(57)【要約】  本発明は、ＮＥＰ阻害剤またはそのプロドラッグ、とりわけｙ−アミノ−５−ビフェニル−ａ−メチルアルカン酸または酸エステル骨格を含むＮＥＰ阻害剤［例えば、Ｎ−（３−カルボキシル−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−（ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸エチルエステルまたはその塩］を製造するのに有用な中間体の新規な製造方法に関する。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（３）の化合物またはその塩の調製方法であって、
【化１６】
2013539462.tif 000017
（式中、
Ｒ１およびＲ２は、互いに独立に、水素または窒素保護基、例えばＢＯＣであり；
Ｒ３は、カルボキシル基またはエステル基、好ましくはカルボキシル基である）
前記方法は、式（１）の化合物またはその塩を遷移金属触媒と任意に塩基の存在下で反応させて、式（３）の化合物またはその塩を得ることを含む方法：
【化１７】
2013539462.tif 000018
（式中、
Ｒ１およびＲ２は、互いに独立に、水素または窒素保護基であり；
Ｒ３は、カルボキシル基またはエステル基、好ましくはカルボキシル基である）。
【請求項２】
前記遷移金属触媒がパラジウム（Ｐｄ）を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記遷移金属触媒がＰｄ（ＰＰｈ3）4である、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
Ｒ１が水素であり、Ｒ２がＢＯＣであり、Ｒ３がカルボキシル基である、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
請求項１から４のいずれか一項で定義された通りの式（３）の化合物またはその塩の製造を含む、Ｎ−（３−カルボキシル−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−（ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸エチルエステルまたはその塩の調製方法。
【請求項６】
請求項１から４のいずれか一項で定義された通りの式（３）の化合物またはその塩の製造を含む、Ｎ−（３−カルボキシル−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−（ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸、またはその塩、またはそのプロドラッグの調製方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＮＥＰ阻害剤またはそのプロドラッグ、とりわけγ−アミノ−δ−ビフェニル−α−メチルアルカン酸または酸エステルの骨格を含むＮＥＰ阻害剤の製造に有用な中間体の新規製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
心房性ナトリウム利尿因子（ＡＮＦ）とも呼ばれる内因性心房性ナトリウム利尿ペプチド（ＡＮＰ）は、哺乳動物において利尿、ナトリウム排泄増加および血管弛緩機能を有する。天然のＡＮＦペプチドは、中性エンドペプチダーゼ酵素（ＮＥＰ、ＥＣ３．４．２４．１１）に該当し、例えば、エンケファリンの代謝的不活性化の原因であるとも認識されている分解酵素によってとりわけ、代謝的に不活性化される。
【０００３】
当技術分野において、ビアリール置換ホスホン酸誘導体は、中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害剤として（例えば、哺乳動物におけるＡＮＦ−分解酵素の阻害剤として）有用であることが知られており、ＡＮＦが分解によってより活性の低い代謝産物になることを阻害することにより、哺乳動物におけるＡＮＦの利尿、ナトリウム排泄増加および血管拡張特性を延長および増強する。ＮＥＰ阻害剤は、したがって、中性エンドペプチダーゼ（ＥＣ３．４．２４．１１）の阻害対して応答性の状態および障害、特に、高血圧、浮腫および塩類貯留を含む腎不全、肺水腫、ならびに鬱血性心不全などの心血管障害の治療に関してとりわけ有用である。
【０００４】
ＮＥＰ阻害剤の調製方法は公知である。ＵＳ５２１７９９６には、中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害剤として、例えば、哺乳動物におけるＡＮＦ分解酵素の阻害剤として有用であるビアリール置換４−アミノ酪酸アミド誘導体が記載されている。ＵＳ５２１７９９６には、Ｎ−（３−カルボキシル−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−（ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸エチルエステルの調製が開示されている。前記化合物の調製では、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−（４Ｒ）−（ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−２−メチル−２−ブテン酸エチルエステルを、パラジウム／炭素の存在下で水素化する。ＷＯ２００９／０９０２５１は、化合物Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル（４Ｓ）−（ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−２−メチルブタン酸エチルエステルまたはその塩を調製するための反応経路に関するものであり、ここで、代わりの水素化ステップは、ＵＳ５２１７９９６で得られるものに比較して改善されたジアステレオ選択性を提供する。ＷＯ２００９／０９０２５１に記載の経路に欠かせない中間体は、式（１）の化合物またはその塩である：
