(57)【要約】  本発明は、一般式（１）の化合物またはその有機酸および／もしくは無機酸との酸付加塩；ならびに医薬における一般式（１）の化合物の使用に関する。2013503829.tif 000163
2013503829.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）
【化１】
2013503829.tif 000149
［式中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５は、互いに同一であっても異なっていてもよく、−Ｈ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ハロゲン、−ＮＨ２、−ＯＲ４、−ＮＨＲ４、−ＮＲ４Ｒ５、−ＣＨ２ＮＨＲ４、−ＣＨ２ＮＲ４Ｒ５、−ＳＨ、−ＳＲ４、−ＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）Ｒ４、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲ４）、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ４）（ＯＲ５）、−Ｐ（＝Ｏ）（＝Ｏ）（ＯＨ）、−Ｐ（＝Ｏ）（＝Ｏ）（ＯＲ４）、−Ｐ（＝Ｏ）（＝Ｏ）（Ｈ）および−Ｐ（＝Ｏ）（＝Ｏ）（Ｒ４）、置換基Ｒ４およびＲ５で置換された同素環式および複素環式、芳香族および非芳香族、縮合および非縮合環系（複素環式部分の場合は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｐからなる群より選択される１個、２個または数個のヘテロ原子を有することが許容される。）からなる群より選択される。ここで、Ｒ４およびＲ５は、互いに同一であっても異なっていてもよく、−Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、置換および非置換の直鎖または１回もしくは多数回分岐している脂肪族炭化水素、エステル、アミド、カーボネートならびにカルバメート残基（同残基は、炭素−炭素二重結合または三重結合がないか、１つまたは多数有し、１〜２９個の炭素原子を有し、２つの鎖内炭素原子の間の化学的に可能な任意の鎖の位置にＯ、Ｓ、ＮＨまたは第２級アミノ部分を有していてもよく、該第２級アミノ基の１つまたは２つの副鎖が本明細書に記載の主鎖の定義に従って構築されていてもよい。）；および３〜１０個の環構成員を有するホモ芳香族もしくはヘテロ芳香族または非芳香族同素環式もしくは複素環式の縮合もしくは非縮合脂肪族炭化水素残基（複素環式部分の場合は、Ｏ、Ｎ、ＳおよびＰから選択される１つまたは数個の同一または異なるヘテロ原子を含む。非芳香族環式系の場合は、炭素−炭素もしくは炭素−ヘテロ原子二重結合がないか、１個もしくは数個有するか、または炭素−炭素三重結合がないか、１個もしくは数個有する。）からなる群より選択される。前記Ｒ４およびＲ５残基は、任意選択で独立してＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５から選択される１つ、２つもしくはそれ以上の置換基を有しているか、または任意選択で、可能な各位置に、カルボニル、カルボン酸、カルボン酸エステル、カルボン酸アミド、カーボネートならびにカルバメートからなる群より選択される１つ以上の部分を有している。ただし、Ｒ４およびＲ５の定義に従って定義される置換基は、直接的な−Ｎ−Ｎ−および−Ｏ−Ｏ−基の形成が回避される位置のみを占めることが許容される。さらに、Ｒ４とＲ５が同じ炭素原子またはヘテロ原子に結合されており、結合価の状態が許容される場合、Ｒ４およびＲ５置換基は、スピロ環系の一部であってもよく、非置換またはＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５からなる群より選択される１つ、２つまたはそれ以上の置換基で置換された同素環式または複素環式の縮合または非縮合環を形成していてもよい。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６およびＲ７は、独立して異なっていてもよく、Ｒ４およびＲ５で上記に定義した残基を表すか、または置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６およびＲ７の入れ替え可能なあらゆるペアが、これらが結合している基本構造（１）の原子と一緒に、縮合型であっても非縮合型であってもよく、非置換であってもよく、上記に定義した１つ以上の置換基Ｒ４で置換されていてもよい、５〜１４員の複素環式の芳香族（化学的に可能な場合）もしくは非芳香族環構造を形成していてもよい。
Ｓｐは、主鎖内に２〜８個の炭素原子を有し、上記に定義した置換基Ｒ４がないか、１個もしくは数個有する脂肪族炭化水素鎖、３〜１０個の環内原子からなり、上記に定義した置換基Ｒ４がないか、１個もしくは数個有するか、または−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−および−ＮＲ４−置換基（式中、Ｒ４は、上記に定義したものである。）を有する非芳香族同素環式または複素環式またはホモ芳香族もしくはヘテロ芳香族の非縮合もしくは縮合環系を表す。
−  Ｌは、−ＣＲ１３、＞Ｃ＝Ｏまたは＞Ｃ＝ＮＲ１３（式中、Ｒ１３は上記のＲ４と同じ意味を有する残基を表す。ただし、Ｌが＞Ｃ＝Ｏまたは＞Ｃ＝ＮＲ１３（式中、Ｒ１３は、上記にＲ４として定義したものである）を表す場合、Ｒ２は存在しないか、またはＬが、それぞれ窒素もしくは酸素であってよい。また、分子内のそれぞれの部分との結合は、−Ｎ−Ｎ−または−Ｏ−Ｏ−単位との直接的な結合をもたらすものでない。）を表す。
Ｒ３は、下記の置換基（ａ）、（ｂ）、（ｃ）または（ｄ）のうちの１つを表す：
（ａ）
【化２】
2013503829.tif 000150
（式中
Ａは、置換基Ｌに直接結合された構造要素であり、単結合を表すか、または＞Ｃ＝Ｏ、＞Ｃ＝ＮＲ４、もしくは＞Ｃ＝ＣＲ４Ｒ５、直鎖または１回もしくは数回分岐した、炭素−炭素二重結合または三重結合がないか、または１個もしくは数個有し、非置換であるか、または１個もしくは数個のＲ４置換基で置換されている１〜６個の炭素原子を有する脂肪族炭化水素鎖から選択される置換基（式中、Ｒ４およびＲ５は上記に定義した意味を有する。）を表すか、あるいはＡは、−ＮＲ４、−Ｏ−または−Ｓ−であり得る。ただし、ＡとＬ間の結合は−Ｎ−Ｎ−または−Ｏ−Ｏ−結合を形成せず、ｎは、０、１および２から選択される整数である。
Ｂ１およびＢ２は、同一であるか、または互いに異なっており、−Ｈ、−ＣＨ３、−ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＮＨ２、−ＮＨＲ９、−ＮＲ９Ｒ１０または上記に定義したＲ４のすべての意味（式中、Ｒ９およびＲ１０は、互いに同一であっても異なっていてもよく、Ｒ４として上記に定義したすべての置換基からなる群より選択され得る。）からなる群より選択される残基を表すか；あるいはＢ１とＢ２が一緒になって、＞Ｎ−、−Ｏ−、−Ｓ−および＞Ｐ＜から選択されるヘテロ原子がないか、または１個もしくは数個有し、非置換であるか、またはＲ４として上記に定義したすべての置換基から選択される１つまたは数個の置換基で置換されていてもよい、３〜１０員の同素環式または複素環式の芳香族または非芳香族の飽和または１度もしくは数度の不飽和の非縮合もしくは縮合環の一部であってもよく、一緒になって該環を形成してもよい。
Ｒ８は、上記のＲ４で表されるあらゆる置換基からなる群より選択される置換基を表すか、あるいは上記の置換基Ａまたは上記の置換基Ｓｐに含まれた炭素もしくはヘテロ原子に橋状結合している炭化水素鎖（前記炭化水素鎖は、直鎖内に１〜６個の炭素原子を有し、炭素−炭素二重結合もしくは三重結合がないか、または１個もしくは数個有し、非置換であるか、または１個もしくは数個のＲ４置換基（式中、Ｒ４は上記に定義した意味を有する。）で置換されているか、あるいは前記直鎖炭化水素鎖内に、−Ｏ−、−Ｓ−、＞ＮＨおよび＞ＮＲ１２（式中、Ｒ１２は、上記に定義したＲ４としてのあらゆる意味を有するものであり得る。）からなる群より選択される１個または数個のヘテロ原子を含有しているか、あるいは二重結合もしくは三重結合がないか、１つまたは多数有し、Ｒ４のあらゆる意味から選択される置換基がないか、１つまたは多数有するホモ芳香族もしくはヘテロ芳香族環または非芳香族の同素環式もしくは複素環式の環を表す。）であり得る。
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５は、互いに同一であっても異なっていてもよく、置換基Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５と同じ意味を有する置換基から選択され得；ここで、連続番号を有する該Ｙ置換基は、Ｃ、Ｎ、Ｏ、ＳまたはＰからなる群より選択される原子を介して結合して、３〜１０個の環構成員を有し、非置換であってもよく、上記に定義したＲ４およびＲ５で表される１個、２個もしくは数個の残基で、フェニル環が縮合系の一部となるように置換されていてもよい、縮合もしくは非縮合の同素環式もしくは複素環式の非芳香族もしくはホモ芳香族または（化学的状況が許容すれば）ヘテロ芳香族の環系の一部であり得る）；
（ｂ）
【化３】
2013503829.tif 000151
（式中、Ａ、Ｂ１、Ｂ２、およびＹ１〜Ｙ５は、上記の式（ａ）の対応する置換基と同じ意味を有するものであり得、ｎは、０〜３の範囲から選択される整数であり、Ｚは、−Ｈ、Ｒ４のあらゆる意味から選択される意味を有する残基を表すか、またはＲ８について上記に示した炭化水素鎖の意味から選択され、Ｂ１、Ｂ２、Ｒ２、またはＳｐの炭素原子もしくはヘテロ原子に橋状結合している炭化水素鎖であり得る。）；
（ｃ）
【化４】
2013503829.tif 000152
（式中、Ａ、Ｂ１、Ｂ２、Ｙ１〜Ｙ５およびＺは、式（ａ）および（ｂ）の対応する置換基と同じ意味を有するものであり得、ｎは、０〜３の範囲から選択される整数である。）；または
（ｄ）
【化５】
2013503829.tif 000153
（式中、Ｙ１〜Ｙ５およびＺは、式（ａ）、（ｂ）および（ｃ）の対応する置換基と同じ意味を有するものであり得、ｎは、０〜６の範囲から選択される整数である。）。
Ｒ３の４つの表示（ａ）、（ｂ）、（ｃ）および（ｄ）について、構造要素Ａ、Ｂ１、Ｂ２、Ｒ８とＬを連結している橋状結合は、これらの要素の２つ以上の間に許容され、そのため、２つを超える部分が連結する場合は、それぞれ、橋状縮合籠様副構造が形成され得；該橋状結合部分として、それぞれ、非置換のおよび、Ｒ４およびＲ５の定義に従う置換基で置換された、連続のまたはＯ、ＳおよびＮＲ４で割り込まれた、直鎖のおよび１回または多数回分岐の炭素鎖であって、二重結合および三重結合がないか、１つまたは数個有するものが可能である。］
の化合物またはその有機酸および／もしくは無機酸との塩。
【請求項２】
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５で表されるハロゲン残基が、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−Ｉ、より好ましくは−Ｃｌおよび−Ｂｒから選択され得る；および／または
残基Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５すべてが同一である（好ましくは、残基Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５すべてが−Ｈを表す。）か；あるいは残基Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５のうちの少なくとも３つ、好ましくは４つが同一であり（より好ましくはＨを表す。）、残基Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５のうち少なくとも１つ（好ましい）またはさらには２つが他のものと異なる（好ましくは、ハロゲン（より好ましくは、−Ｃｌおよび／または−Ｂｒ）、−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＮＨ２または−ＮＨＲ４（式中、Ｒ４は、上記に定義した意味を有する。）から選択される置換基を表すかのいずれかである；および／または
置換基Ｒ４は、末端ベンジル残基に直接結合されていてもよく、その場合、好ましくは、末端ベンジル残基に直接結合されたＲ４は、Ｃ１〜Ｃ１８−アルキルまたは−アルケニル残基から、好ましくは−（メチル）もしくは−（エチル）から、または５つもしくは６つの環構成員を有するホモ芳香族残基から選択され、好ましくは、−（フェニル）（これは、さらにより好ましくは、置換されたものであり得る。）であり得るか、または５つもしくは６つの環構成員を有し、Ｎ、Ｏ、ＳまたはＰから選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を有するヘテロ芳香族残基から選択され得、その場合、より好ましくは、Ｒ４は、残基−（チオフェニル）、−（ピリジニル）および−（ピリミジニル）から選択される；および／または
置換基Ｒ４またはＲ５として供される環系は、１つの環からなる（好ましくは、ホモ芳香族６員の環の一例として１つのフェニル環からなる、または複素環式６員環および複素環式５員環の例としての１つのピペリジニル環または１つのテトラヒドロフラニル環からなる）系であるか、あるいは数個の（任意選択で縮合している）環からなる（好ましくは、ベンゾ縮合ヘテロ芳香族環系の一例としてインドリル環系からなる）系である、
請求項１に記載の一般式（１）の化合物。
【請求項３】
以下の化合物：
【表１】
2013503829.tif 000154
【表２】
2013503829.tif 000155
【表３】
2013503829.tif 000156
【表４】
2013503829.tif 000157
【表５】
2013503829.tif 000158
【表６】
2013503829.tif 000159
【表７】
2013503829.tif 000160
【表８】
2013503829.tif 000161
【表９】
2013503829.tif 000162
である、請求項１または２に記載の一般式（１）を有する化合物。
【請求項４】
医薬に使用される請求項１〜３のうちの１つ、またはそれ以上に記載の化合物。
【請求項５】
インヒビター前駆体としての請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
ジペプチジルペプチダーゼＩＶおよび類似の酵素作用を有するペプチダーゼのデュアルインヒビターとしての、ならびにアラニルアミノペプチダーゼＮ（ＡＰＮ）および類似の酵素作用を有するペプチダーゼのインヒビターとしての、ならびにジペプチジルペプチダーゼＩＶおよび類似の酵素作用を有するペプチダーゼのデュアルインヒビターのための前駆体としての、ならびにアラニルアミノペプチダーゼＮ（ＡＰＮ）および類似の酵素作用を有するペプチダーゼのインヒビターのための前駆体としての、請求項４または請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
ジペプチジルペプチダーゼＩＶおよび類似の酵素作用を有するペプチダーゼの単独インヒビターとして、ならびにアラニルアミノペプチダーゼＮ（ＡＰＮ）および類似の酵素作用を有するペプチダーゼのインヒビターとして、ならびにジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＩＶ）および類似の酵素作用を有するペプチダーゼの単独インヒビターのための前駆体として、ならびにアラニルアミノペプチダーゼＮ（ＡＰＮ）および類似の酵素作用を有するペプチダーゼのインヒビターのための前駆体として使用される、請求項４または請求項５に記載の化合物。
【請求項８】
自己免疫疾患、過剰免疫応答および／または炎症発生を伴う疾患、例えば、動脈硬化、神経疾患、脳損傷、皮膚疾患、腫瘍疾患、移植片拒絶、対宿主性移植片病（ＧｖＨＤ）およびウイルス因性疾患ならびにＩ型糖尿病の予防および治療のための請求項１〜７いずれか１項に記載の一般式（１）の少なくとも１つの化合物の使用。
【請求項９】
自己免疫疾患、過剰免疫応答および／または炎症発生を伴う疾患、例えば、動脈硬化、神経疾患、脳損傷、皮膚疾患、腫瘍疾患、移植片拒絶、対宿主性移植片病（ＧｖＨＤ）およびウイルス因性疾患ならびにＩ型糖尿病の予防および治療のための医薬の調製のための請求項１〜７いずれか１項に記載の一般式（１）の少なくとも１つの化合物の使用。
【請求項１０】
該疾患または病状が、多発性硬化症、クローン病、潰瘍性結腸炎、および他の自己免疫疾患ならびに炎症性の疾患、気管支喘息および他のアレルギー性疾患、皮膚および粘膜関連疾患、乾癬、ざ瘡ならびに線維芽細胞の過剰増殖および分化状態の変更を伴う皮膚科系の疾患、良性の線維形成性および硬化性の皮膚疾患ならびに悪性の線維芽細胞過剰増殖状態、急性神経疾患、虚血性もしくは出血性卒中、頭蓋脳損傷、心停止、心臓発作後の、あるいは心臓外科処置的介入の帰結としての虚血因性脳損傷、慢性神経疾患、例えば、アルツハイマー病、ピック病、進行性核上麻痺、皮質基底核変性、前頭側頭型痴呆、パーキンソン病、特に、第１７染色体に連鎖しているパーキンソニズム、ハンティングトン病、プリオン因性の病状または疾患および筋萎縮性側索硬化症、動脈硬化、動脈の炎症、ステント再狭窄、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、腫瘍、転移、前立腺癌、重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）、対宿主性移植片病（ＧｖＨＤ）ならびにセプシスおよびセプシス様の病状ならびにＩ型糖尿病、ならびに同種異系遺伝子または異種遺伝子が移植された器官、組織および細胞、例えば、骨髄、腎臓、心臓、肝臓、膵臓、皮膚または幹細胞の移植、ならびにステント、血管用バルーン、関節インプラント（膝関節インプラント、股関節インプラント）、骨インプラント、心臓ペースメーカーまたは他のインプラントに関連するものである、請求項８または請求項９に記載の使用。
【請求項１１】
化粧料調製物の調製のための請求項１〜７のうちの１項に記載の一般式（１）の少なくとも１つの化合物の使用。
【請求項１２】
請求項１〜７のいずれかに記載の一般式（１）の少なくとも１つの化合物により、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＩＶ）および類似の酵素作用を有するペプチダーゼ、ならびに／またはアラニルアミノペプチダーゼＮ（ＡＰＮ）および類似の酵素作用を有するペプチダーゼの少なくとも１つの単独またはデュアルインヒビターが作製される、請求項８〜１１のいずれかに記載の使用。
【請求項１３】
生理学的条件下または病態生理学的条件下での請求項１０〜１２のいずれかに記載の使用。
【請求項１４】
請求項１〜７のいずれかに記載の一般式（１）の少なくとも１つの化合物から、該一般式（１）の少なくとも１種類の化合物を細胞、組織または生きている生物体に曝露して、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＩＶ）および類似の酵素作用を有するペプチダーゼ、ならびに／またはアラニルアミノペプチダーゼＮ（ＡＰＮ）および類似の酵素作用を有するペプチダーゼの少なくとも１種類の単独またはデュアルインヒビターを作製する方法。
【請求項１５】
請求項１〜９のいずれかに記載の一般式（１）の少なくとも１つの化合物を、細胞、組織または生きている生物体の生理学的条件にインビボで曝露する、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
請求項１〜７のいずれかに記載の一般式（１）の少なくとも１つの化合物を、任意選択で、薬学的に許容され得る担体、補助物質および／または補助剤の１つ以上と組合せて含有する医薬調製物。
【請求項１７】
請求項１〜７に記載の少なくとも１つの一般式（１）の少なくとも１つの化合物を、任意選択で、化粧料として許容され得る担体、補助物質および／または補助剤の１つ以上と組合せて含有する化粧料調製物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、酵素（ｉａ）ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＩＶ）および（ｉｂ）ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＩＶ）に類似した酵素作用（「類似の酵素作用」）を有するペプチダーゼならびに（ｉｉａ）アラニルアミノペプチダーゼＮ（ＡＰＮ）および（ｉｉｂ）アラニルアミノペプチダーゼＮ（ＡＰＮ）に類似した酵素作用（「類似の酵素作用」）を有するペプチダーゼを協調的に阻害し得る新規な物質および化合物（「デュアルインヒビター」）に関する。また、この新規な物質は、酵素（ｉａ）ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＩＶ）および（ｉｂ）ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＩＶ）に類似した酵素作用を有するペプチダーゼまたは（ｉｉａ）アラニルアミノペプチダーゼＮ（ＡＰＮ）および（ｉｉｂ）アラニルアミノペプチダーゼＮ（ＡＰＮ）に類似した酵素作用を有するペプチダーゼを個々に阻害することもできるもの（「単独インヒビター」）である。さらに、本発明は、ＤＰＩＶおよびＡＰＮの該新規な二重インヒビターの調製方法に関する。また、本発明は、医薬に使用するための上記の新規な化合物に関する。さらに、本発明は、自己免疫疾患、過剰な免疫応答を示す疾患および／または炎症発生を有する疾患、神経疾患および脳損傷、腫瘍疾患、皮膚疾患、Ｉ型糖尿病ならびにＳＡＲＳの予防および治療のため、ならびにこれらの予防および治療のための医薬の製造のための上記のデュアルインヒビターの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
酵素ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＩＶ，ＣＤ２６，ＥＣ３．４．１４．５）は、遍在的に存在し、プロリンの後、および程度は低いがアラニンの後、または制限を伴うが、さらに、Ｎ末端の第２位のセリン、スレオニン、バリンおよびグリシンなどのさらなるアミノ酸の後ろのペプチドの加水分解を特異的に触媒するセリンプロテアーゼである。ＤＰＩＶ−類似の酵素作用を有する酵素の遺伝子ファミリーに属する酵素は、とりわけ、ＤＰ  ＩＩ、ＤＰ  ８、ＤＰ  ９およびＦＡＰ／セプラーゼ［Ｔ．Ｃｈｅｎら：Ａｄｖ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．５２４，７９，２００３］。ＤＰＩＶに類似した基質特異性は、アトラクチン（マホガニータンパク質）でも見られた［Ｊ．Ｓ．Ｄｕｋｅ−Ｃｏｈａｎら：Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５６，１７１４，１９９６］。前記酵素もＤＰＩＶインヒビターによって阻害される。
【０００３】
アラニルアミノペプチダーゼの群に属している（同様に遍在的に存在する）のは、アミノペプチダーゼＮ（ＡＰＮ，ＣＤ１３，ＥＣ３．４．１１．２）（主に、ＩＩ型膜タンパク質として見られる）と、細胞質ゾル内可溶性アラニルアミノペプチダーゼ（ＥＣ３．４．１１．１４，ピューロマイシン感受性アミノペプチダーゼ，アミノ−ペプチダーゼＰＳ，エンセファリン分解アミノペプチダーゼ）である。アラニルアミノペプチダーゼは、金属に依存的に（例えば、亜鉛に依存的に）作用し、オリゴペプチドのＮ末端アミノ酸の後ろのペプチド結合の加水分解を、ＡＰＮの場合はＮ末端のアラニンを優先して触媒する［Ａ．Ｊ．Ｂａｒｒｅｔｔら：Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｏｌｙｔｉｃ  Ｅｎｚｙｍｅｓ，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ  １９９８］。また、アミノペプチダーゼＮのインヒビターはすべて、細胞質ゾル内アミノペプチダーゼの特異的インヒビターが存在している間も細胞質ゾル内アラニルアミノペプチダーゼも阻害する［Ｍ．Ｋｏｍｏｄｏら：Ｂｉｏｏｒｇ．ａｎｄ  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．９，１２１，２００１］。
【０００４】
どちらの酵素群についても、重要な生物学的機能が種々の細胞系において示された。これは、免疫機構［Ｕ．Ｌｅｎｄｅｃｋｅｌら：Ｉｎｔｅｒｎ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．４，１７，１９９９；Ｔ．Ｋａｈｎｅら：Ｉｎｔｅｒｎ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．４，３，１９９９；Ｉ．Ｄｅ  Ｍｅｅｓｔｅｒら：Ａｄｖａｎｃ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．５２４，３，２００２；国際特許出願ＷＯ０１／８９，５６９；国際特許出願ＷＯ０２／０５３，１７０；国際特許出願ＰＣＴ／ＥＰ０３／０７，１９９］；神経系［国際特許出願ＷＯ０２／０５３，１６９および独国特許出願１０３  ３７  ０７４．９］；線維芽細胞［独国特許出願１０３  ３０  ８４２．３］；ケラチノサイト［国際特許出願ＷＯ０２／０５３，１７０］；皮脂腺細胞／脂腺細胞［国際特許出願ＰＣＴ／ＥＰ０３／０２，３５６］；腫瘍ならびにウイルス因性感染（例えば、コロナウイルス）［Ｄ．Ｐ．Ｋｏｎｔｏｙｉａｎｎｉｓら：Ｌａｎｃｅｔ  ３６１，１５５８，２００３］でも示されている。
【０００５】
内分泌腺ホルモンＧＩＰおよびＧＬＰを特異的に不活化できるＤＰＩＶの能力により、グルコース代謝障害を処置するための新たな治療概念が開発されるに至った［Ｄ．Ｍ．Ｅｖａｎｓ：Ｄｒｕｇｓ  ５，５７７，２００２］。
【０００６】
どちらの酵素群についても、種々のインヒビターが知られている［概説は：Ｄ．Ｍ．Ｅｖａｎｓ：Ｄｒｕｇｓ  ５，５７７，２００２；ならびに：Ｍ．−Ｃ．Ｆｏｕｒｎｉｅ−ＺａｌｕｓｋｉおよびＢ．Ｐ．Ｒｏｑｕｅｓ：ｉｎ  Ｊ．Ｌａｎｇｎｅｒ  ａｎｄ  Ｓ．Ａｎｓｏｒｇｅ：Ｅｃｔｏｐｅｐｔｉｄａｓｅｓ，Ｋｌｕｗｅｒ  Ａｃａｄｅｍｉｃ／Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，ｐ．５１，２００２において知得される］。
【０００７】
