(57)【要約】  本発明は、アミオダロンでの前治療の休薬直後に心房細動（ＡＦ）または心房粗動（ＡＦＬ）患者を予防及び／または治療する際に使用する薬剤の製造のためのドロネダロンまたはその医薬として許容され得る塩の使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
アミオダロンでの前治療の休薬直後に心房細動（ＡＦ）または心房粗動（ＡＦＬ）患者を予防及び／または治療する際に使用する薬剤の製造のためのドロネダロンまたはその医薬として許容され得る塩の使用。
【請求項２】
アミオダロンの前記休薬からその５排泄半減期より短い期間内に心房細動（ＡＦ）及び／または心房粗動（ＡＦＬ）患者の予防及び／または治療において使用する薬剤の製造のための請求項１に記載の使用。
【請求項３】
前記休薬から４週間以内に直後に心房細動（ＡＦ）及び／または心房粗動（ＡＦＬ）患者の予防及び／または治療において使用する薬剤の製造のための請求項１または２に記載の使用。
【請求項４】
前記休薬から２週間以内に直後心房細動（ＡＦ）及び／または心房粗動（ＡＦＬ）患者の予防及び／または治療において使用する薬剤の製造のための請求項１〜３のいずれか１項に記載の使用。
【請求項５】
前記休薬から２日以内に心房細動（ＡＦ）または心房粗動（ＡＦＬ）患者の予防及び／または治療において使用する薬剤の製造のための請求項１〜４のいずれか１項に記載の使用。
【請求項６】
前記休薬から１日以内に心房細動（ＡＦ）及び／または心房粗動（ＡＦＬ）患者の予防及び／または治療において使用する薬剤の製造のための請求項１〜５のいずれか１項に記載の使用。
【請求項７】
持続性心房細動患者の予防及び／または治療において使用する薬剤の製造のための請求項１〜６のいずれか１項に記載の使用。
【請求項８】
持続性心房細動患者が電気除細動、抗不整脈治療及び抗凝血治療が適応されている患者から選択される請求項１〜７のいずれか１項に記載の使用。
【請求項９】
発作性心房細動患者の予防及び／または治療において使用する薬剤の製造のための請求項１〜６のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１０】
永続性心房細動患者の予防及び／または治療において使用する薬剤の製造のための請求項１〜６のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１１】
患者はアミオダロンでの前治療をその休薬前少なくとも２８±２日間受けている請求項１〜１０のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１２】
患者はアミオダロンでの前治療をその休薬前少なくとも２ヶ月間受けている請求項１〜１１のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１３】
患者はアミオダロンでの前治療をその休薬前少なくとも６ヶ月間受けている請求項１〜１２のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１４】
経口投与されるドロネダロンの用量は４００ｍｇ  ＢＩＤである請求項１〜１３のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１５】
アミオダロンの投与量を休薬前段階的に減らす請求項１〜１４のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１６】
アミオダロンの投与量を負荷用量から維持用量に減らす請求項１〜１５のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１７】
投与されるアミオダロンの用量は経口により１回以上の摂取で約６００ｍｇ〜約２００ｍｇ／日である請求項１５または１６に記載の使用。
【請求項１８】
投与されるアミオダロンの用量はその休薬前の少なくとも２ヶ月間２００ｍｇ／日である請求項１〜１７のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１９】
患者は、
−７０才以上、または７５才をも超える年齢；
−高血圧症；
−糖尿病；
−既往の脳血管性疾患；
−心臓エコー検査により測定して５０ｍｍ以上の左心房径；及び
−超音波断層法により測定して４０％未満の左心室駆出分画；
から選択される少なくとも１つの追加心血管系リスク因子をも示す請求項１〜１８のいずれか１項に記載の使用。
