(57)【要約】  本発明は、例えば毛髪成長である毛髪生態を改善するための方法を提供する。この方法は、望まれる効果を得るために有効な量のモノアミンオキシダーゼ阻害剤及び血管拡張薬（カルボン酸の亜鉛塩、キサンチン化合物、ピリチオン又はその塩、サポニン、トリタペン、クラタゴリン酸、セラストロール、アジア酸、５−α還元酵素阻害剤、１，４−メチル−４−アザステロイド、アンドロゲン受容体拮抗物質、アゼライン酸又はその誘導体、シクロスポリン、トリヨードサイロニン、ジアゾキシド、レチノイン酸、プロスタグランジン類似体、アミネキスル、カルニチンタータラート、アピゲニン、プロカピル、又はアデノシン）を対象に投与する工程を含む。本発明は、更に、老化に関係する皮膚の欠点の出現を減少又は遅延させる方法も提供する。この方法は、ＭＡＯ阻害剤を含む組成物を対象に投与する工程を含む。毛髪成長を改善するためのキットもまた提供される。
2013539792.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象の毛髪成長を改善するために有効な量のモノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ）阻害剤及び血管拡張薬を含む組成物。
【請求項２】
前記血管拡張薬がミノキシジルである、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記ＭＡＯ阻害剤がＭＡＯＢ阻害剤である、請求項１又は請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
前記ＭＡＯ阻害剤が可逆的ＭＡＯＢ阻害剤である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５】
前記ＭＡＯ阻害剤が不可逆的ＭＡＯＢ阻害剤である、請求項１、２又は３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６】
前記ＭＡＯ阻害剤が、クロルギリン、パルギリン、ラザベミド、セレギリン、フェネルジン、ラサギリン、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１又は請求項２に記載の組成物。
【請求項７】
（ａ）モノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ）阻害剤と、（ｂ）カルボン酸の亜鉛塩、キサンチン化合物、ピリチオン又はその塩、サポニン、トリタペン、クラタゴリン酸、セラストロール、アジア酸、５−α還元酵素阻害剤、１，４−メチル−４−アザステロイド、アンドロゲン受容体拮抗物質、アゼライン酸又はその誘導体、シクロスポリン、トリヨードサイロニン、ジアゾキシド、レチノイン酸、プロスタグランジン類似体、アミネキスル、カルニチンタータラート、アピゲニン、プロカピル、及びアデノシンからなる群から選択される１つ以上の薬剤と、を含む組成物。
【請求項８】
老化に関係する皮膚の欠点の出現を減少又は遅延させるために有効な量のクロルギリン、パルギリン、ラザベミド、セレギリン、フェネルジン、ラサギリン、及びこれらの組み合わせからなる群から選択されるＭＡＯ阻害剤を含む組成物であって、前記組成物が鉄キレート化剤、前記ＭＡＯ阻害剤以外の抗アポトーシス剤、前記ＭＡＯ阻害剤以外の神経保護剤、コリンエステラーゼ阻害剤、又はＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡＲ）受容体阻害剤を含まない、組成物。
【請求項９】
組成物であって、（ａ）毛髪成長の改善に有効な量のモノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ）阻害剤と、同一の組成物中の又は異なる組成物中の血管拡張薬と、を含む組成物、並びに、（ｂ）前記組成物を対象の皮膚に適用するための使用説明書と、を備えるキット。
【請求項１０】
前記ＭＡＯ阻害剤がＭＡＯＢ阻害剤である、請求項９に記載のキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、概して、毛髪及び皮膚の質を改善するためにモノアミンオキシダーゼ阻害剤を使用する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
毛髪の損失及び皮膚の外観は、個人の精神衛生及び生活の質に深く影響する場合がある。米国及び諸外国において、老化防止製品は皮膚及び毛髪ケア製品販売高における高い割合を占め、人口の高齢化が進む西側諸国の市場の多くで、販売高の上昇が期待されている。（Ｌｅｎｎａｒｄ、「Ｈａｉｒ  Ｃａｒｅ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｔｈｉｎｎｉｎｇ  ｆｏｒ  Ｎｅａｒ  Ｔｅｒｍ」、Ｇｌｏｂａｌ  Ｃｏｓｍｅｔｉｃｓ  Ｉｎｄｕｓｔｒｙ  Ｍａｇａｚｉｎｅ  ２００９年５月号）消費者は、皮膚の欠点（例えば、弾性の損失、変色、乾燥、及び肌理の粗さ）並びに脱毛及び薄毛につながる老化に関係する上皮生態の変化に対処するために、これらの製品を求めている。
【０００３】
薄毛及び激しい脱毛すなわち「禿頭症」は、多くの文化において魅力が劣るものとみなされている。毛髪の成長は、成長段階（成長期）と退行段階（退行期）と休止段階（休止期）とから成る循環過程である。成長期の間、毛嚢内の毛球は真皮を貫通し、真皮乳頭と接触して、毛髪マトリックスのケラチノサイトの分裂を引き起こす。新しいケラチノサイトは脱水及び凝縮して毛幹を形成し、毛幹は毛根においてケラチノサイトを新たに分裂させることによって上皮を貫通する。毛髪の成長は退行期に終わる。その毛球は真皮乳頭から分離し、真皮から退行し、その毛嚢の寸法は縮小する。休止期には、毛髪は毛嚢との付着は維持するが、上皮における浅い位置にあるために、皮膚から抜け落ちやすい。通常、毛嚢は再び成長期に戻り、成長期の間に、毛髪はケラチノサイトの分裂によって新たに形成された毛髪によって、毛嚢の外に押し出される。毛髪の成長周期の妨害は、脱毛及び禿頭症につながる。頭皮では、毛嚢の収縮により硬毛（長く、色素を有する毛髪）が抜け落ちる。失われた毛髪は、新しい毛髪によって置換されるか、そうでなければ軟毛（細く短い、色素を有さない毛髪）によって置換されて、禿頭の外観が結果的にもたらされる。
【０００４】
脱毛の治療に現在使用されている最も一般的な薬物療法はミノキシジル及び５−α還元酵素阻害剤であり、例えばフィナステリドである。ミノキシジルが脱毛を減少させる正確な機序は知られておらず、治療に反応しない患者の割合はかなりである。フィナステリドが男性の脱毛を遅らせることは示されてきたが、その一方で、この薬品には女性化乳房及び性的機能不全を含むいくつかの副作用が伴う。ミノキシジルと抗アンドロゲンのいずれも、毛髪数の増加までに数週間を要する場合があり、効果を持続させるには永久的に毎日使用し続ける必要がある。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】（Ｌｅｎｎａｒｄ、「Ｈａｉｒ  Ｃａｒｅ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｔｈｉｎｎｉｎｇ  ｆｏｒ  Ｎｅａｒ  Ｔｅｒｍ」、Ｇｌｏｂａｌ  Ｃｏｓｍｅｔｉｃｓ  Ｉｎｄｕｓｔｒｙ  Ｍａｇａｚｉｎｅ  ２００９年５月号）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
したがって、上皮生態に老化が及ぼす影響、特に皮膚の欠点及び脱毛に関しての影響を減少又は遅延させるための材料及び方法の必要がある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、上皮生態を改善するための、具体的には、老化に伴う毛髪及び皮膚の質における変化を減少又は遅延させるための、方法、組成物、及びキットを提供する。一態様では、本発明は対象の毛髪の成長を改善するための方法を提供する。この方法は、毛髪の成長の改善に有効な量のモノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ）阻害剤及び血管拡張薬を対象に投与する工程を含む。加えて、本発明は、毛髪生態を改善するための方法も目的とし、この方法は、対象の毛髪生態の改善のために有効な量の（ａ）ＭＡＯ阻害剤と、（ｂ）カルボン酸の亜鉛塩、キサンチン化合物、ピリチオン又はその塩、サポニン、トリタペン、クラタゴリン酸、セラストロール、アジア酸、５−α還元酵素阻害剤、１，４−メチル−４−アザステロイド、アンドロゲン受容体拮抗物質、アゼライン酸又はその誘導体、シクロスポリン、トリヨードサイロニン、ジアゾキシド、レチノイン酸、プロスタグランジン類似体、アミネキスル、カルニチンタータラート、アピゲニン、プロカピル、及びアデノシンからなる群から選択される１つ以上の薬剤と、を対象に投与する工程を含む。
