(57)【要約】  パゾパニブの合成に有用な中間体およびこのような中間体の組成物を生成する方法が記載される。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｘ）の化合物：
【化１】
2013508396.tif 000053
と、０．０５〜１．０％の式（ＸＩ）の化合物：
【化２】
2013508396.tif 000054
とを含んでなる、組成物。
【請求項２】
０．１〜０．７５％の式（ＸＩ）の化合物を含んでなる、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
０．１〜０．５％の式（ＸＩ）の化合物を含んでなる、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
０．１５〜０．３５％の式（ＸＩ）の化合物を含んでなる、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
少なくとも９８．０％の式（Ｘ）の化合物：
【化３】
2013508396.tif 000055
と、０．０５〜１．０％の式（ＸＩ）の化合物：
【化４】
2013508396.tif 000056
とを含んでなる、組成物。
【請求項６】
０．１〜０．７５％の式（ＸＩ）の化合物を含んでなる、請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
０．１〜０．５％の式（ＸＩ）の化合物を含んでなる、請求項５に記載の組成物。
【請求項８】
０．１５〜０．３５％の式（ＸＩ）の化合物を含んでなる、請求項５に記載の組成物。
【請求項９】
少なくとも９８．５％の式（Ｘ）の化合物を含んでなる、請求項５〜８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１０】
少なくとも９９．０％の式（Ｘ）の化合物を含んでなる、請求項５〜８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１１】
式（Ｘ）の化合物：
【化５】
2013508396.tif 000057
と、１．０１〜４％の式（ＸＩ）の化合物：
【化６】
2013508396.tif 000058
とを含んでなる、組成物。
【請求項１２】
１．０１〜２％の式（ＸＩ）の化合物を含んでなる、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
１．０１〜１．５％の式（ＸＩ）の化合物を含んでなる、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１４】
１．０１〜１．２％の式（ＸＩ）の化合物を含んでなる、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１５】
少なくとも９６．０％の式（Ｘ）の化合物：
【化７】
2013508396.tif 000059
と、１．０１〜３．０％の式（ＸＩ）の化合物：
【化８】
2013508396.tif 000060
とを含んでなる、組成物。
【請求項１６】
１．０１〜２％の式（ＸＩ）の化合物を含んでなる、請求項１５に記載の組成物。
【請求項１７】
１．０１〜１．５％の式（ＸＩ）の化合物を含んでなる、請求項１５に記載の組成物。
【請求項１８】
１．０１〜１．２％の式（ＸＩ）の化合物を含んでなる、請求項１５に記載の組成物。
【請求項１９】
少なくとも９７．０％の式（Ｘ）の化合物を含んでなる、請求項１５〜１８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２０】
式（Ｘ）の化合物：  
【化９】
2013508396.tif 000061
を合成する方法であって、前記方法は、
溶媒中の２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−アミンおよび２，４−ジクロロピリミジンと、＞２５０μｍの粒径分布を有する重炭酸ナトリウムとを混合して、式（Ｘ）の化合物を得る工程を含んでなる、方法。
【請求項２１】
前記溶媒はエタノールである、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記溶媒は、工業用メチレーテッド・スピリットである、請求項２０に記載の方法。
【請求項２３】
式（Ｘ）の化合物：  
【化１０】
2013508396.tif 000062
を合成する方法であって、前記方法は、
溶媒中の２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−アミンおよび２，４−ジクロロピリミジンと、５０μｍ〜１５０μｍの粒径分布を有する重炭酸ナトリウムとを混合して、式（Ｘ）の化合物を得る工程を含んでなる、方法。
【請求項２４】
前記溶媒はエタノールである、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記溶媒は、工業用メチレーテッド・スピリットである、請求項２３に記載の方法。
【請求項２６】
前記粒径分布は、６０μｍ〜１３０μｍである、請求項２３に記載の方法。
【請求項２７】
前記粒径分布は、７０μｍ〜１１０μｍである、請求項２３に記載の方法。
【請求項２８】
式（Ｘ）の化合物：  
【化１１】
2013508396.tif 000063
を合成する方法であって、前記方法は、
溶媒中の２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−アミンおよび２，４−ジクロロピリミジンと、１８０分以下の間、混合物のｐＨが７未満であることを確保するように選択された塩基とを混合して、式（Ｘ）の化合物を得る工程を含んでなる、方法。
【請求項２９】
前記塩基は、１５０分以下の間、前記混合物のｐＨが７未満であることを確保するように選択される、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記塩基は、１２５分以下の間、前記混合物のｐＨが７未満であることを確保するように選択される、請求項２８に記載の方法。
【請求項３１】
前記塩基は、１１０分以下の間、前記混合物のｐＨが７未満であることを確保するように選択される、請求項２８に記載の方法。
【請求項３２】
式（Ｘ）の化合物：  
【化１２】
2013508396.tif 000064
を合成する方法であって、前記方法は、
溶媒中の２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−アミンおよび２，４−ジクロロピリミジンと、混合物のｐＨが７未満である時間にわたるｐＨプロファイルの積分が３００未満であることを確保するように選択された塩基とを混合して、式（Ｘ）の化合物を得る工程を含んでなる、方法。
【請求項３３】
前記塩基は、前記混合物のｐＨが７未満である時間にわたるｐＨプロファイルの積分が２５０未満であることを確保するように選択される、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記塩基は、前記混合物のｐＨが７未満である時間にわたるｐＨプロファイルの積分が２００未満であることを確保するように選択される、請求項３２に記載の方法。
【請求項３５】
前記塩基は、前記混合物のｐＨが７未満である時間にわたるｐＨプロファイルの積分が１５０未満であることを確保するように選択される、請求項３２に記載の方法。
【請求項３６】
前記塩基は、前記混合物のｐＨが７未満である時間にわたるｐＨプロファイルの積分が１００未満であることを確保するように選択される、請求項３２に記載の方法。
【請求項３７】
前記塩基は、前記混合物のｐＨが７未満である時間にわたるｐＨプロファイルの積分が７５未満であることを確保するように選択される、請求項３２に記載の方法。
【請求項３８】
式（ＸＩＩ）の化合物：
【化１３】
2013508396.tif 000065
と、全体の割合の０．０５〜３．０％の式（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）、および／または（ＸＶ）の化合物：
【化１４】
2013508396.tif 000066
【化１５】
2013508396.tif 000067
【化１６】
2013508396.tif 000068
とを含んでなる、組成物。
【請求項３９】
全体の割合の０．１〜０．７５％の式（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）、および／または（ＸＶ）の化合物を含んでなる、請求項３８に記載の組成物。
【請求項４０】
