(57)【要約】【解決手段】本明細書に開示されているのは、１つ以上のリン脂質および１つ以上の界面活性剤を含む小胞状の製剤である。また、実施の形態によっては、必須脂肪酸欠乏症を含む脂肪酸代謝異常、つまり痛みまたは炎症または骨関節炎などの疾患を治療するための脂肪酸を輸送するためのそのような製剤の使用も含む。より具体的には、深部組織の痛み、つまりぜんそく、気管支けいれん、アテローム血栓性の循環器疾患、静脈血栓疾患、炎症性の皮膚病疾患（たとえばアトピー性湿疹、汗疱状手湿疹、斑状乾癬、脂漏性湿疹、および尋常性座瘡）、および月経困難症の治療も含む。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
脂肪酸欠乏症、脂肪酸代謝、高トリグリセリド血症および高コレステロール血症に関連する疾患を治療する方法であって、
１つ以上のリン脂質および１つ以上の界面活性剤を含む製剤を被験者に投与するステップを含み、
前記製剤は、脂肪酸欠乏症、脂肪酸代謝、高トリグリセリド血症および高コレステロール血症に関連する疾患の治療に対して任意の国において販売承認または規制許可を受けている非脂質性で非界面活性剤性の薬剤的に活性のある薬剤を含まないことを特徴とする方法。
【請求項２】
炎症、ぜんそく、アトピー性湿疹、汗疱状手湿疹、斑状乾癬、脂漏性湿疹、尋常性座瘡、気管支けいれん、アテローム血栓性の循環器疾患、静脈血栓疾患、痛み、月経困難症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、脂肪酸代謝、金属もしくは他の毒性、痛風、またはＡＭＤなどの黄斑変性症、または真菌感染症に関連する疾患を治療する方法であって、
１つ以上のリン脂質および１つ以上の界面活性剤を含む製剤を被験者に投与するステップを含み、
前記製剤は、炎症、ぜんそく、アトピー性湿疹、汗疱状手湿疹、斑状乾癬、脂漏性湿疹、尋常性座瘡、気管支けいれん、アテローム血栓性の循環器疾患、静脈血栓疾患、痛み、月経困難症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、脂肪酸代謝、金属もしくは他の毒性、アルツハイマー病、痛風、またはＡＭＤなどの黄斑変性症、または真菌感染症の治療に対して任意の国において販売承認または規制許可を受けている非脂質性で非界面活性剤性の薬剤的に活性のある薬剤を含まないことを特徴とする方法。
【請求項３】
医薬品の製剤は、クリーム、ローション、軟膏、ゲル、溶液、スプレー、ラッカーまたはフィルム形成液であることを特徴とする請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
製剤は少なくとも１２週間投与されることを特徴とする請求項１または２に記載の方法。
【請求項５】
リン脂質と界面活性剤との比率が１／１〜５／１（ｗ／ｗ）であることを特徴とする請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記製剤は、２．０〜１０．０質量％のリン脂質を含むことを特徴とする請求項４に記載の方法。
【請求項７】
前記製剤は、２種以上のリン脂質を含むことを特徴とする請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記製剤は、１．０〜５．０質量％の界面活性剤を含むことを特徴とする請求項１または２に記載の方法。
【請求項９】
前記製剤は、２種以上の界面活性剤を含むことを特徴とする請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
リン脂質がホスファチジルコリンであることを特徴とする請求項４に記載の方法。
【請求項１１】
界面活性剤は、ポリオキシエチレンソルビタン、ポリヒドロキシエチレンステアリン酸塩またはポリヒドロキシエチレンラウリルエーテルから構成される群から選択された非イオン性界面活性剤であることを特徴とする請求項１または２に記載の方法。
【請求項１２】
界面活性剤がポリソルベート８０（Ｔｗｅｅｎ８０）であることを特徴とする請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記製剤は、スフィンゴミエリン（脳）（４７．９４４ｍｇ／ｇ）と、Ｔｗｅｅｎ８０（４２．０５６ｍｇ／ｇ）と、乳酸（ｐＨ４）緩衝液と、ベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、ＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、ＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）とを含むことを特徴とする請求項１または２に記載の方法。
【請求項１４】
前記製剤は、スフィンゴミエリン（脳）（５３．７５０ｍｇ／ｇ）と、Ｔｗｅｅｎ８０（３１．２５０ｍｇ／ｇ）と、乳酸（ｐＨ４）緩衝液と、ベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、ＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、ＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（１５．０００ｍｇ／ｇ）とを含むことを特徴とする請求項１または２に記載の方法。
【請求項１５】
前記製剤は、スフィンゴミエリン（脳）（９０．５６１ｍｇ／ｇ）と、Ｔｗｅｅｎ８０（７９．４３９ｍｇ／ｇ）と、乳酸（ｐＨ４）緩衝液と、ベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、ＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、ＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）とを含むことを特徴とする請求項１または２に記載の方法。
【請求項１６】
前記製剤は、スフィンゴミエリン（脳）（４７．９４４ｍｇ／ｇ）と、Ｔｗｅｅｎ８０（４２．０５６ｍｇ／ｇ）と、乳酸（ｐＨ５）緩衝液と、ベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、ＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、ＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）とを含むことを特徴とする請求項１または２に記載の方法。
【請求項１７】
前記製剤は、スフィンゴミエリンラウロイル（５０．６０７ｍｇ／ｇ）と、Ｂｒｉｊ９８（４４．３９３ｍｇ／ｇ）と、酢酸（ｐＨ５）緩衝液と、ベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、ＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、ＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（１０．０００ｍｇ／ｇ）とを含むことを特徴とする請求項１または２に記載の方法。
【請求項１８】
前記製剤は、スフィンゴミエリンラウロイル（９０．５６１ｍｇ／ｇ）と、Ｂｒｉｊ９８（７９．４３９ｍｇ／ｇ）と、酢酸（ｐＨ５）緩衝液と、ベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、ＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、ＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）とを含むことを特徴とする請求項１または２に記載の方法。
【請求項１９】
前記製剤は、スフィンゴミエリンラウロイル（４９．２７６ｍｇ／ｇ）と、Ｂｒｉｊ９８（７９．４３９ｍｇ／ｇ）と、酢酸（ｐＨ６．５）緩衝液と、ベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、ＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、ＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）とを含むことを特徴とする請求項１または２に記載の方法。
【請求項２０】
前記製剤は、ホスファチジルコリンおよびホスファチジルグリセロール（５３．７５０ｍｇ／ｇ）と、Ｂｒｉｊ９８（３１．２５０ｍｇ／ｇ）と、リン酸（ｐＨ６．５）緩衝液と、ベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、ＨＴＨＱ（０．２００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、ＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）とを含むことを特徴とする請求項１または２に記載の方法。
【請求項２１】
前記製剤は、ホスファチジルコリンおよびホスファチジルグリセロール（９０．５６１ｍｇ／ｇ）と、Ｂｒｉｊ９８（７９．４３９ｍｇ／ｇ）と、リン酸（ｐＨ６．５）緩衝液と、ベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、ＨＴＨＱ（０．２００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、ＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）とを含むことを特徴とする請求項１または２に記載の方法。
【請求項２２】
前記製剤は、ホスファチジルコリンおよびホスファチジルグリセロール（４１．３５１ｍｇ／ｇ）と、Ｂｒｉｊ９８（４８．６４９ｍｇ／ｇ）と、リン酸（ｐＨ４）緩衝液と、ベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、ＨＴＨＱ（０．２００ｍｇ／ｇ）と、ペクチン増粘剤と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、ＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）とを含むことを特徴とする請求項１または２に記載の方法。
【請求項２３】
前記製剤は、ホスファチジルコリンおよびホスファチジルグリセロール（４７．８８２ｍｇ／ｇ）と、Ｂｒｉｊ９８（３７．１１８ｍｇ／ｇ）と、リン酸（ｐＨ４）緩衝液と、ベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、ＨＴＨＱ（０．２００ｍｇ／ｇ）と、グリセロールと、ＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）とを含むことを特徴とする請求項１または２に記載の方法。
【請求項２４】
前記製剤は、ホスファチジルコリンおよびホスファチジルグリセロール（９５．７６４ｍｇ／ｇ）と、Ｂｒｉｊ９８（７４．２３６ｍｇ／ｇ）と、リン酸（ｐＨ４）緩衝液と、ベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、ＨＴＨＱ（０．２００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、ＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）とを含むことを特徴とする請求項１または２に記載の方法。
【請求項２５】
前記製剤は、ホスファチジルコリンおよびホスファチジルイノシトール（６６．６７６ｍｇ／ｇ）と、Ｓｐａｎ２０（２４．３２４ｍｇ／ｇ）と、酢酸（ｐＨ５）緩衝液と、ベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、ＨＴＨＱ（０．２００ｍｇ／ｇ）と、ＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（２５．０００ｍｇ／ｇ）とを含むことを特徴とする請求項１または２に記載の方法。
【請求項２６】
前記製剤は、ホスファチジルコリンおよびホスファチジルイノシトール（６２．０２７ｍｇ／ｇ）と、Ｓｐａｎ２０（２２．９７３ｍｇ／ｇ）と、酢酸（ｐＨ５）緩衝液と、ベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、ＨＴＨＱ（０．２００ｍｇ／ｇ）と、ＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）とを含むことを特徴とする請求項１または２に記載の方法。
【請求項２７】
前記製剤は、ホスファチジルコリンおよびホスファチジルイノシトール（１２４．０５４ｍｇ／ｇ）と、Ｓｐａｎ２０（４５．９４６ｍｇ／ｇ）と、酢酸（ｐＨ５）緩衝液と、ベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、ＨＴＨＱ（０．２００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、ＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３６．５１０ｍｇ／ｇ）とを含むことを特徴とする請求項１または２に記載の方法。
【請求項２８】
前記製剤は、ホスファチジルコリンおよびホスファチジルイノシトール（６２．６８７ｍｇ／ｇ）と、Ｓｐａｎ２０（３２．３１３ｍｇ／ｇ）と、酢酸（ｐＨ６．５）緩衝液と、ベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、ＨＴＨＱ（０．２００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、ＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）とを含むことを特徴とする請求項１または２に記載の方法。
【請求項２９】
前記製剤は、ホスファチジルコリンおよびホスファチジン酸（４１．８５３ｍｇ／ｇ）と、Ｔｗｅｅｎ８０（４３．１４７ｍｇ／ｇ）と、リン酸（ｐＨ６．５）緩衝液と、ベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、ＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、ＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）とを含むことを特徴とする請求項１または２に記載の方法。
【請求項３０】
前記製剤は、ホスファチジルコリンおよびホスファチジン酸（９５．７６４ｍｇ／ｇ）と、Ｔｗｅｅｎ８０（７４．２３６ｍｇ／ｇ）と、リン酸（ｐＨ６．５）緩衝液と、ベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、ＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）と、ＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）とを含むことを特徴とする請求項１または２に記載の方法。
【請求項３１】
前記製剤は、ホスファチジルコリンおよびホスファチジン酸（４７．８８２ｍｇ／ｇ）と、Ｔｗｅｅｎ８０（３７．１１８ｍｇ／ｇ）と、リン酸（ｐＨ６．５）緩衝液と、ベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、ＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）と、ＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）とを含むことを特徴とする請求項１または２に記載の方法。
【請求項３２】
前記製剤は、ホスファチジルコリンおよびホスファチジン酸（４５．０００ｍｇ／ｇ）と、Ｔｗｅｅｎ８０（４５．０００ｍｇ／ｇ）と、リン酸（ｐＨ６．５）緩衝液と、ベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、ＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）と、ＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）とを含むことを特徴とする請求項１または２に記載の方法。
【請求項３３】
前記製剤は、ホスファチジルコリン（３１．９３５ｍｇ／ｇ）と、クレモフォール（５８．０６５ｍｇ／ｇ）と、乳酸（ｐＨ５）緩衝液と、チメロサール（５．０００ｍｇ／ｇ）と、ＢＨＡ（０．２００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、ＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（１５．０００ｍｇ／ｇ）とを含むことを特徴とする請求項１または２に記載の方法。
【請求項３４】
前記製剤は、ホスファチジルコリン（４２．５００ｍｇ／ｇ）と、クレモフォール（４２．５００ｍｇ／ｇ）と、乳酸（ｐＨ６．５）緩衝液と、チメロサール（５．０００ｍｇ／ｇ）と、ＢＨＡ（０．２００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、ＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）とを含むことを特徴とする請求項１または２に記載の方法。
【請求項３５】
前記製剤は、ホスファチジルコリン（３８．２７６ｍｇ／ｇ）と、クレモフォール（５１．７２４ｍｇ／ｇ）と、乳酸（ｐＨ４）緩衝液と、チメロサール（５．０００ｍｇ／ｇ）と、ＢＨＡ（０．２００ｍｇ／ｇ）と、ＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３６．５１０ｍｇ／ｇ）とを含むことを特徴とする請求項１または２に記載の方法。
【請求項３６】
前記製剤は、ホスファチジルコリン（４２．５００ｍｇ／ｇ）と、クレモフォール（４２．５００ｍｇ／ｇ）と、乳酸（ｐＨ４）緩衝液と、チメロサール（５．０００ｍｇ／ｇ）と、ＢＨＡ（０．２００ｍｇ／ｇ）と、ＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（１５．０００ｍｇ／ｇ）とを含むことを特徴とする請求項１または２に記載の方法。
【請求項３７】
前記製剤は、ホスファチジルコリン（８５．０００ｍｇ／ｇ）と、クレモフォール（８５．０００ｍｇ／ｇ）と、乳酸（ｐＨ４）緩衝液と、チメロサール（５．０００ｍｇ／ｇ）と、ＢＨＡ（０．２００ｍｇ／ｇ）と、ＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）とを含むことを特徴とする請求項１または２に記載の方法。
【請求項３８】
前記製剤は、ホスファチジルコリン（３８．２７６ｍｇ／ｇ）と、クレモフォール（５１．２７６ｍｇ／ｇ）と、乳酸（ｐＨ５）緩衝液と、チメロサール（５．０００ｍｇ／ｇ）と、ＢＨＡ（０．２００ｍｇ／ｇ）と、ＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）とを含むことを特徴とする請求項１または２に記載の方法。
【請求項３９】
前記製剤は、ホスファチジルコリン（３６．４２９ｍｇ／ｇ）と、クレモフォール（４８．５７１ｍｇ／ｇ）と、乳酸（ｐＨ５）緩衝液と、チメロサール（５．０００ｍｇ／ｇ）と、ＢＨＡ（０．２００ｍｇ／ｇ）と、ＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）とを含むことを特徴とする請求項１または２に記載の方法。
【請求項４０】
前記製剤は、ホスファチジルコリン（７２．２９９ｍｇ／ｇ）と、クレモフォール（９７．７０１ｍｇ／ｇ）と、乳酸（ｐＨ５）緩衝液と、チメロサール（５．０００ｍｇ／ｇ）と、ＢＨＡ（０．２００ｍｇ／ｇ）と、ＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（１５．０００ｍｇ／ｇ）とを含むことを特徴とする請求項１または２に記載の方法。
【請求項４１】
前記製剤は、ホスファチジルエタノールアミン（４６．２５０ｍｇ／ｇ）と、Ｔｗｅｅｎ８０（４６．２５０ｍｇ／ｇ）と、リン酸（ｐＨ６．５）緩衝液と、チメロサール（５．０００ｍｇ／ｇ）と、ＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、ＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（２０．０００ｍｇ／ｇ）とを含むことを特徴とする請求項１または２に記載の方法。
【請求項４２】
前記製剤は、ホスファチジルエタノールアミン（３８．８０４ｍｇ／ｇ）と、Ｔｗｅｅｎ８０（４６．１９６ｍｇ／ｇ）と、リン酸（ｐＨ６．５）緩衝液と、チメロサール（５．０００ｍｇ／ｇ）と、ＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（１５．０００ｍｇ／ｇ）と、ＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）とを含むことを特徴とする請求項１または２に記載の方法。
【請求項４３】
前記製剤は、ホスファチジルエタノールアミン（３６．６６７ｍｇ／ｇ）と、Ｔｗｅｅｎ８０（３３．３３３ｍｇ／ｇ）と、リン酸（ｐＨ６．５）緩衝液と、チメロサール（５．０００ｍｇ／ｇ）と、ＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、ＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）とを含むことを特徴とする請求項１または２に記載の方法。
【請求項４４】
前記製剤は、ホスファチジルグリセロール（２３．３３３ｍｇ／ｇ）と、Ｂｒｉｊ９８（６６．６６７ｍｇ／ｇ）と、酢酸（ｐＨ４）緩衝液と、ベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、ＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）と、ＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）とを含むことを特徴とする請求項１または２に記載の方法。
【請求項４５】
前記製剤は、ホスファチジルグリセロール（４５．８３３ｍｇ／ｇ）と、Ｂｒｉｊ９８（４１．６６７ｍｇ／ｇ）と、酢酸（ｐＨ４）緩衝液と、ベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、ＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、ＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）とを含むことを特徴とする請求項１または２に記載の方法。
【請求項４６】
前記製剤は、ホスファチジルグリセロール（３１．９５７ｍｇ／ｇ）と、Ｂｒｉｊ９８（３８．０４３ｍｇ／ｇ）と、酢酸（ｐＨ４）緩衝液と、ベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、ＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）と、ＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）とを含むことを特徴とする請求項１または２に記載の方法。
【請求項４７】
前記製剤は、ホスファチジルグリセロール（４７．１４３ｍｇ／ｇ）と、Ｂｒｉｊ９８（４２．８５７ｍｇ／ｇ）と、酢酸（ｐＨ５）緩衝液と、ベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、ＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、ＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（２５．０００ｍｇ／ｇ）とを含むことを特徴とする請求項１または２に記載の方法。
【請求項４８】
前記製剤は、ホスファチジルグリセロール（９６．９０５ｍｇ／ｇ）と、Ｂｒｉｊ９８（８８．０９５ｍｇ／ｇ）と、酢酸（ｐＨ５）緩衝液と、ベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、ＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、ＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（２０．０００ｍｇ／ｇ）とを含むことを特徴とする請求項１または２に記載の方法。
【請求項４９】
前記製剤は、ホスファチジルグリセロール（３１．９５７ｍｇ／ｇ）と、Ｂｒｉｊ９８（３８．０４３）と、酢酸（ｐＨ５）緩衝液と、ベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、ＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）と、ＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）とを含むことを特徴とする請求項１または２に記載の方法。
【請求項５０】
前記製剤は、ホスファチジルエタノールアミン（３５．４５５ｍｇ／ｇ）と、クレモフォール（５４．５４５ｍｇ／ｇ）と、リン酸（ｐＨ６．５）緩衝液と、ベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、ＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、ＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）とを含むことを特徴とする請求項１または２に記載の方法。
【請求項５１】
前記製剤は、ホスファチジルエタノールアミン（８４．４５７ｍｇ／ｇ）と、クレモフォール（１００．５４３ｍｇ／ｇ）と、リン酸（ｐＨ６．５）緩衝液と、ベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、ＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、ＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）とを含むことを特徴とする請求項１または２に記載の方法。
【請求項５２】
前記製剤は、ホスファチジルエタノールアミン（８９．０４８ｍｇ／ｇ）と、クレモフォール（８０．９５２ｍｇ／ｇ）と、リン酸（ｐＨ６．５）緩衝液と、ベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、ＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、ＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）とを含むことを特徴とする請求項１または２に記載の方法。
【請求項５３】
前記製剤は、ホスファチジルグリセロール（４１．０８７ｍｇ／ｇ）と、Ｔｗｅｅｎ８０（４８．９１３ｍｇ／ｇ）と、プロピオン酸塩緩衝剤（ｐＨ４）緩衝液と、ベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、ＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、ＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３６．５１０ｍｇ／ｇ）とを含むことを特徴とする請求項１または２に記載の方法。
【請求項５４】
前記製剤は、ホスファチジルグリセロール（４５．２８０ｍｇ／ｇ）と、Ｔｗｅｅｎ８０（３９．７２０ｍｇ／ｇ）と、プロピオン酸塩緩衝剤（ｐＨ４）緩衝液と、ベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、ＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、ＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）とを含むことを特徴とする請求項１または２に記載の方法。
【請求項５５】
前記製剤は、ホスファチジルグリセロール（１０７．５００ｍｇ／ｇ）と、Ｔｗｅｅｎ８０（６２．５００ｍｇ／ｇ）と、プロピオン酸塩緩衝剤（ｐＨ４）緩衝液と、ベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、ＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、ＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）とを含むことを特徴とする請求項１または２に記載の方法。
【請求項５６】
前記製剤は、ホスファチジルグリセロール（７７．２４３ｍｇ／ｇ）と、Ｔｗｅｅｎ８０（６７．７５７ｍｇ／ｇ）と、プロピオン酸塩緩衝剤（ｐＨ４）緩衝液と、ベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、ＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、ＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）とを含むことを特徴とする請求項１または２に記載の方法。
【請求項５７】
前記製剤は、ホスファチジルグリセロール（４５．２８０ｍｇ／ｇ）と、Ｔｗｅｅｎ８０（３９．７２０ｍｇ／ｇ）と、プロピオン酸塩緩衝剤（ｐＨ５）緩衝液と、ベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、ＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、ＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）とを含むことを特徴とする請求項１または２に記載の方法。
【請求項５８】
前記製剤は、ホスファチジルグリセロール（９０．５６１ｍｇ／ｇ）と、Ｔｗｅｅｎ８０（７９．４３９ｍｇ／ｇ）と、プロピオン酸塩緩衝剤（ｐＨ５）緩衝液と、ベンジルアルコールまたはパラベン（５，０００ｍｇ／ｇ）と、ＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、ＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）とを含むことを特徴とする請求項１または２に記載の方法。
【請求項５９】
前記製剤は、ホスファチジルグリセロール（４７．９４４ｍｇ／ｇ）と、Ｔｗｅｅｎ８０（４２．０５６ｍｇ／ｇ）と、プロピオン酸塩緩衝剤（ｐＨ５）緩衝液と、ベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、ＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、ＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（１０．０００ｍｇ／ｇ）とを含むことを特徴とする請求項１または２に記載の方法。
