(57)【要約】  本発明は、ハロゲン化アリールをパラジウム触媒の存在下でテトラアリールボレートと反応させることによる置換ビフェニル類の調製方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2013503118.tif 000009
〔式中、
Ｘ１及びＸ２は、互いに独立して、ハロゲン原子及び直鎖又は分枝鎖のＣ１−１２−アルキル基から選択され；
ｎは、０、１又は２であり；
ｍは、１、２、３、４又は５であり；
Ｒ１は、アミノ基（ＮＨＲ２）、ニトロ基（ＮＯ２）、アミド基（Ｒ２−（ＣＯ）−ＮＨ−）又はシッフ塩基（Ｒ３Ｒ４Ｃ＝Ｎ−）からなる群から選択され；
Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、直鎖若しくは分枝鎖のＣ１−１２−アルキル基、環状Ｃ３−８−アルキル基、ベンジル基、ベンゾイル基、式（Ｉａ）で表されるピラゾリル基又は式（Ｉｂ）で表されるピリジル基
【化２】
2013503118.tif 000010
から選択され；
Ｒ５は、直鎖若しくは分枝鎖のＣ１−１２−アルキル基又は１〜６個のハロゲン原子を有するＣ１−６−ハロアルキル基である〕
で表される置換ビフェニル類を調製する方法であって、式（ＩＩ）
【化３】
2013503118.tif 000011
〔式中、
Ｈａｌは、臭素、塩素及びヨウ素から選択され；
Ｒ１、Ｘ１及びｎは、上記定義に対応する〕
で表されるハロゲン化アリールを、溶媒中で、塩基及びパラジウム触媒の存在下に、式（ＩＩＩ）
【化４】
2013503118.tif 000012
〔式中、
Ｘ２及びｍは、上記定義に対応し；及び、
Ｍｑ＋は、アンモニウムカチオン（ｑ＝１）、アルカリ金属カチオン（ｑ＝１）及びアルカリ土類金属カチオン（ｑ＝２）から選択されるカチオンである〕
で表されるテトラアリールボレートと反応させることによる、前記方法。
【請求項２】
Ｘ１が、５−フルオロであり；
Ｘ２が、３／４−クロロであり；
ｎが、１であり；
ｍが、２であり；
Ｒ１が、アミノ基（ＮＨ２）、ニトロ基（ＮＯ２）、アミド基（Ｒ２−（ＣＯ）−ＮＨ−）又はシッフ塩基（Ｒ３Ｒ４Ｃ＝Ｎ−）からなる群から選択され；
Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が、直鎖若しくは分枝鎖のＣ１−１２−アルキル基又は環状Ｃ３−８−アルキル基から選択される；
ことを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｘ１が、水素であり；
Ｘ２が、３，４，５−フルオロであり；
ｎが、１であり；
ｍが、３であり；
Ｒ１が、アミノ基（ＮＨ２）、ニトロ基（ＮＯ２）、アミド基（Ｒ２−（ＣＯ）−ＮＨ−）又はシッフ塩基（Ｒ３Ｒ４Ｃ＝Ｎ−）からなる群から選択され；
Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が、直鎖若しくは分枝鎖のＣ１−１２−アルキル基又は環状Ｃ３−８−アルキル基から選択される；
ことを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
式（ＩＩ）で表されるハロゲン化アリールが、Ｎ−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）アセトアミド、Ｎ−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）アセトアミド、Ｎ−（２−ブロモフェニル）アセトアミド、Ｎ−（２−クロロフェニル）アセトアミド、Ｎ−（２−クロロフェニル）−３−オキソブタンアミド、Ｎ−（２−ブロモフェニル）−３−オキソブタンアミド、Ｎ−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−オキソブタンアミド、Ｎ−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−３−オキソブタンアミド、２−ブロモ−Ｎ−（プロパ−２−イリデン）アニリン、２−クロロ−Ｎ−（プロパ−２−イリデン）アニリン、２−ブロモ−４−フルオロ−Ｎ−（プロパ−２−イリデン）アニリン、２−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−（プロパ−２−イリデン）アニリンからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
式（ＩＩＩ）で表されるテトラアリールボレートが、テトラキス（３，４−ジクロロフェニル）ホウ酸ナトリウム、テトラキス（３，４−ジクロロフェニル）ホウ酸カリウム、テトラキス（４−クロロフェニル）ホウ酸ナトリウム、テトラキス（４−クロロフェニル）ホウ酸カリウム、テトラキス（３，４，５−トリフルオロフェニル）ホウ酸ナトリウム、テトラキス（３，４，５−トリフルオロフェニル）ホウ酸カリウムからなる群から選択される、請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
前記パラジウム触媒が、
（ａ）  酸化状態ゼロのパラジウムと一般式ＰＲ’３〔式中、Ｒ’は、互いに独立して、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−５−シクロアルキル及びＣ６−１２−アリールからなる群から選択される〕で表されるホスフィンリガンド又はホスフィノフェロセンリガンドを含んでいるパラジウム錯体；
（ｂ）  一般式ＰＲ’３〔式中、Ｒ’は、互いに独立して、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−５−シクロアルキル及びＣ６−１２−アリールからなる群から選択される〕で表されるホスフィンリガンドの存在下におけるパラジウム塩、又は、ホスフィノフェロセンリガンドの存在下におけるパラジウム塩；
（ｃ）  場合により支持体に適用されていてもよいパラジウム金属（場合により、一般式ＰＲ’３〔式中、Ｒ’は、互いに独立して、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−５−シクロアルキル及びＣ６−１２−アリールからなる群から選択される〕で表されるホスフィンリガンド又はホスフィノフェロセンリガンドを添加し得る）；
から選択される、請求項１〜５のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
カテゴリー（ａ）のパラジウム触媒が、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、テトラキス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム、アダマンタ−１−イル（アダマンタ−２−イル）ブチルホスフィンパラジウム、ビフェニル−２−イル（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル）ホスフィンパラジウム、１，１−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウム、ペンタフェニル（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウム、１，３−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノメチレン）フェニルパラジウムからなる群から選択される、請求項１〜６のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
カテゴリー（ｂ）のパラジウム触媒が、塩化パラジウム、酢酸パラジウム、ビスアセトニトリルパラジウムクロリド、パラジウム（ＩＩ）ジベンジリデンアセトン、ビスアセチルアセトナトパラジウムからなる群から選択される、請求項１〜７のいずれかに記載の方法。
【請求項９】
式（ＩＩ）で表されるハロゲン化アリールに基づいて、０．００１〜１０．０ｍｏｌ％のパラジウム触媒が使用される、請求項１〜８のいずれかに記載の方法。
【請求項１０】
前記反応が２０〜１００℃の温度で実施されることを特徴とする、請求項１〜９のいずれかに記載の方法。
【請求項１１】
