(57)【要約】式ＩＩの化合物は、Ｒａｆキナーゼの阻害に有用である。哺乳動物細胞のこのような障害、または関連する病理学的状態のインビトロ、インサイツ、およびインビボ診断、予防または治療ための、式ＩＩの化合物ならびにその立体異性体、互変異性体、プロドラッグおよび薬学的に許容可能な塩の使用方法が開示されている。本発明の別の態様では、哺乳動物の過剰増殖疾患の治療方法が提供され、この方法は、治療有効量の本発明の化合物を哺乳動物に投与することを含む。2013503189.tif 000057
2013503189.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＩＩ：
【化４６】
2013503189.tif 000056
から選択される化合物、その立体異性体、互変異性体、プロドラッグおよび薬学的に許容可能な塩であって、式中：
点線は、任意選択の二重結合を示し；
Ｗは、ＮＲ６、ＯまたはＳであり；
Ｘは、ＮまたはＣＲ８であり；
Ｙは、ＮＲ９またはＣＲ９であり；
Ｒ１およびＲ２は、独立に水素、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよびＣ１〜Ｃ３アルコキシから選択され；
Ｒ３は、水素、ハロゲンまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであり；
Ｒ４は、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、フェニル、５〜６員ヘテロアリールまたはＮＲ１０Ｒ１１であり、シクロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、フェニルおよびヘテロアリールは、任意選択で、ＯＲ１２、ハロゲン、フェニル、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキル、またはＣ１〜Ｃ４アルキル（任意選択によりハロゲンで置換されている）で置換され；
Ｒ５は、水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ２〜Ｃ３アルケニル、Ｃ２〜Ｃ３アルキニルまたはＣ３〜Ｃ５シクロアルキルであり、Ｒ５は、任意選択によりハロゲンで置換され；
Ｒ６は、水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルであり；
Ｒ７は、水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ２〜Ｃ３アルケニル、Ｃ２〜Ｃ３アルキニルまたはＣ３〜Ｃ５シクロアルキルであり、Ｒ７は、任意選択によりハロゲンで置換され；
Ｒ８は、水素、ハロゲン、オキソ、チオキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、各Ｃ１〜Ｃ６アルコキシおよびＣ１〜Ｃ３アルキルは、任意選択で、ハロゲン、ＯＲ１３、ＳＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、４〜６員ヘテロシクリル、５〜６員ヘテロアリールまたはフェニルで置換され；
Ｒ９は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、４〜６員ヘテロシクリル、５〜６員ヘテロアリール、フェニルまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、前記アルコキシ、アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、フェニルおよびシクロアルキルは、ハロゲン、ＯＲ１５、ＳＲ１５、ＮＲ１５Ｒ１６、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、４〜６員ヘテロシクリル、５〜６員ヘテロアリール、フェニルまたはＣ１〜Ｃ６アルキル（任意選択によりハロゲンで置換されている）で任意選択により、独立に置換され；または
Ｒ８およびＲ９は、結合している原子と一緒になって縮合５〜６員ヘテロシクリルもしくはＣ５〜Ｃ６シクロアルキルを形成し；
Ｒ１０およびＲ１１は、独立に、水素もしくはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、任意選択でハロゲンで置換され；または
Ｒ１０およびＲ１１は、独立に、結合している原子と一緒になって３〜６員ヘテロシクリルを形成し、任意選択で、ハロゲン、オキソもしくはＣ１〜Ｃ３アルキルで置換され；
Ｒ１２は、水素または任意選択でハロゲンで置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１３およびＲ１４は、独立に、水素もしくは任意選択でハロゲンで置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり；または
Ｒ１３およびＲ１４は、独立に、結合している原子と一緒になって、任意選択によりハロゲン、オキソまたはＣ１〜Ｃ３アルキルで置換されている３〜６員ヘテロシクリルを形成し；および
Ｒ１５およびＲ１６は、独立に、水素もしくは任意選択でハロゲンで置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり；または
Ｒ１５およびＲ１６は、独立に、結合している原子と一緒になって、任意選択によりハロゲン、オキソまたはＣ１〜Ｃ３アルキルで置換されている３〜６員ヘテロシクリルを形成している化合物、その立体異性体、互変異性体、プロドラッグおよび薬学的に許容可能な塩。
【請求項２】
ＷがＮＲ６、ＸがＮおよびＹがＣＲ９である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＷがＮＲ６、ＸがＣＲ８およびＹがＮＲ９である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
ＷがＯ、ＸがＣＲ８およびＹがＣＲ９である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
ＷがＳ、ＸがＣＲ８およびＹがＣＲ９である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
ＷがＮＲ６、ならびにＸおよびＹがＮである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１およびＲ２がハロゲンおよびＣ１〜Ｃ３アルコキシから独立に選択され、Ｒ３が水素である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１およびＲ２がＦであり、Ｒ３が水素である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ４が任意選択でハロゲンにより置換されているＣ１〜Ｃ３アルキルである請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ４がエチルまたはプロピルである請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ５が水素である請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ７が水素である請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ８が水素、メチル、−ＣＦ３、チオキソまたはブロモである請求項１、３〜５および７〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ９が水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、４〜６員ヘテロシクリル、５〜６員ヘテロアリール、フェニルまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、前記アルキル、アルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、フェニルおよびシクロアルキルがハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル（任意選択でハロゲンにより置換されている）またはＯＲ１５で任意選択により独立に置換されている、請求項１〜５および７〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ９が水素、エトキシ、メトキシ、３−ヒドロキシプロポキシ、ヨード、メチル、モルホリニルまたはピロリジニルである、請求項１〜５および７〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
実施例１〜２７から選択される請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物、および薬学的に許容可能なキャリアーまたは賦形剤を含む医薬品組成物。
【請求項１８】
ｂ−Ｒａｆによって調節される疾患または障害を予防または治療する方法であって、このような治療を必要としている哺乳動物に有効量の請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項１９】
治療に使用するための請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２０】
過剰増殖疾患の治療のための薬剤の製造における請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の優先権
本出願は、３５Ｕ．Ｓ．Ｃ．１１９（ｅ）に基づき２００９年８月２８日出願の米国特許仮出願第６１／２３８、１０８号の優先権を主張する。本件は、その内容の全体が本明細書に組み込まれる。
発明の分野
本発明は、新規化合物、その化合物を含む医薬品組成物、その化合物を製造するプロセス、およびその化合物の治療への使用に関する。さらに詳細には、本特許は、Ｒａｆキナーゼを阻害し、その結果、媒介される障害を治療するために有用な特定の置換化合物に関する。  
【背景技術】
【０００２】
現状技術の説明
Ｒａｆ／ＭＥＫ／ＥＲＫ経路は、細胞の生存、成長、増殖および腫瘍形成に重要である。非特許文献１。Ｒａｆキナーゼは、３つのアイソフォーム、Ａ−Ｒａｆ、Ｂ−ＲａｆおよびＣ−Ｒａｆとして存在する。３つのアイソフォームの内で、研究によって、Ｂ−Ｒａｆが主要ＭＥＫ活性化因子として機能することが明らかになっている。Ｂ−Ｒａｆは、ヒト癌で最も頻繁に変異しているものの１つである。Ｂ−Ｒａｆキナーゼは、臨床前の標的検証、疫学および薬らしさ（ｄｒｕｇａｂｉｌｉｔｙ）に基づく抗癌治療の優れた標的である。
【０００３】
Ｂ−Ｒａｆの小分子阻害剤は、抗癌治療用として開発中である。Ｎｅｘａｖａｒ（登録商標）（ソラフェニブトシラート）は、Ｂ−Ｒａｆの阻害を含むマルチキナーゼ阻害剤で、進行性腎細胞癌および切除不能な肝細胞癌の患者の治療用として認可されている。また、他のＲａｆ阻害剤も開示されているか、または、例えば、ＲＡＦ−２６５、ＧＳＫ−２１１８４３６、ＰＬＸ−４０３２、ＰＬＸ−３６０３、およびＸＬ−２８１は、臨床試験中である。他のＢ−Ｒａｆ阻害剤も知られており、例えば、特許文献１、特許文献２、特許文献３、特許文献４、特許文献５、特許文献６、特許文献７、特許文献８、特許文献９および特許文献１０を参照のこと。
【０００４】
特許文献１１、特許文献１２および特許文献１３もまた、キナーゼ阻害剤を開示している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】米国特許出願公開第２００６／０１８９６２７号明細書
【特許文献２】米国特許出願公開第２００６／０２８１７５１号明細書
【特許文献３】米国特許出願公開第２００７／００４９６０３号明細書
【特許文献４】米国特許出願公開第２００９／０１７６８０９号明細書
【特許文献５】国際公開第２００７／００２３２５号
【特許文献６】国際公開第２００７／００２４３３号
【特許文献７】国際公開第２００８／０２８１４１号
【特許文献８】国際公開第２００８／０７９９０３号
【特許文献９】国際公開第２００８／０７９９０６号
【特許文献１０】国際公開第２００９／０１２２８３号
【特許文献１１】国際公開第２００６／０６６９１３号
【特許文献１２】国際公開第２００８／０２８６１７号
【特許文献１３】国際公開第２００８／０７９９０９号
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｌｉ、Ｎａｎｘｉｎ、ｅｔ  ａｌ．「癌治療のためのＢ−Ｒａｆキナーゼ阻害剤」Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ  Ｄｒｕｇｓ．Ｖｏｌ．８、Ｎｏ．６（２００７）：４５２−４５６
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
一態様では、本発明は、Ｒａｆキナーゼ阻害剤、特に、Ｂ−Ｒａｆ阻害剤である化合物に関する。特定の過剰増殖障害は、Ｒａｆキナーゼ機能の、例えば、変異またはタンパク質の過剰発現による過剰活性化、を特徴とする。従って、本発明の化合物は、癌等の過剰増殖障害の治療に有用である。
【０００８】
さらに具体的には、本発明の一態様では、式ＩＩ：
【化１】
2013503189.tif 000003
の化合物およびその立体異性体、互変異性体ならびに薬学的に許容可能な塩が提供され、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｗ、Ｘ、およびＹは、本明細書で定義されている。
【０００９】
本発明の別の態様では、式Ｉ：
【化２】
2013503189.tif 000004
の化合物および立体異性体、その互変異性体ならびに薬学的に許容可能な塩が提供され、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｘ、およびＹは、本明細書で定義されている。
【００１０】
本発明の別の態様では、Ｂ−Ｒａｆにより調節される疾患または障害の予防または治療の方法が提供され、この方法は、このような治療を必要としている哺乳動物に、有効量の本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、プロドラッグもしくは薬学的に許容可能な塩を投与することを含む。このような疾患や障害の例には、これに限定されないが、過剰増殖障害（黒色腫および他の皮膚癌を含む癌、等）神経変性、心臓肥大、疼痛、片頭痛および神経外傷性疾患が含まれる。
【００１１】
本発明の別の態様では、Ｂ−Ｒａｆにより調節される疾患または障害の予防または治療の方法が提供され、この方法は、このような治療を必要としている哺乳動物に、有効量の本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容可能な塩を投与することを含む。このような疾患や障害の例には、これに限定されないが、過剰増殖障害（黒色腫および他の皮膚癌を含む癌、等）、神経変性、心臓肥大、疼痛、片頭痛および神経外傷性疾患が含まれる。
【００１２】
本発明の別の態様では、癌の予防または治療の方法が提供され、この方法は、このような治療を必要としている哺乳動物に、有効量の本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、プロドラッグもしくは薬学的に許容可能な塩を、単独または１つまたは複数の抗癌特性を有する別の化合物と組み合わせて、投与することを含む。
【００１３】
本発明の別の態様では、癌の予防または治療方法が提供され、この方法は、このような治療を必要としている哺乳動物に、有効量の本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容可能な塩を、単独または１つまたは複数の抗癌特性を有する別の化合物と組み合わせて、投与することを含む。
【００１４】
本発明の別の態様では、哺乳動物の過剰増殖疾患の治療方法が提供され、この方法は、治療有効量の本発明の化合物を哺乳動物に投与することを含む。
【００１５】
本発明の別の態様では、腎臓疾患の予防または治療の方法が提供され、この方法は、このような治療を必要としている哺乳動物に、有効量の本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、プロドラッグもしくは薬学的に許容可能な塩を、単独または１つまたは複数の別の化合物と組み合わせて投与することを含む。本発明の別の態様では、多発性嚢胞腎疾患の予防または治療の方法が提供され、この方法は、このような治療を必要としている哺乳動物に、有効量の本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、プロドラッグもしくは薬学的に許容可能な塩を、単独または１つまたは複数の別の化合物と組み合わせて投与することを含む。
【００１６】
本発明の別の態様では、治療に使用するための本発明の化合物が提供される。
【００１７】
本発明の別の態様では、過剰増殖疾患の治療に使用するための本発明の化合物が提供される。さらなる実施形態では、過剰増殖疾患は、癌（またはさらに本明細書で定義される特定の癌）であってもよい。
【００１８】
本発明の別の態様では、腎臓疾患の治療に使用するための本発明の化合物が提供される。さらなる実施形態では、腎臓疾患は、多発性嚢胞腎疾患であってよい。
【００１９】
本発明の別の態様では、過剰増殖疾患の治療用の薬剤の製造における本発明の化合物使用が提供される。さらなる実施形態では、過剰増殖疾患は、癌（またはさらに本明細書で定義される特定の癌）であってもよい。
【００２０】
本発明の別の態様では、腎臓疾患の治療用の薬剤の製造における本発明の化合物使用が提供される。さらなる実施形態では、腎臓疾患は、多発性嚢胞腎疾患であってもよい。
【００２１】
本発明の別の態様では、癌治療を行っている患者の治療にＢ−Ｒａｆ阻害剤として使用するための薬剤の製造における本発明の化合物使用が提供される。
【００２２】
本発明の別の態様では、多発性嚢胞腎疾患治療を行っている患者の治療にＢ−Ｒａｆ阻害剤として使用するための薬剤の製造における本発明の化合物使用が提供される。
【００２３】
本発明の別の態様では、過剰増殖疾患の治療に使用するための本発明の化合物を含む医薬品組成物が提供される。
【００２４】
本発明の別の態様では、癌の治療に使用するための本発明の化合物を含む医薬品組成物が提供される。
【００２５】
本発明の別の態様では、多発性嚢胞腎疾患の治療に使用するための本発明の化合物を含む医薬品組成物が提供される。
【００２６】
本発明の別の態様では、本発明の化合物、その立体異性体、互変異性体、プロドラッグまたは薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能なキャリアーまたは賦形剤を含む医薬品組成物が提供される。
【００２７】
本発明の別の態様では、本発明の化合物または薬学的に許容可能なその塩、および薬学的に許容可能なキャリアーまたは賦形剤を含む医薬品組成物が提供される。
【００２８】
本発明の別の態様では、式Ｉ〜ＩｃおよびＩＩの化合物を調整するための中間体が提供される。式Ｉ〜ＩｃおよびＩＩの特定の化合物は、式Ｉ〜ＩｃおよびＩＩの他の化合物の中間体として使用可能である。
【００２９】
本発明の別の態様では、本発明の化合物の調整方法、分離方法および生成方法が含まれる。
【発明を実施するための形態】
【００３０】
発明の詳細な説明
これ以降、実施例に付随する構造および式を使って説明される特定の本発明の実施形態について言及する。本発明は、列挙した実施形態と連携して説明されるが、本発明をこれらの実施形態に制限する意図はないことは理解されよう。むしろ、本発明では、ｌ請求項で定められた本発明の範囲に含まれると考えられる全ての代替物、改変体、および等価物を含有することが意図されている。当業者なら、本発明の実施に際し使用可能な、本明細書記載のものに類似または等価な多くの方法と物質に気付くであろう。本発明は、記載の方法と物質に少しも限定されるものではない。１つまたは複数の組み込まれた文献および類似の資材が、用語、用語使用法、記載技術、等を含む（これに限定されない）本出願と異なる、または矛盾する場合は、本出願が優先される。
【００３１】
定義
用語の「アルキル」は、炭素原子の直鎖または分岐鎖ラジカルを含む。一例では、アルキルラジカルは、１〜６炭素原子（Ｃ１〜Ｃ６）である。他の例では、アルキルラジカルは、Ｃ１〜Ｃ５、Ｃ１〜Ｃ４またはＣ１〜Ｃ３である。一部のアルキル成分は、例えば、メチル（「Ｍｅ」）、エチル（「Ｅｔ」）、プロピル（「Ｐｒ」）およびブチル（「Ｂｕ」）のように省略され、さらに化合物の特定の異性体を示すために、例えば、次のような省略が用いられる：１−プロピルまたはｎ−プロピル（「ｎ−Ｐｒ」）、２−プロピルまたはイソプロピル（「ｉ−Ｐｒ」）、１−ブチルまたはｎ−ブチル（「ｎ−Ｂｕ」）、２−メチル−１−プロピルまたはイソブチル（「ｉ−Ｂｕ」）、１−メチルプロピルまたはｓ−ブチル（「ｓ−Ｂｕ」）、１、１−ジメチルエチルまたはｔ−ブチル（「ｔ−Ｂｕ”）、等。アルキル基の他の例には、次のものが含まれる：１−ペンチル（ｎ−ペンチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、１−ヘキシル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３））、２−メチル−２−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、４−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−３−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、２、３−ジメチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ（ＣＨ３）２）および３、３−ジメチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）３。元素の省略および化学構造、例えば、メタノール（「ＭｅＯＨ」）またはエタノール（「ＥｔＯＨ」）、と関連して省略が用いられることもある。
【００３２】
本出願全体で用いられる別の省略には、例えば、ベンジル（「Ｂｎ」）、フェニル（「Ｐｈ」）およびアセチル（「Ａｃ」がある。
【００３３】
下記の用語は省略される：ジメチルスルホキシド（「ＤＭＳＯ」）、ジメチルホルムアミド（「ＤＭＦ」）、ジクロロメタン（「ＤＣＭ」）およびテトラヒドロフラン（「ＴＨＦ」）。
【００３４】
用語の「アルケニル」は、少なくとも１つの部位の不飽和、すなわち、炭素−炭素二重結合を有する直鎖または分岐鎖の一価炭化水素基を指し、アルケニルラジカルは、任意選択で、本明細書記載の１つまたは複数の置換基で独立に置換されてもよく、また、「シス」および「トランス」配位、または代替命名の、「Ｅ」および「Ｚ」配位を有するラジカルを含む。一例では、アルケニルラジカルは、２〜６炭素原子（Ｃ２〜Ｃ６）である。他の例では、アルケニルラジカルは、Ｃ２〜Ｃ５、Ｃ２〜Ｃ４またはＣ２〜Ｃ３である。例には、これに限定されないが、エテニルまたはビニル（−ＣＨ＝ＣＨ２）、プロパ−１−エニル（−ＣＨ＝ＣＨＣＨ３）、プロパ−２−エニル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）、２−メチルプロパ−１−エニル、ブタ−１−エニル、ブタ−２−エニル、ブタ−３−エニル、ブタ−１、３−ジエニル、２−メチルブタ−１、３−ジエン、ヘキサ−１−エニル、ヘキサ−２−エニル、ヘキサ−３−エニル、ヘキサ−４−エニル、ヘキサ−１、３−ジエニルが挙げられる。
【００３５】
用語の「アルコキシ」は、式−Ｏ−アルキルのラジカルを指す。