【請求項２０】
患者は、
−器質性心疾患；
−孤立性心房細動；
−冠状動脈性心疾患；及び
−拡張型心筋症；
から選択される少なくとも１つの病状、及び／または
−ペースメーカー；及び
−心臓弁；
から選択される少なくとも１つの心臓デバイス
をも示す請求項１〜１９のいずれか１項に記載の使用。
【請求項２１】
患者は、
−経口抗凝血薬；
−β−遮断薬；
−アンギオテンシンＩ変換酵素またはアンギオテンシンＩＩ受容体遮断薬；
−慢性抗血小板治療；
−利尿剤；
−スタチン；
−ジギタリス；
−ＣＹＰ３Ａ４の中程度阻害薬；
−非ステロイド系抗炎症薬；
から選択される少なくとも基準薬物治療をも受けている請求項１〜２０のいずれか１項に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アミオダロンでの前治療の休薬直後に心房細動（通常、ＡＦと略す）及び／または心房粗動（通常、ＡＦＬと略す）を予防または治療する際に使用する薬剤の製造のためのドロネダロンまたはその医薬として許容され得る塩の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
洞調律の回復及び維持は依然として心房細動患者に対する重大な治療目標である。
【０００３】
アミオダロンは、心房細動における洞調律の維持に有効な特に強力な抗心房細動薬であるが、一部の患者では潜在的に重大な毒性作用をも伴っている。
【０００４】
ドロネダロンは、アミオダロンに薬理学的に関連するが、副作用のリスクを減らすように開発された市販の新規抗不整脈薬である。実際、ドロネダロンは、アミオダロンによく似ている電気薬理学的プロフィールを有するが、甲状腺及び肺機能に対するアミオダロンの影響をなくすように意図された構造の違いを有するベンゾフラン誘導体である。２−ｎ−ブチル−３−［４−（３−ジ−ｎ−ブチルアミノプロポキシ）ベンゾイル］−５−メチルスルホンアミドベンゾフラン、すなわちドロネダロン、及びその医薬として許容され得る塩、特にその塩酸塩は欧州特許ＥＰ  ０  ４７１  ６０９  Ｂ１に記載されている。ドロネダロンの排泄半減期は約１または２日である。更に、ドロネダロンは心房細動または心房粗動を呈している患者において洞調律を維持するのに有効である。
【０００５】
上記した作用はないが、アミオダロンの抗不整脈ポテンシャルを保持している薬物の使用が治療上求められている。よって、心房細動／粗動（ＡＦ／ＡＦＬ）に対する新しいマルチチャネル遮断薬であるドロネダロンは、アミオダロンの前治療を受けている患者に対して適応され得る。
【０００６】
しかしながら、医師は、アミオダロンの排泄半減期が２８〜１８０日、通常３０〜５５日の長さであり、組織蓄積が重大な臓器毒性を引き起こす恐れがあることを考えて、アミオダロン服用後に他の抗不整脈薬を開始することを嫌がることがある。
【０００７】
心電図のＱＴ間隔を延長させる薬物との併用が生命を脅かす心室性不整脈（例えば、トルサード・ド・ポワント）のリスクが高まるので禁忌であることは公知である。
【０００８】
このために、Ｍｕｌｔａｑの添付文書（ＵＳ）は、ドロネダロンと心電図のＱＴ間隔を延長させる他の薬物（心臓再分極を延長させるので、所謂ＩＩＩ型抗不整脈薬）との併用を禁忌としている：“Ｃｏｎｃｏｍｉｔａｎｔ  ｕｓｅ  ｏｆ  ｄｒｕｇｓ  ｏｒ  ｈｅｒｂａｌ  ｐｒｏｄｕｃｔｓ  ｔｈａｔ  ｐｒｏｌｏｎｇ  ｔｈｅ  ＱＴ  ｉｎｔｅｒｖａｌ  ａｎｄ  ｍｉｇｈｔ  ｉｎｃｒｅａｓｅ  ｔｈｅ  ｒｉｓｋ  ｏｆ  Ｔｏｒｓａｄｅ  ｄｅ  Ｐｏｉｎｔｅｓ，ｓｕｃｈ  ａｓ  ｐｈｅｎｏｔｈｉａｚｉｎｅ  ａｎｔｉ−ｐｓｙｃｈｏｔｉｃｓ，ｔｒｉｃｙｃｌｉｃ  ａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔｓ，ｃｅｒｔａｉｎ  ｏｒａｌ  ｍａｃｒｏｌｉｄｅ  ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，ａｎｄ  Ｃｌａｓｓ  Ｉ  ａｎｄ  ＩＩＩ  ａｎｔｉａｒｒｈｙｍｉｃｓ．．．  ．．．