(57)【要約】  本発明は、フェロキン、フェロキンのＮ−脱メチル化代謝産物またはこれらの医薬的に許容される塩の使用であって、プラスモディウム（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ）属の、生活環がヒト宿主における肝遅滞期を包含し、Ｐ．ビバックス（Ｐ．ｖｉｖａｘ）、Ｐ．オバール（Ｐ．ｏｖａｌｅ）およびＰ．マラリアエ（Ｐ．ｍａｌａｒｉａｅ）から選択される寄生虫によって誘発される感染症を治療および／または予防するための使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
先行請求項のいずれか一項に記載のフェロキンもしくはフェロキンのＮ−脱メチル化代謝産物またはこれらの医薬的に許容される塩の使用であって、プラスモディウム（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ）属の、生活環がヒト宿主における肝遅滞期を包含し、Ｐ．ビバックス（Ｐ．ｖｉｖａｘ）、Ｐ．オバール（Ｐ．ｏｖａｌｅ）およびＰ．マラリアエ（Ｐ．ｍａｌａｒｉａｅ）から選択される寄生虫によって誘発される感染症を治療および／または予防するための使用。
【請求項２】
寄生虫は、Ｐ．ビバックス（Ｐ．ｖｉｖａｘ）であることを特徴とする、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
感染症は、血液細胞および肝細胞の感染症であることを特徴とする、請求項１および２のいずれかに記載の使用。
【請求項４】
感染症は、血液細胞の感染症であることを特徴とする、請求項１から３のいずれか一項に記載の使用。
【請求項５】
治療および／または予防は、未成熟トロホゾイト（「環状期」）および成熟トロホゾイトの寄生虫の成長期での血液細胞の感染症の治療および／または予防であることを特徴とする、請求項１から４のいずれか一項に記載の使用。
【請求項６】
感染症は、肝細胞の感染症であることを特徴とする、請求項１から３のいずれか一項に記載の使用。
【請求項７】
治療および予防は、ヒト肝細胞内に蓄積された静止ヒプノゾイト形の治療および予防であることを特徴とする、請求１から３および６のいずれか一項に記載の使用。
【請求項８】
予防は、再発の予防に関することを特徴とする、請求項１から３、６および７のいずれか一項に記載の使用。
【請求項９】
治療および／または予防は、良性三日熱の治療および／または予防であることを特徴とする、請求１から３、６および７のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１０】
治療および／または予防は、グルコース−６−ホスフェートデヒドロゲナーゼ欠損症患者における感染症の治療および／または予防であることを特徴とする、請求１から３、６および７のいずれか一項に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、寄生虫プラスモディウム・ビバックス（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｖｉｖａｘ）、およびより一般的には、生活環がヒト宿主において肝遅滞期を含むプラスモディウム（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ）属の寄生虫による感染症を予防および／または治療するために有用である、活性薬剤の使用に関する。
【０００２】
より詳細には、本発明は、この目的のためのフェロキンもしくはフェロキンのＮ−脱メチル化代謝産物の使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
マラリアは、世界中の感染症による主要な死因の１つであり、年間５百万人を超える人々を発症させ、このうち毎年３百万人が死亡している。
【０００４】
この疫病が発症するのは、主としてサハラ以南のアフリカ、東南アジアおよび中南米である。
【０００５】
