(57)【要約】  本発明は式（Ｉ）のピロロピリドン化合物：2013504537.tif 000214その塩、それらを含む医薬組成物および医薬におけるそれらの使用に関する。特に、本発明はＡＭＰＫの活性化因子としての化合物に関する。
2013504537.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）で表される化合物またはその塩：
【化１】
2013504537.tif 000213
［式中、
Ｒ１は、
（ｉ）−ＣＮ、Ｈ、もしくは−ＣＯ２Ｃ１〜３アルキル、または
（ｉｉ）−Ｃ１〜４アルキル、−ＯＣ１〜４アルキル、−ＯＨ、−Ｃ１〜４ハロアルキル、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、もしくはハロゲンから独立して選択される１つもしくは２つの基で置換されていてもよいフェニル
を表し、
Ｒ２は−ＯＨを表し、
Ｒ３およびＲ４は各々独立して、Ｈ、−Ｃ１〜４アルキル、−ＯＣ１〜４アルキル、もしくはフルオロを表し、
Ｒ５は、
（ｉ）Ｈ、−Ｃ１〜４アルキル、−ＯＣ１〜４アルキル、−ＣＯ２Ｃ１〜４アルキル、−ＣＮ、−Ｃ１〜４アルキルＣＮ、−Ｃ１〜４ハロアルキル、−ＯＣ１〜４ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、−ＸＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、もしくはハロゲン、または
（ｉｉ）−Ｃ６〜１０アリール、−（５〜１０員ヘテロアリール）、−（５〜１０員ヘテロシクリル）、もしくは−Ｃ３〜８シクロアルキル（ここで、−Ｃ６〜１０アリール、−（５〜１０員ヘテロアリール）、−（５〜１０員ヘテロシクリル）、もしくは−Ｃ３〜８シクロアルキルは、−Ｃ１〜４アルキル、−ＯＣ１〜４アルキル、−Ｃ２〜４アルケニル、−ＯＨ、−Ｃ１〜４アルキレンＯＨ、−Ｃ１〜４ハロアルキル、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ１〜４アルキレンＣＯ２Ｈ、−ＸＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、−Ｓｉ（Ｃ１〜３アルキル）３、−ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９Ｒ１０、もしくはハロゲンから独立して選択される１つ、２つ、もしくは３つの基で置換されていてもよい）
を表し、
ＸはＯまたはＮＲ８を表し、
Ｒ６はＨ、−Ｃ１〜４アルキル、−ＣＮ、またはクロロを表し、
Ｒ７はＨまたは−Ｃ１〜４アルキルを表し、
Ｒ８はＨまたは−Ｃ１〜４アルキルを表し、ならびに
Ｒ９およびＲ１０は各々独立してＨまたは−Ｃ１〜４アルキルを表す］。
【請求項２】
Ｒ１が−ＣＮを表す、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩。
【請求項３】
Ｒ１が−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣ２Ｈ５、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、もしくはハロゲンから独立して選択される基で置換されていてもよいフェニルを表す、請求項１または２に記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩。
【請求項４】
Ｒ３およびＲ４が各々独立してＨを表す、請求項１〜３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩。
【請求項５】
Ｒ５がＨ、−Ｃ１〜４アルキル、−ＯＣ１〜４アルキル、−ＣＯ２Ｃ１〜４アルキル、−ＣＮ、−Ｃ１〜４アルキルＣＮ、−Ｃ１〜４ハロアルキル、−ＯＣ１〜４ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、−ＸＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、またはハロゲンを表す、請求項１〜４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩。
【請求項６】
Ｒ５が−Ｃ６〜１０アリール、−（５〜１０員ヘテロアリール）、−（５〜１０員ヘテロシクリル）、もしくは−Ｃ３〜８シクロアルキル（ここで、−Ｃ６〜１０アリール、−（５〜１０員ヘテロアリール）、−（５〜１０員ヘテロシクリル）、もしくは−Ｃ３〜８シクロアルキルは、−Ｃ１〜４アルキル、−ＯＣ１〜４アルキル、−Ｃ２〜４アルケニル、−ＯＨ、−Ｃ１〜４アルキレンＯＨ、−Ｃ１〜４ハロアルキル、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ１〜４アルキレンＣＯ２Ｈ、−ＸＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、−Ｓｉ（Ｃ１〜３アルキル）３、−ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９Ｒ１０、もしくはハロゲンから独立して選択される１つ、２つ、もしくは３つの基で置換されていてもよい）を表す、請求項１〜５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩。
【請求項７】
Ｒ６がＨまたはクロロを表す、請求項１〜６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩。
【請求項８】
Ｒ７がＨを表す、請求項１〜７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩。
【請求項９】
１−（４−ブロモフェニル）−７−ヒドロキシ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル、
７−ヒドロキシ−１−（２’−ヒドロキシ−４−ビフェニルイル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル、
７−ヒドロキシ−１−［４’−（メチルオキシ）−４−ビフェニルイル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル、
７−ヒドロキシ−１−［２’−（メチルオキシ）−４−ビフェニルイル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル、
７−ヒドロキシ−１−［３’−（メチルオキシ）−４−ビフェニルイル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル、
１−（４’−フルオロ−４−ビフェニルイル）−７−ヒドロキシ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル、
１−（２’−シアノ−４−ビフェニルイル）−７−ヒドロキシ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル、
１−（３’−フルオロ−４−ビフェニルイル）−７−ヒドロキシ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル、
７−ヒドロキシ−５−オキソ−１−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル、
７−ヒドロキシ−１−［２’−ヒドロキシ−３’−（メチルオキシ）−４−ビフェニルイル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル、
１−（２’−フルオロ−４−ビフェニルイル）−７−ヒドロキシ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル、
１−（４’−クロロ−４−ビフェニルイル）−７−ヒドロキシ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル、
７−ヒドロキシ−１−（４’−ヒドロキシ−４−ビフェニルイル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル、
７−ヒドロキシ−５−オキソ−１−［４’−（トリフルオロメチル）−４−ビフェニルイル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル、
７−ヒドロキシ−１−（４’−メチル−４−ビフェニルイル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル、
１−（４’−シアノ−４−ビフェニルイル）−７−ヒドロキシ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル、
Ｎ−［４’−（６−シアノ−７−ヒドロキシ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−４−ビフェニルイル］アセトアミド、
１−（２’−クロロ−４−ビフェニルイル）−７−ヒドロキシ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル、
７−ヒドロキシ−１−｛４−［６−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］フェニル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル、
１−（４’−フルオロ−４−ビフェニルイル）−７−ヒドロキシ−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル、
７−ヒドロキシ−１−（２’−ヒドロキシ−４−ビフェニルイル）−１，４−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−オン、
１−［４−（６−フルオロ−３−ピリジニル）フェニル］−７−ヒドロキシ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル、
１−（４−ブロモフェニル）−２−クロロ−７−ヒドロキシ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル、
２−クロロ−７−ヒドロキシ−１−［２’−ヒドロキシ−３’−（メチルオキシ）−４−ビフェニルイル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル、
２−クロロ−１−（２’−フルオロ−４−ビフェニルイル）−７−ヒドロキシ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル、
２−クロロ−７−ヒドロキシ−１−（２’−ヒドロキシ−４−ビフェニルイル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル、
２−クロロ−７−ヒドロキシ−１−（４’−メチル−４−ビフェニルイル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル、
２−クロロ−１−（４’−フルオロ−４−ビフェニルイル）−７−ヒドロキシ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル、
２−クロロ−７−ヒドロキシ−１−［４’−（メチルオキシ）−４−ビフェニルイル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル、
エチル７−ヒドロキシ−１−（２’−ヒドロキシ−４−ビフェニルイル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート、
４’−（６−シアノ−７−ヒドロキシ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−３−ビフェニルカルボン酸、
１−（２’，４’−ジフルオロ−４−ビフェニルイル）−７−ヒドロキシ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル、
７−ヒドロキシ−５−オキソ−１−［２’−（トリフルオロメチル）−４−ビフェニルイル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル、
１−（２’，４’−ジクロロ−４−ビフェニルイル）−７−ヒドロキシ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル、
１−［４−（５−クロロ−２−チエニル）フェニル］−７−ヒドロキシ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル、
１−（４−ブロモフェニル）−６−（４−フルオロフェニル）−７−ヒドロキシ−１，４−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−オン、
６−（４−フルオロフェニル）−７−ヒドロキシ−１−（２’−ヒドロキシ−４−ビフェニルイル）−１，４−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−オン、
１−（４−ブロモフェニル）−７−ヒドロキシ−６−［４−（メチルオキシ）フェニル］−１，４−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−オン、
４−［７−ヒドロキシ−１−（２’−ヒドロキシ−４−ビフェニルイル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル］ベンゾニトリル、
７−ヒドロキシ−１−（２’−ヒドロキシ−４−ビフェニルイル）−６−フェニル−１，４−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−オン、
エチル４−（６−シアノ−７−ヒドロキシ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）ベンゾエート、
７−ヒドロキシ−１−［４−（メチルオキシ）フェニル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル、
１−（４−ブロモフェニル）−７−ヒドロキシ−１，４−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−オン、
１−（２’−フルオロ−４’−メチル−４−ビフェニルイル）−７−ヒドロキシ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル、
７−ヒドロキシ−５−オキソ−１−［４’−（トリメチルシリル）−４−ビフェニルイル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル、
１−［４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）フェニル］−７−ヒドロキシ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル、
１−（２’，４’−ジメチル−４−ビフェニルイル）−７−ヒドロキシ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル、
７−ヒドロキシ−５−オキソ−１−［４−（３−チエニル）フェニル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル、
７−ヒドロキシ−１−［４−（６−メチル−２−ピリジニル）フェニル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル、
７−ヒドロキシ−５−オキソ−１−［４−（４−ピリジニル）フェニル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル、
１−［４−（５−シアノ−２−ピリジニル）フェニル］−７−ヒドロキシ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル、
１−［４−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）フェニル］−７−ヒドロキシ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル、
７−ヒドロキシ−５−オキソ−１−［４−（３−ピリジニル）フェニル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル、
７−ヒドロキシ−１−［４−（５−メチル−２−ピリジニル）フェニル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル、
７−ヒドロキシ−１−｛４−［５−（メチルオキシ）−２−ピリジニル］フェニル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル、
７−ヒドロキシ−５−オキソ−１−［４−（１Ｈ−ピロール−２−イル）フェニル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル、
１−（３’−フルオロ−２’−ヒドロキシ−４−ビフェニルイル）−７−ヒドロキシ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル、
７−ヒドロキシ−１−（２’−ヒドロキシ−３’−メチル−４−ビフェニルイル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル、
７−ヒドロキシ−５−オキソ−１−［４−（２−チエニル）フェニル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル、
１−（３’−クロロ−２’−ヒドロキシ−４−ビフェニルイル）−７−ヒドロキシ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル、
１−（５’−フルオロ−２’−ヒドロキシ−４−ビフェニルイル）−７−ヒドロキシ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル、
１−（２’−フルオロ−６’−ヒドロキシ−４−ビフェニルイル）−７−ヒドロキシ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル、
１−（４’−クロロ−２’−ヒドロキシ−４−ビフェニルイル）−７−ヒドロキシ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル、
７−ヒドロキシ−１−（２’−ヒドロキシ−５’−メチル−４−ビフェニルイル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル、
４’−（６−シアノ−７−ヒドロキシ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−６−ヒドロキシ−３−ビフェニルカルボン酸、
２−クロロ−１−（５’−フルオロ−２’−ヒドロキシ−４−ビフェニルイル）−７−ヒドロキシ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル、
７−ヒドロキシ−１−［２’−ヒドロキシ−３’−（メチルオキシ）−５’−（２−プロペン−１−イル）−４−ビフェニルイル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル、
１−［４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）フェニル］−７−ヒドロキシ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル、
２−クロロ−７−ヒドロキシ−１−（２’−ヒドロキシ−３’−メチル−４−ビフェニルイル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル、
４’−（２−クロロ−６−シアノ−７−ヒドロキシ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−６−ヒドロキシ−３−ビフェニルカルボン酸、
１−（２’−クロロ−６’−ヒドロキシ−４−ビフェニルイル）−７−ヒドロキシ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル、
７−ヒドロキシ−１−｛４−［２−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］フェニル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル、
２−クロロ−７−ヒドロキシ−５−オキソ−１−［４−（３−チエニル）フェニル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル、
１−（４’−フルオロ−２’−ヒドロキシ−４−ビフェニルイル）−７−ヒドロキシ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル、
７−ヒドロキシ−１−［４−（２−ヒドロキシ−３−ピリジニル）フェニル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル、
２−クロロ−１−（４’−クロロ−２’−ヒドロキシ−４−ビフェニルイル）−７−ヒドロキシ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル、
７−ヒドロキシ−１−｛４−［４−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］フェニル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル、
１−［４−（２−フラニル）フェニル］−７−ヒドロキシ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル、
７−ヒドロキシ−２−メチル−５−オキソ−１−［４−（３−チエニル）フェニル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル、
４−［１−（５’−フルオロ−２’−ヒドロキシ−４−ビフェニルイル）−７−ヒドロキシ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル］ベンゾニトリル、
４−［７−ヒドロキシ−１−（２’−ヒドロキシ−５’−メチル−４−ビフェニルイル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル］ベンゾニトリル、
４−［７−ヒドロキシ−１−（２’−ヒドロキシ−３’−メチル−４−ビフェニルイル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル］ベンゾニトリル、
２−クロロ−１−（６’−フルオロ−２’−ヒドロキシ−４−ビフェニルイル）−７−ヒドロキシ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル、
２−クロロ−１−（４’−フルオロ−２’−ヒドロキシ−４−ビフェニルイル）−７−ヒドロキシ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル、
７−ヒドロキシ−１−［４−（４−メチル−２−チエニル）フェニル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル、
７−ヒドロキシ−５−オキソ−１−［４−（１Ｈ−ピロール−３−イル）フェニル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル、
７−ヒドロキシ−５−オキソ−１−［４−（１，３−チアゾール−２−イル）フェニル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル、
７−ヒドロキシ−５−オキソ−１−［４−（１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル、
７−ヒドロキシ−１−［４−（３−メチル−２−チエニル）フェニル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル、
５−［４−（６−シアノ−７−ヒドロキシ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）フェニル］−２−チオフェンスルホンアミド、
７−ヒドロキシ−１−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル、
７−ヒドロキシ−１−［４−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル、
２−クロロ−１−［２’−フルオロ−６’−（メチルオキシ）−４−ビフェニルイル］−７−ヒドロキシ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル、
７−ヒドロキシ−１−［４−（５−メチル−２−チエニル）フェニル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル、
５−［４−（２−クロロ−６−シアノ−７−ヒドロキシ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）フェニル］−２−チオフェンスルホンアミド、
２−クロロ−１−［４−（５−クロロ−２−チエニル）フェニル］−７−ヒドロキシ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル、
４−［４−（２−クロロ−６−シアノ−７−ヒドロキシ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）フェニル］−２−チオフェンカルボキシアミド、
１−［４−（１−ベンゾチエン−３−イル）フェニル］−２−クロロ−７−ヒドロキシ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル、
２−クロロ−７−ヒドロキシ−１−｛４−［５−（メチルオキシ）−２−ピリジニル］フェニル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル、
２−クロロ−７−ヒドロキシ−５−オキソ−１−［４−（１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル、
２−クロロ−１−［４−（４−シアノ−３−チエニル）フェニル］−７−ヒドロキシ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル、
４−［４−（２−クロロ−６−シアノ−７−ヒドロキシ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）フェニル］−３−チオフェンカルボキシアミド、
２−クロロ−７−ヒドロキシ−５−オキソ−１−［４−（３−ピリジニル）フェニル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル、
２−クロロ−１−［２’−クロロ−６’−（メチルオキシ）−４−ビフェニルイル］−７−ヒドロキシ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル、
２−クロロ−７−ヒドロキシ−１−［４−（３−メチル−２−チエニル）フェニル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル、
２−クロロ−７−ヒドロキシ−１−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル、
２−クロロ−７−ヒドロキシ−１−［４−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル、
２−クロロ−７−ヒドロキシ−１−（３’−ヒドロキシ−４−ビフェニルイル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル、
１−［４−（６−アミノ−２−ピリジニル）フェニル］−２−クロロ−７−ヒドロキシ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル、
２−クロロ−７−ヒドロキシ−１−［３’−（ヒドロキシメチル）−４−ビフェニルイル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル、
７−ヒドロキシ−５−オキソ−１−［４−（３−チエニル）フェニル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２，６−ジカルボニトリル、
２−クロロ−７−ヒドロキシ−１−［４−（５−メチル−２−チエニル）フェニル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル、
２−クロロ−７−ヒドロキシ−５−オキソ−１−［４−（２−チエニル）フェニル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル、
２−クロロ−１−（３’−フルオロ−２’−ヒドロキシ−４−ビフェニルイル）−７−ヒドロキシ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル、
２−クロロ−１−（３’−クロロ−２’−ヒドロキシ−４−ビフェニルイル）−７−ヒドロキシ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル、
２−クロロ−１−（２’−フルオロ−４’−メチル−４−ビフェニルイル）−７−ヒドロキシ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル、
２−クロロ−１−［２’−クロロ−４’−（メチルオキシ）−４−ビフェニルイル］−７−ヒドロキシ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル、
１−（４−エチルフェニル）−７−ヒドロキシ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２，６−ジカルボニトリル、
２−クロロ−１−（２’−クロロ−６’−ヒドロキシ−４−ビフェニルイル）−７−ヒドロキシ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル、
２−クロロ−７−ヒドロキシ−１−（２’−ヒドロキシ−５’−メチル−４−ビフェニルイル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル、
２−クロロ−６−（２−フルオロフェニル）−７−ヒドロキシ−１−［４−（メチルオキシ）フェニル］−１，４−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−オン、
２−クロロ−６−（３−フルオロフェニル）−７−ヒドロキシ−１−［４−（メチルオキシ）フェニル］−１，４−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−オン、
２−クロロ−１−（４−エチルフェニル）−７−ヒドロキシ−６−フェニル−１，４−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−オン、
２−クロロ−６−（４−フルオロフェニル）−７−ヒドロキシ−１−［４−（メチルオキシ）フェニル］−１，４−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−オン、
２−クロロ−７−ヒドロキシ−１−［４−（メチルオキシ）フェニル］−６−フェニル−１，４−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−オン、
２−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−７−ヒドロキシ−６−フェニル−１，４−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−オン、
２−クロロ−６−（２−フルオロフェニル）−７−ヒドロキシ−１−［３−（メチルオキシ）フェニル］−１，４−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−オン、
２−クロロ−６−（３−フルオロフェニル）−７−ヒドロキシ−１−［３−（メチルオキシ）フェニル］−１，４−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−オン、
２−クロロ−６−（４−フルオロフェニル）−７−ヒドロキシ−１−［３−（メチルオキシ）フェニル］−１，４−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−オン、
２−クロロ−７−ヒドロキシ−１−［３−（メチルオキシ）フェニル］−６−フェニル−１，４−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−オン、
２−クロロ−６−（４−フルオロフェニル）−７−ヒドロキシ−１−（４−メチルフェニル）−１，４−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−オン、
２−クロロ−７−ヒドロキシ−６−フェニル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，４−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−オン、
２−クロロ−７−ヒドロキシ−１−（４−メチルフェニル）−６−フェニル−１，４−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−オン、
２−クロロ−６−（２−フルオロフェニル）−７−ヒドロキシ−１−（４−メチルフェニル）−１，４−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−オン、
２−クロロ−６−（３−フルオロフェニル）−７−ヒドロキシ−１−（４−メチルフェニル）−１，４−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−オン、
２−クロロ−６−（２−フルオロフェニル）−７−ヒドロキシ−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，４−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−オン、
２−クロロ−６−（３−フルオロフェニル）−７−ヒドロキシ−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，４−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−オン、
２−クロロ−６−（２−フルオロフェニル）−７−ヒドロキシ−１−｛４−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝−１，４−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−オン、
２−クロロ−６−［３−（エチルオキシ）フェニル］−７−ヒドロキシ−１−（４−メチルフェニル）−１，４−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−オン、
４−［２−クロロ−７−ヒドロキシ−１−（４−メチルフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル］ベンゾニトリル、
２−クロロ−１−（３，４−ジメチルフェニル）−７−ヒドロキシ−６−フェニル−１，４−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−オン、
２−クロロ−７−ヒドロキシ−１−（４−メチルフェニル）−６−（３−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−オン、
３−［２−クロロ−７−ヒドロキシ−１−（４−メチルフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル］ベンゾニトリル、
［４−（２−クロロ−７−ヒドロキシ−５−オキソ−６−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）フェニル］アセトニトリル、
６−（３−ブロモフェニル）−２−クロロ−７−ヒドロキシ−１−（４−メチルフェニル）−１，４−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−オン、
３−［２−クロロ−７−ヒドロキシ−１−（４−メチルフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル］安息香酸、
１−（４−エチルフェニル）−７−ヒドロキシ−５−オキソ−６−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボニトリル、
６−（２−フルオロフェニル）−７−ヒドロキシ−１−［４−（メチルオキシ）フェニル］−１，４−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−オン、
６−（３−フルオロフェニル）−７−ヒドロキシ−１−［４−（メチルオキシ）フェニル］−１，４−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−オン、
２−クロロ−７−ヒドロキシ−６−［３−（メチルオキシ）フェニル］−１−［４−（３−チエニル）フェニル］−１，４−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−オン、
３−｛２−クロロ−７−ヒドロキシ−５−オキソ−１−［４−（３−チエニル）フェニル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル｝安息香酸、
２−クロロ−７−ヒドロキシ−６−フェニル−１−［４−（３−チエニル）フェニル］−１，４−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−オン、
２−｛２−クロロ−７−ヒドロキシ−５−オキソ−１−［４−（３−チエニル）フェニル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル｝安息香酸、
４−｛２−クロロ−７−ヒドロキシ−５−オキソ−１−［４−（３−チエニル）フェニル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル｝ベンゾニトリル、
３−｛２−クロロ−７−ヒドロキシ−５−オキソ−１−［４−（３−チエニル）フェニル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル｝ベンゾニトリル、
１−（４−アセチルフェニル）−２−クロロ−７−ヒドロキシ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル、
Ｎ−［４−（２−クロロ−６−シアノ−７−ヒドロキシ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）フェニル］アセトアミド、
２−クロロ−７−ヒドロキシ−１−（４’−メチル−４−ビフェニルイル）−６−フェニル−１，４−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−オン、
２−クロロ−１−（４−シクロヘキシルフェニル）−７−ヒドロキシ−６−フェニル−１，４−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−オン、
４−｛２−クロロ−７−ヒドロキシ−５−オキソ−１−［４−（３−チエニル）フェニル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル｝ベンズアミド、
３−｛２−クロロ−７−ヒドロキシ−５−オキソ−１−［４−（３−チエニル）フェニル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル｝ベンズアミド、
４−｛２−クロロ−７−ヒドロキシ−５−オキソ−１−［４−（３−チエニル）フェニル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル｝安息香酸、
２−クロロ−７−ヒドロキシ−１−［２’−ヒドロキシ−３’−（メチルオキシ）−４−ビフェニルイル］−６−フェニル−１，４−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−オン、
２−クロロ−６−（２−フルオロフェニル）−７−ヒドロキシ−１−［２’−ヒドロキシ−３’−（メチルオキシ）−４−ビフェニルイル］−１，４−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−オン、
２−クロロ−６−（３−クロロフェニル）−７−ヒドロキシ−１−［２’−ヒドロキシ−３’−（メチルオキシ）−４−ビフェニルイル］−１，４−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−オン、
３−｛２−クロロ−７−ヒドロキシ−１−［２’−ヒドロキシ−３’−（メチルオキシ）−４−ビフェニルイル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル｝安息香酸、
４−｛２−クロロ−７−ヒドロキシ−１−［２’−ヒドロキシ−３’−（メチルオキシ）−４−ビフェニルイル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル｝ベンゾニトリル、
２−クロロ−７−ヒドロキシ−１−［２’−ヒドロキシ−３’−（メチルオキシ）−４−ビフェニルイル］−６−［３−（メチルオキシ）フェニル］−１，４−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−オン、および
４−｛２−クロロ−７−ヒドロキシ−１−［２’−ヒドロキシ−３’−（メチルオキシ）−４−ビフェニルイル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル｝安息香酸
からなる群より選択される請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩。
【請求項１０】
前記塩が薬学上許容可能な塩である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩。
【請求項１１】
ａ）請求項１０に記載の式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学上許容可能な塩と、ｂ）少なくとも１つの薬学上許容可能な担体とを含む、医薬組成物。
【請求項１２】
治療のための、請求項１０に記載の式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学上許容可能な塩。
【請求項１３】
ＡＭＰＫ活性化因子によって改善を受けやすい疾患または病態を治療するための薬剤を製造するための、請求項１０に記載の式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学上許容可能な塩の使用。
【請求項１４】
１型糖尿病、２型糖尿病、メタボリックシンドローム、アテローム硬化症、異脂肪血症、ミトコンドリア異常、サルコペニア、肥満、高血圧症、脳虚血、認知障害アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、統合失調症、フリードライヒ運動失調、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、神経性炎症、炎症性疼痛、神経因性疼痛、てんかん、ウイルス感染（ＨＩＶ、サイトメガロウイルス、およびＣ型肝炎）または癌を治療するための薬剤を製造するための、請求項１０に記載の式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学上許容可能な塩の使用。
【請求項１５】
ＡＭＰＫ活性化因子によって改善を受けやすい疾患または病態の治療のための、請求項１０に記載の式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学上許容可能な塩。
【請求項１６】
１型糖尿病、２型糖尿病、メタボリックシンドローム、アテローム硬化症、異脂肪血症、ミトコンドリア異常、サルコペニア、肥満、高血圧症、脳虚血、認知障害アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、統合失調症、フリードライヒ運動失調、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、神経性炎症、炎症性疼痛、神経因性疼痛、てんかん、ウイルス感染（ＨＩＶ、サイトメガロウイルス、およびＣ型肝炎）または癌の治療のための、請求項１０に記載の式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学上許容可能な塩。
【請求項１７】
請求項１０に記載の式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学上許容可能な塩の治療的有効量を被験体に投与する工程を含む、ＡＭＰＫ活性化因子によって改善を受けやすい疾患または病態を治療する方法。
【請求項１８】
請求項１０に記載の式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学上許容可能な塩の治療的有効量を被験体に投与する工程を含む、１型糖尿病、２型糖尿病、メタボリックシンドローム、アテローム硬化症、異脂肪血症、ミトコンドリア異常、サルコペニア、肥満、高血圧症、脳虚血、認知障害アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、統合失調症、フリードライヒ運動失調、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、神経性炎症、炎症性疼痛、神経因性疼痛、てんかん、ウイルス感染（ＨＩＶ、サイトメガロウイルス、およびＣ型肝炎）または癌を治療する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＡＭＰ活性化タンパク質キナーゼ（ＡＭＰＫ）の活性化因子（ＡＭＰＫ活性化因子）である新規の化合物のクラス、その化合物を含む組成物、１型（Ｉ型）糖尿病、２型（ＩＩ型）糖尿病、メタボリックシンドローム、アテローム硬化症、異脂肪血症（ｄｙｓｌｉｐｉｄａｅｍｉａ）、ミトコンドリア異常、サルコペニア（ｓａｒｃｏｐｅｎｉａ）、肥満、高血圧症、脳虚血、認知障害アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、統合失調症、フリードライヒ運動失調、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、神経性炎症、炎症性疼痛、神経因性疼痛、てんかん、ウイルス感染（ＨＩＶ、サイトメガロウイルスおよびＣ型肝炎）または癌などのＡＭＰＫによって媒介される種々の疾患の治療におけるそのような化合物の合成および使用方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＡＭＰＫは、細胞エネルギー恒常性のセンサーおよび調節因子として確立されている（Ｈａｒｄｉｅ，Ｄ．Ｇ．およびＨａｗｌｅｙ，Ｓ．Ａ．ＡＭＰ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｋｉｎａｓｅ：ｔｈｅ  ｅｎｅｒｇｙ  ｃｈａｒｇｅ  ｈｙｐｏｔｈｅｓｉｓ  ｒｅｖｉｓｉｔｅｄ．Ｂｉｏｅｓｓａｙｓ  ２３：１１１２（２００１），Ｋｅｍｐ，Ｂ．Ｅ．ら，ＡＭＰ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｋｉｎａｓｅ，ｓｕｐｅｒ  ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  ｒｅｇｕｌａｔｏｒ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ  ３１：１６２（２００３））。ＡＭＰレベル増加に起因するこのキナーゼのアロステリック活性化は、細胞エネルギーの枯渇状態において生じる。これにより生じる標的酵素のセリン／トレオニンリン酸化反応は、細胞代謝の適応を低エネルギー状態へ導く。ＡＭＰＫ活性化により誘導される変化の正味の影響は、ＡＴＰ消費プロセスの阻害とＡＴＰ生成経路の活性化、およびそれによるＡＴＰ貯蔵の再生である。ＡＭＰＫ基質の例としては、アセチル−ＣｏＡ−カルボキシラーゼ（ＡＣＣ）およびＨＭＧ−ＣｏＡ−還元酵素が挙げられる（Ｃａｒｌｉｎｇ，Ｄ．ら，Ａ  ｃｏｍｍｏｎ  ｂｉｃｙｃｌｉｃ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｋｉｎａｓｅ  ｃａｓｃａｄｅ  ｉｎａｃｔｉｖａｔｅｓ  ｔｈｅ  ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ  ｅｎｚｙｍｅｓ  ｏｆ  ｆａｔｔｙ  ａｃｉｄ  ａｎｄ  ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  ｂｉｏｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２２３：２１７（１９８７））。リン酸化反応およびそれによるＡＣＣの阻害は、脂肪酸合成（ＡＴＰ消費）を減少させ、同時に、脂肪酸酸化（ＡＴＰ生成）を増加させる。リン酸化反応およびそれによるＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素の阻害は、コレステロール合成を減少させる。ＡＭＰＫの他の基質としては、ホルモン感受性リパーゼ（Ｇａｒｔｏｎ，Ａ．Ｊ．ら，Ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｂｏｖｉｎｅ  ｈｏｒｍｏｎｅ−ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ  ｌｉｐａｓｅ  ｂｙ  ｔｈｅ  ＡＭＰ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｋｉｎａｓｅ．Ａ  ｐｏｓｓｉｂｌｅ  ａｎｔｉｌｉｐｏｌｙｔｉｃ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１７９：２４９（１９８９））、グリセロール−３−リン酸アシルトランスフェラーゼ（Ｍｕｏｉｏ，Ｄ．Ｍ．ら，ＡＭＰ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｋｉｎａｓｅ  ｒｅｃｉｐｒｏｃａｌｌｙ  ｒｅｇｕｌａｔｅｓ  ｔｒｉａｃｙｌｇｌｙｃｅｒｏｌ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  ｆａｔｔｙ  ａｃｉｄ  ｏｘｉｄａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｌｉｖｅｒ  ａｎｄ  ｍｕｓｃｌｅ：ｅｖｉｄｅｎｃｅ  ｔｈａｔ  ｓｎ−ｇｌｙｃｅｒｏｌ−３−ｐｈｏｓｐｈａｔｅ  ａｃｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ  ｉｓ  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｔａｒｇｅｔ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．３３８：７８３（１９９９））、マロニル−ＣｏＡ−デカルボキシラーゼ（Ｓａｈａ，Ａ．Ｋ．ら，Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｍａｌｏｎｙｌ−ＣｏＡ  ｄｅｃａｒｂｏｘｙｌａｓｅ  ｉｎ  ｒａｔ  ｓｋｅｌｅｔａｌ  ｍｕｓｃｌｅ  ｂｙ  ｃｏｎｔｒａｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｔｈｅ  ＡＭＰ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｋｉｎａｓｅ  ａｃｔｉｖａｔｏｒ  ５−ａｍｉｎｏｉｍｉｄａｚｏｌｅ−４−ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ−１−．ｂｅｔａ��−Ｄ−ｒｉｂｏｆｕｒａｎｏｓｉｄｅ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７５：２４２７９（２０００））が挙げられ、これらのいくつかは、メタボリックシンドロームの構成要素に対する潜在的な薬物標的である。ＡＭＰＫ活性化により制御されると考えられているが正確なＡＭＰＫ基質は特定されていないさらなるプロセスとしては、骨格筋内のグルコース輸送の刺激、および、脂肪酸内の鍵遺伝子と肝臓内のグルコース代謝の発現制御が挙げられる（Ｈａｒｄｉｅ，Ｄ．Ｇ．およびＨａｗｌｅｙ，Ｓ．Ａ．ＡＭＰ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｋｉｎａｓｅ：ｔｈｅ  ｅｎｅｒｇｙ  ｃｈａｒｇｅ  ｈｙｐｏｔｈｅｓｉｓ  ｒｅｖｉｓｉｔｅｄ．Ｂｉｏｅｓｓａｙｓ  ２３：１１１２（２００１），Ｋｅｍｐ，Ｂ．Ｅ．ら，ＡＭＰ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｋｉｎａｓｅ，ｓｕｐｅｒ  ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  ｒｅｇｕｌａｔｏｒ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ  ３１：１６２（２００３），Ｍｕｓｉ，Ｎ．およびＧｏｏｄｙｅａｒ，Ｌ．Ｊ．Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ｔｈｅ  ＡＭＰ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｋｉｎａｓｅ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｔｙｐｅ  ２  ｄｉａｂｅｔｅｓ．Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｓ−Ｉｍｍｕｎｅ，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ  ａｎｄ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  ２：１１９（２００２））。例えば、グルコース−６−ホスファターゼ（Ｌｏｃｈｈｅａｄ，Ｐ．Ａ．ら，５−ａｍｉｎｏｉｍｉｄａｚｏｌｅ−４−ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ  ｒｉｂｏｓｉｄｅ  ｍｉｍｉｃｓ  ｔｈｅ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｉｎｓｕｌｉｎ  ｏｎ  ｔｈｅ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ２  ｋｅｙ  ｇｌｕｃｏｎｅｏｇｅｎｉｃ  ｇｅｎｅｓ  ＰＥＰＣＫ  ａｎｄ  ｇｌｕｃｏｓｅ−６−ｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ．Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ４９：８９６（２０００））、肝臓でのグルコース産出での鍵酵素、ＳＲＥＢＰ−１ｃ（Ｚｈｏｕ，Ｇ．ら，Ｒｏｌｅ  ｏｆ  ＡＭＰ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｋｉｎａｓｅ  ｉｎ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ｏｆ  ｍｅｔｆｏｒｍｉｎ  ａｃｔｉｏｎ．Ｔｈｅ  Ｊ．ｏｆ  Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１０８：１１６７（２００１））、鍵脂質転写因子の発現低下が、ＡＭＰＫ刺激の後に発見されている。
【０００３】
最近になって、細胞だけでなく全身のエネルギー代謝の制御におけるＡＭＰＫの関与が明らかになっている。脂肪細胞由来ホルモンのレプチンがＡＭＰＫを刺激し、それによって骨格筋内の脂肪酸酸化を増加させることが示された（Ｍｉｎｏｋｏｓｈｉ，Ｙ．ら，Ｌｅｐｔｉｎ  ｓｔｉｍｕｌａｔｅｓ  ｆａｔｔｙ−ａｃｉｄ  ｏｘｉｄａｔｉｏｎ  ｂｙ  ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ  ＡＭＰ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｋｉｎａｓｅ．Ｎａｔｕｒｅ  ４１５：３３９（２００２））。アディポネクチン（改善された炭水化物および脂質代謝をもたらす別の脂肪細胞由来ホルモン）は、肝臓内および骨格筋内のＡＭＰＫを刺激することが証明されている（Ｙａｍａｕｃｈｉ，Ｔ．ら，Ａｄｉｐｏｎｅｃｔｉｎ  ｓｔｉｍｕｌａｔｅｓ  ｇｌｕｃｏｓｅ  ｕｔｉｌｉｚａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｆａｔｔｙ  ａｃｉｄ  ｏｘｉｄａｔｉｏｎ  ｂｙ  ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ  ＡＭＰ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｋｉｎａｓｅ．Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ８：１２８８（２００２），Ｔｏｍａｓ，Ｅ．ら，Ｅｎｈａｎｃｅｄ  ｍｕｓｃｌｅ  ｆａｔ  ｏｘｉｄａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｇｌｕｃｏｓｅ  ｔｒａｎｓｐｏｒｔ  ｂｙ  ＡＣＲＰ３０  ｇｌｏｂｕｌａｒ  ｄｏｍａｉｎ：Ａｃｅｔｙｌ−ＣｏＡ  ｃａｒｂｏｘｙｌａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ａｎｄ  ＡＭＰ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｋｉｎａｓｅ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ．ＰＮＡＳ  ９９：１６３０９（２００２））。こうした状況でのＡＭＰＫの活性化は、細胞ＡＭＰレベルの増加とは独立しており、むしろ１つ以上まだ特定されていない上流キナーゼによるリン酸化反応によるものと思われる。
