(57)【要約】  この発明は、化合物（Ｉ）、４−｛（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）カルボニル］−シクロプロピル｝−ベンズアミド（Ｉ）の結晶形態、前記化合物を含む医薬製剤及び治療における前記活性化合物の使用に関する。【化１】2013520414.tif 000013【選択図】図１
2013520414.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
化合物（Ｉ）：
【化１】
2013520414.tif 000012
４−｛（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）カルボニル］−シクロプロピル｝−ベンズアミドの結晶形態。
【請求項２】
前記形態が、約１．５４オングストロームの波長の放射線を用いて測定したときに、約１８．３°２θにおける少なくとも１つのピークを持つＸＲＰＤパターン（Ｃｕ Ｋα）を有することを特徴とする、請求項１に記載の化合物（Ｉ）の結晶形態。
【請求項３】
前記形態が、約１．５４オングストロームの波長の放射線を用いて測定したときに、約４．９及び約１８．３°２θにおける少なくとも２つのピークを持つＸＲＰＤパターン（Ｃｕ Ｋα）を有することを特徴とする、請求項１に記載の化合物（Ｉ）の結晶形態。
【請求項４】
前記形態が、約１．５４オングストロームの波長の放射線を用いて測定したときに、約４．９、約１８．３及び約２０．４°２θにおける少なくとも３つのピークを持つＸＲＰＤパターン（Ｃｕ Ｋα）を有することを特徴とする、請求項１に記載の化合物（Ｉ）の結晶形態。
【請求項５】
前記形態が、約１．５４オングストロームの波長の放射線を用いて測定したときに、約４．９、約１８．３、約１９．６及び２０．４°２θにおける少なくとも４つのピークを持つＸＲＰＤパターン（Ｃｕ Ｋα）を有することを特徴とする、請求項１に記載の化合物（Ｉ）の結晶形態。
【請求項６】
約１．５４オングストロームの波長の放射線を用いて測定したときに、ＸＲＰＤパターン（Ｃｕ Ｋα）が、更に、約１６．４及び約１６．６、約１８．３及び約１９．６°２θにおけるピークを含んでなる、請求項３〜５のいずれか１項に記載の化合物（Ｉ）の結晶形態。
【請求項７】
約１．５４オングストロームの波長の放射線を用いて測定したときに、ＸＲＰＤパターン（Ｃｕ Ｋα）が、更に、約５．３°２θにおけるピークを含んでなる、請求項３〜６のいずれか１項に記載の化合物（Ｉ）の結晶形態。
【請求項８】
前記形態が、約１．５４オングストロームの波長の放射線を用いて測定したときに、約４．９、約５．３、約９．０、約１２．６、約１６．４、約１６．６、約１８．３、約１９．６、約２０．４、約２１．２、約２３．２及び約２４．６°２θにおけるピークを持つＸＲＰＤパターン（Ｃｕ Ｋα）を有することを特徴とする、請求項１に記載の化合物（Ｉ）の結晶形態。
【請求項９】
本質的に図１に示されているＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる、請求項１に記載の化合物（Ｉ）の結晶形態。
【請求項１０】
約２３５℃での吸熱を含んでなるＤＳＣサーモグラムによって特徴付けられる、請求項３〜９のいずれか１項に記載の化合物（Ｉ）の結晶形態。
【請求項１１】
更に約２２５℃での小さな吸熱を含んでなるＤＳＣサーモグラムによって特徴付けられる、請求項１０に記載の化合物（Ｉ）の結晶形態。
【請求項１２】
本質的に図２に示されているＤＳＣサーモグラムによって特徴付けられる、請求項３〜９のいずれか１項に記載の化合物（Ｉ）の結晶形態。
【請求項１３】
実質的に純粋である、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物（Ｉ）の結晶形態。
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物（Ｉ）の結晶形態と、製薬学的に許容される補助剤、希釈剤及び／又は担体を含んでなる、医薬製剤。
【請求項１５】
治療に使用するための、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物（Ｉ）の結晶形態。
【請求項１６】
統合失調症、ナルコレプシー、日中過眠、肥満、注意欠陥多動性障害、疼痛、神経障害性疼痛、アルツハイマー病、認知欠損、及び統合失調症関連の認知欠損から選択される障害の処置のための薬剤の製造における使用のための、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物（Ｉ）の結晶形態。
【請求項１７】
統合失調症、ナルコレプシー、日中過眠、肥満、注意欠陥多動性障害、疼痛、神経障害性疼痛、アルツハイマー病、認知欠損、及び統合失調症関連の認知欠損の処置における使用のための、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物（Ｉ）の結晶形態。
【請求項１８】
温血動物における、統合失調症、ナルコレプシー、日中過眠、肥満、注意欠陥多動性障害、疼痛、神経障害性疼痛、アルツハイマー病、認知欠損、及び統合失調症関連の認知欠損から選択される障害の治療方法であって、こうした治療を必要とする上記動物に、治療的に有効な量の請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物（Ｉ）の結晶形態を投与することを含んでなる、上記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
この発明は、化合物（Ｉ）、４−｛（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）カルボニル］−シクロプロピル｝−ベンズアミドの結晶形態、特に、形態Ｉのような結晶形態、前記化合物を含む医薬製剤、及び前記活性化合物の治療における使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
４−｛（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）カルボニル］−シクロプロピル｝−ベンズアミドの結晶形態は、少なくとも１つのヒスタミンＨ３受容体関連状態（病態）を処置するのに有用である。
【０００３】
新規な薬剤を開発する際、ヒスタミンＨ３受容体が目下注目されている。このＨ３受容体は、中枢及び末梢神経系の双方、皮膚、及び、例えば、肺、腸、恐らく脾臓、及び胃腸管などの臓器中に存在しているシナプス前自己受容体である。最近の知見によれば、Ｈ３受容体は、インビトロ並びにインビボで内因性の構成的活性（すなわち、アゴニスト不存在下でも活性である）を有していることが示唆されている。インバースアゴニストの機能を果たす化合物は、この活性を抑制することができる。このヒスタミンＨ３受容体は、ヒスタミン、及びまた、例えば、セロトニン及びアセチルコリンなどの他の神経伝達物質の放出を調節することが示されている。例えば、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト、又はインバースアゴニストなどのある種のヒスタミンＨ３リガンドは、脳内で神経伝達物質の放出を増加させることができ、一方、例えば、ヒスタミンＨ３受容体アゴニストなどの他のヒスタミンＨ３リガンドは、ヒスタミンの生合成を抑制することができ、かつ神経伝達物質の放出を抑制することができる。このことによって、ヒスタミンＨ３受容体アゴニスト、インバースアゴニスト、及びアンタゴニストは、神経細胞活性の仲立ちをしうることが示唆される。上記のことから、ヒスタミンＨ３受容体を標的とする新規な治療薬を開発しようとする努力がなされている。
【０００４】
特許文献１は、例えば、４−（（トランス）−２−［（４−シクロブチルピペラジン−イル）カルボニル］−シクロプロピル｝−ベンズアミド（エナンチオマー１；実施例４３）などのいくつかのシクロプロピルアミド誘導体の合成について記載している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】ＷＯ ２００９／０２４８２３
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の詳細な説明
この発明の１つの目的は、化合物（Ｉ）、４−｛（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）カルボニル］−シクロプロピル｝−ベンズアミドの結晶形態を提供することにある。
【０００７】
この発明の別の目的は、形態Ｉとしての、化合物（Ｉ）、４−｛（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）カルボニル］−シクロプロピル｝−ベンズアミドの結晶形態を提供することにある。
【０００８】
Ｈ３受容体にヒスタミン受容体アンタゴニスト又はインバースアゴニスト作用を有する前記化合物（Ｉ）は、医薬製剤に適切に製剤化される。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
従って、この発明は、化合物（Ｉ）、４−｛（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）カルボニル］−シクロプロピル｝−ベンズアミドの結晶形態を提供することにある。
【化１】
2013520414.tif 000003
【００１０】
本発明の一局面は、前記形態が、約１．５４オングストロームの波長の放射線を用いて測定したときに、約１８．３°２θにおける少なくとも１つのピークを持つＸＲＤＰパターン（Ｃｕ Ｋα）を有することを特徴とする、化合物（Ｉ）の結晶形態に関する。
【００１１】
本発明の別の局面は、前記形態が、約１．５４オングストロームの波長の放射線を用いて測定したときに、約４．９及び約１８．３°２θにおける少なくとも２つのピークを持つＸＲＤＰパターン（Ｃｕ Ｋα）を有することを特徴とする、化合物（Ｉ）の結晶形態に関する。
【００１２】
本発明のまた別の局面は、前記形態が、約１．５４オングストロームの波長の放射線を用いて測定したときに、約４．９、約１８．３及び約２０．４°２θにおける少なくとも３つのピークを持つＸＲＤＰパターン（Ｃｕ Ｋα）を有することを特徴とする、化合物（Ｉ）の結晶形態に関する。
【００１３】
本発明の更なる別の局面は、前記形態が、約１．５４オングストロームの波長の放射線を用いて測定したときに、約４．９、約１８．３、約１９．６及び約２０．４°２θにおける少なくとも４つのピークを持つＸＲＤＰパターン（Ｃｕ Ｋα）を有することを特徴とする、化合物（Ｉ）の結晶形態に関する。
【００１４】
本発明の更なる局面は、前記形態が、約１．５４オングストロームの波長の放射線を用いて測定したときに、上記に述べられている選択された°２θの値におけるピーク、及びこれに加えて、約１６．４及び約１６．６°２θにおけるピークを持つＸＲＤＰパターン（Ｃｕ Ｋα）を有することを特徴とする、化合物（Ｉ）の結晶形態に関する。
【００１５】
本発明のまた更なる局面は、前記形態が、約１．５４オングストロームの波長の放射線を用いて測定したときに、上記に述べられている選択された°２θの値におけるピーク、及びこれに加えて、約５．３°２θにおけるピークを持つＸＲＤＰパターン（Ｃｕ Ｋα）を有することを特徴とする、化合物（Ｉ）の結晶形態に関する。
【００１６】
本発明のまた更なる局面は、前記形態が、約１．５４オングストロームの波長の放射線を用いて測定したときに、約４．９、約１６．４、約１６．６、約１８．３、約１９．６及び約２０．４から選択される°２θの値におけるピークを持つＸＲＤＰパターン（Ｃｕ Ｋα）を有することを特徴とする、化合物（Ｉ）の結晶形態に関する。
【００１７】
本発明のまた更なる局面は、前記形態が、約１．５４オングストロームの波長の放射線を用いて測定したときに、約４．９、約５．３、約１６．４、約１６．６、約１８．３、約１９．６及び約２０．４から選択される°２θの値におけるピークを持つＸＲＤＰパターン（Ｃｕ Ｋα）を有することを特徴とする、化合物（Ｉ）の結晶形態に関する。
【００１８】