前記溶媒が水と少なくとも１種類の有機溶媒の混合物である、請求項１〜１０のいずれかに記載の方法。
【請求項１２】
前記有機溶媒がトルエンである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
式（ＩＩＩ）
【化５】
2013503118.tif 000013
〔式中、Ｍ及びｑは、上記定義に対応する〕
で表される、テトラアリールボレート。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、置換されているビフェニル類を調製する方法に関し、ここで、該方法は、パラジウム触媒の存在下で、ハロゲン化アリールをテトラアリールボレートと反応させることによる。
【背景技術】
【０００２】
ビアリール化合物、特に、ビフェニル化合物は、精密化学製品として、薬物、蛍光増白剤及び農薬のための中間体として、工業において重要である。
【０００３】
実験室規模においてビフェニル類を合成するために頻繁に使用される方法は、スズキ反応であり、ここで、該反応においては、ヨード芳香族化合物又はブロモ化合物（例外的な場合には、クロロ芳香族化合物）を、パラジウム触媒の存在下で、アリールボロン酸誘導体、ビニルボロン酸誘導体又はアルキルボロン酸誘導体と反応させる。この方法について記載している総論は、例えば、「Ｎ．Ｍｉｙａｕｒａ，  Ａ．Ｓｕｚｕｋｉ，  Ｃｈｅｍ．  Ｒｅｖ．  １９９５，  ９５，  ２４５７」及び「Ｂｅｌｌｉｎａ，Ｆ．  ｅｔ  ａｌ．  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ２００４，  ２４１９」の中に見られる。Ｐｄが触媒するクロロ芳香族化合物の反応においてトリアルキルホスフィンリガンドを使用することについての論評は、「Ｌｉｔｔｋｅ，Ａ．Ｆ．  ＆  Ｆｕ，Ｇ．Ｃ．  Ａｎｇｅｗ．  Ｃｈｅｍ．  ２００２，  １１４，  ４３５０」の中に見られる。
【０００４】
従来技術において記載されているスズキカップリングでは、カップリング成分として、多くの場合、アリールボロン酸が使用される。これらは、それぞれ等量のアリールボロン酸を使用して１つのアリールラジカルしか転位され得ないという不利点を有している。
【０００５】
従来技術において記載されている全ての調製方法では、高価であるか若しくは調製するのが困難なパラジウム錯体が使用されているか、又は、良好な収率を達成するために過剰量のアリールボロン酸の存在下で実施する必要がある。このことは、高価なアリールボロン酸を浪費することによってのみではなく、余分なボロン酸とそれから形成される副産物（例えば、脱ホウ素芳香族化合物（ｄｅｂｏｒｏｎａｔｅｄ  ａｒｏｍａｔｉｃ）及びホモカップリング生成物など）を分離するために必要なより複雑な洗浄プロセス及び単離プロセスによっても、当該調製方法のコストを増大させる。
【０００６】
ＷＯ  ２００６／０９２４２９には、水性溶媒系中で、とりわけトリアルキルホスフィンの存在下において、芳香族ボリン酸をハロゲン化アリールと反応させることが記載されている。しかしながら、ボリン酸はどのような場合においても容易に合成することが不可能であるという事実、及び、その反応性が対応するボロン酸の反応性よりも実質的に劣っているという事実は、この調製方法の不利点であると思われる。さらに、上記ボリン酸の場合には、転位可能なアリールラジカルの数を増加させることが望まれる。
【０００７】
Ｇ．Ｌｕらは、「Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２００５，  ４６，  ４２５５−４２５９」において、市販されている安定なボレート源としてテトラフェニルホウ酸ナトリウム及びテトラトリルホウ酸ナトリウムを使用することを記載している。
【０００８】
ＷＯ  ２００９／００３６５０には、スズキ反応の経過が、使用するボロン酸又はボリン酸の反応性によっても決定的に影響を受けるということ、特に、反応を遅くさせることができるか又はホモカップリング生成物をもたらし得る電子誘引性置換基によって、芳香族化合物が不活性化されるということが教示されている。しかしながら、この問題に対しては、当該文献中において殆ど注意が払われていない。それは、当該文献中においては大過剰量のボロン酸が一般的に使用され、且つ、収率がハロ芳香族化合物の変換のみに基づいているからである。
【０００９】
従って、従来技術において既に記載されている調製方法のさらなる不利点は、有毒なポリハロゲン化ビフェニル類の形成を伴うハロ芳香族化合物の競合するホモカップリング反応である。
【００１０】
従って、電子不足な（ｅｌｅｃｔｒｏｎ−ｐｏｏｒ）テトラアリールボレート類は、高い反応性を有していないと思われ、従って、スズキカップリングにおいて適していないと考えられる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】国際公開第２００６／０９２４２９号
【特許文献２】国際公開第２００９／００３６５０号
【非特許文献】
【００１２】
【非特許文献１】Ｎ．Ｍｉｙａｕｒａ，  Ａ．Ｓｕｚｕｋｉ，  Ｃｈｅｍ．  Ｒｅｖ．  １９９５，  ９５，  ２４５７
【非特許文献２】Ｂｅｌｌｉｎａ，Ｆ．  ｅｔ  ａｌ．  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ２００４，  ２４１９
【非特許文献３】Ｌｉｔｔｋｅ，Ａ．Ｆ．  ＆  Ｆｕ，Ｇ．Ｃ．  Ａｎｇｅｗ．  Ｃｈｅｍ．  ２００２，  １１４，  ４３５０
【非特許文献４】Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２００５，  ４６，  ４２５５−４２５９
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
本発明の第１の目的は、スズキカップリングの空時収量を改善することである。
【００１４】
本発明のさらなる目的は、電子が不足しているビフェニル類、特に、複数のハロゲン原子（２個、３個又は４個のハロゲン原子）で置換されているビフェニル類を調製するための、既知調製方法の不利点を有していない新規方法を提供することである。該調製方法は、工業的規模で実施するのに適しており、及び、電子が不足しているビフェニル類を、最適な触媒生産性（ｐｒｏｄｕｃｔｉｖｉｔｙ）で、高い収率及び純度で生成させる。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
上記目的は、式（Ｉ）
【００１６】
【化１】
2013503118.tif 000002
〔式中、
Ｘ１及びＸ２は、互いに独立して、ハロゲン原子及び直鎖又は分枝鎖のＣ１−１２−アルキル基から選択され；
ｎは、０、１又は２であり；
ｍは、１、２、３、４又は５であり；
Ｒ１は、アミノ基（ＮＨＲ２）、ニトロ基（ＮＯ２）、アミド基（Ｒ２−（ＣＯ）−ＮＨ−）又はシッフ塩基（Ｒ３Ｒ４Ｃ＝Ｎ−）からなる群から選択され；
Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、直鎖若しくは分枝鎖のＣ１−１２−アルキル基、環状Ｃ３−８−アルキル基、ベンジル基、ベンゾイル基、式（Ｉａ）で表されるピラゾリル基又は式（Ｉｂ）で表されるピリジル基
【００１７】
【化２】
2013503118.tif 000003
から選択され；
Ｒ５は、直鎖若しくは分枝鎖のＣ１−１２−アルキル基又は１〜６個のハロゲン原子を有するＣ１−６−ハロアルキル基である〕
で表される置換ビフェニル類を調製する方法によって達成され、ここで、該方法は、式（ＩＩ）
【００１８】
【化３】
2013503118.tif 000004
〔式中、
Ｈａｌは、臭素、塩素及びヨウ素から選択され；
Ｒ１、Ｘ１及びｎは、上記定義に対応する〕
で表されるハロゲン化アリールを、溶媒中で、塩基及びパラジウム触媒の存在下に、式（ＩＩＩ）
【００１９】
【化４】
2013503118.tif 000005
〔式中、
Ｘ２及びｍは、上記定義に対応し；及び、
Ｍｑ＋は、アンモニウムカチオン（ｑ＝１）、アルカリ金属カチオン（ｑ＝１）及びアルカリ土類金属カチオン（ｑ＝２）から選択されるカチオンである〕
で表されるテトラアリールボレートと反応させることによる。
【００２０】