【０００４】
ＡＭＰＫ活性化に関する上述の影響の知識に基づいて、ＡＭＰＫのインビボ活性化から特定の有益な効果を期待できる。肝臓において、糖新生酵素の発現低下は、肝臓でのグルコース産出を減少させ、全体的なグルコース恒常性を改善することができる。また、脂質代謝における鍵酵素の直接抑制および発現減少の両方、または、この直接抑制もしくは発現減少のいずれかは、脂肪酸とコレステロール合成を減少させ、脂肪酸の酸化を増加させることができる。骨格筋におけるＡＭＰＫの刺激は、グルコース恒常性の改善をもたらすグルコースの取り込みおよび脂肪酸の酸化を増加させ、また、筋細胞内トリグリセリド蓄積の減少により、インスリン作用を改善することができる。最終的には、エネルギー消費を増加させることで体重を減少させることができる。メタボリックシンドロームにおけるこのような効果の組み合わせにより、循環器疾患を患う危険性を減少させることが期待できる。
【０００５】
齧歯類に関するいくつかの研究がこの仮説を支持する（Ｂｅｒｇｅｒｏｎ，Ｒ．ら，Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ５−ａｍｉｎｏｉｍｉｄａｚｏｌｅ−４−ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ−１（ｂｅｔａ）−Ｄ−ｒｉｂｏｆｕｒａｎｏｓｉｄｅ  ｉｎｆｕｓｉｏｎ  ｏｎ  ｉｎ  ｖｉｖｏ  ｇｌｕｃｏｓｅ  ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ｉｎ  ｌｅａｎ  ａｎｄ  ｏｂｅｓｅ  Ｚｕｃｋｅｒ  ｒａｔｓ．Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ５０：１０７６（２００１），Ｓｏｎｇ，Ｓ．Ｍ．ら，５−Ａｍｉｎｏｉｍｉｄａｚｏｌｅ−４−ｄａｒｂｏｘａｍｉｄｅ  ｒｉｂｏｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｉｍｐｒｏｖｅｓ  ｇｌｕｃｏｓｅ  ｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ  ｉｎ  ｉｎｓｕｌｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ｄｉａｂｅｔｅｄ  （ｏｂ／ｏｂ）  ｍｉｃｅ．Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ  ４５：５６（２００２），Ｈａｌｓｅｔｈ，Ａ．Ｅ．ら，Ａｃｕｔｅ  ａｎｄ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｏｂ／ｏｂ  ａｎｄ  ｄｂ／ｄｂ  ｍｉｃｅ  ｗｉｔｈ  ＡＩＣＡＲ  ｄｅｃｒｅａｓｅｓ  ｂｌｏｏｄ  ｇｌｕｃｏｓｅ  ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．ａｎｄ  Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．２９４：７９８（２００２），Ｂｕｈｌ，Ｅ．Ｓ．ら，Ｌｏｎｇ−ｔｅｒｍ  ＡＩＣＡＲ  ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ  ｒｅｄｕｃｅｓ  ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  ｄｉｓｔｕｒｂａｎｃｅｓ  ａｎｄ  ｌｏｗｅｒｓ  ｂｌｏｏｄ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ  ｉｎ  ｒａｔｓ  ｄｉｓｐｌａｙｉｎｇ  ｆｅａｔｕｒｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｉｎｓｕｌｉｎ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ．Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ５１：２１９９（２００２））。最近まで、ほとんどのインビボ研究は、ＡＭＰＫ活性化因子ＡＩＣＡＲ（ＺＭＰの細胞透過性前駆体）によるものであった。ＺＭＰは、細胞内ＡＭＰ模倣物として作用し、十分高いレベルまで蓄積されると、ＡＭＰＫ活動を刺激することができる（Ｃｏｒｔｏｎ，Ｊ．Ｍ．ら，５−Ａｍｉｎｏｉｍｉｄａｚｏｌｅ−４−ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ  ｒｉｂｏｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ，ａ  ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｍｅｔｈｏｄ  ｆｏｒ  ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ  ＡＭＰ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｋｉｎａｓｅ  ｉｎ  ｉｎｔａｃｔ  ｃｅｌｌｓ？  Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２２９：５５８（１９９５））。しかしながら、ＺＭＰは他の酵素の制御におけるＡＭＰ模倣物としても作用するので、ＺＭＰは特異的なＡＭＰＫ活性因子ではない（Ｍｕｓｉ，Ｎ．およびＧｏｏｄｙｅａｒ，Ｌ．Ｊ．Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ｔｈｅ  ＡＭＰ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｋｉｎａｓｅ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｔｙｐｅ  ２  ｄｉａｂｅｔｅｓ．Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｓ−Ｉｍｍｕｎｅ，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ  ａｎｄ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  ２：１１９（２００２））。いくつかのインビボ研究は、肥満および２型糖尿病の齧歯類モデルにおいて、急性および慢性の両方のＡＩＣＡＲ投与に関して有益な効果を証明している（Ｂｅｒｇｅｒｏｎ，Ｒ．ら，Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ５−ａｍｉｎｏｉｍｉｄａｚｏｌｅ−４−ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ−１（ｂｅｔａ）−Ｄ−ｒｉｂｏｆｕｒａｎｏｓｉｄｅ  ｉｎｆｕｓｉｏｎ  ｏｎ  ｉｎ  ｖｉｖｏ  ｇｌｕｃｏｓｅ  ���ｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ｉｎ  ｌｅａｎ  ａｎｄ  ｏｂｅｓｅ  Ｚｕｃｋｅｒ  ｒａｔｓ．Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ５０：１０７６（２００１），Ｓｏｎｇ，Ｓ．Ｍ．ら，５−Ａｍｉｎｏｉｍｉｄａｚｏｌｅ−４−ｄａｒｂｏｘａｍｉｄｅ  ｒｉｂｏｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｉｍｐｒｏｖｅｓ  ｇｌｕｃｏｓｅ  ｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ  ｉｎ  ｉｎｓｕｌｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ｄｉａｂｅｔｅｄ  （ｏｂ／ｏｂ）  ｍｉｃｅ．Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ  ４５：５６（２００２），Ｈａｌｓｅｔｈ，Ａ．Ｅ．ら，Ａｃｕｔｅ  ａｎｄ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｏｂ／ｏｂ  ａｎｄ  ｄｂ／ｄｂ  ｍｉｃｅ  ｗｉｔｈ  ＡＩＣＡＲ  ｄｅｃｒｅａｓｅｓ  ｂｌｏｏｄ  ｇｌｕｃｏｓｅ  ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．ａｎｄ  Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．２９４：７９８（２００２），Ｂｕｈｌ，Ｅ．Ｓ．ら，Ｌｏｎｇ−ｔｅｒｍ  ＡＩＣＡＲ  ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ  ｒｅｄｕｃｅｓ  ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  ｄｉｓｔｕｒｂａｎｃｅｓ  ａｎｄ  ｌｏｗｅｒｓ  ｂｌｏｏｄ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ  ｉｎ  ｒａｔｓ  ｄｉｓｐｌａｙｉｎｇ  ｆｅａｔｕｒｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｉｎｓｕｌｉｎ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ．Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ５１：２１９９（２００２））。例えば、肥満ズッカー（ｆａ／ｆａ）ラットにおける７週間のＡＩＣＡＲ投与は、経口的ブドウ糖負荷試験により評価されるように、血漿トリグリセリドおよび遊離脂肪酸を減少させ、ＨＤＬコレステロールを増加させ、グルコース代謝を正常化させる（Ｍｉｎｏｋｏｓｈｉ，Ｙ．ら，Ｌｅｐｔｉｎ  ｓｔｉｍｕｌａｔｅｓ  ｆａｔｔｙ−ａｃｉｄ  ｏｘｉｄａｔｉｏｎ  ｂｙ  ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ  ＡＭＰ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｋｉｎａｓｅ．Ｎａｔｕｒｅ  ４１５：３３９（２００２））。ｏｂ／ｏｂマウスおよびｄｂ／ｄｂマウスの両方において、８日のＡＩＣＡＲ投与は、血中グルコースを３５％まで減少させる（Ｈａｌｓｅｔｈ，Ａ．Ｅ．ら，Ａｃｕｔｅ  ａｎｄ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｏｂ／ｏｂ  ａｎｄ  ｄｂ／ｄｂ  ｍｉｃｅ  ｗｉｔｈ  ＡＩＣＡＲ  ｄｅｃｒｅａｓｅｓ  ｂｌｏｏｄ  ｇｌｕｃｏｓｅ  ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．ａｎｄ  Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．２９４：７９８（２００２））。ＡＩＣＡＲに加えて、最近になって、糖尿病薬メトホルミンがインビボでＡＭＰＫを高濃度にて活性化できることが発見されたが（Ｚｈｏｕ，Ｇ．ら，Ｒｏｌｅ  ｏｆ  ＡＭＰ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｋｉｎａｓｅ  ｉｎ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ｏｆ  ｍｅｔｆｏｒｍｉｎ  ａｃｔｉｏｎ．Ｔｈｅ  Ｊ．ｏｆ  Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１０８：１１６７（２００１），Ｍｕｓｉ，Ｎ．ら，Ｍｅｔｆｏｒｍｉｎ  ｉｎｃｒｅａｓｅｓ  ＡＭＰ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｋｉｎａｓｅ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｉｎ  ｓｋｅｌｅｔａｌ  ｍｕｓｃｌｅ  ｏｆ  ｓｕｂｊｅｃｔｓ  ｗｉｔｈ  Ｔｙｐｅ  ２  ｄｉａｂｅｔｅｓ．Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ５１：２０７４（２００２））、これは、どの程度までその抗糖尿病作用がこの活性化によるものであるかを決定したものであった。レプチンおよびアディポネクチン���同様に、メトホルミンの刺激作用は、ミトコンドリア呼吸鎖複合体１の軽度な阻害を介して間接的である（Ｌｅｖｅｒｖｅ  Ｘ．Ｍ．ら，Ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ  ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ａｎｄ  ｔｙｐｅ−２  ｄｉａｂｅｔｅｓ：ａ  ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｔａｒｇｅｔ  ｏｆ  ｍｅｔｆｏｒｍｉｎ．Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｍｅｔａｂ．２９：６５８８（２００３））。薬理学的介入に加えて、いくつかの遺伝子導入マウスモデルは、近年開発されており、初期成果が利用可能になっている。遺伝子導入マウスの骨格筋内における優性阻害ＡＭＰＫの発現は、グルコース輸送の刺激に対するＡＩＣＡＲ効果がＡＭＰＫ活性化に依存していることを証明しており（Ｍｕ，Ｊ．ら，Ａ  ｒｏｌｅ  ｆｏｒ  ＡＭＰ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｋｉｎａｓｅ  ｉｎ  ｃｏｎｔｒａｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｈｙｐｏｘｉａ−ｒｅｇｕｌａｔｅｄ  ｇｌｕｃｏｓｅ  ｔｒａｎｓｐｏｒｔ  ｉｎ  ｓｋｅｌｅｔａｌ  ｍｕｓｃｌｅ．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｅｌｌ  ７：１０８５（２００１））、従って、非特異的なＺＭＰ効果によるものではなさそうである。他の組織における類似の研究は、ＡＭＰＫ活性化の結果の意味をさらに明確にするのに役立っている。ＡＭＰＫの薬理学的活性化は、グルコース代謝と脂質代謝の改善および体重の減少といったメタボリックシンドロームに関する利益を有し得ると考えられている。メタボリックシンドローム患者であるとみなすためには、以下に示す５つの基準のうち３つを満たさなければならない。これらの基準とは、１３０／８５ｍｍＨｇを超える高血圧であること、１１０ｍｇ／ｄｌを超える空腹時血糖値であること、４０インチ（男性）または３５インチ（女性）の胴囲を超える腹部肥満であること、１５０ｍｇ／ｄｌを超えるトリグリセリドの増加、または、４０ｍｇ／ｄｌ（男性）もしくは５０ｍｇ／ｄｌ（女性）以下となるＨＤＬコレステロールの減少によって定義されるように血中脂質が変化することである。従って、メタボリックシンドロームであるとみなされた患者においてＡＭＰＫ活性化により達成され得る上述の組み合わせの効果は、この標的の関心を高めるであろう。
【０００６】
血圧の低下は、ＡＭＰＫ活性化の結果として報告されている（Ｂｕｈｌ，Ｅ．Ｓ．ら，Ｌｏｎｇ−ｔｅｒｍ  ＡＩＣＡＲ  ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ  ｒｅｄｕｃｅｓ  ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  ｄｉｓｔｕｒｂａｎｃｅｓ  ａｎｄ  ｌｏｗｅｒｓ  ｂｌｏｏｄ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ  ｉｎ  ｒａｔｓ  ｄｉｓｐｌａｙｉｎｇ  ｆｅａｔｕｒｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｉｎｓｕｌｉｎ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ．Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ５１：２１９９（２００２））。よって、ＡＭＰＫの活性化は、高血圧において有益な効果を有し得る。上述した効果のいくつかまたは全部を組み合わせることで、ＡＭＰＫの刺激は、循環器疾患（例えば、心筋梗塞（ＭＩ）、脳卒中）の発生を減少させ得る。脂肪酸合成の増加は、多くの腫瘍細胞の特徴であるので、ＡＭＰＫの活性化による脂肪酸合成の減少は、癌治療として有用であり得る（Ｈｕａｎｇ  Ｘ．ら，Ｉｍｐｏｒｔａｎｔ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＬＫＢ１−ＡＭＰＫ  ｐａｔｈｗａｙ  ｉｎ  ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｎｇ  ｔｕｍｏｒｉｇｅｎｅｓｉｓ  ｉｎ  ＰＴＥＮ−ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ  ｍｉｃｅ．Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｊ．４１２：２１１（２００８））。ＡＭＰＫはまた、代謝腫瘍抑制因子として考えることもでき、また、ＡＭＰＫ活性化因子は、一般的な癌治療において有用であり得る（Ｌｕｏ  Ｚ．ら，ＡＭＰＫ  ａｓ  ａ  ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  ｔｕｍｏｒ  ｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒ：ｃｏｎｔｒｏｌ  ｏｆ  ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ａｎｄ  ｃｅｌｌ  ｇｒｏｗｔｈ．Ｆｕｔｕｒｅ  Ｏｎｃｏｌ．６：４５７（２０１０））。ＡＭＰＫの刺激は、星状細胞からのケトン体の生成を刺激することが示されており（Ｂｌａｚｑｕｅｚ，Ｃ．ら，Ｔｈｅ  ＡＭＰ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｋｉｎａｓｅ  ｉｓ  ｉｎｖｏｌｖｅｄ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｋｅｔｏｎｅ  ｂｏｄｙ  ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｂｙ  ａｓｔｒｏｃｙｔｅｓ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．７３：１６７４（１９９９））、よって、脳内の虚血性イベントを治療するためのストラテジーであり得る。ＡＭＰＫの刺激は、マウスモデルにおける認知疾患および神経変性疾患を改善させることが示されている（Ｄａｇｏｎ  Ｙ．ら，Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎａｌ  ｓｔａｔｕｓ，ｃｏｇｎｉｔｉｏｎ，ａｎｄ  ｓｕｒｖｉｖａｌ：ａ  ｎｅｗ  ｒｏｌｅ  ｆｏｒ  ｌｅｐｔｉｎ  ａｎｄ  ＡＭＰ  ｋｉｎａｓｅ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２８０：４２１４２（２００５））。ＡＭＰＫの刺激は、骨格筋内の脱共役タンパク質３（ＵＣＰ３）の発現を刺激することが示されており（Ｚｈｏｕ，Ｍ．ら，ＵＣＰ−３  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｉｎ  ｓｋｅｌｅｔａｌ  ｍｕｓｃｌｅ：ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｅｘｅｒｃｉｓｅ，ｈｙｐｏｘｉａ，ａｎｄ  ＡＭＰ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｋｉｎａｓｅ．Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．２７９：Ｅ６２２（２０００））、よって活性酸素種からの損傷を防ぐ方法であり得る。内皮ＮＯ生成酵素（ｅＮＯＳ）は、ＡＭＰＫ媒介性リン酸化反応により活性化されることが示されており（Ｃｈｅｎ，Ｚ．−Ｐ．ら，ＡＭＰ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｋｉｎａｓｅ  ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｅｎｄｏｔｈｅ���ｉａｌ  ＮＯ  ｓｙｎｔｈａｓｅ．ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ４４３：２８５（１９９９））、よって、ＡＭＰＫ活性化は、局所循環系の改善に用いられ得る。ＡＭＰＫはまた、リン酸化によってＰＧＣ−１アルファ活性に直接影響を与え、次いでミトコンドリア発生を制御することが説明されている（Ｊａｇｅｒ  Ｓら，ＡＭＰ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｋｉｎａｓｅ（ＡＭＰＫ）ａｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｓｋｅｌｅｔａｌ  ｍｕｓｃｌｅ  ｖｉａ  ｄｉｒｅｃｔ  ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＰＧＣ−１ａｌｐｈａ．Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  １０４：１２０１７（２００７））。よって、ＡＭＰＫ活性化は、ミトコンドリア異常（例えば、サルコペニアおよびいくつかのミトコンドリア奇病）を治療する方法であり得る。最近、ウイルス感染に関するＡＭＰＫ活性の有益な効果を記載しているいくつかの報告がされている。ウイルス感染が感染細胞または感染組織におけるＡＭＰＫ活性を減少させることが見出されている一方で、ＡＭＰＫ活性化は、抗ウイルス治療として提案されている（Ｍａｎｋｏｕｒｉ  Ｊ．ら，Ｅｎｈａｎｃｅｄ  ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ  ｖｉｒｕｓ  ｇｅｎｏｍｅ  ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｌｉｐｉｄ  ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ  ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｂｙ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ＡＭＰ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｋｉｎａｓｅ，Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  １０７：１１５４９（２０１０））。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、下記式（Ｉ）で表される化合物またはその塩：
【化１】
2013504537.tif 000003
［式中、
Ｒ１は、
（ｉ）−ＣＮ、Ｈ、もしくは−ＣＯ２Ｃ１〜３アルキル（例えば−ＣＯ２Ｃ２Ｈ５）、または
（ｉｉ）−Ｃ１〜４アルキル（例えば−ＣＨ３）、−ＯＣ１〜４アルキル（例えば−ＯＣＨ３、もしくは−ＯＣ２Ｈ５）、−ＯＨ、−Ｃ１〜４ハロアルキル（例えば−ＣＦ３）、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、もしくはハロゲン（例えばクロロ、ブロモ、もしくはフルオロ）から独立して選択される１つもしくは２つの基で置換されていてもよいフェニル
を表し、
Ｒ２は−ＯＨを表し、
Ｒ３およびＲ４は各々独立して、Ｈ、−Ｃ１〜４アルキル（例えば−ＣＨ３）、−ＯＣ１〜４アルキル（例えば−ＯＣＨ３）またはフルオロを表し、
Ｒ５は、
（ｉ）Ｈ、−Ｃ１〜４アルキル（例えば−ＣＨ３もしくは−Ｃ２Ｈ５）、−ＯＣ１〜４アルキル（例えば−ＯＣＨ３）、−ＣＯ２Ｃ１〜４アルキル（例えば−ＣＯ２Ｃ２Ｈ５）、−ＣＮ、−Ｃ１〜４アルキルＣＮ（例えば−ＣＨ２ＣＮ）、−Ｃ１〜４ハロアルキル（例えば−ＣＦ３）、−ＯＣ１〜４ハロアルキル（例えば−ＯＣＦ３）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜４アルキル（例えば−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３）、−ＸＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜４アルキル（例えば−ＸＣ（＝Ｏ）ＣＨ３）もしくはハロゲン（例えばクロロ、ブロモもしくはフルオロ）、または
（ｉｉ）−Ｃ６〜１０アリール（例えばフェニル）、−（５〜１０員ヘテロアリール）、−（５〜１０員ヘテロシクリル）、もしくは−Ｃ３〜８シクロアルキル（例えばシクロヘキシル）（ここで、−Ｃ６〜１０アリール、−（５〜１０員ヘテロアリール）、−（５〜１０員ヘテロシクリル）、もしくは−Ｃ３〜８シクロアルキルは、−Ｃ１〜４アルキル（例えば−ＣＨ３）、−ＯＣ１〜４アルキル（例えば−ＯＣＨ３）、−Ｃ２〜４アルケニル（例えば−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２）、−ＯＨ、−Ｃ１〜４アルキレンＯＨ（例えば−ＣＨ２ＯＨ）、−Ｃ１〜４ハロアルキル（例えば−ＣＦ３）、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ１〜４アルキレンＣＯ２Ｈ（例えば−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）、−ＸＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜４アルキル（例えば−ＸＣ（＝Ｏ）ＣＨ３）、−Ｓｉ（Ｃ１〜３アルキル）３（例えば−Ｓｉ（ＣＨ３）３）、−ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９Ｒ１０、もしくはハロゲン（例えばクロロ、ブロモもしくはフルオロ）から独立して選択される１つ、２つ、もしくは３つの基で置換されていてもよい）
を表し；
ＸはＯまたはＮＲ８を表し、
Ｒ６はＨ、−Ｃ１〜４アルキル（例えば−ＣＨ３）、−ＣＮ、またはクロロを表し、
Ｒ７はＨまたは−Ｃ１〜４アルキル（例えば−ＣＨ３）を表し、
Ｒ８はＨまたは−Ｃ１〜４アルキル（例えば−ＣＨ３）表し、ならびに
Ｒ９およびＲ１０は各々独立してＨまたは−Ｃ１〜４アルキル（例えば−ＣＨ３）を表す］
を提供する。
【０００８】
本発明はまた、下記式（Ｉ）で表される化合物のサブセットである式（ＩＡ）の化合物またはその塩：
【化２】
2013504537.tif 000004
［式中
Ｒ１は、
（ｉ）−ＣＮ、Ｈ、もしくは−ＣＯ２Ｃ１〜３アルキル（例えば−ＣＯ２Ｃ２Ｈ５）、
（ｉｉ）−Ｃ１〜４アルキル（例えば−ＣＨ３）、−ＯＣ１〜４アルキル（例えば−ＯＣＨ３）、−ＯＨ、−Ｃ１〜４ハロアルキル（例えば−ＣＦ３）、−ＣＮ、もしくはハロゲン（例えばクロロ、ブロモもしくはフルオロ）から独立して選択される１つもしくは２つの基で置換されていてもよいフェニル
を表し、
Ｒ２は−ＯＨを表し、
Ｒ３およびＲ４は各々独立してＨもしくはフルオロを表し、
Ｒ５は、
（ｉ）Ｈ、−Ｃ１〜４アルキル（例えば−ＣＨ３）、−ＯＣ１〜４アルキル（例えば−ＯＣＨ３）、−ＣＯ２Ｃ１〜４アルキル（例えば−ＣＯ２Ｃ２Ｈ５）、もしくはハロゲン（例えばクロロ、ブロモもしくはフルオロ）、または
（ｉｉ）−Ｃ６〜１０アリール（例えばフェニル）、−Ｃ５〜１０ヘテロアリール、もしくは−Ｃ５〜１０ヘテロシクリル（ここで、−Ｃ６〜１０アリール、−Ｃ５〜１０ヘテロアリール、もしくは−Ｃ５〜１０ヘテロシクリルは、−Ｃ１〜４アルキル（例えば−ＣＨ３）、−ＯＣ１〜４アルキル（例えば−ＯＣＨ３）、−Ｃ２〜４アルケニル（例えば−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２）、−ＯＨ、−Ｃ１〜４アルキレンＯＨ（例えば−ＣＨ２ＯＨ）、−Ｃ１〜４ハロアルキル（例えば−ＣＦ３）、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ１〜４アルキレンＣＯ２Ｈ（例えば−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）、−ＸＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜４アルキル（例えば−ＸＣ（＝Ｏ）ＣＨ３）、−Ｓｉ（Ｃ１〜３アルキル）３（例えば−Ｓｉ（ＣＨ３）３）、もしくはハロゲン（例えばクロロ、ブロモもしくはフルオロ）から独立して選択される１つ、２つ、もしくは３つの基で置換されていてもよい）
を表し、
ＸはＯもしくはＮＲ８を表し、
Ｒ６はＨ、−Ｃ１〜４アルキル（例えば−ＣＨ３）もしくはクロロを表し、
Ｒ７はＨもしくは−Ｃ１〜４アルキル（例えば−ＣＨ３）を表し、ならびに
Ｒ８はＨもしくは−Ｃ１〜４アルキル（例えば−ＣＨ３）を表す］
も提供する。
【０００９】
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を含む医薬組成物を提供する。
【００１０】
別の態様において、本発明は、１型糖尿病、２型糖尿病、メタボリックシンドローム、アテローム硬化症、異脂肪血症、ミトコンドリア異常、サルコペニア、肥満、高血圧症、脳虚血、認知障害アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、統合失調症、フリードライヒ運動失調、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、神経性炎症、炎症性疼痛、神経因性疼痛、てんかん、ウイルス感染（ＨＩＶ、サイトメガロウイルスおよびＣ型肝炎）または癌を治療する方法であって、そのような治療を必要とする被験体に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩の投与を含む、方法を提供する。
【００１１】
別の態様において、本発明は、糖尿病、メタボリックシンドローム、アテローム硬化症、異脂肪血症、肥満、高血圧症、脳虚血、認知障害および癌を治療する方法であって、そのような治療を必要とする被験体に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩の投与を含む、方法を提供する。
【００１２】
別の態様において、本発明は、２型糖尿病、肥満または異脂肪血症を治療する方法であって、そのような治療を必要とする被験体に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩の投与を含む、方法を提供する。
【００１３】
別の態様において、本発明は、ヒトまたは獣医学治療における使用のための式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を提供する。
【００１４】
別の態様において、本発明は、１型糖尿病、２型糖尿病、メタボリックシンドローム、アテローム硬化症、異脂肪血症、ミトコンドリア異常、サルコペニア、肥満、高血圧症、脳虚血、認知障害アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、統合失調症、フリードライヒ運動失調、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、神経性炎症、炎症性疼痛、神経因性疼痛、てんかん、ウイルス感染（ＨＩＶ、サイトメガロウイルスおよびＣ型肝炎）または癌の治療に使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を提供する。
【００１５】
別の態様において、本発明は、糖尿病、メタボリックシンドローム、アテローム硬化症、異脂肪血症、肥満、高血圧症、脳虚血、認知障害および癌の治療に使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を提供する。
【００１６】
別の態様において、本発明は、２型糖尿病、肥満または異脂肪血症の治療に使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を提供する。
【００１７】
別の態様において、本発明は、１型糖尿病、２型糖尿病、メタボリックシンドローム、アテローム硬化症、異脂肪血症、ミトコンドリア異常、サルコペニア、肥満、高血圧症、脳虚血、認知障害アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、統合失調症、フリードライヒ運動失調、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、神経性炎症、炎症性疼痛、神経因性疼痛、てんかん、ウイルス感染（ＨＩＶ、サイトメガロウイルスおよびＣ型肝炎）または癌を治療するための薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩の使用を提供する。
【００１８】
別の態様において、本発明は、糖尿病、メタボリックシンドローム、アテローム硬化症、異脂肪血症、肥満、高血圧症、脳虚血、認知障害および癌を治療するための薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩の使用を提供する。
【００１９】
別の態様において、本発明は、２型糖尿病、肥満または異脂肪血症を治療するための薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩の使用を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
本明細書に記載される本発明の全ての態様および実施形態は、他に特定しない限り、式Ｉおよび（ＩＡ）の化合物に関する。
【００２１】
本発明の一態様において、Ｒ１は−ＣＮ、Ｈもしくは−ＣＯ２Ｃ１〜３アルキル（例えばＣＯ２Ｃ２Ｈ５）を表す。
【００２２】
本発明の別の態様において、Ｒ１はＣＮを表す。本発明の別の態様において、Ｒ１はＨを表す。本発明の別の態様において、Ｒ１は−ＣＯ２Ｃ１〜３アルキルを表す。本発明の別の態様において、Ｒ１は−ＣＯ２Ｃ２Ｈ５を表す。
【００２３】
本発明の別の態様において、Ｒ１は、−Ｃ１〜４アルキル（例えば−ＣＨ３）、−ＯＣ１〜４アルキル（例えば−ＯＣＨ３もしくは−ＯＣ２Ｈ５）、−ＯＨ、−Ｃ１〜４ハロアルキル（例えば−ＣＦ３）、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２もしくはハロゲン（例えばクロロ、ブロモもしくはフルオロ）から独立して選択される１つもしくは２つの基で置換されていてもよいフェニルを表す。
【００２４】
本発明の別の態様において、Ｒ１は、−Ｃ１〜４アルキル（例えば−ＣＨ３）、−ＯＣ１〜４アルキル（例えば−ＯＣＨ３）、−ＯＨ、−Ｃ１〜４ハロアルキル（例えば−ＣＦ３）、−ＣＮもしくはハロゲン（例えばクロロ、ブロモもしくはフルオロ）から独立して選択される１つもしくは２つの基で置換されていてもよいフェニルを表す。
【００２５】
本発明の別の態様において、Ｒ１は、−Ｃ１〜４アルキル（例えば−ＣＨ３）、−ＯＣ１〜４アルキル（例えば−ＯＣＨ３もしくは−ＯＣ２Ｈ５）、−ＯＨ、−Ｃ１〜４ハロアルキル（例えば−ＣＦ３）、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２もしくはハロゲン（例えばクロロ、ブロモもしくはフルオロ）から独立して選択される１つもしくは２つの基で置換されたフェニルを表す。
【００２６】
本発明の別の態様において、Ｒ１は、−Ｃ１〜４アルキル（例えば−ＣＨ３）、−ＯＣ１〜４アルキル（例えば−ＯＣＨ３）、−ＯＨ、−Ｃ１〜４ハロアルキル（例えば−ＣＦ３）、−ＣＮもしくはハロゲン（例えばクロロ、ブロモもしくはフルオロ）から独立して選択される１つもしくは２つの基で置換されたフェニルを表す。
【００２７】
本発明の別の態様において、Ｒ１は、−Ｃ１〜４アルキル（例えば−ＣＨ３）、−ＯＣ１〜４アルキル（例えば−ＯＣＨ３もしくは−ＯＣ２Ｈ５）、−ＯＨ、−Ｃ１〜４ハロアルキル（例えば−ＣＦ３）、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２もしくはハロゲン（例えばクロロ、ブロモもしくはフルオロ）から独立して選択される基で置換されていてもよいフェニルを表す。
【００２８】
本発明の別の態様において、Ｒ１は、−Ｃ１〜４アルキル（例えば−ＣＨ３）、−ＯＣ１〜４アルキル（例えば−ＯＣＨ３）、−ＯＨ、−Ｃ１〜４ハロアルキル（例えば−ＣＦ３）、−ＣＮもしくはハロゲン（例えばクロロ、ブロモもしくはフルオロ）から選択される基で置換されていてもよいフェニルを表す。
【００２９】
本発明の別の態様において、Ｒ１は、−Ｃ１〜４アルキル（例えば−ＣＨ３）、−ＯＣ１〜４アルキル（例えば−ＯＣＨ３もしくは−ＯＣ２Ｈ５）、−ＯＨ、−Ｃ１〜４ハロアルキル（例えば−ＣＦ３）、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２もしくはハロゲン（例えばクロロ、ブロモもしくはフルオロ）から独立して選択される基で置換されたフェニルを表す。
【００３０】
本発明の別の態様において、Ｒ１は、−Ｃ１〜４アルキル（例えば−ＣＨ３）、−ＯＣ１〜４アルキル（例えば−ＯＣＨ３）、−ＯＨ、−Ｃ１〜４ハロアルキル（例えば−ＣＦ３）、−ＣＮもしくはハロゲン（例えばクロロ、ブロモもしくはフルオロ）から選択される基で置換されたフェニルを表す。
【００３１】
本発明の別の態様において、Ｒ１は、−ＯＣ１〜４アルキル（例えば−ＯＣＨ３）、−ＣＮもしくはハロゲン（例えばクロロ、ブロモもしくはフルオロ）から選択される１つの基で置換されていてもよいフェニルを表す。
【００３２】
本発明の別の態様において、Ｒ１は、−ＯＣ１〜４アルキル（例えば−ＯＣＨ３）、−ＣＮもしくはハロゲン（例えばクロロ、ブロモもしくはフルオロ）から選択される基で置換されたフェニルを表す。
【００３３】
本発明の別の態様において、Ｒ１は、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣ２Ｈ５、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２もしくはハロゲン（例えばクロロ、ブロモもしくはフルオロ）から独立して選択される基で置換されたフェニルを表す。
【００３４】
本発明の別の態様において、Ｒ１は、−ＯＣＨ３、−ＣＮもしくはハロゲン（例えばクロロ、ブロモもしくはフルオロ）から選択される基で置換されていてもよいフェニルを表す。
【００３５】
本発明の別の態様において、Ｒ１は、−ＯＣＨ３、−ＣＮもしくはハロゲン（例えばクロロ、ブロモもしくはフルオロ）から選択される基で置換されたフェニルを表す。
【００３６】
本発明の別の態様において、Ｒ１は、フルオロで置換されたフェニルを表す。
【００３７】
本発明の別の態様において、Ｒ１は、フェニルを表す。
【００３８】
本発明の一態様において、Ｒ３およびＲ４は各々独立してＨを表す。本発明の別の態様において、Ｒ３およびＲ４は各々独立してフルオロを表す。
【００３９】
本発明の別の態様において、Ｒ３およびＲ４は各々独立して−Ｃ１〜４アルキル（例えば−ＣＨ３）を表す。本発明の別の態様において、Ｒ３およびＲ４は各々独立して−ＣＨ３を表す。本発明の別の態様において、Ｒ３およびＲ４は各々独立して−ＯＣ１〜４アルキル（例えば−ＣＨ３）を表す。本発明の別の態様において、Ｒ３およびＲ４は各々独立して−ＯＣＨ３を表す。
【００４０】
本発明の一態様において、Ｒ４がＨを表す場合、Ｒ３はフルオロを表す。本発明の別の態様において、Ｒ４がフルオロを表す場合、Ｒ３はＨを表す。
【００４１】
本発明の一態様において、Ｒ４がＨを表す場合、Ｒ３は−ＯＣＨ３を表す。本発明の別の態様において、Ｒ４が−ＯＣＨ３を表す場合、Ｒ３はＨを表す。
【００４２】
本発明の一態様において、Ｒ４がＨを表す場合、Ｒ３は−ＣＨ３を表す。本発明の別の態様において、Ｒ４が−ＣＨ３を表す場合、Ｒ３はＨを表す。
【００４３】
本発明の一態様において、Ｒ５は、Ｈ、−Ｃ１〜４アルキル（例えば−ＣＨ３もしくは−Ｃ２Ｈ５）、−ＯＣ１〜４アルキル（例えば−ＯＣＨ３）、−ＣＯ２Ｃ１〜４アルキル（例えば−ＣＯ２Ｃ２Ｈ５）、−ＣＮ、−Ｃ１〜４アルキルＣＮ（例えば−ＣＨ２ＣＮ）、−Ｃ１〜４ハロアルキル（例えば−ＣＦ３）、−ＯＣ１〜４ハロアルキル（例えば−ＯＣＦ３）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜４アルキル（例えば−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３）、−ＸＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜４アルキル（例えば−ＸＣ（＝Ｏ）ＣＨ３）もしくはハロゲン（例えばクロロ、ブロモもしくはフルオロ）を表す。
【００４４】
本発明の別の態様において、Ｒ５は、−Ｃ１〜４アルキル（例えば−ＣＨ３）、−ＯＣ１〜４アルキル（例えば−ＯＣＨ３）、−ＣＯ２Ｃ１〜４アルキル（例えば−ＣＯ２Ｃ２Ｈ５）もしくはハロゲン（例えばクロロ、ブロモもしくはフルオロ）を表す。
【００４５】
本発明の別の態様において、Ｒ５は、Ｈ、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、−ＯＣＨ３、−ＣＯ２Ｃ２Ｈ５、−ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＸＣ（＝Ｏ）ＣＨ３もしくはハロゲン（例えばクロロ、ブロモもしくはフルオロ）を表す。
【００４６】
本発明の別の態様において、Ｒ５は、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＣＯ２Ｃ２Ｈ５もしくはハロゲン（例えばクロロ、ブロモもしくはフルオロ）を表す。
【００４７】
本発明の別の態様において、Ｒ５は−ＯＣＨ３を表す。本発明の別の態様において、Ｒ５は−ＣＯ２Ｃ２Ｈ５を表す。本発明の別の態様において、Ｒ５はハロゲン（例えばクロロ、ブロモもしくはフルオロ）を表す。本発明の別の態様において、Ｒ５は−ＣＨ３を表す。本発明の別の態様において、Ｒ５は−Ｃ２Ｈ５（エチル）を表す。本発明の別の態様において、Ｒ５は−ＣＮを表す。本発明の別の態様において、Ｒ５は−ＣＨ２ＣＮを表す。本発明の別の態様において、Ｒ５は−ＣＦ３を表す。本発明の別の態様において、Ｒ５は−ＯＣＦ３を表す。本発明の別の態様において、Ｒ５はＨもしくはブロモを表す。本発明の別の態様において、Ｒ５はＨを表す。本発明の別の態様において、Ｒ５はハロゲンを表す。本発明の別の態様において、Ｒ５はブロモを表す。本発明の別の態様において、Ｒ５はフルオロを表す。
【００４８】
本発明の別の態様において、Ｒ５は、−Ｃ６〜１０アリール（例えばフェニル）、−（５〜１０員ヘテロアリール）、−（５〜１０員ヘテロシクリル）もしくは−Ｃ３〜８シクロアルキル（例えばシクロヘキシル）（ここで、−Ｃ６〜１０アリール、−（５〜１０員ヘテロアリール）、−（５〜１０員ヘテロシクリル）もしくは−Ｃ３〜８シクロアルキルは、−Ｃ１〜４アルキル（例えば−ＣＨ３）、−ＯＣ１〜４アルキル（例えば−ＯＣＨ３）、−Ｃ２〜４アルケニル（例えば−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２）、−ＯＨ、−Ｃ１〜４アルキレンＯＨ（例えば−ＣＨ２ＯＨ）、−Ｃ１〜４ハロアルキル（例えば−ＣＦ３）、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ１〜４アルキレンＣＯ２Ｈ（例えば−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）、−ＸＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜４アルキル（例えば−ＸＣ（＝Ｏ）ＣＨ３）、−Ｓｉ（Ｃ１〜３アルキル）３（例えば−Ｓｉ（ＣＨ３）３）、−ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９Ｒ１０もしくはハロゲン（例えばクロロ、ブロモもしくはフルオロ）から独立して選択される１つ、２つもしくは３つの基で置換されていてもよい）を表す。
【００４９】
本発明の別の態様において、Ｒ５は、−Ｃ６〜１０アリール（例えばフェニル）、−Ｃ５〜１０ヘテロアリールもしくは−Ｃ５〜１０ヘテロシクリル（ここで、−Ｃ６〜１０アリール、−Ｃ５〜１０ヘテロアリールもしくは−Ｃ５〜１０ヘテロシクリルは、−Ｃ１〜４アルキル（例えば−ＣＨ３）、−ＯＣ１〜４アルキル（例えば−ＯＣＨ３）、−Ｃ２〜４アルケニル（例えば−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２）、−ＯＨ、−Ｃ１〜４アルキレンＯＨ（例えば−ＣＨ２ＯＨ）、−Ｃ１〜４ハロアルキル（例えば−ＣＦ３）、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ１〜４アルキレンＣＯ２Ｈ（例えば−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）、−ＸＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜４アルキル（例えば−ＸＣ（＝Ｏ）ＣＨ３）、−Ｓｉ（Ｃ１〜３アルキル）３（例えば−Ｓｉ（ＣＨ３）３）もしくはハロゲン（例えばクロロ、ブロモもしくはフルオロ）から独立して選択される１つ、２つもしくは３つの基で置換されていてもよい）を表す。
【００５０】
本発明の別の態様において、Ｒ５は、−Ｃ６〜１０アリール（例えばフェニル）、−（５〜１０員ヘテロアリール）、−（５〜１０員ヘテロシクリル）もしくは−Ｃ３〜８シクロアルキル（例えばシクロヘキシル）（ここで、−Ｃ６〜１０アリール、−Ｃ５〜１０ヘテロアリール、−Ｃ５〜１０ヘテロシクリルもしくは−Ｃ３〜８シクロアルキは、−Ｃ１〜４アルキル（例えば−ＣＨ３）、−ＯＣ１〜４アルキル（例えば−ＯＣＨ３）、−Ｃ２〜４アルケニル（例えば−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２）、−ＯＨ、−Ｃ１〜４アルキレンＯＨ（例えば−ＣＨ２ＯＨ）、−Ｃ１〜４ハロアルキル（例えば−ＣＦ３）、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ１〜４アルキレンＣＯ２Ｈ（例えば−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）、−ＸＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜４アルキル（例えば−ＸＣ（＝Ｏ）ＣＨ３）、−Ｓｉ（Ｃ１〜３アルキル）３（例えば−Ｓｉ（ＣＨ３）３）、−ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９Ｒ１０もしくはハロゲン（例えばクロロ、ブロモもしくはフルオロ）から独立して選択される１つ、２つもしくは３つの基で置換される）を表す。
【００５１】
本発明の別の態様において、Ｒ５は、−Ｃ６〜１０アリール（例えばフェニル）、−Ｃ５〜１０ヘテロアリールもしくは−Ｃ５〜１０ヘテロシクリル（ここで、−Ｃ６〜１０アリール、−Ｃ５〜１０ヘテロアリールもしくは−Ｃ５〜１０ヘテロシクリルは、−Ｃ１〜４アルキル（例えば−ＣＨ３）、−ＯＣ１〜４アルキル（例えば−ＯＣＨ３）、−Ｃ２〜４アルケニル（例えば−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２）、−ＯＨ、−Ｃ１〜４アルキレンＯＨ（例えば−ＣＨ２ＯＨ）、−Ｃ１〜４ハロアルキル（例えば−ＣＦ３）、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ１〜４アルキレンＣＯ２Ｈ（例えば−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）、−ＸＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜４アルキル（例えば−ＸＣ（＝Ｏ）ＣＨ３）、−Ｓｉ（Ｃ１〜３アルキル）３（例えば−Ｓｉ（ＣＨ３）３）もしくはハロゲン（例えばクロロ、ブロモもしくはフルオロ）から独立して選択される１つ、２つもしくは３つの基で置換される）を表す。
【００５２】
本発明の別の態様において、Ｒ５は、−Ｃ６〜１０アリール（例えばフェニル）、−（５〜１０員ヘテロアリール）、−（５〜１０員ヘテロシクリル）もしくは−Ｃ３〜８シクロアルキル（例えばシクロヘキシル）（ここで、−Ｃ６〜１０アリール、−Ｃ５〜１０ヘテロアリール、−Ｃ５〜１０ヘテロシクリルもしくは−Ｃ３〜８シクロアルキルは、−Ｃ１〜４アルキル（例えば−ＣＨ３）、−ＯＣ１〜４アルキル（例えば−ＯＣＨ３）、−Ｃ２〜４アルケニル（例えば−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２）、−ＯＨ、−Ｃ１〜４アルキレンＯＨ（例えば−ＣＨ２ＯＨ）、−Ｃ１〜４ハロアルキル（例えば−ＣＦ３）、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ１〜４アルキレンＣＯ２Ｈ（例えば−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）、−ＸＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜４アルキル（例えば−ＸＣ（＝Ｏ）ＣＨ３）、−Ｓｉ（Ｃ１〜３アルキル）３（例えば−Ｓｉ（ＣＨ３）３）、−ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９Ｒ１０もしくはハロゲン（例えばクロロ、ブロモもしくはフルオロ）から独立して選択される１つもしくは２つの基で置換される）を表す。
【００５３】
本発明の別の態様において、Ｒ５は、−Ｃ６〜１０アリール（例えばフェニル）、−Ｃ５〜１０ヘテロアリールもしくは−Ｃ５〜１０ヘテロシクリル（ここで、−Ｃ６〜１０アリール、−Ｃ５〜１０ヘテロアリールもしくは−Ｃ５〜１０ヘテロシクリルは、−Ｃ１〜４アルキル（例えば−ＣＨ３）、−ＯＣ１〜４アルキル（例えば−ＯＣＨ３）、−Ｃ２〜４アルケニル（例えば−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２）、−ＯＨ、−Ｃ１〜４アルキレンＯＨ（例えば−ＣＨ２ＯＨ）、−Ｃ１〜４ハロアルキル（例えば−ＣＦ３）、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ１〜４アルキレンＣＯ２Ｈ（例えば−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）、−ＸＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜４アルキル（例えば−ＸＣ（＝Ｏ）ＣＨ３）、−Ｓｉ（Ｃ１〜３アルキル）３（例えば−Ｓｉ（ＣＨ３）３）もしくはハロゲン（例えばクロロ、ブロモもしくはフルオロ）から独立して選択される１つもしくは２つの基によって置換される）を表す。
【００５４】
本発明の別の態様において、Ｒ５は、−Ｃ６〜１０アリール（例えばフェニル）、−（５〜１０員ヘテロアリール）、−（５〜１０員ヘテロシクリル）もしくは−Ｃ３〜８シクロアルキル（例えばシクロヘキシル）（ここで、−Ｃ６〜１０アリール、−Ｃ５〜１０ヘテロアリール、−Ｃ５〜１０ヘテロシクリルもしくは−Ｃ３〜８シクロアルキルは、−Ｃ１〜４アルキル（例えば−ＣＨ３）、−ＯＣ１〜４アルキル（例えば−ＯＣＨ３）、−Ｃ２〜４アルケニル（例えば−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２）、−ＯＨ、−Ｃ１〜４アルキレンＯＨ（例えば−ＣＨ２ＯＨ）、−Ｃ１〜４ハロアルキル（例えば−ＣＦ３）、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ１〜４アルキレンＣＯ２Ｈ（例えば−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）、−ＸＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜４アルキル（例えば−ＸＣ（＝Ｏ）ＣＨ３）、−Ｓｉ（Ｃ１〜３アルキル）３（例えば−Ｓｉ（ＣＨ３）３）、−ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９Ｒ１０もしくはハロゲン（例えばクロロ、ブロモもしくはフルオロ）から独立して選択される基で置換される）を表す。
【００５５】
本発明の別の態様において、Ｒ５は、−Ｃ６〜１０アリール（例えばフェニル）、−Ｃ５〜１０ヘテロアリールもしくは−Ｃ５〜１０ヘテロシクリル（ここで、−Ｃ６〜１０アリール、−Ｃ５〜１０ヘテロアリールもしくは−Ｃ５〜１０ヘテロシクリルは、−Ｃ１〜４アルキル（例えば−ＣＨ３）、−ＯＣ１〜４アルキル（例えば−ＯＣＨ３）、−Ｃ２〜４アルケニル（例えば−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２）、−ＯＨ、−Ｃ１〜４アルキレンＯＨ（例えば−ＣＨ２ＯＨ）、−Ｃ１〜４ハロアルキル（例えば−ＣＦ３）、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ１〜４アルキレンＣＯ２Ｈ（例えば−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）、−ＸＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜４アルキル（例えば−ＸＣ（＝Ｏ）ＣＨ３）、−Ｓｉ（Ｃ１〜３アルキル）３（例えば−Ｓｉ（ＣＨ３）３）もしくはハロゲン（例えばクロロ、ブロモもしくはフルオロ）から独立して選択される基で置換される）を表す。
【００５６】
本発明の別の態様において、Ｒ５は、−Ｃ１〜４アルキル（例えば−ＣＨ３）、−ＯＣ１〜４アルキル（例えば−ＯＣＨ３）、−Ｃ２〜４アルケニル（例えば−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２）、−ＯＨ、−Ｃ１〜４アルキレンＯＨ（例えば−ＣＨ２ＯＨ）、−Ｃ１〜４ハロアルキル（例えば−ＣＦ３）、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ１〜４アルキレンＣＯ２Ｈ（例えば−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）、−ＸＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜４アルキル（例えば−ＸＣ（＝Ｏ）ＣＨ３）、−Ｓｉ（Ｃ１〜３アルキル）３（例えば−Ｓｉ（ＣＨ３）３）、−ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０，−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９Ｒ１０もしくはハロゲン（例えばクロロ、ブロモもしくはフルオロ）から独立して選択される１つ、２つもしくは３つの基で置換されていてもよい−Ｃ６〜１０アリール（例えばフェニル）を表す。
【００５７】
本発明の別の態様において、Ｒ５は、−Ｃ１〜４アルキル（例えば−ＣＨ３）、−ＯＣ１〜４アルキル（例えば−ＯＣＨ３）、−Ｃ２〜４アルケニル（例えば−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２）、−ＯＨ、−Ｃ１〜４アルキレンＯＨ（例えば−ＣＨ２ＯＨ）、−Ｃ１〜４ハロアルキル（例えば−ＣＦ３）、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ１〜４アルキレンＣＯ２Ｈ（例えば−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）、−ＸＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜４アルキル（例えば−ＸＣ（＝Ｏ）ＣＨ３）、−Ｓｉ（Ｃ１〜３アルキル）３（例えば−Ｓｉ（ＣＨ３）３）もしくはハロゲン（例えばクロロ、ブロモもしくはフルオロ）から独立して選択される１つ、２つもしくは３つの基で置換されていてもよい−Ｃ６〜１０アリール（例えばフェニル）を表す。
【００５８】
