(57)【要約】  (i)医薬物質(PA)として、5-フルオロ-2-[[(1S)-1-(5-フルオロ-2-ピリジル)エチル]アミノ]-6-[(5-イソプロポキシ-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ]ピリジン-3-カルボニトリルまたはその医薬上許容し得る塩、および  (ii)分解して酸性微気候を創生するポリマー、ここで該PAはポリマー分解によって該ポリマーから放出される、を含む医薬用デポ剤。【特許請求の範囲】
【請求項１】
i) 医薬物質(PA)として、5-フルオロ-2-[[(1S)-1-(5-フルオロ-2-ピリジル)エチル]アミノ]-6-[(5-イソプロポキシ-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ]ピリジン-3-カルボニトリルまたはその医薬上許容し得る塩、および
(ii) 分解して酸性微気候を創生するポリマー、
ここで該PAはポリマー分解によって該ポリマーから放出される、
を含む医薬用デポ剤。
【請求項２】
該ポリマーが、ヒドロキシ脂肪酸およびその誘導体のポリエステル、ならびにアルキルα-シアノアクリレート、ポリアルキレンオキサレート、ポリオルトエステル、ポリカーボネート、ポリオルト-カーボネート、ポリアミノ酸、ヒアルロン酸エステルおよびその混合物のポリマーから選択される、請求項１記載の医薬用デポ剤。
【請求項３】
該ポリマーが、乳酸-グリコール酸コポリマーである、請求項２記載の医薬用デポ剤。
【請求項４】
該乳酸-グリコール酸コポリマーが、100:0〜50:50の範囲の乳酸：グリコール酸のモル比を有する、請求項３記載の医薬用デポ剤。
【請求項５】
該乳酸-グリコール酸コポリマーが、95:5の乳酸：グリコール酸のモル比を有する、請求項４記載の医薬用デポ剤。
【請求項６】
該乳酸-グリコール酸コポリマーが、50:50の乳酸：グリコール酸のモル比を有する、請求項４記載の医薬用デポ剤。
【請求項７】
該医薬用デポ剤が、約10〜90日にわたりPAの制御放出および／または徐放性放出のために処方される、請求項１〜６いずれか一項記載の医薬用デポ剤。 
【請求項８】
該医薬用デポ剤が、約14日間の期間にわたり、PAの制御放出および／または徐放性放出のために処方される、請求項７記載の医薬用デポ剤。
【請求項９】
該医薬用デポ剤が、約60日間の期間にわたり、PAの制御放出および／または徐放性放出のために処方される、請求項７記載の医薬用デポ剤。
【請求項１０】
該医薬用デポ剤が、約90日間の期間にわたり、PAの制御放出および／または徐放性放出のために処方される、請求項７記載の医薬用デポ剤。
【請求項１１】
注射による投与のために処方される、請求項１〜１０項いずれか一項記載の医薬用デポ剤。
【請求項１２】
関節内注射による投与のために処方される、請求項１１記載の医薬用デポ剤。
【請求項１３】
ヒト用の医薬用途のために処方される、請求項１〜１２いずれか一項記載の医薬用デポ剤。
【請求項１４】
獣医用用途のために処方される、請求項１〜１２いずれか一項記載の医薬用デポ剤。
【請求項１５】
骨関節炎の予防または処置における使用のための請求項１〜１２いずれか一項記載の医薬用デポ剤。
【請求項１６】
骨関節炎の予防または処置のための、請求項１〜１２のいずれか一項記載の医薬用デポ剤の使用。
【請求項１７】
広く本明細書に記述された医薬用デポ剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、2010年7月19日に提出された米国優先権主張番号61/365,407の35 U.S.C.§119(e)の下の利益を求めるものであり、その内容はその参照により全て本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本発明は、5-フルオロ-2-[[(1S)-1-(5-フルオロ-2-ピリジル)エチル]アミノ]-6-[(5-イソプロポキシ-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ]ピリジン-3-カルボニトリルまたはその医薬上許容し得る塩を含む医薬用デポ剤および医薬用デポ剤の使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
WO2006/082392は、5-フルオロ-2-[[(1S)-1-(5-フルオロ-2-ピリジル)エチル]アミノ]-6-[(5-イソプロポキシ-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ]ピリジン-3-カルボニトリル、およびその医薬上許容し得る塩を含むピラゾール誘導体を開示しており、該ピラゾール誘導体がTrkキナーゼ阻害活性を有することを開示している。
【０００４】
受容体型チロシンキナーゼ(RTK's)は、細胞シグナル伝達において重要な役割を担い、細胞増殖、生存、血管新生および転移を含めたさまざまな癌関連プロセスに関与するタンパク質キナーゼの下位ファミリーである。現在のところ、トロポミオシン関連キナーゼ(Trk's)を含めた100までの様々なRTK'sが、同定されている。
【０００５】