本発明の調製方法によって、好ましくは、テトラアリールボレート（ＩＩＩ）の４つの全てのアリールラジカルが式（ＩＩ）で表されるハロゲン化アリールとカップリングすることが可能となる。従って、当該スズキカップリングの空時収量が改善される。
【００２１】
本発明に関連して、用語ハロゲン（Ｘ）は、特に別途定義されていない限り、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素からなる群から選択される元素を包含し、ここで、好ましくは、フッ素、塩素及び臭素が使用され、特に好ましくは、フッ素及び塩素が使用される。
【００２２】
場合により置換されていてもよい基は、１置換又は多置換されることができ、多置換の場合には、当該置換基は同一であることも又は異なっていることも可能である。
【００２３】
１個以上のハロゲン原子（−Ｘ）で置換されているアルキル基は、例えば、トリフルオロメチル（ＣＦ３）、ジフルオロメチル（ＣＨＦ２）、ＣＦ３ＣＨ２、ＣｌＣＨ２、ＣＦ３ＣＣｌ２から選択される。
【００２４】
本発明に関連して、特に別途定義されていない限り、アルキル基は、Ｏ、Ｎ、Ｐ及びＳから選択される１個又は２個以上のヘテロ原子を場合により有していてもよい直鎖又は分枝鎖の炭化水素基である。さらに、本発明によるアルキル基は、−Ｒ’、ハロゲン（−Ｘ）、アルコキシ基（−ＯＲ’）、チオエーテル基又はメルカプト基（−ＳＲ’）、アミノ基（−ＮＲ’２）、シリル基（−ＳｉＲ’３）、カルボキシル基（−ＣＯＯＲ’）、シアノ基（−ＣＮ）、アシル基（−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ’）及びアミド基（−ＣＯＮＲ２’）〔ここで、Ｒ’は、水素であるか、又は、Ｎ、Ｏ、Ｐ及びＳから選択される１個以上のヘテロ原子を有し得るＣ１−１２−アルキル基、好ましくは、Ｃ２−１０−アルキル基、特に好ましくは、Ｃ３−８−アルキル基である〕から選択されるさらなる基で場合により置換されていてもよい。
【００２５】
Ｃ１−Ｃ１２−アルキルの定義は、アルキル基に関して本明細書中で定義されている最大範囲を包含する。具体的には、この定義は、例えば、以下の意味を包含する：メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、１，３−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、ｎ−ウンデシル、ｎ−ドデシル。
【００２６】
本発明に関連して、特に別途定義されていない限り、シクロアルキル基は、Ｏ、Ｎ、Ｐ及びＳから選択される１個又は２個以上のヘテロ原子を場合により有していてもよい環状炭化水素基である。さらに、本発明によるシクロアルキル基は、−Ｒ’、ハロゲン（−Ｘ）、アルコキシ基（−ＯＲ’）、チオエーテル基又はメルカプト基（−ＳＲ’）、アミノ基（−ＮＲ’２）、シリル基（−ＳｉＲ’３）、カルボキシル基（−ＣＯＯＲ’）、シアノ基（−ＣＮ）、アシル基（−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ’）及びアミド基（−ＣＯＮＲ２’）〔ここで、Ｒ’は、水素であるか、又は、Ｎ、Ｏ、Ｐ及びＳから選択される１個以上のヘテロ原子を有し得るＣ１−１２−アルキル基、好ましくは、Ｃ２−１０−アルキル基、特に好ましくは、Ｃ３−８−アルキル基である〕から選択されるさらなる基で場合により置換されていてもよい。
【００２７】
Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルの定義は、シクロアルキル基に関して本明細書中で定義されている最大範囲を包含する。具体的には、この定義は、例えば、以下の意味を包含する：シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及び、シクロオクチル。
【００２８】
本発明に関連して、特に別途定義されていない限り、アリール基は、Ｏ、Ｎ、Ｐ及びＳから選択される１個又は２個以上のヘテロ原子を有していてもよく、且つ、−Ｒ’、ハロゲン（−Ｘ）、アルコキシ基（−ＯＲ’）、チオエーテル基又はメルカプト基（−ＳＲ’）、アミノ基（−ＮＲ’２）、シリル基（−ＳｉＲ’３）、カルボキシル基（−ＣＯＯＲ’）、シアノ基（−ＣＮ）、アシル基（−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ’）及びアミド基（−ＣＯＮＲ２’）〔ここで、Ｒ’は、水素であるか、又は、Ｎ、Ｏ、Ｐ及びＳから選択される１個以上のヘテロ原子を有し得るＣ１−１２−アルキル基、好ましくは、Ｃ２−１０−アルキル基、特に好ましくは、Ｃ３−８−アルキル基である〕から選択されるさらなる基で場合により置換されていてもよい、芳香族炭化水素基である。
【００２９】
Ｃ５−１８−アリールの定義は、５〜１８個の骨格原子（ここで、Ｃ原子はヘテロ原子と交換され得る）を有するアリール基に関して本明細書中で定義されている最大範囲を包含する。具体的には、この定義は、例えば、以下の意味を包含する：シクロペンタジエニル、フェニル、シクロヘプタトリエニル、シクロオクタテトラエニル、ナフチル、及び、アントラセニル；２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピロリル、３−ピロリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、３−イソチアゾリル、４−イソチアゾリル、５−イソチアゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル、５−ピラゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−イル、１，２，４−チアジアゾール−５−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−イル、及び、１，３，４−トリアゾール−２−イル；１−ピロリル、１−ピラゾリル、１，２，４−トリアゾール−１−イル、１−イミダゾリル、１，２，３−トリアゾール−１−イル、１，３，４−トリアゾール−１−イル；３−ピリダジニル、４−ピリダジニル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、２−ピラジニル、１，３，５−トリアジン−２−イル、及び、１，２，４−トリアジン−３−イル。
【００３０】
本発明に関連して、特に別途定義されていない限り、アリールアルキル基（アラルキル基）は、アリール基で置換されているアルキル基〔ここで、該アリールアルキル基は、Ｃ１−８−アルキレン鎖を有することができ、且つ、アリール骨格又はアルキレン鎖において、Ｏ、Ｎ、Ｐ及びＳから選択される１個以上のヘテロ原子で置換されてもよく、並びに、−Ｒ’、ハロゲン（−Ｘ）、アルコキシ基（−ＯＲ’）、チオエーテル基又はメルカプト基（−ＳＲ’）、アミノ基（−ＮＲ’２）、シリル基（−ＳｉＲ’３）、カルボキシル基（−ＣＯＯＲ’）、シアノ基（−ＣＮ）、アシル基（−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ’）及びアミド基（−ＣＯＮＲ２’）〔ここで、Ｒ’は、水素であるか、又は、Ｎ、Ｏ、Ｐ及びＳから選択される１個以上のヘテロ原子を有し得るＣ１−１２−アルキル基、好ましくは、Ｃ２−１０−アルキル基、特に好ましくは、Ｃ３−８−アルキル基である〕から選択されるさらなる基で場合により置換されていてもよい〕である。
【００３１】
Ｃ７−１９−アラルキル基の定義は、骨格及びアルキレン鎖に全体で７〜１９個の原子を有するアリールアルキル基に関して本明細書中で定義されている最大範囲を包含する。具体的には、この定義は、例えば、以下の意味を包含する：ベンジル、及び、フェニルエチル。
【００３２】