本発明の別の態様において、Ｒ５は、−Ｃ１〜４アルキル（例えば−ＣＨ３）、−ＯＣ１〜４アルキル（例えば−ＯＣＨ３）、−Ｃ２〜４アルケニル（例えば−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２）、−ＯＨ、−Ｃ１〜４アルキレンＯＨ（例えば−ＣＨ２ＯＨ）、−Ｃ１〜４ハロアルキル（例えば−ＣＦ３）、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ１〜４アルキレンＣＯ２Ｈ（例えば−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）、−ＸＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜４アルキル（例えば−ＸＣ（＝Ｏ）ＣＨ３）、−Ｓｉ（Ｃ１〜３アルキル）３（例えば−Ｓｉ（ＣＨ３）３）、−ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９Ｒ１０もしくはハロゲン（例えばクロロ、ブロモもしくはフルオロ）から独立して選択される１つ、２つもしくは３つの基で置換された−Ｃ６〜１０アリール（例えばフェニル）を表す。
【００５９】
本発明の別の態様において、Ｒ５は、−Ｃ１〜４アルキル（例えば−ＣＨ３）、−ＯＣ１〜４アルキル（例えば−ＯＣＨ３）、−Ｃ２〜４アルケニル（例えば−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２）、−ＯＨ、−Ｃ１〜４アルキレンＯＨ（例えば−ＣＨ２ＯＨ）、−Ｃ１〜４ハロアルキル（例えば−ＣＦ３）、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ１〜４アルキレンＣＯ２Ｈ（例えば−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）、−ＸＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜４アルキル（例えば−ＸＣ（＝Ｏ）ＣＨ３）、−Ｓｉ（Ｃ１〜３アルキル）３（例えば−Ｓｉ（ＣＨ３）３）もしくはハロゲン（例えばクロロ、ブロモもしくはフルオロ）から独立して選択される１つ、２つもしくは３つの基で置換された−Ｃ６〜１０アリール（例えばフェニル）を表す。
【００６０】
本発明の別の態様において、Ｒ５は、−Ｃ１〜４アルキル（例えば−ＣＨ３）、−ＯＣ１〜４アルキル（例えば−ＯＣＨ３）、−Ｃ２〜４アルケニル（例えば−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２）、−ＯＨ、−Ｃ１〜４アルキレンＯＨ（例えば−ＣＨ２ＯＨ）、−Ｃ１〜４ハロアルキル（例えば−ＣＦ３）、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ１〜４アルキレンＣＯ２Ｈ（例えば−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）、−ＸＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜４アルキル（例えば−ＸＣ（＝Ｏ）ＣＨ３）、−Ｓｉ（Ｃ１〜３アルキル）３（例えば−Ｓｉ（ＣＨ３）３）、−ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９Ｒ１０もしくはハロゲン（例えばクロロ、ブロモもしくはフルオロ）から独立して選択される１つもしくは２つの基で置換された−Ｃ６〜１０アリール（例えばフェニル）を表す。
【００６１】
本発明の別の態様において、Ｒ５は、−Ｃ１〜４アルキル（例えば−ＣＨ３）、−ＯＣ１〜４アルキル（例えば−ＯＣＨ３）、−Ｃ２〜４アルケニル（例えば−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２）、−ＯＨ、−Ｃ１〜４アルキレンＯＨ（例えば−ＣＨ２ＯＨ）、−Ｃ１〜４ハロアルキル（例えば−ＣＦ３）、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ１〜４アルキレンＣＯ２Ｈ（例えば−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）、−ＸＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜４アルキル（例えば−ＸＣ（＝Ｏ）ＣＨ３）、−Ｓｉ（Ｃ１〜３アルキル）３（例えば−Ｓｉ（ＣＨ３）３）もしくはハロゲン（例えばクロロ、ブロモもしくはフルオロ）から独立して選択される１つもしくは２つの基で置換された−Ｃ６〜１０アリール（例えばフェニル）を表す。
【００６２】
本発明の別の態様において、Ｒ５は、−Ｃ１〜４アルキル（例えば−ＣＨ３）、−ＯＣ１〜４アルキル（例えば−ＯＣＨ３）、−Ｃ２〜４アルケニル（例えば−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２）、−ＯＨ、−Ｃ１〜４アルキレンＯＨ（例えば−ＣＨ２ＯＨ）、−Ｃ１〜４ハロアルキル（例えば−ＣＦ３）、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ１〜４アルキレンＣＯ２Ｈ（例えば−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）、−ＸＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜４アルキル（例えば−ＸＣ（＝Ｏ）ＣＨ３）、−Ｓｉ（Ｃ１〜３アルキル）３（例えば−Ｓｉ（ＣＨ３）３）、−ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９Ｒ１０もしくはハロゲン（例えばクロロ、ブロモもしくはフルオロ）から独立して選択される基で置換された−Ｃ６〜１０アリール（例えばフェニル）を表す。
【００６３】
本発明の別の態様において、Ｒ５は、−Ｃ１〜４アルキル（例えば−ＣＨ３）、−ＯＣ１〜４アルキル（例えば−ＯＣＨ３）、−Ｃ２〜４アルケニル（例えば−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２）、−ＯＨ、−Ｃ１〜４アルキレンＯＨ（例えば−ＣＨ２ＯＨ）、−Ｃ１〜４ハロアルキル（例えば−ＣＦ３）、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ１〜４アルキレンＣＯ２Ｈ（例えば−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）、−ＸＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜４アルキル（例えば−ＸＣ（＝Ｏ）ＣＨ３）、−Ｓｉ（Ｃ１〜３アルキル）３（例えば−Ｓｉ（ＣＨ３）３）もしくはハロゲン（例えばクロロ、ブロモもしくはフルオロ）から独立して選択される基で置換された−Ｃ６〜１０アリール（例えばフェニル）を表す。
【００６４】
本発明の別の態様において、Ｒ５は、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、−ＳＯ２ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨ２もしくはハロゲン（例えばクロロ、ブロモもしくはフルオロ）から独立して選択される１つもしくは２つの基で置換されたフェニルを表す。
【００６５】
本発明の別の態様において、Ｒ５は、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、−ＳＯ２ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨ２もしくはハロゲン（例えばクロロ、ブロモもしくはフルオロ）から独立して選択される基で置換されたフェニルを表す。
【００６６】
本発明の別の態様において、Ｒ５は、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＸＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｓｉ（ＣＨ３）３もしくはハロゲン（例えばクロロ、ブロモもしくはフルオロ）から独立して選択された１つもしくは２つの基で置換された−Ｃ６〜１０アリール（例えばフェニル）を表す。
【００６７】
本発明の別の態様において、Ｒ５は、−Ｃ６〜１０アリール（例えばフェニル）を表す。
【００６８】
本発明の別の態様において、Ｒ５は、フェニルを表す。
【００６９】
本発明の別の態様において、Ｒ５は、−Ｃ１〜４アルキル（例えば−ＣＨ３）、−ＯＣ１〜４アルキル（例えば−ＯＣＨ３）、−Ｃ２〜４アルケニル（例えば−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２）、−ＯＨ、−Ｃ１〜４アルキレンＯＨ（例えば−ＣＨ２ＯＨ）、−Ｃ１〜４ハロアルキル（例えば−ＣＦ３）、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ１〜４アルキレンＣＯ２Ｈ（例えば−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）、−ＸＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜４アルキル（例えば−ＸＣ（＝Ｏ）ＣＨ３）、−Ｓｉ（Ｃ１〜３アルキル）３（例えば−Ｓｉ（ＣＨ３）３）、−ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９Ｒ１０もしくはハロゲン（例えばクロロ、ブロモもしくはフルオロ）から独立して選択された１つ、２つもしくは３つの基で置換されていてもよい−（５〜１０員ヘテロアリール）を表す。
【００７０】
本発明の別の態様において、Ｒ５は、−Ｃ１〜４アルキル（例えば−ＣＨ３）、−ＯＣ１〜４アルキル（例えば−ＯＣＨ３）、−Ｃ２〜４アルケニル（例えば−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２）、−ＯＨ、−Ｃ１〜４アルキレンＯＨ（例えば−ＣＨ２ＯＨ）、−Ｃ１〜４ハロアルキル（例えば−ＣＦ３）、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ１〜４アルキレンＣＯ２Ｈ（例えば−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）、−ＸＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜４アルキル（例えば−ＸＣ（＝Ｏ）ＣＨ３）、−Ｓｉ（Ｃ１〜３アルキル）３（例えば−Ｓｉ（ＣＨ３）３）もしくはハロゲン（例えばクロロ、ブロモもしくはフルオロ）から独立して選択される１つ、２つもしくは３つの基で置換されていてもよい−Ｃ５〜１０ヘテロアリールを表す。
【００７１】
本発明の別の態様において、Ｒ５は、−Ｃ１〜４アルキル（例えば−ＣＨ３）、−ＯＣ１〜４アルキル（例えば−ＯＣＨ３）、−Ｃ２〜４アルケニル（例えば−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２）、−ＯＨ、−Ｃ１〜４アルキレンＯＨ（例えば−ＣＨ２ＯＨ）、−Ｃ１〜４ハロアルキル（例えば−ＣＦ３）、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ１〜４アルキレンＣＯ２Ｈ（例えば−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）、−ＸＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜４アルキル（例えば−ＸＣ（＝Ｏ）ＣＨ３）、−Ｓｉ（Ｃ１〜３アルキル）３（例えば−Ｓｉ（ＣＨ３）３）、−ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９Ｒ１０もしくはハロゲン（例えばクロロ、ブロモもしくはフルオロ）から独立して選択される１つ、２つもしくは３つの基で置換された−（５〜１０員ヘテロアリール）を表す。
【００７２】
本発明の別の態様において、Ｒ５は、−Ｃ１〜４アルキル（例えば−ＣＨ３）、−ＯＣ１〜４アルキル（例えば−ＯＣＨ３）、−Ｃ２〜４アルケニル（例えば−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２）、−ＯＨ、−Ｃ１〜４アルキレンＯＨ（例えば−ＣＨ２ＯＨ）、−Ｃ１〜４ハロアルキル（例えば−ＣＦ３）、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ１〜４アルキレンＣＯ２Ｈ（例えば−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）、−ＸＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜４アルキル（例えば−ＸＣ（＝Ｏ）ＣＨ３）、−Ｓｉ（Ｃ１〜３アルキル）３（例えば−Ｓｉ（ＣＨ３）３）もしくはハロゲン（例えばクロロ、ブロモもしくはフルオロ）から独立して選択される１つ、２つもしくは３つの基で置換された−Ｃ５〜１０ヘテロアリールを表す。
【００７３】
本発明の別の態様において、Ｒ５は、−Ｃ１〜４アルキル（例えば−ＣＨ３）、−ＯＣ１〜４アルキル（例えば−ＯＣＨ３）、−Ｃ２〜４アルケニル（例えば−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２）、−ＯＨ、−Ｃ１〜４アルキレンＯＨ（例えば−ＣＨ２ＯＨ）、−Ｃ１〜４ハロアルキル（例えば−ＣＦ３）、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ１〜４アルキレンＣＯ２Ｈ（例えば−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）、−ＸＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜４アルキル（例えば−ＸＣ（＝Ｏ）ＣＨ３）、−Ｓｉ（Ｃ１〜３アルキル）３（例えば−Ｓｉ（ＣＨ３）３）、−ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９Ｒ１０もしくはハロゲン（例えばクロロ、ブロモもしくはフルオロ）から独立して選択される１つもしくは２つの基で置換された−（５〜１０員ヘテロアリール）を表す。
【００７４】
本発明の別の態様において、Ｒ５は、−Ｃ１〜４アルキル（例えば−ＣＨ３）、−ＯＣ１〜４アルキル（例えば−ＯＣＨ３）、−Ｃ２〜４アルケニル（例えば−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２）、−ＯＨ、−Ｃ１〜４アルキレンＯＨ（例えば−ＣＨ２ＯＨ）、−Ｃ１〜４ハロアルキル（例えば−ＣＦ３）、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ１〜４アルキレンＣＯ２Ｈ（例えば−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）、−ＸＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜４アルキル（例えば−ＸＣ（＝Ｏ）ＣＨ３）、−Ｓｉ（Ｃ１〜３アルキル）３（例えば−Ｓｉ（ＣＨ３）３）もしくはハロゲン（例えばクロロ、ブロモもしくはフルオロ）から独立して選択される１つもしくは２つの基で置換された−Ｃ５〜１０ヘテロアリールを表す。
【００７５】
本発明の別の態様において、Ｒ５は、−Ｃ１〜４アルキル（例えば−ＣＨ３）、−ＯＣ１〜４アルキル（例えば−ＯＣＨ３）、−Ｃ２〜４アルケニル（例えば−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２）、−ＯＨ、−Ｃ１〜４アルキレンＯＨ（例えば−ＣＨ２ＯＨ）、−Ｃ１〜４ハロアルキル（例えば−ＣＦ３）、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ１〜４アルキレンＣＯ２Ｈ（例えば−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）、−ＸＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜４アルキル（例えば−ＸＣ（＝Ｏ）ＣＨ３）、−Ｓｉ（Ｃ１〜３アルキル）３（例えば−Ｓｉ（ＣＨ３）３）、−ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９Ｒ１０もしくはハロゲン（例えばクロロ、ブロモもしくはフルオロ）から独立して選択される基で置換された−（５〜１０員ヘテロアリール）を表す。
【００７６】
本発明の別の態様において、Ｒ５は、−Ｃ１〜４アルキル（例えば−ＣＨ３）、−ＯＣ１〜４アルキル（例えば−ＯＣＨ３）、−Ｃ２〜４アルケニル（例えば−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２）、−ＯＨ、−Ｃ１〜４アルキレンＯＨ（例えば−ＣＨ２ＯＨ）、−Ｃ１〜４ハロアルキル（例えば−ＣＦ３）、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ１〜４アルキレンＣＯ２Ｈ（例えば−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）、−ＸＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜４アルキル（例えば−ＸＣ（＝Ｏ）ＣＨ３）−Ｓｉ（Ｃ１〜３アルキル）３（例えば−Ｓｉ（ＣＨ３）３）もしくはハロゲン（例えばクロロ、ブロモもしくはフルオロ）から独立して選択される基で置換された−Ｃ５〜１０ヘテロアリールを表す。
【００７７】
本発明の別の態様において、Ｒ５は、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、−ＳＯ２ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨ２もしくはハロゲン（例えばクロロ、ブロモもしくはフルオロ）から独立して選択される１つもしくは２つの基で置換された−（５〜１０員ヘテロアリール）を表す。
【００７８】
本発明の別の態様において、Ｒ５は、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、−ＳＯ２ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨ２もしくはハロゲン（例えばクロロ、ブロモもしくはフルオロ）から独立して選択される基で置換された−（５〜１０員ヘテロアリール）を表す。
【００７９】
本発明の別の態様において、Ｒ５は、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＸＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｓｉ（ＣＨ３）３もしくはハロゲン（例えばクロロ、ブロモもしくはフルオロ）から独立して選択される１つもしくは２つの基で置換された−Ｃ５〜１０ヘテロアリールを表す。
【００８０】
本発明の別の態様において、Ｒ５は−Ｃ５〜１０ヘテロアリールを表す。
【００８１】
本発明の別の態様において、Ｒ５は−Ｃ５〜１０ヘテロシクリルを表す。
【００８２】
本発明の別の態様において、Ｒ５は−Ｃ３〜８シクロアルキル（例えばシクロヘキシル）を表す。
【００８３】
本発明の別の態様において、Ｒ５はピリジニルを表す。本発明の別の態様において、Ｒ５はチオフェンを表す。本発明の別の態様において、Ｒ５はベンゾジオキソランを表す。本発明の別の態様において、Ｒ５はベンゾジオキサンを表す。本発明の別の態様において、Ｒ５はオキサゾールを表す。本発明の別の態様において、Ｒ５はピロールを表す。本発明の別の態様において、Ｒ５はシクロヘキサンを表す。
【００８４】
本発明の一態様において、ＸはＯを表す。本発明の別の態様において、ＸはＮＲ８を表す。
【００８５】
本発明の一態様において、Ｒ６はＨを表す。本発明の別の態様において、Ｒ６は−Ｃ１〜４アルキルを表す。本発明の別の態様において、Ｒ６は−ＣＨ３を表す。本発明の別の態様において、Ｒ６はＨまたはクロロを表す。本発明の別の態様において、Ｒ６はクロロを表す。本発明の別の態様において、Ｒ６はＣＮを表す。
【００８６】
本発明の一態様において、Ｒ７はＨを表す。本発明の別の態様において、Ｒ７は−Ｃ１〜４アルキルを表す。本発明の別の態様において、Ｒ７は−ＣＨ３を表す。
【００８７】
本発明の一態様において、Ｒ８はＨを表す。本発明の別の態様において、Ｒ８は−Ｃ１〜４アルキルを表す。本発明の別の態様において、Ｒ８は−ＣＨ３を表す。
【００８８】
本発明の一態様において、Ｒ９はＨを表す。本発明の別の態様において、Ｒ９は−Ｃ１〜４アルキルを表す。本発明の別の態様において、Ｒ９は−ＣＨ３を表す。
【００８９】
本発明の一態様において、Ｒ１０はＨを表す。本発明の別の態様において、Ｒ１０は−Ｃ１〜４アルキルを表す。本発明の別の態様において、Ｒ１０は−ＣＨ３を表す。
【００９０】
本発明の態様の各々は特に明記しない限り独立している。それにも関わらず、当業者は、本明細書に記載される態様の全ての置換は本発明の範囲内であることを理解するだろう。従って、本発明は本明細書に記載される適切、簡便かつ例示的な態様の全ての組み合わせに及ぶことは理解されるべきである。
【００９１】
本明細書に用いられる、「アルキル」なる用語は、特定数の炭素原子を含有する直鎖または分枝炭化水素鎖をいう。例えば、−Ｃ１〜４アルキルとは、少なくとも１個、かつ多くとも４個の炭素原子を含有する直鎖または分枝「アルキル」をいう。本明細書に用いられる「アルキル」の例としては、限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、イソプロピルおよびｔ−ブチルが挙げられる。
【００９２】
本明細書に用いられる、「アルキレン」なる用語は、特定数の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖飽和炭化水素リンカー基をいう。例えば、−Ｃ１〜４アルキレンとは、少なくとも１個、かつ多くても４個の炭素原子を含有する直鎖または分枝「アルキレン」をいう。本明細書に用いられる「アルキレン」の例としては、限定されないが、メチレン（−ＣＨ２−）およびエチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）が挙げられる。
【００９３】
本明細書に用いられる、「アルキニル」なる用語は、不飽和が二重結合としてのみ存在し、特定数の炭素原子を含有する、直鎖または分枝鎖飽和炭化水素基をいう。例えば、−Ｃ２〜４アルケニルとは、１つ以上の二重結合を含有し、２〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖不飽和炭化水素基をいう。本明細書に用いられる、「アルケニル」の例としては、限定されないが、エテニル（−ＣＨ＝ＣＨ２）およびプロペニル（−ＣＨ＝ＣＨＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）が挙げられる。
【００９４】
本明細書に用いられる、「−Ｃ６〜１０アリール」なる用語は、６〜１０個の炭素環原子を含有する芳香族炭素環式部分をいう。この定義は、単環系および二環系ならびに二環構造の両方を含み、その少なくとも一部は芳香族であり、他の部分は飽和であるか、部分的または完全に不飽和である。本明細書に用いられる、アリール基の例としては、限定されないが、ナフチル、アントリル、フェナントリル、インダニル、インデニル、アズレニル、アズラニル、フルオレニル、フェニルおよびナフチル、およびより特にはフェニルが挙げられる。
【００９５】
本明細書に用いられる、「−Ｃ３〜８シクロアルキル」なる用語は、３〜８個の炭素原子の飽和単環式炭化水素環をいう。本明細書に用いられる、このような基の例としては、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロへプチルまたはシクロオクチル、およびより特にはシクロヘキシルが挙げられる。
【００９６】
本明細書に用いられる、「ハロゲン」または「ハロ」なる用語は、フッ素（フルオロ）、塩素（クロロ）、臭素（ブロモ）またはヨウ素（ヨード）原子をいう。
【００９７】
本明細書に用いられる、「ハロアルキル」なる用語は、１つ以上の炭素原子を有し、少なくとも１つの炭素原子がハロゲン原子、例えばフッ素原子と置換されている、アルキル基をいう。例えば、−Ｃ１〜４ハロアルキルとは、少なくとも１個、かつ多くとも４個の炭原子および少なくとも１個のハロゲン原子、例えばフッ素原子を含有するアルキル基をいう。本明細書に用いられる、「ハロアルキル」基の例としては、限定されないが、トリフルオロメチル（−ＣＦ３）が挙げられる。
【００９８】
本明細書に用いられる、「−（５〜１０員ヘテロアリール）」または「−Ｃ５〜１０員ヘテロアリール」なる用語は、５〜９個の環原子（その１、２、３または４個は、窒素、酸素および硫黄から独立して選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子は炭素である）を含有する芳香族環状基、例えばベンゾチオフェンをいう。この定義は、単環系および二環系ならびに二環構造の両方を含み、その少なくとも一部は芳香族であり、他の部分は飽和であるか、部分的または完全に不飽和である
【００９９】
本明細書に用いられる、「−（５〜１０員ヘテロシクリル）」または「−Ｃ５〜１０ヘテロシクリル」なる用語は、５〜９個の還原子（その１、２、３または４個は、窒素、酸素および硫黄から独立して選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子は炭素である）を含有する環状基であって、その環状基は飽和であるか、部分的または完全に不飽和であるが、芳香族ではない、環状基をいう。この定義は、その部分が非芳香族である場合、二環構造を含む。
【０１００】
本明細書に用いられる、「置換された」なる用語は、指定された置換基（複数も含む）との置換をいい、特に明記しない限り、複数の置換度が認められる。
【０１０１】
誤解を避けるために、「独立して」なる用語は、多数の可能な置換基から２個以上の置換基が選択される場合に、それらの置換基が同一であっても異なっていてもよいことを意味する。
【０１０２】
薬学上許容可能な塩複合体もまた、本発明に含まれる。本発明の特定の実施形態において、式Ｉによる化合物の薬学上許容可能な塩は、それぞれの遊離塩基または遊離酸より好適であり得る。なぜなら、このような塩は、分子に強力な安定性または溶解性を与えるので、投薬形態への製剤化を容易にするからである。従って、本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の薬学上許容可能な塩にも及ぶ。
【０１０３】
従って、本発明の一態様において、式（Ｉ）の化合物またはその塩が提供され、当該塩は薬学上許容可能な塩である。
【０１０４】
本明細書に用いられる、「薬学上許容可能な」なる用語は、被験体（例えばヒト）に投与された場合、一般に生理学的に許容性があり、典型的に有害な反応を生じない、組成ぶつの塩、分子実態および他の成分をいう。「薬学上許容可能な」なる用語はまた、被験体、およびより特にはヒトにおける使用のために、連邦政府または州政府の規制機関により認可されているか、米国薬局方または他の一般的に認められた薬局方に列挙されていることを意味する。
【０１０５】
本明細書に用いられる、「被験体」なる用語は、動物、特に哺乳動物およびより特にはヒトまたは家畜または疾患のためのモデルとして役立つ動物（例えばマウス、サルなど）をいう。一態様において、被験体はヒトである。
【０１０６】
薬剤における使用に適切である式（Ｉ）の化合物の塩は、対イオンが薬学上許容可能である塩である。しかしながら、例えば、式（Ｉ）の他の化合物およびそれらの薬学上許容可能な塩の調製において中間体として使用するための、薬学上許容可能でない対イオンを有する塩も本発明の範囲内である。
【０１０７】
適切な薬学上許容可能な塩は、当業者に明らかであり、例えば塩基性付加塩、例えばアンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えばナトリウムおよびカリウムの金属塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウムおよびマグネシウムのアルカリ土類金属塩、ならびに第一級、第二級および第三級アミン、例えばイソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミンおよびＮ−メチル−Ｄ−グルカミンの塩を含む、有機塩基との塩、または例えば非毒性塩を形成する酸、例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、重硫酸、硝酸、リン酸、リン酸水素、酢酸、マレイン酸、リンゴ酸、フマル酸、乳酸、酒石酸、クエン酸、ギ酸、グルコン酸、コハク酸、ピルビン酸、シュウ酸、オキサロ酢酸、トリフルオロ酢酸、サッカラート、安息香酸、メタンスルホン酸（ｍｅｔｈａｎｓｕｌｐｈｏｎａｔｅ）、エタンスルホン酸（ｅｔｈａｎｅｓｕｌｐｈｏｎａｔｅ）、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸（ｐ−ｔｏｌｕｅｎｓｕｌｐｈｏｎａｔｅ）、メタンスルホン酸（ｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｐｈｏｎｉｃ）、エタンスルホン酸（ｅｔｈａｎｅｓｕｌｐｈｏｎｉｃ）、ｐ−トルエンスルホン酸（ｐ−ｔｏｌｕｅｎｅｓｕｌｐｈｏｎｉｃ）、およびイセチオン酸から形成される酸付加塩が挙げられる。適切な塩に関する概説に関して、Ｂｅｒｇｅら  Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７，６６，１−１９を参照されたい。本発明はその範囲内で、式（Ｉ）の化合物の塩の全ての可能な化学量論的および非化学量論的形態を含む。
【０１０８】
有機化学に関する当業者は、多くの有機化合物が、それらを反応させるかまたはそれらを沈殿もしくは結晶化させる溶媒との錯体を形成できることを理解するだろう。これらの錯体は「溶媒和物」として知られている。
【０１０９】
式（Ｉ）の化合物の溶媒和物および式（Ｉ）の化合物の塩の溶媒和物は、本発明の範囲内に含まれる。
【０１１０】
本明細書に用いられる、「溶媒和物」なる用語は、溶質（本発明では、式（Ｉ）の化合物、またはその塩）および溶媒によって形成される可変化学量論量の錯体を意味する。本発明の目的のためのそのような溶媒は、溶質の生物学的活性を妨害するものであってはならない。適切な溶媒の例としては、限定されないが、水、メタノール、エタノールおよび酢酸が挙げられる。好ましくは、使用される溶媒は薬学上許容可能な溶媒である。最も好ましくは、使用される溶媒は水であり、その溶媒はまた、水和物とも称され得る。
【０１１１】
薬剤における使用に適切な式（Ｉ）の化合物の溶媒和物は、溶媒が薬学上許容可能であるものである。しかしながら、例えば式（Ｉ）の他の化合物およびそれらの薬学上許容可能な塩の調製において中間体として使用するための、薬学上許容可能でない溶媒和物を有する溶媒和物も本発明の範囲内である。
【０１１２】
一態様において、式（Ｉ）の化合物は、薬学上許容可能な塩、溶媒和物または塩の溶媒和物の形態であってもよい。さらなる態様において、式（Ｉ）の化合物は薬学上許容可能な塩の形態であってもよい。
【０１１３】
本明細書に用いられる、「本発明の化合物」なる用語は、式（Ｉ）による化合物およびその薬学上許容可能な塩を意味する。「本発明の化合物」なる用語は、以下に定義するような本発明の化合物のいずれか１つを意味する。
【０１１４】
式（Ｉ）の化合物のプロドラッグは本発明の範囲内に含まれる。
【０１１５】
本明細書に用いられる、「プロドラッグ」なる用語は、例えば血中での加水分解によって体内で、医薬効果を有するその活性な形態に変換される化合物を意味する。薬学上許容可能なプロドラッグは、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏｄｒｕｇ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｖｏｌ．１４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ、ならびにＥｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，ｅｄ．，Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７、ならびにＤ．Ｆｌｅｉｓｈｎｅｒ，Ｓ．ＲａｍｏｎおよびＨ．Ｂａｒｂａ「Ｉｍｐｒｏｖｅｄ  ｏｒａｌ  ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｔｙ：ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ  ｌｉｍｉｔａｔｉｏｎｓ  ｏｖｅｒｃｏｍｅ  ｂｙ  ｔｈｅ  ｕｓｅ  ｏｆ  ｐｒｏｄｒｕｇｓ」，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ（１９９６）１９（２）  １１５−１３０に記載されている。プロドラッグは、患者に投与された際にインビボで構造（Ｉ）の化合物を放出する、任意の共有結合した担体である。プロドラッグは、一般に、官能基を修飾することにより、かかる修飾がインビボで開裂されて親化合物を産生するように調製される。プロドラッグは、例えば、ヒドロキシまたはアミン基が、患者に投与された際に開裂して、ヒドロキシまたはアミン基を形成する任意の基に結合されている、本発明の化合物を含み得る。従って、プロドラッグの代表例としては、（限定されないが）式（Ｉ）の化合物のヒドロキシおよびアミン官能基のホスホネート、カルバメート、アセテート、ホルメートおよびベンゾエート誘導体が挙げられる。
【０１１６】
式（Ｉ）の特定の化合物は立体異性体で存在し得る（例えばそれらは１つ以上の不斉炭素原子を含有し得る）。個々の立体異性体（エナンチオマーおよびジアステレオマー）およびそれらの混合物またはラセミ混合物は、本発明の範囲内に含まれる。
【０１１７】
同様に、式（Ｉ）の化合物は、式に示したもの以外の互変異性型で存在してもよく、それらもまた、本発明の範囲内に含まれることは理解される。特に、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ７がＨである場合、以下の互変異性型で存在してもよい。
【化３】
2013504537.tif 000005
【０１１８】
式（Ｉ）の化合物の全ての可能な互変異性型は本発明の範囲内であると想定される。
【０１１９】
式（Ｉ）のラセミ化合物はそれらの個々のエナンチオマーに任意に分解されてもよいことは理解されるだろう。そのような分解は、当該技術分野において公知の標準的な方法によって簡便になされ得る。例えば、式（Ｉ）のラセミ化合物はキラル分取ＨＰＬＣによって分解され得る。個々の立体異性体はまた、対応する光学的に純粋な中間体から調製され得るか、または適切なキラル支持体を用いる対応する混合物のＨ．Ｐ．Ｌ．Ｃ．などの分解によって調製され得るか、または必要に応じて、対応する混合物と、適切な光学的に活性な酸もしくは塩基との反応によって形成されるジアステレオマー塩の分別結晶によって調製され得る。
【０１２０】
本発明の化合物は、幾何異性体（シス／トランスまたは（Ｅ）／（Ｚ））として存在してもよいことは理解されるだろう。本発明は、本発明の化合物の個々の幾何異性体および必要に応じてそれらの混合物を含む。式（Ｉ）の化合物は、結晶または非結晶形態であってもよい。さらに、式（Ｉ）の化合物の結晶形態の一部は、多形体として存在してもよく、それらは本発明に含まれる。
【０１２１】
本発明の一態様において、
１−（４−ブロモフェニル）−７−ヒドロキシ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル、
７−ヒドロキシ−１−（２’−ヒドロキシ−４−ビフェニルイル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル、
７−ヒドロキシ−１−［４’−（メチルオキシ）−４−ビフェニルイル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル、
７−ヒドロキシ−１−［２’−（メチルオキシ）−４−ビフェニルイル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル、
７−ヒドロキシ−１−［３’−（メチルオキシ）−４−ビフェニルイル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル、
１−（４’−フルオロ−４−ビフェニルイル）−７−ヒドロキシ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル、
１−（２’−シアノ−４−ビフェニルイル）−７−ヒドロキシ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル、
１−（３’−フルオロ−４−ビフェニルイル）−７−ヒドロキシ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル、
７−ヒドロキシ−５−オキソ−１−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル、
７−ヒドロキシ−１−［２’−ヒドロキシ−３’−（メチルオキシ）−４−ビフェニルイル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル、
１−（２’−フルオロ−４−ビフェニルイル）−７−ヒドロキシ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル、
１−（４’−クロロ−４−ビフェニルイル）−７−ヒドロキシ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル、
７−ヒドロキシ−１−（４’−ヒドロキシ−４−ビフェニルイル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル、
７−ヒドロキシ−５−オキソ−１−［４’−（トリフルオロメチル）−４−ビフェニルイル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル、
７−ヒドロキシ−１−（４’−メチル−４−ビフェニルイル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル、
１−（４’−シアノ−４−ビフェニルイル）−７−ヒドロキシ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル、
Ｎ−［４’−（６−シアノ−７−ヒドロキシ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−４−ビフェニルイル］アセトアミド、
１−（２’−クロロ−４−ビフェニルイル）−７−ヒドロキシ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル、
７−ヒドロキシ−１−｛４−［６−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］フェニル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル、
１−（４’−フルオロ−４−ビフェニルイル）−７−ヒドロキシ−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル、
７−ヒドロキシ−１−（２’−ヒドロキシ−４−ビフェニルイル）−１，４−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−オン、
１−［４−（６−フルオロ−３−ピリジニル）フェニル］−７−ヒドロキシ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル、
１−（４−ブロモフェニル）−２−クロロ−７−ヒドロキシ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル、
２−クロロ−７−ヒドロキシ−１−［２’−ヒドロキシ−３’−（メチルオキシ）−４−ビフェニルイル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル、
２−クロロ−１−（２’−フルオロ−４−ビフェニルイル）−７−ヒドロキシ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル、
２−クロロ−７−ヒドロキシ−１−（２’−ヒドロキシ−４−ビフェニルイル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル、
２−クロロ−７−ヒドロキシ−１−（４’−メチル−４−ビフェニルイル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル、
２−クロロ−１−（４’−フルオロ−４−ビフェニルイル）−７−ヒドロキシ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル、
２−クロロ−７−ヒドロキシ−１−［４’−（メチルオキシ）−４−ビフェニルイル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル、
エチル７−ヒドロキシ−１−（２’−ヒドロキシ−４−ビフェニルイル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート、
４’−（６−シアノ−７−ヒドロキシ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−３−ビフェニルカルボン酸、
１−（２’，４’−ジフルオロ−４−ビフェニルイル）−７−ヒドロキシ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル、
７−ヒドロキシ−５−オキソ−１−［２’−（トリフルオロメチル）−４−ビフェニルイル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル、
１−（２’，４’−ジクロロ−４−ビフェニルイル）−７−ヒドロキシ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル、
１−［４−（５−クロロ−２−チエニル）フェニル］−７−ヒドロキシ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル、
１−（４−ブロモフェニル）−６−（４−フルオロフェニル）−７−ヒドロキシ−１，４−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−オン、
６−（４−フルオロフェニル）−７−ヒドロキシ−１−（２’−ヒドロキシ−４−ビフェニルイル）−１，４−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−オン、
１−（４−ブロモフェニル）−７−ヒドロキシ−６−［４−（メチルオキシ）フェニル］−１，４−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−オン、
４−［７−ヒドロキシ−１−（２’−ヒドロキシ−４−ビフェニルイル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル］ベンゾニトリル、
７−ヒドロキシ−１−（２’−ヒドロキシ−４−ビフェニルイル）−６−フェニル−１，４−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−オン、
エチル４−（６−シアノ−７−ヒドロキシ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）ベンゾエート、
７−ヒドロキシ−１−［４−（メチルオキシ）フェニル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル、
１−（４−ブロモフェニル）−７−ヒドロキシ−１，４−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−オン、
１−（２’−フルオロ−４’−メチル−４−ビフェニルイル）−７−ヒドロキシ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル、
７−ヒドロキシ−５−オキソ−１−［４’−（トリメチルシリル）−４−ビフェニルイル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル、
１−［４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）フェニル］−７−ヒドロキシ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル、
１−（２’，４’−ジメチル−４−ビフェニルイル）−７−ヒドロキシ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル、
７−ヒドロキシ−５−オキソ−１−［４−（３−チエニル）フェニル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル、
７−ヒドロキシ−１−［４−（６−メチル−２−ピリジニル）フェニル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル、
７−ヒドロキシ−５−オキソ−１−［４−（４−ピリジニル）フェニル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル、
１−［４−（５−シアノ−２−ピリジニル）フェニル］−７−ヒドロキシ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル、
１−［４−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）フェニル］−７−ヒドロキシ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル、
７−ヒドロキシ−５−オキソ−１−［４−（３−ピリジニル）フェニル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル、
７−ヒドロキシ−１−［４−（５−メチル−２−ピリジニル）フェニル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル、
７−ヒドロキシ−１−｛４−［５−（メチルオキシ）−２−ピリジニル］フェニル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル、
７−ヒドロキシ−５−オキソ−１−［４−（１Ｈ−ピロール−２−イル）フェニル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル、
１−（３’−フルオロ−２’−ヒドロキシ−４−ビフェニルイル）−７−ヒドロキシ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル、
７−ヒドロキシ−１−（２’−ヒドロキシ−３’−メチル−４−ビフェニルイル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル、
７−ヒドロキシ−５−オキソ−１−［４−（２−チエニル）フェニル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル、
１−（３’−クロロ−２’−ヒドロキシ−４−ビフェニルイル）−７−ヒドロキシ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル、
１−（５’−フルオロ−２’−ヒドロキシ−４−ビフェニルイル）−７−ヒドロキシ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル、
１−（２’−フルオロ−６’−ヒドロキシ−４−ビフェニルイル）−７−ヒドロキシ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル、
１−（４’−クロロ−２’−ヒドロキシ−４−ビフェニルイル）−７−ヒドロキシ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル、
７−ヒドロキシ−１−（２’−ヒドロキシ−５’−メチル−４−ビフェニルイル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル、
４’−（６−シアノ−７−ヒドロキシ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−６−ヒドロキシ−３−ビフェニルカルボン酸、
２−クロロ−１−（５’−フルオロ−２’−ヒドロキシ−４−ビフェニルイル）−７−ヒドロキシ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル、
７−ヒドロキシ−１−［２’−ヒドロキシ−３’−（メチルオキシ）−５’−（２−プロペン−１−イル）−４−ビフェニルイル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル、
１−［４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）フェニル］−７−ヒドロキシ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル、
２−クロロ−７−ヒドロキシ−１−（２’−ヒドロキシ−３’−メチル−４−ビフェニルイル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル、
４’−（２−クロロ−６−シアノ−７−ヒドロキシ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−６−ヒドロキシ−３−ビフェニルカルボン酸、
１−（２’−クロロ−６’−ヒドロキシ−４−ビフェニルイル）−７−ヒドロキシ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル、
７−ヒドロキシ−１−｛４−［２−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］フェニル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル、
２−クロロ−７−ヒドロキシ−５−オキソ−１−［４−（３−チエニル）フェニル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル、
１−（４’−フルオロ−２’−ヒドロキシ−４−ビフェニルイル）−７−ヒドロキシ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル、
７−ヒドロキシ−１−［４−（２−ヒドロキシ−３−ピリジニル）フェニル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル、
２−クロロ−１−（４’−クロロ−２’−ヒドロキシ−４−ビフェニルイル）−７−ヒドロキシ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル、
７−ヒドロキシ−１−｛４−［４−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］フェニル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル、
１−［４−（２−フラニル）フェニル］−７−ヒドロキシ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル、
７−ヒドロキシ−２−メチル−５−オキソ−１−［４−（３−チエニル）フェニル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル、
４−［１−（５’−フルオロ−２’−ヒドロキシ−４−ビフェニルイル）−７−ヒドロキシ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル］ベンゾニトリル、
４−［７−ヒドロキシ−１−（２’−ヒドロキシ−５’−メチル−４−ビフェニルイル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル］ベンゾニトリル、
４−［７−ヒドロキシ−１−（２’−ヒドロキシ−３’−メチル−４−ビフェニルイル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル］ベンゾニトリル、
２−クロロ−１−（６’−フルオロ−２’−ヒドロキシ−４−ビフェニルイル）−７−ヒドロキシ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル、
２−クロロ−１−（４’−フルオロ−２’−ヒドロキシ−４−ビフェニルイル）−７−ヒドロキシ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル、
７−ヒドロキシ−１−［４−（４−メチル−２−チエニル）フェニル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル、
７−ヒドロキシ−５−オキソ−１−［４−（１Ｈ−ピロール−３−イル）フェニル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル、
７−ヒドロキシ−５−オキソ−１−［４−（１，３−チアゾール−２−イル）フェニル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル、
７−ヒドロキシ−５−オキソ−１−［４−（１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル、
７−ヒドロキシ−１−［４−（３−メチル−２−チエニル）フェニル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル、
５−［４−（６−シアノ−７−ヒドロキシ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）フェニル］−２−チオフェンスルホンアミド、
７−ヒドロキシ−１−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル、
７−ヒドロキシ−１−［４−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル、
２−クロロ−１−［２’−フルオロ−６’−（メチルオキシ）−４−ビフェニルイル］−７−ヒドロキシ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル、
７−ヒドロキシ−１−［４−（５−メチル−２−チエニル）フェニル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル、
５−［４−（２−クロロ−６−シアノ−７−ヒドロキシ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）フェニル］−２−チオフェンスルホンアミド、
２−クロロ−１−［４−（５−クロロ−２−チエニル）フェニル］−７−ヒドロキシ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル、
４−［４−（２−クロロ−６−シアノ−７−ヒドロキシ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）フェニル］−２−チオフェンカルボキシアミド、
１−［４−（１−ベンゾチエン−３−イル）フェニル］−２−クロロ−７−ヒドロキシ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル、
２−クロロ−７−ヒドロキシ−１−｛４−［５−（メチルオキシ）−２−ピリジニル］フェニル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル、
２−クロロ−７−ヒドロキシ−５−オキソ−１−［４−（１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル、
２−クロロ−１−［４−（４−シアノ−３−チエニル）フェニル］−７−ヒドロキシ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル、
４−［４−（２−クロロ−６−シアノ−７−ヒドロキシ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）フェニル］−３−チオフェンカルボキシアミド、
２−クロロ−７−ヒドロキシ−５−オキソ−１−［４−（３−ピリジニル）フェニル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル、
２−クロロ−１−［２’−クロロ−６’−（メチルオキシ）−４−ビフェニルイル］−７−ヒドロキシ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル、
２−クロロ−７−ヒドロキシ−１−［４−（３−メチル−２−チエニル）フェニル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル、
２−クロロ−７−ヒドロキシ−１−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル、
２−クロロ−７−ヒドロキシ−１−［４−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル、
２−クロロ−７−ヒドロキシ−１−（３’−ヒドロキシ−４−ビフェニルイル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル、
