(57)【要約】本発明は、フルオロ基を含む架橋ポリマを調製するための連続プロセスに関する。本発明は架橋ポリマを製造するための連続プロセスを提供する。架橋ポリマは、式１および２、式１および３、または式１、２、および３に対応する構造単位を含み、ここで、式１、式２、および式３は本明細書に記載の構造により表され、式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、またはアリールであり、Ａ１はカルボキシル基、ホスホン酸基、またはリン酸基であり、Ｘ１はアリーレンであり、かつＸ２はアルキレン、エーテル部分、またはアミド部分である。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
架橋ポリマを調製するための連続プロセスであって、前記架橋ポリマは、式１および２、式１および３、または式１、２、および３に対応する構造単位を含み、
式１、式２、および式３は下記構造により表され、
【化１５】
2013522448.tif 000017
式中、
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、またはアリールであり、
Ａ１はカルボンキシル基、ホスホン酸基、またはリン酸基であり、
Ｘ１はアリーレンであり、
Ｘ２はアルキレン、エーテル部分、またはアミド部分である、連続プロセス。
【請求項２】
式１および２、式１および３、または式１、２、および３に対応する構造単位を含む架橋ポリマを調製するための連続プロセスであって、
式１、式２、および式３は下記構造により表され、
【化１６】
2013522448.tif 000018
式中、
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、またはアリールであり、
Ａ１はカルボキシル基、ホスホン酸基、またはリン酸基であり、
Ｘ１はアリーレンであり、
Ｘ２はアルキレン、エーテル部分、またはアミド部分である、連続プロセス。
【請求項３】
式１、式２、および式３により表される前記構造単位は、下記構造により表される、
【化１７】
2013522448.tif 000019
請求項１または２に記載のプロセス。
【請求項４】
前記ポリマは、式１、２および３に対応する構造単位を含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項５】
（ｉ）式１に対応する構造単位は、前記重合反応において使用されるモノマ量から計算された前記ポリマ中の式１、２、および３の構造単位の総重量に基づき、少なくとも約８５ｗｔ％を占め、前記式２に対応する構造単位の前記式３に対応する構造単位に対する重量比は約４：１〜約１：４であるか、または
（ｉｉ）前記ポリマ中の式１の構造単位のモル分率は、前記重合反応において使用されるモノマ量から計算された式１、２、および３の構造単位の総モル数に基づき、少なくとも約０．８７であり、前記式２の構造単位の前記式３の構造単位に対するモル比は、約０．２：１〜約７：１であるかのいずれかである、請求項１〜４のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項６】
前記ポリマは、式１および２に対応する構造単位を含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項７】
前記ポリマは、式１および３に対応する構造単位を含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項８】
架橋ポリマを調製するための連続プロセスであって、前記架橋ポリマは、架橋ポリマは（ｉ）式１１および２２、（ｉｉ）式１１および３３、または（ｉｉｉ）式１１、２２、および３３のいずれかのモノマを含む重合混合物の反応生成物であり、
式１１、２２、および３３は、下記構造により表され、
【化１８】
2013522448.tif 000020
式中、
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、またはアリールであり、
Ａ１１は任意選択で保護されたカルボキシル基、ホスホン酸基、またはリン酸基であり、
Ｘ１はアリーレンであり、
Ｘ２はアルキレン、エーテル部分、またはアミド部分である、連続プロセス。
【請求項９】
式１１、式２２、および式３３は、下記構造により表され、
【化１９】
2013522448.tif 000021
式中、アルキルは本明細書で規定される通りである、請求項８に記載のプロセス。
【請求項１０】
前記重合混合物はさらに重合開始剤を含む、請求項１〜９のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項１１】
さらに連続反応器を含み、水相および有機相が前記反応器に供給される、請求項１〜１０のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項１２】
前記有機相は、前記反応器に供給される前にミキサ内で混合されたモノマ混合物を含む、請求項１１に記載のプロセス。
【請求項１３】
前記水相は、前記反応器に供給される前に混合された水、界面活性剤および塩の混合物を含む、請求項１１に記載のプロセス。
【請求項１４】
前記反応器は栓流反応器である、請求項１１に記載のプロセス。
【請求項１５】
前記栓流反応器は加えて、オリフィス板を備える、請求項１４に記載のプロセス。
【請求項１６】
前記オリフィス板は、実質的に球状であるポリマ粒子を生成するようなサイズおよび形状とされた１つ以上のオリフィスを有する、請求項１５に記載のプロセス。
【請求項１７】
加えて、前記反応器からの出口ストリームを受け入れるための連続かくはん槽型反応器を備える、請求項１１〜１５のいずれかに記載のプロセス。
【請求項１８】
前記ポリマは、架橋された（２−フルオロアクリレート）−ジビニルベンゼン−１，７−オクタジエンポリマである、請求項１〜１７のいずれか一項に記載のプロセス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、フルオロ基および酸性基を含む架橋ポリマを製造するためのプロセスに関する。このプロセスはポリマの工業規模での製造を可能にし、ポリマは、消化管においてカリウムに結合するのに有用である。
【背景技術】
【０００２】
カリウム（Ｋ＋）は、最も豊富な細胞内カチオンの１つである。カリウム恒常性は、主に腎排泄の調節により維持される。様々な病状、例えば腎機能の減少、泌尿生殖器疾患、癌、重症糖尿病、うっ血性心不全および／またはこれらの状態の治療は、高カリウム血症に至らせる、または患者を高カリウム血症に罹患しやすくする可能性がある。高カリウム血症は、特許文献１、特許文献２、特許文献３、および特許文献４（それぞれ、参照によりその全体が本明書に組み込まれる）において開示されるようにポリフルオロアクリル酸（ポリＦＡＡ）を含む様々なカチオン交換ポリマにより治療することができる。
