(57)【要約】  本発明は、統合失調症における陽性症状、陰性症状、および認知機能障害に高い有効性を発揮し、従来の副作用リスクを軽減するとともに、統合失調症以外の認知機能障害を伴う中枢神経疾患に対しても優れた効果を示す化合物を提供する。式（１）：2013522165.tif 000155［式中、Ａｒ1及びＡｒ2は、アリール基またはヘテロアリール基であり；Ｖは、窒素原子、またはＣＲ3であり；Ｗ1は、単結合、−Ｃ（Ｏ）−等であり；Ｗ2は、Ｃ1-アルキレン基であり；Ｗ3は、単結合、メチレン基、−ＮＨ−、−ＣＲ4＝ＣＲ5−等であり；環Ｑは、式（ａ）で表される基（ここに、ｎは０又は１であり；ｍは０〜２であり；ｋは１〜３であり；Ｚは単結合、メチレン基、酸素原子等であり；Ｒ1a、Ｒ1bおよびＲ1cは、それぞれ同一又は異なって、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ1-6アルキル基等である。）である。］で表されるＮ−アシル環状アミン誘導体またはその医薬上許容される塩を提供する。
2013522165.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（１）で表される化合物またはその医薬上許容される塩。
【化１】
2013522165.tif 000142
[式中、Ａｒ1及びＡｒ2は、それぞれ独立して、置換されていてもよいＣ6-10アリール基または置換されていてもよいヘテロアリール基であり；
Ｖは、窒素原子、またはＣＲ3（ここにおいて、Ｒ3は、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、シアノ基、または置換されていてもよいＣ1-6アルキル基である。）であり；
Ｖが窒素原子の場合、Ｗ1は単結合または−Ｃ（Ｏ）−であり、
ＶがＣＲ3の場合、Ｗ1は、単結合、酸素原子、硫黄原子、−Ｃ（Ｏ）−または−ＮＲ2−（ここにおいて、Ｒ2は、水素原子または置換されていてもよいＣ1-6アルキル基である。）であり、
Ｖが窒素原子の場合のピペラジン環およびＶがＣＲ3の場合のピペリジン環は、それぞれ独立して、置換可能な位置で、水酸基、ハロゲン基、シアノ基、Ｃ1-6アルキル基およびＣ1-6アルコキシ基からなる群から選ばれる１つまたは同一もしくは異なる２つ以上の基で置換されていてもよく；
Ｗ2は、置換されていてもよいエチレン基であり；
Ｗ3は、単結合、酸素原子、硫黄原子、−ＮＨ−、置換されていてもよいメチレン基、置換されていてもよいエチレン基、または−ＣＲ4＝ＣＲ5−（ここにおいて、Ｒ4およびＲ5は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子または置換されていてもよいＣ1-6アルキル基である。）であり；
環Ｑは、
下記式（ａ）
【化２】
2013522165.tif 000143
で表される基であり、ここにおいて、
ｎは０であり；
ｍは０、１または２であり；
ｋは１、２または３であり；
Ｚは単結合、メチレン基、酸素原子、硫黄原子、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−または−ＮＲ21−（ここにおいて、Ｒ21は、水素原子または置換されていてもよいＣ1-6アルキル基である。）であり；
Ｒ1a、Ｒ1bおよびＲ1cは、それぞれ同一又は異なって、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、シアノ基、カルボキシル基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいＣ1-6アルキル基、置換されていてもよいＣ3-7シクロアルキル基、置換されてもよいＣ3-7シクロアルキルＣ1-4アルキル基、置換されていてもよいＣ7-14アラルキル基、置換されていてもよいヘテロアリールＣ1-4アルキル基、置換されていてもよい飽和複素環Ｃ1-4アルキル基、置換されていてもよいＣ6-10アリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよい飽和複素環基、置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ基、置換されていてもよいＣ3-7シクロアルコキシ基、置換されていてもよいＣ6-10アリールオキシ基、置換されていてもよいヘテロアリールオキシ基、置換されていてもよい飽和複素環オキシ基、置換されていてもよいＣ7-14アラルキルオキシ基、置換されていてもよいＣ1-6アルキルカルボニルアミノ基、置換されていてもよいＣ3-7シクロアルキルカルボニルアミノ基、置換されていてもよいＣ6-10アリールカルボニルアミノ基、置換されていてもよい飽和複素環カルボニルアミノ基、置換されていてもよいヘテロアリールカルボニルアミノ基、置換されていてもよいＣ1-6アルキルカルボニルオキシ基、置換されていてもよいアミノカルボニルオキシ基、置換されていてもよいＣ1-6アルコキシカルボニルアミノ基、置換されていてもよいＣ3-7シクロアルコキシカルボニルアミノ基、置換されていてもよい飽和複素環オキシカルボニルアミノ基、置換されていてもよいアミノカルボニルアミノ基、または置換されていてもよいアミノスルホニルアミノ基、置換されていてもよいＣ1-6アルキルスルホニルアミノ基、置換されていてもよいＣ3-7シクロアルキルスルホニルアミノ基、置換されていてもよいＣ6-10アリールスルホニルアミノ基、置換されていてもよい飽和複素環スルホニルアミノ基、または置換されていてもよいヘテロアリールスルホニルアミノ基であるか、
あるいは、Ｒ1aおよびＲ1bが連結し、これらが結合する炭素原子と一緒になって、Ｃ3-7シクロアルキル環、または飽和複素環（ここに、該Ｃ3-7シクロアルキル環および飽和複素環は、水酸基、ハロゲン基、シアノ基、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ6-10アリール基、ヘテロアリール基および４員〜７員の飽和複素環基からなる群から選ばれる１つまたは同一もしくは異なる２つ以上の基で置換されていてもよい。）を形成してもよい。］
【請求項２】
下記式（２）で表される、請求項１に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【化３】
2013522165.tif 000144
[式中、Ａｒ1及びＡｒ2は、それぞれ独立して、置換されていてもよいＣ6-10アリール基または置換されていてもよいヘテロアリール基であり；
Ｗ1は、単結合または−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｗ3は、単結合、置換されていてもよいメチレン基、置換されていてもよいエチレン基、または−ＣＲ4＝ＣＲ5−（ここにおいて、Ｒ4およびＲ5は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子または置換されていてもよいＣ1-6アルキル基である。）であり；
Ｒ3は、水素原子、水酸基、ハロゲン原子またはシアノ基であり；
環Ｑは、
下記式（ａ−１）
【化４】
2013522165.tif 000145
で表される基であり、ここにおいて、
ｍは０、１または２であり；
ｋは１、２または３であり；
Ｚは単結合、メチレン基、酸素原子、または−ＮＲ21−（ここにおいて、Ｒ21は、水素原子または置換されていてもよいＣ1-6アルキル基である。）であり；
Ｒ1a、Ｒ1bおよびＲ1cは、請求項１に記載のものと同義である。］
【請求項３】
Ａｒ1が下記式（ｂ−１）〜（ｂ−１７）：
【化５】
2013522165.tif 000146
で表される基のいずれかであり、ここにおいて、式（ｂ−１）〜（ｂ−１７）で表される基の炭素原子はハロゲン原子、水酸基、シアノ基、Ｃ1-6アルキル基およびＣ1-6アルコキシ基からなる群から選ばれる１つまたは同一もしくは異なる２つ以上の基により置換されていてもよい、請求項１又は２のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項４】
Ａｒ2が下記式（ｃ−１）〜（ｃ−１９）：
【化６】
2013522165.tif 000147
で表される基のいずれかであり、
ここにおいて、式（ｃ−１）〜（ｃ−１９）で表される基の炭素原子は、水酸基、ハロゲン原子、シアノ基、カルボキシル基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいＣ1-6アルキル基、置換されていてもよいＣ3-7シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ3-7シクロアルキルＣ1-4アルキル基、置換されていてもよいＣ7-14アラルキル基、置換されていてもよいヘテロアリールＣ1-4アルキル基、置換されていてもよい飽和複素環Ｃ1-4アルキル基、置換されていてもよいＣ6-10アリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよい飽和複素環基、置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ基、置換されていてもよいＣ1-6アルキルチオ基、置換されていてもよいＣ3-7シクロアルコキシ基、置換されていてもよいＣ6-10アリールオキシ基、置換されていてもよいヘテロアリールオキシ基、置換されていてもよい飽和複素環オキシ基、置換されていてもよいＣ1-6アルキルカルボニルアミノ基、置換されていてもよいＣ3-7シクロアルキルカルボニルアミノ基、置換されていてもよいＣ6-10アリールカルボニルアミノ基、置換されていてもよいヘテロアリールカルボニルアミノ基、置換されていてもよい飽和複素環カルボニルアミノ基、置換されていてもよいＣ1-6アルコキシカルボニルアミノ基、置換されていてもよいＣ3-7シクロアルコキシカルボニルアミノ基、置換されていてもよい飽和複素環オキシカルボニルアミノ基、置換されていてもよいアミノカルボニルアミノ基、置換されていてもよいアミノスルホニルアミノ基、置換されていてもよいＣ1-6アルキルカルボニル基、置換されていてもよいＣ3-7シクロアルキルカルボニル基、置換されていてもよいＣ3-7シクロアルキルＣ1-4アルキルカルボニル基、置換されていてもよいＣ6-10アリールカルボニル基、置換されていてもよいヘテロアリールカルボニル基、置換されていてもよい飽和複素環カルボニル基、置換されていてもよいＣ1-6アルコキシカルボニル基、置換されていてもよいＣ3-7シクロアルコキシカルボニル基、置換されていてもよい飽和複素環オキシカルボニル基、置換されていてもよいアミノカルボニル基、置換されていてもよいＣ1-6アルキルスルホニル基、置換されていてもよいＣ3-7シクロアルキルスルホニル基、置換されていてもよいＣ6-10アリールスルホニル基、置換されていてもよいヘテロアリールスルホニル基、置換されていてもよい飽和複素環スルホニルおよび置換されていてもよいアミノスルホニル基からなる群から選ばれる１つまたは同一もしくは異なる２つ以上の基により置換されていてもよく；
式（ｃ−１）〜（ｃ−１９）で表される基のＮＨは、置換されていてもよいＣ1-6アルキル基、置換されていてもよいＣ3-7シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ3-7シクロアルキルＣ1-4アルキル基、置換されていてもよいＣ7-14アラルキル基、置換されていてもよいヘテロアリールＣ1-4アルキル基、置換されていてもよい飽和複素環Ｃ1-4アルキル基、置換されていてもよいＣ6-10アリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよい飽和複素環基、置換されていてもよいＣ1-6アルキルカルボニル基、置換されていてもよいＣ3-7シクロアルキルカルボニル基、置換されていてもよいＣ3-7シクロアルキルＣ1-4アルキルカルボニル基、置換されていてもよいＣ1-6アルコキシカルボニル基、置換されていてもよいＣ3-7シクロアルコキシカルボニル基、置換されていてもよい飽和複素環オキシカルボニル基、置換されていてもよいＣ6-10アリールカルボニル基、置換されていてもよいヘテロアリールカルボニル基、置換されていてもよい飽和複素環カルボニル基、置換されていてもよいアミノカルボニル基、置換されていてもよいＣ1-6アルキルスルホニル基、置換されていてもよいＣ3-7シクロアルキルスルホニル基、置換されていてもよいＣ6-10アリールスルホニル基、置換されていてもよいヘテロアリールスルホニル基、置換されていてもよい飽和複素環スルホニル基および置換されていてもよいアミノスルホニル基からなる群から選ばれる１つまたは同一もしくは異なる２つ以上の基により置換されていてもよい、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項５】
式（ｃ−１）〜（ｃ−１９）で表される基の炭素原子が、水酸基、ハロゲン原子、シアノ基、置換されていてもよいＣ1-6アルキル基、置換されていてもよいＣ7-14アラルキル基、置換されていてもよいヘテロアリールＣ1-4アルキル基、置換されていてもよい飽和複素環Ｃ1-4アルキル基、置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ基、置換されていてもよいＣ1-6アルキルチオ基、置換されていてもよい飽和複素環オキシ基、置換されていてもよいＣ6-10アリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよい飽和複素環基、置換されていてもよいＣ1-6アルキルカルボニル基、置換されていてもよいＣ3-7シクロアルキルカルボニル基、置換されていてもよいＣ3-7シクロアルキルＣ1-4アルキルカルボニル基、置換されていてもよいＣ6-10アリールカルボニル基、置換されていてもよいヘテロアリールカルボニル基、置換されていてもよい飽和複素環カルボニル基、置換されていてもよいアミノカルボニル基、置換されていてもよいＣ1-6アルキルスルホニル基、置換されていてもよいＣ3-7シクロアルキルスルホニル基、置換されていてもよいＣ6-10アリールスルホニル基、置換されていてもよいヘテロアリールスルホニル基、置換されていてもよい飽和複素環スルホニルおよび置換されていてもよいアミノスルホニル基からなる群から選ばれる１つまたは同一もしくは異なる２つ以上の基で置換されていてもよく；
式（ｃ−１）〜（ｃ−１９）で表される基のＮＨが、置換されていてもよいＣ1-6アルキル基、置換されていてもよいＣ3-7シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ3-7シクロアルキルＣ1-4アルキル基、置換されていてもよい飽和複素環Ｃ1-4アルキル基、置換されていてもよいＣ6-10アリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよい飽和複素環基、置換されていてもよいＣ1-6アルキルカルボニル基、置換されていてもよいＣ3-7シクロアルキルカルボニル基、置換されていてもよいＣ3-7シクロアルキルＣ1-4アルキルカルボニル基、置換されていてもよいＣ1-6アルコキシカルボニル基、置換されていてもよいＣ3-7シクロアルコキシカルボニル基、置換されていてもよい飽和複素環オキシカルボニル基、置換されていてもよいＣ6-10アリールカルボニル基、置換されていてもよいヘテロアリールカルボニル基、置換されていてもよい飽和複素環カルボニル基、置換されていてもよいアミノカルボニル基、置換されていてもよいＣ1-6アルキルスルホニル基、置換されていてもよいＣ3-7シクロアルキルスルホニル基、置換されていてもよいＣ6-10アリールスルホニル基、置換されていてもよいヘテロアリールスルホニル基、置換されていてもよい飽和複素環スルホニル基および置換されていてもよいアミノスルホニル基からなる群から選ばれる１つまたは同一もしくは異なる２つ以上の基で置換されていてもよい、請求項４に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項６】
Ｒ1a、Ｒ1bおよびＲ1cが、それぞれ同一又は異なって、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、シアノ基、置換されていてもよいＣ1-6アルキル基、置換されていてもよいＣ3-7シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ3-7シクロアルキルＣ1-4アルキル基、置換されていてもよいＣ7-14アラルキル基、置換されていてもよいヘテロアリールＣ1-4アルキル基、置換されていてもよい飽和複素環Ｃ1-4アルキル基、置換されていてもよいＣ6-10アリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよい飽和複素環基、置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ基、置換されていてもよいＣ3-7シクロアルコキシ基、置換されていてもよいＣ6-10アリールオキシ基、置換されていてもよいヘテロアリールオキシ基、置換されていてもよい飽和複素環オキシ基、置換されていてもよいＣ7-14アラルキルオキシ基、置換されていてもよいＣ1-6アルキルカルボニルオキシ基、または置換されていてもよいアミノカルボニルオキシ基であるか、
あるいは、Ｒ1aおよびＲ1bが連結し、これらが結合する炭素原子と一緒になって、Ｃ3-7シクロアルキル環、または飽和複素環（該Ｃ3-7シクロアルキル環および飽和複素環は、水酸基、ハロゲン基およびシアノ基からなる群から選ばれる１つまたは同一もしくは異なる２つ以上の基で置換されていてもよい。）を形成してもよい、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項７】
環Ｑが、下記式（ａ−２）〜（ａ−７）：
【化７】
2013522165.tif 000148
（ここにおいて、Ｒ1a、Ｒ1bおよびＲ1cは、請求項６に記載のものと同義である。）
で表される環のいずれかである、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項８】
Ａｒ1が下記式（ｂ−１）〜（ｂ−４）：
【化８】
2013522165.tif 000149
で表される基のいずれかであり、ここにおいて、該式で表される基の炭素原子はハロゲン原子、水酸基、シアノ基、Ｃ1-6アルキル基およびＣ1-6アルコキシ基からなる群から選ばれる１つまたは同一もしくは異なる２つ以上の基により置換されていてもよい、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項９】
Ａｒ2が下記式（ｃ−１）〜（ｃ−３）：
【化９】
2013522165.tif 000150
で表される基のいずれかであり、ここにおいて、該式で表される基の炭素原子およびＮＨは、それぞれ請求項５に記載の置換基と同じ基により置換されていてもよい、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１０】
環Ｑが、請求項７に記載の式（ａ−３）で表される基である、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１１】
Ｗ3が単結合であり、ＶがＣＨである、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１２】
下記式（３）で表される、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【化１０】
2013522165.tif 000151
［式中、Ａｒ1は下記式（ｂ−１’）、式（ｂ−２’）、式（ｂ−３’）または式（ｂ−４’）
【化１１】
2013522165.tif 000152
（ここにおいて、Ｒ17は水素原子またはハロゲン原子である。）で表される基のいずれかであり；
Ｗ1は、単結合または−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ1a、Ｒ1bおよびＲ1cは、請求項６に記載のものと同義であり；
Ｒ11は、請求項５に記載の式（ｃ−１）で表される基のＮＨの置換基について記載のものと同義であり、
Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15およびＲ16は、請求項５に記載の式（ｃ−１）で表される基の炭素原子の置換基について記載のものと同義である。］
【請求項１３】
下記式（４）で表される請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【化１２】
2013522165.tif 000153
［式中、Ａｒ1は請求項１２に記載の式（ｂ−１’）、式（ｂ−２’）、式（ｂ−３’）または式（ｂ−４’）で表される基のいずれかであり；
Ｗ1は、単結合または−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ1a、Ｒ1bおよびＲ1cは、請求項６に記載のものと同義であり；
Ｒ11は、請求項５に記載の式（ｃ−３）で表される基のＮＨの置換基について記載のものと同義であり、
Ｒ12およびＲ13は、請求項５に記載の式（ｃ−３）で表される基の炭素原子の置換基について記載のものと同義である。］
【請求項１４】
下記式（５）で表される請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【化１３】
2013522165.tif 000154
［式中、Ａｒ1は請求項１２に記載の式（ｂ−１’）、式（ｂ−２’）、式（ｂ−３’）または式（ｂ−４’）で表される基のいずれかであり；
Ｗ1は、単結合または−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ1a、Ｒ1bおよびＲ1cは、請求項６に記載のものと同義であり；
Ｒ11は、請求項５に記載の式（ｃ−２）で表される基のＮＨの置換基について記載のものと同義であり、
Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、およびＲ16は、請求項５に記載の式（ｃ−２）で表される基の炭素原子の置換基について記載のものと同義である。］
【請求項１５】
以下の群から選択される、請求項１に記載の化合物又はその医薬上許容される塩：
(S)-(2-(2-(4-(4-フルオロベンゾイル)ピペリジン-1-イル)エチル)ピロリジン-1-イル)(6-メチル-1H-インドール-2-イル)メタノン；
(S)-(6-フルオロ-1H-インドール-2-イル)(2-(2-(4-(4-フルオロベンゾイル)ピペリジン-1-イル)エチル)ピロリジン-1-イル)メタノン；
(S)-(2-(2-(4-(4-フルオロベンゾイル)ピペリジン-1-イル)エチル)ピロリジン-1-イル)(6-(トリフルオロメトキシ)-1H-インドール-2-イル)メタノン；
(S)-(2-(2-(4-(4-フルオロベンゾイル)ピペリジン-1-イル)エチル)ピロリジン-1-イル)(6-イソプロピル-1H-インドール-2-イル)メタノン；
(S)-(5-フルオロ-4-メトキシ-1H -インドール-2-イル)(2-(2-(4-(4-フルオロベンゾイル)ピペリジン-1-イル)エチル)ピロリジン-1-イル)メタノン；
(S)-(3,6-ジフルオロ-1H-インドール-2-イル)(2-(2-(4-(4-フルオロベンゾイル)ピペリジン-1-イル)エチル)ピロリジン-1-イル)メタノン；
(S)-(3-フルオロ-6-(トリフルオロメトキシ)-1H-インドール-2-イル)(2-(2-(4-(4-フルオロベンゾイル)ピペリジン-1-イル)エチル)ピロリジン-1-イル)メタノン；
(S)-(3-フルオロ-1H-インドール-2-イル)(2-(2-(4-(4-フルオロベンゾイル)ピペリジン-1-イル)エチル)ピロリジン-1-イル)メタノン；
((2S,5S)-2-(2-(4-(4-フルオロベンゾイル)ピペリジン-1-イル)エチル)-5-メチルピロリジン-1-イル)(6-メチル-1H-インドール-2-イル)メタノン；
((2S,5S)-2-(2-(4-(4-フルオロベンゾイル)ピペリジン-1-イル)エチル)-5-メチルピロリジン-1-イル)(6-(トリフルオロメチル)-1H-インドール-2-イル)メタノン；
((2S,5S)-2-(2-(4-(4-フルオロベンゾイル)ピペリジン-1-イル)エチル)-5-メチルピロリジン-1-イル)(6-(トリフルオロメチルチオ)-1H-インドール-2-イル)メタノン；
(S)-(2-(2-(4-(4-フルオロベンゾイル)ピペリジン-1-イル)エチル)ピロリジン-1-イル)(1-メチル-1H-インドール-5-イル)メタノンおよび
(S)-(2-(2-(4-(6-フルオロベンゾ[d]イソキサゾール-3-イル)ピペリジン-1-イル)エチル)ピロリジン-1-イル)(3-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)メタノン。
【請求項１６】
請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩を含む、統合失調症治療薬。
【請求項１７】
請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩の治療上の有効量を必要な哺乳動物に投与することを含む、統合失調症治療方法。
【請求項１８】
統合失調症治療薬を製造するための、請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はＮ-アシル環状アミン誘導体またはその医薬上許容される塩に関する。本発明の化合物は、特に、統合失調症、躁うつ病、躁病、大うつ病、気分障害、不安障害、摂食障害、注意欠陥多動性障害等の精神疾患の治療薬として有用である。さらに、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、てんかん、薬物依存症、薬物乱用、2型糖尿病、肥満症の治療薬としても有用である。
【背景技術】
【０００２】
向精神性作用を有するＮ-アシル環状アミン誘導体としては、特許文献１、特許文献２、特許文献３、および特許文献４に開示される化合物が知られている。しかしながら、これらの化合物は本発明の誘導体とは異なる化学構造を有している。
統合失調症は、陽性症状（例えば、幻覚、妄想）、陰性症状（例えば、無関心、社会的引きこもり）、および認知機能障害（例えば、作業記憶、注意機能および覚度、言語記憶、視覚学習および記憶、運動速度、実行機能および課題解決能力、社会認知能力などの障害）を主症状とする精神疾患である。
ハロペリドールなどの第一世代統合失調症治療薬は、陽性症状に対して高い治療効果を有するものの、陰性症状および認知機能障害に対する効果は乏しい。さらに、これらの薬剤は錐体外路症状、高プロラクチン血症および過鎮静などの副作用を頻発することが知られている。一方、現在の薬物治療の中心である第二世代統合失調症治療薬（例えば、オランザピン、リスペリドン）は、陽性症状の改善に加え、陰性症状に対する効果を併せ持ち、錐体外路系副作用の発現リスクが低いと言われている。しかし、第二世代統合失調症治療薬をもってしても陰性症状および認知機能障害にする治療効果は十分とは言えない。加えて、第二世代統合失調症治療薬では体重増加、糖代謝異常など新たな副作用も問題となっている［非特許文献１〜２］。
このように、従来の統合失調症治療薬では十分な治療効果が得られていない陰性症状および認知機能障害に高い有効性を発揮し、さらに従来の統合失調症治療薬で見られる副作用リスクを軽減した化合物は、当該領域のアンメットニーズを満たす薬剤として期待される。さらに、認知機能改善効果の高い化合物は、統合失調症の認知機能障害と同様に、類似の認知機能障害を伴う中枢神経疾患、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病などの治療にも有用である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】ＷＯ９６/０２３７８７号公報
【特許文献２】ＷＯ９９/０１９３２５号公報
【特許文献３】ＷＯ２００２/０８５８９０号公報
【特許文献４】ＷＯ２００７/０６１７４１号公報
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】Ｓ．  Ｌｅｕｃｈｔ  ｅｔ  ａｌ．著、  Ｔｈｅ  Ｌａｎｃｅｔ、  ２００９年、  ３７３号、  ｐ３１−４１．
【非特許文献２】Ｏ．  Ａｇｉｏ  ｅｔ  ａｌ．著、  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｏｎ  Ｅｍｅｒｇｉｎｇ  Ｄｒｕｇｓ、  ２００８年、  １２号、  ｐ４７９−４９５．
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明が解決しようとする課題は、統合失調症における陽性症状、陰性症状、および認知機能障害に高い有効性を発揮し、従来の統合失調症治療薬で見られる副作用リスクを軽減するとともに、統合失調症以外の認知機能障害を伴う中枢神経疾患に対しても優れた効果を示す新規化合物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討を行ったところ、下記式（１）で表される化合物またはその医薬上許容される塩（以下、必要に応じ本発明化合物と略称することがある）が、目的とする薬理諸作用を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００７】
すなわち本発明は、以下の通りである。
項１：下記式（１）で表される化合物またはその医薬上許容される塩。
【０００８】
【化１】
2013522165.tif 000003
[式中、Ａｒ1及びＡｒ2は、それぞれ独立して、置換されていてもよいＣ6-10アリール基または置換されていてもよいヘテロアリール基であり；
Ｖは、窒素原子、またはＣＲ3（ここにおいて、Ｒ3は、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、シアノ基、または置換されていてもよいＣ1-6アルキル基である。）であり；
Ｖが窒素原子の場合、Ｗ1は単結合または−Ｃ（Ｏ）−であり、
ＶがＣＲ3の場合、Ｗ1は、単結合、酸素原子、硫黄原子、−Ｃ（Ｏ）−または−ＮＲ2−（ここにおいて、Ｒ2は、水素原子または置換されていてもよいＣ1-6アルキル基である。）であり、
Ｖが窒素原子の場合のピペラジン環およびＶがＣＲ3の場合のピペリジン環は、それぞれ独立して、置換可能な位置で、水酸基、ハロゲン基、シアノ基、Ｃ1-6アルキル基およびＣ1-6アルコキシ基からなる群から選ばれる１つまたは同一もしくは異なる２つ以上の基で置換されていてもよく；
Ｗ2は、置換されていてもよいＣ1-3アルキレン基であり；
Ｗ3は、単結合、酸素原子、硫黄原子、−ＮＨ−、置換されていてもよいメチレン基、置換されていてもよいエチレン基、または−ＣＲ4＝ＣＲ5-（ここにおいて、Ｒ4およびＲ5は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子または置換されていてもよいＣ1-6アルキル基である。）であり；
環Ｑは、
下記式（ａ）
【０００９】
【化２】
2013522165.tif 000004
で表される基であり、ここにおいて、
ｎは０または１であり；
ｍは０、１または２であり；
ｋは１、２または３であり；
Ｚは単結合、メチレン基、酸素原子、硫黄原子、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−または−ＮＲ21−（ここにおいて、Ｒ21は、水素原子または置換されていてもよいＣ1-6アルキル基である。）であり；
Ｒ1a、Ｒ1bおよびＲ1cは、それぞれ同一又は異なって、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、シアノ基、カルボキシル基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいＣ1-6アルキル基、置換されていてもよいＣ3-7シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ3-7シクロアルキルＣ1-4アルキル基、置換されていてもよいＣ7-14アラルキル基、置換されていてもよいヘテロアリールＣ1-4アルキル基、置換されていてもよい飽和複素環Ｃ1-4アルキル基、置換されていてもよいＣ6-10アリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよい飽和複素環基、置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ基、置換されていてもよいＣ3-7シクロアルコキシ基、置換されていてもよいＣ6-10アリールオキシ基、置換されていてもよいヘテロアリールオキシ基、置換されていてもよい飽和複素環オキシ基、置換されていてもよいＣ7-14アラルキルオキシ基、置換されていてもよいＣ1-6アルキルカルボニルアミノ基、置換されていてもよいＣ3-7シクロアルキルカルボニルアミノ基、置換されていてもよいＣ6-10アリールカルボニルアミノ基、置換されていてもよい飽和複素環カルボニルアミノ基、置換されていてもよいヘテロアリールカルボニルアミノ基、置換されていてもよいＣ1-6アルキルカルボニルオキシ基、置換されていてもよいアミノカルボニルオキシ基、置換されていてもよいＣ1-6アルコキシカルボニルアミノ基、置換されていてもよいＣ3-7シクロアルコキシカルボニルアミノ基、置換されていてもよい飽和複素環オキシカルボニルアミノ基、置換されていてもよいアミノカルボニルアミノ基、置換されていてもよいアミノスルホニルアミノ基、置換されていてもよいＣ1-6アルキルスルホニルアミノ基、置換されていてもよいＣ3-7シクロアルキルスルホニルアミノ基、置換されていてもよいＣ6-10アリールスルホニルアミノ基、置換されていてもよい飽和複素環スルホニルアミノ基、または置換されていてもよいヘテロアリールスルホニルアミノ基であるか、
