(57)【要約】  本願発明は概して、ＣＧＲＰ受容体アンタゴニストである、式Ｉの新規な化合物およびその医薬的に許容し得る塩に関する。本願発明はまた、片頭痛および他の頭痛、神経性血管拡張、神経性炎症、熱損傷、循環性ショック、更年期障害に関係する紅潮、呼吸器炎症性疾患（例えば、喘息）、および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）を含めた、ＣＧＲＰ関連障害の処置における、該化合物を使用する医薬組成物および方法にも関する。2013508281.tif 000089
2013508281.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2013508281.tif 000079
［式中、
Ｒ１は、水素、シアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アゼチジニル、ピロリジニルまたはピペリジニルであり；
Ｒ２は、式：
【化２】
2013508281.tif 000080
からなる群から選ばれる１個の置換基で置換されたピペリジニルであるか、あるいは、
Ｒ２は、式：
【化３】
2013508281.tif 000081
であり；
Ｒ３は、水素、ハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、またはハロアルコキシであり；
Ｒ４は、水素、ハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、またはハロアルコキシであり；
Ｒ５は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アジド、アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノであり；
Ｒ６は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アジド、アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノであり；
Ｒ７は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アジド、アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノであり；
Ｒ８は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アジド、アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノであり；
Ｒ９は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アジド、アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノであり；
Ｒ１０は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アジド、アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノであり；
Ｒ１１は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アジド、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシカルボニル、またはベンジルオキシカルボニルであるか、あるいは
Ｒ１０およびＲ１１は一緒になって、ＯまたはＮ−ＯＨであり；
但し、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０またはＲ１１の少なくとも１つは水素ではなく；
Ａｒ１は、シアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシおよびアルキルＳＯ２からなる群から選ばれる０〜３個の置換基で置換されたフェニルであり；
Ｘは、Ｏ、ＣＨ２またはＮＨであり；そして、
Ｙは、結合、Ｏ、ＣＨ２またはＮＨである］
で示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
【請求項２】
Ｒ１が、水素、シアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アゼチジニル、ピロリジニル、またはピペリジニルであり；
Ｒ２が、式：
【化４】
2013508281.tif 000082
からなる群から選ばれる１個の置換基で置換されたピペリジニルであるか、あるいは、
Ｒ２が、式：
【化５】
2013508281.tif 000083
であり；
Ｒ３が、水素、ハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシまたはハロアルコキシであり；
Ｒ４が、水素、ハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、またはハロアルコキシであり；
Ｒ５が、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アジド、アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノであり；
Ｒ６が、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アジド、アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノであり；
Ｒ７が、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アジド、アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノであり；
Ｒ８が、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アジド、アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノであり；
Ｒ９が、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アジド、アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノであり；
Ｒ１０が、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アジド、アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノであり；
Ｒ１１が、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アジド、アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノであるか、あるいは、
