(57)【要約】  本発明は、プロスタグランジンアナログおよびアデノシン受容体Ａ１アゴニストを含む組合せまたはキットに関し、また、そのような組合せまたはキットを用いて、被験対象の眼圧（ＩＯＰ）を低下させる方法に関する。本発明は、特に、Ｘａｌａｔａｎ（商標）のブランドで販売されているラタノプロストおよび化合物Ａの組合せに関する。
2013516495.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
被験対象の眼の眼圧低下に使用するための、ｉ）アデノシン受容体Ａ１アゴニストおよびｉｉ）プロスタグランジンアナログを含む眼科用組合せ。
【請求項２】
前記プロスタグランジンアナログが、ラタノプロスト、トラボプロスト、ウノプロストン、およびビマトプロストから選択される、請求項１に記載の組合せ。
【請求項３】
前記プロスタグランジンアナログがラタノプロストである、請求項１に記載の組合せ。
【請求項４】
前記アデノシン受容体Ａ１アゴニストが式（Ｉ）
【化１】
2013516495.tif 000032
の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩から選択され、
式中、
Ａは−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＮＯ２、または−ＣＨ２ＯＳＯ３Ｈであり；
ＢおよびＣは−ＯＨであり；
Ｄは、
【化２】
2013516495.tif 000033
であり；
ＡおよびＢは互いにトランスであり；
ＢおよびＣは互いにシスであり；
ＣおよびＤは互いにシスまたはトランスであり；
Ｒ１は−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ１０、アルキル、―アリール、−３〜７員単環式複素環、−８〜１２員二環式複素環、−Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルキル、−Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルケニル、−Ｃ８−Ｃ１２二環式シクロアルキル、−Ｃ８−Ｃ１２二環式シクロアルケニル−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８−Ｃ１２二環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８−Ｃ１２二環式シクロアルケニル）、または−（ＣＨ２）ｎ−アリールであり；
Ｒ２は、−Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−ＮＨＲ４、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ４、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ４、−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ４、−
ＮＨＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ４、または−ＮＨ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ６）Ｒ７であり；
Ｒ４は、−Ｃ１−Ｃ１５アルキル、−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−（３〜７員単環式複素環）、−（ＣＨ２）ｎ−（８〜１２員二環式複素環）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８−Ｃ１２二環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８−Ｃ１２二環式シクロアルケニル）、−Ｃ≡Ｃ−（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）、または−Ｃ≡Ｃアリールであり；
Ｒ６は、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−（３〜７員単環式複素環）、−（ＣＨ２）ｎ−（８〜１２員二環式複素環）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８−Ｃ１２二環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８−Ｃ１２二環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルケニル）、−フェニレン−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、または−フェニレン−（ＣＨ２）ｎＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）であり；
Ｒ７は、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−（３〜７員単環式複素環）、−（ＣＨ２）ｎ−（８〜１２員二環式複素環）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８−Ｃ１２二環式シクロアルケニル）、または−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８−Ｃ１２二環式シクロアルキル）であり、かつｎはそれぞれ独立に１から５の整数である、請求項１に記載の組合せ。
【請求項５】
式Ｉの前記化合物が、
化合物Ａ
【化３】
2013516495.tif 000034
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−（シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチルニトレート、化合物Ｂ
【化４】
2013516495.tif 000035
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−（シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチルニトレート、
化合物Ｃ
【化５】
2013516495.tif 000036
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−（シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチルサルフェートナトリウム、
化合物Ｄ
【化６】
2013516495.tif 000037
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（６−（テトラヒドロフラン−３−イルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−２−イル）メチルニトレート、
化合物Ｅ
【化７】
2013516495.tif 000038
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−（シクロヘキシルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチルニトレート、化合物Ｆ
【化８】
2013516495.tif 000039
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−（ビシクル−［２．２．１］−ヘプタン−２−イルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチルニトレート、
化合物Ｇ
【化９】
2013516495.tif 000040
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−（シクロヘキシルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチルサルフェートナトリウム、および
化合物Ｈ
【化１０】
2013516495.tif 000041
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−（シクロヘキシルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチルニトレート、
化合物Ｉ
【化１１】
2013516495.tif 000042
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（６−（シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール（Ｎ６シクロペンチルアデノシン（ＣＰＡ））、
化合物Ｊ
【化１２】
2013516495.tif 000043
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（２−クロロ−６−（シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール（Ｎ６シクロペンチルアデノシン（ＣＣＰＡ））、
またはそれらの薬学的に許容される塩から選択される、請求項３に記載の組合せ。
【請求項６】
前記アデノシン受容体Ａ１アゴニストが、化合物Ａ、（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−（シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチルニトレート、またはその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の組合せ。
【請求項７】
前記Ａ１アゴニストが、前記被験対象の眼にプロスタグランジンアナログが適用されるのと同時に、別々に、または逐次的に被験対象の眼に適用される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の組合せ。
【請求項８】
請求項１に記載の組合せは、１日１〜４回前記被験対象の眼に、約３０μｇ／ｍｌ〜約５０μｇ／ｍｌのプロスタグランジンアナログと一緒に約０．０５ｍｇ／ｍｌ〜約７．０ｍｇ／ｍｌのＡ１アゴニストの１滴または複数滴を適用することにより達成される。
【請求項９】
請求項８に記載の組合せは、１日１〜２回前記被験対象の眼に、Ａ１アゴニスト約２０
〜７００μｇを適用することにより達成される。
【請求項１０】
請求項８に記載の組合せは、１日１〜２回前記被験対象の眼に、Ａ１アゴニスト約２０〜３５０μｇを適用することにより達成される。
【請求項１１】
前記Ａ１アゴニストおよびプロスタグランジンアナログが、前記被験対象の眼に１滴または複数滴の点眼剤として局所投与される、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の組合せ。
【請求項１２】
前記被験対象の冒された眼に、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の組合せの有効量を投与することにより、被験対象におけるＩＯＰならびに高いＩＯＰに起因する関連疾患および症状を軽減させる方法。
【請求項１３】
ヒトでの高いＩＯＰに起因する前記疾患および症状が、正常眼圧緑内障、ＯＨＴ、およびＰＯＡＧからなる群から選択される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
被験対象の眼の眼圧低下に使用するための、ｉ）アデノシン受容体Ａ１アゴニストおよびｉｉ）プロスタグランジンアナログを含むキット。
【請求項１５】
前記プロスタグランジンアナログが、ラタノプロスト、トラボプロスト、ウノプロストン、およびビマトプロストから選択される、請求項１４に記載のキット。
【請求項１６】
前記プロスタグランジンアナログがラタノプロストである、請求項１４に記載のキット。
【請求項１７】
前記アデノシン受容体Ａ１アゴニストが式（Ｉ）
【化１３】
2013516495.tif 000044
またはそれらの薬学的に許容される塩から選択され、
式中、
Ａは−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＮＯ２、または−ＣＨ２ＯＳＯ３Ｈであり；
ＢおよびＣは−ＯＨであり；
Ｄは、
【化１４】
2013516495.tif 000045
であり；
ＡおよびＢは互いにトランスであり；
ＢおよびＣは互いにシスであり；
ＣおよびＤは互いにシスまたはトランスであり；
