(57)【要約】本発明は、新規の、複素環で置換された１−カルボニルメチル−３−アリール−１,２,４−トリアゾール−５−オン、その製造方法、疾患の治療および／または予防のためのその単独使用または併用使用、および疾患の治療および／または予防のための、特に心血管障害の治療および／または予防のための薬剤の製造のためのその使用に関する。本化合物はバソプレシン受容体拮抗薬である。
2013503133.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2013503133.tif 000097
［式中、
Ｌは、結合手または−Ｃ(Ｒ6ＡＲ6Ｂ)−*であり（ここで、
＊は、Ｒ3への結合部位であり、
Ｒ6Ａは、水素、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルまたはトリフルオロメチルであり、
Ｒ6Ｂは、水素または(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルである）、
Ｒ1は、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ2〜Ｃ6)アルケニル、(Ｃ2〜Ｃ6)アルキニルまたは(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキルであり（ここで、
(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ2〜Ｃ6)アルケニルおよび(Ｃ2〜Ｃ6)アルキニルは、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシ、トリフルオロメトキシおよびフェニルからなる群からお互いに独立して選択される１〜３個の置換基によって置換されていてもよく（ここで、
(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキルは、ハロゲン、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、オキソ、ヒドロキシル、(Ｃ1〜Ｃ4)アルコキシおよびアミノからなる群からお互いに独立して選択される１または２個の置換基によって置換されていてもよく、
(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシは、アミノ、ヒドロキシル、(Ｃ1〜Ｃ4)アルコキシ、ヒドロキシカルボニルおよび(Ｃ1〜Ｃ4)アルコキシカルボニルからなる群からお互いに独立して選択される１または２個の置換基によって置換されていてもよく、
フェニルは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、(Ｃ1〜Ｃ4)アルコキシ、トリフルオロメトキシ、(Ｃ1〜Ｃ4)アルコキシメチル、ヒドロキシカルボニル、(Ｃ1〜Ｃ4)アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルアミノカルボニルおよびジ−(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルアミノカルボニルからなる群からお互いに独立して選択される１〜３個の置換基によって置換されていてもよい）、
(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキルは、フッ素、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、(Ｃ1〜Ｃ4)アルコキシ、ヒドロキシ、アミノおよびオキソからなる群からお互いに独立して選択される１または２個の置換基によって置換されていてもよい）、
Ｒ2は、フェニル、チエニルまたはフリルであり（ここで、
フェニル、チエニルおよびフリルは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、(Ｃ1〜Ｃ4)アルコキシおよびトリフルオロメトキシからなる群からお互いに独立して選択される１〜３個の置換基によって置換されていてもよい）、
Ｒ3は、５員もしくは６員ヘテロサイクリルまたは５員もしくは６員ヘテロアリールであり（ここで、
５員または６員ヘテロサイクリルは、ハロゲン、トリフルオロメチル、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、ヒドロキシル、オキソ、トリフルオロメトキシ、(Ｃ1〜Ｃ4)アルコキシ、アミノ、モノ−(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルアミノ、ジ−(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルアミノ、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルチオおよびチオキソからなる群からお互いに独立して選択される１〜３個の置換基によって置換されていてもよく、
５員または６員ヘテロアリールは、ハロゲン、トリフルオロメチル、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、ヒドロキシル、トリフルオロメトキシ、(Ｃ1〜Ｃ4)アルコキシ、アミノ、モノ−(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルアミノ、ジ−(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルアミノおよび(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルチオからなる群からお互いに独立して選択される１〜３個の置換基によって置換されていてもよい）、
Ｒ4は、フェニル、ナフチルまたは５員〜１０員ヘテロアリールであり（ここで、
フェニル、ナフチルおよび５員〜１０員ヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、(Ｃ1〜Ｃ4)アルコキシ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群からお互いに独立して選択される１〜３個の置換基によって置換されていてもよい）、
Ｒ5は、水素、トリフルオロメチルまたは(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルである］
で示される化合物ならびにそれらの塩、溶媒和物および該塩の溶媒和物。
【請求項２】
Ｌが、結合手または−Ｃ(Ｒ6ＡＲ6Ｂ)−*であり（ここで、
＊が、Ｒ3への結合部位であり、
Ｒ6Ａが、水素またはメチルであり、
Ｒ6Ｂが、水素またはメチルである）、
Ｒ1が、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ2〜Ｃ6)アルケニルまたは(Ｃ3〜Ｃ6)シクロアルキルであり（ここで、
(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルおよび(Ｃ2〜Ｃ6)アルケニルが、フッ素、塩素、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、(Ｃ3〜Ｃ6)シクロアルキル、(Ｃ1〜Ｃ4)アルコキシ、トリフルオロメトキシおよびフェニルからなる群からお互いに独立して選択される１〜３個の置換基によって置換されていてもよく（ここで、
(Ｃ3〜Ｃ6)シクロアルキルが、フッ素、メチル、エチル、オキソ、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシおよびアミノからなる群からお互いに独立して選択される１または２個の置換基によって置換されていてもよく、
フェニルが、フッ素、塩素、シアノ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、メトキシメチル、エトキシメチル、ヒドロキシカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルおよびアミノカルボニルからなる群から選択される置換基によって置換されていてもよい）、
(Ｃ3〜Ｃ6)シクロアルキルが、フッ素、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシル、アミノおよびオキソからなる群からお互いに独立して選択される１または２個の置換基によって置換されていてもよい）、
Ｒ2が、フェニルまたはチエニルであり（ここで、
フェニルおよびチエニルが、フッ素、塩素、メチル、エチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群からお互いに独立して選択される１または２個の置換基によって置換されていてもよい）、
Ｒ3が、２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル、２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−４−イル、２−オキソイミダゾリジン−４−イル、２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル、２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−オキサゾール−４−イル、２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−オキサゾール−５−イル、４,５−ジヒドロ−１,３−オキサゾール−２−イル、４,５−ジヒドロ−１,３−オキサゾール−４−イル、４,５−ジヒドロ−１,３−オキサゾール−５−イル、４,５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル、４,５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル、４,５−ジヒドロ−５−オキソ−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル、４,５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−チアジアゾール−３−イル、２,３−ジヒドロ−２−オキソ−１,３,４−チアジアゾール−５−イル、フリル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニルまたはトリアジニルであり（ここで、
２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル、２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−４−イル、２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル、２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−オキサゾール−４−イル、２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−オキサゾール−５−イル、４,５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル、４,５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル、４,５−ジヒドロ−５−オキソ−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル、４,５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−チアジアゾール−３−イル、２,３−ジヒドロ−２−オキソ−１,３,４−チアジアゾール−５−イルが、トリフルオロメチル、メチルおよびエチルからなる群から選択されるお互いに独立している１または２個の置換基によって置換されていてもよく、
４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル、４,５−ジヒドロ−１,３−オキサゾール−２−イル、４,５−ジヒドロ−１,３−オキサゾール−４−イル、４,５−ジヒドロ−１,３−オキサゾール−５−イルが、オキソ、メチルおよびエチルからなる群から選択されるお互いに独立している１または２個の置換基によって置換されていてもよく、
フリル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニルおよびトリアジニルが、フッ素、塩素、トリフルオロメチル、メチル、エチル、ヒドロキシル、トリフルオロメトキシ、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノおよびジエチルアミノからなる群から選択されるお互いに独立している１または２個の置換基によって置換されていてもよい）、
Ｒ4が、フェニルであり（ここで、
フェニルが、フッ素、塩素、シアノ、メチル、エチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群からお互いに独立して選択される１〜３個の置換基によって置換されていてもよい）、
Ｒ5が、水素、メチルまたはエチである、
請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物ならびにそれらの塩、溶媒和物および該塩の溶媒和物。
【請求項３】
Ｌが、結合手または−Ｃ(Ｒ6ＡＲ6Ｂ)−*であり（ここで、
＊が、Ｒ3への結合部位であり、
Ｒ6Ａが、水素であり、
Ｒ6Ｂが、水素である）、
Ｒ1が、(Ｃ2〜Ｃ4)アルキル、(Ｃ2〜Ｃ4)アルケニルまたはシクロプロピルであり（ここで、
(Ｃ2〜Ｃ4)アルキルおよび(Ｃ2〜Ｃ4)アルケニルが、フッ素、ヒドロキシル、オキソおよびトリフルオロメチルからなる群から選択されるお互いに独立している１または２個の置換基によって置換されている）、
Ｒ2が、フェニルであり（ここで、
フェニルが、フッ素および塩素からなる群から選択される置換基によって置換されている）、
Ｒ3が、式：
【化２】
2013503133.tif 000098
（式中、
＃は、Ｌへの結合部位であり、
Ｒ9は、水素、トリフルオロメチル、メチルまたはアミノであり、
Ｒ10は、トリフルオロメチル、メチルまたはアミノであり、
Ｒ11は、水素、フッ素、トリフルオロメチルまたはメチルであり、
Ｒ12は、ヒドロキシルまたはメトキシである）
で示される基であり、
Ｒ4が、式：
【化３】
2013503133.tif 000099
（式中、
＃＃は、−Ｃ(Ｒ5)(ＬＲ3)Ｎ−への結合部位であり、
Ｒ7は、水素、フッ素、塩素、トリフルオロメチルおよびメトキシであり、
Ｒ8は、水素、フッ素、塩素、トリフルオロメチルおよびメトキシであり、
ここで、Ｒ7およびＲ8の少なくとも１つは水素以外である）
で示される基であり、
Ｒ5が、水素またはメチルである、
請求項１または２記載の式（Ｉ）で示される化合物ならびにそれらの塩、溶媒和物および該塩の溶媒和物。
【請求項４】
請求項１〜３記載の式（Ｉ）で示される化合物の製造方法であって、
［Ａ］式（ＩＩ）：
【化４】
2013503133.tif 000100
［式中、Ｒ1およびＲ2は、各々、請求項１〜３において定義されているとおりである］
で示される化合物を、不活性溶媒中にて、カルボン酸官能基の活性化をもって、式（ＩＩＩ）：
【化５】
2013503133.tif 000101
［式中、Ｌ、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、各々、請求項１〜３において定義されているとおりである］
で示される化合物と結合させること、または
［Ｂ］式（ＩＶ）：
【化６】
2013503133.tif 000102
［式中、Ｒ1およびＲ2 は、各々、請求項１〜３において定義されているとおりである］
で示される化合物を、不活性溶媒中にて、塩基の存在下、式（Ｖ）：
【化７】
2013503133.tif 000103
［式中、Ｌ、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、各々、請求項１〜３において定義されており、
Ｘ1は、ハロゲン、メシラートまたはトシラートのような脱離基である］
で示される化合物と反応させること、または
［Ｃ］式（ＶＩ）：
【化８】
2013503133.tif 000104
［式中、Ｌ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4およびＲ5は、各々、請求項１〜３において定義されており、
Ｔ1は、水素または(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルである］
で示される化合物を、不活性溶媒中にて、随意にカルボン酸官能基の活性化をもって、ヒドラジンと反応させて、式（ＶＩＩ）：
【化９】
2013503133.tif 000105
［式中、Ｌ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4およびＲ5は、各々、請求項１〜３において定義されているとおりである］
で示される化合物を得、次いで、不活性溶媒中にて、随意に好適な塩基の存在下で、臭化シアンまたは式（ＶＩＩＩ）：
【化１０】
2013503133.tif 000106
［式中、
Ｒ9は、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルであり、
Ｔ2は、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルである］
で示される化合物を用いて環化して、式（Ｉ−Ｃ１）または（Ｉ−Ｃ２）：
【化１１】
2013503133.tif 000107
［式中、Ｌ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5およびＲ9は、各々、請求項１〜３において定義されているとおりである］
で示される化合物を得ること、または
［Ｄ］式（ＶＩ）で示される化合物を、不活性溶媒中にて、随意にカルボン酸官能基の活性化をもって、式（ＩＸ）：
【化１２】
2013503133.tif 000108
［式中、Ｒ10は、請求項１〜３において定義されているとおりである］
で示される化合物と反応させ、
得られた中間体を好適な溶媒中にて環化して、式（Ｉ−Ｄ）：
【化１３】
2013503133.tif 000109
［式中、Ｌ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5およびＲ10は、各々、請求項１〜３において定義されているとおりである］
で示される化合物を得ること、または
［Ｅ］式（Ｘ）：
【化１４】
2013503133.tif 000110
［式中、Ｌ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4およびＲ5は、各々、請求項１〜３において定義されているとおりである］
で示される化合物を、不活性溶媒中にて、好適な塩基の存在下、ヒドロキシルアミン・塩酸塩と反応させて、式（ＸＩ）：
【化１５】
2013503133.tif 000111
［式中、Ｌ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4およびＲ5は、各々、請求項１〜３において定義されているとおりである］
で示される化合物を得、次いで、この化合物を、不活性溶媒中にて、式（ＸＩＩ−１）または（ＸＩＩ−２）：
【化１６】
2013503133.tif 000112
［式中、
Ｒ11Aは、トリフルオロメチルまたは(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルであり、
Ｒ11Bは、水素、トリフルオロメチルまたは(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルであり、
Ｔ4は、塩素、ヒドロキシル、(Ｃ1〜Ｃ4)アルコキシ、トリフルオロメチルカルボニルオキシまたは(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルカルボニルオキシであり、
Ｔ5は、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルである］
で示される化合物を用いて環化して、式（Ｉ−Ｅ１）または（Ｉ−Ｅ２）：
【化１７】
2013503133.tif 000113
［式中、Ｌ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ11AおよびＲ11Bは、各々、請求項１〜３において定義されているとおりである］
で示される化合物を得ること、または
［Ｆ］式（Ｘ）：
【化１８】
2013503133.tif 000114
［式中、Ｌ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4およびＲ5は、各々、請求項１〜３において定義されているとおりである］
で示される化合物を、不活性溶媒中にて、好適な塩基の存在下、アジド試薬を用いて環化して、式（Ｉ−Ｆ）：
【化１９】
2013503133.tif 000115
［式中、Ｌ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4およびＲ5は、各々、請求項１〜３において定義されているとおりである］
で示される化合物を得ること、または
［Ｇ］式（ＸＩ）で示される化合物を、不活性溶媒中にて、好適な塩基の存在下、ホスゲン、ジ−もしくはトリホスゲンのようなホスゲン誘導体、Ｎ,Ｎ−カルボニルジイミダゾールまたはクロロギ酸エステルと反応させ、得られた中間体を、さらに、不活性溶媒中にて、随意に塩基の存在下、直接環化して、式（Ｉ−Ｇ）：
【化２０】
2013503133.tif 000116
［式中、Ｌ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4およびＲ5は、各々、請求項１〜３において定義されているとおりである］
で示される化合物を得ること、
および、随意に、得られた式（Ｉ）、（Ｉ−Ｃ１）、（Ｉ−Ｃ２）、（Ｉ−Ｄ）、（Ｉ−Ｅ１）、（Ｉ−Ｅ２）、（Ｉ−Ｆ）および（Ｉ−Ｇ）で示される化合物を対応する（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）塩基または酸を用いてそれらの溶媒和物、塩および／または該塩の溶媒和物に変換すること
を特徴とする方法。
【請求項５】
疾患の治療および／または予防のための、請求項１〜３いずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項６】
急性および慢性心不全、血液量増加性低ナトリウム血症および正常血液量性低ナトリウム血症、肝硬変、腹水症、浮腫ならびにＡＤＨ不適合分泌症候群（ＳＩＡＤＨ）の治療方法および／または予防方法において用いるための、請求項１〜３いずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項７】
急性および慢性心不全、血液量増加性低ナトリウム血症および正常血液量性低ナトリウム血症、肝硬変、腹水症、浮腫ならびにＡＤＨ不適合分泌症候群（ＳＩＡＤＨ）の治療および／または予防のための薬剤の製造のための、請求項１〜３いずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物の使用。
【請求項８】
請求項１〜３いずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物を不活性で無毒性の医薬的に適している賦形剤と合わせて含む薬剤。
【請求項９】
請求項１〜３いずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物を、利尿剤、アンジオテンシンＡＩＩ拮抗薬、ＡＣＥ阻害剤、β受容体遮断薬、ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬、有機硝酸塩、ＮＯ供給源、および陽性変力活性を有する物質からなる群から選択される１つ以上のさらなる活性成分と合わせて含む薬剤。
【請求項１０】
急性および慢性心不全、血液量増加性低ナトリウム血症および正常血液量性低ナトリウム血症、肝硬変、腹水症、浮腫ならびにＡＤＨ不適合分泌症候群（ＳＩＡＤＨ）の治療および／または予防のための、請求項８または９記載の薬剤。
【請求項１１】
ヒトおよび動物における急性および慢性心不全、血液量増加性低ナトリウム血症および正常血液量性低ナトリウム血症、肝硬変、腹水症、浮腫ならびにＡＤＨ不適合分泌症候群（ＳＩＡＤＨ）の治療方法および／または予防方法であって、請求項１〜３いずれか１項記載の式（Ｉ）で示される少なくとも１つの化合物の有効量または請求項８〜１０いずれか１項記載の薬剤の有効量を使用する、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、新規の、複素環で置換された２−アセトアミド−５−アリール−１,２,４−トリアゾロン類、それらの製造方法、疾患の治療および／または予防のためのそれらの単独使用もしくは併用使用、ならびに疾患の治療および／または予防のための、より詳しくは心血管障害の治療および／または予防のための薬剤の製造のためのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
人体の液体量は、それを一定に保つこと（容量ホメオスタシス）を目的とする様々な生理学的制御メカニズムの影響を受ける。その過程において、血管系の容量充填および血漿の容量オスモル濃度が適当なセンサー（圧受容器および浸透圧受容器）によって絶えず記録される。これらのセンサーによって脳の関連中枢部に供給される情報は、体液性シグナルおよび神経性シグナルによって腎臓を介して飲水行動の調節および体液排泄の制御を行う。ペプチドホルモンバソプレシンは、それにおいて最も重要なものである［非特許文献１］。
【０００３】
バソプレシンは、第三脳室の壁（視床下部）の視索上核および室傍核における固有内分泌ニューロンにて生産され、そこからその神経的プロセスに沿って脳下垂体（神経下垂体）の後葉へ運ばれる。そこでこのホルモンは刺激に応じて血流中に放出される。例えば急性出血、大量発汗、長期の口渇または下痢の結果としての容量喪失は、このホルモンの激しい流出をもたらす刺激である。反対に、バソプレシンの分泌は、例えば液体摂取量の増加の結果としての血管内容量の増加によって阻害される。
【０００４】
バソプレシンは、主に、Ｖ１ａ受容体、Ｖ１ｂ受容体およびＶ２受容体に分類されている、Ｇタンパク質結合受容体のファミリーに属する３つの受容体への結合を介してその作用を発揮する。Ｖ１ａ受容体は、主に、血管平滑筋系の細胞上に位置する。それらの活性化は、血管収縮を引き起こし、その結果として、末梢抵抗および血圧上昇を引き起こす。これ以外に、Ｖ１ａ受容体は、肝臓でも検出できる。Ｖ１ｂ受容体（Ｖ３受容体とも称される）は、中枢神経系で検出できる。バソプレシンは、コルチコトロピン放出ホルモン（ＣＲＨ）と一緒に、Ｖ１ｂ受容体を介する副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）の基礎分泌およびストレス誘発性分泌を調節する。Ｖ２受容体は、遠位尿細管上皮および腎臓の集合尿細管の上皮中に位置する。それらの活性化は、これらの上皮を水に透過性にする。この現象は、上皮細胞の管腔膜におけるアクアポリン（特殊な水チャネル）の取り込みに起因する。
【０００５】
腎臓における尿からの水の再吸収に対するバソプレシンの重要性は、例えば脳下垂体損傷に起因するこのホルモンの欠乏によって引き起こされる尿崩症の臨床像から明らかになる。この臨床像に苦しむ患者は、代替ホルモンの投与を受けなければ、２４時間当たり最大２０リットルの尿を排泄する。この容量は、原尿の約１０％に相当する。バソプレシンは、尿からの水の再吸収に対するその重要性が大きいために、同義的に抗利尿ホルモン（ＡＤＨ）とも称される。論理上、バソプレシン／ＡＤＨのＶ２受容体に対する作用の薬理学的阻害の結果、尿の排泄が増加する。しかしながら、Ｖ２受容体作動薬は、他の利尿剤（チアジド系利尿剤およびループ系利尿剤）の作用と対照的に、実質的に電解質の排泄を増加させずに水排泄の増加をもたらす。このことは、Ｖ２拮抗薬薬が、この過程における電解質ホメオスタシスに影響を及ぼさずに、容量ホメオスタシスを回復させることができることを意味している。したがって、Ｖ２拮抗薬活性を有する薬物は、並行して電解質が有効に増加することなく、水による身体の過負荷に伴うあらゆる病態の治療に特に適していると思われる。重大な電解質異常は、低ナトリウム血症（ナトリウム濃度＜１３５ｍｍｏｌ／Ｌ）として臨床化学で測定できる；それは、発生率が約５％であり、米国だけで年間２５０,０００件発生する、入院患者において最も重大な電解質異常である。血漿ナトリウム濃度が１１５ｍｍｏｌ／Ｌ以下に下がると、昏睡状態および死が差し迫っている。
【０００６】
根底にある原因に依存して、血液量減少性低ナトリウム血症、正常血液量性低ナトリウム血症および血液量増加性低ナトリウム血症に区別される。浮腫形成を伴う血液量増加症の形態が臨床的に重大である。この典型的な例としては、ＡＤＨ／バソプレシン不適合分泌（ＳＩＡＤ）（例えば、頭蓋脳外傷後、または、カルシノーマにおける腫瘍随伴として）ならびに肝硬変、種々の腎疾患および心不全における血液量増加性低ナトリウム血症が挙げられる［非特許文献２］。特に、心不全患者は、相対的低ナトリウム血症および血液量増加症であるにもかかわらず、しばしば、心不全における神経液性調節が一般に妨害された結果としてみられるバソプレシン濃度の上昇を示す［非特許文献３］。
【０００７】
神経液性調節の妨害は、本質的には、それ自体、交感神経系の緊張の上昇およびレニン・アンジオテンシン・アルドステロン系の不適合活性化において現れる。一方ではβ受容体ブロッカーにより、他方ではＡＣＥ阻害剤またはアンジオテンシン受容体ブロッカーによる、これらの成分の阻害は、現在、心不全の薬理学的治療の固有な部分であるが、進行型の心不全におけるバソプレシン分泌の不適合な上昇は、今のところ、適切に治療できない。Ｖ２受容体により媒介される水の保持およびそれに伴うバックロードの増加による望ましくない血行動態結果以外に、肺血管の圧力および心拍出もまた、Ｖ１ａ媒介血管収縮によって悪影響を受ける。さらにまた、動物実験データに基づくと、心筋に対する直接的肥大促進作用もまた、バソプレシンに起因すると考えられる。Ｖ２受容体の活性化により媒介される腎臓の容量拡大効果と対照的に、心筋に対する直接作用は、Ｖ１ａ受容体の活性化によって引き起こされる。
【０００８】
これらの理由により、Ｖ２受容体および／またはＶ１ａ受容体に対するバソプレシンの作用を阻害する物質は、心不全の治療に適していると思われる。特に、両バソプレシン受容体（Ｖ１ａおよびＶ２）に対する活性を併せ持つ化合物は、所望の腎性および血行動態性の両方の効果を有しており、心不全患者の治療の特に理想的な特性を提供する。Ｖ２受容体遮断のみを介する容量減少は浸透圧受容器の刺激を必要とする可能性があり、その結果としてバソプレシン放出のさらなる代償的増加を必要とする可能性があるので、かかる複合バソプレシン拮抗薬の供給は意味があると思われる。結果的に、同時にＶ１ａ受容体を遮断する成分の不在下では、血管収縮および心筋肥大のようなバソプレシンの有害な効果はさらに増強され得る［非特許文献４］。
【０００９】
特許文献１には、神経保護活性を有する置換トリアゾロン類が記載されており、特許文献２には、トリアゾロン誘導体が抗炎症剤として記載されている。さらにまた、特許文献２および特許文献３には、環状尿素誘導体および血栓症治療のためのそれらの使用をクレームしている。特許文献５には、置換トリアゾールチオンがイオンチャネル調節因子として記載されている。特許文献６には、置換イミダゾール−２−オン類および１,２,４−トリアゾロン類が心血管障害治療のためのバソプレシン受容体拮抗薬として記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】国際公開第９９／５４３１５号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２００６／１１７６５７号パンフレット