【００３６】
用語の「アルキニル」は、少なくとも１つの部位の不飽和、すなわち、炭素−炭素三重結合を有する直鎖または分岐の一価炭化水素基を指し、アルキニルラジカルは、任意選択で、本明細書記載の１つまたは複数の置換基で独立に置換されてもよい。一例では、アルキニルラジカルは、２〜６炭素原子（Ｃ２〜Ｃ６）である。他の例では、アルキニルラジカルは、Ｃ２〜Ｃ５、Ｃ２〜Ｃ４またはＣ２〜Ｃ３である。例には、これに限定されないが、エチニル（−Ｃ≡ＣＨ）、プロパ−１−イニル（−Ｃ≡ＣＣＨ３）、プロパ−２−イニル（プロパルギル、ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）、ブタ−１−イニル、ブタ−２−イニルおよびブタ−３−イニルが挙げられる。
【００３７】
「シクロアルキル」は、非芳香族の飽和または部分的に不飽和の炭化水素環基を指し、シクロアルキル基は、任意選択で、本明細書記載の１つまたは複数の置換基で独立に置換されてもよい。一例では、シクロアルキル基は、３〜６炭素原子（Ｃ３〜Ｃ６）である。他の例では、シクロアルキルは、Ｃ３〜Ｃ４またはＣ３〜Ｃ５である。別の例では、シクロアルキル基は、単環として、Ｃ３〜Ｃ６またはＣ５〜Ｃ６である。別の例では、シクロアルキル基は、２環として、Ｃ７〜Ｃ１２である。単環式シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１−シクロペンタ−１−エニル、１−シクロペンタ−２−エニル、１−シクロペンタ−３−エニル、シクロヘキシル、１−シクロヘキサ−１−エニル、１−シクロヘキサ−２−エニル、１−シクロヘキサ−３−エニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル、およびシクロドデシルが挙げられる。７〜１２環原子を有する代表的２環式配置のシクロアルキルには、これに限定されないが、［４、４］、［４、５］、［５、５］、［５、６］または［６、６］環システムが含まれる。代表的架橋２環式シクロアルキルには、これに限定されないが、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、およびビシクロ［３．２．２］ノナンが含まれる。
【００３８】
用語の「複素環式」または「複素環」または「ヘテロシクリル」は、飽和または部分的不飽和（すなわち、環内に１つまたは複数の二重および／または三重結合を有する）環式基を指し、少なくとも１つの環原子が窒素、酸素、および硫黄から独立に選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子が炭素である。一実施形態では、ヘテロシクリルには、飽和または部分的不飽和の４〜６員ヘテロシクリル基が含まれ、別の実施形態では、５〜６員ヘテロシクリル基が含まれる。ヘテロシクリルは、任意選択で、１つまたは複数の本明細書記載の置換基で置換されてもよい。代表的ヘテロシクリル基には、これに限定されないが、下記が挙げられる：オキシラニル、アジリジニル、チイラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、１、２−ジチエタニル、１、３−ジチエタニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオキサニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ホモピペリジニル、アゼパニル、オキセパニル、チエパニル、１、４−オキサチアニル、１、４−ジオキセパニル、１、４−オキサチエパニル、１、４−オキサアゼパニル、１、４−ジチエパニル、１、４−チアゼパニルおよび１、４−ジアゼパン１、４−ジチアニル、１、４−アザチアニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１−ピロリニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、１、４−ジオキサニル、１、３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ジチアニル、ジチオラニル、ピラゾリジニルイミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリミジノニル、１、１−ジオキソ−チオモルホリニル、３−アザビシコ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニルおよびアザビシクロ［２．２．２］ヘキサニル。複素環には、酸素、窒素および硫黄から選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含む４〜６員環が含まれる。
【００３９】
用語の「ヘテロアリール」は、少なくとも１つの環原子が窒素、酸素および硫黄から独立に選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子が炭素である芳香族環式基を指す。ヘテロアリール基は、任意選択で、本明細書記載の１つまたは複数の置換基で置換されてもよい。一例では、ヘテロアリールは、５〜６員ヘテロアリール基を含む。他のヘテロアリール基例には、これに限定されないが、次のものが含まれる：ピリジニル、イミダゾリル、イミダゾピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、１、２、３−トリアゾリル、１、３、４−トリアゾリル、１−オキサ−２、３−ジアゾリル、１−オキサ−２、４−ジアゾリル、１−オキサ−２、５−ジアゾリル、１−オキサ−３、４−ジアゾリル、１−チア−２、３−ジアゾリル、１−チア−２、４−ジアゾリル、１−チア−２、５−ジアゾリル、１−チア−３、４−ジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、およびフロピリジニル。ヘテロアリールには、酸素、窒素および硫黄から選択される２つまたは３つのヘテロ原子を含む５〜６員芳香族環が含まれる。
【００４０】
「ハロゲン」は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを指す。
【００４１】
「ＴＬＣ」は、薄層クロマトグラフィーの略語である。
【００４２】
用語の「治療する」または「治療」は、治療的、予防的、対症療法的または防止的手段を指す。一例では、治療には、治療的および対症療法的処置が含まれる。本発明の目的のために、有益なまたは望ましい臨床的結果には、これに限定されないが、検出可能な場合でもそうでない場合でも、症状の軽減、疾患の程度の低減、疾患の安定化（すなわち、悪化しない）状態、疾患進行の遅延または緩徐化、疾患状態の改善または緩和、および寛解（部分または全体の）、が含まれる。また、「治療」には、治療を受けない場合に期待される生存に比較した生存の延長を意味してもよい。治療を必要としている人には、すでに状態または障害になっている人、ならびに状態または障害になりやすい人または状態または障害が予防されている人が含まれる。
【００４３】
成句の「治療有効量」または「有効量」は、このような治療を必要としている哺乳動物に投与した場合、（ｉ）特定の疾患、状態または障害を治療または防ぐ、（ｉｉ）特定の疾患、状態または障害の１つまたは複数の症状を弱める、回復させる、もしくは取り除く、または（ｉｉｉ）本明細書記載の特定の疾患、状態または障害の１つまたは複数の症状の発症を防ぐまたは遅らせる、ために十分な本発明の化合物の量を意味する。このような量に対応する化合物の量は、特定の化合物、疾患状態およびその重症度、治療を必要としている哺乳動物の特性（例えば、体重）等、の因子に依存すると思われるが、それでも、当業者なら、日常的に決定することが可能である。
【００４４】
用語の「癌」および「癌性の」は、通常、異常なまたは未制御の細胞増殖を特徴とする哺乳動物の生理学的条件を指す、または説明する。「腫瘍」は、１つまたは複数の癌細胞を含む。癌の例には、これに限定されないが、癌、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫、および白血病またはリンパ性腫瘍が含まれる。このような癌のさらに詳細な例には、りん状細胞癌（例えば、扁平上皮癌）、小細胞肺癌、非小細胞肺癌（「ＮＳＣＬＣ」）、肺腺癌および肺扁平上皮癌を含む肺癌、腹膜癌、肝細胞癌、消化管癌を含む胃癌、膵臓癌、神経膠芽細胞腫、頚部の癌、卵巣癌、肝臓癌、膀胱癌、肝細胞腫、乳癌、結腸癌、直腸の癌、結腸直腸癌、子宮内膜または子宮癌、唾液腺癌、腎臓または腎性癌、前立腺癌、外陰癌、甲状腺癌、肝癌、肛門の癌、陰茎癌、ならびに頭頸部癌、が挙げられる。用語の癌は、種々のタイプの癌を含めて総称的にも、あるいは、特異的にも（上記のように）使うこともできる。
【００４５】
成句の「薬学的に許容可能な」は、物質または組成物が、製剤および／またはそれで治療される哺乳動物を含む他の成分と化学的におよび／または毒物学的に適合性のあることを示す。
【００４６】
本明細書で使われる成句の「薬学的に許容可能な塩」は、薬学的に許容可能な本発明の化合物の有機または無機塩を指す。
【００４７】
また本発明の化合物には、必ずしも薬学的に許容可能な塩ではない化合物、および本発明の化合物の調製および／または精製用および／または本発明の化合物の鏡像異性体の分離用の中間体として有用でありうる化合物のほかの塩が含まれる。
【００４８】
用語の「哺乳動物」は、本明細書記載の疾患に罹っている、またはその疾患に罹る危険のある温血動物を意味し、これに限定されないが、モルモット、イヌ、ネコ、ラット、マウス、ハムスター、およびヒトを含む霊長類が挙げられる。
【００４９】
用語の「本発明の化合物（ｃｏｍｐｏｕｎｄ  ｏｆ  ｔｈｉｓ  ｉｎｖｅｎｔｉｏｎ）」および「本発明の化合物（ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｐｒｅｓｅｎｔ  ｉｎｖｅｎｔｉｏｎ）」、「式ＩＩの化合物」には、別に指示がなければ、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩｃおよびＩＩの化合物、その立体異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝物、塩（例えば、薬学的に許容可能な塩）およびプロドラッグが含まれる。他に記載がなければ、本明細書に示した構造は、また、１つまたは複数の同位体に富んだ原子の存在のみが異なる化合物を含むことを意味する。例えば、１つまたは複数の水素原子が重水素またはトリチウムで置換されている、または１つまたは複数の炭素原子が１３Ｃまたは１４Ｃを多く含む炭素によって置換されている式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、の化合物は、本発明の範囲に入る。
【００５０】
Ｂ−ＲＡＦ阻害化合物
本発明は、Ｂ−Ｒａｆによって調節される疾患、状態および／または障害の治療に使用可能な化合物、およびその医薬製剤を提供する。
【００５１】
本発明の一実施形態では、式ＩＩ：
【化３】
2013503189.tif 000005
の化合物、その立体異性体、互変異性体、プロドラッグおよび薬学的に許容可能な塩が提供され、式中：
点線は、任意選択の二重結合を示し；
Ｗは、ＮＲ６、ＯまたはＳであり；
Ｘは、ＮまたはＣＲ８であり；
Ｙは、ＮＲ９またはＣＲ９であり；
Ｒ１およびＲ２は、独立に水素、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよびＣ１〜Ｃ３アルコキシから選択され；
Ｒ３は、水素、ハロゲンまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであり；
Ｒ４は、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、フェニル、５〜６員ヘテロアリールまたはＮＲ１０Ｒ１１であり、シクロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、フェニルおよびヘテロアリールは、任意選択で、ＯＲ１２、ハロゲン、フェニル、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキル、またはＣ１〜Ｃ４アルキル（任意選択によりハロゲンで置換されている）で置換され；
Ｒ５は、水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ２〜Ｃ３アルケニル、Ｃ２〜Ｃ３アルキニルまたはＣ３〜Ｃ５シクロアルキルであり、Ｒ５は、任意選択によりハロゲンで置換され；
Ｒ６は、水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルであり；
Ｒ７は、水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ２〜Ｃ３アルケニル、Ｃ２〜Ｃ３アルキニルまたはＣ３〜Ｃ５シクロアルキルであり、Ｒ７は、任意選択によりハロゲンで置換され；
Ｒ８は、水素、ハロゲン、オキソの、チオキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、各Ｃ１〜Ｃ６アルコキシおよびＣ１〜Ｃ３アルキルは、任意選択で置換ハロゲン、ＯＲ１３、ＳＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、４〜６員ヘテロシクリル、５〜６員ヘテロアリールまたはフェニルで置換され；
Ｒ９は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、４〜６員ヘテロシクリル、５〜６員ヘテロアリール、フェニルもしくはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、前記アルコキシ、アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、フェニルおよびシクロアルキルは、独立に、任意選択で、ハロゲン、ＯＲ１５、ＳＲ１５、ＮＲ１５Ｒ１６、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、４〜６員ヘテロシクリル、５〜６員ヘテロアリール、フェニルもしくはＣ１〜Ｃ６アルキル（任意選択によりハロゲンで置換されている）で置換され；または
Ｒ８およびＲ９は、結合している原子と一緒になって縮合５〜６員ヘテロシクリルもしくはＣ５〜Ｃ６シクロアルキルを形成し；
Ｒ１０およびＲ１１は、独立に水素もしくはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、任意選択でハロゲンで置換され；または
Ｒ１０およびＲ１１は、独立に、結合している原子と一緒になって３〜６員ヘテロシクリルを形成し、任意選択で、ハロゲン、オキソもしくはＣ１〜Ｃ３アルキルで置換され；
Ｒ１２は、水素または任意選択でハロゲンで置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１３およびＲ１４は、独立に水素もしくは任意選択でハロゲンで置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル；または
Ｒ１３およびＲ１４、独立に、結合している原子と一緒になって、任意選択によりハロゲン、オキソまたはＣ１〜Ｃ３アルキルで置換されている３〜６員ヘテロシクリルを形成し；さらに
Ｒ１５およびＲ１６は、独立に、水素もしくは任意選択でハロゲンで置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル；または
Ｒ１５およびＲ１６は、独立に、結合している原子と一緒になって、任意選択によりハロゲン、オキソまたはＣ１〜Ｃ３アルキルで置換されている３〜６員ヘテロシクリルを形成している。
【００５２】
別の実施形態では、式Ｉ：
【化４】
2013503189.tif 000006
の化合物、その立体異性体、互変異性体、プロドラッグおよび薬学的に許容可能な塩が含まれ、式中：
Ｘは、ＮまたはＣＲ８であり；
Ｙは、ＮまたはＣＲ９であり；
Ｒ１およびＲ２は、独立に、水素、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよびＣ１〜Ｃ３アルコキシから選択され；
Ｒ３は、水素、ハロゲンまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであり；
Ｒ４は、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、フェニル、５〜６員ヘテロアリールまたはＮＲ１０Ｒ１１であり、シクロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、フェニルおよびヘテロアリールは、任意選択で、ＯＲ１２、ハロゲン、フェニル、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキル、またはＣ１〜Ｃ４アルキル（任意選択によりハロゲンで置換されている）で置換され；
Ｒ５は、水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ２〜Ｃ３アルケニル、Ｃ２〜Ｃ３アルキニルまたはＣ３〜Ｃ５シクロアルキルであり、Ｒ５は任意選択によりハロゲンで置換され；
Ｒ７は、水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ２〜Ｃ３アルケニル、Ｃ２〜Ｃ３アルキニルまたはＣ３〜Ｃ５シクロアルキルであり、Ｒ７は任意選択によりハロゲンで置換され；
Ｒ８は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであり、各Ｃ１〜Ｃ６アルコキシおよびＣ１〜Ｃ３アルキルは、任意選択でハロゲン、ＯＲ１３、ＳＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、４〜６員ヘテロシクリル、５〜６員ヘテロアリールまたはフェニルで置換され；
Ｒ９は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであり、各Ｃ１〜Ｃ６アルコキシおよびＣ１〜Ｃ３アルキルは、任意選択で、ハロゲン、ＯＲ１５、ＳＲ１５、ＮＲ１５Ｒ１６、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルで置換され；
Ｒ１０およびＲ１１は、独立に水素もしくはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、任意選択でハロゲンで置換され；または
Ｒ１０およびＲ１１は、独立に、結合している原子と一緒になって３〜６員ヘテロシクリルを形成し、任意選択で、ハロゲン、オキソまたはＣ１〜Ｃ３アルキルで置換され；
Ｒ１２は、水素または任意選択によりハロゲンで置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１３およびＲ１４は、独立に、水素もしくは任意選択によりハロゲンで置換されるＣ１〜Ｃ６アルキルであり；または
Ｒ１３およびＲ１４は、独立に、結合している原子と一緒になって、任意選択によりハロゲン、オキソもしくはＣ１〜Ｃ３アルキルに置換されている３〜６員ヘテロシクリルを形成し；さらに
Ｒ１５およびＲ１６は、独立に、水素もしくは任意選択によりハロゲンで置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり；または
Ｒ１５またはＲ１６は、独立に、結合している原子と一緒になって、任意選択によりハロゲン、オキソもしくはＣ１〜Ｃ３アルキルに置換されている３〜６員ヘテロシクリルを形成する。
【００５３】
特定の実施形態では、Ｗは、ＮＲ６である。特定の実施形態では、Ｗは、ＮＨである。
【００５４】
特定の実施形態では、Ｗは、Ｏである。
【００５５】
特定の実施形態では、Ｗは、Ｓである。
【００５６】
特定の実施形態では、ＷはＮＲ６、ＸはＮおよびＹはＣＲ９である。特定の実施形態では、ＷはＮＨ、ＸはＮおよびＹはＣＲ９である。
【００５７】
特定の実施形態では、ＷはＮＲ６、ＸはＣＲ８およびＹはＮＲ９である。特定の実施形態では、ＷはＮＨ、ＸはＣ＝ＯまたはＣ＝Ｓ、およびＹはＮＨである。
【００５８】
特定の実施形態では、ＷはＯ、ＸはＣＲ８およびＹはＣＲ９である。
【００５９】
特定の実施形態では、ＷはＳ、ＸはＣＲ８およびＹはＣＲ９である。
【００６０】
特定の実施形態では、ＷはＮＲ６、およびＸとＹはＮである。特定の実施形態では、ＷはＮＨ、およびＸとＹはＮである。
【００６１】
特定の実施形態では、ＸはＮである。特定の実施形態では、ＸはＮおよびＹはＣＲ９である。特定の実施形態では、ＸとＹはＮである。
【００６２】
特定の実施形態では、ＸはＣＲ８である。特定の実施形態では、ＸはＣＲ８およびＹはＮである。
【００６３】
特定の実施形態では、ＸはＣＲ８およびＹはＣＲ９である。
【００６４】
特定の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立に、水素、ハロゲンまたはＣ１〜Ｃ３アルキルから選択され；Ｒ４は、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキルまたは任意選択によりＯＨ、ハロゲンまたはＣ３〜Ｃ４シクロアルキルで置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり；Ｒ５は、水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルであり；Ｒ７は、水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルであり；Ｒ８は、水素であり；さらにＲ９は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであり、各Ｃ１〜Ｃ６アルコキシおよびＣ１〜Ｃ３アルキルは、任意選択でＯＨで置換される。
【００６５】
特定の実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、独立に、水素、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたはＣ１〜Ｃ３アルコキシから選択される。
【００６６】
特定の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立に、水素、ハロゲンまたはＣ１〜Ｃ３アルキルから選択される。
【００６７】
特定の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立に、水素、Ｆ、Ｃｌまたはメチルから選択される。
【００６８】
特定の実施形態では、Ｒ１およびＲ３は、独立に、水素、ハロゲンまたはＣ１〜Ｃ３アルキルから選択され、さらにＲ２はＣｌである。特定の実施形態では、Ｒ１およびＲ３は、独立に水素、Ｆ、Ｃｌおよびメチルから選択され、さらにＲ２はＣｌである。
【００６９】
特定の実施形態では、Ｒ１は、水素、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたはＣ１〜Ｃ３アルコキシである。
【００７０】
特定の実施形態では、Ｒ１は水素である。
【００７１】
特定の実施形態では、Ｒ１はハロゲンである。特定の実施形態では、Ｒ１はＦまたはＣｌである。
【００７２】
特定の実施形態では、Ｒ１はＣ１〜Ｃ３アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ１はメチルである。
【００７３】
特定の実施形態では、Ｒ２は水素、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたはＣ１〜Ｃ３アルコキシである。