【００１０】
あるいは、Ｒ1aおよびＲ1bが連結し、これらが結合する炭素原子と一緒になって、Ｃ3-7シクロアルキル環、または飽和複素環（ここに、該Ｃ3-7シクロアルキル環および飽和複素環は、水酸基、ハロゲン基、シアノ基、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ6-10アリール基、ヘテロアリール基および４員〜７員の飽和複素環基からなる群から選ばれる１つまたは同一もしくは異なる２つ以上の基で置換されていてもよい。）を形成してもよい。］
【００１１】
項２：Ｗ2が、エチレン基であり；
ｎが０である、項１または３０のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【００１２】
項３：下記式（２）で表される、項１、２または３０のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【００１３】
【化３】
2013522165.tif 000005
[式中、Ａｒ1及びＡｒ2は、それぞれ独立して、置換されていてもよいＣ6-10アリール基または置換されていてもよいヘテロアリール基であり；
Ｗ1は、単結合または−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｗ3は、単結合、置換されていてもよいメチレン基、置換されていてもよいエチレン基、または−ＣＲ4＝ＣＲ5-（ここにおいて、Ｒ4およびＲ5は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子または置換されていてもよいＣ1-6アルキル基である。）であり；
Ｒ3は、水素原子、水酸基、ハロゲン原子またはシアノ基であり；
環Ｑは、
下記式（ａ−１）
【００１４】
【化４】
2013522165.tif 000006
で表される基であり、ここにおいて、
ｍは０、１または２であり；
ｋは１、２または３であり；
Ｚは単結合、メチレン基、酸素原子、または−ＮＲ21−（ここにおいて、Ｒ21は、水素原子または置換されていてもよいＣ1-6アルキル基である。）であり；
Ｒ1a、Ｒ1bおよびＲ1cは、項１に記載のものと同義である。］
【００１５】
項４：Ａｒ1が下記式（ｂ−１）〜（ｂ−１７）：
【００１６】
【化５】
2013522165.tif 000007
で表される基のいずれかであり、ここにおいて、式（ｂ−１）〜（ｂ−１７）で表される基の炭素原子はハロゲン原子、水酸基、シアノ基、Ｃ1-6アルキル基およびＣ1-6アルコキシ基からなる群から選ばれる１つまたは同一もしくは異なる２つ以上の基により置換されていてもよい、項１から３および項３０のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【００１７】
項５：Ａｒ2が下記式（ｃ−１）〜（ｃ−１９）：
【００１８】
【化６】
2013522165.tif 000008
で表される基のいずれかであり、
ここにおいて、式（ｃ−１）〜（ｃ−１９）で表される基の炭素原子は、水酸基、ハロゲン原子、シアノ基、カルボキシル基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいＣ1-6アルキル基、置換されていてもよいＣ3-7シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ3-7シクロアルキルＣ1-4アルキル基、置換されていてもよいＣ7-14アラルキル基、置換されていてもよいヘテロアリールＣ1-4アルキル基、置換されていてもよい飽和複素環Ｃ1-4アルキル基、置換されていてもよいＣ6-10アリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよい飽和複素環基、置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ基、置換されていてもよいＣ1-6アルキルチオ基、置換されていてもよいＣ3-7シクロアルコキシ基、置換されていてもよいＣ6-10アリールオキシ基、置換されていてもよいヘテロアリールオキシ基、置換されていてもよい飽和複素環オキシ基、置換されていてもよいＣ1-6アルキルカルボニルアミノ基、置換されていてもよいＣ3-7シクロアルキルカルボニルアミノ基、置換されていてもよいＣ6-10アリールカルボニルアミノ基、置換されていてもよいヘテロアリールカルボニルアミノ基、置換されていてもよい飽和複素環カルボニルアミノ基、置換されていてもよいＣ1-6アルコキシカルボニルアミノ基、置換されていてもよいＣ3-7シクロアルコキシカルボニルアミノ基、置換されていてもよい飽和複素環オキシカルボニルアミノ基、置換されていてもよいアミノカルボニルアミノ基、置換されていてもよいアミノスルホニルアミノ基、置換されていてもよいＣ1-6アルキルカルボニル基、置換されていてもよいＣ3-7シクロアルキルカルボニル基、置換されていてもよいＣ3-7シクロアルキルＣ1-4アルキルカルボニル基、置換されていてもよいＣ6-10アリールカルボニル基、置換されていてもよいヘテロアリールカルボニル基、置換されていてもよい飽和複素環カルボニル基、置換されていてもよいＣ1-6アルコキシカルボニル基、置換されていてもよいＣ3-7シクロアルコキシカルボニル基、置換されていてもよい飽和複素環オキシカルボニル基、置換されていてもよいアミノカルボニル基、置換されていてもよいＣ1-6アルキルスルホニル基、置換されていてもよいＣ3-7シクロアルキルスルホニル基、置換されていてもよいＣ6-10アリールスルホニル基、置換されていてもよいヘテロアリールスルホニル基、置換されていてもよい飽和複素環スルホニル基および置換されていてもよいアミノスルホニル基からなる群から選ばれる１つまたは同一もしくは異なる２つ以上の基により置換されていてもよく； 
式（ｃ−１）〜（ｃ−１９）で表される基のＮＨは、置換されていてもよいＣ1-6アルキル基、置換されていてもよいＣ3-7シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ3-7シクロアルキルＣ1-4アルキル基、置換されていてもよいＣ7-14アラルキル基、置換されていてもよいヘテロアリールＣ1-4アルキル基、置換されていてもよい飽和複素環Ｃ1-4アルキル基、置換されていてもよいＣ6-10アリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよい飽和複素環基、置換されていてもよいＣ1-6アルキルカルボニル基、置換されていてもよいＣ3-7シクロアルキルカルボニル基、置換されていてもよいＣ3-7シクロアルキルＣ1-4アルキルカルボニル基、置換されていてもよいＣ1-6アルコキシカルボニル基、置換されていてもよいＣ3-7シクロアルコキシカルボニル基、置換されていてもよい飽和複素環オキシカルボニル基、置換されていてもよいＣ6-10アリールカルボニル基、置換されていてもよいヘテロアリールカルボニル基、置換されていてもよい飽和複素環カルボニル基、置換されていてもよいアミノカルボニル基、置換されていてもよいＣ1-6アルキルスルホニル基、置換されていてもよいＣ3-7シクロアルキルスルホニル基、置換されていてもよいＣ6-10アリールスルホニル基、置換されていてもよいヘテロアリールスルホニル基、置換されていてもよい飽和複素環スルホニル基および置換されていてもよいアミノスルホニル基からなる群から選ばれる１つまたは同一もしくは異なる２つ以上の基により置換されていてもよい、項１から４および項３０のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【００１９】
項６：式（ｃ−１）〜（ｃ−１９）で表される基の炭素原子が、水酸基、ハロゲン原子、シアノ基、置換されていてもよいＣ1-6アルキル基、置換されていてもよいＣ7-14アラルキル基、置換されていてもよいヘテロアリールＣ1-4アルキル基、置換されていてもよい飽和複素環Ｃ1-4アルキル基、置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ基、置換されていてもよいＣ1-6アルキルチオ基、置換されていてもよい飽和複素環オキシ基、置換されていてもよいＣ6-10アリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよい飽和複素環基、置換されていてもよいＣ1-6アルキルカルボニル基、置換されていてもよいＣ3-7シクロアルキルカルボニル基、置換されていてもよいＣ3-7シクロアルキルＣ1-4アルキルカルボニル基、置換されていてもよいＣ6-10アリールカルボニル基、置換されていてもよいヘテロアリールカルボニル基、置換されていてもよい飽和複素環カルボニル基、置換されていてもよいアミノカルボニル基、置換されていてもよいＣ1-6アルキルスルホニル基、置換されていてもよいＣ3-7シクロアルキルスルホニル基、置換されていてもよいＣ6-10アリールスルホニル基、置換されていてもよいヘテロアリールスルホニル基、置換されていてもよい飽和複素環スルホニル基および置換されていてもよいアミノスルホニル基からなる群から選ばれる１つまたは同一もしくは異なる２つ以上の基で置換されていてもよく；
式（ｃ−１）〜（ｃ−１９）で表される基のＮＨが、置換されていてもよいＣ1-6アルキル基、置換されていてもよいＣ3-7シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ3-7シクロアルキルＣ1-4アルキル基、置換されていてもよい飽和複素環Ｃ1-4アルキル基、置換されていてもよいＣ6-10アリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよい飽和複素環基、置換されていてもよいＣ1-6アルキルカルボニル基、置換されていてもよいＣ3-7シクロアルキルカルボニル基、置換されていてもよいＣ3-7シクロアルキルＣ1-4アルキルカルボニル基、置換されていてもよいＣ1-6アルコキシカルボニル基、置換されていてもよいＣ3-7シクロアルコキシカルボニル基、置換されていてもよい飽和複素環オキシカルボニル基、置換されていてもよいＣ6-10アリールカルボニル基、置換されていてもよいヘテロアリールカルボニル基、置換されていてもよい飽和複素環カルボニル基、置換されていてもよいアミノカルボニル基、置換されていてもよいＣ1-6アルキルスルホニル基、置換されていてもよいＣ3-7シクロアルキルスルホニル基、置換されていてもよいＣ6-10アリールスルホニル基、置換されていてもよいヘテロアリールスルホニル基、置換されていてもよい飽和複素環スルホニル基および置換されていてもよいアミノスルホニル基からなる群から選ばれる１つまたは同一もしくは異なる２つ以上の基で置換されていてもよい、項５に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【００２０】
項７：Ｒ1a、Ｒ1b、およびＲ1cが、それぞれ同一又は異なって、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、シアノ基、置換されていてもよいＣ1-6アルキル基、置換されていてもよいＣ3-7シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ3-7シクロアルキルＣ1-4アルキル基、置換されていてもよいＣ7-14アラルキル基、置換されていてもよいヘテロアリールＣ1-4アルキル基、置換されていてもよい飽和複素環Ｃ1-4アルキル基、置換されていてもよいＣ6-10アリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよい飽和複素環基、置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ基、置換されていてもよいＣ3-7シクロアルコキシ基、置換されていてもよいＣ6-10アリールオキシ基、置換されていてもよいヘテロアリールオキシ基、置換されていてもよい飽和複素環オキシ基、置換されていてもよいＣ7-14アラルキルオキシ基、置換されていてもよいＣ1-6アルキルカルボニルオキシ基、または置換されていてもよいアミノカルボニルオキシ基であるか、
あるいは、Ｒ1aおよびＲ1bが連結し、これらが結合する炭素原子と一緒になって、Ｃ3-7シクロアルキル環、または飽和複素環（該Ｃ3-7シクロアルキル環および飽和複素環は、水酸基、ハロゲン基およびシアノ基からなる群から選ばれる１つまたは同一もしくは異なる２つ以上の基で置換されていてもよい。）を形成してもよい、項１から６および項３０のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【００２１】
項８：環Ｑが、下記式（ａ−２）〜（ａ−７）：
【００２２】
【化７】
2013522165.tif 000009
（ここにおいて、Ｒ1a、Ｒ1bおよびＲ1cは、項７に記載のものと同義である。）で表される環のいずれかである、項１から７および項３０のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【００２３】
項９：Ａｒ1が下記式（ｂ−１）〜（ｂ−４）：
【００２４】
【化８】
2013522165.tif 000010
で表される基のいずれかであり、ここにおいて、該式で表される基の炭素原子はハロゲン原子、水酸基、シアノ基、Ｃ1-6アルキル基またはＣ1-6アルコキシ基から選ばれる１つまたは同一もしくは異なる２つ以上の基により置換されていてもよい、項１から８および項３０のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【００２５】
項１０：Ａｒ2が下記式（ｃ−１）〜（ｃ−３）：
【００２６】
【化９】
2013522165.tif 000011
で表される基のいずれかであり、ここにおいて、該式で表される基の炭素原子およびＮＨは、それぞれ項６に記載の置換基と同じ基により置換されていてもよい、項１から９および項３０のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【００２７】
項１１：環Ｑが、項８に記載の式（ａ−３）で表される基である、項１から１０および項３０のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【００２８】
項１２：Ｗ3が単結合であり、ＶがＣＨである、項１から１１および項３０のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【００２９】
項１３：下記式（３）で表される、項１から１２および項３０のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【００３０】
【化１０】
2013522165.tif 000012
[式中、Ａｒ1は、下記式（ｂ−１’）、式（ｂ−２’）、式（ｂ−３’）または式（ｂ−４’）
【００３１】
【化１１】
2013522165.tif 000013
（ここにおいて、Ｒ17は水素原子またはハロゲン原子である。）で表される基のいずれかであり；
Ｗ1は、単結合または−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ1a、Ｒ1bおよびＲ1cは、項７に記載のものと同義であり；
Ｒ11は、項６に記載の式（ｃ−１）で表される基のＮＨの置換基について記載のものと同義であり、
Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15およびＲ16は、項６に記載の式（ｃ−１）で表される基の炭素原子の置換基について記載のものと同義である。］
【００３２】
項１４：下記式（４）で表される、項１から１２および項３０のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【００３３】
【化１２】
2013522165.tif 000014
[式中、Ａｒ1は、項１３に記載の式（ｂ−１’）、式（ｂ−２’）、式（ｂ−３’）または式（ｂ−４’）で表される基のいずれかであり； 
Ｗ1は、単結合または−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ1a、Ｒ1bおよびＲ1cは、項７に記載のものと同義であり；
Ｒ11は、項６に記載の式（ｃ−３）で表される基のＮＨの置換基について記載のものと同義であり、
Ｒ12およびＲ13は、項６に記載の式（ｃ−３）で表される基の炭素原子の置換基について記載のものと同義である。］
【００３４】
項１５：下記式（５）で表される、項１から１２および項３０のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【００３５】
【化１３】
2013522165.tif 000015
[式中、Ａｒ1は、項１３に記載の式（ｂ−１’）、式（ｂ−２’）、式（ｂ−３’）または式（ｂ−４’）で表される基のいずれかであり； 
Ｗ1は、単結合または−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ1a、Ｒ1bおよびＲ1cは、項７に記載のものと同義であり；
Ｒ11は、式（ｃ−２）で表される基のＮＨの置換基について記載のものと同義であり、
Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、およびＲ16は、項６に記載の式（ｃ−２）で表される基の炭素原子の置換基について記載のものと同義である。］
【００３６】
項１６：Ｗ2が、メチレン基であり；
ｎが１である、項１に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【００３７】
項１７：下記式（６）で表される、項１または１６のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【００３８】
【化１４】
2013522165.tif 000016
[式中、Ａｒ1は、項９に記載の式（ｂ−１）、式（ｂ−２）、式（ｂ−３）または式（ｂ−４）で表される基のいずれかであり、ここにおいて、該式で表される基の炭素原子はハロゲン原子、水酸基、シアノ基、Ｃ1-6アルキル基およびＣ1-6アルコキシ基からなる群から選ばれる１つまたは同一もしくは異なる２つ以上の基により置換されていてもよく；
Ａｒ2は、項１０に記載の式（ｃ−１）、式（ｃ−２）または式（ｃ−３）で表される基のいずれかであり、ここにおいて、該式で表される基の炭素原子およびＮＨは、それぞれ項６に記載の置換基と同じ基により置換されていてもよく；
Ｗ1は、単結合または−Ｃ（Ｏ）−であり；
ｍ、ｋ、Ｚ、Ｒ1a、Ｒ1bおよびＲ1cは、項１に記載のものと同義である。］
【００３９】
項１８：下記式（７）で表される、項１、１６または１７のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【００４０】
【化１５】
2013522165.tif 000017
[式中、Ａｒ1は、項９に記載の式（ｂ−１）、式（ｂ−２）、式（ｂ−３）または式（ｂ−４）で表される基のいずれかであり、ここにおいて、該式で表される基の炭素原子はハロゲン原子、水酸基、シアノ基、Ｃ1-6アルキル基およびＣ1-6アルコキシ基からなる群から選ばれる１つまたは同一もしくは異なる２つ以上の基により置換されていてもよく； 
Ａｒ2は、項１０に記載の式（ｃ−１）、式（ｃ−２）または式（ｃ−３）で表される基のいずれかであり、ここにおいて、該式で表される基の炭素原子およびＮＨは、それぞれ項６に記載の置換基と同じ基により置換されていてもよく；
Ｒ1a、Ｒ1bおよびＲ1cは、項７に記載のものと同義である。］
【００４１】
項１９：Ａｒ1が、項９に記載の式（ｂ−４）で表される基であり、ここにおいて、該式で表される基の炭素原子はハロゲン原子、水酸基、シアノ基、Ｃ1-6アルキル基およびＣ1-6アルコキシ基からなる群から選ばれる１つまたは同一もしくは異なる２つ以上の基により置換されていてもよく； 
Ａｒ2が、項１０に記載の式（ｃ−１）で表される基であり、ここにおいて、該式で表される基の炭素原子およびＮＨは、それぞれ項６に記載の置換基と同じ基により置換されていてもよく；
Ｗ1が、単結合である、項１６、１７または１８のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【００４２】
項２０：Ｒ1a、Ｒ1bおよびＲ1cが、それぞれ同一又は異なって、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ1-6アルキル基（該基は水酸基、シアノ基、およびハロゲン原子から選ばれる１つまたは同一もしくは異なる２つ以上の基で置換されていてもよい）、Ｃ1-6アルコキシ基（該基は水酸基、シアノ基、およびハロゲン原子から選ばれる１つまたは同一もしくは異なる２つ以上の基で置換されていてもよい）、ヘテロアリール基（該基は水酸基、シアノ基、ハロゲン原子、およびＣ1-6アルキル基から選ばれる１つまたは同一もしくは異なる２つ以上の基で置換されていてもよい）、または飽和複素環基（該基は水酸基、シアノ基、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、またはＣ1-6アルキルカルボニル基から選ばれる１つまたは同一もしくは異なる２つ以上の基で置換されていてもよい）であるか、
あるいは、Ｒ1aおよびＲ1bが連結し、これらが結合する炭素原子と一緒になって、Ｃ3-7シクロアルキル環、または飽和複素環を形成してもよく；
Ｒ11が、水素原子、Ｃ1-6アルキル基（該基は水酸基、シアノ基、およびハロゲン原子から選ばれる１つまたは同一もしくは異なる２つ以上の基で置換されていてもよい）、Ｃ3-7シクロアルキル基（該基は水酸基、シアノ基、ハロゲン原子、およびＣ1-6アルキル基から選ばれる１つまたは同一もしくは異なる２つ以上の基で置換されていてもよい）、Ｃ6-10アリール基（該基は水酸基、シアノ基、ハロゲン原子、およびＣ1-6アルキル基から選ばれる１つまたは同一もしくは異なる２つ以上の基で置換されていてもよい）、ヘテロアリール基（該基は水酸基、シアノ基、ハロゲン原子、およびＣ1-6アルキル基から選ばれる１つまたは同一もしくは異なる２つ以上の基で置換されていてもよい）、飽和複素環基（該基は水酸基、シアノ基、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルキルカルボニル基、およびＣ1-6アルキルスルホニル基から選ばれる１つまたは同一もしくは異なる２つ以上の基で置換されていてもよい）、Ｃ1-6アルキルカルボニル基（該基は水酸基、シアノ基、およびハロゲン原子から選ばれる１つまたは同一もしくは異なる２つ以上の基で置換されていてもよい）、Ｃ1-6アルキルスルホニル基（該基は水酸基、シアノ基、およびハロゲン原子から選ばれる１つまたは同一もしくは異なる２つ以上の基で置換されていてもよい）、およびＣ6-10アリールスルホニル基（該基は水酸基、シアノ基、ハロゲン原子、およびＣ1-6アルキル基から選ばれる１つまたは同一もしくは異なる２つ以上の基で置換されていてもよい）からなる群から選ばれる基であり；
Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15およびＲ16は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ1-6アルキル基（該基は水酸基、シアノ基、およびハロゲン原子から選ばれる１つまたは同一もしくは異なる２つ以上の基で置換されていてもよい）、Ｃ1-6アルコキシ基（該基は水酸基、シアノ基、ハロゲン原子、およびＣ1-6アルキル基から選ばれる１つまたは同一もしくは異なる２つ以上の基で置換されていてもよい）、Ｃ1-6アルキルチオ基（該基は水酸基、シアノ基、ハロゲン原子、およびＣ1-6アルキル基から選ばれる１つまたは同一もしくは異なる２つ以上の基で置換されていてもよい）、Ｃ6-10アリール基（該基は水酸基、シアノ基、ハロゲン原子、およびＣ1-6アルキル基から選ばれる１つまたは同一もしくは異なる２つ以上の基で置換されていてもよい）、ヘテロアリール基（該基は水酸基、シアノ基、ハロゲン原子、およびＣ1-6アルキル基から選ばれる１つまたは同一もしくは異なる２つ以上の基で置換されていてもよい）、および飽和複素環基（該基は水酸基、シアノ基、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルキルカルボニル基、およびＣ1-6アルキルスルホニル基から選ばれる１つまたは同一もしくは異なる２つ以上の基で置換されていてもよい）からなる群から選ばれる基である、項１３に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【００４３】
項２１：Ｒ1a、Ｒ1bおよびＲ1cが、それぞれ同一又は異なって、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ1-6アルキル基（該基は水酸基、シアノ基、およびハロゲン原子から選ばれる１つまたは同一もしくは異なる２つ以上の基で置換されていてもよい）、Ｃ1-6アルコキシ基（該基は水酸基、シアノ基、およびハロゲン原子から選ばれる１つまたは同一もしくは異なる２つ以上の基で置換されていてもよい）、ヘテロアリール基（該基は水酸基、シアノ基、ハロゲン原子、およびＣ1-6アルキル基から選ばれる１つまたは同一もしくは異なる２つ以上の基で置換されていてもよい）、または飽和複素環基（該基は水酸基、シアノ基、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、またはＣ1-6アルキルカルボニル基から選ばれる１つまたは同一もしくは異なる２つ以上の基で置換されていてもよい）であるか、
あるいは、Ｒ1aおよびＲ1bが連結し、これらが結合する炭素原子と一緒になって、Ｃ3-7シクロアルキル環、または飽和複素環を形成してもよく；
Ｒ11が、水素原子、Ｃ1-6アルキル基（該基は水酸基、シアノ基、およびハロゲン原子から選ばれる１つまたは同一もしくは異なる２つ以上の基で置換されていてもよい）、Ｃ3-7シクロアルキル基（該基は水酸基、シアノ基、ハロゲン原子、およびＣ1-6アルキル基から選ばれる１つまたは同一もしくは異なる２つ以上の基で置換されていてもよい）、Ｃ6-10アリール基（該基は水酸基、シアノ基、ハロゲン原子、およびＣ1-6アルキル基から選ばれる１つまたは同一もしくは異なる２つ以上の基で置換されていてもよい）、ヘテロアリール基（該基は水酸基、シアノ基、ハロゲン原子、およびＣ1-6アルキル基から選ばれる１つまたは同一もしくは異なる２つ以上の基で置換されていてもよい）、飽和複素環基（該基は水酸基、シアノ基、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルキルカルボニル基、およびＣ1-6アルキルスルホニル基から選ばれる１つまたは同一もしくは異なる２つ以上の基で置換されていてもよい）、Ｃ1-6アルキルカルボニル基（該基は水酸基、シアノ基、およびハロゲン原子から選ばれる１つまたは同一もしくは異なる２つ以上の基で置換されていてもよい）、Ｃ1-6アルキルスルホニル基（該基は水酸基、シアノ基、およびハロゲン原子から選ばれる１つまたは同一もしくは異なる２つ以上の基で置換されていてもよい）、およびＣ6-10アリールスルホニル基（該基は水酸基、シアノ基、ハロゲン原子、およびＣ1-6アルキル基から選ばれる１つまたは同一もしくは異なる２つ以上の基で置換されていてもよい）からなる群から選ばれる基であり；
Ｒ12およびＲ13は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ1-6アルキル基（該基は水酸基、シアノ基、およびハロゲン原子から選ばれる１つまたは同一もしくは異なる２つ以上の基で置換されていてもよい）、Ｃ1-6アルコキシ基（該基は水酸基、シアノ基、ハロゲン原子、およびＣ1-6アルキル基から選ばれる１つまたは同一もしくは異なる２つ以上の基で置換されていてもよい）、Ｃ1-6アルキルチオ基（該基は水酸基、シアノ基、ハロゲン原子、およびＣ1-6アルキル基から選ばれる１つまたは同一もしくは異なる２つ以上の基で置換されていてもよい）、Ｃ6-10アリール基（該基は水酸基、シアノ基、ハロゲン原子、およびＣ1-6アルキル基から選ばれる１つまたは同一もしくは異なる２つ以上の基で置換されていてもよい）、ヘテロアリール基（該基は水酸基、シアノ基、ハロゲン原子、およびＣ1-6アルキル基から選ばれる１つまたは同一もしくは異なる２つ以上の基で置換されていてもよい）、および飽和複素環基（該基は水酸基、シアノ基、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルキルカルボニル基、およびＣ1-6アルキルスルホニル基から選ばれる１つまたは同一もしくは異なる２つ以上の基で置換されていてもよい）からなる群から選ばれる基である、項１４に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【００４４】
項２２：Ｒ1a、Ｒ1bおよびＲ1cが、それぞれ同一又は異なって、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ1-6アルキル基（該基は水酸基、シアノ基、およびハロゲン原子から選ばれる１つまたは同一もしくは異なる２つ以上の基で置換されていてもよい）、Ｃ1-6アルコキシ基（該基は水酸基、シアノ基、およびハロゲン原子から選ばれる１つまたは同一もしくは異なる２つ以上の基で置換されていてもよい）、ヘテロアリール基（該基は水酸基、シアノ基、ハロゲン原子、およびＣ1-6アルキル基から選ばれる１つまたは同一もしくは異なる２つ以上の基で置換されていてもよい）、または飽和複素環基（該基は水酸基、シアノ基、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルキルカルボニル基から選ばれる１つまたは同一もしくは異なる２つ以上の基で置換されていてもよい）であるか、
あるいは、Ｒ1aおよびＲ1bが連結し、これらが結合する炭素原子と一緒になって、Ｃ3-7シクロアルキル環、または飽和複素環を形成してもよく；
Ｒ11が、水素原子、Ｃ1-6アルキル基（該基は水酸基、シアノ基、およびハロゲン原子から選ばれる１つまたは同一もしくは異なる２つ以上の基で置換されていてもよい）、Ｃ3-7シクロアルキル基（該基は水酸基、シアノ基、ハロゲン原子、およびＣ1-6アルキル基から選ばれる１つまたは同一もしくは異なる２つ以上の基で置換されていてもよい）、Ｃ6-10アリール基（該基は水酸基、シアノ基、ハロゲン原子、およびＣ1-6アルキル基から選ばれる１つまたは同一もしくは異なる２つ以上の基で置換されていてもよい）、ヘテロアリール基（該基は水酸基、シアノ基、ハロゲン原子、およびＣ1-6アルキル基から選ばれる１つまたは同一もしくは異なる２つ以上の基で置換されていてもよい）、飽和複素環基（該基は水酸基、シアノ基、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルキルカルボニル基、およびＣ1-6アルキルスルホニル基から選ばれる１つまたは同一もしくは異なる２つ以上の基で置換されていてもよい）、Ｃ1-6アルキルカルボニル基（該基は水酸基、シアノ基、およびハロゲン原子から選ばれる１つまたは同一もしくは異なる２つ以上の基で置換されていてもよい）、Ｃ1-6アルキルスルホニル基（該基は水酸基、シアノ基、およびハロゲン原子から選ばれる１つまたは同一もしくは異なる２つ以上の基で置換されていてもよい）、およびＣ6-10アリールスルホニル基（該基は水酸基、シアノ基、ハロゲン原子、およびＣ1-6アルキル基から選ばれる１つまたは同一もしくは異なる２つ以上の基で置換されていてもよい）からなる群から選ばれる基であり；
Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、およびＲ16は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ1-6アルキル基（該基は水酸基、シアノ基、およびハロゲン原子から選ばれる１つまたは同一もしくは異なる２つ以上の基で置換されていてもよい）、Ｃ1-6アルコキシ基（該基は水酸基、シアノ基、ハロゲン原子、およびＣ1-6アルキル基から選ばれる１つまたは同一もしくは異なる２つ以上の基で置換されていてもよい）、Ｃ1-6アルキルチオ基（該基は水酸基、シアノ基、ハロゲン原子、およびＣ1-6アルキル基から選ばれる１つまたは同一もしくは異なる２つ以上の基で置換されていてもよい）、Ｃ6-10アリール基（該基は水酸基、シアノ基、ハロゲン原子、およびＣ1-6アルキル基から選ばれる１つまたは同一もしくは異なる２つ以上の基で置換されていてもよい）、ヘテロアリール基（該基は水酸基、シアノ基、ハロゲン原子、およびＣ1-6アルキル基から選ばれる１つまたは同一もしくは異なる２つ以上の基で置換されていてもよい）、および飽和複素環基（該基は水酸基、シアノ基、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルキルカルボニル基、およびＣ1-6アルキルスルホニル基から選ばれる１つまたは同一もしくは異なる２つ以上の基で置換されていてもよい）からなる群から選ばれる基である、項１５に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【００４５】