【０００５】
【化１】
2013539462.tif 000002
（式中、Ｒ１およびＲ２は、互いに独立に、水素または窒素保護基であり、Ｒ３は、カルボキシル基またはエステル基、好ましくはカルボキシル基またはアルキルエステルである）。
【０００６】
ＷＯ２００９／０９０２５１によれば、式（１）の化合物を、式（２）の化合物またはその塩に変換することができる：
【０００７】
【化２】
2013539462.tif 000003
（式中、Ｒ１およびＲ２は、互いに独立に、水素または窒素保護基であり、Ｒ３は、カルボキシル基またはエステル基、好ましくはカルボキシル基またはアルキルエステルである）。例えばJournal of Medicinal Chemistry、1995年、38巻、1689頁に記載のように、式（２）の化合物を、ＮＥＰ阻害剤またはそのプロドラッグ、とりわけ、γ−アミノ−δ−ビフェニル−α−メチルアルカン酸または酸エステル骨格を含むＮＥＰ阻害剤、好ましくはＮ−（３−カルボキシル−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−（ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸エチルエステルの調製における中間体として使用することができる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明の目的は、本明細書に記載のように、式（１）の化合物から出発して、ＮＥＰ阻害剤またはそのプロドラッグを調製するための代替方法を提供することである。医薬品の合成で有用な中間体のための代替経路を開発することは、例えば、経済的意味で、技術的観点から、またはとりわけ大規模製造のために有利である方法を見出すことを意味する。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本明細書中で定義されるような式（２）に記載の化合物またはその塩を製造するための、本発明による新規な方法を、スキーム１に要約する。
【００１０】
【化３】
2013539462.tif 000004
【００１１】
スキーム１に示すように、セクションＡに記載の新規なステップを含む方法により、本明細書に記載の式（１）の化合物が、式（２）の化合物またはその塩に変換され、ここで、Ｒ１およびＲ２は、互いに独立に、水素または窒素保護基であり、Ｒ３は、カルボキシル基またはエステル基、好ましくはカルボキシル基またはアルキルエステルである。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本発明は、全体として、次のセクションを含む。
セクションＡ：式（１）の化合物の式（３）の化合物への変換
セクションＢ：実施例
【００１３】
本願において、１つのセクションで通常なされる説明は、別段の記載がない限り、他のセクションにも適用できることに留意されたい。本発明に記載の化合物に言及する場合、その言及は、その塩に対してもなされると解される。出発原料および手順の選択に応じて、化合物は、不斉炭素原子の数に応じて、可能な異性体の１つの形態で、またはその混合物として、例えば純粋な光学異性体として、またはラセミ化合物およびジアステレオマー混合物などの異性体混合物として存在することができる。
【００１４】
さらなる実施形態において、本発明は、Ｎ−（３−カルボキシル−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−（ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸エチルエステルまたはその塩の調製方法にも関し、本明細書に記載の方法により、前に定義した式（２）の化合物またはその塩を製造することを含む。セクションＡに記載の処理ステップも、本発明の実施形態である。
【００１５】
セクションＡ：式（１）の化合物の式（３）の化合物への変換
本発明は、式（３）の化合物またはその塩の調製方法に関し、
【００１６】
【化４】
2013539462.tif 000005
（式中、
Ｒ１およびＲ２は、互いに独立に、水素または窒素保護基、例えばｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）であり；
Ｒ３は、カルボキシル基またはエステル基、好ましくはカルボキシル基である）前記方法は、式（１）の化合物またはその塩を遷移金属触媒と任意に塩基の存在下で反応させて、式（３）の化合物またはその塩を得ることを含む：
【００１７】
【化５】
2013539462.tif 000006
（式中、
Ｒ１およびＲ２は、互いに独立に、水素または窒素保護基であり、
Ｒ３は、カルボキシル基またはエステル基、好ましくはカルボキシル基である）。