本発明に関連して、特に別途定義されていない限り、アルキルアリール基（アルカリール基）は、アルキル基で置換されているアリール基〔ここで、該アルキルアリール基は、Ｃ１−８−アルキレン鎖を有することができ、且つ、アリール骨格又はアルキレン鎖において、Ｏ、Ｎ、Ｐ及びＳから選択される１個以上のヘテロ原子で置換されてもよく、並びに、−Ｒ’、ハロゲン（−Ｘ）、アルコキシ基（−ＯＲ’）、チオエーテル基又はメルカプト基（−ＳＲ’）、アミノ基（−ＮＲ’２）、シリル基（−ＳｉＲ’３）、カルボキシル基（−ＣＯＯＲ’）、シアノ基（−ＣＮ）、アシル基（−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ’）及びアミド基（−ＣＯＮＲ２’）〔ここで、Ｒ’は、水素であるか、又は、Ｎ、Ｏ、Ｐ及びＳから選択される１個以上のヘテロ原子を有し得るＣ１−１２−アルキル基、好ましくは、Ｃ２−１０−アルキル基、特に好ましくは、Ｃ３−８−アルキル基である〕から選択されるさらなる基で場合により置換されていてもよい〕である。
【００３３】
Ｃ７−１９−アルキルアリール基の定義は、骨格及びアルキレン鎖に全体で７〜１９個の炭素原子を有するアルキルアリール基に関して本明細書中で定義されている最大範囲を包含する。具体的には、この定義は、例えば、以下の意味を包含する：トリル、２，３−ジメチルフェニル、２，４−ジメチルフェニル、２，５−ジメチルフェニル、２，６−ジメチルフェニル、３，４−ジメチルフェニル、又は、３，５−ジメチルフェニル。
【００３４】
上記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アルカリール基及びアラルキル基は、さらに、１個以上のヘテロ原子（ここで、該ヘテロ原子は、特に別途定義されていない限り、Ｎ、Ｏ、Ｐ及びＳから選択される）を有することができる。該ヘテロ原子は、番号が付けられた炭素原子と置き換えられる。本発明による化合物は、場合により、可能な種々の異性体形態の混合物として、特に、立体異性体（例えば、Ｅ−及びＺ−、トレオ−及びエリトロ−）の混合物として、及び、光学異性体の混合物として存在することができ、さらに、場合により、互変異性体の混合物としても存在し得る。Ｅ−異性体とＺ−異性体の両方、及び、トレオ−異性体とエリトロ−異性体の両方、及び、光学異性体、これら異性体の望ましい任意の混合物、及び、可能な互変異性体形態が開示されており、そして、特許請求されている。
【発明を実施するための形態】
【００３５】
式（Ｉ）で表される置換ビフェニル類を調製するための本発明による方法の好ましい実施形態においては、置換基は以下のように定義される：
Ｘ１は、５−フルオロである；
Ｘ２は、３／４−クロロである；
ｎは、１である；
ｍは、２である；
Ｒ１は、アミノ基（ＮＨ２）、ニトロ基（ＮＯ２）、アミド基（Ｒ２−（ＣＯ）−ＮＨ−）又はシッフ塩基（Ｒ３Ｒ４Ｃ＝Ｎ−）からなる群から選択される；
Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、直鎖若しくは分枝鎖のＣ１−１２−アルキル基又は環状Ｃ３−８−アルキル基から選択される。
【００３６】
式（Ｉ）で表される置換ビフェニル類を調製するための本発明による方法の好ましいさらなる実施形態においては、置換基は以下のように定義される：
Ｘ１は、水素である；
Ｘ２は、３，４，５−フルオロである；
ｎは、１である；
ｍは、３である；
Ｒ１は、アミノ基（ＮＨ２）、ニトロ基（ＮＯ２）、アミド基（Ｒ２−（ＣＯ）−ＮＨ−）又はシッフ塩基（Ｒ３Ｒ４Ｃ＝Ｎ−）からなる群から選択される；
Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、直鎖若しくは分枝鎖のＣ１−１２−アルキル基又は環状Ｃ３−８−アルキル基から選択される。
【００３７】
本発明に関連して、式（ＩＩ）で表されるハロゲン化アリールは、クロロ芳香族化合物、ブロモ芳香族化合物又はヨード芳香族化合物である。
【００３８】
【化５】
2013503118.tif 000006
式（ＩＩ）において、
Ｘ１は、ハロゲン原子及び直鎖又は分枝鎖のＣ１−１２−アルキル基から選択され、好ましくは、５−フルオロである；
ｎは、０、１又は２であり、好ましくは、０又は１である；
Ｒ１は、アミノ基（ＮＨＲ２）、ニトロ基（ＮＯ２）、アミド基（Ｒ２−（ＣＯ）−ＮＨ−）又はシッフ塩基（Ｒ３Ｒ４Ｃ＝Ｎ−）からなる群から選択され、好ましくは、アミノ基及びニトロ基から選択される；
Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、直鎖又は分枝鎖のＣ１−１２−アルキル基又は環状Ｃ３−８−アルキル基、ベンジル基、ベンゾイル基、式（Ｉａ）で表されるピラゾリル基、式（Ｉｂ）で表されるピリジル基から選択される。
【００３９】
好ましい実施形態においては、式（ＩＩ）で表されるハロゲン化アリールは、アニリン類（Ｒ１＝アミノ）から選択される；２−ブロモアニリン及び２−ブロモ−４−フルオロアニリンが特に好ましい。
【００４０】
本発明の代替的な好ましい実施形態においては、式（ＩＩ）で表されるハロゲン化アリールは、アセトアニリド類（Ｒ１＝ＣＨ３−（ＣＯ）−ＮＨ−）から選択される；２−ブロモアセトアニリド及び２−ブロモ−４−フルオロアセトアニリドが特に好ましい。
【００４１】
本発明の好ましいさらに別の実施形態においては、式（ＩＩ）で表されるハロゲン化アリールは、Ｎ−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）アセトアミド、Ｎ−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）アセトアミド、Ｎ−（２−ブロモフェニル）アセトアミド、Ｎ−（２−クロロフェニル）アセトアミド、Ｎ−（２−クロロフェニル）−３−オキソブタンアミド、Ｎ−（２−ブロモフェニル）−３−オキソブタンアミド、Ｎ−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−オキソブタンアミド、Ｎ−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−３−オキソブタンアミド、２−ブロモ−Ｎ−（プロパ−２−イリデン）アニリン、２−クロロ−Ｎ−（プロパ−２−イリデン）アニリン、２−ブロモ−４−フルオロ−Ｎ−（プロパ−２−イリデン）アニリン、２−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−（プロパ−２−イリデン）アニリンからなる群から選択される。
【００４２】
本発明の好ましいさらに別の実施形態においては、式（ＩＩ）で表されるハロゲン化アリールは、ピラゾリルアニリド類又はピリジルアニリド類（Ｒ１＝Ｒ２−（ＣＯ）−ＮＨ−）から選択される〔ここで、該ピラゾリルアニリド類又はピリジルアニリド類は、式（Ｉａ）（Ｒ５＝ＣＨＦ２）で表されるピラゾリル基又は式（Ｉｂ）で表されるピリジル基を含んでいる〕。
【００４３】
【化６】
2013503118.tif 000007
Ｎ−（２−ブロモフェニル）−３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、Ｎ−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド及びＮ−（２−ブロモフェニル）−２−クロロニコチンアミドが特に好ましい。
【００４４】
本発明によるテトラアリールボレートは、式（ＩＩＩ）
【００４５】
【化７】
2013503118.tif 000008
〔式中、
Ｘ２は、ハロゲン原子及び直鎖又は分枝鎖のＣ１−１２−アルキル基から選択され、好ましくは、ハロゲン原子から選択され、Ｘ２は、特に好ましくは、塩素又はフッ素であり；
ｍは、１、２、３、４又は５であり、好ましくは、１、２又は３であり、特に好ましくは、２又は３であり；
Ｍは、カチオンである（ここで、該カチオンは、例えば、アンモニウム（ｑ＝１）、アルカリ金属、例えば、リチウム、ナトリウム及びカリウム（ｑ＝１）、アルカリ土類金属、例えば、マグネシウム、カルシウム若しくはバリウム（ｑ＝２）、又は、錯体ハロゲン化アルカリ土類金属、例えば、［ＭｇＣｌ］＋、［ＭｇＢｒ］＋、［ＣａＢｒ］＋、［ＣａＣｌ］＋（ｑ＝１）からなる群から選択される）〕
で表される化合物である。
【００４６】
本発明の好ましい実施形態においては、式（ＩＩＩ）で表されるテトラアリールボレートは、テトラキス（３，４−ジクロロフェニル）ホウ酸ナトリウム、テトラキス（３，４−ジクロロフェニル）ホウ酸カリウム、テトラキス（４−クロロフェニル）ホウ酸ナトリウム、テトラキス（４−クロロフェニル）ホウ酸カリウム、テトラキス（３，４，５−トリフルオロフェニル）ホウ酸ナトリウム、テトラキス（３，４，５−トリフルオロフェニル）ホウ酸カリウムからなる群から選択される。