マラリアの感染の原因となる４つの主要なプラスモディウム種は、一般に：プラスモディウム・ファルシパルム（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ）、プラスモディウム・ビバックス（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｖｉｖａｘ）、プラスモディウム・オバール（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｏｖａｌｅ）およびプラスモディウム・マラリアエ（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｍａｌａｒｉａｅ）であると識別されており、最初の２つが最もまん延している。
【０００６】
寄生虫Ｐ．ファルシパルム（Ｐ．ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ）およびＰ．ビバックス（Ｐ．ｖｉｖａｘ）は、地域的範囲およびヒト宿主におけるこれらの成長生活環によって相互から識別される。
【０００７】
Ｐ．ビバックス（Ｐ．ｖｉｖａｘ）は、時にこの地域におけるマラリアの症例の３分の１までの原因となることがあるＰ．マラリアエ（Ｐ．ｍａｌａｒｉａｅ）およびこれよりは希であるＰ．オバール（Ｐ．ｏｖａｌｅ）が存在するにもかかわらずＰ．ファルシパルム（Ｐ．ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ）が優勢であるサハラ以南アフリカを除く全大陸において最も多くまん延しているプラスモディウム種である（Ｍｅｎｄｉｓ  Ｋ．ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｅ  Ｎｅｇｌｅｃｔｅｄ  Ｂｕｒｄｅｎ  ｏｆ  Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｖｉｖａｘ  Ｍａｌａｒｉａ，Ａｍ．Ｊ．Ｔｒｏｐ．Ｍｅｄ．Ｈｙｇ．，２００１，６４（１−２  ｓｕｐｐｌ）：９７−１０６）。
【０００８】
より詳細には、寄生虫Ｐ．ビバックス（Ｐ．ｖｉｖａｘ）は、Ｐ．ビバックス（Ｐ．ｖｉｖａｘ）がマラリア症例の４９％の原因である東南アジアおよび太平洋沿岸地域において優勢に存在するが、さらに程度はもっと低いが、東および南アフリカの地域にも存在する。実際は、Ｐ．ビバックス（Ｐ．ｖｉｖａｘ）は、アジア・アフリカの住民集団、特にケニア、タンザニアおよびインド洋諸島、例えばマダガスカルに存在する。さらに、この種の罹患率は、南アメリカおよび中央アメリカにおいて増加し、マラリア症例の７１％から８１％を占める。Ｐ．ビバックス（Ｐ．ｖｉｖａｘ）は、特にペルー、ボリビアおよび仏領ギアナにおいて見いだされる。マラリア症例の８１％は、地中海東岸領域においてもまたＰ．ビバックス（Ｐ．ｖｉｖａｘ）に帰することができ、旧ソビエト連邦諸国においては１００％である。
【０００９】
この寄生虫の地理的罹患率に関する推定値は、使用する方法に従って変動するが、１つ確実なことは、この寄生虫の重要性が多分に過小評価されていることである。
【００１０】
寄生虫の成長に関しては、上述した４種は全てが雌のハマダラカに刺されることによって感染する。いったんヒト宿主内に取り込まれると、この寄生虫は肝臓細胞に到達し、肝臓の中で無性複製期を経験し、小胞であるシゾントの形成をもたらす。このように形成された小胞は肝類洞内に遊離させられ、この後に血液循環に侵入し、この中で赤血球を感染させる準備が整った膨大な幼若前赤内期メロゾイトをまん延させる。幼若前赤内期メロゾイトは、赤血球内に進入し、赤血球内生活環を開始する。メロゾイトの連続分裂は、寄生虫に感染した赤血球の破裂を誘発する。これらの突然および同時の破裂は、熱発作の原因である。血液循環中に遊離したメロゾイトは、新しい赤血球を感染させる。これが、赤内無性生殖期または赤内期シゾゴニーの始まりである。メロゾイトによる赤血球の侵襲後、寄生虫の成長は環状期を経由して始まり、次にトロホゾイト形に進化する。
【００１１】
さらに、Ｐ．ファルシパルム（Ｐ．ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ）以外の種については、ある種の前赤内期メロゾイトは、血液に直接には到達せず、むしろ新規肝細胞を攻撃することに留意されたい。
【００１２】