全体の割合の０．１〜０．５％の式（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）、および／または（ＸＶ）の化合物を含んでなる、請求項３８に記載の組成物。
【請求項４１】
少なくとも９８％の式（ＸＩＩ）の化合物：
【化１７】
2013508396.tif 000069
と、全体の割合の０．０５〜２．０％の式（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）、および／または（ＸＶ）の化合物：
【化１８】
2013508396.tif 000070
【化１９】
2013508396.tif 000071
【化２０】
2013508396.tif 000072
とを含んでなる、組成物。
【請求項４２】
全体の割合の０．１〜０．７５％の式（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）、および／または（ＸＶ）の化合物を含んでなる、請求項４１に記載の組成物。
【請求項４３】
全体の割合の０．１〜０．５％の式（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）、および／または（ＸＶ）の化合物を含んでなる、請求項４１に記載の組成物。
【請求項４４】
少なくとも９８．５％の式（ＸＩＩ）の化合物を含んでなる、請求項４１〜４３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項４５】
少なくとも９９．０％の式（ＸＩＩ）の化合物を含んでなる、請求項４１〜４３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項４６】
式（ＸＩＩ）の化合物：  
【化２１】
2013508396.tif 000073
を合成する方法であって、前記方法は、
有機溶媒およびメチル化剤の溶液中にＮ−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−アミンおよび＞３００μｍのＤ９９を有する炭酸カリウムを懸濁する工程と、
反応混合物を少なくとも８時間、還流までの温度および還流を含む温度で加熱して、式（ＸＩＩ）の化合物を得る工程と、を含んでなる、方法。
【請求項４７】
Ｄ９９が＞３５０μｍである、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
Ｄ９９が＞４００μｍである、請求項４６に記載の方法。
【請求項４９】
Ｄ９９が＞４５０μｍである、請求項４６に記載の方法。
【請求項５０】
Ｄ９９が＞５００μｍである、請求項４６に記載の方法。
【請求項５１】
前記加熱は少なくとも９時間である、請求項４６〜５０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５２】
前記加熱は少なくとも１０時間である、請求項４６〜５０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５３】
式（ＸＩＩ）の化合物：  
【化２２】
2013508396.tif 000074
を合成する方法であって、前記方法は、
有機溶媒およびメチル化剤の溶液中にＮ−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−アミンおよび＜２００μｍのＤ９９を有する炭酸カリウムを懸濁する工程と、
反応混合物を少なくとも４時間、還流までの温度および還流を含む温度で加熱して、式（ＸＩＩ）の化合物を得る工程と、を含んでなる方法。
【請求項５４】
Ｄ９９が＜１５０μｍである、請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
Ｄ９９が＜１２５μｍである、請求項５３に記載の方法。
【請求項５６】
Ｄ９９が＜１００μｍである、請求項５３に記載の方法。
【請求項５７】
Ｄ９９が＜９０μｍである、請求項５３に記載の方法。
【請求項５８】
前記加熱は少なくとも５時間である、請求項５３〜５７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５９】
前記加熱は少なくとも６時間である、請求項５３〜５７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６０】
式（ＸＩＩ）の化合物：  
【化２３】
2013508396.tif 000075
を合成する方法であって、前記方法は、
Ｎ−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−アミンと、有機溶媒およびメチル化剤の溶液中でＮ−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−アミンのレベルを２％未満に減少させるのに必要な反応時間が８時間未満であることを確保するように選択された塩基とを混合する工程と、
反応混合物を少なくとも４時間、還流までの温度および還流を含む温度で加熱して、式（ＸＩＩ）の化合物を得る工程と、を含んでなる方法。
【請求項６１】
前記塩基は、Ｎ−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−アミンのレベルを１％未満に減少させるのに必要な反応時間が８時間未満であることを確保するように選択される、請求項６０に記載に方法。
【請求項６２】
前記塩基は、Ｎ−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−アミンのレベルを１％未満に減少させるのに必要な反応時間が７時間未満であることを確保するように選択される、請求項６０に記載の方法。
【請求項６３】
前記加熱は少なくとも５時間である、請求項６０〜６２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６４】
前記加熱は少なくとも６時間である、請求項６０〜６２のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬の製造に有用な組成物およびこのような組成物を調製する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
パゾパニブは、血管内皮成長因子受容体（ＶＥＧＦＲ）−１、−２、−３、血小板由来因子受容体（ＰＤＧＦＲ）−α、−β、サイトカイン受容体（ｃＫｉｔ）、インターロイキン−２受容体誘発性Ｔ細胞キナーゼ（Ｉｔｋ）、白血球特異的タンパク質チロシンキナーゼ（Ｌｃｋ）、および膜貫通糖タンパク質受容体チロシンキナーゼ（ｃ−Ｆｍｓ）の高度に生物学的に利用可能なマルチチロシンキナーゼ阻害剤である。パゾパニブは、進行性腎細胞癌を有する患者の治療のために米国食品医薬品局（ＦＤＡ）により最近認可されたので、この同様の適応症に対する他のＦＤＡ認可済みのＶＥＧＦ経路阻害剤、スニチニブ、ベバシズマブ（インターフェロンとの組合せ）、およびソラフェニブ（ｓｏｒａｆｉｎｉｂ）に加えられる。
【０００３】
パゾパニブおよびその中間体が合成され得る方法は、米国特許第７，１０５，５３０号明細書および国際特許出願第０３／１０６４１６号パンフレットに記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】米国特許第７，１０５，５３０号明細書
【特許文献２】国際公開第０３／１０６４１６号パンフレット
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明の１つの態様によれば、組成物は、式（Ｘ）の化合物：
【化１】
2013508396.tif 000002
【０００６】
と、０．０５〜１．０％の式（ＸＩ）の化合物：
【化２】
2013508396.tif 000003
【０００７】
とを含んでなる。
【０００８】
本発明の別の態様によれば、組成物は、式（Ｘ）の化合物：
【化３】
2013508396.tif 000004
【０００９】
と、１．０１〜４％の式（ＸＩ）の化合物：
【化４】
2013508396.tif 000005
【００１０】
とを含んでなる。
【００１１】
本発明の更に別の態様によれば、式（Ｘ）の化合物：
【化５】
2013508396.tif 000006
【００１２】
を合成する方法は、溶媒中の２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−アミンおよび２，４−ジクロロピリミジンと、＞２５０μｍの粒径分布を有する重炭酸ナトリウムとを混合して、式（Ｘ）の化合物を得る工程を含んでなる。
【００１３】
本発明の更に別の態様によれば、式（Ｘ）の化合物：
【化６】
2013508396.tif 000007
【００１４】