【特許文献３】欧州特許出願公開第５０３５４８号明細書
【特許文献４】欧州特許出願公開第５８７１３４号明細書
【特許文献５】国際公開第２００５／０９７１１２号パンフレット
【特許文献６】国際公開第２００７／１３４８６２号パンフレット
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】Schrier R.W., Abraham, W.T., New Engl. J. Med. 341, 577-585 (1999)
【非特許文献２】De Luca L. et al., Am. J. Cardiol. 96(suppl.), 19L-23L (2005)
【非特許文献３】Francis G.S. et al., Circulation 82, 1724-1729 (1990)
【非特許文献４】Saghi P. et al., Europ. Heart J. 26, 538-543 (2005)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本発明は、有力な選択的二重Ｖ１ａ／Ｖ２受容体拮抗薬として作用し、疾患の治療および／または予防、より詳しくは心血管障害の治療および／または予防に適している、新規化合物の提供を目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明は、一般式（Ｉ）：
【化１】
2013503133.tif 000003
［式中、
Ｌは、結合手または−Ｃ(Ｒ6AＲ6B)−*であり（ここで、
＊は、Ｒ3への結合部位であり、
Ｒ6Aは、水素、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルまたはトリフルオロメチルであり、
Ｒ6Bは、水素または(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルである）、
Ｒ1は、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ2〜Ｃ6)アルケニル、(Ｃ2〜Ｃ6)アルキニルまたは(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキルであり（ここで、
(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ2〜Ｃ6)アルケニルおよび(Ｃ2〜Ｃ6)アルキニルは、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシ、トリフルオロメトキシおよびフェニルからなる群からお互いに独立して選択される１〜３個の置換基によって置換されていてもよく（ここで、
(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキルは、ハロゲン、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、オキソ、ヒドロキシル、(Ｃ1〜Ｃ4)アルコキシおよびアミノからなる群からお互いに独立して選択される１または２個の置換基によって置換されていてもよく、
(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシは、アミノ、ヒドロキシル、(Ｃ1〜Ｃ4)アルコキシ、ヒドロキシカルボニルおよび(Ｃ1〜Ｃ4)アルコキシカルボニルからなる群からお互いに独立して選択される１または２個の置換基によって置換されていてもよく、
フェニルは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、(Ｃ1〜Ｃ4)アルコキシ、トリフルオロメトキシ、(Ｃ1〜Ｃ4)アルコキシメチル、ヒドロキシカルボニル、(Ｃ1〜Ｃ4)アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルアミノカルボニルおよびジ−(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルアミノカルボニルからなる群からお互いに独立して選択される１〜３個の置換基によって置換されていてもよい）、
(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキルは、フッ素、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、(Ｃ1〜Ｃ4)アルコキシ、ヒドロキシ、アミノおよびオキソからなる群からお互いに独立して選択される１または２個の置換基によって置換されていてもよい）、
Ｒ2は、フェニル、チエニルまたはフリルであり（ここで、
フェニル、チエニルおよびフリルは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、(Ｃ1〜Ｃ4)アルコキシおよびトリフルオロメトキシからなる群からお互いに独立して選択される１〜３個の置換基によって置換されていてもよい）、
Ｒ3は、５員もしくは６員ヘテロサイクリルまたは５員もしくは６員ヘテロアリールであり（ここで、
５員または６員ヘテロサイクリルは、ハロゲン、トリフルオロメチル、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、ヒドロキシル、オキソ、トリフルオロメトキシ、(Ｃ1〜Ｃ4)アルコキシ、アミノ、モノ−(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルアミノ、ジ−(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルアミノ、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルチオおよびチオキソからなる群からお互いに独立して選択される１〜３個の置換基によって置換されていてもよく、
５員または６員ヘテロアリールは、ハロゲン、トリフルオロメチル、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、ヒドロキシル、トリフルオロメトキシ、(Ｃ1〜Ｃ4)アルコキシ、アミノ、モノ−(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルアミノ、ジ−(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルアミノおよび(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルチオからなる群からお互いに独立して選択される１〜３個の置換基によって置換されていてもよい）、
Ｒ4は、フェニル、ナフチルまたは５員〜１０員ヘテロアリールであり（ここで、
フェニル、ナフチルおよび５員〜１０員ヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、(Ｃ1〜Ｃ4)アルコキシ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群からお互いに独立して選択される１〜３個の置換基によって置換されていてもよい）、
Ｒ5は、水素、トリフルオロメチルまたは(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルである］
で示される化合物ならびにそれらの塩、溶媒和物および該塩の溶媒和物を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本発明の化合物は、式（Ｉ）で示される化合物およびそれらの塩、溶媒和物、および該塩の溶媒和物；式（Ｉ）に含まれる、以下に特定されている式で示される化合物およびそれらの塩、溶媒和物、および該塩の溶媒和物；ならびに式（Ｉ）に含まれる、実施例として以下に特定されている化合物およびそれらの塩、溶媒和物、および該塩の溶媒和物である（ただし、式（Ｉ）に含まれる以下に特定されている化合物は、まだ、塩でも、溶媒和物でも、該塩の溶媒和物でもない）。
【００１５】
本発明の化合物は、それらの構造に依存して、立体異性体形態（エナンチオマー、ジアステレオマー）で存在し得る。したがって、本発明は、エナンチオマーまたはジアステレオマーおよびそれらの個々の混合物を含む。このようなエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物から、公知の方法によって立体異性的に同型の成分を単離することができる。
【００１６】
本発明の化合物が互変異性体形態で生じ得る場合、本発明は、互変異性体形態の全てを含む。
【００１７】
本発明に関する好ましい塩は、本発明の化合物の生理学上許容される塩である。自体医薬用途に適していないが、例えば本発明の化合物の単離または精製に使用され得る塩もまた含まれる。
【００１８】
本発明の化合物の生理学上許容される塩は、鉱酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸付加塩を包含し、一例として、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸および安息香酸の塩が挙げられる。
【００１９】
本発明の化合物の生理学上許容される塩は、また、慣用の塩基との塩、例えば、一例として、好ましくは、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウムおよびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウムおよびマグネシウム塩）、ならびにアンモニアまたは１〜１６個の炭素原子を有する有機アミン、例えば、一例として、好ましくは、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリスエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、アルギニン、リジン、エチレンジアミンおよびＮ−メチルピペリジンから誘導されるアンモニウム塩を包含する。
【００２０】
本発明に関する溶媒和物は、溶媒分子の配位により固体状態または液体状態で錯体を形成している本発明の化合物のこれらの形態である。水和物は、配位しているのが水である溶媒和物の１つの特定された形態である。本発明に関する好ましい溶媒和物は水和物である。
【００２１】
さらにまた、本発明は、本発明の化合物のプロドラッグも包含する。「プロドラッグ」という用語は、自体が生物学的に活性であっても不活性であってもよいが、体内に滞留している間に本発明の化合物に（例えば、代謝的に、または、加水分解により）変換される化合物を包含する。
【００２２】
本発明に関して、置換基は、特別の定めがない限り、以下の定義を有する：
【００２３】
本発明に関して、アルキルとは、１〜６個または１〜４個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状アルキル基のことである。一例として、好ましくは、以下のものが挙げられる：メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、１−メチルプロピル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、１−エチルプロピル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、ｎ−ヘキシル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、３,３−ジメチルブチル、１−エチルブチルおよび２−エチルブチル。
【００２４】
本発明に関して、シクロアルキルとは、３〜７個または３〜６個の炭素原子を有する単環式飽和アルキル基のことである。一例として、好ましくは、以下のものが挙げられる：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチル。
【００２５】
本発明に関して、アルケニルとは、２〜６個の炭素原子および１または２つの二重結合を有する直鎖状または分枝状アルケニル基のことである。好ましくは、２〜４個の炭素原子および１つの二重結合を有する直鎖状または分枝状アルケニル基である。一例として、好ましくは、以下のものが挙げられる：ビニル、アリル、イソプロペニルおよびｎ−ブタ−２−エン−１−イル。
【００２６】
本発明に関して、アルキニルとは、２〜６個の炭素原子および１つの三重結合を有する直鎖状または分枝状アルキニル基のことである。一例として、好ましくは、以下のものが挙げられる：エチニル、ｎ−プロパ−１−イン−１−イル、ｎ−プロパ−２−イン−１−イル、ｎ−ブタ−２−イン−１−イルおよびｎ−ブタ−３−イン−１−イル。
【００２７】
本発明に関して、アルコキシとは、１〜６個または１〜４個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状アルコキシ基のことである。一例として、好ましくは、以下のものが挙げられる：メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、１−メチルプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシおよびtert−ブトキシ。
【００２８】
本発明に関して、アルコキシカルボニルとは、１〜６個の炭素原子、および酸素に結合しているカルボニル基を有する直鎖状または分枝状アルコキシ基のことである。一例として、好ましくは、以下のものが挙げられる：メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニルおよびtert−ブトキシカルボニル。
【００２９】
本発明に関して、モノ−アルキルアミノカルボニルとは、カルボニル基を介して結合される、１〜４個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状アルキル置換基を有するアミノ基のことである。一例として、好ましくは、以下のものが挙げられる：メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、ｎ−プロピルアミノカルボニル、イソプロピルアミノカルボニル、ｎ−ブチルアミノカルボニルおよびtert−ブチルアミノカルボニル。
【００３０】
本発明に関して、ジ−アルキルアミノカルボニルとは、カルボニル基を介して結合される、各々１〜４個の炭素原子を有する同一または異なる２つの直鎖状または分枝状アルキルを有するアミノ基のことである。一例として、好ましくは、以下のものが挙げられる：Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノカルボニル、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノカルボニル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノカルボニル、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノカルボニル、Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−メチルアミノカルボニルおよびＮ−tert−ブチル−Ｎ−メチルアミノカルボニル。
【００３１】
本発明に関して、ヘテロサイクリルとは、環炭素原子または場合によっては環窒素原子を介して結合される、Ｎ、Ｏおよび／またはＳからの１〜３個の環ヘテロ原子を含む合計５個または６個の環原子を有する飽和または部分不飽和複素環のことである。一例としては、以下のものが挙げられる：ピロリジニル、ピラゾリジニル、ジヒドロピラゾリル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ジヒドロトリアゾリル、テトラヒドロフラニル、オキサゾリジニル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロチアゾリジル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニルおよびチオモルホリニル。好ましくは、環炭素原子または場合によっては環窒素原子を介して結合される、Ｎ、Ｏおよび／またはＳからの１〜３個の環ヘテロ原子を含む合計５個の環原子を有する飽和または部分不飽和複素環である。一例として、好ましくは、以下のものが挙げられる：イミダゾリニル、オキサゾリジニル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリルおよびジヒドロチアゾリジル。
【００３２】
本発明に関して、ヘテロアリールとは、環炭素原子または場合によっては環窒素原子を介して結合される、Ｎ、Ｏおよび／またはＳからの同一または異なる３個までの環ヘテロ原子を含む合計５〜１０個の環原子を有する単環式または場合によっては二環式の芳香族複素環のことである。一例として、以下のものが挙げられる：フリル、ピロリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、インダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ナフチリジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジニル。好ましくは、Ｎ、Ｏおよび／またはＳからの３個までの環ヘテロ原子を有する単環式５員または６員ヘテロアリール基であり、例えば、フリル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニルである。
【００３３】
本発明に関して、ハロゲンとしては、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素が挙げられる。好ましくは、塩素またはフッ素である。
【００３４】
本発明に関して、オキソ基とは、二重結合を介して炭素原子に結合している酸素原子のことである。
【００３５】
本発明に関して、チオキソ基とは、二重結合を介して炭素原子に結合しているイオウ原子のことである。
【００３６】
本発明の化合物における基が置換されている場合、この基は、特別の定めがない限り、１回以上置換されていてよい。本発明に関して、２回以上出てくる全ての基について、それらの定義は、お互いに独立している。１、２または３個の同一または異なる置換基による置換が好ましい。特に好ましくは、１個の置換基による置換である。
【００３７】
本発明に関して、好ましくは、
Ｌが、結合手または−Ｃ(Ｒ6AＲ6B)−*であり（ここで、
＊は、Ｒ3への結合部位であり、
Ｒ6Aは、水素またはメチルであり、
Ｒ6Bは、水素またはメチルである）、
Ｒ1が、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ2〜Ｃ6)アルケニルまたは(Ｃ3〜Ｃ6)シクロアルキルであり（ここで、
(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルおよび(Ｃ2〜Ｃ6)アルケニルは、フッ素、塩素、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、(Ｃ3〜Ｃ6)シクロアルキル、(Ｃ1〜Ｃ4)アルコキシ、トリフルオロメトキシおよびフェニルからなる群からお互いに独立して選択される１〜３個の置換基によって置換されていてもよく（ここで、
(Ｃ3〜Ｃ6)シクロアルキルは、フッ素、メチル、エチル、オキソ、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシおよびアミノからなる群からお互いに独立して選択される１または２個の置換基によって置換されていてもよく、
フェニルは、フッ素、塩素、シアノ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、メトキシメチル、エトキシメチル、ヒドロキシカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルおよびアミノカルボニルからなる群から選択される置換基によって置換されていてもよい）、
(Ｃ3〜Ｃ6)シクロアルキルは、フッ素、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシル、アミノおよびオキソからなる群からお互いに独立して選択される１または２個の置換基によって置換されていてもよい）、
Ｒ2がフェニルまたはチエニルであり（ここで、
フェニルおよびチエニルは、フッ素、塩素、メチル、エチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群からお互いに独立して選択される１または２個の置換基によって置換されていてもよい）、
Ｒ3が、２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル、２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−４−イル、２−オキソイミダゾリジン−４−イル、２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル、２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−オキサゾール−４−イル、２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−オキサゾール−５−イル、４,５−ジヒドロ−１,３−オキサゾール−２−イル、４,５−ジヒドロ−１,３−オキサゾール−４−イル、４,５−ジヒドロ−１,３−オキサゾール−５−イル、４,５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル、４,５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル、４,５−ジヒドロ−５−オキソ−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル、４,５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−チアジアゾール−３−イル、２,３−ジヒドロ−２−オキソ−１,３,４−チアジアゾール−５−イル、フリル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニルまたはトリアジニルであり（ここで、
２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル、２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−４−イル、２−オキソ−イミダゾリジン−４−イル、２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−オキサゾール−４−イル、２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−オキサゾール−５−イル、４,５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル、４,５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル、４,５−ジヒドロ−５−オキソ−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル、４,５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−チアジアゾール−３−イル、２,３−ジヒドロ−２−オキソ−１,３,４−チアジアゾール−５−イルは、トリフルオロメチル、メチルおよびエチルからなる群からお互いに独立して選択される１または２個の置換基によって置換されていてもよく、
４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル、４,５−ジヒドロ−１,３−オキサゾール−２−イル、４,５−ジヒドロ−１,３−オキサゾール−４−イル、４,５−ジヒドロ−１,３−オキサゾール−５−イルは、オキソ、メチルおよびエチルからなる群からお互いに独立して選択される１または２個の置換基によって置換されていてもよく、
フリル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニルおよびトリアジニルは、フッ素、塩素、トリフルオロメチル、メチル、エチル、ヒドロキシル、トリフルオロメトキシ、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノおよびジエチルアミノからなる群からお互いに独立して選択される１または２個の置換基によって置換されていてもよい）、
Ｒ4がフェニルであり（ここで、
フェニルは、フッ素、塩素、シアノ、メチル、エチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群からお互いに独立して選択される１〜３個の置換基によって置換されていてもよい）、
Ｒ5が水素、メチルまたはエチルである、
式（Ｉ）で示される化合物ならびにそれらの塩、溶媒和物および該塩の溶媒和物である。
【００３８】
本発明に関して、特に好ましくは、
Ｌが、結合手または−Ｃ(Ｒ6AＲ6B)−*であり（ここで、
＊は、Ｒ3への結合部位であり、
Ｒ6Aは、水素であり、
Ｒ6Bは、水素である）、
Ｒ1が、(Ｃ2〜Ｃ4)アルキル、(Ｃ2〜Ｃ4)アルケニルまたはシクロプロピルであり（ここで、
(Ｃ2〜Ｃ4)アルキルおよび(Ｃ2〜Ｃ4)アルケニルは、フッ素、ヒドロキシル、オキソおよびトリフルオロメチルからなる群からお互いに独立して選択される１または２個の置換基によって置換されている）、
Ｒ2が、フェニルであり（ここで、
フェニルは、フッ素および塩素からなる群から選択される置換基によって置換されている）、
Ｒ3が、式：
【化２】
2013503133.tif 000004
（式中、
＃は、Ｌへの結合部位であり、
Ｒ9は、水素、トリフルオロメチル、メチルまたはアミノであり、
Ｒ10は、トリフルオロメチル、メチルまたはアミノであり、
Ｒ11は、水素、フッ素、トリフルオロメチルまたはメチルであり、
Ｒ12は、ヒドロキシまたはメトキシである）
で示される基であり、
Ｒ4が、式：
【化３】
2013503133.tif 000005
（式中、
＃＃は、−Ｃ(Ｒ5)(ＬＲ3)Ｎ−への結合部位であり、
Ｒ7は、水素、フッ素、塩素、トリフルオロメチルおよびメトキシであり、
Ｒ8は、水素、フッ素、塩素、トリフルオロメチルおよびメトキシであり、
ここで、Ｒ7およびＲ8のうち少なくとも１つは水素以外である）
で示される基であり、
Ｒ5が、水素またはメチルである、
式（Ｉ）で示される化合物ならびにそれらの塩、溶媒和物および該塩の溶媒和物である。
【００３９】
本発明に関して、好ましくは、Ｒ2がｐ−クロロフェニルである式（Ｉ）で示される化合物でもある。
【００４０】
本発明に関して、好ましくは、Ｒ1が３,３,３−トリフルオロプロパ−１−エン−１−イルである式（Ｉ）で示される化合物でもある。
【００４１】
本発明に関して、好ましくは、Ｒ1が３,３,３−トリフルオロプロピルである式（Ｉ）で示される化合物でもある。
【００４２】
本発明に関して、好ましくは、Ｒ1が１,１,１−トリフルオロプロパン−２−オール−３−イルである式（Ｉ）で示される化合物でもある。
【００４３】
本発明に関して、好ましくは、
Ｒ1が(Ｃ2〜Ｃ4)アルキルまたは(Ｃ2〜Ｃ4)アルケニルである（ここで、
(Ｃ2〜Ｃ4)アルキルおよび(Ｃ2〜Ｃ4)アルケニルは、フッ素、ヒドロキシル、オキソおよびトリフルオロメチルからなる群からお互いに独立して選択される１または２個の置換基によって置換されている）、
式（Ｉ）で示される化合物でもある。
【００４４】
本発明に関して、好ましくは、Ｒ1がシクロプロピルである式（Ｉ）で示される化合物でもある。
【００４５】
本発明に関して、好ましくは、Ｒ5が水素である式（Ｉ）で示される化合物でもある。
【００４６】
本発明に関して、好ましくは、Ｌが結合手である式（Ｉ）で示される化合物でもある。
【００４７】
本発明に関して、好ましくは、Ｌが−Ｃ(Ｒ6AＲ6B)−*である（ここで、
＊は、Ｒ3への結合部位であり、
Ｒ6Aは、水素であり、
Ｒ6Bは、水素である）、
式（Ｉ）で示される化合物でもある。
【００４８】
基の各々の組み合わせおよび好ましい組み合わせにおいて個別に与えられる基の定義は、また、特定された個々の基の組み合わせから独立して、他の組み合わせからの基の定義と任意に置き換えられる。
【００４９】
特に好ましくは、２つ以上の上記の好ましい範囲からの組み合わせである。
【００５０】
本発明は、また、本発明の式（Ｉ）で示される化合物の製造方法であって、
［Ａ］式（ＩＩ）：
【化４】
2013503133.tif 000006
［式中、Ｒ1およびＲ2は、それぞれ、上記定義と同じである］
で示される化合物を、不活性溶媒中にて、カルボン酸官能基の活性化をもって、式（ＩＩＩ）：
【化５】
2013503133.tif 000007
［式中、Ｌ、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、それぞれ、上記定義と同じである］
で示される化合物と結合させること、
または
［Ｂ］式（ＩＶ）：
【化６】
2013503133.tif 000008
［式中、Ｒ1およびＲ2は、それぞれ、上記定義と同じである］
で示される化合物を、不活性溶媒中にて、塩基の存在下、式（Ｖ）：
【化７】
2013503133.tif 000009
［式中、
Ｌ、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、それぞれ、上記定義と同じであり、
Ｘ1は、脱離基であり、例えば、ハロゲン、メシラートまたはトシラートである］
で示される化合物と反応させること、
または
［Ｃ］式（ＶＩ）：
【化８】
2013503133.tif 000010
［式中、
Ｌ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4およびＲ5は、それぞれ、上記定義と同じであり、
Ｔ1は、水素または(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルである］
で示される化合物を、不活性溶媒中にて、随意にカルボン酸官能基の活性化をもって、ヒドラジンと反応させて、式（ＶＩＩ）：
【化９】
2013503133.tif 000011
［式中、Ｌ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4およびＲ5は、それぞれ、上記定義と同じである］
で示される化合物を得、次いで、不活性溶媒中にて、随意に適当な塩基の存在下、臭化シアンまたは式（ＶＩＩＩ）：
【化１０】
2013503133.tif 000012
［式中、
Ｒ9は、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルであり、
Ｔ2は、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルである］
で示される化合物を用いて環化して、式（Ｉ−Ｃ１）または（Ｉ−Ｃ２）：
【化１１】
2013503133.tif 000013
［式中、Ｌ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5およびＲ9は、それぞれ、上記定義と同じである、
で示される化合物を得ること、
または
［Ｄ］式（ＶＩ）で示される化合物を、不活性溶媒中にて、随意にカルボン酸官能基の活性化をもって、式（ＩＸ）：
【化１２】
2013503133.tif 000014
［式中、Ｒ10は、上記定義と同じである］
で示される化合物と反応させ、得られた中間体を適当な溶媒中にて環化して、式（Ｉ−Ｄ）：
【化１３】
2013503133.tif 000015
［式中、Ｌ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5およびＲ10は、それぞれ、上記定義と同じである］
で示される化合物を得ること、
