(57)【要約】  本発明は、式Ｉの新規なアミド化合物、ならびに抗腫瘍性およびアポトーシス促進製薬剤としてのそれらの使用に関する。  本発明は、癌、さらにはＨＤＡＣ６の抑制が応答性であるその他の疾病に関する医療におけるそのような化合物の使用、およびそのような化合物を含む医薬組成物を含む。2013508323.tif 000012
2013508323.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉを有する化合物
【化１】
2013508323.tif 000010
[式中、
Ｘは、ＣＯＮＨまたはＮＨＣＯ；
Ｙは、Ｏ、ＮＨ、ＮＨＣＯまたはＣＯＮＨ；
Ｚは、ＣＯＮＨＯＨ、ＳＨ、ＳＡｃ、ＣＯＣＨ３またはＣＯ２Ｈ；
Ａｒは、Ｃ６−アリールまたはＣ５−Ｃ１０−ヘテロアリールであって、前記アリールまたは前記ヘテロアリールは、以下からなるグループから選択される１〜４つのグループで置換されていてもよい：Ｃ１−Ｃ３アルキル、ヒドロキシ基、アルコキシル基、アミノまたはアルキルアミノ；
Ｒ１はＨ、ＣＯＮＨＲ２、ＮＨＲ２、アミノ−（Ｃ１−Ｃ２）−アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ２）−アルキルアミノ−（Ｃ１−Ｃ２）−アルキル；
Ｒ２は、ＨまたはＣ１−Ｃ３−アルキル；
ｍは、４と６の間に含まれる整数；
ｎは、０と１の間に含まれる整数]、
上記の互変異性体、上記の幾何異性体、上記の光学活性型（例えば鏡像異性体、ジアステレオマーおよび上記のラセミ化合物型）、ならびにその薬学的に許容できる塩類。
【請求項２】
ＺがＣＯＮＨＯＨである請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
以下からなるグループから選択される請求項１または請求項２に記載の化合物：
６−（（Ｚ）−（Ｓ）−１９−メトキシ−２，１１−ジオキソ−１３−オキサ−３，１０−ジアザ−トリシクロ［１５．３．１．０＊４，９＊］ヘンイコサ−１（２１），４，６，８，１５，１７，１９−ヘプタエン−１２−イル）−ヘキサノヒドロキサム酸（hexanoic hydroxamic acid）、６−（（Ｚ）−（Ｒ）−１９−メトキシ−２，１１−ジオキソ−１３−オキサ−３，１０−ジアザ−トリシクロ［１５．３．１．０＊４，９＊］ヘンイコサ−１（２１），４，６，８，１５，１７，１９−ヘプタエン−１２−イル）−ヘキサノヒドロキサム酸、（Ｓ）−２−（６，１８−ジオキソ−５，６，７，９，１０，１１，１２，１３，１８，１９−デカヒドロベンゾ［５，６］［１，４，７］−オキサジアザシクロ−テトラデシノ［１０，９−ｂ］インドール−７−イル）−Ｎ−ヒドロキシアセトアミド、６−（Ｓ）−（２，１１−ジオキソ−１３−オキサ−３，１０−ジアザ−トリシクロ［１５．３．１．０＊４，９＊］ヘンイコサ−１（２１），４（９），５，７，１７，１９−ヘキサエン−１２−イル）−ヘキサン酸ヒドロキシアミド、６−（Ｓ）−（１９−メトキシ−２，１１−ジオキソ−１３−オキサ−３，１０−ジアザ−トリシクロ［１５．３．１．０＊４，９＊］ヘンイコサ−１（２１），４（９），５，７，１７，１９−ヘキサエン−１２−イル）−ヘキサン酸、６−（Ｓ）−（１９−ヒドロキシ−２，１１−ジオキソ−３，１０，１３−トリアザ-トリシクロ［１５．３．１．０＊４，９＊］ヘンイコサ−１（２１），４（９），５，７，１７，１９−ヘキサエン−１２−イル）−ヘキサン酸；６−（Ｓ）−（１９−メトキシ−３，１１−ジオキソ−１３−オキサ−２，１０−ジアザ−トリシクロ［１５．３．１．０＊４，９＊］ヘンイコサ−１（２１），４（９），５，７，１７，１９−ヘキサエン−１２−イル）−ヘキサン酸ヒドロキシアミド、６−（Ｓ）−（２０−メトキシ−３，１２−ジオキソ−１４−オキサ−４，１１−ジアザ−トリシクロ［１６．３．１．０＊５，１０＊］ドコサ−１（２２），５（１０），６，８，１８，２０−ヘキサエン−１３−イル）−ヘキサン酸ヒドロキシアミド、６−（Ｓ）−［７−（アセチルアミノメチル）−１９−メトキシ−２，１１−ジオキソ−１３−オキサ−３，１０−ジアザ−トリシクロ［１５．３．１．０＊４，９＊］ヘンイコサ−１（２１），４（９），５，７，１７，１９−ヘキサエン−１２−イル］−ヘキサン酸ヒドロキシアミド、Ｎ−ヒドロキシ−６−（Ｓ）−（１３−メトキシ−６，１８−ジオキソ−５，６，７，９，１０，１１，１２，１３，１８，１９−デカヒドロインドロ［２，３−ｉ］［４，１，１２］ベンズオキサジアザシクロテトラデシン−７−イル）ヘキサンアミド、Ｎ−ヒドロキシ−６−（Ｓ）−（１３−メトキシ−６，１８−ジオキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１８，１９−デカヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｉ］［１，４，１２］ベンゾトリアザシクロテトラデシン−７−イル）ヘキサンアミド、６−（Ｓ）−（１３−メトキシ−６，１８−ジオキソ−５，６，７，９，１０，１１，１２，１３，１８，１９−デカヒドロインドロ［２，３−ｉ］［４，１，１２］ベンズオキサジアザシクロテトラデシン−７−��ル）ヘキサン酸、Ｎ−ヒドロキシ−６−（Ｓ）−（１６−メトキシ−６，１８−ジオキソ−５，６，７，９，１０，１１，１２，１３，１８，１９−デカヒドロインドロ［２，３−ｉ］［４，１，１２］ベンズオキサジアザシクロテトラデシン−７−イル）ヘキサンアミド、６−（Ｓ）−（６，１９−ジオキソ−５，６，７，９，１０，１１，１２，１７，１８，１９−デカヒドロインドロ［２，３−ｈ］［４，１，１１］ベンズオキサジアザシクロテトラデシン−７−イル）−Ｎ−ヒドロキシヘキサンアミド、６−（Ｓ）−（６，２０−ジオキソ−６，７，９，１０，１１，１２，１３，１８，１９，２０−デカヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｉ］［４，１，１２］ベンズオキサジアザシクロペンタデシン−７−イル）−Ｎ−ヒドロキシヘキサンアミド、６−（Ｒ）−（２，１１−ジオキソ−１３−オキサ−３，１０−ジアザ−トリシクロ［１５．３．１．０＊４，９＊］ヘンイコサ−１（２１），４（９），５，７，１７，１９−ヘキサエン−１２−イル）−ヘキサン酸ヒドロキシアミド、６−（Ｒ）（１９−メトキシ−２，１１−ジオキソ−１３−オキサ−３，１０−ジアザ−トリシクロ［１５．３．１．０＊４，９＊］ヘンイコサ−１（２１），４（９），５，７，１７，１９−ヘキサエン−１２−イル）−ヘキサン酸、６−（Ｒ）−（１９−ヒドロキシ−２，１１−ジオキソ−３，１０，１３−トリアザトリシクロ［１５．３．１．０＊４，９＊］ヘンイコサ−１（２１），４（９），５，７，１７，１９−ヘキサエン−１２−イル）−ヘキサン酸；６−（Ｒ）−（１９−メトキシ−３，１１−ジオキソ−１３−オキサ−２，１０−ジアザ−トリシクロ［１５．３．１．０＊４，９＊］ヘンイコサ−１（２１），４（９），５，７，１７，１９−ヘキサエン−１２−イル）−ヘキサン酸ヒドロキシアミド、６−（Ｒ）−（２０−メトキシ−３，１２−ジオキソ−１４−オキサ−４，１１−ジアザ−トリシクロ［１６．３．１．０＊５，１０＊］ドコサ−１（２２），５（１０），６，８，１８，２０−ヘキサエン−１３−イル）−ヘキサン酸ヒドロキシアミド、６−（Ｒ）−［７−（アセチルアミノ−メチル）−１９−メトキシ−２，１１−ジオキソ−１３−オキサ−３，１０−ジアザ−トリシクロ［１５．３．１．０＊４，９＊］ヘンイコサ−１（２１），４（９），５，７，１７，１９−ヘキサエン−１２−イル］−ヘキサン酸ヒドロキシアミド、Ｎ−ヒドロキシ−６−（Ｒ）−（１３−メトキシ−６，１８−ジオキソ−５，６，７，９，１０，１１，１２，１３，１８，１９−デカヒドロインドロ［２，３−ｉ］［４，１，１２］ベンズオキサジアザシクロテトラデシン−７−イル）ヘキサンアミド、Ｎ−ヒドロキシ−６−（Ｒ）−（１３−メトキシ−６，１８−ジオキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１８，１９−デカヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｉ］［１，４，１２］ベンゾトリアザシクロテトラデシン−７−イル）ヘキサンアミド、６−（Ｒ）−（１３−メトキシ−６，１８−ジオキソ−５，６，７，９，１０，１１，１２，１３，１８，１９−デカヒドロインドロ［２，３−ｉ］［４，１，１２］ベンズオキサジアザシクロテトラデシン−７−イル）ヘキサン酸、Ｎ−ヒドロキシ��６−（Ｒ）−（１６−メトキシ−６，１８−ジオキソ−５，６，７，９，１０，１１，１２，１３，１８，１９−デカヒドロインドロ［２，３−ｉ］［４，１，１２］ベンズオキサジアザシクロテトラデシン−７−イル）ヘキサンアミド、６−（Ｒ）−（６，１９−ジオキソ−５，６，７，９，１０，１１，１２，１７，１８，１９−デカヒドロインドロ［２，３−ｈ］［４，１，１１］ベンズオキサジアザシクロテトラデシン−７−イル）−Ｎ−ヒドロキシヘキサンアミド、および６−（Ｒ）−（６，２０−ジオキソ−６，７，９，１０，１１，１２，１３，１８，１９，２０−デカヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｉ］［４，１，１２］ベンズオキサジアザシクロペンタデシン−７−イル）−Ｎ−ヒドロキシヘキサンアミド。
【請求項４】
以下からなるグループから選ばれる請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物：
６−（（Ｚ）−（Ｓ）−１９−メトキシ−２，１１−ジオキソ−１３−オキサ−３，１０−ジアザ−トリシクロ［１５．３．１．０＊４，９＊］ヘンイコサ−１（２１），４，６，８，１５，１７，１９−ヘプタエン−１２−イル）−ヘキサノヒドロキサム酸、６−（（Ｚ）−（Ｒ）−１９−メトキシ−２，１１−ジオキソ−１３−オキサ−３，１０−ジアザ−トリシクロ［１５．３．１．０＊４，９＊］ヘンイコサ−１（２１），４，６，８，１５，１７，１９−ヘプタエン−１２−イル）−ヘキサノヒドロキサム酸、（Ｓ）−２−（６，１８−ジオキソ−５，６，７，９，１０，１１，１２，１３，１８，１９−デカヒドロベンゾ［５，６］［１，４，７］−オキサジアザシクロ−テトラデシノ［１０，９−ｂ］インドール−７−イル）−Ｎ−ヒドロキシアセトアミド。
【請求項５】
少なくとも１つの薬学的に許容できる媒体および／または賦形剤を有する混合物内の活性成分としての請求項１〜４のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物を含む医薬組成物。
【請求項６】
薬剤としての請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項７】
ＨＤＡＣ６活性の調節が患者の健康を増進する病理学的状態を治療するための薬剤を調製するための請求項６に記載の使用。
【請求項８】
前記病理学的状態が、癌、神経疾患、炎症性疾患またはマラリア原虫感染症である請求項７に記載の使用。
【請求項９】
前記癌が胸部、すい臓、肺、結腸、肋膜、腹膜、顔面および頚部、腎臓、膀胱、脳、前立腺、卵巣または眼の癌である請求項８に記載の使用。
【請求項１０】
前記癌が転移型の癌である請求項９に記載の使用。
【請求項１１】
前記炎症性疾患が慢性関節リウマチである請求項８に記載の使用。
【請求項１２】
請求項１から請求項４のいずれか一項に記載の化合物と共に薬学的に許容できる賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１３】
請求項１から請求項４のいずれか一項に記載の化合物の投与を含む癌に冒された患者の治療方法。
【請求項１４】
請求項１記載の化合物（Ｘが、フェニル部分と連結する窒素原子を有するＮＨＣＯであり、Ｒ１、Ｙ、Ｚ、Ａｒ、ｍおよびｎが、請求項１で定義された通りである）を合成する方法であって、
式ＩＩの化合物：
【化２】
2013508323.tif 000011
（式中、Ｒ１、Ｙ、Ｚ、Ａｒ、ｍおよびｎは以前に定義されたとおりであり、Ｘはフェニル部分と連結する窒素原子を有するＮＨＣＯである）を、最大４８時間、還流温度で、トルエンまたはジクロロエタンを含むグループから選択される非プロトン性溶媒中にて、（１，３−ビス−（２，４，６−トリメチルフェニル）−２−イミダゾリジニリデン）ジクロロ（ｏ−イソプロポキシフェニルメチレン）ルテニウムと反応させることによって得る、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規アミド化合物および抗腫瘍性およびアポトーシス促進性薬剤としての用途に関する。本発明は、癌疾患、炎症性疾患、神経細胞疾患、寄生虫感染症（例えば、プラスモディウム感染症）、同様にＨＤＡＣ６の抑制に敏感であるその他の疾病に関連する医療におけるそのような化合物の使用、およびそのような化合物を含有する医薬組成物を含む。
【背景技術】
【０００２】
ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣｓ）は細菌、菌類、植物、および動物の多数の生物体内で見出される酵素のファミリーである。そのような酵素は、ヒストン、転写制御因子、α―チューブリンおよび核の取込み輸送体を含む多様なタンパク質基質のε−Ｎ−アセチル化リジン残基からのアセチル基の除去を触媒する。現在までに１８のＨＤＡＣアイソフォームがＨＤＡＣｓとして特徴づけられている。これらは、細胞内のそれらのＤＮＡ配列類似度および生物学的役割に関して４つの異なるファミリーに分類される。
【０００３】
ＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ２、ＨＤＡＣ８およびＨＤＡＣ３は、クラス−Ｉのメンバーである。最初の３つのアイソフォームは核内に主に見出される、；一方、ＨＤＡＣ３はまた、細胞質または結合膜に見出される。ＨＤＡＣ４、ＨＤＡＣ５、ＨＤＡＣ６、ＨＤＡＣ７、ＨＤＡＣ９およびＨＤＡＣ１０がクラス−ＩＩを形成する。このクラスはさらに２つのサブクラスに分けられ、クラスＩＩａ（ＨＤＡＣ４、５、７および９）およびクラスＩＩ−ｂ（ＨＤＡＣ６および１０）である。クラス−ＩＩ酵素は、特定の細胞型で発現され、核および細胞質の間を往復するか（クラス−ＩＩａ）、または主に細胞質に存在する（クラス−ＩＩｂ）（Ｙａｎｇ  Ｘ．Ｊ．、ｅｔ  ａｌ．、Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ．，Ｂｉｏｌ．、２００５、２５、２８７３）。クラス−ＩＶ  は唯一１つのメンバー（ＨＤＡＣ１１）を含むが、一方、サーチュインとも呼ばれるクラス−ＩＩＩは、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド依存酵素から構成される。クラスＩ、ＩＩおよびＩＶ酵素の共通の特色は、亜鉛依存的性質にある。ＨＤＡＣ阻害剤（ＨＤＡＣｉ）は、試験管内および生体内において、形質転換細胞の増殖停止、分化およびアポトーシス細胞死の強力な誘導物質であることが示されている。
【０００４】
ＨＤＡＣ抑制はまた、自己免疫性および炎症性疾患モデルの炎症を減少させることに繋がることが示された（ＬｅｏｎｉＦ．，  ｅｔａｌ．，  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．，  ２００２，  ９９，  ２９９５）。ＨＤＡＣｉとして文書化された最初の化合物の１つが、全てのアイソフォームを抑制するよく知られている抗てんかんバルプロ酸であった。癌の発生時のこの酵素ファミリーの重要な役割が認識されると、強力なＨＤＡＣｉを見出すことに向けられる多くの努力が、多数の学術的グループと同様に製薬会社とによって着手された。元々ＳＡＨＡ（ｓｕｂｅｒｏｙｌａｎｉｌｉｄｅヒドロキサム酸）として知られていたボリノスタットは、まれな癌、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（Ｇｒａｎｔ  Ｓ．，  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ．，  ２００７，６，２１）を治療すると食品医薬品局によって認められた小分子ヒドロキサメート誘導体クラスＨＤＡＣｉの最初のものであった。ＳＡＨＡは、臨床治験で現在大多数を占めるＨＤＡＣｓ阻害剤としてのクラスＩおよびＩＩを抑制する強力な非選択的ＨＤＡＣｉである（Ｐａｒｉｓ  Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００８，５１，１５０５）
【０００５】
多様なＨＤＡＣアイソフォームが別々の生物学的機能を有しおよびゲノムの特異的領域に補充されることが実証されていたが、細胞内のＨＤＡＣｓの正確な生理的役割は、完全に解明されているとは程遠い。しかしながら、いくつかの進展によって、心臓の発生（ＨＤＡＣ５および６）、神経細胞死（ＨＤＡＣ４）、有糸分裂（ＨＤＡＣ３）、平滑筋細胞の収縮性能力（ＨＤＡＣ８）、または心筋細胞分化（ＨＤＡＣ９）への関与などの重要な機能が、そのいくつかに起因することが最近分かった。１１の亜鉛依存性ＨＤＡＣｓアイソフォームの複雑な生理機能を解明するのを手助けするのみならず、特異的ＨＤＡＣｉを設計するとより安全な薬剤を発展させることに寄与するだろう。実際に、それらの構造によると、４つの主要グループ（すなわち、短鎖脂肪酸（例えば、酪酸、バルプロ酸）、ヒドロキサメート（例えば、ＳＡＨＡ、トリコスタチン、ＬＡＱ−８２４）、環状誘導体（例えば、ロミデプシン）、およびベンズアミド（例えば、ＭＳ−２７５））に、阻害剤の多様なファミリーがそれらの構造に従ってグループ分けできる
【０００６】
併用療法を含むいくつかの臨床治験が、標準的化学療法剤、（例えば、ドセタキセルおよびボリノスタット）と組み合わせた広範囲の様々なＨＤＡＣｉの有効性を評価するために、進行および再発した肺、膀胱、または前立腺癌（臨床治ＮＣＴ００５６５２２７）の患者に実施された。ＨＤＡＣ６が癌細胞内で役割を果たし、および薬剤開発の目標であるかもしれないという証拠が徐々に増えつつある。ＨＤＡＣ６は、２つの機能的触媒性脱アセチル化酵素領域および１つのカルボキシ末端ユビキチン結合Ｚｎフィンガー領域を持つと言う独特の特徴を示す。ＴｅｓｓｉｅｒＰ．ｅｔ  ａｌ．，は、文献に最近報告された数少ない選択的ＨＤＡＣ６阻害剤を見事に要約した。（ＴｅｓｓｉｅｒＰ．ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２００９，１９，５６８４）。
【０００７】
ＨＤＡＣ６の標的抑制によって、ＨＳＰ９０のアセチル化およびそのクライアントのタンパク質Ｂｃｒ−Ａｂｌとのそのシャペロン機能が破壊されることが誘発され（ＢａｌｉＰ．、ｅｔａｌ．、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２００５，  ２８０，  ２６７２９）、転移抑制および抗血管新生効果（Ｈａｇｇａｒｔｙ、Ｓ。Ｊ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，  ２００３，  １００，  ４３８９）を引き起こす。Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ−ＧｏｎｚａｌｅｚＡ．らは、乳癌から始まる転移の進展（Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ−ＧｏｎｚａｌｅｚＡ．，ｅｔａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，  ２００８，  ６８，  ２５５７）におけるＨＤＡＣ６の潜在関与をさらに実証した。ＨＤＡＣは、１３年ほど前に寄生虫感染症（例えば、プラスモディウム感染症）治療の潜在的標的であると仮説化された。しかしながら、ＨＤＡＣ６のサブタイプの重要性が最近さらに明らかになった（Ｃｈｅｎ  Ｙ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，  ２００８，  ５１，  ３４３７）。
【０００８】
ＨＤＡＣ６抑制が神経保護に強く関わっていることが報告された。（Ｄｏｍｐｉｅｒｒｅ，  Ｊ．Ｐ．；  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，  ２００７，  ２７，  ３５７１）。ＨＤＡＣ６を標的とすると、結腸腫瘍細胞内のβ−カテニンおよびｃ−ｍｙｃｎの発現のＥＧＦ誘発核移行が阻害される。ＨＤＡＣ６はチューブリンを脱アセチル化できる、したがって主要な安定な過剰アセチル化チューブリンに導かれるＨＤＡＣ６阻害剤は、ドセタキセルまたはパクリタキセルなどのタキサン薬剤の活性の増強を通して固形腫瘍および造血性悪性腫瘍の治療に潜在的に有用であり得る（Ｙｕ  Ｚ．，  ｅｔ  ａｌ．，  ＥＭＢＯ  Ｊ：，  ２００３，  ２２，  １１６８）ことが示された。
【０００９】
つい最近、ＨＤＡＣ６が、トランスフォーミング増殖因子βＳＭＡＤ３カスケードに影響を及ぼすことによって腫瘍進行および組織線維症に至る上皮間葉転換（上皮間葉転換）に関わっていることが示された（Ｓｈａｎ  Ｂ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．，２００８，  ２８３，  ２１０６５）。上皮間葉転換および間葉系―上皮性遷移（ＭＥＴ）が、腎癌、腎癌、および膀胱癌の多数の癌の中で転移を促進することが報告されたことは注目に値する（Ｃｈａｆｆｅｒ  Ｃ．Ｌ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，  ２００６，  ６６，  １１２７１））。少しの選択的ＨＤＡＣ６阻害剤が最近報告された（Ｈｅｌｔｗｅｇ，  Ｂ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，  ２００４，  ４７，  ５２３５；  Ｙｕｋｉｈｉｒｏ  Ｉ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｕｒｒ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｄｅｓ．，  ２００８，  １４，  ５２９；  Ｋｏｚｉｋｏｗｓｋｉ  Ａ．Ｐ：，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，  ２００８，  ５１，  ４３７０）。１つのα−アミノ酸が１つのα−アミノ酸によって置換された環状テトラペプチド誘導体もまた強力なＨＤＡＣ６阻害剤として明らかになった（Ｏｌｓｅｎ  Ｃ．Ａ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，  ２００９，  ５２，  ＡＳＡＰ）。ＨＤＡＣ６の特異的抑制によって線維芽細胞侵襲運動性の抑制が導かれることが最近報告された（Ｄｏｎｇ−Ａｎｈ  Ｔｒａｎ  Ａ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｃｅｌｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，  ２００７，  １２０，  １４６９）。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
この知見によって、関節炎および／または関節リウマチなどの炎症病を治療する新戦略への方向が開かれる。これは、関節リウマチを治療する選択的ＨＤＡＣ６阻害剤を開発するために最近になって受領したＡｃｅｔｙｌｏｎ医薬品の後援によって部分的に確認できる。本出願人の名前の下に提出された国際特許出願第ＷＯ／２００８／１１０５８３号が、ＨＤＡＣ６に対抗する選択的抑制活性を提示する新大環状誘導体を報告した。しかしながら、癌に対抗する適切な治療を見出す機会をさらに増加させるために、さらなる強力で選択的な阻害薬がまだ大いに望まれている。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
新しい非ペプチド性大環状分子誘導体は、アイソフォームＨＤＡＣ６に対する強力なおよび選択的抑制活性が賦与されていることが分かってきた。本発明は、ＨＤＡＣ６活性を抑制するための組成物を調製する際の式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2013508323.tif 000003
[式Ｉ中、ＸはＣＯＮＨまたはＮＨＣＯ；
ＹはＯ、ＮＨ、ＮＨＣＯまたはＣＯＮＨ；
ＺはＣＯＮＨＯＨ、ＳＨ、ＳＡｃ、ＣＯＣＨ３またはＣＯ２Ｈ；
ＡｒはＣ６−アリールまたはＣ５−Ｃ１０−ヘテロアリールであって、ここで前記アリールまたはヘテロアリールは、下記からなるグループから選択された１〜４グループで置換されていてもよい：Ｃ１−Ｃ３−アルキル、ヒドロキシル基、アルコキシ、アミノまたはアルキルアミノ；
Ｒ１はＨ、ＣＯＮＨＲ２、ＮＨＲ２、アミノ（Ｃ１−Ｃ２）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−アミノ（Ｃ１−Ｃ２）アルキル；
Ｒ２はＨまたはＣ１−Ｃ３−アルキル；
ｍは４および６の間の整数からなる；
ｎは０および１の間の整数からなる]、
あるいはその塩、水和物または溶媒和化合物、これらの互変異性体、これらの幾何異性体、これらの光学活性型、例えば鏡像異性体、ジアステレオマーおよびこれらのラセミ化合物型、ならびに前記のこれらの薬理学的に容認できる塩を提供する。
【００１２】
この本発明の実施形態は式Ｉの化合物の、薬物としての用途のためのものである。さらなる実施形態において、前記薬物は、癌に冒された被験者を治療するために使用される。本発明は、さらに式Ｉの化合物を調製するプロセスを提供し、この化合物は通常の合成方法によって調製できて、下記する。式Ｉの化合物（Ｘがフェニル部分と連結する窒素原子を有するＮＨＣＯであり、Ｒ１、Ｙ、Ｚ、Ａｒ、ｍおよびｎが上に定義された通りである）は、式ＩＩの化合物を非プロトン溶媒（例えば、トルエンまたはジクロロエタンなど）中、グラブスの第二世代またはホベイダ−グラブスの第二世代の触媒（Ｈｏｎｇ  Ｓ．Ｈ：，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．，  ２００６，  １２８，  ３５０８）と、還流温度にて最大で４８時間反応させることによって得ることができる。
【化２】
2013508323.tif 000004
式ＩＩ中で、Ｒ１、Ｙ、Ｚ、Ａｒ、ｍおよびｎは以前に定義した通りであり、Ｘは、窒素原子がフェニル部分と連結するＮＨＣＯである。
【００１３】
上に定義された式ＩＩの化合物は、式ＩＩＩの化合物
【化３】
2013508323.tif 000005
（式ＩＩＩ中、Ｒ１、Ａｒ、およびｎは以前に定義した通りであり、ならびにＸは、窒素原子がフェニル部分と連結するＮＨＣＯである）を、
式ＩＶの化合物
【化４】
2013508323.tif 000006
（式ＩＶ中、Ｙ、Ｚ、およびｍは以前に定義した通りであり、ならびにＤはＯＨである）と、非プロトン溶媒（例えばＴＨＦまたはＤＣＭ）中、ＤＩＰＥＡの存在下、およびＨＯＢｔ、ＨＯＡｔ、ＥＤＣあるいは３−（ジエトキシホスホリルオキシ）−１、２、３−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−１、（Ｌｉ  Ｈ．、ほか、Ｏｒｇ。Ｌｅｔｔ．、１９９９、１、９１）などのカップリング剤の存在下で、反応させることによって得ることができる。
【００１４】
代わりに、上に定義した式ＩＩの化合物は、上に定義した式ＩＩＩの化合物を式ＩＶの化合物と反応させることによって得ることができ、Ｙ、Ｚおよびｍは以前に定義されたとおりであり、ならびにＤは、Ｃｌであり、非プロトン溶媒（例えばＴＨＦまたはＤＣＭ）中、ＤＩＰＥＡの存在下で反応させる。ＤがＯＨである上に定義した式ＩＶの化合物は、国際出願第ＷＯ０８１１０５８３号に記載されているプロトコルに従って得ることができる。
【００１５】