【００７４】
特定の実施形態では、Ｒ２は水素である。
【００７５】
特定の実施形態では、Ｒ２はハロゲンである。特定の実施形態では、Ｒ２はＦまたはＣｌである。
【００７６】
特定の実施形態では、Ｒ２はＣ１〜Ｃ３アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ２は、メチルである。
【００７７】
特定の実施形態では、Ｒ２はＣｌである。
【００７８】
特定の実施形態では、Ｒ２は水素である。
【００７９】
特定の実施形態では、Ｒ２はＣ１〜Ｃ３アルコキシである。特定の実施形態では、Ｒ２はメトキシである。
【００８０】
特定の実施形態では、Ｒ３は水素、ハロゲンまたはＣ１〜Ｃ３アルキルである。
【００８１】
特定の実施形態では、Ｒ３は水素である。
【００８２】
特定の実施形態では、Ｒ３はハロゲンである。特定の実施形態では、Ｒ３はＦまたはＣｌである。
【００８３】
特定の実施形態では、Ｒ１およびＲ２はＦ、さらにＲ３は水素である。
【００８４】
特定の実施形態では、Ｒ１はＦ、Ｒ２はＣｌ、Ｒ３は水素である。
【００８５】
特定の実施形態では、Ｒ１はＣｌ、Ｒ２はＦ、Ｒ３は水素である。
【００８６】
特定の実施形態では、Ｒ１はＦ、Ｒ２とＲ３は水素である。
【００８７】
特定の実施形態では、Ｒ１とＲ３は水素、Ｒ２はＦである。
【００８８】
特定の実施形態では、Ｒ２とＲ３はＦ、Ｒ１は水素である。
【００８９】
特定の実施形態では、Ｒ１はＣｌ、Ｒ２とＲ３は水素である。
【００９０】
特定の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３はＦである。
【００９１】
特定の実施形態では、Ｒ１はＦ、Ｒ２はメチル、Ｒ３は水素である。
【００９２】
特定の実施形態では、Ｒ１はメチル、Ｒ２はＦ、Ｒ３は水素である。
【００９３】
特定の実施形態では、Ｒ１はＦ、Ｒ２とＲ３は水素である。
【００９４】
特定の実施形態では、Ｒ１はＣｌ、Ｒ２とＲ３は水素である。
【００９５】
特定の実施形態では、Ｒ２はＦ、Ｒ１とＲ３は水素である。
【００９６】
特定の実施形態では、Ｒ２はメトキシ、Ｒ１はＦ、Ｒ３は水素である。
【００９７】
特定の実施形態では、式Ｉ〜ＩＩの残基：
【化５】
2013503189.tif 000007
（式中、波形ラインは、式Ｉ〜ＩＩの残基の結合点を示す）は、下記から選択される：
【化６−１】
2013503189.tif 000008
【化６−２】
2013503189.tif 000009
【００９８】
特定の実施形態では、Ｒ４はＣ３〜Ｃ５シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、フェニル、５〜６員ヘテロアリールまたはＮＲ１０Ｒ１１であり、シクロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、フェニルおよびヘテロアリールは、任意選択で、ＯＲ１２、ハロゲン、フェニル、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキル、またはＣ１〜Ｃ４アルキル（任意選択によりハロゲンで置換されている）で置換される。
【００９９】
特定の実施形態では、Ｒ４はＣ３〜Ｃ４シクロアルキル、任意選択によりハロゲンもしくはＣ３〜Ｃ４シクロアルキルで置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、またはＮＲ１０Ｒ１１である。特定の実施形態では、Ｒ１０およびＲ１１は独立に水素およびＣ１〜Ｃ５アルキルから選択される。
【０１００】
特定の実施形態では、Ｒ４はＣ３〜Ｃ５シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルまたはＣ２〜Ｃ６アルキニルであり、シクロアルキル、アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、任意選択でＯＲ８、ハロゲンまたはＣ３〜Ｃ４シクロアルキルで置換される。
【０１０１】
特定の実施形態では、Ｒ４は、シクロプロピル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、フェニルメチル、シクロプロピルメチル、フェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２、５−ジフルオロフェニル、４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、フラン−２−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、チオフェン−２−イル、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、またはピロリジンである。
【０１０２】
特定の実施形態では、Ｒ４は、シクロプロピル、プロピル、ブチル、イソブチル、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、シクロプロピルメチル、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、またはピロリジンである。
【０１０３】
特定の実施形態では、Ｒ４は、シクロプロピル、プロピル、ブチル、イソブチル、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、シクロプロピルメチルまたは−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３である。
【０１０４】
特定の実施形態では、Ｒ４は、プロピル、ブチル、イソブチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、
−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３またはシクロプロピルメチルである。
【０１０５】
特定の実施形態では、Ｒ４はＣ３〜Ｃ５シクロアルキルまたは任意選択によりＯＨ、ハロゲンもしくはＣ３〜Ｃ４シクロアルキルで置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【０１０６】
特定の実施形態では、Ｒ４は、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキルである。特定の実施形態では、Ｒ４や、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキルである。特定の実施形態では、Ｒ４は、シクロプロピルまたはシクロブチルである。
【０１０７】
特定の実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ４は、エチル、プロピル、ブチルまたはイソブチルである。特定の実施形態では、Ｒ４はプロピルである。
【０１０８】
特定の実施形態では、Ｒ４は、任意選択によりハロゲンで置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ４は、−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３または−ＣＦ２ＣＦ２ＣＦ３である。
【０１０９】
特定の実施形態では、Ｒ４は、任意選択によりＯＨ、ハロゲンまたはＣ３〜Ｃ４シクロアルキルで置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ４は、シクロプロピルメチル（−ＣＨ２−シクロプロピル）またはシクロブチルメチル（−ＣＨ２−シクロブチル）である。特定の実施形態では、Ｒ４は、シクロプロピルメチル（−ＣＨ２−シクロプロピル）である。
【０１１０】
特定の実施形態では、Ｒ４は、人選択によりフェニルで置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ４は、フェニルメチルである。
【０１１１】
特定の実施形態では、Ｒ４は、ＯＲ１２、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキル、またはＣ１〜Ｃ４アルキル（ハロゲンで任意選択により置換されている）で任意選択により置換されているフェニルである。特定の実施形態では、Ｒ４は、任意選択によりハロゲンで置換されているフェニルである。特定の実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル（ハロゲンで任意選択により置換されている）で任意選択により置換されているフェニルである。特定の実施形態では、Ｒ４は、ハロゲン、およびＣ１〜Ｃ４アルキル（ハロゲンで任意選択により置換されている）で任意選択により置換されているフェニルである。特定の実施形態では、Ｒ４は、フェニルである。特定の実施形態では、Ｒ４は、フェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２、５−ジフルオロフェニルまたは４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニルである。
【０１１２】
特定の実施形態では、Ｒ４は、ＯＲ８、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキルまたはＣ１〜Ｃ４アルキル（任意選択によりハロゲンで置換されている）で置換されている５〜６員ヘテロアリールである。特定の実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルで任意選択により置換されている５〜６員ヘテロアリールである。特定の実施形態では、Ｒ４は、５〜６員ヘテロアリールであり、ヘテロアリールは酸素、窒素および硫黄からなる群より選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含む。特定の実施形態では、Ｒ４は、５〜６員ヘテロアリールであり、ヘテロアリールは、イミダゾリル、フラニル、ピリジニルまたはチオフェニルである。特定の実施形態では、Ｒ４は、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、フラン−２−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イルまたはチオフェン−２−イルである。
【０１１３】
特定の実施形態では、Ｒ４は、ＮＲ１０Ｒ１１である。特定の実施形態では、Ｒ１０およびＲ１１は、独立に、水素およびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される。特定の実施形態では、Ｒ８は、水素である。特定の実施形態では、Ｒ１０は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ１０は、メチル、エチルまたはプロピルである。特定の実施形態では、Ｒ１１は、水素またはメチルである。特定の実施形態では、Ｒ４は、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３および−Ｎ（ＣＨ３）２からなる群より選択される。
【０１１４】
特定の実施形態では、Ｒ１０およびＲ１１は、結合している窒素原子と一緒に４〜６員複素環を形成する。特定の実施形態では、Ｒ１０およびＲ１１は、結合している窒素原子と一緒に４〜６員複素環を形成し、複素環は１つの窒素ヘテロ原子を含む。特定の実施形態では、Ｒ４は、ピロリジンである。  
【０１１５】
特定の実施形態では、Ｒ４は、プロピル、シクロプロピルメチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆおよびフェニルから選択される。さらなる実施形態では、Ｒ４は、プロピル、シクロプロピルメチルおよび−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆから選択される。
【０１１６】
特定の実施形態では、Ｒ５は、水素またはメチルである。
【０１１７】
特定の実施形態では、Ｒ５は、水素である。
【０１１８】
特定の実施形態では、Ｒ７は、水素またはメチルである。
【０１１９】
特定の実施形態では、Ｒ７は、水素である。
【０１２０】
特定の実施形態では、Ｒ８は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシまたはチオキソであり、前記アルキルおよびアルコキシは、独立に任意選択によりハロゲンで置換されている。
【０１２１】
特定の実施形態では、Ｒ８は、水素、メチル、チオキソ、−ＣＦ３またはブロモである。
【０１２２】
特定の実施形態では、Ｒ８は、水素またはＣ１〜Ｃ６アルコキシである。
【０１２３】
特定の実施形態では、Ｒ８は、水素である。
【０１２４】
特定の実施形態では、Ｒ９は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシまたは５〜６員ヘテロシクリルであり、前記アルキル、アルコキシおよびヘテロシクリルはハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル（任意選択によりハロゲンハロゲンまたはＯＲ１５に置換されている）で、任意選択により独立に置換されている。
【０１２５】
特定の実施形態では、Ｒ９は、水素、メトキシ、エトキシ、−Ｏ（ＣＨ２）３ＯＨ、メチル、モルホリニルまたはピロリジニルである。
【０１２６】
特定の実施形態では、Ｒ８およびＲ９は、結合している原子と一緒に縮合Ｃ５〜Ｃ６シクロアルキルを形成する。
【０１２７】
特定の実施形態では、Ｒ８およびＲ９は、結合している原子と一緒に縮合シクロペンチルを形成する。
【０１２８】
特定の実施形態では、Ｒ９は、水素またはＯＨで任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシである。特定の実施形態では、Ｒ９は、水素、エトキシ、メトキシ、３−ヒドロキシプロポキシ、または２−ヒドロキシエトキシである。
【０１２９】
式Ｉの特定の実施形態では、Ｒ１およびＲ２はＦ、Ｒ３は水素、Ｒ４はプロピルおよびＲ７は水素であり、化合物は式Ｉａ：
【化７】
2013503189.tif 000010
の構造を有する。
【０１３０】
式Ｉの特定の実施形態では、Ｒ１はＣｌおよびＲ２はＦ、Ｒ３は水素、Ｒ４はプロピルおよびＲ７は水素であり、化合物は式Ｉｂ：
【化８】
2013503189.tif 000011
の構造を有する。
【０１３１】
式Ｉの特定の実施形態では、Ｒ１はＦおよびＲ２はＣｌ、Ｒ３は水素、Ｒ４はプロピルおよびＲ７は水素であり、化合物は式Ｉｃ：
【化９】
2013503189.tif 000012
の構造を有する。
【０１３２】
本発明の化合物は、非対称またはキラル中心を含んでもよく、その結果、異なる立体異性体で存在することは理解されよう。ジアステレオマー、鏡像異性体およびアトロプ異性体、ならびにラセミ混合物のようなこれらの混合物を含む（これに限定されない）本発明の化合物の全ての立体異性体も本発明の一部を構成することが意図されている。
【０１３３】
本明細書で示されている構造において、どの特定のキラル原子の立体化学も指定されていない場合、全ての立体異性体が意図され、本発明の化合物に含まれる。立体化学が特定の立体配置を示す実線の楔型または点線で指定されている場合、その立体異性体はそのように特定され、定められている。
【０１３４】
また、式Ｉ〜ＩｃおよびＩＩの化合物は、互変異性型を含むことは理解されよう。互変異性体は、互変異性化により相互転換できる化合物である。通常、この現象は水素原子または水素イオンの移動と、同時に発生する一重結合および隣接する二重結合の切り替えにより起こる。式Ｉ〜ＩｃおよびＩＩの互変異性体は、置換に依存して、スルホンアミドまたはＲ５位置を含む（これに限定されない）位置で形成可能である。式Ｉ〜ＩｃおよびＩＩの化合物は、互変異性型を含むことが意図されている。
【０１３５】
また、式Ｉ〜ＩｃおよびＩＩの特定の化合物は、式Ｉ〜ＩｃおよびＩＩのさらに反応の進んだ化合物用の中間体として使用可能であることも理解されよう。
【０１３６】
もさらに、本発明の化合物は、溶媒和されていない形、ならびに水、エタノール、等の薬学的に許容可能な溶剤で溶媒和された形で存在可能であることも理解されよう。また、本発明は、溶媒和された形および溶媒和されていない形の両方を包含することが意図されている。
【０１３７】
本出願で使われる用語の「プロドラッグ」は、本発明の化合物の前駆物質または誘導体型を指し、この物質は、親化合物または薬剤に比べ活性が低いか不活性であり、インビボでより活性な親の形に代謝されうる。例えば、Ｗｉｌｍａｎ、「癌の学療法におけるプロドラッグ」、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ、１４、ｐｐ．３７５−３８２、６１５ｔｈ  Ｍｅｅｔｉｎｇ  Ｂｅｌｆａｓｔ（１９８６）およびＳｔｅｌｌａ  ｅｔ  ａｌ．、「プロドラッグ：標的薬剤送達に対する化学的アプローチ」、Ｄｉｒｅｃｔｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ、Ｂｏｒｃｈａｒｄｔ  ｅｔ  ａｌ．、（ｅｄ．）、ｐｐ．２４７−２６７、Ｈｕｍａｎａ  Ｐｒｅｓｓ（１９８５）、を参照のこと。本発明のプロドラッグには、これに限定されないが、以下が含まれる：Ｎ−メチルプロドラッグ（Ｎ−メチルスルホンアミドプロドラッグを含む）、リン酸塩含有プロドラッグ、チオ燐酸塩含有プロドラッグ、硫酸塩含有プロドラッグ、ペプチド含有プロドラッグ、Ｄ−アミノ酸修飾プロドラッグ、グリコシル化プロドラッグ、β−ラクタム含有プロドラッグ、任意選択で置換されたフェノキシアセトアミド含有プロドラッグ、任意選択で置換されたフェニルアセトアミド含有プロドラッグ、５−フルオロサイトシンおよびより活性な細胞障害性遊離薬剤に転換可能な他の５−フルオロウリジンプロドラッグ。
【０１３８】
式Ｉ〜ＩｃおよびＩＩの化合物のプロドラッグは、アッセイにおいて実施例Ａで記載の式Ｉ〜ＩｃおよびＩＩの化合物ほど活性ではない可能性がある。しかし、プロドラッグは、インビボでより活性な式Ｉ〜ＩｃおよびＩＩの化合物の代謝物に転換可能である。
【０１３９】
化合物の合成
本発明の化合物は、特に、本明細書にある説明を考慮して、化学の分野でよく知られた手法に類似のプロセスを含む合成経路により合成できる。出発物質は、通常、シグマアルドリチ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）、アルファエイサー（Ｗａｒｄ  Ｈｉｌｌ、ＭＡ）、またはＴＣＩ（Ｐｏｒｔｌａｎｄ、ＯＲ）等の、市販の入手源から入手可能であり、また、当業者によく知られた方法を使って容易に調製できる（例えば、Ｌｏｕｉｓ  Ｆ．Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｍａｒｙ  Ｆｉｅｓｅｒ、有機合成のための試薬．ｖ．１−２３、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：Ｗｉｌｅｙ１９６７−２００６ｅｄ．（Ｗｉｌｅｙ  ＩｎｔｅｒＳｃｉｅｎｃｅ（登録商標）ウエブサイト経由でも入手できる）、またはバイルシュタイン有機化学ハンドブック、４、Ａｕｆｌ．ｅｄ．Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ、Ｂｅｒｌｉｎ、別冊を含む（オンラインデータベース経由での入手も可能）にある一般的な方法により合成できる）。
【０１４０】
説明の目的で、スキーム１〜８に、本発明の化合物、ならびに主要な中間体の調製のための一般的方法を示す。個々の反応ステップのさらなる詳細説明については、下記の実施例の節を参照されたい。当業者なら、他の合成経路を使って本発明の化合物を合成できることを理解するであろう。以下のスキームでは、特定の出発物質と試薬を示して考察したが、他の出発物質と試薬によって容易に置換でき、種々の誘導体および／または反応条件を与えることができる。さらに、下記に記載の方法で調製された多くの化合物は、本開示を考慮して、当業者によく知られた従来の化学手法を使ってさらに改良することができる。
【化１０】
2013503189.tif 000013
【０１４１】
スキーム１は、化合物１．６を調製する一般的方法を示し、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、本明細書で定義されている。安息香酸１．１は、ＭｅＯＨ中のトリメチルシリルジアゾメタンでの処理により、またはＭｅＯＨ中のトリメチルシリル塩化物（「ＴＭＳＣｌ」）による処理、等のフィッシャーエステル化条件下、エステル化され、メチルベンゾアート１．２が得られる。ニトロ中間体１．２のそのアミノ類似体１．３への還元は、Ｐｄ／ＣとＨ２による処理、等の標準的条件を使って行う。ビス−スルホンアミド１．４は、アニリン１．３をＮＥｔ３等の塩基の存在下、有機溶媒、ジクロロメタン（「ＤＣＭ」）等の有機溶剤中で塩化スルホニルＲ４ＳＯ２Ｃｌで処理して得られる。化合物１．４の加水分解は、ＮａＯＨ水溶液等の塩基性条件下、ＴＨＦおよび／またはＭｅＯＨ等の適切な溶媒系中で行い、カルボン酸１．５を得る。ＴＨＦ等の適切な溶媒中のこの化合物をジフェニルホスホン酸アジド（「ＤＰＰＡ」）およびトリエチルアミン等の塩基で処理し（クルチウス転位条件）、その後、加水分解してアミン１．６が得られる。
【化１１】
2013503189.tif 000014
【０１４２】
スキーム２は、アニリン中間体２．７の合成について記載し、式中、Ｒ１、Ｒ２’、Ｒ３およびＲ４、およびＲ’’は本明細書で定義されている。安息香酸エステル２．１をメタノール等の適切な溶媒中でアルコキシドＮａＯＲ２’（Ｒ２’はＣ１〜Ｃ３アルキル）で処理し、エーテル中間体２．２を得る。ニトロ基の還元により、アニリン２．３が得られ、これをピリジン等の塩基の存在下、塩化スルホニルＲ４ＳＯ２Ｃｌと反応させ、スルホンアミド中間体２．４を得る。任意選択により置換されたハロゲン化ベンジル、例えば、塩化ｐ−メトキシベンジル、（Ｌは、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフラート、トシラート等の脱離基；さらにＲ’’は水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシ；さらに一例では、Ｒ’’は水素、別の例では、Ｒ’’はＯＭｅである）を用いて、ナトリウムヒドリド等の塩基の存在下、ベンジル化を行い、保護されたスルホンアミドエステル２．５を得て、これをＮａＯＨ等の塩基水溶液で加水分解して酸２．６を作る。最後のステップで、クルチウス転位条件を適用し、続く加水分解によりアミノ中間体２．７を得る。
【化１２】
2013503189.tif 000015
【０１４３】
スキーム３は、化合物３．２を調製する一般的方法を示し、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、本明細書で定義されている。アニリン３．１をＤＣＭ等の有機溶媒中で、ＮＥｔ３等の塩基の存在下スルホニル化して化合物３．２を得る。
【化１３】
2013503189.tif 000016
【０１４４】
スキーム４は、化合物４．１を調製する一般的方法を示し、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、本明細書で定義されている。ＴＨＦ等の適切な溶媒中のカルボン酸１．５をＤＰＰＡおよびトリエチルアミン等の塩基で処理し、その後、フェノール等のアルコール（ＲはＣ１〜Ｃ６アルキルまたはフェニル）で処理して、カルバマート４．１を得る。
【化１４】
2013503189.tif 000017
【０１４５】
スキーム５は、化合物５．２を調製する一般的方法を図示している。式５．１のカルボニトリル誘導体、例えば、スキーム５ａに記載した一般的方法を使って合成したもの、はホルムアミジンアセタートを使って加熱環化させて複素環式中間体５．２を得る。