または
［Ｅ］式（Ｘ）：
【化１４】
2013503133.tif 000016
［式中、Ｌ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4およびＲ5は、それぞれ、上記定義と同じである］
で示される化合物を、不活性溶媒中にて、適当な塩基の存在下、ヒドロキシルアミン・塩酸塩と反応させて、式（ＸＩ）：
【化１５】
2013503133.tif 000017
［式中、Ｌ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4およびＲ5は、それぞれ、上記定義と同じである］
で示される化合物を得、
次いで、この化合物を、不活性溶媒中にて、式（ＸＩＩ−１）または（ＸＩＩ−２）：
【化１６】
2013503133.tif 000018
［式中、
Ｒ11Aは、トリフルオロメチルまたは(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルであり、
Ｒ11Bは、水素、トリフルオロメチルまたは(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルであり、
Ｔ4は、塩素、ヒドロキシル、(Ｃ1〜Ｃ4)アルコキシ、トリフルオロメチルカルボニルオキシまたは(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルカルボニルオキシであり、
Ｔ5は、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルである］
で示される化合物を用いて環化して、式（Ｉ−Ｅ１）または（Ｉ−Ｅ２）：
【化１７】
2013503133.tif 000019
［式中、Ｌ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ11AおよびＲ11Bは、それぞれ、上記定義と同じである］
で示される化合物を得ること、
または
［Ｆ］  式（Ｘ）：
【化１８】
2013503133.tif 000020
［式中、Ｌ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4およびＲ5は、それぞれ、上記定義と同じである］
で示される化合物を、不活性溶媒中にて、適当な塩基の存在下、アジド試薬を用いて環化して、式（Ｉ−Ｆ）：
【化１９】
2013503133.tif 000021
［式中、Ｌ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4およびＲ5は、それぞれ、上記定義と同じである］
で示される化合物を得ること、
または
［Ｇ］式（ＸＩ）で示される化合物を、不活性溶媒中にて、適当な塩基の存在下、ホスゲン、ホスゲン誘導、例えばジ−もしくはトリホスゲン、Ｎ,Ｎ−カルボニルジイミダゾールまたはクロロギ酸エステルと反応させ、得られた中間体を、さらに、不活性溶媒中、随意に適当な塩基の存在下にて、直接環化して、式（Ｉ−Ｇ）：
【化２０】
2013503133.tif 000022
［式中、Ｌ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4およびＲ5は、それぞれ、上記定義と同じである］
で示される化合物を得ること、
および、随意に、得られた式（Ｉ）、（Ｉ−Ｃ１）、（Ｉ−Ｃ２）、（Ｉ−Ｄ）、（Ｉ−Ｅ１）、（ＩＥ２）、（Ｉ−Ｆ）および（Ｉ−Ｇ）で示される化合物を、対応する（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）塩基もしくは酸を用いてそれらの溶媒和物、塩および／または該塩の溶媒和物に変換すること
を特徴とする製造方法を提供する。
【００５１】
（ＩＩ）＋（ＩＩＩ）→（Ｉ）、（ＶＩ）→（ＶＩＩ）および（ＶＩ）＋（ＩＸ）→（Ｉ−Ｄ）の工程のための不活性溶媒は、例えば、エーテル、例えばジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルもしくはジエチレングリコールジメチルエーテル、炭化水素、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサンもしくは石油留分、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、トリクロロメタン、テトラクロロメタン、１,２−ジクロロエタン、トリクロロエチレンもしくはクロロベンゼン、または他の溶媒、例えばアセトン、酢酸エチル、アセトニトリル、ピリジン、ジメチルスルホキシド、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ'−ジメチルプロピレン尿素（ＤＭＰＵ）もしくはＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）である。同様に、これらの溶媒の混合物を使用することもできる。ジクロロ−メタン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドまたはこれらの溶媒の混合物が好ましい。
【００５２】
（ＩＩ）＋（ＩＩＩ）→（Ｉ）、（ＶＩ）→（ＶＩＩ）および（ＶＩ）＋（ＩＸ）→（Ｉ−Ｄ）の工程におけるアミド化に好適な縮合剤としては、例えば、カルボジイミド、例えばＮ,Ｎ'−ジエチルカルボジイミド、Ｎ,Ｎ'−ジプロピルカルボジイミド、Ｎ,Ｎ'−ジイソプロピルカルボジイミドもしくはＮ,Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）またはＮ−(３−ジメチルアミノイソプロピル)−Ｎ'−エチルカルボジイミド・塩酸塩（ＥＤＣ）、ホスゲン誘導体、例えばＮ,Ｎ'−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、１,２−オキサゾリウム化合物、例えば２−エチル−５−フェニル−１,２−オキサゾリウム−３硫酸エステルまたは過塩素酸２−tert−ブチル−５−メチル−イソオキサゾリウム、アシルアミノ化合物、例えば２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１,２−ジヒドロキノリン、またはクロロギ酸イソブチル、無水プロパンホスホン酸、シアノホスホン酸ジエチル、ビス−(２−オキソ−３−オキサゾリジニル)ホスホリルクロリド、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス(ピロリジノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）、Ｏ−(ベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）、Ｏ−(ベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、２−(２−オキソ−１−(２Ｈ)−ピリジル)−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＰＴＵ）、Ｏ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）またはＯ−(１Ｈ−６−クロロベンゾトリアゾール−１−イル)−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＣＴＵ）が挙げられ、他の添加剤、例えば、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）またはＮ−ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＳｕ）、塩基としてアルカリ金属の炭酸塩、例えば炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウムまたは炭酸水素ナトリウムもしくは炭酸水素カリウム、または有機塩基、例えばトリアルキルアミン、例えばトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジンもしくはＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンと組み合わせてもよい。好ましくは、ＥＤＣとＨＯＢｔとの組み合わせまたはＴＢＴＵとＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンとの組み合わせが使用される。
【００５３】
（ＩＩ）＋（ＩＩＩ）→（Ｉ）、（ＶＩ）→（ＶＩＩ）および（ＶＩ）＋（ＩＸ）→（Ｉ−Ｄ）の工程は、一般に、−２０℃〜＋６０℃、好ましくは０℃〜＋４０℃の温度範囲で行われる。この反応は、標準大気圧下、加圧下または減圧下（例えば、０.５〜５バール）で行われ得る。この操作は、一般に、大気圧下にて行われる。
【００５４】
（ＩＶ）＋（Ｖ）→（Ｉ）の工程のための不活性溶媒は、例えば、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、トリクロロメタン、テトラクロロメタン、トリクロロエチレンもしくはクロロベンゼン、エーテル、例えばジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルもしくはジエチレングリコールジメチルエーテル、炭化水素、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサンもしくは石油留分、または他の溶媒、例えばアセトン、メチルエチルケトン、酢酸エチル、アセトニトリル、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ,Ｎ'−ジメチルプロピレン尿素（ＤＭＰＵ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）もしくはピリジンである。同様に、これらの溶媒の混合物を使用することもできる。好ましくは、アセトニトリル、アセトンまたはジメチルホルムアミドが使用される。
【００５５】
（ＩＶ）＋（Ｖ）→（Ｉ）の工程のための塩基としては、通常の無機塩基または有機塩基が適している。これらの塩基としては、好ましくは、アルカリ金属の水酸化物、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウム、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の炭酸塩、例えば炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウムもしくは炭酸セシウム、アルカリ金属アルコラート、例えばナトリウムメタノラートもしくはカリウムメタノラート、ナトリウムエタノラートもしくはカリウムエタノラートまたはナトリウムtert−ブチラートもしくはカリウムtert−ブチラート、アルカリ金属の水素化物、例えば水素化ナトリウムもしくは水素化カリウム、アミド、例えばソーダアミド、リチウムビス(トリメチルシリル)アミドもしくはカリウムビス(トリメチルシリル)アミドまたはリチウムジイソプロピルアミド、または有機アミン、例えばトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、１,５−ジアザビシクロ−[４.３.０]ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）もしくは１,４−ジアザビシクロ[２.２.２]オクタン（ＤＡＢＣＯ（登録商標））が挙げられる。好ましくは、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムが使用される。
【００５６】
この工程において、塩基は、式（ＩＶ）で示される化合物１ｍｏｌを基にして、１〜５ｍｏｌの量で、好ましくは１〜２.５ｍｏｌの量で使用される。この反応は、一般に、０℃〜＋１００℃、好ましくは＋２０℃〜＋８０℃の温度範囲で行われる。この反応は、標準大気圧下、加圧下または減圧下（例えば、０.５〜５バール）で行われ得る。この操作は、一般に、大気圧下にて行われる。
【００５７】
（ＶＩＩ）→（Ｉ−Ｃ１）の工程のための不活性溶媒は、例えば、アルコール、例えばメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールもしくはtert−ブタノール、エーテル、例えばジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルもしくはジエチレングリコールジメチルエーテル、炭化水素、例えばベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンもしくは石油留分、または他の溶媒、例えばジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ,Ｎ'−ジメチルプロピレン尿素（ＤＭＰＵ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ピリジン、アセトニトリルもしくは水である。これら記載の溶媒の混合物を使用することもできる。好ましくは、メタノールの使用である。
【００５８】
（ＶＩＩ）→（Ｉ−Ｃ１）の工程に適当な塩基は、通常の無機塩基である。これらの塩基としては、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩、例えば炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウムもしくは炭酸セシウム、およびアルカリ金属の炭酸水素塩、例えば炭酸水素ナトリウムもしくは炭酸水素カリウムが挙げられる
【００５９】
（ＶＩＩ）→（Ｉ−Ｃ１）の工程は、一般に、０℃〜＋８０℃、好ましくは＋２０℃〜＋６０℃の温度範囲で行われる。この反応は、標準大気圧下、加圧下または減圧下（例えば、０.５〜５バール）で行われ得る。この操作は、一般に、大気圧下にて行われる。
【００６０】
（ＸＩ）→（Ｉ−Ｇ）の工程のための不活性溶媒は、例えば、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、トリクロロメタン、テトラクロロメタン、トリクロロエチレンもしくはクロロベンゼン、エーテル、例えばジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルもしくはジエチレングリコールジメチルエーテル、炭化水素、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサンもしくは石油留分、または他の溶媒、例えばアセトン、メチルエチルケトン、酢酸エチル、アセトニトリル、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ,Ｎ'−ジメチルプロピレン尿素（ＤＭＰＵ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）もしくはピリジンである。同様に、これらの溶媒の混合物を使用することができる。好ましくは、ＤＭＳＯまたはＤＭＦが使用される。
【００６１】
（Ｘ）→（ＸＩ）の工程のための不活性溶媒は、例えば、アルコール、例えばメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールもしくはtert−ブタノール、炭化水素、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサンもしくは石油留分、または水である。これら記載の溶媒の混合物を使用することもできる。好ましくは、メタノール、エタノール、トルエンまたは水が使用される。
【００６２】
（Ｘ）＋（ＸＩ）および（ＸＩ）→（Ｉ−Ｇ）の工程のための塩基として、通常の無機塩基または有機塩基が適当である。これらの塩基としては、好ましくは、アルカリ金属の水酸化物、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウム、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の炭酸塩、例えば炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウムもしくは炭酸セシウム、アルカリ金属アルコラート、例えばナトリウムメタノラートもしくはカリウムメタノラート、ナトリウムエタノラートもしくはカリウムエタノラートまたはナトリウムtert−ブチラートもしくはカリウムtert−ブチラート、アルカリ金属の水素化物、例えば水素化ナトリウムもしくは水素化カリウム、アミド、例えばソーダアミド、リチウムビス(トリメチルシリル)アミドもしくはカリウムビス(トリメチルシリル)アミドまたはリチウムジイソプロピルアミド、または有機アミン、例えばトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、１,５−ジアザビシクロ−[４.３.０]ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）もしくは１,４−ジアザビシクロ[２.２.２]オクタン（ＤＡＢＣＯ（登録商標））が挙げられる。好ましくは、トリエチルアミンまたはピリジンまたはカリウムtert−ブチラートが使用される。
【００６３】
（ＸＩ）→（Ｉ−Ｇ）の工程は、特に好ましくは、カリウムtert−ブチラートの存在下、ＤＭＦ中にて行われる。
【００６４】
（Ｘ）→（ＸＩ）の工程は、一般に、＋３０℃〜＋１００℃、好ましくは＋５０℃〜＋８０℃の温度範囲で行われる。この反応は、標準大気圧下、加圧下または減圧下（例えば、０.５〜５バール）で行われ得る。この操作は、一般に、大気圧下にて行われる。
【００６５】
（ＸＩ）→（Ｉ−Ｇ）の工程は、一般に、−１０℃〜＋５０℃、好ましくは０℃〜＋３０℃の温度範囲で行われる。この反応は、標準大気圧下、加圧下または減圧下（例えば、０.５〜５バール）で行われ得る。この操作は、一般に、大気圧下にて行われる。
【００６６】
（ＸＩ）＋（ＸＩＩ−１）→（Ｉ−Ｅ１）の工程は、酸の反応の場合、（ＩＩ）＋（ＩＩＩ）→（Ｉ）の工程について記載した結合条件に従って行われる。
【００６７】
（ＸＩ）＋（ＸＩＩ−１）→（Ｉ−Ｅ１）の工程に適当な不活性溶媒としては、無水カルボン酸を反応させる場合、エーテル、例えばジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルもしくはジエチレングリコールジメチルエーテル、炭化水素、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサンもしくは石油留分、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、トリクロロメタン、テトラクロロメタン、１,２−ジクロロエタン、トリクロロエチレンもしくはクロロベンゼン、または他の溶媒、例えばアセトン、酢酸エチル、アセトニトリル、ピリジン、ジメチルスルホキシド、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ'−ジメチルプロピレン尿素（ＤＭＰＵ）もしくはＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）が挙げられる。
【００６８】
（ＸＩ）＋（ＸＩＩ−１）→（Ｉ−Ｅ１）の工程における無水カルボン酸の反応は、適当な塩基、例えば有機アミン、例えばトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、１,５−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）または１,４−ジアザビシクロ[２.２.２]オクタン（ＤＡＢＣＯ（登録商標））の存在下にて行われる。好ましくは、トリエチルアミンが使用される。
【００６９】
無水カルボン酸を用いる（ＸＩ）＋（ＸＩＩ−１）→（Ｉ−Ｅ１）の工程は、＋２０℃〜＋１２０℃、好ましくは＋５０℃〜＋８０℃の温度範囲で行われる。この反応は、標準大気圧下、加圧下または減圧下（例えば、０.５〜５バール）で行われ得る。この操作は、一般に、大気圧下にて行われる。
【００７０】
（ＶＩＩ）＋（ＶＩＩＩ）→（Ｉ−Ｃ２）および（ＸＩ）＋（ＸＩＩ−２）→（Ｉ−Ｅ２）の工程は、溶媒を用いても用いなくても行うことができる。これに関連して適当な不活性溶媒の例としては、エーテル、例えばジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルもしくはジエチレングリコールジメチルエーテル、炭化水素、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサンもしくは石油留分、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、トリクロロメタン、テトラクロロメタン、１,２−ジクロロエタン、トリクロロエチレンもしくはクロロベンゼン、または他の溶媒、例えばアセトン、酢酸エチル、アセトニトリル、ピリジン、ジメチルスルホキシド、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ'−ジメチルプロピレン尿素（ＤＭＰＵ）もしくはＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）が挙げられる。
【００７１】
（ＶＩＩ）＋（ＶＩＩＩ）→（Ｉ−Ｃ２）および（ＸＩ）＋（ＸＩＩ−２）→（Ｉ−Ｅ２）に適当なルイス酸の例としては、三フッ化ホウ素−ジエチルエーテル錯体、硝酸セリウム（ＩＶ）アンモニウム（ＣＡＮ）、塩化スズ（ＩＩ）、過塩素リチウム、塩化亜鉛（ＩＩ）、塩化インジウム（ＩＩＩ）または臭化インジウム（ＩＩＩ）が挙げられる。好ましくは、三フッ化ホウ素−ジエチルエーテル錯体が使用される。この反応において、ルイス酸は、式（ＩＩ）で示される化合物の１ｍｏｌを基にして、０.２〜２.０ｍｏｌ、好ましくは０.７〜１.２ｍｏｌの量で使用され得る。
【００７２】
（ＶＩＩ）＋（ＶＩＩＩ）→（Ｉ−Ｃ２）および（ＸＩ）＋（ＸＩＩ−２）→（Ｉ−Ｅ２）の工程は、一般に、＋２０℃〜＋１２０℃、好ましくは＋５０℃〜＋８０℃の温度範囲で行われる。これらの反応は、標準大気圧下、加圧下または減圧下（例えば、０.５〜５バール）で行われ得る。この操作は、一般に、大気圧下にて行われる。
【００７３】
（ＸＩ）→（Ｉ−Ｇ）の反応のための不活性溶媒の例は、エーテル、例えばジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルもしくはジエチレングリコールジメチルエーテル、炭化水素、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサンもしくは石油留分、または他の溶媒、例えば、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ'−ジメチルプロピレン尿素（ＤＭＰＵ）もしくはＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）である。これら記載の溶媒の混合物を使用することもできる。好ましくは、トルエンまたはＤＭＦが使用される。
【００７４】
（Ｘ）→（Ｉ−Ｆ）の工程に特に適しているアジド試薬は、塩化アンモニウムの存在下におけるアジ化ナトリウム、またはアジ化トリメチルシリルである。後者の反応は、好都合には、触媒の存在下にて行われ得る。酸化ジ−ｎ−ブチルスズ、トリメチルアルミニウムまたは臭化亜鉛のような化合物がこの目的に特に適している。アジ化トリメチルシリルを酸化ジ−ｎ−ブチルスズと合わせて使用するのが好ましい。
【００７５】
（Ｘ）→（Ｉ−Ｆ）の反応は、一般に、＋５０℃〜＋１５０℃、好ましくは＋６０℃〜＋１１０℃の温度範囲で行われる。この反応は、標準大気圧下、加圧下または減圧下（例えば、０.５〜５バール）で行われ得る。この操作は、一般に、大気圧下にて行われる。
【００７６】
本発明の化合物の製造は、以下の合成スキームにより例示され得る：
【００７７】
【化２１】
2013503133.tif 000023
【００７８】
【化２２】
2013503133.tif 000024
【００７９】
【化２３】
2013503133.tif 000025
【００８０】
式（ＩＩ）で示される化合物は、５−アリール−２,４−ジヒドロ−３Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−オンの塩基誘発性アルキル化によりＮ2置換化合物を得、次いで、エステル加水分解することにより得ることができる（スキーム４を参照）：
【００８１】
【化２４】
2013503133.tif 000026
［Ａｌｋ＝アルキル、Ｈａｌ＝ハロゲン］
【００８２】
Ｎ2置換化合物は、別法として、Ｎ−(アルコキシカルボニル)アリールチオアミドから、ヒドラジノエステルとの反応、次いで、トリアゾロンのＮ４でのアルキル化によって、製造することもできる（文献公知［例えば，M. Arnswald, W.P. Neumann, J. Org. Chem. 58(25), 7022-7028 (1993)；E.P. Papadopoulos, J. Org. Chem. 41(6), 962-965 (1976)を参照］（スキーム５）：
【００８３】
【化２５】
2013503133.tif 000027
【００８４】
式（ＩＶ）で示される化合物は、カルボン酸ヒドラジドから出発して、イソシアナートまたはニトロフェニルカルバメートとの反応、次いで、ヒドラジンカルボキシアミド中間体の塩基誘発性環化によって、製造することができる（スキーム６）：
【００８５】
【化２６】
2013503133.tif 000028
【００８６】
式（ＩＩＩ）で示される化合物は、市販されているか、文献公知であるか、または、下記合成スキーム７および８において例示されているように製造され得る：
【００８７】
【化２７】
2013503133.tif 000029
【００８８】
【化２８】
2013503133.tif 000030
【００８９】
式（ＶＩ）および（Ｘ）で示される化合物は、プロセス［Ａ］および国際公開第２００７／１３４８６２号と類似の方法で製造され得る。
【００９０】
式（Ｘ）で示される化合物は、別法として、式（ＶＩ−１）で示されるカルボン酸を反応させて対応するアミドを得、次いで、脱水を行うことによって、製造することもできる（スキーム９を参照）。
【００９１】
【化２９】
2013503133.tif 000031
［ａ）：３５％強度ＮＨ3（水溶液）、ＥＤＣ、ＨＯＢｔ、ＤＭＦ；ｂ）：（ＣＦ3ＣＯ）2Ｏ、ピリジン、ＴＨＦ]。
【００９２】
（Ｖ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（ＸＩＩ−１）および（ＸＩＩ−２）で示される化合物は、さまざまに、市販されているか、文献公知であるか、または、文献（（Ｖ）について、例えば、国際公開第２００７／１３４８６２号）により知られているプロセスもしくは本願の実施例に記載されているプロセスと類似の方法で製造され得る。
【００９３】
本発明のさらなる化合物は、所望により、上記のプロセスに従って得られた式（Ｉ）で示される化合物から出発して、個々の置換基の官能基、特にＲ1およびＲ3に関して挙げられたものの変換によって製造することもできる。これらの変換は、当業者に知られている常法に従って行うことができ、例えば、求核置換および求電子置換、酸化、還元、水素化、遷移金属触媒カップリング反応、脱離、アルキル化、アミノ化、エステル化、エステル開裂、エーテル化、エーテル開裂、特にカルボキシアミドの形成のような反応、ならびに一時的な保護基の導入および除去が挙げられる。
【００９４】
本発明の化合物は、重要な薬理的特性を有しており、ヒトおよび動物におけるさまざまな疾患および疾患に起因する病態の予防および／または治療に使用され得る。
【００９５】
本発明の化合物は、インビトロおよびインビボでバソプレシン活性を阻害する強力な選択的二重Ｖ１ａ／Ｖ２受容体拮抗薬である。
【００９６】
本発明の化合物は、特に、心血管疾患の予防および／または治療に適している。これに関連して、例えば、好ましくは標的適応症として以下のものが挙げられる：急性および慢性心不全、動脈性高血圧、冠動脈心疾患、安定および不安定狭心症、心筋虚血、心筋梗塞、ショック、動脈硬化症、心房性および心室性不整脈、一過性脳虚血発作、発作、炎症性心血管疾患、末梢および心臓血管疾患、末梢循環障害、肺動脈高血圧、冠動脈および末梢動脈の痙攣、血栓症、血栓塞栓性疾患、浮腫形成、例えば肺浮腫、脳浮腫、腎浮腫または心不全関連浮腫、および再狭窄、例えば血栓溶解治療、経皮−経管的血管形成術（ＰＴＡ）、経管的冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）、心臓移植およびバイパス手術の後の再狭窄。
【００９７】
本発明の意味において、心不全という用語は、より特異的なまたは関連のある疾患形態、例えば右心不全、左心不全、全不全、虚血性心筋症、拡張型心筋症、先天性心疾患、心臓弁異常、心臓弁異常に伴う心不全、僧帽弁狭窄症、僧帽弁閉鎖不全症、大動脈弁狭窄症、大動脈弁不全症、三尖弁狭窄症、三尖弁不全症、肺動脈狭窄症、肺動脈弁不全症、混合型心臓弁異常、心筋の炎症（心筋炎）、慢性心筋炎、急性心筋炎、ウイルス性心筋炎、糖尿病性心不全、アルコール−毒性心筋症、心臓貯蓄疾患、拡張期心不全および収縮期心不全を包含する。
【００９８】
さらにまた、本発明の化合物は、浮腫、ならびに電解質障害、特に循環血液量過多性低ナトリウム血症および正常血液量性低ナトリウム血症の治療における利尿剤としての使用に適している。
【００９９】
本発明の化合物は、また、多発性嚢胞腎疾患（ＰＣＫＤ）およびＡＤＨ不適合分泌症候群（ＳＩＡＤＨ）の予防および／または治療にも適している。
【０１００】
さらに、本発明の化合物は、肝硬変、腹水症、真性糖尿病および糖尿病合併症、例えば神経障害および腎障害、急性および慢性腎不全ならびに慢性腎不全の予防および／または治療に使用することができる。
【０１０１】
さらに、本発明の化合物は、中枢神経障害、例えば不安状態およびうつ病、緑内障および癌、特に肺腫瘍の予防および／または治療に適している。
【０１０２】
さらにまた、本発明の化合物は、炎症性疾患、喘息性疾患、慢性閉塞性呼吸器疾患（ＣＯＰＤ）、疼痛状態、前立腺肥大症、失禁、膀胱炎、副腎の疾患、例えば褐色細胞腫および副腎卒中、腸管の疾患、例えばクローン病および下痢、または月経障害、例えば月経困難症、または子宮内膜症の予防および／または治療に使用することができる。
【０１０３】
本発明のさらなる目的は、疾患、特に上記疾患の治療および／または予防のための本発明の化合物の使用である。
【０１０４】
本発明のさらなる目的は、急性および慢性心不全、循環血液量過多性低ナトリウム血症および正常血液量性低ナトリウム血症、肝硬変、腹水症、浮腫、ならびにＡＤＨ不適合分泌症候群（ＳＩＡＤＨ）の治療方法および／または予防方法に用いるための本発明の化合物である。
【０１０５】
本発明のさらなる目的は、疾患、特に上記疾患の治療および／または予防のための薬剤の製造のための本発明の化合物の使用である。
【０１０６】
本発明のさらなる目的は、少なくとも１つの本発明の化合物の有効量の使用による、疾患、特に上記疾患の治療方法および／または予防方法である。
【０１０７】
本発明の化合物は、単独で、または、必要に応じて他の活性物質と合わせて使用することができる。本発明のさらなる目的は、特に上記疾患の治療および／または予防のための、少なくとも１つの本発明の化合物および１つ以上の他の活性物質を含有する薬剤である。これに適している併用活性物質としては、例えば、好ましくは以下のものを挙げることができる：
・有機硝酸塩およびＮＯ供給源、例えばニトロプルシドナトリウム、ニトログリセリン、一硝酸イソソルビド、二硝酸イソソルビド、モルシドミンまたはＳＩＮ−１、および吸入ＮＯ；
・利尿剤、特にループ利尿剤およびチアジド類およびチアジド系利尿剤；
・陽性変力活性化合物、例えば強心配糖体（ジゴキシン）、およびβアドレナリンおよびドーパミン作動薬、例えばイソプロテレノール、アドレナリン、ノルアドレナリン、ドーパミンおよびドブタミン；