【００１８】
適切な塩基は、例えば、アミン（例えば、ジフェニルアミン、ジイソプロピルアミン、ジメチルアミン、またはイミダゾール、トリエチルアミン、ピリジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、ｉＰｒ2ＥｔＮ、または１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン）、アルカリ金属炭酸塩（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、または炭酸セシウム）、アルカリ土類金属炭酸塩（例えば、炭酸カルシウム、炭酸バリウム）、アルカリ金属炭酸水素塩（例えば、ＮａＨＣＯ3）、アルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム）、またはアルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化カルシウム）である。
【００１９】
好ましい実施形態において、本発明は、式（３ａ）の化合物またはその塩の調製方法に関し、
【００２０】
【化６】
2013539462.tif 000007
（式中、
Ｒ１およびＲ２は、互いに独立に、水素または窒素保護基、例えばＢＯＣであり；
Ｒ３は、カルボキシル基またはエステル基、好ましくはカルボキシル基である）前記方法は、式（１ａ）の化合物またはその塩を遷移金属触媒と反応させて、式（３ａ）の化合物またはその塩を得ることを含む：
【００２１】
【化７】
2013539462.tif 000008
（式中、
Ｒ１およびＲ２は、互いに独立に、水素または窒素保護基であり；
Ｒ３は、カルボキシル基またはエステル基、好ましくはカルボキシル基である）。
【００２２】
本明細書に記載の式（１）の化合物、好ましくは式（１ａ）の化合物を、本明細書に記載の式（３）、好ましくは式（３ａ）の化合物へ変換するのに適した遷移金属触媒としては、例えば、該遷移金属が周期表の第８、９または１０族から選択される触媒が挙げられる。遷移金属触媒は、例えば、ルテニウム（Ｒｕ）、ロジウム（Ｒｈ）、パラジウム（Ｐｄ）または白金（Ｐｔ）を含み、好ましくは、遷移金属触媒は、Ｐｄ／ＣまたはＰｄ（Ｐｈ3）4などのパラジウムである。さらに適切な遷移金属触媒は、例えば、参照により本明細書に組み込まれるＷＯ２００９／０９０２５１中のセクションＢ．３．３、Ｃ．２またはＤ．４に記載の触媒である。
【００２３】
一般用語：
前におよび以下で使用される一般的定義は、異なって定義されない限り、次の意味を有する：
用語「エステル基」は、当技術分野で一般に公知のカルボキシル基の任意のエステル、例えば基−ＣＯＯＲを包含し、ここで、Ｒは、Ｃ1〜6アルキル（メチル、エチル、またはｔ−ブチルなど）、Ｃ1〜6アルコキシＣ1〜6アルキル、ヘテロシクリル（テトラヒドロフラニルなど）、Ｃ6〜10アリールオキシＣ1〜6アルキル（ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）など）、シリル（トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリルおよびｔ−ブチルジフェニルシリルなど）、シンナミル、アリル、（ハロゲン、シリル、シアノで単置換、二置換もしくは三置換された）Ｃ1〜6アルキル、またはＣ1〜6アリール（ここで、該アリール環は、非置換であるか、またはＣ1〜7アルキル、Ｃ1〜7アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノおよびＣＦ3からなる群から選択された１つ、２つもしくは３つの残基で置換されている）、または９−フルオレニルで置換されたＣ1〜2アルキルからなる群から選択される。好ましい実施形態において、「エステル基」は、−ＣＯＯＲ（ここで、ＲはＣ1〜6アルキル残基である）である。とりわけ、Ｒは、メチルまたはエチルである。
【００２４】
用語「窒素保護基」は、窒素官能基、好ましくはアミンおよび／またはアミド官能基を可逆的に保護する能力のある任意の基を包含する。好ましくは、窒素保護基は、アミン保護基および／またはアミド保護基である。適切な窒素保護基は、ペプチド化学において通常的に使用され、Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ、Ｌｏｎｄｏｎ  ａｎｄ  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９７３年；Ｐ．Ｇ．Ｍ．ＷｕｔｓおよびＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、「Ｇｒｅｅｎｅ'ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」第４版、Ｗｉｌｅｙ、ニュージャージー州、２００７年；「Ｔｈｅ  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ」第３巻（Ｅ．ＧｒｏｓｓおよびＪ．Ｍｅｉｅｎｈｏｆｅｒ編）、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、ＬｏｎｄｏｎおよびＮｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９８１年；および「Ｍｅｔｈｏｄｅｎ  ｄｅｒ  ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ」（Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、Ｈｏｕｂｅｎ  Ｗｅｙｌ、第４版、１５／１巻、Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ、Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ、１９７４年などの標準的参考著作の関連章中に記載されている。