【化１５】
2013503189.tif 000018
【０１４６】
スキーム５ａは、式５．１の化合物のサブセットである式５ａ．３の化合物を調製する一般的方法を図示している（式中、Ｒ９はＯＲａ、Ｒａはハロゲン、ＯＲ１５、ＳＲ１５、ＮＲ１５Ｒ１６、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、４〜６員ヘテロシクリル、５〜６員ヘテロアリールまたはフェニルで任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルである）。高温のテトラシアノエチレン５ａ．１を尿素とアルコールＲａＯＨ（両方とも反応剤と溶媒として機能する）と反応させ、ジシアノケテンジアルキルアセタール５ａ．２を得る。その後のヒドラジンおよび水との反応により中間体５ａ．３が得られる。
【化１６】
2013503189.tif 000019
【０１４７】
スキーム６は、化合物６．３を調製する一般的方法を示し、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ＸおよびＹは、本明細書で定義されている。ＴＨＦ等の適切な溶媒中のカルボン酸１．５をＤＰＰＡおよびトリエチルアミン等の塩基で処理し、イソシアナート中間体６．１を得る。この中間体を単離しないで、同じポット中で複素環式アミン６．２とさらに反応させ化合物６．３を得る。
【化１７】
2013503189.tif 000020
【０１４８】
スキーム６ａは、化合物６．３を調製するためのスキーム６の変法を示す。ＴＨＦ等の適切な溶媒中の保護されたカルボン酸６ａ．１をＤＰＰＡおよびトリエチルアミン等の塩基で処理し、イソシアナート中間体６ａ．２を得る。保護基は、ベンジル（Ｒ”＝Ｈ）またはメトキシベンジル（Ｒ”＝ＯＭｅ）である。得られた中間体を精製せず、同じポット中で複素環式アミン６．２とさらに反応させ、化合物６ａ．３を得る。化合物６ａ．３は、例えば、トリフルオロ酢酸等の強酸を使って脱保護し、化合物６．３を得る。
【化１８】
2013503189.tif 000021
【０１４９】
スキーム７は、化合物６．３を調製する別の一般的方法を図示し、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ＸおよびＹは、本明細書で定義されている。カルバマート４．１をＤＭＳＯ等の適切な溶媒中で複素環式アミン６．２と反応させ化合物６．３を得る。
【化１９】
2013503189.tif 000022
【０１５０】
スキーム８は、化合物６．３を調製する別の一般的方法を図示し、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ＸおよびＹは、本明細書定義されている。ＴＨＦ等の適切な溶媒中の複素環式アミン６．２を炭酸セシウム、および塩化カルバモイル（ＲｂはＣ１〜Ｃ３アルキル、フェニルまたはベンジル）、例えば、フェニル−またはベンジル−カルバモイルクロリド、等の塩基で処理し、カルバマート８．１を得る。アニリン３．１とさらに反応させ、化合物６．３が得られる。
【０１５１】
式Ｉ〜ＩｃおよびＩＩの化合物の調製の際、中間体の遠位の官能性（例えば、一級または二級アミン、等）に保護が必要になる可能性もある。このような保護の必要性は、遠位の官能性の性質および調整方法の条件によって変わる。適切なアミノ保護基（ＮＨ−Ｐｇ）には、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔ−ブチルオキシカルボニル（「Ｂｏｃ」）、ベンジルオキシカルボニル（「ＣＢｚ」）および９−フルオレニルメチレンオキシカルボニル（「Ｆｍｏｃ」）が含まれる。このような保護の必要性は、当業者なら容易に判断できる。保護基の一般的説明とその使用に関しては、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、ｅｔ  ａｌ．有機合成におけるグリーンの保護基、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、２００６、を参照のこと。
【０１５２】
分離方法
反応生成物を相互におよび／または出発物質から分離することは好都合であると思われる。各ステップまたは一連のステップの所望の生成物は、当技術分野で一般的な技術を使って、所望の程度の均質性に分離および／または精製（以降は分離とする）される。典型的には、このような分離は、多相抽出、溶媒または溶媒混合物からの結晶化、蒸留、昇華、またはクロマトグラフィーを含む。クロマトグラフィーには、多くの方法があり、例えば：逆相および順相；サイズ排除；イオン交換；高、中および低圧力液体クロマトグラフィー法および装置；小形分析；擬似移動床式（「ＳＭＢ」）および分取薄層または厚層クロマトグラフィー、ならびに小形薄層およびフラッシュクロマトグラフィーの技術が含まれる。当業者なら、所望の分離を達成できる最も可能性の高い技術を適用するであろう。
【０１５３】
ジアステレオマー混合物は、物理化学的差異に基づいて当業者にはよく知られた方法、例えば、クロマトグラフィーおよび／または分別晶出、によってその個々のジアステレオマーに分離可能である。鏡像異性体は、エナンチオマ混合物を適切な光学的活性化合物（例えば、キラルアルコールまたはモーシェル酸クロリド等のキラル補助基）と反応させてジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオマーを分離し、個々のジアステレオマーを対応する純粋な鏡像異性体に変換（例えば、加水分解）することにより、分離可能である。鏡像異性体もまた、キラルＨＰＬＣカラムを使用することにより分離可能である。
【０１５４】
実質的にその立体異性体を含まない単一立体異性体、例えば、鏡像異性体、は、ラセミ混合物を光学的に活性な分離試薬を使ったジアステレオマーの形成、等の方法を使って分離することにより得ることができる（Ｅｌｉｅｌ、Ｅ．ａｎｄ  Ｗｉｌｅｎ、Ｓ．、有機化合物の立体化学、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｉｎｃ．、１９９４；Ｌｏｃｈｍｕｌｌｅｒ、Ｃ．Ｈ．、ｅｔ  ａｌ．「鏡像異性体のクロマトグラフによる分離：個別概説」Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．、１１３（３）（１９７５）：ｐｐ．２８３−３０２）。本発明のキラル化合物のラセミ混合物は、以下を含む適切な方法で分離および単離できる：（１）キラル化合物とのイオン性ジアステレオマー塩の形成および分別晶出または他の方法による分離、（２）キラル誘導体化試薬とジアステレオマー化合物の形成およびジアステレオマーの分離、さらに純粋な立体異性体への変換、ならびに（３）実質的に純粋なまたは濃縮立体異性体のキラル条件下での直接的分離。Ｗａｉｎｅｒ、Ｉｒｖｉｎｇ  Ｗ．、Ｅｄ．薬剤の立体化学：分析方法と薬理学、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ、Ｉｎｃ．、１９９３、を参照のこと。
【０１５５】
方法（１）に従って、ジアステレオマー塩を、鏡像異性的に純粋なキラル塩基、例えば、ブルシン、キニーネ、エフェドリン、ストリキニーネ、a−メチル−b−フェニルエチルアミン（アンフェタミン）、等を、非対称の酸性官能性を有する化合物、例えば、カルボン酸およびスルホン酸と反応させることにより形成できる。ジアステレオマー塩は、分別晶出またはイオンクロマトグラフィーにより分離される。アミノ化合物の光学的異性体の分離のために、キラルカルボン酸またはスルホン酸、例えば、ショウノウスルホン酸、酒石酸、マンデル酸、または乳酸の添加によりジアステレオマー塩を形成することができる。
【０１５６】
あるいは、方法（２）に従って、分離すべき基質をキラル化合物の１つの鏡像異性体と反応させ、ジアステレオマー対を形成する（Ｅｌｉｅｌ、Ｅ．ａｎｄＷｉｌｅｎ、Ｓ．、有機化合物の立体化学、ＮｅｗＹｏｒｋ：ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、Ｉｎｃ．、１９９４、ｐ．３２２）。ジアステレオマー化合物は、非対称の化合物を鏡像異性的にメンチル誘導体、等の純粋なキラル誘導体化試薬と反応させて、次いでジアステレオマーの分離および加水分解により純粋なまたは濃縮鏡像異性体を得ることにより作製できる。光学的純度を測定する方法は、塩基、またはモーシェルエステル、a−メトキシ−a−（トリフルオロメチル）フェニルアセタートの存在下、メンチルエステル、例えば、（−）メンチルクロロホルマート等のラセミ混合物のキラルエステルを作ること（ＪａｃｏｂＩＩＩ、Ｐｅｙｔｏｎ．「（±）−５−ブロモノルニコチンの分離。高鏡像異性純度（Ｒ）−および（Ｓ）−ノルニコチンの合成」、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．Ｖｏｌ．４７、Ｎｏ．２１（１９８２）：ｐｐ．４１６５−４１６７）、および１Ｈ  ＮＭＲスペクトルにより、２つのアトロプ異性鏡像異性体またはジアステレオマーの存在を分析することを含む。アトロプ異性化合物の安定ジアステレオマーは、アトロプ異性のナフチル−イソキノリンの分離方法（ＷＯ９６／１５１１１）を採用して、順相−および逆相クロマトグラフィーにより分離と単離ができる。
【０１５７】
方法（３）に従って、２つの鏡像異性体のラセミ混合物は、キラル固定相を使ってクロマトグラフィーで分離できる（Ｌｏｕｇｈ、Ｗ．Ｊ．、Ｅｄ．、キラル液体クロマトグラフィー、ＮｅｗＹｏｒｋ：Ｃｈａｐｍａｎ  ａｎｄ  Ｈａｌｌ、１９８９；Ｏｋａｍｏｔｏ、Ｙｏｓｈｉｏ、ｅｔ  ａｌ．「キラル固定相として多糖類のフェニルカルバマートを使った、高速液体クロマトグラフィーによるジヒドロピリジン鏡像異性体の光学的分離」、Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．Ｖｏｌ．５１３（１９９０）：ｐｐ．３７５−３７８）。濃縮または精製鏡像異性体は、非対称の炭素原子、例えば、旋光および円偏光二色性、を有する他のキラル分子を区別するのに使われる方法を使って区別できる。
【０１５８】
生物学的評価
Ｂ−Ｒａｆ変異体タンパク質４４７−７１７（Ｖ６００Ｅ）は、Ｈｓｐ９０と複合化したシャペロンタンパク質Ｃｄｃ３７と同時発現した（Ｒｏｅ、Ｓ．Ｍａｒｋ、ｅｔａｌ．「タンパク質キナーゼ特異的コシャペロンｐ５０ｃｄｃ３７によるＨｓｐ９０調節機序」Ｃｅｌｌ．Ｖｏｌ．１１６（２００４）：ｐｐ．８７−９８；Ｓｔａｎｃａｔｏ、ＬＦ、ｅｔａｌ．「Ｒａｆは、無細胞系で再構成されうるネイティブＨｓｐ９０およびｐ５０とのヘテロ複合体として存在する」、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６８（２９）（１９９３）：ｐｐ．２１７１１−２１７１６）。
【０１５９】
検体中のＲａｆの活性の測定は、多くの直接的および間接的検出方法により可能である（米国公開特許２００４／００８２０１４）。ヒト組換え型Ｂ−Ｒａｆタンパク質の活性は、米国特許２００４／０１２７４９６および国際公開特許ＷＯ０３／０２２８４０に従って、放射性標識リン酸塩の、組換え型マップキナーゼ（ＭＥＫ）（Ｂ−Ｒａｆの既知の生理的基質）、への組み込みのアッセイによりインビトロで評価可能である。Ｖ６００Ｅ完全長Ｂ−Ｒａｆの活性／阻害は、放射性標識リン酸塩の［g−３３Ｐ］ＡＴＰからＦＳＢＡ修飾野性型ＭＥＫへの組み込みを測定することにより評価した（実施例Ａ参照）。
【０１６０】
投与および医薬製剤
本発明の化合物は、治療する状態に適した任意の都合のよい経路により投与することができる。適切な経路には、経口、非経口（皮下、筋肉内、静脈内、動脈内、皮内、髄腔内および硬膜外を含む）、経皮、直腸、鼻、局所的（頬側および舌下を含む）、腟、腹腔内、肺内および鼻腔内が含まれる。
【０１６１】
化合物は、都合のよい任意の投与剤形、例えば、錠剤、粉末、カプセル剤、溶液、分散液、懸濁液、シロップ剤、スプレー、坐剤、ゲル、乳剤、貼付剤、等で投与可能である。このような組成物は、製剤に従来から使われる成分、例えば、希釈剤、キャリアー、ｐＨ調節剤、甘味料、増量剤、およびさらに活性な試薬、を含んでもよい。非経口の投与が所望される場合、組成物は、無菌で、注射または注入用に適切な溶液または懸濁液形態となろう。
【０１６２】
典型的な製剤は、本発明の化合物およびキャリアーまたは賦形剤を混合して調製される。適切なキャリアーおよび賦形剤は、当業者にはよく知られており、詳細については、例えば、Ａｎｓｅｌ、Ｈｏｗａｒｄ  Ｃ．、ｅｔ  ａｌ．、アンセルの医薬品剤形および薬剤デリバリーシステム、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ、Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ、２００４；Ｇｅｎｎａｒｏ、ＡｌｆｏｎｓｏＲ．、ｅｔ  ａｌ．Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：薬学の科学と実践、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ、Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ、２０００；またはＲｏｗｅ、Ｒａｙｍｏｎｄ  Ｃ．、医薬品賦形剤のハンドブック、Ｃｈｉｃａｇｏ、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ、２００５、に詳細に記載されている。また、製剤は、薬剤（すなわち本発明の化合物またはその医薬品組成物）に上質な見栄えを与えるため、または医薬製品（すなわち、薬品）の製造を支援するため、１つまたは複数の緩衝液、安定化試薬、界面活性剤、湿潤剤、潤滑剤、乳化剤、懸濁剤、防腐剤、抗酸化剤、不透明化剤、滑剤、加工助剤、着色剤、甘味料、芳香剤、調味料、希釈剤および他の既知の添加物を含んでもよい。
【０１６３】
本発明の一実施形態では、式Ｉ〜ＩｃおよびＩＩの化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容可能な塩を含む医薬品組成物が含まれる。さらなる実施形態では、本発明は、式Ｉ〜ＩｃおよびＩＩの化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容可能な塩を、薬学的に許容可能なキャリアーもしくは賦形剤と一緒に含む医薬品組成物を提供する。
【０１６４】
本発明の別の実施形態では、過剰増殖疾患の治療に使用するための式Ｉ〜ＩｃおよびＩＩの化合物を含む医薬品組成物が提供される。
【０１６５】
本発明の別の実施形態では、癌の治療に使用するための式Ｉ〜ＩｃおよびＩＩの化合物を含む医薬品組成物が提供される。
【０１６６】
本発明の別の実施形態では、腎臓疾患の治療に使用するための式Ｉ〜ＩｃおよびＩＩの化合物を含む医薬品組成物が提供される。さらなる本発明の実施形態では、多発性嚢胞腎疾患の治療に使用するための式Ｉ〜ＩｃおよびＩＩの化合物を含む医薬品組成物が提供される。
【０１６７】
本発明の化合物による治療方法
本発明は、１つまたは複数の本発明の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容可能な塩の投与による疾患もしくは状態の治療または予防方法を含む。一実施形態では、ヒトの患者が、Ｂ−Ｒａｆ活性を検出可能な程度に阻害する量の式Ｉ〜ＩｃおよびＩＩの化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能なキャリアー、アジュバント、または賦形剤で治療される。
【０１６８】
別の実施形態では、ヒトの患者が、Ｂ−Ｒａｆ活性を検出可能な程度に阻害する量の式Ｉ〜ＩｃおよびＩＩの化合物、またはその立体異性体、互変異性体、プロドラッグもしくは薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能なキャリアー、アジュバント、または賦形剤で治療される。
【０１６９】
本発明の別の実施形態では、治療有効量の式Ｉ〜ＩｃおよびＩＩの化合物、またはその立体異性体、互変異性体、プロドラッグもしくは薬学的に許容可能な塩を哺乳動物に投与することを含む哺乳動物の過剰増殖疾患の治療方法が提供される。
【０１７０】
本発明の別の実施形態では、治療有効量の式Ｉ〜ＩｃおよびＩＩの化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容可能な塩を哺乳動物に投与することを含む哺乳動物の過剰増殖疾患の治療方法が提供される。
【０１７１】
本発明の別の実施形態では、治療有効量の式Ｉ〜ＩｃおよびＩＩの化合物、またはその立体異性体、互変異性体、プロドラッグもしくは薬学的に許容可能な塩を哺乳動物に投与することを含む哺乳動物の腎臓疾患の治療方法が提供される。本発明の別の実施形態では、治療有効量の式Ｉ〜ＩｃおよびＩＩの化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容可能な塩を哺乳動物に投与することを含む哺乳動物の腎臓疾患の治療方法が提供される。さらなる実施形態では、腎臓疾患は多発性嚢胞腎疾患である。
【０１７２】
別の実施形態では、このような治療を必要としている哺乳動物の癌の治療または予防方法が提供され、この方法は、治療有効量の式Ｉ〜ＩｃおよびＩＩの化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容可能な塩を前記哺乳動物に投与することを含む。癌は次から選択される：乳、卵巣、子宮頸部、前立腺、精巣、尿生殖路、食道、喉頭、神経膠芽細胞腫、神経芽腫、胃、皮膚、ケラトアカントーマ、肺、類表皮癌、大細胞癌、ＮＳＣＬＣ、小細胞癌、肺腺癌、硬骨、結腸、腺腫、膵臓、腺癌、甲状腺、濾胞状癌、未分化癌、乳頭癌、セミノーマ、黒色腫、肉腫、膀胱癌、肝臓癌および胆汁道、腎臓癌、骨髄疾患、リンパ系障害、ヘアリー細胞、頬側口腔および咽頭（経口）、唇、舌、口、咽頭、小腸、結腸−直腸、大腸、直腸、脳および中枢神経系、ホジキンおよび白血病。本発明の別の実施形態では、癌の治療用の薬剤の製造における式Ｉ〜ＩｃおよびＩＩの化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容可能な塩の使用が提供される。
【０１７３】
別の実施形態では、このような治療を必要としている哺乳動物の癌の治療または予防方法が提供され、この方法は、治療有効量の式Ｉ〜ＩｃおよびＩＩの化合物、またはその立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、もしくは薬学的に許容可能な塩を前記哺乳動物に投与することを含む。
【０１７４】
本発明の別の実施形態では、癌の治療用の薬剤の製造における式Ｉ〜ＩｃおよびＩＩの化合物、またはその立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、もしくは薬学的に許容可能な塩の使用が提供される。
【０１７５】
本発明の別の実施形態では、本発明の別の実施形態では、腎臓疾患の治療用の薬剤の製造における式Ｉ〜ＩｃおよびＩＩの化合物、またはその立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、もしくは薬学的に許容可能な塩の使用が提供される。本発明の別の実施形態では、本発明の別の実施形態では、腎臓疾患の治療用の薬剤の製造における式Ｉ〜ＩｃおよびＩＩの化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容可能な塩の使用が提供される。
【０１７６】
別の実施形態では、このような治療を必要としている哺乳動物に、有効量の式Ｉ〜ＩｃおよびＩＩの化合物、またはその立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、もしくは薬学的に許容可能な塩を、単独または１つもしくは複数の抗癌特性を有する別の化合物と組み合わせて投与することを含む予防または治療方法が提供される。
【０１７７】
別の実施形態では、このような治療を必要としている哺乳動物に、有効量の式Ｉ〜ＩｃおよびＩＩの化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容可能な塩を、単独または１つもしくは複数の抗癌特性を有する別の化合物と組み合わせて投与することを含む予防または治療方法が提供される。
【０１７８】
さらなる一実施形態では、癌は肉腫である。
【０１７９】
さらなる別の実施形態では、癌は細胞腫である。さらなる一実施形態では、癌は扁平上皮癌である。さらなる別の実施形態では、癌は腺腫または腺癌である。
【０１８０】
別の実施形態では、このような治療を必要としている哺乳動物に、有効量の式Ｉ〜ＩｃおよびＩＩの化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容可能な塩を投与することを含む、Ｂ−Ｒａｆによって調節される疾患または障害の治療または予防方法が提供される。このような疾患および障害の例には、これに限定されないが、癌が含まれる。癌は次から選択される：乳、卵巣、子宮頸部、前立腺、精巣、尿生殖路、食道、喉頭、神経膠芽細胞腫、神経芽腫、胃、皮膚、ケラトアカントーマ、肺、類表皮癌、大細胞癌、ＮＳＣＬＣ、小細胞癌、肺腺癌、硬骨、結腸、腺腫、膵臓、腺癌、甲状腺、濾胞状癌、未分化癌、乳頭癌、セミノーマ、黒色腫、肉腫、膀胱癌、肝臓癌および胆汁道、腎臓癌、骨髄疾患、リンパ系障害、ヘアリー細胞、頬側口腔および咽頭（経口）、唇、舌、口、咽頭、小腸、結腸−直腸、大腸、直腸、脳および中枢神経系、ホジキンおよび白血病。
【０１８１】
別の実施形態では、このような治療を必要としている哺乳動物に、有効量の式Ｉ〜ＩｃおよびＩＩの化合物、またはその立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、もしくは薬学的に許容可能な塩を投与することを含む、Ｂ−Ｒａｆによって調節される疾患または障害の治療または予防方法が提供される。
【０１８２】
別の実施形態では、このような治療を必要としている哺乳動物に、有効量の式Ｉ〜ＩｃおよびＩＩの化合物、またはその立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、もしくは薬学的に許容可能な塩を、単独または１つもしくは複数の別の化合物と組み合わせて投与することを含む、腎臓疾患の予防または治療方法が提供される。本発明の別の実施形態では、このような治療を必要としている哺乳動物に、有効量の式Ｉ〜ＩｃおよびＩＩの化合物、またはその立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、もしくは薬学的に許容可能な塩を、単独または１つもしくは複数の別の化合物と組み合わせて投与することを含む、多発性嚢胞腎疾患の予防または治療方法が提供される。
【０１８３】
本発明の別の実施形態では、癌の治療用の薬剤の製造における式Ｉ〜ＩｃおよびＩＩの化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容可能な塩の使用が提供される。癌は次から選択される：乳、卵巣、子宮頸部、前立腺、精巣、尿生殖路、食道、喉頭、神経膠芽細胞腫、神経芽腫、胃、皮膚、ケラトアカントーマ、肺、類表皮癌、大細胞癌、ＮＳＣＬＣ、小細胞癌、肺腺癌、硬骨、結腸、腺腫、膵臓、腺癌、甲状腺、濾胞状癌、未分化癌、乳頭癌、セミノーマ、黒色腫、肉腫、膀胱癌、肝臓癌および胆汁道、腎臓癌、骨髄疾患、リンパ系障害、ヘアリー細胞、頬側口腔および咽頭（経口）、唇、舌、口、咽頭、小腸、結腸−直腸、大腸、直腸、脳および中枢神経系、ホジキンおよび白血病。さらなる実施形態では、癌治療を受けている患者の治療でｂ−Ｒａｆ阻害剤として使用するための薬剤の製造における式Ｉ〜ＩｃおよびＩＩの化合物の使用が提供される。