項２３：Ｒ1a、Ｒ1bおよびＲ1cが、それぞれ同一又は異なって、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ1-6アルキル基（該基は水酸基、シアノ基、およびハロゲン原子から選ばれる１つまたは同一もしくは異なる２つ以上の基で置換されていてもよい）、Ｃ1-6アルコキシ基（該基は水酸基、シアノ基、およびハロゲン原子から選ばれる１つまたは同一もしくは異なる２つ以上の基で置換されていてもよい）、ヘテロアリール基（該基は水酸基、シアノ基、ハロゲン原子、およびＣ1-6アルキル基から選ばれる１つまたは同一もしくは異なる２つ以上の基で置換されていてもよい）、または飽和複素環基（該基は水酸基、シアノ基、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルキルカルボニル基から選ばれる１つまたは同一もしくは異なる２つ以上の基で置換されていてもよい）であるか、
あるいは、Ｒ1aおよびＲ1bが連結し、これらが結合する炭素原子と一緒になって、Ｃ3-7シクロアルキル環、または飽和複素環を形成してもよく；
Ａｒ2が項１０に記載の式（ｃ−１）、式（ｃ−２）または式（ｃ−３）で表される基のいずれか
［ここにおいて、該式で表される基の炭素原子が、水酸基、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ1-6アルキル基（該基は水酸基、シアノ基、およびハロゲン原子から選ばれる１つまたは同一もしくは異なる２つ以上の基で置換されていてもよい）、Ｃ1-6アルコキシ基（該基は水酸基、シアノ基、ハロゲン原子、およびＣ1-6アルキル基から選ばれる１つまたは同一もしくは異なる２つ以上の基で置換されていてもよい）、Ｃ1-6アルキルチオ基（該基は水酸基、シアノ基、ハロゲン原子、およびＣ1-6アルキル基から選ばれる１つまたは同一もしくは異なる２つ以上の基で置換されていてもよい）、Ｃ6-10アリール基（該基は水酸基、シアノ基、ハロゲン原子、およびＣ1-6アルキル基から選ばれる１つまたは同一もしくは異なる２つ以上の基で置換されてもよい）、ヘテロアリール基（該基は水酸基、シアノ基、ハロゲン原子、およびＣ1-6アルキル基から選ばれる１つまたは同一もしくは異なる２つ以上の基で置換されていてもよい）、および飽和複素環基（該基は水酸基、シアノ基、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルキルカルボニル基、およびＣ1-6アルキルスルホニル基から選ばれる１つまたは同一もしくは異なる２つ以上の基で置換されていてもよい）からなる群から選ばれる１つまたは同一もしくは異なる２つ以上の基で置換されていてもよく；
該式で表される基のＮＨが、Ｃ1-6アルキル基（該基は水酸基、シアノ基、およびハロゲン原子から選ばれる１つまたは同一もしくは異なる２つ以上の基で置換されていてもよい）、Ｃ3-7シクロアルキル基（該基は水酸基、シアノ基、ハロゲン原子、およびＣ1-6アルキル基から選ばれる１つまたは同一もしくは異なる２つ以上の基で置換されていてもよい）、Ｃ6-10アリール基（該基は水酸基、シアノ基、ハロゲン原子、およびＣ1-6アルキル基から選ばれる１つまたは同一もしくは異なる２つ以上の基で置換されていてもよい）、ヘテロアリール基（該基は水酸基、シアノ基、ハロゲン原子、およびＣ1-6アルキル基から選ばれる１つまたは同一もしくは異なる２つ以上の基で置換されていてもよい）、飽和複素環基（該基は水酸基、シアノ基、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルキルカルボニル基、およびＣ1-6アルキルスルホニル基から選ばれる１つまたは同一もしくは異なる２つ以上の基で置換されていてもよい）、Ｃ1-6アルキルカルボニル基（該基は水酸基、シアノ基、およびハロゲン原子から選ばれる１つまたは同一もしくは異なる２つ以上の基で置換されていてもよい）、Ｃ1-6アルキルスルホニル基（該基は水酸基、シアノ基、およびハロゲン原子から選ばれる１つまたは同一もしくは異なる２つ以上の基で置換されていてもよい）、およびＣ6-10アリールスルホニル基（該基は水酸基、シアノ基、ハロゲン原子、およびＣ1-6アルキル基から選ばれる１つまたは同一もしくは異なる２つ以上の基で置換されていてもよい）からなる群から選ばれる基で置換されていてもよい］
である、項１６、１７または１８のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【００４６】
項２４：Ａｒ1及びＡｒ2は、それぞれ独立して、Ｃ6-10アリール基またはヘテロアリール基（ここにおいてＣ6-10アリール基およびヘテロアリール基は、水酸基、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ1-6アルキル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、トリフルオロメチルチオ基、Ｃ6-10アリール基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6アルキルチオ基、１以上の水酸基により置換されたＣ1-6アルキル基、へテロアリール基、１以上のシアノ基により置換されたＣ1-6アルキル基、４員〜７員の環状アミノカルボニル基、Ｃ1-6アルキルカルボニルアミノ基、Ｃ1-6アルキルスルホニル基、Ｃ6-10アリールスルホニル基、Ｃ1-6アルキルカルボニル基、Ｃ1-6アルキルカルボニルアミノ基およびＣ1-6アルキルアミノカルボニルアミノ基からなる群から選ばれる１つまたは同一もしくは異なる２つ以上の基で置換されていてもよい。）であり；
Ｖは、窒素原子またはＣＨであり；
Ｗ1は、単結合または−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｗ2は、Ｃ1-3アルキレン基であり；
Ｗ3は、単結合、または−ＣＲ4＝ＣＲ5-（ここにおいて、Ｒ4およびＲ5は、それぞれ独立して、水素原子、またはハロゲン原子である。）であり；
ｎは０または１であり；
ｍは０、１または２であり；
ｋは１、２または３であり；
Ｚは単結合、メチレン基、または酸素原子であり；
Ｒ1a、Ｒ1bおよびＲ1cは、それぞれ同一又は異なって、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、Ｃ1-3アルキル基、Ｃ1-3アルコキシ基、Ｃ1-3アルコキシＣ1-3アルコキシ基、モノ又はジＣ1-3アルキルアミノカルボニルオキシ基、Ｃ1-3アルコキシカルボニルアミノ基、モノ又はジＣ1-3アルキルアミノカルボニルアミノ、またはＣ1-3アルキルスルホニルアミノ基である、項１に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【００４７】
項２５：環Ｑが、項８に記載の式（ａ−２）〜（ａ−７）で表される基のいずれかである、項２４に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【００４８】
項２６：以下の群から選択される、項１に記載の化合物又はその医薬上許容される塩：
(S)-(2-(2-(4-(4-フルオロベンゾイル)ピペリジン-1-イル)エチル)ピロリジン-1-イル)(6-メチル-1H-インドール-2-イル)メタノン；
(S)-(6-フルオロ-1H-インドール-2-イル)(2-(2-(4-(4-フルオロベンゾイル)ピペリジン-1-イル)エチル)ピロリジン-1-イル)メタノン；
(S)-(2-(2-(4-(4-フルオロベンゾイル)ピペリジン-1-イル)エチル)ピロリジン-1-イル)(6-(トリフルオロメトキシ)-1H-インドール-2-イル)メタノン；
(S)-(2-(2-(4-(4-フルオロベンゾイル)ピペリジン-1-イル)エチル)ピロリジン-1-イル)(6-イソプロピル-1H -インドール-2-イル)メタノン；
(S)-(5-フルオロ-4-メトキシ-1H-インドール-2-イル)(2-(2-(4-(4-フルオロベンゾイル)ピペリジン-1-イル)エチル)ピロリジン-1-イル)メタノン；
(S)-(3,6-ジフルオロ-1H-インドール-2-イル)(2-(2-(4-(4-フルオロベンゾイル)ピペリジン-1-イル)エチル)ピロリジン-1-イル)メタノン；
(S)-(3-フルオロ-6-(トリフルオロメトキシ)-1H-インドール-2-イル)(2-(2-(4-(4-フルオロベンゾイル)ピペリジン-1-イル)エチル)ピロリジン-1-イル)メタノン；
(S)-(3-フルオロ-1H-インドール-2-イル)(2-(2-(4-(4-フルオロベンゾイル)ピペリジン-1-イル)エチル)ピロリジン-1-イル)メタノン；
((2S,5S)-2-(2-(4-(4-フルオロベンゾイル)ピペリジン-1-イル)エチル)-5-メチルピロリジン-1-イル)(6-メチル-1H-インドール-2-イル)メタノン；
((2S,5S)-2-(2-(4-(4-フルオロベンゾイル)ピペリジン-1-イル)エチル)-5-メチルピロリジン-1-イル)(6-(トリフルオロメチル)-1H-インドール-2-イル)メタノン；
((2S,5S)-2-(2-(4-(4-フルオロベンゾイル)ピペリジン-1-イル)エチル)-5-メチルピロリジン-1-イル)(6-(トリフルオロメチルチオ)-1H-インドール-2-イル)メタノン；
(S)-(2-(2-(4-(4-フルオロベンゾイル)ピペリジン-1-イル)エチル)ピロリジン-1-イル)(1-メチル-1H-インドール-5-イル)メタノンおよび
(S)-(2-(2-(4-(6-フルオロベンゾ[d]イソキサゾール-3-イル)ピペリジン-1-イル)エチル)ピロリジン-1-イル)(3-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)メタノン。
【００４９】
項２７：項１から２６および項３０のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩を含む、統合失調症治療薬。
【００５０】
項２８：項１から２６および項３０のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩の治療上の有効量を必要な哺乳動物に投与することを含む、統合失調症治療方法。
【００５１】
項２９：統合失調症治療薬を製造するための、項１から２６および項３０のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩の使用。
【００５２】
項３０：Ｗ2が、置換されていてもよいエチレン基であり；
ｎが０である、項１に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【発明の効果】
【００５３】
本発明化合物およびその医薬上許容される塩は、ドパミン受容体、セロトニン受容体およびアドレナリン受容体に親和性を示す。このことより、本発明化合物およびその医薬上許容される塩は、統合失調症の陽性症状、陰性症状、認知機能障害などに改善効果を示し、錐体外路系副作用を弱化することが期待される。
【発明を実施するための形態】
【００５４】
以下に、本発明をさらに詳細に説明する。
なお、本明細書において、「置換されていてもよい」もしくは「置換されている」における置換基の数は、置換可能であれば特に制限はなく、１または複数である。また、特に指示した場合を除き、各々の基の説明はその基が他の基の一部分または置換基である場合にも該当する。
【００５５】
本明細書において、「ハロゲン原子」としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、またはヨウ素原子等が挙げられる。好ましくはフッ素原子、または塩素原子である。
【００５６】
「Ｃ1-6アルキル基」としては、例えば、炭素数１〜６の直鎖状もしくは分枝状のアルキル基等が挙げられる。好ましくは、炭素数１〜４の直鎖状もしくは分枝状のアルキル基が挙げられる。具体的には、メチル、エチル、プロピル、１−メチルエチル、ブチル、２-メチルプロピル、１-メチルプロピル、１，１−ジメチルエチルが挙げられる。
【００５７】
「Ｃ1-3アルキレン基」としては、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン等が挙げられる。好ましくは、メチレン、エチレンが挙げられる。より好ましくは、エチレンが挙げられる。
【００５８】
「Ｃ3-7シクロアルキル基」としては、例えば、３員〜７員のシクロアルキル基等が挙げられる。好ましくは、炭素数３〜６のシクロアルキル基が挙げられる。具体的には、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルが挙げられる。
【００５９】
「Ｃ6-10アリール基」としては、例えば、炭素数６〜１０のアリール基等が挙げられ、具体的には、フェニル、１−ナフチルまたは２−ナフチル等が挙げられる。
【００６０】
前記「Ｃ6-10アリール基」には、「Ｃ6アリール」と、窒素原子、硫黄原子または酸素原子から選ばれるヘテロ原子を同一または異なって１つ以上（例えば１〜４個）含有する５員もしくは６員の環、または５員〜６員のシクロアルキル環（例えばシクロペンタン、またはシクロヘキサン）とが縮環した基も包含される。該基の具体例としては、例えば、下記式で表される基等が挙げられる。
【００６１】
【化１６】
2013522165.tif 000018
前記式において環を横切る結合手は、「基」が該環における置換可能な位置で結合することを意味する。具体的には、該基が該環上の任意の炭素原子または窒素原子で置換してもよい。
【００６２】
好ましくは、フェニル基、ナフチル基、式（１０）、（１１）、（１２）、（１３）、（１６）、（１７）、（１８）、（１９）、（２０）、（２２）、（２３）、（３１）、（３６）、（３７）、（３８）、（３９）、（４０）、（４１）、（４２）、（４３）、（４４）、（４５）、（４７）、（４８）および（４９）が挙げられる。
【００６３】
Ａｒ1における「Ｃ6-10アリール基」としては、フェニル基、ナフチル基、式（１０）、（１１）、（１２）、（１３）、（１６）、（１７）、（１８）、（１９）、（２０）、（２２）、（２３）、（３１）、（３６）、（３７）、（３８）、（３９）、（４０）、（４１）、（４２）、（４３）、（４４）、（４５）、（４７）、（４８）および（４９）が挙げられる。
【００６４】
好ましくは、フェニル基、ナフチル基、式（１０）、（１１）、（２２）、（３６）、（３７）および（３８）が挙げられる。
【００６５】
Ａｒ2における「Ｃ6-10アリール基」としては、フェニル基、ナフチル基、式（１０）、（１１）、（１２）、（１３）、（１６）、（１７）、（１８）、（１９）、（２０）、（２２）、（２３）、（３１）、（３６）、（３７）、（３８）、（３９）、（４０）、（４１）、（４２）、（４３）、（４４）、（４５）、（４７）、（４８）および（４９）が挙げられる。
【００６６】
好ましくは、フェニル基、ナフチル基および式（３１）が挙げられる。
【００６７】
「ヘテロアリール基」としては、例えば、５員〜１０員の単環式もしくは多環式の基等が挙げられ、該基は、窒素原子、硫黄原子または酸素原子から選ばれるヘテロ原子を同一または異なって１つ以上（例えば１〜４個）含む。「ヘテロアリール基」の具体例としては、例えば、下記式で表される基が挙げられる。
【００６８】
【化１７】
2013522165.tif 000019
前記式において環を横切る結合手は、「基」が該環における置換可能な位置で結合することを意味する。例えば、下記式
【００６９】
【化１８】
2013522165.tif 000020
のヘテロアリール基の場合には、２−フリル基、または３−フリル基であることを意味する。
【００７０】
更に、「ヘテロアリール基」が多環式の基である場合において、例えば、下記式
【００７１】
【化１９】
2013522165.tif 000021
で表される場合には、２−ベンゾフリル、または３−ベンゾフリルの他に、４−、５−、６−または７−ベンゾフリルであってもよい。
【００７２】
好ましくは、式（５０）、（５１）、（５２）、（５３）、（５４）、（５５）、（５６）、（５７）、（５８）、（６６）、（６７）、（６８）、（６９）、（７０）、（７１）、（７２）、（７４）、（７５）、（７６）、（７７）、（７８）、（７９）、（８０）、（８１）、（８２）、（８３）、（８４）、（８５）、（８６）、（８７）、（８８）、（８９）、（９０）、（９１）、（９２）、（９３）、（９５）、（９７）、（９８）、（１００）、（１０２）、（１０３）、（１０５）、（１０６）、（１０７）、（１０８）、（１０９）、（１１０）、（１１１）、（１１２）、（１１３）、（１１４）、（１１５）、（１１６）および（１１７）が挙げられる。
【００７３】
Ａｒ1における「ヘテロアリール基」としては、式（６６）、（６７）、（７０）、（７１）、（７２）、（７４）、（７５）、（７６）、（７７）、（７８）、（７９）、（８０）、（８１）、（８３）、（８４）、（８５）、（８７）、（８８）、（８９）、（９１）、（９２）、（９３）、（９５）、（９７）、（９８）、（１００）、（１０２）、（１０３）、（１０５）、（１０６）、（１０７）、（１０８）、（１０９）、（１１０）、（１１１）、（１１２）、（１１３）、（１１４）、（１１５）、（１１６）および（１１７）が挙げられる。
【００７４】
好ましくは式（６６）、（７０）、（７２）、（８７）、（８８）、（８９）および（１０９）が挙げられる。
【００７５】
より好ましくは式（７２）、（８７）、（８８）、（８９）が挙げられる。
【００７６】
Ａｒ2における「ヘテロアリール基」としては、式（５０）、（５２）、（５３）、（５４）、（５５）、（５６）、（５７）、（５８）、（６４）、（６５）、（６６）、（６７）、（６８）、（６９）、（７０）、（７１）、（７２）、（７４）、（７５）、（７６）、（７７）、（７８）、（７９）、（８０）、（８１）、（８２）、（８３）、（８４）、（８５）、（８６）、（８７）、（８８）、（８９）、（９０）、（９１）、（９２）、（９３）、（９５）、（９７）、（９８）、（１００）、（１０２）、（１０３）、（１０５）、（１０６）、（１０８）、（１０９）、（１１０）、（１１１）、（１１２）、（１１３）、（１１４）、（１１５）、（１１６）および（１１７）が挙げられる。
【００７７】
好ましくは式（５０）、（５７）、（５８）、（７０）、（７２）、（７５）、（７７）、（７９）、（８０）、（８１）、（８２）、（８３）、（８８）、（８９）、（９０）、（１０８）および（１０９）が挙げられる。
【００７８】
より好ましくは式（５８）、（７２）および（７５）が挙げられる。
【００７９】
「飽和複素環基」としては、例えば、０〜２個の窒素原子、０〜１個の酸素原子又は０〜１個の硫黄原子から選択される、１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜７員の飽和複素環基等が挙げられる。該基は、環を構成する炭素原子が、「基」の結合手となる。具体的には、例えば、アゼチジニル、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、ピロリジニル、オキソピロリジニル、オキソピぺリジニル、オキソピペラジニル、オキソモルホリニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキソイミダゾリジニル、テトラヒドロトリアゾロアゼピニル、オキソジヒドロアクリジニル、テトラヒドロシクロペンタクロメニル、オキソベンゾキサチオリル、ジヒドロインデニル、アゼパニルまたはオキソアゼパニル等が挙げられる。好ましくは、アゼチジニル、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、ピロリジニル、オキソピロリジニル、オキソピぺリジニル、オキソピペラジニル、オキソモルホリニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル等が挙げられる。Ｒ1a、Ｒ1bおよびＲ1cにおいて好ましい「飽和複素環基」としては、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニルが挙げられる。Ｒ1aおよびＲ1bが連結した場合における好ましい「飽和複素環基」としては、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニルが挙げられる。
【００８０】
「Ｃ3-7シクロアルキルＣ1-4アルキル基」は、前記「Ｃ3-7シクロアルキル」が「Ｃ1-4アルキル」に置換した基を意味する。好ましくはＣ3-6シクロアルキルＣ1-4アルキル基が挙げられる。具体例としては、例えば、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘプチルメチル、シクロヘキシルエチル、シクロヘキシルプロピルまたはシクロヘキシルブチル等が挙げられる。
【００８１】
「Ｃ7-14アラルキル基」は、「Ｃ6-10アリール基」が「Ｃ1-4アルキル基」に置換した基を意味する。好ましくは、Ｃ7-10アラルキル基が挙げられる。具体例としては、例えば、ベンジル、フェネチル、フェニルプロピルまたはナフチルメチル等が挙げられる。
【００８２】
「ヘテロアリールＣ1-4アルキル基」は、「ヘテロアリール基」が「Ｃ1-4アルキル基」に置換した基を意味する。好ましくは、５員もしくは６員の単環式ヘテロアリールＣ1-4アルキル基である。具体例としては、例えば、ピリジルメチル、ピリジルエチル、イミダゾリルエチル、ピロリルプロピル等が挙げられる。
【００８３】
「飽和複素環Ｃ1-4アルキル基」としては、「飽和複素環基」が「Ｃ1-4アルキル基」に置換した基を意味する。好ましくは、４員〜７員の飽和複素環Ｃ1-4アルキル基である。具体例としては、例えば、アゼチジニルメチル、ピロリジルエチル、テトラヒドロフラニルプロピル、モルホニルブチル、テトラヒドロピラニルメチル等が挙げられる。
【００８４】
「Ｃ1-6アルコキシ基」としては、例えば、炭素数１〜６の直鎖状もしくは分枝状のアルコキシ基が挙げられる。好ましくは、Ｃ1-4アルコキシ基が挙げられる。具体的には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、１−メチルエトキシ、ブトキシ、２-メチルプロポキシ、１-メチルプロポキシ、１，１−ジメチルエトキシが挙げられる。
【００８５】
「Ｃ1-6アルキルチオ基」としては、例えば、炭素数１〜６の直鎖状もしくは分枝状のアルキルチオ基が挙げられる。好ましくは、Ｃ1-4アルキルチオ基が挙げられる。具体的には、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、１−メチルエチルチオ、ブチルチオ、２-メチルプロピルチオ、１-メチルプロピルチオ、１，１−ジメチルエチルチオが挙げられる。
【００８６】
「Ｃ3-7シクロアルコキシ基」の「Ｃ3-7シクロアルキル」部分は、前記「Ｃ3-7シクロアルキル」と同一である。好ましくはＣ3-6シクロアルコキシ基が挙げられる。具体例としては、例えば、シクロプロポキシ、シクロブトキシ、シクロペンチロキシ、またはシクロヘキシロキシが挙げられる。
【００８７】
「Ｃ6-10アリールオキシ基」は前記「Ｃ6-10アリール基」が酸素原子に結合した基を意味する。好ましくは、炭素数６のアリールオキシ基である。具体例としては、フェノキシが挙げられる。
【００８８】
「ヘテロアリールオキシ基」は、前記「ヘテロアリール基」が酸素原子に結合した基を意味する。好ましくは、５員もしくは６員の単環式ヘテロアリールオキシ基である。具体例としては、例えば、ピリジルオキシ、イミダゾリルオキシ、ピロリルオキシ等が挙げられる。
【００８９】
「飽和複素環オキシ基」としては、前記「飽和複素環基」が酸素原子に結合した基を意味する。好ましくは、「４員〜７員の飽和複素環オキシ基」である。具体例としては、例えば、テトラヒドロピラニルオキシ、テトラヒドロフラニルオキシ、ピロリジルオキシ等が挙げられる。
【００９０】
「Ｃ1-6アルキルカルボニル基」の「Ｃ1-6アルキル」部分は、前記「Ｃ1-6アルキル」と同一である。好ましくはＣ1-4アルキルカルボニル基が挙げられる。具体例としては、例えば、メチルカルボニル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、１−メチルエチルカルボニル、ブチルカルボニル、２-メチルプロピルカルボニル、１−メチルプロピルカルボニルまたは１，１−ジメチルエチルカルボニル等が挙げられる。
【００９１】
「Ｃ3-7シクロアルキルカルボニル基」の「Ｃ3-7シクロアルキル」部分は、前記「Ｃ3-7シクロアルキル」と同一である。好ましくはＣ3-6シクロアルキルカルボニル基が挙げられる。具体例としては、例えば、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、またはシクロヘキシルカルボニルが挙げられる。
【００９２】
「Ｃ6-10アリールカルボニル基」の「Ｃ6-10アリール」部分は、前記「Ｃ6-10アリール基」と同一である。好ましくは、炭素数６のアリールカルボニル基である。具体例としては、ベンゾイルが挙げられる。
【００９３】
「ヘテロアリールカルボニル基」の「ヘテロアリール」部分は、前記「ヘテロアリール」と同一である。好ましくは５員もしくは６員の単環式ヘテロアリールカルボニル基が挙げられる。具体例としては、ピリジンカルボニル、ピロールカルボニルが挙げられる。
【００９４】
「飽和複素環カルボニル基」の「飽和複素環」部分は、前記「飽和複素環」と同一である。好ましくは、「４員〜７員の飽和複素環カルボニル基」である。具体例としては、例えば、テトラヒドロピランカルボニル、テトラヒドロフランカルボニル、モルホリンカルボニル等が挙げられる。
【００９５】
「Ｃ1-6アルキルスルホニル基」の「Ｃ1-6アルキル」部分は、前記「Ｃ1-6アルキル」と同一である。好ましくはＣ1-4アルキルスルホニル基が挙げられる。具体例としては、例えば、メタンスルホニル、エタンスルホニル、プロピルスルホニル、１−メチルエチルスルホニル、２-メチルエチルスルホニル、１-メチルプロピルスルホニル、２-メチルプロピルスルホニル、１，１−ジメチルエチルスルホニルまたはブチルスルホニル等が挙げられる。
【００９６】
「Ｃ3-7シクロアルキルスルホニル基」の「Ｃ3-7シクロアルキル」部分は、前記「Ｃ3-7シクロアルキル」と同一である。好ましくはＣ3-6シクロアルキルスルホニル基が挙げられる。具体例としては、例えば、シクロプロピルスルホニル、シクロブチルスルホニル、シクロペンチルスルホニル、またはシクロヘキシルスルホニルが挙げられる。
【００９７】
「Ｃ6-10アリールスルホニル基」の「Ｃ6-10アリール」部分は、前記「Ｃ6-10アリール基」と同一である。好ましくは、炭素数６のアリールスルホニル基である。具体例としては、ベンゼンスルホニルが挙げられる。
【００９８】
「ヘテロアリールスルホニル基」の「ヘテロアリール」部分は、前記「ヘテロアリール」と同一である。好ましくは５員もしくは６員の単環式ヘテロアリールスルホニル基が挙げられる。具体例としては、ピロールスルホニル、ピリジンスルホニルが挙げられる。
【００９９】
「飽和複素環スルホニル基」の「飽和複素環」部分は、前記「飽和複素環」と同一である。好ましくは、「４員〜７員の飽和複素環スルホニル基」である。具体例としては、例えば、テトラヒドロピランスルホニル、テトラヒドロフランスルホニル等が挙げられる。
【０１００】
「置換されていてもよいアミノ基」としては、例えば、アミノ、モノ−もしくはジ−置換されたアミノ、４員〜７員の環状アミノが挙げられる。
「モノ−もしくはジ−置換されたアミノ」の置換基としては、例えば、置換されていてもよいＣ1-6アルキル、置換されていてもよいＣ3-7シクロアルキル、置換されていてもよいＣ3-7シクロアルキルＣ1-4アルキル、置換されていてもよい飽和複素環、置換されていてもよいＣ6-10アリール、置換されていてもよいへテロアリールからなる群から選択される同種または異種の１又は２個以上の基が挙げられる。
【０１０１】
「モノ−置換されたアミノ」の具体例としては、例えば、「Ｃ1-6アルキルアミノ」（例えば、メチルアミノ等）、「Ｃ3-7シクロアルキルアミノ」（例えば、シクロプロピルアミノ等）、「（Ｃ6-10アリール）アミノ」（例えば、フェニルアミノ等）、「（へテロアリール）アミノ」（例えば、ピロリルアミノ等）が挙げられる。好ましくはＣ1-4アルキルアミノ、Ｃ3-6シクロアルキルアミノ、フェニルアミノ、ピロリルアミノが挙げられる。
【０１０２】
「ジ−置換されたアミノ」の具体例としては、例えば、「ジ−Ｃ1-6アルキルアミノ」（例えば、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノ等）、「Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）−Ｎ−（Ｃ3-7シクロアルキル）アミノ」（例えば、メチルシクロプロピルアミノ等）、「Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）−Ｎ−（５員もしくは６員の飽和複素環）アミノ」（例えば、メチルテトラヒドロピラニルアミノ等）等が挙げられる。好ましくはジ−Ｃ1-4アルキルアミノ、Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）−Ｎ−（Ｃ3-6シクロアルキル）アミノが挙げられる。
【０１０３】
「４員〜７員の環状アミノ基」としては、例えば、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択される同種または異種のヘテロ原子を１〜３個有してもよい４員〜７員の単環式環状アミノ基が挙げられる。該基は、環を構成する窒素原子が、「基」の結合手となる。具体例としては、例えば、アゼチジノ、ピロリジノ、イミダゾリジノ、オキサゾリジノ、チアゾリジノ、ピペラジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、アゼパノまたはオキソアゼパノ等が挙げられる。好ましくはアゼチジノ、ピロリジノ、イミダゾリジノ、モルホリノが挙げられる。
【０１０４】
「４員〜７員の環状アミノ基」は、６員の芳香族炭化水素、または５員もしくは６員の複素環と縮合環を形成してもよい。具体例としては、下記で表される「基」等が挙げられる。
【０１０５】
【化２０】
2013522165.tif 000022
【０１０６】
好ましくは式（１２０）、（１２５）、（１２７）、（１２８）、（１２９）、（１３０）、（１３４）、（１３６）、（１３７）、（１４１）、（１４３）、（１４４）、（１４５）、（１４６）、（１４７）、（１４８）、（１４９）および（１５０）が挙げられる。
【０１０７】
「Ｃ3-7シクロアルキルＣ1-4アルキルカルボニル基」の「Ｃ3-7シクロアルキル」部分は、前記「Ｃ3-7シクロアルキル」と同一である。好ましくはＣ3-6シクロアルキルＣ1-4アルキル基である。具体例としては、例えば、シクロプロピルメチルカルボニル、シクロヘキシルエチルカルボニル等が挙げられる。
【０１０８】
「Ｃ1-6アルコキシカルボニル基」としては、炭素数１〜６の直鎖状もしくは分枝状のアルコキシカルボニル基が挙げられる。好ましくはＣ1-4アルコキシカルボニルが挙げられる。具体的には、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、２−メチルエトキシカルボニル、ブトキシカルボニル、２−メチルプロポキシカルボニル、１-メチルプロポキシカルボニルまたは１，１−ジメチルエトキシカルボニル等が挙げられる。
【０１０９】
「Ｃ3-7シクロアルコキシカルボニル基」の「Ｃ3-7シクロアルコキシ」部分は、前記「Ｃ3-7シクロアルコキシ」と同一である。好ましくはＣ3-6シクロアルコキシカルボニル基が挙げられる。具体例としては、例えば、シクロプロポキシカルボニル、シクロブトキシカルボニル、シクロペンチロキシカルボニル、またはシクロヘキシロキシカルボニルが挙げられる。
【０１１０】
「飽和複素環オキシカルボニル基」の「飽和複素環オキシ」部分は、前記「飽和複素環オキシ」と同一である。好ましくは、「５員〜７員の飽和複素環オキシカルボニル基」である。具体例としては、例えば、テトラヒドロピラニルオキシカルボニル等が挙げられる。
【０１１１】
「置換されていてもよいアミノカルボニル基」の「置換されていてもよいアミノ」部分は、前記「置換されていてもよいアミノ基」と同一である。「置換されていてもよいアミノカルボニル基」としては、例えば、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ−置換されたアミノカルボニル、４員〜７員の環状アミノカルボニルが挙げられる。
【０１１２】
「モノ−もしくはジ−置換されたアミノカルボニル」の置換基としては、例えば、置換されていてもよいＣ1-6アルキル、置換されていてもよいＣ3-7シクロアルキル、置換されていてもよいＣ3-7シクロアルキルＣ1-4アルキル、置換されていてもよい４員〜７員の飽和複素環、置換されていてもよいＣ6-10アリール、および置換されていてもよいへテロアリールからなる群から選択される同種または異種の１〜２個の基が挙げられる。
【０１１３】
「モノ−置換されたアミノカルボニル」の具体例としては、例えば、「Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル（例えば、メチルアミノカルボニル等）」、「Ｃ3-7シクロアルキルアミノカルボニル（例えば、シクロプロピルアミノカルボニル等）」、「（Ｃ6-10アリール）アミノカルボニル（例えば、フェニルアミノカルボニル等」）、「（へテロアリール）アミノカルボニル（例えば、ピロリルアミノカルボニル等）」が挙げられる。好ましくはＣ1-4アルキルアミノカルボニル、Ｃ3-6シクロアルキルアミノカルボニルが挙げられる。
【０１１４】