【請求項６０】
前記製剤は、脂質としてホスファチジルセリン（５０．６０７ｍｇ／ｇ）と、Ｂｒｉｊ９８（４４．３９３ｍｇ／ｇ）と、リン酸（ｐＨ５．５）緩衝液と、チメロサール（ｔｈｉｍｅｒａｓｏｌ）（５．０００ｍｇ／ｇ）と、ＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、ＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）とを含むことを特徴とする請求項１または２に記載の方法。
【請求項６１】
前記製剤は、脂質としてホスファチジルセリン（１０７．５００ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＢｒｉｊ９８（６２．５００ｍｇ／ｇ）と、リン酸（ｐＨ５．５）緩衝液と、チメロサール（５．０００ｍｇ／ｇ）と、ＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、ＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）とを含むことを特徴とする請求項１または２に記載の方法。
【請求項６２】
前記製剤は、脂質としてホスファチジルセリン（４７．９４４ｍｇ／ｇ）と、Ｂｒｉｊ９８（４２．０５６ｍｇ／ｇ）と、リン酸（ｐＨ５．５）緩衝液と、チメロサール（５．０００ｍｇ／ｇ）と、ＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、ＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）とを含むことを特徴とする請求項１または２に記載の方法。
【請求項６３】
前記製剤は、ホスファチジルグリセロール（４６．３６４ｍｇ／ｇ）と、Ｂｒｉｊ９８（３８．６３６ｍｇ／ｇ）と、酢酸（ｐＨ４）緩衝液と、ベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、ＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、ＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（２５．０００ｍｇ／ｇ）とを含むことを特徴とする請求項１または２に記載の方法。
【請求項６４】
前記製剤は、ホスファチジルグリセロール（４６．３６４ｍｇ／ｇ）と、Ｂｒｉｊ９８（３８．６３６ｍｇ／ｇ）と、酢酸（ｐＨ４）緩衝液と、ベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、ＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）と、ＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（２０．０００ｍｇ／ｇ）とを含むことを特徴とする請求項１または２に記載の方法。
【請求項６５】
前記製剤は、ホスファチジルグリセロール（４６．０９８ｍｇ／ｇ）と、Ｂｒｉｊ９８（４３．９０２ｍｇ／ｇ）と、酢酸（ｐＨ５）緩衝液と、ベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、ＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（１５．０００ｍｇ／ｇ）と、ＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）とを含むことを特徴とする請求項１または２に記載の方法。
【請求項６６】
前記製剤は、ホスファチジルグリセロール（４３．５３７ｍｇ／ｇ）と、Ｂｒｉｊ９８（４１．４６３ｍｇ／ｇ）と、酢酸（ｐＨ５）緩衝液と、ベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、ＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、ＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）とを含むことを特徴とする請求項１または２に記載の方法。
【請求項６７】
前記製剤は、ホスファチジルグリセロール（４５．０００ｍｇ／ｇ）と、Ｂｒｉｊ９８（４５．０００ｍｇ／ｇ）と、酢酸（ｐＨ５）緩衝液と、ベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、ＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）と、ＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）とを含むことを特徴とする請求項１または２に記載の方法。
【請求項６８】
前記製剤は、ホスファチジルグリセロール（５９．４９２ｍｇ／ｇ）と、Ｂｒｉｊ９８（３０．５０８ｍｇ／ｇ）と、酢酸（ｐＨ６．５）緩衝液と、ベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、ＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、ＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）とを含むことを特徴とする請求項１または２に記載の方法。
【請求項６９】
前記製剤は、ホスファチジルグリセロール（３９．０５４ｍｇ／ｇ）と、Ｂｒｉｊ９８（４５．９４６ｍｇ／ｇ）と、酢酸（ｐＨ６．５）緩衝液と、ベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、ＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）と、ＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）とを含むことを特徴とする請求項１または２に記載の方法。
【請求項７０】
前記製剤は、ホスファチジルグリセロール（３５．８５４ｍｇ／ｇ）と、Ｂｒｉｊ９８（３４．１４６ｍｇ／ｇ）と、酢酸（ｐＨ６．５）緩衝液と、ベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、ＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、ＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）とを含むことを特徴とする請求項１または２に記載の方法。
【請求項７１】
前記製剤は、ホスファチジルコリン（５０．０００ｍｇ／ｇ）と、Ｔｗｅｅｎ８０（４０．０００ｍｇ／ｇ）と、リン酸（ｐＨ６．５）と、ベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、ＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、ＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）とを含むことを特徴とする請求項１または２に記載の方法。
【請求項７２】
前記製剤は、ホスファチジルコリン（３８．５７１ｍｇ／ｇ）と、Ｔｗｅｅｎ８０（５１．４２９ｍｇ／ｇ）と、リン酸（ｐＨ６．５）緩衝液と、ベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、ＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、ＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）とを含むことを特徴とする請求項１または２に記載の方法。
【請求項７３】
前記製剤は、ホスファチジルコリン（４１．９５４ｍｇ／ｇ）と、Ｔｗｅｅｎ８０（５０．５４６ｍｇ／ｇ）と、リン酸（ｐＨ６．５）緩衝液と、ベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、ＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、ＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）とを含むことを特徴とする請求項１または２に記載の方法。
【請求項７４】
前記製剤は、ホスファチジルコリン（４２．６３２ｍｇ／ｇ）と、Ｔｗｅｅｎ８０（４７．３６８ｍｇ／ｇ）と、リン酸（ｐＨ６．５）緩衝液と、ベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、ＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、ＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）とを含むことを特徴とする請求項１または２に記載の方法。
【請求項７５】
前記製剤は、ホスファチジルコリン（４６．０９８ｍｇ／ｇ）と、Ｔｗｅｅｎ８０（４３．９０２ｍｇ／ｇ）と、リン酸（ｐＨ６．５）緩衝液と、ベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、ＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、ＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）とを含むことを特徴とする請求項１または２に記載の方法。
【請求項７６】
前記製剤は、ホスファチジルコリン（３９．７２１ｍｇ／ｇ）と、Ｔｗｅｅｎ８０（５０．２７９ｍｇ／ｇ）と、リン酸（ｐＨ６．５）緩衝液と、ベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、ＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、ＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）とを含むことを特徴とする請求項１または２に記載の方法。
【請求項７７】
前記製剤は、ホスファチジルコリン（４４．１９８ｍｇ／ｇ）と、Ｔｗｅｅｎ８０（５０．８０２ｍｇ／ｇ）と、リン酸（ｐＨ６．５）緩衝液と、ベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、ＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、ＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）とを含むことを特徴とする請求項１または２に記載の方法。
【請求項７８】
前記製剤は、ホスファチジルコリン（４６．４５３ｍｇ／ｇ）と、Ｔｗｅｅｎ８０（５１．０４７ｍｇ／ｇ）と、リン酸（ｐＨ６．５）緩衝液と、ベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、ＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、ＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）とを含むことを特徴とする請求項１または２に記載の方法。
【請求項７９】
前記製剤は、リン脂質としてホスファチジルコリン（５１．２２１ｍｇ／ｇ）と、Ｔｗｅｅｎ８０（４３．７７９ｍｇ／ｇ）と、リン酸（ｐＨ６．５）緩衝液と、ベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、ＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、ＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）とを含むことを特徴とする請求項１または２に記載の方法。
【請求項８０】
前記製剤は、リン脂質としてホスファチジルコリン（５４．１６７ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＴｗｅｅｎ８０（４３．３３３ｍｇ／ｇ）と、リン酸（ｐＨ６．５）緩衝液と、ベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、ＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、ＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）とを含むことを特徴とする請求項１または２に記載の方法。
【請求項８１】
前記製剤は、ホスファチジルコリン（６６．４４０ｍｇ／ｇ）と、Ｂｒｉｊ９８（２３．５６０ｍｇ／ｇ）と、リン酸（ｐＨ６．５）緩衝液と、ベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、ＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、ＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）とを含み、乳濁液として形成されていることを特徴とする請求項１または２に記載の方法。
【請求項８２】
前記製剤は、ホスファチジルコリン（６６．４４０ｍｇ／ｇ）と、Ｂｒｉｊ９８（２３．５６０ｍｇ／ｇ）と、リン酸（ｐＨ６．５）緩衝液と、ベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、ＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、ＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）とを含み、懸濁液として形成されていることを特徴とする請求項１または２に記載の方法。
【請求項８３】
前記製剤は、ホスファチジルコリン（６６．４４０ｍｇ／ｇ）と、Ｂｒｉｊ９８（２３．５６０ｍｇ／ｇ）と、リン酸（ｐＨ６．５）緩衝液と、ベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、ＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、ＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）とを含むことを特徴とする請求項１または２に記載の方法。
【請求項８４】
前記製剤は、ホスファチジルコリン（４０．０００ｍｇ／ｇ）と、Ｔｗｅｅｎ８０（５０．０００ｍｇ／ｇ）と、リン酸（ｐＨ６．５）緩衝液と、ベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、ＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、ＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）とを含み、乳濁液として形成されていることを特徴とする請求項１または２に記載の方法。
【請求項８５】
前記製剤は、ホスファチジルコリン（４０．０００ｍｇ／ｇ）と、Ｔｗｅｅｎ８０（５０．０００ｍｇ／ｇ）と、リン酸（ｐＨ６．５）緩衝液と、ベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、ＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、ＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）とを含み、懸濁液として形成されていることを特徴とする請求項１または２に記載の方法。
【請求項８６】
前記製剤は、ホスファチジルコリン（４０．０００ｍｇ／ｇ）と、Ｔｗｅｅｎ８０（５０．０００ｍｇ／ｇ）と、酢酸（ｐＨ５．５）緩衝液と、ＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、ＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）とを含むことを特徴とする請求項１または２に記載の方法。
【請求項８７】
前記製剤は、ホスファチジルコリン（４０．０００ｍｇ／ｇ）と、Ｔｗｅｅｎ８０（５０．０００ｍｇ／ｇ）と、リン酸（ｐＨ６．５）緩衝液と、ベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、ＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、ＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）とを含むことを特徴とする請求項１または２に記載の方法。
【請求項８８】
前記製剤は、ホスファチジルコリン（４０．０００ｍｇ／ｇ）と、Ｂｒｉｊ９８（５０．０００ｍｇ／ｇ）と、リン酸（ｐＨ６．５）緩衝液と、塩化ベンザルコニウム（５．０００ｍｇ／ｇ）と、ＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、ＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）とを含むことを特徴とする請求項１または２に記載の方法。
【請求項８９】
前記製剤は、ホスファチジルコリン（４０．０００ｍｇ／ｇ）と、Ｔｗｅｅｎ８０（５０．０００ｍｇ／ｇ）と、リン酸（ｐＨ６．５）緩衝液と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、ＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、ＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）とを含むことを特徴とする請求項１または２に記載の方法。
【請求項９０】
前記製剤は、ホスファチジルコリン（６６．４４０ｍｇ／ｇ）と、Ｂｒｉｊ９８（２３．５６０ｍｇ／ｇ）と、リン酸（ｐＨ６．５）緩衝液と、塩化ベンザルコニウム（５．０００ｍｇ／ｇ）と、ＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、ＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）とを含むことを特徴とする請求項１または２に記載の方法。
【請求項９１】
前記製剤は、ホスファチジルコリン（６６．４４０ｍｇ／ｇ）と、Ｂｒｉｊ９８（２３．５６０ｍｇ／ｇ）と、リン酸（ｐＨ６．５）緩衝液と、ベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、ＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、ＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）とを含むことを特徴とする請求項１または２に記載の方法。
【請求項９２】
前記製剤は、ホスファチジルコリン（４０．０００ｍｇ／ｇ）と、Ｔｗｅｅｎ８０（５０．０００ｍｇ／ｇ）と、酢酸（ｐＨ５．５）緩衝液と、ＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、ＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）とを含むことを特徴とする請求項１または２に記載の方法。
【請求項９３】
前記製剤は、ホスファチジルコリン（４０．０００ｍｇ／ｇ）と、Ｔｗｅｅｎ８０（５０．０００ｍｇ／ｇ）と、酢酸（ｐＨ５．５）緩衝液と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、ＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、ＥＤＴＡ（３０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）とを含むことを特徴とする請求項１または２に記載の方法。
【請求項９４】
前記製剤は、リン脂質としてホスファチジルコリン（４４．４４４ｍｇ／ｇ）と、Ｔｗｅｅｎ８０（５５．５５６ｍｇ／ｇ）と、酢酸（ｐＨ５．５）緩衝液と、ベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、ＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、ＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）とを含むことを特徴とする請求項１または２に記載の方法。
【請求項９５】
前記製剤は、ホスファチジルコリン（６６．４４０ｍｇ／ｇ）と、Ｔｗｅｅｎ８０（２３．５６０ｍｇ／ｇ）と、酢酸（ｐＨ５．５）緩衝液と、ベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、ＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、ＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）とを含むことを特徴とする請求項１または２に記載の方法。
【請求項９６】
前記製剤は、ホスファチジルコリン（５４．０００ｍｇ／ｇ）と、Ｔｗｅｅｎ８０（３６．０００ｍｇ／ｇ）と、酢酸（ｐＨ４）緩衝液と、ベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、ＢＨＡ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、ＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）とを含むことを特徴とする請求項１または２に記載の方法。
【請求項９７】
前記製剤は、ホスファチジルコリン（５０．０００ｍｇ／ｇ）と、Ｔｗｅｅｎ８０（４０．０００ｍｇ／ｇ）と、酢酸（ｐＨ４）緩衝液と、ベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、ＢＨＡ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、ＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）とを含むことを特徴とする請求項１または２に記載の方法。
【請求項９８】
前記製剤は、ホスファチジルコリン（４８．６１１ｍｇ／ｇ）と、Ｔｗｅｅｎ８０（３８．８８９ｍｇ／ｇ）と、酢酸（ｐＨ４）緩衝液と、ベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、ＢＨＡ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、ＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）とを含むことを特徴とする請求項１または２に記載の方法。
【請求項９９】
前記製剤は、ホスファチジルコリン（４６．５７５ｍｇ／ｇ）と、Ｔｗｅｅｎ８０（３８．４２５ｍｇ／ｇ）と、酢酸（ｐＨ４）緩衝液と、ベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、ＢＨＡ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、ＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）とを含み、乳濁液として形成されていることを特徴とする請求項１または２に記載の方法。
【請求項１００】
前記製剤は、ホスファチジルコリン（４６．５７５ｍｇ／ｇ）と、Ｔｗｅｅｎ８０（３８．４２５ｍｇ／ｇ）と、酢酸（ｐＨ４）緩衝液と、ベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、ＢＨＡ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、ＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）とを含み、懸濁液として形成されていることを特徴とする請求項１または２に記載の方法。
【請求項１０１】
前記製剤は、ホスファチジルコリン（４６．５７５ｍｇ／ｇ）と、Ｔｗｅｅｎ８０（３８．４２５ｍｇ／ｇ）と、酢酸（ｐＨ４）緩衝液と、ベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、ＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、ＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）とを含むことを特徴とする請求項１または２に記載の方法。
【請求項１０２】
前記製剤は、ホスファチジルコリン（５０．０００ｍｇ／ｇ）と、Ｔｗｅｅｎ８０（４０．０００ｍｇ／ｇ）と、酢酸（ｐＨ４．５）緩衝液と、ベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、ＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、ＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）とを含むことを特徴とする請求項１または２に記載の方法。
【請求項１０３】
前記製剤は、ホスファチジルコリン（９４．４４４ｍｇ／ｇ）と、Ｔｗｅｅｎ８０（７５．５５６ｍｇ／ｇ）と、酢酸（ｐＨ４）緩衝液と、ベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、ＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、ＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）とを含むことを特徴とする請求項１または２に記載の方法。
【請求項１０４】
前記製剤は、ホスファチジルコリン（４６．７１２ｍｇ／ｇ）と、Ｔｗｅｅｎ８０（３８．２８８ｍｇ／ｇ）と、酢酸（ｐＨ４）と、ベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、ＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、ＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）とを含むことを特徴とする請求項１または２に記載の方法。
【請求項１０５】
前記製剤は、ホスファチジルコリン（４８．８８９ｍｇ／ｇ）と、Ｔｗｅｅｎ８０（３９．１１１ｍｇ／ｇ）と、酢酸（ｐＨ４）と、ベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、ＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、ＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）とを含むことを特徴とする請求項１または２に記載の方法。
【請求項１０６】
前記製剤は、ホスファチジルコリン（３９．７２１ｍｇ／ｇ）と、Ｔｗｅｅｎ８０（５０．２７９ｍｇ／ｇ）と、リン酸（ｐＨ６．５）緩衝液と、ベンジルアルコールまたはパラベン（５．２５ｍｇ／ｇ）と、ＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、ＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）とを含むことを特徴とする請求項１または２に記載の方法。
【請求項１０７】
前記製剤は、ホスファチジルコリン（９０．０００ｍｇ／ｇ）と、リン酸緩衝液（ｐＨ６．５）と、ベンジルアルコールまたはパラベンと、ＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、ＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）とを含むことを特徴とする請求項１または２に記載の方法。
【請求項１０８】
前記製剤は、ホスファチジルコリン（４６．５７５ｍｇ／ｇ）と、Ｔｗｅｅｎ８０（３８．４２５ｍｇ／ｇ）と、リン酸（ｐＨ４）緩衝液と、ＢＨＴ（０．５００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．２００）と、ＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）とを含み、乳濁液として形成されていることを特徴とする請求項１または２に記載の方法。
【請求項１０９】
前記製剤は、ホスファチジルコリン（４６．５７５ｍｇ／ｇ）と、Ｔｗｅｅｎ８０（３８．４２５ｍｇ／ｇ）と、リン酸（ｐＨ４）緩衝液と、ＢＨＴ（０．５００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．２００）と、ＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）とを含み、懸濁液として形成されていることを特徴とする請求項１または２に記載の方法。
【請求項１１０】
前記製剤は、ホスファチジルコリン（５４．６４３ｍｇ／ｇ）と、Ｔｗｅｅｎ８０（３０．３５７ｍｇ／ｇ）と、リン酸（ｐＨ４）緩衝液と、ＢＨＡ（０．５００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．２００）と、ＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）とを含むことを特徴とする請求項１または２に記載の方法。
【請求項１１１】
前記製剤は、ホスファチジルコリン（３９．７２ｍｇ／ｇ）と、Ｔｗｅｅｎ８０（５０．２７９ｍｇ／ｇ）と、リン酸（ｐＨ６．５）緩衝液と、ベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、ＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、ＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）とを含むことを特徴とする請求項１または２に記載の方法。
【請求項１１２】
前記製剤は、ホスファチジルコリン（９０．００ｍｇ／ｇ）と、リン酸（ｐＨ６．５）緩衝液と、ベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、ＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）とを含むことを特徴とする請求項１または２に記載の方法。
【請求項１１３】