１−［４−（６−アミノ−２−ピリジニル）フェニル］−２−クロロ−７−ヒドロキシ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル、
２−クロロ−７−ヒドロキシ−１−［３’−（ヒドロキシメチル）−４−ビフェニルイル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル、
７−ヒドロキシ−５−オキソ−１−［４−（３−チエニル）フェニル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２，６−ジカルボニトリル、
２−クロロ−７−ヒドロキシ−１−［４−（５−メチル−２−チエニル）フェニル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル、
２−クロロ−７−ヒドロキシ−５−オキソ−１−［４−（２−チエニル）フェニル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル、
２−クロロ−１−（３’−フルオロ−２’−ヒドロキシ−４−ビフェニルイル）−７−ヒドロキシ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル、
２−クロロ−１−（３’−クロロ−２’−ヒドロキシ−４−ビフェニルイル）−７−ヒドロキシ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル、
２−クロロ−１−（２’−フルオロ−４’−メチル−４−ビフェニルイル）−７−ヒドロキシ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル、
２−クロロ−１−［２’−クロロ−４’−（メチルオキシ）−４−ビフェニルイル］−７−ヒドロキシ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル、
１−（４−エチルフェニル）−７−ヒドロキシ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２，６−ジカルボニトリル、
２−クロロ−１−（２’−クロロ−６’−ヒドロキシ−４−ビフェニルイル）−７−ヒドロキシ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル、
２−クロロ−７−ヒドロキシ−１−（２’−ヒドロキシ−５’−メチル−４−ビフェニルイル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル、
２−クロロ−６−（２−フルオロフェニル）−７−ヒドロキシ−１−［４−（メチルオキシ）フェニル］−１，４−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−オン、
２−クロロ−６−（３−フルオロフェニル）−７−ヒドロキシ−１−［４−（メチルオキシ）フェニル］−１，４−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−オン、
２−クロロ−１−（４−エチルフェニル）−７−ヒドロキシ−６−フェニル−１，４−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−オン、
２−クロロ−６−（４−フルオロフェニル）−７−ヒドロキシ−１−［４−（メチルオキシ）フェニル］−１，４−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−オン、
２−クロロ−７−ヒドロキシ−１−［４−（メチルオキシ）フェニル］−６−フェニル−１，４−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−オン、
２−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−７−ヒドロキシ−６−フェニル−１，４−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−オン、
２−クロロ−６−（２−フルオロフェニル）−７−ヒドロキシ−１−［３−（メチルオキシ）フェニル］−１，４−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−オン、
２−クロロ−６−（３−フルオロフェニル）−７−ヒドロキシ−１−［３−（メチルオキシ）フェニル］−１，４−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−オン、
２−クロロ−６−（４−フルオロフェニル）−７−ヒドロキシ−１−［３−（メチルオキシ）フェニル］−１，４−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−オン、
２−クロロ−７−ヒドロキシ−１−［３−（メチルオキシ）フェニル］−６−フェニル−１，４−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−オン、
２−クロロ−６−（４−フルオロフェニル）−７−ヒドロキシ−１−（４−メチルフェニル）−１，４−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−オン、
２−クロロ−７−ヒドロキシ−６−フェニル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，４−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−オン、
２−クロロ−７−ヒドロキシ−１−（４−メチルフェニル）−６−フェニル−１，４−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−オン、
２−クロロ−６−（２−フルオロフェニル）−７−ヒドロキシ−１−（４−メチルフェニル）−１，４−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−オン、
２−クロロ−６−（３−フルオロフェニル）−７−ヒドロキシ−１−（４−メチルフェニル）−１，４−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−オン、
２−クロロ−６−（２−フルオロフェニル）−７−ヒドロキシ−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，４−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−オン、
２−クロロ−６−（３−フルオロフェニル）−７−ヒドロキシ−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，４−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−オン、
２−クロロ−６−（２−フルオロフェニル）−７−ヒドロキシ−１−｛４−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝−１，４−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−オン、
２−クロロ−６−［３−（エチルオキシ）フェニル］−７−ヒドロキシ−１−（４−メチルフェニル）−１，４−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−オン、
４−［２−クロロ−７−ヒドロキシ−１−（４−メチルフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル］ベンゾニトリル、
２−クロロ−１−（３，４−ジメチルフェニル）−７−ヒドロキシ−６−フェニル−１，４−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−オン、
２−クロロ−７−ヒドロキシ−１−（４−メチルフェニル）−６−（３−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−オン、
３−［２−クロロ−７−ヒドロキシ−１−（４−メチルフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル］ベンゾニトリル、
［４−（２−クロロ−７−ヒドロキシ−５−オキソ−６−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）フェニル］アセトニトリル、
６−（３−ブロモフェニル）−２−クロロ−７−ヒドロキシ−１−（４−メチルフェニル）−１，４−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−オン、
３−［２−クロロ−７−ヒドロキシ−１−（４−メチルフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル］安息香酸、
１−（４−エチルフェニル）−７−ヒドロキシ−５−オキソ−６−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボニトリル、
６−（２−フルオロフェニル）−７−ヒドロキシ−１−［４−（メチルオキシ）フェニル］−１，４−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−オン、
６−（３−フルオロフェニル）−７−ヒドロキシ−１−［４−（メチルオキシ）フェニル］−１，４−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−オン、
２−クロロ−７−ヒドロキシ−６−［３−（メチルオキシ）フェニル］−１−［４−（３−チエニル）フェニル］−１，４−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−オン、
３−｛２−クロロ−７−ヒドロキシ−５−オキソ−１−［４−（３−チエニル）フェニル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル｝安息香酸、
２−クロロ−７−ヒドロキシ−６−フェニル−１−［４−（３−チエニル）フェニル］−１，４−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−オン、
２−｛２−クロロ−７−ヒドロキシ−５−オキソ−１−［４−（３−チエニル）フェニル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル｝安息香酸、
４−｛２−クロロ−７−ヒドロキシ−５−オキソ−１−［４−（３−チエニル）フェニル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル｝ベンゾニトリル、
３−｛２−クロロ−７−ヒドロキシ−５−オキソ−１−［４−（３−チエニル）フェニル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル｝ベンゾニトリル、
１−（４−アセチルフェニル）−２−クロロ−７−ヒドロキシ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル、
Ｎ−［４−（２−クロロ−６−シアノ−７−ヒドロキシ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）フェニル］アセトアミド、
２−クロロ−７−ヒドロキシ−１−（４’−メチル−４−ビフェニルイル）−６−フェニル−１，４−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−オン、
２−クロロ−１−（４−シクロヘキシルフェニル）−７−ヒドロキシ−６−フェニル−１，４−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−オン、
４−｛２−クロロ−７−ヒドロキシ−５−オキソ−１−［４−（３−チエニル）フェニル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル｝ベンズアミド、
３−｛２−クロロ−７−ヒドロキシ−５−オキソ−１−［４−（３−チエニル）フェニル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル｝ベンズアミド、
４−｛２−クロロ−７−ヒドロキシ−５−オキソ−１−［４−（３−チエニル）フェニル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル｝安息香酸、
２−クロロ−７−ヒドロキシ−１−［２’−ヒドロキシ−３’−（メチルオキシ）−４−ビフェニルイル］−６−フェニル−１，４−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−オン、
２−クロロ−６−（２−フルオロフェニル）−７−ヒドロキシ−１−［２’−ヒドロキシ−３’−（メチルオキシ）−４−ビフェニルイル］−１，４−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−オン、
２−クロロ−６−（３−クロロフェニル）−７−ヒドロキシ−１−［２’−ヒドロキシ−３’−（メチルオキシ）−４−ビフェニルイル］−１，４−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−オン、
３−｛２−クロロ−７−ヒドロキシ−１−［２’−ヒドロキシ−３’−（メチルオキシ）−４−ビフェニルイル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル｝安息香酸、
４−｛２−クロロ−７−ヒドロキシ−１−［２’−ヒドロキシ−３’−（メチルオキシ）−４−ビフェニルイル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル｝ベンゾニトリル、
２−クロロ−７−ヒドロキシ−１−［２’−ヒドロキシ−３’−（メチルオキシ）−４−ビフェニルイル］−６−［３−（メチルオキシ）フェニル］−１，４−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−オン、および
４−｛２−クロロ−７−ヒドロキシ−１−［２’−ヒドロキシ−３’−（メチルオキシ）−４−ビフェニルイル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル｝安息香酸
からなる群より選択される式（Ｉ）の化合物またはその塩が提供される。
【０１２２】
別の態様において、本発明は
１−（４−ブロモフェニル）−７−ヒドロキシ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル、
７−ヒドロキシ−１−（２’−ヒドロキシ−４−ビフェニルイル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル、
７−ヒドロキシ−１−［４’−（メチルオキシ）−４−ビフェニルイル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル、
７−ヒドロキシ−１−［２’−（メチルオキシ）−４−ビフェニルイル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル、
７−ヒドロキシ−１−［３’−（メチルオキシ）−４−ビフェニルイル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル、
１−（４’−フルオロ−４−ビフェニルイル）−７−ヒドロキシ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル、
１−（２’−シアノ−４−ビフェニルイル）−７−ヒドロキシ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル、
１−（３’−フルオロ−４−ビフェニルイル）−７−ヒドロキシ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル、
７−ヒドロキシ−５−オキソ−１−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル、
７−ヒドロキシ−１−［２’−ヒドロキシ−３’−（メチルオキシ）−４−ビフェニルイル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル、
１−（２’−フルオロ−４−ビフェニルイル）−７−ヒドロキシ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル、
１−（４’−クロロ−４−ビフェニルイル）−７−ヒドロキシ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル、
７−ヒドロキシ−１−（４’−ヒドロキシ−４−ビフェニルイル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル、
７−ヒドロキシ−５−オキソ−１−［４’−（トリフルオロメチル）−４−ビフェニルイル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル、
７−ヒドロキシ−１−（４’−メチル−４−ビフェニルイル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル、
１−（４’−シアノ−４−ビフェニルイル）−７−ヒドロキシ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル、
Ｎ−［４’−（６−シアノ−７−ヒドロキシ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−４−ビフェニルイル］アセトアミド、
１−（２’−クロロ−４−ビフェニルイル）−７−ヒドロキシ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル、
７−ヒドロキシ−１−｛４−［６−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］フェニル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル、
１−（４’−フルオロ−４−ビフェニルイル）−７−ヒドロキシ−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル、
７−ヒドロキシ−１−（２’−ヒドロキシ−４−ビフェニルイル）−１，４−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−オン、
１−［４−（６−フルオロ−３−ピリジニル）フェニル］−７−ヒドロキシ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル、
１−（４−ブロモフェニル）−２−クロロ−７−ヒドロキシ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル、
２−クロロ−７−ヒドロキシ−１−［２’−ヒドロキシ−３’−（メチルオキシ）−４−ビフェニルイル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル、
２−クロロ−１−（２’−フルオロ−４−ビフェニルイル）−７−ヒドロキシ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル、
２−クロロ−７−ヒドロキシ−１−（２’−ヒドロキシ−４−ビフェニルイル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル、
２−クロロ−７−ヒドロキシ−１−（４’−メチル−４−ビフェニルイル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル、
２−クロロ−１−（４’−フルオロ−４−ビフェニルイル）−７−ヒドロキシ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル、
２−クロロ−７−ヒドロキシ−１−［４’−（メチルオキシ）−４−ビフェニルイル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル、
エチル７−ヒドロキシ−１−（２’−ヒドロキシ−４−ビフェニルイル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート、
４’−（６−シアノ−７−ヒドロキシ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−３−ビフェニルカルボン酸、
１−（２’，４’−ジフルオロ−４−ビフェニルイル）−７−ヒドロキシ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル、
７−ヒドロキシ−５−オキソ−１−［２’−（トリフルオロメチル）−４−ビフェニルイル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル、
１−（２’，４’−ジクロロ−４−ビフェニルイル）−７−ヒドロキシ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル、
１−（４−ブロモフェニル）−６−（４−フルオロフェニル）−７−ヒドロキシ−１，４−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−オン、
６−（４−フルオロフェニル）−７−ヒドロキシ−１−（２’−ヒドロキシ−４−ビフェニルイル）−１，４−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−オン、
１−（４−ブロモフェニル）−７−ヒドロキシ−６−［４−（メチルオキシ）フェニル］−１，４−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−オン、
４−［１−（４−ブロモフェニル）−７−ヒドロキシ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル］ベンゾニトリル、
７−ヒドロキシ−１−（２’−ヒドロキシ−４−ビフェニルイル）−６−フェニル−１，４−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−オン、
エチル４−（６−シアノ−７−ヒドロキシ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）ベンゾエート、
７−ヒドロキシ−１−［４−（メチルオキシ）フェニル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル、
１−（４−ブロモフェニル）−７−ヒドロキシ−１，４−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−オン、
１−（２’−フルオロ−４’−メチル−４−ビフェニルイル）−７−ヒドロキシ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル、
７−ヒドロキシ−５−オキソ−１−［４’−（トリメチルシリル）−４−ビフェニルイル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル、
１−［４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）フェニル］−７−ヒドロキシ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル、
１−（２’，４’−ジメチル−４−ビフェニルイル）−７−ヒドロキシ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル、
７−ヒドロキシ−５−オキソ−１−［４−（３−チエニル）フェニル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル、
７−ヒドロキシ−１−［４−（６−メチル−２−ピリジニル）フェニル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル、
７−ヒドロキシ−５−オキソ−１−［４−（４−ピリジニル）フェニル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル、
１−［４−（５−シアノ−２−ピリジニル）フェニル］−７−ヒドロキシ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル、
１−［４−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）フェニル］−７−ヒドロキシ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル、
７−ヒドロキシ−５−オキソ−１−［４−（３−ピリジニル）フェニル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル、
７−ヒドロキシ−１−［４−（５−メチル−２−ピリジニル）フェニル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル、
７−ヒドロキシ−１−｛４−［５−（メチルオキシ）−２−ピリジニル］フェニル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル、
７−ヒドロキシ−５−オキソ−１−［４−（１Ｈ−ピロール−２−イル）フェニル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル、
１−（３’−フルオロ−２’−ヒドロキシ−４−ビフェニルイル）−７−ヒドロキシ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル、
７−ヒドロキシ−１−（２’−ヒドロキシ−３’−メチル−４−ビフェニルイル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル、
７−ヒドロキシ−５−オキソ−１−［４−（２−チエニル）フェニル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル、
１−（３’−クロロ−２’−ヒドロキシ−４−ビフェニルイル）−７−ヒドロキシ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル、
１−（５’−フルオロ−２’−ヒドロキシ−４−ビフェニルイル）−７−ヒドロキシ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル、
１−（２’−フルオロ−６’−ヒドロキシ−４−ビフェニルイル）−７−ヒドロキシ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル、
１−（４’−クロロ−２’−ヒドロキシ−４−ビフェニルイル）−７−ヒドロキシ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル、
７−ヒドロキシ−１−（２’−ヒドロキシ−５’−メチル−４−ビフェニルイル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル、
４’−（６−シアノ−７−ヒドロキシ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−６−ヒドロキシ−３−ビフェニルカルボン酸、
２−クロロ−１−（５’−フルオロ−２’−ヒドロキシ−４−ビフェニルイル）−７−ヒドロキシ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル、
１−（３’−クロロ−２’−ヒドロキシ−４−ビフェニルイル）−７−ヒドロキシ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル、
１−［４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）フェニル］−７−ヒドロキシ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル、
２−クロロ−７−ヒドロキシ−１−（２’−ヒドロキシ−３’−メチル−４−ビフェニルイル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル、
４’−（２−クロロ−６−シアノ−７−ヒドロキシ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−６−ヒドロキシ−３−ビフェニルカルボン酸、
１−（２’−クロロ−６’−ヒドロキシ−４−ビフェニルイル）−７−ヒドロキシ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル、
７−ヒドロキシ−１−｛４−［２−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］フェニル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル、
２−クロロ−７−ヒドロキシ−５−オキソ−１−［４−（３−チエニル）フェニル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル、
１−（４’−フルオロ−２’−ヒドロキシ−４−ビフェニルイル）−７−ヒドロキシ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル、
７−ヒドロキシ−１−［４−（２−ヒドロキシ−３−ピリジニル）フェニル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル、および
２−クロロ−１−（４’−クロロ−２’−ヒドロキシ−４−ビフェニルイル）−７−ヒドロキシ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル、
からなる群より選択される式（Ｉ）の化合物またはその塩を含む。
【０１２３】
本発明の化合物は、ＡＭＰＫを活性化させることが見出されており、従って、１型糖尿病、２型糖尿病、メタボリックシンドローム、アテローム硬化症、異脂肪血症、ミトコンドリア異常、サルコペニア、肥満、高血圧症、脳虚血、認知障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、統合失調症、フリードライヒ運動失調、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、神経性炎症、炎症性疼痛、神経因性疼痛、てんかん、ウイルス感染（ＨＩＶ、サイトメガロウイルスおよびＣ型肝炎）または癌の治療に有用であり得る。
【０１２４】
本発明の化合物は、ＡＭＰＫを活性化することが見出されており、従って、糖尿病、メタボリックシンドローム、アテローム硬化症、異脂肪血症、肥満、高血圧症、脳虚血、認知障害および癌の治療に有用であり得る。
【０１２５】
本発明の文脈内で、本明細書に用いられる兆候を記載している用語は、Ｍｅｒｃｋ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  ａｎｄ  Ｔｈｅｒａｐｙ，第１７版および／またはＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ  第１０版（ＩＣＤ−１０）において分類されている。本明細書において述べられる疾患の様々なサブタイプは本発明の一部と想定される。
【０１２６】
一態様において、本発明は、医学的治療に使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を提供する。
【０１２７】
一態様において、本発明は、ＡＭＰＫ活性化によって媒介される疾患または病態を治療するための薬剤を製造するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩の使用を提供する。
【０１２８】
別の態様において、本発明は、１型糖尿病、２型糖尿病、メタボリックシンドローム、アテローム硬化症、異脂肪血症、ミトコンドリア異常、サルコペニア、肥満、高血圧症、脳虚血、認知障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、統合失調症、フリードライヒ運動失調、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、神経性炎症、炎症性疼痛、神経因性疼痛、てんかん、ウイルス感染（ＨＩＶ、サイトメガロウイルスおよびＣ型肝炎）または癌を治療するための薬剤を製造するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩の使用を提供する。
【０１２９】
別の態様において、本発明は、糖尿病、メタボリックシンドローム、アテローム硬化症、異脂肪血症、肥満、高血圧症、脳虚血、認知障害および癌を治療するための薬剤を製造するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩の使用を提供する。
【０１３０】
別の態様において、本発明は、２型糖尿病、肥満または異脂肪血症を治療するための薬剤を製造するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩の使用を提供する。
【０１３１】
別の態様において、本発明は、２型糖尿病、異脂肪血症および癌を治療するための薬剤を製造するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩の使用を提供する。
【０１３２】
一態様において、本発明は、ＡＭＰＫ活性化によって媒介される疾患または病態を治療のための式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を提供する。
【０１３３】
別の態様において、本発明は、１型糖尿病、２型糖尿病、メタボリックシンドローム、アテローム硬化症、異脂肪血症、ミトコンドリア異常、サルコペニア、肥満、高血圧症、脳虚血、認知障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、統合失調症、フリードライヒ運動失調、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、神経性炎症、炎症性疼痛、神経因性疼痛、てんかん、ウイルス感染（ＨＩＶ、サイトメガロウイルスおよびＣ型肝炎）または癌を治療のための式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を提供する。
【０１３４】
別の態様において、本発明は、糖尿病、メタボリックシンドローム、アテローム硬化症、異脂肪血症、肥満、高血圧症、脳虚血、認知障害および癌を治療のための式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を提供する。
【０１３５】
別の態様において、本発明は、２型糖尿病、肥満または異脂肪血症を治療のための式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を提供する。
【０１３６】
別の態様において、本発明は、２型糖尿病、異脂肪血症および癌を治療のための式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を提供する。
【０１３７】
一態様において、本発明は、ＡＭＰＫ活性化によって媒介される疾患または病態を治療する方法であって、その方法は、被験体、例えばヒトを含む哺乳動物に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を投与することを含む、方法を提供する。
【０１３８】
別の態様において、本発明は、１型糖尿病、２型糖尿病、メタボリックシンドローム、アテローム硬化症、異脂肪血症、ミトコンドリア異常、サルコペニア、肥満、高血圧症、脳虚血、認知障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、統合失調症、フリードライヒ運動失調、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、神経性炎症、炎症性疼痛、神経因性疼痛、てんかん、ウイルス感染（ＨＩＶ、サイトメガロウイルスおよびＣ型肝炎）または癌を治療する方法であって、その方法は、被験体、例えばヒトを含む哺乳動物に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を投与することを含む、方法を提供する。
【０１３９】
別の態様において、本発明は、糖尿病、メタボリックシンドローム、アテローム硬化症、異脂肪血症、肥満、高血圧症、脳虚血、認知障害および癌を治療する方法であって、その方法は、被験体、例えばヒトを含む哺乳動物に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を投与することを含む、方法を提供する。
【０１４０】
別の態様において、本発明は、２型糖尿病、肥満または異脂肪血症を治療する方法であって、その方法は、被験体、例えばヒトを含む哺乳動物に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を投与することを含む、方法を提供する。
【０１４１】
別の態様において、本発明は、２型糖尿病、異脂肪血症および癌を治療する方法であって、その方法は、被験体、例えばヒトを含む哺乳動物に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を投与することを含む、方法を提供する。
【０１４２】
「処置」および「治療」という言及は、急性治療または予防ならびに確立した症状の軽減および／または疾患の進行の遅延を含み、また、無症状の患者における症状再発の抑制を含んでもよいことは理解されるだろう。
【０１４３】
「処置」および「治療」という言及は、急性治療ならびに確立した症状の軽減および／または疾患の進行の遅延を含み、また、無症状の患者における症状再発の抑制を含んでもよいことは理解されるだろう。
【０１４４】
医薬組成物
本発明の方法における使用に関して、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩をバルク物質として投与することが可能であるが、医薬製剤中に活性成分を提供するのが好ましく、例えば、薬剤は、意図される投与経路および標準的薬務に関して選択された少なくとも１つの薬学上許容可能な担体との混合状態にある。
【０１４５】
従って、本発明はまた、ａ）式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩と、ｂ）１つ以上の薬学上許容可能な担体を含む、医薬組成物を含む。
【０１４６】
「薬学上許容可能な担体」なる用語は、活性化合物が一緒に投与される希釈剤、賦形剤、および／またはビヒクルをいう。本発明の医薬組成物は、１つより多い担体の組み合わせを含有することができる。このような医薬担体は、無菌液体、例えば、水、塩溶液、水性デキストロース溶液、水性グリセロール溶液、および、石油、動物、植物または合成起源のもの、例えば、ピーナッツ油、大豆油、鉱物油、コマ油などを含む油であってよい。水または水溶液、塩溶液および水性デキストロースおよびグリセロール溶液が担体として、特に注射溶液に好ましく用いられる。好適な医薬担体または希釈剤は、薬剤分野において周知であり、例えば、Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎによる「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、第１８版に記載されている。医薬担体の選択は、意図される投与経路および標準的薬務に関して選択され得る。医薬組成物は、担体に加えて、任意の好適な結合剤、潤滑剤、懸濁剤および／またはコーティング剤を含んでもよい。
【０１４７】
担体、希釈剤および／または賦形剤は、組成物の他の成分と適合可能であり、その受容者にとって有害でないという意味で「薬学上許容可能」でなければならない。
【０１４８】
「薬学上許容可能な賦形剤」は、一般に安全で無毒な、生物学上でもそれ以外でも望ましい医薬組成物を調製する上で有用な賦形剤を意味し、獣医学用途ならびにヒト製剤用途に許容可能である賦形剤を含む。
【０１４９】
本発明の組成物に有用な薬学上許容可能な希釈剤の例としては、限定されないが、水、エタノール、プロピレングリコールおよびグリセリンが挙げられる。
【０１５０】
本明細書において有用な経口組成物のための薬学上許容可能な結合剤の例としては、限定されないが、アカシア；セルロース誘導体、例えば、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースまたはヒドロキシエチルセルロース；ゼラチン、グルコース、デキストロース、キシリトール、ポリメタクリレート、ポリビニルピロリドン、ソルビトール、デンプン、α化デンプン、トラガカント、キサンタン樹脂、アルギネート、マグネシウム−アルミニウム珪酸塩、ポリエチレングリコールまたはベントナイトが挙げられる。
【０１５１】
本発明の組成物において有用な薬学上許容可能な潤滑剤の例としては、限定されないが、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、エチレンオキシドのポリマー、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、オレイン酸ナトリウム、ナトリウムステアリルフマレート、およびコロイド状二酸化珪素が挙げられる。
【０１５２】
本発明の組成物において有用な薬学上許容可能な懸濁剤の例としては、限定されないが、ソルビトール、メチルセルロース、グルコースシロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルもしくは水添食用脂、乳化剤、例えばレシチン、ソルビタンモノオレエート、もしくはアカシア；非水性ビヒクル（食用油を含んでもよい）、例えばアーモンド油、グリセリン、プロピレングリコール、もしくはエチルアルコールなどの油性エステル；防腐剤、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピルもしくはソルビン酸が挙げられる。
【０１５３】
本発明の組成物において有用な薬学上許容可能なコーティング剤の例としては、限定されないが、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メタクリル酸のポリマーおよびそのエステル、ならびにそれらの組み合わせが挙げられる。
【０１５４】
防腐剤、安定剤、色素およびさらに矯味矯臭剤が医薬組成物に提供されてもよい。防腐剤の例としては、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸およびｐ−ヒドロキシ安息香酸のエステルが挙げられる。酸化防止剤および懸濁剤も使用されてもよい。
【０１５５】
本発明は、２型糖尿病、異脂肪血症および癌を治療するための医薬組成物であって、式（Ｉ）またはその薬学上許容可能な塩を含む、医薬組成物に関する。
【０１５６】
本発明は、２型糖尿病、肥満または異脂肪血症を治療するための医薬組成物であって、式（Ｉ）またはその薬学上許容可能な塩を含む、医薬組成物に関する。
【０１５７】
本発明はさらに、ａ）１０〜２０００ｍｇの式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩、およびｂ）０．１〜２ｇの１種以上の薬学上許容可能な担体を含む、医薬組成物に関する。
【０１５８】
本発明の化合物は、本発明の化合物と、当該技術分野において周知の従来の手順に従う標準的な医薬担体または希釈剤とを組み合わせることによって調製される従来の投薬形態で投与されてもよい。これらの手順は、所望の調製に適するように成分を混合、粒状化および圧縮または溶解することを含んでもよい。
【０１５９】
本発明の医薬組成物は、任意の適切な経路によって投与するために製剤化されてもよく、ヒトを含む哺乳動物に対する、経口、非経口、経皮、吸入、舌下、局所、インプラント、経鼻、経腸的（または他の粘膜的）投与に適合する形態で含まれてもよい。その医薬組成物は、１種以上の薬学上許容可能な担体または賦形剤を用いて従来の方法で製剤化されてもよい。一態様において、その医薬組成物は経口投与用に製剤化される。
【０１６０】
その組成物は、経口などの錠剤、カプセル、粉末、顆粒、トローチ剤、または滅菌した非経口用の液剤もしくは懸濁剤の形態であってもよい。
【０１６１】
経口投与用の錠剤およびカプセルは、単位用量の提示形態であってもよく、結合剤、例えばシロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント、もしくはポリビニルピロリドン；充填剤、例えばラクトース、糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトールもしくはグリシン；錠剤化潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコールもしくはシリカ；崩壊剤、例えばジャガイモデンプン；またはラウリル硫酸ナトリウムなどの許容可能な湿潤剤などの従来の賦形剤を含んでもよい。錠剤は、通常の薬務において周知の方法に従ってコーティングされてもよい。
【０１６２】
経口液体調製物は、例えば、水性もしくは油性懸濁剤、液剤、乳化剤、シロップ剤またはエリキシル剤の形態であってもよいか、あるいは、使用前に水または他の適切なビヒクルで再構成するための乾燥製剤として提示されてもよい。このような液体調製物は、懸濁剤などの従来の添加剤、例えばソルビトール、メチルセルロース、グルコースシロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルまたは水添加食用脂、乳化剤、例えばレシチン、ソルビタンモノオレエート、もしくはアカシア；非水性ビヒクル（食用油を含んでもよい）、例えばアーモンド油、グリセリン、ポリプロピレングリコール、もしくはエチルアルコールなどの油性エステル；防腐剤、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピルもしくはソルビン酸、および所望の場合、従来の矯味矯臭剤または着色剤を含有してもよい。
【０１６３】
非経口投与に関して、流体単位の投薬形態が、化合物および滅菌ビヒクル（水が好ましい）を利用して調製される。使用されるビヒクルおよび濃度に依存して、化合物は、ビヒクル中で懸濁または溶解されてもよい。液剤を調製する際に、化合物は、注射用の水に溶解され、適切なバイアルまたはアンプルに充填する前に濾過滅菌され、密閉されてもよい。
【０１６４】
本発明の化合物はまた、例えば、ヒトまたは獣医学で使用するための従来の座剤の基剤、例えばココアバターもしくは他のグリセリドを含有する座剤として、あるいは例えば従来のペッサリーの基剤を含有するペッサリーとして製剤化されてもよい。
【０１６５】
本発明の局所製剤は、例えば、軟膏剤、クリーム剤もしくはローション剤、眼軟膏剤および点眼剤もしくは点耳剤、含浸包帯剤およびエアロゾルとして提示されてもよく、軟膏剤およびクリーム剤中に防腐剤、薬物浸透補助溶媒および皮膚軟化剤のような適切な従来の添加剤を含有してもよい。
【０１６６】
示したように、本発明の化合物は、鼻腔内に、または吸入によって投与されてもよく、乾燥粉末吸入器またはエアロゾルスプレー服用形態で、加圧容器、ポンプ、スプレーもしくは噴霧器から、適切な噴射剤、例えばヒドロフルオロアルカン、例えば１，１，１，２−テトラフルオロエタン（ＨＦＡ  １３４ＡＴ）もしくは１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン（ＨＦＡ  ２２７ＥＡ）またはそれらの混合物を用いて簡便に送達される。加圧されたエアロゾルの場合、投薬単位は、計量された量を送達するようにバルブを提供することによって決定され得る。加圧容器、ポンプ、スプレーまたは噴霧器は、例えば溶媒としてエタノールと噴射剤の混合物を用いて活性化合物の液剤または懸濁剤を含有し、さらに潤滑剤、例えばソルビタントリオレートを含有してもよい。
【０１６７】
吸入器または注入器での使用のためのカプセル剤および薬包（例えば、ゼラチンから作られる）は、本化合物と適切な粉末基剤、例えばラクトースまたはデンプンとの粉末混合物を含有して製剤化されてもよい。
【０１６８】
有利には、局所麻酔剤、防腐剤および緩衝剤などの薬剤をビヒクルに溶解してもよい。安定性を高めるために、バイアルに充填し、真空下で水を除去した後に、組成物を凍結してもよい。次いで、凍結乾燥粉末をバイアル中に密封し、使用前に液体を再構成するために付随の注射用水バイアルを提供してもよい。非経口懸濁剤は、化合物を溶解する代わりにビヒクルで懸濁し、滅菌を濾過により達成できないことを除き、実質的に同一の方法で調製される。滅菌ビヒクルで懸濁する前に、化合物は、酸化エチレンに曝すことにより滅菌され得る。有利には、組成物中に界面活性剤または湿潤剤を含ませて化合物の均一な分布を容易にする。
【０１６９】
本発明の化合物は、即時放出、遅延放出、調節放出、持続放出、パルス放出または制御放出の適用のために投与されてもよい。
【０１７０】
一態様において、経口組成物は、持続放出、遅延放出または定位（ｐｏｓｉｔｉｏｎｅｄ）放出（例えば、腸放出、特に、結腸放出）の錠剤またはカプセル剤である。この放出プロファイルは、例えば、胃内の条件に抵抗性であるが、結腸または病変もしくは炎症部位が特定された胃腸管の他の部分において内容物を放出するコーティングの使用により達成することができる。または、遅延放出は、崩壊するのが単に遅いコーティングにより達成することができる。または、２つの（遅延放出および定位放出）プロファイルは、１つまたは複数の適切なコーティングおよび他の賦形剤の選択により単一の製剤中で組み合わせることができる。そのような製剤は、本発明のさらなる特徴を構成する。
【０１７１】
遅延放出または定位放出に適している組成物および／または腸溶コーティングされた経口製剤は、耐水性で、ｐＨ感受性があり、腸液により消化されるか乳化され、または濡れた場合に遅いが一定の速度で剥がれる材料でフィルムコーティングされた錠剤製剤を含む。適切なコーティング材料は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メタクリル酸のポリマーおよびそのエステル、ならびにそれらの組み合せを含むが、これらに限定されるものではない。ポリエチレングリコール、ジブチルフタレート、トリアセチンおよびヒマシ油などであるがこれらに限定されない可塑剤を使用することができる。色素も、フィルムを着色するのに使用することができる。坐剤は、カカオ脂、Ｓｕｐｐｏｃｉｒｅ  Ｃ、およびＳｕｐｐｏｃｉｒｅ  ＮＡ５０（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ  Ｄｅｕｔｓｃｈａｌａｎｄ  ＧｍｂＨ、Ｄ−Ｗｅｉｌ  ａｍ  Ｒｈｅｉｎ、Ｇｅｒｍａｎｙにより供給される）ならびに水素化パーム油およびパーム核油（Ｃ８〜Ｃ１８トリグリセリド）のエステル交換、グリセロールおよび特定の脂肪酸のエステル化により得られる他のＳｕｐｐｏｃｉｒｅタイプの賦形剤、またはポリグリコシル化グリセリド、およびホワイトプソル（ｗｈｉｔｅｐｓｏｌ）（添加物を含む水素化植物油誘導体）などの坐剤基剤のような担体を使用することにより調製される。浣腸剤は、本発明による適切な活性化合物および懸濁剤用の溶媒または賦形剤を使用することにより製剤化される。懸濁剤は、微粉化された化合物、ならびにカルボキシメチルセルロースおよびその塩、ポリアクリル酸およびその塩、カルボキシビニルポリマーおよびそれらの塩、アルギン酸およびその塩、プロピレングリコールアルギネート、キトサン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、エチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、Ｎ−ビニルアセトアミドポリマー、ポリビニルメタクリレート、ポリエチレングリコール、プルロニック、ゼラチン、メチルビニルエーテル−無水マレイン酸コポリマー、可溶性デンプン、プルランおよびメチルアクリレートと２−エチルヘキシルアクリレートのコポリマー、レシチン、レシチン誘導体、プロピレングリコール脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン水和ヒマシ油、ポリオキシエチレンアルキルエーテルおよびプルロニックのような懸濁液安定化剤、増粘剤および乳化剤を含有する適切なビヒクルならびに６．５〜８のｐＨ範囲の適切な緩衝系を使用することにより製造される。保存剤、マスキング剤の使用が適している。微粉化された粒子の平均直径は、１〜２０マイクロメートルであってよいか、１マイクロメートル未満であってよい。化合物は、それらの水溶性塩形態を使用することにより製剤に組み入れることもできる。
【０１７２】
代替として、材料は、錠剤のマトリクス、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロースまたはアクリル酸およびメタクリル酸エステルのポリマー中に組み入れることができる。これら後者の材料は、圧縮コーティングにより錠剤に適用することもできる。
【０１７３】
本組成物は、投与方法に応じて、０．１重量％、好ましくは１０〜６０重量％の活性成分を含有してもよい。本組成物が投薬単位を含む場合、各単位は好ましくは５０〜５００ｍｇの活性成分を含有する。成人の治療に利用される投薬量は、投与経路および頻度に応じて、好ましくは１日当たり１００〜３０００ｍｇ、例えば１日当たり１５００ｍｇの範囲である。このような投薬量は、１日当たり１．５〜５０ｍｇ／ｋｇに対応する。適切には、投薬量は１日当たり５〜２０ｍｇ／ｋｇである。
【０１７４】
本発明の化合物は医薬組成物における使用を意図されるので、それらは各々好ましくは、実質的に純粋な形態、例えば少なくとも６０％純粋、より適切には少なくとも７５％純粋、および好ましくは少なくとも８５％純粋、特には少なくとも９８％純粋（％は重量ベースに関して重量である）で提供されることは容易に理解されるだろう。化合物の不純な調製物は、医薬組成物に使用されるより純粋な形態を調製するために使用されてもよく；それらの純粋でない本化合物の調製物は、少なくとも１％、より適切には少なくとも５％および好ましくは１０〜５９％の本発明の化合物を含むべきである。
【０１７５】
本発明の化合物の最適量および個々の投薬間隔は、治療される病態の性質および程度、投与形態、経路および部位、ならびに治療される特定の哺乳動物によって決定され、そしてそのような最適条件は従来技術によって決定できることは当業者により理解されるだろう。また、治療の最適過程、すなわち、規定された日数の間の１日当たりに与えられる本発明の化合物の投薬回数は、従来の治療過程決定試験を用いて当業者によって確定できることは、当業者により理解されるだろう。
【０１７６】
式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩はまた、他の治療剤と併せて使用されてもよい。従って、本発明は、さらなる態様において、ａ）式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩と、ｂ）１種以上のさらなる治療活性剤とを含む組み合わせを提供する。
【０１７７】
上記の組み合わせは、好都合なことに、医薬組成物の形態で用いるために存在し得るので、その１種以上の薬学上許容可能な担体と一緒に上記の組み合わせを含む医薬組成物は本発明のさらなる態様を表す。
【０１７８】
本発明の化合物は、他の治療活性剤と共に投与されてもよい。好ましい治療剤は、インスリン、ビスグアニジン、メトホルミン、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、シタグリプチン、コレステリルエステルトランスフェラーゼの阻害剤（ＣＥＴＰ阻害剤）、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質、ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体活性化因子（ＰＰＡＲ）、胆汁酸再取り込み阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、コレステロール合成阻害剤、フィブラート、ナイアシン、イオン交換樹脂、酸化防止剤、ＡｃｙｌＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼの阻害剤（ＡＣＡＴ阻害剤）、カンナビノイド１アンタゴニスト、胆汁酸捕捉剤、コルチコステロイド、ビタミンＤ３誘導体、レチノイド、免疫調節剤、抗アンドロゲン物質、角質溶解剤、抗菌剤、白金化学療法剤、代謝拮抗剤、ヒドロキシ尿素、タキサン、有糸分裂撹乱物質、アントラサイクリン、ダクチノマイシン、アルキル化剤およびコリンエステラーゼ阻害剤からなる記載から選択される。
【０１７９】
式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩が第２の治療剤と組み合わせて用いられる場合、各化合物の用量は、化合物を単独で用いる場合と異なっていてもよい。適切な用量は、当業者であれば容易に理解するだろう。治療の使用に必要な本発明の化合物の量は、治療される病態の性質ならびに患者の年齢および病態によって変化するであろうし、最終的には主治医または獣医の判断によることは理解されるであろう。
【０１８０】
上記の組み合わせは、好都合なことに、医薬製剤の形態で用いるために存在し得るので、少なくとも１種の薬学上許容可能な担体および／または賦形剤と一緒に上記の組み合わせを含む医薬製剤は、本発明のさらなる態様を含む。
【０１８１】
このような組み合わせの個々の成分は、任意の便利な経路によって個々のまたは合した医薬製剤で連続または同時のいずれかで投与され得る。
【０１８２】
投与が連続である場合、ＡＭＰＫ活性化因子または第２の治療剤のいずれかが最初に投与され得る。投与が同時である場合、組み合わせは、同じまたは異なる医薬組成物中のいずれかで投与され得る。