Ｒ１は−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、―アリール、−３〜７員単環式複素環、−８〜１２員二環式複素環、−Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルキル、−Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルケニル、−Ｃ８−Ｃ１２二環式シクロアルキル、−Ｃ８−Ｃ１２二環式シクロアルケニル−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８−Ｃ１２二環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８−Ｃ１２二環式シクロアルケニル）、または−（ＣＨ２）ｎ−アリールであり；
Ｒ２は、−Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−ＮＨＲ４、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ４、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ４、−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ４、−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ４、または−ＮＨ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ６）Ｒ７であり；
Ｒ４は、−Ｃ１−Ｃ１５アルキル、−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−（３〜７員単環式複素環）、−（ＣＨ２）ｎ−（８〜１２員二環式複素環）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８−Ｃ１２二環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８−Ｃ１２二環式シクロアルケニル）、−Ｃ≡Ｃ−（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）、または−Ｃ≡Ｃアリールであり；
Ｒ６は、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−（３〜７員単環式複素環）、−（ＣＨ２）ｎ−（８〜１２員二環式複素環）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８−Ｃ１２二環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８−Ｃ１２二環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルケニル）、−フェニレン−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、または−フェニレン−（ＣＨ２）ｎＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）であり；
Ｒ７は、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−（３〜７員単環式複素環）、−（ＣＨ２）ｎ−（８〜１２員二環式複素環）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８−Ｃ１２二環式シクロアルケニル）、または−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８−Ｃ１２二環式シクロアルキル）であり、かつｎはそれぞれ独立に１から５の整数である、請求項１４に記載のキット。
【請求項１８】
式Ｉの前記化合物が、
化合物Ａ
【化１５】
2013516495.tif 000046
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−（シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチルニトレート、化合物Ｂ
【化１６】
2013516495.tif 000047
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−（シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチルニトレート、
化合物Ｃ
【化１７】
2013516495.tif 000048
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−（シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−
９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチルサルフェートナトリウム、
化合物Ｄ
【化１８】
2013516495.tif 000049
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（６−（テトラヒドロフラン−３−イルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−２−イル）メチルニトレート、
化合物Ｅ
【化１９】
2013516495.tif 000050
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−（シクロヘキシルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチルニトレート、化合物Ｆ
【化２０】
2013516495.tif 000051
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−（ビシクル−［２．２．１］−ヘプタン−２−イルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチルニトレート、
化合物Ｇ
【化２１】
2013516495.tif 000052
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−（シクロヘキシルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチルサルフェートナトリウム、
化合物Ｈ
【化２２】
2013516495.tif 000053
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−（シクロヘキシルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチルニトレート、
化合物Ｉ
【化２３】
2013516495.tif 000054
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（６−（シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール（Ｎ６シクロペンチルアデノシン（ＣＰＡ））、
化合物Ｊ
【化２４】
2013516495.tif 000055
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（２−クロロ−６−（シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール（Ｎ６シクロペンチルアデノシン（ＣＣＰＡ））、またはそれらの薬学的に許容される塩から選択される、請求項１７に記載のキット。
【請求項１９】
前記アデノシン受容体Ａ１アゴニストが、化合物Ａ、（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−（シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチルニトレート、またはその薬学的に許容される塩である、請求項１４に記載のキット。
【請求項２０】
式Ｉのアデノシン受容体Ａ１アゴニストおよびプロスタグランジンアナログを含む組合せの有効量を投与することにより、被験対象における高いＩＯＰならびに高いＩＯＰに起因する関連疾患および症状を処置する方法。
【請求項２１】
アデノシン受容体Ａ１アゴニストの化合物Ａ、（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−（シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテト
ラヒドロフラン−２−イル）メチルニトレート、および前記プロスタグランジンアナログのラタノプロストを含む組合せの有効量を投与することにより、被験対象における高いＩＯＰならびに高いＩＯＰに起因する関連疾患および症状を処置する方法。
【請求項２２】
有効量のアデノシン受容体Ａ１アゴニストおよび有効量のプロスタグランジンアナログを含む組合せ療法。
【請求項２３】
前記組合せ療法が高いＩＯＰの処置に対するものである、請求項２２に記載の組合せ療法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、プロスタグランジンアナログおよびアデノシン受容体Ａ１アゴニストを含む組合せまたはキットに関し、また、そのような組合せまたはキットを用いて、被験対象の眼圧（ＩＯＰ）を低下させる方法に関する。一実施形態では、本発明は、Ｘａｌａｔａｎ（商標）のブランドで販売されているラタノプロストおよび化合物Ａの組合せに関する。
【０００２】
ラタノプロストはプロスタグランジンＦ２αアナログである。その化学名はイソプロピル−（Ｚ）−７［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）３，５−ジヒドロキシ−２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］シクロペンチル］−５−ヘプテノエートであり、化学構造は以下のとおりである。
【０００３】
【化１】
2013516495.tif 000003
化合物Ａはアデノシン受容体Ａ１アゴニストであり、構造は以下のとおりである。
【０００４】
【化２】
2013516495.tif 000004
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−（シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチルニトレート。
【背景技術】
【０００５】
緑内障は、網膜神経節細胞の喪失およびその結果生ずる視野欠損を伴う視神経萎縮を特徴とする一群の視神経症を指す。この疾患は全世界における回復不能な失明の主要原因で
あり、白内障に次ぐ失明の第２の主要原因である。臨床試験により、高いＩＯＰが緑内障の主要なリスク因子であることが実証され、また、緑内障の管理においてＩＯＰを低下させることが有効であることが確認された。
【０００６】
緑内障は３つのパラメーターに従って分類される。１）根本的な原因、すなわち、原発性（特発性）または二次性（他のいくつかの視覚症状または全身性症状に関連する）、２）前房隅角の状態、すなわち、開放隅角（線維柱帯への流出房水の接近が可能）または閉塞隅角（狭い角度；線維柱帯が辺縁虹彩と角膜との付着により塞がれる）、および３）慢性度、すなわち、急性または慢性。明確な病因に基づく緑内障の二次的な形態が存在するが（例えば偽落屑および色素分散）、緑内障の最も一般的な形態は原発性開放隅角緑内障（ＰＯＡＧ）である。
【０００７】
高眼圧症（ＯＨＴ）は、ＩＯＰが上昇しているが、緑内障の所見が観察されていない症状である（Ｂｅｌｌ  ａｎｄ  Ｃｈａｒｌｅｔｏｎ，２０１１―ｈｔｔｐ：／／ｅｍｅｄｉｃｉｎｅ．ｍｅｄｓｃａｐｅ．ｃｏｍ／ａｒｔｉｃｌｅ／１２０７４７０−ｏｖｅｒｖｉｅｗ）。高眼圧症研究により、ＯＨＴの患者は、緑内障を発病する全体的なリスクが５年間で１０％であること、およびこのリスクは、ＩＯＰを低下させる医学的処置の実施により半分に減少させ得ることが実証された。ラタノプロストは、例えば米国特許第５，２９６，５０４号明細書；同第５，４２２，３６８号明細書；同第６，４２９，２２９号明細書、および同第７，１６３，９５９号明細書に記載されており、これらすべては、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれるものとする。
【０００８】
ラタノプロストは、眼圧を低下させることによって緑内障または高眼圧症の進行を制御するための局所用眼科薬剤として用いられてきた。眼からの液体の流出（ぶどう膜強膜路を通って）を高めることによって作用するのがプロスタグランジンアナログである。Ｘａｌａｔａｎ（商標）として販売されているラタノプロストには、開放隅角緑内障または高眼圧症の患者の高い眼圧を低下させるための適用がある。
【０００９】
出願人は、Ａ１アゴニストについて臨床研究を行なってきた。この研究は同時係属出願の国際公開第２０１０／１２７２１０号パンフレットに記載されている。出願人は、緑内障のヒト被験対象において、Ａ１アゴニストによる臨床的に顕著な眼圧低下を明らかにしてきた。国際公開第２０１０／１２７２１０号パンフレットの明細書は、その全体が、個別に記載されたかのように本明細書に組み込まれるものとする。
