(57)【要約】  本発明の主題は、式（Ｉ）2013516451.tif 000020のＮ−［２−ｎ−ブチル−３−｛４−［（３−ジブチルアミノ）プロポキシ］ベンゾイル｝−１−ベンゾフラン−５−イル］メタンスルホンアミドの新規製造方法及び前記製造方法の新規中間体である。
2013516451.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2013516451.tif 000014
のＮ−［２−ブチル−３−｛４−［（３−ジブチルアミノ）プロポキシ］ベンゾイル｝−１−ベンゾフラン−５−イル］メタンスルホンアミド及びその医薬として許容され得る塩の製造方法であって、式ＩＩ
【化２】
2013516451.tif 000015
の化合物のアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩を触媒の存在下で式ＩＩＩ
【化３】
2013516451.tif 000016
の４−［３−（ジブチルアミノ）プロポキシ］ベンゾイルクロリド塩酸塩と反応させ、場合により式Ｉの化合物をその塩に変換し、またはその塩から遊離させることを特徴とする、前記方法。
【請求項２】
用語「アルカリ金属」はリチウム、ナトリウムまたはカリウムを含み、用語「アルカリ土類金属」はマグネシウムまたはカルシウムを含むことを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
式ＩＩの化合物及び式ＩＩＩの化合物の反応を不活性溶媒またはその混合物中で実施することを特徴とする、請求項１〜２のいずれかに記載の方法。
【請求項４】
不活性溶媒として、ハロゲン化炭化水素を適用することを特徴とする、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
ハロゲン化炭化水素として、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロベンゼンまたはその混合物を使用することを特徴とする、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
触媒として、塩化鉄（ＩＩＩ）または塩化アルミニウムを使用することを特徴とする、請求項１〜５のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
反応を１０〜１００℃の温度で実施することを特徴とする、請求項１〜６のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
式ＩＩ
【化４】
2013516451.tif 000017
の２−ブチル−５−メタンスルホンアミド−ベンゾフランのアルカリ金属及びアルカリ土類金属塩。
【請求項９】
式ＩＩの化合物のリチウム塩ＩＩａ、ナトリウム塩ＩＩｂ、カリウム塩ＩＩｃ、マグネシウム塩ＩＩｄ及びカルシウム塩ＩＩｅである請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
式ＩＩ
【化５】
2013516451.tif 000018
の化合物を適切なアルカリ金属水酸化物と反応させることを特徴とする、請求項８〜９のいずれかに記載の化合物ＩＩのアルカリ金属塩の製造方法。
【請求項１１】
用語「アルカリ金属水酸化物」は水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムを含むことを特徴とする、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
式ＩＩ
【化６】
2013516451.tif 000019
の化合物をまず水酸化リチウムまたは水酸化カリウムと反応させた後、適切なアルカリ土類金属ハロゲン化物と反応させることを特徴とする、請求項８〜９のいずれかに記載の化合物ＩＩのアルカリ土類金属塩の製造方法。
【請求項１３】
用語「アルカリ土類金属ハロゲン化物」は塩化マグネシウム、臭化マグネシウム、塩化カルシウムまたは臭化カルシウムを含むことを特徴とする、請求項１２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式Ｉ
【０００２】
【化１】
2013516451.tif 000003
のＮ−［２−ブチル−３−｛４−［（３−ジブチルアミノ）プロポキシ］ベンゾイル｝−１−ベンゾフラン−５−イル］メタンスルホンアミド（ドロネダロン）及びその医薬として許容され得る塩を製造するための新規方法、及び前記製造方法の新規中間体に関する。
【背景技術】
【０００３】
