(57)【要約】本出願には、TLRの新しい調節因子、そうした化合物を含む組成物、そうした化合物の投与を含む治療方法が含まれる。本発明の別の側面には、本発明の化合物および1個以上の医薬品として容認できる担体または賦形剤が含まれる。さらなる実施態様において、組成物はさらに1個以上の追加的な治療薬を含む。本発明の別の側面には、ウイルス感染を治療する方法での本発明の化合物が含まれる。一実施態様において、治療の結果がウィルス負荷の低減またはウィルスRNAの排除のうち1つ以上をもたらす。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Iの化合物：
【化１７１】
2013508373.tif 000174
またはその医薬品として容認できる塩であって、ここで：
L1は、−NR8−、−O−、−S−、−N(R8)C(O)−、−S(O)2−、−S(O)−、または共有結合であり；
R1は、H、アルキル、置換アルキル、ハロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、カルボシクリル、置換カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、置換カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、置換ヘテロシクリルアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換へテロアリールアルキル、カルボシクリルアルケニル、置換カルボシクリルアルケニル、カルボシクリルアルキニル、置換カルボシクリルアルキニル、ヘテロシクリルアルケニル、置換ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロシクリルアルキニル、置換ヘテロシクロアルキニル、アリールアルケニル、置換アリールアルケニル、アリールアルキニル、置換アリールアルキニル、ヘテロアリールアルケニル、置換ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、置換ヘテロアリールアルキニル、カルボシクリルヘテロアルキル、置換カルボシクリルヘテロアルキル、ヘテロシクリルへテロアルキル、置換ヘテロシクリルへテロアルキル、アリールへテロアルキル、置換アリールヘテロアルキル、ヘテロアリールへテロアルキル、または置換ヘテロアリールヘテロアルキルであり；
X2は、NまたはC−R5であり；
R5は、H、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、ハロアルキル、、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノアルキル、置換アミノアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、カルボシクリル、置換カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、置換カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリルアルキル、置換ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換へテロアリールアルキル、カルボシクリルヘテロアルキル、置換カルボシクリルヘテロアルキル、ヘテロシクリルへテロアルキル、置換ヘテロシクリルへテロアルキル、アリールへテロアルキル、置換アリールヘテロアルキル、ヘテロアリールへテロアルキル、または置換ヘテロアリールヘテロアルキル、シアノ、アジド、−C(O)H、−C(O)R8、−S(O)R8、−S(O)2R8、−S(O)2NR8R9、−C(O)OR8、または−C(O)NR9R10であり；
それぞれの非水素R5はX1に任意に結合して追加的な5〜8員炭素環または複素環を形成しうる；
それぞれの非水素R5はD1に任意に結合して追加的な5〜8員炭素環または複素環を形成しうる；
X1は、アルキレン、置換アルキレン、ヘテロアルキレン、置換ヘテロアルキレン、アルケニレン、置換アルケニレン、アルキニレン、置換アルキニレン、カルボシクリレン、置換カルボシクリレン、ヘテロシクリレン、置換ヘテロシクリレン、−NR8−、−O−、−C(O)−、−S(O)−、−S(O)2−、または共有結合であり；
D1は、アリールまたはヘテロアリールであり；
D2は、アリールまたはヘテロアリールであり；
各L2は、独立的に  アルキレン、置換アルキレン、ヘテロアルキレン、置換ヘテロアルキレン、または共有結合であり；
各R2は、独立的に  −NR6R7であり；
mは、1または2であり；
各R3およびR4は、独立的に  アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、=O、−OR8、−SR8、−NR9R10、=NR8、=NOR8、=NNR8R9、−CN、−OCN、−SCN、−N=C=O、−NCS、−NO、−NO2、=N2、−N3、−NR8C(=O)R9、−NR8C(=O)OR9、−NR8C(=O)NR9R10、−C(=O)NR9R10、−C(=O)OR8、−OC(=O)NR9R10、−OC(=O)OR8、−C(=O)R8、−S(=O)2OR8、−S(=O)2R8、−OS(=O)2OR8、−S(=O)2NR9R10、−S(=O)R8、−NR8S(=O)2R9、−NR8S(=O)2NR9R10、−NR8S(=O)2OR9、−OS(O)2NR9R10、  −OP(=O)(OR8)2、−P(=O)(OR8)2、−P(O)(OR8)(R9)、−P(O)R9R10、−OP(=O)R9R10、−C(=S)R8、−C(=S)OR8、−C(=O)SR8、−C(=S)SR8、−C(=S)NR9R10、−C(=NR8)NR9R10、または−NR8C(=NR8)NR9R10であり；
各nは、R3およびR4のそれぞれについて十分な付着点が存在するよう、描画した環D1およびD2のサイズに応じて、独立的に0、1、2、3、4または5であり；
R6およびR7はそれぞれ独立的に、H、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、カルボシクリル、置換カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、置換カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリルアルキル、置換ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換へテロアリールアルキル,カルボシクリルアルケニル、置換カルボシクリルアルケニル、カルボシクリルアルキニル、置換カルボシクリルアルキニル、ヘテロシクリルアルケニル、置換ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロシクリルアルキニル、置換ヘテロアルキニル、アリールアルケニル、置換アリールアルケニル、アリールアルキニル、置換アリールアルキニル、ヘテロアリールアルケニル、置換ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、置換ヘテロアリールアルキニル、カルボシクリルヘテロアルキル、置換カルボシクリルヘテロアルキル、ヘテロシクリルへテロアルキル、置換ヘテロシクリルへテロアルキル、アリールへテロアルキル、置換アリールヘテロアルキル、ヘテロアリールへテロアルキル、または置換ヘテロアリールヘテロアルキル、−C(O)H、−C(O)R8、−S(O)R8、−S(O)2R8、−C(O)OR8、または−C(O)NR9R10、S(O)2NR9R10であるか；または
R6およびR7、両方が結合する窒素と共に、置換または未置換の3〜8員複素環を形成し、これがN、O、S、またはPから選択される1個以上の追加的なヘテロ原子を含みうるか；または
R7は、L2と共に、また両方が結合するNと共に、置換または未置換の3〜8員複素環を形成し、これがN、O、S、またはPから選択される1個以上の追加的なヘテロ原子を含みうるか；または
R7は、D2、L2と共に、またR7およびL2の両方が結合するNと共に、置換または未置換の5〜15員複素環またはヘテロアリールを形成し、これがN、O、S、またはPから選択される1個以上の追加的なヘテロ原子を含みうる；
R8は、H、アルキル、置換アルキル、ハロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、カルボシクリル、置換カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、置換カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリルアルキル、置換ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換へテロアリールアルキル、カルボシクリルアルケニル、置換カルボシクリルアルケニル、カルボシクリルアルキニル、置換カルボシクリルアルキニル、ヘテロシクリルアルケニル、置換ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロシクリルアルキニル、置換ヘテロアルキニル、アリールアルケニル、置換アリールアルケニル、アリールアルキニル、置換アリールアルキニル、ヘテロアリールアルケニル、置換ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、置換ヘテロアリールアルキニル、カルボシクリルヘテロアルキル、置換カルボシクリルヘテロアルキル、ヘテロシクリルへテロアルキル、置換ヘテロシクリルへテロアルキル、アリールへテロアルキル、置換アリールヘテロアルキル、ヘテロアリールへテロアルキル、または置換ヘテロアリールヘテロアルキルであり；ならびに
R9およびR10はそれぞれ独立的に、H、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、カルボシクリル、置換カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、置換カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、置換ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換へテロアリールアルキル、カルボシクリルアルケニル、置換カルボシクリルアルケニル、カルボシクリルアルキニル、置換カルボシクリルアルキニル、ヘテロシクリルアルケニル、置換ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロシクリルアルキニル、置換ヘテロシクリルアルキニル、アリールアルケニル、置換アリールアルケニル、アリールアルキニル、置換アリールアルキニル、ヘテロアリールアルケニル、置換ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、置換ヘテロアリールアルキニル、カルボシクリルヘテロアルキル、置換カルボシクリルヘテロアルキル、ヘテロシクリルへテロアルキル、置換ヘテロシクリルへテロアルキル、アリールへテロアルキル、置換アリールヘテロアルキル、ヘテロアリールへテロアルキル、または置換ヘテロアリールヘテロアルキルであるか；または
R9およびR10は、両方が結合する原子と共に、置換または未置換の3〜8員複素環を形成し、これがN、O、S、またはPから選択される1個以上の追加的なヘテロ原子を含みうる。
【請求項２】
請求項1の化合物またはその医薬品として容認できる塩であって、ここで：
L1は、−NH−または−O−であり；
R1は、H、アルキル、置換アルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、カルボシクリル、置換カルボシクリル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、カルボシクリルアルキル、置換カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、または置換ヘテロシクリルアルキルであり；
X1は、アルキレン、置換アルキレン、ヘテロアルキレン、または置換ヘテロアルキレンであり；
D1は、アリールまたはヘテロアリールであり；
D2は、アリールまたはヘテロアリールであり；
nは、0、1、または2であり；
各R3およびR4は、独立的にアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、=O、−OR8、−SR8、−NR9R10、=NR8、=NOR8、=NNR8R9、−CN、−OCN、−SCN、−N=C=O、−NCS、−NO、−NO2、=N2、−N3、−NR8C(=O)R9、−NR8C(=O)OR9、−NR8C(=O)NR9R10、−C(=O)NR9R10、−C(=O)OR8、−OC(=O)NR9R10、−OC(=O)OR8、−C(=O)R8、−S(=O)2OR8、−S(=O)2R8、−OS(=O)2OR8、−S(=O)2NR9R10、−S(=O)R8、−NR8S(=O)2R9、−NR8S(=O)2NR9R10、−NR8S(=O)2OR9、−OS(O)2NR9R10、  −OP(=O)(OR8)2、−P(=O)(OR8)2、−P(O)(OR8)(R9)、−P(O)R9R10、−OP(=))R9R10、−C(=S)R8、−C(=S)OR8、−C(=O)SR8、−C(=S)SR8、−C(=S)NR9R10、−C(=NR8)NR9R10、または−NR8C(=NR8)NR9R10であり；
mは、1または2であり；
L2は、アルキレンまたはヘテロアルキレンであり；
X2は、NまたはC−R5であり；
R5は、H、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、シアノ、アジド、−C(O)H、−C(O)R8、−S(O)R8、−S(O)2R8、−S(O)2NR8R9、−C(O)OR8、または−C(O)NR9R10であり；
R2は、−NR6R7であり；および
各of  R6およびR7  独立的には、H、アルキル、置換アルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、カルボシクリル、置換カルボシクリル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、カルボシクリルアルキル、置換カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、置換ヘテロシクリルアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、または置換へテロアリールアルキルであるか；またはそれらが結合する窒素と共に、置換または未置換の3〜8員環ヘテロシクリルを形成し、これがN、O、S、またはPから選択される1個以上の追加的なヘテロ原子を含みうる；および
R8、R9、およびR10はそれぞれ独立的に、H、アルキル、置換アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、カルボシクリル、置換カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、置換カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、置換ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換へテロアリールアルキル、カルボシクリルアルケニル、置換カルボシクリルアルケニル、カルボシクリルアルキニル、置換カルボシクリルアルキニル、ヘテロシクリルアルケニル、置換ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロシクリルアルキニル、置換ヘテロアルキニル、アリールアルケニル、置換アリールアルケニル、アリールアルキニル、置換アリールアルキニル、ヘテロアリールアルケニル、置換ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、置換ヘテロアリールアルキニル、カルボシクリルヘテロアルキル、置換カルボシクリルヘテロアルキル、ヘテロシクリルへテロアルキル、置換ヘテロシクリルへテロアルキル、アリールへテロアルキル、置換アリールヘテロアルキル、ヘテロアリールへテロアルキル、または置換ヘテロアリールヘテロアルキルである。
【請求項３】
請求項1の化合物、またはその医薬品として容認できる塩であって、ここで：
L1は、−NH−または−O−であり；
R1は、H、アルキル、置換アルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、カルボシクリル、置換カルボシクリル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、カルボシクリルアルキル、置換カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、または置換ヘテロシクリルアルキルであり；
X1は、アルキレン、置換アルキレン、ヘテロアルキレン、または置換ヘテロアルキレンであり；
D1は、アリールまたはヘテロアリールであり；
D2は、アリールまたはヘテロアリールであり；
nは、0、1、または2であり；
各R3およびR4は、独立的に  アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、=O、−OR8、−SR8、−NR9R10、=NR8、=NOR8、=NNR8R9、−CN、−OCN、−SCN、−N=C=O、−NCS、−NO、−NO2、=N2、−N3、−NR8C(=O)R9、−NR8C(=O)OR9、−NR8C(=O)NR9R10、−C(=O)NR9R10、−C(=O)OR8、−OC(=O)NR9R10、−OC(=O)OR8、−C(=O)R8、−S(=O)2OR8、−S(=O)2R8、−OS(=O)2OR8、−S(=O)2NR9R10、−S(=O)R8、−NR8S(=O)2R9、−NR8S(=O)2NR9R10、−NR8S(=O)2OR9、−OS(O)2NR9R10、  −OP(=O)(OR8)2、−P(=O)(OR8)2、−P(O)(OR8)(R9)、−P(O)R9R10、−OP(=))R9R10、−C(=S)R8、−C(=S)OR8、−C(=O)SR8、−C(=S)SR8、−C(=S)NR9R10、−C(=NR8)NR9R10、または−NR8C(=NR8)NR9R10であり；
mは、1または2であり；
L2は、アルキレンまたはヘテロアルキレンであり；
X2は、NまたはC−R5であり；
R5は、H、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、シアノ、アジド、−C(O)H、−C(O)R8、−S(O)R8、−S(O)2R8、−S(O)2NR8R9、−C(O)OR8、または−C(O)NR9R10であり；
R2は、−NR6R7であり；
R6およびR7は、それらが結合する窒素と共に、置換または未置換の3〜8員ヘテロシクリルを形成するが、これがN、O、S、またはPから選択される1個以上の追加的なヘテロ原子を含みうる；ならびに
R8、R9、およびR10はそれぞれ独立的に、H、アルキル、置換アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、カルボシクリル、置換カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、置換カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、置換ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換へテロアリールアルキル、カルボシクリルアルケニル、置換カルボシクリルアルケニル、カルボシクリルアルキニル、置換カルボシクリルアルキニル、ヘテロシクリルアルケニル、置換ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロシクリルアルキニル、置換ヘテロシクリルアルキニル、アリールアルケニル、置換アリールアルケニル、アリールアルキニル、置換アリールアルキニル、ヘテロアリールアルケニル、置換ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、置換ヘテロアリールアルキニル、カルボシクリルヘテロアルキル、置換カルボシクリルヘテロアルキル、ヘテロシクリルへテロアルキル、置換ヘテロシクリルへテロアルキル、アリールへテロアルキル、置換アリールヘテロアルキル、ヘテロアリールへテロアルキル、または置換ヘテロアリールヘテロアルキルである。
【請求項４】
請求項1の化合物、またはその医薬品として容認できる塩であって、ここで：
L1は、−NH−または−O−であり；
R1は、H、アルキル、置換アルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、カルボシクリル、置換カルボシクリル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、カルボシクリルアルキル、置換カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、または置換ヘテロシクリルアルキルであり；
X1は、アルキレン、置換アルキレン、ヘテロアルキレン、または置換ヘテロアルキレンであり；
D1は、アリールまたはヘテロアリールであり；
D2は、アリールまたはヘテロアリールであり；
nは、0、1、または2であり；
各R3およびR4は、独立的に  アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、=O、−OR8、−SR8、−NR9R10、=NR8、=NOR8、=NNR8R9、−CN、−OCN、−SCN、−N=C=O、−NCS、−NO、−NO2、=N2、−N3、−NR8C(=O)R9、−NR8C(=O)OR9、−NR8C(=O)NR9R10、−C(=O)NR9R10、−C(=O)OR8、−OC(=O)NR9R10、−OC(=O)OR8、−C(=O)R8、−S(=O)2OR8、−S(=O)2R8、−OS(=O)2OR8、−S(=O)2NR9R10、−S(=O)R8、−NR8S(=O)2R9、−NR8S(=O)2NR9R10、−NR8S(=O)2OR9、−OS(O)2NR9R10、  −OP(=O)(OR8)2、−P(=O)(OR8)2、−P(O)(OR8)(R9)、−P(O)R9R10、−OP(=))R9R10、−C(=S)R8、−C(=S)OR8、−C(=O)SR8、−C(=S)SR8、−C(=S)NR9R10、−C(=NR8)NR9R10、または−NR8C(=NR8)NR9R10であり；
mは、1または2であり；
L2は、アルキレンまたはヘテロアルキレンであり；
X2は、NまたはC−R5であり；
R5は、H、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、シアノ、アジド、−C(O)H、−C(O)R8、−S(O)R8、−S(O)2R8、−S(O)2NR8R9、−C(O)OR8、または−C(O)NR9R10であり；
R2は、−NR6R7であり；ならびに
R6は、H、アルキル、置換アルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、カルボシクリル、置換カルボシクリル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、カルボシクリルアルキル、置換カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、置換ヘテロシクリルアルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、または置換へテロアリールアルキルであるか；またはR7およびそれらが結合する窒素と共に、置換または未置換の3〜8員環のヘテロシクリルを形成し、これがN、O、S、またはPから選択される1個以上の追加的なヘテロ原子を含みうるか；または
R7は、D2、L2と共に、またR7およびL2の両方が結合するNと共に置換または未置換の5〜15員複素環またはヘテロアリールを形成し、これがN、O、S、またはPから選択される1個以上の追加的なヘテロ原子を含みうる；ならびに
R8、R9、およびR10はそれぞれ独立的に、H、アルキル、置換アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、カルボシクリル、置換カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、置換カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、置換ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換へテロアリールアルキル、カルボシクリルアルケニル、置換カルボシクリルアルケニル、カルボシクリルアルキニル、置換カルボシクリルアルキニル、ヘテロシクリルアルケニル、置換ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロシクリルアルキニル、置換ヘテロシクリルアルキニル、アリールアルケニル、置換アリールアルケニル、アリールアルキニル、置換アリールアルキニル、ヘテロアリールアルケニル、置換ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、置換ヘテロアリールアルキニル、カルボシクリルヘテロアルキル、置換カルボシクリルヘテロアルキル、ヘテロシクリルへテロアルキル、置換ヘテロシクリルへテロアルキル、アリールへテロアルキル、置換アリールヘテロアルキル、ヘテロアリールへテロアルキル、または置換ヘテロアリールヘテロアルキルである。
【請求項５】
X2がNである、請求項1〜4のうちいずれかの化合物。
【請求項６】
X2がC−R5である、請求項1〜5のうちいずれかの化合物。
【請求項７】
L1が酸素である、請求項1〜6のうちいずれかの化合物。
【請求項８】
X1がアルキレンである、請求項1〜7のうちいずれかの化合物。
【請求項９】
D1がアリールである、請求項1〜8のうちいずれかの化合物。
【請求項１０】
D1がフェニルである、請求項9の化合物。
【請求項１１】
D2がアリールである、請求項1〜10のうちいずれかの化合物。
【請求項１２】
L2がアルキレンである、請求項1〜11のうちいずれかの化合物。
【請求項１３】
請求項1〜12による化合物および1つ以上の医薬品として容認できる担体または賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１４】
さらに1つ以上の追加的な治療薬を含む、請求項13の医薬組成物。
【請求項１５】
請求項1〜12による化合物の投与を含む、ウイルス感染の治療方法。
【請求項１６】
治療の結果がウィルス負荷の低減またはウィルスRNAの排除のうち1つ以上をもたらす、請求項15の方法。
【請求項１７】
ウイルス感染治療用の薬物の製造のための、請求項1〜12による化合物の使用。
【請求項１８】
ウイルス感染の治療用の、請求項1〜12による化合物。
【請求項１９】
治療の結果がウィルス負荷の低減またはウィルスRNAの排除のうち1つ以上をもたらす、請求項17または18の使用または化合物。
【請求項２０】
請求項1〜12による化合物の投与を含む、黒色腫、非小細胞性肺癌、肝細胞癌、基底細胞癌、腎細胞癌、骨髄腫、アレルギー性鼻炎、喘息、COPD、潰瘍性大腸炎、肝線維症、HBV、HCV、HPV、RSV、SARS、HIV、またはインフルエンザの治療または予防のための方法。
【請求項２１】
黒色腫、非小細胞性肺癌、肝細胞癌、基底細胞癌、腎細胞癌、骨髄腫、アレルギー性鼻炎、喘息、COPD、潰瘍性大腸炎、肝線維症、HBV、HCV、HPV、RSV、SARS、HIV、またはインフルエンザの治療または予防のための薬物の製造での、請求項1〜12による化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の属する技術分野
本出願は、一般的にToll様受容体（TLR−7など）を選択的に調節するビアリールプリンおよび3−デアザプリン誘導体および医薬組成物、およびそうした化合物を製造、使用する方法に関連する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
自然免疫系は、身体に侵入する病原体に対する第一線の防御を提供する。自然免疫反応において、侵入する病原体は、生殖細胞系列を符合化した受容体によって認識され、その活性化によってサイトカイン発現の誘発につながるシグナル伝達カスケードが開始される。自然免疫系の受容体は、異なる病原体間での保存性が高い分子構造が認識される広範な特異性を持つ。これらの受容体の一つのファミリーは、最初に同定され、ショウジョウバエで命名された受容体とのその相同性のためにToll様受容体（TLR）として知られ、またマクロファージ、樹状細胞、および上皮細胞などの細胞内に存在する。
【０００３】
哺乳類には少なくとも10種の異なるTLRが存在する。リガンドおよび対応するシグナル伝達カスケードは、これらの受容体のうちいくつかについてこれまでに同定されている。例えば、TLR−2はバクテリア（例えば、大腸菌）のリポタンパク質により活性化され、TLR−3は二本鎖RNAにって活性化され、TLR−4は、グラム陰性バクテリア（例えば、サルモネラ属および大腸菌O157:H7）のリポ多糖（すなわち、LPSまたはエンドトキシン）により活性化され、TLR−5は運動性細菌（例えば、リステリア）のフラゲリンにより活性化され、TLR−7は、イミキモド（およびssRNA）を認識しそれに応答し、およびTLR−9は、病原体DNAの非メチル化CpG  配列により活性化される。これらの各受容体の刺激は、転写因子NF−kB、およびサイトカイン遺伝子発現の調節に関与するその他のシグナル伝達分子の活性化につながり、これには、腫瘍壊死因子−α（TNF−α）、インターロイキン−1（IL−1）、およびある一定のケモカインをコード化するものが含まれる。TLR−7の作動薬は、免疫賦活剤であり、生体内での内因性インターフェロン−αの生成を誘発する。
【０００４】
TLR作動薬を使用した治療が有望と考えられているTLRに関連した数多くの疾患、障害、および状態が存在するが、これには、黒色腫、非小細胞性肺癌、肝細胞癌、基底細胞癌、腎細胞癌、骨髄腫、アレルギー性鼻炎、喘息、COPD、潰瘍性大腸炎、肝線維症、およびHBV、HCV、HPV、RSV、SARS、HIV、またはインフルエンザなどのウイルス感染が含まれるが、これに限定されない。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
発明の要約
上記に基づき、本発明の一側面において式Iの化合物：
【０００６】
【化１】
2013508373.tif 000002
またはその医薬品として容認できる塩が提供され、ここで：
L1は、−NR8−、−O−、−S−、−N(R8)C(O)−、−S(O)2−、−S(O)−、または共有結合であり；
R1は、H、アルキル、置換アルキル、ハロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、カルボシクリル、置換カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、置換カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、置換ヘテロシクリルアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換へテロアリールアルキル、カルボシクリルアルケニル、置換カルボシクリルアルケニル、カルボシクリルアルキニル、置換カルボシクリルアルキニル、ヘテロシクリルアルケニル、置換ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロシクリルアルキニル、置換ヘテロシクロアルキニル、アリールアルケニル、置換アリールアルケニル、アリールアルキニル、置換アリールアルキニル、ヘテロアリールアルケニル、置換ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、置換ヘテロアリールアルキニル、カルボシクリルヘテロアルキル、置換カルボシクリルヘテロアルキル、ヘテロシクリルへテロアルキル、置換ヘテロシクリルへテロアルキル、アリールへテロアルキル、置換アリールヘテロアルキル、ヘテロアリールへテロアルキル、または置換ヘテロアリールヘテロアルキルであり；
X2は、NまたはC−R5であり；
R5は、H、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノアルキル、置換アミノアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、カルボシクリル、置換カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、置換カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリルアルキル、置換ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換へテロアリールアルキル、カルボシクリルヘテロアルキル、置換カルボシクリルヘテロアルキル、ヘテロシクリルへテロアルキル、置換ヘテロシクリルへテロアルキル、アリールへテロアルキル、置換アリールヘテロアルキル、ヘテロアリールへテロアルキル、または置換ヘテロアリールヘテロアルキル、シアノ、アジド、−C(O)H、−C(O)R8、−S(O)R8、−S(O)2R8、−S(O)2NR8R9、−C(O)OR8、または−C(O)NR9R10であり；
それぞれの非水素R5はX1に任意に結合して追加的な5〜8員炭素環または複素環を形成しうる；
それぞれの非水素R5はD1に任意に結合して追加的な5〜8員炭素環または複素環を形成しうる；
X1は、アルキレン、置換アルキレン、ヘテロアルキレン、置換ヘテロアルキレン、アルケニレン、置換アルケニレン、アルキニレン、置換アルキニレン、カルボシクリレン、置換カルボシクリレン、ヘテロシクリレン、置換ヘテロシクリレン、−NR8−、−O−、−C(O)−、−S(O)−、−S(O)2−、または共有結合であり；
D1は、アリールまたはヘテロアリールであり；
D2は、アリールまたはヘテロアリールであり；
各L2は、独立的に  アルキレン、置換アルキレン、ヘテロアルキレン、置換ヘテロアルキレン、または共有結合であり；
各R2は、独立的に−NR6R7であり；
mは、1または2であり；
各R3およびR4は、独立的にアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、=O、−OR8、−SR8、−NR9R10、=NR8、=NOR8、=NNR8R9、−CN、−OCN、−SCN、−N=C=O、−NCS、−NO、−NO2、=N2、−N3、−NR8C(=O)R9、−NR8C(=O)OR9、−NR8C(=O)NR9R10、−C(=O)NR9R10、−C(=O)OR8、−OC(=O)NR9R10、−OC(=O)OR8、−C(=O)R8、−S(=O)2OR8、−S(=O)2R8、−OS(=O)2OR8、−S(=O)2NR9R10、−S(=O)R8、−NR8S(=O)2R9、−NR8S(=O)2NR9R10、−NR8S(=O)2OR9、−OS(O)2NR9R10、  −OP(=O)(OR8)2、−P(=O)(OR8)2、−P(O)(OR8)(R9)、−P(O)R9R10、−OP(=O)R9R10、−C(=S)R8、−C(=S)OR8、−C(=O)SR8、−C(=S)SR8、−C(=S)NR9R10、−C(=NR8)NR9R10、または−NR8C(=NR8)NR9R10であり；
各nは、R3およびR4のそれぞれについて十分な付着点が存在するよう、描画した環D1およびD2のサイズに応じて、独立的に0、1、2、3、4または5であり；
R6およびR7は、それぞれ独立的に、H、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、カルボシクリル、置換カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、置換カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリルアルキル、置換ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換へテロアリールアルキル、カルボシクリルアルケニル、置換カルボシクリルアルケニル、カルボシクリルアルキニル、置換カルボシクリルアルキニル、ヘテロシクリルアルケニル、置換ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロシクリルアルキニル、置換ヘテロアルキニル、アリールアルケニル、置換アリールアルケニル、アリールアルキニル、置換アリールアルキニル、ヘテロアリールアルケニル、置換ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、置換ヘテロアリールアルキニル、カルボシクリルヘテロアルキル、置換カルボシクリルヘテロアルキル、ヘテロシクリルへテロアルキル、置換ヘテロシクリルへテロアルキル、アリールへテロアルキル、置換アリールヘテロアルキル、ヘテロアリールへテロアルキル、または置換ヘテロアリールヘテロアルキル、−C(O)H、−C(O)R8、−S(O)R8、−S(O)2R8、−C(O)OR8、または−C(O)NR9R10、S(O)2NR9R10であるか；または
R6およびR7は、両方が結合する窒素と共に置換または未置換の3〜8員複素環を形成し、これがN、O、S、またはPから選択される1個以上の追加的なヘテロ原子を含みうるか；または
R7は、L2と共に、また両方が結合されるNと共に、置換または未置換の3〜8員複素環を形成し、これがN、O、S、またはPから選択される1個以上の追加的なヘテロ原子を含みうるか；または
R7は、D2、L2と共に、またR7およびL2の両方が結合されるNと共に、置換または未置換の5〜15員複素環またはヘテロアリールを形成し、これがN、O、S、またはPから選択される1個以上の追加的なヘテロ原子を含みうる；
R8は、H、アルキル、置換アルキル、ハロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、カルボシクリル、置換カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、置換カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリルアルキル、置換ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換へテロアリールアルキル、カルボシクリルアルケニル、置換カルボシクリルアルケニル、カルボシクリルアルキニル、置換カルボシクリルアルキニル、ヘテロシクリルアルケニル、置換ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロシクリルアルキニル、置換ヘテロアルキニル、アリールアルケニル、置換アリールアルケニル、アリールアルキニル、置換アリールアルキニル、ヘテロアリールアルケニル、置換ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、置換ヘテロアリールアルキニル、カルボシクリルヘテロアルキル、置換カルボシクリルヘテロアルキル、ヘテロシクリルへテロアルキル、置換ヘテロシクリルへテロアルキル、アリールへテロアルキル、置換アリールヘテロアルキル、ヘテロアリールへテロアルキル、または置換ヘテロアリールヘテロアルキルであり；ならびに