前記全ての変質において、任意の干渉する反応基は、有機化学で記述され確立され、当業者に良く知られた手順によって保護し、その後脱保護することができる（例えば：  Ｇｒｅｅｎｅ  Ｔ．  Ｗ．  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．  Ｗｕｔｓ  “Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，  Ｊ．  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｉｎｃ．，  ３ｒｄ  Ｅｄ．，  １９９９を参照されたい）。前記全ての変質は、有機化学で記述され確立された（例えば：Ｍａｒｃｈ  Ｊ．，  “Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，  Ｊ．  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｉｎｃ．，  ４ｔｈ  Ｅｄ．，  １９９２を参照されたい）、当業者に良く知られた手順の例のみに過ぎない。
【００１６】
「アルキル」という用語は、１から２０の炭素原子まで、あるいは好ましくは、１〜１２の炭素原子またはより好ましくは１〜およそ６つの炭素原子を持っている線形であるか枝分かれしたアルキル基を指す。用語「Ｃ１−Ｃｘ−アルキル」および「Ｃ１−Ｃｘ−シクロアルキル」（ｘが１と６の間に含まれる整数である）は、それ単独、またはより複雑な構造に包含された場合、それぞれ１から６までの炭素原子を持っている線形であるか枝分かれしたアルキルまたはシクロアルキル基を指す。用語「アルコキシ」とは、Ｒが「Ｃ１−Ｃ６アルキル」、「Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル」を含むＯ−Ｒ基を指す。用語「アルキルアミノ」とは、アルキル基で置換されたアミノ基を指す。用語「アミノ−（Ｃ１−Ｃ２）−アルキル」とは、アミノ残基で置換された１または２個の炭素原子を含んでいるアルキル基を指す。用語「（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−アミノ（Ｃ１−Ｃ２）アルキル」とは、それ自体が（Ｃ１−Ｃ２）−アルキル部分で置換されたアミノ残基で置換された１または２個の炭素原子を含んでいるアルキル基を指す。用語「Ｃ５−Ｃ１０−ヘテロアリール」とは、単環式複素環式芳香族基または二環式縮合リング複素環式芳香族基を指す。複素環式芳香族基の特定の例は、ピリジル、インドールイル、ピロールイル、フリル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イシオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリルおよびベンゾフリルを含む。
【００１７】
「薬学的に許容できる塩類または複合体」とは、望ましい生物活性を保持する下の式（Ｉ）の同定された化合物の塩類または複合体を指す。そのような塩類の例は、以下に限定される訳ではないが、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸）で形成される酸付加塩類、および有機酸（例えば、酢酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、リンゴ酸、フマル酸、マレイン酸、アスコルビン酸、安息香酸、タンニン酸、パモイック酸、アルギン酸、ポリグルタミン酸の酸、ナフタレンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、メタン硫酸酸、およびポリガラクツロ酸）で形成される塩類を含む。
【００１８】
我々は、本発明に従って作製された誘導体（Ｉ）およびそれらの薬学的に許容できる塩類（本発明によって調製された）が、ＨＤＡＣ６によって仲介された病状、障害と病理学的状態の治療のために、特に癌と炎症性疾患の治療のために有用な薬剤であることを見出した。医薬組成物は、例えば有意な治療効果を生じる量にで、活性成分として式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物を含む。本発明で抱合される組成はまったく従前通りで、レミントンのＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂ．  Ｎ．Ｙ．―最終版）で例示されている製薬産業で通常に実施されている方法で得られる。選択された投与経路に従って、組成物は固体または液体状態で、経口、非経口的または局所投与に適している。本発明による組成物は、活性成分に加えて、少なくとも１個の薬学的に容認できる媒体または賦形剤を含む。これらは、特に有用な製剤補助剤（例えば、可溶化剤、分散助剤、懸濁液薬剤および乳化剤）である場合がある。一般に、本発明の化合物は、「治療的に効果的量」で投与される。
【００１９】
実際に投与される化合物の量は、治療すべき状態、投与の選択された経路、投与された実際の化合物、薬剤の組合せ、個々の患者の年齢、体重、反応、患者の徴候の重症度、などを含む関連した状況に照らし合わせて、一般的に医師が決定する。任意の化合物について、治療的に効果的服用は、細胞培養アッセイ、または、動物モデル、通常はマウス、ラット、モルモット、ウサギ、イヌまたはブタで初期に推定できる。動物モデルはまた、投与の適切な濃度範囲および経路を決定するために使用できる。そして、そのような情報は、ヒトへの投与に有用な用量および経路を決定するのに用いることができる。ヒト等価の用量（ＨＥＤ）を計算する際に、それはＩｎｄｕｓｔｒｙとＲｅｖｉｅｗｅｒｓ文書のためのＧｕｉｄａｎｃｅ（２００２、米食品医薬品局、Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ、Ｍａｒｙｌａｎｄ、ＵＳＡ）で提供される換算表の使用を推奨されている。一般に、有効量は０．０１ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ、望ましくは０．０５ｍｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇ、まである。任意の化合物について、治療的に効果的服用は、細胞培養アッセイ、または、動物モデル、通常はマウス、ラット、モルモット、ウサギ、イヌまたはブタで初期に推定できる。ヒト被験者のための正確な有効量は、疾病状態の重症度、被験者の一般的健康度、年齢、体重あるいは被験者の性別、食事、投与の時間と頻度、合剤、反応感度、および治療に対する寛容性／反応に依存する。この量は、日常的実験によって決定でき、臨床医の判断の範囲内にある。組成物は個々に患者に投与されるか、他の薬物、薬剤またはホルモン類と組み合わせて投与しても良い。
【００２０】
薬剤はまた、治療剤の投与のために、薬学的に許容できるキャリヤーを含有しても良い。そのようなキャリヤーは、化合物を受け取った個々人に有害な抗体の産生を誘発せず、そして過度の毒性なしに投与できるならば、リポソームなどの抗体あるいはその他ポリペプチド、遺伝子ならびに他の治療剤を含む。適当なキャリヤーは、大きく、緩徐に新陳代謝する高分子（例えばタンパク質、多糖類、ポリ乳酸、ポリエチレングリコール酸、重合アミノ酸、アミノ酸共重合体と不活性のウイルス粒子）であって良い。薬学的に許容できるキャリヤーに関する徹底した議論は、レミントンのＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂ．Ｃｏ．，Ｎ．Ｊ．  １９９１）で入手可能である。治療上の組成内の薬学的に許容できるキャリヤーは、さらに液体（例えば、水、生理食塩水、グリセロールおよびエタノール）を含むことがある。
【００２１】
さらに、補助物質（例えば、湿潤化または乳化エージェント、ｐＨ緩衝化物質など）が、そのような組成中に存在する場合がある。そのようなキャリヤーによって、患者が摂取するために、医薬組成物を錠剤、丸薬、ドラジェ、カプセル、液体、ゲル類、シロップ、泥漿、懸濁液などとして処方できる。一度処方されると、本発明の組成が被験者に直接投与できる。治療される対象は、動物であってよく、；特に、ヒト被験者を治療することができる。本発明の薬物は、以下に限定される訳ではないが、経口、静脈内、筋肉内、動脈内、髄内、くも膜下腔内、脳室内、経皮性または経皮的適用、皮下、腹腔内、鼻腔内、腸内、局所的、舌下、腟内または直腸の手段を含む多数の経路によって投与できる。経口投与の組成は、バルク液体溶液もしくは懸濁液、またはバルク粉末の形をとる。しかしながら、より一般的に、組成は正確な投薬を促進するために、単位剤形を呈する。用語「単位剤形」とは、被験者および他の哺乳類のために単位剤形として物理的に別々の単位を指し、各々の単位は、適当な医薬賦形剤と共に望ましい治療的効果を生じるように計算された活性物質を予め定められた量含んでいる。典型的な単位剤形は、液体組成の場合、補充され、予め計量したアンプルもしくは注射器、または固形組成の場合、丸薬、錠剤、カプセルなどを含む。
【００２２】
そのような組成で、本発明の化合物は、通常、微量成分（約０．１〜約５０重量％まで、または、望ましくは約１〜約４０重量％まで）で残部が、望ましい投薬型を形成するために有用な多様な媒体またはキャリヤーおよびプロセシング補助成分である。投薬量治療は、単一用量スケジュールまたは複数用量スケジュールであって良い。上に開示したように、本発明の化合物は、患者の健康を改善する結果を生じる障害の治療に対するＨＤＡＣ６抑制特性のために薬物として有用である。特に、癌および炎症性疾患を患っている患者。問題とする組成は、式（Ｉ）の化合物と共に、既知の活性成分を含む。
【００２３】
本発明のさらなる目的は、式（Ｉ）の１個または複数の化合物を適切な賦形剤、安定剤および／または薬学的に容認できる希釈液と混合することによって特徴づけられる医薬品の組成を調製するためのプロセスである。本発明の実施形態は、Ｒ１がＨを表す以前に記述した式（Ｉ）の化合物の実施形態である。本発明の好ましい実施形態は、ＺがＣＯＮＨＯＨを表す以前に記述した式（Ｉ）の化合物の実施形態である。本発明のさらなる別の実施形態は、以下からなるグループから選択される化合物から成る：
６−（（Ｚ）−（Ｓ）−１９−メトキシ−２，１１−ジオキソ−１３−オキサ−３，１０−ジアザ−トリシクロ［１５．３．１．０＊４，９＊］ヘンイコサ−１（２１），４，６，８，１５，１７，１９−ヘプタエン−１２−イル）−ヘキサノヒドロキサム酸（hexanoic hydroxamic acid）、６−（（Ｚ）−（Ｒ）−１９−メトキシ−２，１１−ジオキソ−１３−オキサ−３，１０−ジアザ−トリシクロ［１５．３．１．０＊４，９＊］ヘンイコサ−１（２１），４，６，８，１５，１７，１９−ヘプタエン−１２−イル）−ヘキサノヒドロキサム酸、（Ｓ）−２−（６，１８−ジオキソ−５，６，７，９，１０，１１，１２，１３，１８，１９−デカヒドロベンゾ［５，６］［１，４，７］−オキサジアザシクロ−テトラデシノ［１０，９−ｂ］インドール−７−イル）−Ｎ−ヒドロキシアセトアミド、６−（Ｓ）−（２，１１−ジオキソ−１３−オキサ−３，１０−ジアザ−トリシクロ［１５．３．１．０＊４，９＊］ヘンイコサ−１（２１），４（９），５，７，１７，１９−ヘキサエン−１２−イル）−ヘキサン酸ヒドロキシアミド、６−（Ｓ）−（１９−メトキシ−２，１１−ジオキソ−１３−オキサ−３，１０−ジアザ−トリシクロ［１５．３．１．０＊４，９＊］ヘンイコサ−１（２１），４（９），５，７，１７，１９−ヘキサエン−１２−イル）−ヘキサン酸、６−（Ｓ）−（１９−ヒドロキシ−２，１１−ジオキソ−３，１０，１３−トリアザトリシクロ［１５．３．１．０＊４，９＊］ヘンイコサ−１（２１），４（９），５，７，１７，１９−ヘキサエン−１２−イル）−ヘキサン酸；６−（Ｓ）−（１９−メトキシ−３，１１−ジオキソ−１３−オキサ−２，１０−ジアザ−トリシクロ［１５．３．１．０＊４，９＊］ヘンイコサ−１（２１），４（９），５，７，１７，１９−ヘキサエン−１２−イル）−ヘキサン酸ヒドロキシアミド、６−（Ｓ）−（２０−メトキシ−３，１２−ジオキソ−１４−オキサ−４，１１−ジアザ−トリシクロ［１６．３．１．０＊５，１０＊］ドコサ−１（２２），５（１０），６，８，１８，２０−ヘキサエン−１３−イル）−ヘキサン酸ヒドロキシアミド、６−（Ｓ）−［７−（アセチルアミノメチル）−１９−メトキシ−２，１１−ジオキソ−１３−オキサ−３，１０−ジアザ−トリシクロ［１５．３．１．０＊４，９＊］ヘンイコサ−１（２１），４（９），５，７，１７，１９−ヘキサエン−１２−イル］−ヘキサン酸ヒドロキシアミド、Ｎ−ヒドロキシ−６−（Ｓ）−（１３−メトキシ−６，１８−ジオキソ−５，６，７，９，１０，１１，１２，１３，１８，１９−デカヒドロインドロ［２，３−ｉ］［４，１，１２］ベンズオキサジアザシクロテトラデシン−７−イル）ヘキサンアミド、Ｎ−ヒドロキシ−６−（Ｓ）−（１３−メトキシ−６，１８−ジオキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１８，１９−デカヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｉ］［１，４，１２］ベンゾトリアザシクロテトラデシン−７−イル）ヘキサンアミド、６−（Ｓ）−（１３−メトキシ−６，１８−ジオキソ−５，６，７，９，１０，１１，１２，１３，１８，１９−デカヒドロインドロ［２，３−ｉ］［４，１，１２］ベンズオキサジアザシクロテトラデシン−７−イル）ヘキサン酸、Ｎ−ヒドロキシ−６−（Ｓ）−（１６−メトキシ−６，１８−ジオキソ−５，６，７，９，１０，１１，１２，１３，１８，１９−デカヒドロインドロ［２，３−ｉ］［４，１，１２］ベンズオキサジアザシクロテトラデシン−７−イル）ヘキサンアミド、６−（Ｓ）−（６，１９−ジオキソ−５，６，７，９，１０，１１，１２，１７，１８，１９−デカヒドロインドロ［２，３−ｈ］［４，１，１１］ベンズオキサジアザシクロテトラデシン−７−イル）−Ｎ−ヒドロキシヘキサンアミド、６−（Ｓ）−（６，２０−ジオキソ−６，７，９，１０，１１，１２，１３，１８，１９，２０−デカヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｉ］［４，１，１２］ベンズオキサジアザシクロペンタデシン−７−イル）−Ｎ−ヒドロキシヘキサンアミド、６−（Ｒ）−（２，１１−ジオキソ−１３−オキサ−３，１０−ジアザ−トリシクロ［１５．