・環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）および／または環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）の分解を阻害する化合物、例えば、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）１、２、３、４および／または５の阻害剤、特にＰＤＥ５阻害剤、例えばシルデナフィル、バルデナフィルおよびタダラフィル、ならびにＰＤＥ３阻害剤、例えばアムリノンおよびミルリノン；
・ナトリウム利尿ペプチド、例えば、「心房性ナトリウム利尿ペプチド」（ＡＮＰ、アナリチド）、「Ｂ型ナトリウム利尿ペプチド」または「脳性ナトリウム利尿ペプチド」（ＢＮＰ、ネシリチド）、「Ｃ型ナトリウム利尿ペプチド」（ＣＮＰ）およびウロジラチン；
・カルシウム感受性増強剤、例えば、好ましくはレボシメンダン；
・グアニル酸シクラーゼのＮＯ非依存性ヘム非依存性活性化物質、例えば、特に、国際公開第０１／１９３５５号、国際公開第０１／１９７７６号、国際公開第０１／１９７７８号、国際公開第０１／１９７８０号、国際公開第０２／０７０４６２号および国際公開第０２／０７０５１０号に記載の化合物；
・グアニル酸シクラーゼのＮＯ非依存性ヘム依存性刺激物質、例えば、特に、リオシグアトならびに国際公開第００／０６５６８号、国際公開第００／０６５６９号、国際公開第０２／４２３０１号および国際公開第０３／０９５４５１号に記載の化合物；
・ヒト好中球エラスターゼ（ＨＮＥ）の阻害剤、例えば、シベレスタットまたはＤＸ−８９０（reltran）；
・シグナル伝達カスケードを阻害する化合物、例えばチロシンキナーゼ阻害剤、特に、ソラフェニブ、イマチニブ、ゲフィチニブおよびエルロチニブ；
・心臓のエネルギー代謝に影響を与える化合物、例えば、好ましくはエトモキシル、ジクロロアセテート、ラノラジンまたはトリメタジジン；
・抗血栓作用を有する物質、例えば、好ましくは血小板凝集阻害剤、抗凝血剤または線維素溶解促進物質の群からのもの；
・血圧降下活性物質、例えば、好ましくはカルシウム拮抗薬、アンジオテンシンＡＩＩ拮抗薬、ＡＣＥ阻害剤、バソペプチダーゼ阻害剤、中性エンドペプチダーゼ阻害剤、エンドセリン拮抗薬、レニン阻害剤、α受容体遮断薬、β受容体遮断薬、ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬およびｒｈｏキナーゼ阻害剤の群からのもの；および／または、
・脂質代謝調節活性物質、例えば、好ましくは甲状腺受容体作動薬、コレステロール合成阻害剤、例えば、好ましくはＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼまたはスクアレン合成阻害剤、ＡＣＡＴ阻害剤、ＣＥＴＰ阻害剤、ＭＴＰ阻害剤、ＰＰＡＲα作動薬、ＰＰＡＲγ作動薬および／またはＰＰＡＲδ作動薬、コレステロール吸収阻害剤、リパーゼ阻害剤、多量体没食子酸吸着剤、没食子酸再吸収阻害剤およびリポタンパク質（ａ）拮抗薬の群からのもの。
【０１０８】
本発明の好ましい実施態様において、本発明の化合物は、利尿薬、例えば、好ましくはフロセミド、ブメタニド、トルセミド、ベンドロフルメチアジド、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、メチクロチアジド、ポリチアジド、トリクロルメチアジド、クロルタリドン、インダパミド、メトラゾン、キネタゾン、アセタゾラミド、ジクロロフェナミド、メタゾラミド、グリセリン、イソソルビド、マンニトール、アミロライドまたはトリアムテレンと組み合わせて投与される。
【０１０９】
抗血栓作用を有する物質は、好ましくは、血小板凝集阻害剤、抗凝血剤または線維素溶解促進物質の群からの化合物を意味すると解される。
【０１１０】
本発明の好ましい実施態様において、本発明の化合物は、血小板凝集阻害剤、例えば、好ましくはアスピリン、クロピドグレル、チクロピジンまたはジピリダモールと組み合わせて投与される。
【０１１１】
本発明の好ましい実施態様において、本発明の化合物は、トロンビン阻害剤、例えば、好ましくはキシメラガトラン、メラガトラン、ビバリルジンまたはクレキサンと組み合わせて投与される。
【０１１２】
本発明の好ましい実施態様において、本発明の化合物は、ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗薬、例えば、好ましくはチロフィバンまたはアブシキシマブと組み合わせて投与される。
【０１１３】
本発明の好ましい実施態様において、本発明の化合物は、第Ｘａ因子阻害剤、例えば、好ましくはリバロキサバン（ＢＡＹ５９−７９３９）、ＤＵ−１７６ｂ、アピキサバン、オタミキサバン、フィデキサバン、ラザキサバン、フォンダパリヌクス、イドラパリヌクス、ＰＭＤ−３１１２、ＹＭ−１５０、ＫＦＡ−１９８２、ＥＭＤ−５０３９８２、ＭＣＭ−１７、ＭＬＮ−１０２１、ＤＸ９０６５ａ、ＤＰＣ９０６、ＪＴＶ８０３、ＳＳＲ−１２６５１２またはＳＳＲ−１２８４２８と組み合わせて投与される。
【０１１４】
本発明の好ましい実施態様において、本発明の化合物は、ヘパリンまたは低分子量（ＬＭＷ）ヘパリン誘導体と組み合わせて投与される。
【０１１５】
本発明の好ましい実施態様において、本発明の化合物は、ビタミンＫ拮抗薬、例えば、好ましくはクマリンと組み合わせて投与される。
【０１１６】
血圧降下剤は、好ましくは、カルシウム拮抗薬、アンジオテンシンＡＩＩ拮抗薬、ＡＣＥ阻害剤、バソペプチダーゼ阻害剤、中性エンドペプチダーゼ阻害剤、エンドセリン拮抗薬、レニン阻害剤、α受容体遮断薬、β受容体遮断薬、ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬、ｒｈｏキナーゼ阻害剤および利尿剤の群からの化合物を意味すると解される。
【０１１７】
本発明の好ましい実施態様において、本発明の化合物は、カルシウム拮抗薬、例えば、好ましくはニフェジピン、アムロジピン、ベラパミルまたはジルチアゼムと組み合わせて投与される。
【０１１８】
本発明の好ましい実施態様において、本発明の化合物は、アンジオテンシンＡＩＩ拮抗薬、例えば、好ましくはロサルタン、カンデサルタン、バルサルタン、テルミサルタンまたはエンブサルタンと組み合わせて投与される。
【０１１９】
本発明の好ましい実施態様において、本発明の化合物は、ＡＣＥ阻害剤、例えば、好ましくはエナラプリル、カプトプリル、リシノプリル、ラミプリル、デラプリル、ホシノプリル、キナプリル、ペリンドプリルまたはトランドラプリルと組み合わせて投与される。
【０１２０】
本発明の好ましい実施態様において、本発明の化合物は、バソペプチダーゼ阻害剤または中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害剤と組み合わせて投与される。
【０１２１】
本発明の好ましい実施態様において、本発明の化合物は、エンドセリン拮抗薬、例えば、好ましくはボセンタン、ダルセンタン、アンブリセンタンまたはシタクスセンタンと組み合わせて投与される。
【０１２２】
本発明の好ましい実施態様において、本発明の化合物は、レニン阻害剤、例えば、好ましくはアリスキレン、ＳＰＰ−６００またはＳＰＰ−８００と組み合わせて投与される。
【０１２３】
本発明の好ましい実施態様において、本発明の化合物は、α１受容体遮断薬、例えば、好ましくはプラゾシンと組み合わせて投与される。
【０１２４】
本発明の好ましい実施態様において、本発明の化合物は、β受容体遮断薬、例えば、好ましくはプロプラノロール、アテノロール、チモロール、ピンドロール、アルプレノロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ブプラノロール、メチプラノロール、ナドロール、メピンドロール、カラゾロール、ソタロール、メトプロロール、ベタキソロール、セリプロロール、ビソプロロール、カルテオロール、エスモロール、ラベタロール、カルベジロール、アダプロロール、ランジオロール、ネビボロール、エパノロールまたはブシンドロールと組み合わせて投与される。
【０１２５】
本発明の好ましい実施態様において、本発明の化合物は、ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬、例えば、好ましくはスピロノラクトン、エプレレノン、カンレノンまたはカンレノン酸カリウムと組み合わせて投与される。
【０１２６】
本発明の好ましい実施態様において、本発明の化合物は、ｒｈｏキナーゼ阻害剤、例えば、好ましくはファスジル、Ｙ−２７６３２、ＳＬｘ−２１１９、ＢＦ−６６８５１、ＢＦ−６６８５２、ＢＦ−６６８５３、ＫＩ−２３０９５またはＢＡ−１０４９と組み合わせて投与される。
【０１２７】
脂質代謝調節物質は、好ましくは、ＣＥＴＰ阻害剤、甲状腺受容体作動薬、コレステロール合成阻害剤、例えばＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ合成阻害剤またはスクアレン合成阻害剤、ＡＣＡＴ阻害剤、ＭＴＰ阻害剤、ＰＰＡＲα作動薬、ＰＰＡＲγ作動薬および／またはＰＰＡＲδ作動薬、コレステロール吸収阻害剤、多量体没食子酸吸着剤、没食子酸再吸収阻害剤、リパーゼ阻害剤およびリポタンパク質（ａ）拮抗薬の群からの化合物を意味すると解される。
【０１２８】
本発明の好ましい実施態様において、本発明の化合物は、ＣＥＴＰ阻害剤、例えば、好ましくはダルセトラピブ、ＢＡＹ６０−５５２１、アナセトラピブまたはＣＥＴＰワクチン（ＣＥＴｉ−１）と組み合わせて投与される。
【０１２９】
本発明の好ましい実施態様において、本発明の化合物は、甲状腺受容体作動薬、例えば、好ましくはＤ−チロキシン、３,５,３'−トリヨードサイロニン（Ｔ３）、ＣＧＳ２３４２５またはアキシチロム（ＣＧＳ２６２１４）と組み合わせて投与される。
【０１３０】
本発明の好ましい実施態様において、本発明の化合物は、スタチン類のクラスからのＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、例えば、好ましくはロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチンまたはピタバスタチンと組み合わせて投与される。
【０１３１】
本発明の好ましい実施態様において、本発明の化合物は、スクアレン合成阻害剤、例えば、好ましくはＢＭＳ−１８８４９４またはＴＡＫ−４７５と組み合わせて投与される。
【０１３２】
本発明の好ましい実施態様において、本発明の化合物は、ＡＣＡＴ阻害剤、例えば、好ましくはアバシミブ、メリナミド、パクチミブ、エフルチミブまたはＳＭＰ−７９７と組み合わせて投与される。
【０１３３】
本発明の好ましい実施態様において、本発明の化合物は、ＭＴＰ阻害剤、例えば、好ましくはインプリタピド、ＢＭＳ−２０１０３８、Ｒ−１０３７５７またはＪＴＴ−１３０と組み合わせて投与される。
【０１３４】
本発明の好ましい実施態様において、本発明の化合物は、ＰＰＡＲγ作動薬、例えば、好ましくはピオグリタゾンまたはロシグリタゾンと組み合わせて投与される。
【０１３５】
本発明の好ましい実施態様において、本発明の化合物は、ＰＰＡＲδ作動薬、例えば、好ましくはＧＷ−５０１５１６またはＢＡＹ６８−５０４２と組み合わせて投与される。
【０１３６】
本発明の好ましい実施態様において、本発明の化合物は、コレステロール吸収阻害剤、例えば、好ましくはエゼチミブ、チクエシドまたはパマクエシドと組み合わせて投与される。
【０１３７】
本発明の好ましい実施態様において、本発明の化合物は、リパーゼ阻害剤、例えば、好ましくはオルリスタットと組み合わせて投与される。
【０１３８】
本発明の好ましい実施態様において、本発明の化合物は、多量体没食子酸吸着剤、例えば、好ましくはコレスチラミン、コレスチポール、コレソルバム（colesolvam）、コレスタゲル（cholestagel）またはコレスチミドと組み合わせて投与される。
【０１３９】
本発明の好ましい実施態様において、本発明の化合物は、没食子酸再吸収阻害剤、例えば、好ましくはＡＳＢＴ（＝ＩＢＡＴ）阻害剤、例えばＡＺＤ−７８０６、Ｓ−８９２１、ＡＫ−１０５、ＢＡＲＩ−１７４１、ＳＣ−４３５またはＳＣ−６３５と組み合わせて投与される。
【０１４０】
本発明の好ましい実施態様において、本発明の化合物は、リポタンパク質（ａ）拮抗薬、例えば、好ましくはゲムカベンカルシウム（ＣＩ−１０２７）またはニコチン酸と組み合わせて投与される。
【０１４１】
本発明のさらなる目的は、少なくとも１つの本願発明の化合物を、通常１つ以上の不活性で無毒性の医薬上適当な添加剤と一緒に含有する薬剤、および上記目的のためのその使用である。
【０１４２】
本発明の化合物は、全身的におよび／または局所的に作用することができる。この目的のために、それらは、適当な方法で、例えば、経口経路、非経口経路、肺経路、鼻経路、舌下経路、頬側経路、直腸経路、皮膚経路、経皮経路、結膜経路もしくは耳経路によって、またはインプラントもしくはステントとして、投与され得る。
【０１４３】
これらの投与経路について、本発明の化合物は、適当な投与剤形で投与され得る。
【０１４４】
経口投与について、現在の技術水準に従って本発明の化合物を急速におよび／または変更して放出するように機能する、本発明の化合物を結晶形態および／または非晶質形態および／または溶解した形態で含有する投与剤形は、例えば錠剤（素錠、またはコーティング錠、例えば本発明の化合物の放出を制御する胃酸耐性もしくは遅延溶解もしくは不溶性コーティング剤による）、口腔内において急速に崩壊する錠剤、またはフィルム剤／オブラート剤、フィルム剤／凍結乾燥製剤、カプセル剤（例えばハードまたはソフトゼラチンカプセル）、糖衣錠、顆粒剤、ペレット剤、散剤、乳剤、懸濁剤、エアゾール剤または液剤が適している。
【０１４５】
非経口投与は、吸収工程を除いて行われ得る（例えば静脈内投与、動脈内投与、心臓内投与、脊髄内投与または腰椎内投与）か、または吸収を含むように行われ得る（例えば、筋肉内投与、皮下投与、皮内投与、経皮投与または腹腔内投与）。非経口投与に適している投与剤形としては、液剤、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥製剤または滅菌散剤の剤形の注射剤および輸液剤が挙げられる。
【０１４６】
他の投与経路について、例えば吸入製剤（粉末インヘラーおよびネブライザーを包含する）、鼻用滴剤、液剤もしくはスプレー剤、舌、舌下もしくは頬側投与用錠剤、錠剤、フィルム剤／オブラート剤もしくはカプセル剤、坐剤、経口もしくは眼用製剤、膣用カプセル剤、水性懸濁剤（ローション剤、振盪用混合物）、凍結乾燥懸濁剤、軟膏剤、クリーム剤、経皮治療システム（例えば硬膏剤）、ミルク、ペースト剤、フォーム剤、ダスティングパウダー剤、インプラントまたはステントが適している。
【０１４７】
経口または非経口投与、特に経口および静脈内投与が好ましい。
【０１４８】
本発明の化合物は、記載の投与剤形に変換され得る。これは、不活性で無毒性の医薬上適当な添加剤と混合することによって、自体公知の方法で行われる。これらの添加剤としては、担体（例えば微結晶性セルロース、ラクトース、マンニトール）、溶媒（例えば、液体ポリエチレングリコール）、乳化剤および分散剤または湿潤剤（例えばドデシル硫酸ナトリウム、ポリオキシソルビタンオレエート）、結合剤（例えばポリビニルピロリドン）、合成および天然ポリマー（例えばアルブミン）、安定剤（例えば抗酸化剤、例えばアスコルビン酸）、着色剤（例えば無機色素、例えば酸化鉄）および香味剤または矯臭剤が挙げられる。
【０１４９】
一般に、非経口投与において有効な結果を得るために、体重１ｋｇ当たり約０.００１〜１０ｍｇ、好ましくは約０.０１〜１ｍｇの量を投与するのが有利である。経口投与においては、投与量は、体重１ｋｇ当たり約０.０１〜１００ｍｇ、好ましくは約０.０１〜２０ｍｇ、特に好ましくは０.１〜１０ｍｇである。
【０１５０】
それにもかかわらず、体重、投与経路、活性物質に対する個々の反応、製剤の性質、および投与が行われる時間または間隔に依存して、上記の量から逸脱することが必要な場合があり得る。このように、場合によっては上記の最少量よりも少ない量で十分に管理でき、場合によっては上記の上限を超えなければならない。多量の投与の場合、これらを、１日にいくつかの投与に分けるのが推奨される。
【実施例】
【０１５１】
以下の実施例により本発明を説明する。本発明は、これらの実施例に限定されない。
【０１５２】
他に特定しない限り、以下の試験および実施例に記載のパーセンテージとは重量％のことであり、部とは重量部のことであり、液／液溶液についての溶媒比、希釈比および濃度情報はそれぞれ容量に基づく。
【０１５３】
Ａ．  実施例
略語：
【表１】
2013503133.tif 000032
【０１５４】
ＬＣ／ＭＳ、ＨＰＬＣおよびＧＣ／ＭＳの方法：
方法１：ＭＳ装置の種類：Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ；ＨＰＬＣ装置の種類：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ２７９５；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  ２.５μ  ＭＡＸ−ＲＰ  １００Ａ  Ｍｅｒｃｕｒｙ  ２０ｍｍ×４ｍｍ；溶離液Ａ：水１リットル＋５０％ギ酸０.５ｍｌ、溶離液Ｂ：アセトニトリル１リットル＋５０％ギ酸０.５ｍｌ；勾配：０.０分９０％Ａ→０.１分９０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.０分５％Ａ→４.０１分９０％Ａ；流速：２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１５５】
方法２：ＭＳ装置の種類：Ｗａｔｅｒｓ（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ）Ｑｕａｔｔｒｏ  Ｍｉｃｒｏ；ＨＰＬＣ装置の種類：Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００  Ｓｅｒｉｅｓ；カラム：Ｔｈｅｒｍｏ  Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＧＯＬＤ  ３μ  ２０×４ｍｍ；溶離液Ａ：水１リットル＋５０％ギ酸０.５ｍｌ；溶離液Ｂ：アセトニトリル１リットル＋５０％ギ酸０.５ｍｌ；勾配：０.０分１００％Ａ→３.０分１０％Ａ→４.０分１０％Ａ→４.０１分１００％Ａ（２.５ｍｌ流）→５.００分１００％Ａ；オーブン：５０℃；流速：２ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１５６】
方法３：装置：Ｗａｔｅｒｓ  ＵＰＬＣ  Ａｃｑｕｉｔｙ装着Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｑｕａｔｔｒｏ  Ｐｒｅｍｉｅｒ；カラム：Ｔｈｅｒｍｏ  Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＧＯＬＤ  １.９μ  ５０×１ｍｍ；溶離液Ａ：水１リットル＋５０％ギ酸０.５ｍｌ、溶離液Ｂ：アセトニトリル１リットル＋５０％ギ酸０.５ｍｌ；勾配：０.０分９０％Ａ→０.１分９０％Ａ→１.５分１０％Ａ→２.２分１０％Ａ；オーブン：５０℃；流速：０.３３ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１５７】
方法４：装置：Ｗａｔｅｒｓ  ＡＣＱＵＩＴＹ  ＳＱＤ  ＵＰＬＣ  Ｓｙｓｔｅｍ；カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＨＳＳ  Ｔ３  １.８μ  ５０×１ｍｍ；溶離液Ａ：水１リットル＋９９％ギ酸０.２５ｍｌ；溶離液Ｂ：アセトニトリル１リットル＋９９％ギ酸０.２５ｍｌ；勾配：０.０分９０％Ａ→１.２分５％Ａ→２.０分５％Ａ；オーブン：５０℃；流速：０.４０ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０−４００ｎｍ。
【０１５８】
方法５：装置：Ｗａｔｅｒｓ  ＡＣＱＵＩＴＹ  ＳＱＤ  ＵＰＬＣ  Ｓｙｓｔｅｍ；カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＨＳＳ  Ｔ３  １.８μ  ５０×１ｍｍ；溶離液Ａ：水１リットル＋９９％ギ酸０.２５ｍｌ；溶離液Ｂ：アセトニトリル１リットル＋９９％ギ酸０.２５ｍｌ；勾配：０.０分９０％Ａ→１.２分５％Ａ→２.０分５％Ａ；オーブン：５０℃；流速：０.４０ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０−４００ｎｍ。
【０１５９】
方法６：ＭＳ装置の種類：Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ；ＨＰＬＣ装置の種類：ＨＰ  １１００  Ｓｅｒｉｅｓ；ＵＶ  ＤＡＤ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  ３μ  ３０ｍｍ×３.００ｍｍ；溶離液Ａ：水１リットル＋５０％ギ酸０.５ｍｌ；溶離液Ｂ：アセトニトリル１リットル＋５０％ギ酸０.５ｍｌ；勾配：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分、２.５分／３.０分／４.５分２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１６０】
方法７：（分取ＨＰＬＣ）：Ｃｏｌｕｍｎ  Ｇｒｏｍ−Ｓｉｌ  １２０  ＯＤＳ−４ＨＥ  １０μｍ、２５０ｍｍ×４０ｍｍ；溶離液：Ａ＝水、Ｂ＝アセトニトリル；プログラム：０−６分：５％Ｂ；６−２７分：５％から９５％Ｂへ勾配；２７−４３分：９５％Ｂ；４３−４５分：５％Ｂ。流速：５０ｍｌ／分；カラム温度：ＲＴ；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１６１】
方法８：（キラル分取ＨＰＬＣ）：ポリ(Ｎ−メタクリロイル−Ｄ−ロイシン−ジシクロプロピルメチルアミド)セレクターに基づくシリカゲルキラル固定相；カラム：６００ｍｍ×３０ｍｍ、流速：５０ｍｌ／分、温度：２４℃；ＵＶ検出器：２６０ｎｍ。溶離液：イソヘキサン／酢酸エチル（５０：５０）。
【０１６２】
方法９：（分析分取ＨＰＬＣ）：ポリ(Ｎ−メタクリロイル−Ｄ−ロイシン−ジシクロプロピルメチルアミド)セレクターに基づくシリカゲルキラル固定相；カラム：２５０ｍｍ×４.６ｍｍ、溶離液：１００％酢酸エチル、流速：２ｍｌ／分、温度：２４℃；ＵＶ検出器：２６５ｎｍ。
【０１６３】
方法１０（分取ＨＰＬＣ）：カラム：Ｇｒｏｍ−Ｓｉｌ  １２０  ＯＤＳ−４ＨＥ、１０μｍ、ＳＮｏ.３３３１、２５０ｍｍ×３０ｍｍ。溶離液Ａ：水中０.１％ギ酸、溶離液Ｂ：アセトニトリル；流速：５０ｍｌ／分。プログラム：０−３分：１０％Ｂ；３−２７分：９５％Ｂへ勾配；２７−３４分：９５％Ｂ；３４.０１−３８分：１０％Ｂ。
【０１６４】
方法１１：（キラル分取ＨＰＬＣ）：ポリ(Ｎ−メタクリロイル−Ｌ−ロイシン−(＋)−３−ピナンメチルアミド)セレクターに基づくシリカゲルキラル固定相；カラム：６００ｍｍ×３０ｍｍ、流速：８０ｍｌ／分、温度：２４℃；ＵＶ検出器：２６５０ｎｍ。種々の溶離液：
方法１１ａ：溶離液：１００％酢酸エチル
方法１１ｂ：溶離液：０−１５分イソヘキサン／酢酸エチル（４０：６０）から１００％酢酸エチルへ勾配；１５−２５分：１００％酢酸エチル。
方法１１ｃ：溶離液：イソヘキサン／酢酸エチル（１０：９０）。
方法１２：（分析キラルＨＰＬＣ）：ポリ(Ｎ−メタクリロイル−Ｌ−ロイシン−(＋)−３−ピナンメチルアミド)セレクターに基づくシリカゲルキラル固定相；カラム：２５０ｍｍ×４.６ｍｍ、温度：２４℃；ＵＶ検出器：２６５ｎｍ。流速：２ｍｌ／分。種々の溶離液：
方法１２ａ：溶離液：１００％酢酸エチル。
方法１２ｂ：溶離液：イソヘキサン／酢酸エチル（５０：５０）。
【０１６５】
方法１３：（分取ＨＰＬＣ）：Ｃｏｌｕｍｎ  Ｇｒｏｍ−Ｓｉｌ  １２０  ＯＤＳ−４ＨＥ  １０μｍ、２５０ｍｍ×３０ｍｍ；溶離液：Ａ＝水、Ｂ＝アセトニトリル；勾配：０.０分１０％Ｂ、３分−３０分：１０％から９５％Ｂへ勾配、４２分９５％Ｂ、４２.０１分１０％Ｂ、４５分１０％Ｂ；流速：５０ｍｌ／分；カラム温度：ＲＴ；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１６６】
方法１４（分取ＨＰＬＣ）：Ｃｏｌｕｍｎ：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  Ｃ１８、１０μｍ、ＳＮｏ.３５００、２５０ｍｍ×３０ｍｍ。溶離液Ａ：水中０.１％ギ酸、溶離液Ｂ：メタノール；流速：５０ｍｌ／分。プログラム：０−４.２５分：４０％Ｂ；４.２５−４.５０分：６０％Ｂへ勾配；４.５０−１７分：１００％Ｂへ勾配；１７−１９.５０分：１００％Ｂ；１９.５１−１９.７５分：４０％Ｂへ勾配；１９.７５−２０.５分：４０％Ｂ。
【０１６７】
方法１５（分取ＨＰＬＣ）：カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  Ｃ１８、１０μｍ、ＳＮｏ.３５００、２５０ｍｍ×３０ｍｍ。溶離液Ａ：水中０.１％ギ酸、溶離液Ｂ：アセトニトリル；流速：５０ｍｌ／分。プログラム：０−６分：１０％Ｂ；６−２７分：９５％Ｂ；へ勾配２７−４３分：９５％Ｂ；４３.０１−４４分：１０％Ｂ。
【０１６８】
出発化合物および中間体：
【０１６９】
実施例１Ａ
Ｎ−({２−[(４−クロロフェニル)カルボニル]ヒドラジニル}カルボニル)グリシン酸エチル
【化３０】
2013503133.tif 000033
４−クロロベンズヒドラジド１２.９５ｇ（７５.９ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ  ５０ｍｌ中懸濁液を５０℃で導入し、２−イソシアナト酢酸エチル１０.０ｇ（７７.５ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ  １００ｍｌ中溶液を滴下混合した。まず初めに溶液が生じ、次いで、沈殿物が生じた。添加終了後、混合物を５０℃でさらに２時間撹拌し、次いで、室温で一夜放置した。濾過により結晶を単離し、少量のジエチルエーテルで洗浄し、高真空下にて乾燥させた。これにより、標記化合物２１.４３ｇ（理論の８９％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：保持時間＝１.１３分；ｍ／ｚ＝３００ (Ｍ＋Ｈ)+
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）：δ＝１０.２９（ｓ，１Ｈ）、８.２１（ｓ，１Ｈ）、７.９１（ｄ，２Ｈ）、７.５７（ｄ，２Ｈ）、６.８８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、４.０９（ｑ，２Ｈ）、３.７７（ｄ，２Ｈ）、１.１９（ｔ，３Ｈ）
【０１７０】
実施例２Ａ
[３−(４−クロロフェニル)−５−オキソ−１,５−ジヒドロ−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４−イル]酢酸
【化３１】
2013503133.tif 000034
実施例１Ａからの化合物２１.４３ｇ（６７.９３ｍｍｏｌ）を３Ｎ水酸化ナトリウム水溶液９１ｍｌと混合し、還流させながら一夜加熱した。室温に冷却後、約２０％強度の塩酸をゆっくり添加することによって、混合物をｐＨ１に調整した。濾過により、沈殿した固体を単離し、水で洗浄し、減圧下にて６０℃で乾燥させた。収量：１７.５５ｇ（理論の９０％、純度約８８％）。
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：保持時間＝０.９４分；ｍ／ｚ＝２５４ (Ｍ＋Ｈ)+
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）：δ＝１３.２５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、１２.０９（ｓ，１Ｈ）、７.６５−７.５６（ｍ，４Ｈ）、４.４５（ｓ，２Ｈ）。
【０１７１】
実施例３Ａ
５−(４−クロロフェニル)−４−(３,３,３−トリフルオロ−２−オキソプロピル)−２,４−ジヒドロ−３Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−オン（または水和物形態：５−(４−クロロフェニル)−４−(３,３,３−トリフルオロ−２,２−ジヒドロキシプロピル)−２,４−ジヒドロ−３Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−オン）
【化３２】
2013503133.tif 000035
実施例２Ａからの化合物５ｇ（１６.３６ｍｍｏｌ）をアルゴン下にてピリジン２００ｍｌに溶解し、次いで、無水トリフルオロ酢酸１７.１８ｇ（８１.８ｍｍｏｌ）と混合した。温度が約３５℃に上昇した。３０分後、ピリジンをロータリーエバポレーターにて除去し、残留物を０.５Ｎ塩酸１.５リットルで希釈した。この混合物を７０℃に加熱し、次いで、熱いうちに濾過した。固体を少量の水で洗浄した。全濾液を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、次いで、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、次いで、塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターにて溶媒を除去した。残留物を高真空下にて乾燥させた。収量：水和形態の標記化合物３.５６ｇ（理論の６８％）。
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：保持時間＝１.５１分；ｍ／ｚ＝３０６ (Ｍ＋Ｈ)+および３２４ (Ｍ＋Ｈ)+（ケトンおよび水和物）
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）：δ＝１２.４４（ｓ，１Ｈ）、７.７２（ｄ，２Ｈ）、７.６８（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）、７.６１（ｄ，２Ｈ）、３.９８（ｓ，２Ｈ）。
【０１７２】
実施例４Ａ
５−(４−クロロフェニル)−４−(３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル)−２,４−ジヒドロ−３Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−オン
【化３３】
2013503133.tif 000036
実施例３Ａからの化合物３.５６ｇ（１１ｍｍｏｌ）をメタノール１００ｍｌに溶解し、氷冷しながら水素化ホウ素ナトリウム３.７５ｇ（９９ｍｍｏｌ）と混合した（ガス発生）。１.５時間後、１Ｍ塩酸２００ｍｌをゆっくり添加した。メタノールをロータリーエバポレーターにて除去し、残留物を水５００ｍｌで希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、次いで塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターにて溶媒を除去した。残留物を高真空下にて乾燥させた。これにより、標記化合物３.０４ｇ（理論の９０％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ［方法２］：保持時間＝１.８０分；ｍ／ｚ＝３０８ (Ｍ＋Ｈ)+。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）：δ＝１２.１１（ｓ，１Ｈ）、７.７５（ｄ，２Ｈ）、７.６２（ｄ，２Ｈ）、６.８５（ｄ，１Ｈ）、４.３４−４.２３（ｍ，１Ｈ）、３.９２（ｄｄ，１Ｈ）、３.７７（ｄｄ，１Ｈ）。
【０１７３】
実施例５Ａ
[３−(４−クロロフェニル)−５−オキソ−４−(３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル)−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル]酢酸メチル
【化３４】
2013503133.tif 000037