R9およびR10はそれぞれ独立的に、H、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、カルボシクリル、置換カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、置換カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、置換ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換へテロアリールアルキル、カルボシクリルアルケニル、置換カルボシクリルアルケニル、カルボシクリルアルキニル、置換カルボシクリルアルキニル、ヘテロシクリルアルケニル、置換ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロシクリルアルキニル、置換ヘテロシクリルアルキニル、アリールアルケニル、置換アリールアルケニル、アリールアルキニル、置換アリールアルキニル、ヘテロアリールアルケニル、置換ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、置換ヘテロアリールアルキニル、カルボシクリルヘテロアルキル、置換カルボシクリルヘテロアルキル、ヘテロシクリルへテロアルキル、置換ヘテロシクリルへテロアルキル、アリールへテロアルキル、置換アリールヘテロアルキル、ヘテロアリールへテロアルキル、または置換ヘテロアリールヘテロアルキルであるか；または
R9およびR10は、両方が結合する原子と共に、置換または未置換の3〜8員複素環を形成し、これがN、O、S、またはPから選択される1個以上の追加的なヘテロ原子を含みうる。
【０００７】
本発明の別の側面には、本発明の化合物および1個以上の医薬品として容認できる担体または賦形剤が含まれる。
【０００８】
さらなる実施態様において、組成物はさらに1個以上の追加的な治療薬を含む。
【０００９】
本発明の別の側面には、ウイルス感染を治療する方法での本発明の化合物が含まれる。一実施態様において、治療の結果がウィルス負荷の低減またはウィルスRNAの排除のうち1つ以上をもたらす。
【００１０】
本発明の別の側面には、ウイルス感染治療用の薬物の製造において使用するための本発明の化合物が含まれる。
【００１１】
本発明の別の側面には、ウイルス感染治療用の本発明の化合物が含まれる。
【００１２】
一実施態様において、治療のためのこうした使用または化合物のいずれかの結果がウィルス負荷の低減またはRNAの排除のうち1つ以上をもたらす。
【００１３】
本発明の別の側面には、黒色腫、非小細胞性肺癌、肝細胞癌、基底細胞癌、腎細胞癌、骨髄腫、アレルギー性鼻炎、喘息、COPD、潰瘍性大腸炎、肝線維症、HBV、HCV、HPV、RSV、SARS、HIV、またはインフルエンザの治療または予防の方法における本発明の化合物が含まれる。
【００１４】
本発明の別の側面には、黒色腫、非小細胞性肺癌、肝細胞癌、基底細胞癌、腎細胞癌、骨髄腫、アレルギー性鼻炎、喘息、COPD、潰瘍性大腸炎、肝線維症、HBV、HCV、HPV、RSV、SARS、HIV、またはインフルエンザの治療または予防のための薬物の製造において使用するための本発明の化合物が含まれる。
【００１５】
理論に制約されることは望まないが、現時点で発明者らは、式Iの化合物は、TLR−7の作動約であり、またその他のTLRの作動薬でもありうると考えている。従って、本発明の化合物は、TLR、また特にTLR−7の調節因子が療法効果を及ぼす疾患の治療または予防に使用しうる。例えば、こうした疾患には、黒色腫、非小細胞性肺癌、肝細胞癌、基底細胞癌、腎細胞癌、骨髄腫、アレルギー性鼻炎、喘息、COPD、潰瘍性大腸炎、肝線維症、HBV、HCV、HPV、RSV、SARS、HIV、およびインフルエンザが含まれる。
【００１６】
述べたとおり、本発明の一側面には、本発明の化合物および1つ以上の医薬品として容認できる担体または賦形剤を含む医薬組成物が含まれる。本発明の医薬組成物には、さらに1つ以上の追加的な治療薬を含みうる。1つ以上の追加的な治療薬は、限定はされないものの、インターフェロン、リバビリンまたはその類似体、HCV  NS3  プロテアーゼ阻害剤、α−グルコシダーゼ  1阻害剤、肝臓保護剤、HCV  NS5B  ポリメラーゼのヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤、HCV  NS5Bポリメラーゼの非ヌクレオシド阻害剤、HCV  NS5A阻害剤、HCV  NS4A阻害剤、HCV  NS4B阻害剤、TLR−7作動薬、シクロフィリン阻害剤、HCV  IRES阻害剤、薬物動態学的  エンハンサー、およびHCVを治療するためのその他の薬物、またはその混合物から選択しうる。
【００１７】
述べたとおり、本発明の一側面には、本発明の化合物の投与を含むウイルス感染の治療方法が含まれる。化合物は、C型肝炎ウイルスなどのフラビウイルス科のウイルスに感染しているヒトなど、それを必要とするヒト被験者に投与される。一実施態様において、ウイルス感染は急性または慢性のHCV感染である。一実施態様において、治療の結果がウィルス負荷の低減またはRNAの排除のうち1つ以上をもたらす。上述のとおり、TLR作動薬を用いた治療が有望であると考えれられている、TLRに関連した数多くの疾患、障害、および状態があり、これには黒色腫、非小細胞性肺癌、肝細胞癌、基底細胞癌、腎細胞癌、骨髄腫、アレルギー性鼻炎、喘息、COPD、潰瘍性大腸炎、肝線維症、およびHBV、HCV、HPV、RSV、SARS、HIV、またはインフルエンザなどのウイルス感染が含まれるが、これに限定されない。
【００１８】
述べたとおり、本発明の一側面には、ウイルス感染の治療のための薬物の製造での、本発明による化合物の使用が含まれる。本発明の別の側面には、ウイルス感染の治療における使用のための本発明による化合物が含まれる。一実施態様において、ウイルス感染は急性または慢性のHCV感染である。一実施態様において、治療の結果がウィルス負荷の低減またはRNAの排除のうち1つ以上をもたらす。一実施態様において、ウイルス感染は急性または慢性のHBV感染である。一実施態様において、治療の結果がウィルス負荷の低減またはRNAの排除のうち1つ以上をもたらす。
【００１９】
本発明には、本明細書全体で説明されているとおり、側面および実施態様の組み合わせ、ならびに優先権が含まれる。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
詳細な説明
ここで、発明のある一定の請求項に対する詳細な言及をするが、その例については付随の構造および式に図示している。発明は列挙した請求項と関連付けて説明するが、発明をそれらの請求項に限定する意図はないことが理解される。そうではなく、発明は、請求項によって定義されている本発明の範囲内に含まれうる全ての代替物、修正物、および等価物を網羅することが意図される。
【００２１】
本書で参照した全ての文書は、あらゆる目的でそれぞれその全体を参照することにより本書に組み込む。
【００２２】
定義
別途記載のない限り、以下の用語および句は本書で使用するとき、以下の意味を持つことを意図する。特定の用語または句が具体的に定義されていない場合、あいまいさや明瞭さの欠如とは関連せず、むしろ本書の用語は、その通常の意味の範囲内の意味で使用されている。本書で商品名が使用されているとき、出願人は、商品名の製品および商品名の製品の医薬品有効成分を独立的に含める意図がある。
【００２３】
用語「治療」、および文法上のその同等物は、病気の治療の文脈で使用するとき、病気の進行を遅くするかまたは止めること、または少なくとも1つの病気の症状を寛解する、さらに望ましくは病気の複数の症状を寛解することを意味する。例えば、C型肝炎ウイルス感染の治療には、HCVに感染したヒトにおいてHCVウィルス負荷を低減すること、および／またはHCVに感染したヒトに存在する黄疸の重症度を軽減することが含まれる。
【００２４】
本書で使用するとき、「本発明の化合物」または「式Iの化合物」は、式Iの化合物を意味し、その溶媒和形態、水和形態、エステル化形態、または生理学的に機能的な誘導体など、その代替的な形態を含む。発明の化合物には、その互変異性型が含まれることがあり、例えば、本書で説明した互変異性の「エノール」である。同様に、単離可能な中間体に関して、句「式（番号）の化合物」は、その式の化合物およびその代替的な形態を意味する。
【００２５】
「アルキル」は、直鎖、二級、三級または環状の炭素原子を含む炭化水素である。例えば、アルキル基は、1〜20個の炭素原子（すなわち、C1〜C20アルキル）、1〜10個の炭素原子（すなわち、C1〜C10アルキル）、または1〜6個の炭素原子（すなわち、C1〜C6アルキル）を持ちうる。適切なアルキル基の例には、メチル（Me、−CH3）、エチル（Et、−CH2CH3）、1−プロピル（n−Pr、n−プロピル、−CH2CH2CH3）、2−プロピル（i−Pr、i−プロピル、−CH（CH3)2）、1−ブチル（n−Bu、n−ブチル、−CH2CH2CH2CH3）、2−メチル−1−プロピル（i−Bu、i−ブチル、−CH2CH(CH3)2）、2−ブチル（s−Bu、s−ブチル、−CH(CH3)CH2CH3）、2−メチル−2−プロピル（t−Bu、t−ブチル、−C(CH3)3）、1−ペンチル（n−ペンチル、−CH2CH2CH2CH2CH3）、2−ペンチル（−CH(CH3)CH2CH2CH3）、3−ペンチル（−CH(CH2CH3)2）、2−メチル−2−ブチル（−C(CH3)2CH2CH3）、3−メチル−2−ブチル（−CH(CH3)CH(CH3)2）、3−メチル−1−ブチル（−CH2CH2CH(CH3)2）、2−メチル−1−ブチル（−CH2CH(CH3)CH2CH3）、1−ヘキシル（−CH2CH2CH2CH2CH2CH3）、2−ヘキシル（−CH(CH3)CH2CH2CH2CH3）、3−ヘキシル（−CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)）、2−メチル−2−ペンチル（−C(CH3)2CH2CH2CH3）、3−メチル−2−ペンチル（−CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3）、4−メチル−2−ペンチル（−CH(CH3)CH2CH(CH3)2）、3−メチル−3−ペンチル（−C(CH3)(CH2CH3)2）、2−メチル−3−ペンチル（−CH(CH2CH3)CH(CH3)2）、2,3−ジメチル−2−ブチル（−C(CH3)2CH(CH3)2）、3,3−ジメチル−2−ブチル（−CH(CH3)C(CH3)3、およびオクチル（−(CH2)7CH3)  が含まれるが、これに限定されない。
【００２６】
「アルコキシ」は、式−O−アルキルを持つ基を意味し、ここでアルキル基は、上記に定義したとおり、酸素原子を介して親分子に結合している。アルコキシ基のアルキル部分は、1〜20個の炭素原子（すなわち、C1〜C20アルコキシ）、1〜12個の炭素原子（すなわち、C1〜C12アルコキシ）、または1〜6個の炭素原子（すなわち、C1〜C6アルコキシ）を持ちうる。適切なアルコキシ基の例には、メトキシ（−O−CH3または−OMe）、エトキシ（−OCH2CH3または−OEt）、t−ブトキシ（−O−C(CH3)3または−OtBu）、およびこれに類するものが含まれるが、これに限定されない。
【００２７】
「ハロアルキル」は、アルキル基の一種で、上記に定義したとおり、アルキル基の1個以上の水素原子が、ハロゲン原子で置換されたものである。ハロアルキル基のアルキル部分は、1〜20個の炭素原子（すなわち、C1〜C20ハロアルキル）、1〜12個の炭素原子（すなわち、C1〜C12ハロアルキル）、または1〜6個の炭素原子（すなわち、C1〜C6アルキル）を持ちうる。適切なハロアルキル基の例には、−CF3、−CHF2、−CFH2、−CH2CF3、およびこれに類するものが含まれるが、これに限定されない。
【００２８】
「アルケニル」は、少なくとも1つの不飽和、すなわち炭素−炭素、sp2二重結合部位をを有する直鎖、二級、三級、または環状の炭素原子を含む炭化水素である。例えば、アルケニル基は、2〜20個の炭素原子（すなわち、C2〜C20アルケニル）、2〜12個の炭素原子（すなわち、C2〜C12アルケニル）、または2〜6個の炭素原子（すなわち、C2〜C6アルケニル）を持ちうる。適切なアルケニル基の例には、ビニル（−CH=CH2）、アリル（−CH2CH=CH2）、シクロペンテニル（−C5H7）、および5−ヘキセニル（−CH2CH2CH2CH2CH=CH2)  が含まれるが、これに限定されない。
【００２９】
「アルキニル」は、少なくとも1つの不飽和部位、すなわち炭素−炭素、sp三重結合を有する直鎖、二級、三級または環状の炭素原子を含む炭化水素である。例えば、アルキニル基は、2〜20個の炭素原子（すなわち、C2〜C20アルキニル）、2〜12個の炭素原子（すなわち、C2〜C12アルキン）、または2〜6個の炭素原子（すなわち、C2〜C6アルキニル）を持ちうる。適切なアルキニル基の例には、アセチレンの（−CoCH）、プロパルギル（−CH2CoCH）、およびこれに類するものが含まれるが、これに限定されない。
【００３０】
「アルキレン」は、親アルカンの同一または2つの異なる炭素原子から2個の水素原子を除去することにより生じる2つの一価ラジカル中心を持つ、飽和した、分岐鎖または直鎖または環状の炭化水素ラジカルを意味する。例えば、アルキレン基は、1〜20個の炭素原子、1〜10個の炭素原子、または1〜6個の炭素原子を持ちうる。典型的なアルキレン  ラジカルには、メチレン（−CH2−）、1,1−エチレン（−CH(CH3)−）、1,2−エチレン（−CH2CH2−）、1,1−プロピレン（−CH(CH2CH3)−）、1,2−プロピレン（−CH2CH(CH3)−）、1,3−プロピレン（−CH2CH2CH2−）、1,4−ブチレン（−CH2CH2CH2CH2−）、およびこれに類するものが含まれるが、これに限定されない。
【００３１】
「アルケニレン」は、親アルケンの同一または2つの異なる炭素原子から2個の水素原子を除去することにより生じる2つの一価ラジカル中心を持つ、不飽和の、分岐鎖または直鎖または環状の炭化水素ラジカルを意味する。例えば、アルケニレン基は、2〜20個の炭素原子、2〜10個の炭素原子、または2〜6個の炭素原子を持ちうる。典型的なアルケニレン  ラジカルには、1,2−エチレン（−CH=CH−)が含まれるが、これに限定されない。
【００３２】
「アルキニレン」は、親アルキンの同一または2つの異なる炭素原子から2個の水素原子を除去することにより生じる2つの一価ラジカル中心を持つ、不飽和の、分岐鎖または直鎖または環状の炭化水素ラジカルを意味する。例えば、アルキニレン基は、2〜20個の炭素原子、2〜10個の炭素原子、または2〜6個の炭素原子を持ちうる。典型的なアルキニレンラジカルには、アセチレン（−CoC−）、プロパルギル（−CH2CoC−）、および4−ペンチニル（−CH2CH2CH2CoC−）が含まれるが、これに限定されない。
【００３３】
「アミノアルキル」は、炭素原子（一般に末端またはsp3炭素原子）に結合した水素原子の1個がアミノラジカルで置換された非環式アルキルラジカルを意味する。
【００３４】
「アミドアルキル」は、炭素原子（一般に末端またはsp3炭素原子）に結合した水素原子の1個が−NRaCORb基で置換された非環式アルキルラジカルを意味するが、ここでRaは水素またはアルキルで、およびRbはアルキル、置換アルキル、アリール、または置換アリールは本書で定義したとおり、例えば、−(CH2)2−NHC(O)CH3、−(CH2)3−NH−C(O)−CH3、およびこれに類するものである。
【００３５】
「アリール」は、親芳香族環系の単一の炭素原子から1個の水素原子を除去することにより生じた、一価芳香族炭化水素ラジカルを意味する。例えば、アリール基は、6〜20個の炭素原子、6〜14個の炭素原子、または6〜12個の炭素原子を持ちうる。典型的なアリール基には、ベンゼン（例えば、フェニル）、置換ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、ビフェニル、およびこれに類するものなどに由来するラジカルが含まれるが、これに限定されない。
【００３６】
「アリーレン」は上述のとおり、親アリールの同一または2つの異なる炭素原子から2個の水素原子を除去することにより生じた2つの一価ラジカル中心を持つアリールを意味する。典型的なアリーレンラジカルには、フェニレンが含まれるが、これに限定されない。
【００３７】
「アリールアルキル」は、炭素原子（一般に末端またはsp3炭素原子）に結合した水素原子の1個が、アリールラジカルで置換された非環式アルキルラジカルを意味する。典型的なアリールアルキル基には、ベンジル、2−フェニルエタン−1−イル、ナフチルメチル、2−ナフチルエタン−1−イル、ナフトベンジル、2−ナフトフェニルエタン−1−イルおよびこれに類するものが含まれるが、これに限定されない。アリールアルキル基は、6〜20個の炭素原子、例えば、アルキル部分が1〜6個の炭素原子およびアリール部分が6〜14個の炭素原子を含みうる。
【００３８】
「アリールアルケニル」は、炭素原子（一般に末端またはsp3炭素原子であるが、sp2炭素原子も）に結合した水素原子の1個が、アリールラジカルで置換された、非環式アルケニルラジカルを意味する。アリールアルケニルのアリール部分は、例えば、本書で開示した任意のアリール基を含むことができ、またアリールアルケニルのアルケニル部分は、例えば、本書で開示した任意のアルケニル基を含むことができる。アリールアルケニル基は、8〜20個の炭素原子、例えば、アルケニル部分が2〜6個の炭素原子、およびアリール部分が6〜14個の炭素原子を含みうる。
【００３９】
「アリールアルキニル」は、炭素原子（一般に末端またはsp3炭素原子であるが、sp炭素原子も）に結合した水素原子の1個がアリールラジカルで置換された、非環式アルキニルラジカルを意味する。アリールアルキニルのアリール部分は、例えば、本書で開示した任意のアリール基を含むことができ、およびアリールアルキニルのアルキニル部分は、例えば、本書で開示した任意のアルキニル基を含むことができる。アリールアルキニル基は、8〜20個の炭素原子、例えば、アルキニル部分が2〜6個の炭素原子およびアリール部分が6〜14個の炭素原子を含みうる。
【００４０】
「ハロゲン」は、F、Cl、Br、またはIを意味する。
【００４１】
本書で使用するとき、用語「ハロアルコキシ」は、基−ORaを意味し、ここでRaは、本書で定義したハロアルキル基である。非限定的な例として、ハロアルコキシ基には、−O(CH2)F、−O(CH)F2、および−OCF3が含まれる。
【００４２】
「ヘテロアルキル」は、1個以上の炭素原子がO、N、またはSなどのヘテロ原子で置換されたアルキル基を意味する。例えば、親分子に結合しているアルキル基の炭素原子が、ヘテロ原子（例えば、O、N、P、またはS）で置換される場合、結果的に生じるヘテロアルキル基は、それぞれ、アルコキシ基（例えば、−OCH3、など）、アミン（例えば、−NHCH3、−N(CH3)2、およびこれに類するもの）、またはチオアルキル基（例えば、−SCH3）である。親分子に結合されていないアルキル基の非末端炭素原子が、ヘテロ原子（例えば、O、N、P、またはS）で置換された場合には、結果的に生じるヘテロアルキル基は、それぞれ、アルキルエーテル（例えば、−CH2CH2−O−CH3、など）、アルキルアミン（例えば、−CH2NHCH3、−CH2N(CH3)2、およびこれに類するもの）、またはチオアルキルエーテル（例えば、−CH2−S−CH3）である。アルキル基の末端炭素原子がヘテロ原子（例えば、O、N、またはS）で置換された場合、結果的に生じるヘテロアルキル基は、それぞれ、ヒドロキシアルキル基（例えば、−CH2CH2−OH）、アミノアルキル基（例えば、−CH2NH2）、またはアルキルチオール基（例えば、−CH2CH-2−SH）である。ヘテロアルキル基は、例えば、1〜20個の炭素原子、1〜10個の炭素原子、または1〜6個の炭素原子を持ちうる。C1〜C6ヘテロアルキル基は、1〜6個の炭素原子を持つヘテロアルキル基を意味する。
【００４３】
「複素環」または「ヘテロシクリル」は、1〜14個の炭素原子およびN、S、P、またはOから選択した1〜6個のヘテロ原子を持つ飽和または部分飽和環状基を意味し、単環および縮合環系、架橋環系、およびスピロ環系を含めた複数の環系が含まれる。「複素環」または「ヘテロシクリル」には、本書で使用するとき、限定ではなく一例として、Paquette,  Leo  A.;  Principles  of  Modern  Heterocyclic  Chemistry  (W.A.  Benjamin,  New  York,  1968)、特に第1、3、4、6、7、9章；The  Chemistry  of  Heterocyclic  Compounds,  A  Series  of  Monographs”  (John  Wiley  &  Sons,  New  York,  1950  to  present)、特に第13、14、16、19、28章；ならびにJ.  Am.  Chem.  Soc.  (1960)  82:5566に記載されているヘテロ環が含まれる。一実施態様において、複素環式基の炭素、窒素、リン、または硫黄原子は、酸化させてC(=O)、N−酸化物、ホスフィナンオキシド、スルフィニル、またはスルホニル部分とすることもできる。
【００４４】
一例として、置換ヘテロシクリルには、例えば、オキソ基を含む本書で開示した任意の置換基で置換した複素環が含まれる。カルボニル置換ヘテロシクリルの非限定的例は：
【００４５】
【化２】
2013508373.tif 000003
【００４６】
である。
【００４７】
ヘテロ環の例には、限定ではなく一例として、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル（ピペリジル）、テトラヒドロチオフェニル、硫黄  酸化型の  テトラヒドロチオフェニル、ピペリジニル、4−ピペリドニル、ピロリジニル、アゼチジニル、2−ピロリドニル、テトラヒドロフラニル、デカヒドロキノリニル、オクタヒドロイソキノリニル、ピラニル、モルホリニル、およびビス−テトラヒドロフラニルが含まれる：
【００４８】
【化３】
2013508373.tif 000004
【００４９】
「ヘテロシクリレン」は、本書で定義したとおり、ヘテロシクリルの炭素原子またはヘテロ原子の水素原子を開放原子価で置換することで生じたヘテロシクリルを意味する。同様に、「ヘテロアリーレン」は、芳香族ヘテロシクリレンを意味する。
【００５０】
「ヘテロシクリルアルキル」は、炭素原子（一般に末端またはsp3炭素原子）に結合した水素原子の1個をヘテロシクリルラジカル（すなわち、ヘテロシクリル−アルキレン部分）で置換した非環式アルキルラジカルを意味する。典型的なヘテロシクリルアルキル基には、ヘテロシクリル−CH2−、2−(ヘテロシクリル)エタン−1−イル、およびこれに類するものが含まれるが、これに限定されず、ここで「ヘテロシクリル」部分には、Principles  of  Modern  Heterocyclic  Chemistryに記載されているものを含め、上述した任意のヘテロシクリル基が含まれる。当業者は、ヘテロシクリル基は、結果として生じる基が化学的に安定しているという条件で、炭素−炭素結合または炭素−ヘテロ原子結合によってヘテロシクリルアルキルのアルキル部分に結合しうることも理解する。ヘテロシクリルアルキル基は、2〜20個の炭素原子および1〜6個のヘテロ原子を含み、例えば、ヘテロシクリルアルキル基のアルキル部分が1〜6個の炭素原子を含み、およびヘテロシクリル部分が1〜14個の炭素原子を含む。ヘテロシクリルアルキルの例には、限定ではなく一例として、5員の硫黄、酸素、リン、および／または窒素を含むヘテロ環（ピロリジイルメチル、2−テトラヒドロフラニリルエタン−1−イル、およびこれに類するものなど）、6員の硫黄、酸素、および／または窒素を含むヘテロ環（ピペリジニルメチル、モルホリニルメチル、ピペリジニルエチル、テテラヒドロピラニルエチル、およびこれに類するものなど）が含まれる。
【００５１】
「ヘテロシクリルアルケニル」は、炭素原子（一般に末端またはsp3炭素原子であるが、sp2炭素原子も）に結合した水素原子の1個がヘテロシクリルラジカル（すなわち、ヘテロシクリル−アルケニレン−部分）で置換された、非環式アルケニルラジカルを意味する。ヘテロシクリル  アルケニル基のヘテロシクリル  部分には、Principles  of  Modern  Heterocyclic  Chemistryに記載されているものを含め、上述した任意のヘテロシクリル基が含まれ、およびヘテロシクリルアルケニル基のアルケニル部分には、本書で開示した任意のアルケニル基が含まれる。当業者は、ヘテロシクリル基が、結果として生じる基が化学的に安定しているという条件で、炭素−炭素結合または炭素−ヘテロ原子結合によってヘテロシクリルアルケニルのアルケニル部分に結合しうることも理解する。ヘテロシクリルアルケニル基は、2〜20個の炭素原子を含み、例えば、ヘテロシクリルアルケニル基のアルケニル部分が2〜6個の炭素原子を含み、およびヘテロシクリル部分が1〜14個の炭素原子を含む。
【００５２】
「ヘテロシクリルアルキニル」は、炭素原子（一般に末端またはsp3炭素原子であるが、sp炭素原子も）に結合した水素原子の1個が、ヘテロシクリルラジカル（すなわち、ヘテロシクリル−アルキニレン−部分）で置換された、非環式アルキニルラジカルを意味する。ヘテロシクリルアルキニル基のヘテロシクリル部分には、Principles  of  Modern  Heterocyclic  Chemistryに記載されているものを含め、上述した任意のヘテロシクリル基が含まれ、およびヘテロシクリルアルキニル基のアルキニル部分には、本書で開示した任意のアルキニル基が含まれる。当業者は、ヘテロシクリル基が、結果として生じる基が化学的に安定しているという条件で、炭素−炭素結合または炭素−ヘテロ原子結合によってヘテロシクリルアルキニルのアルキニル部分に結合しうることも理解する。ヘテロシクリルアルキニル基は、3〜20個の炭素原子を含み、例えば、ヘテロシクリルアルキニル基のアルキニル部分が2〜6個の炭素原子を含み、ヘテロシクリル部分が1〜14個の炭素原子を含む。
【００５３】
「ヘテロアリール」は、環内に少なくとも1つのヘテロ原子を持つ一価芳香族ヘテロシクリルを意味する。従って、「ヘテロアリール」は、1〜14個の炭素原子および酸素、窒素、硫黄、またはリンから選択した1〜6個のヘテロ原子で構成される芳香族基を意味する。複数の環系については、一例として、用語「ヘテロアリール」には、芳香環および非芳香環を持つ縮合環系、架橋環系、およびスピロ環系が含まれる。一実施態様において、ヘテロアリール基の炭素、窒素、硫黄またはリンの環原子は、酸化させてC(=O)、N−酸化物、スルフィニル、またはスルホニル部分とすることもできる。
【００５４】
ヘテロアリールの例には、限定ではなく一例として、ピリジル、チアゾリル、ピリミジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ベンゾフラニル、チアナフタレニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、6H−1,2,5−チアジアジニル、2H,6H−1,5,2−ジチアジニル、チエニル、チアントレニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサチニル、2H−ピロリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、3H−インドリル、1H−インダゾリル、プリニル、4H−キノリジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、4aH−カルバゾリル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ピリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フラザニル、フェノキサジニル、イソクロマニル、クロマニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペラジニル、インドリニル、イソインドリニル、キヌクリジニル、モルホリニル、オキサゾリジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、オキシンドリル、ベンゾオキサゾリニル、およびイサチノイルが含まれる。
【００５５】
「炭素環」または「カルボシクリル」は、単環式として3〜7個の炭素原子、二環式として7〜12個の炭素原子、および多環式として最高約20個の炭素原子を持つ、飽和環、部分的不飽和環または芳香環を意味する。単環式炭素環は、3〜6個の環原子を持つが、さらに典型的には5個または6個の環原子を持つ。二環式炭素環は、例えば、ビシクロ  (4,5)、(5,5)、(5,6)または(6,6)系として配列された7〜12個の環原子、またはビシクロ  (5,6)または(6,6)系として配列された9個または10個の環原子を持つ。炭素環には、縮合、架橋、またはスピロを問わず、非芳香族の単環式、二環式、および多環式の環が含まれる。単環式炭素環の非限定的な例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、1−シクロペンタ−1−エニル、1−シクロペンタ−2−エニル、1−シクロペンタ−3−エニル、シクロヘキシル、1−シクロヘキサ−1−エニル、1−シクロヘキサ−2−エニル、1−シクロヘキサ−3−エニル、およびこれに類するものが含まれる。
【００５６】
「カルボシクリレン」は、親カルボシクリルの同一または2つの異なる炭素原子から2個の水素原子を除去することにより生じる2つの一価ラジカル中心を持つ、上記に定義したカルボシクリルまたは炭素環を意味する。典型的なカルボシクリレンラジカルには、フェニレンが含まれるが、これに限定されない。
【００５７】
「アリールへテロアルキル」は、本書で定義したとおり、炭素原子またはヘテロ原子のとちらかと結合しうる水素原子が、本書で定義したアリール基で置換された、ヘテロアルキルを意味する。アリール基は、結果的に生じるアリールへテロアルキル基が、化学的に安定した部分を提供することを条件として、ヘテロアルキル基の炭素原子、またはヘテロアルキル基のヘテロ原子に結合しうる。例えば、アリールへテロアルキル基は、一般式−アルキレン−O−アリール、−アルキレン−O−アルキレン−アリール、−アルキレン−NH−アリール、−アルキレン−NH−アルキレン−アリール、−アルキレン−S−アリール、−アルキレン−S−アルキレン−アリール、およびこれに類するものを持ちうる。さらに、上記一般式の任意のアルキレン部分は、本書で定義または例示した任意の置換基でさらに置換することができる。
【００５８】
「ヘテロアリールアルキル」は、本書で定義したとおり、水素原子が本書で定義したヘテロアリール基で置換されたアルキル基を意味する。ヘテロアリールアルキルの非限定的な例には、−CH2−ピリジニル、−CH2−ピロリル、−CH2−オキサゾリル、−CH2−インドリル、−CH2−イソインドリル、−CH2−プリニル、−CH2−フラニル、−CH2−チエニル、−CH2−ベンゾフラニル、−CH2−ベンゾチオフェニル、−CH2−カルバゾリル、−CH2−イミダゾリル、−CH2−チアゾリル、−CH2−イソオキサゾリル、−CH2−ピラゾリル、−CH2−イソチアゾリル、−CH2−キノリル、−CH2−イソキノリル、−CH2−ピリダジル、−CH2−ピリミジル、−CH2−ピラジル、−CH(CH3)−ピリジニル、−CH(CH3)−ピロリル、−CH(CH3)−オキサゾリル、−CH(CH3)−インドリル、−CH(CH3)−イソインドリル、−CH(CH3)−プリニル、−CH(CH3)−フラニル、−CH(CH3)−チエニル、−CH(CH3)−ベンゾフラニル、−CH(CH3)−ベンゾチオフェニル、−CH(CH3)−カルバゾリル、−CH(CH3)−イミダゾリル、−CH(CH3)−チアゾリル、−CH(CH3)−イソオキサゾリル、−CH(CH3)−ピラゾリル、−CH(CH3)−イソチアゾリル、−CH(CH3)−キノリル、−CH(CH3)−イソキノリル、−CH(CH3)−ピリダジル、−CH(CH3)−ピリミジル、−CH(CH3)−ピラジル、およびこれに類するものが含まれる。
【００５９】
本発明の式の化合物の特定部分に言及しての用語「任意に置換」は、例えば任意に置換したアリール基は、0、1、またはそれ以上の置換基を持つ部分を意味する。
【００６０】
アルキル、アリール、アリールアルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、および本書で使用するその他の基に言及しての用語「置換」は、例えば、「置換アルキル」、「置換アリール」、「置換アリールアルキル」、「置換ヘテロシクリル」、および「置換カルボシクリル」は、1個以上の水素原子がそれぞれ独立的に非水素置換基で置換されたそれぞれの基、アルキル、アルキレン、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、カルボシクリルを意味する。典型的な置換基には、−X、−R、−O−、=O、−OR、−SR、−S−、−NR2、−N(+)R3、=NR、=NOR、=NNR2、−CX3、−CRX2、−CR2X、−CN、−OCN、−SCN、−N=C=O、−NCS、−NO、−NO2、=N2、−N3、−NRC(=O)R、−NRC(=O)OR、−NRC(=O)NRR、−C(=O)NRR、−C(=O)OR、−OC(=O)NRR、−OC(=O)OR、−C(=O)R、−S(=O)2OR、−S(=O)2R、−OS(=O)2OR、−S(=O)2NRR、−S(=O)R、−NRS(=O)2R、−NRS(=O)2NRR、−NRS(=O)2OR、−OP(=O)(OR)2、−P(=O)(OR)2、−P(O)(OR)(R)、−OP(=O)R2、−P(=O)R2、−C(=S)R、−C(=S)OR、−C(=O)SR、−C(=S)SR、−C(=S)NRR、−C(=NR)NRR、−NRC(=NR)NRRが含まれるが、これに限定されず、ここで各Xは、独立的にハロゲン（F、Cl、Br、またはI）であり；および各Rは、独立的にH、アルキル、アリール、アリールアルキル、複素環、または保護基またはプロドラッグ部分である。二価の基も同様に置換されうる。
【００６１】
当業者は、「アルキル」、「アリール」、「ヘテロシクリル」などの部分が、1個以上の置換基で置換されるとき、「アルキレン」、「アリーレン」、「ヘテロシクリレン」などの部分（すなわち、親の「アルキル」、「アリール」、「ヘテロシクリル」部分の少なくとも1つの水素原子が、示される置換基と置換されることを示す）とも呼ばれることがあることを認識する。「アルキル」、「アリール」、「ヘテロシクリル」などの部分は、本書で「置換した」として称されているとき、もしくは図式的に置換されて表示されているとき（または任意に置換、例えば、置換基の数がゼロから正の整数までの範囲であるとき）には、用語「アルキル」、「アリール」、「ヘテロシクリル」などは、「アルキレン」、「アリーレン」、「ヘテロシクリレン」などと置き換え可能であると理解される。
【００６２】
さらに、当業者は、本書で定義した用語が組み合わせで使用されるとき、結果的な組み合わせ用語が、定義に従い使用されることを認識する。例えば、「カルボシクリルヘテロアルキル」などの用語は、本書で特定の定義をしていないが、明瞭さの欠如と同一であると認識してはならない。むしろ、こうした用語は、ヘテロアルキル基を介して連鎖したカルボシクリル基を説明するために、当技術で一般に認められた意味の範囲内で使用される。こうしたその他の用語は一貫性をもって使用される。
【００６３】
当業者によって認識されるとおり、本発明の化合物は、溶媒和形態または水和形態で存在する能力がある。本発明の範囲にはこうした形態が含まれる。この場合も、当業者によって認識されるとおり、化合物は、エステル化の能力を持ちうる。本発明の範囲には、エステルおよびその他の生理学的に機能的な誘導体が含まれる。本発明の範囲には、本書で説明したとおり、互変異性型、つまり、互変異性の「エノール」も含まれる。さらに、本発明の範囲には、本書に記載した化合物のプロドラッグ形態が含まれる。
【００６４】
用語「プロドラッグ」は本書で使用するとき、生物系に投与したとき、自然発生的化学反応、酵素触媒化学反応、光分解、および／または代謝性化学反応の結果として、薬剤原料すなわち有効成分を生成する任意の化合物を意味する。こうしてプロドラッグは、共有結合的に修飾された治療効果のある化合物の類似体または潜在的な形態である。
【００６５】
当業者は、式Iの化合物の置換基およびその他の部分は、容認可能な安定性の医薬組成物に製剤化しうる製薬上有用な化合物を提供するのに、十分に安定した化合物を供給するために選択されるべきことを認識する。こうした安定性を持つ式Iの化合物は、本発明の範囲内に含まれることが意図される。
【００６６】
当業者によって認識されるとおり、本発明の化合物には、1つ以上の不斉中心が含まれうる。本発明の範囲にはこうした形態が含まれる。この場合も、当業者によって認識されるとおり、化合物は、エステル化または加水分解の能力を持ちうる。本発明の範囲には、エステルおよびその他の生理学的に機能的な誘導体が含まれる。本発明の範囲には、本書で説明したとおり、互変異性型、つまり、互変異性の「エノール」も含まれる。さらに、本発明の範囲には、本書に記載した化合物のプロドラッグ形態が含まれる。
【００６７】
本発明の化合物は、多形性として知られる特性である、1つ以上の形態に結晶化することもでき、こうした多形相（「多形」）は、本発明の範囲内である。多形性は、一般に温度、圧力、またはその両方の変化への反応として発生することがある。また多形性は、結晶化過程での変化に起因することもある。多形は、X線回析パターン、溶解性、および融点など、当技術で既知の様々な物理的特性で区別することができる。
【００６８】
本書に記載したある一定の化合物には、1つ以上の不斉中心が含まれるか、またはそうでなければ複数の立体異性体として存在する能力があることがある。本発明の範囲には、立体異性体の混合物だけでなく、精製したエナンチオマーまたは鏡像異性的／ジアステレオ異性的に濃縮された混合物が含まれる。また、本発明の式で表現される化合物の個別の異性体のほか、完全にまたは部分的に平衡化されたその任意の混合物が、本発明の範囲内に含まれる。また本発明には、上記の式で表現される化合物の個別の異性体が、1つ以上の不斉中心が反転したその異性体との混合物として含まれる。
【００６９】
用語「キラル」は、鏡像パートナーに重ね合わせできない性質を持つ分子を意味し、用語「アキラル」は、その鏡像パートナーに対して重ね合わせ可能な分子を意味する。
【００７０】
用語「立体異性体」は、同一化学構造を持つが、空間内での原子または基の配列に関して異なる化合物を意味する。
【００７１】
「ジアステレオマー」は、2つ以上の鏡像異性の中心を持ち、その分子が互いの鏡像ではない立体異性体を意味する。ジアステレオマーは、異なる物理的性質、例えば、融点、沸点、スペクトル特性、および反応性を持つ。ジアステレオマーの混合物は、電気泳動法およびクロマトグラフィーなどの高分解能の分析方法で分離しうる。
【００７２】
「エナンチオマー」は、互いが重ね合わせできない鏡像である化合物の2つの立体異性体を意味する。
【００７３】