【００２５】
好ましい窒素保護基は、一般に、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、好ましくはＣ1〜Ｃ4−アルキル、より好ましくはＣ1〜Ｃ2−アルキル、最も好ましくはＣ1−アルキル、［ここで、Ｃ1〜Ｃ6アルキルは、トリアルキルシリルＣ1〜Ｃ7−アルコキシ（例えば、トリメチルシリルエトキシ）、アリール、好ましくはフェニル、または複素環基、好ましくはピロリジニルで、モノ−、ジ−またはトリ−置換されており、ここで、アリール環または複素環基は非置換であるか、または例えばＣ1〜Ｃ7−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ7−アルコキシ、Ｃ2〜Ｃ8−アルカノイル−オキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、およびＣＦ3からなる群から選択される１つ以上、例えば２つまたは３つの残基で置換されていてもよい］；アリール−Ｃ1〜Ｃ2−アルコキシカルボニル（好ましくは、フェニル−Ｃ1〜Ｃ2−アルコキシカルボニル、例えば、ベンジルオキシカルボニル）；Ｃ1〜10アルケニルオキシカルボニル；Ｃ1〜6アルキルカルボニル（例えば、アセチルまたはピバロイル）；Ｃ6〜10アリールカルボニル；Ｃ1〜6アルコキシカルボニル（例えば、ｔ−ブトキシカルボニル）；Ｃ6〜10アリールＣ1〜6アルコキシカルボニル；アリルまたはシンナミル；スルホニルまたはスルフェニル；スクシンイミジル基；シリル、例えばトリアリールシリルまたはトリアルキルシリル（例えば、トリエチルシリル）を包含する。
【００２６】
好ましい窒素保護基の例は、アセチル、ベンジル、クミル、ベンズヒドリル、トリチル、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）、ピバロイルオキシメチル（ＰＯＭ）、トリクロロエトキシカルボニル（Ｔｒｏｃ）、１−アダマンチルオキシカルボニル（Ａｄｏｃ）、アリル、アリルオキシカルボニル、トリメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリル、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、トリイソプロピルシリル、トリメチルシリエトキシメチル（ＳＥＭ）、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ｔ−ブチル、１−メチル−１，１−ジメチルベンジル、（フェニル）メチルベンゼン、ピリジニルおよびピバロイルである。最も好ましい窒素保護基は、アセチル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、トリメチルシリエトキシメチル（ＳＥＭ）、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ピロリジニルメチルおよびピバロイルである。
【００２７】
より好ましい窒素保護基の例は、ピバロイル、ピロリジニルメチル、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジル、およびシリル基、特に式ＳｉＲ１１Ｒ１２Ｒ１３によるシリル基である（ここで、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、互いに独立に、アルキルまたはアリールである）。Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３についての好ましい例は、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、およびフェニルである。
【００２８】
とりわけ好ましい窒素保護基は、ピバロイルおよびｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）である。
【００２９】
基または基の一部であるアルキルは、直鎖または分枝（１回、または望ましくかつ可能なら、複数回）の炭素鎖であり、特にＣ1〜Ｃ7−アルキル、好ましくはＣ1〜Ｃ4−アルキルである。
【００３０】
用語「Ｃ1〜Ｃ7−」は、最大で７まで（７を含む）、特に最大で４まで（４を含む）の炭素原子を含む部分を規定し、前記部分は、分枝（１回以上）または直鎖であり末端または非末端炭素を介して結合されている。
【００３１】
シクロアルキルは、例えば、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキルであり、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチルである。シクロペンチルおよびシクロヘキシルが好ましい。
【００３２】