前記製剤は、ホスファチジルコリン（６８．７００ｍｇ／ｇ）と、Ｔｗｅｅｎ８０（８．５００ｍｇ／ｇ）と、リン酸（ｐＨ７．５）緩衝液と、ＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）と、メタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、ベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、ＥＤＴＡ（１．０００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３６．５１０ｍｇ／ｇ）とを含むことを特徴とする請求項１または２に記載の方法。
【請求項１１４】
前記製剤は、ホスファチジルコリン（４６．５７ｍｇ／ｇ）と、Ｔｗｅｅｎ８０（３８．４２５ｍｇ／ｇ）と、リン酸（ｐＨ４）緩衝液と、ＢＨＴ（０．５００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．２００ｍｇ／ｇ）と、ＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）とを含み、乳濁液として形成されていることを特徴とする請求項１または２に記載の方法。
【請求項１１５】
前記製剤は、ホスファチジルコリン（４６．５７ｍｇ／ｇ）と、Ｔｗｅｅｎ８０（３８．４２５ｍｇ／ｇ）と、リン酸（ｐＨ４）緩衝液と、ＢＨＴ（０．５００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．２００ｍｇ／ｇ）と、ＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）とを含み、懸濁液として形成されていることを特徴とする請求項１または２に記載の方法。
【請求項１１６】
前記製剤は、ホスファチジルコリン（５４．６４ｍｇ／ｇ）と、Ｔｗｅｅｎ８０（３０．３５７ｍｇ／ｇ）と、リン酸（ｐＨ４）緩衝液と、抗酸化物質としてＢＨＡ（０．５００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．２００）と、ＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）とを含むことを特徴とする請求項１または２に記載の方法。
【請求項１１７】
脂肪酸欠乏症、高トリグリセリド血症または高コレステロール血症を治療するための方法であって、
リゾリン脂質、別のリン脂質および１つ以上の界面活性剤を含む製剤を被験者に投与するステップを含み、
製剤は、痛み、炎症または骨関節炎の治療用に任意の国にて販売承認または規制許可を受けた非脂質性で非界面活性剤性の薬剤的に活性のある薬剤を含まないことを特徴とする方法。
【請求項１１８】
前記製剤は、筋肉や間接に向かって皮膚下にて浸透可能であり、血管系を浸透しないことを特徴とする請求項１１７に記載の方法。
【請求項１１９】
ａ）１つ以上のリン脂質および１つ以上の界面活性剤を含有する製剤を含む容器と、
ｂ）痛み、炎症または骨関節炎の治療の必要に応じて患者または被験者に製剤を投与するための取扱説明書と、を含むパッケージ。
【請求項１２０】
前記製剤は、痛み、炎症または骨関節炎の治療用に任意の国にて販売承認または規制許可を受けた非脂質性で非界面活性剤性の薬剤的に活性のある薬剤を含まないことを特徴とする請求項１１９に記載のパッケージ。
【請求項１２１】
前記製剤は、ゲル、クリームまたはローションとして形成されていることを特徴とする請求項１１９または１２０に記載のパッケージ。
【請求項１２２】
前記製剤は、例示的な製剤１〜１２９のいずれかに説明した成分を含むことを特徴とする請求項１１９〜１２１のいずれか１項に記載のパッケージ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２００９年８月２１日に出願された米国仮出願第６１／２３５９９２号、２０１０年３月１６日に出願された米国仮出願第６１／３１４４７６号、および２０１０年４月１日に出願された米国仮出願第６１／３２０１５４号の利益を請求する。各出願はその全体が参照により本明細書に援用される。
【０００２】
本願発明は、リン脂質および界面活性剤の製剤に関する。また本願発明は、必須脂肪酸欠乏症を含む脂肪酸代謝異常、つまり痛み、炎症または骨関節炎などの疾患を治療するため、より具体的には深部組織の痛み、つまりぜんそく、気管支けいれん、アテローム血栓性の（ａｔｈｃｒｏｔｈｒｏｍｂａｔｉｃ）循環器疾患、静脈血栓疾患、炎症性の皮膚病疾患（たとえば、アトピー性湿疹、汗疱状手湿疹、斑状乾癬、脂漏性湿疹および尋常性座瘡）、ならびに月経困難症を治療するために脂肪酸を輸送するためのそのような製剤の使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
セヴ（Ｃｅｖｃ）による米国特許第６１６５５００号は、「特に皮膚や皮膚に類似する物質などの天然の障壁中へ、および天然の障壁を通過して薬を輸送するための、両親媒性分子の１つ以上の層から構成された膜状構造または両親媒性のキャリア物質を備えた（中略）薬を投与するための準備」（要約）を説明する。これらのトランスフェルソーム（ｔｒａｎｓｆｅｒｓｏｍｅｓ）は「１つ以上の成分、つまり基本物質の混合物、１つ以上の活性の強い（ｅｄｇｅ−ａｃｔｉｖｅ）物質、および薬剤（ａｇｅｎｔｓ）から多くの場合構成される」（第５欄、第２８〜３０行）。米国特許第６１６５５００号によると、「脂質および他の両親媒性物質は、最も適した基本物質である。活性の強い物質という点では、界面活性剤または適切な溶媒が最良の選択である。（中略）これらすべての物質を、開始物質の選択および薬剤の絶対濃度に応じて、所定の比率にて薬剤と混合することができる。」（第５欄、第３０〜３５行）。
【０００４】
セヴ（Ｃｅｖｃ）らによる米国特許出願公表第２００４／００７１７６７号は、「少なくとも３つの両親媒性の成分を備え、複合的な凝集体を基にした、（中略）薬剤的に許容される（中略）培地中に懸濁された非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ）の製剤」（要約）を説明する。「これらの成分の１つは、安定で大きな二重膜をそれ自体が形成することができる。ＮＳＡＩＤを含む他の少なくとも２つの両親媒性の成分は、そのような膜を不安定にさせる傾向がある」（段落０００２）。
【０００５】
セヴ（Ｃｅｖｃ）らによる米国特許出願公表第２００４／０１０５８８１号は、「適切な液体培地中に懸濁可能で、少なくとも３つの両親媒性物質（ａｍｐｈｉｐｈａｔｓ：両親媒性成分）を含み、皮膚などの半透膜を通過する活性物質（ａｃｔｉｖｅｓ）の輸送を改善可能な、特に生体内でそのような凝集体を用いて膜を通過させることによって非侵襲的に薬剤を投与するための」拡張された表面凝集体（段落０００２）を説明する。「３つの両親媒性物質は、凝集体の膜を形成することができる少なくとも１つの膜形成化合物（ＭＦＣ）と、少なくとも２つの膜不安定化化合物（ＭＤＣｉおよびＭＤＣ２）とを含む。ＭＤＣｉおよびＭＤＣ２は、それら自身によってまたは互いの組み合わせによって（拡張された表面を有さない）より小さな凝集体を形成する能力により区別され、および／または適切な液体培地中におけるそれらの比較的高い溶解性によって特徴づけられる」（段落０００２）。米国特許出願公表第２００４／０１０５８８１号は、具体的に「リン脂質などの水溶性がより低い他の両親媒性物質から形成された二重膜への界面活性剤の取り込みにより、複合的な凝集体の機能を向上させ、（中略）生成される複合膜の柔軟性を増大させることができ、（中略）同等に大きい凝集体であれば通過することができない半透過性膜中の孔を通過させることができる」（段落００１５）ことを開示する。本出願の本節における参考文献のあらゆる引用は、参考文献が本出願に対する先行技術であることを自白するものではない。上述の出版物はそれらの全体が参照により本明細書に援用される。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】米国特許第６１６５５００号
【特許文献２】米国特許出願公表第２００４／００７１７６７号
【特許文献３】米国特許出願公表第２００４／０１０５８８１号
【発明の概要】
【０００７】
本願発明は、必須脂肪酸欠乏症を含む脂肪酸代謝異常に関連する疾患の治療において、脂肪酸および／またはリン脂質の輸送に有効な１つ以上のリン脂質および１つ以上の非イオン性界面活性剤を含む小胞状の製剤を含む。特定の実施の形態では、小胞状の製剤は、小胞状の製剤の総重量を基準として約２５％〜約３０％の質量の界面活性剤を含む。これらの小胞状の製剤は、任意の投与方法、たとえば皮下投与、局所投与、または静脈内投与に好適である。
【０００８】
本願発明によると、本願発明の小胞状の製剤は、脂肪酸および脂肪酸のホスファチジル誘導体、たとえばアラキドン酸またはオメガ３もしくはオメガ６脂肪酸を運ぶように形成されている。本実施の形態によると、小胞状の製剤は、ホスファチジルコリンおよび界面活性剤などの本明細書中で説明する他の脂質を含むように、任意に形成されてもよい。本願発明によると、本願発明の小胞状の製剤は、オメガ３脂肪酸などの必須脂肪酸を輸送することにより、トリグリセリドの濃度を減少させる。オメガ３脂肪酸などの必須脂肪酸を輸送する本願発明の小胞状の製剤は、必須脂肪酸欠乏症および高トリグリセリド血症などの脂肪酸代謝異常の治療に有用であってもよい。ある実施の形態では、必須脂肪酸を輸送する小胞状の製剤は、脂肪酸のホスファチジルコリン誘導体、たとえばオメガ３脂肪酸のホスファチジルコリン誘導体を含む。様々な実施の形態では、小胞状の製剤は、例示的な製剤１〜１２９に記載の製剤のうちの１つである。
【０００９】
「脂肪酸代謝異常」は、脂肪酸代謝に関与する酵素のうちの１つの欠陥を意味する。また「脂肪酸代謝異常」は脂肪酸酸化障害を含む。脂肪酸酸化障害では、体は酵素経路の欠陥によって脂肪酸を酸化または代謝することができない。「必須脂肪酸欠乏症」は、オメガ３脂肪酸およびオメガ６脂肪酸などの必須脂肪酸の欠乏症を示す。「必須脂肪酸欠乏症」は、出血性皮膚炎（ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ）皮膚萎縮、鱗状皮膚炎、乾燥肌、虚弱、視覚障害、打診痛知覚、躁うつ、浮腫、高血圧症、高トリグリセリド症、出血性毛嚢炎、血液学的障害、免疫不全症、精神遅滞、および発達障害などの身体症状を引き起こしうる。
【００１０】
本願発明によると、本願発明の小胞状の製剤は、無βリポタンパク血症、低βリポタンパク血症、カイロミクロン滞留（ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ）病を含む低リポタンパク血症に関連する疾患を治療するために、脂質およびビタミンＥなどの脂溶性ビタミンを輸送する。ある実施の形態では、脂質および脂溶性ビタミンを輸送する小胞状の製剤は、脂肪酸のホスファチジルコリン誘導体、たとえばビタミンＥのホスファチジルコリン誘導体を含む。様々な実施の形態では、小胞状の製剤は、例示的な製剤１〜１２９に記載の製剤のうちの１つである。
【００１１】
本願発明は、いったん被験者に輸送された場合に有機物を隔離するのに有効な１つ以上のリン脂質および１つ以上の非イオン性界面活性剤を含む小胞状の製剤を包含する。これらの小胞状の製剤は、任意の投与方法、たとえば皮下投与、局所投与、または静脈内投与に対して好適である。理論に限定された任意の方法にとらわれることなく、本明細書で開示された小胞状の製剤による内因性の有機化合物の驚くほど効率的で許容範囲の広い隔離は、界面活性剤などの膜アダプター（ｍｅｍｂｒａｎｅ  ａｄａｐｔｅｒｓ）の存在によりもたらされた小胞状の製剤の液晶性によって生じると信じられている。様々な実施の形態では、小胞状の製剤は、例示的な製剤１〜１２９に記載の製剤のうちの１つである。好ましい実施の形態では、小胞状の製剤は質量にして約２５％〜約３０％の界面活性剤を含む。
【００１２】
ある実施の形態では、本願発明は、痛みまたは炎症を治療するためにヒトの皮膚へ輸送する際に、アラキドン酸を含む内因性の有機化合物を隔離することができる脂質および界面活性剤の小胞状の製剤を包含する。実施の形態によっては、これらの製剤は、小胞が血管中にそれることなく深部組織を浸透できるように設計されている。つまり、製剤はその痛みをある程度和らげるのに十分な量にて痛みの部位まで移動することができる。本願発明によると、深部組織への輸送には、皮膚下における筋肉組織および関節自体への製剤の輸送が含まれる。ただし、浸透性の輸送および製剤への露出に限定される。特定の実施の形態では、小胞状の製剤はヒトの皮膚に投与される際にアラキドン酸を隔離することができる。したがって小胞状の製剤は、たとえば痛みまたは炎症の病状を変化させることができる。本願発明の他の実施の形態では、アラキドン酸を隔離するよう設計された小胞状の製剤は、ぜんそく、脂漏性湿疹、気管支けいれん、アテローム血栓性の循環器疾患、静脈血栓疾患、痛み、および月経困難症を防止および／または治療するために、エイコサノイドを含む代謝産物の形成を阻害するためにも使用されてもよい。様々な実施の形態では、アラキドン酸を隔離可能な小胞状の製剤は、例示的な製剤１〜１２９に記載の製剤のうちの１つである。
【００１３】
本願発明のある実施の形態では、１つ以上のリン脂質および１つ以上の非イオン性界面活性剤を含む小胞状の製剤は、ヒトの皮膚に対する投与時にコレステロールを隔離することができる。したがって、高コレステロール血症の治療に対するコレステロールの蓄積または摂取を減少させることができる。本願発明は、トリグリセリドを隔離するのに有効な１つ以上のリン脂質および１つ以上の非イオン性界面活性剤を含む小胞状の製剤に関する。したがって、高トリグリセリド血症の治療に対するトリグリセリドの蓄積または摂取を減少させることができる。様々な実施の形態では、コレステロールまたはトリグリセリドを隔離可能な小胞状の製剤は、例示的な製剤１〜１２９に記載の製剤のうちの１つである。
【００１４】
本願発明の小胞状の製剤はまた、ホルモン感受性リパーゼ（ＨＳＬ）などの脂肪酸代謝に関与する因子を隔離するために使用されてもよい。ＨＳＬを阻害することにより、トリグリセリドがグリセロールおよび脂肪酸に変換することが阻害される。その結果、血漿遊離脂肪酸が減少する。したがって、本願発明の小胞状の製剤は、インスリン抵抗性、メタボリック症候群Ｘ、脂質異常症およびリポタンパク質代謝異常を含む血漿脂肪酸の減少が望まれる場合に有用である。様々な実施の形態では、脂肪酸代謝に関与する因子を隔離可能な小胞状の製剤は、例示的な製剤１〜１２９に記載の製剤のうちの１つである。
【００１５】
本願発明は、たとえば金属毒性を治療するためのヒトの皮膚への投与時に金属（キレート剤として）を隔離するために有効な１つ以上のリン脂質および１つ以上の非イオン性界面活性剤を含む小胞状の製剤に関する。様々な実施の形態では、金属を隔離可能な小胞状の製剤は、例示的な製剤１〜１２９に記載の製剤のうちの１つである。
【００１６】
本願発明は、ヒトの皮膚への投与時に毒素（たとえばＤＤＴ）を隔離するために有効な１つ以上のリン脂質および１つ以上の非イオン性界面活性剤を含む小胞状の製剤に関する。様々な実施の形態では、ＤＤＴなどの毒素を隔離可能な小胞状の製剤は、例示的な製剤１〜１２９に記載の製剤のうちの１つである。
【００１７】
本願発明は、炎症およびぜんそくなどの炎症性関連の疾患を治療するためのヒトの皮膚への投与時に、炎症性の伝達物質（たとえばインターロイキンなどのサイトカインまたは症状をもたらす抗原）を隔離するために有効な１つ以上のリン脂質および１つ以上の非イオン性界面活性剤を含む小胞状の製剤に関する。様々な実施の形態では、炎症性の伝達物質を隔離可能な小胞状の製剤は、例示的な製剤１〜１２９に記載の製剤のうちの１つである。
【００１８】
本願発明は、アルツハイマー病を治療するための投与時にアミロイドを隔離するために有効な１つ以上のリン脂質および１つ以上の非イオン性界面活性剤を含む小胞状の製剤に関する。そのような製剤は、本実施の形態に従って静脈内に投与されてもよい。様々な実施の形態では、アミロイドを隔離可能な小胞状の製剤は、例示的な製剤１〜１２９に記述された製剤のうちの１つである。
【００１９】
本願発明は、痛風またはＡＭＤなどの黄斑変性症を治療するための投与時に尿酸を隔離するために有効な１つ以上のリン脂質および１つ以上の非イオン性界面活性剤を含む小胞状の製剤に関する。そのような製剤は、本実施の形態に従って局所的にまたは硝子体内に投与されてもよい。様々な実施の形態では、尿酸を隔離可能な小胞状の製剤は、例示的な製剤１〜１２９に記述された製剤のうちの１つである。
【００２０】
本願発明は、スクアレンを隔離するため、したがってたとえば糸状菌に対する静真菌活性をもたらすために有効な１つ以上のリン脂質および１つ以上の非イオン性界面活性剤を含む小胞状の製剤に関する。これらの小胞状の製剤は任意の投与方法、たとえば皮下投与、局所投与、または静脈内投与に好適である。様々な実施の形態では、スクアレンを隔離可能な小胞状の製剤は、例示的な製剤１〜１２９に記述された製剤のうちの１つである。
【００２１】
本願発明の製剤は、薬剤的に活性のある任意の薬剤、つまり非脂質性で非界面活性剤性の薬剤的に活性のある任意の薬剤を含まずに形成されている。
【００２２】
ここで使用されるように、「製剤」との用語は、含有物または成分が、脂肪酸に関連する疾患、低コレステロール血症、高トリグリセリド血症、骨関節炎の痛みを含む痛み、炎症、感染症、または金属毒性を含む毒性、または上記の任意の疾患の治療に対して規制認可を受けている薬剤的に活性のある薬剤、つまり非脂質性で非界面活性剤の任意の活性薬剤と併用されることを示すことを意図しない。
【００２３】
認識された活性薬剤は見つかっていないが、小胞は治療効果、つまり脂肪酸欠乏症、脂肪酸代謝、高トリグリセリド血症および高コレステロール血症に関連する疾患、または上述した任意の疾患の治療に対する効果をもたらす。任意の理論に制約されることなく、出願人は小胞の成分それ自体がこの効果に関与していると信じている。
【００２４】
ある実施の形態では、本願発明は、本願発明の製剤が充填された１つ以上の容器と、脂肪酸欠乏症、脂肪酸代謝、高トリグリセリド血症および高コレステロール血症に関連する任意の疾患、または上述した任意の疾患を治療するために製剤を患者または被験者に投与するための取扱説明書とを含む医薬品のパッケージまたはキットを提供する。実施の形態によっては、製剤は１つ以上のリン脂質および１つ以上の界面活性剤を含む。実施の形態によっては、本製剤は薬剤的に活性のある薬剤、つまり脂肪酸代謝、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、骨関節炎の痛みを含む痛み、炎症、真菌感染症または細菌感染症を含む感染症、金属毒性を含む毒性、または上述した他の任意の疾患を含む脂肪酸欠乏症に関連する疾患を治療するために、任意の国において販売承認または規制許可された非脂質性で非界面活性剤性の薬剤的に活性のある任意の薬剤を含まない。様々な実施の形態では、本容器は懸濁液、乳濁液、ゲル、クリーム、ローション、スプレー、フィルム形成液またはラッカーとして形成された製剤を含む。本願発明は上述した任意の方法に使用可能なパッケージまたはキットを提供する。
【００２５】
ある実施の形態では、本願発明は、脂肪酸欠乏症，脂肪酸代謝，高トリグリセリド血症，高コレステロール血症、または上記の任意の疾患に関連した疾患を治療するための方法を含む。この場合、本願発明の小胞状の製剤は、１週間以上の期間、たとえば少なくとも５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間、または１２週間、１６週間、２４週間、４ヶ月、６ヶ月、８ヶ月、１０ヶ月、１年、２年以上、または無制限の期間にわたり投与される。
【００２６】
ある実施の形態では、本願発明の製剤は１つ以上のリン脂質、１つ以上の非イオン性界面活性剤を含み、薬剤的に活性のある任意の薬剤、つまり脂肪酸欠乏症、脂肪酸代謝、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、骨関節炎の痛みを含む痛み、炎症、真菌感染症もしくは細菌感染症を含む感染症、または金属毒性を含む毒性、または上記の任意の疾患に関連する疾患の治療に対して規制認可を受けている非脂質性で非界面活性剤性の薬剤的に活性のある任意の薬剤を含まない。
【００２７】
ある実施の形態では、０．１〜１０ｇの投与量の本願発明の製剤が、脂肪酸欠乏症、脂肪酸代謝、高トリグリセリド血症および高コレステロール血症に関連する疾患、または上述した任意の疾患を治療するために患者に投与される。または、１〜１０ｇの投与量の本製剤が、脂肪酸欠乏症、脂肪酸代謝、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、または上述した任意の疾患に関連する疾患を治療するために、患者に投与される。または、１〜５ｇの投与量の本製剤が、脂肪酸欠乏症、脂肪酸代謝、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、骨関節炎の痛みを含む痛み、炎症、真菌感染症もしくは細菌感染症を含む感染症、または金属毒性を含む毒性、または上述した任意の疾患に関連する疾患を治療するために、患者に投与される。または、投与量１ｇ、２ｇ、３ｇ、４ｇ、５ｇ、６ｇ、７ｇ、８ｇ、９ｇ、１０ｇの製剤が、脂肪酸欠乏症、脂肪酸代謝、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、骨関節炎の痛みを含む痛み、炎症、真菌感染症もしくは細菌感染症を含む感染症、または金属毒性を含む毒性、または上述した任意の疾患に関連する疾患を治療するために、患者に投与される。実施の形態によっては、投与量はデフォーマソームの総重量として測定される。実施の形態によっては、投与量はデフォーマソーム中の脂質および界面活性剤の総重量として測定される。投与は、脂肪酸欠乏症、脂肪酸代謝、高トリグリセリド血症および高コレステロール血症に関連する疾患、または上述した任意の疾患を治療するために、毎日１回か２回行われてもよい。投与は本願発明に従って１週間あたり１回、２回、３回、４回、５回、６回または７回行われてもよい。投与は本願発明に従って毎日、１日おき、または１週間あたり２〜３回行われてもよい。
【００２８】
実施の形態によっては、医薬組成物中の脂質はリン脂質である。実施の形態によっては、第２の脂質はリゾリン脂質である。実施の形態によっては、界面活性剤は非イオン性界面活性剤である。
【００２９】
実施の形態によっては、本願発明の組成物は小胞または他の拡張性表面凝集体（ＥＳＡｓ）を形成する。小胞状の製剤は、皮膚などの半透過性の障壁を通過する浸透性能が向上する。小胞の適応性および変形性により、小胞が皮膚の下を筋肉や間接自体に向かって浸透することが可能になる。しかし、小胞の大きさによって、血管系への浸透が阻害され、結果として浸透性の輸送も阻害される。任意の作用機構に限定されないが、本願発明の製剤は、変形性および／または適応性に特徴を有する小胞を形成可能である。小胞の適応性または変形性は、浸透前の小胞の平均直径よりも少なくとも５０％小さな平均直径を有する孔を備えた障壁を浸透する小胞の性能により規定されてもよい。
【００３０】
実施の形態によっては、本願発明の小胞状の組成物は、たとえば脂肪酸のホスホリパーゼに富む部位への的を絞った輸送を提供する。ホスホリパーゼに富む部位は、たとえばバクテリア（ｎａｒｃａｄｉａを含む）または菌類などの微生物を含む炎症性のプロセスまたは部位の一部である組織である。任意の作用機序または任意の理論に制限されないが、本願発明の小胞状の組成物はホスホリパーゼにより分解される。したがって、炎症性の過程（たとえばがんまたはぜんそく）の一部として放出された、またはバクテリアや菌類などの微生物との接触時に放出されたホスホリパーゼは数多くの効果をもたらしうる。それらには、小胞状の組成物の標的組織への迅速な流入、細胞内もしくは膜内の脂質のホメオスタシスの変化を含むが、これらには限られない。その結果、浸透性の上昇および構成物質を伴う小胞状の組成物の迅速な代謝を含むアポトーシスの上昇または膜機能の変化が生じうる。
【図面の簡単な説明】
【００３１】
（詳細な説明）
一般に、本明細書中で使用されている命名法および本明細書中で説明される有機化学、医薬品化学、および薬理学の実験手順は、よく知られており、当該技術分野では普通に使用されている。特に規定しない限り、本明細書中で使用されているすべての技術用語および科学用語は一般に、本開示が属する分野のある当業者が普通に理解するのと同じ意味である。
【００３２】
「被験者」との用語は、霊長類（たとえばヒト）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、またはマウスを含む動物を意味するが、これらには限定されない。ここでは、たとえばヒトの被験者などの哺乳類の被験者を参照して、「被験者」および「患者」との用語を区別せずに使用する。
【００３３】
本明細書で使用されるように、「十分な量」、特定の効果をもたらすため「に有効な量」または「に十分な量」とは、本願発明の製剤が所望の効果をもたらすのに有効な量をいう。所望の効果とは、任意に治療効果（つまり、治療に有効な量の投与による）である。別の言い方をすれば、「治療に有効な」量とは、少なくとも１つの臨床症状において何らかの緩和、軽減、および／または減少をもたらす量をいう。本願発明の方法により治療できる疾患に関連した臨床症状は、当業者に公知である。さらに、何らかの利益が被験者に与えられる限り、治療効果が完全であったり病気が治ったりする必要がないことを当業者は理解するであろう。たとえば、「十分な量」または「〜に十分な量」は、脂肪酸欠乏症、高トリグリセリド血症もしくは高コレステロール血症、または他の関節痛もしくは筋肉痛という症状の治療に有効な量でありうる。
【００３４】
本明細書中で使用されるように、「治療する（ｔｒｅａｔ）」、「〜を治療する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」または「〜の治療」との用語は、被験者の病状の重篤度が低下または少なくとも部分的に向上もしくは改善すること、および／または少なくとも１つの臨床症状における何らかの緩和、軽減もしくは減少がもたらされること、および／または病状の進行に阻害もしくは遅延が見られること、および／または病気もしくは疾病の発病の進行に遅延が見られることをいう。「治療する」、「〜を治療する」または「〜の治療」との用語はまた、病状に対処することも意味する。
【００３５】
本明細書中で使用されるように、「薬剤的に許容される」との用語は、本願発明の製剤に関して使用された場合、本製剤が投与された被験者に許容できないレベルの炎症（ｉｒｒｉｔａｔｉｏｎ）をもたらしてしまわないことを意味する。規制当局による承認に適した製剤を提供するためには、そのようなレベルは十分に低いことが好ましい。
【００３６】
本明細書中で数値に関して使用されるように、「約」との用語は、測定時の通常の実験誤差から生じることが予想される値を含む、特定の数値の周囲の範囲を意味する。たとえば、ある実施の形態では、「約」との用語は、特定の数値に関連して使用された場合には、±２０％の範囲を意味し、特に断らない限り±１％、±２％、±３％、±４％、±５％、±１０％、±１５％、または±２０％の数値を意味する。
【００３７】
「アルキル」との用語は、直鎖状または分枝状で飽和した一価の炭化水素基を示す。本明細書中で示すように、アルキルは１つ以上の置換基Ｑによって任意に置換されていてもよい。また特に断らない限り、「アルキル」との用語は直鎖状および分枝状の両方のアルキルを包含する。ある実施の形態では、アルキルは炭素原子数が１〜２０（Ｃ１−２０）、１〜１５（Ｃ１−１５）、１〜１２（Ｃ１−１２）、１〜１０（Ｃ１−１０）、もしくは１〜６（Ｃ１−６）の直鎖状で一価の飽和炭化水素基、または炭素原子数が３〜２０（Ｃ３−２０）、３〜１５（Ｃ３−１５）、３〜１２（Ｃ３−１２）、３〜１０（Ｃ３−１０）、もしくは３〜６（Ｃ３−６）の分枝した一価の飽和炭化水素基である。本明細書中で使用されるように、直鎖状のＣ１−６および分枝状のＣ３−６アルキル基は「低級アルキル」とも呼ばれる。アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル（すべての異性体を含む）、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル（すべての異性体を含む）、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル（すべての異性体を含む）、およびヘキシル（すべての異性体を含む）が含まれるが、これらには限られない。たとえばＣ１−６アルキルとは、炭素原子数が１〜６の直鎖状で一価の飽和炭化水素基または炭素原子数が３〜６の分枝した一価の飽和炭化水素基をいう。化学技術では、本願明細書で説明するより長い鎖を使用することが適切であってもよい、または生成される分子の特性（溶解性など）が使用に適切となるように、分子内で一定限度の量である場合に限り適切であってもよいと理解される。したがって、当業者は上述したより長いアルキル置換基を使用してもよいが、これらは所望の機能を提供するために適切な場合にのみ使用されるであろう。
【００３８】
「アリール」との用語は、単環の芳香族基および／または少なくとも１つの芳香族炭化水素環を含む多環式で一価の芳香族基をいう。ある実施の形態では、アリールは６〜２０（Ｃ６−２０）、６〜１５（Ｃ６−１５）、または６〜１０（Ｃ６−１０）の環原子を有する。アリール基の例にはフェニル基、ナフチル基、フルオレニル、アズレニル、アントリル、フェナントリル、ピレニル、ビフェニル、およびテルフェニルが含まれるが、これらには限られない。アリールはまた二環式または三環式の炭素環をいう。ここでは１つの環は芳香族であり、他の環は飽和、部分不飽和、または芳香族の、たとえばジヒドロナフチル基、インデニル、インダニル、またはテトラヒドロナフチル基（テトラリニル）であってもよい。ある実施の形態では、本明細書中で説明するようにアリールはまた１つ以上の置換基Ｑにより任意に置換されていてもよい。
【００３９】
「ヘテロアリール」との用語は、単環の芳香族基および／または少なくとも１つの芳香環を含む多環式の芳香族基を示す。ここでは、少なくとも１つの芳香環は、Ｏ、ＳおよびＮから独立して選択された１つ以上のヘテロ原子を含む。各環中のヘテロ原子の総数が４以下で、各環が少なくとも１つの炭素原子を含むとすると、ヘテロアリール基の各環は１つまたは２つの酸素原子、１つまたは２つの硫黄原子、および／または１〜４つの窒素原子を含みうる。ヘテロアリールは任意のヘテロ原子または炭素原子において主構造に結合していてもよい。これにより安定化合物を作ることが可能となる。ある実施の形態では、ヘテロアリールは、５〜２０、５〜１５、または５〜１０個の環原子を有する。単環のヘテロアリール基の例としては、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾリニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チエニル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、およびトリアジニルが含まれるが、これらに限定されない。二環式ヘテロアリール基の例としては、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、クロモニル、クマリニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、プリニル、ピロロピリジニル、フロピリジニル、チエノピリジニル、ジヒドロイソインドリル、およびテトラヒドロキノリニルが含まれるが、これらに限定されない。三環式のヘテロアリール基の例としては、カルバゾリル、ベンズインドリル、フェナントロリニル、アクリジニル、フェナントリジニル、およびキサンテニルが含まれるが、これらに限定されない。ある実施の形態では、本明細書中で説明するように、ヘテロアリールはまた１つ以上の置換基Ｚによって任意に置換されていてもよい。