実施例４Ａからの化合物３.０４ｇ（９.９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル１００ｍｌに溶解し、クロロ酢酸メチル１.０７ｇ（９.９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム２.７３ｇ（１９.８ｍｍｏｌ）および小スパチュラ１杯のヨウ化カリウムと混合した。この反応混合物を還流させながら１時間加熱し、室温に冷却させ、濾過した。濾液をロータリーエバポレーターにかけて揮発成分を除去し、残留物を高真空下にて乾燥させた。収量：純度約９０％の標記化合物３.７０ｇ（理論の８９％）。
ＬＣ／ＭＳ［方法３］：保持時間＝１.１０分；ｍ／ｚ＝３８０ (Ｍ＋Ｈ)+。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）：δ＝７.７８（ｄ，２Ｈ）、７.６４（ｄ，２Ｈ）、６.９１（ｄ，１Ｈ）、４.７２（ｓ，２Ｈ）、４.１６−４.３５（ｍ，１Ｈ）、３.９９（ｄｄ，１Ｈ）、３.８４（ｄｄ，１Ｈ）、３.７０（ｓ，３Ｈ）。
【０１７４】
国際公開第２００７／１３４８６２号に記載に従って、実施例５Ａからのラセミ化合物をキラル相による分取ＨＰＬＣによってそのエナンチオマー実施例６Ａおよび実施例７Ａに分割した。
カラム：ポリ(Ｎ−メタクリロイル−Ｌ−イソロイシン−３−ペンチルアミド)セレクターに基づくキラルシリカゲル相、４３０ｍｍ×４０ｍｍ；溶離液：ステップ勾配：イソヘキサン／酢酸エチル（１：１）→酢酸エチル→イソヘキサン／酢酸エチル（１：１）；流速：５０ｍｌ／分；温度：２４℃；ＵＶ検出：２６０ｎｍ。
これにより、実施例５Ａからのラセミ化合物３.６ｇ（酢酸エチル２７ｍｌおよびイソヘキサン２７ｍｌに溶解し、カラムによって３つの部分に分離された）から、最初に溶出するエナンチオマー１  １.６ｇ（実施例６Ａ）および次に溶出するエナンチオマー２  １.６ｇ（実施例７Ａ）を得る。
【０１７５】
実施例６Ａ
{３−(４−クロロフェニル)−５−オキソ−４−[(２Ｓ)−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル]−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル}酢酸メチル（エナンチオマーＩ）
【化３５】
2013503133.tif 000038
実施例５Ａのラセミ化合物分割により最初に溶出するエナンチオマー。
保持時間＝３.２１分［カラム：ポリ(Ｎ−メタクリロイル−Ｌ−イソロイシン−３−ペンチルアミド)セレクターに基づくキラルシリカゲル相、２５０ｍｍ×４.６ｍｍ；溶離液：イソヘキサン／酢酸エチル（１：１）；流速：１ｍｌ／分；ＵＶ検出：２６０ｎｍ］。
【０１７６】
実施例７Ａ
{３−(４−クロロフェニル)−５−オキソ−４−[(２Ｒ)−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル]−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル}酢酸メチル（エナンチオマーＩＩ）
【化３６】
2013503133.tif 000039
実施例５Ａのラセミ化合物分割により最後に溶出するエナンチオマー。
保持時間＝４.４８分［カラム：ポリ(Ｎ−メタクリロイル−Ｌ−イソロイシン−３−ペンチルアミド)セレクターに基づくキラルシリカゲル相、２５０ｍｍ×４.６ｍｍ；溶離液：イソヘキサン／酢酸エチル（１：１）；流速：１ｍｌ／分；ＵＶ検出：２６０ｎｍ］。
【０１７７】
実施例８Ａ
{３−(４−クロロフェニル)−５−オキソ−４−[(２Ｓ)−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル]−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル}酢酸
【化３７】
2013503133.tif 000040
実施例６Ａからの鏡像異性的に純粋なエステル（１.６ｇ、４.２１ｍｍｏｌ）をメタノール７７ｍｌに溶解し、水酸化リチウムの水中１Ｍ溶液１７ｍｌと混合した。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、ロータリーエバポレーターにて濃縮した。残留物を水１００ｍｌで希釈し、１Ｎ塩酸を使用してｐＨ１２に酸性化した。沈殿した生成物を濾過により単離し、水およびシクロヘキサンで連続洗浄し、吸引乾燥させた。高真空下にてさらに乾燥させた後、標記化合物（１.１ｇ、理論の７１％）を得た。
[α]D20＝＋３.４°（メタノール、ｃ＝０.３７ｇ／１００ｍｌ）
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：保持時間＝１.５１分；ｍ／ｚ＝３６６ (Ｍ＋Ｈ)+
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ＝３.８４（ｄｄ，１Ｈ）、４.００（ｄｄ，１Ｈ）、４.２５（ｍ，１Ｈ）、４.５８（ｓ，２Ｈ）、６.９１（ｄ，１Ｈ）、７.６３（ｄ，２Ｈ）、７.７８（ｄ，２Ｈ）、１３.２０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）。
【０１７８】
実施例９Ａ
{３−(４−クロロフェニル)−５−オキソ−４−[(２Ｒ)−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル]−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル}酢酸
【化３８】
2013503133.tif 000041
実施例８Ａと同様に、実施例７Ａから標記化合物を得た。
[α]D20＝−４.６°（メタノール、ｃ＝０.４４ｇ／１００ｍｌ）
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：保持時間＝１.５３分；ｍ／ｚ＝３６６ (Ｍ＋Ｈ)+
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ＝３.８４（ｄｄ，１Ｈ）、４.００（ｄｄ，１Ｈ）、４.２５（ｍ，１Ｈ）、４.５８（ｓ，２Ｈ）、６.９１（ｄ，１Ｈ）、７.６３（ｄ，２Ｈ）、７.７８（ｄ，２Ｈ）、１３.２０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）。
【０１７９】
実施例１０Ａ
(２Ｒ)−２−[（{３−(４−クロロフェニル)−５−オキソ−４−[(２Ｓ)−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル]−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル}アセチル)アミノ]−２−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパン酸
【化３９】
2013503133.tif 000042
ＤＭＦ  ６０ｍｌ中の実施例８Ａからの化合物３.７７ｇ（１０.３ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ  １.４７ｇ（１０.３１ｍｍｏｌ）をＥＤＣ  １.９８ｇ（１０.３１ｍｍｏｌ）と混合し、２０分間撹拌した。得られた溶液を(２Ｒ)−２−アミノ−２−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパン酸・塩酸塩（米国０８９０１ニュージャージー州ニューブランズウィックのＮｅｔｃｈｅｍから）３.０６ｇ（１１.３５ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン２.１６ｍｌ（１２.４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ  ６０ｍｌ中懸濁液に滴下した。添加後、混合物を室温でさらに１時間撹拌し、次いで、０.５Ｎ塩酸５００ｍｌと混合し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を水で３回、塩化ナトリウム飽和水溶液で１回、連続洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥させた。ロータリーエバポレーターにて溶媒を除去し、残留物を高真空下にて乾燥させた。これにより、標記化合物６.６０ｇ（理論の８８％、純度８０％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ［方法３］：保持時間＝１.２２分；ＭＳ［ＥＳｐｏｓ］：ｍ／ｚ＝５８１ (Ｍ＋Ｈ)+
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ［ｐｐｍ］＝１.８５（ｓ，３Ｈ）、３.８２（ｄｄ，１Ｈ）、３.９６（ｄｄ，１Ｈ）、４.２２−４.３３（ｍ，１Ｈ）、４.５９（ｓ，２Ｈ）、６.９２（ｄ，１Ｈ）、７.５７−７.７０（ｍ，４Ｈ）、７.７３−７.８１（ｍ，４Ｈ）、８.８０（ｓ，１Ｈ）、１３.１１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）。
【０１８０】
実施例１１Ａ
(２Ｒ)−２−[（{３−(４−クロロフェニル)−５−オキソ−４−[(２Ｓ)−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル]−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル}アセチル)アミノ]−２−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパンアミド
【化４０】
2013503133.tif 000043
ＤＭＦ  ４０ｍｌ中の実施例１０Ａからの化合物３.４４ｇ（４.２０ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ  １.０２ｇ（７.５７ｍｍｏｌ）をＥＤＣ  １.４５ｇ（７.５７ｍｍｏｌ）と混合し、３０分間撹拌した。得られた溶液をアンモニア溶液（水中３５％、４５ｍｌ）に滴下した。添加後、混合物を室温で２０分間撹拌し、次いで、ロータリーエバポレーターにて濃縮した。残留物を水５００ｍｌと混合し、酢酸エチル２５０ｍｌで３回抽出した。合わせた有機相を１Ｍ塩酸で２回、水で１回、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で２回、塩化ナトリウム飽和水溶液で１回、連続洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥させた。ロータリーエバポレーターにて溶媒を除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ（方法７）により精製した。生成物を高真空下にて乾燥させた。これにより、標記化合物２.３０ｇ（理論の９４％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ［方法３］：保持時間＝１.２１分；ＭＳ［ＥＳｐｏｓ］：ｍ／ｚ＝５８０ (Ｍ＋Ｈ)+
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ［ｐｐｍ］＝１.８８（ｓ，３Ｈ）、３.８２（ｄｄ，１Ｈ）、３.９６（ｄｄ，１Ｈ）、４.２１−４.３３（ｍ，１Ｈ）、４.５８（ｓ，２Ｈ）、６.８９（ｄ，１Ｈ）、７.３３（ｓ，１Ｈ）、７.４１（ｓ，１Ｈ）、７.５７（ｔ，１Ｈ）、７.６１−７.６５（ｍ，３Ｈ）、７.７０−７.７８（ｍ，４Ｈ）、８.６３（ｓ，１Ｈ）。
【０１８１】
実施例１２Ａ
２−{３−(４−クロロフェニル)−５−オキソ−４−[(２Ｓ)−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル]−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル}−Ｎ−{(１Ｒ)−１−シアノ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}アセトアミド
【化４１】
2013503133.tif 000044
実施例１１Ａからの化合物２００ｍｇ（０.３４５ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ  ４ｍｌに溶解し、ピリジン６１μｌ（０.７６ｍｍｏｌ）と混合し、次いで、無水トリフルオロ酢酸１０２μｌ（０.７２ｍｍｏｌ）と混合し、得られた混合物を室温で一夜撹拌した。次いで、揮発成分をロータリーエバポレーターにて除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ（方法１０）によって精製した。これにより、標記化合物１５７ｍｇ（理論の８１％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ［方法３］：保持時間＝１.３２分；ＭＳ［ＥＳｐｏｓ］：ｍ／ｚ＝５６２ (Ｍ＋Ｈ)+
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ［ｐｐｍ］＝１.８８（ｓ，３Ｈ）、３.８１（ｄｄ，１Ｈ）、３.９４（ｄｄ，１Ｈ）、４.２１−４.３２（ｍ，１Ｈ）、４.６３（ｓ，２Ｈ）、６.９１（ｄ，１Ｈ）、７.６０−７.６９（ｍ，３Ｈ）、７.７１−７.７６（ｍ，４Ｈ）、７.７９（ｄ，１Ｈ）、９.５８（ｓ，１Ｈ）。
【０１８２】
実施例１３Ａ
Ｎ−{(２Ｒ)−１−アミノ−１−（ヒドロキシイミノ）−２−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパン−２−イル}−２−{３−(４−クロロフェニル)−５−オキソ−４−[(２Ｓ)−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル]−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル}アセトアミド
【化４２】
2013503133.tif 000045
実施例１２Ａからの化合物１１０ｍｇ（１９６μｍｏｌ）をヒドロキシルアミン・塩酸塩６８ｍｇ（０.９８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０.９８ｍｍｏｌ）１３６μｌと一緒にＤＭＳＯ  ２.９ｍｌに溶解し、混合物を７５℃で一夜撹拌した。室温に冷却した後、水を添加し、混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターにて揮発成分を除去した。残留物を少量のＤＭＳＯに溶解し、生成物を分取ＨＰＬＣ（方法１０）によって精製した。これにより、標記化合物４３ｍｇ（理論の３７％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ［方法３］：保持時間＝１.１９分；ＭＳ［ＥＳｐｏｓ］：ｍ／ｚ＝５９５ (Ｍ＋Ｈ)+
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ［ｐｐｍ］＝１.７９（ｓ，３Ｈ）、３.８２（ｄｄ，１Ｈ）、３.９６（ｄｄ，１Ｈ）、４.２１−４.３２（ｍ，１Ｈ）、４.５３−４.６２（ｍ，２Ｈ）、５.５２−５.５８（ｍ，２Ｈ）、６.９０（ｄ，１Ｈ）、７.５１−７.６９（ｍ，６Ｈ）、７.７５（ｄ，２Ｈ）、８.５７（ｓ，１Ｈ）、９.４３（ｓ，１Ｈ）。
【０１８３】
実施例１４Ａ
２−{３−(４−クロロフェニル)−５−オキソ−４−[(２Ｓ)−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル]−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル}−Ｎ−{(２Ｒ)−１−ヒドラジノ−１−オキソ−２−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパン−２−イル}アセトアミド
【化４３】
2013503133.tif 000046
実施例１０Ａからの化合物１５６ｍｇ（０.２７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル２ｍｌに溶解し、ＥＤＣ  ７２ｍｇ（０.３８ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ  ５４ｍｇ（０.３８ｍｍｏｌ）と混合し、室温で２０分間撹拌した。得られた溶液を、予め０℃に冷却しておいた、ヒドラジン・水和物２６μｌ（０.５４ｍｍｏｌ）およびシクロヘキセン６.８μｌ（６７μｍｏｌ）のアセトニトリル２ｍｌ中溶液に滴下した。添加後、混合物をさらに３０分間撹拌し、１Ｎ塩酸２ｍｌと混合し、分取ＨＰＬＣ（方法１０）によって分取した。適当なフラクションをロータリーエバポレーターにて濃縮し、高真空下にて乾燥させた。これにより、標記化合物１００ｍｇ（理論の６３％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ［方法６］：保持時間＝２.２２分；ＭＳ［ＥＳｎｅｇ］：ｍ／ｚ＝５９５ (Ｍ＋Ｈ)+
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ［ｐｐｍ］＝１.８６（ｓ，３Ｈ）、３.８２（ｄｄ，１Ｈ）、３.９６（ｄｄ，１Ｈ）、４.２２−４.３３（ｍ，１Ｈ）、４.６０（ｓ，２Ｈ）、６.９０（ｄ，１Ｈ）、７.５６（ｔ，１Ｈ）、７.６０−７.６６（ｍ，３Ｈ）、７.７０−７.７９（ｍ，４Ｈ）、８.６７（ｓ，１Ｈ）、９.２１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）。
【０１８４】
実施例１５Ａおよび１６Ａ：
ジアステレオマー混合物の形態の化合物Ｎ−２−アミノ−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}−２−{３−(４−クロロフェニル)−５−オキソ−４−[(２Ｓ)−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル]−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル−アセトアミドを国際公開第／号２００７／１３４８６２（実施例５０９）と同様に製造し、キラル固相によるクロマトグラフィー（方法１１ａ）によって、そのジアステレオマーに分割した。最初に溶出するジアステレオマー（ジアステレオマー１）を実施例１５Ａに記載する。最後に溶出するジアステレオマー（ジアステレオマー２）を実施例１６Ａに記載する。ジアステレオマーの絶対立体化学は、Ｘ線構造解析によって明らかになった。
【０１８５】
実施例１５Ａ
Ｎ−{(１Ｓ)−２−アミノ−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}−２−{３−(４−クロロフェニル)−５−オキソ−４−[(２Ｓ)−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル]−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル}アセトアミド（ジアステレオマー１）
【化４４】
2013503133.tif 000047
Ｎ−２−アミノ−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}−２−{３−(４−クロロフェニル)−５−オキソ−４−[(２Ｓ)−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル]−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル−アセトアミドの、クロマトグラフィー分割法（方法１１ａ）から最初に溶出するジアステレオマー。Ｘ線構造解析により、絶対配置を決定した。
分析キラルＨＰＬＣ［方法１２ａ］：保持時間＝２.６５分。
ＬＣ−ＭＳ［方法５］：保持時間＝１.０３分；ＭＳ［ＥＳｐｏｓ］：ｍ／ｚ＝５６６ (Ｍ＋Ｈ)+
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ［ｐｐｍ］＝３.８２（ｄｄ，１Ｈ）、３.９６（ｄｄ，１Ｈ）、４.２０−４.３４（ｍ，１Ｈ）、４.５４−４.６５（ｍ，２Ｈ）、５.５１（ｄ，１Ｈ）、６.９０（ｄ，１Ｈ）、７.３３（ｓ，１Ｈ）、７.５８−７.６４（ｍ，３Ｈ）、７.６７（ｄ，１Ｈ）、７.７１−７.７７（ｍ，３Ｈ）、７.８１（ｓ，１Ｈ）、７.８８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、８.９９（ｄ，１Ｈ）。
【０１８６】
実施例１６Ａ
Ｎ−{(１Ｒ)−２−アミノ−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}−２−{３−(４−クロロフェニル)−５−オキソ−４−[(２Ｓ)−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル]−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル}アセトアミド（ジアステレオマー２）
【化４５】
2013503133.tif 000048
Ｎ−２−アミノ−２−オキソ−１−[３−（トリフルオロメチル）フェニル]エチル}−２−{３−（４−クロロフェニル)−５−オキソ−４−[(２Ｓ)−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル]−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル−アセトアミドのクロマトグラフィー分割法（方法１１ａ）から最後に溶出するジアステレオマー。
分析キラルＨＰＬＣ［方法１２ａ］：保持時間＝３.６９分。
ＬＣ−ＭＳ［方法５］：保持時間＝１.０３分；ＭＳ［ＥＳｐｏｓ］：ｍ／ｚ＝５６６ (Ｍ＋Ｈ)+
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ［ｐｐｍ］３.８２（ｄｄ，１Ｈ）、３.９６（ｄｄ，１Ｈ）、４.２１−４.３２（ｍ，１Ｈ）、４.５３−４.６７（ｍ，１Ｈ）、５.５１（ｄ，１Ｈ）、６.８９（ｄ，１Ｈ）、７.３３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、７.５８−７.６４（ｍ，３Ｈ）、７.６５−７.６８（ｍ，１Ｈ）、７.７１−７.７６（ｍ，３Ｈ）、７.８１（ｓ，１Ｈ）、７.８８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、８.９９（ｄ，１Ｈ）。
【０１８７】
実施例１７Ａ
２−{３−(４−クロロフェニル)−５−オキソ−４−[(２Ｓ)−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル]−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル}−Ｎ−{(Ｓ)−シアノ−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}アセトアミド
【化４６】
2013503133.tif 000049
実施例１５Ａからの化合物（Ｓ,Ｓ−ジアステレオマー）４００ｍｇ（０.７１ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ  ８ｍｌ中溶液を室温でピリジン１２６μｌ（１.５６ｍｍｏｌ）と混合し、次いで、無水トリフルオロ酢酸２１０μｌ（１.４８ｍｍｏｌ）と混合した。この反応混合物をロータリーエバポレーターにて濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（方法１０）によって精製した。これにより、標記化合物４００ｍｇを得た。
ＬＣ−ＭＳ［方法３］：保持時間＝１.３２分；ＭＳ［ＥＳｐｏｓ］：ｍ／ｚ＝５４８ (Ｍ＋Ｈ)+
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：ｄ［ｐｐｍ］＝３.８４（ｄｄ，１Ｈ）、３.９４−４.０１（ｍ，１Ｈ）、４.２３−４.３７（ｍ，１Ｈ）、４.６１（ｑ，２Ｈ）、６.３７（ｄ，１Ｈ）、６.９３（ｄ，１Ｈ）、７.６４（ｄ，２Ｈ）、７.７０−７.７９（ｍ，３Ｈ）、７.８０−７.８７（ｍ，３Ｈ）、９.６０（ｄ，１Ｈ）。
【０１８８】
実施例１８Ａ
２−{３−(４−クロロフェニル)−５−オキソ−４−[(２Ｓ)−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル]−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル}−Ｎ−{(Ｒ）−シアノ−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}アセトアミド
【化４７】
2013503133.tif 000050
実施例１７Ａと同様に実施例１６Ａからの化合物３４０ｍｇ（０.６０ｍｍｏｌ）から標記化合物２６８ｍｇ（理論８１％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ［方法１］：保持時間＝２.１６分；ＭＳ［ＥＳｐｏｓ］：ｍ／ｚ＝５４８ (Ｍ＋Ｈ)+
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ［ｐｐｍ］＝３.８４（ｄｄ，１Ｈ）、３.９８（ｄｄ，１Ｈ）、４.２２−４.３５（ｍ，１Ｈ）、４.６１（ｓ，２Ｈ）、６.３７（ｄ，１Ｈ）、６.９３（ｄ，１Ｈ）、７.６４（ｄ，２Ｈ）、７.６９−７.８１（ｍ，３Ｈ）、７.７９−７.８７（ｍ，３Ｈ）、９.６１（ｄ，１Ｈ）。
【０１８９】
実施例１９Ａ
{(フェニルスルホニル)[３−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−カルバミン酸tert−ブチル
【化４８】
2013503133.tif 000051
カルバミン酸tert−ブチル４.４９ｇ（３８.２９ｍｍｏｌ）およびベンゼンスルフィン酸ナトリウム１２.５７ｇ（７６.５７ｍｍｏｌ）をメタノール／水（１：２）１１０ｍｌ中に導入し、３−(トリフルオロメチル)ベンゼンカルボアルデヒド１０ｇ（５７.４３ｍｍｏｌ）およびギ酸２.８７ｍｌ（７６.０９ｍｍｏｌ）と連続混合した。混合物を室温で３０時間撹拌した。沈殿した生成物を濾過により単離し、水およびジエチルエーテルで連続洗浄し、吸引乾燥させた。さらに高真空下にて乾燥させて、標記化合物１１.２ｇ（理論の４７％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ［ｐｐｍ］＝８.８６（ｄ，１Ｈ）、８.１４（ｓ，１Ｈ）、７.９９（ｄ，１Ｈ）、７.８８（ｄ，２Ｈ）、７.８０（ｄ，１Ｈ）、７.７１−７.７７（ｍ，１Ｈ）、７.５９−７.７０（ｍ，３Ｈ）、６.２５（ｄ，１Ｈ）、１.１８（ｓ，９Ｈ）。
【０１９０】
実施例２０Ａ
{(Ｅ)−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]メチリデン}カルバミン酸tert−ブチル
【化４９】
2013503133.tif 000052
炭酸カリウム１０.８８ｇ（７８.７３ｍｍｏｌ）を高真空下にて高温乾燥させ、冷却後、ＴＨＦ  １２７ｍｌと混合し、さらに、実施例１９Ａからのスルホニル化合物５.４５ｇ（１３.１２ｍｍｏｌ）と混合した。混合物を、アルゴン下にて１６時間、加熱還流した。混合物を室温に冷却し、セライトで濾過し、ＴＨＦで洗浄した。濾液をロータリーエバポレーターにて濃縮し、次いで、高真空下にて乾燥させた。残留物は、標記化合物に一致した：３.６３ｇ（理論の１００％）。
ＭＳ［方法７］：ｍ／ｚ＝２７４ (Ｍ＋Ｈ)+
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ［ｐｐｍ］＝８.９５（ｓ，１Ｈ）、８.２６（ｓ，１Ｈ）、８.２３（ｄ，１Ｈ）、８.０１（ｄ，１Ｈ）、７.８０（ｔ，１Ｈ）、１.５２（ｓ，９Ｈ）。
【０１９１】
実施例２１Ａ
{１,３−オキサゾール−２−イル[３−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}カルバミン酸tert−ブチル（ラセミ化合物）
【化５０】
2013503133.tif 000053
−７８℃に冷却した、オキサゾール２２２ｍｇ（３.２２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ  ２０ｍｌ中溶液にｎ−ブチルリチウム溶液（ヘキサン中１.６Ｍ）２.２０ｍｌ（３.５１ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下混合した。添加後、無色の溶液を−７８℃でさらに３０分間撹拌し、次いで、実施例２０Ａからの化合物８００ｍｇ（２.９３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ  １０ｍｌ中溶液を滴下混合した。混合物を−７８℃でさらに３０分間撹拌し、次いで、冷却浴を外して室温に加温した。３０分後、再度−２０℃に冷却し、１０％強度の塩化アンモニウム水溶液５ｍｌの添加により反応を停止させた。水１５０ｍｌを添加し、混合物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥させ。ロータリーエバポレーターにて溶媒を除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ（方法１０）によって精製した。これにより、無色油状物として標記化合物３８２ｍｇ（理論の３５％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ［方法４］：保持時間＝１.１０分；ＭＳ［ＥＳｎｅｇ］：ｍ／ｚ＝３４１ (Ｍ−Ｈ)-
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ［ｐｐｍ］＝１.３９（ｂｒ．ｓ，９Ｈ）、５.８４（ｄ，１Ｈ）、７.５５−７.６１（ｍ，１Ｈ）、７.６２−７.６９（ｍ，２Ｈ）、７.７３（ｓ，１Ｈ）、７.８４（ｓ，１Ｈ）、７.９８（ｄ，１Ｈ）、８.３２（ｓ，１Ｈ）。
【０１９２】
実施例２２Ａ
１−（１,３−オキサゾール−２−イル)−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]メタミン・塩酸塩（ラセミ化合物）
【化５１】
2013503133.tif 000054
ジクロロメタン８ｍｌ中の実施例２１Ａからの化合物３４５ｍｇ（１.０１ｍｍｏｌ）を塩化水素のジオキサン中４Ｎ溶液８ｍｌと混合し、室温で２時間撹拌した。揮発成分をロータリーエバポレーターにて除去し、残留物を高真空下にて乾燥させた。これにより、標記化合物２８１ｍｇ（理論の１００％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ［方法５］：保持時間＝０.５４分；ＭＳ［ＥＳｐｏｓ］：ｍ／ｚ＝２４３ (Ｍ＋Ｈ)+
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ［ｐｐｍ］＝５.８３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、７.７１（ｔ，１Ｈ）、７.８０（ｄ，１Ｈ）、７.８７（ｄ，１Ｈ）、８.０１（ｓ，１Ｈ）、８.１５（ｓ，１Ｈ）、８.５６（ｓ，１Ｈ）、９.０７（ｂｒ．ｓ，３Ｈ）。
【０１９３】
実施例２３Ａ
{２−ヒドラジノ−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}カルバミン酸tert−ブチル（ラセミ化合物）
【化５２】
2013503133.tif 000055