Ｒ１０およびＲ１１が一緒になって、オキソであり；
但し、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０またはＲ１１の少なくとも１つが水素ではなく；
Ａｒ１が、シアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシおよびアルキルＳＯ２からなる群から選ばれる０〜３個の置換基で置換されたフェニルであり；
Ｘが、Ｏ、ＣＨ２またはＮＨであり；そして、
Ｙが、結合、Ｏ、ＣＨ２またはＮＨである、
請求項１記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
【請求項３】
式：
【化６】
2013508281.tif 000084
で示される指定された立体化学を有する、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、水素、ハロ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノであり；
Ｒ２が、式：
【化７】
2013508281.tif 000085
からなる群から選ばれる１個の置換基で置換されたピペリジニルであり；
Ｒ３が、水素またはハロであり；
Ｒ３が、水素またはハロであり；
Ｒ４が、水素またはハロであり；
Ｒ５が、水素またはヒドロキシであり；
Ｒ６が、水素であり；
Ｒ７が、水素であり；
Ｒ８が、水素であり；
Ｒ９が、水素またはヒドロキシであり；
Ｒ１０が、水素、ヒドロキシ、アジド、アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノであり；
Ｒ１１が、水素であるか、あるいは、
Ｒ１０およびＲ１１が一緒になってオキソであり；
但し、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０またはＲ１１の少なくとも１つが水素ではなく；
Ａｒ１が、０〜２個のハロ置換基で置換されたフェニルであり；
Ｘが、Ｏ、ＣＨ２またはＮＨであり；そして、
Ｙが、Ｏである、
請求項３記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
【請求項５】
Ｒ１が水素であり；Ｒ２が式：
【化８】
2013508281.tif 000086
からなる群から選ばれる１個の置換基で置換されたピペリジニルであり；Ｒ５が水素またはヒドロキシであり；Ｒ６が水素であり；Ｒ７が水素であり；Ｒ８が水素であり；Ｒ９が水素またはヒドロキシであり；Ｒ１０がヒドロキシ、アジドまたはアミノであって、Ｒ１１が水素であり、あるいはＲ１０およびＲ１１が一緒になってオキソであり；但し、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０またはＲ１１の少なくとも１つが水素ではなく；Ａｒ１がフェニルまたはジフルオロフェニルであり；ＸがＯ、ＣＨ２またはＮＨであり；そして、ＹがＯである、
請求項４記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
【請求項６】
Ｒ１が、水素、シアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アゼチジニル、ピロリジニル、またはピペリジニルである、請求項１記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２が、Ｎ−ピペリジニルであって、４−置換である、請求項１記載の化合物。
【請求項８】
該置換基が、式：
【化９】
2013508281.tif 000087
である、請求項７記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ５が水素であり；Ｒ６が水素であり；Ｒ７が水素であり；Ｒ８が水素であり；Ｒ９が水素であり；Ｒ１０がヒドロキシ、アジドまたはアミノであり；そして、Ｒ１１が水素であるか；あるいは、
Ｒ５が水素であり；Ｒ６が水素であり；Ｒ７が水素であり；Ｒ８が水素であり；Ｒ９が水素またはヒドロキシであり；そして、Ｒ１０およびＲ１１が一緒になってオキソであり；あるいは、
Ｒ５が水素であり；Ｒ６が水素であり；Ｒ７が水素であり；Ｒ８が水素であり；Ｒ９がヒドロキシであり；Ｒ１０が水素またはヒドロキシであり；そして、Ｒ１１が水素であるか；あるいは、
Ｒ５が水素であり；Ｒ６が水素であり；Ｒ７が水素であり；Ｒ８が水素であり；Ｒ９が水素であり；Ｒ１０が水素であり；そして、Ｒ１１が水素である、
請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
Ａｒ１が２個のハロ置換基で置換されたフェニルである、請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
Ａｒ１が２,３−ジフルオロフェニルである、請求項１０記載の化合物。
【請求項１２】
ＸがＯである、請求項１記載の化合物。
【請求項１３】
式：
(6R,9R)-6-(2,3-ジフルオロフェニル)-6-ヒドロキシ-5-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[b]ピリジン-9-イル 4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート；
(9R)-6-(2,3-ジフルオロフェニル)-5-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[b]ピリジン-9-イル 4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート；
(5S,6R,9R)-6-(2,3-ジフルオロフェニル)-5,6-ジヒドロキシ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[b]ピリジン-9-イル 4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート；
(5S,6S,9R)-6-(2,3-ジフルオロフェニル)-5-ヒドロキシ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[b]ピリジン-9-イル 4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート；
(5R,6S,9R)-6-(2,3-ジフルオロフェニル)-5-ヒドロキシ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[b]ピリジン-9-イル 4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート；