本書で使用した立体科学的定義および慣習は、一般にS.  P.  Parker,  Ed.,  McGraw−Hill  Dictionary  of  Chemical  Terms  (1984)  McGraw−Hill  Book  Company,  New  York；およびEliel,  E.  and  Wilen,  S.,  Stereochemistry  of  Organic  Compounds  (1994)  John  Wiley  &  Sons,  Inc.,  New  Yorkに従う。数多くの有機化合物が光学活性型で存在する（すなわち、平面偏光の平面を回転させる能力を持つ）。光学活性化合物を描写するにあたり、その不斉中心を中心にした分子の絶対配置を表示するために接頭語DおよびLまたはRおよびSが使用される。化合物による平面偏光の回転の符号を示すために、接頭語dおよびlまたは(+)および(−)を使用するが、(−)またはlは化合物が左旋性であることを意味する。(+)またはdの接頭語のついた化合物は、右旋性である。所定の化学構造について、これらの立体異性体は、互いの鏡像であることを除いて同一である。特定の立体異性体は、エナンチオマーとも呼ばれることもあり、またそうした異性体の混合物は、エナンチオマー混合物と呼ばれることもよくある。エナンチオマーの50:50混合物は、ラセミ混合物またはラセミ化合物と呼ばれ、化学反応またはプロセスにおいて立体選択または立体特異性のない場合に発生することがある。用語「ラセミ混合物」および「ラセミ化合物」は、光学活性を欠く、2つの鏡像異性体種の等モル混合物を意味する。
【００７４】
本発明には、本書に記載した化合物の塩または溶媒和が含まれ、塩の溶媒和など、その組み合わせが含まれる。本発明の化合物は、溶媒和形態、例えば水和形態、また非溶媒和形態で存在する場合があり、本発明には、こうした全ての形態が含まれる。
【００７５】
一般に、ただし絶対的にではないが、本発明の塩は、医薬品として容認できる塩である。用語「医薬品として容認できる塩」の範囲に含まれる塩は、この発明の化合物の無毒性の塩を意味する。
【００７６】
適切な医薬品として容認できる塩の例には、塩化物、臭化物、硫酸塩、リン酸塩、および硝酸塩などの無機酸添加塩；酢酸塩、ガラクタル酸、プロピオン酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、グリコール酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸、およびアスコルビン酸塩などの有機酸添加塩；アスパラギン酸塩およびグルタミン酸塩などの酸性アミノ酸を持つ塩；ナトリウム塩およびカリウム塩などのアルカリ金属塩；マグネシウム  塩およびカルシウム塩などのアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩；トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン  塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、およびN,N'−ジベンジルエチレンジアミン塩などの有機塩基性塩；およびリジン塩およびアルギニン塩などの塩基性アミノ酸を持つ塩が含まれる。塩は、一部の場合で、水和物またはエタノール溶媒和物でもよい。
【００７７】
保護基
本発明の文脈において、保護基には、プロドラッグ部分および化学的保護基が含まれる。
【００７８】
保護基は、合成手順、すなわち発明の化合物を準備するための経路または方法において、保護される基との副反応を防止するために利用でき、一般に知られ使用され、また任意に使用される。たいていの場合、どの基を保護するか、どの時点でそうするか、および化学的保護基「PG」の性質についての決定は、反応をそれに対抗して保護するべきものの化学的性質（例えば、酸性、塩基、酸化、還元またはその他の条件）および意図した合成の方向に依存する。PG基は、化合物が複数のPGで置換された場合には、同一である必要がなく、また一般に同一でない。一般に、PGは、カルボキシル、ヒドロキシル、チオ、またはアミノ基などの官能基を保護し、、これによって副反応を防止するか、またはその他の形で合成の効率を促進させるために使用される。遊離した脱保護基を生成する脱保護の順序は、意図した合成の方向および遭遇することになる反応条件に依存し、また当業者が判断する任意の順序で発生させうる。
【００７９】
本発明の化合物の様々な官能基を保護することができる。例えば、−OH基（ヒドロキシル、カルボン酸、ホスホン酸、またはその他の官能基であるかを問わない）の保護基には、「エーテルまたはエステル形成基」が含まれる。エーテル形成基またはエステル形成基は、本書に記載した合成の仕組みにおいて化学的保護基として機能する能力を持つ。ところが、一部のヒドロキシルおよびチオ保護基は、当業者であれば理解するとおり、エーテル形成基でもエステル形成基でもなく、下記に考察するアミドと共に含まれる。
【００８０】
非常に多数のヒドロキシル保護基およびアミド形成基および対応する化学的切断反応は、Protective  Groups  in  Organic  Synthesis,  Theodora  W.  Greene  and  Peter  G.  M.  Wuts  (John  Wiley  &  Sons,  Inc.,  New  York,  1999,  ISBN  0−471−16019−9)（「Greene」）に記載がある。また、Kocienski,  Philip  J.;  Protecting  Groups  (Georg  Thieme  Verlag  Stuttgart,  New  York,  1994)も参照し、その全体を参照することにより本書に組み込む。特に、第1章、保護基:  概要（1〜20ページ）、第2章、ヒドロキシル保護基（21〜94ページ）、第3章、ジオール  保護基（95〜117ページ）、第4章、カルボキシル保護基（118〜154ページ）、第5章、カルボニル保護基（155〜184ページ）を参照のこと。カルボン酸、ホスホン酸、ホスホン酸塩、スルホン酸およびその他の酸の保護基については、下記のGreeneを参照。こうした基には、限定ではなく一例として、エステル、アミド、ヒドラジド、およびこれに類するものが含まれる。
【００８１】
エーテル形成およびエステル形成保護基
エステル形成基には、(1)  ホスホンアミデート・エステル、ホスホロチオ酸  エステル、ホスホン酸エステル、およびホスホン−ビス−アミダートなどのホスホン酸エステル形成基；(2)  カルボキシル  エステル形成基、および  (3)  スルホン酸、硫酸塩、およびスルフィン酸塩などの硫黄エステル形成基が含まれる。
【００８２】
発明の化合物の代謝生成物
また、本書に記載した化合物の生体内での代謝性生成物が本発明の範囲に含まれる。こうした生成物は、投与した化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、エステル化およびこれに類する反応から、主に酵素プロセスにより、生じうる。したがって、発明には、本発明の化合物を哺乳動物に、その代謝性生成物を産生するために十分な時間だけ接触させることを含む、プロセスにより生成される化合物が含まれる。こうした生成物は一般に、放射標識化した（例えば、C14またはH3）本発明の化合物を準備し、それを非経口的に検出可能な用量（例えば、約0.5  mg/kgを超える）で、ラット、マウス、モルモット、サルなどの動物もしくはヒトに投与し、代謝が発生するために十分な時間（一般に約30秒〜30時間）の後に、尿、血液またはその他の生体サンプルからその変換産物を単離することにより、同定される。これらの生成物は、標識化されているため簡単に単離される（その他は、代謝生成物中に存続するエピトープと結合する能力を持つ抗体を使用して単離される）。代謝物の構造は、従来の方法、例えば、MSまたはNMR  分析により決定される、一般に、代謝生成物の分析は、当業者にとって周知の従来の薬物代謝研究と同様の方法で実施される。変換産物は、生体内で別の方法で見つからない限り、それ自体に抗感染活性を持たない場合でも、本発明の化合物の治療投薬のための診断評価法にとって有用である。
【００８３】
式Iの化合物
本化合物の様々な属および亜属についての定義および置換基が、本書に記載・図示されている。上述の定義および置換基の任意の組み合わせが、実施不可能な種または化合物となるべきではないことが、当業者によって理解されるべきである。「実施不可能な種または化合物」は、関連する科学法則に違反する化合物の構造（例えば、4つを超える共有結合に結合した炭素原子など）、または不安定すぎで、単離や、医薬品として容認できる剤形への製剤化ができない化合物を意味する。
【００８４】
医薬品製剤
この発明の化合物は、従来の担体および賦形剤を用いて製剤化されるが、これは通常の慣行に従い選択されることになる。錠剤は、賦形剤、滑剤、増量剤、結合剤およびこれに類するものを含む。水溶性の製剤は、無菌形態で調製され、経口投与以外による全身への送達が意図されているとき、等張性である。全ての製剤は、医薬品添加物ハンドブック（Handbook  of  Pharmaceutical  Excipients）  (1986)に記載のあるものなどの賦形剤を任意に含み、ここに参照することによりその全体を組み込む。賦形剤には、アスコルビン酸およびその他の酸化防止剤、EDTAなどのキレート剤、デキストリン、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルメチルセルロース、ステアリン酸およびこれに類するものなどの炭水化物が含まれる。製剤のpHは、約2〜約11の範囲であるが、通常は約7〜10である。
【００８５】
有効成分を単独で投与することも可能であるが、医薬品製剤として提示することが望ましいことがある。本発明の製剤は、動物およびヒトの用途の両方で、少なくとも1つの有効成分と、1つ以上の容認できる担体および任意にその他の治療成分とを含む。担体は、製剤のその他の成分と適合性があり、またその受容体に対して生理学的に無害であるという意味で「容認できる」必要がある。
【００８６】
製剤には、上述の投与経路にとって適切なものが含まれる。製剤は、単位投与形態で都合よく提供することもでき、また医薬業界で周知の任意の方法で調製できる。一般的な技法および製剤は、Remington's  Pharmaceutical  Sciences（Mack  Publishing  Co.、ペンシルバニア州イーストン）に記載があり、ここに参照することによりその全体を本書に組み込む。こうした方法には、有効成分を、1つ以上の副成分を構成する担体と関連付ける手順が含まれる。一般に、製剤は、有効成分を液体担体または微粉化した固体担体または両方と一様かつ十分に関連性を持たせてから、必要に応じて、生成物を成型する。
【００８７】
経口投与に適切な本発明の製剤は、それぞれが所定量の有効成分を含むカプセル、カシェ剤または錠剤などの個別の単位として；粉末または顆粒として；水溶液または非水性液中の溶液または懸濁液として；または水中油型乳濁液または油中水型乳濁液として提供しうる。有効成分は、ボーラス、舐剤またはペーストとして投与することもできる。
【００８８】
錠剤は、圧縮または成型によって、任意に1つ以上の副成分と共に製造される。圧縮錠剤は、粉末または顆粒などの自由に流動する形態の有効成分を、任意に結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、防腐剤、界面活性剤または分散剤と混合して、適切な機械内で圧縮することによって調製しうる。成型錠剤は、粉末にした有効成分を不活性の液体希釈剤で湿らせた混合物を、適切な機械中で成型することにより製造しうる。錠剤は、任意に被覆するか分割して、また任意に有効成分が徐々に、もしくは制御されて放出されるように製剤化できる。
【００８９】
眼またはその他の外部組織、例えば、口や皮膚などに投与するために、製剤は、ある量の、例えば、0.075〜20%  w/w（0.6%  w/w、0.7%  w/wといった0.1%  w/wの増分での0.1%〜20%の範囲の有効成分を含む）局所軟膏または乳脂として塗布することが望ましく、0.2〜15%  w/wであることがさらに望ましく、また0.5〜10%  w/wであることが最も望ましい。軟膏に製剤化するとき、有効成分は、パラフィン系または水混和性のどちらかの軟膏基材と共に使用することができる。別の方法として、有効成分は、水中型クリームベースと共にクリームとして製剤化しうる。
【００９０】
希望に応じて、クリームベースの水相には、例えば、少なくとも30%  w/wの多価アルコール、すなわちプロピレングリコール、ブタン  1,3−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロールおよびポリエチレングリコール（PEG  400を含む）およびその混合物など、2個以上のヒドロキシル基を持つアルコールを含みうる。局所製剤には、皮膚またはその他の患部を通した有効成分の吸収または浸透を向上させる化合物が含まれることが望ましい。こうした皮膚浸透エンハンサーの例には、ジメチルスルホキシドおよび関連する類似体が含まれる。
【００９１】
本発明の乳剤の油性の相は、既知の成分から既知の方法で構成されうる。相は乳化剤（そうでなければエマルジェントとして知られる）だけで構成されることもあるが、少なくとも1つの乳化剤と脂肪または油、あるいは脂肪と油の両方の混合物から成ることが望ましい。親水性乳化剤が、安定剤としての役割をする親油性乳化剤と共に含まれていることが望ましい。また、油および脂肪の両方が含まれることが望ましい。まとめて、乳化剤は、安定剤のあるなしを問わず、いわゆる乳化ワックスを作り、またワックスは、油および脂肪と共に、クリーム製剤の油性の分散相を形成するいわゆる乳化軟膏基剤を作る。
【００９２】
本発明の剤形での使用に適切なエマルジェントおよび乳化安定剤には、Tween（登録商標）  60、Span（登録商標）  80、セトステアリルアルコール、ベンジル  アルコール、ミリスチルアルコール、グリセリル  モノ−ステアリン酸塩およびラウリル硫酸ナトリウムが含まれる。
【００９３】
製剤のための適切な油または脂肪の選択は、希望の美容的性質の達成に基づく。クリームは、脂っこくなく、色がつかず、洗浄可能な製品であり、チューブまたはその他の容器からの漏れを避けるために適切な粘度を持つことが望ましい。直鎖または分岐鎖、一塩基性または二塩基性のアルキルエステル、例えば、ジ−イソアジピン酸、ステアリン酸イソセチル、ココナツ脂肪酸のプロピレングリコールジエステル、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸デシル、イソプロピルパルミチン酸塩、ブチル  ステアリン酸塩、2−パルミチン酸エチルヘキシル、またはクロダモルCAPとして知られている分岐鎖エステルの混合物などを使用することができ、最後の3種が望ましいエステルである。これらは、要求される特性に応じて、単独でまたは組み合わせで使用しうる。別の方法として、白色ワセリンおよび／または流動パラフィンまたはその他の鉱油など、高融点の脂質が使用される。
【００９４】
本発明による医薬品製剤は、1個以上の本発明の化合物と、1つ以上の医薬品として容認できる担体または賦形剤および任意にその他の治療薬とを含む。有効成分を含む医薬品製剤は、意図される投与の方法にとって適切な任意の形態とすることができる。例えば経口用に使用するとき、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水溶性または油性の懸濁液、分散性の粉末または顆粒、乳濁液、硬カプセルまたは軟カプセル、シロップまたはエリキシル剤を調製できる。経口用途が意図される組成物は、医薬組成物の製造のための技術で既知の任意の方法に従い調製でき、またそうした組成物には、口当たりのよい調合を提供するために甘味剤、香味剤、着色剤および防腐剤を含む、1つ以上の薬剤を含みうる。錠剤の製造にとって適切な非毒性の医薬品として容認できる賦形剤との混合物に有効成分を含む錠剤が、容認できる。これらの賦形剤は、例えば、カルシウムまたは炭酸ナトリウム、ラクトース、ラクトース一水和物、クロスカルメロースナトリウム、ポビドン、カルシウムまたはリン酸ナトリウムなどの不活性希釈液；コーンスターチ、またはアルギン酸などの顆粒化物質および分解剤；セルロース、微結晶性セルロース、デンプン、ゼラチンまたはアカシアなどの結合剤；およびステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクなどの潤滑剤でありうる。錠剤は被覆なしとすることも、胃腸管内で遅延分解および吸着させて、それにより長時間にわたる作用の持続を提供する、マイクロカプセル化など、既知の技術により被覆することもできる。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延材料を単独で、またはワックスと共に使用することもできる。
【００９５】
経口用の製剤は、有効成分が例えばリン酸カルシウムまたはカオリンなどの、不活性固体希釈剤と混合された硬ゼラチン  カプセルとして、または有効成分が水またはラッカセイ油、流動パラフィンまたはオリーブ油などの油性の媒体と混合された軟ゼラチンカプセルとして提供することもできる。
【００９６】
発明の水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適切な賦形剤と混合した活性物質を含む。こうした賦形剤には、ナトリウム  カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントおよびアラビアゴムなどの懸濁剤、および天然ホスファチド（例えば、レシチン）、酸化アルキレンと脂肪酸の縮合物（例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン）、酸化エチレンと長鎖脂肪族アルコールの縮合物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、脂肪酸とヘキシトール無水物に由来する部分エステルと酸化エチレンとの縮合物およびヘキシトール無水物（例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン）などの分散剤または湿潤剤が含まれる。水溶性懸濁液には、エチルまたはn−プロピル  p−ヒドロキシ−ベンゾアートなどの1つ以上の防腐剤、1つ以上の着色剤、1つ以上の香味剤、および蔗糖またはサッカリンなどの1つ以上の甘味剤が含まれうる。
【００９７】
油性懸濁液は、有効成分を、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油またはやし油などの植物油中、または流動パラフィンなどの鉱油中に懸濁させることにより製剤化しうる。経口懸濁液には、蜜蝋、固形パラフィンまたはセチルアルコールなどの増粘剤が含まれうる。口当たりのよい経口用製剤を提供するために、本書に記載したものなどの甘味剤、および香味剤を加えることもできる。これらの組成物は、アスコルビン酸などの酸化防止剤を加えることで保存しうる。
【００９８】
水溶性懸濁液の調製に適切な本発明の分散粉末および顆粒は、水を加えることで、分散剤または湿潤剤、懸濁剤、および1つ以上の防腐剤と混合した有効成分を提供する。適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤は、上記に開示したものにより例示されている。追加的な賦形剤、例えば甘味料、香味剤および着色剤も存在しうる。
【００９９】
本発明の医薬組成物は、水中油乳濁液の形態でもありしうる。油相は、オリーブ油またはラッカセイ油などの植物油、流動パラフィンなどの鉱油、またはそれらの混合物でありうる。適切な乳化剤には、アラビアゴムおよびトラガカントなどの天然ゴム、ダイズレシチンなどの天然ホスファチド、ソルビタンモノオレアートなどの脂肪酸と無水ヘキシトールに由来するエステルまたは部分エステル、、ならびにモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンなどのこれらの部分エステルと酸化エチレンの縮合物が含まれる。乳濁液には、甘味料および香味剤も含まれうる。シロップおよびエリキシル剤は、グリセロール、ソルビトールまたは蔗糖などの甘味剤と共に、製剤化しうる。こうした製剤には、粘滑薬、防腐剤、香味剤または着色剤も含まれうる。
【０１００】
本発明の医薬組成物は、無菌注射水溶液または油性懸濁液などの滅菌注射用製剤の形態としうる。この懸濁液は、本書でこれまでに言及した適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を使用して既知の技術に従い製剤化しうる。滅菌注射用製剤は、1,3−ブタン−ジオール中の溶液など非毒性の非経口的に容認できる希釈剤または溶剤中の滅菌注射用溶液または懸濁液とするか、または凍結乾燥粉末として調製しうる。使用可能な容認できる媒体および溶剤には、水、リンゲル液および生理食塩水などがある。さらに、従来的に無菌の不揮発油を溶剤または懸濁剤として使用しうる。この目的で、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む任意の無刺激性の不揮発油を使用しうる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸も同様に注射剤の調製に使用できる。
【０１０１】
担体材料と混合して単一剤形を生成しうる有効成分の量は、治療する宿主および特定の投与方法によって異なる。例えば、ヒトへの経口投与が意図された徐放性剤形には、適切で好都合な量の担体材料と混合した凡そ1〜1000  mgの活性物質が含まれうるが、これは合計組成物の約5〜約95%（重量:重量）に変化しうる。医薬組成物は、投与のために容易に測定可能な量を提供するように調製できる。例えば、静脈内注入が意図された水溶液は、約30  mL/hrの速度での適切な量の注入ができるようにするために、溶液ミリリットル当たり約3〜500  μgの有効成分を含みうる。
【０１０２】
眼への投与に適切な製剤には、有効成分が適切な担体（特に有効成分のための水溶性の溶剤）中に溶解または懸濁した点眼剤が含まれる。有効成分は、こうした製剤中に、0.5〜20%、都合よくは0.5〜10%、特に約1.5%  w/wの濃度で存在することが望ましい。
【０１０３】
口内の局所的投与に適切な製剤には、通常は蔗糖およびアカシアまたはトラガントといった味付きのベース中に有効成分を含むロゼンジ；ゼラチンおよびグリセリン、または蔗糖およびアカシアなどの不活性ベース中に有効成分を含む芳香製剤；および適切な液体担体内に有効成分を含むうがい薬が含まれる。
【０１０４】
直腸投与のための製剤は、例えばカカオバターまたはサリチル酸塩を含む適切な塩基を備えた坐薬として提供できる。
【０１０５】
肺内または経鼻の投与に適切な製剤は、例えば、0.1〜500  μm（0.1〜500  μmの範囲で、0.5  μm、1  μm、30  μm、35  μmなどの増分の粒度を含む）の範囲の粒度を持ち、これが鼻腔からの急速な吸入により、または肺胞嚢に達するよう口からの吸入により投与される。適切な製剤には、有効成分の水溶性または油性の溶液が含まれる。エアロゾルまたは乾燥粉末投与に適切な製剤は、従来の方法に従って調製でき、また本書に記載した感染症の治療または予防に使用される化合物などの他の治療薬と共に送達しうる。
【０１０６】
膣投与に適切な製剤は、有効成分に加えて、当技術で適切であることが知られている担体を含む、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、気泡またはスプレー製剤として提供しうる。
【０１０７】
非経口投与に適切な製剤には、意図される受け手の血液と製剤を等張にする酸化防止剤、緩衝液、静菌薬および溶質を含みうる水溶性および非水の無菌注射溶液；および懸濁剤および増粘剤を含みうる水溶性および非水無菌懸濁液が含まれる。
【０１０８】
製剤は、単位用量または複数用量の容器、例えば密封アンプルやバイアルで提供され、また使用の直前に無菌液体キャリア、例えば注射用の水を加えることだけを要するフリーズドライ（冷凍乾燥）の状態で保存しうる。即時調製の注射溶液および懸濁液は、前述の種類の無菌粉末、顆粒および錠剤から調製される。望ましい単位投与製剤は、一日量または単位一日量の部分用量（本書で上記に詳説）、またはその適切な分画の有効成分を含むものである。
【０１０９】
特に上記で言及した成分に加えて、本発明の製剤には、問題の製剤タイプとの関連性を持つ、当技術で従来的なその他の薬剤が含まれうることが理解されるべきで、例えば経口投与に適切なものには香味剤が含まれうる。
【０１１０】
本発明の化合物は、投薬頻度を少なくするように、または有効成分の薬物動態または毒性プロファイルを向上させるよう、有効成分が放出制御されるように製剤化することもできる。したがって、本発明は、持続放出または放出制御のために製剤化された1つ以上の本発明の化合物を含む組成物も提供する。
【０１１１】
有効成分の有効用量は、少なくとも治療対象の状態、毒性、化合物が予防的に（低用量で）使用されているかまたは活動中の病気または病状に対して使用されているかどうか、送達の方法、および医薬品製剤に依存し、および既存の用量増大研究を用いて臨床医により判断される。有効な用量は、体重一日当たり約0.0001〜約1000  mg/kgと見込まれうる。例えば、凡そ体重70  kgのヒト成人の一日の候補用量は、約0.05  mg〜約100  mg、または約0.1  mg〜約25  mg、または約0.4  mg〜約4  mgの範囲となり、単回または複数回の用量形態をとることができる。
【０１１２】
さらに、別の実施態様では、本出願は、式Iの化合物またはその医薬品として容認できる塩、および医薬品として容認できる担体または賦形剤を含む医薬組成物を開示している。
【０１１３】
投与経路
1つ以上の本発明の化合物（本書で有効成分という）は、治療する状態に対して適切な任意の経路により投与される。適切な経路には、経口、直腸、経鼻、局所（頬側および舌下を含む）、膣および非経口（皮下、筋肉内、静脈内、皮内、くも膜下腔内および硬膜外を含む）、およびこれに類するものが含まれる。望ましい経路は、例えば、受け手の状態に応じて変化しうることが理解される。この発明の化合物の利点は、経口で生物学的に利用可能であり、経口投与できることである。
【０１１４】
併用療法
一実施態様において、本発明の化合物は、追加的な有効治療成分または薬剤との組み合わせで使用される。
【０１１５】
一実施態様において、式Iの化合物と、追加的な活性薬剤との組み合わせは、治療するウイルス感染、例えば、HBV、HCV、またはHIV感染を持つ患者に対して選択しうる。
【０１１６】
HBVに対して有用な活性治療薬には、ラミブジン（エピビル（登録商標））、アデホビル（ヘプセラ（登録商標））、テノホビル（ビリアード（登録商標））、テルビブジン（タイゼカ（登録商標））、エンテカビル（バラクルード（登録商標））、およびクレブジン（登録商標）などの逆転写酵素阻害剤が含まれる。その他の有用な活性治療薬には、インターフェロン  α−2b（イントロン  A（登録商標））、ペグ化インターフェロン  α−2a（ペガシス（登録商標））、インターフェロン  α  2a（ロフェロン（登録商標））、インターフェロン  α  N1、プレドニゾン、プレドニゾロン、チマルファシン（登録商標）、レチノイン酸受容体作動薬、4−メチルウンベリフェロン、アラミフォーバ（登録商標）、メタカビル（登録商標）、アルブフェロン（登録商標）、TLR作動薬（例えば、TLR−7作動薬）、およびサイトカインなどの免疫調節薬が含まれる。
【０１１７】
HCVの治療については、適切な組み合わせの非限定的な例には、1つ以上の本発明の化合物と、1つ以上のインターフェロン、リバビリンまたはその類似体、HCV  NS3  プロテアーゼ阻害剤、α−グルコシダーゼ  1阻害剤、肝臓保護剤、HCV  NS5B  ポリメラーゼのヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤、HCV  NS5B  ポリメラーゼの非ヌクレオシド阻害剤、HCV  NS5A阻害剤、TLR−7作動薬、シクロフィリン阻害剤、HCV  IRES阻害剤、薬物動態学的  エンハンサー、およびHCVを治療するためのその他の薬物との組み合わせが含まれる。
【０１１８】
さらに具体的に言えば、1つ以上の本発明の化合物は、以下から成る群から選択される1つ以上の化合物と組み合わせることができる。
【０１１９】
1)  インターフェロン、例えば、ペグ化rIFN−α  2b（PEG−イントロン）、ペグ化rIFN−α  2a（ペガシス）、rIFN−α  2b（イントロン  A）、rIFN−α  2a（ロフェロン−A）、インターフェロン  α（MOR−22、OPC−18、アルファフェロン、アルファナチブ、マルチフェロン、スバリン）、インターフェロン  アルファコン−1（インファージェン）、インターフェロン  α−n1（ウエルフェロン）、インターフェロン  α−n3（アルフェロン）、インターフェロン−β（アボネックス、DL−8234）、インターフェロン−ω（ω  DUROS、Biomed  510）、アルブインターフェロン  α−2b（アルブフェロン）、IFN  α  XL、BLX−883（ロクテロン）、DA−3021、グリコシル化インターフェロン  α−2b（AVI−005）、PEG−インファージェン、ペグ化インターフェロンラムダ（ペグ化IL−29）、およびベレロフォン、
2)  リバビリンおよびその類似体、例えば、リバビリン（レベトール、コペガス）、およびタリバビリン（ビラミジン）、
3)  HCV  NS3  プロテアーゼ阻害剤、例えば、ボセプレビル（SCH−503034、SCH−7）、テラプレビル（VX−950）、VX−813、TMC−435（TMC435350）、ABT−450、BI−201335、BI−1230、MK−7009、SCH−900518、VBY−376、VX−500、GS−9256、GS−9451、BMS−790052、BMS−605339、PHX−1766、AS−101、YH−5258、YH5530、YH5531、およびITMN−191（R−7227）、
4)  α−グルコシダーゼ  1阻害剤、例えば、セルゴシビル（MX−3253）、ミグリトール、およびUT−231B、
5)  肝臓保護剤、例えば、エメリカサン（IDN−6556）、ME−3738、GS−9450（LB−84451)、シリビニン、およびMitoQ、
6)  HCV  NS5B  ポリメラーゼのヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤、例えば、R1626、R7128（R4048)、IDX184、IDX−102、PSI−7851、BCX−4678、バロピシタビン（NM−283）、およびMK−0608、
7)  HCV  NS5B  ポリメラーゼの非ヌクレオシド阻害剤、例えば、フィリブビル（PF−868554）、ABT−333、ABT−072、BI−207127、VCH−759、VCH−916、JTK−652、MK−3281、VBY−708、VCH−222、A848837、ANA−598、GL60667、GL59728、A−63890、A−48773、A−48547、BC−2329、VCH−796（ネスブビル）、GSK625433、BILN−1941、XTL−2125、およびGS−9190、
8)  HCV  NS5A阻害剤、例えば、AZD−2836（A−831）、AZD−7295（A−689）、およびBMS−790052、
9)  TLR−7作動薬、例えば、イミキモド、852A、GS−9524、ANA−773、ANA−975、AZD−8848（DSP−3025）、PF−04878691、およびSM−360320、
10)  シクロフィリン阻害剤、例えば、DEBIO−025、SCY−635、およびNIM811、
11)  HCV  IRES阻害剤、例えば、MCI−067、
12)  薬物動態学的  エンハンサー、例えば、BAS−100、SPI−452、PF−4194477、TMC−41629、GS−9350、GS−9585、およびロキシスロマイシン、
13)  HCVを治療するためのその他の薬物、例えば、チモシン  α  1（ザダキシン）、ニタゾキサニド（アリネア、NTZ）、BIVN−401（ビロスタット）、PYN−17（altirex）、KPE02003002、アクティロン（CPG−10101）、GS−9525、KRN−7000、シバシール、GI−5005、XTL−6865、BIT225、PTX−111、ITX2865、TT−033i、ANA  971、NOV−205、tarvacin、EHC−18、VGX−410C、EMZ−702、AVI  4065、BMS−650032、BMS−791325、バビツキシマブ、MDX−1106（ONO−4538）、オグルファニド、FK−788、およびVX−497（メリメポジブ）。
【０１２０】
さらに、本発明の化合物は、HIVまたはエイズおよび／またはHIVまたはエイズを患うヒト被験者に存在する1つ以上のその他の疾患の治療または予防のためのその他の治療薬と組み合わせで使用することができる（例えば、細菌性および／または真菌感染、B型肝炎またはC型肝炎などのその他のウイルス感染、またはカポジ肉腫などの癌）。追加的な治療薬は、1つ以上の本発明の塩と共に製剤化しうる（例えば、錠剤中に共に製剤化）。
【０１２１】
一実施態様において、適切な組み合わせの非限定的な例には、1つ以上の本発明の化合物と、1つ以上のHIVプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素のHIV非ヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のHIVヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のHIVヌクレオチド阻害剤、HIVインテグラーゼ阻害剤、gp41阻害剤、CXCR4阻害剤、侵入阻害剤、gp120阻害剤、G6PDおよびNADH−オキシダーゼ阻害剤、CCR5阻害剤、CCR8阻害剤、RNA分解酵素  H阻害剤、成熟阻害剤、薬物動態学的  エンハンサー、およびHIV治療のためのその他の薬物との組み合わせが含まれる。
【０１２２】
さらに具体的に言えば、1つ以上の本発明の化合物は、以下からなる群から選択される1つ以上の化合物と組み合わせることができる。
【０１２３】
1)  HIVプロテアーゼ阻害剤、例えば、アンプレナビル（アジェネラーゼ）、アタザナビル（レイアタッツ）、ホスアンプレナビル（レクシヴァ）、インジナビル（クリキシバン）、ロピナビル、リトナビル（ノービア）、ネルフィナビル（ビラセプト）、サキナビル（インビラーゼ）、チプラナビル（アプティバス）、ブレカナビル、ダルナビル（プリジスタ）、TMC−126、TMC−114、モゼナビル（DMP−450）、JE−2147（AG1776）、L−756423、RO0334649、KNI−272、DPC−681、DPC−684、DG17、GS−8374、MK−8122（PPL−100）、DG35、およびAG  1859、SPI−256、TMC  52390、PL−337、SM−322377、SM−309515、GRL−02031、CRS−074、CRS−075、KB−98、およびA−790742,
2)  逆転写酵素のHIV非ヌクレオシド阻害剤、例えば、カプラビリン、エミビリン、デラビリジン（レスクリプター）、エファビレンツ（サスティバ）、ネビラピン（ビラミューン）、(+)−カラノリド  A、カラノリド  B、エトラビリン（インテレンス）、GW5634、DPC−083、DPC−961、DPC−963、MIV−150、MIV−160、MIV−170、ダピビリン（TMC−120)、リルピビリン（TMC−278）、BILR  355  BS、VRX  840773、UK−453061、およびRDEA806、RDEA  427、RDEA  640、IDX  899、ANX−201（Thiovir)、R−1206、LOC−dd、IQP−0410（SJ−3366）、YM−215389、YM−228855、CMX−052、およびCMX−182,
3)  逆転写酵素のHIVヌクレオシド阻害剤、例えば、ジドブジン（レトロビル）、エムトリシタビン（エムトリバ）、ジダノシン（ヴァイデックス）、スタブジン（ゼリット）、ザルシタビン（ハイビッド）、ラミブジン（エピビル）、アバカビル（ザイアジェン）、アムドキソビル、エルブシタビン（ACH  126443）、アロブジン（MIV−310）、MIV−210、ラシビル（ラセミのFTC、PSI−5004）、D−d4FC、ホスファジド、フォジブジン  チドキシル、アプリシタビン（AVX754、SPD−754）、GS−7340、KP−1461、AVX756、OBP−601、ジオキソラン  チミン、TMC−254072、INK−20、PPI−801、PPI−802、MIV−410、4’−Ed4T、B−108、およびフォサルブジン  チドキシル（HDP  99.0003）、
4)  逆転写酵素のHIVヌクレオチド阻害剤、例えば、テノホビル  ジソプロキシル  フマル酸塩（ビリアード）、およびアデホビル  ジピボキシル、
5)  HIVインテグラーゼ阻害剤、例えば、クルクミン、クルクミン誘導体、チコリ酸、チコリ酸誘導体、3,5−ジカフェオイルキナ酸、3,5−ジカフェオイルキナ酸誘導体、アウリントリカルボン酸、アウリントリカルボン酸誘導体、コーヒー酸フェネチルエステル、コーヒー酸フェネチルエステル誘導体、チルホスチン、チルホスチン誘導体、ケルセチン、ケルセチン誘導体、S−1360、ジンテビル（AR−177)、L−870812、およびL−870810、ラルテグラビル（Isentress、MK−0518）、エルビテグラビル（GS−9137）、BMS−538158、GSK364735C、BMS−707035、MK−2048、GSK−349572（S−349572）、GSK−265744（S−265744）、GSK−247303（S−247303）、S−1360（GW810871）、1,5−DCQA、INH−001、INT−349、V−165、RIN−25、BFX−1001、BFX−1002、BFX−1003、RSC−1838、BCH−33040、およびBA  011、
6)  gp41阻害剤、例えば、エンフビルチド（フューゼオン）、シフビルチド、MPI−451936、FB006M、A−329029、およびトリ−1144、
7)  CXCR4阻害剤、例えば、AMD−070、KRH−3955（CS−3955）、AMD−9370、AMD−3451、RPI−MN、MSX−122、およびPOL−2438,
8)  侵入阻害剤、例えば、SP01A、PA−161、SPC3、TNX−355、DES6、SP−10、SP−03、CT−319、およびCT−326,
9)  gp120阻害剤、例えば、BMS−488043およびそのプロドラッグ、BlockAide/  CR、KPC−2、およびMNLP62、
10)  G6PDおよびNADH−オキシダーゼ阻害剤、例えば、イムニチン、
11)  CCR5阻害剤、例えば、アプラビロック、ニフェビロック、ビクリビロック（SCH−417690）、マラビロック（セルセントリ）、PRO−140、PRO−542、INCB15050、INCB9471、PF−232798、SCH−532706、GSK−706769、TAK−652、TAK−220、ESN−196、RO−1752、ZM−688523、AMD−887、YM−370749、NIBR−1282、SCH−350634、ZM−688523、およびCCR5mAb004、
12)  CCR8阻害剤、例えば、ZK−756326,
13)  RNase  H阻害剤、例えば、ODN−93、およびODN−112,
14)  成熟阻害剤、例えば、ベビリマット（PA−457）、PA−040、MPC−9055（vicecon、MPI−49839）、ACH−100703、ACH−100706
15)  薬物動態学的エンハンサー、例えば、BAS−100、SPI−452、PF−4194477、TMC−41629、GS−9350、GS−9585、およびロキシスロマイシン、
16)  HIV治療のためのその他の薬物、例えば、REP  9、SP−01A、TNX−355、DES6、ODN−93、ODN−112、VGV−1、アンプリゲン、HRG214、サイトリン、VGX−410、VGX−820、KD−247、AMZ  0026、CYT  99007、A−221  HIV、HPH−116、DEBIO−025、BAY  50−4798、MDX010（イピリムマブ）、PBS  119、BIT−225、UBT−8147、ITI−367、AFX−400、BL−1050、GRN−139951、GRN−140665、AX−38679、RGB−340638、PPI−367、およびALG  889。
【０１２４】