【０１８３】
同一製剤の中で合した場合、２種の化合物が安定かつ相互におよび製剤の他の成分と混合可能である必要があることは理解されるであろう。個々に製剤化される場合、それらは、好都合なことに、当該技術分野にてかかる化合物について既知の方法で任意の便利な製剤中に提供され得る。
【０１８４】
調製方法
式（Ｉ）の化合物およびその塩は、本明細書中の以下で概説する一般的な方法によって、または当該技術分野において公知の任意の方法によって調製でき、その方法は本発明のさらなる態様を構成する。Ｒ１〜Ｒ７は、特に明記しない限り、上に定義した通りである。明細書全体にわたって、一般式はローマ数字（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）などによって指定される。
【０１８５】
一般的なプロセスにおいて、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ５はＨまたはブロモ以外の上に定義した通りである（式Ｉａ））は、１，４−ジオキサン／水混合物などの適切な溶媒中で（適切には１００〜１６０℃にて）、炭酸セシウムなどの無機塩基および触媒（例えばＰｄ（ＰＰｈ３）４）の存在下で、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ５はブロモである（式（Ｉｂ）））と、適切なボロン酸（ＩＩａ）とを反応させることによって反応スキーム１に従って調製できる。
【０１８６】
スキーム１
【化４】
2013504537.tif 000006
式（ＩＩａ）の化合物は、商業的に利用可能であるか、または文献における公知の方法もしくは当業者に公知のプロセスによって調製できる。
【０１８７】
式（Ｉｂ）の化合物はスキーム１２に従って調製できる。
【０１８８】
式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ５はＨまたはブロモ以外の上に定義した通りである（式（Ｉａ）））は、１，４−ジオキサン／水混合物または１，４−ジオキサン／エタノール／水混合物などの適切な溶媒中で（適切には１００〜１６０℃にて）、炭酸セシウムなどの無機塩基および触媒（例えばＰｄ（ＰＰｈ３）４）の存在下で、式（Ｉｃ）の化合物と、適切なＲ５−ハロゲン化物（ＩＩＩ）とを反応させることによって反応スキーム２に従って代替として調製できる。
【０１８９】
スキーム２
【化５】
2013504537.tif 000007
式（Ｉｃ）の化合物はスキーム２５に従って調製できる。
【０１９０】
式（ＩＩＩ）の化合物は、商業的に利用可能であるか、または文献における公知の方法もしくは当業者に公知のプロセスによって調製できる。
【０１９１】
式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ５はＨまたはブロモ以外の上に定義した通りである（式（Ｉａ）））は、１，４−ジオキサン／水混合物または１，４−ジオキサン／エタノール／水混合物などの適切な溶媒中で（適切には１００〜１６０℃にて）、炭酸セシウムなどの無機塩基および触媒（例えばＰｄ（ＰＰｈ３）４）の存在下で、式（ＩＶｂ）の化合物と、適切なＲ５−ハロゲン化物（ＩＩＩ）とを反応させることによって反応スキーム３に従って代替として調製できる。
【０１９２】
スキーム３
【化６】
2013504537.tif 000008
式（ＩＶｂ）の化合物はスキーム２５に従って調製できる。
【０１９３】
式（Ｉ）の化合物（式中、
【化７】
2013504537.tif 000009
は、−Ｃ６〜１０アリール、−Ｃ５〜１０ヘテロアリール、−Ｃ５〜１０ヘテロシクリルまたは−Ｃ５〜１０シクロアルキル基を表す（式（Ｉｄ）））は、ＤＣＭなどの適切な溶媒中で（適切には室温にて）、ＢＢｒ３の存在下で、式（Ｉｅ）の化合物を反応させることによって反応スキーム４に従って代替として調製できる。
【０１９４】
スキーム４
【化８】
2013504537.tif 000010
式（Ｉｅ）の化合物はスキーム１および／またはスキーム２および／またはスキーム３に従って調製できる。
【０１９５】
式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１は、カルボン酸（式（Ｉｇ））またはカルボキシアミド（式（Ｉｆ））によって置換されたフェニル）は、エタノール／水混合物などの適切な溶媒中で、ＫＯＨの存在下で、式（Ｉｈ）の化合物を反応させることによって反応スキーム５に従って調製できる。
【０１９６】
スキーム５
【化９】
2013504537.tif 000011
【０１９７】
式（Ｉｈ）の化合物はスキーム１および／またはスキーム２および／またはスキーム３に従って調製できる。
【０１９８】
式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ５はＨである（式（Ｉｉ）））は、メタノールなどの適切な溶媒中で、触媒（例えばＰｄ／Ｃ）の存在下で、式（Ｉｂ）の化合物を水素化することによって、反応スキーム６に従って調製できる。
【０１９９】
スキーム６
【化１０】
2013504537.tif 000012
式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ７は−Ｃ１〜４アルキルである（式（Ｉｊ）））は、ＤＭＦなどの適切な溶媒中で（マイクロ波照射下で適切には１１０℃にて）、ヨウ化メチルなどの−Ｃ１〜４アルキル化剤（Ｒ７−Ｘ）の存在下で、式（Ｉａ）の化合物と、水素化ナトリウムなどの塩基とを反応させることによって反応スキーム７に従って調製できる。
【０２００】
スキーム７
【化１１】
2013504537.tif 000013
式Ｒ７−Ｘの化合物は、商業的に利用可能であるか、または文献における公知の方法もしくは当業者に公知のプロセスによって調製できる。
【０２０１】
式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ５は−ＮＨＣＯＣＨ３（式（Ｉｋ）））は、ＴＨＦ／ＤＭＦ混合物などの適切な溶媒中で、（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ５は−ＮＨ２である（式（Ｉｍ）））と、塩化アセチルとを反応させることによって反応スキーム８に従って調製できる。式（Ｉｍ）の化合物は、ＤＭＦなどの適切な溶媒中で（適切には１００℃にて）、ヨウ化銅などの触媒および２，４−ペンタンジオンなどのリガンドの存在下で、式（Ｉｂ）の化合物と、水酸化アンモニウムとを反応させることによって調製できる。
【０２０２】
スキーム８
【化１２】
2013504537.tif 000014
式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１はＨである（式（Ｉｎ）））は、１，４−ジオキサンなどの適切な溶媒中で（適切には１００〜１６０℃にて）、炭酸セシウムなどの無機塩基および触媒（例えばＰｄ（ＰＰｈ３）４）の存在下で、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１は−ＣＯ２Ｃ２Ｈ５であり、Ｒ５はブロモである（式（Ｉｏ）））と、適切なボロン酸などの適切なＲ５−ホウ素誘導体（ＩＩｂ）とを反応させることによって反応スキーム９に従って調製できる。
【０２０３】
スキーム９
【化１３】
2013504537.tif 000015
式（Ｉｏ）の化合物はスキーム１２に従って調製できる。
【０２０４】
式（ＩＩｂ）の化合物は、商業的に利用可能であるか、または文献における公知の方法もしくは当業者に公知のプロセスによって調製できる。
【０２０５】
式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１はＨであり、Ｒ５はブロモである（式（Ｉｐ）））は、水などの適切な溶媒中で（適切には１２０℃にて）、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１は−ＣＯ２Ｃ２Ｈ５であり、Ｒ５はブロモである（式（Ｉｏ）））と、ＫＯＨとを反応させることによって反応スキーム１０に従って調製できる。
【０２０６】
スキーム１０
【化１４】
2013504537.tif 000016
式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ５は
【化１５】
2013504537.tif 000017
である（式（Ｉｑ）））は、１，４−ジオキサン／水混合物などの適切な溶媒中で（適切には１００〜１６０℃にて）、炭酸セシウムなどの無機塩基および触媒（例えばＰｄ（ＰＰｈ３）４）の存在下で、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ５はブロモである（式（Ｉｂ）））と、適切なボロン酸（ＩＩｃ）とを反応させることによって反応スキーム１１に従って調製できる。
【０２０７】
スキーム１１
【化１６】
2013504537.tif 000018
式（ＩＩｃ）の化合物は、商業的に利用可能であるか、または文献における公知の方法もしくは当業者に公知のプロセスによって調製できる。
【０２０８】
式（Ｉ）の化合物は、ＴＨＦまたはＤＭＳＯなどの適切な溶媒中で（適切には室温または還流にて）、水素化ナトリウムまたはカリウムｔｅｒｔブトキシドまたはヘキサメチルジシラザンカリウムなどの塩基の存在下で、式（ＩＶ）の化合物を反応させることによって反応スキーム１２に従って調製できる。
【０２０９】
スキーム１２
【化１７】
2013504537.tif 000019
式（ＩＶ）の化合物はスキーム１３および／またはスキーム１４および／またはスキーム１５に従って調製できる。
【０２１０】
式（ＩＶ）の化合物は、１，４−ジオキサンなどの適切な溶媒中で（適切には１００〜１６０℃にて）、炭酸セシウムなどの無機塩基および触媒（例えばＰｄ（ＰＰｈ３）４）の存在下で、式（ＩＶ）の化合物（式中、Ｒ５はブロモである（式（ＩＶａ）））と、適切なボロン酸などの適切なＲ５−ホウ素誘導体（ＩＩｂ）またはカリウムトリフルオロボラート誘導体とを反応させることによって反応スキーム１３に従って調製できる。
【０２１１】
スキーム１３
【化１８】
2013504537.tif 000020
式（ＩＶａ）の化合物はスキーム１５に従って調製できる。
【０２１２】
式（ＩＶ）の化合物はまた、１，４−ジオキサンなどの適切な溶媒中で（適切には１００〜１６０℃にて）、炭酸セシウムなどの無機塩基および触媒（例えばＰｄ（ＰＰｈ３）４）の存在下で、式（ＩＶｂ）の化合物と、適切なＲ５−ハロゲン化物誘導体（ＩＩＩ）とを反応させることによって反応スキーム１４に従って調製できる。
【０２１３】
スキーム１４
【化１９】
2013504537.tif 000021
式（ＩＶｂ）の化合物はスキーム２５に従って調製できる。
【０２１４】
式（ＩＶ）の化合物はまた、アセトニトリルなどの適切な溶媒中で（適切には室温にて）、ＤＣＣまたはＥＤＣ／ＨＯＢＴまたはＣＯＭＵなどのカップリング試薬およびトリエチルアミンなどの塩基の存在下で、式（Ｖ）の化合物と、酢酸誘導体（ＶＩ）とを反応させることによって、あるいはＤＣＭなどの適切な溶媒中で（適切には室温にて）、トリエチルアミンなどの塩基の存在下で、式（Ｖ）の化合物と、塩化アセチル誘導体（ＶＩＩ）とを反応させることによって、反応スキーム１５に従って調製できる。
【０２１５】
スキーム１５
【化２０】
2013504537.tif 000022
式（Ｖ）の化合物はスキーム１６、スキーム１８、スキーム１９および／またはスキーム２０に従って調製できる。
【０２１６】
式（ＶＩ）または（ＶＩＩ）の化合物は、商業的に利用可能であるか、または文献における公知の方法もしくは当業者に公知のプロセスによって調製できる。
【０２１７】
式（Ｖ）の化合物（式中、Ｒ６はメチルである（式（Ｖａ）））は、エタノールなどの適切な溶媒中で、トリメチルボロキシン、炭酸セシウムなどの無機塩基および触媒（例えばリガンドとして酢酸パラジウムおよび｛２’，６’−ビス［（１−メチルエチル）オキシ］−２−ビフェニル｝（ジシクロヘキシル）ホスファン）の存在下で、式（Ｖ）の化合物（式中、Ｒ６は塩素である（式（Ｖｂ）））を反応させることによって、反応スキーム１６に従って調製できる。
【０２１８】
スキーム１６
【化２１】
2013504537.tif 000023
式（Ｖｂ）の化合物はスキーム１８、スキーム１９および／またはスキーム２０に従って調製できる。
【０２１９】
式（ＩＶ）の化合物（式中、Ｒ６はシアノである（式（ＩＶｃ）））は、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどの適切な溶媒中で、シアン化亜鉛および触媒（例えばリガンドとしてトリフルオロ酢酸パラジウムおよび２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル）の存在下で、式（ＩＶ）の化合物（式中、Ｒ６は塩素である（式（ＩＶｄ）））を反応させることによって、反応スキーム１７に従って調製できる。
【０２２０】
スキーム１７
【化２２】
2013504537.tif 000024
式（ＩＶｄ）の化合物はスキーム１５に従って調製できる。
【０２２１】
式（Ｖ）の化合物は、１，４−ジオキサンなどの適切な溶媒中で（適切には１００〜１６０℃にて）、炭酸セシウムなどの無機塩基および触媒（例えばＰｄ（ＰＰｈ３）４）の存在下で、式（Ｖ）の化合物（式中、Ｒ５はブロモである（式（Ｖｃ）））と、適切なボロン酸またはカリウムトリフルオロボラート誘導体などの適切なＲ５−ホウ素誘導体（ＩＩｂ）とを反応させることによって、反応スキーム１８に従って調製できる。
【０２２２】
スキーム１８
【化２３】
2013504537.tif 000025
式（Ｖｃ）の化合物はスキーム１６、スキーム１９および／またはスキーム２０に従って調製できる。
【０２２３】
式（Ｖ）の化合物は、１，４−ジオキサンなどの適切な溶媒中で（適切には１００〜１６０℃にて）、炭酸セシウムなどの無機塩基および触媒（例えばＰｄ（ＰＰｈ３）４）の存在下で、式（Ｖｄ）の化合物と、適切なＲ５−ハロゲン化物誘導体（ＩＩＩ）とを反応させることによって、反応スキーム１９に従って調製できる。
【０２２４】
スキーム１９
【化２４】
2013504537.tif 000026
式（Ｖｄ）の化合物はスキーム２５に従って調製できる。
【０２２５】
式（Ｖ）の化合物は、エタノールなどの適切な溶媒中で（適切には還流にて）、ＨＣｌなどの酸の存在下で、式（ＶＩＩＩ）の化合物を反応させることによって、反応スキーム２０に従って調製できる。
【０２２６】
スキーム２０
【化２５】
2013504537.tif 000027
式（ＶＩＩＩ）の化合物はスキーム２１および／またはスキーム２２に従って調製できる。
【０２２７】
式（ＶＩＩＩ）の化合物（式中、Ｒ６は塩素である（式（ＶＩＩＩａ）））は、クロロホルムなどの適切な溶媒中で（適切には室温にて）、式（ＩＸ）の化合物（式中、Ｒ６はＨである）と、Ｎ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）（商業的に利用可能である）とを反応させることによって、反応スキーム２１に従って調製できる。
【０２２８】
スキーム２１
【化２６】
2013504537.tif 000028
式（ＩＸ）の化合物はスキーム２２に従って調製できる。
【０２２９】
式（ＶＩＩＩ）の化合物は、ＤＣＭ（適切には室温にて）またはトルエン（適切には還流にて）などの適切な溶媒中で、酢酸銅またはヨウ化銅などの銅触媒およびピリジンまたはリン酸三カリウムおよびＮ，Ｎ’−ジメチル−１，２−エタンジアミンなどの塩基の存在下で、式（Ｘ）の化合物と、適切なフェニルボロン酸誘導体（ＸＩ）またはハロゲン化物誘導体（ＸＩＩ）とを反応させることによって、反応スキーム２２に従って代替として調製できる。
【０２３０】
スキーム２２
【化２７】
2013504537.tif 000029
式（Ｘ）の化合物はスキーム２３および／またはスキーム２４に従って調製できる。
【０２３１】
式（ＸＩ）および（ＸＩＩ）の化合物は、商業的に利用可能であるか、または文献における公知の方法もしくは当業者に公知のプロセスによって調製できる。
【０２３２】
式（Ｘ）の化合物（式中、Ｒ６はＣｌである（式（Ｘａ）））は、クロロホルムなどの適切な溶媒中で（適切には室温にて）、式（Ｘｂ）の化合物と、Ｎ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）（商業的に利用可能である）とを反応させることによって、反応スキーム２３に従って調製できる。
【０２３３】
スキーム２３
【化２８】
2013504537.tif 000030
式（Ｘｂ）の化合物はスキーム２４に従って作製できる。
【０２３４】
式（Ｘ）の化合物（式中、Ｒ６はＨである（式（Ｘｂ）））は、ＤＣＭなどの適切な溶媒中で（適切には室温にて）、トリエチルアミンなどの塩基の存在下で、式（ＸＩＶ）の化合物と、式（ＶＩＩ）の塩化アシル誘導体とを反応させることによって、反応スキーム２４に従って調製できる。
【０２３５】
スキーム２４
【化２９】
2013504537.tif 000031
式（ＸＩＶ）の化合物は、商業的に利用可能であるか、または文献における公知の方法もしくは当業者に公知のプロセスによって調製できる。
【０２３６】
式（Ｉｃ）の化合物は、ＴＨＦまたはＤＭＳＯなどの適切な溶媒中で（適切には室温または還流にて）、式（ＩＶｂ）の化合物と、水素化ナトリウムまたはカリウムｔｅｒｔブトキシドまたはヘキサメチルジシラザンカリウムなどの塩基とを反応させることによって、反応スキーム２５に従って調製できる。式（ＩＶｂ）の化合物は、アセトニトリルなどの適切な溶媒中で（適切には室温にて）、ＤＣＣまたはＥＤＣ／ＨＯＢＴまたはＣＯＭＵなどのカップリング試薬およびトリエチルアミンなどの塩基の存在下で、式（Ｖｄ）の化合物と、酢酸誘導体（ＶＩ）とを反応させることによって調製できる。式（Ｖｄ）の化合物は、１，４−ジオキサンなどの適切な溶媒中で（適切には１００℃にて）、酢酸カリウムなどの無機塩基および触媒（例えばＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２）の存在下で、式（Ｖ）の化合物と、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボロランとを反応させることによって調製できる。
【０２３７】
スキーム２５
【化３０】
2013504537.tif 000032
代替として、式（ＩＶ）の化合物（式中、Ｒ６はクロロとして定義される（式（ＩＶｅ）））は、クロロホルムなどの適切な溶媒中で（適切には室温にて）、式（ＩＶｆ）の化合物（式中、Ｒ６はＨである）と、Ｎ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）（商業的に利用可能である）とを反応させることによって反応スキーム２６に従って調製できる。
【０２３８】
スキーム２６
【化３１】
2013504537.tif 000033
式（ＩＶｆ）の化合物はスキーム２５に従って調製できる。
【０２３９】
式（Ｉ）の化合物の調製に関するさらなる詳細は本明細書中の以下の実施例のセクションに見出される。
【０２４０】
本発明の化合物は、個々に、または少なくとも２個、例えば５〜１，０００個の化合物、より好ましくは１０〜１００個の化合物を含む化合物ライブラリーとして調製されてもよい。本発明の化合物ライブラリーは、当業者に公知の製法によって、液相または固相化学のいずれかを用いて、組み合わせ「スプリット・アンド・ミックス」法によって、または複数のパラレル合成によって調製され得る。従って、さらなる態様に従って、少なくとも２個の本発明の化合物を含む化合物ライブラリーが提供される。
【０２４１】
式（Ｉ）の化合物および／またはその溶媒和物の調製において、望ましくない副反応を阻止するために分子または適切な中間体における１個または複数の感受性基を保護することが必要であり得るおよび／または望ましいことは当業者には明らかであろう。本発明に従って用いるための適切な保護基は、当業者に周知であり、従来通りに用いられ得る。例えば、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓによる「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  ｏｒｇａｎｉｃ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  ｓｏｎｓ  １９９１）またはＰ．Ｊ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉによる「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ」（Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ  １９９４）を参照のこと。適切なアミノ保護基の例として、アシル型保護基（例えば、ホルミル、トリフルオロアセチル、アセチル）、芳香族ウレタン型保護基（例えば、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）および置換Ｃｂｚ）、脂肪族ウレタン保護基（例えば、９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、イソプロピルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル）およびアルキルまたはアラルキル型保護基（例えば、ベンジル、トリチル、クロロトリチル）が挙げられる。
【０２４２】
標的化合物の合成は、当業者に周知である標準的な技術を用いて、最後から２番目の中間体に存在するあらゆる保護基を除去することによって完了する。次いで最終生成物は、必要に応じて、シリカゲルクロマトグラフィー、シリカゲル上でのＨＰＬＣなどの標準的な技術を用いて、または再結晶によって精製される。
【０２４３】
上記のプロセスに使用される種々の中間体化合物は、限定されないが、本発明のさらなる態様を構成する式（ＩＶ）、（Ｖ）および（ＶＩＩＩ）の特定の化合物を含む。
【０２４４】
定義
ＡｃＯＨ  酢酸
ＣＯＭＵ  （１−シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ−モルホリノ−カルベニウムヘキサフルオロホスフェート
ＤＣＣ  Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＭ  ジクロロメタン
ＤＭＦ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ  ｄ６  重水素化ジメチルスルホキシド
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ／（ＥＤＣｌ）  １−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（塩酸塩）
ＥｔＯＡｃ／ＡｃＯＥｔ  酢酸エチル
ｈ  時間
ＨＯＢＴ  Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＲＭＳ  高分解能質量分析計
Ｉｎｔ．  中間体
ＬＣ  液体クロマトグラフィー
ＬＣＭＳ  液体クロマトグラフィー質量分析
ＭＤＡＰ  マス−ディレクテッド・オート・プレプ（Ｍａｓｓ−Ｄｉｒｅｃｔｅｄ  Ａｕｔｏ  Ｐｒｅｐ）
Ｍｉｎ．  分
ＮＣＳ  Ｎ−クロロスクシンイミド
Ｐｄ／Ｃ  パラジウム炭素
ＲＴ  室温
Ｒｔ  保持時間
Ｓａｔ．  飽和した
ＳＭ  出発物質
ＳＰＥ  固相抽出
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン
ＴＬＣ  薄層クロマトグラフィー
【０２４５】
本発明の化合物およびプロセスは、本発明の範囲を限定するものではなく、例示のみとして意図される、以下の実施例と併せて十分に理解されるであろう。開示された実施形態に対する種々の変更および修飾は、当業者に明らかであり、そのような変更および修飾には、限定されないが、本発明の化学構造、置換基、誘導体、製剤および／または方法に関するものが含まれ、本発明の精神および添付の特許請求の範囲から逸脱せずになされ得る。
【０２４６】
化合物の調製が本明細書に示されている程度に関わらず、中間体の特定のバッチ（または２つ以上のバッチの混合物）が調製の次段階で用いられたとは推断できない。実施例および中間体は、当業者が本発明を理解するのを助けるために、同様の調製に適切な合成経路を例示することを目的とする。
【０２４７】
当業者には当然のことであるが、「同様の」製法の使用について記載する場合、かかる製法は、軽微な変更、例えば、反応温度、試薬／溶媒量、反応時間、後処理条件またはクロマトグラフィー精製条件を含み得る。
【０２４８】
化合物は、ＡＣＤ／Ｎａｍｅ  ＰＲＯ  ６．０２化合物命名ソフトウェア（Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｉｎｃ．，Ｔｏｒｏｎｔｏ，Ｏｎｔａｒｉｏ，Ｍ５Ｈ２Ｌ３，カナダ）を用いて命名した。
【０２４９】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、３００ＭＨｚ  Ｂｒｕｃｋｅｒ分光計［Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＶ３００］（ＡＶ３００）または４００ＭＨｚ  Ｂｒｕｋｅｒ［Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＶ４００］分光計で獲得した。試料はＤＭＳＯ−ｄ６またはＣＤＣｌ３に溶解し、化学シフトは、残留溶媒ピークに対してｐｐｍで表した。結合定数（Ｊ）はヘルツ（Ｈｚ）の単位である。分離パターンは、明確な多重度を記載し、ｓ（一重項）、ｄ（二重項）、ｔ（三重項）、ｑ（四重項）、ｄｄ（双二重項）、ｄｔ（双三重項）、ｍ（多重項）、ｂｒ（ブロード）と指定した。
【０２５０】
分析法ＬＣ−ＭＳ
方法：
（ａ）分析的ＨＰＬＣを、１．１ｍｌ／分の流速にて、水中０．０１Ｍ酢酸アンモニウム（溶媒Ａ）および１００％アセトニトリル（溶媒Ｂ）で、以下の溶離勾配：０〜４分、０〜１００％Ｂ、４〜５分、１００％Ｂを用いて溶離する、Ｘ−Ｔｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８カラム（２．５μｍ  ３０×３ｍｍ（内径））上で実施した。質量スペクトル（ＭＳ）を、エレクトロスプレー正イオン化［（Ｍ＋Ｈ）＋分子イオンを得るためにＥＳ＋］またはエレクトロスプレー負イオン化［（Ｍ−Ｈ）−分子イオンを得るためにＥＳ−］モードを用いてＷａｔｅｒｓ  ＺＱ質量分析計で記録した。
【０２５１】
（ｂ）分析的ＨＰＬＣを、１．４ｍｌ／分の流速にて、水中０．０１Ｍ酢酸アンモニウム（溶媒Ａ）および１００％メタノール（溶媒Ｂ）で、以下の溶離勾配：０〜７．５分、１０〜１００％Ｂ、７．５〜１０分、１００％Ｂ、１０．５〜１２分、１０％Ｂを用いて溶離する、Ｘ−Ｔｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８カラム（３．５μｍ  ３０×４．６ｍｍ（内径））上で実施した。質量スペクトル（ＭＳ）を、エレクトロスプレー正イオン化［（Ｍ＋Ｈ）＋分子イオンを得るためにＥＳ＋］またはエレクトロスプレー負イオン化［（Ｍ−Ｈ）−分子イオンを得るためにＥＳ−］モードを用いてＷａｔｅｒｓ  ＺＱ質量分析計で記録した。
【０２５２】
分析法ＬＣ−ＨＲＭＳ
分析的ＨＰＬＣを、４０℃の温度で１．３ｍＬ／分の流速にて、水中０．０１Ｍ酢酸アンモニウム（溶媒Ａ）および１００％アセトニトリル（溶媒Ｂ）で以下の溶離勾配：０〜０．５分、５％Ｂ；０．５〜３．７５分、５％Ｂ〜１００％Ｂ；３．７５分〜４．５分、１００％Ｂ；４．５分〜５分、１００％Ｂ〜５％Ｂ；５分〜５．５分、５％Ｂを用いて溶離するＷａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅカラム（２．５μｍ  ３０×３ｍｍ（内径））上で実施した。質量スペクトル（ＭＳ）を、エレクトロスプレー陽性イオン化［（Ｍ＋Ｈ）＋分子イオンを得るためにＥＳ＋ｖｅ］またはエレクトロスプレー陰性イオン化［（Ｍ−Ｈ）−分子イオンを得るためにＥＳ−ｖｅ］モードを用いてＷａｔｅｒｓ  ＬＣＴ質量分析計で記録した。
【実施例】
【０２５３】
以下の比限定的な実施例により本発明を例示する。
中間体１：エチル３−（アセチルアミノ）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
【化３２】
2013504537.tif 000034
方法Ａ：０℃にて、ＤＣＭ（５０ｍＬ）中のエチル３−アミノ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート塩酸塩（１ｇ、４．９８ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓから商業的に利用可能）の懸濁液に、トリエチルアミン（２ｍＬ、１４．４３ｍｍｏｌ）および塩化アセチル（０．４５ｍＬ、６．３１ｍｍｏｌ）を滴下した。次いで反応混合物を０℃から室温まで１２時間攪拌し、その後、１Ｎ  ＨＣｌでクエンチした。有機層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。生成物をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ  ＲＦ上でのクロマトグラフィーにより精製した。試料を、１００ｇのＢｉｏｔａｇｅシリカカラムに負荷し、次いで精製をＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １００／０〜９０／１０を用いて実施した。適切な画分を合わせ、真空中で蒸発させて、必要な生成物であるエチル３−（アセチルアミノ）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（０．９９ｇ、５．０５ｍｍｏｌ、１００％収率）を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３，４００Ｈｚ）δ９．１２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．７８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），４．３４（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：１９７；Ｒｔ：１．９３分。
【０２５４】
方法Ｂ：０℃にて、ジクロロメタン（ＤＣＭ）（１５０ｍＬ）中のエチル３−アミノ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓから商業的に利用可能、２５ｇ、１３１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、トリエチルアミン（４０．１ｍＬ、２８９ｍｍｏｌ）を加えた。１０分間攪拌した後、ジクロロメタン（ＤＣＭ）（５０ｍＬ）中の塩化アセチル（１０．２６ｍＬ、１４４ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。次いで反応混合物を０℃から室温まで３時間攪拌し、その後、飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチした。さらにＤＣＭを加えて、沈殿物を可溶化した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。生成物を、ジイソプロピルオキシド中での再結晶により精製して、エチル３−（アセチルアミノ）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（２２ｇ、１０７ｍｍｏｌ、８１％収率）を白色の粉末として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：１９７；Ｒｔ：１．９２分。
【０２５５】
中間体２：エチル３−（アセチルアミノ）−１−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
【化３３】
2013504537.tif 000035
方法Ａ：酢酸銅（ＩＩ）（１．３７ｇ、７．５７ｍｍｏｌ）を、室温にて、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の４−ブロモフェニルボロン酸（２．０３ｇ、１０．０９ｍｍｏｌ）、エチル３−（アセチルアミノ）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（中間体１）（０．９９ｇ、５．０５ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．８１ｍＬ、１０．０４ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を２４時間攪拌し、ＬＣＭＳによる反応のモニタリングにより、ＳＭが残存している状態で反応が不完全であることが示された。４−ブロモフェニルボロン酸（２．０２７ｇ、１０．０９ｍｍｏｌ）、酢酸銅（ＩＩ）（１．３７５ｇ、７．５７ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．８１ｍＬ、１０．０４ｍｍｏｌ）を同じオーダーで再度加え、混合物をさらに７２時間攪拌した。次いで反応混合物を減圧下で濃縮した。次いで粗抽出物をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ  ＲＦ上でのクロマトグラフィーにより精製した。試料を１００ｇのＢｉｏｔａｇｅシリカカラムに負荷し、次いで精製を、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １００／０から５０／５０を用いて実施した。適切な画分を合わせ、真空中で濃縮して、必要な生成物であるエチル３−（アセチルアミノ）−１−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（１．３６ｇ、３．８７ｍｍｏｌ、７７％収率）を無色の油として得て、それを凝固した。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３，４００Ｈｚ）δ９．５４（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），４．１１（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），１．０３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：３５１，３５３；Ｒｔ：３．２８分。
【０２５６】
方法Ｂ：
酢酸銅（ＩＩ）（６．５７ｇ、３６．２ｍｍｏｌ）を、室温にて、ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の４−ブロモフェニルボロン酸（９．６８ｇ、４８．２ｍｍｏｌ）、エチル３−（アセチルアミノ）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（中間体１）（４．７３ｇ、２４．１１ｍｍｏｌ）およびピリジン（３．９ｍＬ、４８．３ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を４８時間攪拌し、その後、４−ブロモフェニルボロン酸（９．６８ｇ、４８．２ｍｍｏｌ）、酢酸銅（ＩＩ）（６．５７ｇ、３６．２ｍｍｏｌ）およびピリジン（３．９ｍＬ、４８．３ｍｍｏｌ）を同じオーダーで再度加えた。混合物をさらに２４時間攪拌した。全ての反応物を再度加え、混合物をさらに１５時間攪拌した。次いで反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌ、水およびブラインでそれぞれ洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。次いで粗物質をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ  ＲＦ上でのクロマトグラフィーにより精製した。試料を３４０ｇのＢｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰシリカ（Ｓｉ）カラムに負荷し、次いで精製を、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １００／０から６０／４０での溶離を用いて実施した。適切な画分を合わせ、真空中で濃縮して、必要な生成物であるエチル３−（アセチルアミノ）−１−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（７．９１ｇ、２２．５２ｍｍｏｌ、９３％収率）を無色の油として得て、それを凝固した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：３５１，３５３；Ｒｔ：３．２６分。
【０２５７】
中間体３：エチル３−アミノ−１−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート塩酸塩
【化３４】
2013504537.tif 000036
方法Ａ：エタノール（５０ｍＬ）中のエチル３−（アセチルアミノ）−１−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（中間体２）（１．１５ｇ、３．２７ｍｍｏｌ）および濃ＨＣｌ（４ｍＬ、４８．７ｍｍｏｌ）の溶液を、２時間還流し、その後、減圧下で濃縮した。粗固体を高温のＣＨ３ＣＮ中で粉砕し、固体を濾過し、乾燥して、所望の化合物であるエチル３−アミノ−１−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（０．６２ｇ、１．７９４ｍｍｏｌ、５４．８％収率）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ）δ８．３４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），６．３５（ｓ，１Ｈ），４．０９（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．１２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：３０９，３１１；Ｒｔ：３．１９分。
【０２５８】
方法Ｂ：エタノール（３００ｍＬ）中のエチル３−（アセチルアミノ）−１−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（中間体２）（７．９１ｇ、２２．５２ｍｍｏｌ）および濃ＨＣｌ（９ｍＬ、１１０ｍｍｏｌ）の溶液を１８時間還流し、その後、減圧下で濃縮した。粗固体をＣＨ３ＣＮ中で粉砕し、固体を濾過し、乾燥して、所望の化合物であるエチル３−アミノ−１−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（５．４５ｇ、１５．７７ｍｍｏｌ、７０．０％収率）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：３０９，３１１；Ｒｔ：３．１７分。
【０２５９】
中間体４：エチル１−（４−ブロモフェニル）−３−［（シアノアセチル）アミノ］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
【化３５】
2013504537.tif 000037
方法Ａ：室温にて、アセトニトリル（２０ｍＬ）中のエチル３−アミノ−１−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（中間体３）（０．６２ｇ、１．７９４ｍｍｏｌ）、シアン酢酸（０．２３ｇ、２．７０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５５０μＬ、３．９５ｍｍｏｌ）の溶液を、アセトニトリル（５ｍＬ）中のＤＣＣ（０．６１ｇ、２．９６ｍｍｏｌ）の溶液に滴下した。反応混合物を４８時間攪拌し、ＬＣＭＳによる反応物のモニタリングにより、ＳＭが残存している状態で反応が不完全であることが示された。シアン酢酸（１００ｍｇ）、トリエチルアミン（２００μＬ）およびＤＣＣ（１００ｍｇ）を加え、混合物をさらに４８時間攪拌し、その後、濾過し、アセトニトリルで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、粗固体をＭｅＯＨ中で粉砕し、濾過し、乾燥して、所望の生成物であるエチル１−（４−ブロモフェニル）−３−［（シアノアセチル）アミノ］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（５２０ｍｇ、１．３８２ｍｍｏｌ、７７％収率）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００Ｈｚ）δ１０．１５（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），４．２０（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．５９（ｓ，２Ｈ），１．０９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：３７４，３７６；Ｒｔ：３．３１分。
【０２６０】
方法Ｂ：室温にて、アセトニトリル（１８０ｍＬ）中のエチル３−アミノ−１−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（中間体３）（５．４５ｇ、１５．７７ｍｍｏｌ）、シアン酢酸（２．０１２ｇ、２３．６５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６ｍＬ、４３．０ｍｍｏｌ）の溶液に、アセトニトリル（４５ｍＬ）中のＤＣＣ（５．２１ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。反応混合物を７２時間攪拌し、その後、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、粗固体をＭｅＯＨ中で粉砕し、濾過し、乾燥して、所望の生成物であるエチル１−（４−ブロモフェニル）−３−［（シアノアセチル）アミノ］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（４．５ｇ、１１．９６ｍｍｏｌ、７６％収率）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：３７６，３７８；Ｒｔ：３．２５分。
【０２６１】
中間体５：エチル１−（４−ブロモフェニル）−３−｛［３−（エトキシ）−３−オキソプロパノイル］アミノ｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
【化３６】
2013504537.tif 000038
方法Ａ：室温にて、ＤＣＭ（６０ｍＬ）中のエチル３−アミノ−１−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（中間体３）（５ｇ、１４．４７ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（４．４４ｍＬ、３１．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のエチル３−クロロ−３−オキソプロパノエート（２．０３７ｍＬ、１５．９１ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。反応混合物を一晩攪拌し、ＬＣＭＳによる反応物のモニタリングにより、反応が完了したことが示された。反応混合物を乾燥するまで蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ／水で抽出し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、乾燥するまで蒸発させた。所望の生成物であるエチル１−（４−ブロモフェニル）−３−｛［３−（エトキシ）−３−オキソプロパノイル］アミノ｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（６．１ｇ、１４．４１ｍｍｏｌ、１００％収率）をクリーム色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｈｚ）δ９．９９（ｂｒｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．０９（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６３（ｓ，２Ｈ），１．２２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），，１．０３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：４２５；Ｒｔ：３．６８分。
【０２６２】
方法Ｂ：室温にて、ＤＣＭ（６０ｍＬ）中のエチル３−アミノ−１−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（中間体３）（５ｇ、１４．４７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４．４４ｍＬ、３１．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のエチル３−クロロ−３−オキソプロパノエート（２．０３７ｍＬ、１５．９１ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。反応混合物を一晩攪拌した。反応混合物を乾燥するまで蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ／水で抽出し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥して、乾燥するまで蒸発させた。所望の生成物であるエチル１−（４−ブロモフェニル）−３−｛［３−（エトキシ）−３−オキソプロパノイル］アミノ｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（６．１ｇ、１４．４１ｍｍｏｌ、１００％収率）を、クリーム色の固体として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：４２３，４２５；Ｒｔ：３．６８分。
【０２６３】
中間体６：エチル１−（４−ブロモフェニル）−７−ヒドロキシ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート
【化３７】
2013504537.tif 000039
方法Ａ：０℃にて、ＤＭＦ（５０ｍＬ）中のエチル１−（４−ブロモフェニル）−３−｛［３−（エチルオキシ）−３−オキソプロパノイル］アミノ｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（中間体５）（５．０７ｇ、１１．９８ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（油中に６０％、２．８７ｇ、７１．９ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。水素発生が停止した後、反応混合物を一晩、室温まで置いておいた。水（８５ｍＬ）を反応混合物に加え、次いでｐＨが１になるまで酸性にし、沈殿物を濾過し、乾燥した。固体を高温のＡｃＣＮ中で粉砕し、次いで冷却するまで置いておき、次いでそれを濾過して、所望の生成物であるエチル１−（４−ブロモフェニル）−７−ヒドロキシ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート（４．４ｇ、１１．６７ｍｍｏｌ、９７％収率）をクリーム色の粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００Ｈｚ）δ１４．１８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１１．５１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．５４（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），６．１６（ｍ，１Ｈ），４．３０（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：３７９；Ｒｔ：３．０４分。
【０２６４】
方法Ｂ：０℃にて、ＤＭＦ（５０ｍＬ）中のエチル１−（４−ブロモフェニル）−３−｛［３−（エトキシ）−３−オキソプロパノイル］アミノ｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（中間体５）（５．０７ｇ、１１．９８ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（油中に６０％、２．８７ｇ、７１．９ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。水素発生が停止した後、反応混合物を一晩、室温まで置いておいた。水（８５ｍＬ）を反応混合物に加え、次いでｐＨが１になるまで酸性にし、沈殿物を濾過し、乾燥した。固体を高温のアセトニトリル中で粉砕し、次いで冷却するまで置いておき、次いでそれを濾過して、所望の生成物であるエチル１−（４−ブロモフェニル）−７−ヒドロキシ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート（４．４ｇ、１１．６７ｍｍｏｌ、９７％収率）をクリーム色の粉末として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：３７７，３７９；Ｒｔ：３．０４分。
【０２６５】
中間体７：エチル３−（アセチルアミノ）−５−クロロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
【化３８】
2013504537.tif 000040
方法Ａ：エチル３−（アセチルアミノ）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（中間体１）（４０ｇ、２０４ｍｍｏｌ）をクロロホルム（２５０ｍＬ）に溶解し、Ｎ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）（２８．６ｇ、２１４ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。混合物を室温にて１時間攪拌し、ＴＬＣ後、２時間の間で３５℃まで加温した。次いで混合物を水に注ぎ、ＤＣＭで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。混合物をＤＣＭ中で粉砕し、沈殿物を濾過し、少量のＤＣＭで洗浄し、Ｅｔ２Ｏで洗浄して、エチル３−（アセチルアミノ）−５−クロロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（２０ｇ、４２％収率）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｈｚ）δ１２．４５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．２３（ｓ，１Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），４．２７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：２３１；Ｒｔ：２．３２分。
【０２６６】
方法Ｂ：クロロホルム（１５０ｍＬ）中のエチル３−（アセチルアミノ）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（中間体１）（１０ｇ、５１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）（７．４９ｇ、５６．１ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、反応混合物を室温にて４８時間攪拌した。水を加え、生成物をＤＣＭで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １００／０から９０／１０で溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、生成物であるエチル３−（アセチルアミノ）−５−クロロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（５．８ｇ、２５．１ｍｍｏｌ、４９．３％収率）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：２３１；Ｒｔ：２．３０分。
【０２６７】
中間体８：エチル３−（アセチルアミノ）−１−（４−ブロモフェニル）−５−クロロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
【化３９】
2013504537.tif 000041
方法Ａ：ＤＣＭ（５ｍＬ）中のエチル３−（アセチルアミノ）−５−クロロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（中間体７）（２００ｍｇ、０．８６７ｍｍｏｌ）および分子篩４Ａ（５００ｍｇ、０．８６７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、（４−ブロモフェニル）ボロン酸（１９２ｍｇ、０．９５４ｍｍｏｌ）、酢酸銅（ＩＩ）（１７３ｍｇ、０．９５４ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．１８１ｍＬ、１．３０１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にて一晩攪拌した。ＴＬＣおよびＬＣＭＳにより、反応が不完全であることが示された。反応が完了する（合計で４当量）まで、さらに（４−ブロモフェニル）ボロン酸（１９２ｍｇ、０．９５４ｍｍｏｌ）を２時間ごとに加えた。混合物をシリカパッド（ＤＣＭおよびＭｅＯＨ）で濾過し、茶色の濾液を濃縮した。残渣を、シリカゲル（インターキム（ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ）１２ｇ）（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １００／０から９９／１）上でのクロマトグラフィーにより精製して、生成物であるエチル３−（アセチルアミノ）−１−（４−ブロモフェニル）−５−クロロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（３５０ｍｇ、０．８６２ｍｍｏｌ、９９％収率）を、淡黄色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｈｚ）δ９．５０（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｍ，２Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），３．９８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），０．９１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：３８５，３８７；Ｒｔ：３．８３分。
【０２６８】
方法Ｂ：ＤＣＭ（２５０ｍＬ）中のエチル３−（アセチルアミノ）−５−クロロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（中間体７）（５．８ｇ、２５．１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、（４−ブロモフェニル）ボロン酸（５．５６ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）、酢酸銅（ＩＩ）（５．０ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）およびピリジン（３．０５ｍＬ、３７．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にて２日間攪拌した。（４−ブロモフェニル）ボロン酸（５．６ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）、酢酸銅（ＩＩ）（５．０ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）およびピリジン（３．０５ｍＬ、３７．７ｍｍｏｌ）を２日ごとに再度加えた（合計で４．４当量）。水を加え、生成物をＤＣＭで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １００／０から９０／１０で溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、生成物である３−（アセチルアミノ）−１−（４−ブロモフェニル）−５−クロロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（２．８ｇ、６．９０ｍｍｏｌ、２７．４％収率）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：３８７；Ｒｔ：３．４８分。
【０２６９】
中間体９：エチル３−アミノ−１−（４−ブロモフェニル）−５−クロロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
【化４０】
2013504537.tif 000042