本発明のまた更なる局面は、前記形態が、約１．５４オングストロームの波長の放射線を用いて測定したときに、約４．９、約１２．６、約１６．４、約１６．６、約１８．３、約１９．６、約２０．４及び約２３．２から選択される°２θの値におけるピークを持つＸＲＤＰパターン（Ｃｕ Ｋα）を有することを特徴とする、化合物（Ｉ）の結晶形態に関する。
【００１９】
本発明のまた更なる局面は、前記形態が、約１．５４オングストロームの波長の放射線を用いて測定したときに、約４．９、約５．３、約９．０、約１２．６、約１６．４、約１６．６、約１８．３、約１９．６、約２０．４及び約２３．２から選択される°２θの値におけるピークを持つＸＲＤＰパターン（Ｃｕ Ｋα）を有することを特徴とする、化合物（Ｉ）の結晶形態に関する。
【００２０】
本発明のまた更なる局面は、前記形態が、約１．５４オングストロームの波長の放射線を用いて測定したときに、約４．９、約５．３、約９．０、約１２．６、約１６．４、約１６．６、約１８．３、約１９．６、約２０．４、約２１．２、約２３．２及び約２４．６°２θにおけるピークを持つＸＲＤＰパターン（Ｃｕ Ｋα）を有することを特徴とする、化合物（Ｉ）の結晶形態に関する。
【００２１】
本発明のその上、また更なる局面は、実質的に図１に示される粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられる化合物（Ｉ）の結晶形態に関する。
【００２２】
別の実施形態は、実質的に図２で図示されるＤＳＣサーモグラムを有する化合物（Ｉ）の結晶形態に関する。
【００２３】
別の実施形態では、化合物（Ｉ）の結晶形態は、約２２５℃の開始温度を有する吸熱事象を含んでなる、ＤＳＣサーモグラムを有する。
【００２４】
更なる別の実施形態では、化合物（Ｉ）の結晶形態は、約２３５℃のピーク温度を有する吸熱事象を含んでなる、ＤＳＣサーモグラムを有する。
【００２５】
ＤＳＣ開始及びピーク温度、並びにエネルギー値は、例えば、試料の純度、及び試料サイズによって、そして機器パラメーター、特に温度スキャン速度によって変化しうることは周知のことである。それ故、提供されるＤＳＣデータは、絶対値として理解されるべきではない。当技術分野の当業者であれば、本明細書で提供されるデータと同程度のデータが標準的な方法［例えば、Hoehne, G. W. H. et al (1996), Differential Scanning Calorimetry, Springer, Berlinに記載されている方法］に従って回収できるように示差走査熱量計の機器パラメーターを設定することができる。
【００２６】
この発明の化合物（Ｉ）の結晶形態は、水和物を含む溶媒和物としても存在することができる。
【００２７】
この発明はまた、上記で定義されている化合物（Ｉ）の結晶形態の使用に関する。
【００２８】
上記で定義されている化合物（Ｉ）の結晶形態は、１つ又は複数の有利な特性を有する。例えば、いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）の結晶形態は、例えば、高融点であること、実質的に溶媒（例えば、水）含量を持たないこと、加熱の際に重量減少がほとんどないか、あるいは全くないこと、及び／又は吸湿性が低いことなどの有利な特性を示す。ある種の実施形態では、有利なことに、こうした特性によって、化合物（Ｉ）の製造、保管、製剤化、及び／又は配送が容易となる。
【００２９】
本明細書中で述べられている化合物（Ｉ）の結晶形態、例えば、化合物（Ｉ）の形態Ｉは、安定性に関して有利な特性を提供する。
【００３０】
薬物は、Haleblian and McCrone J. Pharm. Sci 1969, 58, 911-929頁、特に９１３頁に記載されているように非晶状態の同じ薬物と比較して、結晶状態で化学的により安定であることが想定されうる。こうした知見は小分子（すなわち、非タンパク質）で共通したことであるが、Pikal and Rigsbee, Pharm. Res. 1997, 14, 1379-1387頁、特に1379頁に記載されているように、タンパク質のようなマクロ分子には必ずしも当てはまらない。すなわち、結晶状態は、化合物（Ｉ）などの小分子には有益である。
【００３１】
Ｘ線は物質中の原子中の電子によって散乱することとなる。結晶性材料は、Ｘ線を回折し、干渉によって強めあう方向にピークを与える。この方向は、単位胞の大きさ及び形状を含めて結晶構造によって決定される。開示されている及び／又は本明細書中で請求されている回折ピーク°２θ値はすべて、Ｃｕ Ｋα放射を適用している。アモルファス（非結晶性）材料では、こうした回折ピークは得られない。例えば、Klug, H. P. & Alexander, L. E., X-Ray Diffraction Procedures For Polycrystalline and Amorphous Materials, 1974, John Wiley & Sons参照。
【００３２】
化合物を加熱し、その融解温度に近づいた場合には、化合物が塊になるか、固まる能力は無制御に増加する。塊や固まりは、粉末と比較して異なった流動及び溶解特性を有する。粉末の機械的処理によって、例えば、微粉砕の間に、エネルギーが材料中に持ち込まれ、従って温度を上昇させる可能性が与えられる。化合物の保管、並びに化合物の移送によっても、非意図的に温度の上昇がもたらされる。融解することは吸熱事象である。吸熱事象は、例えば、示差走査熱量法（ＤＳＣ）によって測定することができる。
【００３３】
従って、通常の使用の間に想定される最も高い温度よりもより高い温度でこうした吸熱事象を持ち、前記化合物が望ましくない塊又は固まりを形成することを防止することは、式（Ｉ）の化合物、又はその製薬学的に許容される塩に有益である。
【００３４】
医薬製剤
この発明の一局面によれば、Ｈ３受容体に関連する状態（病態）を予防及び／又は処置する際に使用するための、形態Ｉなどの化合物（Ｉ）の結晶形態を含んでなる医薬製剤が提供される。
【００３５】
この発明により使用される製剤は、例えば、錠剤、丸剤、粉末剤、顆粒剤又はカプセル剤などの経口投与、非経口注入（静脈内、皮下、筋肉内、血管内又は点滴を含む）、例えば、軟膏、パッチ又はクリームなどの局所投与、例えば、坐剤などの直腸投与、及び他の非経口投与でない投与に適した形態でありうる。
【００３６】
ヒトを含めて、哺乳類の処置における形態Ｉなどの化合物（Ｉ）の結晶形態の適切な１日投与量は、経口投与では、およそ０．０１〜２５０ｍｇ／ｋｇ（体重）であり、そして非経口投与では、約０．００１〜２５０ｍｇ／ｋｇ（体重）である。活性成分の通例の１日投与量は、広範囲に変化し、そして該当する適用症、投与経路、患者の年齢、体重及び性別などの様々なファクターに左右され、そして医師によって決定されるであろう。
【００３７】
例えば、形態Ｉなどの化合物（Ｉ）の結晶形態は、それ自身単独で使用してもよいが、通例、活性成分を当技術分野の当業者に知られている製薬学的に許容される希釈剤、賦形剤及び／又は不活性担体と一緒に存在させる医薬製剤の形で投与する。投与方式に応じて、この医薬製剤は、活性成分を０．０５〜９９％ｗ（重量パーセント）、例えば、０．１０〜５０％ｗ含むことができ、この重量パーセントはすべて、全体の組成物を基準としている。
【００３８】
本発明は更に、上記で定義した形態Ｉなどの化合物（Ｉ）の結晶形態を、製薬学的に許容される希釈剤、賦形剤及び／又は不活性担体と混和することを含んでなる本発明の医薬組成物の製造方法を提供する。
【００３９】
医学使用
一実施形態では、本明細書中で述べられている少なくとも１つの化合物（Ｉ）の結晶形態を、ヒトを含む哺乳類に投与し、少なくとも１つのヒスタミンＨ３受容体をモジュレートするために使用することができる。本明細書中で使用される際には、用語“モジュレートする（modulate）”、“モジュレートする（modulates）”、“モジュレートすること（modulating）”、又は“モジュレーション（modulation）”とは、例えば、少なくとも１つのヒスタミンＨ３受容体を活性化すること（例えば、アゴニスト活性）、又は阻害すること（例えば、アンタゴニスト及びインバースアゴニスト活性）を意味する。一実施形態では、本明細書中で述べられている少なくとも１つの化合物（Ｉ）の結晶形態を、少なくとも１つのヒスタミンＨ３受容体のインバースアゴニストとして使用するために、ヒトを含む哺乳類に投与することができる。別の実施形態では、本明細書中で述べられている少なくとも１つの化合物（Ｉ）の結晶形態を、少なくとも１つのヒスタミンＨ３受容体のアンタゴニストとして使用するために、ヒトを含む哺乳類に投与することができる。別の実施形態では、本明細書中で述べられている少なくとも１つの化合物（Ｉ）の結晶形態を、少なくとも１つのヒスタミンＨ３受容体のアンタゴニストとして使用することができる。更に別の実施形態では、本明細書中で述べられている少なくとも１つの化合物（Ｉ）の結晶形態を、少なくとも１つのヒスタミンＨ３受容体のアンタゴニストとして使用することができる。
【００４０】
本明細書中で述べられている少なくとも１つの化合物（Ｉ）の結晶形態を、ヒスタミンＨ３受容体をモジュレートすることが有益である、１つ若しくは複数の広範囲の状態又は障害を処置するのに使用するために、ヒトを含む哺乳類に投与することができる。本明細書中で述べられている少なくとも１つの化合物（Ｉ）の結晶形態を、ヒトを含む哺乳類に投与して、その結果、例えば、中枢神経系、末梢神経系、心血管系、肺系、胃腸系、又は内分泌系の中で少なくとも１つの疾患を処置するのに有用でありうる。
【００４１】
別の実施形態では、少なくとも１つのヒスタミンＨ３受容体の機能をモジュレートすることが有益である障害の処置方法であって、治療的に有効な量の化合物（Ｉ）の結晶形態を、そうした処置を必要とする温血動物に投与することを含んでなる、上記方法を提供する。
【００４２】
一実施形態は、統合失調症、ナルコレプシー、日中過眠、肥満、注意欠陥多動性障害、疼痛、神経障害性疼痛、アルツハイマー病、認知欠損、及び統合失調症関連の認知欠損から選択される少なくとも１つの障害の処置のための薬剤の製造における、化合物（Ｉ）の結晶形態の使用に関する。
【００４３】
更なる実施形態は、そうした治療を必要とする温血動物における、統合失調症、ナルコレプシー、日中過眠、肥満、注意欠陥多動性障害、疼痛、神経障害性疼痛、アルツハイマー病、認知欠損、及び統合失調症関連の認知欠損から選択される少なくとも１つの障害の治療方法であって、その方法が治療的に有効な量の化合物（Ｉ）の結晶形態を動物に投与することを含んでなる、上記方法に関する。
【００４４】
化合物（Ｉ）の結晶形態は、少なくとも１つの自己免疫障害を処置するのに有用でありうる。例示的な自己免疫障害には、例えば、関節炎、皮膚移植、臓器移植及び同様な外科的ニーズ、膠原病、種々のアレルギー、腫瘍及びウイルス性疾患（viruses）が含まれるが、これらに限定されない。
【００４５】
化合物（Ｉ）の結晶形態は、少なくとも１つの精神障害を処置するために有用でありうる。
【００４６】