(ＤＬ)−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ][３−(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸（２.０ｍｍｏｌ）６４０ｍｇのアセトニトリル４ｍｌ中溶液をＥＤＣ  ５００ｍｇ（２.６１ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ  ３５２ｍｇ（２.６１ｍｍｏｌ）と混合し、室温で２０分間撹拌した。得られた溶液を、予め０℃に冷却しておいた、ヒドラジン・水和物（１９５μｌ、４.０１ｍｍｏｌ）およびシクロヘキセン（４０.６ｍｇ、０.４９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル２ｍｌ中溶液に滴下した。全反応混合物を３０分間撹拌し、次いで、水５０ｍｌと混合した。アセトニトリルをロータリーエバポレーターにて除去した。残存する水相を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液、塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。ロータリーエバポレーターにて溶媒を除去し、残留物を高真空下にて乾燥させた。これにより、標記化合物６５２ｍｇ（理論の９８％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ［方法２］：保持時間＝１.９０分；ＭＳ［ＥＳｐｏｓ］：ｍ／ｚ＝３３４ (Ｍ＋Ｈ)+
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ［ｐｐｍ］＝１.３７（ｓ，９Ｈ）、４.２５−４.３３（ｍ，２Ｈ）、５.２３（ｄ，１Ｈ）、７.５３−７.６７（ｍ，３Ｈ）、７.７１（ｄ，１Ｈ）、７.８０（ｓ，１Ｈ）、９.４１−９.４７（ｍ，１Ｈ）。
【０１９４】
実施例２４Ａ
{(５−アミノ−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)[３−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}カルバミン酸tert−ブチル（ラセミ化合物）
【化５３】
2013503133.tif 000056
実施例２３Ａからの化合物３００ｍｇ（０.９ｍｍｏｌ）および臭化シアン９５ｍｇ（０.９ｍｍｏｌ）のメタノール８ｍｌ中溶液を６０℃で一夜撹拌した。ＬＣ−ＭＳチェックにより反応が不完全であることが判明したので、さらに臭化シアン３２ｍｇを添加し、混合物を６０℃にさらに４時間加熱した。冷却後、揮発成分をロータリーエバポレーターにて除去した。残留物を少量のＤＭＳＯに溶解し、分取ＨＰＬＣ（方法１０）によって精製した。標記化合物を高真空下にて乾燥させた：１０７ｍｇ（理論の３３％）。
ＬＣ−ＭＳ［方法６］：保持時間＝２.０６分；ＭＳ［ＥＳｐｏｓ］：ｍ／ｚ＝３５９ (Ｍ＋Ｈ)+
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ［ｐｐｍ］＝１.３９（ｓ，９Ｈ）、６.０３（ｄ，１Ｈ）、７.０６（ｓ，２Ｈ）、７.５９−７.６５（ｍ，１Ｈ）、７.６８−７.７６（ｍ，２Ｈ）、７.８３（ｓ，１Ｈ）、８.２７（ｄ，１Ｈ）。
【０１９５】
実施例２５Ａ
５−{アミノ[３−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−１,３,４−オキサジアゾール−２−アミン・塩酸塩（ラセミ化合物）
【化５４】
2013503133.tif 000057
実施例２４Ａからの化合物１０７ｍｇ（０.３０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン５ｍｌおよび塩化水素のジオキサン中４Ｎ溶液５ｍｌ中にて室温で一夜撹拌した。揮発成分をロータリーエバポレーターにて除去した。残留物を高真空下にて乾燥させた。それは、標記化合物（９９ｍｇ、理論の１００％）に一致した。
ＬＣ−ＭＳ［方法２］：保持時間＝０.９５分；ＭＳ［ＥＳｐｏｓ］：ｍ／ｚ＝２５９ (Ｍ＋Ｈ)+
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ［ｐｐｍ］＝６.０７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、７.３３（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）、７.７１−７.７８（ｍ，１Ｈ）、７.８２−７.８９（ｍ，２Ｈ）、８.００（ｓ，１Ｈ）、９.４４（ｂｒ．ｓ，３Ｈ）。
【０１９６】
実施例２６Ａ
{(３−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル)[３−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}カルバミン酸tert−ブチル（ラセミ化合物）
【化５５】
2013503133.tif 000058
ＤＭＦ  ２ｍｌおよびジクロロメタン６ｍｌ中の(ＤＬ)−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ][３−(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸３１９ｍｇ（１.０ｍｍｏｌ）をＨＯＢｔ  １６２ｍｇ（１.２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ  ２３０ｍｇ（１.２ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシアセトアミジン８９ｍｇ（１.２ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン２６１μｌと混合し、この反応混合物を室温で一夜撹拌した。ジクロロメタンをロータリーエバポレーターにて除去し、残存する混合物を酢酸エチルで希釈した。この有機相を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、次いで、塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターにて濃縮して溶媒を除去した。残留物をピリジン４ｍｌ中にて３０分間加熱還流し、次いで、室温に冷却した。ピリジンをロータリーエバポレーターにて除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ（方法１０）によって精製した。これにより、標記化合物２３７ｍｇ（理論の６６％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ［方法１］：保持時間＝０.９５分；ＭＳ［ＥＳｎｅｇ］：ｍ／ｚ＝３５６ (Ｍ−Ｈ)-
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ［ｐｐｍ］＝１.４０（ｓ，９Ｈ）、２.２６−２.３５（ｍ，３Ｈ）、６.２９（ｄ，１Ｈ）、７.６０−７.６７（ｍ，１Ｈ）、７.７６（ｄｄ，２Ｈ）、７.８９（ｓ，１Ｈ）、８.４３（ｄ，１Ｈ）。
【０１９７】
実施例２７Ａ
１−(３−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル)−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]メタミン・塩酸塩（ラセミ化合物）
【化５６】
2013503133.tif 000059
実施例２６Ａからの化合物２００ｍｇ（０.５６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン６ｍｌおよび塩化水素のジオキサン中４Ｎ溶液６ｍｌ中にて室温で一夜撹拌した。揮発成分をロータリーエバポレーターにて除去した。残留物を高真空下にて乾燥させた。それは、標記化合物（１６５ｍｇ、理論の１００％）に一致した。
ＬＣ−ＭＳ［方法１］：保持時間＝０.９５分；ＭＳ［ＥＳｐｏｓ］：ｍ／ｚ＝２５８ (Ｍ＋Ｈ)+
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ［ｐｐｍ］＝２.４２（ｓ，３Ｈ）、６.３７（ｓ，１Ｈ）、７.７２−７.７９（ｍ，１Ｈ）、７.８８（ｄ，２Ｈ）、８.０６（ｓ，１Ｈ）、９.５８（ｂｒ．ｓ，３Ｈ）。
【０１９８】
実施例２８Ａ
{(６−メトキシピリジン−２−イル)[３−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}カルバミン酸tert−ブチル（ラセミ化合物）
【化５７】
2013503133.tif 000060
２−ブロモ−６−メトキシピリジン３４４ｍｇ（１.８３ｍｍｏｌ）の−７８℃のＴＨＦ  １５ｍｌ中溶液をｎ−ブチルリチウム（溶液、ヘキサン中１.６Ｍ）１.２６ｍｌ（２.０１ｍｍｏｌ）とゆっくり混合した。橙色の溶液を−７８℃で３０分間撹拌し、次いで、実施例２０Ａからの化合物５００ｍｇ（１.８３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ  ５ｍｌ中溶液を滴下混合した。添加後、混合物を−７８℃でさらに３０分間撹拌し、次いで、室温までゆっくり加温した。３０分後、再度−２０℃に冷却し、１０％強度の塩化アンモニウム水溶液５ｍｌの添加により、反応を停止させた。混合物を水１００ｍｌおよび２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液２０ｍｌで希釈し、次いで、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、次いで、塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターにて濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（方法１０）により精製した。これにより、標記化合物（純度８５％（ＬＣ−ＭＳ））２６８ｍｇ（理論の３３％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ［方法３］：保持時間＝１.５２分；ＭＳ［ＥＳｐｏｓ］：ｍ／ｚ＝３８３ (Ｍ＋Ｈ)+
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ［ｐｐｍ］＝１.４０（ｂｒ．ｓ，９Ｈ）、３.８１（ｓ，３Ｈ）、５.８８（ｄ，１Ｈ）、６.６７（ｄ，１Ｈ）、７.０６（ｄ，１Ｈ）、７.５１−７.６３（ｍ，２Ｈ）、７.６４−７.７４（ｍ，２Ｈ）、７.８４（ｓ，１Ｈ）、７.９８（ｄ，１Ｈ）。
【０１９９】
実施例２９Ａ
１−(６−Ｍエトキシピリジン−２−イル)−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]メタミン・塩酸塩（ラセミ化合物）
【化５８】
2013503133.tif 000061
実施例２８Ａからの化合物２６８ｍｇ（０.６０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン４.２５ｍｌおよび塩化水素のジオキサン中４Ｎ溶液４.２５ｍｌ中にて室温で１時間撹拌した。揮発成分をロータリーエバポレーターにて除去し。残留物を高真空下にて乾燥させた。それは、標記化合物（２３７ｍｇ、ＬＣ−ＭＳにより純度８５％）に一致した。
ＬＣ−ＭＳ［方法２］：保持時間＝１.５０分；ＭＳ［ＥＳｐｏｓ］：ｍ／ｚ＝２６６ (Ｍ＋Ｈ−ＮＨ2)+
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ［ｐｐｍ］＝３.９８（ｓ，３Ｈ）、５.７９−５.８６（ｍ，１Ｈ）、６.８３（ｄ，１Ｈ）、７.０７（ｄ，１Ｈ）、７.６６−７.７２（ｍ，１Ｈ）、７.７３−７.７９（ｍ，２Ｈ）、７.８９（ｄ，１Ｈ）、８.０９（ｓ，１Ｈ）、８.９９（ｂｒ．ｓ，３Ｈ）。
【０２００】
実施例３０Ａ
{[３−(トリフルオロメチル)フェニル[(１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル}カルバミン酸tert−ブチル（ラセミ化合物）
【化５９】
2013503133.tif 000062
４−ヨード−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール３１９ｍｇ（０.７３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン７ｍｌ中溶液を室温で臭化エチルマグネシウムのジエチルエーテル中３Ｍ溶液１２２μｌ（０.３７ｍｍｏｌ）と混合した。３０分後、実施例２０Ａからの化合物１００ｍｇ（０.３７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を一夜撹拌し、次いで、１０％強度の塩化アンモニウム水溶液１ｍｌおよびメタノール２０ｍｌと混合した。濾過により不溶成分を除去し、濾液をロータリーエバポレーターにて濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（方法１０）によって分離した。これにより、標記化合物（５７ｍｇ、理論の２７％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ［方法５］：保持時間＝１.４５分；ＭＳ［ＥＳｐｏｓ］：ｍ／ｚ＝５８４ (Ｍ＋Ｈ)+
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ［ｐｐｍ］＝１.３５（ｂｒ．ｓ，９Ｈ）、５.７４（ｂｒ．ｄ，１Ｈ）、６.８４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、７.０４−７.１０（ｍ，６Ｈ）、７.２９（ｄ，１Ｈ）、７.３６−７.４３（ｍ，９Ｈ）、７.４９−７.６１（ｍ，４Ｈ）、７.７５（ｄ，１Ｈ）。
【０２０１】
実施例３１Ａ
１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル)−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]メタミン・二塩酸塩（ラセミ化合物）
【化６０】
2013503133.tif 000063
実施例３０Ａからの化合物５７ｍｇ（９８μｍｏｌ）を塩化水素のジオキサン中４Ｎ溶液２ｍｌ中にて室温で一夜撹拌した。次いで、揮発成分をロータリーエバポレーターにて高真空下にて除去した。残留物をジエチルエーテルと一緒に撹拌した。固体を濾過により単離し、少量のエーテルで洗浄し、高真空下にて乾燥させた。これは、標記化合物（２９ｍｇ、理論の９５％）に一致した。
ＬＣ−ＭＳ［方法５］：保持時間＝０.３３分；ＭＳ［ＥＳｎｅｇ］：ｍ／ｚ＝２４０ (Ｍ−Ｈ)-
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ［ｐｐｍ］＝５.９４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、７.６２−７.７４（ｍ，２Ｈ）、７.８１（ｄ，１Ｈ）、７.９１（ｄ，１Ｈ）、８.０５（ｓ，１Ｈ）、８.７９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、９.４１（ｂｒ．ｓ，３Ｈ）、約１４.１ｐｐｍ（very broad，２Ｈ）。
【０２０２】
実施例３２Ａ
Ｎ−{(２Ｚ）−２−アミノ−２−（ヒドロキシイミノ）−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}−２−{３−(４−クロロフェニル)−５−オキソ−４−[(２Ｓ)−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル]−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル}アセトアミド（ジアステレオマー混合物）
【化６１】
2013503133.tif 000064
ヒドロキシルアミン・塩酸塩６３４ｍｇ（９.１ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ  ２５ｍｌに溶解し、撹拌しながらトリエチルアミン１.２７ｍｌ（９.１ｍｍｏｌ）と混合した。１０分後、生じた沈殿物を濾過により除去し、濾液を実施例１７Ａからの化合物１.００ｇ（１.８３ｍｍｏｌ）と混合した。この反応混合物を７５℃に２時間加熱し、次いで、室温に冷却させ、酢酸エチルで希釈した。次いで、有機相を水で３回、塩化ナトリウム飽和水溶液で１回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターにて溶媒を除去した。残留物を高真空下にて乾燥させた。これにより、純度約８２％（ＬＣ−ＭＳ）の標記化合物１.０２ｇ（理論の７９％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ［方法２］：保持時間＝２.１１分；ＭＳ［ＥＳｐｏｓ］：ｍ／ｚ＝５８１ (Ｍ＋Ｈ)+
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ［ｐｐｍ］＝３.７７−３.８８（ｄｄ，１Ｈ）、３.９２−４.０６（ｂｒ．ｄ，１Ｈ）、４.２２−４.３４（ｍ，１Ｈ）、４.５６−４.６０（ｍ，２Ｈ）、５.５７（ｄ，１Ｈ）、５.６５（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）、６.８８−６.９４（ｍ（２ｄ，ジアステレオマーごとに１ｄ），１Ｈ）、７.５４−７.７０（ｍ，５Ｈ）、７.７０−７.７７（ｍ，３Ｈ）、８.８９（ｄ，１Ｈ）、９.３０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）。
【０２０３】
実施例３３Ａ
３−[({３−(４−クロロフェニル)−５−オキソ−４−[(２Ｓ)−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル]−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル}アセチル)アミノ]−３−（２−フルオロフェニル）プロピオン酸メチル（ジアステレオマー混合物）
【化６２】
2013503133.tif 000065
実施例８Ａからの化合物５０ｍｇ（０.１４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ  １ｍｌに溶解し、ＥＤＣ  ３４ｍｇ（０.１８ｍｍｏｌ）と混合し、次いで、ＨＯＢｔ  ２２ｍｇ（０.１６ｍｍｏｌ）と混合し、室温で１０分間撹拌した。次いで、３−アミノ−３−（２−フルオロフェニル）プロピオン酸メチル・塩酸塩３５ｍｇ（０.１５ｍｍｏｌ）を添加し、トリエチルアミン２０μｌ（０.１５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。後処理のために、水１０ｍｌと混合し、酢酸エチル１０ｍｌで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで濾過し、ロータリーエバポレーターにて濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ［方法１３］によって精製した。これにより、目的化合物４７ｍｇ（理論の６３％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ［方法３］保持時間＝１.２２分；ＭＳ［ＥＳＩｐｏｓ］：ｍ／ｚ＝５４５ (Ｍ＋Ｈ)+
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ［ｐｐｍ］＝２.８０−２.９６（ｍ，２Ｈ）、３.５３および３.５８（２ｓ，３Ｈ）、３.９３−４.１２（ｍ，２Ｈ）、４.４４−４.８２（ｍ，３Ｈ）、５.０５（ｔ，１Ｈ）、５.５６−５.６７（ｍ，１Ｈ）、６.９８−７.２４（ｍ，３Ｈ）、７.２７−７.３７（ｍ，２Ｈ）、７.４７−７.６４（ｍ，３Ｈ）、７.７０（ｄ，２Ｈ）。（ジアステレオマー混合物の二重シグナルセットの部分分割）
【０２０４】
実施例３４Ａ
{３−(４−クロロフェニル)−５−オキソ−４−[(１Ｅ）−３,３,３−トリフルオロプロパ−１−エン−１−イル]−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル}酢酸メチル
【化６３】
2013503133.tif 000066
実施例７Ａからの化合物２８０ｍｇ（０.７４ｍｍｏｌ）を室温で４−ジメチルアミノピリジン１０８.１ｍｇ（０.８９ｍｍｏｌ）と一緒にピリジン５.３ｍｌ中に導入し、トリフルオロメタンスルホン酸無水物０.３１ｍｌ（１.８４ｍｍｏｌ）を数回に分けて混合し、１２時間撹拌した。ピリジンをロータリーエバポレーターにて除去し、残留物をアセトニトリルおよび１Ｎ塩酸に溶解した。それを分取ＨＰＬＣ（方法１０）によって精製した。これにより、純粋な標記化合物２３０ｍｇ（理論の８６％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ［方法４］：保持時間＝１.１４分；ｍ／ｚ＝３６２ (Ｍ＋Ｈ)+
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ［ｐｐｍ］＝７.６８（ｓ，４Ｈ）、７.１８（ｄ，１Ｈ）、６.８５（ｄｄ，１Ｈ）、４.７８（ｓ，２Ｈ）、３.７２（ｓ，３Ｈ）。
【０２０５】
実施例３５Ａ
{３−(４−クロロフェニル)−５−オキソ−４−[(１Ｅ）−３,３,３−トリフルオロプロパ−１−エン−１−イル]−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル}酢酸
【化６４】
2013503133.tif 000067
実施例３４Ａからの化合物２６０ｍｇ（０.７２ｍｍｏｌ）をメタノール５ｍｌに溶解し、水酸化リチウムの水中１Ｍ溶液２.８７ｍｌ（２.８７ｍｍｏｌ）と混合した。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、１Ｎ塩酸で酸性化し、ＤＭＳＯで希釈した。溶液全体を分取ＨＰＬＣ（方法１０）によって精製した。これにより、純粋な標記化合物２１５ｍｇ（理論の８６％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ［方法４］：保持時間＝１.０３分．；ｍ／ｚ＝３４８ (Ｍ＋Ｈ)+
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ［ｐｐｍ］＝１３.３１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、７.６８（ｓ，４Ｈ）、７.１９（ｄｄ，１Ｈ）、６.７９−６.９２（ｍ，１Ｈ）、４.６４（ｓ，２Ｈ）。
【０２０６】
実施例３６Ａ
[３−(４−クロロフェニル)−５−オキソ−４−(３,３,３−トリフルオロプロピル)−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル]酢酸
【化６５】
2013503133.tif 000068
実施例３５Ａからの化合物１.２ｇ（３.４５ｍｍｏｌ）を、大気圧下にて一夜、メタノール１００ｍｌ中にて白金−炭素（５％）１５０ｍｇで水素添加した。濾過により触媒を除去し、溶媒をロータリーエバポレーターにて除去した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法１５）により精製した。ロータリーエバポレーションにて適当なフラクションから溶媒を除去した。残留物を高真空下にて乾燥させた：これにより、純粋な標記化合物９４５ｍｇ（理論の７８％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ［方法４］：保持時間＝０.８８分；ｍ／ｚ＝３５０ (Ｍ＋Ｈ)+。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ［ｐｐｍ］＝１３.１４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、７.６２−７.７２（ｍ，４Ｈ）、４.５６（ｓ，２Ｈ）、４.０１（ｔ，２Ｈ）、２.５４−２.６８（ｍ，２Ｈ）。
【０２０７】
実施例：
実施例１
２−{３−(４−クロロフェニル)−５−オキソ−４−[(２Ｓ)−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル]−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル}−Ｎ−{(１Ｒ)−１−(５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}アセトアミド
【化６６】
2013503133.tif 000069
実施例１３Ａからの化合物９０ｍｇ（６１μｍｏｌ）をＤＭＦ  １ｍｌに導入し、ピリジン５μｌ（６７μｍｏｌ）と混合した。反応溶液を０℃に冷却し、クロロギ酸イソブチル８μｌ（８.３ｍｇ、６１μｍｏｌ）とゆっくり混合し、次いで、４０分間撹拌した。この反応混合物を水と混合し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターにて溶媒を除去した。残留物を高真空下にて乾燥させた。これにより、粗Ｎ−{(２Ｒ)−１−アミノ−１−{[（イソブトキシカルボニル)オキシ]イミノ}−２−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパン−２−イル}−２−{３−(４−クロロフェニル)−５−オキソ−４−[(２Ｓ)−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル]−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル}アセトアミド３０ｍｇ（４０μｍｏｌ）を得た。この中間体をＤＭＦ  １ｍｌおよびナトリウムtert−ブチラート１７.４ｍｇ（１８２μｍｏｌ）と混合し、室温で一夜撹拌した。この反応混合物を１Ｍ塩酸１ｍｌと混合した。溶液全体を分取ＨＰＬＣ（方法１０）によって分離した。これにより、標記化合物２４ｍｇ（理論の６４％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ［方法６］：保持時間＝２.４６分；ＭＳ［ＥＳｐｏｓ］：ｍ／ｚ＝６２１ (Ｍ＋Ｈ)+
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ［ｐｐｍ］＝１.９３（ｓ，３Ｈ）、３.８３（ｄｄ，１Ｈ）、３.９８（ｄｄ，１Ｈ）、４.２２−４.３３（ｍ，１Ｈ）、４.５７−４.６８（ｍ，２Ｈ）、６.９１（ｄ，１Ｈ）、７.６１−７.６７（ｍ，３Ｈ）、７.７２−７.８２（ｍ，４Ｈ）、７.８４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、９.１８（ｓ，１Ｈ）、１２.６２（ｓ，１Ｈ）。
【０２０８】
実施例２
Ｎ−{(１Ｒ)−１−(５−アミノ−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}−２−{３−(４−クロロフェニル)−５−オキソ−４−[(２Ｓ)−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル]−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル}アセトアミド
【化６７】
2013503133.tif 000070
実施例１４Ａからの化合物１００ｍｇ（０.１６８ｍｍｏｌ）および臭化シアン１７.８ｍｇ（０.１６８ｍｍｏｌ）をメタノール１.５ｍｌ中にて合わせ、６０℃で４時間撹拌した。次いで、さらに臭化シアン５.３ｍｇ（０.０５０ｍｍｏｌ）を添加し、６０℃での撹拌を１時間続けた。この反応混合物を少量のアセトニトリル、ＤＭＳＯおよび１Ｍ塩酸１ｍｌで希釈し、その全体を分取ＨＰＬＣ（方法１０）によって分離した。これにより、標記化合物６０ｍｇ（理論の５８％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ［方法３］：保持時間＝１.１９分；ＭＳ［ＥＳｐｏｓ］：ｍ／ｚ＝６２０ (Ｍ＋Ｈ)+
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ［ｐｐｍ］＝２.０１（ｓ，３Ｈ）、３.８２（ｄｄ，１Ｈ）、３.９６（ｄｄ，１Ｈ）、４.２１−４.３３（ｍ，１Ｈ）、４.５２−４.６３（ｍ，２Ｈ）、６.９１（ｄ，１Ｈ）、７.０３（ｓ，２Ｈ）、７.５９−７.６６（ｍ，３Ｈ）、７.６６−７.７８（ｍ，５Ｈ）、９.１１（ｓ，１Ｈ）。
【０２０９】
実施例３
２−{３−(４−クロロフェニル)−５−オキソ−４−[(２Ｓ)−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル]−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル}−Ｎ−{(１Ｒ)−１−(３−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル)−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}アセトアミド
【化６８】
2013503133.tif 000071
実施例１０Ａからの化合物１５０ｍｇ（０.２６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ  ５１ｍｇ（０.３６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ  ６９ｍｇ（０.３６ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシアセトアミジン２７ｍｇおよびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン９０μｌ（０.５１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ  ３ｍｌおよびジクロロメタン２.７ｍｌ中にて室温で一夜撹拌した。次いで、ジクロロメタンをロータリーエバポレーターにて除去し、混合物の残りを酢酸エチルで希釈した。有機相を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液および塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒をロータリーエバポレーターにて除去した。残留物をピリジン４ｍｌに溶解し、溶液を３０分間加熱還流した。室温に冷却した後、揮発成分をロータリーエバポレーターにて除去した。残留物を少量のＤＭＳＯ／アセトニトリルに溶解し、分取ＨＰＬＣ（方法１０）によって精製した。これにより、標記化合物９６ｍｇ（理論の６０％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ［方法３］：保持時間＝１.３５分；ＭＳ［ＥＳｐｏｓ］：ｍ／ｚ＝６１９ (Ｍ＋Ｈ)+
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ［ｐｐｍ］＝２.０６（ｄ，３Ｈ）、２.３１（ｓ，３Ｈ）、３.８２（ｄｄ，１Ｈ）、３.９６（ｄｄ，１Ｈ）、４.２０−４.３３（ｍ，１Ｈ）、４.５６−４.７１（ｍ，２Ｈ）、６.９０（ｄ，１Ｈ）、７.６１−７.６８（ｍ，３Ｈ）、７.７１−７.７７（ｍ，３Ｈ）、７.８０（ｄ，１Ｈ）、７.８４（ｓ，１Ｈ）、９.３８（ｓ，１Ｈ）。
【０２１０】
実施例４
２−{３−(４−クロロフェニル)−５−オキソ−４−[(２Ｓ)−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル]−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル}−Ｎ−{(１Ｒ)−１−（１Ｈ−tetrazol−５−イル)−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}アセトアミド
【化６９】
2013503133.tif 000072