【０００８】
また、対象の老化に関係する皮膚の欠点の出現を減少又は遅延させる方法も提供する。この方法は、老化に関係する皮膚の欠点の出現を減少又は遅延させるために有効な量の、クロルギリン、パルギリン、ラザベミド、セレギリン、フェネルジン、又はラサギリンを含む（ただし限定せず）ＭＡＯ阻害剤を含む組成物を対象に局所的に投与する工程を含む。この組成物は、鉄キレート化剤、抗アポトーシス剤、神経保護剤、コリンエステラーゼ阻害剤、又はＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡＲ）受容体阻害剤を含まない。
【０００９】
本発明は、更に、モノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ）阻害剤を含む組成物と、同一の組成物中の又は異なる組成物中の血管拡張薬とを、毛髪の成長の改善に有効な量で含むキットを提供する。このキットはまた、対象の皮膚にこの（これらの）組成物を適用するための使用説明書も含む。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】１９日間の治療期間（ｘ軸）にかけての、トライアック、セレギリン、パルギリン、ラサギリン、フェネルジン、モクロベミド、及びラザベミドによる休止期変換アッセイ（ＴＣＡ）で誘導された毛髪の成長（メラニン形成の目視評価によって推定した（ｙ軸））を記録した線グラフ。
【図２】３２日間の治療期間（ｘ軸）にかけての、Ｃ３Ｈ型マウス及びＣ５７ＢＬ／６型マウスにおける、トライアック（０．０６％）及びセレギリン（１％）によって誘導された毛髪の成長（メラニン形成の目視評価によって推定した（ｙ軸））を記録した線グラフ。毛髪成長の強力なドライバーであるトライアックでは、両方のマウス型で同時に毛髪成長が誘導された。セレギリンでは、ビヒクルのみが投与された対象において観察されたものと比較して、はるかに早期に毛髪成長が誘導されたが、セレギリン介在性の誘導のタイミングはマウス型間で相違があり、この相違はそれぞれのマウス型における毛髪成長リズムにおける自然の相違と一致していた。
【図３】２１日間の治療期間（ｘ軸）にかけての、Ｃ５７Ｂｌ／６型マウスの２つの独立した研究での、ミノキシジル（５％）、セレギリン（１％）、及びミノキシジル（５％）とセレギリン（１％）の組み合わせによって誘導された毛髪成長（メラニン形成の目視評価によって推定した（ｙ軸））を記録した線グラフ。
【図４】１９日間の治療期間（ｘ軸）にかけての、Ｃ５７Ｂｌ／６型マウスにおける、トライアック（０．０６％）、ミノキシジル（５％）、ラザベミド（１％）、ラサギリン（１％）、セレギリン（１％）、パルギリン（１％）、クロルギリン（１％）、ミノキシジル（５％）＋ラサベミド（１％）、ミノキシジル（５％）＋ラサギリン（１％）、ミノキシジル（５％）＋パルギリン（１％）、及びミノキシジル（５％）＋クロルギリン（１％）によって誘導された毛髪成長（メラニン形成の目視評価によって推定した（ｙ軸））を記録した線グラフ。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本明細書は、本発明と見なされる主題を特定して指摘し明確に請求する特許請求の範囲をもって結論とするが、本発明は、添付の図面と関連させた次の説明から更によく理解されると考えられる。
【００１２】
別段の指定がない限り、本明細書において使用する全ての百分率及び比率は、組成物全体の重量によるものであり、また、全ての測定は２５℃でなされるものとする。
【００１３】
本発明は、モノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ）の活性を調節することによって、例えば毛髪生態及び／又は皮膚の状態若しくは外観を改善するために、上皮生態に影響を及ぼすための組成物、キット、及び方法を目的とする。ＭＡＯ（Ｅ．Ｃ．１．４．３．４）は、神経伝達物質の酸化的脱アミノ反応を触媒する。ＭＡＯの２つのイソ型としてＭＡＯＡ及びＭＡＯＢが同定されており、どちらもドーパミン、ノルアドレナリン、アドレナリン、トリプタミン、及びチラミンを代謝する。ＭＡＯＡはセロトニンもまた代謝し、一方、ＭＡＯＢは基質としてベンジルアミン及び２−フェニルエチルアミンを優先的に代謝する（Ｙｏｕｄｉｍ  ＆  Ｂａｋｈｌｅ，Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１４７：Ｓ２８７〜Ｓ２９６（２００６））。本発明は、老化した皮膚及び脱毛領域においてＭＡＯレベルが上昇するという発見を少なくとも部分的に前提とする。本発明は、更に、神経系疾患の治療に典型的に投与されるＭＡＯ阻害剤が毛髪成長を改善できるという発見に少なくとも部分的に基づく。
【００１４】
毛髪生態の改善
一態様では、本発明は、対象における毛髪生態の改善のための方法を提供し、この方法は、毛髪生態を改善するＭＡＯ阻害剤と第２の活性薬剤とを対象に投与する工程を含む。本明細書で使用するとき、「毛髪生態の改善」は、毛髪成長の改善、脱毛の減少、フケの予防又は減少、毛髪直径の増加、毛髪強度の強化、毛髪光沢の改善、及び／又は毛髪カールの強調を包含するが、毛髪色素の修正を包含することは意図されない。本明細書に記載の方法は、毛髪生態の維持、すなわち脱毛、薄毛、脆弱化、及び光沢のない毛髪になることを遅延させるにもまた好適である。いくつかの実施形態では、毛髪は頭髪、眉毛、顔毛、及び／又は睫毛である。
【００１５】
一実施形態では、本発明は対象の毛髪成長を改善するための方法を提供する。この方法は、毛髪の成長の改善に有効な量のモノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ）阻害剤及び血管拡張薬を対象に投与する工程を含む。本明細書で用いるとき、「毛髪成長の改善」は、身体部位の毛髪数又は毛髪密度を増すこと、身体部位の硬毛の割合を増すこと、毛髪成長の開始を加速すること、及び／又は毛髪の産生速度を増すことを指す。一態様では、この方法は、休止中の毛嚢の成長期を誘導する。これに関し、場合によっては、この方法は対象の新しい毛髪成長を促進するために、毛髪成長周期の休止期を短縮する。驚くべきことに、ＭＡＯ阻害剤と例えばミノキシジルのような血管拡張薬との併用投与は、ＭＡＯ阻害剤又は血管拡張薬の単独投与による治療と比べてより高い程度で対象の毛髪成長を促進する。一態様では、毛髪成長の改善は、ＭＡＯ阻害剤又は血管拡張薬の単独での添加の効果から期待されるものよりも優れており、すなわち、ＭＡＯ阻害剤と血管拡張薬との併用投与は相乗効果を達成する。
【００１６】
本発明の設定における使用では、可逆的及び不可逆的ＭＡＯ阻害剤が好適である。一態様では、この阻害剤はＭＡＯＢの活性を阻害し、所望によりＭＡＯＢに対して選択的である。あるいは、阻害剤は、ＭＡＯＡの活性を阻害し、所望によりＭＡＯＡに対して選択的であるが、本発明における使用では、非選択的な阻害剤（すなわちＭＡＯＡとＭＡＯＢの両方に対して活性の阻害剤）もまた企図される。したがって、特定の実施形態に依存して、そのＭＡＯ阻害剤は、不可逆的ＭＡＯＡ阻害剤、不可逆的ＭＡＯＢ阻害剤、可逆的ＭＡＯＡ阻害剤、可逆的ＭＡＯＢ阻害剤、不可逆的非選択的ＭＡＯ阻害剤、又は可逆的非選択的ＭＡＯ阻害剤である。代表的な不可逆的ＭＡＯＢ阻害剤は、例えば、プロパルギルアミン基、インダン基、ヒドラジン基、フェニルエチルアミン基、又はベンジル基を含む。多くのＭＡＯ阻害剤は当該技術分野において既知であるが、その他のものは、例えばＴｉｐｔｏｎ  ＆  ＹｏｕｄｉｍのＭｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｂｉｏｇｅｎｉｃ  Ａｍｉｎｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈにおける「Ｔｈｅ  ａｓｓａｙ  ｏｆ  ｍｏｎｏａｍｉｎｅ  ｏｘｉｄａｓｅ  ａｃｔｉｖｉｔｙ」（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ，Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ，ｐｐ．４４１〜４６７（１９８３））に記載の方法を用いて同定し得る。代表的なＭＡＯ阻害剤を表Ａに記載する。