【００４０】
「アルケノイル」という用語は、本明細書中で使用されるように、−Ｃ（Ｏ）−アルケニルを示す。「アルケニル」との用語は、１つ以上、ある実施の形態では１〜５個の炭素間二重結合を含む直鎖状または分枝した一価の炭化水素基を示す。本明細書中で説明されるように、アルケニルは１つ以上の置換基Ｚによって任意に置換されてもよい。「アルケニル」との用語はまた、当業者に理解されるように、「シス」および「トランス」の立体配置、または「Ｚ」および「Ｅ」の立体配置を有する基をも含む。本明細書中で使用されるように、「アルケニル」との用語は、特に指定しない限り直鎖状および分枝状の両方のアルケニルを包含する。たとえば、Ｃ２−６のアルケニルは、炭素原子数が２〜６の直鎖状で不飽和の一価の炭化水素基または炭素原子数が３〜６の分枝した不飽和の一価の炭化水素基を示す。ある実施の形態では、アルケニルは、炭素原子数が２〜３０（Ｃ２−３０）、２〜２４（Ｃ２−２４）、２〜２０（Ｃ２−２０）、２〜１５（Ｃ２−１５）、２〜１２（Ｃ２−１２）、２〜１０（Ｃ２−１０）、もしくは２〜６（Ｃ２−６）の直鎖状で一価の炭化水素基、または炭素原子数が３〜３０（Ｃ３−３０）、３〜２４（Ｃ３−２４）、３〜２０（Ｃ３−２０）、３〜１５（Ｃ３−１５）、３〜１２（Ｃ３−１２）、３〜１０（Ｃ３−１０）、もしくは３〜６（Ｃ３−６）の分枝した一価の炭化水素基である。アルケニル基の例には、エテニル，プロペン−１−イル，プロペン−２−イル、アリル、ブテニル、および４−メチルブテニルが含まれるが、これらには限られない。ある実施の形態では、アルケノイルはモノ−アルケノイルであって、１つの炭素間二重結合を含む。ある実施の形態では、アルケノイルはジ−アルケノイルであって、２つの炭素間二重結合を含む。ある実施の形態では、アルケノイルはポリ−アルケノイルであって、２つより多い炭素間二重結合を含む。
【００４１】
「ヘテロシクリル」または「複素環の」との用語は、少なくとも１つの非芳香環を含む単環の非芳香環系および／または多環の環系を示す。ここでは、１つ以上の非芳香環原子は、Ｏ、ＳまたはＮから独立して選択されたヘテロ原子であり、残りの環原子は炭素原子である。ある実施の形態では、ヘテロシクリルつまり複素環基は、３〜２０、３〜１５、３〜１０、３〜８、４〜７、または５〜６の環原子を有する。ある実施の形態では、ヘテロシクリルは単環式、二環式、三環式、または四環式の環系であり、融合または架橋した環系を含んでもよい。またヘテロシクリルでは窒素または硫黄原子が任意に酸化されていてもよく、窒素原子が任意に四級化されていてもよい。部分的もしくは完全に飽和した環、または芳香族の環があってもよい。ヘテロシクリルは任意のヘテロ原子または炭素原子にて主構造に結合していてもよい。これにより安定化合物の形成が可能となる。そのような複素環基の例としては、アクリジニル、アゼピニル、ベンゾイミダゾリル、ベンズインドリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンズイソキサジニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラノニル、ベンゾフラニル、ベンゾナフトフラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾピラニル、ベンゾテトラヒドロフラニル、ベンゾテトラヒドロチエニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオピラニル、ベンゾキサジニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル、β−カルボリニル、カルバゾリル、クロマニル、クロモニル、シンノリニル、クマリニル、デカヒドロイソキノリニル、ジベンゾフラニル、ジヒドロベンズイソチアジニル、ジヒドロベンズイソオキサジニル、ジヒドロフリル、ジヒドロピラニル、ジオキソラニル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジオキソラニル、１，４−ジチアニル、フラノニル、フラニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、イミダゾピリジニル、イミダゾチアゾリル、インダゾリル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、イソベンゾテトラヒドロフラニル、イソベンゾテトラヒドロチエニル、イソベンゾチエニル、イソクロマニル、イソクマリニル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリル、イソキサゾリジニル、イソキサゾリル、モルフォリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、オキサジアゾリル、オキサゾリジノニル、オキサゾリジニル、オキサゾロピリジニル、オキサゾリル、オキシラニル、ペリミジニル、フェナントリジニル、フェナトロリニル、フェナルサジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、４−ピペリドニル、プテリジニル、プリニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリドピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロピラニル、テト���ヒドロチエニル、テトラゾリル、チアジアゾロピリミジニル、チアジアゾリル、チアモルフォリニル、チアゾリジニル、チアゾリル、チエニル、トリアジニル、トリアゾリル、および１，３，５−トリチアニルが含まれるが、これらに限定されない。ある実施の形態では、複素環はまた、本明細書中で説明したように１つ以上の置換基Ｚによって任意に置換されていてもよい。
【００４２】
「ハロゲン」、「ハロゲン化合物」または「ハロ」との用語は、フッ素、塩素、臭素、および／またはヨウ素のことをいう。
【００４３】
「任意に置換された」という用語は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルを含む基が、１つ以上、ある実施の形態では１つ、２つ、３つまたは４つの置換基Ｚにより置換されていてもよいことを意味することが意図されている。ここで各Ｚは、シアノ、ハロ、オキソ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、ハロ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ６〜１４アリール、Ｃ７〜１４アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−Ｃ（ＮＲｅ）ＮＲｆＲｇ、−ＯＲｅ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｅ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−ＯＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｆＲｇ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒｅ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒｅ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｆ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）ＯＲｆ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｅＣ（＝ＮＲｈ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｅＳ（Ｏ）Ｒｆ、−ＮＲｅＳ（Ｏ）２Ｒｆ、−ＮＲｅＳ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｅＳ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇ、−ＳＲｅ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇから構成される基から独立して選択される。Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、およびＲｈのそれぞれは、独立して水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ６〜１４アリール、Ｃ７〜１４アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルである。またはＲｆおよびＲｇは、それらが結合した窒素原子とともにヘテロシクリルを形成する。
【００４４】
「溶媒和物」という用語は、ここで提供される化合物またはその塩をいう。溶媒和物にはさらに、非共有結合である分子間力により結合した化学量論的または非化学量論的な量の溶媒が含まれる。溶媒が水である場合、溶媒和物は水和物である。
【００４５】
本開示によると、「〜を含む」との用語は、包括的つまり非制限的であって、列挙されていない追加的な要素または方法のステップを排除するものではない。一方、「〜構成される」との用語は、特定されていない任意の要素、ステップまたは含有物を除外する。また、「〜から実質的に構成される」との用語は、本願発明の基本的特徴を実質的に変化させる任意の要素、ステップまたは含有物を除外する。
【００４６】
実施の形態によっては、本明細書中で提供される本願発明の製剤は、少なくとも１つの脂質（好ましくはリン脂質）と、少なくとも１つの界面活性剤（好ましくは非イオン性界面活性剤）と、を含み、薬剤的に許容される溶媒（好ましくは水溶液で、好ましくは３．５〜９．０、好ましくは４〜７．５のｐＨを有する）に任意に懸濁されている。本願発明の製剤は、緩衝液、抗酸化物質、防腐剤、殺菌剤、抗菌剤、皮膚軟化剤、共溶媒、および／または増粘剤を任意に含んでもよい。実施の形態によっては、本願発明の製剤は、１つ以上の脂質（好ましくは１つ以上のリン脂質）の混合物を含む。実施の形態によっては、本願発明の製剤は、少なくとも１つの脂質（好ましくはリン脂質）と、少なくとも１つの界面活性剤（好ましくは非イオン性界面活性剤）と、薬剤的に許容できるキャリアと、任意的に緩衝液、抗酸化物質、防腐剤、殺菌剤、抗菌剤、皮膚軟化剤、共溶媒、および／または増粘剤と、から実質的に構成される。実施の形態によっては、本願発明の製剤は、少なくとも１つの脂質（好ましくはリン脂質）と、少なくとも１つの界面活性剤（好ましくは非イオン性界面活性剤）と、薬剤的に許容できるキャリアと、緩衝液、抗酸化物質、防腐剤、殺菌剤、抗菌剤、皮膚軟化剤、共溶媒、および増粘剤のうちの１つ以上とから構成される。
【００４７】
（脂質）
本開示では、「脂質」は脂肪に似ているかそれと同等な特性を有する任意の物質である。脂質は一般に、伸長した無極性基（「鎖」：Ｘ）を有し、一般に水溶性で極性で親水性の部分である「頭部（ｈｅａｄ）」基（Ｙ）も有し、式Ｉの基本構造を有する。
【００４８】
【化１】
2013502436.tif 000002
式中、ｎは０以上である。
【００４９】
ｎ＝０の脂質を無極性脂質と呼び、ｎ≧ｌの脂質を極性脂質と呼ぶ。この意味では、すべての両親媒性物質を脂質と呼ぶことができ、これらは本開示に含まれる。このような親媒性物質には、グリセリド、グリセロリン脂質、グリセロホスフィノ脂質、グリセロホスホノ脂質、硫脂質、スフィンゴ脂質、イソプレノイド脂質、ステロイドまたはステロールおよび炭水化物含有脂質が含まれるが、これらに限定されない。関連する脂質および脂質に関連する定義は、欧州特許公開第０４７５１６０Ａｌ号（たとえばｐ．４の１．８〜ｐ．６の１．３を参照）および米国特許第６１６５５００号（たとえば第６欄の１．１０〜第７欄の１．５８を参照）に説明されている。これらはその全体が参照により本明細書に援用される。
【００５０】
リン脂質は、様々な実施の形態では（１）グリセロールまたはスフィンゴシンに由来する部分、（２）リン酸基、および／または（３）コリンなどの単純な有機分子を含んでいてもよい。ここでいうリン脂質は、たとえば式ＩＩの化合物であってもよい。
【００５１】
【化２】
2013502436.tif 000003
式中、Ｒ１およびＲ２は、水素、ＯＨ、アルキル基、脂肪族鎖、脂肪酸または脂肪アルコール由来の脂肪族鎖である。ただし、Ｒ１およびＲ２の両方が水素、ＯＨまたはＣ１−Ｃ３のアルキル基であることはできない。実施の形態によっては、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して、ほとんどの場合脂肪酸または脂肪アルコールから誘導された脂肪族鎖である。通常、Ｒ３は水素である。
【００５２】
リン酸塩のＯＨ−基は、基のイオン化の程度に応じてヒドロキシル基またはヒドロキシルアニオン（つまり水酸化物）の形態である。さらに、Ｒ４はプロトンまたは短鎖アルキル基（トリメチルアンモニウム基などのトリ−短鎖アルキルアンモニウム基、または２−トリメチルアンモニウムエチル基（コリニル）もしくは２−ジメチルアンモニウム短鎖アルキル基などのアミノ置換短鎖アルキル基により置換）であってもよい。
【００５３】
スフィンゴリン脂質は、たとえば式ＩＩＢの化合物である。
【００５４】
【化３】
2013502436.tif 000004
式中、Ｒ１はアミド結合を介してスフィンゴシン（Ｓｐｈｉｎｇｏｓｉｎｅ）の窒素に結合した脂肪酸である。Ｒ４は式ＩＩで示したのと同様の意味を有する。
【００５５】
脂質は式ＩＩまたはＩＩＢで示した物質であることが好ましい。式中、Ｒ１および／またはＲ２は、アシルまたはアルキル、ｎ−ヒドロキシアシルまたはｎ−ヒドロキシアルキルであるが、鎖のほぼ任意の位置に結合した１つ以上のメチル基により分枝していてもよい。メチル基は通常、鎖の端部近くに位置する（イソまたはアンテイソ）ことが多い。さらにＲ１基およびＲ２基は、飽和していてもよいし、不飽和（モノ−、ジ−またはポリ−不飽和）であってもよい。Ｒ３は水素である。Ｒ４は２−トリメチルアンモニウムエチル（後者はホスファチジルコリンの頭部基に相当する）、２−ジメチルアンモニウムエチル、２−メチルアンモニウムエチルまたは２−アミノエチル（ホスファチジルエタノールアミンの頭部基に相当する）である。天然に生成されるグリセロリン脂質を使用することを選択した場合、Ｒ４はまたプロトン（ホスファチジン酸を生じる）、セリン（ホスファチジルセリンを生じる）、グリセロール（ホスファチジルグリセロールを生じる）、イノシトール（ホスファチジルイノシトールを生じる）、またはアルキルアミン基（エチルアミンの場合、ホスファチジルエタノールアミンを生じる）であってもよい。または、脂質二重膜を形成可能な他の任意の極性の十分なリン酸塩エステルも、本願開示の製剤を製造するために、同様に考慮されてもよい。
【００５６】
リン脂質は、たとえば式ＩＩＣの化合物である。
【００５７】
【化４】
2013502436.tif 000005
式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立してアシル基、アルキル基、ｎ−ヒドロキシアシル基またはｎ−ヒドロキシアルキル基であるが、最も多くの場合、脂肪酸または脂肪アルコールから誘導される。この場合、Ｒ１およびＲ２は、鎖のほぼ任意の位置に結合した１つ以上のメチル基により分枝していてもよい。メチル基は通常、鎖の端部近くに位置する（イソまたはアンテイソ）。ただし、Ｒ１およびＲ２の両方が水素、ＯＨまたはＣ１−Ｃ３のアルキル基であることはできない。さらにＲ１基およびＲ２基は、飽和していてもよいし、不飽和（モノ−、ジ−またはポリ−不飽和）であってもよい。Ｒ３は水素である。リン酸のＯＨ基は、基のイオン化の程度に応じてヒドロキシルラジカルまたはヒドロキシルアニオン（つまり水酸化物）の形態である。さらに、Ｒ４は、プロトン、またはトリメチルアンモニウム基などのトリ−短鎖アルキルアンモニウム基により置換された短鎖アルキル基、または２−トリメチルアンモニウムエチル基（コリニル（ｃｈｏｌｉｎｙｌ））もしくは２−ジメチルアンモニウム短鎖アルキル基などのアミノ置換された短鎖アルキル基であってもよい。Ｒ４は２−トリメチルアンモニウムエチル（後者はホスファチジルコリンの頭部基に相当する）、２−ジメチルアンモニウムエチル、２−メチルアンモニウムエチルまたは２−アミノエチル（ホスファチジルエタノールアミンの頭部基に相当する）である。天然に生成されるグリセロリン脂質を使用することを選択した場合、Ｒ４はまたプロトン（ホスファチジン酸を生じる）、セリン（ホスファチジルセリンを生じる）、グリセロール（ホスファチジルグリセロールを生じる）、イノシトール（ホスファチジルイノシトールを生じる）、またはアルキルアミン基（エチルアミンの場合、ホスファチジルエタノールアミンを生じる）であってもよい。または、脂質二重膜を形成可能な他の任意の極性の十分なリン酸塩エステルも、本願開示の製剤を製造するために、同様に考慮されてもよい。
【００５８】
表１には、本開示のある実施の形態に従った好ましいリン脂質を示す。
【００５９】
【表１】
2013502436.tif 000006
【００６０】
本開示に関連した好ましい脂質は、非荷電性で、安定し十分に水和した二重膜を形成する。ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、およびスフィンゴミエリンが、そのような脂質の最も際立った典型例である。それら脂質のいずれも表１に示した液相二重膜を形成する鎖を有しうる。ここでは脂質鎖は望ましくは無秩序状態にある。
【００６１】
逆に負に荷電した（つまりアニオン性の）脂質もまた小胞状の脂質二重膜に取り込むことができる。そのような荷電した脂質の魅力的な例としてホスファチジルグリセロール、ホスファチジルイノシトールが挙げられ、それに準ずる例としてホスファチジン酸（およびそのアルキルエステル）またはホスファチジルセリンが挙げられる。荷電した脂質のみから小胞を製造することは、電気的に中立な二重膜成分とともに小胞を使用することに比べてあまり評価されないことを、当業者であれば誰でも理解するであろう。荷電した脂質を用いる場合、緩衝液の組成および／またはｐＨのケア（ｃａｒｅ）は、脂質の頭部基のイオン化の所望の程度および／または反対に荷電した薬剤と脂質分子との間の静電相互作用の所望の程度を確保するために選択されなければならない。さらに、中性の脂質に関して、荷電した二重膜脂質成分は原理的には表１に掲載した任意の鎖を有することができる。しかし、脂質鎖の流動性の役割を増大させる小胞の適応性、および液相中の脂質が互いに混合するためのよりよい性能のために、液相脂質二重膜を形成する鎖が明らかに好まれる。
【００６２】
脂質の脂肪酸−または脂肪アルコール−由来の鎖は、通常は以下の表２〜４に示す基本的な脂肪族鎖のタイプから選択される。
【００６３】
【表２】
2013502436.tif 000007
【００６４】
【表３】
2013502436.tif 000008
【００６５】
【表４】
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【００６６】
二重結合の他の組み合わせや位置も同様に可能である。
【００６７】
好適な脂肪残基はさらに、分枝していてもよい。たとえば、脂肪酸鎖のイソ位またはアンテイソ位のメチル基を含んでいてもよい。または１０−Ｒ−メチルオクタデカン酸もしくはツベルクロステアリン鎖のように、鎖の中央近くにメチル基を含んでいてもよい。イソプレノイドもまた、分枝した脂肪酸の中では比較的重要である。イソプレノイドの多くは、３，７，１１，１５−テトラメチルヘキサデセ−トランス−２−エノ−ｌ−オール、つまりクロロフィルの脂肪族アルコール部分から誘導される。例として５，９，１３，１７−テトラメチルオクタデカン酸、特に３，７，１１，１５−テトラメチルヘキサデカン酸（フィタン酸）および２，６，１０，１４−テトラメチルペンタデカン酸（プリスタン酸）が含まれる。４，８，１２−トリメチルトリデカン酸の良好な供給源は海洋生物である。脂肪残基上における二重結合と側鎖の組み合わせもまた可能である。
【００６８】
または、適切な脂肪残基は１つまたは少数のオキシ基または環状基を、特に中央または鎖の端部側に有してもよい。後者のうち最も有名なのは、シクロプロパン（およびシクロプロペンのこともある）環を含む脂環式の脂肪酸である。しかし、シクロヘキシル環およびシクロヘプチル環もまた本開示の目的に対して有用である可能性がある。２−（Ｄ）−ヒドロキシ脂肪酸は脂環式脂肪酸よりもさらに遍在しており、スフィンゴ脂質の構成成分としても重要である。１５−ヒドロキシ−ヘキサデカン酸および１７−ヒドロキシ−オクタデカン酸、そしておそらく９−ヒドロキシ−オクタデカ−トランス−１０、トランス−１２−ジエン（ジモルフェコール）および１３−ヒドロキシ−オクタデカ−シス−９、トランス−ｌｌ−ジエン（コリオール）酸もまた興味深い。ほぼ間違いなく、現在医薬品に使用されている最も有名なヒドロキシル脂肪酸は、最大９０％のヒマシ油を含み、水素化された状態で使用されることも多いリシノール酸、（Ｄ−（−）１２−ヒドロキシ−オクタデカ−シス−９−エン酸であろう。エポキシ−、メトキシ−、およびフラノイド−脂肪酸は、本開示の文脈では非常に限られた実用的な関心にすぎない。
【００６９】
一般に、不飽和化、分枝化または脂肪酸の他の任意の誘導体化は、本開示の目的に最も適している。そのような修飾は、脂肪酸鎖の中央または端部においてなされる。シス位の不飽和脂肪酸はまた、トランス位の不飽和脂肪酸よりもより好ましい。また、二重結合の少ない脂質基は二重結合の多い脂質基よりも好ましい。後者の酸化感受性の高さが理由である。さらに、一般に対称な鎖を有する脂質が非対称な鎖を有する脂質よりもより適している。
【００７０】
式ＩＩの好適な脂質は、たとえば従来はレシチンと呼ばれていた天然のホスファチジルコリンである。ホスファチジルコリンは、卵（パルミチン酸基（Ｃ１６：１）およびオレイン酸基（Ｃ１８：１）に富む。しかしステアリン酸基（Ｃ１８：０）、パルミトレイン酸基（Ｃ１６：１）、リノレン酸基（Ｃ１８：２）、およびアラキドン酸基（Ｃ２０：４）も含む）、大豆（Ｃ１８の不飽和鎖に富む。しかし他の少数の成分の中には数種のパルミチン酸基も含む）、ココナツ（飽和鎖に富む）、オリーブ（モノ不飽和鎖に富む）、サフラン（ベニバナ）およびヒマワリ（ｎ−６リノール酸に富む）、アマニ（ｎ−３リノレン酸に富む）、クジラの脂質（モノ不飽和ｎ−３鎖に富む）、プリムローズつまりサクラソウ（ｎ−３鎖に富む）から得ることができる。好ましい天然のホスファチジルエタノールアミン（従来はセファリンと呼ばれていた）は、卵または大豆から得られることが多い。好ましい生物由来のスフィンゴミエリンは、通常は卵または脳組織から調整される。好ましいホスファチジルセリンもまた通常は脳物質から得られる。一方、ホスファチジルグリセロールは優先的に大腸菌などの細菌から抽出されるか、またはホスホリパーゼＤを用いて天然のホスファチジルコリンから開始するトランスホスファチジル化の手法により調整される。好適に使用されるホスファチジルイノシトールは、市販の大豆リン脂質またはウシの肝臓抽出物から単離される。好ましいホスファチジン酸は上述した任意の供給源から抽出されるか、またはホスホリパーゼＤを用いて適切なホスファチジルコリンから調整される。
【００７１】
さらに、生成されるＥＳＡが確実に流体脂質二重膜を含むように鎖が選択されなければいけないとの条件の下、１２〜３０個の炭素原子、好ましくは１４〜２２個の炭素原子、さらにより好ましくは１６〜２０個の炭素原子とともに前の段落で定義したように、合成ホスファチジルコリン（式ＩＩのＲ４は２−トリメチルアンモニウムエチルに相当する）ならびにＲ１およびＲ２は脂肪族鎖である。これは通常、比較的短い飽和鎖および比較的長い不飽和鎖を使用することを意味する。完全に飽和した鎖あたり１０〜２０個の炭素原子、好ましくは１０〜１４個の炭素原子、不飽和鎖あたり１６〜２０個の炭素原子とともに前の段落で定義したように、合成スフィンゴミエリン（式ＩＩＢのＲ４は２−トリメチルアンモニウムエチルに相当する）およびＲ１は脂肪族鎖である。
【００７２】
合成ホスファチジルエタノールアミン（Ｒ４は２−アミノエチルである）、合成ホスファチジン酸（Ｒ４はプロトンである）またはそのエステル（Ｒ４はたとえばメチルまたはエチルなどの短鎖アルキルに相当する）、合成ホスファチジルセリン（Ｒ４はＬ−またはＤ−セリンである）、または合成ホスファチジル（ポリ）アルコール、たとえばホスファチジルイノシトール、ホスファチジルグリセロール（Ｒ４はＬ−またはＤ−グリセロールである）が脂質として好ましい。この場合、Ｒ１およびＲ２は同一またはタイプや長さが適度に異なる、特に本明細書中で既に掲載した対応する表中に挙げた脂肪残基である。さらに、Ｒ１はアルケニルをあらわしうる。Ｒ２はヒドロキシアルキル基、たとえばテトラデシルヒドロキシまたはヘキサデシルヒドロキシである。たとえばジテトラデシルまたはジヘキサデシルホスファチジルコリンまたはエタノールアミンでは、Ｒ１がアルケニル、Ｒ２がヒドロキシアシル、たとえばプラズマロゲン（Ｒ４トリメチルアンモニウムエチル）をあらわしうる。または、Ｒ１がアシル、たとえばラウリル、ミリストイルまたはパルミトイルをあらわし、Ｒ２がヒドロキシ、たとえば天然もしくは合成リゾホスファチジルコリンまたはリゾホスファチジルグリセロールまたはリゾホスファチジルエタノールアミンにおいて、たとえば１−ミリストイルまたは１−パルミトイルリゾホスファチジルコリンまたは−ホスファチジルエタノールアミンをあらわしうる。Ｒ３は水素を表すことが多い。
【００７３】
式ＩＩＢの脂質もまた、本開示という意味では適切な脂質である。式ＩＩＢでは、ｎ＝１であり、Ｒ１はアルケニル基であり、Ｒ２はアシルアミド基であり、Ｒ３は水素であり、Ｒ４は２−トリメチルアンモニウムエチル（コリン基）である。このような脂質はスフィンゴミエリンという名前で知られている。
【００７４】
好適な脂質はさらには、リゾホスファチジルコリン類似物質（ａｎａｌｏｇ）、たとえば１−ラウロイル−ｌ，３−ジヒドロキシプロパン−３−ホスホリルコリン、モノグリセリド、たとえばモノオレインもしくはモノミリスチン、セレブロシド、セラミドポリヘキソシド、スルファチド、スフィンゴプラズマロゲン、ガングリオシドまたはグリセリド（自由なまたはエステル化されたホスホリルまたはホスホノまたはホスフィノ基を第３位に有さない）である。そのようなグリセリドの例は、任意のアシルもしくはアルケニル基を有するジアシルグリセリドまたは１−アルケニル−ｌ−ヒドロキシ−２−アシルグリセリドである。ここで３−ヒドロキシ基は、炭水化物基の１つ、つまりたとえばモノガラクトシルグリセリンなどのガラクトシル基によってエーテル化されている。
【００７５】
所望の頭部または鎖基の特性を有する脂質は、天然前駆体または合成前駆体から、生化学的な方法、たとえばホスホリパーゼ（ホスホリパーゼＡｌ、Ａ２、Ｂ、Ｃ、特に、Ｄなど）、デサチュラーゼ、エロンゲース、アシルトランスフェラーゼなどによっても形成可能である。
【００７６】
さらに、適切な脂質は、任意の脂質であって、生体膜に含まれ、クロロホルムなどの無極性有機溶媒を用いて抽出可能である。既述した脂質に加えて、そのような脂質には、たとえばストラジオールなどのステロイド、またはコレステロール、β−シトステロール、デスモステロール、７−ケト−コレステロール、β−コレスタノールなどのステロール、レチノイドなどの脂溶性のビタミン、ビタミンＡ１もしくはＡ２、ビタミンＥなどのビタミン、ビタミンＫ１もしくはＫ２などのビタミンＫ、またはビタミンＤｌもしくはＤ３なども含まれる。
【００７７】
より水溶性の低い両親媒性の化合物には、（好ましくは）ミリストオレオイル、パルミトオレオイル、ペトロセリニル、ペトロセライジル（ｐｅｔｒｏｓｅｌａｉｄｙｌ）、オレオイル、エライジル、シス−もしくはトランス−バクセノイル、リノリル、リノレニル、リノレイジル（ｌｉｎｏｌａｉｄｙｌ）、オクタデカテトラエノイル、ゴンドイル（ｇｏｎｄｏｙｌ）、エイコサエノイル、エイコサジエノイル、エイコサトリエノイル、アラキドイル、シス−もしくはトランス−ドコサエノイル、ドコサジエノイル、ドコサトリエノイル、ドコサテトラエノイル、ラウロイル、トリデカノイル、ミリストイル、ペンタデカノイル、パルミトイル、ヘプタデカノイル、ステアロイルまたはノナデカノイル、グリセロリン脂質などの合成脂質、または分枝鎖を有する対応する誘導体または対応するジアルキルもしくはスフィンゴシン誘導体、糖脂質または他のジアシルもしくはジアルキル脂質が含まれる。
【００７８】
より水溶性の高い両親媒性の化合物は、より水溶性の低い上記の化合物から誘導されることが多い。また溶解性を増大させるために、これらの化合物は、ブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、オクタノイル、ノナノイル、デカノイルもしくはウンデカノイル置換基もしくは選択された互いに独立したいくつかの置換基、または溶解性を向上させるための異なる材料と、置換および／または複合化および／または結合される。
【００７９】
さらに適切な脂質は、ジアシル−もしくはジアルキル−グリセロホスホエタ−ノルアミドアゾポリエトキシレン誘導体、ジデカノイルホスファチジルコリン、またはジアシルホスホオリゴマルトビオンアミドである。
【００８０】
ある実施の形態では、製剤中の脂質の量は、質量で約１％〜約１２％、約１％〜約１０％、約１％〜約４％、約４％〜約７％または約７％〜約１０％である。特定の実施の形態では、脂質はリン脂質である。別の特定の実施の形態では、リン脂質はホスファチジルコリンである。
【００８１】
実施の形態によっては、製剤中の脂質はアルキル−リゾリン脂質を含まない。実施の形態によっては、製剤中の脂質はポリエノイル（ｅｎｅｙｌ）ホスファチジルコリンを含まない。
【００８２】
（界面活性剤）