を合成する方法は、溶媒中の２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−アミンおよび２，４−ジクロロピリミジンと、５０μｍ〜１５０μｍの粒径分布を有する重炭酸ナトリウムとを混合して、式（Ｘ）の化合物を得る工程を含んでなる。
【００１５】
本発明の別の態様によれば、式（Ｘ）の化合物：  
【化７】
2013508396.tif 000008
【００１６】
を合成する方法は、溶媒中の２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−アミンおよび２，４−ジクロロピリミジンと、１８０分以下の間、混合物のｐＨが７未満であることを確保するように選択された塩基とを混合して、式（Ｘ）の化合物を得る工程を含んでなる。
【００１７】
本発明の更に別の態様によれば、式（Ｘ）の化合物：
【化８】
2013508396.tif 000009
【００１８】
を合成する方法は、溶媒中の２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−アミンおよび２，４−ジクロロピリミジンと、混合物のｐＨが７未満である時間にわたるｐＨプロファイルの積分が３００未満であることを確保するように選択された塩基とを混合して、式（Ｘ）の化合物を得る工程を含んでなる。
【００１９】
本発明の更に別の態様によれば、組成物は、式（ＸＩＩ）の化合物：
【化９】
2013508396.tif 000010
【００２０】
と、全体の割合の０．０５〜１．０％の式（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）、および／または（ＸＶ）の化合物：
【化１０】
2013508396.tif 000011
【化１１】
2013508396.tif 000012
【化１２】
2013508396.tif 000013
【００２１】
とを含んでなる。
【００２２】
本発明の別の態様によれば、組成物は、式（ＸＩＩ）の化合物：
【化１３】
2013508396.tif 000014
【００２３】
と、全体の割合の１．０１〜３％の式（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）、および／または（ＸＶ）の化合物：
【化１４】
2013508396.tif 000015
【化１５】
2013508396.tif 000016
【化１６】
2013508396.tif 000017
【００２４】
とを含んでなる。
【００２５】
本発明の更に別の態様によれば、式（ＸＩＩ）の化合物：
【化１７】
2013508396.tif 000018
【００２６】
を合成する方法は、有機溶媒およびメチル化剤の溶液中にＮ−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−アミンおよび＞３００μｍのＤ９９を有する炭酸カリウムを懸濁する工程と、反応混合物を少なくとも８時間、還流までの温度および還流を含む温度で加熱して、式（ＸＩＩ）の化合物を得る工程と、を含んでなる。
【００２７】
本発明の更に別の態様によれば、式（ＸＩＩ）の化合物：  
【化１８】
2013508396.tif 000019
【００２８】
を合成する方法は、有機溶媒およびメチル化剤の溶液中にＮ−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−アミンおよび＜２００μｍのＤ９９を有する炭酸カリウムを懸濁する工程と、反応混合物を少なくとも４時間、還流までの温度および還流を含む温度で加熱して、式（ＸＩＩ）の化合物を得る工程と、を含む。
【００２９】
本発明の別の態様によれば、式（ＸＩＩ）の化合物：  
【化１９】
2013508396.tif 000020
【００３０】
を合成する方法は、Ｎ−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−アミンと、有機溶媒およびメチル化剤の溶液中でＮ−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−アミンのレベルを２％未満に減少させるのに必要な反応時間が８時間未満であることを確保するように選択された塩基とを混合する工程と、反応混合物を少なくとも４時間、還流までの温度および還流を含む温度で加熱して、式（ＸＩＩ）の化合物を得る工程と、を含む。
【図面の簡単な説明】
【００３１】
【図１ａ】図１ａは、異なる速度で加熱した中間体１の合成における２つの反応のＵＶと温度のプロファイルを示す。
【図１ｂ】図１ｂは、異なる速度で加熱した中間体１の合成における２つの反応のＵＶと温度のプロファイルを示す。
【図２ａ】図２ａは、重炭酸ナトリウムの異なる粒径分布で実施した２つの反応のｐＨおよび温度のプロファイルを示す。
【図２ｂ】図２ｂは、重炭酸ナトリウムの異なる粒径分布で実施した２つの反応のｐＨおよび温度のプロファイルを示す。
【発明を実施するための形態】
【００３２】
本発明は、パゾパニブの製造に有用な中間体の合成に関する。パゾパニブは、以下の化学構造を有し、
【化２０】
2013508396.tif 000021
【００３３】
化合物名５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−２−メチルベンゼンスルホンアミドを有する。
【００３４】
本願明細書で使用される場合、用語「間」は、他に示されない限り両端点を含む。
【００３５】
本願明細書で使用される場合、用語「Ｄ１０」は、粒子の１０％がそれよりも小さいサイズ（ミクロン）で存在していることを意味する。Ｄ［ｖ，０．１］。
【００３６】
本願明細書で使用される場合、用語「Ｄ５０」は、粒子の５０％がそれよりも小さいサイズ（ミクロン）で存在していることを意味する。Ｄ［ｖ，０．５］。
【００３７】
本願明細書で使用される場合、用語「Ｄ９０」は、粒子の９０％がそれよりも小さいサイズ（ミクロン）で存在していることを意味する。Ｄ［ｖ，０．９］。
【００３８】
本願明細書で使用される場合、用語「Ｄ９９」は、粒子の９９％がそれよりも小さいサイズ（ミクロン）で存在していることを意味する。Ｄ［ｖ，０．９９］。
【００３９】
本願明細書で使用される場合、化合物Ｘを含む組成物中の化合物の割合は、他に特定されない限り、本願明細書において記載されるＨＰＬＣ法１により決定される場合、％領域として表わす。
【００４０】
本願明細書で使用される場合、化合物ＸＩＩを含む組成物中の化合物の割合は、他に特定されない限り、本願明細書において記載されるＨＰＬＣ法３により決定される場合、％領域として表わす。
【００４１】
本願明細書で使用される場合、粒径分布は、全ての粒子を保持する最小直径のふるいを意味すると当業者に理解されているふるい分け（ｓｉｅｖｅ  ｃｕｔ）法により決定される。例えば、＞２５０μｍの粒径分布は、２５０μｍのふるいが、全ての分子を保持する最小直径であることを意味する。
【００４２】
本発明の１つの態様によれば、組成物は、式（Ｘ）の化合物：
【化２１】
2013508396.tif 000022
【００４３】
と、０．０５〜１．０％の式（ＸＩ）の化合物：
【化２２】
2013508396.tif 000023
【００４４】
とを含んでなる。
【００４５】
いくつかの実施形態において、式（ＸＩ）の化合物の量は、０．０５、０．０６、０．０７、０．０８、０．０９、０．１０、０．１１、０．１２、０．１３、０．１４、０．１５、０．１６、０．１７、０．１８、０．１９、０．２、０．２１、０．２２、０．２３、０．２４、０．２５、０．２６、０．２７、０．２８、０．２９、０．３０、０．３１、０．３２、０．３３、０．３４、０．３５、０．３６、０．３７、０．３８、０．３９、または０．４０％の下限と、０．３５、０．３６、０．３７、０．３８、０．３９、０．４０、０．４１、０．４２、０．４３、０．４４、０．４５、０．４６、０．４７、０．４８、０．４９、０．５０、０．５１、０．５２、０．５３、０．５４、０．５５、０．５６、０．５７、０．５８、０．５９、０．６０、０．６１、０．６２、０．６３、０．６４、０．６５、０．６６、０．６７、０．６８、０．６９、０．７０、０．７１、０．７２、０．７３、０．７４、０．７５、０．７６、０．７７、０．７８、０．７９、０．８０、０．８１、０．８２、０．８３、０．８４、０．８５、０．８６、０．８７、０．８８、０．８９、０．９０、０．９１、０．９２、０．９３、０．９４、０．９５、０．９６、０．９７、０．９８、０．９９、または１．０％の上限との間である。
【００４６】
いくつかの実施形態において、式（Ｘ）の化合物の量は、少なくとも９８．０、９８．１、９８．２、９８．３、９８．４、９８．５、９８．６、９８．７、９８．８、９８．９、または９９．０％である。
【００４７】