基または基の一部であるアルコキシは、例えば、Ｃ1〜Ｃ7−アルコキシであり、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、イソブチルオキシ、ｓｅｃ−ブチルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシであり、また、対応するペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、およびヘプチルオキシ基を包含する。Ｃ1〜Ｃ4アルコキシが好ましい。
【００３３】
アルカノイルは、例えば、Ｃ2〜Ｃ8−アルカノイルであり、例えば、アセチル［−Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ］、プロピオニル、ブチリル、イソブチリルまたはピバロイルである。Ｃ2〜Ｃ5−アルカノイル、特にアセチルが好ましい。
【００３４】
ハロまたはハロゲンは、好ましくは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード、最も好ましくはクロロ、ブロモまたはヨードである。
【００３５】
ハロアルキルは、例えば、ハロ−Ｃ1〜Ｃ7アルキルであり、とりわけ、トリフルオロメチル、１，１，２−トリフルオロ−２−クロロエチル、またはクロロメチルなどのハロ−Ｃ1〜Ｃ4アルキルである。好ましいハロ−Ｃ1〜Ｃ7アルキルは、トリフルオロメチルである。
【００３６】
アルケニルは、二重結合を含み、かつ好ましくは２〜１２個の炭素原子を含む直鎖または分枝のアルキル基であってよく、２〜１０個の炭素原子を含むことが特に好ましい。とりわけ好ましいのは、直鎖状のＣ2〜4アルケニルである。アルキル基のいくつかの例は、エチル、およびプロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、テトラデシル、ヘキサデシル、オクタシルおよびエイコシルの異性体であり、そのそれぞれが二重結合を含む。特に好ましいのはアリルである。
【００３７】
アルキレンは、Ｃ1〜7アルキルから誘導される二価の基であり、特にＣ2〜Ｃ7−アルキレンまたはＣ2〜Ｃ7−アルキレンであり、任意に、１つ以上、例えば３つ以下のＯ、ＮＲ１４またはＳによって中断されていてもよく、ここで、Ｒ１４はアルキルであり、そのそれぞれは、非置換であるか、あるいは、例えばＣ1〜Ｃ7−アルキル、Ｃ1〜Ｃ7−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ7−アルキル、またはＣ1〜Ｃ7−アルコキシから独立に選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい。
【００３８】
アルケニレンは、Ｃ2〜7アルケニルから誘導される二価の基であり、１つ以上、例えば３つ以下のＯ、ＮＲ１４またはＳによって中断されていてもよく、ここで、Ｒ１４はアルキルであり、非置換であるか、あるいは、アルキレンについて上で言及した置換基から好ましくは独立に選択される１つ以上の、例えば３つ以下の置換基で置換されていてもよい。  
【００３９】
基または基の一部であるアリールは、例えば、Ｃ6〜10アリールであり、好ましくは単環式または多環式の、特に単環式、二環式または三環式の６〜１０個の炭素原子を有するアリール部分、好ましくはフェニルであり、それらは、非置換であるか、あるいは、例えば、Ｃ1〜Ｃ7−アルキル、Ｃ1〜Ｃ7−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ7−アルキルまたはＣ1〜Ｃ7−アルコキシから独立に選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい。
【００４０】
用語「アリールアルキル」は、アリール−Ｃ1〜Ｃ7−アルキル（ここで、アリールは、本明細書中で定義される通りであり、例えばベンジルである）を指す。
【００４１】
用語「カルボキシル」は、−ＣＯ2Ｈを指す。
【００４２】
アリールオキシは、アリール−Ｏ−（ここで、アリールは前に定義した通りである）を指す。
【００４３】
非置換または置換ヘテロシクリルは、単環式または多環式の、好ましくは単環式、二環式または三環式の、最も好ましくは単環式の不飽和、部分飽和、飽和、または芳香族の環系であり、該環系は、好ましくは３〜１４個（より好ましくは５〜１４個）の環原子を有し、かつ窒素、酸素、硫黄、Ｓ（＝Ｏ）またはＳ−（＝Ｏ）2から独立に選択される１つ以上の、好ましくは１〜４個のヘテロ原子を有し、非置換であるか、あるいはハロ、Ｃ1〜Ｃ7−アルキル、ハロ−Ｃ1〜Ｃ7−アルキル、Ｃ1〜Ｃ7−アルコキシ、ハロ−Ｃ1〜Ｃ7−アルコキシ（トリフルオロメトキシなど）およびＣ1〜Ｃ7−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ7−アルコキシからなる群から好ましくは独立に選択される１つ以上、例えば３個以下の置換基で置換されている。ヘテロシクリルが芳香族環系である場合、それはヘテロアリールとも呼ばれる。
【００４４】
アセチルは、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ1〜Ｃ7アルキル、好ましくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅである。
【００４５】