「ジ−置換されたアミノカルボニル」の具体例としては、例えば、「ジ−Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル（例えば、ジメチルアミノカルボニル、メチルエチルアミノカルボニル等）」、「Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）−Ｎ−（Ｃ3-7シクロアルキル）アミノカルボニル（例えば、メチルシクロプロピルアミノカルボニル等）」、「Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）−Ｎ−（５員もしくは６員の飽和複素環）アミノカルボニル（例えば、メチルテトラヒドロピラニルアミノカルボニル等）」等が挙げられる。好ましくはジ−Ｃ1-4アルキルアミノカルボニル、Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）−Ｎ−（Ｃ3-6シクロアルキル）アミノカルボニルが挙げられる。
【０１１５】
「４員〜７員の環状アミノカルボニル基」としては、例えば、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択される同種または異種のヘテロ原子を１〜３個有してもよい４員〜７員の単環式環状アミノカルボニル基が挙げられる。具体例としては、例えば、アゼチジノカルボニル、ピロリジノカルボニル、イミダゾリジノカルボニル、オキサゾリジノカルボニル、チアゾリジノカルボニル、ピペラジノカルボニル、ピペリジノカルボニル、モルホリノカルボニル、チオモルホリノカルボニル、アゼパノカルボニルまたはオキソアゼパノカルボニル等が挙げられる。好ましくはアゼチジノカルボニル、モルホリノカルボニルが挙げられる。
「４員〜７員の環状アミノカルボニル基」は、４員〜７員の環状アミノ部分が、６員の芳香族炭化水素、または５員もしくは６員の複素環と縮合環を形成してもよい。
【０１１６】
「置換されていてもよいアミノスルホニル基」の「置換されていてもよいアミノ」部分は、前記「置換されていてもよいアミノ基」と同一である。「置換されていてもよいアミノスルホニル基」としては、例えば、アミノスルホニル、モノ−もしくはジ−置換されたアミノスルホニル、４員〜７員の環状アミノスルホニルが挙げられる。
【０１１７】
「モノ−もしくはジ−置換されたアミノスルホニル」の置換基としては、例えば、置換されていてもよいＣ1-6アルキル、置換されていてもよいＣ3-7シクロアルキル、置換されていてもよいＣ3-7シクロアルキルＣ1-4アルキル、置換されていてもよい４員〜７員の飽和複素環、置換されていてもよいＣ6-10アリール、および置換されていてもよいへテロアリールからなる群から選択される同種または異種の１〜２個の基が挙げられる。
【０１１８】
「モノ−置換されたアミノスルホニル」の具体例としては、例えば、「Ｃ1-6アルキルアミノスルホニル（例えば、メチルアミノスルホニル等）」、「Ｃ3-7シクロアルキルアミノスルホニル（例えば、シクロプロピルアミノスルホニル等）」、「（Ｃ6-10アリール）アミノスルホニル（例えば、フェニルアミノスルホニル等）」、「（へテロアリール）アミノスルホニル（例えば、ピロリルアミノスルホニル等）」が挙げられる。好ましくはＣ1-4アルキルアミノスルホニル、Ｃ3-6シクロアルキルアミノスルホニルが挙げられる。
【０１１９】
「ジ−置換されたアミノスルホニル」の具体例としては、例えば、「ジ−Ｃ1-6アルキルアミノスルホニル（例えば、ジメチルアミノスルホニル、メチルエチルアミノスルホニル等）」、「Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）−Ｎ−（Ｃ3-7シクロアルキル）アミノスルホニル（例えば、メチルシクロプロピルアミノスルホニル等）」、「Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）−Ｎ−（５員もしくは６員の飽和複素環）アミノスルホニル（例えば、メチルテトラヒドロピラニルアミノスルホニル等）」等が挙げられる。好ましくはジ−Ｃ1-4アルキルアミノスルホニル、Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）−Ｎ−（Ｃ3-6シクロアルキル）アミノスルホニルが挙げられる。
【０１２０】
「４員〜７員の環状アミノスルホニル基」としては、例えば、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択される同種または異種のヘテロ原子を１〜３個有してもよい４員〜７員の単環式環状アミノスルホニル基が挙げられる。具体例としては、例えば、アゼチジノスルホニル、ピロリジノスルホニル、イミダゾリジノスルホニル、オキサゾリジノスルホニル、チアゾリジノスルホニル、ピペラジノスルホニル、ピペリジノスルホニル、モルホリノスルホニル、チオモルホリノスルホニル、アゼパノスルホニルまたはオキソアゼパノスルホニル等が挙げられる。好ましくはアゼチジノスルホニル、モルホリノスルホニルが挙げられる。
「４員〜７員の環状アミノスルホニル基」は、４員〜７員の環状アミノ部分が、６員の芳香族炭化水素、または５員もしくは６員の複素環と縮合環を形成してもよい。
【０１２１】
「Ｃ1-6アルキルカルボニルアミノ基」の「Ｃ1-6アルキル」部分は、前記「Ｃ1-6アルキル」と同一である。好ましくは、Ｃ1-4アルキルカルボニルアミノ基である。具体的には、メチルカルボニルアミノ等が挙げられる。
【０１２２】
「Ｃ3-7シクロアルキルカルボニルアミノ基」の「Ｃ3-7シクロアルキル」部分は、前記「Ｃ3-7シクロアルキル」と同一である。好ましくは、Ｃ3-6シクロアルキルカルボニルアミノ基である。具体的には、例えば、シクロプロピルカルボニルアミノ等が挙げられる。
【０１２３】
「Ｃ6-10アリールカルボニルアミノ基」の「Ｃ6-10アリール」部分は、前記「Ｃ6-10アリール基」と同一である。好ましくは炭素数６のアリールカルボニルアミノ基である。具体例としては、ベンゾイルアミノが挙げられる。
【０１２４】
「ヘテロアリールカルボニルアミノ基」の「ヘテロアリール」部分は、前記「ヘテロアリール」と同一である。好ましくは５員もしくは６員の単環式ヘテロアリールカルボニルアミノ基である。具体例としては、例えば、ピロールカルボニルアミノが挙げられる。
【０１２５】
「飽和複素環カルボニルアミノ基」の「飽和複素環」部分は、前記「飽和複素環」と同一である。好ましくは４員〜７員の飽和複素環カルボニル基が挙げられる。具体例としては、例えば、アゼチジンカルボニルアミノが挙げられる。
【０１２６】
「Ｃ7-14アラルキルオキシ基」は、「Ｃ7-14アラルキル基」が酸素原子に結合した基を意味する。好ましくは、Ｃ7-11アラルキルオキシ基である。具体例としては、例えば、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ、フェニルプロピルオキシまたはナフチルメチルオキシ等が挙げられる。
【０１２７】
「Ｃ1-6アルキルカルボニルオキシ基」の「Ｃ1-6アルキル」部分は、前記「Ｃ1-6アルキル」と同一であり、「Ｃ1-6アルキルカルボニルオキシ基」としては、例えば、炭素数１〜６の直鎖状もしくは分枝状のアルキルカルボニルオキシ基等が挙げられる。好ましくは、Ｃ1-4アルキルカルボニルオキシ基である。具体的には、メチルカルボニルオキシ等が挙げられる。
【０１２８】
「置換されていてもよいアミノカルボニルオキシ基」の「置換されていてもよいアミノ」部分は、前記「置換されていてもよいアミノ基」と同一であり、「置換されていてもよいアミノカルボニルオキシ基」としては、例えば、アミノカルボニルオキシ、モノ−もしくはジ−置換されたアミノカルボニルオキシ、４員〜７員の環状アミノカルボニルオキシが挙げられる。
【０１２９】
「モノ−もしくはジ−置換されたアミノカルボニルオキシ」の置換基としては、例えば、置換されていてもよいＣ1-6アルキル、置換されていてもよいＣ3-7シクロアルキル、置換されていてもよいＣ3-7シクロアルキルＣ1-4アルキル、置換されていてもよい４員〜７員の飽和複素環、置換されていてもよいＣ6-10アリール、および置換されていてもよいへテロアリールからなる群から選択される同種または異種の１〜２個の基が挙げられる。
【０１３０】
「モノ−置換されたアミノカルボニルオキシ」の具体例としては、例えば、「Ｃ1-6アルキルアミノカルボニルオキシ（例えば、メチルアミノカルボニルオキシ等）」、「Ｃ3-7シクロアルキルアミノカルボニルオキシ（例えば、シクロプロピルアミノカルボニルオキシ等）」、「（Ｃ6-10アリール）アミノカルボニルオキシ（例えば、フェニルアミノカルボニルオキシ等）」、「（へテロアリール）アミノカルボニルオキシ（例えば、ピロリルアミノカルボニルオキシ等）」が挙げられる。好ましくはＣ1-4アルキルアミノカルボニルオキシ、Ｃ3-6シクロアルキルアミノカルボニルオキシが挙げられる。
【０１３１】
「ジ−置換されたアミノカルボニルオキシ」の具体例としては、例えば、「ジ−Ｃ1-6アルキルアミノカルボニルオキシ（例えば、ジメチルアミノカルボニルオキシ、メチルエチルアミノカルボニルオキシ等）」、「Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）−Ｎ−（Ｃ3-7シクロアルキル）アミノカルボニルオキシ（例えば、メチルシクロプロピルアミノカルボニルオキシ等）」、「Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）−Ｎ−（５員もしくは６員の飽和複素環）アミノカルボニルオキシ（例えば、メチルテトラヒドロピラニルアミノカルボニルオキシ等）」等が挙げられる。好ましくはジ−Ｃ1-4アルキルアミノカルボニルオキシ、Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）−Ｎ−（Ｃ3-6シクロアルキル）アミノカルボニルオキシが挙げられる。
【０１３２】
「４員〜７員の環状アミノカルボニルオキシ基」としては、例えば、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択される同種または異種のヘテロ原子を１〜３個有してもよい４員〜７員の単環式環状アミノカルボニルオキシ基が挙げられる。具体例としては、例えば、アゼチジノカルボニルオキシ、ピロリジノカルボニルオキシ、イミダゾリジノカルボニルオキシ、オキサゾリジノカルボニルオキシ、チアゾリジノカルボニルオキシ、ピペラジノカルボニルオキシ、ピペリジノカルボニルオキシ、モルホリノカルボニルオキシ、チオモルホリノカルボニルオキシ、アゼパノカルボニルオキシまたはオキソアゼパノカルボニルオキシ等が挙げられる。好ましくはアゼチジノカルボニルオキシ、モルホリノカルボニルオキシが挙げられる。
【０１３３】
「Ｃ1-6アルコキシカルボニルアミノ基」の「Ｃ1-6アルコキシ」部分は、前記「Ｃ1-6アルコキシ基」と同一である。好ましくはＣ1-4アルコキシカルボニルアミノ基が挙げられる。具体的には、例えば、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、２−メチルエトキシカルボニルアミノ、ブトキシカルボニルアミノ、２−メチルプロポキシカルボニルアミノ、または１-メチルプロポキシカルボニルアミノが挙げられる。
【０１３４】
「Ｃ3-7シクロアルコキシカルボニルアミノ基」の「Ｃ3-7シクロアルコキシ」部分は、前記「Ｃ3-7シクロアルコキシ」と同一である。好ましくはＣ3-6シクロアルコキシカルボニルアミノ基が挙げられる。具体例としては、例えば、シクロプロポキシカルボニルアミノ、シクロブトキシカルボニルアミノ、シクロペンチロキシカルボニルアミノ、またはシクロヘキシロキシカルボニルアミノが挙げられる。
【０１３５】
「飽和複素環オキシカルボニルアミノ基」の「飽和複素環オキシ」部分は、前記「飽和複素環オキシ」と同一である。好ましくは、「５員〜７員の飽和複素環オキシカルボニルアミノ基」である。具体例としては、例えば、テトラヒドロピラニルオキシカルボニルアミノ等が挙げられる。
【０１３６】
「置換されていてもよいアミノカルボニルアミノ基」の「置換されていてもよいアミノ」部分は、前記「置換されていてもよいアミノ基」と同一であり、「置換されていてもよいアミノカルボニルアミノ基」としては、例えば、アミノカルボニルアミノ、モノ−もしくはジ−置換されたアミノカルボニルアミノ、４員〜７員の環状アミノカルボニルアミノが挙げられる。
【０１３７】
「モノ−もしくはジ−置換されたアミノカルボニルアミノ」の置換基としては、例えば、置換されていてもよいＣ1-6アルキル、置換されていてもよいＣ3-7シクロアルキル、置換されていてもよいＣ3-7シクロアルキルＣ1-4アルキル、置換されていてもよい４員〜７員の飽和複素環、置換されていてもよいＣ6-10アリール、および置換されていてもよいへテロアリールからなる群から選択される同種または異種の１〜２個の基が挙げられる。
【０１３８】
「モノ−置換されたアミノカルボニルアミノ」の具体例としては、例えば、「Ｃ1-6アルキルアミノカルボニルアミノ（例えば、メチルアミノカルボニルアミノ等）」、「Ｃ3-7シクロアルキルアミノカルボニルアミノ（例えば、シクロプロピルアミノカルボニルアミノ等）」、「（Ｃ6-10アリール）アミノカルボニルアミノ（例えば、フェニルアミノカルボニルアミノ等）」、「（へテロアリール）アミノカルボニルアミノ（例えば、ピロリルアミノカルボニルアミノ等）」が挙げられる。好ましくはＣ1-4アルキルアミノカルボニルアミノ、Ｃ3-6シクロアルキルアミノカルボニルアミノが挙げられる。
【０１３９】
「ジ−置換されたアミノカルボニルアミノ」の具体例としては、例えば、「ジ−Ｃ1-6アルキルアミノカルボニルアミノ（例えば、ジメチルアミノカルボニルアミノ、メチルエチルアミノカルボニルアミノ等）」、「Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）−Ｎ−（Ｃ3-7シクロアルキル）アミノカルボニルアミノ（例えば、メチルシクロプロピルアミノカルボニルアミノ等）」、「Ｎ−（Ｃ1-6アルキル）−Ｎ−（５員もしくは６員の飽和複素環）アミノカルボニルアミノ（例えば、メチルテトラヒドロピラニルアミノカルボニルアミノ等）」等が挙げられる。好ましくはジ−Ｃ1-4アルキルアミノカルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）−Ｎ−（Ｃ3-6シクロアルキル）アミノカルボニルアミノが挙げられる。
【０１４０】
「４員〜７員の環状アミノカルボニルアミノ基」としては、例えば、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択される同種または異種のヘテロ原子を１〜３個有してもよい４員〜７員の単環式環状アミノカルボニルアミノ基が挙げられる。具体例としては、例えば、アゼチジノカルボニルアミノ、ピロリジノカルボニルアミノ、イミダゾリジノカルボニルアミノ、オキサゾリジノカルボニルアミノ、チアゾリジノカルボニルアミノ、ピペラジノカルボニルアミノ、ピペリジノカルボニルアミノ、モルホリノカルボニルアミノ、チオモルホリノカルボニルアミノ、アゼパノカルボニルアミノまたはオキソアゼパノカルボニルアミノ等が挙げられる。好ましくはアゼチジノカルボニルアミノ、モルホリノカルボニルアミノが挙げられる。
【０１４１】
「Ｃ1-6アルキルスルホニルアミノ基」の「Ｃ1-6アルキル」部分は、前記「Ｃ1-6アルキル」と同一である。好ましくはＣ1-4アルキルスルホニルアミノ基が挙げられる。具体例としては、例えば、メタンスルホニルアミノ、エタンスルホニルアミノ、プロピルスルホニルアミノ、１−メチルエチルスルホニルアミノ、２−メチルエチルスルホニルアミノ、１−メチルプロピルスルホニルアミノ、２−メチルプロピルスルホニルアミノ、１，１−ジメチルエチルスルホニルアミノまたはブチルスルホニルアミノ等が挙げられる。
【０１４２】
「Ｃ3-7シクロアルキルスルホニルアミノ基」の「Ｃ3-7シクロアルキル」部分は、前記「Ｃ3-7シクロアルキル」と同一である。好ましくはＣ3-6シクロアルキルスルホニルアミノ基が挙げられる。具体例としては、例えば、シクロプロピルスルホニルアミノ、シクロブチルスルホニルアミノ、シクロペンチルスルホニルアミノ、またはシクロヘキシルスルホニルアミノが挙げられる。
【０１４３】
「Ｃ6-10アリールスルホニルアミノ基」の「Ｃ6-10アリール」部分は、前記「Ｃ6-10アリール基」と同一である。好ましくは、炭素数１〜６のアリールスルホニルアミノ基である。具体例としては、ベンゼンスルホニルアミノが挙げられる。
【０１４４】
「ヘテロアリールスルホニルアミノ基」の「ヘテロアリール」部分は、前記「ヘテロアリール」と同一である。好ましくは５員もしくは６員の単環式ヘテロアリールスルホニルアミノ基が挙げられる。具体例としては、ピロールスルホニルアミノ、ピリジンスルホニルアミノが挙げられる。
【０１４５】
「飽和複素環スルホニルアミノ基」の「飽和複素環」部分は、前記「飽和複素環」と同一である。好ましくは、「４員〜７員の飽和複素環スルホニルアミノ基」である。具体例としては、例えば、テトラヒドロピランスルホニルアミノ、テトラヒドロフランスルホニルアミノ等が挙げられる。
【０１４６】
「置換されていてもよいアミノスルホニルアミノ基」の「置換されていてもよいアミノ」部分は、前記「置換されていてもよいアミノ基」と同一であり、「置換されていてもよいアミノスルホニルアミノ基」としては、例えば、アミノスルホニルアミノ、モノ−もしくはジ−置換されたアミノスルホニルアミノ、４員〜７員の環状アミノスルホニルアミノが挙げられる。
【０１４７】
「モノ−もしくはジ−置換されたアミノスルホニルアミノ」の置換基としては、例えば、置換されていてもよいＣ1-6アルキル、置換されていてもよいＣ3-7シクロアルキル、置換されていてもよいＣ3-7シクロアルキルＣ1-4アルキル、置換されていてもよい４員〜７員の飽和複素環、置換されていてもよいＣ6-10アリール、および置換されていてもよいへテロアリールからなる群から選択される同種または異種の１〜２個の基が挙げられる。
【０１４８】
「モノ−置換されたアミノスルホニルアミノ基」の具体例としては、例えば、「Ｃ1-6アルキルアミノスルホニルアミノ」が挙げられる。好ましくは、「Ｃ1-4アルキルアミノスルホニルアミノ（例えば、メチルアミノスルホニルアミノ等）」が挙げられる。
【０１４９】
「ジ−置換されたアミノスルホニルアミノ基」の具体例としては、例えば、「ジ−Ｃ1-6アルキルアミノスルホニルアミノ」が挙げられる。好ましくは、「ジ−Ｃ1-4アルキルアミノスルホニルアミノ（例えば、ジ−メチルアミノスルホニルアミノ、メチルエチルアミノスルホニルアミノ等）」が挙げられる。
【０１５０】
「４員〜７員の環状アミノスルホニルアミノ基」としては、例えば、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択される同種または異種のヘテロ原子を１〜３個有してもよい４員〜７員の単環式環状アミノスルホニルアミノ基が挙げられる。具体例としては、例えば、アゼチジノスルホニルアミノ、モルホリノスルホニルアミノ等が挙げられる。好ましくはモルホリノスルホニルアミノが挙げられる。
【０１５１】
「置換されていてもよいＣ1-6アルキル基」および「置換されていてもよいＣ1-３アルキル基」における置換基としては、例えば、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）シアノ基、
（ｃ）ヒドロキシ基、
（ｄ）ホルミル基、
（ｅ）Ｃ1-6アルキルカルボニル基、
（ｆ）Ｃ1-6アルキルカルボニルオキシ基、
（ｇ）カルボキシル基、
（ｈ）アミノ（該アミノは、
（ｈ１）Ｃ1-6アルキル（該アルキルは、
（ｈ１１）ヒドロキシ、
（ｈ１２）Ｃ1-6アルコキシ、
（ｈ１３）カルボキシル、
（ｈ１４）アミノカルボニル、
（ｈ１５）モノもしくはジ−Ｃ1-6アルキルアミノ、
（ｈ１６）モノもしくはジ−Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル、
（ｈ１７）Ｃ1-6アルキルカルボニルアミノ、
（ｈ１８）モノもしくはジ−Ｃ1-6アルキルアミノカルボニルアミノ、または
（ｈ１９）Ｃ1-6アルコキシカルボニルアミノで置換されていてもよい。）、
（ｈ２）Ｃ3-7シクロアルキル（該環は、Ｃ1-6アルキルで置換されていてもよい。）、
（ｈ３）Ｃ3-7シクロアルキルＣ1-4アルキル、
（ｈ４）４員〜７員の飽和複素環（該環は、ハロゲン原子、またはＣ1-6アルキルで置換されていてもよい。）、
（ｈ５）４員〜７員の飽和複素環Ｃ1-4アルキル、
（ｈ６）Ｃ6-10アリール（該環は、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキルまたはＣ1-6アルコキシで置換されていてもよい。）、
（ｈ７）Ｃ7-14アラルキル（該環は、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキルまたはＣ1-6アルコキシで置換されていてもよい。）、
（ｈ８）へテロアリール（該環は、ハロゲン原子およびＣ1-6アルキルからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい。）および
（ｈ９）へテロアリールＣ1-4アルキル（該環は、ハロゲン原子およびＣ1-6アルキルからなる群から選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい。）からなる群から選択される同種または異種の１〜２個の基で置換されていてもよい。）、
（ｉ）４員〜７員の環状アミノ（該環は、
（ｉ１）ハロゲン原子、
（ｉ２）ヒドロキシ、
（ｉ３）Ｃ1-6アルキル（該基は、ヒドロキシまたはＣ1-6アルコキシで置換されていてもよい。）、
（ｉ４）Ｃ1-6アルコキシ、
（ｉ５）アミノ（該基は、１〜２個のＣ1-6アルキルで置換されていてもよい。）、
（ｉ６）シアノ、
（ｉ７）アミノカルボニル（該基は、１〜２個のＣ1-6アルキルで置換されていてもよい。）、
（ｉ８）Ｃ1-6アルキルカルボニル、
（ｉ９）Ｃ1-6アルキルカルボニルアミノ、または
（ｉ１０）Ｃ1-6アルキルスルホニルアミノで置換されていてもよい。）、
（ｊ）Ｃ1-6アルコキシ（該基は、
（ｊ１）ヒドロキシ、
（ｊ２）Ｃ1-6アルコキシ、
（ｊ３）Ｃ3-7シクロアルキル、
（ｊ４）４員〜７員の飽和複素環（該環は、ハロゲン原子、またはＣ1-6アルキルで置換されていてもよい。）、
（ｊ５）４員〜７員の環状アミノ（該環は、前記（ｉ１）〜（ｉ１０）で置換されていてもよい。）、
（ｊ６）４員〜７員の環状アミノカルボニル（該環は、前記（ｉ１）〜（ｉ１０）で置換されていてもよい。）、
（ｊ７）Ｃ6-10アリール基（該基は、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル、またはＣ1-6アルコキシで置換されていてもよい。）、
（ｊ８）Ｃ1-6アルキルカルボニルアミノ、
（ｊ９）モノ−もしくはジ−Ｃ1-6アルキルアミノ、
（ｊ１０）モノ−もしくはジ−Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル、
（ｊ１１）ハロゲン原子または
（ｊ１２）Ｃ3-7シクロアルキルで置換されていてもよい。）、
（ｋ）Ｃ3-7シクロアルコキシ基（該環は、Ｃ1-6アルキルで置換されていてもよい。）、
（ｌ）Ｃ6-10アリール基（該基は、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル、またはＣ1-6アルコキシで置換されていてもよい。）、
（ｍ）４員〜７員の飽和複素環（該環は、前記（ｉ１）〜（ｉ１０）で置換されていてもよい。）、
（ｎ）アミノカルボニル基（該基のアミノ部位は無置換アミノ、モノもしくはジ−Ｃ1-6アルキルアミノ、または４員〜７員の環状アミノを意味する。）、
（ｏ）アミノスルホニル基（該基のアミノ部位は無置換アミノ、モノもしくはジ−Ｃ1-6アルキルアミノ、または４員〜７員の環状アミノを意味する。）、
（ｐ）アミノカルボニルオキシ基（該基のアミノ部位は無置換アミノ、モノもしくはジ−Ｃ1-6アルキルアミノ、または４員〜７員の環状アミノを意味する。）、
（ｑ）Ｃ6-10アリールオキシ基（該基は、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル、またはＣ1-6アルコキシで置換されていてもよい。）、
（ｒ）Ｃ7-14アラルキルオキシ基、
（ｓ）へテロアリールオキシ基（該環は、ハロゲン原子、またはＣ1-6アルキルで置換されていてもよい。）、
（ｔ）４員〜７員の飽和複素環オキシ基（該環は、ハロゲン原子、またはＣ1-6アルキルで置換されていてもよい。）、
（ｕ）Ｃ1-6アルキルスルホニル基、
（ｖ）Ｃ1-6アルキルカルボニルアミノ基、
（ｗ）Ｃ1-6アルコキシカルボニル基、
（ｘ）Ｃ1-6アルキルスルホニルアミノ基、
（ｙ）Ｃ1-6アルコキシカルボニルアミノ基
（ｚ）モノ−もしくはジ−Ｃ1-6アルキルアミノカルボニルアミノ基、または
（ａａ）モノ−もしくはジ−Ｃ1-6アルキルアミノスルホニルアミノ基などが挙げられる。
【０１５２】
好ましくは、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）シアノ基、
（ｃ）ヒドロキシ基、
（ｈ）アミノ（該アミノは、
（ｈ１）Ｃ1-6アルキル、
（ｈ２）Ｃ3-7シクロアルキル、および
（ｈ８）へテロアリール（該環は、同種または異種の１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）からなる群から選択される同種または異種の１〜２個の基で置換されていてもよい。）、
（ｉ）４員〜７員の環状アミノ（該環は、
（ｉ１）ハロゲン原子、
（ｉ２）ヒドロキシ、または
（ｉ６）シアノで置換されていてもよい。）、
（ｊ）Ｃ1-6アルコキシ（該基は、
（ｊ１）ヒドロキシ、
（ｊ２）Ｃ1-6アルコキシ、
（ｊ３）Ｃ3-7シクロアルキル、または
（ｊ４）４員〜７員の飽和複素環で置換されていてもよい。）、
（ｋ）Ｃ3-7シクロアルコキシ基、
（ｌ）Ｃ6-10アリール基（該基は、ハロゲン原子、またはＣ1-6アルコキシで置換されていてもよい。）、
（ｍ）４員〜７員の飽和複素環（該環は、前記（ｉ１）、（ｉ２）、（ｉ６）で置換されていてもよい。）、
（ｎ）アミノカルボニル基（該基のアミノ部位は無置換アミノ、モノもしくはジ−Ｃ1-6アルキルアミノ、または４員〜７員の環状アミノを意味する。）、
（ｏ）アミノスルホニル基（該基のアミノ部位は無置換アミノ、モノもしくはジ−Ｃ1-6アルキルアミノ、または４員〜７員の環状アミノを意味する。）、
（ｐ）アミノカルボニルオキシ基（該基のアミノ部位は無置換アミノ、モノもしくはジ−Ｃ1-6アルキルアミノ、または４員〜７員の環状アミノを意味する。）、
（ｔ）４員〜７員の飽和複素環オキシ基、
（ｖ）Ｃ1-6アルキルカルボニルアミノ基、
（ｗ）Ｃ1-6アルコキシカルボニル基、
（ｙ）Ｃ1-6アルコキシカルボニルアミノ基
が挙げられる。
【０１５３】
「置換されていてもよいＣ1-6アルキルカルボニル基」、「置換されていてもよいＣ1-6アルキルスルホニル基」、「置換されていてもよいＣ1-6アルキルスルホニルアミノ基」、「置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ基」、「置換されていてもよいＣ1-6アルキルチオ基」、「置換されていてもよいＣ1-6アルコキシカルボニル基」、「置換されていてもよいＣ1-6アルキルカルボニルアミノ基」、「置換されていてもよいＣ1-6アルキルカルボニルオキシ基」、「置換されていてもよいＣ1-6アルコキシカルボニルアミノ基」、「置換されていてもよいＣ1-3アルキレン基」、「置換されていてもよいメチレン基」、および「置換されていてもよいエチレン基」における置換基としては、例えば、前記（ａ）〜（ａａ）から選択される基等が挙げられる。
【０１５４】
好ましくは、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）シアノ基、
（ｃ）ヒドロキシ基、
（ｊ）Ｃ1-6アルコキシ（該基は、
（ｊ１）ヒドロキシ、
（ｊ２）Ｃ1-6アルコキシ、
（ｊ３）Ｃ3-7シクロアルキル、または
（ｊ４）４員〜７員の飽和複素環で置換されていてもよい。）、
（ｋ）Ｃ3-7シクロアルコキシ基
（ｌ）Ｃ6-10アリール基（該基は、ハロゲン原子、またはＣ1-6アルコキシで置換されていてもよい。）、
（ｍ）４員〜７員の飽和複素環（該基は、前記（ｉ１）、（ｉ２）、（ｉ６）で置換されていてもよい。）が挙げられる。
【０１５５】
「置換されていてもよいＣ3-7シクロアルキル基」、「置換されていてもよいＣ3-7シクロアルキルＣ1-4アルキル基」、「置換されていてもよいＣ3-7シクロアルキルカルボニル基」、「置換されていてもよいＣ3-7シクロアルキルカルボニルアミノ基」、「置換されていてもよいＣ3-7シクロアルキルスルホニル基」、「置換されていてもよいＣ3-7シクロアルキルスルホニルアミノ基」、「置換されていてもよいＣ3-7シクロアルキルＣ1-4アルキルカルボニル基」、「置換されていてもよいＣ3-7シクロアルコキシ基」、「置換されていてもよいＣ3-7シクロアルコキシカルボニル基」、「置換されていてもよいＣ3-7シクロアルキルカルボニルアミノ基」、「置換されていてもよい４員〜７員の環状アミノ基」、「置換されていてもよい４員〜７員の環状アミノカルボニル基」、「置換されていてもよい４員〜７員の環状アミノスルホニル基」、「置換されていてもよい４員〜７員の環状アミノカルボニルオキシ基」、「置換されていてもよい４員〜７員の環状アミノカルボニルアミノ基」、「置換されていてもよい４員〜７員の環状アミノスルホニルアミノ基」、「置換されていてもよい飽和複素環基」、「置換されていてもよい飽和複素環Ｃ1-4アルキル基」、「置換されていてもよい飽和複素環カルボニル基」、「置換されていてもよい飽和複素環スルホニル基」、「置換されていてもよい飽和複素環スルホニルアミノ基」、「置換されていてもよい飽和複素環オキシ基」、「置換されていてもよい飽和複素環カルボニルアミノ基」、「置換されていてもよい飽和複素環オキシカルボニル基」、および「置換されていてもよい飽和複素環オキシカルボニルアミノ基」における置換基としては、例えば、前記（ａ）〜（ａａ）から選択される基等が挙げられる。
【０１５６】
好ましくは、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）シアノ基、
（ｃ）ヒドロキシ基、
（ｊ）Ｃ1-6アルコキシが挙げられる。
【０１５７】
Ａｒ1及びＡｒ2以外における「置換されていてもよいＣ6-10アリール基」、「置換されていてもよいＣ7-14アラルキル基」、「置換されていてもよいＣ7-14アラルキルオキシ基」、「置換されていてもよいＣ6-10アリールカルボニル基、「置換されていてもよいＣ6-10アリールオキシ基」、「置換されていてもよいＣ6-10アリールスルホニル基」、「置換されていてもよいＣ6-10アリールスルホニルアミノ基」、「置換されていてもよいＣ6-10アリールカルボニルアミノ基」、Ａｒ1及びＡｒ2以外における「置換されていてもよいヘテロアリール基」、「置換されていてもよいヘテロアリールＣ1-4アルキル基」、「置換されていてもよいヘテロアリールオキシ基」、「置換されていてもよいヘテロアリールカルボニル基」、「置換されていてもよいヘテロアリールスルホニル基」、「置換されていてもよいヘテロアリールスルホニルアミノ基」、および「置換されていてもよいヘテロアリールカルボニルアミノ基」の置換基としては、例えば、
（ａ２）ハロゲン原子、
（ｂ２）シアノ基、
（ｃ２）Ｃ1-6アルキル基、
（ｄ２）Ｃ1-6アルキルスルホニル基（該基は、
（ｄ２１）ハロゲン原子、
（ｄ２２）ヒドロキシ、
（ｄ２３）Ｃ1-6アルコキシ、
（ｄ２４）Ｃ3-7シクロアルキル、
（ｄ２５）Ｃ3-7シクロアルコキシ、
（ｄ２６）ジ−Ｃ1-6アルキルアミノ、
（ｄ２７）４員〜７員の環状アミノ、または
（ｄ２８）飽和複素環で置換されていてもよい。）、
（ｅ２）Ｃ3-7シクロアルキルスルホニル基（該基は、Ｃ1-6アルキルで置換されていてもよい。）、
（ｅｅ２）Ｃ6-10アリールスルホニル基（該基は、Ｃ1-6アルキルで置換されていてもよい。）、
（ｆ２）飽和複素環スルホニル基（該環は、ハロゲン原子、またはＣ1-6アルキルで置換されていてもよい。）、
（ｆｆ２）ヘテロアリールスルホニル基（該環は、ハロゲン原子、またはＣ1-6アルキルで置換されていてもよい。）、
（ｇ２）アミノ基（該アミノは、前記（ｈ１）〜（ｈ９）からなる群から選択される同種または異種の１〜２個の基で置換されていてもよい。）、
（ｈｈ２）アミノスルホニル基（該アミノは、同種または異種の１〜２個のＣ1-6アルキル基（該アルキルは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルコキシ、またはジ−Ｃ1-6アルキルアミノで置換されていてもよい。）で置換されていてもよい。）、
（ｉｉ２）４員〜７員の環状アミノ基（該環は、前記（ｉ１）〜（ｉ１０）で置換されていてもよい。）、
（ｊｊ２）アミノカルボニル基（該アミノは、前記（ｈ１）〜（ｈ９）からなる群から選択される同種または異種の１〜２個の基で置換されていてもよい。）、
（ｋ２）４員〜７員の環状アミノカルボニル基（該環は、前記（ｉ１）〜（ｉ１０）で置換されていてもよい。）、
（ｌ２）４員〜７員の飽和複素環（該環は、前記（ｉ１）〜（ｉ１０）で置換されていてもよい。）、
（ｍ２）カルボキシル基、
（ｎ２）Ｃ1-6アルコキシ基（該基は、前記（ｊ１）〜（ｊ１２）で置換されていてもよい。）、
（ｏ２）Ｃ1-6シクロアルコキシ基、
（ｐ２）４員〜７員の飽和複素環オキシ基（該環は、前記（ｉ１）〜（ｉ１０）で置換されていてもよい。）、
（ｑ２）Ｃ7-14アラルキルオキシ基、
（ｒ２）Ｃ1-6アルコキシカルボニル基（該基は、前記（ｊ１）〜（ｊ１２）で置換されていてもよい。）、