【０１８４】
本発明の別の実施形態では、癌の治療用の薬剤の製造における式Ｉ〜ＩｃおよびＩＩの化合物、またはその立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、もしくは薬学的に許容可能な塩の使用が提供される。
【０１８５】
本発明の別の実施形態では、多発性嚢胞腎疾患の治療用の薬剤の製造における式Ｉ〜ＩｃおよびＩＩの化合物、またはその立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、もしくは薬学的に許容可能な塩の使用が提供される。さらなる実施形態では、腎臓疾患は、多発性嚢胞腎疾患．
【０１８６】
本発明の別の実施形態では、治療での使用のための式Ｉ〜ＩｃおよびＩＩの化合物が提供される。
【０１８７】
本発明の別の実施形態では、過剰増殖疾患の治療での使用のための式Ｉ〜ＩｃおよびＩＩの化合物が提供される。さらなる実施形態では、過剰増殖疾患は癌である（さらに限定するには、前記から個別に選択してもよい）。
【０１８８】
本発明の別の実施形態では、腎臓疾患の治療での使用のための式Ｉ〜ＩｃおよびＩＩの化合物が提供される。さらなる実施形態では、腎臓疾患は多発性嚢胞腎疾患である。
【０１８９】
併用療法
本発明の化合物、その立体異性体、互変異性体および薬学的に許容可能な塩は、単独または他の治療薬と組み合わせて使用可能である。本発明の化合物は、１つまたは複数の別の薬剤、例えば、抗過剰増殖、抗癌、または化学療法剤と組み合わせて使用可能である。医薬品組み合わせ製剤または投与計画の２番目の化合物は、本発明の化合物に対し相補的な活性を有し、相互に悪影響を起こさないようにするのが好ましい。このような試薬は、意図している目的に効果的な量の組み合わせで適切に共存する。化合物は、単一の医薬品組成物としても、または別々に投与してもよく、また、別々に投与する場合は、同時でも、任意の順番で順次投与してもよい。このような順次投与は、接近した時間内に行っても、時間間隔を開けて行ってもよい。
【０１９０】
「化学療法剤」は、作用機序を問わず、癌の治療に有用な化学化合物である。化学療法剤には、「標的治療」および従来の化学療法で使用される化合物が含まれる。組み合わせ治療薬として使われる多くの好適化学療法剤が本発明の方法での使用に意図されている。本発明は、これに限定されないが、アポトーシス誘導剤；ポリヌクレオチド（例えば、リボザイム）；ポリペプチド（例えば、酵素）；薬剤；生物学的模倣薬；アルカロイド；アルキル化剤；抗腫瘍抗生物質；代謝拮抗物質；ホルモン；白金化合物；抗癌剤と複合化したモノクローナル抗体、毒素、および／または放射性核種；生物学的応答調節物質（例えば、インターフェロン［例えば、ＩＦＮ−ａ、等］およびインターロイキン［例えば、ＩＬ−２、等］、等）；養子免疫治療剤；造血因子；腫瘍細胞分化誘導剤（例えば、オールトランスレチノイン酸、等）；遺伝子治療剤；アンチセンス治療剤およびヌクレオチド；腫瘍ワクチン剤；血管新生阻害剤、等の多くの抗癌試薬の投与を考慮している。
【０１９１】
化学療法剤の例には、次のものが含まれる：エルロチニブ（タルセバ（登録商標）、ジェネンテック／ＯＳＩ  Ｐｈａｒｍ．）、ボルテゾミブ（ベルケイド（登録商標）、Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ  Ｐｈａｒｍ．）、フルベストラント（ファスロデックス（登録商標）、アストラゼネカ）、スニチニブ（スーテント（登録商標）、ファイザー）、レトロゾール（フェマーラ（登録商標）、ノバルティス）、イマチニブメシレート（グリベック（登録商標）、ノバルティス）、ＰＴＫ７８７／ＺＫ２２２５８４（ノバルティス）、オキサリプラチン（エロキサチン（登録商標）、Ｓａｎｏｆｉ）、５−ＦＵ（５−フルオロウラシル）、ロイコボリン、ラパマイシン（シロリムス、ラパミューン（登録商標）、Ｗｙｅｔｈ）、ラパチニブ（タイケルブ（登録商標）、ＧＳＫ５７２０１６、グラクソスミスクライン）、ロナファーニブ（ＳＣＨ６６３３６）、ソラフェニブ（ネクサバール（登録商標）、バイエル）、イリノテカン（カンプト（ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ）（登録商標）、ファイザー）およびゲフィチニブ（イレッサ（登録商標）、アストラゼネカ）、ＡＧ１４７８、ＡＧ１５７１（ＳＵ５２７１；Ｓｕｇｅｎ）、アルキル化剤、例えば、チオテパおよびシトキサン（登録商標）シクロスホスファミド；アルキルスルホナート、例えば、ブスルファン、インプロスルファンおよびピポスルファン；アジリジン、例えば、ベンゾドパ、カルボコン、メツレドパ、およびウレドパ；アルトレトアミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホルアミドおよびトリメチルオメラミンを含むエチレンイミンならびにメチルアメラミン；アセトゲニン（特にブラタシンおよびブラタシノン）；カンプトテシン（合成類似体トポテカンを含む）；ブリオスタチン；カリスタチン；ＣＣ−１０６５（そのアドゼレシン、カルゼレシンおよびビセレシン合成類似体を含む）；クリプトフィシン（特にクリプトフィシン１およびクリプトフィシン８）；ドラスタチン；デュオカルマイシン（合成類似体、ＫＷ−２１８９およびＣＢ１−ＴＭ１を含む）；エリュテロビン；パンクラチスタチン；サルコジクチイン；スポンギスタチン；ナイトロジェンマスタード、例えば、クロラムブシル、クロルナファジン、クロロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノブエンビキン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタード；ニトロソ尿素、例えば、カルムスチン、クロロゾトシン、ホテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、およびラニムスチン；抗生物質、例えば、エンジイン抗生物質（例えば、カリチアマイシン、特に、カリチアマイシンガンマ１ＩおよびカリチアマイシンオメガＩ１（Ａｎｇｅｗ  Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔｌ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．（１９９４）３３：１８３−１８６）；ダイネミシンＡを含むダイネミシン；ビスホスホネート、例えば、クロドロナート；エスペラミシン；ならびにネオカルチノスタチン発色団および関連する色素蛋白質エンジイン抗生物質発色団）、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、オートラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン、カルミノマイシン、カルジオリピン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、アドリアマイシン（登録商標）（ドキソルビシン）、モルフォリノドキソルビシン、シアノモルフォリノドキソルビシン、２−ピロリノドキソルビシンおよびデオキシドキソルビシン）、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン、例えば、マイトマイシンＣ、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポルフィロマイシン、ピューロマイシン、クエラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン；抗代謝物、例えば、メトトレザトおよび５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）；葉酸類似体、例えば、デノプテリン、メトトレザト、プテロプテリン、トリメトレキサート；プリン類似体、例えば、フルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン；ピリミジン類似体、例えば、アンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン；アンドロゲン、例えば、カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン；抗副腎物質、例えば、アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン；葉酸補充物、例えば、フロリン酸；アセグラトン；アルドホスファミド配糖体；アミノレブリン酸；エニルウラシル；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトラキサート；デフォファミン；デメコルチン；ジアジクオン；エルフォルニチン；エリプチニウム酢酸塩；エポチロン；エトグルシド；ガリウム硝酸塩；ヒドロキシ尿素；レンティナン；ロニダイニン；マイタンシノイド、例えば、マイタンシンおよびアンサマイトシン；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダンモール；ニトラエリン；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ロソキサントロン；ポドフィリン酸；２−エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標）多糖複合体（ＪＨＳ  Ｎａｔｕｒａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、Ｅｕｇｅｎｅ、ＯＲ）；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジクオン；２、２’、２’’−トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン類（特に、Ｔ−２毒素、ベラクリンＡ、ロリジンＡおよびアングイジン）；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン；アラビノシッド（「Ａｒａ−Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；タキソイド、例えば、タキソール（登録商標）（パクリタキセル；Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ、Ｎ．Ｊ．）、アブラキサン（登録商標）（無クレモホール）、製剤パクリタキセルのアルブミン処理ナノ粒子（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐａｒｔｎｅｒｓ、Ｓｃｈａｕｍｂｅｒｇ、Ｉｌｌｉｎｏｉｓ）、およびタキソテール（登録商標）（ドキセタキセル；Ｒｈoｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ  Ｒｏｒｅｒ、Ａｎｔｏｎｙ、Ｆｒａｎｃｅ）；クロラムブシル；ジェムザール（登録商標）（ゲムシタビン）；６−チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレザト；白金類似体、例えば、シスプラチンおよびカルボプラチン；ビンブラスチン；エトポシド（ＶＰ−１６）；イホスファミド；ミトキサントロン；ビンクリスチン；ナベルビン（登録商標）（ビノレルビン）；ノバントロン；テニポシド；エダトレキサート；ダウノマイシン；アミノプテリン；カペシタビン（ゼローダ（登録商標））；イバンドロン酸；ＣＰＴ−１１；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；レチノイド、例えば、レチノイン酸；ならびに上記のいずれかの薬学的に許容可能な塩、酸および誘導体。
【０１９２】
さらに、「化学療法剤」の定義には次のものが含まれる：（ｉ）例えば、タモキシフェン（ノルバデックス（登録商標）；タモキシフェンクエン酸塩を含む）、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、４−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン、およびフェアストン（登録商標）（トレミフェンクエン酸塩）を含む抗エストロゲンおよび選択的エストロゲン受容体調節薬（ＳＥＲＭ）、等の腫瘍に対するホルモン作用を調節または阻害する抗ホルモン剤；（ｉｉ）例えば、４（５）−イミダゾール、アミノグルテチミド、ＭＥＧＡＳＥ（登録商標）（酢酸メゲストロール）、アロマシン（登録商標）（エキセメスタン；ファイザー）、フォルメスタニー、ファドロゾール、ＲＩＶＩＳＯＲ（登録商標）（ボロゾール）、フェマーラ（登録商標）（レトロゾール；ノバルティス）、およびアリミデックス（登録商標）（アナストロゾール；アストラゼネカ）、等の副腎でのエストロゲン産生を調節する酵素アロマターゼを阻害するアロマターゼ阻害剤、；（ｉｉｉ）抗アンドロゲン、例えば、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、リュープロリド、およびゴセレリン；ならびにトロキサシタビン（１、３−ジオキソランヌクレオシドシトシン類似体）；（ｉｖ）タンパク質キナーゼ阻害剤；（ｖ）脂質キナーゼ阻害剤；（ｖｉ）アンチセンスオリゴヌクレオチド、特に、例えば、ＰＫＣ−アルファ、ＲａｆおよびＨ−Ｒａｓ等の異常細胞増殖に関連するシグナル伝達経路の遺伝子の発現を阻害するもの；（ｖｉｉ）ＶＥＧＦ発現阻害剤（例えば、アンギオザイム（登録商標））およびＨＥＲ２発現阻害剤、等のリボザイム；（ｖｉｉｉ）遺伝子治療ワクチン剤、例えば、ＡＬＬＯＶＥＣＴＩＮ（登録商標）、ロイベクチン（登録商標）、およびＶＡＸＩＤ（登録商標）、等のワクチン剤；プロリュウキン（登録商標）ｒＩＬ−２；ルートテカン（登録商標）等のトポイソメラーゼ１阻害剤；アバレリックス（登録商標）ｒｍＲＨ；（ｉｘ）ベバシズマブ（アバスチン（登録商標）、ジェネンテック）等の抗血管新生剤；（ｘ）ＧＤＣ−０９４１（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−６−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３、２−ｄ］ピリミジン）、ＸＬ−１４７、ＧＳＫ６９０６９３およびテムシロリムスを含むＰＩ３ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路阻害剤；（ｘｉ）Ｒａｓ／Ｒａｆ／ＭＥＫ／ＥＲＫ経路阻害剤；および（ｘｉｉ）上記のいずれかの薬学的に許容可能な塩、酸および誘導体。
【０１９３】
さらに、「化学療法剤」の定義には次のものが含まれる：治療抗体、例えば、アレムツズマブ（キャンパス）、ベバシズマブ（アバスチン（登録商標）、ジェネンテック）；セツキシマブ（ＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標）、Ｉｍｃｌｏｎｅ）；パニツムマブ（ベクチビックス（登録商標）、Ａｍｇｅｎ）、リツキシマブ（リツキサン（登録商標）、ジェネンテック／バイオジェンアイデック）、ペルツズマブ（オムニターグ（登録商標）、２Ｃ４、ジェネンテック）、トラスツズマブ（ハーセプチン（登録商標）、ジェネンテック）、トシツモマブ（ベキサール、Ｃｏｒｉｘｉａ）、および抗体医薬複合体、ゲムツズマブオゾガマイシン（マイロターグ（登録商標）、Ｗｙｅｔｈ）。
【０１９４】
本発明のＲａｆ阻害剤と組み合わせて化学療法剤として治療能力を有するヒト化モノクローナル抗体には、次のものが含まれる：アレムツズマブ、アポリズマブ、アセリズマブ、アトリズマブ、バピネオズマブ、ベバシズマブ、ビバツズマブメルタンシン、カンツズマブメルタンシン、セデリズマブ、セルトリズマブペゴール、シドフシツズマブ、シドツズマブ、ダクリズマブ、エクリズマブ、エファリズマブ、エプラツズマブ、エルリズマブ、フェルビズマブ、ホントリズマブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、イノツズマブオゾガマイシン、イピリムマブ、ラベツズマブ、リンツズマブ、マツズマブ、メポリズマブ、モタビズマブ、モトビズマブ、ナタリズマブ、ニモツズマブ、ノロビズマブ、ヌマビズマブ、オクレリズマブ、オマリズマブ、パリビズマブ、パスコリズマブ、ペクフシツズマブ、ペクツズマブ、ペルツズマブ、パキセリズマブ、ラリビズマブ、ラニビズマブ、レスリビズマブ、レスリズマブ、レシビズマブ、ロベリズマブ、ルプリズマブ、シブロツズマブ、シプリズマブ、ソンツズマブ、タカツズマブテトラキセタン、タドシズマブ、タリズマブ、テフィバズマブ、トシリズマブ、トラリズマブ、トラスツズマブ、ツコツズマブセルモロイキン、ツクシツズマブ、ウマビズマブ、ウルトキサズマブ、およびビジリズマブ。
【実施例】
【０１９５】
実施例
本発明を説明するために、次の実施例を記載する。しかし、これらの実施例は、本発明を制限するものではなく、本発明を実施するための１つの方法を提案しているに過ぎないことは理解させるべきである。当業者なら、記載の化学反応が、本発明の他の多くの化合物の調製に容易に適合するようにでき、また、本発明の化合物を調製する別法も本発明の範囲に入ると見なされることを認めるであろう。例えば、当業者には明らかな変更、例えば、干渉する基を適切に保護することにより、記載にあるもの以外の当技術分野で既知の適切な試薬を使うことにより、および／または反応条件のルーチン的な変更を行うことにより、本発明の実施例に無い化合物の合成を成功させることができる。あるいは、本明細書で開示の、または当技術分野で既知の他の反応が、本発明の他の化合物の調製に適用できることがわかるであろう。
【０１９６】
下記に記載した実施例に関し、他に指示がなければ、全ての温度は摂氏度である。試薬は、シグマアルドリッチ、Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ、またはＴＣＩ等の市販品納入業者からから購入し、特に明記されていなければ、それ以上の精製をせずに使用した。
【０１９７】
下記の反応は、通常、窒素もしくはアルゴンの正の圧力下、または乾燥管を用い（他に明記されなければ）、無水溶剤中で行った。また、通常、反応フラスコにゴム密栓を取り付け、シリンジを介して基質と試薬を導入した。ガラス器具は、オーブン乾燥および／または熱乾燥した。
【０１９８】
カラムクロマトグラフィー精製は、シリカゲルカラムもしくはシリカＳｅｐＰａｋカートリッジ（Ｗａｔｅｒｓ）を備えたＢｉｏｔａｇｅ  ｓｙｓｔｅｍ（メーカー：Ｄｙａｘ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、または充填済みシリカゲルカートリッジを使ってＴｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ精製システムにより行った。１ＨＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＶＩＩＩ  ４００ＭＨｚもしくはＢｒｕｋｅｒ  ＡＶＩＩＩ  ５００ＭＨｚ、またはＶａｒｉａｎ  ４００ＭＨｚ  ＮＭＲスペクトロメータを使って記録した。
【０１９９】
１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、ＣＤＣｌ３、ＣＤ２Ｃｌ２、ＣＤ３ＯＤ、Ｄ２Ｏ、ＤＭＳＯ−ｄ６、アセトン−ｄ６またはＣＤ３ＣＮ溶液（ｐｐｍで記載）とし、参照標準として、テトラメチルシラン（０．００ｐｐｍ）または残留溶媒（ＣＤＣｌ３：７．２５ｐｐｍ；ＣＤ３ＯＤ：３．３１ｐｐｍ；Ｄ２Ｏ：４．７９ｐｐｍ；ＤＭＳＯ−ｄ６：２．５０ｐｐｍ；ｄ６−アセトン：２．０５ｐｐｍ；ＣＤ３ＣＮ：１．９４ｐｐｍ）を使用して採取した。ピーク多重度を記載する場合には、次の省略を使用した：ｓ（１重線）、ｄ（２重線）、ｔ（３重線）、ｑ（４重線）、ｑｎ（５重線）、ｓｘ（６重線）、ｍ（多重線）、ｂｒ（幅広線）、ｄｄ（ダブレット・オブ・ダブレット（ｄｏｕｂｌｅｔ  ｏｆ  ｄｏｕｂｌｅｔ））、ｄｔ（ダブレット・オブ・トリプレット（ｄｏｕｂｌｅｔ  ｏｆ  ｔｒｉｐｌｅｔ））。結合定数を記載する場合には、ヘルツ（Ｈｚ）で示した。
【０２００】
実施例Ａ
Ｂ−Ｒａｆ  ＩＣ５０アッセイプロトコル
ヒト組換え型Ｂ−Ｒａｆタンパク質の活性は、米国公開特許２００４／０１２７４９６および国際特許ＷＯ０３／０２２８４０に記載されているように、放射性標識リン酸塩の組換え型ＭＡＰキナーゼ（ＭＥＫ）（既知のＢ−Ｒａｆの生理的基質）への組み込みのアッセイによりインビトロで評価可能である。触媒活性ヒト組換え型Ｂ−Ｒａｆタンパク質は、ヒトＢ−Ｒａｆ組換え型バキュロウイルス発現ベクターに感染したｓｆ９昆虫細胞から精製することにより得られる。
【０２０１】
Ｖ６００Ｅ完全長Ｂ−Ｒａｆの活性／阻害は、放射性標識リン酸塩の［g−３３Ｐ］ＡＴＰからＦＳＢＡ修飾野性型ＭＥＫへの組み込みを測定することにより評価した。２５ｍＭＮａ  Ｐｉｐｅｓ、ｐＨ７．２、１００ｍＭ  ＫＣｌ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、５ｍＭ  β−グリセロ燐酸塩、１００μＭ  Ｎａバナジン酸塩、４μＭ  ＡＴＰ、５００ｎＣｉ［γ−３３Ｐ］ＡＴＰ、１μＭ  ＦＳＢＡ−ＭＥＫおよび２０ｎＭ  Ｖ６００Ｅ完全長Ｂ−Ｒａｆ、を含む３０−μＬのアッセイ混合物を作製した。Ｃｏｓｔａｒ  ３３６５プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ）を用いて２２℃でインキュベーションを行った。アッセイの前に、Ｂ−ＲａｆおよびＦＳＢＡ−ＭＥＫの１．５ｘ（それぞれ、３０ｎＭおよび１．５μＭの２０μＬ）をアッセイ緩衝液中で一緒に１５分間前保温し、その後、１０μＬの１０μＭ  ＡＴＰを添加してアッセイを開始した。６０分インキュベーション後、アッセイ混合物を１００μＬの２５％ＴＣＡを添加して反応を停止させ、プレートを回転振盪機で１分間混合し、生成物をＴｏｍｔｅｃ  Ｍａｃｈ  ＩＩＩ  Ｈａｒｖｅｓｔｅｒを使ってＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  ＧＦ／Ｂフィルタープレートで捕捉した。プレートの底面をシール後、３５μＬのＢｉｏ−Ｓａｆｅ  ＩＩ（Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）シンチレーション混合物を各ウエルに添加し、プレートをトップシールした後、Ｔｏｐｃｏｕｎｔ  ＮＸＴ（Ｐａｃｋａｒｄ）で計数した。
【０２０２】
実施例１〜１３および１５〜２３の化合物を上記アッセイにより試験し、１μＭ未満のＩＣ５０であることが明らかになった。実施例１〜７、９〜１３および１５〜２３の化合物を上記アッセイにより試験し、５００ｎＭ未満のＩＣ５０であることが明らかになった。
【０２０３】
実施例Ａ１
細胞内ＥＲＫ１／２リン酸化アッセイ
基底ＥＲＫ１／２のリン酸化阻害を次のインビトロ細胞増殖アッセイにより測定した。このアッセイは、細胞を式ＩＩの化合物と共に１時間インキュベートし、固定した細胞で蛍光ｐＥＲＫシグナルを定量し、さらに全体ＥＲＫシグナルに対して正規化することを含む。
【０２０４】