【００１０】
出願人は最近前臨床研究を行い、Ａ１アゴニスト、具体的には化合物Ａ、およびプロスタグランジンアナログ、具体的にはラタノプロストの組合せを使用すると、正常血圧サルにおいて顕著なＩＯＰ低下が実現することを見出した。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
高い眼圧（ＩＯＰ）および高いＩＯＰに起因する症状に対する新しい処置および治療に対する要求が依然としてある。さらに、高いＩＯＰの１つまたは複数の症候および高いＩＯＰに起因する症状の処置または予防または回復に有用な化合物に対する要求もある。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
したがって、本明細書では、有効量のアデノシン受容体Ａ１アゴニスト（例えば式Ｉの化合物）および有効量のプロスタグランジンアナログ（例えばラタノプロスト）を含む組合せ療法を提供する。この組合せは、高いＩＯＰの１つまたは複数の症候および高いＩＯＰに起因する症状、例えば緑内障の処置に有用となり得る。
【００１３】
第１の態様では、ｉ）アデノシン受容体Ａ１アゴニストおよびｉｉ）被験対象の眼の眼圧を低下させるのに使用するプロスタグランジンアナログを含む眼科用組合せを提供する。
【００１４】
一実施形態では、プロスタグランジンアナログはラタノプロスト、トラボプロスト、ウノプロストン、およびビマトプロストから選択される。
別の実施形態では、プロスタグランジンアナログはラタノプロストである。
【００１５】
一実施形態では、アデノシン受容体Ａ１アゴニストは式（Ｉ）の化合物
【００１６】
【化３】
2013516495.tif 000005
またはその薬学的に許容される塩から選択され、
式中、
Ａは、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＮＯ２、または−ＣＨ２ＯＳＯ３Ｈであり；
ＢおよびＣは−ＯＨであり；
Ｄは、
【００１７】
【化４】
2013516495.tif 000006
である。
【００１８】
さらなる実施形態では、式Ｉの化合物は、
化合物Ａ［（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−（シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチルニトレート］；
化合物Ｂ［（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−（シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチルニトレート］；
化合物Ｃ［（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−（シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチルサルフェートナトリウム］；
化合物Ｄ［（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（６−（テトラヒドロフラン−３−イルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−２−イル）メチルニトレート］；
化合物Ｅ［（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−（シクロヘキシルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチルニトレート］；
化合物Ｆ［（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−（ビシクル−［２．２．１］−ヘプタン−２−イルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチルニトレート］；
化合物Ｇ［（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−（シクロヘキシルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチルサルフェートナトリウム］；
化合物Ｈ［（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−（シクロヘキシルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチルニトレート］；
化合物Ｉ［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（６−（シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール（Ｎ６シクロペンチルアデノシン（ＣＰＡ））；および
化合物Ｊ［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（２−クロロ−６−（シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール（Ｎ６シクロペンチルアデノシン（ＣＣＰＡ））］、またはそれらの薬学的に許容される塩から選択される。
【００１９】
さらなる実施形態では、アデノシン受容体Ａ１アゴニストは化合物Ａ、（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−（シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチルニトレート）、またはそれらの薬学的に許容される塩である。
【００２０】
眼科用組合せのさらに別の実施形態では、アデノシン受容体Ａ１アゴニストは化合物Ａ、（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−（シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチルニトレートであり、またはそれらの薬学的に許容される塩であり、プロスタグランジンアナログはラタノプロストである。
【００２１】
別の実施形態では、被験対象の眼にプロスタグランジンアナログを適用するのと同時に、別々に、または逐次的に被験対象の眼にＡ１アゴニストを適用する。
さらなる実施形態では、１日１〜４回被験対象の眼に、約３０μｇ／ｍｌ〜約５０μｇ／ｍｌのプロスタグランジンアナログと一緒に約０．０５ｍｇ／ｍｌ〜約７．０ｍｇ／ｍｌのＡ１アゴニストの１滴または複数滴を適用することにより、この組合せを達成する。
【００２２】
さらなる実施形態では、１日１〜２回被験対象の眼に、Ａ１アゴニスト約２０〜７００μｇを適用することにより、この組合せを達成する。
さらなる実施形態では、１日１〜２回被験対象の眼に、Ａ１アゴニスト約２０〜３５０μｇを適用することにより、この組合せを達成する。一実施形態では、Ａ１アゴニストおよびプロスタグランジンアナログは、被験対象の眼に１滴または複数滴の点眼剤として局所投与する。
【００２３】
さらなる態様では、被験対象の冒された眼に上記に定義した組合せの有効量を投与することにより、被験対象におけるＩＯＰならびに高いＩＯＰに起因する関連疾患および症状を軽減させる方法を提供する。
【００２４】
一実施形態では、ヒトでの高いＩＯＰに起因する疾患および症状は、正常眼圧緑内障、ＯＨＴ、およびＰＯＡＧからなる群から選択される。
さらなる態様では、被験対象の眼の眼圧低下に使用するｉ）アデノシン受容体Ａ１アゴニストおよびｉｉ）プロスタグランジンアナログを含むキットを提供する。
【００２５】
キットに関する一実施形態では、プロスタグランジンアナログは、ラタノプロスト、トラボプロスト、ウノプロストン、およびビマトプロストから選択される。
キットに関する別の実施形態では、プロスタグランジンアナログはラタノプロストである。
【００２６】
キットに関する別の実施形態では、アデノシン受容体Ａ１アゴニストは式（Ｉ）の化合物
【００２７】
【化５】
2013516495.tif 000007
またはそれらの薬学的に許容される塩から選択され、
式中、
Ａは−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＮＯ２、または−ＣＨ２ＯＳＯ３Ｈであり；
ＢおよびＣは−ＯＨであり；
Ｄは、
【００２８】
【化６】
2013516495.tif 000008
である。
【００２９】
キットに関する別の実施形態では、式Ｉの化合物は、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ、化合物Ｄ、化合物Ｅ、化合物Ｆ、化合物Ｈ、または化合物Ｉから選択される。
キットに関する別の実施形態では、アデノシン受容体Ａ１アゴニストは、化合物Ａ、（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−（シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチルニトレート、またはその薬学的に許容される塩である。
【００３０】
キットに関するさらに別の実施形態では、アデノシン受容体Ａ１アゴニストは化合物Ａ、（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−（シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチルニトレートであり、プロスタグランジンアナログはラタノプロストである。
【００３１】
一実施形態では、アデノシン受容体Ａ１アゴニストの化合物Ａ、（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−（シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチルニトレート、およびプロスタグランジンアナログのラタノプロストを含む組合せの有効量を投与することにより、被験対象における高いＩＯＰならびに高いＩＯＰに起因する関連疾患および症状を処置する方法を本明細書において提供する。
【００３２】
上記に定義された組合せまたはキットは、ヒト被験対象の冒された眼においてＩＯＰを低下させるかまたは高いＩＯＰに関連した症状を処置するための薬剤の製造に用いることができることがさらに認識されるはずである。上記に定義された組合せまたはキットは、ヒト被験対象の冒された眼において緑内障を処置するための薬剤の製造に用いることができることがさらに認識されるはずである。
【００３３】
一実施形態では、高いＩＯＰの処置および高いＩＯＰに起因する関連疾患および症状の処置のための薬剤の製造における、アデノシン受容体Ａ１アゴニストの化合物Ａ、（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−（シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチルニトレート、およびプロスタグランジンアナログのラタノプロストの組合せの使用を本明細書において提供する。
【００３４】
本発明の別の態様では、有効量のアデノシン受容体Ａ１アゴニストおよび有効量のプロスタグランジンアナログを含む組合せ療法を提供する。
一実施形態では、組合せ療法は高いＩＯＰの処置に対するものである。一実施形態では、組合せ療法は緑内障の処置に対するものである。
【００３５】
前述の概要には、本発明の特定の実施形態の特徴および技術的利点が幅広く記載されている。さらなる技術的利点は、以下の本発明の詳細な説明に記載される。本発明の特徴になると考えられる新規の特徴は、添付の任意の図および実施例と関連させて考察すれば、本発明の詳細な説明から一層良く理解されるであろう。しかしながら、本明細書において提供する図および実施例は、本発明の説明を補助するかまたは本発明についての理解の促進を支援することを意図するものであり、本発明の範囲を定義することを意図するものではない。
【図面の簡単な説明】
【００３６】
【図１】プロスタグランジンアナログ単独の投与後におけるＩＯＰ低下と比較した、プロスタグランジンアナログの眼への投与４時間後の化合物Ａ１００ｍｃｇの眼への投与後における、正常血圧サルのＩＯＰ低下（ｍｍＨｇ）を示す図である。
【図２】プロスタグランジンアナログ単独の投与後におけるＩＯＰ低下と比較した、プロスタグランジンアナログの眼への投与４時間後の化合物Ａ１００ｍｃｇの眼への投与後における、正常血圧サルのＩＯＰ低下（ベースラインからの％変化）を示す図である。
【図３】（ｉ）プロスタグランジンアナログ単独の投与後におけるＩＯＰ低下と比較した、プロスタグランジンアナログの眼への投与４時間後の化合物Ａの眼への投与後における、正常血圧サルのＩＯＰ低下（ｍｍＨｇ）、および（ｉｉ）プロスタグランジンアナログ単独の投与後におけるＩＯＰ低下と比較した、プロスタグランジンアナログの眼への投与直後の化合物Ａ５００ｍｃｇの眼への投与後における、正常血圧サルのＩＯＰ低下（ｍｍＨｇ）を示す図である