これらの肝形態はヒプノゾイトとして公知であり、系統のタイプに特有で、この環境に左右される時間に渡って潜伏状態に留まる。これらの肝形態は、Ｐ．オバール（Ｐ．ｏｖａｌｅ）の症例では２もしくは３年間、Ｐ．ビバックス（Ｐ．ｖｉｖａｘ）の症例では３から５年間以上、およびＰ．マラリアエ（Ｐ．ｍａｌａｒｉａｅ）の症例では一生に渡って肝臓内で寄生虫感染症を維持し、この後に連続波で再活性化し、マラリアの形態の１つである良性三日熱としても公知である高熱を引き起こす。
【００１３】
この特異性に関して、Ｐ．ファルシパルム（Ｐ．ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ）によって誘発される感染症を治療するために有効である活性薬剤は、一般に、他方ではこれらの他の種によって誘発される感染症に関しては、これらが寄生虫の循環形を除去することに限定される限りは有効性が不十分であり、ヒト肝細胞内に蓄積された静止形には決して作用しないことは明白である。
【００１４】
現在、プラスモディウム（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ）属の全寄生虫感染症を治療するために利用できる従来型の抗マラリア治療は、有効性が本質的にＰ．ファルシパルム（Ｐ．ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ）種に対してしか確認されていない治療である。
【００１５】
そこで、クロロキンは、１９４６年以降Ｐ．ビバックス（Ｐ．ｖｉｖａｘ）マラリアに対する第一選択治療薬であったが、現在も同様である。クロロキンは、８−アミノキノリン、プリマキンと取り替えることが推奨されることが多い（Ｗｏｒｌｄ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ，「Ａｎｎｅｘ  １０．Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｖｉｖａｘ，Ｐ．ｏｖａｌｅ  ａｎｄ  Ｐ．ｍａｌａｒｉａｅ  ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ」０１／０１／０６，Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｍａｌａｒｉａ，ｐ．２２５−２３９）。
【００１６】
しかし、Ｐ．ビバックス（Ｐ．ｖｉｖａｘ）のクロロキン耐性の現象は、この活性薬剤をこの寄生虫に対してますます低有効性にさせる。
【００１７】
プリマキンに関しては、プリマキンは重要な毒性問題を有し、グルコース−６−ホスフェートデヒドロゲナーゼが欠損しているヒトにおける症例では溶血のリスク増大を誘発する。  グルコース−６−ホスフェートデヒドロゲナーゼ欠損症を患うこれらの人々は、アフリカ、中東、インド、地中海沿岸地方または東南アジア出身であることが多い。
【００１８】
他の化合物、例えばキニン、クロロキン、メフロキンおよびアルテミシニン誘導体は、この寄生虫の肝形態にはほとんど、または全く作用しない。
【００１９】
最初はこの寄生虫を循環期において治療するために組み合わせて使用された抗葉酸剤とアトバコンもまた、肝細胞に活性であると認識されてきた。しかし、これらの活性薬剤へ耐性を示す極めて多数の症例が出現している。
【００２０】
ＡＣＴ（アルテミシニンを基剤とする併用療法）に関しては、現在までにＰ．ビバックス（Ｐ．ｖｉｖａｘ）への有効性に焦点を当てた試験は極めて少ない。
【００２１】
このため、現時点では、Ｐ．ビバックス（Ｐ．ｖｉｖａｘ）による感染症を治療および予防するための、およびより一般的には再発の特徴である肝潜伏ヒプノゾイト形を治療するための実質的に有効な治療は存在しない。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００２２】
【非特許文献１】Ｍｅｎｄｉｓ  Ｋ．ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｅ  Ｎｅｇｌｅｃｔｅｄ  Ｂｕｒｄｅｎ  ｏｆ  Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｖｉｖａｘ  Ｍａｌａｒｉａ，Ａｍ．Ｊ．Ｔｒｏｐ．Ｍｅｄ．Ｈｙｇ．，２００１，６４（１−２  ｓｕｐｐｌ）：９７−１０６
