(57)【要約】  本発明は、本明細書に示される多環化合物に関する。これらの化合物は、Ｃ型肝炎ウイルス感染を治療するのに使用できる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式：
【化１】
2013504616.tif 000079
ただし、Ｒ１は、−Ｈ、−ＯＨ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ１−１０ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、または−ＮＨ−Ｚ−Ｒであり；この際、Ｒは、Ｈである、またはＣ１−６アルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ１−１０ヘテロシクロアルキル基、アリール基、及びヘテロアリール基からなる群より選択される部分であり、各部分は、必要であれば、ハロゲン原子(halo)、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、アリール基、若しくはヘテロアリール基で１−、２−、若しくは３−置換されていてもよく；ならびにＺは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’−、−ＯＣ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ’−、または−Ｃ（ＮＨ）Ｏ−であり、Ｒ’は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ１−１０ヘテロシクロアルキル基、アリール基、若しくはヘテロアリール基であり；
Ｒ２は、Ｈである、またはＣ１−６アルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ１−１０ヘテロシクロアルキル基、アリール基、及びヘテロアリール基からなる群より選択される部分であり、各部分は、必要であれば、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、アリール基、若しくはヘテロアリール基で１−、２−、若しくは３−置換されていてもよく；
Ａは、ＮまたはＣＨであり；
Ｕは、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＨ（ＣＯ）−、−ＮＨＳＯ−、または−ＮＨＳＯ２−であり；
Ｗは、−（ＣＨ２）ｍ−、−ＮＨ（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎＮＨ−、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎＯ−、−Ｓ（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎＳ−、−ＳＯ−、−ＳＯ（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎＳＯ−、−ＳＯ２（ＣＨ２）ｎ−、または−（ＣＨ２）ｎＳＯ２−であり、ｍは、１、２、または３であり、およびｎは、０、１、または２であり；
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、または−ＯＣＨ２−であり；ならびに
Ｙは、下記：
【化２】
2013504616.tif 000080
であり、この際、ＶおよびＴは、それぞれ独立して、−ＣＨ−または−Ｎ−であり；Ａ１およびＡ２は、それぞれ独立して、Ｃ４−１０シクロアルキル基、Ｃ１−１０ヘテロシクロアルキル基、アリール基、及びヘテロアリール基からなる群より選択される部分であり、各部分は、必要であれば、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、アリール基、若しくはヘテロアリール基で１−、２−、若しくは３−置換されていてもよい、またはＣ３−１０シクロアルキル基、Ｃ１−１０ヘテロシクロアルキル基、アリール基、若しくはヘテロアリール基と融合していてもよい；ならびにＲｉは、Ｈ、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、若しくはアミノ基である、またはＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ１−１０ヘテロシクロアルキル基、アリール基、及びヘテロアリール基からなる群より選択される部分であり、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシル基、Ｃ２−６アルケニル基、及びＣ２−６アルキニル基は、必要であれば、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ１−１０ヘテロシクロアルキル基、アリール基、若しくはヘテロアリール基で１−、２−、若しくは３−置換されていてもよく、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ１−１０ヘテロシクロアルキル基、アリール基、及びヘテロアリール基は、それぞれ、必要であれば、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ１−１０ヘテロシクロアルキル基、アリール基、若しくはヘテロアリール基で１−、２−、若しくは３−置換されていてもよい、またはＣ３−１０シクロアルキル基、Ｃ１−１０ヘテロシクロアルキル基、アリール基、若しくはヘテロアリール基と融合していてもよい、
を有する化合物。
【請求項２】
Ｘは、Ｏである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ａは、ＣＨであり、かつＷは、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＯＣＨ２−、−ＳＣＨ２−、または−ＳＯＣＨ２−である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｕは、−ＮＨＳＯ２−である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｙは、下記：
【化３】
2013504616.tif 000081
ただし、Ｔは、ＣＨまたはＮであり、Ｒｉ、Ｒｉｉ、Ｒｉｉｉ、Ｒｉｖ、及びＲｖは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシル基、Ｃ２−６アルケニル基、若しくはＣ２−６アルキニル基である、またはＣ３−１０シクロアルキル基、Ｃ１−１０ヘテロシクロアルキル基、アリール基、及びヘテロアリール基からなる群より選択される部分であり、各部分は、必要であれば、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、アリール基、若しくはヘテロアリール基で１−、２−、若しくは３−置換されていてもよい、または、必要であれば、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ１−１０ヘテロシクロアルキル基、アリール基、若しくはヘテロアリール基と融合していてもよい、
である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
下記式：
【化４】
2013504616.tif 000082
ただし、Ｒ１は、−Ｈ、−ＯＨ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ１−１０ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、または−Ｚ−Ｒであり；この際、Ｒは、Ｈである、またはＣ１−６アルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ１−１０ヘテロシクロアルキル基、アリール基、及びヘテロアリール基からなる群より選択される部分であり、各部分は、必要であれば、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、アリール基、若しくはヘテロアリール基で１−、２−、若しくは３−置換されていてもよく；Ｚは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’−、−ＯＣ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ’−、または−Ｃ（ＮＨ）Ｏ−であり、Ｒ’は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ１−１０ヘテロシクロアルキル基、アリール基、またはヘテロアリール基であり；
Ｒ２は、Ｈである、またはＣ１−６アルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ１−１０ヘテロシクロアルキル基、アリール基、及びヘテロアリール基からなる群より選択される部分であり、各部分は、必要であれば、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、アリール基若しくはヘテロアリール基で１−、２−、若しくは３−置換されていてもよく；
Ａは、ＣＨまたはＮであり；
Ｕは、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＨ（ＣＯ）−、−ＮＨＳＯ−，または−ＮＨＳＯ２−であり；
Ｗは、−（ＣＨ２）ｍ−、−ＮＨ（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎＮＨ−、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎＯ−、−Ｓ（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎＳ−、−ＳＯ−、−ＳＯ（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎＳＯ−、−ＳＯ２（ＣＨ２）ｎ−、または−（ＣＨ２）ｎＳＯ２−であり、ｍは、１、２、または３であり、およびｎは０、１、または２であり；
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、または−ＯＣＨ２−であり；
Ｙは、下記
【化５】
2013504616.tif 000083
であり、この際、ＶおよびＴは、それぞれ独立して、−ＣＨ−または−Ｎ−であり；Ａ１およびＡ２は、それぞれ独立して、Ｃ４−１０シクロアルキル基、Ｃ１−１０ヘテロシクロアルキル基、アリール基、及びヘテロアリール基からなる群より選択される部分であり、各部分は、必要であれば、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、アリール基、若しくはヘテロアリール基で１−、２−、若しくは３−置換されていてもよい、またはＣ３−１０シクロアルキル基、Ｃ１−１０ヘテロシクロアルキル基、アリール基、若しくはヘテロアリール基と融合していてもよい；ならびにＲｉは、Ｈ、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、若しくはアミノ基である、または、必要であれば、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ１−１０ヘテロシクロアルキル基、アリール基、及びヘテロアリール基からなる群より選択される部分であり、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシル基、Ｃ２−６アルケニル基、及びＣ２−６アルキニル基は、必要であれば、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ１−１０ヘテロシクロアルキル基、アリール基、若しくはヘテロアリール基で１−、２−、若しくは３−置換されていてもよく、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ１−１０ヘテロシクロアルキル基、アリール基、及びヘテロアリール基は、それぞれ、必要であれば、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ１−１０ヘテロシクロアルキル基、アリール基、若しくはヘテロアリール基で１−、２−、若しくは３−置換されていてもよい、または、必要であれば、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ１−１０ヘテロシクロアルキル基、アリール基、若しくはヘテロアリール基と融合していてもよく；ならびに
下記：
【化６】
2013504616.tif 000084
は、単結合または二重結合である、
を有する、化合物。
【請求項７】
Ｘは、Ｏである、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｗは、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＯＣＨ２−、−ＳＣＨ２−、または−ＳＯＣＨ２−であり；および下記：
【化７】
2013504616.tif 000085
は、二重結合である、請求項６または７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｕは、−ＮＨＳＯ２−である、請求項６〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｙは、下記：
【化８】
2013504616.tif 000086
ただし、Ｔは、ＣＨまたはＮであり、Ｒｉ、Ｒｉｉ、Ｒｉｉｉ、Ｒｉｖ、及びＲｖは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシル基、Ｃ２−６アルケニル基、若しくはＣ２−６アルキニル基である、またはＣ３−１０シクロアルキル基、Ｃ１−１０ヘテロシクロアルキル基、アリール基、及びヘテロアリール基からなる群より選択される部分であり、各部分は、必要であれば、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、アリール基、若しくはヘテロアリール基で１−、２−、若しくは３−置換されていてもよい、またはＣ３−１０シクロアルキル基、Ｃ１−１０ヘテロシクロアルキル基、アリール基、若しくはヘテロアリール基と融合していてもよい、