Ｃｏ−ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｄｒｕｇｓ  ｐｒｏｌｏｎｇｉｎｇ  ｔｈｅ  ＱＴ  ｉｎｔｅｒｖａｌ（ｓｕｃｈ  ａｓ  ｃｅｒｔａｉｎ  ｐｈｅｎｏｔｈｉａｚｉｎｅｓ，ｔｒｉｃｙｃｌｉｃ  ａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔｓ，ｃｅｒｔａｉｎ  ｍａｃｒｏｌｉｄｅ  ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，ａｎｄ  Ｃｌａｓｓ  Ｉ  ａｎｄ  ＩＩＩ  ａｎｔｉａｒｒｈｙｍｉｃｓ）  ｉｓ  ｃｏｎｔｒａｉｎｄｉｃａｔｅｄ  ｂｅｃａｕｓｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｒｉｓｋ  ｏｆ  Ｔｏｒｓａｄｅ  ｄｅ  Ｐｏｉｎｔｅｓ−ｔｙｐｅ  ｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ  ｔａｃｈｙｃａｒｄｉａ．”
【０００９】
同じ推奨がＭｕｌｔａｑのヨーロッパ製品概要中にも見られる：“Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  ｐｒｏｄｕｃｔｓ  ｉｎｄｕｃｉｎｇ  ｔｏｒｓａｄｅｓ  ｄｅ  ｐｏｉｎｔｅｓ  ｓｕｃｈ  ａｓ  ｐｈｅｎｏｔｈｉａｚｉｎｅｓ，ｃｉｓａｐｒｉｄｅ，ｂｅｐｒｉｄｉｌ，ｔｒｉｃｙｃｌｉｃ  ａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔｓ，ｔｅｒｆｅｎａｄｉｎｅ  ａｎｄ  ｃｅｒｔａｉｎ  ｏｒａｌ  ｍａｃｒｏｌｉｄｅｓ，Ｃｌａｓｓ  Ｉ  ａｎｄ  ＩＩＩ  ａｎｔｉａｒｒｈｙｍｉｃｓ．．．  ．．．Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  ｐｒｏｄｕｃｔｓ  ｉｎｄｕｃｉｎｇ  ｔｏｒｓａｄｅｓ  ｄｅ  ｐｏｉｎｔｅｓ  ｓｕｃｈ  ａｓ  ｐｈｅｎｏｔｈｉａｚｉｎｅｓ，ｃｉｓａｐｒｉｄｅ，ｂｅｐｒｉｄｉｌ，ｔｒｉｃｙｃｌｉｃ  ａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔｓ，ｃｅｒｔａｉｎ  ｏｒａｌ  ｍａｃｒｏｌｉｄｅｓ，ｔｅｒｆｅｎａｄｉｎｅ  ａｎｄ  Ｃｌａｓｓ  Ｉ  ａｎｄ  ＩＩＩ  ａｎｔｉａｒｒｈｙｔｈｍｉｃｓ  ａｒｅ  ｃｏｎｔｒａｉｎｄｉｃａｔｅｄ  ｂｅｃａｕｓｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｒｉｓｋ  ｏｆ  ｐｒｏａｒｒｈｙｔｈｍｉａ（センション４．３を参照されたい）”
【００１０】
アミオダロンは心臓再分極を延長させることが公知の薬物（ＩＩＩ型抗不整脈薬）である。
【００１１】
現在の知識（上に要約したドロネダロンのＵＳ及びＥＵ添付文書）によれば、ドロネダロンはアミオダロン（ＩＩＩ型の薬物）と併用してはならない。
【００１２】
アミオダロンは、脂肪組織に蓄積し、その組織蓄積が重大な臓器毒性を引き起こす恐れがあるので２８〜１８０日、通常３０〜５５日の非常に長い半減期を有することも公知である。
【００１３】
通常、薬物の薬力学的作用は休薬後最長５血漿内半減期の間持続していると見なされている。
【００１４】
このことは、アミオダロンの例えば心臓再分極に対する作用は休薬後数ヶ月間持続すると予測されることを暗示している。
【００１５】
これらの薬物動態学的／薬力学的概念及びＭｕｌｔａｑ添付文書の推奨に基づいて、潜在的に生命を脅かす合併症（例えば、トルサード・ド・ポワント）のリスクを減らすためにドロネダロン治療の開始前数ヶ月間アミオダロンを休薬することが当業者の常識であると考えられている。
【００１６】
よって、アミオダロンの長い排泄半減期及び潜在的な相和作用のリスクを考慮すると、有害な作用（例えば、トルサード・ド・ポワント）なしにドロネダロンを患者に対して使用するためにアミオダロンの使用後どのように患者が治療を切り換えるかを見つけることが極めて重要である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１７】
【特許文献１】欧州特許第０  ４７１  ６０９号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１８】
この問題を解決するために、本出願人はアミオダロン休薬後のドロネダロン開始の効果を評価した。
【００１９】
今回、本出願人は、驚くことに、アミオダロンを休薬し、アミオダロンの５血漿半減期のアミオダロンに対する洗い出し期間を設けることなくドロネダロンを開始する新規で有効な投与スキームを知見した。