３．１．０＊４，９＊］ヘンイコサ−１（２１），４（９），５，７，１７，１９−ヘキサエン−１２−イル）−ヘキサン酸ヒドロキシアミド、６−（Ｒ）（１９−メトキシ−２，１１−ジオキソ−１３−オキサ−３，１０−ジアザ−トリシクロ［１５．３．１．０＊４，９＊］ヘンイコサ−１（２１），４（９），５，７，１７，１９−ヘキサエン−１２−イル）−ヘキサン酸、６−（Ｒ）−（１９−ヒドロキシ−２，１１−ジオキソ−３，１０，１３−トリアザトリシクロ［１５．３．１．０＊４，９＊］ヘンイコサ−１（２１），４（９），５，７，１７，１９−ヘキサエン−１２−イル）−ヘキサン酸；６−（Ｒ）−（１９−メトキシ−３，１１−ジオキソ−１３−オキサ−２，１０−ジアザ−トリシクロ［１５．３．１．０＊４，９＊］ヘンイコサ−１（２１），４（９），５，７，１７，１９−ヘキサエン−１２−イル）−ヘキサン酸ヒドロキシアミド、６−（Ｒ）−（２０−メトキシ−３，１２−ジオキソ−１４−オキサ−４，１１−ジアザ−トリシクロ［１６．３．１．０＊５，１０＊］ドコサ−１（２２），５（１０），６，８，１８，２０−ヘキサエン−１３−イル）−ヘキサン酸ヒドロキシアミド、６−（Ｒ）−［７−（アセチルアミノメチル）−１９−メトキシ−２，１１−ジオキソ−１３−オキサ−３，１０−ジアザ−トリシクロ［１５．３．１．０＊４，９＊］ヘンイコサ−１（２１），４（９），５，７，１７，１９−ヘキサエン−１２−イル］−ヘキサン酸ヒドロキシアミド、Ｎ−ヒドロキシ−６−（Ｒ）−（１３−メトキシ−６，１８−ジオキソ−５，６，７，９，１０，１１，１２，１３，１８，１９−デカヒドロインドロ［２，３−ｉ］［４，１，１２］ベンズオキサジアザシクロテトラデシン−７−イル）ヘキサンアミド，Ｎ−ヒドロキシ−６−（Ｒ）−（１３−メトキシ−６，１８−ジオキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１８，１９−デカヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｉ］［１，４，１２］ベンゾトリアザシクロテトラデシン−７−イル）ヘキサンアミド、６−（Ｒ）−（１３−メトキシ−６，１８−ジオキソ−５，６，７，９，１０，１１，１２，１３，１８，１９−デカヒドロインドロ［２，３−ｉ］［４，１，１２］ベンズオキサジアザシクロテトラデシン−７−イル）ヘキサン酸、Ｎ−ヒドロキシ−６−（Ｒ）−（１６−メトキシ−６，１８−ジオキソ−５，６，７，９，１０，１１，１２，１３，１８，１９−デカヒドロインドロ［２，３−ｉ］［４，１，１２］ベンズオキサジアザシクロテトラデシン−７−イル）ヘキサンアミド、６−（Ｒ）−（６，１９−ジオキソ−５，６，７，９，１０，１１，１２，１７，１８，１９−デカヒドロインドロ［２，３−ｈ］［４，１，１１］ベンズオキサジアザシクロテトラデシン−７−イル）−Ｎ−ヒドロキシヘキサンアミド、および６−（Ｒ）−（６，２０−ジオキソ−６，７，９，１０，１１，１２，１３，１８，１９，２０−デカヒドロインドロ［２，３−ｉ］［４，１，１２］ベンズオキサジアザシクロペンタデシン−７−イル）−Ｎ−ヒドロキシヘキサンアミド。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
下記に説明される例は、本発明が保護しようとするものの完全なリストではない。
例
略語：
ＤＣＭ：              ジクロロメタン
ＤＥＰＢＴ：            ３−（ジエトキシホスホリルオキシ）−１、２、３−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オン
ＤＩＰＥＡ：            ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ：              ジメチルホルムアミド
ＥｔＯＡｃ：            酢酸エチル
ＥｔＯＨ：            エタノール
Ｅｔ２Ｏ：            ジエチルエーテル
ＫＨ２ＰＯ４：            カリウム二水素リン酸塩
ＭｅＯＨ：            メタノール
ＭｇＳＯ４：            硫酸マグネシウム
ＮａＨＣＯ３：        重炭酸ナトリウム
ＮａＨ２ＰＯ４：      リン酸二水素ナトリウム
ＮａＨＭＤＳ：        ナトリウムヘキサメチルジシラザン
ＰＤＣ：              重クロム酸ピリジニウム
ＰｙＢｒＯＰ：        ブロモ−トリス−ピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ＲＰＨＰＬＣ：        逆相高速液体クロマトグラフィー
ＳＡｃ：              チオアセチル
【００２５】
概論：
すべての非水系反応は、空気感受性化合物を操作するための標準的な方法を使用して、試薬およびガラス製品から水分を除去し、アルゴンの陽圧力下、炎乾燥ガラス製品で実行した。無水ＴＨＦ、トルエン、Ｅｔ２ＯおよびＤＣＭは、乾燥カラムを通す濾過（溶媒送達システム）によって得られた；他の溶媒は、使用前に乾燥アルゴンの陽圧力の下で蒸留し、標準的な方法によって乾燥した。市販グレードの試薬を、さらに精製することなく使用した。フラッシュクロマトグラフィを、指示した溶媒システムで２３０−４００のメッシュシリカゲル上で遂行した。薄層クロマトグラフィーを、前もって被覆したガラス背のシリカゲルプレート（メルク６０Ｆ２５４）の上で遂行した。視覚化は、短波長紫外線光の下でおよび／またはプレートをセリウム硫酸塩／アンモニウムモリブデン酸塩、過マンガン酸カリウムまたはアニスアルデヒドのエタノール溶液の水性Ｈ２ＳＯ４溶液に浸すことによって遂行し、次にヒートガンで炭化させた。ルーチンの核磁気共鳴スペクトルを、４００、１００および７５ＭＨｚで、ＡＲＸ−４００、ＡＶ−４００分光計（Ｂｒｕｋｅｒ）で記録した。低解像度および高分解能質量解析を、エレクトロスプレー（ＥＳ）技術を使用するＡＥＩ−ＭＳ９０２またはＭＳ−５０分光計上で遂行した。ＬＣＭＳ分析を、ＬＣ−ギルソン装置（Ａｕｔｏｉｎｊｅｃｔｏｒモデル２３４、Ｐｕｍｐ  ３２２）、ＴｈｅｒｍｏＦｉｎｎｉｇａｎ  ＬＣＱ  Ａｄｖａｎｔａｇｅ  ＭＳおよびＴＳＰ  ＵＶ６０００インターフェース上で遂行した。旋光度は、１ｍｌ容量の１００ｍｍセルを使用して周囲温度でパーキン−エルマー３４１偏光計を使い測定し、１０−１度ｃｍ２ｇ−１の単位で与えられる。
【００２６】
例１は、スキーマ１に記述される手順に従って合成された。
実施例１
６−（（Ｚ）−（Ｓ）−１９−メトキシ−２，１１−ジオキソ−１３−オキサ−３，１０−ジアザ−トリシクロ［１５．３．１．０＊４，９＊］ヘンイコサ−１（２１），４，６，８，１５，１７，１９−へプタエン−１２−イル）−ヘキサンヒドロキサム酸
【化５】
2013508323.tif 000007
ステップＡ：Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−フェニル）−５−メトキシ−イソフタルアミド酸メチルエステル
ＤＥＰＢＴ（９９６ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（５８０？ｌ（３．３３ｍｍｏｌ））を、５メトキシイソフタル酸モノメチルエステル（３５０ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８．５ｍｌ）溶液に加えた（Ｚｈａｏ  Ｈ．，  Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍ．，２００１，３１、１９２１）。結果として生じた混合物を、ｔｅｒｔ−ブチル（２−アミノフェニル）カルバメート（４４３ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８．５ｍｌ）溶液を加える前に、２０分間撹拌した。撹拌を１８時間維持した。次に飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）で急冷させ、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機相は、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）および塩水で洗浄し、そして、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、そして真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（７：３のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製すると、白い固体として所望のＮ−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−フェニル）−５−メトキシ−イソフタルアミド酸メチルエステルを得た。
【００２７】
収量：９７％、６４５ｍｇ．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ：９．３９（ｂｓ、１Ｈ）、８．１８（ｓ、１Ｈ）、７．７７−７．７２（ｍ、２Ｈ）、７．７１−７．６７（ｍ、１Ｈ）、７．３１−７．２７（ｍ、１Ｈ）、７．２０−７．１１（ｍ、２Ｈ）、７．０３（ｓ  １Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、１．５０（ｓ、９Ｈ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、１００ＭＨｚ）δ：１６６．２、  １６４．６、  １５９．９、  １５４．６、  １３５．９、  １３１．７、  １３０．２、  １３０．２、  １２６．１、  １２５．７、  １２５．６、  １２４．４、  １２０．１、  １１８．１、  １１８．０、  ８１．３、  ５５．７、  ５２．３、  ２８．２．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０１．２（Ｍ＋Ｈ）。
【００２８】
ステップＢ：［２−（３−ヒドロキシメチル−５−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−フェニル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＤＩＢＡＬ−Ｈ（ＤＣＭ中の１Ｍ（３．９６ｍｌ））を、−７８℃でＮ−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−フェニル）−５−メトキシ−イソフタルアミド酸メチルエステルの無水ＴＨＦ（１５ｍｌ）溶液の中に滴下状に加えた。結果として生じた溶液を最高０℃まで加熱させ、そして飽和ロッシェル塩（水溶液）で冷却した。１時間攪拌した後に、混合物をＥｔ２Ｏで抽出して、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（１：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、無色の油の［２−（３−ヒドロキシメチル−５−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−フェニル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。
【００２９】
収量：７８％、３８３ｍｇ．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ：９．１９（ｂｓ、１Ｈ）、７．６８−７．６２（ｍ、１Ｈ）、７．３９（ｓ、２Ｈ）、７．３４−７．２９（ｍ、１Ｈ）、７．２０−７．１３（ｍ、２Ｈ）、７．０７（ｓ、２Ｈ）、４．６３（ｄ、Ｊ  ＝  ４．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、２．８０（ｂｓ、１Ｈ）、１．５０（ｓ、９Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７３．２（Ｍ＋Ｈ）。
【００３０】
ステップＣ：［２−（３−メトキシ−５−ビニル−ベンゾイルアミノ）−フェニル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
［２−（３−ヒドロキシメチル−５−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−フェニル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３８３ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）およびＰＤＣ（５８０ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍｌ）溶液を、１８時間アルゴン雰囲気下の室温で攪拌した。次に、反応混合物をシリカゲル／ＣｅｌｉｔｅＲのパッドでろ過して、そしてＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液は真空下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ（７：３ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、白い固体の純粋なアルデヒド中間体を産出した。
【００３１】