方法Ａ：エタノール（２００ｍＬ）中のエチル３−（アセチルアミノ）−１−（４−ブロモフェニル）−５−クロロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（中間体８）（９ｇ、２３．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、濃ＨＣｌ（９．５８ｍＬ、１１７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２時間還流し、その後、真空中で濃縮し、沈殿物をジエチルエーテル中で粉砕し、濾過して、エチル３−アミノ−１−（４−ブロモフェニル）−５−クロロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（８．５３ｇ、９６％収率）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｈｚ）δ７．６７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．１７（ｓ，１Ｈ），３．９７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），０．９８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：３４３，３４５；Ｒｔ：３．７４分。
【０２７０】
方法Ｂ：エタノール（２０ｍＬ）中のエチル３−（アセチルアミノ）−１−（４−ブロモフェニル）−５−クロロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（中間体８）（１．３ｇ、３．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、濃ＨＣｌ（１．３８ｍＬ、１６．９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２時間還流し、その後、真空中で濃縮して、沈殿物をジエチルエーテル中で粉砕し、濾過して、エチル３−アミノ−１−（４−ブロモフェニル）−５−クロロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（８２０ｍｇ、６４％収率）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：３４５；Ｒｔ：３．４２分。
【０２７１】
中間体１０：エチル１−（４−ブロモフェニル）−５−クロロ−３−［（シアノアセチル）アミノ］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
【化４１】
2013504537.tif 000043
方法Ａ：室温にて、ＤＣＭ（１００ｍＬ）中のエチル３−アミノ−１−（４−ブロモフェニル）−５−クロロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（中間体９）（７．５ｇ、１９．７３ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（８．２５ｍＬ、５９．２ｍｍｏｌ）の溶液に、シアン酢酸（３．３６ｇ、３９．５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（４．５４ｇ、２３．６８ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（３．６３ｇ、２３．６８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にて一晩攪拌した。シアン酢酸（１当量）、ＨＯＢｔ（１当量）およびＥＤＣＩ（１当量）を再度加え、反応混合物を室温にてさらに２時間攪拌した。反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌ、１Ｎ  ＮａＯＨ、および飽和ＮａＣｌで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。混合物をＭｅＯＨ中で粉砕して、エチル１−（４−ブロモフェニル）−５−クロロ−３−［（シアノアセチル）アミノ］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（５．６６ｇ、６６％収率）を、オフホワイトの固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｈｚ）δ９．８４（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），４．１４（ｓ，２Ｈ），４．０１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：４１１，４１３；Ｒｔ：３．８２分。
【０２７２】
方法Ｂ：アセトニトリル（１５０ｍＬ）中のエチル３−アミノ−１−（４−ブロモフェニル）−５−クロロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（中間体９）（２．５ｇ、６．５８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．０ｍＬ、７．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、シアノ酢酸（０．８３９ｇ、９．８７ｍｍｏｌ）およびＤＣＣ（２．２３９ｇ、１０．８５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃にて２４時間攪拌し、その後、濾過した。濾液を蒸発させて、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １００／０から９５／５で溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーによる精製の後に、所望の生成物であるエチル１−（４−ブロモフェニル）−５−クロロ−３−［（シアノアセチル）アミノ］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（２．６ｇ、６．３３ｍｍｏｌ、９６％収率）を、黄色の油として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ−Ｈ）−：４１０；Ｒｔ：３．６３分。
【０２７３】
中間体１１：エチル３−｛［（４−フルオロフェニル）アセチル］アミノ｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
【化４２】
2013504537.tif 000044
０℃にて、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のエチル３−アミノ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（２ｇ、１０．４９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．２１ｍＬ、２３．０８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、（４−フルオロフェニル）アセチルクロリド（１．８１１ｇ、１０．４９ｍｍｏｌ）を滴下した。次いで反応混合物を０℃から室温まで１時間攪拌し、その後、１Ｎ  ＨＣｌでクエンチした。有機層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、エチル３−｛［（４−フルオロフェニル）アセチル］アミノ｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（３．５２ｇ、１２．１３ｍｍｏｌ、１１６％収率）を、橙色の固体として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：２９１；Ｒｔ：２．８３分。
【０２７４】
中間体１２：エチル１−（４−ブロモフェニル）−３−｛［（４−フルオロフェニル）アセチル］アミノ｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
【化４３】
2013504537.tif 000045
酢酸銅（ＩＩ）（３．３４ｇ、１８．４０ｍｍｏｌ）を、室温にて、ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の４−ブロモフェニルボロン酸（３．６９ｇ、１８．４０ｍｍｏｌ）、エチル３−｛［（４−フルオロフェニル）アセチル］アミノ｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（中間体１１）（３．５６ｇ、１２．２６ｍｍｏｌ）およびピリジン（２．９７ｍＬ、３６．８ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を２４時間攪拌し、その後、１Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍｌ）でクエンチした。沈殿物をセライトパッドで濾過し、酢酸エチルで洗浄した。次いで有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅ上でのクロマトグラフィーにより精製した。試料を１００ｇのＢｉｏｔａｇｅシリカ（Ｓｉ）カラムに負荷し、次いで精製を、シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ  １００／０から８０／２０を用いて実施した。適切な画分を合わせ、真空中で濃縮して、必要な生成物であるエチル１−（４−ブロモフェニル）−３−｛［（４−フルオロフェニル）アセチル］アミノ｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（２．９ｇ、６．５１ｍｍｏｌ、５３．１％収率）を、クリーム色の固体として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：４４５，４４７；Ｒｔ：３．８１分。
【０２７５】
中間体１３：エチル３−（｛［４−（メチルオキシ）フェニル］アセチル｝アミノ）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
【化４４】
2013504537.tif 000046
室温にて、アセトニトリル（６０ｍＬ）中の［４−（メチルオキシ）フェニル］酢酸（２．１５６ｇ、１２．９７ｍｍｏｌ）、エチル３−アミノ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（２ｇ、１２．９７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．９８９ｍＬ、１４．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、アセトニトリル（２０ｍＬ）中のＤＣＣ（４．２８ｇ、２０．７６ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。反応混合物を２時間攪拌し、その後、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ／水で抽出し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで連続して洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥して、蒸発させた。粗固体をＤＣＭに溶解し、シクロヘキサンで沈殿させ、濾過し、乾燥して、所望の生成物であるエチル３−（｛［４−（メチルオキシ）フェニル］アセチル｝アミノ）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（１．５ｇ、４．９６ｍｍｏｌ、３８．２％収率）を、クリーム色の粉末として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：３０３；Ｒｔ：２．８３分。
【０２７６】
中間体１４：エチル１−（４−ブロモフェニル）−３−（｛［４−（メチルオキシ）フェニル］アセチル｝アミノ）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
【化４５】
2013504537.tif 000047
酢酸銅（ＩＩ）（１．３５２ｇ、７．４４ｍｍｏｌ）を、室温にて、ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の４−ブロモフェニルボロン酸（１．４９５ｇ、７．４４ｍｍｏｌ）、エチル３−（｛［４−（メチルオキシ）フェニル］アセチル｝アミノ）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（中間体１３）（１．５ｇ、４．９６ｍｍｏｌ）およびピリジン（１．２０１ｍＬ、１４．８８ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を２４時間攪拌し、その後、１５ｍｌのＨＣｌ  １Ｎでクエンチした。得られた固体をセライトパッドで濾過し、ＤＣＭ（１１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮し、次いでＢｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４上でのクロマトグラフィーにより精製した。試料を、１００ｇのＢｉｏｔａｇｅシリカ（Ｓｉ）カラムに負荷し、精製を、シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ  １００／０から８０／２０を用いて実施した。適切な画分を合わせ、真空中で濃縮して、必要な生成物であるエチル１−（４−ブロモフェニル）−３−（｛［４−（メチルオキシ）フェニル］アセチル｝アミノ）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（１ｇ、２．１８７ｍｍｏｌ、４４．１％収率）を、クリーム色の固体として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：４５７，４５９；Ｒｔ：３．７２分。
【０２７７】
中間体１５：エチル１−（４−ブロモフェニル）−３−｛［（４−シアノフェニル）アセチル］アミノ｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
【化４６】
2013504537.tif 000048
室温にて、アセトニトリル（３０ｍＬ）中の（４−シアノフェニル）酢酸（１．０４３ｇ、６．４７ｍｍｏｌ）、エチル３−アミノ−１−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（中間体３）（２ｇ、６．４７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．９９２ｍＬ、７．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、アセトニトリル（５ｍＬ）中のＤＣＣ（２．００２ｇ、９．７０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。反応混合物を２時間攪拌し、その後、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ／水で抽出し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで連続して洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。生成物をＤＣＭに溶解し、シクロヘキサン中で沈殿させ、その後、濾過し、乾燥して、エチル１−（４−ブロモフェニル）−３−｛［（４−シアノフェニル）アセチル］アミノ｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（１．４６ｇ、３．２３ｍｍｏｌ、４９．９％収率）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：４５２，４５４；Ｒｔ：３．７４分。
【０２７８】
中間体１６：４−［１−（４−ブロモフェニル）−７−ヒドロキシ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル］ベンゾニトリル
【化４７】
2013504537.tif 000049
ＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）を、エチル１−（４−ブロモフェニル）−３−｛［（４−シアノフェニル）アセチル］アミノ｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（中間体１５）（８００ｍｇ、１．７６９ｍｍｏｌ）およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３９７ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。次いで反応混合物を１００℃にて一晩攪拌し、その後、水を加えた。得られた固体を濾過し、乾燥して、４−［１−（４−ブロモフェニル）−７−ヒドロキシ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル］ベンゾニトリル（４６１ｍｇ、１．１３５ｍｍｏｌ、６４．２％収率）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：４０６，４０８；Ｒｔ：２．３７分。
【０２７９】
中間体１７：エチル１−（４−ブロモフェニル）−３−［（フェニルアセチル）アミノ］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
【化４８】
2013504537.tif 000050
０℃にて、ＤＣＭ（５０ｍＬ）中のエチル３−アミノ−１−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（中間体３）（２．５ｇ、８．０９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．４７３ｍＬ、１７．７９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、フェニルアセチルクロリド（１．２８３ｍＬ、９．７０ｍｍｏｌ）を滴下した。次いで反応混合物を０℃から室温まで１時間攪拌し、その後、１Ｎ  ＨＣｌでクエンチした。有機層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、生成物を、Ｂｉｏｔａｇｅ（溶離液としてシクロヘキサン／酢酸エチル  １００／０から７０／３０）を用いて精製した。適切な画分を合わせ、真空中で濃縮して、エチル１−（４−ブロモフェニル）−３−［（フェニルアセチル）アミノ］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（２．６ｇ、６．０８ｍｍｏｌ、７５％収率）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：４２７，４２９；Ｒｔ：３．７６分。
【０２８０】
中間体１８：１−（４−ブロモフェニル）−７−ヒドロキシ−６−フェニル−１，４−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−オン
【化４９】
2013504537.tif 000051
ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（３．７５０ｍＬ）を、エチル１−（４−ブロモフェニル）−３−［（フェニルアセチル）アミノ］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（中間体１７）（１．１ｇ、２．５７ｍｍｏｌ）およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．５７８ｇ、５．１５ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。次いで反応混合物を１００℃にて一晩攪拌し、その後、１Ｎ  ＨＣｌ（２ｍＬ）でクエンチした。水を加え、得られた固体を濾過し、乾燥して、１−（４−ブロモフェニル）−７−ヒドロキシ−６−フェニル−１，４−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−オン（８９０ｍｇ、２．３３５ｍｍｏｌ、９１％収率）を茶色の固体として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：３８１，３８３；Ｒｔ：２．６０分。
【０２８１】
中間体１９：エチル３−（アセチルアミノ）−１−（４−アセチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
【化５０】
2013504537.tif 000052
トルエン（１３０ｍＬ）中のエチル３−（アセチルアミノ）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（中間体１）（５ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）、１−（４−ブロモフェニル）エタノン（１０．１４ｇ、５１．０ｍｍｏｌ）、リン酸三カリウム（１６．２３ｇ、７６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ’−ジメチル−１，２−エタンジアミン（１．６４６ｍＬ、１５．２９ｍｍｏｌ）の懸濁液を、２０分間、アルゴンで脱気し、その後、ヨウ化銅（Ｉ）（２．４２７ｇ、１２．７４ｍｍｏｌ）を加えた。次いで反応混合物をアルゴン雰囲気下で一晩、還流にて攪拌し、その後、セライトで濾過し、濃縮乾固した。粗混合物をＥｔＯＡｃ中に取り、１Ｎ  ＨＣｌおよびブラインで連続して洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。次いで茶色の粗油を、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １００／０から６０／４０で溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製した。適切な画分を合わせ、真空中で濃縮して、必要な生成物であるエチル３−（アセチルアミノ）−１−（４−アセチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（５．７５ｇ、１８．２９ｍｍｏｌ、７１．８％収率）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：３１５；Ｒｔ：２．８１分。
【０２８２】
中間体２０：エチル３−（アセチルアミノ）−１−［４−（メチルオキシ）フェニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
【化５１】
2013504537.tif 000053
方法Ａ：酢酸銅（ＩＩ）（１．０１８ｇ、５．６１ｍｍｏｌ）を、室温にて、ＤＣＭ（２５ｍＬ）中の［４−（メチルオキシ）フェニル］ボロン酸（０．８５２ｇ、５．６１ｍｍｏｌ）、ピロール（１ｇ、５．１０ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．６１７ｍＬ、７．６５ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を１８時間攪拌し、ＬＣＭＳによる反応のモニタリングにより、ＳＭが残存している状態で反応が不完全であることが示された。［４−（メチルオキシ）フェニル］ボロン酸（０．８５２ｇ、５．６１ｍｍｏｌ）、酢酸銅（ＩＩ）（１．０１８ｇ、５．６１ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．６１７ｍＬ、７．６５ｍｍｏｌ）を同じオーダーで再度加え、混合物をさらに２４時間攪拌した。ＬＣＭＳによる反応のモニタリングにより、ＳＭが残存している状態で反応が不完全であることが示され、全ての反応物を７日間、毎日再度加えた。反応混合物を濃縮乾固し、得られた固体をＥｔＯＡｃ中に取り、セライトで濾過した。次いで濾液を１Ｎ  ＨＣｌおよびブラインでそれぞれ洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。次いで粗物質をＩｓｃｏ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ  ＲＦ上でのクロマトグラフィーにより精製した。試料を５０ｇのＢｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰシリカカラムに負荷し、次いで精製を、シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ  １００／０から５０／５０を用いて実施した。適切な画分を合わせ、真空中で濃縮して、必要な生成物であるエチル３−（アセチルアミノ）−１−［４−（メチルオキシ）フェニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（１．０５ｇ、３．４７ｍｍｏｌ、６８．１％収率）を橙色の固体として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：３０３；Ｒｔ：３．１３分。
【０２８３】
方法Ｂ：酢酸銅（ＩＩ）（１．０１８ｇ、５．６１ｍｍｏｌ）を、室温にて、ＤＣＭ（２５ｍＬ）中の［４−（メチルオキシ）フェニル］ボロン酸（０．８５２ｇ、５．６１ｍｍｏｌ）、エチル３−（アセチルアミノ）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（中間体１）（１ｇ、５．１０ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．６１７ｍＬ、７．６５ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を１８時間攪拌し、［４−（メチルオキシ）フェニル］ボロン酸（０．８５２ｇ、５．６１ｍｍｏｌ）、酢酸銅（ＩＩ）（１．０１８ｇ、５．６１ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．６１７ｍＬ、７．６５ｍｍｏｌ）を同じオーダーで再度加えた。混合物をさらに２４時間攪拌し、全ての反応物を７日間、毎日再度加えた（合計で７．７当量）。反応混合物を濃縮乾固し、得られた固体をＥｔＯＡｃ中に取り、セライトで濾過した。次いで濾液を１Ｎ  ＨＣｌおよびブラインでそれぞれ洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。次いで粗物質を、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １００／０から５０／５０で溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製した。適切な画分を合わせ、真空中で濃縮して、必要な生成物であるエチル３−（アセチルアミノ）−１−［４−（メチルオキシ）フェニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（１．０５ｇ、３．４７ｍｍｏｌ、６８．１％収率）を橙色の固体として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：３０３；Ｒｔ：３．１３分。
【０２８４】
式（ＶＩＩＩ）（式中、Ｒ３はＨである）の中間体２１から２９を、適切なボロン酸を用いて中間体１から中間体２０に関して記載したものと同様の方法により調製した。
【化５２】
2013504537.tif 000054
【０２８５】
表１
【表１】
2013504537.tif 000055
【０２８６】
中間体３０：エチル３−（アセチルアミノ）−５−クロロ−１−［４−（メチルオキシ）フェニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
【化５３】
2013504537.tif 000056
室温にて、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１００ｍＬ）中のエチル３−（アセチルアミノ）−１−［４−（メチルオキシ）フェニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（中間体２０）（３．２６ｇ、１０．７８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＣＳ（１．５１２ｇ、１１．３２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温にて１８時間攪拌し、その後、濃縮乾固した。混合物をＤＣＭ中に取り、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。次いで粗生成物を、Ｉｓｃｏ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ  ＲＦ上でのクロマトグラフィーにより精製した。試料を１００ｇのＢｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰシリカカラムに負荷し、次いで精製を、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ９５／５から７０／３０を用いて実施した。適切な画分を合わせ、真空中で濃縮して、必要な生成物であるエチル３−（アセチルアミノ）−５−クロロ−１−［４−（メチルオキシ）フェニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（３．１２ｇ、９．２６ｍｍｏｌ、８６％収率）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：３３７；Ｒｔ：３．４１分。
【０２８７】
式（ＶＩＩＩ）（式中、Ｒ３はＨであり、Ｒ６はＣｌである）の中間体３１から３９を、ＮＣＳを用いて中間体３０に関して記載したものと同様の方法により調製した。
【化５４】
2013504537.tif 000057
【０２８８】
表２
【表２−１】
2013504537.tif 000058
【表２−２】
2013504537.tif 000059
【０２８９】
中間体４０：エチル３−（アセチルアミノ）−５−シアノ−１−（４−エチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
【化５５】
2013504537.tif 000060
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（７．５ｍＬ）中のエチル３−（アセチルアミノ）−５−クロロ−１−（４−エチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（中間体３２）（５００ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（１０５ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、亜鉛粉末（１９ｍｇ、０．２９８ｍｍｏｌ）および２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（１７８ｍｇ、０．４４７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、窒素雰囲気下でトリフルオロ酢酸パラジウム（ＩＩ）（４９ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９５℃にて１６時間攪拌し、その後、飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄した。生成物を、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ  ８０／２０で溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、エチル３−（アセチルアミノ）−５−シアノ−１−（４−エチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（１７０ｍｇ、３０％収率）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ９．４５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｍ，２Ｈ），４．０６（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．７４（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２９０】
中間体４１：エチル３−アミノ−１−［４−（メチルオキシ）フェニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
【化５６】
2013504537.tif 000061
エタノール（３０ｍＬ）中のエチル３−（アセチルアミノ）−１−［４−（メチルオキシ）フェニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（中間体２０）（１．０５ｇ、３．４７ｍｍｏｌ）および濃ＨＣｌ（１．４２６ｍＬ、１７．３７ｍｍｏｌ）の溶液を１８時間還流し、その後、減圧下で濃縮した。粗固体をＣＨ３ＣＮ中で粉砕し、固体を濾過し、乾燥して、所望の化合物であるエチル３−アミノ−１−［４−（メチルオキシ）フェニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート塩酸塩（８７０ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ、８４％収率）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：２６１；Ｒｔ：２．８２分。
【０２９１】
式（Ｖ）（式中、Ｒ３はＨである）の中間体４２から５３を、中間体４１に関して記載したものと同様の方法により調製した。
【化５７】
2013504537.tif 000062
【０２９２】
表３
【表３−１】
2013504537.tif 000063
【表３−２】
2013504537.tif 000064
【０２９３】
中間体５４：エチル３−アミノ−１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
【化５８】
2013504537.tif 000065
ジオキサン（８００ｍＬ）中のエチル３−アミノ−１−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（中間体３）（７０ｇ、２２６ｍｍｏｌ）の溶液に、４，４，４’４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボロラン（８６．３ｇ、３４０ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（６６．６ｇ、６８０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１６．６ｇ、７３ｍｍｏｌ）を連続して加えた。反応混合物を１００℃にて一晩攪拌し、その後、室温まで冷却し、濾過した。次いで濾液を濃縮乾固し、残渣をＥｔＯＡｃ中に取り、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。クロマトグラフィーにより精製して、エチル３−アミノ−１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（６１．３ｇ、７６％収率）を得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：３５７；Ｒｔ：２．１６分。
【０２９４】
中間体５５：エチル１−（４−アセチルフェニル）−５−クロロ−３−［（シアノアセチル）アミノ］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
【化５９】
2013504537.tif 000066
室温にて、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のエチル１−（４−アセチルフェニル）−３−アミノ−５−クロロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（中間体４３）（０．６９ｇ、２．０１０ｍｍｏｌ）、シアン酢酸（０．３４２ｇ、４．０２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．５６０ｍＬ、４．０２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＥＤＣ（０．７７１ｇ、４．０２ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（０．６１６ｇ、４．０２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃から室温まで２時間攪拌し、その後、１Ｎ  ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで連続して洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。生成物を、Ｉｓｃｏ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ  ＲＦ上でのクロマトグラフィーにより精製した。試料を、１００ｇのＢｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰシリカカラムに負荷し、次いで精製を、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １００／０から６０／４０を用いて実施した。適切な画分を合わせ、真空中で濃縮して、必要な生成物であるエチル１−（４−アセチルフェニル）−５−クロロ−３−［（シアノアセチル）アミノ］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（０．７ｇ、１．８７３ｍｍｏｌ、９３％収率）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：３７４；Ｒｔ：３．１２分。
【０２９５】
中間体５６：エチル３−［（シアノアセチル）アミノ］−１−［４−（メチルオキシ）フェニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
【化６０】
2013504537.tif 000067
室温にて、アセトニトリル（７ｍＬ）中のエチル３−アミノ−１−［４−（メチルオキシ）フェニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（中間体４１）（２００ｍｇ、０．６７４ｍｍｏｌ）、シアン酢酸（８６ｍｇ、１．０１１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２４ｍＬ、１．７２２ｍｍｏｌ）の溶液に、アセトニトリル（２ｍＬ）中のＤＣＣ（２０９ｍｇ、１．０１１ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。反応混合物を７２時間攪拌し、ＬＣＭＳによる反応のモニタリングにより、反応が完了したことが示された。濾液を減圧下で濃縮した。粗固体をＥｔＯＨ中で粉砕し、濾過し、乾燥して、所望の生成物であるエチル３−［（シアノアセチル）アミノ］−１−［４−（メチルオキシ）フェニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（１８０ｍｇ、０．５５０ｍｍｏｌ、８２％収率）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：３２８；Ｒｔ：３．２１分。
【０２９６】
中間体５７：エチル３−［（シアノアセチル）アミノ］−１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
【化６１】
2013504537.tif 000068
エチル３−アミノ−１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（中間体５４）（１０ｇ、２８．１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１００ｍＬ）に溶解し、シアン酢酸（４．７８ｇ、５６．１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（４．７３ｇ、３０．９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（５．９２ｇ、３０．９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（９．７８ｍＬ、７０．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温にて２時間攪拌し、その後、濃縮乾固し、水に注いだ。沈殿物を濾過し、真空下で乾燥して、エチル３−［（シアノアセチル）アミノ］−１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（１０ｇ、２３．６３ｍｍｏｌ、８４％収率）を白色の粉末として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：４２４；Ｒｔ：３．８６分。
【０２９７】
中間体５８：７−ヒドロキシ−５−オキソ−１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル
【化６２】
2013504537.tif 000069
ＴＨＦ（１５０ｍｌ）中のエチル３−［（シアノアセチル）アミノ］−１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（中間体５７）（１０ｇ、２３．６３ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（２．３６２ｇ、油中に６０％懸濁液、５９．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４５℃にて５４時間攪拌し、反応を完了させ、水素化ナトリウム（２．３６２ｇ、油中に６０％懸濁液、５９．１ｍｍｏｌ）を再度加え、反応混合物を４５℃にてさらに１６時間攪拌した。反応物をＭｅＯＨでクエンチした後、濃縮乾固した。１Ｎ  ＨＣｌで酸性にした後、得られた沈殿物を濾過し、真空下で乾燥して、ピナコールボロネートおよびボロン酸の混合物（１：１混合物）（８ｇ、８０％収率）を得た。固体をさらに精製せずに用いた。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：３７８；Ｒｔ：２．６９分。
【０２９８】
中間体５９：エチル３−アミノ−５−クロロ−１−［４−（３−チエニル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
【化６３】
2013504537.tif 000070
方法Ａ：エチル３−アミノ−１−（４−ブロモフェニル）−５−クロロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（中間体９）（３００ｍｇ、０．８７３ｍｍｏｌ）、カリウム３−チオフェントリフルオロボレート（１４９ｍｇ、０．７８６ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（９．８０ｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（８５３ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍＬ）中で混合し、灰色の混合物を得た。反応混合物を、Ｂｉｏｔａｇｅマイクロ波中で７０℃にて７分間攪拌した。溶離液としてＤＣＭを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、エチル３−アミノ−５−クロロ−１−［４−（３−チエニル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（１４０ｍｇ、０．４０４ｍｍｏｌ、４６．２％収率）を淡黄色の油として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：３４７；Ｒｔ：６．４７分。
【０２９９】
方法Ｂ：エチル３−アミノ−１−（４−ブロモフェニル）−５−クロロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（中間体９）（１ｇ、２．９１ｍｍｏｌ）、カリウム３−チオフェントリフルオロボレート（６６４ｍｇ、３．４９ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（５ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（３．０３ｇ、９．３１ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン／エタノールの２／１混合物（６ｍＬ）中で混合し、マイクロ波反応器中で１２０℃にて５分間攪拌した。シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ９５／５から７０／３０で溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーによる精製により、エチル３−アミノ−５−クロロ−１−［４−（３−チエニル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（７００ｍｇ、６９％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：３４７；Ｒｔ：３．６９分。
【０３００】
式（Ｖ）（式中、Ｒ３およびＲ４は両方Ｈであり、Ｒ６はＣｌである）の中間体６０および６１を、適切なカリウムトリフルオロボラートを用いるエチル３−アミノ−１−（４−ブロモフェニル）−５−クロロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（中間体９）から中間体５９に関して記載したものと同様の方法により調製した。
【化６４】
2013504537.tif 000071
【０３０１】
表４
【表４】
2013504537.tif 000072
【０３０２】
中間体６２：エチル３−アミノ−１−［４−（２−フラニル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
【化６５】
2013504537.tif 000073
エチル３−アミノ−１−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（中間体３）（３９８ｍｇ、１．２８６ｍｍｏｌ）、カリウム２−フラントリフルオロボレート（２９１ｍｇ、１．６７２ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１４．４３ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）、｛２’，６’−ビス［（１−メチルエチル）オキシ］−２−ビフェニルイル｝（ジシクロヘキシル）ホスファン（６０ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１２５７ｍｇ、３．８６ｍｍｏｌ）をエタノール（８ｍＬ）中で混合して、灰色の混合物を得た。反応混合物を、Ｂｉｏｔａｇｅマイクロ波中で１００℃にて７分間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、ＤＣＭ中に取り、１Ｎ  ＨＣｌで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２Ｓｏ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。ＤＣＭで溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーによる精製により、エチル３−アミノ−１−［４−（２−フラニル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（３５０ｍｇ、１．１８１ｍｍｏｌ、９２％収率）を淡黄色の油として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：２９７；Ｒｔ：５．７５分。
【０３０３】
中間体６３：エチル３−アミノ−５−メチル−１−［４−（３−チエニル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
【化６６】
2013504537.tif 000074
トリメチルボロキシン（１０１ｍｇ、０．８０７ｍｍｏｌ）、エチル３−アミノ−５−クロロ−１−［４−（３−チエニル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（中間体５９）（１４０ｍｇ、０．４０４ｍｍｏｌ）、｛２’，６’−ビス［（１−メチルエチル）オキシ］−２−ビフェニルイル｝（ジシクロヘキシル）ホスファン（１８．８４ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（４．５３ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（３９５ｍｇ、１．２１１ｍｍｏｌ）をエタノール（８ｍＬ）中で混合し、Ｂｉｏｔａｇｅマイクロ波中で１３０℃にて７分間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、ＤＣＭ中に取り、１Ｎ  ＨＣｌで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、小さなシリカゲルパッド上で濾過し、真空中で濃縮して、エチル３−アミノ−５−メチル−１−［４−（３−チエニル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（１２０ｍｇ、０．３６８ｍｍｏｌ、９１％収率）を薄茶色の油として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：３２７；Ｒｔ：６．０８分。
【０３０４】
中間体６４：エチル３−アミノ−５−クロロ−１−［２’−フルオロ−６’−（メチルオキシ）−４−ビフェニルイル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
【化６７】
2013504537.tif 000075
１，４−ジオキサン（３ｍＬ）／エタノール（０．３ｍＬ）混合物中のエチル３−アミノ−１−（４−ブロモフェニル）−５−クロロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（中間体９）（１．２ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、［２−フルオロ−６−（メチルオキシ）フェニル］ボロン酸（８０５ｍｇ、４．７４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３．０９ｇ、９．４７ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（５０ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、Ｂｉｏｔａｇｅマイクロ波中で１４０℃にて５分間攪拌し、その後、濾過し、濃縮乾固した。シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ９５／５から６０／４０で溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーによる精製により、エチル３−アミノ−５−クロロ−１−［２’−フルオロ−６’−（メチルオキシ）−４−ビフェニルイル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（８５０ｍｇ、２．１８６ｍｍｏｌ、６９．２％収率）を淡黄色の油として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：３８９；Ｒｔ：３．７２分。
【０３０５】
式（Ｖ）（式中、Ｒ３およびＲ４は両方Ｈであり、Ｒ６は塩素である）の中間体６５および６６を、適切なボロン酸を用いるエチル３−アミノ−１−（４−ブロモフェニル）−５−クロロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（中間体９）から中間体６４に関して記載したものと同様の方法により調製した。
【化６８】
2013504537.tif 000076
【０３０６】
表５
【表５】
2013504537.tif 000077
【０３０７】
中間体６７：エチル３−アミノ−５−シアノ−１−（４−（チオフェン−３−イル）フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
【化６９】
2013504537.tif 000078
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中のエチル３−アミノ−５−クロロ−１−（４−（チオフェン−３−イル）フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（中間体５９）（５００ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（１０２ｍｇ、０．８６４ｍｍｏｌ）、亜鉛粉末（１０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）および２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（１７３ｍｇ、０．４３２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、トリフルオロ酢酸パラジウム（ＩＩ）（４８ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）を加えた。反応はアルゴン雰囲気下で４つのバッチで行い、反応混合物を９５℃にて１６時間攪拌し、その後、飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチした。水層をＤＣＭで抽出し、生成物を、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ  ７５／２５で溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製した。得られた固体をペンタン中で粉砕し、乾燥して、エチル３−アミノ−５−シアノ−１−（４−（チオフェン−３−イル）フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（８０５ｍｇ、４１％収率）を淡黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．６８（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｍ，１Ｈ），７．４３−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｍ，２Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），４．１３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．０４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３０８】
中間体６８：エチル５−クロロ−３−［（シアノアセチル）アミノ］−１−［４−（３−チエニル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
【化７０】
2013504537.tif 000079
方法Ａ：ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のエチル３−アミノ−５−クロロ−１−［４−（３−チエニル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（中間体５９）（１４０ｍｇ、０．４０４ｍｍｏｌ）の溶液に、シアン酢酸（６８．７ｍｇ、０．８０７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（７４．２ｍｇ、０．４８４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（９３ｍｇ、０．４８４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１４１ｍＬ、１．００９ｍｍｏｌ）を連続して加えた。反応混合物を室温にて２４時間攪拌し、その後、乾燥するまで蒸発させ、水に注いだ。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥して、エチル５−クロロ−３−［（シアノアセチル）アミノ］−１−［４（３−チエニル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（１２０ｍｇ、０．２９０ｍｍｏｌ、７１．８％収率）を黄色の粉末として得て、それを次の工程においてさらに精製せずに用いた。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：４１４，４１６；Ｒｔ：６．４５分。