シリルは、−ＳｉＲＲ’Ｒ”であり、ここで、Ｒ、Ｒ’およびＲ”は、互いに独立に、Ｃ1〜7アルキル、アリール、またはフェニル−Ｃ1〜4アルキルである。
【００４６】
スルホニルは、非置換または置換のＣ1〜Ｃ7−アルキルスルホニル（メチルスルホニルなど）、非置換または置換のフェニルまたはナフチル−Ｃ1〜Ｃ7−アルキルスルホニル（フェニル−メタンスルホニルなど）、あるいは非置換または置換のフェニル−もしくはナフチル−スルホニルであり、ここで、１つを超える置換基、例えば１〜３個の置換基が存在する場合、該置換基は、シアノ、ハロ、ハロ−Ｃ1〜Ｃ7アルキル、ハロ−Ｃ1〜Ｃ7−アルキルオキシ−およびＣ1〜Ｃ7−アルキルオキシから独立に選択される。特に好ましいのは、Ｃ1〜Ｃ7−アルキルスルホニル（メチルスルホニルなど）、および（フェニル−またはナフチル）−Ｃ1〜Ｃ7−アルキルスルホニル（フェニルメタンスルホニルなど）である。
【００４７】
スルフェニルは、非置換または置換のＣ6〜10アリール−Ｃ1〜Ｃ7−アルキルスルフェニル、あるいは非置換または置換のＣ6〜10アリールスルフェニルであり、ここで、１つを超える置換基、例えば１〜４個の置換基が存在する場合、該置換基は、ニトロ、ハロ、ハロ−Ｃ1〜Ｃ7アルキルおよびＣ1〜Ｃ7−アルキルオキシから独立に選択される。
【００４８】
用語「触媒」は、化学反応の活性化エネルギーを低下させることによって化学反応の速度に影響を及ぼす任意の物質を意味する。
【００４９】
用語「粉末」は、０〜３０質量％の水を含む触媒を意味する。
【００５０】
用語「基質対触媒比率」（Ｓ／Ｃ）は、出発化合物またはその塩の「遷移金属触媒」に対するモル比を指す。
【００５１】
用語「キラル」は、それらの鏡像相手に重ね合わせることのできない性質を有する分子を指し、一方、用語「非キラル」は、それらの鏡像相手に重ね合わせることのできる分子を指す。
【００５２】
用語「互変異性体」は、例えば、アルデヒド互変異性体のように、該化合物が、エノール型またはアルデヒド型、あるいはこれらの混合物の状態で存在することのできる、エノール−ケト互変異性体を指す。
【００５３】
本願の式において、ｓｐ3炭素に付いた記号
【００５４】
【化８】
2013539462.tif 000009
は、結合の立体化学が規定されていない共有結合を表す。このことは、ｓｐ3炭素に付いた記号
【００５５】
【化９】
2013539462.tif 000010
が、（Ｓ）配置および（Ｒ）配置のそれぞれのキラル中心を包含することを意味する。さらに、混合物も包含され、例えば、エナンチオマーの混合物（ラセミ化合物など）は本発明に包含される。
【００５６】
本出願の式において、ｓｐ2炭素に付いた記号
【００５７】
【化１０】
2013539462.tif 000011
は、結合の立体化学または幾何学的配置が規定されていない共有結合を表す。このことは、ｓｐ2炭素に付いた記号
【００５８】
【化１１】
2013539462.tif 000012
が、シス（Ｚ）配置およびトランス（Ｅ）配置のそれぞれの二重結合を包含することを意味する。さらに、混合物も包含され、例えば、二重結合異性体の混合物は本発明に包含される。
【００５９】
本発明の化合物は、１つ以上の不斉中心を所持することができる。好ましい絶対配置は、本明細書中で具体的に示す通りである。
【００６０】
本願の式において、ｓｐ3炭素に付いた記号
【００６１】
【化１２】
2013539462.tif 000013
は、絶対的な立体化学、（Ｒ）または（Ｓ）のどちらかを示す。
【００６２】
本願の式において、ｓｐ3炭素に付いた記号
【００６３】
【化１３】
2013539462.tif 000014
は、絶対的な立体化学、（Ｒ）または（Ｓ）のどちらかを示す。
【００６４】
本願の式において、記号
【００６５】
【化１４】
2013539462.tif 000015
は、ｓｐ3炭素−ｓｐ3炭素またはｓｐ2炭素−ｓｐ2炭素の結合を示す。
【００６６】
塩は、特に薬学的に許容される塩、または一般には、本明細書中で言及される任意の中間体の塩であり、ここで、塩は、当業者が容易に理解する化学的理由のために排除されることはない。それらの塩は、塩基性または酸性の基などの塩形成基が存在する場合に形成され、例えばｐＨが４〜１０の範囲の水溶液中で少なくとも部分的に解離した形態で存在することができ、あるいは特に固体形態で、特に結晶性形態で単離することができる。
【００６７】
このような塩は、例えば、塩基性窒素原子（例えば、イミノまたはアミノ）をもつ本明細書中で言及される化合物または任意の中間体から、好ましくは有機または無機の酸との酸付加塩として、特に薬学的に許容される塩として形成される。適切な無機酸は、例えば、ハロゲン酸（塩酸など）、硫酸、またはリン酸である。適切な有機酸は、例えば、カルボン酸、ホスホン酸、スルホン酸、またはスルファミン酸、例えば酢酸、プロピオン酸、乳酸、フマル酸、コハク酸、クエン酸、アミノ酸（グルタミン酸またはアスパラギン酸など）、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、メチルマレイン酸、安息香酸、メタン−もしくはエタン−スルホン酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、１，５−ナフタレン−ジスルホン酸、Ｎ−シクロヘキシルスルファミン酸、Ｎ−メチル、Ｎ−エチルもしくはＮ−プロピル−スルファミン酸、またはその他の有機プロトン酸（アスコルビン酸など）である。