【図４】（ｉ）プロスタグランジンアナログ単独の投与後におけるＩＯＰ低下と比較した、プロスタグランジンアナログの眼への投与４時間後の化合物Ａの眼への投与後における、正常血圧サルのＩＯＰ低下（ベースラインからの％変化）、および（ｉｉ）プロスタグランジンアナログ単独の投与後におけるＩＯＰの低下と比較した、プロスタグランジンアナログの眼への投与直後の化合物Ａ５００ｍｃｇの眼への投与後における、正常血圧サルのＩＯＰ低下（ベースラインからの％変化）を示す図である。
【図５】右眼へのラタノプロスト（１．５μｇ／用量）の１日１回局所投与に続く、右眼への化合物Ａ（６５μｇ／用量；１３０μｇ／日）の１日２回反復局所投与後における、正常血圧サル（ｎ＝１０）の処置右眼の平均ＩＯＰ（ｍｍＨｇ）を示す図である。この組合せ処置は、右眼へのラタノプロスト（１．５μｇ／用量）のみの１日１回反復局所投与後における平均ＩＯＰと比較される。左眼には右眼と同じ容量の対照（ラタノプロストの代わりに平衡塩類溶液、化合物Ａの代わりにプラセボ）を投与した。プロットには、数日にわたり測定した平均ＩＯＰ値を示す。
【図６】右眼へのラタノプロスト（１．５μｇ／用量）の１日１回局所投与に続く、右眼への化合物Ａ（６５μｇ／用量；１３０μｇ／日）の１日２回反復局所投与後における、正常血圧サル（ｎ＝１０）の処置右眼のベースラインからのＩＯＰ平均パーセント変化を示す図である。この組合せ処置は、右眼へのラタノプロスト（１．５μｇ／用量）の１日１回反復局所投与後におけるベースラインからのＩＯＰ平均パーセント変化と比較される。左眼には右眼と同じ容量の対照（ラタノプロストの代わりに平衡塩類溶液、化合物Ａの代わりにプラセボ）を投与した。プロットには、数日にわたり測定した、ＩＯＰのベースラインからの平均パーセント変化を示す。
【発明を実施するための形態】
【００３７】
有効量のアデノシン受容体Ａ１アゴニスト（例えば式Ｉの化合物）および有効量のプロスタグランジンアナログ（例えばラタノプロスト、トラボプロスト、ウノプロストン、およびビマトプロスト）を含む組合せ療法を本明細書において提供する。この組合せは、その必要性がある被験対象の眼の眼圧を低下させるために用いることができる。この組合せはまた、緑内障（例えば正常眼圧緑内障）、ＯＨＴ、およびＰＯＡＧなど、ヒトにおける高いＩＯＰに起因する疾患および症状の処置に有用となり得る。
化合物および処置方法
式Ｉの化合物は下記の構造、
【００３８】
【化７】
2013516495.tif 000009
またはそれらの薬学的に許容される塩であり、
式中、
Ａは−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＮＯ２、または−ＣＨ２ＯＳＯ３Ｈであり；
ＢおよびＣは−ＯＨであり；
Ｄは、
【００３９】
【化８】
2013516495.tif 000010
であり、
ＡおよびＢは互いにトランスであり；
ＢおよびＣは互いにシスであり；
ＣおよびＤは互いにシスまたはトランスであり；
Ｒ１は−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ１０、アルキル、―アリール、−３〜７員単環式複素環、−８〜１２員二環式複素環、−Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルキル、−Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルケニル、−Ｃ８−Ｃ１２二環式シクロアルキル、−Ｃ８−Ｃ１２二環式シクロアルケニル−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８−Ｃ１２二環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８−Ｃ１２二環式シクロアルケニル）、または−（ＣＨ２）ｎ−アリールであり；
Ｒ２は、−Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−ＮＨＲ４、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ４、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ４、−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ４、−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ４、または−ＮＨ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ６）Ｒ７であり；
Ｒ４は、−Ｃ１−Ｃ１５アルキル、−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−（３〜７員単環式複素環）、−（ＣＨ２）ｎ−（８〜１２員二環式複素環）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８−Ｃ１２二環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８−Ｃ１２二環式シクロアルケニル）、−Ｃ≡Ｃ−（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）、または−Ｃ≡Ｃアリールであり；
Ｒ６は、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−（３〜７員単環式複素環）、−（ＣＨ２）ｎ−（８〜１２員二環式複素環）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８−Ｃ１２二環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８−Ｃ１２二環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルケニル）、−フェニレン−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、または−フェニレン−（ＣＨ２）ｎＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）であり；
Ｒ７は、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−（３〜７員単環式複素環）、−（ＣＨ２）ｎ−（８〜１２員二環式複素環）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８−Ｃ１２二環式シクロアルケニル）、または−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８−Ｃ１２二環式シクロアルキル）であり、かつｎはそれぞれ独立に１から５の整数である。
【００４０】
さらなる実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉａ：
【００４１】
【化９】
2013516495.tif 000011
またはそれらの薬学的に許容される塩であり、
式中、
Ａは−ＣＨ２ＯＮＯ２または−ＣＨ２ＯＳＯ３Ｈであり；
ＢおよびＣは−ＯＨであり；
Ｄは、
【００４２】
【化１０】
2013516495.tif 000012
であり；
ＡおよびＢは互いにトランスであり；
ＢおよびＣは互いにシスであり；
ＣおよびＤは互いにシスまたはトランスであり；
Ｒ１は、−Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルキル、−３〜７員単環式複素環、または−Ｃ８−Ｃ１２二環式シクロアルキルであり；
Ｒ２は−Ｈまたは−ハロである。
【００４３】
さらに別の実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉｂ：
【００４４】
【化１１】
2013516495.tif 000013
またはそれらの薬学的に許容される塩であり、
式中、
Ａは−ＣＨ２ＯＮＯ２であり；
ＢおよびＣは−ＯＨであり；
Ｄは、
【００４５】
【化１２】
2013516495.tif 000014
であり；
ＡおよびＢは互いにトランスであり；
ＢおよびＣは互いにシスであり；
ＣおよびＤは互いにシスまたはトランスであり；
Ｒ１は、−Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルキル、−３〜７員単環式複素環、または−Ｃ８−Ｃ１２二環式シクロアルキルであり；
Ｒ２は−Ｈまたは−ハロである。
【００４６】
さらなる実施形態では、式Ｉの化合物は、
化合物Ａ
【００４７】
【化１３】
2013516495.tif 000015
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−（シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチルニトレート、化合物Ｂ
【００４８】
【化１４】
2013516495.tif 000016
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−（シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチルニトレート、
化合物Ｃ
【００４９】
【化１５】
2013516495.tif 000017
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−（シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチルサルフェートナトリウム、
化合物Ｄ
【００５０】
【化１６】
2013516495.tif 000018
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（６−（テトラヒドロフラン−３−イルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−２−イル）メチルニトレート、
化合物Ｅ
【００５１】
【化１７】
2013516495.tif 000019
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−（シクロヘキシルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチルニトレート、化合物Ｆ
【００５２】
【化１８】
2013516495.tif 000020
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−（ビシクル−［２．２．１］−ヘプタン−２−イルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン
−２−イル）メチルニトレート、
化合物Ｇ
【００５３】
【化１９】
2013516495.tif 000021
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−（シクロヘキシルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチルサルフェートナトリウム、
化合物Ｈ
【００５４】
【化２０】
2013516495.tif 000022
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−（シクロヘキシルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチルニトレート、
化合物Ｉ
【００５５】
【化２１】
2013516495.tif 000023
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（６−（シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール（Ｎ６シクロペンチルアデノシン（ＣＰＡ））、及び
化合物Ｊ
【００５６】
【化２２】
2013516495.tif 000024
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（２−クロロ−６−（シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール（Ｎ６シクロペンチルアデノシン（ＣＣＰＡ））、またはそれらの薬学的に許容される塩から選択される。
【００５７】
さらなる実施形態では、アデノシン受容体Ａ１アゴニストは、化合物Ａ、（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−（シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチルニトレート）、またはそれらの薬学的に許容される塩である。
【００５８】