【０３０９】
方法Ｂ：室温にて、ＤＣＭ（３０ｍＬ）中のエチル３−アミノ−５−クロロ−１−［４−（３−チエニル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（中間体５９）（１．６３ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）、シアン酢酸（０．７９６ｇ、９．３６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．３７１ｍＬ、１７．０１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＥＤＣ（１．７９４ｇ、９．３６ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（１．４３３ｇ、９．３６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃から室温まで２時間攪拌し、その後、１Ｎ  ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで連続して洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。生成物を、Ｉｓｃｏ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ  ＲＦ上でのクロマトグラフィーにより精製した。試料を、１００ｇのＢｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰシリカカラムに負荷し、次いで精製を、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １００／０から６０／４０を用いて実施した。適切な画分を合わせ、真空中で濃縮して、必要な生成物であるエチル５−クロロ−３−［（シアノアセチル）アミノ］−１−［４−（３−チエニル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（１．２６ｇ、３．０４ｍｍｏｌ、７１．６％収率）を白色の泡状物として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：４１４；Ｒｔ：３．７４分。
【０３１０】
式（ＩＶ）（式中、Ｒ３およびＲ４は両方Ｈであり、Ｒ１はシアノである）の中間体６９から７５を、適切な中間体を用いて中間体６８に関して記載したものと同様の方法によって調製した。ＨＡＴＵをＥＤＣ／ＨＯＢＴの代わりに中間体７４に関して用いた。
【化７１】
2013504537.tif 000080
【０３１１】
表６
【表６】
2013504537.tif 000081
【０３１２】
中間体７６：エチル５−クロロ−３−［（シアノアセチル）アミノ］−１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
【化７２】
2013504537.tif 000082
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のエチル３−［（シアノアセチル）アミノ］−１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（中間体５７）（３．４５ｇ、８．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＣＳ（１．１９７ｇ、８．９７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にて２時間、次いで５０℃にて一晩攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、ＤＣＭ（２００ｍＬ）中に取り、水、次いでブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。生成物を、Ｉｓｃｏ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ上でのクロマトグラフィーにより精製した。試料を、５０ｇのＢｉｏｔａｇｅシリカ（Ｓｉ）カラムに負荷し、次いで精製を、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １００／０から６０／４０を用いて実施した。適切な画分を合わせ、真空中で濃縮して、エチル５−クロロ−３−［（シアノアセチル）アミノ］−１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（２．４５ｇ、５．３５ｍｍｏｌ、６５．７％収率）を白色の泡状物として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ−Ｈ）−：４５６；Ｒｔ：３．９８分。
【０３１３】
中間体７７：エチル５−クロロ−３−（２−シノアセトアミド）−１−（４−（５−シアノチオフェン−３−イル）フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
【化７３】
2013504537.tif 000083
水中のエチル５−クロロ−３−［（シアノアセチル）アミノ］−１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（中間体７６）（３００ｍｇ、０．６５５ｍｍｏｌ）、４−ブロモチオフェン−２−カルボニトリル（１６０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、１．０ＭのＮａ２ＣＯ３溶液（１．３ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（７．５７ｍｇ、６．５５μｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（７ｍＬ）中で一緒に混合した。反応槽を密封し、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ中で１３０℃まで１０分間加熱した。ＬＣ／ＭＳによる反応のモニタリングにより、ＳＭが残存している状態で反応が不完全であることが示された。次いで反応混合物をさらに５分間、１３０℃まで加熱し、その後、ＥｔＯＨの添加後に真空中で濃縮した。ＤＣＭを残渣に加え、それを濾過し、次いでシクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １００／０から７０／３０で溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより直接精製した。適切な画分を収集し、真空中で濃縮して、エチル５−クロロ−３−（２−シアノアセトアミド）−１−（４−（５−シアノチオフェン−３−イル）フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（１２０ｍｇ、４２％収率）を得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ−Ｈ）−：４３７；Ｒｔ：３．５９分。
【０３１４】
式（ＩＶ）（式中、Ｒ３およびＲ４は両方Ｈであり、Ｒ６はＣｌであり、Ｒ１はシアノである）の中間体７８〜８７を、適切なブロモ誘導体を用いて中間体７６から中間体７７に関して記載したものと同様の方法によって調製した。
【０３１５】
【化７４】
2013504537.tif 000084
【０３１６】
表７
【表７−１】
2013504537.tif 000085
【表７−２】
2013504537.tif 000086
【０３１７】
中間体８８：エチル５−クロロ−１−［２’−クロロ−６’−（メチルオキシ）−４−ビフェニルイル］−３−［（シアノアセチル）アミノ］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
【化７５】
2013504537.tif 000087
エチル１−（４−ブロモフェニル）−５−クロロ−３−［（シアノアセチル）アミノ］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（中間体１０）（５００ｍｇ、１．２１８ｍｍｏｌ）および２−クロロ−６−メトキシフェニルボロン酸（６８１ｍｇ、３．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の水中のＰｄ（ＰＰｈ３）４（２８．１ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（３．６５ｍＬ、３．６５ｍｍｏｌ）を加えた。反応槽を密封し、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒにおいて１２０℃まで５分間加熱した。
【０３１８】
反応混合物を真空中で濃縮し、ＤＣＭ（２５ｍＬ）中に取り、水で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を１０ｇのＢｉｏｔａｇｅシリカ（Ｓｉ）カラムに負荷し、次いで精製を、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １００／０から８０／２０勾配を用いて実施した。適切な画分を合わせ、真空中で濃縮して、エチル５−クロロ−１−［２’−クロロ−６’−（メチルオキシ）−４−ビフェニルイル］−３−［（シアノアセチル）アミノ］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（１７０ｍｇ、３０％収率）を黄色の非晶質の固体として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：４７２；Ｒｔ：３．９７分。
【０３１９】
式（ＩＶ）（式中、Ｒ３およびＲ４は両方Ｈであり、Ｒ６はＣｌであり、Ｒ１はシアノである）の中間体８９から９４を、適切なボロン酸誘導体を用いて中間体１０から中間体８８に関して記載したものと同様の方法によって調製した。
【化７６】
2013504537.tif 000088
【０３２０】
表８
【表８】
2013504537.tif 000089
【０３２１】
中間体９５：２−クロロ−７−ヒドロキシ−１−［５’−メチル−２’−（メチルオキシ）−４−ビフェニル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル
【化７７】
2013504537.tif 000090
ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中のエチル５−クロロ−３−［（シアノアセチル）アミノ］−１−［５’−メチル−２’−（メチルオキシ）−４−ビフェニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（中間体９４）（３４０ｍｇ、０．７５２ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．５０５ｍＬ、ＴＨＦ中に１Ｍ、１．５０５ｍｍｏｌ）を滴下した。黄色の反応混合物を室温にて３０分間攪拌した。水を加え、その後、ｐＨが１になるまで１Ｎ  ＨＣｌで酸性にした。沈殿物を濾過し、水（５ｍＬ）、ＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）およびＥｔ２Ｏ（５ｍＬ）で連続して洗浄し、次いで乾燥した。生成物である２−クロロ−７−ヒドロキシ−１−［５’−メチル−２’−（メチルオキシ）−４−ビフェニルイル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル（２２０ｍｇ、０．５０４ｍｍｏｌ）をベージュ色の粉末として得て、さらに精製せずに次の工程に使用した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：４０６；Ｒｔ：３．０２分。
【０３２２】
中間体９６：エチル５−クロロ−３−｛［（２−フルオロフェニル）アセチル］アミノ｝−１−［４−（メチルオキシ）フェニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
【化７８】
2013504537.tif 000091
室温にて、ＤＣＭ（５ｍＬ）中の（２−フルオロフェニル）酢酸（１６８ｍｇ、１．０８７ｍｍｏｌ）およびエチル３−アミノ−５−クロロ−１−［４−（メチルオキシ）フェニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（中間体４２）（３００ｍｇ、０．９０６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣ（２６０ｍｇ、１．３５９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（２０８ｍｇ、１．３５９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１２６ｍＬ、０．９０６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にて１８時間攪拌し、その後、溶離液としてＭｅＯＨを用いてＰＬ−ＭＩＸＥＤ  ＭＰ  ＳＰＥカラム（２００ｍｇ）で濾過し、真空中で濃縮した。粗物質を、Ｉｓｃｏ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ  ＲＦ上でのクロマトグラフィーにより精製した。試料を１２ｇのＲｅｄｉｓｅｐ  Ｇｏｌｄ  Ｒｆシリカカラムに負荷し、次いで精製を、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １００／０から７０／３０を用いて実施した。適切な画分を合わせ、真空中で濃縮して、エチル５−クロロ−３−｛［（２−フルオロフェニル）アセチル］アミノ｝−１−［４−（メチルオキシ）フェニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（３００ｍｇ、０．６９６ｍｍｏｌ、７７％収率）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：４３１；Ｒｔ：３．９３分。
【０３２３】
式（ＩＶ）（式中、Ｒ３はＨである）の中間体９７から１２７を、適切なカルボン酸を用いて中間体９６に関して記載したものと同様の方法によって調製した。中間体１０２および１２０に関して、カップリング試薬としてＥＤＣ／ＨＯＢＴの代わりに（１−シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ−モルホリノ−カルベニウムヘキサフルオロホスフェート（ＣＯＭＵ）を用いた。
【化７９】
2013504537.tif 000092
【０３２４】
表９
【表９−１】
2013504537.tif 000093
【表９−２】
2013504537.tif 000094
【表９−３】
2013504537.tif 000095
【表９−４】
2013504537.tif 000096
【表９−５】
2013504537.tif 000097
【０３２５】
中間体１２８：エチル５−クロロ−１−（４−エチルフェニル）−３−［（フェニルアセチル）アミノ］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
【化８０】
2013504537.tif 000098
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のエチル３−アミノ−５−クロロ−１−（４−エチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（中間体４４）（５００ｍｇ、１．５１９ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（０．３０６ｍＬ、３．８０ｍｍｏｌ）およびフェニルアセチルクロリド（０．２４１ｍＬ、１．８２２ｍｍｏｌ）を連続して加えた。反応混合物を室温にて２時間攪拌し、その後、１Ｎ  ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。生成物を、Ｉｓｃｏ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ  ＲＦ上でのクロマトグラフィーにより精製した。試料を、２５ｇのＢｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰシリカ（Ｓｉ）カラムに負荷し、次いで精製を、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １００／０から８０／２０を用いて実施した。適切な画分を合わせ、真空中で濃縮して、エチル５−クロロ−１−（４−エチルフェニル）−３−［（フェニルアセチル）アミノ］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（５８０ｍｇ、１．４１２ｍｍｏｌ、９３％収率）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：４１１；Ｒｔ：４．３１分。
【０３２６】
式（ＩＶ）（式中、Ｒ３はＨであり、Ｒ１はフェニルである）の中間体１２９から１３４を、適切な中間体を用いて中間体１２８に関して記載したものと同様の方法によって調製した。
【化８１】
2013504537.tif 000099
【０３２７】
表１０
【表１０】
2013504537.tif 000100
【０３２８】
中間体１３５：メチル３−（２−クロロ−２−オキソエチル）ベンゾエート
【化８２】
2013504537.tif 000101
室温にて、ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の｛３−［（メチルオキシ）カルボニル］フェニル｝酢酸（ＰＣＴ国際公開第２００５０８０３６７号、２００５年９月１日に記載されるものと同様の方法によって調製した）（４００ｍｇ、２．０６０ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（１７μＬ、０．２０６ｍｍｏｌ）および塩化オキサリル（ＤＣＭ中に２Ｍ、１．２３６ｍＬ、２．４７２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩攪拌しながら置き、その後、乾燥するまで蒸発させた。メチル３−（２−クロロ−２−オキソエチル）ベンゾエート（４１０ｍｇ、１．９２８ｍｍｏｌ、９４％収率）を黄色の油として得て、それをさらに精製せずに次の工程に用いた。
【０３２９】
中間体１３６：エチル２−（２−クロロ−２−オキソエチル）ベンゾエート
【化８３】
2013504537.tif 000102
室温にて、ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の｛２−［（エチルオキシ）カルボニル］フェニル｝酢酸（ＰＣＴ国際公開第２００５０８０３６７号、２００５年９月１日に記載されるものと同様の方法によって調製した）（４１６ｍｇ、１．９９８ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（１６μＬ、０．２００ｍｍｏｌ）および塩化オキサリル（ＤＣＭ中に２Ｍ、１．１９９ｍＬ、２．３９８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩攪拌しながら置き、その後、乾燥するまで蒸発させた。エチル２−（２−クロロ−２−オキソエチル）ベンゾエート（４６０ｍｇ、２．０３０ｍｍｏｌ、１０２％収率）を黄色の油として得て、それをさらに精製せずに次の工程に用いた。
【０３３０】
中間体１３７：エチル５−クロロ−３−（｛［３−（メチルオキシ）フェニル］アセチル｝アミノ）−１−［４−（３−チエニル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
【化８４】
2013504537.tif 000103
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中のエチル３−アミノ−５−クロロ−１−［４−（３−チエニル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（中間体５９）（３４７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、室温にてピリジン（０．４０５ｍＬ、５．００ｍｍｏｌ）を加え、次いで３−メトキシフェニルアセチルクロリド（０．２０３ｍＬ、１．３０１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３時間攪拌し、その後、ＤＣＭ／水の間で、１Ｎ  ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３および最後にブラインで連続して抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。エチル５−クロロ−３−（｛［３−（メチルオキシ）フェニル］アセチル｝アミノ）−１−［４−（３−チエニル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（４９０ｍｇ、０．９９０ｍｍｏｌ、９９％収率）を黄色の油として得て、それをさらに精製せずに次の工程に用いた。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：４９５；Ｒｔ：４．１２分。
【０３３１】
式（ＩＶ）（式中、Ｒ３およびＲ４は両方Ｈである）の中間体１３８および１３９を、適切な塩化アシルを用いて中間体１３７に関して記載したものと同様の方法によって調製した。
【化８５】
2013504537.tif 000104
【０３３２】
表１１
【表１１】
2013504537.tif 000105
【０３３３】
中間体１４０：１−（４−アミノフェニル）−２−クロロ−７−ヒドロキシ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル
【化８６】
2013504537.tif 000106
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の１−（４−ブロモフェニル）−２−クロロ−７−ヒドロキシ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル（実施例２３）（３．１ｇ、８．５０ｍｍｏｌ）、２，４−ペンタジエノン（０．０８５ｇ、０．８５０ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．１６２ｇ、０．８５０ｍｍｏｌ）および水酸化アンモニウム（９．９３ｍＬ、２５５ｍｍｏｌ）の溶液を、シュレンク管中で１００℃にて２４時間加熱した。反応混合物をセライトベッドで濾過した。濾液を１Ｎ  ＨＣｌで中和し、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をｉＰｒ２Ｏで粉砕して、生成物である１−（４−アミノフェニル）−２−クロロ−７−ヒドロキシ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル（１．７５ｇ、５．８２ｍｍｏｌ、６８％収率）を黄色の粉末として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：３０１；Ｒｔ：１．４７分。
【０３３４】
中間体１４１：エチル３−（アセチルアミノ）−１−｛４−［（エチルオキシ）カルボニル］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
【化８７】
2013504537.tif 000107
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中のエチル３−（アセチルアミノ）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（中間体１）（１ｇ、５．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、｛４−［（エチルオキシ）カルボニル］フェニル｝ボロン酸（１．０８８ｇ、５．６１ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．６１８ｍＬ、７．６５ｍｍｏｌ）および酢酸銅（ＩＩ）（１．０１８ｇ、５．６１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にて２日間攪拌した。｛４−［（エチルオキシ）カルボニル］フェニル｝ボロン酸（１．０８８ｇ、５．６１ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．６１８ｍＬ、７．６５ｍｍｏｌ）および酢酸銅（ＩＩ）（１．０１８ｇ、５．６１ｍｍｏｌ）を再度加えた。反応物を室温にてもう１日間攪拌し、その後、水を加え、生成物をＤＣＭで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣を、（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ  １００／０から９０／１０）で溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、生成物であるエチル３−（アセチルアミノ）−１−｛４−［（エチルオキシ）カルボニル］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（６００ｍｇ、１．３９４ｍｍｏｌ、２７．３％収率）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：３４５；Ｒｔ：３．１２分。
【０３３５】
中間体１４２：エチル３−アミノ−１−｛４−［（エチルオキシ）カルボニル］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
【化８８】
2013504537.tif 000108
エタノール（５０ｍＬ）中のエチル３−（アセチルアミノ）−１−｛４−［（エチルオキシ）カルボニル］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（中間体１４１）（６２０ｍｇ、１．８００ｍｍｏｌ）の溶液に、濃ＨＣｌ（０．１９１ｍＬ、６．３０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を還流にて１６時間攪拌した。蒸発後、残渣を水中に取り、ＤＣＭで抽出した。有機層をＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させて、エチル３−アミノ−１−｛４−［（エチルオキシ）カルボニル］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（４７０ｍｇ、１．２４４ｍｍｏｌ、６９．１％収率）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：３０３；Ｒｔ：３．３８分。
【０３３６】
中間体１４３：エチル３−［（シアノアセチル）アミノ］−１−｛４−［（エチルオキシ）カルボニル］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
【化８９】
2013504537.tif 000109
アセトニトリル（１０ｍＬ）中のエチル３−アミノ−１−｛４−［（エチルオキシ）カルボニル］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（中間体１４２）（４７０ｍｇ、１．５５５ｍｍｏｌ）の溶液に、シアン酢酸（１５９ｍｇ、１．８６６ｍｍｏｌ）、およびアセトニトリル（１０ｍＬ）中のＤＣＣ（５２９ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。混合物を４５℃にて２日間攪拌した。得られた固体を濾過し、捨てて、濾液を蒸発させた。残渣を、（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １００／０から０／１００）で溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、生成物であるエチル３−［（シアノアセチル）アミノ］−１−｛４−［（エチルオキシ）カルボニル］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（２５０ｍｇ、０．６７７ｍｍｏｌ、４３．５％収率）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：３７０；Ｒｔ：３．１１分。
【０３３７】
実施例１：１−（４−ブロモフェニル）−７−ヒドロキシ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル
【化９０】
2013504537.tif 000110
方法Ａ：室温にて、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中のエチル１−（４−ブロモフェニル）−３−［（シアノアセチル）アミノ］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（中間体４）（５１０ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（６５ｍｇ、１．６２５ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。水素発生が停止した後、反応混合物を室温にて１８時間、還流にて２４時間攪拌し、その後、冷却し、ＭｅＯＨでクエンチした。混合物を濃縮乾固し、数滴の水と共にＭｅＯＨ中に取り、還流にて粉砕した。室温まで冷却した後、固体を濾過し、得られた濾液を減圧下で濃縮して、所望の化合物である１−（４−ブロモフェニル）−７−ヒドロキシ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル（３３０ｍｇ、１．０００ｍｍｏｌ、７４％収率）を橙色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ９．８５（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），５．９２（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：３３０，３３２；Ｒｔ：２．１０分。
【０３３８】
方法Ｂ：室温にて、ＴＨＦ（４５ｍＬ）中のエチル１−（４−ブロモフェニル）−３−［（シアノアセチル）アミノ］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（中間体４）（４．５ｇ、１１．９６ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（油中に６０％の懸濁液、５７４ｍｇ、１４．３５ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。水素発生が停止した後、反応混合物を還流にて４８時間攪拌し、その後、冷却し、ＭｅＯＨでクエンチした。混合物を濃縮乾固し、数滴の水と共にＭｅＯＨ中に取り、還流にて粉砕した。室温まで冷却した後、固体を濾過して、所望の化合物である１−（４−ブロモフェニル）−７−ヒドロキシ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル（３．４ｇ、１０．３０ｍｍｏｌ、８６％収率）を淡黄色の固体として得た。ＨＲＭＳ：Ｃ１４Ｈ７ＢｒＮ３Ｏ２（Ｍ−Ｈ）−の計算値：３２９．９８７８；実測値：３２９．９８４３；Ｒｔ：１．９６分。
【０３３９】
実施例２：７−ヒドロキシ−１−（２’−ヒドロキシ−４−ビフェニルイル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル
【化９１】
2013504537.tif 000111
１，４−ジオキサン（８ｍＬ）／水（２ｍＬ）混合物中の１−（４−ブロモフェニル）−７−ヒドロキシ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル（実施例１）（３３０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、（２−ヒドロキシフェニル）ボロン酸（２７６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（６５１ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）（４ｍｇ、３．４６μｍｏｌ）を加えた。反応槽を密封し、１６０℃まで最初に高温を用いて１５分間、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ中で加熱した。冷却後、混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をアセトニトリル／ＡｃＯＨ（１：１）混合物（４ｍＬ）に溶解し、炭で処理し、次いで高温濾過し、濾液を乾燥するまで蒸発させた。残渣をメタノール中で粉砕して、７−ヒドロキシ−１−（２’−ヒドロキシ−４−ビフェニルイル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル（１２ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ、３．５０％収率）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００Ｈｚ）δ９．７５（ｓ，１Ｈ），９．５９（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２８（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄｄ，Ｊ＝７．５および７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．９０（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：３４４；Ｒｔ：２．２８分。ＨＲＭＳ：Ｃ２０Ｈ１４Ｎ３Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：３４４．１０３５；実測値：３４４．１００３；Ｒｔ：２．２０分。
【０３４０】
式（Ｉ）（式中、Ｒ１はシアノであり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は全てＨである）の実施例３から８を、適切なボロン酸を用いて実施例１から実施例２に関して記載したものと同様の方法によって調製した。
【化９２】
2013504537.tif 000112
【０３４１】
表１２
【表１２−１】
2013504537.tif 000113
【表１２−２】
2013504537.tif 000114
【０３４２】
実施例９：７−ヒドロキシ−５−オキソ−１−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル
【化９３】
2013504537.tif 000115
メタノール（１２ｍＬ）中の１−（４−ブロモフェニル）−７−ヒドロキシ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル（実施例１）（２００ｍｇ、０．６０６ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｈ−ｃｕｂｅ（設定：４０℃、１０ｂａｒ、１ｍＬ／分）および触媒として１０％  Ｐｄ／Ｃカートリッジを用いて水素付加した。次いで溶液を減圧下で濃縮した。残渣を、還流しているアセトニトリル中で粉砕して、７−ヒドロキシ−５−オキソ−１−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル（９０ｍｇ、０．３５８ｍｍｏｌ、５９．１％収率）を白色の粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｈｚ）δ１１．３９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．５３−７．２９（ｍ，６Ｈ），６．１５（ｄ，ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：２５２；Ｒｔ：１．８０分。ＨＲＭＳ：Ｃ１４Ｈ１０Ｎ３Ｏ２  （Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：２５２．０７７３；実測値：２５２．０７６３；Ｒｔ：１．９５分。
【０３４３】
式（Ｉ）（式中、Ｒ１はシアノであり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は全てＨである）の実施例１０から１９を、適切なボロン酸を用いて実施例１から実施例２に関して記載したものと同様の方法によって調製した。
【化９４】
2013504537.tif 000116
【０３４４】
表１３
【表１３−１】
2013504537.tif 000117
【表１３−２】
2013504537.tif 000118
【表１３−３】
2013504537.tif 000119
【０３４５】
実施例２０：１−（４’−フルオロ−４−ビフェニルイル）−７−ヒドロキシ−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル
【化９５】
2013504537.tif 000120
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の１−（４’−フルオロ−４−ビフェニルイル）−７−ヒドロキシ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル（実施例６）（１００ｍｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（油中に６０％の懸濁液、１２．７４ｍｇ、０．３１９ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。水素発生が停止した後、ヨウ化メチル（０．０１８μＬ、０．２９０ｍｍｏｌ）を加え、管を密封し、１１０℃にて１５分間、Ｂｉｏｔａｇｅ  ｉｎｉｔｉａｔｏｒ８（電力：非常に強）下で加熱した。冷却後、水を加え、沈殿物を濾過し、得られた固体をアセトニトリルから再結晶して、１−（４’−フルオロ−４−ビフェニルイル）−７−ヒドロキシ−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル（２０ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ、１９．２２％収率）を黄色の結晶として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：３６０；Ｒｔ：２．８１分。ＨＲＭＳ：Ｃ２１Ｈ１５ＦＮ３Ｏ２  （Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：３６０．１１４８；実測値：３６０．１１１９  Ｒｔ：２．４０分。
【０３４６】
実施例２１：７−ヒドロキシ−１−（２’−ヒドロキシ−４−ビフェニルイル）−１，４−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−オン
【化９６】
2013504537.tif 000121
１，４−ジオキサン（８ｍＬ）／水（２ｍＬ）の混合物中のエチル１−（４−ブロモフェニル）−７−ヒドロキシ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート（中間体６）（９４２ｍｇ、２．４９７ｍｍｏｌ）、（２−ヒドロキシフェニル）ボロン酸（６８９ｍｇ、４．９９ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１．６３ｍｇ、４．９９ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１１５ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）を加えた。反応槽を密封し、１５０℃まで最初に高温を用いて１５分間、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ中で加熱した。冷却後、水を加え、沈殿物を濾過し、ケーキを酢酸中にて高温で粉砕し、次いで炭で処理し、濾過した。濾液を蒸発させ、残渣を水中で粉砕した。残渣を濾過し、アセトニトリルおよびジエチルエーテルで連続して洗浄して、７−ヒドロキシ−１−（２’−ヒドロキシ−４−ビフェニルイル）−１，４’−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−オン（１３０ｍｇ、０．４０８ｍｍｏｌ、１６．３５％収率）をクリーム色の粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｈｚ）δ１０．５６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｍ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄｄ，Ｊ＝７．４および７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．０７（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：３１９；Ｒｔ：２．４４分。ＨＲＭＳ：Ｃ１９Ｈ１５Ｎ２Ｏ３  （Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：３１９．１０８２；実測値：３１９．１０９４；Ｒｔ：２．２２分。
【０３４７】
実施例２２：１−［４−（６−フルオロ−３−ピリジニル）フェニル］−７−ヒドロキシ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル
【化９７】
2013504537.tif 000122
１，４−ジオキサン（４ｍＬ）／水（１ｍＬ）混合物中の１−（４−ブロモフェニル）−７−ヒドロキシ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル（実施例１）（３３０ｍｇ、１．０００ｍｍｏｌ）、（６−フルオロ−３−ピリジニル）ボロン酸（２８２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（６５１ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４６．０ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）を加えた。反応槽を密封し、１５０℃まで最初に高温を用いて１５分間、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ中で加熱した。冷却後、水を混合物に加え、得られた固体を濾過し、飽和ＮＨ４Ｃｌで洗浄した。固体を高温のエタノールに溶解し、炭で処理し、濾過し、真空中で蒸発させた。残渣をＤＭＦ中で再結晶し、白色の粉末を水およびアセトニトリルでリンスした。１−［４−（６−フルオロ−３−ピリジニル）フェニル］−７−ヒドロキシ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル（５ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ、１．４４４％収率）を白色の粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｈｚ）δ１１．５０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．６２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，８．３および２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．８（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．３および２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．２０（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：３４７；Ｒｔ：２．２０分。ＨＲＭＳ：Ｃ１９Ｈ１２ＦＮ４Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：３４７．０９４４；実測値：３４７．０９１２；Ｒｔ：２．０１分。
【０３４８】
実施例２３：１−（４−ブロモフェニル）−２−クロロ−７−ヒドロキシ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル
【化９８】
2013504537.tif 000123
方法Ａ：ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のエチル１−（４−ブロモフェニル）−５−クロロ−３−［（シアノアセチル）アミノ］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（中間体１０）（５．６６ｇ、１３．７８ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（０．６６２ｇ、１６．５４ｍｍｏｌ）を加えた。水素発生を停止した後、反応混合物を５０℃にて２時間攪拌した。水素化ナトリウム（１．２当量）を再度、２回加え、混合物を５０℃にて一晩攪拌した。次いで混合物を室温にて２日間攪拌し、その後、１Ｎ  ＨＣｌでクエンチした。反応混合物をＥｔＯＡｃに溶解し、有機層を真空中で濃縮した。固体をＥｔＯＡｃ中で粉砕し、濾過した。次いで生成物を、濾液と共にＩｓｃｏ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ上で精製した。試料を１２０ｇのＡＩＴシリカ（Ｓｉ）カラムに負荷し、次いで精製をＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １００／０から８０／２０勾配を用いて実施した。適切な画分を合わせ、真空中で濃縮して、必要な生成物（２．７ｇ、７０％収率）を橙色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｈｚ）δ１１．６０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．３０（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：３６４，３６６；Ｒｔ：２．５５分。
【０３４９】
方法Ｂ：ＴＨＦ（５０ｍｌ）中のエチル１−（４−ブロモフェニル）−５−クロロ−３−［（シアノアセチル）アミノ］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（中間体１０）（２．６ｇ、６．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（油中に６０％の懸濁液、０．３０４ｇ、７．６０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４５℃にて５４時間攪拌し、冷却後、水を加え、ｐＨが１になるまで１Ｎ  ＨＣｌで酸性にした。生成物をＤＣＭで抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。ＣＨ３ＣＮ中での再結晶により、生成物である１−（４−ブロモフェニル）−２−クロロ−７−ヒドロキシ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル（８８０ｍｇ、２．２９３ｍｍｏｌ、３６．２％収率）をクリーム色の粉末として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：３６４，３６６；Ｒｔ：２．３７分。ＨＲＭＳ：Ｃ１４Ｈ８ＢｒＣｌＮ３Ｏ２  （Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：３６３．９４８８；実測値：３６３．９４６９；Ｒｔ：２．１９分。
【０３５０】
実施例２４：２−クロロ−７−ヒドロキシ−１−［２’−ヒドロキシ−３’−（メチルオキシ）−４−ビフェニル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル
【化９９】
2013504537.tif 000124
１，４−ジオキサン（５ｍＬ）／水（３ｍＬ）中の１−（４−ブロモフェニル）−２−クロロ−７−ヒドロキシ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル（実施例２３）（１５０ｍｇ、０．４１１ｍｍｏｌ）の溶液に、［２−ヒドロキシ−３−（メチルオキシ）フェニル］ボロン酸（８３ｍｇ、０．４９４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４０２ｍｇ、１．２３４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１．０ｍｇ、１．２３４μｍｏｌ）を加えた。反応槽を密封し、マイクロ波反応器中で２０分間、１６０℃まで加熱した。反応が完了するまで、［２−ヒドロキシ−３−（メチルオキシ）フェニル］ボロン酸（８３ｍｇ、０．４９４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１．０ｍｇ、１．２３４μｍｏｌ）を再度加え、反応槽を密封し、マイクロ波反応器中で２０分間、１６０℃まで加熱した。冷却後、反応混合物を抽出し、有機層を１Ｎ  ＨＣｌ溶液で洗浄し、蒸発させた。残渣を高温のＭｅＯＨ／ＣＨ３ＣＮ（８０／２０）混合物で溶解し、炭で処理し、濾過した。濾液を結晶化して、生成物である２−クロロ−７−ヒドロキシ−１−［２’−ヒドロキシ−３’−（メチルオキシ）−４−ビフェニルイル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル（５０ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ、２８．３％収率）を白色の粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ９．７４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．０２−６．８４（ｍ，３Ｈ），５．９４（ｓ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：４０８；Ｒｔ：２．６３分。ＨＲＭＳ：Ｃ２１Ｈ１５ＣｌＮ３Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：４０８．０７５１；実測値：４０８．０７６５；Ｒｔ：２．３４分。
【０３５１】
式（Ｉ）（式中、Ｒ３、Ｒ４およびＲ７は全てＨであり、Ｒ６はＣｌである）の実施例２５から２９を、適切なボロン酸を用いて実施例２３から実施例２４に関して記載したものと同様の方法によって調製した。
【化１００】
2013504537.tif 000125
【０３５２】
表１４
【表１４】
2013504537.tif 000126
【０３５３】
実施例３０：エチル７−ヒドロキシ−１−（２’−ヒドロキシ−４−ビフェニルイル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート
【化１０１】
2013504537.tif 000127
エタノール（４ｍＬ）／水（２ｍＬ）混合物中のエチル１−（４−ブロモフェニル）−７−ヒドロキシ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート（中間体６）（７５４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、（２−ヒドロキシフェニル）ボロン酸（４１４ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）、リン酸三カリウム（４２４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（３６．５ｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（１７．９５ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）の混合物をマイクロ波反応器中で加熱した。反応槽を密封し、１００℃まで最初に高温を用いて１５分間、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ中で加熱した。冷却後、水を加え、沈殿物を濾過し、得られた固体を飽和ＮＨ４Ｃｌ中で粉砕した。生成物を、Ｉｓｃｏ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ上でのクロマトグラフィーにより精製した。試料を１０ｇのＢｉｏｔａｇｅシリカ（Ｓｉ）カラムに負荷し、次いで精製を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １００／０から９０／１０を用いて実施した。適切な画分を合わせ、真空中で濃縮した。残渣をアセトニトリル中で粉砕して、エチル７−ヒドロキシ−１−（２’−ヒドロキシ−４−ビフェニルイル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート（１０ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ、１．２８１％収率）をクリーム色の粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｈｚ）δ１４．２０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１１．３８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．６５（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５５（ｍ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｍ，１Ｈ），６．１５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：３９１；Ｒｔ：２．７８分。ＨＲＭＳ：Ｃ２２Ｈ１９Ｎ２Ｏ５（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：３９１．１２９４；実測値：３９１．１２８３；Ｒｔ：２．５４分。
【０３５４】
式（Ｉ）（式中、Ｒ１はシアノであり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は、全てＨである）の実施例３１から３５を、適切なボロン酸を用いて実施例１から実施例２に関して記載したものと同様の方法によって調製した。
【化１０２】
2013504537.tif 000128
【０３５５】
表１５
【表１５】
2013504537.tif 000129
【０３５６】
実施例３６：１−（４−ブロモフェニル）−６−（４−フルオロフェニル）−７−ヒドロキシ−１，４−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−オン
【化１０３】
2013504537.tif 000130
エチル１−（４−ブロモフェニル）−３−｛［（４−フルオロフェニル）アセチル］アミノ｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（中間体１２）（１ｇ、２．２４６ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（３ｍＬ）に溶解し、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．５０４ｇ、４．４９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にて３０分間攪拌し、次いで１１０℃にて４時間加熱した。１Ｎ  ＨＣｌを加え、得られた固体を濾過し、溶離液としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １００／０から９０／１０を用いるＢｉｏｔａｇｅで精製して、１−（４−ブロモフェニル）−６−（４−フルオロフェニル）−７−ヒドロキシ−１，４−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−オン（２５０ｍｇ、０．６１４ｍｍｏｌ、２７．３％収率）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：３９９，４０１；Ｒｔ：２．７２分。ＨＲＭＳ：Ｃ１９Ｈ１３ＢｒＦＮ２Ｏ２  （Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：３９９．０１４４；実測値：３９９．０１６０；Ｒｔ：２．４０分。
【０３５７】
実施例３７：６−（４−フルオロフェニル）−７−ヒドロキシ−１−（２’−ヒドロキシ−４−ビフェニルイル）−１，４−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−オン
【化１０４】
2013504537.tif 000131
