(57)【要約】  本発明は、式(Ｉ)2013535411.tif 000210〔式中、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２およびｍは明細書に定義したとおり。〕のテトラヒドロ−ピリド−ピリミジン誘導体に関する。このような化合物は、ＰＩ３Ｋ酵素の活性が仲介する障害または疾患の処置に適切である。
2013535411.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)
【化１】
2013535411.tif 000201
〔式中、
ＹはＯまたはＮＲ３から選択され；
Ｒ１はフェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、１,２,３−トリアジニル、１,２,４−トリアジニル、１,３,５−トリアジニルまたは−Ｃ(Ｏ)−Ｒ４から選択され、
ここで、
Ｒ４はＣ１−Ｃ８−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルキル−スルホニル−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−オキシ、ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−オキシ、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、アミノ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−アミノまたはＮ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−アミノから選択され、
ここで、Ｎ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−アミノおよびＮ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−アミノの‘Ｃ１−Ｃ８−アルキル’は非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１−Ｃ４−アルコキシで置換されていてよく；
ここで、Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキルおよびＣ３−Ｃ１２−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ８−アルキルの‘Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル’は、非置換であるか、またはオキソ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、アミノ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−アミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−アミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル−カルボニル、ハロ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−カルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−カルボニルまたはＣ１−Ｃ８−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−カルボニルから独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてよく；
ここで、‘ヘテロシクリル’はオキシラニル、アリジジニル、オキセタニル、チエタニル、アセチチニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、２,３−ジヒドロフラニル、２,５−ジヒドロフラニル、２,３−ジヒドロチオフェニル、１−ピロリニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、アゼパニル、チエパニルまたはオキセパニルから選択され；この各々は、非置換であるか、またはオキソ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、アミノ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−アミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−アミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル−カルボニル、ハロ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−カルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−カルボニルまたはＣ１−Ｃ８−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−カルボニルから独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてよく；
ここで、‘ヘテロシクリル’はヘテロ原子または炭素原子で結合でき、ここで、Ｎおよび／またはＳヘテロ原子は場合により種々の酸化状態で酸化されていてもよく；
ここで、‘ヘテロアリール’はフラニル、チオフェニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、１,２,５−オキサジアゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、１,２,３−オキサジアゾリル、１,３,４−オキサジアゾリル、１,２,５−チアジアゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、１,２,３−チアジアゾリル、１,３,４−チアジアゾリル、１,２,３−トリアゾリル、１,２,４−トリアゾリル、１,２,５−トリアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、１,２,３−トリアジニル、１,２,４−トリアジニルまたは１,３,５−トリアジニルから選択され；この各々は、非置換であるか、またはハロゲン、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、アミノ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−アミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−アミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル−カルボニル、ハロ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−カルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−カルボニルまたはＣ１−Ｃ８−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−カルボニルから独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてよく；ここで、‘ヘテロアリール’はヘテロ原子または炭素原子で結合でき、ここで、Ｎおよび／またはＳヘテロ原子は場合により種々の酸化状態で酸化されていてもよく；
Ｒ２はフェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、キノリニルまたはイソキノリニルから選択され、この各々は、非置換であるか、またはハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、アミノ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−アミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−アミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル−カルボニル、ハロ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−カルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−カルボニルまたはＣ１−Ｃ８−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−カルボニルから独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてよく；
Ｒ３はＨ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルから選択され；
ｍは０または１から選択される。〕
のテトラヒドロ−ピリド−ピリミジン誘導体および／または互変異性体および／またはＮ−オキシドおよび／または薬学的に許容されるその塩類。
【請求項２】
式(Ｉｄ’)
【化２】
2013535411.tif 000202
および／または互変異性体および／またはＮ−オキシドおよび／または薬学的に許容されるその塩類である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式(Ｉｅ’)
【化３】
2013535411.tif 000203
および／または互変異性体および／またはＮ−オキシドおよび／または薬学的に許容されるその塩類である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２がナフチル、ピリジルまたはピリミジニルから選択され；この各々は非置換であるか、またはハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、アミノ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−アミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−アミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル−カルボニル、ハロ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−カルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−カルボニルまたはＣ１−Ｃ８−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−カルボニルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、存在するならば、−Ｃ(Ｏ)−Ｒ４であり、ここで、
Ｒ４がヘテロシクリル、Ｃ４−Ｃ８−シクロアルキルまたはヘテロアリールから選択され；
ここで、‘Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル’は非置換であるか、またはフルオロ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよく；
ここで、‘ヘテロシクリル’はピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニルまたはピペラジニルから選択され；この各々は非置換であるか、またはオキソ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−カルボニルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよく；
ここで、‘ヘテロシクリル’はヘテロ原子または炭素原子で結合でき、ここで、Ｎおよび／またはＳヘテロ原子は場合により種々の酸化状態で酸化されていてもよく；
ここで、‘ヘテロアリール’はフラニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、１,３,４−オキサジアゾリル、ピリジル、ピラジニルから選択され；この各々は非置換であるか、またはＣ１−Ｃ４−アルキル、ヒドロキシルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよく；
ここで、‘ヘテロアリール’はヘテロ原子または炭素原子で結合でき、ここで、Ｎおよび／またはＳヘテロ原子は場合により種々の酸化状態で酸化されていてもよい、
請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が、存在するならば、−Ｃ(Ｏ)−Ｒ４であり、
Ｒ４がＣ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシまたはＮ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−アミノから選択され、
ここで、Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−アミノ中の‘Ｃ１−Ｃ８−アルキル’は非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１−Ｃ４−アルコキシで置換されていてよい、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
次のものから成る群から選択される、請求項１に記載の化合物：
{(Ｓ)−３−[６−(６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−(テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−メタノン；
{３−[６−(６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−(テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−メタノン；
{(Ｓ)−３−[６−(２,４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−(テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−メタノン；
{３−[６−(２,４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−(テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−メタノン；
２−メトキシ−５−{４−[(Ｓ)−１−(テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニル)−ピロリジン−３−イルオキシ]−７,８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−６−イル}−ニコチノニトリル；
２−メトキシ−５−{４−[１−(テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニル)−ピロリジン−３−イルオキシ]−７,８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−６−イル}−ニコチノニトリル；
１−{(Ｓ)−３−[６−(５,６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−プロパン−１−オン；
１−{３−[６−(５,６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−プロパン−１−オン；
{(Ｓ)−３−[６−(５,６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−(テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−メタノン；
{３−[６−(５,６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−(テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−メタノン；
２−アミノ−５−{４−[(Ｓ)−１−(テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニル)−ピロリジン−３−イルオキシ]−７,８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−６−イル}−ニコチノニトリル；
２−アミノ−５−{４−[１−(テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニル)−ピロリジン−３−イルオキシ]−７,８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−６−イル}−ニコチノニトリル；
(Ｓ)−(３−(６−(５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)ピロリジン−１−イル)(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メタノン；
(３−(６−(５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)ピロリジン−１−イル)(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メタノン；
(Ｓ)−２−メトキシ−５−(４−(１−(２−メトキシアセチル)ピロリジン−３−イルオキシ)−７,８−ジヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−６(５Ｈ)−イル)ニコチノニトリル；
２−メトキシ−５−(４−(１−(２−メトキシアセチル)ピロリジン−３−イルオキシ)−７,８−ジヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−６(５Ｈ)−イル)ニコチノニトリル；
(Ｓ)−５−(４−(１−(シクロペンタンカルボニル)ピロリジン−３−イルオキシ)−７,８−ジヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−６(５Ｈ)−イル)−２−メトキシニコチノニトリル；
５−(４−(１−(シクロペンタンカルボニル)ピロリジン−３−イルオキシ)−７,８−ジヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−６(５Ｈ)−イル)−２−メトキシニコチノニトリル；
(２,４−ジメチル−オキサゾール−５−イル)−{(Ｓ)−３−[６−(６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−メタノン；
(２,４−ジメチル−オキサゾール−５−イル)−{３−[６−(６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−メタノン；
フラン−３−イル−{(Ｓ)−３−[６−(６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−メタノン；
フラン−３−イル−{３−[６−(６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−メタノン；
フラン−３−イル−{(Ｓ)−３−[６−(６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−メタノン；
フラン−３−イル−{３−[６−(６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−メタノン；
{(Ｓ)−３−[６−(６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−(３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル)−メタノン；
{３−[６−(６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−(３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル)−メタノン；
{(Ｓ)−３−[６−(６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−(２−メチル−オキサゾール−４−イル)−メタノン；
{３−[６−(６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−(２−メチル−オキサゾール−４−イル)−メタノン；
(３−メトキシ−シクロブチル)−{(Ｓ)−３−[６−(６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−メタノン；
(３−メトキシ−シクロブチル)−{３−[６−(６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−メタノン；
({(Ｓ)−３−[６−(６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−オキサゾール−４−イル−メタノン；
({３−[６−(６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−オキサゾール−４−イル−メタノン；
１−(４−{(Ｓ)−３−[６−(６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−カルボニル}−ピペリジン−１−イル)−エタノン；
１−(４−{３−[６−(６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−カルボニル}−ピペリジン−１−イル)−エタノン；
{(Ｓ)−３−[６−(６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−(４−メチル−オキサゾール−５−イル)−メタノン；
{３−[６−(６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−(４−メチル−オキサゾール−５−イル)−メタノン；
５−{(Ｓ)−３−[６−(６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−カルボニル}−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
５−{３−[６−(６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−カルボニル}−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
{(Ｓ)−３−[６−(６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−(１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)−メタノン；
{３−[６−(６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−(１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)−メタノン；
{(Ｓ)−３−[６−(５,６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−オキサゾール−４−イル−メタノン；
{３−[６−(５,６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−オキサゾール−４−イル−メタノン；
{(Ｓ)−３−[６−(５,６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−オキサゾール−５−イル−メタノン；
{３−[６−(５,６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−オキサゾール−５−イル−メタノン；
{(Ｓ)−３−[６−(５,６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−(２−メチル−オキサゾール−４−イル)−メタノン；
{３−[６−(５,６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−(２−メチル−オキサゾール−４−イル)−メタノン；
{(Ｓ)−３−[６−(５,６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−(２,２−ジメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−メタノン；
{３−[６−(５,６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−(２,２−ジメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−メタノン；
{(Ｓ)−３−[６−(５,６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−(２,４−ジメチル−オキサゾール−５−イル)−メタノン；
{３−[６−(５,６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−(２,４−ジメチル−オキサゾール−５−イル)−メタノン；
(４,４−ジフルオロ−シクロヘキシル)−{(Ｓ)−３−[６−(５,６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−メタノン；
(４,４−ジフルオロ−シクロヘキシル)−{３−[６−(５,６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−メタノン；
２−メトキシ−５−{４−[(Ｓ)−１−(２−テトラヒドロ−ピラン−４−イル−アセチル)−ピロリジン−３−イルオキシ]−７,８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−６−イル}−ニコチノニトリル；
２−メトキシ−５−{４−[１−(２−テトラヒドロ−ピラン−４−イル−アセチル)−ピロリジン−３−イルオキシ]−７,８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−６−イル}−ニコチノニトリル；
５−{４−[(Ｓ)−１−(２,４−ジメチル−オキサゾール−５−カルボニル)−ピロリジン−３−イルオキシ]−７,８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−６−イル}−２−メトキシ−ニコチノニトリル；
５−{４−[１−(２,４−ジメチル−オキサゾール−５−カルボニル)−ピロリジン−３−イルオキシ]−７,８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−６−イル}−２−メトキシ−ニコチノニトリル；
５−{４−[(Ｓ)−１−(２,２−ジメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニル)−ピロリジン−３−イルオキシ]−７,８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−６−イル}−２−メトキシ−ニコチノニトリル；
５−{４−[１−(２,２−ジメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニル)−ピロリジン−３−イルオキシ]−７,８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−６−イル}−２−メトキシ−ニコチノニトリル；
{(Ｓ)−３−[６−(６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−(５−メチル−オキサゾール−４−イル)−メタノン；
{３−[６−(６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−(５−メチル−オキサゾール−４−イル)−メタノン；
{(Ｓ)−３−[６−(６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−(５−メチル−イソキサゾール−４−イル)−メタノン；
{３−[６−(６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−(５−メチル−イソキサゾール−４−イル)−メタノン；
{(Ｓ)−３−[６−(６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−(３−メチル−イソキサゾール−４−イル)−メタノン；
{３−[６−(６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−(３−メチル−イソキサゾール−４−イル)−メタノン；
{(Ｓ)−３−[６−(６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−(３−メチル−イソキサゾール−４−イル)−メタノン；
{３−[６−(６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−(３−メチル−イソキサゾール−４−イル)−メタノン；
イソキサゾール−３−イル−{(Ｓ)−３−[６−(６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−メタノン；
イソキサゾール−３−イル−{３−[６−(６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−メタノン；
イソキサゾール−５−イル−{(Ｓ)−３−[６−(６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−メタノン；
イソキサゾール−５−イル−{３−[６−(６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−メタノン；
２−メトキシ−５−{４−[(Ｓ)−１−(チアゾール−４−カルボニル)−ピロリジン−３−イルオキシ]−７,８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−６−イル}−ニコチノニトリル；
２−メトキシ−５−{４−[１−(チアゾール−４−カルボニル)−ピロリジン−３−イルオキシ]−７,８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−６−イル}−ニコチノニトリル；
２−メトキシ−５−{４−[(Ｓ)−１−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル)−ピロリジン−３−イルオキシ]−７,８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−６−イル}−ニコチノニトリル；
２−メトキシ−５−{４−[１−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル)−ピロリジン−３−イルオキシ]−７,８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−６−イル}−ニコチノニトリル；
２−メトキシ−５−{４−[(Ｓ)−１−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル)−ピロリジン−３−イルオキシ]−７,８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−６−イル}−ニコチノニトリル；
２−メトキシ−５−{４−[１−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル)−ピロリジン−３−イルオキシ]−７,８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−６−イル}−ニコチノニトリル；
(２,２−ジメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−{(Ｓ)−３−[６−(６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−メタノン；
(２,２−ジメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−{３−[６−(６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−メタノン；
(１,１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−イル)−{(Ｓ)−３−[６−(６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−メタノン；
(１,１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−イル)−{３−[６−(６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−メタノン；
(Ｓ)−(２,４−ジメチルオキサゾール−５−イル)(３−(６−(６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)ピロリジン−１−イル)メタノン；
(２,４−ジメチルオキサゾール−５−イル)(３−(６−(６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)ピロリジン−１−イル)メタノン；
(Ｓ)−(３−(６−(６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)ピロリジン−１−イル)(チアゾール−５−イル)メタノン；
(３−(６−(６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)ピロリジン−１−イル)(チアゾール−５−イル)メタノン；
(Ｓ)−(３−(６−(６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)ピロリジン−１−イル)(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)メタノン；
(３−(６−(６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)ピロリジン−１−イル)(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)メタノン；
４−((Ｓ)−３−(６−(６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)ピロリジン−１−カルボニル)ピロリジン−２−オン；
４−(３−(６−(６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)ピロリジン−１−カルボニル)ピロリジン−２−オン；
(Ｓ)−(３−(６−(６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)ピロリジン−１−イル)(ピリジン−３−イル)メタノン；
(３−(６−(６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)ピロリジン−１−イル)(ピリジン−３−イル)メタノン；
(Ｓ)−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル)(３−(６−(６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)ピロリジン−１−イル)メタノン；
(１Ｈ−イミダゾール−４−イル)(３−(６−(６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)ピロリジン−１−イル)メタノン；
５−((Ｓ)−３−(６−(６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)ピロリジン−１−カルボニル)ピロリジン−２−オン；
５−(３−(６−(６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)ピロリジン−１−カルボニル)ピロリジン−２−オン；
(Ｓ)−(３−(６−(６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)ピロリジン−１−イル)(ピリジン−４−イル)メタノン；
(３−(６−(６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)ピロリジン−１−イル)(ピリジン−４−イル)メタノン；
(Ｓ)−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)(３−(６−(６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)ピロリジン−１−イル)メタノン；
(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)(３−(６−(６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)ピロリジン−１−イル)メタノン；
(Ｓ)−(３−(６−(６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)ピロリジン−１−イル)(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)メタノン；
(３−(６−(６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)ピロリジン−１−イル)(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)メタノン；
(Ｓ)−(３−(６−(６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)ピロリジン−１−イル)(５−メチル−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)メタノン；
(３−(６−(６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)ピロリジン−１−イル)(５−メチル−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)メタノン；
(Ｓ)−(３−(６−(６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)ピロリジン−１−イル)(ピラジン−２−イル)メタノン；
(３−(６−(６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)ピロリジン−１−イル)(ピラジン−２−イル)メタノン；
(Ｓ)−(３−(６−(６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)ピロリジン−１−イル)(１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)メタノン；
(３−(６−(６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)ピロリジン−１−イル)(１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)メタノン；
{(Ｓ)−３−[６−(６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−メタノン；
{３−[６−(６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−メタノン；
{(Ｓ)−３−[６−(６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−チアゾール−４−イル−メタノン；
{３−[６−(６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−チアゾール−４−イル−メタノン；
{(Ｓ)−３−[６−(５−クロロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−(テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−メタノン；
{３−[６−(５−クロロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−(テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−メタノン；
(Ｓ)−(３−(６−(６−アミノ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)ピロリジン−１−イル)(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メタノン；
(３−(６−(６−アミノ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)ピロリジン−１−イル)(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メタノン；
(３−(６−(６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)アゼチジン−１−イル)(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メタノン；
{(Ｓ)−３−[６−(２−メトキシ−ピリミジン−５−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−(テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−メタノン；
{３−[６−(２−メトキシ−ピリミジン−５−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−(テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−メタノン；
[(Ｓ)−３−(６−キノリン−３−イル−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)−ピロリジン−１−イル]−(テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−メタノン；
[３−(６−キノリン−３−イル−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)−ピロリジン−１−イル]−(テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−メタノン；
(Ｓ)−(３−(６−(６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)ピロリジン−１−イル)(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メタノン；
(３−(６−(６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)ピロリジン−１−イル)(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メタノン；
(Ｓ)−１−(３−(６−(６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)ピロリジン−１−イル)−３,３−ジメチルブタン−１−オン；
１−(３−(６−(６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)ピロリジン−１−イル)−３,３−ジメチルブタン−１−オン；
１−{(Ｓ)−３−[６−(６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−プロパン−１−オン；
１−{３−[６−(６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−プロパン−１−オン；
２−メトキシ−５−[４−((Ｓ)−１−プロピオニル−ピロリジン−３−イルオキシ)−７,８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−６−イル]−ニコチノニトリル；
２−メトキシ−５−[４−(１−プロピオニル−ピロリジン−３−イルオキシ)−７,８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−６−イル]−ニコチノニトリル；
(Ｓ)−６−(６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−４−(１−(ピリジン−２−イル)ピロリジン−３−イルオキシ)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
６−(６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−４−(１−(ピリジン−２−イル)ピロリジン−３−イルオキシ)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
(Ｓ)−６−(６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−４−(１−(ピリミジン−２−イル)ピロリジン−３−イルオキシ)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
６−(６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−４−(１−(ピリミジン−２−イル)ピロリジン−３−イルオキシ)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
(Ｓ)−１−(３−(６−(６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ)ピロリジン−１−イル)プロパン−１−オン；
１−(３−(６−(６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ)ピロリジン−１−イル)プロパン−１−オン；
(Ｓ)−(３−(６−(６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ)ピロリジン−１−イル)(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メタノン；
(３−(６−(６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ)ピロリジン−１−イル)(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メタノン；
(Ｓ)−２−メトキシ−５−(４−(１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル)ピロリジン−３−イルアミノ)−７,８−ジヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−６(５Ｈ)−イル)ニコチノニトリル；
２−メトキシ−５−(４−(１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル)ピロリジン−３−イルアミノ)−７,８−ジヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−６(５Ｈ)−イル)ニコチノニトリル；
(Ｓ)−１−(４−(３−(６−(６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ)ピロリジン−１−カルボニル)ピペリジン−１−イル)エタノン；
１−(４−(３−(６−(６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ)ピロリジン−１−カルボニル)ピペリジン−１−イル)エタノン；
(２,２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)((Ｓ)−３−(６−(６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ)ピロリジン−１−イル)メタノン；
(２,２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)(３−(６−(６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ)ピロリジン−１−イル)メタノン；
(Ｓ)−(３−(６−(６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ)ピロリジン−１−イル)(オキサゾール−５−イル)メタノン；
(３−(６−(６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ)ピロリジン−１−イル)(オキサゾール−５−イル)メタノン；
((Ｓ)−３−(６−(６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ)ピロリジン−１−イル)((１ｓ,４Ｒ)−４−メトキシシクロヘキシル)メタノン；
(３−(６−(６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ)ピロリジン−１−イル)((１ｓ,４Ｒ)−４−メトキシシクロヘキシル)メタノン；
((Ｓ)−３−(６−(６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ)ピロリジン−１−イル)((１ｒ,４Ｓ)−４−メトキシシクロヘキシル)メタノン；
(３−(６−(６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ)ピロリジン−１−イル)((１ｒ,４Ｓ)−４−メトキシシクロヘキシル)メタノン；
((１ｓ,４Ｒ)−４−ヒドロキシシクロヘキシル)((Ｓ)−３−(６−(６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ)ピロリジン−１−イル)メタノン；
((１ｓ,４Ｒ)−４−ヒドロキシシクロヘキシル)(３−(６−(６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ)ピロリジン−１−イル)メタノン；
((１ｒ,４Ｓ)−４−ヒドロキシシクロヘキシル)((Ｓ)−３−(６−(６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ)ピロリジン−１−イル)メタノン；
((１ｒ,４Ｓ)−４−ヒドロキシシクロヘキシル)(３−(６−(６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ)ピロリジン−１−イル)メタノン；
(Ｓ)−(３−(６−(６−メトキシ−５−メチルピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ)ピロリジン−１−イル)(１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)メタノン；
(３−(６−(６−メトキシ−５−メチルピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ)ピロリジン−１−イル)(１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)メタノン；
(Ｓ)−(３−(６−(６−メトキシ−５−メチルピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ)ピロリジン−１−イル)(オキサゾール−５−イル)メタノン；
(３−(６−(６−メトキシ−５−メチルピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ)ピロリジン−１−イル)(オキサゾール−５−イル)メタノン；
(Ｓ)−(３−(６−(６−メトキシ−５−メチルピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ)ピロリジン−１−イル)(オキサゾール−４−イル)メタノン；
(３−(６−(６−メトキシ−５−メチルピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ)ピロリジン−１−イル)(オキサゾール−４−イル)メタノン；
(２,２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)((Ｓ)−３−(６−(６−メトキシ−５−メチルピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ)ピロリジン−１−イル)メタノン；
(２,２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)(３−(６−(６−メトキシ−５−メチルピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ)ピロリジン−１−イル)メタノン；
(Ｓ)−１−(３−(６−(６−メトキシ−５−メチルピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ)ピロリジン−１−イル)プロパン−１−オン；
１−(３−(６−(６−メトキシ−５−メチルピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ)ピロリジン−１−イル)プロパン−１−オン；
(Ｓ)−(３−(６−(５−クロロ−６−メトキシピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ)ピロリジン−１−イル)(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メタノン；
(３−(６−(５−クロロ−６−メトキシピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ)ピロリジン−１−イル)(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メタノン；
(Ｓ)−(３−(６−(６−メトキシ−５−メチルピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ)ピロリジン−１−イル)(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メタノン；
(３−(６−(６−メトキシ−５−メチルピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ)ピロリジン−１−イル)(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メタノン；
(テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−{(Ｓ)−３−{６−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ)ピロリジン−１−イル}−メタノン；
(テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−{３−{６−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ)ピロリジン−１−イル}−メタノン；
(Ｓ)−(３−(６−(６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)ピロリジン−１−イル)(４−メチルピペラジン−１−イル)メタノン；
(３−(６−(６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)ピロリジン−１−イル)(４−メチルピペラジン−１−イル)メタノン；
(Ｓ)−(３−(６−(６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)ピロリジン−１−イル)(モルホリノ)メタノン；
(３−(６−(６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)ピロリジン−１−イル)(モルホリノ)メタノン；
(Ｓ)−(４−ヒドロキシピペリジン−１−イル)(３−(６−(６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)ピロリジン−１−イル)メタノン；
４−ヒドロキシピペリジン−１−イル)(３−(６−(６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)ピロリジン−１−イル)メタノン；
(Ｓ)−Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)−３−(６−(６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)−Ｎ−メチルピロリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)−３−(６−(６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)−Ｎ−メチルピロリジン−１−カルボキサミド；
(Ｓ)−１−(４−(３−(６−(６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)ピロリジン−１−カルボニル)ピペラジン−１−イル)エタノン；
１−(４−(３−(６−(６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)ピロリジン−１−カルボニル)ピペラジン−１−イル)エタノン；
(Ｓ)−２−メトキシ−５−(４−(１−(モルホリン−４−カルボニル)ピロリジン−３−イルオキシ)−７,８−ジヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−６(５Ｈ)−イル)ニコチノニトリル；
２−メトキシ−５−(４−(１−(モルホリン−４−カルボニル)ピロリジン−３−イルオキシ)−７,８−ジヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−６(５Ｈ)−イル)ニコチノニトリル；
(Ｓ)−(３−(６−(６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)ピロリジン−１−イル)(オキサゾール−４−イル)メタノン；
(３−(６−(６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)ピロリジン−１−イル)(オキサゾール−４−イル)メタノン；
１−(４−{(Ｓ)−３−[６−(６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−カルボニル}−ピペリジン−１−イル)−エタノン；
１−(４−{３−[６−(６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−カルボニル}−ピペリジン−１−イル)−エタノン；
{(Ｓ)−３−[６−(６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−(３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル)−メタノン；
{３−[６−(６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−(３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル)−メタノン；
{(Ｓ)−３−[６−(６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−オキサゾール−５−イル−メタノン；
{３−[６−(６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−オキサゾール−５−イル−メタノン；
{(Ｓ)−３−[６−(６−メトキシ−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)ピロリジン−１−イル}−(テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−メタノン；および
{３−[６−(６−メトキシ−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)ピロリジン−１−イル}−(テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−メタノン。
【請求項８】
ａ)クエン酸塩、フマル酸塩またはナパジシル酸塩；または
ｂ)リン酸塩、塩酸塩または馬尿酸塩。
から選択される塩の形態である、請求項１〜７のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物。
【請求項９】
医薬として使用するための、請求項１〜８のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物。
【請求項１０】
治療有効量の請求項１〜８のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物、および１種以上の治療的活性剤を含む、組み合わせ。
【請求項１１】
ＰＩ３Ｋ酵素の活性、好ましくはＰＩ３Ｋδアイソフォームの活性が仲介する疾患または障害の処置用医薬の製造のための、請求項１〜８のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物。
【請求項１２】
治療有効量の請求項１〜８のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物、および１種以上の薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項１３】
対象におけるＰＩ３Ｋ酵素、好ましくはＰＩ３Ｋδアイソフォームの活性を調節する方法であって、対象に治療有効量の請求項１〜８のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項１４】
ＰＩ３Ｋ酵素、好ましくはＰＩ３Ｋδアイソフォームが仲介する障害または疾患の処置方法であって、対象に治療有効量の請求項１〜８のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項１５】
障害または疾患がリウマチ性関節炎(ＲＡ)、尋常性天疱瘡(ＰＶ)、特発性血小板減少症、紫斑病(ＩＴＰ)、血栓性血小板減少性紫斑病(ＴＴＰ)、自己免疫性溶血性貧血(ＡＩＨＡ)、後天性血友病Ａ型(ＡＨＡ)、全身性エリテマトーデス(ＳＬＥ)、多発性硬化症(ＭＳ)、重症筋無力症(ＭＧ)、シェーグレン症候群(ＳＳ)、ＡＮＣＡ関連脈管炎、クリオグロブリン血症、慢性自己免疫性蕁麻疹(ＣＡＵ)、アレルギー(アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、アレルギー性鼻炎)、グッドパスチャー症候群、移植拒絶および造血起源の癌から選択される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
対象におけるＰＩ３Ｋ酵素の活性、好ましくはＰＩ３Ｋδアイソフォームの活性が仲介する疾患または障害の処置のための、請求項１〜８のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物の使用。
【請求項１７】
リウマチ性関節炎(ＲＡ)、尋常性天疱瘡(ＰＶ)、特発性血小板減少症、紫斑病(ＩＴＰ)、血栓性血小板減少性紫斑病(ＴＴＰ)、自己免疫性溶血性貧血(ＡＩＨＡ)、後天性血友病Ａ型(ＡＨＡ)、全身性エリテマトーデス(ＳＬＥ)、多発性硬化症(ＭＳ)、重症筋無力症(ＭＧ)、シェーグレン症候群(ＳＳ)、ＡＮＣＡ関連脈管炎、クリオグロブリン血症、慢性自己免疫性蕁麻疹(ＣＡＵ)、アレルギー(アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、アレルギー性鼻炎)、グッドパスチャー症候群、移植拒絶および造血起源の癌から選択される障害または疾患の処置のための、請求項１〜８のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物の使用。
【請求項１８】
請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物の製造方法であって、次の方法Ａの工程を含み：
ｂ)式(Ｅ)
【化４】
2013535411.tif 000204
〔ＰＧ２は適切な保護基であり、Ｒ１、Ｙおよびｍは式(Ｉ)の化合物について定義したとおりである。〕
の化合物を脱保護し
ｃ)続いて、
Ｒ２−Ｈａｌ
〔式中、Ｒ２は式(Ｉ)の化合物について定義したとおりであり、Ｈａｌはハロゲンである。〕
と、慣用的ブッフバルト・ハートウィグ条件下、リガンドとパラジウム触媒を使用して、塩基の存在下、有機溶媒中で反応させ；
ここで、式(Ｅ)の化合物を次の工程を含む方法で製造し：
ｄ)式(Ｃ)
【化５】
2013535411.tif 000205
〔式中、ＰＧ１は適切な保護基であり、他の置換基は上に定義したとおりである。〕
からＰＧ１を脱保護し、
ｅ)続いて、
Ｒ１−Ａｃｔ、
ここで、Ｒ１が−Ｃ(Ｏ)−Ｒ４であり、ここで、Ｒ４が式(Ｉ)の化合物に定義したとおりであり、Ａｃｔが活性化基またはヒドロキシ基であるとき、カップリング反応はアミド、ウレアまたはカルバミンエステル形成であり、または；
ここで、Ｒ１がフェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、１,２,３−トリアジニル、１,２,４−トリアジニルまたは１,３,５−トリアジニルから選択され、Ａｃｔがハロゲンであるとき、カップリング反応はアミン塩基の存在下で行い、あるいは、本反応を、塩基存在下にリガンドとパラジウム触媒を使用する慣用的ブッフバルト・ハートウィグ条件下に行い；
ここで、式(Ｃ)の化合物を次の工程を含む方法により製造し：
ａ)式(Ａ)
【化６】
2013535411.tif 000206
〔式中、Ｘはハロゲンであり、ＰＧ２は上に定義したとおりである。〕
の化合物と、式(Ｂ)
【化７】
2013535411.tif 000207
〔式中、置換基は上に定義したとおりである。〕
の化合物をカップリングさせ、
ここで、ＹＨがＯＨであり、Ｘがハロゲンであるとき、反応は適切な塩基の存在下で行い、または
ここで、ＹＨがＮＲ３Ｈであり、Ｘがハロゲンであるとき、反応は適切な塩基の存在下で行い、または
ＹＨがＮＲ３Ｈであり、Ｘがヒドロキシであるとき、ホスホニウムカップリング反応を促進する塩基を用い；
あるいは、上に定義した方法Ａのａ)、ｄ)およびｅ)の工程を含み、ＰＧ２がＲ２である式(Ａ)の化合物から出発し；
あるいは、方法Ｂの工程を含み：
ｄ)式(Ｄ)
【化８】
2013535411.tif 000208
〔式中、ＰＧ１は適切な保護基であり、他の置換基は上に定義したとおりである。〕
の化合物を脱保護し
ｅ)続いて、
Ｒ１−Ａｃｔ
とカップリングさせ、
ここで、Ｒ１が−Ｃ(Ｏ)−Ｒ４であり、ここで、Ｒ４が式(Ｉ)の化合物に定義したとおりであり、Ａｃｔが活性化基またはヒドロキシ基であるとき、カップリング反応はアミド、ウレアまたはカルバミンエステル形成であり、または；
ここで、Ｒ１がフェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、１,２,３−トリアジニル、１,２,４−トリアジニルまたは１,３,５−トリアジニルから選択され、Ａｃｔがハロゲンであるとき、カップリング反応はアミン塩基の存在下で行い、あるいは、本反応を、塩基存在下にリガンドとパラジウム触媒を使用する慣用的ブッフバルト・ハートウィグ条件下に行い；
ここで、式(Ｄ)の化合物を次の工程を含む方法で製造し：
ｂ)式(Ｃ)
【化９】
2013535411.tif 000209
〔式中、ＰＧ１は適切な保護基であり、他の置換基は上に定義したとおりである。〕
の化合物からＰＧ１を脱保護し、
ｃ)続いて
Ｒ２−Ｈａｌ
〔式中、Ｒ２は式(Ｉ)の化合物について定義したとおりであり、Ｈａｌはハロゲンである。〕
と、慣用的ブッフバルト・ハートウィグ条件下、リガンドとパラジウム触媒を使用して、塩基の存在下、有機溶媒中で反応させ；
ここで、式(Ｃ)の化合物を上記のとおり製造し；
あるいは、上記の方法Ｂの工程ａ)、ｂ)およびｃ)を含み、ＰＧ１がＲ１である式(Ｂ)の化合物から出発する方法で製造し、
そして、所望により式(Ｉ)の化合物を異なる式(Ｉ)の化合物に変換し、得られる式(Ｉ)の化合物の塩を遊離化合物または異なる塩に変換し、得られる遊離の式(Ｉ)の化合物をその塩に変換し、および／または得られる式（Ｉ)の化合物の異性体混合物を個々の異性体に分割することを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、例えば代謝安定性および適切な薬物動態学的、調節の携帯での、顕著にはホスホイノシチド３’ＯＨキナーゼファミリー(以後ＰＩ３Ｋ)の活性または機能阻害のような、価値ある医薬様特性を有する遊離形態または薬学的に許容される塩形態の医薬候補としての新規テトラヒドロ−ピリド−ピリミジン誘導体の製造および使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
本発明は、自己免疫性障害、炎症性疾患、アレルギー性疾患、気道疾患、例えば喘息およびＣＯＰＤ、移植拒絶、例えば造血起源の癌または固形腫瘍を含むが、これらに限定されないＰＩ３Ｋ関連疾患の、単独で、または１種以上の薬理学的活性化合物と組み合わせ、処置に関する。
【０００３】
本発明はまた、リウマチ性関節炎、尋常性天疱瘡、特発性血小板減少症、紫斑病、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、重症筋無力症、シェーグレン症候群、自己免疫性溶血性貧血、ＡＮＣＡ関連脈管炎、クリオグロブリン血症、血栓性血小板減少性紫斑病、慢性自己免疫性蕁麻疹、アレルギー(アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、アレルギー性鼻炎)、グッドパスチャー症候群、ＡＭＲ(抗体仲介移植拒絶)、Ｂ細胞性超急性、急性および慢性移植拒絶ならびに多発性骨髄腫、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ性白血病、骨髄性白血病、非ホジキンリンパ腫、リンパ腫、真性多血症、本態性血小板血症、骨髄化生を伴う骨髄線維症およびワルデンストレーム病を含むが、これらに限定されない造血起源の癌を含む、Ｂ細胞の機能、例えば抗体産生、抗原提示、サイトカイン産生またはリンパ系器官形成の１種以上が異常であるかまたは望まれない状態、疾患または障害を処置する方法を含む、単独で、または他の１種以上の薬理学的活性化合物と組み合わせ、処置に関する。
【発明の概要】
【０００４】
発明の要約
第一の面において、本発明は、式(Ｉ)
【化１】
2013535411.tif 000003
〔式中、
ＹはＯまたはＮＲ３から選択され；
Ｒ１はフェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、１,２,３−トリアジニル、１,２,４−トリアジニル、１,３,５−トリアジニルまたは−Ｃ(Ｏ)−Ｒ４から選択され、
ここで、
Ｒ４はＣ１−Ｃ８−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルキル−スルホニル−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−オキシ、ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−オキシ、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、アミノ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−アミノまたはＮ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−アミノから選択され、
ここで、Ｎ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−アミノおよびＮ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−アミノの‘Ｃ１−Ｃ８−アルキル’は非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１−Ｃ４−アルコキシで置換されていてよく；
ここで、Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキルおよびＣ３−Ｃ１２−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ８−アルキルの‘Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル’は、非置換であるか、またはオキソ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、アミノ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−アミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−アミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル−カルボニル、ハロ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−カルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−カルボニルまたはＣ１−Ｃ８−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−カルボニルから独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてよく；
ここで、‘ヘテロシクリル’はオキシラニル、アリジジニル、オキセタニル、チエタニル、アセチチニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、２,３−ジヒドロフラニル、２,５−ジヒドロフラニル、２,３−ジヒドロチオフェニル、１−ピロリニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、アゼパニル、チエパニルまたはオキセパニルから選択され；この各々は、非置換であるか、またはオキソ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、アミノ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−アミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−アミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル−カルボニル、ハロ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−カルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−カルボニルまたはＣ１−Ｃ８−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−カルボニルから独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてよく；
ここで、‘ヘテロシクリル’はヘテロ原子または炭素原子で結合でき、ここで、Ｎおよび／またはＳヘテロ原子は場合により種々の酸化状態で酸化されていてもよく；
ここで、‘ヘテロアリール’はフラニル、チオフェニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、１,２,５−オキサジアゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、１,２,３−オキサジアゾリル、１,３,４−オキサジアゾリル、１,２,５−チアジアゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、１,２,３−チアジアゾリル、１,３,４−チアジアゾリル、１,２,３−トリアゾリル、１,２,４−トリアゾリル、１,２,５−トリアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、１,２,３−トリアジニル、１,２,４−トリアジニルまたは１,３,５−トリアジニルから選択され；この各々は、非置換であるか、またはハロゲン、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、アミノ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−アミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−アミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル−カルボニル、ハロ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−カルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−カルボニルまたはＣ１−Ｃ８−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−カルボニルから独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてよく；ここで、‘ヘテロアリール’はヘテロ原子または炭素原子で結合でき、ここで、Ｎおよび／またはＳヘテロ原子は場合により種々の酸化状態で酸化されていてもよく；
Ｒ２はフェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、キノリニルまたはイソキノリニルから選択され、この各々は、非置換であるか、またはハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、アミノ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−アミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−アミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル−カルボニル、ハロ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−カルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−カルボニルまたはＣ１−Ｃ８−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−カルボニルから独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてよく；