(5S,6R,9R)-6-(2,3-ジフルオロフェニル)-5-ヒドロキシ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[b]ピリジン-9-イル 4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート；
(5S,6S,9R)-5-アジド-6-(2,3-ジフルオロフェニル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[b]ピリジン-9-イル 4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート；
(5S,6S,9R)-5-アミノ-6-(2,3-ジフルオロフェニル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[b]ピリジン-9-イル 4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート；
(6S,9R)-6-(2,3-ジフルオロフェニル)-6-ヒドロキシ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[b]ピリジン-9-イル 4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート；
(5S,6S,9R)-5-アミノ-6-(3,5-ジフルオロフェニル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[b]ピリジン-9-イル 4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート；
(5S,6S,9R)-6-(3,5-ジフルオロフェニル)-5-ヒドロキシ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[b]ピリジン-9-イル 4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート；
(6S,8R,9S)-6-(2,3-ジフルオロフェニル)-8-ヒドロキシ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[b]ピリジン-9-イル 4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート；
(5S,6S,9R)-6-(2,3-ジフルオロフェニル)-5-(メチルアミノ)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[b]ピリジン-9-イル 4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート；
(5S,6S,9R)-6-(2,3-ジフルオロフェニル)-5-(ジメチルアミノ)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[b]ピリジン-9-イル 4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート；
(6S,9R,Z)-6-(2,3-ジフルオロフェニル)-5-(ヒドロキシイミノ)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[b]ピリジン-9-イル 4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート；
(6S,9R,E)-6-(2,3-ジフルオロフェニル)-5-(ヒドロキシイミノ)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[b]ピリジン-9-イル 4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート；
(5S,6S,9R)-5-アミノ-6-(2,3-ジフルオロフェニル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[b]ピリジン-9-イル 2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イルカルバメート；
tert-ブチル (5S,6S,9R)-9-アミノ-6-(2,3-ジフルオロフェニル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[b]ピリジン-5-イルカルバメート；
tert-ブチル (5S,6S,9S)-6-(2,3-ジフルオロフェニル)-9-(2-オキソ-2-(4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)エチル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[b]ピリジン-5-イルカルバメート；
tert-ブチル (5S,6S,9R)-6-(2,3-ジフルオロフェニル)-9-(2-オキソ-2-(4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)エチル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[b]ピリジン-5-イルカルバメート；および、
1-(1-(2-((5S,6S,9R)-5-アミノ-6-(2,3-ジフルオロフェニル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[b]ピリジン-9-イル)アセチル)ピペリジン-4-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2(3H)-オン、
からなる群から選ばれる、請求項１記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
【請求項１４】
式：
【化１０】
2013508281.tif 000088
で示される、(5S,6S,9R)-5-アミノ-6-(2,3-ジフルオロフェニル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[b]ピリジン-9-イル 4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレートである、請求項１記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
【請求項１５】
請求項１記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩、および医薬的に許容し得る担体を含有する、組成物。
【請求項１６】