障害が癌である場合、少なくとも1つのその他の抗癌治療との併用が予見される。特に、抗癌治療では、その他の抗腫瘍薬剤（化学療法薬、ホルモン剤または抗体薬剤を含む）との併用のほか、外科的療法および放射線療法との併用が予見される。従って本発明による併用療法は、少なくとも1つの式  (I)の化合物またはその塩または溶媒和物の投与、および少なくとも1つのその他の癌治療法の使用を含む。本発明による併用療法は、少なくとも1つの式  (I)の化合物またはその塩または溶媒和物と、少なくとも1つのその他の医薬品として活性な薬剤、望ましくは抗腫瘍薬剤の投与からなることが望ましい。式  (I)の化合物およびその他の医薬品として活性な薬剤は、一緒にまたは別個に投与しうるが、別個に投与するとき、これは、同時にまたは順次に（治療計画に従った異なる日の投与を含む）また任意の好都合な経路により投与しうる。式(I)の化合物およびその他の医薬品として活性な薬剤の量、および相対的な投与のタイミングが、併用による望ましい治療効果を達成するために選択される。
【０１２５】
一実施態様において、さらなる抗癌治療は、少なくとも1つの追加的な抗悪性腫瘍薬剤である。治療対象の感受性のある腫瘍に対する活性を持つ任意の抗腫瘍薬剤を組み合わせて利用しうる。有用な典型的な抗腫瘍薬剤には、ジテルペノイドおよびビンカアルカロイドなどの微小管阻害薬；白金配位複合体；ナイトロジェン・マスタード、オキサアザホスホリン、スルホン酸アルキル、ニトロソ尿素、およびトリアゼンなどのアルキル化剤；アントラサイクリン、アクチノマイシンおよびブレオマイシンなどの抗生物質薬剤；エピポドフィロトキシンなどのトポイソメラーゼ  Il阻害剤；プリンおよびピリミジン類似体および抗葉酸化合物などの代謝拮抗剤；カンプトセシンなどのトポイソメラーゼI阻害剤；ホルモンおよびホルモン類似体；シグナル伝達経路阻害剤；非受容体チロシンキナーゼ血管形成阻害薬；免疫療法薬；アポトーシス促進性の薬剤；ならびに細胞周期シグナル伝達阻害剤が含まれるが、これに限定されない。
【０１２６】
微小管阻害薬または抗有糸分裂薬剤は、細胞周期のM期または有糸分裂期の腫瘍細胞の微小管に対する活性のある期特異的物質である。微小管阻害薬の例には、ジテルペノイドおよびビンカアルカロイドが含まれるが、これに限定されない。
【０１２７】
天然物に由来するジテルペノイドは、細胞周期のG2/M期で作動する期特異的な抗癌薬剤である。ジテルペノイドは、このタンパク質との結合によって、微小管のβ−チューブリン  サブユニットを安定させると考えられている。その後、タンパク質の分解が阻害されたように見え、有糸分裂が停止し、その後、細胞死が起こる。ジテルペノイドの例には、パクリタキセルおよびその類似体ドセタキセルが含まれるが、これに限定されない。
【０１２８】
パクリタキセル〔5β,20−エポキシ−1  ,2α,4,7β,10β,13α−ヘキサ−ヒドロキシタキス−1  1−エン−9−オン4,10−  ジアセタート  2−ベンゾアート  13−エステルと、(2R,3S)−N−ベンゾイル−3−フェニルイソセリン〕は、太平洋イチイの木、セイヨウイチイ（Taxus  brevifolia）から単離した天然ジテルペン産物であり、注射剤タキソール（登録商標）として市販されている。これは、テルペンのタキサン系統群の一つである。
パクリタキセルは、米国で難治性卵巣がんの治療（Markman  et  al.,  Yale  Journal  of  Biology  and  Medicine,  64:583,  1991  ;  McGuire  et  al.,  Ann.  Intern,  Med.,  11  1  :273,1989）および乳癌の治療（Holmes  et  al.,  J.  Nat.  Cancer  Inst.,  83:1797,1991）での臨床使用が認可されている。これは、皮膚の腫瘍（Einzig  et.  al.,  Proc.  Am.  Soc.  Clin.  Oncol.,  20:46）および頭部と頚部の悪性腫瘍（Forastire  et.  al.,  Sem.  Oncol.,  20:56,  1990）の治療の潜在的候補である。化合物は、腎多嚢胞病（Woo  et.  al.,  Nature,  368:750.  1994）、肺癌およびマラリアの治療に対する可能性も示している。パクリタキセルで患者を治療すると、結果的に骨髄抑制が起こるが（複数細胞系譜、Ignoff,  RJ.  et.  al,  Cancer  Chemotherapy  Pocket  GuideA  1998）、これは閾値の濃度（5OnM）を超える投薬の持続時間に関連している（Kearns,  CM.  et.  al.,  Seminars  in  Oncology,  3(6)  p.16−23,  1995）。
【０１２９】
ドセタキセル〔(2R,3S)−  N−カルボキシ−3−フェニルイソセリン、N−te/f−ブチルエステル、13−エステルと5β−  20−エポキシ−1、2α,4,7β,10β,13α−ヘキサヒドロキシタキス−1  1−エン−9−オン  4−酢酸塩  2−ベンゾアート、三水塩〕は、注射剤TAXOTERE（登録商標）として市販されている。ドセタキセルは、乳癌の治療に適応される。ドセタキセルは、イチイの木の針葉から抽出した天然前駆物質10−  デアセチル−バッカチンIIIを使用して調製した、パクリタキセルの半合成派生物q.v.である。
【０１３０】
ビンカアルカロイドは、ツルニチニチソウという植物に由来する期特異的抗腫瘍薬剤である。ビンカアルカロイドは、チューブリンに特異的に結合することによって細胞周期のM期（有糸分裂）で作用する。その結果、結合したチューブリン分子は、微小管へと重合することができない。有糸分裂は、分裂中期に停止し、その後に細胞死が起こると考えられる。ビンカアルカロイドの例には、ビンブラスチン、ビンクリスチン、およびビノレルビンが含まれるが、これに限定されない。
【０１３１】
ビンブラスチン、ビンカロイコブラスチン硫酸塩は、注射剤ベルバン（登録商標）として市販されている。各種の固形腫瘍の第二選択療法として適応の可能性があるが、睾丸癌およびホジキン病を含む各種リンパ腫や、リンパ性および組織球性リンパ腫の治療に主に適応されている。骨髄抑制は、ビンブラスチンの用量制限的副作用である。ビンクリスチン〔ビンカロイコブラスチン、22−オキソ−、硫酸塩〕は、注射剤ONCOVIN（登録商標）として市販されている。ビンクリスチンは、急性白血病の治療に適応され、またホジキン病および非ホジキン病の悪性リンパ腫に対する治療計画での用途も見つかっている。脱毛症および神経病学的作用が、最も一般的なビンクリスチンの副作用であり、それほどではないにしろ、骨髄抑制および胃腸粘膜炎作用が発生する。
【０１３２】
ビノレルビン、3',4'−ジデヒドロ  −4'−デオシキ−C'−ノルビンカロイコブラスチン  [R−(R*,R*)−2,3−  ジヒドロキシブタンジオアート  (1  :2)(塩)]は、ビノレルビン酒石酸塩の注射剤（ナベルビン（登録商標）)として市販されている、半合成のビンカアルカロイドである。ビノレルビンは、各種の固形腫瘍、特に非小細胞肺癌、進行性乳癌、およびホルモン性難治性前立腺癌の治療に、単剤またはシスプラチンなどの他の化学療法薬との併用で適応される。骨髄抑制が、ビノレルビンの最も一般的な用量制限的副作用である。
【０１３３】
白金配位複合体は、非期特異的抗癌剤であり、DNAとの相互作用がある。白金複合体が、腫瘍細胞に侵入し、アクア化を受け、DNAとの鎖内および鎖間の架橋を形成して、腫瘍に対して有害な生物学的効果を起こす。白金配位複合体の例には、オキサリプラチン、シスプラチンおよびカルボプラチンが含まれるが、これに限定されない。シスプラチン〔シス−ジアンミンジクロロ白金〕は注射剤PLATINOL（登録商標）として市販されている。シスプラチンは、主に転移性腫瘍および卵巣癌および進行性膀胱癌の治療に適応される。カルボプラチン〔白金、ジアンミン  [1,1−シクロブタン−ジカルボン酸(2−)−O,O']〕は、注射剤パラプラチン（登録商標）として市販されている。カルボプラチンは、主に、進行性卵巣癌の第一および第二の選択療法として適応される。
【０１３４】
アルキル化剤は、非期特異的抗癌性物質であり、強力な求電子試薬である。一般に、アルキル化剤は、アルキル化により、リン酸塩、アミノ、スルフヒドリル、ヒドロキシル、カルボキシル、およびイミダゾール基などのDNA分子の求核性部分によってDNAへの共有結合を形成する。こうしたアルキル化は、核酸機能を中断させ細胞死につながる。アルキル化剤の例にはシクロホスファミド、メルファラン、およびクロランブシルなどのナイトロジェン・マスタード；ブスルファンなどのアルキルスルホン酸塩；カルムスチンなどのニトロソ尿素；およびダカルバジンなどのトリアゼンが含まれるが、これに限定されない。シクロホスファミド、2−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]テトラヒドロ−2H−1  ,3,2−オキサザホスホリン  2−酸化物  一水和物、は注射剤または錠剤としてCYTOXAN（登録商標）として市販されている。シクロホスファミドは、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫、および白血病の治療で、単剤または他の化学療法薬との併用で適応される。メルファラン〔4−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−L−フェニルアラニン〕は、注射剤または錠剤としてALKERAN（登録商標）として市販されている。メルファランは、多発性骨髄腫および切除不可能な卵巣の上皮性悪性腫瘍の対症療法に適応される。骨髄抑制が、メルファランの最も一般的な用量制限的副作用である。クロランブシル〔4−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]ベンゼンブタン酸〕は、リューケラン（登録商標）  錠剤として市販されている。クロランブシルは、慢性リンパ性白血病、ならびにリンパ肉腫、巨大濾胞性リンパ腫、およびホジキン病などの悪性リンパ腫の対症療法に適応される。ブスルファン〔1  ,4−ブタンジオール  ジメタンスルホナート〕は、マイレラン（登録商標）  錠剤として市販されている。ブスルファンは、慢性骨髄性白血病の対症療法に適応される。カルムスチン、1  ,3−[ビス(2−クロロエチル)−1  −ニトロソウレア、凍結乾燥物の単回用バイアルとしてBiCNU（登録商標）として市販されている。カルムスチンは、単剤または他の薬剤との併用で、脳腫瘍、多発性骨髄腫、ホジキン病、および非ホジキン病のリンパ腫の対症療法に適応される。ダカルバジン〔5−(3,3−ジメチル−1−トリアジノ)−イミダゾール−4−カルボキサミド〕は、物質の単回用バイアルとしてDTIC−Dome（登録商標）として市販されている。ダカルバジンは、転移性悪性黒色腫の治療に、また他の薬剤との併用で、ホジキン病の第二選択療法として適応される。
【０１３５】
抗生物質抗新生物薬は、DNAと結合またはインターカレートする非期特異的な物質である。一般に、こうした作用によって、安定したDNA複合体が得られるか、またはストランドの切断が起こり、これが核酸の通常の機能を中断させ、細胞死につながる。抗生物質抗腫瘍薬剤の例には、ダクチノマイシンなどのアクチノマイシン、ダウノルビシンおよびドキソルビシンなどのアントラサイクリン；およびブレオマイシンが含まれるが、これに限定されない。ダクチノマイシンは、アクチノマイシンDとしても知られており、注射用形態でコスメゲン（登録商標）として市販されている。ダクチノマイシンは、ウィルムス腫瘍および横紋筋肉腫の治療に適応される。ダウノルビシン〔(8S−シス−)−8−アセチル−10−[(3−アミノ−2,3,6−トリデオキシ−α−L−lyxo−  ヘキソピラノシル)オキシ]−7,8,9、10−テトラヒドロ−6,8、1  1  −トリヒドロキシ−1  −メトキシ−5、12  ナフタセンジオン塩酸塩〕は、リポソームの注射用形態でダウノキソム（登録商標）または注射用としてセルビジン（登録商標）として市販されている。ダウノルビシンは、急性非リンパ性白血病およびカポジ肉腫に関連する進行性HIVの治療における、寛解導入に適応される。ドキソルビシン〔(8S、10S)−10−[(3−アミノ−2,3,6−トリデオキシ−α−L−lyxo−ヘキソピラノシル)オキシ]−8−グリコロイル、7,8,9,10−テトラヒドロ−6,8,1  1−トリヒドロキシ−1−メトキシ−5,12  ナフタセンジオン塩酸塩〕は、注射用の形態としてRUBEX（登録商標）またはアドリアマイシン  RDF（登録商標）として市販されている。ドキソルビシンは、主に、急性リンパ性白血病および急性骨髄芽球白血病の治療に適応されるが、一部の固形腫瘍およびリンパ腫の治療においても有用な化学成分である。ブレオマイシンは、Streptomyces  verticillusの菌株から単離した細胞毒性グリコペプチド抗生物質の混合物であり、これは、ブレノキサン  E（登録商標）として市販されている。ブレオマイシンは、扁平上皮癌、リンパ腫、および睾丸癌の対症療法として、単剤または他の薬剤との併用で適応される。
【０１３６】
トポイソメラーゼ  Il阻害剤には、エピポドフィロトキシンが含まれるが、これに限定されない。エピポドフィロトキシンは、マンドレークという植物に由来する期特異的抗腫瘍薬剤である。エピポドフィロトキシンは、トポイソメラーゼ  IlおよびDNAと三元複合体を形成し、DNAストランドを破壊させることで、一般に細胞周期のSおよびG2期で細胞に影響する。鎖切断が蓄積し、その後に細胞死が起こる。エピポドフィロトキシンの例には、エトポシドおよびテニポシドが含まれるが、これに限定されない。エトポシド〔4'−脱メチル−エピポドフィロトキシン  9[4,6−0−(R  )−エチリデン−β−D−  グルコピラノシド]〕は、注射剤またはカプセルとしてVePESID（登録商標）として市販されており、一般にVP−16として知られている。エトポシドは、単剤または他の化学療法薬剤との併用で、睾丸癌および非小細胞肺癌の治療に適応される。テニポシド〔4'−脱メチル−エピポドフィロトキシン  9[4,6−0−(R  )−テニリデン−β−D−  グルコピラノシド]〕は、注射剤VUMON（登録商標）として市販されており、一般にVM−26として知られている。テニポシドは、単剤または他の化学療法薬剤との併用で、小児の急性白血病の治療に適応される。
【０１３７】
代謝拮抗腫瘍薬は、DNA合成を阻害することによるか、またはプリンまたはピリミジン塩基合成を阻害し、それによってDNA合成を制限することにより、細胞周期のS期（DNA合成）で作用する期特異的抗腫瘍薬剤である。その結果、S期は進行せず、その後に細胞死が起こる。代謝拮抗抗腫瘍薬の例には、フルオロウラシル、メトトレキセート、シタラビン、メカプトプリン、チオグアニン、およびゲムシタビンが含まれるが、これに限定されない。5−フルオロウラシル〔5−フルオロ−2,4−  (1  H,3H)  ピリミジンジオン〕は、フルオロウラシルとして市販されている。5−フルオロウラシルの投与は、チミジル酸合成の阻害につながり、またRNAおよびDNAの両方に組み込まれる。一般には結果的に細胞死となる。5−フルオロウラシルは、単剤または他の化学療法薬剤との併用で、胸部、結腸、直腸、胃および膵臓の悪性腫瘍の治療に適応される。その他のフルオロピリミジン類似体には、5−フルオロ  デオキシウリジン（フロクスウリジン）および5−フルオロデオキシウリジンモノホスファートが含まれる。
【０１３８】
シタラビン〔4−アミノ−1−β−D−アラビノフラノシル−2  (I  H)−ピリミジノン〕は、CYTOSAR−U（登録商標）として市販されており、一般にAra−Cとして知られている。シタラビンは、成長中のDNA鎖の末端へのシタラビンの組み込みによってDNA鎖の伸長を阻害することにより、S期での細胞相特異性を示すと考えられている。シタラビンは、単剤または他の化学療法薬剤との併用で、急性白血病の治療に適応される。その他のシチジン類似体には、5−  アザシチジンおよび2',2'−ジフルオロデオキシシチジン  (ゲムシタビン)が含まれる。メルカプトプリン〔1  ,7−ジヒドロ−6H−プリン−6−チオン  一水和物〕は、ピュリネソール（登録商標）として市販されている。メルカプトプリンは、今のところ不明の機構によってDNA合成を阻害することにより、S期での細胞期特異性を示す。メルカプトプリンは、単剤または他の化学療法薬剤との併用で、急性白血病の治療に適応される。有用なメルカプトプリン類似体は、アザチオプリンである。チオグアニン〔2−アミノ−1,7−ジヒドロ−6H−プリン−6−チオン〕は、タブロイド（登録商標）として市販されている。チオグアニンは、今のところ不明の機構によってDNA合成を阻害することにより、S期での細胞期特異性を示す。チオグアニンは、単剤または他の化学療法薬剤との併用で、急性白血病の治療に適応される。その他のプリン類似体には、ペントスタチン、エリスロヒドロキシノニルアデニン、フルダラビン  リン酸塩、およびクラドリビンが含まれる。ゲムシタビン〔2'−デオシキ−2'、2'−ジフルオロシチジン  モノヒドロクロリド（β−異性体）〕は、ジェムザール（登録商標）として市販されている。ゲムシタビンは、S期で、G1/S境界を通して細胞の進行を遮断することにより、細胞期特異性を示す。ゲムシタビンは、シスプラチンとの併用で、非小細胞肺癌の治療に、および単独で局所的に進行した膵臓癌の治療に適応される。メトトレキセート〔N−[4[[(2,4−ジアミノ−6−プテリジニル)  メチル]メチルアミノ]  ベンゾイル]−L−  グルタミン酸〕は、メトトレキセート  ナトリウムとして市販されている。メトトレキセートは、プリンヌクレオチドおよびチミジル酸の合成に必要なジヒドロ葉酸レダクターゼの阻害によって、DNAの合成、修復および／または複製を阻害することにより、S期に特異的な細胞期効果を示す。メトトレキセートは、単剤または他の化学療法薬剤との併用で、絨毛癌、髄膜白血病、非ホジキン病のリンパ腫、および胸部、頭部、頚部、卵巣および膀胱の悪性腫瘍の治療に適応される。
【０１３９】
カンプトセシンおよびカンプトセシン誘導体を含むカンプトセシンは、トポイソメラーゼI阻害剤として入手できるか、または開発中である。カンプトセシン細胞毒性活性は、そのトポイソメラーゼI阻害剤y  活性と関連すると考えられている。カンプトセシンの例には、イリノテカン、トポテカン、および下記の7−(4−メチルピペラジノ−メチレン)−10,11−エチレンジオキシ−20−  カンプトセシンの各種光学的形態が含まれるが、これに限定されない。イリノテカンHCI〔(4S)−4,11−ジエチル−4−ヒドロキシ−9−[(4−ピペリジノピペリジノ)  カルボニオキシ]−  1  H−ピラノ[3',4',6,7]インドリジノ[1  ,2−b]キノリン−3,14(4H,12H)−ジオン塩酸塩〕は、注射剤  CAMPTOSAR（登録商標）として市販されている。イリノテカンは、その活性代謝物SN−38と共にトポイソメラーゼ  I  −  DNA  複合体に結合するカンプトセシンの誘導体である。トポイソメラーゼ  I  :  DNA  :  イリノテカンの相互作用によるか、または複製酵素を持つSN−38三重複合体により引き起こされる回復不能な二重鎖切断によって細胞毒性が発生するものと考えられる。イリノテカンは、結腸または直腸の転移性癌の治療に適応される。トポテカン  HCI、(S)−10−[(ジメチルアミノ)メチル]−4−エチル−4,9−ジヒドロキシ−1  H−  ピラノ[3',4',6,7]インドリジノ[1  ,2−b]キノリン−3,14−(4H,12H)−ジオン  モノヒドロクロリド、は注射剤HYCAMTI  N（登録商標）として市販されている。トポテカンは、トポイソメラーゼ  I  −  DNA  複合体に結合し、またDNA分子のねじれ歪みに反応してトポイソメラーゼ  Iによって引き起こされる単一鎖切断の再連結を阻止する、カンプトセシンの誘導体である。トポテカンは、卵巣癌および小細胞肺癌の転移性悪性腫瘍の第二選択療法として適応される。
【０１４０】
ホルモンおよびホルモン類似体は、ホルモンと、癌の成長および／または成長の欠如との間に関係がある癌の治療のために有用な化合物である。癌治療において有用なホルモンおよびホルモン類似体の例には、小児における悪性リンパ腫および急性白血病の治療に有用なプレドニゾンおよびプレドニソロンなどの副腎皮質ステロイド；エストロゲン受容体を含む副腎皮質癌およびホルモン依存性乳癌の治療に有用なアミノグルテチミドや、アナストロゾール、レトロゾール、ボラゾール、およびエキセメスタンなどのその他のアロマターゼ阻害剤；ホルモン依存性乳癌およびエンドムトリアール悪性腫瘍の治療に有用なメゲストロール酢酸塩などのプロゲストリン；前立腺癌および良性前立腺肥大症の治療に有用なエストロゲン薬、アンドロゲン、および抗アンドロゲン（フルタゾラム、ニルタミド、ビカルタミド、酢酸シプロテロンなど）および5α−レダクターゼ（フィナステリドおよびデュタステライドなど）；ホルモン依存性乳癌およびその他の感受性癌の治療に有用な、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、ヨードキシフェンなどのほか、米国特許第5,681,835号、第5,877,219号、および第6,207,716号に記載のある選択的エストロゲン受容体修飾因子（SERMS）といった抗エストロゲン薬；ならびに前立腺癌の治療のための黄体形成ホルモン（LH）および／または卵胞刺激ホルモン（FSH）の放出を刺激する、性腺刺激ホルモン放出ホルモン（GnRH）およびその類似物（例えば、LHRH作動薬およびゴセレリン酢酸塩およびロイプロリドなどの拮抗薬）が含まれるが、これに限定されない。
【０１４１】
シグナル伝達経路阻害剤は、細胞内の変化を誘起する化学過程を遮断または抑制する阻害剤である。本書で使用するとき、この変化は、細胞増殖または分化である。本発明で有用なシグナル伝達阻害剤には、受容体チロシンキナーゼ、非受容体チロシンキナーゼ、SH2/SH3領域遮断薬、セリン/スレオニンキナーゼ、ホスホチジルイノシトール−3  キナーゼ、ミオ−イノシトールシグナル伝達、およびRas発癌遺伝子の阻害剤が含まれる。
【０１４２】
いくつかのタンパク質チロシンキナーゼが、細胞増殖の調節に関与する各種タンパク質の特異的チロシル残基のリン酸化を触媒する。こうしたタンパク質チロシンキナーゼは、おおまかに受容体キナーゼまたは非受容体キナーゼとして分類できる。
【０１４３】
受容体チロシンキナーゼは、細胞外リガンド結合領域、膜貫通領域、およびチロシンキナーゼ領域を持つ膜貫通タンパク質である。受容体チロシンキナーゼは、細胞増殖の調節に関与し、また一般に成長因子受容体と呼ばれる。数多くのこれらのキナーゼの不適切または制御されていない活性化、すなわち異常なキナーゼ成長因子受容体活性は、例えば過剰発現または突然変異によるもので、結果として細胞増殖が制御できなくなることが示されている。したがって、こうしたキナーゼの異常活性は、悪性組織の成長と関連付けられている。その結果、こうしたキナーゼの阻害剤は、癌治療法を提供しうる。成長因子受容体には、例えば、上皮細胞成長因子受容体（EGFr）、血小板由来成長因子  受容体（PDGFr）、erbB2、erbB4、ret、血管内皮細胞増殖因子受容体（VEGFr）、免疫グロブリン様および上皮細胞増殖因子相同性領域を持つチロシンキナーゼ（TIE−2）、インスリン成長因子  −I（IGFI）受容体、マクロファージコロニー刺激因子（cfms）、BTK、ckit、cmet、線維芽細胞増殖因子（FGF）受容体、Trk受容体（TrkA、TrkB、およびTrkC）、エフリン（eph）受容体、およびRETプロトオンコゲンが含まれる。成長受容体のいくつかの阻害剤が開発中であり、これには、リガンド拮抗薬、抗体、チロシンキナーゼ阻害剤およびアンチセンスオリゴヌクレオチドが含まれる。成長因子受容体機能を抑制する成長因子受容体および薬剤については、例えば、Kath,  John  C,  Exp.  Opin.  Ther.  Patents  (2000)  10(6):803−818；Shawver  et  al  DDT  VoI  2,  No.  2  February  1997；およびLofts,  F.  J.  et  al,  "Growth  factor  receptors  as  targets"（標的としての成長因子受容体）,  New  Molecular  Targets  for  Cancer  Chemotherapy,  ed.  Workman,  Paul  and  Kerr,  David,  CRC  press  1994,  Londonに記載がある。
【０１４４】
成長因子受容体キナーゼではないチロシンキナーゼは、非受容体チロシンキナーゼと呼ばれる。本発明で有用な、抗癌薬の標的または潜在的標的である非受容体チロシンキナーゼには、cSrc、Lck、Fyn、Yes、Jak、cAbl、FAK（焦点接着キナーゼ）、Brutonsチロシンキナーゼ、およびBcr−Ablが含まれる。非受容体チロシンキナーゼ機能を抑制するこうした非受容体キナーゼおよび薬剤については、Sinh,  S.  and  Corey,  S.  J.,  (1999)  Journal  of  Hematotherapy  and  Stem  Cell  Research  8  (5):  465  −  80；およびBolen,  J.  B.,  Brugge,  J.  S.,  (1997)  Annual  review  of  Immunology.  15:  371−404に記載がある。SH2/SH3領域遮断薬は、各種の酵素またはアダプタータンパク質においてSH2またはSH3領域の結合を分断させる薬剤であり、PI3−K  p85  サブユニット、Src  ファミリー  キナーゼ、アダプター分子（She、Crk、Nek、Grb2）およびRas−GAPが含まれる。抗癌薬の標的としてのSH2/SH3領域については、Smithgall,  T.  E.  (1995),  Journal  of  Pharmacological  and  Toxicological  Methods.  34(3)  125−32に記載がある。
【０１４５】
セリン/スレオニンキナーゼの阻害剤には、Raf  キナーゼ（rafk）、マイトジェンまたは細胞外調節キナーゼ（MEK）、および細胞外制御キナーゼ（ERK）の遮断薬を含むMAPキナーゼカスケード遮断薬；ならびにPKC（α、β、γ、ε、μ、λ、ι、ξ）、IkBキナーゼファミリー（IKKa、IKKb）、PKBファミリーキナーゼ、aktキナーゼファミリーメンバー、およびTGF  β受容体キナーゼの遮断薬を含むタンパク質キナーゼCファミリーメンバー遮断薬が含まれる。こうしたセリン/スレオニンキナーゼおよびその阻害剤については、Yamamoto,  T.,  Taya,  S.,  Kaibuchi,  K.,  (1999),  Journal  of  Biochemistry.  126  (5)  799−803；Brodt,  P,  Samani,  A.,  and  Navab,  R.  (2000),  Biochemical  Pharmacology,  60.  1  101−1107；  Massague,  J.,  Weis−Garcia,  F.  (1996)  Cancer  Surveys.  27:41−64;  Philip,  P.A.,  and  Harris,  A.L.  (1995),  Cancer  Treatment  and  Research.  78:  3−27,  Lackey,  K.  et  al  Bioorganic  and  Medicinal  Chemistry  Letters,  (10),  2000,  223−226；米国特許第6,268,391号；およびMartinez−  lacaci,  L.,  et  al,  Int.  J.  Cancer  (2000),  88(1  ),  44−52に記載がある。
【０１４６】
PI3−キナーゼ、ATM、DNA−PK、およびKuの遮断薬を含む、ホスホチジル  イノシトール−3  キナーゼ・ファミリーメンバーの阻害剤も、本発明で有用である。こうしたキナーゼについては、Abraham,  RT.  (1996),  Current  Opinion  in  Immunology.  8  (3)  412−8;  Canman,  C.E.,  Lim,  D.S.  (1998),  Oncogene  17  (25)  3301−3308；  Jackson,  S.  P.  (1997),  International  Journal  of  Biochemistry  and  Cell  Biology.  29  (7):935−8；およびZhong,  H.  et  al,  Cancer  res,  (2000)  60(6),  1541−1545に記載がある。
【０１４７】
また、ホスホリパーゼ  C遮断薬およびミオイノシトール類似物などのミオ−イノシトール  シグナル伝達阻害剤も本発明で有用である。こうしたシグナル阻害剤については、Powis,  G.,  and  Kozikowski  A.,  (1994)  New  Molecular  Targets  for  Cancer  Chemotherapy  ed.,  Paul  Workman  and  David  Kerr,  CRC  press  1994,  Londonに記載がある。
【０１４８】
別の群のシグナル伝達経路阻害剤は、Ras  Oncogeneの阻害剤である。こうした阻害剤には、ファルネシル基転移酵素、ゲラニル−ゲラニル転移酵素、およびCAAX  プロテアーゼの阻害剤のほか、アンチセンスオリゴヌクレオチド、リボザイムおよび免疫療法が含まれる。こうした阻害剤は、野生種突然変異体rasを含む細胞内でのras活性化を遮断し、それにより抗増殖薬剤として作用することが示されている。Ras発癌遺伝子阻害については、Scharovsky,  O.  G.,  Rozados,  V.R.,  Gervasoni,  S.I.  Matar,  P.  (2000),  Journal  of  Biomedical  Science.  7(4)  292−8;  Ashby,  M.N.  (1998),  Current  Opinion  in  Lipidology.  9  (2)  99  −  102；およびBioChim.  Biophys.  Acta,  (19899)  1423(3):19−30に記載がある。
【０１４９】
上述のとおり、受容体キナーゼリガンド結合に対する抗体拮抗薬も、シグナル伝達阻害剤としての役目をしうる。シグナル伝達経路阻害剤のこの群には、受容体チロシンキナーゼの細胞外リガンド結合領域に対するヒト化抗体の使用が含まれる。例えば、lmclone  C225  EGFR特異的抗体（Green,  M.  C.  et  al,  Monoclonal  Antibody  Therapy  for  Solid  Tumors,  Cancer  Treat.  Rev.,  (2000),  26(4),  269−286を参照）；Herceptin  （登録商標）  erbB2  抗体（Tyrosine  Kinase  Signalling  in  Breast  canceπerbB  Family  Receptor  Tyrosine  Kniases,  Breast  cancer  Res.,  2000,  2(3),  176−183を参照）；ならびに2CB  VEGFR2特異的抗体（Brekken,  R.A.  et  al,  Selective  Inhibition  of  VEGFR2  Activity  by  a  monoclonal  Anti−VEGF  antibody  blocks  tumor  growth  in  mice,  Cancer  Res.  (2000)  60,  51  17−5124を参照）。
【０１５０】
非受容体キナーゼ血管形成阻害薬を含む血管形成阻害薬も有用でありうる。血管の内皮性成長因子の効果を抑制するものなどといった血管形成阻害薬（例えば抗血管内皮細胞成長因子抗体ベバシズマブ  [アバスチンTM]、およびその他のメカニズムにより作動する化合物（例えば、リノミド、インテグリン  αvβ3機能の阻害剤、エンドスタチンおよびアンギオスタチン）。
【０１５１】
免疫療法で使用される薬剤は、式の化合物  (I)との組み合わせでも有用でありうる。免疫療法アプローチは、例えば、インターロイキン2、インターロイキン4または顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子などのサイトカインを用いた形質移入など、患者腫瘍細胞の免疫原性を増大させる生体外および生体内のアプローチ、T−細胞アネルギーを減少させるアプローチ、サイトカイン−形質移入樹状細胞などの形質移入免疫細胞を使用したアプローチ、サイトカイン−形質移入腫瘍株細胞を使用したアプローチ、ならびに抗イディオタイプ抗体を使用したアプローチを含む。
【０１５２】
アポトーシス促進療法で使用される薬剤（例えば、bcl−2  アンチセンス  オリゴヌクレオチド）も、本発明の組み合わせで使用しうる。
【０１５３】
細胞周期シグナリング阻害剤は、細胞周期の制御に関与する分子を阻害する。サイクリン依存性キナーゼ（CDK）と呼ばれるタンパク質キナーゼファミリーと、サイクリンと呼ばれるタンパク質のファミリーとの相互作用が、真核細胞サイクル全体での進行を制御する。異なるサイクリン/CDK複合体の配位活性化および不活性化の調整が、細胞周期全体の正常な進行のために必要である。細胞周期シグナリングの複数の阻害剤が開発中である。例えば、サイクリン依存性キナーゼの例としてはCDK2、CDK4、およびCDK6が含まれ、またそれらの阻害剤については、例えば、Rosania  et  al,  Exp.  Opin.  Ther.  Patents  (2000)  10(2):215−230に記載がある。
【０１５４】
肺障害の治療または予防で、喘息、COPD、気管支炎、およびこれに類するものの治療において潜在的な用途があり、それゆえに追加的な治療薬として有用な抗コリン作用薬には、COPDでのコリン作動性トーンの制御についてヒトにおける治療の効力が示されている（Witek,  1999）、ムスカリン受容体の拮抗薬（特に、M3サブタイプのもの）；1−{4−ヒドロキシ−1−[3,3,3−トリス−(4−フルオロ−フェニル)−プロピオニル]−ピロリジン−2−カルボニル}−ピロリジン−2−カルボン酸  (1−メチル−ピペリジン−4−イルメチル)−アミド；3−[3−(2−ジエチルアミノ−アセトキシ)−2−フェニル−プロピオニルオキシ]−8−イソプロピル−8−メチル−8−アゾニア−ビシクロ[3.2.1]オクタン  (イプラトロピウム−N,N−ジエチルグリシネート)；1−シクロヘキシル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボン酸  1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル  エステル  (ソリフェナシン)；2−ヒドロキシメチル−4−メタンスルフィニル−2−フェニル−酪酸  1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル  エステル  (レバトロパート)；2−{1−[2−(2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−イル)−エチル]−ピロリジン−3−イル}−2,2−ジフェニル−アセトアミド  (ダリフェナシン)；4−アゼパン−1−イル−2,2−ジフェニル−ブチルアミド  (ブゼピド)；7−[3−(2−ジエチルアミノ−アセトキシ)−2−フェニル−プロピオニルオキシ]−9−エチル−9−メチル−3−オキサ−9−アゾニア−トリシクロ[3.3.1.02,4]ノナン  (オキシトロピウム−N,N−ジエチルグリシネート)；7−[2−(2−ジエチルアミノ−アセトキシ)−2,2−ジ−チオフェン−2−イル−アセトキシ]−9,9−ジメチル−3−オキサ−9−アゾニア−トリシクロ[3.3.1.02,4]ノナン  (チオトロピウム−N,N−ジエチルグリシネート)；ジメチルアミノ−酢酸  2−(3−ジイソプロピルアミノ−1−フェニル−プロピル)−4−メチル−フェニルエステル  (トルテロジン−N,N−ジメチルグリシナート)；3−[4,4−ビス−(4−フルオロ−フェニル)−2−オキソ−イミダゾリジン−1−イル]−1−メチル−1−(2−オキソ−2−ピリジン−2−イル−エチル)−ピロリジニウム；1−[1−(3−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−4,4−ビス−(4−フルオロ−フェニル)−イミダゾリジン−2−one；1−シクロオクチル−3−(3−メトキシ−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−1−フェニル−プロプ−2−yn−1−オール;  3−[2−(2−ジエチルアミノ−アセトキシ)−2,2−ジ−チオフェン−2−イル−アセトキシ]−1−(3−フェノキシ−プロピル)−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタン  (アクリジニウム−N,N−ジエチルグリシネート);または(2−ジエチルアミノ−アセトキシ)−ジ−チオフェン−2−イル−酢酸  1−メチル−1−(2−フェノキシ−エチル)−ピペリジン−4−イル  エステル；喘息、COPDおよび気管支炎における気管支−収縮を治療するために使用されるβ−2作動薬（サルメテロールおよびアルブテロールが含まれる）；喘息の抗炎症性のシグナル伝達調節因子が含まれる。
【０１５５】
喘息の肺疾患の状態に関して、当業者は、喘息が、炎症誘発性細胞、主に好酸球および活性T−リンパ球の気管支の粘膜および粘膜下組織への浸潤に起因する気道の慢性炎症性疾患であることを理解する。それらの炎症誘発性細胞によるサイトカインを含めた強力な化学伝達物質の分泌が、粘膜の透過性、粘膜産生を変化させ、平滑筋を収縮させる。これらの全ての因子は、非常に多様な刺激剤の刺激に対する気道の反応性の増大につながる（Kaliner,  1988）。同一の経路が、通常、複数の細胞型に関与し、複数の協調された炎症過程を調節し、それゆえ、修飾因子が幅広い有益な効果の見込みを持つため、シグナル伝達経路の標的化は炎症性疾患を治療するための魅力的アプローチである。複数の炎症性シグナルによって、ある限定数のシグナル伝達経路（そのほとんどがキナーゼのカスケードに関与する）を活性化する、多様な細胞表面にある受容体が活性化される。これらのキナーゼが次に、複数の炎症性の遺伝子を調節する転写因子を活性化しうる。ホスホジエステラーゼ阻害剤（例えば、PDE−4、PDE−5、またはPDE−7特異的）、転写因子阻害剤（例えば、IKK阻害によりNFκBを遮断）、またはキナーゼ阻害剤（例えば、遮断  P38  MAP、JNK、PI3K、EGFRまたはSyk）といった「抗炎症性のシグナル伝達調節因子」（同書ではAISTMという）を適用することは、これらの小分子が、限られた数の共通細胞内経路  （抗炎症性の治療処置の重要点であるシグナル伝達経路）を標的とするので、炎症をスイッチオフするための論理的アプローチである（P.J.  Barnes,  2006によるレビューを参照）。
【０１５６】