Ｒ３はＨ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルから選択され；
ｍは０または１から選択される。〕
のテトラヒドロ−ピリド−ピリミジン化合物および／またはその薬学的に許容される塩類および／または溶媒和物に関する。
【図面の簡単な説明】
【０００５】
【図１】実施例１のクエン酸塩のＸ線粉末回折パターンを開示する。
【図２】実施例１のフマル酸塩のＸ線粉末回折パターンを開示する。
【図３】実施例１のナパジシル酸塩のＸ線粉末回折パターンを開示する。
【図４】実施例６７のリン酸塩のＸ線粉末回折パターンを開示する。
【図５】実施例６７のＨＣｌ塩のＸ線粉末回折パターンを開示する。
【図６】実施例６７の馬尿酸塩のＸ線粉末回折パターンを開示する。
【図７】実施例１の無水形態のＸ線粉末回折パターンを開示する。
【図８】実施例１の三水和物のＸ線粉末回折パターンを開示する。
【図９】実施例６７の無水形態のＸ線粉末回折パターンを開示する。
【発明を実施するための形態】
【０００６】
発明の詳細な説明
ここに記載するあらゆる式は、かかる化合物の水和物、溶媒和物、および多形、およびそれらの混合物を表すことを意図する。
【０００７】
特にことわらない限り、用語“本発明の化合物”は、式(I)およびその下位式の化合物、化合物の塩、化合物の水酸化物または溶媒和物、化合分と塩、ならびに立体異性体(ジアステレオ異性体およびエナンチオマーを含む)、互変異性体および同位体標識化合物(重水素代用を含む)を意味する。
【０００８】
ここに使用する単数表現および本発明、特に特許請求の範囲の文脈で使用される類似の用語は、ここで特に断らない限り、または明らかに文脈から矛盾しない限り、単数と複数の両方を包含することを意図する。
【０００９】
ここに記載する全ての方法は、ここに断らない限り、または文脈から明らかに矛盾しない限り、任意の適当な順番で実施できる。ここに提供する任意のおよび全ての実施例、または例示的用語、例えば“のような”は、単に本発明をよりよく説明することを意図し、それ以外に請求された本発明の範囲を限定しない。
【００１０】
本発明は、次の用語の一覧および最後の実施例を含む次の記載を参照して、さらに完全に認識され得る。ここで使用する用語“含む”、“含んで”および“包含する”は、その開放的、非限定的意味で使用する。式Iの化合物を記載するとき、これはまた式Iの化合物の互変異性体およびN-オキシドも含むことを意図する。
【００１１】
互変異性体、例えばケトとエノール形態、ラクタムとラクチム形態、アミド形態とイミド酸形態またはエナミン形態とイミン形態の間の互変異性体が、例えば式(Ｉ)の化合物のＲ１またはＲ２部分で存在できる。式(Ｉ)の化合物のテトラヒドロ−ピリド−ピリミジン骨格の窒素原子ならびに窒素含有ヘテロシクリルおよびヘテロアリール基はＮ−オキシドを形成できる。
【００１２】
化合物、塩などについて複数表現を使用するとき、これはまた一化合物、塩なども意味すると解釈する。
【００１３】
本明細書で使用する一般的用語は、特記しない限り、好ましくは、本開示の文脈内で次の意味を有する：
ここで使用する用語“アルキル”は、最大２０個までの炭素原子を有する、完全に飽和の、１箇所または複数個所分枝を含む分枝、または非分枝炭化水素基を意味する。特にことわらない限り、アルキルは、１〜１６個の炭素原子、１〜１０個の炭素原子、１〜７個の炭素原子、または１〜４個の炭素原子を有する炭化水素基を意味する。アルキルの代表例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、３−メチルヘキシル、２,２−ジメチルペンチル、２,３−ジメチルペンチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシルなどを含むが、これらに限定されない。典型的に、アルキル基は１〜７個、より好ましくは１〜４個の炭素を含む。
【００１４】
ここで使用する用語“ハロ−アルキル”は、ここで定義する１個以上のハロ基で置換されている、ここで定義するアルキルを意味する。ハロ−アルキルはモノ−ハロ−アルキル、ジ−ハロ−アルキルまたはペル−ハロ−アルキルを含むポリ−ハロ−アルキルであり得る。モノ−ハロ−アルキルは１個のヨード、ブロモ、クロロまたはフルオロをアルキル基内に含む。ジ−ハロ−アルキルおよびポリ−ハロ−アルキル基は、アルキル内に２個以上の同じハロ原子または異なるハロ基の組み合わせを含み得る。典型的にポリ−ハロ−アルキルは最大１２個、または１０個、または８個、または６個、または４個、または３個、または２個のハロ基を含み得る。ハロ−アルキルの非限定的例は、フルオロ−メチル、ジ−フルオロ−メチル、トリ−フルオロ−メチル、クロロ−メチル、ジ−クロロ−メチル、トリ−クロロ−メチル、ペンタ−フルオロ−エチル、ヘプタ−フルオロ−プロピル、ジ−フルオロ−クロロ−メチル、ジ−クロロ−フルオロ−メチル、ジ−フルオロ−エチル、ジ−フルオロ−プロピル、ジ−クロロ−エチルおよびジクロロ−プロピルを含む。ペル−ハロ−アルキルは、全水素原子がハロ原子で置換されたアルキルを意味する。
【００１５】
ここで使用する用語“ヘテロシクリル”または“ヘテロ環式”は、少なくとも１個のＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子(ここで、ＮおよびＳはまた場合により種々の酸化状態に酸化されていてもよい)を含む、３〜７員の単環式または７〜１０員の飽和または一部飽和された環または環系を意味する。‘ヘテロシクリル’はヘテロ原子または炭素原子で結合してよい。‘ヘテロシクリル’は縮合または架橋環ならびにスピロ環状環を含み得る。ヘテロ環の例はオキシラニル、アリジジニル、オキセタニル、チエタニル、アセチチニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、２,３−ジヒドロフラニル、２,５−ジヒドロフラニル、２,３−ジヒドロチオフェニル、１−ピロリニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニルチオモルホリニル、ピペラジニル、アゼパニル、チエパニルおよびオキセパニルを含む。
【００１６】
ここで使用する用語“ヘテロアリール”は、可能な最大数の共役二重結合を環内に丹治し、少なくとも１個のＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子(ここで、ＮおよびＳまた場合により種々の酸化状態に酸化されていてもよい)を含む、４員、５員、６員、または７員単環式、７員、８員、９員、１０員、１１員、または１２員二環式または１０員、１１員、１２員、１３員、１４員または１５員三環式不飽和環または環系を意味する。‘ヘテロアリール’はヘテロ原子または炭素原子で結合し得る。‘ヘテロアリール’は縮合または架橋環ならびにスピロ環状環を含み得る。ヘテロアリールの例はフラニル、チオフェニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、１,２,５−オキサジアゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、１,２,３−オキサジアゾリル、１,３,４−オキサジアゾリル、１,２,５−チアジアゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、１,２,３−チアジアゾリル、１,３,４−チアジアゾリル、１,２,３−トリアゾリル、１,２,４−トリアゾリル、１,２,５−トリアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、１,２,３−トリアジニル、１,２,４−トリアジニルおよび１,３,５−トリアジニルを含む。
【００１７】
ここで使用する用語“シクロアルキル”は、３〜１２個の炭素原子の飽和または一部不飽和の単環式、二環式または三環式炭化水素基を意味する。特にことわらない限り、シクロアルキルは、３〜１０個の環炭素原子または３〜７個の環炭素原子を有する環状炭化水素基を意味する。例示的二環式炭化水素基はオクタヒドロインジル、デカヒドロナフチル。例示的三環式炭化水素ビシクロ[２.１.１]ヘキシル、ビシクロ[２.２.１]ヘプチル、ビシクロ[２.２.１]ヘプテニル、６,６−ジメチルビシクロ[３.１.１]ヘプチル、２,６,６−トリメチルビシクロ[３.１.１]ヘプチル、ビシクロ[２.２.２]オクチルを含む。例示的四環状炭化水素基はダマンチルを含む。
【００１８】
ここで使用する用語“オキシ”は−Ｏ−架橋基を意味する。
ここで使用する用語“カルボキシ”または“カルボキシル”は−ＣＯＯＨである。
ここで使用する全置換基は、それらが構成されている官能基(基)の順を示すように記載する。官能基は上に定義する。
【００１９】
“処置”は、予防的(防止的)および治療的処置ならびに疾患または障害の進行遅延を含む。
【００２０】
“組み合わせ”は、一投与単位形態の固定された組み合わせ、または式(Ｉ)の化合物と組み合わせパートナー(例えば下に説明する薬物であって、“治療剤”または“併用剤”とも呼ぶ)を同時にまたは、特に組み合わせパートナーが、協調的、例えば相乗効果を提供することを可能とするような時間間隔で投与し得る、キット・パーツの形態を意味する。ここで使用する用語“共投与”または“組み合わせ投与”などは、選択した組み合わせパートナーを、それを必要とする一対象に、例えば患者に投与することを含むことを意図し、複数薬剤を必ずしも同じ投与経路でまたは同時に投与するものではない処置レジメンを含むことを意図する。ここで使用する用語“組み合わせ剤(pharmaceutical combination)”は、１種以上の活性成分の混合または組み合わせに由来する製品を意味し、固定されたおよび固定されていない複数活性成分の組み合わせを含む。用語“固定された組み合わせ”は、複数活性成分、例えば式(Ｉ)の化合物および組み合わせパートナーが両方とも一患者に同時に一つの物または投与量の形態で投与されることを意味する。用語“固定されていない組み合わせ”は、複数活性成分、例えば式(Ｉ)の化合物および組み合わせパートナーが、両方とも、患者に別々の物として、同時に、一緒にまたは特定の時間制限なく連続的に投与され、ここで、かかる投与が患者体内で２化合物の治療的有効レベルを提供することを意味する。後者はまたカクテル療法、例えば３種以上の活性成分の投与にも適用される。
【００２１】
本発明の種々の態様をここに記載する。各態様で特定された性質を他で特定された性質と組み合わせて、さらなる態様を提供することは認識されよう。
【００２２】
本発明は、さらに式(Ｉ)の化合物の薬学的に許容されるプロドラッグに関する。特に、本発明はまた、インビボで式(Ｉ)の化合物自体に変換するここで定義した式(Ｉ)の化合物のプロドラッグに関する。式(Ｉ)の化合物に対する何らかの言及は、故に、また適当であり、好都合である限り、対応する式(Ｉ)の化合物のプロドラッグも言及すると理解すべきである。
【００２３】
本発明は、さらに、式(Ｉ)の化合物の薬学的に許容される代謝物にも関する。
【００２４】
一つの態様において、本発明は、式(Ｉａ)
【化２】
2013535411.tif 000004
〔式中、Ｒ１、Ｒ２およびＹは上に定義したとおりである。〕
の化合物から選択される、式(Ｉ)の化合物および／またはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物を提供する。
【００２５】
一つの態様において、本発明は、式(Ｉａ’)
【化３】
2013535411.tif 000005
〔式中、Ｒ１、Ｒ２およびＹは上に定義したとおりである。〕
の化合物から選択される、式(Ｉ)の化合物および／またはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物を提供する。
【００２６】
他の態様において、本発明は、式(Ｉｂ)
【化４】
2013535411.tif 000006
〔式中、Ｒ１およびＲ２は上に定義したとおりである。〕
の化合物から選択される、式(Ｉ)の化合物および／またはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物を提供する。
【００２７】
他の態様において、本発明は式(Ｉｂ’)
【化５】
2013535411.tif 000007
〔式中、Ｒ１およびＲ２は上に定義したとおりである。〕
の化合物から選択される、式(Ｉ)の化合物および／またはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物を提供する。
【００２８】
他の態様において、本発明は式(Ｉｃ)
【化６】
2013535411.tif 000008
〔式中、Ｒ１およびＲ２は上に定義したとおりである。〕
の化合物から選択される、式(Ｉ)の化合物および／またはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物を提供する。
【００２９】
他の態様において、本発明は式(Ｉｃ’)
【化７】
2013535411.tif 000009
〔式中、Ｒ１およびＲ２は上に定義したとおりである。〕
の化合物から選択される、式(Ｉ)の化合物および／またはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物を提供する。
【００３０】
他の態様において、本発明は式(Ｉｄ)
【化８】
2013535411.tif 000010
〔式中、Ｒ４およびＲ２は上に定義したとおりである。〕
の化合物から選択される、式(Ｉ)の化合物および／またはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物を提供する。
【００３１】
他の態様において、本発明は式(Ｉｄ’)
【化９】
2013535411.tif 000011
〔式中、Ｒ４およびＲ２は上に定義したとおりである。〕
の化合物から選択される、式(Ｉ)の化合物および／またはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物を提供する。
【００３２】
他の態様において、本発明は式(Ｉｅ)
【化１０】
2013535411.tif 000012
〔式中、Ｒ４およびＲ２は上に定義したとおりである。〕
の化合物から選択される、式(Ｉ)の化合物および／またはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物を提供する。
【００３３】
他の態様において、本発明は式(Ｉｅ’)
【化１１】
2013535411.tif 000013
〔式中、Ｒ４およびＲ２は上に定義したとおりである。〕
の化合物から選択される、式(Ｉ)の化合物および／またはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物を提供する。
【００３４】
他の態様において、本発明は、式(Ｉ)、(Ｉａ)、(Ｉａ’)、(Ｉｂ)、(Ｉｂ’)(Ｉｃ)、(Ｉｃ’)、(Ｉｄ)、(Ｉｄ’)、(Ｉｅ)または(Ｉｅ’)の化合物および／またはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物を提供し、ここで、Ｒ２はナフチル、ピリジルまたはピリミジニルから選択され；この各々は非置換であるか、またはハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、アミノ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−アミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−アミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル−カルボニル、ハロ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−カルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−カルボニルまたはＣ１−Ｃ８−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−カルボニルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている。
【００３５】
他の態様において、本発明は、式(Ｉ)、(Ｉａ)、(Ｉａ’)、(Ｉｂ)、(Ｉｂ’)、(Ｉｃ)、(Ｉｃ’)、(Ｉｄ)、(Ｉｄ’)、(Ｉｅ)または(Ｉｅ’)の化合物および／またはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物を提供し、ここで、Ｒ２は３−ピリジルまたは５−ピリミジニルから選択され；その各々はハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、アミノ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−アミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−アミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル−カルボニル、ハロ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−カルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−カルボニルまたはＣ１−Ｃ８−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−カルボニルから独立して選択される１〜２個の置換基で置換されており、ここで、１個の置換基は化合物の骨格へのＲ２の接続点に対してパラ位に位置する。
【００３６】
他の態様において、本発明は式(Ｉ)、(Ｉａ)、(Ｉａ’)、(Ｉｂ)、(Ｉｂ’)、(Ｉｃ)、(Ｉｃ’)、(Ｉｄ)、(Ｉｄ’)、(Ｉｅ)または(Ｉｅ’)の化合物および／またはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物を提供し、ここで、Ｒ２は３−ピリジルまたは５−ピリミジニルから選択され；その各々はから独立して選択される１〜２個の置換基で置換されておりハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシまたはアミノ、ここで、１個の置換基は化合物の骨格へのＲ２の接続点に対してパラ位に位置する。
【００３７】
他の態様において、本発明は式(Ｉ)、(Ｉａ)、(Ｉａ’)、(Ｉｂ)、(Ｉｂ’)(Ｉｃ)、(Ｉｃ’)、(Ｉｄ)、(Ｉｄ’)、(Ｉｅ)または(Ｉｅ’)の化合物および／またはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物を提供し、ここで、Ｒ２は３−ピリジルまたは５−ピリミジニルから選択され；その各々はフルオロ、クロロ、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシまたはアミノから独立して選択される１〜２個の置換基で置換されており、ここで、１個の置換基は化合物の骨格へのＲ２の接続点に対してパラ位に位置する。
【００３８】
他の態様において、本発明は式(Ｉ)、(Ｉａ)または(Ｉａ’)の化合物および／またはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物を提供し、ここで、Ｒ３はＨである。
【００３９】
他の態様において、本発明は式(Ｉ)、(Ｉａ)、(Ｉａ’)、(Ｉｂ)、(Ｉｂ’)、(Ｉｃ)または(Ｉｃ’)の化合物および／またはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物を提供し、ここで、Ｒ１はフェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、１,２,３−トリアジニル、１,２,４−トリアジニルまたは１,３,５−トリアジニルから選択される。
【００４０】
他の態様において、本発明は式(Ｉ)、(Ｉａ)、(Ｉａ’)、(Ｉｂ)、(Ｉｂ’)、(Ｉｃ)または(Ｉｃ’)の化合物および／またはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物を提供し、ここで、Ｒ１はピリジルまたはピリミジニルから選択される。
【００４１】
他の態様において、本発明は式(Ｉ)、(Ｉａ)、(Ｉａ’)、(Ｉｂ)、(Ｉｂ’)、(Ｉｃ)または(Ｉｃ’)の化合物および／またはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物を提供し、ここで、
Ｒ１は−Ｃ(Ｏ)−Ｒ４であり、Ｒ４は上に定義したとおりである。
【００４２】
他の態様において、本発明は式(Ｉ)、(Ｉａ)、(Ｉａ’)、(Ｉｂ)、(Ｉｂ’)、(Ｉｃ)または(Ｉｃ’)の化合物および／またはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物を提供し、ここで、
Ｒ１は−Ｃ(Ｏ)−Ｒ４であり、Ｒ４は上に定義したとおりである。
【００４３】
他の態様において、本発明は式(Ｉ)、(Ｉａ)、(Ｉａ’)、(Ｉｂ)、(Ｉｂ’)、(Ｉｃ)または(Ｉｃ’)の化合物を提供し、ここで、Ｒ１は−Ｃ(Ｏ)−Ｒ４であるか；または式(Ｉｄ)、(Ｉｄ’)、(Ｉｅ)または(Ｉｅ’)の化合物および／またはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物を提供し、ここで、
Ｒ４はＣ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシまたはＮ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−アミノから選択され、
ここで、Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−アミノの‘Ｃ１−Ｃ８−アルキル’は非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１−Ｃ４−アルコキシで置換されていてよく；
ここで、Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキルの‘Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル’は非置換であるか、またはオキソ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル−カルボニルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよく；
ここで、‘ヘテロシクリル’はピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニルまたはピペラジニルから選択され；この各々は非置換であるか、またはオキソ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル−カルボニルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよく；
ここで、‘ヘテロシクリル’はヘテロ原子または炭素原子で結合でき、ここで、Ｎおよび／またはＳヘテロ原子は場合により種々の酸化状態で酸化されていてもよく；
ここで、‘ヘテロアリール’はフラニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、１,３,４−オキサジアゾリル、ピリジル、ピラジニルから選択され；この各々は非置換であるか、またはハロゲン、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル−カルボニルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており；
ここで、‘ヘテロアリール’はヘテロ原子または炭素原子で結合でき、ここで、Ｎおよび／またはＳヘテロ原子は場合により種々の酸化状態で酸化されていてもよい。
【００４４】
他の態様において、本発明は式(Ｉ)、(Ｉａ)、(Ｉａ’)、(Ｉｂ)、(Ｉｂ’)、(Ｉｃ)または(Ｉｃ’)の化合物を提供し、ここで、Ｒ１は−Ｃ(Ｏ)−Ｒ４であるか；または式(Ｉｄ)、(Ｉｄ’)、(Ｉｅ)または(Ｉｅ’)の化合物および／またはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物を提供し、ここで
Ｒ４はヘテロシクリル、Ｃ４−Ｃ８−シクロアルキルまたはヘテロアリールから選択され；
ここで、‘Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル’は非置換であるか、またはフルオロ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよく；
ここで、‘ヘテロシクリル’はピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニルまたはピペラジニルから選択され；この各々は非置換であるか、またはオキソ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−カルボニルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよく；
ここで、‘ヘテロシクリル’はヘテロ原子または炭素原子で結合でき、ここで、Ｎおよび／またはＳヘテロ原子は場合により種々の酸化状態で酸化されていてもよく；
ここで、‘ヘテロアリール’はフラニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、１,３,４−オキサジアゾリル、ピリジル、ピラジニルから選択され；この各々は非置換であるか、またはＣ１−Ｃ４−アルキル、ヒドロキシルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよく；
ここで、‘ヘテロアリール’はヘテロ原子または炭素原子で結合でき、ここで、Ｎおよび／またはＳヘテロ原子は場合により種々の酸化状態で酸化されていてもよい。
【００４５】
他の態様において、本発明は式(Ｉ)、(Ｉａ)、(Ｉａ’)、(Ｉｂ)、(Ｉｂ’)、(Ｉｃ)または(Ｉｃ’)の化合物を提供し、ここで、Ｒ１は−Ｃ(Ｏ)−Ｒ４であるか；または式(Ｉｄ)、(Ｉｄ’)、(Ｉｅ)または(Ｉｅ’)の化合物および／またはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物を提供し、ここで
Ｒ４はヘテロシクリルから選択され；
ここで、‘ヘテロシクリル’はピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニルまたはピペラジニルから選択され；この各々は非置換であるか、またはオキソ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−カルボニルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよく；
ここで、‘ヘテロシクリル’はヘテロ原子または炭素原子で結合でき、ここで、Ｎおよび／またはＳヘテロ原子は場合により種々の酸化状態で酸化されていてもよい。
【００４６】
他の態様において、本発明は式(Ｉ)、(Ｉａ)、(Ｉａ’)、(Ｉｂ)、(Ｉｂ’)、(Ｉｃ)または(Ｉｃ’)の化合物を提供し、ここで、Ｒ１は−Ｃ(Ｏ)−Ｒ４であるか；または式(Ｉｄ)、(Ｉｄ’)、(Ｉｅ)または(Ｉｅ’)の化合物および／またはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物を提供し、ここで
Ｒ４はＣ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシまたはＮ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−アミノから選択され、
ここで、Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−アミノ中の‘Ｃ１−Ｃ８−アルキル’は非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１−Ｃ４−アルコキシで置換されていてよい。
【００４７】
他の態様において、本発明は式(Ｉ)、(Ｉａ)、(Ｉａ’)、(Ｉｂ)、(Ｉｂ’)、(Ｉｃ)または(Ｉｃ’)の化合物を提供し、ここで、Ｒ１は−Ｃ(Ｏ)−Ｒ４であるか；または式(Ｉｄ)、(Ｉｄ’)、(Ｉｅ)または(Ｉｅ’)の化合物および／またはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物を提供し、ここで
Ｒ４はＣ１−Ｃ８−アルキルから選択される。
【００４８】
他の態様において、本発明は式(Ｉ)、(Ｉａ)、(Ｉａ’)、(Ｉｂ)、(Ｉｂ’)、(Ｉｃ)または(Ｉｃ’)の化合物を提供し、ここで、Ｒ１は−Ｃ(Ｏ)−Ｒ４であるか；または式(Ｉｄ)、(Ｉｄ’)、(Ｉｅ)または(Ｉｅ’)の化合物および／またはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物を提供し、ここで
Ｒ２は３−ピリジルまたは５−ピリミジニルから選択され；その各々はフルオロ、クロロ、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシまたはアミノから独立して選択される１〜２個の置換基で置換されており、ここで、１個の置換基は化合物の骨格へのＲ２の接続点に対してパラ位に位置し、
Ｒ４はヘテロシクリルから選択され；
ここで、‘ヘテロシクリル’はピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニルまたはピペラジニルから選択され；この各々は非置換であるか、またはオキソ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−カルボニルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよく；
ここで、‘ヘテロシクリル’はヘテロ原子または炭素原子で結合でき、ここで、Ｎおよび／またはＳヘテロ原子は場合により種々の酸化状態で酸化されていてもよい。
【００４９】
他の態様において、本発明は式(Ｉ)、(Ｉａ)、(Ｉａ’)、(Ｉｂ)、(Ｉｂ’)、(Ｉｃ)または(Ｉｃ’)の化合物を提供し、ここで、Ｒ１は−Ｃ(Ｏ)−Ｒ４であるか；または式(Ｉｄ)、(Ｉｄ’)、(Ｉｅ)または(Ｉｅ’)の化合物および／またはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物を提供し、ここで
Ｒ２は３−ピリジルまたは５−ピリミジニルから選択され；その各々はフルオロ、クロロ、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシまたはアミノから独立して選択される１〜２個の置換基で置換されており、ここで、１個の置換基は化合物の骨格へのＲ２の接続点に対してパラ位に位置し、
Ｒ４はＣ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシまたはＮ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−アミノから選択され、
ここで、Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−アミノ中の‘Ｃ１−Ｃ８−アルキル’は非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１−Ｃ４−アルコキシで置換されていてよい。
【００５０】
他の態様において、本発明の個々の化合物は、下の実施例の章に挙げられるものである。
【００５１】
他の態様において、本発明は、次のものから選択される、式(Ｉ)の化合物を提供する：
{(Ｓ)−３−[６−(６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−(テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−メタノン；
{３−[６−(６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−(テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−メタノン；
{(Ｓ)−３−[６−(２,４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−(テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−メタノン；
{３−[６−(２,４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−(テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−メタノン；
２−メトキシ−５−{４−[(Ｓ)−１−(テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニル)−ピロリジン−３−イルオキシ]−７,８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−６−イル}−ニコチノニトリル；
２−メトキシ−５−{４−[１−(テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニル)−ピロリジン−３−イルオキシ]−７,８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−６−イル}−ニコチノニトリル；
１−{(Ｓ)−３−[６−(５,６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−プロパン−１−オン；
１−{３−[６−(５,６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−プロパン−１−オン；
{(Ｓ)−３−[６−(５,６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−(テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−メタノン；
{３−[６−(５,６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−(テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−メタノン；
２−アミノ−５−{４−[(Ｓ)−１−(テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニル)−ピロリジン−３−イルオキシ]−７,８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−６−イル}−ニコチノニトリル；
２−アミノ−５−{４−[１−(テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニル)−ピロリジン−３−イルオキシ]−７,８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−６−イル}−ニコチノニトリル；
(Ｓ)−(３−(６−(５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)ピロリジン−１−イル)(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メタノン；
(３−(６−(５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)ピロリジン−１−イル)(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メタノン；
(Ｓ)−２−メトキシ−５−(４−(１−(２−メトキシアセチル)ピロリジン−３−イルオキシ)−７,８−ジヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−６(５Ｈ)−イル)ニコチノニトリル；
２−メトキシ−５−(４−(１−(２−メトキシアセチル)ピロリジン−３−イルオキシ)−７,８−ジヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−６(５Ｈ)−イル)ニコチノニトリル；
(Ｓ)−５−(４−(１−(シクロペンタンカルボニル)ピロリジン−３−イルオキシ)−７,８−ジヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−６(５Ｈ)−イル)−２−メトキシニコチノニトリル；
【００５２】
５−(４−(１−(シクロペンタンカルボニル)ピロリジン−３−イルオキシ)−７,８−ジヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−６(５Ｈ)−イル)−２−メトキシニコチノニトリル；
(２,４−ジメチル−オキサゾール−５−イル)−{(Ｓ)−３−[６−(６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−メタノン；
(２,４−ジメチル−オキサゾール−５−イル)−{３−[６−(６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−メタノン；
フラン−３−イル−{(Ｓ)−３−[６−(６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−メタノン；
フラン−３−イル−{３−[６−(６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−メタノン；
フラン−３−イル−{(Ｓ)−３−[６−(６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−メタノン；
フラン−３−イル−{３−[６−(６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−メタノン；
{(Ｓ)−３−[６−(６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−(３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル)−メタノン；
{３−[６−(６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−(３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル)−メタノン；
{(Ｓ)−３−[６−(６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−(２−メチル−オキサゾール−４−イル)−メタノン；
{３−[６−(６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−(２−メチル−オキサゾール−４−イル)−メタノン；
(３−メトキシ−シクロブチル)−{(Ｓ)−３−[６−(６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−メタノン；
(３−メトキシ−シクロブチル)−{３−[６−(６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−メタノン；
({(Ｓ)−３−[６−(６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−オキサゾール−４−イル−メタノン；
({３−[６−(６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−オキサゾール−４−イル−メタノン；
１−(４−{(Ｓ)−３−[６−(６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−カルボニル}−ピペリジン−１−イル)−エタノン；
１−(４−{３−[６−(６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−カルボニル}−ピペリジン−１−イル)−エタノン；
【００５３】
{(Ｓ)−３−[６−(６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−(４−メチル−オキサゾール−５−イル)−メタノン；
{３−[６−(６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−(４−メチル−オキサゾール−５−イル)−メタノン；
５−{(Ｓ)−３−[６−(６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−カルボニル}−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
５−{３−[６−(６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−カルボニル}−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
{(Ｓ)−３−[６−(６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−(１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)−メタノン；
{３−[６−(６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−(１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)−メタノン；
{(Ｓ)−３−[６−(５,６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−オキサゾール−４−イル−メタノン；
{３−[６−(５,６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−オキサゾール−４−イル−メタノン；
{(Ｓ)−３−[６−(５,６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−オキサゾール−５−イル−メタノン；
{３−[６−(５,６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−オキサゾール−５−イル−メタノン；
{(Ｓ)−３−[６−(５,６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−(２−メチル−オキサゾール−４−イル)−メタノン；
{３−[６−(５,６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−(２−メチル−オキサゾール−４−イル)−メタノン；
{(Ｓ)−３−[６−(５,６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−(２,２−ジメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−メタノン；
{３−[６−(５,６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−(２,２−ジメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−メタノン；
{(Ｓ)−３−[６−(５,６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−(２,４−ジメチル−オキサゾール−５−イル)−メタノン；
{３−[６−(５,６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−(２,４−ジメチル−オキサゾール−５−イル)−メタノン；
【００５４】
(４,４−ジフルオロ−シクロヘキシル)−{(Ｓ)−３−[６−(５,６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−メタノン；
(４,４−ジフルオロ−シクロヘキシル)−{３−[６−(５,６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−メタノン；
２−メトキシ−５−{４−[(Ｓ)−１−(２−テトラヒドロ−ピラン−４−イル−アセチル)−ピロリジン−３−イルオキシ]−７,８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−６−イル}−ニコチノニトリル；
２−メトキシ−５−{４−[１−(２−テトラヒドロ−ピラン−４−イル−アセチル)−ピロリジン−３−イルオキシ]−７,８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−６−イル}−ニコチノニトリル；
５−{４−[(Ｓ)−１−(２,４−ジメチル−オキサゾール−５−カルボニル)−ピロリジン−３−イルオキシ]−７,８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−６−イル}−２−メトキシ−ニコチノニトリル；
５−{４−[１−(２,４−ジメチル−オキサゾール−５−カルボニル)−ピロリジン−３−イルオキシ]−７,８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−６−イル}−２−メトキシ−ニコチノニトリル；
５−{４−[(Ｓ)−１−(２,２−ジメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニル)−ピロリジン−３−イルオキシ]−７,８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−６−イル}−２−メトキシ−ニコチノニトリル；
５−{４−[１−(２,２−ジメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニル)−ピロリジン−３−イルオキシ]−７,８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−６−イル}−２−メトキシ−ニコチノニトリル；
{(Ｓ)−３−[６−(６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−(５−メチル−オキサゾール−４−イル)−メタノン；
{３−[６−(６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−(５−メチル−オキサゾール−４−イル)−メタノン；
{(Ｓ)−３−[６−(６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−(５−メチル−イソキサゾール−４−イル)−メタノン；
{３−[６−(６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−(５−メチル−イソキサゾール−４−イル)−メタノン；
{(Ｓ)−３−[６−(６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−(３−メチル−イソキサゾール−４−イル)−メタノン；
{３−[６−(６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−(３−メチル−イソキサゾール−４−イル)−メタノン；
{(Ｓ)−３−[６−(６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−(３−メチル−イソキサゾール−４−イル)−メタノン；
{３−[６−(６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−(３−メチル−イソキサゾール−４−イル)−メタノン；
イソキサゾール−３−イル−{(Ｓ)−３−[６−(６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−メタノン；
【００５５】
イソキサゾール−３−イル−{３−[６−(６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−メタノン；
イソキサゾール−５−イル−{(Ｓ)−３−[６−(６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−メタノン；
イソキサゾール−５−イル−{３−[６−(６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−メタノン；
２−メトキシ−５−{４−[(Ｓ)−１−(チアゾール−４−カルボニル)−ピロリジン−３−イルオキシ]−７,８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−６−イル}−ニコチノニトリル；
２−メトキシ−５−{４−[１−(チアゾール−４−カルボニル)−ピロリジン−３−イルオキシ]−７,８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−６−イル}−ニコチノニトリル；
２−メトキシ−５−{４−[(Ｓ)−１−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル)−ピロリジン−３−イルオキシ]−７,８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−６−イル}−ニコチノニトリル；
２−メトキシ−５−{４−[１−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル)−ピロリジン−３−イルオキシ]−７,８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−６−イル}−ニコチノニトリル；
２−メトキシ−５−{４−[(Ｓ)−１−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル)−ピロリジン−３−イルオキシ]−７,８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−６−イル}−ニコチノニトリル；
２−メトキシ−５−{４−[１−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル)−ピロリジン−３−イルオキシ]−７,８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−６−イル}−ニコチノニトリル；
(２,２−ジメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−{(Ｓ)−３−[６−(６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−メタノン；
(２,２−ジメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−{３−[６−(６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−メタノン；
(１,１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−イル)−{(Ｓ)−３−[６−(６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−メタノン；
(１,１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−イル)−{３−[６−(６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−メタノン；
(Ｓ)−(２,４−ジメチルオキサゾール−５−イル)(３−(６−(６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)ピロリジン−１−イル)メタノン；
(２,４−ジメチルオキサゾール−５−イル)(３−(６−(６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)ピロリジン−１−イル)メタノン；
【００５６】
(Ｓ)−(３−(６−(６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)ピロリジン−１−イル)(チアゾール−５−イル)メタノン；
(３−(６−(６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)ピロリジン−１−イル)(チアゾール−５−イル)メタノン；
(Ｓ)−(３−(６−(６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)ピロリジン−１−イル)(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)メタノン；
(３−(６−(６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)ピロリジン−１−イル)(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)メタノン；
４−((Ｓ)−３−(６−(６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)ピロリジン−１−カルボニル)ピロリジン−２−オン；
４−(３−(６−(６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)ピロリジン−１−カルボニル)ピロリジン−２−オン；
(Ｓ)−(３−(６−(６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)ピロリジン−１−イル)(ピリジン−３−イル)メタノン；
(３−(６−(６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)ピロリジン−１−イル)(ピリジン−３−イル)メタノン；
(Ｓ)−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル)(３−(６−(６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)ピロリジン−１−イル)メタノン；
(１Ｈ−イミダゾール−４−イル)(３−(６−(６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)ピロリジン−１−イル)メタノン；
５−((Ｓ)−３−(６−(６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)ピロリジン−１−カルボニル)ピロリジン−２−オン；
５−(３−(６−(６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)ピロリジン−１−カルボニル)ピロリジン−２−オン；
(Ｓ)−(３−(６−(６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)ピロリジン−１−イル)(ピリジン−４−イル)メタノン；
(３−(６−(６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)ピロリジン−１−イル)(ピリジン−４−イル)メタノン；
(Ｓ)−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)(３−(６−(６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)ピロリジン−１−イル)メタノン；
(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)(３−(６−(６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)ピロリジン−１−イル)メタノン；
(Ｓ)−(３−(６−(６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)ピロリジン−１−イル)(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)メタノン；
【００５７】
(３−(６−(６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)ピロリジン−１−イル)(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)メタノン；
(Ｓ)−(３−(６−(６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)ピロリジン−１−イル)(５−メチル−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)メタノン；
(３−(６−(６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)ピロリジン−１−イル)(５−メチル−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)メタノン；
(Ｓ)−(３−(６−(６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)ピロリジン−１−イル)(ピラジン−２−イル)メタノン；
(３−(６−(６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)ピロリジン−１−イル)(ピラジン−２−イル)メタノン；
(Ｓ)−(３−(６−(６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)ピロリジン−１−イル)(１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)メタノン；
(３−(６−(６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)ピロリジン−１−イル)(１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)メタノン；
{(Ｓ)−３−[６−(６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−メタノン；
{３−[６−(６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−メタノン；
{(Ｓ)−３−[６−(６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−チアゾール−４−イル−メタノン；
{３−[６−(６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−チアゾール−４−イル−メタノン；
{(Ｓ)−３−[６−(５−クロロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−(テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−メタノン；
{３−[６−(５−クロロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−(テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−メタノン；
(Ｓ)−(３−(６−(６−アミノ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)ピロリジン−１−イル)(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メタノン；
(３−(６−(６−アミノ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)ピロリジン−１−イル)(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メタノン；
(３−(６−(６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)アゼチジン−１−イル)(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メタノン；
【００５８】
{(Ｓ)−３−[６−(２−メトキシ−ピリミジン−５−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−(テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−メタノン；
{３−[６−(２−メトキシ−ピリミジン−５−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−(テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−メタノン；
[(Ｓ)−３−(６−キノリン−３−イル−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)−ピロリジン−１−イル]−(テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−メタノン；
[３−(６−キノリン−３−イル−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)−ピロリジン−１−イル]−(テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−メタノン；
(Ｓ)−(３−(６−(６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)ピロリジン−１−イル)(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メタノン；
(３−(６−(６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)ピロリジン−１−イル)(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メタノン；
(Ｓ)−１−(３−(６−(６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)ピロリジン−１−イル)−３,３−ジメチルブタン−１−オン；
１−(３−(６−(６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)ピロリジン−１−イル)−３,３−ジメチルブタン−１−オン；
１−{(Ｓ)−３−[６−(６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−プロパン−１−オン；
１−{３−[６−(６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−プロパン−１−オン；
２−メトキシ−５−[４−((Ｓ)−１−プロピオニル−ピロリジン−３−イルオキシ)−７,８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−６−イル]−ニコチノニトリル；
２−メトキシ−５−[４−(１−プロピオニル−ピロリジン−３−イルオキシ)−７,８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−６−イル]−ニコチノニトリル；
(Ｓ)−６−(６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−４−(１−(ピリジン−２−イル)ピロリジン−３−イルオキシ)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
６−(６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−４−(１−(ピリジン−２−イル)ピロリジン−３−イルオキシ)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
(Ｓ)−６−(６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−４−(１−(ピリミジン−２−イル)ピロリジン−３−イルオキシ)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
６−(６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−４−(１−(ピリミジン−２−イル)ピロリジン−３−イルオキシ)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
(Ｓ)−１−(３−(６−(６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ)ピロリジン−１−イル)プロパン−１−オン；
【００５９】
１−(３−(６−(６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ)ピロリジン−１−イル)プロパン−１−オン；
(Ｓ)−(３−(６−(６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ)ピロリジン−１−イル)(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メタノン；
(３−(６−(６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ)ピロリジン−１−イル)(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メタノン；
(Ｓ)−２−メトキシ−５−(４−(１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル)ピロリジン−３−イルアミノ)−７,８−ジヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−６(５Ｈ)−イル)ニコチノニトリル；
２−メトキシ−５−(４−(１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル)ピロリジン−３−イルアミノ)−７,８−ジヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−６(５Ｈ)−イル)ニコチノニトリル；
(Ｓ)−１−(４−(３−(６−(６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ)ピロリジン−１−カルボニル)ピペリジン−１−イル)エタノン；
１−(４−(３−(６−(６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ)ピロリジン−１−カルボニル)ピペリジン−１−イル)エタノン；
(２,２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)((Ｓ)−３−(６−(６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ)ピロリジン−１−イル)メタノン；
(２,２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)(３−(６−(６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ)ピロリジン−１−イル)メタノン；
(Ｓ)−(３−(６−(６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ)ピロリジン−１−イル)(オキサゾール−５−イル)メタノン；
(３−(６−(６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ)ピロリジン−１−イル)(オキサゾール−５−イル)メタノン；
((Ｓ)−３−(６−(６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ)ピロリジン−１−イル)((１ｓ,４Ｒ)−４−メトキシシクロヘキシル)メタノン；
(３−(６−(６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ)ピロリジン−１−イル)((１ｓ,４Ｒ)−４−メトキシシクロヘキシル)メタノン；
((Ｓ)−３−(６−(６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ)ピロリジン−１−イル)((１ｒ,４Ｓ)−４−メトキシシクロヘキシル)メタノン；
(３−(６−(６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ)ピロリジン−１−イル)((１ｒ,４Ｓ)−４−メトキシシクロヘキシル)メタノン；
((１ｓ,４Ｒ)−４−ヒドロキシシクロヘキシル)((Ｓ)−３−(６−(６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ)ピロリジン−１−イル)メタノン；
((１ｓ,４Ｒ)−４−ヒドロキシシクロヘキシル)(３−(６−(６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ)ピロリジン−１−イル)メタノン；
【００６０】
((１ｒ,４Ｓ)−４−ヒドロキシシクロヘキシル)((Ｓ)−３−(６−(６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ)ピロリジン−１−イル)メタノン；
((１ｒ,４Ｓ)−４−ヒドロキシシクロヘキシル)(３−(６−(６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ)ピロリジン−１−イル)メタノン；
(Ｓ)−(３−(６−(６−メトキシ−５−メチルピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ)ピロリジン−１−イル)(１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)メタノン；
(３−(６−(６−メトキシ−５−メチルピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ)ピロリジン−１−イル)(１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)メタノン；
(Ｓ)−(３−(６−(６−メトキシ−５−メチルピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ)ピロリジン−１−イル)(オキサゾール−５−イル)メタノン；
(３−(６−(６−メトキシ−５−メチルピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ)ピロリジン−１−イル)(オキサゾール−５−イル)メタノン；
(Ｓ)−(３−(６−(６−メトキシ−５−メチルピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ)ピロリジン−１−イル)(オキサゾール−４−イル)メタノン；
(３−(６−(６−メトキシ−５−メチルピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ)ピロリジン−１−イル)(オキサゾール−４−イル)メタノン；
(２,２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)((Ｓ)−３−(６−(６−メトキシ−５−メチルピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ)ピロリジン−１−イル)メタノン；
(２,２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)(３−(６−(６−メトキシ−５−メチルピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ)ピロリジン−１−イル)メタノン；
(Ｓ)−１−(３−(６−(６−メトキシ−５−メチルピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ)ピロリジン−１−イル)プロパン−１−オン；
１−(３−(６−(６−メトキシ−５−メチルピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ)ピロリジン−１−イル)プロパン−１−オン；
(Ｓ)−(３−(６−(５−クロロ−６−メトキシピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ)ピロリジン−１−イル)(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メタノン；
(３−(６−(５−クロロ−６−メトキシピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ)ピロリジン−１−イル)(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メタノン；
(Ｓ)−(３−(６−(６−メトキシ−５−メチルピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ)ピロリジン−１−イル)(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メタノン；
(３−(６−(６−メトキシ−５−メチルピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ)ピロリジン−１−イル)(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メタノン；
【００６１】
(テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−{(Ｓ)−３−{６−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ)ピロリジン−１−イル}−メタノン；
(テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−{３−{６−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ)ピロリジン−１−イル}−メタノン；
(Ｓ)−(３−(６−(６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)ピロリジン−１−イル)(４−メチルピペラジン−１−イル)メタノン；
(３−(６−(６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)ピロリジン−１−イル)(４−メチルピペラジン−１−イル)メタノン；
(Ｓ)−(３−(６−(６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)ピロリジン−１−イル)(モルホリノ)メタノン；
(３−(６−(６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)ピロリジン−１−イル)(モルホリノ)メタノン；
(Ｓ)−(４−ヒドロキシピペリジン−１−イル)(３−(６−(６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)ピロリジン−１−イル)メタノン；
４−ヒドロキシピペリジン−１−イル)(３−(６−(６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)ピロリジン−１−イル)メタノン；
(Ｓ)−Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)−３−(６−(６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)−Ｎ−メチルピロリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)−３−(６−(６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)−Ｎ−メチルピロリジン−１−カルボキサミド；
(Ｓ)−１−(４−(３−(６−(６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)ピロリジン−１−カルボニル)ピペラジン−１−イル)エタノン；
１−(４−(３−(６−(６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)ピロリジン−１−カルボニル)ピペラジン−１−イル)エタノン；
(Ｓ)−２−メトキシ−５−(４−(１−(モルホリン−４−カルボニル)ピロリジン−３−イルオキシ)−７,８−ジヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−６(５Ｈ)−イル)ニコチノニトリル；
２−メトキシ−５−(４−(１−(モルホリン−４−カルボニル)ピロリジン−３−イルオキシ)−７,８−ジヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−６(５Ｈ)−イル)ニコチノニトリル；
(Ｓ)−(３−(６−(６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)ピロリジン−１−イル)(オキサゾール−４−イル)メタノン；
(３−(６−(６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)ピロリジン−１−イル)(オキサゾール−４−イル)メタノン；
１−(４−{(Ｓ)−３−[６−(６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−カルボニル}−ピペリジン−１−イル)−エタノン；
【００６２】
１−(４−{３−[６−(６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−カルボニル}−ピペリジン−１−イル)−エタノン；
{(Ｓ)−３−[６−(６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−(３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル)−メタノン；
{３−[６−(６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−(３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル)−メタノン；
{(Ｓ)−３−[６−(６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−オキサゾール−５−イル−メタノン；
{３−[６−(６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−オキサゾール−５−イル−メタノン；
{(Ｓ)−３−[６−(６−メトキシ−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)ピロリジン−１−イル}−(テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−メタノン；または
{３−[６−(６−メトキシ−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)ピロリジン−１−イル}−(テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−メタノン。
【００６３】