【００２０】
従って、本発明は、アミオダロンでの前治療の休薬直後に、すなわちアミオダロンの５血漿半減期のアミオダロンに対する洗い出し期間を設けることなく、心血管系病歴を有する患者を予防及び／または治療する際に使用する薬剤の製造のために使用され得るドロネダロンまたはその医薬として許容され得る塩に関する。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
「アミオダロンでの前治療の休薬直後に」の意味は、アミオダロンの５排泄半減期より短い期間、例えばアミオダロンの１排泄半減期、より特にアミオダロン休薬から４週間、２週間または２日、またはアミオダロン休薬から１日と定義され得る。
【００２２】
ドロネダロンまたはその医薬として許容され得る塩は、アミオダロンの５排泄半減期より短い期間内、例えばアミオダロン休薬から４週間、２週間または２日以内に、またはアミオダロン休薬から１日以内に患者により服用され得る。
【００２３】
本発明が関わる患者は心血管系病歴を有している。患者は、例えば心房細動（例えば、持続性心房細動、発作性心房細動もしくは永続性心房細動）または心房粗動を患っていることがある。
【００２４】
１つの実施態様によれば、患者は持続性心房細動患者、特に電気除細動、抗不整脈治療及び抗凝血治療が適応されている患者から選択される。
【００２５】
別の実施態様によれば、患者は発作性または持続性心房細動患者から選択される。
【００２６】
本発明によれぱ、患者は休薬前少なくとも２８±２日間、少なくとも２ヶ月間または少なくとも６ヶ月間アミオダロンでの前治療を受けていることがある。
【００２７】
１つの実施態様によれぱ、このアミオダロンでの前治療は短くてもよい。短期間治療／レジメンは休薬前６ヶ月より短い期間の治療と定義され得、その期間は例えば少なくとも２８±２日間または少なくとも２ヶ月間であり得る。
【００２８】
別の実施態様によれば、このアミオダロンでの前治療は長くてもよい。アミオダロンの長期間治療／レジメンは休薬前少なくとも６ヶ月の治療と定義され得る。
【００２９】
米国心臓病学会（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｏｌｌｅｇｅ  ｏｆ  Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ）、米国心臓協会（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｈｅａｒｔ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）及び欧州心臓病学会（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ）はガイドラインの中で平易及び臨床関連性に基づいて以下の分類システムを推奨している：
☆  発作性心房細動患者は、７日未満で自己終了する再発エピソードを有する患者を意味する。
☆  持続性心房細動患者は、７日以上続く再発エピソードを有する患者を意味する。
【００３０】
最初に発覚したエピソードが７日未満で自己終了し、その後別のエピソードがしばらくして始まるならば、症例を発作性ＡＦのカテゴリーに移した。このカテゴリーの患者は最長７日続くエピソードを有しているが、発作性ＡＦの多くの症例ではエピソードは２４時間未満で自己終了する。代わりにエピソードが７日以上続くならば、自己終了しそうもなく、持続性ＡＦと呼ばれる。この症例ではエピソードは電気除細動により終了し得る。
☆  電気除細動が成功しないかまたは試みず、エピソードが長期間（例えば、１年以上）継続するならば、患者のＡＦは永続性と呼ばれる。
【００３１】
本発明に従う心血管系病歴、特に心房細動または心房粗動の病歴を有している患者の中で、
−７０才以上、または７５才をも超える年齢；
−高血圧症；
−糖尿病；
−既往の脳血管性疾患；
−心臓エコー検査により測定して５０ｍｍ以上の左心房径；及び
−超音波断層法により測定して４０％未満の左心室駆出分画；
から選択される少なくとも１つの追加心血管系リスク因子をも示す患者を挙げ得る。
【００３２】
本発明に従う心血管系病歴、特に心房細動または心房粗動の病歴を有している患者の中で、追加のリスク因子、すなわち
−器質性心疾患；
−孤立性心房細動；
−冠状動脈性心疾患；及び
−拡張型心筋症；
から選択される少なくとも１つの病状、及び／または