例示的な精神障害には、一例を示せば、例えば統合失調感情障害、妄想性障害、一時的精神病性障害、共有精神病性障害、及び全身身体状態による精神病性障害（Psychotic Disorder(s) Due to a General Medical Condition）などの精神病性障害及び統合失調症障害；認知症及び他の認知障害；例えば、広所恐怖症を伴わないパニック障害、広所恐怖症を伴うパニック障害、パニック障害の既往歴のない広所恐怖症、特定の恐怖症、社会恐怖症、強迫性障害、ストレス関連性障害、心的外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、全般性不安障害及び全身身体状態による全般性不安障害などの不安障害；気分障害、例えば、ａ）うつ病性障害［例えば、大うつ病性障害（うつ病、大うつ病、気分安定（mood stabilization）及び／又はアパチー（apathy）、及び気分変調性障害（dysthymic disorder）を含む）などを含むが、これらに限定されない］、ｂ）例えば、双極性Ｉ型（これは、躁病、うつ病又は混合性エピソードを伴うものを含むが、これらに限定されない）、双極性ＩＩ型などの、双極性うつ病及び／又は双極性躁病（Bipolar mania）及び双極性障害の維持（Bipolar Maintenance）、ｃ）気分循環性障害（Cyclothymiac's Disorder(s)）、及びｄ）全身身体状態による気分障害；例えば、過剰日中過眠性、ナルコレプシー、睡気過多、及び睡眠時無呼吸などの睡眠障害；例えば、精神遅滞、ダウン症候群、学習障害、運動機能障害、意思疎通障害、広汎性発達障害、注意力欠損及び破壊的行動障害、乳児又は小児期早期の哺育及び摂食障害、チック障害、並びに排泄障害を含むが、これらに限定されない、通例、乳児期、小児期又は青年期に最初に診断される障害；例えば、薬物依存（substance Dependence）、薬物乱用、薬物中毒、薬物離脱（substance withdrawal）、アルコール関連障害、アンフェタミン（又はアンフェタミン様）関連障害、カフェイン関連障害、大麻関連障害、コカイン関連障害、幻覚剤関連障害、吸入剤関連障害、ニコチン関連障害、オピオイド関連障害、フェンシクリジン（又はフェンシクリジン様）関連障害、及び鎮静剤、催眠薬又は抗不安薬関連障害を含むがこれらに限定されない薬物関連障害；注意力欠損及び破壊的行動障害；例えば、肥満などの摂食障害；例えば、強迫性人格障害を含むがこれに限定されない人格障害；衝動調節障害；例えば、トゥレット障害、慢性チック症候群、慢性運動性又は音声チック障害を含むが、これらに限定されないチック障害；及び一過性チック障害が含まれるがこれらには限定されない。上記の精神障害の少なくとも一つは、例えば、米国精神医学会：精神障害の診断と統計の手引き，第４版，改訂版，ワシントン，ＤＣ，米国精神医学会，２０００年（American Psychiatric Association: Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition, Text Revision, Washington, DC, American Psychiatric Association, 2000）中に定義されている。
【００４７】
化合物（Ｉ）の結晶形態は、ｉ）肥満又は体重過多（例えば体重減少の促進及び体重減少の維持）、摂食障害（例えば、過食、拒食症、過食症及び強迫）、及び／又は渇望（薬物、タバコ、アルコール、食欲をそそるあらゆる主要栄養素又は非必須食品に対する）の処置；ｉｉ）体重増加（例えば、薬物誘発性又は禁煙後）の防止；及び／又はｉｉｉ）食欲及び／又は満腹の調節に有用でありうる。本明細書中で述べられている少なくとも１つの固体形態は、食欲及び体重を減らし、及び／又は体重減少を維持し、そしてリバウンドを防止することによって肥満の治療に適切でありうる。本明細書中で述べられている少なくとも１つの固体形態は、薬物誘発による体重増加、例えば抗精神病剤（神経弛緩薬）処置によって引き起こされる体重増加；及び／又は禁煙に伴う体重増加を防止又は後退させるのに使用しうる。
【００４８】
化合物（Ｉ）の結晶形態は、少なくとも１つの神経変性障害を処置するのに有用でありうる。
【００４９】
例示的な、神経変性障害には、例えば、認知障害又は認知欠損をもつ兆候に関連する状態：例えば、認知症；以下を含む、初老期認知症（早期発症型アルツハイマー病）；老人性認知症（アルツハイマー型認知症）；アルツハイマー病（ＡＤ）；家族性アルツハイマー病；初期のアルツハイマー病；軽度から中等度のアルツハイマー型認知症；アルツハイマー病の疾患進行の遅延；アルツハイマー病に関連する神経変性症、軽度認知機能障害（ＭＣＩ）；健忘型軽度認知機能障害（ａＭＣＩ）；加齢関連性記憶障害（ＡＡＭＩ）；レビー小体型認知症；血管性認知症（ＶＤ）；ＨＩＶ−認知症；ＡＩＤＳ認知症症候群；ＡＩＤＳ−神経合併症（AIDS - Neurological Complications）；前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）；前頭側頭型認知症・パーキンソン型（Frontotemporal dementia Parkinson'ｓ Type）（ＦＴＤＰ）；ボクサー認知症；感染因子又は代謝障害による認知症；変性起源による認知症（dementia of degenerative origin）；多種梗塞性認知症（dementia-Multi-Infarct）；記憶欠損；パーキンソン病における認知症；多発性硬化症における認知症；化学療法に関連する認知欠損；統合失調症における認知欠損（ＣＤＳ）；統合失調症を含む統合失調感情障害；加齢関連認知低下（ＡＲＣＤ）；認知症ではない認知障害（Cognitive Impairment No Dementia）（ＣＩＮＤ）；脳卒中又は脳虚血から生じる認知欠損；先天性及び／又は発育障害；進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）；筋萎縮性側策硬化症（ＡＬＳ）；大脳皮質基底核変性症（ＣＢＤ）；外傷性脳損傷（ＴＢＩ）；脳炎後遺症性パーキンソン症候群；ピック病；ニーマン・ピック病；ダウン症候群；ハンチントン病；クロイツフェルト・ヤコブ病；プリオン病；多発性硬化症（ＭＳ）；運動ニューロン疾患（ＭＮＤ）；パーキンソン病（ＰＤ）；β−アミロイド血管症；脳アミロイド血管症；トリヌクレオチド反復配列障害（Trinucleotide Repeat Disorders）；脊髄性筋萎縮症；運動失調症；フリードリッヒ運動失調症；運動失調及び小脳又は脊髄小脳変性症；視神経脊髄炎；多系統萎縮症；伝達性海綿状脳症；注意欠陥障害（ＡＤＤ）；注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）；急性躁病を含む双極性障害、双極性うつ病、双極性障害維持を含む双極性障害（ＢＤ）；うつ病、大うつ病、気分障害（安定化）、気分変調症及びアパチーを含む大うつ病性障害（ＭＤＤ）；ギラン−バレー症候群（ＧＢＳ）；及び慢性炎症性脱髄性多発神経炎（ＣＩＤＰ）が含まれるが、これらに限定されない。
【００５０】
化合物（Ｉ）の結晶形態は、例えば、多発性硬化症（ＭＳ）（これには、例えば、再発寛解型多発性硬化症（ＲＲＭＳ）、二次性進行型多発性硬化症（ＳＰＭＳ）、及び一次性進行型多発性硬化症（ＰＰＭＳ）が含まれるが、これらには限定されない）；パーキンソン病；多系統萎縮症（ＭＳＡ）；大脳皮質基底核変性症；進行性核上性麻痺；ギラン−バレー症候群（ＧＢＳ）；並びに慢性炎症性脱髄性多発神経炎（ＣＩＤＰ）を含む［但し、これらに限定されることはない］少なくとも１つの神経炎症性障害を処置するのに有用でありうる。
【００５１】
化合物（Ｉ）の結晶形態は、少なくとも１つの注意欠陥及び破壊的行動障害を処置するのに有用でありうる。例示的な注意欠陥及び破壊的行動障害には、例えば、注意欠陥障害（ＡＤＤ）、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、及び感情障害が含まれるが、これらに限定されることはない。
【００５２】
化合物（Ｉ）の結晶形態は、例えば、広範囲にわたる疼痛、限局性の疼痛、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛、中枢痛、中枢及び末梢神経障害性疼痛、糖尿病性神経障害疼痛、中枢及び末梢神経原性疼痛、中枢及び末梢神経痛、下背部痛、術後痛、内臓痛、並びに骨盤痛；異痛；有痛性感覚脱失；カウザルギー；異常感覚；線維筋痛症；痛覚過敏；知覚過敏症；ヒペルパチー；虚血性疼痛；坐骨疼痛；熱傷誘発疼痛（Burn-induced pain）；間質性膀胱炎（但し、これに限定されない）を含む膀胱炎に関連する疼痛；多発性硬化症に関連する疼痛；関節炎に関連する疼痛；骨関節炎に関連する疼痛；関節リウマチに関連する疼痛；膵炎に関連する疼痛；乾癬に関連する疼痛；線維筋痛に関連する疼痛；ＩＢＳに関連する疼痛；癌に関連する疼痛；並びに下肢静止不能症候群を含む［但し、これらに限定されない］急性又は慢性疼痛障害を含む疼痛を処置するのに有用でありうる。
【００５３】
化合物（Ｉ）の結晶形態は、少なくとも１つの下記の障害を処置するのに有用でありうる：自閉症、失読症、ジェットラッグ、運動過剰症（Hyperkinesias）、筋失調症、激しい怒りの爆発（Rage outbursts）、筋ジストロフィー、神経線維腫症、脊髄損傷、脳性まひ、狼瘡の神経性後遺症及びポリオ後症候群。
【００５４】
化合物（Ｉ）の結晶形態は、少なくとも１つの自己免疫障害、精神障害、肥満障害、摂食障害、渇望障害、神経変性障害、神経炎症性障害、注意欠陥及び破壊的行動障害、及び／又は上記に述べられている疼痛障害を処置する薬剤の製造のために使用することができる。
【００５５】
化合物（Ｉ）の結晶形態は、統合失調症における認知欠損及びアルツハイマー病から選択される少なくとも１つの障害を処置するために使用されうる。
【００５６】
本発明の一実施形態は、アルツハイマー病の予防及び／又は処置に関連し、特に、軽度から中等度のアルツハイマー病の対症療法における使用、あるいは軽度から中等度のアルツハイマー型認知症の処置における使用に関連する。
【００５７】
本発明の他の実施形態は、注意欠陥障害（ＡＤＤ）、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）及び感情障害から成る群より選択される障害の予防及び／又は処置であって、該感情障害が、急性躁病、双極性うつ病、双極性障害維持、うつ病、大うつ病、気分安定を含む大うつ病性障害（ＭＤＤ）、統合失調症を含む統合失調感情障害、及び気分変調症である、上記予防及び／又は処置に関する。
【００５８】
別の局面は、温血動物における少なくとも１つの自己免疫障害、精神障害、肥満障害、摂食障害、渇望障害、神経変性障害、神経炎症性障害、注意欠陥及び破壊的行動障害、及び／又は疼痛障害を処置する方法であって、こうした処置を必要とする前記動物に、治療的に有効な量の化合物（Ｉ）の結晶形態を投与することを含んでなる、上記方法を提供する。
【００５９】
更に別の局面は、温血動物における、統合失調症の認知障害、ナルコレプシー、日中過眠、肥満、注意欠如多動性障害、疼痛、神経障害性疼痛、及びアルツハイマー病から選択される少なくとも１つの障害を処置する方法であって、こうした処置を必要とする前記動物に、治療的に有効な量の化合物（Ｉ）の結晶形態を投与することを含んでなる、上記方法を提供する。
【００６０】
更に別の局面は、温血動物における統合失調症の認知障害を処置する方法であって、こうした処置を必要とする前記動物に、治療的に有効な量の化合物（Ｉ）の結晶形態を投与することを含んでなる、上記方法が提供する。
【００６１】
更に別の局面は、温血動物における肥満を処置する方法であって、こうした処置を必要とする前記動物に、治療的に有効な量の化合物（Ｉ）の結晶形態を投与することを含んでなる、上記方法を提供する。
【００６２】
更に別の局面は、温血動物におけるナルコレプシーを処置する方法であって、こうした処置を必要とする前記動物に、治療的に有効な量の化合物（Ｉ）の結晶形態を投与することを含んでなる、上記方法を提供する。
【００６３】
更に別の局面は、温血動物における過剰日中過眠性を処置する方法であって、こうした処置を必要とする前記動物に、治療的に有効な量の化合物（Ｉ）の結晶形態を投与することを含んでなる、上記方法を提供する。
【００６４】
本発明の一実施形態は、アルツハイマー病の予防及び／又は処置、特にアルツハイマー病の疾患の進行の遅延における使用に関する。
【００６５】
本発明の他の実施形態は、注意欠陥障害（ＡＤＤ）、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）及び感情障害から成る群より選択される障害の予防及び／又は処置であって、該感情障害が、急性躁病、双極性うつ病、双極性障害維持を含む双極性障害、うつ病、大うつ病、気分安定を含む大うつ病性障害（ＭＤＤ）、統合失調症を含む統合失調感情障害、及び気分変調症である、上記予防及び／又は処置に関する。
【００６６】
更に別の局面は、温血動物におけるアルツハイマー病を処置する方法であって、こうした治療を必要とする前記動物に、治療的に有効な量の化合物（Ｉ）の結晶形態を投与することを含んでなる、上記方法を提供する。
【００６７】
また更に別の局面は、温血動物における注意欠陥多動性障害を処置する方法であって、こうした処置を必要とする前記動物に、治療的に有効な量の化合物（Ｉ）の結晶形態を投与することを含んでなる、上記方法を提供する。
【００６８】
また更に別の局面は、温血動物における疼痛障害を処置する方法であって、こうした処置を必要とする前記動物に、治療的に有効な量の化合物（Ｉ）の結晶形態を投与することを含んでなる、上記方法を提供する。