材料および方法：Ｍａｌｍｅ−３Ｍ細胞をＡＴＣＣから入手し、１０％胎仔ウシ血清を補充したＲＰＭＩ−１６４０中で成長させた。細胞を２４、０００細胞／ウエルで９６−ウエルプレートに蒔き、３７℃、５％ＣＯ２で１６〜２０時間接着させた。培地を除去し、ＤＭＳＯ希釈した化合物を最終濃度１％ＤＭＳＯとなるようにＲＰＭＩ−１６４０中に添加した。細胞を化合物と共に３７℃、５％ＣＯ２で１時間インキュベートした。細胞をＰＢＳで洗浄し、３．７％ホルムアルデヒドのＰＢＳ中溶液中で１５分間固定した。次に、ＰＢＳ／０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０で洗浄し、−２０℃、１００％ＭｅＯＨ中で１５分間透過処理した。細胞を、ＰＢＳ／０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０で洗浄後、Ｏｄｙｓｓｅｙブロッキング緩衝液（ＬＩ−ＣＯＲ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）中で１時間ブロッキングした。燐酸化ＥＲＫ（１：４００、細胞内シグナル伝達＃９１０６、モノクローナル）および全体ＥＲＫ（１：４００、Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ＃ｓｃ−９４、ポリクローナル）に対する抗体を細胞に添加し、４℃で１６〜２０時間インキュベートした。ＰＢＳ／０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０で洗浄後、細胞を蛍光標識二次抗体（１：１０００ヤギ抗ウサギＩｇＧ−ＩＲＤｙｅ８００、Ｒｏｃｋｌａｎｄおよび１：５００ヤギ抗マウスＩｇＧ−Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ６８０、分子プローブ）と共にさらに１時間インキュベートした。次に、細胞を洗浄し、両波長でＯｄｙｓｓｅｙ赤外画像処理システム（ＬＩ−ＣＯＲ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を使って蛍光の分析を行った。燐酸化ＥＲＫシグナルを全体ＥＲＫシグナルに対し正規化した。
【０２０５】
実施例１〜５、７〜１３、１６、１７および１９〜２２の化合物を上記アッセイで試験し、１μＭ未満のＩＣ５０を有することが明らかになった。実施例１〜５、９〜１３、１６、１７、１９および２２の化合物を上記アッセイで試験し、５００ｎＭ未満のＩＣ５０を有することが明らかになった。例として挙げると、上記アッセイで測定して、次の化合物が次のＩＣ５０を有していた（μＭ）：実施例３（０．０１３５）、実施例５（０．０４７９）、実施例１９（０．１７６５）および実施例２１（０．５２２１）。
【０２０６】
実施例Ｂ
【化２０】
2013503189.tif 000023
メチル２、６−ジフルオロ−３−（Ｎ−（プロピルスルホニル）プロピルスルホンアミド）ベンゾアート
ステップＡ：１Ｌのフラスコに２、６−ジフルオロ−３−ニトロ安息香酸（１７．０ｇ、８３．７ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（１７０ｍＬ、０．５Ｍ）に入れた。フラスコを冷水浴中に置き、ヘキサン（２０９ｍＬ、４１９ｍｍｏｌ）中のトリメチルシリル（「ＴＭＳ」）ジアゾメタンの２Ｍ溶液を入れた添加漏斗をフラスコに取り付けた。ＴＭＳジアゾメタン溶液を反応フラスコに２時間かけてゆっくり添加した。試薬の追加時のＮ２の発生停止により判断して、反応を完結するには大過剰の試薬が必要であった。揮発分を真空中で除去し、メチル２、６−ジフルオロ−３−ニトロベンゾアート（１８．２ｇ）を固体として得た。この物質を直接ステップＢで使った。
【０２０７】
ステップＢ：メチルメチル２、６−ジフルオロ−３−ニトロベンゾアート（１８．２ｇ、８３．８ｍｍｏｌ）を入れた１Ｌフラスコに、窒素雰囲気下、活性炭坦持１０％（ｗｔ．）Ｐｄ（４．４６ｇ、４．１９ｍｍｏｌ）を添加した。ＥｔＯＨ（３５０ｍＬ、０．２５Ｍ）を添加し、反応混合物中に１５分間Ｈ２を通過させた。反応混合物を２つのＨ２バルーンを使って一晩攪拌した。翌日、反応混合物に新しいＨ２バルーンで再度Ｈ２を流し、さらに４時間攪拌した。ＴＬＣで測定して出発材料と中間体のヒドロキシルアミンが無くなると、Ｎ２ガスを反応混合物中に流した。次に混合物をガラスミクロファイバーフィルター（「ＧＦ／Ｆ」）ペーパー使って２回濾過した。揮発分を除去しメチル３−アミノ−２、６−ジフルオロベンゾアート（１５．６６ｇ）をオイルとして得た。この物質を直接次のステップに使用した。
【０２０８】
ステップＣ：プロパン−１−スルホニルクロリド（２３．４６ｍＬ、２０９．３ｍｍｏｌ）を冷水浴中で維持された、メチル３−アミノ−２、６−ジフルオロベンゾアート（１５．６６ｇ、８３．７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３５．００ｍＬ、２５１．１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１７５ｍＬ、０．５Ｍ）中溶液にゆっくり添加した。反応混合物を室温で１時間攪拌した。水（３００ｍＬ）を添加し、有機層を分離させ、水（２ｘ３００ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄した後、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過後オイルに濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィーを用いて１５％酢酸エチル（「ＥｔＯＡｃ」）／ヘキサンで溶出して精製した。単離画分をヘキサンでトリチュレートしてメチル２、６−ジフルオロ−３−（Ｎ−（プロピルスルホニル）プロピル−スルホンアミド）ベンゾアートを固体として得た（２４．４ｇ、３ステップトータル収率７３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．５２−７．４５（ｍ、１Ｈ）、７．０８−７．０２（ｍ、１Ｈ）、３．９７（ｓ、３Ｈ）、３．６８−３．５９（ｍ、２Ｈ）、３．５３−３．４５（ｍ、２Ｈ）、２．０２−１．８９（ｍ、４Ｈ）、１．１０（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、６Ｈ）．ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−ｎｅｇ）Ｍ−（ＳＯ２Ｐｒ）＝２９２．２。
【０２０９】
実施例Ｃ
【化２１】
2013503189.tif 000024
２、６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）安息香酸
１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（１５０ｍＬ、１５０ｍｍｏｌ）をメチル２、６−ジフルオロ−３−（Ｎ−（プロピルスルホニル）プロピルスルホンアミド）ベンゾアート（２０．０ｇ、５０．１ｍｍｏｌ）の４：１  ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（２５０ｍＬ、０．２Ｍ）中溶液に添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。次に、大部分の有機溶剤を真空除去した（温度３５℃の水浴中）。この混合物に１Ｎ  ＨＣｌ（１５０ｍＬ）をゆっくり添加し、得られた固形物を濾過後、水（４ｘ５０ｍＬ）で洗浄した。次に、この物質をＥｔ２Ｏ（４ｘ１５ｍＬ）で洗浄し、２、６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）安息香酸を固体として得た（１０．７ｇ、７７％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．７４（ｓ、１Ｈ）、７．５７−７．５０（ｍ、１Ｈ）、７．２３−７．１７（ｍ、１Ｈ）、３．１１−３．０６（ｍ、２Ｈ）、１．７９−１．６９（ｍ、２Ｈ）、０．９８（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−ｎｅｇ）Ｍ−１＝２７８．０。
【０２１０】
実施例Ｄ
【化２２】
2013503189.tif 000025
２、６−ジフルオロ−３−（Ｎ−（プロピルスルホニル）プロピルスルホンアミド）安息香酸
プロパン−１−スルホニルクロリド（１．２２５ｍＬ、１０．９２ｍｍｏｌ）を、３−アミノ−２、６−ジフルオロ安息香酸（０．５７３ｇ、３．３１０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．０３０ｍＬ、１４．５６ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１７ｍＬ、０．２Ｍ）の０℃に冷却した混合物に添加した。この反応混合物を室温まで暖まらせ、１時か間攪拌した。次に、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）と酢酸エチル（７５ｍＬ）の間で分配した。水性層を酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄後、濃ＨＣｌでｐＨを約１に酸性化した。酸性化した水性層を酢酸エチル（２Ｘ５０ｍＬ）で抽出し、合わせた酢酸エチル抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過、濃縮した。得られた残渣をヘキサンでトリチュレートし２、６−ジフルオロ−３−（Ｎ−（プロピルスルホニル）プロピル−スルホンアミド）−安息香酸を固体として得た（０．９４８ｇ、７４％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９０−７．８４（ｍ、１Ｈ）、７．３９−７．３４（ｍ、１Ｈ）、３．７３−３．５８（ｍ、４Ｈ）、１．８８−１．７４（ｍ、４Ｈ）、１．０１（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、６Ｈ）．ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−ｎｅｇ）Ｍ−（ＳＯ２Ｐｒ）＝２７８．１．
【０２１１】
実施例Ｅ
【化２３】
2013503189.tif 000026
２−クロロ−６−フルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）安息香酸
ステップＡ：２０Ｌの四つ口丸底フラスコに、２−クロロ−４−フルオロベンゼンアミン（１３００ｇ、８．８２ｍｏｌ、１．００当量、９９％）のトルエン（１０Ｌ）、４−メチルベンゼンスルホン酸（３．１ｇ、１７．８４ｍｍｏｌ、９９％）、およびヘキサン−２、５−ジオン（１２２２．５ｇ、１０．６２ｍｏｌ、１．２０当量、９９％）中溶液を入れた。得られた溶液をオイルバス中で１時間加熱還流し、冷却した。ナトリウム炭酸塩（１ｍｏｌ／Ｌ）で溶液のｐＨ値を８に調節した。得られた混合物を１ｘ５０００ｍＬの水で洗浄し、真空下濃縮した。粗生成物を蒸留により精製し、１４０℃で画分を集めて１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２、５−ジメチル−１Ｈ−ピロールを得た（１７００ｇ、収率：８５％）。
【０２１２】
ステップＢ：不活性の窒素雰囲気でパージし、維持されている５０００ｍＬの四つ口丸底フラスコに、１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２、５−ジメチル−１Ｈ−ピロール（３９０ｇ、１．６５ｍｏｌ、１．００当量、９５％）のテトラヒドロフラン（２０００ｍＬ）中溶液を入れた。反応容器を−７８℃に冷却した。その反応容器にｎ−ＢｕＬｉ（８００ｍＬ、１．１０当量、２．５％）を８０分かけて攪拌しながら滴下し、さらにメチルカルボノクロリダート（２１５．５ｇ、２．２７ｍｏｌ、１．２０当量、９９％）を９０分かけて攪拌しながら滴下した。反応溶液を−７８℃でさらに６０分攪拌し、１０００ｍＬのＮＨ４Ｃｌ／水を添加した反応を停止させた。得られた溶液を１５００ｍＬの酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて、１ｘ１５００ｍＬの水と１ｘ１５００ｍＬの塩化ナトリウム（水溶液）で洗浄した後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下濃縮してメチル２−クロロ−３−（２、５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−６−フルオロベンゾアート（粗製物、５６６．７ｇ）を得た。
【０２１３】
ステップＣ：５個の５０００ｍＬの四つ口丸底フラスコに、メチル２−クロロ−３−（２、５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−６−フルオロベンゾアート（１５００ｇ、５．０５ｍｏｌ、１．００当量、９５％）のエタノール／Ｈ２Ｏ（７５００／２５００ｍＬ）、ＮＨ２ＯＨ−ＨＣｌ（５５２０ｇ、７９．２０ｍｏｌ、１５．００当量、９９％）、およびトリエチルアミン（２１４０ｇ、２０．９８ｍｏｌ、４．００当量、９９％）中の溶液を入れた。得られた溶液をオイル浴中で１８時間還流し、室温に冷却し、濃縮して、３ｘ３０００ｍＬの酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム時で乾燥後、真空下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムを使って、ＰＥ：ＥＡ（２０：１〜１０：１）で溶出して精製し、メチル３−アミノ−２−クロロ−６−フルオロベンゾアートを得た（９８０ｇ、収率：９５％）。
【０２１４】
ステップＤ：４個の５０００ｍＬの四つ口丸底フラスコに、メチル３−アミノ−２−クロロ−６−フルオロベンゾアート（９８０ｇ、４．７６ｍｏｌ、１．００当量、９９％）のジクロロメタン（８０００ｍＬ）中溶液を入れた。トリエチルアミン（１４５４ｇ、１４．２５ｍｏｌ、３．００当量、９９％）を０℃で８０分かけて攪拌しながら滴下し、次いで、プロパン−１−スルホニルクロリド（１７２５ｇ、１１．９４ｍｏｌ、２．５０当量、９９％）を添加した。得られた溶液を室温で２時間攪拌し、１０００ｍＬの水で希釈した。有機層を１ｘ１０００ｍＬの塩酸と１ｘ１０００ｍＬの水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した後、濃縮してメチル２−クロロ−６−フルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンゾアートを褐色固体として得た（１５００ｇ、９７％）。
【０２１５】
ステップＥ：１００００ｍＬの四つ口丸底フラスコに、メチル２−クロロ−６−フルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンゾアート（１５００ｇ、４．６１ｍｏｌ、１．００当量、９５％）のテトラヒドロフラン／Ｈ２Ｏ（３０００／３０００ｍＬ）および水酸化カリウム（１０００ｇ、１７．６８ｍｏｌ、４．５０当量、９９％）中の溶液を入れた。得られた溶液を２時間還流し、室温に冷却した後、３ｘ２０００ｍＬの酢酸エチルで抽出した。水性層を合わせ、塩酸（２ｍｏｌ／Ｌ）でｐＨを２に調節した。得られた溶液を２ｘ３０００ｍＬのジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、濃縮して２−クロロ−６−フルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）安息香酸を得た（５１７．５ｇ、収率：３７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．０５８−１．０９６（ｍ、Ｊ＝１５．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．８５６−１．９３３（ｍ、２Ｈ）、３．０７３−３．１１２（ｍ、２Ｈ）；６．８１１（１Ｈ、ｓ）、７．１５６−７．１９９（ｄ、Ｊ＝１７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２７−７．８６３（ｄ、Ｊ＝１４．４Ｈｚ、１Ｈ）；（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋２９６。
【０２１６】
実施例Ｆ
【化２４】
2013503189.tif 000027
６−クロロ−２−フルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）安息香酸
ステップＡ：撹拌棒とゴム密を備えたフレーム乾燥したフラスコに、４−クロロ−２−フルオロアニリン（５．００ｇ、３４．３５ｍｍｏｌ）および無水ＴＨＦ（１７０ｍＬ）を入れた。この溶液を−７８℃に冷却し、ｎ−ＢｕＬｉ（１４．７ｍＬ、１．０７当量の２．５Ｍヘキサン溶液）を１５分かけて添加した。この混合物を−７８℃で２０分攪拌後、１、２−ビス（クロロジメチルシリル）エタン（７．７６ｇ、１．０５当量）の、ＴＨＦ溶液（２５ｍＬ）を１０分かけて混合物にゆっくり添加した。これを１時間攪拌後、２．５Ｍｎ−ＢｕＬｉのヘキサン中溶液（１５．１１ｍＬ、１．１当量）をゆっくり添加した。混合物を１時間かけて室温まで暖めた後、混合物を−７８℃に冷却した。３回目のｎ−ＢｕＬｉ（１５．６６ｍＬ、１．１４当量）をゆっくり添加し、混合物を−７８℃で７５分間攪拌した。次に、ベンジルクロロホルマート（７．４０ｇ、１．２当量）をゆっくり添加し、混合物を−７８℃で１時間攪拌した。ここで冷却浴を取り除いた。混合物を室温まで３０分かけて暖め、水（７０ｍＬ）と濃ＨＣｌ（２５ｍＬ）で反応を停止させた。混合物を室温まで暖め続けた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で２回、水で１回抽出した後、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、ベンジル３−アミノ−６−クロロ−２−フルオロベンゾアートをオイルとして得た（４．３ｇ、４５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ７．３７−７．４８（ｍ、５Ｈ）、７．０７（ｄｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈｚ、１Ｈ）、６．８７（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、５．６１（ｂｒｓ、２Ｈ）、５．４０（ｓ、２Ｈ）。
【０２１７】
ステップＢ：ベンジル３−アミノ−６−クロロ−２−フルオロベンゾアート（４．３ｇ、１５．３７ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（２７０ｍＬ）に溶解した。トリエチルアミン（５．３６ｍＬ、２．５当量）を添加し、混合物を０℃に冷却した。次に、プロパン−１−スルホニルクロリド（３．６３ｍＬ、３２．３ｍｍｏｌ、２．１当量）をシリンジ経由添加し、沈殿物が生成した。添加が終わるとすぐ、混合物を室温に暖められ、ＴＬＣ（３：１ヘキサン：酢酸エチル）で測定して、出発物質は消費された。混合物をジクロロメタン（２００ｍＬ）で希釈し、２Ｍ  ＨＣｌ水溶液（２Ｘ１００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄後、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、ベンジル６−クロロ−２−フルオロ−３−（Ｎ−（プロピルスルホニル）プロピルスルホンアミド）ベンゾアート（５．５ｇ、７２％）をオイルとして得たが、静置によりゆっくり固化した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ７．２８−７．４５（ｍ、７Ｈ）、５．４２（ｓ、２Ｈ）、３．５８−３．６６（ｍ、２Ｈ）、３．４３−３．５２（ｍ、２Ｈ）、１．０８（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、６Ｈ）。
【０２１８】
ステップＣ：ベンジル６−クロロ−２−フルオロ−３−（Ｎ−（プロピルスルホニル）プロピルスルホンアミド）ベンゾアート（５．４ｇ、１０．９８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）および１Ｍ  ＫＯＨ水溶液（１００ｍＬ）に溶解した。この混合物を１６時間還流し、室温まで冷却させた。次に、混合物を２Ｍ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ２に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。抽出物を水で洗浄後、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して固形物を得て、これをヘキサン／エーテルでトリチュレートして６−クロロ−２−フルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）安息香酸を固体として得た（２．２ｇ、６８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ９．９３（ｓ、１Ｈ）、７．４９（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｄｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈｚ、１Ｈ）、３．１１−３．１６（ｍ、２Ｈ）、１．６８−１．７８（ｍ、２Ｈ）、０．９７（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、３Ｈ）。
【０２１９】
実施例Ｇ
【化２５】
2013503189.tif 000028
Ｎ−（３−アミノ−２、４−ジフルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミド
２、６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）安息香酸（４．０７８ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（４．６８ｍＬ、３３．５９ｍｍｏｌ）およびジフェニルホスホン酸アジド（３．７３ｍＬ、１６．７９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３時間攪拌後、８０℃まで２時間かけて暖めた。水（１０ｍＬ）を添加し、混合物を８０℃で１５時間攪拌した。反応混合物を３００ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とブラインで洗浄した。溶媒を減圧下除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使って３０／７０ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使って溶出して精製して２．０３ｇ（５５％）の標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．３２（ｓ、１Ｈ）、６．９０−６．８０（ｍ、１Ｈ）、６．５１（ｔｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、５．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．２８（ｓ、２Ｈ）、３．０５−２．９６（ｍ、２Ｈ）、１．８２−１．６４（ｍ、２Ｈ）、１．０１−０．９０（ｍ、３Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ２５１．１［Ｍ＋１］。
【０２２０】
実施例Ｈ
【化２６】
2013503189.tif 000029
Ｎ−（３−アミノ−４−クロロ−２−フルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミド
出発物質として２、６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）安息香酸の代わりに、６−クロロ−２−フルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）安息香酸を使って、実施例Ｇで記載のプロセスに従い、化合物を作製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．５４（ｓ、１Ｈ）、７．０２（ｄ、１Ｈ）、６．５８（ｔ、１Ｈ）、５．５０（ｓ、２Ｈ）、３．０９−２．９５（ｔ、２Ｈ）、１．８１−１．６４（ｓｘ、２Ｈ）、０．９６（ｔ、３Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ２６７．１［Ｍ＋１］。
【０２２１】
実施例Ｉ
【化２７】
2013503189.tif 000030
Ｎ−（３−アミノ−２−クロロ−４−フルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミド
出発物質として２、６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）安息香酸の代わりに、２−クロロ−６−フルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）安息香酸を使って、実施例Ｇで記載のプロセスに従い、化合物を作製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．２０（ｓ、１Ｈ）、７．２８−６．９９（ｍ、１Ｈ）、６．６３（ｔｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、５．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．４５（ｓ、２Ｈ）、３．０７−２．９９（ｍ、２Ｈ）、１．８８−１．６９（ｍ、２Ｈ）、１．０３−０．９５（ｍ、３Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ２６７．１［Ｍ＋１］。
【０２２２】
実施例Ｊ
【化２８】
2013503189.tif 000031
Ｎ−（３−アミノ−２、４−ジフルオロフェニル）エタンスルホンアミド
出発物質として２、６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）安息香酸の代わりに、２、６−ジフルオロ−３−（エチルスルホンアミド）安息香酸を使って、実施例Ｇで記載のプロセスに従い、化合物を作製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．３７（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．８６（ｄｄｄ、Ｊ＝１０．７Ｈｚ、９．１Ｈｚ、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．５２（ｔｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、５．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．２８（ｓ、２Ｈ）、３．０３（ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．２５（ｔｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２．５Ｈｚ、３Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ２３７．１［Ｍ＋１］。
【０２２３】
実施例Ｋ
【化２９】
2013503189.tif 000032
２−クロロ−６−フルオロ−３−（エチルスルホンアミド）安息香酸
プロパン−１−スルホニルクロリドの代わりに、エタンスルホニルクロリドを使って、実施例Ｅで記載のプロセスに従い、化合物を作製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ１４．１６（ｂｒｓ、１Ｈ）、９．８９（ｓ、１Ｈ）、７．４９（ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｄｄ、Ｊ＝８．８、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．１６（ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．２５（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。
【０２２４】
実施例Ｌ
【化３０】
2013503189.tif 000033
６−クロロ−２−フルオロ−３−（エチルスルホンアミド）安息香酸
プロパン−１−スルホニルクロリドの代わりに、エタンスルホニルクロリドを使って、実施例Ｆで記載のプロセスに従い、化合物を作製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ９．６０（ｓ、１Ｈ）、７．５４（ｄｄ、Ｊ＝９．０、５．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．１４（ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．２８（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、−ＣＯＯＨプロトンは認められず。
【０２２５】
実施例Ｍ
【化３１】
2013503189.tif 000034
Ｎ−（３−アミノ−２、４−ジフルオロフェニル）エタンスルホンアミド
出発物質として、２、６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）安息香酸の代わりに、２、６−ジフルオロ−３−（エチルスルホンアミド）安息香酸を使って、実施例Ｇで記載のプロセスに従い、化合物を作製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．３７（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．８６（ｄｄｄ、Ｊ＝１０．７Ｈｚ、９．１Ｈｚ、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．５２（ｔｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、５．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．２８（ｓ、２Ｈ）、３．０３（ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．２５（ｔｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２．５Ｈｚ、３Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ２３７．１［Ｍ＋１］。
【０２２６】
実施例Ｎ
【化３２】
2013503189.tif 000035
Ｎ−（３−アミノ−４−クロロ−２−フルオロフェニル）エタンスルホンアミド
出発物質として、２、６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）安息香酸の代わりに、６−クロロ−３−（エチルスルホンアミド）−２−フルオロ安息香酸を使って、実施例Ｇで記載のプロセスに従い、化合物を作製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．４８（ｓ、１Ｈ）、７．０２（ｄｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．５９（ｔ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．４４（ｓ、２Ｈ）、３．０７（ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．２４（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ２５３．２［Ｍ＋１］。
【０２２７】
実施例Ｏ
【化３３】
2013503189.tif 000036
Ｎ−（３−アミノ−２−クロロ−４−フルオロフェニル）エタンスルホンアミド
２−クロロ−６−フルオロ−３−（エチルスルホンアミド）安息香酸（３．３ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）をチオニルクロリド（２１．０ｍＬ、０．２９ｍｍｏｌ）で処理し、１５時間加熱還流した。反応混合物を濃縮した後、トルエン（２ｘ２０ｍＬ）と共沸させた。残渣をナトリウムアジド（３．１ｇ、４８．０ｍｍｏｌ）の水（２０ｍＬ）およびアセトン（２０ｍＬ）中溶液で処理した。室温で１時間攪拌後、中間体アシルアジドを酢酸エチル（２ｘ２５ｍＬ）で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥して、濃縮した。残渣をジオキサン（４０ｍＬ）および水（５ｍＬ）中に溶解し、３時間加熱還流した。室温に冷却後、生成物をジクロロメタン（２ｘ２５ｍＬ）で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥して、濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の２〜３０％イソプロパノール）で精製し、Ｎ−（３−アミノ−２−クロロ−４−フルオロフェニル）エタンスルホンアミドを得た（２．０ｇ、６６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１５（ｓ、１Ｈ）、７．０２（ｄｄ、Ｊ＝１０．７Ｈｚ、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．６４（ｄｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．４５（ｓ、２Ｈ）、３．０６（ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、０．９６（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ２５３．０［Ｍ＋１］。
【０２２８】
実施例Ｐ
【化３４】
2013503189.tif 000037
６−フルオロ−２−メトキシ−３−（Ｎ−（４−メトキシベンジル）プロピルスルホンアミド）安息香酸
ステップＡ：２５０ｍＬの丸底フラスコに、メチル２、６−ジフルオロ−３−ニトロベンゾアート（１０．０３ｇ、４６．１８ｍｍｏｌ）およびメタノール（６０ｍＬ、１０００ｍｍｏｌ）を入れ、ブライン／氷浴を使って−４℃で２０分冷却した。添加の間の反応温度を−４℃に保持しながら、５Ｍナトリウムメトキシドのメタノール（１１．９８ｍＬ、５９．８８ｍｍｏｌ）中溶液をこの溶液に２０分かけて滴下した。反応混合物を一晩撹拌して、徐々に室温にまで温度を上げた。メタノールを減圧下除去し、残ったオイルを重炭酸カリウム飽和水溶液（２５０ｍＬ）で急冷した。有機層を残しておき、水性層を酢酸エチル（２５０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層をブラインで１回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥後、濾過、濃縮した。粗生成物を０〜５０％の酢酸エチル：ヘプタンの勾配を使ってフラッシュクロマトグラフィー（３３０ｇ  ＩＳＣＯカラム）で精製し、メチル６−フルオロ−２−メトキシ−３−ニトロベンゾアートをオイルとして得た（３．３７ｇ．３２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．２３（ｄｄ、Ｊ＝９．３、５．９、１Ｈ）、７．３９（ｔ、Ｊ＝８．９、１Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）。
【０２２９】
ステップＢ：２５０ｍＬの丸底フラスコに、メチル６−フルオロ−２−メトキシ−３−ニトロベンゾアート（３．３７ｇ、１４．７１ｍｍｏｌ）のメタノール（１２５ｍＬ、３０８０ｍｍｏｌ）中溶液を入れた。窒素を反応混合物に通過させ、活性炭坦持１０％パラジウム（１．３ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を添加した。フラスコに蓋をし、排気後、室温および大気圧下の水素雰囲気中、６０時間攪拌した。次に、混合物をセライト（登録商標）を通して濾過し、固体触媒を除去した後、メタノール（５００ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮して、メチル３−アミノ−６−フルオロ−２−メトキシベンゾアートをオイルとして得た（２．９５ｇ、１００％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝６．７４−６．８４（ｍ、２Ｈ）、４．９８（ｓ、２Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、３．６８（ｓ、３Ｈ）。
【０２３０】
ステップＣ：２５０ｍＬの丸底フラスコに、メチル３−アミノ−６−フルオロ−２−メトキシベンゾアート（３．６５６ｇ、１８．３６ｍｍｏｌ）のメチレンクロリド（１００ｍＬ）中溶液を入れた。この反応混合物に、４−ジメチルアミノピリジン（１１３ｍｇ、０．９２５ｍｍｏｌ）、ピリジン（７．４５ｍＬ、９２．１ｍｍｏｌ）およびプロパン−１−スルホニルクロリド（８．２５ｍＬ、７３．６ｍｍｏｌ）のメチレンクロリド（１０ｍＬ）中溶液を５分かけて添加した。反応混合物を室温で１４時間攪拌した。有機溶媒を減圧下除去後、１００ｍＬの重炭酸ナトリウム飽和水溶液を添加し、続いて、１０分間攪拌した。水性混合物を２００ｍＬの酢酸エチル（２ｘ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄して、硫酸マグネシウム上で乾燥後、濾過、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーを使って、０〜３０％酢酸エチル／ヘプタンで溶出して精製し、メチル６−フルオロ−２−メトキシ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンゾアートをオイルとして得た（４．９１４ｇ、８５％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝９．２７（ｓ、１Ｈ）、７．４８（ｄｄ、Ｊ＝９．１、６．１、１Ｈ）、７．０９（ｔ、Ｊ＝９．０、１Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、３．８５−３．７４（ｍ、３Ｈ）、３．２９（ｓ、１５Ｈ）。
【０２３１】
ステップＤ：１００ｍＬの丸底フラスコに、メチル６−フルオロ−２−メトキシ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンゾアート（４．９１ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（１６ｍＬ、２１０ｍｍｏｌ）中溶液を入れ、氷／ブライン浴上で冷却した。ナトリウムヒドリド（０．６７６ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）を４回に分けて添加した。激しいバブリングが収まった後、反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物を氷／ブライン浴上で冷却し、ｐ−メトキシベンジルクロリド（２．６４６ｇ、１６．９０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を３時間をかけて室温に暖め、塩化アンモニウム半飽和水溶液（２００ｍＬ）を０℃で添加して反応停止させた。室温で一晩攪拌後、水性層を廃棄し、残ったオイルをヘプタンで洗浄しミネラルオイルを除去した。残渣オイルを酢酸エチルに溶解し、硫酸マグネシウム上で乾燥後、濾過、濃縮して酢酸エチルを除去した。粗生成物を０〜１００％酢酸エチル：ヘプタンの勾配を使ってフラッシュクロマトグラフィー（１２０ｇカラム）で精製して、メチル６−フルオロ−２−メトキシ−３−（Ｎ−（４−メトキシベンジル）プロピルスルホンアミド）ベンゾアートをオイルとして得た（３．７１ｇ、５７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝７．２８（ｄｄ、Ｊ＝９．０、６．３、１Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝８．７、２Ｈ）、６．９８（ｔ、Ｊ＝８．９、１Ｈ）、６．８４（ｄｄ、Ｊ＝６．８、４．８、２Ｈ）、４．６５（ｓ、２Ｈ）、３．９０（ｄ、Ｊ＝７．６、３Ｈ）、３．７３（ｓ、３Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）、３．２８−３．２１（ｍ、２Ｈ）、１．８４−１．７０（ｍ、２Ｈ）、１．００（ｑ、Ｊ＝７．２、３Ｈ）．。
【０２３２】
ステップＥ：２５０ｍＬの丸底フラスコに、メチル６−フルオロ−２−メトキシ−３−（Ｎ−（４−メトキシベンジル）プロピルスルホンアミド）ベンゾアート（４．４２ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（７０ｍＬ、９００ｍｍｏｌ）中溶液を入れた。１Ｍ水酸化ナトリウムの水（６７．８ｍＬ、６７．８ｍｍｏｌ）中水溶液を添加し、混合物を６０℃で４８時間攪拌した。冷却後、減圧下ＴＨＦを除去した。塩基性水溶液を水で１００ｍＬの容量に希釈し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で１回抽出した。水性層を濃塩酸（５ｍＬ）でｐＨ２に酸性化し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、濾過、濃縮して６−フルオロ−２−メトキシ−３−（Ｎ−（４−メトキシベンジル）プロピルスルホンアミド）安息香酸を固体として得た（４．２５２９ｇ、９９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１３．８６（ｓ、１Ｈ）、７．１９（ｄｄ、Ｊ＝８．９、６．３、１Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝８．６、２Ｈ）、６．９３（ｔ、Ｊ＝８．８、１Ｈ）、６．８３（ｄ、Ｊ＝８．７、２Ｈ）、４．６５（ｓ、２Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）、３．２７−３．１９（ｍ、２Ｈ）、１．７８（ｄｄ、Ｊ＝１５．３、７．５、２Ｈ）、１．０１（ｔ、Ｊ＝７．４、３Ｈ）。
【０２３３】
実施例Ｑ
【化３５】
2013503189.tif 000038
フェニル２、６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）フェニルカルバマート
２、６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）安息香酸（４ｇ、１４ｍｍｏｌ）を１、４−ジオキサン（１００ｍＬ）、およびトリエチルアミン（２．２ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）に溶解し、ジフェニルホスホン酸アジド（３．４ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３時間攪拌し、フェノール（１５ｇ、１６０ｍｍｏｌ）の１、４−ジオキサン（１００ｍＬ）中溶液に１００℃で滴下した。混合物を１００℃で３時間攪拌し、室温に冷却した。シリカを添加し、混合物を濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（勾配溶出、溶媒：ヘプタン中の０〜３０％酢酸エチル）で精製して、フェニル２、６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）フェニルカルバマート（２．９ｇ、５５％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．８５（ｓ、１Ｈ）、９．６８（ｓ、１Ｈ）、７．４９−７．３０（ｍ、３Ｈ）、７．３０−７．１１（ｍ、４Ｈ）、３．１１−３．０３（ｍ、２Ｈ）、１．８３−１．６１（ｍ、２Ｈ）、０．９６（ｔ、Ｊ＝７．４、３Ｈ）。
【０２３４】
実施例Ｒ
【化３６】
2013503189.tif 000039
３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３、４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
ステップＡ：テトラシアノエチレン（３００ｇ、２．３４ｍｏｌ）および尿素（４７．７ｇ、０．７９ｍｏｌ）の混合物に、室温でメタノール（１Ｌ）を添加した。反応混合物を３５℃で２０分間加熱し、室温に冷却後、ジエチルエーテル（４Ｌ）で希釈した。混合物を−７８℃で３時間冷却後、濾過し、冷エーテル（４００ｍＬ）で洗浄して、減圧下乾燥し、２−（ジメトキシメチレン）マロノニトリル（２００ｇ、６２％）を白色固体として得て、これを直接次のステップで使用した。
【０２３５】
ステップＢ：２−（ジメトキシメチレン）マロノニトリル（２００ｇ、１．４５ｍｏｌ）のＨ２Ｏ（２．７Ｌ）中混合物に、室温でヒドラジン一水和物（７８ｍＬ、１．６３ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１４時間攪拌し、濾過後、Ｈ２Ｏ（４００ｍＬ）で洗浄し、減圧下乾燥して、５−アミノ−３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（１４０ｇ、７０％）を淡黄色固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．０４（ｂｓ、１Ｈ）、６．３５（ｂｓ、２Ｈ）、３．７６（ｓ、３Ｈ）。
【０２３６】
ステップＣ：５−アミノ−３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（１４０ｇ、１．０１ｍｏｌ）およびホルムアミジンアセタート（１４０ｇ、１．３４ｍｏｌ）の混合物を１４５℃で１時間加熱し、室温に冷却してＨ２Ｏ（１．２Ｌ）で希釈した。混合物を激しく２時間攪拌し、濾過した。固形物をメタノール（４００ｍＬ）で洗浄後、減圧下乾燥して、３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３、４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１０５ｇ、６４％）を褐色固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．３１（ｂｓ、１Ｈ）、８．０７（ｓ、１Ｈ）、７．４８（ｂｓ、１Ｈ）、６．６３（ｂｓ、１Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）。
【０２３７】
実施例Ｓ
【化３７】
2013503189.tif 000040
３−エトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３、４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