本発明の別の態様によれば、組成物は、式（Ｘ）の化合物：
【化２３】
2013508396.tif 000024
【００４８】
と、１．０１〜４％の式（ＸＩ）の化合物：
【化２４】
2013508396.tif 000025
【００４９】
とを含んでなる。
【００５０】
いくつかの実施形態において、式（ＸＩ）の化合物の量は、１．０１、１．０２、１．０３、１．０４、１．０５、１．０６、１．０７、１．０８、１．０９、１．１０、１．１１、１．１２、１．１３、１．１４、１．１５、１．１６、１．１７、１．１８、１．１９、１．２０、１．２１、１．２２、１．２３、１．２４、１．２５、１．２６、１．２７、１．２８、１．２９、１．３０、１．３１、１．３２、１．３３、１．３４、１．３５、１．３６、１．３７、１．３８、１．３９、または１．４０％の下限と、１．２０、１．２１、１．２２、１．２３、１．２４、１．２５、１．２６、１．２７、１．２８、１．２９、１．３０、１．３１、１．３２、１．３３、１．３４、１．３５、１．３６、１．３７、１．３８、１．３９、１．４０、１．５０、１．５１、１．５２、１．５３、１．５４、１．５５、１．５６、１．５７、１．５８、１．５９、１．６０、１．６１、１．６２、１．６３、１．６４、１．６５、１．６６、１．６７、１．６８、１．６９、１．７０、１．７１、１．７２、１．７３、１．７４、１．７５、１．７６、１．７７、１．７８、１．７９、１．８０、１．８１、１．８２、１．８３、１．８４、１．８５、１．８６、１．８７、１．８８、１．８９、１．９０、１．９１、１．９２、１．９３、１．９４、１．９５、１．９６、１．９７、１．９８、１．９９、２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３．０、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９、または４．０％の上限との間である。
【００５１】
いくつかの実施形態において、式（Ｘ）の化合物の量は、少なくとも９６．０、９６．１、９６．２、９６．３、９６．４、９６．５、９６．６、９６．７、９６．８、９６．９、９７．０、９７．１、９７．２、９７．３、９７．４、９７．５、９７．６、９７．７、９７．８、９７．９、または９８．０％である。
【００５２】
本発明の別の態様によれば、式（Ｘ）の化合物：  
【化２５】
2013508396.tif 000026
【００５３】
を合成する方法は、溶媒中の２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−アミンおよび２，４−ジクロロピリミジンと、＞２５０μｍの粒径分布を有する重炭酸ナトリウムとを混合して、式（Ｘ）の化合物を得る工程を含んでなる。
【００５４】
本発明の更に別の態様によれば、式（Ｘ）の化合物：  
【化２６】
2013508396.tif 000027
【００５５】
を合成する方法は、溶媒中の２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−アミンおよび２，４−ジクロロピリミジンと、５０μｍ〜１５０μｍの粒径分布を有する重炭酸ナトリウムとを混合して、式（Ｘ）の化合物を得る工程を含む。
【００５６】
いくつかの実施形態において、粒径分布は、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、または９５μｍの下限と、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、または１５０μｍの上限との間である。
【００５７】
本発明の更に別の態様によれば、式（Ｘ）の化合物：  
【化２７】
2013508396.tif 000028
【００５８】
を合成する方法は、溶媒中の２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−アミンおよび２，４−ジクロロピリミジンと、１８０分間以下の間、混合物のｐＨが７未満であることを確保するように選択された塩基とを混合して、式（Ｘ）の化合物を得る工程を含む。
【００５９】
いくつかの実施形態において、塩基は、１８０、１７５、１７０、１６５、１６０、１５５、１５０、１４５、１４０、１３５、１３０、１２５、１２０、１１５、または１１０分以下の間、混合物のｐＨが７未満であることを確保するように選択される。化学製造方法に関する当業者は、適切な塩基を選択できる。例示的な塩基としては、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸バリウム、重炭酸ナトリウム、およびジ−イソプロピルエチルアミンが挙げられる。
【００６０】
本発明の別の態様によれば、式（Ｘ）の化合物：
【化２８】
2013508396.tif 000029
【００６１】
を合成する方法は、溶媒中の２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−アミンおよび２，４−ジクロロピリミジンと、混合物のｐＨが７未満である時間にわたるｐＨプロファイルの積分が３００未満であることを確保するように選択された塩基とを混合して、式（Ｘ）の化合物を得る工程を含む。
【００６２】
いくつかの実施形態において、塩基は、混合物のｐＨが７未満である時間にわたるｐＨプロファイルの積分が３００、２７５、２５０、２２５、２００、１７５、１５０、１２５、１００、または７５未満であることを確保するように選択される。化学製造方法に関する当業者は、適切な塩基を選択できる。例示的な塩基としては、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸バリウム、重炭酸ナトリウム、およびジ−イソプロピルエチルアミンが挙げられる。
【００６３】
化合物（Ｘ）を合成する方法の上述の態様による実施形態において、溶媒は、エタノールである。他の実施形態において、溶媒は、工業用メチレーテッド・スピリット（ＩＭＳは９５％のエタノール、４．５％のメタノール、および０．５％の水の混合物）である。更に他の実施形態において、溶媒は、トルエン、ＤＭＦ、アセトニトリル、ＴＨＦ、酢酸イソプロピル、１−プロパノール、エタノール、および２−エトキシエタノールからなる群から選択される。当業者は、適切なプロトン溶媒が使用され得ることを理解するだろう。
【００６４】
化合物（Ｘ）を合成する方法の上述の態様による実施形態において、混合する工程は室温で実施される。当業者は、安全な反応条件を提供する他の温度が使用されてもよいことを理解するだろう。いくつかの実施形態において、得られた反応混合物は攪拌され、６、８、１０またはそれ以上の時間、還流で加熱される。他の実施形態において、得られた反応混合物は攪拌され、２０、２４、２８、３２、３６、４０、４４、４８またはそれ以上の時間、≧４５℃で加熱される。いくつかの実施形態において、スラリーは、４５〜５５℃まで冷却される。当業者は、他の温度でも処理できることを理解するだろう。次いで、５５から７０℃の間の温度を維持するために水が加えられる。次いで、反応混合物は、４５分間から１．５時間、その温度で攪拌される。保持時間は、生成物が結晶化するのに十分な時間であることを確保するように提供され、当業者は、他の保持時間でも処理できることを理解するだろう。次いで反応混合物は５〜１０℃まで冷却される。当業者は、例えば２５または５０℃などの種々の温度でも処理できることを理解するだろう。混合物は、４５分間から１．５時間攪拌される。保持時間は、生成物が結晶化するのに十分な時間であることを確保するように提供され、当業者は、他の保持時間でも処理できることを理解するだろう。生成物は、濾過により単離され、濾過ケーキは水（２×８．２５Ｌ）および酢酸エチル（１×４．９５Ｌ）で洗浄される。湿潤ケーキは、式（Ｘ）の化合物を得るために、６０℃にて真空下で乾燥される。
【００６５】
本発明の更に別の態様によれば、組成物は、式（ＸＩＩ）の化合物：
【化２９】
2013508396.tif 000030
【００６６】
と、全体の割合の０．０５〜３．０％の式（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）、および／または（ＸＶ）の化合物：
【化３０】
2013508396.tif 000031
【化３１】
2013508396.tif 000032
【化３２】
2013508396.tif 000033
【００６７】
とを含んでなる。
【００６８】