アラニルアミノペプチダーゼおよびジペプチジルペプチダーゼＩＶの単独阻害、ならびに類似した基質特異性を有する酵素の阻害、特に、両方の酵素群の酵素の複合阻害により、免疫細胞のＤＮＡ合成の強力な阻害がもたらされ、したがって、細胞増殖の強力な阻害ならびにサイトカイン生成の変化、特に、免疫抑制サイトカインＴＧＦ−β１の誘導［国際特許出願ＷＯ０１／８９，５６９；国際特許出願ＷＯ０２／０５３，１７０］ならびにＴＨ１型の炎症サイトカイン、例えば、インターロイキン−２（ＩＬ−２）、およびＴＨ２型、例えば、インターロイキン−４（ＩＬ−４）の生成および放出の阻害［国際特許出願ＷＯ０２／０５３，１７０および独国特許出願１０１  ０２  ３９２．８］がもたらされる。アラニルアミノペプチダーゼのインヒビターは、調節性Ｔ細胞におけるＴＧＦ−β１の強い誘導［国際特許出願ＰＣＴ／ＥＰ０３／０７，１９９］および免疫抑制表現型の調節性Ｔ細胞の活性化［独国特許出願１０  ２００６  ７０３  ９４２］をもたらす。神経系では、両方の酵素系の阻害により、急性および慢性脳損傷プロセスの減少または遅滞が示された［国際特許出願ＷＯ０２／０５３，１６９および独国特許出願１０３  ３７  ０７４．９］。さらに、線維芽細胞［独国特許出願１０３  ３０  ８４２．３］、ケラチノサイト［国際特許出願ＷＯ０２／０５３，１７０）および脂腺細胞［国際特許出願ＰＣＴ／ＥＰ０３／０２，３５６］では、アラニルアミノペプチダーゼＮとＤＰＩＶの複合阻害により、細胞増殖の阻害およびサイトカイン生成の変化がもたらされることが示された。
【０００８】
これにより、アラニルアミノペプチダーゼとジペプチジルペプチダーゼＩＶならびに類似の酵素作用を有する酵素は、種々の器官および細胞系において基本的な中心的生物学的機能を果たしている、ならびに両方の酵素群の複合阻害は、種々の炎症性および／または神経変性疾患の処置のための新たな有効な治療原理を提示するという驚くべき結果が得られる。
【０００９】
自己免疫疾患（例えば、多発性硬化症、関節リウマチ、および乾癬）、アレルギーならびに同種移植片拒絶などの慢性炎症性の疾患は、望ましくない免疫応答、特に、細胞および組織の損傷をもたらす活性化リンパ球集団の作用によるものである。
【００１０】
例えば、主に、Ｔヘルパー１（ＴＨ１）およびＴヘルパー１７（ＴＨ１７）リンパ球は、自己免疫疾患の場合の病原性プロセスに関与しており、Ｔヘルパー２（ＴＨ２）リンパ球は、気管支喘息などのアレルギーの場合の病原性プロセスに、その選択的サイトカインと複合的に関与している。
【００１１】
そのため、慢性炎症性の疾患の処置ストラテジーは、３つの主たる薬理学的介入：
（１）Ｔ細胞増殖（ｇｒｏｗｔｈ／ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ）の低減；
（２）炎症サイトカイン（インターフェロン−γ，ＩＬ−１７およびＩＬ−４など）の生成の抑制；ならびに
（３）ヘルパー細胞およびエフェクター細胞を抑制し得るいわゆるＴ調節性細胞（Ｔｒｅｇ）の活性化
に基づいたものである。
【００１２】
よく知られた抗炎症薬／免疫抑制薬は、例えば、シクロスポリンＡおよびラパマイシンである。どちらの化合物も、その薬理学的作用を、それぞれＴ細胞増殖およびＤＮＡ合成をブロックすること、ならびにＴ細胞が活性化されると通常誘導されるいくつかのサイトカイン遺伝子の発現を抑制することにより奏する［Ｃ．Ａ．Ｊａｎｅｗａｙ，Ｐ．Ｔｒａｖｅｒｓ，Ｍ．Ｗａｌｐｏｒｔ，Ｍ．Ｓｈｌｏｍｃｈｉｃｋ：Ｉｍｍｕｎｏｂｉｏｌｏｇｙ，Ｇａｒｌａｎｄ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（２００１），第５５３頁〜５６６頁］。
【００１３】
さらに、ラパマイシンもＴｒｅｇ細胞を活性化し得るものである（Ｄ．Ａ．Ａ．Ｖｉｇｎａｌｉ，Ｌ．Ｗ．Ｃｏｌｌｉｓｏｎ，Ｃ．Ｊ．Ｗｏｒｋｍａｎ：Ｈｏｗ  ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ  ｃｅｌｌｓ  ｗｏｒｋ、Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  ８，５２３−５３２（２００８）］。
【００１４】
一方、本出願人らは、承認された動物モデルにおいて、特に、前記ペプチダーゼの両方の群のインヒビターを複合投与すると、種々の細胞系の増殖の阻害、ならびに過剰な免疫応答、慢性の炎症性プロセスおよび脳損傷の抑制が、インビボでももたらされることを示すことができた［国際特許出願ＷＯ０１／８９，５６９］。１種類の既知インヒビターの単独投与では作用は減弱される。
【００１５】
以前に報告した結果は、主に、文献に記載および一部市販のアラニルアミノペプチダーゼＮとジペプチジルペプチダーゼＩＶの既知のインヒビター単独によって得られたものであるが、特に、両方の群の酵素のインヒビターの組合せによるものではない。
【００１６】
欧州特許出願０６  ８２９  ００４．８には、新規な、主に非ペプチド系の低分子量物質が報告されており、これはプロドラッグとして使用され得、生理学的および病理学的条件下で有効な薬剤または有効な薬剤混合物として作用するものであり得、アラニルアミノペプチダーゼＮおよび類似した基質特異性を有する酵素、ならびにジペプチジルペプチダーゼＩＶおよび類似した基質特異性を有する酵素も同様に二重様式で阻害する。プロドラッグの変換は、−Ｓ−Ｓ−または−Ｓｅ−Ｓｅ−橋状結合、好ましくは細胞内チオール（−ＳＨ−基を有する化合物）の還元によって行なわれる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１７】
本発明の目的は、上記の２つの群のアミノペプチダーゼ、すなわち、（ｉａ）ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＩＶ）および（ｉｂ）ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＩＶ）に類似した酵素作用（「類似の酵素作用」）を有するペプチダーゼならびに（ｉｉａ）アラニルアミノペプチダーゼＮ（ＡＰＮ）および（ｉｉｂ）アラニルアミノペプチダーゼＮ（ＡＰＮ）に類似した酵素作用（「類似の酵素作用」）を有するペプチダーゼの多機能デュアルインヒビター（「デュアルインヒビター」）として好適な新規な物質であって、医薬分野における使用に適しておりず、例えば、自己免疫疾患、過剰な免疫応答を示す疾患および／または炎症発生を有する疾患、神経疾患ならびに脳損傷、腫瘍疾患、皮膚疾患、Ｉ型糖尿病ならびにＳＡＲＳの予防および治療に使用できる物質を提供することであった。
【課題を解決するための手段】
【００１８】
したがって、本発明は、Ａｌａ−ｐ−ニトロアニリドを切断するペプチダーゼおよびＧｌｙ−Ｐｒｏ−ｐ−ニトロアニリドを切断するペプチダーゼを特異的に阻害（「二重阻害」）することができる新規な物質であり、したがって、１つの物質だけで両方の群のペプチダーゼの協調阻害能力を兼ね備えた物質に関する。もちろん、この新規な物質は、単一の各群のペプチダーゼ、すなわち、Ａｌａ−ｐ−ニトロアニリドを切断するペプチダーゼまたはＧｌｙ−Ｐｒｏ−ｐ−ニトロアニリドを切断するペプチダーゼを阻害（「単独阻害」）することもできる。
【００１９】
本明細書に記載の多機能ペプチダーゼインヒビターは新規な物質である。該インヒビターは、Ｔ細胞の増殖を抑制し、炎症性サイトカインの生成の抑制に結びつくことにより、炎症に対処することができる。さらに、この新規な化学物質化合物は、Ｔｒｅｇ細胞を活性化することもでき、このことにより、該物質および該物質を含む薬剤は、炎症性の疾患の処置のための強力な薬物候補となる。
【００２０】
さらに、本発明は、過剰な免疫応答を有する疾患（自己免疫疾患、アレルギーおよび移植片拒絶、セプシス）、他の慢性−炎症性の疾患、例えば、動脈硬化、神経疾患および脳損傷、皮膚疾患（とりわけ、ざ瘡および乾癬）、腫瘍疾患および特定のウイルス感染（とりわけ、ＳＡＲＳ）ならびにＩ型糖尿病の予防および治療のために、そのままでも使用され得るが、他の物質の出発物質としても使用され得る新規な物質に関する。
【００２１】
本発明は、一般式（１）
【００２２】
【化１】
2013503829.tif 000003
【００２３】
［式中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５は、互いに同一であっても異なっていてもよく、−Ｈ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ハロゲン、−ＮＨ２、−ＯＲ４、−ＮＨＲ４、−ＮＲ４Ｒ５、−ＣＨ２ＮＨＲ４、−ＣＨ２ＮＲ４Ｒ５、−ＳＨ、−ＳＲ４、−ＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）Ｒ４、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲ４）、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ４）（ＯＲ５）、−Ｐ（＝Ｏ）（＝Ｏ）（ＯＨ）、−Ｐ（＝Ｏ）（＝Ｏ）（ＯＲ４）、−Ｐ（＝Ｏ）（＝Ｏ）（Ｈ）および−Ｐ（＝Ｏ）（＝Ｏ）（Ｒ４）、置換基Ｒ４およびＲ５で置換された同素環式および複素環式、芳香族および非芳香族、縮合および非縮合環系（複素環式部分の場合は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｐからなる群より選択される１個、２個または数個のヘテロ原子を有することが許容される。）からなる群より選択される。ここで、Ｒ４およびＲ５は、互いに同一であっても異なっていてもよく、−Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、置換および非置換の直鎖または１回もしくは多数回分岐している脂肪族炭化水素、エステル、アミド、カーボネートならびにカルバメート残基（同残基は、炭素−炭素二重結合または三重結合がないか、１つまたは多数有し、１〜２９個の炭素原子を有し、２つの鎖内炭素原子の間の化学的に可能な任意の鎖の位置にＯ、Ｓ、ＮＨまたは第２級アミノ部分を有していてもよく、該第２級アミノ基の１つまたは２つの副鎖が本明細書に記載の主鎖の定義に従って構築されていてもよい。）；および３〜１０個の環構成員を有するホモ芳香族もしくはヘテロ芳香族または非芳香族同素環式もしくは複素環式の縮合もしくは非縮合脂肪族炭化水素残基（複素環式部分の場合は、Ｏ、Ｎ、ＳおよびＰから選択される１つまたは数個の同一または異なるヘテロ原子を含む。非芳香族環式系の場合は、炭素−炭素もしくは炭素−ヘテロ原子二重結合がないか、１個もしくは数個有するか、または炭素−炭素三重結合がないか、１個もしくは数個有する。）からなる群より選択される。前記Ｒ４およびＲ５残基は、任意選択で独立してＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５から選択される１つ、２つもしくはそれ以上の置換基を有しているか、または任意選択で、可能な各位置に、カルボニル、カルボン酸、カルボン酸エステル、カルボン酸アミド、カーボネートならびにカルバメートからなる群より選択される１つ以上の部分を有している。ただし、Ｒ４およびＲ５の定義に従って定義される置換基は、直接的な−Ｎ−Ｎ−および−Ｏ−Ｏ−基の形成が回避される位置のみを占めることが許容される。さらに、Ｒ４とＲ５が同じ炭素原子またはヘテロ原子に結合されており、結合価の状態が許容される場合、Ｒ４およびＲ５置換基は、スピロ環系の一部であってもよく、非置換またはＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５からなる群より選択される１つ、２つまたはそれ以上の置換基で置換された同素環式または複素環式の縮合または非縮合環を形成していてもよい。
【００２４】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６およびＲ７は、独立して異なっていてもよく、Ｒ４およびＲ５で上記に定義した残基を表すか、または置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６およびＲ７の入れ替え可能なあらゆるペアが、これらが結合している基本構造（１）の原子と一緒に、縮合型であっても非縮合型であってもよく、非置換であってもよく、上記に定義した１つ以上の置換基Ｒ４で置換されていてもよい、５〜１４員の複素環式の芳香族（化学的に可能な場合）もしくは非芳香族環構造を形成していてもよい。
【００２５】
Ｓｐは、主鎖内に２〜８個の炭素原子を有し、上記に定義した置換基Ｒ４がないか、１個もしくは数個有する脂肪族炭化水素鎖、３〜１０個の環内原子からなり、上記に定義した置換基Ｒ４がないか、１個もしくは数個有するか、または−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−および−ＮＲ４−置換基（式中、Ｒ４は、上記に定義したものである。）を有する非芳香族同素環式または複素環式またはホモ芳香族もしくはヘテロ芳香族の非縮合もしくは縮合環系を表す。
−  Ｌは、−ＣＲ１３、＞Ｃ＝Ｏまたは＞Ｃ＝ＮＲ１３（式中、Ｒ１３は上記のＲ４と同じ意味を有する残基を表す。ただし、Ｌが＞Ｃ＝Ｏまたは＞Ｃ＝ＮＲ１３（式中、Ｒ１３は、上記にＲ４として定義したものである）を表す場合、Ｒ２は存在しないか、またはＬが、それぞれ窒素もしくは酸素であってよい。また、分子内のそれぞれの部分との結合は、−Ｎ−Ｎ−または−Ｏ−Ｏ−単位との直接的な結合をもたらすものでない。）を表す。
【００２６】
Ｒ３は、下記の置換基（ａ）、（ｂ）、（ｃ）または（ｄ）のうちの１つを表す：
（ａ）
【００２７】
【化２】
2013503829.tif 000004
【００２８】
（式中
Ａは、置換基Ｌに直接結合された構造要素であり、単結合を表すか、または＞Ｃ＝Ｏ、＞Ｃ＝ＮＲ４、もしくは＞Ｃ＝ＣＲ４Ｒ５、直鎖または１回もしくは数回分岐した、炭素−炭素二重結合または三重結合がないか、または１個もしくは数個有し、非置換であるか、または１個もしくは数個のＲ４置換基で置換されている１〜６個の炭素原子を有する脂肪族炭化水素鎖から選択される置換基（式中、Ｒ４およびＲ５は上記に定義した意味を有する。）を表すか、あるいはＡは、−ＮＲ４、−Ｏ−または−Ｓ−であり得る。ただし、ＡとＬ間の結合は−Ｎ−Ｎ−または−Ｏ−Ｏ−結合を形成せず、ｎは、０、１および２から選択される整数である。
【００２９】
Ｂ１およびＢ２は、同一であるか、または互いに異なっており、−Ｈ、−ＣＨ３、−ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＮＨ２、−ＮＨＲ９、−ＮＲ９Ｒ１０または上記に定義したＲ４のすべての意味（式中、Ｒ９およびＲ１０は、互いに同一であっても異なっていてもよく、Ｒ４として上記に定義したすべての置換基からなる群より選択され得る。）からなる群より選択される残基を表すか；あるいはＢ１とＢ２が一緒になって、＞Ｎ−、−Ｏ−、−Ｓ−および＞Ｐ＜から選択されるヘテロ原子がないか、または１個もしくは数個有し、非置換であるか、またはＲ４として上記に定義したすべての置換基から選択される１つまたは数個の置換基で置換されていてもよい、３〜１０員の同素環式または複素環式の芳香族または非芳香族の飽和または１度もしくは数度の不飽和の非縮合もしくは縮合環の一部であってもよく、一緒になって該環を形成してもよい。
【００３０】
Ｒ８は、上記のＲ４で表されるあらゆる置換基からなる群より選択される置換基を表すか、あるいは上記の置換基Ａまたは上記の置換基Ｓｐに含まれた炭素もしくはヘテロ原子に橋状結合している炭化水素鎖（前記炭化水素鎖は、直鎖内に１〜６個の炭素原子を有し、炭素−炭素二重結合もしくは三重結合がないか、または１個もしくは数個有し、非置換であるか、または１個もしくは数個のＲ４置換基（式中、Ｒ４は上記に定義した意味を有する。）で置換されているか、あるいは前記直鎖炭化水素鎖内に、−Ｏ−、−Ｓ−、＞ＮＨおよび＞ＮＲ１２（式中、Ｒ１２は、上記に定義したＲ４としてのあらゆる意味を有するものであり得る。）からなる群より選択される１個または数個のヘテロ原子を含有しているか、あるいは二重結合もしくは三重結合がないか、１つまたは多数有し、Ｒ４のあらゆる意味から選択される置換基がないか、１つまたは多数有するホモ芳香族もしくはヘテロ芳香族環または非芳香族の同素環式もしくは複素環式の環を表す。）であり得る。
【００３１】
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５は、互いに同一であっても異なっていてもよく、置換基Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５と同じ意味を有する置換基から選択され得；ここで、連続番号を有する該Ｙ置換基は、Ｃ、Ｎ、Ｏ、ＳまたはＰからなる群より選択される原子を介して結合して、３〜１０個の環構成員を有し、非置換であってもよく、上記に定義したＲ４およびＲ５で表される１個、２個もしくは数個の残基で、フェニル環が縮合系の一部となるように置換されていてもよい、縮合もしくは非縮合の同素環式もしくは複素環式の非芳香族もしくはホモ芳香族または（化学的状況が許容すれば）ヘテロ芳香族の環系の一部であり得る）；
（ｂ）
【００３２】
【化３】
2013503829.tif 000005
【００３３】
（式中、Ａ、Ｂ１、Ｂ２、およびＹ１〜Ｙ５は、上記の式（ａ）の対応する置換基と同じ意味を有するものであり得、ｎは、０〜３の範囲から選択される整数であり、Ｚは、−Ｈ、Ｒ４のあらゆる意味から選択される意味を有する残基を表すか、またはＲ８について上記に示した炭化水素鎖の意味から選択され、Ｂ１、Ｂ２、Ｒ２、またはＳｐの炭素原子もしくはヘテロ原子に橋状結合している炭化水素鎖であり得る。）；
（ｃ）
【００３４】
【化４】
2013503829.tif 000006
【００３５】
（式中、Ａ、Ｂ１、Ｂ２、Ｙ１〜Ｙ５およびＺは、式（ａ）および（ｂ）の対応する置換基と同じ意味を有するものであり得、ｎは、０〜３の範囲から選択される整数である。）；または
（ｄ）
【００３６】
【化５】
2013503829.tif 000007
【００３７】
（式中、Ｙ１〜Ｙ５およびＺは、式（ａ）、（ｂ）および（ｃ）の対応する置換基と同じ意味を有するものであり得、ｎは、０〜６の範囲から選択される整数である。）。
【００３８】
Ｒ３の４つの表示（ａ）、（ｂ）、（ｃ）および（ｄ）について、構造要素Ａ、Ｂ１、Ｂ２、Ｒ８とＬを連結している橋状結合は、これらの要素の２つ以上の間に許容され、そのため、２つを超える部分が連結する場合は、それぞれ、橋状縮合籠様副構造が形成され得；該橋状結合部分として、それぞれ、非置換のおよび、Ｒ４およびＲ５の定義に従う置換基で置換された、連続のまたはＯ、ＳおよびＮＲ４で割り込まれた、直鎖のおよび１回または多数回分岐の炭素鎖であって、二重結合および三重結合がないか、１つまたは数個有するものが可能である。］
の化合物、またはその有機酸および／もしくは無機酸との塩に関する。
【００３９】
一般式（１）の化合物のキラル炭素原子は、Ｓ配置であってもＲ配置であってもよい。
一般式（１）の化合物の好ましい実施形態は、従属請求項２〜３によるものである。
【００４０】
上記の一般式（１）の化合物は、単一の化合物または化合物群について例示的に以下に詳細に記載する、有機化学の一般的に知られた合成方法によって合成され得る。かかる合成方法は、有機合成の当業者によく知られている。このような方法は、特に、一般式（１）の化合物が高収率で、および医薬適用、特に患者への投与に適した高い純度で得られることがわかっている。
【００４１】
また、本発明は、医薬に使用するための、上記のおよび詳細に後述する一般式（１）の化合物に関する。
【００４２】
さらに、本発明は、インヒビター前駆体である上記の、および詳細に後述する一般式（１）の化合物に関する。
好ましい実施形態は、従属請求項６〜７によるものである。
【００４３】
さらに、本発明は、過剰免疫応答および炎症発生を伴う疾患、例えば、動脈硬化、神経疾患、脳損傷、皮膚疾患、腫瘍疾患およびウイルス因性疾患、ならびにＩ型糖尿病およびＳＡＲＳの予防および治療のための、上記のおよび詳細に後述する一般式（１）の少なくとも１つの化合物の使用に関する。
【００４４】
また、本発明は、過剰免疫応答および炎症発生を伴う疾患、例えば、動脈硬化、神経疾患、脳損傷、皮膚疾患、腫瘍疾患およびウイルス因性疾患、ならびにＩ型糖尿病およびＳＡＲＳの予防および治療のための医薬の調製のための、上記のおよび詳細に後述する一般式（１）の少なくとも１つの化合物の使用に関する。
該使用の好ましい実施形態は、請求項１０〜１３において特許請求しているものである。
【００４５】
さらに、本発明は、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＩＶ）および類似の酵素作用を有するペプチダーゼ、ならびにアラニルアミノペプチダーゼＮ（ＡＰＮ）および類似の酵素作用を有するペプチダーゼの少なくとも１種類のデュアルインヒビターを、上記の定義および以下の詳細説明による一般式（１）の少なくとも１つの化合物から作製する方法であって、一般式（１）の少なくとも１つの化合物を、細胞および組織内に存在する条件に曝露する、例えば細胞内酵素に曝露する、好ましくはデアシラーゼに曝露する方法に関する。
該方法の好ましい実施形態は、請求項１５によるものである。
【００４６】
また、本発明は、請求項１〜７のうちの１つによる、および下記の詳細説明による一般式（１）の少なくとも１つの化合物を、任意選択で１つ以上の薬学的に、または化粧料として許容され得る担体、補助化合物および／または補助剤と組合せて含有する医薬調製物または化粧料調製物に関する。
【発明を実施するための形態】
【００４７】
本発明によれば、新規な化合物は、一般式（１）：
【００４８】
【化６】
2013503829.tif 000008
【００４９】
を有する。
驚くべきことに、前記の式の化合物はそれ自体が、後述する酵素に関して阻害作用を有し、さらに、規定の条件下で、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＩＶ）および類似の酵素作用を有するペプチダーゼ、ならびに／またはアラニルアミノペプチダーゼＮ（ＡＰＮ）および類似の酵素作用を有するペプチダーゼのデュアルまたは単独インヒビターとなる化合物に変換され得ることがわかった。したがって、上記の一般式（１）の化合物は、かかるインヒビターの前駆体であり得る。
【００５０】
一般式（１）の化合物の「前駆体」という用語は、本説明および特許請求の範囲において用いる場合、残基Ｒ１、Ｒ６またはＲ８（後者はＲ３で表される置換基（ａ）に存在する）を有するＮ−またはＯ−原子にアシル残基を有する一般式（１）の化合物を意味し、前記アシル残基は−Ｈ基で置き換えられる；「活性」インヒビターのこのようなアシル前駆体（ここで、「活性インヒビター」は、前駆体のアシル基がＨ基を有する一般式（１）の化合物を意味する）は、細胞内Ｎ−アシラーゼまたはＯ−アシラーゼの作用によって該インヒビターの「活性」形態に変換される。
【００５１】
用語「前駆体」は、規定の薬理学的（例えば、阻害）作用を有する薬物に変換される以前に前駆体自体が、薬理学的作用（例えば、上記の２種類の酵素のうちの１種類または２種類の阻害）を発揮することができるものであることを排除しない。哺乳動物またはヒトにおいて前駆体が薬物に変換される条件は、それぞれ、哺乳動物（例えばヒト）の生理学的環境内、または哺乳動物の体内（例えばヒトの体内）、より特別には、哺乳動物またはヒトの身体の細胞内に通常存在している条件であり得る。あるいはまた、かかる生理学的条件は、哺乳動物、例えばヒト、より特別には細胞内の規定の条件下でのみ、例えば、ある疾患パターンに存在する規定の生理学的条件下でのみ、存在するものであってもよく、外的影響、例えば（限定されないが）、哺乳動物の生体（例えば、ヒトの生体、特に、ヒト身体の細胞が例示される）に対する医薬の影響によって誘導または誘発され得るものであってもよい。
【００５２】
以下の説明および特許請求の範囲において用語「ジペプチジルペプチダーゼＩＶ「（ＤＰＩＶ，ＣＤ２６，ＥＣ３．４．１４．５）を使用することで、特異的にプロリンの後、および程度は低いがアラニンの後、および制限を伴うが、それぞれのペプチドのＮ末端の第２位のセリン、スレオニン、バリンおよびグリシンなどの他のアミノ酸の後の、ペプチド結合の加水分解を触媒するセリンプロテアーゼを認識されたい。
【００５３】
用語「ジペプチジルペプチダーゼＩＶ−類似の酵素作用を有するペプチダーゼ」を使用することで、本説明および特許請求の範囲において、Ｎ末端の第２位のプロリンまたはアラニンの後のペプチドの加水分解を特異的に触媒するペプチダーゼを認識されたい。ジペプチジルペプチダーゼＩＶの類似の酵素作用を有するペプチダーゼの例（本発明はそれに限定されない）は、ＤＰ  ＩＩ、ＤＰ  ８、ＤＰ  ９およびＦＡＰ／セプラーゼである［Ｔ．Ｃｈｅｎら，ａ．ａ．Ｏ．］およびアトラクチン（マホガニータンパク質）［Ｊ．Ｓ．Ｄｕｋｅ−Ｃｏｈａｎら，ａ．ａ．Ｏ．］。
【００５４】
本説明および特許請求の範囲において用語「アラニルアミノペプチダーゼＮ」（ＡＰＮ，ＣＤ１３，ＥＣ３．４．１１．２）を使用することで、金属−（亜鉛−）依存的に作用し、特異的にペプチドのＮ末端のアミノ酸、好ましくはＮ末端のアラニンの後のペプチド結合の加水分解を触媒するプロテアーゼを認識されたい。
【００５５】
用語「アラニルアミノペプチダーゼＮ−類似の酵素作用を有するペプチダーゼ」を使用することで、本説明および特許請求の範囲において、ＡＰＮと同様に金属依存的に作用し、特異的にペプチドのＮ末端のアミノ酸、好ましくはＮ末端のアラニンの後ろのペプチド結合の加水分解を触媒するペプチダーゼを認識されたい。アラニルアミノペプチダーゼＮ−類似の酵素作用を有するペプチダーゼの例（本発明はそれに限定されない）は、細胞質ゾル内可溶性アラニルアミノペプチダーゼ（ＥＣ３．４．１１．１４）、ピューロマイシン感受性アミノペプチダーゼ、アミノペプチダーゼＰＳ、エンセファリン分解アミノ−ペプチダーゼである［Ａ．Ｊ．Ｂａｒｒｅｔら，ａ．ａ．Ｏ．］。
【００５６】
本説明および特許請求の範囲において用語「インヒビター」を使用することで、酵素または酵素群に対して調節作用、特に阻害作用を有する、天然起源、合成起源または合成による修飾を有する天然起源のかかる化合物を認識されたい。調節作用は、用語「インヒビター」の上記の定義を限定せずに、最も異なる作用に基づくことができる。本発明による好ましいインヒビターは、上記定義の通り、酵素、より好ましくは酵素群に対する阻害作用を有するインヒビター、例えば、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＩＶ）およびジペプチジルペプチダーゼＩＶの類似の酵素作用を有するペプチダーゼに対する阻害作用を有するインヒビター、またはそれぞれ、アラニルアミノペプチダーゼＮ（ＡＰＮ）、およびアラニルアミノペプチダーゼＮの類似の酵素作用を有するペプチダーゼに対する阻害作用を有するインヒビターである。
【００５７】
本説明および特許請求の範囲において用語「単独インヒビター」を使用することで、酵素（ｉａ）ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＩＶ）および（ｉｂ）ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＩＶ）に類似した酵素作用を有するペプチダーゼ（「類似の酵素作用を有するペプチダーゼ」）または酵素（ｉｉａ）アラニルアミノペプチダーゼＮ（ＡＰＮ）および（ｉｉｂ）アラニルアミノペプチダーゼＮ（ＡＰＮ）に類似した酵素作用を有するペプチダーゼ（「類似の酵素作用を有するペプチダーゼ」）を阻害し得る物質または化学物質化合物を認識されたい。上記のように、また、この技術分野のよく知られた文献にも示されているが、酵素（ｉａ）ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＩＶ）および（ｉｂ）類似の酵素作用を有するペプチダーゼは、同一のインヒビターによって阻害され得る。同様に、酵素（ｉｉａ）アラニルアミノペプチダーゼＮ（ＡＰＮ）および（ｉｉｂ）類似の酵素作用を有するペプチダーゼは、同一のインヒビターによって阻害され得る。