【非特許文献２】Ｗｏｒｌｄ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ，「Ａｎｎｅｘ  １０．Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｖｉｖａｘ，Ｐ．ｏｖａｌｅ  ａｎｄ  Ｐ．ｍａｌａｒｉａｅ  ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ」０１／０１／０６，Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｍａｌａｒｉａ，ｐ．２２５−２３９
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２３】
結果として、現時点では、生活環がヒト宿主における肝遅滞期を包含するプラスモディウム（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ）属の寄生虫によって誘発される感染症に対して特異的である予防的および治癒的治療に対する必要がある。
【課題を解決するための手段】
【００２４】
そこで、本発明の１つの課題は、生活環がヒト宿主における肝遅滞期を包含するプラスモディウム（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ）属の寄生虫によって誘発される感染症の治療および／または予防のためのフェロキンもしくはフェロキンのＮ−脱メチル化代謝産物またはこれらの医薬的に許容される塩の使用である。
【００２５】
これらの感染症は、特に、Ｐ．ビバックス（Ｐ．ｖｉｖａｘ）、Ｐ．オバール（Ｐ．ｏｖａｌｅ）またはＰ．マラリアエ（Ｐ．ｍａｌａｒｉａｅ）およびより特にはＰ．ビバックス（Ｐ．ｖｉｖａｘ）によって誘発される。
【００２６】
そこで本発明は、プラスモディウム（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ）属の寄生虫、特にＰ．ビバックス（Ｐ．ｖｉｖａｘ）、Ｐ．オバール（Ｐ．ｏｖａｌｅ）またはＰ．マラリアエ（Ｐ．ｍａｌａｒｉａｅ）およびより特にはＰ．ビバックス（Ｐ．ｖｉｖａｘ）に感染した血液細胞および／または肝細胞を治療および／または感染を予防するために使用するためのフェロキンもしくはフェロキンのＮ−脱メチル化代謝産物またはこれらの医薬的に許容される塩に向けられる。
【００２７】
本発明は、寄生虫成長の環状期および成熟トロホゾイト期での血液細胞の感染を治療および／または予防するために使用するためのフェロキンもしくはフェロキンのＮ−脱メチル化代謝産物またはこれらの医薬的に許容される塩にさらに向けられる。
【００２８】
本発明の１つの課題は、さらにまた、フェロキンもしくはフェロキンのＮ−脱メチル化代謝産物またはこれらの医薬的に許容される塩、またはプラスモディウム（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ）属の寄生虫、特にＰ．ビバックス（Ｐ．ｖｉｖａｘ）、Ｐ．オバール（Ｐ．ｏｖａｌｅ）またはＰ．マラリアエ（Ｐ．ｍａｌａｒｉａｅ）およびより特にはＰ．ビバックス（Ｐ．ｖｉｖａｘ）によって誘発される感染症に由来する、ヒト肝細胞中に蓄積された静止ヒプノゾイト形を治療する、予防する、および排除するためのフェロキンもしくはフェロキンのＮ−脱メチル化代謝産物またはこれらの医薬的に許容される塩の使用である。
【００２９】
本発明の１つの課題は、さらにまた寄生虫Ｐ．ビバックス（Ｐ．ｖｉｖａｘ）によって誘発される感染症に起因する再発を防止するために使用するためのフェロキンもしくはフェロキンのＮ−脱メチル化代謝産物またはこれらの医薬的に許容される塩である。
【００３０】
本発明の１つの課題は、さらにまたＰ．ビバックス（Ｐ．ｖｉｖａｘ）によって誘発される感染症に起因する良性三日熱を治療および／または予防するために使用するためのフェロキンもしくはフェロキンのＮ−脱メチル化代謝産物またはこれらの医薬的に許容される塩である。
【００３１】