本発明のこの態様によるいくつかの実施形態において、式（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）、および／または（ＸＶ）の化合物の全量は、０．０５、０．０６、０．０７、０．０８、０．０９、０．１０、０．１１、０．１２、０．１３、０．１４、０．１５、０．１６、０．１７、０．１８、０．１９、０．２、０．２１、０．２２、０．２３、０．２４、０．２５、０．２６、０．２７、０．２８、０．２９、０．３０、０．３１、０．３２、０．３３、０．３４、０．３５、０．３６、０．３７、０．３８、０．３９、０．４０、０．４１、０．４２、０．４３、０．４４、０．４５、０．４６、０．４７、０．４８、０．４９、０．５０、０．５１、０．５２、０．５３、０．５４、０．５５、０．５６、０．５７、０．５８、０．５９、０．６０、０．６１、０．６２、０．６３、０．６４、０．６５、０．６６、０．６７、０．６８、０．６９、０．７０、０．７１、０．７２、０．７３、０．７４、０．７５、０．７６、０．７７、０．７８、０．７９、０．８０、０．８１、０．８２、０．８３、０．８４、０．８５、０．８６、０．８７、０．８８、０．８９、０．９０、０．９１、０．９２、０．９３、０．９４、０．９５、０．９６、０．９７、０．９８、０．９９、１．０、１．０１、１．０２、１．０３、１．０４、１．０５、１．０６、１．０７、１．０８、１．０９、１．１０、１．１１、１．１２、１．１３、１．１４、１．１５、１．１６、１．１７、１．１８、１．１９、１．２０、１．２１、１．２２、１．２３、１．２４、１．２５、１．２６、１．２７、１．２８、１．２９、１．３０、１．３１、１．３２、１．３３、１．３４、１．３５、１．３６、１．３７、１．３８、１．３９、または１．４０％の下限と、０．７０、０．７１、０．７２、０．７３、０．７４、０．７５、０．７６、０．７７、０．７８、０．７９、０．８０、０．８１、０．８２、０．８３、０．８４、０．８５、０．８６、０．８７、０．８８、０．８９、０．９０、０．９１、０．９２、０．９３、０．９４、０．９５、０．９６、０．９７、０．９８、０．９９、１．０、１．０１、１．０２、１．０３、１．０４、１．０５、１．０６、１．０７、１．０８、１．０９、１．１０、１．１１、１．１２、１．１３、１．１４、１．１５、１．１６、１．１７、１．１８、１．１９、１．２０、１．２１、１．２２、１．２３、１．２４、１．２５、１．２６、１．２７、１．２８、１．２９、１．３０、１．３１、１．３２、１．３３、１．３４、１．３５、１．３６、１．３７、１．３８、１．３９、１．４０、１．５０、１．５１、１．５２、１．５３、１．５４、１．５５、１．５６、１．５７、１．５８、１．５９、１．６０、１．６１、１．６２、１．６３、１．６４、１．６５、１．６６、１．６７、１．６８、１．６９、１．７０、１．７１、１．７２、１．７３、１．７４、１．７５、１．７６、１．７７、１．７８、１．７９、１．８０、１．８１、１．８２、１．８３、１．８４、１．８５、１．８６、１．８７、１．８８、１．８９、１．９０、１．９１、１．９２、１．９３、１．９４、１．９５、１．９６、１．９７、１．９８、１．９９、２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、または３．０％の上限との間である。
【００６９】
本発明のこの態様によるいくつかの実施形態において、式（ＸＩＩＩ）の化合物の量は、０．０５、０．０６、０．０７、０．０８、０．０９、０．１０、０．１１、０．１２、０．１３、０．１４、０．１５、０．１６、０．１７、０．１８、０．１９、０．２、０．２１、０．２２、０．２３、０．２４、０．２５、０．２６、０．２７、０．２８、０．２９、０．３０、０．３１、０．３２、０．３３、０．３４、０．３５、０．３６、０．３７、０．３８、０．３９、または０．４０％の下限と、０．３５、０．３６、０．３７、０．３８、０．３９、０．４０、０．４１、０．４２、０．４３、０．４４、０．４５、０．４６、０．４７、０．４８、０．４９、０．５０、０．５１、０．５２、０．５３、０．５４、０．５５、０．５６、０．５７、０．５８、０．５９、０．６０、０．６１、０．６２、０．６３、０．６４、０．６５、０．６６、０．６７、０．６８、０．６９、０．７０、０．７１、０．７２、０．７３、０．７４、０．７５、０．７６、０．７７、０．７８、０．７９、０．８０、０．８１、０．８２、０．８３、０．８４、０．８５、０．８６、０．８７、０．８８、０．８９、０．９０、０．９１、０．９２、０．９３、０．９４、０．９５、０．９６、０．９７、０．９８、０．９９、または１．０％の上限との間である。
【００７０】
本発明のこの態様によるいくつかの実施形態において、式（ＸＩＶ）の化合物の量は、０．０５、０．０６、０．０７、０．０８、０．０９、０．１０、０．１１、０．１２、０．１３、０．１４、０．１５、０．１６、０．１７、０．１８、０．１９、０．２、０．２１、０．２２、０．２３、０．２４、０．２５、０．２６、０．２７、０．２８、０．２９、０．３０、０．３１、０．３２、０．３３、０．３４、０．３５、０．３６、０．３７、０．３８、０．３９、または０．４０％の下限と、０．３５、０．３６、０．３７、０．３８、０．３９、０．４０、０．４１、０．４２、０．４３、０．４４、０．４５、０．４６、０．４７、０．４８、０．４９、０．５０、０．５１、０．５２、０．５３、０．５４、０．５５、０．５６、０．５７、０．５８、０．５９、０．６０、０．６１、０．６２、０．６３、０．６４、０．６５、０．６６、０．６７、０．６８、０．６９、０．７０、０．７１、０．７２、０．７３、０．７４、０．７５、０．７６、０．７７、０．７８、０．７９、０．８０、０．８１、０．８２、０．８３、０．８４、０．８５、０．８６、０．８７、０．８８、０．８９、０．９０、０．９１、０．９２、０．９３、０．９４、０．９５、０．９６、０．９７、０．９８、０．９９、または１．０％の上限との間である。
【００７１】
本発明のこの態様によるいくつかの実施形態において、式（ＸＶ）の化合物の量は、０．０５、０．０６、０．０７、０．０８、０．０９、０．１０、０．１１、０．１２、０．１３、０．１４、０．１５、０．１６、０．１７、０．１８、０．１９、０．２、０．２１、０．２２、０．２３、０．２４、０．２５、０．２６、０．２７、０．２８、０．２９、０．３０、０．３１、０．３２、０．３３、０．３４、０．３５、０．３６、０．３７、０．３８、０．３９、または０．４０％の下限と、０．３５、０．３６、０．３７、０．３８、０．３９、０．４０、０．４１、０．４２、０．４３、０．４４、０．４５、０．４６、０．４７、０．４８、０．４９、０．５０、０．５１、０．５２、０．５３、０．５４、０．５５、０．５６、０．５７、０．５８、０．５９、０．６０、０．６１、０．６２、０．６３、０．６４、０．６５、０．６６、０．６７、０．６８、０．６９、０．７０、０．７１、０．７２、０．７３、０．７４、０．７５、０．７６、０．７７、０．７８、０．７９、０．８０、０．８１、０．８２、０．８３、０．８４、０．８５、０．８６、０．８７、０．８８、０．８９、０．９０、０．９１、０．９２、０．９３、０．９４、０．９５、０．９６、０．９７、０．９８、０．９９、または１．０％の上限との間である。
【００７２】
本発明のこの態様によるいくつかの実施形態において、式（ＸＩＩ）の化合物の量は、少なくとも９８．０、９８．１、９８．２、９８．３、９８．４、９８．５、９８．６、９８．７、９８．８、９８．９、または９９．０％である。
【００７３】
本発明の更に別の態様によれば、式（ＸＩＩ）の化合物を合成する方法は、
【化３３】
2013508396.tif 000034
【００７４】
有機溶媒およびメチル化剤の溶液中にＮ−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−アミンおよび＞３００μｍのＤ９９を有する炭酸カリウムを懸濁する工程を含んでなる。反応混合物は、式（ＸＩＩ）の化合物を得るために、少なくとも８時間、還流までの温度および還流を含む温度で加熱される。
【００７５】
本発明のこの態様によるいくつかの実施形態において、Ｄ９９は、＞３５０μｍである。他の実施形態において、Ｄ９９は、＞４００μｍである。更に他の実施形態において、Ｄ９９は、＞４５０μｍである。更に他の実施形態において、Ｄ９９は、＞５００μｍである。
【００７６】
本発明のこの態様によるいくつかの実施形態において、加熱は、少なくとも８、９、または１０時間である。
【００７７】
本発明の更に別の態様によれば、式（ＸＩＩ）の化合物：
【化３４】
2013508396.tif 000035
【００７８】
を合成する方法は、有機溶媒およびメチル化剤の溶液中にＮ−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−アミンおよび＜２００μｍのＤ９９を有する炭酸カリウムを懸濁する工程と、反応混合物を少なくとも４時間、還流までの温度および還流を含む温度で加熱して、式（ＸＩＩ）の化合物を得る工程と、を含む。
【００７９】