【００５８】
本説明および特許請求の範囲において用語「デュアルインヒビター」を使用することで、酵素（ｉａ）ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＩＶ）および（ｉｂ）ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＩＶ）に類似した酵素作用を有するペプチダーゼ（「類似の酵素作用を有するペプチダーゼ」）ならびに（ｉｉａ）アラニルアミノペプチダーゼＮ（ＡＰＮ）および（ｉｉｂ）アラニルアミノペプチダーゼＮ（ＡＰＮ）に類似した酵素作用を有するペプチダーゼ（「類似の酵素作用を有するペプチダーゼ」）を阻害し得る物質または化学物質化合物を認識されたい。かかる阻害作用は、本説明および特許請求の範囲において、場合によっては「協調阻害」と称している。
【００５９】
本説明および特許請求の範囲において用語「協調阻害（する）」を使用することで、本発明の化合物によってもたらされる阻害作用であり、該化合物が、上記の２つの群のペプチダーゼ多機能デュアルインヒビターである、すなわち、（ｉａ）ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＩＶ）および（ｉｂ）ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＩＶ）に類似した酵素作用（「類似の酵素作用」）を有するペプチダーゼ、ならびに（ｉｉａ）アラニルアミノペプチダーゼＮ（ＡＰＮ）および（ｉｉｂ）アラニルアミノペプチダーゼＮ（ＡＰＮ）に類似した酵素作用（「類似の酵素作用」）を有するペプチダーゼのデュアルインヒビターである阻害作用を認識されたい。上記の酵素のかかる協調阻害能を有する化合物を、本説明および特許請求の範囲において「デュアルインヒビター」と称する。
【００６０】
上記の一般式（１）の化合物において、置換基Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５、すなわち、末端ベンジル残基における置換基は、互いに同一であってもよく、互いに異なっていてもよい。本発明によれば、該置換基は、−Ｈ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ハロゲン、−ＮＨ２、−ＯＲ４、−ＮＨＲ４、−ＮＲ４Ｒ５、−ＣＨ２ＮＨＲ４、−ＣＨ２ＮＲ４Ｒ５、−ＳＨ、−ＳＲ４、−ＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）Ｒ４、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲ４）、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ４）（ＯＲ５）、−Ｐ（＝Ｏ）（＝Ｏ）（ＯＨ）、−Ｐ（＝Ｏ）（＝Ｏ）（ＯＲ４）、−Ｐ（＝Ｏ）（＝Ｏ）（Ｈ）および−Ｐ（＝Ｏ）（＝Ｏ）（Ｒ４）、置換基Ｒ４およびＲ５で置換された同素環式および複素環式、芳香族および非芳香族、縮合および非縮合環系（複素環式部分の場合は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｐからなる群より選択される１個、２個または数個のヘテロ原子を有することが許容される。）からなる群より選択される。上記の基において、Ｒ４およびＲ５は、互いに同一であっても互いに異なっていてもよく、−Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、置換および非置換の直鎖または１回もしくは多数回分岐している脂肪族炭化水素、エステル、アミド、カーボネートならびにカルバメート残基（同残基は、炭素−炭素二重結合または三重結合がないか、１つまたは多数有し、１〜２９個の炭素原子を有し、２つの鎖内炭素原子の間の化学的に可能な任意の鎖の位置にＯ、Ｓ、ＮＨまたは第２級アミノ部分を有していてもよく、該第２級アミノ基の１つまたは２つの副鎖が本明細書に記載の主鎖の定義に従って構築されていてもよい。）；および３〜１０個の環構成員を有するホモ芳香族もしくはヘテロ芳香族または非芳香族同素環式もしくは複素環式の縮合もしくは非縮合脂肪族炭化水素残基（複素環式部分の場合は、Ｏ、Ｎ、ＳおよびＰから選択される１つまたは数個の同一または異なるヘテロ原子を含む。非芳香族環式系の場合は、炭素−炭素もしくは炭素−ヘテロ原子二重結合がないか、１個もしくは数個有するか、または炭素−炭素三重結合がないか、１個もしくは数個有する。）からなる群より選択される。前記Ｒ４およびＲ５残基は、任意選択で独立してＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５から選択される１つ、２つもしくはそれ以上の置換基を有しているか、または任意選択で、可能な各位置に、カルボニル、カルボン酸、カルボン酸エステル、カルボン酸アミド、カーボネートならびにカルバメートからなる群より選択される１つ以上の部分を有している。ただし、Ｒ４およびＲ５の定義に従って定義される置換基は、直接的な−Ｎ−Ｎ−および−Ｏ−Ｏ−基の形成が回避される位置のみを占めることが許容される。さらに、Ｒ４とＲ５が同じ炭素原子またはヘテロ原子に結合されており、結合価の状態が許容される場合、Ｒ４およびＲ５置換基は、スピロ環系の一部であってもよく、非置換またはＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５からなる群より選択される１つ、２つまたはそれ以上の置換基で置換された同素環式または複素環式の縮合または非縮合環を形成していてもよい。
【００６１】
本発明の好ましい実施形態によれば、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５で表されるハロゲン残基は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−Ｉであるハロゲンから選択され得る。−Ｃｌおよび−Ｂｒからの選択がさらにより好ましい。
【００６２】
本発明の別の好ましい実施形態は、一般式（１）において、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５が互いに同一であるか、または互いに異なり、より好ましくは、残基Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５すべてが同一である（例えば、限定されないが、残基Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５すべてが−Ｈを表す）か、またはそのうちの少なくとも３つ、より好ましくはそのうちの４つが同一であり（例えば、限定されないが、Ｈを表す）、少なくとも１つ（好ましい）またはさらには２つが他のものと異なり、ハロゲン（好ましくは、限定されないが、−Ｃｌおよび／または−Ｂｒ）、−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＮＨ２または−ＮＨＲ４（式中、Ｒ４は、上記に定義した意味を有する）から選択される置換基を表す、化合物に関する。本発明の択一的な同様に好ましい実施形態において、置換基Ｒ４は、末端ベンジル残基に直接結合されていてもよい。さらに好ましい実施形態では、末端ベンジル残基に直接結合されたＲ４は、アルキルもしくはアルケニル残基（例えば（限定されないが）、−メチルもしくは−エチル）から選択され得るか、５つもしくは６つの環構成員を有するホモ芳香族残基（例えば（限定されないが）、−フェニル（任意選択で置換されていてもよい）であり得る）から選択され得るか、または５つもしくは６つの環構成員を有し、Ｎ、Ｏ、ＳまたはＰから選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を有するヘテロ芳香族残基（例えば（限定されないが）、−チオフェニルもしくは−ピリジニルもしくは−ピリミジニルなどの残基）から選択され得る。
【００６３】
本発明によれば、残基Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５の１個または数個または全部が、一般式Ｒ４を有する残基を表すか、または残基Ｒ４およびＲ５のうち１つもしくは２つを有する残基（例えば、−ＮＲ４Ｒ５、−ＯＲ４もしくは−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ４）（ＯＲ５））を含む場合、残基Ｒ４およびＲ５は各々、互いに同一であり得るか、または互いに異なり得るかのいずれかである。
【００６４】
本発明の好ましい実施形態によれば、置換基として供される環系（例えば、置換基Ｒ４またはＲ５として供される）は、１つの環からなる、例えば、限定されないが、１つのフェニル環（ホモ芳香族６員環の一例として）からなるか、または１つのピペリジニル環もしくは１つのテトラヒドロフラニル環（複素環式６員環および複素環式５員環の一例として）からなる系であってもよく、数個の（任意選択で縮合している）環からなる（例えば、限定されないが、インドリル環系（ベンゾ縮合ヘテロ芳香族環系の一例として）からなる）系であってもよい。
【００６５】
本発明によれば、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６およびＲ７は、独立して異なっていてもよく、Ｒ４およびＲ５で上記に定義した残基を表していてもよい。あるいはまた、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６およびＲ７の入れ替え可能なあらゆるペアが、これらが結合している基本構造（１）の原子と一緒に、５〜１４員の複素環式の芳香族（化学的に可能な場合）もしくは非芳香族環構造を形成していてもよく、該環構造は、縮合であっても非縮合型であってもよく、非置換であってもよく、上記に定義した１つ以上の置換基Ｒ４で置換されていてもよい。
【００６６】
一般式（１）の化合物の好ましい実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ２９、好ましくはＣ６〜Ｃ１８、より好ましくはＣ８〜Ｃ１６のアルキル残基またはアルカノイル残基であり得る。好ましいのは、直鎖（すなわち、ｎ−アルキルまたはｎ−アルカノイル）残基であり、これは、１個または数個の残基Ｒ４を置換基として有するものであってもよく、ここで、Ｒ４は上記に定義したものである。
【００６７】
別の好ましい実施形態では、Ｒ１は、下位式−Ｃ１〜１４−ＸＸ−Ｃ１〜１４−（式中、ＸＸは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−または−ＮＲ１１−を表し、Ｒ１１は、Ｒ４で上記に定義したものと同じ意味を有するものであり得る）を有する非置換単位または置換単位を表すものであり得る。主鎖Ｒ１内に独立して−ＸＸ−基が１個または数個存在していてもよい。
【００６８】
一般式（１）の化合物の別の好ましい実施形態では、記載のあらゆる意味の場合で、Ｒ１はＲ４に、Ｃ、Ｏ、Ｎ、ＳおよびＰから選択される原子によって連結されていてもよい。
【００６９】
一般式（１）の化合物のさらなる好ましい実施形態では、Ｒ１は、３員〜１０員の非芳香族同素環式もしくは複素環式の環もしくは環系または５員〜８員のホモ芳香族もしくはヘテロ芳香族の環もしくは環系であり得、これは、非置換であってもよく、１個または数個の置換基Ｒ４で任意選択的に置換されていてもよい。該環は、単一の環、複数の非縮合環または複数の縮合環であってもよい。
【００７０】
本発明によれば、Ｓｐは、主鎖内に２〜８個の炭素原子を有し、上記に定義した置換基Ｒ４がないか、１個もしくは数個有する脂肪族炭化水素鎖、上記に定義した置換基Ｒ４がないか、１個もしくは数個有するホモ芳香族もしくはヘテロ芳香族の５〜８員環；炭素−炭素もしくは炭素−ヘテロ原子二重結合あるいは炭素−炭素三重結合がないか、１個または数個有し、上記に定義した置換基Ｒ４がないか、１個もしくは数個有する脂肪族炭化水素鎖同素環式または複素環式脂肪族３〜８員環を表す。該炭化水素鎖の例は、メチレン、ビスメチレン（エチレン）、トリス−メチレン（プロピレン）およびブチレン基であり、これらは、好ましくは、その鎖内において直鎖である。また、Ｓｐは、分枝鎖アルキレン基またはシクロアルキレン基を表していてもよい。ホモ芳香族環系のＳｐの例は、フェニレン基であり、一方、同素環式の環の例は、シクロペンチレンおよびシクロヘキシレン基である。Ｓｐで表される飽和もしくは不飽和の同素環式もしくは複素環式の環またはホモ芳香族もしくはヘテロ芳香族環は単一の環であってもよく、非縮合環であってもよく、縮合環系であってもよい。
【００７１】
本発明の好ましい実施形態において、Ｓｐは上記に定義したものであり得るが、Ｓｐは、連結された残基Ｒ２とＲ７の共通の炭化水素鎖によって形成される環の一部である（残基Ｒ２およびＲ７の上記の定義を参照のこと）。非限定的な例として、Ｒ２とＲ７は一緒になって−ＣＨ２−ＣＨ２−単位を形成していてもよく、Ｌは同時にＮであり得、Ｓｐは、残基Ｒ２、Ｒ７、ＬおよびＳｐとの組合せでピペラジニル残基になる−ＣＨ２−ＣＨ２−を表す。
【００７２】
本発明によれば、Ｌは、−ＣＲ１３、＞Ｃ＝Ｏ、＞Ｃ＝ＮＨまたは＞Ｃ＝ＮＲ１３（式中、Ｒ１３は、−Ｈまたは上記のＲ４と同じ意味を有する残基を表す。ただし、Ｌが＞Ｃ＝Ｏ、＞Ｃ＝ＮＨまたは＞Ｃ＝ＮＲ１３を表す場合、Ｒ２は存在しない。）を表す。あるいはまた、Ｌは窒素であり得るが、分子のそれぞれの部分との結合は、直接結合された−Ｎ−Ｎ−または−Ｏ−Ｏ−単位をもたらすものではない。
【００７３】
本発明によれば、Ｒ３は、式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）または（ｄ）のうちの１つの意味を有する：
（ａ）
【００７４】
【化７】
2013503829.tif 000009
【００７５】
（式中
Ａは、置換基Ｌに直接結合された構造要素であり、単結合を表すか、または＞Ｃ＝Ｏ、＞Ｃ＝ＮＲ４、もしくは＞Ｃ＝ＣＲ４Ｒ５、直鎖または１回もしくは数回分岐した、炭素−炭素二重結合または三重結合がないか、または１個もしくは数個有し、非置換であるか、または１個もしくは数個のＲ４置換基で置換されている１〜６個の炭素原子を有する脂肪族炭化水素鎖から選択される置換基（式中、Ｒ４およびＲ５は上記に定義した意味を有する。）を表すか、あるいはＡは、−ＮＲ４、−Ｏ−または−Ｓ−であり得る。ただし、ＡとＬ間の結合は−Ｎ−Ｎ−または−Ｏ−Ｏ−結合を形成せず、ｎは、０、１および２から選択される整数である。
【００７６】
Ｂ１およびＢ２は、同一であるか、または互いに異なっており、−Ｈ、−ＣＨ３、−ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＮＨ２、−ＮＨＲ９、−ＮＲ９Ｒ１０または上記に定義したＲ４のすべての意味（式中、Ｒ９およびＲ１０は、互いに同一であっても異なっていてもよく、Ｒ４として上記に定義したすべての置換基からなる群より選択され得る。）からなる群より選択される残基を表すか；あるいはＢ１とＢ２が一緒になって、＞Ｎ−、−Ｏ−、−Ｓ−および＞Ｐ＜から選択されるヘテロ原子がないか、または１個もしくは数個有し、非置換であるか、またはＲ４として上記に定義したすべての置換基から選択される１つまたは数個の置換基で置換されていてもよい、３〜１０員の同素環式または複素環式の芳香族または非芳香族の飽和または１度もしくは数度の不飽和の非縮合もしくは縮合環の一部であってもよく、一緒になって該環を形成してもよい。
【００７７】
Ｒ８は、上記のＲ４で表されるあらゆる置換基からなる群より選択される置換基を表すか、あるいは上記の置換基Ａまたは上記の置換基Ｓｐに含まれた炭素もしくはヘテロ原子に橋状結合している炭化水素鎖（前記炭化水素鎖は、直鎖内に１〜６個の炭素原子を有し、炭素−炭素二重結合もしくは三重結合がないか、または１個もしくは数個有し、非置換であるか、または１個もしくは数個のＲ４置換基（式中、Ｒ４は上記に定義した意味を有する。）で置換されているか、あるいは前記直鎖炭化水素鎖内に、−Ｏ−、−Ｓ−、＞ＮＨおよび＞ＮＲ１２（式中、Ｒ１２は、上記に定義したＲ４としてのあらゆる意味を有するものであり得る。）からなる群より選択される１個または数個のヘテロ原子を含有しているか、あるいは二重結合もしくは三重結合がないか、１つまたは多数有し、Ｒ４のあらゆる意味から選択される置換基がないか、１つまたは多数有するホモ芳香族もしくはヘテロ芳香族環または非芳香族の同素環式もしくは複素環式の環を表す。）であり得る。
【００７８】
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５は、互いに同一であっても異なっていてもよく、置換基Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５と同じ意味を有する置換基から選択され得；ここで、連続番号を有する該Ｙ置換基は、Ｃ、Ｎ、Ｏ、ＳまたはＰからなる群より選択される原子を介して結合して、３〜１０個の環構成員を有し、非置換であってもよく、上記に定義したＲ４およびＲ５で表される１個、２個もしくは数個の残基で、フェニル環が縮合系の一部となるように置換されていてもよい、縮合もしくは非縮合の同素環式もしくは複素環式の非芳香族もしくはホモ芳香族または（化学的状況が許容すれば）ヘテロ芳香族の環系の一部であり得る）；
（ｂ）
【００７９】
【化８】
2013503829.tif 000010
【００８０】
（式中、
Ａ、Ｂ１、Ｂ２、およびＹ１〜Ｙ５は、上記の式（ａ）の対応する置換基と同じ意味を有するものであり得、ｎは、０〜３の範囲から選択される整数であり、Ｚは、−Ｈ、Ｒ４のあらゆる意味から選択される意味を有する残基を表すか、またはＲ８について上記に示した炭化水素鎖の意味から選択され、Ｂ１、Ｂ２、Ｒ２、またはＳｐの炭素原子もしくはヘテロ原子に橋状結合している炭化水素鎖であり得る。）；
（ｃ）
【００８１】
【化９】
2013503829.tif 000011
【００８２】
（式中、Ａ、Ｂ１、Ｂ２、Ｙ１〜Ｙ５およびＺは、式（ａ）および（ｂ）の対応する置換基と同じ意味を有するものであり得、ｎは、０〜３の範囲から選択される整数である。）；または
（ｄ）
【００８３】
【化１０】
2013503829.tif 000012
【００８４】
（式中、Ｙ１〜Ｙ５およびＺは、式（ａ）、（ｂ）および（ｃ）の対応する置換基と同じ意味を有するものであり得、ｎは、０〜６の範囲から選択される整数である。）。
【００８５】
Ｒ３の４つの表示（ａ）、（ｂ）、（ｃ）および（ｄ）について、構造要素Ａ、Ｂ１、Ｂ２、Ｒ８とＬを連結している橋状結合は、これらの要素の２つ以上の間に許容され、そのため、２つを超える部分が連結する場合は、それぞれ、橋状縮合籠様副構造が形成され得；該橋状結合部分として、それぞれ、非置換のおよび、Ｒ４およびＲ５の定義に従う置換基で置換された、連続のまたはＯ、ＳおよびＮＲ４で割り込まれた、直鎖のおよび１回または多数回分岐の炭素鎖であって、二重結合および三重結合がないか、１つまたは数個有するものが可能である。
【００８６】
上記の式（ａ）を有する残基Ｒ３において、炭化水素鎖Ａは直鎖であり、メチレン、ビス−メチレン（エチレン）、トリス−メチレン（プロピレン）、ｎ−ブチレン、ペンタ−メチレン（ｎ−ペンチレン）およびヘキサ−メチレン（ヘキシレン）基が例示される。前記炭化水素鎖は、二重および／または三重結合がないか、１つまたは複数含むものであり得る。また、Ａは、単結合であってもよく、その場合、残基（ａ）は直接、すなわち、前記単結合によってＬ−Ｒ２単位に結合される。また、Ａは＞Ｃ＝Ｏまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−であってもよく、Ｌが＞Ｃ＝Ｏまたは＞Ｃ＝ＮＨのいずれかを表す場合、Ａは−ＮＨ−であってもよい。
【００８７】
一般式（１）の化合物の好ましい実施形態において、Ｒ３の残基（ａ）内の残基Ｂ１およびＢ２は、ハロゲンとして−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉを表し得る。
【００８８】
また、対応する定義が、Ｒ３が一般式（ｂ）、（ｃ）および（ｄ）のうちの１つを表す本発明による一般式（１）の化合物にも適用され得る。
【００８９】
式（１）の化合物に存在する複素環式またはヘテロ芳香族化合物はすべて、１個または複数のヘテロ原子Ｎ、Ｏ、ＳまたはＰを含むものであり得、前記ヘテロ原子は、それぞれの原子に一般的に許容される任意の酸化状態を有するものであり得る。
【００９０】
置換基Ｒ１〜Ｒ１３、Ｌ、Ａ、Ｂ１、Ｂ２、ＸＸ、Ｘ１〜Ｘ４、Ｙ１〜Ｙ５およびＺはすべて、化学結合則（エルレンマイヤー則）に従って可能な限り、互いに独立して異なり得る。上記に示し、本明細書および特許請求の範囲においてさらに示すすべての構造要素の選択では、−Ｎ−Ｎ−と−Ｏ−Ｏ−の直接結合を回避する。
【００９１】
縮合環系が一般式（１）の化合物に許容される場合はいつでも、縮合度は１〜３であり得る。ホモ芳香族、ヘテロ芳香族、非芳香族同素環式および複素環式系は、所望により組み合わせてもよい。
【００９２】
本説明および特許請求の範囲において用語「アルキル残基」を使用することで、互いに単結合で連結された炭素原子で構成され、該炭素原子に水素原子が結合されている一価の直鎖（「非分枝鎖」）または分枝鎖の残基を認識されたい。したがって、アルキル残基は、本発明によれば、一価の飽和炭化水素残基である。好ましくは、一般式（１）の化合物におけるアルキル残基は、１〜１８個の炭素原子を含むものであり、したがって、残基メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピルならびに残基ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシルおよびオクタデシルの数多くの種々の直鎖および分枝鎖の異性体から選択される。特に好ましいのは、１〜１２個の炭素原子を有する直鎖および分枝鎖のアルキル残基であり、１〜６個の炭素原子を有する直鎖および分枝鎖のアルキル残基がさらにより好ましい。最も好ましいのは、残基メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルである。
【００９３】
したがって、本説明および特許請求の範囲において、用語「アルケニル残基」および「アルキニル残基」は、互いに分子内の随意だが規定された位置に単結合および少なくとも１つの二重結合または三重結合でそれぞれ連結された炭素原子の一価の直鎖（「非分枝鎖」）または分枝鎖の残基であって、該炭素原子の残りの結合部に水素原子が結合されているものであって、炭素原子が少なくとも２個から炭素原子が１８個までのものと認識されたい。かかる残基は、例えば、好ましくはビニル残基またはアリル残基であるが、炭素−炭素多重結合含有残基は前記残基に限定されない。
【００９４】
本説明および特許請求の範囲において、用語「アルキレン残基」は、互いに単結合で連結されており、水素原子が結合されている炭素原子の二価の直鎖（「非分枝鎖」）または分枝鎖の残基であると認識されたい。したがって、アルキレン残基は、本発明によれば、二価の飽和炭化水素残基である。好ましくは、一般式（１）および（２）の化合物におけるアルキレン残基は、１〜１８個の炭素原子を含み、したがって、残基メチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、２，２−プロピレン、１，２−プロピレンならびに残基ブチレン、ペンチレン、ヘキシレン、ヘプチレン、オクチレン、ノニレン、デシレン、ウンデシレン、ドデシレン、トリデシレン、テトラデシレン、ペンタデシレン、ヘキサデシレン、ヘプタデシレンおよびオクタデシレンの数多くの種々の直鎖および分枝鎖の異性体から選択される。特に好ましいのは、１〜１２個の炭素原子を有する直鎖および分枝鎖のアルキレン残基であり、１〜６個の炭素原子を有する直鎖および分枝鎖のアルキレン残基がより好ましい。最も好ましいのは、残基メチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、２，２−プロピレン、１，２−プロピレンおよび数多くの種々のブチレン位置異性体である。
【００９５】
本発明における一般式（１）の化合物の一部であり得るアルキル残基および／またはアルキレン残基において、炭素原子の鎖には、Ｏ原子、Ｎ原子またはＳ原子が割り込んでいてもよい。したがって、鎖の途中に、１つ以上の−ＣＨ２基の代わりに、−Ｏ−、−ＮＨ−および−Ｓ−基である１つ以上の基が存在していてもよいが、通常、−Ｏ−、−ＮＨ−および／または−Ｓ−基のうち２つが鎖内で互いに続いていることはない。前記１つ以上の−Ｏ−、−ＮＨ−または−Ｓ−基は、分子内の随意の位置に挿入され得る。好ましくは、該種類のヘテロ基が存在する場合、該種類の基が分子内に存在する。
【００９６】
直鎖ならびに分枝鎖のアルキル−またはアルキレン残基は、本発明に従って、さらなる実施形態の一般式（１）の化合物において、１つ以上の置換基、好ましくは１つの置換基で置換されてもよい。さらにより好ましくは、該置換基は、Ｒ４から選択される残基から選択される。置換基は、主鎖の随意の位置に存在し得、炭素原子で形成されたものであり得、好ましくは、本発明を限定するものでないが、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素（塩素および臭素が特に好ましい）などのハロゲン原子、各々１〜６個の炭素原子を有するアルキル基（１〜４個の炭素原子を有するアルキル基が特に好ましい）、アルキル残基内に１〜６個の炭素原子を有する（好ましくは、アルキル残基内に１〜３個の炭素原子を有する）アルコキシ基、非置換のアミノ基または互いに独立して１〜６個の炭素原子、好ましくは１〜３個の炭素原子を含む１つもしくは２つのアルキル残基で置換されたアミノ基、カルボニル基およびカルボキシル基からなる群より選択され得る。また、後者は、アルキル残基内に１〜６個の炭素原子を有するアルコールとの塩またはエステルの形態で存在していてもよい。したがって、用語「カルボキシル基」は、一般構造−ＣＯＯ−Ｍ＋（ここで、Ｍ＝アルカリ金属原子などの一価の金属原子）または半分の当量のアルカリ土類金属原子などの二価の金属原子などの整合する当量の多価金属原子）または一般構造−ＣＯＯＲｘ（ここで、Ｒｘ＝１〜６個の炭素原子を有するアルキル基）の基を包含する。置換するアルキル基は、上記に詳細に記載したアルキル基から選択され、特に好ましいのはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基またはｔｅｒｔ−ブチル基である。
【００９７】
アルコキシ基は、炭素原子で形成された主鎖にＯ原子によって結合された上記に定義した意味のアルキル基である。これは、好ましくは、残基メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシからなる群より選択される。
【００９８】