【０００３】
以前の製造法では、バッチまたは半連続プロセスが使用された。しかしながら、そのようなプロセスは、コスト増大のためにこのポリマの商業生産には適切ではなく、それ故に、本発明の目的は、架橋された（２−フルオロアクリレート）−ジビニルベンゼン−１，７−オクタジエンポリマ粒子の調製のためのプロセスを見いだすことであり、これは工業規模での製造プロセスに適切である。目的は特に原粒子の調製（架橋）、それらの洗浄、乾燥、塩の調製のための工業プロセスおよび、品質要求（副産物の形成が可能な限り低い）および高収率を補償しつつ、可能な限り単純で効率的である調製プロセスに最終的に到達するためのこれらのプロセスの互いとの一貫した調整であった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】国際公開第２００５／０９７０８１号
【特許文献２】国際公開第２０１０／０２２３８１号
【特許文献３】国際公開第２０１０／０２２３８２号
【特許文献４】国際公開第２０１０／０２２３８３号
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は架橋ポリマを製造するための連続プロセスを提供する。
【０００６】
架橋ポリマは、式１および２、式１および３、または式１、２、および３に対応する構造単位を含み、ここで、式１、式２、および式３は下記構造により表され、
【化１】
2013522448.tif 000003
式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、またはアリールであり、Ａ１はカルボキシル基、ホスホン酸基、またはリン酸基であり、Ｘ１はアリーレンであり、かつＸ２はアルキレン、エーテル部分、またはアミド部分である。場合によっては、式１、式２、および式３は下記構造により表される。
【化２】
2013522448.tif 000004
【０００７】
別の態様は、式１および２、式１および３、または式１、２、および３に対応する構造単位を含む架橋ポリマである。場合によっては、式１、式２および式３の構造単位はそれぞれ、式１Ａ、式２Ａ、および式３Ａに対応する。
【０００８】
場合によっては、式１１、式２２、および式３３は、下記構造により表される。
【化３】
2013522448.tif 000005
【０００９】
プロセスは一般に、連続反応器、好ましくは前段にオリフィスを有するジャケット付き栓流反応器を使用し、これらは全て所望の物理特性を有する粒子を製造するようなサイズとされる。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】本発明のプロセスの概略図である
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本発明は、架橋ポリマを調製するための連続プロセスである。バッチ懸濁重合は、ＷＯ２０１０／０２２３８０号（全ての目的のために参照により本明細書に組み込まれる）で開示される通りである。バッチプロセスは、例えば、仕様を満たす生成物を製造するが、そのプロセスは時間がかかり、多量の反応材料を含み、バッチ変動につながる場合がある。連続反応器およびプロセスは、（１）連続反応器およびプロセスは、バッチ反応器よりも、高い体積効率で動作し、より少ない空間を占め、必要とする資本経費をより少なくすることができること、（２）連続反応器およびプロセスにおける、反応物に対する冷却剤の高い表面積は、より良好な温度制御を可能にし、より良好な反応変換を与え、同時に、任意の所与の時間または場所での反応成分の量を最小に抑え、これが安全性向上となること、（３）原材料の供給量だけでなく温度制御を、経時的な生成物の変動を最小に抑えるように最適化することができ、生成物のより均一な製造につながること、ならびに（４）連続設備の高度の自動化は、人件費の減少につながる場合があること、を含むいくつかの重要な潜在的利点を有する。連続プロセスのこれらの利点は、様々な反応器設計、例えば栓流反応器または連続かくはん槽型反応器を作製するのに当業者により利用することができる。これらの反応器のいずれかは、所望の架橋ポリマの製造のための連続プロセスにおいて利用することができる。
【００１２】
架橋ポリマは、式１および２、式１および３、または式１、２、および３に対応する構造単位を含み、ここで、式１、式２、および式３は下記構造により表され、
【化４】
2013522448.tif 000006
式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、またはアリールであり、Ａ１はカルボキシル基、ホスホン酸基、またはリン酸基であり、Ｘ１はアリーレンであり、かつＸ２はアルキレン、エーテル部分、またはアミド部分である。より具体的には、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、またはアリールであり；Ａ１はカルボキシル基、ホスホン酸基、またはリン酸基であり；Ｘ１はアリーレンであり；ならびにＸ２はアルキレン、エーテル部分、またはアミド部分である。
【００１３】
Ｘ２がエーテル部分である場合、エーテル部分は−（ＣＨ２）ｄ−Ｏ−（ＣＨ２）ｅ−または−（ＣＨ２）ｄ−Ｏ−（ＣＨ２）ｅ−Ｏ−（ＣＨ２）ｄ−とすることができ、式中、ｄおよびｅは独立して１〜５の整数である。場合によっては、ｄは、１〜２の整数であり、ｅは１〜３の整数である。Ｘ２がアミド部分である場合、アミド部分は−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｐ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−とすることができ、式中、ｐは、１〜８の整数である。場合によっては、ｐは４〜６の整数である。
【００１４】
式２に対応する単位は、式ＣＨ２＝ＣＨ−Ｘ１−ＣＨ＝ＣＨ２を有する二官能性架橋モノマから誘導することができ、式中、Ｘ１は、式２に関連して規定される通りである。さらに、式３に対応する単位は、式ＣＨ２＝ＣＨ−Ｘ２−ＣＨ＝ＣＨ２を有する二官能性架橋モノマから誘導することができ、式中、Ｘ２は式３に関連して規定される通りである。
【００１５】
式１に関連して、１つの実施形態では、Ｒ１およびＲ２は水素であり、Ａ１はカルボン酸である。式２に関連して、１つの実施形態では、Ｘ１は任意選択で置換されたフェニレンであり、好ましくはフェニレンである。式３に関連して、１つの実施形態では、Ｘ２は任意選択で置換されたエチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、またはヘキシレンであり、より具体的には、Ｘ２はエチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、またはヘキシレンであり、好ましくはＸ２はブチレンである。１つの特定の実施形態では、Ｒ１およびＲ２は水素であり、Ａ１はカルボンキシル基であり、Ｘ１はフェニレンであり、Ｘ２はブチレンである。