【００４７】
本発明に関連して、特に好ましいテトラアリールボレートは、テトラキス（３，４−ジクロロフェニル）ホウ酸ナトリウム、テトラキス（３，４，５−トリフルオロフェニル）ホウ酸ナトリウム、テトラキス（４−クロロフェニル）ホウ酸ナトリウムである。
【００４８】
該テトラアリールボレート類は、例えば、「Ｊ．Ｓｅｒｗａｔｏｓｋｉ  ｅｔ  ａｌ．  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２００３，  ４４，  ７３２９」に記載されている合成方法に従って、調製することができる。
【００４９】
式（ＩＩＩ）で表されるテトラアリールボレートの式（ＩＩ）で表されるハロゲン化アリールへのカップリングは、好ましくは、少なくとも１種類の溶媒（ここで、該溶媒は、例えば、水、脂肪族エーテル類、場合によりハロゲン化されていてもよい芳香族又は脂肪族の炭化水素類、アルコール類、エステル類、芳香族又は脂肪族のニトリル類、及び、極性非プロトン性溶媒、例えば、ジアルキルスルホキシド類、脂肪族カルボン酸のＮ，Ｎ−ジアルキルアミド類又はアルキル化ラクタム類からなる群から選択される）の存在下で実施する。
【００５０】
ＴＨＦ、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジグリム、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、ｔｅｒｔ−アミルメチルエーテル（ＴＡＭＥ）、ジメチルエーテル（ＤＭＥ）、２−メチル−ＴＨＦ、アセトニトリル、ブチロニトリル、トルエン、キシレン類、メシチレン、アニソール、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、エチレングリコール、炭酸エチレン、炭酸プロピレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、水及びそれらの混合物からなる群から選択される溶媒が特に好ましい。
【００５１】
トルエン、ＴＨＦ又はジオキサンンと水との混合物が、極めて特に好ましい。
【００５２】
有機溶媒に少量（当該溶媒の最大で２０％まで）の水を添加することによって競合性のホモカップリング反応が実質的に抑制されるということも観察された。
【００５３】
しかしながら、出発物質及び生じた生成物の溶解性に起因して、有機（非極性）溶媒を全く存在させないということは、一般に、可能ではない。従って、好ましくは、有機溶媒を補助溶媒として使用する。
【００５４】
本発明による溶媒混合物は、水と有機溶媒の混合物に基づいて、０．１〜９５体積％、好ましくは、１〜６０体積％の水を含有し得る。
【００５５】
当該反応において酸が形成されるので、生じた酸を塩基を添加することによって捕捉するのが有利である。そのような塩基は、最初から存在させ得るか、又は、反応中に連続的に計量供給し得る（半回分プロセス）。
【００５６】
本発明に従って適している塩基は、例えば、以下のものである：第１級アミン、第２級アミン及び第３級アミン、例えば、アルキルアミン、ジアルキルアミン、トリアルキルアミン（これらは、脂環式又は開鎖式であり得る）；脂肪族及び／又は芳香族のカルボン酸のアルカリ金属塩及びアルカリ土類金属塩、例えば、酢酸塩、プロピオン酸塩、又は、安息香酸塩；アルカリ金属及びアルカリ土類金属の炭酸塩、重炭酸塩、リン酸塩、リン酸水素塩及び／又は水酸化物；及び、金属アルコキシド、特に、アルカリ金属アルコキシド又はアルカリ土類金属アルコキシド、例えば、ナトリウムメタノラート、カリウムメタノラート、ナトリウムエタノラート、マグネシウムメタノラート、カルシウムエタノラート、ナトリウムｔｅｒｔ−ブチラート、カリウムｔｅｒｔ−ブチラート、又は、アルカリ金属イソアミラート。該塩基は、好ましくは、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム又はセシウムの炭酸塩、水酸化物又はリン酸塩である。ＮａＯＨ、ＫＯＨ、炭酸カリウム及び炭酸ナトリウムが特に好ましい。
【００５７】
該スズキカップリングは、パラジウム触媒の存在下で実施される。原則として、スズキカップリングに関連して従来技術において記載されている全てのパラジウム触媒を使用することができる。
【００５８】
使用するのが好ましいパラジウム触媒は、下記群（ａ）〜（ｃ）から選択されるパラジウム触媒である：
（ａ）  酸化状態ゼロのパラジウムと一般式ＰＲ’３〔式中、Ｒ’は、互いに独立して、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−５−シクロアルキル及びＣ６−１２−アリールからなる群から選択される〕で表されるホスフィンリガンド又はホスフィノフェロセンリガンドを含んでいるパラジウム錯体；
（ｂ）  一般式ＰＲ’３〔式中、Ｒ’は、互いに独立して、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−５−シクロアルキル及びＣ６−１２−アリールからなる群から選択される〕で表されるホスフィンリガンドの存在下におけるパラジウム塩、又は、ホスフィノフェロセンリガンドの存在下におけるパラジウム塩；
（ｃ）  場合により支持体に適用されていてもよいパラジウム金属（場合により、一般式ＰＲ’３〔式中、Ｒ’は、互いに独立して、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−５−シクロアルキル及びＣ６−１２−アリールからなる群から選択される〕で表されるホスフィンリガンド又はホスフィノフェロセンリガンドを添加し得る）。
【００５９】
本発明の好ましい実施形態では、カテゴリー（ａ）のパラジウム触媒は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、テトラキス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム、アダマンタ−１−イル（アダマンタ−２−イル）ブチルホスフィンパラジウム、ビフェニル−２−イル（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル）ホスフィンパラジウム、１，１−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウム、ペンタフェニル（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウム、１，３−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノメチレン）フェニルパラジウムからなる群から選択される。
【００６０】
本発明の好ましい別の実施形態では、カテゴリー（ｂ）のパラジウム触媒は、塩化パラジウム、酢酸パラジウム、ビスアセトニトリルパラジウムクロリド、パラジウム（ＩＩ）ジベンジリデンアセトン、ビスアセチルアセトナトパラジウムからなる群から選択される。
【００６１】
使用するパラジウム触媒は、一般に、少なくとも１種類のパラジウム（ＩＩ）塩又はパラジウム（０）化合物と対応するホスフィンリガンドからその場で生成させる。しかしながら、それらは、初期の触媒活性が低減されることなく、パラジウム（０）化合物として直接使用することもできる。
【００６２】
適切なパラジウム源は、例えば、トリフルオロ酢酸パラジウム、パラジウムフルオロアセチルアセトナート、塩化パラジウム、酢酸パラジウム、Ｐｄ（ＯＣＯＣＨ２ＣＨ３）２、Ｐｄ（ＯＨ）２、ＰｄＢｒ２、ビスアセチルアセトナートパラジウム、Ｐｄ（ＮＯ３）２、パラジウムジベンジリデンアセトン、Ｐｄ２ｄｂａ３（ｄｂａ＝ジベンジリデンアセトン）、Ｐｄ（ＣＨ３ＣＮ）２Ｃｌ２、Ｐｄ（ＰｈＣＮ）２Ｃｌ２、Ｌｉ［ＰｄＣｌ４］、Ｐｄ／Ｃ又はパラジウムナノ粒子からなる群から選択される。
【００６３】
本発明によれば、電子不足なボレート類をカップリングさせるために、好ましくは、電子豊富な（ｅｌｅｃｔｒｏｎ−ｒｉｃｈ）及び／又は立体障害性のホスフィンをパラジウム（０）源と組み合わせて使用する。
【００６４】