である、請求項６〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
下記式：
【化９】
2013504616.tif 000087
Ｒ１は、−Ｈ、−ＯＨ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ１−１０ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、−Ｚ−Ｒ、または−ＮＨ−Ｚ−Ｒであり；この際、Ｒは、Ｈである、またはＣ１−６アルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ１−１０ヘテロシクロアルキル基、アリール基、及びヘテロアリール基からなる群より選択される部分であり、各部分は、必要であれば、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、アリール基、若しくはヘテロアリール基で１−、２−、若しくは３−置換されていてもよく；ならびにＺは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’−、−ＯＣ（Ｓ）−、−  Ｃ（Ｓ）ＮＲ’−、または−Ｃ（ＮＨ）Ｏ−であり、Ｒ’は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ１−１０ヘテロシクロアルキル基、アリール基、またはヘテロアリール基であり；
Ａは、ＮまたはＣＨであり；
Ｕは、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＨ（ＣＯ）−、−ＮＨＳＯ−，または−ＮＨＳＯ２−であり；
Ｗは、−（ＣＨ２）ｍ−、−ＮＨ（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎＮＨ−、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎＯ−、−Ｓ（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎＳ−、−ＳＯ−、−ＳＯ（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎＳＯ−、−ＳＯ２（ＣＨ２）ｎ−、または−（ＣＨ２）ｎＳＯ２−であり、ｍは、１、２、または３であり、およびｎは０、１、または２であり；
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、または−ＯＣＨ２−であり；
Ｙは、下記
【化１０】
2013504616.tif 000088
であり、この際、ＶおよびＴは、それぞれ独立して、−ＣＨ−または−Ｎ−であり；Ａ１およびＡ２は、それぞれ独立して、Ｃ４−１０シクロアルキル基、Ｃ１−１０ヘテロシクロアルキル基、アリール基、及びヘテロアリール基からなる群より選択される部分であり、各部分は、必要であれば、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、アリール基、若しくはヘテロアリール基で１−、２−、若しくは３−置換されていてもよい、または、必要であれば、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ１−１０ヘテロシクロアルキル基、アリール基、若しくはヘテロアリール基と融合していてもよい；ならびにＲｉは、Ｈ、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、若しくはアミノ基である、またはＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ１−１０ヘテロシクロアルキル基、アリール基、及びヘテロアリール基からなる群より選択される部分であり、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシル基、Ｃ２−６アルケニル基、及びＣ２−６アルキニル基は、必要であれば、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ１−１０ヘテロシクロアルキル基、アリール基、若しくはヘテロアリール基で１−、２−、若しくは３−置換されていてもよく、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ１−１０ヘテロシクロアルキル基、アリール基、及びヘテロアリール基は、それぞれ、必要であれば、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ１−１０ヘテロシクロアルキル基、アリール基、若しくはヘテロアリール基で１−、２−、若しくは３−置換されていてもよい、または、必要であれば、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ１−１０ヘテロシクロアルキル基、アリール基、若しくはヘテロアリール基と融合していてもよく；ならびに
下記：
【化１１】
2013504616.tif 000089
は、単結合または二重結合である、
を有する、化合物。
【請求項１２】
Ｘは、Ｏである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ａは、ＣＨであり；Ｗは、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＯＣＨ２−、−ＳＣＨ２−、または−ＳＯＣＨ２−であり；および下記：
【化１２】
2013504616.tif 000090
は、二重結合である、請求項１１または１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｕは、−ＮＨＳＯ２−である、請求項１１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｙは、下記：
【化１３】
2013504616.tif 000091
ただし、Ｔは、ＣＨまたはＮであり、Ｒｉ、Ｒｉｉ、Ｒｉｉｉ、Ｒｉｖ、及びＲｖは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシル基、Ｃ２−６アルケニル基、若しくはＣ２−６アルキニル基である、またはＣ３−１０シクロアルキル基、Ｃ１−１０ヘテロシクロアルキル基、アリール基、及びヘテロアリール基からなる群より選択される部分であり、各部分は、必要であれば、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、アリール基、若しくはヘテロアリール基で１−、２−、若しくは３−置換されていてもよい、または、必要であれば、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ１−１０ヘテロシクロアルキル基、アリール基、若しくはヘテロアリール基と融合していてもよい、
である、請求項１１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
化合物１〜２８１のいずれかである、化合物。
【請求項１７】
請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物および製薬上許容できる担体を含む、薬剤組成物。
【請求項１８】
Ｃ型肝炎ウイルス感染を治療するための請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１９】
前記化合物は、治療を必要とする患者に経口で投与される、請求項１８に記載の使用。
【請求項２０】
前記化合物は、一日に一回投与される、請求項１８または１９に記載の使用。
【請求項２１】
Ｃ型肝炎ウイルス感染を治療するための薬剤の製造における請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
背景
（＋）−センスの１本鎖ＲＮＡウィルスである、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）は、非Ａ非Ｂ型肝炎のほとんどの症例の主要な原因因子である。ＨＣＶによる感染は、根源的なヒトの健康上の問題である。例えば、WO 05/007681; WO 89/04669; EP 381216; Alberti et al., J. Hepatology, 31 (Suppl. 1), 17-24 (1999); Alter, J. Hepatology, 31 (Suppl. 1), 88-91 (1999); 及びLavanchy, J. Viral Hepatitis, 6, 35-47 (1999)を参照。
【０００２】
ウィルスがすぐに変異し、自然免疫反応を回避するため、ＨＣＶ感染によって引き起こされる肝炎は治療が難しい。一般的に利用される抗ＨＣＶ療法としては、インターフェロン−α、インターフェロン−α／リバビリンの併用、及びペグインターフェロン−αがあるのみである。しかしながら、インターフェロン−αまたはインターフェロン−α／リバビリンの併用の持続応答率は＜５０％であることがわかっており、患者は、これらの治療剤の副作用にかなり苦しんでいる。例えば、Walker, DDT, 4, 518-529 (1999); Weiland, FEMS Microbial. Rev., 14, 279-288 (1994); 及びWO 02/18369を参照。ゆえに、より有効でかつより忍容性の高い治療剤を開発する必要性が依然としてある。
【０００３】
ウィルスの複製に必要なＨＣＶプロテアーゼは、約３０００アミノ酸を含む。これは、ヌクレオカプシドタンパク質（Ｃ）、エンベロープタンパク質（Ｅ１及びＥ２）、および数種の非構造タンパク質（ＮＳ２、ＮＳ３、ＮＳ４ａ、ＮＳ５ａ、及びＮＳ５ｂを含む）を含む。
【０００４】
ＮＳ３タンパク質は、セリンプロテアーゼ活性を有し、ウィルスの複製及び感染性に必須であると考えられる。ＮＳ３プロテアーゼの必須性は、黄熱病ウイルスのＮＳ３プロテアーゼにおける変異がウィルス感染性を低減するという事実から推測される。例えば、Chamber et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87, 8898-8902 (1990)を参照。また、ＨＣＶのＮＳ３プロテアーゼの活性部位での変異がチンパンジーモデルでＨＣＶ感染を完全に阻害することもまた示された。例えば、Rice et al., J. Virol. 74 (4) 2046-51 (2000)を参照。さらに、ＨＣＶのＮＳ３プロテアーゼは、ＮＳ３／ＮＳ４ａ、ＮＳ４ａ／ＮＳ４ｂ、ＮＳ４ｂ／ＮＳ５ａ、ＮＳ５ａ／ＮＳ５ｂジャンクション(junction)でのタンパク質分解を促進することが知られており、これによりウィルス複製中に４種のウィルスタンパク質を生成するのに関与した。例えば、US 2003/0207861を参照。その結果、ＨＣＶのＮＳ３プロテアーゼ酵素は、ＨＣＶ感染の治療において魅力的なターゲットである。可能性のあるＮＳ３  ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤が、WO 02/18369, WO 00/09558, WO 00/09543, WO 99/64442, WO 99/07733, WO 99/07734, WO 99/50230, WO 98/46630, WO 98/17679, WO 97/43310, US 5,990,276, Dunsdon et al., Biorg. Med. Chem. Lett. 10, 1571-1579 (2000); Llinas-Brunet et al., Biorg. Med. Chem. Lett. 10, 2267-2270 (2000); 及びS. LaPlante et al., Biorg. Med. Chem. Lett. 10, 2271-2274 (2000)で知られうる。
【発明の概要】
【０００５】
要約
本発明は、特定の大環状化合物がＮＳ３−４Ａプロテアーゼの活性を遮断し、ＨＣＶ  ＲＮＡレベルを低減し、他の阻害剤に耐性のあるＨＣＶ  プロテアーゼ変異体を阻害し、血管系での半減期が延長されるという予想しえない発見に基づくものである。
【０００６】
一態様では、本発明は、下記式（Ｉ）：
【０００７】
【化１】
2013504616.tif 000002
【０００８】
ただし、Ｒ１は、−Ｈ、−ＯＨ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ１−１０ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、−Ｚ−Ｒ、または−ＮＨ−Ｚ−Ｒであり；この際、Ｒは、Ｈである、またはＣ１−６アルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ１−１０ヘテロシクロアルキル基、アリール基、及びヘテロアリール基からなる群より選択される部分であり、各部分は、必要であれば、ハロゲン原子(halo)、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、アリール基、若しくはヘテロアリール基で１−、２−、若しくは３−置換されていてもよく；ならびにＺは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’−、−ＯＣ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ’−、または−Ｃ（ＮＨ）Ｏ−であり、Ｒ’は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ１−１０ヘテロシクロアルキル基、アリール基、若しくはヘテロアリール基であり；Ｒ２は、Ｈである、またはＣ１−６アルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ１−１０ヘテロシクロアルキル基、アリール基、及びヘテロアリール基からなる群より選択される部分であり、各部分は、必要であれば、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、アリール基、若しくはヘテロアリール基で１−、２−、若しくは３−置換されていてもよく；Ａは、ＮまたはＣＨであり；Ｕは、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＨ（ＣＯ）−、−ＮＨＳ（Ｏ）−、または−ＮＨＳＯ２−であり；Ｗは、−（ＣＨ２）ｍ−、−ＮＨ（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎＮＨ−、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎＯ−、−Ｓ（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎＳ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）−、−ＳＯ２（ＣＨ２）ｎ−、または−（ＣＨ２）ｎＳＯ２−であり、ｍは、１、２、または３であり、およびｎは、０、１、または２であり；Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、または−ＯＣＨ２−であり；Ｙは、下記：