Trk'sは、ニュートロフィン(NT)と呼ばれる可溶性成長因子の群により活性化される高親和性レセプターである。Trkレセプターファミリーは、3つのメンバー-TrkA、TrkBおよびTrkCを有する。NTのうち、(i) TrkAを活性化する神経成長因子(NGF)、(ii) TrkBを活性化する脳由来の成長因子(BDNF)およびNT-4/5、ならびに(iii) TrkCを活性化するNT3が存在する。各々Trk レセプターは、細胞外ドメイン(リガンド結合)、膜貫通領域および細胞内ドメイン(キナーゼドメインを含む)を含有する。リガンドが結合すると、キナーゼは、自己リン酸化を触媒し、下流シグナル伝達経路を始動させる。
【０００６】
Trk'sは、Trk'sがこれらの細胞の保持および生存にとって重要であるその発生段階中では、ニューロン組織に広く発現している。しかしながら、Trk/ニューロトロフィン軸索(または経路)に対する後胚の役割には疑問が残っている。Trk'sが、発生および神経系の機能双方において重要な役割を担うことを示す報告がある(Patapoutian, A. et al Current Opinion in Neurobiology, 2001, 11, 272-280)。
【０００７】
過去10年において、Trkシグナル伝達と癌との関連についてのかなりの数の文献が発行されてきた。例えば、Trk'sは、成人では神経系外部に低いレベルで発現するが、Trk発現は後期前立腺癌では増加する。
【０００８】
正常な前立腺組織およびアンドロゲン依存性前立腺腫瘍の双方は、低いレベルのTrkAおよび検出不可能なレベルにてTrkBおよびCを発現する。しかしながら、全てのTrkレセプターのアイソフォームならびにその同族リガンドは、後期のアンドロゲン依存性前立腺癌においては上方調節されている。これら後期前立腺癌細胞は、その生存性についてTrk/ニューロトロフィン軸索に対して依存的になるというさらなる証拠がある。それ故に、Trk阻害剤は、アンドロゲン依存性の前立腺癌に特異的なアポトーシス誘導剤のクラスを提供するかもしれない(Weeraratna, A. T. et al The Prostate, 2000, 45, I40-I48)。
【０００９】
さらに、直近の文献では、Trk'sの過剰発現、活性化、増幅および／または変異が、乳癌(Cancer Cell, 2002, 2, 367-376)、結腸直腸癌(Bardelli, et al Science, 2003, 300, 949-949)および卵巣癌(Davidson, B. et al Clinical Cancer Research, 2003, 9, 2248-2259)に関連があるということが示された。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
我々は予期せず、本発明において、WO2006/082392に開示されたピラゾール誘導体は、Trk'sの不適切な産生が関与する他の疾患また医学的状態の処置に有用であるということを見出した。かかる疾患および医学的状態は、炎症性およびアレルギー性喘息疾患、例えば、関節の炎症(特に、リウマチ性関節炎、骨関節炎および痛風)を含みうる。骨関節炎は、特定の症状である。
【００１１】
WO2006/082392は、ここに開示されたピラゾール誘導体を、医薬組成物中に、例えば経口または局所用途のために、吸入または吹送法による投与のための、または非経口投与のための好適な形態にて含有し得るということを示唆しているが、本明細書に開示されたようなピラゾール誘導体を含む医薬用デポ剤、ましてやかかる5-フルオロ-2-[[(1S)-1-(5-フルオロ-2-ピリジル)エチル]アミノ]-6-[(5-イソプロポキシ-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ]ピリジン-3-カルボニトリルまたはその医薬上許容し得る塩を含む医薬用デポ剤を、WO2006/082392は開示していない。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明に従って、(i)医薬物質(PA)として、5-フルオロ-2-[[(1S)-1-(5-フルオロ-2-ピリジル)エチル]アミノ]-6-[(5-イソプロポキシ-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ]ピリジン-3-カルボニトリルまたはその医薬上許容し得る塩、および(ii)分解して酸性微気候を創生するポリマー、ここで該PAは、ポリマー分解によって該ポリマーから放出される、を含む医薬用デポ剤を提供するものである。
【００１３】
本発明の医薬用デポ剤において、医薬品(本明細書においてはPA)とは、5-フルオロ-2-[[(1S)-1-(5-フルオロ-2-ピリジル)エチル]アミノ]-6-[(5-イソプロポキシ-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ]ピリジン-3-カルボニトリル、またはその医薬上許容し得る塩である。即ち、本明細書においてPAと呼ぶものには、化合物 5-フルオロ-2-[[(1S)-1-(5-フルオロ-2-ピリジル)エチル]アミノ]-6-[(5-イソプロポキシ-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ]ピリジン-3-カルボニトリル自体、ならびにその医薬上許容し得る塩が含まれる。
【００１４】
当業者は、医薬用デポ剤が、剤中に含まれるPAの制御放出性および／または徐放性投与を提供できるように、時間と共に、PA、特に医薬上有効量のPA(本明細書において、5-フルオロ-2-[[(1S)-1-(5-フルオロ-2-ピリジル)エチル]アミノ]-6-[(5-イソプロポキシ-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ]ピリジン-3-カルボニトリルまたはその医薬上許容し得る塩) を放出する組成物であると理解するであろう。