式(Ｉ)の化合物は異なる異性形態を有し得る。ここで使用する用語“光学異性体”または“立体異性体”は、ある本発明の化合物に存在できる種々の立体異性配置のいずれかを意味し、幾何異性体を含む。置換基が炭素原子のキラル中心に結合し得ることは当然である。それ故に、本発明は、本化合物のエナンチオマー、ジアステレオマーまたはラセミ体を含む。“エナンチオマー”は、互いに重なり合わない鏡像である立体異性体の対である。エナンチオマー対の１：１混合物が“ラセミ”混合物である。本用語は、適当であるとき、ラセミ混合物を言うために使用する。“ジアステレオ異性体”は、少なくとも２個の不斉原子を有するが、互いに鏡像ではない立体異性体である。絶対立体化学は、カーン・インゴルド−プレログＲ−Ｓシステムにより指定される。化合物が純粋エナンチオマーであるとき、各キラル炭素の立体化学はＲまたはＳと指定し得る。絶対配置が未知である分割された化合物は、ナトリウムＤ線の波長で平面偏光を回転させる方向(右旋性または左旋性)により(＋)または(−)と指定できる。ある種のここに記載する化合物は１個以上の不斉中心または軸を有し、それ故に、エナンチオマー、ジアステレオマーおよび絶対立体化学の点で(Ｒ)−または(Ｓ)−と定義し得る他の立体異性形態を生じ得る。本発明は、ラセミ混合物、光学的に純粋な形態および中間混合物を含む、全ての可能なかかる異性体を包含することを意図する。光学活性(Ｒ)−および(Ｓ)−異性体は、キラルシントンまたはキラル材を使用して製造してよく、または慣用の方法を使用して分割してよい。化合物が二重結合を含むならば、置換基はＥまたはＺ配置であり得る。化合物が二置換シクロアルキルを含むとき、シクロアルキル置換基はｃｉｓ−またはｔｒａｎｓ−配置を有し得る。全互変異性形態もまた包含することを意図する。
【００６４】
ここで使用する用語“薬学的に許容される塩類”は、本発明の化合物の生物学的有効性および特性を保持し、典型的に生物学的にまたは他の点で望ましくないものではない、塩類を意味する。多くの場合、本発明の化合物は、アミノおよび／またはカルボキシル基またはそれに類する基の存在により、酸および／または塩基塩類を形成できる。
【００６５】
薬学的に許容される酸付加塩類は、無機酸類および有機酸類と形成でき、例えば、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、ブロマイド／ヒドロブロマイド、ビカーボネート／カーボネート、ビスルフェート／スルフェート、カンファースルホン酸塩、クロライド／ヒドロクロライド、クロルテオリフォネート(chlortheophyllonate)、クエン酸塩、エタンジスルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプテート(gluceptate)、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、馬尿酸塩、ヒドロアイオダイド／アイオダイド、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフトエ酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ホスフェート／ハイドロゲン・ホスフェート／ジハイドロゲン・ホスフェート、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩およびトリフルオロ酢酸塩である。
【００６６】
塩類を誘導できる無機酸類は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などを含む。
【００６７】
塩類を誘導できる有機酸類は、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルホサリチル酸などを含む。薬学的に許容される塩基付加塩類は無機および有機塩基類と形成できる。
【００６８】
塩類を誘導できる無機塩基類は、例えば、アンモニウム塩類および元素周期表の１〜１２列の金属を含む。ある態様においては、塩類は、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、銀、亜鉛および銅に由来する；特に適切な塩類はアンモニウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩を含む。
【００６９】
塩類を誘導できる有機塩基類は、例えば、１級、２級および３級アミン類、天然に存在する置換アミン類を含む置換アミン類、環状アミン類、塩基性イオン交換樹脂などを含む。ある種の有機アミン類は、イソプロピルアミン、ベンザチン、コリネート、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、リシン、メグルミン、ピペラジンおよびトロメタミンを含む。
【００７０】
本発明の薬学的に許容される塩類は、親化合物から、塩基性または酸性基から、慣用の方法により合成できる。一般的に、かかる塩類は、遊離酸形態のこれらの化合物と化学量論量の適当な塩基(例えばＮａ、Ｃａ、ＭｇまたはＫの水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩など)を反応させることにより、または遊離塩基形態のこれらの化合物と化学量論量の適当な酸を反応させることにより製造できる。かかる反応は、典型的に水中または有機溶媒中またはこれら２種の混合物中で行う。一般的に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルのような非水媒体の使用が、実際的であるとき、望ましい。さらなる適切な塩類の一覧は、例えば、“Remington's Pharmaceutical Sciences”, 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985); and in “Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use” by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)に見ることができる。
【００７１】
単離および精製目的で、薬学的に許容されない塩類、例えばピクリン酸塩または過塩素酸塩の使用も適する。治療使用のために、薬学的に許容される塩類または遊離化合物のみが使用される。
【００７２】
遊離形の新規な式(Ｉ)の化合物と、中間体として、例えば新規化合物の精製または同定に使用できる塩類を含むその塩類の密接な関係の観点から、上のおよび下の式(Ｉ)の化合物群または化合物に関する記載は、遊離形の化合物および／または適当であり、好都合である限り、その１種以上の塩類、ならびに１種以上の溶媒和物、例えば水和物についても記載する。
【００７３】
ここに記載する何らかの式はまた化合物の非標識形態ならびに同位体標識された形態を示すことも意図する。同位体標識した化合物は、１個以上の原子が、選択した原子質量または質量数を有する原子に置き換えられている以外、ここに記載した式で表される構造を有する。本発明の化合物に取り込み得る同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体、例えばそれぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ  ３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、１２５Ｉを含む。本発明は、種々のここに定義された同位体標識された化合物、例えば放射活性同位体、例えば３Ｈおよび１４Ｃまたは非放射活性同位体、例えば２Ｈおよび１３Ｃが存在するものを含む。かかる同位体標識された化合物は代謝試験(１４Ｃで)、反応動態試験(例えば２Ｈまたは３Ｈで)、薬物または基質組織分布アッセイおよび患者の放射活性処置における検出または造影法、例えば陽電子放出断層撮影(ＰＥＴ)または単光子放射型コンピュータ断層撮影法(ＳＰＥＣＴ)に有用である。特に、１８Ｆまたは標識化合物は、特にＰＥＴまたはＳＰＥＣＴ試験に望ましい。同位体標識された本発明の化合物およびそのプロドラッグは、一般的に下に記載するスキームまたは実施例および製造に開示した方法を非同位体標識反応材を容易に入手可能な同位体標識された反応材に変えて実施することにより製造できる。
【００７４】
さらに、重い同位体、特に重水素(すなわち、２ＨまたはＤ)での置換は、大きな代謝安定性に起因するある種の利点、例えばインビボ半減期延長または必要投与量減少または治療指数の改善を提供し得る。この状況での重水素は、式(Ｉ)の化合物の置換基と見なされると解釈すべきである。かかる重い同位体、特に重水素の濃度は、同位体富化指数により定義し得る。ここで使用する用語“同位体富化指数”は、特定の同位体の同位体量と天然量の比である。本発明の化合物における置換基が重水素と指定されているならば、かかる化合物は、各指定された重水素原子について、少なくとも３５００(各指定された重水素原子について５２.５％重水素取り込み)、少なくとも４０００(６０％重水素取り込み)、少なくとも４５００(６７.５％重水素取り込み)、少なくとも５０００(７５％重水素取り込み)、少なくとも５５００(８２.５％重水素取り込み)、少なくとも６０００(９０％重水素取り込み)、少なくとも６３３３.３(９５％重水素取り込み)、少なくとも６４６６.７(９７％重水素取り込み)、少なくとも６６００(９９％重水素取り込み)または少なくとも６６３３.３(９９.５％重水素取り込み)の同位体富化指数を有する。
【００７５】
同位体標識した式(Ｉ)の化合物は、一般的に当業者に既知の慣用法に従い、または、下の実施例および製造に記載した方法に準じ、同位体標識した反応材を先に用いた非標識反応材に変えて使用することにより製造できる。
【００７６】
本発明による薬学的に許容される溶媒和物は、結晶化用溶媒が同位体置換されている、例えばＤ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯであるものを含む。
【００７７】
水素結合のドナーおよび／またはアクセプターとして作用できる基を含む本発明の化合物、すなわち式(Ｉ)の化合物は、適当な共結晶形成剤と共結晶を形成できる。これらの共結晶は、式(Ｉ)の化合物から、既知共結晶形成法により製造できる。かかる方法は粉砕、加熱、共昇華、共融解または溶液中での式(Ｉ)の化合物と共結晶形成剤の結晶化条件下での接触とそれにより形成された共結晶の単離を含む。適当な共結晶形成剤はＷＯ２００４／０７８１６３に開示されたものを含む。それ故に、本発明はさらに式(Ｉ)の化合物を含む共結晶を提供する。
【００７８】
本発明の化合物の任意の不斉原子(例えば、炭素など)は、ラセミ体またはエナンチオマー的に富化された、例えば(Ｒ)−、(Ｓ)−または(Ｒ,Ｓ)−配置で存在し得る。ある態様において、各不斉原子は(Ｒ)−または(Ｓ)−配置で少なくとも５０％エナンチオマー過剰、少なくとも６０％エナンチオマー過剰、少なくとも７０％エナンチオマー過剰、少なくとも８０％エナンチオマー過剰、少なくとも９０％エナンチオマー過剰、少なくとも９５％エナンチオマー過剰または少なくとも９９％エナンチオマー過剰を有する。不飽和結合を有する原子での置換基は、可能であれば、ｃｉｓ−(Ｚ)−またはｔｒａｎｓ−(Ｅ)−形態で存在する。
【００７９】
従って、ここで使用する本発明の化合物は、可能な異性体、回転異性体、アトロプ異性体、互変異性体またはその混合物の一つの形態、例えば、実質的に純粋な幾何(ｃｉｓまたはｔｒａｎｓ)異性体、ジアステレオマー、光学異性体(アンチポード)、ラセミ体またはその混合物の形態であり得る。
【００８０】
本発明により選られ得る異性体混合物を、当業者に知られた方法で個々の異性体に分割できる；ジアステレオ異性体は、例えば、多相溶媒混合物に分配し、再結晶および／またはクロマトグラフィー分離、例えばシリカゲルまたは例えば逆相カラムでの中速液体クロマトグラフィーにより分割でき、そしてラセミ体は、例えば、光学的に純粋な塩形成材と塩を形成させ、そうして得られたジアステレオ異性体混合物を、例えば分別結晶、または光学活性カラム材でのクロマトグラフィーにより分割できる。
【００８１】
最終産物または中間体の得られる何らかのラセミ体は、既知方法により、例えば、光学活性酸または塩基と得たそのジアステレオマー塩類を分割し、光学活性酸性または塩基性化合物を遊離させることにより、光学アンチポードに分割できる。特に、塩基性部分をこのように用いて、例えば、光学活性酸、例えば、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジ−Ｏ,Ｏ’−ｐ−トルオイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸またはカンファー−１０−スルホン酸と形成された塩の分別結晶により本発明の化合物をその光学アンチポードに分割し得る。ラセミ体生成物をキラル吸着剤を使用したキラルクロマトグラフィー、例えば、高速液体クロマトグラフィー(ＨＰＬＣ)によっても分割できる。
【００８２】
本発明の化合物は遊離形で、その塩としてまたはそのプロドラッグ誘導体として得られる。
塩基性基および酸基の両方が同じ分子内に存在するとき、本発明の化合物は分子内塩、例えば、双性イオン性分子も形成し得る。
【００８３】
本発明はまたインビボで本発明の化合物に変換する本発明の化合物のプロドラッグも提供する。プロドラッグは、対象へのプロドラッグの投与後、インビボで生理学的作用、例えば加水分解、代謝などを介して、本発明の化合物への化学的に修飾される活性または不活性化合物である。プロドラッグの適性および製造および使用に関与する方法は当業者に既知である。プロドラッグは、概念的に二つの非排他的カテゴリー、バイオプレカーサープロドラッグおよび担体プロドラッグに分けることができる。The Practice of Medicinal Chemistry, Ch. 31-32 (Ed. Wermuth, Academic Press, San Diego, Calif., 2001)参照。一般に、バイオプレカーサープロドラッグは、不活性であるか、対応する活性医薬化合物と比べて低活性であり、１個以上の保護基を含み、代謝または加溶媒分解により活性化合物に変換される化合物である。活性医薬形態および全ての遊離された代謝性生成物は許容可能な低毒性を有しなければならない。
【００８４】
担体プロドラッグは、例えば、作用部位への取り込みおよび／または局在化を改善する輸送部分を含む医薬化合物である。かかる担体プロドラッグに望ましいのは、医薬部分と輸送部分の間の架橋が共有結合であり、プロドラッグは、不活性であるか、医薬化合物と比べて低活性であり、全ての遊離される輸送部分は許容可能に非毒性である。輸送部分が取り込みを促進することが意図されるプロドラッグは、典型的に輸送部分の遊離が速くなければならない。他の場合において、遅い遊離を提供する部分、例えば、ある種のポリマー類または他の部分、例えばシクロデキストリン類の使用が望ましい。担体プロドラッグは、例えば、次の特性の１つ以上を改善するために使用できる：親油性増加、薬理学的作用時間延長、部位特異性増加、毒性および有害応答減少および／または医薬製剤の改善(例えば、安定性、水溶解性、望ましくない感覚受容性または生理化学的特性抑制)。例えば、親油性は、(ａ)親油性カルボン酸類(例えば、少なくとも１個の親油性部分を有するカルボン酸)でのヒドロキシル基のまたは(ｂ)親油性アルコール類(例えば、少なくとも１個の親油性部分を有するアルコール、例えば脂肪族アルコール類)でのカルボン酸基のエステル化により増加できる。
【００８５】
例示としてのプロドラッグは、例えば、遊離カルボン酸類のエステル類およびチオール類のＳ−アシル誘導体およびアルコール類またはフェノール類のＯ−アシル誘導体であり、ここで、アシルは本明細書に定義した意味を有する。好ましいのは、当分野で慣用的に使用される生理学的条件下に親カルボン酸に加溶媒分解により変換可能な薬学的に許容されるエステル誘導体、例えば、低級アルキルエステル類、シクロアルキルエステル類、低級アルケニルエステル類、ベンジルエステル類、モノ−またはジ−置換低級アルキルエステル類、例えばオメガ−(アミノ、モノ−またはジ−低級アルキルアミノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル)−低級アルキルエステル類、アルファ−(低級アルカノイルオキシ、低級アルコキシカルボニルまたはジ−低級アルキルアミノカルボニル)−低級アルキルエステル類、例えばピバロイルオキシメチルエステルなどである。加えて、アミン類は、インビボでエステラーゼ類により開裂され、薬物およびホルムアルデヒドを遊離するアリールカルボニルオキシメチル置換誘導体としてマスクされている(Bundgaard, J. Med. Chem. 2503 (1989))。さらに、酸性ＮＨ基、例えばイミダゾール、イミド、インドールなどを有する薬物は、Ｎ−アシルオキシメチル基でマスクされている(Bundgaard, Design of Prodrugs, Elsevier (1985))。ヒドロキシ基は、エステル類およびエーテル類でマスクされている。ＥＰ０３９,０５１(Sloan and Little)は、マンニッヒ塩基ヒドロキサム酸プロドラッグ、その製造および使用を記載する。プロドラッグの低級アルキルはＣ１−６−アルキルを意味する。
【００８６】
さらに、本発明の化合物は、その塩類を含み、その水和物の形でも得ることができまたはそれらの結晶化に使用した他の溶媒を含み得る。本発明の化合物は固有にまたは設計により、薬学的に許容される溶媒(水を含む)と溶媒和物を形成し得る；それ故、本発明は溶媒和されたおよび溶媒和されていない両方の形態を含むことを意図する。用語“溶媒和物”は、本発明の化合物(薬学的に許容されるその塩類を含む)と１個以上の溶媒分子の分子複合体を意味する。かかる溶媒分子は、医薬分野で一般的に使用され、受け手に無毒であることが知られた、例えば、水、エタノールなどである。用語“水和物”は、溶媒分子が水であるときの複合体を意味する。
【００８７】
本発明の化合物は、その塩類、水和物および溶媒和物を含み、固有にまたは設計により多形を形成し得る。
【００８８】
本発明は、第二の面において、式(Ｉ)の化合物の製造方法に関する。式(Ｉ)の化合物またはその塩類は、それ自体知られているが、式(Ｉ)の化合物の製造については以前に記載されていない方法により製造する。
【００８９】
一般的反応工程：
【化１２】
2013535411.tif 000014
【００９０】
一つの態様において、本発明は、工程ａ、ｄ、ｅ、ｂ、およびｃを含む式(Ｉ)の化合物(方法Ａ)の製造方法に関する。
【００９１】
式(Ｉ)の化合物は、式(Ｅ)の化合物(ここで、ＰＧ２は適切な保護基、好ましくはベンジル基であり、他の置換基は上に定義したとおりである)からＰＧ２を脱保護する工程ｂ、
【化１３】
2013535411.tif 000015
続いて、
Ｒ２−Ｈａｌ
〔式中、Ｒ２は上に定義したとおりであり、Ｈａｌはハロゲン、特にヨードまたはブロモである〕
と、リガンド、例えばＸ−Ｐｈｏｓ、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル(２’−メチルビフェニル−２−イル)ホスフィンまたは２−ジ−ｔ−ブチルホスフィノ−２’−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)ビフェニルをパラジウム触媒、例えばＰｄ２(ｄｂａ)３またはＰｄ２(ｄｂａ)３ＣＨＣｌ３またはＰｄ(ＯＡｃ)２と共に、好ましくはＰｄ２(ｄｂａ)３をＸ−Ｐｈｏｓと共に、塩基、例えば好ましくはＣｓ２ＣＯ３またはｔｅｒｔ−ＢｕＯＮａの存在下、有機溶媒、例えばエーテル、好ましくはジオキサンまたはＴＨＦ中で使用する慣用的ブッフバルト・ハートウィグ条件下での反応工程ｃにより得る。本反応物は、好ましくは約８０−１２０℃、好ましくは１２０℃の温度で撹拌する本反応は、好ましくは不活性ガス、例えば窒素またはアルゴン下に行う。
【００９２】
式(Ｅ)の化合物は、式(Ｃ)の化合物(ＰＧ１は適切な保護基、例えばＢＯＣであり、他の置換基は上に定義したとおりである)からＰＧ１を脱保護する工程ｄ
【化１４】
2013535411.tif 000016
続く、
Ｒ１−Ａｃｔ
とのカップリング反応工程ｅを含む方法により得る。
工程ｅ１：ここで、Ｒ１が−Ｃ(Ｏ)−Ｒ４であり、ここで、Ｒ４が上に定義したとおりであり、Ａｃｔは、活性化基またはヒドロキシ基である：本カップリング反応はアミド、ウレアまたはカルバミンエステル形成である。アミド類ウレアまたはカルバミンエステルの製造法は多くが知られている。カップリング反応工程は、活性基であるＡｃｔを用い、好ましくは、１工程法でまたはヒドロキシ基であるＡｃｔを用い、１工程または２工程法で実施できる。アミド結合形成の例として、Mantalbetti, C.A.G.N and Falque, V., Amide bond formation and peptide coupling, Tetrahedron, 2005, 61(46), pp10827-10852およびその中の引用文献参照。ウレア合成の例として、Sartori, G.; Maggi, R. Acyclic and cyclic ureas, Science of Synthesis (2005), 18, 665-758; Gallou, Isabelle. Unsymmetrical ureas Synthetic methodologies and application in drug design, Organic Preparations and Procedures International (2007), 39(4), 355-383参照。カルバメート合成の例として、Adams, Philip; Baron, Frank A. Esters of carbamic acid, Chemical Reviews (1965), 65(5), 567-602参照。ここに提供する例は、それ故に、網羅的であることを意図せず、単に説明的である；
【００９３】
工程ｅ２：ここで、Ｒ１はフェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、１,２,３−トリアジニル、１,２,４−トリアジニルまたは１,３,５−トリアジニルから選択されるおよびＡｃｔはハロゲン、特にヨードまたはブロモである：カップリング反応をアミン塩基、例えばＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下で行う本反応は、有機溶媒中、または好ましくは溶媒非存在下、例えば、１６０℃で２０分間のマイクロ波加熱下に行う。あるいは、本反応は、リガンド、例えばＸ−Ｐｈｏｓまたは２−ジ−ｔ−ブチルホスフィノ−２’−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)ビフェニルとパラジウム触媒、例えばＰｄ２(ｄｂａ)３またはＰｄ２(ｄｂａ)３ＣＨＣｌ３またはＰｄ(ＯＡｃ)２、好ましくはＰｄ２(ｄｂａ)３とＸ−Ｐｈｏｓを使用する慣用的ブッフバルト・ハートウィグ条件下、塩基、例えば好ましくはＣｓ２ＣＯ３またはｔｅｒｔ−ＢｕＯＮａの存在下、有機溶媒、例えばエーテル、好ましくはジオキサンまたはＴＨＦ中で実施できる。本反応物は、好ましくは約８０−１２０℃、好ましくは１２０℃の温度で撹拌する本反応は、好ましくは不活性ガス、例えば窒素またはアルゴン下に行う。
【００９４】
式(Ｃ)の化合物は、式(Ａ)の化合物(ここで、ＰＧ２は適切な保護基、例えばベンジル基であり、Ｘはハロゲン、特にクロロ、またはヒドロキシである)と式(Ｂ)の化合物(ここで、ＰＧ１は適切な保護基、例えばＢＯＣであり、他の置換基は上に定義したとおりである)をカップリングさせる工程により製造できる。
【化１５】
2013535411.tif 000017
工程ａ１：ここで、ＹＨはＯＨであり、Ｘはハロゲンである：本反応は、適切な塩基、例えば水酸化ナトリウム(ＮａＨ)またはカリウムｔ−ブトキシド(ｔＢｕＯＫ)および極性有機溶媒、例えばＴＨＦ、２−メチルテトラヒドロフランまたはジオキサン存在下、不活性ガス条件下、室温で行う。
工程ａ２：ここで、ＹＨはＮＲ３Ｈであり、Ｘはハロゲンである：本反応は適切な塩基、例えば炭酸カリウムまたは適切なアミン塩基、例えばトリエチルアミンまたはＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン存在下、高温(例えば１２０℃)で２０−４８時間行う。典型的条件は、１.０当量の式(Ａ)の化合物、１.０当量の式(Ｂ)の化合物および１.５当量の塩基の１２０℃で４８時間の使用を含む。
工程ａ３：ここで、ＹＨＮＲ３Ｈであり、Ｘはヒドロキシである：ホスホニウムカップリング反応を促進する塩基を用い、それにより適切な溶媒、例えばアセトニトリル中の式(Ａ)の化合物をホスホニウム塩、例えばベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(ＢＯＰ)と塩基、例えば１,８−ジアザ−７−ビシクロ[５.４.０]ウンデセン(ＤＢＵ)の存在下で反応させ、式(Ｂ)の化合物を添加する。反応混合物を好ましくは２０℃〜９０℃の温度で１８−７２時間撹拌する。本反応は、好ましくは不活性ガス、例えば窒素またはアルゴン下に行い得る。典型的条件は、１当量の式(Ａ)の化合物、１.０−１.５当量のＢＯＰ、２.０−４.０当量のＤＢＵおよび２.０−３.０当量の式(Ｂ)の化合物を、アセトニトリル中、６５℃で７２時間、アルゴン下に含む。
【００９５】
他の態様において、本発明は、式(Ａ)の化合物(ここで、ＰＧ２はＲ２である)から出発する、上に定義した工程ａ、ｄおよびｅを含む、式(Ｉ)の化合物の製造方法に関する(方法Ａ−ａ)。
【００９６】
【化１６】
2013535411.tif 000018
本方法は、工程ｆ、ｇ、ｈ、ｉおよび場合によりｋを含む、式(Ａ)の化合物(ここで、ＰＧ２はＲ２である)の製造方法。
【００９７】
工程ｆ)  式(Ｆ)の化合物(Ｒ８＝アルキル、例えばベンジルである)の、一般式Ｒ９−Ｈａｌの化合物(ここで、Ｒ９はアルキル、特にメチルであり、Ｈａｌはハロゲン、特にヨードまたはブロモである)の、特にアセトンを有機溶媒として使用する慣用的条件下の４級化により、一般式(Ｇ)の化合物を形成させる。
【００９８】
工程ｇ)  式(Ｈ)の化合物を、Ｒ２−ＮＨ２と一般式(Ｇ)の化合物の反応により製造する。本反応を、塩基、例えばＫ２ＣＯ３を使用し、有機溶媒、例えば特にエタノールと水の２／１混合物中、反応混合物を８０〜１００℃、特に８０℃に加熱しながら行う。
【００９９】
工程ｈ)  式(Ｊ)の化合物を、式(Ｈ)の化合物と塩基、例えば特にＮａＨおよび一般式(Ｒ１０Ｏ)２ＣＯ(ここで、Ｒ１０はアルキル、特にメチルである)の化合物の反応により製造する。反応混合物を高温温度(９０℃)下に撹拌する。
【０１００】
工程ｉ)  式(Ａ)の化合物(Ｘ＝ＯＨ)を、ピリミジン環形成により、式(Ｊ)の化合物と酢酸ホルムアミジンを、塩基、例えばナトリウムメトキシド存在下、有機溶媒、例えばメタノール中、高温、例えば９０℃で２〜１８時間反応させることにより製造する。
【０１０１】
工程ｋ)  式(Ａ)の化合物(Ｘ＝Ｃｌ)を、式(Ａ)の化合物(Ｘ＝ＯＨ)と塩化ホスホリルを、塩基、例えばトリエチルアミン存在下、有機溶媒、例えばトルエン中、高温、例えば１００℃で１２〜１８時間反応させることにより製造する。
【０１０２】
他の態様において、本発明は、工程ａ、ｂ、ｃ、ｄおよびｅを含む、式(Ｉ)の化合物(方法Ｂ)の製造方法に関する。
【０１０３】
式(Ｉ)の化合物を、式(Ｄ)の化合物(式中、ＰＧ１は適切な保護基、好ましくはＢＯＣ基であり、他の置換基は上に定義したとおりである)からのＰＧ１脱保護の工程ｄ
【化１７】
2013535411.tif 000019
と、Ｒ１−Ａｃｔとの反応工程ｅにより得て、ここで、
【０１０４】
工程ｅ１：式中、Ｒ１は−Ｃ(Ｏ)−Ｒ４(式中、Ｒ４は上に定義したとおりであり、Ａｃｔは活性化基またはヒドロキシ基である)であるとき：カップリング反応はアミド、ウレアまたはカルバミンエステル形成である。アミド類、ウレアまたはカルバミンエステルを製造するための遠くの方法が知られている。カップリング反応工程は、活性基であるＡｃｔを用い、好ましくは、１工程法でまたはヒドロキシ基であるＡｃｔを用い、１工程または２工程法で実施できる。アミド結合形成の例として、Mantalbetti, C.A.G.N and Falque, V., Amide bond formation and peptide coupling, Tetrahedron, 2005, 61(46), pp10827-10852およびその中の引用文献参照。ウレア合成の例として、Sartori, G.; Maggi, R. Acyclic and cyclic ureas, Science of Synthesis (2005), 18, 665-758; Gallou, Isabelle. Unsymmetrical ureas Synthetic methodologies and application in drug design, Organic Preparations and Procedures International (2007), 39(4), 355-383参照。カルバメート合成の例として、Adams, Philip; Baron, Frank A. Esters of carbamic acid, Chemical Reviews (1965), 65(5), 567-602参照。ここに提供する例は、それ故に、網羅的であることを意図せず、単に説明的である；
【０１０５】
工程ｅ２：式中、Ｒ１はフェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、１,２,３−トリアジニル、１,２,４−トリアジニルまたは１,３,５−トリアジニルから選択されるおよびＡｃｔはハロゲン、特にヨードまたはブロモであるとき：カップリング反応をアミン塩基、例えばＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン存在下に行う。本反応は、有機溶媒中、または好ましくは溶媒非存在下、例えば、１６０℃で２０分間のマイクロ波加熱下に行う。あるいは、本反応は、慣用的ブッフバルト・ハートウィグ条件下、リガンド、例えばＸ−Ｐｈｏｓまたは２−ジ−ｔ−ブチルホスフィノ−２’−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)ビフェニルとパラジウム触媒、例えばＰｄ２(ｄｂａ)３またはＰｄ２(ｄｂａ)３ＣＨＣｌ３またはＰｄ(ＯＡｃ)２、好ましくはＰｄ２(ｄｂａ)３とＸ−Ｐｈｏｓを使用し、塩基、例えば好ましくはＣｓ２ＣＯ３またはｔｅｒｔ−ＢｕＯＮａの存在下、有機溶媒、例えばエーテル、好ましくはジオキサンまたはＴＨＦ中で行い得る。本反応物は、好ましくは約８０−１２０℃、好ましくは１２０℃の温度で撹拌する本反応は、好ましくは不活性ガス、例えば窒素またはアルゴン下に行う。
【０１０６】
式(Ｄ)の化合物を、式(Ｃ)の化合物(式中、ＰＧ２は適切な保護基、例えばベンジル基であり、他の置換基は上に定義したとおりである)からＰＧ２を脱保護する工程ｂ
【化１８】
2013535411.tif 000020
と、続く、Ｒ２−Ｈａｌとの反応工程ｃにより製造でき、
ここで、Ｒ２は上に定義したとおりであり、Ｈａｌはハロゲン、特にヨードまたはブロモであるとき；慣用的ブッフバルト・ハートウィグ条件下、リガンド、例えばＸ−Ｐｈｏｓまたは２−ジ−ｔ−ブチルホスフィノ−２’−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)ビフェニルとパラジウム触媒、例えばＰｄ２(ｄｂａ)３またはＰｄ２(ｄｂａ)３ＣＨＣｌ３またはＰｄ(ＯＡｃ)２、好ましくはＰｄ２(ｄｂａ)３とＸ−Ｐｈｏｓを使用し、塩基、例えば好ましくはＣｓ２ＣＯ３またはｔｅｒｔ−ＢｕＯＮａの存在下、有機溶媒、例えばエーテル、好ましくはジオキサンまたはＴＨＦ中で。本反応物は、好ましくは約８０−１２０℃、好ましくは１２０℃の温度で撹拌する本反応は、好ましくは不活性ガス、例えば窒素またはアルゴン下に行う。
【０１０７】
式(Ｃ)の化合物は、方法Ａについて上記した方法で製造する。
【０１０８】
他の態様において、本発明は、上に定義した工程ａ、ｂおよびｃを含み、式(Ｂ)の化合物(式中、ＰＧ１はＲ１である)から出発する、式(Ｉ)の化合物の製造方法に関する(方法Ｂ−ａ)。
【０１０９】
ここで使用する用語“活性化基”は、カルボン酸、炭酸またはカルバミン酸誘導体を、それぞれアミド基、ウレア基またはカルバミンエステル基を形成するためにアミン基とカップリングさせるために活性化できる基に関する。このような基はクロライド類、または酸誘導体と活性化剤との反応により得られる基である。適切な活性化剤は当業者に知られ、そのような活性化剤の例は、カルボジイミド誘導体、ペンタフルオロフェニルエステル誘導体、トリアゾール誘導体、イミダゾール誘導体である。
【０１１０】
“保護基”：
上記の方法で、出発物質に存在し、反応に参加することを意図しない官能基は、必要により保護された形態で存在し、存在する保護基を開裂し、それにより該出発化合物はまた、塩形成基が存在し、塩形態での反応が可能であるならば、塩類の形態でも存在し得る。所望により行う付加的反応行程において、反応に参加すべきではない出発化合物中の官能基は保護されていない形態でも、例えば、１個以上の保護基で保護されていてもよい。保護基は、既知の方法の一つに従い、全部または一部除去される。保護基、およびそれらの挿入および除去方法は、例えば、“Protective Groups in Organic Chemistry”, Plenum Press, London, New York 1973, and in “Methoden der organischen Chemie”, Houben-Weyl, 4th edition, Vol. 15/1, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart 1974 and in Theodora W. Greene, “Protective Groups in Organic Synthesis”, John Wiley & Sons, New York 1981に記載されている。容易に、すなわち望まない二次反応が起こることなく、例えば加溶媒分解、還元、光分解または生理学的条件下に除去できるのが保護基の特徴である。
【０１１１】
本発明は、さらに、任意の段階で得られる中間体生成物を出発物質として使用して残りの工程を行うか、または出発物質を反応条件下にその場で形成させるか、または反応要素をその塩類または光学的に純粋なアンチポードの形で使用する、本方法の任意の変法を含む。
【０１１２】
本発明の化合物および中間体を互いに一般的に当業者に既知の方法に従い変換もできる。
中間体および最終生成物は、既知方法に従い、例えば、クロマトグラフィー法、分配方、(再)結晶化などを使用して、後処理および／または精製できる。
【０１１３】
以下は、上におよび下に記載する全ての方法に一般に適用される。
上に記載する全ての方法工程は、特に記載のものを含むそれ自体既知の反応条件下、例えば、使用する反応材に対しして不活性であり、それらを溶解する溶媒または希釈剤を含む、溶媒または希釈剤の非存在下または慣用的に存在下、触媒、縮合材または中和剤、例えば、イオン交換体、例えば、Ｈ＋形態の、例えばカチオン交換体の非存在下または存在下、反応および／または反応体の性質によって、低温、常温または高温で、例えば、約−１００〜１９０℃の範囲で、例えば、約−８０〜約１５０℃、例えば、−８０〜−６０℃の範囲を含み、室温で、−２０〜４０℃でまたは還流温度で、大気圧下または密閉容器中、適当であれば加圧下および／または不活性雰囲気、例えばアルゴンまたは窒素雰囲気下、行い得る。
【０１１４】
反応の全ての段階で、形成された異性体混合物を個々の異性体、例えばジアステレオ異性体または鏡像体にまたは任意の所望の異性体混合物、例えばラセミ体またはジアステレオ異性体に、例えば、上に記載した方法に準じて、分割できる。
【０１１５】
任意の特定の反応に適する溶媒を選択し得る、溶媒は、特に記載したものまたは例えば、水、エステル類、例えば低級アルキル−アルカノエート類、例えば酢酸エチル、エーテル類、例えば脂肪族エーテル類、例えばジエチルエーテルまたは環状エーテル類、例えばテトラヒドロフランまたはジオキサン、液体芳香族炭化水素類、例えばベンゼンまたはトルエン、アルコール類、例えばメタノール、エタノールまたは１−または２−プロパノール、ニトリル類、例えばアセトニトリル、ハロゲン化炭化水素類、例えば塩化メチレンまたはクロロホルム、酸アミド類、例えばジメチルホルムアミドまたはジメチルアセトアミド、塩基、例えばヘテロ環窒素塩基、例えばピリジンまたはＮ−メチルピロリジン−２−オン、カルボン酸無水物、例えば低級アルカノイック酸無水物、例えば酢酸無水物、環状、直鎖または分枝鎖炭化水素類、例えばシクロヘキサン、ヘキサンまたはイソペンタン、メチルシクロヘキサンまたはこれらの溶媒の混合物、例えば水溶液を方法の記載において特にことわらない限り含む。かかる溶媒混合物はまた例えば、クロマトグラフィーまたは分配による後処理にも使用し得る。
【０１１６】
本化合物は、その塩を含み、水和物の形でも得られる可能性がありまたはその結晶は、例えば、その結晶化に使用した溶媒を含み得る。異なる結晶形態が存在し得る。
【０１１７】
本発明は、また、方法の任意の段階で得られる中間体を出発物質として使用して残りの工程を行うかまたは出発物質を反応条件下で形成させるかまたは誘導体の形で、例えば、保護された形でまたは塩の形態で使用するかまたは本発明の方法により得られる化合物を該方法条件下で製造し、さらにインサイチュで処理する製造法の形態にも関する。
【０１１８】
本発明の化合物の合成に使用する全ての出発物質、構成要素、試薬、酸、塩基、脱水剤、溶媒および触媒は販売されているかまたは当業者に既知の有機合成法により製造できる(Houben-Weyl 4th Ed. 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, Volume 21)。
【０１１９】
ホスホイノシチド−３キナーゼ(ＰＩ３Ｋ)ファミリーメンバーは、多様な細胞型で、細胞増殖、分化、生存、骨格リモデリングおよび細胞内小器官の輸送に関与する(Okkenhaug and Wymann, Nature Rev. Immunol. 3: 317 (2003)。
【０１２０】
今日まで、８種の哺乳動物ＰＩ３Ｋが同定されており、遺伝子配列、構造、アダプター分子、発現、活性化形態および好ましい基質に基づき、３つの大きな群(Ｉ、IIおよびIII)に分類されている。
【０１２１】
ＰＩ３Ｋδは、チロシンキナーゼ結合受容体の下流第二メッセンジャーシグナルを産生するクラスＩ  ＰＩ３Ｋファミリー(ＰＩ３Ｋα、β、γおよびδ)に属する脂質キナーゼである。
ＰＩ３Ｋδは、アダプタータンパク質と、ホスファチジルイノシトール−４,５−ビス−ホスフェート(ＰｔｄＩｎｓＰ２)をホスファチジルイノシトール−３,４,５−トリ−ホスフェート(ＰｔｄＩｎｓＰ３)に変換するｐ１１０δ触媒サブユニットから成るヘテロ二量体である。エフェクタータンパク質はＰｔｄＩｎｓＰ３と相互作用し、細胞活性化、分化、遊走、および細胞生存に関与する特異的シグナル伝達経路の引き金を引く。
【０１２２】
ｐ１１０δおよびｐ１１０γ触媒サブユニットの発現は白血球に優勢である。平滑筋細胞、筋細胞および内皮細胞でも発現が見られる。対照的に、ｐ１１０αおよびｐ１１０βは全細胞型で発現される(Marone et al. Biochimica et Biophysica Acta 1784: 159 (2008))。
【０１２３】
ＰＩ３ＫδはＢ細胞発達および機能に関連する(Okkenhaug et al. Science 297: 1031 (2002))。
Ｂ細胞はまた、多くの自己免疫性およびアレルギー性疾患の病因ならびに移植拒絶の過程にも重要な役割を有する(Martin and Chan, Annu. Rev. Immunol. 24: 467 (2006))。
【０１２４】
走化性は多くの自己免疫性または炎症性疾患、血管形成、侵襲／転移、神経変性または創傷治癒に関与する(Gerard et al. Nat. Immunol. 2: 108 (2001))。ケモカイン類に応答した白血球遊走の一過性に特徴的な事象は完全にＰＩ３ＫδおよびＰＩ３Ｋγに依存する(Liu et al. Blood 110: 1191 (2007))。
【０１２５】
ＰＩ３ＫαおよびＰＩ３Ｋβは、恒常性維持に必須の役割を有し、これらの分子標的の薬理学的阻害は癌治療に関与している(Maira et al. Expert Opin. Ther. Targets 12: 223 (2008))。
ＰＩ３Ｋαはインスリンシグナル伝達および細胞増殖経路に関与する(Foukas et al. Nature 441: 366 (2006))。ＰＩ３Ｋδアイソフォーム選択的阻害は、可能性のある副作用、例えば高血糖、および代謝または増殖調節障害を避けると期待される。
【０１２６】
本発明は、第三の面において、医薬としての本発明の化合物の使用に関する。特に、式(Ｉ)の化合物は、前記および後記のとおり、価値ある薬理学的特性を有する。それ故に、本発明は次のものを提供する：
【０１２７】
・  薬物として／薬物として使用するためのここに定義した式(Ｉ)の化合物；
【０１２８】
・  医薬として／医薬として使用するためのここに定義した式(Ｉ)の化合物；
【０１２９】
・  治療に使用するためのここに定義した式(Ｉ)の化合物；
【０１３０】
・  ＰＩ３Ｋ酵素活性、好ましくはＰＩ３Ｋδアイソフォーム活性が仲介する状態、疾患または障害の予防および／または処置のための、ここに定義した式(Ｉ)の化合物；
【０１３１】
・  ＰＩ３Ｋ酵素活性、好ましくはＰＩ３Ｋδアイソフォーム活性が仲介する状態、疾患または障害の予防および／または処置用医薬の製造のための、ここに定義した式(Ｉ)の化合物の使用；
【０１３２】
・  ＰＩ３Ｋ酵素活性、好ましくはＰＩ３Ｋδアイソフォーム活性が仲介する状態、疾患または障害の予防および／または処置のための、ここに定義した式(Ｉ)の化合物の使用；
【０１３３】
・  ＰＩ３Ｋ酵素、好ましくはＰＩ３Ｋδアイソフォームの阻害のための、ここに定義した式(Ｉ)の化合物の使用；
【０１３４】
・  自己免疫性障害、炎症性疾患、アレルギー性疾患、気道疾患、例えば喘息およびＣＯＰＤ、移植拒絶、例えば造血起源の癌または固形腫瘍から選択される障害または疾患の処置のための、ここに定義した式(Ｉ)の化合物の使用。
【０１３５】
・  リウマチ性関節炎、尋常性天疱瘡、特発性血小板減少症、紫斑病、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、重症筋無力症、シェーグレン症候群、自己免疫性溶血性貧血、ＡＮＣＡ関連脈管炎、クリオグロブリン血症、血栓性血小板減少性紫斑病、慢性自己免疫性蕁麻疹、アレルギー(アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、アレルギー性鼻炎)、グッドパスチャー症候群、ＡＭＲ(抗体仲介移植拒絶)、Ｂ細胞性超急性、急性および慢性移植拒絶および多発性骨髄腫、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ性白血病、骨髄性白血病、非ホジキンリンパ腫、リンパ腫、真性多血症、本態性血小板血症、骨髄化生を伴う骨髄線維症およびワルデンストレーム病を含むが、これらに限定されない造血起源の癌を含む、抗体産生、抗原提示、サイトカイン産生またはリンパ系器官形成が異常であるか、または望ましくないものから選択される障害または疾患の処置のための、ここに定義した式(Ｉ)の化合物の使用。
【０１３６】
・  リウマチ性関節炎(ＲＡ)、尋常性天疱瘡(ＰＶ)、特発性血小板減少症、紫斑病(ＩＴＰ)、血栓性血小板減少性紫斑病(ＴＴＰ)、自己免疫性溶血性貧血(ＡＩＨＡ)、後天性血友病Ａ型(ＡＨＡ)、全身性エリテマトーデス(ＳＬＥ)、多発性硬化症(ＭＳ)、重症筋無力症(ＭＧ)、シェーグレン症候群(ＳＳ)、ＡＮＣＡ関連脈管炎、クリオグロブリン血症、慢性自己免疫性蕁麻疹(ＣＡＵ)、アレルギー(アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、アレルギー性鼻炎)、グッドパスチャー症候群、移植拒絶および造血起源の癌から選択される障害または疾患の処置のための、ここに定義した式(Ｉ)の化合物の使用。
【０１３７】
・  対象においてＰＩ３Ｋ酵素、好ましくはＰＩ３Ｋδアイソフォームの活性を調節する方法であって、対象に治療有効量のここに定義した式(Ｉ)の化合物を投与することを含む、方法；
【０１３８】
・  ＰＩ３Ｋ酵素、好ましくはＰＩ３Ｋδアイソフォームが仲介する障害または疾患の処置方法であって、対象に治療有効量のここに定義した式(Ｉ)の化合物を投与することを含む、方法；
【０１３９】
・  細胞におけるＰＩ３Ｋ酵素、好ましくはＰＩ３Ｋδアイソフォームの阻害方法であって、該細胞と有効量のここに定義した式(Ｉ)の化合物を接触させることを含む、方法。
【０１４０】
ここで使用する用語“対象”は動物を意味する。典型的に動物は哺乳動物である。対象はまた例えば、霊長類(例えば、ヒト)、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、魚類、鳥類などを含む。ある態様において、対象は霊長類である。さらに別の態様において、対象はヒトである。
【０１４１】
ここで使用する用語“阻害する”、“阻害”または“阻害し”ある状態、症状または障害または疾患の軽減または抑制または生物学的活性または過程のベースライン活性の顕著な減少を意味する。
【０１４２】
ここで使用する任意の疾患または障害を“処置”、“処置し”または“処置する”なる用語は、一つの態様において、疾患または障害の改善(すなわち、疾患またはその症状の少なくとも一つの進行の遅延または停止または減少)を意味する。他の態様において、“処置”、“処置し”または“処置する”は、患者が自覚できない可能性のあるものを含む身体パラメータの少なくとも一つの軽減または改善を意味する。さらに他の態様において、”処置”、“処置し”または“処置する”は、疾患または障害を身体的に(例えば、自覚症状の安定化)、生理学的に(例えば、身体パラメータの安定化)またはその両方で調節することを意味する。さらに他の態様において、“処置”、“処置し”または“処置する”は、疾患または障害の予防または発病または発症または進行の遅延を意味する。
【０１４３】
ここで使用する対象は、かかる処置から生物学的、医学的またはクオリティ・オブ・ライフにおいて利益を受けるならば、“処置を必要とする”。
【０１４４】
対象化合物を“投与”または“投与する”なる用語は、処置を必要とする対象への本発明の化合物およびそのプロドラッグの提供を意味する。１種以上のさらなる治療剤と“組み合わせた”投与は同時(一緒)および任意の順番での、および任意の投与経路での逐次投与を含む。
【０１４５】
本発明は、ＰＩ３Ｋ酵素活性が仲介する状態、疾患または障害の予防および／または処置のための、新規テトラヒドロ−ピリド−ピリミジン誘導体の使用に関する。
【０１４６】
好適には、本発明は、単独で、または１種以上の他の薬理学的活性化合物と組み合わせ、自己免疫性障害、炎症性疾患、アレルギー性疾患、気道疾患、例えば喘息およびＣＯＰＤ、移植拒絶、例えば造血起源の癌または固形腫瘍を含むが、これらに限定されないＰＩ３Ｋ関連疾患の処置に関する。
【０１４７】
本発明はまた、リウマチ性関節炎、尋常性天疱瘡、特発性血小板減少症、紫斑病、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、重症筋無力症、シェーグレン症候群、自己免疫性溶血性貧血、ＡＮＣＡ関連脈管炎、クリオグロブリン血症、血栓性血小板減少性紫斑病、慢性自己免疫性蕁麻疹、アレルギー(アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、アレルギー性鼻炎)、グッドパスチャー症候群、ＡＭＲ(抗体仲介移植拒絶)、Ｂ細胞性超急性、急性および慢性移植拒絶ならびに多発性骨髄腫、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ性白血病、骨髄性白血病、非ホジキンリンパ腫、リンパ腫、真性多血症、本態性血小板血症、骨髄化生を伴う骨髄線維症およびワルデンストレーム病を含むが、これらに限定されない造血起源の癌を含む、Ｂ細胞の機能、例えば抗体産生、抗原提示、サイトカイン産生またはリンパ系器官形成の１種以上が異常であるかまたは望まれない状態、疾患または障害の処置方法を含む、単独で、または１種以上の他の薬理学的活性化合物と組み合わせ、処置にも関する。
【０１４８】
本発明は、リウマチ性関節炎、敗血症、肺または呼吸器障害、例えば喘息、炎症性皮膚疾患、例えば乾癬およびその他を含む、好中球機能の１種以上、例えばスーパーオキシド放出、開口分泌刺激、または走化性遊走が異常であるか、または望ましくない状態、疾患または障害の処置方法を含む。
【０１４９】
本発明は、アレルギー性疾患(アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、アレルギー性鼻炎)ならびに他の障害、例えばＣＯＰＤ、喘息または気腫を含む、好塩基球および肥満細胞の機能の１種以上、例えば走化性遊走またはアレルゲン−ＩｇＥ−誘発脱顆粒が異常であるか、または望ましくない状態、疾患または障害の処置方法に関する。
【０１５０】
本発明は、リウマチ性関節炎、多発性硬化症、細胞、組織または臓器移植片の急性または慢性拒絶または造血起源の癌を含む、Ｔ細胞の機能の１種以上、例えばサイトカイン産生または細胞仲介細胞毒性が異常であるか、または望ましくない状態、疾患または障害の処置方法に関する。
【０１５１】
さらに、本発明は、神経変性疾患、心血管疾患および血小板凝集の処置方法を含む。
さらに、本発明は、皮膚疾患、例えば晩発性皮膚ポルフィリン症、多形日光疹、皮膚筋炎、日光蕁麻疹、口腔扁平苔癬、脂肪織炎、強皮症、蕁麻疹性脈管炎の処置方法を含む。
【０１５２】
さらに、本発明は、慢性炎症性疾患例えばサルコイドーシス、環状肉芽腫の処置方法を含む。
【０１５３】
他の態様において、状態または障害(例えばＰＩ３Ｋ仲介)は、真性多血症、本態性血小板血症、骨髄化生を伴う骨髄線維症、喘息、ＣＯＰＤ、ＡＲＤＳ、レフラー症候群、好酸球性肺炎、寄生虫(特に後生動物)感染(熱帯性好酸球症を含む)、気管支肺アスペルギルス症、結節性多発性動脈炎(チャーグ・ストラウス症候群を含む)、好酸球性肉芽腫、薬物により起こる気道に影響する好酸球関連障害、乾癬、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、円形脱毛症、多形性紅斑、ヘルペス状皮膚炎、強皮症、白斑症、過敏性血管炎、蕁麻疹、類天疱瘡、エリテマトーデス、天疱瘡、後天性表皮水疱症、自己免疫性血液学的障害(例えば溶血性貧血、再生不良性貧血、赤芽球癆(赤芽球癆(anaemia))および特発性血小板減少症)、全身性エリテマトーデス、多発性軟骨炎、強皮症、ウェゲナー肉芽腫症、皮膚筋炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、スティーブン・ジョンソン症候群、特発性スプルー、自己免疫性炎症性腸疾患(例えば潰瘍性大腸炎およびクローン病)、内分泌眼疾患、グレーブス病、サルコイドーシス、肺胞炎、慢性過敏性肺炎、多発性硬化症、原発性胆汁性肝硬変、ブドウ膜炎(前部および後部)、間質性肺線維症、乾癬性関節炎、糸球体腎炎、心血管疾患、アテローム性動脈硬化症、高血圧、深部静脈血栓症、卒中、心筋梗塞、不安定狭心症、血栓塞栓症、肺塞栓症、血栓溶解疾患、急性動脈性虚血、末梢血栓性閉塞、および冠血管動脈疾患、再灌流傷害、網膜症、例えば糖尿病性網膜症または高圧酸素誘発網膜症、および眼内圧上昇または眼房水分泌により特徴付けられる状態、例えば緑内障から選択される。
【０１５４】
他の態様において、本発明の化合物は、自己免疫性疾患および炎症性状態、特に自己免疫要素を含む病因を伴う炎症性状態、例えば関節炎(例えばリウマチ性関節炎、慢性進行性関節炎および変形性関節炎)および炎症性状態および骨損失を含むリウマチ性疾患リウマチ性疾患、炎症性疼痛、強直性脊椎炎を含む脊椎関節症、ライター症候群、反応性関節炎、乾癬性関節炎、および腸炎性関節炎、過敏症(気道過敏症および皮膚過敏症両方を含む)およびアレルギーの処置、予防、または改善に有用である。本発明の抗体を用い得る具体的自己免疫疾患は、自己免疫性血液学的障害(例えば溶血性貧血、再生不良性貧血、赤芽球癆(赤芽球癆(anaemia))および特発性血小板減少症を含む)、後天性血友病Ａ、寒冷凝集素疾患、クリオグロブリン血症、血栓性血小板減少性紫斑病、シェーグレン症候群、全身性エリテマトーデス、炎症性筋肉障害、多発性軟骨炎、強皮症(sclerodoma)、抗好中球細胞質抗体関連脈管炎、ＩｇＭ仲介ニューロパシー、眼球クローヌス・ミオクローヌス症候群、ウェゲナー肉芽腫症、皮膚筋炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、乾癬、スティーブン・ジョンソン症候群、尋常性天疱瘡、落葉状天疱瘡、特発性スプルー、自己免疫性炎症性腸疾患(例えば潰瘍性大腸炎、クローン病および過敏性腸症候群を含む)、内分泌眼疾患、グレーブス病、サルコイドーシス、多発性硬化症、視神経脊髄炎、原発性胆汁性肝硬変、若年性糖尿病(真性糖尿病Ｉ型)、ブドウ膜炎(前部、中間部および後部ならびに汎ブドウ膜炎)、乾性角結膜炎および春季角結膜炎、間質性肺線維症、乾癬性関節炎および糸球体腎炎(ネフローゼ症候群ありまたはなし、例えば特発性ネフローゼ症候群または微小変化腎症)、腫瘍、皮膚および角膜の炎症性疾患、筋炎、骨インプラントの緩み、代謝障害、例えばアテローム性動脈硬化症、糖尿病、および脂質異常症の処置、予防または軽減に有用である。
【０１５５】
他の態様において、本発明の化合物は、原発性皮膚Ｂ細胞リンパ腫、免疫水疱性疾患、尋常性天疱瘡、落葉状天疱瘡、傍腫瘍性天疱瘡、類天疱瘡、粘膜類天疱瘡、後天性表皮水疱症、慢性移植片対宿主疾患、皮膚筋炎、全身性エリテマトーデス、脈管炎、小血管脈管炎、低補体血症性蕁麻疹性脈管炎、抗好中球細胞質抗体−脈管炎、クリオグロブリン血症、シュニッツラー症候群、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、血管浮腫、白斑症、全身性エリテマトーデス、特発性血小板減少性紫斑病、多発性硬化症、寒冷凝集素疾患、自己免疫性溶血性貧血、抗好中球細胞質抗体関連脈管炎、移植片対宿主疾患、クリオグロブリン血症および血栓性血小板減少性から成る群から選択される状態または障害の処置に有用である。
【０１５６】
さらなる態様において、本発明は、上記障害または疾患の１個、特にＰＩ３Ｋ酵素阻害に応答する疾患の処置過程または方法に関する。式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩をそれ自体で、または医薬組成物の形態で、予防的にまたは治療的に、好ましくは該疾患に対する有効量で、かかる処置を必要とする温血動物、例えばヒトに投与でき、化合物は、特に医薬組成物の形態で使用される。
【０１５７】
さらなる態様において、本発明は、ＰＩ３Ｋ酵素が仲介する上記疾患の１種以上の治療的およびまた予防的管理のための、式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩それ自体、または少なくとも１種の薬学的に許容される担体との医薬組成物形態での使用に関する。
【０１５８】
さらなる態様において、本発明は、上記疾患の１種以上、特に自己免疫性障害、炎症性疾患、アレルギー性疾患、気道疾患、例えば喘息およびＣＯＰＤ、移植拒絶、例えば造血起源の癌または固形腫瘍から選択される障害または疾患の治療的およびまた予防的管理のための、式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、特に好ましいとされる式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩の、医薬組成物の製造における使用に関する。
【０１５９】
本発明は、第四の面において、本発明の化合物を含む医薬組成物に関する。それ故、本発明は次のものを提供する：
・  ここに定義した化合物および１種以上の担体／添加物を含む(即ち、包含するまたはから成る)医薬組成物；
【０１６０】
・  治療有効量のここに定義した式(Ｉ)の化合物、および１種以上の薬学的に許容される担体／添加物を含む医薬組成物。
【０１６１】
ここで使用する用語“薬学的に許容される担体”は、当業者には既知のとおり、任意のおよび全ての溶媒、分散媒体、コーティング、界面活性剤、抗酸化剤、防腐剤(例えば、抗細菌剤、抗真菌剤)、等張剤、吸収遅延剤、塩類、防腐剤、薬物、薬物安定化剤、結合剤、添加物、崩壊剤、滑剤、甘味剤、風味剤、色素、そのような物質およびそれらの組合せを含む(例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289- 1329参照)。何らかの慣用の担体が有効成分と不適合ではない限り、治療組成物または医薬組成物におけるその使用が意図される。
【０１６２】
本発明は、本発明の化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を低級尾する。医薬組成物は、特定の投与経路、例えば経口投与、非経腸投与および直腸投与などのために製剤できる。加えて、本発明の医薬組成物は、固体形態(カプセル剤、錠剤、丸剤、顆粒剤、散剤または座剤を含むがこれらに限定されない)または液体形態(溶液、懸濁液またはエマルジョンを含むがこれらに限定されない)に整形できる。医薬組成物を慣用の薬務、例えば滅菌に付してよくおよび／または慣用の不活性希釈剤、滑剤または緩衝化剤、ならびにアジュバント、例えば防腐剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤および緩衝剤などを含んでよい。
【０１６３】
典型的に、医薬組成物は、有効成分を
ａ)  希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび／またはグリシン；
ｂ)  滑剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウム塩またはカルシウム塩および／またはポリエチレングリコール；錠剤についてはまた
ｃ)  結合剤、例えば、ケイ酸アルミニウム・マグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび／またはポリビニルピロリドン；所望により
ｄ)  崩壊剤、例えば、デンプン類、寒天、アルギン酸またはそのナトリウム塩または起沸性混合物；および／または
ｅ)  吸収剤、着色剤、風味剤および甘味剤
と共に含む錠剤およびゼラチンカプセルである。
【０１６４】
錠剤は当分野で既知の方法に従い、フィルムコートされていても、腸溶性コートされていてもよい。
【０１６５】
経口投与用の適当な組成物は、錠剤、ロゼンジ、水性または油性懸濁液、分散性粉末または顆粒、エマルジョン、硬または軟カプセルまたはシロップまたはエリキシルの形で有効量の本発明の化合物を含む。経口使用が意図される組成物は医薬組成物の製造の分野で既知の任意の方法に従い製造し、かかる組成物は、薬学的に洗練され、のみやすい製剤を提供するために甘味剤、風味剤、着色剤および防腐剤から成る群から選択される１種以上の薬物を含み得る。錠剤は、有効成分を錠剤の製造に適する非毒性の薬学的に許容される添加物と共に含む。これらの添加物は、例えば、不活性希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム；造粒および崩壊剤、例えば、コーンデンプンまたはアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチンまたはアカシア；および滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクである。錠剤は、コーティングされていないかまたは胃腸管での消化および吸収を遅延し、それにより長期間にわたる持続作用を提供するための既知方法でコーティングされている。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたは二ステアリン酸グリセリルのような時間遅延物質を用い得る。経口使用用製剤は、有効成分が不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合されている硬ゼラチンカプセルとしてまたは有効成分が水または油媒体、例えば、ピーナツ油、液体パラフィンまたはオリーブ油と混合されている軟ゼラチンカプセルとして提示できる。
【０１６６】
ある種の注射用組成物は、水性等張溶液または懸濁液であり、坐薬は有利には脂肪エマルジョンまたは懸濁液から製造される。該組成物は滅菌してよくおよび／またはアジュバント、例えば防腐、安定化剤、湿潤剤または乳化剤、溶解促進剤、浸透圧調整用塩類および／または緩衝剤を含んでよい。加えて、それらはまた他の治療的に価値ある物質も含み得る。該組成物は、それぞれ慣用の混合、造粒またはコーティング法により製造し、約０.１〜７５％または約１〜５０％の有効成分を含む。
【０１６７】
経皮適用のための適当な組成物は、有効量の本発明の化合物と担体を含む。担体は、宿主の皮膚を通過するのを助けるための吸収性の薬理学的に許容される溶媒を含む。例えば、経皮デバイスは、裏打ち部材、化合物を所望により担体と共に含む貯蔵部、場合により化合物を宿主皮膚へ制御され、かつ予定された速度で長時間にわたり送達するための速度制御バリアおよび該デバイスを皮膚に固定するための手段を含む、バンデージの形態である。
【０１６８】
例えば、皮膚および眼への局所適用に適当な組成物は、水溶液、懸濁液、軟膏、クリーム、ゲルまたは例えばエアロゾルなどによる送達のための噴霧可能製剤を含む。かかる局所送達システムは、例えば、皮膚癌の処置のための、例えば、日焼け止めクリーム、ローション、スプレーなどにおける予防的使用のための経皮適用に特に適する。それ故に、それらは特に当分野で既知の、化粧用を含む局所製剤における使用に特に適する。それらは可溶化剤、安定化剤、張性増加剤、緩衝剤および防腐剤を含んでよい。
【０１６９】
ここで使用する局所適用は、吸入または鼻腔内適用にも関連し得る。それらは、好都合には、乾燥粉末の形で、単独で、混合物として、例えばラクトースとの乾燥混合物でまたは例えばリン脂質との混合成分粒子として、乾燥粉末吸入器からまたは適当な噴射剤を含みまたは含まずに、加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザーまたはネブライザーからのエアロゾルスプレーの形で送達される。
【０１７０】
本発明はさらに、水がある種の化合物の分解を促進し得るため、本発明の化合物を有効成分として含む無水医薬組成物および投与形態を提供する。
【０１７１】
本発明の無水医薬組成物および投与形態は、無水または低水分含有成分および低水分または低湿度条件を使用して製造できる。無水医薬組成物は、その無水性質が維持されるように製造および貯蔵し得る。したがって、無水組成物を適当な製剤キットに入れることができるように、水への暴露を阻止する既知物質を使用して包装される。適当な包装の例は、密閉ホイル、プラスチック類、単位投与量容器、例えば、バイアル、ブリスターパックおよびストリップパックを含むが、これらに限定されない。
【０１７２】
本発明は、さらに、有効成分としての本発明の化合物の分解速度を減速させる１種以上の薬剤を含む医薬組成物および投与形態を提供する。ここで“安定化剤”と呼ぶかかる薬剤は、抗酸化剤、例えばアスコルビン酸、ｐＨ緩衝剤または塩緩衝剤などを含むが、これらに限定されない。
【０１７３】
ここで使用する“担体”は、暴露される細胞または哺乳動物に、用いる投与量および濃度で非毒性である、薬学的に許容される担体、賦形剤、または安定化剤を意味する。しばしば、生理学的に許容される担体は、水性ｐＨ緩衝化溶液である。生理学的に許容される担体の例は、緩衝剤、例えばリン酸、クエン酸、および他の有機酸類；アスコルビン酸を含む抗酸化剤；低分子量(約１０残基未満)ポリペプチド；タンパク質、例えば血清アルブミン、ゼラチン、または免疫グロブリン類；親水性重合体、例えばポリビニルピロリドン；アミノ酸類、例えばグリシン、グルタミン、アスパラギン、アルギニンまたはリシン；単糖類、二糖類、およびグルコース、マンノース、またはデキストリン類を含む他の炭水化物；キレート化剤、例えばＥＤＴＡ；糖アルコール類、例えばマンニトールまたはソルビトール；塩形成カウンターイオン、例えばナトリウム；および／または非イオン性界面活性剤、例えばTWEEN(登録商標)、ポリエチレングリコール(ＰＥＧ)、およびPLURONICS(登録商標)を含む。
【０１７４】
適当な添加物／担体は任意の固体、液体、半固体またはエアロゾル組成物の場合、当業者に容易に利用可能なガス状添加物であり得る。
固体医薬添加物はデンプン、セルロース、タルク、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、コメ、小麦、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、塩化ナトリウム、乾燥脱脂乳などを含む。
【０１７５】
液体および半固体添加物はグリセロール、プロピレングリコール、水、エタノールおよび石油、動物、植物または合成起源、例えば、ピーナツ油、ダイズ油、鉱油、ゴマ油を含む種々の油などから選択し得る。特に注射可能溶液のための好ましい液体担体は水、食塩水、水性デキストロースおよびグリコール類を含む。
【０１７６】
圧縮ガスを使用して式(Ｉ)の化合物をエアロゾル形態に分散し得る。この目的に適当な不活性ガスは窒素、二酸化炭素などである。他の適当な医薬添加物およびその製剤はRemington's Pharmaceutical Sciences, edited by E. W. Martin (Mack Publishing Company, l8th ed., l990)に記載されている。
【０１７７】
有効成分の投与量は処置する疾患および種、その年齢、体重および個々の状態、個々の薬物動態学的データおよび投与方式による。製剤中の化合物の量は当業者が用いる全範囲内で変化できる。典型的に、製剤は、重量パーセント(ｗｔ％)基準で、全製剤に基づき約０.０１〜９９.９９ｗｔ％の式(Ｉ)の化合物を含み、残りは１種以上の適当な医薬添加物である。
【０１７８】
ここに定義する式(Ｉ)の化合物を少なくとも１種の医薬許容される担体(例えば添加物および／または希釈剤)と共に含む医薬組成物は慣用の方法で、例えば慣用の混合、造粒、コーティング、溶解または凍結乾燥法により製造し得る。
【０１７９】
さらなる態様において、本発明は、ＰＩ３Ｋ酵素阻害に有効な量の式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩を、少なくとも１種の薬学的に許容される担体と共に含む、ＰＩ３Ｋ酵素阻害に応答する疾患を有する温血動物、特にヒトまたは商業的に有用な哺乳動物に投与するための医薬組成物に関する。
【０１８０】
さらなる態様において、本発明は、処置を必要とする温血動物、特にヒトまたは商業的に有用な哺乳動物の、自己免疫性障害、炎症性疾患、アレルギー性疾患、気道疾患、例えば喘息およびＣＯＰＤ、移植拒絶、例えば造血起源の癌または固形腫瘍から選択される障害または疾患の予防的または特に治療的管理用医薬組成物に関する。
【０１８１】
本発明は、第五の面において、式(Ｉ)の化合物および１種以上のさらなる活性成分を含む、組み合わせに関する。それ故、本発明は次のものを提供する：
・  治療有効量の式(Ｉ)の化合物および１種以上の治療的活性剤、例えば下に示すような免疫抑制剤、免疫調節剤、抗炎症剤または化学療法剤を含む、組み合わせ、特に組み合わせ剤；
【０１８２】
・  治療有効量のここに定義した式(Ｉ)の化合物；治療有効量の下に示すような免疫抑制剤、免疫調節剤、抗炎症剤または化学療法剤のような１種以上の組み合わせパートナー；１種以上の薬学的に許容される賦形剤を含む、同時または逐次投与に適する組み合わせ医薬組成物；
【０１８３】
・  (ｉ)医薬としての、(ii)ＰＩ３Ｋ酵素が仲介する疾患の処置に使用するための、(iii)ＰＩ３Ｋ酵素が仲介する疾患の処置方法における、ここに定義した組み合わせ医薬組成物。
【０１８４】
“組み合わせ”により、一投与単位形態の固定された組み合わせ、または式(Ｉ)の化合物および組み合わせパートナーを独立して、同時にまたは別々に、特に、組み合わせパートナーが協調的、例えば相乗効果を示す間隔で投与する、組み合わせ投与用キット・パーツのいずれかを意味する。
【０１８５】
本発明の化合物の“治療有効量”なる用語は、対象において、生物学的または医学的応答、例えば、酵素またはタンパク質活性の低下または阻害または症状の改善、状態の軽減、疾患進行減速または遅延または疾患予防などを生じさせる本発明の化合物の量を意味する。一つの限定を意図しない態様において、用語“治療有効量”は、対象に投与したとき、“治療有効量”は、対象に投与したとき(１)(ｉ)ＰＩ３Ｋデルタの脱制御が仲介するまたは(ii)ＰＩ３Ｋデルタの脱制御が関与するまたは(iii)ＰＩ３Ｋデルタの脱制御により特徴付けられる状態または障害または疾患の少なくとも部分的改善、阻止、予防および／または軽減；または(２)ＰＩ３Ｋデルタの活性を減少または阻害する、本発明の化合物の量を意味する。限定を意図しない他の態様において、用語“治療有効量”は、細胞または組織または非細胞性生物学的物質または培地に添加したとき、ＰＩ３Ｋデルタ相互作用を少なくとも一部減少または阻害するのに有効な本発明の化合物の量を意味する。
【０１８６】
式(Ｉ)の化合物は、唯一の活性成分としてまたは、他の薬物、例えば免疫抑制性または免疫調節剤または他の抗炎症剤、または化学療法剤、例えば悪性細胞抗増殖剤と共に、例えばアジュバントとして、例えば同種または異種移植片急性または慢性拒絶または炎症性または自己免疫性障害の処置または予防のために投与してよい。例えば、式(Ｉ)の化合物は、カルシニューリン阻害剤、例えばシクロスポリンＡまたはFK 506；ｍＴＯＲ阻害剤、例えばラパマイシン、４０−Ｏ−(２−ヒドロキシエチル)−ラパマイシン、CCI779、ABT578、AP23573、TAFA-93、バイオリムス−７またはバイオリムス−９；免疫抑制特性を有するアスコマイシン類、例えばABT-281、ASM981など；コルチコステロイド；シクロホスファミド；アザチオプレン；メトトレキサート；レフルノミド；ミゾルビン；ミコフェノール酸または塩；ミコフェノール酸モフェチル；１５−デオキシスペルグアリンまたはその免疫抑制性ホモログ、アナログまたは誘導体；ＰＫＣ阻害剤、例えばＷＯ０２／３８５６１またはＷＯ０３／８２８５９に記載のもの、例えば実施例５６または７０の化合物；ＪＡＫ３キナーゼ阻害剤、例えばＮ−ベンジル−３,４−ジヒドロキシ−ベンジリデン−シアノアセトアミドα−シアノ−(３,４−ジヒドロキシ)−]Ｎ−ベンジルシンナムアミド(チロホスチンAG 490)、プロジギオシン２５−Ｃ(PNU156804)、[４−(４’−ヒドロキシフェニル)−アミノ−６,７−ジメトキシキナゾリン](WHI-P131)、[４−(３’−ブロモ−４’−ヒドロキシルフェニル)−アミノ−６,７−ジメトキシキナゾリン](WHI-P154)、[４−(３’,５’−ジブロモ−４’−ヒドロキシルフェニル)−アミノ−６,７−ジメトキシキナゾリン]WHI-P97、KRX-211、３−{(３Ｒ,４Ｒ)−４−メチル−３−[メチル−(７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−アミノ]−ピペリジン−１−イル}−３−オキソ−プロピオニトリルの遊離形態または薬学的に許容される塩形態、例えば一クエン酸塩(ＣＰ−６９０,５５０とも呼ばれる)、またはＷＯ０４／０５２３５９またはＷＯ０５／０６６１５６に開示の化合物；免疫抑制性モノクローナル抗体、例えば、白血球受容体、例えば、ＭＨＣ、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ７、ＣＤ８、ＣＤ２５、ＣＤ２８、ＣＤ４０、ＣＤ４５、ＣＤ５２、ＣＤ５８、ＣＤ８０、ＣＤ８６またはそれらのリガンドに対するモノクローナル抗体；他の免疫調節剤化合物、例えば、非ＣＴＬＡ４タンパク質配列に結合したＣＴＬＡ４またはその変異体の細胞外ドメインの少なくとも一部、例えばＣＴＬＡ４またはその変異体の少なくとも細胞外部分を有する組み換え結合分子、例えばＣＴＬＡ４Ｉｇ(例えばATCC 68629と呼ばれるもの)またはその変異体、例えばLEA29Y；接着分子阻害剤、例えばＬＦＡ−１アンタゴニスト、ＩＣＡＭ−１または−３アンタゴニスト、ＶＣＡＭ−４アンタゴニストまたはＶＬＡ−４アンタゴニスト；または抗ヒスタミン剤；または鎮咳剤、または気管支拡張剤；またはアンギオテンシン受容体ブロッカー；または抗感染剤と組み合わせて使用し得る。
【０１８７】
式(Ｉ)の化合物を他の免疫抑制性／免疫調節剤、抗炎症性、化学療法剤または抗感染剤と組み合わせて投与するとき、併用する免疫抑制剤、免疫調節剤、抗炎症性、化学療法剤または抗感染性化合物の量は、当然、用いる併用剤のタイプ、例えばそれがステロイドまたはカルシニューリン阻害剤であるか否か、用いる具体的薬剤、処置する状態などによって変わる。
【０１８８】
式(Ｉ)の化合物は、有利に、互いに組み合わせて、または他の治療剤、特に他の抗増殖剤と組み合わせても使用し得る。このような抗増殖剤は、アロマターゼ阻害剤；抗エストロゲン；トポイソメラーゼＩ阻害剤；トポイソメラーゼII阻害剤；微小管活性化剤；アルキル化剤；ヒストンデアセチラーゼ阻害剤；細胞分化過程を誘発する化合物；シクロオキシゲナーゼ阻害剤；MMＰ阻害剤；ｍＴＯＲ阻害剤；抗新生物代謝拮抗剤；プラチン化合物；タンパク質または脂質キナーゼ活性を標的とする／低下させる化合物およびさらなる抗血管形成化合物；タンパク質または脂質ホスファターゼの活性を標的とし、低下させ、または阻害する化合物；ゴナドレリンアゴニスト；抗アンドロゲン；メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤；ビスホスホネート類；生物学的応答調節物質；抗増殖性抗体；ヘパラナーゼ阻害剤；Ｒａｓ発癌性アイソフォーム阻害剤；テロメラーゼ阻害剤；プロテアソーム阻害剤；血液系腫瘍の処置に使用する薬剤；Ｆｌｔ−３の活性を標的とし、低下させ、または阻害する化合物；Ｈｓｐ９０阻害剤；テモゾロミド(TEMODAL(登録商標))；およびロイコボリンを含むが、これらに限定されない。
【０１８９】
ここで使用する用語“アロマターゼ阻害剤”は、エストロゲン産生、すなわち、それぞれ基質アンドロステンジオンおよびテストステロンからエストロンおよびエストラジオールへの変換を阻害する化合物に関する。本用語は、ステロイド、特にアタメスタン、エキセメスタンおよびフォルメスタン；および、特に、非ステロイド、特にアミノグルテチミド、ログレチミド、ピリドグルテチミド、トリロスタン、テストラクトン、ケトコナゾール、ボロゾール、ファドロゾール、アナストロゾールおよびレトロゾールを含むが、これらに限定されない。エキセメスタンは、例えば、商品名AROMASINの下に市販されている形態で投与できる。フォルメスタンは、例えば、商品名LENTARONの下に市販されている形態で投与できる。ファドロゾールは、例えば、商品名AFEMAの下に市販されている形態で投与できる。アナストロゾールは、例えば、商品名ARIMIDEXの下に市販されている形態で投与できる。レトロゾールは、例えば、商品名フェマーラまたはFEMARの下に市販されている形態で投与できる。アミノグルテチミドは、例えば、商品名ORIMETENの下に市販されている形態で投与できる。アロマターゼ阻害剤である化学療法剤を含む本発明の組み合わせは、特にホルモン受容体陽性腫瘍、例えば乳房腫瘍の処置に有用である。
【０１９０】
ここで使用する用語“抗エストロゲン”は、エストロゲン受容体レベルでエストロゲン作用に拮抗する化合物に関する。本用語は、タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェンおよび塩酸ラロキシフェンを含むが、これらに限定されない。タモキシフェンは、例えば、商品名NOLVADEXの下に市販されている形態で投与できる。塩酸ラロキシフェンは、例えば、商品名EVISTAの下に市販されている形態で投与できる。フルベストラントは、米国特許４,６５９,５１６に開示のとおり製剤でき、またはそれは、例えば、商品名ＦＡＳＬＯＤＥＸの下に市販されている形態で投与できる。抗エストロゲンである化学療法剤を含む本発明の組み合わせは、特にエストロゲン受容体陽性腫瘍、例えば乳房腫瘍の処置に有用である。
【０１９１】
ここで使用する用語“抗アンドロゲン”は、男性ホルモンの生物学的効果を阻害するあらゆる物質に関し、例えば米国特許４,６３６,５０５に開示のとおりに製剤できるビカルタミド(ＣＡＳＯＤＥＸ)を含むが、これに限定されない。
【０１９２】
ここで使用する用語“ゴナドレリンアゴニスト”アバレリクス、ゴセレリンおよび酢酸ゴセレリンは、含むが、これらに限定されない。ゴセレリンは米国特許４,１００,２７４に開示され、例えば、商品名ZOLADEXの下に市販されている形態で投与できる。アバレリクスは、例えば、米国特許５,８４３,９０１に開示のとおり製剤できる。
【０１９３】
ここで使用する用語“トポイソメラーゼＩ阻害剤”は、トポテカン、ギマテカン(gimatecan)、イリノテカン、カンプトテシンおよびその類似体、９−ニトロカンプトテシンおよび巨大分子カンプトテシンコンジュゲートPNU-166148(ＷＯ９９／１７８０４の化合物Ａ１)を含むが、これらに限定されない。イリノテカンは、例えば、商品名CAMPTOSARの下に販売されている形で、投与できる。トポテカンは、例えば、商品名HYCAMTINの下に販売されている形で、投与できる。
【０１９４】
ここで使用する用語“トポイソメラーゼII阻害剤”は、アントラサイクリン系、例えばドキソルビシン(リポソーム製剤、例えばCAELYXを含む)、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシンおよびネモルビシン(nemorubicin)、アントラキノン系ミトキサントロンおよびロソキサントロン、およびポドフィロトキシン系エトポシドおよびテニポシドを含むが、これらに限定されない。エトポシドは、例えば、商品名ETOPOPHOSの下に販売されている形で、投与できる。テニポシドは、例えば、商品名VM 26-BRISTOLの下に販売されている形で、投与できる。ドキソルビシンは、例えば、商品名ADRIBLASTINまたはアドリアマイシンの下に販売されている形で、投与できる。エピルビシンは、例えば、商品名FARMORUBICINの下に販売されている形で、投与できる。イダルビシンは、例えば、商品名ZAVEDOSの下に販売されている形で、投与できる。ミトキサントロンは、例えば、商品名NOVANTRONの下に販売されている形で、投与できる。
【０１９５】
ここで使用する用語“微小管活性化合物”は、タキサン類、例えばパクリタキセルおよびドセタキセル、ビンカアルカロイド、例えば、ビンブラスチン、特に硫酸ビンブラスチン、ビンクリスチン、特に硫酸ビンクリスチン、およびビノレルビン、ディスコデルモライド類、コルヒチン(cochicine)およびエポチロン類およびその誘導体、例えばエポチロンＢまたはＤまたはその誘導体を含むが、これらに限定されない微小管安定化、微小管脱安定化化合物および微小管重合化阻害剤に関する。パクリタキセルは販売されている形態で、例えばタキソールＴＭで、例えば投与できる。ドセタキセルは、例えば、商品名タキソテールの下に販売されている形で、投与できる。硫酸ビンブラスチンは、例えば、商品名VINBLASTIN R.Pの下に販売されている形で、投与できる。硫酸ビンクリスチンは、例えば、商品名FARMISTINの下に販売されている形で、投与できる。ディスコデルモライドは、例えば、米国特許５,０１０,０９９に開示の通りに得ることができる。ＷＯ９８／１０１２１、米国特許６,１９４,１８１、ＷＯ９８／２５９２９、ＷＯ９８／０８８４９、ＷＯ９９／４３６５３、ＷＯ９８／２２４６１およびＷＯ００／３１２４７に開示されているエポチロン誘導体も包含される。特に好ましいのはエポチロンＡおよび／またはＢである。
【０１９６】
ここで使用する用語“アルキル化化合物”は、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファランまたはニトロソウレア(BCNUまたはグリアデル)を含むが、これらに限定されない。シクロホスファミドは、例えば、商品名CYCLOSTINの下に販売されている形で、投与できる。イホスファミドは、例えば、商品名HOLOXANの下に販売されている形で、投与できる。
【０１９７】
ここで使用する用語“ヒストンデアセチラーゼ阻害剤”または“ＨＤＡＣ阻害剤”は、ヒストンデアセチラーゼを阻害し、抗増殖性活性を有する化合物に関する。これは、ＷＯ０２／２２５７７に開示の化合物、特にＮ−ヒドロキシ−３−[４−[[(２−ヒドロキシエチル)[２−(１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミド、Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)−エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドおよび薬学的に許容されるその塩類を含む。特にスベロイルアニリドヒドロキサム酸(ＳＡＨＡ)を含む。