収量：９２％、３４９ｍｇ．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ：１０．００（ｓ、１Ｈ）、９．６０（ｂｓ、１Ｈ）、８．００（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｓ、１Ｈ）、７．７１−７．６６（ｍ、１Ｈ）、７．５６−７．５２（ｍ、１Ｈ）、７．２６−７．２２（ｍ、１Ｈ）、７．１７−７．０８（ｍ、３Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、１．５０（ｓ、９Ｈ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、１００ＭＨｚ）δ：１９１．２、  １６４．２、  １６０．４、  １５４．７、  １３７．８、  １３６．４、  １３０．１、  １３０．１、  １２６．１、  １２５．７、  １２５．６、  １２４．３、  １２１．７、  １１９．９、  １１５．５、  ８１．４、  ５５．８、  ２８．２．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７１．２（Ｍ＋Ｈ）。
ＮａＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ（１．２９ｍｌ））を、アルゴン下で臭化メチルトリフェニルホスホニウム（４９３ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（７ｍｌ）溶液の中に、０℃で滴下状に加えた。結果として生じた溶液を１５分間撹拌し、そして上記のアルデヒド中間体（３４１ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５ｍｌ）溶液を、徐々に加えて黄色の混合物を得て、それを室温まで暖めた。１時間後に、反応物にＨ２Ｏを追加することによって冷却し、ＤＣＭで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥して、真空下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ（８：２のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、無色の油の所望される［２−（３−メトキシ−５−ビニル−ベンゾイルアミノ）−フェニル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを産出した。
【００３２】
収量：９０％、３０５ｍｇ。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ：９．３１（ｂｓ、１Ｈ）、７．６８−７．６３（ｍ、１Ｈ）、７．５８（ｓ、１Ｈ）、７．４５（ｓ、１Ｈ）、７．３０−７．２５（ｍ、１Ｈ）、７．１７−７．０７（ｍ、４Ｈ）、６．７３（ｄｄ、Ｊ  ＝  １７．６、１１．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．８６（ｄ、Ｊ  ＝  １７．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．３５（ｄ、Ｊ  ＝  １１．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、１．５１（ｓ、９Ｈ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、１００ＭＨｚ）δ：１６５．５、  １６０．０、  １５４．６、  １３９．３、  １３５．８、  １３５．７、  １３０．４、  １３０．２、  １２５．９、  １２５．６、  １２５．６、  １２４．５、  １１７．６、  １１５．４、  １１５．３、  １１２．１、  ８１．１、  ５５．５、  ２８．２．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６９．２（Ｍ＋Ｈ）。
【００３３】
ステップＤ：（Ｓ）−７−アリルオキシ−７−［２−（３−メトキシ−５−ビニル−ベンゾイルアミノ）−フェニルカルバモイル］−ヘプタン酸メチルエステル
ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｎ（２ｍｌ））の溶液に、［２−（３−メトキシ−５−ビニル−ベンゾイルアミノ）−フェニル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１１５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を、真空下で濃縮する前に、４時間０℃で攪拌した。残渣を、繰り返しシクロヘキサンで懸濁し、真空下で濃縮して、粗製の固体の所望される２−（３−メトキシ−５−ビニル−ベンゾイルアミノ）−フェニル−塩化アンモニウムを得た。この固体は更なる精製なしに次のステップで使用した。
【００３４】
ＤＥＰＢＴ（１９６ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１６８μｌ（０．９７ｍｍｏｌ））を、（Ｓ）−２−アリルオキシ−オクタン二酸８−メチルエステル（（Ｓ）−７−アリルオキシ−８−ヒドロキシ−オクタン酸メチルエステルから始めてＷＯ０８１１０５８３に記載されているようにして得た）（８０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．５ｍｌ）の溶液に加えた。結果として生じた反応混合物を、２０分間攪拌し、そして２−（３−メトキシ−５−ビニル−ベンゾイルアミノ）−フェニル−塩化アンモニウムのＴＨＦ溶液５ｍｌを加えた。反応混合物を１８時間攪拌し、そしてＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液を加えて急冷し、そして次にＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）および塩水で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（６：４のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製すると、白色固体の（Ｓ）−７−アリルオキシ−７−［２−（３−メトキシ−５−ビニル−ベンゾイルアミノ）−フェニルカルバモイル］−ヘプタン酸メチルエステルを得た。
【００３５】
収量：７７％、１１８ｍｇ。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ：９．３５（ｓ、１Ｈ）、８．７２（ｓ、１Ｈ）、７．８７−７．８２（ｍ、１Ｈ）、７．６１（ｓ、１Ｈ）、７．４７−７．４３（ｍ、１Ｈ）、７．３６−７．２０（ｍ、３Ｈ）、７．１４−７．１０（ｍ、１Ｈ）、６．７５（ｄｄ、Ｊ  ＝  １７．７、１０．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．９７−５．８６（ｍ、１Ｈ）、５．８８（ｄ、Ｊ  ＝  １７．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．３６（ｄ、Ｊ  ＝  １０．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．３０（ｄｄ、Ｊ  ＝  １７．７、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．２２（ｄｄ、Ｊ  ＝  １０．３、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．１０（ｄｄ、Ｊ  ＝  ５．８、１．３Ｈｚ、２Ｈ）、４．００（ｔ、Ｊ  ＝  ４．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、３．６５（ｓ、３Ｈ）、２．２０（ｔ、Ｊ  ＝  ７．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．８９−１．７４（ｍ、２Ｈ）、１．５４−１．０９（ｍ、６Ｈ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、１００ＭＨｚ）δ：１７４．０、  １７２．５、  １６５．０、  １６０．１、  １３９．３、  １３６．０、  １３５．７、  １３３．４、  １３１．４、  １２９．１、  １２６．９、  １２６．２、  １２６．０、  １２４．５、  １１８．５、  １１７．４、  １１５．７、  １１５．４、  １１１．８、  ７９．５、  ７１．７、  ５５．５、  ５１．４、  ３３．８、  ３２．４、  ２８．８、  ２４．６、  ２４．２．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９５．２（Ｍ＋Ｈ）。
【００３６】
ステップＥ：６−（（Ｚ）−（Ｓ）−１９−メトキシ−２，１１−ジオキソ−１３−オキサ−３，１０−ジアザ−トリシクロ［１５．３．１．０＊４，９＊］ヘンイコサ−１（２１），４，６，８，１５，１７，１９−ヘプタエン−１２−イル）−ヘキサン酸メチルエステル
ホベイダ−グラブスの触媒（１３ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）−７−アリルオキシ−７−［２−（３−メトキシ−５−ビニル−ベンゾイルアミノ）−フェニルカルバモイル］−ヘプタン酸メチルエステル（１０３ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（２１０ｍｌ）溶液に加えた、そして結果として生じた溶液を、真空下で濃縮する前に４８時間還流させた。フラッシュクロマトグラフィ（６：４のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、白色固体の６−（（Ｚ）−（Ｓ）−１９−メトキシ−２，１１−ジオキソ−１３−オキサ−３，１０−ジアザ−トリシクロ［１５．３．１．０＊４，９＊］ヘンイコサ−１（２１），４，６，８，１５，１７，１９−ヘプタエン−１２−イル）−ヘキサン酸メチルエステルが産出した。
【００３７】
収量：２５％、２４ｍｇ。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ：８．５８（ｓ、１Ｈ）、８．２４（ｓ、１Ｈ）、８．１１−８．０６（ｍ、１Ｈ）、７．５４（ｓ、１Ｈ）、７．４５−７．４１（ｍ、１Ｈ）、７．３６−７．３０（ｍ、１Ｈ）、７．２１−７．１７（ｍ、１Ｈ）、７．１４−７．０８（ｍ、１Ｈ）、６．９１（ｓ、１Ｈ）、６．７７（ｄ、Ｊ  ＝  １１．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．０２（ｄｄｄ、Ｊ  ＝  １６．６、１０．０、７．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．４７（ｔ、Ｊ  ＝  ９．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．０７−３．９８（ｍ、１Ｈ）、３．９３−３．８５（ｍ、１Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、３．７１（ｓ、３Ｈ）、２．３８（ｔ、Ｊ  ＝  ７．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．９７−１．８６（ｍ、２Ｈ）、１．７７−１．３５（ｍ、６Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６７．２（Ｍ＋Ｈ）。
【００３８】
ステップＦ：６−（（Ｚ）−（Ｓ）−１９−メトキシ−２，１１−ジオキソ−１３−オキサ−３，１０−ジアザ−トリシクロ［１５．３．１．０＊４，９＊］ヘンイコサ−１（２１），４，６，８，１５，１７，１９−ヘプタエン−１２−イル）−ヘキサンヒドロキサム酸
ＨＯＮＨ２（５０％水溶液、２０μｌ、０．３２ｍｍｏｌ）を、６−（（Ｚ）−（Ｓ）−１９−メトキシ−２，１１−ジオキソ−１３−オキサ−３，１０−ジアザ−トリシクロ［１５．３．１．０＊４，９＊］ヘンイコサ−１（２１），４，６，８，１５，１７，１９−ヘプタエン−１２−イル）−ヘキサン酸メチルエステル（１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ−ＴＨＦ（１：１のｖ／ｖ、１ｍｌ）溶液に０℃で加えた。続いて１ＮのＮａＯＨ（２１４μｌ、０．２１ｍｍｏｌ）を慎重に追加した。混合物を４時間以内に室温になるまでにさせて、そして一晩中攪拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃおよび１ＮのＨＣｌ（７−８当量）を加える前に、０℃まで冷却した。結果として生じた混合物を、ＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとの間で分割した。有機相を、３回Ｈ２Ｏで、次に塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を真空下でシクロヘキサンと共に蒸発させ除去すると、所望される６−（（Ｚ）−（Ｓ）−１９−メトキシ−２，１１−ジオキソ−１３−オキサ−３，１０−ジアザ−トリシクロ［１５．３．１．０＊４，９＊］ヘンイコサ−１（２１），４，６，８，１５，１７，１９−ヘプタエン−１２−イル）−ヘキサンヒドロキサム酸を産出した。
【００３９】