【００１５】
5-フルオロ-2-[[(1S)-1-(5-フルオロ-2-ピリジル)エチル]アミノ]-6-[(5-イソプロポキシ-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ]ピリジン-3-カルボニトリルは、下記構造：
【化１】
2013535443.tif 000002
を有しており、WO2006/082392の実施例119に開示される。別の名称は、(S)-5-フルオロ-2-(1-(5-フルオロピリジン-2-イル)エチルアミノ)-6-(5-イソプロポキシ-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ニコチノニトリルである。
【００１６】
本発明の医薬用デポ剤中に含むための好適な医薬上許容し得る塩の5-フルオロ-2-[[(1S)-1-(5-フルオロ-2-ピリジル)エチル]アミノ]-6-[(5-イソプロポキシ-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ]ピリジン-3-カルボニトリルは、望ましくない薬理活性および過剰な毒性を含まず、対象、例えば温血動物、例えばヒトに投与するのに好適であるものとしての合理的判断に基づいている。好適な医薬上許容し得る塩は、酸付加塩、例えば、無機酸または有機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、クエン酸、マレイン酸、酒石酸、フマル酸、ヘミフマル酸、コハク酸、ヘミコハク酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ジメタンスルホン酸、エタン-1,2-スルホン酸、ベンゼンスルホン酸、サリチル酸または4-トルエンスルホン酸との酸付加塩を包含する。
【００１７】
5-フルオロ-2-[[(1S)-1-(5-フルオロ-2-ピリジル)エチル]アミノ]-6-[(5-イソプロポキシ-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ]ピリジン-3-カルボニトリルおよびその医薬上許容し得る塩を、有機化学の標準方法、例えばWO2006/082392に説明される方法を用いて、好適な出発物質から合成してもよい。
【発明の効果】
【００１８】
本発明の医薬用デポ剤は、長期間にわたりPAの治療レベルを維持できるように制御放出性および／または徐放性製剤を用いるPAの投与を可能にする。これが有利であるのは、本発明の医薬用デポ剤が、投与頻度を低下させて、PAの便利な投与様式（これは、関節へのPAの直接投与、即ち関節内投与にとって特に望ましい）を提供するためである。制御放出性および／または徐放性製剤はまた、特定のPAと関連のある望ましくないあらゆる副作用の重症度および頻度を低減できる。投与利便性における改善および副作用の出現および重症度の低減は、結果として患者の服薬遵守を増強する。
【００１９】
PAを代表する多くの化合物は、主には制御放出性および／または徐放性投与および／または関節内投与のために必要な製剤中での、化合物の不安定性などのファクターを主な理由として、医薬用デポ剤に含有するためには好適ではないことが認識される。
【００２０】
さらに、本発明の医薬用デポ剤に含まれるPAは、投与部位、例えば関節で、PAの徐放性の高い局所濃度で提供され、PAの有効な制御放出および／または徐放性放出を提供できる。言い換えれば、該医薬用デポ剤は、長期の作用効果を達成できるようにPAをゆっくりと放出するために有効である。
【００２１】
有利には、該PAを、デポ剤中へのその包含前に必要とされる任意の化学修飾を必要とせずに本発明の医薬用デポ剤に含むことができる。
【図面の簡単な説明】
【００２２】
原文に記載なし。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
当業者は、「医薬物質」(またはPA)とは、医薬物質が、投与される対象、例えば温血動物、例えばヒトにおいて、薬理効果を生じさせる物質、例えば疾患または医学的状態を処置または防止できるような物質である。上記に説明したとおり、本発明の医薬用デポ剤中のPAは、5-フルオロ-2-[[(1S)-1-(5-フルオロ-2-ピリジル)エチル]アミノ]-6-[(5-イソプロポキシ-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ]ピリジン-3-カルボニトリル、またはその医薬上許容し得る塩であり、これはTrkの効果を阻害することにより薬理効果を引き起こすと考えられる。
【００２４】
本発明の医薬用デポ剤に含まれるPAは、炎症性疾患または症状、例えば、関節の炎症、例えば急性および慢性の滑液の炎症双方が起こり得る骨関節炎により生じる症状の処置に有効である。世界中で多く人が罹患する骨関節炎(また、変性関節炎または変性関節疾患としても知られる)は、関節炎の最も一般的な形態であり、骨関節炎処置のためのPAの送達に対して改善された組成物が強く望まれる。
【００２５】
PAが治療上有効量にて本発明の医薬用デポ剤に存在することは、当業者には理解されよう。「治療上有効量」とは、PAが効果的である疾患または医学的状態の罹患患者に投与される場合に、該疾患または医学的状態を低下、緩和または退行させるPAの任意の量(例えば、医薬用デポ剤に含有されるような量)である。