【００６９】
また更に別の局面は、温血動物における神経障害性疼痛を処置する方法であって、こうした処置を必要とする前記動物に、治療的に有効な量の化合物（Ｉ）の結晶形態を投与することを含んでなる、上記方法を提供する。
【００７０】
一実施形態では、温血動物は、例えば、ヒト及び、例えばイヌ、ネコ及びウマなどの飼育動物を含むが、これらに限定はされない哺乳動物種である。一実施形態では、温血動物はヒトである。
【００７１】
別の局面は、治療における化合物（Ｉ）の結晶形態の使用を提供する。
【００７２】
別の実施形態は、治療に使用する薬剤の製造における化合物（Ｉ）の結晶形態の使用を提供する。
【００７３】
本発明の別の局面は、そこで本明細書中で定義した式（Ｉ）の化合物、あるいはこうした式（Ｉ）の化合物を含む組み合わせを含んなる医薬組成物又は医薬製剤は、以下から選択される別の医薬的に活性な化合物又は複数の化合物と共に、同時に、併行して、順次に、別々に、あるいは補助的に投与される：
【００７４】
（ｉ）抗うつ剤、例えば、アゴメラチン、アミトリプチリン、アモキサピン、ブプロピオン、シタロプラム、クロミプラミン、デシプラミン、ドキセピン、ドロキセチン、エルザソナン、エスシタロプラム、フルボキサミン、フルオキセチン、ゲピロン、イミプラミン、イプサピロン、マプロチリン、ノルトリプチリン、ネファゾドン、パロキセチン、フェネルジン、プロトリプチリン、ラメルテオン、レボキセチン、ロバルゾタン、セルトラリン、シブトラミン、チオニソキセチン、トラニルシプロミン（tranylcypromaine）、トラゾドン、トリミプラミン、ベンラファキシン、並びにそれらの同等物及びその医薬的に活性な異性体（複数を含む）及び代謝物（複数を含む）；
【００７５】
（ｉｉ）非定型抗精神病薬、例えば、クエチアピン及びその医薬的に活性な異性体（複数を含む）及び代謝物（複数を含む）を含む；
【００７６】
（ｉｉｉ）抗精神病剤、例えば、アミスルプリド、アリピプラゾール、アセナピン、ベンゾイソキシジル（benzisoxidil）、ビフェプルノクス、カルバマゼピン、クロザピン、クロルプロマジン、デベンザピン、ジバルプロエクス、デュロキセチン、エスゾピクロン、ハロペリドール、イロペリドン、ラモトリギン（lamotrigine）、ロクサピン、メソリダジン、オランザピン、パリペリドン、ペルラピン、ペルフェナジン、フェノチアジン、フェニルブチルピペリジン、ピモジド、プロクロルペラジン、リスペリドン、セルチンドール、スルピリド、スプロクロン、スリクロン、チオリダジン、トリフルオペラジン、トリメトジン、バルプロエート（valproate）、バルプロ酸（valproic acid）、ゾピクロン、ゾテピン、ジプラシドン、並びにそれらの同等物及びその医薬的に活性な異性体（複数を含む）及び代謝物（複数を含む）；
【００７７】
（ｉｖ）抗不安剤、例えば、アルネスピロン、アザピロン、ベンゾジアゼピン、バルビツレート酸系、例えば、アジナゾラム、アルプラゾラム、バレゼパム、ベンタゼパム、ブロマゼパム、ブロチゾラム、ブスピロン、クロナゼパム、クロラゼペート、クロルジアゼポキシド、シプラゼパム、ジアゼパム、ジフェンヒドラミン、エスタゾラム、フェノバム、フルニトラゼパム、フルラゼパム、ホサゼパム、ロラゼパム、ロルメタゼパム、メプロバメート、ミダゾラム、ニトラゼパム、オキサゼパム、プラゼパム、クアゼパム、レクラゼパム、トラカゾレート、トレピパム、テマゼパム、トリアゾラム、ウルダゼパム、ゾラゼパム、並びにそれらの同等物及びその医薬的に活性な異性体（複数を含む）及び代謝物（複数を含む）；
【００７８】
（ｖ）抗痙攣剤、例えば、カルバマゼピン、クロナゼパム、エトスクシミド、フェルバメート、フォスフェニトイン、ガバペンチン、ラコサミド、ラモトリギン（lamotrogine）、レベチラセタム、オキシカルバゼピン（oxcarbazepine）、フェノバルビタール、フェニトイン、プレガバリン（pregabaline）、ルフィナマイド、トピラメート、バルプロエート、ビガバトリン（vigabatrine）、ゾニサミド、並びにそれらの同等物及びその医薬的に活性な異性体（複数を含む）及び代謝物（複数を含む）；
【００７９】
（ｖｉ）アルツハイマー病治療剤、例えば、ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン、メマンチン、並びにそれらの同等物及びその医薬的に活性な異性体（複数を含む）及び代謝物（複数を含む）；
【００８０】
（ｖｉｉ）パーキンソン病治療剤、例えば、レボドパ、アポモルフィン、ブロモクリプチン、カベルゴリン、プラミペキソール、ロピニロール、及びロチゴチンなどのドーパミンアゴニスト、セレギリン（selegeline）及びラザジリンなどのＭＡＯ−Ｂ阻害剤、トルカポン、及びエンタカポンなどの他のドーパミン作動薬、Ａ−２阻害剤、ドーパミン再取り込み阻害剤、ＮＭＤＡアンタゴニスト、ニコチンアゴニスト、及びニューロンの一酸化窒素シンターゼの阻害剤、並びにそれらの同等物及びその医薬的に活性な異性体（複数を含む）及び代謝物（複数を含む）を含む；
【００８１】
（ｖｉｉｉ）片頭痛治療剤、例えば、アルモトリプタン、アマンタジン、ブロモクリプチン、ブタルビタール、カベルゴリン、ジクロラールフェナゾン、ジヒドロエルゴタミン、エレトリプタン、フロバトリプタン、リスリド、ナラトリプタン、ペルゴリド、ピゾチフェン（pizotiphen）、プラミペキソール、リザトリプタン、ロピニロール、スマトリプタン、ゾルミトリプタン、ゾミトリプタン（zomitriptan）、並びにそれらの同等物及びその医薬的に活性な異性体（複数を含む）及び代謝物（複数を含む）を含む；
【００８２】
（ｉｘ）脳卒中治療剤、一例を述べれば、例えば、アクティベース及びデスモテプラーゼとの血栓溶解療法、アブシキシマブ、シチコリン、クロピドグレル、エプチフィバチド、ミノサイクリン、並びにそれらの同等物及びその医薬的に活性な異性体（複数を含む）及び代謝物（複数を含む）を含む；
【００８３】
（ｘ）尿失禁治療剤、例えば、ダラフェナシン、ファルボキセート（falvoxate）、オキシブチニン、プロピベリン、ロバルゾタン、ソリフェナシン、トルテロジン、並びにそれらの同等物及びその医薬的に活性な異性体（複数を含む）及び代謝物（複数を含む）を含む；
【００８４】
（ｘｉ）神経障害性疼痛治療剤、リドカイン、カプサイシン、及びガバペンチン、プレガバリンなどの抗痙攣剤、及びデュロキセチン、ベンラファキシン、アミトリプチリン、クロミプラミンなどの抗うつ剤、並びにそれらの同等物及びその医薬的に活性な異性体（複数を含む）及び代謝物（複数を含む）を含む；
【００８５】
（ｘｉｉ）侵害受容性疼痛治療剤、例えば、パラセタモール、ＮＳＡＩＤＳ及びコキシブ系、例えば、セレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、ジクロフェナク、ロキソプロフェン、ナプロキセン、ケトプロフェン、イブプロフェン、ナブメトン、メロキシカム、ピロキシカム、及びオピオイド、例えば、モルフィン、オキシコドン、ブプレノルフィン、トラマドール、並びにそれらの同等物及びその医薬的に活性な異性体（複数を含む）及び代謝物（複数を含む）を含む；
【００８６】
（ｘｉｉｉ）不眠治療剤、例えば、アゴメラチン、アロバルビタール、アロニミド、アモバルビタール、ベンゾクタミン、ブタバルビタール、カプリド、クロラール、クロペリドン、クロレタート、デキスクラモール、エトクロルビノール、エトミデート、グルテチミド、ハラゼパム、ヒドロキシジン、メクロカロン、メラトニン、メフォバルビタール、メタカロン、ミダフルル、ニソバマート（nisobamate）、ペントバルビタール、フェノバルビタール、プロポフォール、ラメルテオン、ロレタミド、トリクロホス、セコバルビタール、ザレプロン、ゾルピデム、並びにそれらの同等物及びその医薬的に活性な異性体（複数を含む）及び代謝物（複数を含む）；
【００８７】
（ｘｉｖ）気分安定剤、例えば、カルバマゼピン、ジバルプロエクス、ガバペンチン、ラモトリギン（lamotrigine）、リチウム、オランザピン、クエチアピン、バルプロエート、バルプロ酸、ベラパミル、並びにそれらの同等物及びその医薬的に活性な異性体（複数を含む）及び代謝物（複数を含む）を含む；
【００８８】
（ｘｖ）肥満治療剤、例えばエネルギー消費、グリコリシス（glycolysis）、グルコネオジェネシス（gluconeogenesis）、グルコジェノリシス（glucogenolysis）、脂肪分解、脂質生成、脂肪吸収、脂肪貯蔵、脂肪排泄、空腹及び／又は満腹及び／又は渇望機構、食欲／刺激、食物摂取、及びＧＩ運動性に影響を及ぼす抗肥満剤；超低カロリー食（ＶＬＣＤ）；及び低カロリー食（ＬＣＤ）など；
【００８９】
（ｘｖｉ）肥満関連障害を処置する際に有用な治療剤、例えば、ビグアニド剤、インスリン（合成インスリン類似体）及び経口血糖降下剤（これらは、食後血糖調節薬（prandial
glucose regulators）と、α−グルコシダーゼ阻害剤に分けられる）、例えば、ＰＰＡＲα及び／又はγアゴニストなどのＰＰＡＲ調節剤；スルホニル尿素；例えば、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素（３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル補酵素Ａ還元酵素）阻害剤などのコレステロール低下剤；回腸胆汁酸輸送系の阻害剤（ＩＢＡＴ阻害剤）；胆汁酸結合樹脂；例えば、コレスチポール、コレスチラミン、又はコレスタゲル（cholestagel）などの胆汁酸封鎖剤；ＣＥＴＰ（コレステロールエステル転送タンパク質）阻害剤；コレステロール吸収アンタゴニスト；ＭＴＰ（ミクロソーム転送タンパク質）阻害剤；遅延放出及び組み合わせ物（combination products）を含むニコチン酸誘導体；フィトステロール化合物；プロブコール；抗凝固剤；オメガ−３脂肪酸；例えば、シブトラミン、フェンテルミン、オーリスタット、ブプロピオン、エフェドリン及びサイロキシンなどの抗肥満治療剤、；例えば、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、アンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、アドレナリン遮断剤、αアドレナリン遮断剤、βアドレナリン遮断剤、混合型アルファ／ベータアドレナリン遮断剤、アドレナリン刺激剤、カルシウムチャネル遮断剤、ＡＴ−１遮断剤、塩類利尿剤、利尿剤及び血管拡張剤などの降圧剤；メラニン濃縮ホルモン（ＭＣＨ）モジュレーター；ＮＰＹ受容体モジュレーター；オレキシン受容体モジュレーター；ホスホイノシチド依存性プロテインキナーゼ（ＰＤＫ）モジュレーター；例えば、ＬＸＲ、ＦＸＲ、ＲＸＲ、ＧＲ、ＥＲＲα，β、ＰＰＡＲα，β，γ及びＲＯＲαなどの核内受容体のモジュレーター；例えば、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、ノルアドレナリン再取り込み阻害剤（ＮＡＲＩ）、ノルアドレナリン−セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）、モノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＭＡＯＩ）、三環式抗うつ剤（ＴＣＡ）、ノルアドレナリン作動性・特異的セロトニン作動性抗うつ剤（ＮａＳＳＡ）などのモノアミン伝達調節剤；セロトニン受容体モジュレーター；レプチン／レプチン受容体モジュレーター；グレリン／グレリン受容体モジュレーター；ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤；並びにそれらの同等物及びその医薬的に活性な異性体（複数を含む）、代謝物（複数を含む）及びその製薬学的に許容される塩（複数を含む）、溶媒和物（複数を含む）、及びプロドラッグ（複数を含む）など。
【００９０】
（ｘｖｉｉ）ＡＤＨＤを処置する薬剤、例えば、アンフェタミン、メタンフェタミン、デキストロアンフェタミン、アトモキセチン、メチルフェニデート、デキサメチルフェニデート、モダフィニル、並びにそれらの同等物及びその医薬的に活性な異性体（複数を含む）及び代謝物（複数を含む）など；及び
【００９１】