本発明のこの態様によるいくつかの実施形態において、Ｄ９９は、＜２００μｍである。他の実施形態において、Ｄ９９は、＜１５０μｍである。更に他の実施形態において、Ｄ９９は、＜１２５μｍである。更に他の実施形態において、Ｄ９９は、＜１００μｍである。他の実施形態において、Ｄ９９は、＜９０μｍである。
【００８０】
本発明のこの態様によるいくつかの実施形態において、加熱は、少なくとも４、５、または６時間である。
【００８１】
本発明の別の態様において、式（ＸＩＩ）の化合物：
【化３５】
2013508396.tif 000036
【００８２】
を合成する方法は、Ｎ−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−アミンと、有機溶媒およびメチル化剤の溶液中でＮ−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−アミンのレベルを２％ｗ／ｗ未満に減少させるのに必要な反応時間が８時間未満であることを確保するように選択された塩基とを混合する工程と、反応混合物を少なくとも４時間、還流までの温度および還流を含む温度で加熱して、式（ＸＩＩ）の化合物を得る工程と、を含む。
【００８３】
いくつかの実施形態において、塩基は、Ｎ−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−アミンのレベルを０．２％ｗ／ｗ未満に減少させるのに必要な反応時間が８時間未満であることを確保するように選択される。他の実施形態において、塩基は、Ｎ−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−アミンのレベルを０．２％ｗ／ｗ未満に減少させるのに必要な反応時間が７時間未満であることを確保するように選択される。適切な塩基としては、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、およびヒンダード官能基を有さない長直鎖第３級アミン塩基（例えば、トリブチルアミン、およびトリエチルアミン）が挙げられる。
【００８４】
いくつかの実施形態において、加熱は、少なくとも５時間である。他の実施形態において、加熱は、少なくとも６時間である。
【００８５】
化合物（ＸＩＩ）を合成する方法の上述の態様による実施形態において、限定されないが、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、および高沸点非プロトン溶媒、例えば、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）、およびジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を含む、種々の有機溶媒が使用されてもよい。トルエンおよび１−ブチロニトリルは、十分に作用しない２つの溶媒である。
【００８６】
化合物（ＸＩＩ）を合成する方法の上述の態様による実施形態において、種々のメチル化剤、例えばジメチルカーボネート（ＤＭＣ）、Ｎ−メチルピロリドン、およびジメチルスルホキシドが、種々の他の組合せ（例えば、ＣＨ３Ｉ／Ｃｓ２ＣＯ３およびＴＥＡ／ＤＭＣ）として使用されてもよい。硫酸ジメチルおよびホルムアルデヒド／ギ酸は、この反応では作用しない。いくつかの実施形態において、１、２、または３から２、３、４、または５当量の炭酸カリウムが使用される。いくつかの実施形態において、メチル化剤が過度に使用される。他の実施形態において、２、３、または４から４、５、６、もしくは７当量のメチル化剤が使用される。当量は、化合物Ｘに対して決定される。
【００８７】
化合物（ＸＩＩ）を合成する方法の上述の態様による実施形態において、窒素雰囲気が使用されてもよいが、これは必須ではない。
【００８８】
化合物（ＸＩＩ）を合成する方法の上述の態様による実施形態において、反応混合物は、１００℃から還流の温度で加熱される。
【００８９】
化合物（ＸＩＩ）を合成する方法の上述の態様による実施形態において、反応混合物は、１０５℃未満に冷却される。いくつかの実施形態において、反応混合物は、５５〜７０℃に冷却される。水は、二相混合物を形成するために、混合物にゆっくりと入れられる。二相混合物は、４時間未満攪拌される。いくつかの実施形態において、二相混合物は、１時間攪拌される。次いで相が抽出のために静置される。下の水相は除去されて捨てられる。いくつかの実施形態において、水が、５５〜７０℃の間の反応温度を維持する有機層に約１時間にわたって（他の時間が使用されてもよい）、有機層に入れられる。添加後、混合物はゆっくりと冷却される。いくつかの実施形態において、混合物は、５〜１０℃にゆっくりと冷却されるが、他の温度（例えば２５℃）が使用されてもよい。懸濁液は２時間攪拌される。いくつかの実施形態において、懸濁液は、５〜１０℃で攪拌されるが、他の温度（例えば２５℃）が使用されてもよい。生成物は濾過により単離され、次いで、濾過ケーキは水で洗浄され、その後、冷たい１：１の工業用メチレーテッド・スピリット：水で洗浄される。湿潤ケーキは、式（ＸＩＩ）の化合物を得るために、５５〜６０℃にて真空下で乾燥される。
【００９０】
以下の実施例は例示のみを意図しており、本発明の範囲を何ら限定することを意図するものではない。
【実施例】
【００９１】
本願明細書で使用される場合、これらの方法、スキームおよび実施例において使用される記号および条件は、現代の科学文献、例えば、ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙまたはｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙに使用されているものと一致する。
【００９２】
標準的な１文字略語または３文字略語は、一般的に、他に示されない限り、Ｌ立体配置であると仮定されるアミノ酸残基を示すために用いられる。他に示されない限り、全ての出発物質は、商業的な供給業者から得て、更に精製することなく使用した。具体的には、以下の略語が実施例においておよび本願明細書全体を通して使用され得る。
【００９３】
ｇ（グラム）；                                ｍｇ（ミリグラム）；
Ｌ（リットル）；                              ｍＬ（ミリリットル）；
μＬ（マイクロリットル）；                    ｐｓｉ（毎平方インチ当りポンド）；
Ｍ（モーラー）；                              ｍＭ（ミリモーラー）；
Ｎ（規定度）；                                Ｋｇ（キログラム）；
ｉ．ｖ．（静脈内）；                          Ｈｚ（ヘルツ）；
ＭＨｚ（メガヘルツ）；                        ｍｏｌ（モル）；
ｍｍｏｌ（ミリモル）；                        ＲＴ（室温）；
ｍｉｎ（分）；                                ｈ（時間）；
ｍｐ（融点）；                                ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）；
Ｔｒ（保持時間）；                            ＲＰ（逆相）；
ＤＣＭ（ジクロロメタン）；                    ＤＣＥ（ジクロロエタン）；
ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）        ＨＯＡｃ（酢酸）；
ＴＭＳＥ（２−（トリメチルシリル）エチル）；  ＴＭＳ（トリメチルシリル）；
ＴＩＰＳ（トリイソプロピルシリル）；        ＴＢＳ（ｔ−ブチルジメチルシリル）；
ＨＰＬＣ（高圧液体クロマトグラフィー）；
ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）；                ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）；
ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）；                  ＤＭＥ（１，２−ジメトキシエタン）；
ＥＤＴＡ                  エチレンジアミン四酢酸
ＦＢＳ                    ウシ胎仔血清
ＩＭＤＭ                  イスコフ改変ダルベッコ培地
ＰＢＳ                    リン酸緩衝生理食塩水