【００１７】
【表１】
2013539792.tif 000003
【００１８】
一態様では、ＭＡＯ阻害剤はセレギリン、ラサギリン、フェネルジン、又はパルギリンである。別の態様では、阻害剤はラザベミドである。代替態様では、ＭＡＯ阻害剤はクロルギリンである。所望により、上述のＭＡＯ阻害剤のいずれかの誘導体又は代謝産物が毛髪生態を改善するものである限りは、その誘導体又は代謝産物は本発明の設定において使用される。例えば毛髪成長又は皮膚状態の改善など、毛髪生態を改善するために、２つ以上のＭＡＯ阻害剤の組み合わせを併用投与することもまた、企図される。
【００１９】
毛髪成長を改善する方法は、更に、ミノキシジル、アピゲニン、ヒドララジン、プロスタグランジン、及びプロスタシクリンのような血管拡張薬を対象に投与する工程を含む。一態様では、方法は、毛髪成長の改善に有効な量のＭＡＯ阻害剤とミノキシジルを対象に投与する工程を含む。驚くべきことに、ミノキシジルに対して反応する対象では、併用療法に対する反応において、血管拡張薬又はＭＡＯ阻害剤の単独治療と比較して改善された毛髪成長が認められた。また驚くべきことに、ＭＡＯ阻害剤は、反応の弱いレスポンダーにおけるミノキシジルの有効性を高める。対象のかなりの割合が、ミノキシジル単独治療に反応しないか、又はごくわずかに反応するのみである。「ごくわずかに反応する」対象は、例えばミノキシジルのような血管拡張薬での、約２ヶ月〜約１年の期間（例えば、約３ヵ月、約４ヶ月、約６ヶ月、約９ヶ月、又は約１２ヶ月の治療期間）の治療後に、ミノキシジルを投与されていない対照である対象と比較して、ターゲット区域の毛髪数における増加が１０％未満（例えば、８％、５％、又は３％）である。本発明は、血管拡張薬単独治療に対して反応しないか又はごくわずかに反応する対象における毛髪成長の改善（及び／又は脱毛の減少）の方法を提供することによって、血管拡張薬（例えばミノキシジル）に反応する患者集団を拡大する。ＭＡＯ阻害剤と血管拡張薬の組み合わせ療法は、ミノキシジル又は他の血管拡張薬で治療可能な脱毛のタイプもまた拡大する。
【００２０】
場合によっては、毛髪成長にごく穏やかな活性を示すＭＡＯ阻害剤とともに血管拡張薬を併用投与することは、対象の治療に対する反応を大幅に改善する。例えば、特定のＭＡＯ阻害剤（例えば、ラザベミドのような可逆的ＭＡＯ阻害剤）は、より低い毛髪成長活性を呈する場合があるが、例えば副作用が少ないなど、他の望ましい特性を有する場合がある。血管拡張薬とともにＭＡＯ阻害剤を投与することは、ＭＡＯ阻害剤の治療効果を高める。
【００２１】
一態様では、この方法は、ＭＡＯ阻害剤又は血管拡張薬を単独で投与するより大きく毛髪成長を改善する。換言すれば、本発明の方法によって得られる毛髪成長は、ＭＡＯ阻害剤又は血管拡張薬を単独で使用して得られる毛髪成長より優れている。例えば、血管拡張薬とともにＭＡＯ阻害剤を投与することは、新しい毛髪の成長の開始を速める（すなわち、初期治療から新しい毛髪の成長の出現までの遅延時間を短縮する）。これに関して、いくつかの実施形態では、血管拡張薬又はＭＡＯ阻害剤のいずれかを単独で用いた治療と比較すると、組み合わせ療法は、新しい毛髪の成長の開始を約３％、約５％、約１０％、約１５％、又は約２０％又はそれ以上加速する。換言すると、ＭＡＯ阻害剤又は血管拡張薬のいずれか単独での治療に対する反応で観察される毛髪成長の開始と比較して、治療期間のより早い時期に毛髪成長が観察される。あるいは、又は加えて、ＭＡＯ阻害剤と血管拡張薬との併用療法は、いずれかの化合物単独で達成されるより濃い（密な）毛髪の領域又は硬毛をより多く含む領域をもたらす。
【００２２】
ミノキシジルは、当初は高血圧の全身治療薬として導入されたもので、カリウムチャネル開口薬としても知られている（Ｓｔｏｕｇｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍａｙｏ  Ｃｌｉｎ．Ｐｒｏｃ．，８０（１０），１３１６〜１３２２（２００５））。したがって、カリウムチャネルを開口し、毛髪成長を改善する（又は脱毛を減少する）薬剤もまた、本発明の設定において使用されるものと企図される。
【００２３】
場合によっては、対象は脱毛若しくは薄毛を患っているか、又は患う危険がある。脱毛は、皮膚の特定の部位若しくはパターンに限定された集中的なものである場合、又は拡散的なものである場合がある。集中的な脱毛は、最も一般的には、頭頂部領域に影響を及ぼす男性パターン又は女性パターン脱毛症としても知られるアンドロゲン性脱毛症に伴う。その他のタイプの脱毛としては、成長期脱毛、休止期脱毛、円形脱毛症、及び瘢痕性円形脱毛症が挙げられる。脱毛の一般的原因は老化であるが、脱毛又は薄毛は、成長期脱毛症候群、白癬、魚鱗癬様紅皮症、ハンセン病、早期老化症、Ｓｉｅｍｅｎｓ型水疱性魚鱗癬、甲状腺機能亢進症、甲状腺機能低下症、更年期障害、分娩後障害、自己免疫障害、感染症（例えば、輪癬、ニキビダニ）、アレルギー反応、化粧品の使い過ぎ、ストレス、栄養失調（例えば拒食症の結果）、中毒、火傷、放射線、毛を引っ張ったりねじったりする癖、引っ張り脱毛症、及び特定の薬剤（例えば、抗有糸分裂薬、レチノイド、ＡＣＥ阻害剤、リチウム、抗痙攣剤、抗凝血剤、化学療法剤）など、多くの医学的状態及び環境障害のいずれかによってもまた引き起こされる。いくつかの実施形態では、対象は、アンドロゲン性脱毛症のような遺伝的脱毛とは関連付けられない脱毛を患っている。
【００２４】
本発明は、更に、毛髪生態を改善する方法を提供し、この方法は、（ａ）モノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ）阻害剤と、（ｂ）ＭＡＯ阻害剤と併用投与されたときに毛髪生態を改善する１つ以上の第２の活性薬剤と、を対象に投与する工程を含む。一態様では、第２の活性薬剤は、カルボン酸の亜鉛塩、キサンチン化合物、ピリチオン又はその塩、サポニン、トリタペン、クラタゴリン酸、セラストロール、アジア酸、５−α還元酵素阻害剤、１，４−メチル−４−アザステロイド、アンドロゲン受容体拮抗物質、アゼライン酸又はその誘導体、シクロスポリン、トリヨードサイロニン、ジアゾキシド、レチノイン酸、プロスタグランジン類似体、アミネキスル、カルニチンタータラート、プロカピル、及びアデノシンからなる群から選択される。１種類の第２の薬剤の投与及び複数の第２の薬剤の投与が企図される。ＭＡＯ阻害剤と第２の薬剤は、毛髪生態を改善するために有効な量で投与される。
【００２５】
本明細書で用いられる「キサンチン化合物」は、１種類以上のキサンチン、それらの誘導体、及びそれらの混合物を指す。代表的なキサンチン化合物は、カフェイン、キサンチン、１−メチルキサンチン、テオフィリン、テオブロミン、それらの誘導体、及びそれらの混合物を包含するが、それらに限定されない。一実施形態では、組成物は、約０．１％〜約１０％のキサンチン化合物を含み、別の実施形態では、約０．５％〜約５％のキサンチン化合物を含み、更に別の実施形態では、約１％〜約２％のキサンチン化合物を含む。あるいは、又は加えて、第２の薬剤としてピリチオン又は、ピリチオンの多価金属塩のようなピリチオン塩（例えば亜鉛ピリチオン）が投与される。血小板状及び針晶構造などの、いかなる形態の多価金属のピリチオン塩も用いてよい。本明細書での使用に好適な塩としては、例えば、多価金属のマグネシウム、バリウム、ビスマス、ストロンチウム、銅、亜鉛（例えば１−ヒドロキシ−２−ピリジンチオンの亜鉛塩（「亜鉛ピリチオン」又は「ＺＰＴ」として知られる））、カドミウム、ジルコニウム、及びこれらの混合物から形成されるものが挙げられ、より好ましくは亜鉛である。例えば、一実施形態では、第２の薬剤は血小板状粒子形態のＺＰＴであり、これらの粒子は約２０マイクロメートル（例えば最高約５マイクロメートル又は最高約２．５マイクロメートル）の平均寸法を有する。ピリジンチオン薬剤は、更に、例えば米国特許第２，８０９，９７１号、同第３，２３６，７３３号、同第３，７５３，１９６号、同第３，７６１，４１８号、同第４，３４５，０８０号、同第４，３２３，６８３号、同第４，３７９，７５３号、及び同第４，４７０，９８２号、並びに米国特許出願公報第２００８／０２０６３５５号に記載されている。