【０００９】
【化２】
2013504616.tif 000003
【００１０】
であり、この際、ＶおよびＴは、それぞれ独立して、−ＣＨ−または−Ｎ−であり；Ａ１およびＡ２は、それぞれ独立して、Ｃ４−１０シクロアルキル基、Ｃ１−１０ヘテロシクロアルキル基、アリール基、及びヘテロアリール基からなる群より選択される部分であり、各部分は、必要であれば、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、アリール基、若しくはヘテロアリール基で１−、２−、若しくは３−置換されていてもよい、またはＣ３−１０シクロアルキル基、Ｃ１−１０ヘテロシクロアルキル基、アリール基、若しくはヘテロアリール基と融合していてもよい；ならびにＲｉは、Ｈ、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、若しくはアミノ基である、またはＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ１−１０ヘテロシクロアルキル基、アリール基、及びヘテロアリール基からなる群より選択される部分であり、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシル基、Ｃ２−６アルケニル基、及びＣ２−６アルキニル基は、必要であれば、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ１−１０ヘテロシクロアルキル基、アリール基、若しくはヘテロアリール基で１−、２−、若しくは３−置換されていてもよく、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ１−１０ヘテロシクロアルキル基、アリール基、及びヘテロアリール基は、それぞれ、必要であれば、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ１−１０ヘテロシクロアルキル基、アリール基、若しくはヘテロアリール基で１−、２−、若しくは３−置換されていてもよい、または、必要であれば、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ１−１０ヘテロシクロアルキル基、アリール基、若しくはヘテロアリール基と融合していてもよく；ならびに下記：
【００１１】
【化３】
2013504616.tif 000004
【００１２】
は、単結合または二重結合である、
を有する化合物に関する。
【００１３】
置換基(variable)Ｕ、Ｗ、Ｘ、及びＺに配置される基は、２価である。各基は、当該置換基が式中に示されている方向と同じ方向で上記で示される。例えば、置換基Ｕに配置される基−ＮＨＳＯ−は、式に示される通り、Ｃ＝Ｏ及びＲ２の間に存在する。この−ＮＨＳ（Ｏ）−基中の窒素原子はＣ＝Ｏに結合し、Ｓ原子はＲ２に結合する。他の例では、置換基Ｚに配置される−Ｃ（Ｏ）Ｏ−は、ＮＨ及びＲの間に存在する（即ち、−ＮＨ−Ｚ−Ｒ）。−Ｃ（Ｏ）Ｏ−中のＣ原子は、ＮＨに結合し、Ｏ原子はＲに結合する。
【００１４】
式（Ｉ）では、本化合物のサブセットとして、Ｒ１が−ＮＨ−Ｚ−Ｒであり、この際、Ｚが−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、または−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり；Ｒ２が下記：
【００１５】
【化４】
2013504616.tif 000005
【００１６】
であり；ＸがＯであり；ＡがＣＨであり；Ｗが−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＯＣＨ２−、−ＳＣＨ２−、または−ＳＯＣＨ２−であり；Ｕが−ＮＨＳＯ２−であり；下記：
【００１７】
【化５】
2013504616.tif 000006
【００１８】
は、二重結合であり；またはＹが下記：
【００１９】
【化６】
2013504616.tif 000007
【００２０】
であり、この際、ＴがＣＨまたはＮであり；Ｒｉが必要であればハロゲン原子、アミノ基、Ｃ１−６アルキル基、若しくはＣ１−６アルコキシル基で置換されてもよいフェニル基またはチアゾリル基であり；ならびにＲｉｉ、Ｒｉｉｉ、Ｒｉｖ、及びＲｖは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシル基、Ｃ２−６アルケニル基、若しくはＣ２−６アルキニル基であり、またはＣ３−１０シクロアルキル基、Ｃ１−１０ヘテロシクロアルキル基、アリール基、及びヘテロアリール基からなる群より選択される部分であり、各部分は、必要であれば、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、アリール基、若しくはヘテロアリール基で１−、２−、若しくは３−置換されていてもよい、または、必要であれば、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ１−１０ヘテロシクロアルキル基、アリール基、若しくはヘテロアリール基と融合していてもよいものがある。Ｒ１の例としては、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ｔ−Ｂｕ、-ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロペンチル基、及び−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−フリル基がある。
【００２１】
本化合物の他のサブセットとしては、Ｙが下記：
【００２２】
【化７】
2013504616.tif 000008
【００２３】
ただし、Ｒｉ、Ｒｉｉ、Ｒｉｉｉ、Ｒｉｖ、Ｒｖ、およびＲｖｉは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ１−１０ヘテロシクロアルキル基、アリール基、またはヘテロアリール基であり、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、およびヘテロアリール基は、それぞれ、必要であれば、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、アリール基、若しくはヘテロアリール基で１−、２−、若しくは３−置換されていてもよい；および、必要であれば、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ１−１０ヘテロシクロアルキル基、アリール基、若しくはヘテロアリール基と融合していてもよい、
であるものがある。
【００２４】
上記化合物において、Ｒｉは、例えば、下記：
【００２５】
【化８】
2013504616.tif 000009
【００２６】
ただし、ｎは、１または２である、
でありうる。
【００２７】
一実施形態において、本発明の化合物は、下記式：
【００２８】
【化９】
2013504616.tif 000010
【００２９】
ただし、Ｒ１、Ｒ２、Ａ、Ｕ、Ｗ、Ｘ、及びＹは、上記と同様の定義である、
を有する。
【００３０】
他の実施形態においては、本発明の化合物は、下記式：
【００３１】
【化１０】
2013504616.tif 000011
【００３２】
ただし、Ｒ１、Ａ、Ｕ、Ｗ、Ｘ、及びＹは、上記と同様の定義である、
を有する。
【００３３】
さらなる他の実施形態においては、本発明の化合物は、下記式：
【００３４】
【化１１−１】
2013504616.tif 000012
【００３５】
ただし、Ｒ１は、−Ｈ、−ＯＨ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ１−１０ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、または−Ｚ−Ｒであり；この際、Ｒは、Ｈである、またはＣ１−６アルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ１−１０ヘテロシクロアルキル基、アリール基、及びヘテロアリール基からなる群より選択される部分であり、各部分は、必要であれば、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、アリール基、若しくはヘテロアリール基で１−、２−、若しくは３−置換されていてもよい；ならびに、Ｚは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’−、−ＯＣ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ’−、または−Ｃ（ＮＨ）Ｏ−であり、Ｒ’は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ１−１０ヘテロシクロアルキル基、アリール基、またはヘテロアリール基であり；ならびにＲ２、Ａ、Ｕ、Ｗ、Ｘ、及びＹは、上記と同様の定義である、
を有する。
【００３６】
「アルキル基」ということばは、−ＣＨ３または−ＣＨ（ＣＨ３）２等の、飽和の、直鎖または分岐鎖の炭化水素部分を意味する。「アルコキシル基」ということばは、−Ｏ−（Ｃ１−６アルキル）ラジカルを意味する。「アルケニル基」ということばは、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３等の、少なくとも１つの二重結合を有する直鎖または分岐鎖の炭化水素部分を意味する。「アルキニル基」ということばは、
【００３７】
【化１１−２】
2013504616.tif 000013
【００３８】
等の、少なくとも１つの三重結合を有する直鎖または分岐鎖の炭化水素部分を意味する。「シクロアルキル基」ということばは、シクロヘキシル基等の、飽和の、環状の炭化水素部分を意味する。「シクロアルケニル基」ということばは、シクロヘキセニル基等の、少なくとも１つの二重結合を有する非芳香族の、環状の炭化水素部分を意味する。「ヘテロシクロアルキル基」ということばは、４−テトラヒドロピラニル基等の、少なくとも１つのヘテロ原子環（例えば、Ｎ、Ｏ、またはＳ）を有する飽和の、環状部分を意味する。「ヘテロシクロアルケニル基」ということばは、ピラニル基等の、少なくとも１つのヘテロ原子環（例えば、Ｎ、Ｏ、またはＳ）及び少なくとも１つの二重結合を有する非芳香族の、環状部分を意味する。「アリール基」ということばは、１以上の芳香環を有する炭化水素部分を意味する。アリール部分の例としては、フェニル基（Ｐｈ）、フェニレン基、ナフチル基、ナフチレン基、ピレニル基、アントリル基、及びフェナントリル基などがある。「ヘテロアリール基」ということばは、少なくとも１つのヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、またはＳ）を有する１以上の芳香環を有する部分を意味する。ヘテロアリール部分の例としては、フリル基、フリレン基、フルオレニル基、ピロリル基、チエニル基、オキサゾリル基、イミダゾリル基、チアゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、キナゾリニル基、キノリル基、イソキノリル基及びインドリル基などがある。「アミノ基」ということばは、−ＮＨ２、−ＮＨ−（Ｃ１−６アルキル）、または−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２のラジカルを意味する。
【００３９】
本明細書中に記載されるアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルケニル基、アリール基、及びヘテロアリール基は、特記しない限り、置換及び非置換部分双方を包含する。シクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルケニル基、アリール基、及びヘテロアリール基に存在しうる置換基としては、以下に制限されないが、Ｃ１−Ｃ１０アルキル基、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル基、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル基、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル基、Ｃ３−Ｃ２０ｃｙｃｌｏアルケニル基、Ｃ１−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル基、Ｃ１−Ｃ２０ヘテロシクロアルケニル基、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ基、アリール基、アリールオキシ基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールオキシ基、アミノ基、Ｃ１−Ｃ１０アルキルアミノ基、Ｃ１−Ｃ２０ジアルキルアミノ基、アリールアミノ基、ジアリールアミノ基、Ｃ１−Ｃ１０アルキルスルホンアミノ基、アリールスルホンアミノ基、Ｃ１−Ｃ１０アルキルイミノ基、アリールイミノ基、Ｃ１−Ｃ１０アルキルスルホンイミノ基、アリールスルホンイミノ基、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、チオ基、Ｃ１−Ｃ１０アルキルチオ基、アリールチオ基、Ｃ１−Ｃ１０アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、アシルアミノ基、アミノアシル基、アミノチオアシル基、アミジノ基、グアニジン基、ウレイド基、シアノ基、ニトロ基、ニトロソ基、アジド基、アシル基、チオアシル基、アシルオキシ基、カルボキシル基、及びカルボン酸エステル基が挙げられる。他方、アルキル基、アルケニル基、またはアルキニル基に存在しうる置換基としては、Ｃ１−Ｃ１０アルキル基以外の上記例示した置換基全てが挙げられる。また、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルケニル基、アリール基、及びヘテロアリール基は、相互に融合していてもよい。