【０１９８】
ここで使用する用語“抗新生物代謝拮抗剤”は、５−フルオロウラシルまたは５−ＦＵ、カペシタビン、ゲムシタビン、ＤＮＡデメチル化化合物、例えば５−アザシチジンおよびデシタビン、メトトレキサートおよびエダトレキサート、および葉酸アンタゴニスト、例えばペメトレキセドを含むが、これらに限定されない。カペシタビンは、例えば、商品名XELODAの下に販売されている形で、投与できる。ゲムシタビンは、例えば、商品名GEMZARの下に販売されている形で、投与できる。また包含されるのは、例えば、商品名HERCEPTINの下に市販されている形で投与できる、モノクローナル抗体トラスズマブである。
【０１９９】
ここで使用する用語“プラチン化合物”は、カルボプラチン、シスプラチン、シスプラスチンおよびオキサリプラチンを含むが、これらに限定されない。カルボプラチンは、例えば、商品名CARBOPLATの下に販売されている形で、投与できる。オキサリプラチンは、例えば、商品名ELOXATINの下に販売されている形で、投与できる。
【０２００】
ここで使用する用語“タンパク質または脂質キナーゼ活性；またはタンパク質または脂質ホスファターゼ活性を標的とする／低下させる化合物；またはさらなる抗血管形成化合物”は、含むが、これらに限定されないタンパク質チロシンキナーゼおよび／またはセリンおよび／またはスレオニンキナーゼ阻害剤または脂質キナーゼ阻害剤、例えば、次のものを含むが、これらに限定されない：
ａ)  血小板由来増殖因子−受容体(ＰＤＧＦＲ)の活性を標的とし、低下させ、または阻害する化合物、例えばＰＤＧＦＲの活性を標的とし、低下させ、または阻害する化合物、特にＰＤＧＦ受容体を阻害する化合物、例えば、Ｎ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体、例えば、イマチニブ、SU101、SU6668およびGFB-111；
ｂ)  線維芽細胞増殖因子−受容体(ＦＧＦＲ)の活性を標的とし、低下させ、または阻害する化合物；
ｃ)  インシュリン様増殖因子受容体Ｉ(ＩＧＦ−ＩＲ)の活性を標的とし、低下させ、または阻害する化合物、例えばＩＧＦ−ＩＲの活性を標的とし、低下させ、または阻害する化合物、特にＩＧＦ−ＩＲ受容体を阻害する化合物、例えばＷＯ０２／０９２５９９に開示の化合物；
ｄ)  Ｔｒｋ受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的とし、低下させ、または阻害する化合物；
ｅ)  Ａｘｌ受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的とし、低下させ、または阻害する化合物；
ｆ)  ｃ−Ｍｅｔ受容体の活性を標的とし、低下させ、または阻害する化合物；
ｇ)  Ｋｉｔ／ＳＣＦＲ受容体チロシンキナーゼの活性を標的とし、低下させ、または阻害する化合物；
ｈ)  Ｃ−ｋｉｔ受容体チロシンキナーゼ類  −  (ＰＤＧＦＲファミリーの一部)  −  の活性を標的とし、低下させ、または阻害する化合物、例えばｃ−Ｋｉｔ受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的とし、低下させ、または阻害する化合物、特にｃ−Ｋｉｔ受容体を阻害する化合物、例えば、イマチニブ；
ｉ)  ｃ−Ａｂｌファミリーメンバーおよびその遺伝子融合産物、例えば、ＢＣＲ−Ａｂｌキナーゼの活性を標的とし、低下させ、または阻害する化合物、例えばｃ−ＡｂＩファミリーメンバーおよびその遺伝子融合産物を標的とし、低下させ、または阻害する化合物、例えば、Ｎ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体、例えば、イマチニブ、PD180970、AG957、NSC 680410またはParkeDavisのPD173955；
ｊ)  タンパク質キナーゼＣ(ＰＫＣ)およびセリン／スレオニンキナーゼのＲａｆファミリーメンバー、ＭＥＫ、ＳＲＣ、ＪＡＫ、ＦＡＫ、ＰＤＫおよびＲａｓ／ＭＡＰＫファミリーメンバー、またはＰＩ(３)キナーゼファミリーメンバー、またはＰＩ(３)−キナーゼ関連キナーゼファミリーメンバー、および／またはサイクリン依存性キナーゼファミリー(ＣＤＫ)メンバーの活性を標的とし、低下させ、または阻害する化合物、および特に米国特許５,０９３,３３０に開示のスタウロスポリン誘導体、例えば、ミドスタウリン；さらなる化合物の例は例えば、UCN-01；サフィンゴール；BAY 43-9006；ブリオスタチン１；ペリホシン；イルモホシン；RO 318220およびRO 320432；GO 6976；Isis 3521；LY333531/LY379196；イソキノリン化合物、例えばＷＯ００／０９４９５に開示のもの；ＦＴＩｓ；PD184352；またはQAN697(Ｐ１３Ｋ阻害剤)を含む；
【０２０１】
ｋ)  タンパク質−チロシンキナーゼ阻害剤を標的とし、低下させ、または阻害する化合物、例えばタンパク質−チロシンキナーゼ阻害剤を標的とし、低下させ、または阻害する化合物は、メシル酸イマチニブ(GLEEVEC)またはチロホスチンを含む。チロホスチンは、好ましくは低分子量化合物、またはその薬学的に許容される塩、特にベンジリデンマロニトリル群またはＳ−アリールベンゼンマロニトリルまたは二基質キノリン群の化合物から成る群から選択される化合物、より具体的にチロホスチンA23/RG-50810；AG 99；チロホスチンAG 213；チロホスチンAG 1748；チロホスチンAG 490；チロホスチンB44；チロホスチンB44(＋)エナンチオマー；チロホスチンAG 555；AG 494；チロホスチンAG 556、AG957およびアダフォスチン(４−{[(２,５−ジヒドロキシフェニル)メチル]アミノ}−安息香酸アダマンチルエステル；NSC 680410、アダフォスチン)から成る群から選択される化合物；および
ｌ)  受容体チロシンキナーゼの上皮細胞増殖因子ファミリーの活性を標的とし、低下させ、または阻害する化合物(ホモまたはヘテロ二量体としてのＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４)、例えば上皮細胞増殖因子受容体ファミリーの活性を標的とし、低下させ、または阻害する化合物は、特にＥＧＦ受容体チロシンキナーゼファミリーのメンバー、例えば、ＥＧＦ受容体、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３およびＥｒｂＢ４またはＥＧＦを阻害するまたはＥＧＦ関連リガンドに結合する化合物、タンパク質または抗体、特にＷＯ９７／０２２６６(例えば、実施例３９の化合物)、またはＥＰ０５６４４０９；ＷＯ９９／０３８５４；ＥＰ０５２０７２２；ＥＰ０５６６２２６；ＥＰ０７８７７２２；ＥＰ０８３７０６３；米国特許５,７４７,４９８；ＷＯ９８／１０７６７；ＷＯ９７／３００３４；ＷＯ９７／４９６８８；ＷＯ９７／３８９８３、特に、ＷＯ９６／３０３４７(例えば、CP 358774として知られた化合物)；ＷＯ９６／３３９８０(例えば、化合物ZD 1839)；およびＷＯ９５／０３２８３(例えば、化合物ZM105180)に一般的におよび具体的に開示された化合物、タンパク質またはモノクローナル抗体、例えば、トラスツマブ(ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ)、セツキシマブ、Iressa、Tarceva、OSI-774、CI-1033、EKB-569、GW-2016、Ｅ１.１、Ｅ２.４、Ｅ２.５、Ｅ６.２、Ｅ６.４、Ｅ２.１１、Ｅ６.３またはＥ７.６.３；およびＷＯ０３／０１３５４１に開示された７Ｈ−ピロロ−[２,３−ｄ]ピリミジン誘導体。
【０２０２】
さらなる抗血管形成化合物は、活性について他の、例えばタンパク質または脂質キナーゼ阻害に無関係の機構を有する化合物、例えばサリドマイド(THALOMID)およびTNP-470を含む。
【０２０３】
タンパク質または脂質ホスファターゼの活性を標的し、低下しまたは阻害する化合物は、例えば、ホスファターゼ１、ホスファターゼ２Ａ、PTEN、またはＣＤＣ２５の阻害剤、例えばオカダ酸またはその誘導体である。
【０２０４】
細胞分化過程を誘発する化合物は、例えばレチノイン酸、またはα−γ−またはδ−トコフェロールまたはα−γ−またはδ−トコトリエノールである。
【０２０５】
ここで使用する用語シクロオキシゲナーゼ阻害剤は、例えばＣｏｘ−２阻害剤、５−アルキル置換２−アリールアミノフェニル酢酸および誘導体、例えばセレコキシブ(CELEBREX)、ロフェコキシブ(VIOXX)、エトリコキシブ、バルデコキシブまたは５−アルキル−２−アリールアミノフェニル酢酸、例えば５−メチル−２−(２’−クロロ−６’−フルオロアニリノ)フェニル酢酸、ルミラコキシブを含むが、これらに限定されない。
【０２０６】
ここで使用する用語“ビスホスホネート類”は、エチドロン、クロドロン、チルドロン、パミドロン、アレンドロン、イバンドロン、リセドロンおよびゾレドロン酸を含むが、これらに限定されない。“エチドロン酸”は、例えば、商品名DIDRONELの下に、例えば販売されている形で、投与できる。“クロドロン酸”は、例えば、商品名BONEFOSの下に、例えば販売されている形で、投与できる。“チルドロン酸”は、例えば、商品名SKELIDの下に、例えば販売されている形で、投与できる。“パミドロン酸”は、例えば、商品名AREDIATMの下に、例えば販売されている形で、投与できる。“アレンドロン酸”は、例えば、商品名FOSAMAXの下に、例えば販売されている形で、投与できる。“イバンドロン酸”は、例えば、商品名BONDRANATの下に、例えば販売されている形で、投与できる。“リセドロン酸”は、例えば、商品名ACTONELの下に、例えば販売されている形で、投与できる。“ゾレドロン酸”は、例えば、商品名ZOMETAの下に、例えば販売されている形で、投与できる。
【０２０７】
ここで使用する用語“ｍＴＯＲ阻害剤”は、ラパマイシンの哺乳動物標的(ｍＴＯＲ)を阻害し、抗増殖性活性を有する化合物、例えばシロリムス(RapamuneＴＭ)、エベロリムス(CerticanＴＭ)、CCI-779およびABT578を意味する。
【０２０８】
ここで使用する用語“ヘパラナーゼ阻害剤”は、ヘパリン硫酸分解を標的し、低下しまたは阻害する化合物に関する。本用語はＰＩ−８８を含むが、これに限定されない。
【０２０９】
ここで使用する用語“生物学的応答修飾剤”は、リンホカインまたはインターフェロン類、例えばインターフェロンγを意味する。
【０２１０】
ここで使用する用語“Ｒａｓ発癌性アイソフォームの阻害剤”、例えばＨ−Ｒａｓ、Ｋ−Ｒａｓ、またはＮ−Ｒａｓの阻害剤は、Ｒａｓの発癌性活性を標的し、低下しまたは阻害する化合物、例えば“ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤”、例えばL-744832、DK8G557またはR115777(Zarnestra)を意味する。
【０２１１】
ここで使用する用語“テロメラーゼ阻害剤”は、テロメラーゼの活性を標的し、低下しまたは阻害する化合物を意味する。テロメラーゼの活性を標的し、低下しまたは阻害する化合物は、特にテロメラーゼ受容体を阻害する、例えばテロメスタチンである。
【０２１２】
ここで使用する用語“メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤”は、メチオニンアミノペプチダーゼの活性を標的し、低下しまたは阻害する化合物を意味する。メチオニンアミノペプチダーゼの活性を標的し、低下しまたは阻害する化合物は、例えばベンガミドまたはその誘導体である。
【０２１３】
ここで使用する用語“プロテアソーム阻害剤”は、プロテアソームの活性を標的し、低下しまたは阻害する化合物を意味する。プロテアソームの活性を標的し、低下しまたは阻害する化合物は、例えば例えば、PS-341およびMLN 341を含む。
【０２１４】
ここで使用する用語“マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤”または(“MMＰ”阻害剤)は、コラーゲンペプチド模倣性および非ペプチド模倣性阻害剤、テトラサイクリン誘導体、例えばヒドロキサメートペプチド模倣性阻害剤バチマスタットおよびその経口生体利用可能アナログマリマスタット(ＢＢ−２５１６)、プリノマスタット(AG3340)、メタスタット(NSC 683551)、BMS-279251、BAY 12-9566、TAA211、MMI270BまたはAAJ996を含むが、これらに限定されない。
【０２１５】
ここで使用する用語“血液系腫瘍の処置に使用する薬剤”は、ＦＭＳ様チロシンキナーゼ阻害剤、例えばＦＭＳ様チロシンキナーゼ受容体(Ｆｌｔ−３Ｒ)の活性を標的し、低下させまたは阻害する化合物；インターフェロン、１−ｂ−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン(ａｒａ−ｃ)およびビスルファン；およびＡＬＫ阻害剤、例えば未分化リンパ腫キナーゼを標的し、低下させまたは阻害する化合物を含むが、これらに限定されない。
【０２１６】
ＦＭＳ様チロシンキナーゼ受容体(Ｆｌｔ−３Ｒ)の活性を標的し、低下しまたは阻害する化合物は、特にＦｌｔ−３Ｒ受容体キナーゼファミリーのメンバーを阻害する化合物、タンパク質または抗体、例えばPKC412、ミドスタウリン、スタウロスポリン誘導体、SU11248およびMLN518である。
【０２１７】
ここで使用する用語“ＨＳＰ９０阻害剤”は、ＨＳＰ９０の内因性ＡＴＰａｓｅ活性を標的し、低下しまたは阻害する化合物；ユビキチンプロテオソーム経路を介してＨＳＰ９０クライアントタンパク質を分解し、標的し、または阻害する化合物を含むが、これらに限定できない。ＨＳＰ９０の内因性ＡＴＰａｓｅ活性を標的し、低下しまたは阻害する化合物は、特にＨＳＰ９０のＡＴＰａｓｅ活性を阻害する化合物、タンパク質または抗体、例えば、１７−アリルアミノ,１７−デメトキシゲルダナマイシン(17AAG)、ゲルダナマイシン誘導体；他のゲルダナマイシン関連化合物；ラジシコールおよびＨＤＡＣ阻害剤である。
【０２１８】
ここで使用する用語“抗増殖性抗体”は、トラスツマブ(HerceptinTM)、トラスツマブ−ＤＭ１、エルロチニブ(TarcevaTM)、ベバシズマブ(AvastinTM)、リツキシマブ(リツキサン(登録商標))、ＰＲＯ６４５５３(抗ＣＤ４０)および２Ｃ４抗体を含むが、これらに限定されない。抗体により、例えば完全なモノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、少なくとも２個の完全な抗体から形成される多特異的抗体および所望の生物学的活性を示す限り抗体フラグメントを意味する。
【０２１９】
急性骨髄性白血病(ＡＭＬ)の処置のために、式(Ｉ)の化合物を標準白血病治療と組み合わせて、特にＡＭＬの処置に使用される処置と組み合わせて使用できる。特に、式(Ｉ)の化合物は、例えば、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤および／またはＡＭＬの処置に有用な他の薬物、例えばダウノルビシン、アドリアマイシン、Ara-C、VP-16、テニポシド、ミトキサントロン、イダルビシン、カルボプラチンおよびPKC412と組み合わせて投与できる。
【０２２０】
コード番号、一般名または商品名により同定している活性剤の構造は、標準的概説書“The Merck Index”の現行版またはデータベース、例えばPatents International(例えばIMS World Publications)から取り得る。
【０２２１】
上式(Ｉ)の化合物と組み合わせて使用できる化合物は、文献、例えば上に引用した文献に記載のとおり製造および投与できる。
【０２２２】
式(Ｉ)の化合物はまた有利に既知治療法、例えば、ホルモン剤投与または特に放射線と組み合わせても使用できる。
【０２２３】
式(Ｉ)の化合物は、特に放射線療法に感受性が乏しい腫瘍の処置のための、放射線増感剤として使用し得る。
【０２２４】
“組み合わせ”は、一投与単位形態の固定された組み合わせ、または式(Ｉ)の化合物と組み合わせパートナー(例えば下に説明する薬物であって、“治療剤”または“併用剤”とも呼ぶ)を同時にまたは、特に組み合わせパートナーが、協調的、例えば相乗効果を提供することを可能とするような時間間隔で投与し得る、キット・パーツの形態を意味する。ここで使用する用語“共投与”または“組み合わせ投与”などは、選択した組み合わせパートナーを、それを必要とする一対象(例えば患者)に投与することを含むことを意図し、複数薬剤を必ずしも同じ投与経路でまたは同時に投与するものではない処置レジメンを含むことを意図する。ここで使用する用語“組み合わせ剤”は、１種以上の活性成分の混合または組み合わせに由来する製品を意味し、固定されたおよび固定されていない複数活性成分の組み合わせを含む。用語“固定された組み合わせ”は、複数活性成分、例えば式(Ｉ)の化合物および組み合わせパートナーが両方とも一患者に同時に一つの物または投与量の形態で投与されることを意味する。用語“固定されていない組み合わせ”は、複数活性成分、例えば式(Ｉ)の化合物および組み合わせパートナーが、両方とも、患者に別々の物として、同時に、一緒にまたは特定の時間制限なく連続的に投与され、ここで、かかる投与が患者体内で２化合物の治療的有効レベルを提供することを意味する。後者はまたカクテル療法、例えば３種以上の活性成分の投与にも適用される。
【０２２５】
実験詳細：
出発物質の製造が特に記載されていない限り、その化合物は知られているかまたは当分野で知られたまたは後記の方法に準じて製造し得る。
次の実施例は、本発明を限定することなく説明する。
【０２２６】
【表１】
2013535411.tif 000021
【表２】
2013535411.tif 000022
【表３】
2013535411.tif 000023
【０２２７】
使用するマイクロ波はBiotage Initiator(登録商標)である。
全ての化合物はAutoNomを使用して命名する。
【０２２８】
使用するＬＣＭＳ法：
ＬＣ方法１(Ｒｔ(１))：保持時間(Ｒｔ)を、Agilent HPLCシステムとAscentis(登録商標)ExpressカラムＣ１８  ３０×２.１mm、２.７μm(Supelco)で、勾配(Ｈ２Ｏ＋０.０５％ギ酸＋３.７５mM  酢酸アンモニウム)／(ＣＨ３ＣＮ＋０.０４％ギ酸)９０／１０〜５／９５を３.７分間かけて、１.２mL／分の溶媒流として、次いで５／９５を０.７分間かけて、１.４mL／分の溶媒流として適用して、４０℃でオーブン温度で得た。検出方法ＵＶ  ２２０−４００nm  −  ＭＳ。
【０２２９】
ＬＣ方法２(Ｒｔ(２))：保持時間(Ｒｔ)を、Agilent HPLCシステムとAscentis(登録商標)ExpressカラムＣ１８  ３０×２.１mm、２.７μm(Supelco)で、勾配(Ｈ２Ｏ＋０.０５％ギ酸＋３.７５mM  酢酸アンモニウム)／(ＣＨ３ＣＮ＋０.０４％ギ酸)９５／５〜５／９５を３.７分間かけて、１.２mL／分の溶媒流として、次いで５／９５を０.７分間かけて、１.４mL／分の溶媒流として適用して、４０℃でオーブン温度で得た。検出方法ＵＶ  ２２０−４００nm  −  ＭＳ。
【０２３０】
ＬＣ方法３(Ｒｔ(３))：保持時間(Ｒｔ)を、Agilent HPLCシステムとAscentis(登録商標)ExpressカラムＣ１８  ３０×２.１mm、２.７μm(Supelco)で、勾配(Ｈ２Ｏ＋０.０５％ギ酸＋３.７５mM  酢酸アンモニウム)／(ＣＨ３ＣＮ＋０.０４％ギ酸)９９／１を０.５分間かけて、１.２mL／分溶媒流として、９９／１〜５／９５を１.７分間かけて、１.２mL／分の溶媒流として、次いで５／９５を０.７分間かけて、１.４mL／分の溶媒流として適用して、４０℃でオーブン温度で得た。検出方法ＵＶ  ２２０−４００nm  −  ＭＳ。
【０２３１】
ＬＣ方法４(Ｒｔ(４))：保持時間(Ｒｔ)を、Agilent HPLCシステムとAscentis(登録商標)ExpressカラムＣ１８  ３０×２.１mm、２.７μm(Supelco)で、勾配(Ｈ２Ｏ＋０.０５％ギ酸＋３.７５mM  酢酸アンモニウム)／(ＣＨ３ＣＮ＋０.０４％ギ酸)  ９０／１０〜５／９５を１.７分間かけて、１.２mL／分の溶媒流として、次いで５／９５を０.７分間かけて、１.４mL／分の溶媒流として適用して、４０℃でオーブン温度で得た。検出方法ＵＶ  ２２０−４００nm  −  ＭＳ。
【０２３２】
ＬＣ方法５(Ｒｔ(５))：保持時間(Ｒｔ)を、Agilent HPLCシステムとAscentis(登録商標)ExpressカラムＣ１８  ３０×２.１mm、２.７μm(Supelco)で、勾配(Ｈ２Ｏ＋０.０５％ＴＦＡ)／(ＣＨ３ＣＮ＋０.０４％ＴＦＡ)９５／５〜５／９５を３.７分間かけて、１.２mL／分の溶媒流として、次いで５／９５を０.７分間かけて、１.４mL／分の溶媒流として適用して、４０℃でオーブン温度で得た。検出方法ＵＶ  ２２０−４００nm  −  ＭＳ。
【０２３３】
ＬＣ方法６(Ｒｔ(６))：保持時間(Ｒｔ)を、Agilent HPLCシステムとAscentis(登録商標)ExpressカラムＣ１８  ３０×２.１mm、２.７μm(Supelco)で、勾配(Ｈ２Ｏ＋ＴＦＡ)／(ＣＨ３ＣＮ＋０.０４％ＴＦＡ)９９／１を０.５分間かけて、１.２mL／分溶媒流として、９９／１〜５／９５を１.７分間かけて、１.２mL／分の溶媒流として、次いで５／９５を０.７分間かけて、１.４mL／分の溶媒流として適用して、４０℃でオーブン温度で得た。検出方法ＵＶ  ２２０−４００nm  −  ＭＳ。
【０２３４】
ＬＣ方法７(Ｒｔ(７))：保持時間(Ｒｔ)を、Waters Agilent HPLCシステムとAscentis(登録商標)ExpressカラムＣ１８  ３０×２.１mm、２.７μm(Supelco)で、勾配(Ｈ２Ｏ＋０.０５％ＴＦＡ)／(ＣＨ３ＣＮ＋０.０４％ＴＦＡ)９０／１０〜５／９５を１.７分間かけて、１.２mL／分の溶媒流として、次いで５／９５を０.７分間かけて、１.４mL／分の溶媒流として適用して、４０℃でオーブン温度で得た。検出方法ＵＶ  ２２０−４００nm  −  ＭＳ。
【０２３５】
ＬＣ方法８(Ｒｔ(８))：保持時間(Ｒｔ)を、Waters HPLC alliance-HTシステムでXTerraカラムMS C18、５０×４.６mm、５μm、逆相で、勾配(Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ)／(ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ)９５／５〜０／１００を８.０分間かけて、２.０mL／分の溶媒流として４５℃でオーブン温度で得た。検出方法ＵＶ  ２２０−４００nm  −  ＭＳ。
【０２３６】
精製法：
分取逆相Gilson HPLC
●方法Ａ：WatersのカラムSunFire分取Ｃ１８  ＯＢＤ  ５μm、３０×１００mmと、移動相としてＨ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡおよびアセトニトリル＋０.１％ＴＦＡ。検出方法ＵＶ  ２２０−４００nm
●方法Ｂ：WatersのカラムAtrantis分取Ｔ３  ＯＢＤ  ５μm、３０×１５０mmと、移動相としてＨ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡおよびアセトニトリル＋０.１％ＴＦＡ。検出方法ＵＶ  ２２０−４００nm
●方法Ｃ：WatersのカラムXTerra RP18  ＯＢＤ  ５μm、１９×５０mmと、移動相としてＨ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡおよびアセトニトリル＋０.１％ＴＦＡ。検出方法ＵＶ  ２２０−４００nm
【０２３７】
Ｘ線粉末回折
装置類：
方法Ｘ１
【表４】
2013535411.tif 000024
【０２３８】
方法Ｘ２
【表５】
2013535411.tif 000025
【実施例】
【０２３９】
中間体化合物の製造
【化１９】
2013535411.tif 000026
中間体１：５−ブロモ−２−メトキシ−３−トリフルオロメチル−ピリジン
２−メトキシ−３−(トリフルオロメチル)ピリジン(２０.０ｇ、１１３.０mmol)および１,３−ジブロモ−５,５−ジメチルイミダゾリジン−２,４−ジオン(４３.６ｇ、１５２.０mmol)にＴＦＡ(８０mL)を添加し、得られた混合物を、ｒｔで１８時間、アルゴン下に撹拌した。ＴＦＡを真空(５０mbar、４５℃)で除去し、残渣をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル(２００mL)に懸濁した。得られた無色固体を濾過により除去し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル(５０mL)で洗浄した。濾液を真空で濃縮し、ＥｔＯＡｃ(５０mL)に懸濁した。不溶性無色固体を濾過により除去し、ＥｔＯＡｃ(５０mL)で洗浄した。濾液を真空で濃縮し、ヘプタン／ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル(５／１、２０mL)で希釈し、不溶性無色固体を濾過により除去した。濾液をヘプタン／ＥｔＯＡｃ、１００／０〜９０／１０を用いるカラムシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。粗製の生成物をＮａＨＣＯ３(２０ｇ)プラグで濾過し、濾液を真空で蒸発させて、金色油状物(２７.９ｇ)を得た。油状物をヘプタン(２０mL)に溶解し、シリカゲルプラグ(８０ｇ)で濾過し、ヘプタンで溶出して、５−ブロモ−２−メトキシ−３−(トリフルオロメチル)ピリジンを無色油状物(２２.５ｇ、７４％収率)として得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 298 K): δ ppm 4.03 (s, 3H) 7.95 (d, 1H) 8.4 (d, 1H)。
【０２４０】
【化２０】
2013535411.tif 000027
中間体２：１−((Ｓ)−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル)−プロパン−１−オン
(Ｓ)−ピロリジン−３−オール(１０.０ｇ、８１.０mmol)、トリエチルアミン(２３.６mL、１７０.０mmol)およびＣＨ２Ｃｌ２(１５０mL)をナシフラスコ中で合わせて、ベージュ色懸濁液を得た。混合物を−１０℃に冷却し、塩化プロピオニル(７.０６mL、８１.０mmol)を１５分間かけて、温度を−１０〜０℃に維持しながら滴下した。得られたベージュ色懸濁液を２時間、０℃で撹拌した。ＭｅＯＨ(９.８mL)を添加し、混合物を室温に温め、１時間撹拌して、褐色溶液を得た。混合物を真空で蒸発させて、ベージュ色残渣を得て、それをジエチルエーテル(２００mL)で撹拌し、濾過した。濾液を真空で蒸発させて、１−((Ｓ)−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル)−プロパン−１−オンを黄色油状物(１１.２３ｇ、９５％収率)として得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 298 K): δ ppm 0.92-1.02 m, 3H) 1.67-1.97 (m, 2H) 2.13-2.28 (m, 2H) 3.18-3.52 (m, 4H) 4.17-4.32 (m, 1H) 4.85-4.97 (m, 1H). LCMS: [M+H]+=144.0
【０２４１】
【化２１】
2013535411.tif 000028
中間体３：((Ｓ)−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル)−(テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−メタノン
(Ｓ)−ピロリジン−３−オールヒドロクロライド(３.６９ｇ、２９.９mmol)およびトリエチルアミン(６.６５ｇ、９.１６mL、６５.７mmol)をＣＨ２Ｃｌ２(１５mL)に入れた。懸濁液を〜３℃に冷却した。この混合物に、テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニルクロライド(４.６７ｇ、２９.９mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(１５mL)溶液をゆっくり添加した。得られた反応混合物を１.５時間、３−１０℃で撹拌した。反応混合物を濃縮して、粉末を得た。この粉末に、ＥｔＯＡｃ(１００mL)を添加した。固体を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。回収した濾液を濃縮して、((Ｓ)−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル)−(テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−メタノンをベージュ色粉末(６.７７ｇ、９８％収率)として得た。1H-NMR (400 MHz, メタノール-d4, 298 K): δ ppm 1.59-2.15 (m, 6H) 2.69-2.86 (m, 1H) 3.43-3.75 (m, 6H) 3.94-4.00 (m, 2H) 4.37-4.48 (m, 1H). LCMS: [M+H]+=199.9, Rt(6)=0.86 min。
【０２４２】
【化２２】
2013535411.tif 000029
中間体４：[(Ｓ)−１−(テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニル)−ピロリジン−３−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
激しく撹拌中のテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニルクロライド(０.４５５ｇ、３.０６mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(１０mL)溶液に飽和ＮａＨＣＯ３(水性)(１０mL)溶液および(Ｓ)−ピロリジン−３−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(５７０mg、３.０６mmol)溶液をｒｔで同時に少しずつ添加した。得られた二相混合物をｒｔで３時間激しく撹拌した。有機層を相分離チューブで濾過して分離し、真空で濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨを用いるフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、[(Ｓ)−１−(テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニル)−ピロリジン−３−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを無色ガム(０.６２３ｇ、６８％収率)として得た。LCMS: [M+H]+=299.6, Rt(7)=0.73 min。
【０２４３】
【化２３】
2013535411.tif 000030
中間体５：(Ｓ)−３−アミノ−ピロリジン−１−イル−(テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−メタノン
(Ｓ)−１−(テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニル)−ピロリジン−３−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(中間体４)(０.６２３ｇ、２.０９mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(２.０mL)溶液に、ＴＦＡ(２.０mL)を添加し、得られた混合物をｒｔで８時間静置した。真空で蒸発させ、Isolute(登録商標)SCX-2カートリッジで溶出し、メタノール、次いで２Mアンモニアのメタノール溶液で溶出した。塩基性フラクションを真空で濃縮して、[(Ｓ)−３−アミノ−ピロリジン−１−イル−(テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−メタノンを無色固体(０.３４ｇ、８２％収率)として得た。LCMS: [M+H]+=199.0, Rt(3)=0.1 min。
【０２４４】
【化２４】
2013535411.tif 000031
中間体６：３−(４−アセチル−ピペラジン−１−カルボニル)−１−メチル−３Ｈ−イミダゾール−３−イウムアイオダイド
１−(ピペラジン−１−イル)エタノン(１４３mg、１.１２mmol)およびＣＤＩ(１９９mg、１.２３mmol)を、ＴＨＦ(１０mL)中、アルゴン下で一夜環流した。室温に冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２(２０mL)および水(５mL)で希釈し、有機層を相分離チューブで濾過し、真空で濃縮した。ガラスバイアル中でアセトニトリル(５mL)に溶解し、ヨウ化メチル(０.２７９mL、４.４６mmol)を添加した。バイアルにふたをし、室温で２４時間静置した。溶媒を真空で蒸発させ、残渣をヘプタン／ＥｔＯＡｃ、１０／１(１０mL)で摩砕して、３−(４−アセチル−ピペラジン−１−カルボニル)−１−メチル−３Ｈ−イミダゾール−３−イウムアイオダイドを無色ガム(４００mg)として得て、それをさらに精製せずに使用した。
【０２４５】
【化２５】
2013535411.tif 000032
中間体７：(Ｓ)−３−(５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｐｄ(ＯＨ)２／Ｃ(１.２ｇ、１.７１mmol)にアルゴンを通気し、メタノール(２５mL)に溶解した(Ｓ)−３−(６−ベンジル−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１０.９５ｇ、２６.７mmol)、ギ酸アンモニウム(１.６８ｇ、２６.７mmol)を添加した。反応混合物を１時間環流し、室温に冷却し、セライトパッドで濾過し、真空下に濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(ＣＨ２Ｃｌ２、次いでＴＢＭＥ、次いでＴＢＭＥ／ＭｅＯＨ  １００／０〜９０／１０、次いで／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ８５／１５／５)での精製により、(Ｓ)−３−(５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(７.３９ｇ、８７％収率)を黄色粘性油状物として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4, 298K) δ ppm 1.46-1.46 (m, 9 H) 2.10 - 2.30 (m, 2 H) 2.78-2.83 (m, 2 H) 3.11-3.14 (m, 2 H) 3.41 - 3.60 (m, 3 H) 3.65-3.72 (m, 1 H) 3.78 (s, 2 H) 5.68 (m, 1 H) 8.52 (s, 1 H). LCMS: [M+H]+=321.2, Rt(2)=0.87 min。
【０２４６】
中間体７の別合成法：
Ｐｄ(ＯＨ)２／Ｃ(１.５４ｇ、２.２mmol)に窒素を通気し、メタノール(５０mL)に溶解した(Ｓ)−３−(６−ベンジル−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(８.５ｇ、２０.６７mmol)、トリエチルギ酸アンモニウム(７.９ｇ、５３.７mmol)を添加した。反応混合物を１時間環流し、室温に冷却し、セライトパッドで濾過し、濾液を２−Ｍｅ−ＴＨＦ(５０mL)および水(２０mL)に分配した。上部有機相を回収し、下部水相を２−Ｍｅ−ＴＨＦ(１０mL)で再抽出した。全有機層を合わせ、真空下に濃縮して、(Ｓ)−３−(５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(６.２ｇ、９４％収率)を黄色ガムとして得た。
【０２４７】
【化２６】
2013535411.tif 000033
(Ｓ)−３−(６−ベンジル−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
(Ｓ)−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(０.９４ｇ、５.０１mmol)のＴＨＦ(２０mL)溶液に、アルゴン下、ＮａＨ(０.２３ｇ、５.７８mmol)を添加した。混合物をｒｔで２５分間撹拌し、６−ベンジル−４−クロロ−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン(１ｇ、３.８５mmol)を添加し、撹拌をｒｔで４時間続けた。混合物をＨ２Ｏで反応停止させ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を濾過し、蒸発乾固した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(ヘプタン／酢酸エチル、１／１)での精製により、(Ｓ)−３−(６−ベンジル−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１.３５ｇ、８５％収率)を黄色ガムとして得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 298K) δ ppm 1.39 (s, 9 H) 2.00 - 2.20 (m, 2 H) 2.35-2.81 (m, 4 H) 3.36-3.63 (m, 6 H) 3.70 (br.s, 2 H) 5.50-5.59 (m, 1 H) 7.25-7.37 (m, 5H) 8.56 (s, 1 H). LCMS: [M+H]+=411.6, Rt(7)=1.00 min。
【０２４８】
(Ｓ)−３−(６−ベンジル−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの別合成法：
(Ｓ)−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(６.２１ｇ、３３.１６mmol)および６−ベンジル−４−クロロ−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン(９ｇ、３４.６５mmol)の２−Ｍｅ−ＴＨＦ(１００mL)溶液に、窒素下、ｔＢｕＯＫ(８.１７ｇ、７２.９５mmol)を添加した。混合物をｒｔで２５分間撹拌した。混合物をＨ２Ｏで反応停止させた。有機層を塩水で洗浄した。得られた有機溶液を真空で濃縮して、(Ｓ)−３−(６−ベンジル−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１２.６ｇ、８９％収率)を黄色ガムとして得た。
【０２４９】
【化２７】
2013535411.tif 000034
中間体８：６−(２,４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル)−４−((Ｓ)−ピロリジン−３−イルオキシ)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン
５−ブロモ−２,４−ジメトキシ−ピリミジン(８９mg、０.４１mmol)、Ｘ−Ｐｈｏｓ(４６mg、０.０９mmol)、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(０)(２９mg、０.０３mmol)、炭酸セシウム(２０３mg、０.６２mmol)を混合し、アルゴンで１０分間通気した。この混合物に(Ｓ)−３−(５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(中間体７)(１００mg、０.３１mmol)のジオキサン(４mL)溶液を添加し、バイアルにふたをし、反応混合物を１２０℃で４.５時間撹拌した。混合物をｒｔに冷却し、セライトパッドで濾過した。濾液をＥｔＯＡｃ(２０mL)で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３(水性)(１０mL)、塩水(１０mL)で洗浄し、乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)させ、真空で濃縮した。ジオキサン(４mL)に溶解し、５−ブロモ−２,４−ジメトキシ−ピリミジン(８９mg、０.４１mmol)、Ｘ−Ｐｈｏｓ(４６mg、０.０９mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)(２９mg、０.０３mmol)、炭酸セシウム(２０３mg、０.６２mmol)が入ったガラスバイアルに添加した。バイアルにふたをし、反応混合物を１２０℃で４.５時間撹拌した。混合物をｒｔに冷却し、セライトパッドで濾過した。濾液をＥｔＯＡｃ(２０mL)で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３(水性)(１０mL)、塩水(１０mL)で洗浄し、乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)させ、真空で濃縮して、(Ｓ)−３−(６−(２,４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得て、それをさらに精製せずに使用した。
(Ｓ)−３−(６−(２,４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルをＣＨ２Ｃｌ２(２.０mL)に溶解し、ＴＦＡ(１mL)を添加した。得られた混合物を３０分間、室温で撹拌した。反応混合物を真空で濃縮した。分取逆相Gilson HPLCによる精製と、続く合わせたフラクションのＰＬ−ＨＣＯ３カートリッジおよび凍結乾燥による中和により、６−(２,４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル)−４−((Ｓ)−ピロリジン−３−イルオキシ)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジンを黄色粉末(１１mg、２工程で１０％収率)として得た。LCMS: [M+H]+=359.1, Rt(2)=0.79 min。
【０２５０】
【化２８】
2013535411.tif 000035
中間体９：２−アミノ−５−[４−((Ｓ)−ピロリジン−３−イルオキシ)−７,８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−６−イル]ニコチノニトリル
(Ｓ)−３−(５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(中間体７)(８４mg、０.２６３mmol)、イミド二炭酸、２−[５−ブロモ−３−(シアノ)−２−ピリジニル]−、１,３−ビス(１,１−ジメチルエチル)エステル(１１５mg、０.２８９mmol)、Ｘ−Ｐｈｏｓ(３７６mg、０.０７９mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)(２４mg、０.０２６mmol)、炭酸セシウム(１７１mg、０.５２６mmol)をガラスバイアル中で混合し、アルゴンで１０分間通気した。この混合物にジオキサン(４.０mL)を添加し、バイアルにふたをし、反応混合物を１２０℃で１.５時間撹拌した。反応物をｒｔに冷却し、セライトパッドで濾過した。濾液をＥｔＯＡｃ(２０mL)で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３(水性)(１０mL)および塩水(１０mL)で洗浄し、乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)させ、真空で濃縮して、３−(６−(６−(ビス(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ)−５−(シアノ)ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)ピロリジン−１−カルボン酸(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチルを得て、それをさらに精製せずに使用した。３−(６−(６−(ビス(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ)−５−(シアノ)ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)ピロリジン−１−カルボン酸(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチルをＣＨ２Ｃｌ２(２.０mL)に溶解し、ＴＦＡ(１mL)を添加した。得られた混合物を３０分間、室温で撹拌した。反応混合物を真空で濃縮した。分取逆相Gilson HPLCによる精製と、続く合わせたフラクションのＰＬ−ＨＣＯ３カートリッジおよび凍結乾燥による中和により、２−アミノ−５−[４−((Ｓ)−ピロリジン−３−イルオキシ)−７,８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−６−イル]ニコチノニトリルを黄色粉末(１７mg、２工程で１９％収率)として得た。LCMS: [M+H]+=338.3, Rt(3)=1.16 min。
【０２５１】
【化２９】
2013535411.tif 000036
イミド二炭酸、２−[５−ブロモ−３−(シアノ)−２−ピリジニル]−、１,３−ビス(１,１−ジメチルエチル)エステル
２−アミノ−５−ブロモニコチノニトリル(０.７８５ｇ、３.９６mmol)、トリエチルアミン(０.５５３mL、３.９６mmol)および４−ジメチルアミノピリジン(２０mg、０.１６４mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(２５mL)溶液に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル(２.１６ｇ、９.９１mmol)を添加し、得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。真空で蒸発乾固し、ヘプタン(２５mL)で７２時間摩砕した。得られた沈殿を濾過し、ヘプタン(１０mL)で洗浄して、イミド二炭酸、２−[５−ブロモ−３−(シアノ)−２−ピリジニル]−、１,３−ビス(１,１−ジメチルエチル)エステルをベージュ色固体(１.１ｇ、７０％収率)として得た。1H NMR (400 Mhz, CDCl3, 298K) 1.51 (s, 18H) 8.16 (d, 1H) 8.77 (d, 1H). LCMS: [M+H]+=398/400.1, Rt(4)=1.43 min。
【０２５２】
【化３０】
2013535411.tif 000037
中間体１０：(Ｓ)−３−[６−(５,６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ガラスバイアルに、(Ｓ)−３−(５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(中間体７)(１.００ｇ、３.１２mmol)、５−ブロモ−２,３−ジメトキシピリジン(０.８２ｇ、３.７５mmol)、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド(０.４６ｇ、４.６８mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)(０.１１ｇ、０.１３mmol)、２−ジ−ｔ−ブチルホスフィノ−２’−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)ビフェニル(０.０６ｇ、０.１８mmol)および無水トルエン(１０mL)を仕込んだ。バイアルにアルゴン流を１５秒間通気し、ふたした。混合物を１８時間、８０℃で撹拌しながら加熱した。冷却し、セライトパッドで濾過した。濾液をＥｔＯＡｃ(５０mL)で希釈し、塩水(２０mL)で洗浄した。有機層を分離し、乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)させ、真空で濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、９８／２〜９２／１８を用いるフラッシュカラムシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、(Ｓ)−３−[６−(５,６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを薄黄色泡状物(１.０５ｇ、７４％収率)として得た。LCMS: [M+H]+=458.1, Rt(4)=1.02 min。
【０２５３】
【化３１】
2013535411.tif 000038
中間体１１：(Ｓ)−３−[６−(５−シアノ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ガラスバイアルに、(Ｓ)−３−(５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(中間体７)(６３０mg、１.９７mmol)、５−ブロモ−２−メトキシニコチノニトリル(４１９mg、１.９７mmol)、炭酸セシウム(１２８１.０mg、３.９３mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)(１８０mg、０.２０mmol)、Ｘ−Ｐｈｏｓ(３１９mg、０.６７mmol)および無水ジオキサン(１０.０mL)を仕込んだ。バイアルにアルゴン流を１５秒間通気し、ふたした。混合物を１時間、１１０℃で撹拌しながら加熱し、室温で１８時間撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２(１００mL)および水(３０mL)で希釈し、セライトパッドで濾過した。有機相を相分離チューブで濾過して分離し、真空で濃縮した。ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、８０／２０〜０／１００を用いるフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、(Ｓ)−３−[６−(５−シアノ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを褐色ガム(３５０mg、３９％収率)として得た。LCMS: [M+H]+=453.6, Rt(7)=1.29 min。
【０２５４】
【化３２】
2013535411.tif 000039
中間体１２：(Ｓ)−３−[６−(５−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ガラスバイアルに、(Ｓ)−３−(５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(中間体７)(１５０mg、０.４７mmol)、５−ブロモ−３−フルオロ−２−メトキシピリジン(９６mg、０.４７mmol)、炭酸セシウム(３０５mg、０.９４mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)(４３mg、０.０５mmol)、Ｘ−Ｐｈｏｓ(７６mg、０.１６mmol)および無水ジオキサン(２.０mL)を仕込んだ。バイアルにアルゴン流を１５秒間通気し、ふたした。混合物を１.５時間、１１０℃で撹拌しながら加熱し、室温で１８時間撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２(２５mL)で希釈し、セライトパッドで濾過し、真空で濃縮した。逆相Gilson HPLC(方法Ａ)で精製して、(Ｓ)−３−[６−(５−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルトリフルオロアセテートを褐色ガム(４５mg、１７％収率)として得た。LCMS: [M+H]+=446.4, Rt(4)=1.41 min。
【０２５５】
【化３３】
2013535411.tif 000040
中間体１３：(Ｓ)−３−[６−(６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ガラスバイアルに、(Ｓ)−３−(５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(中間体７)(１５０mg、０.４７mmol)、５−ブロモ−２−メトキシ−３−(トリフルオロメチル)ピリジン(中間体１)(１２０mg、０.４７mmol)、炭酸セシウム(３０５mg、０.９４mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)(４３mg、０.０５mmol)、Ｘ−Ｐｈｏｓ(７６mg、０.１６mmol)および無水ジオキサン(２.０mL)を仕込んだ。バイアルにアルゴン流を１５秒間通気し、ふたした。混合物を１時間、１１０℃で撹拌しながら加熱し、室温で１８時間撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２(１０mL)および水(２mL)で希釈し、セライトパッドで濾過した。有機相を相分離チューブで濾過して分離し、真空で濃縮した。逆相Gilson HPLC(方法Ａ)で精製して、３−(６−(６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)ピロリジン−１−カルボン酸(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチルトリフルオロアセテート(Ｓ)−３−[６−(６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルトリフルオロアセテートを褐色ガム(９０mg、３２％収率)として得た。LCMS: [M+H]+=496.5, Rt(7)=1.43 min。
【０２５６】
【化３４】
2013535411.tif 000041
中間体１４：４−メトキシ−６−(６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン
ガラスバイアルに、４−メトキシ−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン(ＷＯ２００８／１３０４８１、ｐ４７)(０.５７０ｇ、３.４５mmol)、５−ブロモ−２−メトキシ−３−メチルピリジン(０.６９７ｇ、３.４５mmol)、炭酸セシウム(２.２５ｇ、６.９０mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)(０.３１６ｇ、０.３４５mmol)、Ｘ−Ｐｈｏｓ(０.４９３ｇ、１.０４mmol)および無水ジオキサン(５mL)を仕込んだ。バイアルにアルゴン流を１５秒間通気し、ふたした。混合物を１時間４５分間、１１０℃で加熱しながら撹拌し、室温に冷却し、ＲＴで３日間撹拌した。反応混合物をセライトパッドで濾過し、真空で濃縮した。ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、１００／０〜０／１００、次いでＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、９０／１０を用いるフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、４−メトキシ−６−(６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジンを褐色ガム(０.３６ｇ、３６％収率)として得た。LCMS: [M+H]+=287.0, Rt(7)=0.80 min。
【０２５７】
【化３５】
2013535411.tif 000042
中間体１５：６−(５−クロロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル)−４−メトキシ−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン
ガラスバイアルに、４−メトキシ−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン(ＷＯ２００８／１３０４８１、ｐ４７)(０.２７３ｇ、１.６５mmol)、５−ブロモ−３−クロロ−２−メトキシピリジン(０.３６８ｇ、１.６５mmol)、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド(３１８mg、３.３１mmol)、ジアセトキシパラジウム(０.０３７ｇ、０.１７mmol)、Ｘ−Ｐｈｏｓ(０.０７９ｇ、０.１７mmol)および無水トルエン／ｔｅｒｔ−ブタノール、５／１(６mL)を仕込んだ。バイアルにアルゴン流を１５秒間通気し、ふたした。混合物を２時間、１１０℃で撹拌しながら加熱し、室温に冷却し、ｒｔで５日間撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２(１０mL)および水(２mL)で希釈し、セライトパッドで濾過した。有機相を相分離チューブで濾過して分離し、真空で濃縮した。ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  １００／０〜０／１００を用いるフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、６−(５−クロロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル)−４−メトキシ−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジンを黄色固体(９５mg、１９％収率)として得た。LCMS: [M+H]+=307.0/308.9, Rt(3)=1.62 min。
【０２５８】
【化３６】
2013535411.tif 000043
中間体１６：４−メトキシ−６−(５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン
ガラスバイアルに、４−メトキシ−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン(０.２７３ｇ、１.６５mmol)、３−ブロモ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン(０.３７３ｇ、１.６５mmol)、炭酸セシウム(１.０８ｇ、３.３１mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)(０.０７６ｇ、０.０８３mmol)、Ｘ−Ｐｈｏｓ(０.０７９ｇ、０.１６５mmol)および無水ジオキサン(５mL)を仕込んだ。バイアルにアルゴン流を１５秒間通気し、ふたした。混合物を１.５時間、１１０℃で撹拌しながら加熱した。セライトパッドで濾過し、真空で濃縮し、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、１００／０〜０／１００を用いるフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、４−メトキシ−６−(５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジンを橙色ガム(１９５mg、３４％収率)として得た。1H NMR (DMSO-d6, 298K) 2.95 (t, 2H) 3.77 (t, 2H) 4.02 (s, 3H) 4.37 (s, 2H) 7.67-7.71 (m, 1H) 8.30-8.34 (m, 1H) 8.63 (s, 1H) 8.67-8.71 (1H, m) LCMS: [M+H]+=311.2, Rt(4)=0.94 min。
【０２５９】
【化３７】
2013535411.tif 000044
中間体１７：６−(６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オール
ガラスバイアル中の４−メトキシ−６−(６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン(中間体１４)(３６０mg、１.２６mmol)のＭｅＯＨ(２.０mL)溶液に、２Ｍ  ＮａＯＨ(水性)(２.０mL)を添加した。バイアルにふたをし、９０℃で２４時間加熱した。氷ＡｃＯＨでｐＨ６に酸性化し、真空で蒸発させ、残渣をＣＨ２Ｃｌ２(２×３０mL)で抽出した。各抽出時に、ＣＨ２Ｃｌ２層を固体残渣から傾捨した。ＣＨ２Ｃｌ２層を合わせ、Isolute(登録商標)SCX-2カートリッジで溶出し、メタノール、次いで２Mアンモニアのメタノール溶液で溶出した。塩基性フラクションを真空で濃縮して、６−(６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オールを褐色ガム(２６０mg、７６％収率)として得た。LCMS: [M+H]+=273.1, Rt(3)=1.33 min。
【０２６０】
【化３８】
2013535411.tif 000045
中間体１８：６−(５−クロロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オール
ガラスバイアル中の６−(５−クロロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル)−４−メトキシ−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン(中間体１５)(９５mg、０.３１mmol)のＭｅＯＨ(５.０mL)溶液に、２Ｍ  ＮａＯＨ(水性)(３.０mL)を添加した。バイアルにふたをし、９０℃で２４時間加熱した。氷ＡｃＯＨでｐＨ６に酸性化し、真空で蒸発させ、残渣をＣＨ２Ｃｌ２(１×５０mL、撹拌しながら)で抽出した。各抽出時に、ＣＨ２Ｃｌ２層を固体残渣から傾捨した。ＣＨ２Ｃｌ２層を合わせた。固体残渣を水(１０mL)で洗浄し、濾過した。この濾過した固体をＣＨ２Ｃｌ２層と合わせ、真空蒸発させて、６−(５−クロロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オールを黄色固体(９０mg、１０７％収率)として得た。LCMS: [M+H]+=293.0/294.8, Rt(3)=1.38 min。
【０２６１】
【化３９】
2013535411.tif 000046
中間体１９：６−(５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オール
ガラスバイアル中の４−メトキシ−６−(５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン(中間体１６)(１９０mg、０.６１２mmol)のＭｅＯＨ(２.０mL)溶液に、２Ｍ  ＮａＯＨ(水性)(２.０mL)を添加した。バイアルにふたをし、９０℃で２４時間加熱した。氷ＡｃＯＨでｐＨ６に酸性化し、真空で蒸発させ、残渣をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した(２×３０mL  ｗｉｔｈ  ｓｏｎｉｃａｔｉｏｎ)。各抽出時に、ＣＨ２Ｃｌ２層を固体残渣から傾捨した。ＣＨ２Ｃｌ２層を合わせ、Isolute(登録商標)SCX-2カートリッジで溶出し、メタノール、次いで２Mアンモニアのメタノール溶液で溶出した。塩基性フラクションを真空で濃縮して、６−(５−(トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オールを黄色固体(１６７mg)  ＬＣＭＳ：[Ｍ＋Ｈ]＋＝２９７.２、Ｒｔ(４)＝０.６９分間。
【０２６２】
【化４０】
2013535411.tif 000047
中間体２０：(Ｓ)−３−[６−(６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
６−(６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オール(中間体１７)(１７８mg、０.６５４mmol)のアセトニトリル(２.０mL)溶液に、ＢＯＰ(３７６mg、０.８５４mmol)およびＤＢＵ(０.１９７mL、１.３１mmol)を添加した。得られた溶液をｒｔで２分間静置し、３−アミノピロリジン−１−カルボン酸(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル(３６５mg、１.９６mmol)のアセトニトリル(２.０mL)を添加し、混合物を７５℃で７２時間加熱した。反応混合物を真空で蒸発させ、逆相Gilson HPLC(方法Ａ)で精製して、(Ｓ)−３−[６−(６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルトリフルオロアセテート(６０mg、１７％収率)を褐色ガムとして得た。LCMS: [M+H]+=441.2, Rt(3)=1.50 min。
【０２６３】
【化４１】
2013535411.tif 000048
中間体２１：(Ｓ)−３−[６−(５−クロロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ]−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
６−(５−クロロ−６−メトキシピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オール(中間体１８)(９０mg、０.３１mmol)のアセトニトリル(３.０mL)溶液に、ＢＯＰ(１７７mg、０.４０mmol)およびＤＢＵ(０.１５mL、０.９９mmol)を添加した。得られた溶液をｒｔで２分間静置し、３−アミノピロリジン−１−カルボン酸(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル(０.１７、０.９３mmol)を添加し、混合物を７０℃で９６時間加熱した。反応混合物を真空で蒸発させ、逆相Gilson HPLC(方法Ａ)で精製して、(Ｓ)−３−[６−(５−クロロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ]−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルトリフルオロアセテート(５０mg、３５％収率)を褐色ガムとして得た。LCMS: [M+H]+=461.1/463.0, Rt(4)=0.93 min。
【０２６４】
【化４２】
2013535411.tif 000049
中間体２２：(Ｓ)−３−(６−ベンジル−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
６−ベンジル−４−クロロ−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン(５.０ｇ、１９.０６mmol)、３−アミノピロリジン−１−カルボン酸(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル(４.１１ｇ、２０.９６ｇ)およびトリエチルアミン(３.９８mL、２８.６mmol)を、密閉バイアル中、１２０℃で４２時間加熱した。混合物を冷却し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル(１００mL)で希釈し、得られた懸濁液を１０分間撹拌した。混合物を水(５０mL)で希釈し、有機層を分離した。有機層を塩水(２０mL)で洗浄し、乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)させ、真空蒸発させて、褐色ガムを得た。残渣をＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、９８／２〜８２／１８を用いるカラムシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、(Ｓ)−３−(６−ベンジル−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを薄黄色泡状物(７.３６ｇ、９３％収率)として得た。１H-NMR (400 MHz, CDCl3, 298 K): δ ppm 1.48 (s, 9H) 2.10-2.31 (m, 2H) 2.80-2.96 (m, 4H) 3.15-3.87 (m, 8H) 4.44-4.77 (m, 1H) 5.62-5.73 (m, 1H) 7.29-7.45 (m, 5H) 8.50 (s, 1H). LCMS: [M+H]+=410.0, Rt(6)=1.39 min。
【０２６５】
中間体２２の別合成法：
３−アミノピロリジン−１−カルボン酸(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル(５０ｇ、１９２.５mmol)を６−ベンジル−４−クロロ−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン(３９.４４０ｇ、２１１.８mmol)のＮＭＰ(２００mL)溶液に添加し、Ｋ２ＣＯ３(３９.９ｇ、２８８.８mmol)を添加した。混合物を１２０℃で２０時間加熱した。混合物を冷却し、水(３００mL)および酢酸エチル(５００mL)に分配した。下部水相を廃棄し、上部有機相を塩水(１５０mL)で洗浄し、真空で濃縮して、粗製の(Ｓ)−３−(６−ベンジル−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを薄黄色泡状物(７６.４４ｇ、９７％収率)として得た。
【０２６６】
【化４３】
2013535411.tif 000050
中間体２３：(Ｓ)−３−(５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
(Ｓ)−３−(６−ベンジル−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(中間体２２)(３０.１ｇ、７３.５mmol)のＭｅＯＨ(１００mL)溶液に、２０％水酸化パラジウム炭素(３.３ｇ)、ギ酸アンモニウム(４.６３ｇ、７３.５mmol)を添加し、混合物を１時間加熱環流した。ギ酸アンモニウム(０.３８ｇ、６.０２mmol)を添加し、加熱環流を３０分間続けた。反応混合物を冷却し、セライトパッドで濾過し、ＭｅＯＨ(５０mL)、ＣＨ２Ｃｌ２(５０mL)で洗浄した。濾液を真空で蒸発させて、褐色油状物として得た。ＣＨ２Ｃｌ２(１００mL)に溶解し、固体ＮａＨＣＯ３(１０ｇ)を添加し、セライトパッドで濾過した。濾液を真空で蒸発させて、褐色油状物として得た。ＥｔＯＡｃ(５０mL)に溶解し、固体が沈殿し、それを濾過して、(Ｓ)−３−(５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルをベージュ色固体(１５.５５ｇ、６６％収率)として得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 298 K): δ ppm 1.40 (s, 9H) 1.81-1.98 (m, 1H) 2.05-2.17 (m, 1H) 2.92 (t, 2H) 3.10-3.46 (m, 5H) 3.49-3.63 (m, 3H) 4.47-4.63 (m, 1H) 6.46 (d, 1H, N-H) 8.25 (s, 1H). LCMS: [M+H]+=320.0, Rt(6)=1.29 min。
【０２６７】
中間体２３の別合成法：
Ｐｄ(ＯＨ)２／Ｃ(６.６０ｇ、５.３mmol)に窒素を通気し、メタノール(１６４mL)に溶解した(Ｓ)−３−(６−ベンジル−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(中間体２２)、トリエチルギ酸アンモニウム(２８.４ｇ、１８８.０mmol)を添加した。反応混合物を１時間環流し、室温に冷却し、セライトパッドで濾過し、濾液を真空下に濃縮した。残渣をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル(２００mL)およびヘプタン(５０mL)から再結晶して、(Ｓ)−３−(５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルをベージュ色固体(２５.７ｇ、８５％収率)として得た。
【０２６８】
【化４４】
2013535411.tif 000051
中間体２４：(Ｓ)−３−[６−(６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ]−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ガラスバイアルに、(Ｓ)−３−(５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(中間体２３)(３.５ｇ、１０.９６mmol)、５−ブロモ−２−メトキシ−３−(トリフルオロメチル)ピリジン(中間体１)(３.０９ｇ、１２.０５mmol)、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド(１.５８ｇ、１６.４４mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)(０.５０２ｇ、０.５４８mmol)、２−ジ−ｔ−ブチルホスフィノ−２’−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)ビフェニル(０.２２５ｇ、０.６５７mmol)および無水ｔｅｒｔ−ブタノール(６mL)を仕込んだ。バイアルにアルゴン流を１５秒間通気し、ふたした。混合物を５時間、１００℃で撹拌しながら加熱した。冷却し、ＥｔＯＡｃ(１００mL)および水(２０mL)に分配し、二相混合物をセライトパッドで濾過した。有機層を分離し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空で濃縮した。ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、１００／０〜０／１００、次いでＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ(９０／１０)で溶出するBiotage(登録商標)アミノシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、(Ｓ)−３−[６−(６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ]−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを黄色泡状物(４.００ｇ、７４％収率)として得た。LCMS: [M+H]+=495.2, Rt(3)=1.59 min。
【０２６９】
中間体２４の別合成法：
ガラスフラスコに、(Ｓ)−３−(５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(中間体２３)(６.３３１ｇ、１５.８６mmol)、５−ブロモ−２−メトキシ−３−(トリフルオロメチル)ピリジン(中間体１)(４.４６５ｇ、１７.４４２mmol)、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド(２.２９ｇ、２３.７８mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)(０.７２６ｇ、０.７９３mmol)、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル(２’−メチルビフェニル−２−イル)ホスフィン(０.２９７ｇ、０.９５１mmol)および無水ｔｅｒｔ−ブタノール(３０mL)を仕込んだ。フラスコに窒素流を１５秒間通気し、ふたした。混合物を４時間、撹拌下に加熱環流した。混合物をｒｔに冷却し、ＥｔＯＡｃ(１００mL)および水(２０mL)に分配した。二相混合物をセライトパッドで濾過した。有機層を分離し、真空で濃縮して、粗製の(Ｓ)−３−[６−(６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ]−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを黄色泡状物(７.４６ｇ、９５％収率)として得た。
【０２７０】
【化４５】
2013535411.tif 000052
中間体２５：(Ｓ)−３−[６−(５−シアノ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ]−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ガラスバイアルに、(Ｓ)−３−(５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(中間体２３)(５６６mg、１.７７mmol)、５−ブロモ−２−メトキシニコチノニトリル(４５３mg、２.１３mmol)、炭酸セシウム(１１５５mg、３.５４mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)(１６２mg、０.１８mmol)、Ｘ−Ｐｈｏｓ(２８７mg、０.６０mmol)および無水ｔｅｒｔ−ブタノール(５mL)を仕込んだ。バイアルにアルゴン流を１５秒間通気し、ふたした。混合物を１８時間、１１０℃で撹拌しながら加熱した。冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２(２０mL)および水(１０mL)に分配し、二相混合物をセライトパッドで濾過した。有機層を相分離チューブで濾過して分離し、真空で濃縮した。ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、１００／０〜０／１００、次いでＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ(９０／１０)を用いるフラッシュカラムシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、(Ｓ)−３−[６−(５−シアノ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ]−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを褐色ガム(２３４mg、２９％収率)として得た。LCMS: [M+H]+=452.1, Rt(4)=0.90 min。
【０２７１】
実施例化合物の製造
【化４６】
2013535411.tif 000053
【０２７２】
ａ)  (Ｓ)−３−(６−ベンジル−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルIIIを、最初に、６−ベンジル−４−クロロ−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジンと(Ｓ)−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを適切な塩基、例えばナトリウムハイドライド(ＮａＨ)および極性有機溶媒、例えばＴＨＦまたはジオキサンの存在下、不活性ガス条件下に、室温で反応させることにより製造する。
ｂ)  Ｎ−脱ベンジル化を、慣用的移動水素化条件下、とりわけ可能なパラジウム触媒、好ましくは水酸化パラジウム炭素Ｐｄ(ＯＨ)２／Ｃおよびとりわけ可能なギ酸塩、好ましくはギ酸アンモニウムおよび有機溶媒、例えば好ましくはメタノールを使用して行う。本反応は、好ましくは環流条件下に行う。