【００２６】
一態様では、対象は女性又は男性のヒトのような哺乳動物である。あるいは、対象は、毛皮又は体毛のある、ヒト以外の哺乳動物である。これに関し、家畜及びペットケア用途もまた企図され、この場合の対象は、例えば、イヌ科動物（イヌ又はキツネなど（ただし限定せず））、ネコ科動物、サル、チンパンジー、げっ歯類（ハムスター、スナネズミ、ラット、チンチラ、デグー、又はマウスなど（ただし限定せず））、フェレット、モルモット、スカンク、ウサギ、ウシ、又はウマである。
【００２７】
毛髪生態の改善は、ヘアケア製品の有効性を評価するための、当該技術分野において既知の手法のような任意の好適な手法を用いて決定される。例えば、一実施形態では、新しい毛髪成長の開始は、毛髪の数又は密度（既定の区域（例えばｃｍ2）当たりの毛髪の本数）又は毛髪の重量における変化の観察によって評価される。毛髪数のプロトコルは当該技術分野において既知であり、例えばＯｌｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ａｃａｄ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．，４７：３７７〜３８５（２００２）に記載されている。毛髪の成長及び光沢の改善を評価する方法としては、限定はしないが、大域的写真評価及び対象の自己評価が挙げられる。同様に、身体の特定の領域における硬毛の量の増加及び／又は軟毛の減少もまた毛髪成長の改善を示すものであり、目視検査によって検知される。脱毛もまた、目視検査及び自己評価によって評価することができる。脱毛を監視するための追加的な代表的な方法としては、治療中又は治療後に、朝最初に櫛を通す又は洗髪する間に抜けた毛髪を様々な時点（例えば１週後、４週後、２ヵ月後、３ヵ月後、６ヵ月後、９ヵ月後、又は１年後など）で収集し、数えることが含まれる。毛髪数プロトコルについては、Ｗａｓｋｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｒｃｈ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．（１４４（６）：７５９〜７６２（２００８））に更に記載されている。脱毛量の減少は毛髪生態の改善を示す。
【００２８】
個々の毛髪の検査は、毛嚢の毛髪成長期を認識するために有用であり、成長期の毛髪は毛根に付着した鞘を含んでおり、一方、休止期の毛髪には鞘がない。毛髪の直径、カール、破断、光沢のような毛髪生態の他の指標は、顕微鏡で観察することができる。また、引っ張り強度、弾性、及び破断性を動力計を用いて評価することもでき、一方、光沢計は毛髪の光沢の評価に好適である（例えば、Ｖｅｌａｓｃｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，４５（１）：１５３−（２００９）に記載されている）。また、Ｒｏｂｂｉｎｓ，Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｂｅｈａｖｉｏｒ  ｏｆ  Ｈｕｍａｎ  Ｈａｉｒ，４ｔｈ  Ｅｄ．，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（２００２）も参照されたい。いくつかの態様では、例えばＦｉｂｅｒ  Ｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  Ｓｙｓｔｅｍ（ＭｉｔｕｔｏｙｏのＭｏｄｅｌ  ＬＳＭ  ５０００）、又はＢｅｒｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ（１４９：３５４〜３６２（２００３））に記載されている画像システムを用いて、毛髪の直径を評価する。
【００２９】
いくつかの態様では、方法は、対象のフケ、例えば微生物を宿主とする相互作用（例えばマラセジア酵母菌によって引き起こされるフケ）によるフケを予防又は減少する。フケの減少又は予防は、対象による自己評価、大域的検査、又は患部の微生物レベルの観察など任意の好適な方法によって測定することができる（例として、Ｇｅｍｍｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．，４０（９），３３５０〜３３５７（２００２）を参照）。
【００３０】
所望の反応を得るために、本明細書に記載した任意の毛髪生態パラメーターの完全な回復又は維持は必要ではない。実際、毛髪生態（例えば毛髪成長）の改善は、程度に関わらず対象にとって利益となる。いくつかの態様では、毛髪生態の１つ以上のパラメーターは、身体の未治療部位で測定したときの、又は本発明の方法が用いられていない対応陰性対照と比較したときの、治療前のパラメーターと比較して、少なくとも約３％、少なくとも約５％、又は少なくとも約１０％（例えば少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約５０％、少なくとも約７０％、又は少なくとも約９０％）改善される。
【００３１】
皮膚状態の改善及び／又は維持
本発明は、更に、対象における老化に関係する１つ以上の皮膚の欠点の出現を減少及び／又は遅延させる方法を提供する。理論に束縛されるものではないが、本発明によって提供される皮膚の老化防止の利益は、光によって老化した皮膚及び本質的に老化した皮膚を含む老化組織におけるＭＡＯレベルの増加の発見、並びにＭＡＯの阻害が頭皮の状態を改善するという発見と一貫性のあるものである。老化に関係する１つ以上の皮膚の欠点の出現を減少及び／又は遅延させる方法は、老化に関係する皮膚の状態の出現の減少又は遅延のために有効な量のＭＡＯ阻害剤を含む組成物を対象に投与する工程を含む。上述したように、ＭＡＯ阻害剤としてはクロルギリン、パルギリン、ラザベミド、セレギリン、フェネルジン、又はラサギリンが挙げられるが、これらに限定されない。老化に関係する１つ以上の皮膚の欠点の出現を減少及び／又は遅延させる方法に関しては、ＭＡＯ阻害剤は国際特許公報ＷＯ  ２０１０／０８６８６０号に記載されているような多官能基の化合物ではなく、対象に投与される組成物は、鉄キレート化剤、ＭＡＯ阻害剤以外の抗アポトーシス剤、ＭＡＯ阻害剤以外の神経保護剤、コリンエステラーゼ阻害剤、又はＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡＲ）受容体阻害剤を含まない。
【００３２】
「老化に関係する皮膚の欠点」は、自然の老化過程及び／又は、例えば日光への曝露、アルコールの使用、睡眠不足、タバコ喫煙の結果としての早期老化の一環として生じる、望まれない皮膚状態又は皮膚の質の変化である。老化に関係する皮膚の欠点としては、ちりめんじわ、小じわ及び深じわ、弾力の損失又はたるみ、染み、まだらな色素沈着及び変色、老化による染み（はっきりと色素沈着した区域）、毛穴の拡大、乾燥、肌理の粗さ、皮膚の透光性又は薄さ、上皮のもろさ、組織修復不良、及び皮膚のボリュームの損失が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の方法は、皮膚の欠点の出現を減らすことによって、皮膚の外観及び感触における知覚可能なポジティブな変化をもたらす。例えば、いくつかの実施形態では、この方法は、ちりめんじわ及び／又はしわを目立たなくし、皮膚の保湿又はしなやかさを高め、肌理及び滑らかさを改善し（例えばざらざら感を減らす）、変色を減らし、眼の下のくまの出現を減らし、唇を柔らかく又は滑らかにし、皮膚の色を改善し、皮膚のボリューム及び張りを増し、及び／又は皮膚の弾性を改善する。あるいは、又は加えて、この方法は、皮膚の欠点の出現又は進行を遅らせ、皮膚の欠点を予防する。老化に関係する皮膚の欠点の出現は、ときとして顔又は首で最も目立つものであるが、本発明の方法は、手、腕、肘、脚、膝、踵、胸、胴体、腹部、背部のような、身体の他の部位の老化に関係する皮膚の欠点の出現の減少又は遅延に好適である。