これらの例は、アルキル部分が分岐しているメチルジ（Ｃ３−８−アルキル）ホスフィンリガンド又はトリ（Ｃ３−８−アルキル）ホスフィンリガンド又はそれらの塩であり、特に好ましくは、メチルジ（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスフィン及びトリ（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスフィンの塩である。さらなる例は、１，３−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノメチレン）フェニル、アダマンタ−１−イル（アダマンタ−２−イル）ブチルホスフィン、ビフェニル−２−イル（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル）ホスフィン、１，１−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン、１，３−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノメチレン）フェニル、ペンタフェニル（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセンである。
【００６５】
トリ（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスフィンとＰｄ２ｄｂａ３の組合せが、反応性及びホモカップリング生成物の形成に関して、特に有利であるということが分かった。
【００６６】
上記トリアルキルホスフィンは、トリアルキルホスホニウム塩として、例えば、テトラフルオロホウ酸塩（Ｏｒｇ．  Ｌｅｔｔ．  ２００１，  ３，  ４２９５）、過塩素酸塩又は硫酸水素塩として使用することも可能であり、及び、これらの塩からその場で塩基によって遊離させることも可能である。
【００６７】
パラジウムとホスフィンリガンド又はホスフィノフェロセニルリガンドのモル比は、４：１〜１：５０であるべきであり、そして、好ましくは、１：１〜１：５、特に好ましくは、１：１〜１：２である。
【００６８】
本発明の好ましい実施形態では、カテゴリー（ｂ）のパラジウム触媒は、１当量のパラジウム塩当たり、６〜６０当量のトリフェニルホスフィン又はトリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンを含んでいる。
【００６９】
しかしながら、本発明によれば、Ｐｄ［Ｐ（ｔｅｒｔ−Ｂｕｔ）３］２を直接使用することも可能であり、その調製については、「ＪＡＣＳ  １９７６，  ９８，  ５８５０」、「ＪＡＣＳ  １９７７，  ９９，  ２１３４」及び「ＪＡＣＳ  ２００１，  １２３，  ２７１９」に記載されている。
【００７０】
上記反応を実施する場合、触媒系（Ｐｄ＋リガンド）は、室温で、又は、高温下で、一緒に添加し得るか、又は、別々に添加し得る。当該触媒系は、使用する直前にＰｄ塩とリガンドを合することによって独立して調製することができるか、又は、結晶形態にあるものを購入することができる。当該バッチに、直接、最初にリガンドを添加し、次いでパラジウム塩を添加することも可能である（「ｉｎ  ｓｉｔｕ」プロセス）。
【００７１】
本発明によれば、式（ＩＩ）で表されるハロゲン化アリールと式（ＩＩＩ）で表されるテトラアリールボレートは、４：１〔（ＩＩ）：（ＩＩＩ）〕の比率で、好ましくは、３：１〔（ＩＩ）：（ＩＩＩ）〕の比率で使用する。しかしながら、代替的に、２成分のうちの一方〔（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）〕、好ましくは、テトラアリールボレート（ＩＩＩ）を、過剰に使用することも可能である。当該反応を制御された計量添加で実施することも可能である（反応中に、当該２種類の反応性分のうちの一方をゆっくりと計量添加する）。本目的のために、好ましくは、テトラアリールボレート（ＩＩＩ）の溶液を計量添加し、ハロゲン化アリール（ＩＩ）と触媒と場合により塩基は最初に導入する。本発明によるこの手順によってホモカップリングの生成物であるポリ塩化ビフェニル類の形成が低減されるということが観察された。
【００７２】
該反応は、一般に、１００バール以下の圧力、好ましくは、大気圧〜４０バールの圧力下に、２０〜２００℃の温度、好ましくは、４０〜１００℃の温度、特に好ましくは、６０〜９０℃の温度で、実施する。
【００７３】
該反応は、好ましくは、不活性ガス雰囲気下、例えば、アルゴン雰囲気下又は窒素雰囲気下で、大気酸素の非存在下で実施する。
【００７４】
触媒の活性及び安定性に起因して、本発明による調製方法では、極めて少量の触媒を使用することが可能であり、その結果、触媒のコストは、既知スズキ反応と比較して、対応する調製方法に対する制限とはならない。
【００７５】
本発明による調製方法においては、式（ＩＩ）で表されるハロゲン化アリールに基づいて、０．００１〜１０．０ｍｏｌ％、好ましくは、０．００５〜３．０ｍｏｌ％、特に好ましくは、０．０１〜１．０ｍｏｌ％のパラジウム触媒が使用される。
【００７６】
触媒の量が少ないので、該触媒は、殆どの場合、最終生成物の中に残存し得る。あるいは、しかしながら、得られたビアリール類を濾過（例えば、セライト上での濾過）によって精製することも可能である。
【００７７】
以下の実施例は、本発明による調製方法を例証するためのものであって、本発明をそれに限定するものではない。
【実施例】
【００７８】
合成実施例：
実施例１：  ビフェニル−２−イル（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル）ホスフィンの存在下における、Ｎ−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）アセトアミドのテトラキス（３，４−ジクロロフェニル）ホウ酸ナトリウムへのカップリング
酸素の非存在下、０．８ｍＬのトルエンと０．２ｍＬの水の中に、９６ｍｇ［４１４μｍｏｌ］のＮ−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）アセトアミドと７１．６ｍｇ［１１６μｍｏｌ］のテトラキス（３，４−ジクロロフェニル）ホウ酸ナトリウムと９１．３ｍｇ［８６１μｍｏｌ］の炭酸ナトリウムを最初に入れる。その混合物に、４．７６ｍｇ［１６μｍｏｌ］のビフェニル−２−イル（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル）ホスフィン（トルエン中の標準的な溶液）及び９．４ｍｇ［１０μｍｏｌ］のＰｄ２ｄｂａ３を添加する。その反応混合物を８２℃で１９時間撹拌する。反応が完了した後（ＨＰＬＣによる確認）、その反応混合物を室温まで冷却し、２ｍＬのアセトニトリルを添加し、次いで、ナイロン製フィルター（細孔径  ０．４５μｍ）で濾過する。当該混合物をＨＰＬＣ分析に付すことよって、以下の比率が示された：  Ｎ−（３’，４’−ジクロロ−５−フルオロビフェニル−２−イル）アセトアミド：３，３’，４，４’−テトラクロロビフェニル：Ｎ−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）アセトアミド＝９９．５：０．５：０。
【００７９】
実施例２：  トリ（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスフィンの存在下における、Ｎ−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）アセトアミドのテトラキス（３，４−ジクロロフェニル）ホウ酸ナトリウムへのカップリング