ｃ)  (Ｓ)−３−(５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルＩＶと一般式Ｒ２−Ｘ(式中、Ｘ＝ブロモまたはヨードである)のアリールブロマイドの間のブッフバルト・ハートウィグクロスカップリングを、リガンド、例えばＸ−Ｐｈｏｓまたは２−ジ−ｔ−ブチルホスフィノ−２’−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)ビフェニルとパラジウム触媒、例えばＰｄ２(ｄｂａ)３またはＰｄ２(ｄｂａ)３.ＣＨＣｌ３またはＰｄ(ＯＡｃ)２、好ましくはＰｄ２(ｄｂａ)３とＸ−Ｐｈｏｓを使用する慣用的ブッフバルト・ハートウィグ条件下、塩基、例えば好ましくはＣｓ２ＣＯ３または好ましくはｔｅｒｔ−ＢｕＯＮａ、および有機溶媒、例えば好ましくはジオキサンまたは好ましくはＴＨＦ中で行う。本反応は、好ましくは約８０−１２０℃、好ましくは１２０℃の温度で撹拌する。本反応は、好ましくは、不活性ガス、例えば窒素またはアルゴン下で行い得る。
ｄ)  Ｎ−ＢＯＣ脱保護を、慣用的ＢＯＣ脱保護条件下、とりわけ可能な酸、好ましくはトリフルオロ−酢酸またはＨＣｌおよび適切な有機溶媒、例えばＣＨ２Ｃｌ２またはジエチルエーテルを使用して行う。本反応は好ましくは室温で行う。
ｅ)  一般式VIの化合物と式Ｒ４Ｃ(Ｏ)Ｃｌの酸クロライドまたは式Ｒ４Ｃ(Ｏ)ＯＨのカルボン酸の反応。当業者には明らかであるとおり、アミド類を製造する多くの方法が知られている。例えば、Mantalbetti, C.A.G.N and Falque, V., Amide bond formation and peptide coupling, Tetrahedron, 2005, 61(46), pp10827-10852およびその中の引用文献参照。ここに提供する例は、それ故に、網羅的であることを意図せず、単に説明的である。
【０２７３】
次の一般法ｉ−ｖが使用されている。
ｉ. 激しく撹拌中の酸クロライド(１.３当量)のＣＨ２Ｃｌ２溶液に、過剰の飽和ＮａＨＣＯ３(水性)および一般式VIのアミン(１.０当量)のＣＨ２Ｃｌ２溶液を、ｒｔで同時に少しずつ添加した。得られた二相混合物をｒｔで２時間激しく撹拌した。有機層を分離し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空で濃縮し、逆相クロマトグラフィー、順相クロマトグラフィーまたは結晶化のいずれかで精製した。
ii. 一般式VIのアミン(１.０当量)のＣＨ２Ｃｌ２溶液に、酸クロライド(１.１当量)およびトリエチルアミン(３.０当量)をｒｔで添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を真空下に濃縮し、水および適切な有機溶媒に分配し、逆相クロマトグラフィー、順相クロマトグラフィーまたは結晶化のいずれかで精製した。
iii. カルボン酸(１.０当量)およびＨＢＴＵ(１.２当量)のＤＭＦ溶液にトリエチルアミン(４.０当量)を添加した。混合物を２０分間撹拌し、一般式VIのアミン(１.０当量)のＤＭＦを添加した。混合物を一夜、室温で撹拌し、水および適切な有機溶媒に分配した。有機相を分離し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空で濃縮し、逆相クロマトグラフィー、順相クロマトグラフィーまたは結晶化のいずれかで精製した。
iv. カルボン酸(１.０当量)およびアミン一般式VI(１.０当量)のＤＭＦ溶液に、ＤＣＣ(１.２当量)のＤＭＦ溶液を添加した。反応混合物をｒｔで１８時間撹拌し、真空で濃縮し、逆相クロマトグラフィー、順相クロマトグラフィーまたは結晶化のいずれかで精製した。
ｖ. カルボン酸(１.１当量)およびアミン一般式VI(１.０当量)のＣＨ２Ｃｌ２溶液に、ベンズトリアゾール−１−オール(１.１当量)およびＥＤＣ(１.６当量)を添加した。反応混合物をｒｔで１８時間撹拌し、水および適切な有機溶媒に分配した。有機相を分離し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空で濃縮し、逆相クロマトグラフィー、順相クロマトグラフィーまたは結晶化のいずれかで精製した。
【０２７４】
【化４７】
2013535411.tif 000054
【０２７５】
ａ)  Ｎ−ＢＯＣ脱保護を、とりわけ可能な酸、好ましくはトリフルオロ酢酸および有機溶媒、好ましくはＣＨ２Ｃｌ２を使用する慣用的ＢＯＣ脱保護条件下に行う。本反応は好ましくは室温で行う。
ｂ)  スキーム１、工程ｅに記載する一般法ｉ−ｖを使用する一般式IXの化合物と式Ｒ４Ｃ(Ｏ)Ｃｌの酸クロライドまたは式Ｒ４Ｃ(Ｏ)ＯＨのカルボン酸の反応。当業者には明らかであるとおり、アミド類を製造する多くの方法が知られている。例えば、Mantalbetti, C.A.G.N and Falque, V., Amide bond formation and peptide coupling, Tetrahedron, 2005, 61(46), pp10827-10852およびその中の引用文献参照。ここに提供する例は、それ故に、網羅的であることを意図せず、単に説明的である。
ｃ)  ベンジル保護基の脱保護を、“Protecting groups in Organic Synthesis” by T.W. Greene and P. Wutz, 3rd edition, 1999, John Wiley and Sonsに記載された標準法を使用して行う。典型的条件は、１.０当量の一般式Ｘの化合物(８.０当量のギ酸アンモニウムおよび２０％(ｗ／ｗ)水酸化パラジウムＰｄ(ＯＨ)２／Ｃ(触媒)の、メタノール中加熱環流を含む。
ｄ)  一般式XIの化合物と一般式Ｒ２−Ｘ(式中、Ｘ＝ブロモまたはヨードである)の化合物の間のブッフバルト・ハートウィグクロスカップリングを、リガンド、例えばＸ−Ｐｈｏｓまたは２−ジ−ｔ−ブチルホスフィノ−２’−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)ビフェニルとパラジウム触媒、例えばＰｄ２(ｄｂａ)３またはＰｄ２(ｄｂａ)３.ＣＨＣｌ３またはＰｄ(ＯＡｃ)２、好ましくはＰｄ２(ｄｂａ)３とＸ−Ｐｈｏｓを使用する慣用的ブッフバルト・ハートウィグ条件下、塩基、例えば好ましくはＣｓ２ＣＯ３または好ましくはｔｅｒｔ−ＢｕＯＮａ、および有機溶媒、例えば好ましくはジオキサンまたは好ましくはＴＨＦ中で行う。本反応は、好ましくは約８０−１５０℃、好ましくは１２０℃の温度で撹拌する。本反応は、好ましくは、不活性ガス、例えば窒素またはアルゴン下に行い得る。
【０２７６】
【化４８】
2013535411.tif 000055
【０２７７】
一般式XVIIの化合物を、スキーム１の工程ａ−ｅに記載の方法に準じて、６−ベンジル−４−クロロ−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン(Ｉ)および３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(XII)から出発して製造できる。
【０２７８】
【化４９】
2013535411.tif 000056
【０２７９】
ａ)  (Ｓ)−３−(６−ベンジル−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルXIXを、最初に、６−ベンジル−４−クロロ−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジンと(Ｓ)−３−アミノ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、適切な塩基、例えばトリエチルアミンまたはＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下、高温(例えば１２０℃)で２４−４８時間反応させることにより製造する。典型的条件は、１.０当量の６−ベンジル−４−クロロ−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン、１.０当量の(Ｓ)−３−アミノ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび１.５当量のトリエチルアミンで、１２０℃で４８時間を含む。
ｂ)  ベンジル保護基の脱保護を、“Protecting groups in Organic Synthesis” by T.W. Greene and P. Wutz, 3rd edition, 1999, John Wiley and Sonsに記載された標準法を使用して行う。典型的条件は、１.０当量の(Ｓ)−３−(６−ベンジル−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルXIX、１.１−８.０当量のギ酸アンモニウムおよび２０％(ｗ／ｗ)  水酸化パラジウムＰｄ(ＯＨ)２／Ｃ(触媒)の、メタノール中加熱環流を含む。
ｃ)  (Ｓ)−３−(５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルXXをハライドＲ２−Ｘ(ここで、Ｒ２は上に定義したとおりであり、Ｘはハロおよび好ましくはブロモまたはヨードである)と、適切な塩基、例えばナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドまたは炭酸セシウムおよび適切な触媒システム、例えばＰｄ２(ｄｂａ)３と２−ジ−ｔ−ブチルホスフィノ−２’−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)ビフェニルまたはＰｄ２(ｄｂａ)３とＸ−Ｐｈｏｓ存在下、適切な溶媒、例えば無水ｔｅｒｔ−ブタノールまたは無水ジオキサン中、高温(例えば１００℃)に加熱して反応させる。本反応は、好ましくは、不活性ガス、例えば窒素またはアルゴン下に行い得る。典型的条件は、１当量の(Ｓ)−３−(５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルXX、１−１.５当量のＲ２−Ｘ、１.５−２.０当量のナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、５−１０mol％Ｐｄ２(ｄｂａ)３および５−１０mol％２−ジ−ｔ−ブチルホスフィノ−２’−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)ビフェニルの無水ｔｅｒｔ−ブタノール溶液、１００℃で５−２４時間、アルゴン雰囲気下を含む。
ｄ)  Ｎ−Ｂｏｃ脱保護を、慣用的Ｂｏｃ脱保護条件下、適切な酸例えばトリフルオロ酢酸を適切な溶媒、例えばＣＨ２Ｃｌ２中、室温で用いて行う。典型的条件は、ＣＨ２Ｃｌ２中過剰のトリフルオロ酢酸中の１当量の一般式XIIの化合物、室温で１−３時間を含む。
ｅ)  スキーム１、工程ｅに記載する一般法ｉ−ｖを使用する一般式XXIIの化合物と式Ｒ４Ｃ(Ｏ)Ｃｌの酸クロライドまたは式Ｒ４Ｃ(Ｏ)ＯＨのカルボン酸の反応。当業者には明らかであるとおり、アミド類を製造する多くの方法が知られている。例えば、Mantalbetti, C.A.G.N and Falque, V., Amide bond formation and peptide coupling, Tetrahedron, 2005, 61(46), pp10827-10852およびその中の引用文献参照。ここに提供する例は、それ故に、網羅的であることを意図せず、単に説明的である。
【０２８０】
【化５０】
2013535411.tif 000057
【０２８１】
ａ)  ４−メトキシ−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン(ＷＯ２００８／１３０４８１、ｐ４７)をハライドＲ２−Ｘ(ここで、Ｒ２は上に定義したとおりであり、Ｘはハロおよび好ましくはブロモまたはヨード)と、適切な塩基、例えば炭酸セシウムまたはナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドおよび適切な触媒システム、例えばＰｄ２(ｄｂａ)３とＸ−ＰｈｏｓまたはＰｄ(ＯＡｃ)２とＸ−Ｐｈｏｓの存在下、適切な溶媒、例えばジオキサンまたはＴＨＦ中、高温(例えば１１０℃)に加熱して反応させる。本反応は、好ましくは、不活性ガス、例えば窒素またはアルゴン下に行い得る。典型的条件は、１当量の４−メトキシ−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン、１−１.５当量のＲ２−Ｘ、１.５−２.０当量の炭酸セシウム、５−１０mol％Ｐｄ２(ｄｂａ)３および５−１０mol％Ｘ−Ｐｈｏｓのジオキサン溶液で、１１０℃で５−２４時間、アルゴン雰囲気下を含む。
ｂ)  一般式XXVの化合物を、水酸化ナトリウム水溶液と、適切な溶媒、例えばメタノールまたはジオキサン中、高温(例えば１００℃)で１８−２４時間反応させる。典型的条件は、メタノール中の過剰の２Ｎ  水酸化ナトリウム(水性)中の１当量の一般式XXVの化合物を、１００℃で１８時間を含む。
ｃ)  一般式XXIの化合物を、塩基促進ホスホニウムカップリング反応を使用して製造でき、それにより一般式XXVIの化合物の適切な溶媒、例えばアセトニトリル中の溶液をホスホニウム塩、例えばベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(ＢＯＰ)と塩基、例えば１,８−ジアザ−７−ビシクロ[５.４.０]ウンデセン(ＤＢＵ)の存在下反応させ、３−アミノピロリジン−１−カルボン酸(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチルを添加する。反応混合物を好ましくは２０℃〜９０℃の温度で１８−７２時間撹拌する。本反応は、好ましくは不活性ガス、例えば窒素またはアルゴン下に行い得る。典型的条件は、１当量の一般式XXVIの化合物、１.０−１.５当量のＢＯＰ、２.０−４.０当量のＤＢＵおよび２.０−３.０当量の３−アミノピロリジン−１−カルボン酸(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチルのアセトニトリル溶液を、６５℃で７２時間、アルゴン下を含む。
工程ｄ)およびｅ)を、キーム１の工程ｄ)およびｅ)に記載の方法に準じて実施できる。
工程ｆ)は、スキーム５の工程ｃ)における方法に準じる、塩基促進ホスホニウムカップリング反応を使用して実施できる。典型的条件は、１当量の一般式XXVIの化合物、１.０−１.５当量のＢＯＰ、２.０−４.０当量のＤＢＵおよび２.０−３.０当量の一般式XVIIのアミンのアセトニトリル溶液、９０℃で２４時間、アルゴン下を含む。
【０２８２】
【化５１】
2013535411.tif 000058
【０２８３】
ａ)  一般式XXVIIIのアルコールを６−ベンジル−４−クロロ−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジンと、ナトリウムハイドライド(ＮａＨ)および有機溶媒ＴＨＦを、不活性ガス条件下、室温で使用する２級アルコールの脱プロトン化による慣用的条件下に反応させる。
ｂ)  Ｎ−脱ベンジル化を、慣用的移動水素化条件下、とりわけ可能なパラジウム触媒、好ましくは水酸化パラジウムＰｄ(ＯＨ)２およびとりわけ可能なギ酸塩、好ましくはギ酸アンモニウムおよび有機溶媒、例えば好ましくはメタノールを使用して行う。本反応は、好ましくは環流条件下に行う。
ｃ)  一般式XIの化合物と一般式Ｒ２−Ｘの化合物の間のブッフバルト・ハートウィグクロスカップリングを、リガンド、例えばＸ−Ｐｈｏｓまたは２−ジ−ｔ−ブチルホスフィノ−２’−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)ビフェニルとパラジウム触媒、例えばＰｄ２(ｄｂａ)３またはＰｄ２(ｄｂａ)３.ＣＨＣｌ３またはＰｄ(ＯＡｃ)２、好ましくはＰｄ２(ｄｂａ)３とＸ−Ｐｈｏｓを使用する慣用的ブッフバルト・ハートウィグ条件下、塩基、例えば好ましくはＣｓ２ＣＯ３または好ましくはｔｅｒｔ−ＢｕＯＮａ、および有機溶媒、例えば好ましくはジオキサンまたは好ましくはＴＨＦ中で行う。本反応は、好ましくは約８０−１５０℃、好ましくは１２０℃の温度で撹拌する。本反応は、好ましくは不活性ガス、例えば窒素またはアルゴン下に行い得る。
【０２８４】
【化５２】
2013535411.tif 000059
【０２８５】
ａ)  一般式VIの化合物を、ホスゲンと、適切な溶媒、例えばＣＨ２Ｃｌ２中、適切な塩基、例えばトリエチルアミンまたはＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下、０℃〜２５℃の温度で１−２時間反応させる。本反応は、好ましくは、不活性ガス、例えば窒素またはアルゴン下に行い得る。典型的条件は、１.０当量の一般式VIの化合物、１.０−５.０当量のホスゲン、３.０−４.０当量のトリエチルアミンのＣＨ２Ｃｌ２溶液の、アルゴン下、１時間を含む。
ｂ)  一般式XXIXの化合物を、アミンＲ５Ｒ６ＮＨと、適切な塩基、例えばトリエチルアミンまたはＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下、適切な溶媒、例えばＣＨ２Ｃｌ２またはＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド中、１０℃〜３０℃の温度で１−１８時間反応させる。本反応は、好ましくは、不活性ガス、例えば窒素またはアルゴン下に行い得る。典型的条件は、１.０当量の一般式XXIXの化合物、１.０−１.２当量のＲ５Ｒ６ＮＨ、３.０−４.０当量のトリエチルアミンのＣＨ２Ｃｌ２溶液で、アルゴン下、２時間を含む。
ｃ)  一般式VIの化合物を、塩化カルバモイルＲ５Ｒ６ＮＣＯＣｌと、適切な塩基、例えばトリエチルアミンまたはＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下、適切な溶媒、例えばＣＨ２Ｃｌ２またはＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド中、０℃〜２５℃の温度で１−１８時間反応させる。本反応は、好ましくは、不活性ガス、例えば窒素またはアルゴン下に行い得る。典型的条件は、１.０当量の一般式VIの化合物、１.０−１.２当量のＲ５Ｒ６ＮＣＯＣｌ、３.０−４.０当量のトリエチルアミンのＣＨ２Ｃｌ２溶液で、アルゴン下１８時間を含む。
ｄ)  一般式VIの化合物を、一般式XXXIの化合物と、適切な塩基、例えばトリエチルアミンまたはＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン存在下、適切な溶媒、例えばＣＨ２Ｃｌ２またはＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド中、０℃〜２５℃の温度で１−１８時間反応させる。本反応は、好ましくは、不活性ガス、例えば窒素またはアルゴン下に行い得る。典型的条件は、１.０当量の一般式VIの化合物、１.０−１.２当量の一般式XXXIの化合物、１.０−２.０当量のトリエチルアミンのＣＨ２Ｃｌ２溶液で、アルゴン下、１８時間を含む。
ｅ)  一般式VIの化合物を、式Ｒ７ＯＣＯＣｌの化合物と、適切な塩基、例えばトリエチルアミンまたはＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下、適切な溶媒、例えばＣＨ２Ｃｌ２またはＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド中、０℃〜２５℃の温度で１−１８時間反応させる。本反応は、好ましくは、不活性ガス、例えば窒素またはアルゴン下に行い得る。典型的条件は、１.０当量の一般式VIの化合物、１.０−１.２当量の一般式Ｒ７ＯＣＯＣｌの化合物、３.０−４.０当量のトリエチルアミンのＣＨ２Ｃｌ２溶液で、アルゴン下に１８時間を含む。
【０２８６】
【化５３】
2013535411.tif 000060
【０２８７】
ａ)  一般式XXXIII(式中、Ｒ８＝アルキル、例えばベンジルである)の３級アミンの、一般式Ｒ９−Ｘ(式中、Ｒ９＝アルキル、例えばメチルおよびＸ＝ブロモまたはヨードである)を用いる、特にアセトンを有機溶媒として用いる慣用的条件下での４級化。
ｂ)  一般式Ｒ２−ＮＨ２のアミンの４級アミンXXXIVを用いるアルキル化を、塩基、例えば、特にＫ２ＣＯ３および有機溶媒、例えば特にエタノールと水の２／１混合物を使用し、反応混合物を８０〜１００℃、特に８０℃に加熱しながら行った。
ｃ)  一般式XXXVの化合物を、塩基、例えば特にＮａＨおよび一般式(Ｒ１０Ｏ)２ＣＯ(式中、Ｒ１０＝アルキル、例えば炭酸ジメチルエステル)の化合物と反応させた。反応混合物を高温温度(９０℃)下に撹拌した。
ｄ)  ピリミジン環形成を、一般式XXXVIの化合物と酢酸ホルムアミジンを、塩基、例えばナトリウムメトキシドおよび有機溶媒、例えばメタノール中、高温、例えば９０℃で２−１８時間反応させることにより達成した。
ｅ)  一般式XXVIの化合物を、塩化ホスホリルと、塩基、例えばトリエチルアミンの存在下、有機溶媒、例えばトルエン中、高温、例えば１００℃で１２−１８時間反応させた。
ｆ)  一般式XXVIIIのアルコールを、一般式XXXVIIの化合物と、ナトリウムハイドライド(ＮａＨ)および有機溶媒ＴＨＦを不活性ガス条件下に、室温で使用する、２級アルコールの脱プロトン化による慣用的条件により反応させた。
【０２８８】
化合物を先の実施例に記載する方法で製造したと記載されているとき、当業者には当然であるが、反応時間、反応剤の当量数および反応温度は各特定の反応について変えられていることがあり、それにも関わらず、異なる後処理または精製条件を用いることが必要であるか、望ましいことがあるかもしれない。
【０２８９】
【化５４】
2013535411.tif 000061
実施例１：{(Ｓ)−３−[６−(６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−(テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−メタノン
【０２９０】
実施例１の合成−方法１ａ(スキーム８に従う)
ナトリウムハイドライド(油中６０％分散、１７.８８mg、０.４４７mmol)を、アルゴン下、中間体３(７５mg、０.３７８mmol)の２mLの乾燥ＴＨＦ溶液に添加した。懸濁液をアルゴン雰囲気下、環境温度で１５分間撹拌した。４−クロロ−６−(６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン(１００mg、０.３４４mmol)を添加し、ｒｔでさらに３時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏで反応停止させ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９５／５)での精製により、{(Ｓ)−３−[６−(６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−(テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−メタノンを明黄色ガム(１１５mg、７４％収率)として得た。1H-NMR (400 MHz, メタノール-d4, 298K) δ ppm 1.59-1.87 (m, 4H) 2.20 (s, 3H) 2.27-2.43 (m, 2H) 2.74-2.91 (m, 1H) 2.97-3.03 (m, 2H) 3.42-4.14 (m, 15H) 5.75-5.86 (m, 1H) 7.39-7.43 (m, 1H) 7.63-7.68 (m, 1H) 8.57-8.61 (m, 1H). LCMS: [M+H]+=454.2, Rt(3)=1.46min。
【０２９１】
【化５５】
2013535411.tif 000062
４−クロロ−６−(６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン
６−(６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オール(６５０mg、２.３８７mmol)、オキシ塩化リン(０.３３４mL、３.５８mmol)、トリエチルアミン(０.６６５mL、４.７７mmol)およびトルエン(１２mL)の混合物を、１００℃で１６時間加熱した。混合物を固体重炭酸ナトリウムの添加により中和し、濾過し、溶液を真空で濃縮した。残った黒色残渣をＣＨ２Ｃｌ２および水に取り込み、層を分離し、有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、暗褐色固体を得た。固体を酢酸エチルで摩砕し、濾過し、高真空で乾燥させて、４−クロロ−６−(６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン(６３０mg、９１％収率)を黄褐色固体を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 298K) δ ppm 2.15 (s, 3H) 3.03 (t, 2H) 3.53 (t, 2H) 3.82 (s, 3H) 4.26 (s, 2H) 7.49 (dd, 1H) 7.74 (d, 1H) 8.85 (s, 1H). LCMS: [M+H]+=291.1, Rt(4)=0.97min。
【０２９２】
【化５６】
2013535411.tif 000063
６−(６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オール
６’−メトキシ−５’−メチル−４−オキソ−３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,３’]ビピリジニル−３−カルボン酸メチルエステル(９００mg、３.２３mmol)、酢酸ホルムアミジン(５２１mg、４.８５mmol)、ナトリウムメトキシド(５.４モル濃度)のメタノール(２.３９５mL、１２.９４mmol)溶液およびメタノール(４mL)の混合物を９０℃で３時間加熱した。混合物をｒｔに冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、酢酸(０.７４１mL、１２.９４mmol)で中和し、Ｈ２Ｏで反応停止させた。層を分離し、水性物をＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、有機を合わせ、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、黄色固体を得た。固体を酢酸エチルで摩砕して、６−(６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オール(６６９mg、収率７６％)を白色粉末として得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 298K) δ ppm 2.14 (s, 3H) 2.72 (t, 2H) 3.39 (t, 2H) 3.81 (s, 3H) 3.90 (s, 2H) 7.42 (d, 1H) 7.67 (d, 1H) 8.07 (s, 1H) 12.46 (br.s., 1H). LCMS: [M+H]+=273.1, Rt(3)=1.30min。
【０２９３】
【化５７】
2013535411.tif 000064
６’−メトキシ−５’−メチル−４−オキソ−３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,３’]ビピリジニル−３−カルボン酸メチルエステル
撹拌中のナトリウムハイドライド(６０％,１５３mg、６.３６mmol)の炭酸ジメチル(３.８２mL、４５.４mmol)懸濁液に、室温で、６’−メトキシ−５’−メチル−２,３,５,６−テトラヒドロ−[１,３’]ビピリジニル−４−オン(１ｇ、４.５４mmol)をゆっくり添加した。反応混合物を１時間加熱環流(９０℃)し、室温に冷却した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２および水に分配し、１Ｎ  ＨＣｌ溶液を注意深く添加した。水層を分離し、さらにＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗製の生成物を得て、それをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(ヘプタン／酢酸エチル３／１)で精製して、６’−メトキシ−５’−メチル−４−オキソ−３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,３’]ビピリジニル−３−カルボン酸メチルエステル(９７５mg、収率７７％)を白色固体を得た。１H-NMR (400 MHz, DMSO, 298K)(ケトおよびエノール互変異性体の混合物が観察) δ ppm 2.12 (s, 6H) 2.36-2.69 (m, 4H) 3.26-3.96 (m, 20H) 7.34-7.77 (m, 4H) 11.84 (s, 1H). LCMS: [M+H]+=279.1, Rt(3)=1.51min (互変異性体1)および1.70min (互変異性体2)。
【０２９４】
【化５８】
2013535411.tif 000065
６’−メトキシ−５’−メチル−２,３,５,６−テトラヒドロ−[１,３’]ビピリジニル−４−オン
アイオダイド塩１−ベンジル−１−メチル−４−オキソ−ピペリジニウム(Ref: Tortolani, R.; Org. Lett., Vol. 1, No 8, 1999)(３.６１ｇ、１０.８６mmol)の水(１０mL)中のスラリーを、還流中の２−メトキシ−５−アミノ−３−ピコリン(１ｇ、７.２４mmol)および炭酸カリウム(０.１４０ｇ、１.０１３mmol)のエタノール(２０mL)溶液にゆっくり添加した。反応混合物をさらに３時間加熱還流した。反応混合物をｒｔに冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２および水に分配した。有機層を分離し、さらにＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製の生成物を得て、それをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン／酢酸エチル１／１)で精製して、６’−メトキシ−５’−メチル−２,３,５,６−テトラヒドロ−[１,３’]ビピリジニル−４−オン(１.１５ｇ、収率７２％)を明黄色ガムとして得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO, 298K) δ ppm 2.12 (s, 3H) 2.42 (t, 4H) 3.46 (t, 4H) 3.80 (s, 3H) 7.40 (d, 1H) 7.71 (d, 1H). LCMS: [M+H]+=221.1, Rt(3)=1.41min。
【０２９５】
実施例１の合成−方法１ｂ(スキーム１に従う)
工程３
６−(６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル)−４−((Ｓ)−ピロリジン−３−イルオキシ)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン(６３９mg、１.８７mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(５mL)中の混合物に酸クロライドテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニルクロライド(３０６mg、２.０６mmol)およびトリエチルアミン(０.５２２mL、３.７４mmol)をｒｔで添加した。反応混合物をｒｔで１０分間撹拌した。反応混合物を真空下に濃縮した。分取逆相Gilson HPLCで中和し、続いてＣＨ２Ｃｌ２／１Ｎ  ＮａＯＨでの抽出による合わせたフラクションで中和し、相分離チューブによる有機層の分離、蒸発により{(Ｓ)−３−[６−(６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−(テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−メタノン(４３２mg、５１％収率)を白色粉末。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 298K) δ ppm 1.50-1.65 (m, 4H) 2.10-2.32 (m, 5H) 2.62-2.78 (m, 1H) 2.85-2.95 (m, 2H) 3.30-3.95 (m, 13H) 4.0-4.20 (m, 2H) 5.61-5.72 (m, 1H) 7.42 (br, 1H) 7.68 (m, 1H) 8.60-8.61 (m, 1H). LCMS: [M+H]+=454.2, Rt(1)=1.42min。
【０２９６】
【化５９】
2013535411.tif 000066
６−(６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル)−４−((Ｓ)−ピロリジン−３−イルオキシ)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン
工程２
(Ｓ)−３−[６−(６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２.０５ｇ、４.６３mmol)をＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２(１／２)に溶解し、ｒｔで１時間撹拌した。反応混合物を真空下に濃縮し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、有機層を１Ｎ  ＮａＯＨ、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、６−(６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル)−４−((Ｓ)−ピロリジン−３−イルオキシ)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジンを得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3, 298K) δ ppm 2.20-2.30 (m, 2 H), 2.22 (s, 3 H) ,3.00-3.06 (t, 2 H), 3.09-3.18 (m, 1 H), 3.22-3.37 (m, 3 H), 3.45-3.50 (t, 2 H), 3.95 (s 3 H), 4.10 (s, 2 H), 4.20-4.65 (br.s 1 H), 5.63-5.69 (m, 1 H), 7.21-7.252 (m, 1 H), 7.70-7.74 (m, 1 H), 8.60 (s, 1 H). LCMS: [M+H]+=341.9, Rt(7)=0.61min。
【０２９７】
【化６０】
2013535411.tif 000067
(Ｓ)−３−[６−(６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
工程１
Ｘ−Ｐｈｏｓ(０.９６ｇ、２.０１mmol、０.３当量)、Ｐｄ２(ｄｂａ)３(０.６１５ｇ、０.６７２mmol、０.１当量)、Ｃｓ２ＣＯ３(４.３８ｇ、１３.４４mmol、２当量)を混合し、アルゴンで１０分間通気した。この混合物に、(Ｓ)−３−(５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(中間体７)(２.１５ｇ、６.７２mmol)のジオキサン(６mL)および５−ブロモ−２−メトキシ−３−メチルピリジン(１.７６ｇ、８.７３mmol)溶液をｒｔで添加し、反応混合物を１２０℃で２時間撹拌した。反応物をｒｔに冷却し、反応混合物をHyfloで濾過し、ＡｃＯＥｔを添加し、有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下に濃縮した。残渣をジオキサン(６mL)に溶解し、５−ブロモ−２−メトキシ−３−メチルピリジン(１.７６ｇ、８.７３mmol)、Ｘ−Ｐｈｏｓ(０.９６ｇ、２.０１mmol)、Ｐｄ２(ｄｂａ)３(０.６１５ｇ、０.６７２mmol)、Ｃｓ２ＣＯ３(４.３８ｇ、１３.４４mmol)を含むガラスバイアルに添加した。バイアルにふたをし、反応混合物を１２０℃で２時間撹拌した。反応物をｒｔに冷却し、反応混合物をHyfloで濾過し、ＡｃＯＥｔを添加し、有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下に濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(ＣＨ２Ｃｌ２、次いでＴＢＭＥ、次いでＴＢＭＥ／ＭｅＯＨ  ９９／１〜９０／１０)で精製して、(Ｓ)−３−[６−(６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを黄色泡状物(２.０５ｇ、６９％収率)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 298K) δ ppm 1.35-1.44 (br.s., 9H) 2.07-2.23 (m, 2 H), 2.14 (s, 3 H) ,2.87-2.93 (m, 2 H), 3.39-3.68 (m, 6 H), 3.81 (s, 3 H), 4.03-4.08 (m, 2 H), 5.56-5.63 (m, 1 H), 7.41-7.46 (m, 1 H), 7.67-7.73 (m, 1 H), 8.60 (s, 1 H). LCMS: [M+H]+=342.2, Rt(2)=0.94min。
【０２９８】
アセトニトリル中での加熱および冷却による実施例１の化合物の結晶化
１部の実施例１化合物(例えば１００mg)を５部のアセトニトリル(化合物１００mgあたり０.５mL)と撹拌しながら混合した。Ａ溶液最大４０−６０℃に加熱することにより得た。混合物をゆっくりＲＴに冷却した。さらに一夜冷却後(５℃)、沈殿が観察された。沈殿が観察されないばあい、エタノールの容積を窒素流を使用して減らし、一夜冷却工程を繰り返し得る。混合物を遠心分離して、エタノールを除去した。固体を２５℃および７０mbarの真空下に乾燥させた。１３１℃のＭＰを有する実施例１化合物の結晶無水形態を得た。この結晶形態はまた他の方法および／または溶媒下に、例えばエタノール、アセトン、酢酸エチル、イソプロパノール中の加熱および冷却、ヘプタン中のスラリー、またはヘプタンを貧溶媒として使用するＴＨＦまたは３−メチル−１−ブタノール中の貧溶媒添加でも観察された。これらの結果は結晶形態の再現性および拡張性があり、かつ、同じ形態が上記以外の実験条件下でも製造できることを示唆する。
【０２９９】
実施例１無水形態のＸ線粉末回折パターンの最も顕著なピークのリスト(方法Ｘ２)：
【表６】
2013535411.tif 000068
【０３００】
水中でのスラリーによる実施例１化合物の三水和物形態の結晶化
実施例１化合物の水中での、例えば、１部の実施例１化合物の１０部の水、ＲＴでのスラリーにより、実施例１化合物の三水和物形態を製造した。結晶を遠心により分離し、部屋環境で乾燥させた。
【０３０１】
実施例１化合物三水和物形態のＸ線粉末回折パターンの最も顕著なピークのリスト(方法Ｘ２)：
【表７】
2013535411.tif 000069
【０３０２】
実施例１化合物クエン酸塩の製造
０.５ｇの実施例１化合物(アッセイ９１.８％)を５mLのメチルエチルケトンおよび０.２５mLの水に溶解し、６０℃で加熱した。２１３mgのクエン酸を５０℃で添加し、混合物を３０分間以内にＲＴに冷却した。結晶化が４５℃で起こる。混合物を１６時間、ＲＴで撹拌した。結晶を濾過により回収した。フィルターケーキを１mLのメチルエチルケトンで３回洗浄し、１６時間、５０℃および約１０mbarの減圧下に乾燥させた。クエン酸塩の元素分析は、１：１(一水和物)形態を示した。
【０３０３】
実施例１クエン酸塩のＸ線粉末回折パターンの最も顕著なピークのリスト(方法Ｘ１)：
【表８】
2013535411.tif 000070
【０３０４】
実施例１化合物フマル酸塩の製造
０.５ｇ実施例１化合物(アッセイ９１.８％)を１５mLのアセトニトリルおよび０.２mLの水に溶解し、７６℃で加熱した。１２９mgのフマル酸を６０℃で添加した。溶液を３０分間以内にＲＴに冷却した。塩が沈殿し、懸濁液を１６時間、ＲＴで撹拌した。結晶を濾過により回収した。フィルターケーキを１mLのアセトニトリルで３回洗浄し、１６時間、５０℃および約１０mbarの減圧下に乾燥させた。フマル酸塩の元素分析は、１：１(一水和物)形態を示した。
【０３０５】
実施例１フマル酸塩のＸ線粉末回折パターンの最も顕著なピークのリスト(方法Ｘ１)：
【表９】
2013535411.tif 000071
【０３０６】
実施例１化合物ナパジシル酸塩の製造
０.５ｇ実施例１化合物(アッセイ９１.８％)を、５mLの無水エタノールおよび０.２５mLの水に６０℃で溶解した。２５０mgのナフタレンジスルホン酸を５０℃で添加し、混合物を３０分間以内にＲＴに冷却した。結晶化は４０℃で起こる。混合物を１６時間、ＲＴで撹拌した。結晶を濾過により回収した。フィルターケーキを１mLのエタノールで３回洗浄し、１６時間、５０℃および約１０mbarの減圧下に乾燥させた。ナパジシル酸塩元素分析は２：１(一水和物)形態を示した。
【０３０７】
実施例１ナパジシル酸塩のＸ線粉末回折パターンの最も顕著なピークのリスト(方法Ｘ１)：
【表１０】
2013535411.tif 000072
【０３０８】
実施例２−９を、実施例１(方法１ｂ)に使用した方法に準じ、適当な出発物質を使用して製造した。
【表１１】
2013535411.tif 000073
【０３０９】
【表１２】
2013535411.tif 000074
【０３１０】
【表１３】
2013535411.tif 000075
【０３１１】
【表１４】
2013535411.tif 000076
【０３１２】
【表１５】
2013535411.tif 000077
【０３１３】
【表１６】
2013535411.tif 000078
【０３１４】
【表１７】
2013535411.tif 000079
【０３１５】
【表１８】
2013535411.tif 000080
【０３１６】
【化６１】
2013535411.tif 000081
実施例１０：(２,４−ジメチル−オキサゾール−５−イル)−{(Ｓ)−３−[６−(６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−メタノン
工程１
２,４−ジメチル−オキサゾール−５−カルボン酸(３６.４mg、０.２５８mmol)、ＨＴＢＵ(９８mg、０.２５８mmol)、ＤＩＰＥＡ(８６μl、０.４９mmol)のＤＭＦ(５mL)中の混合物をｒｔで２０分間撹拌し、６−(６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル)−４−((Ｓ)−ピロリジン−３−イルオキシ)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン(実施例１、方法１ｂ、工程２で製造)(８０mg、０.２３mmol)およびＤＩＰＥＡ(８６μl、０.４９mmol)のＤＭＦ(０.４mL)を添加した。反応混合物を３０分間、ｒｔで撹拌した。反応混合物を直接分取逆相Gilson HPLCで精製し、続いて合わせたフラクションをＰＬ−ＨＣＯ３  ＭＰで中和して、(２,４−ジメチル−オキサゾール−５−イル)−{(Ｓ)−３−[６−(６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−メタノン(９１mg、８４％収率)を白色凍結乾燥粉末として得た。1H-NMR (400 MHz, メタノール-d4, 298K) δ ppm 2.17 (s, 3H) 2.27-2.52 (m, 8H) 2.95-3.03 (m, 2H) 3.44-3.55 (m, 2H) 3.70-4.26 (m, 9H) 5.76-5.92 (m, 1H) 7.40 (br. s., 1H) 7.64 (br. s., 1H) 8.55-8.62 (m, 1H), LCMS: [M+H]+=465.2, Rt(1)=1.51min。
【０３１７】
実施例１１−４９および５１−５３を、実施例１０、工程１に使用した方法に準じ、適当な出発物質を使用して製造した。
【表１９】
2013535411.tif 000082
【０３１８】
【表２０】
2013535411.tif 000083
【０３１９】
【表２１】
2013535411.tif 000084
【０３２０】
【表２２】
2013535411.tif 000085
【０３２１】
【表２３】
2013535411.tif 000086
【０３２２】
【表２４】
2013535411.tif 000087
【０３２３】
【表２５】
2013535411.tif 000088
【０３２４】
【表２６】
2013535411.tif 000089
【０３２５】
【表２７】
2013535411.tif 000090
【０３２６】
【表２８】
2013535411.tif 000091
【０３２７】
【表２９】
2013535411.tif 000092
【０３２８】
【表３０】
2013535411.tif 000093
【０３２９】
【表３１】
2013535411.tif 000094
【０３３０】
【表３２】
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【０３３１】
【表３３】
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【０３３２】
【表３４】
2013535411.tif 000097
【０３３３】
【表３５】
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【０３３４】
【表３６】
2013535411.tif 000099
【０３３５】
【表３７】
2013535411.tif 000100
【０３３６】
【表３８】
2013535411.tif 000101
【０３３７】
【表３９】
2013535411.tif 000102
【０３３８】
【表４０】
2013535411.tif 000103
【０３３９】
【表４１】
2013535411.tif 000104
【０３４０】
【表４２】
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【０３４１】
【表４３】
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【０３４２】
【表４４】
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【０３４３】
【表４５】
2013535411.tif 000108
【０３４４】
【表４６】
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【０３４５】
【表４７】
2013535411.tif 000110
【０３４６】
【表４８】
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【０３４７】
【表４９】
2013535411.tif 000112
【０３４８】
【表５０】
2013535411.tif 000113
【０３４９】
【表５１】
2013535411.tif 000114
【０３５０】
【表５２】
2013535411.tif 000115
【０３５１】
【表５３】
2013535411.tif 000116
【０３５２】
【表５４】
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【０３５３】
【表５５】
2013535411.tif 000118
【０３５４】
【表５６】
2013535411.tif 000119
【０３５５】
【表５７】
2013535411.tif 000120
【０３５６】
【表５８】
2013535411.tif 000121
【０３５７】
【表５９】
2013535411.tif 000122
【０３５８】
【表６０】
2013535411.tif 000123
【０３５９】
【化６２】
2013535411.tif 000124
実施例５４：{(Ｓ)−３−[６−(６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−メタノン
６−(６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−４−((Ｓ)−ピロリジン−３−イルオキシ)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン(中間体１３から実施例９１、工程１を使用して製造)(４４mg、０.１１mmol)、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸(１５mg、０.１２mmol)、ベンズトリアゾール−１−オール(１９mg、０.１２mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(１.０mL)中の混合物にＥＤＣ(３４mg、０.１８mmol)を添加し、得られた混合物をｒｔで１８時間撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２(１０mL)および飽和ＮａＨＣＯ３(水性)(２.０mL)に分配し、有機層を相分離チューブで濾過して分離した。真空で濃縮し、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１００／０〜０／１００で溶出するBiotage(登録商標)アミノシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精製して、{(Ｓ)−３−[６−(６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−メタノンを白色凍結乾燥粉末(４４mg、７５％収率)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3-d, 298K) δ ppm 2.26-2.45 (m, 2H) 3.04-3.10 (m, 2H) 3.49-3.57 (m, 2H) 3.89-4.00 (m, 7H) 4.01 (s, 3H) 4.10-4.18 (m, 2H) 5.78-5.83 (m, 1H) 7.60-7.62 (m, 1H) 7.76-7.89 (m, 2H) 8.04-8.07 (m, 1H) 8.61-8.66 (m, 1H) MS: [M+H]+=504.2, Rt(3)=1.59 min。
【０３６０】
実施例５５を、実施例５４に使用した方法に準じ、適当な出発物質を使用して製造した。
【表６１】
2013535411.tif 000125
【０３６１】
【化６３】
2013535411.tif 000126
実施例５６：{(Ｓ)−３−[６−(５−クロロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−(テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−メタノン
６−(５−クロロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル)−４−((Ｓ)−ピロリジン−３−イルオキシ)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン(９７mg、０.１９６mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(５mL)溶液に、酸クロライドテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニルクロライド(３６.７mg、０.２３５mmol)およびトリエチルアミン(０.０３５mL、０.２５４mmol)を、０−１０℃のい温度で添加した。反応混合物を〜３℃で３０分間撹拌した。反応混合物を真空下に濃縮した。分取逆相Gilson HPLCで精製し、続いて合わせたフラクションをＰＬ−ＨＣＯ３  ＭＰで中和して、{(Ｓ)−３−[６−(５−クロロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−(テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−メタノン(３８mg、４１％収率)を白色凍結乾燥粉末として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3-d, 298 K) δ ppm 1.56-1.68 (m, 2H) 1.86-2.04 (m, 2H) 2.20-2.40 (m, 2H) 2.50-2.72 (m, 1H) 3.05-3.13 (m, 2H) 3.38-4.16 (m, 16H) 5.70-5.78 (m, 1H) 7.42-7.45 (m, 1H) 7.78-7.81 (m, 1H) 8.61-8.66 (m, 1H). LCMS: [M+H]+=474.2, Rt(2)=1.52min。
【０３６２】
【化６４】
2013535411.tif 000127
６−(５−クロロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル)−４−((Ｓ)−ピロリジン−３−イルオキシ)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン
(Ｓ)−３−[６−(５−クロロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(７６６.２mg、１.６６mmol)をＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２(１／２)溶液に溶解し、ｒｔで１時間撹拌した。反応混合物を真空下に濃縮し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、有機層を１Ｎ  ＮａＯＨ、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、６−(５−クロロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル)−４−((Ｓ)−ピロリジン−３−イルオキシ)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジンを得た。LCMS: [M+H]+=362.1, Rt(3)=1.28min。
【０３６３】
【化６５】
2013535411.tif 000128
(Ｓ)−３−[６−(５−クロロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｘ−Ｐｈｏｓ(０.０７３ｇ、０.１５４mmol)、Ｐｄ２(ｄｂａ)３(０.１００ｇ、０.１１０mmol)、ＮａＯｔＢｕ(０.３９５ｇ、４.１１mmol)および５−ブロモ−３−クロロ−２−メトキシ−ピリジン(０.７３２ｇ、３.２９mmol)を混合し、アルゴン流を１０分間通気した。この混合物に、(Ｓ)−３−(５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(中間体７)(２.１５ｇ、６.７２mmol)のＴＨＦ(６mL)溶液をｒｔで添加し、反応混合物を９０℃で３時間撹拌した。反応物をｒｔに冷却し、ＥｔＯＡｃを添加し、混合物セライトパッドで濾過し、真空下に濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９９／１〜９５／５)での精製により、(Ｓ)−３−[６−(５−クロロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを黄色泡状物(０.７６６ｇ、６０％収率)として得た。LCMS: [M+H]+=462.1, Rt(3)=1.84 min。
【０３６４】
【化６６】
2013535411.tif 000129
実施例５７：{(Ｓ)−３−[６−(６−アミノ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−(テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−メタノン
(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル３−(６−(６−(ビス(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ)−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)ピロリジン−１(１２０mg、０.１８mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(２.０mL)溶液にＴＦＡ(２.０mL)を添加し、混合物をｒｔで１時間静置した。真空で濃縮し、Isolute(登録商標)SCX-2カートリッジで溶出し、メタノール、次いで２Mアンモニアのメタノール溶液で溶出した。塩基性フラクションを真空で濃縮して、５−[４−((Ｓ)−ピロリジン−３−イルオキシ)−７,８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−６−イル]−３−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)アミン(６１mg、９０％収率)を得た。５−[４−((Ｓ)−ピロリジン−３−イルオキシ)−７,８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−６−イル]−３−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)アミン(３０mg、０.０７９mmol)をＣＨ２Ｃｌ２(２.０mL)に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３(水性)(２.０mL)と同時に、激しく撹拌中のテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニルクロライド(１５mg、０.１０mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(２.０mL)溶液に少しずつ添加した。得られた二相混合物をｒｔで１時間撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２(１０mL)で希釈し、有機層を相分離チューブで濾過して分離し、真空で濃縮した。逆相Gilson HPLC(方法Ａ)で精製し、続いて、合わせたフラクションをIsolute(登録商標)SCX-2カートリッジの溶出で中和し、メタノール、次いで２Mアンモニアのメタノール溶液で溶出した。塩基性フラクションを真空で濃縮して、{(Ｓ)−３−[６−(６−アミノ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−(テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−メタノンを薄黄色粉末(１９mg、５０％収率)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3, 298K) δ ppm 1.56-1.72 (m, 2H) 1.87-2.03 (m, 2H) 2.23-2.74 (m, 3H) 3.04-3.14 (m, 2H) 3.48-4.13 (m, 12H) 5.15-5.43 (m, 2H, Ar-NH2) 5.73-5.79 (m, 1H) 7.55-7.64 (m, 1H) 7.93-8.02 (m, 1H) 8.61-8.67 (m, 1H) LCMS: [M+H]+=397.1, Rt(3)=1.32 min。
【０３６５】
【化６７】
2013535411.tif 000130
３−(６−(６−(ビス(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ)−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)ピロリジン−１−カルボン酸(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル
ガラスバイアルに、(Ｓ)−３−(５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(中間体７)(１００mg、０.３１２mmol)、イミド二炭酸、２−[５−ブロモ−３−(トリフルオロメチル)−２−ピリジニル]−、１,３−ビス(１,１−ジメチルエチル)エステル(１３８mg、０.３１２mmol)、炭酸セシウム(２０３mg、０.６２mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)(２９mg、０.０３mmol)、Ｘ−Ｐｈｏｓ(５１mg、０.１１mmol)および無水ジオキサン(２mL)を仕込んだ。バイアルにアルゴン流を１５秒間通気し、ふたした。混合物を１時間、１１０℃で撹拌しながら加熱し、室温で１８時間撹拌した。冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２(１０mL)および水(２mL)に分配し、二相混合物をセライトパッドで濾過した。有機層を相分離チューブで濾過して分離し、真空で濃縮した。逆相Gilson HPLC(方法Ａ)で精製して、３−(６−(６−(ビス(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ)−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)ピロリジン−１−カルボン酸(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチルトリフルオロアセテートを黄色ガム(１２０mg、４８％収率)として得た。LCMS: [M+H]+=681.5, Rt(4)=1.49 min。
【０３６６】
【化６８】
2013535411.tif 000131
イミド二炭酸、２−[５−ブロモ−３−(トリフルオロメチル)−２−ピリジニル]−、１,３−ビス(１,１−ジメチルエチル)エステル
５−ブロモ−３−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−アミン(１.７２ｇ、７.１４mmol)、トリエチルアミン(０.９９５mL、７.１４mmol)および４−ジメチルアミノピリジン(２０mg、０.１６４mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(５０mL)溶液に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル(３.８９ｇ、１７.８４mmol)を添加し、得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。真空で蒸発乾固し、ヘプタン(２５mL)で７２時間摩砕した。得られた沈殿を濾過し、ヘプタン(１０mL)で洗浄して、イミド二炭酸、２−[５−ブロモ−３−(トリフルオロメチル)−２−ピリジニル]−、１,３−ビス(１,１−ジメチルエチル)エステルをベージュ色固体(２.２３ｇ、７１％収率)として得た。1H NMR (400 Mhz, CDCl3, 298K) 1.35 (s, 18H) 8.15 (d, 1H) 8.76 (d, 1H) LCMS: [M+H]+=441/443.1, Rt(4)=1.46 min。
【０３６７】
【化６９】
2013535411.tif 000132
実施例５８：{３−[６−(６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−アゼチジン−１−イル}−(テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−メタノン
３−[６−(６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１８６mg、０.３１２mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(２.０mL)溶液に、ＴＦＡ(１.０mL)を添加し、混合物室温で１時間撹拌した。真空で蒸発させて、４−(アゼチジン−３−イルオキシ)−(６−(６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジンジトリフルオロアセテートを褐色ガム(１１０mg)として得た。激しく撹拌中のテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニルクロライド(１９mg、０.１２８mmol)のＣＨ２Ｃｌ２溶液に、飽和ＮａＨＣＯ３(水性)(２.０mL)および４−(アゼチジン−３−イルオキシ)−(６−(６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジンジトリフルオロアセテート(６０mg、０.０９９mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(２.０mL)溶液を、同時にｒｔで少しずつ添加した。得られた二相混合物を激しくｒｔで１時間撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２(１０mL)で希釈し、有機層を分離し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空で濃縮し、逆相Gilson HPLC(方法Ａ)で精製し、続いて合わせたフラクションをIsolute(登録商標)SCX-2カートリッジで溶出して中和し、メタノール、次いで２Mアンモニアのメタノール溶液で溶出した。塩基性フラクションを真空で濃縮して、{３−[６−(６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−アゼチジン−１−イル}−(テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−メタノンを黄色固体(３.０mg、２番目の工程で５％収率)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 298K) δ ppm 1.42-1.67 (m, 4H) 2.90-2.98 (m, 2H) 3.55-3.62 (m, 2H) 3.78-4.32 (m, 13H) 4.61-4.69 (m, 1H) 5.42-5.49 (m, 1H) 7.86-7.90 (m, 1H) 8.22-8.26 (m, 1H) 8.58-8.62 (s, 1H) LCMS: [M+H]+=494.6, Rt(7)=0.98 min。
【０３６８】
【化７０】
2013535411.tif 000133
３−[６−(６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ガラスバイアルに、３−(５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１１０mg、０.３５９mmol)、５−ブロモ−２−メトキシ−３−(トリフルオロメチル)ピリジン(９２mg、０.３５９mmol)、炭酸セシウム(２３４mg、０.７１８mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)(３３mg、０.０３６mmol)、Ｘ−Ｐｈｏｓ(５８mg、０.１２２mmol)および無水ジオキサン(２.０mL)を仕込んだ。バイアルにアルゴン流を１５秒間通気し、ふたした。混合物を１.５時間、１１０℃で撹拌しながら加熱し、室温で１８時間撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２(５０mL)で希釈し、セライトパッドで濾過し、真空で濃縮した。逆相Gilson HPLC(方法Ａ)で精製して、３−[６−(６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルトリフルオロアセテートを褐色ガム(１８６mg、８７％収率)として得た。LCMS: [M+H]+=482.3, Rt(7)=1.56 min。
【０３６９】
【化７１】
2013535411.tif 000134
３−(５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−(６−ベンジル−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(４２５mg、１.０７mmol)のＭｅＯＨ(２０mL)溶液に、２０％水酸化パラジウム炭素(９０mg)、ギ酸アンモニウム(４７３mg、７.５１mmol)を添加し、混合物を１時間加熱環流した。反応混合物を冷却し、セライトパッドで濾過し、ＭｅＯＨ(２０mL)、ＣＨ２Ｃｌ２(２０mL)で洗浄した。濾液を真空で蒸発させ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／０.８８  ＮＨ４ＯＨ、１００／０／０〜９０／１０／１を用いるフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、３−(５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを黄色ガム(２２０mg、６７％収率)として得た。LCMS: [M+H]+=307.3, Rt(4)=0.81 min。
【０３７０】
【化７２】
2013535411.tif 000135
３−(６−ベンジル−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２１７mg、１.２５mmol)を、アルゴン下、ＴＨＦ(１０mL)に溶解し、ＮａＨ(５８mg、１.４４mmol)を添加した。得られた懸濁液をｒｔでアルゴン下に１５分間撹拌し、６−ベンジル−４−クロロ−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３ｄ]ピリミジン(２５０mg、０.９６３mmol)溶液を添加した。反応混合物をｒｔで１８時間撹拌し、水(２０mL)で藩王停止させ、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。有機層を相分離チューブで濾過し、真空で濃縮した。ヘプタン／ＣＨ２Ｃｌ２、５０／５０〜０／１００、次いでＥｔＯＡｃを用いるフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、３−(６−ベンジル−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを黄色ガム(４２５mg、１１１％収率)として得た。LCMS: [M+H]+=397.4, Rt(4)=0.98 min。
【０３７１】
実施例５９をスキーム２に記載する一般法に従い製造した。
【化７３】
2013535411.tif 000136
実施例５９：{(Ｓ)−３−[６−(２−メトキシ−ピリミジン−５−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−(テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−メタノン
【０３７２】
工程４
５−ブロモ−２−メトキシ−ピリミジン(０.２１８mmol)、Ｘ−Ｐｈｏｓ(２８.４mg、０.０６０mmol)、Ｐｄ２(ｄｂａ)３(１８.２mg、０.０２０mmol)およびＣｓ２ＣＯ３(１２９mg、０.３９７mmol)の混合物にアルゴンを通気し、(テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−[(Ｓ)−３−(５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)−ピロリジン−１−イル]−メタノンのジオキサン(２mL)溶液を添加した。反応混合物を１２０℃で１時間、密閉バイアルで加熱し、ｒｔに冷却し、Hyfloで濾過した。回収した有機相をＮａＨＣＯ３および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。分取逆相Gilson HPLCで精製し、合わせたフラクションをSCX-2カートリッジ(カートリッジをアセトニトリル、ＣＨ２Ｃｌ２およびＭｅＯＨで洗浄し、３.５Ｎ  ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液を予測生成物の遊離に使用した)で中和して、{(Ｓ)−３−[６−(２−メトキシ−ピリミジン−５−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−(テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−メタノン(１８.７mg、２１％収率)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3-d, 298K) δ ppm 1.62-1.70 (m, 2H) 1.87-2.01 (m, 2H) 2.20-2.41 (m, 2H) 2.49-2.71 (m, 1H) 3.07-3.19 (m, 2H) 3.37-4.19 (m, 16H) 5.76 (m, 1H) 8.32 (s, 2H) 8.65-8.67 (m, 1H). LCMS: [M+H]+=441.2, Rt(1)=1.12 min。
【０３７３】
【化７４】
2013535411.tif 000137
(テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−[(Ｓ)−３−(５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)−ピロリジン−１−イル]−メタノン
工程３
[(Ｓ)−３−(６−ベンジル−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)−ピロリジン−１−イル]−(テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−メタノン(１０.９ｇ、２５.８mmol)をメタノール(３００mL)に溶解し、Ｐｄ(ＯＨ)２炭素(２ｇ、１４.２４mmol)およびギ酸アンモニウム(３.３５ｇ、５１.６mmol)を添加した。反応混合物を２時間環流した。反応物をｒｔに冷却し、反応混合物を濾過し、高真空下に２時間蒸発させて、(テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−[(Ｓ)−３−(５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)−ピロリジン−１−イル]−メタノン(８.４５ｇ、９５％収率)を明黄色泡状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 298K) δ ppm 1.44-1.67 (m, 4H) 2.08-2.32 (m, 2H) 2.55-2.83 (m, 3H) 2.96 (t, 2H) 3.22-3.96 (m, 11H) 5.53-5.68 (m, 1H) 8.49-8.59 (m, 1H). LCMS: [M+H]+=333.5, Rt(6)=1.24 min。
【０３７４】
【化７５】
2013535411.tif 000138
[(Ｓ)−３−(６−ベンジル−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)−ピロリジン−１−イル]−(テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−メタノン
工程２
６−ベンジル−４−((Ｓ)−ピロリジン−３−イルオキシ)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン(４２０mg、１.３５mmol)の４mLのＣＨ２Ｃｌ２溶液に、テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニルクロライド(０.２１０mL、１.６３７mmol)およびＥｔ３Ｎ(０.３８０mL、２.７３mmol)を添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、Ｈ２Ｏで反応停止させ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、濾過し、真空下に蒸発させた。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９５／５)での精製により、[(Ｓ)−３−(６−ベンジル−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)−ピロリジン−１−イル]−(テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−メタノン(４２０mg、７３％収率)を黄色泡状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 298K) δ ppm 1.37-1.64 (m, 4H) 1.95-2.29 (m, 2H) 2.56-2.83 (m, 4H) 3.28-3.91 (m,13H) 5.54-5.68 (m, 1H) 7.24-7.36 (m, 5H) 8.54-8.59 (m, 1H). LCMS: [M+H]+=423.6, Rt(7)=0.68。
【０３７５】
【化７６】
2013535411.tif 000139
６−ベンジル−４−((Ｓ)−ピロリジン−３−イルオキシ)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン
工程１
(Ｓ)−３−(６−ベンジル−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(５６０mg、１.３６４mmol)の２mLのＣＨ２Ｃｌ２溶液に、ＴＦＡ(１.５７６mL、２０.４６mmol)を添加した。反応混合物をｒｔで１時間撹拌し、濃縮し、IsoluteSCX-2カートリッジ(１０ｇ)で溶出して、過剰のＴＦＡを(ｉ)ＭｅＯＨ、(ii)ＮＨ３／ＭｅＯＨで除去し、塩基性フラクションを真空下に蒸発させて、６−ベンジル−４−((Ｓ)−ピロリジン−３−イルオキシ)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン(４２０mg、定量的収率)を黄色ガムとして得た。LCMS: [M+H]+=311.2, Rt(3)=0.11。
【０３７６】
実施例６０−６２を、実施例５９に使用した方法に準じ、適当な出発物質を使用して製造した。
【表６２】
2013535411.tif 000140
【０３７７】
【表６３】
2013535411.tif 000141
【０３７８】
【表６４】
2013535411.tif 000142
【０３７９】
実施例６３を、スキーム２に記載する一般法に従い製造した。
【化７７】
2013535411.tif 000143
実施例６３：１−{(Ｓ)−３−[６−(６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−プロパン−１−オン
【０３８０】
工程３
１−[(Ｓ)−３−(５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)−ピロリジン−１−イル]−プロパン−１−オン(４７.８mg、０.１７３mmol)、Ｘ−Ｐｈｏｓ(２８mg、０.０５９mmol)およびＰｄ２(ｄｂａ)３.ＣＨＣｌ３(１７.９０mg、０.０１７mmol)を混合し、数分間アルゴンを通気し、脱気ジオキサンを添加した。５−ブロモ−２−メトキシ−３−トリフルオロメチル−ピリジン(中間体１)(５４.５mg、０.２１３mmol)およびＣｓ２ＣＯ３(１１３mg、０.３４６mmol)を反応混合物に添加し、得られた混合物をアルゴンで通気し、１５０℃で３０分間、封管中で加熱した。反応混合物をｒｔに冷却し、Hyfloで濾過し、蒸発させた。分取逆相Gilson HPLCで精製し、続いて合わせたフラクションをＰＬ−ＨＣＯ３  ＭＰで中和して、１−{(Ｓ)−３−[６−(６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−プロパン−１−オン(２６mg、３３％収率)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 298K) δ ppm 0.94-1.00 (m, 3H) 2.05-2.17 (m, 4H) 2.95-3.0 (m, 2H) 3.45-3.97 (m, 9H) 4.07-4.11(m, 2H) 5.58-5.72 (m,1H) 7.81-7.86 (m, 1H) 8.18-8.23 (m, 1H) 8.62 (s, 1H). MS: [M+H]+=452.2, Rt(1)=1.74 min。