アミノ基は、一般構造−ＮＲｘＲｙ（式中、残基ＲｘおよびＲｙは互いに独立に水素または、１〜６個の炭素原子を有し、特に好ましくは１〜３個の炭素原子を有するアルキル基（上記の定義による）であり、残基ＲｘおよびＲｙは互いに同一であっても異なっていてもよい。）の基である。置換基として特に好ましいかかるアミノ基は、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ（Ｃ２Ｈ５）および−Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２である。また、用語「アミノ基」には、有機酸もしくは無機酸との塩形成（例えば、構造ＲｘＲｙＲｚＮ＋Ｑ−の残基（式中、Ｒｘ、ＲｙおよびＲｚは同一であっても異なっていてもよく、好ましくは同一であり、ＲｘおよびＲｙは上記に定義した意味を有するものであり得、該残基の少なくとも１つは、該有機酸もしくは無機酸との４級化に由来する水素であり、Ｑは、該有機もしくは無機酸の酸に由来する酸残基である。））、または当業者に知られた適当な４級化試薬、例えば（限定されないが）ハロゲン化アルキルとの塩形成のいずれかによる、第４級アンモニウムイオンとして存在している上記に定義した構造の基も含まれる。
【００９９】
本説明および特許請求の範囲において、用語「シクロアルキル」は、閉環の形態に互いに連結された−ＣＨ２基の非置換または置換型の一価の残基に対して用いる。本発明によれば、前記環は、好ましくは３〜８個の原子が含まれて該環を形成しているものであり得、炭素原子のみを含むもの、または−Ｏ−、−Ｓ−および−ＮＲｘ−（式中、Ｒｘは、水素もしくは１〜６個の炭素原子を有するアルキル残基（上記に定義）である。）から選択される１つ以上のヘテロ原子を含むもののいずれかであり得る。ヘテロ原子が環内に挿入されている場合、前記ヘテロ原子は（ヘテロ原子が１個より多い場合）同一であっても異なっていてもよい。好ましくは、該ヘテロ原子が存在する場合において、該ヘテロ原子は環内に１つ挿入されている。純粋に炭素環式の環の中でも、特に好ましいのは、残基シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニルおよびシクロヘプタトリエニルである。ヘテロ原子含有シクロアルキル残基（これは、本発明のさらなる実施形態において、多くの場合、ヘテロシクロアルキル残基と称する）の例は、残基テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニルである。
【０１００】
炭素環式または複素環式のシクロアルキル残基における可能な置換基は、好ましくは、本発明を限定するものでないが、線状アルキル基について上記の置換基の群から選択されるものであり得る。シクロアルキル基に対する特に好ましい置換基は、置換基−Ｃｌ、−Ｂｒ、−メチル、−エチル、−ｎ−プロピル、−ｉ−プロピル、−ｎ−ブチル、−ｉ−ブチル、−ｓｅｃ−ブチルまたは−ｔｅｒｔ−ブチル、−メトキシ、−エトキシ、−ｎ−プロポキシ、−ｉ−プロポキシ、−ｎ−ブトキシ、−ｉ−ブトキシ、−ｓｅｃ−ブトキシおよび−ｔｅｒｔ−ブトキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ（Ｃ２Ｈ５）および−Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２、−カルボニルおよび−カルボキシルである。
【０１０１】
本説明および特許請求の範囲において、用語「シクロアルキレン」は、閉環に連結された−ＣＨ２基の非置換または置換型の二価の残基に対して用いる。本発明によれば、これは、好ましくは、環内に３〜８個の原子を含むものであり得、炭素原子のみからなるもの、または−Ｏ−、−Ｓ−および−ＮＲｘ−（式中、Ｒｘは、水素もしくは１〜６個の炭素原子を有するアルキル残基（上記に定義）である）から選択される１つ以上のヘテロ原子を含むもののいずれかであり得る。純粋に炭素環式の環の中でも、特に好ましいのは、残基シクロペンチレン、シクロペンテニレン、シクロペンタジエニレン、シクロヘキシレン、シクロヘキセニレン、シクロヘキサジエニレン、シクロヘプチレン、シクロヘプテニレン、シクロヘプタジエニレンおよびシクロヘプタトリエニレンである。また、シクロアルキル残基に関して上記に定義した複素環式基は、一般式（１）の化合物において、二価の残基の形態の「Ｂ」基としてみられるものであってもよく、特に好ましいのは、環内に−Ｏ−または−ＮＲｘ−基が１つ挿入されているかかる環状の二価の残基である。その場合、どちらの結合価も環内の随意のＣ原子に存在している。好ましくは、１個のヘテロ原子または２個のヘテロ原子（１つもしくは複数）が環内に挿入され、かかる基の特に好ましい実施形態では、該二価の残基は、テトラヒドロフラン、ピロリジン、ピラゾリジン、イミダゾリジン、ピペリジン、ピペラジンおよびモルホリンに由来するものである。
【０１０２】
このような炭素環式または複素環式のシクロアルキレン残基における可能な置換基は、好ましくは、本発明を限定するものでないが、線状アルキル基について上記の置換基の群から選択され得る。該シクロアルキレン基に対する特に好ましい置換基は、置換基−Ｃｌ、−Ｂｒ、−メチル、−エチル、−ｎ−プロピル、−ｉ−プロピル、−ｎ−ブチル、−ｉ−ブチル、−ｓｅｃ−ブチルまたは−ｔｅｒｔ−ブチル、−メトキシ、−エトキシ、−ｎ−プロポキシ、−ｉ−プロポキシ、−ｎ−ブトキシ、−ｉ−ブトキシ、−ｓｅｃ−ブトキシおよび−ｔｅｒｔ−ブトキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ（Ｃ２Ｈ５）および−Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２、−カルボニルおよび−カルボキシルである。
【０１０３】
本説明および特許請求の範囲において用語「アリール残基」を使用することで、非置換であるか、置換されていてもよい芳香族性（環形状の軌道において非局在化状態の４ｎ＋２π電子）を有する環状の分子に由来する一価の炭化水素残基を認識されたい。かかるアリール残基の環構造は、１つの環を有する５、６または７員の環構造であるか、または互いに結合された２つ以上の（「縮環した」）環によって形成された構造（ここで、該縮環した環は同一または異なる数の環構成員、特にＣ原子を有する。）であり得る。互いに縮合している少なくとも２つの環からなる系の場合、ベンゾ縮合環、すなわち、環の少なくとも１つが、Ｃ原子のみを含む芳香族の６員環（例えば、フェニル環）である環系が特に好ましい。アリール環の典型的だが非限定的な例は、シクロペンタジエニル残基（Ｃ５Ｈ５−）（５員環である）、フェニル残基（６員環である）、シクロヘプタトリエニル残基（Ｃ７Ｈ７＋）（７員環である）、ナフチル残基（２つの縮環した６員環を含む環系である）ならびにアントラセンおよびフェナントレンに由来する一価の残基（３つの縮環した６員環である）である。本発明によれば、最も好ましいアリール残基はフェニル残基およびナフチル残基である。
【０１０４】
炭素環式アリール残基の可能な置換基は、好ましくは、線状アルキル基について上記の置換基の群から選択され得るが、本発明は、これらの置換基に限定されない。アリール基に対する特に好ましい置換基は、置換基−Ｃｌ、−Ｂｒ、−メチル、−エチル、−ｎ−プロピル、−ｉ−プロピル、−ｎ−ブチル、−ｉ−ブチル、−ｓｅｃ−ブチルまたは−ｔｅｒｔ−ブチル、−メトキシ、−エトキシ、−ｎ−プロポキシ、−ｉ−プロポキシ、−ｎ−ブトキシ、−ｉ−ブトキシ、−ｓｅｃ−ブトキシおよび−ｔｅｒｔ−ブトキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ（Ｃ２Ｈ５）および−Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２、−カルボニルおよび−カルボキシルである。この群の１つ以上の置換基（互いに同一であっても異なっていてもよい）が結合して、本発明による１つのアリール残基になっていてもよい。アリール環（系）の置換位置は随意に選択され得る。
【０１０５】
用語「アリーレン残基」の定義に関して、アリール残基の場合に対応する定義が、本説明および特許請求の範囲に適用される。これに関して、その元素組成、その選択およびその置換基がアリール残基の上記の定義に対応するが、随意の２つの炭素原子において挿入され得るのは二価の残基であるという例外を伴う二価の残基を認識されたい。
【０１０６】
本説明および特許請求の範囲において、用語「ヘテロアリール残基」により、その環構造に、分子の芳香族性を失うことなく、好ましくはＯ、ＮまたはＳの群の１個以上のヘテロ原子が含まれているアリール残基を（上記の定義に従って）認識されたい。かかるヘテロアリール残基の環構造は、１つの環を有する５員の、６員もしくは７員の環構造のいずれかであり得るか、または互いに結合された２つ以上（「縮環した」）環によって形成された構造（ここで、該縮環した環は、同一の数の環構成員を有するものであっても、異なる数の環構成員を有するものであってもよい。）であり得る。ヘテロ原子は、１つの環単独に存在していても、環系の１つより多くの環に存在していてもよい。
【０１０７】
ヘテロアリール残基は、好ましくは、１つまたは２つの環からなる。１つより多くの環（例えば、互いに縮合している２つの環）からなる系の場合、ベンゾ縮合環、すなわち、環の少なくとも１つが芳香族炭素環式（すなわち、Ｃ原子のみを含む）６員環である環系が特に好ましい。特に好ましいヘテロアリール残基は、フラニル、チオフェニル、ピリジル、インドリル、クマロニル、チオナフテニル、キノリニル（ベンゾピリジル）、キナゾリニル（ベンゾピリミジニル）およびキノキシリニル（ベンゾピラジニル）から選択される。
【０１０８】
ヘテロアリール残基は、本発明に従って、非置換であっても、置換されていてもよい。このようなヘテロアリール残基における可能な置換基は、好ましくは、線状アルキル基について上記の置換基の群から選択され得るが、本発明は、これらの置換基に限定されない。ヘテロアリール基に対する特に好ましい置換基は、置換基−Ｃｌ、−Ｂｒ、−メチル、−エチル、−ｎ−プロピル、−ｉ−プロピル、−ｎ−ブチル、−ｉ−ブチル、−ｓｅｃ−ブチルまたは−ｔｅｒｔ−ブチル、−メトキシ、−エトキシ、−ｎ−プロポキシ、−ｉ−プロポキシ、−ｎ−ブトキシ、−ｉ−ブトキシ、−ｓｅｃ−ブトキシ、−ｔｅｒｔ−ブトキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ（Ｃ２Ｈ５）および−Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２、−カルボニルおよび−カルボキシルである。該基の１つ以上の置換基（互いに同一であっても異なっていてもよい）が、本発明による１つのヘテロアリール残基に結合してもよい。ヘテロアリール環（系）の置換位置は随意に選択され得る。
【０１０９】
用語「ヘテロアリーレン残基」の定義に関して、ヘテロアリール残基の場合に対応する定義が、本説明および特許請求の範囲に適用される。これに関して、その一般組成、その選択およびその置換基は、「ヘテロアリール残基」の上記の定義に対応するが、それぞれ環または環系の随意の２つの炭素原子において、同様に窒素原子において挿入され得るのは二価の残基であるという例外を伴う二価の残基を認識されたい。
【０１１０】
本説明との関連および特許請求の範囲において、用語「アラルキル残基」、「ヘテロアリールアルキル残基」、「ヘテロシクロアルキル残基」、「アリールアミドアルキル残基」および「ヘテロアリールアミドアルキル残基」は、結合部の１つが、アリール残基（上記の一般定義および明示した定義によるもの）、ヘテロアリール残基（上記の一般定義および明示した定義によるもの）、ヘテロシクリル残基（ヘテロ原子で置換されたシクロアルキル残基の上記の一般定義および明示した定義によるもの）、アリールアミド残基（下記の一般定義および明示した定義によるもの）またはヘテロアリールアミド残基（下記の一般定義および明示した定義によるもの）で置換された、上記の一般定義および明示した定義によるアルキル残基（または、より具体的には、アルキレン残基）を意味する。これらの残基は非置換であっても、置換されていてもよい。
【０１１１】
本発明の好ましい実施形態において、アラルキル残基は、アリール残基がフェニル残基、置換フェニル残基、ナフチル残基または置換ナフチル残基であり、アルキル（レン）基が直鎖または分枝鎖であり、かつ１〜６個の炭素原子を有するものであり得る基である残基である。非常に特別で好都合な様式では、残基ベンジル、フェネチル、ナフチルメチルおよびナフチルエチルがアラルキル残基として使用され得、ベンジル残基が特に好ましい。
【０１１２】
アラルキル残基のアリール基における可能な置換基は、好ましくは、線状アルキル基について上記の置換基の群から選択され得るが、本発明は該置換基に限定されない。アラルキル残基のアリール基に対する特に好ましい置換基は、置換基−Ｃｌ、−Ｂｒ、−メチル、−エチル、−ｎ−プロピル、−ｉ−プロピル、−ｎ−ブチル、−ｉ−ブチル、−ｓｅｃ−ブチルまたは−ｔｅｒｔ−ブチル、−メトキシ、−エトキシ、−ｎ−プロポキシ、−ｉ−プロポキシ、−ｎ−ブトキシ、−ｉ−ブトキシ、−ｓｅｃ−ブトキシ、−ｔｅｒｔ−ブトキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ（Ｃ２Ｈ５）および−Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２、−カルボニルおよび−カルボキシルである。該基の互いに同一であっても異なっていてもよい１つ以上の置換基が、本発明によるアラルキル残基の１つのアリール基に結合してもよい。アリール環（系）の置換位置は随意に選択され得る。
【０１１３】
本発明の好ましい実施形態において、ヘテロアルキル残基は、本発明によるヘテロアリールアルキル残基のヘテロアリール残基は置換されており、アルキレン基は、直鎖または分枝鎖であり、１〜６個の炭素原子を有するものであり得るような残基である。かかるヘテロアリール残基の環構造は、１つの環を有する環構造であってもよく、互いに結合された２つまたは２つより多くの（「縮環した」）環によって形成された構造（該縮環した環は、同一の数の環構成員を有するものであっても、異なる数の環構成員を有するものであってもよい。）であってもよい。ヘテロ原子は、環系の１つ以上の環に存在し得る。ヘテロアリールアルキル残基のヘテロアリール残基は、好ましくは、１つまたは２つの環からなるものである。互いに縮合している少なくとも２つの環で構成されたヘテロアリールアルキル系の場合、ベンゾ縮合環、すなわち、環の少なくとも１つが芳香族炭素環式６員環である環系が特に好ましい。特に好ましいヘテロアラルキル残基は、フラニルメチルおよび−エチル、チオフェニルメチルおよび−エチル、ピリジルメチルおよび−エチル、インドリルメチルおよび−エチル、クマロニルメチルおよび−エチル、チオナフテニルメチルおよび−エチル、キノリニル−（ベンゾピリジル−）メチルおよび−エチル、キナゾリニル−（ベンゾピリミジニル−）およびキノキシリニル−（ベンゾピラジニル−）メチルおよび−エチルから選択される。
【０１１４】
ヘテロアリールアルキル残基のこのようなヘテロアリール基における可能な置換基は、好ましくは、線状アルキル基について上記の置換基の群から選択され得るが、本発明はそれに限定されない。ヘテロアリール基に対する特に好ましい置換基は、置換基−Ｃｌ、−Ｂｒ、−メチル、−エチル、−ｎ−プロピル、−ｉ−プロピル、−ｎ−ブチル、−ｉ−ブチル、−ｓｅｃ−ブチルまたは−ｔｅｒｔ−ブチル、−メトキシ、−エトキシ、−ｎ−プロポキシ、−ｉ−プロポキシ、−ｎ−ブトキシ、−ｉ−ブトキシ、−ｓｅｃ−ブトキシ、−ｔｅｒｔ−ブトキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ（Ｃ２Ｈ５）および−Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２、−カルボニルおよび−カルボキシルである。互いに同一であっても異なっていてもよい該基の１つ以上の置換基が、本発明による１つのヘテロアリールアルキル残基に結合してもよい。ヘテロアリール環（系）の置換位置は随意に選択され得る。
【０１１５】
本発明の好ましい実施形態において、ヘテロシクロアルキル残基は、−Ｏ−、−Ｓ−および−ＮＲｘ−（式中、Ｒｘは水素または１〜６個の炭素原子を有するアルキル残基（上記に定義）である。）から選択される１個以上のヘテロ原子を含み、ヘテロシクロアルキル残基のアルキル（レン）基は直鎖または分枝鎖であり、１〜６個の炭素原子を有し得る、上記の一般定義および明示した定義によるシクロアルキル残基である。少なくとも２個のヘテロ原子が環内（１つまたは複数）に挿入されている場合、これらは同一であっても異なっていてもよい。好ましくは、１個のヘテロ原子が環内に組み込まれている。ヘテロ原子含有シクロアルキル残基の好ましい例（ヘテロシクロアルキル残基とも称する）は、本発明のさらなる実施形態では、残基テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニルである。
【０１１６】
このようなヘテロシクロアルキル残基における可能な置換基は、好ましくは、線状アルキル基について上記の置換基の群から選択され得るが、本発明は該置換基に限定されない。ヘテロアリール基に対する特に好ましい置換基は、置換基−Ｃｌ、−Ｂｒ、−メチル、−エチル、−ｎ−プロピル、−ｉ−プロピル、−ｎ−ブチル、−ｉ−ブチル、−ｓｅｃ−ブチルまたは−ｔｅｒｔ−ブチル、−メトキシ、−エトキシ、−ｎ−プロポキシ、−ｉ−プロポキシ、−ｎ−ブトキシ、−ｉ−ブトキシ、−ｓｅｃ−ブトキシ、−ｔｅｒｔ−ブトキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ（Ｃ２Ｈ５）および−Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２、−カルボニルおよび−カルボキシルである。該基の１つ以上の置換基（互いに同一であっても異なっていてもよい）が、本発明による１つのヘテロシクロアルキル残基に結合してもよい。ヘテロシクロアルキル環（系）の置換位置は随意に選択され得る。
【０１１７】
本説明および特許請求の範囲において用語「アリールアミドアルキル残基」および「ヘテロアリールアミドアルキル残基」を使用することで、結合部の１つが、一般式Ａｒ−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−または一般式Ａｒ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｘ−（式中、Ｒｘは、水素または１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、Ａｒは、上記の一般定義および明示した定義による随意のアリール残基またはヘテロアリール残基である。）のアリールアミド残基またはヘテロアリールアミド残基で置換されている、上記の一般定義および明示した定義によるアルキル残基（より厳密にはアルキレン残基）を認識されたい。このようなアリールまたはヘテロアリール残基は非置換であっても置換していてもよい。アリール−アミドアルキル残基の好ましい例（本発明を限定するものでないが）は、２−、３−もしくは４−安息香酸−アミノ−ｎ−ブチル残基または２−ニトロ−３−、−４−、−５−もしくは−６−安息香酸−アミド−ｎ−ブチル残基であり、ヘテロアリールアミドアルキル残基の好ましいが非限定的な例は、２−、４−、５−または６−ピリジン−３−カルボン酸−アミド−ｎ−ブチル残基である。
【０１１８】
このようなアリールアミドアルキル残基およびヘテロアリールアミドアルキル残基における可能な置換基は、好ましくは、線状アルキル基について上記の置換基の群から選択され得るが、本発明は該置換基に限定されない。アリールアミドアルキル残基およびヘテロアリールアミドアルキル残基のアリール基またはヘテロアリール基に対する特に好ましい置換基は、置換基−Ｃｌ、−Ｂｒ、−メチル、−エチル、−ｎ−プロピル、−ｉ−プロピル、−ｎ−ブチル、−ｉ−ブチル、−ｓｅｃ−ブチルまたは−ｔｅｒｔ−ブチル、−メトキシ、−エトキシ、−ｎ−プロポキシ、−ｉ−プロポキシ、−ｎ−ブトキシ、−ｉ−ブトキシ、−ｓｅｃ−ブトキシ、−ｔｅｒｔ−ブトキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ（Ｃ２Ｈ５）および−Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２、−カルボニルおよび−カルボキシルである。互いに同一であっても異なっていてもよい該基の１つ以上の置換基が、本発明によるアリールアミドアルキル残基またはヘテロアリールアミドアルキル残基のアリールまたはヘテロアリール基に結合してもよい。芳香族環（系）の置換位置は随意に選択され得る。
【０１１９】
本説明の文脈および特許請求の範囲において、用語「アラルキレン残基」、「ヘテロアリールアルキレン残基」、「ヘテロシクロアルキレン残基」、「アリールアミドアルキレン残基」および「ヘテロアリールアミドアルキレン残基」の定義に関して、アラルキル残基、ヘテロアリールアルキル残基、ヘテロシクロアルキル残基、アリールアミドアルキル残基およびヘテロアリールアミドアルキル残基に対応する定義が適用される。これらは、その一般組成、その選択およびその置換基が、「アラルキル残基」、「ヘテロアリールアルキル残基」、「ヘテロシクロアルキル残基」、「アリールアミドアルキル残基」および「ヘテロアリールアミドアルキル残基」の上記の定義に対応するが、いずれかの場合においても、アルキレン基の環もしくは環系のそれぞれの随意の２つの炭素原子において、または同様にヘテロアリールもしくはヘテロシクリル環系の窒素原子においても挿入され得るのが二価の残基であるという例外を伴う二価の残基と理解されたい。
【０１２０】
本発明によれば、一般式（１）の化合物は、中性分子の形態で存在し、本発明に従って中性の分子として使用される。あるいはまた、一般式（１）の化合物は、無機および／または有機酸との酸付加塩として存在するものであってもよい。分子内における塩基性原子（たいていは、アルカリ性窒素原子）の存在のため、かかる酸付加塩は、１分子以上のＨ−酸化合物（ブレンステッドの酸）、好ましくは、１分子のＨ−酸化合物の付加によって形成され、例えば水などの極性媒体における分子の可溶性の改善をもたらす。後者の特性は、薬理学的作用を示すような化合物には、特に効果的である。
【０１２１】
本発明の好ましい実施形態において、酸付加塩は、薬学的に許容され得る酸の塩であり、一般式（１）の化合物の塩酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、ギ酸塩および／またはクエン酸塩からなる群より好都合に選択される（が本発明を限定するものでない）。
【０１２２】
本発明の特に好ましい実施形態において、一般式（１）
【０１２３】
【化１１】
2013503829.tif 000013
【０１２４】
のいくつかの例示的（非限定的）な化合物を調製しており、これらを以下の表１に表示および要約する。
【０１２５】
表１：一般式（１）の具体的な化合物の例
【表１】
2013503829.tif 000014
【０１２６】
【表２】
2013503829.tif 000015
【０１２７】
【表３】
2013503829.tif 000016
【０１２８】
【表４】
2013503829.tif 000017
【０１２９】
【表５】
2013503829.tif 000018
【０１３０】
【表６】
2013503829.tif 000019
【０１３１】
【表７】
2013503829.tif 000020
【０１３２】
【表８】
2013503829.tif 000021
【０１３３】
【表９】
2013503829.tif 000022
【０１３４】
【表１０】
2013503829.tif 000023
【０１３５】
ＤＰＩＶ活性の測定
ＤＰＩＶ活性の阻害を、精製組換えヒトＤＰＩＶ（最終酵素濃度およそ１ｎＭ）を使用することにより測定した。アッセイは、０．０５％Ｔｒｉｔｏｎ（ｖ／ｖ）、０．０５％ＢＳＡ（ｗ／ｖ）、２ｍＭ  ＭｇＣｌ２を補給した０．０５Ｍ  ＴＲＩＳ／ＨＣｌバッファー（ｐＨ７．５）中で行なった。
【０１３６】
ＤＰＩＶの酵素活性を、蛍光発生基質ビス−（Ｌ−アラニル−プロリル）−ローダミン−１１０（ビス−トリフルオロアセテート，略号（Ａｌａ−Ｐｒｏ）２−Ｒ１１０）の加水分解によってアッセイした。最終基質濃度は０．５μΜとした。
【０１３７】
アッセイは、蛍光測定用の白色マイクロタイタープレートにおいて行なった。試験対象物、基質および酵素は、アッセイバッファー中で希釈した。使用した最大試験対象物濃度は２５μΜとした。ＩＣ５０値の計算のため、各試験対象物の少なくとも１６種類のｌｏｇ２−希釈物を解析した。対照として、試験対象物の非存在下でのＤＰＩＶ活性および基質の自発加水分解を調べた。
【０１３８】
蛍光加水分解生成物ローダミン−１１０の放出を、励起波長４８５ｎｍおよび発光波長５３０ｎｍで、マイクロタイター蛍光リーダーを使用することにより、基質添加直後ならびに添加の３０、６０および１２０分後に測定した。
【０１３９】
ＡＰＮ活性の測定
ヒト組換えアミノペプチダーゼＮ（終濃度およそ５ｎＭ）の酵素活性に対する試験対象物の阻害作用を、蛍光発生基質ビス−（Ｌ−アラニル）−ローダミン−１１０（ビス−トリフルオロアセテート、略号（Ａｌａ）２−Ｒ１１０）を終濃度０．５μΜで使用することによりアッセイした。アッセイは、０．０５％Ｔｒｉｔｏｎ（ｖ／ｖ）、０．０５％ＢＳＡ（ｗ／ｖ）、２ｍＭ  ＭｇＣｌ２を補給した０．０５Ｍ  ＴＲＩＳ／ＨＣｌバッファー（ｐＨ７．５）中で行なった。
アッセイは、蛍光測定用の白色マイクロタイタープレートにおいて行なった。
【０１４０】
ＩＣ５０値の計算のため、各試験対象物の少なくとも１６種類のｌｏｇ２−希釈物（濃度２５μΜから開始）を解析した。対照として、試験対象物の非存在下での（Ａｌａ）２−Ｒ１１０の加水分解活性ならびに自発的基質加水分解を調べた。
【０１４１】
蛍光加水分解生成物ローダミン−１１０の放出を、励起波長４８５ｎｍおよび発光波長５３０ｎｍで、マイクロタイター蛍光リーダーを使用することにより、基質添加直後ならびに添加の３０、６０および１２０分後に測定した。
【０１４２】
インヒビターの合成
上記の一般式（１）の化合物の合成方法は、有機化合物の通常の合成経路に従う。一般式（１）の具体的な化合物の合成作業に取り組む当業者は、有機化合物の合成経路に関する自身の知識を基にして、文献および有機合成の通常の手引書にてよく知られ、記録された通常の手順を適用することができよう。かかる合成のための出発化合物は、市販品にて容易に入手可能である。
【０１４３】
一般式（１）の具体的な化合物（具体的には上記の表１に記載のもの）が得られる合成経路を、以下に実験の部において詳細に説明する。
【０１４４】
本発明によれば、一般式（１）の化合物は、特に、その厳密なキャラクタライゼーションが行なわれ、続いて水性環境において使用される場合、合成において、以下に詳細に記載する方法のうちの１つに従って酸付加塩の形態で得られる。好ましくは、特定の生理学的に（すなわち、薬理学的に、および／または化粧料として）許容され得る無機酸または有機酸との酸付加塩が、キャラクタライゼーションのため、および一般式（１）の化合物の以下の使用のために調製される。本発明の好ましい実施形態において、一般式（１）の化合物の塩酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、ギ酸塩および／またはクエン酸塩からなる群からの薬学的に許容され得る酸の塩が酸付加塩として調製される。
【０１４５】
上記に一般的および詳細に（式（１）に関して）記載し、例えば、前述の方法のうちの１つを用いて調製され得る化合物は、数多くの目的に使用され得る（該化合物の調製は前記方法のうちの１つに限定されない）。
【０１４６】