「界面活性剤」との用語は通常の意味を有する。関連する界面活性剤のリストおよび界面活性剤関連の定義は欧州特許出願第０４７５１６０Ａｌ号（たとえばｐ．６の１．５〜ｐ．１４の１．１７を参照）および米国特許第６１６５５００号（たとえば第７欄の１．６０〜第１９欄の１．６４を参照）において提供される。各文献は、参照によりその全体が本願明細書に援用される。また、工業界面活性剤のハンドブックつまり米国薬局方や欧州薬局方（Ｐｈａｒｍ．Ｅｕ）などの適切な界面活性剤または医薬品のハンドブックにおいても提供される。実施の形態によっては、界面活性剤は米国特許出願公表第２００２／００１２６８０Ａｌ号（２００２年１月３１日発行）の表１〜１８に記載されたものである。この開示は、参照によりその全体が本願明細書に援用される。したがって以下のリストは、単に本特許出願に関連して特に一般的または有用ないくつかの界面活性剤のクラスを選択したものを提供するだけであり、決して完全または排他的なリストではない。本願開示に従って使用される好適な界面活性剤は、１２を超えるＨＬＢを有する界面活性剤を含む。本リストは、イオン化した長鎖脂肪酸または長鎖脂肪アルコール、長鎖脂肪性アンモニウム塩、たとえばアルキル−またはアルケノイル−トリメチル−、−ジメチル−および−メチル−アンモニウム塩、アルキル−またはアルケノイル−硫酸塩、長脂肪鎖ジメチル−アミンオキシド（ａｍｉｎｏｘｉｄｅｓ）、たとえばアルキル−またはアルケノイル−ジメチル−アミンオキシド、長脂肪鎖、たとえばアルカノイル、ジメチル−アミンオキシドおよび特にドデシルジメチル−アミンオキシド、長脂肪鎖、たとえばアルキル−Ｎ−メチルグルカミド−およびアルカノイル−Ｎ−メチルグルカミド、たとえばＭＥＧＡ−８、ＭＥＧＡ−９およびＭＥＧＡ−１０、Ｎ−長脂肪鎖−Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン、たとえばＮ−アルキル−Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン、３−（長脂肪鎖−ジメチルアンモニオ）−アルカン−スルホン酸塩、たとえば３−（アシル（ａｃｙｉ）ジメチルアンモニオ）−アルカンスルホン酸塩、スルホコハク酸塩の長脂肪鎖誘導体、たとえばビス（２−エチルアルキル）スルホコハク酸塩、長脂肪鎖−スルホベタイン、たとえばアシル−スルホベタイン、長脂肪鎖ベタイン、たとえばＥＭＰＩＧＥＮ  ＢＢまたはＺＷＩＴＴＥＲＧＥＮＴ−３−１６、−３−１４、−３−１２、−３−１０、もしくは−３−８、またはポリエチレン−グリコール−アシルフェニルエーテル、特にノナエチレン−グリコール−オクチル−フェニルエーテル、ポリエチレン−長脂肪鎖−エーテル、特にポリエチレン−アシルエーテル、たとえばノナエチレン−デシルエーテル、ノナエチレン−ドデシルエーテルもしくはオクタエチレン−ドデシルエーテル、ポリエチレングリコール−イソアシルエーテル、たとえばオクタエチレングリコール−イソトリデシルエーテル、ポリエチレングリコール−ソルビタン−長脂肪鎖エステル、たとえばポリエチレングリコール−ソルビタン−アシルエステルおよび特にポリオキシエチレン−モノラウリン酸塩（たとえばポリソルベート２０またはＴｗｅｅｎ２０）、ポリオキシエチレン−ソルビタン−モノオレエート（たとえばポリソ���ベート８０またはＴｗｅｅｎ８０）、ポリオキシエチレン−ソルビタン−モノラウロリレート（ｌａｕｒｏｌｅｙｌａｔｅ）、ポリオキシエチレン−ソルビタン−モノペトロセリナート、ポリオキシエチレン−ソルビタン−モノエライデート（ｅｌａｉｄａｔｅ）、ポリオキシエチレン−ソルビタン−ミリストオレイレート（ｏｌｅｙｌａｔｅ）、ポリオキシエチレン−ソルビタン−パルミトレイニレート（ｐａｌｍｉｔｏｌｅｉｎｙｌａｔｅ）、ポリオキシエチレン−ソルビタン−ｐ−エトローズリニレート（ｅｔｒｏｓｅｌｉｎｙｌａｔｅ）、ポリヒドロキシエチレン−長脂肪鎖エーテル、たとえばポリヒドロキシエチレン−アシルエーテル、たとえばポリヒドロキシエチレン−ラウリルエーテル、ポリヒドロキシエチレン−ミリストイルエーテル、ポリヒドロキシエチレン−セチルスト（ｃｅｔｙｌｓｔ）−アーリル（ｅａｒｙｌ）、ポリヒドロキシエチレン−パルミチルエーテル、ポリヒドロキシエチレン−オレオイルエーテル、ポリヒドロキシエチレン−パルミトオレオイルエーテル、ポリヒドロキシエチレン−リノ−レイル、ポリヒドロキシエチレン−４、もしくは６、もしくは８、もしくは１０、もしくは１２−ラウリル、ミリストイル、パルミトイル、パルミトレイル、オレオイルまたはリノエイル（ｌｉｎｏｅｙｌ）エーテル（Ｂｒｉｊ系列）、または対応するエステルにおいて、ポリヒドロキシエチレン−ラウリン酸塩、−ミリステート、−パルミテート、−ステアリン酸塩もしくは−オレイン酸塩、特にポリヒドロキシエチレン−８−ステアリン酸塩（Ｍｙｒｊ４５）およびポリヒドロキシエチレン−８−オレイン酸塩、ポリエトキシ化されたヒマシ油４０（クレモフォールＥＬ）、ソルビタン−モノ長脂肪鎖、たとえばアルキレート（ＡｒｌａｃｅｌまたはＳｐａｎ系列）、特にソルビタン−モノラウリン酸塩（Ａｒｌａｃｅｌ２０、Ｓｐａｎ２０）として、長脂肪鎖、たとえばアシル−Ｎ−メチルグルカミド、アルカノイル−Ｎ−メチルグルカミド、特にデカノイル−Ｎ−メチルグルカミド、ドデカノイル−Ｎ−メチルグルカミド、長脂肪鎖硫酸塩、たとえばアルキル−硫酸塩、アルキル硫酸塩、たとえばラウリル−硫酸塩（ＳＤＳ）、オレオイル−硫酸塩；長脂肪鎖チオグルコシド（アルキルチオグルコシドなどを含む。特にヘプチル−、オクチル−およびノニル−β−Ｄ−チオグルコピラノシド）；様々な炭水化物の長脂肪鎖誘導体（ペントース、ヘキソースおよび二糖類などを含む。特にアルキル−グルコシドおよびマルトシド（ヘキシル−、ヘプチル−、クチル−、ノニル−およびデシル−β−Ｄ−グルコピラノシドまたはＤ−マルトピラノシドなど））；さらには塩、特にコール酸塩、デオキシコール酸塩、グリココール酸塩、グリコデオキシコール酸塩、タウロデオキシコール酸塩、タウロコール酸塩、脂肪酸塩などのナトリウム塩、特にオレイン酸塩、エライダート（ｅｌａｉｄａｔｅ）、リノール酸塩、ラウリン酸塩、またはミリステート（最も多くの場合ナトリウム状である）、リゾリン脂質、ｎ−オクタデシレン−グリセロホスファチジン酸、オクタデシレン−ホスホリルグリセロール、オクタデシレン−ホスホリルセリン、ｎ−長脂肪鎖−グリセロ−ホスファチジン酸、たとえばｎ−アシル−グリセロ−ホスファチジン酸、特にラウリルグリセロ−ホスファチジン酸、オレオイル−グリセロ−ホスファチジン酸、ｎ−長脂肪鎖−ホスホリルグリセロール、たとえばｎ−アシル−ホスホリルグリセロール、特にラウリル−、ミリストイル−、オレオイル−もしくはパルミトエロイル（ｐａｌｍｉｔｏｅｌｏｙｌ）−ホスホリルグリセロール、ｎ−長脂肪鎖−ホスホリルセリン、たとえばｎ−アシル−ホスホリルセリン、特にラウリル−、ミリストイル−、オレオイル−またはパルミトエロイル−ホスホリルセリン、ｎ−テトラデシル−グリセロ−ホスファチジン酸、ｎ−テトラデシル−ホスホリルグリセロール、ｎ−テトラデシル−ホスホリルセリン、対応するエライドイル（ｅｌａｉｄｏｙｌ）−、バクセニル（ｖａｃｃｅｎｙｌ）−リゾリン脂質、対応する短鎖リン脂質、同様に全ての表面活性性のポリペプチドおよび膜不安定化ポリペプチドをも含む。界面活性剤鎖は、液体状態となるかまたはキャリア凝集体中の液体−鎖状態に少なくとも適合するように通常選択される。
【００８３】
表５には、本開示のある実施の形態に従った好ましい界面活性剤が掲載されている。
【００８４】
【表５−１】
2013502436.tif 000010
【００８５】
【表５−２】
2013502436.tif 000011
【００８６】
ある実施の形態では、界面活性剤は非イオン性界面活性剤である。界面活性剤は、製剤中に質量で約１％〜約１０％、約１％〜約４％、約４％〜約７％または約７％〜約１０％存在していてもよい。実施の形態によっては、製剤中の界面活性剤の量は約０．２％〜約０．５％である。ある実施の形態では、非イオン性界面活性剤は、ポリオキシエチレンソルビタン（ポリソルベート界面活性剤）、ポリヒドロキシエチレンステアリン酸塩、またはポリヒドロキシエチレンラウリルエーテル（Ｂｒｉｊ界面活性剤）から構成される基から選択される。特定の実施の形態では、界面活性剤はポリオキシエチレン−ソルビタン−モノオレエート（たとえばポリソルベート８０またはＴｗｅｅｎ８０）である。ある実施の形態では、ポリソルベートは炭素原子数が１２〜２０の任意の鎖を有しうる。ある実施の形態では、ポリソルベートは製剤中で液体であって、１つ以上の二重結合、分枝基、またはシクロ基を有してもよい。
【００８７】
（製剤）
実施の形態によっては、本願発明の製剤は１つだけの脂質と１つだけの界面活性剤とを含む。他の実施の形態では、本願発明の製剤は１つ以上の脂質と１つだけの界面活性剤、たとえば２、３、４、またはそれ以上の脂質と１つの界面活性剤とを含む。他の実施の形態では、本願発明の製剤は１つだけの脂質と１つ以上の界面活性剤、たとえば２、３、４、またはそれ以上の界面活性剤と１つの脂質とを含む。他の実施の形態では、本願発明の製剤は１つ以上の脂質と１つ以上の界面活性剤、たとえば２、３、４、またはそれ以上の脂質と２、３、４、またはそれ以上の界面活性剤とを含む。
【００８８】
本願発明の製剤では、脂質と界面活性剤との比には幅があってもよい。この比はモル（脂質のモル数／界面活性剤のモル数）により表されてもよい。製剤中の界面活性剤に対する脂質のモル比は、約１：３〜約３０：１、約１：２〜約３０：１、約１：１〜約３０：１、約５：１〜約３０：１、約１０：１〜約３０：１、約１５：１〜約３０：１、または約２０：１〜約３０：１であってもよい。ある実施の形態では、本願発明の製剤中における界面活性剤に対する脂質のモル比は、約１：２〜約１０：１であってもよい。ある実施の形態では、この比は約１：１〜約２：１、約２：１〜約３：１、約３：１〜約４：１、約４：１〜約５：１、または約５：１〜約１０：１であってもよい。ある実施の形態では、この比は約１０：１〜約３０：１、約１０：１〜約２０：１、約１０：１〜約２５：１、または約２０：１〜約２５：１であってもよい。特定の実施の形態では、界面活性剤に対する脂質の比は、約１．０：１．０、約１．２５：１．０、約１．５／１．０、約１．７５／１．０、約２．０／１．０、約２．５／１．０、約３．０／１．０、または約４．０／１．０である。
【００８９】
本願発明の製剤はまた、脂質と界面活性剤を合わせた成分の全量（ＴＡ）がさまざまであってもよい。全量（ＴＡ）は全組成に対する重量パーセントの観点で規定されてもよい。ある実施の形態では、ＴＡは約１％〜約４０％、約５％〜約３０％、約７．５％〜約１５％、約５％〜約１０％、約１０％〜約２０％または約２０％〜約３０％である。特定の実施の形態では、ＴＡは８％、９％、１０％、１５％または２０％である。
【００９０】
本願発明の製剤に関する脂質の全量および脂質と界面活性剤との比率（モル／モル）に対する選択された範囲を、以下の表６に示す。
【００９１】
【表６】
2013502436.tif 000012
【００９２】
本願発明の製剤は、脂肪酸欠乏症、脂肪酸代謝、高トリグリセリド血症および高コレステロール血症、または上述した他の任意の疾患に関連する疾患の治療に対して任意の国において販売承認または規制許可を受けている薬剤的に活性のある薬剤を含まない。
【００９３】
本願発明の製剤は、任意に１つ以上の以下の含有物、つまり共溶媒、キレート剤、緩衝液、抗酸化物質、防腐剤、殺菌剤、皮膚軟化剤、保湿剤、潤滑剤、および増粘剤を含んでもよい。好ましい量の任意成分を表７に示す。
【００９４】
本願発明の製剤は、水溶液のｐＨをｐＨ３．５〜ｐＨ９、ｐＨ４〜ｐＨ７．５、またはｐＨ４〜ｐＨ６．５の範囲に調整するために緩衝液を含んでもよい。緩衝液の例としては酢酸緩衝液、乳酸緩衝液、リン酸塩緩衝液、およびプロピオン酸緩衝液が含まれるが、これらには限られない。
【００９５】
本願発明の製剤は通常、水媒体中に形成されている。本製剤は低級アルコールなどの共溶媒とともに形成されていてもよいし、されていなくてもよい。
【００９６】
医薬品製剤中の細菌数を減らすために、通常「殺菌剤」または「抗菌剤」試薬が添加される。殺菌剤の例には、エチルおよびイソプロピルアルコール、クロロブタノール（ｃｈｌｏｒｂｕｔａｎｏｌ）、ベンジルアルコール、クロロベンジルアルコール、ジクロベンジルアルコール、ヘキサクロロフェン；クレゾール、４−クロロ−ｍ−クレゾール、ｐ−クロロ−ｍ−キシレノール、ジクロロフェン、ヘキサクロロフェン、ポビドン−ヨウ素；パラベン（特にメチル−、チル−、プロピル−、またはブチル−パラベン、ベンジルパラベンなどのアルキル−パラベン）などのフェノール化合物；ソルビン酸、安息香酸およびそれらの塩などの酸；アルコニウム（ａｌｋｏｎｉｕｍ）塩（たとえば臭化物，ベンザルコニウム塩）、塩化物または臭化物、セトリモニウム塩（たとえば臭化物）、フェノアルケシニウム塩（たとえばフェノドデシニウム臭化物）、セチルピリジニウム塩化物および他の塩などの第４級アンモニウム化合物；さらには水銀化合物（たとえば酢酸フェニル水銀、ホウ酸塩、または硝酸塩、チオマーサル、クロルヘキシジンまたはそのコン酸塩）、または抗生物質としての活性を有する生物由来の任意の化合物、またはそれらの任意の適切な混合物を含む短鎖アルコールが挙げられる。
【００９７】
「抗酸化物質」の例としては、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール（ＬＹ１７８００２、ＬＹ２５６５４８、ＨＷＡ−１３１、ＢＦ−３８９、ＣＩ−９８６、ＰＤ−１２７４４３、Ｅ−５１１９、ＢＩ−Ｌ−２３９ＸＸなど）、第３級ブチルハイドロキノン（ＴＢＨＱ）、プロピルガラート（ＰＧ）、１−Ｏ−ヘキシル−２，３，５−トリメチルハイドロキノン（ＨＴＨＱ）；芳香族アミン類（ジフェニルアミン、ｐ−アルキルチオ−ｏ−アニシジン、エチレンジアミン誘導体、カルバゾール、テトラヒドロインデノインドール）；フェノール類およびフェノール酸類（グアイアコール、ハイドロキノン、バニリン、没食子酸およびそれらのエステル類、プロトカテク酸、キナ酸、シリンガ酸、エラグ酸、サリチル酸、ノルジヒドログアイヤレチン酸（ＮＤＧＡ）、オイゲノール）；トコフェロール類（トコフェロール類（α，β，γ，δ）および酢酸トコフェロール（たとえば−酢酸塩、−ラウリン酸塩、ミリステート、−パルミテート、−オレイン酸塩、−リノール酸塩など、または他の任意の適切なトコフェリル−リポ酸塩）などのそれらの誘導体を含む）およびトコフェリル−ＰＯＥ−コハク酸エステル；トロロクスおよび対応するアミドおよびチオカルボキサミド類似体；アスコルビン酸およびその塩、イソアスコルビン酸、（２または３または６）−ｏ−アルキルアスコルビン酸、アスコルビン酸エステル（たとえば６−ｏ−ラウロイル、ミリストイル、パルミトイル−、オレオイル、またはリンオレオイル−Ｌ−アスコルビン酸など）が挙げられる。選択的に酸化された化合物（ナトリウム重亜硫酸塩、ナトリウムメタ重亜硫酸塩、チオ尿素など）；キレート剤（ＥＤＴＡ、ＧＤＴＡ、デスフェラル（ｄｅｓｆｅｒｒａｌ）など）；混合型の（ｍｉｓｃｅｌｌａｎｅｏｕｓ）内在性防御システム（トランスフェリン、ラクトフェリン、フェリチン、セルロプラスミン（ｃｅａｒｕｌｏｐｌａｓｍｉｎ）、ハプトグロビン、ヘモペキシン、アルブミン、グルコース、ユビキノール−１０など）；酵素型抗酸化物質（β−カロチン、ビリルビン、尿酸などのカタラーゼ、グルタチオンペルオキシダーゼおよびより単純な分子を含み、類似の活性を有するスーパーオキシドジスムターゼおよび金属錯体）；フラボノイド類（フラボン、フラボノール、フラボノン、フラバノナル、シャコンヌ（ｃｈａｃｏｎｅｓ）、アントシアニン）、Ｎ−アセチルシステイン、メスナ、グルタチオン、チオヒスチジン誘導体、トリアゾール；タンニン、桂皮酸、ヒドロキシ桂皮（ｃｉｎｎａｍａｔｉｃ）酸およびそれらのエステル類（クマル酸およびエステル、コーヒー酸およびそれらのエステル、フェルラ酸、（イソ−）クロロゲン酸、シナピン酸）；（たとえばクローブ、シナモン、セージ、ローズマリー、メース、オレガノ、オールスパイス、ナツメグより得られる）香辛料抽出物；カルノシン酸、カルノソール、カルソール酸（ｃａｒｓｏｌｉｃ  ａｃｉｄ）；ロスマリン酸、ローズマリー（ｒｏｓｍａｒｉ）ジフェノール、ゲンチジン酸、フェルラ酸；アベナンスラマイド１および２などのエンバク粉抽出物；チオエーテル、ジチオエーテル、スルホキシド、テトラルキルチウラム（ｔｅｔｒａｌｋｙｌｔｈｉｕｒａｍ）ジスルフィド；フィチン酸、ステロイド誘導体（たとえばＵ７４００６Ｆ）；トリプトファン代謝物（たとえば３−ヒドロキシキヌレニン、３−ヒドロキシアントラニル酸）、およびオルガノカルコゲニドもまた有用である。
【００９８】
「増粘剤」は、医薬品製剤の粘度を上げるために使用される。増粘剤は、部分的にエーテル化されたセルロース誘導体などの薬剤的に許容される親水性のポリマーから選択されてもよい。部分的にエーテル化されたセルロース誘導体には、カルボキシメチル−、ヒドロキシエチル−、ヒドロキシプロピル−、ヒドロキシプロピルメチル−またはメチルセルロース；ポリアクリレート、ポリメタクリレート、ポリ（ヒドロキシエチル）−、ポリ（ヒドロキシプロピル）−、ポリ（ヒドロキシプロピルメチル）メタクリレート、ポリアクリロニトリル、メタリル−スルホン酸塩、ポリエチレン、ポリオキシエチレン、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコール−ラクチド、ポリエチレングリコール−ジアクリレート、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリ（プロピルメタクリルアミド）、ポリ（プロピレンフマル酸−コ−エチレングリコール）、ポロキサマ、ポリアスパルアミド（ａｓｐａｒｔａｍｉｄｅ）、（ヒドラジン架橋）ヒアルロン酸，シリコーン；アルギン酸塩、カラギナン、グアーガム、ゼラチン、トラガカント、（アミド化）ペクチン、キサンタン、キトサンコラーゲン、アガロースを含む完全合成された親水性のポリマーを含む天然ガム；混合物およびさらなる誘導体またはこれらのコポリマーおよび／または他の薬剤的もしくは少なくとも生物学的に許容されるポリマーが含まれる。
【００９９】
本願発明の製剤はまた、極性の液体培地を含んでもよい。本願発明の製剤は水性溶媒にて投与されてもよい。本願発明の製剤は溶液、懸濁液、乳濁液、クリーム、ローション、軟膏、ゲル、スプレー、フィルム形成液またはラッカーの形態であってもよい。
【０１００】
実施の形態によっては、本願発明は、脂肪酸欠乏症、脂肪酸代謝、高トリグリセリド血症および高コレステロール血症に関連する疾患を治療するための医薬組成物を調整するための上述した小胞状の製剤の使用に関する。実施の形態によっては、本願発明は、脂肪酸欠乏症、脂肪酸代謝、高トリグリセリド血症および高コレステロール血症に関連する疾患を治療するための１つ以上のリン脂質および１つ以上の非イオン性界面活性剤を含む小胞状の製剤または医薬組成物に関する。ここでは製剤または医薬組成物は、皮下輸送、局所輸送、または静脈内輸送用に形成されている．
【０１０１】
表７には本製剤に好ましい添加剤を掲載する。
【０１０２】
【表７】
2013502436.tif 000013
【０１０３】
（小胞状の製剤）
あらゆる作用機構またはあらゆる理論に限定されるわけではないが、本願発明の製剤は、適応性、変形性、または透過性を特徴とする小胞またはＥＳＡを形成してもよい。
【０１０４】
「許容表面湾曲率（ｃｕｒｖａｔｕｒｅ）」に影響を及ぼす小胞または凝集体の「適応性」との用語は、ある小胞または凝集体が形状、伸張比および表面と体積の比などの特性を容易に変化させる能力として定義される。本願発明の小胞は、孔を通過することにより生じる異方性の応力に対して凝集体の形状および特性を調整する能力によって特徴づけられてもよい。十分な適応性とは、小胞または凝集体が大規模な分裂を伴うことなく、圧力により生じた力などの異なる一方向の力または応力に耐えることができることを意味する。十分な適応性は「安定な」凝集体を規定する。凝集体がこの条件を満たす障壁を通過した場合、「適応性」および（形状の）「変形性」、加えて「浸透性」との用語は、実質的に同義である。本願発明の文脈で用いた「障壁（ｂａｒｒｉｅｒ）」は、（たとえば欧州特許第０４７５１６０号および国際特許出願第９８／１７２５５号に記載されているように）通過するものを伸長させる（ｔｈｒｏｕｇｈ−ｅｘｔｅｎｄｉｎｇ）狭い孔を有する物体である。そのような狭い孔は、ＥＳＡが孔を通って浸透する前に（球状であるとみなされる）ＥＳＡの半径よりも少なくとも２５％小さい半径を有する。
【０１０５】
孔に関連して使用される「狭い」との用語は、孔を通過する能力に関して試験される物体の半径よりも孔の半径が著しく（通常は少なくとも２５％）狭いことを意味する。通常、孔が小さいほど必要な相違は大きいことが必要である。したがって２５％の限度は直径が１５０ｎｍを超える場合には非常に適切である。一方、より小さな径、たとえば直径が５０ｎｍ未満の場合には１００％を超える相違がより適切である。２０ｎｍ程度の直径の場合、少なくとも２００％の凝集体の直径の相違が必要であることが多い。
【０１０６】
障壁に関連して使用される「半透過性の」との用語は、溶液はトランスバリア（ｔｒａｎｓｂａｒｒｉｅｒ）の隙間を通過できるが、非適応性の凝集体（「狭い」孔に適用される上述の定義に対して十分大きい）は通過できないことを意味する。ゲルのラメラ（ｌａｍｅｌｌａｒ）層中の任意の一般的なホスファチジルコリンから、または生物由来の任意のホスファチジルコリン／コレステロールの１：１混合物（モル／モル）から、または同等に大きなオイルの液滴から作られる従来の脂質小胞（リポソーム）は、そのような非適応性の凝集体に対する３つの例である。すべて特定の相対直径を有する。
【０１０７】
「安定な」との用語は、試験された凝集体が自然に、または輸送に関連する機械的な応力の下で（たとえば半透過性の障壁を通過中に）許容されないほど直径を変えないことを意味する。これは薬剤的に許容できる程度のみに対して用いられることが最も多い。通常は２０〜４０％の変化が許容できるとみなされる。つまり、凝集体の直径を半分または２倍にすることがボーダーラインである。直径のより大きな変化は通常は許容されない。または、非常に便利なことに、孔の通過により生じる凝集体の直径の変化が系の安定性を評価するために使用される。次に、変更すべきところは変更して、同じ基準が「狭い」孔に関して適用される。凝集体の直径の変化に関して正確な値を得るために、流束（ｆｌｕｘ）／渦（ｖｏｒｔｅｘ）効果に対する修正が必要となってもよい。これらの手順がセヴらの出版物であるＢｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ（２００２年）第１５６４巻第２１〜３０頁にさらに詳細に説明されている。
【０１０８】
したがって、混合された非常に変形しやすい脂質凝集体が半透過性の障壁の狭い孔を非破壊的に通過することは、凝集体の高い適応性に特徴的である。孔の半径が凝集体の平均半径よりも２倍小さければ、分裂することなく障壁を通過するために、凝集体は形状および表面と体積の比を少なくとも１００％変えなければならない。簡易で可逆的な凝集体の形状の変化は、必然的に凝集体の高い変形性を意味し、表面と体積の比率を大きくすることを必要とする。表面と体積の比率の変化それ自体が意味するのは、ａ）体積の高い圧縮率（たとえば懸濁流体以外の懸濁流体とは混ざらない材料を含む小型の液滴の場合）；ｂ）凝集体の高い膜透過性（たとえば小胞の空間（ｖｏｌｕｍｅ）の内部と外部の間で液体を自由に交換可能な小胞の場合）である。
【０１０９】
本願発明の小胞またはＥＳＡは、以下の方法を用いて評価可能な「適応性」を有する。つまり、
１）輸送により生じる障壁の両側での圧力差（Δｐ）に対して、半透過膜を通過する凝集体またはＥＳＡの懸濁液の流束（ｊａ）を（たとえば重量測定法で）測定する。
２）流束の各測定値を対応する圧力値によって割ることにより、懸濁液に対する障壁透過性の圧力依存（浸透性）Ｐを計算する。つまり、Ｐ（Δｐ）＝ｊａ（Δｐ）／Δｐである。
３）最後と最初の小胞直径２ｒｖｅｓ（Δｐ）／２ｒｖｅｓ，０の比を（たとえば動的光散乱によって）監視する。式中、２ｒｖｅｓ（Δｐ）は、Δｐが引き金となる半透過性の障壁を通過した後の小胞直径である。２ｒｖｅｓ，０は、初めの小胞直径である。そしてもし必要であれば流れの効果に対して修正をする。
４）両方のデータセットＰ（Δｐ）対ｒｖｅｓ（Δｐ）／ｒｖｅｓ，０を並べることにより、凝集体の高い適応性および安定性に対して共存する範囲を決定する。
【０１１０】
必要な圧力値ｐ＊の観点および透過性の最大値Ｐｍａｘの観点からマクスウェル近似の枠組みの範囲内で透過性の実験データをパラメータ化するのも有用であるが、必須ではない。移動する凝集体エネルギー（変形エネルギー、熱エネルギー、せん断加工など）に対するすべての寄与を合計して単一の全エネルギーにするのも妥当である。そうすると、凝集体のエネルギーレベルの平衡分子密度がマクスウェル分布に相当すると考えられてもよい。活性化エネルギーであるＥｆＥＡよりも大きな全エネルギーを有するすべての凝集体が障壁を通過すると最終的に結論づけられる。そうすると、そのような凝集体が孔を通過する確率が以下の式により得られる。式中、ｅは活性化エネルギーＥＡの無次元の凝集体エネルギー単位である。
【０１１１】
【数１】
2013502436.tif 000014
【０１１２】
したがって、所定の懸濁液の障壁透過性を、以下の式によって輸送駆動圧の関数として表すのが妥当である。式中、Ｐｍａｘは所定の障壁のとりうる透過性の最大値である（輸送抵抗が０の凝集体では、この透過性は懸濁培地の流束の透過性に等しい）。Ｐ＊は感圧性、したがって試験される系の輸送抵抗を説明するための調節可能なパラメータである（固定された孔半径を有する障壁では、この感受性は凝集体の特性のみの関数である）。相互作用しない分子では、ａａが１／ｐ＊に比例するとの仮定が可能となるように、感受性は凝集体の適応性に支配される。
【０１１３】
【数２】
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【０１１４】
本願発明の組成物を規定するために使用されうる変形性および適応性をテストするための他の方法は、たとえば米国特許出願公表第２００４／００７１７６７号および第２００４／０１０５８８１号に説明されている。いずれの明細書もその全体が参照により本願明細書に援用される。
【０１１５】
（投与／治療方法）
他の実施の形態では、本願発明は、脂肪酸欠乏症、脂肪酸代謝、低リポタンパク血症、高トリグリセリド血症および高コレステロール血症に関連する疾患を治療するための、少なくとも１つのリン脂質および１つの非イオン性界面活性剤を含む医薬組成物を、必要に応じて被験者に投与するステップを含む方法を提供する。他の実施の形態では、本願発明は、脂肪酸欠乏症、脂肪酸代謝、低リポタンパク血症、高トリグリセリド血症および高コレステロール血症に関連する疾患を治療するための、少なくとも１つのリン脂質および１つの非イオン性界面活性剤、薬剤的に許容できるキャリア、ならびに任意に緩衝液、抗酸化物質、防腐剤、殺菌剤、抗菌剤、皮膚軟化剤、共溶媒、および／または増粘剤から実質的に構成される医薬組成物を、必要に応じて被験者に投与するステップを含む方法を提供する。他の実施の形態では、本願発明は、脂肪酸欠乏症、脂肪酸代謝、低リポタンパク血症、高トリグリセリド血症および高コレステロール血症に関連する疾患を治療するための、少なくとも１つのリン脂質および少なくとも１つの非イオン性界面活性剤、薬剤的に許容できるキャリア、ならびに緩衝液、抗酸化物質、防腐剤、殺菌剤、抗菌剤、皮膚軟化剤、共溶媒、および増粘剤のうちの１つ以上から構成される医薬組成物を、必要に応じて被験者に投与するステップを含む方法を提供する。
【０１１６】
他の実施の形態では、本願発明は、炎症、ぜんそく、気管支けいれん、アテローム血栓性の循環器疾患、静脈血栓疾患、痛み、月経困難症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、脂肪酸代謝、金属もしくは他の毒性、アルツハイマー病、痛風またはＡＭＤなどの黄斑変性症、または真菌感染症に関連する疾患を治療するための方法を提供する。本方法は、１つ以上のリン脂質および１つ以上の非イオン性界面活性剤を含む医薬組成物を必要に応じて被験者に投与するステップを含む。ここでは医薬組成物は投与時に有機物を隔離する。他の実施の形態では、本願発明は、炎症、ぜんそく、気管支けいれん、アテローム血栓性の循環器疾患、静脈血栓疾患、痛み、月経困難症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、脂肪酸代謝、金属もしくは他の毒性、アルツハイマー病、痛風、ＡＭＤなどの黄斑変性症、または真菌感染症に関連する疾患を治療するための方法を提供する。本方法は、１つ以上のリン脂質および１つ以上の非イオン性界面活性剤、薬剤的に許容できるキャリア、任意的に緩衝液、抗酸化物質、防腐剤、殺菌剤、抗菌剤、皮膚軟化剤、共溶媒、および／または増粘剤から実質的に構成される医薬組成物を、必要に応じて被験者に投与するステップを含む。ここでは投与時に医薬組成物は有機物を隔離する。他の実施の形態では、本願発明は、炎症、ぜんそく、気管支けいれん、アテローム血栓性の循環器疾患、静脈血栓疾患、痛み、月経困難症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、脂肪酸代謝、金属もしくは他の毒性、アルツハイマー病、痛風またはＡＭＤなどの黄斑変性症、または真菌感染症に関連する疾患を治療するための方法を提供する。本方法は、１つ以上のリン脂質と１つ以上の非イオン性界面活性剤と、薬剤的に許容できるキャリアと、緩衝液、抗酸化物質、防腐剤、殺菌剤、抗菌剤、皮膚軟化剤、共溶媒、増粘剤のうちの以下の１つ以上とを含む医薬組成物を、必要に応じて被験者に投与するステップを含む。ここでは投与時に医薬組成物は有機物を隔離する。
【０１１７】
（パッケージ）
他の実施の形態では、本願発明は、本願発明の製剤が充填された１つ以上の容器と、脂肪酸欠乏症、脂肪酸代謝、高トリグリセリド血症および高コレステロール血症に関連する疾患の治療をするために必要に応じて製剤を患者または被験者に投与するための取扱説明書とを含む医薬品のパッケージまたはキットを提供する。ある実施の形態では、本製剤は、１つ以上のリン脂質および１つ以上の界面活性剤を含む。ある実施の形態では、本製剤はリゾリン脂質を含む。ある実施の形態では、本製剤は痛み、脂肪酸欠乏症、脂肪酸代謝、高トリグリセリド血症および高コレステロール血症に関連する疾患または上述した他の疾患の治療に対して任意の国にて販売承認または規制許可を受けた非脂質性で非界面活性剤性の薬剤的に活性のある薬剤を含まない。様々な実施の形態では、本容器は懸濁液、乳濁液、ゲル、クリーム、ローション、スプレー、フィルム形成液またはラッカーとして形成された製剤を含む。本願発明は、上述した任意の方法に使用可能なパッケージまたはキットを提供する。
【０１１８】
（実施例）
実施例１：例示的な製剤
局所使用するための以下の例示的な製剤は、以下の手順により調整されてもよい。
１．すべての親油性の添加剤を含む有機相の製造
脂質、界面活性剤および任意の追加的な親油性の添加剤の重さを適切な容器中で量り、続いてこれらの成分を透明な溶液に見える光学的に（ａｎｏｐｔｉｃａｌｌｙ）等方性の相へと混合することにより有機相が製造される。混合中、有機相は加熱されることになるが、温度は４５℃を上回ってはならない。
２．水相の製造
水相は、溶媒として機能する非親油性成分および水の重さを適切な容器へと量ることにより調整される。続いて３つの成分が透明な溶液へと混合される。混合中、温度は４０℃まで上昇する。
３．両相の組み合わせによる濃縮された中間体の製造
等方性の有機相および透明な水相が適切な容器中で攪拌されることにより混合される。混合前および混合中、両相の温度は３５〜４５℃の範囲に保たれなければならない。これにより生じる中間体は４０℃にて機械的に攪拌される。均質化を開始する前に、製造容器中の圧力が−０．０８ＭＰａまで下げられる。通常１０分の均質化の後、所望のキャリアサイズに到達する。
濃縮された中間体の製造中、３つの処理パラメータ、つまり温度、ホモジェナイザーの循環速度、および全処理時間は、慎重に制御されなければならない。
４．濃縮された中間体を希釈用緩衝液で混合することによる最終大量産物の製造
希釈用緩衝液を用いて濃縮された中間体を所望の最終濃度にまで希釈する。混合物は２０℃にて均一になるまで混合容器中で慎重に攪拌される。
【０１１９】
表８は、トランスフェルソーム（ｔｒａｎｆｅｒｓｏｍｅ）製剤中の界面活性剤、脂質、および他の添加剤の量を説明する。製剤の全量の百分率として説明する。
【０１２０】
【表８（Ａ）−１】