眼科用組合せのさらに別の実施形態では、アデノシン受容体Ａ１アゴニストは化合物Ａ、（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−（シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチルニトレートであり、プロスタグランジンアナログはラタノプロストである。
【００５９】
本明細書において使用する特定の用語の定義を定めることは参考になり得る。他に定義されない限り、本明細書において用いる技術用語および科学用語はすべて、本発明が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。
【００６０】
本発明は、治療薬剤組合せならびに高い眼圧（ＩＯＰ）および高いＩＯＰに起因する症状を処置する薬剤組合せの投与を提供する。本明細書において使用する「薬剤組合せ」および類似用語は、２つのタイプの薬剤、すなわち、（１）アデノシン受容体Ａ１アゴニスト（例えば式Ｉの化合物）および／またはアデノシン受容体Ａ１アゴニストの薬理学的に活性な代謝物、塩、溶媒和物、およびラセミ体、ならびに（２）プロスタグランジンアナログ（例えばラタノプロスト）および／またはプロスタグランジンアナログの薬理学的に活性な代謝物、塩、溶媒和物、およびラセミ体の組合せを指す。薬理学的に活性な代謝物には、不活性であるが投与後に体内で薬理学的に活性な形に変換されるものが含まれる。
【００６１】
組合せの投与には、単一製剤または単位投与剤形の組合せを投与すること、同時であるが別々に個々の組合せ薬剤を投与すること、または任意の適切なルートにより逐次的に個々の組合せ薬剤を投与することが含まれる。個々の組合せ薬剤の投与では、一方の組合せ薬剤の投与を、他方の薬剤と比較して、より頻繁に行う必要がある場合がある。したがって、適切な投与を可能にするために、パッケージ化された医薬品は、薬剤組合せを含有する１つまたは複数の投与剤形および薬剤組合せの一方を含有するが、薬剤組合せの他方を含有しない１つまたは複数の投与剤形を含有することがある。
【００６２】
薬剤組合せ（例えばアデノシン受容体Ａ１アゴニストおよびプロスタグランジンアナログ）の「有効量」とは、この組合せで処置されたうつ病性障害について、臨床的に観察可能なベースラインの徴候および症候を上回る観察可能な改善をもたらすのに十分な量である。
【００６３】
用語「処置する」は、被験対象の疾患の少なくとも１つの症候を軽減するか、減少させるか、または緩和することを意味するために本明細書において使用する。例えば、緑内障に関しては、用語「処置する」は、高い眼圧を低下させるかまたは緩和することを意味し得る。本発明の意義の範囲内では、用語「処置する」はまた、発症（すなわち疾患の臨床症状に先立つ期間）を抑えて遅延させること、および／または疾患を発病させるかもしくは悪化させるリスクを低減することを意味する。用語「防止する」は、被験対象における疾患の発病または継続または悪化の適切な予防、遅延、もしくは処置、またはそのすべてを意味するために本明細書において使用する。
【００６４】
用語「被験対象」は、高いＩＯＰおよび高いＩＯＰに起因する症状に罹患するかまたは患う可能性のある動物を含めることを意図する。被験対象の例としては、哺乳類、例えばヒト、イヌ、雌ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ネコ、マウス、ウサギ、ラット、およびトランスジェニック非ヒト動物が挙げられる。特定の実施形態では、被験対象はヒト、例えばＩＯＰまたは高いＩＯＰに起因する症状に罹患しているか、罹患するリスクがあるか、または潜在的に罹患する可能性があるヒトである。
【００６５】
用語「約（ａｂｏｕｔ）」または「約（ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｅｌｙ）」は、通常、所与の値または範囲の２０％以内、より好ましくは１０％以内、さらに最も好ましくは５％以内を意味する。あるいは、特に生物系では、用語「約（ａｂｏｕｔ）」は、所与の値の約１ログ（すなわち１桁）以内、好ましくは２倍以内を意味する。
【００６６】
本発明の記載に関連して（特に以下の特許請求の範囲に関連して）、用語「１つの（ａ）」および「１つの（ａｎ）」ならびに「その（ｔｈｅ）」および類似の指示語を使用する場合、本明細書において他に指示がない限り、または文脈によって明確に矛盾しない限り、単数および複数の両方をカバーすると解釈されるべきである。用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「有する（ｈａｖｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、および「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」は、他に指示がない限り、オープンエンド用
語（すなわち「含むが、これに限定されない」ことを意味する）として解釈されるべきである。本明細書における値の範囲の記載は、本明細書において他に指示がない限り、その範囲内に入る別々の値それぞれを個々に言及するための省略表現として活用することを単に意図したものであり、別々の値それぞれは、あたかも本明細書に個々に記載されたかのように本明細書中に組み込まれる。
【００６７】
本発明の実施形態は、正常または高い眼圧（ＩＯＰ）を低下させかつ制御する処置および／または緑内障の処置に有用な組合せを提供する。
アデノシンは多くの生理的プロセスを調節するプリンヌクレオシドである。アデノシンによる細胞シグナリングは、４つのアデノシン受容体サブタイプ、すなわちＲａｌｅｖｉｃおよびＢｕｒｎｓｔｏｃｋ（Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｒｅｖ．５０：４１３−４９２，１９８８）ならびにＦｒｅｄｈｏｌｍ  ＢＢ  ｅｔ  ａｌ（Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｒｅｖ．５３：５２７−５５２，２００１）により報告されたＡ１、Ａ２Ａ、Ａ２Ｂ、およびＡ３を介して起こる。眼では、アデノシンＡ１受容体アゴニストが、マウス、ウサギ、およびサルのＩＯＰを低下させる（Ｔｉａｎ  Ｂ  ｅｔ  ａｌ．Ｅｘｐ  Ｅｙｅ  Ｒｅｓ．６４：９７９−９８９，１９９７；Ｃｒｏｓｓｏｎ  ＣＥ．Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ
Ｔｈｅｒ．２７３：３２０−３２６，１９９５；およびＡｖｉｌａ  ＭＹ  ｅｔ  ａｌ．Ｂｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１３４：２４１−２４５，２００１）。他の論文には、眼におけるアデノシンＡ１受容体アゴニストが線維柱帯を介する通常の流出経路を標的にしているとの記載があるが（Ｈｕｓａｉｎ  Ｓ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ
Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ．３２０：２５８−２６５，２００７）、他の経路を介するＩＯＰ低下が排除されているわけではない。
【００６８】
一実施形態では、被験対象の眼の眼圧低下に使用するｉ）アデノシン受容体Ａ１アゴニストおよびｉｉ）プロスタグランジンアナログを含む、眼の眼圧低下に使用する眼科用組合せおよびキットを本明細書において提供する。
【００６９】
一実施形態では、プロスタグランジンアナログは、ラタノプロスト、トラボプロスト、ウノプロストン、およびビマトプロストから選択される。別の実施形態では、プロスタグランジンアナログはラタノプロストである。本明細書において提供される別の実施形態では、Ａ１アゴニストは化合物Ａである。別の実施形態では、化合物Ａおよびラタノプロストの組合せの有効量を被験対象の冒された眼に投与することを含む、正常眼圧緑内障を処置する方法を本明細書において提供する。別の実施形態では、化合物Ａおよびラタノプロストの組合せの有効量を被験対象の冒された眼に投与することを含む、ＯＨＰを処置する方法を本明細書において提供する。別の実施形態では、化合物Ａおよびラタノプロストの組合せの有効量を被験対象の冒された眼に投与することを含む、ＰＯＡＧを処置する方法を本明細書において提供する。組合せの一実施形態では、約０．０５ｍｇ／ｍｌ〜約７．０ｍｇ／ｍｌの化合物Ａを、被験対象の冒された眼に１日１〜４回適用する。一実施形態では、化合物Ａ約２０〜７００μｇを、被験対象の冒された眼に１日１〜４回適用する。一実施形態では、化合物Ａ約２０〜３５０μｇを、被験対象の冒された眼に１日１〜４回適用する。化合物Ａは数滴、例えば１滴〜２滴で投与することができる。一実施形態では、約３０μｇ／ｍｌ〜約５０μｇ／ｍｌのプロスタグランジンを冒された眼に適用する。一実施形態では、被験対象はヒトである。
【００７０】
式Ｉの化合物が１つまたは複数のキラル中心を含有し得ることが認識される。本発明は、式Ｉのエナンチオマー、ジアステレオマー、およびそれらの混合物をすべて考慮する。
さらに、本発明の特定の実施形態は、式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩を含む。薬学的に許容される塩は、アレルギー反応または毒性などの過度の望ましくない作用を示すことなく疾患を処置するのに適している、式Ｉの化合物の溶解形態または分散形態を含むが、これらに限定されない。代表的な薬学的に許容される塩としては、これらに限定され
ないが、酢酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、またはリン酸塩などの酸付加塩、およびリチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、またはアルミニウム塩などの塩基付加塩が挙げられる。
【００７１】
本明細書において使用する用語「Ａ１アゴニスト」は、Ａ１受容体に対して親和性を有するが、同時に、Ａ２およびＡ３アデノシン受容体に対してはより低い親和性を有するＡ１アゴニストを意味する。本明細書に記載の化合物Ａ〜Ｊは、Ａ２ＡおよびＡ３受容体それぞれに対する親和性より顕著に大きなＡ１受容体に対する親和性を有する。化合物Ａ〜Ｊに関するＡ１選択性データを下記の表に要約する。
【００７２】
【表１】
2013516495.tif 000025
これらの化合物を合成するために使用できる方法を以下に記載する。
【００７３】
本明細書において使用する用語「Ｃ１−Ｃ１５アルキル」は、１〜１５個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖飽和炭化水素を指す。代表的なＣ１−Ｃ１５アルキル基としては、これらに限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチ、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ネオヘキシル、ヘプチル、イソヘプチル、ネオヘプチル、オクチル、イソオクチル、ネオオクチル、ノニル、イソノニル、ネオノニル、デシル、イソデシル、ネオデシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、およびペンタデシルが挙げられる。一実施形態では、Ｃ１−Ｃ１５アルキル基は、次の基、すなわち−ハロ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’基のうちの１つまたは複数で置換されており、式中、Ｒ’はそれぞれ独立に−Ｈまたは非置換−Ｃ１−Ｃ６アルキルである。指示がない限り、Ｃ１−Ｃ１５アルキルは非置換である。
【００７４】
本明細書において使用する用語「Ｃ１−Ｃ１０アルキル」は、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖飽和炭化水素を指す。代表的なＣ１−Ｃ１０アルキル基としては、これらに限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ネオヘキシル、ヘプチル、イソヘプチル、ネオヘプチル、オクチル、イソオク
チル、ネオオクチル、ノニル、イソノニル、ネオノニル、デシル、イソデシル、およびネオデシルが挙げられる。一実施形態では、Ｃ１−Ｃ１０アルキル基は、次の基、すなわち−ハロ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’基のうちの１つまたは複数で置換されており、式中、Ｒ’はそれぞれ独立に−Ｈまたは非置換−Ｃ１−Ｃ６アルキルである。指示がない限り、Ｃ１−Ｃ１０アルキルは非置換である。
【００７５】
本明細書において使用する用語「Ｃ１−Ｃ６アルキル」は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖飽和炭化水素を指す。代表的なＣ１−Ｃ６アルキル基としては、これらに限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチ、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、およびネオヘキシルが挙げられる。指示がない限り、Ｃ１−Ｃ６アルキルは非置換である。