【００１６】
１つの実施形態では、架橋ポリマは、（ｉ）式１および２、（ｉｉ）式１および３、または（ｉｉｉ）式１、２、および３に対応する重合反応において使用される構造単位の総重量に基づき、少なくとも約８０ｗｔ％、特定的には少なくとも約８５ｗｔ％、より特定的には少なくとも約９０ｗｔ％または約８０ｗｔ％〜約９５ｗｔ％または約８５ｗｔ％〜約９５ｗｔ％の、式１に対応する構造単位を含む。加えて、ポリマは、（ｉ）式１および２、（ｉｉ）式１および３、または（ｉｉｉ）式１、２、および３に対応する単位の総モル数に基づき、少なくとも約０．８７または約０．８７〜約０．９４または約０．９０〜約０．９２のモル分率を有する式１の単位を含むことができる。
【００１７】
１つの実施形態では、ポリマは式１、２、および３の構造単位を含み、約４：１〜約１：４、約２：１〜１：２、または約１：１の、式２に対応する構造単位の式３に対応する構造単位に対する重量比を有する。加えて、このポリマは、約０．２：１〜約７：１、約０．２：１〜約３．５：１、約０．５：１〜約１．３：１、約０．８〜約０．９、または０．８５：１の、式２の構造単位の式３の構造単位に対するモル比を有することができる。
【００１８】
一般的に、ターポリマの式１、２および３構造単位は特定の比率を有し、例えば、式１に対応する構造単位は、重合反応において使用される式１１、２２、および３３のモノマ量に基づいて計算されたポリマ中の式１、２、および３の構造単位の総重量に基づき、少なくとも約８５ｗｔ％または約８０〜約９５ｗｔ％、約８５ｗｔ％〜約９３ｗｔ％、または約８８ｗｔ％〜約９２ｗｔ％を占め、式２に対応する構造単位の式３に対応する構造単位に対する重量比は約４：１〜約１：４、または約１：１である。さらに、構造単位の比は、ポリマ中の式１の構造単位のモル分率として表された場合、式１、２、および３の構造単位の総モル数に基づき、少なくとも約０．８７または約０．８７〜約０．９４、または約０．９〜約０．９２であり、式２の構造単位の式３の構造単位に対するモル比は、約０．２：１〜約７：１、約０．２：１〜約３．５：１、または約０．８〜約０．９、または０．８５：１であり、ここでも、これらの計算は、重合反応において使用される式１１、２２、および３３のモノマ量に基づいて実施される。変換を計算する必要はない。
【００１９】
いくつかの態様では、架橋ポリマは、（ｉ）式１Ａおよび２Ａ、（ｉｉ）式１Ａおよび３Ａ、または（ｉｉｉ）式１Ａ、２Ａ、および３Ａに対応する単位を含み、ここで、式１Ａ、２Ａおよび３Ａは一般的に下記構造により表される。
【化５】
2013522448.tif 000007
【００２０】
ターポリマの構造単位は特定の比率を有することができ、例えば、式１Ａに対応する構造単位は、重合反応において使用される式１１Ａ、２２Ａ、および３３Ａのモノマ量に基づいて計算された式１Ａ、２Ａ、および３Ａの構造単位の総重量に基づき、少なくとも約８５ｗｔ％または約８０〜約９５ｗｔ％、約８５ｗｔ％〜約９３ｗｔ％、または約８８ｗｔ％〜約９２ｗｔ％を占め、式２Ａに対応する構造単位の式３Ａに対応する構造単位に対する重量比は約４：１〜約１：４、または約１：１である。さらに、構造単位の比は、ポリマ中の式１Ａの構造単位のモル分率として表された場合、重合反応において使用される式１１Ａ、２２Ａ、および３３Ａのモノマ量から計算された式１Ａ、２Ａ、および３Ａの構造単位の総モル数に基づき、少なくとも約０．８７または約０．８７〜約０．９４、または約０．９〜約０．９２であり、式２Ａの構造単位の式３Ａの構造単位に対するモル比は、約０．２：１〜約７：１、約０．２：１〜約３．５：１、約０．５：１〜約１．３：１、約０．８：１〜約０．９：１、または約０．８５：１である。
【００２１】
本明細書で記載されるポリマは、一般的にランダムポリマであり、式１、２、または３（式１１、２２、または３３のモノマから誘導）、あるいは１Ａ、２Ａ、または３Ａ（式１１Ａ、２２Ａ、または３３Ａのモノマから誘導）の構造単位の正確な順序は予め決められていない。
【００２２】
式１１、２２、および３３のモノマから誘導されたポリマは、加水分解後、下記の通り表される構造を有することができ、
【化６】
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式中、Ｒ１、Ｒ２、Ａ１、Ｘ１、およびＸ２は、式１、２、および３に関連して規定される通りであり、重合混合物に添加されたモノマの比に基づき計算されると、ｍは約８５〜約９３ｍｏｌ％の範囲であり、ｎは約１〜約１０ｍｏｌ％の範囲であり、ｐは約１〜約１０ｍｏｌ％の範囲である。式４０のポリマ構造内の波状結合は構造単位の互いへのランダム付着を表すために含められ、式１の構造単位は、別の式１の構造単位、式２の構造単位、または式３の構造単位に付着させることができ、式２および３の構造単位は、同じ範囲の付着可能性を有する。
【００２３】
一般的に式１１Ａ、２２Ａおよび３３Ａにより表されるモノマを用いて、本明細書で記載される重合プロセスを使用すると、下記で示される一般構造により表されるポリマにつながり、
【化７】
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式中、重合混合物に添加されたモノマの比に基づき計算されると、ｍは、約８５〜約９３ｍｏｌ％の範囲であり、ｎは約１〜約１０ｍｏｌ％の範囲であり、ｐは約１〜約１０ｍｏｌ％の範囲である。式４０Ａのポリマ構造内の波状結合は構造単位の互いへのランダム付着を表すために含められ、ここで、式１Ａの構造単位は、別の式１Ａの構造単位、式２Ａの構造単位、または式３Ａの構造単位に付着させることができ、式２Ａおよび３Ａの構造単位は、同じ範囲の付着可能性を有する。
【００２４】
架橋ポリマは、一般的に重合条件に供せられた重合混合物の反応生成物である。重合混合物はまた、ポリマ中に化学的に組み込まれない成分を含む場合がある。架橋ポリマは典型的には、フルオロ基および保護された酸性基を含み、これは、少なくとも２つ、任意選択で３つの異なるモノマ単位の重合生成物であり、ここで１つのモノマはフルオロ基および保護された酸性基を含み、他のモノマは二官能性アリーレンモノマまたは二官能性アルキレン、エーテル−またはアミド−含有モノマ、またはその組み合わせである。より具体的には、架橋ポリマは（ｉ）式１１および２２、（ｉｉ）式１１および３３、または（ｉｉｉ）式１１、２２、および３３のモノマを含む重合混合物の反応生成物とすることができる。式１１、２２、および３３のモノマは、一般的に下記により表され、
【化８】
2013522448.tif 000010