【００４０】
本発明の２８１個の例示化合物を下記に示す。
【００４１】
【化１２】
2013504616.tif 000014
【００４２】
【化１３】
2013504616.tif 000015
【００４３】
【化１４】
2013504616.tif 000016
【００４４】
【化１５】
2013504616.tif 000017
【００４５】
【化１６】
2013504616.tif 000018
【００４６】
【化１７】
2013504616.tif 000019
【００４７】
【化１８】
2013504616.tif 000020
【００４８】
【化１９】
2013504616.tif 000021
【００４９】
【化２０】
2013504616.tif 000022
【００５０】
【化２１】
2013504616.tif 000023
【００５１】
【化２２】
2013504616.tif 000024
【００５２】
【化２３】
2013504616.tif 000025
【００５３】
【化２４】
2013504616.tif 000026
【００５４】
【化２５】
2013504616.tif 000027
【００５５】
【化２６】
2013504616.tif 000028
【００５６】
【化２７】
2013504616.tif 000029
【００５７】
【化２８】
2013504616.tif 000030
【００５８】
【化２９】
2013504616.tif 000031
【００５９】
【化３０】
2013504616.tif 000032
【００６０】
他の態様では、本発明は、Ｃ型肝炎ウイルス感染の治療方法に関する。本方法は、有効量の上記式（Ｉ）の化合物をこのような治療の必要のある患者に投与することを有する。
【００６１】
さらなる他の態様では、本発明は、ＨＣＶ感染症の治療に使用される薬剤組成物に関する。本組成物は、有効量の少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物および製薬上許容できる担体を含む。これとしては、ＨＣＶのライフサイクルにおけるＨＣＶ  ＮＳ３  プロテアーゼ以外のターゲットの阻害剤、例えば、ＮＳ５Ｂポリメラーゼ、ＮＳ５Ａ、ＮＳ４Ｂ、またはｐ７がありうる。
【００６２】
このような薬剤の例としては、以下に制限されないが、Ｎ−［３−（１−シクロブチルメチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−３−イル）−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１ｌ６−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル］−メタンスルホンアミド（ＷＯ  ０４０４１８１８）、ｔｒａｎｓ−１，２−ジ−４−［（フェニルアセチル−ピロリジン−２−（Ｓ）−カルボニル）アミノ］−フェニルエチレン（ＷＯ  ０４０１４１３）、及び１−アミノアダマンタン(Amentadine、Griffin、2004、J. Gen. Virol. 85: p451)が挙げられる。薬剤組成物はまた、免疫調節薬または二次抗ウィルス薬を含んでもよい。免疫調節薬は、免疫反応を仲介する活性剤を意味する。免疫調節薬の例としては、以下に制限されないが、Ｎｏｖ−２０５(Novelos Therapeutics Inc., ＷＯ  ０２０７６４９０)及びＩＭＯ−２１２５(Idera Pharmaceuticals Inc., ＷＯ  ０５００１０５５)が挙げられる。抗ウィルス薬は、ウィルスを殺すまたはウィルスの複製を抑制する活性剤を意味する。抗ウィルス薬の例としては、以下に制限されないが、リバビリン、リバミジン(ribamidin)、インターフェロン−α、ペグインターフェロン、ならびに、２−（２−｛２−シクロヘキシル−２−［（ピラジン−２−カルボニル）−アミノ］−アセチルアミノ｝−３，３−ジメチル−ブチリル）−オクタヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−１−カルボン酸（１−シクロプロピルアミノオキサリル−ブチル）−アミド(Telaprevir, Vertex Pharmaceuticals Inc., ＷＯ  ０２０１８３６９)、３−［２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ウレイド）−３，３−ジメチル−ブチリル］−６，６−ジメチル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸（２−カルバモイル−１−シクロブチルメチル−２−オキソ−エチル）−アミド(Boceprevir, Schering-Plough Research Institute, ＷＯ ０３０６２２６５)、及び４−フルオロ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸１４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−シクロプロパンスルホニルアミノカルボニル−２，１５−ジオキソ−３，１６−ジアザ−トリシクロ［１４．３．０．０４，６］ノナデセ−７−エン−１８−イル  エステル(ITMN-191, InterMune Inc., ＵＳ  ２００５／０２６７０１８)等の、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤が挙げられる。
【００６３】
ＨＣＶ感染の治療のためのまたは当該治療用薬剤の製造のためのこのような組成物の使用もまた、本発明の範囲に含まれる。
【００６４】
本発明の１以上の実施形態の詳細を以下の説明に記載する。本発明の他の特徴、目的及び利点は、下記説明からおよび特許請求の範囲から明らかであろう。
【００６５】
詳細な説明
本発明の化合物は、当該分野において既知の方法によって市販の出発材料から合成できる。例えば、下記スキーム１に示されるルートを介して本発明の化合物を調製できる。
【００６６】
【化３１】
2013504616.tif 000033
【００６７】
スキーム１に示されるように、多環化合物（ｉ）を、まず、Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−プロリン（ｉｉ）とカップリングした後、メチル化して、中間体（ｉｉｉ）を形成する。中間体（ｉｉｉ）を脱保護して、Ｎ−ブトキシカルボニル基を除去して、Ｎ−遊離化合物（ｉｖ）を製造し、これをカルボン酸（ｖ）とカップリングして、中間体（ｖｉ）を得る。中間体（ｖｉ）を加水分解することにより、酸（ｖｉｉ）を得、これをアミン化合物（ｖｉｉｉ）とカップリングして、末端にアルケニル基を有するピロリジン化合物（ｉｘ）を得る。中間体（ｉｘ）について、グラブス触媒(Grubbs’ catalyst)の存在下で、オレフィン転移(olefine metathesis)を行い、所望の多環化合物（ｘ）を得る。多環類似体（ｘｉ）の二重結合をさらに、Ｐｄ−Ｃの存在下で水素化して、飽和多環化合物（ｘｉ）を得てもよい。
【００６８】
下記スキーム２及び３では、本発明の化合物の別の合成ルートを示す。
【００６９】
【化３２】
2013504616.tif 000034
【００７０】
【化３３】
2013504616.tif 000035
【００７１】
上記方法はまた、最終的に所望の化合物を合成するために、スキーム１〜３に詳細に記載されるステップの前後のいずれかに、適当な保護基を付加または除去するステップをさらに有してもよい。加えて、様々な合成ステップを別の配列(sequence)または順序(order)で行って、所望の化合物を得てもよい。式（Ｉ）の適用可能な化合物を合成するのに使用できる合成化学変換(synthetic chemistry transformation)および保護基方法(protecting group methodology)（保護および脱保護）は、当該分野において既知であり、例えば、R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2ndEd., John Wiley and Sons (1991); L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994);及びL. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995)、ならびにこれらの追版に記載されるものがある。
【００７２】
下記実施例１〜２８１では、どのようにして具体的な化合物１〜２８１を実際に調製したかを詳細に記載する。
【００７３】
本明細書に記載される化合物は、非芳香族性二重結合及び不斉中心を含む。ゆえに、本化合物は、ラセミ体及びラセミ混合物、単一の鏡像体(single enantiomer)、個々のジアステレオマー、ジアステレオマー混合物、互変異性体、ならびにｃｉｓ−またはｔｒａｎｓ−異性体として存在してもよい。このような異性体はすべて包含される。例えば、上記式（Ｉ）の化合物は、下記立体化学的な構造（ＩＩ）を有していてもよい。
【００７４】
【化３４】
2013504616.tif 000036
【００７５】
上記化合物は、化合物自体に加えて、妥当な場合には、その塩、プロドラッグ、及び溶媒和物を含む。例えば、塩は、式（Ｉ）の化合物のアニオンおよび正電荷を帯びた置換基（例えば、アミノ基）の間に形成されてもよい。適当なアニオンとしては、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酢酸塩、リンゴ酸塩、トシラート(tosylate)、酒石酸塩、フマル酸塩、グルタミン酸塩、グルコン酸塩、乳酸塩、グルタレート(glutarate)、およびマレイン酸塩などが挙げられる。同様にして、塩はまた、式（Ｉ）の化合物のカチオンおよび負電荷を有する基（例えば、カルボキレート）の間に形成されてもよい。適当なカチオンとしては、ナトリウムイオン、カリウムイオン、マグネシウムイオン、カルシウムイオン、及びテトラメチルアンモニウムイオン等のアンモニウムカチオンなどが挙げられる。式（Ｉ）の化合物は、４級窒素原子を含むこれらの塩をも包含する。プロドラッグの例としては、エステルおよび他の製薬上許容できる誘導体であってもよく、これは、患者に投与されると、式（Ｉ）の活性のある化合物を提供できる。溶媒和物は、式（Ｉ）の活性のある化合物および製薬上許容できる溶媒の間に形成される複合体(complex)を意味する。製薬上許容できる溶媒の例としては、水、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、酢酸、及びエタノールアミンがある。
【００７６】
有効量の１以上の式（Ｉ）の化合物を患者に投与することによるＨＣＶ感染の治療方法もまた、本発明の範囲に含まれる。「治療する(treating)」または「治療(treatment)」ということばは、治療効果を得る、例えば、ＨＣＶ感染、上記病気の症状、または上記病気になりやすい素因を治療する(cure)、和らげる(relieve)、変える(alter)、影響を与える(affect)、改善する(ameliorate)、または予防する(prevent)ことを目的として、ＨＣＶ感染を患っている、このような病気の症状を有している、またはこのような病気になりやすい素因を持っている、患者に、当該化合物を投与することを意味する。「有効量」ということばは、処置される患者に治療効果を与えるのに必要な本発明の活性のある化合物の量を意味する。有効量は、当業者には認識されるように、処置される病気のタイプ、投与経路、賦形剤の使用、及び他の治療のための処置との任意的な併用によって、異なるであろう。
【００７７】
本発明の化合物は、長期間、有効なレベルで血液系に残ることができる。ゆえに、これらの化合物は、治療効果を得るために、１日に１回、有効量で投与されてもよい。
【００７８】
本発明の方法を実施するために、本発明の１以上の化合物を含む組成物を、非経口で、経口で、経鼻的に、直腸内に、局所的に、または口腔に投与できる。本明細書中で使用される「非経口」ということばは、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、動脈内、滑液嚢内、胸骨内、髄腔内、病巣内、または頭蓋内注射、さらには適当な輸注技術を意味する。
【００７９】
滅菌注射用組成物は、非毒性の非経口で許容できる希釈剤または溶剤における溶液または懸濁液、例えば、１，３−ブタンジオールにおける溶液であってもよい。使用できる許容できるベヒクルや溶剤の中には、マンニトール、水、リンガー溶液、及び等張塩化ナトリウム溶液がある。加えて、固定油が、溶剤または懸濁媒体として従来使用される（例えば、合成モノまたはジグリセリド）。オレイン酸及びそのグリセリド誘導体等の、脂肪酸が、注射剤の調製に使用でき、特にポリオキシエチレン化された型の、オリーブ油またはヒマシ油等の、天然の製薬上許容できる油もまた同様にして使用できる。また、これらの油溶液または懸濁液は、長鎖アルコール希釈剤若しくは分散剤、カルボキシメチルセルロースまたは同様の分散剤を含んでもよい。ツィーン（Ｔｗｅｅｎ）もしくはスパン（Ｓｐａｎ）等の、他の一般的に使用される界面活性剤または製薬上許容できる固体、液体、または他の投与形態の製造に一般的に使用される他の同様の乳化剤若しくはバイオアベイラビリティ促進剤もまた、配合目的で使用されうる。
【００８０】
経口投与用の組成物は、カプセル、錠剤、エマルジョンならびに水性懸濁液、分散液および溶液などの経口投与が許容できる投与形態であってもよい。錠剤の場合には、一般的に使用される担体としては、ラクトース及びコーンスターチがある。ステアリン酸マグネシウム等の滑剤もまた一般的に添加される。カプセル形態での経口投与では、使用できる希釈剤としては、ラクトースや乾燥コーンスターチがある。水性懸濁液またはエマルジョンを経口投与する場合には、活性成分を乳化剤または懸濁化剤と組み合わせて油相中に懸濁または溶解することができる。必要であれば、特定の甘味剤、風味剤、または着色剤を添加してもよい。