（ｘｖｉｉｉ）薬物乱用障害、依存症及び離脱症状を処置するのに用いられる薬剤、例えば、ニコチン補充療法（すなわち、ガム、パッチ及びスプレー式点鼻剤）；ニコチン性受容体アゴニスト、部分アゴニスト及びアンタゴニスト、（例えばバレニクリン）；アコンプロセート（acomprosate）、ブプロピオン、クロニジン、ジスルフィラム、メサドン、ナロキソン、ナルトレキソン、並びにそれらの同等物及びその医薬的に活性な異性体（複数を含む）及び代謝物（複数を含む）など。
【００９２】
具体的な疾患の治療又は予防処置に必要な投与量は、治療されるホスト、投与経路、そして治療する病気の重篤度に応じて必然的に変化するであろう。
【００９３】
獣医学的使用の場合には、種々の成分の量、薬剤の投与剤形及び投与量は変化しえ、例えば、治療する動物の個々の要件などの様々な要因に左右されるであろう。
【００９４】
本明細書中の述べられている少なくとも１つの固体形態と組み合わせて使用されるときには、前述の別の医薬的に活性な成分を、例えば、Physicians’ Desk Reference（PDR；例えば、64th ed. 2010）に指示されている量で、あるいは承認されている投薬量範囲で、及び／又は公表されている参考資料中に記載されている投薬量で、あるいは、そうでない場合は当技術分野の当業者によって決定されている量で使用することができる。
【００９５】
投与量は、この開示及び当技術分野の知識を基準にして当業者によって、容易に確定することができる。すなわち、当業者であれば、組成物中の、本明細書中で提供された方法で投与される固体形態及び所望の添加剤、ビヒクル、及び／又は担体の量を容易に決定することができる。しかしながら、任意の特定の対象に対する特定の投与レベル及び投与頻度は変化しえ、通例、例えば、本明細書中で述べられている固体形態（複数を含む）の溶解性及び／又は生物学的利用性；対象の種、年齢、体重、全般的健康状態、性別、及び食事；投与形式及び時間；排出速度；薬物の組み合わせ；及び具体的な状態の重篤度を含む（これらに限定されない）、種々の要因に左右されうる。
【００９６】
この明細書の文脈において、別の具体的な指示がない限り、用語“治療（therapy）”は、“予防（prevention）”も含むものである。用語“治療的（therapeutic）”及び“治療的に（therapeutically）”もそれに応じて解釈されるべきである。
【００９７】
この明細書の文脈において、別の具体的な指示がない限り、用語“障害（disorder）”は、“状態（condition）”も含むものである。
【００９８】
本発明の一実施形態では、組み合わせは、以下に定義されている通り、化合物（ａ）と（ｂ）のグループを含んでなる：
【００９９】
下記から選択される、（ａ）第一の治療剤がＨ３阻害剤であり、そして（ｂ）第二の治療剤がＮＭＤＡ受容体アンタゴニストである：
【０１００】
（ａ）第一の治療剤が、化合物（Ｉ）、４−｛（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）カルボニル］−シクロプロピル｝−ベンズアミドの結晶形態であって、例えば、形態Ｉであり、そして（ｂ）第二の治療剤がメマンチンである；
【０１０１】
（ａ）第一の治療剤が、Ｈ３アンタゴニスト又はインバースアゴニストであり、そして（ｂ）第二の治療剤が、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤である；
【０１０２】
（ａ）第一の治療剤が、化合物（Ｉ）、４−｛（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）カルボニル］−シクロプロピル｝−ベンズアミドの結晶形態、例えば、形態Ｉであり、そして（ｂ）第二の治療剤がドネペジルである；
【０１０３】
（ａ）第一の治療剤が、化合物（Ｉ）、４−｛（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）カルボニル］−シクロプロピル｝−ベンズアミドの結晶形態、例えば、形態Ｉであり、そして（ｂ）第二の治療剤がリバスチグミンである；
【０１０４】
（ａ）第一の治療剤が、化合物（Ｉ）、４−｛（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）カルボニル］−シクロプロピル｝−ベンズアミドの結晶形態、例えば、形態Ｉであり、そして（ｂ）第二の治療剤がガランタミンである。
【０１０５】
下記から選択される、（ａ）第一の治療剤が、Ｈ３阻害剤であり、そして（ｂ）第二の治療剤が、電位開口型カルシウムチャネル阻害剤（voltage-gated calcium channel inhibitor）である：
【０１０６】
（ａ）第一の治療剤が、化合物（Ｉ）、４−｛（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）カルボニル］−シクロプロピル｝−ベンズアミドの結晶形態、例えば、形態Ｉであり、そして（ｂ）第二の治療剤がプレガバリンである；
【０１０７】
（ａ）第一の治療剤が、化合物（Ｉ）、４−｛（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）カルボニル］−シクロプロピル｝−ベンズアミドの結晶形態、例えば、形態Ｉであり、そして（ｂ）第二の治療剤がガバペンチンである。
【０１０８】
こうした組み合わせ物（combination products）は、本明細書中で述べられている投薬範囲内であるこの発明の化合物と、承認されている投薬範囲内の、及び／又は公表されている参考資料に記載されている投薬量内の、他の単独若しくは複数の医薬活性化合物を使用する。
【０１０９】
製造方法
化合物（Ｉ）、４−｛（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）カルボニル］−シクロプロピル｝−ベンズアミドの結晶形態、形態Ｉの製造方法は、下記の記載の工程を含んでなる：
【０１１０】
ａ）（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−カルバモイル−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸と、シクロブチルピペラジン若しくはその適切な塩（例えば、二塩酸塩）を、ＤＭＳＯなどの適切な溶媒中、Ｎ−メチルモルホリンなどの塩基の存在下で溶解させることと；
ｂ）ＤＭＳＯなどの適切な溶媒中、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール／Ｎ−メチルモルホリンと１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩の混合物などの活性化剤を加えることと；引き続いて
ｃ）この溶液を６０℃に加熱し、そして例えば、トリアルキルアミン（例えば、トリエチルアミン）などの塩基を用いてｐＨを約８に調整することと；引き続いて
ｄ）２０℃に冷却し、水を加え、そして１６時間撹拌させることと；引き続いて
ｅ）生成物をろ別することと；引き続いて
ｆ）スラリーを冷水で洗浄することと；引き続いて
ｇ）得られた固形物を真空下にて４０℃で乾燥して、
化合物（Ｉ）の結晶形態Ｉを得ること。
【０１１１】
あるいは、溶解されているか、あるいは非晶質体（amorphous material）のスラリーとしての、式（Ｉ）の化合物、４−｛（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）カルボニル］−シクロプロピル｝−ベンズアミドは、例えば、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、水又はその混合物などの適切な溶媒中で結晶化することができる。結晶化のための他の適切な溶媒は、例えば、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール及び水又はその混合物などの低級アルコールである。
【０１１２】
少なくも１つの溶媒を含む、適切な溶媒系から式（Ｉ）の化合物を結晶化させることは、溶媒蒸発により、温度低下により、及び／又は逆溶媒（すなわち、本発明の化合物が難溶性である溶媒）の添加を介して、及び／又は化学反応により溶媒系中に過飽和を達成させることによって実現することができる。適切な溶媒の例には、ＤＭＳＯがあり、適切な貧溶媒の例には、水がある。
【０１１３】
結晶化温度及び時間は、溶液の濃度及び使用される溶媒系に左右される。
【０１１４】
結晶化はまた、標準的な技法［例えば、本発明の適切な結晶性化合物の結晶を用いてシーディングするか、あるいはシーディングしないで］によって開始させ、及び／又は達成させることができる。
【０１１５】
式（Ｉ）の化合物の結晶形態は、当技術分野の当業者に周知の技法、例えば、デカント、ろ過又は遠心分離を用いて単離することができる。
【０１１６】
式（Ｉ）の化合物の結晶形態は、当技術分野の当業者に周知である標準的な技法を用いて乾燥することができる。
【０１１７】
また、式（Ｉ）の化合物の結晶形態は、例えば、ジクロロメタンと、所望により、メタノール中にアンモニアを含んでいることもあるメタノールの混合物などの適切な有機溶媒又は溶媒の混合物で溶離するシリカを用いるカラムクロマトグラフィーによって更に精製することができる。
【図面の簡単な説明】
【０１１８】
【図１】化合物（Ｉ）の形態Ｉの粉末Ｘ線ディフラクトグラム（ＸＲＤＰ）パターンを示す。
【図２】化合物（Ｉ）の形態Ｉの示差走査熱量計（ＤＳＣ）サーモグラムを示す。
【０１１９】
実施例
本発明は、更に下記の実施例において明確にされる。実施例は、単に説明の目的のみで示されているということが理解されるべきである。上記のディスカッション及び実施例から、当技術分野の当業者であれば、本発明の本質的な特徴を確定することができ、そして本発明の精神及び範囲を逸脱することなく、本発明を様々な使用及び状況に適応させるために様々な変更及び修正をすることができる。その結果として、本発明は、本明細書中、下記に述べられている実例となる実施例によって制限されることはなく、本明細書に添付されている請求項によって定義される。
【０１２０】
温度はすべて、摂氏の度（℃）であり、修正されていない。
【０１２１】
特段の記載がない限り、実施例化合物を製造する際に使用される商業上の試薬は、更なる精製をすることなく得られたものとして使用された。
【０１２２】
特段の記載がない限り、実施例化合物を製造する際に使用される溶媒は、商業上の無水グレードであり、更に乾燥又は精製をすることなく使用された。
【０１２３】
実施例（Example）及び方法（Methods）中の出発物質として使用される化合物は、商業上入手可能であり、そうでない場合には、それらを製造する方法が本明細書中、中間体Ａ〜Ｆ（Intermediates A-F）中に述べられている。
【０１２４】
実施例１
４−｛（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）カルボニル］−シクロプロピル｝−ベンズアミド，形態Ｉ
【化２】
2013520414.tif 000004
【０１２５】
第一方法
中間体Ｅ（５．５２ｇ，２６．７ｍｍｏｌｅｓ，９９．１％ｗ／ｗ）及び中間体Ｆ（６．０７ｇ，２８．０ｍｍｏｌｅｓ，９８．４０％ｗ／ｗ）をＤＭＳＯ（８２ｍＬ）中で、ｔジャケット（ジャケット（jacket）温度）＝２２℃で混和した。Ｎ−メチルモルホリン（２．９４ｍＬ，２７．２ｍｍｏｌｅｓ）を５分にわたって加えた。充填容器をＤＭＳＯ（２．８ｍＬ）でリンスした。ＨＯＢｔ／ＮＭＭ溶液（１．８０ｇ，２．６６ｍｍｏｌｅｓ，２０％ｗ／ｗ）を一回で加えた。充填容器をＤＭＳＯ（２．８ｍＬ）でリンスした。ＥＤＣＩ×ＨＣｌ（７．１６ｇ，３８．０ｍｍｏｌｅｓ）を１０分にわたってｔジャケット＝２２℃で加えた。この反応は２時間後に完結した。次いで、この反応溶液を６０℃に加熱し、そしてＴＥＡ（５．１８ｇｇ，５１．２ｍｍｏｌ）を用いてｐＨを約８に調整した。この固体混合物を２０℃に冷却し、その後Ｈ2Ｏ（６９．８ｍＬ）を加え、そして１６時間撹拌したままにした。生成物をろ別し、そしてスラリーを冷却したＨ2Ｏ（２×３３ｍＬ）で洗浄した。真空下にて４０℃で乾燥すると、７．５３ｇ（２２．８ｍｍｏｌｅｓ，９９．０％ｗ／ｗ）が得られた（収率８５％）。