（ｓ２）Ｃ1-6アルキルカルボニルアミノ基（該アミノは、Ｃ1-6アルキルで置換されていてもよく、該アルキルは、前記（ａ）〜（ａａ）で置換されていてもよい。）、
（ｔ２）Ｃ3-7シクロアルキルカルボニルアミノ基（該アミノは、Ｃ1-6アルキルで置換されていてもよい。）、
（ｕ２）Ｃ3-7シクロアルキルＣ1-4アルキルカルボニルアミノ基（該アミノは、Ｃ1-6アルキルで置換されていてもよい。）、
（ｖ２）５員もしくは６員の単環へテロアリールカルボニルアミノ基（該アミノは、Ｃ1-6アルキルで置換されていてもよい。）、
（ｗ２）４員〜７員の飽和複素環カルボニルアミノ基（該アミノは、Ｃ1-6アルキルで置換されていてもよく、該環は、前記（ｉ１）〜（ｉ１０）で置換されていてもよい。）、
（ｘ２）モノもしくはジ−Ｃ1-6アルキルアミノカルボニルアミノ基（該アミノは、Ｃ1-6アルキルで置換されていてもよい。）、
（ｙ２）Ｃ1-6アルコキシカルボニルアミノ基（該アミノは、Ｃ1-6アルキルで置換されていてもよく、該アルコキシは、前記（ｊ１）〜（ｊ１２）で置換されていてもよい。）、
（ｚ２）Ｃ6-10アリール基、
（ａａ２）５員もしくは６員の単環へテロアリール基、および
（ａａ２）Ｃ1-6アルキルチオ基（該基は、前記（ｊ１）〜（ｊ１２）で置換されていてもよい。）等が挙げられる。
【０１５８】
好ましくは、
（ａ２）ハロゲン原子、
（ｂ２）シアノ基、
（ｃ２）Ｃ1-6アルキル基、
（ｄ２）Ｃ1-6アルキルスルホニル基（該基は、
（ｄ２１）ハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
（ｅｅ２）Ｃ6-10アリールスルホニル基（該基は、Ｃ1-6アルキルで置換されていてもよい。）、
（ｆ２）飽和複素環スルホニル基（該環は、ハロゲン原子、またはＣ1-6アルキルで置換されていてもよい。）、
（ｆｆ２）ヘテロアリールスルホニル基（該環は、ハロゲン原子、またはＣ1-6アルキルで置換されていてもよい。）、
（ｈｈ２）アミノスルホニル基（該アミノは、同種または異種の１〜２個のＣ1-6アルキル基で置換されていてもよい。）、
（ｊｊ２）アミノカルボニル基（該アミノは、前記（ｈ１）〜（ｈ９）からなる群から選択される同種または異種の１〜２個の基で置換されていてもよい。）、
（ｋ２）４員〜７員の環状アミノカルボニル基（該環は、前記（ｉ１）〜（ｉ１０）で置換されていてもよい。）、
（ｌ２）４員〜７員の飽和複素環（該環は、前記（ｉ１）〜（ｉ１０）で置換されていてもよい。）、
（ｎ２）Ｃ1-6アルコキシ基（該基は、前記（ｊ１）〜（ｊ１２）で置換されていてもよい。）、
（ｏ２）Ｃ1-6シクロアルコキシ基、
（ｐ２）４員〜７員の飽和複素環オキシ基（該環は、前記（ｉ１）〜（ｉ１０）で置換されていてもよい。）、
（ｑ２）Ｃ7-14アラルキルオキシ基、
（ｚ２）Ｃ6-10アリール基、
（ａａ２）５員もしくは６員の単環へテロアリール基、および
（ａａ２）Ｃ1-6アルキルチオ基（該基は、前記（ｊ１）〜（ｊ１２）で置換されていてもよい。）等が挙げられる。
【０１５９】
「Ｒ1aおよびＲ1bが連結し、これらが結合する炭素原子と一緒になって、Ｃ3-7シクロアルキル環、または飽和複素環を形成してもよい」とは、環Ｑが例えば下記式（ａ−８）〜（ａ−１５）で表される基等であることを意味する。
【０１６０】
【化２１】
2013522165.tif 000023
【０１６１】
本発明において好ましいＲ1a、Ｒ1bおよびＲ1cとしては、それぞれ同一又は異なって、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ1-6アルキル基（該基は水酸基、シアノ基、およびハロゲン原子から選ばれる１つまたは同一もしくは異なる２つ以上の基で置換されていてもよい）、Ｃ6-10アリール基（該基は水酸基、シアノ基、ハロゲン原子、およびＣ1-6アルキル基から選ばれる１つまたは同一もしくは異なる２つ以上の基で置換されていてもよい）、ヘテロアリール基（該基は水酸基、シアノ基、ハロゲン原子、およびＣ1-6アルキル基から選ばれる１つまたは同一もしくは異なる２つ以上の基で置換されていてもよい）、飽和複素環基（該基は水酸基、シアノ基、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルキルカルボニル基、およびＣ1-6アルキルスルホニル基から選ばれる１つまたは同一もしくは異なる２つ以上の基で置換されていてもよい）、Ｃ1-6アルコキシ基（該基は水酸基、シアノ基、およびハロゲン原子から選ばれる１つまたは同一もしくは異なる２つ以上の基で置換されていてもよい）、Ｃ1-6アルキルカルボニルオキシ基（該基は水酸基、シアノ基、およびハロゲン原子から選ばれる１つまたは同一もしくは異なる２つ以上の基で置換されていてもよい）、アミノカルボニルオキシ基（該基はＣ1-6アルキル基から選ばれる１つまたは同一もしくは異なる２つの基で置換されていてもよい）、または４員〜７員の環状アミノカルボニルオキシ基が挙げられる。あるいは、Ｒ1aおよびＲ1bが連結し、これらが結合する炭素原子と一緒になって、環Ｑが式（ａ−１１）または（ａ−１２）で表される基となる。
【０１６２】
本発明においてより好ましいＲ1a、Ｒ1bおよびＲ1cとしては、それぞれ同一又は異なって、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ1-6アルキル基（該基は水酸基、シアノ基、およびハロゲン原子から選ばれる１つまたは同一もしくは異なる２つ以上の基で置換されていてもよい）、Ｃ1-6アルコキシ基（該基は水酸基、シアノ基、およびハロゲン原子から選ばれる１つまたは同一もしくは異なる２つ以上の基で置換されていてもよい）、ヘテロアリール基（該基は水酸基、シアノ基、ハロゲン原子、およびＣ1-6アルキル基から選ばれる１つまたは同一もしくは異なる２つ以上の基で置換されていてもよい）、または飽和複素環基（該基は水酸基、シアノ基、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルキルカルボニル基から選ばれる１つまたは同一もしくは異なる２つ以上の基で置換されていてもよい）が挙げられる。あるいは、Ｒ1aおよびＲ1bが連結し、これらが結合する炭素原子と一緒になって、環Ｑが式（ａ−１１）または（ａ−１２）で表される基となる。
【０１６３】
本発明において、Ａｒ1が置換されていてもよいＣ6-10アリール基または置換されていてもよいヘテロアリール基である場合における置換基としては、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、Ｃ1-6アルキル基およびＣ1-6アルコキシ基からなる群から選ばれる１つまたは同一もしくは異なる２つ以上の置換基が挙げられる。
【０１６４】
本発明において、Ａｒ2が置換されていてもよいＣ6-10アリール基または置換されていてもよいヘテロアリール基である場合における、炭素原子上で置換されていてもよい置換基としては、水酸基、ハロゲン原子、シアノ基、カルボキシル基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいＣ1-6アルキル基、置換されていてもよいＣ3-7シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ3-7シクロアルキルＣ1-4アルキル基、置換されていてもよいＣ7-14アラルキル基、置換されていてもよいヘテロアリールＣ1-4アルキル基、置換されていてもよい飽和複素環Ｃ1-4アルキル基、置換されていてもよいＣ6-10アリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよい飽和複素環基、置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ基、置換されていてもよいＣ1-6アルキルチオ基、置換されていてもよいＣ3-7シクロアルコキシ基、置換されていてもよいＣ6-10アリールオキシ基、置換されていてもよいヘテロアリールオキシ基、置換されていてもよい飽和複素環オキシ基、置換されていてもよいＣ1-6アルキルカルボニルアミノ基、置換されていてもよいＣ3-7シクロアルキルカルボニルアミノ基、置換されていてもよいＣ6-10アリールカルボニルアミノ基、置換されていてもよいヘテロアリールカルボニルアミノ基、置換されていてもよい飽和複素環カルボニルアミノ基、置換されていてもよいＣ1-6アルコキシカルボニルアミノ基、置換されていてもよいＣ3-7シクロアルコキシカルボニルアミノ基、置換されていてもよい飽和複素環オキシカルボニルアミノ基、置換されていてもよいアミノカルボニルアミノ基、置換されていてもよいアミノスルホニルアミノ基、置換されていてもよいＣ1-6アルキルカルボニル基、置換されていてもよいＣ3-7シクロアルキルカルボニル基、置換されていてもよいＣ3-7シクロアルキルＣ1-4アルキルカルボニル基、置換されていてもよいＣ6-10アリールカルボニル基、置換されていてもよいヘテロアリールカルボニル基、置換されていてもよい飽和複素環カルボニル基、置換されていてもよいＣ1-6アルコキシカルボニル基、置換されていてもよいＣ3-7シクロアルコキシカルボニル基、置換されていてもよい飽和複素環オキシカルボニル基、置換されていてもよいアミノカルボニル基、置換されていてもよいＣ1-6アルキルスルホニル基、置換されていてもよいＣ3-7シクロアルキルスルホニル基、置換されていてもよいＣ6-10アリールスルホニル基、置換されていてもよいヘテロアリールスルホニル基、置換されていてもよい飽和複素環スルホニルおよび置換されていてもよいアミノスルホニル基からなる群から選ばれる１つまたは同一もしくは異なる２つ以上の置換基が挙げられ、
窒素原子上で置換されていてもよい置換基としては、置換されていてもよいＣ1-6アルキル基、置換されていてもよいＣ3-7シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ3-7シクロアルキルＣ1-4アルキル基、置換されていてもよい飽和複素環Ｃ1-4アルキル基、置換されていてもよいＣ6-10アリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよい飽和複素環基、置換されていてもよいＣ1-6アルキルカルボニル基、置換されていてもよいＣ3-7シクロアルキルカルボニル基、置換されていてもよいＣ3-7シクロアルキルＣ1-4アルキルカルボニル基、置換されていてもよいＣ1-6アルコキシカルボニル基、置換されていてもよいＣ3-7シクロアルコキシカルボニル基、置換されていてもよい飽和複素環オキシカルボニル基、置換されていてもよいＣ6-10アリールカルボニル基、置換されていてもよいヘテロアリールカルボニル基、置換されていてもよい飽和複素環カルボニル基、置換されていてもよいアミノカルボニル基、置換されていてもよいＣ1-6アルキルスルホニル基、置換されていてもよいＣ3-7シクロアルキルスルホニル基、置換されていてもよいＣ6-10アリールスルホニル基、置換されていてもよいヘテロアリールスルホニル基、置換されていてもよい飽和複素環スルホニル基および置換されていてもよいアミノスルホニル基からなる群から選ばれる１つまたは同一もしくは異なる２つ以上の置換基が挙げられる。
【０１６５】
本発明におけるＡｒ2が式（ｃ−１）〜（ｃ−１９）で表される基である場合、その炭素原子の置換基として好ましいものとしては、水酸基、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ1-6アルキル基（該基は水酸基、シアノ基、およびハロゲン原子から選ばれる１つまたは同一もしくは異なる２つ以上の基で置換されていてもよい）、Ｃ6-10アリール基（該基は水酸基、シアノ基、ハロゲン原子、およびＣ1-6アルキル基から選ばれる１つまたは同一もしくは異なる２つ以上の基で置換されていてもよい）、Ｃ1-6アルコキシ基（該基は水酸基、シアノ基、ハロゲン原子、およびＣ1-6アルキル基から選ばれる１つまたは同一もしくは異なる２つ以上の基で置換されていてもよい）、Ｃ1-6アルキルチオ基（該基は水酸基、シアノ基、ハロゲン原子、およびＣ1-6アルキル基から選ばれる１つまたは同一もしくは異なる２つ以上の基で置換されていてもよい）、Ｃ3-7シクロアルキル基（該基は水酸基、シアノ基、ハロゲン原子、およびＣ1-6アルキル基から選ばれる１つまたは同一もしくは異なる２つ以上の基で置換されていてもよい）、へテロアリール基（該基は水酸基、シアノ基、ハロゲン原子、およびＣ1-6アルキル基から選ばれる１つまたは同一もしくは異なる２つ以上の基で置換されていてもよい）、飽和複素環基（該基は水酸基、シアノ基、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルキルカルボニル基、およびＣ1-6アルキルスルホニル基から選ばれる１つまたは同一もしくは異なる２つ以上の基で置換されていてもよい）、アミノカルボニル基（該基はＣ1-6アルキル基から選ばれる１つまたは同一もしくは異なる２つの基で置換されていてもよい）、４員〜７員の環状アミノカルボニル基、Ｃ1-6アルキルカルボニルアミノ基（該基は水酸基、シアノ基、およびハロゲン原子から選ばれる１つまたは同一もしくは異なる２つ以上の基で置換されていてもよい）、Ｃ1-6アルキルスルホニル基（該基は水酸基、シアノ基、およびハロゲン原子から選ばれる１つまたは同一もしくは異なる２つ以上の基で置換されていてもよい）、Ｃ6-10アリールスルホニル基（該基は水酸基、シアノ基、ハロゲン原子、およびＣ1-6アルキル基から選ばれる１つまたは同一もしくは異なる２つ以上の基で置換されていてもよい）、Ｃ1-6アルキルカルボニル基（該基は水酸基、シアノ基、およびハロゲン原子から選ばれる１つまたは同一もしくは異なる２つ以上の基で置換されていてもよい）、Ｃ1-6アルキルカルボニルアミノ基（該基は水酸基、シアノ基、およびハロゲン原子から選ばれる１つまたは同一もしくは異なる２つ以上の基で置換されていてもよい）およびＣ1-6アルキルアミノカルボニルアミノ基（該基は水酸基、シアノ基、およびハロゲン原子から選ばれる１つまたは同一もしくは異なる２つ以上の基で置換されていてもよい）からなる群から選ばれる１つまたは同一もしくは異なる２つ以上の基が挙げられる。
また、式（ｃ−１）〜（ｃ−１９）で表される基のＮＨの置換基として好ましいものとしては、Ｃ1-6アルキル基（該基は水酸基、シアノ基、およびハロゲン原子から選ばれる１つまたは同一もしくは異なる２つ以上の基で置換されていてもよい）、Ｃ6-10アリール基（該基は水酸基、シアノ基、ハロゲン原子、およびＣ1-6アルキル基から選ばれる１つまたは同一もしくは異なる２つ以上の基で置換されていてもよい）、Ｃ3-7シクロアルキル基（該基は水酸基、シアノ基、ハロゲン原子、およびＣ1-6アルキル基から選ばれる１つまたは同一もしくは異なる２つ以上の基で置換されていてもよい）、へテロアリール基（該基は水酸基、シアノ基、ハロゲン原子、およびＣ1-6アルキル基から選ばれる１つまたは同一もしくは異なる２つ以上の基で置換されていてもよい）、飽和複素環基（該基は水酸基、シアノ基、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルキルカルボニル基、およびＣ1-6アルキルスルホニル基から選ばれる１つまたは同一もしくは異なる２つ以上の基で置換されていてもよい）、アミノカルボニル基（該基はＣ1-6アルキル基から選ばれる１つまたは同一もしくは異なる２つの基で置換されていてもよい）、４員〜７員の環状アミノカルボニル基、Ｃ1-6アルキルスルホニル基（該基は水酸基、シアノ基、およびハロゲン原子から選ばれる１つまたは同一もしくは異なる２つ以上の基で置換されていてもよい）、Ｃ6-10アリールスルホニル基（該基は水酸基、シアノ基、ハロゲン原子、およびＣ1-6アルキル基から選ばれる１つまたは同一もしくは異なる２つ以上の基で置換されていてもよい）、およびＣ1-6アルキルカルボニル基（該基は水酸基、シアノ基、およびハロゲン原子から選ばれる１つまたは同一もしくは異なる２つ以上の基で置換されていてもよい）からなる群から選ばれる基が挙げられる。
【０１６６】
本発明におけるＡｒ2が式（ｃ−１）〜（ｃ−１９）で表される基である場合、その炭素原子の置換基としてより好ましいものとしては、水酸基、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ1-6アルキル基（該基は水酸基、シアノ基、およびハロゲン原子から選ばれる１つまたは同一もしくは異なる２つ以上の基で置換されていてもよい）、Ｃ1-6アルコキシ基（該基は水酸基、シアノ基、ハロゲン原子、およびＣ1-6アルキル基から選ばれる１つまたは同一もしくは異なる２つ以上の基で置換されていてもよい）、Ｃ1-6アルキルチオ基（該基は水酸基、シアノ基、ハロゲン原子、およびＣ1-6アルキル基から選ばれる１つまたは同一もしくは異なる２つ以上の基で置換されていてもよい）、Ｃ6-10アリール基（該基は水酸基、シアノ基、ハロゲン原子、およびＣ1-6アルキル基から選ばれる１つまたは同一もしくは異なる２つ以上の基で置換されていてもよい）、ヘテロアリール基（該基は水酸基、シアノ基、ハロゲン原子、およびＣ1-6アルキル基から選ばれる１つまたは同一もしくは異なる２つ以上の基で置換されていてもよい）、および飽和複素環基（該基は水酸基、シアノ基、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルキルカルボニル基、およびＣ1-6アルキルスルホニル基から選ばれる１つまたは同一もしくは異なる２つ以上の基で置換されていてもよい）からなる群から選ばれる１つまたは同一もしくは異なる２つ以上の基が挙げられる。
また、式（ｃ−１）〜（ｃ−１９）で表される基のＮＨの置換基としてより好ましいものとしては、Ｃ1-6アルキル基（該基は水酸基、シアノ基、およびハロゲン原子から選ばれる１つまたは同一もしくは異なる２つ以上の基で置換されていてもよい）、Ｃ3-7シクロアルキル基（該基は水酸基、シアノ基、ハロゲン原子、およびＣ1-6アルキル基から選ばれる１つまたは同一もしくは異なる２つ以上の基で置換されていてもよい）、Ｃ6-10アリール基（該基は水酸基、シアノ基、ハロゲン原子、およびＣ1-6アルキル基から選ばれる１つまたは同一もしくは異なる２つ以上の基で置換されていてもよい）、ヘテロアリール基（該基は水酸基、シアノ基、ハロゲン原子、およびＣ1-6アルキル基から選ばれる１つまたは同一もしくは異なる２つ以上の基で置換されていてもよい）、飽和複素環基（該基は水酸基、シアノ基、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルキルカルボニル基、およびＣ1-6アルキルスルホニル基から選ばれる１つまたは同一もしくは異なる２つ以上の基で置換されていてもよい）、Ｃ1-6アルキルカルボニル基（該基は水酸基、シアノ基、およびハロゲン原子から選ばれる１つまたは同一もしくは異なる２つ以上の基で置換されていてもよい）、Ｃ1-6アルキルスルホニル基（該基は水酸基、シアノ基、およびハロゲン原子から選ばれる１つまたは同一もしくは異なる２つ以上の基で置換されていてもよい）、およびＣ6-10アリールスルホニル基（該基は水酸基、シアノ基、ハロゲン原子、およびＣ1-6アルキル基から選ばれる１つまたは同一もしくは異なる２つ以上の基で置換されていてもよい）からなる群から選ばれる基が挙げられる。
【０１６７】
医薬上許容される塩としては、たとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸などの鉱酸との塩；ギ酸、酢酸、フマル酸、マレイン酸、シュウ酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、アスパラギン酸、グルタミン酸などの有機カルボン酸との塩；メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ヒドロキシベンゼンスルホン酸、ジヒドロキシベンゼンスルホン酸などのスルホン酸との塩；ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩；トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンとの塩等が挙げられる。
【０１６８】
好ましくは、塩酸、臭化水素酸、硫酸、酢酸、フマル酸、マレイン酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸との塩が挙げられる。
【０１６９】
本発明化合物（１）及びその医薬上許容される塩は、水和物、またはエタノール和物等の溶媒和物であってもよく、これらの水和物および／又は溶媒和物も本発明の化合物に包含される。
【０１７０】
本発明化合物（１）には立体異性体、互変異性体および／または光学異性体が存在する。本発明においては、これらの異性体の混合物および単離された異性体を含む。
【０１７１】
本発明化合物（１）は公知化合物から公知の合成方法を組み合わせることにより合成することができるが、例えば、以下の反応式で表される製造法ａ）によっても製造することができる。
製造法ａ）
【０１７２】
【化２２】
2013522165.tif 000024
〔反応式中、Ａｒ1、Ａｒ2、Ｑ、Ｖ、Ｗ1、Ｗ3は前記と同義である。Ｐはアミノ基の保護基を表す。ｎは０、１または２を表す。〕
【０１７３】
式［１］の化合物は、式［２］で表されるジアミンを、例えば縮合剤の存在下、不活性溶媒中、室温または加熱下にて、式［３］で表されるカルボン酸と反応させることにより、あるいは、塩基の存在下、不活性溶媒中、室温または加熱下にて、式［３］で表されるカルボン酸に対応する酸ハロゲン化物または酸無水物等と反応させることにより製造することができる。
【０１７４】
縮合剤としては、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＰＣ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド（ＷＳＣ）、ベンゾトリアゾール−１−イル−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム・ヘキサフルオロリン化物塩（ＢＯＰ）、ジフェニルホスホニルジアミド（ＤＰＰＡ）、Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロリン化物塩（ＨＢＴＵ）などの縮合剤が用いられ、必要に応じて、例えば、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＳｕ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、３−ヒドロキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，２，３−ベンゾトリアジン（ＨＯＯＢｔ）などの添加剤を加えることができる。
【０１７５】
溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素系溶媒、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなどのエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素系溶媒、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドなどのアミド系溶媒、ピリジンなどの塩基性溶媒、またはそれらの混合溶媒等が挙げられる。
【０１７６】
塩基としては、例えば、炭酸アルカリ(炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム等)、水素化アルカリ（水素化ナトリウム、水素化カリウム等）、水酸化アルカリ(水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等)、アルカリアルコキシド（ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等）、有機塩基（Ｎ-メチルモルホリン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、１，８-ジアザビシクロ[５．４．０]ウンデカ-７-エン、１，５-ジアザビシクロ[４．３．０]ノナ-５-エン、１，４-ジアザビシクロ[５．４．０]ウンデカ-７-エン、ピリジン等）が挙げられ、好適には、炭酸カリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、トリエチルアミン等が挙げられる。
【０１７７】
式［２］のジアミンは、式［４］で表される化合物のアミノ基上の保護基Ｐを除去することにより製造することができる。アミノ基を保護する保護基としては、有機合成化学の分野で使われる通常の保護基を用いればよく、このような保護基の導入および除去は通常の方法に従って行うことができる（例えば、Ｔ．  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ  ｅｔ  ａｌ．著、  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  第３版、  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ社、  ２００２年．に記載の方法）。
【０１７８】
アミノ基の保護基としては例えば、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基などが挙げられる。このようなアミノ基の保護基は、例えば、塩酸、トリフルオロ酢酸などの酸の存在下、含水テトラヒドロフラン、塩化メチレン、クロロホルム、含水メタノールなどの溶媒中で反応させることにより除去することができる。
【０１７９】
式［４］の化合物は、不活性溶媒中、式［６］で表される化合物を還元剤と反応させることにより製造することができる。還元剤としては、例えば、水素化リチウムアルミニウム、またはボラン錯体（ボラン−ジメチルスルフィド錯体またはボラン−テトラヒドロフラン錯体等）等が挙げられる。不活性溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、またはこれらの混合溶媒等が挙げられる。
【０１８０】
式［６］の化合物は、式［５］で表されるアミンを、式［１］で表される化合物の場合と同様の条件下で式［９］で表されるカルボン酸と反応させることにより製造することができる。
【０１８１】
また、式［７］で表されるアルデヒドを、例えば還元剤の存在下、不活性溶媒中、室温または加熱下にて、式［５］で表されるアミンと還元的アミノ化反応することによっても、式［４］で表される化合物を製造することができる。
【０１８２】
還元剤としては、例えば、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウムなどの複合水素化合物やジボランなどの還元剤を用いることができる。またナトリウム、ナトリウムアマルガム、あるいは亜鉛−酸による還元や、鉛、白金を陰極とした電気還元も用いることができる。溶媒としては、例えば、メタノールやエタノールなどのアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなどのエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素系溶媒、またはそれらの混合溶媒等が挙げられる。
【０１８３】
式［７］の化合物は、不活性溶媒中、式［８］で表される１級アルコールを酸化反応させることにより製造することができる。溶媒としては、ハロゲン系溶媒（ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、エーテル系溶媒(ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１,４−ジオキサン等)、またはこれらの混合溶媒等が挙げられる。酸化反応としては、Ｓｗｅｒｎ酸化、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ酸化、クロム酸酸化、活性二酸化マンガン酸化が望ましく、文献（例えばＲ．  Ｃ．  Ｌａｒｏｃｋ  ｅｔ  ａｌ．著、  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ  第２版、  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ社、  １９９９年、または日本化学会編、  実験化学講座  第４版、  丸善、  １９９３年．）に記載の方法に従って行うことができる。
【０１８４】
式［８］の化合物は、不活性溶媒中、式［９］で表されるカルボン酸を還元剤と反応させることにより製造することができる。還元剤としては、例えば、水素化リチウムアルミニウム、またはボラン錯体（ボラン−ジメチルスルフィド錯体またはボラン−テトラヒドロフラン錯体等）等が挙げられる。不活性溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、またはこれらの混合溶媒等が挙げられる。
【０１８５】
式［３］で表されるカルボン酸および式［５］で表されるアミンは公知化合物であるか、公知化合物から公知の合成方法を組み合わせることにより合成することができる。
【０１８６】
式［９］で表される原料化合物は、公知化合物であるか、公知化合物から公知の合成方法を組み合わせることにより合成することができる。例えばＮ−保護プロリンのカルボン酸部位をジアゾメタン、もしくはトリメチルシリルジアゾメタンとの反応により増炭する製造法（例えば、Ｙ．  Ｙａｍａｄａ  ｅｔ  ａｌ．著、  Ｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ、  ２００４年，  ５２号，  ｐ１０８２−１０８５．に記載の方法）や、２−アリル−Ｎ−保護ピロリジンのアリル基を酸化的に開裂する製造法（例えば、Ｃ．  Ｐｏｕｓｓｅｔ  ｅｔ  ａｌ．著、  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ、  ２００４年、  １５号，  ｐ３４０７−３４１２．に記載の方法）によっても合成できる。また、式［９］で表される原料化合物は、以下の反応式で表される製造法ｂ）によっても製造することができる。
製造法ｂ）
【０１８７】
【化２３】
2013522165.tif 000025
〔反応式中、Ｑ、ｎ、Ｐは前記の意味を表す。Ｘは脱離基を表す。〕
【０１８８】
式［９］の化合物は、式［１０］で表される化合物を、例えば、酸性条件下もしくは塩基性条件下にて不活性溶媒中、室温または加熱下にて加水分解させることにより製造することができる。
【０１８９】
酸としては例えば、塩酸、硫酸、酢酸等が挙げられる。塩基としては例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基が挙げられる。溶媒としては、例えば、水、エタノール、メタノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、ピリジン等の塩基性溶媒、またはそれらの混合溶媒等が挙げられる。
【０１９０】
式［１０］の化合物は不活性溶媒中、式［１１］で表される化合物とシアン化物を必要に応じて添加剤の存在下、反応させることにより製造することができる。シアン化物としては、例えば、シアン化カリウムまたはシアン化ナトリウム等が挙げられる。反応溶媒としては、例えば、ジメチルホルムアミドやジメチルスルホキシド等の不活性溶媒が挙げられる。添加剤としては、ヨウ化カリウム、ヨウ化ナトリウム等が挙げられる。
【０１９１】
式［１１］の化合物は、式［１２］で表される化合物の水酸基を脱離基に変換することで製造することができる。脱離基がハロゲン（例えば塩素原子の場合）である式［１１］の化合物は式［１２］で表される化合物と塩化チオニルを必要に応じて塩基存在下反応して得られる。溶媒としては例えばピリジン、テトラヒドロフラン、塩化メチレン等が挙げられる。塩基としては例えば、ピリジン等が挙げられる。
【０１９２】
脱離基がスルホニルオキシの場合、式［１１］の化合物は式［１２］で表される化合物とスルホニルクロリドを必要に応じて塩基存在下反応して得られる。溶媒としては例えばピリジン、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、クロロホルム等が挙げられる。塩基としては例えば、トリエチルアミン等が挙げられる。スルホニルクロリドとしては例えば、塩化メタンスルホニル等のアルキルスルホニルクロリド、トシルクロリド、ベンゼンスルホニルクロリド等のアリールスルホニルクロリド等が挙げられる。
【０１９３】
式［１２］で表される原料化合物は、公知化合物であるか、公知化合物から公知の合成方法を組み合わせることにより合成することができる。例えば、閉環反応による環状アミンの合成反応（例えばＨ．  Ｔａｋａｈａｔａ  ｅｔ  ａｌ．著、  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ、  １９９１年、  ２号,  ｐ３５１−３５２．、またはＡ．  Ｉ．  Ｍｅｙｅｒｓ  ｅｔ  ａｌ．著、  Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、  １９９６年、  ６１号、  ｐ２５８６−２５８７． に記載の方法）に従っても製造することができる。
【０１９４】