【００８１】
鼻エアロゾルまたは吸入用組成物を、製剤処方の分野で既知の技術に従って調製してもよい。例えば、このような組成物を、ベンジルアルコールまたは他の適当な防腐剤、バイオアベイラビリティを促進するための吸収促進剤、フッ化炭素、および／または当該分野において既知の他の可溶化剤もしくは分散剤を用いて、生理食塩水における溶液として調製してもよい。
【００８２】
また、１以上の本発明の活性のある化合物を含む組成物を、直腸投与用の坐剤の形態で投与してもよい。
【００８３】
薬剤組成物における担体は、組成物の活性成分と適合し（好ましくは、活性成分を安定化でき）、処置される患者に有害でないという意味で「許容できる」ものでなければならない。１以上の可溶化剤を、本発明の活性のある化合物のデリバリーのための製薬賦形剤として使用してもよい。他の担体の例としては、コロイド酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウム、セルロース、ラウリル硫酸ナトリウム、およびＤ＆Ｃ  Ｙｅｌｌｏｗ  ＃  １０が挙げられる。
【００８４】
本発明の化合物は、ＨＣＶのライフサイクルにおけるＨＣＶ  ＮＳ３  プロテアーゼ以外のターゲットの阻害剤等の、二次抗ＨＣＶ剤、免疫調製薬、及び他の抗ウィルス薬と共に、ＨＣＶを治療するのに使用できる。本発明の化合物及び二次抗ＨＣＶ剤は、同時にまたは異なる時期に投与されてもよい。同時投与では、これらを混合して、一つのピルを形成しても、または別のピルとして調製してもよい。これらの２つの薬剤は、それぞれ、双方を合わせると、ＨＣＶを治療するのに有効であると当業者に認識されるような量で使用されうる。
【００８５】
上記本発明の化合物は、インビトロでのアッセイ（実施例２８２及び２８３参照）によってＨＣＶ感染を治療する場合の有効性について予めスクリーニングした後、動物実験や臨床試験によって確認してもよい。他の方法もまた、当業者には明らかであろう。
【００８６】
下記特定の実施例は、単に詳細に説明するものであり、何であれ、残りの開示部分を制限するものではないと、解されるべきである。さらなる努力なしで、当業者は、本明細書の記載に基づいて、十分本発明を利用できると、考えられる。本明細書に挙げられるすべての公報は、全体を参考で本明細書中に引用される。
【００８７】
実施例１：｛４−シクロプロパンスルホニルアミノカルボニル−２，１５−ジオキソ−１８−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−３，１６−ジアザ−トリシクロ［１４．３．０．０４，６］ノナデカ−１４−イル｝−カルバミン酸シクロペンチルエステル（化合物１）の合成
まず、化合物Ｉ−３を、下記に示されるルートを介して、市販の１−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ビニル−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルから調製した。
【００８８】
【化３５】
2013504616.tif 000037
【００８９】
ＴＨＦ（５ｍＬ）及びメタノール（５ｍＬ）における１−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ビニル−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（０．３４ｇ、１．３ｍｍｏｌ）の溶液に、水（１．４ｍＬ）におけるＬｉＯＨ（０．１３ｇ、５．３ｍｍｏｌ）の懸濁液を添加した。室温で一晩撹拌した後、反応物を１０％ＨＣｌ（２ｍＬ）でクエンチし(quench)、溶剤を真空下で除去した。得られた固体粉末を水（１０ｍＬ）で洗浄して、化合物Ｉ−１（０．２７ｇ、９０％）を得た。MS m/z 249.9 (M++23); 1H NMR (CDCl3) δ 10.35 (brs, 1H), 5.84-5.71 (m, 1H), 5.29 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 5.12 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 2.23-2.14 (m, 1H), 1.87-1.65 (m, 1H), 1.58-1.41 (m, 1H), 1.43 (s, 9H)。
【００９０】
ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）における化合物Ｉ−１（０．５２ｇ、２．３ｍｍｏｌ）、２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロ−ホスフェートメタンアミニウム（ＨＡＴＵ、１．７４ｇ、４．６ｍｍｏｌ）、及び４−ジメチルアミノピリジン（１．３９ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１時間、撹拌した後、シクロプロパンスルホンアミド（０．５７ｇ、４．７ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１．８１ｍＬ、１４．０ｍｍｏｌ）、及び１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデク−７−エン（１．８０ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）を、１５分かけてゆっくり添加した。この反応混合物を室温で一晩撹拌した後、溶剤を真空下で除去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによって、化合物Ｉ−２（０．５１ｇ、６６％）を得た。MS m/z 353.1 (M++23); 1H NMR (CDCl3) δ 9.75 (brs, 1H), 5.64-5.51 (m, 1H), 5.30 (d, J = 17.4 H), 5.16 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 2.95-2.89 (m, 1H), 2.19-2.10 (m, 1H), 1.93-1.88 (m, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.46-1.38 (m, 1H), 1.32-1.23 (m, 2H), 1.15-1.00 (m, 2H)。
【００９１】
ＭｅＯＨ（８ｍＬ）における化合物Ｉ−２（０．５０ｇ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＳＯＣｌ２（０．２６ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。この反応混合物を１時間還流した後、ＭｅＯＨ及びＳＯＣｌ２を真空下で除去した。残渣をペンタンから粉砕し(triturate)、濾過して、中間体Ｉ−３をオフホワイトの固体として得た（０．３２ｇ、９１％）。MS m/z  (M++1); 1H NMR (CD3COD) δ 5.77-5.65 (m, 1H), 5.43 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 5.32 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 3.06-2.97 (m, 1H), 2.45 (dd, J = 17.4 Hz, J = 7.8, 1H), 2.16 (dd, J = 8.0 Hz, J = 7.8 Hz, 1H), 1.75 (dd, J = 10.1 Hz, J = 7.8 Hz, 1H), 1.32-0.86 (m, 4H)。
【００９２】
化合物１を以下に示されるルートを介して調製した。
【００９３】
【化３６】
2013504616.tif 000038
【００９４】
ＴＨＦ（２５ｍＬ）における３−アミノ−ベンゾフラン−２−カルボン酸アミド（１．００ｇ、５．７ｍｍｏｌ）及びピリジン（１ｍＬ、１２．２６ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で１０分間、撹拌した。得られた溶液に、４−トリフルオロメチル−ベンゾイルクロライド（１．４８ｇ、７．１ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。次に、温度を室温まで上昇させ、混合物を１２時間撹拌した。溶剤を減圧下で除去した後、得られた固体を集め、水洗し、空気乾燥して、Ｉ−４（１．９２ｇ、９６．０％）を得た。MS: m/z 349.0 (M++1)。
【００９５】
ＥｔＯＨ（２５ｍＬ）におけるＩ−４（１．９２ｇ、５．５ｍｍｏｌ）及び２Ｎ  ＮａＯＨ（１３ｍＬ）の懸濁液を、８５℃で１２時間加熱した。冷却後、混合物を酸性にした後、ＥｔＯＨを除去した。得られた固体を集め、濾過し、水洗し、乾燥して、Ｉ−５（１．７１ｇ、９５．０％）を得た。MS m/z 331 (M++1)。
【００９６】
Ｉ−５（１．７１ｇ、５．２ｍｍｏｌ）及び過剰のオキシ塩化リン（ＰＯＣｌ３）の溶液を、２時間還流した。冷却し、よく濃縮した後、混合物を塩化メチレン及び１０％水酸化ナトリウムで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２及びｎ−ヘキサンで結晶化することにより、化合物Ｉ−６（１．４９ｇ、８２％）を得た。MS m/z 348.8, 350.9 (M++1); 1H NMR (CDCl3) δ 8.70 (d, 2H), 8.34(d, 1H), 7.82-7.75 (m, 4H), 7.57 (ddd, 1H)。
【００９７】
ＤＭＳＯ（２５ｍＬ）におけるｂｏｃ−ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン（０．５３ｇ、２．３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ｔ−ＢｕＯＫ（０．８２ｇ、５．１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この混合物を室温まで加温し、１時間撹拌した後、化合物Ｉ−６（０．８１ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を１０℃でゆっくり添加した。一晩撹拌し続けた後、ヨードメタン（１．０２ｇ、６．９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温でさらに３０分間撹拌した。この反応混合物を、１０％  ＨＣｌ水溶液でｐＨ６〜７にまで中和し、塩化メチレンで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下で蒸発させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、化合物Ｉ−７（１．１２ｇ、８６％）を得た。MS m/z 557.8 (M++1); 1H NMR (CDCl3) δ 8.63 (d, 2H), 8.28(d, 1H), 7.80-7.74 (m, 2H), 7.70 (d, 2H), 7.51 (ddd, 1H)。
【００９８】
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）における化合物Ｉ−７（１．１３ｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＳＯＣｌ２（１．２１ｇ、９．８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。この反応混合物を１時間還流し、ＭｅＯＨ及びＳＯＣｌ２を除去した。残渣をペンタン中で粉砕した。懸濁液を濾過して、化合物Ｉ−８をオフホワイトの固体として得た（０．８７ｇ、９５％）。MS m/z 458.1 (M++1)。
【００９９】
室温のＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）におけるＨＡＴＵ（１．１２ｇ、３．０ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ、０．４１ｇ、３．０ｍｍｏｌ）、Ｉ−８（０．８６ｇ、１．９ｍｍｏｌ）及び２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ノナ−８−エン酸（１．２１ｇ、１．９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ、１．０２ｇ、９．９ｍｍｏｌ）を添加した。一晩撹拌した後、混合物を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによって、化合物Ｉ−９を得た（１．０３ｇ、７３％）。MS m/z 711.3 (M++1)。
【０１００】
ＴＨＦ（２０ｍＬ）における化合物Ｉ−９（１．０１ｇ、１．４ｍｍｏｌ）の溶液に、０．５Ｍ  ＬｉＯＨ（５．７ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。一晩撹拌した後、反応混合物を１０％  ＨＣｌでｐＨ＜７にまで中和し、真空下で濃縮した。得られた残渣を濾過し、水洗して、化合物Ｉ−１０を得た（０．９１ｇ、９２％）。MS: m/z 697.3 (M++1)。
【０１０１】
ＮＭＭ（０．１２ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を、室温で、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）における化合物Ｉ−３（０．２８ｇ、０．４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．３１ｇ、０．８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０．０８ｇ、０．６ｍｍｏｌ）及び化合物Ｉ−１０（０．０９ｇ、０．４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。一晩撹拌した後、反応混合物を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物Ｉ−１１を得た（０．１０ｇ、８５％）。MS m/z 921.3 (M++1); 1H NMR (CDCl3) δ 10.24 (s, 1H), 8.61 (d, 2H), 8.26 (d, 1H), 7.77 (d, 2H), 7.73-7.64 (m, 2H), 7.54-7.47 (m, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.19 (d, 1H), 5.88-5.70 (m, 2H), 5.38-5.25 (m, 2H), 5.16 (d, 1H), 5.00-4.90 (m, 2H), 4.60 (dd, 1H), 4.88-4.34 (m, 2H), 4.18-4.10 (m, 1H), 2.98-2.89 (m, 1H), 2.68 (dd, 2H), 2.18-1.96 (m, 6H), 1.50-1.32 (m, 7H), 1.28 (s, 9H), 1.09-1.25 (m, 2H)。