式Ｉのドロネダロンは、心血管系の特定病理変化の治療において、特に狭心症、高血圧、不整脈及び不十分な脳血液循環の治療において使用されている（ＥＰ  ０４７１６０９  Ｂ１）。
【０００４】
式Ｉのドロネダロンの製造方法は幾つか公知である。特許出願公開番号ＷＯ  ０２／４８１３２は以下の超収束的方法を開示している：
式ＩＶ
【０００５】
【化２】
2013516451.tif 000004
の５−アミノ−２−ブチル−ベンゾフランをメシル化し、生じた式ＩＩ
【０００６】
【化３】
2013516451.tif 000005
の２−ブチル−５−メタンスルホンアミド−ベンゾフランをフリーデル・クラフツ条件下で式ＩＩＩ
【０００７】
【化４】
2013516451.tif 000006
の４−［３−（ジブチルアミノ）プロポキシ］ベンゾイルクロリド塩酸塩と反応させて、式Ｉ
【０００８】
【化５】
2013516451.tif 000007
のドロネダロン塩酸塩を得る。
【０００９】
この方法は、反応ステップの数の点で非常に簡単で、経済的である。しかしながら、最終ステップでドロネダロンの塩酸塩が実質的に不純物を含む状態で得られるという欠点がある。これは、フリーデル・クラフツ反応においてジブチルアミノプロピル基が存在することにより説明され得る。公開されている実施例では、収率は９０％であり、精製ステップ中まず粗なドロネダロン塩酸塩が得られ、その後イソプロパノール中の塩化水素溶液で処理すると、精製されたドロネダロン塩酸塩が得られる（９０％）。
【００１０】
上記方法の別の欠点は、フリーデル・クラフツ反応において使用される反応物質及び得られる副生成物が水に溶解せず、よってこれらを水性洗浄により系から除去できないことである。
【００１１】
上記方法の更なる欠点は、５−アミノ−２−ブチル−ベンゾフランＩＶのメシル化中、二重メシル化誘導体が常に反応の副生成物として生ずることである。精製は再結晶により解決され、その収率は７８．５％である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１２】
【特許文献１】欧州特許第０４７１６０９号明細書
【特許文献２】国際公開第２００２／４８１３２号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
我々の目的は、上に挙げた欠点を回避し、経済的で工業的に適用し得るドロネダロン及びその医薬として許容され得る塩を製造するための新規方法を案出することであった。
【００１４】
我々は、その方法の過程で、２−ブチル−５−メタンスルホンアミド−ベンゾフランＩＩの代わりに、そのアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩をフリーデル・クラフツ条件下で式ＩＩＩ
【００１５】
【化６】
2013516451.tif 000008
の４−［３−（ジブチルアミノ）プロポキシ］ベンゾイルクロリド塩酸塩と反応させると、上記した欠点が回避され得ることを知見した。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
本発明によれば、式ＩＶ
【００１７】
【化７】
2013516451.tif 000009
の５−アミノ−２−ブチル−ベンゾフランを文献（ＷＯ  ０２／４８１３２）から公知の方法によりメシル化し、生じた式ＩＩ
【００１８】
【化８】
2013516451.tif 000010
の２−ブチル−５−メタンスルホンアミド−ベンゾフランを適切なアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩と反応させると、それぞれ式ＩＩの化合物のアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩が生ずる。次いで、これを上記したようにフリーデル・クラフツ条件下で式ＩＩＩの４−［３−（ジブチルアミノ）プロポキシ］ベンゾイルクロリド塩酸塩と反応させると、式ＩのＮ−［２−ブチル−３−｛４−［（３−ジブチルアミノ）プロポキシ］ベンゾイル｝−１−ベンゾフラン−５−イル］メタンスルホンアミドが得られる。後者は場合によりその塩に変換され、またはその塩から遊離される。
【００１９】
本発明の方法の利点は、得られた反応混合物にアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩溶液を添加し、式ＩＩの所望化合物のアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩は水相中に溶解し、残存するので、式ＩＶの化合物のメシル化中に形成される副生成物は更なる反応ステップを邪魔しないことである。