驚くべきことに、本発明により、該化合物は医薬の分野に使用され得ることがわかった。特に、本発明によるこの新規な化合物は、それ自体が、ジペプチジルペプチダーゼＩＶまたは類似の酵素作用を有する酵素およびアラニルアミノペプチダーゼＮまたは類似の酵素作用を有する酵素のインヒビターであることがわかった。
【０１４７】
本発明の好ましい実施形態において、該化合物は、インヒビター前駆体として成功裡に使用され得る。用語「インヒビター」および「前駆体」の定義に関しては、上記の定義を参照し得る。
【０１４８】
本発明によるさらに好ましい化合物は、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＩＶ）および類似の酵素作用を有するペプチダーゼならびにアラニルアミノペプチダーゼＮ（ＡＰＮ）および類似の酵素作用を有するペプチダーゼのインヒビターの前駆体としての使用に供されるものである。すなわち、驚くべきことに、本発明による化合物は、生理学的または病理学的条件下でと反応し、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＩＶ）および類似の酵素作用を有するペプチダーゼの高度に有効なインヒビター、ならびにアラニルアミノペプチダーゼＮ（ＡＰＮ）および類似の酵素作用を有するペプチダーゼの高度に有効なインヒビターとなり得るような化合物であることがわかった。本発明によれば、上記の式（１）による新規な化合物のうち１つが一般説明もしくは特定の説明に従って使用され得るか、または上記の化合物の１つより多くが組み合わせて使用され得る。前記１つより多くの化合物の組合せは、一般式（１）の１つより多くの化合物、すなわち、一般式（１）の少なくとも２つの化合物の組合せを含むものであり得る。
【０１４９】
また、本発明は、過剰免疫応答および炎症発生を伴う疾患、例えば、動脈硬化、神経疾患、脳損傷、皮膚疾患、腫瘍疾患およびウイルス因性疾患ならびにＩ型糖尿病の予防および治療のための、上記の一般説明および詳細説明による一般式（１）の１つ以上の化合物、例えば少なくとも１つの化合物、特に好ましくは厳密に１つの化合物の使用に関する。
【０１５０】
さらに、本発明は、過剰免疫応答および炎症発生を伴う疾患、例えば、動脈硬化、神経疾患、脳損傷、皮膚疾患、腫瘍疾患およびウイルス因性疾患ならびにＩ型糖尿病の予防および治療のための医薬または化粧料調製物の調製のための、上記の一般説明および詳細説明による一般式（１）の１つ以上の化合物、例えば少なくとも１つの化合物、特に好ましくは厳密に１つの化合物の使用に関する。
【０１５１】
さらに、本発明は、化粧料調製物の調製のための、上記の一般説明および詳細説明による一般式（１）の１つ以上の化合物、例えば少なくとも１つの化合物、特に好ましくは厳密に１つの化合物の使用に関する。
【０１５２】
本発明の好ましい実施形態において、一般式（１）の化合物一般が使用され、好ましくは、表１による化合物が単独もしくは組合せで、または医薬調製物もしくは化粧料調製物の形態で使用される。かかる調製物には、１つまたは１つより多く、すなわち少なくとも２つの前記化合物が含まれる。医薬調製物は、例えば、多発性硬化症、クローン病、潰瘍性結腸炎、および他の自己免疫疾患ならびに炎症性の疾患、気管支喘息および他のアレルギー性疾患、皮膚および粘膜関連疾患、例えば、乾癬、ざ瘡ならびに線維芽細胞の過剰増殖および分化状態の変更を伴う皮膚科系の疾患、良性の線維形成性および硬化性の皮膚疾患ならびに悪性の線維芽細胞過剰増殖状態、急性神経疾患、例えば、虚血性もしくは出血性卒中、頭蓋脳損傷、心停止、心臓発作後の、あるいは心臓外科処置的介入の帰結としての虚血因性脳損傷など、慢性神経疾患、例えば、アルツハイマー病、ピック病、進行性核上麻痺、皮質基底核変性、前頭側頭型痴呆、パーキンソン病、特に、第１７染色体に連鎖しているパーキンソニズム、ハンティングトン病、プリオン因性の病状または疾患および筋萎縮性側索硬化症、動脈硬化、動脈の炎症、ステント再狭窄、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、腫瘍、転移、前立腺癌、重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）、およびセプシスおよびセプシス様の病状ならびにＩ型糖尿病などの疾患の予防および治療のためのものである。
【０１５３】
本発明のさらに好ましい実施形態において、一般式（１）の化合物一般が、好ましくは表１による化合物が単独もしくは組合せで、または医薬調製物もしくは化粧料調製物の形態で使用される。かかる調製物には、１つ以上の前記化合物が含まれる。医薬調製物は、移植された組織および細胞の拒絶の予防および治療のために使用される。かかる使用の一例として、１つ以上の上記の化合物または１つ以上の上記の化合物を含有する医薬調製物の使用が、同種異系遺伝子（ａｌｌｏｇｅｎｅ）または異種遺伝子（ｘｅｎｏｇｅｎｅ）が移植された器官、組織および細胞、例えば、骨髄、腎臓、心臓、肝臓、膵臓、皮膚または幹細胞の移植、ならびに対宿主性移植片病（ＧｖＨＤ）に関して挙げられ得る。
【０１５４】
本発明のさらに好ましい実施形態において、一般式（１）の化合物一般が、好ましくは上記の表による化合物が、単独もしくは組合せで、または医薬調製物もしくは化粧料調製物の形態で使用される。かかる調製物には、１つ以上の前記化合物が含有される。医薬調製物は、生物体に埋入される医療デバイスにおける（または該デバイスによって引き起こされる）拒絶または炎症に関する反応の予防および治療のために使用される。該デバイスは、例えば、ステント、血管用バルーン、関節インプラント（膝関節インプラント、股関節インプラント）、骨インプラント、心臓ペースメーカーまたは他のインプラントであり得る。
【０１５５】
本発明のさらに好ましい実施形態において、一般式（１）の化合物一般が使用され、好ましくは上記の表１による化合物が単独もしくは組合せで、または医薬調製物または化粧料調製物の形態で使用される。かかる調製物には、１つ以上の前記化合物が、該化合物または調製物がコーティングもしくは湿潤剤の形態で対象物に適用されるような様式で、または少なくとも１つの該化合物もしくは調製物が対象物に物質的に混合されるような様式で含まれている。また、この場合、該化合物または調製物の一方を（適用可能な場合は、逐次または並行して）局所または全身に適用することが確実に可能である。
【０１５６】
上記と同様にして（および同等の目的のため、または上記の例示的だが網羅していない疾患および病状の予防および治療のために）、一般式（１）の化合物一般が、好ましい実施形態では、上記の表による化合物、ならびに前記化合物を含有する以下の医薬調製物および化粧料調製物が単独で、または１つより多くの組合せで、上記の疾患および病状の処置のための医薬または化粧料調製物を調製するために使用され得る。該調製物は、上記の化合物を後述する量で、任意選択で、それ自体既知の担体物質、補助物質および／または添加剤と組合せて含有できる。
【０１５７】
本発明の使用との関連において、一般式（１）の少なくとも１つの前記化合物の適用は、それ自体既知である当業者に知られた任意の経路にて行なわれ得る。一般式（１）の化合物一般、さらに好ましくは、上記の表による化合物、または医薬調製物もしくは化粧料調製物（それぞれ、１つ以上の上記の化合物をそれ自体既知の通常の担体物質、補助物質および／または添加剤と組合せて含有する）の適用は、一方において局所適用として（例えば、クリーム剤、軟膏、ペースト剤、ゲル剤、液剤、スプレー剤、リポソームおよびナノソーム、シェイク混合物、分解性「ペグ」製剤（例えば、生理学的条件下で分解性）デポー−マトリックス、ハイドロコロイド絆創膏、硬膏剤、マイクロスポンジ、プレポリマーおよび同様の新規担体基材、ジェット注射または他の皮膚科用主剤／ビヒクル（例えば、点眼適用）の形態で）ならびに他方において全身性適用として（経口、経皮、静脈内、皮下、皮内、筋肉内、髄腔内適用のため、適当な製剤または適当な生薬形態で、したがって、錠剤、糖衣錠、ロゼンジ剤、カプセル剤、エーロゾル剤、スプレー剤、液剤、乳剤および懸濁液の形態で）のいずれかで行なわれる。
【０１５８】
また、本発明は、アラニルアミノペプチダーゼＮの活性または類似の酵素作用を有するペプチダーゼの活性およびジペプチジルペプチダーゼのＩＶ活性または類似の酵素作用を有するペプチダーゼの活性を阻害するための方法であって、単独で、あるいはアラニルアミノペプチダーゼＮの他のインヒビターもしくは類似の酵素作用を有するペプチダーゼのインヒビターおよび／またはＤＰＩＶの他のインヒビターもしくは類似の酵素作用を有するペプチダーゼのインヒビターとの組合せのいずれかで、一般式（１）の少なくとも１つの化合物または一般式（１）の少なくとも１つの化合物を含有する医薬調製物もしくは化粧料調製物を、上記の詳細説明に従って、該酵素活性の阻害に必要な量で適用することにより阻害するための方法に関する。一般式（１）の化合物一般または上記の表による化合物の量は、それぞれ、使用対象の疾患または病状、およびかかる疾患および病状の重症度、ならびに適用される投与経路でかなり異なる。選択される一例を示すにすぎず、本発明を限定するものではないが、量は、上記のように、適用単位あたり少なくとも１つの化合物が０．０１〜１０，０００ｍｇの範囲、好ましくは、適用単位あたり０．１〜１，０００ｍｇの範囲である。
【０１５９】
さらに、本発明は、アラニルアミノペプチダーゼＮの活性または類似の酵素作用を有するペプチダーゼの活性に局所作用するため、ならびにジペプチジルペプチダーゼのＩＶ活性または類似の酵素作用を有するペプチダーゼの活性に局所作用するための方法であって、単独で、あるいは他のアラニルアミノペプチダーゼＮインヒビターもしくは類似の酵素作用を有するペプチダーゼのインヒビターおよび／または他のジペプチジルペプチダーゼＩＶインヒビターもしくは類似の酵素作用を有するペプチダーゼのインヒビターとの組合せのいずれかで、一般式（１）の少なくとも１つの化合物または医薬調製物または化粧料調製物を、下記の詳細説明に従って、該酵素活性への作用または操作に必要な量で適用することにより局所作用する方法に関する。また、この場合、一般式（１）の化合物の量は、上記の範囲である。
【０１６０】
さらに、本発明は、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＩＶ）および類似の酵素作用を有するペプチダーゼならびにアラニルアミノペプチダーゼＮ（ＡＰＮ）および類似の酵素作用を有するペプチダーゼの少なくとも１つのインヒビターを、一般式（１）の少なくとも１つの化合物から作製する方法に関する。本発明による方法は、一般式（１）の少なくとも１つの化合物を上記の説明による適当な条件に曝露する工程を含む。一般式（１）の少なくとも１つの化合物（これは、本発明のジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＩＶ）のインヒビターおよび類似の酵素作用を有するペプチダーゼのインヒビターならびにアラニルアミノペプチダーゼＮ（ＡＰＮ）のインヒビターおよび類似の酵素作用を有するペプチダーゼのインヒビターの合成における中間体とみなすことも、その範囲でできる）を、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＩＶ）の実際のインヒビターおよび類似の酵素作用を有するペプチダーゼのインヒビターならびにアラニルアミノペプチダーゼＮ（ＡＰＮ）実際のインヒビターおよび類似の酵素作用を有するペプチダーゼのインヒビターに変換するための適当な条件に関しては、前述のように当業者は制限されない。
【０１６１】
さらに、本発明は、数多くの疾患、例えば、過剰免疫応答を伴う疾患（自己免疫疾患、アレルギーおよび移植片拒絶（例えば、対宿主性移植片病（ＧｖＨＤ））、他の慢性炎症性の疾患、神経疾患および脳損傷、皮膚疾患（とりわけ、ざ瘡および乾癬）、腫瘍疾患および特定のウイルス感染（とりわけ、ＳＡＲＳ）ならびにＩ型糖尿病、特に、上記に詳細に挙げた疾患の予防および治療のための方法に関する。これは、例えば、多発性硬化症、クローン病、潰瘍性結腸炎、および他の自己免疫疾患ならびに炎症性の疾患、気管支喘息および他のアレルギー性疾患、皮膚および粘膜疾患、例えば、乾癬、ざ瘡およびアトピー性皮膚炎、ならびに線維芽細胞の過剰増殖および分化状態の変更を伴う皮膚科系の疾患、良性の線維形成性および硬化性の皮膚疾患ならびに悪性の線維芽細胞過剰増殖状態、急性神経疾患、例えば、虚血性もしくは出血性卒中、頭蓋脳損傷、心停止、心臓発作後の、あるいは心臓外科処置的介入の帰結としての虚血因性脳損傷など、慢性神経疾患、例えば、アルツハイマー病、ピック病、進行性核上麻痺、皮質基底核変性、前頭側頭型痴呆、パーキンソン病、特に、第１７染色体に連鎖しているパーキンソニズム、ハンティングトン病、プリオンによって引き起こされる疾患状態および筋萎縮性側索硬化症、動脈硬化、動脈の炎症、ステント再狭窄、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、腫瘍、転移、前立腺癌、重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）、およびセプシスおよびセプシス様の病状などの疾患の予防および治療のための方法を含む。該方法は、少なくとも１つの化合物または医薬調製物を、下記の詳細説明に従って、該当する疾患の予防または治療に必要な量で適用することを含む。また、この場合、該化合物の例示的（非限定的）な量は、適用単位あたり該化合物が上記の０．０１〜１０，０００ｍｇの範囲、好ましくは、適用単位あたり０．１〜１０００ｍｇの範囲である。
【０１６２】
また、本発明は、上記の一般説明および詳細説明の少なくとも１つの一般式（１）の少なくとも１つの化合物を、任意選択で１つ以上の薬学的に許容され得る担体物質、補助物質および／または補助剤と組合せて含有する医薬調製物に関する。
【０１６３】
さらに、本発明は、上記の一般説明および詳細説明の少なくとも１つの一般式（１）の少なくとも１つの化合物を、適用可能な場合は、１つ以上の化粧料として許容され得る担体物質、補助物質および／または補助剤と組合せて含有する化粧料調製物に関する。
【０１６４】
このような調製物に関して、薬学的に、または化粧料として許容され得る担体物質、補助物質および／または補助剤は、製薬または化粧品分野の当業者に充分に知られており、なんらさらなる詳細な記載は必要とされないものである。
【０１６５】
記載の医薬調製物または化粧料調製物は、一般式（１）の少なくとも１つの化合物、一般式（１）の好ましくは１つまたは２つの化合物を、製薬または化粧品分野において所望される効果に必要であるような量で含有してもよい。該量は、特に限定されず、いくつかのパラメータ、例えば、適用経路、具体的な疾患パターンまたは美容状態、哺乳動物（例えば、ヒトなど）であり得る対象の体質、使用される化合物のバイオアベイラビリティなどに依存する。特に好ましい実施形態（本発明を限定しない）では、医薬適用単位または化粧料適用単位には、それぞれ、適用単位あたり化合物が０．０１〜２，０００ｍｇの範囲、好ましくは、適用単位あたり０．１〜５００ｍｇの範囲の量の一般式（１）の少なくとも１つの化合物が含まれる。通常、適用単位は、１日あたり１回以下、さらに好ましくは２回または３回の適用単位での適用が、患者または受容者（例えば、哺乳動物、特にヒト）に対する少なくとも１つの化合物（１）に関する全身性の医薬的または化粧的処置に必要な量の適用に充分な型のもの（およびかかる濃度の一般式（１）の少なくとも１つの化合物を含むもの）であり得る。
【０１６６】
本発明を以下において、特に好ましい実施形態の実施例により説明する。以下の実施形態の実施例は、本発明を限定するものではなく、例示的な実例を示すものにすぎない。
【実施例】
【０１６７】
実施例１
一般式（１）の化合物の調製
一般式（１）の化合物を、以下の方法を用いて調製した。
【０１６８】
スキーム１：α−ヒドロキシ−β−ホモフェニルアラニン断片５
【化１２】
2013503829.tif 000024
試薬および条件：ｉ）１．ＬｉＡｌＨ４，ＴＨＦ、還流；２．ＮａＯＨ／Ｈ２Ｏ，Ｂｏｃ２Ｏ／ＤＣＭ，室温。ｉｉ）１．（ＣＯＣｌ）２，ＤＭＳＯ，ＤＩＰＥＡ，ＤＣＭ，−７８℃⇒−１０℃；２．ビニルマグネシウムブロミド，ＴＨＦ／ＤＣＭ，室温。ｉｉｉ）ビニルエチルエーテル，ＰＰＴＳ，ＤＣＭ，室温。ｉｖ）ＮａＩＯ４，ＮａＨＣＯ３，ＲｕＣｌ３，ＣＨ３ＣＮ／ＣＣｌ４／Ｈ２Ｏ，室温。
【０１６９】
スキーム２：β−ホモフェニルアラニン断片１０
【化１３】
2013503829.tif 000025
試薬および条件：ｉ）１．ＬｉＡｌＨ４，ＴＨＦ，還流；２．ＮａＯＨ／Ｈ２Ｏ，Ｂｏｃ２Ｏ／ＤＣＭ，室温。ｉｉ）ＣＨ３ＳＯ２Ｃｌ，ＴＥＡ，ＤＣＭ，室温。ｉｉｉ）ＮａＣＮ，ＤＭＦ，６０℃。ｉｖ）１．ＮａＯＨ，Ｈ２Ｏ，１００℃；２．Ｂｏｃ２Ｏ／１，４−ジオキサン，室温。ｖ）ＢｎＢｒ，Ｋ２ＣＯ３，ＤＭＦ。ｖｉ）ＬｉＨＭＤＳ，ＴＨＦ，−７８℃  次いで、ＢｒＣＨ２ＣＯＯ−ｔ−ＢｕまたはＭｅＩ。ｖｉｉ）Ｈ２，Ｐｄ／Ｃ，ＭｅＯＨ。
【０１７０】
表２：
【表１１】
2013503829.tif 000026
＊  市販の化合物
【０１７１】
スキーム３：
【化１４】
2013503829.tif 000027
試薬および条件：ｉ）ＨＯＢｔ，ＤＣＣ，ＤＣＭ，ジアミノ化合物，０℃⇒室温。ｉｉ）ａ）ＨＯＢｔ，ＤＣＣ，ＤＣＭ，モノＣｂｚ保護ジアミノ化合物，０℃⇒室温；ｂ）Ｈ２，Ｐｄ／Ｃ，ＭｅＯＨ。ｉｉｉ）ａ）ＨＯＢｔ，ＤＣＣ，ＤＣＭ，ニトロアミノ化合物，０℃⇒室温；ｂ）ＨＣＯＯＮＨ４，Ｐｄ／Ｃ，ＭｅＯＨ。ｉｖ）５，ＨＯＢｔ，ＤＣＣ，ＤＣＭ，０℃⇒室温。ｖ）ＨＣｌ水溶液（３７％），ＥｔＯＨ，室温。
【０１７２】
表３：
【表１２】
2013503829.tif 000028
【０１７３】
【表１３】
2013503829.tif 000029
【０１７４】
スキーム４：
【化１５】
2013503829.tif 000030
試薬および条件：ｉ）ＨＯＢｔ，ＤＣＣ，ＤＣＭ，ジアミノ化合物，０℃⇒室温。ｉｉ）ｉ，ＨＯＢｔ，ＤＣＣ，ＤＣＭ，０℃⇒室温。ｉｉｉ）塩化アルカノイル，ＴＥＡ，ＤＭＡＰ，ＤＣＭ，室温。ｉｖ）臭化アルキル，ＮａＨ，ＫＩ，ＤＭＦ。ｖ）ＴＦＡ，ＤＣＭ，室温。
【０１７５】
表４：
【表１４】
2013503829.tif 000031
【０１７６】
スキーム５：
【化１６】
2013503829.tif 000032
試薬および条件：ｉ）ＭｇＯ，ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ，塩化アルカノイル。ｉｉ）アルデヒド，ＴＨＦ，ＭＳ  ３Å  次いで、ＮａＣＮＢＨ３。
【０１７７】
表５：
【表１５】
2013503829.tif 000033
【０１７８】
スキーム６：
【化１７】
2013503829.tif 000034
試薬および条件：ｉ）ＰＰｈ３，ＤＥＡＤ，フタルイミド，ＴＨＦ，０℃⇒室温。ｉｉ）Ｈ２ＮＮＨ２，ＥｔＯＨ，還流。ｉｉｉ）ＨＯＢｔ，ＤＣＣ，ＤＣＭ，３−アミノ安息香酸，０℃⇒室温。ｉｖ）ＨＯＢｔ，ＤＣＣ，ＤＣＭ，０℃⇒室温。ｖ）ＴＦＡ，ＤＣＭ，室温。
【０１７９】
スキーム７：
【化１８】
2013503829.tif 000035
試薬および条件：ｉ）ＨＯＢｔ，ＤＣＣ，ＤＣＭ，モノＣｂｚ保護ジアミノ化合物，０℃⇒室温。ｉｉ）ＴＦＡ，ＤＣＭ，室温。
【０１８０】
スキーム８：
【化１９】
2013503829.tif 000036
試薬および条件：ｉ）デス−マーチン−ペルヨージナン，ＤＣＭ，０℃→室温。ｉｉ）１６，ＴＨＦ，ＭＳ  ３Å  次いで、ＮａＣＮＢＨ３，室温。ｉｉｉ）ＨＣｌ水溶液（３７％），ＥｔＯＨ，室温。
【０１８１】
スキーム９：
【化２０】
2013503829.tif 000037
試薬および条件：ｉ）ＣＤＩ，ＴＨＦ，室温。ｉｉ）ＬＤＡ，ＥｔＯＡｃ，ＴＨＦ，−７８℃。ｉｉｉ）ＴｉＣｌ４，ＰｙＢＨ３，ＤＣＭ，−７８℃。ｉｖ）ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ，ＭｅＯＨ，室温。ｖ）ＤＣＣ，ＨＯＢｔ，１３，ＤＣＭ，０℃→室温。ｖｉ）ＨＣｌ水溶液（３７％），ＥｔＯＨ，室温。
【０１８２】
表６：
【表１６】
2013503829.tif 000038
【０１８３】
スキーム１０：
【化２１】
2013503829.tif 000039
試薬および条件：ｉ）ＣＤＩ，チアゾリジン，ＤＣＭ，室温。ｉｉ）ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ，ＭｅＯＨ，室温。ｉｉｉ）ＤＣＣ，ＨＯＢｔ，ジアミン，０℃→室温。ｉｖ）１６，ＤＣＣ，ＨＯＢｔ，０℃→室温。ｖ）ＨＣｌ水溶液（３７％），ＥｔＯＨ，室温。
【０１８４】
表７：
【表１７】
2013503829.tif 000040
【０１８５】
スキーム１１：
【化２２】
2013503829.tif 000041
試薬および条件：ｉ）ｎ−ＢｕＬｉ，ペント−４−エノイルクロリド，ＴＨＦ，−７８℃→室温。ｉｉ）ＬｉＨＭＤＳ，臭化ベンジル，ＴＨＦ，−７８℃→室温。ｉｉｉ）ＬｉＡｌＨ４，ＴＨＦ，−７８℃→室温。ｉｖ）フタルイミド，ＰＰｈ３，ＤＥＡＤ，ＴＨＦ，−０℃→室温。ｖ）ヒドラジン水和物，ＥｔＯＨ，還流。ｖｉ）Ｂｏｃ２Ｏ，ＮａＨＣＯ３，水／１，４−ジオキサン。ｖｉｉ）ＯｓＯ４，ＮＭＭＯ，水／ＴＨＦ，０℃→室温。ｖｉｉｉ）ＮａＩＯ４，水／ＴＨＦ，０℃。ｉｘ）ＰＣＣ，ＭＳ  ３Å，ジクロロメタン，室温。ｘ）ＬｉＯＨ，水／ＴＨＦ，室温。ｘｉ）１，３−ジアミノ−２，２−ジメチルプロパン，ＨＯＢｔ，ＤＣＣ，ジクロロメタン，０℃→室温。ｘｉｉ）５，ＨＯＢｔ，ＤＣＣ，ジクロロメタン，０℃→室温。ｘｉｉｉ）ＨＣｌ，ＥｔＯＨ，室温。
【０１８６】
スキーム１２：
【化２３】
2013503829.tif 000042
試薬および条件：ｉ）ＣＢｚ−Ｃｌ，ＮａＨＣＯ３，Ｈ２Ｏ／１，４−ジオキサン。ｉｉ）２２，ＤＣＣ，ＨＯＢｔ，ＤＣＭ，０℃→室温。ｉｉｉ）Ｈ２，触媒Ｐｄ／Ｃ，ＭｅＯＨ，室温，１気圧。ｉｖ）１０ｃ，ＤＣＣ，ＨＯＢｔ，ＤＣＭ，０℃→室温。
【０１８７】
スキーム１３：
【化２４】
2013503829.tif 000043
試薬および条件：ｉ）ＥｔＯＨ，濃ＨＣｌ，還流，１７時間。ｉｉ）ＬｉＨＭＤＳ，ＴＨＦ，４−Ｂｒ−ＢｎＢｒ，−７８℃，２２時間。ｉｉｉ）１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液，ジオキサン，室温から還流まで。ｉｖ）ＴＦＡＡ，０℃，ＥｔＯＨ。ｖ）ジフェニルホスホン酸アジド，Ｅｔ３Ｎ，ベンゼン，還流。ｖｉ）Ｂｏｃ２Ｏ，４−ＤＭＡＰ，Ｅｔ３Ｎ，ＣＨ２Ｃｌ２，室温，４時間。
【０１８８】
スキーム１４：
【化２５】
2013503829.tif 000044
試薬および条件：ｉ）アリールボロン酸，触媒Ｐｄ（ＰＰｈ３）４，Ｋ２ＣＯ３，トルエン，９０℃。ｉｉ）ＬｉＯＨ，ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ。ｉｉｉ）アリールボロン酸，触媒Ｐｄ（ＰＰｈ３）４，Ｋ２ＣＯ３，トルエン／ＥｔＯＨ，９０℃。ｉｖ）ＬｉＯＨ，ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ。ｖ）６２，ＤＣＣ，ＨＯＢｔ，ＤＣＭ，０℃→室温。ｖｉ）６１，ＤＣＣ，ＨＯＢｔ，ＤＣＭ，０℃→室温。ｖｉｉ）ＨＣｌ／ＥｔＯＨ，室温。
【０１８９】
表８：
【表１８】
2013503829.tif 000045
【０１９０】
スキーム１５：
【化２６】
2013503829.tif 000046
試薬および条件：ｉ）ＤＣＣ，ＨＯＢｔ，ＣＨ２Ｃｌ２，０℃から室温まで。ｉｉ）ｔ−ＢｕＬｉ，−７８℃，ＣＯ２。ｉｉｉ）ＴＦＡ，ＣＨ２Ｃｌ２，０℃から室温まで。ｉｖ）Ｃｓ２ＣＯ３，ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ。
【０１９１】
スキーム１６：
【化２７】
2013503829.tif 000047
試薬および条件：ｉ）ＴＦＡ，ＣＨ２Ｃｌ２，０℃から室温まで  ２０時間。ｉｉ）アミン１０ｃ，ＤＣＣ，ＨＯＢｔ，ＣＨ２Ｃｌ２，０℃から室温まで  ｉｉｉ）Ｃｓ２ＣＯ３，ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ，室温，２時間。ｉｖ）ＴＦＡ，ＣＨ２Ｃｌ２，０℃から室温まで  ２０時間。
【０１９２】
スキーム１７：
【化２８】
2013503829.tif 000048
試薬および条件：ｉ）ＤＣＣ，ＨＯＢｔ，ＣＨ２Ｃｌ２，０℃から室温まで。ｉｉ）ｔ−ＢｕＬｉ，Ｂ（ＯＭｅ）３，ＴＨＦ，−７８℃，Ｈ２Ｏ２，０℃から室温まで。ｉｉｉ）Ｃｓ２ＣＯ３，ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ，室温。ｉｖ）ＴＦＡ，ＣＨ２Ｃｌ２，０℃から室温まで。
【０１９３】
実験手順
【０１９４】
【化２９】
2013503829.tif 000049
【０１９５】
２（スキーム１）：Ｄ−フェニルアラニン１（５．００ｇ，３０．３ｍｍｏｌ）を、ＬｉＡｌＨ４（２．３０ｇ，６０．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）懸濁液にゆっくり添加した。得られた混合物を６時間加熱還流し、次いで０℃まで冷却した。過剰のＬｉＡｌＨ４を、その後、１０％ＮａＯＨ水溶液（５ｍＬ）と水（５ｍＬ）でクエンチした。スラリーを周囲温度で３０分間撹拌し、Ｂｏｃ２Ｏ（６．９３ｇ，３１．８ｍｍｏｌ）含有ジクロロメタン（３０ｍＬ）を添加した。反応混合物を一晩撹拌し、短経路（ｓｈｏｒｔ  ｐａｔｈ）のシリカで濾過した。溶媒の留去により１（７．５３ｇ）を得た。
【０１９６】
【化３０】
2013503829.tif 000050
【０１９７】
３（スキーム１）：塩化オキサリル（１．６１ｍＬ，１６．９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液をドライアイス／アセトンで−７８℃まで冷却し、ジメチルスルホキシド（２．７４ｍＬ，１６．９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液を１０分間にわたって添加した。混合物を１５分間撹拌した後、２（３．８７ｇ，１５．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液を２０分間にわたって添加した。混合物を３０分間撹拌した後、エチル−ジイソプロピル−アミン（１０．６ｍＬ，６１．６ｍｍｏｌ）を添加した。温度をゆっくり−１０℃まで上げた後、反応混合物を再度−７８℃まで冷却した。この冷混合物を両頭針の使用によって、ビニルマグネシウムブロミド（１００ｍＬの１Ｍテトラヒドロフラン溶液，１００ｍｍｏｌ）とジクロロメタン（１００ｍＬ）の混合物に移した。得られた混合物を周囲温度で１時間撹拌し、次いで、ＫＨＳＯ４（２００ｍＬ，１Ｍ水溶液）でクエンチした。層を分離し、水層をジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、留去した。３（２．２８ｇ）を、シリカでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ペンタン／ジエチルエーテル）によって単離した。
【０１９８】
【化３１】
2013503829.tif 000051
【０１９９】
４（スキーム１）：３（２．５１ｇ，９，０５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液を、エチルビニルエーテル（８．７ｍＬ，９０．５ｍｍｏｌ）およびピリジニウム−パラ−トルエンスルホネート（２２９ｍｇ，０．９０５ｍｍｏｌ）とともに２１０分間撹拌した。溶媒を留去し、残渣をシリカでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ペンタン／ジエチルエーテル）に供し、４（３．０１ｇ）を得た。