本発明の１つの課題は、さらにまたグルコース−６−ホスフェートデヒドロゲナーゼ欠損症患者の症例において、Ｐ．ビバックス（Ｐ．ｖｉｖａｘ）によって誘発される感染症を治療および／または予防するために使用するためのフェロキンもしくはフェロキンのＮ−脱メチル化代謝産物またはこれらの医薬的に許容される塩である。
【００３２】
フェロキンおよびキノリン環上に存在する置換基に関してフェロキンとは相違する他の関連誘導体は、ＷＯ９６／３５６９８に記載されている。
【００３３】
構造的に、この他の関連誘導体は、フェロセン基のクロロキン分子内への挿入の結果として生じ、以下の構造の化合物に対応する：
【００３４】
【化１】
2013509388.tif 000002
フェロキンの（Ｎ）−脱メチル化代謝産物は、以下の構造の化合物に対応する：
【００３５】
【化２】
2013509388.tif 000003
ＷＯ９６３５６９８において特に目的とされている寄生虫系統は、Ｐ．ファルシパルム（Ｐ．ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ）系統である。詳細には、このような複合体の開発は、この寄生虫が感染する赤血球内に存在する鉄に対するこの寄生虫の親和性に正確に基づいている。
【００３６】
フェロキンは、プラスモディウム（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ）属の様々な寄生虫の中でクロロキンより高い活性を有することが公知の抗マラリア薬である（Ｂａｒｅｎｄｓ  ｅｔ  ａｌ．，「Ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ｆｅｒｒｏｑｕｉｎｅ（ＳＳＲ  ９７１９３）ａｇａｉｎｓｔ  Ｐ．ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ  ｉｓｏｌａｔｅｓ  ｆｒｏｍ  ｔｈｅ  Ｔｈａｉ−Ｂｕｒｍｅｓｅ  ｂｏｒｄｅｒ」Ｍａｌａｒｉａ  ｊｏｕｒｎａｌ，Ｂｉｏｍｅｄ  ｃｅｎｔｒａｌ，ｖｏｌ．６，ｎｏ．１，ｐ．８１；Ｆｏｕｄａ  ｅｔ  ａｌ．，「Ｏｎ  ｔｈｅ  ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  ｆｅｒｒｏｃｅｎｅ」Ｄａｔａｂａｓｅ  ｂｉｏｓｉｓ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｓｅｒｖｉｃｅ；Ｏｌｌｉａｒｏ  ｅｔ  ａｌ．，「Ｔｈｅ  ｇｌｏｂａｌ  ｐｏｒｔｆｏｌｉｏ  ｏｆ  ｎｅｗ  ａｎｔｉｍａｌａｒｉａｌ  ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ  ｕｎｄｅｒ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ」Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，ｖｏｌ．８５，ｎｏ．６，ｐ．５８４−５９５）。
【００３７】
Ｐ．ファルシパルム（Ｐ．ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ）のクロロキン耐性系統にフェロキンがインビトロ活性を示すことが指摘されている；しかし、補足的研究が必要である（Ｂａｒｅｎｄｓ  ｅｔ  ａｌ．，「Ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ｆｅｒｒｏｑｕｉｎｅ（ＳＳＲ  ９７１９３）ａｇａｉｎｓｔ  Ｐ．ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ  ｉｓｏｌａｔｅｓ  ｆｒｏｍ  ｔｈｅ  Ｔｈａｉ−Ｂｕｒｍｅｓｅ  ｂｏｒｄｅｒ」Ｍａｌａｒｉａ  ｊｏｕｒｎａｌ，Ｂｉｏｍｅｄ  ｃｅｎｔｒａｌ，ｖｏｌ．６，Ｎｏ．１，ｐ．８１）。
【図面の簡単な説明】
【００３８】
【図１】フェロキンならびに参照抗マラリア薬であるクロロキン、メフロキンおよびピペラキンについて得られたＥＣ５０（５０％有効濃度）の結果を例示する用量／反応図。
【図２】フェロキンおよびクロロキンについて得られたＩＣ５０（５０％阻害濃度）の結果を例示する用量／反応図。