【００３３】
望ましい反応を得るために皮膚の欠点が完全に予防される又は取り除かれる必要はないことは理解されるであろう。１つ以上の皮膚の欠点の任意の程度の改善が意図される。同様に、老化に関係する１つ以上の皮膚の欠点の出現の任意の遅延が本発明に包含される。皮膚の質の改善を測定する方法は当該技術分野において既知であり、例えば、対象による自己評価、専門家パネルの目視による写真に基づく採点、皮膚の湿度の測定方法（例えば皮膚湿度計を用いる）、及び生検が挙げられる。
【００３４】
組成物及び治療計画
ＭＡＯ阻害剤（及び場合によっては血管拡張薬又は他の第２の活性薬剤）は、上皮生態の改善又は維持（例えば、老化に関係する皮膚の欠点の出現の減少若しくは遅延、又は毛髪生態の改善）のために有効な量で対象に投与される。多くの実施形態で、ＭＡＯ阻害剤は局所的に対象に投与される。例えば、ＭＡＯ阻害剤及び所望により第２の活性薬剤を例えば頭皮など身体の標的部位に局所的に適用する。アンドロゲン性脱毛症でのように脱毛が局所的な場合は、ＭＡＯ阻害剤及び血管拡張薬をその禿げた部分（例えば頭頂部）に投与することができる。同様に、ＭＡＯ阻害剤を顔、首、及び／又は手に直接適用して、それらの部位の老化に関係する皮膚の欠点の出現を減少又は遅延してもよい。場合によっては、ＭＡＯ阻害剤を（血管拡張薬又は第２の活性薬剤を用いて、又は用いずに）休止期の毛嚢に適用する。
【００３５】
「有効量」とは、所望の生物学的作用を得るために十分な量である。ＭＡＯ阻害剤及び任意の追加的活性薬剤の有効量は、治療される特定の状態、使用される特定の化合物、対象の年齢及び身体的状態、及び治療期間の長さによって異なる。同様に、ＭＡＯ阻害剤の投与の、及びいくつかの実施形態における血管拡張薬又は他の第２の活性薬剤の投与のタイミングは、特定の対象及び望まれる効果に依存する。望まれる効果を得るためには、ある期間（すなわち「治療期間」）にかけてＭＡＯ阻害剤を複数回投薬することが有利であり得る。例えば、ＭＡＯ阻害剤の複数回の投薬は、例えば約１ヶ月〜約２４ヶ月（例えば約３ヵ月、約６ヶ月、約９ヶ月、約１２ヶ月、約１５ヶ月、約１８ヶ月、又は約２１ヶ月）の治療期間にかけて投与することができるが、より長い治療期間もまた企図される。場合によっては、治療期間中にＭＡＯ阻害剤を週に複数回及び／又は１日に複数回投与する。例えば、一実施形態では、望まれる結果を得る及び／又は維持するために十分な期間にかけて、ＭＡＯ阻害剤を週の１日又はそれ以上（例えば、週に２日、３日、４日、５日、６日、又は７日）に、１日１回又は２回適用する。特定のＭＡＯ阻害剤、血管拡張薬、第２の薬剤、及び／又は治療計画の有効性を評価するときは、投与期間中の１つ以上の時点で、毛髪生態及び／又は皮膚生態の１つ以上のパラメーターを試験する。
【００３６】
ＭＡＯ阻害剤の初回適用は、哺乳動物（例えばヒト）のような対象が脱毛を患っているか、又は脱毛を患うリスクがあることが決定された後にできるだけ早く行われることが好ましい。例えば、初回適用は、脱毛が最初に観察された後に、又は禿げている区域で軟毛が出現したときに行う。別の態様では、脱毛のリスクを伴う医学療法（例えば化学療法又は放射線療法）と同時にＭＡＯ阻害剤を投与する。また別の態様では、老化に関係する皮膚の欠点が対象に認められたときに、又は欠点の出現の前に予防措置として、ＭＡＯ阻害剤を投与する。
【００３７】
局所的に適用されると、本明細書に記載されている組成物は、場合によっては、少なくとも約１５分間、より好ましくは少なくとも約３０分間、更に好ましくは少なくとも約１時間、よりいっそう好ましくは少なくとも数時間、例えば最高約１２時間、皮膚上に残される。組成物は、指で、又は器具若しくは装置（例えばパッド、コットンボール、アプリケーターペン、スプレーアプリケーターなど）を用いて適用することができる。例えば、組成物をパッチで適用することができ、これは集中治療が必要な皮膚の区域に対して有用である。パッチは、閉塞性、半閉塞性又は非閉塞性であってよく、接着性又は非接着性であってもよい。組成物はパッチ内に含有されるか、又はパッチの適用の前に皮膚に適用することができる。
【００３８】
本発明のいくつかの実施形態では、ＭＡＯ阻害剤は、対象に、血管拡張薬又は、皮膚若しくは毛髪の生態を改善する活性薬剤のような第２の活性薬剤（例えば、カルボン酸の亜鉛塩、サポニン、トリタペン、クラタゴリン酸、セラストロール、アジア酸、５−α還元酵素阻害剤、１，４−メチル−４−アザステロイド、アンドロゲン受容体拮抗物質、アゼライン酸又はその誘導体、シクロスポリン、トリヨードサイロニン、ジアゾキシド、レチノイン酸、プロスタグランジン類似体、アミネキスル、カルニチンタータラート、アピゲニン、プロカピル、及びアデノシン）とともに併用投与される。第２の活性薬剤は、上述したようにＭＡＯ阻害剤の投与の前に、又は例えば同一の製剤中のＭＡＯ阻害剤との組み合わせとして若しくは実質的に同時に適用される別々の製剤としてＭＡＯ阻害剤の投与と同時に、又はＭＡＯ阻害剤の投与の後に、投与される。一態様では、本発明の方法は、対象にＭＡＯ阻害剤と血管拡張薬（例えばミノキシジル）を同時に、所望により単一の組成物において、投与する工程を含む。あるいは、又は加えて、ＭＡＯ阻害剤と第２の活性薬剤とは、適用の間に時間をあけて別々に適用される。例えば、ＭＡＯ阻害剤が第２の活性薬剤の適用の後に、若しくは逆に第２の活性薬剤がＭＡＯ阻害剤の適用の後に、例えば１０分後、３０分後、１時間後、６時間後、又は１２時間後に適用される。ＭＡＯ阻害剤と第２の活性薬剤とを同時に適用すること及び順次適用することの両方が企図される。
【００３９】
本発明は、更に、上皮生態を改善する（例えば、毛髪生態を改善する及び／又は老化に関係して皮膚に欠点が生じるのを減少若しくは遅延させる）ために、ＭＡＯ阻害剤と、所望により１つ以上の活性薬剤と、を含む組成物を提供する。一態様では、本発明は、組成物の重量に基づき約０．１重量％〜約２０重量％の濃度でＭＡＯ阻害剤を含む組成物を提供する。例えば、組成物は、組成物の重量に基づき約０．５重量％〜約１０重量％（例えば約１重量％〜約５重量％）のＭＡＯ阻害剤を含む。一実施形態では、組成物は、組成物の重量に基づき約１．５重量％、約２重量％、約２．５重量％、約３重量％、約３．５重量％、約４重量％、約４．５重量％のＭＡＯ阻害剤を含む。本発明は、更に、血管拡張薬（例えばミノキシジル）のような第２の活性薬剤を更に含む、上述のＭＡＯ阻害剤組成物を提供する。代替の第２の活性薬剤としては、カルボン酸の亜鉛塩、サポニン、トリタペン、クラタゴリン酸、セラストロール、アジア酸、５−α還元酵素阻害剤、１，４−メチル−４−アザステロイド、アンドロゲン受容体拮抗物質、アゼライン酸又はその誘導体、シクロスポリン、トリヨードサイロニン、ジアゾキシド、レチノイン酸、プロスタグランジン類似体、アミネキスル、カルニチンタータラート、アピゲニン、プロカピル、及びアデノシンが挙げられるが、これらに限定されない。組成物のそれぞれの第２の活性薬剤の濃度は、例えば、組成物の重量に基づき約０．０１重量％〜約２０重量％である。例えば、それぞれの活性薬剤は、約０．１重量％〜約１０重量％（例えば約０．５重量％〜約５重量％）の濃度で組成物中に存在する。一実施形態では、組成物は、それぞれの活性薬剤を組成物の重量に基づき約１重量％〜約３重量％含む。本発明のあくまで一例として、１つ以上のＭＡＯ阻害剤とミノキシジルとを含む組成物は、約２重量％〜約５重量％のミノキシジルを含む。
【００４０】
本発明は、ヘアケア又はパーソナルケア製品用として使用される既知の構成成分を１つ以上、所望により含んでもよいが、この構成成分は、パーソナルケア製品を形成するために構成成分が本明細書に記載のＭＡＯ阻害剤及び他の活性薬剤と物理的及び化学的に適合するか、製品の安定性、審美性、又は性能を過度に損なわないものでなくてはならない。
【００４１】