収量：定量的。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ：１０．３３（ｂｓ、１Ｈ）、１０．１４（ｂｓ、１Ｈ）、９．３３（ｂｓ、１Ｈ）、８．６７（ｂｓ、１Ｈ）、７．９８−７．９５（ｍ、１Ｈ）、７．７３（ｓ、１Ｈ）、７．３７−７．３１（ｍ、２Ｈ）、７．２９−７．２７（ｍ、１Ｈ）、７．２６−７．２０（ｍ、１Ｈ）、７．１１−７．０７（ｍ、１Ｈ）、６．７９（ｄ、Ｊ  ＝  １１．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．０５（ｄｄｄ、Ｊ  ＝  １７．３、９．９、７．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．４９（ｔ、Ｊ  ＝  ９．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．１０（ｄｄ、Ｊ  ＝  ９．４、７．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．９８（ｔ、Ｊ  ＝  ６．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、１．９９（ｔ  Ｊ  ＝  ７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．８２−１．７４（ｍ、２Ｈ）、１．６０−１．２８（ｍ、６Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６８．２（Ｍ＋Ｈ）。
【００４０】
実施例  ２
６−（（Ｚ）−（Ｒ）−１９−メトキシ−２，１１−ジオキソ−１３−オキサ−３，１０−ジアザ−トリシクロ［１５．３．１．０＊４，９＊］ヘンイコサ−１（２１），４，６，８，１５，１７，１９−ヘプタエン−１２−イル）−ヘキサンヒドロキサム酸
実施例２は、（Ｓ）−２−アリルオキシ−オクタン二酸８−メチルエステルの代わりにステップＤで（Ｒ）−２−アリルオキシ−オクタン二酸８−メチルエステルを使って実施例１で記述される手順によって調製した。分析的データは、実施例１で記述したその対応する鏡像異性体のそれらに、一致した。実施例３は、スキーマ２に記述した手順に従って合成した。
【００４１】
実施例  ３
（Ｓ）−２−（６，１８−ジオキソ−５，６，７，９，１０，１１，１２，１３，１８，１９−デカヒドロベンゾ［５，６］［１，４，７］−オキサジアザシクロ−テトラデシノ［１０，９−ｂ］インドール−７−イル）−Ｎ−ヒドロキシアセトアミド
【化６】
2013508323.tif 000008
【００４２】
ステップＡ：２−アリル−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−インドール
ｔ−ＢｕＬｉ（ペンタン中１．７Ｍ、２２．８ｍｌ、３８．７０ｍｍｏｌ）を、−７８℃で１−トシル−１Ｈ−インドール（１０．０ｇ、３６．８６ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ  ２１０ｍｌ溶液に、滴下状に加えた。結果として生じた懸濁液を、−７８℃にクールダウンさせる前の１時間以内に−４０℃までに暖めて置いた。Ｉ２（２８．０７ｇ、１１０．５８ｍｍｏｌ）を一部分ずつ加え、そして混合物を一晩かけて室温にまでにさせた。反応物にＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液）を追加することによって冷却した、そして有機相は、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（飽和水溶液）で繰り返し洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（９：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、淡黄色固体のヨウ化された産物を得た。
【００４３】
収量：８１％、１１．８６ｇ。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ：８．３２−８．２８（ｍ、１Ｈ）、７．８２−７．７８（ｍ、２Ｈ）、７．４４−７．４０（ｍ、１Ｈ）、７．３２−７．２０（ｍ、４Ｈ）、７．００（ｓ、１Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、１００ＭＨｚ）δ：１４５．２、  １３８．４、  １３５．２、  １３１．７、  １２９．７、  １２７．１、  １２４．８、  １２４．１、  １２３．７、  １１９．６、  １１５．４、  ７５．３、  ２１．６．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９８．０（Ｍ＋Ｈ）。
【００４４】
ｉ−ＰｒＭｇＣｌ（ＴＨＦ中２．０Ｍ、２０ｍｌ、４０ｍｍｏｌ）を、上記のヨウ化したインドール（７．９５ｇ、２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ２００ｍｌ溶液に−２０℃で滴下状に加えた。結果として生じた溶液を、２時間攪拌した。ＣｕＣｌ２．２ＬｉＣｌ（ＴＨＦ中０．１Ｍ、２０ｍｌ、２．０ｍｍｏｌ）および臭化アリル（５．１ｍｌ、６０ｍｍｏｌ）を順番に加え、そして結果として生じた反応混合物を室温になるまで放置した。反応物は塩水で冷却させて、ＥｔＯＡＣで抽出した。有機相はＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（９５：５のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、無色の油の２−アリル−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−インドールを得た。
【００４５】
収量：９０％、５．６１ｇ。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ：８．２２−８．１６（ｍ、１Ｈ）、７．７１−７．６４（ｍ、２Ｈ）、７．４６−７．４１（ｍ、１Ｈ）、７．３２−７．１８（ｍ、４Ｈ）、６．４３−６．４０（ｍ、１Ｈ）、６．０７（ｄｄｔ、Ｊ  ＝  １６．８、１０．１、６．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．２４（ｄｄｄ、Ｊ  ＝  ８．３、３．１、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．２２−５．２０（ｍ、１Ｈ）３．８０（ｄｄ、Ｊ  ＝  ６．７、１．２Ｈｚ、２Ｈ）（２．３６（ｓ、３Ｈ））。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、１００ＭＨｚ）δ：１４４．７、  １４０．１、  １３７．１、  １３６．１、  １３４．１、  １２９．８、  １２９．６、  １２６．３、  １２３．９、  １２３．４、  １２０．２、  １１７．８、  １１４．７、  １０９．３、  ３３．４、  ２１．５．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１２．１（Ｍ＋Ｈ）。
【００４６】
ステップＢ：２−アリル−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
ＴｉＣｌ４（ＤＣＭ中１Ｍ、２０．７ｍｌ、２０．７ｍｍｏｌ）を、−７８℃で２−アリル−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−インドール（２．１５ｇ、６．９ｍｍｏｌ）およびジクロロメチルメチルエーテル（０．９４ｍｌ、１０．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（７０ｍｌ）溶液に滴下状に加えた。結果として生じた溶液を、５時間攪拌して、水を加えて冷却し、ＤＣＭで抽出した、そして有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させて、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（８：２のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、白色固体のアルデヒド中間体を得た。
【００４７】
収量：９１％、２．１３ｇ。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ：１０．３０（ｓ、１Ｈ）、８．３３−８．２７（ｍ、１Ｈ）、８．２２−８．１６（ｍ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ  ＝  ８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．４２−７．３４（ｍ、２Ｈ）、７．２６（ｄ、Ｊ  ＝  ８．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．１１（ｄｄｔ、Ｊ  ＝  １７．１、１０．１、５．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．１６（ｄｄ、Ｊ  ＝  １０．１、１．０、１Ｈ）、５．１０（ｄｄ、Ｊ  ＝  １７．１、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．２６（ｄｔ、Ｊ  ＝  ５．９、１．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．３７（ｓ、３Ｈ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、１００ＭＨｚ）δ：１８５．７、  １４８．９、  １４５．８、  １３５．８、  １３５．４、  １３４．３、  １３０．０、  １２６．７、  １２６．０、  １２５．６、  １２５．０、  １２１．４、  １１９．３、  １１７．６、  １１４．３、  ２９．４、  ２１．５。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４０．１（Ｍ＋Ｈ）。
ＮａＣｌＯ２（４．６７ｇ、４１．２ｍｍｏｌ、８０％）を、上記のアルデヒド（７００ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）およびＮａＨ２ＰＯ４（５．００ｇ、４１．６６ｍｍｏｌ）のｔ−ＢｕＯＨ：２−メチル−２−ブテン：Ｈ２Ｏ（２：２：１、ｖ／ｖ、１００ｍｌ）混合物溶液に加えた。結果として生じた反応混合物を、室温で２４時間攪拌した。９５／５のＤＣＭ：ＭｅＯＨ（２００ｍｌ）の混合物で希釈後、溶液を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、真空下で濃縮した。残留物を０．５ＭのＫ２ＣＯ３水溶液の中で懸濁し、ＤＣＭで抽出した。水相を、ＤＣＭで抽出しＭｇＳＯ４上で乾燥させて真空下で濃縮する前に、濃縮されたＨＣｌで酸性化させた。結果として生じた油状残渣を結晶化させ、ヘキサンで慎重にきれいにすすいで無色針状晶の２−アリル−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸を得た。
【００４８】
収量：９４％、６８９ｍｇ。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ：８．２６−８．２０（ｍ、２Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ  ＝  ８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．４１−７．３４（ｍ、２Ｈ）、７．２６（ｄ、Ｊ  ＝  ８．１Ｈｚ、２Ｈ）、６．０７（ｄｄｔ、Ｊ  ＝  １７．１、１０．２、６．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．１８（ｄｄ、Ｊ  ＝  １７．１、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．１１（ｄｄ、Ｊ  ＝  １０．２、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．４０（ｄ、Ｊ  ＝  ６．０Ｈｚ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、１００ＭＨｚ）δ：１６９．５、  １４８．２、  １４５．６、  １３５．９、  １３５．７、  １３４．４、  １３０．０、  １２７．３、  １２６．７、  １２５．１、  １２４．６、  １２２．０、  １１７．０、  １１４．６、  １１０．９、  ３０．５、  ２１．６．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５６．１（Ｍ＋Ｈ）。
【００４９】
ステップＣ：（２−｛［２−アリル−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−アミノ｝−フェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＰｙＢｒＯＰ（５５５ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（５５３μｌ（３．２０ｍｍｏｌ））を、室温で２−アリル−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（２８２ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル（２−アミノフェニル）カルバミン酸塩（１９８ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（１．２ｍｌ）溶液に、順番に加えた。結果として生じた反応混合物を、ＣＨＣｌ３で希釈し、５％のＮａＨＣＯ３（水溶液）、水および塩水で洗浄する前に、４８間攪拌した。Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥後に、溶液を真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（８：２のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、白い固体の所望される（２−｛［２−アリル−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−アミノ｝−フェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。