2013502436.tif 000016
【０１２１】
【表８（Ａ）−２】
2013502436.tif 000017
【０１２２】
【表８（Ａ）−３】
2013502436.tif 000018
【０１２３】
【表８（Ａ）−４】
2013502436.tif 000019
【０１２４】
【表８（Ｂ）−１】
2013502436.tif 000020
【０１２５】
【表８（Ｂ）−２】
2013502436.tif 000021
【０１２６】
【表８（Ｂ）−３】
2013502436.tif 000022
【０１２７】
【表８（Ｂ）−４】
2013502436.tif 000023
【０１２８】
【表８（Ｂ）−５】
2013502436.tif 000024
【０１２９】
（例示的な製剤１）
製剤１は、脂質としてスフィンゴミエリン（脳）（４７．９４４ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＴｗｅｅｎ８０（４２．０５６ｍｇ／ｇ）と、乳酸緩衝液（ｐＨ４）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、抗酸化物質としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）とを含む。
【０１３０】
（例示的な製剤２）
製剤２は、脂質としてスフィンゴミエリン（脳）（５３．７５０ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＴｗｅｅｎ８０（３１．２５０ｍｇ／ｇ）と、乳酸緩衝液（ｐＨ４）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、抗酸化物質としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（１５．０００ｍｇ／ｇ）とを含む。
【０１３１】
（例示的な製剤３）
製剤３は、脂質としてスフィンゴミエリン（脳）（９０．５６１ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＴｗｅｅｎ８０（７９．４３９ｍｇ／ｇ）と、乳酸緩衝液（ｐＨ４）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、抗酸化物質としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）とを含む。
【０１３２】
（例示的な製剤４）
製剤４は、脂質としてスフィンゴミエリン（脳）（４７．９４４ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＴｗｅｅｎ８０（４２．０５６ｍｇ／ｇ）と、乳酸緩衝液（ｐＨ５）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、抗酸化物質としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）とを含む。
【０１３３】
（例示的な製剤５）
製剤５は、脂質としてスフィンゴミエリンラウロイル（５０．６０７ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＢｒｉｊ９８（４４．３９３ｍｇ／ｇ）と、酢酸緩衝液（ｐＨ５）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、抗酸化物質としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（１０．０００ｍｇ／ｇ）とを含む。
【０１３４】
（例示的な製剤６）
製剤６は、脂質としてスフィンゴミエリンラウロイル（９０．５６１ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＢｒｉｊ９８（７９．４３９ｍｇ／ｇ）と、酢酸緩衝液（ｐＨ５）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、抗酸化物質としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）とを含む。
【０１３５】
（例示的な製剤７）
製剤７は、脂質としてスフィンゴミエリンラウロイル（４９．２７６ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＢｒｉｊ９８（７９．４３９ｍｇ／ｇ）と、酢酸緩衝液（ｐＨ６．５）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、抗酸化物質としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）とを含む。
【０１３６】
（例示的な製剤８）
製剤８は、脂質としてホスファチジルコリンおよびホスファチジルグリセロール（５３．７５０ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＢｒｉｊ９８（３１．２５０ｍｇ／ｇ）と、リン酸緩衝液（ｐＨ６．５）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、抗酸化物質としてＨＴＨＱ（０．２００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）とを含む。
【０１３７】
（例示的な製剤９）
製剤９は、脂質としてホスファチジルコリンおよびホスファチジルグリセロール（９０．５６１ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＢｒｉｊ９８（７９．４３９ｍｇ／ｇ）と、リン酸緩衝液（ｐＨ６．５）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、抗酸化物質としてＨＴＨＱ（０．２００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）とを含む。
【０１３８】
（例示的な製剤１０）
製剤１０は、脂質としてホスファチジルコリンおよびホスファチジルグリセロール（４１．３５１ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＢｒｉｊ９８（４８．６４９ｍｇ／ｇ）と、リン酸緩衝液（ｐＨ４）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、抗酸化物質としてＨＴＨＱ（０．２００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）とを含む。
【０１３９】
（例示的な製剤１１）
製剤１１は、脂質としてホスファチジルコリンおよびホスファチジルグリセロール（４７．８８２ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＢｒｉｊ９８（３７．１１８ｍｇ／ｇ）と、リン酸緩衝液（ｐＨ４）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、抗酸化物質としてＨＴＨＱ（０．２００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）とを含む。
【０１４０】
（例示的な製剤１２）
製剤１２は、脂質としてホスファチジルコリンおよびホスファチジルグリセロール（９５．７６４ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＢｒｉｊ９８（７４．２３６ｍｇ／ｇ）と、リン酸緩衝液（ｐＨ４）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、抗酸化物質としてＨＴＨＱ（０．２００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）とを含む。
【０１４１】
（例示的な製剤１３）
製剤１３は、脂質としてホスファチジルコリンおよびホスファチジルイノシトール（６６．６７６ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＳｐａｎ２０（２４．３２４ｍｇ／ｇ）と、酢酸緩衝液（ｐＨ５）と、ベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、抗酸化物質としてＨＴＨＱ（０．２００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（２５．０００ｍｇ／ｇ）とを含む。
【０１４２】
（例示的な製剤１４）
製剤１４は、脂質としてホスファチジルコリンおよびホスファチジルイノシトール（６２．０２７ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＳｐａｎ２０（２２．９７３ｍｇ／ｇ）と、酢酸緩衝液（ｐＨ５）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、抗酸化物質としてＨＴＨＱ（０．２００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）とを含む。
【０１４３】
（例示的な製剤１５）
製剤１５は、脂質としてホスファチジルコリンおよびホスファチジルイノシトール（１２４．０５４ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＳｐａｎ２０（４５．９４６ｍｇ／ｇ）と、酢酸緩衝液（ｐＨ５）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、抗酸化物質としてＨＴＨＱ（０．２００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３６．５１０ｍｇ／ｇ）とを含む。
【０１４４】
（例示的な製剤１６）
製剤１６は、脂質としてホスファチジルコリンおよびホスファチジルイノシトール（６２．６８７ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＳｐａｎ２０（３２．３１３ｍｇ／ｇ）と、酢酸緩衝液（ｐＨ６．５）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、抗酸化物質としてＨＴＨＱ（０．２００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）とを含む。
【０１４５】
（例示的な製剤１７）
製剤１７は、脂質としてホスファチジルコリンおよびホスファチジン酸（４１．８５３ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＴｗｅｅｎ８０（４３．１４７ｍｇ／ｇ）と、リン酸緩衝液（ｐＨ６．５）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、抗酸化物質としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、ＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）とを含む。
【０１４６】
（例示的な製剤１８）
製剤１８は、脂質としてホスファチジルコリンおよびホスファチジン酸（９５．７６４ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＴｗｅｅｎ８０（７４．２３６ｍｇ／ｇ）と、リン酸緩衝液（ｐＨ６．５）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、抗酸化物質としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）と、ＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）とを含む。
【０１４７】
（例示的な製剤１９）
製剤１９は、脂質としてホスファチジルコリンおよびホスファチジン酸（４７．８８２ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＢｒｉｊ９８およびＴｗｅｅｎ８０（３７．１１８ｍｇ／ｇ）と、リン酸緩衝液（ｐＨ６．５）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、抗酸化物質としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）と、ＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）とを含む。
【０１４８】
（例示的な製剤２０）
製剤２０は、脂質としてホスファチジルコリンおよびホスファチジン酸（４５．０００ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＳｐａｎ２０およびＴｗｅｅｎ８０（４５．０００ｍｇ／ｇ）と、リン酸緩衝液（ｐＨ６．５）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、抗酸化物質としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）と、ＥＤＴＡ（１．０００ｍｇ／ｇ）とを含む。
【０１４９】
（例示的な製剤２１）
製剤２１は、脂質としてホスファチジルコリン（３１．９３５ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてクレモフォールおよびＳｐａｎ２０（５８．０６５ｍｇ／ｇ）と、乳酸緩衝液（ｐＨ５）と、抗菌薬としてチメロサール（５．０００ｍｇ／ｇ）と、抗酸化物質としてＢＨＡ（０．２００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（１５．０００ｍｇ／ｇ）とを含む。
【０１５０】
（例示的な製剤２２）
製剤２２は、脂質としてホスファチジルコリン（４２．５００ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてクレモフォールおよびＴｗｅｅｎ８０（４２．５００ｍｇ／ｇ）と、乳酸緩衝液（ｐＨ６．５）と、抗菌薬としてチメロサール（５．０００ｍｇ／ｇ）と、抗酸化物質としてＢＨＡ（０．２００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）とを含む。
【０１５１】
（例示的な製剤２３）
製剤２３は、脂質としてホスファチジルコリン（３８．２７６ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてクレモフォール（５１．７２４ｍｇ／ｇ）と、乳酸緩衝液（ｐＨ４）と、抗菌薬としてチメロサール（５．０００ｍｇ／ｇ）と、抗酸化物質としてＢＨＡ（０．２００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３６．５１０ｍｇ／ｇ）とを含む。
【０１５２】
（例示的な製剤２４）
製剤２４は、脂質としてホスファチジルコリン（４２．５００ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてクレモフォール（４２．５００ｍｇ／ｇ）と、乳酸緩衝液（ｐＨ４）と、抗菌薬としてチメロサール（５．０００ｍｇ／ｇ）と、抗酸化物質としてＢＨＡ（０．２００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（１５．０００ｍｇ／ｇ）とを含む。
【０１５３】
（例示的な製剤２５）
製剤２５は、脂質としてホスファチジルコリン（８５．０００ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてクレモフォール（８５．０００ｍｇ／ｇ）と、乳酸緩衝液（ｐＨ４）と、抗菌薬としてチメロサール（５．０００ｍｇ／ｇ）と、抗酸化物質としてＢＨＡ（０．２００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）とを含む。
【０１５４】
（例示的な製剤２６）
製剤２６は、脂質としてホスファチジルコリン（３８．２７６ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてクレモフォール（５１．２７６ｍｇ／ｇ）と、乳酸緩衝液（ｐＨ５）と、抗菌薬としてチメロサール（５．０００ｍｇ／ｇ）と、抗酸化物質としてＢＨＡ（０．２００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（１．０００ｍｇ／ｇ）とを含む。
【０１５５】
（例示的な製剤２７）
製剤２７は、脂質としてホスファチジルコリン（３６．４２９ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてクレモフォール（４８．５７１ｍｇ／ｇ）と、乳酸緩衝液（ｐＨ５）と、抗菌薬としてチメロサール（５．０００ｍｇ／ｇ）と、抗酸化物質としてＢＨＡ（０．２００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）とを含む。
【０１５６】
（例示的な製剤２８）
製剤２８は、脂質としてホスファチジルコリン（７２．２９９ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてクレモフォール（９７．７０１ｍｇ／ｇ）と、乳酸緩衝液（ｐＨ５）と、抗菌薬としてチメロサール（５．０００ｍｇ／ｇ）と、抗酸化物質としてＢＨＡ（０．２００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（１５．０００ｍｇ／ｇ）とを含む。
【０１５７】
（例示的な製剤２９）
製剤２９は、脂質としてホスファチジルエタノールアミン（４６．２５０ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＴｗｅｅｎ８０（４６．２５０ｍｇ／ｇ）と、リン酸緩衝液（ｐＨ６．５）と、抗菌薬としてチメロサール（５．０００ｍｇ／ｇ）と、抗酸化物質としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（２０．０００ｍｇ／ｇ）とを含む。
【０１５８】
（例示的な製剤３０）
製剤３０は、脂質としてホスファチジルエタノールアミン（３８．８０４ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＴｗｅｅｎ８０（４６．１９６ｍｇ／ｇ）と、リン酸緩衝液（ｐＨ６．５）と、抗菌薬としてチメロサール（５．０００ｍｇ／ｇ）と、抗酸化物質としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（１５．０００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）とを含む。
【０１５９】
（例示的な製剤３１）
製剤３１は、脂質としてホスファチジルエタノールアミン（３６．６６７ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＢｒｉｊ９８およびＴｗｅｅｎ８０（３３．３３３ｍｇ／ｇ）と、リン酸緩衝液（ｐＨ６．５）と、抗菌薬としてチメロサール（５．０００ｍｇ／ｇ）と、抗酸化物質としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）とを含む。
【０１６０】
（例示的な製剤３２）
製剤３２は、脂質としてホスファチジルグリセロール（２３．３３３ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてクレモフォールおよびＢｒｉｊ９８（６６．６６７ｍｇ／ｇ）と、酢酸緩衝液（ｐＨ４）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、抗酸化物質としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）とを含む。
【０１６１】
（例示的な製剤３３）
製剤３３は、脂質としてホスファチジルグリセロール（４５．８３３ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＢｒｉｊ９８（４１．６６７ｍｇ／ｇ）と、酢酸緩衝液（ｐＨ４）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、抗酸化物質としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）とを含む。
【０１６２】
（例示的な製剤３４）
製剤３４は、脂質としてホスファチジルグリセロール（３１．９５７ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＢｒｉｊ９８（３８．０４３ｍｇ／ｇ）と、酢酸緩衝液（ｐＨ４）と、抗菌薬としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、抗酸化物質としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）とを含む。
【０１６３】
（例示的な製剤３５）
製剤３５は、脂質としてホスファチジルグリセロール（４７．１４３ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＢｒｉｊ９８（４２．８５７ｍｇ／ｇ）と、酢酸緩衝液（ｐＨ５）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、抗酸化物質としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（１．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（２５．０００ｍｇ／ｇ）とを含む。
【０１６４】
（例示的な製剤３６）
製剤３６は、脂質としてホスファチジルグリセロール（９６．９０５ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＢｒｉｊ９８（８８．０９５ｍｇ／ｇ）と、酢酸緩衝液（ｐＨ５）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、抗酸化物質としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（２０．０００ｍｇ／ｇ）とを含む。
【０１６５】
（例示的な製剤３７）
製剤３７は、脂質としてホスファチジルグリセロール（３１．９５７ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＢｒｉｊ９８（３８．０４３ｍｇ／ｇ）と、酢酸緩衝液（ｐＨ５）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、抗酸化物質としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）とを含む。
【０１６６】
（例示的な製剤３８）
製剤３８は、脂質としてホスファチジルエタノールアミン（３５．４５５ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてクレモフォール（５４．５４５ｍｇ／ｇ）と、リン酸緩衝液（ｐＨ６．５）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、抗酸化物質としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）とを含む。
【０１６７】
（例示的な製剤３９）
製剤３９は、脂質としてホスファチジルエタノールアミン（８４．４５７ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてクレモフォール（１００．５４３ｍｇ／ｇ）と、リン酸緩衝液（ｐＨ６．５）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、抗酸化物質としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）とを含む。
【０１６８】
（例示的な製剤４０）
製剤４０は、脂質としてホスファチジルエタノールアミン（８９．０４８ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてクレモフォール（８０．９５２ｍｇ／ｇ）と、リン酸緩衝液（ｐＨ６．５）と、ベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、抗酸化物質としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）とを含む。
【０１６９】
（例示的な製剤４１）
製剤４１は、脂質としてホスファチジルグリセロール（４１．０８７ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＴｗｅｅｎ８０（４８．９１３ｍｇ／ｇ）と、プロピオン酸塩緩衝剤（ｐＨ４）と、ベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、抗酸化物質としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３６．５１０ｍｇ／ｇ）とを含む。
【０１７０】
（例示的な製剤４２）
製剤４２は、脂質としてホスファチジルグリセロール（４５．２８０ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＴｗｅｅｎ８０（３９．７２０ｍｇ／ｇ）と、プロピオン酸塩緩衝剤（ｐＨ４）と、ベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、ＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）とを含む。
【０１７１】
（例示的な製剤４３）
製剤４３は、脂質としてホスファチジルグリセロール（１０７．５００ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＴｗｅｅｎ８０（６２．５００ｍｇ／ｇ）と、プロピオン酸塩緩衝剤（ｐＨ４）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、抗酸化物質としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）とを含む。
【０１７２】
（例示的な製剤４４）
製剤４４は、脂質としてホスファチジルグリセロール（７７．２４３ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＴｗｅｅｎ８０（６７．７５７ｍｇ／ｇ）と、プロピオン酸塩緩衝剤（ｐＨ４）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、抗酸化物質としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）とを含む。
【０１７３】
（例示的な製剤４５）
製剤４５は、脂質としてホスファチジルグリセロール（４５．２８０ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＴｗｅｅｎ８０（３９．７２０ｍｇ／ｇ）と、プロピオン酸塩緩衝剤（ｐＨ５）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、抗酸化物質としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）とを含む。
【０１７４】
（例示的な製剤４６）
製剤４６は、脂質としてホスファチジルグリセロール（９０．５６１ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＴｗｅｅｎ８０（７９．４３９ｍｇ／ｇ）と、プロピオン酸塩緩衝剤（ｐＨ５）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、抗酸化物質としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）とを含む。
【０１７５】
（例示的な製剤４７）
製剤４７は、脂質としてホスファチジルグリセロール（４７．９４４ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＴｗｅｅｎ８０（４２．０５６ｍｇ／ｇ）と、プロピオン酸塩緩衝剤（ｐＨ５）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、抗酸化物質としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（１０．０００ｍｇ／ｇ）とを含む。
【０１７６】
（例示的な製剤４８）
製剤４８は、脂質としてホスファチジルセリン（５０．６０７ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＢｒｉｊ９８（４４．３９３ｍｇ／ｇ）と、リン酸緩衝液（ｐＨ５．５）と、抗菌薬としてチメロサール（５．０００ｍｇ／ｇ）と、抗酸化物質としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（１．０００ｍｇ／ｇ）とを含む。
【０１７７】
（例示的な製剤４９）
製剤４９は、脂質としてホスファチジルセリン（１０７．５００ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＢｒｉｊ９８（６２．５００ｍｇ／ｇ）と、リン酸緩衝液（ｐＨ５．５）と、抗菌薬としてチメロサール（５．０００ｍｇ／ｇ）と、抗酸化物質としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）とを含む。
【０１７８】
（例示的な製剤５０）
製剤５０は、脂質としてホスファチジルセリン（４７．９４４ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＢｒｉｊ９８（４２．０５６ｍｇ／ｇ）と、リン酸緩衝液（ｐＨ５．５）と、抗菌薬としてチメロサール（５．０００ｍｇ／ｇ）と、抗酸化物質としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）とを含む。
【０１７９】
（例示的な製剤５１）
製剤５１は、脂質としてホスファチジルグリセロール（４６．３６４ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＢｒｉｊ９８（３８．６３６ｍｇ／ｇ）と、酢酸緩衝液（ｐＨ４）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、抗酸化物質としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（２５．０００ｍｇ／ｇ）とを含む。
【０１８０】
（例示的な製剤５２）
製剤５２は、脂質としてホスファチジルグリセロール（４６．３６４ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＢｒｉｊ９８（３８．６３６ｍｇ／ｇ）と、酢酸緩衝液（ｐＨ４）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、抗酸化物質としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（２０．０００ｍｇ／ｇ）とを含む。