【０３８１】
【化７８】
2013535411.tif 000144
１−[(Ｓ)−３−(５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)−ピロリジン−１−イル]−プロパン−１−オン
工程２
Ｐｄ(ＯＨ)２(１５０mg、１.０７０mmol)を丸底フラスコに入れ、アルゴン下に５分間通気した。１−[(Ｓ)−３−(６−ベンジル−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)−ピロリジン−１−イル]−プロパン−１−オン(５６０mg、１.５２８mmol)の２２mLのＭｅＯＨ溶液、ギ酸アンモニウム(４８２mg、７.６４mmol)を添加した。反応混合物を還流(７０℃)で２時間撹拌した。混合物をセライトパッドで濾過し、高真空で乾燥させて、１−[(Ｓ)−３−(５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)−ピロリジン−１−イル]−プロパン−１−オンを得た。さらに精製しなかった(ｍ＝４２０mg、定量的収率)。MS: [M+H]+=277.5 Rt(6)=0.71 min。
【０３８２】
【化７９】
2013535411.tif 000145
１−[(Ｓ)−３−(６−ベンジル−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)−ピロリジン−１−イル]−プロパン−１−オン
工程１
１−((Ｓ)−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル)−プロパン−１−オン(中間体２)(３５８mg、２.５０３mmol)の５mLのＴＨＦ溶液に、ＮａＨ(１０８mg、２.７０mmol)をＡｒ下に添加した。混合物をｒｔで１５分間撹拌し、６−ベンジル−４−クロロ−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン(５００mg、１.９２５mmol)および５mLのＴＨＦを添加し、ｒｔで５時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏで反応停止させ、酢酸エチルで抽出し、有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。残渣をIsco Companionシステム(１２ｇのＳｉＯ２)、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ(９５／５)を使用するフラッシュクロマトグラフィーで精製した。回収したフラクションを合わせ、蒸発させ、高真空で乾燥させて、１−[(Ｓ)−３−(６−ベンジル−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)−ピロリジン−１−イル]−プロパン−１−オンを得た。(m=560mg, 収率78%) MS: [M+H]+=367.6, Rt(7)=0.64 min。
【０３８３】
実施例６４を、実施例６３に使用した方法に準じ、適当な出発物質を使用して製造した。
【表６５】
2013535411.tif 000146
【０３８４】
【化８０】
2013535411.tif 000147
実施例６５：６−(６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−４−((Ｓ)−１−ピリジン−２−イル−ピロリジン−３−イルオキシ)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン
ガラスバイアルに、６−(６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−４−((Ｓ)−ピロリジン−３−イルオキシ)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジンジヒドロクロライド(中間体１３から実施例９１の工程１を使用して製造)(７５mg、０.１６mmol)、２−ブロモピリジン(１mL、１０.２５mmol)およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(０.１４mL、０.８０mmol)を仕込んだ。バイアルにふたをし、混合物をマイクロ波で１６０℃で２０分間加熱した。逆相Gilson HPLC(方法Ａ)で精製し、続いて合わせたフラクションをＰＬ−ＨＣＯ３  ＭＰで中和して、６−(６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−４−((Ｓ)−１−ピリジン−２−イル−ピロリジン−３−イルオキシ)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジンを明褐色固体(１９mg、２５％収率)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 298K) δ ppm 2.24 - 2.44 (m, 2 H) 2.92 (t, 2 H) 3.47 - 3.69 (m, 5 H) 3.77-3.85 (m, 1H) 3.88 - 3.93 (m, 3 H) 4.12 - 17 (m, 2 H) 5.73 - 5.81 (m, 1 H) 6.40 - 6.52 (d, 1 H) 6.56 - 6.58 (m, 1 H) 7.43 - 7.54 (m, 1 H) 7.77 - 7.84 (m, 1 H) 8.02 - 8.09 (m, 1 H) 8.13 - 8.20 (m, 1 H) 8.61 - 8.66 (m, 1 H) LCMS: [M+H]+=473.0, Rt(4)=0.85 min。
【０３８５】
【化８１】
2013535411.tif 000148
実施例６６：６−(６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−４−((Ｓ)−１−ピリミジン−２−イル−ピロリジン−３−イルオキシ)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン
ガラスバイアルに６−(６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−４−((Ｓ)−ピロリジン−３−イルオキシ)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジンジヒドロクロライド(中間体１３から実施例９１の工程１を使用して製造)(７５mg、０.１６mmol)、２−ブロモピリミジン(５５mg、０.３４２mmol)およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(０.１５mL、０.８５mmol)を仕込んだ。バイアルにふたをし、混合物をマイクロ波で１６０℃で２０分間加熱した。逆相Gilson HPLC(方法Ａ)で精製し、続いて合わせたフラクションをＰＬ−ＨＣＯ３  ＭＰで中和して、６−(６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−４−((Ｓ)−１−ピリミジン−２−イル−ピロリジン−３−イルオキシ)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジンを褐色固体(１７mg、２１％収率)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 298K) δ ppm 2.23 - 2.43 (m, 2 H) 2.85 - 2.99 (t, 2 H) 3.22 - 3.94 (m, 9 H) 4.08 - 4.27 (m, 2 H) 5.70 - 5.80 (m, 1 H) 6.56 - 6.66 (t, 1 H) 7.76 - 7.87 (m, 1 H) 8.12 - 8.27 (m, 1 H) 8.28 - 8.42 (m, 2 H) 8.59 - 8.68 (m, 1 H) LCMS: [M+H]+=474.2, Rt(1)=1.91 min。
【０３８６】
実施例６７を、スキーム４に記載する一般法により製造した。
【化８２】
2013535411.tif 000149
実施例６７：１−{(Ｓ)−３−[６−(６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ]−ピロリジン−１−イル}−プロパン−１−オン
(Ｓ)−３−[６−(６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ]−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(中間体２４)(１３.４ｇ、２７.１mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(１００mL)の溶液に、ＴＦＡ(４１.８mL)を添加し、混合物ｒｔで１時間撹拌した。真空で濃縮し、２Ｍ  ＮａＯＨ(水性)(３００mL)およびＣＨ２Ｃｌ２(２００mL)に分配した。有機相を分離し、水相をＣＨ２Ｃｌ２(２×２００mL)で抽出した。有機相を合わせ、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空蒸発させて、褐色泡状物として得た。泡状物をＣＨ２Ｃｌ２(５０mL)に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３(水性)(５０mL)と同時に、激しく撹拌中の塩化プロピオニル(２.６３ｇ、２８.５mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(５０mL)溶液にｒｔで少しずつ添加した。得られた二相混合物をｒｔで１時間撹拌した。さらに塩化プロピオニル(０.５６６ｇ、６.１２mmol)を添加し、撹拌を激しく２０分間続けた。有機層を分離し、水層  ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した(１００mL)。有機層を合わせ、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空で濃縮して、褐色ガムとして得た。ガムをＥｔＯＡｃ(１００mL)中で撹拌し、得られた固体(９.４ｇ)を濾過した。母液を真空で濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、１００／０〜９０／１０で溶出するBiotage(登録商標)アミノシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製して、黄色泡状物を得て、それをＥｔＯＡｃ(２０mL)中で撹拌し、得られた固体(８７０mg)を濾過した。両方のバッチの固体を合わせ、還流ＥｔＯＡｃ(５０mL)で１時間撹拌した。濾過して、１−{(Ｓ)−３−[６−(６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ]−ピロリジン−１−イル}−プロパン−１−オンを無色固体(９.４２ｇ、７６％収率)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 298K) δ ppm 0.95-1.05 (m, 3H) 1.87-2.32 (m, 4H) 2.77-2.86 (m, 2H) 3.25-3.88 (m, 6H) 3.93 (s, 3H) 3.98 (s, 2H) 4.55-4.80 (m, 1H) 6.70-6.80 (m, 1H, N-H) 7.86-7.92 (m, 1H) 8.27-8.33 (m, 1H) 8.33-8.37 (m, 1H) LCMS: [M+H]+=451.0, Rt(6)=1.49 min。
【０３８７】
実施例６７の別合成法：
(Ｓ)−３−[６−(６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ]−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(中間体２４)(２９.０４ｇ、５８.７３mmol)の２−Ｍｅ−ＴＨＦ(１００mL)溶液に、ＨＣｌ水溶液(１５０mL、３１％)を１５分間かけて滴下した。反応混合物を水(３００mL)および酢酸イソプロピル(１００mL)に分配し、上部有機相を廃棄した。水相を２５％ＮａＯＨ(水性)(２００ｇ)および２−Ｍｅ−ＴＨＦ(２００mL)に分配し、有機相を回収し、乾燥させた。トリエチルアミン(１６.３２mL、１１７.４８mmol)を有機相に添加し、塩化プロピオニル(６.０ｇ、６４.６mmol)を０℃で滴下した。得られた混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物を水(１１０mL)で洗浄し、得られた有機相を真空で濃縮して、褐色ガムとして得た。残渣を相をイソプロパノールおよびメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルから再結晶して、１−{(Ｓ)−３−[６−(６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ]−ピロリジン−１−イル}−プロパン−１−オンを無色固体(１７.２ｇ、６５％収率)として得た。
【０３８８】
アセトニトリル／水中の加熱による実施例６７化合物の結晶化
２.０ｇの実施例６７化合物(４.４４０mol)を１０mLのアセトニトリルおよび０.５mLの水に７５℃で溶解した。溶液を３０分間以内にｒｔに冷却し、懸濁液をもたらした。混合物を１６時間、ｒｔで撹拌した。結晶を濾過により回収した。フィルターケーキを１mLのアセトニトリルで２回洗浄し、１６時間、２４℃および約１０mbarの減圧で乾燥させた。物質の元素分析は無水形態を示した。
【０３８９】
実施例６７無水形態のＸ線粉末回折パターンの最も顕著なピークのリスト(方法Ｘ１)：
【表６６】
2013535411.tif 000150
【０３９０】
実施例６７化合物リン酸塩の製造
２.０ｇの実施例６７化合物(４.４４０mol)を、１０mLのアセトニトリルおよび０.５mLの水に７５℃で溶解した。５１２mgのオルトリン酸８５％(４.４４０mol)を７０℃で添加した。結晶化は７０℃で即座に起こる。懸濁液を３０分間以内にｒｔに冷却した。懸濁液を１０mlアセトニトリルで希釈し、１６時間、ｒｔで撹拌した。結晶を濾過により回収した。フィルターケーキを１mLのアセトニトリルで３回洗浄し、１６時間、２４℃および約１０mbarの減圧で乾燥させた。リン酸塩の元素分析は１：１(無水)形態を示した。
【０３９１】
実施例６７リン酸塩のＸ線粉末回折パターンの最も顕著なピークのリスト(方法Ｘ１)：
【表６７】
2013535411.tif 000151
【０３９２】
実施例６７化合物塩酸塩の製造
２.０ｇの実施例６７化合物(４.４４０mol)を２０mLのアセトニトリルおよび１.０mLの水に７０℃で溶解した。４５９mgの塩酸３７％(４.４４０mol)を７０℃で添加した。結晶化は７０℃で即座に起こる。懸濁液を３０分間以内にｒｔに冷却し、１６時間、ｒｔで撹拌した。結晶を濾過により回収した。フィルターケーキを１mLのアセトニトリルで３回洗浄し、１６時間、２４℃および約１０mbarの減圧で乾燥させた。ＨＣｌ塩の元素分析は１：１(無水)形態を示した
【０３９３】
実施例６７塩酸塩のＸ線粉末回折パターンの最も顕著なピークのリスト(方法Ｘ１)：
【表６８】
2013535411.tif 000152
【０３９４】
実施例６７化合物馬尿酸塩の製造
０.４ｇの実施例６７化合物(０.８８８mmol)を８mLのアセトニトリルおよび０.２mLの水に７０℃で溶解した。１６７mgの馬尿酸(０.８８８mmol)を７０℃で添加した。溶液を３０分間以内にｒｔに冷却した。結晶化は４０℃で起こる。懸濁液を１６時間、ｒｔで撹拌した。結晶を濾過により回収した。フィルターケーキを１mLのアセトニトリルで３回洗浄し、１６時間、５０℃および約１０mbarの減圧下に乾燥させた
【０３９５】
実施例６７馬尿酸塩のＸ線粉末回折パターンの最も顕著なピークのリスト(方法Ｘ１)：
【表６９】
2013535411.tif 000153
【０３９６】
実施例６８−６９を、実施例６７に使用した方法に準じ、適当な出発物質を使用して製造した。
【表７０】
2013535411.tif 000154
【０３９７】
【表７１】
2013535411.tif 000155
【０３９８】
【化８３】
2013535411.tif 000156
実施例７０：１−(４−{(Ｓ)−３−[６−(６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ]−ピロリジン−１−カルボニル}−ピペリジン−１−イル)−エタノン
(Ｓ)−３−[６−(６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ]−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(中間体２４)(１６０mg、０.３２mmol)をＣＨ２Ｃｌ２(２.０mL)に溶解し、ＴＦＡ(１.０mL)を添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、真空で蒸発させて、[６−(６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イル]−(Ｓ)−ピロリジン−３−イル−アミンジトリフルオロアセテートを褐色ガム(１６０mg)として得て、それをさらに精製せずに使用した。[６−(６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イル]−(Ｓ)−ピロリジン−３−イル−アミンジトリフルオロアセテート(４０mg、０.０６mmol)に、１−アセチルピペリジン−４−カルボン酸(１２mg、０.０７mmol))、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(０.０５mL、０.２６mmol)、ＣＨ２Ｃｌ２(３.０mL)およびＨＢＴＵ(２９mg、０.０８mmol)を添加した。混合物を室温で１８時間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２(１０mL)および水(５mL)に分配した。有機相ｗａｓを相分離チューブで濾過し、真空で蒸発させた。逆相Gilson HPLC(方法Ａ)で精製し、合わせたフラクションをIsolute(登録商標)SCX-2カートリッジの溶出で中和し、メタノール、次いで２Mアンモニアのメタノール溶液で溶出した。塩基性フラクションを真空で濃縮して、１−(４−{(Ｓ)−３−[６−(６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ]−ピロリジン−１−カルボニル}−ピペリジン−１−イル)−エタノンを薄黄色固体(１９mg、第２工程で５０％収率)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 298K) δ ppm 1.20-1.70 (m, 4H) 1.79-2.35 (m, 5H) 2.53-2.85 (m, 4H) 3.04-3.14 (m, 1H) 3.35-4.79 (m, 14H) 6.80-6.87 (m, 1H, N-H) 7.87-7.91 (m, 1H) 8.26-8.31 (m, 1H) 8.35-8.41 (m, 1H) LCMS: [M+H]+=548.2, Rt(1)=1.22 min。
【０３９９】
実施例７１−８０を、実施例７０に使用した方法に準じ、適当な出発物質を使用して製造した。
【表７２】
2013535411.tif 000157
【０４００】
【表７３】
2013535411.tif 000158
【０４０１】
【表７４】
2013535411.tif 000159
【０４０２】
【表７５】
2013535411.tif 000160
【０４０３】
【表７６】
2013535411.tif 000161
【０４０４】
【表７７】
2013535411.tif 000162
【０４０５】
【表７８】
2013535411.tif 000163
【０４０６】
【表７９】
2013535411.tif 000164
【０４０７】
【化８４】
2013535411.tif 000165
実施例８１：１−{(Ｓ)−３−[６−(６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ]−ピロリジン−１−イル}−プロパン−１−オン
(Ｓ)−３−[６−(６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ]−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルトリフルオロアセテート(中間体２０)(６０mg、０.１１mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(２.０mL)溶液に、ＴＦＡ(２.０mL)を添加し、混合物ｒｔで１時間撹拌した。真空で濃縮して、[６−(６−メトキシ−５−メチルピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)]−(Ｓ)−ピロリジン−３−イル)アミンジトリフルオロアセテート(６０mg)を得た。[６−(６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イル]−(Ｓ)−ピロリジン−３−イル)アミンジトリフルオロアセテート(３０mg、０.０５３mmol)をＣＨ２Ｃｌ２(２.０mL)に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３(水性)(２.０mL)と同時に、激しく撹拌中の塩化プロピオニル(７mg、０.０７mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(２.０mL)溶液にｒｔで少しずつ添加した。得られた二相混合物をｓｔｉｒｒｅｄ  ｒｔで４５分間。ＣＨ２Ｃｌ２(１０mL)で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３(水性)(２.０mL)。有機層を相分離チューブで濾過して分離し、真空で濃縮した。逆相Gilson HPLC(方法Ａ)で精製し、続いて、合わせたフラクションをIsolute(登録商標)SCX-2カートリッジの溶出で中和し、メタノール、次いで２Mアンモニアのメタノール溶液で溶出した。塩基性フラクションを真空で濃縮して、１−{(Ｓ)−３−[６−(６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ]−ピロリジン−１−イル}−プロパン−１−オンを無色粉末(７mg、２１％収率)として得た。1H NMR (400 MHz, MeOH-d4, 298K) δ ppm 1.20-1.28 (m, 3H) 2.04-2.44 (m, 7H) 2.88-2.94 (m, 2H) 3.48-4.04 (m, 11H) 4.73-4.88 (m, 1H) 7.44-7.48 (m, 1H) 7.73-7.77 (m, 1H) 8.34-8.38 (m, 1H) LCMS: [M+H]+=397.1, Rt(3)=1.32 min。
【０４０８】
実施例８２−８３を、実施例８１に使用した方法に準じ、適当な出発物質を使用して製造した。
【表８０】
2013535411.tif 000166
【０４０９】
【表８１】
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【０４１０】
【化８５】
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実施例８４：(テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−{(Ｓ)−３−{６−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ)ピロリジン−１−イル}−メタノン
６−(５−(トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オール(中間体１９)(５９mg)のアセトニトリル(１.０ml)溶液に、ＢＯＰ(１１４mg、０.２５８mmol)およびＤＢＵ(０.０６０ml、０.３９８mmol)を添加した。得られた溶液をＲＴで１分間静置し、[(Ｓ)−３−アミノ−ピロリジン−１−イル−(テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−メタノン(中間体５)(７９mg、０.３９８mmol)のアセトニトリル(１.０ml)溶液を添加し、混合物を８５℃で２５時間加熱した。反応混合物を真空で蒸発させ、逆相Gilson HPLCで精製し、続いて合わせたフラクションをIsolute(登録商標)SCX-2カートリッジで溶出して中和し、メタノール、次いで２Mアンモニアのメタノール溶液で溶出した。塩基性フラクションを真空で濃縮して、粗製の表題化合物を得て、それをＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ  １００／０〜８０／２０を用いるフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーでさらに精製して、(テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−{(Ｓ)−３−{６−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ)ピロリジン−１−イル}−メタノン(１９mg、６％収率)を無色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 298K) δ ppm 1.47-1.69 (m, 4H) 1.83-2.37 (m, 2H) 2.58-2.89 (m, 3H) 3.23-4.20 (m, 12H) 4.56-4.82 (m, 1H) 6.75-6.89 (m, 1H, N-H) 7.68-7.79 (m, 1H) 8.28--8.42 (m, 2H) 8.74-8.83 (m, 1H). LCMS: [M+H]+=477.6, Rt(7)=0.84 min。
【０４１１】
【化８６】
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実施例８５：{(Ｓ)−３−[６−(６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−メタノン
６−(６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−４−((Ｓ)−ピロリジン−３−イルオキシ)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン(中間体１３から実施例９１、工程１を使用して製造)(２３.０mg、０.０５８mmol)およびトリエチルアミン(０.０１６mL、０.１１６mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(２mL)溶液に、４−メチルピペラジン−１−カルボニルクロライドヒドロクロライド(１１.６mg、０.０５８mmol)を添加し、混合物ｒｔで１８時間撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２(１０mL)で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３(水性)(２mL)で洗浄した。有機層を相分離チューブで濾過し、真空で蒸発させた。逆相Gilson HPLC(方法Ａ)で精製し、続いて、合わせたフラクションをIsolute(登録商標)SCX-2カートリッジの溶出で中和し、メタノール、次いで２Mアンモニアのメタノール溶液で溶出した。塩基性フラクションを真空で濃縮して、{(Ｓ)−３−[６−(６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−メタノン(２５mg、５８％収率)を黄色粉末として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3, 298K) δ ppm 2.17-2.27 (m, 2H) 2.55 (s, 3H) 2.65-2.78 (m, 4H) 3.07 (t, 2H) 3.45-3.73 (m, 9H) 3.86-3.95 (m, 1H) 4.02 (s, 3H) 4.13 (s, 2H) 5.66-5.73 (m, 1H) 7.62 (d, 1H) 8.06 (d, 1H) 8.64 (s, 1H) LCMS: [M+H]+=522.3, Rt(1)=1.21 min。
【０４１２】
実施例８６を、実施例８５に使用した方法に準じ、適当な出発物質を使用して製造した。
【表８２】
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【０４１３】
【化８７】
2013535411.tif 000171
実施例８７：(４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル)−{(Ｓ)−３−[６−(６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−メタノン
丸底フラスコ中のＣＨ２Ｃｌ２(５mL)に、ホスゲン(２０％トルエン溶液、０.２０mL、０.３７９mmolを添加し、得られた溶液を５℃にアルゴン下冷却した。６−(６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−４−((Ｓ)−ピロリジン−３−イルオキシ)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン(中間体１３から実施例９１、工程１を使用して製造)(５０.０mg、０.１２６mmol)およびトリエチルアミン(０.０５３mL、０.３８０mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(１.０mL)溶液を添加し、混合物を、アルゴン下に撹拌しながら１時間かけて室温に温めた。アルゴン流で混合物をバブリングすることにより蒸発乾固して、褐色ガムを得た。ＣＨ２Ｃｌ２(３mL)に溶解して、(Ｓ)−３−[６−(６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−カルボニルクロライドをＣＨ２Ｃｌ２溶液として得た。LCMS: 458.4 [M+1]+, Rt(7)=1.38 min。この溶液をさらに精製せずに使用した。１.５mLのこの溶液をピペリジン−４−オール(６.４mg、０.０６３mmol)およびトリエチルアミン(０.０５３mL、０.３８０mmol)のＣＨ２Ｃｌ２溶液に添加し、混合物を、室温でアルゴン下、１時間撹拌した。Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(０.５mL)を添加し、撹拌を２時間続けた。ＣＨ２Ｃｌ２(２mL)で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３(水性)(２mL)で洗浄した。有機層を相分離チューブで濾過し、真空で蒸発させた。逆相Gilson HPLC(方法Ａ)で精製し、続いて、合わせたフラクションをIsolute(登録商標)SCX-2カートリッジの溶出で中和し、メタノール、次いで２Mアンモニアのメタノール溶液で溶出した。塩基性フラクションを真空で濃縮して、(４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル)−{(Ｓ)−３−[６−(６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−メタノンを薄黄色粉末(２２mg、６４％収率)として得た。1H NMR (400 MHz, MeOH-d4, 298K) δ ppm 1.35-1.57 (m, 2H) 1.80-.1.94 (m, 2H) 2.20-2.31 (m, 2H) 2.94-3.09 (m, 4H) 3.45-3.87 (m, 10H) 3.98 (s, 3H) 4.17 (s, 2H) 5.70-5.76 (m, 1H) 7.78 (d, 1H) 8.13 (d, 1H) 8.58 (s, 1H) LCMS: [M+H]+=523.2, Rt(1)=1.58 min。
【０４１４】
実施例８８を、実施例８７に使用した方法に準じ、適当な出発物質を使用して製造した。
【表８３】
2013535411.tif 000172
【０４１５】
【化８８】
2013535411.tif 000173
実施例８９：１−(４−{(Ｓ)−３−[６−(６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−カルボニル}−ピペラジン−１−イル)−エタノン
６−(６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−４−((Ｓ)−ピロリジン−３−イルオキシ)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン(中間体１３から実施例９１、工程１を使用して製造)(２５mg、０.０６３mmol)およびトリエチルアミン(０.０１３mL、０.０９５mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(２mL)溶液に、３−(４−アセチル−ピペラジン−１−カルボニル)−１−メチル−３Ｈ−イミダゾール−３−イウムアイオダイド(中間体６)(１５mg、０.０６３mmol)を添加し、混合物を、室温でアルゴン下、１８時間撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２(１０mL)および飽和ＮａＨＣＯ３(水性)(２mL)に分配し、有機層を相分離チューブで濾過し、真空で蒸発させた。逆相Gilson HPLC(方法Ａ)で精製し、続いて、合わせたフラクションをIsolute(登録商標)SCX-2カートリッジの溶出で中和し、メタノール、次いで２Mアンモニアのメタノール溶液で溶出した。塩基性フラクションを真空で濃縮して、１−(４−{(Ｓ)−３−[６−(６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−カルボニル}−ピペラジン−１−イル)−エタノンを薄黄色粉末(９mg、２５％収率)として得た。1H NMR (400 MHz, MeOH-d4, 298K) δ ppm 2.14 (s, 3H) 2.24-2.33 (m, 2H) 3.04 (t, 2H) 3.25-3.91 (m, 13H) 3.99 (s, 3H) 4.18 (s, 2H) 5.74-5.78 (m, 1H) 7.79 (d, 1H) 8.14 (d, 1H) 8.60 (s, 1H) LCMS: [M+H]+=550.2, Rt(1)=1.58 min。
【０４１６】
【化８９】
2013535411.tif 000174
実施例９０：(Ｓ)−３−[６−(５−シアノ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−カルボン酸メチルエステル
２−メトキシ−５−[４−((Ｓ)−ピロリジン−３−イルオキシ)−７,８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−６−イル]−ニコチノニトリル(中間体１１および実施例１、方法１ｂ、方法工程２を使用して製造)(２５.０mg、０.０７１mmol)およびトリエチルアミン(０.０４mL、０.２９mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(２mL)溶液に、クロロ炭酸メチル(０.００６mL、０.０７８mmol)を添加し、混合物を室温で１８時間撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２(２mL)で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３(水性)(１mL)で洗浄した。有機層を相分離チューブで濾過し、真空で蒸発させた。逆相Gilson HPLC(方法Ａ)で精製し、続いて、合わせたフラクションをIsolute(登録商標)SCX-2カートリッジの溶出で中和し、メタノール、次いで２Mアンモニアのメタノール溶液で溶出した。塩基性フラクションを真空で濃縮して、(Ｓ)−３−[６−(５−シアノ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−カルボン酸メチルエステル(１０mg、３５％収率)を黄色粉末として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 298K) δ ppm 2.09-2.31 (m, 2H) 2.91 (t, 2H) 3.45-3.75 (m, 9H) 3.93 (s, 3H) 4.17 (s, 2H) 5.58-5.65 (m, 1H) 8.09 (d, 1H) 8.27 (d, 1H) 8.61 (s, 1H) LCMS: [M+H]+=411.1, Rt(1)=1.58 min。
【０４１７】
【化９０】
2013535411.tif 000175
実施例９１：{(Ｓ)−３−[６−(６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−オキサゾール−４−イル−メタノン
工程２
オキサゾール−４−カルボン酸(２７mg、０.２４mmol))およびＨＢＴＵ(８９mg、０.２４mmol)のＤＭＦ(１mL)溶液に、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(０.０８mL、０.４５mmol)を添加した。混合物を２０分間撹拌し、６−(６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−４−((Ｓ)−ピロリジン−３−イルオキシ)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジンジヒドロクロライド(１００mg、０.２１４mmol)およびさらにＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(０.０８mL、０.４５mmol)を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌した。逆相Gilson HPLC(方法Ａ)で精製し、続いて合わせたフラクションをＰＬ−ＨＣＯ３  ＭＰで中和して、{(Ｓ)−３−[６−(６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−オキサゾール−４−イル−メタノンを黄色固体(３８mg、３６％収率)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 298K) δ ppm 2.11 - 2.39 (m, 2 H) 2.80 - 3.01 (m, 2 H) 3.22 - 4.29 (m, 11 H) 5.59 - 5.80 (m, 1 H) 7.72 - 7.94 (m, 1 H) 8.10 - 8.29 (m, 1 H) 8.41 - 8.55 (m, 1 H) 8.57 - 8.77 (m, 2 H) LCMS: [M+H]+=491.1, Rt(1)=1.69 min。
【０４１８】
【化９１】
2013535411.tif 000176
６−(６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−４−((Ｓ)−ピロリジン−３−イルオキシ)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジンジヒドロクロライド
工程１
(Ｓ)−３−[６−(６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１.０ｇ、１.６９mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(５mL)に２Ｍ  無水ＨＣｌのジエチルエーテル(２５.３mL、５０.５mmol)溶液を添加し、混合物をｒｔで３時間撹拌した。得られた沈殿を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄して、６−(６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−４−((Ｓ)−ピロリジン−３−イルオキシ)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジンジヒドロクロライドを黄色固体(１.０１ｇ、１２８％収率)として得た。[M+H]+=396.0, Rt(4)=0.71 min。遊離塩基は、二塩酸塩をジクロロメタンおよび１Ｎ  水酸化ナトリウム溶液(水性)に分配し、有機相を分離し、真空で蒸発させることにより得ることができる。[M+H]+=396.0, Rt(4)=0.71 min。
【０４１９】
実施例９２を、実施例９１に使用した方法に準じ、適当な出発物質を使用して製造した。
【表８４】
2013535411.tif 000177
【０４２０】
【表８５】
2013535411.tif 000178
【０４２１】
【表８６】
2013535411.tif 000179
【０４２２】
実施例９５を実施例１、方法１ａに使用した方法に準じ、スキーム８に従う適当な出発物質を使用して製造した。
【表８７】
2013535411.tif 000180
【０４２３】
本発明の医薬組成物または組み合わせは、約５０−７０kgの対象に、約１−２０００mgの活性成分、または約１−５００mgまたは約１−２５０mgまたは約１−１５０mgまたは約０.５−１００mg、または約１−５０mgの活性成分で使用できる。化合物、その医薬組成物、または組み合わせの治療有効量は、対象の種、体重、年齢および個々の状態、障害または疾患または処置する疾患の重症度による。通常の技術の医師、臨床医または獣医師は、障害または疾患を予防する、処置するまたは進行を阻止するのひ必要な各活性成分の有効量を容易に決定できる。
【０４２４】
上記投与特性は、有利に哺乳動物、例えば、マウス、ラット、イヌ、サルまたは単離臓器、組織およびその調節物を使用したインビトロおよびインビボ試験で証明できる。本発明の化合物は、インビトロで溶液、例えば、水溶液の形で、インビボで経腸的、非経腸的、有利に静脈内に、例えば、懸濁液または水溶液として適用できる。インビトロでの投与量は、約１０−３molａｒおよび１０−９モル濃度範囲で変わり得る。インビボでの治療有効量は、投与経路により、約０.１〜５００mg／kg、または約１〜１００mg／kgの間であり得る。
【０４２５】
生物学的評価
本発明の化合物の活性を、次のインビボおよびインビトロ法で評価できる。
生物学的アッセイ
１  酵素的ＰＩ３ＫアルファおよびＰＩ３Ｋデルタアイソフォーム阻害の決定
１.１  脂質キナーゼ活性の試験
実施例１−１１７の化合物ＰＩ３キナーゼ阻害剤としての効果を次のとおり証明できる：
キナーゼ反応を、５０μl／ウェルの最終容積で、半面積COASTAR、９６ウェルプレートで行う。アッセイでのＡＴＰおよびホスファチジルイノシトールの最終濃度は、それぞれ５μMおよび６μg／mLである。反応をＰＩ３キナーゼ、例えばＰＩ３キナーゼδの添加により開始させる。
ｐ１１０δ. アッセイ要素を次のとおりウェルあたりに添加する：
・  １０μl試験化合物の５％ＤＭＳＯ溶液／ウェルをカラム２−１。
・  総活性を１０μlの５％ｖｏｌ／ｖｏｌ  ＤＭＳＯをカラム１の最初の４ウェルおよびカラム１２の最後の４ウェルに添加することにより決定する。
・  バックグラウンドを１０μM対照化合物をカラム１の最後の４ウェルおよびカラム１２の最初の４ウェルに添加することにより決定する。
・  ２mL  ‘アッセイミックス’をプレートあたり調製する：
１.９１２mLのＨＥＰＥＳアッセイ緩衝液
５μM／ウェルの最終濃度となる８.３３μlのＡＴＰの３mM貯蔵溶液
活動日に０.０５μＣｉ／ウェルとなる１μlの[３３Ｐ]ＡＴＰ
６μg／mL／ウェルの最終濃度となる３０μlの１mg／mL  ＰＩ貯蔵溶液
１mM／ウェルの最終濃度となる５μlの１Ｍ貯蔵ＭｇＣｌ２
・  ２０μlのアッセイミックスをウェルあたりに添加する。
・  ２mL  ‘酵素ミックス’をプレートあたり調製する(２mLのキナーゼ緩衝液中ｘ＊μl  ＰＩ３キナーゼｐ１１０β)。‘酵素ミックス’を、アッセイプレートへの添加中氷上に維持する。
・  ２０μl  ‘酵素ミックス’をウェルあたりに添加して、反応を開始させる。
・  プレートを室温で９０分間インキュベートする。
・  反応を５０μl  ＷＧＡ−ＳＰＡビーズ(小麦胚芽アグルチニン被覆シンチレーションプロキシミティアッセイビーズ)懸濁液／ウェルの添加により停止させる。
・  アッセイプレートをTopSeal-S(ポリスチレンマイクロプレート用ヒートシール、PerkinElmer LAS [Deutschland]GmbH, Rodgau, Germany)を使用して封をし、室温で少なくとも６０分間インキュベートする。
・  アッセイプレートを１５００rpmで２分間、Jouan bench top遠心分離器(Jouan Inc., Nantes, France)を使用して遠心分離する。
・  アッセイプレートをPackard TopCountを使用して計測し、各ウェル２０秒間計測する。
＊  酵素の容積は、使用するバッチの酵素活性による。
【０４２６】
より好ましいアッセイにおいて、キナーゼ反応を、１０μl／ウェルの最終容積で、低容積非結合CORNING、３８４ウェル黒色プレート(Cat. No. #3676)で行う。アッセイ中のＡＴＰおよびホスファチジルイノシトール(ＰＩ)の最終濃度はそれぞれ１μMおよび１０μg／mLである。反応をＡＴＰの添加により開始する。
【０４２７】
アッセイ要素を次のとおりウェルあたりに添加する：
５０nl試験化合物の９０％ＤＭＳＯ溶液／ウェル、カラム１−２０、８濃度(１／３および１／３.３３連続希釈工程)をシングル。
・  低対照：５０nlの９０％ＤＭＳＯ溶液をカラム２３−２４のウェルの半分(最終０.４５％)。
・  高対照：５０nlの参照化合物(例えばＷＯ２００６／１２２８０６の実施例７の化合物)をカラム２３−２４の残り半分(最終２.５μM)。
・  標準：直前の５０nlの参照化合物を、試験化合物のように希釈してカラム２１−２２。
・  ２０mL  ‘緩衝液’をアッセイあたり調製する：
２００μlの１Ｍ  ＴＲＩＳ  ＨＣｌ  ｐＨ７.５(最終１０mM)
６０μlの１Ｍ  ＭｇＣｌ２(最終３mM)
５００μlの２Ｍ  ＮａＣｌ(最終５０mMｌ)
１００μlの１０％ＣＨＡＰＳ(最終０.０５％)
２００μlの１００mM  ＤＴＴ(最終１mM)
１８.９４mLのナノピュア水
・  １０mL  ‘ＰＩ’をアッセイあたり調製する：
３％オクチルグルコシド中に調製した２００μlの１mg／mL  ｌ−アルファ−ホスファチジルイノシトール(Liver Bovine, Avanti Polar Lipids Cat. No. 840042C MW=909.12)(最終１０μg／mL)
９.８mLの‘緩衝液’
・  １０mL  ‘ＡＴＰ’をアッセイあたり調製する：
１μM／ウェル最終濃度となる６.７μlのＡＴＰの３mM貯蔵溶液
１０mLの‘緩衝液’
・  ２.５mLの各ＰＩ３Ｋ構築物を‘ＰＩ’中、次の濃度でアッセイあたり調製する：
１０nM  ＰＩ３ＫアルファＥＭＶ  Ｂ１０７５
２５nMベータＥＭＶ  ＢＶ９４９
１０nMデルタ  ＥＭＶ  ＢＶ１０６０
１５０nMガンマＥＭＶ  ＢＶ９５０
・  ５μlの‘ＰＩ／ＰＩ３Ｋ’をウェルあたりに添加する。
・  ５μl  ‘ＡＴＰ’をウェルあたりに添加して反応を開始させる。
・  プレートを室温で６０分間(アルファ、ベータ、デルタ)または１２０分間(ガンマ)インキュベートする。
・  反応を１０μl Kinase-Glo(Promega Cat. No. #6714)の添加により停止させる。
・  アッセイプレートを、１０分間後、Synergy 2リーダー(BioTek, Vermont USA)で１００ミリ秒積分時間および１９１の感受性設定で読む。
・  読み取り：高対照は約６０,０００カウントであり、低対照は３０’０００またはそれ以下である
・  この発光アッセイは、０.４〜０.７の有用なＺ’比をもたらす。
Ｚ’値は、アッセイのロバスト性のユニバーサルの指標である。０.５〜１.０のＺ’は優れたアッセイとミナされる。
【０４２８】
このアッセイのために、述べたＰＩ３Ｋ構築物を次のとおり製造する：
１.２  遺伝子構築物の製造
２種の構築物、ＢＶ  １０５２およびＢＶ  １０７５を使用して、化合物スクリーニングのためのＰＩ３キナーゼαタンパク質を製造する。
【０４２９】
ＰＩ３Ｋα  ＢＶ−１０５２  ｐ８５(ｉＳＨ２)−Ｇｌｙリンカー−ｐ１１０ａ(Ｄ２０ａａ)−Ｃ末端Ｈｉｓタグ
ｐ８５サブユニットのＳＨ２ドメイン間(ｉＳＨ２)およびｐ１１０−ａサブユニット(最初の２０アミノ酸欠失)のためのＰＣＲ生成物を産生し、重複PCRで融合する。
ｉＳＨ２  ＰＣＲ生成物は、第一鎖ｃＤＮＡから最初にプライマー
ｇｗＧ１３０−ｐ０１(５’−ＣＧＡＧＡＡＴＡＴＧＡＴＡＧＡＴＴＡＴＡＴＧＡＡＧＡＡＴ−３’)(配列番号１)およびｇｗＧ１３０−ｐ０２(５’−ＴＧＧＴＴＴ−ＡＡＴＧＣＴＧＴＴＣＡＴＡＣＧＴＴＴＧＴＣＡＡＴ−３’)(配列番号２)を使用して製造する。続いて第二のＰＣＲ反応において、Gateway(Invitrogen AG, Basel, Switzerland)組み換えＡｔｔＢ１部位およびリンカー配列を、ｐ８５  ｉＳＨ２フラグメントの５’末端および３’末端それぞれに、プライマー
ｇｗＧ１３０−ｐ０３(５’−ＧＧＧＡＣＡＡＧＴＴＴＧＴＡＣＡＡＡＡＡＡＧＣＡＧＧＣＴＡＣＧＡＡＧＧＡＧＡＴＡＴＡＣＡＴＡＴ−ＧＣＧＡＧＡＡＴＡＴＧＡＴＡＧＡＴＴＡＴＡＴＧＡＡＧＡＡＴ−３’)(配列番号３)および
ｇｗＧ１５２−ｐ０４(５’−ＴＡＣＣＡＴＡＡＴＴＣＣＡＣＣＡＣＣＡＣＣＡＣＣＧＧＡＡＡＴＴＣＣＣＣＣＴＧＧＴＴＴ−ＡＡＴＧＣＴＧＴＴＣＡＴＡＣＧＴＴＴＧＴＣＡＡＴ−３’)(配列番号４)
を使用して付加する。
ｐ１１０−ａフラグメントを、また、第一鎖ｃＤＮＡから、最初にプライマーｇｗＧ１５２−ｐ０１(５’−ＣＴＡＧＴＧＧＡＡＴＧＴＴＴＡＣＴＡＣＣＡＡＡＴＧＧ−３’)(配列番号５)および
ｇｗＧ１５２−ｐ０２(５’−ＧＴＴＣＡＡＴＧ−ＣＡＴＧＣＴＧＴＴＴＡＡＴＴＧＴＧＴ−３’)(配列番号６)
を使用して産生する。
続くＰＣＲ反応において、リンカー配列およびヒスチジンタグをｐ１１０−ａフラグメントのそれぞれ５’末端および３’末端に、プライマー
ｇｗ１５２−ｐ０３(５’−ＧＧＧＧＧＡＡＴＴＴＣＣＧＧＴＧＧＴＧＧＴＧＧＴＧＧＡＡＴＴＡＴＧＧＴＡＣ−ＴＡＧＴＧＧＡＡＴＧＴＴＴＡＣＴＡＣＣ−ＡＡＡＴＧＧＡ−３’)(配列番号７)および
ｇｗＧ１５２−ｐ０６(５’−ＡＧＣＴＣＣＧＴＧＡＴＧＧＴＧＡＴＧＧＴＧＡＴＧＴＧＣＴＣＣＧＴＴＣＡＡＴＧ−ＣＡＴＧＣＴＧＴＴＴＡＡＴＴＧＴＧＴ−３’)(配列番号８)
を使用して付加する。
ｐ８５−ｉＳＨ２／ｐ１１０−ａ融合タンパク質を、第三のＰＣＲ反応で、重複リンカーにより、ｉＳＨ２フラグメントの３’末端およびｐ１１０−ａフラグメントの５’末端で、上記ｇｗＧ１３０−ｐ０３プライマーおよび重複ヒスチジンタグおよびＡｔｔＢ２組み換え配列を含むプライマー
(５’−ＧＧＧＡＣＣＡＣＴＴＴＧＴＡＣＡＡＧＡＡＡＧＣＴＧＧＧＴＴＴＡＡＧＣＴＣＣＧＴＧＡＴＧＧＴＧＡＴＧＧＴＧＡＴ−ＧＴＧＣＴＣＣ−３’)(配列番号９)
を使用して集合させる。
この最終生成物を(Invitrogen)OR反応でドナーベクターｐＤＯＮＲ２０１に組み換えて、またはＦ３１８エントリークローンを産生する。このクローンを配列決定により確認し、Gateway LR反応に使用して、インサートをGateway適合pBlueBac4.5(Invitrogen)ベクターに移して、バキュロウイルス発現ベクターＬＲ４１０を産生する。
【０４３０】
ＰＩ３Ｋα  ＢＶ−１０７５  ｐ８５(ｉＳＨ２)−１２  ＸＧｌｙリンカー−ｐ１１０ａ(Ｄ２０ａａ)−Ｃ末端Ｈｉｓタグ
バキュロウイルスＢＶ−１０７５の構築物を、ｐ８５フラグメントおよびベクターpBlueBac4.5にクローン化したｐ１１０−ａフラグメントから成る３成分ライゲーションにより産生する。ｐ８５フラグメントは、Ｎｈｅ／Ｓｐｅで消化したプラスミドｐ１６６１−２由来である。ｐ１１０−ａフラグメント(上記参照)は、ＳｐｅＩ／ＨｉｎｄIIIフラグメントのようにＬＲ４１０に由来する。クローニングベクターpBlueBac4.5(Invitrogen)をＮｈｅ／ＨｉｎｄIIIで消化させる。これにより構築物ＰＥＤ  １５３.８を得る。
ｐ８５要素(ｉＳＨ２)を、ＰＣＲにより、またはＦ  ３１８(上記)を鋳型としておよび１個の正方向プライマー
ＫＡＣ１０２８(５’−ＧＣＴＡＧＣＡＴＧＣＧＡＧＡＡＴＡＴＧＡＴＡＧＡＴＴＡＴＡＴＧＡＡＧＡＡＴＡＴＡＣＣ)(配列番号１０)および２個の逆方向プライマー、
ＫＡＣ１０２９(５’−ＧＣＣＴＣＣＡＣＣＡＣＣＴＣＣＧＣＣＴＧＧＴＴＴＡＡＴＧＣＴＧＴＴＣＡＴＡＣＧＴＴＴＧＴＣ)
(配列番号１１)および
ＫＡＣ１０３９(５’−ＴＡＣＴＡＧＴＣＣＧＣＣＴＣＣＡＣＣＡＣＣＴＣＣＧＣＣＴＣＣＡＣＣＡＣＣＴＣＣＧＣＣ)
(配列番号１２)
を使用して産生する。
２個の逆方向プライマーは重複し、ｐ１１０ａ遺伝子の１２ｘ  ＧｌｙリンカーおよびＮ−末端配列をＳｐｅＩ部位に取り込む。１２ｘ  Ｇｌｙリンカーは、ＢＶ１０５２構築物のリンカーを置き換える。ＰＣＲフラグメントをｐＣＲ２.１  ＴＯＰＯ(Invitrogen)にクローン化する。得られたクローン中、ｐ１６６１−２が正しいと決定される。このプラスミドをＮｈｅおよびＳｐｅＩで消化し、得られたフラグメントをサブクローニングのためにゲル単離および精製する。
ｐ１１０−ａクローニングフラグメントを、クローンＬＲ４１０(上記参照)のＳｐｅ  ＩおよびＨｉｎｄIIIでの酵素的消化により産生する。ＳｐｅＩ部位は、ｐ１１０ａ遺伝子のコーディング領域内である。得られたフラグメントをサブクローニングのためにゲル単離および精製する。
クローニングベクター、pBlueBac4.5(Invitrogen)を、ＮheおよびHindIIIでの酵素的消化により産生する. 切断ベクターをQiagen(Quiagen N.V, Venlo, Netherlands)カラムで精製し、ウシ腸アルカリホスファターゼ(ＣＩＰ)(New England BioLabs, Ipswich, MA)で脱リン酸化する。ＣＩＰ反応完了後、切断ベクターを再びカラム精製して、最終ベクターを得る。３部分ライゲーションをRoche Rapidリガーゼおよびメーカー仕様書を使用して行う。
【０４３１】
ＰＩ３Ｋβ  ＢＶ−９４９  ｐ８５(ｉＳＨ２)−Ｇｌｙリンカー−ｐ１１０ｂ(完全長)−Ｃ末端Ｈｉｓタグ
８５サブユニットのＳＨ２ドメイン間(ｉＳＨ２)および完全長ｐ１１０−ｂサブユニットのためのＰＣＲ生成物を重複ＰＣＲで産生し、融合する。
ｉＳＨ２  ＰＣＲ生成物を第一鎖ｃＤＮＡから、最初にプライマー
ｇｗＧ１３０−ｐ０１(５’−ＣＧＡＧＡＡＴＡＴＧＡＴＡＧＡＴＴＡＴＡＴＧＡＡＧＡＡＴ−３’)(配列番号１)およびｇｗＧ１３０−ｐ０２(５’−ＴＧＧＴＴＴ−ＡＡＴＧＣＴＧＴＴＣＡＴＡＣＧＴＴＴＧＴＣＡＡＴ−３’)(配列番号２)を使用して製造する。続いて、第二のＰＣＲ反応において、Gateway(Invitrogen)組み換えＡｔｔＢ１部位およびリンカー配列を、ｐ８５  ｉＳＨ２フラグメントのそれぞれ５’末端および３’末端に、プライマー
ｇｗＧ１３０−ｐ０３(５’−ＧＧＧＡＣＡＡＧＴＴＴＧＴＡＣＡＡＡＡＡＡＧＣＡＧＧＣＴＡＣＧＡＡＧＧＡＧＡＴＡ−ＴＡＣＡＴＡＴＧＣＧＡＧＡＡＴＡＴＧＡＴＡＧＡＴＴＡＴＡＴＧＡＡＧＡＡＴ−３’)(配列番号３)および
ｇｗＧ１３０−ｐ０５(５’−ＡＣＴＧＡＡＧＣＡＴＣＣＴＣＣＴＣＣＴＣＣＴＣＣＴＣＣＴＧＧＴＴＴＡＡＴ−ＧＣＴＧＴＴＣＡＴＡＣＧＴＴＴＧＴＣ−３’)(配列番号１３)を使用して付加する。
ｐ１１０−ｂフラグメントも、また第一鎖ｃＤＮＡから、最初にプライマー、リンカー配列およびｐ１１０−ｂの５’末端を含むｇｗＧ１３０−ｐ０４(５’−ＡＴＴＡＡＡＣＣＡＧＧＡＧＧＡＧＧＡＧＧＡＧＧＡＧＧＡＴＧＣＴＴＣＡＧＴＴＴＣＡＴＡＡＴＧＣＣ−ＴＣＣＴＧＣＴ−３’)(配列番号４)
および
ヒスチジンタグに融合したｐ１１０−ｂの３’末端配列を含むｇｗＧ１３０−ｐ０６(５’−ＡＧＣＴＣＣＧＴＧＡＴＧＧＴＧＡＴＧＧＴＧＡＴＧＴＧＣＴＣＣＡＧＡＴＣＴＧＴＡＧＴＣＴＴＴ−ＣＣＧＡＡＣＴＧＴＧＴＧ−３’)(配列番号１４)
を使用して付加する。
ｐ８５−ｉＳＨ２／ｐ１１０−ｂ融合タンパク質を、上記ｇｗＧ１３０−ｐ０３プライマーおよび重複ヒスチジンタグおよびＡｔｔＢ２組み換え配列を含むプライマー(５’−ＧＧＧＡＣＣＡＣＴＴＴＧＴＡＣＡＡＧＡＡＡＧＣＴＧＧＧＴＴＴ−ＡＡＧＣＴＣＣＧＴＧＡＴＧＧＴＧＡＴＧＧＴＧＡＴＧＴＧＣＴＣＣ−３’)(配列番号１５)を使用して、ｉＳＨ２フラグメントの３’末端およびｐ１１０−ｂフラグメントの５’末端の、リンカーの重複ＰＣＲ反応により集合させる。
この最終生成物をGateway(Invitrogen)OR反応でドナーベクターｐＤＯＮＲ２０１に組み換えて、またはＦ２５３エントリークローンを産生する。このクローンを配列決定により確認し、Gateway LR反応に使用して、インサートをGateway適合pBlueBac4.5(Invitrogen)ベクターに移して、バキュロウイルス発現ベクターＬＲ２８０を産生する。
【０４３２】
ＰＩ３Ｋδ  ＢＶ−１０６０  ｐ８５(ｉＳＨ２)−Ｇｌｙリンカー−ｐ１１０ｄ(完全長)−Ｃ末端Ｈｉｓタグ
８５サブユニットのＳＨ２ドメイン間(ｉＳＨ２)および完全長ｐ１１０−ｄサブユニットのためのＰＣＲ生成物を重複ＰＣＲで産生し、融合する。
ｉＳＨ２  ＰＣＲ生成物を、第一鎖ｃＤＮＡから最初にプライマー
ｇｗＧ１３０−ｐ０１(５’−ＣＧＡＧＡＡＴＡＴＧＡＴＡＧＡＴＴＡＴＡＴＧＡＡＧＡＡＴ−３’)(配列番号１)およびｇｗＧ１３０−ｐ０２(５’−ＴＧＧＴＴＴ−ＡＡＴＧＣＴＧＴＴＣＡＴＡＣＧＴＴＴＧＴＣＡＡＴ−３’)(配列番号２)を使用して製造する。続いて、第二のＰＣＲ反応Gateway(Invitrogen)組み換えＡｔｔＢ１部位およびリンカー配列を、ｐ８５  ｉＳＨ２フラグメントのそれぞれ５’末端および３’末端に、プライマー
ｇｗＧ１３０−ｐ０３(５’−ＧＧＧＡＣＡＡＧＴＴＴＧＴＡＣＡＡＡＡＡＡＧＣＡＧＧＣＴＡＣＧＡＡＧＧＡＧＡＴＡＴＡＣＡＴ−ＡＴＧＣＧＡＧＡＡＴＡＴＧＡＴＡＧＡＴＴＡＴＡＴＧＡＡＧＡＡＴ−３’)(配列番号３)および
ｇｗＧ１５４−ｐ０４(５’−ＴＣＣＴＣＣＴＣＣＴＣＣＴＣＣＴＣＣＴＧＧＴＴＴＡＡＴＧＣＴＧＴＴＣＡＴＡＣＧＴＴＴＧＴＣ−３’)(配列番号１６)
を使用して付加する。
ｐ１１０−ａフラグメントをまた第一鎖ｃＤＮＡから最初にプライマーｇｗＧ１５４−ｐ０１(５’−ＡＴＧＣＣＣＣＣＴＧＧＧＧＴＧＧＡＣＴＧＣＣＣＣＡＴ−３’)(配列番号１７)およびｇｗＧ１５４−ｐ０２(５’−ＣＴＡＣＴＧ−ＣＣＴＧＴＴＧＴＣＴＴＴＧＧＡＣＡＣＧＴ−３’)(配列番号１８)
を使用して産生する。
続いて、第二のＰＣＲ反応において、リンカー配列およびヒスチジンタグを、ｐ１１０−ｄフラグメントの５’末端および３’末端それぞれに、プライマー
ｇｗ１５４−ｐ０３(５’−ＡＴＴＡＡＡＣＣＡＧＧＡＧＧＡＧＧＡＧＧＡＧＧＡＧＧＡＣＣＣＣＣＴＧＧＧＧＴＧＧＡＣ−ＴＧＣＣＣＣＡＴＧＧＡ−３’)(配列番号１９)およびｇｗＧ１５４−ｐ０６(５’−ＡＧＣＴＣＣＧＴＧＡＴＧＧＴＧＡＴ−ＧＧＴＧＡＴＧＴＧＣＴ−ＣＣＣＴＧＣＣＴＧＴＴＧＴＣＴＴＴＧＧＡＣＡＣＧＴＴＧＴ−３’)(配列番号２０)
を使用して付加する。
ｐ８５−ｉＳＨ２／ｐ１１０−ｄ融合タンパク質を、第三のＰＣＲ反応で、ｉＳＨ２フラグメントの３’末端およびｐ１１０−ｄフラグメントの５’末端で、上記プライマーおよびｇｗＧ１３０−ｐ０３プライマーおよび重複ヒスチジンタグおよびGateway(Invitrogen)  ＡｔｔＢ２組み換え配列を含むプライマー(５’−ＧＧＧＡＣＣＡＣＴＴＴＧＴＡ−ＣＡＡＧＡＡＡＧＣＴＧＧＧＴＴＴ−ＡＡＧＣＴＣＣＧＴＧＡＴＧＧＴＧＡＴＧＧＴＧＡＴＧＴＧＣＴＣＣ−３’)(配列番号２１)を使用して、リンカーを重複させることにより集合させる。
この最終生成物をGateway(Invitrogen)OR反応でドナーベクターｐＤＯＮＲ２０１に組み換えて、またはＦ３１９エントリークローンを産生する。このクローンを配列決定により確認し、Gateway LR反応に使用して、インサートをGateway適合pBlueBac4.5(Invitrogen)ベクターに移して、バキュロウイルス発現ベクターＬＲ４１５を産生する。
【０４３３】
ＰＩ３Ｋγ  ＢＶ−９５０  ｐ１１０ｇ(Ｄ１４４ａａ)−Ｃ末端Ｈｉｓタグ
この構築物をRoger Williams lab, MRC Laboratory of Molecular Biology, Cambridge, UK(November, 2003)から得る。構築物の明細は：Pacold M. E. et al. (2000) Cell 103, 931-943にある。
【０４３４】
１.３  タンパク質発現および精製
ＰＩ３Ｋアイソフォームについての組み換えバキュロウイルスおよびタンパク質を産生する方法：
種々のＰＩ３キナーゼ遺伝子を含むｐＢｌｕｅ−Ｂａｃ４.５(ａ、ｂ、およびｄアイソフォーム)またはｐＶＬ１３９３(ｇのため)プラスミドを、BaculoGold WT genomic DNA(BD Biosciences, Franklin Lakes, NJ, USA)と、製造者が推奨する方法により共トンラスフェクトする。続いて、トランスフェクションにより得た組み換えバキュロウイルスを、Ｓｆ９昆虫細胞でプラーク精製して、組み換えタンパク質を発現する数個の単離体を得る。陽性クローンを抗ＨＩＳまたは抗アイソフォーム抗体ウェスタンにより選択する。ＰＩ３Ｋアルファおよびデルタアイソフォームについて、二回目のプラーク精製を、ＰＩ３Ｋの最初のクローナルウイルスストックで行う。全バキュロウイルス単離体の増幅を低感染効率(ｍｏｉ)で行い、タンパク質産生について高力価、低継代ストックを産生する。バキュロウイルスをＢＶ１０５２(α)およびＢＶ１０７５(α)、ＢＶ９４９(β)、ＢＶ１０６０(δ)およびＢＶ９５０(γ)と命名する。
タンパク質産生は、２−１０のｍｏｉで、３９−４８時間２ｌガラスエレンマイヤーフラスコ(１１０rpm)またはウェーブ−バイオリアクター(２２−２５rpm)で、無タンパク質培地中、懸濁したＴｎ５(Trichoplusia ni)またはＴｉｎｉＰｒｏ(Expression Systems, LLC, Woodland, CA, USA)細胞で感染(３以下の継代)に関与する。最初に、１０ｌ作業量ウェーブ−バイオリアクターに、３ｅ５細胞／mLの密度で、許容量の半分(５Ｌ)播種する。リアクターを７２時間の細胞増殖相中１５rpmで揺すり、空気と混合した５％酸素を供給する(０.２ｌ／分)。感染直前、ウェーブ−リアクター培養物を、密度、生存能について分析し、約１.５ｅ６細胞／mLに希釈する。１００−５００mLの高力価、低継代ウィルスを、さらに２−４時間培養後に添加する。酸素を３９−４８時間感染期間中３５％に上げ、プラットフォームを揺するrpmを２５に上げる。感染中、細胞をVicell viability analyzer(Beckman Coulter, Inc, Fullerton, CA, USA)で、生存能、直径および密度のバイオプロセスについてモニターする。種々のパラメータおよび代謝物(ｐＨ、Ｏ２飽和、グルコースなど)のNova Bioanalyzer(NOVA Biomedical Corp., Waltham, MA, USA)読み取りを、回収まで１２〜１８時間毎にとる。ウェーブ−バイオリアクター細胞を感染４０時間後に回収する。細胞を遠心(４℃で５００rpm)により回収し、溶解および精製のためのペレットの貯蔵中、氷上に置く。ペレットプールを、少量の、冷却、無添加グレース培地(ｗ／ｏプロテアーゼ阻害剤)で行う。
【０４３５】
ＨＴＳ(ＢＶ１０５２)のＰＩ３Ｋアルファ精製プロトコール
ＰＩ３Ｋアルファを３工程のクロマトグラフィーで精製する：Ｎｉセファロース樹脂の固定化金属親和性クロマトグラフィー(General Electric Companyに属するGE Healthcare, Fairfield, CT, USA)、Superdex 200 26／60カラム(GE Healthcare)を使用するゲル濾過、最後にSP-XLカラム(GE Healthcare)でのカチオン交換工程。全緩衝液を４℃に冷却し、溶解を氷上で冷却して行う。カラム分画を室温で急速に行う。
典型的に凍結させた昆虫細胞高浸透圧性溶解緩衝液で溶解し、ＩＭＡＣカラムにかける。樹脂を３−５カラム容積の溶解緩衝液、続いて４５mM  イミダゾール含有３−５カラム容積の洗浄緩衝液で洗浄し、標的タンパク質を２５０mM  イミダゾール含有緩衝液で溶出する。フラクションをクーマシー染色ＳＤＳ−ＰＡＧＥゲルで分析し、標的タンパク質含有フラクションを貯め、分取ＧＦＣカラムにかける。ＧＦＣカラムからのフラクションをクーマシー染色ＳＤＳ−ＰＡＧＥゲルで分析し、標的タンパク質含有フラクションを貯める。ＧＦＣカラムからのプールを低温緩衝液で希釈し、分取ＳＰ−ＸＬカラムにかける。カラムを、低塩緩衝液でＡ２８０基底吸光度が安定するまで洗浄し、０mM  ＮａＣｌ〜５００mM  ＮａＣｌの２０カラム容積勾配で溶出する。再び、ＳＰ−ＸＬカラムからのフラクションをクーマシー染色ＳＤＳ−ＰＡＧＥゲルで分析し、標的タンパク質含有フラクションを貯める。最終プールを５０％グリセロール含有貯蔵緩衝液で透析し、−２０℃で貯蔵する。最終プールを、ホスホイノシチトールキナーゼアッセイにおいて活性をアッセイする。
【０４３６】
ＨＴＳ(ＢＶ９４９)のＰＩ３Ｋベータ精製プロトコール
ＰＩ３Ｋベータを２工程のクロマトグラフィーで精製する：Ｎｉセファロース樹脂(GE Healthcare)での固定化金属親和性クロマトグラフィー(ＩＭＡＣ)およびSuperdex 200 26／60カラム(GE Healthcare)を使用するゲル濾過(ＧＦＣ)。全緩衝液を４℃に冷却し、溶解を氷上で冷却して行う。カラム分画を室温で急速に行う。
典型的に凍結させた昆虫細胞高浸透圧性溶解緩衝液で溶解し、ＩＭＡＣカラムにかける。樹脂を３−５カラム容積の溶解緩衝液、続いて４５mM  イミダゾール含有３−５カラム容積の洗浄緩衝液で洗浄し、標的タンパク質を２５０mM  イミダゾール含有緩衝液で溶出する。フラクションをクーマシー染色ＳＤＳ−ＰＡＧＥゲルで分析し、標的タンパク質含有フラクションを貯め、分取ＧＦＣカラムにかける。ＧＦＣカラムからのフラクションをクーマシー染色ＳＤＳ−ＰＡＧＥゲルで分析し、標的タンパク質含有フラクションを貯める。最終プールを５０％グリセロール含有貯蔵緩衝液で透析し、−２０℃で貯蔵する。最終プールを、ホスホイノシトールキナーゼアッセイにおいて活性をアッセイする。
【０４３７】
ＨＴＳ(ＢＶ９５０)のＰＩ３Ｋガンマ精製プロトコール
ＰＩ３Ｋガンマを２工程のクロマトグラフィーで精製する：Ｎｉセファロース樹脂(GE Healthcare)での固定化金属親和性クロマトグラフィー(ＩＭＡＣ)およびSuperdex 200 26／60カラム(GE Healthcare)を使用するゲル濾過(ＧＦＣ)。全緩衝液を４℃に冷却し、溶解を氷上で冷却して行う。カラム分画を室温で急速に行う。典型的に凍結させた昆虫細胞高浸透圧性溶解緩衝液で溶解し、ＩＭＡＣカラムにかける。樹脂を３−５カラム容積の溶解緩衝液、続いて４５mM  イミダゾール含有３−５カラム容積の洗浄緩衝液で洗浄し、標的タンパク質を２５０mM  イミダゾール含有緩衝液で溶出する。フラクションをクーマシー染色ＳＤＳ−ＰＡＧＥゲルで分析し、標的タンパク質含有フラクションを貯め、分取ＧＦＣカラムにかける。ＧＦＣカラムからのフラクションをクーマシー染色ＳＤＳ−ＰＡＧＥゲルで分析し、標的タンパク質含有フラクションを貯める。最終プールを５０％グリセロール含有貯蔵緩衝液で透析し、−２０℃で貯蔵する。最終プールを、ホスホイノシトールキナーゼアッセイにおいて活性をアッセイする。
【０４３８】
ＨＴＳ(ＢＶ１０６０)のＰＩ３Ｋデルタ精製プロトコール
ＰＩ３Ｋデルタを３工程のクロマトグラフィーで精製する：Ｎｉセファロース樹脂(GE Healthcare)の固定化金属親和性クロマトグラフィー、Superdex 200 26／60カラム(GE Healthcare)を使用するゲル濾過、最後にＱ−ＨＰカラム(GE Healthcare)でのアニオン交換工程。全緩衝液を４℃に冷却し、溶解を氷上で冷却して行う。カラム分画を室温で急速に行う。典型的に凍結させた昆虫細胞高浸透圧性溶解緩衝液で溶解し、ＩＭＡＣカラムにかける。樹脂を３−５カラム容積の溶解緩衝液、続いて４５mM  イミダゾール含有３−５カラム容積の洗浄緩衝液で洗浄し、標的タンパク質を２５０mM  イミダゾール含有緩衝液で溶出する。フラクションをクーマシー染色ＳＤＳ−ＰＡＧＥゲルで分析し、標的タンパク質含有フラクションを貯め、分取ＧＦＣカラムにかける。ＧＦＣカラムからのフラクションをクーマシー染色ＳＤＳ−ＰＡＧＥゲルで分析し、標的タンパク質含有フラクションを貯める。ＧＦＣカラムのプールを低塩緩衝液で希釈し、分取Ｑ−ＨＰカラムにかける。カラムを、低塩緩衝液でＡ２８０基底吸光度が安定するまで洗浄し、０mM  ＮａＣｌ〜５００mM  ＮａＣｌの２０カラム容積勾配で溶出する。再び、フラクション  ｆｒｏｍ  Ｑ−ＨＰカラムをクーマシー染色ＳＤＳ−ＰＡＧＥゲルで分析し、標的タンパク質含有フラクションを貯める。最終プールを５０％グリセロール含有貯蔵緩衝液で透析し、−２０℃で貯蔵する。最終プールを、ホスホイノシトールキナーゼアッセイにおいて活性をアッセイする。
【０４３９】
ＩＣ５０は、“excel fit”を伴う４パラメータ曲線適合法により決定した。４パラメータＡを、８濃度(通常１０、３.０、１.０、０.３、０.１、０.０３０、０.０１０および０.００３μM)での各化合物の阻害パーセントのＩＣ５０値(IDBS XLfit)の計算に使用する。あるいは、ＩＣ５０値を、４パラメータロジスティックモデルあるidbsXLfit model 204を使用して計算する。
【０４４０】
さらに別に、ＡＴＰ枯渇アッセイについて、試験すべき式(Ｉ)の化合物をＤＭＳＯに溶解し、直接白色３８４ウェルプレートに０.５μl／ウェルで播種する。反応を開始させるために、１０μlの１０nM  ＰＩ３キナーゼおよび５μg／mL  １−アルファ−ホスファチジルイノシトール(ＰＩ)を各ウェルに添加し、１０μlの２μM  ＡＴＰを添加する。約５０％のＡＴＰが枯渇するまで反応を行い、２０μlのキナーゼ−Ｇｌｏ溶液(Promega Corp., Madison, WI, USA)の添加により停止させる。停止させた反応物を５分間インキュベートし、残ったＡＴＰを発光により検出する。次いでＩＣ５０値を決定する。
【０４４１】
実施例１−４９および５１−９５の化合物の幾つかは、種々のパラログＰＩ３Ｋ  α、β、γおよびδに対して一定レベルの選択性を有する。
好適には、実施例１−４９および５１−９５の化合物は、例えば、種々のパラログＰＩ３Ｋ  αおよびβに対するインビトロおよびインビボでシメされるとおり、アイソフォームＰＩ３Ｋδに一定レベルの選択性を有する。
これらのアッセイにおいて、ＩＣ５０で表す活性範囲は、好ましくは１nM〜５０００nM、より好ましくは１nM〜約１０００nMである。
【０４４２】
２. 細胞アッセイ
２.１  Ｒａｔ−１細胞におけるホスホイノシチド−３キナーゼ(ＰＩ３Ｋ)仲介Ａｋｔ  １／２(Ｓ４７３)リン酸化
ヒトホスホイノシチド−３キナーゼ(ＰＩ３Ｋ)アルファ、ベータまたはデルタの触媒サブユニットのミリストイル化形態を安定に過剰発現するＲａｔ−１細胞を、３８４ウェルプレートで、１０％(ｖ／ｖ)ウシ胎児血清、１％(ｖ／ｖ)  ＭＥＭ非必須アミノ酸類、１０mM  ＨＥＰＥＳ、２mM  Ｌ−グルタミン、１０μg／mL  ピューロマイシンおよび１％(ｖ／ｖ)  ペニシリン／ストレプトマイシン)添加３０μl完全増殖培地(ダルベッコ改変イーグル培地(ＤＭＥＭ高グルコース)中、７５００(ＰＩ３Ｋアルファ)、６２００(ＰＩ３Ｋベータ)、または４０００(ＰＩ３Ｋデルタ)細胞の密度で播種し、３７℃／５％ＣＯ２／９５％湿度で２４時間インキュベートした。化合物を３８４ウェル化合物プレートで希釈して、４０種の試験化合物、ならびに４種の参照化合物と１６種の高対照および１６低(阻害)対照について、９０％ＤＭＳＯ中８点連続希釈を得た。予希釈プレートを、２５０nlの化合物溶液を３８４ウェルポリプロピレンプレートに、Hummingwellナノリットルディスペンサーを使用してピペット輸送し、分配することにより調製した。化合物を４９.７５μl完全増殖培地の添加により予希釈した。１０μlの予希釈化合物溶液を、３８４ウェルピペッターを使用して細胞プレートに移し、０.１１％の最終ＤＭＳＯ濃度とした。細胞おｗ１時間、３７℃／５％ＣＯ２／９５％湿度でインキュベートした。上清を除去し、AlphaScreen(登録商標)SureFire(登録商標)検出のために細胞を２０μlの溶解緩衝液に溶解した。
【０４４３】
p-AKT(Ser473)検出のために、SureFire(登録商標) p-Akt 1/2(Ser473)アッセイキット(PerkinElmer, U.S.A)を使用した。５μlの細胞ライセートを、３８４ウェルピペッターを使用して、検出用の３８４ウェル低容積Proxiplatesに移した。AlphaScreen(登録商標)SureFire(登録商標)試薬の添加を、製造者の指示に従い行った。最初に、５μlの反応緩衝液とAlphaScreen(登録商標)アクセプタービーズを含む活性化緩衝液ミックスを添加し、プレートを密閉し、プレートシェーカーで、２時間、室温でインキュベートした。第二２、２μlのAlphaScreen(登録商標)ドナービーズを含む希釈緩衝液を添加し、プレートを、上記のとおりプレートシェーカーでさらに２時間インキュベートした。プレートをAlphaScreen(登録商標)互換性プレートリーダーで、標準AlphaScreen(登録商標)設定を使用して読んだ。
【０４４４】
２.２  マウスＢ細胞活性化の決定
ＰＩ３Ｋδは、細胞がＢ細胞受容体(ＢＣＲ)により刺激されているとき、Ｂ細胞機能を調節することが認識されている(Okkenhaug et al. Science 297: 1031 (2002)。Ｂ細胞活性化の阻害活性について化合物を評価するために、マウス脾臓抗体由来のマウスＢ細胞に対する活性化マーカーＣＤ８６およびＣＤ６９の上方制御を、抗ＩｇＭで刺激後に測定する。ＣＤ６９は、ＢおよびＴ細胞の活性化マーカーとして知られている(Sancho et al. Trends Immunol. 26: 136 (2005)。ＣＤ８６(Ｂ７−２としても知られる)は、Ｂ細胞を含む抗原提示細胞で主に発現される。静止Ｂ細胞はＣＤ８６を低レベルで発現するが、例えばＢＣＲまたはＩＬ−４受容体による刺激の後に、それは上方制御される。Ｂ細胞上のＣＤ８６はＴ細胞上のＣＤ２８と相互作用する。この相互作用は最適Ｔ細胞活性化および最適ＩｇＧ１応答産生に必須である(Carreno et al. Annu Rev Immunol. 20: 29 (2002))。
【０４４５】
Ｂａｌｂ／ｃマウスの脾臓を採取し、脾臓細胞を単離し、１０％ウシ胎児血清(ＦＢＳ)、１０mM  ＨＥＰＥＳ、１００単位／mL  ペニシリン／ストレプトマイシンを含むＲＰＭＩで２回洗浄した。このように添加されたＲＰＭＩを、以後培地と呼ぶ。細胞を、培地中２.５×１０６細胞／mLに調節し、２００μl細胞懸濁液(５×１０６細胞)を、９６ウェルプレートの適当なウェルに添加した。
次いで、細胞を５０μl  抗ＩｇＭ  ｍＡｂを培地に添加することにより刺激した(最終濃度：３０μg／mL)。２４時間、３７℃でインキュベーション後、細胞を、次の抗体カクテルで染色した：Ｂ細胞評価のために抗マウスＣＤ８６−ＦＩＴＣ、抗マウスＣＤ６９−ＰｅｒＣＰ−Ｃｙ５.５、抗マウスＣＤ１９−ＰｅｒＣＰ、およびＴ細胞評価のために抗マウスＣＤ３−ＦＩＴＣ、抗マウスＣＤ６９−ＰＥ(各２μl抗体／ウェル)。１時間、室温(ＲＴ)で暗所の後、細胞を９６深ウェルプレートに移した。細胞を、２％ＦＢＳを含む１mL  ＰＢＳで１回洗浄し、２００μlに再懸濁した後、サンプルをFACS Caliburフローサイトメーターで計数した。リンパ球を、サイズおよび粒度に従い、ＦＳＣ／ＳＳＣドットプロットでゲート開閉し、さらにＣＤ１９、ＣＤ３および活性化マーカー(ＣＤ８６、ＣＤ６９)発現について分析した。データを、BD CellQest Softwareを使用して、ＣＤ１９＋またはＣＤ３＋集団内の活性化マーカーについて正に染色されたのパーセンテージとして、ドットブロットから、計算した。
【０４４６】
化合物の阻害特性評価のために、化合物を最初にＤＭＳＯに溶解し、希釈し、続いて培地で１：５０希釈した。Ｂａｌｂ／ｃマウスの脾臓細胞を上記のとおり単離し、再懸濁し、９６ウェルプレートに移した(２００μl／ウェル)。希釈化合物または溶媒をプレート(２５μl)に添加し、３７℃で１時間インキュベートした。培養物を２５μl  抗ＩｇＭ  ｍＡｂ／ウェル(最終濃度３０μg／mL)で２４時間、３７℃で刺激し、抗マウスＣＤ８６−ＦＩＴＣおよび抗マウスＣＤ１９−ＰｅｒＣＰ(各２μl抗体／ウェル)で染色した。ＣＤ１９陽性Ｂ細胞上のＣＤ８６発現を上記のとおりフローサイトメトリーで定量した。
【０４４７】
３  ヒツジ赤血球(ＳＲＢＣ)に対する抗体産生の決定。
簡単に言うと、ＯＦＡラットにヒツジ赤血球をｄ０に静注し、連続４日間(ｄ０〜ｄ３)、治験化合物で経口的に処理した。脾臓細胞懸濁液をｄ４に調製し、リンパ球を、インディケーター細胞(ＳＲＢＣ)および補体存在下、軟寒天に播種した。ＳＲＢＣ特異的抗体(主にＩｇＭサブクラス)の分泌および補体の存在によるインディケーター細胞の溶解により、プラークが作製される。プレートあたりのプラーク数を計数し、プラーク数／脾臓として表した。
【０４４８】
免疫化：５匹の雌ＯＦＡラットのグループを、０日目に２×１０８／ml  ＳＲＢＣ(Laboratory Animal Services LAS, Novartis Pharma AGまら得た)を、ラットあたり０.５ml量で静注した。
化合物処置：動物を、０.５％ＣＭＣ、０.５％Ｔｗｅｅｎ８０で懸濁した化合物で、免疫化から出発して連続４日間(０日目、１日目、２日目および３日目)処置した。化合物を１日２回、１２時間間隔投与で、５ml／kg体重で傾向投与した。
脾臓細胞懸濁液の調製：
４日目に、動物をＣＯ２で麻酔した。脾臓を摘出し、秤量し、脾臓あたり１０mlの冷(４℃)ハンクス平衡塩溶液(HBSS; Gibco、ｐＨ７.３、１mg  フェノールレッド／１００ml含有)を含むプラスチックチューブに沈着させた。脾臓をガラスポッターで均質化し、氷上に５分間置き、１ml  上清を新しいチューブに移した。細胞を４ml  ＨＢＳＳで１回洗浄し、上清を廃棄し、ペレットを１mlのＨＢＳＳに再懸濁した。脾臓あたりのリンパ球数を自動化細胞カウンターで計数し、脾臓細胞懸濁液を３０×１０６／mlの細胞濃度に調節した。
【０４４９】
プラーク形成アッセイ：
軟寒天ペトリ皿を、ＨＢＳＳ中０.７％アガロース(ＳＥＲＶＡ)で調製した。
加えて、１mlの０.７％アガロースをプラスチックチューブに調製し、４８℃の水浴に維持した。５０μlの３０×１０６／ml  脾臓細胞懸濁液および５０μlの４０×１０８／mlのＳＲＢＣを添加し、急速に混合し(Vortex)、準備したアガロース皿に注いだ。ペトリ皿は、アガロース層上に細胞混合物の均質な分散が達成されるようにわずかに傾けた。皿を室温で１５分間静置し、３７℃で６０分間インキュベートした。次いで、１.４ml  モルモット補体(Harlan；１０％)を添加し、さらに６０分間、３７℃でインキュベーションを続けた。沈着したＢ細胞から遊離されたＳＲＢＣ特異的抗体は、その近くで抗原(ＳＲＢＣ)に結合した。これらの抗原−抗体複合体は補体を活性化し、ＳＲＢＣを溶解し、赤血球層内に明るいスポット(プラーク)を生じさせた。プラークを顕微鏡で計数した。
次のプラーク形成阻害を決定するための式を使用した：
％阻害＝Ｃ×１００／Ｖ−１００
式中、：Ｖ＝媒体群中の平均プラーク数／脾臓；Ｃ＝化合物処置群中のプラーク平均数／脾臓
【０４５０】
参考文献：
N.K. Jerne & A.A. Nordin (1963) Plaque formation in agar by single antibody-producing cells. Science 140: 405.