酸素の非存在下、０．８ｍＬのトルエンと０．２ｍＬの水の中に、９５．７ｍｇ［４１２μｍｏｌ］のＮ−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）アセトアミドと６９．２ｍｇ［１１２μｍｏｌ］のテトラキス（３，４−ジクロロフェニル）ホウ酸ナトリウムと９４．３ｍｇ［８９０μｍｏｌ］の炭酸ナトリウムを最初に入れる。その混合物に、３．１６ｍｇ［１６μｍｏｌ］のトリ（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスフィン（トルエン中の標準的な溶液）及び１６．４ｍｇ［１８μｍｏｌ］のＰｄ２ｄｂａ３を添加する。その反応混合物を８２℃で１９時間撹拌する。反応が完了した後（ＨＰＬＣによる確認）、その反応混合物を室温まで冷却し、２ｍＬのアセトニトリルを添加し、次いで、ナイロン製フィルター（細孔径  ０．４５μｍ）で濾過する。当該混合物をＨＰＬＣ分析に付すことよって、以下の比率が示された：  Ｎ−（３’，４’−ジクロロ−５−フルオロビフェニル−２−イル）アセトアミド：３，３’，４，４’−テトラクロロビフェニル：Ｎ−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）アセトアミド＝９６．７：１．１５：２．１５。
【００８０】
実施例３：  １，１−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセンの存在下における、Ｎ−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）アセトアミドのテトラキス（３，４−ジクロロフェニル）ホウ酸ナトリウムへのカップリング
酸素の非存在下、０．８ｍＬのトルエンと０．２ｍＬの水の中に、１０２．１ｍｇ［４４０μｍｏｌ］のＮ−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）アセトアミドと６５．３ｍｇ［１０６μｍｏｌ］のテトラキス（３，４−ジクロロフェニル）ホウ酸ナトリウムと１００．５ｍｇ［９４８μｍｏｌ］の炭酸ナトリウムを最初に入れる。その混合物に、６．８９ｍｇ［１４μｍｏｌ］の１，１−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン（トルエン中の標準的な溶液）及び１０．１ｍｇ［１１μｍｏｌ］のＰｄ２ｄｂａ３を添加する。その反応混合物を８２℃で１９時間撹拌する。反応が完了した後（ＨＰＬＣによる確認）、その反応混合物を室温まで冷却し、２ｍＬのアセトニトリルを添加し、次いで、ナイロン製フィルター（細孔径  ０．４５μｍ）で濾過する。当該混合物をＨＰＬＣ分析に付すことよって、以下の比率が示された：  Ｎ−（３’，４’−ジクロロ−５−フルオロビフェニル−２−イル）アセトアミド：３，３’，４，４’−テトラクロロビフェニル：Ｎ−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）アセトアミド＝９４．２１：０．６４：５．１５。
【００８１】
実施例４：  １，３−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノメチレン）フェニルの存在下における、Ｎ−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）アセトアミドのテトラキス（３，４−ジクロロフェニル）ホウ酸ナトリウムへのカップリング
酸素の非存在下、０．８ｍＬのトルエンと０．２ｍＬの水の中に、９６ｍｇ［４１３μｍｏｌ］のＮ−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）アセトアミドと８５．１ｍｇ［０．１３７ｍｍｏｌ］のテトラキス（３，４−ジクロロフェニル）ホウ酸ナトリウムと９２．６ｍｇ［８７３μｍｏｌ］の炭酸ナトリウムを最初に入れる。その混合物に、６．６８ｍｇ［１６．９μｍｏｌ］の１，３−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノメチレン）フェニル（トルエン中の標準的な溶液）及び８．７１ｍｇ［９．５μｍｏｌ］のＰｄ２ｄｂａ３を添加する。その反応混合物を８２℃で１９時間撹拌する。反応が完了した後（ＨＰＬＣによる確認）、その反応混合物を室温まで冷却し、２ｍＬのアセトニトリルを添加し、次いで、ナイロン製フィルター（細孔径  ０．４５μｍ）で濾過する。当該混合物をＨＰＬＣ分析に付すことよって、以下の比率が示された：  Ｎ−（３’，４’−ジクロロ−５−フルオロビフェニル−２−イル）アセトアミド：３，３’，４，４’−テトラクロロビフェニル：Ｎ−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）アセトアミド＝９９．３：０．７０：０。
【００８２】
実施例５：  １，２，３，４，５−ペンタフェニル−１’−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセンの存在下における、Ｎ−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）アセトアミドのテトラキス（３，４−ジクロロフェニル）ホウ酸ナトリウムへのカップリング
酸素の非存在下、０．８ｍＬのトルエンと０．２ｍＬの水の中に、１０４．８ｍｇ［４５２μｍｏｌ］のＮ−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）アセトアミドと７４．２ｍｇ［１２０μｍｏｌ］のテトラキス（３，４−ジクロロフェニル）ホウ酸ナトリウムと９０．９ｍｇ［８５７μｍｏｌ］の炭酸ナトリウムを最初に入れる。その混合物に、１３．７９ｍｇ［１９．４μｍｏｌ］の１，２，３，４，５−ペンタフェニル−１’−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン（トルエン中の標準的な溶液）及び８．６０ｍｇ［９．４μｍｏｌ］のＰｄ２ｄｂａ３を添加する。その反応混合物を８２℃で１９時間撹拌する。反応が完了した後（ＨＰＬＣによる確認）、その反応混合物を室温まで冷却し、２ｍＬのアセトニトリルを添加し、次いで、ナイロン製フィルター（細孔径  ０．４５μｍ）で濾過する。当該混合物をＨＰＬＣ分析に付すことよって、以下の比率が示された：  Ｎ−（３’，４’−ジクロロ−５−フルオロビフェニル−２−イル）アセトアミド：３，３’，４，４’−テトラクロロビフェニル：Ｎ−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）アセトアミド＝９７．９６：１．３１：０．７３。
【００８３】
実施例６：  ビフェニル−２−イル（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル）ホスフィンの存在下における、Ｎ−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）アセトアミドのテトラキス（３，４，５−トリフルオロフェニル）ホウ酸ナトリウムへのカップリング
酸素の非存在下、０．８ｍＬのトルエンと０．２ｍＬの水の中に、１０４．１ｍｇ［４４９μｍｏｌ］のＮ−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）アセトアミドと５９．０ｍｇ［１０６μｍｏｌ］のテトラキス（３，４，５−トリフルオロフェニル）ホウ酸ナトリウムと１１１．３ｍｇ［１０５０μｍｏｌ］の炭酸ナトリウムを最初に入れる。その混合物に、４．５５ｍｇ［１５．３μｍｏｌ］のビフェニル−２−イル（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル）ホスフィン（トルエン中の標準的な溶液）及び１０．６ｍｇ［１１．７μｍｏｌ］のＰｄ２ｄｂａ３を添加する。その反応混合物を８２℃で６５時間撹拌する。反応が完了した後（ＨＰＬＣによる確認）、その反応混合物を室温まで冷却し、２ｍＬのアセトニトリルを添加し、次いで、ナイロン製フィルター（細孔径  ０．４５μｍ）で濾過する。当該混合物をＨＰＬＣ分析に付すことよって、以下の比率が示された：  Ｎ−（３’，４’，５’−トリフルオロ−５−フルオロビフェニル）アセトアミド：３，３’，４，４’，５，５’−ヘキサフルオロビフェニル：Ｎ−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）アセトアミド＝９０．６２：１．４８：７．９０。
【００８４】
実施例７：  トリ（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスフィンの存在下における、Ｎ−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）アセトアミドのテトラキス（３，４，５−トリフルオロフェニル）ホウ酸ナトリウムへのカップリング