【０１８１】
（例示的な製剤５３）
製剤５３は、脂質としてホスファチジルグリセロール（４６．０９８ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＢｒｉｊ９８（４３．９０２ｍｇ／ｇ）と、酢酸緩衝液（ｐＨ５）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、抗酸化物質としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（１５．０００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）とを含む。
【０１８２】
（例示的な製剤５４）
製剤５４は、脂質としてホスファチジルグリセロール（４３．５３７ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＢｒｉｊ９８（４１．４６３ｍｇ／ｇ）と、酢酸緩衝液（ｐＨ５）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、抗酸化物質としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）とを含む。
【０１８３】
（例示的な製剤５５）
製剤５５は、脂質としてホスファチジルグリセロール（４５．０００ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＢｒｉｊ９８（４５．０００ｍｇ／ｇ）と、酢酸緩衝液（ｐＨ５）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、抗酸化物質としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）とを含む。
【０１８４】
（例示的な製剤５６）
製剤５６は、脂質としてホスファチジルグリセロール（５９．４９２ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＢｒｉｊ９８（３０．５０８ｍｇ／ｇ）と、酢酸緩衝液（ｐＨ６．５）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、抗酸化物質としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）とを含む。
【０１８５】
（例示的な製剤５７）
製剤５７は、脂質としてホスファチジルグリセロール（３９．０５４ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＢｒｉｊ９８（４５．９４６ｍｇ／ｇ）と、酢酸緩衝液（ｐＨ６．５）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、抗酸化物質としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）とを含む。
【０１８６】
（例示的な製剤５８）
製剤５８は、脂質としてホスファチジルグリセロール（３５．８５４ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＢｒｉｊ９８（３４．１４６ｍｇ／ｇ）と、酢酸緩衝液（ｐＨ６．５）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、抗酸化物質としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）とを含む。
【０１８７】
（例示的な製剤５９）
製剤５９は、脂質としてホスファチジルコリン（５０．０００ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＴｗｅｅｎ８０（４０．０００ｍｇ／ｇ）と、リン酸緩衝液（ｐＨ６．５）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、抗酸化物質としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）とを含む。
【０１８８】
（例示的な製剤６０）
製剤６０は、脂質としてホスファチジルコリン（３８．５７１ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＴｗｅｅｎ８０（５１．４２９ｍｇ／ｇ）と、リン酸緩衝液（ｐＨ６．５）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、抗酸化物質としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、ＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）とを含む。
【０１８９】
（例示的な製剤６１）
製剤６１は、リン脂質としてホスファチジルコリン（４１．９５４ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＴｗｅｅｎ８０（５０．５４６ｍｇ／ｇ）と、リン酸緩衝液（ｐＨ６．５）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、抗酸化物質としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、ＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）とを含む。
【０１９０】
（例示的な製剤６２）
製剤６２は、脂質としてホスファチジルコリン（４２．６３２ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＴｗｅｅｎ８０（４７．３６８ｍｇ／ｇ）と、リン酸緩衝液（ｐＨ６．５）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、抗酸化物質としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）とを含む。
【０１９１】
（例示的な製剤６３）
製剤６３は、脂質としてホスファチジルコリン（４６．０９８ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＴｗｅｅｎ８０（４３．９０２ｍｇ／ｇ）と、リン酸緩衝液（ｐＨ６．５）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、抗酸化物質としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）とを含む。
【０１９２】
（例示的な製剤６４）
製剤６４は、脂質としてホスファチジルコリン（３９．７２１ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＴｗｅｅｎ８０（５０．２７９ｍｇ／ｇ）と、リン酸緩衝液（ｐＨ６．５）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、抗酸化物質としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）とを含む。
【０１９３】
（例示的な製剤６５）
製剤６５は、脂質としてホスファチジルコリン（４４．１９８ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＴｗｅｅｎ８０（５０．８０２ｍｇ／ｇ）と、リン酸緩衝液（ｐＨ６．５）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、抗酸化物質としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）とを含む。
【０１９４】
（例示的な製剤６６）
製剤６６は、脂質としてホスファチジルコリン（４６．４５３ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＴｗｅｅｎ８０（５１．０４７ｍｇ／ｇ）と、リン酸緩衝液（ｐＨ６．５）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、抗酸化物質としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）とを含む。
【０１９５】
（例示的な製剤６７）
製剤６７は、脂質としてホスファチジルコリン（５１．２２１ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＴｗｅｅｎ８０（４３．７７９ｍｇ／ｇ）と、リン酸緩衝液（ｐＨ６．５）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、抗酸化物質としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）とを含む。
【０１９６】
（例示的な製剤６８）
製剤６８は、脂質としてホスファチジルコリン（５４．１６７ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＴｗｅｅｎ８０（４３．３３３ｍｇ／ｇ）と、リン酸緩衝液（ｐＨ６．５）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、抗酸化物質としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）とを含む。
【０１９７】
（例示的な製剤６９）
製剤６９は、脂質としてホスファチジルコリン（６６．４４０ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＢｒｉｊ９８（２３．５６０ｍｇ／ｇ）と、リン酸緩衝液（ｐＨ６．５）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、抗酸化物質としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）とを含む。例示的な製剤６９は乳濁液である。
【０１９８】
（例示的な製剤７０）
製剤７０は、脂質としてホスファチジルコリン（６６．４４０ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＢｒｉｊ９８（２３．５６０ｍｇ／ｇ）と、リン酸緩衝液（ｐＨ６．５）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、抗酸化物質としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）とを含む。例示的な製剤７０は懸濁液である。
【０１９９】
（例示的な製剤７１）
製剤７１は、脂質としてホスファチジルコリン（６６．４４０ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＢｒｉｊ９８（２３．５６０ｍｇ／ｇ）と、リン酸緩衝液（ｐＨ６．５）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、抗酸化物質としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）とを含む。
【０２００】
（例示的な製剤７２）
製剤７２は、脂質としてホスファチジルコリン（４０．０００ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＴｗｅｅｎ８０（５０．０００ｍｇ／ｇ）と、リン酸緩衝液（ｐＨ６．５）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、抗酸化物質としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）とを含む。例示的な製剤７２は乳濁液である。
【０２０１】
（例示的な製剤７３）
製剤７３は、脂質としてホスファチジルコリン（４０．０００ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＴｗｅｅｎ８０（５０．０００ｍｇ／ｇ）と、リン酸緩衝液（ｐＨ６．５）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、抗酸化物質としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）とを含む。例示的な製剤７３は懸濁液である。
【０２０２】
（例示的な製剤７４）
製剤７４は、脂質としてホスファチジルコリン（４０．０００ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＴｗｅｅｎ８０（５０．０００ｍｇ／ｇ）と、酢酸緩衝液（ｐＨ５．５）と、抗酸化物質としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）とを含む。
【０２０３】
（例示的な製剤７５）
製剤７５は、脂質としてホスファチジルコリン（４０．０００ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＴｗｅｅｎ８０（５０．０００ｍｇ／ｇ）と、リン酸緩衝液（ｐＨ６．５）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、抗酸化物質としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）とを含む。
【０２０４】
（例示的な製剤７６）
製剤７６は、脂質としてホスファチジルコリン（４０．０００ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＢｒｉｊ９８（５０．０００ｍｇ／ｇ）と、リン酸緩衝液（ｐＨ６．５）と、抗菌剤として塩化ベンザルコニウム（５．０００ｍｇ／ｇ）と、抗酸化物質としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）とを含む。
【０２０５】
（例示的な製剤７７）
製剤７７は、脂質としてホスファチジルコリン（４０．０００ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＴｗｅｅｎ８０（５０．０００ｍｇ／ｇ）と、リン酸緩衝液（ｐＨ６．５）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、抗酸化物質としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）とを含む。
【０２０６】
（例示的な製剤７８）
製剤７８は、脂質としてホスファチジルコリン（６６．４４０ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＢｒｉｊ９８（２３．５６０ｍｇ／ｇ）と、リン酸緩衝液（ｐＨ６．５）と、抗菌剤として塩化ベンザルコニウム（５．０００ｍｇ／ｇ）と、抗酸化物質としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）とを含む。
【０２０７】
（例示的な製剤７９）
製剤７９は、脂質としてホスファチジルコリン（６６．４４０ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＢｒｉｊ９８（２３．５６０ｍｇ／ｇ）と、リン酸緩衝液（ｐＨ６．５）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、抗酸化物質としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）とを含む。
【０２０８】
（例示的な製剤８０）
製剤８０は、脂質としてホスファチジルコリン（４０．０００ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＴｗｅｅｎ８０（５０．０００ｍｇ／ｇ）と、酢酸緩衝液（ｐＨ５．５）と、抗酸化物質としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）とを含む。
【０２０９】
（例示的な製剤８１）
製剤８１は、脂質としてホスファチジルコリン（４０．０００ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＴｗｅｅｎ８０（５０．０００ｍｇ／ｇ）と、酢酸緩衝液（ｐＨ５．５）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、抗酸化物質としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）とを含む。
【０２１０】
（例示的な製剤８２）
製剤８２は、脂質としてホスファチジルコリン（４４．４４４ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＴｗｅｅｎ８０（５５．５５６ｍｇ／ｇ）と、酢酸緩衝液（ｐＨ５．５）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、抗酸化物質としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）とを含む。
【０２１１】
（例示的な製剤８３）
製剤８３は、脂質としてホスファチジルコリン（６６．４４０ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＴｗｅｅｎ８０（２３．５６０ｍｇ／ｇ）と、酢酸緩衝液（ｐＨ５．５）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、抗酸化物質としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）とを含む。
【０２１２】
（例示的な製剤８４）
製剤８４は、脂質としてホスファチジルコリン（５４．０００ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＴｗｅｅｎ８０（３６．０００ｍｇ／ｇ）と、酢酸緩衝液（ｐＨ４）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、抗酸化物質としてＢＨＡ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）とを含む。
【０２１３】
（例示的な製剤８５）
製剤８５は、脂質としてホスファチジルコリン（５０．０００ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＴｗｅｅｎ８０（４０．０００ｍｇ／ｇ）と、酢酸緩衝液（ｐＨ４）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、抗酸化物質としてＢＨＡ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）とを含む。
【０２１４】
（例示的な製剤８６）
製剤８６は、脂質としてホスファチジルコリン（４８．６１１ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＴｗｅｅｎ８０（３８．８８９ｍｇ／ｇ）と、酢酸緩衝液（ｐＨ４）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、抗酸化物質としてＢＨＡ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）とを含む。
【０２１５】
（例示的な製剤８７）
製剤８７は、脂質としてホスファチジルコリン（４６．５７５ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＴｗｅｅｎ８０（３８．４２５ｍｇ／ｇ）と、酢酸緩衝液（ｐＨ４）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、抗酸化物質としてＢＨＡ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）とを含む。例示的な製剤８７は乳濁液である。
【０２１６】
（例示的な製剤８８）
製剤８８は、脂質としてホスファチジルコリン（４６．５７５ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＴｗｅｅｎ８０（３８．４２５ｍｇ／ｇ）と、酢酸緩衝液（ｐＨ４）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、抗酸化物質としてＢＨＡ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）とを含む。例示的な製剤８８は懸濁液である。
【０２１７】
（例示的な製剤８９）
製剤８９は、脂質としてホスファチジルコリン（４６．５７５ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＴｗｅｅｎ８０（３８．４２５ｍｇ／ｇ）と、酢酸緩衝液（ｐＨ４）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、抗酸化物質としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）とを含む。
【０２１８】
（例示的な製剤９０）
製剤９０は、脂質としてホスファチジルコリン（５０．０００ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＴｗｅｅｎ８０（４０．０００ｍｇ／ｇ）と、酢酸緩衝液（ｐＨ４．５）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、抗酸化物質としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）とを含む。
【０２１９】
（例示的な製剤９１）
製剤９１は、脂質としてホスファチジルコリン（９４．４４４ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＴｗｅｅｎ８０（７５．５５６ｍｇ／ｇ）と、酢酸緩衝液（ｐＨ４）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、抗酸化物質としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）とを含む。
【０２２０】
（例示的な製剤９２）
製剤９２は、脂質としてホスファチジルコリン（４６．７１２ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＴｗｅｅｎ８０（３８．２８８ｍｇ／ｇ）と、酢酸緩衝液（ｐＨ４）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、抗酸化物質としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）とを含む。
【０２２１】
（例示的な製剤９３）
製剤９３は、脂質としてホスファチジルコリン（４８．８８９ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＴｗｅｅｎ８０（３９．１１１ｍｇ／ｇ）と、酢酸緩衝液（ｐＨ４）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、抗酸化物質としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）とを含む。
【０２２２】
（例示的な製剤９４）
製剤９４は、脂質としてホスファチジルコリン（３９．７２１ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＴｗｅｅｎ８０（５０．２７９ｍｇ／ｇ）と、リン酸緩衝液（ｐＨ６．５）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．２５ｍｇ／ｇ）と、抗酸化物質としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）とを含む。
【０２２３】
（例示的な製剤９５）
製剤９５は、脂質としてホスファチジルコリン（９０．０００ｍｇ／ｇ）と、リン酸緩衝液（ｐＨ６．５）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベンと、抗酸化物質としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）とを含む。
【０２２４】
（例示的な製剤９６）
製剤９６は、脂質としてホスファチジルコリン（６８．７００ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＴｗｅｅｎ８０（８．５００ｍｇ／ｇ）と、リン酸緩衝液（ｐＨ７．５）と、抗酸化物質としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（１．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３６．５１ｍｇ／ｇ）とを含む。
【０２２５】
（例示的な製剤９７）
製剤９７は、脂質としてホスファチジルコリン（７１．４６０ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＴｗｅｅｎ８０（４．７２０ｍｇ／ｇ）と、リン酸緩衝液（ｐＨ７．８）と、抗酸化物質としてＢＨＡ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（５０．０００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３５．０００ｍｇ／ｇ）とを含む。
【０２２６】
（例示的な製剤９８）
製剤９８は、脂質としてホスファチジルコリン（７１．４６０ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＴｗｅｅｎ８０（４．７２０ｍｇ／ｇ）と、リン酸緩衝液（ｐＨ７．８）と、抗酸化物質としてＢＨＡ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（１５．０００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３５．０００ｍｇ／ｇ）とを含む。
【０２２７】
（例示的な製剤９９）
製剤９９は、脂質としてホスファチジルコリン（７１．４６０ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＴｗｅｅｎ８０（４．７２０ｍｇ／ｇ）と、リン酸緩衝液（ｐＨ７．８）と、抗酸化物質としてＢＨＡ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（５０．０００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（１５．０００ｍｇ／ｇ）とを含む。
【０２２８】
（例示的な製剤１００）
製剤１００は、脂質としてホスファチジルコリン（７１．４６０ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＴｗｅｅｎ８０（４．７２０ｍｇ／ｇ）と、リン酸緩衝液（ｐＨ７．８）と、抗酸化物質としてＢＨＡ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（５０．０００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３５．０００ｍｇ／ｇ）とを含む。
【０２２９】
（例示的な製剤１０１）
製剤１０１は、脂質としてホスファチジルコリン（４６．５７５ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＴｗｅｅｎ８０（３８．４２５ｍｇ／ｇ）と、リン酸緩衝液（ｐＨ４）と、抗酸化物質としてＢＨＴ（０．５００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．２００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）とを含む。例示的な製剤１０１は乳濁液である。
【０２３０】
（例示的な製剤１０２）
製剤１０２は、脂質としてホスファチジルコリン（４６．５７５ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＴｗｅｅｎ８０（３８．４２５ｍｇ／ｇ）と、リン酸緩衝液（ｐＨ４）と、抗酸化物質としてＢＨＴ（０．５００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．２００ｍｇ／ｇ）と、ＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）とを含む。例示的な製剤１０２は懸濁液である。
【０２３１】
（例示的な製剤１０３）
製剤１０３は、脂質としてホスファチジルコリン（５４．６４３ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＴｗｅｅｎ８０（３０．３５７ｍｇ／ｇ）と、リン酸緩衝液（ｐＨ４）と、抗酸化物質としてＢＨＡ（０．５００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．２００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）とを含む。
【０２３２】
（例示的な製剤１０４）
製剤１０４は、脂質としてホスファチジルコリン（３９．７２ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＴｗｅｅｎ８０（５０．２７９ｍｇ／ｇ）と、リン酸緩衝液（ｐＨ６．５）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．００ｍｇ／ｇ）と、抗酸化物質としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、皮膚軟化剤としてグリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）とを含む。
【０２３３】
（例示的な製剤１０５）
製剤１０５は、脂質としてホスファチジルコリン（９０．００ｍｇ／ｇ）と、リン酸緩衝液（ｐＨ６．５）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｓ）と、抗酸化物質としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、皮膚軟化剤としてグリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）とを含む。
【０２３４】
（例示的な製剤１０６）
製剤１０６は、脂質としてホスファチジルコリン（４６．５７ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＴｗｅｅｎ８０（３８．４２５ｍｇ／ｇ）と、リン酸緩衝液（ｐＨ４）と、抗酸化物質としてＢＨＴ（０．５００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．２００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）とを含む。製剤１０６は乳濁液として形成されている。