【０２００】
【化３２】
2013503829.tif 000052
【０２０１】
５（スキーム１）：４（６．４８ｇ，１８．５ｍｍｏｌ）を含むアセトニトリル（５５ｍＬ）、四塩化炭素（５５ｍＬ）と水（８４ｍＬ）の溶液を、その後、ＮａＨＣＯ３（１０．１ｇ，１２１ｍｍｏｌ）とＮａＩＯ４（２１．８ｇ，１０２ｍｍｏｌ）で処理した。スラリーを３０分間撹拌し、ＲｕＣｌ３水和物（５８３ｍｇ，２，９６ｍｍｏｌ）を添加した。周囲温度で３日後、混合物を水（４００ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテル（２×２００ｍＬ）で洗浄した。水層を濃塩酸でｐＨ＜１にし、ジクロロメタン（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、留去した。５（４．０９ｇ）を、シリカでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ペンタン／ジエチルエーテル）によって単離した。
【０２０２】
【化３３】
2013503829.tif 000053
【０２０３】
７（スキーム２）：アミノ酸６（１．０当量）を、ＬｉＡｌＨ４（２．０当量）のＴＨＦ（３ｍＬ／ｍｍｏｌ）懸濁液にゆっくり添加した。得られた混合物を６時間加熱還流し、次いで０℃まで冷却した。過剰のＬｉＡｌＨ４を、その後、１０％ＮａＯＨ水溶液（０．１７ｍＬ／ｍｍｏｌ）と水（０．１７ｍＬ／ｍｍｏｌ）でクエンチした。スラリーを周囲温度で３０分間撹拌し、Ｂｏｃ２Ｏ（１．１当量）含有ジクロロメタン（１ｍＬ／ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を一晩撹拌し、短経路のシリカで濾過した。溶媒の留去により７を得た。
【０２０４】
【化３４】
2013503829.tif 000054
【０２０５】
８（スキーム２）：７（１．０当量）のジクロロメタン（２ｍＬ／ｍｍｏｌ）溶液を０℃まで冷却し、トリエチルアミン（１．２当量）とメタンスルホニルクロリド（１．１当量）を添加した。得られた混合物を一晩撹拌し、１Ｍ  ＫＨＳＯ４で洗浄した。溶媒の留去により８を得、これを、さらに精製せずに使用した。
【０２０６】
【化３５】
2013503829.tif 000055
【０２０７】
９（スキーム２）：８（１．０当量）、シアン化ナトリウム（２．０当量）およびジメチルホルムアミド（１．５ｍｌ／ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃まで加熱した。１８時間後、溶媒を留去し、残渣を水とジクロロメタン間に分配させた。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、留去した。９を、シリカでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ペンタン／ジエチルエーテル）によって単離した。
【０２０８】
【化３６】
2013503829.tif 000056
【０２０９】
１０ａ−ｃ（スキーム２）：９（１．０当量）を、水酸化ナトリウム（１ｇ／ｍｍｏｌ）の水（２ｍｌ／ｍｍｏｌ）溶液とともに６時間加熱還流した。周囲温度まで冷却後、混合物を濃塩酸で中和した。ＮａＨＣＯ３（２．４当量）と、Ｂｏｃ２Ｏ（１．２当量）の１，４−ジオキサン（３ｍｌ／ｍｍｏｌ）溶液を添加した。１８時間撹拌後、ジオキサンを留去し、残渣を１Ｍ塩酸とジクロロメタン間に分配させた。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、留去した。１０ａ−ｃを、シリカでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ペンタン／ジエチルエーテル）によって精製した。
【０２１０】
【化３７】
2013503829.tif 000057
【０２１１】
１１（スキーム２）：１０ｃ（１．０当量）、臭化ベンジル（２．０当量）およびＫ２ＣＯ３（２当量）のジメチルホルムアミド（３ｍＬ／ｍｍｏｌ）溶液を周囲温度で１８時間撹拌した。溶媒を留去し、残渣をシリカでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ペンタン／ジエチルエーテル）に供し、１１を得た。
【０２１２】
【化３８】
2013503829.tif 000058
【０２１３】
１２（スキーム２）：１１（１．０当量）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ／ｍｍｏｌ）溶液を−７８℃まで冷却した。ＬｉＨＭＤＳ（２．２当量，１Ｍテトラヒドロフラン溶液）を添加し、得られた混合物を−７８℃で２時間撹拌した。ハロゲン化アルキル（１．５当量）をニートで添加し、撹拌をさらに４時間継続した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液の添加によって反応混合物をクエンチした。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、留去した。１２を、シリカでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ペンタン／ジエチルエーテル）によって単離した。
【０２１４】
【化３９】
2013503829.tif 000059
【０２１５】
１０ｄ−ｅ（スキーム２）：１２（１．０当量）のメタノール（６ｍＬ／ｍｍｏｌ）溶液を、１０％パラジウム担持活性炭（０．１０当量）で処理した。この懸濁液を水素雰囲気下、大気圧および周囲温度で２時間撹拌した。濾過および留去により、１０ｄ−ｅを得た（さらなる精製なし）。
【０２１６】
【化４０】
2013503829.tif 000060
【０２１７】
１３：方法ｉ（スキーム３，対称非保護ジアミン（ＨＲ１Ｎ−Ｘ−ＮＲ２Ｈ））：１０（１．０当量）のジクロロメタン（１０ｍｌ／ｍｍｏｌ）溶液を０℃まで冷却し、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．３当量）とＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（１．５当量）を添加した。この温度で１時間後、ＨＲ１Ｎ−Ｘ−ＮＲ２Ｈ（５当量）を添加し、温度を周囲温度まで上げた。この懸濁液を１８時間撹拌した後、濾過し、酢酸エチル（ジクロロメタン１ｍｌ当たり５ｍｌ）で希釈した。濾液を、その後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液と飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、留去した。１３を、シリカでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール／トリエチルアミン）によって単離した。
【０２１８】
１３：方法ｉｉ（スキーム３，モノ−ベンジルオキシカルボニル保護ジアミン（ＢｎＯ−ＣＯＲ１Ｎ−Ｘ−ＮＲ２Ｈ））：１０（１．０当量）のジクロロメタン（１０ｍｌ／ｍｍｏｌ）溶液を０℃まで冷却し、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．３当量）とΝ，Ν’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（１．５当量）を添加した。この温度で１時間後、ＢｎＯＣＯＲ１Ｎ−Ｘ−ＮＲ２Ｈ（１当量）を添加し、温度を周囲温度まで上げた。この懸濁液を１８時間撹拌した後、濾過し、酢酸エチル（ジクロロメタン１ｍｌ当たり５ｍｌ）で希釈した。濾液を、その後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液と飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、留去した。残渣をメタノール（３ｍｌ／ｍｍｏｌ）に溶解させ、１０％パラジウム担持活性炭（０．０５当量）を添加した。この懸濁液を水素雰囲気下、大気圧で１６時間撹拌した。濾過および留去によって得られた粗製生成物をシリカでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール／トリエチルアミン）に供した。
【０２１９】
１３：方法ｉｉｉ（スキーム３，ニトロアミノ化合物（Ｏ２Ｎ−Ｘ−ＮＲ２Ｈ））：１０（１．０当量）のジクロロメタン（１０ｍｌ／ｍｍｏｌ）溶液を０℃まで冷却し、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．３当量）とＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（１．５当量）を添加した。この温度で１時間後、Ｏ２Ｎ−Ｘ−ＮＲ２Ｈ（１．０当量）を添加し、温度を周囲温度まで上げた。この懸濁液を１８時間撹拌した後、濾過し、酢酸エチル（ジクロロメタン１ｍｌ当たり５ｍｌ）で希釈した。濾液を、その後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液と飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、留去した。残渣をメタノール（５ｍｌ／ｍｍｏｌ）に溶解させ、１０％パラジウム担持活性炭（０．１当量）とギ酸アンモニウム（４．６当量）を添加した。周囲温度で３時間後、溶媒を留去し、残渣を水とジクロロメタン間に分配させた。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、留去した。１３をシリカでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール／トリエチルアミン）によって精製した。
【０２２０】
【化４１】
2013503829.tif 000061
【０２２１】
１４（スキーム３）：５（１．０当量）のジクロロメタン（１０ｍｌ／ｍｍｏｌ）溶液を０℃まで冷却し、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．３当量）とΝ，Ν’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（１．５当量）を添加した。この温度で１時間後、１３（１．０当量）を添加し、温度を周囲温度まで上げた。この懸濁液を１８時間撹拌した後、濾過し、酢酸エチル（ジクロロメタン１ｍｌ当たり５ｍｌ）で希釈した。濾液を、その後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液と飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、留去し、粗製物１４を、さらに精製せずに使用した。
【０２２２】
【化４２】
2013503829.tif 000062
【０２２３】
１５（スキーム３）：１４（１．０当量）を、濃塩酸（３７％，０．１ｍｌ／ｍｍｏｌ）のエタノール（０．９ｍｌ／ｍｍｏｌ）溶液に溶解させ、周囲温度で６時間撹拌した。溶媒を留去し、残渣をジクロロメタン（１０ｍｌ／ｍｍｏｌ）に懸濁させた。炭酸ナトリウム１０水和物（１ｇ／ｍｍｏｌ）を添加し、この懸濁液を激しく３０分間撹拌した。ＭｇＳＯ４の添加および濾過後、溶媒を留去し、１５を、シリカでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール／トリエチルアミン）によって単離した。
【０２２４】
【化４３】
2013503829.tif 000063
【０２２５】
１６（スキーム４）：５（１．０当量）のジクロロメタン（１０ｍｌ／ｍｍｏｌ）溶液を０℃まで冷却し、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．３当量）とΝ，Ν’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（１．５当量）を添加した。この温度で１時間後、ＨＲ１Ｎ−Ｘ−ＮＲ２Ｈ（５当量）を添加し、温度を周囲温度まで上げた。この懸濁液を１８時間撹拌した後、濾過し、酢酸エチル（ジクロロメタン１ｍｌ当たり５ｍｌ）で希釈した。濾液を、その後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液と飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、留去した。１６を、シリカでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール／トリエチルアミン）によって単離した。
【０２２６】
【化４４】
2013503829.tif 000064
【０２２７】
１７（スキーム４）：１０（１．０当量）のジクロロメタン（１０ｍｌ／ｍｍｏｌ）溶液を０℃まで冷却し、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．３当量）とΝ，Ν’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（１．５当量）を添加した。この温度で１時間後、１６（１．０当量）を添加し、温度を周囲温度まで上げた。この懸濁液を１８時間撹拌した後、濾過し、酢酸エチル（ジクロロメタン１ｍｌ当たり５ｍｌ）で希釈した。濾液を、その後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液と飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、留去した。１７を、シリカでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／ジエチルエーテル）によって単離した。
【０２２８】
【化４５】
2013503829.tif 000065
【０２２９】
１８：方法ｉｉｉ（スキーム４，Ｒ３＝アルカノイル）：１７（１．０当量）のジクロロメタン（１０ｍＬ／ｍｍｏｌ）溶液を、トリエチルアミン（４当量）、塩化アルカノイル（３当量）およびＮ，Ｎ’−ジメチルアミノピリジン（０．２当量）で処理した。混合物を１８時間撹拌し、その後、直接、シリカでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／ジエチルエーテル）に供し、１８を得た。
【０２３０】
方法ｉｖ（スキーム４，Ｒ３＝アルキル）：１７（１．０当量）のＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ／ｍｍｏｌ）溶液を、ヨウ化カリウム（２当量）、臭化アルキル（５当量）および水素化ナトリウム（１．５当量）で処理した。反応混合物を周囲温度で２時間撹拌し、続いて、水とジエチルエーテル間に分配させた。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、留去した。１８を、シリカでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／ジエチルエーテル）によって単離した。
【０２３１】
【化４６】
2013503829.tif 000066
【０２３２】
１９（スキーム４）：１８（１．０当量）を、ジクロロメタン（０．５ｍｌ／ｍｍｏｌ）とトリフルオロ酢酸（０．５ｍｌ／ｍｍｏｌ）の混合物に溶解させ、周囲温度で６時間撹拌した。溶媒を留去し、残渣をジクロロメタン（１０ｍｌ／ｍｍｏｌ）に懸濁させた。炭酸ナトリウム１０水和物（１ｇ／ｍｍｏｌ）を添加し、この懸濁液を激しく３０分間撹拌した。ＭｇＳＯ４の添加および濾過後、溶媒を留去し、１５を、シリカでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール／トリエチルアミン）によって単離した。
【０２３３】
【化４７】
2013503829.tif 000067
【０２３４】
２０：方法ｉ（スキーム５，Ｒ５＝アルカノイル）：１５（１．０当量）を含むテトラヒドロフラン（２０ｍＬ／ｍｍｏｌ）と水（５ｍｌ／ｍｍｏｌ）の溶液に、酸化マグネシウム（５当量）を添加し、得られた懸濁液を４５分間撹拌した後、塩化アルカノイル（２当量）を添加した。混合物を１５時間撹拌し、続いて、水と酢酸エチル間に分配させた。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、留去した。２０を、シリカでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／ジエチルエーテル）によって単離した。
【０２３５】
方法ｉｉ（スキーム５，Ｒ５＝アルキル）：１５（１．０当量）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ／ｍｍｏｌ）溶液に、モレキュラーシーブ３Å（１ｇ／ｍｍｏｌ）とアルデヒド（２．０当量）を添加し、得られた懸濁液を２時間撹拌した後、ナトリウムシアノボロヒドリド（４．０当量）を添加した。混合物を１５時間撹拌し、続いて、水と酢酸エチル間に分配させた。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、留去した。２０を、シリカでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／ジエチルエーテル）によって単離した。
【０２３６】
【化４８】
2013503829.tif 000068
【０２３７】
２１（スキーム６）：７（１．０当量）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ／ｍｍｏｌ）溶液に、トリフェニルホスフィン（３．０当量）とフタルイミド（１．５当量）を添加し、混合物を０℃まで冷却した。アゾジカルボン酸ジエチル（２．５当量）を滴下した。続いて、冷却浴を除き、反応混合物を１６時間撹拌した。溶媒の除去およびメタノールからの再結晶により２１を得た。
【０２３８】
【化４９】
2013503829.tif 000069
【０２３９】
２２（スキーム６）：２１（１．０当量）とヒドラジン水和物（１ｍＬ／ｍｍｏｌ）を含むエタノール（２０ｍＬ／ｍｍｏｌ）の溶液を２時間加熱還流した。析出物を濾別し、濾液を酢酸エチル（１６０ｍｌ／ｍｍｏｌ）で希釈した。この溶液を水で２回および飽和ＮａＣｌ水溶液で１回洗浄した。乾燥（ＭｇＳＯ４）および留去により２２を得、これを、さらに精製せずに使用した。
【０２４０】
【化５０】
2013503829.tif 000070
【０２４１】
２３（スキーム６）：５（１．０当量）のジクロロメタン（１０ｍｌ／ｍｍｏｌ）溶液を０℃まで冷却し、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．０５当量）とΝ，Ν’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（１．０５当量）を添加した。この温度で１時間後、３−アミノ安息香酸（１．３当量）を添加し、温度を周囲温度まで上げた。この懸濁液を１８時間撹拌した後、濾過し、酢酸エチル（ジクロロメタン１ｍｌ当たり５ｍｌ）で希釈した。濾液を、その後、１Ｍ  ＫＨＳＯ４水溶液と飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、留去し、得られた粗製物２３を、さらに精製せずに使用した。
【０２４２】
【化５１】
2013503829.tif 000071
【０２４３】
２４（スキーム６）：２３（１．０当量）のジクロロメタン（１０ｍｌ／ｍｍｏｌ）溶液を０℃まで冷却し、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．３当量）とΝ，Ν’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（１．５当量）を添加した。この温度で１時間後、２２（１．１当量）を添加し、温度を周囲温度まで上げた。この懸濁液を１８時間撹拌した後、濾過し、酢酸エチル（ジクロロメタン１ｍｌ当たり５ｍｌ）で希釈した。濾液を、その後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液と飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、留去し、得られた粗製物２４を、さらに精製せずに使用した。
【０２４４】
【化５２】
2013503829.tif 000072
【０２４５】
２５（スキーム６）：２４（１．０当量）を、ジクロロメタン（０．５ｍｌ／ｍｍｏｌ）とトリフルオロ酢酸（０．５ｍｌ／ｍｍｏｌ）の混合物に溶解させ、周囲温度で６時間撹拌した。溶媒を留去し、残渣をジクロロメタン（１０ｍｌ／ｍｍｏｌ）に懸濁させた。炭酸ナトリウム１０水和物（１ｇ／ｍｍｏｌ）を添加し、この懸濁液を激しく３０分間撹拌した。ＭｇＳＯ４の添加および濾過後、溶媒を留去し、２５を、シリカでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール／トリエチルアミン）によって単離した。
【０２４６】
【化５３】
2013503829.tif 000073
【０２４７】
２６：（スキーム７）：５（１．０当量）のジクロロメタン（１０ｍｌ／ｍｍｏｌ）溶液を０℃まで冷却し、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．３当量）とΝ，Ν’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（１．５当量）を添加した。この温度で１時間後、ＢｎＯＣＯＨＮ−（ＣＨ２）３−ＮＨＭｅ（１当量）を添加し、温度を周囲温度まで上げた。この懸濁液を１８時間撹拌した後、濾過し、酢酸エチル（ジクロロメタン１ｍｌ当たり５ｍｌ）で希釈した。濾液を、その後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液と飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、留去した。残渣をシリカでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／ジエチルエーテル）に供した。
【０２４８】
【化５４】
2013503829.tif 000074
【０２４９】
２７（スキーム７）：２６（１．０当量）を、ジクロロメタン（０．５ｍｌ／ｍｍｏｌ）とトリフルオロ酢酸（０．５ｍｌ／ｍｍｏｌ）の混合物に溶解させ、周囲温度で６時間撹拌した。溶媒を留去し、残渣をジクロロメタン（１０ｍｌ／ｍｍｏｌ）に懸濁させた。炭酸ナトリウム１０水和物（１ｇ／ｍｍｏｌ）を添加し、この懸濁液を激しく３０分間撹拌した。ＭｇＳＯ４の添加および濾過後、溶媒を留去し、２７を、シリカでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール／トリエチルアミン）によって単離した。
【０２５０】
【化５５】
2013503829.tif 000075
【０２５１】
２８（スキーム８）：７（２６７ｍｇ）のジクロロメタン（８ｍｌ）溶液を、０℃にて、デス−マーチン−ペルヨージナン溶液（２．０６ｍｌ，１５％ジクロロメタン溶液）で処理し、続いて、この温度で１５分間および周囲温度でさらに１０分間撹拌した。反応混合物を直接、シリカでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ペンタン／ジエチルエーテル）に供し、２８を得た（２１３ｍｇ）。
【０２５２】
【化５６】
2013503829.tif 000076
【０２５３】
２９（スキーム８）：１６（７７．１ｍｇ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液に、モレキュラーシーブス３Å（１００ｍｇ）と２８（４４．６ｍｇ）を添加し、得られた懸濁液を１時間撹拌した後、ナトリウムシアノボロヒドリド（２９．５ｍｇ）を添加した。混合物を２４時間撹拌し、続いて、水と酢酸エチル間に分配させた。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、粗製物２０（８４ｍｇ）を、さらに精製せずに使用した。
【０２５４】
【化５７】
2013503829.tif 000077
【０２５５】
３０（スキーム８）：２９（８４ｍｇ）を、濃塩酸（０．５ｍｌ）のエタノール（４．５ｍｌ）溶液に溶解させ、周囲温度で１６時間撹拌した。溶媒を留去し、残渣をジクロロメタン（１０ｍｌ／ｍｍｏｌ）に懸濁させた。炭酸ナトリウム１０水和物（１ｇ）を添加し、この懸濁液を激しく３０分間撹拌した。ＭｇＳＯ４の添加および濾過後、溶媒を留去し、３０を、シリカでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール／トリエチルアミン）によって単離した。
【０２５６】
【化５８】
2013503829.tif 000078
【０２５７】
３２（スキーム９）：Ｂｏｃ−Ｄ−フェニルアラニン３１（１．５５ｇ）を含むテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）を、周囲温度にて、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（１．０４ｇ）で処理し、３時間撹拌した。混合物をジエチルエーテル（１００ｍｌ）で希釈し、水（２×５０ｍｌ）とブライン（５０ｍｌ）で洗浄した。乾燥（ＭｇＳＯ４）および溶媒の留去により３２を得た（１．６５ｇ）。
【０２５８】
【化５９】
2013503829.tif 000079
【０２５９】
３３（スキーム９）：ジイソプロピルアミン（２．２０ｍｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液を０℃まで冷却し、ｎ−ブチルリチウム（６．２８ｍｌ、２．５Ｍテトラヒドロフラン溶液）で処理し、この温度で２０分間撹拌した。この溶液を−７８℃まで冷却し、酢酸エチル（１．５４ｍｌ）のテトラヒドロフラン（３．５ｍｌ）溶液をゆっくり添加した。１時間後、３２（１．６５ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液をゆっくり添加した。得られた混合物を−７８℃で２時間撹拌し、次いで、ＫＨＳＯ４（５０ｍＬ、１Ｍ水溶液）でクエンチした。層を分離し、水層をジエチルエーテル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、留去し、３３を得た（１．７５ｇ）（さらに精製せず）。
【０２６０】
【化６０】
2013503829.tif 000080
【０２６１】
３４（スキーム９）：３３（５６５ｍｇ）のジクロロメタン（１７ｍｌ）溶液を冷却し（−７８℃）、ＴｉＣｌ４（０．２２２ｍｌ）で処理した。３分後、ピリジン−ボラン−錯体（０．１８７ｍｌ）を滴下し、混合物を３０分間撹拌した。塩酸（２０ｍｌ，１Ｍ）を添加し、温度をゆっくり周囲温度まで上げた。層を分離し、水層をジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を留去した。３４（３５１ｍｇ）を、シリカでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ペンタン／ジエチルエーテル）によって単離した。