請求項１記載の化合物が、(5S,6S,9R)-5-アミノ-6-(2,3-ジフルオロフェニル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[b]ピリジン-9-イル 4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレートである、請求項１５記載の化合物。
【請求項１７】
治療有効量の請求項１記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩の患者への投与を含む、異常なレベルのＣＧＲＰに関係する疾患を処置する方法。
【請求項１８】
該疾患が片頭痛である、請求項１７記載の方法。
【請求項１９】
請求項１記載の化合物が、(5S,6S,9R)-5-アミノ-6-(2,3-ジフルオロフェニル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[b]ピリジン-9-イル 4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレートである、請求項１７記載の方法。
【請求項２０】
請求項１記載の化合物が、(5S,6S,9R)-5-アミノ-6-(2,3-ジフルオロフェニル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[b]ピリジン-9-イル 4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレートである、請求項１８記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【関連出願】
【０００１】
本願は、米国仮出願番号６１／２５１４７７（２００９年１０月１４日出願）の利益を主張する。
【技術分野】
【０００２】
本願発明は一般的に、ＣＧＲＰ受容体アンタゴニストである、式Ｉの新規な化合物、およびその医薬的に許容し得る塩に関する。本願発明はまた、ＣＧＲＰ関連障害（例えば、片頭痛、神経性血管拡張、神経性炎症、熱損傷、循環性ショック、更年期障害に関係する紅潮、呼吸器炎症性疾患（例えば、喘息）および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ））の処置における、該化合物を使用するための医薬組成物および方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）は、１９８２年に最初に同定された天然３７アミノ酸ペプチドである（非特許文献１参照）。該ペプチドの２個の形態が発現し（αＣＧＲＰおよびβＣＧＲＰ）、これらはそれぞれラットおよびヒトにおいて１個および３個のアミノ酸によって区別される。該ペプチドは、末梢神経系（ＰＮＳ）および中枢神経系（ＣＮＳ）の両方に広く分布し、知覚求心ニューロンおよび中枢ニューロンに主に局在化し、そして多数の生物学的な効果（例えば、血管拡張）を示す。
【０００４】
該細胞から放出されると、ＣＧＲＰは、特異的細胞表面Ｇタンパク質共役受容体と結合し、そして大部分細胞内アデニル酸シクラーゼの活性化によってその生物学的作用を発揮する（非特許文献２および３参照）。２クラスのＣＧＲＰ受容体である、ＣＧＲＰ１およびＣＧＲＰ２は、該ペプチドフラグメントＣＧＲＰ(８−３７)のアンタゴニスト性質およびＣＧＲＰ２受容体を活性化するためのＣＧＲＰの直鎖アナログの能力に基づいて提案されている（非特許文献４参照）。しかしながら、該ＣＧＲＰ２受容体について分子的レベルでの証拠の欠落が存在する（非特許文献５参照）。該ＣＧＲＰ１受容体は、３個の構成要素：（ｉ）７個の膜貫通カルシトニン受容体様受容体（ＣＲＬＲ）；（ｉｉ）１個の膜貫通受容体活性修飾タンパク質タイプ１（ＲＡＭＰ１）；および（ｉｉｉ）細胞内受容体構成要素タンパク質（ＲＣＰ）を有する（非特許文献６参照）。ＲＡＭＰ１は、ＣＲＬＲの細胞膜への輸送に必須であり、そして該ＣＧＲＰ−受容体とのリガンド結合に必須である（非特許文献７参照）。ＲＣＰは、シグナル伝達に必須である（非特許文献６参照）。他の種について見られるよりもヒト受容体の拮抗作用について見られる典型的なより大きいアフィニティーをもつ、小分子アンタゴニストの該ＣＧＲＰ−受容体との結合における、公知の種−特異的な相違が存在する（非特許文献５参照）。ＲＡＭＰ１のアミノ酸配列は種選択性を決定し、特に該アミノ酸残基Ｔｒｐ７４はヒト受容体の表現型に関与する（非特許文献８参照）。
【０００５】
ＣＧＲＰへの該受容体レベルでのインヒビターは、過剰ＣＧＲＰ受容体活性化が生じている、病態生理学的状態において有用であると仮定されている。これらのいくつかは、神経性血管拡張、神経性炎症、片頭痛、群発性頭痛および他の頭痛、熱損傷、循環性ショック、閉経期紅潮、および喘息を含む。ＣＧＲＰ受容体活性化は、片頭痛の病因に関与するとみなされている（非特許文献９−１１参照）。ＣＧＲＰの血清中レベルは、片頭痛の間に上昇し（非特許文献１２参照）、そして抗片頭痛薬による処置は、頭痛の緩和と同時にＣＧＲＰレベルを正常に戻す（非特許文献１３参照）。片頭痛は、コントロールと比較して、基底ＣＧＲＰレベルの上昇を示す（非特許文献１４参照）。静脈内ＣＧＲＰ注入法は、片頭痛における持続性頭痛を生じる（非特許文献１５参照）。イヌおよびラットにおける臨床前研究は、該ペプチドアンタゴニストＣＧＲＰ(８−３７)による全身性ＣＧＲＰ遮断が、安静時全身血液動態も局所血液量もいずれも変化しないことを報告している（非特許文献１６参照）。従って、ＣＧＲＰ受容体アンタゴニストは、非−選択的な５−ＨＴ１Ｂ／１Ｄアンタゴニスト、「トリプタン」（例えば、スマトリプタン）に関係する活発な血管収縮の心臓血管易罹病性を避ける片頭痛の新規な処置を提供することができる。
【０００６】
ＣＧＲＰアンタゴニストは、ヒト臨床治験において力価が示されている（非特許文献１７−２０参照）。
【０００７】
ＣＧＲＰ受容体アンタゴニストは、特許文献１−３に開示されている。
【０００８】
本願発明は、技術的な利点を提供し、例えば該化合物は新規であってそしてＣＧＲＰを阻害する。加えて、該化合物は、医薬的な利点、例えば作用、結合、阻害力価、標的選択性、溶解性、安全性プロファイル、またはバイオアベイラビリティのそれらの機序の１個以上に関する利点を提供する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】ＷＯ ２００４／０９２１６６
【特許文献２】ＷＯ ２００４／０９２１６８
【特許文献３】ＷＯ ２００７／１２０５９０
【非特許文献】
【００１０】
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【非特許文献１３】Gallai V. et al. Cephalalgia 1995;15: 384-90
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【非特許文献１５】Lassen LH, et al. Cephalalgia 2002 Feb; 22(1): 54-61