追加的な治療薬には、5−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−1−イソブチル−1H−インダゾール−6−カルボン酸  (2−ジメチルアミノ−エチル)−アミド  (P38  MAPキナーゼ阻害剤  ARRY−797)；3−シクロプロピルメトキシ−N−(3,5−ジクロロ−ピリジン−4−イル)−4−ジフルオロメトキシ−ベンズアミド  (PDE−4  阻害薬  ロフルミラスト)；4−[2−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシフェニル)−2−フェニル−エチル]−ピリジン  (PDE−4  阻害薬  CDP−840)；N−(3,5−ジクロロ−4−ピリジニル)−4−(ジフルオロメトキシ)−8−[(メチルスルホニル)アミノ]−1−ジベンゾフランカルボアミド  (PDE−4  阻害薬  オグレミラスト)；N−(3,5−ジクロロ−ピリジン−4−イル)−2−[1−(4−フルオロベンジル)−5−ヒドロキシ−1H−インドール−3−イル]−2−オキソ−アセトアミド  (PDE−4  阻害薬  AWD  12−281)；8−メトキシ−2−トリフルオロメチル−キノリン−5−カルボン酸  (3,5−ジクロロ−1−オキシ−ピリジン−4−イル)−アミド  (PDE−4  阻害薬  Sch  351591)；4−[5−(4−フルオロフェニル)−2−(4−メタンスルフィニル−フェニル)−1H−イミダゾール−4−イル]−ピリジン  (P38  阻害薬  SB−203850)；4−[4−(4−フルオロ−フェニル)−1−(3−フェニル−プロピル)−5−ピリジン−4−イル−1H−イミダゾール−2−イル]−but−3−yn−1−オール  (P38  阻害薬  RWJ−67657)；4−シアノ−4−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシ−フェニル)−シクロヘキサンカルボン酸  2−ジエチルアミノ−エチルエステル  (2−ジエチル−エチルエステル  プロドラッグ  of  シロミラスト、PDE−4  阻害薬)；(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−[7−メトキシ−6−(3−モルホリン−4−イル−プロポキシ)−キナゾリン−4−イル]−アミン  (ゲフィチニブ（gefitinib）、EGFR  阻害薬);および4−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−N−[4−メチル−3−(4−ピリジン−3−イル−ピリミジン−2−イルアミノ)−フェニル]−ベンズアミド（イマチニブ、EGFR  阻害薬）が含まれる。
【０１５７】
さらに、喘息は、炎症促進細胞（ほとんどが好酸球および活性化されたT−リンパ球）の気管支粘膜および粘膜下組織への浸潤により生じる、気道の慢性炎症性疾患である（Poston,  Am.  Rev.  Respir.  Dis.,  145  (4  Pt  1),  918−921,  1992；  Walker,  J.  Allergy  Clin.  Immunol.,  88  (6),  935−42,  1991）。これらの炎症促進細胞によるサイトカインを含む強力な化学伝達物質の分泌により、粘膜の透過性、粘膜産生が変化し、平滑筋が収縮する。これらの全ての因子は、非常に多様な刺激剤の刺激に対する気道の反応性の増大につながる（Kaliner,  “Bronchial  asthma,  Immunologic  diseases”  E.  M.  Samter,  Boston,  Little,  Brown  and  Company:  117−118.  1988）。
【０１５８】
当初1950年に喘息治療薬として採用された糖質コルチコイド（Carryer,  Journal  of  Allergy,  21,  282−287,  1950）は、この病気に対して最も強力でかつ一貫した効果的な治療薬であるが、その作用機序は未だ完全には理解されていない（Morris,  J.  Allergy  Clin.  Immunol.,  75  (1  Pt)  1−13,  1985）。残念ながら、経口のグルココルチコイド治療は、体幹肥満、高血圧、緑内障、耐糖能障害、白内障生成の促進、骨ミネラルの損失、および心理的効果などの顕著な望ましくない副作用を伴い、そのどれもが長期的な治療薬の使用を制限する（Goodman  and  Gilman,  10th  edition,  2001）。全身性副作用に対する解決策は、ステロイド剤を直接的に炎症部位に送達することである。吸入による副腎皮質ステロイド（ICS）は、経口ステロイドの重篤な有害影響を軽減するために開発された。ICSは喘息における炎症の制御に非常に効果的ではあるが、これらも肺内の最適作用部位に正確には送達されず、口内および咽頭に望ましくない副作用が生じる（カンジダ症、咽喉炎、発声障害）。ホルモテロールまたはサルメテロールなどの吸入によるb2−アドレナリン受容体作動薬気管支拡張薬と、ICSとの組み合わせも、喘息およびCOPDに伴う気管支収縮および炎症（それぞれシンビコート（登録商標）およびアドベア（登録商標））の両方の治療のために使用される。ところが、これらの組み合わせは、全身性の吸収であることから、どちらの薬剤も肺内の最適作用部位に送達されないため、ICSとb2−アドレナリン受容体作動薬の両方の副作用（頻拍、心室性リズム障害、低カリウム血症）を持つ。ICSおよびβ2−作動薬の有害副作用プロファイルに関連した全ての問題および欠点を考慮すると、こうしたプロドラッグが肺に到達するまで、ステロイドおよびb2−作動薬の両方の薬理学的性質をマスクして、それによってICSの中咽頭の副作用およびb2−作動薬の心血管の副作用を軽減するために、相互ステロイド−b2−作動薬プロドラッグを提供すれば非常に有益である。一面において、こうした相互ステロイド−b2−作動薬プロドラッグは、気管支内腔に効果的に送達され、および肺酵素の作用により活性薬物に変換されて、それにより炎症および気管支収縮部位に治療量の両方の薬物を送達する。併用療法のための抗炎症薬には、デキサメタゾン、デキサメタゾン  リン酸ナトリウム、フルオロメトロン、フルオロメトロン  酢酸塩、ロテプレドノール、ロテプレドノール  エタボン酸、ヒドロコルチゾン、プレドニソロン、フルドロコルチゾン、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、ベタメタゾン、ベクロメタゾン  ジプロプリオン酸、メチルプレドニゾロン、フルオシノロン、フルオシノロン  アセトニド、フルニソリド、フルオコルチン−21−ブチレート、フルメタゾン、フルメタゾン  ピバル酸塩、ブデソニド、ハロベタソールプロピオナート、フランカルボン酸モメタゾン、フルチカゾン  プロピオン酸塩、シクレソニド、またはその医薬品として容認できる塩が含まれる。
【０１５９】
さらにまた別の実施態様において、本出願は、本発明の化合物、またはその医薬品として容認できる塩を、少なくとも1つの追加的な活性薬剤、および医薬品として容認できる担体または賦形剤と組み合わせたものを含む、医薬組成物を開示する。さらにまた別の実施態様において、本出願は、単位剤形での2つ以上の治療薬の組み合わせの医薬品を提供する。こうして、本発明の任意の化合物を単位剤形での1つ以上のその他の活性薬剤と組み合わせることも可能である。
【０１６０】
併用療法は、同時または順次の療法として施すことができる。順次に投与するとき、組み合わせは、2回以上の投与で施しうる。
【０１６１】
本発明の化合物と1つ以上のその他の活性薬剤との同時投与は一般に、治療有効量の本発明の化合物および1つ以上のその他の活性薬剤の両方が、患者の体内に存在するように、本発明の化合物と1つ以上のその他の活性薬剤を同時または連続的に投与することを意味する。
【０１６２】
同時投与には、単位投与量の本発明の化合物の投与を、単位投与量の1つ以上のその他の活性薬剤の投与の前または後にすることが含まれ、例えば、本発明の化合物の投与を1つ以上のその他の活性薬剤の投与の何秒、何分、または何時間か以内にする。例えば、単位用量の本発明の化合物をまず投与し、その後、何秒または何分か以内に単位用量の1つ以上のその他の活性薬剤の投与を行なう。別の方法として、単位用量の1つ以上のその他の活性薬剤をまず投与して、次に単位用量の本発明の化合物の投与を何秒または何分か以内に行なうこともできる。一部の場合において、単位用量の本発明の化合物をまず投与してから、一定時間後に（例えば、1〜12時間）、単位用量の1つ以上のその他の活性薬剤の投与を続けることが望ましいこともある。その他の場合において、単位用量の1つ以上のその他の活性薬剤をまず投与してから、一定時間後に（例えば、1〜12時間）、単位用量の本発明の化合物の投与を続けることが望ましいこともある。
【０１６３】
併用療法は、「シナジー」および「相乗効果」（すなわち有効成分を一緒に使用したときに達成した効果が、化合物を別個の使用することで得られる効果の合計よりも大きくなること）を提供しうる。相乗効果は、有効成分が、(1)  組み合わされた剤形として同時製剤化され、同時に投与または送達されたとき；(2)  別個の製剤として交互にまたは並行して送達されるとき；または  (3)  何らかのその他の投与計画によって得られうる。交互治療で送達されるとき、相乗効果は、化合物が順次に投与または送達されたとき、例えば、別個の錠剤、ピルまたはカプセルで、または別個の注射器での異なる注射により得られうる。一般に、交互治療において、有効用量のそれぞれの有効成分は、順次に、すなわち連続的に投与されるが、併用療法では、有効な用量の2つ以上の有効成分が一緒にに投与される。
【０１６４】
治療の方法
本書で使用するとき、「作動薬」は、その結合パートナー、一般に受容体を刺激する物質である。刺激は、特定の分析の文脈で定義されるか、または当業者によって理解される実質的に類似した状況下で、特定の結合パートナーの「作動薬」または「拮抗薬」として認められた因子または物質と比較する本書の考察の文献から明らかであることがある。刺激は、作動薬または部分作動薬と結合パートナーとの相互作用によって誘発された特定の効果または機能の増加に関して定義することができ、アロステリック効果が含まれうる。
【０１６５】
本書で使用するとき、「拮抗薬」は、その結合パートナー（一般に受容体）を抑制する物質である。阻害は、特定の分析の文脈で定義されるか、または当業者によって理解される実質的に類似した状況下で、特定の結合パートナーの「作動薬」または「拮抗薬」として認められた因子または物質と比較する本書の考察の文献から明らかであることがある。阻害は、拮抗薬と結合パートナーとの相互作用によって誘発された特定の効果または機能の減少に関して定義することができ、アロステリック効果が含まれうる。
【０１６６】
本書で使用するとき、「部分作動薬」または「部分拮抗薬」は、それぞれあるレベルの刺激または阻害を、完全にではなく、またはそれぞれ完全に作動的または拮抗的にではないが、その結合パートナーに提供する物質である。刺激、またそれゆえ、阻害は、作動薬、拮抗薬、または部分作動薬としての定義の対象となる任意の物質または物質の区分に対して、本質的に定義されることが理解される。
【０１６７】
本書で使用するとき、「内活性」または「効力」は、結合パートナー複合体の生物学的効果の何らかの測定に関連する。受容体の薬理学に関して、内活性または効力が定義されるべき文脈は、結合パートナー（例えば、受容体/リガンド）複合体の文脈および特定の生物学的転帰に関連する活性の考慮に依存する。例えば、一部の状況において、内活性は、関与する特定の第二のメッセンジャーシステムによって、異なりうる。どこでこうした文脈固有の評価が関連するか、およびそれが本発明の文脈でどのように関連しうるかは、当業者にとって明らかとなる。
【０１６８】
本書で使用するとき、受容体の調節には、受容体の活性化作用、部分活性化作用、拮抗作用、部分拮抗作用、または逆活性化作用が含まれる。
【０１６９】
当業者によって認識されるとおり、HCV、HBV、またはHIVなどのウイルス感染の治療をするとき、こうした治療は、様々な方法で特性付けされ、様々なエンドポイントによって測定しうる。本発明の範囲は、こうした全ての特性付けを含むことが意図される。
【０１７０】
一実施態様において、方法は、ヒトにおけるウイルス感染の複数のエピトープに対する免疫応答を誘発するために使用できる。ウイルス感染に対する免疫応答の誘発は、免疫応答が発生したかどうかを判定するために、当業者に知られた任意の技法を使用して評価できる。本発明で免疫応答を検出する適切な方法には、数ある中で、被験者の血清におけるウィルス負荷または抗原の減少の検出、IFN−γ−分泌ペプチド特異的T細胞の検出、およびアラニン  転移酵素（ALT）およびアスパラギン酸塩  転移酵素（AST）などの1つ以上の肝臓酵素のレベル上昇の検出が含まれる。一実施態様において、IFN−γ−分泌ペプチド特異的T細胞の検出は、ELISPOT分析を使用して達成される。別の実施態様には、HBV感染に伴うウィルス負荷の減少が含まれ、これにはPCR検定により測定された減少が含まれる。
【０１７１】
さらに、この発明の化合物は、癌または腫瘍（子宮異形成症などの異形成症を含む）の治療において有用である。これらには、血液悪性腫瘍、口腔癌（例えば、唇、舌または咽頭）、消化器官（例えば、食道、胃、小腸、結腸、大腸、または直腸）、肝臓および胆道、膵臓、呼吸器系（喉頭または肺（小細胞および非小細胞）など）、骨、結合組織、皮膚（例えば、黒色腫）、胸部、生殖器（子宮、頚部、睾丸、卵巣、または前立腺）、尿路（例えば、膀胱または腎臓）、脳および内分泌腺（甲状腺など）が含まれる。要約すれば、この発明の化合物は、血液悪性腫瘍だけでなく、あらゆる種類の固形腫瘍を含む任意の新生物を治療するために採用される。
【０１７２】
血液悪性腫瘍は、血球および／またはそれらの前駆体の増殖性障害であり、ここでこれらの細胞が制御されない様式で増殖するものとして、おおまかに定義される。解剖学的には、血液悪性腫瘍は、リンパ腫  （  全てではないが主にリンパ節内でのリンパ系細胞の悪性の塊）と、白血病  （  一般にリンパ系または骨髄性の細胞に由来し、主に骨髄および末梢血に影響する新生物）の2つの主な群に区分される。リンパ腫は、ホジキン病および非ホジキン病のリンパ腫（NHL）に細分できる。後者の群は、いくつかの独特な構成要素を含み、それらは臨床的に（例えば、侵攻性リンパ腫、無痛性リンパ腫）、組織学的に（例えば、濾胞性リンパ腫、外套細胞リンパ腫）または悪性細胞の起源に基づき（例えば、Bリンパ球、Tリンパ球）区別できる。白血病および関連する悪性腫瘍には、急性骨髄性白血病（AML）、慢性骨髄性白血病（CML）、急性リンパ性白血病（ALL）および慢性リンパ性白血病（CLL）が含まれる。その他の血液系腫瘍には、多発性骨髄腫を含む形質細胞疾患、および骨髄異形成症候群が含まれる。
【実施例】
【０１７３】
合成の例
【０１７４】
【化４】
2013508373.tif 000005
【０１７５】
クロロプリン  1（2.54  g、10.0  mmol）をDMF（20  mL）に入れた溶液に、ナトリウム  ブトキシド溶液（nBuOH中1  M、20  mL、20  mmol）を加えた。反応混合物を100°Cで6時間撹拌した。反応混合物をNH4-Cl飽和溶液（100  mL）およびEtOAc（80  mL）上に注いだ。各層を分離し、水層をEtOAc（50  mL）で抽出した。混合有機層を鹹水（75  mL）で洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。粗製生成物をそれ以上精製することなく次の手順で使用した。
2:  1H−NMR:  300  MHz,  (CDCl3)  δ:    7.87  (s,  1H),  5.58−5.68  (m,  3H),  4.33  (t,  2H,  J  =  7  Hz),  4.15  (m,  1H),  3.77  (m,  1H),  1.5−2.1  (m,  10H),  0.97  (t,  3H,  J  =  7  Hz).
LCMS−ESI+:  C14H22N5O2の計算値:  292.4  (M+H+);  実測値:  292.2  (M+H).
【０１７６】
【化５】
2013508373.tif 000006
【０１７７】
アルコキシ  プリン  2（〜2.9  g、10.0  mmol）をアセトニトリル（25  mL）に入れた溶液に、N−ブロモスクシンイミド（2.6  g）を何度かに分けて加えた。反応物を室温で2  時間撹拌し、硫酸ナトリウム20%溶液（50  mL）およびEtOAc（50  mL）上に注いだ。各層を分離した。有機層をNaHCO3飽和溶液（25  mL）で洗浄してから、乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（EtOAc/ヘキサン）で精製した。
3:  1H−NMR:  300  MHz,  (CDCl3)  δ:    5.60  (m,  3H),  4.31  (m,  2H),  4.17  (m,  1H),  3.73  (m,  1H),  3.08  (m,  1H),  2.13  (m,  1H),  1.47−1.80  (m,  8H),  0.98  (t,  3H,  J  =  7  Hz).
LCMS−ESI+:  C14H21BrN5O2の計算値:  371.2  (M+H+);  実測値:  370.0  [372.0]  (M+H)  −臭素同位体.
【０１７８】
【化６】
2013508373.tif 000007
【０１７９】
臭化物  3（1.85  g、5.00  mmol）をMeOH（25  mL）に入れた溶液に、ナトリウムメトキシド溶液（MeOH中1  M、10  mL）を加えた。反応混合物を60  °Cで6時間撹拌した。混合物を真空内で濃縮し、水（20  mL）を加えた。混合物をEtOAc（25  mL）で抽出した。有機層を乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。
粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（EtOAc/ヘキサン）で精製した。
4:  1H−NMR:  300  MHz,  (CDCl3)  δ:    5.51  (m,  1H),  5.29  (br  s,  2H),  4.29  (t,  2H,  J  =  7  Hz),  4.12  (m,  4H),  3.71  (m,  1H),  2.79  (m,  1H),  2.10  (m,  1H),  1.47−1.80  (m,  8H),  0.98  (t,  3H,  J  =  7  Hz).
LCMS−ESI+:  C15H24N5O3の計算値:  322.4  (M+H+);  実測値:  322.2  (M+H).
【０１８０】
【化７】
2013508373.tif 000008
【０１８１】
メチルイミダート4（1.2  g）をMeOH（15  mL）に入れた溶液に、トリフルオロ酢酸（1.5  mL）を加えた。反応混合物を室温で4日間撹拌し、真空内で濃縮した。固体を濾過し、MeOH/EtOAcで洗浄した。
5:  1H−NMR:  300  MHz,  (CD3OD)  δ:    4.48  (t,  2H,  J  =  7  Hz),  4.14  (s,  3H),  1.79  (m,  2H),  1.50  (m,  2H),  0.98  (t,  3H,  J  =  7  Hz).
LCMS−ESI+:  C10H16N5O2の計算値:  238.3  (M+H+);  実測値:  238.1  (M+H).
【０１８２】
【化８】
2013508373.tif 000009
【０１８３】
プリン塩  5（1.76  g、5.00  mmol）をDMF（25  mL）に入れた溶液に、Mg(Ot−Bu)2（2.13  g、12.5  mmol）および3−ヨードベンジル臭化物  (6)（1.63  g、5.50  mmol）を加えた。反応混合物を60°Cで3時間撹拌した。反応混合物をNH4Cl飽和溶液（50  mL）およびEtOAc（50  mL）上に注いだ。各層を分離し、有機層を鹹水（25  mL）で洗浄した。有機溶液をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（CH2Cl-2およびEtOAc、2%  MeOHを含む）で精製した。
【０１８４】
【化９】
2013508373.tif 000010
【０１８５】
アリールハライド7（40  mg、0.098  mmol）および1−(2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンジル)ピロリジン  (8)（31  mg、0.11  mmol）をトルエン（750  mL）、エタノール（375  mL）、および水（375  mL）に入れた溶液に、炭酸カリウム  (K2CO3)（41  mg、0.29  mmol）および[1,1−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)（2.1  mg、0.0029  mmol）を加えた。反応混合物を80°Cで2時間撹拌した。次に、反応混合物を水（1  mL）およびEtOAc（1  mL）で希釈した。各層を分離し、および有機層を真空内で濃縮した。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（CH2Cl-2/MeOH）で精製した。
【０１８６】
【化１０】
2013508373.tif 000011
【０１８７】
メチルイミダート9（28  mg、0.057  mmol）をTHF（1  mL）に入れた溶液に、1  MのHCl溶液（120  mL）を加えた。反応物を55  °Cで3時間撹拌した。THFを真空内で除去した。残りの油を水（〜2  mL）で希釈し、凍結させ、凍結乾燥器上に一晩放置した。
【０１８８】
【化１１】
2013508373.tif 000012
【０１８９】
7:  1H−NMR:  300  MHz,  (CDCl3)  δ:    7.25−7.60  (m,  4H),  5.34  (br  s,  2H),  5.03  (s,  2H),  4.31  (t,  2H,  J  =  7  Hz),  4.07  (s,  3H),  1.78  (m,  2H),  1.50  (m,  2  H),  0.98  (t,  J  =  7  Hz).
LCMS−ESI+:  C17H21IN5O2の計算値:  454.3  (M+H+);  実測値:  454.0  (M+H).
【０１９０】
【化１２】
2013508373.tif 000013
【０１９１】
9:  1H−NMR:  300  MHz,  (CDCl3)  δ:    7.59  (d,  1H,  J  =  7  Hz),  7.26−7.35  (m,  6H),  7.20  (d,  1H,  J  =  7  Hz),  5.30  (br  s,  2H),  5.14  (s,  2H),  4.27  (t,  2H,  J  =  7  Hz),  4.09  (s,  3H),  3.51  (s,  2H),  2.39  (br  s,  4H),  1.69−1.77  (m,  6H),  1.45  (m,  2H),  0.94  (t,  3H,  J  =  7  Hz).
LCMS−ESI+:  C28H35N6O2の計算値:  487.6  (M+H+);  実測値:  487.1  (M+H).
【０１９２】
【化１３】
2013508373.tif 000014
【０１９３】
A:  1H−NMR:  300  MHz,  (CD3OD)  δ:    7.77  (br  m,  1H),  7.33−7.55  (m,  7H),  5.14  (s,  2H),  4.55  (m,  2H),  4.43  (s,  2H),  3.38  (m,  2H),  2.85  (m,  2H),  1.90  (m,  4H),  1.81  (m,  2H),  1.49  (m,  2H),  0.98  (t,  3H,  J  =  7  Hz).
LCMS−ESI+:  C27H33N6O2の計算値:  473.6  (M+H+);  実測値:  473.2  (M+H).
【０１９４】
【化１４】
2013508373.tif 000015
【０１９５】
化合物9の手順に従い、化合物7から1−(3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンジル)ピロリジンを使用して合成した。
10:  1H−NMR:  300  MHz,  (CDCl3)  δ:    7.27−7.61  (m,  8H),  5.31  (br  s,  2H),  5.16  (s,  2H),  4.31  (t,  2H,  J  =  7  Hz),  4.10  (s,  3H),  3.68  (s,  2H),  2.55  (br  s,  4H),  1.71−1.81  (m,  6H),  1.44  (m,  2H),  0.95  (t,  3H,  J  =  7  Hz).
LCMS−ESI+:  C28H35N6O2の計算値:  487.6  (M+H+);  実測値:  487.1  (M+H).
【０１９６】
【化１５】
2013508373.tif 000016
【０１９７】
化合物Aの手順に従い、化合物10から合成した。
B:  1H−NMR:  300  MHz,  (CD3OD)  δ:    7.89  (s,  1H),  7.78  (s,  1H),  7.42−7.67  (m,  6H),  5.11  (s,  2H),  4.50  (m,  4H),  3.52  (br  m,  2H),  3.22  (br  m,  2H),  2.19  (br  m,  2H),  2.04  (br  m,  2H),  1.76  (m,  2H),  1.45  (m,  2H),  0.94  (t,  3H,  J  =  7  Hz).
LCMS−ESI+:  C27H33N6O2の計算値:  473.6  (M+H+);  実測値:  473.2  (M+H).
【０１９８】
【化１６】
2013508373.tif 000017
【０１９９】
化合物9の手順に従い、化合物7から1−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンジル)ピロリジンを使用して合成した。
11:  1H−NMR:  300  MHz,  (CDCl3)  δ:    7.60  (s,  1H),  7.27−7.51  (m,  7H),  5.30  (br  s,  2H),  5.16  (s,  2H),  4.31  (t,  2H,  J  =  7  Hz),  4.10  (s,  3H),  3.67  (s,  2H),  2.55  (br  s,  4H),  1.72−1.81  (m,  6H),  1.48  (m,  2H),  0.95  (t,  3  H,  J  =  7  Hz).
LCMS−ESI+:  C28H35N6O2の計算値:  487.6  (M+H+);  実測値:  487.1  (M+H).
【０２００】
【化１７】
2013508373.tif 000018
【０２０１】
化合物Aの手順に従い、化合物11から合成した。
C:  1H−NMR:  300  MHz,  (CD3OD)  δ:    7.44−7.74  (m,  8H),  5.11  (br  s,  2H),  4.52  (br  s,  2H),  4.45  (s,  2H),  3.54  (br  s,  2H),  3.24  (br  s,  2H),  2.21  (br  m,  2H),  2.04  (br  m,  2H),  1.77  (br  m,  2H),  1.45  (br  m,  2H),  0.95  (br  m,  3H).
LCMS−ESI+:  C27H33N6O2の計算値:  473.6  (M+H+);  実測値:  473.2  (M+H).
【０２０２】
【化１８】
2013508373.tif 000019
【０２０３】
化合物7の手順に従い、化合物5から4−ヨードベンジル臭化物を使用して合成した。
12:  1H−NMR:  300  MHz,  (CDCl3)  δ:    7.64  (d,  2H,  J  =  8  Hz),  7.07  (d,  2H,  J  =  8  Hz),  5.34  (br  s,  2H),  5.04  (s,  2H),  4.31  (t,  2H,  J  =  7  Hz),  4.09  (s,  3H),  1.78  (m,  2H),  1.50  (m,  2  H),  0.97  (t,  J  =  7  Hz).  
LCMS−ESI+:  C17H21IN5O2の計算値:  454.3  (M+H+);  実測値:  454.0  (M+H).
【０２０４】
【化１９】
2013508373.tif 000020
【０２０５】
化合物9の手順に従い、化合物12から1−(2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンジル)ピロリジンを使用して合成した。
13:  1H−NMR:  300  MHz,  (CDCl3)  δ:    7.56  (d,  1H,  J  =  8  Hz),  7.19−7.36  (m,  7H),  5.27  (br  s,  2H),  5.15  (s,  2H),  4.33  (t,  2H,  J  =  7  Hz),  4.13  (s,  3H),  3.53  (s,  2H),  2.43  (m,  4H),  1.72−1.81  (m,  6H),  1.49  (m,  2H),  0.97  (t,  3H,  J  =  7  Hz).
LCMS−ESI+:  C28H35N6O2の計算値:  487.6  (M+H+);  実測値:  487.1  (M+H).
【０２０６】
【化２０】
2013508373.tif 000021
【０２０７】
化合物Aの手順に従い、化合物13から合成した。
D:  1H−NMR:  300  MHz,  (CD3OD)  δ:    7.77  (m,  1H),  7.50−7.59  (m,  4H),  7.32−7.7.49  (m,  3H),  5.14  (s,  2H),  4.59  (m,  2H),  4.43  (s,  2H),  3.39  (br  m,  2H),  2.85  (br  m,  2H),  1.81−1.91  (m,  6H),  1.51  (m,  2H),  1.00  (t,  3H,  J  =  7  Hz).
LCMS−ESI+:  C27H33N6O2の計算値:  473.6  (M+H+);  実測値:  473.2  (M+H).
【０２０８】
【化２１】
2013508373.tif 000022
【０２０９】
化合物9の手順に従い、化合物12から1−(3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンジル)ピロリジンを使用して合成した。
14:  1H−NMR:  300  MHz,  (CDCl3)  δ:    7.26−7.56  (m,  8H),  5.28  (br  s,  2H),  5.14  (s,  2H),  4.32  (t,  2H,  J  =  7  Hz),  4.11  (s,  3H),  3.67  (s,  2H),  2.54  (br  s,  4H),  1.74−1.83  (m,  6H),  1.51  (m,  2H),  0.97  (t,  3H,  J  =  7  Hz).
LCMS−ESI+:  C28H35N6O2の計算値:  487.6  (M+H+);  実測値:  487.1  (M+H).
【０２１０】
【化２２】
2013508373.tif 000023
【０２１１】
化合物Aの手順に従い、化合物14から合成した。
E:  1H−NMR:  300  MHz,  (CD3OD)  δ:    7.88  (br  s,  1H),  7.70  (br  m,  3H),  7.53  (br  m,  4H),  5.09  (s,  2H),  4.55  (br  m,  2H),  4.46  (s,  2H),  3.53  (br  m,  2H),  3.23  (br  m,  2H),  2.19  (br  m,  2H),  2.04  (br  m,  2H),  1.81  (m,  2H),  1.50  (m,  2H),  0.99  (t,  3H,  J  =  7  Hz).
LCMS−ESI+:  C27H33N6O2の計算値:  473.6  (M+H+);  実測値:  473.2  (M+H).
【０２１２】
【化２３】
2013508373.tif 000024
【０２１３】
化合物9の手順に従い、化合物12から1−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンジル)ピロリジンを使用して合成した。
15:  1H−NMR:  300  MHz,  (CDCl3)  δ:    7.51  (m,  4H),  7.38  (m,  4H),  5.42  (br  s,  2H),  5.13  (s,  2H),  4.32  (t,  2H,  J  =  7  Hz),  4.10  (s,  3H),  3.65  (s,  2H),  2.54  (br  s,  4H),  1.78  (m,  6H),  1.50  (m,  2H),  0.97  (t,  3H,  J  =  7  Hz).  
LCMS−ESI+:  C28H35N6O2の計算値:  487.6  (M+H+);  実測値:  487.1  (M+H).
【０２１４】
【化２４】
2013508373.tif 000025
【０２１５】
化合物Aの手順に従い、化合物15から合成した。
F:  1H−NMR:  300  MHz,  (CD3OD)  δ:    7.44−7.80  (m,  8H),  5.10  (br  s,  2H),  4.55  (br  m,  2H),  4.42  (br  s,  2H),  3.52  (br  m,  2H),  3.23  (br  m,  2H),  2.20  (br  m,  2H),  2.04  (br  m,  2H),  1.81  (br  m,  2H),  1.50  (br  m,  2H),  0.98  (br  m,  3H).
LCMS−ESI+:  C27H33N6O2の計算値:  473.6  (M+H+);  実測値:  473.2  (M+H).
【０２１６】
【化２５】
2013508373.tif 000026
【０２１７】
化合物7の手順に従い、化合物5から2−ブロモ−5−(ブロモメチル)ピリジンを使用して合成した。
16:  1H−NMR:  300  MHz,  (CDCl3)  δ:    8.44  (d,  1H,  J  =  2  Hz),  7.58  (dd,  1H,  J  =  8,  2  Hz),  7.43  (d,  1H,  J  =  8  Hz),  5.26  (br  s,  2H),  5.07  (s,  2H),  4.30  (t,  2H,  J  =  7  Hz),  4.11  (s,  3H),  1.78  (m,  2H),  1.50  (m,  2H),  0.98  (t,  3H,  J  =  7  Hz).
LCMS−ESI+:  C16H20BrN6O2の計算値:  408.3  (M+H+);  実測値:  407.0  [409.0]  (M+H)  −  臭素同位体.
【０２１８】
【化２６】
2013508373.tif 000027
【０２１９】
化合物9の手順に従い、化合物16から1−(3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンジル)ピロリジンを使用して合成した。
17:  1H−NMR:  300  MHz,  (CDCl3)  δ:    8.72  (s,  1H),  7.65−7.92  (m,  4H),  7.40  (m,  2H),  5.31  (br  s,  2H),  5.14  (s,  2H),  4.32  (t,  2H,  J  =  7  Hz),  4.11  (s,  3H),  3.70  (s,  2H),  2.55  (br  s,  4H),  1.78  (m,  6H),  1.51  (m,  2H),  0.97  (t,  3H,  J  =  7  Hz).
LCMS−ESI+:  C27H34N7O2の計算値:  488.6  (M+H+);  実測値:  488.2  (M+H).
【０２２０】
【化２７】
2013508373.tif 000028
【０２２１】
化合物Aの手順に従い、化合物17から合成した。
G:  1H−NMR:  300  MHz,  (CD3OD)  δ:    9.03  (br  s,  1H),  8.74  (br  s,  1H),  8.53  (br  s,  1H),  8.36  (br  s,  1H),  8.10  (br  s,  1H),  7.92  (br  m,  1H),  7.79  (br  m,  1H),  5.37  (br  s,  2H),  4.59  (br  m,  4H),  3.57  (br  m,  2H),  3.20  (br  m,  2H),  2.22  (br  m,  2H),  2.05  (br  m,  2H),  1.84  (br  m,  2H),  1.53  (br  m,  2H),  1.00  (br  m,  3H).
LCMS−ESI+:  C26H32N7O2の計算値:  474.6  (M+H+);  実測値:  474.2  (M+H).
【０２２２】
【化２８】
2013508373.tif 000029
【０２２３】
化合物9の手順に従い、化合物16から1−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンジル)ピロリジンを使用して合成した。
18:  1H−NMR:  300  MHz,  (CDCl3)  δ:    8.71  (s,  1H),  7.89  (d,  2H,  J  =  8  Hz),  7.74  (d,  1H,  J  =  8  Hz),  7.65  (d,  1H,  J  =  8  Hz),  7.42  (d,  1H,  J  =  8  Hz),  5.41  (br  s,  2H),  5.13  (s,  2H),  4.31  (t,  2H,  J  =  7  Hz),  4.10  (s,  3H),  3.68  (s,  2H),  2.55  (br  s,  4H),  1.77  (m,  6H),  1.50  (m,  2H),  0.97  (t,  3H,  J  =  7  Hz).
LCMS−ESI+:  C27H34N7O2の計算値:  488.6  (M+H+);  実測値:  488.2  (M+H).
【０２２４】
【化２９】
2013508373.tif 000030
【０２２５】
化合物Aの手順に従い、化合物18から合成した。
H:  1H−NMR:  300  MHz,  (CD3OD)  δ:    8.98  (br  s,  1H),  8.61  (br  s,  1H),  8.36  (br  s,  1H),  8.11  (br  s,  2H),  7.88  (br  s,  2H),  5.33  (br  s,  2H),  4.55  (br  m,  4H),  3.56  (br  m,  2H),  3.27  (br  m,  2H),  2.22  (br  m,  2H),  2.05  (br  m,  2H),  1.83  (br  m,  2H),  1.52  (br  m,  2H),  1.00  (br  m,  3H).