【００７６】
本明細書において使用する用語「アリール」は、フェニル基またはナフチル基を指す。一実施形態では、アリール基は、次の基、すなわち−ハロ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’基のうちの１つまたは複数で置換されており、式中、Ｒ’はそれぞれ独立に−Ｈまたは非置換−Ｃ１−Ｃ６アルキルである。指示がない限り、アリールは非置換である。
【００７７】
本明細書において使用する用語「Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルキル」は、３員、４員、５員、６員、７員、または８員の飽和非芳香族単環式シクロアルキル環である。代表的なＣ３−Ｃ８単環式シクロアルキル基としては、これらに限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルが挙げられる。一実施形態では、Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルキル基は、次の基、すなわち−ハロ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’基のうちの１つまたは複数で置換されており、式中、Ｒ’はそれぞれ独立に−Ｈまたは非置換−Ｃ１−Ｃ６アルキルである。指示がない限り、Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルキルは非置換である。
【００７８】
本明細書において使用する用語「Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルケニル」は、少なくとも１つの環内二重結合を有するが芳香族ではない、３員、４員、５員、６員、７員、または８員の非芳香族単環式炭素環である。任意の２つの基が、それらが結合している炭素原子と一緒に、Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルケニル基を形成する場合、２つの基が結合している炭素原子は４価のままであることを理解されたい。代表的なＣ３−Ｃ８単環式シクロアルケニル基としては、これらに限定されないが、シクロプロペニル、シクロブテニル、１，３−シクロブタジエニル、シクロペンテニル、１，３−シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル、１，３−シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、１，３−シクロヘプタジエニル、１，４−シクロヘプタジエニル、１，３，５−シクロヘプタトリエニル、シクロオクテニル、１，３−シクロオクタジエニル、１，４−シクロオクタジエニル、１，３，５−シクロオクタトリエニルが挙げられる。一実施形態では、Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルケニル基は、次の基、すなわち−ハロ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’基のうちの１つまたは複数で置換されており、式中、Ｒ’はそれぞれ独立に−Ｈまたは非置換−Ｃ１−Ｃ６アルキルである。指示がない限り、Ｃ３−Ｃ８単環式シクロアルケニルは非置換である。
【００７９】
本明細書において使用する用語「Ｃ８−Ｃ１２二環式シクロアルキル」は、８員、９員
、１０員、１１員、または１２員の飽和非芳香族二環式シクロアルキル環構造である。代表的なＣ８−Ｃ１２二環式シクロアルキル基としては、これらに限定されないが、デカヒドロナフタレン、オクタヒドロインデン、デカヒドロベンゾシクロヘプテン、およびドデカヒドロヘプタレンが挙げられる。一実施形態では、Ｃ８−Ｃ１２二環式シクロアルキル基は、次の基、すなわち−ハロ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’基のうちの１つまたは複数で置換されており、式中、Ｒ’はそれぞれ独立に−Ｈまたは非置換−Ｃ１−Ｃ６アルキルである。指示がない限り、Ｃ８−Ｃ１２二環式シクロアルキルは非置換である。
【００８０】
本明細書において使用する用語「Ｃ８−Ｃ１２二環式シクロアルケニル」は、少なくとも１つの環内二重結合を有する、８員、９員、１０員、１１員、または１２員の非芳香族二環式シクロアルキル環構造である。任意の２つの基が、それらが結合している炭素原子と一緒に、Ｃ８−Ｃ１２二環式シクロアルケニル基を形成する場合、２つの基が結合している炭素原子は４価のままであることを理解されたい。代表的なＣ８−Ｃ１２二環式シクロアルケニル基としては、これらに限定されないが、オクタヒドロナフタレン、ヘキサヒドロナフタレン、ヘキサヒドロインデン、テトラヒドロインデン、オクタヒドロベンゾシクロヘプテン、ヘキサヒドロベンゾシクロヘプテン、テトラヒドロベンゾシクロヘプテン、デカヒドロヘプタレン、オクタヒドロヘプタレン、ヘキサヒドロヘプタレン、およびテトラヒドロヘプタレンが挙げられる。一実施形態では、Ｃ８−Ｃ１２二環式シクロアルキル基は、次の基、すなわち−ハロ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’基のうちの１つまたは複数で置換されており、式中、Ｒ’はそれぞれ独立に−Ｈまたは非置換−Ｃ１−Ｃ６アルキルである。指示がない限り、Ｃ８−Ｃ１２単環式シクロアルキルは非置換である。
【００８１】
本明細書において使用する用語「有効量」は、（ｉ）高いＩＯＰを処置または予防すること、または（ｉｉ）ヒトにおいてＩＯＰを低下させることに有効な選択的アデノシン受容体Ａ１アゴニストの量を指す。
【００８２】
本明細書において使用する用語「ハロ」は−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉを指す。
用語「３〜７員単環式複素環」は、（ｉ）環炭素原子のうちの１個がＮ、Ｏ、またはＳ原子に置換されている３員または４員の非芳香族単環式シクロアルキル、または（ｉｉ）環炭素原子のうちの１〜４個がＮ、Ｏ、またはＳ原子に独立に置換されている５員、６員、または７員の芳香族または非芳香族単環式シクロアルキルを指す。非芳香族３〜７員単環式複素環は、環の窒素、イオウ、または炭素原子を介して結合することができる。芳香族３〜７員単環式複素環は環の炭素原子を介して結合する。３〜７員単環式複素環基の代表的な例としては、これらに限定されないが、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホルニル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオモルホリニル、チオフェニル、トリアジニル、トリアゾリルが挙げられる。一実施形態では、３〜７員単環式複素環基は、次の基、すなわち−ハロ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’基のうちの１つまたは複数で置換されており、式中、Ｒ’はそれぞれ独立に−Ｈまたは非置換−Ｃ１−Ｃ６アルキルである。指示がない限り、
３〜７員単環式複素環は非置換である。
【００８３】
用語「８〜１２員二環式複素環」は、二環式環構造の環の一方または両方が、Ｎ、Ｏ、またはＳ原子に独立に置換されている環炭素原子のうちの１〜４個を有している、二環式８〜１２員芳香族または非芳香族二環式シクロアルキルを指す。このクラスには、ベンゼン環に融合した３〜７員単環式複素環が含まれる。８〜１２員単環式複素環の非芳香族環は、環の窒素、イオウ、または炭素原子を介して結合する。芳香族８〜１２員単環式複素環は環炭素原子を介して結合する。８〜１２員二環式複素環の例としては、これらに限定されないが、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダゾリニル、シノリニル、デカヒドロキノリニル、１Ｈ−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、イソベンゾフラニル、イソインダゾリル、イソインドリル、イソインドリニル、イソキノリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、キノキサリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、およびキサンテニルが挙げられる。一実施形態では、８〜１２員二環式複素環基のそれぞれの環は、次の基、すなわち−ハロ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’基のうちの１つまたは複数で置換されていてもよく、式中、Ｒ’はそれぞれ独立に−Ｈまたは非置換−Ｃ１−Ｃ６アルキルである。指示がない限り、８〜１２員二環式複素環は非置換である。「フェニレン基」の代表的な例を以下に示す。
【００８４】
本明細書において使用する語句「薬学的に許容される塩」は、酸とプリン化合物の塩基性窒素原子との塩である。例示する塩としては、これらに限定されないが、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコビル酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルカル酸塩、サッカリン酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、およびパモ酸（すなわち１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸）塩が挙げられる。薬学的に許容される塩はさらに樟脳スルホン酸塩であってもよい。用語「薬学的に許容される塩」はまた、カルボン酸官能基などの酸性官能基を有するプリン化合物と塩基との塩を指す。適切な塩基としては、これらに限定されないが、ナトリウム、カリウム、およびリチウムなどのアルカリ金属の水酸化物；カルシウムおよびマグネシウムなどのアルカリ土類金属の水酸化物；アルミニウムおよび亜鉛などの他の金属の水酸化物；アンモニア、および非置換またはヒドロキシ置換モノ−、ジ−、もしくはトリアルキルアミン、ジシクロヘキシルアミンなどの有機アミン；トリブチルアミン；ピリジン；Ｎ−メチル、Ｎ−エチルアミン；ジエチルアミン；トリエチルアミン；モノ−、ビス−、もしくはトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミン、２−ヒドロキシ−ｔｅｒｔ−ブチルアミン、またはトリス−（ヒドロキシメチル）メチルアミンなどのモノ−、ビス−、またはトリス−（２−ＯＨ−低級アルキルアミン）、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミンまたはトリ−（２−ヒドロキシエチル）アミンなどのＮ、Ｎ−ジ−低級アルキル−Ｎ−（ヒドロキシル−低級アルキル）−アミン；Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン；ならびにアルギニン、リジンなどのアミノ酸等が挙げられる。さらに、用語「薬学的に許容される塩」にはプリン化合物の水和物が含まれる。本明細書の化学構造の一部は、化学結合を表わすために太線および破線を用いて描かれている。これらの太線および破線は絶対立体化学を表現するものである。太線は、置換基が、それが結合している炭素原子の平面よりも上にあることを示し、破線は、置換基が、それが結合している炭素原子の平面よりも下にあることを
示す。
【００８５】
本明細書において使用する用語「被験対象」は、哺乳類、例えばヒト、マウス、ラット、モルモット、イヌ、ネコ、ウマ、雌ウシ、ブタ、またはサル、チンパンジー、もしくはヒヒなどの非ヒト霊長類である。一実施形態では、サルはカニクイザルである。一実施形態では、被験対象はヒトである。
【００８６】
用語「処置する」「処置された」「処置している」、または「処置」には、処置される状態、障害、または疾患に関連または起因する少なくとも１つの症候の減弱または緩和が含まれる。特定の実施形態では、この処置は、高いＩＯＰの誘導とその後の本発明の化合物の活性化を含み、この活性化により、次に、高いＩＯＰに関連または起因する少なくとも１つの症候が減弱または緩和されることになる。例えば、処置は、障害の１つまたはいくつかの症候の減弱であっても障害の完全な根絶であってもよい。
【００８７】
用語「使用」には、本発明の以下の実施形態、すなわち他に記載がない限り、適切で好都合なものとして、高いＩＯＰの処置おける使用；これらの疾患の処置における使用のための医薬組成物を製造するための使用、例えば薬剤の製造における使用；これらの疾患の処置における本発明の化合物の使用方法；これらの疾患の処置のために本発明の化合物を含む医薬品；およびこれらの疾患の処置における使用のための本発明の化合物のうちのいずれか１つまたは複数がそれぞれ含まれる。具体的には、処置されることになる、したがって本発明の化合物の使用が好ましい疾患は、緑内障、ＰＯＡＧ、またはＯＨＴから選択される。