【非特許文献１６】Shen, Y-T. et al, J Pharmacol Exp Ther 2001, 298, 551-8
【非特許文献１７】Davis CD, Xu C. Curr Top Med Chem. 2008 8(16):1468-79
【非特許文献１８】Benemei S, Nicoletti P, Capone JG, Geppetti P. Curr Opin Pharmacol. 2009 9(1):9-14. Epub 2009 Jan 20
【非特許文献１９】Ho TW, Ferrari MD, Dodick DW, Galet V, Kost J, Fan X, Leibensperger H, Froman S, Assaid C, Lines C, Koppen H, Winner PK. Lancet. 2008 372:2115. Epub 2008 Nov 25
【非特許文献２０】Ho TW, Mannix LK, Fan X, Assaid C, Furtek C, Jones CJ, Lines CR, Rapoport AM; Neurology 2008 70:1304. Epub 2007 Oct 3
【発明の概要】
【００１１】
（発明の詳細）
本願発明は、一連のＣＧＲＰアンタゴニスト化合物およびその医薬的に許容し得る塩、組成物、それらの製造方法、および治療学的な処置におけるそれらの使用方法を包含する。
【００１２】
本願発明の１態様は、式Ｉ：
【化１】
2013508281.tif 000003
［式中、
Ｒ１は、水素、シアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アゼチジニル、ピロリジニルまたはピペリジニルであり；
Ｒ２は、式：
【化２】
2013508281.tif 000004
からなる群から選ばれる１個の置換基で置換されたピペリジニルであるか、あるいは、
Ｒ２は、式：
【化３】
2013508281.tif 000005
であり；
Ｒ３は、水素、ハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、またはハロアルコキシであり；
Ｒ４は、水素、ハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、またはハロアルコキシであり；
Ｒ５は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アジド、アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノであり；
Ｒ６は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アジド、アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノであり；
Ｒ７は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アジド、アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノであり；
Ｒ８は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アジド、アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノであり；
Ｒ９は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アジド、アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノであり；
Ｒ１０は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アジド、アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノであり；
Ｒ１１は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アジド、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシカルボニル、またはベンジルオキシカルボニルであるか、あるいは
Ｒ１０およびＲ１１は一緒になって、ＯまたはＮ−ＯＨであり；
但し、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０またはＲ１１の少なくとも１つは水素ではなく；
Ａｒ１は、シアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシおよびアルキルＳＯ２からなる群から選ばれる０〜３個の置換基で置換されたフェニルであり；
Ｘは、Ｏ、ＣＨ２またはＮＨであり；そして、
Ｙは、結合、Ｏ、ＣＨ２またはＮＨである］
で示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩、である。
【００１３】
本発明の別態様は、
Ｒ１が、水素、シアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アゼチジニル、ピロリジニル、またはピペリジニルであり；
Ｒ２が、式：
【化４】
2013508281.tif 000006
からなる群から選ばれる１個の置換基で置換されたピペリジニルであるか、あるいは、
Ｒ２が、式：
【化５】
2013508281.tif 000007
であり；
Ｒ３が、水素、ハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシまたはハロアルコキシであり；
Ｒ４が、水素、ハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、またはハロアルコキシであり；
Ｒ５が、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アジド、アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノであり；
Ｒ６が、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アジド、アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノであり；
Ｒ７が、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アジド、アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノであり；
Ｒ８が、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アジド、アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノであり；