【００２６】
医薬用デポ剤に含まれるPAの治療上有効量は、よく知られている医薬指針に従って、処置されるべき疾患の特性および重症度ならびに処置される特定の患者に拠って必要であれば変更する。さらに、医薬用デポ剤に含まれるPAの治療上有効量は、所望の制御放出性および／または徐放性プロファイル、例えばPAの放出が必要な時間および時間中の所望のPA濃度に従って、必要であれば変更する。
【００２７】
PAに加えて、本発明の医薬用デポ剤は、分解して酸性微気候を創生するポリマー、例えば、水の存在下にて分解して酸性微気候を創生するポリマーを含む。そのため、我々が意味するポリマーとは、医薬用デポ剤が投与される狭い局所領域(例えば、関節)中で、化学的に分解するかまたは分断して酸性pHを提供するポリマーである。
【００２８】
好ましくは、この酸性pHは、局所領域において主に均一であり、生理学的pH(通常、約pH7.4)で存在し得るその周辺領域とは異なる。酸性pHは、通常、約pH7.4未満、例えば約1〜約7、例えば約3〜約7の範囲のpH；便宜的に約1〜7未満または約3〜7未満である。
【００２９】
通常、酸性微気候を創生するように時間中にPAがポリマー分解物としてポリマーから連続的に放出されるように、PAをポリマー中に分散またはカプセル化する。本発明の医薬用デポ剤に含まれるPAは、ポリマーの分解により創生される酸性微気候において加水分解的に安定であることが判った。該ポリマーからのPAの放出は、医薬用デポ剤が投与される対象、例えばヒトなどの温血動物中での、医薬用デポ剤からのPAの制御放出および／または徐放性放出を提供する。好ましくは、所望の治療効果を誘起するための高い局所濃度(即ち、医薬用デポ剤が投与される領域、例えば関節において)、および任意の望ましくないPAの全身毒性を軽減するための低い全身濃度が、ポリマー分解およびこのPA放出により達成される。即ち、医薬用デポ剤は、徐放期間にわたり、特定疾患または医学的状態の処置のために有効な濃度にて対象にPAを送達する。
【００３０】
任意の好適なポリマーは、本発明の医薬用デポ剤に使用され得るが、ただし該ポリマーは、分解して酸性微気候を創生する、即ち対象、例えばヒトなどの温血動物に投与する際に生分解性および生体適合性である。
【００３１】
用語「生体適合性」とは、当業者が理解するように、毒性、有害性または生理学的反応性がなく、かつ免疫学的拒絶反応を引き起こさない生体組織または生体系と相溶し得る物質を意味する。
【００３２】
用語「生分解性」とは、生物環境中で分解される物質を意味する。
【００３３】
例えば、ポリマーは、ポリマー全体が生分解して、使用後に、即ち全てのPAがいったん放出されてから除去する必要がないような、「生分解性」であり得る。かかるポリマーは、生分解条件下で分解して(例えば、水の存在下において、生体酵素は、温血動物、例えばヒトの組織中にあり得る)、非毒性、生体適合性および／または生分解性の物質をもたらす加水分解可能かつ酵素的に解裂可能なエステル結合を含み得る。あるいは、ポリマーは、生物学的環境中で有限の半減期を有する「生分解性」であってもよい。例えば、該ポリマーは、1〜12ヶ月、例えば1〜6ヶ月の半減期を有する。
【００３４】
通常、該ポリマーは、少なくとも１つの酸性官能基または酸性官能基を与えるために反応し得る少なくとも１つの官能基を包含する。即ち、この酸性官能基は、プロトンを塩基性官能基、例えばアミンに供与できる基である。好適な酸性官能基の例は、カルボン酸基(即ち、-CO2H)およびスルホン酸基(即ち、-S(O)2OH)を含む。酸性官能基を提供するために反応し得る好適な官能基の例は、エステル(即ち、RC(O)OR、ここでRはアルキルまたはアリールを示し得る)を含み、このエステルは、水と反応して、対応するカルボン酸基およびアルコールを提供できる。
【００３５】
好ましくは、該ポリマーは、約30〜90日の期間にわたりPAを分解および放出できるように選択される。例えば、該ポリマーは、PAを約30、約60または約90日の期間にわたって分解および放出し得る。例えば、該ポリマーは、約120、約150または約180日の期間にわたり、PAを分解および放出できる。
【００３６】
好適なポリマーは、ヒドロキシ脂肪酸のポリエステルおよびその誘導体(例えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリクエン酸、ポリリンゴ酸、ポリ-β-ヒドロキシ酪酸、ε-カプロラクトン開環ポリマー、乳酸-グリコール酸コポリマー、2-ヒドロキシ酪酸-グリコール酸コポリマー、ポリ乳酸-ポリエチレングリコール コポリマーまたはポリグリコール酸-ポリエチレングリコールコポリマー)、アルキルα-シアノアクリレートのポリマー(例えば、ポリ(ブチル 2-シアノアクリレート))、ポリアルキレンオキサレート(例えば、ポリトリメチレンオキサレートまたはポリテトラメチレンオキサレート)、ポリオルトエステル、ポリカーボネート(例えば、ポリエチレンカーボネートまたはポリエチレンプロピレンカーボネート)、ポリオルト-カーボネート、ポリアミノ酸(例えば、ポリ-γ-L-アラニン、ポリ-γ-ベンジル-L-グルタミン酸またはポリ-γ-メチル-L-グルタミン酸)、ヒアルロン酸エステルなど、ならびに1以上のこれらのポリマーを使用できる。
【００３７】