LCMS−ESI+:  C26H32N7O2の計算値:  474.6  (M+H+);  実測値:  474.2  (M+H).
【０２２６】
【化３０】
2013508373.tif 000031
【０２２７】
化合物7の手順に従い、化合物5から2−ブロモ−4−(ブロモメチル)ピリジンを使用して合成した。
19:  1H−NMR:  300  MHz,  (CDCl3)  δ:    8.31  (d,  1H,  J  =  5  Hz),  7.38  (s,  1H),  7.13  (d,  1H,  J  =  5  Hz),  5.39  (br  s,  2H),  5.07  (s,  2H),  4.29  (t,  2H,  J  =  7  Hz),  4.11  (s,  3H),  1.77  (m,  2H),  1.50  (m,  2H),  0.96  (t,  3H,  J  =  7  Hz).
LCMS−ESI+:  C16H20BrN6O2の計算値:  408.3  (M+H+);  実測値:  407.0  [409.0]  (M+H)  −臭素同位体.
【０２２８】
【化３１】
2013508373.tif 000032
【０２２９】
化合物9の手順に従い、化合物19から1−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンジル)ピロリジンを使用して合成した。
20:  1H−NMR:  300  MHz,  (CDCl3)  δ:    8.60  (d,  1H,  J  =  5  Hz),  7.88  (d,  2H,  J  =  8  Hz),  7.62  (s,  1H),  7.43  (d,  2H,  J  =  8  Hz),  7.09  (d,  1H,  J  =  5  Hz),  5.36  (br  s,  2H),  5.15  (s,  2H),  4.28  (t,  2H,  J  =  7  Hz),  4.09  (t,  3H),  3.69  (s,  2H),  2.56  (br  s,  4H),  1.74  (m,  6H),  1.49  (m,  2H),  0.94  (t,  3H,  J  =  7  Hz).  
LCMS−ESI+:  C27H34N7O2の計算値:  488.6  (M+H+);  実測値:  488.2  (M+H).
【０２３０】
【化３２】
2013508373.tif 000033
【０２３１】
化合物Aの手順に従い、化合物20から合成した。
I:  1H−NMR:  300  MHz,  (CD3OD)  δ:    8.84  (br  s,  1H),  8.40  (br  s,  1H),  8.09  (br  s,  2H),  7.90  (br  m,  3H),  5.43  (br  s,  2H),  4.56  (br  s,  2H),  4.47  (br  m,  2H),  3.56  (br  m,  2H),  3.27  (br  m,  2H),  2.22  (br  m,  2H),  2.05  (br  m,  2H),  1.76  (br  m,  2H),  1.46  (br  m,  2H),  0.95  (br  m,  3H).
LCMS−ESI+:  C26H32N7O2の計算値:  474.6  (M+H+);  実測値:  474.2  (M+H).
【０２３２】
【化３３】
2013508373.tif 000034
【０２３３】
化合物7の手順に従い、化合物5から5−ブロモ−2−(ブロモメチル)ピリジンを使用して合成した。
21:  1H−NMR:  300  MHz,  (CDCl3)    δ:    8.61  (s,  1H),  7.73  (d,  1H,  J  =  8  Hz),  6.99  (d,  1H,  J  =  8  Hz),  5.32  (br  s,  2H),  5.21  (s,  2H),  4.25  (t,  2H,  J  =  7  Hz),  4.08  (s,  3H),  1.71  (m,  2H),  1.46  (m,  2H),  0.94  (t,  3H,  J  =  7  Hz).
LCMS−ESI+:  C16H20BrN6O2の計算値:  408.3  (M+H+);  実測値:  407.0  [409.0]  (M+H)  −臭素同位体.
【０２３４】
【化３４】
2013508373.tif 000035
【０２３５】
化合物9の手順に従い、化合物21から1−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンジル)ピロリジンを使用して合成した。
22:  1H−NMR:  300  MHz,  (CDCl3)    δ:    8.77  (s,  1H),  7.79  (d,  1H,  J  =  8  Hz),  7.48  (m,  4H),  7.12  (d,  1H,  J  =  8  Hz),  4.26  (t,  2H,  J  =  7  Hz),  4.10  (s,  3H),  3.74  (s,  2H),  2.63  (m,  4H),  1.84  (m,  4H),  1.74  (m,  2H),  1.46  (m,  2H),  0.94  (t,  3H,  J  =  7  Hz).
LCMS−ESI+:  C27H34N7O2の計算値:  488.6  (M+H+);  実測値:  488.2  (M+H).
【０２３６】
【化３５】
2013508373.tif 000036
【０２３７】
化合物Aの手順に従い、化合物22から合成した。
J:  1H−NMR:  300  MHz,  (CD3OD)  δ:  9.19  (s,  1H),  8.87  (br  s,  1H),  8.12  (br  s,  1H),  7.95  (d,  2H,  J  =  8  Hz),  7.80  (d,  2H,  J  =  8  Hz),  5.52  (s,  2H),  4.50  (m,  4H),  3.55  (br  m,  2H),  3.26  (br  m,  2H),  2.21  (br  m,  2H),  2.06  (br  m,  2H),  1.77  (m,  2H),  1.46  (m,  2H),  0.95  (t,  3H,  J  =  7  Hz).
LCMS−ESI+:  C26H32N7O2の計算値:  474.6  (M+H+);  実測値:  474.2  (M+H).
【０２３８】
【化３６】
2013508373.tif 000037
【０２３９】
化合物9の手順に従い、化合物21から1−(3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンジル)ピロリジンを使用して合成した。
23:  1H−NMR:  300  MHz,  (CDCl3)    δ:    8.78  (s,  1H),  7.80  (d,  1H,  J  =  8  Hz),  7.53  (s,  1H),  7.41  (m,  3H),  7.12  (d,  1H,  J  =  8  Hz),  5.37  (br  s,  2H),  5.31  (s,  2H),  4.26  (t,  2H,  J  =  7  Hz),  4.09  (s,  3H),  3.69  (s,  2H),  2.56  (br  m,  4H),  1.74  (m,  6H),  1.47  (m,  2H),  0.93  (t,  3H,  J  =  7  Hz).
LCMS−ESI+:  C27H34N7O2の計算値:  488.6  (M+H+);  実測値:  488.2  (M+H).
【０２４０】
【化３７】
2013508373.tif 000038
【０２４１】
化合物Aの手順に従い、化合物23から合成した。
K:  1H−NMR:  300  MHz,  (CD3OD)  δ:  9.31  (s,  1H),  9.02  (m,  1H),  8.20  (m,  2H),  7.97  (m,  2H),  7.73  (m,  2H),  5.55  (s,  2H),  4.52  (m,  4H),  3.56  (m,  2H),  3.27  (m,  2H),  2.20  (m,  2H),  2.06  (m,  2H),  1.78  (m,  2H),  1.47  (m,  2H),  0.96  (t,  3H,  J  =  7  Hz).
LCMS−ESI+:  C26H32N7O2の計算値:  474.6  (M+H+);  実測値:  474.2  (M+H).
【０２４２】
【化３８】
2013508373.tif 000039
【０２４３】
化合物7の手順に従い、化合物5から2−ブロモ−5−(ブロモメチル)チアゾールを使用して合成した。
24:  1H−NMR:  300  MHz,  (CDCl3)    δ:    7.58  (s,  1H),  5.26  (s,  2H),  4.33  (t,  2H,  J  =  7  Hz),  4.14  (s,  3H),  1.80  (m,  2H),  1.53  (m,  2H),  0.99  (t,  3H,  J  =  7  Hz).
LCMS−ESI+:  C14H18BrN6O2Sの計算値:  414.3  (M+H+);  実測値:  413.0  [415.0]  (M+H)  −臭素同位体.
【０２４４】
【化３９】
2013508373.tif 000040
【０２４５】
化合物9の処理に従い、化合物24から1−(3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンジル)ピロリジンを使用して合成した。
25:  1H−NMR:  300  MHz,  (CDCl3)    δ:    7.74−7.82  (m,  3H),  7.33−7.44  (m,  2H),  5.30  (s,  2H),  5.26  (s,  2H),  4.34  (t,  2H,  J  =  7  Hz),  4.15  (s,  3H),  3.67  (s,  2H),  2.54  (m,  4H),  1.79  (m,  6H),  1.54  (m,  2H),  0.99  (t,  3H,  J  =  7  Hz).
LCMS−ESI+:  C25H32N7O2Sの計算値:  494.6  (M+H+);  実測値:  494.1  (M+H).
【０２４６】
【化４０】
2013508373.tif 000041
【０２４７】
化合物Aの手順に従い、化合物25から合成した。
L:  1H−NMR:  300  MHz,  (CD3OD)  δ:  8.22  (br  s,  1H),  8.14  (s,  1H),  8.03  (m,  1H),  7.77  (m,  1H),  7.65  (m,  1H),  5.38  (s,  2H),  4.65  (br  m,  2H),  4.51  (s,  2H),  3.54  (br  m,  2H),  3.25  (br  m,  2H),  2.20  (m,  2H),  2.04  (m,  2H),  1.87  (m,  2H),  1.54  (m,  2H),  1.01  (t,  3H,  J  =  7  Hz).
LCMS−ESI+:  C24H30N7O2Sの計算値:  480.6  (M+H+);  実測値:  480.1  (M+H).
【０２４８】
【化４１】
2013508373.tif 000042
【０２４９】
化合物9の手順に従い、化合物24から1−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンジル)ピロリジンを使用して合成した。
26:  1H−NMR:  300  MHz,  (CDCl3)  δ:    7.80  (m,  3H),  7.38  (m,  2H),  5.42  (br  s,  2H),  5.28  (s,  2H),  4.34  (m,  2H),  4.13  (s,  3H),  3.64  (s,  2H),  2.52  (m,  4H),  1.79  (m,  6H),  1.51  (m,  2H),  0.97  (m,  3H).
LCMS−ESI+:  C25H32N7O2Sの計算値:  494.6  (M+H+);  実測値:  494.1  (M+H).
【０２５０】
【化４２】
2013508373.tif 000043
【０２５１】
化合物Aの手順に従い、化合物26から合成した。
M:  1H−NMR:  300  MHz,  (CD3OD)  δ:  8.10  (br  s,  1H),  8.03  (br  m,  2H),  7.75  (br  m,  2H),  5.37  (s,  2H),  4.64  (br  m,  2H),  4.48  (s,  2H),  3.54  (br  m,  2H),  3.23  (br  m,  2H),  2.20  (m,  2H),  2.04  (m,  2H),  1.87  (m,  2H),  1.54  (m,  2H),  1.02  (t,  3H,  J  =  7  Hz).
LCMS−ESI+:  C24H30N7O2Sの計算値:  480.6  (M+H+);  実測値:  480.2  (M+H).
【０２５２】
【化４３】
2013508373.tif 000044
【０２５３】
化合物7の手順に従い、化合物5から2−(4−(ブロモメチル)フェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロランを使用して合成した。
27:  1H−NMR:  300  MHz,  (CDCl3):  δ:  7.74  (d,  2H,  J  =  8  Hz),  7.30  (d,  2H,  J  =  8  Hz),  5.28  (br  s,  2H),  5.11  (s,  2H),  4.30  (t,  2H,  J  =  7  Hz),  4.08  (s,  3H),  1.77  (m,  2H),  1.51  (m,  2H),  1.33  (s,  12H),  1.00  (t,  3H,  J  =  7  Hz).
LCMS−ESI+:  C23H33BN5O4の計算値:  454.3  (M+H+);  実測値:  454.1  (M+H).
【０２５４】
【化４４】
2013508373.tif 000045
【０２５５】
5−ブロモピコリンアルデヒド（558  mg、3.00  mmol）をMeOH（8  mL）に入れた溶液に、酢酸（400  μL）、ピロリジン（273  μL、3.30  mmol）、およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（634  mg、3.00  mmol）を加えた。1.5時間後、反応混合物をNH4Cl飽和溶液（15  mL）およびEtOAc（15  mL）上に注いだ。各層を分離し、水層をEtOAc（15  mL）で抽出した。混合有機層を鹹水（20  mL）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮し、510  mgの28が得られた。
28:  1H−NMR:  300  MHz,  (CDCl3):  δ:  8.61  (s,  1H),  7.77  (d,  1H,  J  =  8  Hz),  7.32  (d,  1H,  J  =  8  Hz),  3.74  (s,  2H),  2.57  (m,  4H),  1.81  (m,  4H).
LCMS−ESI+:  C10H14BrN2の計算値:  242.1  (M+H+);  実測値:  241.1  [243.1]  (M+H)  −臭素同位体.
【０２５６】
【化４５】
2013508373.tif 000046
【０２５７】
化合物9の手順に従い、化合物27から28を使用して合成した。
29:  1H−NMR:  300  MHz,  (CDCl3):  δ:  8.75  (s,  1H),  7.81  (d,  1H,  J  =  8  Hz),  7.42−7.53  (m,  5H),  5.20  (br  s,  2H),  5.15  (s,  2H),  4.32  (t,  2H,  J  =  7  Hz),  4.11  (s,  3H),  3.87  (s,  2H),  2.68  (m,  4H),  1.75−1.85  (m,  6H),  1.51  (m,  2H),  0.97  (t,  3H,  J  =  7  Hz).
LCMS−ESI+:  C27H34N7O2の計算値:  488.6  (M+H+);  実測値:  488.1  (M+H).
【０２５８】
【化４６】
2013508373.tif 000047
【０２５９】
化合物Aの手順に従い、化合物29から合成した。
N:  1H−NMR:  300  MHz,  (CD3OD)  δ:  9.14  (s,  1H),  8.59  (d,  1H,  J  =  8  Hz),  8.08  (d,  1H,  J  =  8  Hz),  7.81  (d,  2H,  J  =  8  Hz),  7.62  (d,  2H,  J  =  8  Hz),  5.15  (s,  2H),  4.81  (s,  2H),  4.56  (t,  2H,  J  =  7  Hz),  3.73  (br  m,  2H),  3.22  (br  m,  2H),  2.18  (br  m,  4H),  1.82  (m,  2H),  1.50  (m,  2H),  0.98  (t,  3H,  J=  7  Hz).
LCMS−ESI+:  C26H32N7O2の計算値:  474.6  (M+H+);  実測値:  474.2  (M+H).
【０２６０】
【化４７】
2013508373.tif 000048
【０２６１】
化合物  28の手順に従い、6−ブロモニコチンアルデヒドから合成した。
30:  1H−NMR:  300  MHz,  (CDCl3):  δ:  8.30  (s,  1H),  7.58  (d,  1H,  J  =  8  Hz),  7.44  (d,  1H,  J  =  8  Hz),  3.59  (s,  2H),  2.51  (m,  4H),  1.80  (m,  4H).
LCMS−ESI+:  C10H14BrN2の計算値:  242.1  (M+H+);  実測値:  241.1  [243.1]  (M+H)  −臭素同位体.
【０２６２】
【化４８】
2013508373.tif 000049
【０２６３】
化合物9の手順に従い、化合物27から30を使用して合成した。
31:  1H−NMR:  300  MHz,  (CDCl3):  δ:  8.60  (s,  1H),  7.92  (d,  2H,  J  =  8  Hz),  7.81  (br  d,  1H  J  =  8  Hz),  7.66  (d,  1H,  J  =  8  Hz),  7.42  (d,  2H,  J  =  8  Hz),  5.15  (br  s,  4H),  4.32  (t,  2H,  J  =  7  Hz),  4.09  (s,  3H),  3.71  (s,  2H),  2.61  (m,  4H),  1.73−1.84  (m,  6H),  1.50  (m,  2H),  0.97  (t,  3H,  J  =  7  Hz).
LCMS−ESI+:  C27H34N7O2の計算値:  488.6  (M+H+);  実測値:  488.2  (M+H).
【０２６４】
【化４９】
2013508373.tif 000050
【０２６５】
化合物Aの手順に従い、化合物31から合成した。
O:  1H−NMR:  300  MHz,  (CD3OD)  δ:  9.20  (s,  1H),  8.94  (d,  1H,  J  =  8  Hz),  8.50  (d,  1H,  J  =  8  Hz),  8.04  (d,  2H,  J  =  8  Hz),  7.74  (d,  2H,  J  =  8  Hz),  5.21  (s,  2H),  4.81  (s,  2H),  4.55(t,  2H,  J  =  7  Hz),  3.68  (br  m,  2H),  3.31  (br  m,  2H),  2.25  (m,  2H),  2.10  (m,  2H),  1.82  (m,  2H),  1.49  (m,  2H),  0.99  (t,  3H,  J=  7  Hz).
LCMS−ESI+:  C26H32N7O2の計算値:  474.6  (M+H+);  実測値:  474.1  (M+H).
【０２６６】
【化５０】
2013508373.tif 000051
【０２６７】
化合物28の手順に従い、2−ブロモチアゾール−4−カルバルデヒドから合成した。
32:  1H−NMR:  300  MHz,  (CDCl3):  δ:  7.11  (s,  1H),  3.76  (s,  2H),  2.60  (m,  4H),  1.80  (m,  4H).
LCMS−ESI+:  C8H12BrN2Sの計算値:  248.2  (M+H+);  実測値:  247.0  [249.0]  (M+H)  −臭素同位体.
【０２６８】
【化５１】
2013508373.tif 000052
【０２６９】
化合物9の手順に従い、化合物27から32を使用して合成した。
33:  1H−NMR:  300  MHz,  (CDCl3)  δ:  7.88  (d,  2H,  J  =  8  Hz),  7.37  (d,  2H,  J  =  8  Hz),  7.16  (d,  1H),  5.25  (br  s,  2H),  5.12  (s,  2H),  4.30  (t,  2H,  J  =  7  Hz),  4.08  (s,  3H),  3.86  (s,  2H),  2.67  (m,  4H),  1.75−1.82  (m,  6H),  1.50  (m,  2H),  0.97  (t,  3H,  J  =  7  Hz).
LCMS−ESI+:  C25H32N7O2Sの計算値:  494.6  (M+H+);  実測値:  494.1  (M+H).
【０２７０】
【化５２】
2013508373.tif 000053
【０２７１】
化合物Aの手順に従い、化合物33から合成した。
P:  1H−NMR:  300  MHz,  (CD3OD)  δ:  8.01  (d,  2H,  J  =  8  Hz),  7.82  (s,  1H),  7.54  (d,  2H,  J  =  8  Hz),  5.11  (s,  2H),  4.54  (m,  4H),  3.64  (m,  2H),  3.33  (s,  2H),  2.19  (m,  2H),  2.06  (m,  2H),  1.80  (m,  2H),  1.49  (m,  2H),  0.97  (t,  3H,  J  =  7  Hz).
LCMS−ESI+:  C24H30N7O2Sの計算値:  480.6  (M+H+);  実測値:  480.1  (M+H).
【０２７２】
【化５３】
2013508373.tif 000054
【０２７３】
化合物28の手順に従い、2−ブロモチアゾール−5−カルバルデヒドから合成した。
34:  1H−NMR:  300  MHz,  (CDCl3):  δ:  7.38  (s,  1H),  3.79  (s,  2H),  2.56  (m,  4H),  1.80  (m,  4H).
LCMS−ESI+:  C8H12BrN2Sの計算値:  248.2  (M+H+);  実測値:  247.0  [249.0]  (M+H)  −臭素同位体.
【０２７４】
【化５４】
2013508373.tif 000055
【０２７５】
化合物9の手順に従い、化合物27から34を使用して合成した。
35:  1H−NMR:  300  MHz,  (CDCl3)  δ:  7.85  (d,  2H,  J  =  8  Hz),  7.63  (s,  1H),  7.37  (d,  2H,  J  =  8  Hz),  5.20  (br  s,  2H),  5.12  (s,  2H),  4.30  (t,  2H,  J  =  7  Hz),  4.09  (s,  3H),  3.86  (s,  2H),  2.60  (m,  4H),  1.75−1.81  (m,  6H),  1.50  (m,  2H),  0.96  (t,  3H,  J  =  7  Hz).
LCMS−ESI+:  C25H32N7O2Sの計算値:  494.6  (M+H+);  実測値:  494.1  (M+H).
【０２７６】
【化５５】
2013508373.tif 000056
【０２７７】
化合物Aの手順に従い、化合物35から合成した。
Q:  1H−NMR:  300  MHz,  (CD3OD)  δ:  8.15  (br  s,  1H),  7.98  (br  m,  2H),  7.58  (br  m,  2H),  5.12  (br  s,  2H),  4.80  (br  s,  2H),  4.54  (br  m,  2H),  3.64  (m,  2H),  3.29  (m,  2H),  2.22  (m,  2H),  2.07  (m,  2H),  1.80  (m,  2H),  1.48  (m,  2H),  0.98  (br  t,  3H,  J  =  7  Hz).
LCMS−ESI+:  C24H30N7O2Sの計算値:  480.6  (M+H+);  実測値:  480.2  (M+H).
【０２７８】
【化５６】
2013508373.tif 000057
【０２７９】
化合物9の手順に従い、化合物27から1−(3−ブロモ−4−メトキシベンジル)ピロリジンを使用して合成した。
36:  1H−NMR:  300  MHz,  (CDCl3)    δ:    7.47  (d,  1H,  J  =  8  Hz),  7.37  (d,  1  H,  J  =  8  Hz),  7.26  (m,  3H),  6.85  (d,  2H,  J  =  8  Hz),  5.29  (br  s,  2H),  5.13  (s,  2H),  4.32  (t,  2H,  J  =  7  Hz),  4.10  (s,  3H),  3.79  (s,  5H),  3.59  (s,  3H),  2.53  (m,  4H),  1.79  (m,  6H),  1.51  (m,  2H),  0.97  (t,  3H,  J  =  7  Hz).
LCMS−ESI+:  C29H37N6O3の計算値:  517.6  (M+H+);  実測値:  517.2  (M+H).
【０２８０】
【化５７】
2013508373.tif 000058
【０２８１】
化合物Aの手順に従い、化合物36から合成した。
R:  1H−NMR:  300  MHz,  (CD3OD)  δ:    7.49  (m,  5H),  7.00  (d,  2H,  J  =  8  Hz),  5.09  (s,  2H),  4.57  (m,  2H),  4.37  (s,  2H),  4.13  (s,  3H),  3.47  (m,  2H),  3.19  (m,  2H),  2.17  (m,  2H),  2.02  (m,  2H),  1.83  (m,  2H),  1.50  (m,  2H),  0.97  (t,  3H,  J  =  7  Hz).
LCMS−ESI+:  C28H35N6O3の計算値:  503.6  (M+H+);  実測値:  503.1  (M+H).
【０２８２】
【化５８】
2013508373.tif 000059
【０２８３】
化合物9の手順に従い、化合物27から1−(4−ブロモ−2−フルオロベンジル)ピロリジンを使用して合成した。
37:  1H−NMR:  300  MHz,  (CDCl3)  δ:    7.20−7.51  (m,  7H),  5.30  (s,  2H),  5.14  (s,  2H),  4.31  (t,  2H,  J  =  7  Hz)  4.10  (s,  3H),  3.72  (s,  2H),  2.59  (m,  4H),  1.78  (m,  6H),  1.50  (m,  2H),  0.97  (t,  2H,  J  =  7  Hz).
LCMS−ESI+:  C28H34FN6O2の計算値:  505.6  (M+H+);  実測値:  505.1  (M+H).
【０２８４】
【化５９】
2013508373.tif 000060
【０２８５】
化合物Aの手順に従い、化合物37から合成した。
S:  1H−NMR:  300  MHz,  (CD3OD)  δ:    7.46−7.73  (m,  7H),  5.10  (br  s,  2H),  4.52  (br  m,  4H),  3.59  (br  m,  2H),  3.28  (br  m,  2H),  2.21  (br  m,  2H),  2.08  (br  m,  2H),  1.80  (br  m,  2H),  1.50  (br  m,  2H),  0.98  (br  m,  3H).
LCMS−ESI+:  C27H32FN6O2の計算値:  491.6  (M+H+);  実測値:  491.2  (M+H).
【０２８６】
【化６０】
2013508373.tif 000061
【０２８７】
化合物2の手順に従い、化合物1から合成した。
38:  1H−NMR:  300  MHz,  (CDCl3)  δ:    7.88  (s,  1H),  5.62−5.65  (m,  2H),  4.51  (t,  J  =  4.9  Hz,  2H),  4.14−4.17  (m,  1H),  3.77  (t,  J  =  4.6  Hz,  2H),  3.44  (s,  3H),  1.66−2.11  (m,  6H).  
LCMS−ESI+:  C13H19N5O3の計算値:  294.3  (M+H+);  実測値:  294.0  (M+H).
【０２８８】
【化６１】
2013508373.tif 000062
【０２８９】
化合物3の手順に従い、化合物38から合成した。
39:  1H−NMR:  300  MHz,  (CDCl3)  δ:  5.78  (br  m,  2H),  4.49  (t,  J  =  4.9  Hz,  2H),  4.14−4.18  (m,  1H),  3.77  (t,  J  =  4.6  Hz,  2H),  3.44  (s,  3H),  1.60−1.83  (m,  6H).  
LCMS−ESI+:  C13H18BrN5O3の計算値:  372.1  (M+H+);  実測値:  371.8  (M+H).
【０２９０】
【化６２】
2013508373.tif 000063
【０２９１】
化合物4の手順に従い、化合物39から合成した。
40:  1H−NMR:  300  MHz,  (CDCl3)  δ:  5.44−5.52  (m,  2H),  4.47  (br  m,  2H),  4.10−4.15  (m,  4H),  3.66−3.77  (m,  2H),  3.45  (s,  3H),  1.56−1.76  (m,  6H).  
LCMS−ESI+:  C14H21N5O4の計算値:  324.1  (M+H+);  実測値:  323.9  (M+H).
【０２９２】
【化６３】
2013508373.tif 000064
【０２９３】
化合物5の手順に従い、化合物40から合成した。
41:  1H−NMR:  300  MHz,  (CDCl3)  δ:  4.66  (br  m,  2H),  4.21  (s,  3H),  3.79  (br  m,  2H),  3.44  (s,  3H).  
LCMS−ESI+:  C9H13N5O3の計算値:  240.1  (M+H+);  実測値:  240.0  (M+H).
【０２９４】
【化６４】
2013508373.tif 000065
【０２９５】
化合物2の手順に従い、化合物1から合成した。
LCMS−ESI+:  C16H24N5O3の計算値:  334.4  (M+H+);  実測値:  334.1  (M+H).
【０２９６】
【化６５】
2013508373.tif 000066
【０２９７】
化合物3の手順に従い、化合物42から合成した。
LCMS−ESI+:  C16H23BrN5O3の計算値:  413.3  (M+H+);  実測値:  412.1  (M+H).
【０２９８】
【化６６】
2013508373.tif 000067
【０２９９】
化合物4の手順に従い、化合物43から合成した。
LCMS−ESI+:  C17H26N5O4の計算値:  364.4  (M+H+);  実測値:  346.2  (M+H).
【０３００】
【化６７】
2013508373.tif 000068
【０３０１】
化合物5の手順に従い、化合物44から合成した。
45:  1H−NMR:  300  MHz,  (CD3OD)  δ:  4.33  (d,  2H,  J  =  6  Hz),  4.16  (s,  3H),  3.98  (m,  2H),  3.46  (t,  2H,  J  =  12  Hz),  2.11  (m,  1H),  1.73  (m,  2H),  1.47  (m,  2H).
LCMS−ESI+:  C12H18N5O3の計算値:  280.3  (M+H+);  実測値:  280.1  (M+H).
【０３０２】
【化６８】
2013508373.tif 000069
【０３０３】
化合物7の手順に従い、化合物40から4−ヨードベンジル臭化物を使用して合成した。
46:  1H−NMR:  300  MHz,  (CDCl3)  δ:7.03−7.62  (m,  2H),  7.24−7.06  (m,  2H),  5.03  (s,  2H),  4.46  (t,  J  =  4.9  Hz,  2H),  4.09  (s,  3H),  3.75  (t,  J  =  4.9  Hz,  2H),  3.43  (s,  3H).  
LCMS−ESI+:  C16H18N5O3の計算値:  456.0  (M+H+);  実測値:  456.0  (M+H).
【０３０４】
【化６９】
2013508373.tif 000070
【０３０５】
化合物9の手順に従い、化合物46から1−(3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンジル)ピロリジンを使用して合成した。
47:  1H−NMR:  300  MHz,  (CD3OD)  δ:    7.77−7.43  (m,  8H),  5.23  (s,  2H),  4.59  (t,  J  =  4.6  Hz,  2H),  4.44  (s,  2H),  4.18  (s,  3H),  3.76  (t,  J  =  4.6  Hz,  2H),  3.52  (br  m,  2H),  3.40  (s,  3H),  3.24  (br  m,  2H),  2.20  (br  m,  2H),  2.02  (br  m,  2H).  
LCMS−ESI+:  C27H32N6O3の計算値:  489.6  (M+H+);  実測値:  489.2  (M+H).
【０３０６】
【化７０】
2013508373.tif 000071
【０３０７】
化合物Aの手順に従い、化合物47から合成した。
T1H−NMR:  300  MHz,  (CD3OD)  δ:    7.71−7.54  (m,  8H),  5.09  (s,  2H),  4.67  (br  m,  2H),  4.46(s,  2H),  3.77  (br  m,  2H),  3.53  (br  m,  2H),  3.40  (s,  3H),  3.24  (br  m,  2H),  2.19  (br  m,  2H),  2.04  (br  m,  2H).  
LCMS−ESI+:  C26H30N6O3の計算値:  475.6  (M+H+);  実測値:  475.2  (M+H).
【０３０８】
【化７１】
2013508373.tif 000072
【０３０９】
化合物9の手順に従い、化合物46から1−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンジル)ピロリジンを使用して合成した。
48:  1H−NMR:  300  MHz,  (CD3OD)  δ:    7.75−7.43  (m,  8H),  5.23  (s,  2H),  4.59  (br  m,  2H),  4.42  (s,  2H),  4.18  (s,  3H),  3.76  (br  m,  2H),  3.52  (br  m,  2H),  3.32  (s,  3H),  3.24  (br  m,  2H),  2.20  (br  m,  2H),  2.02  (br  m,  2H).  
LCMS−ESI+:  C27H32N6O3の計算値:  489.6  (M+H+);  実測値:  489.2  (M+H).
【０３１０】
【化７２】
2013508373.tif 000073
【０３１１】
化合物Aの手順に従い、化合物48から合成した。
U:  1H−NMR:  300  MHz,  (CD3OD)  δ:    7.73−7.51  (m,  8H),  5.10  (s,  2H),  4.64  (t,  J  =  4.2  Hz,  2H),  4.43  (s,  2H),3.76  (t,  J  =  4.2  Hz,  2H),  3.53  (br  m,  2H),  3.38  (s,  3H),  3.24  (br  m,  2H),  2.20  (br  m,  2H),  2.04  (br  m,  2H).  
LCMS−ESI+:  C26H30N6O3の計算値:  475.6  (M+H+);  実測値:  475.1  (M+H).
【０３１２】
【化７３】
2013508373.tif 000074
【０３１３】
化合物9の手順に従い、化合物46から1−(1−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)エチル)ピロリジンを使用して合成した。
49:  1H−NMR:  300  MHz,  (CD3OD)  δ:    7.73−7.43  (m,  8H),  5.23  (s,  2H),  4.59  (br  m,  2H)  ,  4.41  (br  m,  1H),  4.18    (br  m,    3H),  3.76  (br  m,  4H),  3.40  (s,  3H),  3.09  (br  m,  2H),  2.07  (br  m,  4H),  1.75  (br  m,  3H).  
LCMS−ESI+:  C28H34N6O3の計算値:  503.6  (M+H+);  実測値:  503.0  (M+H+).
【０３１４】
【化７４】
2013508373.tif 000075
【０３１５】
化合物Aの手順に従い、化合物49から合成した。
V:  1H−NMR:  300  MHz,  (CD3OD)  δ:    7.74−7.46  (m,  8H),  5.10  (s,  2H),  4.64  (t,  J  =  4.2  Hz,  2H)  ,  4.42  −  4.45  (m,  1H),  3.82−3.74  (m,  4H),  3.38  (s,  3H),  3.02−3.11  (m,  2H),  2.06−2.20  (m,  4H),  1.77  (d,  J  =  6.9  Hz,  3H).  
LCMS−ESI+:  C27H32N6O3の計算値:  489.6  (M+H+);  実測値:  489.0  (M+H+).
【０３１６】
【化７５】
2013508373.tif 000076
【０３１７】
化合物9の手順に従い、化合物46から1−(3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンジル)ピペリジンを使用して合成した。
50:  1H−NMR:  300  MHz,  (CD3OD)  δ:    7.76−7.46  (m,  8H),  5.23  (s,  2H),  4.60  (br  s,  2H)  ,  4.35  (br  s,  2H),  4.19    (br  s,    3H),  3.77  (br  m,  2H),  3.47  (br  m,  2H),  3.40  (s,  3H),  2.98  (br  m,  2H),  1.72−1.92  (m,  6H).    
LCMS−ESI+:  C28H34N6O3の計算値:  503.6  (M+H+);  実測値:  503.2  (M+H+).
【０３１８】
【化７６】
2013508373.tif 000077
【０３１９】
化合物Aの手順に従い、化合物50から合成した。
W:  1H−NMR:  300  MHz,  (CD3OD)  δ:    7.85−7.50  (m,  8H),  5.10  (s,  2H),  4.66  (br  m,  2H)  ,  4.37  (s,  2H),  3.76  (br  m,  2H),  3.46−3.50  (m,  2H),  3.38  (s,  3H),  2.98−3.02  (m,  2H),  1.79−1.97  (m,  6H).    
LCMS−ESI+:  C27H32N6O3の計算値:  489.6  (M+H+);  実測値:  489.2  (M+H+).
【０３２０】
【化７７】
2013508373.tif 000078
【０３２１】
化合物9の手順に従い、化合物46から4−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンジル)モルホリンを使用して合成した。
51:  1H−NMR:  300  MHz,  (CD3OD)  δ:    7.76−7.44  (m,  8H),  5.23  (s,  2H),  4.62  (br  m,  2H)  ,  4.41  (s,  2H),  4.19  (s,  3H),  4.03  (br  m,  2H),  3.77  (br  m,  4H),  3.31−3.41  (m,  7H).  
LCMS−ESI+:  C27H32N6O4の計算値:  505.6  (M+H+);  実測値:  505.2  (M+H+).
【０３２２】
【化７８】
2013508373.tif 000079
【０３２３】
化合物Aの手順に従い、化合物51から合成した。
X:  1H−NMR:  300  MHz,  (CD3OD)  δ:    7.76−7.51  (m,  8H),  5.10  (s,  2H),  4.64  (br  m,  2H)  ,  4.42  (s,  2H),  4.08−4.03  (m,  2H),  3.84−3.76  (m,  4H),  3.38  (s,  3H),  3.30−3.21  (m,  4H).  LCMS−ESI+:  C26H30N6O4の計算値:  491.6  (M+H+);  実測値:  491.1  (M+H+).
【０３２４】
【化７９】
2013508373.tif 000080
【０３２５】
化合物9の手順に従い、化合物46から4−(3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンジル)モルホリンを使用して合成した。
52:  1H−NMR:  300  MHz,  (CD3OD)  δ:    7.78−7.44  (m,  8H),  5.23  (s,  2H),  4.61  (t,  J  =  4.4  Hz,  2H),  4.43  (s,  2H),  4.19  (s,  3H),  4.03  (br  m,  2H),  3.78−3.75  (m,  4H),  3.40  (s,  3H),  3.30−3.21  (br  m,  4H).  