【００８８】
用語「約（ａｂｏｕｔ）」または「約（ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｅｌｙ）」は、通常、所与の値または範囲の２０％以内、より好ましくは１０％以内、さらに最も好ましくは５％以内を意味する。あるいは、特に生物系では、用語「約（ａｂｏｕｔ）」は、所与の値の約１ログ（すなわち１桁）以内、好ましくは２倍以内を意味する。
【００８９】
本明細書において使用する用語「滴（ｄｒｏｐ）」または「滴（ｄｒｏｐｓ）」は、液滴と類似の眼科的に許容される液体の量を指す。一実施形態では、１滴は、約５μｌ〜約２００μｌ、例えば約３０μｌ〜約８０μｌに等しい液体容量を指す。約５μｌ〜約２００μｌ、例えば約３０μｌ〜約８０μｌに等しい液体容量を指す。
【００９０】
以下の略語を本明細書において使用し、ここにその定義を示す。すなわち、ＣＣＰＡは２−クロロ−Ｎ６−シクロペンチルアデノシンであり；ＣＰＡはＮ６−シクロペンチルアデノシンであり；ＮＥＣＡはアデノシン−５’−（Ｎ−エチル）カルボキサミドであり；ＮＭＲは核磁気共鳴であり；Ｒ−ＰＩＡはＮ６−（２−フェニル−イソプロピル）アデノシン、Ｒ異性体であり；ＯＨＴは高眼圧症であり、またはＰＯＡＧは原発性開放隅角緑内障であり；ＨＰβＣＤはヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリンである。
投与量
高いＩＯＰ処置のための薬剤組合せの至適用量は、公知の方法を用いて各個体それぞれに対して経験的に決定することができ、疾患進行度；個体の年齢、体重、健康状態、性別、および食事；投与時間；および個体が摂取している他の薬剤を含むがこれらに限定されない様々な因子に依存するであろう。至適投与量は当技術分野で周知の日常的な試験および手順を用いて確立することができる。式Ｉの化合物の１日投与量は１０μｇ〜約２０００μｇとすることができる。
【００９１】
担体物質と組み合わせて投与剤形を製造することができる薬剤組合せの量は、処置する個体に依存して変動させることになる。
投与回数は、使用する化合物および処置または予防すべき高いＩＯＰによる特定の症状
および患者／被験対象の病歴に依存して変動させることができる。一般には、有効な治療を行うのに十分な最小投与量の使用が好ましい。処置または予防するＩＯＰ症状に適するアッセイまたは試験を用いて治療有効性を見るために患者を全般的にモニターすることができるが、当業者であればこれらに精通しているであろう。
【００９２】
製剤化学分野の当業者にとっては容易に明らかである、様々な従来型の混合、粉砕、および成型技術により投与剤形を調製することができる。
本発明の薬剤化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、特に化合物Ａ、およびプロスタグランジンアナログ、例えばラタノプロスト）は、１：１００〜１００：１、より好ましくは１：１０〜１：１００、例えば１：１５〜１：６０、例えば１：２０〜１：５０（プロスタグランジンアナログ：Ａ１アゴニスト）の範囲内の比で、本明細書に開示の組合せ、投与剤形、医薬組成物、および医薬製剤の中に含まれる。
【００９３】
毒性を示さずに効果を発揮する薬剤化合物の最適比、個々および合計の投与量、ならびに濃度は、標的部位に対する有効成分のアベイラビリティの動力学に基づき、当業者に公知の方法を用いて決定する。
医薬組成物
本明細書において提供される医薬組成物または組合せ（例えば式（Ｉ）の化合物、特に化合物Ａ、およびプロスタグランジンアナログ、例えばラタノプロスト）は、臨床試験で検証することができる。適切な臨床試験は、例えば、高いＩＯＰの患者では、非盲検用量漸増試験とすることができる。高いＩＯＰに対する有益な効果は、当業者にそれ自体公知であるこれらの試験の結果によって直接判定することができる。このような試験は、有効成分を用いる単独療法の効果と本発明の組合せ療法の効果とを比較するのに特に適切なものとなり得る。一実施形態では、式（Ｉ）の化合物、例えば化合物Ａの用量は最大耐量に到達するまで漸増し、プロスタグランジンアナログは固定用量で投与する。あるいは、式（Ｉ）の化合物、例えば化合物Ａは固定用量で投与し、プロスタグランジンアナログの用量は漸増することも可能である。各患者は、１日１回または１日２〜４回のいずれかで、式（Ｉ）の化合物、例えば化合物Ａの投与を受けることができる。このような試験では、６週間毎の症候スコアの評価によって、例えば１２、１８、または２４週間後に、処置の効果を判定することができる。
【００９４】
本発明の医薬組合せの投与は、本発明の組合せの中で用いる医薬有効成分のうちの１つのみを適用する単独療法と比較して、例えば高いＩＯＰ症候の緩和、進行遅延、または抑制に関する有益な効果だけでなく、例えば副作用の減少または生活の質の向上などのさらに驚くべき有益な効果ももたらすことができる。
【００９５】
さらなる有益性は、本発明の組合せの有効成分をより低用量で用いることができること、例えば、投与をより少量にする必要がしばしばあるだけでなく、適用回数を少なくすることもできることであり、これによって、副作用の発生率または重症度を低減させることができる。これは、処置される患者の要望および要求にも一致する。
【００９６】
本発明の目的の一つは、ＩＯＰの低下および／または緑内障の軽減に、併用すると治療上有効になり得る量を含む医薬組成物を提供することである。この組成物では、式（Ｉ）の化合物およびプロスタグランジンアナログを、１つの組合せ単位投与剤形または２つの別々の単位投与剤形で、一緒に、逐次的に、または別々に投与することができる。
【００９７】
両方の化合物を別々に投与するための医薬組成物は、それ自体公知の方法で調製することができ、ヒトを含む哺乳類（温血動物）に対する眼への局所投与に適しているものであり、例えば上記記載のように単独でまたは１つもしくは複数の薬学的に許容される担体または希釈剤と組み合わせて、少なくとも１つの薬理学的に活性な組合せパートナーの治療
有効量を含む。
製剤
本明細書において提供される薬剤組合せは、当業者には明らかな様々な医薬製剤方法により製剤化することができる。適切な医薬製剤は、例えば約０．１％〜約９９．９％、好ましくは約１％〜約６０％の有効成分を含有することができる。個々の用量の投与剤形それぞれに含有される組合せパートナーの単位含量は、投与量単位の複数回投与により必要な有効量に到達させてもよいので、それ自体で有効量を構成する必要はないことが理解されよう。
【００９８】
具体的には、本発明の組合せの組合せパートナーのそれぞれにおける治療有効量を、同時にまたは逐次的かつ任意の順番で投与することができる。例えば、本発明によるＩＯＰ低下方法は、同時にまたは任意の順番で逐次的に、併用治療有効量、例えば本明細書に記載の量に相当する１日投与量または間歇投与量で、（ｉ）遊離形態または薬学的に許容される塩形態で第１の薬剤（ａ）を投与すること、および（ｉｉ）遊離形態または薬学的に許容される塩形態で薬剤（ｂ）を投与することを含むことができる。本発明の組合せの個々の組合せパートナーは、治療期間中の様々な時点で別々にまたは同時に、分割形態または単一組合せ形態で投与することができる。さらに、用語「投与」は、組合せパートナーそれ自体にインビボで変換する組合せパートナーのプロドラッグの使用も包含する。したがって、本発明は、同時または交互の処置のようなレジメンすべてを包含するものと理解されるべきであり、用語「投与」はそれに応じて解釈されるべきである。
【００９９】
本発明の組合せに用いられる組合せパートナーのそれぞれにおける有効投与量は、使用される特定の化合物または医薬組成物、処置されている症状、処置されている症状の重症度に応じて変動し得るものである。したがって、本発明の組合せの投与レジメンは、患者の病歴を含む様々な因子に従って選択される。通常の技術を有する臨床医または医師は、症状進行の緩和、抑制、または阻止に必要とされる単一有効成分の有効量を容易に決定し処方することができる。
【０１００】
式Ｉの化合物は、送達のために、様々なタイプの眼科用組成物または製剤に組み込むことができる。式Ｉの化合物は、当業者に周知の手法を用いて、眼に直接送達させることができる（例えば：局所的な眼への滴剤または軟膏剤；結膜嚢に埋め込まれたまたは強膜に隣接してもしくは眼の内部に埋め込まれた医薬的な薬物送達スポンジなどの除放性装置；眼周囲、結膜、テノン嚢下、前房内、硝子体内、または小管内への注射）。さらに、本発明の薬剤は眼内挿入装置または眼内移植装置の中に製剤化することができると考えられる。
【０１０１】
式Ｉの化合物は、眼への送達のために、ｐＨ約４〜８の局所用眼科製剤に組み込むことが好ましい。そのような製剤の１つが、ＰＣＴ／米国特許出願公開第２０１０／０５４０４０号明細書に詳細に記載されている水性懸濁液製剤であり、実施例において以下で概説する。この化合物は、眼科的に許容される防腐剤、界面活性剤、粘性促進剤、経皮吸収促進剤、緩衝液、塩化ナトリウム、および水と組み合わせて、水性無菌眼科用懸濁液剤または水性無菌眼科用液剤を形成させることができる。眼科用液製剤は、生理学的に許容される等張水性緩衝液中に化合物を溶解させることにより調製することができる。さらに、眼科用液剤は、化合物の溶解を促進する、眼科的に許容される界面活性剤を含むことができる。さらに、眼科用液剤は、結膜嚢における製剤の保持を改善するために、ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン（ＨＰβＣＤ）、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドンなど、粘性または溶解性を高める薬剤を含有することができる。これらに限定されないが、ゲランゴムおよびキサンタンガムを含むゲル化剤も用いることができる。無菌の眼科用軟膏製剤を調製するために、有効成分を適切な担体中で鉱油、液体ラノリ
ン、または白色ワセリンなどの防腐剤と組み合わせることができる。無菌の眼科用ゲル製剤は、類似の眼科用調製物のために公開されている製剤化に従って、例えばｃａｒｂｏｐｏｌ−９７４等の組合せから調製された親水性基剤の中に化合物を懸濁させることにより調製することができ、また、防腐剤および等張化剤を組み込むことができる。
【０１０２】
好ましい実施形態における化合物は、ＰＯＡＧまたはＯＨＴの患者で高いＩＯＰを経験したことがありかつ／または正常なＩＯＰレベルを維持している患者のＩＯＰを低下させるのに十分な量で組成物の中に含有される。本明細書においては、そのような量を、「ＩＯＰを制御または低下させるのに有効な量」、すなわちより簡単には「有効量」と呼ぶ。化合物は通常、０．０５ｍｇ／ｍｌ〜７．０ｍｇ／ｍｌの量、好ましくは０．４〜７．０ｍｇ／ｍｌの量で、これらの製剤の中に含有されることになる。したがって、局所的な症状に対しては、熟練した臨床医の判断に従って、これらの製剤の１〜２滴が１日１〜４回眼の表面に送達されることになる。
合成方法
式Ｉの化合物は、米国特許第７，４２３，１４４号明細書（この開示の内容全体が本明細書に組み込まれる）に記載の合成手順および他の公表された方法（Ｃｒｉｓｔａｌｌｉ
ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３５：２３６３−２３６９，１９９２；Ｃｒｉｓｔａｌｌｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３７：１７２０−１７２６，１９９４；Ｃｒｉｓｔａｌｌｉ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３８：１４６２−１４７２，１９９５；およびＣａｍａｉｏｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５：２２６７−２２７５，１９９７を参照のこと）を用いて、または以下に概説の合成手順を用いて調製することができる。
【０１０３】
本発明の化合物を製造するために有用なヌクレオシド中間体を製造する方法をスキーム１に示す。
【０１０４】
【化２３】
2013516495.tif 000026
式中、Ｒ２は上記に定義した通りである。
【０１０５】
式１の保護されたリボース化合物を、リチウムヘキサメチルジシラジドおよびトリメチルシリルトリフレートを用いて式２のプリン化合物とカップリングした後、トリフルオロ酢酸を用いてアセトニドを除去し、式３のヌクレオシド中間体およびそれに対応する式４の他のアノマーを得ることができる。同様に、式５のリボースジアセテートを、リチウムヘキサメチルジシラジドおよびトリメチルシリルトリフレートを用いて、式２の化合物と
カップリングして、式６のアセトニド保護ヌクレオシド中間体およびそれに対応する式７の他のアノマーを得ることができる。
【０１０６】
本発明の化合物を製造するために有用な式８のアデノシン中間体を製造するために有用な方法をスキーム２に示す。
【０１０７】
【化２４】
2013516495.tif 000027
式中、Ｒ１およびＲ２は上記に定義したものである。
【０１０８】