【０１０２】
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）における化合物Ｉ−１１（０．１０ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈｏｖｅｙｄａ−Ｇｒｕｂｂｓ  ２ｎｄ（３５ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で室温で添加した。次に、反応混合物を４０℃で２４時間撹拌して、メタセシス環化(metathesis cyclization)を行った。この反応物をクエンチし、反応混合物をカラムクロマトグラフィーによって精製することにより、化合物Ｉ−１２を得た（３０ｍｇ、３１％）。MS: m/z 893.3 (M++1); 1H NMR (CDCl3) δ 10.39 (s, 1H), 8.59 (d, 2H), 8.21 (d, 1H), 7.77 (d, 2H), 7.69-7.57 (m, 2H), 7.46 (dd, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.12 (s, 1H),  5.69 (q, 1H), 5.12 (d, 1H), 4.97 (dd, 1H), 4.81-4.68 (m, 2H), 4.28-4.07 (m, 2H), 2.96-2.49 (m, 3H), 2.30 (q, 1H), 1.96-1.12 (m, 14H), 1.08 (s, 9H), 0.96-0.82 (m, 2H)。
【０１０３】
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）における化合物Ｉ−１２（３０ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）の溶液に、５％Ｐｄ−Ｃ（５ｍｇ）をＮ２下で室温で添加した。次に、この反応混合物を、室温で６０ｐｓｉの圧力で水素下で４時間、撹拌した。この反応混合物を、濾過し、カラムクロマトグラフィーで精製することによって、化合物１を得た（１６．５ｍｇ、５５％）。MS: m/z 895.3 (M++1); 1H NMR (CDCl3) δ 10.79 (s, 1H), 8.57 (d, 2H), 8.21 (d, 1H), 7.75 (d, 2H), 7.64 (m, 2H), 7.46 (d, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.11 (s, 1H), 5.29 (d, 1H), 4.72 (m, 2H), 4.38 (m, 2H), 4.12 (m, 1H), 3.02-2.58 (m, 3H), 1.98-0.86 (m, 29H)。
【０１０４】
実施例２〜１４１：化合物２〜１４１の合成
化合物２〜１４１を、それぞれ、実施例１に記載されるのと同様にして調製した。
【０１０５】
【化３７】
2013504616.tif 000039
【０１０６】
【化３８】
2013504616.tif 000040
【０１０７】
【化３９】
2013504616.tif 000041
【０１０８】
【化４０】
2013504616.tif 000042
【０１０９】
【化４１】
2013504616.tif 000043
【０１１０】
【化４２】
2013504616.tif 000044
【０１１１】
【化４３】
2013504616.tif 000045
【０１１２】
【化４４】
2013504616.tif 000046
【０１１３】
【化４５】
2013504616.tif 000047
【０１１４】
【化４６】
2013504616.tif 000048
【０１１５】
【化４７】
2013504616.tif 000049
【０１１６】
【化４８】
2013504616.tif 000050
【０１１７】
【化４９】
2013504616.tif 000051
【０１１８】
【化５０】
2013504616.tif 000052
【０１１９】
【化５１】
2013504616.tif 000053
【０１２０】
【化５２】
2013504616.tif 000054
【０１２１】
【化５３−１】
2013504616.tif 000055
【０１２２】
【化５３−２】
2013504616.tif 000056
【０１２３】
実施例１４２および１４３：［４−シクロペンタンスルホニルアミノカルボニル−２，１５−ジオキソ−１８−（２−フェニル−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−３，１６−ジアザ−トリシクロ［１４．３．０．０４，６］ノナデカ−７−エン−１４−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物１４２）および［４−シクロペンタンスルホニルアミノカルボニル−２，１５−ジオキソ−１８−（２−フェニル−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）−３，１６−ジアザ−トリシクロ［１４．３．０．０４，６］ノナデカ−７−エン−１４−イル］−カルバミン酸シクロペンチルエステル（化合物１４３）の合成
化合物１４２及び１４３を以下に示されるルートで調製した。
【０１２４】
【化５４】
2013504616.tif 000057
【０１２５】
エチルメチルケトン（３２０ｍＬ）における２−ヒドロキシベンゾニトリル（３０ｇ、２５１．６ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（６９．６ｇ、７５５．５ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３０分間撹拌した後、クロロアセトン（３４．９５ｇ、３７７．８ｍｍｏｌ）を得られた混合物に添加した後、この溶液を１００℃で一晩加熱した。最後に、反応溶剤を減圧下で除去し、得られた固体を水及びエチルエーテルで洗浄して、Ｉ−１３を得た（３１ｇ、７０．３％収率）。 MS: m/z 176.0  (M+ +1); 1H NMR (CDCl3) δ 7.59 (d, 1H), 7.46 (dd, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.24 (dd, 1H), 2.50 (s, 3H)。
【０１２６】
５〜１０℃のエタノール（３０ｍＬ）における２−アセチル−３−アミノベンゾフランＩ−１３（２．１７ｇ、１２．３８ｍｍｏｌ）及びベンズアルデヒド（１．３１ｇ、１２．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化ナトリウムの水溶液（７０％、５ｍＬ）を絶えず撹拌しながら滴下した。一晩撹拌した後、明るい黄色の固体の未精製産物が反応溶液中に懸濁していた。この固体を濾過し、集め、エタノールで再結晶化して、光沢のある針状物(silky needles)Ｉ−１４を得た（２．７ｇ、９０％）。MS: m/z 264.0 (M++1); 1H NMR (CDCl3) δ 7.83 (d, 1H), 7.71 (dd, 2H), 7.64 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.58-7.39 (m, 5H), 7.29-7.24 (m, 1H), 5.83 (broad, 2H)。
【０１２７】
中間体Ｉ−１４（１．３２ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を、無水酢酸（１０ｍＬ）中に懸濁し、温水浴で撹拌した。一晩撹拌した後、反応混合物を氷水に注いだ。懸濁した未精製産物を分離し、集めた後、エタノールで再結晶化して、Ｉ−１５を得た（１．５２ｇ、９０％）。MS: m/z 306.0 (M++1); 1H NMR (CDCl3) δ 8.58 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.72 (m, 3H), 7.54-7.44 (m, 5H), 7.34-7.7.28 (m, 1H), 2.35 (s, 3H)。
【０１２８】
ＣＨＣｌ３（２０ｍＬ）における中間体Ｉ−１５（１．２２ｇ、４．０ｍｍｏｌ）の溶液を、ＣＨＣｌ３（１５ｍＬ）における臭素の溶液（０．７２ｇ４．５ｍｍｏｌ）にゆっくり滴下した。一晩撹拌した後、反応混合物を氷水でクエンチした。懸濁した固体を分離し、集め、エタノール／水で再結晶化して、Ｉ−１６を得た（１．１２ｇ、６０％）。MS: m/z 465.9 (M++1); 1H NMR (CDCl3) δ 10.22 (brs, 1H), 8.63 (d, 1H), 7.61-7.25 (m, 8H), 5.92 (d, 1H), 5.62 (d, 1H), 2.37 (s, 3H)。
【０１２９】
アセトン（２５ｍＬ）におけるＩ−１６（０．９３ｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液に、無水酢酸カリウム（０．２ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を添加した。一晩撹拌した後、反応混合物を冷水に注いだ。懸濁した固体を分離し、集め、エタノールで再結晶化して、モノブロミド(monobromide)−化合物Ｉ−１７を得た（０．４６ｇ、６０％）。MS: m/z 385.9 (M++1); 1H NMR (CDCl3) δ  10.50 (brs, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.93 (m, 2H), 7.56-7.46 (m, 5H), 7.36-7.31 (m,1H), 2.35 (s, 3H).
酢酸（５ｍＬ）及びオルトリン酸（５ｍＬ）における化合物Ｉ−１７（０．３５ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を５時間還流した。この反応混合物を室温に冷却し、氷水に注いで、さらに３０分間撹拌した。懸濁した固体を、分離し、集め、ＤＭＦで再結晶化して、Ｉ−１８を得た（０．２ｇ、８０％）。MS: m/z 262.0 (M++1)。
【０１３０】
Ｉ−１８（１．０ｇ、３．８ｍｍｏｌ）及びオキシ塩化リン（ＰＯＣｌ３）（１０ｍＬ）の溶液を２時間還流した。この溶液を冷却し、よく濃縮した後、得られた残渣を、１０％水酸化ナトリウムでクエンチし、塩化メチレンで抽出した（２０ｍＬ×３）。有機層を集め、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。未精製産物をＣＨ２Ｃｌ２及びｎ−ヘキサンで再結晶化して、Ｉ−１９を得た（０．７ｇ、７５％）。MS: m/z 279.9 (M++1); 1H NMR (CDCl3) δ  8.45 (d, 1H), 8.09 (d, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.71-7.64 (m, 2H), 7.56-7.47 (m, 4H)。
【０１３１】
ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）におけるＢｏｃ−ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン（０．５３ｇ、２．３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ｔ−ＢｕＯＮａ（０．４９ｇ、５．０８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。室温まで加温し、１時間撹拌した後、中間体Ｉ−１９（０．６４ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を１０℃でゆっくり添加した。この反応混合物を４時間撹拌した後、１０％ＨＣｌ水溶液でｐＨ６〜７にしてクエンチした。この未精製固体を濾過し、水洗し、真空下で乾燥して、Ｉ−２０を得た（０．９４ｇ、８６．３％）。MS: m/z 475.1 (M++1); 1H NMR (CDCl3) δ  8.27 (d, 1H), 7.97 (m, 2H), 7.86-7.76 (m,3H), 7.66-7.44 (m, 4H), 5.81 (s, 1H), 4.47 (m, 1H), 4.03-3.89 (m, 2H), 2.81 (m,1H), 2.50 (q, 1H)。
【０１３２】
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）におけるＩ−２０（１．１ｇ、２．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＳＯＣｌ２（１．１７ ｇ、９．９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。１時間還流した後、反応溶剤を真空下で除去して、未精製化合物Ｉ−２１を得、これをさらに精製することなく次工程に使用した。MS: m/z 389.1 (M++1)。
【０１３３】