ポリマーがコポリマーであるならば、それらは、ランダム、ブロックおよびグラフトコポリマーのいずれかであってもよい。上記α-ヒドロキシカルボン酸、ヒドロキシジカルボン酸およびヒドロキシトリカルボン酸が、その分子内で光学活性を有する場合、D-異性体、L-異性体およびDL-異性体のいずれか一つを使用できる。特に、α-ヒドロキシカルボン酸ポリマー(好ましくは、乳酸-グリコール酸ポリマー)、そのエステル、ポリ-α-シアノアクリル酸エステルなどが好ましく、乳酸-グリコール酸コポリマー［また、ポリ(ラクチド-コ-グリコリド)またはポリ(ラクチド-コ-グリコール酸)と呼ばれ、また以後PLGAと呼ぶ］が、最も好ましい。従って、一態様において、該ポリマーはPLGAである。本明細書に使用されるとおり、用語PLGAは、乳酸のポリマー(また、ポリラクチド、ポリ(乳酸)、またはPLAとも言う)を包含する。
【００３８】
好適なPLGAポリマーは、100:0〜50:50、好適には95:5〜50:50の範囲の乳酸：グリコール酸のモル比を有し得る。例えば、PLGAポリマーは、95:5または50:50の乳酸：グリコール酸のモル比を有する。
【００３９】
好適なPLGAポリマーは、1〜5、好ましくは2〜4の範囲のブロック長を有し得る。
【００４０】
好適なPLGAポリマーは、約3,000〜約50,000、好ましくは約4,000〜約40,000、より好ましくは約5,000〜約30,000ダルトンの重量平均分子量を有する。分散度(重量平均分子量/数平均分子量、以後多分散度)は、約1.2〜約4.0、好ましくは約1.3〜約3.5の範囲であり得る。
【００４１】
当業者は、重量平均分子量、数平均分子量および多分散度は、任意の好適な方法または手段により決定される、例えば各々1,000,000、130,000、50,000、20,000、10,000、5,000、2,000、および580のピーク分子量を有する狭い多分散度ポリスチレン参照物質を用いるサイズ排除クロマトグラフィー(SEC)により決定される。該測定は、SEC column Mixed Bed D 5 m (Polymer Laboratories Ltd., UK による製品)および移動相としてテトラヒドロフラン中の5% メタノールを用いて実施される。
【００４２】
PLGAは、任意の従来方法により製造または購入され得る。例えば、PLGAは、環状ラクチド、グリコリドなどからの好適な触媒との開環重合により製造され得る(Encyclopedic Handbook of Biomaterials and Bioengineering Part A: Materials, Volume 2, Marcel Dekker, Inc. (1995); EP-0058481B2;PLGA特性に対する重合化の可変効果:分子量、組成物および鎖構造；Dorta et al、Int. J. Pharm., 100, pp 9-14 (1993))。
【００４３】
PLGAが、生体内条件下で加水分解可能かつ酵素的に解裂できるエステル結合の分解により、乳酸およびグリコール酸を形成することを理由とする(例えば、温血動物、例えばヒトの組織中にある水および生体内酵素の存在下にて)、完全な固体ポリマー組成物の分解により生分解できると考えられる。乳酸およびグリコール酸双方は、水可溶性の非毒性の通常の代謝産物であり、これはさらに生分解して、二酸化炭素および水を形成し得る。
【００４４】
言い換えれば、PLGAは、水の存在下において、例えば温血動物、例えばヒトの身体中で、そのエステル基の加水分解により分解して、乳酸およびグリコール酸を生成して、酸性微気候を創生すると考えられる。乳酸およびグリコール酸は、正常な生理学的条件下では、温血動物、例えばヒトの体内の様々な代謝経路の副生成物であり、それ故に十分耐用性であり、最小全身毒性を示す。
【００４５】
ポリマーは、PAがポリマー分解前にその中に分散されるか、またはカプセル化され得るあらゆる好適な形態で提供される。例えば、医薬用デポ剤は、微粒子またはナノ粒子の形態または液体の形態において、その中に分散またはカプセル化されたPAと共に、ポリマーを含みうる。
【００４６】
好適な微粒子は、通常、0.1〜1000m、好ましくは1〜750m、より好ましくは10〜500mの範囲にある平均粒子サイズを有する。
【００４７】
好適なナノ粒子は、通常、1〜2000nm、好ましくは10〜1000nm、より好ましくは50〜500nmの範囲にある平均粒子サイズを有する。
【００４８】
特に、微粒子は、実質的に球体の形状(即ち、ミクロスフェア)である。
【００４９】
該ポリマーが微粒子形態にて存在する場合、該微粒子は、任意の適切な方法、例えば溶媒蒸発または溶媒抽出方法を用いて製造されうる。例えば、溶媒蒸発方法において、PAおよびポリマーを、好適な揮発性有機溶媒(例えば、ケトン、例えば、アセトン、ハロゲン化炭素水素、例えば、クロロホルムまたは塩化メチレン、ハロゲン化芳香族性炭化水素、環状エーテル、例えば、ジオキサン、エステル、例えば、酢酸エチル、ニトリル、例えば、アセトニトリル、またはアルコール、例えば、エタノール)に溶解して、好適なエマルジョン安定化剤(例えば、ポリビニルアルコール、PVA)を含有する水相に分散してもよい。その後、該有機溶媒を蒸発させて、微粒子中にカプセル化されたPAを有する微粒子を得る。溶媒抽出方法では、PAおよびポリマーは、極性溶媒(例えば、アセトニトリル、ジクロロメタン、メタノール、酢酸エチルまたはギ酸メチル)に溶解されて、次いで水相(例えば、水/PVA溶液)に分散される。エマルジョンを製造して、微粒子中にカプセル化されたPAを有する微粒子を提供する。噴霧乾燥は微粒子を製造するための別の製造技術である。