−ペースメーカー；及び
−心臓弁；
から選択される少なくとも１つの心臓デバイス
をも示す患者を挙げ得る。
【００３３】
本発明に従う心血管系病歴、特に心房細動または心房粗動の病歴を有している患者の中で、
−経口抗凝血薬（通常、ＯＡＣと略す）；
−β−遮断薬；
−アンギオテンシンＩ変換酵素（通常、ＡＣＥと略す）またはアンギオテンシンＩＩ受容体遮断薬（通常、ＡＲＢと略す）；
−慢性抗血小板治療；
−利尿剤；
−スタチン；
−ジギタリス；
−ＣＹＰ３Ａ４の中程度阻害薬；
−非ステロイド系抗炎症薬（通常、ＮＳＡＩＤと略す）；
から選択される少なくとも基準薬物治療をも受けている患者を挙げ得る。
【００３４】
治療上使用するためには、ドロネダロン及びその医薬として許容され得る塩は通常医薬組成物中に配合されている。
【００３５】
これらの医薬組成物は有効量のドロネダロンまたはその医薬として許容され得る塩、及び少なくとも１つの医薬として許容され得る賦形剤を含む。
【００３６】
前記賦形剤は医薬品の形態及び所望する投与方法に従って当業者に公知の慣用賦形剤から選択される。
【００３７】
経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、外用、局所、気管内、鼻腔内、経皮または直腸投与用医薬組成物の場合、ドロネダロンまたはその塩は上に挙げた症例の動物及びヒトに対して単位投与形態で、慣用の医薬賦形剤との混合物として投与され得る。
【００３８】
適当な単位投与形態は、経口投与用形態（例えば、錠剤、軟または硬ゲルカプセル剤、散剤、顆粒剤、及び経口溶液剤または懸濁液剤）；舌下、口腔粘膜、気管内、眼内または鼻腔内投与形態；吸入投与のための形態；局所、経皮、皮下、筋肉内または静脈内投与形態；直腸投与形態；並びにインプラントからなる。局所適用の場合、ドロネダロン及びその医薬として許容され得る塩はクリーム剤、ゲル剤、軟膏剤またはローション剤で使用され得る。
【００３９】
例えば、錠剤形態のドロネダロンまたはその医薬として許容され得る塩の単位投与形態は本発明に従う以下の組成物（実施例１から４）の１つに相当し得る。
【００４０】
【表１】
2013522187.tif 000002
2013522187.tif 000003
【００４１】
経口投与されるドロネダロンの１日あたりの用量は１回以上の摂取で８００ｍｇに達し得る。より具体的には、投与されるドロネダロンの用量を食物と一緒に摂取してもよい。例えば、経口投与されるドロネダロンの１日あたりの用量は食事と一緒に２回の摂取で８００ｍｇに達し得る。
【００４２】
経口投与されるドロネダロンの１日あたりの用量は１日２回の割合（通常、ＢＩＤと略す）で食事と一緒に、例えば朝食及び夕食と一緒に摂取され得る。より具体的には、２回の摂取は同一量のドロネダロンからな得る。
【００４３】
経口投与されるドロネダロンの用量を食事と一緒に、例えば朝食及び夕食と一緒に摂取して４００ｍｇ  ＢＩＤに達し得ることが有利であり得る。
【００４４】
より多いまたはより少ない用量が適切である特定の症例があり得る。前記用量は本発明から外れていない。通常のプラクティスによれば、各患者にとって適切な用量は、投与方法、該患者の体重、病状、体表面、心拍出量及び応答に従って医師により決定される。
【００４５】
その別の態様によれば、本発明は、患者に対して有効量のドロネダロンまたはその医薬として許容され得る塩を投与することを含む上に挙げた病状の治療方法にも関する。
【００４６】
アミオダロン治療を直ちに休薬しても、またはアミオダロンの投与量を休薬前に段階的に減らしてもよい。より具体的には、このアミオダロンの用量は負荷用量から維持用量に、例えば１回以上の摂取で経口的に１日あたり約６００ｍｇから約２００ｍｇに減らし得る。
【００４７】
１つの実施態様によれぱ、アミオダロンの投与量は、休薬前約１週間にわたり６００ｍｇ／日、次いで約１週間にわたり４００ｍｇ／日、最後に２週間にわたり２００ｍｇ／日である。
【００４８】
別の実施態様によれば、アミオダロンの投与量は維持用量、例えば約２００ｍｇ／日である。この維持用量は休薬前の一定期間、例えば休薬前の少なくとも２ヶ月間投与され得る。
【００４９】
本研究の目的は、心血管系病歴を有する患者、実際に以前にアミオダロンの治療を受けた患者に対するドロネダロン開始の効果、特に２つの薬物間の洗い出しの異なる期間後の治療変化の効果を示すことである。
【００５０】