LCMS−ESI+:  C27H32N6O4の計算値:  505.6  (M+H+);  実測値:  505.2  (M+H+).
【０３２６】
【化８０】
2013508373.tif 000081
【０３２７】
化合物Aの手順に従い、化合物52から合成した。
Y:  1H−NMR:  300  MHz,  (CD3OD)  δ:    7.87−7.52  (m,  8H),  5.10  (s,  2H),  4.65  (t,  J  =  4.5  Hz,  2H),  4.45  (s,  2H),  4.06−  4.03  (m,  2H),  3.80−3.75  (m,  4H),  3.38  (s,  3H),  3.30−3.21  (br  m,  4H).  
LCMS−ESI+:  C26H30N6O4の計算値:  491.6  (M+H+);  実測値:  491.2  (M+H+).
【０３２８】
【化８１】
2013508373.tif 000082
【０３２９】
化合物9の手順に従い、化合物46から1−(3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンジル)−4−メチルピペラジンを使用して合成した。
53:  1H−NMR:  300  MHz,  (CD3OD)  δ:    7.64−7.39  (m,  8H),  5.23  (s,  2H),  4.63−4.65  (m,  2H),  4.20  (s,  3H),  3.91  (s,  2H),  3.76  (br  m,  2H),  3.31−3.40  (m,  11H),  2.88  (s,  3H).
LCMS−ESI+:  C28H35N7O3の計算値:  518.6  (M+H+);  実測値:  518.3  (M+H+).
【０３３０】
【化８２】
2013508373.tif 000083
【０３３１】
化合物Aの手順に従い、化合物53から合成した。
Z:  1H−NMR:  300  MHz,  (CD3OD)  δ:    7.74−7.52  (m,  8H),  5.10  (s,  2H),  4.66  (t,  J  =  4.5  Hz,  2H),  4.53  (s,  2H),  3.78−3.65  (m,  10H),  3.38  (s,  3H),  3.01  (s,  3H).
LCMS−ESI+:  C27H33N7O3の計算値:  504.6  (M+H+);  実測値:  504.3  (M+H+).
【０３３２】
【化８３】
2013508373.tif 000084
【０３３３】
化合物7の手順に従い、化合物40から1−(ブロモメチル)−2−クロロ−5−ヨードベンゼンを使用して合成した。
54:  LCMS−ESI+:  C16H17ClN5O3の計算値:  490.0  (M+H+);  実測値:  490.0  (M+H+).
【０３３４】
【化８４】
2013508373.tif 000085
【０３３５】
化合物9の手順に従い、化合物54から1−(3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンジル)ピロリジンを使用して合成した。
55:  1H−NMR:  300  MHz,  (CDCl3)  δ:    7.75−7.30  (m,  7H),  5.30  (s,  2H),  4.48  (br  m,  2H),  4.26  (s,  2H),  4.15  (s,  3H),  3.72−3.66  (m,  4H),  3.36  (s,  3H),  2.87  (br  m,  2H),  2.11  (br  m,  4H).  
LCMS−ESI+:  C27H31ClN6O3の計算値:  523.0  (M+H+);  実測値:  523.2  (M+H+).
【０３３６】
【化８５】
2013508373.tif 000086
【０３３７】
化合物Aの手順に従い、化合物55から合成した。
AA:  1H−NMR:  300  MHz,  (CD3OD)  δ:    7.74−7.54  (m,  7H),  5.23  (s,  2H),  4.43  (br  m,  2H),  3.63−3.51  (m,  6H),  3.34  (s,  3H),  3.20−3.23  (m,  2H),  2.20  (br  m,  2H),  2.03  (br  m,  2H).  
LCMS−ESI+:  C26H29ClN6O3の計算値:  509.2  (M+H+);  実測値:  509.1  (M+H+).
【０３３８】
【化８６】
2013508373.tif 000087
【０３３９】
化合物9の手順に従い、化合物54から1−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンジル)ピロリジンを使用して合成した。
56:  1H−NMR:  300  MHz,  (CDCl3)  δ:    7.51−7.42  (m,  6H),  7.18  (s,  1H),  5.30  (s,  2H),  4.50  (t,  J  =  4.5  Hz,  2H),  4.25  (s,  2H),  4.16  (s,  3H),  3.69  (br  m,  4H),  3.37  (s,  3H),  2.89  (br  m,  2H),  2.11  (br  m,  4H).  
LCMS−ESI+:  C27H31ClN6O3の計算値:  523.0  (M+H+);  実測値:  523.2  (M+H+).
【０３４０】
【化８７】
2013508373.tif 000088
【０３４１】
化合物Aの手順に従い、化合物56から合成した。
AB1H−NMR:  300  MHz,  (CD3OD)  δ:    7.72−7.53  (m,  7H),  5.25  (s,  2H),  4.45  (br  m,  2H),  4.42  (s,  2H),  3.62  (br  m,  2H),  3.52  (br  m,  2H),  3.32  (s,  3H),  3.20−3.23  (m,  2H),  2.20  (br  m,  2H),  2.04  (br  m,  2H).  
LCMS−ESI+:  C26H29ClN6O3の計算値:  509.2  (M+H+);  実測値:  509.1  (M+H+).
【０３４２】
【化８８】
2013508373.tif 000089
【０３４３】
化合物7の手順に従い、化合物40から2−(4−(ブロモメチル)フェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−dioxaborolaneを使用して合成した。
57:  1H−NMR:  300  MHz,  (CDCl3)  δ:    7.75  (d,  J  =  3.6  Hz,  2H),  7.30  (d,  J  =  3.6  Hz,  2H),  5.10  (s,  2H),  4.47  (t,  J  =  4.5  Hz,  2H),  4.09  (s,  3H),  3.75  (t,  J  =  4.5  Hz,  2H),  3.43  (s,  3H),  1.33  (s,  12H).  
LCMS−ESI+:  C22H30BN5O5の計算値:  456.3  (M+H+);  実測値:  456.2  (M+H+).
【０３４４】
【化８９】
2013508373.tif 000090
【０３４５】
化合物9の手順に従い、化合物57から30を使用して合成した。
58:  1H−NMR:  300  MHz,  (CD3OD)  δ:    8.76  (s,  1H),  8.05−7.97  (m,  4H),7.49  (d,  J  =  8.1Hz,  2H),    5.26  (s,  2H),  4.64(t,  J  =  3.9  Hz,  2H),  4.50  (s,  2H),  4.20  (s,  3H),  3.77  (t,  J  =  4.3  Hz,  2H),  3.54  (br  m,  4H),  3.39  (s,  3H),  2.20  (br  m,  2H),  2.06  (br  m,  2H).  
LCMS−ESI+:  C26H31N7O3の計算値:  490.6  (M+H+);  実測値:  490.1  (M+H+).
【０３４６】
【化９０】
2013508373.tif 000091
【０３４７】
化合物Aの手順に従い、化合物58から合成した。
AC:  1H−NMR:  300  MHz,  (CD3OD)  δ:    9.11  (s,  1H),    8.76  (d,  J  =    4.2  Hz,  1H),  8.40  (d,  J  =  4.2  Hz,  1  H),  8.03  (d,  J  =  3.9  Hz,  2  H),  7.72  (dd,  J  =  3.9  Hz,  2  H),  5.20  (s,  2  H),  4.70  (s,  2H),  4.67  (br  m,  2H),  3.76  (br  m,  2H),  3.66−3.57  (m,  4H),  3.39  (s,  3H),  2.24−2.22  (m,  2H),  2.09  (br  m,  2H).  
LCMS−ESI+:  C25H29N7O3の計算値:  476.5  (M+H+);  実測値:  476.1  (M+H+).
【０３４８】
【化９１】
2013508373.tif 000092
【０３４９】
化合物9の手順に従い、化合物57から28を使用して合成した。
59:  1H−NMR:  300  MHz,  (CD3OD)  δ:    8.92  (s,  1H),    8.12  (d,  J  =    3.9  Hz,  1H),  7.69  (d,  J  =  4.0  Hz,  2  H),  7.55−7.48  (m,  2H),  7.21  (d,  J  =  4.0  Hz,  1H),  5.25  (s,  2  H),  4.65−4.59  (m,  4H),  4.19  (s,  3H),  3.78−3.70  (m,  6H),  3.39  (s,  3H),  2.15  (bm,  4H).  
LCMS−ESI+:  C26H31N7O3の計算値:  490.6  (M+H+);  実測値:  490.1  (M+H+).
【０３５０】
【化９２】
2013508373.tif 000093
【０３５１】
化合物Aの手順に従い、化合物59から合成した。
AD:  1H−NMR:  300  MHz,  (CD3OD)  δ:    9.01  (s,  1H),    8.30  (d,  J  =    3.9  Hz,  1H),  7.78−7.33  (m,  2  H),  7.65−7.59  (m,  2H),  7.40  (d,  J  =  3.6  Hz,  1H),  5.14  (s,  2  H),  4.68  (br  m,  4H),  3.75−3.58  (m,  6H),  3.38  (s,  3H),  2.16  (bm,  4H).  
LCMS−ESI+:  C26H31N7O3の計算値:  476.5  (M+H+);  実測値:  476.1  (M+H+).
【０３５２】
【化９３】
2013508373.tif 000094
【０３５３】
化合物9の手順に従い、化合物57から3−ブロモ−6−エチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジンを使用して合成した。
60:  1H−NMR:  300  MHz,  (CD3OD)  δ:    8.78  (s,  1H),    7.96  (s,  1H),  7.67  (d,  J  =    3.9  Hz,  2H),  7.48  (d,  J  =  3.9  Hz,  2H),  5.23  (s,  2  H),  4.56  (bm,  2H),  4.17  (s,  3H),  3.75  (bm,  2  H),  3.54−3.44  (m,  4H),  3.39  (s,  3H),  3.08  (br  m,  4H),  1.48  (  t,    J  =  7.2  Hz,  3  H).  
LCMS−ESI+:  C26H31N7O3の計算値:  490.6  (M+H+);  実測値:  490.0  (M+H+).
【０３５４】
【化９４】
2013508373.tif 000095
【０３５５】
化合物Aの手順に従い、化合物60から合成した。
AE:  1H−NMR:  300  MHz,  (CD3OD)  δ:    8.93  (s,  1H),    8.30  (s,  1H),  7.74  (d,  J  =    4.0  Hz,  2H),  7.60  (d,  J  =  3.9  Hz,  2H),  5.13  (s,  2  H),  4.63  (br  m,  2H),  3.75  (br  m,  2  H),  3.57−3.45  (m,  4H),  3.39  (s,  3H),  3.08  (br  m,  4H),  1.48  (  t,    J  =  7.2  Hz,  3  H).  
LCMS−ESI+:  C25H29N7O3の計算値:  476.5  (M+H+);  実測値:  476.2  (M+H+).
【０３５６】
【化９５】
2013508373.tif 000096
【０３５７】
化合物7の手順に従い、化合物40から2−ブロモ−5−(ブロモメチル)ピリジンを使用して合成した。
61:  1H−NMR:  300  MHz,  (CDCl3)  δ:    8.42  (s,  1H),    7.58−7.41  (m,  2H),  5.17  (br  s,  2H,  NH2),  5.06  (s,  2H),  4.46  (t,  J  =  4.8  Hz,  2  H),  4.10  (s,  3H),  3.76  (t,  J  =  4.9  Hz,  2  H),  3.44  (s,  3H).  
LCMS−ESI+:  C15H17BrN6O3の計算値:  409.0  (M+H+);  実測値:  409.0  (M+H+).
【０３５８】
【化９６】
2013508373.tif 000097
【０３５９】
化合物9の手順に従い、化合物61から1−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンジル)ピロリジンを使用して合成した。
62:  1H−NMR:  300  MHz,  (CD3OD)  δ:    8.64  (s,  1H),    7.93  (d,  J  =  4.2  Hz,  2H),  7.84  (m,  2  Hz,  2H),  7.48  (d,  J  =  4.2  Hz,  2H),  5.21  (s,  2  H),  4.46  (t,  J  =  4.6  Hz,  2H),  4.16  (s,  3  H),  3.74−3.72  (m,  4H),  3.40  (s,  3H),  2.63  (bm,  4H),  1.84  (bm,  4H).  
LCMS−ESI+:  C26H31N7O3の計算値:  490.6  (M+H+);  実測値:  490.1  (M+H+).
【０３６０】
【化９７】
2013508373.tif 000098
【０３６１】
化合物Aの手順に従い、化合物62から合成した。
AF:  1H−NMR:  300  MHz,  (CD3OD)  δ:    8.97  (s,  1H),    8.60  (br  m,  1H),  8.36  (br  m,  1H),  8.02  (br  m,  2H),  7.85  (br  m,  2H),  5.32  (s,  2  H),  4.69  (br  m,  2H),  4.53  (s,  2H),  3.78  (br  m,  2H),  3.57  (br  m,  4H),    3.40  (s,  3H),  2.22  (br  m,  2H),  2.04  (br  m,  2H).  
LCMS−ESI+:  C25H29N7O3の計算値:  476.5  (M+H+);  実測値:  476.1  (M+H+).
【０３６２】
【化９８】
2013508373.tif 000099
【０３６３】
化合物9の手順に従い、化合物61から1−(3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンジル)ピロリジンを使用して合成した。
63:  1H−NMR:  300  MHz,  (CD3OD)  δ:    8.69  (s,  1H),    7.97−7.44  (m,  6  H),  5.15  (s,  2  H),  4.48  (br  m,  2H),  4.13  (s,  3  H),  3.79  (br  m,  4H),  3.46  (s,  3H),  2.70  (br  m,  4H),  1.87  (br  m,  4H).  
LCMS−ESI+:  C26H31N7O3の計算値:  490.6  (M+H+);  実測値:  490.2  (M+H+).
【０３６４】
【化９９】
2013508373.tif 000100
【０３６５】
化合物Aの手順に従い、化合物63から合成した。
AG:  1H−NMR:  300  MHz,  (CD3OD)  δ:    8.99  (s,  1H),    8.64  (br  m,  1H),  8.42  (br  m,  1H),  8.29  (s,  1H),  8.07  (br  m,  1H),  7.87−7.77  (m,  2H),  5.34  (s,  2  H),  4.70  (br  m,  2H),  4.55  (s,  2H),  3.79  (br  m,  2H),  3.57  (br  m,  4H),    3.40  (s,  3H),  2.22  (br  m,  2H),  2.07  (br  m,  2H).  
LCMS−ESI+:  C25H29N7O3の計算値:  476.5  (M+H+);  実測値:  476.2  (M+H+).
【０３６６】
【化１００】
2013508373.tif 000101
【０３６７】
化合物7の手順に従い、化合物40から1−(ブロモメチル)−2−クロロ−4−ヨードベンゼンを使用して合成した。
64:  LCMS−ESI+:  C16H17ClN5O3の計算値:  490.0  (M+H+);  実測値:  490.0  (M+H+).
【０３６８】
【化１０１】
2013508373.tif 000102
【０３６９】
化合物9の手順に従い、化合物64から1−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンジル)ピロリジンを使用して合成した。
65:  1H−NMR:  300  MHz,  (CD3OD)  δ:    7.67−7.38  (m,  7H),    5.25  (s,  2  H),  4.37  (t,  J  =  4.8  Hz,  2H),  4.10  (s,  3H),  3.67−3.64  (m,  4H),  3.34  (s,  3H),  2.56  (br  m,  4H),  1.81  (br  m,  4H).  
LCMS−ESI+:  C27H31ClN6O3の計算値:  523.0  (M+H+);  実測値:  523.1  (M+H+).
【０３７０】
【化１０２】
2013508373.tif 000103
【０３７１】
化合物Aの手順に従い、化合物65から合成した。
AH:  1H−NMR:  300  MHz,  (CD3OD)  δ:    7.76−7.44  (m,  7H),    5.23  (s,  2  H),  4.58  (br  m,  2H),  4.44  (s,  2H),  3.70  (br  m,  2H),  3.56−3.50  (m,  2H),  3.33  (s,  3H),  3.26−3.23  (m,  2H),  2.20  (br  m,  2H),  2.04  (br  m,  2H).  
LCMS−ESI+:  C26H29ClN6O3の計算値:  509.9  (M+H+);  実測値:  509.1  (M+H+).
【０３７２】
【化１０３】
2013508373.tif 000104
【０３７３】
化合物7の手順に従い、化合物40から1−(ブロモメチル)−3−クロロ−4−ヨードベンゼンを使用して合成した。
66:  LCMS−ESI+:  C16H17ClN5O3の計算値:  490.0  (M+H+);  実測値:  490.0  (M+H+).
【０３７４】
【化１０４】
2013508373.tif 000105
【０３７５】
化合物9の手順に従い、化合物66から1−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンジル)ピロリジンを使用して合成した。
67:  1H−NMR:  300  MHz,  (CD3OD)  δ:    7.47−7.30  (m,  7H),    5.14  (s,  2  H),  4.54  (t,  J  =  4.7  Hz,  2H),  4.17  (s,  3H),  3.73(t,  J  =  4.5  Hz,  2H),  3.69  (s,  2H),  3.39  (s,  3H),  2.60  (br  m,  4H),  1.83  (br  m,  4H).  
LCMS−ESI+:  C27H31ClN6O3の計算値:  523.0  (M+H+);  実測値:  523.2  (M+H+).
【０３７６】
【化１０５】
2013508373.tif 000106
【０３７７】
化合物Aの手順に従い、化合物67から合成した。
AI:  1H−NMR:  300  MHz,  (CD3OD)  δ:    7.67−7.36  (m,  7H),    5.23  (s,  2  H),  4.70  (br  m,  2H),  4.46  (s,  2H),  3.78  (br  m,  2H),  3.59−3.53  (m,  2H),  3.38  (s,  3H),  3.27−3.23  (m,  2H),  2.20  (br  m,  2H),  2.04  (br  m,  2H).  
LCMS−ESI+:  C26H29ClN6O3の計算値:  509.9  (M+H+);  実測値:  509.1  (M+H+).
【０３７８】
【化１０６】
2013508373.tif 000107
【０３７９】
化合物7の手順に従い、化合物40から1−(ブロモメチル)−2−フルオロ−4−ブロモベンゼンを使用して合成した。
68:  LCMS−ESI+:  C16H17BrN5O3の計算値:  426.0;  (M+H+);  実測値:  426.0  (M+H+).
【０３８０】
【化１０７】
2013508373.tif 000108
【０３８１】
化合物9の手順に従い、化合物68から1−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンジル)ピロリジンを使用して合成した。
69:  1H−NMR:  300  MHz,  (CD3OD)  δ:    7.58  (d,  J  =  4.2  Hz,  2H),    7.43−7.36  (m,  4H),  7.23  (t,  J  =  9  Hz,  1H),  5.21  (s,  2  H),  4.42  (t,  J  =  4.9  Hz,  2H),  4.12  (s,  3H),  3.72−3.68  (m,  4H),  3.37  (s,  3H),  2.62  (br  m,  4H),  1.86−1.82  (m,  4H).  
LCMS−ESI+:  C27H31FN6O3の計算値:  507.2  (M+H+);  実測値:  507.2  (M+H+).
【０３８２】
【化１０８】
2013508373.tif 000109
【０３８３】
化合物Aの手順に従い、化合物69から合成した。
AJ:  1H−NMR:  300  MHz,  (CD3OD)  δ:    7.67−7.44  (m,  7H),    5.17  (s,  2  H),  4.64  (br  m,  2H),  4.44  (s,  2H),  3.74−3.72  (m,  2H),  3.56−3.52  (m,  2H),  3.36  (s,  3H),  3.28−3.23  (m,  2H),  2.22−2.20  (m,  2H),  2.04  (br  m,  2H).  
LCMS−ESI+:  C26H29FN6O3の計算値:  493.5  (M+H+);  実測値:  493.1  (M+H+).
【０３８４】
【化１０９】
2013508373.tif 000110
【０３８５】
化合物7の手順に従い、化合物40から1−(ブロモメチル)−2−シアノ−4−ブロモベンゼンを使用して合成した。
70:  LCMS−ESI+:  C17H17BrN6O3の計算値:  433.0;  (M+H+);  実測値:  433.0  (M+H+).
【０３８６】
【化１１０】
2013508373.tif 000111
【０３８７】
化合物9の手順に従い、化合物70から1−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンジル)ピロリジンを使用して合成した。
71:  1H−NMR:  300  MHz,  (CD3OD)  δ:    8.02−7.38  (m,  7H),  5.36  (s,  2  H),  4.41  (t,  J  =  4.8  Hz,  2H),  4.14  (s,  3H),  3.70−3.66  (m,  4H),  3.35  (s,  3H),  2.59  (br  m,  4H),  1.84−1.82  (m,  4H).  
LCMS−ESI+:  C28H31N7O3の計算値:  514.6  (M+H+);  実測値:  514.2  (M+H+).
【０３８８】
【化１１１】
2013508373.tif 000112
【０３８９】
化合物Aの手順に従い、化合物71から合成した。
AK:  1H−NMR:  300  MHz,  (CD3OD)  δ:    8.09−7.69  (m,  7H),    5.32  (s,  2  H),  4.68  (br  m,  2H),  4.46  (s,  2H),  3.73  (br  m,  2H),  3.59−3.53  (m,  2H),  3.35  (s,  3H),  3.28−3.23  (m,  2H),  2.21  (br  m,  2H),  2.06  (br  m,  2H).  
LCMS−ESI+:  C27H29N7O3の計算値:  500.5  (M+H+);  実測値:  500.1  (M+H+).
【０３９０】
【化１１２】
2013508373.tif 000113
【０３９１】
化合物7の手順に従い、化合物40から2−(4−(ブロモメチル)−2−フルオロフェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロランを使用して合成した。
72:  LCMS−ESI+:  C22H29BFN5O5の計算値:  474.2;  (M+H+);  実測値:  474.2  (M+H+).
【０３９２】
【化１１３】
2013508373.tif 000114
【０３９３】
化合物9の手順に従い、化合物72から1−(4−ヨードベンジル)ピロリジンを使用して合成した。
73:  1H−NMR:  300  MHz,  (CD3OD)  δ:    7.57  (d,  J  =  4.2  Hz,  2H),  7.42−7.36  (m,  4H),  7.23  (t,  J  =    9  Hz,  1H),  5.21  (s,  2  H),  4.42  (t,  J  =  4.8  Hz,  2H),  4.12  (s,  3H),  3.72−3.68  (m,  4H),  3.37  (s,  3H),  2.59  (br  m,  4H),  1.84−1.81  (m,  4H).  
LCMS−ESI+:  C27H31FN7O3の計算値:  507.6  (M+H+);  実測値:  507.1  (M+H+).
【０３９４】
【化１１４】
2013508373.tif 000115
【０３９５】
化合物Aの手順に従い、化合物73から合成した。
AL:  1H−NMR:  300  MHz,  (CD3OD)  δ:    7.75−7.44  (m,  7H),    5.17  (s,  2  H),  4.63  (t,  J  =  4.0  Hz,  2H),  4.45  (s,  2H),  3.74  (t,  J  =  3  Hz,    2H),  3.58−3.53  (m,  2H),  3.35  (s,  3H),  3.28−3.23  (m,  2H),  2.20  (br  m,  2H),  2.04  (br  m,  2H).  
LCMS−ESI+:  C26H29FN6O3の計算値:  493.5  (M+H+);  実測値:  493.1  (M+H+).
【０３９６】
【化１１５】
2013508373.tif 000116
【０３９７】
化合物9の手順に従い、化合物46から1−(3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピロリジンを使用して合成した。
74:  1H−NMR:  300  MHz,  (CD3OD)  δ:    7.82  (s,  1H),  7.76  (s,  1H),  7.63−7.40  (m,  5H),    5.16  (s,  2  H),  4.44  (t,  J  =  4.6  Hz,  2H),  4.12  (s,  3H),  3.75−3.70  (m,  4H),  3.37  (s,  3H),  2.57  (br  m,  4H),  1.83−1.81  (m,  4H).  
LCMS−ESI+:  C28H31F3N6O3の計算値:  557.6  (M+H+);  実測値:  557.2  (M+H+).
【０３９８】
【化１１６】
2013508373.tif 000117
【０３９９】
化合物Aの手順に従い、化合物74から合成した。
AM:  1H−NMR:  300  MHz,  (CD3OD)  δ:    8.20−7.57  (m,  7H),    5.13  (s,  2  H),  4.68  (br  m,  2H),  4.47  (s,  2H),  3.77  (br  m,    2H),  3.59−3.56  (m,  2H),  3.38  (s,  3H),  3.28−3.23  (m,  2H),  2.22  (br  m,  2H),  2.06  (br  m,  2H).  
LCMS−ESI+:  C27H29F3N6O3の計算値:  543.5  (M+H+);  実測値:  543.2  (M+H+).
【０４００】
【化１１７】
2013508373.tif 000118
【０４０１】
化合物7の手順に従い、化合物40から1−(ブロモメチル)−3−トリフルオロメチル−4−ブロモベンゼンを使用して合成した。
75:  1H−NMR:  300  MHz,  (CD3OD)  δ:    7.69−7.33  (m,  3H),    5.07  (s,  2  H),  4.44  (br  m,  2H),  4.09  (s,  3H),  3.73  (br  m,    2H),  3.41(s,  3H).  
LCMS−ESI+:  C17H17BrF3N5O3の計算値:  476.0  (M+H+);  実測値:  476.0  (M+H+).
【０４０２】
【化１１８】
2013508373.tif 000119
【０４０３】
化合物9の手順に従い、化合物75から1−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンジル)ピロリジンを使用して合成した。
76:  1H−NMR:  300  MHz,  (CD3OD)  δ:    7.79  (s,  1H),  7.56  (d,  J  =  3.9  Hz,  1H),  7.39−7.24  (m,  5H),    5.23  (s,  2  H),  4.45  (t,  J  =  4.6  Hz,  2H),  4.15  (s,  3H),  3.74−3.71  (m,  4H),  3.39  (s,  3H),  2.60  (br  m,  4H),  1.85−1.82  (m,  4H).  
LCMS−ESI+:  C28H31F3N6O3の計算値:  557.6  (M+H+);  実測値:  557.2  (M+H+).
【０４０４】
【化１１９】
2013508373.tif 000120
【０４０５】
化合物Aの手順に従い、化合物76から合成した。
AN:  1H−NMR:  300  MHz,  (CD3OD)  δ:    7.93−7.39  (m,  7H),    5.13  (s,  2  H),  4.69  (br  m,  2H),  4.46  (s,  2H),  3.77  (br  m,    2H),  3.59−3.54  (m,  2H),  3.39  (s,  3H),  3.28−3.23  (m,  2H),  2.22  (br  m,  2H),  2.06  (br  m,  2H).  
LCMS−ESI+:  C27H29F3N6O3の計算値:  543.5  (M+H+);  実測値:  543.1  (M+H+).
【０４０６】
【化１２０】
2013508373.tif 000121
【０４０７】
化合物9の手順に従い、化合物75から1−(3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンジル)ピロリジンを使用して合成した。
77:  1H−NMR:  300  MHz,  (CD3OD)  δ:    7.79  (s,  1H),  7.56  (d,  J  =  3.9  Hz,  1H),  7.39−7.24  (m,  5H),    5.23  (s,  2  H),  4.45  (t,  J  =  4.6  Hz,  2H),  4.15  (s,  3H),  3.72  (t,  J  =  4.8  Hz,  2H),  3.69(s,  2H),  3.39  (s,  3H),  2.58  (br  m,  4H),  1.83−1.81  (m,  4H).  
LCMS−ESI+:  C28H31F3N6O3の計算値:  557.6  (M+H+);  実測値:  557.2  (M+H+).
【０４０８】
【化１２１】
2013508373.tif 000122
【０４０９】
化合物Aの手順に従い、化合物77から合成した。
AO:  1H−NMR:  300  MHz,  (CD3OD)  δ:    7.93−7.39  (m,  7H),    5.19  (s,  2  H),  4.69  (br  m,  2H),  4.45  (s,  2H),  3.79  (br  m,    2H),  3.50  (br  m,  2H),  3.39  (s,  3H),  3.28−3.23  (m,  2H),  2.21−2.18  (m,  2H),  2.04  (br  m,  2H).  
LCMS−ESI+:  C27H29F3N6O3の計算値:  543.5  (M+H+);  実測値:  543.2  (M+H+).
【０４１０】
【化１２２】
2013508373.tif 000123
【０４１１】
化合物28の手順に従い、3−(5−ブロモピリジン−2−イル)プロパナールから合成した。
78:  1H−NMR:  300  MHz,  (CDCl3)  δ:  8.57  (d,  1H,  J  =  2  Hz),  7.70  (dd,  1H,  J  =  8,  2  Hz),  7.07  (d,  1H,  J  =  8  Hz),  2.80  (t,  2H,  J  =  7  Hz),  2.55  (m,  6H),  1.94  (m,  2H),  1.80  (m,  4H).
LCMS−ESI+:  C12H18BrN2の計算値:  270.2  (M+H+);  実測値:  269.1  [271.1]  (M+H+)  −臭素同位体.
【０４１２】
【化１２３】
2013508373.tif 000124
【０４１３】
化合物9の手順に従い、化合物46から78を使用して合成した。
79:  1H−NMR:  300  MHz,  (CDCl3)  δ:  8.71  (s,  1H),  7.75  (d,  1H,  J  =  8Hz),  7.49  (d,  2H,  J  =  8  Hz),  7.42  (d,  2H,  J  =  8  Hz),  7.22  (d,  1H,  J  =  8  Hz),  5.17  (br  s,  2H),  5.14  (s,  2H),  4.78  (t,  2H,  J  =  7  Hz),  4.12  (s,  3H),  3.76  (d,  2H,  J  =  7  Hz),  3.43  (s,  3H),  2.87  (t,  2H,  J  =  7  Hz),  2.54  (m,  6H),  1.99  (m,  2H),  1.79  (m,  4H).
LCMS−ESI+:  C28H36N7O3の計算値:  518.3  (M+H+);  実測値:  518.2  (M+H+).
【０４１４】
【化１２４】
2013508373.tif 000125
【０４１５】
化合物Aの手順に従い、化合物79から合成した。
AP:  1H−NMR:  300  MHz,  (CD3OD)  δ:  9.07  (s,  1H),  8.86  (br  m,  1H),  8.15  (br  m,  1H),  7.84  (br  d,  2H,  J  =  8  Hz),  7.65  (br  d,  2H,  J  =  8  Hz),  5.16  (s,  2H),  4.67  (br  m,  2H),  3.73  (br  m,  4H),  3.39  (s,  3H)  3.30  (m,  2H),  3.14  (br  m,  4H),  2.06−2.32  (br  m,  6H).
LCMS−ESI+:  C27H34N7O3の計算値:  504.3  (M+H+);  実測値:  504.1  (M+H+).
【０４１６】
【化１２５】
2013508373.tif 000126
【０４１７】
化合物7の手順に従い、化合物45から4−ヨードベンジル臭化物を使用して合成した。
80:  LCMS−ESI+:  C19H22IN5O3の計算値:  496.1;  (M+H+);  実測値:  496.0  (M+H+).
【０４１８】
【化１２６】
2013508373.tif 000127
【０４１９】
化合物9の手順に従い、化合物80から1−(3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンジル)ピロリジンを使用して合成した。
81:  1H−NMR:  300  MHz,  (CD3OD)  δ:    7.60−7.33  (m,  8H),    5.16  (s,  2  H),  4.19−4.17  (m,  2H),  4.13  (s,  3H),  3.97−3.93  (m,  2H),  3.74  (s,  2H),  3.42−3.35  (m,  2H),  2.63  (br  m,  4H),  2.01  (br  m,  1H),  1.85−1.82  (m,  4H),  1.76−1.72  (m,  2H),  1.43−1.40  (m,  2H).  
LCMS−ESI+:  C30H36N6O3の計算値:  529.6  (M+H+);  実測値:  529.2  (M+H+).
【０４２０】
【化１２７】
2013508373.tif 000128
【０４２１】
化合物Aの手順に従い、化合物81から合成した。
AQ:  1H−NMR:  300  MHz,  (CD3OD)  δ:    7.90  (s,  1H),  7.17−7.54  (m,  7H),    5.16  (s,  2  H),  4.46−4.34  (m,  4H),  3.95−3.92  (m,  2H),  3.52  (br  m,  2H),  3.44−3.37  (m,  2H),  3.28  (br  m,  2H),  2.17−2.04  (m,  5H),  1.72−1.68  (m,  2H),  1.40  (br  m,  2H).  
LCMS−ESI+:  C29H34N6O3の計算値:  515.6  (M+H+);  実測値:  515.3  (M+H+).
【０４２２】
【化１２８】
2013508373.tif 000129
【０４２３】
化合物9の手順に従い、化合物80から1−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンジル)ピロリジンを使用して合成した。
82:  1H−NMR:  300  MHz,  (CD3OD)  δ:    7.59−7.54  (m,  4H),    7.41−7.35  (m,  4H),  5.16  (s,  2  H),  4.19−4.17  (m,  2H),  4.13  (s,  3H),  3.97−3.93  (m,  2H),  3.66  (s,  2H),  3.45−3.38  (m,  2H),  2.57  (br  m,  4H),  2.03  (br  m,  1H),  1.82  (br  m,  4H),  1.77−1.72  (m,  2H),  1.45−1.40  (m,  2H).  
LCMS−ESI+:  C30H36N6O3の計算値:  529.6  (M+H+);  実測値:  529.1  (M+H+).
【０４２４】
【化１２９】
2013508373.tif 000130
【０４２５】
化合物Aの手順に従い、化合物82から合成した。
AR:  1H−NMR:  300  MHz,  (CD3OD)  δ:    7.73−7.54  (m,  8H),    5.12  (s,  2  H),  4.43  (br  m,  4H),  3.96−3.93  (m,  2H),  3.52  (br  m,  2H),  3.44−3.37  (m,  2H),  3.22  (br  m,  2H),  2.20−2.03  (m,  5H),  1.72−1.68  (m,  2H),  1.45−1.40  (m,  2H).  
LCMS−ESI+:  C29H34N6O3の計算値:  515.6  (M+H+);  実測値:  515.1  (M+H+).
【０４２６】
【化１３０】
2013508373.tif 000131
【０４２７】
化合物7の手順に従い、化合物45から1−(ブロモメチル)−3−トリフルオロメチル−4−ブロモベンゼンを使用して合成した。
83:  1H−NMR:  300  MHz,  (CD3OD)  δ:    7.74−7.32  (m,  3H),    5.32−5.29  (m,  2H),  5.08  (s,  2  H),  4.14−3.98  (m,  5H),  3.45−3.38  (m,  2H),  2.08  (br  m,  1H),  1.80−1.76  (m,  2H),  1.45−1.38  (m,  2H).  
LCMS−ESI+:  C20H21BrF3N5O3の計算値:  516.1  (M+H+);  実測値:  516.0  (M+H+).
【０４２８】
【化１３１】
2013508373.tif 000132
【０４２９】
化合物9の手順に従い、化合物83から1−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンジル)ピロリジンを使用して合成した。
84:  1H−NMR:  300  MHz,  (CD3OD)  δ:    7.80−7.23  (m,  7H),    5.23  (s,  2  H),  4.19−4.17  (m,  2H),  4.15  (s,  3H),  3.97−3.93  (m,  2H),  3.47  (s,  2H),  3.46−3.38  (m,  2H),  2.58  (br  m,  4H),  2.03  (br  m,  1H),  1.84−1.80  (m,  4H),  1.77−1.72  (m,  2H),  1.45−1.39  (m,  2H).  