【００６８】
負に帯電した基（カルボキシまたはスルホなど）の存在下では、塩基を用いて、塩を、例えば、金属またはアンモニウム塩を、例えば、アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩（例えば、ナトリウム、カリウム、マグネシウムまたはカルシウム塩）を、あるいはアンモニア、または第３級モノアミン（例えばトリエチルアミンもしくはトリ（２−ヒドロキシエチル）アミン、または複素環式塩基、例えばＮ−エチル−ピペリジンもしくはＮ，Ｎ'−ジメチルピペラジン）などの適切な有機アミンとのアンモニウム塩を形成することもできる。
【００６９】
塩基性基および酸性基が同一分子中に存在する場合、本明細書中で言及される任意の中間体も内部塩を形成することができる。
【００７０】
本明細書中で言及される任意の中間体を単離または精製するために、薬学的に許容されない塩、例えばピクリン酸塩または過塩素酸塩を使用することも可能である。
【００７１】
化合物と、遊離形態およびそれらの塩の形態の中間体（例えば、化合物またはその塩の精製または同定において中間体として使用できる塩を含む）との間の密接な関係を考慮すると、「化合物」、「出発原料」および「中間体」への言及は、これ以前もこれ以降も、それらの１種以上の塩、あるいは対応する遊離化合物、中間体または出発原料およびそれらの１種以上の塩も指すと理解されるべきであり、そのそれぞれは、適切かつ好都合で、かつそうでないことが明確に言及されていない場合、任意の溶媒和物または任意の１種以上のこれらを含むと解釈される。異なる結晶形が入手可能である場合、それらも包含される。
【００７２】
複数形が、化合物、出発原料、中間体、塩、医薬調合物、疾患、障害などに関して使用される場合、このことは、１種（好ましくは）以上の単一化合物（群）、塩（群）、医薬調合物（群）、疾患（群）、障害（群）などを意味すると解釈され、単数形または不定冠詞（「ａ」、「ａｎ」）を使用する場合、これは、複数を排除することを意図せず、好ましくは単に「１つ」を意味する。
【００７３】
用語「プロドラッグ」は、本明細書中で使用する場合、例えば、Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓの１４巻、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ、「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ」、；Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編「Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ」米国薬学会およびＰｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７年；Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編、「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５年；およびＪｕｄｋｉｎｓら、Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ、２６（２３）巻、４３５１〜４３６７頁（１９９６年）；および「Ｔｈｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｃｔｉｏｎ」第２版、Ｒ  Ｂ  Ｓｉｌｖｅｒｍａｎ（特に第８章、４９７〜５５７頁）、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、２００４年中に記載のように、例えば血液中での加水分解によってインビボで親化合物に変換される化合物を特に表す。
【００７４】
したがって、プロドラッグは、その可逆性誘導体に変換されている官能基を有する薬物を包含する。典型的には、このようなプロドラッグは、加水分解によって活性薬物に変換される。例として次のものを挙げることができる：
官能基                可逆性誘導体
カルボン酸            エステル（例えば、アルキルエステルを包含する）
アルコール            エステル（例えば、硫酸およびリン酸エステル、ならびにカルボン酸エステルを包含する）
アミン                アミド、カルバメート、イミン、エナミン
カルボニル（アルデヒド、ケトン）    イミン、オキシム、アセタール／ケタール、エノールエステル、オキサゾリジン、およびチアゾキソリジン。
【００７５】
プロドラッグは、また、酸化または還元反応によって活性薬物に変換可能な化合物を含む。例としては次のものが挙げられる：
酸化的活性化
・Ｎ−およびＯ−脱アルキル化
・酸化的脱アミノ化
・Ｎ−酸化
・エポキシ化
還元的活性化
・アゾ還元
・スルホキシド還元
・ジスルフィド還元
・生体内還元的アルキル化
・ニトロ還元。
【００７６】
上記反応および／または反応ステップのそれぞれを、γ−アミノ−δ−ビフェニル−α−メチルアルカン酸またはアルキルエステルなどの酸エステルの骨格を含むＮＥＰ阻害剤またはそのプロドラッグなどのＮＥＰ阻害剤またはそのプロドラッグを調製するための方法において、個別的にまたは組み合わせて使用することができる。詳細には、ＮＥＰ阻害剤は、Ｎ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−（ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸、またはその塩、またはそのプロドラッグである。