1H-NMR (DMSO-d6): δ 7.91 (br s, 1H ), 7.78 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.29 (br s, 1H), 7.24 (d, J=8.0 Hz, 2H), 3.68-3.39 (m, 4H), 2.72-2.62 (m, 1H), 2.40-2.29 (m, 2H),
2.26-2.12 (m, 4H), 1.99-1.88 (m, 2H), 1.83-1.70 (m, 2H), 1.67-1.56 (m, 2H), 1.47-1.39 (m, 1H), 1.28-1.20 (m, 1H);
LC-MS (ESI): m/z 328 (M+1)。
生成物のキラル純度を、Chiralpak AD-H，４．６×１５０ｍｍを使用し、無勾配溶出法（isocratic method）（移動相：ヘプタン／ＥｔＯＨ（８０／２０）＋０．１％ジエチルアミン）を用いて、ＵＶ検出（２５０ｎｍ）を含むキラルカラム分析を行なって、エナンチオマー純度＞９９％ｅｅが得られた。
【０１２６】
第二方法
４−｛（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）カルボニル］−シクロプロピル｝−ベンズアミド（１０ｇｒａｍ，３０．５４ｍｍｏｌｅｓ）を、７０℃でＤＭＳＯ（８３ｍｌ）中に溶解し、そして反応器中にスクリーンろ過した（screened filtered into a reactor）。フィルターをＤＭＳＯ（１７ｍｌ）で反応器中にリンスした。温度を５５℃に下降させ、そして４−｛（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）カルボニル］−シクロプロピル｝−ベンズアミドのシード結晶（０．２ｇｒａｍ，０．６１ｍｏｌｅｓ）を加えた。次いで３０分後、このスラリーを３．５時間にわたって２０℃に冷却した。２０℃で水（４０ｍｌ）を２．５時間にわたって入れた。充填後、このスラリーを単離する前、更に１２時間にわたって２０℃にしたままにした。この固体生成物をＤＭＳＯ（２８ｍｌ）及び水（１２ｍｌ）の混合物で洗浄（置換洗浄）し、引き続いて、水で３回（３×４０ｍｌ）洗浄した（１回はスラリー洗浄、そして２回は置換洗浄）。次いでこの固体生成物を６０℃で１８時間乾燥すると、表題化合物（９．３２ｇｒａｍ（２８．５ｍｍｏｌｅｓ））が得られた（結晶として収率９３％）。
【０１２７】
第三方法
４−｛（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）カルボニル］−シクロプロピル｝−ベンズアミド（３．０ｇｒａｍ，９．１６ｍｍｏｌｅｓ）を、６５℃でメタノール（３４．５ｍｌ）及び水（６．０ｍｌ）中に溶解し、そして反応器中にスクリーンろ過した。次いで温度を５５℃に下降させ、引き続いて、４−｛（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）カルボニル］−シクロプロピル｝−ベンズアミド（０．０６ｇｒａｍ，０．１８ｍｍｏｌｅｓ）のシード結晶を添加した。５分後、このスラリーを３．５時間にわたって２０℃に冷却した。２０℃で、水（３１．５ｍｌ）を３．５時間にわたって入れた。次いで更に２時間後、この固体形態を単離し、そしてメタノール（９ｍｌ）と水（３ｍｌ）の混合物で２回洗浄した。最終的に、この固体生成物を６０℃で１５時間乾燥すると、表題化合物が２．４９ｇｒａｍ．（７．６０ｍｍｏｌｅｓ）得られた（結晶として収率８１％）。
【０１２８】
第一方法で得られた固体生成物をＸＲＰＤによって解析した。代表的ＸＲＰＤパターンを図１に示した。選択されたピークが表１に提供される。ＸＲＰＤパターンによってこの固体物質が結晶形態Ｉであることが確認された。
【０１２９】
【表１】
2013520414.tif 000005
【０１３０】
第二及び第三方法で得られた固体生成物を、それぞれ、ＸＲＰＤによって解析し、そして図１に示され、そして表１中に提供されている選択されたピークを有する代表的なＸＲＰＤパターンが得られた。ＸＲＰＤパターンによってこの固体物質が結晶形態Ｉであることが確認された。
【０１３１】
実施例１の方法１によって得られた固体生成物を、熱分析技術によって解析した。ＤＳＣ解析によって化合物（Ｉ）の形態Ｉは、高融点固体であることが示された。ＤＳＣトレース（DSC-trace）は、２２５℃で開始する小さな吸熱事象を示し、引き続いて２３５℃で開始するはっきりと識別できる吸熱事象を示した。代表的なＤＳＣサーモグラムを図２に示す。
【０１３２】
粉末Ｘ線回折解析
結晶形態ＩのＸＲＰＤパターンを、下記に述べられているＸＲＰＤ機器を用いて収集した。
【０１３３】
粉末Ｘ線回折解析
粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを、４５ｋＶ及び４０ｍＡにて、長焦点微小焦点のＣｕＫα−放射線（Ｘ線波長１．５４１８Å）を用いるPANalytical X'Pert PRO MPD theta-theta systemを使用して、周囲条件のもとで収集した。１０ｍｍの照射長を与えるプログラム可能な発散スリット（programmable divergence slit）及びプログラム可能なアンチスキャタースリット（programmable anti-scatter slit）を使用した。０．０２ ラジアンソーラースリット（radian Soller slits）を入射及び回折ビーム経路に使用した。２０ｍｍの固定マスクを入射ビーム経路に使用し、そしてニッケルフィルターを２５５活性チャネル（255 active channels）を用いるピクセル検出器の前に置いた。薄片試料を、スパチュラを用いてシリコンで作られているフラットゼロバックグラウンドプレート（flat zero background plate）上に準備した。このプレートを試料ホルダーの中にのせ、そして測定の間、水平の位置で回転させた。回折パターンを、連続的スキャンモードで２°２θと４０°２θの間で収集した。スキャンの全時間はおよそ１０分であった。
【０１３４】
測定条件（使用する機器、試料調製又は機械装置など）によって１つ若しくは複数の測定エラーを有する粉末Ｘ線回折パターンが得られうることは当技術分野で知られている。特に、粉末Ｘ線回折パターンの強度は、測定条件及び試料調製によって変動しうるということが一般に知られている。例えば、粉末Ｘ線回折の技術分野の当業者は、ピークの相対強度は、試験されている試料の配向方向、及び使用される機器のタイプ及び設定よって変化しうることを理解している。
【０１３５】
当業者はまた、反射の位置が、試料が回折計の中で置かれている正確な高さによって、そして回折計のゼロ較正標準によって影響されうることを理解している。試料の表面の平面度もまた少しの影響を与えうる。それ故、当技術分野の当業者は、本明細書中で供されている回折パターンデータは、絶対的なものであると解釈されるべきではなく、そして本明細書中に開示されているものと実質的に同一である粉末回折パターンを提供している結晶形態であればいかなるものでもこの開示の範囲内に入るものと理解する（更なる情報については、Jenkins, R & Snyder, R.L.‘Introduction to X-Ray Powder Diffractometry' John Wiley & Sons, 1996を参照されたい）。
【０１３６】
本明細書中で本発明による化合物が結晶性であることが言及されているときには、粉末Ｘ線回折データによって決定された適切な結晶化度は、例えば、約１０％を超え、例えば、約２０％を超え、例えば、約３０％を超え、例えば、約４０％を超え、例えば、約５０％を超え、例えば、約６０％を超え、例えば、約８０％を超え、特に、約９０％を超え、とりわけ特に、約９５％を超える。本発明の実施形態では、粉末Ｘ線回折データによって決定された適切な結晶化度は、約９８％を超え、ここで結晶化度％は、全試料質量のうちで結晶性である重量％を意味する。
【０１３７】
結晶形態ＩのＸＲＰＤデータに関するピーク検索
NIST SRM 676 アルミナ（α−Ａｌ2Ｏ3）基準に突き合わせて角度補正を先に行なって
、マニュアルピーク検索を行なった。
【０１３８】
測定相対強度は最強ピークと対比して、５０％を超える相対ピークの高さに対しては、かなり強い（ｖｓ）ピークとして、２５％と５０％の間の相対ピークの高さに対しては、強い（ｓ）ピークとして、１０％と２５％の間の相対ピークの高さに対しては、中程度の（ｍ）ピークとして、そして５％と１０％の間の相対ピークの高さに対しては、弱い（ｗ）ピークとして示された。
【０１３９】
示差走査熱量計（ＤＳＣ）解析
２５℃〜３５０℃のＤＳＣが、窒素下にて、NETZSCH DSC 204 instrumentを用いて、穿孔蓋を有するアルミニウム試料カップ中で行なわれた。スキャン速度は１分あたり１０℃であった。試料サイズは１ｍｇ未満であった。ＤＳＣの立ち上がり及びピーク温度、並びにエネルギー値は、例えば、試料の純度及び試料サイズによって変化しえ、そして機器パラメーター、特に温度スキャン速度（temperature scan rate）によって変化しうることは周知である。それ故、提示したＤＳＣデータは絶対値と受け止めてはならない。
【０１４０】
当技術分野の当業者であれば、示差走査熱量計の機器パラメーターを、本明細書で供されるデータと同程度のデータが標準方法、例えば、Hoehne, G. W. H. et al (1996), Differential Scanning Calorimetry, Springer, Berlin中に記載されている方法によって収集できるように設定することができる。
【０１４１】
中間体の合成
中間体Ａ
（Ｒ）−１−（４−ブロモ−フェニル）−２−クロロ−エタノール
【化３】
2013520414.tif 000006
ジメチルスルフィドボラン（Borane dimethylsulfide）（２．０ｋｇ，２４．８ｍｏｌｅｓ，９４％ｗ／ｗ）を、ｔジャケット（ジャケット(jacket)温度）＝２０℃でトルエン（８Ｌ）中に混和した。トルエン溶液としての（Ｒ）−（＋）−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジン（２．６ｋｇ，２．７４ｍｏｌｅｓ，１Ｍ）を加えた。充填容器をトルエン（０．５Ｌ）でリンスし、そしてｔジャケットを４５℃にセットした。１−（４−ブロモ−フェニル）−２−クロロ−エタノン（７．８４ｋｇ，３３．６ｍｏｌｅｓ）［これは、Jiangyan Keyan Fine Chemical Co. Ltdから商業上入手可能である］を別の容器中で２−ＭｅＴＨＦ（７５Ｌ）中に溶解し、そして第一の容器中でｔインナー（内部（inner）温度）が４０℃を超えたとき、２−ＭｅＴＨＦ溶液を３時間にわたって加えた。後者の容器を２−ＭｅＴＨＦ（２Ｌ）でリンスし、そして反応混合物に加え、これを、ｔジャケット＝４５℃で１時間撹拌し続けた。完全に変換した時点で、この反応混合物を、ｔジャケット＝１０℃に冷却し、その後ＭｅＯＨ（３６Ｌ）でゆっくりクエンチした。ＭｅＯＨの一回目のリットルを３０分間にわたって加え、そして残りを更に３０分間にわたって加えた。ＭｅＯＨを真空下にてｔジャケット＝５０℃で留去した。有機溶液をｔジャケット＝２０℃に冷却したままにし、Ｈ2Ｏ中の１Ｍ ＨＣｌ（７Ｌ濃ＨＣｌ＋７３Ｌ Ｈ2Ｏ）で洗浄し、そして真空下にてｔジャケット＝５０℃で、およそ４０Ｌまで濃縮した。２−ＭｅＴＨＦ溶液中に得られた中間体Ａは１０℃で２０時間保管することができ、あるいは次の合成工程で直ちに使用することができる。
【０１４２】
中間体Ｂ
（Ｒ）−２−（４−ブロモ−フェニル）−オキシラン
【化４】
2013520414.tif 000007
Aliquat（登録商標）１７５（メチルトリブチルアンモニウムクロリド）（１．１２ｋｇ，４．７５ｍｏｌｅｓ）を、２−ＭｅＴＨＦ溶液（３３．６ｍｏｌｅｓ，４０Ｌ）としての中間体Ａにｔジャケット＝２０℃で加えた。Ｈ2Ｏ（２Ｌ）で希釈したＮａＯＨ（５．１ｋｇ，５７．４ｍｏｌｅｓ，４５％ｗ／ｗ）を２０分にわたって加えた。この反応混合物を、ｔジャケット＝２０℃で２時間撹拌したままにした。完全に変換した時点で、水相をろ別し、そして有機相をＨ2Ｏ（２×２５Ｌ）で洗浄した。２−ＭｅＴＨＦ（２５Ｌ）を加え、そして有機相を真空下にてｔジャケット＝５０℃でおよそ３０Ｌになるまで濃縮した。２−ＭｅＴＨＦ溶液中に得られた中間体Ｂは５℃で１４０時間保管することができ、あるいは次の合成工程で直ちに使用することができる。