【００２０】
適切な反応条件を選択することにより、式Ｉの化合物は所要の純度及び収率で得られ、副生成物は形成されず、未反応出発物質は数％しか反応物中に残存しないので水性洗浄により容易に除去され得、再使用され得る。
【００２１】
本発明の１つの実施形態によれば、式ＩＩの化合物のアルカリ金属塩を式ＩＩＩの化合物と反応させる。用語「アルカリ金属」には、リチウム、ナトリウムまたはカリウムが含まれる。
【００２２】
式ＩＩの化合物のリチウム、ナトリウムまたはカリウム塩は、式ＩＩの２−ブチル−５−メタンスルホニルアミド−ベンゾフランを適切なアルカリ金属水酸化物（水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム）と反応させることにより製造される。
【００２３】
本発明の別の実施形態によれば、式ＩＩの化合物のアルカリ土類金属塩を式ＩＩＩの化合物と反応させる。用語「アルカリ土類金属」には、マグネシウムまたはカルシウムが含まれる。式ＩＩの２−ブチル−５−メタンスルホニルアミド−ベンゾフランのマグネシウムまたはカルシウム塩は、まず式ＩＩの２−ブチル−５−メタンスルホニルアミド−ベンゾフランをアルカリ金属水酸化物（水酸化リチウムまたは水酸化カリウム）と反応させ、次いで適切なアルカリ土類金属ハロゲン化物（塩化カルシウム、臭化カルシウム、塩化マグネシウム、臭化マグネシウム）と反応させることにより製造される。
【００２４】
本発明の好ましいやり方によれば、式ＩＩの化合物のアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩と式ＩＩＩの化合物の反応を不活性有機溶媒または不活性有機溶媒の混合物中で実施する。不活性有機溶媒として、ハロゲン化炭化水素（ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロベンゼン）またはその混合物を使用し得る。
【００２５】
本発明の好ましいやり方によれば、式ＩＩの化合物のアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩と式ＩＩＩの化合物の反応をフリーデル・クラフツ触媒（塩化鉄（ＩＩＩ）、塩化アルミニウム）の存在下で実施する。
【００２６】
本発明の好ましいやり方によれば、式ＩＩの化合物のアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩と式ＩＩＩの化合物の反応を１０〜１００℃の温度で実施する。
【００２７】
式ＩＩ
【００２８】
【化９】
2013516451.tif 000011
の２−ブチル−５−メタンスルホニルアミド−ベンゾフラン、及び式ＩＶ
【００２９】
【化１０】
2013516451.tif 000012
の５−アミノ−２−ブチル−ベンゾフランのメシル化によるその製造法は文献（ＷＯ  ０２／４８１３２）から公知である。
【００３０】
上記方法で使用される式ＩＩＩ
【００３１】
【化１１】
2013516451.tif 000013
の４−［３−（ジブチルアミノ）プロポキシ］ベンゾイルクロリド塩酸塩及びその製造法は文献（ＷＯ  ０２／４８０７８）から公知である。
【００３２】
式ＩＩの化合物のリチウム塩ＩＩａ、ナトリウム塩ＩＩｂ、カリウム塩ＩＩｃ、マグネシウム塩ＩＩｄ及びカルシウム塩ＩＩｅは文献から公知でない新規化合物である。
【００３３】
特許請求の範囲を実施例に限定することなく本発明の更なる詳細を下記実施例により立証する。
【実施例】
【００３４】
［実施例１］
Ｎ−［２−ブチル−３−｛４−［（３−ジブチルアミノ）プロポキシ］ベンゾイル｝−１−ベンゾフラン−５−イル］メタンスルホンアミドＩ
２−ブチル−５−メタンスルホンアミド−ベンゾフランナトリウム塩ＩＩｂ（５．２ｇ）及びジクロロメタン（２０ｍｌ）から作成した懸濁液に、４−｛３−（ジブチルアミノ）プロポキシ｝ベンゾイルクロリド塩酸塩ＩＩＩ（６．２９ｇ）をジクロロメタン（２５ｍｌ）中に含む溶液を添加する。反応混合物を３０分間攪拌する。５〜１０℃で塩化鉄（ＩＩＩ）（３．５７ｇ）を１５分間で添加し、反応混合物を２０〜２５℃で２時間攪拌する。４０℃で混合物に水（２０ｍｌ）を１０分間で添加し、相を分離する。ジクロロメタン相を水（１５ｍｌ）、次いで５％  炭酸水素ナトリウム溶液（１５ｍｌ）と共に攪拌することにより洗浄する。ジクロロメタン相を蒸発させる。
９．８ｇ（９８．０％）の黄色油を得る。