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）におけるＩ−２１（０．７８ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロ−ホスフェートメタンアミニウム（ＨＡＴＵ、１．１２ｇ、３．０ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ、０．４ｇ、３．０ｍｍｏｌ）、及び２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ノン−８−エノイックアシッド（１．１９ｇ、５．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＭＭ（１．０ｇ、９．９ ｍｍｏｌ）を室温で添加した。この混合物を一晩撹拌した後、真空下で濃縮した。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物Ｉ−２２を得た（１．０２ｇ、８０．７％）。MS: m/z 642.3 (M++1); 1H NMR (CDCl3) δ  8.24 (d, 1H), 8.05 (d, 2H), 7.58 (m, 2H), 7.56-7.41 (m, 4H), 7.28 (d, 1H), 5.83-5.76 (q, 1H), 5.71 (s, 1H), 5.24 (d, 1H), 5.01-4.82 (m, 2H), 4.76 (dd, 1H), 4.75-4.34 (m, 2H), 4.03 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.78 (m, 1H), 2.36 (q, 1H), 2.01 (m, 2H), 1.75 (m, 1H), 1.54 (m, 1H), 1.42 (m, 6H), 1.31 (s, 9H)。
【０１３４】
ＴＨＦ（２０ｍＬ）におけるＩ−２２（１．０ｇ、１．６ｍｍｏｌ）の溶液に、０．５Ｍ  ＬｉＯＨ（５．７ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。この反応混合物を一晩撹拌した後、１０％ＨＣｌでｐＨ＜７にまで酸性にして、真空下で濃縮して、固体産物を得、これを濾過して、水洗して、Ｉ−２３を得た。MS: m/z 628.1 (M++1); 1H NMR (CDCl3) δ   8.34 (brs, 1H), 8.04 (d, 2H), 7.62 (m, 2H), 7.60-7.41 (m, 4H), 7.28 (m, 2H), 5.81-5.72 (q, 1H), 5.70 (s, 1H), 5.29 (d, 1H), 5.00-4.87 (m, 3H), 4.48 (m, 2H), 4.01 (m, 1H), 2.77 (m, 2H), 1.98 (m, 2H), 1.72 (m, 1H), 1.61 (m, 1H), 1.44 (m, 6H), 1.33 (s, 9H)。
【０１３５】
ＮＭＭ（０．１２ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）における化合物Ｉ−２３（０．２６ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．３１ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０．０８４ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、及びシクロプロパンスルホン酸（１−アミノ−２−ビニル−シクロプロパンカルボニル）−アミド（０．０９４ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の溶液に室温で添加した。この反応混合物を一晩撹拌した後、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物Ｉ−２４を得た（０．１５ｇ、４５％）。MS: m/z 804.3 (M++1); 1H NMR (CDCl3) δ   10.22 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.01 (d, 2H), 7.59 (d, 2H), 7.48-7.30 (m, 5H), 7.04 (s, 1H), 5.78 (m, 3H), 5.35 (d, 1H), 5.23 (d, 1H), 5.15 (d, 1H), 4.93 (m, 2H), 4.53 (dd, 1H), 4.41-4.30 (m, 2H), 4.05 (m, 1H), 2.91 (m, 1H), 2.61 (m, 2H), 2.14 (dd, 1H), 2.04 (m, 3H), 1.91-1.52 (m,3H), 1.45-1.22 (18H), 1.21 (m, 2H)。
【０１３６】
ＣＨ２Ｃｌ２における化合物Ｉ−２４（１００ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、Hoveyda-Grubbs 2nd generation catalyst（３５ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）を、室温でＮ２雰囲気下で添加した後、この反応混合物を４０℃まで加熱し、２４時間撹拌した。この反応混合物を濃縮して、カラムで精製して、化合物１４２を得た（３０ｍｇ、３１％）。MS: m/z 812.3 (M++1); 1H NMR (CDCl3) δ   10.29 (s, 1H), 8.28 (d,1H), 8.04 (d, 2H), 7.61-7.41 (m, 7H), 7.00 (s, 1H), 5.69 (m, 2H), 5.19 (d, 1H), 4.97 (dd, 1H), 4.67 (m, 2H), 4.31 (m, 1H), 4.05 (m, 1H), 2.89 (m, 1H), 2.70 (m, 2H), 2.55 (m, 1H), 2.29 (q, 1H), 1.89-1.11 (m, 13H), 1.19 (s, 9H), 0.97-0.86 (m, 2H)。
【０１３７】
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）における化合物１４２（０．１ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、過剰量のジオキサン（２ｍＬ）における４Ｎ  ＨＣｌ溶液を室温で添加した。４時間撹拌した後、ＨＣｌ、ジオキサン及びＣＨ２Ｃｌ２を蒸発させることによって除去し、未精製化合物Ｉ−２５を得、これをさらに精製することなく次工程に使用した。MS: m/z 712.3 (M++1)。
【０１３８】
Ｉ−２５を、アセトニトリル（２ｍＬ）に溶解した後、飽和ＮａＨＣＯ３（１ｍＬ）を添加した。この反応混合物を１０分間撹拌した。シクロペンチルクロロホルメート（０．０２ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、室温でこの反応混合物に添加した。さらに２時間撹拌した後、この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチして、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物１４３を得た（０．１ｇ、８７％）。MS: m/z 824.3 (M++1); 1H NMR (CDCl3) δ   10.26 (s, 1H), 8.29 (d,1H), 8.07 (d, 2H), 7.62-7.32 (m, 7H), 7.00 (s, 1H), 5.75 (s, 1H), 5.70 (q, 1H), 5.22 (d, 1H), 4.99 (dd, 1H), 4.75 (m, 2H), 4.56 (d, 1H), 4.32 (m, 1H), 4.05 (m, 1H), 2.89 (m, 1H), 2.70 (m, 2H), 2.52 (m, 1H), 2.29 (q, 1H), 1.91-0.85 (m, 23H)。
【０１３９】
実施例１４４〜２５３：化合物１４４〜２５３の合成
化合物１４４〜２５３を、それぞれ、実施例１４２及び１４３に記載されるのと同様にして調製した。
【０１４０】
【化５５】
2013504616.tif 000058
【０１４１】
【化５６】
2013504616.tif 000059
【０１４２】
【化５７】
2013504616.tif 000060
【０１４３】
【化５８】
2013504616.tif 000061
【０１４４】
【化５９】
2013504616.tif 000062
【０１４５】
【化６０】
2013504616.tif 000063
【０１４６】
【化６１】
2013504616.tif 000064
【０１４７】
【化６２】
2013504616.tif 000065
【０１４８】
【化６３】
2013504616.tif 000066
【０１４９】
【化６４】
2013504616.tif 000067
【０１５０】
【化６５】
2013504616.tif 000068
【０１５１】
【化６６】
2013504616.tif 000069
【０１５２】
【化６７】
2013504616.tif 000070
【０１５３】
【化６８】
2013504616.tif 000071
【０１５４】
【化６９】
2013504616.tif 000072
【０１５５】
【化７０】
2013504616.tif 000073
【０１５６】
実施例２５４：［４−シクロプロパンスルホニルアミノカルボニル−１８−（２−フルオロ−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｂ］キノリン−１１−イルオキシ）−２，１５−ジオキソ−３，１６−ジアザ−トリシクロ［１４．３．０．０４，６］ノナデク−１４−イル］−カルバミン酸シクロペンチルエステル（化合物２５４）の合成
化合物２５４を以下のルートにより調製した。
【０１５７】
【化７１】
2013504616.tif 000074
【０１５８】
ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）におけるＢｏｃ−ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン（０．５３ｇ、２．３０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ｔ−ＢｕＯＮａ（０．４９ｇ、５．０８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。室温まで加温して、さらに１時間撹拌した後、中間体Ｉ−２６（０．６２ｇ、２．３１ｍｍｏｌ）を１０℃でゆっくり添加した。この反応混合物を４時間撹拌した後、１０％ＨＣｌ水溶液でｐＨ６〜７にしてクエンチした。この未精製懸濁固体を濾過し、水洗し、真空下で乾燥して、Ｉ−２７（０．９２ｇ、８６％）を得た。MS: m/z 467.1 (M++1)。
【０１５９】
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）におけるＩ−２７（０．９０ｇ、１．９３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５８．９ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（７．０ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）及びＮＭＭ（３８．３ｇ、３．８６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２に溶解したシクロプロパンスルホン酸（１−アミノ−２−ビニル−シクロプロパンカルボニル）−アミド（５４．０ｇ、２．０３ｍｍｏｌ）及びＮＭＭ（０．１９ｇ、１．９３ｍｍｏｌ）の混合物を、５℃で滴下した。室温まで加温して、さらに１６時間撹拌した後、この反応混合物を濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、未精製産物Ｉ−２８を得た（０．８９ｇ、８０％  収率）。MS: m/z 679.1 (M++1)。
【０１６０】
化合物Ｉ−２８（１．２０ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）を室温でＭｅＯＨ（１８ｍＬ）に溶解した後、氷浴を用いてこの溶液を冷却した。この反応混合物に、塩化チオニル（０．３９ｍＬ、５．３０ｍｍｏｌ）を滴下した。氷浴から取り出した後、反応混合物を６５℃で１時間加熱した。得られた溶液を４０℃に冷却し、濾過し、さらに冷ＭｅＯＨ及びエーテルで洗浄して、明るい黄色の粉末を得、白色粉末Ｉ−２９をさらに精製することなく次の反応工程に使用した。MS: m/z 579.1 (M++1)。
【０１６１】
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）における２−シクロペンチルオキシカルボニルアミノ−ノン−８−エノイックアシッド（０．８７ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．１６ｇ、３．０５ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（０．１４ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解したＩ−２９（１．１８ｇ、２．０３ｍｍｏｌ）及びＮＭＭ（０．４９ｇ、４．８７ｍｍｏｌ）の混合物を５℃で滴下した。室温まで加温して、さらに１６時間撹拌した後、１０％  ＨＣｌ（１ｍＬ）を添加して、反応混合物を濃縮した。残渣を５℃に冷却して、５％  ＨＣｌ（ａｑ）（１０ｍＬ×２）及びＮａＨＣＯ３（ａｑ）（１０ｍｌ×２）で順次洗浄して、明るい黄色固体を得た。この固体をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解して、さらに少量ずつエーテルをゆっくり添加して沈殿させて、Ｉ−３０を得た（１．５１ｇ、８８％ｙｉｅｌｄ）。MS: m/z 844.3 (M++1)。
【０１６２】