一態様では、本明細書に記載の組成物は、例えば、シャンプー、コンディショナー、トニック、シャワージェル、液体ハンドクレンザー、顔用クレンザー、保湿剤、ローション（例えば洗浄用ローション）、スキンローション又はクリーム（アイクリーム及び／又はリップクリームなど）、顔面肌用化粧品（頬紅及びハイライターなど）、目用化粧品（アイシャドー、眉墨及びアイライナーなど）、唇用化粧品（口紅など）、ファンデーション、コンシーラー、しわ伸ばしセラム、マスカラ、スキンフェイシャルマスク、日焼け予防剤、頭髪スタイリング剤、顔毛スタイリング剤、乳液、オイル、ムース、軟膏、ミルク、ポマード、溶液、スプレー、エアロゾル、粉末、発泡体、ゲル（肌用、目用、及び／又は唇用のゲルなど）、セラム、スティック、ペースト、又は他の皮膚及び毛髪用製品又はトリートメントとして配合される。一実施形態では、何らかの美的、予防的、治療的、又はその他の利益のために、組成物は皮膚上及び／又は毛髪上に残されるように（すなわち「リーブオン」組成物として）意図される。
【００４２】
ヘアケア又はパーソナルケア用途のための既知の追加的な構成成分の個々の濃度は、パーソナルケア製品の重量に基づいて約０．００１重量％〜約１０重量％の範囲であり得る。パーソナルケア組成物に含めることができる構成成分の非限定的な例としては、状態調節剤、セルロース又はグアーカチオン性付着ポリマー、天然カチオン性付着ポリマー、合成カチオン性付着ポリマー、抗フケ剤、ゲル網（例えば脂肪族アルコール／界面活性剤網）、粒子、懸濁化剤（例えば米国特許第４，７４１，８５５号及びＲＥ３４，５８４号に記載されているような懸濁化剤）、パラフィン系炭化水素、噴射剤、粘性改質剤、染料、不揮発性の溶剤、水溶性希釈剤、非水溶性希釈剤、白濁剤、真珠光沢助剤、起泡増進剤、追加的な界面活性剤又は非イオン性共活性剤、シラミ駆除剤、ｐＨ調整剤、香水、保存料、キレート剤、タンパク質、皮膚活性薬剤、日焼け防止剤、紫外線吸収剤、ビタミン、アミノ酸、一価又は二価の塩、芳香剤、皮膚状態調節剤、剥離剤、及びこれらの混合物が挙げられる。代表的な状態調節剤としては、非限定的に、有機状態調節油、炭化水素油、ポリオレフィン、脂肪酸エステル、フッ素化状態調節化合物、脂肪族アルコール、アルキルグルコシド、アルキルグルコシド誘導体、四級アンモニウム化合物、ポリエチレングリコール、及びシリコーン状態調節剤（例えば、米国再発行特許第３４，５８４号、米国特許第２，８２６，５５１号、同第３，９６４，５００号、同第４，３６４，８３７号、同第５，１０４，６４６号、同第５，１０６，６０９号、及び英国特許第８４９，４３３号並びに「Ｓｉｌｉｃｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」（Ｐｅｔｒａｒｃｈ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃ．（１９８４））に記載のシリコーン状態調節剤）が挙げられる。好適な合成カチオン性付着ポリマーの非限定的な例は、米国特許出願公報第２００３／０２２３９５１号に記載されている。代表的な抗フケ添加剤は、例えば、米国特許第２，６９４，６６８号、同第２，８０９，９７１号、同第３，１５２，０４６号、同第３，２３６，７３３号、同第３，７５３，１９６号、同第３，７６１，４１８号、同第４，３４５，０８０号、同第４，３２３，６８３号、同第４，３７９，７５３号、同第４，４７０，９８２号、及び同第４，８８５，１０７号に記載されている。本発明の組成物は、特定の実施形態においては、微生物の成長を抑制し、製品の完全性を維持するために保存料系もまた含む。パーソナルケア組成物の代表的な構成成分は、米国特許第７，７７２，２１４号、同第７，７２７，５１６号、同第７，７０９，０１５号、同第７，７０４，９３２号、同第７，５８５，８２７号、及び同第７，５３１，４９７号にも記載されている。
【００４３】
本発明は、更に、組成物であって、（ａ）毛髪成長の改善に有効な量のモノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ）阻害剤と、同一の組成物中の又は異なる組成物中の血管拡張薬と、を含む組成物、並びに、（ｂ）組成物を対象の皮膚に適用するための使用説明書と、を備えるキットを含む。一実施形態では、血管拡張薬はミノキシジルである。組成物は、ＭＡＯ阻害剤及び／又は血管拡張薬の単回投与量又は複数回投与量を含有するバイアルのような容器で提供される。あるいは、組成物は、活性薬剤の単回投与量をそれぞれが含む分量ボトル又は分量ホイルパケットのような分量容器に包装される。医薬品又は化粧品組成物を消費者に送達するために適切な任意の形の容器は、本発明の設定における使用に好適である。代表的な容器としては、非限定的に、治療予定にしたがった投与量が個別に含まれたガラス若しくはプラスチックのボトル、ガラス若しくはプラスチックのジャー、パケット又はパウチ、プラスチック若しくは金属の管、又はブリスターパックが挙げられる。あるいは、皮膚への適用のための拭き取り用品又はスポンジに組成物を含浸させる。概して、使用説明書は、活性薬剤の濃度について、及び特定の実施形態においては、組成物を所望の稠度にするように再構成又は希釈するために必要な場合がある賦形剤成分又は希釈剤（例えば水、生理食塩水又はＰＢＳ）の相対的な量について説明した理解できる表現を含むことになる。
【００４４】
以下の実施例により本発明が更に説明される。これらの実施例は、本発明を例示する役割のみを果たすものであり、いかなる場合も本発明の範囲を制限することは意図しない。
【実施例】
【００４５】
（実施例１）
この実施例は、頭皮及び光で老化した皮膚でのＭＡＯの発現分析を記載する。
【００４６】
禿げているヒト及び禿げていないヒトを対象としてＭＡＯの発現及び酵素活性を研究した。禿げていないヒトと比較して、禿げているヒトでは、より高いレベルのＭＡＯ遺伝子発現も観察された。禿げている頭皮の領域において、ＭＡＯＢレベルは、禿げていない頭皮に観察されたＭＡＯＢレベルの約３倍高く、後頭部と比較して頭頂部で最も顕著であった。ＭＡＯＢ酵素活性は、ヒトの毛髪が生えている皮膚に観察された。ＭＡＯＢが毛髪成長の低下と相関することを確認するために、毛髪成長を阻害することで知られているジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）及び毛髪成長の誘発剤であるトリヨードサイロ酢酸（Triiodothyroacetic Acid）（トライアック）を局所的に投与したマウスにおけるＭＡＯＢ生成を調査した。ＤＨＴ（皮下連続放出ペレットを用いて１２．５ｍｇ／日）を投与したＣ５７Ｂｌ／６型マウスにおいて、ＭＡＯＢレベルは２倍以上増加した。トライアック（０．０６％）が投与されたＣ３Ｈ型マウスでは、ＭＡＯＢレベルの減少が観察された。したがって、ＭＡＯＢのレベルの増加は、毛髪成長の阻害及び損失と相関し、一方、ＭＡＯＢレベルの減少は毛髪成長と相関する。
【００４７】
本質的に老化したヒトの肌、並びに光及び紫外線（ＵＶ）に曝露されたヒトの肌でのＭＡＯ発現も調査した。年齢及び皮膚の表現型（フィッツパトリックスケールを用いて分類した）によって群に割り付けたヒトボランティアの臀部及び前腕からの生検を用いた。若年白人（「若年群」）及び老年白人（「老年群」）から採取した検体からの遺伝子発現プロファイルを決定した。老化につれて皮膚に本質的に生じる遺伝子発現の変化を調べるために、それぞれの群から得た臀部検体による遺伝子発現プロファイルを比較した。少なくともほとんどの人に関して、臀部は紫外線に曝露されない領域であり、全裸の日光浴の経歴がない人を本試験の被験者として選択したので、臀部は比較のために適切な領域である。紫外線及び光による損傷への定期的な曝露を通じて時間経過とともに生じる遺伝子発現の変化を調べるために、それぞれの群から得た前腕検体の発現プロファイルを比較した。生涯にかけて慢性的に紫外線及び他の外因性ストレス因子に曝されてきた老年の被験者と比較して、若年の被験者は紫外線への曝露が少ないと予測される。前腕に少なくとも中程度の光による損傷を有する老年の被験者を選択した。
【００４８】