ＨＰＬＣによる純度：９８．６％。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：０．８−０．９ｐｐｍ（ｍ，９Ｈ）；１．２−１．５ｐｐｍ（ｍ，１０Ｈ）；１．６７ｐｐｍ（５’，２Ｈ）；１．８７ｐｐｍ（５’，２Ｈ）；２．３８ｐｐｍ（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，４Ｈ）；２．５７ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ）；２．８１ｐｐｍ（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）；２．９１ｐｐｍ（Ｓ，３Ｈ）；９．５１ｐｐｍ（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）；７．０９ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）；７．２４ｐｐｍ（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．２Ｈｚ，１Ｈ）；７．３８ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝２，１Ｈｚ，１Ｈ）；７．６５ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．８１ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）。
【００３５】
［実施例２］
Ｎ−［２−ブチル−３−｛４−［（３−ジブチルアミノ）プロポキシ］ベンゾイル｝−１−ベンゾフラン−５−イル］メタンスルホンアミドＩ
実施例１に記載されている手順に従うが、ジクロロメタンの代わりにクロロベンゼンを使用した。
収率：９７．８％。
ＨＰＬＣによる純度：９８．４％。
【００３６】
［実施例３］
Ｎ−［２−ブチル−３−｛４−［（３−ジブチルアミノ）プロポキシ］ベンゾイル｝−１−ベンゾフラン−５−イル］メタンスルホンアミドＩ
実施例１に記載されている手順に従うが、２−ブチル−５−メタンスルホンアミド−ベンゾフランナトリウム塩ＩＩｂの代わりに等量の２−ブチル−５−メタンスルホンアミド−ベンゾフランカリウム塩ＩＩｃを使用した。生じた物質は実施例１の生成物と同一である。
収率：９９．１％。
ＨＰＬＣによる純度：９８．４％。
【００３７】
［実施例４］
Ｎ−［２−ブチル−３−｛４−［（３−ジブチルアミノ）プロポキシ］ベンゾイル｝−１−ベンゾフラン−５−イル］メタンスルホンアミドＩ
実施例１に記載されている手順に従うが、２−ブチル−５−メタンスルホンアミド−ベンゾフランナトリウム塩ＩＩｂの代わりに等量の２−ブチル−５−メタンスルホンアミド−ベンゾフランリチウム塩ＩＩａを使用した。生じた物質は実施例１の生成物と同一である。
収率：９８．１％。
ＨＰＬＣによる純度：９８．７％。
【００３８】
［実施例５］
Ｎ−［２−ブチル−３−｛４−［（３−ジブチルアミノ）プロポキシ］ベンゾイル｝−１−ベンゾフラン−５−イル］メタンスルホンアミドＩ
実施例１に記載されている手順に従うが、２−ブチル−５−メタンスルホンアミド−ベンゾフランナトリウム塩ＩＩｂの代わりに等量の２−ブチル−５−メタンスルホンアミド−ベンゾフランマグネシウム塩ＩＩｅを使用した。生じた物質は実施例１の生成物と同一である。
収率：９７．８％。
ＨＰＬＣによる純度：９９．０％。
【００３９】
［実施例６］
Ｎ−［２−ブチル−３−｛４−［（３−ジブチルアミノ）プロポキシ］ベンゾイル｝−１−ベンゾフラン−５−イル］メタンスルホンアミドＩ
実施例１に記載されている手順に従うが、２−ブチル−５−メタンスルホンアミド−ベンゾフランナトリウム塩ＩＩｂの代わりに等量の２−ブチル−５−メタンスルホンアミド−ベンゾフランカルシウム塩ＩＩｄを使用した。生じた物質は実施例１の生成物と同一である。
収率：９７．７％。
ＨＰＬＣによる純度：９７．６％。
【００４０】
［実施例７］
Ｎ−［２−ブチル−３−｛４−［（３−ジブチルアミノ）プロポキシ］ベンゾイル｝−１−ベンゾフラン−５−イル］メタンスルホンアミドＩ
実施例１に記載されている手順に従うが、塩化鉄（ＩＩＩ）の代わりに２．９３ｇの塩化アルミニウムを使用した。生じた物質は実施例１の生成物と同一である。
収率：８９．９％。
ＨＰＬＣによる純度：．９６．１％。
【００４１】
［実施例８］
２−ブチル−５−メタンスルホンアミド−ベンゾフランリチウム塩ＩＩａ
水酸化リチウム（０．２０ｇ）を水（５ｍｌ）中に含む溶液に攪拌しながら２−ブチル−５−メタンスルホンアミド−ベンゾフランＩＩ（２．２３ｇ）を添加する。反応混合物を室温で１時間攪拌した後、０〜５℃で８時間維持する。沈殿した白色物質を収集し、５℃の水（１ｍｌ）で洗浄し、７０℃で乾燥した。