【０１４３】
中間体Ｃ
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−ブロモ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸
【化５】
2013520414.tif 000008
ホスホノ酢酸トリエチル（１０．５Ｌ，５１．９ｍｏｌｅｓ，９８％ｗ／ｗ）を、ｔジャケット＝−２０℃で２−ＭｅＴＨＦ（１４Ｌ）中に溶解した。ヘキサン（２１Ｌ，４８．３ｍｏｌｅｓ，２．３Ｍ）中のヘキシルリチウムを、０℃未満のｔインナー（内部(inner)温度）を維持する速度で加えた。充填容器を２−ＭｅＴＨＦ（３Ｌ）でリンスし、そしてこの反応溶液をｔジャケット＝１０℃で撹拌したままにした。２−ＭｅＴＨＦ溶液（３３．６ｍｏｌｅｓ，３０Ｌ）としての中間体Ｂを２０分間にわたって加えた。充填容器を２−ＭｅＴＨＦ（２Ｌ）でリンスし、そしてこの反応溶液を少なくとも１６時間、ｔジャケット＝６５℃で、最後の３時間は、ｔジャケット＝７５℃で撹拌したままにした。完全に変換した時点で、この反応溶液をｔジャケット＝２０℃に冷却した。Ｈ2Ｏ（１２Ｌ）中に希釈したＮａＯＨ（７．６ｋｇ，８５．５ｍｏｌｅｓ，４５％ｗ／ｗ）を２０分にわたって加えた。得られた反応溶液を、ｔジャケット＝６０℃で少なくとも２時間撹拌したままにした。完全に変換した時点で、この反応溶液をｔジャケット＝２０℃に冷却し、水相を分離し、そして有機相をＨ2Ｏ（３７Ｌ）で抽出した。水相を集め、これをＨ2Ｏ（１２．５Ｌ）中に希釈したＨ3ＰＯ4（９Ｌ，１３１ｍｏｌｅｓ，８５％ｗ／ｗ）を用いて酸性にし、ｐＨ＜３．５にした。希釈したＨ3ＰＯ4（水性）１７Ｌだけを使用してｐＨ＜３．５に達しさせた。この酸性の水相を２−ＭｅＴＨＦ（２×１５Ｌ）で抽出した。有機相を集め（２−ＭｅＴＨＦ（２Ｌ）でリンスしたものを含めて）、これを真空下にてｔジャケット＝５０℃でおよそ１１Ｌになるまで濃縮した。２−ＭｅＴＨＦ溶液を、ｔジャケット＝３５℃でＥｔＯＨ（１４．５Ｌ）を用いて希釈し、そしてＨ2Ｏ（１６Ｌ）を２０分にわたって加えた。この反応溶液をｔジャケット＝２８℃に冷却した。シード（１６ｇ，０．０６６ｍｏｌｅｓ）を加え、そして溶液をｔジャケット＝２８℃で２時間撹拌した。この反応混合物を、ｔジャケット＝０℃に６時間にわたって冷却し、そして少なくとも１時間撹拌したままにした。更にＨ2Ｏ（８Ｌ）を４０分にわたって加え、そして生成物をろ別し、そして冷却Ｈ2Ｏ（１０Ｌ）で洗浄した。真空下にて４０℃で乾燥すると、６
．１８ｋｇの中間体Ｃ（２１．５ｍｏｌｅｓ，８４％ｗ／ｗ）が得られ、これは７．８４ｋｇの１−（４−ブロモ−フェニル）−２−クロロ−エタノン（３３．６ｍｏｌｅｓ）からの４工程にわたる収率が６４％であった。
【０１４４】
中間体Ｃの再結晶：中間体Ｃの２つのバッチ（６．１８＋７．０４ｋｇ）を、ＥｔＯＨ（５２Ｌ）中で混和し、そしてｔジャケット＝７０℃で加熱した。Ｈ2Ｏ（５２Ｌ）を加えた。この反応溶液を、ｔジャケット＝３０℃に２．５時間にわたって冷却した。Ｈ2Ｏ（１６Ｌ）を２０分にわたって加え、そして結晶体を３時間にわたってｔジャケット＝２０℃に冷却した。生成物をろ別し、そしてＨ2Ｏ（８Ｌ）及びＥｔＯＨ（２Ｌ）の混合物で洗浄した。真空下にて４０℃で乾燥すると、１０．０ｋｇの中間体（４１．５ｍｏｌｅｓ，８８％ｗ／ｗ）が得られ、これをｔジャケット＝６０℃でトルエン（３９Ｌ）及びイソオクタン（５７Ｌ）中に再溶解した。透明な溶液が得られた。この反応溶液をｔジャケット＝４５℃に冷却し、そして１時間撹拌したままにし、次いでｔジャケット＝２０℃に２時間にわたって冷却した。生成物をろ別し、そしてトルエン（４Ｌ）及びイソオクタン（３６Ｌ）の混合物で２回にわけて洗浄した。真空下にて４０℃で乾燥すると、７．４ｋｇの中間体Ｃ（２９．８ｍｏｌｅｓ，９７％ｗ／ｗ）が得られ、これは７．８４＋７．９３ｋｇの１−（４−ブロモ−フェニル）−２−クロロ−エタノン（６７．５ｍｏｌｅｓ）からの４工程にわたる収率が４４％であった。
1H-NMR (DMSO-d6): δ 12.36 (s, 1H), 7.44 (d, 2H, J=8 Hz), 7.13 (d, 2H, J=8 Hz), 2.39 (m, 1H), 1.81 (m, 1H), 1.43 (m, 1H), 1.33 (m, 1H)；
13C-NMR (DMSO-d6): δ 173.76, 139.88, 131.20, 128.24, 119.14, 24.73, 24.31, 16.78;
LC-MS (ESI): m/z 239 (M-1 (Br79)) 及び 241 (M-1 (Br81))。
【０１４５】
中間体Ｄ
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−シアノ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸
【化６】
2013520414.tif 000009
中間体Ｃ（３．７ｋｇ，１４．９ｍｏｌｅｓ，９７％ｗ／ｗ）及び亜鉛末（９８％＋，＜１０μｍ）（９９ｇ，１．５１ｍｏｌｅｓ）をＤＭＦ（１３．５Ｌ）と混和し、そしてこのスラリーをｔジャケット＝２０℃で撹拌した。この混合物を不活性にし、０．１〜０．２バールのＮ2圧の状態にした。ビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（２７．５ｇ，０．０５４ｍｏｌｅｓ）をこのスラリーに加え、そして容器を不活性にし、０．１〜０．２バールのＮ2圧の状態にした。この混合物をｔジャケット＝４５℃に加熱し、Ｚｎ（ＣＮ）2（１．０ｋｇ，８．５２ｍｏｌｅｓ）を懸濁液に１回で加え、そしてこの系を不活性化し、０．１〜０．２バールのＮ2圧の状態にした（注：シアン化物塩は毒性が高い）。この結果生じた混合物をｔジャケット＝７５℃に加熱し、そして少なくとも２時間撹拌した。完全に変換した時点で、反応混合物をｔジャケット＝２０℃に冷却した。チオール官能基化シリカ（Silicycle, SiliaBond Thiol）（１．０７ｋｇ，２８％ｗ／ｗ）を加え、そして容器を不活性化した。この反応混合物をｔジャケット＝２０℃で、少なくとも３６時間撹拌した。スカベンジャーを、活性炭を含むフィルター又は同等
物（ポールフィルター）を介してろ別した。容器及びフィルター系を２−ＭｅＴＨＦ（５３Ｌ）で洗浄した。ろ液及び洗浄液を集め、これをｔジャケット＝５℃で撹拌した。淡黄色液体が生じた。Ｈ2Ｏ（１６．４Ｌ）に溶解したＮａＣｌ（３．５ｋｇ）を１５分にわたって内部温度が１５℃に達しないままであるような速度で加えた。この結果生じた反応混合物をｔジャケット＝４５℃に加熱し、そして水相を分離した。有機相を、ＮａＨＳＯ4×Ｈ2Ｏ（Ｈ2Ｏ中）（２×（２．８７ｋｇ＋１６．４Ｌ））及びＮａＣｌ（Ｈ2Ｏ中）（３．５ｋｇ＋１６．４Ｌ）で洗浄した。有機相をｔジャケット＝１０℃に冷却し、そしてＨ2Ｏ（４１Ｌ）中に希釈したＮａＯＨ（１．５４ｋｇ，１９．３ｍｏｌｅｓ，５０％ｗ／ｗ）を４５分にわたって加えた。この結果生じた反応混合物を、ｔジャケット＝３０℃に加熱し、そして有機相を分離した。水相をｔジャケット＝２０℃で撹拌し、そしてｐＨを、２５℃に達しない内部温度を維持するような速度で、Ｈ2Ｏ（５．３Ｌ）中に希釈したＨ3ＰＯ4（０．９０ｋｇ，７．８１ｍｏｌｅｓ，８５％ｗ／ｗ）を用いて、６．５に調整した。２−ＭｅＴＨＦ及びＨ2Ｏを真空下にて、蒸留前の容量の８５〜９０％の容量、およそ８Ｌになるまで留去した。この反応混合物を、ｔジャケット＝０℃に冷却し、そしてＨ2Ｏ（８．２Ｌ）中に希釈したＨ3ＰＯ4（１．１７ｋｇ，１０．１ｍｏｌｅｓ，８５％ｗ／ｗ）をｐＨ＝４になるまで加えることを継続した。このスラリーをｔジャケット＝１０℃で終夜撹拌したままにした。生成物をろ別し、Ｈ2Ｏ（２×４Ｌ）で洗浄した。真空下にて４０℃で乾燥すると、中間体Ｄ（２．２４ｋｇ，１１．２ｍｏｌｅｓ，９３．２％ｗ／ｗ）が得られた（収率７５％）。
1H-NMR (DMSO-d6): δ 12.45 (s, 1H), 7.72 (d, 2H, J=8 Hz), 7.37 (d, 2H, J=8 Hz), 2.50 (m, 1H), 1.94 (m, 1H), 1.50 (m, 1H), 1.42 (m, 1H)；
13C-NMR (DMSO-d6): δ 173.51, 146.68, 132.27, 126.93, 118.97, 108.85, 25.16, 25.04, 17.44;
LC-MS (ESI): m/z 186 (M-1)。
【０１４６】
中間体Ｅ
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−カルバモイル−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸
【化７】
2013520414.tif 000010
中間体Ｄ（４．４６ｋｇ，２２．０ｍｏｌｅｓ，９２．５％ｗ／ｗ）を、ｔジャケット＝３０℃でＨ2Ｏ（４０Ｌ）中に混和した。Ｈ2Ｏ（６Ｌ）に希釈したＮａＯＨ（２．２５ｋｇ，２８．１ｍｏｌｅｓ，５０％ｗ／ｗ）をｔインナーが３５℃に達しない状態になっている速度で加えた。充填容器をＨ2Ｏ（１Ｌ）でリンスした。ｐＨが≧１２でない場合には、より多くのＮａＯＨを、前と同じ濃度で加えた。過酸化水素（４．８９ｋｇ，５０．３ｍｏｌｅｓ，３５％ｗ／ｗ）を、３５℃に達しないｔインナーを維持する速度で加えた。充填容器をＨ2Ｏ（１Ｌ）でリンスし、そしてこの反応スラリーを０．５〜１．０時間撹拌したままにした。完全に変換した時点で、反応混合物をｔジャケット＝０℃に冷却し、温度が達したときに、少なくとも０．５時間撹拌したままにした。中間体Ｅのナトリウム塩を、ろ別し、そして冷却Ｈ2Ｏ（２×７Ｌ）で洗浄した。この固形物はスラリーであり、該スラリーをＨ2Ｏ（３５Ｌ）に希釈したＮａＨＳＯ4×Ｈ2Ｏ（２．７６ｋｇ，２０．０ｍｏｌｅｓ）を含むフィルター上で洗浄した。このスラリーをｔジャケット＝０℃で１時間撹拌を継続した。ｐＨが＜３．７でない場合には、Ｈ2Ｏ中のＮａＨＳＯ4×Ｈ2Ｏを用いて調整した。生成物をろ別し、冷却Ｈ2Ｏ（３×１４Ｌ）で洗浄した。真空下にて４０℃で乾燥すると、中間体Ｅ（４．０ｋｇ，１８．２ｍｏｌｅｓ，９３．４％ｗ／ｗ
）が得られ、収率は８３％であった。
1H-NMR (DMSO-d6): δ 12.40 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.79 (d, 2H, J=8 Hz), 7.32 (s,
1H), 7.23 (d, 2H, J=8 Hz), 2.44 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 1.47 (m, 1H), 1.39 (m, 1H)；
13C-NMR (DMSO-d6): δ 173.83, 167.67, 143.94, 132.17, 127.68, 125.73, 25.21, 24.67, 17.11;
LC-MS (ESI): m/z 206 (M+1)。
【０１４７】
この生成物を、Kromosil 3-Amycoat，１５０×４．６ｍｍ，３μｍ（粒度）を使用し、無勾配溶出法（isocratic method）（移動相：ＥｔＯＨ／イソヘキサン／ＴＦＡ（１５／８５／０．１ｖ／ｖ／ｖ））を用いて、ＵＶ検出を含むキラルカラムによって分析して、エナンチオマー純度＞９９％ｅｅ、Ｒt＝１３．４０分（異性体１）及び２２．２２分（異性体２）が得られた。
【０１４８】
中間体Ｆ
１−シクロブチルピペラジン×２ＨＣｌ
【化８】
2013520414.tif 000011
Ｎ−Ｂｏｃ−ピペラジン（４６ｇ，０．２５ｍｏｌｅｓ）［これは、ＳＡＦＣから商業上入手可能である］を、ｔジャケット＝２０℃でＥｔＯＨ（４１５ｍＬ）中に溶解した。酢酸（１４０ｍＬ）を一回で加え、引き続いてシクロブタノン（２６．５ｇ，０．３７ｍｏｌｅｓ）を添加した。充填容器をＥｔＯＨ（２５ｍＬ）でリンスし、そして淡黄色溶液をｔジャケット＝２０℃で１時間撹拌したままにした。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（８０ｇ，０．３６ｍｏｌｅｓ，９５％ｗ／ｗ）を２時間にわたって、２０回にわけて加えた。ＥｔＯＨ（２５ｍＬ）をリンスするために使用した。この反応混合物を２時間撹拌したままにした。完全に変換した時点で、Ｈ2Ｏ（２３０ｍＬ）に希釈したＮＡＯＨ（２９６ｇ，３．７０ｍｏｌｅｓ，５０％ｗ／ｗ）を、ｔインナーが３５℃に達しない状態になっている速度で加えた。