N.K. Jerne, A.A. Nordin & C. Henry (1963) The agar plaque technique for recognizing antibody-producing cells. In: “Cell Bound Antibodies”, B. Amos & H. Koprowski, Eds., Wistar Inst. Press, Philadelphia pp.109-125.
【０４５１】
生物学的データ
酵素アッセイ
【表８８】
2013535411.tif 000181
【表８９】
2013535411.tif 000182
【表９０】
2013535411.tif 000183
【０４５２】
細胞アッセイ
【表９１】
2013535411.tif 000184
【０４５３】
ＳＲＢＣアッセイ
【表９２】
2013535411.tif 000185
【０４５４】
以下は、本発明のさらなる態様である：
態様１：式(Ｉ)
【化９２】
2013535411.tif 000186
〔式中、
ＹはＯまたはＮＲ３から選択され；
Ｒ１はフェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、１,２,３−トリアジニル、１,２,４−トリアジニル、１,３,５−トリアジニルまたは−Ｃ(Ｏ)−Ｒ４から選択され、
ここで、
Ｒ４はＣ１−Ｃ８−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルキル−スルホニル−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−オキシ、ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−オキシ、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、アミノ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−アミノまたはＮ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−アミノから選択され、
ここで、Ｎ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−アミノおよびＮ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−アミノの‘Ｃ１−Ｃ８−アルキル’は非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１−Ｃ４−アルコキシで置換されていてよく；
ここで、Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキルおよびＣ３−Ｃ１２−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ８−アルキルの‘Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル’は、非置換であるか、またはオキソ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、アミノ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−アミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−アミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル−カルボニル、ハロ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−カルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−カルボニルまたはＣ１−Ｃ８−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−カルボニルから独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてよく；
ここで、‘ヘテロシクリル’はオキシラニル、アリジジニル、オキセタニル、チエタニル、アセチチニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、２,３−ジヒドロフラニル、２,５−ジヒドロフラニル、２,３−ジヒドロチオフェニル、１−ピロリニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、アゼパニル、チエパニルまたはオキセパニルから選択され；この各々は、非置換であるか、またはオキソ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、アミノ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−アミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−アミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル−カルボニル、ハロ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−カルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−カルボニルまたはＣ１−Ｃ８−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−カルボニルから独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてよく；
ここで、‘ヘテロシクリル’はヘテロ原子または炭素原子で結合でき、ここで、Ｎおよび／またはＳヘテロ原子は場合により種々の酸化状態で酸化されていてもよく；
ここで、‘ヘテロアリール’はフラニル、チオフェニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、１,２,５−オキサジアゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、１,２,３−オキサジアゾリル、１,３,４−オキサジアゾリル、１,２,５−チアジアゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、１,２,３−チアジアゾリル、１,３,４−チアジアゾリル、１,２,３−トリアゾリル、１,２,４−トリアゾリル、１,２,５−トリアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、１,２,３−トリアジニル、１,２,４−トリアジニルまたは１,３,５−トリアジニルから選択され；この各々は、非置換であるか、またはハロゲン、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、アミノ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−アミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−アミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル−カルボニル、ハロ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−カルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−カルボニルまたはＣ１−Ｃ８−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−カルボニルから独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてよく；ここで、‘ヘテロアリール’はヘテロ原子または炭素原子で結合でき、ここで、Ｎおよび／またはＳヘテロ原子は場合により種々の酸化状態で酸化されていてもよく；
Ｒ２はフェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、キノリニルまたはイソキノリニルから選択され、この各々は、非置換であるか、またはハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、アミノ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−アミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−アミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル−カルボニル、ハロ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−カルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−カルボニルまたはＣ１−Ｃ８−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−カルボニルから独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてよく；
Ｒ３はＨ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルから選択され；
ｍは０または１から選択される。〕
のテトラヒドロ−ピリド−ピリミジン誘導体および／または互変異性体および／またはＮ−オキシドおよび／または薬学的に許容されるその塩類。
【０４５５】
態様２：式(Ｉｂ)
【化９３】
2013535411.tif 000187
〔式中、
Ｒ１はフェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、１,２,３−トリアジニル、１,２,４−トリアジニル、１,３,５−トリアジニルまたは−Ｃ(Ｏ)−Ｒ４から選択され、
ここで、
Ｒ４はＣ１−Ｃ８−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルキル−スルホニル−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−オキシ、ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−オキシ、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、アミノ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−アミノまたはＮ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−アミノから選択され、
ここで、Ｎ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−アミノおよびＮ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−アミノの‘Ｃ１−Ｃ８−アルキル’は非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１−Ｃ４−アルコキシで置換されていてよく；
ここで、Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキルおよびＣ３−Ｃ１２−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ８−アルキルの‘Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル’は、非置換であるか、またはオキソ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、アミノ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−アミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−アミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル−カルボニル、ハロ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−カルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−カルボニルまたはＣ１−Ｃ８−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−カルボニルから独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてよく；
ここで、‘ヘテロシクリル’はオキシラニル、アリジジニル、オキセタニル、チエタニル、アセチチニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、２,３−ジヒドロフラニル、２,５−ジヒドロフラニル、２,３−ジヒドロチオフェニル、１−ピロリニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、アゼパニル、チエパニルまたはオキセパニルから選択され；この各々は、非置換であるか、またはオキソ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、アミノ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−アミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−アミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル−カルボニル、ハロ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−カルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−カルボニルまたはＣ１−Ｃ８−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−カルボニルから独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてよく；
ここで、‘ヘテロシクリル’はヘテロ原子または炭素原子で結合でき、ここで、Ｎおよび／またはＳヘテロ原子は場合により種々の酸化状態で酸化されていてもよく；
ここで、‘ヘテロアリール’はフラニル、チオフェニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、１,２,５−オキサジアゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、１,２,３−オキサジアゾリル、１,３,４−オキサジアゾリル、１,２,５−チアジアゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、１,２,３−チアジアゾリル、１,３,４−チアジアゾリル、１,２,３−トリアゾリル、１,２,４−トリアゾリル、１,２,５−トリアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、１,２,３−トリアジニル、１,２,４−トリアジニルまたは１,３,５−トリアジニルから選択され；この各々は、非置換であるか、またはハロゲン、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、アミノ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−アミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−アミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル−カルボニル、ハロ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−カルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−カルボニルまたはＣ１−Ｃ８−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−カルボニルから独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてよく；ここで、‘ヘテロアリール’はヘテロ原子または炭素原子で結合でき、ここで、Ｎおよび／またはＳヘテロ原子は場合により種々の酸化状態で酸化されていてもよく；
Ｒ２はフェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、キノリニルまたはイソキノリニルから選択され、この各々は、非置換であるか、またはハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、アミノ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−アミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−アミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル−カルボニル、ハロ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−カルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−カルボニルまたはＣ１−Ｃ８−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−カルボニルから独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてよい。〕
および／または互変異性体および／またはＮ−オキシドおよび／または薬学的に許容されるその塩類、である、態様１の化合物。
【０４５６】
態様３：式(Ｉｂ’)
【化９４】
2013535411.tif 000188
および／または互変異性体および／またはＮ−オキシドおよび／または薬学的に許容されるその塩類である、態様１または２の化合物。
【０４５７】
態様４：式(Ｉｃ)
【化９５】
2013535411.tif 000189
Ｒ１はフェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、１,２,３−トリアジニル、１,２,４−トリアジニル、１,３,５−トリアジニルまたは−Ｃ(Ｏ)−Ｒ４から選択され、
ここで、
Ｒ４はＣ１−Ｃ８−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルキル−スルホニル−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−オキシ、ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−オキシ、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、アミノ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−アミノまたはＮ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−アミノから選択され、
ここで、Ｎ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−アミノおよびＮ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−アミノの‘Ｃ１−Ｃ８−アルキル’は非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１−Ｃ４−アルコキシで置換されていてよく；
ここで、Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキルおよびＣ３−Ｃ１２−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ８−アルキルの‘Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル’は、非置換であるか、またはオキソ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、アミノ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−アミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−アミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル−カルボニル、ハロ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−カルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−カルボニルまたはＣ１−Ｃ８−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−カルボニルから独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてよく；
ここで、‘ヘテロシクリル’はオキシラニル、アリジジニル、オキセタニル、チエタニル、アセチチニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、２,３−ジヒドロフラニル、２,５−ジヒドロフラニル、２,３−ジヒドロチオフェニル、１−ピロリニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、アゼパニル、チエパニルまたはオキセパニルから選択され；この各々は、非置換であるか、またはオキソ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、アミノ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−アミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−アミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル−カルボニル、ハロ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−カルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−カルボニルまたはＣ１−Ｃ８−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−カルボニルから独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてよく；
ここで、‘ヘテロシクリル’はヘテロ原子または炭素原子で結合でき、ここで、Ｎおよび／またはＳヘテロ原子は場合により種々の酸化状態で酸化されていてもよく；
ここで、‘ヘテロアリール’はフラニル、チオフェニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、１,２,５−オキサジアゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、１,２,３−オキサジアゾリル、１,３,４−オキサジアゾリル、１,２,５−チアジアゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、１,２,３−チアジアゾリル、１,３,４−チアジアゾリル、１,２,３−トリアゾリル、１,２,４−トリアゾリル、１,２,５−トリアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、１,２,３−トリアジニル、１,２,４−トリアジニルまたは１,３,５−トリアジニルから選択され；この各々は、非置換であるか、またはハロゲン、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、アミノ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−アミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−アミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル−カルボニル、ハロ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−カルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−カルボニルまたはＣ１−Ｃ８−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−カルボニルから独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてよく；ここで、‘ヘテロアリール’はヘテロ原子または炭素原子で結合でき、ここで、Ｎおよび／またはＳヘテロ原子は場合により種々の酸化状態で酸化されていてもよく；
Ｒ２はフェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、キノリニルまたはイソキノリニルから選択され、この各々は、非置換であるか、またはハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、アミノ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−アミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−アミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル−カルボニル、ハロ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−カルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−カルボニルまたはＣ１−Ｃ８−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−カルボニルから独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてよい。〕
および／または互変異性体および／またはＮ−オキシドおよび／または薬学的に許容されるその塩類である、態様１の化合物。
【０４５８】
態様５：式(Ｉｃ’)
【化９６】
2013535411.tif 000190
および／または互変異性体および／またはＮ−オキシドおよび／または薬学的に許容されるその塩類である、態様１または４の化合物。
【０４５９】
態様６：式(Ｉｄ)
【化９７】
2013535411.tif 000191
〔式中、
Ｒ４はＣ１−Ｃ８−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルキル−スルホニル−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−オキシ、ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−オキシ、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、アミノ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−アミノまたはＮ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−アミノから選択され、
ここで、Ｎ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−アミノおよびＮ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−アミノの‘Ｃ１−Ｃ８−アルキル’は非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１−Ｃ４−アルコキシで置換されていてよく；
ここで、Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキルおよびＣ３−Ｃ１２−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ８−アルキルの‘Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル’は、非置換であるか、またはオキソ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、アミノ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−アミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−アミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル−カルボニル、ハロ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−カルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−カルボニルまたはＣ１−Ｃ８−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−カルボニルから独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてよく；
ここで、‘ヘテロシクリル’はオキシラニル、アリジジニル、オキセタニル、チエタニル、アセチチニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、２,３−ジヒドロフラニル、２,５−ジヒドロフラニル、２,３−ジヒドロチオフェニル、１−ピロリニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、アゼパニル、チエパニルまたはオキセパニルから選択され；この各々は、非置換であるか、またはオキソ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、アミノ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−アミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−アミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル−カルボニル、ハロ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−カルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−カルボニルまたはＣ１−Ｃ８−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−カルボニルから独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてよく；
ここで、‘ヘテロシクリル’はヘテロ原子または炭素原子で結合でき、ここで、Ｎおよび／またはＳヘテロ原子は場合により種々の酸化状態で酸化されていてもよく；
ここで、‘ヘテロアリール’はラニル、チオフェニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、１,２,５−オキサジアゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、１,２,３−オキサジアゾリル、１,３,４−オキサジアゾリル、１,２,５−チアジアゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、１,２,３−チアジアゾリル、１,３,４−チアジアゾリル、１,２,３−トリアゾリル、１,２,４−トリアゾリル、１,２,５−トリアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、１,２,３−トリアジニル、１,２,４−トリアジニルまたは１,３,５−トリアジニルから選択され；この各々は、非置換であるか、またはハロゲン、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、アミノ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−アミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−アミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル−カルボニル、ハロ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−カルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−カルボニルまたはＣ１−Ｃ８−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−カルボニルから独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてよく；ここで、‘ヘテロアリール’はヘテロ原子または炭素原子で結合でき、ここで、Ｎおよび／またはＳヘテロ原子は場合により種々の酸化状態で酸化されていてもよく；
Ｒ２はフェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、キノリニルまたはイソキノリニルから選択され、この各々は、非置換であるか、またはハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、アミノ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−アミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−アミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル−カルボニル、ハロ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−カルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−カルボニルまたはＣ１−Ｃ８−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−カルボニルから独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてよい。〕
および／または互変異性体および／またはＮ−オキシドおよび／または薬学的に許容されるその塩類である、態様１の化合物。
【０４６０】
態様７：式(Ｉｅ)
【化９８】
2013535411.tif 000192
〔式中、
Ｒ４はＣ１−Ｃ８−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルキル−スルホニル−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−オキシ、ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−オキシ、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、アミノ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−アミノまたはＮ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−アミノから選択され、
ここで、Ｎ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−アミノおよびＮ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−アミノの‘Ｃ１−Ｃ８−アルキル’は非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１−Ｃ４−アルコキシで置換されていてよく；
ここで、Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキルおよびＣ３−Ｃ１２−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ８−アルキルの‘Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル’は、非置換であるか、またはオキソ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、アミノ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−アミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−アミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル−カルボニル、ハロ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−カルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−カルボニルまたはＣ１−Ｃ８−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−カルボニルから独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてよく；
ここで、‘ヘテロシクリル’はオキシラニル、アリジジニル、オキセタニル、チエタニル、アセチチニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、２,３−ジヒドロフラニル、２,５−ジヒドロフラニル、２,３−ジヒドロチオフェニル、１−ピロリニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、アゼパニル、チエパニルまたはオキセパニルから選択され；この各々は、非置換であるか、またはオキソ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、アミノ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−アミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−アミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル−カルボニル、ハロ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−カルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−カルボニルまたはＣ１−Ｃ８−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−カルボニルから独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてよく；
ここで、‘ヘテロシクリル’はヘテロ原子または炭素原子で結合でき、ここで、Ｎおよび／またはＳヘテロ原子は場合により種々の酸化状態で酸化されていてもよく；
ここで、‘ヘテロアリール’はフラニル、チオフェニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、１,２,５−オキサジアゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、１,２,３−オキサジアゾリル、１,３,４−オキサジアゾリル、１,２,５−チアジアゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、１,２,３−チアジアゾリル、１,３,４−チアジアゾリル、１,２,３−トリアゾリル、１,２,４−トリアゾリル、１,２,５−トリアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、１,２,３−トリアジニル、１,２,４−トリアジニルまたは１,３,５−トリアジニルから選択され；この各々は、非置換であるか、またはハロゲン、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、アミノ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−アミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−アミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル−カルボニル、ハロ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−カルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−カルボニルまたはＣ１−Ｃ８−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−カルボニルから独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてよく；ここで、‘ヘテロアリール’はヘテロ原子または炭素原子で結合でき、ここで、Ｎおよび／またはＳヘテロ原子は場合により種々の酸化状態で酸化されていてもよく；
Ｒ２はフェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、キノリニルまたはイソキノリニルから選択され、この各々は、非置換であるか、またはハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、アミノ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−アミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−アミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル−カルボニル、ハロ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−カルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−カルボニルまたはＣ１−Ｃ８−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−カルボニルから独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてよい。〕
および／または互変異性体および／またはＮ−オキシドおよび／または薬学的に許容されるその塩類である、態様１の化合物。
【０４６１】
態様８：式(Ｉｄ’)
【化９９】
2013535411.tif 000193
および／または互変異性体および／またはＮ−オキシドおよび／または薬学的に許容されるその塩類である、態様１の化合物。
【０４６２】
態様９：式(Ｉｅ’)
【化１００】
2013535411.tif 000194
および／または互変異性体および／またはＮ−オキシドおよび／または薬学的に許容されるその塩類である、態様１の化合物。
【０４６３】
態様１０：Ｒ２がナフチル、ピリジルまたはピリミジニルから選択され；この各々は非置換であるか、またはから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、アミノ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−アミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−アミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル−カルボニル、ハロ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−カルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−カルボニルまたはＣ１−Ｃ８−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−カルボニルである、態様１〜９のいずれかの化合物。
【０４６４】
態様１１：Ｒ１が、存在するならば、−Ｃ(Ｏ)−Ｒ４であり、ここで、
Ｒ４がヘテロシクリル、Ｃ４−Ｃ８−シクロアルキルまたはヘテロアリールから選択され；
ここで、‘Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル’は非置換であるか、またはフルオロ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよく；
ここで、‘ヘテロシクリル’はピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニルまたはピペラジニルから選択され；この各々は非置換であるか、またはオキソ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−カルボニルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよく；
ここで、‘ヘテロシクリル’はヘテロ原子または炭素原子で結合でき、ここで、Ｎおよび／またはＳヘテロ原子は場合により種々の酸化状態で酸化されていてもよく；
ここで、‘ヘテロアリール’はフラニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、１,３,４−オキサジアゾリル、ピリジル、ピラジニルから選択され；この各々は非置換であるか、またはＣ１−Ｃ４−アルキル、ヒドロキシルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよく；
ここで、‘ヘテロアリール’はヘテロ原子または炭素原子で結合でき、ここで、Ｎおよび／またはＳヘテロ原子は場合により種々の酸化状態で酸化されていてもよい、態様１〜１０のいずれかの化合物。
【０４６５】
態様１２：Ｒ１が、存在するならば、−Ｃ(Ｏ)−Ｒ４であり、
Ｒ４はＣ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシまたはＮ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−アミノから選択され、
ここで、Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−アミノ中の‘Ｃ１−Ｃ８−アルキル’は非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１−Ｃ４−アルコキシで置換されていてよい、態様１〜１０のいずれかの化合物。
【０４６６】
態様１３：ａ)クエン酸塩、フマル酸塩またはナパジシル酸塩；または
ｂ)リン酸塩、塩酸塩または馬尿酸塩
から選択される塩の形態である、態様１〜１２のいずれかの式(Ｉ)の化合物。
【０４６７】
態様１４：医薬として使用する、態様１〜１３のいずれかの式(Ｉ)の化合物。
【０４６８】
態様１５：治療有効量の態様１〜１３のいずれかに定義した式(Ｉ)の化合物、および１種以上の治療的活性剤を含む、組み合わせ。
【０４６９】
態様１６：ＰＩ３Ｋ酵素の活性、好ましくはＰＩ３Ｋδアイソフォームの活性が仲介する疾患または障害の処置用医薬の製造のための、態様１〜１３のいずれかに定義した式(Ｉ)の化合物の使用。
【０４７０】
態様１７：治療有効量の態様１〜１３のいずれかに定義した式(Ｉ)の化合物、および１種以上の薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【０４７１】
態様１８：対象におけるＰＩ３Ｋ酵素、好ましくはＰＩ３Ｋδアイソフォームの活性を調節する方法であって、対象に治療有効量の態様１〜１３のいずれかに定義した式(Ｉ)の化合物を投与することを含む、方法。
【０４７２】
態様１９：ＰＩ３Ｋ酵素、好ましくはＰＩ３Ｋδアイソフォームが仲介する障害または疾患の処置方法であって、対象に治療有効量の態様１〜１３のいずれかに定義した式(Ｉ)の化合物を投与することを含む、方法。
【０４７３】
態様２０：障害または疾患が、リウマチ性関節炎、尋常性天疱瘡、特発性血小板減少症、紫斑病、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、重症筋無力症、シェーグレン症候群、自己免疫性溶血性貧血、ＡＮＣＡ関連脈管炎、クリオグロブリン血症、血栓性血小板減少性紫斑病、慢性自己免疫性蕁麻疹、アレルギー(アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、アレルギー性鼻炎)、グッドパスチャー症候群、ＡＭＲ(抗体仲介移植拒絶)、Ｂ細胞性超急性、急性および慢性移植拒絶ならびに多発性骨髄腫、白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ性白血病、骨髄性白血病、非ホジキンリンパ腫、リンパ腫、真性多血症、本態性血小板血症、骨髄化生を伴う骨髄線維症およびワルデンストレーム病を含むが、これらに限定されない造血起源の癌を含むが、これらに限定されない、自己免疫性障害、炎症性疾患、アレルギー性疾患、気道疾患、例えば喘息およびＣＯＰＤ、移植拒絶；抗体産生、抗原提示、サイトカイン産生またはリンパ系器官形成が異常であるか、または望ましくないものを含む、態様１９の方法。
【０４７４】
態様２１：障害または疾患が、リウマチ性関節炎(ＲＡ)、尋常性天疱瘡(ＰＶ)、特発性血小板減少症、紫斑病(ＩＴＰ)、血栓性血小板減少性紫斑病(ＴＴＰ)、自己免疫性溶血性貧血(ＡＩＨＡ)、後天性血友病Ａ型(ＡＨＡ)、全身性エリテマトーデス(ＳＬＥ)、多発性硬化症(ＭＳ)、重症筋無力症(ＭＧ)、シェーグレン症候群(ＳＳ)、ＡＮＣＡ関連脈管炎、クリオグロブリン血症、慢性自己免疫性蕁麻疹(ＣＡＵ)、アレルギー(アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、アレルギー性鼻炎)、グッドパスチャー症候群、移植拒絶および造血起源の癌から選択される、態様１９の方法。
【０４７５】
態様２２：対象におけるＰＩ３Ｋ酵素の活性、好ましくはＰＩ３Ｋδアイソフォームの活性が仲介する疾患または障害の処置のための、態様１〜１３のいずれかに定義した式(Ｉ)の化合物の使用。
【０４７６】
態様２３：リウマチ性関節炎、尋常性天疱瘡、特発性血小板減少症、紫斑病、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、重症筋無力症、シェーグレン症候群、自己免疫性溶血性貧血、ＡＮＣＡ関連脈管炎、クリオグロブリン血症、血栓性血小板減少性紫斑病、慢性自己免疫性蕁麻疹、アレルギー(アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、アレルギー性鼻炎)、グッドパスチャー症候群、ＡＭＲ(抗体仲介移植拒絶)、Ｂ細胞性超急性、急性および慢性移植拒絶ならびに多発性骨髄腫、白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ性白血病、骨髄性白血病、非ホジキンリンパ腫、リンパ腫、真性多血症、本態性血小板血症、骨髄化生を伴う骨髄線維症およびワルデンストレーム病を含むが、これらに限定されない造血起源の癌を含むが、これらに限定されない、自己免疫性障害、炎症性疾患、アレルギー性疾患、気道疾患、例えば喘息およびＣＯＰＤ、移植拒絶；抗体産生、抗原提示、サイトカイン産生またはリンパ系器官形成が異常であるか、または望ましくないものから選択される疾患または障害の処置のための、態様１〜１３のいずれかに定義した式(Ｉ)の化合物の使用。
【０４７７】
態様２４。リウマチ性関節炎(ＲＡ)、尋常性天疱瘡(ＰＶ)、特発性血小板減少症、紫斑病(ＩＴＰ)、血栓性血小板減少性紫斑病(ＴＴＰ)、自己免疫性溶血性貧血(ＡＩＨＡ)、後天性血友病Ａ型(ＡＨＡ)、全身性エリテマトーデス(ＳＬＥ)、多発性硬化症(ＭＳ)、重症筋無力症(ＭＧ)、シェーグレン症候群(ＳＳ)、ＡＮＣＡ関連脈管炎、クリオグロブリン血症、慢性自己免疫性蕁麻疹(ＣＡＵ)、アレルギー(アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、アレルギー性鼻炎)、グッドパスチャー症候群、移植拒絶および造血起源の癌から選択される障害または疾患の処置のための、態様１〜１３のいずれかに定義した式(Ｉ)の化合物の使用。
【０４７８】
態様２５：態様１の式(Ｉ)の化合物の製造方法であって、方法Ａの工程を含み：
ｂ)式(Ｅ)
【化１０１】
2013535411.tif 000195
〔ＰＧ２は適切な保護基であり、Ｒ１、Ｙおよびｍは式(Ｉ)の化合物について定義したとおりである。〕
の化合物を脱保護し
ｃ)続いて、
Ｒ２−Ｈａｌ
〔式中、Ｒ２は式(Ｉ)の化合物について定義したとおりであり、Ｈａｌはハロゲンである。〕
と、慣用的ブッフバルト・ハートウィグ条件下、リガンドとパラジウム触媒を使用して、塩基の存在下、有機溶媒中で反応させ；
ここで、式(Ｅ)の化合物を次の工程を含む方法で製造し：
ｄ)式(Ｃ)
【化１０２】
2013535411.tif 000196
〔式中、ＰＧ１は適切な保護基であり、他の置換基は上に定義したとおりである。〕
からＰＧ１を脱保護し、
ｅ)続いて、
Ｒ１−Ａｃｔ
とカップリング反応させ、
ここで、Ｒ１が−Ｃ(Ｏ)−Ｒ４であり、ここで、Ｒ４は式(Ｉ)の化合物について定義したとおりであり、Ａｃｔは活性化基またはヒドロキシ基であるとき、カップリング反応ｉｓ  ａｎアミド、ウレアまたはカルバミンエステル形成であり、または；
Ｒ１がフェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、１,２,３−トリアジニル、１,２,４−トリアジニルまたは１,３,５−トリアジニルから選択され、Ａｃｔがハロゲンであるとき、カップリング反応はアミン塩基の存在下で行い、あるいは、本反応を、塩基存在下にリガンドとパラジウム触媒を使用する慣用的ブッフバルト・ハートウィグ条件下に行い；
ここで、式(Ｃ)の化合物を次の工程を含む方法により製造し：
ａ)式(Ａ)
【化１０３】
2013535411.tif 000197
〔式中、Ｘはハロゲンであり、ＰＧ２は上に定義したとおりである。〕
の化合物と、式(Ｂ)
【化１０４】
2013535411.tif 000198
〔式中、置換基は上に定義したとおりである。〕
の化合物をカップリングさせ、
ここで、ＹＨがＯＨであり、Ｘがハロゲンであるとき、反応は適切な塩基の存在下で行い、または
ここで、ＹＨがＮＲ３Ｈであり、Ｘがハロゲンであるとき、反応は適切な塩基の存在下で行い、または
ＹＨがＮＲ３Ｈであり、Ｘがヒドロキシであるとき、ホスホニウムカップリング反応を促進する塩基を用い；
あるいは、上に定義した方法Ａのａ)、ｄ)およびｅ)の工程を含み、ＰＧ２がＲ２である式(Ａ)の化合物から出発する方法で製造し；
あるいは、方法Ｂの工程を含み：
ｄ)式(Ｄ)
【化１０５】
2013535411.tif 000199
〔式中、ＰＧ１は適切な保護基であり、他の置換基は上に定義したとおりである。〕
の化合物を脱保護し
ｅ)続いて、
Ｒ１−Ａｃｔ
とカップリングさせ、
ここで、Ｒ１が−Ｃ(Ｏ)−Ｒ４であり、ここで、Ｒ４が式(Ｉ)の化合物に定義したとおりであり、Ａｃｔが活性化基またはヒドロキシ基であるとき、カップリング反応はアミド、ウレアまたはカルバミンエステル形成であり、または；
ここで、Ｒ１がフェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、１,２,３−トリアジニル、１,２,４−トリアジニルまたは１,３,５−トリアジニルから選択され、Ａｃｔがハロゲンであるとき、カップリング反応はアミン塩基の存在下で行い、あるいは、本反応を、塩基存在下にリガンドとパラジウム触媒を使用する慣用的ブッフバルト・ハートウィグ条件下に行い；
ここで、式(Ｄ)の化合物を次の工程を含む方法で製造し：
ｂ)式(Ｃ)
【化１０６】
2013535411.tif 000200
〔式中、ＰＧ１は適切な保護基であり、他の置換基は上に定義したとおりである。〕
の化合物からＰＧ１を脱保護し、
ｃ)続いて
Ｒ２−Ｈａｌ
〔式中、Ｒ２は式(Ｉ)の化合物について定義したとおりであり、Ｈａｌはハロゲンである。〕
と、慣用的ブッフバルト・ハートウィグ条件下、リガンドとパラジウム触媒を使用して、塩基の存在下、有機溶媒中で反応させ；
ここで、式(Ｃ)の化合物を上記のとおり製造し；
あるいは、上記の方法Ｂの工程ａ)、ｂ)およびｃ)を含み、ＰＧ１がＲ１である式(Ｂ)の化合物から出発する方法で製造し、
そして、所望により式(Ｉ)の化合物を異なる式(Ｉ)の化合物に変換し、得られる式(Ｉ)の化合物の塩を遊離化合物または異なる塩に変換し、得られる遊離の式(Ｉ)の化合物をその塩に変換し、および／または得られる式（Ｉ)の化合物の異性体混合物を個々の異性体に分割することを含む、方法。
【図１】
2013535411.tif 000211
【図２】
2013535411.tif 000212
【図３】
2013535411.tif 000213
【図４】
2013535411.tif 000214
【図５】
2013535411.tif 000215
【図６】
2013535411.tif 000216
【図７】
2013535411.tif 000217
【図８】
2013535411.tif 000218
【図９】
2013535411.tif 000219
【手続補正書】
【提出日】平成25年3月1日(2013.3.1)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)
【化１】
2013535411.tif 000220
〔式中、
ＹはＯまたはＮＲ３から選択され；
Ｒ１はフェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、１,２,３−トリアジニル、１,２,４−トリアジニル、１,３,５−トリアジニルまたは−Ｃ(Ｏ)−Ｒ４から選択され、
ここで、
Ｒ４はＣ１−Ｃ８−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルキル−スルホニル−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−オキシ、ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−オキシ、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、アミノ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−アミノまたはＮ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−アミノから選択され、
ここで、Ｎ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−アミノおよびＮ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−アミノの‘Ｃ１−Ｃ８−アルキル’は非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１−Ｃ４−アルコキシで置換されていてよく；
ここで、Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキルおよびＣ３−Ｃ１２−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ８−アルキルの‘Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル’は、非置換であるか、またはオキソ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、アミノ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−アミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−アミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル−カルボニル、ハロ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−カルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−カルボニルまたはＣ１−Ｃ８−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−カルボニルから独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてよく；
ここで、‘ヘテロシクリル’はオキシラニル、アリジジニル、オキセタニル、チエタニル、アセチチニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、２,３−ジヒドロフラニル、２,５−ジヒドロフラニル、２,３−ジヒドロチオフェニル、１−ピロリニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、アゼパニル、チエパニルまたはオキセパニルから選択され；この各々は、非置換であるか、またはオキソ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、アミノ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−アミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−アミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル−カルボニル、ハロ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−カルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−カルボニルまたはＣ１−Ｃ８−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−カルボニルから独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてよく；
ここで、‘ヘテロシクリル’はヘテロ原子または炭素原子で結合でき、ここで、Ｎおよび／またはＳヘテロ原子は場合により種々の酸化状態で酸化されていてもよく；
ここで、‘ヘテロアリール’はフラニル、チオフェニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、１,２,５−オキサジアゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、１,２,３−オキサジアゾリル、１,３,４−オキサジアゾリル、１,２,５−チアジアゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、１,２,３−チアジアゾリル、１,３,４−チアジアゾリル、１,２,３−トリアゾリル、１,２,４−トリアゾリル、１,２,５−トリアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、１,２,３−トリアジニル、１,２,４−トリアジニルまたは１,３,５−トリアジニルから選択され；この各々は、非置換であるか、またはハロゲン、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、アミノ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−アミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−アミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル−カルボニル、ハロ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−カルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−カルボニルまたはＣ１−Ｃ８−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−カルボニルから独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてよく；ここで、‘ヘテロアリール’はヘテロ原子または炭素原子で結合でき、ここで、Ｎおよび／またはＳヘテロ原子は場合により種々の酸化状態で酸化されていてもよく；
Ｒ２はフェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、キノリニルまたはイソキノリニルから選択され、この各々は、非置換であるか、またはハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、アミノ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−アミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−アミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル−カルボニル、ハロ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−カルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−カルボニルまたはＣ１−Ｃ８−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−カルボニルから独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてよく；
Ｒ３はＨ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルから選択され；
ｍは０または１から選択される。〕
のテトラヒドロ−ピリド−ピリミジン誘導体および／または互変異性体および／またはＮ−オキシドおよび／または薬学的に許容されるその塩類。
【請求項２】
式(Ｉｄ’)
【化２】
2013535411.tif 000221
および／または互変異性体および／またはＮ−オキシドおよび／または薬学的に許容されるその塩類である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式(Ｉｅ’)
【化３】
2013535411.tif 000222
および／または互変異性体および／またはＮ−オキシドおよび／または薬学的に許容されるその塩類である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２がナフチル、ピリジルまたはピリミジニルから選択され；この各々は非置換であるか、またはハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、アミノ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−アミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−アミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル−カルボニル、ハロ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−カルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−カルボニルまたはＣ１−Ｃ８−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−カルボニルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、存在するならば、−Ｃ(Ｏ)−Ｒ４であり、ここで、
Ｒ４がヘテロシクリル、Ｃ４−Ｃ８−シクロアルキルまたはヘテロアリールから選択され；
ここで、‘Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル’は非置換であるか、またはフルオロ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよく；
ここで、‘ヘテロシクリル’はピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニルまたはピペラジニルから選択され；この各々は非置換であるか、またはオキソ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−カルボニルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよく；
ここで、‘ヘテロシクリル’はヘテロ原子または炭素原子で結合でき、ここで、Ｎおよび／またはＳヘテロ原子は場合により種々の酸化状態で酸化されていてもよく；
ここで、‘ヘテロアリール’はフラニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、１,３,４−オキサジアゾリル、ピリジル、ピラジニルから選択され；この各々は非置換であるか、またはＣ１−Ｃ４−アルキル、ヒドロキシルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよく；
ここで、‘ヘテロアリール’はヘテロ原子または炭素原子で結合でき、ここで、Ｎおよび／またはＳヘテロ原子は場合により種々の酸化状態で酸化されていてもよい、
請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が、存在するならば、−Ｃ(Ｏ)−Ｒ４であり、
Ｒ４がＣ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシまたはＮ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−アミノから選択され、
ここで、Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−アミノ中の‘Ｃ１−Ｃ８−アルキル’は非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１−Ｃ４−アルコキシで置換されていてよい、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
次のものから成る群から選択される、請求項１に記載の化合物：
{(Ｓ)−３−[６−(６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−(テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−メタノン；
{３−[６−(６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−(テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−メタノン；
{(Ｓ)−３−[６−(２,４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−(テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−メタノン；
{３−[６−(２,４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−(テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−メタノン；
２−メトキシ−５−{４−[(Ｓ)−１−(テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニル)−ピロリジン−３−イルオキシ]−７,８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−６−イル}−ニコチノニトリル；
２−メトキシ−５−{４−[１−(テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニル)−ピロリジン−３−イルオキシ]−７,８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−６−イル}−ニコチノニトリル；
１−{(Ｓ)−３−[６−(５,６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−プロパン−１−オン；
１−{３−[６−(５,６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−プロパン−１−オン；
{(Ｓ)−３−[６−(５,６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−(テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−メタノン；
{３−[６−(５,６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−(テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−メタノン；
２−アミノ−５−{４−[(Ｓ)−１−(テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニル)−ピロリジン−３−イルオキシ]−７,８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−６−イル}−ニコチノニトリル；
２−アミノ−５−{４−[１−(テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニル)−ピロリジン−３−イルオキシ]−７,８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−６−イル}−ニコチノニトリル；
(Ｓ)−(３−(６−(５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)ピロリジン−１−イル)(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メタノン；
(３−(６−(５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)ピロリジン−１−イル)(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メタノン；
(Ｓ)−２−メトキシ−５−(４−(１−(２−メトキシアセチル)ピロリジン−３−イルオキシ)−７,８−ジヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−６(５Ｈ)−イル)ニコチノニトリル；
２−メトキシ−５−(４−(１−(２−メトキシアセチル)ピロリジン−３−イルオキシ)−７,８−ジヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−６(５Ｈ)−イル)ニコチノニトリル；
(Ｓ)−５−(４−(１−(シクロペンタンカルボニル)ピロリジン−３−イルオキシ)−７,８−ジヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−６(５Ｈ)−イル)−２−メトキシニコチノニトリル；
５−(４−(１−(シクロペンタンカルボニル)ピロリジン−３−イルオキシ)−７,８−ジヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−６(５Ｈ)−イル)−２−メトキシニコチノニトリル；
(２,４−ジメチル−オキサゾール−５−イル)−{(Ｓ)−３−[６−(６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−メタノン；
(２,４−ジメチル−オキサゾール−５−イル)−{３−[６−(６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−メタノン；
フラン−３−イル−{(Ｓ)−３−[６−(６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−メタノン；
フラン−３−イル−{３−[６−(６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−メタノン；
フラン−３−イル−{(Ｓ)−３−[６−(６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−メタノン；
フラン−３−イル−{３−[６−(６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−メタノン；
{(Ｓ)−３−[６−(６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−(３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル)−メタノン；
{３−[６−(６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−(３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル)−メタノン；
{(Ｓ)−３−[６−(６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−(２−メチル−オキサゾール−４−イル)−メタノン；
{３−[６−(６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−(２−メチル−オキサゾール−４−イル)−メタノン；
(３−メトキシ−シクロブチル)−{(Ｓ)−３−[６−(６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−メタノン；
(３−メトキシ−シクロブチル)−{３−[６−(６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−メタノン；
({(Ｓ)−３−[６−(６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−オキサゾール−４−イル−メタノン；
({３−[６−(６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−オキサゾール−４−イル−メタノン；
１−(４−{(Ｓ)−３−[６−(６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−カルボニル}−ピペリジン−１−イル)−エタノン；
１−(４−{３−[６−(６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−カルボニル}−ピペリジン−１−イル)−エタノン；
{(Ｓ)−３−[６−(６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−(４−メチル−オキサゾール−５−イル)−メタノン；
{３−[６−(６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−(４−メチル−オキサゾール−５−イル)−メタノン；
５−{(Ｓ)−３−[６−(６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−カルボニル}−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
５−{３−[６−(６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−カルボニル}−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
{(Ｓ)−３−[６−(６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−(１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)−メタノン；
{３−[６−(６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−(１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)−メタノン；
{(Ｓ)−３−[６−(５,６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−オキサゾール−４−イル−メタノン；
{３−[６−(５,６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−オキサゾール−４−イル−メタノン；
{(Ｓ)−３−[６−(５,６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−オキサゾール−５−イル−メタノン；
{３−[６−(５,６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−オキサゾール−５−イル−メタノン；
{(Ｓ)−３−[６−(５,６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−(２−メチル−オキサゾール−４−イル)−メタノン；
{３−[６−(５,６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−(２−メチル−オキサゾール−４−イル)−メタノン；
{(Ｓ)−３−[６−(５,６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−(２,２−ジメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−メタノン；
{３−[６−(５,６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−(２,２−ジメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−メタノン；
{(Ｓ)−３−[６−(５,６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−(２,４−ジメチル−オキサゾール−５−イル)−メタノン；
{３−[６−(５,６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−(２,４−ジメチル−オキサゾール−５−イル)−メタノン；
(４,４−ジフルオロ−シクロヘキシル)−{(Ｓ)−３−[６−(５,６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−メタノン；
(４,４−ジフルオロ−シクロヘキシル)−{３−[６−(５,６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−メタノン；
２−メトキシ−５−{４−[(Ｓ)−１−(２−テトラヒドロ−ピラン−４−イル−アセチル)−ピロリジン−３−イルオキシ]−７,８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−６−イル}−ニコチノニトリル；
２−メトキシ−５−{４−[１−(２−テトラヒドロ−ピラン−４−イル−アセチル)−ピロリジン−３−イルオキシ]−７,８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−６−イル}−ニコチノニトリル；
５−{４−[(Ｓ)−１−(２,４−ジメチル−オキサゾール−５−カルボニル)−ピロリジン−３−イルオキシ]−７,８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−６−イル}−２−メトキシ−ニコチノニトリル；
５−{４−[１−(２,４−ジメチル−オキサゾール−５−カルボニル)−ピロリジン−３−イルオキシ]−７,８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−６−イル}−２−メトキシ−ニコチノニトリル；
５−{４−[(Ｓ)−１−(２,２−ジメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニル)−ピロリジン−３−イルオキシ]−７,８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−６−イル}−２−メトキシ−ニコチノニトリル；
５−{４−[１−(２,２−ジメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニル)−ピロリジン−３−イルオキシ]−７,８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−６−イル}−２−メトキシ−ニコチノニトリル；
{(Ｓ)−３−[６−(６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−(５−メチル−オキサゾール−４−イル)−メタノン；
{３−[６−(６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−(５−メチル−オキサゾール−４−イル)−メタノン；
{(Ｓ)−３−[６−(６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−(５−メチル−イソキサゾール−４−イル)−メタノン；
{３−[６−(６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−(５−メチル−イソキサゾール−４−イル)−メタノン；
{(Ｓ)−３−[６−(６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−(３−メチル−イソキサゾール−４−イル)−メタノン；
{３−[６−(６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−(３−メチル−イソキサゾール−４−イル)−メタノン；
{(Ｓ)−３−[６−(６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−(３−メチル−イソキサゾール−４−イル)−メタノン；
{３−[６−(６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−(３−メチル−イソキサゾール−４−イル)−メタノン；
イソキサゾール−３−イル−{(Ｓ)−３−[６−(６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−メタノン；
イソキサゾール−３−イル−{３−[６−(６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−メタノン；
イソキサゾール−５−イル−{(Ｓ)−３−[６−(６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−メタノン；
イソキサゾール−５−イル−{３−[６−(６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−メタノン；
２−メトキシ−５−{４−[(Ｓ)−１−(チアゾール−４−カルボニル)−ピロリジン−３−イルオキシ]−７,８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−６−イル}−ニコチノニトリル；
２−メトキシ−５−{４−[１−(チアゾール−４−カルボニル)−ピロリジン−３−イルオキシ]−７,８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−６−イル}−ニコチノニトリル；
２−メトキシ−５−{４−[(Ｓ)−１−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル)−ピロリジン−３−イルオキシ]−７,８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−６−イル}−ニコチノニトリル；
２−メトキシ−５−{４−[１−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル)−ピロリジン−３−イルオキシ]−７,８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−６−イル}−ニコチノニトリル；
２−メトキシ−５−{４−[(Ｓ)−１−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル)−ピロリジン−３−イルオキシ]−７,８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−６−イル}−ニコチノニトリル；
２−メトキシ−５−{４−[１−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル)−ピロリジン−３−イルオキシ]−７,８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−６−イル}−ニコチノニトリル；
(２,２−ジメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−{(Ｓ)−３−[６−(６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−メタノン；
(２,２−ジメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−{３−[６−(６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−メタノン；
(１,１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−イル)−{(Ｓ)−３−[６−(６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−メタノン；
(１,１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−イル)−{３−[６−(６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−メタノン；
(Ｓ)−(２,４−ジメチルオキサゾール−５−イル)(３−(６−(６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)ピロリジン−１−イル)メタノン；
(２,４−ジメチルオキサゾール−５−イル)(３−(６−(６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)ピロリジン−１−イル)メタノン；
(Ｓ)−(３−(６−(６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)ピロリジン−１−イル)(チアゾール−５−イル)メタノン；
(３−(６−(６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)ピロリジン−１−イル)(チアゾール−５−イル)メタノン；
(Ｓ)−(３−(６−(６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)ピロリジン−１−イル)(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)メタノン；
(３−(６−(６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)ピロリジン−１−イル)(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)メタノン；
４−((Ｓ)−３−(６−(６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)ピロリジン−１−カルボニル)ピロリジン−２−オン；
４−(３−(６−(６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)ピロリジン−１−カルボニル)ピロリジン−２−オン；
(Ｓ)−(３−(６−(６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)ピロリジン−１−イル)(ピリジン−３−イル)メタノン；
(３−(６−(６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)ピロリジン−１−イル)(ピリジン−３−イル)メタノン；
(Ｓ)−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル)(３−(６−(６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)ピロリジン−１−イル)メタノン；
(１Ｈ−イミダゾール−４−イル)(３−(６−(６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)ピロリジン−１−イル)メタノン；
５−((Ｓ)−３−(６−(６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)ピロリジン−１−カルボニル)ピロリジン−２−オン；
５−(３−(６−(６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)ピロリジン−１−カルボニル)ピロリジン−２−オン；
(Ｓ)−(３−(６−(６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)ピロリジン−１−イル)(ピリジン−４−イル)メタノン；
(３−(６−(６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)ピロリジン−１−イル)(ピリジン−４−イル)メタノン；
(Ｓ)−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)(３−(６−(６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)ピロリジン−１−イル)メタノン；
(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)(３−(６−(６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)ピロリジン−１−イル)メタノン；
(Ｓ)−(３−(６−(６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)ピロリジン−１−イル)(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)メタノン；
(３−(６−(６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)ピロリジン−１−イル)(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)メタノン；
(Ｓ)−(３−(６−(６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)ピロリジン−１−イル)(５−メチル−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)メタノン；
(３−(６−(６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)ピロリジン−１−イル)(５−メチル−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)メタノン；
(Ｓ)−(３−(６−(６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)ピロリジン−１−イル)(ピラジン−２−イル)メタノン；
(３−(６−(６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)ピロリジン−１−イル)(ピラジン−２−イル)メタノン；
(Ｓ)−(３−(６−(６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)ピロリジン−１−イル)(１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)メタノン；
(３−(６−(６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)ピロリジン−１−イル)(１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)メタノン；
{(Ｓ)−３−[６−(６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−メタノン；
{３−[６−(６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−メタノン；
{(Ｓ)−３−[６−(６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−チアゾール−４−イル−メタノン；
{３−[６−(６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−チアゾール−４−イル−メタノン；
{(Ｓ)−３−[６−(５−クロロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−(テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−メタノン；
{３−[６−(５−クロロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−(テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−メタノン；
(Ｓ)−(３−(６−(６−アミノ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)ピロリジン−１−イル)(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メタノン；
(３−(６−(６−アミノ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)ピロリジン−１−イル)(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メタノン；
(３−(６−(６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)アゼチジン−１−イル)(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メタノン；
{(Ｓ)−３−[６−(２−メトキシ−ピリミジン−５−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−(テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−メタノン；
{３−[６−(２−メトキシ−ピリミジン−５−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−(テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−メタノン；
[(Ｓ)−３−(６−キノリン−３−イル−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)−ピロリジン−１−イル]−(テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−メタノン；
[３−(６−キノリン−３−イル−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)−ピロリジン−１−イル]−(テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−メタノン；