【０２３５】
（例示的な製剤１０７）
製剤１０７は、脂質としてホスファチジルコリン（４６．５７ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＴｗｅｅｎ８０（３８．４２５ｍｇ／ｇ）と、リン酸緩衝液（ｐＨ４）と、抗酸化物質としてＢＨＴ（０．５００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．２００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）とを含む。製剤１０７は懸濁液として形成されている。
【０２３６】
（例示的な製剤１０８）
製剤１０８は、脂質としてホスファチジルコリン（５４．６４ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＴｗｅｅｎ８０（３０．３５７ｍｇ／ｇ）と、リン酸緩衝液（ｐＨ４）と、抗酸化物質としてＢＨＡ（０．５００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．２００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）とを含む。
【０２３７】
（例示的な製剤１０９）
製剤１０９は、脂質としてホスファチジルグリセロールおよびリゾリン脂質（４６．３６４ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＢｒｉｊ９８（３８．６３６ｍｇ／ｇ）と、酢酸緩衝液（ｐＨ４）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、抗酸化物質としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（２５．０００ｍｇ／ｇ）とを含む。
【０２３８】
（例示的な製剤１１０）
製剤１１０は、脂質としてホスファチジルグリセロールおよびリゾリン脂質（４６．３６４ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＢｒｉｊ９８（３８．６３６ｍｇ／ｇ）と、酢酸緩衝液（ｐＨ４）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、抗酸化物質としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（２０．０００ｍｇ／ｇ）とを含む。
【０２３９】
（例示的な製剤１１１）
製剤１１１は、脂質としてホスファチジルグリセロールおよびリゾリン脂質（４６．０９８ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＢｒｉｊ９８（４３．９０２ｍｇ／ｇ）と、酢酸緩衝液（ｐＨ５）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、抗酸化物質としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（１５．０００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）とを含む。
【０２４０】
（例示的な製剤１１２）
製剤１１２は、脂質としてホスファチジルグリセロールおよびリゾリン脂質（４３．５３７ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＢｒｉｊ９８（４１．４６３ｍｇ／ｇ）と、酢酸緩衝液（ｐＨ５）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、抗酸化物質としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）とを含む。
【０２４１】
（例示的な製剤１１３）
製剤１１３は、脂質としてホスファチジルグリセロールおよびリゾリン脂質（４５．０００ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＢｒｉｊ９８（４５．０００ｍｇ／ｇ）と、酢酸緩衝液（ｐＨ５）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、抗酸化物質としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）とを含む。
【０２４２】
（例示的な製剤１１４）
製剤１１３は、脂質としてホスファチジルグリセロールおよびリゾリン脂質（５９．４９２ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＢｒｉｊ９８（３０．５０８ｍｇ／ｇ）と、酢酸緩衝液（ｐＨ６．５）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、抗酸化物質としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）とを含む。
【０２４３】
（例示的な製剤１１５）
製剤１１５は、脂質としてホスファチジルグリセロールおよびリゾリン脂質（３９．０５４ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＢｒｉｊ９８（４５．９４６ｍｇ／ｇ）と、酢酸緩衝液（ｐＨ６．５）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、抗酸化物質としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）とを含む。
【０２４４】
（例示的な製剤１１６）
製剤１１６は、脂質としてホスファチジルグリセロールおよびリゾリン脂質（３５．８５４ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＢｒｉｊ９８（３４．１４６ｍｇ／ｇ）と、酢酸緩衝液（ｐＨ６．５）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、抗酸化物質としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）とを含む。
【０２４５】
（例示的な製剤１１７）
製剤１１７は、脂質としてホスファチジルコリンおよびリゾリン脂質（５０．０００ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＴｗｅｅｎ８０（４０．０００ｍｇ／ｇ）と、リン酸緩衝液（ｐＨ６．５）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、抗酸化物質としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）とを含む。
【０２４６】
（例示的な製剤１１８）
製剤１１８は、脂質としてホスファチジルコリンおよびリゾリン脂質（３８．５７１ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＴｗｅｅｎ８０（５１．４２９ｍｇ／ｇ）と、リン酸緩衝液（ｐＨ６．５）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、抗酸化物質としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、グリセロールＳ（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、ＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）とを含む。
【０２４７】
（例示的な製剤１１９）
製剤１１９は、脂質としてホスファチジルコリンおよびリゾリン脂質（４１．９５４ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＴｗｅｅｎ８０（５０．５４６ｍｇ／ｇ）と、リン酸緩衝液（ｐＨ６．５）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、抗酸化物質としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、ＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）とを含む。
【０２４８】
（例示的な製剤１２０）
製剤１２０は、脂質としてホスファチジルコリンおよびリゾリン脂質（４２．６３２ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＴｗｅｅｎ８０（４７．３６８ｍｇ／ｇ）と、リン酸緩衝液（ｐＨ６．５）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、抗酸化物質としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）とを含む。
【０２４９】
（例示的な製剤１２１）
製剤１２１は、脂質としてホスファチジルコリンおよびリゾリン脂質（４６．０９８ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＴｗｅｅｎ８０（４３．９０２ｍｇ／ｇ）と、リン酸緩衝液（ｐＨ６．５）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、抗酸化物質としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）とを含む。
【０２５０】
（例示的な製剤１２２）
製剤１２２は、脂質としてホスファチジルコリンおよびリゾリン脂質（３９．７２１ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＴｗｅｅｎ８０（５０．２７９ｍｇ／ｇ）と、リン酸緩衝液（ｐＨ６．５）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、抗酸化物質としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）とを含む。
【０２５１】
（例示的な製剤１２３）
製剤１２３は、脂質としてホスファチジルコリンおよびリゾリン脂質（４４．１９８ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＴｗｅｅｎ８０（５０．８０２ｍｇ／ｇ）と、リン酸緩衝液（ｐＨ６．５）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、抗酸化物質としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）とを含む。
【０２５２】
（例示的な製剤１２４）
製剤１２４は、脂質としてホスファチジルコリンおよびリゾリン脂質（４６．４５３ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＴｗｅｅｎ８０（５１．０４７ｍｇ／ｇ）と、リン酸緩衝液（ｐＨ６．５）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、抗酸化物質としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）とを含む。
【０２５３】
（例示的な製剤１２５）
製剤１２５は、脂質としてホスファチジルコリンおよびリゾリン脂質（５１．２２１ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＴｗｅｅｎ８０（４３．７７９ｍｇ／ｇ）と、リン酸緩衝液（ｐＨ６．５）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、抗酸化物質としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）とを含む。
【０２５４】
（例示的な製剤１２６）
製剤１２６は、脂質としてホスファチジルコリン（５４．１６７ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＴｗｅｅｎ８０（４３．３３３ｍｇ／ｇ）と、リン酸緩衝液（ｐＨ６．５）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、抗酸化物質としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）とを含む。
【０２５５】
（例示的な製剤１２７）
製剤１２７は、脂質としてホスファチジルコリンおよびリゾリン脂質（６６．４４０ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＢｒｉｊ９８（２３．５６０ｍｇ／ｇ）と、リン酸緩衝液（ｐＨ６．５）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、抗酸化物質としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）とを含む。例示的な製剤１２７は乳濁液である。
【０２５６】
（例示的な製剤１２８）
製剤１２８は、脂質としてホスファチジルコリンおよびリゾリン脂質（６６．４４０ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＢｒｉｊ９８（２３．５６０ｍｇ／ｇ）と、リン酸緩衝液（ｐＨ６．５）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、抗酸化物質としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）とを含む。例示的な製剤１２８は懸濁液である。
【０２５７】
（例示的な製剤１２９）
製剤１２９は、脂質としてホスファチジルコリンおよびリゾリン脂質（６６．４４０ｍｇ／ｇ）と、界面活性剤としてＢｒｉｊ９８（２３．５６０ｍｇ／ｇ）と、リン酸緩衝液（ｐＨ６．５）と、抗菌剤としてベンジルアルコールまたはパラベン（５．０００ｍｇ／ｇ）と、抗酸化物質としてＢＨＴ（０．２００ｍｇ／ｇ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（０．５００ｍｇ／ｇ）と、グリセロール（３０．０００ｍｇ／ｇ）と、キレート剤としてＥＤＴＡ（３．０００ｍｇ／ｇ）と、エタノール（３０．０００ｍｇ／ｇ）とを含む。
【０２５８】
本願発明の範囲を超えない範囲で、処方の成分の正確な量がわずかに調整されてもよいことは理解されるであろう。たとえば、上述の製剤のそれぞれにおいて、抗菌剤の量は約１ｍｇ／ｇ〜約１５ｍｇ／ｇ、または約５ｍ／ｇ〜約１２ｍｇ／ｇ、または５．２５ｍｇ／ｇ、または６ｍｇ／ｇ、７ｍｇ／ｇ、８ｍｇ／ｇ、９ｍｇ／ｇ、１０ｍｇ／ｇ、または１０．２５ｍｇ／ｇの範囲である。さらに、抗菌剤は含有物の組み合わせ、たとえばベンジルアルコールおよびパラベン（たとえばエチルおよび／またはプロピル）である。
【０２５９】
例示的な製剤１〜１２９はまた、ペクチン、キサンタンゴム、ＨＰＭＣゲル、メチルセルロースまたはカーボポール（ｃａｒｂｏｐｏｌ）などの増粘剤を任意に含んでいてもよい。
実施例２：ＤＩＲＡＣＴＩＮ（登録商標）の臨床試験
【０２６０】
ＤＩＲＡＣＴＩＮ（登録商標）（ＴＲＡＮＳＦＥＲＳＯＭＥ（登録商標）ゲル中のケトプロフェン）を対象とした臨床試験は、米国および欧州にて行われた。表９は、欧州の試験および米国の試験における場所や患者などの数の詳細を提供する。
表９：実行された種々の臨床試験の比較評価
【０２６１】
【表９】
2013502436.tif 000025
（米国の試験）
【０２６２】
膝関節の骨関節炎を治療するために、経皮的に投与されたＤＩＲＡＣＴＩＮ（登録商標）（ＴＲＡＮＳＦＥＲＳＯＭＥ（登録商標）ゲル中のケトプロフェン）の安全性および有効性に関する、多施設における無作為化された二重盲式のプラセボ対照試験が米国において行われた。本試験は２００８年の第２四半期〜２００９年の第２四半期まで行われ、３７の研究施設において５５５人の患者が参加した。患者は毎日２回、約１２時間の間隔で１２週間にわたり以下のいずれかにより処置された：
（１）ＤＩＲＡＣＴＩＮ（登録商標）ゲル中の１００ｍｇのケトプロフェン（ＫＴ）をたとえば経皮投与、または
（２）たとえばＤＩＲＡＣＴＩＮ（登録商標）ゲル中の１００ｍｇのケトプロフェン（ＫＴ）と同等の体積のプラセボ用ゲル。
【０２６３】
ＤＩＲＡＣＴＩＮ（登録商標）ゲルおよびプラセボ用ゲルには、本明細書中の説明に従ってトランスフェルソームが含有された。５００ｍｇ量（１日あたり最大４回、合計２ｇ）のアセトアミノフェンを用いて、痛みを救う治療が行われた。
【０２６４】
これらの試験から得られたデータにより、プラセボ用のトランスフェルソーム（つまり本明細書で説明した技術を用いて得られたトランスフェルソーム）が活性を有することが証明された。米国の試験により得られたデータを図１〜５に示す。図１は、マンホイットニー統計および患者において測定された痛みの継続応答解析を示す。図２は、器官の分類による有害事象の発生率を示す。ＷＯＭＡＣの痛みの強さに対するサブグループ解析の結果が図３および図４に示されている。図３では５．５を上回る基準値である。図４では５．５を下回る基準値である。痛みを救う治療の使用に対する記述統計が図５に示されている。
（欧州の試験）
【０２６５】
膝関節の骨関節炎を治療するために、経皮的に投与されたＤＩＲＡＣＴＩＮ（登録商標）（ＴＲＡＮＳＦＥＲＳＯＭＥ（登録商標）ゲル中のケトプロフェン）の安全性および有効性に関する、多施設における無作為化された二重盲式のプラセボ対照試験もまた欧州において行われた。本試験は２００８年の第２四半期〜２００９年の第２四半期まで行われ、（チェコ共和国、ドイツ、ポーランド、およびイギリスにおける）７１の研究施設において１３９９人の患者が参加した。患者は毎日２回、約１２時間の間隔で１２週間にわたり以下のいずれかにより処置された：
（１）ＤＩＲＡＣＴＩＮ（登録商標）ゲル中の５０ｍｇのケトプロフェン（ＫＴ）をたとえば経皮投与、
（２）たとえばＤＩＲＡＣＴＩＮ（登録商標）ゲル中の５０ｍｇのケトプロフェン（ＫＴ）に相当する量のプラセボ用ゲル、
（３）たとえばＤＩＲＡＣＴＩＮ（登録商標）ゲル中の１００ｍｇのケトプロフェン（ＫＴ）、
（４）たとえばＤＩＲＡＣＴＩＮ（登録商標）ゲル中の１００ｍｇのケトプロフェン（ＫＴ）に相当する量のプラセボ用ゲル、
（５）１００ｍｇのセレコキシブカプセル（ＣＥＬＥＢＲＥＸ（登録商標）、ファイザー社）を経口投与、
（６）セレコキシブに相当するプラセボ用のカプセルを経口投与。
【０２６６】
本明細書中で示した説明に従って、ＤＩＲＡＣＴＩＮ（登録商標）ゲルおよびプラセボ用ゲルにはトランスフェルソームが含有された。５００ｍｇ量（１日あたり最大４回、合計２ｇ）のアセトアミノフェンを用いて、痛みを救う治療が行われた。
【０２６７】
図６は本試験のデザインを示す図である。また、図７は統計的評価を示す図である。
【０２６８】
これらの試験から得られたデータにより、プラセボ用のトランスフェルソーム（つまり本明細書で説明した技術を用いて得られたトランスフェルソーム）が活性を有することが証明された。欧州の試験により得られたデータを図８〜１７に示す。図８〜９は、マンホイットニー統計および患者における痛みの測定の継続応答解析を示す。図８は投与量１００ｍｇのＫＴおよびプラセボ用ゲルに対する結果を示す。また、図９は投与量５０ｍｇのＫＴおよびプラセボ用ゲルに対する結果を示す。図１０および図１１は、投与量１００ｍｇのセレコキシブカプセル（ＣＥＬＥＢＲＥＸ（登録商標）、ファイザー社）および経口のプラセボに対するＷＯＭＡＣの痛みおよびマンホイットニー統計を示す。図１２は、投与量５０ｍｇのＫＴ対投与量１００ｍｇのセレコキシブカプセル（ＣＥＬＥＢＲＥＸ（登録商標）、ファイザー社）に対する、患者における痛みの測定に対するマンホイットニー統計および継続応答解析を示す。図１３は、投与量１００ｍｇのＫＴ対、経口のプラセボのマンホイットニー統計を示す。また図１４は、投与量５０ｍｇのＫＴ対、経口のプラセボのマンホイットニー統計を示す。図１５は、投与量１００ｍｇのＫＴ対、１００ｍｇのセレコキシブカプセル（ＣＥＬＥＢＲＥＸ（登録商標）、ファイザー社）のマンホイットニー統計を示す。図１６は、「包括解析」（ＩＴＴ）に代えて「治験実施計画書に適合した集団（ｐｅｒ  ｐｒｏｔｏｃｏｌ  ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ）」を用いた１００ｍｇの投与量のＫＴ対経口のプラセボに対するマンホイットニー統計を示す。図１７は、本試験において観察された有害事象（Ａｅｓ）に関連すると思われる治療を示す。
（試験間の結果および結論）
【０２６９】
米国の試験と欧州の試験とを組み合わせた結果により、プラセボ用ゲル（トランスフェルソームゲル）はケトプロフェン含有ゲルと同等かそれよりも優れていること、およびいずれも経口のセレコキシブと同等の有効性を有することが証明された。これら３つの製品すべてが経口のプラセボよりも優れていることが示された。プラセボ用ゲル（トランスフェルソームゲル）の有効性はＣｏｘ−ＩＩに作用する経口試薬と同等であるが、副作用の不利益は実質的に少ない。図１８は、試験の第６週と第１２週における種々の治療に対するグループの平均値の変化を示す。図１９は、既報のデータにおけるプラセボ反応の影響および本願発明の主題であるプラセボ用ゲルによるプラセボ反応の影響を示す。
実施例３：炎症性の皮膚病に対するトランスフェルソームの臨床試験
【０２７０】
炎症性の皮膚病を治療するために、ＩＤＥＡ−０７０（ケトプロフェン含有トランスフェルソームスプレー）の安全性および有効性に関する、多施設における無作為化された二重盲式のプラセボ対照試験がドイツにおいて行われた。本試験は２００５年の第１四半期〜２００５年の第４四半期まで行われ、７つの研究施設において２４０人の患者が参加した。試験の対象とした適応症は、アトピー性湿疹、汗疱状手湿疹、斑状乾癬、脂漏性湿疹、および尋常性座瘡であった。本試験で使用された治療グループは、たとえばＩＤＥＡ−０７０スプレーを用いて皮膚１ｃｍ２あたり０．２４ｍｇのケトプロフェンの投与（一例として１日２回）を受けた。またコントロールは、局所的なプラセボ（無作為化：ＩＤＥＡ−０７０／プラセボ：２／１）の投与を受けた。本試験で使用されたトランスフェルソームは、本明細書中に記載のトランスフェルソームに従って製造された。本試験の第１の目的は、アトピー性湿疹、汗疱状手湿疹、斑状乾癬、脂漏性湿疹、および尋常性座瘡を患っている患者において、治験責任医師の全体的評価（ＩＧＡ）スコアを用いてＩＤＥＡ−０７０の効果をプラセボに対して評価することであった。また、本試験の第２の目的は、ＩＤＥＡ−０７０の安全性を試験することに加えて、患者の全体的評価（ＰＧＡ）スコアおよび適応症特有のスコア（ＳＣＯＲＡＤ、ＤＡＳＩ、ＰＡＳＩ、ＧＡＧＳ）を用いてＩＤＥＡ−０７０の有効性をプラセボに対して評価することであった。
【０２７１】
本試験に参加する患者は、以下を条件とした。つまり、（１）アトピー性湿疹、汗疱状手湿疹、斑状乾癬（尿素またはサリチル酸による治療に先だって除去された過角化症）、脂漏性湿疹（顔または頭部）、または尋常性座瘡のいずれかの病気（軽度〜中度）を罹患していること、（２）１８〜８０歳であること、および（３）妊娠の可能性がある女性の場合には、信頼性のある避妊法を使用していること、である。以下のいずれかの基準に該当する患者は、本試験から除外した：皮膚病に対する浸透性の治療を治療開始前の２週間以内に受けていること；ＵＶ治療を治療開始前の４週間以内に受けていること；浸透性の抗炎症性治療を要する慢性疾患または急性疾患を患っていること；皮膚がんおよび前癌状態の皮膚病変を患っていること；非ステロイド性抗炎症薬に対して消化性潰瘍または胃の過敏症の病歴があること；気管支ぜんそくの病歴があること；慢性気道感染症の病歴があること；腎不全の病歴があること；血小板障害があること；治療開始前の２週間以内に免疫抑制剤（たとえばコルチコステロイド）を服用していること；非ステロイド性抗炎症薬に対する既知の感作があること；妊娠または泌乳をしていること；精神疾患を患っていること。
【０２７２】
表１０は、本試験で使用された治験対象母集団を要約する。
【０２７３】
【表１０】
2013502436.tif 000026
【０２７４】
これらの試験により得られたデータにより、プラセボ用のトランスフェルソーム（つまり、本明細書で示した技術により得られたトランスフェルソーム）が活性を有することが証明された。図２０〜２３は、本試験の結果を示す。図２０は、主要で客観的な５つの指標に対するＩＧＡスコアを示す。図２０に示されるように、脂漏性湿疹を除くあらゆる指標についてＩＤＥＡ−０７０とプラセボとの間には有意な差異がなかった。ここではプラセボ用ゲルは、ＴＤＴ０７０がｐ＝０．０３１とのｐ値を有するというより顕著な改善を示した。図２１〜２３は、それぞれ第１週、第２週、第３週における脂漏性湿疹、乾癬、乾癬領域および深刻度指数（ＰＡＳＩ）、ならびに紅斑に対するＩＧＡスコアを示す。
【０２７５】
本試験で観察された指標による有害事象を表１１に示す。
【０２７６】
【表１１】
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【０２７７】
皮膚および皮下組織の器官別大分類（ＳＯＣ）による有害事象が表１２に示されている。
【０２７８】
【表１２】
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実施例４：アラキドン酸の隔離
【０２７９】
トランスフェルソームによるアラキドン酸の隔離の効果を評価するために、アッセイが行われた。これらの試験で使用されたアッセイには、アラキドン酸を基質として使用することと、シクロオキシゲナーゼ活性をアラキドン酸の隔離の指標として測定することが含まれる。アラキドン酸の隔離を測定／解析するために、他のアッセイが使用されうる。たとえば、隔離は、放射性標識されたアラキドン酸（または他の脂質）を用いることにより、脂質を隔離するためにトランスフェルソームを添加することにより、トランスフェルソームを分離するために遠心分離することにより（またはろ過などのトランスフェルソームを分離するための他の方法を用いることにより）、そしてトランスフェルソーム中の放射性標識された脂質を隔離の指標として測定することにより、測定することができた。
【０２８０】
本試験で使用されたトランスフェルソームは、本明細書中に記載のトランスフェルソームに従って作製された。
【０２８１】
ＣＯＸ阻害／隔離アッセイから得られた代表的な結果が図２５〜２６に示されている。図２５は、コントロール、５０μＭのケトプロフェンおよび１００μＭのトランスフェルソームに対するＣＯＸの反応速度対アラキドン酸の濃度の二重逆数プロットを示す。コントロールと１００μＭのトランスフェルソームとの結果の差は、アラキドン酸基質の隔離を示す。図２６は、１６μＭのアラキドン酸を用いてトランスフェルソームの量を増やした場合のＣＯＸの反応速度を示す。５０〜７０μＭのトランスフェルソームにおける飽和は、トランスフェルソームの臨界的な隔離能力（ｃａｐａｃｉｔｙ）は、（図に示すように）この範囲において生じることを示唆する。
実施例５：他の脂質の隔離
【０２８２】
他の脂質に対するトランスフェルソームの影響を評価するために、アッセイが行われた。他の脂質には、コレステロール、痛みおよび炎症の伝達物質（たとえばプロスタグランジン、プロスタグランジン前駆体およびロイコトリエンなど）が含まれる。トランスフェルソームは、特定された脂質を隔離するために有効である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
2013502436.tif 000036
【図１０】
2013502436.tif 000037
【図１１】
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【図１２】
2013502436.tif 000039
【図１３】
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【図１４】
2013502436.tif 000041
【図１５】
2013502436.tif 000042
【図１６】
2013502436.tif 000043
【図１７】
2013502436.tif 000044
【図１８】
2013502436.tif 000045
【図１９】
2013502436.tif 000046
【図２０】
2013502436.tif 000047
【図２５】
2013502436.tif 000048
【図２６】
2013502436.tif 000049
【図６】
2013502436.tif 000050
【図２１】
2013502436.tif 000051
【図２２】
2013502436.tif 000052
【図２３】
2013502436.tif 000053
【図２４】
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【手続補正書】
【提出日】平成24年4月23日(2012.4.23)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
炎症性の皮膚疾患、痛風、または真菌感染症の治療に使用され、
１つ以上のリン脂質と、１つ以上の界面活性剤とを含み、薬剤的に活性のある薬剤を含まないことを特徴とする小胞状の製剤。
【請求項２】
アトピー性湿疹、汗疱状手湿疹、斑状乾癬、脂漏性湿疹、または尋常性座瘡の治療に使用されることを特徴とする請求項１に記載の小胞状の製剤。
【請求項３】
クリーム、ローション、軟膏、ゲル、溶液、スプレー、ラッカーまたはフィルム形成液であることを特徴とする請求項１または２に記載の小胞状の製剤。
【請求項４】
リン脂質と界面活性剤との比率が約１：３〜約３０：１であることを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項に記載の小胞状の製剤。
【請求項５】
前記製剤は、２．０〜１０．０質量％のリン脂質を含むことを特徴とする請求項１〜４のいずれか１項に記載の小胞状の製剤。
【請求項６】
前記製剤は、１．０〜５．０質量％の界面活性剤を含むことを特徴とする請求項１〜５のいずれか１項に記載の小胞状の製剤。
【請求項７】
前記製剤は、０．２〜約０．５質量％の界面活性剤を含むことを特徴とする請求項１〜５のいずれか１項に記載の小胞状の製剤。
【請求項８】
リン脂質がホスファチジルコリンであることを特徴とする請求項１〜６のいずれか１項に記載の小胞状の製剤。
【請求項９】
界面活性剤は、ポリオキシエチレンソルビタン、ポリヒドロキシエチレンステアリン酸塩またはポリヒドロキシエチレンラウリルエーテルから構成される群から選択された非イオン性界面活性剤であることを特徴とする請求項１〜８のいずれか１項に記載の小胞状の製剤。
【請求項１０】
界面活性剤がポリソルベート８０（Ｔｗｅｅｎ８０）であることを特徴とする請求項１〜９のいずれか１項に記載の小胞状の製剤。
【国際調査報告】
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