ＣＨ２Ｃｌ２（１２０ｍＬ）における化合物Ｉ−３０（０．５０ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素を１時間バブリングさせることによって脱気した。Ｈｏｖｅｙｄａ−Ｇｒｕｂｂ’ｓ  ２ｎｄ  ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ｃａｔａｌｙｓｔ（４８ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）を添加した後、反応混合物を４０℃で１６時間加熱した。反応の終了をＨＰＬＣで確認した後、反応混合物を３０℃に冷却し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによって、生成物Ｉ−３１を得た（０．３０ｇ、６２％  収率）。MS: m/z 816.3 (M++1); 1H NMR (CDCl3) δ 10.33 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.11 (dd, 1H), 7.88 (dd, 1H), 7.67-7.56 (m, 2H), 7.46 (dd, 1H), 7.43-7.30 (m, 2H), 6.12 (s, 1H), 5.64 (q, 1H), 5.22 (d, 1H), 4.92 (dd, 1H), 4.77 (d, 1H), 4.66 (dd, 1H), 4.32-4.22 (m, 1H), 4.04 (dd, 1H), 2.93-2.46 (m, 3H), 2.31 (q, 1H), 1.92-0.80 (m, 25H)。
【０１６３】
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）における化合物Ｉ−３１（５０ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下で室温で５％Ｐｄ−Ｃ（５ｍｇ）を添加した。次に、この反応混合物を、室温で６０ｐｓｉの圧力下で水素雰囲気中で４時間撹拌した。反応混合物を濾過し、カラムクロマトグラフィーで精製して、化合物２５４を得た（２７．６ｍｇ、５５％）。MS: m/z 818.3 (M++1); 1H NMR (CDCl3) δ 10.50 (s, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.13 (dd, 1H), 7.80 (dd, 1H), 7.65-7.57 (m, 2H), 7.45 (dd, 1H), 7.39-7.30 (m, 2H), 6.11 (s, 1H), 5.25 (d, 1H), 4.96 (brs, 1H), 4.68 (dd, 1H), 4.60 (d, 1H), 4.37 (dd, 1H), 4.14 (dd, 1H), 3.02-2.57 (m, 3H), 1.92-0.80 (m, 29H)。
【０１６４】
実施例２５５〜２８１：化合物２５５〜２８１の合成
化合物２５５〜２８１をそれぞれ、実施例２５４に記載されるのと同様にして調製した。
【０１６５】
【化７２】
2013504616.tif 000075
【０１６６】
【化７３】
2013504616.tif 000076
【０１６７】
【化７４】
2013504616.tif 000077
【０１６８】
【化７５】
2013504616.tif 000078
【０１６９】
実施例２８２：ＮＳ３／４Ａプロテアーゼの阻害
タンパク質の発現および精製
Ｎ末端Ｈｉｓ６−標識(tagged)−ＮＳ４Ａ（２１−３２）−ＧＳＧＳ−ＮＳ３（３−１８１）をコード化する遺伝子を含むプラスミドを、タンパク質の過剰発現のために大腸菌株ＢＬ２１（ＤＥ３）  ｐＬｙｓＳ(E. coli strain BL21(DE3) pLysS)(Novagen)に形質転換した。形質転換されたＢＬ２１  （ＤＥ３）  ｐＬｙｓＳの単一コロニーを、３７℃で一晩、２００ｍＬのカナマイシン及びクロラムフェニコールを含むLauria-Bertani(LB)培地で培養した。細菌培養物を、６Ｌの抗生物質を含むＬＢ培地(Difco)に移し、２２℃で振盪しながらインキュベートした。６００ｎｍでの吸光度が０．６に達したら、２２℃で５時間、１ｍＭ  イソプロピル−１−チオ−β−Ｄ−ガラクトピラノシド（ＩＰＴＧ）を用いて、培養物を誘導した。さらに、培養物を遠心（４℃で６，０００×１５分）により集めた。細胞ペレットを、１５０ｍＬ  バッファーＡ（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ  ７．４、０．３Ｍ  ＮａＣｌ、０．１％（ｗ／ｖ）  ＣＨＡＰＳ、１０ｍＭ  イミダゾール、１０％（ｖ／ｖ）  グリセロール）中に再懸濁した。混合物を３０ｐｓｉで操作したMicrofluidizerに４回通すことによって破壊した後、細胞残屑を遠心（４℃で５８，２５０×３０分）によって除いた。Ｈｉｓ６−標識タンパク質を含む細胞溶解物を、gradiFrac system (Pharmacia)を用いて１０ｍＭ  イミダゾールの存在下で２５ｍＬ  Ｎｉ−ＮＴＡ（Ｑｉａｇｅｎ）カラムに３ｍＬ／分でチャージした。カラムを、カラムの１０倍容積の溶解バッファーで洗浄した。結合したＮＳ４Ａ（２１−３２）−ＧＳＧＳ−ＮＳ３（３−１８１）を、３００ｍＭ  イミダゾールを添加したカラムの８倍容積のバッファーＡで溶出させた。プールした画分を、バッファーＢ（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ  ７．４、０．１％（ｗ／ｖ）  ＣＨＡＰＳ、１０％（ｖ／ｖ）  グリセロール、５ｍＭ  ジチオトレイトール（ＤＴＴ）、及び１Ｍ  ＮａＣｌ）で平衡化したＱ−セファロースカラムによってさらに精製した。ＮＳ４Ａ（２１−３２）−ＧＳＧＳ−ＮＳ３（３−１８１）を含む溶出液を集め、バッファーＣ（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ  ７．４、０．１％（ｗ／ｖ）  ＣＨＡＰＳ、５ｍＭ  ＤＴＴ、１０％（ｖ／ｖ）  グリセロール）で予め平衡化したセファクリル−７５カラム（１６×１００ｃｍ、Pharmacia）を用いて０．５ｍＬ／分の流速でサイズ排除クロマトグラフィーによってさらに精製した。精製したタンパク質を凍結して、使用するまで−８０℃で貯蔵した。
【０１７０】
ＨＰＬＣ  Ｍｉｃｒｏｂｏｒｅアッセイ
５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、ｐＨ  ７．４、１００  ｍＭ  ＮａＣｌ、２０％  グリセロール、０．０１２％  ＣＨＡＰＳ、１０  ｍＭ  ＤＴＴ、５μＭ  基質  Ａｃ−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ａｓｐ（ＥＤＡＮＳ）−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ａｂｕ−ψ−［ＣＯＯＡｌａ］−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ（ＤＡＢＣＹＬ）−ＮＨ２(RET S1, ANASPEC)、及び１０μＭ  試験化合物を含む溶液を調製した。８０μｌの溶液を、９６ウェルプレートの各ウェルに添加した。５０ｍＭ  Ｔｒｉｓバッファー、ｐＨ  ７．４、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、２０％  グリセロール、及び０．０１２％  ＣＨＡＰＳを含むバッファーにおける２０μＬの１０ｎＭ  ＮＳ３／４Ａプロテアーゼを添加することによって、反応を開始した。ＮＳ３／４Ａプロテアーゼの最終濃度は２ｎＭであり、これは、基質ＲＥＴ  Ｓ１のＫｍより低かった。
【０１７１】
このアッセイ溶液を、３０℃で３０分間、インキュベートした。次に、１００μＬの１％  ＴＦＡを添加して、反応をクエンチした。２００μＬのアリコートを、Ａｇｉｌｅｎｔの９６ウェルプレートの各ウェルに移した。
【０１７２】
下記の逆相ＨＰＬＣを用いて、反応産物を分析した。ＨＰＬＣシステムは、Agilent 1100、Degasser G1379A、バイナリーポンプ(Binary pump)G1312A、Autosampler G1367A、カラム恒温チャンバー(Column thermostated chamber)G1316A、ダイオードアレイ検出器(Diode array detector)G1315B、カラム: Agilent、ZORBAX Eclipse XDB-C18、４．６ｍｍ、５μｍ、P/N 993967-902、カラムサーモスタット(Column thermostat)：室温、注入容積：１００μＬ、溶剤Ａ＝ＨＰＬＣグレードの水＋０．０９％  ＴＦＡ、溶剤Ｂ＝ＨＰＬＣグレードのアセトニトリル＋０．０９％  ＴＦＡを含むものであった。全ＨＰＬＣ操作時間は７．６分であり、この際、２５〜５０％溶剤Ｂのリニアグラジエントが４分、５０％溶剤Ｂが３０秒、および５０〜２５％の溶剤Ｂのグラジエントがさらに３０秒であった。次のサンプルを注入する前に、カラムを２５％溶剤Ｂで２．６分間、再平衡化した。ＩＣ５０値（ＮＳ３／４Ａ活性の５０％阻害が観察される濃度）を、ＨＰＬＣの結果に基づいて各試験化合物について算出した。
【０１７３】
化合物１〜２８１について、上記阻害アッセイで試験した。結果から、２７４化合物が２０ｎＭより低いＩＣ５０値を示し、７化合物が２０〜１００ｎＭのＩＣ５０値を示すことが示された。
【０１７４】
加えて、予想できなかったことに、本発明の特定の化合物は、１以上の他のＨＣＶ薬に対して耐性のあるＨＣＶプロテアーゼを有効に阻害することが分かった。
【０１７５】
実施例２８３：ＨＣＶレプリコン細胞アッセイプロトコル
ＨＣＶレプリコンを含む細胞を、１０％  ウシ胎児血清（ＦＢＳ）、１．０ｍｇ／ｍｌのＧ４１８、及び適当な捕捉剤(supplement)を含むＤＭＥＭ（培地Ａ）中で維持した。
【０１７６】
１日目、レプリコン細胞単層を、トリプシン／ＥＤＴＡ混合物で処理し、除去し、４８，０００細胞／ｍｌの最終濃度になるように培地Ａで希釈した。溶液（１ｍｌ）を、２４ウェルの組織培養プレートの各ウェルに添加し、５％  ＣＯ２で３７℃で組織培養インキュベーターで一晩培養した。
【０１７７】
２日目、試験化合物（１００％  ＤＭＳＯにおける）を、１０％  ＦＢＳ及び適当な捕捉剤(supplement)を含むＤＭＥＭ（培地Ｂ）で順次希釈した。一連の希釈で、ＤＭＳＯの最終濃度は０．２％に維持した。
【０１７８】
レプリコン細胞単層の培地を除去した後、様々な濃度の化合物を含む培地Ｂを添加した。化合物を含まない培地Ｂを、化合物フリーなコントロールとして、他のウェルに添加した。
【０１７９】
細胞を、５％  ＣＯ２の組織培養インキュベーターで３７℃で７２時間、培地Ｂにおける化合物または０．２％  ＤＭＳＯと共にインキュベートした。次に、培地を除去し、レプリコン細胞単層をＰＢＳで１回洗浄した。ＲＮＡの分解を防ぐために、ＲＮｅａｓｙキットのＲＮＡ抽出試薬またはＴＲＩＺＯＬ試薬を即座に細胞に添加した。抽出効率及び濃度(consistency)を上げられるように製造社で提供される指示に修飾を加えて、全ＲＮＡを抽出した。最後に、ＨＣＶレプリコンＲＮＡを含む、全細胞ＲＮＡを溶出させて、さらに加工する(processing)まで−８０℃で貯蔵した。
【０１８０】
ＴａｑＭａｎ（登録商標）リアルタイムＲＴ−ＰＣＲ定量化アッセイを、特定のプライマー２セットを用いて行った：一方はＨＣＶに対してであり、他方はＡＣＴＢ（β−アクチン）に対してであった。全ＲＮＡを、同じＰＣＲウェルでＨＣＶ及びＡＣＴＢ  ＲＮＡ双方の定量化を目的としてＰＣＲ反応物に加えた。実験が失敗したとの注意がでて、各ウェルにおけるＡＣＴＢ  ＲＮＡのレベルに基づいて拒否された。各ウェルにおけるＨＣＶ  ＲＮＡのレベルを、同じＰＣＲプレートの標準曲線操作に従って算出した。化合物の処理によるＨＣＶ  ＲＮＡレベルの阻害率（％）を、ＤＭＳＯ及び化合物フリーなコントロールを０％の阻害率として用いて算出した。ＥＣ５０（ＨＣＶ  ＲＮＡレベルの５０％の阻害が達成される濃度）を所定の化合物の滴定曲線から算出した。
【０１８１】
化合物１〜２８１をＨＣＶレプリコン細胞アッセイで試験した。結果から、２７４化合物が２０ｎＭより低いＥＣ５０値を示し、７化合物が２０〜１００ｎＭのＥＣ５０値を示すことが示された。
【０１８２】
実施例２８４：薬物動態研究
オスのＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（３００〜４００ｇ）に、存命中の１日前にペントバルビタール麻酔下で血液サンプリングを目的として頸静脈にポリエチレン製カニューレを外科的に移植した。ラットに、水を自由に摂取させて一晩絶食させた後、強制経口投与(oral gavage)（ＰＯ）で試験化合物を翌日投与した。投与してから４８時間まで、一連の血液サンプルを動物から集め、ヘパリン化血漿を遠心により回収した。血漿中の試験化合物を抽出し、液体クロマトグラフィー−質量分析（ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ）によって測定した。
【０１８３】
標準的な薬物動態パラメーターを、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ(Version 4.0, Pharsight, CA, USA)を用いて無隔壁分析(non-compartmental analysis)によって評価した。時間に対する血漿中の試験化合物濃度の曲線における最大値を、Ｃｍａｘと表す。見かけの末端相晶質(terminal-phase elimination)（ｔ１／２）を、ｌｎ（２）／λｚとして算出し、この際、λｚは晶質速度定数である。投与時間から無限時間までの濃度−時間曲線下面積(area under the concentration vs. time curve from the time of dosing to infinity)（ＡＵＣ（０−ｉｎｆ））を、直線台形公式(linear trapezoidal rule)に従って算出した。
【０１８４】
本発明の特定の化合物は、長い半減期および大きなＡＵＣ（０−ｉｎｆ）値を示した。
【０１８５】
他の実施形態
本明細書中に開示されるすべての特徴は、いずれの組み合わせで組み合わせてもよい。本明細書中に開示される各特徴は、同じ、等価の、または同様の目的を果たす別の特徴で置換されてもよい。ゆえに、特記しない限り、開示される各特徴は、包括的な一連の等価のまたは同様の特徴の一例でしかない。
【０１８６】
上記説明から、当業者は、本発明の本質的な特徴を容易に確認でき、本発明の概念および範囲から逸脱することなく、本発明を様々に変更したり修飾したりして、様々な用法や症状に適用できる。ゆえに、他の実施形態もまた、以下の特許請求の範囲に含まれる。
【国際調査報告】
2013504616.tif 000092
2013504616.tif 000093
2013504616.tif 000094