式３ａの６−クロロアデノシン誘導体を、樟脳スルホン酸の存在下でアセトンおよび２，２−ジメトキシプロパンを用いて、この誘導体の２’，３’−アセトニドに変換する。このアセトニドを、塩基の存在下で式Ｒ１−ＮＨ２のアミンを用いてさらに誘導体化して、式８の化合物を得ることができる。
【０１０９】
本発明の他の化合物を製造するために有用な方法論をスキーム４に記載する。
【０１１０】
【化２５】
2013516495.tif 000028
式中、Ｒ１およびＲ２は上記に定義したものである。
【０１１１】
式８のアデノシン中間体を、無水酢酸の存在下で硝酸を用いて、またはＭｓＣｌ／ＯＮＯ３もしくはニトロソニウムテトラフルオロボレートなどの他のニトロ化剤を用いて、この中間体の５’−ニトレートアナログに変換することができる。ＴＦＡ／水を用いてアセトニドを除去すると、本発明の化合物が得られる。
【０１１２】
Ｒ３が−ＣＨ２ＯＳＯ３Ｈである式（Ｉｄ）のプリン誘導体を製造するために有用な方法論をスキーム６に概説する。
【０１１３】
【化２６】
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式中、Ｒ１およびＲ２は上記に定義したものである。
【０１１４】
式８のアデノシン中間体を三酸化イオウ−ピリジン錯体で処理して、対応する５’−スルホン酸ピリジン塩中間体を得ることができる。次いで、このピリジン塩中間体をＮａＯＨまたはＫＯＨを用いて中和した後、ＴＦＡ／水を用いてアセトニドを除去して、Ａが−ＣＨ２ＯＳＯ３Ｈである式（Ｉｄ）のプリン誘導体のそれぞれ対応するナトリウム塩またはカリウム塩を得ることができる。このナトリウム塩またはカリウム塩を硫酸または塩酸などの強酸性水溶液で処理すると、Ａが−ＣＨ２ＯＳＯ３Ｈである本発明の化合物が得られる。
【実施例】
【０１１５】
実施例／実験例
実験は１０匹の無麻酔カニクイザル（マカカ・ファシキュラリス（Ｍａｃａｃａ  ｆａｓｃｉｃｕｌａｒｉｓ））で行った。これらのサルは、眼に疾患がなく、正常範囲の眼圧記録を有し、正常血圧サルとして分類されたものである。試験に先だって、サルをあらかじめ試験手順（例えば投薬、眼圧測定、眼検査、およびハンドリング）に馴化させ、また各処置前に休薬期間を置いた。
【０１１６】
化合物Ａは２つの異なる製剤で投与した。
１．ＨＰβＣＤ（ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン）製剤
一方の製剤では、凍結乾燥した化合物ＡとＨＰβＣＤを１：２０（重量／重量）で、米国薬局方のインジェクション用に０．９％の生理食塩水を用いて再構成した。
２．水性懸濁液製剤
水性製剤は下記のものから構成した。
【０１１７】
【表２】
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処置１
第１の処置では、１０匹のサルに対して、一方の試験眼に、水性懸濁液に製剤化した化合物Ａ１００ｍｃｇを４０ｍｃＬで局所投与し、対側眼には、担体／プラセボ対照を局所投与した。試験期間中、試験眼および対側眼の両方の眼圧（ＩＯＰ）を、局所麻酔剤（プロパラカイン）の適用後、空気眼圧計を用いて反復測定した。第１の処置における対照は、０．８％塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）、０．１５％クエン酸塩、０．０１％塩化ベンザルコニウム、０．３％ポリソルベート８０、および０．７％カルボキシメチルセルロースナトリウム（Ｎａ）を含む組成物４０ｍｃＬとした。
処置２
第２の処置では、１０匹のサルに対して、一方の試験眼に、ラタノプロスト（キサラタン（商標））を、合計用量１．５ｍｃｇになるように１５ｍｃＬ（５０ｍｃｇ／ｍＬの濃度）を間隔をあけて２滴投与し、その直後に、さらに、一方の試験眼には、ＨＰβＣＤ溶液に製剤化した化合物Ａ５００ｍｃｇを４０ｍｃＬで局所投与し、対側眼には、生理食塩水中のＨＰβＣＤの担体／プラセボを投与した。
処置３
第３の処置では、１０匹のサルに対して、一方の試験眼に、ラタノプロスト（キサラタン（商標））を、合計用量１．５ｍｃｇになるように１５ｍｃＬ（５０ｍｃｇ／ｍＬの濃度）を間隔をあけて２滴投与し、対側眼には、生理食塩水担体を２滴投与した。この処置は、処置間に十分な休薬を置いた２つの別個の時間に実施した。試験眼および対側眼の両方のＩＯＰを、局所麻酔剤（プロパラカイン）の適用後、空気眼圧計を用いて反復測定した。
処置４
第４の処置では、１０匹のサルに対して、一方の試験眼に、ラタノプロスト（キサラタン（商標））を、合計用量１．５ｍｃｇになるように１５ｍｃＬ（５０ｍｃｇ／ｍＬの濃度）を間隔をあけて２滴局所投与し、対側眼には、生理食塩水を投与した。約４時間後に、さらに、これらのサルに対して、同じ試験眼には、水性懸濁液に製剤化した化合物Ａ１００ｍｃｇを４０ｍｃＬで局所投与し、対側眼には、０．８％塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）、０．１５％クエン酸塩、０．０１％塩化ベンザルコニウム、０．３％ポリソルベート８０、および０．７％カルボキシメチルセルロースナトリウム（Ｎａ）の担体／プラセボを投与した。試験眼および対側眼の両方の眼圧（ＩＯＰ）を、局所麻酔剤（プロパラカイン）の適用後、空気眼圧計を用いて反復測定した。
処置５
第５の処置では、１０匹のサルに対して、一方の試験眼に、ラタノプロスト（キサラタン（商標））を、合計用量１．５ｍｃｇになるように１５ｍｃＬ（５０ｍｃｇ／ｍＬの濃度）を間隔をあけて２滴局所投与し、対側眼には、生理食塩水を投与した。約５時間後に、さらに、これらのサルに対して、同じ試験眼には、水性懸濁液に製剤化した化合物Ａ１００ｍｃｇを４０ｍｃＬで局所投与し、対側眼には、０．８％塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）、０．１５％クエン酸塩、０．０１％塩化ベンザルコニウム、０．３％ポリソルベート８０、および０．７％カルボキシメチルセルロースナトリウム（Ｎａ）の担体／プラセボを局所投与した。試験眼および対側眼の両方のＩＯＰを、局所麻酔剤（プロパラカイン）の適用後、空気眼圧計を用いて反復測定した。
結果
これらの処置から得られた結果を図１〜４に図示する。処置１の結果は図１に、処置２および３は図２に、処置３および４は図３に、処置３および５は図４に見ることができる。水性懸濁液の化合物Ａ１００ｍｃｇを眼に投与した後のＩＯＰ低下を（ｍｍＨＧおよびベースラインからの％変化）で示している、図１のプロットから結果を見ることができる。図２のプロットは、プロスタグランジン１．５ｍｃｇ単独を眼に投与して見られたＩＯＰ低下と比較した、ＨＰβＣＤ懸濁液の化合物Ａ５００ｍｃｇおよびプロスタグランジン１．５ｍｃｇを眼に同時投与した後のＩＯＰ低下を（ｍｍＨＧおよびベースラインからの％変化）で示す。
【０１１８】
図３のプロットは、プロスタグランジン１．５ｍｃｇ単独を眼に投与して見られたＩＯＰ低下と比較した、プロスタグランジン１．５ｍｃｇを眼に投与した４時間後に水性懸濁液の化合物Ａ１００ｍｃｇを眼に投与した後のＩＯＰ低下を（ｍｍＨｇおよびベースラインからの％変化）で示す。図４のプロットは、プロスタグランジン１．５ｍｃｇ単独を眼に投与して見られたＩＯＰ低下と比較した、プロスタグランジン１．５ｍｃｇを眼に投与した５時間後に水性懸濁液の化合物Ａ１００ｍｃｇを眼に投与した後のＩＯＰ低下を（ｍｍＨｇおよびベースラインからの％変化）で示す。化合物Ａを２つの異なる用量で投与したこと、ならびに化合物Ａをラタノプロストと同時に、またラタノプロストの投与後２つの異なる時間に投与したことも図２〜４で認識することができる。試験の各群において、ラタノプロスト単独投与のＩＯＰと比較して、一層顕著なＩＯＰ低下が化合物Ａの投与１時間後に観察された。
複数回投与試験
無麻酔カニクイザルにおいて、ラタノプロストの１日１回局所投与と組み合せて、懸濁液製剤の化合物Ａを１日２回局所投与した際のＩＯＰ低下作用を評価するために複数回投与試験を行った。化合物Ａとの組合せ処置の前に、ラタノプロストを約２週間動物に投与した。処置前に開始して組合せ処置を通して定期的にＩＯＰをモニターした。
【０１１９】
１．６２５ｍｇ／ｍＬの化合物Ａの懸濁液製剤は、０．７％カルボキシルメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ）、０．３％ポリソルベート８０、０．０１％塩化ベンザルコニウム、０．１５％クエン酸、および０．８％塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）の中で製剤化した。プラセボには化合物Ａを除いて、これらと同じ成分を含有させた。市販のラタノプロスト（０．０５ｍｇ／ｍＬ）を投与した。処置の開始時において３〜４歳で正常眼圧の雌カニクイザル（マカカ・ファシキュラリス（Ｍａｃａｃａ  ｆａｓｃｉｃｕｌａｒｉｓ））１０匹を、全身麻酔または鎮静状態ではない（無麻酔）状態での眼の局所投与および空気眼圧計（Ｍｏｄｅｌ  ３０  Ｃｌａｓｓｉｃ）を用いる反復ＩＯＰ測定に馴化させ、表１に示すように投与した。
【０１２０】
【表３】
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投与約１時間前から開始して、時間０（投与直前）、投与後の様々な時間間隔で両眼の眼圧を測定した（３つの記録／眼／時間間隔を平均値と共にデータ表に示す）。平均ＩＯＰ値およびベースラインレベルからのＩＯＰレベルのパーセント変化を計算した。試験のこの段階から得られた、処置のＩＯＰ平均値および対照に対する平均値の標準偏差を併せたデータの要約を図５および６に示す。対照プロットには、すべての処置（ＢＳＳ単独ならびにＢＳＳとプラセボとの組合せ）の平均値を併せたものが含まれる。対照眼における平均ＩＯＰレベルは２１〜２２ｍｍＨｇの範囲であった。
結果
ラタノプロストの１日１回反復局所投与のＩＯＰに対する効果
正常血圧サルの右眼にラタノプロストを１日１回反復局所投与をした後における、４回の別個のＩＯＰ測定セッションの平均ＩＯＰ（ｍｍＨｇ）を図５に示し、ベースラインからの平均パーセント変化を図６に示す。平均ＩＯＰレベルは、処置眼においてピークの谷で約２ｍｍＨｇ低下した。これは、平均ＩＯＰベースラインレベルからの約１３％の低下に相当した。ラタノプロストによる２週間の反復処置の後、処置眼のＩＯＰは、投与前期間を含めた対照眼のＩＯＰよりわずかに低下していた。
ラタノプロストの連日局所投与による定常状態ＩＯＰレベルの確立後における、ラタノプロストの１日１回局所投与と組み合せた、化合物Ａ懸濁液製剤（６５μｇ化合物Ａ／用量）の１日２回局所投与のＩＯＰに対する効果
連日反復局所投与後における、正常血圧サルの処理右眼の３回のＩＯＰ測定セッションの平均ＩＯＰ（ｍｍＨｇ）を図５に示し、ベースラインからの平均パーセント変化を図６に示す。右眼へのラタノプロスト（１．５μｇ／用量）の１日１回局所投与の後に、その右眼に化合物Ａ（６５μｇ／用量／眼；１３０μｇ／眼／日）を１日２回投与した。
【０１２１】
約２週間のラタノプロスト連日局所投与により定常状態ＩＯＰレベルを確立した後に、ラタノプロスト（１．５μｇ／眼）１日１回と組み合せて、化合物Ａ（６５μｇ／用量／眼、１３０μｇ／日）の１日２回反復処置を右眼に行った。この組合せ処置により、化合物Ａの１日２回投与（時間０および５時間）それぞれの１時間後に、ラタノプロスト単独
処理に比較して顕著なＩＯＰ低下が見られた。ラタノプロスト連日局所投与により確立されたＩＯＰレベルに対するＩＯＰの迅速な低下が化合物Ａの局所投与により起こった。ラタノプロスト単独での観察よりも組合せ処置によってＩＯＣは顕著に低下した。ＩＯＰは、１日の第１および第２の投与後のピークの谷では、それぞれ約１２％および１７％低下していた。この傾向は組合せ処置の各ＩＯＰセッションで一貫していた。
【０１２２】
同様のまたはより顕著な結果が、高血圧サルのさらなる前臨床試験でも観察されることおよびヒトを含む他の哺乳類にも同様に当てはまることが予測される。
本発明およびその実施形態を詳細に記載してきた。しかしながら、本発明の範囲を、本明細書に記載した任意のプロセス、製造、組成物、化合物、手段、方法、および／または工程の特定の実施形態に限定することを意図するものではない。本発明の精神および／または本質的特質から逸脱することなく、開示された材料に様々な修正、置換、および変更を行うことができる。したがって、当業者であれば、本明細書に記載の実施形態と実質的に同じ機能を発揮するかまたは実質的に同じ結果が得られる、その後の修正形態、置換形態、および／または変更形態をそれらに関連する実施形態に従って利用することができることを本開示から容易に認識するであろう。したがって、以下の特許請求の範囲は、その範囲内に、本明細書に開示の組合せ、キット、化合物、手段、方法、および／または工程に対する修正、置換、および変更を包含するように意図するものである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【国際調査報告】
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