(Ｓ)−(３−(６−(６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)ピロリジン−１−イル)(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メタノン；
(３−(６−(６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)ピロリジン−１−イル)(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メタノン；
(Ｓ)−１−(３−(６−(６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)ピロリジン−１−イル)−３,３−ジメチルブタン−１−オン；
１−(３−(６−(６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)ピロリジン−１−イル)−３,３−ジメチルブタン−１−オン；
１−{(Ｓ)−３−[６−(６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−プロパン−１−オン；
１−{３−[６−(６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−プロパン−１−オン；
２−メトキシ−５−[４−((Ｓ)−１−プロピオニル−ピロリジン−３−イルオキシ)−７,８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−６−イル]−ニコチノニトリル；
２−メトキシ−５−[４−(１−プロピオニル−ピロリジン−３−イルオキシ)−７,８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−６−イル]−ニコチノニトリル；
(Ｓ)−６−(６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−４−(１−(ピリジン−２−イル)ピロリジン−３−イルオキシ)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
６−(６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−４−(１−(ピリジン−２−イル)ピロリジン−３−イルオキシ)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
(Ｓ)−６−(６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−４−(１−(ピリミジン−２−イル)ピロリジン−３−イルオキシ)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
６−(６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−４−(１−(ピリミジン−２−イル)ピロリジン−３−イルオキシ)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
(Ｓ)−１−(３−(６−(６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ)ピロリジン−１−イル)プロパン−１−オン；
１−(３−(６−(６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ)ピロリジン−１−イル)プロパン−１−オン；
(Ｓ)−(３−(６−(６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ)ピロリジン−１−イル)(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メタノン；
(３−(６−(６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ)ピロリジン−１−イル)(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メタノン；
(Ｓ)−２−メトキシ−５−(４−(１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル)ピロリジン−３−イルアミノ)−７,８−ジヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−６(５Ｈ)−イル)ニコチノニトリル；
２−メトキシ−５−(４−(１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル)ピロリジン−３−イルアミノ)−７,８−ジヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−６(５Ｈ)−イル)ニコチノニトリル；
(Ｓ)−１−(４−(３−(６−(６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ)ピロリジン−１−カルボニル)ピペリジン−１−イル)エタノン；
１−(４−(３−(６−(６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ)ピロリジン−１−カルボニル)ピペリジン−１−イル)エタノン；
(２,２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)((Ｓ)−３−(６−(６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ)ピロリジン−１−イル)メタノン；
(２,２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)(３−(６−(６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ)ピロリジン−１−イル)メタノン；
(Ｓ)−(３−(６−(６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ)ピロリジン−１−イル)(オキサゾール−５−イル)メタノン；
(３−(６−(６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ)ピロリジン−１−イル)(オキサゾール−５−イル)メタノン；
((Ｓ)−３−(６−(６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ)ピロリジン−１−イル)((１ｓ,４Ｒ)−４−メトキシシクロヘキシル)メタノン；
(３−(６−(６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ)ピロリジン−１−イル)((１ｓ,４Ｒ)−４−メトキシシクロヘキシル)メタノン；
((Ｓ)−３−(６−(６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ)ピロリジン−１−イル)((１ｒ,４Ｓ)−４−メトキシシクロヘキシル)メタノン；
(３−(６−(６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ)ピロリジン−１−イル)((１ｒ,４Ｓ)−４−メトキシシクロヘキシル)メタノン；
((１ｓ,４Ｒ)−４−ヒドロキシシクロヘキシル)((Ｓ)−３−(６−(６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ)ピロリジン−１−イル)メタノン；
((１ｓ,４Ｒ)−４−ヒドロキシシクロヘキシル)(３−(６−(６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ)ピロリジン−１−イル)メタノン；
((１ｒ,４Ｓ)−４−ヒドロキシシクロヘキシル)((Ｓ)−３−(６−(６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ)ピロリジン−１−イル)メタノン；
((１ｒ,４Ｓ)−４−ヒドロキシシクロヘキシル)(３−(６−(６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ)ピロリジン−１−イル)メタノン；
(Ｓ)−(３−(６−(６−メトキシ−５−メチルピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ)ピロリジン−１−イル)(１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)メタノン；
(３−(６−(６−メトキシ−５−メチルピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ)ピロリジン−１−イル)(１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)メタノン；
(Ｓ)−(３−(６−(６−メトキシ−５−メチルピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ)ピロリジン−１−イル)(オキサゾール−５−イル)メタノン；
(３−(６−(６−メトキシ−５−メチルピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ)ピロリジン−１−イル)(オキサゾール−５−イル)メタノン；
(Ｓ)−(３−(６−(６−メトキシ−５−メチルピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ)ピロリジン−１−イル)(オキサゾール−４−イル)メタノン；
(３−(６−(６−メトキシ−５−メチルピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ)ピロリジン−１−イル)(オキサゾール−４−イル)メタノン；
(２,２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)((Ｓ)−３−(６−(６−メトキシ−５−メチルピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ)ピロリジン−１−イル)メタノン；
(２,２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)(３−(６−(６−メトキシ−５−メチルピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ)ピロリジン−１−イル)メタノン；
(Ｓ)−１−(３−(６−(６−メトキシ−５−メチルピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ)ピロリジン−１−イル)プロパン−１−オン；
１−(３−(６−(６−メトキシ−５−メチルピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ)ピロリジン−１−イル)プロパン−１−オン；
(Ｓ)−(３−(６−(５−クロロ−６−メトキシピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ)ピロリジン−１−イル)(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メタノン；
(３−(６−(５−クロロ−６−メトキシピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ)ピロリジン−１−イル)(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メタノン；
(Ｓ)−(３−(６−(６−メトキシ−５−メチルピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ)ピロリジン−１−イル)(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メタノン；
(３−(６−(６−メトキシ−５−メチルピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ)ピロリジン−１−イル)(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メタノン；
(テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−{(Ｓ)−３−{６−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ)ピロリジン−１−イル}−メタノン；
(テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−{３−{６−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ)ピロリジン−１−イル}−メタノン；
(Ｓ)−(３−(６−(６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)ピロリジン−１−イル)(４−メチルピペラジン−１−イル)メタノン；
(３−(６−(６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)ピロリジン−１−イル)(４−メチルピペラジン−１−イル)メタノン；
(Ｓ)−(３−(６−(６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)ピロリジン−１−イル)(モルホリノ)メタノン；
(３−(６−(６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)ピロリジン−１−イル)(モルホリノ)メタノン；
(Ｓ)−(４−ヒドロキシピペリジン−１−イル)(３−(６−(６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)ピロリジン−１−イル)メタノン；
４−ヒドロキシピペリジン−１−イル)(３−(６−(６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)ピロリジン−１−イル)メタノン；
(Ｓ)−Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)−３−(６−(６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)−Ｎ−メチルピロリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)−３−(６−(６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)−Ｎ−メチルピロリジン−１−カルボキサミド；
(Ｓ)−１−(４−(３−(６−(６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)ピロリジン−１−カルボニル)ピペラジン−１−イル)エタノン；
１−(４−(３−(６−(６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)ピロリジン−１−カルボニル)ピペラジン−１−イル)エタノン；
(Ｓ)−２−メトキシ−５−(４−(１−(モルホリン−４−カルボニル)ピロリジン−３−イルオキシ)−７,８−ジヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−６(５Ｈ)−イル)ニコチノニトリル；
２−メトキシ−５−(４−(１−(モルホリン−４−カルボニル)ピロリジン−３−イルオキシ)−７,８−ジヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−６(５Ｈ)−イル)ニコチノニトリル；
(Ｓ)−(３−(６−(６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)ピロリジン−１−イル)(オキサゾール−４−イル)メタノン；
(３−(６−(６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)ピロリジン−１−イル)(オキサゾール−４−イル)メタノン；
１−(４−{(Ｓ)−３−[６−(６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−カルボニル}−ピペリジン−１−イル)−エタノン；
１−(４−{３−[６−(６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−カルボニル}−ピペリジン−１−イル)−エタノン；
{(Ｓ)−３−[６−(６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−(３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル)−メタノン；
{３−[６−(６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−(３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル)−メタノン；
{(Ｓ)−３−[６−(６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−オキサゾール−５−イル−メタノン；
{３−[６−(６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−オキサゾール−５−イル−メタノン；
{(Ｓ)−３−[６−(６−メトキシ−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)ピロリジン−１−イル}−(テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−メタノン；および
{３−[６−(６−メトキシ−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)ピロリジン−１−イル}−(テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−メタノン。
【請求項８】
ａ)クエン酸塩、フマル酸塩またはナパジシル酸塩；または
ｂ)リン酸塩、塩酸塩または馬尿酸塩。
から選択される塩の形態である、請求項１〜７のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物。
【請求項９】
医薬として使用するための、請求項１〜８のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物。
【請求項１０】
治療有効量の請求項１〜８のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物、および１種以上の治療的活性剤を含む、組み合わせ。
【請求項１１】
ＰＩ３Ｋ酵素の活性が仲介する疾患または障害の処置用医薬の製造のための、請求項１〜８のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物。
【請求項１２】
ＰＩ３Ｋ酵素の活性がＰＩ３Ｋδアイソフォームの活性である、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
治療有効量の請求項１〜８のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物、および１種以上の薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項１４】
請求項１〜８のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物を有効成分とする、ＰＩ３Ｋ酵素の活性調節剤。
【請求項１５】
ＰＩ３Ｋ酵素の活性がＰＩ３Ｋδアイソフォームの活性である、請求項１４に記載の調節剤。
【請求項１６】
請求項１〜８のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物を有効成分とする、ＰＩ３Ｋ酵素が仲介する障害または疾患の処置剤。
【請求項１７】
ＰＩ３Ｋ酵素の活性がＰＩ３Ｋδアイソフォームの活性である、請求項１６に記載の処置剤。
【請求項１８】
障害または疾患がリウマチ性関節炎(ＲＡ)、尋常性天疱瘡(ＰＶ)、特発性血小板減少症、紫斑病(ＩＴＰ)、血栓性血小板減少性紫斑病(ＴＴＰ)、自己免疫性溶血性貧血(ＡＩＨＡ)、後天性血友病Ａ型(ＡＨＡ)、全身性エリテマトーデス(ＳＬＥ)、多発性硬化症(ＭＳ)、重症筋無力症(ＭＧ)、シェーグレン症候群(ＳＳ)、ＡＮＣＡ関連脈管炎、クリオグロブリン血症、慢性自己免疫性蕁麻疹(ＣＡＵ)、アレルギー(アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、アレルギー性鼻炎)、グッドパスチャー症候群、移植拒絶および造血起源の癌から選択される、請求項１６または１７に記載の処置剤。
【請求項１９】
対象におけるＰＩ３Ｋ酵素の活性、好ましくはＰＩ３Ｋδアイソフォームの活性が仲介する疾患または障害の処置のための、請求項１〜８のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物の使用。
【請求項２０】
リウマチ性関節炎(ＲＡ)、尋常性天疱瘡(ＰＶ)、特発性血小板減少症、紫斑病(ＩＴＰ)、血栓性血小板減少性紫斑病(ＴＴＰ)、自己免疫性溶血性貧血(ＡＩＨＡ)、後天性血友病Ａ型(ＡＨＡ)、全身性エリテマトーデス(ＳＬＥ)、多発性硬化症(ＭＳ)、重症筋無力症(ＭＧ)、シェーグレン症候群(ＳＳ)、ＡＮＣＡ関連脈管炎、クリオグロブリン血症、慢性自己免疫性蕁麻疹(ＣＡＵ)、アレルギー(アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、アレルギー性鼻炎)、グッドパスチャー症候群、移植拒絶および造血起源の癌から選択される障害または疾患の処置のための、請求項１〜８のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物の使用。
【請求項２１】
請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物の製造方法であって、次の方法Ａの工程を含み：
ｂ)式(Ｅ)
【化４】
2013535411.tif 000223
〔ＰＧ２は適切な保護基であり、Ｒ１、Ｙおよびｍは式(Ｉ)の化合物について定義したとおりである。〕
の化合物を脱保護し
ｃ)続いて、
Ｒ２−Ｈａｌ
〔式中、Ｒ２は式(Ｉ)の化合物について定義したとおりであり、Ｈａｌはハロゲンである。〕
と、慣用的ブッフバルト・ハートウィグ条件下、リガンドとパラジウム触媒を使用して、塩基の存在下、有機溶媒中で反応させ；
ここで、式(Ｅ)の化合物を次の工程を含む方法で製造し：
ｄ)式(Ｃ)
【化５】
2013535411.tif 000224
〔式中、ＰＧ１は適切な保護基であり、他の置換基は上に定義したとおりである。〕
からＰＧ１を脱保護し、
ｅ)続いて、
Ｒ１−Ａｃｔ、
ここで、Ｒ１が−Ｃ(Ｏ)−Ｒ４であり、ここで、Ｒ４が式(Ｉ)の化合物に定義したとおりであり、Ａｃｔが活性化基またはヒドロキシ基であるとき、カップリング反応はアミド、ウレアまたはカルバミンエステル形成であり、または；
ここで、Ｒ１がフェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、１,２,３−トリアジニル、１,２,４−トリアジニルまたは１,３,５−トリアジニルから選択され、Ａｃｔがハロゲンであるとき、カップリング反応はアミン塩基の存在下で行い、あるいは、本反応を、塩基存在下にリガンドとパラジウム触媒を使用する慣用的ブッフバルト・ハートウィグ条件下に行い；
ここで、式(Ｃ)の化合物を次の工程を含む方法により製造し：
ａ)式(Ａ)
【化６】
2013535411.tif 000225
〔式中、Ｘはハロゲンであり、ＰＧ２は上に定義したとおりである。〕
の化合物と、式(Ｂ)
【化７】
2013535411.tif 000226
〔式中、置換基は上に定義したとおりである。〕
の化合物をカップリングさせ、
ここで、ＹＨがＯＨであり、Ｘがハロゲンであるとき、反応は適切な塩基の存在下で行い、または
ここで、ＹＨがＮＲ３Ｈであり、Ｘがハロゲンであるとき、反応は適切な塩基の存在下で行い、または
ＹＨがＮＲ３Ｈであり、Ｘがヒドロキシであるとき、ホスホニウムカップリング反応を促進する塩基を用い；
あるいは、上に定義した方法Ａのａ)、ｄ)およびｅ)の工程を含み、ＰＧ２がＲ２である式(Ａ)の化合物から出発し；
あるいは、方法Ｂの工程を含み：
ｄ)式(Ｄ)
【化８】
2013535411.tif 000227
〔式中、ＰＧ１は適切な保護基であり、他の置換基は上に定義したとおりである。〕
の化合物を脱保護し
ｅ)続いて、
Ｒ１−Ａｃｔ
とカップリングさせ、
ここで、Ｒ１が−Ｃ(Ｏ)−Ｒ４であり、ここで、Ｒ４が式(Ｉ)の化合物に定義したとおりであり、Ａｃｔが活性化基またはヒドロキシ基であるとき、カップリング反応はアミド、ウレアまたはカルバミンエステル形成であり、または；
ここで、Ｒ１がフェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、１,２,３−トリアジニル、１,２,４−トリアジニルまたは１,３,５−トリアジニルから選択され、Ａｃｔがハロゲンであるとき、カップリング反応はアミン塩基の存在下で行い、あるいは、本反応を、塩基存在下にリガンドとパラジウム触媒を使用する慣用的ブッフバルト・ハートウィグ条件下に行い；
ここで、式(Ｄ)の化合物を次の工程を含む方法で製造し：
ｂ)式(Ｃ)
【化９】
2013535411.tif 000228
〔式中、ＰＧ１は適切な保護基であり、他の置換基は上に定義したとおりである。〕
の化合物からＰＧ１を脱保護し、
ｃ)続いて
Ｒ２−Ｈａｌ
〔式中、Ｒ２は式(Ｉ)の化合物について定義したとおりであり、Ｈａｌはハロゲンである。〕
と、慣用的ブッフバルト・ハートウィグ条件下、リガンドとパラジウム触媒を使用して、塩基の存在下、有機溶媒中で反応させ；
ここで、式(Ｃ)の化合物を上記のとおり製造し；
あるいは、上記の方法Ｂの工程ａ)、ｂ)およびｃ)を含み、ＰＧ１がＲ１である式(Ｂ)の化合物から出発する方法で製造し、
そして、所望により式(Ｉ)の化合物を異なる式(Ｉ)の化合物に変換し、得られる式(Ｉ)の化合物の塩を遊離化合物または異なる塩に変換し、得られる遊離の式(Ｉ)の化合物をその塩に変換し、および／または得られる式（Ｉ)の化合物の異性体混合物を個々の異性体に分割することを含む、方法。
【手続補正書】
【提出日】平成25年3月28日(2013.3.28)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)
【化１】
2013535411.tif 000229
〔式中、
ＹはＯまたはＮＲ３から選択され；
Ｒ１はフェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、１,２,３−トリアジニル、１,２,４−トリアジニル、１,３,５−トリアジニルまたは−Ｃ(Ｏ)−Ｒ４から選択され、
ここで、
Ｒ４はＣ１−Ｃ８−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルキル−スルホニル−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−オキシ、ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−オキシ、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、アミノ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−アミノまたはＮ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−アミノから選択され、
ここで、Ｎ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−アミノおよびＮ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−アミノの‘Ｃ１−Ｃ８−アルキル’は非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１−Ｃ４−アルコキシで置換されていてよく；
ここで、Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキルおよびＣ３−Ｃ１２−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ８−アルキルの‘Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル’は、非置換であるか、またはオキソ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、アミノ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−アミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−アミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル−カルボニル、ハロ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−カルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−カルボニルまたはＣ１−Ｃ８−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−カルボニルから独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてよく；
ここで、‘ヘテロシクリル’はオキシラニル、アリジジニル、オキセタニル、チエタニル、アセチチニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、２,３−ジヒドロフラニル、２,５−ジヒドロフラニル、２,３−ジヒドロチオフェニル、１−ピロリニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、アゼパニル、チエパニルまたはオキセパニルから選択され；この各々は、非置換であるか、またはオキソ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、アミノ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−アミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−アミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル−カルボニル、ハロ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−カルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−カルボニルまたはＣ１−Ｃ８−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−カルボニルから独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてよく；
ここで、‘ヘテロシクリル’はヘテロ原子または炭素原子で結合でき、ここで、Ｎおよび／またはＳヘテロ原子は場合により種々の酸化状態で酸化されていてもよく；
ここで、‘ヘテロアリール’はフラニル、チオフェニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、１,２,５−オキサジアゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、１,２,３−オキサジアゾリル、１,３,４−オキサジアゾリル、１,２,５−チアジアゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、１,２,３−チアジアゾリル、１,３,４−チアジアゾリル、１,２,３−トリアゾリル、１,２,４−トリアゾリル、１,２,５−トリアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、１,２,３−トリアジニル、１,２,４−トリアジニルまたは１,３,５−トリアジニルから選択され；この各々は、非置換であるか、またはハロゲン、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、アミノ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−アミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−アミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル−カルボニル、ハロ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−カルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−カルボニルまたはＣ１−Ｃ８−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−カルボニルから独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてよく；ここで、‘ヘテロアリール’はヘテロ原子または炭素原子で結合でき、ここで、Ｎおよび／またはＳヘテロ原子は場合により種々の酸化状態で酸化されていてもよく；
Ｒ２はフェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、キノリニルまたはイソキノリニルから選択され、この各々は、非置換であるか、またはハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、アミノ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−アミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−アミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル−カルボニル、ハロ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−カルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−カルボニルまたはＣ１−Ｃ８−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−カルボニルから独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてよく；
Ｒ３はＨ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルから選択され；
ｍは０または１から選択される。〕
のテトラヒドロ−ピリド−ピリミジン誘導体および／または互変異性体および／またはＮ−オキシドおよび／または薬学的に許容されるその塩類。
【請求項２】
式(Ｉｄ’)
【化２】
2013535411.tif 000230
および／または互変異性体および／またはＮ−オキシドおよび／または薬学的に許容されるその塩類である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式(Ｉｅ’)
【化３】
2013535411.tif 000231
および／または互変異性体および／またはＮ−オキシドおよび／または薬学的に許容されるその塩類である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２がナフチル、ピリジルまたはピリミジニルから選択され；この各々は非置換であるか、またはハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、アミノ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−アミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−アミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル−カルボニル、ハロ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−カルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−カルボニルまたはＣ１−Ｃ８−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−カルボニルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、存在するならば、−Ｃ(Ｏ)−Ｒ４であり、ここで、
Ｒ４がヘテロシクリル、Ｃ４−Ｃ８−シクロアルキルまたはヘテロアリールから選択され；
ここで、‘Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル’は非置換であるか、またはフルオロ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよく；
ここで、‘ヘテロシクリル’はピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニルまたはピペラジニルから選択され；この各々は非置換であるか、またはオキソ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−カルボニルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよく；
ここで、‘ヘテロシクリル’はヘテロ原子または炭素原子で結合でき、ここで、Ｎおよび／またはＳヘテロ原子は場合により種々の酸化状態で酸化されていてもよく；
ここで、‘ヘテロアリール’はフラニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、１,３,４−オキサジアゾリル、ピリジル、ピラジニルから選択され；この各々は非置換であるか、またはＣ１−Ｃ４−アルキル、ヒドロキシルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよく；
ここで、‘ヘテロアリール’はヘテロ原子または炭素原子で結合でき、ここで、Ｎおよび／またはＳヘテロ原子は場合により種々の酸化状態で酸化されていてもよい、
請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が、存在するならば、−Ｃ(Ｏ)−Ｒ４であり、
Ｒ４がＣ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシまたはＮ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−アミノから選択され、
ここで、Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−アミノ中の‘Ｃ１−Ｃ８−アルキル’は非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１−Ｃ４−アルコキシで置換されていてよい、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
次のものから成る群から選択される、請求項１に記載の化合物：
{(Ｓ)−３−[６−(６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−(テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−メタノン；
{３−[６−(６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−(テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−メタノン；
{(Ｓ)−３−[６−(２,４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−(テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−メタノン；
{３−[６−(２,４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−(テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−メタノン；
２−メトキシ−５−{４−[(Ｓ)−１−(テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニル)−ピロリジン−３−イルオキシ]−７,８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−６−イル}−ニコチノニトリル；
２−メトキシ−５−{４−[１−(テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニル)−ピロリジン−３−イルオキシ]−７,８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−６−イル}−ニコチノニトリル；
１−{(Ｓ)−３−[６−(５,６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−プロパン−１−オン；
１−{３−[６−(５,６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−プロパン−１−オン；
{(Ｓ)−３−[６−(５,６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−(テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−メタノン；
{３−[６−(５,６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−(テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−メタノン；
２−アミノ−５−{４−[(Ｓ)−１−(テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニル)−ピロリジン−３−イルオキシ]−７,８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−６−イル}−ニコチノニトリル；
２−アミノ−５−{４−[１−(テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニル)−ピロリジン−３−イルオキシ]−７,８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−６−イル}−ニコチノニトリル；
(Ｓ)−(３−(６−(５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)ピロリジン−１−イル)(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メタノン；
(３−(６−(５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)ピロリジン−１−イル)(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メタノン；
(Ｓ)−２−メトキシ−５−(４−(１−(２−メトキシアセチル)ピロリジン−３−イルオキシ)−７,８−ジヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−６(５Ｈ)−イル)ニコチノニトリル；
２−メトキシ−５−(４−(１−(２−メトキシアセチル)ピロリジン−３−イルオキシ)−７,８−ジヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−６(５Ｈ)−イル)ニコチノニトリル；
(Ｓ)−５−(４−(１−(シクロペンタンカルボニル)ピロリジン−３−イルオキシ)−７,８−ジヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−６(５Ｈ)−イル)−２−メトキシニコチノニトリル；
５−(４−(１−(シクロペンタンカルボニル)ピロリジン−３−イルオキシ)−７,８−ジヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−６(５Ｈ)−イル)−２−メトキシニコチノニトリル；
(２,４−ジメチル−オキサゾール−５−イル)−{(Ｓ)−３−[６−(６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−メタノン；
(２,４−ジメチル−オキサゾール−５−イル)−{３−[６−(６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−メタノン；
フラン−３−イル−{(Ｓ)−３−[６−(６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−メタノン；
フラン−３−イル−{３−[６−(６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−メタノン；
フラン−３−イル−{(Ｓ)−３−[６−(６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−メタノン；
フラン−３−イル−{３−[６−(６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−メタノン；
{(Ｓ)−３−[６−(６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−(３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル)−メタノン；
{３−[６−(６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−(３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル)−メタノン；
{(Ｓ)−３−[６−(６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−(２−メチル−オキサゾール−４−イル)−メタノン；
{３−[６−(６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−(２−メチル−オキサゾール−４−イル)−メタノン；
(３−メトキシ−シクロブチル)−{(Ｓ)−３−[６−(６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−メタノン；
(３−メトキシ−シクロブチル)−{３−[６−(６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−メタノン；
({(Ｓ)−３−[６−(６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−オキサゾール−４−イル−メタノン；
({３−[６−(６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−オキサゾール−４−イル−メタノン；
１−(４−{(Ｓ)−３−[６−(６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−カルボニル}−ピペリジン−１−イル)−エタノン；
１−(４−{３−[６−(６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−カルボニル}−ピペリジン−１−イル)−エタノン；
{(Ｓ)−３−[６−(６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−(４−メチル−オキサゾール−５−イル)−メタノン；
{３−[６−(６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−(４−メチル−オキサゾール−５−イル)−メタノン；
５−{(Ｓ)−３−[６−(６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−カルボニル}−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
５−{３−[６−(６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−カルボニル}−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
{(Ｓ)−３−[６−(６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−(１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)−メタノン；
{３−[６−(６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−(１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)−メタノン；
{(Ｓ)−３−[６−(５,６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−オキサゾール−４−イル−メタノン；
{３−[６−(５,６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−オキサゾール−４−イル−メタノン；
{(Ｓ)−３−[６−(５,６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−オキサゾール−５−イル−メタノン；
{３−[６−(５,６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−オキサゾール−５−イル−メタノン；
{(Ｓ)−３−[６−(５,６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−(２−メチル−オキサゾール−４−イル)−メタノン；
{３−[６−(５,６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−(２−メチル−オキサゾール−４−イル)−メタノン；
{(Ｓ)−３−[６−(５,６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−(２,２−ジメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−メタノン；
{３−[６−(５,６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−(２,２−ジメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−メタノン；
{(Ｓ)−３−[６−(５,６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−(２,４−ジメチル−オキサゾール−５−イル)−メタノン；
{３−[６−(５,６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−(２,４−ジメチル−オキサゾール−５−イル)−メタノン；
(４,４−ジフルオロ−シクロヘキシル)−{(Ｓ)−３−[６−(５,６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−メタノン；
(４,４−ジフルオロ−シクロヘキシル)−{３−[６−(５,６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−メタノン；
２−メトキシ−５−{４−[(Ｓ)−１−(２−テトラヒドロ−ピラン−４−イル−アセチル)−ピロリジン−３−イルオキシ]−７,８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−６−イル}−ニコチノニトリル；
２−メトキシ−５−{４−[１−(２−テトラヒドロ−ピラン−４−イル−アセチル)−ピロリジン−３−イルオキシ]−７,８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−６−イル}−ニコチノニトリル；
５−{４−[(Ｓ)−１−(２,４−ジメチル−オキサゾール−５−カルボニル)−ピロリジン−３−イルオキシ]−７,８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−６−イル}−２−メトキシ−ニコチノニトリル；
５−{４−[１−(２,４−ジメチル−オキサゾール−５−カルボニル)−ピロリジン−３−イルオキシ]−７,８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−６−イル}−２−メトキシ−ニコチノニトリル；
５−{４−[(Ｓ)−１−(２,２−ジメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニル)−ピロリジン−３−イルオキシ]−７,８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−６−イル}−２−メトキシ−ニコチノニトリル；
５−{４−[１−(２,２−ジメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニル)−ピロリジン−３−イルオキシ]−７,８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−６−イル}−２−メトキシ−ニコチノニトリル；
{(Ｓ)−３−[６−(６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−(５−メチル−オキサゾール−４−イル)−メタノン；
{３−[６−(６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−(５−メチル−オキサゾール−４−イル)−メタノン；
{(Ｓ)−３−[６−(６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−(５−メチル−イソキサゾール−４−イル)−メタノン；
{３−[６−(６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−(５−メチル−イソキサゾール−４−イル)−メタノン；
{(Ｓ)−３−[６−(６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−(３−メチル−イソキサゾール−４−イル)−メタノン；
{３−[６−(６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−(３−メチル−イソキサゾール−４−イル)−メタノン；
{(Ｓ)−３−[６−(６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−(３−メチル−イソキサゾール−４−イル)−メタノン；
{３−[６−(６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−(３−メチル−イソキサゾール−４−イル)−メタノン；
イソキサゾール−３−イル−{(Ｓ)−３−[６−(６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−メタノン；
イソキサゾール−３−イル−{３−[６−(６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−メタノン；
イソキサゾール−５−イル−{(Ｓ)−３−[６−(６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−メタノン；
イソキサゾール−５−イル−{３−[６−(６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−メタノン；
２−メトキシ−５−{４−[(Ｓ)−１−(チアゾール−４−カルボニル)−ピロリジン−３−イルオキシ]−７,８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−６−イル}−ニコチノニトリル；
２−メトキシ−５−{４−[１−(チアゾール−４−カルボニル)−ピロリジン−３−イルオキシ]−７,８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−６−イル}−ニコチノニトリル；
２−メトキシ−５−{４−[(Ｓ)−１−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル)−ピロリジン−３−イルオキシ]−７,８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−６−イル}−ニコチノニトリル；
２−メトキシ−５−{４−[１−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル)−ピロリジン−３−イルオキシ]−７,８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−６−イル}−ニコチノニトリル；
２−メトキシ−５−{４−[(Ｓ)−１−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル)−ピロリジン−３−イルオキシ]−７,８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−６−イル}−ニコチノニトリル；
２−メトキシ−５−{４−[１−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル)−ピロリジン−３−イルオキシ]−７,８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−６−イル}−ニコチノニトリル；
(２,２−ジメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−{(Ｓ)−３−[６−(６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−メタノン；
(２,２−ジメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−{３−[６−(６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−メタノン；
(１,１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−イル)−{(Ｓ)−３−[６−(６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−メタノン；
(１,１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−イル)−{３−[６−(６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−メタノン；
(Ｓ)−(２,４−ジメチルオキサゾール−５−イル)(３−(６−(６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)ピロリジン−１−イル)メタノン；
(２,４−ジメチルオキサゾール−５−イル)(３−(６−(６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)ピロリジン−１−イル)メタノン；
(Ｓ)−(３−(６−(６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)ピロリジン−１−イル)(チアゾール−５−イル)メタノン；
(３−(６−(６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)ピロリジン−１−イル)(チアゾール−５−イル)メタノン；
(Ｓ)−(３−(６−(６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)ピロリジン−１−イル)(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)メタノン；
(３−(６−(６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)ピロリジン−１−イル)(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)メタノン；
４−((Ｓ)−３−(６−(６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)ピロリジン−１−カルボニル)ピロリジン−２−オン；
４−(３−(６−(６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)ピロリジン−１−カルボニル)ピロリジン−２−オン；
(Ｓ)−(３−(６−(６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)ピロリジン−１−イル)(ピリジン−３−イル)メタノン；
(３−(６−(６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)ピロリジン−１−イル)(ピリジン−３−イル)メタノン；
(Ｓ)−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル)(３−(６−(６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)ピロリジン−１−イル)メタノン；
(１Ｈ−イミダゾール−４−イル)(３−(６−(６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)ピロリジン−１−イル)メタノン；
５−((Ｓ)−３−(６−(６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)ピロリジン−１−カルボニル)ピロリジン−２−オン；
５−(３−(６−(６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)ピロリジン−１−カルボニル)ピロリジン−２−オン；
(Ｓ)−(３−(６−(６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)ピロリジン−１−イル)(ピリジン−４−イル)メタノン；
(３−(６−(６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)ピロリジン−１−イル)(ピリジン−４−イル)メタノン；
(Ｓ)−(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)(３−(６−(６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)ピロリジン−１−イル)メタノン；
(１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)(３−(６−(６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)ピロリジン−１−イル)メタノン；
(Ｓ)−(３−(６−(６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)ピロリジン−１−イル)(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)メタノン；
(３−(６−(６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)ピロリジン−１−イル)(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)メタノン；
(Ｓ)−(３−(６−(６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)ピロリジン−１−イル)(５−メチル−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)メタノン；
(３−(６−(６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)ピロリジン−１−イル)(５−メチル−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)メタノン；
(Ｓ)−(３−(６−(６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)ピロリジン−１−イル)(ピラジン−２−イル)メタノン；
(３−(６−(６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)ピロリジン−１−イル)(ピラジン−２−イル)メタノン；
(Ｓ)−(３−(６−(６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)ピロリジン−１−イル)(１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)メタノン；
(３−(６−(６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)ピロリジン−１−イル)(１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)メタノン；
{(Ｓ)−３−[６−(６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−メタノン；
{３−[６−(６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−メタノン；
{(Ｓ)−３−[６−(６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−チアゾール−４−イル−メタノン；
{３−[６−(６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−チアゾール−４−イル−メタノン；
{(Ｓ)−３−[６−(５−クロロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−(テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−メタノン；
{３−[６−(５−クロロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−(テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−メタノン；
(Ｓ)−(３−(６−(６−アミノ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)ピロリジン−１−イル)(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メタノン；
(３−(６−(６−アミノ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)ピロリジン−１−イル)(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メタノン；
(３−(６−(６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)アゼチジン−１−イル)(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メタノン；
{(Ｓ)−３−[６−(２−メトキシ−ピリミジン−５−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−(テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−メタノン；
{３−[６−(２−メトキシ−ピリミジン−５−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−(テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−メタノン；
[(Ｓ)−３−(６−キノリン−３−イル−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)−ピロリジン−１−イル]−(テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−メタノン；
[３−(６−キノリン−３−イル−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)−ピロリジン−１−イル]−(テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−メタノン；
(Ｓ)−(３−(６−(６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)ピロリジン−１−イル)(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メタノン；
(３−(６−(６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)ピロリジン−１−イル)(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メタノン；
(Ｓ)−１−(３−(６−(６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)ピロリジン−１−イル)−３,３−ジメチルブタン−１−オン；
１−(３−(６−(６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)ピロリジン−１−イル)−３,３−ジメチルブタン−１−オン；
１−{(Ｓ)−３−[６−(６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−プロパン−１−オン；
１−{３−[６−(６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−プロパン−１−オン；
２−メトキシ−５−[４−((Ｓ)−１−プロピオニル−ピロリジン−３−イルオキシ)−７,８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−６−イル]−ニコチノニトリル；
２−メトキシ−５−[４−(１−プロピオニル−ピロリジン−３−イルオキシ)−７,８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−６−イル]−ニコチノニトリル；
(Ｓ)−６−(６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−４−(１−(ピリジン−２−イル)ピロリジン−３−イルオキシ)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
６−(６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−４−(１−(ピリジン−２−イル)ピロリジン−３−イルオキシ)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
(Ｓ)−６−(６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−４−(１−(ピリミジン−２−イル)ピロリジン−３−イルオキシ)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
６−(６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−４−(１−(ピリミジン−２−イル)ピロリジン−３−イルオキシ)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン；
(Ｓ)−１−(３−(６−(６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ)ピロリジン−１−イル)プロパン−１−オン；
１−(３−(６−(６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ)ピロリジン−１−イル)プロパン−１−オン；
(Ｓ)−(３−(６−(６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ)ピロリジン−１−イル)(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メタノン；
(３−(６−(６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ)ピロリジン−１−イル)(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メタノン；
(Ｓ)−２−メトキシ−５−(４−(１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル)ピロリジン−３−イルアミノ)−７,８−ジヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−６(５Ｈ)−イル)ニコチノニトリル；
２−メトキシ−５−(４−(１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル)ピロリジン−３−イルアミノ)−７,８−ジヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−６(５Ｈ)−イル)ニコチノニトリル；
(Ｓ)−１−(４−(３−(６−(６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ)ピロリジン−１−カルボニル)ピペリジン−１−イル)エタノン；
１−(４−(３−(６−(６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ)ピロリジン−１−カルボニル)ピペリジン−１−イル)エタノン；
(２,２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)((Ｓ)−３−(６−(６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ)ピロリジン−１−イル)メタノン；
(２,２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)(３−(６−(６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ)ピロリジン−１−イル)メタノン；
(Ｓ)−(３−(６−(６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ)ピロリジン−１−イル)(オキサゾール−５−イル)メタノン；
(３−(６−(６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ)ピロリジン−１−イル)(オキサゾール−５−イル)メタノン；
((Ｓ)−３−(６−(６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ)ピロリジン−１−イル)((１ｓ,４Ｒ)−４−メトキシシクロヘキシル)メタノン；
(３−(６−(６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ)ピロリジン−１−イル)((１ｓ,４Ｒ)−４−メトキシシクロヘキシル)メタノン；
((Ｓ)−３−(６−(６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ)ピロリジン−１−イル)((１ｒ,４Ｓ)−４−メトキシシクロヘキシル)メタノン；
(３−(６−(６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ)ピロリジン−１−イル)((１ｒ,４Ｓ)−４−メトキシシクロヘキシル)メタノン；
((１ｓ,４Ｒ)−４−ヒドロキシシクロヘキシル)((Ｓ)−３−(６−(６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ)ピロリジン−１−イル)メタノン；
((１ｓ,４Ｒ)−４−ヒドロキシシクロヘキシル)(３−(６−(６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ)ピロリジン−１−イル)メタノン；
((１ｒ,４Ｓ)−４−ヒドロキシシクロヘキシル)((Ｓ)−３−(６−(６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ)ピロリジン−１−イル)メタノン；
((１ｒ,４Ｓ)−４−ヒドロキシシクロヘキシル)(３−(６−(６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ)ピロリジン−１−イル)メタノン；
(Ｓ)−(３−(６−(６−メトキシ−５−メチルピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ)ピロリジン−１−イル)(１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)メタノン；
(３−(６−(６−メトキシ−５−メチルピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ)ピロリジン−１−イル)(１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)メタノン；
(Ｓ)−(３−(６−(６−メトキシ−５−メチルピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ)ピロリジン−１−イル)(オキサゾール−５−イル)メタノン；
(３−(６−(６−メトキシ−５−メチルピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ)ピロリジン−１−イル)(オキサゾール−５−イル)メタノン；
(Ｓ)−(３−(６−(６−メトキシ−５−メチルピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ)ピロリジン−１−イル)(オキサゾール−４−イル)メタノン；
(３−(６−(６−メトキシ−５−メチルピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ)ピロリジン−１−イル)(オキサゾール−４−イル)メタノン；
(２,２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)((Ｓ)−３−(６−(６−メトキシ−５−メチルピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ)ピロリジン−１−イル)メタノン；
(２,２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)(３−(６−(６−メトキシ−５−メチルピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ)ピロリジン−１−イル)メタノン；
(Ｓ)−１−(３−(６−(６−メトキシ−５−メチルピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ)ピロリジン−１−イル)プロパン−１−オン；
１−(３−(６−(６−メトキシ−５−メチルピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ)ピロリジン−１−イル)プロパン−１−オン；
(Ｓ)−(３−(６−(５−クロロ−６−メトキシピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ)ピロリジン−１−イル)(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メタノン；
(３−(６−(５−クロロ−６−メトキシピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ)ピロリジン−１−イル)(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メタノン；
(Ｓ)−(３−(６−(６−メトキシ−５−メチルピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ)ピロリジン−１−イル)(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メタノン；
(３−(６−(６−メトキシ−５−メチルピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ)ピロリジン−１−イル)(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メタノン；
(テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−{(Ｓ)−３−{６−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ)ピロリジン−１−イル}−メタノン；
(テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−{３−{６−(５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ)ピロリジン−１−イル}−メタノン；
(Ｓ)−(３−(６−(６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)ピロリジン−１−イル)(４−メチルピペラジン−１−イル)メタノン；
(３−(６−(６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)ピロリジン−１−イル)(４−メチルピペラジン−１−イル)メタノン；
(Ｓ)−(３−(６−(６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)ピロリジン−１−イル)(モルホリノ)メタノン；
(３−(６−(６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)ピロリジン−１−イル)(モルホリノ)メタノン；
(Ｓ)−(４−ヒドロキシピペリジン−１−イル)(３−(６−(６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)ピロリジン−１−イル)メタノン；
４−ヒドロキシピペリジン−１−イル)(３−(６−(６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)ピロリジン−１−イル)メタノン；
(Ｓ)−Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)−３−(６−(６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)−Ｎ−メチルピロリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)−３−(６−(６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)−Ｎ−メチルピロリジン−１−カルボキサミド；
(Ｓ)−１−(４−(３−(６−(６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)ピロリジン−１−カルボニル)ピペラジン−１−イル)エタノン；
１−(４−(３−(６−(６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)ピロリジン−１−カルボニル)ピペラジン−１−イル)エタノン；
(Ｓ)−２−メトキシ−５−(４−(１−(モルホリン−４−カルボニル)ピロリジン−３−イルオキシ)−７,８−ジヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−６(５Ｈ)−イル)ニコチノニトリル；
２−メトキシ−５−(４−(１−(モルホリン−４−カルボニル)ピロリジン−３−イルオキシ)−７,８−ジヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−６(５Ｈ)−イル)ニコチノニトリル；
(Ｓ)−(３−(６−(６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)ピロリジン−１−イル)(オキサゾール−４−イル)メタノン；
(３−(６−(６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)ピロリジン−１−イル)(オキサゾール−４−イル)メタノン；
１−(４−{(Ｓ)−３−[６−(６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−カルボニル}−ピペリジン−１−イル)−エタノン；
１−(４−{３−[６−(６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−カルボニル}−ピペリジン−１−イル)−エタノン；
{(Ｓ)−３−[６−(６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−(３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル)−メタノン；
{３−[６−(６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−(３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル)−メタノン；
{(Ｓ)−３−[６−(６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−オキサゾール−５−イル−メタノン；
{３−[６−(６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−オキサゾール−５−イル−メタノン；
{(Ｓ)−３−[６−(６−メトキシ−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)ピロリジン−１−イル}−(テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−メタノン；および
{３−[６−(６−メトキシ−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)ピロリジン−１−イル}−(テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−メタノン。
【請求項８】
ａ)クエン酸塩、フマル酸塩またはナパジシル酸塩；または
ｂ)リン酸塩、塩酸塩または馬尿酸塩
から選択される塩の形態である、請求項１〜７のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物。
【請求項９】
医薬として使用するための、請求項１〜８のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物。
【請求項１０】
治療有効量の請求項１〜８のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物、および１種以上の治療的活性剤を含む、組み合わせ。
【請求項１１】
ＰＩ３Ｋ酵素の活性が仲介する疾患または障害の処置用医薬の製造のための、請求項１〜８のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物の使用。
【請求項１２】
ＰＩ３Ｋ酵素の活性がＰＩ３Ｋδアイソフォームの活性である、請求項１１に記載の化合物の使用。
【請求項１３】
治療有効量の請求項１〜８のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物、および１種以上の薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項１４】
請求項１〜８のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物を有効成分とする、ＰＩ３Ｋ酵素の活性調節剤。
【請求項１５】
ＰＩ３Ｋ酵素の活性がＰＩ３Ｋδアイソフォームの活性である、請求項１４に記載の調節剤。
【請求項１６】
請求項１〜８のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物を有効成分とする、ＰＩ３Ｋ酵素が仲介する障害または疾患の処置剤。
【請求項１７】
ＰＩ３Ｋ酵素の活性がＰＩ３Ｋδアイソフォームの活性である、請求項１６に記載の処置剤。
【請求項１８】
障害または疾患がリウマチ性関節炎(ＲＡ)、尋常性天疱瘡(ＰＶ)、特発性血小板減少症、紫斑病(ＩＴＰ)、血栓性血小板減少性紫斑病(ＴＴＰ)、自己免疫性溶血性貧血(ＡＩＨＡ)、後天性血友病Ａ型(ＡＨＡ)、全身性エリテマトーデス(ＳＬＥ)、多発性硬化症(ＭＳ)、重症筋無力症(ＭＧ)、シェーグレン症候群(ＳＳ)、ＡＮＣＡ関連脈管炎、クリオグロブリン血症、慢性自己免疫性蕁麻疹(ＣＡＵ)、アレルギー(アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、アレルギー性鼻炎)、グッドパスチャー症候群、移植拒絶および造血起源の癌から選択される、請求項１６または１７に記載の処置剤。
【請求項１９】
対象におけるＰＩ３Ｋ酵素の活性、好ましくはＰＩ３Ｋδアイソフォームの活性が仲介する疾患または障害の処置のための、請求項１〜８のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物の使用。
【請求項２０】
リウマチ性関節炎(ＲＡ)、尋常性天疱瘡(ＰＶ)、特発性血小板減少症、紫斑病(ＩＴＰ)、血栓性血小板減少性紫斑病(ＴＴＰ)、自己免疫性溶血性貧血(ＡＩＨＡ)、後天性血友病Ａ型(ＡＨＡ)、全身性エリテマトーデス(ＳＬＥ)、多発性硬化症(ＭＳ)、重症筋無力症(ＭＧ)、シェーグレン症候群(ＳＳ)、ＡＮＣＡ関連脈管炎、クリオグロブリン血症、慢性自己免疫性蕁麻疹(ＣＡＵ)、アレルギー(アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、アレルギー性鼻炎)、グッドパスチャー症候群、移植拒絶および造血起源の癌から選択される障害または疾患の処置のための、請求項１〜８のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物の使用。
【請求項２１】
請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物の製造方法であって、次の方法Ａの工程を含み：
ｂ)式(Ｅ)
【化４】
2013535411.tif 000232
〔ＰＧ２は適切な保護基であり、Ｒ１、Ｙおよびｍは式(Ｉ)の化合物について定義したとおりである。〕
の化合物を脱保護し
ｃ)続いて、
Ｒ２−Ｈａｌ
〔式中、Ｒ２は式(Ｉ)の化合物について定義したとおりであり、Ｈａｌはハロゲンである。〕
と、慣用的ブッフバルト・ハートウィグ条件下、リガンドとパラジウム触媒を使用して、塩基の存在下、有機溶媒中で反応させ；
ここで、式(Ｅ)の化合物を次の工程を含む方法で製造し：
ｄ)式(Ｃ)
【化５】
2013535411.tif 000233
〔式中、ＰＧ１は適切な保護基であり、他の置換基は上に定義したとおりである。〕
からＰＧ１を脱保護し、
ｅ)続いて、
Ｒ１−Ａｃｔ、
ここで、Ｒ１が−Ｃ(Ｏ)−Ｒ４であり、ここで、Ｒ４が式(Ｉ)の化合物に定義したとおりであり、Ａｃｔが活性化基またはヒドロキシ基であるとき、カップリング反応はアミド、ウレアまたはカルバミンエステル形成であり、または；
ここで、Ｒ１がフェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、１,２,３−トリアジニル、１,２,４−トリアジニルまたは１,３,５−トリアジニルから選択され、Ａｃｔがハロゲンであるとき、カップリング反応はアミン塩基の存在下で行い、あるいは、本反応を、塩基存在下にリガンドとパラジウム触媒を使用する慣用的ブッフバルト・ハートウィグ条件下に行い；
ここで、式(Ｃ)の化合物を次の工程を含む方法により製造し：
ａ)式(Ａ)
【化６】
2013535411.tif 000234
〔式中、Ｘはハロゲンであり、ＰＧ２は上に定義したとおりである。〕
の化合物と、式(Ｂ)
【化７】
2013535411.tif 000235
〔式中、置換基は上に定義したとおりである。〕
の化合物をカップリングさせ、
ここで、ＹＨがＯＨであり、Ｘがハロゲンであるとき、反応は適切な塩基の存在下で行い、または
ここで、ＹＨがＮＲ３Ｈであり、Ｘがハロゲンであるとき、反応は適切な塩基の存在下で行い、または
ＹＨがＮＲ３Ｈであり、Ｘがヒドロキシであるとき、ホスホニウムカップリング反応を促進する塩基を用い；
あるいは、上に定義した方法Ａのａ)、ｄ)およびｅ)の工程を含み、ＰＧ２がＲ２である式(Ａ)の化合物から出発し；
あるいは、方法Ｂの工程を含み：
ｄ)式(Ｄ)
【化８】
2013535411.tif 000236
〔式中、ＰＧ１は適切な保護基であり、他の置換基は上に定義したとおりである。〕
の化合物を脱保護し
ｅ)続いて、
Ｒ１−Ａｃｔ
とカップリングさせ、
ここで、Ｒ１が−Ｃ(Ｏ)−Ｒ４であり、ここで、Ｒ４が式(Ｉ)の化合物に定義したとおりであり、Ａｃｔが活性化基またはヒドロキシ基であるとき、カップリング反応はアミド、ウレアまたはカルバミンエステル形成であり、または；
ここで、Ｒ１がフェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、１,２,３−トリアジニル、１,２,４−トリアジニルまたは１,３,５−トリアジニルから選択され、Ａｃｔがハロゲンであるとき、カップリング反応はアミン塩基の存在下で行い、あるいは、本反応を、塩基存在下にリガンドとパラジウム触媒を使用する慣用的ブッフバルト・ハートウィグ条件下に行い；
ここで、式(Ｄ)の化合物を次の工程を含む方法で製造し：
ｂ)式(Ｃ)
【化９】
2013535411.tif 000237
〔式中、ＰＧ１は適切な保護基であり、他の置換基は上に定義したとおりである。〕
の化合物からＰＧ１を脱保護し、
ｃ)続いて
Ｒ２−Ｈａｌ
〔式中、Ｒ２は式(Ｉ)の化合物について定義したとおりであり、Ｈａｌはハロゲンである。〕
と、慣用的ブッフバルト・ハートウィグ条件下、リガンドとパラジウム触媒を使用して、塩基の存在下、有機溶媒中で反応させ；
ここで、式(Ｃ)の化合物を上記のとおり製造し；
あるいは、上記の方法Ｂの工程ａ)、ｂ)およびｃ)を含み、ＰＧ１がＲ１である式(Ｂ)の化合物から出発する方法で製造し、
そして、所望により式(Ｉ)の化合物を異なる式(Ｉ)の化合物に変換し、得られる式(Ｉ)の化合物の塩を遊離化合物または異なる塩に変換し、得られる遊離の式(Ｉ)の化合物をその塩に変換し、および／または得られる式（Ｉ)の化合物の異性体混合物を個々の異性体に分割することを含む、方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１７】
ここで使用する用語“シクロアルキル”は、３〜１２個の炭素原子の飽和または一部不飽和の単環式、二環式または三環式炭化水素基を意味する。特にことわらない限り、シクロアルキルは、３〜１０個の環炭素原子または３〜７個の環炭素原子を有する環状炭化水素基を意味する。例示的二環式炭化水素基はオクタヒドロインジル、デカヒドロナフチルを含む。例示的三環式炭化水素ビシクロ[２.１.１]ヘキシル、ビシクロ[２.２.１]ヘプチル、ビシクロ[２.２.１]ヘプテニル、６,６−ジメチルビシクロ[３.１.１]ヘプチル、２,６,６−トリメチルビシクロ[３.１.１]ヘプチル、ビシクロ[２.２.２]オクチルを含む。例示的四環状炭化水素基はダマンチルを含む。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２６１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２６１】
【化３９】
2013535411.tif 000238
中間体１９：６−(５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オール
ガラスバイアル中の４−メトキシ−６−(５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン(中間体１６)(１９０mg、０.６１２mmol)のＭｅＯＨ(２.０mL)溶液に、２Ｍ  ＮａＯＨ(水性)(２.０mL)を添加した。バイアルにふたをし、９０℃で２４時間加熱した。氷ＡｃＯＨでｐＨ６に酸性化し、真空で蒸発させ、残渣をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した(超音波処理をしながら２×３０mL)。各抽出時に、ＣＨ２Ｃｌ２層を固体残渣から傾捨した。ＣＨ２Ｃｌ２層を合わせ、Isolute(登録商標)SCX-2カートリッジで溶出し、メタノール、次いで２Mアンモニアのメタノール溶液で溶出した。塩基性フラクションを真空で濃縮して、６−(５−(トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オールを黄色固体(１６７mg)  ＬＣＭＳ：[Ｍ＋Ｈ]＋＝２９７.２、Ｒｔ(４)＝０.６９分間。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０４２７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０４２７】
アッセイ要素を次のとおりウェルあたりに添加する：
５０nl試験化合物の９０％ＤＭＳＯ溶液／ウェル、カラム１−２０、８濃度(１／３および１／３.３３連続希釈工程)をシングル。
・  低対照：５０nlの９０％ＤＭＳＯ溶液をカラム２３−２４のウェルの半分(最終０.４５％)。
・  高対照：５０nlの参照化合物(例えばＷＯ２００６／１２２８０６の実施例７の化合物)をカラム２３−２４の残り半分(最終２.５μM)。
・  標準：直前の５０nlの参照化合物を、試験化合物のように希釈してカラム２１−２２。
・  ２０mL  ‘緩衝液’をアッセイあたり調製する：
２００μlの１Ｍ  ＴＲＩＳ  ＨＣｌ  ｐＨ７.５(最終１０mM)
６０μlの１Ｍ  ＭｇＣｌ２(最終３mM)
５００μlの２Ｍ  ＮａＣｌ(最終５０mM)
１００μlの１０％ＣＨＡＰＳ(最終０.０５％)
２００μlの１００mM  ＤＴＴ(最終１mM)
１８.９４mLのナノピュア水
・  １０mL  ‘ＰＩ’をアッセイあたり調製する：
３％オクチルグルコシド中に調製した２００μlの１mg／mL  ｌ−アルファ−ホスファチジルイノシトール(Liver Bovine, Avanti Polar Lipids Cat. No. 840042C MW=909.12)(最終１０μg／mL)
９.８mLの‘緩衝液’
・  １０mL  ‘ＡＴＰ’をアッセイあたり調製する：
１μM／ウェル最終濃度となる６.７μlのＡＴＰの３mM貯蔵溶液
１０mLの‘緩衝液’
・  ２.５mLの各ＰＩ３Ｋ構築物を‘ＰＩ’中、次の濃度でアッセイあたり調製する：
１０nM  ＰＩ３ＫアルファＥＭＶ  Ｂ１０７５
２５nMベータＥＭＶ  ＢＶ９４９
１０nMデルタ  ＥＭＶ  ＢＶ１０６０
１５０nMガンマＥＭＶ  ＢＶ９５０
・  ５μlの‘ＰＩ／ＰＩ３Ｋ’をウェルあたりに添加する。
・  ５μl  ‘ＡＴＰ’をウェルあたりに添加して反応を開始させる。
・  プレートを室温で６０分間(アルファ、ベータ、デルタ)または１２０分間(ガンマ)インキュベートする。
・  反応を１０μl Kinase-Glo(Promega Cat. No. #6714)の添加により停止させる。
・  アッセイプレートを、１０分間後、Synergy 2リーダー(BioTek, Vermont USA)で１００ミリ秒積分時間および１９１の感受性設定で読む。
・  読み取り：高対照は約６０,０００カウントであり、低対照は３０’０００またはそれ以下である
・  この発光アッセイは、０.４〜０.７の有用なＺ’比をもたらす。
Ｚ’値は、アッセイのロバスト性のユニバーサルの指標である。０.５〜１.０のＺ’は優れたアッセイとみなされる。
【手続補正書】
【提出日】平成25年3月28日(2013.3.28)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】配列表
【補正方法】変更
【補正の内容】
【配列表】
2013535411000001.app
【国際調査報告】
2013535411.tif 000239
2013535411.tif 000240
2013535411.tif 000241