方法：論文（Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，３５７，１０，Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ  ６，１２００７）に記載されているＥＵＲＩＤＩＳ及びＡＤＯＮＩＳ研究において、８２８名及び４０９名のＡＦ／ＡＦＬ患者を１年間ＳＲからドロネダロン（４００ｍｇ  ＢＩＤ）またはプラセボへの変換後ランダム化した。
【００５１】
この研究中、ドロネダロン治療を受けた９８名の患者及びプラセボ治療を受けた５６名の患者の部分群（平均年齢：６３．５才；３５．７％が女性）は４８時間以内にアミオダロンからドロネダロンまたはプラセボに切り換えた。
【００５２】
結果：この部分群においてドロネダロンはプラセボに比してＡＦ／ＡＦＬ再発を減らした（ＨＲ＝０．６４［９５％Ｃｌ  ０．４４−０．９５］，Ｐ＝０．０２２）。この部分群における副作用（ＡＥと略す）、特に徐脈の率を以前アミオダロンを使用せずにプラセボ治療を受けた３３４名の患者、ドロネダロン治療を受けた６８０名の患者（平均年齢：６２．８才；２９．７％が女性）、及び休薬から４８時間後に切り換えた１７名と３５名の患者（平均年齢：６５．５才；３０．８％が女性）の少数群と比較した。すべての結果を下表１に含める。
【００５３】
【表２】
2013522187.tif 000004
【００５４】
上表１中、“Ａ”はアミオダロンを意味し、“Ｄ”はドロネダロンを意味し、“ＰＩ”はプラセボを意味し、“ｎ”は“ＰＩ”または“Ｄ”で試験した患者の数である。
【００５５】
薬物の薬力学的プロフィールから予想されたように、切り換えた患者では薬物休薬につながる僅かにより多い除脈性不整脈例及び数的により長いＱＴｃ延長が見られた。
【００５６】
重大なＡＥの率は群間で低く、類似であり、トルサード・ド・ポワントのようなエピソードはなかった。
【００５７】
結論：ＡからＤに迅速に切り換えた少数患者コホートのこの事後分析は良好な耐薬性を示した。
【００５８】
これらの結果に関して、心血管系病歴を有する患者、特に心房細動変換を要する持続性心房細動患者における負荷用量のアミオダロンで変換後のドロネダロン治療開始の最適タイミングを評価するために別の研究を開始した。
【００５９】
このために、研究の主目的は、ドロネダロン塩酸塩の開始の異なるタイミングに従ってランダム化してから１ヶ月後のＡＦ再発率を評価することである。
【００６０】
研究計画は、ＡＦ変換を要する持続性心房細動患者における負荷用量のアミオダロン後のドロネダロン治療開始パターンに従って３つの並列群にランダム化した国際的予測多センター非盲検試験に関係している。
【００６１】
Ｉ．患者選択
Ｉ．１．スクリーニング時の患者の主な算入基準
・男性または女性；
・４８時間以上持続性ＡＦ（直近４８時間以内に調べたＥＣＧにより立証されている）を有し、電気除細動、抗不整脈治療及び抗凝血治療が適応されている患者；
・スクリーニング前の直近３ヶ月前間アミオダロン治療を受けたことがない；
・１２誘導ＥＣＧでＱＴｃＢ＜５００ｍｓ；
・少なくとも１つの心血管系リスク因子（すなわち、年齢＞７０才、高血圧症、糖尿病、既往の脳血管性疾患、左心房径≧５０ｍｍ、または左心室駆出分画［ＬＶＥＦ］＜４０％）を有する患者。
【００６２】
Ｉ．２．ランダム化前の患者の主な算入基準
・外来患者（予定した電気除細動のために４８時間だけ入院が許可される）；
・洞調律の患者；
・ＡＣＣ／ＡＨＡ／ＥＳＣ  ２００６ガイドラインに従って有効な経口抗凝血治療を受けている患者；
・１２誘導ＥＣＧでＱＴｃＢ＜５００ｍｓ及びＰＲ＜２８０ｍｓ；
・アミオダロンを２８±２日間服用した患者。
【００６３】
Ｉ．３．スクリーニング（Ｓ）及びランダム化（Ｒ）時の主な一般的除外基準
・経口抗凝血治療に対して禁忌（Ｓ）；
・ＡＦを引き起こすことが公知の急性状態後の研究への算入の動機付けを与える証明されているＡＦエピソード（Ｓ）；
・電気除細動が失敗した永続性ＡＦ（Ｓ）；
・発作性ＡＦ（Ｓ）；
・１２誘導ＥＣＧで徐脈＜５０ｂｐｍ（Ｓ，Ｒ）；
・臨床的に明白な鬱血性心不全（Ｓ，Ｒ）：
○ニューヨーク心臓協会（ＮＹＨＡ）クラスＩＩＩ及びＩＶ心不全、または
○入院または特殊な心不全クリニックへの紹介を要する最近の代償不全を伴うＮＹＨＡクラスＩＩ、及び
○不安定な血行動態状態の患者；
・服用したとしてもスクリーニング前１週間未満しか服用しなかった（ソタロールを含めた）クラスＩまたはクラスＩＩＩ抗不整脈薬での前治療（Ｓ，Ｒ）；