式中、Ｒ１およびＲ２は式１に関連して規定される通りであり、Ｘ１は式２に関連して規定される通りであり、Ｘ２は式３に関連して規定される通りであり、Ａ１１は任意選択で保護されたカルボキシル基、ホスホン酸基、またはリン酸基である。好ましい実施形態では、Ａ１１は保護されたカルボキシル基、ホスホン酸基、またはリン酸基である。（ｉ）式１１および２２、（ｉｉ）式１１および３３、または（ｉｉｉ）式１１、２２、および３３のモノマを含む重合反応生成物は、任意選択で保護された酸性基を有し、式１０に対応する単位ならびに式２および３に対応する単位を含むポリマを含む。保護された酸性基を有するポリマ生成物は加水分解させることができ、保護されていない酸性基を有し、式１、２、および３に対応する単位を含むポリマを形成する。一般的に式１０により表される構造単位は、下記構造を有し、
【化９】
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式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＡ１１は、式１１に関連して規定される通りである。
【００２５】
架橋ポリマがモノマの重合混合物の反応生成物である本発明の方法のいずれかの好ましい実施形態では、Ａ１１は保護されたカルボキシル基、ホスホン酸基、またはリン酸基である。重合反応で形成されたポリマは、保護されたカルボキシル基、ホスホン酸基、またはリン酸基を含む。
【００２６】
１つの実施形態では、反応混合物は、（ｉ）式１１および２２、（ｉｉ）式１１および３３、または（ｉｉｉ）式１１、２２、および３３に対応するモノマの総重量に基づき、少なくとも約８５ｗｔ％または約８０ｗｔ％〜約９５ｗｔ％の式１１に対応するモノマを含む。加えて、反応混合物は、（ｉ）式１１および２２、（ｉｉ）式１１および３３、または（ｉｉｉ）式１１、２２、および３３に対応するモノマの総モル数に基づき、少なくとも約０．８７または約０．８７〜約０．９４のモル分率を有する式１１の単位を含むことができる。
【００２７】
１つの実施形態では、重合反応混合物は、式１１、２２、および３３のモノマを含み、約４：１〜約１：４、約２：１〜１：２、または約１：１の、式２２に対応するモノマの式３３に対応するモノマに対する重量比を有する。加えて、この混合物は、約０．２：１〜約７：１、０．２：１〜３．５：１、約０．５：１〜約１．３：１、約０．８：１〜約０．９：１、または約０．８５：１の、式２２モノマの式３３のモノマに対するモル比を有することができる。
【００２８】
特定の架橋ポリマは、（ｉ）式１１および２２、（ｉｉ）式１１および３３、または（ｉｉｉ）式１１、２２、および３３のモノマを含む重合混合物の反応生成物である。モノマは、一般的に下記構造を有する式１１Ａ、２２Ａ、および３３Ａにより表され、
【化１０】
2013522448.tif 000012
式中、アルキルは、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、またはｔｅｒｔ−ペンチルから選択される。最も好ましくは、アルキル基はメチルまたはｔｅｒｔ−ブチルである。−Ｏ−アルキル部分はカルボキシル部分を重合反応中に他の反応性部分と反応しないように保護し、下記でより詳細に記載されるように加水分解により除去することができる。式１１Ａ中のアルキルは、好ましくはメチルまたはエチルである。
【００２９】
さらに、重合反応混合物は、（ｉ）式１１Ａおよび２２Ａ、（ｉｉ）式１１Ａおよび３３Ａ、または（ｉｉｉ）式１１Ａ、２２Ａ、および３３Ａにより一般的に表されるモノマの総重量に基づき、少なくとも約８５ｗｔ％または約８０ｗｔ％〜約９５ｗｔ％の、式１１Ａに対応するモノマを含む。加えて、反応混合物は、（ｉ）式１１Ａおよび２２Ａ、（ｉｉ）式１１Ａおよび３３Ａ、または（ｉｉｉ）式１１Ａ、２２Ａ、および３３Ａにより一般的に表されるポリマ中に存在するモノマの総モル数に基づき、少なくとも約０．８７または約０．８７〜約０．９４または約０．９〜約０．９２のモル分率を有する式１１Ａの単位を含むことができる。
【００３０】
場合によっては、反応混合物は、式１１、２２、および３３のモノマを含み、式２２Ａにより一般的に表されるモノマの式３３Ａにより一般的に表されるモノマに対する重量比は約４：１〜約１：４または約１：１である。また、この混合物は、約０．２：１〜約７：１、約０．２：１〜約３．５：１、約０．５：１〜約１．３：１、約０．８：１〜約０．９：１、または約０．８５：１の、式２２Ａのモノマの式３３Ａのモノマに対するモル比も有する。
【００３１】
ポリマ中に組み込まれることが意図されない重合混合物中の追加の成分を含むそれらの重合反応では、そのような追加の成分は典型的には、界面活性剤、溶媒、塩、緩衝剤、水相重合防止剤および／または当業者に知られている他の成分を含む。重合開始剤を使用することができ、様々なクラスの開始剤から選択することができる。例えば、熱への暴露によりポリマ模倣ラジカルを生成する開始剤としては、過酸化物、過硫酸塩またはアゾ型開始剤（例えば、２，２’−アゾビス（２−メチルプロピオニトリル）、過酸化ラウロイル、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド、ジメチル−２，２’−アゾビス（２−メチルプロピオネート）、２，２’−アゾビス（２−メチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）プロピオンアミド）、２，２’−アゾビス（２−（２−イミダゾリン−２−イル）プロパン）、（２，２’’−アゾビス（２，４−ジメチルバレロニトリル）、ｔ−ブチル−ペルオキシピバレートラウロイルペルオキシド（ＬＰＯ）、またはその組み合わせが挙げられる。別のクラスのポリマ開始ラジカルは、酸化還元反応から生成されるラジカル、例えば過硫酸塩およびアミンである。界面活性剤は、アニオン、カチオン、非イオン、両性、双性イオン、またはその組み合わせからなる群より選択されてもよい。アニオン界面活性剤は、典型的には硫酸、スルホン酸またはカルボン酸アニオンに基づく。これらの界面活性剤としては、ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）、ラウリル硫酸アンモニウム、他のアルキル硫酸塩、ラウレス硫酸ナトリウム（またはラウリルエーテル硫酸ナトリウム（ＳＬＥＳ））、Ｎ−ラウロイルサルコシンナトリウム塩、ラウリルジメチルアミン−オキシド（ＬＤＡＯ）、エチルトリメチルアンモニウムブロミド（ＣＴＡＢ）、ビス（２−エチルヘキシル）スルホスクシネートナトリウム塩、アルキルベンゼンスルホン酸塩、せっけん、脂肪酸塩、またはその組み合わせが挙げられる。カチオン界面活性剤は、例えば、第４級アンモニウムカチオンを含む。これらの界面活性剤は、セチルトリメチルアンモニウムブロミド（ＣＴＡＢまたはヘキサデシルトリメチルアンモニウムブロミド）、セチルピリジニウムクロリド（ＣＰＣ）、ポリエトキシル化タローアミン（ＰＯＥＡ）、塩化ベンザルコニウム（ＢＡＣ）、塩化ベンゼトニウム（ＢＺＴ）、またはその組み合わせである。双性イオンまたは両性界面活性剤としては、ドデシルベタイン、ドデシルジメチルアミンオキシド、コカミドプロピルベタイン、ココアンフォグリシナート、またはその組み合わせが挙げられる。非イオン界面活性剤としては、アルキルポリ（エチレンオキシド）、ポリ（エチレンオキシド）およびポリ（プロピレンオキシド）のコポリマ（市販名ポロキサマまたはポロキサミン）、アルキルポリグリコシド（オクチルグリコシド、デシルマルトシド、脂肪アルコール、セチルアルコール、オレイルアルコール、コカミドＭＥＡ、コカミドＤＥＡを含む）、またはその組み合わせが挙げられる。