【０１４９】
ＥｔＯＨを、真空下にてｔジャケット＝４５℃で、およそ６５０ｍＬまで留去した。水相をｔジャケット＝４５℃で、トルエン（５５０ｍＬ）で抽出し、そして得られた有機相をｔジャケット＝４５℃で真空下にておよそ２５０ｍＬまで濃縮した。このトルエン溶液を、ｔジャケット＝２０℃で２−プロパノール（１４０ｍＬ）を用いて希釈し、そしてＨ2Ｏ（２．２ｍＬ，０．１２ｍｏｌｅｓ）を加えた。２−プロパノール（１４０ｍＬ）中に希釈した、２−プロパノール（８２ｍＬ，０．４９ｍｏｌｅｓ，６Ｍ）に溶解したＨＣｌを、ｔジャケット＝２０℃で３０分にわたって加えた。この反応溶液をｔジャケット＝４８℃に加熱した。２−プロパノール（２７６ｍＬ）中に希釈した、２−プロパノール（１６４ｍＬ，０．９９ｍｏｌｅｓ，６Ｍ）に溶解したＨＣｌを、ｔインナー＝４６℃で２時間にわたって加えた。この反応溶液を、更に４時間、ｔジャケット＝４８℃に維持して、その後１時間にわたってｔジャケット＝１０℃に冷却した。生成物をろ別し、そして冷却した２−プロパノール（２×２３０ｍＬ）で洗浄した。真空下にて４０℃で乾燥すると、４４ｇの中間体Ｆ（０．２０ｍｏｌｅｓ，９５．９％ｗ／ｗ）が得られ、収率は８０％であった。
1H-NMR (DMSO-d6): δ 12.46 (s, 1H), 10.07 (s, 2H), 3.73 (m, 1H), 3.05-3.61 (m, 8
H), 2.37 (m, 2H), 2.14 (m, 2H), 1.70 (m, 2H)；
13C-NMR (DMSO-d6): δ 58.05, 44.67, 39.59, 24.38, 13.18。
【０１５０】
一般的方法
1Ｈ ＮＭＲスペクトルは、４００ＭＨｚ又は５００ＭＨｚで、指示されている重水素化溶媒中で記録した。４００ＭＨｚスペクトルは、試料射出用にBEST 215リキッドハンドラー（liquid handler）を使用して、Ｚ−勾配を有する３ｍｍ フローインジェクションSEI 1H/D-13Cプローブヘッドを備えた、Bruker av400 NMRスペクトロメータを用いるか、あるいはＺ−勾配を有する四重極核（4-nucleus）プローブヘッドを備えたBruker DPX400 NMR又はBruker 500MHz ultrashieldスペクトロメータを用いて得られた。化学シフトは、ＴＭＳからのｐｐｍダウンフィールド及びアップフィールドの単位で与えられた。共鳴多重度を、一重線、二重線、三重線、四重線、多重線及びブロードの代わりに、それぞれ、ｓ、ｄ、ｔ、ｑ、ｍ及びｂｒで示した。
【０１５１】
質量スペクトル（ＭＳ）は、エレクトロスプレー（＋ＥＳＩ）イオン化を有する自動システムを用いて作動させた。通例、親質量が認められるスペクトルのみが報告された。アイソトープスプリッティング（isotope splitting）が多重質量スペクトルピークの原因となる場合に、分子に対する最も低い質量の主イオンが報告された（例えば、塩素又は臭素が存在するとき）。
【０１５２】
ＬＣ−ＭＳ分析は、Waters X-Terra MS，Ｃ８−カラム，（３．５μｍ，１００ｍｍ×３．０ｍｍ（内径（i.d.））を備えたWaters LCMSを用いて記録された。移動相系は、Ａ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウム（水／アセトニトリル（９５：５）中）、及びＢ：アセトニトリルで構成した。直線勾配を、流速１．０ｍＬ／分で、０％〜１００％Ｂ（４〜５分）を作動させて適用した。質量分析計は、陽又は陰イオンモードで作動するエレクトロスプレーイオン源（ＥＳＩ）を備えていた。キャピラリー電圧は３ｋＶであり、質量分析計は通例、ｍ／ｚ １００〜７００でスキャンした。これに代わる、ＬＣ−ＭＳ ＨＰＬＣ条件は以下の通りであった：カラム：Agilent Zorbax SB-C8（５μｍ，５０ｍｍ×２ｍｍ i.d） 流速：１．０ｍＬ／分 グラジエント：９５％Ａ〜１００％Ｂ（５分） Ａ＝５％アセトニトリル（０．１％ギ酸を含む水中）、及びＢ＝アセトニトリル（０．１％ギ酸を含む），ＵＶ−ＤＡＤ ２１０〜４００ｎｍ。
【０１５３】
これに代わる、ＬＣ−ＭＳ分析は、Phenomenex Luna C18（５μｍ，５０×４．６ｍｍ i.d.）を備えたWaters 2790 LCMSを用いて記録した。移動相系は、Ａ：１０ｍＭ ギ酸アンモニウム（ｐＨ４）（水中）、及びＢ：アセトニトリルで構成した。直線勾配を、流速２．０ｍＬ／分で、９５％〜５％Ｂ（５分）を作動させて適用した。質量分析計は、陽又は陰イオンモードで作動するエレクトロスプレーイオン源（ＥＳＩ）を備えていた。キャピラリー電圧は３ｋＶであり、質量分析計は通例、ｍ／ｚ １００〜７００でスキャンした。これに代わる、ＬＣ−ＭＳ分析は、Zorbax SB C8（３．５μｍ，１５０×４．６ｍｍ
i.d.）を備えたAgilent 1200 LCMSを用いて記録した。移動相系は、Ａ：０．０５％ＴＦＡ（水中）、及びＢ：アセトニトリルで構成した。直線勾配を、流速１．０ｍＬ／分で、１０％〜９０％Ｂ（８分）を作動させて適用した。質量分析計は、陽又は陰イオンモードで作動するエレクトロスプレーイオン源（ＥＳＩ）を備えていた。キャピラリー電圧は３ｋＶであり、質量分析計は通例、ｍ／ｚ １００〜７００でスキャンした。
【０１５４】
これらの化合物は、Advanced Chemistry Development, Inc.(ACD/ からのCambridgeSoft MedChem ELN v2.1, ACD/Name,version 8.08,softwareを用いて命名した。
【０１５５】
略語リスト
ＡＣＮ：アセトニトリル；ａｑ：水性；ｂｒ：ブロード；Ｂｕ：ブチル；ｃａｌｃｄ：計算値；Celite（登録商標）：珪藻土ろ過剤のブランド、セライトコーポレーション（Celite Corporation）（登録トレーダー）；ｄ：二重線；ｄｄ：二重線の二重線；ｄｄｄ：二重線の二重線の二重線；ｄｄｄｄ：二重線の二重線の二重線の二重線；ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド；ｄｑ：四重線の二重線；ＤＳＣ：示差走査熱量測定法；ｄｔ：三重線の二重線；ＤＶＳ：動的蒸気収着；ＥＤＣ：１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩；ＥＳＩ：エレクトロスプレーイオン化；ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル；ＥｔＯＨ：エタノール；Ｅｔ：エチル；ＦＴ−ＩＲ：フーリエ変換赤外；ＦＴ−Ｒａｍａｎ：フーリエ変換ラマン；ｇ：グラム；ｈ：時間（複数を含む）；1Ｈ ＮＭＲ：プロトン核磁気共鳴；ＨＯＢＴ：Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール；ＨＰＬＣ：高圧液体クロマトグラフィー；ｉＰｒＯＨ：イソプロパノール；Ｌ：リットル；ｍ：多重線；Ｍ：モルの；ｍＬ：ミリリットル；Ｍｅ：メチル；ＭｅＯＨ：メタノール；ｍｇ：ミリグラム；２−ＭｅＴＨＦ：２−メチルテトラヒドロフラン；ＭＨｚ：メガヘルツ；ｍｉｎ：分（複数を含む）；ｍｍｏｌ：ミリモル；ｍｏｌ：モル；ＭＳ：質量分析法；ＭＴＢＥ：メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル；ＮａＨＣＯ3：重炭酸ナトリウム；Ｐｄ／Ｃ：パラジウム・炭素；ｐｐｍ：百万分率；ｑ：四重線；ｑｕｉｎ：五重線；ｒｔ：室温；ｓ：一重線；ｓａｔ：飽和した；ｔ：三重線；ＴＥＡ：トリエチルアミン；ｔＢｕＯＨ：ｔｅｒｔ−ブタノール；ｔｄ：二重線の三重線；ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸；ＴＧＡ＝熱重量分析；ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；ＵＶ＝紫外；ＸＲＰＤ＝粉末Ｘ線回折；及び接頭語ｎ−，ｓ−，ｉ−，ｔ−及びｔｅｒｔ−は、それらの以下の通常の意味を有する：ノルマル、セカンダリー、イソ、及びターシャリー。
【０１５６】
薬理
アゴニスト放射性リガンド［3Ｈ］−Ｎ−ａ−メチルヒスタミンを用いるヒトヒスタミンＨ３結合アッセイ
下記に述べられている条件下にて、［3Ｈ］−Ｎ−ａ−メチルヒスタミンを阻害する式（Ｉ）の化合物の能力を評価するためにＨ３結合アッセイを使用した：
結合アッセイはすべて、２０ｍｍｏｌ／Ｌ ヘペス，１００ｍｍｏｌ／Ｌ ＮａＣｌから成る緩衝液中で行なった。ｐＨは、室温で７．４に設定した。液体処理ロボットを式（Ｉ）の化合物の１０ポイント用量反応曲線（３倍階段希釈、１０μｍｏｌ／Ｌで開始）を薬物プレート中で調製するのに使用した。このアッセイは、１００μＬから成る９６ウェルプレートで行なわれ、列＃１には、全結合（total binding）のために２０μＬの緩衝液のみを含め、列＃２には、非特異的結合のために２０μＬのイミチット（imetit）（５×）を含め、列＃３〜＃１２には、種々の濃度での２０μＬの式（Ｉ）の化合物（５×）を含め、これに加えて、すべてのウェル中に２０μＬの［3Ｈ］−Ｎ−α−メチルヒスタミン（２５０００ｄｐｍ／ウェル，１．５ｎｍｏｌ／Ｌ）を含め、そして最後に６０μＬのメンブレン（２０μｇのタンパク質／ウェル）ミックスを加えて、反応を開始させた。メンブレンとＳＰＡビーズ（１０００μｇ／ウェル）を一緒に混和し、アッセイの開始前に室温で３０分間インキュベートした。列＃１の８つのウェルは全結合を決定するために使用し、１μｍｏｌ／Ｌ イミチット（列＃２の８つのウェル）は非特異的結合を決定するために使用した。次いで、プレートをオービタルミキサーによって混合し、室温で９０分間インキュベートして、次にTrilux 384（商標）カウンターで読み取った。
【０１５７】
グアノシン５’−Ｏ−（３−［35Ｓ］チオ）トリフォスフェート［ＧＴＰｇＳ］結合アッセイ
［35Ｓ］ＧＴＰγＳ結合アッセイを、２０ｍｍｏｌ／Ｌ ヘペス，１００ｍｍｏｌ／Ｌ ＮａＣｌ、１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＭｇＣｌ2，３μｇ／ｍＬ サポニン及び１０μｍｏｌ／Ｌ ＧＤＰから成る緩衝液中で行なった。ｐＨを室温で７．４にセットした。液体処理ロボットを式（Ｉ）の化合物の１０点用量反応曲線（３倍階段希釈、ｈＨ３受容体に対して１μｍｏｌ／Ｌ、そしてｒＨ３受容体に対して１０μｍｏｌ／Ｌで開始）を薬物プレート中で調製するのに使用した。このアッセイは、１２０μＬから成る９６ウェルプレート中で行なわれ、２０μＬのＲαＭＨ（ＥＣ８０，アンタゴニストモード）を含め、２０μＬの種々の濃度での式（Ｉ）の化合物を含め、２０μＬのトレーサー［35Ｓ］ＧＴＰγＳ（６００００ｄｐｍ／ウェル，０．２ｎｍｏｌ／Ｌ）を含め、そして最後に６０μＬのメンブレン（ｈＨ３に対する１０μｇのタンパク質／ウェル）ミックスを加えて、反応を開始させた。メンブレン、ＳＰＡビーズ（１２５μｇ／ウェル）及びＧＤＰを一緒に混合し、そしてアッセイの開始の前に室温で３０分間インキュベートした。８つのウェルを、ベースラインを決定するために使用し、そしてＲαＭＨ ＥＣ80（ｈＨ３受容体に対して３０ｎｍｏｌ／Ｌ）を、ポジティブコントロールを決定するために使用した。次いでプレートをオービタルミキサーを用いて混合し（２分）、室温で６０分インキュベートし、次にTrilux 384（商標）カウンターで読み取った。
【０１５８】
結果
上記に述べられているアッセイに従って生じた式Ｉの化合物が示すｐＩＣ50値は、［3Ｈ］−Ｎ−α−メチルヒスタミンのヒトＨ３受容体（４４５ａａ）への特異的な結合の阻害については、７．９±０．０６０（１３ｎｍｏｌ／Ｌ）であり、そしてＨ３アゴニストの Ｒ−α−メチル−ヒスタミン刺激−［35Ｓ］ＧＴＰγＳ結合への阻害については、８．５±０．１４（３．０ｎｍｏｌ／Ｌ）であった。
【図１】
2013520414.tif 000014
【図２】
2013520414.tif 000015
【国際調査報告】
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