製造法ａ）の式［３］で表される原料化合物は、公知化合物であるか、公知化合物から公知の合成方法を組み合わせることにより合成することができる。例えば、インドール−２−カルボン酸およびアザインドールカルボン酸、および当該カルボン酸に容易に変換し得るエステルに関しては、一般的なインドール合成法として知られるＦｉｓｈｅｒ法やＲｅｉｓｓｅｒｔ法（例えば、特開平７−１０８３９号公報、特開平８−２０８６０２号公報、またはＦ．  Ｄ．  Ｍａｒｓｈ  ｅｔ  ａｌ．著、  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ、  １９６５年、  ８７号，  ｐ３５３０−３５３１．に開示されている製造法）に従って合成することができる。また２Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸および当該カルボン酸に容易に変換し得るエステルに関しては、例えば、Ｘ．  Ｑｉ  ｅｔ  ａｌ．著、  Ａｎｇｅｗａｎｄｔｅ  Ｃｈｅｍｉｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｅｄｉｔｉｏｎ、  ２００７年、  ４６号、  ｐ３２４２−３２４４．、  Ａ．  Ｆ．  Ｃ．  Ｆｌｏｒｅｓ  ｅｔ  ａｌ．著、  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、  ２００５年、  １６号，  ｐ２７４４−２７５０．、または国際公開番号ＷＯ２００６／３３９４３号公報に開示されている製造法に従っても合成することができる。
【０１９５】
本発明の化合物、又はその中間体がアミノ基、カルボキシ基、水酸基、又はオキソ基等の官能基を有している場合、必要に応じて保護、脱保護の技術を用いることができる。好適な保護基、保護する方法、及び脱保護する方法としては、前述のＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  第３版等に詳細に記載されている。
【０１９６】
本発明の式［１］の化合物、又はそれを製造するための中間体は当業者に公知の方法で精製することができる。例えば、カラムクロマトグラフィー（例えば、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、もしくはイオン交換カラムクロマトグラフィー）、又は再結晶等で精製することができる。例えば、再結晶溶媒としては、メタノール、エタノールもしくは２−プロパノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、ベンゼンもしくはトルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、アセトン等のケトン系溶媒、ヘキサン等の炭化水素系溶媒、ジメチルホルムアミドもしくはアセトニトリル等の非プロトン系溶媒、水、又はこれらの混合溶媒等を用いることができる。その他精製方法としては、実験化学講座(日本化学会編、丸善)１巻等に記載された方法等を用いることができる。
【０１９７】
本発明の式［１］の化合物において、１つ以上の不斉点がある場合、通常の方法に従って、その不斉点を有する原料を用いるか、又は途中の段階で不斉を導入することにより製造することができる。例えば、光学異性体の場合、光学活性な原料を用いるか、製造工程の適当な段階で光学分割などを行うことで得ることができる。光学分割法として例えば、式［１］の化合物もしくはその中間体を不活性溶媒中（例えばメタノール、エタノール、もしくは２−プロパノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、トルエン等の炭化水素系溶媒、又はアセトニトリル等の非プロトン系溶媒、及びこれらの混合溶媒）、光学活性な酸（例えば、マンデル酸、Ｎ−ベンジルオキシアラニン、もしくは乳酸等のモノカルボン酸、酒石酸、ジイソプロピリデン酒石酸もしくはリンゴ酸等のジカルボン酸、又はカンファースルフォン酸もしくはブロモカンファースルフォン酸等のスルホン酸）と塩を形成させるジアステレオマー法により行うことができる。
【０１９８】
式［１］の化合物もしくはその中間体がカルボキシ基等の酸性官能基を有する場合は、光学活性なアミン（例えばα−フェネチルアミン、キニン、キニジン、シンコニジン、シンコニン、ストリキニーネ等の有機アミン）と塩を形成させることにより製造することもできる。
【０１９９】
塩を形成させる温度としては、室温から溶媒の沸点までの範囲から選択される。光学純度を向上させるためには、一旦、溶媒の沸点付近まで温度を上げることが望ましい。析出した塩を濾取する際、必要に応じて冷却し収率を向上させることができる。光学活性な酸、又はアミンの使用量は、基質に対し約０．５〜約２．０当量の範囲、好ましくは１当量前後の範囲が適当である。必要に応じ結晶を不活性溶媒中（例えばメタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、トルエン等の炭化水素系溶媒、アセトニトリル等の非プロトン系溶媒及びこれらの混合溶媒）で再結晶し、高純度の光学活性な塩を得ることもできる。また、必要に応じて光学分割した塩を通常の方法で酸又は塩基で処理しフリー体として得ることもできる。
【０２００】
本発明の化合物は、これらを医薬として用いるにあたり経口的または非経口的に投与することができる。すなわち通常用いられる投与形態、例えば粉末、顆粒、錠剤、カプセル剤、シロップ剤、懸濁液等の剤型で経口的に投与することができ、あるいは、例えば、その溶液、乳剤、懸濁液の剤型にしたものを注射の型で非経口投与することができる。テープ剤として経皮投与したり、坐剤の型で直腸投与することもできる。溶液の型で膀胱内注入することもできる。前記の適当な投与剤型は、例えば、許容される通常の担体、賦型剤、結合剤、安定剤、希釈剤に本発明化合物を配合することにより製造することができる。注射剤型で用いる場合には、例えば、許容される緩衝剤、溶解補助剤、等張剤を添加することもできる。投与量および投与回数は、例えば、対象疾患、症状、年齢、体重、投与形態によって異なるが、通常は成人に対し１日あたり0.1〜2000 mg好ましくは１〜200 mgを１回または数回（例えば２〜４回）に分けて投与することができる。
【０２０１】
本発明の化合物は、ドパミンＤ1、ドパミンＤ2、ドパミンＤ3、ドパミンＤ4等のドパミン受容体、セロトニン５−ＨＴ1A、セロトニン５−ＨＴ2、セロトニン５−ＨＴ6、セロトニン５−ＨＴ7等のセロトニン受容体、α1、α2等のアドレナリン受容体のうち、１つまたは複数の受容体サブタイプに対して高い結合親和性を示す。
ドパミン受容体サブタイプのうち、Ｄ2受容体の拮抗作用と統合失調症作用との間には強い相関関係があることは、以前からよく知られている（Ｐ．  Ｓｅｅｍａｎ著、  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ、  １９８０年、  ３２号、  ｐ２２９．等参照）。Ｄ2受容体拮抗作用は、特に、統合失調症の陽性症状（例えば、幻覚、妄想）を制御しうる。また、セロトニン５−ＨＴ2受容体拮抗作用も統合失調症作用にとって望まれるものであることが提唱されている（Ｐ．  Ａ．  Ｊａｎｓｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．著、  Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、  １９８８年、  ２４４号、  ｐ６８５．等参照）。５−ＨＴ2受容体拮抗作用は、統合失調症の陰性症状（例えば、無関心、社会的引きこもり）の改善に寄与し、さらに、統合失調症治療薬の副作用としてよく知られている錐体外路症状をも軽減しうる。
【０２０２】
さらに、５−ＨＴ6受容体拮抗薬は、特に統合失調症やアルツハイマー病の認知機能障害、さらには、うつ病、不安障害などの治療薬として有用であるとともに(Ｅ．  Ｓ．  Ｍｉｔｃｈｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．著、  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ＆  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、  ２００５年、  １０８号，  ｐ３２０−３３３．等参照)、肥満や代謝疾患の治療にも有用であると考えられている (Ｄ．  Ｊ．  Ｈｅａｌ  ｅｔ  ａｌ．著、 Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ＆  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、  ２００８年、  １１７号、  ｐ２０７−２３１．等参照)。したがって、これらの受容体に高い結合親和性を併せ持つ化合物は、統合失調症の陽性症状、陰性症状、ならびに認知機能障害に高い有効性を発揮することが期待される。一方で、アドレナリンα1受容体拮抗作用は、過鎮静や起立性低血圧など従来の統合失調症治療薬の副作用発現に関与すると考えられており、本作用を乖離することにより、α1受容体拮抗作用を介する副作用の軽減が期待できる。
【０２０３】
それゆえ、本発明の化合物は、例えば、統合失調症治療薬作用、認知機能改善作用、抗うつ作用、抗不安作用等を有し、特に、統合失調症、躁うつ病、躁病、大うつ病、気分障害、不安障害、摂食障害、注意欠陥多動性障害、認知症およびその随伴症状等の治療薬として有用である。
【実施例】
【０２０４】
実施例１−８のマスデ−タを表１に示す。
【０２０５】
【表１】
2013522165.tif 000026
合成手法は以下の通りである。
【０２０６】
実施例1
(S)-(2-(2-(4-(4-フルオロベンゾイル)ピペリジン-1-イル)エチル)ピロリジン-1-イル)(6-メチル-1H-インドール-2-イル)メタノン
【０２０７】
【化２４】
2013522165.tif 000027
中間体1(0.45g, 1.20mmol)と6-メチルインドール-2-カルボン酸(0.21g, 1.20 mmol)のジメチルホルムアミド溶液(4.00mL)に、トリエチルアミン(0.85mL, 1.32mmol)とHBTU(0.50g, 1.32 mmol)を加えた。室温で15時間攪拌した後、水と酢酸エチルを加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラム(クロロホルム/メタノール＝98/2〜85/15)で精製し表題化合物を得た(0.37g, 0.80mmol, 67%)。
MS (ESI+) 462 (M++1, 100%)
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 9.18 (brs, 1H), 7.99-7.94(m, 2H), 7.54 (d, 1H, J=7.8Hz), 7.21 (brs, 1H) , 7.21 (t, 2H, J=6.7Hz), 6.97 (d, 1H, J=8.0Hz), 6.84 (brs, 1H), 4.41 (brs, 1H), 3.86-4.00 (m, 2H), 3.18-3.34 (m, 1H), 3.04-3.17 (m, 2H), 2.47-2.68 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.38-1.78 (m, 10H).
【０２０８】
実施例2
(S)-(2-(2-(4-(1H-インダゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)ピロリジン-1-イル)(6-メチル-1H-インドール-2-イル)メタノン
【０２０９】
【化２５】
2013522165.tif 000028
中間体8を用いて、実施例１と同様の手法により、表題化合物を得た。
MS (ESI+) 457 (M++1, 100%)
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 9.29 (brs, 1H), 7.61-7.84(m, 2H), 7.22 (brs, 1H), 7.04 (m, 3H), 6.84 (brs, 1H), 4.53-4.39(m, 1H), 3.99-3.70(m, 2H), 3.25-3.05 (m, 1H), 3.08-2.96 (m, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.65-2.40(m, 2H), 2.36-1.62(m, 12H).
【０２１０】
実施例3
(S)-(2-(2-(4-(5-フルオロインドリン-1-イル)エチル)ピロリジン-1-イル)(6-メチル-1H-インドール-2-イル)メタノン
【０２１１】
【化２６】
2013522165.tif 000029
中間体9を用いて、実施例１と同じ手法により、表題化合物を得た。
MS (ESI+) 475 (M++1, 100%)
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 9.29 (brs, 1H), 7.84-7.61(m, 2H), 7.22 (brs, 1H), 7.04 (m, 3H), 6.95-6.88 (t, 1H, J=6.0Hz), 6.23 (ddd, 1H, J=12.0, 9.0, 3.0Hz), 3.78-3.68 (brs, 1H), 3.43 (d, 2H, J=9.0Hz), 3.20-3.17 (m, 3H), 3.05-2.97 (m, 2H), 2.89 (t, 2H, J=9.0Hz), 2.80 (s, 3H), 2.37 (brs, 2H), 2.04-1.82 (m, 12H).
【０２１２】
実施例4
(S,E)-3-(ベンゾ[d][1,3] -5-ジオキソリル)-1-(3-(2-(4-(ベンゾ[d]イソチアゾ-3-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)ピペリジン-1-イル)-2-プロペン-1-オン
【０２１３】
【化２７】
2013522165.tif 000030
中間体11を用いて、実施例１と同じ手法により、表題化合物を得た。
MS (ESI+) 505 (M++1, 100%)
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 7.77-7.50 (m, 2H), 7.08-6.98 (m, 5H), 6.95-6.85 (m, 2H), 6.00 (brs, 2H), 3.96-3.89 (m, 4H), 3.50-3.35 (m, 4H), 3.05-2.86 (m, 6H), 2.20-1.58 (m, 11H).
【０２１４】
実施例5
(S)-(2-(2-(4-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)ピペリジン-1-イル)エチル)ピペリジン-1-イル)(6-メチル-1H-インドール-2-イル)メタノン
【０２１５】
【化２８】
2013522165.tif 000031
中間体12を用いて、実施例１と同じ手法により、表題化合物を得た。
MS (ESI+) 473 (M++1, 100%)
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 9.24 (brs, 1H), 8.07 (brs, 1H), 7.59-7.50(m, 2H), 7.22 (s, 1H), 7.05-6.83(m, 2H), 4.51-4.39(m, 1H), 4.00-3.72(m, 2H), 3.27-3.00(m, 2H), 2.88-2.75(m, 1H), 2.70-2.52(m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.40-1.65 (m, 12H).
【０２１６】
実施例6
(S)-(2-(2-(4-(6-フルオロベンゾ[d]イソキサゾール-3-イル)ピペリジン-1-イル)エチル)ピロリジン-1-イル)(6-メチル-1H-インドール-2-イル)メタノン
【０２１７】
【化２９】
2013522165.tif 000032
中間体13を用いて、実施例１と同じ手法により、表題化合物を得た。
MS (ESI+) 475 (M++1, 100%)
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 9.25 (brs, 1H), 7.66-7.71(m, 1H), 7.55 (d, 1H, J=9.0Hz), 7.22 (s, 1H), 7.04 (m, 3H), 6.84 (s, 1H), 4.53-4.39(m, 1H), 4.02-3.70(m, 2H), 3.25-2.98(m, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.65-2.40(m, 2H), 2.36-1.92 (m, 10H), 1.90-1.59 (m, 2H).
【０２１８】
実施例7
(R)-(3-(2-(4-(1H-インドール-3-イル)ピペリジン-1-イル)エチル)モルフォリノ)(5-フルオロ-1H-インドール-2-イル)メタノン
【０２１９】
【化３０】
2013522165.tif 000033
中間体59を用いて、実施例１と同じ手法により、表題化合物を得た。
MS (ESI+) 475 (M++1, 100%)
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 9.24 (brs, 1H), 8.10 (brs, 1H), 7.44-7.33 (m, 2H), 7.29-7.00 (m, 2H), 7.10-6.77 (m, 2H), 4.44-4.32 (m, 1H), 4.05-3.55 (m, 2H), 3.29-3.00 (m, 2H), 2.74-2.55 (m, 1H), 2.66-2.52 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.30-2.11 (m, 4H), 2.05-1.88 (m, 4H), 1.70-1.35 (m, 4H).
【０２２０】
実施例8
(S)-(2-(2-(4-(ベンゾフラン-3-イル)ピペリジン-1-イル)エチル)ピロリジン-1-イル)(5-メチル-1H-インドール-2-イル)メタノン
【０２２１】
【化３１】
2013522165.tif 000034
中間体14を用いて、実施例１と同じ手法により、表題化合物を得た。
MS (ESI+) 456 (M++1, 100%)
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 9.08 (brs, 1H), 7.77-7.39 (m, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.15 (brs, 1H), 7.22-6.88(m, 2H), 4.47 (brs, 1H), 4.11-3.54 (m, 2H), 3.21-2.88 (m, 2H), 2.70-2.44 (m, 4H), 2.48 (s, 3H), 2.27-2.10 (m, 4H), 1.98-1.80 (m, 2H), 1.73-1.60 (m, 2H), 1.50-1.32 (m, 4H).
参考例
【０２２２】
中間体1
(S)-(4-フルオロフェニル)(1-(2-(ピロリジン-2-イル)エチル)ピペリジン-4-イル)メタノン塩酸塩
【０２２３】
【化３２】
2013522165.tif 000035
中間体2(10.4g, 248mmol)と4-(4-フルオロベンゾイル)-ピペリジン塩酸塩(12.4g, 51.2mmol)のテトラヒドロフラン溶液(200mL)に、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(11.3g, 53.6mmol)を加えた。室温で3時間攪拌した後、飽和重曹水と酢酸エチルを加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラム(クロロホルム/メタノール＝98/2〜90/10)で精製し表題化合物のBoc体を得た(19.7g, 48.6mmol, 99%)。
MS (ESI+) 405(M++1, 100%)
得られたBoc体(19.7g, 48.6mmol)のメタノール溶液(200mL)に、塩酸-ジオキサン溶液(4N, 25.0mL)を加えた。80℃で2時間攪拌した。減圧濃縮し、酢酸エチルと水を加えた。水層を水酸化ナトリウム水溶液でpH＝8〜9に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機層に4N-塩酸ジオキサン溶液(24mL)を加え、減圧濃縮して表題化合物を得た(16.1g, 42.8mmol, 88%)。
MS (ESI+) 305(M++1, 100%)
【０２２４】
中間体2
(S)-tert-ブチル2-(2-オキソエチル)ピロリジン-1-カルボキシレート
【０２２５】
【化３３】
2013522165.tif 000036
オキサリルクロリド(0.33mL, 3.80mmol)のジクロロメタン溶液(10.0mL)に、-78℃でジメチルスルホキシド(0.43mL, 6.0mmol)のジクロロメタン溶液(2.0mL)を滴下した。30分間攪拌した後、中間体３(0.53g, 2.5mmol)のジクロロメタン溶液(2.0mL)を滴下し、さらに30分後にトリエチルアミン(1.8mL, 13.0mmol)を滴下した。0℃で2時間攪拌した後、水を加え、水層をクロロホルムで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラム(クロロホルム/メタノール＝98/2〜90/10)で精製し表題化合物を得た(0.50g, 2.30mmol, 93%)。
MS (ESI+) 214(M++1, 100%)
【０２２６】
中間体3
(S)-tert-ブチル2-(2-ヒドロキシエチル)ピロリジン-1-カルボキシレート
【０２２７】
【化３４】
2013522165.tif 000037
中間体4 (0.57g, 2.50mmol)のテトラヒドロフラン溶液(10mL)に、ボラン-テトラヒドロフラン錯体(1.0Ｍ, 7.5mL)を加えた。室温で17時間攪拌した後、メタノールを加え、減圧濃縮した。水とクロロホルムを加え、水層をクロロホルムで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して表題化合物を得た(0.53g, 2.50mmol, quant.)。
MS (ESI+) 230(M++1, 100%)
【０２２８】
中間体4
(S)-2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-2-イル)アセチックアシッド
【０２２９】
【化３５】
2013522165.tif 000038
中間体5(35.2g, 167mmol)のメタノール(167mL)溶液に水酸化ナトリウム水溶液(30%w/v, 167mL)を加え、100℃に加熱した。3時間攪拌した後、反応液を減圧濃縮した。得られた残渣に塩酸水溶液を加えてｐH4〜5にし、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮することで表題化合物を得た(28.8g, 125mmol, 75%)。
MS (ESI+) 230(M++1, 100%)
【０２３０】
中間体5
(S)-tert-ブチル 2-(シアノメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート
【０２３１】
【化３６】
2013522165.tif 000039
中間体6(90.4g, 255mmol)のジメチルスルホキシド(255mL)溶液にシアン化ナトリウム (16.2g, 331mmol)を加え、100℃に加熱した。4時間攪拌した後、水を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラム(ヘキサン/酢酸エチル＝70/30〜30/70)で精製し表題化合物を得た(35.2g, 168mmol, 66%)。
MS (ESI+) 211(M++1, 100%)
【０２３２】
中間体6
(S)-tert-ブチル2-(トシロキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート
【０２３３】
【化３７】
2013522165.tif 000040
N-Boc-L-プロリノール (51.2g, 254mmol)のジクロロメタン(250mL)溶液を0℃に冷却し、p-トルエンスルホニルクロライド(53.4g, 280mmol)、トリエチルアミン(30.9g, 42.6mL, 305mmol)、4-ジメチルアミノピリジン(5.00g, 40.9mmol)を加えた。室温で終夜攪拌した後、水を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラム(ヘキサン/酢酸エチル＝70/30〜30/70)で精製し表題化合物を得た(89.7g, 250mmol, 99%)。
MS (ESI+) 356(M++1, 100%)
【０２３４】
中間体7
(S)-tert-ブチル2-(2-オキソエチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
【０２３５】
【化３８】
2013522165.tif 000041
中間体２と同様の手法により、表題化合物を合成した。
【０２３６】
中間体8
(S)-3-(4-2-(ピロリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-1H-インダゾール
【０２３７】
【化３９】
2013522165.tif 000042
3-(ピペラジン-1-イル)-1H-インダゾールを用いて、中間体１と同様の手法により、表題化合物を得た。
MS (ESI+) 300 (M++1, 100%)
【０２３８】
中間体9
(S)-5-フルオロ-1-(1-(2-(ピロリジン-2-イル)エチル)ピペリジン-4-イル)インドリン
【０２３９】
【化４０】
2013522165.tif 000043
中間体10を用いて、中間体１と同様の手法により、表題化合物を得た。
MS (ESI+) 318 (M++1, 100%)
【０２４０】
中間体10
5-フルオロ-1-(ピペリジン-4-イル)インドリン
【０２４１】
【化４１】
2013522165.tif 000044
5-フルオロインドリン(1.0g, 7.30mmol)とN-Boc-4-ピペリドン(1.60g, 7.50mmol)のテトラヒドロフラン溶液(10.0mL)に、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(1.80g, 7.50mmol)を加えた。室温で3時間攪拌した後、飽和重曹水と酢酸エチルを加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラム(クロロホルム/メタノール＝98/2〜90/10)で精製し表題化合物のBoc体を得た。MS (ESI+) 321 (M++1, 100%)
得られたBoc体のメタノール溶液(10.0mL)に、塩酸-ジオキサン溶液(4N, 3.0mL)を加えた。70℃で2時間攪拌した後、減圧濃縮し、酢酸エチルと水を加えた。水層を水酸化ナトリウム水溶液でpH＝8〜9に調整し、酢酸エチルで抽出し、減圧濃縮して表題化合物を得た(1.50g, 6.81mmol, 93%)。
MS (ESI+) 221 (M++1, 100%)
【０２４２】
中間体11
(S)-3-(4-(2-(ピペリジン-3-イル)エチル)ピペラジン-1-イル)ベンゾ[d]イソチアゾール
【０２４３】
【化４２】
2013522165.tif 000045
中間体55を用いて、中間体18と同様の手法により、表題化合物を得た。
MS (ESI+) 331 (M++1, 100%)
【０２４４】
中間体12
(S)-3-(1-(2-(ピペリジン-2-イル)エチル)ピペリジン-4-イル)-1H-インドール
【０２４５】
【化４３】
2013522165.tif 000046
中間体７を用いて、中間体1と同様の手法により、表題化合物を得た。
MS (ESI+) 312 (M++1, 100%)
【０２４６】
中間体13
(S)-5-フルオロ-3-(1-(2-(ピロリジン-2-イル)エチル)ピペリジン-4-イル)ベンゾ[d]イソキサゾール
【０２４７】
【化４４】
2013522165.tif 000047
中間体１と同様の手法により、表題化合物を得た。
MS (ESI+) 318 (M++1, 100%)
【０２４８】
中間体14
(S)-4-(ベンゾフラン-3-イル)-1-(2-(ピロリジン-2-イル)エチル)ピペリジン
【０２４９】
【化４５】
2013522165.tif 000048
中間体１と同様の手法により、表題化合物を得た。
MS (ESI+) 299 (M++1, 100%)
【０２５０】
中間体15
(S)-6-フルオロ-3-(1-(2-(ピロリジン-2-イル)エチル)ピペリジン-4-イル)-1H-インダゾール
【０２５１】
【化４６】
2013522165.tif 000049
中間体１と同様に表題化合物を合成した。
MS (ESI+) 317 (M++1, 100%)
【０２５２】
中間体16
(S)-6-フルオロ-3-(1-(2-(ピロリジン-2-イル)エチル)ピペリジン-4-イル)ベンゾ[d]イソキサゾール
【０２５３】
【化４７】
2013522165.tif 000050
中間体1と同様に表題化合物を合成した。
MS (ESI+) 318 (M++1, 100%)
【０２５４】
中間体17
(S)-6-フルオロ-3-(1-(2-(ピロリジン-2-イル)エチル)ピペリジン-4-イル)-1H-インドール塩酸塩
【０２５５】
【化４８】
2013522165.tif 000051
中間体1と同様に表題化合物を合成した。
MS (ESI+) 316 (M++1, 100%)
【０２５６】
中間体18
(S)-3-(1-(2-(ピロリジン-2-イル)エチル)ピペリジン-4-イル)-1H-インドール
【０２５７】
【化４９】
2013522165.tif 000052
中間体19(500 ｍg, 1.30mmol)のクロロホルム溶液(10.0mL)に、メタノール(10.0mL)および4N塩酸ジオキサン溶液(10.0mL)を添加した。室温で5時間攪拌した後、減圧濃縮して、表題化合物を得た(501ｍg, 1.30mmol, 86%)。
MS (ESI+) 298(M++1, 100%), 
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 10.8-9.2 (brm, 2H), 7.68(d, 1H, J=7.5Hz), 7.34(d, 1H, J=8.1Hz), 7.30-7.10 (m, 3H), 3.30-2.90 (m, 6H) , 2.40-1.70 (m, 9H), 1.70-0.30 (m, 5H).
【０２５８】
中間体19
(S)-tert-ブチル2-(2-(4-(1H-インドール-3-イル)ピペリジン-1-イル)エチル)ピロリジン-1-カルボキシレート
【０２５９】
【化５０】
2013522165.tif 000053
中間体20(0.60g, 1.50mmol)のテトラヒドロフラン溶液(10.0mL)に、ボラン・テトラヒドロフラン溶液(0.90mol/Ｌ溶液として8.10mL, 7.30mmol)を5分程度で滴下した。室温で1日間攪拌した後、反応液を氷冷しメタノール(10.0mL)を滴下した。室温まで昇温した後、さらに4時間加熱還流した。減圧下、反応溶媒を溜去した後、得られた残渣に飽和炭酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで分液抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラム(クロロホルム/メタノール＝100/0〜80/20)で精製し表題化合物を得た(0.50g, 1.30mmol, 86%)。
MS (ESI+) 398(M++1, 60%)
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 7.99(brs, 1H), 7.63 (d, 1H, J=7.5Hz), 7.34 (d, 1H, J=7.8Hz), 7.20-7.05 (m, 2H), 6.96 (m, 1H), 3.90-2.70 (m, 6H), 2.50-2.30 (m, 2H), 2.20-1.30 (m, 21H).
【０２６０】
中間体20
(S)-tert-ブチル2-(2-(4-(1H-インドール-3-イル)ピペリジン-1-イル)-2-オキソエチル)ピロリジン-1-カルボキシレート
【０２６１】
【化５１】
2013522165.tif 000054
中間体4（0.30g, 1.30mmol)と3-ピペリジン-4-イル-1H-インドール(0.31g, 1.30mmol)のジメチルホルムアミド溶液(10 .0mL)に、トリエチルアミン(0.55mL, 3.90mmol)とHBTU(0.54g, 1.40mmol)を加えた。室温で1日間攪拌した後、水と酢酸エチルを加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラム(ヘキサン/酢酸エチル＝50/50〜10/90)で精製し表題化合物を得た(0.60g, 1.30mmol, 99%)。
MS (ESI+) 412(M++1, 25%) 
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 8.14(brs, 1H), 7.59 (d, 1H, J=7.5Hz), 7.35 (d, 1H, J=8.1Hz), 7.30-7.00 (m, 2H), 6.93 (m, 1H), 4.85-4.60 (m, 1H), 4.30-3.90 (m, 2H), 3.50-2.50 (m, 6H), 2.40-1.30 (m, 18H).