酸素の非存在下、０．８ｍＬのトルエンと０．２ｍＬの水の中に、１０２．９ｍｇ［４４３μｍｏｌ］のＮ−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）アセトアミドと７０．７ｍｇ［１２７μｍｏｌ］のテトラキス（３，４，５−トリフルオロフェニル）ホウ酸ナトリウムと１００．７ｍｇ［９５０μｍｏｌ］の炭酸ナトリウムを最初に入れる。その混合物に、３．５０ｍｇ［１７．３μｍｏｌ］のトリ（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスフィン（トルエン中の標準的な溶液）及び６．９０ｍｇ［７．５μｍｏｌ］のＰｄ２ｄｂａ３を添加する。その反応混合物を８２℃で６５時間撹拌する。反応が完了した後（ＨＰＬＣによる確認）、その反応混合物を室温まで冷却し、２ｍＬのアセトニトリルを添加し、次いで、ナイロン製フィルター（細孔径  ０．４５μｍ）で濾過する。当該混合物をＨＰＬＣ分析に付すことよって、以下の比率が示された：  Ｎ−（３’，４’，５’−トリフルオロ−５−フルオロビフェニル）アセトアミド：３，３’，４，４’，５，５’−ヘキサフルオロビフェニル：Ｎ−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）アセトアミド＝９６．５：３．５：０。
【００８５】
実施例８：  １，１−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセンの存在下における、Ｎ−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）アセトアミドのテトラキス（３，４，５−トリフルオロフェニル）ホウ酸ナトリウムへのカップリング
酸素の非存在下、０．８ｍＬのトルエンと０．２ｍＬの水の中に、１０６．１ｍｇ［４５７μｍｏｌ］のＮ−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）アセトアミドと６６．６ｍｇ［１１９μｍｏｌ］のテトラキス（３，４，５−トリフルオロフェニル）ホウ酸ナトリウムと８７．０ｍｇ［８２１μｍｏｌ］の炭酸ナトリウムを最初に入れる。その混合物に、８．０２ｍｇ［１６．９μｍｏｌ］の１，１−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン（トルエン中の標準的な溶液）及び１３ｍｇ［１４．２μｍｏｌ］のＰｄ２ｄｂａ３を添加する。その反応混合物を８２℃で６５時間撹拌する。反応が完了した後（ＨＰＬＣによる確認）、その反応混合物を室温まで冷却し、２ｍＬのアセトニトリルを添加し、次いで、ナイロン製フィルター（細孔径  ０．４５μｍ）で濾過する。当該混合物をＨＰＬＣ分析に付すことよって、以下の比率が示された：  Ｎ−（３’，４’，５’−トリフルオロ−５−フルオロビフェニル）アセトアミド：３，３’，４，４’，５，５’−ヘキサフルオロビフェニル：Ｎ−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）アセトアミド＝９９．０：１．０：０。
【００８６】
実施例９：  １，２，３，４，５−ペンタフェニル−１’−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセンの存在下における、Ｎ−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）アセトアミドのテトラキス（３，４，５−トリフルオロフェニル）ホウ酸ナトリウムへのカップリング
酸素の非存在下、０．８ｍＬのトルエンと０．２ｍＬの水の中に、１０２．７ｍｇ［４４３μｍｏｌ］のＮ−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）アセトアミドと６５．８ｍｇ［１１８μｍｏｌ］のテトラキス（３，４，５−トリフルオロフェニル）ホウ酸ナトリウムと９２．２ｍｇ［８７０μｍｏｌ］の炭酸ナトリウムを最初に入れる。その混合物に、１１．９５ｍｇ［１６．８μｍｏｌ］の１，２，３，４，５−ペンタフェニル−１’−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン（トルエン中の標準的な溶液）及び８．１ｍｇ［８．９μｍｏｌ］のＰｄ２ｄｂａ３を添加する。その反応混合物を８２℃で６５時間撹拌する。反応が完了した後（ＨＰＬＣによる確認）、その反応混合物を室温まで冷却し、２ｍＬのアセトニトリルを添加し、次いで、ナイロン製フィルター（細孔径  ０．４５μｍ）で濾過する。当該混合物をＨＰＬＣ分析に付すことよって、以下の比率が示された：  Ｎ−（３’，４’，５’−トリフルオロ−５−フルオロビフェニル）アセトアミド：３，３’，４，４’，５，５’−ヘキサフルオロビフェニル：Ｎ−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）アセトアミド＝９８．５：１．５：０。
【００８７】
実施例１０：  トリ（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスフィンの存在下における、Ｎ−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）アセトアミドのテトラキス（３，４，５−トリフルオロフェニル）ホウ酸ナトリウムへのカップリング
酸素の非存在下、３０ｍＬのトルエンと１０ｍＬの水の中に、５ｇ［２１．５５ｍｍｏｌ］のＮ−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）アセトアミドと３．２５ｇ［５．８２ｍｍｏｌ］のテトラキス（３，４，５−トリフルオロフェニル）ホウ酸ナトリウムと４．５７ｇ［４３．１ｍｍｏｌ］の炭酸ナトリウムを最初に入れる。その混合物に、３４８ｍｇ［１．７２４ｍｍｏｌ］のトリ（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスフィンと７８６ｍｇ［０．８５８ｍｍｏｌ］のＰｄ２ｄｂａ３を１０ｍＬのトルエンに溶解させた溶液を添加する。その反応混合物を８２℃で２４時間撹拌する。その反応混合物を室温まで冷却し、次いで、７０ｍＬのトルエン及び５０ｍＬの水を添加する。その有機相をセライトで濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮する。ＧＣによる純度が６９．８％である５．８３ｇのＮ−（３’，４’，５’−トリフルオロ−５−フルオロビフェニル）アセトアミドが得られる。
【００８８】
実施例１１：  テトラキス（３，４，５−トリフルオロフェニル）ホウ酸ナトリウムの調製
５０ｍＬのジエチルエーテルの中の４．１５ｇ［１７１ｍｍｏｌ］のマグネシウムと４．７４ｇ［４３ｍｍｏｌ］のテトラフルオロホウ酸ナトリウムの懸濁液に、酸素の非存在下、穏やかに還流しながら、１００ｍＬのジエチルエーテルの中の３５ｇ［１６６ｍｍｏｌ］の５−ブロモ−１，２，３−トリフルオロベンゼンを約２時間で滴下して加える。約５％の５−ブロモ−１，２，３−トリフルオロベンゼンを添加した後、グリニャール反応が開始する。その反応混合物を室温でさらに１２時間撹拌する。その混合物を、５０ｇの炭酸ナトリウムを７００ｍＬの水に溶解させた溶液に混合させる。ジエチルエーテルを留去した後、その水相をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで抽出する。その有機相を合してＮａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒を減圧下に除去する。少量の水で洗浄し、乾燥させた後、テトラキス（３，４，５−トリフルオロフェニル）ホウ酸ナトリウムが得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＮ）δ  ６．８０−６．７１（ｍ，８Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ  δ  １５７．４；１５０．８；１３７．０；１１８．１。
【国際調査報告】
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