ＭＡＯＢレベルの検査は、ＭＡＯＢが本質的な老化及び光による老化の両方で上方調節されることを明らかにした。ＭＡＯＢの発現は、若年群から採取した検体と比較して、老年群から採取した臀部検体では約１．３８倍高かった（高い統計学的有意性あり）。前腕の皮膚では、若年群の被験者から採取した検体と比較して、老年群から採取した検体ではＭＡＯＢレベルは約１．８３倍高かった（高い統計学的有意性あり）。発現レベルの増加はヒトにおいて有意である。したがって、ＭＡＯＢレベルは本質的な老化とともに皮膚において増加し、この増加は紫外線のような外因性ストレス因子への曝露とともにより顕著になる。少なくともいくつかの例で、ＭＡＯＢ発現の増加は、上皮生態にとって有害な内的酸化的ストレスの増加と相関している。
【００４９】
（実施例２）
この実施例では、生体内における毛髪生態、特に毛髪成長を改善するためにＭＡＯ阻害剤を用いる方法を説明する。
【００５０】
例えば国際特許公報第２０００／７３２６５号に記載されている休止期変換アッセイ（ＴＣＡ）を用いて、いくつかのＭＡＯ阻害剤について、毛髪成長を改善する能力を試験した。このＴＣＡでは、毛嚢を休止期から成長期に変換する薬剤の能力を測定するために、誕生後約４０日〜７５日でメラニン形成を伴う同期毛髪成長を呈するＣ５７Ｂｌ／６型マウス（Ｈａｒｌａｎ  Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙ，Ｉｎｃ．，Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，ＩＮ）を用いる。治療対象マウスの皮膚の色は、０から４まで（０＝白色の皮膚、１＝薄い灰色の皮膚、２＝青色／黒色の点々とした染み、３＝青色／黒色の大きい領域、４＝ほとんどが青色／黒色の皮膚）のスケールで目視により評価した。対象が休止期から成長期に移行するにつれて、皮膚の色は濃くなる。
【００５１】
１９日間にわたり、表Ｂに記載した用量で、７種類のＭＡＯ阻害剤及び２種類のラサギリン不活性代謝産物をＣ５７Ｂｌ／６型マウスに局所的に適用した。トライアック（０．０６％）は陽性対照として投与した。動物の治療期間中のメラニン形成に基づいて毛髪成長を採点した。成長期を誘導することによって毛髪成長を改善した化合物を表Ｂに示す。これらの化合物の多くを独立に最高４回試験し、同様の結果が得られた。
【００５２】
【表２】
2013539792.tif 000004
【００５３】
試験の結果を図１に示す。セレギリン及びその構造関連阻害剤であるラサギリンの両方に対する反応に、頑健な毛髪成長の誘導が認められた。フェネルジン、パルギリン、及びクロルギリンも、有意な毛髪成長を生体に誘導した。
【００５４】
異なるマウス型における毛髪成長を誘導するセレギリンの能力も調べた。Ｃ３Ｈ型マウス及びＣ５７ＢＬ／６型マウスにセレギリン（１％）を局所的に投与した。トライアック（０．０６％）は陽性対照として使用した。図２に示すように、トライアックはＣ３Ｈ型マウス及びＣ５７ＢＬ／６型マウスに同時に毛髪成長を誘導した。両方のマウス型ともＭＡＯ阻害剤に反応したが、これらのマウス型は、成長期への移行における自然のマウス型間の相違と一貫した反応の仕方を示した。Ｃ３Ｈ型マウスの休止期はＣ５７ＢＬ／６型マウスの休止期より長い。セレギリンがこれらのマウス型の自然周期リズムを変えることはなく、Ｃ３Ｈ型マウスにおける成長期への移行は、Ｃ５７ＢＬ／６型マウスにおける移行の後に生じた。両方のマウス型に関して、ＭＡＯ阻害剤はビヒクル投与より有意に早く毛髪成長を開始し、ＭＡＯ阻害剤が自然の毛髪成長周期に作用して成長期への移行を加速し、毛髪成長を改善することが示された。
【００５５】
上述の結果は、臨床的関連性のあるマウスモデルにおいてＭＡＯ阻害剤が毛髪成長を改善することを明らかに示す。ＭＡＯ阻害剤は自然の毛髪周期に作用して、特定の対象の自然のリズムの範囲内ではあるが、陰性対象より早く毛髪成長を誘導する。
【００５６】
（実施例３）
この実施例は、ＭＡＯ阻害剤及び血管拡張薬を対象に投与することによって毛髪成長を改善する方法について説明する。
【００５７】
１９日間にわたり、１日１回、血管拡張薬（ミノキシジル５％）をセレギリン、ラザベミド、ラサギリン、クロルギリン、又はパルギリン（１％）との組み合わせにおいてＣ５７Ｂｌ／６型マウスに局所的に投与した。実施例１で説明したように０〜４の目視スケールを用いて、メラニン形成を毛髪成長の指標として評価した。試験の結果を図３及び４に示す。血管拡張薬とセレギリンの併用投与は、いずれかの化合物単独での治療後に観察された毛髪成長と比較して有意に毛髪成長を改善した（図３）。この組み合わせ治療は、セレギリン単独で観察された毛髪成長の開始と比較して、毛髪成長の開始を最高で２日早めた。組み合わせ治療は、ミノキシジル単独での治療で誘導された毛髪成長との比較においても毛髪成長速度を増した。この結果は、２０日間の治療期間に毛髪成長の誘導が約５〜１０％加速されたことを意味する。１８日間の治療後に、セレギリンとミノキシジルの両方を投与された全てのマウスはメラニン形成を完了したが、ミノキシジルのみを（ＭＡＯ阻害剤なしで）投与されたマウスではわずか半数のみがメラニン形成を完了した。２つの独立の試験は、同じ結果をもたらした。ミノキシジルと組み合わせた他のＭＡＯ阻害剤でも、ＭＡＯ阻害剤又はミノキシジル単独での治療より短い期間に及び／又はより高い程度で毛髪成長が誘導され、同様の傾向が観察された（図４）。驚くべきことに、単独では毛髪成長を誘導しないことが示されている可逆的ＭＡＯＢ阻害剤であるラザベミドとミノキシジルの併用投与は、ミノキシジル単独で得られるより強力な毛髪成長の誘導をもたらした。
【００５８】
この実施例は、毛髪成長を誘導するミノキシジルの能力をＭＡＯ阻害剤が高めることを実証している。ミノキシジル単独での治療に反応しない対象が、ミノキシジルとＭＡＯ阻害剤の併用治療には反応し、その反応はＭＡＯ阻害剤単独での治療によって得られるより高かった。加えて、ＭＡＯ阻害剤を血管拡張薬と併用投与することは、血管拡張薬又はＭＡＯ阻害剤単独での治療後に観察された毛髪成長のレベルより有意に改善された毛髪量を生成した。場合によっては、ＭＡＯ阻害剤と血管拡張薬は毛髪成長を改善する相乗効果を発揮することが観察され、すなわち、この組み合わせ治療は、それぞれの薬剤が別々に適用された場合の個々の効果を合わせるよりも高い程度で毛髪成長を改善した。
【００５９】
（実施例４）
以下の代表的な構成成分から、従来の方法により本発明のトニックを調製した。
【００６０】
【表３】
2013539792.tif 000005
【００６１】
（実施例５）
本発明のシャンプーを、国際特許公報ＷＯ  ２００８／０２７５４１号及び米国特許出願公報第２００８００５９３１３号に記載されているように、以下の代表的な構成成分から従来の方法により調製する。
【００６２】
【表４】
2013539792.tif 000006
【００６３】
（実施例６）
本発明のコンディショナーを、国際特許公報ＷＯ  ２００８／０２７５４１号及び米国特許出願公報第２００８００５９３１３号に記載されているように、以下の構成成分から従来の方法により調製する。
【００６４】
【表５】
2013539792.tif 000007
1  ジメチコン／シクロメチコン：ＧＥ  Ｔｏｓｈｉｂａから入手可能な、粘度が１８，０００，０００ｍＰａｓのジメチコンとシクロペンタシロキサンとの配合物
2  ジメチコン配合物：ＧＥ  Ｔｏｓｈｉｂａから入手可能な、粘度が１８，０００，０００ｍＰａｓのジメチコンと、粘度が２００ｍＰａｓのジメチコンとの配合物
3  ＧＥから入手可能な、１０，０００ｍＰａｓの粘度を有し、下記の式（Ｉ）を有するもの。（Ｒ1）aＧ３a−Ｓｉ−（−ＯＳｉＧ2）n−（−ＯＳｉＧb（Ｒ1）2-b）m−Ｏ−ＳｉＧ3-a（Ｒｉ）a（Ｉ）
式中、Ｇはメチル；ａは整数１；ｂは０、１又は２、好ましくは１；ｎは約４００〜約６００の数；ｍは整数０；Ｒ1は一般式ＣｑＨ2qＬに従う一価のラジカルであり、式中、ｑは整数３であり、Ｌは−Ｎ（ＣＨ3）2である。
6  塩化ベヘニルトリメチルアンモニウム／イソプロピルアルコール：
5  Ｃｌａｒｉａｎｔから入手可能なＧｅｎａｍｉｎ  ＫＤＭＰ
7  ステアルアミドプロピルジメチルアミン：Ｉｎｏｌｅｘから入手可能なＬｅｘａｍｉｎｅ  Ｓ−１３
8  グルタミン酸：Ａｊｉｎｏｍｏｔｏから入手可能
9  セチルアルコール：Ｓｈｉｎ  Ｎｉｈｏｎ  Ｒｉｋａより入手可能なＫｏｎｏｌシリーズ。