【００３２】
重合反応安定剤は、有機ポリマおよび無機微粒子安定剤からなる群より選択されてもよい。例としては、ポリビニルアルコール−コ−ビニルアセテートおよびその加水分解生成物の範囲、ポリビニルアセテート、ポリビニルピロリジノン、ポリアクリル酸の塩、セルロースエーテル、天然ガム、またはその組み合わせが挙げられる。緩衝剤は、例えば、４−２−ヒドロキシエチル−１−ピペラジンエタンスルホン酸、２−｛［トリス（ヒドロキシメチル）メチル］アミノ｝エタンスルホン酸、３−（Ｎ−モルホリノ）プロパンスルホン酸、ピペラジン−Ｎ，Ｎ’−ビス（２−エタンスルホン酸）、またはその組み合わせからなる群より選択されてもよい。重合反応塩は、塩化カリウム、塩化カルシウム、臭化カリウム、臭化ナトリウム、重炭酸ナトリウム、ペルオキソ二硫酸アンモニウム、またはその組み合わせからなる群より選択されてもよい。
【００３３】
一般的に、連続プロセスは、図１で示されるように実施される。図１で示されるように、反応器３０に添加する前に有機相（例えば、モノマ）を混合するミキサ１０が存在する。ミキサ１０は、当業者に知られている設計を有してもよく、例えば、静的ミキサであり、これは可動部品を有さず、空間のことを考えると最もよいので好ましい。ミキサ１０へは様々な流入物、例えばモノマ１１Ａ、２２Ａおよび３３Ａがあり、これらについては上記で記載される。他の流入物としては、上記で記載される開始剤１２、および／または当技術分野で知られている他の有機要素が挙げられる。ミキサ１０と反応器３０の間には、追加の設備、例えばポンプ、フィルタなどが存在し得るが、示されていない。その上、モノマ１１Ａ、２２Ａおよび３３Ａはミキサ１０中にポンプで送り込まれてもよいが、そのようなポンプは示されていない。
【００３４】
図１はまた、容器２０を示し、これは反応器３０への水性供給物を混合するための容器である。容器２０は、数字２２、２４、および２６を含む様々な供給物を有し、水、重合塩、界面活性剤、および安定剤が含まれ、これらは全て、上記で列挙される。その上、反応器３０に導入する前に十分混合するために、攪拌機２８が容器２０内で示される。容器２０と反応器３０の間には、追加の設備、例えばポンプ、フィルタなどが存在し得るが、示されていない。
【００３５】
反応器３０は、図１において、ミキサ１０および容器２０からの供給物と共に示される。供給物はオリフィス３４の上流３２に導入され、混合される。１つの実施形態では、反応器３０は栓流反応器である。反応器３０について関連する設計要素としては、正しい比率での容器２０からの水相２９およびミキサ１０からの有機相１４の正確な供給が挙げられ、これらは上記で詳述されている。様々な設備は、適切に供給物１４、２９を計量することができ、ポンプ、圧力制御などが挙げられる。栓流反応器はオリフィス３４を含み、これは有機相を水相中に分散させるようなサイズとされ、そのため分散（または懸濁）された粒子はポリマ生成物のための適正なサイズ分布（下記で記載）で存在する。栓流反応器は、乱流を引き起こす正しい範囲にあるパイプ直径を含み、よって、懸濁された有機物は、懸濁状態のままであり、重合が完了する前に合体しない。そのようなパイプ直径は当業者によって、周知の化学工学法を用いて計算することができる。栓流反応器はまた、ジャケット型温度制御装置（図示せず）を含むことができ、よって、反応熱は、懸濁液が、実質的に完全な反応進行が得られる時間／温度プロファイルに到達するように制御される。
【００３６】
反応器３０の具体例としては、約２０ｋｇ／ｈｒのポリマの生成を有するミニプラント反応器が挙げられ、これは４．０９ｍｍのオリフィス直径を有する１／８”チューブ（スケジュール８０）に基づき、１００μｍの平均粒子を提供する。別の具体例は、約２９５ｋｇ／ｈｒ（または２２０万ｋｇ／ｙｒ）のポリマの生成を有する、フルスケール反応器であり、これは、１４．５ｍｍのオリフィス直径を有する３／４”パイプ（スケジュール４０）に基づき、１００μｍの平均粒子を提供する。第３の例は、４７７ｋｇ／ｈｒ（または３５５万ｋｇ／ｙｒ）のポリマの生成を有する、拡大フルスケール反応器であり、これは１８．２ｍｍのオリフィス直径を有する１”パイプ（スケジュール４０）に基づき、１００μｍの平均粒子を提供する。
【００３７】
オリフィス設計は当業者に知られており、全オリフィスサイズを含む１つ以上の穴が挙げられる。オリフィス穴は、当業者は、せん断および液滴サイズの制御に基づき理解するであろうように、テーパ付きまたはまっすぐなどのように成形されてもよい。反応器３０は、束の複数のパイプを含む１つ以上のパイプを含むことができる。反応器３０は、粒子形成および熱伝導のための一定の乱流を維持するように設計することができる。１つの好ましい実施形態では、栓流反応器はシェル内に封入された単一の反応器を形成する一束のチューブを含むことができる。
【００３８】
図１はまた、反応器３０からかくはん槽型反応器４０に行く出口ストリーム３２を示す。出口ストリーム３２は、選択した反応器によって所望のポリマを含むスラリーであってもよい。かくはん槽型反応器４０は、ポリマ粒子の凝集を防止し、反応を完了させることができる。かくはん槽型反応器４０はまた、より多くの連続供給物を出口４２を通して追加の下流設備（図示せず）に送ることを可能にし、下流設備はバッチまたは連続プロセスであってもよい。
【００３９】
重合は、例えば、一般的に約０℃〜約１００℃の範囲内、より好ましくは約  ５０〜７０℃の範囲内含む、最高９０℃までの後反応温度をともなう、重合条件下で実施される。反応圧力は、当業者に知られている標準重合条件であり、反応温度を考慮すると、モノマが液相中に確実にとどまるのに十分なもの（例えば、大気圧より大きい）である。静的ミキサおよび連続反応器の両方の構成材料は、プロセス流体による腐食を受けにくい材料であるべきである。
【００４０】
架橋ポリマは、実質的に球状の粒子の形態である。本明細書で使用される場合、「実質的に」という用語は、一般的に約１．０〜約２．０の平均アスペクト比を有する丸い粒子を意味する。アスペクト比は、粒子の最大長さ寸法の粒子の最小長さ寸法に対する比である。アスペクト比は、当業者により容易に判定されるかもしれない。この定義は、定義により１．０のアスペクト比を有する球状粒子を含む。いくつかの実施形態では、粒子は、約１．０、１．２、１．４、１．６、１．８または２．０の平均アスペクト比を有する。粒子は、ある倍率で観察されると、円形または楕円形であってもよく、視野は、粒子直径の少なくとも２倍である。