・アミオダロン不耐性または中毒の既往歴（Ｓ）；
・ドロネダロン及びアミオダロンラベルに従って禁忌（Ｓ，Ｒ）；
・ウォルフ・パーキンソン・ホワイト症候群（Ｓ）；
・心房細動に対する以前のアブレーションまたは次の２ヶ月間に予定されているアブレーション（Ｓ）。
【００６４】
Ｉ．４．同時薬物治療に関連する主な除外基準
○強力なシトクロムＰ４５０（ＣＹＰ３Ａ４）阻害剤の使用、
○ＱＴ間隔を延長させ、トルサード・ド・ポワントのリスクを高めることが公知の薬物または薬草製品の併用、
○（ソタロールを含めた）クラスＩまたはＩＩＩ抗不整脈薬の使用
を含めた禁忌とされている併用療法が必須の患者（詳細ついてはプロトコルボディを参照されたい）。
【００６５】
ＩＩ．期間、スケジュール及び治療
ＩＩ．１．研究参加の期間
患者をランダム化する前最長１０週間、最短５週間スクリーニングにかける。ランダム化後、患者を治療の終り（ＥＯＴ）／研究来院の終り（ＥＯＳ）まで（アミオダロン休薬の期間に従って）８、６または４週間ドロネダロンで治療し、ランダム化から８週目に来院する。
【００６６】
ＩＩ．２．評価スケジュール
患者は以下の間定期的に来院する（Ｖ）：
フェーズＩ：スクリーニングフェーズ：最高３回の来院
・スクリーニング（Ｖ１）（以前抗凝血治療を受けていないならば最長１０週前（７０日前）〜スクリーニング時に患者がすでに有効な抗凝血治療を受けているならば最短５週前（３５日前））；
・アミオダロンの開始（Ｖ２）（２８±２日前）；
・電気除細動（Ｖ３）（アミオダロン治療の７日後〜最長１日目）。この来院は任意であり、患者がなおＡＦである場合のみ電気除細動が必要である。
【００６７】
フェーズＩＩ：ランダム化（Ｖ４）（１日目。スクリーニングから最長１０週間、最短５週間）。ランダム化後、Ａ群ではドロネダロンを開始、Ｂ及びＣ群では洗い出し期間を開始。
【００６８】
ランダム化フェーズ中、ランダム化後来院は１アームあたり最高６回。
○Ｖ５：ドロネダロンの開始；
○Ｖ６：ドロネダロンの２日後；
○Ｖ７：ドロネダロンの１週後；
○Ｖ８：ドロネダロンの２週後；
○Ｖ９：ドロネダロンの４週後；
○Ｖ１０＝治療来院の終り（ＥＯＴ）／研究来院の終り（ＥＯＳ）：アミオダロン休薬に従ってドロネダロンの８、６または４週後。
【００６９】
フェーズＩＩＩ：結果
ランダム化から４週目に主要エンドポイントを評価する。
【００７０】
ＩＩ−３．治療
アミオダロンの負荷レジメン後のドロネダロンの開始タイミングが異なる、すなわち
☆  Ａ群ではドロネダロンを直ちに開始する；及び
☆  Ｂ及びＣ群ではそれぞれ２日以上（すなわち、２週間または４週間の洗い出し後）すぎて開始する；
３つの並列群に患者をランダム化する。
【００７１】
治療を４００ｍｇのドロネダロンを含有する錠剤または２００ｍｇのアミオダロンを含有する錠剤を用いて開始する。投与レジメンは、
（ｉｉ）ドロネダロンの場合：４００ｍｇ  ＢＩＤ；及び
（ｉｉｉ）アミオダロンの場合：６００ｍｇ／日で１週間、４００ｍｇ／日で１週間及び２００ｍｇ／日で２週間；
である。
【００７２】
心血管系病歴を有する患者、特に発作性または持続性心房細動を有しており、アミオダロンを少なくとも６ヶ月間服用している患者におけるアミオダロン休薬後のドロネダロン治療開始の最適タイミングを評価するために別の研究を開始した。
【００７３】
このために、研究の主目的は、ドロネダロン開始の異なるタイミングに従ってドロネダロン及びその活性代謝物ＰＫプロフィールを調査すること、第２の目的はドロネダロンとアミオダロン間の潜在的ＰＫ相互作用を調査し、ランダム化から１ヶ月及び２ヶ月後のＡＦ再発率を評価し、アミオダロンからドロネダロンへの変化の安全性及びドロネダロン安全性を評価することである。
【００７４】
研究計画は、発作性または持続性心房細動患者においてアミオダロンの長期間レジメン後のドロネダロン治療開始パターンに従って３つの並列群にランダム化した国際的予測多センター非盲検試験に関する。
【００７５】
Ｉ．患者選択
Ｉ．１．スクリーニング時の患者の主な算入基準
・男性または女性；
・外来患者；
・アミオダロンをスクリーニング前少なくとも６ヶ月間服用し、スクリーニング前２００ｍｇ／日のレジメンで少なくとも直近２ヶ月間服用した発作性または持続性ＡＦ患者；
・重要なアミオダロン関連の毒性（間質性肺疾患、甲状腺または肝毒性）はないが、理由はなんであれアミオダロン治療からの変化を要する；
・１２誘導ＥＣＧでＱＴｃＢ＜５００ｍｓ；