【０２６２】
【化６１】
2013503829.tif 000081
【０２６３】
３５（スキーム９）：３４（３４１ｍｇ）をメタノール（８ｍｌ）に溶解させ、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２１２ｍｇ）を添加した。室温で４時間後、メタノールを減圧留去し、残渣をＫＨＳＯ４（２０ｍｌ）と酢酸エチル（２０ｍｌ）間に分配させた。層を分離し、水層を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を留去し、３５を得（２９９ｍｇ）、これを、さらに精製せずに使用した。
【０２６４】
【化６２】
2013503829.tif 000082
【０２６５】
３６（スキーム９）：３５（１．０当量）のジクロロメタン（１０ｍｌ／ｍｍｏｌ）溶液を０℃まで冷却し、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．３当量）とΝ，Ν’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（１．５当量）を添加した。この温度で１時間後、１３（１．０当量）を添加し、温度を周囲温度まで上げた。この懸濁液を１８時間撹拌した後、濾過し、酢酸エチル（ジクロロメタン１ｍｌ当たり５ｍｌ）で希釈した。濾液を、その後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液と飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、留去した。粗製物１４を、さらに精製せずに使用した。
【０２６６】
【化６３】
2013503829.tif 000083
【０２６７】
３７（スキーム９）：３６（１．０当量）を、濃塩酸（３７％，０．１ｍｌ／ｍｍｏｌ）のエタノール（０．９ｍｌ／ｍｍｏｌ）溶液に溶解させ、周囲温度で６時間撹拌した。溶媒を留去し、残渣をジクロロメタン（１０ｍｌ／ｍｍｏｌ）に懸濁させた。炭酸ナトリウム１０水和物（１ｇ／ｍｍｏｌ）を添加し、この懸濁液を激しく３０分間撹拌した。ＭｇＳＯ４の添加および濾過後、溶媒を留去し、３７を、シリカでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール／トリエチルアミン）によって単離した。
【０２６８】
【化６４】
2013503829.tif 000084
【０２６９】
３９（スキーム１０）：３８（３．０２ｇ）のジクロロメタン（２５ｍｌ）を、周囲温度にて、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（１．５１ｇ）で処理し、２時間撹拌した。チアゾリジン（０．７３６ｍｌ）を添加し、得られた混合物を一晩撹拌した。この溶液を、その後、ＫＨＳＯ４（２０ｍｌ，１Ｍ）および飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、留去した。３９（２．７０ｇ）を、シリカでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ペンタン／ジエチルエーテル）によって単離した。
【０２７０】
【化６５】
2013503829.tif 000085
【０２７１】
４０（スキーム１０）：３９（５２５ｍｇ）をメタノール（１０ｍｌ）に溶解させ、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（６９．８ｍｇ）を添加した。室温で１５分後、メタノールを減圧留去し、残渣をＫＨＳＯ４（２０ｍｌ）とジクロロメタン（２０ｍｌ）間に分配させた。層を分離し、水層をジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を留去した。４０（２５７ｍｇ）を、シリカでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ペンタン／ジエチルエーテル）によって精製した。
【０２７２】
【化６６】
2013503829.tif 000086
【０２７３】
４１（スキーム１０）：１０（１．０当量）のジクロロメタン（１０ｍｌ／ｍｍｏｌ）溶液を０℃まで冷却し、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．３当量）とΝ，Ν’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（１．５当量）を添加した。この温度で１時間後、Ｈ２Ｎ−Ｘ−ＮＨ２（５当量）を添加し、温度を周囲温度まで上げた。この懸濁液を１８時間撹拌した後、濾過し、酢酸エチル（ジクロロメタン１ｍｌ当たり５ｍｌ）で希釈した。濾液を、その後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液と飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、留去した。４１を、シリカでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール／トリエチルアミン）によって単離した。
【０２７４】
【化６７】
2013503829.tif 000087
【０２７５】
４２（スキーム１０）：１６（１．０当量）のジクロロメタン（１０ｍｌ／ｍｍｏｌ）溶液を０℃まで冷却し、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．３当量）とΝ，Ν’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（１．５当量）を添加した。この温度で１時間後、４１（１．０当量）を添加し、温度を周囲温度まで上げた。この懸濁液を１８時間撹拌した後、濾過し、酢酸エチル（ジクロロメタン１ｍｌ当たり５ｍｌ）で希釈した。濾液を、その後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液と飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、留去し、粗製物４２を、さらに精製せずに使用した。
【０２７６】
【化６８】
2013503829.tif 000088
【０２７７】
４３（スキーム１０）：４２（１．０当量）を、濃塩酸（３７％，１ｍｌ／ｍｍｏｌ）のエタノール（９ｍｌ／ｍｍｏｌ）溶液に溶解させ、周囲温度で１８時間撹拌した。溶媒を留去し、残渣をジクロロメタン（１０ｍｌ／ｍｍｏｌ）に懸濁させた。炭酸ナトリウム１０水和物（１ｇ／ｍｍｏｌ）を添加し、この懸濁液を３０分間激しく撹拌した。ＭｇＳＯ４の添加および濾過後、溶媒を留去し、４３を、シリカでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール／トリエチルアミン）によって単離した。
【０２７８】
【化６９】
2013503829.tif 000089
【０２７９】
４５（スキーム１１）：４４（４．９６ｇ）のテトラヒドロフラン（２００ｍｌ）溶液を−７８℃まで冷却し、ｎ−ブチルリチウム（１２．２ｍｌ，２．５Ｍテトラヒドロフラン溶液）をゆっくり添加した。混合物をこの温度で４５分間撹拌した後、ペント−４−エン酸塩化物（４．０３ｍｌ）を添加した。１時間後、混合物をゆっくり周囲温度まで昇温させ、さらに１５時間撹拌した。反応液を水（１００ｍｌ）でクエンチし、層を分離した。水層を酢酸エチル（１００ｍｌ）で２回抽出し、合わせた有機層を、その後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とブラインで洗浄した。乾燥（ＭｇＳＯ４）および溶媒の留去後、４５（７．１２ｇ）を、シリカでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ペンタン／ジエチルエーテル）によって精製した。
【０２８０】
【化７０】
2013503829.tif 000090
【０２８１】
４６（スキーム１１）：４５（６３８ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液を−７８℃まで冷却し、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（２．７３ｍｌ，１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液）をゆっくり添加した。混合物をこの温度で２時間撹拌した後、臭化ベンジル（０．６２ｍｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍｌ）溶液を添加した。２時間後、混合物をゆっくり周囲温度まで昇温させ、さらに１５時間撹拌した。反応液を水（３０ｍｌ）でクエンチし、層を分離した。水層を酢酸エチル（３０ｍｌ）で２回抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を留去した。４６（６５４ｍｇ）を、シリカでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ペンタン／ジエチルエーテル）によって単離した。
【０２８２】
【化７１】
2013503829.tif 000091
【０２８３】
４７（スキーム１１）：ＬｉＡｌＨ４（７０．５ｍｇ）のテトラヒドロフラン（８ｍｌ）懸濁液を−７８℃まで冷却し、４６（６２３ｍｇ）のテトラヒドロフラン（８ｍｌ）溶液をゆっくり添加した。３０分後、混合物をゆっくり周囲温度まで昇温させ、１時間撹拌した。反応液を水（０．８ｍｌ）でクエンチし、短経路のセライト（登録商標）に通して濾過した。溶媒を留去し、４７（１５８ｍｇ）を、シリカでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ペンタン／ジエチルエーテル）によって単離した。
【０２８４】
【化７２】
2013503829.tif 000092
【０２８５】
４８（スキーム１１）：４７（１５８ｍｇ）、フタルイミド（１４５ｍｇ）およびトリフェニルホスフィン（２９５ｍｇ）を含むテトラヒドロフラン（９ｍｌ）の溶液を０℃まで冷却し、アゾジカルボン酸ジエチル（０．１５５ｍｌ）で処理した。混合物を周囲温度まで昇温させ、１６時間撹拌した。溶媒を留去し、残渣をシリカでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ペンタン／ジエチルエーテル）に供し、４８を得た（２７６ｍｇ）。
【０２８６】
【化７３】
2013503829.tif 000093
【０２８７】
４９（スキーム１１）：４８（２７６ｍｇ）のエタノール（１０ｍｌ）溶液を、ヒドラジン水和物（０．２８ｍｌ）で処理し、得られた混合物を３時間加熱還流した。周囲温度まで冷却後、析出物を濾別した。濾液を飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍｌ）とジクロロメタン（２０ｍｌ）間に分配させた。層を分離し、水層をジクロロメタン（２×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒の留去により４９を得（１４２ｍｇ）、これを、さらに精製せずに使用した。
【０２８８】
【化７４】
2013503829.tif 000094
【０２８９】
５０（スキーム１１）：４９（１．０７ｇ）を、ＮａＨＣＯ３（１．０３ｇ）を含む水（１２ｍｌ）と重炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．６０ｇ）を含む１，４−ジオキサン（１２ｍｌ）で処理した。混合物を５時間撹拌し、続いて、水（５０ｍｌ）とジエチルエーテル（５０ｍｌ）間に分配させた。層を分離し、水層をジエチルエーテル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。溶媒を留去し、残渣をシリカでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ペンタン／ジエチルエーテル）に供し、５０を得た（１．６７ｇ）。
【０２９０】
【化７５】
2013503829.tif 000095
【０２９１】
５１（スキーム１１）：５０（８００ｍｇ）を含むテトラヒドロフラン（２２ｍｌ）と水（２２ｍｌ）の溶液を０℃まで冷却し、Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシド（４７３ｍｇ）と四酸化オスミウム（１ｍｌ，２．５％ｔ−ブタノール溶液）を添加した。６時間後、さらなるＮ−メチルモルホリンＮ−オキシド（４７３ｍｇ）を添加し、混合物をさらに１６時間撹拌した。反応混合物をＮａ２Ｓ２Ｏ３（１０ｍｌ，１Ｍ水溶液）と酢酸エチル（５０ｍｌ）間に分配させた。層を分離し、水層を酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。溶媒を留去し、残渣をシリカでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル）に供し、５１を得た（８８０ｍｇ）。
【０２９２】
【化７６】
2013503829.tif 000096
【０２９３】
５２（スキーム１１）：５１（８００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（５２ｍｌ）溶液を０℃まで冷却し、ＮａＩＯ４（９２９ｍｇ）を含む水（５．２ｍｌ）で処理した。０℃で３．５時間後、反応混合物を水（２０ｍｌ）と酢酸エチル（５０ｍｌ）間に分配させた。層を分離し、水層を酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。溶媒を留去し、残渣をシリカでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ペンタン／酢酸エチル）に供し、５２を得た（５４０ｍｇ）。
【０２９４】
【化７７】
2013503829.tif 000097
【０２９５】
５３（スキーム１１）：５２（５４０ｍｇ）のジクロロメタン（６ｍｌ）（モレキュラーシーブス（８００ｍｇ）含有）溶液を、一度のクロロクロム酸ピリジニウム（８４２ｍｇ）で処理した。混合物を周囲温度で一晩撹拌し、次いで、短経路のセライトに通して濾過した。溶媒の留去およびシリカでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／酢酸エチル）により５３を得た（３９０ｍｇ）。
【０２９６】
【化７８】
2013503829.tif 000098
【０２９７】
５４（スキーム１１）：５３（２５０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（５．８ｍｌ）に溶解させ、ＬｉＯＨ水溶液（４．７ｍｌ，１Ｍ）を添加した。周囲温度で２時間後、溶媒を減圧留去し、残渣を塩酸（１０ｍｌ，３Ｍ）とジエチルエーテル（２０ｍｌ）間に分配させた。層を分離し、水層をジエチルエーテル（２×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を留去した。５４（２４０ｍｇ）をシリカでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール）によって精製した。
【０２９８】
【化７９】
2013503829.tif 000099
【０２９９】
５５（スキーム１１）：５４（９４．０ｍｇ）のジクロロメタン（５ｍｌ）溶液を０℃まで冷却し、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（５６、３ｍｇ）とΝ，Ν’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（９９．２ｍｇ）を添加した。この温度で１時間後、１，３−ジアミノ−２，２−ジメチルプロパン（１６４ｍｇ）を添加し、温度を周囲温度まで上げた。この懸濁液を１８時間撹拌した後、濾過し、酢酸エチル（４０ｍｌ）で希釈した。濾液を、その後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液と飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、留去した。５５（７１．３ｍｇ）を、シリカでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール／トリエチルアミン）によって単離した。
【０３００】
【化８０】
2013503829.tif 000100
【０３０１】
５６（スキーム１１）：５（６９．４ｍｇ）のジクロロメタン（３ｍｌ）溶液を０℃まで冷却し、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３３．２ｍｇ）とＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（５８．５ｍｇ）を添加した。この温度で１時間後、５５（７１．３ｍｇ）を添加し、温度を周囲温度まで上げた。この懸濁液を１８時間撹拌した後、濾過し、酢酸エチル（４０ｍｌ）で希釈した。濾液を、その後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液と飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、留去した。粗製物５６（１６４ｍｇ）を、さらに精製せずに使用した。
【０３０２】
【化８１】
2013503829.tif 000101
【０３０３】
５７（スキーム１１）：粗製物５６（１６４ｍｇ）を、濃塩酸（３７％，１ｍｌ）のエタノール（９ｍｌ）溶液に溶解させ、周囲温度で一晩撹拌した。溶媒を留去し、残渣をジクロロメタン（１５ｍｌ）に懸濁させた。炭酸ナトリウム１０水和物（１ｇ）を添加し、この懸濁液を激しく３０分間撹拌した。ＭｇＳＯ４の添加および濾過後、溶媒を留去し、５７（５６．３ｍｇ）を、シリカでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール）によって単離した。
【０３０４】
【化８２】
2013503829.tif 000102
【０３０５】
５９（スキーム１２）：ｍ−アミノ安息香酸（３．５２ｇ）を含む水（５０ｍｌ）に、その後、ＮａＨＣＯ３（５．４０ｇ）と、クロロギ酸ベンジル（４．５１ｍｌ）の１，４−ジオキサン（３０ｍｌ）溶液を添加した。１７時間後、混合物をＫＨＳＯ４（１Ｍ，７０ｍｌ）に注入し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を留去した。２−プロパノールからの再結晶により純粋な５９を得た（４．８３ｇ）。
【０３０６】
【化８３】
2013503829.tif 000103
【０３０７】
６０（スキーム１２）：５９（５２６ｍｇ）のジクロロメタン（１５ｍｌ）溶液を０℃まで冷却し、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２８８ｍｇ）とΝ，Ν’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（５０５ｍｇ）を添加した。この温度で１時間後、１，３−ジアミノ−２，２−ジメチルプロパン（７１．３ｍｇ）を添加し、温度を周囲温度まで上げた。この懸濁液を１８時間撹拌した後、濾過し、酢酸エチル（４０ｍｌ）で希釈した。濾液を、その後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液と飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、留去した。６０（７３２ｍｇ）を、シリカでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／ジエチルエーテル）によって単離した。
【０３０８】
【化８４】
2013503829.tif 000104
【０３０９】
６１（スキーム１２）：６０（７３２ｍｇ）をメタノール（１０ｍｌ）に溶解させ、１０％パラジウム担持活性炭（７２ｍｇ）を添加した。この懸濁液を水素雰囲気下、大気圧で１６時間撹拌した。濾過および留去によって得られた粗製生成物を、さらに精製せずに使用した。
【０３１０】
【化８５】
2013503829.tif 000105
【０３１１】
６２（スキーム１２）：１０ｃ（５７３ｍｇ）のジクロロメタン（１５ｍｌ）溶液を０℃まで冷却し、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２７０ｍｇ）とΝ，Ν’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（５６３ｍｇ）を添加した。この温度で１時間後、１，３−ジアミノ−２，２−ジメチルプロパン（１．２０ｍｌ）を添加し、温度を周囲温度まで上げた。この懸濁液を１８時間撹拌した後、濾過し、酢酸エチル（ジクロロメタン１ｍｌ当たり５ｍｌ）で希釈した。濾液を、その後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液と飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、留去した。６２を、シリカでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール／トリエチルアミン）によって単離した。
【０３１２】
【化８６】
2013503829.tif 000106
【０３１３】
６４（スキーム１３）：（Ｓ）−リンゴ酸６３のエタノール（０．８ｍｌ／ｍｍｏｌ）溶液に、室温で、触媒量の濃ＨＣｌを添加し、反応液を１７時間還流した。この期間の後、反応液を室温にし、溶媒を留去した。得られた懸濁液をＥｔ２Ｏで希釈し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し（３×５０ｍｌ）、最後にブライン溶液で洗浄した。合わせた有機部分をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた油状生成物を真空蒸留に供するとリンゴ酸（Ｓ）−ジエチルが得られる。単離収率（７４％）［沸点  １２２℃（２ｍｍ）］。
【０３１４】
【化８７】
2013503829.tif 000107
【０３１５】
６５（スキーム１３）：ジエチルエステル６４（１当量）のＴＨＦ（３ｍｌ／ｍｍｏｌ）溶液に、窒素雰囲気下で−７８℃まで冷却したＬｉＨＭＤＳ（１Ｍ  ＴＨＦ溶液）（２．２当量）を４０分間にわたって滴下し、反応を同じ温度でさらに１時間継続した。この後、反応液を−３０℃まで昇温させ、次いで−７８℃まで再冷却した。この温度で、臭化４−ブロモベンジル（２．０当量）を、少量に分けて、反応液に導入し、同じ温度でさらに１時間持続させ、次いで、２２時間にわたって−３０℃まで昇温させた。反応液を−７８℃まで冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液の添加によってクエンチし、次いで室温まで昇温させた。層を分離し、水層をＭＴＢエーテルで抽出した。合わせた有機部分を、逐次、Ｈ２Ｏ、次いでブライン溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた油状物をシリカゲルでクロマトグラフィー処理した（ペンタン／ジエチルエーテル（１：１）を使用）。単離収率（９１％）。
【０３１６】
【化８８】
2013503829.tif 000108
【０３１７】
６６（スキーム１３）：ジエチルエステル６５（１当量）のジオキサン（２ｍｌ／ｍｍｏｌ）溶液に、室温で、１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（２２ｍｌ／ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を加熱還流した。５時間後、反応液を室温にし、揮発物質を留去した。得られた懸濁液を１Ｍ  ＨＣｌ水溶液で酸性にし、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機部分をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた生成物は、さらに精製せずに次のシーケンス工程で使用する。
【０３１８】
【化８９】
2013503829.tif 000109
【０３１９】
６７（スキーム１３）：ジカルボン酸６６（１当量）に、窒素雰囲気下、０℃でＴＦＡＡ（３．２５当量）を滴下した。反応をさらに３０分間継続し、次いで室温まで昇温させた。４時間後、反応を停止させ、すべての揮発物質を留去した。得られた懸濁液をＥｔＯＨ（０．８ｍｌ／ｍｍｏｌ）に溶解させ、室温で持続させた。反応終了後、すべての揮発物質を留去し、得られたシロップ状の液状物をシリカゲルでクロマトグラフィー処理した（ペンタンを使用）。単離収率（７７％）。
【０３２０】
【化９０】
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【０３２１】
６８（スキーム１３）：モノカルボン酸６７（１当量）を含むベンゼン（３．４ｍｌ／ｍｍｏｌ）に、窒素雰囲気下、室温で、Ｅｔ３Ｎ（１．１５当量）を滴下した。１０分後、ジフェニルホスホン酸アジド（ＤＰＰＡ）（１．１０当量）を反応液に滴下した。得られた懸濁液を、さらに４時間還流した。この後、反応液を室温にし、揮発物質を留去した。得られた懸濁液を水で希釈し、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機部分を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた生成物をシリカゲルでクロマトグラフィー処理した（ペンタン／ＥｔＯＡｃ（１３：１０）を使用）。単離収率（６８％）。
【０３２２】
【化９１】
2013503829.tif 000111
【０３２３】
６９（スキーム１３）：オキサゾリジノン６８（１当量）を含むＣＨ２Ｃｌ２（１ｍｌ／ｍｍｏｌ）に、窒素雰囲気下、室温で、Ｂｏｃ２Ｏ（１．１当量）、４−ＤＭＡＰ（０．２当量）およびＥｔ３Ｎ（１．２当量）を逐次添加した。４時間後、反応液をＨ２Ｏでクエンチし、次いで、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液で酸性化した。層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機部分をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを行なった（ペンタン／ＥｔＯＡｃ（１：１）を使用）。単離収率（９５％）。
【０３２４】
【化９２】
2013503829.tif 000112
【０３２５】
７０（スキーム１４）：６９（１当量）、ボロン酸アリール（２当量）、Ｋ２ＣＯ３（３当量）とトルエン（３ｍｌ／ｍｍｏｌ）の混合物を、この懸濁液中でＮ２を１５分間起泡させることにより脱気した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０５当量）を添加し、反応混合物を９０℃で２時間加熱した。冷却した混合物を酢酸エチル（３０ｍｌ／ｍｍｏｌ）で希釈し、逐次、塩酸（１Ｍ，１０ｍｌ／ｍｍｏｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍｌ／ｍｍｏｌ）およびブライン（１０ｍｌ／ｍｍｏｌ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、留去した。７０を、シリカでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ジエチルエーテル／ペンタン）によって単離した。