【００４１】
架橋ポリマ粒子は、約２０μｍ〜約２００μｍの平均直径を有する。特定の範囲は、架橋粒子が約２０μｍ〜約２００μｍ、約２０μｍ〜約１５０μｍ、または約２０μｍ〜約１２５μｍの平均直径を有するものである。他の範囲としては、約３５μｍ〜約１５０μｍ、約３５μｍ〜約１２５μｍ、または約５０μｍ〜約１２５μｍが挙げられる。平均直径、分布などを含む粒子サイズは、当業者に知られている技術を使用して決定することができる。例えば、米国薬局方（ＵＳＰ）＜４２９＞は、粒子サイズを決定するための方法を開示する。
【００４２】
様々な架橋ポリマ粒子はまた、約４容積パーセント未満の、約１０μｍ未満の直径を有する粒子、特に、約２容積パーセント未満の、約１０μｍ未満の直径を有する粒子、より特定的には、約１容積パーセント未満の、約１０μｍ未満の直径を有する粒子、さらにより特定的には、約０．５容積パーセント未満の、約１０μｍ未満の直径を有する粒子を有する。他の場合では、特定の範囲は、約４容積パーセント未満の、約２０μｍ未満の直径を有する粒子、約２容積パーセント未満の、約２０μｍ未満の直径を有する粒子、約１容積パーセント未満の、約２０μｍ未満の直径を有する粒子、約０．５容積パーセント未満の、約２０μｍ未満の直径を有する粒子、約２容積パーセント未満の、約３０μｍ未満の直径を有する粒子、約１容積パーセント未満の、約３０μｍ未満の直径を有する粒子、約１容積パーセント未満の、約３０μｍ未満の直径を有する粒子；約１容積パーセント未満の、約４０μｍ未満の直径を有する粒子；または約０．５容積パーセント未満の、約４０μｍ未満の直径を有する粒子である。様々な実施形態では、架橋ポリマは、約５容積％以下の粒子は約３０μｍ未満の直径を有し（すなわち、Ｄ（０．０５）＜３０μｍ）、約５容積％以下の粒子は、約２５０μｍ超の直径を有し（すなわち、Ｄ（０．０５）＞２５０μｍ）、かつ少なくとも約５０容積％の粒子は、約７０〜約１５０μｍの範囲の直径を有する、粒子サイズ分布を有する。
【００４３】
架橋ポリマの粒子分布はスパンとして記載することができる。粒子分布のスパンは（Ｄ（０．９）−Ｄ（０．１））／Ｄ（０．５）として規定され、ここで、Ｄ（０．９）は、レーザ回折により測定した場合、粒子の９０％がその値未満の直径を有する値であり、Ｄ（０．１）は、粒子の１０％がその値未満の直径を有する値であり、Ｄ（０．５）は、粒子の５０％が、その値を超える直径を有し、粒子の５０％がその値未満の直径を有する値である。粒子分布のスパンは典型的には約０．５〜約１、約０．５〜約０．９５、約０．５〜約０．９０、または約０．５〜約０．８５である。粒子サイズ分布は、ＧＥＡ  Ｎｉｒｏ、Ｄｅｎｍａｒｋから入手可能なＮｉｒｏ  Ｍｅｔｈｏｄ  Ｎｏ．Ａ  ８  ｄ（２００５年９月改訂）を用い、Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒを使用して測定することができる。
【００４４】
本発明で使用される架橋ポリマはまた、乾燥粉末の形態にある場合、望ましい圧縮率およびかさ密度を有する。乾燥形態の架橋ポリマの粒子のいくらかは、約０．８ｇ／ｃｍ３〜約１．５ｇ／ｃｍ３、約０．８２ｇ／ｃｍ３〜約１．５ｇ／ｃｍ３、約０．８４ｇ／ｃｍ３〜約１．５ｇ／ｃｍ３、約０．８６ｇ／ｃｍ３〜約１．５ｇ／ｃｍ３、約０．８ｇ／ｃｍ３〜約１．２ｇ／ｃｍ３、または約０．８６ｇ／ｃｍ３〜約１．２ｇ／ｃｍ３のかさ密度を有する。
【００４５】
乾燥形態の架橋ポリマの粒子からなる粉末は、約３〜約１５、約３〜約１４、約３〜約１３、約３〜約１２、約３〜約１１、約５〜約１５、約５〜約１３、または約５〜約１１の圧縮性指数を有する。圧縮性指数は、１００＊（ＴＤ−ＢＤ）／ＴＤとして規定され、ここで、ＢＤおよびＴＤは、それぞれ、かさ密度およびタップ密度である。さらに、ポリマの粉末形態は、高カリウム血症を治療するために従来使用されるポリマよりも容易にその最小容積に落ち着く。これにより、かさ密度およびタップ密度（設定された回数のタッピング後に測定された粉末密度）の間に、かさ密度の約３％〜約１４％、約３％〜約１３％、約３％〜約１２％、約３％〜約１１％、約３％〜約１０％、約５％〜約１４％、約５％〜約１２％、または約５％〜約１０％の差が生じる。
【００４６】
一般的に、粒子形態のポリマは消化管から吸収されない。「非吸収性」という用語およびその文法的等価物は、投与されたポリマの全量が吸収されないことを意味することを意図しない。一定量のポリマが吸収される場合があることが予測される。特に、約９０％以上のポリマは、吸収されず、より特定的には約９５％以上は吸収されず、さらにより特定的には約９７％以上は吸収されず、最も特定的には約９８％以上のポリマは吸収されない。
【００４７】
消化管を表す生理的等張緩衝剤中でのポリマの膨潤比は、典型的には約１〜約７、特定的には約１〜約５、より特定的には約１〜約３、およびより具体的には、約１〜約２．５である。いくつかの実施形態では、本発明の架橋ポリマは、５未満、約４未満、約３未満、約２．５未満、または約２未満の膨潤比を有する。本明細書で使用される場合、「膨潤比」は、水性環境において平衡化された場合、そうでなければ溶媒和されない架橋ポリマ１ｇにより吸収される溶媒のグラム数を示す。１を超える膨潤測定が、所与のポリマに対し実施される場合、測定値の平均が膨潤比であるとされる。ポリマ膨潤はまた、溶媒を吸収した時の、そうでなければ溶媒和されないポリマの％重量増加により計算することができる。例えば、１の膨潤比は１００％のポリマ膨潤に対応する。
【００４８】
有利な表面形態を有する架橋ポリマは、実質的に滑らかな表面を有する実質的に球状の粒子の形態のポリマである。実質的に滑らかな表面は、いくつかの異なる表面特徴にわたって、およびいくつかの異なる粒子にわたってランダムに決定される表面特徴の山〜谷の平均距離が、約２μｍ未満、約１μｍ未満、または約０．５μｍ未満である表面である。典型的には、表面特徴の山と谷との間の平均距離は約１μｍ未満である。
【００４９】
表面形態は、粗さを測定するための技術を含むいくつかの技術を用いて測定することができる。粗さは、表面テクスチャの測定値である。これは実表面のその理想形態からの高低偏差により定量される。これらの偏差が大きい場合、表面は粗く、それらが小さい場合、表面は滑らかである。粗さは、典型的には、測定された表面の高周波数、短波長成分であると考えられる。例えば、粗さは、接触または非接触法を使用して測定されてもよい。接触法は、測定スタイラスを表面を横切ってドラッグさせることを含み；これらの計器としては、表面形状測定装置および原子間力顕微鏡（ＡＦＭ）が挙げられる。非接触法としては、干渉法、共焦点顕微鏡法、静電容量および電子顕微鏡法が挙げられる。これらの方法は、Ｓｕｒｆａｃｅ  Ｒｏｕｇｈｎｅｓｓ  ａｎｄ  Ｍｉｃｒｏｔｏｐｏｇｒａｐｈｙ  ｂｙ  Ｌ．  Ｍａｔｔｓｏｎ  ｉｎ  Ｓｕｒｆａｃｅ  Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ，  Ｄ．  Ｂｒｕｎｅ，  Ｒ．  Ｈｅｌｌｂｏｒｇ，  Ｈ．Ｊ．  Ｗｈｉｔｌｏｗ，  Ｏ．Ｈｕｎｄｅｒｉ編，  Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，  １９９７の第４章においてより詳細に記載される。