【発明を実施するための形態】
【００３９】
本特許出願は、フェロキンがＰ．ビバックス（Ｐ．ｖｉｖａｘ）による感染症を治療するために特に有効であることが明らかであることを証明している。クロロキンとは相違して、および完全に予想外にも、フェロキンは血液細胞中の循環期にあるこの寄生虫を排除できるだけではなく、Ｐ．ビバックス（Ｐ．ｖｉｖａｘ）の未成熟トロホゾイト形（「環状期」）および成熟トロホゾイト形も同等の有効性で排除する。
【００４０】
本発明に記載の考察下の活性薬剤は、遊離塩基形にあってよいが、さらにまた塩、水和物もしくは溶媒和物形（後者は、フェロキンと各々１個以上の水もしくは溶媒分子との会合物または組み合わせであると規定されている。）にあってよい。
【００４１】
本発明において使用するために適する塩に関して、言及できる例には、酒石酸塩、Ｌ−酒石酸塩、二酒石酸塩、または二塩酸塩が包含される。
【００４２】
有益には、フェロキンは、遊離塩基形で使用される。
【００４３】
本発明の１つの課題は、さらに有効成分としてフェロキンもしくはフェロキンのＮ−脱メチル化代謝産物またはこれらの医薬的に許容される塩を含む医薬組成物であって、Ｐ．ビバックス（Ｐ．ｖｉｖａｘ）による感染症を治療するために使用するための医薬組成物である。
【００４４】
このような医薬組成物は、治療有効量のフェロキンもしくはフェロキンのＮ−脱メチル化代謝産物、またはこれらの医薬的に許容される塩、フェロキンのこれらの水和物もしくはこれらの溶媒和物ならびに少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤を含有する。前記の賦形剤は、医薬剤形および所望の投与様式に従って、当業者には公知の通常の賦形剤から選択される。
【００４５】
適切な単位投与剤形には、経口剤形、例えば錠剤、軟質もしくは硬質ゲルカプセル剤、散剤、顆粒剤および経口液剤もしくは懸濁液、舌下、口腔、気管内、眼内、鼻腔内および吸入投与形、局所、経皮、皮下、筋肉内もしくは静脈内投与形、直腸投与形およびインプラントが包含される。本発明による化合物は、局所投与のためのクリーム剤、ゲル剤、軟膏剤またはローション剤に使用できる。
【００４６】
好ましい投与経路は、経口、直腸および注射経路である。
【００４７】
例えば、錠剤形にある固体組成物が調製される場合は、有効成分は１つ以上の医薬賦形剤、例えばゼラチン、デンプン、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、シリカ、アラビアガム、マンニトール、微結晶セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、クロスカルメロース、ステアリン酸マグネシウム、ヒプロメロースなどと混合される。錠剤は、スクロース、セルロース誘導体または他の適切なコーティング材料を用いてコーティングすることができる。錠剤は、様々な技術、例えば直接打錠、乾式造粒、湿式造粒またはホットメルティングによって作製することができる。
【００４８】
ゲルカプセル剤の形態にある製剤もまた、有効成分を希釈剤と混合し、得られた混合物を軟質もしくは硬質ゲルカプセル内に注入することによって得ることができる。
【００４９】
薬理学的に適合性の分散剤および／または湿潤剤、例えばプロピレングリコールまたはブチレングリコールを含有する水性懸濁液、等張性食塩溶液または無菌注射溶液は、非経口投与のために使用される。
【００５０】
より高用量またはより低用量が適切な特定の症例が存在することがある；このような用量は、本発明の範囲から逸脱しない。通常の実践によると、各患者にとって適切な用量は、投与様式ならびに前記患者の体重および応答に従って医師によって決定される。
【００５１】
例えば、錠剤形にあるフェロキンの単位投与剤形は、以下の成分を含むことができる：
フェロキン  ５０ｍｇ
マンニトール  ２２４ｍｇ
クロスカルメロースナトリウム  ６ｍｇ
コーンスターチ  １５ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース  ２ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム  ３ｍｇ