【０３２６】
【化９３】
2013503829.tif 000113
【０３２７】
７１（スキーム１４）：６９（１当量）、ボロン酸アリール（２当量）、Ｋ２ＣＯ３（３当量）とトルエン（３ｍｌ／ｍｍｏｌ）およびエタノール（１．５ｍｌ／ｍｍｏｌ）の混合物を、この懸濁液中でＮ２を１５分間起泡させることにより脱気した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０５当量）を添加し、反応混合物を９０℃で２時間加熱した。冷却した混合物を酢酸エチル（３０ｍｌ／ｍｍｏｌ）で希釈し、逐次、塩酸（１Ｍ，１０ｍｌ／ｍｍｏｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍｌ／ｍｍｏｌ）およびブライン（１０ｍｌ／ｍｍｏｌ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、留去した。７１を、シリカでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ジエチルエーテル）によって単離した。
【０３２８】
【化９４】
2013503829.tif 000114
【０３２９】
７２ａ（Ａｒ＝フェニル，チオフェン−３−イル，スキーム１４）：７０（１当量）をメタノール／水（９：１，１０ｍｌ／ｍｍｏｌ）に溶解させ、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（５当量）を添加した。室温で５時間後、メタノールを減圧留去し、残渣を塩酸（１Ｍ，２０ｍｌ／ｍｍｏｌ）とジクロロメタン（２０ｍｌ／ｍｍｏｌ）間に分配させた。層を分離し、水層をジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を留去した。７２ａを、なんら精製を行なわずに、さらなる反応に使用した。
【０３３０】
【化９５】
2013503829.tif 000115
【０３３１】
７２ｂ（Ａｒ＝３−ピリジル，５−ピリミジニル，スキーム１４）：７０（１当量）をメタノール／水（９：１，１０ｍｌ／ｍｍｏｌ）に溶解させ、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２当量）を添加した。室温で５時間後、メタノールを減圧留去した。７２ｂを、なんら精製を行なわずに、さらなる反応に使用した。
【０３３２】
【化９６】
2013503829.tif 000116
【０３３３】
７３（スキーム１４）：粗製物７２（１当量）をジクロロメタン（１０ｍｌ／ｍｍｏｌ）に溶解または懸濁させ、０℃まで冷却した。１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．３当量）とＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（１．５当量）を添加した。この温度で１時間後、６２（１当量）を添加し、温度を周囲温度まで上げた。この懸濁液を１８時間撹拌した後、濾過し、酢酸エチル（ジクロロメタン１ｍｌ当たり５ｍｌ）で希釈した。濾液を、その後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液と飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、留去した。７３を、シリカでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／ジエチルエーテル）によって単離した。
【０３３４】
【化９７】
2013503829.tif 000117
【０３３５】
７４（スキーム１４）：粗製物７２（１当量）をジクロロメタン（１０ｍｌ／ｍｍｏｌ）に溶解または懸濁させ、０℃まで冷却した。１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．３当量）とＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（１．５当量）を添加した。この温度で１時間後、６１（１当量）を添加し、温度を周囲温度まで上げた。この懸濁液を１８時間撹拌した後、濾過し、酢酸エチル（ジクロロメタン１ｍｌ当たり５ｍｌ）で希釈した。濾液を、その後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液と飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、留去した。７４を、シリカでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／ジエチルエーテル）によって単離した。
【０３３６】
【化９８】
2013503829.tif 000118
【０３３７】
７５（スキーム１４）：７３（１．０当量）を、濃塩酸（３７％，０．１ｍｌ／ｍｍｏｌ）のエタノール（０．９ｍｌ／ｍｍｏｌ）溶液に溶解させ、周囲温度で６時間撹拌した。溶媒を減圧下で留去し、残渣を可能な限り最小量のメタノールに溶解させた。ジエチルエーテル（メタノールの５〜１０倍量）を添加すると、７５が析出し、濾別し、高真空にて乾燥させた。
【０３３８】
【化９９】
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【０３３９】
７６（スキーム１４）：７４（１．０当量）を、濃塩酸（３７％，０．１ｍｌ／ｍｍｏｌ）のエタノール（０．９ｍｌ／ｍｍｏｌ）溶液に溶解させ、周囲温度で６時間撹拌した。溶媒を減圧下で留去し、残渣を可能な限り最小量のメタノールに溶解させた。ジエチルエーテル（メタノールの５〜１０倍量）を添加すると、７６が析出し、濾別し、高真空にて乾燥させた。
【０３４０】
【化１００】
2013503829.tif 000120
【０３４１】
７７（スキーム１５）：窒素雰囲気下で０℃まで冷却したオキサゾリジンカルボン酸６８（１当量）のＣＨ２Ｃｌ２溶液に、ＨＯＢＴ（１．３当量）とＤＣＣ（１．５当量）を添加し、反応を同じ温度でさらに１時間継続した。この期間の後、アミン（１．０当量）のＣＨ２Ｃｌ２溶液を滴下し、反応を１５分間継続し、次いで室温まで昇温させた。６時間後、反応液をＥｔＯＡｃで希釈し、固形の副生成物を濾過し、濾液を、逐次、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、次いでブライン溶液で洗浄した。合わせた有機部分をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを行なった（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（５：１）を使用）。
【０３４２】
【化１０１】
2013503829.tif 000121
【０３４３】
７８（スキーム１５）：窒素雰囲気下で−７８℃まで冷却したペプチド７７（１．０当量）のＴＨＦ（６ｍｌ／ｍｍｏｌ）溶液に、ｔ−ＢｕＬｉ（１．７Ｍペンタン溶液）を滴下した。３０分後、窒素供給口を二酸化炭素ガス供給口と交換し、−７８℃でさらに１５分間持続させ、次いで、二酸化炭素の通過を継続しながら室温まで昇温させた。３時間後、水の添加により反応液をクエンチし、揮発物質を留去し、得られた懸濁液を酢酸で酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機部分をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた生成物は、さらに精製せずに次のシーケンス工程で使用する。
【０３４４】
【化１０２】
2013503829.tif 000122
【０３４５】
７９（スキーム１５）：窒素雰囲気下で０℃まで冷却したオキサゾリジノンカルボン酸７８（１当量）のＣＨ２Ｃｌ２溶液に、トリフルオロ酢酸（１５当量）を滴下した。１５分後、反応液を室温まで昇温させた。１８時間後、反応を停止させ、揮発物質を留去した。得られた生成物は、さらに精製せずに次のシーケンス工程で使用する。
【０３４６】
【化１０３】
2013503829.tif 000123
【０３４７】
８０（スキーム１５）：アミノカルボン酸７９（１当量）のＥｔＯＨ溶液に、室温で、１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（３０ｍｌ／ｍｍｏｌ）を添加し、反応を室温で継続した。３時間後、反応を停止させ、揮発物質を留去した。得られた残渣を１Ｍ  ＨＣｌ水溶液で酸性にし、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機部分をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、次いで濃縮し、目的生成物８０を得た。
【０３４８】
【化１０４】
2013503829.tif 000124
【０３４９】
８１（スキーム１６）：窒素雰囲気下で０℃まで冷却したブロモオキサゾリジノン７７（１当量）のＣＨ２Ｃｌ２溶液に、トリフルオロ酢酸（１５当量）を滴下し、反応をさらに１５分間継続し、次いで室温まで昇温させた。２０時間後、反応を停止させ、揮発物質を留去した。シリカゲルでの残渣のクロマトグラフィー精製を行なった（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９：１）を使用）。単離収率（９４％）。
【０３５０】
【化１０５】
2013503829.tif 000125
【０３５１】
８２（スキーム１６）：窒素雰囲気下で０℃まで冷却した４−ブロモ−フェニルオキサゾリジノン６９（１当量）のＣＨ２Ｃｌ２溶液に、ＨＯＢＴ（１．３当量）とＤＣＣ（１．５当量）を添加した。１時間後、アミン１０ｃ（１．０当量）のＣＨ２Ｃｌ２溶液を滴下した。反応をさらに３０分間継続し、次いで室温まで昇温させた。２２時間後、反応液をＥｔＯＡｃで希釈し、濾過し、濾液を、逐次、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、次いでブライン溶液で洗浄した。合わせた有機部分をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを行なった（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（２０：１）を使用）。単離収率（７９％）。
【０３５２】
【化１０６】
2013503829.tif 000126
【０３５３】
８３（スキーム１６）：ブロモオキサゾリジノン（１当量）を含むＭｅＯＨ（５．２ｍｌ／ｍｍｏｌ）に、窒素雰囲気下、室温で、ＣＳ２ＣＯ３を一度に添加した。２時間後、反応液をＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏ（６：１）間に分配させた。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機部分をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた生成物は、さらに精製せずに次のシーケンス工程で使用する。
【０３５４】
【化１０７】
2013503829.tif 000127
【０３５５】
８４（スキーム１６）：窒素雰囲気下で０℃まで冷却したブロモオキサゾリジノン（１当量）のＣＨ２Ｃｌ２溶液に、トリフルオロ酢酸（１５当量）を滴下し、反応をさらに１５分間継続し、次いで室温まで昇温させた。２０時間後、反応を停止させ、揮発物質を留去した。シリカゲルでフラッシュクロマトグラフィー精製を行なった（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（６５：３５）を使用）。
【０３５６】
【化１０８】
2013503829.tif 000128
【０３５７】
８５（スキーム１７）：窒素雰囲気下で０℃まで冷却したブロモオキサゾリジノンカルボン酸（１当量）のＣＨ２Ｃｌ２溶液に、ＨＯＢＴ（１．３当量）とＤＣＣ（１．５当量）を添加した。１時間後、アミン（１．０当量）のＣＨ２Ｃｌ２溶液を滴下した。反応をさらに１５分間継続し、次いで室温まで昇温させた。６時間後、反応液をＥｔＯＡｃで希釈し、濾過し、濾液を、逐次、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、次いでブライン溶液で洗浄した。合わせた有機部分をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを行なった（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（５：１）を使用）。
【０３５８】
【化１０９】
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【０３５９】
８６（スキーム１７）：窒素雰囲気下で−７８℃まで冷却したペプチドのＴＨＦ（６ｍｌ／ｍｍｏｌ）溶液に、ｔ−ＢｕＬｉ（１．７Ｍペンタン溶液）（６．２５当量）を滴下した。反応液は、すぐに薄黄色になった。反応をさらに１５分間継続し、次いで、−２０℃まで昇温させ、次いで、さらに１５分間継続し、次いで−７８℃まで再冷却した。Ｂ（ＯＭｅ）３のＴＨＦ（１．５ｍｌ／ｍｍｏｌ）溶液を滴下し、これを室温まで昇温させた。４０分後、反応液を０℃まで冷却し、ＡｃＯＨのＴＨＦ溶液（１ｍｌ／ｍｍｏｌ）を滴下し、さらに１５分間継続し、次いで、３５％Ｈ２Ｏ２水溶液のＴＨＦ溶液（１ｍｌ／ｍｍｏｌ）を滴下した。１６時間後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の添加によって反応液をクエンチし、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機部分をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを行なった（Ｅｔ２Ｏ／ＭｅＯＨ（１５：１）を使用）。単離収率（７６％）。
【０３６０】
【化１１０】
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【０３６１】
８７（スキーム１７）：ヒドロキシオキサゾリジノン（１当量）を含むＭｅＯＨ（５．２ｍｌ／ｍｍｏｌ）に、窒素雰囲気下、室温で、ＣＳ２ＣＯ３（２．８５当量）を一度に添加した。２２時間後、反応液をＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏ（６：１）間に分配させた。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機部分をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生成物は、さらに精製せずに次のシーケンス工程で使用する。
【０３６２】
【化１１１】
2013503829.tif 000131
【０３６３】
８８（スキーム１７）：窒素雰囲気下で０℃まで冷却した化合物（１当量）のＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍｌ／ｍｍｏｌ）溶液に、トリフルオロ酢酸（１５当量）を滴下し、反応をさらに１５分間継続し、次いで、これを室温まで昇温させた。２０時間後、反応を停止させ、揮発物質を留去した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー精製を行なった（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（７：３）を使用）。
【０３６４】
実施例２
ＳＫＨ−１ｈｒマウスにおけるクロトン油誘導性急性炎症に対する効果
クロトン油は、アジアに自生している、または栽培されているトウダイグサ科に属する樹木Ｃｒｏｔｏｎ  ｔｉｇｌｉｕｍの種子から調製される。外用すると、この油は、典型的な急性炎症の徴候：赤み、発熱および腫脹を伴う急性の皮膚刺激を引き起こすことが知られている。症状は６時間で最大に達し、適用から２４〜４８時間後に衰退する。この動物モデルは、哺乳動物における非特異的急性皮膚炎症の一般的に認められたモデルの１つである。
【０３６５】
典型的な実験設定である２０μｌの１％クロトン油含有アセトンを、３匹の雌と雄のＳＫＨ−１ｈｒヌードマウスの群（８〜１２週齢）の右の耳の前面と後面に経表面的に適用した。
耳の腫脹を、マイクロメートルゲージによって測定し、耳の表面温度を、炎症の指標として、クロトン油適用前と適用の６時間後および２４時間後に接触体温計によって測定した。
【０３６６】
試験化合物は、異なる実験において、それぞれ、経口投与または腹腔内注射した。投薬量は、経口および腹腔内適用で１０ｍｇ／ｋｇＢＷとした。リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）または１％カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）を腹腔内投与および経口投与のそれぞれのビヒクル対照として使用した。
デキサメタゾン（５ｍｇ／ｋｇＢＷ）を陽性対照として適用した。
先行技術で知られたＤＰＩＶおよび／またはＡＰＮインヒビターを用い、上記の試験と同様にして比較試験を行なった。
【０３６７】
炎症パラメータの変化割合を、式：
ΔＩｔ／ΔＩｃ×１００
［式中、ＩｃおよびＩｔは、それぞれ、対照および処置マウスの耳の厚み（ｄ［μｍ］）および温度（ｔ［℃］）の増分を示す。］
に従って計算した。
【０３６８】
阻害の結果を以下の表９に示す。
先行技術で知られた比較化合物で得られた効果を以下の表１０に示す。
【０３６９】
表９：  ＳＫＨ−１ｈｒマウスでの一般式（１）の具体的な化合物によるクロトン油誘導性急性炎症に対する効果
【表１９】
2013503829.tif 000132
【０３７０】
【表２０】
2013503829.tif 000133
【０３７１】
【表２１】
2013503829.tif 000134
【０３７２】
【表２２】
2013503829.tif 000135
【０３７３】
【表２３】
2013503829.tif 000136
【０３７４】
表１０：対照物質ならびにＤＰＩＶおよびＡＰＮの既知インヒビターによるＳＫＨ−１ｈｒマウスのクロトン油誘導性急性炎症に対する効果
【表２４】
2013503829.tif 000137
【０３７５】
実施例３
ヒト末梢血単球およびＴリンパ球の増殖の阻害
健常ヒト志願者由来の末梢血単球（ＰＢＭＣ）を、密度勾配遠心分離によって新たに単離した。Ｔリンパ球（Ｔ細胞，Ｔｃ）をＰＢＭＣ画分からナイロンウール付着によって単離した。細胞を、９６ウェル平底マイクロタイタープレート内で標準的な細胞培養培地中で培養し、１μｇ／ｍｌのフィトヘマグルチニンの添加によって４８時間刺激した。試験化合物は、全アッセイ期間において０．１〜２５０μΜの濃度範囲で添加した。
【０３７６】
増殖ＰＢＭＣのＤＮＡ合成は、ヌクレオチド類似体ブロモデオキシウリジン（ＢｒｄＵ）の取込み、続いて、４５０ｎｍでの光学密度（ＯＤ）の検出によってアッセイした。
増殖Ｔ細胞のＤＮＡ合成は、放射標識トリチウムチミジンの取込みおよびその後の放射能検出によって調べた。
【０３７７】
データ出力は、未加工データおよび試験化合物の非存在下でのＰＨＡ活性化Ｔ細胞に関連する相対増殖応答の計算を基準にした（対照が１００％）。
増殖抑制のＩＣ５０値をグラフによる評価によってアッセイした。
【０３７８】
表１１：一般式（１）の具体的な化合物による単球（ＭＮＣ）およびＴ細胞（Ｔｃ）の増殖の阻害
【表２５】
2013503829.tif 000138
【０３７９】
【表２６】
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【０３８０】
【表２７】
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【０３８１】
【表２８】
2013503829.tif 000141
【０３８２】
【表２９】
2013503829.tif 000142
【０３８３】
【表３０】
2013503829.tif 000143
【０３８４】
【表３１】
2013503829.tif 000144
【０３８５】
【表３２】
2013503829.tif 000145
【０３８６】
【表３３】
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【０３８７】
実施例４
中大脳動脈閉塞によって誘導した一過性局所脳虚血後の梗塞体積に対する本発明のデュアルインヒビターの神経保護的有効性
【０３８８】
ａ．材料および方法
動物
この試験に記載の動物実験のプロトコルはすべて、１９９８年のドイツ動物保護法（Ｔｉｅｒｓｃｈｕｔｚｇｅｓｅｔｚ）に従って行なったものである。
【０３８９】
試験は、Ｈａｒｌａｎ  Ｗｉｎｋｅｌｍａｎｎ（Ｂｏｒｃｈｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）から入手した雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（２５０〜２８０ｇ）において行なった。動物は、周囲温度２１±２℃および相対湿度４０％の一定の環境条件下に維持した。ラットは１２時間の明暗サイクル下に収容し、飼料と水は随意に与えた。
【０３９０】
デュアルＤＰＩＶ／ＡＰＮインヒビター
化合物のストック溶液のため、試験における使用のための測定対象化合物（２５ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ，Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｇｅｒｍａｎｙ）に溶解させ、０．１Ｍリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ，ｐＨ７．４）で最終容量１０ｍｍｏｌ／ｌに希釈した。２μｌの１０ｍｍｏｌ／ｌの試験化合物のＰＢＳ／ＤＭＳＯ溶液を、一過性局所脳虚血の誘導後の種々の時間点で脳室内投与した。特に記載のない限り、他の化学薬品はすべて、入手可能な最高純度のものとした。
【０３９１】
一過性局所脳虚血の誘導
中大脳動脈の隣接部へのエンドセリン１のマイクロインジェクションによる中大脳動脈閉塞での一過性局所脳虚血の誘導の手順は、ＳｈａｒｋｅｙおよびＢｕｔｃｈｅｒ，１９９５に既報のものを変形した。亜酸化窒素／酸素（７０：３０，ｖ／ｖ）との混合物のハロタンで麻酔を誘導し、以下の手順の間は２〜３％ハロタンで維持した。ラットをＫｏｐｆ定位枠に配置し、ノーズコーンによってさらに麻酔した。局所脳虚血の誘導のため、頭蓋内（座標：ブレグマの前方０．９０ｍｍ，矢状縫合の側方５．２ｍｍ）にドリルでバー穿頭孔を作製し、（直径１ｍｍ）、硬膜を注意深く切開した。２９−ゲージカニューレを、ＰａｘｉｎｏｓおよびＷａｔｓｏｎ（３１）のラット脳アトラスによる硬膜下７．５ｍｍまで下降させた。中大脳動脈閉塞を誘導するため、ラットに、６０ｐｍｏｌのエンドセリン１（ＥＤ−１，Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）（３μｌの０．１Ｍリン酸緩衝生理食塩水，ｐＨ７．４、中）の注射を、５分間にわたって施与した。さらに５分後、カニューレをゆっくり引き抜いた。
【０３９２】
局所脳虚血後の梗塞体積に対する選択した化合物の効果
選択した化合物の脳室内適用のため、ドリルで第２のバー穿頭孔を頭蓋内（座標：ブレグマの前方０．８０ｍｍ，矢状縫合の側方１．５ｍｍ）に作製し、第２の２９−ゲージカニューレを硬膜下４．５ｍｍまで下降させた。選択した化合物（２μｌの１０ｍｍｏｌ／ｌのＰＢＳ／ＤＭＳＯ溶液，ｐＨ７．４）の脳室内適用は、虚血時、再灌流の６時間後および２４時間後に行なった。
ラットは、施術処置を通して３７〜３８℃に維持し、直腸温度プローブを用いて体温をモニタリングした。
【０３９３】
次いで、動物を、麻酔から回復するまでインキュベータ内に入れて適温に維持した。麻酔から回復後、動物をホームケージに戻した。対照では、偽手術動物において正中切開後、ドリルでバー穿頭孔を頭蓋内に作製したが、エンドセリン１は注入しなかった。
【０３９４】
梗塞体積の測定
エンドセリン誘導性中大脳動脈閉塞（ｅＭＣＡＯ）後、７日間生存させた後、動物をペントバルビタールの腹腔内注射によって麻酔し、生理食塩水、続いて４％パラホルムアルデヒド含有０．１Ｍリン酸緩衝生理食塩水（ｐＨ７．４）で経心的に灌流固定した。次いで、脳を注意深く取り出し、同じ固定液中で２時間、後固定し、齧歯類脳マトリックス（ラット，Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎａｌ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｉｎｃ．，Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔａｔｉｏｎ）中に入れた。１ｍｍ冠状面脳薄片を、１４の所定の前面−後面でかみそりの刃で切り出した。３０％スクロース中で凍結防止後、薄片をイソペンタン中で急速に凍結させ、−８０℃で保存した。各脳薄片から４〜５つの低温保持切片（３０μｍｍ）をクリオミクロトーム内に切り出し、トルイジンブルーで染色した。
【０３９５】
虚血性障害後の皮質の損傷の程度を、ＰａｘｉｎｏｓおよびＷａｔｓｏｎ（３１）の脳アトラスによる前−後面を示すＮｉｓｓｌ染色薄片の顕微鏡写真画像により記録した。皮質の梗塞体積は、群組成に対して盲検的な作業者が測定した。
【０３９６】
各面の梗塞面積の程度を、各定位面の損傷面積と種々の面間の距離を積分することにより計算した。４倍対物レンズを備えた光学顕微鏡（Ｎｉｋｏｎ，Ｅｃｌｉｐｓｅ  ＴＥ  ３０００）を使用し、コンピュータ支援画像解析システム（Ｌｕｃｉａソフトウェア，バージョン４．２．１）を用いて画像解析を行なった。
【０３９７】
データを、対応なしのスチューデントのｔ検定によって統計学的に解析した。データを平均±Ｓ．Ｅ．Ｍ．で示す。確率０．００１のレベルを統計学的有意とした。
【０３９８】
ｂ．結果
梗塞体積に対する選択した本発明の化合物の神経保護的有効性を、エンドセリン１によって誘導した一過性局所脳虚血（中大脳動脈閉塞）（ｅＭＣＡＯ）後に、上記のようにして調べた。
【０３９９】
梗塞体積は、ｅＭＣＡＯの誘導の７日後に測定した。梗塞体積は、対照群（ビヒクル適用でのｅＭＣＡＯ）（これを１００％と設定した）に対する梗塞体積パーセントとして計算した。以下に示すデータは、平均梗塞体積パーセント±Ｓ．Ｅ．Ｍで示している。統計学的有意性＊＊＊ｐ＜０．００１（対応なしのスチューデントのｔ検定による）。
【０４００】
表１２：ｅＭＣＡＯの誘導の７日後の皮質の梗塞体積の減少
【表３４】
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【０４０１】
【表３５】
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【国際調査報告】
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