ＲＰＭＩ                  ロズウェルパーク癌研究所（Ｒｏｓｗｅｌｌ  Ｐａｒｋ  Ｍｅｍｏｒｉａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）
ＲＩＰＡバッファ          ＊
ＲＴ                              室温
＊１５０ｍＭのＮａＣｌ、５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．５、０．２５％（ｗ／ｖ）−デオキシコレート、１％のＮＰ−４０、５ｍＭのオルトバナジウム酸ナトリウム、２ｍＭのフッ化ナトリウム、およびプロテアーゼ阻害剤のカクテル。
【００９４】
他に示されない限り、全ての温度は℃（セ氏温度）で表す。全ての反応は、他に示されない限り、室温にて不活性雰囲気下で行った。
【００９５】
以下の実施例は、式（Ｉ）の化合物の合成に有用な中間体の合成、ならびに式（Ｉ）の化合物およびその塩酸塩と一水和物一塩酸塩の合成を記載する。 
中間体１
（Ｎ−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−アミン）（中間体１）の合成
【化３６】
2013508396.tif 000037
【００９６】
手順１ａ
１１Ｌの工業用メチレーテッド・スピリット（ＩＭＳは９５％のエタノール、４．５％のメタノール、および０．５％の水の混合物である）中の２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−アミン（出発物質１（ＳＭ１））（Ｄｏｔｔｉｋｏｎ  Ｅｘｃｌｕｓｉｖｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ＡＧ，ＳｗｉｔｚｅｒｌａｎｄおよびＤｉｖｉ’ｓ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ  Ｌｉｍｉｔｅｄ，Ｉｎｄｉａから市販されている）（１．１ｋｇ、６．８ｍｏｌ、１．０当量）、および２，４−ジクロロピリミジン（出発物質２（ＳＭ２））（Ｓｕｖｅｎ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｌｉｍｉｔｅｄ，ＩｎｄｉａおよびＰｉｒａｍａｌ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ  Ｌｉｍｉｔｅｄ，Ｉｎｄｉａからの市販されている）（１．２２ｋｇ、８．１ｍｏｌ、１．２当量）の溶液に、重炭酸ナトリウム（＞２５０μｍのふるいをかけた、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（Ｇａｒｄｅｎａ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａに位置する）から市販されている）（１．２６ｋｇ、１５．０ｍｏｌ、２．２当量）を室温にて入れる。溶液を攪拌し、８時間、加熱還流する。スラリーを５０℃に冷却し、水（５．５Ｌ）を加えて、５５℃から７０℃の間の温度を維持する。次いで反応物を１時間その温度で攪拌し、次いで反応混合物を５〜１０℃に冷却し、１時間攪拌する。生成物を濾過により単離し、濾過ケーキを水（２×８．２５Ｌ）および酢酸エチル（１×４．９５Ｌ）で洗浄する。湿潤ケーキを６０℃にて真空下で乾燥させて、以下に記載した方法を用いるＨＰＬＣによって、生成物である、＞９７．６０％の中間体１（ＩＭ１）、および１．０８％の不純物１を得る。
【化３７】
2013508396.tif 000038
【００９７】
ＨＰＬＣ法１
【表１】
2013508396.tif 000039
【００９８】
特定されたクロマトグラフィー条件下の例示的な相対保持時間（ＲＲＴ）は、以下のとおりである。
【表２】
2013508396.tif 000040
【００９９】
手順１ｂ
１１Ｌの工業用メチレーテッド・スピリット（ＩＭＳは９５％のエタノール、４．５％のメタノール、および０．５％の水の混合物である）中の２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−アミン（出発物質１（ＳＭ１））（Ｄｏｔｔｉｋｏｎ  Ｅｘｃｌｕｓｉｖｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ＡＧ，ＳｗｉｔｚｅｒｌａｎｄおよびＤｉｖｉ’ｓ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ  Ｌｉｍｉｔｅｄ，Ｉｎｄｉａからの市販されている）（１．１ｋｇ、６．８ｍｏｌ、１．０当量）、ならびに２，４−ジクロロピリミジン（出発物質２（ＳＭ２））（Ｓｕｖｅｎ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｌｉｍｉｔｅｄ，ＩｎｄｉａおよびＰｉｒａｍａｌ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ  Ｌｉｍｉｔｅｄ，Ｉｎｄｉａから市販されている）（１．２２ｋｇ、８．１．ｍｏｌ、１．２当量）の溶液に、重炭酸ナトリウム（＞７０〜１０５μｍのふるいをかけた、Ｇｌａｘｏ  Ｗｅｌｌｃｏｍｅ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ，Ｊｕｒｏｎｇ，Ｓｉｎｇａｐｏｒｅからの市販されている）（１．２６ｋｇ、１５．０ｍｏｌ、２．２当量）を室温にて入れる。溶液を攪拌し、８時間加熱還流する。スラリーを５０℃に冷却し、水（５．５Ｌ）を加えて、５５から７０℃の間の温度を維持する。次いで反応物を１時間その温度で攪拌し、次いで反応混合物を５〜１０℃に冷却し、１時間攪拌する。生成物を濾過により単離し、濾過ケーキを水（２×８．２５Ｌ）および酢酸エチル（１×４．９５Ｌ）で洗浄する。湿潤ケーキを６０℃にて真空下で乾燥させて、上述の手順１ａに記載した方法を用いてＨＰＬＣによって、生成物である、＞９９．００％の中間体１（ＩＭ１）および０．１９％の不純物１を得る。
【０１００】
手順１ａおよび手順１ｂと同様の手順の反応プロファイルを、オフラインＨＰＬＣサンプルを用いてＨＰＬＣ法２で実施して、反応進行中の不純物１を追跡した。実験的反応のオフラインＨＰＬＣ測定に加えて、種々のプロセス分析技術計器（ＩＲ、ＵＶ、ｐＨ）を使用した。
【０１０１】
ＨＰＬＣ法２
【表３】
2013508396.tif 000041
【０１０２】
特定されたクロマトグラフィー条件下の例示的な相対保持時間（ＲＲＴ）は、以下のとおりである。
【表４】
2013508396.tif 000042
【０１０３】
図２ａおよび図２ｂは、手順１ａおよび手順１ｂと同様の手順の間のｐＨプロファイルを示す。ＨＣｌが主反応の副産物であるため、リアクターを加熱するとｐＨが急速に降下し、このプロファイルにより、加熱の間、反応が進行していることが示されることに留意されたい。加熱中の反応の更なる証拠として、図１ａおよび図１ｂは、２つの異なる加熱速度についての温度プロファイルと重ね合わされたＵＶを示す；反応の開始速度に顕著な相違があることに留意されたい。注記：図１ａおよび図１ｂにおいて、２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−アミンの曲線は、□およびそれに対応する線によって示され、２，４−ジクロロピリミジンの曲線は、＊およびそれに対応する線によって示され、化合物Ｘの曲線は、○およびそれに対応する線によって示される。平面曲線は温度を示す。
【０１０４】
図２ａおよび図２ｂに示すように、ｐＨは両方の場合において水平になり、最終的に塩基性型まで増加するが、微細な重炭酸塩（ＰＳＤ  ７０〜１０５μｍ）については、酸性領域の時間および「深さ」は、より小さい。これは、塩基の粒径分布が、反応の酸性副産物の溶解および更なる消費に影響を与えることを示している。これはまた、ｐＨが反応進行をモニターするための良好な手段であることを示している。図２ａおよび図２ｂにおいて、網掛け部分を有する曲線は、ｐＨレベルを示し、一方、他の曲線は温度を示していることに留意されたい。
【０１０５】
ｐＨプロファイルの変化に加えて、オフロードされた中間体１の純度に顕著な相違が見られた。以下の表１に示すように、酸性反応になればなるほど、より多くの不純物１が生成物中に存在する。また、酸性条件（図２ａおよび図２ｂにおける網掛け領域）の時間にわたるｐＨプロファイルの積分値が高ければ高いほど、より多くの不純物１が生成物中に存在する。
【０１０６】
表１
純度結果
【表５】
2013508396.tif 000043
【０１０７】
中間体２
Ｎ−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−Ｎ，２，３−トリメチル−２Ｈ−インダゾール−６−アミン（中間体２）および擬似ダイマー（不純物２）の合成
【化３８】