【０２６２】
中間体21
3-(1-(2-((2R，4R)-4-メトキシピロリジン-2-イル)エチル)ピペリジン-4-イル)1H-インドール
【０２６３】
【化５２】
2013522165.tif 000055
中間体22(40.0ｍg, 0.07mmol)のテトラヒドロフラン溶液(1.0mL)に、ボラン-テトラヒドロフラン錯体(1.0M, 0.17mL)を加えた。室温で2時間攪拌した後、メタノールを加え、70℃で4時間攪拌した。飽和重曹水と酢酸エチルを加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラム(ヘキサン/酢酸エチル＝80/20〜20/80)で精製し表題化合物のBoc体を得た(26.0ｍg, 0.05mmol, 67%)。
MS (ESI+) 528(M++1, 100%)
得られたBoc体(25.0ｍg, 47.0μmol)のメタノール溶液(1mL)に、塩酸-ジオキサン溶液(4N, 0.20mL)を加えた。40℃で6時間攪拌した。減圧濃縮し、表題化合物を得た。
MS (ESI+) 328(M++1, 100%)
【０２６４】
中間体22
tert-ブチル3-(1-(2-((2S，4R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-メトキシピロリジン-2-イル)アセチル)ピペリジン-4-イル)-1H-インドール-1-カルボキシレート
【０２６５】
【化５３】
2013522165.tif 000056
中間体23 (85.0ｍg, 0.16mmol)のジメチルホルムアミド溶液(1.0mL)に、水素化ナトリウム (13.0ｍg, 0.32mmol)とヨウ化メチル(20μＬ, 0.32mmol)を加えた。室温で30分間攪拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルを加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラム(ヘキサン/酢酸エチル＝80/20〜40/60)で精製し表題化合物を得た(40.0ｍg, 0.07mmol, 46%)。
MS (ESI+) 542(M++1, 100%)
【０２６６】
中間体23
tert-ブチル3-(1-(2-((2S，4R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-ヒドロキシピロリジン-2-イル)アセチル)ピペリジン-4-イル)-1Hインドール-1-カルボキシレート
【０２６７】
【化５４】
2013522165.tif 000057
中間体24(1.90g, 3.60mmol)のアセトニトリル溶液(20.0mL)に、ジ-tert-ジブチルカーボネート(0.96g, 4.40mmol)とジメチルアミノピリジン(45.0ｍg, 0.36mmol)を加えた。60℃で80分間攪拌した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラム(ヘキサン/酢酸エチル＝80/20〜30/70)で精製し表題化合物のベンジル体を得た(2.14g, 3.46mmol, 94%)。
得られたベンジル体(2.14g, 3.46mmol)のエタノール溶液(30.0mL)に、水酸化パラジウム(0.49g, 0.68mmol)を加えた。水素雰囲気下において室温で2時間攪拌した。セライトでパラジウム触媒をろ過し、酢酸エチルで洗浄した。有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラム(ヘキサン/酢酸エチル＝80/20〜10/90)で精製し表題化合物(0.6g, 1.14mmol, 33%)を得た。
MS (ESI+) 528 (M++1, 100%)
【０２６８】
中間体24
(2S，4R)-tert-ブチル2-(2-(4-(1H-インドール-3-イル)ピペリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-4-(ベンジロキシ)ピロリジン-1-カルボキシレート
【０２６９】
【化５５】
2013522165.tif 000058
2-((2S,4R)-4-(ベンジロキシ)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-2-イル)アセチックアシッドを用いて、中間体20と同様の手法により合成した。
MS (ESI+) 518(M++1, 100%)
【０２７０】
中間体25
1-(4-(1H-インドール-3-イル)ピペリジン-1-イル)-2-((2S,4R)-4-(2-エトキシエトキシ)ピロリジン-2-イル)エタノン
【０２７１】
【化５６】
2013522165.tif 000059
中間体26を用いて、中間体18と同様の手法により表題化合物を合成した。
MS (ESI+) 386(M++1, 100%)
【０２７２】
中間体26
tert-ブチル3-(1-(2-((2S,4R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-(2-エトキシエトキシ)ピロリジン-2-イル)アセチル)ピペリジン-4-イル)-1H-インドール-1-カルボキシレート
【０２７３】
【化５７】
2013522165.tif 000060
中間体23を用いて、中間体22と同様の手法により表題化合物を合成した。
MS (ESI+) 600(M++1, 100%)
【０２７４】
中間体27
(3R，5R)-5-(2-(4-(1H-インドール-3-イル)ピペリジン-1-イル)エチル)ピロリジン-3-イルエチルカルバメート
【０２７５】
【化５８】
2013522165.tif 000061
中間体28を用いて、中間体18と同様の手法により、表題化合物を合成した。
MS (ESI+) 385(M++1, 100%)
【０２７６】
中間体28
tert-ブチル3-(1-(2-((2S，4R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-(エチルカルバモイロキシ)ピロリジン-2-イル)アセチル)ピペリジン-4-イル)-1H-インドール-1-カルボキシレート
【０２７７】
【化５９】
2013522165.tif 000062
中間体23を用いて、中間体22と同様の手法により、表題化合物を合成した。
MS (ESI+) 599(M++1, 100%)
【０２７８】
中間体29
(3R，4R)-5-(2-(4-(1H-インドール-3-イル)ピペリジン-1-イル)エチル)ピロリジン-3-オール
【０２７９】
【化６０】
2013522165.tif 000063
中間体24(0.70g, 1.40mmol)を中間体19と同様の手法により還元し、引き続き、得られたベンジル体のエタノール溶液(30.0mL)に、水酸化パラジウム(0.50g, 0.70mmol)を加えた。水素雰囲気下において40℃で8時間攪拌した。セライトでパラジウム触媒をろ過し、酢酸エチルで洗浄した。有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラム(クロロホルム/メタノール＝100/0〜88/12)で精製し表題化合物の脱ベンジル体を得た(0.16g, 0.39mmol, 2工程27%)。
MS (ESI+) 414 (M++1, 100%)
得られた脱ベンジル体(0.16g, 0.39mmol)のメタノール溶液(5mL)に、塩酸-ジオキサン溶液(4N, 0.58mL)を加えた。室温で3時間攪拌した。減圧濃縮し、表題化合物を得た(0.17g, 0.39mmol, 99%)。
MS (ESI+) 313(M++1, 100%)
【０２８０】
中間体30
3-(1-((2S,5R)-5-(ピリジン-3-イル)ピロリジン-2-イル)エチル)ピペリジン-4-イル)-1H-インドール
【０２８１】
【化６１】
2013522165.tif 000064
中間体31(0.15g, 0.50mmol)、3-ピペリジン-4-イル-1H-インドール(0.10g, 0.50mmol)、HBTU(0.23g, 0.60mmol)とトリエチルアミン(0.2mL, 1.50mmol)のジメチルホルムアミド溶液(3.0mL)を室温で終夜攪拌した。飽和食塩水を加え、酢酸エチルで3回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=20/1)で精製し、表題化合物の前駆体を得た(0.24g, 0.50mmol, 100%)。
MS (ESI+) 489（M++1, 58%）
得られた前駆体をTHF(1.5mL)に溶解し、ボラン-テトラヒドロフラン錯体のTHF溶液(1.0M, 2.0mL)を加えた。80℃で4時間攪拌し、室温に冷却後メタノールを加え、再び80℃で1時間攪拌した。４Ｎ-塩酸ジオキサン溶液(1mL)を加え、1時間80℃で攪拌した。室温に戻した後、減圧濃縮し、表題化合物を得た(0.19g, 0.44mmol, 87%)。
MS (ESI+) 375（M++1, 100%）
【０２８２】
中間体31
2-((2S,5R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-5-(ピリジン-3-イル)ピロリジン-2-イル)アセチックアシッド
【０２８３】
【化６２】
2013522165.tif 000065
中間体32を用いて、中間体4と同様の手法により、表題化合物を合成した(1.40g, 4.70mmol, 89%)。
MS (ESI+) 308（M++1, 86%）
【０２８４】
中間体32
(2S,5R)-tert-ブチル2-(シアノメチル)-5-(ピリジン-3-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート
【０２８５】
【化６３】
2013522165.tif 000066
中間体33を用いて、中間体5と同様の手法により、表題化合物を合成した(1.50g, 5.30mmol, 88%)。
1H-NMR(CDCl3) δ 1.19(br,9H), 1.94-2.03(m, 1H), 2.03-2.12(m, 1H), 2.22-2.31(m, 1H), 2.33-2.41(m, 1H), 2.94(br, 2H), 4.19-4.25(m, 1H), 4.70-4.80(m, 1H), 7.28(dd, J= 8.3Hz, 5.1Hz, 1H), 7.66(br, 1H), 8.500(s, 1H), 8.504(dd, J=4.9Hz, J=1.5Hz, 1H)
【０２８６】
中間体33
(2R,5S)-tert-ブチル2-(ピリジン-3-イル)-5-(トシロキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート
【０２８７】
【化６４】
2013522165.tif 000067
中間体34をTHF(100mL)に溶解し、トリエチルアミン(2.10mL, 15.0mmol)を加えた。ジ-tert-ブチルカーボネート(2.60g, 12.0mmol)を加え、室温で2時間攪拌した。減圧濃縮後、酢酸エチルに溶解し、飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/酢酸エチル=4/1)で精製した。得られた化合物をエタノール(250mL)に溶解し、0℃に冷却した。塩化カルシウム(1.80g, 16.0mmol)を加え、溶解した後、水素化ホウ素ナトリウム(1.2g, 33mmol)を加えた。室温までもどし、終夜攪拌した。炭酸カリウム水溶液(2M, 65mL)を加え、減圧濃縮した。残渣を水に溶解し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。得られた化合物を塩化メチレン(40.0mL)に溶解し、トリエチルアミン(2.4mL, 17.0mmol)を加えた。0℃でp-トルエンスルホニルクロリド(1.60g, 8.40mmol)を加え、室温で15時間攪拌した。水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=1/3)で精製し、表題化合物を得た(2.60g, 6.00mmol, ２工程73%)。
MS (ESI+) 433（M++1, 86%）
【０２８８】
中間体34
(2S,5R)-エチル5-(ピリジン-3-イル)ピロリジン-2-カルボキシレート
【０２８９】
【化６５】
2013522165.tif 000068
中間体35をジオキサン(20.0mL)に溶かし、4N-塩酸ジオキサン溶液(31.0mL)を加え、室温で終夜攪拌した。減圧濃縮後、残渣を水に溶解し、酢酸エチルを加えた。その後飽和重曹水を加え、水層をpH10とした。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をイソプロピルアルコール(30.0mL)に溶解し、パラジウム/カーボン(250mg, 10%, 50%wet)を加え、水素雰囲気下、15時間攪拌した。セライトろ過により不溶物を除き、ろ液を減圧濃縮し、表題化合物を得た(2.20g, 9.80mmol, 82%)。
MS (ESI+) 221（M++1, 100%）
【０２９０】
中間体35
(S)-エチル-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-5-オキソ-5-(ピリジン-3-イル)ペンタネ-ト
【０２９１】
【化６６】
2013522165.tif 000069
ジエチルエ-テル(75.0mL)にブチルリチウムのヘキサン溶液(1.6M, 21.0mL, 33.0mmol)を加え、-78℃で3-ブロモピリジン(5.20g, 33.0mmol)のジエチルエ-テル溶液(25.0mL)を20分かけて滴下し、1時間攪拌した。続いてN-Boc-(S)-エチルピログルタメ-ト(5.60g, 22.0mmol)のジエチルエ-テル溶液(15.0mL)を-78℃で滴下し、-78℃で2時間、室温で2時間攪拌した。溶液を0℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液を滴下、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=1/1)で精製し、表題化合物を得た(3.80g, 11.2mmol, 51%)。
MS (ESI+) 337（M++1, 100%）
【０２９２】
中間体36
3-(1-(2-(アゼパン-2-イル)エチル)ピペリジン-4-イル)-1H-インドール
【０２９３】
【化６７】
2013522165.tif 000070
中間体37を用い、中間体1と同様の手法を用いて、表題化合物を得た。
MS (ESI+) 325（M++1, 100%）
【０２９４】
中間体37
tert-ブチル2-(2-(4-(1H-インドール-3-イル)ピペリジン-1-イル)エチル)アゼパン-1-カルボキシレート
【０２９５】
【化６８】
2013522165.tif 000071
中間体38のテトラヒドロフラン溶液(15.0mL)に、ボラン-テトラヒドロフラン錯体(1.0M, 12.0mL)を加えた。室温で17時間攪拌した後、メタノールを加え、60℃に加熱して5時間攪拌した後、減圧濃縮した。得られた残渣のテトラヒドロフラン溶液(10.0mL)に、ジ-tert-ブチルカルボネ-ト(1.75g, 8.00mmol)とトリエチルアミン(0.85mL, 5.90mmol)を加えた。室温で16時間攪拌した後、減圧濃縮した。得られた残渣に水と酢酸エチルを加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラム(クロロホルム/メタノール＝100/0〜90/10)で精製し、表題化合物を得た(0.47g, 1.12mmol, 56%)。
MS (ESI+) 426（M++1, 100%）
【０２９６】
中間体38
7-(2-(4-(1H-インドール-3-イル)ピペリジン-1-イル)-2-オキソエチル)アゼパン-2-オン
【０２９７】
【化６９】
2013522165.tif 000072
中間体39を用い、中間体20と同様の手法を用いて、表題化合物を合成した。
MS (ESI+) 354（M++1, 100%）
【０２９８】
中間体39
2-(7-オキサゼパン-2-イル)アセチックアシッド
【０２９９】
【化７０】
2013522165.tif 000073
中間体40(0.66g, 2.52mmol)のメタノール溶液(30.0mL)に、パラジウム/カーボン(0.30g)を加えた。水素雰囲気下において室温で18時間攪拌した。セライトでパラジウム触媒をろ過し、酢酸エチルで洗浄した。有機層を減圧濃縮し、表題化合物を得た(0.39g, 2.27mmol, 90%)。
MS (ESI+) 173（M++1, 100%）
【０３００】
中間体40
ベンジル2-(7-オキサゼパン-2-イル)アセテ-ト
【０３０１】
【化７１】
2013522165.tif 000074
中間体41(3.12g, 7.89mmol)のメタノール溶液(50.0mL)に、パラジウム/カーボン(1.50g)とギ酸アンモニウム(5.00g, 79.0mmol)を加えた。80℃で4時間攪拌した。セライトでパラジウム触媒をろ過し、酢酸エチルで洗浄した。有機層を減圧濃縮し、得られた残渣に水を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラム(クロロホルム/メタノール＝100/0〜90/10)で精製し表題化合物を得た(0.66g, 2.52mmol, 32%)。
MS (ESI+) 262（M++1, 100%）
【０３０２】
中間体41
ジベンジル2-(7-オキサゼパン-2-イル)マロネ-ト
【０３０３】
【化７２】
2013522165.tif 000075
アゼパン-2-オン(4.05g, 35.8mmol)とHMPA(25.0mL)のテトラヒドロフラン溶液(120mL)に、-78℃でN-ブチルリチウム(30.0mL, 47.4mmol)を滴下した。15分間攪拌した後、N-tert-ブチルベンゼンスルフィンイミドイルクロリド(10.0g, 46.3mmol)のテトラヒドロフラン溶液(50.0mL)を滴下し、さらに30分間攪拌した後、ジベンジルマロネ-ト(15.3g, 53.7mmol)を滴下した。室温で15時間攪拌した後、減圧濃縮した。得られた残渣に水を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラム(ヘキサン/酢酸エチル＝90/10〜30/70)で精製し表題化合物を得た(5.86g, 14.8mmol, 41%)。
【０３０４】
中間体42
5-(2-(4-(1H-インドール-3-イル)ピペリジン-1-イル)エチル)-1,4-オキサゼパン
【０３０５】
【化７３】
2013522165.tif 000076
中間体43を用い、中間体1と同様の手法を用いて表題化合物を得た。
MS (ESI+) 402（M++1, 100%）
【０３０６】
中間体43
tert-ブチル5-(2-(4-(1H-インドール-3-イル)ピペリジン-1-イル)エチル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシレート
【０３０７】
【化７４】
2013522165.tif 000077
中間体44を用いて、中間体１と同様の手法を用いて、表題化合物を合成した。
MS (ESI+) 428（M++1, 100%）
【０３０８】
中間体44
tert-ブチル5-(2-オキソエチル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシレート
【０３０９】
【化７５】
2013522165.tif 000078
中間体45(0.27g, 1.13mmol)のメタノール溶液(10.0mL)に、水(5.0mL)と四酸化オスミウム(2.5% tert-ブタノール溶液, 85.0μL)を加えた。室温で30分間攪拌した後、過ヨウ素酸ナトリウム(0.72g, 3.50mmol)を加えて、室温で2時間攪拌した。セライトろ過した後にチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して (0.27g, 1.13mmol, quant.)を得た表題化合物。
MS (ESI+) 244（M++1, 100%）
【０３１０】
中間体45
tert-ブチル5-アリル-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシレート
【０３１１】
【化７６】
2013522165.tif 000079
窒素雰囲気下-78℃にてトリフルオロボラン/ジエチルエ-テル(0.55mL, 4.40mmol)のジクロロメタン溶液(8.0mL)に、中間体３８(1.15g, 3.97mmol)のジクロロメタン溶液(5.0mL)を滴下した。10分間攪拌した後、アリルトリメチルシラン(0.8mL, 5.0mmol)のジクロロメタン溶液(5.0mL)を滴下した。0℃で4時間攪拌した後、飽和食塩水を加えた。水層をクロロホルムで抽出し、有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラム(クロロホルム/メタノール＝100/0~90/10)で精製し表題化合物(96.0mg)と脱シリル体を得た。脱シリル体のテトラヒドロフラン溶液(5.0mL)にジ-tert-ブチルカルボネ-ト(0.87g, 4.0mmol)とトリエチルアミン(0.56mL, 4.0mmol)を加えた。室温で12時間攪拌し、水を加え、水層をクロロホルムで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラム(クロロホルム/メタノール＝100/0〜90/10)で精製し表題化合物を併せて(0.17g, 1.23mmol, 28%)得た。
MS (ESI+) 242（M++1, 100%）
【０３１２】
中間体46
tert-ブチル5-（トリメチルシリルオキシ）-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシレート
【０３１３】
【化７７】
2013522165.tif 000080
中間体47(2.15g, 10.0mmol)のジクロロメタン溶液(50.0mL)に、-78℃でジイソブチルアルミニウムヒドリド(1.0M, 14.0mL)を滴下した。15分間攪拌した後、ピリジン(2.4mL, 3.00mmol)とトリメチルシリルトリフレート(4.5mL, 2.50mmol)を滴下した。3時間攪拌した後、15%酒石酸ナトリウムカリウム水溶液を加えた。水層をクロロホルムで抽出し、有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラム(ヘキサン/酢酸エチル＝90/10〜30/70)で精製し表題化合物 (1.50g, 5.20mmol, 52%)を得た。
MS (ESI+) 290（M++1, 100%）
【０３１４】
中間体47
tert-ブチル5-オキソ-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシレート
【０３１５】
【化７８】
2013522165.tif 000081
1,4-オキサゼパン-5-オン(6.9g, 60.0mmol)のジクロロメタン溶液(120.0mL)に、ジ-tert-ブチルカルボネ-ト(1.75g, 8.00mmol)とジメチルアミノピリジン(7.90g, 65.0mmol)を加え、トリエチルアミン(12.5mL, 90.0mmol)を滴下した。室温で16時間攪拌した後に水を加え、水層をクロロホルムで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラム(ヘキサン/酢酸エチル＝90/10〜0/100)で精製し表題化合物を得た(7.30g, 37.2mmol, 62%)。
MS (ESI+) 216（M++1, 100%）
【０３１６】
中間体48
(S)-3-(1-(2-(アゼチジン-2-イル)エチル)ピペリジン-4-イル)-6-フルオロベンゾ[d]イソキサゾール
【０３１７】
【化７９】
2013522165.tif 000082
中間体49を用いて、中間体18と同様の手法により、表題化合物を合成した。
1H-NMR(CDCl3) δ 5.76(1H, s), 4.49-4.60(1H, m), 3.71-3.94(2H, m), 2.36-2.53(1H, m), 2.16-2.33(1H, m), 1.41(9H, s)
【０３１８】
中間体49
(S)-tert-ブチル2-(2-(4-(6-フルオロベンゾ[d]イソキサゾール-3-イル)ピペリジン-1-イル)-2-オキソエチル)アゼチジン-1-カルボキシレート
【０３１９】
【化８０】
2013522165.tif 000083
中間体50を用いて、中間体20と同様の手法により、表題化合物を合成した。
MS (ESI+) 418（M++1, 100%）
【０３２０】
中間体50
(S)-2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)アゼチジン-2-イル)アセチックアシッド
【０３２１】
【化８１】
2013522165.tif 000084
中間体51を用いて、中間体4と同様の手法により表題化合物を合成した。
MS (ESI+) 216(M++1, 100%)
【０３２２】
中間体51
(S)-tert-ブチル2-(2-メトキシ-2-オキソエチル)アゼチジン-1-カルボキシレート
【０３２３】
【化８２】
2013522165.tif 000085
中間体52(1.40g, 6.22mmol)のメタノール(60.0mL)溶液に、安息香酸銀 (0.13g, 0.60mmol)、トリエチルアミン(2.60mL, 18.7mmol)を加えた。60℃で1日間攪拌した後、セライトでろ過した。飽和食塩水と酢酸エチルを加え、水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラム(ヘキサン/酢酸エチル＝90/10〜75/25)で精製し表題化合物を得た(0.53g, 2.30mmol, 37%)。
MS (ESI+) 130(M++1, 100%)
【０３２４】
中間体52
(S)-tert-ブチル2-(2-ジアゾアセチル)アゼチジン-1-カルボキシレート
【０３２５】
【化８３】
2013522165.tif 000086
(S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)アゼチジン-2-カルボキシリックアシッド(1.80g, 8.95mmol)のテトラヒドロフラン(90.0mL)溶液を0℃に冷却し、クロロギ酸イソブチル (1.30mL, 9.85mmol)、トリエチルアミン(1.50mL, 10.7mmol)を加えた。室温で1時間攪拌した後、アンモニウム塩をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をアセトニトリル(90.0mL)に溶解し、トリメチルシリルジアゾメタン(13.5mL, 26.8mmol)を加えた。室温で7時間攪拌した後、飽和重曹水と酢酸エチルを加えた。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラム(ヘキサン/酢酸エチル＝90/10〜75/25)で精製し表題化合物を得た(1.40g, 6.22mmol, 69%)。
MS (ESI+) 226(M++1, 100%)
【０３２６】
中間体53
(S)-6-フルオロ-3-(1-(2-(ピペリジン-3-イル)エチル)ピペリジン-4-イル)ベンゾ[d]イソキサゾール
【０３２７】
【化８４】
2013522165.tif 000087
中間体54を用いて、中間体18と同様の手法により表題化合物を合成した。
MS (ESI+) 405(M++1, 100%)
【０３２８】
中間体54
(S)-tert-ブチル3-(2-(4-(6-フルオロベンゾ[d]イソキサゾール-3-イル)ピペリジン-1-イル)-2-オキソエチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
【０３２９】
【化８５】
2013522165.tif 000088
中間体55を用いて、中間体20と同様の手法により、表題化合物を合成した。
MS (ESI+) 446(M++1, 100%)
【０３３０】
中間体55
(S)-2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-3-イル)アセチックアシッド
【０３３１】
【化８６】
2013522165.tif 000089
中間体56を用いて、中間体4と同様の手法により、表題化合物を合成した。
MS (ESI+) 244(M++1, 100%)
【０３３２】
中間体56
(S)-tert-ブチル3-(シアノメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
【０３３３】
【化８７】
2013522165.tif 000090
中間体57を用いて、中間体5と同様の手法により、表題化合物を合成した。
MS (ESI+) 225(M++1, 100%)
【０３３４】
中間体57
(R)-tert-ブチル3-(トシロキシメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
【０３３５】
【化８８】
2013522165.tif 000091
(R)-tert-ブチル3-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-カルボキシレートを用い、中間体６と同様の手法により、表題化合物を合成した。
MS (ESI+) 370(M++1, 100%)
【０３３６】
中間体58
(R)-3-(2-(4-(1H-インドール-3-イル)ピペリジン-1-イル)モルフォリン
【０３３７】
【化８９】
2013522165.tif 000092
中間体59を用いて、中間体1と同様の手法により、表題化合物を合成した。
MS (ESI+) 314(M++1, 100%)
【０３３８】
中間体59
(R)-tert-ブチル3-(2-オキソエチル)モルフォリン-4-カルボキシレート
【０３３９】
【化９０】
2013522165.tif 000093
中間体60を用いて、中間体2と同様の手法により、表題化合物を合成した。
MS (ESI+) 230(M++1, 100%)
【０３４０】
中間体60
(R)-tert-ブチル3-(2-ヒドロキシエチル)モルフォリン-4-カルボキシレート
【０３４１】
【化９１】
2013522165.tif 000094
窒素雰囲気下、中間体59(5.92g, 26.8mmol)の酢酸エチル溶液(134mL)に、水酸化パラジウム/カーボン(5.60g, 8.03mmol)とジ-tert-ブチルカルボネ-ト(7.59g, 34.8mmol)を加えた。水素雰囲気下、室温で１５時間攪拌した。セライトでパラジウム触媒をろ過し、酢酸エチルで洗浄した。有機層を減圧濃縮し、得られた残渣に水を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラム(ヘキサン/酢酸エチル＝90/10〜30/70)で精製し表題化合物を得た(5.67g, 24.5mmol, 92%)。
MS (ESI+) 232（M++1, 100%）
【０３４２】
中間体61
(R)-2-(4-ベンジルモルフォリン-3-イル)エタノール
【０３４３】
【化９２】
2013522165.tif 000095
窒素雰囲気下、０℃で中間体60(6.44g, 29.4mmol)のメタノール溶液(120mL)に、水素化ホウ素ナトリウム(1.33g, 35.2mmol)を加えた。室温で３０分間攪拌し、酢酸エチルと水を加えた。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を減圧濃縮し、表題化合物を得た(6.50g, 29.4mmol, quant.)。
MS (ESI+) 222（M++1, 100%）
【０３４４】
中間体62
(R)-2-(4-ベンジルモルフォリン-3-イル)アセトアルデヒド
【０３４５】
【化９３】
2013522165.tif 000096
窒素雰囲気下、-78℃で中間体61(6.90g, 31.9mmol)のトルエン溶液(160mL)に、ジイソブチルアルミニウムヒドリド(47.4mL, 47.9mmol)を加えた。９０分間攪拌した後、メタノールを加え、さらに２規定塩酸を加えた。水層を塩基性に調整し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラム(ヘキサン/酢酸エチル＝90/10〜30/70)で精製し表題化合物を得た(7.00g, 31.9mmol, quant.)。
MS (ESI+) 220（M++1, 100%）
【０３４６】
中間体63
(R)-2-(4-ベンジルモルフォリン-3-イル)アセトニトリル
【０３４７】
【化９４】
2013522165.tif 000097
中間体62を用いて、中間体5と同様の手法により、表題化合物を合成した。
MS (ESI+) 217（M++1, 100%）
【０３４８】
中間体64
(S)-4-ベンジル-3-(クロロメチル)モルフォリン
【０３４９】
【化９５】
2013522165.tif 000098
中間体65(9.60g, 46.3mmol)のジクロロメタン溶液(230mL)に、塩化チオニル(60.0mL, 69.5mmol)を加えた。１５時間攪拌した後、水酸化ナトリウム水溶液を加えた。水層を２規定塩酸で中和した後、水層をジクロロメタンで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して表題化合物を得た(10.4g, 46.3mmol, quant.)。
MS (ESI+) 226（M++1, 100%）
【０３５０】
中間体65
(R)-(4-ベンジルモルフォリン-3-イル)メタノール
【０３５１】
【化９６】
2013522165.tif 000099
中間体66 (12.6g, 53.6mmol)のテトラヒドロフラン溶液(200mL)に、ボラン-テトラヒドロフラン錯体(1.0M, 348mL)を加えた。室温で６時間攪拌した後、メタノールを加え、80度に加熱して２時間攪拌した。飽和重曹水と酢酸エチルを加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラム(ヘキサン/酢酸エチル＝90/10〜10/90)で精製し、表題化合物を得た(9.60g, 46.0mmol, 86%)。
MS (ESI+) 208 (M++1, 100%)
【０３５２】
中間体66
(S)-4-ベンジル-5-オキソモルフォリン-3-カルボキシリックアシッド
【０３５３】
【化９７】
2013522165.tif 000100
窒素雰囲気下、０℃で(S)-2-(ベンジルアミノ)-3-ヒドロキシプロパノイックアシッド(40.0g, 205mmol)のテトラヒドロフラン溶液(600mL)に、炭酸カリウム水溶液(85.0g, 600mL)を加え、さらにクロロアセチルクロリド(29.0mL, 369mmol)を加えた。室温で２時間攪拌した後、30％水酸化ナトリウム水溶液を加え、pH13に調整した。ジエチルエ-テルを加えて、有機層を分離後、濃塩酸を加えて、pH1に調整し、０℃に冷却した。析出した結晶を濾取し、表題化合物を得た(29.0g, 123mmol, 60%)。
MS (ESI+) 236 (M++1, 100%)
【０３５４】
中間体67
3,6-ジフルオロ-1H-インドール-2-カルボン酸
【０３５５】
【化９８】
2013522165.tif 000101
6−フルオロインドール−2−カルボン酸エチル(0.48 mmol, 0.10 g)をアセトニトリル（5mL）に溶解した。酸化マグネシウム(0.96 mmol, 0.039 g)を室温で加えた。Selectfluor(0.58 mmol, 0.21 g)を室温で徐々に加え、室温で終夜攪拌した。減圧乾固し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（アミンシリカゲル）で精製し（ヘキサン/酢酸エチル＝100/0→5/1）、白色固体22.5 mgを得た（収率21％）。その固体をエタノール(1 mL)に溶解した。水酸化リチウム水溶液(2 M, 0.3 mmol, 0.15 mL)を室温で加え、室温で終夜攪拌した。減圧乾固し、残滓を水に溶解した。塩酸水溶液(1 M)を加え、析出した固体を濾取し、表題化合物を得た（14.7 mg, 収率75％）。MS (ESI+) 198 (M++1, 14%)