10  ステアリルアルコール：Ｓｈｉｎ  Ｎｉｈｏｎ  Ｒｉｋａより入手可能なＫｏｎｏｌシリーズ。
11  ポリソルベート−２０：Ｌｏｎｚａ  Ｉｎｃ．から入手可能なＧｌｙｃｏｓｐｅｒｓｅ  Ｌ−２０Ｋ。
12  ＰＰＧ−３４：Ｓａｎｙｏ  Ｋａｓｅｉから入手可能なＮｅｗ  Ｐｏｌ  ＰＰ−２０００。
13  ポリアルファオレフィン：ＥｘｘｏｎＭｏｂｉｌ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙから入手可能なＰｕｒｅＳｙｎ  １００
14  メチルクロロイソチアゾリノン／メチルイソチアゾリノン：Ｒｏｈｍ  ＆  Ｈａａｓより入手可能なＫａｔｈｏｎ  ＣＧ
15  パンテノール：Ｒｏｃｈｅから入手可能。
16  パンテニルエチルエーテル：Ｒｏｃｈｅから入手可能。
17  加水分解コラーゲン：Ｈｏｒｍｅｌから入手可能なＰｅｐｔｅｉｎ  ２０００。
18  ビタミンＥ：Ｅｉｓａｉから入手可能なＥｍｉｘ−ｄ。
19  デシルグルコシド：Ｃｏｇｎｉｓ  Ｊａｐａｎ  Ｌｔｄ．から入手可能なＰｌａｎｔａｃａｒｅ  ２０００ＵＰ。
【００６５】
（実施例７）
本発明のムースを、国際特許公報ＷＯ  ２００８／０２７５４１号及び米国特許出願公報第２００８００５９３１３号に記載されているように、以下の代表的な構成成分から従来の方法により調製する。
【００６６】
【表６】
2013539792.tif 000008
【００６７】
（実施例８）
以下の代表的な構成成分を用いて、大きいワックス粒子及び繊維を含有する水中油型マスカラを製造する。
【００６８】
【表７】
2013539792.tif 000009
【００６９】
相Ａを加熱して、ワックスを溶かし、染料をＣｏｗｌｅｓ  Ｂａｌｄｅミキサーで分散させる。相Ｂの材料を周囲条件で共に攪拌し、及び相Ｃの材料を周囲条件で共に攪拌し、次いでそれを相Ｂ（ゲル相Ｂ）に添加し、そしてこの混合物を攪拌し、次に約８５℃に加熱する。相Ａ及び相Ｂ／Ｃを共に混合して水中油（ワックス）型エマルションを作製する。混合物を１５分間攪拌し、次いで室温まで徐々に冷却する。冷却中に、相Ｄ及びＥを混合物に添加し、６０℃よりも低温で攪拌する。相Ｆは、添加され均一になるまで混合された、カーボンブラック（Ｄ＆ＣブラックＮｏ．２）繊維でポリマー化された１０  Ｄｅｃｉｔｅｘ  ２ｍｍナイロン−６である。相Ｇは、噴霧乾燥等の当該技術分野において既知の典型的な工程を使用して別個に調製される、球状のポリエチレンワックス粒子である。マスカラが約２５℃まで冷却されたら、相Ｇをマスカラに添加し混合する。
【００７０】
（実施例９）
コーティングされた中空粒子及び繊維を有する無水マスカラを下記のように調製した。
【００７１】
【表８】
2013539792.tif 000010
【００７２】
相Ａの成分を融解させ、低剪断攪拌で共に混合する。相Ｂを相Ａに少しずつ添加し、その後高剪断攪拌で分散させる。次に相Ｃを添加し、高剪断攪拌で混合する。次に相Ｄを添加し、高剪断攪拌で分散させる。バッチを周囲条件へと冷却し、相Ｅを添加して混ぜ込む。
【００７３】
（実施例１０）
本発明のスキンケア組成物を以下のように調製した。
【００７４】
【表９】
2013539792.tif 000011
【００７５】
【表１０】
2013539792.tif 000012
1  アクリル酸アルキルアクリレートコポリマー１：Ｂ．Ｆ．Ｇｏｏｄｒｉｃｈより入手可能なＰＥＭＵＬＥＮ  ＴＲ−１
2  アクリル酸アルキルアクリレートコポリマー２：Ｂ．Ｆ．Ｇｏｏｄｒｉｃｈより入手可能なＰＥＭＵＬＥＮ  ＴＲ−２
3  パンテノール：Ｒｏｃｈｅから入手可能
4  ナイアシンアミド：Ｒｏｃｈｅから入手可能
5  ヒアルロン酸ナトリウム：Ｃｈｉｓｓｏ  Ｃｏｒｐ．から入手可能
6  イソヘキサデカン：Ｐｒｅｓｐｅｒｓｅから入手可能なＰｅｒｍｅｔｈｙｌ  １０１Ａ
7  イソドデカン：Ｐｒｅｓｐｅｒｓｅから入手可能なＰｅｒｍｅｔｈｙｌ  ９９Ａ
8  イソノニルイソノナノエート：Ｎｉｓｓｈｉｎ  Ｏｉｌ  Ｍｉｌｌｓから入手可能なＳａｌａｃｏｓ  ９９、又はＳｅｐｐｉｃから入手可能なＬａｎｏｌ  ９９
9  ジメチコン／ジメチコノール：Ｄｏｗ  ＣｏｒｎｉｎｇＤから入手可能なＤＣＱ２−１４０３
10  シクロメチコン／ジメチコノール：Ｄｏｗ  ＣｏｒｎｉｎｇＤから入手可能なＤＣＱ２−１４０１
11  キサンタンガム：Ｋｅｌｃｏから入手可能なＫｅｌｔｒｏｌ  Ｔ
12  カルボマー：Ｂ．Ｆ．Ｇｏｏｄｒｉｃｈから入手可能なＣａｒｂｏｐｏｌ  ９８１
13  パンテニルエチルエーテル：Ｒｏｃｈｅから入手可能なエチルパンテノール
【００７６】
製造方法：
カルボン酸／アルキルカルボキシレートコポリマーのような高分子材料を常温で水の部分に分散させ、５０００ｒｐｍ以下に制御された回転速度で激しく攪拌して混合し、約７０℃かつ均質になるまで加熱した。高分子材料を分散させるために必要に応じてトリブレンダーを用いてもよい。この混合物にシリコーン構成成分及び皮膚軟化油を添加した。存在する場合は中和剤を混合物に添加した。中和の後、粘着性の皮膚トリートメント剤、水溶性湿潤剤、存在する場合は追加的な粘度調整剤、及び存在する場合は他の構成成分を含む残りの構成成分の水溶液を混合物に添加し、４０℃未満まで冷却した。
【００７７】
実施例Ａ〜Ｊは、顔面皮膚に使用する透明なローションを提供するために有用である。顔面皮膚に使用すると、実施例Ａ〜Ｊの組成物は、皮膚にべとつき感及び／又は油っぽい感触を残さずに皮膚に保湿効果をもたらす。
【００７８】
本明細書に開示した寸法及び値は、記載された正確な数値に厳密に限定されるものとして理解されるべきでない。むしろ、特に断らないかぎり、そのような寸法はそれぞれ、記載された値及びその値周辺の機能的に同等の範囲の両方を意味するものとする。例えば、「４０ｍｍ」として開示された寸法は、「約４０ｍｍ」を意味するものとする。
【００７９】
前記に加えて、本発明は、上で具体的に言及したバリエーションと比べて何らかのやり方で狭い範囲の本発明の全ての実施形態を追加的な態様として含む。属として記述されている本発明の態様に関しては、全ての個々の種はそれぞれ独立の本発明の別個の態様であるとみなされる。「ａ」又は「ａｎ」を付して記載又は主張されている本発明の態様に関しては、文脈においてより制約的な意味が明確に必要とされない限りは、これらの用語は「１つ以上」を意味するものと理解されなくてはならない。セットの範囲内で１つ以上として記述されている要素に関しては、そのセットに含まれる全ての組み合わせが企図されるものと理解されなくてはならない。本発明の態様が、ある特徴を「含む／備える（comprising）」として記述されている場合は、実施形態もまた、その特徴「からなる（consisting of）」又は「から本質的になる（consisting essentially of）」ものと企図される。
【００８０】
本発明の「発明を実施するための形態」で引用した全ての文献は、関連部分において本明細書に援用するものであるが、いずれの文献の引用もそれが本発明に対する先行技術であることを容認するものとして解釈されるべきではない。本書における用語の任意の意味又は定義が、参照により組み込まれた文献における同一の用語の任意の意味又は定義と相反する限りにおいては、本書においてその用語に与えられた意味又は定義が適用されるものとする。
【００８１】
本発明の特定の実施形態を説明及び記述してきたが、本発明の趣旨及び範囲から逸脱することなく他の様々な変更修正を行えることが当業者には明白であろう。したがって、本発明の範囲に含まれるそのような全ての変更及び改変を添付の特許請求の範囲において網羅するものとする。
【図１】
2013539792.tif 000013
【図２】
2013539792.tif 000014
【図３】
2013539792.tif 000015
【図４】
2013539792.tif 000016
【国際調査報告】
2013539792.tif 000017
2013539792.tif 000018
2013539792.tif 000019
2013539792.tif 000020
2013539792.tif 000021
2013539792.tif 000022
2013539792.tif 000023