【００５０】
３次元測定のために、プローブを操り、表面上の２次元領域にわたって走査させる。データ点間の間隔は、両方向で同じでなくてもよい。表面粗さを測定するための別の方法は、試料粒子を破砕し、ＳＥＭ顕微鏡写真を得るものである。このようにして、表面の側面図を得することができ、表面の起伏を測定することができる。
【００５１】
ポリマはそれらの特徴および特性に対し、様々な確立された試験手順を用いて試験されてもよい。例えば、％無機フッ化物は、組成物の乾燥試料をＣ−Ｗａｘと規定された割合で混合し、これをアルミニウムカップ中で、約４０ｋＮの力を用いてプレスすることによりペレットを作製することにより試験されてもよい。％フッ素量は、当業者に知られている方法により、例えば、Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＸＳ  ＳＲＳ  ３４００（米国ウィスコンシン州のブルッカー（Ｂｒｕｋｅｒ））を用いて、Ｘ線蛍光により分析される。一般に、組成物中の無機フッ素の量は、組成物の総重量に基づき、２５ｗｔ％未満、好ましくは２０ｗｔ％未満である。
【００５２】
また、例えば、カリウム結合能力も、ポリマまたは組成物の特徴付けのために使用することができる。この例では、カリウム結合能力はインビトロで、約３００ｍｇのポリマの乾燥試料を計量し、４０ｍＬのねじぶたバイアルに移し、その後、計算された容積の２００ｍＭ  ＫＣｌ溶液を添加し、２０ｍｇ／ｍＬの被験物質濃度を達成することにより実施される。バイアルは、２時間激しく振盪され、上清が０．４５μｍフィルタを通して濾過され、その後、水で１：２０に希釈される。上清はカリウム濃度に対し、ＩＣＰ−ＯＥＳを介して分析され、カリウム結合が下記式を用いて計算される。
【化１１】
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【００５３】
治療が必要な患者に関連して使用される「治療」という用語は、治療的有用性を達成することを含む。治療的有用性により、治療される基礎疾患の根絶、寛解、または防止が意味される。例えば、高カリウム血症患者では、治療的有用性は基礎をなす高カリウム血症の根絶または寛解を含む。また、治療的有用性は、患者が依然として基礎疾患により苦しめられる可能性があるにもかかわらず、改善が患者において観察されるような基礎疾患に関連する１つ以上の生理的症状の根絶、寛解、または防止によっても達成される。例えば、カリウム結合ポリマを高カリウム血症患者に投与すると、患者の血清カリウムレベルが減少した場合だけでなく、腎不全のような高カリウム血症に伴う他の障害に関して患者に改善が見られた場合にも治療的有用性が提供される。いくつかの治療計画では、本発明の架橋ポリマまたは組成物は、高カリウム血症の診断がなされていないかもしれなくても、高カリウム血症を発症する危険のある患者または１つ以上の高カリウム血症の生理的症状が報告されている患者に投与されてもよい。
【００５４】
別記されない限り、単独で、または別の基の一部として本明細書で記載されるアルキル基は、１〜２０個の炭素原子、好ましくは１〜８個の炭素原子を含む任意選択で置換された直鎖飽和一価炭化水素ラジカル、または３〜２０個の炭素原子、好ましくは３〜８個の炭素原子を含む任意選択で置換された分枝飽和一価炭化水素ラジカルである。非置換アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｉ−ペンチル、ｓ−ペンチル、ｔ−ペンチル、などが挙げられる。
【００５５】
本明細書で使用される場合、「アミド部分」という用語は、少なくとも１つのアミド結合（すなわち、
【化１２】
2013522448.tif 000014
）を含む二価（すなわち、二官能性）基、例えば−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＡ−ＲＣ−ＮＲＢ−Ｃ（Ｏ）−を表し、式中、ＲＡおよびＲＢは独立して水素またはアルキルであり、ＲＣはアルキレンである。例えば、アミド部分は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｐ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−とすることができ、式中、ｐは１〜８の整数である。
【００５６】
単独で、または別の基の一部として本明細書で使用される場合、「アリール」という用語は、任意選択で置換された一価芳香族炭化水素ラジカル、好ましくは環部分中に６〜１２個の炭素を含む一価単環または二環基、例えばフェニル、ビフェニル、ナフチル、置換フェニル、置換ビフェニルまたは置換ナフチルを示す。フェニルおよび置換フェニルはより好ましいアリール基である。「アリール」という用語はまたヘテロアリールを含む。
【００５７】
「カルボン酸基」、「カルボキシル基」、または「カルボキシル」という用語は、一価ラジカル−Ｃ（Ｏ）ＯＨを示す。ｐＨ条件によって、一価ラジカルは、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｘ＋形態（式中、Ｘ＋はカチオンである）をとることができ、極めて近接する一価ラジカルのうちの２つは二価カチオンＸ２＋と結合することができ、またはこれらの一価ラジカルおよび−Ｃ（Ｏ）ＯＨの組み合わせが存在する。
【００５８】
本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」という用語は、任意選択で、１つの環中に３〜８個の炭素原子および多環基中に２０個までの炭素原子を含む任意選択で置換された環状飽和一価架橋または非架橋炭化水素ラジカルを示す。例示的な非置換シクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、アダマンチル、ノルボルニル、などが挙げられる。
【００５９】
別の基の一部として接尾辞として使用される「−エン（−ｅｎｅ）」という用語は、水素原子が、基の２個の末端炭素の各々、または、基が環状である場合、その環内の２つの異なる炭素原子の各々から除去された二価ラジカルを示す。例えば、アルキレンは二価アルキル基、例えばメチレン（−ＣＨ２−）またはエチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）を示し、アリーレンは、二価アリール基、例えばｏ−フェニレン、ｍ−フェニレン、またはｐ−フェニレンを示す。