【０３５６】
中間体68
5-フルオロ-4-メトキシ-1H-インドール-2-カルボン酸
【０３５７】
【化９９】
2013522165.tif 000102
4−メトキシインドール−2−カルボン酸エチル(1.46 mmol, 0.30 g)をアセトニトリル(15 mL)に溶解した。飽和重曹水(3 mL)を加え、0℃に冷却した。Selectfluor（2.2 mmol、0.78ｇ）を徐々に加え、室温で5時間攪拌した。水を加え、酢酸エチルで三回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗い無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧乾固し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（ヘキサン/ジエチルエーテル＝100/0→3/1）、白色固体92.1 mgを得た（収率28％）。その固体をメタノール(2 mL)に溶解した。水酸化リチウム水溶液(2 M, 1.23 mmol, 0.62 mL)を室温で加え、40℃で3時間攪拌した。減圧乾固し、残滓を水に溶解した。塩酸水溶液(1 M)を加え、析出した固体を濾取し、表題化合物を得た（79.2 mg, 収率92％）。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 4.03(d, J= 1.2 Hz, 3H), 7.05-7.15 (m, 3H), 11.9(s, 1H)
【０３５８】
中間体69
3-フルオロ-6-(トリフルオロメトキシ)-1H-インドール-2-カルボン酸
【０３５９】
【化１００】
2013522165.tif 000103
中間体68と同様の手法で合成した。
MS (ESI+) 264 (M++1, 53%)
【０３６０】
中間体70
3-フルオロ-1H-インドール-2-カルボン酸
【０３６１】
【化１０１】
2013522165.tif 000104
中間体68と同様の手法で合成した。
MS (ESI+) 180 (M++1, 38%)
【０３６２】
中間体71
(4-フルオロフェニル)(1-(2-((2S,5S)-5-メチルピロリジン-2-イル)エチル)ピペリジン-4-イル)メタノン塩酸塩
【０３６３】
【化１０２】
2013522165.tif 000105
中間体72(0.62g, 2.73mmol)と4-(4-フルオロベンゾイル)-ピペリジン塩酸塩(0.66g, 2.73mmol)のテトラヒドロフラン溶液(10mL)に、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(0.75g, 3.55mmol)を加えた。室温で1時間攪拌した後、飽和重曹水と酢酸エチルを加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラム(クロロホルム/メタノ-ル＝98/2〜90/10)で精製し表題化合物のBoc体を得た(1.15g, 2.73mmol, quant)。
MS (ESI+) 419(M++1, 100%)
得られたBoc体(1.15g, 2.73mmol)のメタノ-ル溶液(150mL)に、塩酸-ジオキサン溶液(4N, 1.3mL)を加えた。90℃で２時間攪拌した。減圧濃縮し、酢酸エチルと水を加えた。水層を水酸化ナトリウム水溶液でpH＝8〜9に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機層に4N-塩酸ジオキサン溶液(24mL)を加え、減圧濃縮して表題化合物を得た(0.98g, 2.73mmol, quant)。
MS (ESI+) 432(M++1, 100%)
【０３６４】
中間体72
(2S,5S)-tert-ブチル2-メチル-5-(2-オキソエチル)ピロリジン-1-カルボキシレート
【０３６５】
【化１０３】
2013522165.tif 000106
SO3/Py(1.30g, 8.19mmol)のクロロホルム溶液(10.0mL)にジメチルスルホキシド(1.50mL)、トリエチルアミン (2.0mL)を滴下した。その混合物に、中間体73(0.63g, 2.73mmol)のクロロホルム溶液(2.0mL)を滴下した。室温で1時間攪拌した後、０℃に冷却し、飽和重曹水を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し表題化合物を得た(0.62g, 2.73mmol, quant.)。
MS (ESI+) 228(M++1, 100%)
【０３６６】
中間体73
(2S,5S)-tert-ブチル2-(2-ヒドロキシエチル)-5-メチルピロリジン-1-カルボキシレート
【０３６７】
【化１０４】
2013522165.tif 000107
中間体74 (0.80g, 3.28mmol)のテトラヒドロフラン溶液(15.0mL)に、ボラン-テトラヒドロフラン錯体(1.0Ｍ, 10.9mL)を加えた。室温で30分間攪拌した後、メタノ-ルを加え、90℃で２時間攪拌した。減圧濃縮し、酢酸エチルと水を加えた。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラム(クロロホルム/メタノ-ル＝98/2〜90/10)で精製し表題化合物を得た(0.63g, 2.73mmol, 83%)。
MS (ESI+) 230(M++1, 100%)
【０３６８】
中間体74
2-((2S,5S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-5-メチルピロリジン-2-イル)アセチックアシッド
【０３６９】
【化１０５】
2013522165.tif 000108
中間体75(1.43g, 6.40mmol)のメタノ-ル(50.0mL)溶液に水酸化ナトリウム水溶液(30%w/v, 7.0mL)を加え、100℃に加熱した。3時間攪拌した後、反応液を減圧濃縮した。得られた残渣に塩酸水溶液を加えてｐH4〜5にし、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮することで表題化合物を得た(1.30g, 5.34mmol, 83%)。
MS (ESI+) 244(M++1, 100%)
【０３７０】
中間体75
(2S,5S)-tert-ブチル 2-(シアノメチル)-5-メチルピロリジン-1-カルボキシレート
【０３７１】
【化１０６】
2013522165.tif 000109
中間体76(2.63g, 7.12mmol)のジメチルスルホキシド(20.0mL)溶液にシアン化ナトリウム (0.38g, 7.82mmol)を加え、70℃に加熱した。3時間攪拌した後、水を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラム(ヘキサン/酢酸エチル＝70/30~30/70)で精製し表題化合物を得た(1.43g, 6.40mmol, 90%)。
MS (ESI+) 225(M++1, 100%)
【０３７２】
中間体76
(2S,5S)-tert-ブチル2-メチル-5-(トシロキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート
【０３７３】
【化１０７】
2013522165.tif 000110
中間体77 (1.62g, 7.53mmol)のクロロホルム(30.0mL)溶液を0℃に冷却し、p-トルエンスルホニルクロライド(1.90g, 9.79mmol)、トリエチルアミン(1.70mL, 12.0mmol)、4-ジメチルアミノピリジン(0.16g)を加えた。室温で6時間攪拌した後、水を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラム(ヘキサン/酢酸エチル＝70/30~30/70)で精製し表題化合物を得た(2.63g, 7.12mmol, 94%)。
MS (ESI+) 370(M++1, 100%)
【０３７４】
中間体77
(2R,5S)-tert-ブチル2-(ヒドロキシメチル)-5-メチルピロリジン-1-カルボキシレート
【０３７５】
【化１０８】
2013522165.tif 000111
中間体78(4.15g, 12.0mmol)をエタノ-ル(130mL)に溶解し、0℃に冷却した。塩化カルシウム(7.10g, 63.6mmol)を加え、溶解した後、水素化ホウ素ナトリウム(4.53g, 120mmol)を加えた。室温までもどし、終夜攪拌した。炭酸カリウム水溶液(2M, 65mL)を加え、減圧濃縮した。残渣を水に溶解し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を得た(1.62g, 7.53mmol, 63%)。
MS (ESI+) 216(M++1, 100%)
【０３７６】
中間体78
(2R,5S)-1-tert-ブチル2-エチル5-メチルピロリジン-1,2-ジカルボキシレート
【０３７７】
【化１０９】
2013522165.tif 000112
中間体79(3.10g, 15.4mmol)をクロロホルム(40mL)に溶解し、トリエチルアミン(5.40mL, 38.7mmol)を加えた。ジ-tert-ブチルカーボネート(3.90g, 17.8mmol)を加え、室温で1日間攪拌した。減圧濃縮後、酢酸エチルに溶解し、飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/酢酸エチル=4/1)で精製して表題化合物を得た(4.15g, 15.4mmol, quant.)。
MS (ESI+) 258（M++1, 86%）
【０３７８】
中間体79
(2S,5R)-エチル5-メチルピロリジン-2-カルボキシレート
【０３７９】
【化１１０】
2013522165.tif 000113
中間体80(2.32g, 15.4mmol)をエタノール(160mL)に溶解し、パラジウム/カーボン(1.10g, 10%, 50%wet)を加え、水素雰囲気下、2日間攪拌した。セライトろ過により不溶物を除き、ろ液を減圧濃縮し、表題化合物を得た(3.10g, 15.4mmol, quant.)。
MS (ESI+) 158（M++1, 100%）
【０３８０】
中間体80
(S)-エチル5-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ピロール-2-カルボキシレート
【０３８１】
【化１１１】
2013522165.tif 000114
中間体81(4.30g, 15.4mmol)をテトラヒドロフラン(50.0mL)に溶かし、4N-塩酸ジオキサン溶液(10.0mL)を加え、60℃で終夜攪拌した。減圧濃縮して表題化合物を得た(2.32g, 15.4mmol, quant.)。
MS (ESI+) 156（M++1, 100%）
【０３８２】
中間体81
(S)-エチル-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-5-オキソ-ヘキサネ-ト
【０３８３】
【化１１２】
2013522165.tif 000115
-78℃にて(S)-1-tert-ブチル2-エチル5-オキソピロリジン-1,2-ジカルボキシレート(7.00g, 27.4mmol)のテトラヒドロフラン溶液(100mL)に、メチルグリニャール試薬(ジエチルエーテル溶液3M, 9.60mL, 28.8mmol)のを20分かけて滴下し、1時間攪拌した。0℃で２時間攪拌した後、飽和重曹水を滴下、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮して表題化合物を得た(7.60g, 26.5mmol, 97%)。
MS (ESI+) 274（M++1, 100%）
【０３８４】
実施例および参考例に記載した手法で合成した化合物のデータを表２〜７に示す。
【０３８５】
【表２】
2013522165.tif 000116
【０３８６】
【表３】
2013522165.tif 000117
【０３８７】
【表４】
2013522165.tif 000118
【０３８８】
【表５】
2013522165.tif 000119
【０３８９】
【表６】
2013522165.tif 000120
【０３９０】
【表７】
2013522165.tif 000121
【０３９１】
実施例159
(S)-(6-フルオロ-1H-インドール-2-イル)(2-(2-(4-(4-フルオロベンゾイル)ピペリジン-1-イル)エチル)ピロリジン-1-イル)メタノン
【０３９２】
【化１１３】
2013522165.tif 000122
中間体1と市販原料を用いて、実施例1と同じ手法により、表題化合物を得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 9.53-9.64 (m, 1H), 7.96 (dd, 2H, J=8.4Hz, 5.5Hz), 7.57-7.69 (m, 1H), 7.08-7.16 (m, 3H), 6.86-6.94 (m, 2H), 4.42-4.57 (m, 1H), 3.84-3.98 (m, 2H), 3.18-3.28 (m, 1H), 3.03-3.12 (m, 2H) , 2.51-2.53 (m, 2H), 2.01-2.22 (m, 6H), 1.60-1.88 (m, 6H).
【０３９３】
実施例160
(S)-(2-(2-(4-(4-フルオロベンゾイル)ピペリジン-1-イル)エチル)ピロリジン-1-イル)(6-(トリフルオロメトキシ)-1H-インドール-2-イル)メタノン
【０３９４】
【化１１４】
2013522165.tif 000123
中間体1と市販原料を用いて、実施例1と同じ手法により、表題化合物を得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 1.58-1.75(m, 3H), 1.78-2.08(m, 6H), 2.10-2.30(m, 4H), 2.52(br, 2H), 3.00-3.14(m, 2H), 3.13-3.25(m, 1H), 4.33-4.72(m, 2H), 7.02(d, J=8.0Hz, 1H), 7.14(t, J=8.0Hz, 2H), 7.35(br, 1H), 7.61-7.83(m, 1H), 7.90-8.10(br, 1H), 10.40(br, 1H).  MS (ESI+) 532（M++1, 100%）
【０３９５】
実施例161
(S)-(2-(2-(4-(4-フルオロベンゾイル)ピペリジン-1-イル)エチル)ピロリジン-1-イル)(6-イソプロピル-1H -インドール-2-イル)メタノン
【０３９６】
【化１１５】
2013522165.tif 000124
中間体1と市販原料を用いて、実施例1と同じ手法により、表題化合物を得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 1.32(d, J=7.0Hz, 6H), 1.80-1.88(m, 2H), 1.88-2.22(m, 8H), 2.29-2.36(m, 2H), 3.02(septet, J=7.0Hz, 1H), 3.07-3.20(m, 2H), 3.45-3.52(m, 1H), 3.84-3.99(m, 2H), 4.38-4.47(m, 1H), 6.84(s, 1H), 7.05(dd, J=8.3Hz, J=1.2Hz, 1H), 7.14(dd, J=8.7Hz, J=8.7Hz,  2H), 7.25(s, 1H), 7.58(d, J=8.5Hz, 1H), 7.94(dd, J=8.2Hz, J=5.7Hz, 2H), 9.16(s, 1H)
MS (ESI+) 491（M++1, 41%）
【０３９７】
実施例162
(S)-(5-フルオロ-4-メトキシ-1H -インドール-2-イル)(2-(2-(4-(4-フルオロベンゾイル)ピペリジン-1-イル)エチル)ピロリジン-1-イル)メタノン
【０３９８】
【化１１６】
2013522165.tif 000125
中間体1と中間体68を用いて、実施例1と同じ手法により、表題化合物を得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 1.82-1.84(m, 5H), 2.02-2.13(m, 6H), 2.24-2.26(m, 1H), 2.46-2.49(m, 2H), 3.00-3.02(m, 1H), 3.08-3.11(m, 1H), 3.16-3.18(m, 1H), 3.90-3.99(m, 2H), 4.42(br, 1H), 6.96-7.08(m, 3H), 7.10-7.15(m,2H), 7.93-7.98(m, 2H), 9.43(br, 1H). MS (ESI+) 496（M++1, 100%）
【０３９９】
実施例163
(S)-(3,6-ジフルオロ-1H-インドール-2-イル)(2-(2-(4-(4-フルオロベンゾイル)ピペリジン-1-イル)エチル)ピロリジン-1-イル)メタノン
【０４００】
【化１１７】
2013522165.tif 000126
中間体1と中間体67を用いて、実施例1と同じ手法により、表題化合物を得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 9.34 (brs, 1H), 7.95 (dd, J=8.9Hz, 5.4Hz, 2H), 7.57 (dd, J=8.9Hz, 5.2Hz, 1H), 7.13 (t, J=8.6Hz, 2H), 6.99-7.02 (m, 1H), 6.90 (dt, J=2.1Hz, 9.2Hz, 1H), 4.38 (brs, 1H), 3.80 (brs, 2H), 3.01-3.18 (m, 3H), 2.00-2.51 (m, 7H), 1.65-1.83 (m, 7H).  MS (ESI+) 484 (M++1, 100%)
【０４０１】
実施例164
(S)-(3-フルオロ-6-(トリフルオロメトキシ)-1H-インドール-2-イル)(2-(2-(4-(4-フルオロベンゾイル)ピペリジン-1-イル)エチル)ピロリジン-1-イル)メタノン
【０４０２】
【化１１８】
2013522165.tif 000127
中間体1と中間体69を用いて、実施例1と同じ手法により、表題化合物を得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 9.73-9.83 (m, 1H), 7.95 (dd, J=8.8Hz, 5.5Hz, 2H), 7.63 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.10-7.16 (m, 2H), 7.01 (d, J=8.8Hz, 1H), 4.41 (brs, 1H), 3.80 (brs, 2H), 3.00-3.18 (m, 3H), 2.01-2.54 (m, 7H), 1.67-1.84 (m, 7H).  MS (ESI+) 550 (M++1, 100%)
【０４０３】
実施例165
(S)-(3-フルオロ-1H-インドール-2-イル)(2-(2-(4-(4-フルオロベンゾイル)ピペリジン-1-イル)エチル)ピロリジン-1-イル)メタノン
【０４０４】
【化１１９】
2013522165.tif 000128
中間体1と中間体70を用いて、実施例1と同じ手法により、表題化合物を得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 8.93 (brs, 1H), 7.95 (dd, J=8.8Hz, 5.6Hz, 2H)
7.63 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.28-7.34 (m, 2H), 7.10-7.15 (m, 3H), 4.38 (brs, 1H), 3.81 (brs, 2H), 3.01-3.18 (m, 3H), 2.48 (m, 2H), 1.83-2.31 (m, 12H). MS (ESI+) 466 (M++1, 100%)
【０４０５】
実施例166
((2S,5S)-2-(2-(4-(4-フルオロベンゾイル)ピペリジン-1-イル)エチル)-5-メチルピロリジン-1-イル)(6-メチル-1H-インドール-2-イル)メタノン
【０４０６】
【化１２０】
2013522165.tif 000129
中間体71と市販原料を用いて、実施例1と同じ手法により、表題化合物を得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 1.44(d, J=4.0Hz,3H), 1.53-2.08(m, 8H), 2.04-2.22(m, 2H), 2.45(s, 3H), 2.44-2.53(m, 2H), 2.57-2.77(m, 1H), 3.03-3.12(m, 2H), 3.16-3.29(m, 2H), 4.20-4.55(m, 2H), 6.90-6.99(m, 1H), 7.09-7.18(m, 3H), 7.30-7.36(m, 1H), 7.92-8.03(m, 2H), 9.70(br, 1H).  MS (ESI+) 476（M++1, 100%）
【０４０７】
実施例167
((2S,5S)-2-(2-(4-(4-フルオロベンゾイル)ピペリジン-1-イル)エチル)-5-メチルピロリジン-1-イル)(6-(トリフルオロメチル)-1H-インドール-2-イル)メタノン
【０４０８】
【化１２１】
2013522165.tif 000130
中間体71と市販原料を用いて、実施例1と同じ手法により、表題化合物を得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO d6) δ 1.36(d, J=4.0Hz,3H), 1.30-1.40(m, 12H), 2.94-3.30(m, 5H), 3.50-3.76(m, 1H), 4.18-4.40(m, 1H), 7.07(br, 1H), 7.30-7.43(m, 3H), 7.73-7.84(m, 2H), 8.05-8.13(m, 2H), 12.02 (br, 1H).  MS (ESI+) 530（M++1, 100%）
【０４０９】
実施例168
((2S,5S)-2-(2-(4-(4-フルオロベンゾイル)ピペリジン-1-イル)エチル)-5-メチルピロリジン-1-イル)(6-(トリフルオロメチルチオ)-1H-インドール-2-イル)メタノン
【０４１０】
【化１２２】
2013522165.tif 000131
中間体71と市販原料を用いて、実施例1と同じ手法により、表題化合物を得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO d6) δ 1.36(d, J=8.0Hz,3H), 1.60-1.80(m, 1H), 2.02-2.23(m, 10H), 2.24-2.40(m, 1H), 2.97-3.23(m, 5H), 3.02-3.73(m, 1H), 4.19-4.25(m, 1H), 7.04(br, 1H), 7.31(d, J=8.0Hz, 1H), 7.33-7.42(m, 2H), 7.79-7.84(m, 2H), 8.04-8.12 (2H, m), 11.96 (br, 1H).  MS (ESI+) 562（M++1, 100%）
【０４１１】
実施例169
(S)-(2-(2-(4-(4-フルオロベンゾイル)ピペリジン-1-イル)エチル)ピロリジン-1-イル)(1-メチル-1H-インドール-5-イル)メタノン
【０４１２】
【化１２３】
2013522165.tif 000132
中間体1と市販原料を用いて、実施例1と同じ手法により、表題化合物を得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 7.96 (brs, 2H), 7.82 (brs, 1H), 7.42-7.45 (m, 1H), 7.31 (d, J=8.3Hz, 1H), 7.09-7.17 (m, 3H), 6.52 (d, J=2.4Hz, 1H), 4.17-4.40 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.51-3.59 (m, 2H), 3.04-3.20 (m, 2H), 2.13-2.53 (m, 3H), 1.66-1.86 (m, 12H). MS (ESI+) 462 (M++1, 95%)
【０４１３】
実施例170
(S)-(2-(2-(4-(6-フルオロベンゾ[d]イソキサゾール-3-イル)ピペリジン-1-イル)エチル)ピロリジン-1-イル)(3-フェニル-1H -ピラゾール-5-イル)メタノン 塩酸塩
【０４１４】
【化１２４】
2013522165.tif 000133
中間体1と市販原料を用いて実施例1と同じ手法により得られた化合物を、実施例172と同様に処理し、表題化合物を得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO d6) δ 1.90-2.01(m, 4H), 2.18-2.37(m, 5H), 3.11-3.17(m, 4H), 3.36-3.51(m, 2H), 3.62-3.77(m, 2H), 3.80-3.95(m, 2H), 4.24-4.32(m, 1H), 7.13(s, 1H), 7.32-7.36(m, 2H), 7.42-7.46(m, 2H), 7.73(dd, J= 9.0Hz, J=2.2Hz, 1H), 7.82-7.84(m, 2H), 8.14-8.21(m, 1H), 10.2-10.7(br, 1H)
MS (ESI+) 488（M++1, 100%）
【０４１５】
実施例171
(S)-(3-フルオロ-1H-インドール-2-イル)(2-(2-(4-(4-フルオロベンゾイル)ピペリジン-1-イル)エチル)ピロリジン-1-イル)メタノン 臭化水素酸塩
【化１２５】
2013522165.tif 000134
実施例165で得られた化合物(2.99 g, 6.43 mmol) のメタノール(30 mL)懸濁液に、48%臭化水素酸水溶液（0.69 mL、6.10 mmol）を滴下し、得られた溶液を減圧濃縮した。残渣にエタノール／酢酸エチル混合溶媒を加え、析出した結晶を濾取し、表題化合物を得た(3.19 g, 5.84 mmol, 96%)。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 11.39 (s, 1H), 9.14 (brs, 1H), 8.09 (dd, J=8.7Hz, 5.6Hz, 2H), 7.59 (d, J=8.1Hz, 1H), 7.36-7.42 (m, 3H), 7.26 (t, J=7.7Hz, 1H), 7.10 (t, J=7.4Hz, 1H), 4.23-4.28 (m, 1H), 3.61-3.74 (m, 5H), 3.05-3.21 (m, 3H), 1.76-2.26 (m, 11H).
【０４１６】
実施例172
(S)-(3-フルオロ-1H-インドール-2-イル)(2-(2-(4-(4-フルオロベンゾイル)ピペリジン-1-イル)エチル)ピロリジン-1-イル)メタノン 塩酸塩
【化１２６】
2013522165.tif 000135
実施例165で得られた化合物(20 mg、0.043 mmol)の酢酸エチル(2 mL)溶液に4N塩酸／酢酸エチル(500μL)を加え撹拌した後、酢酸エチルを減圧留去した。残渣を減圧乾燥させ、表題化合物を得た(20 mg)。
1H-NMR(DMSO-d6) δ 1.69-1.79 (m, 2H), 1.88-2.00 (m, 6H), 2.10-2.16 (m, 1H), 2.24-2.32 (m, 1H), 3.03-3.18 (m, 4H), 3.57-3.69 (m, 5H), 4.23−4.29 (m, 1H), 7.10 (dd, J=7.6Hz, J=7.6Hz, 1H), 7.23-7.27 (m, 1H), 7.37-7.41 (m, 3H), 7.59 (d, J=8.0Hz, 1H), 8.08 (dd, J=8.5Hz, J=5.4Hz, 2H), 10.13 (bs, 1H), 11.42 (s, 1H).
【０４１７】
実験例
＜実験方法＞
（１）  ドパミンＤ2L受容体結合実験
Ｄ2L受容体結合実験は、廣瀬らの方法（Ｊａｐａｎ．  Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，  ５３，  ３２１−３２９，  １９９０）を参考に実施した。５０  μＬの［3Ｈ］−ｓｐｉｐｅｒｏｎｅ（最終濃度０．５  ｎＭ）、１  μＬの被験薬ＤＭＳＯ溶液、１４９  μＬのヒトＤ2L受容体発現ＣＨＯ細胞膜標品を含む全量２００  μＬの５０  ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ＝７．６）緩衝液中で反応後、［3Ｈ］−ｓｐｉｐｅｒｏｎｅのヒトＤ2L受容体結合活性を測定した。反応液は、室温で６０分間静置後、０．３％  ｐｏｌｙｅｈｙｌｅｎｅｉｍｉｎｅ（ＰＥＩ）でコーティングしたガラス繊維フィルタープレート（Ｍｕｌｔｉｓｃｒｅｅｎ  ＦＢ，  ミリポア社製)上に速やかに添加し減圧濾過した。ガラス繊維フィルターを２００  μＬの氷冷５０  ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ＝７．６）で２回洗浄、減圧濾過を繰り返した後、４  ｍＬのエコシンチＡ（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ社製）を含むバイアルに移した。ガラス繊維フィルター上に残存した放射活性は、液体シンチレーションカウンターで測定した。非特異的結合は、１０  μＭのｓｐｉｐｅｒｏｎｅ存在下に測定し、被験薬１０  ｎＭにおける［3Ｈ］−ｓｐｉｐｅｒｏｎｅ結合阻害率を求めた。結合阻害率(％)の値が大きいほど被験薬のヒトＤ2L受容体に対する結合親和性が高いことを意味する。結果を表８〜１３に示す。
【０４１８】
（２）  セロトニン5-ＨＴ2A受容体結合実験
５−ＨＴ2A受容体結合実験は、廣瀬らの方法（Ｊａｐａｎ．  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，  ５３，  ３２１−３２９，  １９９０）を参考に実施した。５０  μＬの［3Ｈ］−ｋｅｔａｎｓｅｒｉｎ（最終濃度１  ｎＭ）、１  μＬの被験薬ＤＭＳＯ溶液、１４９  μＬのヒト５−ＨＴ2A受容体発現ＣＨＯ細胞膜標品を含む全量２００  μＬの５０  ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ＝７．６）緩衝液中で反応後、［3Ｈ］−ｋｅｔａｎｓｅｒｉｎ のヒト５−ＨＴ2A受容体結合活性を測定した。反応液は、３７℃で１５分間静置後、０．０５％  Ｂｒｉｊ  ３５でコーティングしたガラス繊維フィルタープレート（Ｍｕｌｔｉｓｃｒｅｅｎ  ＦＢ，  ミリポア社製)上に速やかに添加し減圧濾過した。ガラス繊維フィルターを２００  μＬの氷冷５０  ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ＝７．６）で２回洗浄、減圧濾過を繰り返した後、４  ｍＬの エコシンチＡ（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ社製）を含むバイアルに移した。ガラス繊維フィルター上に残存した放射活性は、液体シンチレーションカウンターで測定した。非特異的結合は１０  μＭのＭＤＬ−１００９０７存在下に測定し、被験薬１ ｎＭまたは１０ ｎＭにおける［3Ｈ］−ｋｅｔａｎｓｅｒｉｎ結合阻害率を求めた。結果を表８〜１３に示す。
【０４１９】
（３）  セロトニン５−ＨＴ6受容体結合実験
５０μＬの［3Ｈ］−ｃｌｏｚａｐｉｎｅ  （最終濃度２ ｎＭ）、１  μＬの被験薬ＤＭＳＯ溶液、１４９  μＬのヒト５−ＨＴ6受容体発現ＣＨＯ細胞膜標品を含む全量２００  μＬの５０  ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ＝７．６）、４  ｍＭ  ＣａＣｌ2、０．５  ｍＭ  ＥＤＴＡ緩衝液中で反応後、［3Ｈ］−ｃｌｏｚａｐｉｎｅ のヒト５−ＨＴ6受容体結合活性を測定した。反応液は、室温で４０分間静置後、０．３％ ｐｏｌｙｅｈｙｌｅｎｅｉｍｉｎｅ(ＰＥＩ)でコーティングしたガラス繊維フィルタープレート（Ｍｕｌｔｉｓｃｒｅｅｎ  ＦＢ， ミリポア社製)上に速やかに添加し減圧濾過した。ガラス繊維フィルターを２００  μＬの氷冷５０  ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ＝７．６）で２回洗浄、減圧濾過を繰り返した後、４  ｍＬの エコシンチＡ（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ社製）を含むバイアルに移した。ガラス繊維フィルター上に残存した放射活性は、液体シンチレーションカウンターで測定した。非特異的結合は、１０  μＭのＳＢ−２５８５８５存在下に測定し、被験薬１００  ｎＭにおける［3Ｈ］−ｃｌｏｚａｐｉｎｅ結合阻害率を求めた。結果を表８〜１３に示す。
【０４２０】
（４）  アドレナリンα1D受容体結合試験
５０  μＬの［3Ｈ］−ｐｒａｚｏｓｉｎ（最終濃度０．６ ｎＭ）、１  μＬの被験薬ＤＭＳＯ溶液、１４９  μＬのヒトα1D受容体発現ＣＨＯ細胞膜標品を含む全量２００  μＬの５０  ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ＝７．６）緩衝液中で反応後、［3Ｈ］−ｐｒａｚｏｓｉｎのヒトα1D受容体結合活性を測定した。反応液は、室温で３０分間静置後、０．３％  ｐｏｌｙｅｈｙｌｅｎｅｉｍｉｎｅ（ＰＥＩ）でコーティングしたガラス繊維フィルタープレート（Ｍｕｌｔｉｓｃｒｅｅｎ  ＦＢ， ミリポア社製)上に速やかに添加し減圧濾過した。ガラス繊維フィルターを２００  μＬの氷冷５０  ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ＝７．６）で２回洗浄、減圧濾過を繰り返した後、４  ｍＬの エコシンチＡ（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ社製）を含むバイアルに移した。ガラス繊維フィルター上に残存した放射活性は、液体シンチレーションカウンターで測定した。非特異的結合は、１  μＭのｐｒａｚｏｓｉｎ存在下に測定し、被験薬１００ ｎＭにおける［3Ｈ］−ｐｒａｚｏｓｉｎ結合阻害率を求めた。結果を表８〜１３に示す。
【０４２１】
【表８】
2013522165.tif 000136
【０４２２】
【表９】
2013522165.tif 000137
【０４２３】
【表１０】
2013522165.tif 000138
【０４２４】
【表１１】
2013522165.tif 000139
【０４２５】
【表１２】
2013522165.tif 000140
【０４２６】
【表１３】
2013522165.tif 000141
【産業上の利用可能性】
【０４２７】
本発明のＮ−アシル環状アミン誘導体またはその医薬上許容される塩は、統合失調症における陽性症状、陰性症状、および認知機能障害に高い有効性を発揮し、従来の統合失調症治療薬で見られる副作用リスクを軽減するとともに、統合失調症以外の認知機能障害を伴う中枢神経疾患に対しても優れた効果を示す治療薬として有用である。
【国際調査報告】
2013522165.tif 000156
2013522165.tif 000157
2013522165.tif 000158
2013522165.tif 000159
2013522165.tif 000160