実施例１２Ａからの化合物４７.０ｍｇ（８４μｍｏｌ）をトルエン１ｍｌ中にて酸化ジ−ｎ−ブチルスズ２.１ｍｇ（８μｍｏｌ）およびアジ化トリメチルシリル１９.３ｍｇ（１６７μｍｏｌ）と一緒に還流させながら一夜撹拌した。室温に冷却した後、メタノール２ｍｌを添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。ロータリーエバポレーターにて溶媒を除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ（方法１０）によって精製した。これにより、標記化合物３０ｍｇ（理論の５９％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ［方法３］：保持時間＝１.２４分；ＭＳ［ＥＳｐｏｓ］：ｍ／ｚ＝６０５ (Ｍ＋Ｈ)+
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ［ｐｐｍ］＝２.０６（ｓ，３Ｈ）、３.８１（ｄｄ，１Ｈ）、３.９４（ｄｄ，１Ｈ）、４.２０−４.３２（ｍ，１Ｈ）、４.５７−４.６９（ｍ，２Ｈ）、６.８９（ｄ，１Ｈ）、７.５７−７.６５（ｍ，３Ｈ）、７.６６−７.７６（ｍ，４Ｈ）、７.７７（ｓ，１Ｈ）、９.３３（ｓ，１Ｈ）、約１６.３（very broad，１Ｈ）。
【０２１１】
実施例５
２−{３−(４−クロロフェニル)−５−オキソ−４−[(２Ｓ)−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル]−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル}−Ｎ−{[５−(トリフルオロメチル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル][３−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}アセトアミド（ジアステレオマー混合物）
【化７０】
2013503133.tif 000073
実施例３２Ａからの化合物３００.０ｍｇ（０.５２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン７ｍｌ中に室温で導入し、トリエチルアミン８６μｌ（０.６２ｍｍｏｌ）および無水トリフルオロ酢酸２１９μｌ（１.５５ｍｍｏｌ）と混合し、混合物を還流させながら一夜撹拌した。冷却後、反応混合物の揮発成分をロータリーエバポレーターにて除去した。得られた残留物を分取ＨＰＬＣ（方法１０）によって精製した。ロータリーエバポレーターにて適当なフラクションから溶媒を除去し、残留物を高真空下にて乾燥させた。これにより、標記化合物２７５ｍｇ（理論の８１％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ［方法３］：保持時間＝１.４６分；ＭＳ［ＥＳｐｏｓ］：ｍ／ｚ＝６５９ (Ｍ＋Ｈ)+
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ［ｐｐｍ］＝３.８３（ｄｄ，１Ｈ）、３.９７（ｄｄ，１Ｈ）、４.２１−４.３４（ｍ，１Ｈ）、４.６２（ｑ，１Ｈ）、４.５７−４.６６（ｍ[ＡＢ]，１Ｈ）、６.６０（ｄ，１Ｈ）、６.９１（ｄ，１Ｈ）、７.６０−７.７０（ｍ，３Ｈ）、７.７１−７.８３（ｍ，４Ｈ）、７.９２（ｓ，１Ｈ）、９.６１（ｄ，１Ｈ）。
【０２１２】
実施例６
２−{３−(４−クロロフェニル)−５−オキソ−４−[(２Ｓ)−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル]−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル}−Ｎ−{(５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)[３−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}アセトアミド（ジアステレオマー混合物）
【化７１】
2013503133.tif 000074
実施例３２Ａからの化合物１００.０ｍｇ（０.１７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ  ３４ｍｇ（０.２４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ  ４６ｍｇ（０.２４ｍｍｏｌ）、酢酸１１μｌ（０.１９ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン３６μｌ（０.２１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ  １ｍｌおよびジクロロメタン４ｍｌに溶解し、室温で３時間撹拌した。ジクロロメタンをロータリーエバポレーターにて除去した。残っている反応混合物をピリジン２ｍｌと混合し、２時間加熱還流した。次いで、ピリジンをロータリーエバポレーターにて除去した。残留物をＤＭＳＯ  ５ｍｌで希釈し、分取ＨＰＬＣ（方法１０）によって分離した。得られた生成物を、さらに、分取薄層クロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液：ジクロロメタン／メタノール（１００：５））によって精製し、次いで、分取ＨＰＬＣ（方法１０）によって再度精製した。これにより、標記化合物４ｍｇ（理論の４％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ［方法５］：保持時間＝１.１５分；ＭＳ［ＥＳｐｏｓ］：ｍ／ｚ＝６０５ (Ｍ＋Ｈ)+
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ［ｐｐｍ］＝２.５９（ｓ，３Ｈ）、３.８２（ｄｄ，１Ｈ）、３.９３−４.００（ｍ，１Ｈ）、４.２１−４.３３（ｍ，１Ｈ）、４.５７−４.６２（ｍ，２Ｈ）、６.３８（ｄ，１Ｈ）、６.８９−６.９２（ｄｄ，ジアステレオマーごとに１ｄと解釈される，１Ｈ）、７.６０−７.６６（ｍ，３Ｈ）、７.７０−７.７７（ｍ，４Ｈ）、７.８４（ｓ，１Ｈ）、９.５０（ｄ，１Ｈ）。
【０２１３】
実施例７
２−{３−(４−クロロフェニル)−５−オキソ−４−[(２Ｓ)−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル]−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル}−Ｎ−{１,２,４−オキサジアゾール−３−イル[３−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}アセトアミド（ジアステレオマー混合物）
【化７２】
2013503133.tif 000075
実施例３２Ａからの化合物３２０ｍｇ（０.５５ｍｍｏｌ）をオルトギ酸トリエチル２ｍｌ（１２.０ｍｍｏｌ）および三フッ化ホウ素−ジエチルエーテル錯体０.５ｍｌ（３.９５ｍｍｏｌ）と一緒に３０分間加熱還流した。揮発成分をロータリーエバポレーターにて除去し、残留物をＤＭＳＯに溶解し、分取ＨＰＬＣ（方法１０）によって分解した。得られた生成物をジクロロメタン１ｍｌに溶解し、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル（２：１））によって精製することにより、さらに精製した。さらに分取ＨＰＬＣ（方法１０）によって精製して、標記化合物６ｍｇ（理論の２％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ［方法２］：保持時間＝１.１０分；ＭＳ［ＥＳｐｏｓ］：ｍ／ｚ＝５９１ (Ｍ＋Ｈ)+
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ［ｐｐｍ］＝３.８２（ｄｄ，１Ｈ）、３.９３−４.００（ｍ，１Ｈ）、４.２２−４.３３（ｍ，１Ｈ）、４.５４−４.６６（ｍ，２Ｈ）、６.４８（ｄ，１Ｈ）、６.９１（ｄ，１Ｈ）、７.６０−７.６７（ｍ，３Ｈ）、７.７１−７.７９（ｍ，４Ｈ）、７.８６（ｓ，１Ｈ）、９.５３（ｄ，１Ｈ）、９.６５（ｓ，１Ｈ）。
【０２１４】
実施例８
２−{３−(４−クロロフェニル)−５−オキソ−４−[(２Ｓ)−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル]−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル}−Ｎ−{(５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)[３−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}アセトアミド（ジアステレオマー混合物）
【化７３】
2013503133.tif 000076
実施例３２Ａからの化合物１９４ｍｇ（０.３３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ  ３.５ｍｌ中溶液をピリジン３０μｌ（０.３７ｍｍｏｌ）と混合し、次いで、０℃に冷却し、クロロギ酸イソブチル４３μｌを滴下混合した。混合物を室温で４０分間撹拌した。水を添加し、混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターにて濃縮した。これにより、中間体２００ｍｇを得た。この生成物５０ｍｇ（７３μｍｏｌ）をＤＭＦ  ３ｍｌに溶解し、ナトリウムtert−ブチラート２１.２ｍｇ（０.２２ｍｍｏｌ）と一緒に室温で一夜撹拌した。この反応混合物を１Ｎ塩酸１ｍｌと混合し、その全体を分取ＨＰＬＣ（方法１０）によって分離した。ロータリーエバポレーターにて適当なフラクションから溶媒を除去し、残留物を高真空下にて乾燥させた。これにより、ジアステレオマー混合物（ＮＭＲにより、比率１：１で２つのジアステレオマー）として純粋な標記化合物２６ｍｇ（理論の５８％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ［方法３］：保持時間＝１.２５分／１.２６分（二重ピーク）；ＭＳ［ＥＳｐｏｓ］：ｍ／ｚ＝６０７ (Ｍ＋Ｈ)+
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ［ｐｐｍ］＝３.８４（ｄｄ，１Ｈ）、３.９４−４.０１（“ｄｔ”，ジアステレオマーごとに１ｄｄと解釈される，１Ｈ）、４.２１−４.３４（ｍ，１Ｈ）、４.５９（ｓ，２Ｈ）、４.６０（ｑ，２Ｈ）、６.２２（“ｄｄ”，ジアステレオマーごとに１ｄ，１Ｈ）、６.９１（“ｄｄ”，ジアステレオマーごとに１ｄ，１Ｈ）、７.６０−７.６８（ｍ，３Ｈ）、７.７１−７.７８（ｍ，４Ｈ）、７.８５（ｓ，１Ｈ）、９.４４（“ｔ”，ジアステレオマーごとに１ｄと解釈される，１Ｈ）、１２.７５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）。
【０２１５】
実施例９
２−{３−(４−クロロフェニル)−５−オキソ−４−[(２Ｓ)−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル]−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル}−Ｎ−{１Ｈ−テトラゾール−５−イル[３−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}アセトアミド（ジアステレオマー混合物）
【化７４】
2013503133.tif 000077
実施例１８Ａからの化合物５０.０ｍｇ（９１μｍｏｌ）、酸化ジ−ｎ−ブチルスズ２.３ｍｇ（９μｍｏｌ）およびアジ化トリメチルシリル２４μｌ（１８３μｍｍｏｌ）をトルエン１ｍｌ中にて一夜加熱還流した。室温に冷却した後、メタノール２ｍｌを添加し、混合物を１時間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーターにて除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ（方法１０）によって精製した。これにより、３：１のジアステレオマー混合物として標記化合物４６ｍｇ（理論の８５％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ［方法３］：保持時間＝１.２０分；ＭＳ［ＥＳｐｏｓ］：ｍ／ｚ＝５９１ (Ｍ＋Ｈ)+
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ［ｐｐｍ］＝３.８３（ｄｄ，１Ｈ）、３.９３−４.００（ｍ，１Ｈ）、４.２０−４.３３（ｍ，１Ｈ）、４.５５−４.６７（ｍ，２Ｈ）、６.６１（ｄ，１Ｈ）、６.８９（ｄ，０.７５Ｈ）、６.９１（ｄ，０.２５Ｈ）、７.６０−７.６８（ｍ，３Ｈ）、７.７０−７.７６（ｍ，４Ｈ）、７.８３（ｓ，１Ｈ）、９.５３−９.５８（ｍ，１Ｈ，副次的ジアステレオマーが９.５５，ｄ，１Ｈと解釈され、主ジアステレオマーが９.５６，ｄ，１Ｈと解釈される）、１６.１１−１６.６５（ｓ，１Ｈ）。
【０２１６】
実施例１０
２−{３−(４−クロロフェニル)−５−オキソ−４−[(２Ｓ)−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル]−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル}−Ｎ−{１,３−オキサゾール−２−イル[３−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}アセトアミド（ジアステレオマー混合物）
【化７５】
2013503133.tif 000078
実施例８Ａからの化合物３３５ｍｇ（０.９２ｍｍｏｌ）、実施例２２Ａからの化合物２８１.０ｍｇ（１.０１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ  ２４６ｍｇ（１.２８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ  １７３ｍｇ（１.２８ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン２２４μｌ（１.２８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ  １３ｍｌ中にて室温で２時間撹拌した。次いで、この反応溶液を分取ＨＰＬＣ（方法１０）により分離した。これにより、標記化合物５２２ｍｇ（理論の９１％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ［方法４］：保持時間＝１.１０分；ＭＳ［ＥＳｐｏｓ］：ｍ／ｚ＝５９０ (Ｍ＋Ｈ)+
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ［ｐｐｍ］＝３.８３（ｄｄ，１Ｈ）、３.９３−４.０１（ｍ，１Ｈ）、４.２２−４.３４（ｍ，１Ｈ）、４.５８（ｓ，２Ｈ）、６.２０（ｄ，１Ｈ）、６.９０（ｄｄ，１Ｈ（ジアステレオマーごとに１ｄ））、７.５６−７.７１（ｍ，５Ｈ）、７.７２−７.７７（ｍ，３Ｈ）、８.０２（ｓ，１Ｈ）、８.４０（ｓ，１Ｈ）、９.２３（ｄ，１Ｈ）。
【０２１７】
キラル相クロマトグラフィー（方法１１ｃ）により、２つのジアステレオマーを分割した：実施例１１および実施例１２を参照。
【０２１８】
実施例１１
２−{３−(４−クロロフェニル)−５−オキソ−４−[(２Ｓ)−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル]−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル}−Ｎ−{１,３−オキサゾール−２−イル[３−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}アセトアミド（ジアステレオマー１）
【化７６】
2013503133.tif 000079
実施例１０からの化合物５２０ｍｇを方法１１ｃに従ってクロマトグラフィーによるジアステレオマー分離から最初に溶出するジアステレオマー。得られた生成物をさらに分取ＨＰＬＣ（方法１０）により精製した。これにより、標記化合物２１５ｍｇを得た。
分析キラルＨＰＬＣ（方法１２ａ）：保持時間＝１.４６分
ＬＣ−ＭＳ［方法４］：保持時間＝１.１０分；ＭＳ［ＥＳｐｏｓ］：ｍ／ｚ＝５９０ (Ｍ＋Ｈ)+
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ［ｐｐｍ］＝３.８２５（ｄｄ，１Ｈ）、３.９７（ｄｄ，１Ｈ）、４.２２−４.３１（ｍ，１Ｈ）、４.５９（ｓ，２Ｈ）、６.１９（ｄ，１Ｈ）、６.９０（ｄ，１Ｈ）、７.５７−７.７１（ｍ，５Ｈ）、７.７２−７.７７（ｍ，３Ｈ）、８.０２（ｓ，１Ｈ）、８.４０（ｓ，１Ｈ）、９.２３（ｄ，１Ｈ）。
【０２１９】
実施例１２
２−{３−(４−クロロフェニル)−５−オキソ−４−[(２Ｓ)−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル]−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル}−Ｎ−{１,３−オキサゾール−２−イル[３−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}アセトアミド（ジアステレオマー２）
【化７７】
2013503133.tif 000080
実施例１０からの化合物５２０ｍｇを方法１１ｃに従ってクロマトグラフィーによるジアステレオマー分離から最後に溶出するジアステレオマー。得られた生成物をさらに分取ＨＰＬＣ（方法１０）により精製した。これにより、標記化合物２１７ｍｇを得た。
分析キラルＨＰＬＣ（方法１２ａ）：保持時間＝１.８２分
ＬＣ−ＭＳ［方法５］：保持時間＝１.１２分；ＭＳ［ＥＳｐｏｓ］：ｍ／ｚ＝５９０ (Ｍ＋Ｈ)+
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ［ｐｐｍ］＝３.８２５（ｄｄ，１Ｈ）、３.９６（ｄｄ，１Ｈ）、４.２２−４.３３（ｍ，１Ｈ）、４.５８（ｓ，２Ｈ）、６.２０（ｄ，１Ｈ）、６.９１（ｄ，１Ｈ）、７.５６−７.７１（ｍ，５Ｈ）、７.７２−７.７７（ｍ，３Ｈ）、８.０２（ｓ，１Ｈ）、８.４０（ｓ，１Ｈ）、９.２３（ｄ，１Ｈ）。
【０２２０】
実施例１３
Ｎ−{(５−アミノ−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)[３−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−２−{３−(４−クロロフェニル)−５−オキソ−４−[(２Ｓ)−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル]−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル}アセトアミド（ジアステレオマー混合物）
【化７８】
2013503133.tif 000081
実施例８Ａからの化合物５０.０ｍｇ（０.１３７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ  ２７.７ｍｇ（０.２０５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ  ３９.３ｍｇ（０.２０５ｍｍｏｌ）、実施例２５Ａからの化合物４９.８ｍｇ（０.１５０ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン５２μｌ（０.３０１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ  １.３ｍｌに溶解し、室温で１時間撹拌した。この混合物を１Ｍ塩酸２.０ｍｌと混合し、分取ＨＰＬＣ（方法１０）により精製した。これにより、標記化合物７２ｍｇ（理論の８７％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ［方法３］：保持時間＝１.１７分；ＭＳ［ＥＳｐｏｓ］：ｍ／ｚ＝６０６ (Ｍ＋Ｈ)+および１.１９分；ＭＳ［ＥＳｐｏｓ］：ｍ／ｚ＝６０６ (Ｍ＋Ｈ)+（１：１比の２つのジアステレオマー）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ［ｐｐｍ］＝３.８３（ｄｄ，１Ｈ）、３.９６（ｂｒ．ｄ，１Ｈ）、４.２３−４.２４（ｍ，１Ｈ）、４.５１−４.６５（ｍ，２Ｈ）、６.３５（ｄ，０.５Ｈ）、６.３６（ｄ，０.５Ｈ）、６.９３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、７.１８（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）、７.６０−７.６７（ｍ，３Ｈ）、７.７１−７.７８（ｍ，４Ｈ）、７.８３（ｓ，１Ｈ）、９.５１（ｄ，１Ｈ）。
【０２２１】
実施例１４
２−{３−(４−クロロフェニル)−５−オキソ−４−[(２Ｓ)−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル]−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル}−Ｎ−{(３−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル)[３−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}アセトアミド（ジアステレオマー混合物）
【化７９】
2013503133.tif 000082
実施例８Ａからの化合物８０.０ｍｇ（０.２１９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ  ４４.３ｍｇ（０.３２８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ  ６２.９ｍｇ（０.３２８ｍｍｏｌ）、実施例２７Ａからの化合物９６.３ｍｇ（０.３２８ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン７６μｌ（０.４３８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ  ２.０ｍｌに溶解し、室温で１時間撹拌した。この混合物を１Ｍ塩酸１.０ｍｌと混合し、分取ＨＰＬＣ（方法１０）により精製した。これにより、標記化合物１１８ｍｇ（理論の８９％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ［方法１］：保持時間＝２.１９分；ＭＳ［ＥＳｐｏｓ］：ｍ／ｚ＝６０５ (Ｍ＋Ｈ)+
【０２２２】
キラル相による分取クロマトグラフィー（方法８）により、２つのジアステレオマーを分割した：実施例１５および実施例１６を参照。
【０２２３】
実施例１５
２−{３−(４−クロロフェニル)−５−オキソ−４−[(２Ｓ)−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル]−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル}−Ｎ−{(３−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル)[３−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}アセトアミド（ジアステレオマー１）
【化８０】
2013503133.tif 000083
実施例１４からの化合物１１８ｍｇの方法８によるクロマトグラフィーによるジアステレオマー分離から最初に溶出するジアステレオマー。得られた生成物をさらに分取ＨＰＬＣ（方法１０）により精製した。これにより、標記化合物４２ｍｇを得た。
分析キラルＨＰＬＣ（方法９）：保持時間＝２.３７分
ＬＣ−ＭＳ［方法２］：保持時間＝２.４５分；ＭＳ［ＥＳｐｏｓ］：ｍ／ｚ＝６０５ (Ｍ＋Ｈ)+
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ［ｐｐｍ］＝２.３４（ｓ，３Ｈ）、３.８３（ｄｄ，１Ｈ）、３.９７（ｄｄ，１Ｈ）、４.２２−４.３３（ｍ，１Ｈ）、４.５６−４.６８（ｍ，２Ｈ）、６.５９（ｄ，１Ｈ）、６.９２（ｄ，１Ｈ）、７.６０−７.７０（ｍ，３Ｈ）、７.７２−７.８１（ｍ，４Ｈ）、７.９０（ｓ，１Ｈ）、９.６３（ｄ，１Ｈ）。
【０２２４】
実施例１６
２−{３−(４−クロロフェニル)−５−オキソ−４−[(２Ｓ)−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル]−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル}−Ｎ−{(３−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル)[３−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}アセトアミド（ジアステレオマー２）
【化８１】
2013503133.tif 000084
実施例１４からの化合物１１８ｍｇの方法８によるクロマトグラフィーによるジアステレオマー分離から最後に溶出するジアステレオマー。得られた生成物をさらに分取ＨＰＬＣ（方法１０）により精製した。これにより、標記化合物４２ｍｇを得た。
分析キラルＨＰＬＣ（方法９）：保持時間＝３.２５分
ＬＣ−ＭＳ［方法２］：保持時間＝２.４４分；ＭＳ［ＥＳｐｏｓ］：ｍ／ｚ＝６０５ (Ｍ＋Ｈ)+
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ［ｐｐｍ］＝２.３３（ｓ，３Ｈ）、３.８３（ｄｄ，１Ｈ）、３.９７（ｄｄ，１Ｈ）、４.２１−４.３３（ｍ，１Ｈ）、４.６２（ｓ，２Ｈ）、６.５８（ｄ，１Ｈ）、６.９１（ｄ，１Ｈ）、７.６０−７.７０（ｍ，３Ｈ）、７.７３−７.８１（ｍ，４Ｈ）、７.９１（ｓ，１Ｈ）、９.６３（ｄ，１Ｈ）。
【０２２５】
実施例１７
２−{３−(４−クロロフェニル)−５−オキソ−４−[(２Ｓ)−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル]−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル}−Ｎ−{(６−メトキシピリジン−２−イル)[３−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}アセトアミド（ジアステレオマー混合物）
【化８２】
2013503133.tif 000085
実施例８Ａからの化合物１００ｍｇ（０.２７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ  ３.３ｍｌ中にてＨＯＢｔ  ５１.７ｍｇ（０.３８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ  ７３.４ｍｇ（０.３８ｍｍｏｌ）、実施例２９Ａからの化合物１１３ｍｇ（約０.３０ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン５７μｌ（０.３３ｍｍｏｌ）と一緒に室温で１時間撹拌した。次いで、この反応混合物を分取ＨＰＬＣ（方法１０）により分離した。これにより、ジアステレオマー混合物として標記化合物１５５ｍｇ（理論の９０％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ［方法５］：保持時間＝１.２６分；ＭＳ［ＥＳｐｏｓ］：ｍ／ｚ＝６３０ (Ｍ＋Ｈ)+
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ［ｐｐｍ］＝３.７９−３.８７（ｍ，４Ｈ）、３.９３−４.０１（ｍ，１Ｈ）、４.２１−４.３３（ｍ，１Ｈ）、４.５８−４.７０（ｍ，２Ｈ）、６.１７（ｄ，１Ｈ）、６.７２（ｄ，１Ｈ）、６.９０（ｄ，１Ｈ）、７.１２（ｄ，１Ｈ）、７.５４−７.６５（ｍ，４Ｈ）、７.６７−７.７７（ｍ，４Ｈ）、７.８４（ｓ，１Ｈ）、９.０９（ｄ，１Ｈ）。
【０２２６】
得られたジアステレオマー混合物５０ｍｇをキラル相によるクロマトグラフィー（方法１１ｂ）により個々のジアステレオマーに分割した：実施例１８および実施例１９を参照。
【０２２７】
実施例１８
２−{３−(４−クロロフェニル)−５−オキソ−４−[(２Ｓ)−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル]−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル}−Ｎ−{(６−メトキシピリジン−２−イル)[３−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}アセトアミド（ジアステレオマー１）
【化８３】
2013503133.tif 000086
実施例１７からの化合物５０ｍｇの方法１１ｂによるクロマトグラフィーによるジアステレオマー分離から最初に溶出するジアステレオマー。得られた生成物をさらに分取ＨＰＬＣ（方法１０）により精製した。これにより、標記化合物２４ｍｇを得た。
分析キラルＨＰＬＣ（方法１２b）：保持時間＝１１.４３分
ＬＣ−ＭＳ［方法４］：保持時間＝１.２５分；ＭＳ［ＥＳｐｏｓ］：ｍ／ｚ＝６３０ (Ｍ＋Ｈ)+
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ［ｐｐｍ］＝３.８２（ｓ，３Ｈ）、３.８３（ｄｄ，１Ｈ）、３.９７（ｄｄ，１Ｈ）、４.２１−４.３２（ｍ，１Ｈ）、４.５８−４.７０（ｍ，２Ｈ）、６.１７（ｄ，１Ｈ）、６.７２（ｄ，１Ｈ）、６.９１（ｄ，１Ｈ）、７.１２（ｄ，１Ｈ）、７.５６（ｔ，１Ｈ）、７.６０−７.６５（ｍ，３Ｈ）、７.６７−７.７７（ｍ，４Ｈ）、７.８４（ｓ，１Ｈ）、９.０９（ｄ，１Ｈ）。
【０２２８】
実施例１９
２−{３−(４−クロロフェニル)−５−オキソ−４−[(２Ｓ)−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル]−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル}−Ｎ−{(６−メトキシピリジン−２−イル)[３−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}アセトアミド（ジアステレオマー２）
【化８４】
2013503133.tif 000087
実施例１７からの化合物５０ｍｇの方法１１ｂによるクロマトグラフィーによるジアステレオマー分離から最後に溶出するジアステレオマー。得られた生成物をさらに分取ＨＰＬＣ（方法１０）により精製した。これにより、標記化合物２３ｍｇを得た。
分析キラルＨＰＬＣ（方法１２b）：保持時間＝２０.０９分
ＬＣ−ＭＳ［方法４］：保持時間＝１.２４分；ＭＳ［ＥＳｐｏｓ］：ｍ／ｚ＝６３０ (Ｍ＋Ｈ)+
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ［ｐｐｍ］＝３.８２（ｓ，３Ｈ）、３.８３（ｄｄ，４Ｈ）、３.９７（ｄｄ，１Ｈ）、４.２１−４.３３（ｍ，１Ｈ）、４.６４（ｓ，２Ｈ）、６.１７（ｄ，１Ｈ）、６.７２（ｄ，１Ｈ）、６.９０（ｄ，１Ｈ）、７.１２（ｄ，１Ｈ）、７.５７（ｔ，１Ｈ）、７.６０−７.６５（ｍ，３Ｈ）、７.６７−７.７７（ｍ，４Ｈ）、７.８４（ｓ，１Ｈ）、９.０９（ｄ，１Ｈ）。
【０２２９】
実施例２０
２−{３−(４−クロロフェニル)−５−オキソ−４−[(２Ｓ)−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル]−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル}−Ｎ−{(６−ヒドロキシピリジン−２−イル)[３−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}アセトアミド（ジアステレオマー混合物）
【化８５】
2013503133.tif 000088