【００６０】
本明細書で使用される場合、「エーテル部分」という用語は、少なくとも１つのエーテル結合（すなわち、−Ｏ−）を含む二価（すなわち、二官能性）基を表す。例えば、本明細書で規定される式３または３３では、エーテル部分は−ＲＡＯＲＢ−または−ＲＡＯＲＣＯＲＢ−とすることができ、式中、ＲＡ、ＲＢおよびＲＣは独立してアルキレンである。
【００６１】
単独で、または別の基の一部として本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」という用語は、５〜１０個の環原子の、任意選択で置換された一価単環または二環芳香族ラジカルを示し、ここで、１つ以上、好ましくは１、２、または３個の環原子はＮ、Ｏ、およびＳから独立して選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子は、炭素である。例示的なヘテロアリール部分としては、ベンゾフラニル、ベンゾ［ｄ］チアゾリル、イソキノリニル、キノリニル、チオフェニル、イミダゾリル、オキサゾリル、キノリニル、フラニル、チアゾリル、ピリジニル、フリル、チエニル、ピリジル、オキサゾリル、ピロリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニルなどが挙げられる。
【００６２】
単独で、または別の基の一部として本明細書で使用される場合、「ヘテロシクロ」という用語は、４〜８個の環原子の飽和または不飽和一価単環基を示し、ここで、１または２個の環原子は、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択されるヘテロ原子（複数可）であり、残りの環原子は炭素原子である。加えて、複素環はフェニルまたはヘテロアリール環に縮合されてもよく、ただし、全体の複素環が完全に芳香族ではないことを条件する。例示的なヘテロシクロ基としては、上記ヘテロアリール基、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、などが挙げられる。
【００６３】
本明細書で使用される場合「炭化水素」という用語は、排他的に元素炭素および水素のみからなる化合物またはラジカルを説明する。
【００６４】
「ホスホン酸基」または「ホスホニル」という用語は、一価ラジカル
【化１３】
2013522448.tif 000015
を示す。
【００６５】
「リン酸基」または「ホスホリル」という用語は、一価ラジカル
【化１４】
2013522448.tif 000016
を示す。
【００６６】
別の基の一部として本明細書で使用される場合、「保護された」という用語は、化合物の保護された部分での反応をブロックし、一方、化合物の他の置換基を妨害しないように十分穏和な条件下で容易に除去される基を示す。例えば、保護されたカルボン酸基−Ｃ（Ｏ）ＯＰｇまたは保護されたリン酸基−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＰｇまたは保護されたホスホン酸基−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＰｇはそれぞれ、酸性基の酸素と関連する保護基Ｐｇを有し、ここで、Ｐｇはアルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｉ−ペンチル、ｓ−ペンチル、ｔ−ペンチル、など）、ベンジル、シリル（例えば、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、トリフェニルシリル（ＴＰＳ）、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、ｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）などとすることができる。様々な保護基およびその合成が、Ｔ．Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．  Ｗｕｔｓによる“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  １９９９において見いだされるかもしれない。「保護された」という用語が可能な保護される基のリストを導入する場合、その用語はその群の全てのメンバーに適用されることが意図される。すなわち、「保護されたカルボキシル基、ホスホン酸基またはリン酸基」という句は、「保護されたカルボキシル基、保護されたホスホン酸基または保護されたリン酸基」として解釈されるべきである。同様に、「任意選択で保護されたカルボキシル基、リン酸基またはホスホン酸基」という句は、「任意選択で保護されたカルボキシル基、任意選択で保護されたホスホン酸基または任意選択で保護されたリン酸基」として解釈されるべきである。
【００６７】
「置換アリール」、「置換アルキル」などにおける「置換」という用語は、問題になっている基（すなわち、アルキル、アリールまたはその用語に続く他の基）において、炭素原子に結合された少なくとも１つの水素原子が、１つ以上の置換基、例えばヒドロキシ（−ＯＨ）、アルキルチオ、ホスフィノ、アミド（−ＣＯＮ（ＲＡ）（ＲＢ）（式中、ＲＡおよびＲＢは独立して水素、アルキル、またはアリールである）、アミノ（−Ｎ（ＲＡ）（ＲＢ）、式中ＲＡおよびＲＢは独立して水素、アルキル、またはアリールである）、ハロ（フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨード）、シリル、ニトロ（−ＮＯ２）、エーテル（−ＯＲＡ、式中、ＲＡはアリールまたはアルキルである）、エステル（−ＯＣ（Ｏ）ＲＡ、式中、ＲＡはアリールまたはアルキルである）、ケト（−Ｃ（Ｏ）ＲＡ、式中、ＲＡはアリールまたはアルキルである）、ヘテロシクロ、などで置換されていることを意味する。「置換」という用語が可能な置換される基のリストを導入する場合、その用語はその群の全てのメンバーに適用されることが意図される。すなわち、「任意選択で置換されたアルキルまたはアリール」という句は、「任意選択で置換されたアルキルまたは任意選択で置換されたアリール」として解釈されるべきである。
【００６８】
本発明を詳細に記載してきたが、添付の特許請求の範囲で規定される本発明の範囲から逸脱せずに改変および変化が可能であることは明らかであろう。上記方法において本発明の範囲から逸脱せずに様々な変更が可能であるので、上記説明において含まれる全ての内容は、例示であり、制限するものではないと解釈されるべきであることが意図される。
【図１】
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【国際調査報告】
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