・少なくとも１つの心血管系リスク因子（すなわち、年齢＞７０才、高血圧症、糖尿病、既往の脳血管性疾患、左心房径≧５０ｍｍ、または左心室駆出分画［ＬＶＥＦ］＜４０％）を有する患者。
【００７６】
Ｉ．２．ランダム化前の患者の主な算入基準
・外来患者（予定した電気除細動のために４８時間だけ入院が許可される）；
・ランダム化前洞調律の患者；
・ＡＣＣ／ＡＨＡ／ＥＳＣ  ２００６ガイドラインに従って有効な経口抗凝血治療を受けている患者；
・１２誘導ＥＣＧでＱＴｃＢ＜５００ｍｓ及びＰＲ＜２８０ｍｓ。
【００７７】
Ｉ．３．スクリーニング（Ｓ）及びランダム化（Ｒ）時の主な一般的除外基準
・経口抗凝血治療に対して禁忌；
・ＡＦを引き起こすことが公知の急性状態後の研究への算入の動機付けを与える証明されているＡＦエピソード；
・電気除細動が失敗した永続性ＡＦ；
・ランダム化前１２誘導ＥＣＧで徐脈＜５０ｂｐｍ；
・臨床的に明白な鬱血性心不全：
○ニューヨーク心臓協会（ＮＹＨＡ）クラスＩＩＩ及びＩＶ心不全、または
○入院または特殊な心不全クリニックへの紹介を要する最近の代謝不全を伴うＮＹＨＡクラスＩＩ、及び
○不安定な血行動態状態の患者；
・服用したとしても１週間未満しか服用しなかった（ソタロールを含めた）クラスＩまたはクラスＩＩＩ抗不整脈薬での前治療；
・アミオダロン不耐性または中毒の既往歴；
・甲状腺機能不全の病歴；
・ドロネダロンラベルに従って禁忌；
・ウォルフ・パーキンソン・ホワイト症候群；
・心房細動に対する以前のカテーテルアブレーション；
・次の１０週間に予定されているカテーテルアブレーション；
・抗不整脈薬をスクリーニング日前１週間足らずしか服用しなかったならば、アミオダロン以外のクラスＩまたはクラスＩＩＩ抗不整脈薬での治療を以前を受けた患者（スクリーニング前１週間以上服用しても患者を算入してもよい）。
【００７８】
Ｉ．４．同時薬物治療に関連する主な除外基準
○強力なシトクロムＰ４５０（ＣＹＰ３Ａ４）阻害剤の使用、
○ＱＴ間隔を延長させ、トルサード・ド・ポワントのリスクを高めることが公知の薬物または薬草製品の併用、
○（ソタロールを含めた）クラスＩまたはＩＩＩ抗不整脈薬の使用
を含めた禁忌とされている併用療法が必須の患者（詳細ついてはプロトコルボディを参照されたい）。
【００７９】
ＩＩ．期間、スケジュール及び治療
ＩＩ．１．研究参加期間
患者をランダム化前最長１０日間、最短３日間のスクリーニングにかけ得る。ランダム化後、患者を治療の終り（ＥＯＴ）／ランダム化から８週目の研究来院の終り（ＥＯＳ）まで（群に従って）８、６または４週間ドロネダロンで治療し、ランダム化から８週目に来院する。
【００８０】
最後のトロネダロン投与後、研究者は選択した治療を続けてもよい。
【００８１】
ＩＩ．２．評価スケジュール
患者は以下の間定期的に来院する（Ｖ）：
フェーズＩ：スクリーニングフェーズ
・スクリーニング来院（Ｖ１）：ランダム化の１０日前または３日前。ランダム化まで、患者は２００ｍｇ／日のレジメンでアミオダロンを服用し続ける。
・電気除細動（Ｖ２，スクリーニング〜１日目）。この来院は任意であり、患者がなおＡＦである場合のみ電気除細動が必要である。
【００８２】
フェーズＩＩ：ランダム化（Ｖ３）（１日目。ランダム化後、Ａ群ではドロネダロンの開始、Ｂ及びＣ群では洗い出し期間の開始）
【００８３】
ランダム化フェーズ中、ランダム化後来院は１アームあたり最高６回。
○Ｖ４：ドロネダロンの開始；
○Ｖ５：ドロネダロンの２日後；
○Ｖ６：ドロネダロンの１週後；
○Ｖ７：ドロネダロンの２週後；
○Ｖ８：ドロネダロンの４週後；
○Ｖ９＝治療来院の終り（ＥＯＴ）／研究来院の終り（ＥＯＳ）：治療群に従ってドロネダロンの８、６または４週後。
【００８４】
ＩＩ−３．治療
アミオダロン治療の休薬後のドロネダロンの開始タイミングが異なる、すなわち
☆  Ａ群ではドロネダロンを直ちに開始する；及び
☆  Ｂ及びＣ群ではそれぞれ２日以上（すなわち、２週間または４週間の洗い出し後）すぎて開始する；
３つの並列群に患者をランダム化する。
【００８５】
治療を４００ｍｇのドロネダロンを含有する錠剤または２００ｍｇのアミオダロンを含有する錠剤を用いて開始する。投与レジメンは、
（ｉｉｉ）ドロネダロンの場合：４００ｍｇ  ＢＩＤ；及び
（ｉｖ）アミオダロンの場合：２００ｍｇ／日；
である。
【国際調査報告】
2013522187.tif 000005
2013522187.tif 000006
2013522187.tif 000007