LCMS−ESI+:  C31H35F3N6O3の計算値:  597.6  (M+H+);  実測値:  597.2  (M+H+).
【０４３０】
【化１３２】
2013508373.tif 000133
【０４３１】
化合物Aの手順に従い、化合物84から合成した。
AS:  1H−NMR:  300  MHz,  (CD3OD)  δ:    7.93−7.38  (m,  7H),    5.19  (s,  2  H),  4.48−4.42  (m,  4H),  3.96−3.93  (m,  2H),  3.59−3.41  (m,  4H),    3.22  (br  m,  2H),  2.21−2.05  (m,  5H),  1.75−1.72  (m,  2H),  1.46−1.39  (m,  2H).  
LCMS−ESI+:  C30H33F3N6O3の計算値:  583.6  (M+H+);  実測値:  583.2  (M+H+).
【０４３２】
【化１３３】
2013508373.tif 000134
【０４３３】
化合物9の手順に従い、化合物83から1−(3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンジル)ピロリジンを使用して合成した。
85:  1H−NMR:  300  MHz,  (CD3OD)  δ:    7.80  (s,  1H),  7.57−7.23  (m,  6H),    5.24  (s,  2  H),  4.19−4.17  (m,  2H),  4.16  (s,  3H),  3.98−3.93  (m,  2H),  3.68  (s,  2H),  3.47−3.40  (m,  2H),  2.56  (br  m,  4H),  2.03  (br  m,  1H),  1.82−1.73  (m,  6H),  1.44−1.34  (m,  2H).  
LCMS−ESI+:  C31H35F3N6O3の計算値:  597.6  (M+H+);  実測値:  597.2  (M+H+).
【０４３４】
【化１３４】
2013508373.tif 000135
【０４３５】
化合物Aの手順に従い、化合物85から合成した。
AT:  1H−NMR:  300  MHz,  (CD3OD)  δ:    7.94−7.42  (m,  7H),    5.20  (s,  2  H),  4.44  (br  m,  4H),    3.99−3.96  (m,  2H),  3.59−3.44  (m,  4H),  3.22  (br  m,  2H),    2.21−2.04  (m,  5H),  1.72  (br  m,  2H),  1.43  (m,  2H).  
LCMS−ESI+:  C30H33F3N6O3の計算値:  583.6  (M+H+);  実測値:  583.2  (M+H+).
【０４３６】
【化１３５】
2013508373.tif 000136
【０４３７】
化合物7の手順に従い、化合物45から2−(4−(ブロモメチル)フェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロランを使用して合成した。
86:  1H−NMR:  300  MHz,  (CDCl3)  δ:  7.74  (d,  2H,  J  =  8  Hz),  7.28  (d,  2H,  J  =  8  Hz),  5.36  (br  s,  2H),  5.11  (s,  2H),  4.13  (d,  2H,  J  =  7  Hz),  4.06  (s,  2H),  3.98  (dd,  2H,  J  =  11,  4  Hz),  3.41  (t,  2H,  J  =  11  Hz),  2.04  (m,  1H),  1.77  (d,  2H,  J  =  11  Hz),  1.44  (m,  2H),  1.32  (s,  12H).
LCMS−ESI+:  C25H35BN5O5の計算値:  496.3  (M+H+);  実測値:  496.2  (M+H+).
【０４３８】
【化１３６】
2013508373.tif 000137
【０４３９】
化合物9の手順に従い、化合物86から28を使用して合成した。
87:  1H−NMR:  300  MHz,  (CDCl3)  δ:  8.74  (s,  1H),  7.82  (d,  1H,  J  =  8  Hz),  7.51  (m,  3H),  7.42  (d,  2H,  J  =  8  Hz),  5.16  (br  s,  4H),  4.17  (d,  2H,  J  =  7  Hz),  4.10  (s,  3H),  4.00  (m,  2H),  3.91  (s,  2H),  3.42  (t,  2H,  J  =  12  Hz),  2.73  (br  s,  4H),  2.10  (br  m,  1H),  1.83  (m,  6H),  1.46  (m,  2H).
LCMS−ESI+:  C29H36N7O3の計算値:  530.3  (M+H+);  実測値:  530.1  (M+H+).
【０４４０】
【化１３７】
2013508373.tif 000138
【０４４１】
化合物Aの手順に従い、化合物87から合成した。
AU:  1H−NMR:  300  MHz,  (CD3OD)  δ:  8.99  (s,  1H),  8.27  (d,  2H,  J  =  6  Hz),  7.73  (m,  3H),  7.59  (d,  2H,  J  =  8  Hz),  5.14  (s,  2H),  4.67  (s,  2H),  4.42  (d,  2H,  J  =  6  Hz),  3.94  (dd,  2H,  J  =  11,  3  Hz),  3.49  (br  m,  4H),  3.41  (t,  2H,  J  =  11  Hz),  2.16  (br  m,  4H),  1.70  (d,  2H,  J  =  11  Hz),  1.44  (m,  2H).
LCMS−ESI+:  C28H34N7O3の計算値:  516.3  (M+H+);  実測値:  516.1  (M+H+).
【０４４２】
【化１３８】
2013508373.tif 000139
【０４４３】
化合物9の手順に従い、化合物86から30を使用して合成した。
88:  1H−NMR:  300  MHz,  (CDCl3)  δ:  8.60  (s,  1H),  7.93  (d,  2H,  J  =  8  Hz),  7.80  (d,  1H,  J  =  8  Hz),  7.66  (d,  1H,  J  =  8  Hz),  7.41  (d,  2H,  J  =  8  Hz),  5.20  (br  s,  2H),  5.16  (s,  2H),  4.17  (d,  2H,  J  =  7  Hz),  4.10  (s,  3H),  4.00  (br  d,  2H,  J  =  7  Hz),  3.71  (s,  2H),  3.42  (m,  2H),  2.60  (br  s,  4H),  2.08  (m,  1H),  1.83  (m,  6H),  1.43  (m,  2H).
LCMS−ESI+:  C29H36N7O3の計算値:  530.3  (M+H+);  実測値:  530.1  (M+H+).
【０４４４】
【化１３９】
2013508373.tif 000140
【０４４５】
化合物Aの手順に従い、化合物  88から合成した。
AV:  1H−NMR:  300  MHz,  (CD3OD)  δ:  9.11  (s,  1H),  8.75  (d,  1H,  J  =  8  Hz),  8.40  (d,  1H,  J  =  8  Hz),  8.04  (d,  2H,  J  =  8  Hz),  7.71  (d,  2H,  J  =  8  Hz),  5.20  (s,  2H),  4.70  (s,  2H),  4.41  (d,  2H,  J  =  7  Hz),  3.94  (m,  2H),  3.66  (br  m,  2H),  3.42  (t,  2H,  J  =  11  Hz),  3.30  (br  m,  2H),  2.24  (m,  2H),  2.10  (m,  2H),  1.70  (br  d,  2H,  J  =  11  Hz),  1.45  (m,  2H).
LCMS−ESI+:  C28H34N7O3の計算値:  516.3  (M+H+);  実測値:  516.1  (M+H+).
【０４４６】
【化１４０】
2013508373.tif 000141
【０４４７】
カルバミン酸塩  89（1.40  g、5.00  mmol）をアセトニトリル（12  mL）に入れた溶液に、炭酸カリウム（1.38  g、10.0  mmol）および4−ヨードベンジル臭化物（1.56  g、5.25  mmol）を加えた。反応混合物を室温で18時間および45°Cで3時間撹拌してから、H2O（15  mL）およびEtOAc（10  mL）上に注いだ。各層を分離し、水層をEtOAc（10  mL）で抽出した。混合有機層を鹹水（15  mL）で洗浄してから、乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。粗製生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（5−10%  EtOAc/ヘキサン）で精製して、2.02  gの90が得られた。
90:  1H−NMR:  300  MHz,  (CDCl3)  δ:  7.67  (d,  2H,  J  =  8  Hz),  7.01  (d,  2H,  J  =  8  Hz),  6.97  (s,  1H),  4.77  (s,  2H),  4.16  (q,  2H,  J  =  7  Hz),  1.21  (t,  3H,  J  =  7  Hz).
LCMS−ESI+:  C15H13Cl2IN3O4の計算値:  497.1  (M+H+);  実測値:  496.9  (M+H+).
【０４４８】
【化１４１】
2013508373.tif 000142
【０４４９】
二塩化物90（2.02  g、4.07  mmol）をTHF（16  mL）に入れた溶液に、NH3（4  mL、MeOH中7  M）の溶液を加えた。反応を室温で18時間撹拌した。NH4Cl飽和溶液（20  mL）を加えた。各層を分離し、水層をEtOAc（10  mL）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。粗製生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（EtOAc/ヘキサン）で精製して、1.53  gの91が得られた。
91:  1H−NMR:  300  MHz,  (DMSO)  δ:  7.67  (d,  2H,  J  =  8  Hz),  7.12  (d,  2H,  J  =  8  Hz),  6.66  (s,  1H),  4.85  (s,  2H),  4.04  (m,  2H),  1.08  (t,  3H,  J  =  7  Hz).
LCMS−ESI+:  C15H15ClIN4O4の計算値:  477.7  (M+H+);  実測値:  476.9  (M+H+).
【０４５０】
【化１４２】
2013508373.tif 000143
【０４５１】
2−メトキシエタノール（301  uL、3.82  mmol）をTHF（7.6  mL）に入れた溶液に、水素化ナトリウム（153  mg、3.82  mmol、鉱油中60%）を加えた。30分後、クロロピリジン  91（760  mg、1.59  mmol）をTHF（2  mL）に入れたものを加えた。反応を室温で1時間撹拌した。NH4Cl飽和溶液（20  mL）を加えた。各層を分離し、水層をEtOAc（10  mL）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。粗製生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（EtOAc/ヘキサン）で精製して、701  mgの92が得られた。
92:  1H−NMR:  300  MHz,  (CDCl3)  δ:  7.65  (d,  2H,  J  =  8  Hz),  7.06  (d,  2H,  J  =  8  Hz),  6.60  (br  s,  2H),  5.88  (s,  1H),  5.05  (m,  1H),  4.41  (m,  3H),  4.12  (q,  2H,  J  =  7  Hz),  3.67  (t,  2H,  J  =  7  Hz),  3.41  (s,  3H),  1.26  (t,  3H,  J  =  7  Hz).
LCMS−ESI+:  C18H22IN4O6の計算値:  517.3  (M+H+);  実測値:  517.2  (M+H+).
【０４５２】
【化１４３】
2013508373.tif 000144
【０４５３】
化合物9の手順に従い、化合物92から1−(3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンジル)ピロリジンを使用して合成した。
93:  1H−NMR:  300  MHz,  (CD3OD)  δ:    7.34−7.61  (m,  8H),  5.84  (s,  1H),  5.13  (m,  1H),  4.30−4.51  (m,  3H),  4.11  (m,  2H),  3.78  (br  s,  2H),  3.65  (br  m,  2H),  3.39  (s,  3H),  2.67  (br  s,  4H),  1.85  (br  s,  4H),  1.20  (br  m,  3H).
LCMS−ESI+:  C29H36N5O6の計算値:  550.6  (M+H+);  実測値:  550.1  (M+H+).
【０４５４】
【化１４４】
2013508373.tif 000145
【０４５５】
93（55  mg、0.10  mmol）を酢酸（2  mL）に入れた溶液に、亜鉛粉末（65  mg）を加えた。混合物を60°Cで1.5時間撹拌した後、MeOHで濾過し、真空内で濃縮した。粗製生成物をC18シリカ（MeCN/H2O）上で精製して、41  mgが得られた。
AW:  1H−NMR:  300  MHz,  (CD3OD)  δ:  7.89  (s,  1H),    7.48−7.73  (m,  7H),  6.48  (s,  1H),  5.17  (s,  2H),  4.50  (s,  2H),  4.38  (m,  2H),  3.76  (m,  2H),  3.55  (br  m,  2H),  3.37  (s,  3H),  3.29  (br  m,  2H),  2.21  (m,  2H),  2.02  (m,  2H).
LCMS−ESI+:  C27H32N5O3の計算値:  474.6  (M+H+);  実測値:  474.1  (M+H+).
【０４５６】
【化１４５】
2013508373.tif 000146
【０４５７】
化合物9の手順に従い、化合物92から1−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンジル)ピロリジンを使用して合成した。
94:  1H−NMR:  300  MHz,  (CD3OD)  δ:  7.33−7.71  (m,  8H),  5.83  (s,  1H),  5.13  (m,  1H),  4.30−4.57  (m,  3H),  4.11  (m,  2H),  3.65−3.73  (m,  4H),  3.37  (s,  3H),  2.60  (br  s,  4H),  1.83  (br  s,  4H),  1.16  (br  m,  3H).
LCMS−ESI+:  C29H36N5O6の計算値:  550.6  (M+H+);  実測値:  550.1  (M+H+).
【０４５８】
【化１４６】
2013508373.tif 000147
【０４５９】
化合物AWの手順に従い、94から合成した。
AX:  1H−NMR:  300  MHz,  (CD3OD)  δ:  7.48−7.73  (m,  8H),  6.49  (s,  1H),  5.18  (s,  2H),  4.46  (s,  2H),  4.36  (m,  2H),  3.76  (m,  2H),  3.53  (br  m,  2H),  3.37  (s,  3H),  3.29  (br  m,  2H),  2.22  (m,  2H),  2.02  (m,  2H).
LCMS−ESI+:  C27H32N5O3の計算値:  474.6  (M+H+);  実測値:  474.2  (M+H+).
【０４６０】
【化１４７】
2013508373.tif 000148
【０４６１】
92（180  mg）を酢酸（5  mL）に入れた溶液に、亜鉛粉末（100  mg）を加えた。混合物を60°Cで2時間撹拌した。混合物を濾過した。次に、溶液をH2O（10  mL）およびEtOAc（10  mL）で希釈した。各層を分離し、および合わせた有機層をNaHCO3飽和溶液（10  mL）で洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。CH2Cl2（5  mL）およびアセトニトリル（1  mL）を加えてから、N−クロロスクシンイミド  (NCS)（50  mg）を加えた。反応混合物を室温で4時間撹拌した。EtOAc（15  mL）および亜硫酸ナトリウム飽和溶液（10  mL）を加えた。各層を分離し、水層をEtOAc（10  mL）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮した。結果的に生じる油を、化合物  9の手順に従い、1−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンジル)ピロリジンを使用したカップリング反応で粗製のまま使用した。
AY:  1H−NMR:  300  MHz,  (CD3OD)  δ:  7.70  (d,  2H,  J  =  8  Hz),  7.62  (d,  4H,  J  =  8  Hz),  7.34  (d,  2H,  J  =  8  Hz),  5.46  (s,  2H),  4.49  (m,  2H),  4.43  (s,  2H),  3.75  (m,  2H),  3.52  (br  m,  2H),  3.38  (s,  3H),  3.22  (br  m,  2H),  2.19  (m,  2H),  2.04  (m,  2H).
LCMS−ESI+:  C27H31ClN5O3の計算値:  508.0  (M+H+);  実測値:  508.1  (M+H+).
【０４６２】
【化１４８】
2013508373.tif 000149
【０４６３】
92の手順に従い、化合物  91から4−テトラヒドロピランメタノールを使用して合成した。
95:  1H−NMR:  300  MHz,  (CDCl3)  δ:  7.65  (d,  2H,  J  =  8  Hz),  7.07  (d,  2H,  J  =  8  Hz),  6.62  (br  s,  2H),  5.77  (s,  1H),  5.10  (m,  1H),  4.42  (m,  1H),  3.98−4.16  (m,  6H),  3.42  (t,  2H,  J  =11  Hz),  2.00  (m,  1H),  1.65  (m,  2H),  1.42  (m,  2H),  1.28  (t,  3H,  J  =  7  Hz).
LCMS−ESI+:  C21H26IN4O6の計算値:  557.4  (M+H+);  実測値:  557.2  (M+H+).
【０４６４】
【化１４９】
2013508373.tif 000150
【０４６５】
化合物9の手順に従い、化合物95から1−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンジル)ピロリジンを使用して合成した。
96:  1H−NMR:  300  MHz,  (CDCl3)  δ:  7.50−7.57  (m,  4H),  7.33−7.42  (m,  4H),  6.64  (br  s,  2H),  5.82  (s,  1H),  5.24  (br  m,  1H),  4.47  (br  m,  1H),  4.06−4.24  (m,  6H),  3.96  (m,  2H),  3.68  (s,  2H),  3.38  (t,  2H,  J  =  11  Hz),  2.56  (m,  4H),  1.99  (m,  1H),  1.66  (m,  4H),  1.15−1.42  (m,  7H).
LCMS−ESI+:  C32H40N5O6の計算値:  590.7  (M+H+);  実測値:  590.1  (M+H+).
【０４６６】
【化１５０】
2013508373.tif 000151
【０４６７】
化合物AWの手順に従い、化合物96から合成した。
AZ:  1H−NMR:  300  MHz,  (CD3OD)  δ:  7.73  (d,  2H,  J  =  8Hz),  7.65  (m,  4H),  7.47  (d,  2H,  J  =  8  Hz),  6.44  (s,  1H),  5.18  (s,  2H),  4.91  (s,  2H),  4.08  (d,  2H,  J  =  6  Hz),  3.95  (dd,  2H,  J  =  11,  4  Hz),  3.53  (m,  2H),  3.40  (t,  2H,  J  =  11  Hz),  3.22  (m,  2H),  2.02−2.21  (m,  5H),  1.72  (d,  2H,  J  =  11  Hz),  1.47  (m,  2H).
LCMS−ESI+:  C30H36N5O3の計算値:  514.6  (M+H+);  実測値:  514.1  (M+H+).
【０４６８】
【化１５１】
2013508373.tif 000152
【０４６９】
化合物9の手順に従い、化合物95から28を使用して合成した。
97:  1H−NMR:  300  MHz,  (CDCl3)  δ:  8.79  (s,  1H),  7.85  (d,  2H,  J  =  8  Hz),  7.44−7.57  (m,  4H),  7.33−7.42  (m,  4H),  6.62  (br  s,  2H),  5.86  (s,  1H),  5.20  (br  m,  1H),  4.56  (br  m,  1H),  3.96−4.24  (m,  6H),  3.85  (s,  2H),  3.39  (t,  2H,  J  =  11  Hz),  2.64  (m,  4H),  1.99  (m,  1H),  1.84  (m,  4H),  1.65  (m,  2H),  1.41  (m,  2H).
LCMS−ESI+:  C31H39N6O6の計算値:  591.7  (M+H+);  実測値:  591.1  (M+H+).
【０４７０】
【化１５２】
2013508373.tif 000153
【０４７１】
化合物AWの手順に従い、化合物97から合成した。
BA:  LCMS−ESI+:  C29H35N6O3の計算値:  515.7  (M+H+);  実測値:  515.2  (M+H+).
【０４７２】
【化１５３】
2013508373.tif 000154
【０４７３】
化合物28の手順に従い、4−ブロモチアゾール−2−カルバルデヒドから合成した。
LCMS−ESI+:  C8H12BrN2Sの計算値:  248.2  (M+H+);  実測値:  246.9  (M+H+).
【０４７４】
【化１５４】
2013508373.tif 000155
【０４７５】
化合物9の手順に従い、化合物95から28を使用して合成した。
98:  1H−NMR:  300  MHz,  (CDCl3)  δ:  7.84  (d,  2H,  J  =  8  Hz),  7.46  (s,  1H),  7.36  (d,  2H,  J  =  8  Hz),  6.61  (br  s,  2H),  5.80  (s,  1H),  5.20  (br  m,  1H),  4.52  (br  m,  1H),  3.97−4.22  (m,  8H),  3.39  (t,  2H,  J  =  11  Hz),  2.78  (m,  4H),  1.99  (m,  1H),  1.89  (m,  4H),  1.62  (m,  2H),  1.40  (m,  2H).
LCMS−ESI+:  C29H37N6O6Sの計算値:  597.7  (M+H+);  実測値:  597.2  (M+H+).
【０４７６】
【化１５５】
2013508373.tif 000156
【０４７７】
化合物AWの手順に従い、化合物  99から合成した。
LCMS−ESI+:  C27H33N6O3Sの計算値:  521.7  (M+H+);  実測値:  521.1  (M+H+).
【０４７８】
【化１５６】
2013508373.tif 000157
【０４７９】
92の手順に従い、化合物  91から1−ブタノールを使用して合成した。
100:  1H−NMR:  300  MHz,  (CDCl3)  δ:  7..
LCMS−ESI+:  C19H24IN4O5の計算値:  515.3  (M+H+);  実測値:  515.1  (M+H+).
【０４８０】
【化１５７】
2013508373.tif 000158
【０４８１】
化合物9の手順に従い、化合物100から1−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンジル)ピロリジンを使用して合成した。
101:  1H−NMR:  300  MHz,  (CDCl3)  δ:  7.56  (m,  4H),  7.40  (m,  4H),  6.12  (br  s,  2H),  5.84  (s,  1H),  4.47  (m,  1H),  4.22  (m,  2H),  4.12  (m,  1H),  3.68  (s,  2H),  2.57  (m,  4H),  1.82  (m,  4H),  1.67  (m,  2H),  1.42  (m,  2H),  1.19  (m,  3H),  0.94  (t,  3H,  J  =  7  Hz).
LCMS−ESI+:  C30H38N5O5の計算値:  548.7  (M+H+);  実測値:  548.1  (M+H+).
【０４８２】
【化１５８】
2013508373.tif 000159
【０４８３】
化合物AWの手順に従い、化合物  101から合成した。
BC:  1H−NMR:  300  MHz,  (CDCl3)  δ:  7.43  (d,  2H,  J  =  8  Hz),  7.67  (d,  2H,  J=  8  Hz),  7.62  (d,  2H,  J  =  8  Hz),  7.48  (d,  2H,  J  =  8  Hz),  6.42  (s,  1H),  5.18  (s,  2H),  4.43  (d,  2H),  4.22  (t,  2H,  J  =  7  Hz),  3.53  (m,  2H),  3.24  (m,  2H),  2.20  (m,  2H),  2.06  (m,  2H),  1.80  (m,  2H),  1.52  (m,  2H),  0.98  (t,  3H,  J  =  7  Hz).
LCMS−ESI+:  C28H34N5O2の計算値:  472.6  (M+H+);  実測値:  472.1  (M+H+).
【０４８４】
【化１５９】
2013508373.tif 000160
【０４８５】
化合物90の手順に従い、化合物89から2−ブロモ−5−(ブロモメチル)ピリジンを使用して合成した。
102:  1H−NMR:  300  MHz,  (CDCl3)  δ:  8.27  (s,  1H),  7.54  (m,  2H),  7.06  (s,  1H),  4.81  (s,  2H),  4.18  (q,  2H,  J  =  7  Hz),  1.23  (t,  3H,  J  =  7  Hz).
LCMS−ESI+:  C14H12BrCl2N4O4の計算値:  451.1  (M+H+);  実測値:  450.9  (M+H+).
【０４８６】
【化１６０】
2013508373.tif 000161
【０４８７】
化合物91の手順に従い、化合物  102から合成した。
103:  1H−NMR:  300  MHz,  (CDCl3)  δ:  8.30  (s,  1H),  7.63  (m,  1H),  7.48  (m,  1H),  6.45  (s,  1H),  6.41  (br  s,  2H),  4.87  (s,  2H),  4.14  (q,  2H,  J  =  7  Hz),  1.26  (t,  3H,  J  =  7  Hz).
LCMS−ESI+:  C14H14BrClN5O4の計算値:  431.6  (M+H+);  実測値:  431.9  (M+H+).
【０４８８】
【化１６１】
2013508373.tif 000162
【０４８９】
化合物92の手順に従い、化合物103から4−テトラヒドロピランメタノールを使用して合成した。
104:  1H−NMR:  300  MHz,  (CDCl3)  δ:  8.25  (s,  1H),  7.70  (m,  1H),  7.48  (d,  1H,  J  =  8  Hz),  6.67  (br  s,  2H),  5.80  (s,  1H),  4.97  (m,  1H),  4.60  (m,  1H),  3.97−4.18  (m,  4H),  3.37−3.50  (m,  4H),  2.02  (m,  1H),  1.72  (m,  2H),  1.35  (m,  2H),  1.15  (t,  3H,  J=  7  Hz).
LCMS−ESI+:  C20H25BrN5O6の計算値:  511.3  (M+H+);  実測値:  510.1  (M+H+).
【０４９０】
【化１６２】
2013508373.tif 000163
【０４９１】
化合物9の手順に従い、化合物104から1−(3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンジル)ピロリジンを使用して合成した。
105:  1H−NMR:  300  MHz,  (CDCl3)  δ:  8.55  (s,  1H),  7.17−7.95  (m,  6H),  6.65  (br  s,  2H),  5.85  (s,  1H),  5.01  (m,  1H),  4.66  (m,  1H),  3.97−4.21  (m,  6H),  3.37−3.70  (m,  4H),  2.56  (m,  4H),  2.02  (m,  1H),  1.80  (m,  4H),  1.68  (m,  2H),  1.35  (m,  2H),  1.17  (br  m,  3H).
LCMS−ESI+:  C31H39N6O6の計算値:  591.7  (M+H+);  実測値:  591.2  (M+H+).
【０４９２】
【化１６３】
2013508373.tif 000164
【０４９３】
化合物AWの手順に従い、105から合成した。
BD:  1H−NMR:  300  MHz,  (CD3OD)  δ:  8.94  (s,  1H),  8.46  (d,  1H,  J  =  8  Hz),  8.30  (m,  2H),  8.07  (d,  1H,  J  =  8  Hz),  7.79  (m,  2H),  6.73  (s,  1H),  5.37  (s,  2H),  4.54  (s,  2H),  4.16  (d,  2H,  J  =  7  Hz),  3.99  (m,  2H),  3.53  (m,  4H),  3.29  (m,  2H),  2.21  (m,  2H),  2.06  (m,  2H),  1.77  (m,  2H),  1.48  (m,  2H).
LCMS−ESI+:  C29H35N6O3の計算値:  515.6  (M+H+);  実測値:  515.1  (M+H+).
【０４９４】
【化１６４】
2013508373.tif 000165
【０４９５】
化合物9の手順に従い、化合物104から1−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンジル)ピロリジンを使用して合成した。
106:  1H−NMR:  300  MHz,  (CDCl3)  δ:  8.54  (s,  1H),  7.94  (d,  2H,  J  =  8  Hz),  7.75  (m,  1H),  7.45  (d,  2H,  J  =  8  Hz),  7.19  (m,  1H),  6.65  (br  s,  2H),  5.85  (s,  1H),  5.11  (m,  1H),  4.66  (m,  1H),  3.97−4.22  (m,  6H),  3.51  (m,  2H),  3.40  (m,  2H),  2.55  (m,  4H),  2.00  (m,  1H),  1.81  (m,  4H),  1.67  (m,  2H),  1.35  (m,  2H),  1.17  (br  m,  3H).
LCMS−ESI+:  C31H39N6O6の計算値:  591.7  (M+H+);  実測値:  591.1  (M+H+).
【０４９６】
【化１６５】
2013508373.tif 000166
【０４９７】
化合物AWの手順に従い、106から合成した。
BE:  1H−NMR:  300  MHz,  (CD3OD)  δ:  9.03  (s,  1H),  8.70  (d,  1H,  J  =  8  Hz),  8.42  (d,  1H,  J  =  8  Hz),  8.10  (d,  2H,  J  =  8  Hz),  7.90  (d,  2H,  J  =  8  Hz),  6.82  (s,  1H),  5.44  (s,  2H),  4.55  (s,  2H),  4.18  (d,  2H,  J  =  7  Hz),  3.99  (m,  2H),  3.54  (m,  2H),  3.44  (m,  2H),  3.27  (m,  2H),  2.22  (m,  2H),  2.06  (m,  2H),  1.78  (m,  2H),  1.49  (m,  2H).
LCMS−ESI+:  C29H35N6O3の計算値:  515.6  (M+H+);  実測値:  515.1  (M+H+).
【０４９８】
【化１６６】
2013508373.tif 000167
【０４９９】
化合物92の手順に従い、化合物103から1−ブタノールを使用して合成した。
107:  1H−NMR:  300  MHz,  (CDCl3)  δ:  8.26  (s,  1H),  7.68  (m,  1H),  7.47  (d,  1H,  J  =  8  Hz),  6.67  (br  s,  2H),  5.80  (s,  1H),  4.98  (m,  1H),  4.59  (m,  1H),  4.08−4.28  (m,  4H),  1.72  (m,  2H),  1.42  (m,  2H),  1.15  (m,  3H),  0.97  (t,  3H,  J  =  7  Hz).
LCMS−ESI+:  C18H23BrN5O5の計算値:  469.3  (M+H+);  実測値:  468.1  (M+H+).
【０５００】
【化１６７】
2013508373.tif 000168
【０５０１】
化合物9の手順に従い、化合物107から1−(3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンジル)ピロリジンを使用して合成した。
108:  1H−NMR:  300  MHz,  (CDCl3)  δ:  8.56  (s,  1H),  7.19−7.95  (m,  6H),  6.65  (br  s,  2H),  5.85  (s,  1H),  5.11  (m,  1H),  4.65  (m,  1H),  4.23  (m,  4H),  3.72  (s,  2H),  2.57  (m,  4H),  1.80  (m,  4H),  1.67  (m,  2H),  1.40  (m,  2H),  1.17  (br  m,  3H),  0.95  (t,  3H,  J  =  7  Hz).
LCMS−ESI+:  C29H37N6O5の計算値:  549.6  (M+H+);  実測値:  549.1  (M+H+).
【０５０２】
【化１６８】
2013508373.tif 000169
【０５０３】
化合物AWの手順に従い、108から合成した。
BF:  1H−NMR:  300  MHz,  (CD3OD)  δ:  8.99  (s,  1H),  8.61  (d,  1H,  J  =  8  Hz),  8.42  (d,  1H,  J  =  8  Hz),  8.29  (s,  1H),  8.07  (d,  1H,  J  =  8  Hz),  7.86  (d,  1H,  J  =  8  Hz),  7.78  (t,  1H,  J  =  8  Hz),  6.76  (s,  1H),  5.42  (s,  2H),  4.56  (s,  2H),  4.31  (t,  2H,  J  =  7  Hz),  3.60  (m,  2H),  3.28  (m,  2H),  2.22  (m,  2H),  2.07  (m,  2H),  1.86  (m,  2H),  1.56  (m,  2H),  1.01  (t,  3H,  J  =  7  Hz).
LCMS−ESI+:  C27H33N6O2の計算値:  473.6  (M+H+);  実測値:  473.1  (M+H+).
【０５０４】
【化１６９】
2013508373.tif 000170
【０５０５】
化合物9の手順に従い、化合物107から1−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンジル)ピロリジンを使用して合成した。
109:  1H−NMR:  300  MHz,  (CDCl3)  δ:  8.55  (s,  1H),  7.18−7.96  (m,  6H),  6.65  (br  s,  2H),  5.85  (s,  1H),  5.12  (m,  1H),  4.63  (m,  1H),  4.23  (m,  2H),  4.12  (q,  2H,  J  =  7  Hz),  3.69  (s,  2H),  2.55  (m,  4H),  1.81  (m,  4H),  1.68  (m,  2H),  1.41  (m,  2H),  1.17  (br  m,  3H),  0.95  (t,  3H,  J  =  7  Hz).
LCMS−ESI+:  C29H37N6O5の計算値:  549.6  (M+H+);  実測値:  549.1  (M+H+).
【０５０６】
【化１７０】
2013508373.tif 000171
【０５０７】
化合物AWの手順に従い、109から合成した。
BG:  1H−NMR:  300  MHz,  (CD3OD)  δ:  8.99  (s,  1H),  8.61  (d,  1H,  J  =  8  Hz),  8.37  (d,  1H,  J  =  8  Hz),  8.10  (d,  2H,  J  =  8  Hz),  7.87  (d,  2H,  J  =  8  Hz),  6.77  (s,  1H),  5.42  (s,  2H),  4.54  (s,  2H),  4.31  (t,  2H,  J  =  7  Hz),  3.56  (m,  2H),  3.27  (m,  2H),  2.22  (m,  2H),  2.06  (m,  2H),  1.86  (m,  2H),  1.56  (m,  2H),  1.01  (t,  3H,  J  =  7  Hz).
LCMS−ESI+:  C27H33N6O2の計算値:  473.6  (M+H+);  実測値:  473.1  (M+H+).
生物学的例
PBMC分析実施計画書
本発明の化合物を使用してヒト末梢血単核細胞（PMBC）からの24時間でのサイトカイン刺激を判定するために分析を実施した。分析は、二つ組で、8点の半対数希釈曲線を用いて実施した。本発明の化合物を10  mM  DMSO溶液から希釈した。細胞上澄は、IFNαについて直接、およびTNFαについて1:10希釈で評価する。評価法は、Bioorg.  Med.  Chem.  Lett.  16,  4559,  (2006)に記載のあるものと類似した方法で実施した。具体的には、凍結保存したPBMCを解凍し、190μL／ウェルの細胞培養液中750,000  細胞／ウェルで96ウェルプレートに播種した。次に、PBMCを37oC、5%  CO2中で1時間培養した。次に、本発明の化合物を、10μLの細胞培養液に8ポイントの半対数希釈漸増で加えた。プレートを37oC、5%  CO2中で、24時間培養してから、1200rpmで10分間回転させ、この後で上澄を採取し、それを−80°Cで保存した。サイトカイン分泌をLuminexおよびUpstateマルチプレックスキットで、Luminex分析器を使用して分析した。化合物についてのIFN  MEC値は、化合物によるIFN−α産生誘導がバックグラウンドの3倍に達した時点での最低濃度で、上記の分析方法を使用して決定した。
【０５０８】
本発明の化合物は、約0.1〜約10,000、または約0.1〜約1,000、または約0.1〜約300、または約0.1〜約100、または約0.1〜約10、または約0.1〜約5、または約0.1〜約1、または約5000未満、または約3000未満、または約1000未満、または約500未満、または約400未満、または約300未満、または約200未満、または約100未満、または約50未満、または約20未満、または約10未満、または約5未満、または約1未満の範囲のIFN  MEC値（nM）を持つ。
【０５０９】
一実施態様において、本発明の化合物は、1000  nM以下のIFN  ECmax値（nM）を持つ。表1は、本出願の例A−Iで開示された化合物についてのIFN  MEC値を示す。
【０５１０】
【表１−１】
2013508373.tif 000172
【０５１１】
【表１−２】
2013508373.tif 000173
観察される特異的な薬理学的反応は、選択した特定の活性化合物や、現行の薬剤学的担体があるかどうかのほか、使用する製剤タイプおよび投与方法に従って、またそれに依存して変化することがあり、また結果で期待されるこうした変化または差異は、本発明の実施に従い意図されている。
【０５１２】
本発明の具体的な実施態様が、本書に詳細に図示・描写されているが、発明は、これに限定されない。上記の詳細な説明は、本発明の模範例として提供するもので、本発明の何らかの制限を構成するものと解釈されるべきではない。変更は当業者にとって明らかで、また本発明の精神を逸脱しない全ての変更は、添付した請求項の範囲内に含まれることが意図される。
【国際調査報告】
2013508373.tif 000175
2013508373.tif 000176