【００５０】
一態様において、医薬用デポ剤は、微粒子中にカプセル化されたPAを有する微粒子の形態にて、該ポリマー(例えば、上記にしたPLGA)を含みうる。例えば、医薬用デポ剤は、微粒子中にカプセル化されたPAを有する微粒子の形態にて、ラクチド:グリコリドの50:50のモル比を有するPLGAポリマーを含み得る。かかる医薬用デポ剤は、約30日の期間にわたるPAの制御放出および／または徐放性放出のために好適であり得る。また、例として、医薬用デポ剤は、微粒子中にカプセル化されたPAを有する微粒子の形態にて、ラクチド:グリコリドの95:5のモル比を有するPLGAポリマーを含み得る。かかる医薬用デポ剤は、約60〜90日の期間にわたりPAの制御放出および／または徐放性放出のために好適であり得る。かかる医薬用デポ剤は、120日まで、150日まで、または180日までの期間にわたるPAの制御放出および／または徐放性放出のために好適であり得る。
【００５１】
医薬用デポ剤は、任意の好適な量のPAおよびポリマーを含み得る。例えば、医薬用デポ剤は、1〜30重量％のPAおよび70〜99重量％のポリマー含んでもよい。
【００５２】
例えば、本発明の医薬用デポ剤がPLGA微粒子を含む場合に、PLGAは、微粒子の約70%〜約99重量％の量にて存在してもよい。約1%〜約30重量％のPAが微粒子に担持される場合に、PLGAのこの量を使用できる。また、ポリマーのこの量は、PAおよびPLGAを含む微粒子として計算されるが、例えば凍結乾燥前に微粒子を懸濁するために使用される他の医薬用賦形剤としてではない。約10%〜約12重量％のPAが微粒子に担持される場合、PLGAを約88%〜約90重量％の微粒子の量で使用できる。該ポリマーの割合は、通常、使用されるPAの薬理活性の強度ならびにPAの放出する速度および持続時間に依る。
【００５３】
医薬用デポ剤は、水相溶性である好適な医薬上許容し得る希釈剤または担体をさらに含み得る。好適な希釈剤または担体は、例えば、孔をなくして(leaving pores)すばやく溶解させる好適な多孔性改変剤(例えば、塩化ナトリウム)および／または拡散速度を改変させるために好適な可塑剤および／または多孔性を減少させるために好適な可塑剤を包含する(例えば、Burgess, D. J., Hickey, A. J., Drugs and the Pharmaceutical Sciences (149) pp 305-353を参照されたい)。
【００５４】
希釈剤または担体を、任意の好適な量で医薬用デポ剤中に含んでもよい。例えば、希釈剤または担体を、全組成物の0〜50重量％にて含んでもよい。好ましくは、医薬用デポ剤は、追加の希釈剤または担体を含有しない。
【００５５】
医薬用デポ剤は、通常、局所送達のために、所望の処置部位に、例えば関節に提供される。
【００５６】
医薬用デポ剤は、注射投与、例えば関節内注射のために製剤されてもよい。従って、特に、該医薬用デポ剤は、注射できる形態で提供され得る(即ち、注射可能な医薬用デポ剤として)。「注射できる」とは、医薬用デポ剤が、シリンジ中に吸引でき、かつ該デポ剤中の固体物質の存在による副作用が生じずに、対象、例えば温血動物、例えばヒトに注射できるということを意味する。例えば、医薬用デポ剤は、関節、例えば炎症をおこした関節に注射できる。言い換えれば、関節内注射のための医薬用デポ剤が提供できる。好適な関節は、膝、腰、肩、足首、肘、足首、踵、指および椎間関節を含む。医薬用デポ剤は、注射後に関節中に留まり、制御されたかつ徐法性様式において、好ましくは30〜90日の範囲で、PAの局所送達を達成する。90日までの期間にわたり、制御されたかつ徐法性の様式にてPAの局所送達を達成する医薬用デポ剤は有利である。というのは、この医薬用デポ剤により、関節に施与すべき必要な局所注射の回数が最小となり、副作用の可能性を理由として1年あたり関節への少量の局所注射(約2 ml)が3〜4回を超えないことを勧める関節内療法に関する現行の推奨事項を満たし得るためである。
【００５７】
医薬用デポ剤は、罹患した関節の関節内空間、例えば罹患した関節の滑液液体含有部分、例えば骨関節炎部位への注射のために製剤され得る。当業者であれば、この滑液液体が、関節の対向する骨により規定される関節の中心空間に含まれることは理解されよう。本出願人は、滑液液体中への医薬用デポ剤の注射により、PAが放出され、ほんの少量にて実質的に周辺組織に入り、血流に入ること、即ち医薬用デポ剤が投与される領域中(例えば、関節)のPAの高い局所濃度および低い全身濃度を達成することを見出した。さらに、医薬用デポ剤は、投与後一日目に、許容可能な「バースト」(即ち、PAの放出)を提供し、これは使用において有利であり、また先行技術、例えばバースト放出がほとんどないか、または存在しないものが好ましいと教示しているUS-6,217,911の教示からは予測されないことである。本発明の医薬用デポ剤により提供される効果的な放出プロファイルは、従来技術より予測され得ず、医薬用デポ剤の有効性に役立つ。
【００５８】
好ましくは、医薬用デポ剤は、例えば100nmを超える、関節への注射投与により、関節接合部内でのPAの徐放性の高い局所濃度を提供する。
【００５９】
注射可能な医薬用デポ剤は、水相溶性である医薬上許容し得る希釈剤または担体中においてPAおよびポリマーの組合せの懸濁液または分散剤を含んでもよい。好適な希釈剤または担体は、例えば粘度改変剤(例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース)、界面活性剤(例えば、ポリソルベート 80)および／または浸透圧調整剤(例えば、塩化ナトリウム)の等張水溶液などの、水性の希釈剤または担体を含む。注射可能な医薬用デポ剤は、有効成分、例えば局所麻酔薬をさらに含んでもよい。