圧力容器中にて、クロロトリメチルシラン１９μｌ（０.１５ｍｍｏｌ）および硫化ナトリウム１０.５ｍｇ（０.１４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１ｍｌ中にて室温で３０分間撹拌した。次いで、実施例１７からの化合物５０ｍｇ（７９μｍｏｌ）を添加し、この容器を気密になるように密閉し、この容器を加熱浴中にて一夜６０℃に加熱した。反応が全く生じなくなったので、ジクロロメタンをロータリーエバポレーターにて除去し、残留物を塩化水素のジオキサン中４Ｎ溶液２ｍｌと混合し、容器を再度気密密閉し、混合物を６０℃に一夜加熱した。揮発成分をロータリーエバポレーターにて除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ（方法１０）により分離した。これにより、標記化合物４ｍｇ（理論の８％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ［方法４］：保持時間＝１.０３分；ＭＳ［ＥＳｐｏｓ］：ｍ／ｚ＝６１６ (Ｍ＋Ｈ)+
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ［ｐｐｍ］＝３.８３（ｄｄ，１Ｈ）、３.９７（ｄｄ，１Ｈ）、４.２１−４.３４（ｍ，１Ｈ）、４.５４−４.６７（ｍ，２Ｈ）、５.９７（ｂｒ．ｄ，１Ｈ）、６.１６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、６.２３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、６.９０（“ｄｄ”（ジアステレオマーごとに１ｄ）、１Ｈ）、７.４２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、７.５９−７.７８（ｍ，８Ｈ）、９.１５（ｄ，１Ｈ）、１１.７３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）。
【０２３０】
実施例２１
２−{３−(４−クロロフェニル)−５−オキソ−４−[(２Ｓ)−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル]−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル}−Ｎ−{１Ｈ−イミダゾール−４−イル[３−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}アセトアミド（ジアステレオマー混合物）
【化８６】
2013503133.tif 000089
実施例８Ａからの化合物３１ｍｇ（８４μｍｏｌ）をＤＭＦ  １ｍｌ中にてＨＯＢｔ  １６ｍｇ（０.１２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ  ２２.５ｍｇ（０.１２ｍｍｏｌ）、実施例３１Ａからの化合物２９ｍｇ（９２μｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン３２μｌ（０.１９ｍｍｏｌ）と一緒に室温で１時間撹拌した。次いで、全反応混合物を分取ＨＰＬＣ（方法１０）により分離した。これにより、ジアステレオマー混合物として標記化合物３６ｍｇ（理論の７３％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ［方法５］：保持時間＝０.９２分；ＭＳ［ＥＳｐｏｓ］：ｍ／ｚ＝５８９ (Ｍ＋Ｈ)+
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ［ｐｐｍ］＝３.８２（ｄｄ，１Ｈ）、３.９６（ｂｒ．ｄ，１Ｈ）、４.２２−４.３４（ｍ，１Ｈ）、４.５７（ｓ，２Ｈ）、６.１０（ｄ，１Ｈ）、６.９２（“ｄｄ”，１Ｈ（ジアステレオマーごとに１ｄ）），７.００（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、７.５１−７.７６（ｍ，９Ｈ）、９.０３（ｂｒ．ｔ，１Ｈ）、１２.０１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）。
【０２３１】
実施例２２
２−{３−(４−クロロフェニル)−５−オキソ−４−[(２Ｓ)−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル]−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル}−Ｎ−[１−（２−フルオロフェニル)−２−(３−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）エチル]アセトアミド（ジアステレオマー混合物）
【化８７】
2013503133.tif 000090
実施例３３Ａからの化合物５０ｍｇ（０.０８ｍｍｏｌ）をトルエン２ｍｌに溶解し、Ｎ−ヒドロキシアセトアミジン１３ｍｇ（０.１７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム２４ｍｇ（０.１７ｍｍｏｌ）と混合し、還流下にて２時間加熱した。後処理のために、水１０ｍｌを添加し、混合物を酢酸エチル１０ｍｌで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターにて濃縮した。粗生成物をシリカゲルロマトグラフィー（溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル（１：１→１：２）によって精製した。これにより、目的化合物４０ｍｇ（理論の８５％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ［方法４］保持時間＝１.０５分；ＭＳ［ＥＳＩｐｏｓ］：ｍ／ｚ＝５６９ (Ｍ＋Ｈ)+
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ［ｐｐｍ］＝２.２８および２.３４（２ｓ，３Ｈ）、３.３４−３.５１（ｍ，２Ｈ）、３.９４−４.１６（ｍ，２Ｈ）、４.３７−４.８３（ｍ，３Ｈ）、５.６２−５.７１（ｍ，１Ｈ）、５.７２および５.８４（２ｄ，１Ｈ）、６.９８−７.１６（ｍ，３Ｈ）、７.１８−７.３４（ｍ，２Ｈ）、７.４７−７.５６（ｍ，２Ｈ）、７.６７−７.７５（ｍ，２Ｈ）。（ジアステレオマー混合物の二重シグナルセットの部分分割）。
【０２３２】
実施例２３
２−[３−(４−クロロフェニル)−４−シクロプロピル−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル]−Ｎ−{(６−メトキシピリジン−２−イル)[３−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}アセトアミド（ラセミ化合物）
【化８８】
2013503133.tif 000091
[３−(４−クロロフェニル)−４−シクロプロピル−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル]酢酸（製造方法：国際公開第２００７／１３４８６２号の実施例８８Ａを参照）４６ｍｇ（１５７μｍｏｌ）をＤＭＦ  １.８ｍｌ中にてＨＯＢｔ  ２５ｍｇ（０.１９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ  ３６ｍｇ（０.１９ｍｍｏｌ）、実施例２９Ａからの化合物５５ｍｇ（１７３μｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン３３μｌ（０.１９ｍｍｏｌ）と一緒に室温で１時間撹拌した。次いで、全反応混合物を分取ＨＰＬＣ（方法１４）によって分離した。ロータリーエバポレーターにて適当なフラクションから溶媒を除去し、残留物を高真空下にて乾燥させた。これにより、標記化合物７５ｍｇ（理論の８８％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ［方法４］：保持時間＝１.２４分；ＭＳ［ＥＳｐｏｓ］：ｍ／ｚ＝５５８ (Ｍ＋Ｈ)+
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ［ｐｐｍ］＝０.５７（ｍ，２Ｈ）、０.９０（ｍ，２Ｈ）、３.１７（ｍ，１Ｈ）、３.８１（ｓ，３Ｈ）、４.５２−４.６２（ｍ［ＡＢ］，２Ｈ）、６.１６（ｄ，１Ｈ）、６.７１（ｄ，１Ｈ）、７.１１（ｄ，１Ｈ）、７.５３−７.６４（ｍ，４Ｈ）、７.６７−７.７４（ｍ，２Ｈ）、７.７７−７.８４（ｍ，３Ｈ）、９.０４（ｄ，１Ｈ）。
【０２３３】
実施例２４
２−{３−(４−クロロフェニル)−５−オキソ−４−[(１Ｅ）−３,３,３−トリフルオロプロパ−１−エン−１−イル]−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル}−Ｎ−{(６−メトキシピリジン−２−イル)[３−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}アセトアミド（ラセミ化合物）
【化８９】
2013503133.tif 000092
実施例３５Ａからの化合物５４ｍｇ（１５７μｍｏｌ）をＤＭＦ  １.８ｍｌ中にてＨＯＢｔ  ２５ｍｇ（０.１９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ  ３６ｍｇ（０.１９ｍｍｏｌ）、実施例２９Ａからの化合物５５ｍｇ（１７３μｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン３３μｌ（０.１９ｍｍｏｌ）と一緒に室温で１時間撹拌した。次いで、全反応混合物を分取ＨＰＬＣ（方法１４）によって分離した。ロータリーエバポレーターにて適当なフラクションから溶媒を除去し、残留物を高真空下にて乾燥させた。これにより、標記化合物８５ｍｇ（理論の８９％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ［方法４］：保持時間＝１.３５分；ＭＳ［ＥＳｐｏｓ］：ｍ／ｚ＝６１２ (Ｍ＋Ｈ)+
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ［ｐｐｍ］＝３.８２（ｓ，３Ｈ）、４.６４−４.７４（ｍ［ＡＢ］，２Ｈ）、６.１９（ｄ，１Ｈ）、６.７２（ｄ，１Ｈ）、６.８５（ｄｑ，J＝１４.２、７.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.１０（ｄ，１Ｈ）、７.１８（ｄｑ，J＝１４.２、２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.５４−７.７５（ｍ，８Ｈ）、７.８４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、９.１３（ｄ，１Ｈ）。
【０２３４】
実施例２５
Ｎ−{(５−アミノ−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)[３−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−２−{３−(４−クロロフェニル)−５−オキソ−４−[(１Ｅ）−３,３,３−トリフルオロプロパ−１−エン−１−イル]−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル}アセトアミド（ラセミ化合物）
【化９０】
2013503133.tif 000093
実施例３５Ａからの化合物４５ｍｇ（１３０μｍｏｌ）をＤＭＦ１.５ｍｌ中にてＨＯＢｔ  ２１ｍｇ（０.１６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ  ３０ｍｇ（０.１６ｍｍｏｌ）、実施例２５Ａからの化合物４７ｍｇ（１４２μｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン２７μｌ（０.１６ｍｍｏｌ）と一緒に室温で１時間撹拌した。次いで、全反応混合物を分取ＨＰＬＣ（方法１４）によって分離した。ロータリーエバポレーターにて適当なフラクションから溶媒を除去し、残留物を高真空下にて乾燥させた。これにより、標記化合物６３ｍｇ（理論の８３％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ［方法４］：保持時間＝１.１１分；ＭＳ［ＥＳｐｏｓ］：ｍ／ｚ＝５８８ (Ｍ＋Ｈ)+
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ［ｐｐｍ］＝４.５５−４.７０（ｍ［ＡＢ］，２Ｈ）、６.３８（ｄ，１Ｈ）、６.８７（ｄｑ，J＝１４.２、７.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.１２（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）、７.１８（ｄｑ，J＝１４.２、２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.６０−７.７０（ｍ，５Ｈ）、７.７３（ｂｒ ｔ，２Ｈ）、７.８４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、９.５０（ｄ，１Ｈ）。
【０２３５】
実施例２６
２−[３−(４−クロロフェニル)−５−オキソ−４−(３,３,３−トリフルオロプロピル)−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル]−Ｎ−{(３−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル)[３−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}アセトアミド（ラセミ化合物）
【化９１】
2013503133.tif 000094
実施例３６Ａからの化合物５４ｍｇ（１５５μｍｏｌ）をＤＭＦ  １.８ｍｌ中にてＨＯＢｔ  ２５ｍｇ（０.１９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ  ３６ｍｇ（０.１９ｍｍｏｌ）、実施例２７Ａからの化合物５０ｍｇ（１７０μｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン３２μｌ（０.１９ｍｍｏｌ）と一緒に室温で一夜撹拌した。次いで、全反応混合物を分取ＨＰＬＣ（方法１４）によって分離した。ロータリーエバポレーターにて適当なフラクションから溶媒を除去し、残留物を高真空下にて乾燥させた。これにより、標記化合物７１ｍｇ（理論の７６％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ［方法２］：保持時間＝２.５０分；ＭＳ［ＥＳｐｏｓ］：ｍ／ｚ＝５８９ (Ｍ＋Ｈ)+
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ［ｐｐｍ］＝２.３３（ｓ，３Ｈ）、２.５３−２.６９（ｍ，２Ｈ）、３.９９（ｔ，２Ｈ）、４.５５−４.６６（ｍ［ＡＢ］，２Ｈ）、６.５８（ｄ．，１Ｈ）、７.６０−７.６９（ｍ，５Ｈ）、７.７７（ｂｒ ｔ，２Ｈ）、７.９０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、９.６１（ｄ，１Ｈ）。
【０２３６】
Ｂ．  薬理活性の評価
略語：
【表２】
2013503133.tif 000095
【０２３７】
Ｂ−１．  バソプレシン受容体活性を決定するためのインビトロ細胞アッセイ
組換え細胞株を使用して、ヒトおよびラットからのＶ１ａおよびＶ２バソプレシン受容体の作動薬および拮抗薬の同定ならびにここに記載された物質の活性の定量化を行った。これらの細胞は、ハムスターの卵巣上皮細胞由来のものである（チャイニーズハムスター卵巣、ＣＨＯ  Ｋ１、米国ＶＡ２０１０８マナッサスのＡＴＣＣ：Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ）。試験細胞株は、セレンテラジンコファクターとの再構成後に遊離カルシウム濃度が増加する場合に発光するカルシウム感受性発光タンパク質イクオリンの修飾形態を構成的に発現する（Rizzuto R., Simpson A.W., Brini M., Pozzan T.; Nature 358 (1992) 325-327）。さらに、この細胞は、ヒトまたはラットのＶ１ａまたはＶ２受容体を安定的に形質移入されている。ＧカップリングＶ２受容体の場合、この細胞は、独立しているかまたは融合遺伝子として、プロミスカスなＧα16タンパク質をコードするさらなる遺伝子を安定的に形質移入されている（Amatruda T.T., Steele D.A., Slepak V.Z., Simon M.I., Proc. Nat. Acad. Sci. USA 88 (1991), 5587-5591）。得られたバソプレシン受容体試験細胞は、カルシウムイオンの細胞内放出による組換え発現バソプレシン受容体の刺激に対して反応し、適当なルミノメーターを使用して、得られたイクオリンルミネセンスによって定量できる（Milligan G., Marshall F., Rees S., Trends in Pharmaco. Sci. 17 (1996) 235-237）。
【０２３８】
試験方法：アッセイの前日に、３８４ウェルマイクロタイタープレート中にて培養培地（ＤＭＥＭ、１０％ＦＣＳ、２ｍＭグルタミン、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ）中にこの細胞を蒔き、セルインキュベーター（湿度９６％、５％ｖ／ｖ二酸化炭素、３７℃）中に保持する。アッセイの当日、培養培地を、さらにセレンテラジンコファクター（５０μＭ）を含有するタイロード溶液（１４０ｍＭ塩化ナトリウム、５ｍＭ塩化カリウム、１ｍＭ塩化マグネシウム、２ｍＭ塩化カルシウム、グルコース２０ｍＭ、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ）と取り換え、次いで、マイクロタイタープレートをさらに３〜４時間インキュベートする。種々の濃度の試験物質をマイクロタイタープレートのウェル中にて１０〜２０分間放置した後、作動薬［Ａｒｇ８］−バソプレシンを添加し、得られた光シグナルをすぐにルミノメーターにて測定する。ＧｒａｐｈＰａｄ  ＰＲＩＳＭコンピュータープログラム（バージョン３.０２）を使用してＩＣ５０値を算出する。
【０２３９】
ヒトＶ１ａまたはＶ２受容体を形質移入した細胞に対する本発明化合物の代表的なＩＣ50値を下記表に示す：
【表３】
2013503133.tif 000096
【０２４０】
Ｂ−２．  線維症促進遺伝子の調節に対するバソプレシンＶ１ａ受容体拮抗薬の作用を検出するためのインビトロ細胞アッセイ
ラットの心臓組織から単離した、心筋細胞型のものとして記載されているＨ９Ｃ２細胞株（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ  ＡＴＣＣ  Ｎｏ．ＣＲＬ−１４４６）は、バソプレシンＶ１Ａ受容体ＡＶＰＲ１Ａを高コピー数で内因的に発現するが、ＡＶＰＲ２発現は、検出できない。受容体拮抗薬による遺伝子発現のＡＶＰＲ１Ａ受容体依存性調節の阻害についての細胞アッセイについて、その方法は以下のとおりである：
【０２４１】
Ｈ９Ｃ２細胞を１００,０００細胞／ウェルの細胞密度で細胞培養用１２ウェルマイクロタイタープレート中にて２％ＦＣＳおよび１％ペニシリン／ストレプトマイシン溶液（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃａｔ．Ｎｏ．１０３７８−０１６）を含むＯｐｔｉ−ＭＥＭ培地（米国カリフォルニア州カールズバッドのＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐ．、Ｃａｔ．Ｎｏ．１１０５８−０２１）１.０ｍｌ中に蒔き、細胞インキュベーター（湿度９６％、５％ｖ／ｖ二酸化炭素、３７℃）中に保持する。２４時間後、１組３つのウェル（トリプリケート）に、ビヒクル溶液（負の対照）、バソプレシン溶液：[Ａｒｇ８]−バソプレシン酢酸（Ｓｉｇｍａ  Ｃａｔ．Ｎｏ．Ｖ９８７９）または試験物質（ビヒクル：水および２０容量％のエタノールに溶解）、およびバソプレシン溶液を充填する。細胞培養物中のバソプレシンの最終濃度は０.０５μＭである。試験物質溶液を、細胞アッセイにおいてエタノールの最終濃度が０.１％を超えないように少量、細胞培養物に添加する。６時間のインキュベーション期間の後、培養上清を吸引して取り出し、付着細胞をＲＬＴバッファー（Ｑｉａｇｅｎ、Ｒａｔｉｎｇｅｎ、Ｃａｔ．Ｎｏ．７９２１６）２５０μｌに溶解し、ＲＮｅａｓｙキット（Ｑｉａｇｅｎ、Ｃａｔ．Ｎｏ．７４１０４）を用いて、この溶解物からＲＮＡを単離する。その後、ＤＮＡｓｅ消化（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃａｔ．Ｎｏ．１８０６８−０１５）、ｃＤＮＡ合成（Ｐｒｏｍａｇａ  ＩｍＰｒｏｍ−ＩＩ  Ｒｅｖｅｒｓｅ  Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍ  Ｃａｔ．Ｎｏ．Ａ３８００）、およびベルギー国スランのＥｕｒｏｇｅｎｔｅｃからのｐＰＣＲ  ＭａｓｔｅｒＭｉｘ  ＲＴ−ＱＰ２Ｘ−０３−０７５を用いるＲＴＰＣＲを行う。これらの方法は全て、試験試薬の製造者の実用プロトコールに従って行われる。ＲＴＰＣＲ用のプライマーセットは、Ｐｒｉｍｅｒ３Ｐｌｕｓプログラムを６−ＦＡＭ−ＴＡＭＲＡ標識プローブと一緒に用いて、ｍＲＮＡ遺伝子配列（ＮＣＢＩ  Ｇｅｎｂａｎｋ  Ｅｎｔｒｅｚ  Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ  Ｄａｔａ  Ｂａｓｅ）に基づいて選択される。種々のアッセイバッチの細胞中にて相対的ｍＲＮＡ発現を決定するためのＲＴＰＣＲは、Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ  ＡＢＩ  Ｐｒｉｓｍ  ７７００  Ｓｅｑｕｅｎｃｅ  Ｄｅｔｅｃｔｏｒ in ９６ウェルまたは３８４ウェルマイクロタイタープレートフォーマットをその装置操作説明書に従って用いて行われる。相対的遺伝子発現は、リボソームタンパク質Ｌ−３２遺伝子（Ｇｅｎｂａｎｋ  Ａｃｃ．Ｎｏ．ＮＭ ０１３２２６）の発現のレベルおよび閾Ｃｔ値Ｃｔ＝３５を参照してデルタ−デルタＣｔ値［Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ、Ｕｓｅｒ  Ｂｕｌｌｅｔｉｎ  Ｎｏ．２  ＡＢＩ  Ｐｒｉｓｍ  ７７００  ＳＤＳ  Ｄｅｃｅｍｂｅｒ  １１、１９９７（１０／２００１更新）］によって表される。
【０２４２】
Ｂ−３．  心血管効果検出のためのインビボ試験：麻酔下のラット（バソプレシン「チャレンジ」モデル）での血圧測定
ケタミン／キシラジン／ペントバルビタール注射麻酔下の雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（体重２５０〜３５０ｇ）において、予めヘパリン含有（５００ＩＵ／ｍｌ）等張性塩化ナトリウム溶液を充填したポリエチレン管（ＰＥ−５０；Ｉｎｔｒａｍｅｄｉｃ（登録商標））を頚静脈および大腿静脈に導入し、次いで、縛る。１つの静脈アクセスを経由して注射器によってアルギニン−バソプレシンを注入する；別の静脈アクセスを経由して試験物質を投与する。収縮期血圧を測定するために、圧力カテーテル（Ｍｉｌｌａｒ  ＳＰＲ−３２０  ２Ｆ）を頚動脈に結合させる。動脈カテーテルを、適当なレコーディングソフトウェアを装備したレコーディングコンピューターにそのシグナルを供給する圧力トランスデューサーと連結する。典型的な実験において、実験動物に、等張性塩化ナトリウム溶液中の所定量のアルギニン−バソプレシン（３０ｎｇ／ｋｇ）と一緒に１０〜１５分の間隔で３〜４回の連続ボーラス注射を施し、血圧が再度初期レベルに達したら、引き続き進行中の輸液とともに適当な溶媒中にて試験下の物質をボーラスとして投与する。その後、所定の間隔（１０〜１５分）で、開始時と同量のバソプレシンを再度投与する。血圧値に基づいて、試験物質がバソプレシンの高血圧効果を相殺する程度の測定が行われる。対照動物には試験物質の代わりに溶媒のみを与える。
【０２４３】
静脈内投与後、本発明の化合物は、溶媒対照と比べると、アルギニン−バソプレシンによって引き起こされる血圧上昇をもたらす。
【０２４４】
Ｂ−４．  心血管効果を検出するためのインビボアッセイ：代謝ケージにおける覚醒しているラットに対する利尿研究
Ｗｉｓｔａｒラット（体重２２０〜４００ｇ）に飼料（Ａｌｔｒｏｍｉｎ）および飲用水へ自由にアクセスさせて飼育する。実験中、この動物に、この体重クラスのラットに適した代謝ケージ（Ｄ−８２３８３ホーエンパイセンベルクのＴｅｃｎｉｐｌａｓｔ  Ｄｅｕｔｓｃｈｌａｎｄ  ＧｍｂＨ）中にて個々に４〜８時間飲用水へ自由にアクセスさせて飼育する。実験開始時に、胃管栄養法を利用して、体重１ｋｇにつき１〜３ｍｌの量の適する溶媒中で、被験物質を動物の胃に投与する。対照動物には溶媒のみを投与する。対照および物質の試験を同日に並行して実施する。対照群および物質投与群は、４〜８匹の動物からなる。実験中、動物により排出される尿をケージの底のレシーバーに連続的に回収する。単位時間当たりの尿量を各動物につき個別に測定し、尿中に排出されたナトリウムイオンおよびカリウムイオンの濃度を炎光光度法の標準的方法により測定する。十分な量の尿を得るために、試験開始時に動物に所定量（典型的には、体重１ｋｇにつき１０ｍｌ）の水を胃管栄養法により与える。実験開始前および実験終了後に個々の動物の体重を測定する。
【０２４５】
経口投与後、対照動物と比べると、本発明の化合物は、水の排泄量の増加（自由水利尿）に本質的に基づく尿の排泄量を増加させる。
【０２４６】
Ｂ−５．  心血管効果を検出するためのインビボアッセイ：麻酔下のイヌに対する血行動態研究
体重２０〜３０ｋｇの雄性または雌性の雑種犬（Ｍｏｎｇｒｅｌ、米国のＭａｒｓｈａｌｌ  ＢｉｏＲｅｓｏｕｒｃｅｓ）を、外科的処置ならびに血行動態的および機能的研究目的のためにペントバルビタール（３０ｍｇ／ｋｇ、静脈内投与、Ｎａｒｃｏｒｅｎ（登録商標）、独国のＭｅｒｉａｌ）で麻酔する。筋弛緩剤としてアルクロニウム塩化物（Ａｌｌｏｆｅｒｉｎ（登録商標）、独国のＩＣＮ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、動物１匹あたり３ｍｇ、静脈内投与）をさらに投与する。このイヌに挿管し、酸素／大気混合物（４０／６０％）（約５〜６Ｌ／分）で人工呼吸させる。人工呼吸は、Ｄｒａｅｇｅｒからの人工呼吸器（Ｓｕｌｌａ  ８０８）を用いて行われ、二酸化炭素分析器（Ｅｎｇｓｔｒｏｅｍ）を用いてモニターする。
【０２４７】
麻酔は、ペントバルビタールの連続輸液（５０μg／ｋｇ／分）によって維持される；フェンタニルが鎮痛薬として用いられる（１０μg／ｋｇ／時）。ペントバルビタールの代用としてイソフルラン（１〜２容量％）を使用することができる。
【０２４８】
予備的人工呼吸において、このイヌに心臓ペースメーカーを装着する。
【０２４９】
・最初の薬物試験（すなわち、実験開始）の２１日前に、Ｂｉｏｔｒｏｎｉｋからの心臓ペースメーカー（Ｌｏｇｏｓ（登録商標））を皮下の皮膚ポケット中に埋め込み、外頚静脈を介して右心室に照らしながら進むペースメーカー電極を介して心臓と接触させる。  
【０２５０】
・ペースメーカーの埋め込みと同時に、大腿動脈中にてシースイントロデューサー（Ａｖａｎｔｉ＋（登録商標）；Ｃｏｒｄｉｓ）を介して７Ｆ生検用鉗子（Ｃｏｒｄｉｓ）を逆方向に進め、大動脈弁を非侵襲的に通過させた後、心エコーおよび照度によってモニターして僧帽弁の病変が画定される。その後、アクセスがすべて外され、イヌは、自然に麻酔から醒める。
【０２５１】
・さらに７日後（すなわち、最初の薬物試験の１４日前）、上記ペースメーカーを活動させ、１分当たり２２０ビートの頻度で心臓を刺激する。
【０２５２】
実際の薬物試験実験は、ペースメーカー刺激開始から１４日後および２８日後に以下の装置を用いて行われる：
・膀胱解放のためおよび尿の流れを測定するための膀胱カテーテル
・四肢へのＥＣＧリード（ＥＣＧ測定のため）
・ＮａＣｌ充填Ｆｌｕｉｄｍｅｄｉｃ  ＰＥ  ３００管の大腿動脈への導入。この管は、全身血圧を測定するための圧力センサー（独国メルスンゲンのＢｒａｕｎ  Ｍｅｌｓｕｎｇｅｎ）に連結されている。
・心血行動態を測定するための、左心房を通るかまたは頚動脈中に固定されたポートを通る、Ｍｉｌｌａｒ  Ｔｉｐカテーテル（タイプ３５０  ＰＣ、米国ヒューストンのＭｉｌｌａｒ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）の導入
・心拍出量、酸素飽和度、肺動脈圧および中心静脈圧を測定するための、頚静脈を介して肺動脈へのＳｗａｎ−Ｇａｎｚカテーテル（ＣＣＯｍｂｏ  ７．５Ｆ、米国アーバインのＥｄｗａｒｄｓ）の導入
・ペントバルビタール輸液のため、液体置換のため、および採血（物質の血漿レベルおよび他の臨床的血液値の測定）のための橈側皮静脈中でのＢｒａｕｎｕｅｌｅの設置、
・フェンタニル輸液のためおよび物質の投与のための伏在静脈中でのＢｒａｕｎｕｅｌｅの設置
・４ｍＵ／ｋｇ／分の投与量まで漸増させるバソプレシン（Ｓｉｇｍａ）輸液。次いで、薬理学的物質をこの投与量で試験する。
【０２５３】
必要に応じて主たるシグナルを増幅させ（Ｇｏｕｌｄ増幅器、米国バレービューのＧｏｕｌｄ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ  ＳｙｓｔｅｍｓまたはＥｄｗａｒｄｓ  Ｖｉｇｉｌａｎｃｅ−Ｍｏｎｉｔｏｒ（米国アーバインのＥｄｗａｒｄｓ））、次いで、評価のためにＰｏｎｅｍａｈシステム（米国ミネアポリスのＤａｔａＳｃｉｅｎｃｅｓ  Ｉｎｃ）に供給する。シグナルは、実験の期間を通して連続的に記録され、さらに、このソフトウェアによってデジタル処理され、３０秒間の平均を求める。
【０２５４】
Ｃ．  医薬組成物の例示的実施態様
以下の方法で、本発明の化合物を医薬製剤に変換することができる：
【０２５５】
錠剤：
組成：
本発明の化合物１００ｍｇ、ラクトース（一水和物）５０ｍｇ、コーンスターチ（天然）５０ｍｇ、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ  ２５）（独国ルードヴィッヒシャフェンのＢＡＳＦ）１０ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム２ｍｇ。
錠剤の重量２１２ｍｇ。直径８ｍｍ、曲率半径１２ｍｍ。
製造：
本発明の化合物、ラクトースおよびデンプンの混合物をＰＶＰの水中５％強度溶液（ｍ／ｍ）と一緒に造粒する。乾燥後、顆粒をステアリン酸マグネシウムと５分間混合する。この混合物を、慣用の打錠機を用いて圧縮する（錠剤フォーマットについては上記を参照）。圧縮に用いたガイドライン圧縮力は、１５ｋＮである。
【０２５６】
経口投与用懸濁剤：
組成：
本発明の化合物１０００ｍｇ、エタノール（９６％）１０００ｍｇ、Ｒｈｏｄｉｇｅｌ（登録商標）（米国ペンシルベニアのＦＭＣからのキサンタンガム）４００ｍｇおよび水９９ｇ。
経口用懸濁剤１０ｍｌによって、本発明の化合物１００ｍｇの単回投与量を投与する。
製造：
Ｒｈｏｄｉｇｅｌをエタノールに懸濁し、該懸濁液に本発明の化合物を加える。撹拌しながら水を添加する。Ｒｈｏｄｉｇｅｌの膨潤が終わるまで約６時間撹拌を継続する。
【０２５７】
経口投与用液剤：
組成：
本発明の化合物５００ｍｇ、ポリソルベート２.５ｇおよびポリエチレングリコール４００  ９７ｇ。経口溶液２０ｇによって、本発明の化合物１００ｍｇの単回投与量を投与する。
製造：
本発明の化合物をポリエチレングリコールおよびポリソルベートの混合物中にて撹拌しながら懸濁する。本発明の化合物が完全に溶解するまで、撹拌操作を続ける。
【０２５８】
静脈内投与用溶液：
本発明の化合物を飽和溶解度以下の濃度で生理学的に許容される溶媒（例えば、等張性生理食塩水、５％グルコース溶液および／または３０％ＰＥＧ  ４００溶液）に溶解する。この溶液を滅菌濾過し、滅菌パイロジェン不含注射用容器に入れる。
【国際調査報告】
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