【実施例】
【００７７】
セクションＣ：実施例
以下の実施例は、その範囲を限定することなしに本発明を例示するのに役立ち、一方、それらは、他方で、反応ステップ、中間体、および／または本発明の方法の好ましい実施形態を表す。
省略形
δ                  化学シフト
μｌ                マイクロリットル
Ａｃ                アセチル
Ｂｎ                ベンジル
Ｂｏｃ              ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ｄｅ                ジアステレオマー過剰
ｄｒ                ジアステレオマー比率
ＤＭＦ＝ｄｍｆ      Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ            ジメチルスルホキシド
ｅｅ                エナンチオマー過剰
ＥＳ                エレクトロスプレー
ＥＳＩ              エレクトロスプレーイオン化
Ｅｔ                エチル
ＥｔＯＡｃ          酢酸エチル
ＥｔＯＨ            エタノール
ｈ                  時間
ＨＮＭＲ            プロトン核磁気共鳴
ＨＣｌ(aq)          塩化水素水溶液
ＨＰＬＣ            高速液体クロマトグラフィー
ｉＰｒ              イソプロピル
ＩＲ                赤外
Ｌ                  リットル
ＬＣ−ＭＳ          液体クロマトグラフィー−質量分光法
Ｍ                  モル濃度
ＭｇＳＯ4          硫酸マグネシウム
ｍ／ｅ              質量対電荷比
Ｍｅ                メチル
ＭｅＯＨ            メタノール
ｍｇ                ミリグラム
ｍｉｎ              分
ｍｌ                ミリリットル
ｍｍｏｌ            ミリモル
ｍｏｌ              モル
ＭＳ                質量分光法
Ｎ2                窒素
ｎｍ                ナノメートル
ＮＭＲ              核磁気共鳴
Ｐｈ                フェニル
ｐｐｍ              パーツパーミリオン
ＲＴ＝ｒｔ          室温
ｔＢｕ              第４級ブチル
ＴＦＡ              トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ              テトラヒドロフラン
ＴＬＣ              薄層クロマトグラフィー
ｔR                保持時間
【００７８】
列挙するＮＭＲデータにおいて、以下の省略形：ｓ；単一線、ｄ；二重線、ｔ；三重線、ｑ；四重線、ｑｕｉｎｔ；五重線、ｍ；多重線を使用できる。
【００７９】
（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イル−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチル−ペンタ−（Ｅ）−２−エン酸
【００８０】
【化１５】
2013539462.tif 000016
（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イル−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチレンペンタン酸（０．３８ｇ、１ミリモル、ＷＯ２００９／０９０２５１の実施例３２）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（７０ｍｇ、０．０６ミリモル）、ＰＰｈ3（３１．５ｍｇ、０．１２ミリモル）および重炭酸ナトリウム（０．２７ｇ、３．２ミリモル）の混合物を１０ｍＬのキシレン中で、ＨＰＬＣ分析で測定しながら、一夜加熱還流、撹拌して、（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イル−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチル−ペンタ−（Ｅ）−２−エン酸を得た。分光データは、ＷＯ２００８／０３１５６７の実施例１で報告した通りであった。
【００８１】
ＨＰＬＣ分析法
カラム：Ｅｃｌｉｐｓｅ  ＸＤＢ−Ｃ１８；１５０×４．６ｍｍ；５μｍ。移動相Ａ（０．１％Ｈ3ＰＯ4）水溶液；移動相Ｂ（アセトニトリル）。グラジエント：０分（３０％Ｂ）；８分（９５％Ｂ）；１５分（９５％Ｂ）。流速：１．００ｍＬ／分。波長：２１０ｎｍ。温度：３０℃。
保持時間：８．２分。
【国際調査報告】
2013539462.tif 000019
2013539462.tif 000020