【００６０】
本発明の医薬用デポ剤を、ヒト医薬用または獣医薬用用途として処方してもよい。例えば、ヒト医薬用または獣医薬用の関節内注射として処方された医薬用デポ剤を提供できる。
【００６１】
本発明は、対象におけるTrkの効果を阻害する際に使用するための本明細書に規定されたような医薬用デポ剤をさらに提供する。
【００６２】
本発明の別の態様に従って、対象におけるTrkの効果を阻害するための本明細書に規定されたような医薬用デポ剤の使用を提供するものである。
【００６３】
本発明の別の態様に従って、対象におけるTrkの効果を阻害する際に使用するための医薬製造における、本明細書に規定されたような医薬用デポ剤の使用を提供するものである。
【００６４】
本発明の別の態様に従って、Trkの効果を阻害するための方法を、その必要な対象に提供するものであって、この方法は、本明細書に規定されたような医薬用デポ剤を該対象に投与することを含む。
【００６５】
本発明は、対象における炎症性疾患、例えば骨関節炎の予防または処置における使用のための、本明細書に規定されたような医薬用デポ剤をさらに提供する。
【００６６】
本発明の別の態様に従って、対象における、炎症性疾患、例えば骨関節炎の予防または処置のための、本明細書に規定されたような医薬用デポ剤の使用を提供するものである。
【００６７】
本発明の別の態様に従って、対象における炎症性疾患、例えば骨関節炎の予防または処置における使用のための、医薬製造における本明細書に規定されたような医薬用デポ剤の使用を提供するものである。
【００６８】
本発明の別の態様に従って、それを必要とする対象における、炎症性疾患、例えば骨関節炎の予防または処置のための方法を提供するものであり、これは本明細書に規定されたような医薬用デポ剤を該対象に投与することを含む。
【００６９】
本発明の医薬用デポ剤が投与されるべき「対象」は、動物、特に温血動物、例えば家畜またはヒト、特にヒトである。
【００７０】
本発明を、以下の非制限的実施例により説明する。
【実施例】
【００７１】
実施例１
PAとして、5-フルオロ-2-[[(1S)-1-(5-フルオロ-2-ピリジル)エチル]アミノ]-6-[(5-イソプロポキシ-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ]ピリジン-3-カルボニトリルをカプセル化するPLGA微粒子を含む医薬用デポ剤を製造した。
(i)微粒子調製
120 mg の5-フルオロ-2-[[(1S)-1-(5-フルオロ-2-ピリジル)エチル]アミノ]-6-[(5-イソプロポキシ-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ]ピリジン-3-カルボニトリルおよび680 mg のPLGA(ラクチド:グリコリド 50:50のモル比、および19.5 KDの分子量)を、ジクロロメタン(4 ml)に溶解した。次いで、この溶液を、高せん断下で0.5% PVA w/vの水相に分散させて、エマルジョンを形成する。この高せん断性は、固定ミキサーを用いる、高流速の水相、例えば1000mls/分により構築された。得られるエマルジョンを、30℃で水(1250 ml)に加えて、500rpmで(Heidolph RZR1攪拌器を用いて)1時間攪拌した。得られる懸濁液を、氷浴中で冷却して、微粒子を45分間沈殿させた。上清のおおよそ90%(重量％)を、この沈殿した微粒子を乱さないように注意深く除去した。水(1 L)を加えて、この過程を繰り返した。上清のおおよそ95%(重量％)を除去して、この微粒子をガラス試験管に移した。この洗浄/沈降サイクルを、さらに2回繰り返して、該微粒子を、最小量の水を用いて凍結乾燥バイアルに移した。該バイアルを、急速冷凍し、該微粒子を48時間凍結乾燥した。
【００７２】
(ii)インビトロでの放出プロトコール
50:50のPLGA中に5-フルオロ-2-[[(1S)-1-(5-フルオロ-2-ピリジル)エチル]アミノ]-6-[(5-イソプロポキシ-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ]ピリジン-3-カルボニトリルを含有する微粒子(0.9 mg)を、0.1% w.v Tween 80 (20 ml)を含有するPBSに懸濁した。得られるスラリーを37℃で一定に維持して、実験中の培地の体積を一定に維持することを確保するために培地(1 ml)を取出した後に培地(1 ml)を添加して、試料を24時間時に採取した。試料を、該デポ剤が5-フルオロ-2-[[(1S)-1-(5-フルオロ-2-ピリジル)エチル]アミノ]-6-[(5-イソプロポキシ-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ]ピリジン-3-カルボニトリルをもはや放出しなくなるまで、一定間隔で採取して(図1を参照)、HPLCにより分析した。この結果を、以下の表１に示す。
【００７３】
表1
【表１】
2013535443.tif 000003
【００７４】