【００５０】
収量：７８％、３２０ｍｇ。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ：８．２８−８．２４（ｍ、１Ｈ）、８．２１（ｓ、１Ｈ）、７．９０−７．８５（ｍ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ  ＝  ８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．６０−７．５２（ｍ、２Ｈ）、７．４２−７．３１（ｍ、２Ｈ）、７．２８−７．１４（ｍ、４Ｈ）、６．９７（ｂｓ、１Ｈ）、６．１９（ｄｄｔ、Ｊ  ＝  １７．１、１０．２、５．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．１９（ｄｄ、Ｊ  ＝  １０．２、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．１５（ｄｄ、Ｊ  ＝  １７．１、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．１９（ｄ、Ｊ  ＝  ５．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）、１．４２（ｓ、９Ｈ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、１００ＭＨｚ）δ：１６３．２、  １５３．９、  １４５．４、  １４０．４、  １３６．０、  １３５．８、  １３５．３、  １３１．０、  １３０．０、  １２９．８、  １２９．７、  １２７．０、  １２６．６、  １２５．５、  １２５．１、  １２５．０、  １２４．８、  １２４．４、  １１９．８、  １１７．２、  １１７．２、  １１４．９、  ８０．８、  ３０．７、  ２８．２、  ２１．５．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４６．２（Ｍ＋Ｈ）。
【００５１】
ステップＤ：（Ｓ）−７−アリルオキシ−７−（２−｛［２−アリル−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−アミノ｝−フェニルカルバモイル）−ヘプタン酸メチルエステル
ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｎ、１．５ｍｌ）を、０℃で（２−｛［２−アリル−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−アミノ｝−フェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１２０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）に加えて、そして結果として生じる反応混合物を、真空下で濃縮する前に４時間０℃で攪拌した。得られた残渣を、繰り返しシクロヘキサンで懸濁して、真空下で濃縮すると、さらなる精製なしに次のステップで使われた未精製の固体の所望される２−｛［２−アリル−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−アミノ｝−フェニル−塩化アンモニウムを産出した。
ＤＥＰＢＴ（１４５ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１２３μｌ（０．７０ｍｍｏｌ））を、（Ｓ）−２−アリルオキシ−オクタン二酸８−メチルエステル（［α］２０Ｄ＝−１３．３（ｃ  ０．９、ＣＨＣｌ３）；６０ｍｇ、０．２４２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍｌ）溶液に加えた。結果として生じた溶液を、２−｛［２−アリル−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−アミノ｝−フェニル−塩化アンモニウムのＴＨＦ（１ｍｌ）水溶液を追加する前に、２０分間攪拌した。反応混合物を１８時間攪拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）加えることによって急冷させ、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を、飽和のＮａＨＣＯ３（水溶液）および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上に乾燥させ、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（６：４のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、白色固体の所望される（Ｓ）−７−アリルオキシ−７−（２−｛［２−アリル−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−アミノ｝−フェニルカルバモイル）−ヘプタン酸メチルエステルを産出した。
【００５２】
収量：７８％、１１５ｍｇ。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ：８．９０（ｓ、１Ｈ）、８．３４（ｓ、１Ｈ）、８．２４（ｄ、Ｊ  ＝  ８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ  ＝  ７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ  ＝  ８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．６３−７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．５５−７．４９（ｍ、１Ｈ）、７．４１−７．２３（ｍ、６Ｈ）、６．１６（ｄｄｔ、Ｊ  ＝  １７．１、１０．２、５．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．７７（ｄｄｔ、Ｊ  ＝  １７．１、１０．６、５．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．１９−５．１０（ｍ、３Ｈ）、４．９９（ｄｄ、Ｊ  ＝  １０．４、０．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．２８−４．１４（ｍ、２Ｈ）、４．０８−３．９２（ｍ、２Ｈ）、３．８７（ｄｄ、Ｊ  ＝  ６．６、４．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．６６（ｓ、３Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）、２．２３（ｔ、Ｊ  ＝  ７．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．７６−１．６６（ｍ、２Ｈ）、１．５４−１．４４（ｍ、２Ｈ）、１．３９−１．３０（ｍ、２Ｈ）、１．２４−１．１３（ｍ、２Ｈ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、１００ＭＨｚ）δ：１７３．７、  １７１．７、  １６２．８、  １４５．１、  １４０．６、  １３５．６、  １３５．４、  １３５．０、  １３３．０、  １３０．０、  １２９．７、  １２９．６、  １２６．５、  １２６．４、  １２６．３、  １２６．１、  １２５．２、  １２４．８、  １２４．７、  １２４．０、  １１９．６、  １１７．７、  １１６．８、  １１６．６、  １１４．５、  ７９．４、  ７１．３、  ５１．１、  ３３．５、  ３２．２、  ３０．４、  ２８．４、  ２４．２、  ２４．１、  ２１．２．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６７２．３（Ｍ＋Ｈ）。
【００５３】
ステップＥ：（Ｓ）−メチル−６−（６，１８−ジオキソ−１３−トシル−５，６，７，９，１０，１１，１２，１３，１８，１９−デカヒドロベンゾ［５，６］［１，４，７］オキサジアザシクロテトラデシノ［１０，９−ｂ］インドール−７−イル）ヘキサン酸
グラブスの第二世代の触媒（１３ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−７−アリルオキシ−７−（２−｛［２−アリル−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−アミノ｝−フェニルカルバモイル）−ヘプタン酸メチルエステル（１０３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（１５０ｍｌ）溶液を、真空下で濃縮する前に１８時間還流させた。フラッシュクロマトグラフィ（６：４のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、ＥおよびＺ異性体の混合物の所望されるアルケン７１ｍｇを得た。混合物を、室温で５時間Ｈ２雰囲気（１気圧）下、カーボン（４．７ｍｇ）上で３％のＰｄを含むＭｅＯＨ内で攪拌した。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過後、所望される（Ｓ）−メチル−６−（６，１８−ジオキソ−１３−トシル−５，６，７，９，１０，１１，１２，１３，１８，１９−デカヒドロベンゾ［５，６］［１，４，７］オキサジアザシクロテトラデシノ［１０，９−ｂ］インドール−７−イル）ヘキサン酸を、白色固体として得た。
【００５４】
収量：７２％、７１ｍｇ。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ：９．００（ｓ、１Ｈ）、８．２１（ｄ、Ｊ  ＝  ７．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．１１−８．０３（ｍ、２Ｈ）、７．７６−７．６４（ｍ、３Ｈ）、７．４０−７．１２（ｍ、７Ｈ）、３．７２（ｔ、Ｊ  ＝  ４．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．６３（ｓ、３Ｈ）、３．５１−３．３０（ｍ、２Ｈ）、２．３７（ｓ、３Ｈ）、２．３０（ｔ、Ｊ  ＝  ７．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．００−１．８８（ｍ、１Ｈ）、１．８４−１．５６（ｍ、７Ｈ）、１．４９−１．２４（ｍ、６Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６４６．３（Ｍ＋Ｈ）。
【００５５】
ステップＦ：（Ｓ）−２−（６，１８−ジオキソ−５，６，７，９，１０，１１，１２，１３，１８，１９−デカヒドロベンゾ［５，６］［１，４，７］−オキサジアザシクロテトラデシノ［１０，９−ｂ］インドール−７−イル）−Ｎ−ヒドロキシアセトアミド
Ａｒ雰囲気下のＫＨ２ＰＯ４（８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）−メチル−６−（６，１８−ジオキソ−１３−トシル−５，６，７，９，１０，１１，１２，１３，１８，１９−デカヒドロベンゾ［５，６］［１，４，７］オキサジアザシクロテトラデシノ［１０，９−ｂ］インドール−７−イル）ヘキサン酸（１３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ−ＭｅＯＨ（２：１ｖ／ｖ（３６０）μｌ）溶液に加えた。ナトリウムアマルガム（６８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１０％のＮａ）を次に加え、そして結果として生じた反応混合物を、室温で５時間攪拌した。水銀を、溶液を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）に注ぐ前に溶液からデカントしたままにした。結果として生じた混合物を、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させて、真空下で濃縮した。脱保護された大環状エステルを０℃でＭｅＯＨ−ＴＨＦ（１：１のｖ／ｖ、１ｍｌ）に溶かし、そしてＨＯＮＨ２（５０％の水溶液、２０μｌ、（０．３２ｍｍｏｌ））を加え、そして続いて１ＮのＮａＯＨ（２１４μｌ（０．２１ｍｍｏｌ））を慎重に加えた。混合物は３〜４時間以内に室温までにさせて、一晩中攪拌した。反応混合物を０℃までに冷却し、そしてＥｔＯＡｃを加え、次に１ＮのＨＣｌ（７〜８当量）を加えた。結果として生じた混合を、ＥｔＯＡｃとＨ２Ｏの間で分割した。有機相をＨ２Ｏで３回、次に塩水で洗浄し、そして最後にＭｇＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を真空下でシクロヘキサンとの共蒸発によって除去すると、所望される（Ｓ）−２−（６，１８−ジオキソ−５，６，７，９，１０，１１，１２，１３，１８，１９−デカヒドロベンゾ［５，６］［１，４，７］−オキサジアザシクロテトラデシノ［１０，９−ｂ］インドール−７−イル）−Ｎ−ヒドロキシアセトアミドが得られた。
【００５６】