５−アミノ−３−エトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（１．０ｇ、６．５７ｍｍｏｌ）およびホルムアミジンアセタート（３．０８ｇ、２９．６ｍｍｏｌ）をマイクロ波バイアル中で混合し、ヒートガンで加熱した。混合物は溶融し、加熱をガス放出が止むまで継続した。混合物を冷却し、加熱メタノール水溶液中に溶解した。脱色活性炭を添加し、混合物を高温で濾過した。溶液を氷浴中で冷却後、濾過して３−エトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３、４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２５５ｍｇ、２２％収率）を得た。濾液を濃縮し、得られた固形物を水に懸濁し、追加の生成物（２１４ｍｇ、１８％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．１６（ｓ、１Ｈ）、８．０７（ｓ、１Ｈ）、７．３９（ｓ、１Ｈ）、６．４６（ｓ、１Ｈ）、４．３２（ｑ、Ｊ＝７．０、２Ｈ）、１．３９（ｔ、Ｊ＝７．０、３Ｈ）。
【０２３８】
実施例Ｔ
【化３８】
2013503189.tif 000041
３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３、４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
市販の５−アミノ−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリルおよびホルムアミジンアセタートを実施例Ｏ、ステップＣに記載のように反応させ、３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３、４−ｄ］ピリミジン−４−アミンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．２８（ｓ、１Ｈ）、８．０６−８．０２（ｍ、１Ｈ）、６．７８（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．３８−３．３１（ｍ、４Ｈ）、２．００−１．７９（ｍ、４Ｈ）。
【０２３９】
実施例Ｕ
【化３９】
2013503189.tif 000042
３−モルホリノ−１Ｈ−ピラゾロ［３、４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
市販の５−アミノ−３−モルホリノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリルおよびホルムアミジンアセタートを実施例Ｏ、ステップＣに記載のように反応させて、３−モルホリノ−１Ｈ−ピラゾロ［３、４−ｄ］ピリミジン−４−アミンを得た、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．５８（ｓ、１Ｈ）、８．１４−８．０８（ｍ、１Ｈ）、６．８０（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．８０−３．６６（ｍ、４Ｈ）、３．２５−３．０６（ｍ、４Ｈ）。
【０２４０】
実施例１
【化４０】
2013503189.tif 000043
プロパン−１−スルホン酸｛２、４−ジフルオロ−３−［３−メチル−３−（９Ｈ−プリン−６−イル）−ウレイド］−フェニル｝−アミド
２、６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）安息香酸（２４８ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．２４８ｍＬ、２．０４ｍｍｏｌ）およびジフェニルホスホン酸アジド（０．２２ｍＬ、１．０２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３時間攪拌し、Ｎ−メチル−９Ｈ−プリン−６−アミン（１６５．６ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液に１００℃で滴下した。混合物を１００℃で３時間攪拌し、室温に冷却し後、水で希釈し、濾過した。固形物を水で洗浄し、標記化合物（１０．１ｍｇ、３％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．０４（ｓ、１Ｈ）、１０．１３−９．２８（ｍ、１Ｈ）、８．６３（ｓ、１Ｈ）、８．４９（ｓ、１Ｈ）、７．３３（ｄｄ、Ｊ＝１４．５、８．７、１Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝８．７、２Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、３．０６（ｄｄ、Ｊ＝１６．８、９．１、２Ｈ）、１．９２−１．６５（ｍ、２Ｈ）、０．９８（ｔ、Ｊ＝７．４、３Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４２６．１［Ｍ＋１］；ＲＴ＝３．５６分。
【０２４１】
実施例２
【化４１】
2013503189.tif 000044
プロパン−１−スルホン酸｛２−クロロ−４−フルオロ−３−［３−（３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３、４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ウレイド］−フェニル｝−アミド
２−クロロ−６−フルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）安息香酸（１８２．３ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．２２９ｍＬ、１．６１ｍｍｏｌ）およびジフェニルホスホン酸アジド（０．１７８ｍＬ、０．８２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３時間攪拌し、３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３、４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（３４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液に１００℃で滴下した。反応混合物を１００℃で３時間攪拌し、室温に冷却後、水で希釈して、濾過した。固形物を水で洗浄して、標記化合物（１７．３ｍｇ、１８％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．１０（ｓ、１Ｈ）、１１．２９（ｓ、１Ｈ）、９．６５（ｓ、１Ｈ）、８．５６（ｓ、１Ｈ）、８．４８（ｓ、１Ｈ）、７．３９（ｄｄｄ、Ｊ＝３６．４、１３．７、７．２、２Ｈ）、４．０５（ｓ、３Ｈ）、３．２０−２．９７（ｍ、２Ｈ）、１．８４−１．６５（ｍ、２Ｈ）、１．０２−０．８９（ｍ、３Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４５８．０［Ｍ＋１］；ＲＴ＝３．８９分。
【０２４２】
表１に挙げた実施例３〜７は、適切な出発物質を使って、実施例１または２に記載のプロセスを適用して調製された。
【表１−１】
2013503189.tif 000045
【表１−２】
2013503189.tif 000046
【０２４３】
実施例８
【化４２】
2013503189.tif 000047
プロパン−１−スルホン酸｛４−フルオロ−２−メトキシ−３−［３−（３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３、４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ウレイド］−フェニル｝−アミド
実施例１または２に記載のものに類似のプロセスを使って合成した、Ｎ−（４−フルオロ−２−メトキシ−３−（３−（３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３、４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ウレイド）フェニル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）プロパン−１−スルホンアミド（８９ｍｇ、０．０００１６ｍｏｌ）をメチレンクロリド（５ｍＬ、０．０８ｍｏｌ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ、０．０６ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３０分攪拌し、減圧下濃縮した。得られた白色固形物をエチルエーテルから再結晶化し、真空オーブン中で一晩乾燥して、Ｎ−（４−フルオロ−２−メトキシ−３−（３−（３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３、４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ウレイド）フェニル）プロパン−１−スルホンアミドをエチルエーテル溶媒和物（０．２当量）（４１ｍｇ、５８％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ１３．０９（ｓ、１Ｈ）、１１．０９（ｓ、１Ｈ）、９．２０（ｓ、１Ｈ）、８．５６（ｓ、１Ｈ）、８．４０（ｓ、１Ｈ）、７．３０（ｄｄ、Ｊ＝９．１、５．７、１Ｈ）、７．０７（ｔ、Ｊ＝９．２、１Ｈ）、４．０５（ｓ、３Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、３．１４−３．０７（ｍ、２Ｈ）、１．８３−１．７０（ｍ、２Ｈ）、０．９９（ｔ、Ｊ＝７．４、３Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４５４．１［Ｍ＋１］。
【０２４４】
実施例９
【化４３】
2013503189.tif 000048
Ｎ−（３−（３−（３−エトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３、４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ウレイド）−２、４−ジフルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミド
フェニル２、６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）フェニルカルバマート（３１８ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）および３−エトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３、４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（３１０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（１ｍＬ）中に懸濁した。混合物を６０℃で１４時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、シリカゲルにロードした。フラッシュクロマトグラフィーで、ヘプタン中の０〜５０％（酢酸エチル中の１５％メタノール（ｖ／ｖ））の勾配を使って溶出を行いＮ−（３−（３−（３−エトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３、４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ウレイド）−２、４−ジフルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミドを白色粉末（１１５ｍｇ、２９％収率）として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．０６（ｓ、１Ｈ）、１１．１５（ｓ、１Ｈ）、９．６９（ｓ、１Ｈ）、８．５５（ｓ、１Ｈ）、８．４１（ｓ、１Ｈ）、７．３７（ｄｄ、Ｊ＝１４．４、８．８、１Ｈ）、７．２１（ｔ、Ｊ＝９．２、１Ｈ）、４．４３（ｑ、Ｊ＝７．０、２Ｈ）、３．１４−３．００（ｍ、２Ｈ）、１．８４−１．６５（ｍ、２Ｈ）、１．４５（ｔ、Ｊ＝７．０、３Ｈ）、０．９８（ｔ、Ｊ＝７．４、３Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４５６．１［Ｍ＋１］。
【０２４５】
表２に挙げた実施例１０〜２７は、適切な出発物質を使って、実施例９に記載のプロセスを適用して調製された。
【表２−１】
2013503189.tif 000049
【表２−２】
2013503189.tif 000050
【表２−３】
2013503189.tif 000051
【表２−４】
2013503189.tif 000052
【０２４６】
実施例α
【化４４】
2013503189.tif 000053
プロパン−１−スルホン酸酸｛２、４−ジフルオロ−３−［３−（３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３、４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ウレイド］−フェニル｝−メチル−アミド
ステップＡ：２、６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）安息香酸（２０．０ｇ、７１．６ｍｍｏｌ）をアセトン（４００ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（２９．７ｇ、２１５ｍｍｏｌ）を添加した。５分間攪拌後、ヨウ化メチル（１３．４ｍＬ、２１５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を一晩攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物を酢酸エチルと水の間で分配し、有機層をブラインで洗浄後、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮乾固した。真空下、さらに溶媒を除去し、メチル２、６−ジフルオロ−３−（Ｎ−メチルプロピルスルホンアミド）ベンゾアートを淡黄色固体として得た（１７．０ｇ、７７％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．５７（ｔｄ、１Ｈ）、７．１０−６．８９（ｍ、１Ｈ）、３．９６（ｓ、３Ｈ）、３．３１（ｓ、３Ｈ）、３．１３−２．９６（ｍ、２Ｈ）、２．０１−１．８１（ｍ、２Ｈ）、１．０７（ｔ、３Ｈ）。
【０２４７】
ステップＢ：メチル２、６−ジフルオロ−３−（Ｎ−メチルプロピルスルホンアミド）ベンゾアート（１７．０ｇ、５５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン／メタノール／水（１：１：１；１５０ｍＬ）に溶解し、水酸化リチウム（６．９６ｇ、１６６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１８時間攪拌し、濃縮した。粗生成物を酢酸エチルと水の間で分配し、水性層を２ＭＨＣｌでｐＨを１未満に酸性化した後、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄して、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。減圧下溶媒を除去して、２、６−ジフルオロ−３−（Ｎ−メチルプロピルスルホンアミド）安息香酸を白色固体として得た（１５．７ｇ、９７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．６４（ｔｄ、１Ｈ）、７．０３（ｔｄ、１Ｈ）、３．３１（ｓ、３Ｈ）、３．１３−２．９７（ｍ、２Ｈ）、１．９９−１．７９（ｍ、２Ｈ）、１．０７（ｔ、３Ｈ）。
【０２４８】
ステップＣ：２、６−ジフルオロ−３−（Ｎ−メチルプロピルスルホンアミド）安息香酸（５．０ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）を１、４−ジオキサン（４０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（２．６ｍＬ、１８．８ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスホン酸アジド（４．０ｍＬ、１８．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３時間攪拌し、水（１．５ｍＬ、８５．２ｍｍｏｌ）の１、４−ジオキサン（２０ｍＬ）中溶液に９５℃で滴下した。混合物を９５℃で１８時間攪拌し、室温に冷却した。水、重炭酸ナトリウム飽和溶液および酢酸エチルを添加し、有機層をブラインで洗浄後、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶出、溶媒：ヘプタン中の０〜４０％酢酸エチル）を使って精製し、Ｎ−（３−アミノ−２、４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メチルプロパン−１−スルホンアミド（３．２３ｇ、７２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ６．７８（ｄｄｔ、２Ｈ）、３．８０（ｓ、２Ｈ）、３．２７（ｓ、３Ｈ）、３．１４−２．９５（ｍ、２Ｈ）、２．１１−１．７８（ｍ、２Ｈ）、１．０６（ｔ、３Ｈ）。
【０２４９】
ステップＤ：Ｎ−（３−アミノ−２、４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メチルプロパン−１−スルホンアミド（２．０ｇ、７．６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２５ｍｌ）に溶解し、炭酸カリウム（４．２ｇ、３０．３ｍｍｏｌ）およびフェニルクロロホルマート（３．２ｍＬ、２５．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌後濃縮した。残渣を酢酸エチル／飽和ＮａＨＣＯ３溶液間で分配し、水性層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄後、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶出、溶媒：ヘプタン中の０〜４０％酢酸エチル）を使って精製し、フェニル２、６−ジフルオロ−３−（Ｎ−メチルプロピルスルホンアミド）フェニルカルバマート（２．８ｇ、９６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．４５−７．３３（ｍ、３Ｈ）、７．２９−７．１３（ｍ、３Ｈ）、７．０６−６．９６（ｍ、１Ｈ）、６．４３（ｓ、１Ｈ）、３．３０（ｓ、３Ｈ）、３．１１−３．０１（ｍ、２Ｈ）、１．９５−１．８２（ｍ、２Ｈ）。
【０２５０】
ステップＥ：フェニル２、６−ジフルオロ−３−（Ｎ−メチルプロピルスルホンアミド）フェニルカルバマート（３６４ｍｇ、０．７５７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中懸濁液に、３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３、４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１００ｍｇ、０．６０５ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．３３８ｍＬ、２．４２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５０℃で３時間加熱し、冷却した。水（１ｍＬ）を添加し、次にＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄後、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、酢酸エチルでトリチュレートした。濾過後、減圧下溶媒を除去して、標記化合物を白色固体として得た（１１５ｍｇ、４１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．０９（ｓ、１Ｈ）、１１．１５（ｓ、１Ｈ）、８．５５（ｓ、２Ｈ）、７．５２（ｄ、１Ｈ）、７．２６（ｄ、１Ｈ）、４．０５（ｓ、３Ｈ）、３．２６−３．１３（ｍ、２Ｈ）、１．９０−１．５３（ｍ、２Ｈ）、１．００（ｔ、３Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４５６．１［Ｍ＋１］；ＲＴ＝４．０７分。
【０２５１】
実施例β
【化４５】
2013503189.tif 000054
プロパン−１−スルホン酸｛３−［３−（３−エトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３、４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ウレイド］−２、４−ジフルオロ−フェニル｝−メチル−アミド
例えば、アルファ、に記述したものと類似のプロセスを使って、標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．０７（ｓ、１Ｈ）、１１．１９（ｓ、１Ｈ）、８．５４（ｓ、１Ｈ）、８．４３（ｓ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、１Ｈ）、７．２６（ｔ、１Ｈ）、４．４３（ｑ、Ｊ＝６．９、２Ｈ）、３．２５−３．１７（ｍ、２Ｈ）、１．８５−１．６３（ｍ、２Ｈ）、１．４４（ｔ、Ｊ＝７．０、３Ｈ）、１．００（ｔ、３Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４７０．１［Ｍ＋１］；ＲＴ＝４．３６分。
【０２５２】
表３は、上記Ｂ−ＲＡＦ  Ｖ６００Ｅ阻害アッセイ（実施例Ａ）で試験した特定の本発明の化合物の活性を示す。
【表３】
2013503189.tif 000055
【０２５３】
列挙した実施形態に関連づけて本発明を説明してきたが、本発明をこれらの実施形態に限定する意図はないことは理解されよう。むしろ、本発明は、請求項で定められる本発明の範囲に含まれると思われる全ての代替物、変形物、および等価物を包含することが意図されている。従って、先述の記載は本発明の原理の例示の目的のみのものと見なされる。
【０２５４】
２００９年８月２８日出願の米国特許仮出願第６１／２３８、１０８に対し明確な参照がなされているが、本特許は、参照によってその全体が、あらゆる目的のために、本明細書に組み込まれる。
【０２５５】
本明細書および次の請求項で使われる場合、用語の「ｃｏｍｐｒｉｓｅ」、「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ」、「ｉｎｃｌｕｄｅ」、「ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ」、および「ｉｎｃｌｕｄｅｓ」は、述べられた特性、整数、成分、またはステップの存在を規定することが意図されるが、１つまたは複数の他の特性、整数、成分、ステップ、またはそれらのグループの存在または追加を排除するものではない。
【国際調査報告】
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