50:50のPLGAを有する微粒子は、良好なカプセル化効率を提供し、約13%の5-フルオロ-2-[[(1S)-1-(5-フルオロ-2-ピリジル)エチル]アミノ]-6-[(5-イソプロポキシ-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ]ピリジン-3-カルボニトリル担持量となった。インビトロでの放出プロファイルデータを図1に示した。インビトロでの放出試験は、50:50のPLGA微粒子中の5-フルオロ-2-[[(1S)-1-(5-フルオロ-2-ピリジル)エチル]アミノ]-6-[(5-イソプロポキシ-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ]ピリジン-3-カルボニトリルが、1日目に良好にバーストを示し、インビトロで16日間にわたり放出されることを示す。
【００７５】
実施例2
MIAモデルにおけるインビボでの効力
ヨウ化酢酸ナトリウム誘導性関節炎に対する、50/50 PLGAミクロスフェアを用いて処方したTrk阻害剤AZD6918の関節内(IA)注射の効果を評価した。化合物-50/50 PLGAを、MIA注射後、3日間IA注射し(疾患が活性な滑膜炎を特徴とする場合)、自然発生的体重支持（weight bearing）を15日間記録した。
【００７６】
図2は、MIA注射後3日間、TRK阻害剤である5-フルオロ-2-[[(1S)-1-(5-フルオロ-2-ピリジル)エチル]アミノ]-6-[(5-イソプロポキシ-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ]ピリジン-3-カルボニトリル/50 50 PLGAの投与後の、非対称性の体重支持の経時変化を示す。
*p<0.05、**p<0.01、***p<0.001。ANOVAの後にNewman-Keuls post hoc 検定。
【００７７】
MIAは、体重支持における消失(deficit)を誘発し、注射された足に対する重量分配において、およそ50%の低下をもたらした。200μｇのIA 5-フルオロ-2-[[(1S)-1-(5-フルオロ-2-ピリジル)エチル]アミノ]-6-[(5-イソプロポキシ-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ]ピリジン-3-カルボニトリル/PLGAによる化合物の注射後の2〜8日間に、プラセボのミクロスフェアに比べてこの消失に関する有意な逆転現象が見られた。50/50 PLGAと共に製剤された5-フルオロ-2-[[(1S)-1-(5-フルオロ-2-ピリジル)エチル]アミノ]-6-[(5-イソプロポキシ-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ]ピリジン-3-カルボニトリル(200μｇ用量)は、MIA後3日に、一転して自然発生的体重支持の良好な効力を示した。効力は、IA化合物の注射後の8日間継続した(MIA後11日)。
【００７８】
実験方法
5-フルオロ-2-[[(1S)-1-(5-フルオロ-2-ピリジル)エチル]アミノ]-6-[(5-イソプロポキシ-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ]ピリジン-3-カルボニトリルの関節内注射
動物を、イソフルオランにより麻酔して、Hamilton syringeと25Gニードルを用いて各ひざに200μgを含有する30μl PLGAミクロスフェアを注射した。ミクロスフェアのバイアルを、各動物に注射する前にボルテックスを行い、均一な注射溶液を得た。動物を、回復させて、血漿試料採取までそのホームゲージに戻した。
【００７９】
尾血管血漿試料採取
動物を、拘束台(restrainer)に置くまえに10分間42℃にてホットボックス内で温めて、尾側部の血管から21G ニードルと繋がった Sarsted Multivette 600 リチウム Heparin管(cat no 15.1673)に200μlの血液試料を採取した。該管を、13000rpmで5分間の遠心分離まで回転台に置いて、赤血球細胞を沈殿させる。血漿をデカンテーションし、DMPKにより分析するまで-20℃で貯蔵した。試料を、注射後、1h、3h、6h、24h、48h、96hおよび168hに採取した。
【００８０】
図3は、ラットにおける血漿中の、50/50 PLGA IA製剤中の5-フルオロ-2-[[(1S)-1-(5-フルオロ-2-ピリジル)エチル]アミノ]-6-[(5-イソプロポキシ-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ]ピリジン-3-カルボニトリルのレベルを示す。この示したレベルは、200ug用量の化合物についてである。
【００８１】
結論
5-フルオロ-2-[[(1S)-1-(5-フルオロ-2-ピリジル)エチル]アミノ]-6-[(5-イソプロポキシ-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ]ピリジン-3-カルボニトリルの放出が、168時間にわたり見られた。
【００８２】
血漿レベルは、インビトロでの放出プロファイルに基づく理論的予測値と良好に一致した。
【図１】
2013535443.tif 000004
【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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2013535443.tif 000009
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