2013508396.tif 000044
【０１０８】
手順２ａ
Ｎ−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−アミン（ＩＭ１）（１．３１ｋｇ、４．７８ｍｏｌ、１当量）、および＞３００μｍの以下に記載するＤ９９を有する炭酸カリウム（１．９６ｋｇ、１４．３ｍｏｌ、３当量）（Ａｒｍａｎｄ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙから市販されている）を、ジメチルホルムアミド（４．３Ｌ）および炭酸ジメチル（２．２Ｌ）の溶液に、窒素雰囲気下で懸濁する。反応混合物を加熱還流し（＞１１０℃）、１０〜１２時間攪拌する。反応混合物を５５〜７０℃に冷却し、廃水（ｗａｓｔｅｒ）をゆっくりと混合物にいれる（２．６Ｌ）。二相混合物を１時間攪拌し、次いで層を抽出のために静置させる。下の水層を除去して捨てる。水を５５〜７０℃の間の反応温度を維持する有機層に約１時間にわたって入れる（１３．１Ｌ）。添加後、混合物を５〜１０℃にゆっくりと冷却し、懸濁液を２時間５〜１０℃で攪拌する。生成物を濾過により単離し、次いで濾過ケーキを水（２×５．９Ｌ）で洗浄し、その後、冷たい１：１の工業用メチレーテッド・スピリット：水（１×２．６Ｌ）で洗浄する。湿潤ケーキを、５５〜６０℃にて真空下で乾燥させて、ＨＰＬＣおよび／またはＬＣ／ＭＳで決定する場合、生成物である、＞９８％の中間体２（ＩＭ２）および＜２％の混合不純物２〜４を得る。
【０１０９】
ＨＰＬＣ法３
【表６】
2013508396.tif 000045
【０１１０】
特定されたクロマトグラフィー条件下の例示的な相対保持時間（ＲＲＴ）は、以下のとおりである。
【表７】
2013508396.tif 000046
【化３９】
2013508396.tif 000047
【化４０】
2013508396.tif 000048
【化４１】
2013508396.tif 000049
【０１１１】
手順２ｂ
Ｎ−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−アミン（中間体１）（１．３１ｋｇ、４．７８ｍｏｌ、１当量）、および＜１００μｍの以下に示すＤ９９を有する炭酸カリウム（１．９６ｋｇ、１４．３ｍｏｌ、３当量）（Ａｌｂｅｍａｒｌｅ，Ｂａｔｏｎ  Ｒｏｕｇｅ，Ｌｏｕｉｓｉａｎａから市販されている）を、ジメチルホルムアミド（４．３Ｌ）および炭酸ジメチル（２．２Ｌ）の溶液に、窒素雰囲気下で懸濁する。反応混合物を加熱還流し（＞１１０℃）、６〜７時間攪拌する。反応混合物を５５〜７０℃に冷却し、廃水をゆっくりと混合物に入れる（２．６Ｌ）。二相混合物を１時間攪拌し、次いで層を抽出のために静置させる。下の水層を除去して捨てる。水を５５〜７０℃の間の反応温度を維持する有機層に約１時間にわたって入れる（１３．１Ｌ）。添加後、混合物を５〜１０℃にゆっくりと冷却し、懸濁液を２時間５〜１０℃で攪拌する。生成物を濾過により単離し、次いで濾過ケーキを水（２×５．９Ｌ）、その後、冷たい１：１の工業用メチレーテッド・スピリット：水（１×２．６Ｌ）で洗浄する。湿潤ケーキを、５５〜６０℃にて真空下で乾燥させて、ＨＰＬＣおよび／またはＬＣ／ＭＳで決定する場合、生成物である、＞９８％の中間体２（ＩＭ２）および＜２％の混合不純物２〜４を得る。
【０１１２】
表２
炭酸カリウム粒径分布分析（Ｓｙｍｐａｔｅｃ）
【表８】
2013508396.tif 000050
【０１１３】
中間体３
５−（｛４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）（メチル）アミノ］−２−ピリミジニル｝アミノ）−２−メチルベンゼンスルホンアミド塩酸塩（中間体３）の合成
【化４２】
2013508396.tif 000051
【０１１４】
Ｎ−（２−クロロ−４−ピリミジニル）−Ｎ，２，３−トリメチル−２Ｈ−インダゾール−６−アミン（中間体２）（１．６６ｋｇ、５．８ｍｏｌ、１．０当量）および５−アミノ−２−メチルベンゼンスルホンアミド（出発物質３（ＳＭ３））（Ａｓｙｍｃｈｅｍ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（Ｆｕｘｉｎ）Ｃｏ．，Ｌｔｄ，ＰＲ  ＣｈｉｎａおよびＳｕｍｉｔｏｍｏ  Ｓｅｉｋａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｃｏ．Ｌｔｄ，Ｊａｐａｎから市販されている）（１．１９ｋｇ、６．４ｍｏｌ、１．１当量）を、１９．９Ｌのメタノールに懸濁する。混合物を加熱還流し、完全な溶解が観察されるまで攪拌する。この段階において、混合物を１，４−ジオキサン（３０．０ｍＬ、０．１１６ｍｏｌ、０．０２当量）中の４ＭのＨＣｌに６０〜６５℃の間で入れる。混合物を１２時間還流にて攪拌する。ＩＭ２の量がＨＰＬＣにより０．０５％ｗ／ｗ以下である場合に反応が完了したとみなす。混合物を２０〜２５℃に冷却し、１時間攪拌する。生成物を濾過により単離し、濾過ケーキをアセトニトリル（２×５．８Ｌ）で洗浄する。湿潤ケーキを５０〜６０℃にて真空下で乾燥させて、中間体３を得る。
【０１１５】
中間体４および最終生成物
【化４３】
2013508396.tif 000052
【０１１６】
５−（｛４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）（メチル）アミノ］−２−ピリミジニル｝アミノ）−２−メチルベンゼンスルホンアミド塩酸塩一水和物および５−（｛４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）（メチル）アミノ］−２−ピリミジニル｝アミノ）−２−メチルベンゼンスルホンアミド塩酸塩形態１の合成
中間体３（ＩＭ３）（１．４ｋｇ、２．９５ｍｏｌ、１．０当量）を、６．１Ｌのアセトニトリル／水に懸濁し、１．６／１混合物を７０℃以上で溶解する。透明溶液を高温で濾過し、濾過の間にわたって５５℃以上の温度を維持する。反応器およびラインを７．３５Ｌのアセトニトリルで２０〜６０℃にてリンスする。濾過溶液を、溶解するまで約１℃／分から６８〜７３℃にて加熱する。透明溶液を０．５〜１．５℃／分にて４３〜４７℃に冷却する。溶液を一水和物の核生成のために４３〜４７℃にて９０分間保持する。一水和物のスラリーを、０．５℃／分未満にて−５から＋５℃に冷却する。懸濁液を３６時間までの間、その温度（−５から＋５℃）に保持する。生成物を、温度が０℃に設定されたジャケットを有するフィルター乾燥器を使用して単離する。スラリーを濾過の前に少なくとも３０分間静置させる。母液を１〜２ｂａｒｇの窒素圧を用いて除去する。ケーキを５．６Ｌの事前に混合したアセトニトリル水溶液（７５容量％のアセトニトリル）で０〜５℃にて洗浄する（０〜５℃に冷却するまで反応器中にリンスを保持する）。洗浄物を、濾過の前に、１〜２ｂａｒｇの窒素圧で３０分間ケーキ上に保持する。ケーキを、２５℃にてフィルター乾燥したジャケットを用いて、１〜２ｂａｒｇの窒素圧で脱液し、ケーキを必要に応じて平滑化する。ケーキの脱液後、ジャケットの温度をフィルター乾燥器上で６５℃まで増加させ、ケーキを攪拌しながら中間体４（ＩＭ４）を真空乾燥する。真空を解除し、ケーキ温度が＞５５℃に達成するまで、攪拌を続けながらジャケット温度を＞７５℃まで増加させる。別個の容器に８．４Ｌのアセトニトリル水溶液（３容量％の水）を入れ、溶液を＞７０℃に加熱する。ミクロン化した最終生成物種晶（２８．０ｇ、２．５％ｗ／ｗ）を入れて、変換溶液を形成する。種晶を加えた高温のアセトニトリル水溶液をフィルター乾燥器に移し、ＸＲＰＤ検査により、一水和物が存在せずかつスペクトルが形態１（無水物）のスペクトルに一致することが示されるまで、攪拌を続ける。ＸＲＰＤにより、完全な形態１の変換が示された後、変換溶液を１〜２ｂａｒｇの窒素圧を用いて濾過する。ケーキを１〜２ｂａｒｇの窒素圧を用いて６５℃にてジャケットで脱液し、必要に応じて平滑化する。６０℃にてジャケットに真空を適用し、乾燥減量（ＬＯＤ）が＜０．５％になるまで内容物を攪拌して、最終生成物を得る。
【０１１７】
本発明の特定の実施形態を本願明細書において詳細に例示および記載したが、本発明はこれらに限定されない。上述の詳細な説明は、本発明の例示として提供されるものであり、本発明を限定すると決して解釈されるべきではない。改変は当業者にとって自明であり、本発明の精神から逸脱しない全ての改変は、添付の特許請求の範囲内に含まれることが意図される。
【図１ａ】
2013508396.tif 000076
【図１ｂ】
2013508396.tif 000077
【図２ａ】
2013508396.tif 000078
【図２ｂ】
2013508396.tif 000079
【国際調査報告】
2013508396.tif 000080