１，４−ジオキサン（５ｍＬ）および水（５ｍＬ）の混合物中の１−（４−ブロモフェニル）−６−（４−フルオロフェニル）−７−ヒドロキシ−１，４−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−オン（実施例３６）（１５０ｍｇ、０．３７６ｍｍｏｌ）の溶液に、（２−ヒドロキシフェニル）ボロン酸（１０４ｍｇ、０．７５１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２４５ｍｇ、０．７５１ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２ｍｇ、１．８７９μｍｏｌ）を加え、反応混合物を１００℃にて１５時間攪拌し、その後、蒸発させた。生成物をグアニジンカラム（ＳＰＥ）で濾過し、次いでｂｉｏｔａｇｅ（溶離液としてＤＣＭ  １００％からＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １００／０から９０／１０）を用いて精製した。適切な画分を合わせ、減圧下で濃縮して、６−（４−フルオロフェニル）−７−ヒドロキシ−１−（２’−ヒドロキシ−４−ビフェニルイル）−１，４−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−オン（１０ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ、６．１３％収率）を茶色の固体として得た。ＨＲＭＳ：Ｃ２５Ｈ１６ＦＮ２Ｏ３（Ｍ−Ｈ）−の計算値：４１１．１１４５；実測値：４１１．１１７５；Ｒｔ：２．４０分。
【０３５８】
実施例３８：１−（４−ブロモフェニル）−７−ヒドロキシ−６−［４−（メチルオキシ）フェニル］−１，４−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−オン
【化１０５】
2013504537.tif 000132
エチル１−（４−ブロモフェニル）−３−（｛［４−（メチルオキシ）フェニル］アセチル｝アミノ）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（中間体１４）（７３０ｍｇ、１．５９６ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（２ｍＬ）に溶解し、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３５８ｍｇ、３．１９ｍｍｏｌ）を室温にて加えた。次いで混合物を１００℃にて一晩攪拌し、その後、１Ｎ  ＨＣｌでクエンチした。得られた固体を濾過し、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４上でのクロマトグラフィーにより精製した。試料を５０ｇのＢｉｏｔａｇｅシリカ（Ｓｉ）カラムに負荷し、次いで精製を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １００／０から９０／１０を用いて実施した。適切な画分を合わせ、真空中で濃縮して、１−（４−ブロモフェニル）−７−ヒドロキシ−６−［４−（メチルオキシ）フェニル］−１，４−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−オン（５０ｍｇ、７％収率）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：４１１，４１３；Ｒｔ：２．７１分。ＨＲＭＳ：Ｃ２０Ｈ１６ＢｒＮ２Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：４１１．０３４４；実測値：４１１．０３７９；Ｒｔ：２．５１分。
【０３５９】
実施例３９：４−［７−ヒドロキシ−１−（２’−ヒドロキシ−４−ビフェニルイル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル］ベンゾニトリル
【化１０６】
2013504537.tif 000133
１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の４−［１−（４−ブロモフェニル）−７−ヒドロキシ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル］ベンゾニトリル（中間体１６）（２００ｍｇ、０．４９２ｍｍｏｌ）および（２−ヒドロキシフェニル）ボロン酸（８１ｍｇ、０．５９１ｍｍｏｌ）の溶液に、水（１ｍＬ）中のＣｓ２ＣＯ３（４８１ｍｇ、１．４７７ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。混合物を窒素でパージし、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１１．３８ｇ、９．８５μｍｏｌ）を加えた。反応槽を密封し、１３０℃にて２０分間、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ中で加熱した。反応混合物を濃縮し、得られた油を水中、次いでＭｅＯＨ中で粉砕した。濾過後、固体を減圧下で乾燥して、４−［７−ヒドロキシ−１−（２’−ヒドロキシ−４−ビフェニルイル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル］ベンゾニトリル（１０ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ、４．３６％収率）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：４２０；Ｒｔ：２．４２分。ＨＲＭＳ：Ｃ２６Ｈ１７Ｎ３Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：４２０．１３４８；実測値：４２０．１３０７；Ｒｔ：２．２３分。
【０３６０】
実施例４０：７−ヒドロキシ−１−（２’−ヒドロキシ−４−ビフェニルイル）−６−フェニル−１，４−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−オン
【化１０７】
2013504537.tif 000134
１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の１−（４−ブロモフェニル）−７−ヒドロキシ−６−フェニル−１，４−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−オン（中間体１８）（２００ｍｇ、０．５２５ｍｍｏｌ）および（２−ヒドロキシフェニル）ボロン酸（８７ｍｇ、０．６３０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（５１３ｍｇ、１．５７４ｍｍｏｌ）水溶液（１ｍＬ）を加えた。混合物を窒素でパージし、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１０ｍｇ、８．６５μｍｏｌ）を加えた。反応槽を密封し、１３０℃にて２０分間、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ中で加熱し、その後、減圧下で濃縮した。水を加え、固体を濾過し、捨てた。水相を減圧下で濃縮し、ＭｅＯＨを加え、溶液を加熱し、次いで濾過した。有機相を濃縮し、少量のＭｅＯＨを加え、次いで生成物を濾過し、減圧下で乾燥して、７−ヒドロキシ−１−（２’−ヒドロキシ−４−ビフェニルイル）−６−フェニル−１，４−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−オン（３６ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ、１７．０５％収率）を薄茶色の固体として得た。ＬＣＭＳ：  （Ｍ＋Ｈ）＋：３９５；Ｒｔ：２．５８分。ＨＲＭＳ：Ｃ２５Ｈ１９Ｎ２Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：３９５．１３９６；実測値：３９５．１４１８；Ｒｔ：２．３７分。
【０３６１】
実施例４１：エチル４−（６−シアノ−７−ヒドロキシ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）ベンゾエート
【化１０８】
2013504537.tif 000135
乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のエチル３−［（シアノアセチル）アミノ］−１−｛４−［（エチルオキシ）カルボニル］フェニル｝−１Ｈ−ピロロ−２−カルボキシレート（中間体１４３）（２５０ｍｇ、０．６７７ｍｍｏｌ）の溶液に、室温にて窒素下で、水素化ナトリウム（油中に６０％の懸濁液、６２．３ｍｇ、１．５５７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃にて３６時間攪拌し、その後、水を加えた。１Ｎ  ＨＣｌで酸性化した後、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させて、ＭｅＯＨ中での結晶化の後、エチル４−（６−シアノ−７−ヒドロキシ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）ベンゾエート（２１０ｍｇ、０．５８５ｍｍｏｌ、８６％収率）を白色の粉末として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：３２４；Ｒｔ：２．０８分。ＨＲＭＳ：Ｃ１７Ｈ１４Ｎ３Ｏ４  （Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：３２４．０９８４；実測値：３２４．０９６４；Ｒｔ：１．９５分。
【０３６２】
実施例４２：７−ヒドロキシ−１−［４−（メチルオキシ）フェニル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル
【化１０９】
2013504537.tif 000136
室温にて、ＴＨＦ（２ｍＬ）中のエチル３−［（シアノアセチル）アミノ］−１−［４−（メチルオキシ）フェニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（中間体５６）（１８０ｍｇ、０．５５０ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（油中に６０％の懸濁液、３３．０ｍｇ、０．８２５ｍｍｏｌ）を一度に加えた。水素の発生が停止した後、反応混合物を１８時間、還流まで攪拌し、その後、冷却し、ＭｅＯＨでクエンチした。濃縮乾固した後、橙色の残渣を１Ｎ  ＮａＯＨ中で再結晶して（高温の場合、濾過を用いる）、７−ヒドロキシ−１−［４−（メチルオキシ）フェニル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル（４５ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ、２９．１％収率）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：２８２；Ｒｔ：１．９２分。ＨＲＭＳ：Ｃ１５Ｈ１０Ｎ３Ｏ３  （Ｍ−Ｈ）−の計算値：２８０．０７２２；実測値：２８０．０７２９；Ｒｔ：１．７６分。
【０３６３】
実施例４３：１−（４−ブロモフェニル）−７−ヒドロキシ−１，４−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−オン
【化１１０】
2013504537.tif 000137
エチル１−（４−ブロモフェニル）−７−ヒドロキシ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート（中間体６）（３１ｇ、８２．２ｍｍｏｌ）を、１２０℃にて一晩、２Ｎ  ＫＯＨ溶液（４００ｍＬ）中で攪拌し、その後、１Ｎ  ＨＣｌでクエンチした。得られた固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥して、所望の生成物である１−（４−ブロモフェニル）−７−ヒドロキシ−１，４−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−オン（２５ｇ、１００％収率）を得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：３０５，３０７；Ｒｔ：１．６２分。
【０３６４】
式（Ｉ）（式中、Ｒ１はＣＮであり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は全てＨである）の実施例４４から４７を、適切なボロン酸を用いて実施例１から実施例２に関して記載したものと同様の方法によって調製した。
【化１１１】
2013504537.tif 000138
【０３６５】
表１６
【表１６】
2013504537.tif 000139
【０３６６】
実施例４８：７−ヒドロキシ−５−オキソ−１−［４−（３−チエニル）フェニル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル
【化１１２】
2013504537.tif 000140
２５０ｍＬの丸底フラスコ中で、７−ヒドロキシ−５−オキソ−１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル（中間体５８）（３００ｍｇ、０．７９５ｍｍｏｌ）、３−ブロモチオフェン（２５９ｍｇ、１．５９１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１８．３８ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（７７７ｍｇ、２．３８６ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）／水（１０．００ｍＬ）／エタノール（１ｍＬ）の混合物中で混合して、橙色の溶液を得た。反応混合物を１２０℃にて１８時間攪拌し、その後、真空中で濃縮し、水に注ぎ、酸性にして、沈殿物を得た。高温のＣＨ３ＣＮ中での粉砕により、７−ヒドロキシ−５−オキソ−１−［４−（３−チエニル）フェニル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル（１５０ｍｇ、０．４５０ｍｍｏｌ、５６．６％収率）をクリーム色の粉末として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：３３４；Ｒｔ：２．６３分。ＨＲＭＳ：Ｃ１８Ｈ１２Ｎ３Ｏ２Ｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：３３４．０６５０；実測値：３３４．０６７１；Ｒｔ：２．１５分。
【０３６７】
式（Ｉ）（式中、Ｒ１はＣＮであり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は全てＨである）の実施例４９から５５を、適切なヘテロアリールブロミドを用いて中間体５８から実施例４８に関して記載したものと同様の方法によって調製した。
【化１１３】
2013504537.tif 000141
【０３６８】
表１７
【表１７】
2013504537.tif 000142
【０３６９】
実施例５６：７−ヒドロキシ−５−オキソ−１−［４−（１Ｈ−ピロール−２−イル）フェニル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル
【化１１４】
2013504537.tif 000143
１，４−ジオキサン（２．５ｍＬ）／水（１．５ｍＬ）の混合物中の１−（４−ブロモフェニル）−７−ヒドロキシ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル（実施例１）（１５０ｍｇ、０．４５４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２６．３ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（４４４ｍｇ、１．３６３ｍｍｏｌ）および（１−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−１Ｈ−ピロール−２−イル）ボロン酸（１２８ｍｇ、０．６０６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、マイクロ波オーブンＢｉｏｔａｇｅ  ｉｎｉｔｉａｔｏｒ中で１５０℃にて１５分間、攪拌した。混合物をＤＭＦ中で可溶化し、ＳＰＥグアニジンカラムで濾過した。次いで濾液を蒸発させ、Ｉｓｃｏ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ  ＲＦ上でのクロマトグラフィーにより精製した。試料を２５ｇのＢｉｏｔａｇｅシリカ（Ｓｉ）カラムに負荷し、次いで精製を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １００／０から４０／６０勾配を用いて実施した。適切な画分を合わせ、真空中で濃縮して、必要な生成物である７−ヒドロキシ−５−オキソ−１−［４−（１Ｈ−ピロール−２−イル）フェニル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル（３０ｍｇ、１６％収率）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：３１７；Ｒｔ：２．５８分。ＨＲＭＳ：Ｃ１８Ｈ１１Ｎ４Ｏ２  （Ｍ−Ｈ）−の計算値：３１５．０８８２；実測値：３１５．０８７３；Ｒｔ：２．０１分。
【０３７０】
式（Ｉ）（式中、Ｒ１はＣＮであり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は全てＨである）の実施例５７および５８を、適切なボロン酸を用いて実施例１から実施例２に関して記載したものと同様の方法によって調製した。
【化１１５】
2013504537.tif 000144
【０３７１】
表１８
【表１８】
2013504537.tif 000145
【０３７２】
式（Ｉ）（式中、Ｒ１はＣＮであり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は全てＨである）の実施例５９を、適切なヘテロアリールブロミドを用いて中間体５８から実施例４８に関して記載したものと同様の方法によって調製した。
【化１１６】
2013504537.tif 000146
【０３７３】
表１９
【表１９】
2013504537.tif 000147
【０３７４】
式（Ｉ）（式中、Ｒ１はＣＮであり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は全てＨである）の実施例６０から６５を、適切なボロン酸を用いて実施例１から実施例２に関して記載したものと同様の方法によって調製した。
【化１１７】
2013504537.tif 000148
【０３７５】
表２０
【表２０】
2013504537.tif 000149
【０３７６】
式（Ｉ）（式中、Ｒ１はＣＮであり、Ｒ３、Ｒ４およびＲ７は全てＨであり、Ｒ６はＣｌである）の実施例６６を、適切なボロン酸を用いて実施例２３から実施例２４に関して記載したものと同様の方法によって調製した。
【化１１８】
2013504537.tif 000150
【０３７７】
表２１
【表２１】
2013504537.tif 000151
【０３７８】
式（Ｉ）（式中、Ｒ１はＣＮであり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は全てＨである）の実施例６７および６８を、適切なボロン酸を用いて実施例１から実施例２に関して記載したものと同様の方法によって調製した。
【化１１９】
2013504537.tif 000152
【０３７９】
表２２
【表２２】
2013504537.tif 000153
【０３８０】
式（Ｉ）（式中、Ｒ１はＣＮであり、Ｒ３、Ｒ４およびＲ７は全てＨであり、Ｒ６はＣｌである）の実施例６９および７０を、適切なボロン酸を用いて実施例２３から実施例２４に関して記載したものと同様の方法によって調製した。
【化１２０】
2013504537.tif 000154
【０３８１】
表２３
【表２３】
2013504537.tif 000155
【０３８２】
式（Ｉ）（式中、Ｒ１はＣＮであり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は全てＨである）の実施例７１および７２を、適切なボロン酸を用いて実施例１から実施例２に関して記載したものと同様の方法によって調製した。
【化１２１】
2013504537.tif 000156
【０３８３】
表２４
【表２４】
2013504537.tif 000157
【０３８４】
実施例７３：２−クロロ−７−ヒドロキシ−５−オキソ−１−［４−（３−チエニル）フェニル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル
【化１２２】
2013504537.tif 000158
ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中のエチル５−クロロ−３−［（シアノアセチル）アミノ］−１−［４−（３−チエニル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（中間体６８）（１２０ｍｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（油中に６０％の懸濁液、５８．０ｍｇ、１．４５０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を還流にて５時間攪拌し、その後、ＭｅＯＨを、過剰のＮａＨをクエンチするために加えた。溶媒を乾燥するまで蒸発させて、粗混合物を水に注ぎ、１Ｎ  ＨＣｌ溶液でｐＨ５まで酸性にした。沈殿物を濾過し、高温のＭｅＯＨ中で粉砕して、２−クロロ−７−ヒドロキシ−５−オキソ−１−［４−（３−チエニル）フェニル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル（６０ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ、５６．３％収率）をクリーム色の粉末として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：３６８；Ｒｔ：５．２５分。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ，３００ＭＨｚ）δ８．０１（ｍ，１Ｈ），７．８３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．６７（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．３１（ｓ，１Ｈ）。ＨＲＭＳ：Ｃ１８Ｈ１１ＣｌＮ３Ｏ２Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：３６８．０２６０；実測値：３６８．０２９２；Ｒｔ：２．９６分。
【０３８５】
式（Ｉ）（式中、Ｒ１はＣＮであり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は全てＨである）の実施例７４を、適切なボロン酸を用いて実施例１から実施例２に関して記載したものと同様の方法によって調製した。
【化１２３】
2013504537.tif 000159
【０３８６】
表２５
【表２５】
2013504537.tif 000160
【０３８７】
実施例７５：７−ヒドロキシ−１−［４−（２−ヒドロキシ−３−ピリジニル）フェニル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル
【化１２４】
2013504537.tif 000161
０℃にてＤＣＭ（３０ｍＬ）中の７−ヒドロキシ−１−｛４−［２−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］フェニル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル（実施例７２）（１４０ｍｇ、０．３９１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＢＢｒ３（１．１７２ｍＬ、ＤＣＭ中に１Ｍ、１．１７２ｍｍｏｌ）を加えた。反応を室温にて２４時間攪拌し、その後、ＥｔＯＨ（３０ｍｌ）で慎重にクエンチした。次いで水（１０ｍｌ）を加え、混合物を還流まで４８時間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を濾過し、アセトニトリルで洗浄した。ジエチルエーテル中で粉砕し、乾燥して、７−ヒドロキシ−１−［４−（２−ヒドロキシ−３−ピリジニル）フェニル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル（１２０ｍｇ、０．３４９ｍｍｏｌ、８９％収率）をクリーム色の粉末として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：３４５；Ｒｔ：３．１８分。ＨＲＭＳ：Ｃ１９Ｈ１１Ｎ４Ｏ３（Ｍ−Ｈ）−の計算値：３４３．０８３１；実測値：３４３．０８３３；Ｒｔ：１．６４分。
【０３８８】
式（Ｉ）（式中、Ｒ１はＣＮであり、Ｒ３、Ｒ４およびＲ７は全てＨであり、Ｒ６はＣｌである）の実施例７６および７７を、適切なボロン酸を用いて実施例２３から実施例２４に関して記載したものと同様の方法によって調製した。
【化１２５】
2013504537.tif 000162
【０３８９】
表２６
【表２６】
2013504537.tif 000163
【０３９０】
実施例７８：１−［４−（２−フラニル）フェニル］−７−ヒドロキシ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル
【化１２６】
2013504537.tif 000164
ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中のエチル３−［（シアノアセチル）アミノ］−１−［４−（２−フラニル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（中間体６９）（３００ｍｇ、０．８２６ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（油中に６０％の懸濁液、３３ｍｇ、０．８２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を還流にて５時間攪拌し、その後、ＭｅＯＨを、過剰のＮａＨをクエンチするために加えた。溶媒を乾燥するまで蒸発させて、粗混合物を水に注ぎ、１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ５まで酸性にした。沈殿物を濾過し、高温のＣＨ３ＣＮ中で粉砕して、１−［４−（２−フラニル）フェニル］−７−ヒドロキシ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル（２５０ｍｇ、０．７８８ｍｍｏｌ、９５％収率）をクリーム色の粉末として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：３１８；Ｒｔ：４．４６分。
【０３９１】
実施例７９：７−ヒドロキシ−２−メチル−５−オキソ−１−［４−（３−チエニル）フェニル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル
【化１２７】
2013504537.tif 000165
ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中のエチル３−［（シアノアセチル）アミノ］−５−メチル−１−［４−（３−チエニル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（１３０ｍｇ、０．３３０ｍｍｏｌ）（中間体７０）の溶液に、水素化ナトリウム（油中に６０％の懸濁液、３９．６ｍｇ、０．９９１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を還流にて５時間攪拌し、その後、ＭｅＯＨを、過剰のＮａＨをクエンチするために加えた。溶媒を乾燥するまで蒸発させ、粗混合物を水に注ぎ、１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ５まで酸性にした。沈殿物を濾過し、高温のＣＨ３ＣＮ中で粉砕して、７−ヒドロキシ−２−メチル−５−オキソ−１−［４−（３−チエニル）フェニル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル（９０ｍｇ、０．２５９ｍｍｏｌ、７８％収率）をクリーム色の粉末として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：３４８；Ｒｔ：４．９５分。ＨＲＭＳ：Ｃ１９Ｈ１２Ｎ３Ｏ２Ｓ（Ｍ−Ｈ）−の計算値：３４６．０６５０；実測値：３４６．０６１６；Ｒｔ：２．２７分。
【０３９２】
式（Ｉ）（式中、Ｒ１は（４−シアノフェニル）であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は全てＨである）の実施例８０から８２を、１１０℃にてジオキサン／水中の適切なボロン酸を用いて中間体１６から実施例３９に関して記載したものと同様の方法により調製した。
【化１２８】
2013504537.tif 000166
【０３９３】
表２７
【表２７】
2013504537.tif 000167
【０３９４】
式（Ｉ）（式中、Ｒ１はＣＮであり、Ｒ３、Ｒ４およびＲ７は全てＨであり、Ｒ６はＣｌである）の実施例８３および８４を、適切なボロン酸を用いて実施例２３から実施例２４に関して記載したものと同様の方法によって調製した。
【化１２９】
2013504537.tif 000168
【０３９５】
表２８
【表２８】
2013504537.tif 000169
【０３９６】
式（Ｉ）（式中、Ｒ１はシアノであり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は全てＨである）の実施例８５および８６を、適切なボロン酸を用いて実施例１から実施例２に関して記載したものと同様の方法によって調製した。
【化１３０】
2013504537.tif 000170
【０３９７】
表２９
【表２９】
2013504537.tif 000171
【０３９８】
式（Ｉ）（式中、Ｒ１はＣＮであり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は全てＨである）の実施例８７から９２を、適切なヘテロアリールブロミドを用いて中間体５８から実施例４８に関して記載したものと同様の方法によって調製した。
【化１３１】
2013504537.tif 000172
【０３９９】
表３０
【表３０】
2013504537.tif 000173
【０４００】
実施例９３：２−クロロ−１−［２’−フルオロ−６’−（メチルオキシ）−４−ビフェニルイル］−７−ヒドロキシ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル
【化１３２】
2013504537.tif 000174
エチル５−クロロ−３−［（シアノアセチル）アミノ］−１−［２’−フルオロ−６’−（メチルオキシ）−４−ビフェニルイル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（中間体７３）（２４０ｍｇ、０．５２６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）に溶解し、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＴＨＦ中に１Ｍ、１．０５３ｍＬ、１．０５３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃にて２分間攪拌し、１Ｎ  ＨＣｌを加えた。得られた固体を濾過し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １００／０から９０／１０で溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、２−クロロ−１−［２’−フルオロ−６’−（メチルオキシ）−４−ビフェニルイル］−７−ヒドロキシ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル（９０ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ、４１．７％収率）をベージュ色の固体として得た。ＨＲＭＳ：Ｃ２１Ｈ１４ＣｌＦＮ３Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：４１０．０７０８；実測値：４１０．０７１３；Ｒｔ：２．５０分。
【０４０１】
実施例９４：７−ヒドロキシ−１−［４−（５−メチル−２−チエニル）フェニル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル
【化１３３】
2013504537.tif 000175
１−（４−ブロモフェニル）−７−ヒドロキシ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル（実施例１）（２００ｍｇ、０．６０６ｍｍｏｌ）、｛２’，６’−ビス［（１−メチルエチル）オキシ］−２−ビフェニルイル｝（ジシクロヘキシル）ホスファン（１１．３１ｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）、カリウム２−メチル−５−チオフェントリフルオロボレート（２４７ｍｇ、１．２１２ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２．７２ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（４９３ｍｇ、１．５１５ｍｍｏｌ）を、エタノール（２ｍＬ）、ＤＭＦ（２ｍＬ）および水（１ｍＬ）中で混合した。反応槽を密封し、１２０℃まで１５分間、マイクロ波反応器中で加熱した。反応混合物をＤＭＦに溶解し、ＤＭＦ／ＭｅＯＨ（１／１）で溶離するＳＰＥグアニジンカラムで濾過した。濾液を乾燥するまで蒸発させ、残渣を、水および１Ｎ  ＨＣｌで処理し、次いで濾過した。乾燥後、得られた固体を高温のＥｔＯＨ中で粉砕し、次いで濾過して、７−ヒドロキシ−１−［４−（５−メチル−２−チエニル）フェニル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル（４２ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ、２０％収率）を灰色の粉末として得た。ＨＲＭＳ：Ｃ１９Ｈ１２Ｎ３Ｏ２Ｓ（Ｍ−Ｈ）−の計算値：３４６．０６５０；実測値：３４６．０６１６。Ｒｔ：２．４４分。
【０４０２】
実施例９５：５−［４−（２−クロロ−６−シアノ−７−ヒドロキシ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）フェニル］−２−チオフェンスルホンアミド
【化１３４】
2013504537.tif 000176
エチル５−クロロ−３−［（シアノアセチル）アミノ］−１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（中間体７６）（１５０ｍｇ、０．３２８ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−２−チオフェンスルホンアミド（１５９ｍｇ、０．６５５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３２０ｍｇ、０．９８３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（３．７９ｍｇ、３．２８μｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（４ｍＬ）、水（１ｍＬ）を含む密封管中で混合した。反応槽を密封し、１２０℃まで（３×５分）間、マイクロ波反応器中で加熱した。次いで反応混合物を濾過し、得られた固体を、１Ｎ  ＨＣｌおよびＣＨ３ＣＮ中で連続して粉砕して、５−［４−（２−クロロ−６−シアノ−７−ヒドロキシ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）フェニル］−２−チオフェンスルホンアミド（５０ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ、３４．１％収率）をクリーム色の粉末として得た。ＨＲＭＳ：Ｃ１８Ｈ１０ＣｌＮ４Ｏ４Ｓ２（Ｍ−Ｈ）−の計算値：４４４．９８３２；実測値：４４４．９８３９．Ｒｔ：２．０３分。
【０４０３】
式（Ｉ）（式中、Ｒ１はＣＮであり、Ｒ３、Ｒ４およびＲ７は全てＨであり、Ｒ６はＣｌである）の実施例９６を、適切なブロモ導体を用いて中間体７６から実施例９５に関して記載したものと同様の方法によって調製した。
【化１３５】
2013504537.tif 000177
【０４０４】
表３１
【表３１】
2013504537.tif 000178
【０４０５】
実施例９７：４−［４−（２−クロロ−６−シアノ−７−ヒドロキシ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）フェニル］−２−チオフェンカルボキシアミド
【化１３６】
2013504537.tif 000179
ＤＭＳＯ（６００μＬ）中のエチル５−クロロ−３−［（シアノアセチル）アミノ］−１−［４−（５−シアノ−３−チエニル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（中間体７７）（１２０ｍｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＴＨＦ中に１Ｍ、５４７μＬ、０．５４７ｍｍｏｌ）を滴下した。黄色の反応混合物を室温にて３０分間攪拌した。水を混合物に加え、その後、ｐＨ１まで１Ｎ  ＨＣｌで酸性にした。残渣をＤＣＭで粉砕した。得られた固体を濾過し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９／１）で洗浄して、４−［４−（２−クロロ−６−シアノ−７−ヒドロキシ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）フェニル］−２−チオフェンカルボキシアミド（１７ｍｇ、１４％収率）をベージュ色の粉末として得た。ＨＲＭＳ：Ｃ１９Ｈ１０ＣｌＮ４Ｏ３Ｓ（Ｍ−Ｈ）−の計算値：４０９．０１６２；実測値：４０９．０１３６；Ｒｔ：１．９１分。
【０４０６】
式（Ｉ）（式中、Ｒ１はＣＮであり、Ｒ３、Ｒ４およびＲ７は全てＨである）の実施例９８から１１８を、適切な中間体から実施例９７に関して記載したものと同様の方法によって調製した。
【化１３７】
2013504537.tif 000180
【０４０７】
表３２
【表３２−１】
2013504537.tif 000181
【表３２−２】
2013504537.tif 000182
【表３２−３】
2013504537.tif 000183
【表３２−４】
2013504537.tif 000184
【０４０８】
実施例１１９：２−クロロ−１−（２’−クロロ−６’−ヒドロキシ−４−ビフェニルイル）−７−ヒドロキシ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル
【化１３８】
2013504537.tif 000185
２−クロロ−１−［２’−クロロ−６−（メチルオキシ）−４−ビフェニルイル］−７−ヒドロキシ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル（実施例１０４）（１５０ｍｇ、０．３５２ｍｍｏｌ）およびＢＢｒ３（ＤＣＭ中に１Ｍ、０．３５２ｍＬ、０．３５２ｍｍｏｌ）を、無水ＤＣＭ（５ｍＬ）中で混合した。反応槽を密封し、８０℃まで１０分間、ｂｉｏｔａｇｅ  ｉｎｉｔｉａｔｏｒ中で加熱した。水（２ｍＬ）を反応混合物に加えた。得られた固体を濾過し、ｉＰｒ２Ｏで洗浄し、乾燥した。生成物をＭＤＡＰによって精製して、２−クロロ−１−（２’−クロロ−６’−ヒドロキシ−４−ビフェニルイル）−７−ヒドロキシ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル（１２ｍｇ、８％収率）を白色の粉末として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：４１２；Ｒｔ：２．７０分。
【０４０９】
実施例１２０：２−クロロ−７−ヒドロキシ−１−（２’−ヒドロキシ−５’−メチル−４−ビフェニルイル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル
【化１３９】
2013504537.tif 000186
２−クロロ−７−ヒドロキシ−１−［５’−メチル−２’−（メチルオキシ）−４−ビフェニルイル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル（中間体９５）（２１０ｍｇ、０．５１７ｍｍｏｌ）およびＢＢｒ３（ＤＣＭ中に１Ｍ、２．０７ｍＬ、２．０７ｍｍｏｌ）を、無水ＤＣＭ（５ｍＬ）中で混合した。反応槽を密封し、８０℃まで１０分間、ｂｉｏｔａｇｅ  ｉｎｉｔｉａｔｏｒ中で加熱した。水を加え、得られたものを濾過し、ｉＰｒ２Ｏで洗浄し、乾燥して、生成物である２−クロロ−７−ヒドロキシ−１−（２’−ヒドロキシ−５’−メチル−４−ビフェニルイル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル（８０ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ、３７．５％収率）を茶色の粉末として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：３９２；Ｒｔ：２．６５分。ＨＲＭＳ：Ｃ２１Ｈ１５ＣｌＮ３Ｏ３  （Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：３９２．０８０２；実測値：３９２．０７９９；Ｒｔ：２．４３分。
【０４１０】
実施例１２１：２−クロロ−６−（２−フルオロフェニル）−７−ヒドロキシ−１−［４−（メチルオキシ）フェニル］−１，４−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−オン
【化１４０】
2013504537.tif 000187
ＫＨＭＤＳ（トルエン中に０．５Ｍ、４ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を、５０℃にてアルゴン下で、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のエチル５−クロロ−３−｛［（２−フルオロフェニル）アセチル］アミノ｝−１−［４−（メチルオキシ）フェニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（中間体９６）（３００ｍｇ、０．６９６ｍｍｏｌ）の溶液に滴下した。反応混合物を５分間攪拌し、その後、ＡｃＯＨでクエンチし、濃縮乾固した。得られた固体を高温のＥｔＯＨ中で粉砕し、濾過し、乾燥して、２−クロロ−６−（２−フルオロフェニル）−７−ヒドロキシ−１−［４−（メチルオキシ）フェニル］−１，４−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−オン（５６ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ、２０．９％収率）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：３８５；Ｒｔ：２．５０分。
【０４１１】
式（Ｉ）（式中、Ｒ３およびＲ７は両方Ｈである）の実施例１２２から１５５を、適切な中間体を用いて実施例１２１に関して記載したものと同様の方法によって調製した。
【化１４１】
2013504537.tif 000188
【０４１２】
表３３
【表３３−１】
2013504537.tif 000189
【表３３−２】
2013504537.tif 000190
【表３３−３】
2013504537.tif 000191
【表３３−４】
2013504537.tif 000192
【表３３−５】
2013504537.tif 000193
【０４１３】
実施例１５６：１−（４−アセチルフェニル）−２−クロロ−７−ヒドロキシ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル
【化１４２】
2013504537.tif 000194
９０℃まで加熱したＤＭＳＯ（６ｍＬ）中にエチル１−（４−アセチルフェニル）−５−クロロ−３−［（シアノアセチル）アミノ］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（中間体５５）（２．２６ｇ、６．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＴＨＦ中に１Ｍ、１２．０９ｍＬ、１２．０９ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を９０℃にて２分間攪拌し、その後、１Ｎ  ＨＣｌでクエンチした。得られた固体を濾過し、乾燥して、１−（４−アセチルフェニル）−２−クロロ−７−ヒドロキシ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル（５ｍｇ、０．２％収率）を白色の固体として得た。ＨＲＭＳ：Ｃ１６Ｈ１４ＣｌＮ４Ｏ３［Ｍ＋ＮＨ４］＋の計算値：３４５．０７５５；実測値：３４５．０７８８；Ｒｔ：２．０１分。
【０４１４】
実施例１５７：Ｎ−［４−（２−クロロ−６−シアノ−７−ヒドロキシ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）フェニル］アセトアミド
【化１４３】
2013504537.tif 000195
０℃にて、ＴＨＦ（１０ｍＬ）／ＤＭＦ（２ｍＬ）混合物中の１−（４−アミノフェニル）−２−クロロ−７−ヒドロキシ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル（中間体１４０）（２００ｍｇ、０．６６５ｍｍｏｌ）の溶液に、５分で塩化アセチル（０．０４７ｍＬ、０．６６５ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を０℃にて１５分、次いで室温にて１時間攪拌し、真空中で濃縮し、ＥｔＯＡｃ中に取り、Ｈ２Ｏ、および飽和ＮａＣｌで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。黄色の油状残渣を高温のＣＨ３ＣＮで粉砕した。得られた固体を濾過し、ＣＨ３ＣＮ、ｉＰｒ２Ｏで洗浄して、生成物（４０ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ、１７％収率）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：３４３；Ｒｔ：１．８９分。
【０４１５】
実施例１５８：２−クロロ−７−ヒドロキシ−１−（４’−メチル−４−ビフェニルイル）−６−フェニル−１，４−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−オン
【化１４４】
2013504537.tif 000196
９０℃まで加熱したＤＭＳＯ（２ｍＬ）中のエチル５−クロロ−１−（４’−メチル−４−ビフェニルイル）−３−［（フェニルアセチル）アミノ］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（中間体１３２）（９６ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＴＨＦ中に１Ｍ、０．４０６ｍＬ、０．４０６ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を９０℃にて一晩攪拌し、その後、１Ｎ  ＨＣｌでクエンチした。得られた固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥した。次いで固体を高温の１Ｎ  ＮａＯＨ中で粉砕し、濃ＨＣｌで中和し、濾過し、乾燥して、２−クロロ−７−ヒドロキシ−１−（４’−メチル−４−ビフェニルイル）−６−フェニル−１，４−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−オン（２ｍｇ、４．６９μｍｏｌ、２％収率）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：４２７；Ｒｔ：３．４２分。
【０４１６】
式（Ｉ）（式中、Ｒ１はフェニルであり、Ｒ３、Ｒ４およびＲ７は全てＨであり、Ｒ６はＣｌである）の実施例１５９を、中間体１３１を用いて実施例１５８に関して記載したものと同様の方法によって調製した。
【化１４５】
2013504537.tif 000197
【０４１７】
表３４
【表３４】
2013504537.tif 000198
【０４１８】
実施例１６０：４−｛２−クロロ−７−ヒドロキシ−５−オキソ−１−［４−（３−チエニル）フェニル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル｝ベンズアミド
【化１４６】
2013504537.tif 000199
エタノール（３０ｍＬ）／水（５ｍＬ）中の４−｛２−クロロ−７−ヒドロキシ−５−オキソ−１−［４−（３−チエニル）フェニル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル｝ベンゾニトリル（実施例１５４）（２００ｍｇ、０．４５１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＯＨ（１２６ｍｇ、２．２５３ｍｍｏｌ）を加えた。反応槽を密封し、１００℃まで１時間、ｂｉｏｔａｇｅ  ｉｎｉｔｉａｔｏｒ中で加熱した。反応混合物を水で希釈し、沈殿物を濾過し、水、アセトニトリルおよびｉＰｒ２Ｏで連続して洗浄して、４−｛２−クロロ−７−ヒドロキシ−５−オキソ−１−［４−（３−チエニル）フェニル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル｝ベンズアミド（１０５ｍｇ、５％収率）をベージュ色の粉末として得た。ＨＲＭＳ：Ｃ２４Ｈ１７ＣｌＮ３Ｏ３Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：４６２．０６７９；実測値：４６２．０７１３；Ｒｔ：２．４１分。
【０４１９】
式（Ｉ）（式中、Ｒ３、Ｒ４およびＲ７は全てＨである）の実施例１６１および１６２を、実施例１６０に関して記載したものと同様の方法によって調製した。
【化１４７】
2013504537.tif 000200
【０４２０】
表３５
【表３５】
2013504537.tif 000201
【０４２１】
実施例１６３：２−クロロ−７−ヒドロキシ−１−［２’−ヒドロキシ−３’−（メチルオキシ）−４−ビフェニルイル］−６−フェニル−１，４−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−オン
【化１４８】
2013504537.tif 000202
室温にて、ＴＨＦ（１１０ｍＬ）中のエチル５−クロロ−１−［２’−ヒドロキシ−３’−（メチルオキシ）−４−ビフェニルイル］−３−［（フェニルアセチル）アミノ］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（中間体１３４）（３．３５ｇ、６．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＨＭＤＳ（ＴＨＦ中に１Ｍ、３３．２ｍＬ、３３．２ｍｍｏｌ）を加えた。次いで反応混合物を５０℃にて１時間攪拌し、その後、１Ｎ  ＨＣｌでクエンチした。水層をＤＣＭで抽出し、乾燥し、濃縮乾固した。残渣をＤＣＭに溶解し、ペンタンで沈殿させて、２−クロロ−７−ヒドロキシ−１−［２’−ヒドロキシ−３’−（メチルオキシ）−４−ビフェニルイル］−６−フェニル−１，４−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−オン（１．７７ｇ、５８％収率）をベージュ色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ１１．３１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．４９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．７７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３２−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．２０（ｍ，３Ｈ），７．００−６．８６（ｍ，３Ｈ），６．２６（ｓ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ）。
【０４２２】
式（Ｉ）（式中、Ｒ３、Ｒ４およびＲ７は全てＨである）の実施例１６４から１６８を、実施例１６３に関して記載したものと同様の方法によって調製した。
【化１４９】
2013504537.tif 000203
【０４２３】
表３６
【表３６−１】
2013504537.tif 000204
【表３６−２】
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【０４２４】
式（Ｉ）（式中、Ｒ３、Ｒ４およびＲ７は全てＨである）の実施例１６９を、実施例１６０に関して記載したものと同様の方法によって調製した。
【化１５０】
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【０４２５】
表３７
【表３７】
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【０４２６】
生物学的アッセイ
ＡＭＰＫ酵素アッセイ
ヒト組換えＡＭＰＫ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  ＃ＰＶ４６７３  ＆  ＃ＰＶ４６７５）を、ＦＲＥＴアッセイフォーマット（Ｚ’Ｌｙｔｅ−Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）において使用した。アッセイ条件は以下の通りである：Ｚ’Ｌｙｔｅキナーゼバッファー中にＡＴＰ  １００μＭ、ペプチド（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  ＃ＰＲ８６５０）２μＭ、１％最終ＤＭＳＯ。０．２〜０．８ｎｇのＡＭＰＫの添加により反応を開始し、３０℃にて１時間インキュベートする。開発試薬（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  ＃ＰＲ５１９４）と共に３０℃にてさらに１時間インキュベーションを実施する。次いでＦＲＥＴ信号を測定し、Ｚ’Ｌｙｔｅ所定の計算手順に従って「ペプチドリン酸化％」に変換する。化合物の評価を、濃度反応曲線を用いて実施する。最終データは、化合物条件と基礎条件との間の「ペプチドリン酸化％」の比を計算する「活性化％」で表す。代替として、ｐＥＣ２００（−Ｌｏｇ（２倍のＡＭＰＫ活性増加を導く化合物濃度））を、濃度反応曲線のフィッティングを介して生成する。全てのデータは少なくとも２つの独立した実験の平均である。
【０４２７】
実施例１から３４および３６から７６の化合物を上記のアッセイにおいて試験し、４．０より高いｐＥＣ２００値を与えた。
【０４２８】
一態様において、このアッセイにおいて試験した場合、本発明の化合物は、５．０以上のｐＥＣ２００値を与える。さらなる態様において、このアッセイにおいて試験した場合、本発明の化合物は、６．０以上のｐＥＣ２００値を与える。さらなる態様において、このアッセイにおいて試験した場合、本発明の化合物は、７．０以上のｐＥＣ２００値を与える。
【０４２９】
実施例３５および７７から１６９の化合物を上記のアッセイにおいて試験し、４．５より高い平均ｐＥＣ５０値を与えた。
【０４３０】
一態様において、このアッセイにおいて試験した場合、本発明の化合物は、５．０以上の平均ｐＥＣ５０値を与える。さらなる態様において、このアッセイにおいて試験した場合、本発明の化合物は、６．０以上の平均ｐＥＣ５０値を与える。さらなる態様において、このアッセイにおいて試験した場合、本発明の化合物は、７．０以上の平均ｐＥＣ５０値を与える。
【０４３１】
例えば、実施例の化合物５および７２は、それぞれ、５．８および５．６の平均ｐＥＣ２００値を与える。
【０４３２】
以下の化合物も調製し、上記のＡＭＰＫ活性についてのインビトロアッセイによって試験した場合、４未満の平均ｐＥＣ２００値または４．５未満のＰＥＣ５０値を示すことが見出された。
【０４３３】
【表３８−１】
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【表３８−２】
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【表３８−３】
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【表３８−４】
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【表３８−５】
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【国際調査報告】
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