収量：定量的。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ：１１．５４（ｓ、１Ｈ）、１０．３１（ｂｓ、１Ｈ）、９．５５（ｂｓ、１Ｈ）、９．１２（ｂｓ、１Ｈ）、８．６５（ｂｓ、１Ｈ）、８．０６−８．０１（ｍ、１Ｈ）、７．８５−７．８１（ｍ、１Ｈ）、７．５２−７．４８（ｍ、１Ｈ）、７．４１−７．３７（ｍ、１Ｈ）、７．３３−７．２７（ｍ、１Ｈ）、７．２３−７．１８（ｍ、１Ｈ）、７．１７−７．１０（ｍ、２Ｈ）、３．８１−３．７６（ｍ、１Ｈ）、３．６５−３．５８（ｍ、１Ｈ）、３．５３−３．４５（ｍ、１Ｈ）、２．０４−１．９６（ｍ、２Ｈ）、１．９３（ｔ、Ｊ  ＝  ７．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．８０−１．５７（ｍ、５Ｈ）、１．５３−１．２４（ｍ、７Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６４７．３（Ｍ＋Ｈ）。
【００５７】
生物学的結果
材料と方法
細胞毒性アッセイ：
表１は、ヒトＨＤＡＣ酵素および基質（１０μＭ）として蛍光発生ペプチドを使用して得られたＩＣ５０データを報告する。この基質はε−アセチル化リジン側鎖を含む特定のｐ５３断片残基３７９−３９２：Ａｒｇ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ（Ａｃ）と結合した。基質を、１１の単一ＨＤＡＣ精製酵素でインキュベートした。それの脱アセチル後に、フルオロフォアが遊離して蛍光放出した。後者を蛍光計で検出し、そして化合物のＩＣ５０値は用量反応抑制曲線を分析することで決定した。ＴＳＡおよびＳＡＨＡを、基準化合物として使用した。
【００５８】
【表１】
2013508323.tif 000009
【００５９】
例１および３の化合物は、それぞれ９から９０まで、および６０から５５０までの範囲の他のＨＤＡＣアイソフォームへ向かう非常に高い選択性を実証した。ヘキサン鎖の６位の炭素原子上の立体化学が化合物の効力にほとんど影響を及ぼさなかった点に気がついたのも驚きだった。第２のアミド部分の代わりにエーテル架橋を保有する類似体の中で、上述のセンターの立体化学が多様なＨＤＡＣアイソフォームへ向かう分子の親和性により多くの影響があったので、この結果は最も予想外であった。
【手続補正書】
【提出日】平成24年4月20日(2012.4.20)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉを有する化合物
【化１】
2013508323.tif 000013
[式中、
Ｘは、ＣＯＮＨまたはＮＨＣＯ；
Ｙは、Ｏ、ＮＨ、ＮＨＣＯまたはＣＯＮＨ；
Ｚは、ＣＯＮＨＯＨ、ＳＨ、ＳＡｃ、ＣＯＣＨ３またはＣＯ２Ｈ；
Ａｒは、Ｃ６−アリールまたはＣ５−Ｃ１０−ヘテロアリールであって、前記アリールまたは前記ヘテロアリールは、以下からなるグループから選択される１〜４つのグループで置換されていてもよい：Ｃ１−Ｃ３アルキル、ヒドロキシ基、アルコキシル基、アミノまたはアルキルアミノ；
Ｒ１はＨ、ＣＯＮＨＲ２、ＮＨＲ２、アミノ−（Ｃ１−Ｃ２）−アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ２）−アルキルアミノ−（Ｃ１−Ｃ２）−アルキル；
Ｒ２は、ＨまたはＣ１−Ｃ３−アルキル；
ｍは、４と６の間に含まれる整数；
ｎは、０と１の間に含まれる整数]、
上記の互変異性体、上記の幾何異性体、上記の光学活性型（例えば鏡像異性体、ジアステレオマーおよび上記のラセミ化合物型）、ならびにその薬学的に許容できる塩類。
【請求項２】
ＺがＣＯＮＨＯＨである請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
以下からなるグループから選択される請求項１または請求項２に記載の化合物：
６−（（Ｚ）−（Ｓ）−１９−メトキシ−２，１１−ジオキソ−１３−オキサ−３，１０−ジアザ−トリシクロ［１５．３．１．０＊４，９＊］ヘンイコサ−１（２１），４，６，８，１５，１７，１９−ヘプタエン−１２−イル）−ヘキサノヒドロキサム酸（hexanoic hydroxamic acid）、６−（（Ｚ）−（Ｒ）−１９−メトキシ−２，１１−ジオキソ−１３−オキサ−３，１０−ジアザ−トリシクロ［１５．３．１．０＊４，９＊］ヘンイコサ−１（２１），４，６，８，１５，１７，１９−ヘプタエン−１２−イル）−ヘキサノヒドロキサム酸、（Ｓ）−２−（６，１８−ジオキソ−５，６，７，９，１０，１１，１２，１３，１８，１９−デカヒドロベンゾ［５，６］［１，４，７］−オキサジアザシクロ−テトラデシノ［１０，９−ｂ］インドール−７−イル）−Ｎ−ヒドロキシアセトアミド、６−（Ｓ）−（２，１１−ジオキソ−１３−オキサ−３，１０−ジアザ−トリシクロ［１５．３．１．０＊４，９＊］ヘンイコサ−１（２１），４（９），５，７，１７，１９−ヘキサエン−１２−イル）−ヘキサン酸ヒドロキシアミド、６−（Ｓ）−（１９−メトキシ−２，１１−ジオキソ−１３−オキサ−３，１０−ジアザ−トリシクロ［１５．３．１．０＊４，９＊］ヘンイコサ−１（２１），４（９），５，７，１７，１９−ヘキサエン−１２−イル）−ヘキサン酸、６−（Ｓ）−（１９−ヒドロキシ−２，１１−ジオキソ−３，１０，１３−トリアザ-トリシクロ［１５．３．１．０＊４，９＊］ヘンイコサ−１（２１），４（９），５，７，１７，１９−ヘキサエン−１２−イル）−ヘキサン酸；６−（Ｓ）−（１９−メトキシ−３，１１−ジオキソ−１３−オキサ−２，１０−ジアザ−トリシクロ［１５．３．１．０＊４，９＊］ヘンイコサ−１（２１），４（９），５，７，１７，１９−ヘキサエン−１２−イル）−ヘキサン酸ヒドロキシアミド、６−（Ｓ）−（２０−メトキシ−３，１２−ジオキソ−１４−オキサ−４，１１−ジアザ−トリシクロ［１６．３．１．０＊５，１０＊］ドコサ−１（２２），５（１０），６，８，１８，２０−ヘキサエン−１３−イル）−ヘキサン酸ヒドロキシアミド、６−（Ｓ）−［７−（アセチルアミノメチル）−１９−メトキシ−２，１１−ジオキソ−１３−オキサ−３，１０−ジアザ−トリシクロ［１５．３．１．０＊４，９＊］ヘンイコサ−１（２１），４（９），５，７，１７，１９−ヘキサエン−１２−イル］−ヘキサン酸ヒドロキシアミド、Ｎ−ヒドロキシ−６−（Ｓ）−（１３−メトキシ−６，１８−ジオキソ−５，６，７，９，１０，１１，１２，１３，１８，１９−デカヒドロインドロ［２，３−ｉ］［４，１，１２］ベンズオキサジアザシクロテトラデシン−７−イル）ヘキサンアミド、Ｎ−ヒドロキシ−６−（Ｓ）−（１３−メトキシ−６，１８−ジオキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１８，１９−デカヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｉ］［１，４，１２］ベンゾトリアザシクロテトラデシン−７−イル）ヘキサンアミド、６−（Ｓ）−（１３−メトキシ−６，１８−ジオキソ−５，６，７，９，１０，１１，１２，１３，１８，１９−デカヒドロインドロ［２，３−ｉ］［４，１，１２］ベンズオキサジアザシクロテトラデシン−７−��ル）ヘキサン酸、Ｎ−ヒドロキシ−６−（Ｓ）−（１６−メトキシ−６，１８−ジオキソ−５，６，７，９，１０，１１，１２，１３，１８，１９−デカヒドロインドロ［２，３−ｉ］［４，１，１２］ベンズオキサジアザシクロテトラデシン−７−イル）ヘキサンアミド、６−（Ｓ）−（６，１９−ジオキソ−５，６，７，９，１０，１１，１２，１７，１８，１９−デカヒドロインドロ［２，３−ｈ］［４，１，１１］ベンズオキサジアザシクロテトラデシン−７−イル）−Ｎ−ヒドロキシヘキサンアミド、６−（Ｓ）−（６，２０−ジオキソ−６，７，９，１０，１１，１２，１３，１８，１９，２０−デカヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｉ］［４，１，１２］ベンズオキサジアザシクロペンタデシン−７−イル）−Ｎ−ヒドロキシヘキサンアミド、６−（Ｒ）−（２，１１−ジオキソ−１３−オキサ−３，１０−ジアザ−トリシクロ［１５．３．１．０＊４，９＊］ヘンイコサ−１（２１），４（９），５，７，１７，１９−ヘキサエン−１２−イル）−ヘキサン酸ヒドロキシアミド、６−（Ｒ）（１９−メトキシ−２，１１−ジオキソ−１３−オキサ−３，１０−ジアザ−トリシクロ［１５．３．１．０＊４，９＊］ヘンイコサ−１（２１），４（９），５，７，１７，１９−ヘキサエン−１２−イル）−ヘキサン酸、６−（Ｒ）−（１９−ヒドロキシ−２，１１−ジオキソ−３，１０，１３−トリアザトリシクロ［１５．３．１．０＊４，９＊］ヘンイコサ−１（２１），４（９），５，７，１７，１９−ヘキサエン−１２−イル）−ヘキサン酸；６−（Ｒ）−（１９−メトキシ−３，１１−ジオキソ−１３−オキサ−２，１０−ジアザ−トリシクロ［１５．３．１．０＊４，９＊］ヘンイコサ−１（２１），４（９），５，７，１７，１９−ヘキサエン−１２−イル）−ヘキサン酸ヒドロキシアミド、６−（Ｒ）−（２０−メトキシ−３，１２−ジオキソ−１４−オキサ−４，１１−ジアザ−トリシクロ［１６．３．１．０＊５，１０＊］ドコサ−１（２２），５（１０），６，８，１８，２０−ヘキサエン−１３−イル）−ヘキサン酸ヒドロキシアミド、６−（Ｒ）−［７−（アセチルアミノ−メチル）−１９−メトキシ−２，１１−ジオキソ−１３−オキサ−３，１０−ジアザ−トリシクロ［１５．３．１．０＊４，９＊］ヘンイコサ−１（２１），４（９），５，７，１７，１９−ヘキサエン−１２−イル］−ヘキサン酸ヒドロキシアミド、Ｎ−ヒドロキシ−６−（Ｒ）−（１３−メトキシ−６，１８−ジオキソ−５，６，７，９，１０，１１，１２，１３，１８，１９−デカヒドロインドロ［２，３−ｉ］［４，１，１２］ベンズオキサジアザシクロテトラデシン−７−イル）ヘキサンアミド、Ｎ−ヒドロキシ−６−（Ｒ）−（１３−メトキシ−６，１８−ジオキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１８，１９−デカヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｉ］［１，４，１２］ベンゾトリアザシクロテトラデシン−７−イル）ヘキサンアミド、６−（Ｒ）−（１３−メトキシ−６，１８−ジオキソ−５，６，７，９，１０，１１，１２，１３，１８，１９−デカヒドロインドロ［２，３−ｉ］［４，１，１２］ベンズオキサジアザシクロテトラデシン−７−イル）ヘキサン酸、Ｎ−ヒドロキシ��６−（Ｒ）−（１６−メトキシ−６，１８−ジオキソ−５，６，７，９，１０，１１，１２，１３，１８，１９−デカヒドロインドロ［２，３−ｉ］［４，１，１２］ベンズオキサジアザシクロテトラデシン−７−イル）ヘキサンアミド、６−（Ｒ）−（６，１９−ジオキソ−５，６，７，９，１０，１１，１２，１７，１８，１９−デカヒドロインドロ［２，３−ｈ］［４，１，１１］ベンズオキサジアザシクロテトラデシン−７−イル）−Ｎ−ヒドロキシヘキサンアミド、および６−（Ｒ）−（６，２０−ジオキソ−６，７，９，１０，１１，１２，１３，１８，１９，２０−デカヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，３−ｉ］［４，１，１２］ベンズオキサジアザシクロペンタデシン−７−イル）−Ｎ−ヒドロキシヘキサンアミド。
【請求項４】
以下からなるグループから選ばれる請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物：
６−（（Ｚ）−（Ｓ）−１９−メトキシ−２，１１−ジオキソ−１３−オキサ−３，１０−ジアザ−トリシクロ［１５．３．１．０＊４，９＊］ヘンイコサ−１（２１），４，６，８，１５，１７，１９−ヘプタエン−１２−イル）−ヘキサノヒドロキサム酸、６−（（Ｚ）−（Ｒ）−１９−メトキシ−２，１１−ジオキソ−１３−オキサ−３，１０−ジアザ−トリシクロ［１５．３．１．０＊４，９＊］ヘンイコサ−１（２１），４，６，８，１５，１７，１９−ヘプタエン−１２−イル）−ヘキサノヒドロキサム酸、（Ｓ）−２−（６，１８−ジオキソ−５，６，７，９，１０，１１，１２，１３，１８，１９−デカヒドロベンゾ［５，６］［１，４，７］−オキサジアザシクロ−テトラデシノ［１０，９−ｂ］インドール−７−イル）−Ｎ−ヒドロキシアセトアミド。
【請求項５】
少なくとも１つの薬学的に許容できる媒体および／または賦形剤を有する混合物内の活性成分としての請求項１〜４のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物を含む医薬組成物。
【請求項６】
薬剤としての請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項７】
ＨＤＡＣ６活性の調節が患者の健康を増進する病理学的状態を治療するための薬剤を調製するための請求項６に記載の使用。
【請求項８】
前記病理学的状態が、癌、神経疾患、炎症性疾患またはマラリア原虫感染症である請求項７に記載の使用。
【請求項９】
前記癌が胸部、すい臓、肺、結腸、肋膜、腹膜、顔面および頚部、腎臓、膀胱、脳、前立腺、卵巣または眼の癌である請求項８に記載の使用。
【請求項１０】
前記癌が転移型の癌である請求項９に記載の使用。
【請求項１１】
前記炎症性疾患が慢性関節リウマチである請求項８に記載の使用。
【請求項１２】
請求項１から請求項４のいずれか一項に記載の化合物と共に薬学的に許容できる賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１３】
請求項１から請求項４のいずれか一項に記載の化合物を含む、癌を処置するための医薬組成物。
【請求項１４】
請求項１記載の化合物（Ｘが、フェニル部分と連結する窒素原子を有するＮＨＣＯであり、Ｒ１、Ｙ、Ｚ、Ａｒ、ｍおよびｎが、請求項１で定義された通りである）を合成する方法であって、
式ＩＩの化合物：
【化２】
2013508323.tif 000014
（式中、Ｒ１、Ｙ、Ｚ、Ａｒ、ｍおよびｎは以前に定義されたとおりであり、Ｘはフェニル部分と連結する窒素原子を有するＮＨＣＯである）を、最大４８時間、還流温度で、トルエンまたはジクロロエタンを含むグループから選択される非プロトン性溶媒中にて、（１，３−ビス−（２，４，６−トリメチルフェニル）−２−イミダゾリジニリデン）ジクロロ（ｏ−イソプロポキシフェニルメチレン）ルテニウムと反応させることによって得る、方法。
【国際調査報告】
2013508323.tif 000015
2013508323.tif 000016