生成物の質量：１．７ｇ（７４．５％）。
融点：２５２．１〜２５３．７℃。
元素分析：Ｃ：５１．９８％，Ｈ：５．７９％，Ｎ：４．６１％，Ｓ：１０．４４％，Ｌｉ：２．４１％（計算値：Ｃ：５７．１％，Ｈ：５．８６％，Ｎ：５．１３％，Ｓ：１１．７％，Ｌｉ：２．５６％）。
【００４２】
［実施例９］
２−ブチル−５−メタンスルホンアミド−ベンゾフランナトリウム塩ＩＩｂ
水酸化ナトリウム（１ｇ）を水（７５ｍｌ）中に含む溶液に２−ブチル−５−メタンスルホンアミド−ベンゾフランＩＩ（２．１２ｇ）を添加した。生じた懸濁液を７０℃に加温した後、２０℃に放冷し、５〜１０℃で１時間攪拌した。生成物を濾別し、真空中で乾燥した。
生成物の質量：２．０４ｇ（８９．０％）。
融点：２２６．３〜２２８．９℃。
元素分析：Ｃ：５９．９％，Ｈ：５．６３％，Ｎ：５．１６％，Ｓ：１１．１４％，Ｎａ：７．２％（計算値：Ｃ：５９．９８％，Ｈ：５．５４％，Ｎ：４．８４％，Ｓ：１１．０７％，Ｎａ：７．９４％）
【００４３】
［実施例１０］
２−ブチル−５−メタンスルホンアミド−ベンゾフランナトリウム塩ＩＩｂ
実施例９に記載されている手順に従うが、４０ｍｌの水を反応において使用した。生じた物質は実施例９の生成物と同一である。
収率：９５．０％。
【００４４】
［実施例１１］
２−ブチル−５−メタンスルホンアミド−ベンゾフランカリウム塩ＩＩｃ
８５％  水酸化カリウム（１ｇ）を水（２５ｍｌ）中に含む溶液に２−ブチル−５−メタンスルホンアミド−ベンゾフランＩＩ（２．１２ｇ）を添加した。反応混合物を室温で１時間、次いで５℃で２時間攪拌した。生成物を濾別し、真空中で乾燥した。
生成物の質量：２．０ｇ（８２．０％）。
融点：１０３．２〜１０５．７℃。
元素分析：Ｃ：５０．３７％，Ｈ：５．１６％，Ｎ：４．５４％，Ｓ：９．５３％，Ｋ：１２．０％（計算値：Ｃ：５１．０７％，Ｈ：５．２４％，Ｎ：４．５８％，Ｓ：１０．４７％，Ｋ：１２．８％）。
【００４５】
［実施例１２］
２−ブチル−５−メタンスルホンアミド−ベンゾフランカリウム塩ＩＩｃ
実施例１１に記載されている手順に従うが、１０ｍｌの水を反応において使用した。生じた物質は実施例１１の生成物と同一である。
収率：９４．０％。
【００４６】
［実施例１３］
２−ブチル−５−メタンスルホンアミド−ベンゾフランカルシウム塩ＩＩｅ
８５％  水酸化カリウム（０．５ｇ）を水（２０ｍｌ）中に含む溶液に２−ブチル−５−メタンスルホンアミド−ベンゾフランＩＩ（２．０ｇ）を添加した。反応混合物を３０分間攪拌した。得られた溶液に水（５ｍｌ）中に溶解した塩化カルシウム（０．８９ｇ）を１０分間で添加し、生じた懸濁液を２０〜２５℃で１時間、次いで５℃で２時間攪拌した。生成物を濾別し、乾燥した。
生成物の質量：１．８ｇ（８６．１％）。
融点：１０３．４〜１０５．７℃。
元素分析：Ｃ：５１．７４％，Ｈ：５．５０％，Ｎ：４．５５％，Ｓ：１０．２９％，Ｃａ：５．８％（計算値：Ｃ：５４．４７％，Ｈ：５．５８％，Ｎ：４．８９％，Ｓ：１１．１７％，Ｃａ：６．９９％）。
【００４７】
［実施例１４］
２−ブチル−５−メタンスルホンアミド−ベンゾフランカルシウム塩ＩＩｅ
実施例１３に記載されている手順に従うが、２０ｍｌではなく１５ｍｌの水を反応において使用した。生じた物質は実施例１３の生成物と同一である。
収率：９２．０％．
【００４８】
［実施例１５］
２−ブチル−５−メタンスルホンアミド−ベンゾフランマグネシウム塩ＩＩｄ
８５％  水酸化カリウム（０．２８ｇ）を水（１６ｍｌ）中に含む溶液に２−ブチル−５−メタンスルホンアミド−ベンゾフランＩＩ（１．６ｇ）を添加した。反応混合物を３０分間攪拌した。得られた溶液に水（５ｍｌ）中に溶解した塩化マグネシウム（０．７６ｇ）を１０分間で添加し、生じた懸濁液を２０〜２５℃で１時間、次いで５℃で２時間攪拌した。生成物を濾別し、乾燥した。
収率：１．４ｇ（８３．８％）。
融点：２７０℃以上。
元素分析：Ｃ：５１．７４％，Ｈ：５．５０％，Ｎ：４．５５％，Ｓ：１０．２９％，Ｍｇ：４．８％（計算値：Ｃ：５６．０％，Ｈ：５．７４％，Ｎ：５．０３％，Ｓ：１１．４９％，Ｍｇ：４．３６％）。
【００４９】
［実施例１６］
２−ブチル−５−メタンスルホンアミド−ベンゾフランマグネシウム塩ＩＩｄ
実施例１５に記載されている手順に従うが、１６ｍｌではなく１０ｍｌの水を反応において使用した。生じた物質は実施例１５の生成物と同一である。
収率：９３．７％。
【国際調査報告】
2013516451.tif 000021
2013516451.tif 000022