【００５２】
本発明の１つの課題は、さらにまたマラリアを治療および／または予防するための方法であって、Ｐ．ビバックス（Ｐ．ｖｉｖａｘ）に感染した患者に、治療有効量のフェロキンもしくはフェロキンの（Ｎ）−脱メチル化代謝産物、またはこれらの医薬的に許容される塩、これらの水和物もしくは溶媒和物を投与する工程を包含する方法である。
【００５３】
以下の試験は、純粋に本発明を例示するためにのみ提示するものであって、決して本発明の範囲を限定するものではない。
【００５４】
フェロキンの有効性についてＰ．ビバックス（Ｐ．ｖｉｖａｘ）に感染した血液単離体上で他の参照抗マラリア薬と比較したインビトロ評価
以下の試験は、タイ国北西部（ターク県）においてＳｈｏｋｌｏマラリア研究ユニット（ＳＭＲＵ）で診察を受けた、Ｐ．ビバックス（Ｐ．ｖｉｖａｘ）に感染してこの感染の急性期にある、同意が得られた患者から収集したＰ．ビバックス（Ｐ．ｖｉｖａｘ）の１１０例の単離体を対象に実施する。
【００５５】
サンプルは到着５時間後に収集し、室温の５ｍｌヘパリン加試験管内に入れる。
【００５６】
収集した単離体の血中寄生虫数は、約４，４３２匹（寄生虫）／μｌである。
【００５７】
９９例の単離体の培養に最終的に成功するが、これらの中で、顕微鏡観察下で８０％を超えるトロホゾイトを含有する単離体だけを保持する。
【００５８】
血小板および白血球をこれらの単離体からＫａｎｌａｙａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍａｌａｒｉａ  Ｊｏｕｒｎａｌ，２００９，８：１１５に記載された方法に類似する方法によって取り除く。
【００５９】
約６０例のサンプルを最終的に保持し、プレート１枚または実験１回に付き１０例の分離体を２回ずつ試験する。
【００６０】
様々な活性薬剤の活性は、事前に充填したウエル内で、Ｂａｒｅｎｄｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍａｌａｒｉａ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ２００７，６：８１およびＢｒｉｃｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，Ｊａｎ  ２００３，ｐｐ  １７０−１７３に記載された方法に類似する方法によって試験する。
【００６１】
用量／反応図を示している図１は、フェロキンならびに参照抗マラリア薬であるクロロキン、メフロキンおよびピペラキンについて得られたＥＣ５０（５０％有効濃度）の結果を例示している。
用量／反応図を示している図２は、フェロキンおよびクロロキンについて得られたＩＣ５０（５０％阻害濃度）の結果を例示している。
【００６２】
上記の図１に示したように、約６ｎＭの最小ＥＣ５０はフェロキンのＥＣ５０であるため、標準的抗マラリア薬に比較して増加した有効性を証明している。
【００６３】
上記の図２に示したように、フェロキンがＰ．ビバックス（Ｐ．ｖｉｖａｘ）の成熟トロホゾイト期および幼若未成熟トロホゾイト期（「環状期」）に及ぼす活性について試験する。クロロキンは、Ｒｕｓｓｅｌｌ，Ｂ．ｅｔ  ａｌ．２００８，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．５２：１０４０−５にも記載されたように、環状期に比較して成熟トロホゾイト期に対しては活性が１０から２０分の１低くなる。  ５２：１０４０−５．他方、および全く予想外にも、フェロキンは試験した寄生虫の両方の期に対して活性であり、環状期および成熟トロホゾイト期に対して１４および２１ｎＭと匹敵する活性を備える。これは、Ｐ．ビバックス（Ｐ．ｖｉｖａｘ）の様々な成長期に対する、クロロキンの活性と比較して高いフェロキンの潜在的活性、従ってクロロキンに比した治療上の進歩を証明している。
【図１】
2013509388.tif 000004
【図２】
2013509388.tif 000005
【国際調査報告】
2013509388.tif 000006
2013509388.tif 000007
2013509388.tif 000008
2013509388.tif 000009