Ｒ９が、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アジド、アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノであり；
Ｒ１０が、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アジド、アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノであり；
Ｒ１１が、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アジド、アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノであるか、あるいは、
Ｒ１０およびＲ１１が一緒になって、オキソであり；
但し、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０またはＲ１１の少なくとも１つが水素ではなく；
Ａｒ１が、シアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシおよびアルキルＳＯ２からなる群から選ばれる０〜３個の置換基で置換されたフェニルであり；
Ｘが、Ｏ、ＣＨ２またはＮＨであり；そして、
Ｙが、結合、Ｏ、ＣＨ２またはＮＨである、
式Ｉの化合物またはその医薬的に許容し得る塩、である。
【００１４】
本発明の別態様は、式：
【化６】
2013508281.tif 000008
で示される指定された立体化学を有する式Ｉの化合物、である。
【００１５】
本発明の別態様は、
Ｒ１が、水素、ハロ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノであり；
Ｒ２が、式：
【化７】
2013508281.tif 000009
からなる群から選ばれる１個の置換基で置換されたピペリジニルであり；
Ｒ３が、水素またはハロであり；
Ｒ３が、水素またはハロであり；
Ｒ４が、水素またはハロであり；
Ｒ５が、水素またはヒドロキシであり；
Ｒ６が、水素であり；
Ｒ７が、水素であり；
Ｒ８が、水素であり；
Ｒ９が、水素またはヒドロキシであり；
Ｒ１０が、水素、ヒドロキシ、アジド、アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノであり；
Ｒ１１が、水素であるか、あるいは、
Ｒ１０およびＲ１１が一緒になってオキソであり；
但し、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０またはＲ１１の少なくとも１つが水素ではなく；
Ａｒ１が、０〜２個のハロ置換基で置換されたフェニルであり；
Ｘが、Ｏ、ＣＨ２またはＮＨであり；そして、
Ｙが、Ｏである、
式Ｉの化合物またはその医薬的に許容し得る塩、である。
【００１６】
本発明の別態様は、
Ｒ１が水素であり；Ｒ２が式：
【化８】
2013508281.tif 000010
からなる群から選ばれる１個の置換基で置換されたピペリジニルであり；Ｒ５が水素またはヒドロキシであり；Ｒ６が水素であり；Ｒ７が水素であり；Ｒ８が水素であり；Ｒ９が水素またはヒドロキシであり；Ｒ１０がヒドロキシ、アジドまたはアミノであって、Ｒ１１が水素であり、あるいはＲ１０およびＲ１１が一緒になってオキソであり；但し、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０またはＲ１１の少なくとも１つが水素ではなく；Ａｒ１がフェニルまたはジフルオロフェニルであり；ＸがＯ、ＣＨ２またはＮＨであり；そして、ＹがＯである、
式Ｉの化合物またはその医薬的に許容し得る塩、である。
【００１７】
本発明の別態様は、Ｒ１が、水素、シアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アゼチジニル、ピロリジニル、またはピペリジニルである式Ｉの化合物、である。
【００１８】
本発明の別態様は、Ｒ２が、Ｎ−ピペリジニルであって、４−置換である式Ｉの化合物、である。
本発明の別態様は、該置換基が、式：
【化９】
2013508281.tif 000011
である式Ｉの化合物、である。
【００１９】
本発明の別態様は、
Ｒ５が水素であり；Ｒ６が水素であり；Ｒ７が水素であり；Ｒ８が水素であり；Ｒ９が水素であり；Ｒ１０がヒドロキシ、アジドまたはアミノであり；そして、Ｒ１１が水素であるか；あるいは、
Ｒ５が水素であり；Ｒ６が水素であり；Ｒ７が水素であり；Ｒ８が水素であり；Ｒ９が水素またはヒドロキシであり；そして、Ｒ１０およびＲ１１が一緒になってオキソであり；あるいは、
Ｒ５が水素であり；Ｒ６が水素であり；Ｒ７が水素であり；Ｒ８が水素であり；Ｒ９がヒドロキシであり；Ｒ１０が水素またはヒドロキシであり；そして、Ｒ１１が水素であるか；あるいは、
Ｒ５が水素であり；Ｒ６が水素であり；Ｒ７が水素であり；Ｒ８が水素であり；Ｒ９が水素であり；Ｒ１０が水素であり；そして、Ｒ１１が水素である、
式Ｉの化合物、である。
【００２０】
本発明の別態様は、Ａｒ１が２個のハロ置換基で置換されたフェニルである式Ｉの化合物、である。
【００２１】
本発明の別態様は、Ａｒ１が２,３−ジフルオロフェニルである式Ｉの化合物、である。
【００２２】
本発明の別態様は、ＸがＯである式Ｉの化合物、である。
【００２３】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ａｒ１、ＸおよびＹを含めた変量のいくつかの例の範囲は、可変の置換基のいずれかの他の例の範囲と独立して使用することができる。例えば本願発明は、異なる態様の組合せを含む。
【００２４】
特に断らない限り、これらの用語は以下の意味内容を有する。
「アルキル」とは、炭素数１〜６個、好ましくは炭素数１〜３個からなる直鎖または分枝のアルキル基を意味する。「アルケニル」とは、炭素数２〜６個および少なくとも１個の二重結合からなる直鎖または分枝のアルキル基を意味する。「シクロアルキル」とは、炭素数３〜７個からなる単環式を意味する。「ヒドロキシアルキル」、「アルコキシ」および置換アルキル分子を有する他の用語は、該アルキル分子についての炭素数１〜６からなる直鎖および分枝の異性体を含む。「ハロアルキル」および「ハロアルコキシ」とは、モノハロ置換アルキルからペルハロ置換アルキルまでの全てのハロゲン化異性体を含む。「アリール」とは、炭素環式およびヘテロ環式の芳香族環式を含む。「アミノ」とは、第１級、第２級、および第３級のアミノ分子を含む。「カルボニル」とは、ＣＯを意味する。「オキシ」とは−Ｏ−を意味する。「アミノカルボニル」とは、−Ｎ(Ｒ)Ｃ(＝Ｏ)−を意味する。「オキシカルボニル」とは、−ＯＣ(＝Ｏ)−を意味する。「メチレンカルボニル」とは、−ＣヒドロゲンＣ(＝Ｏ)−を意味する。「アミノ(シアノ)イミノメチル」とは、−ＮＨＣ(＝ＮＣＮ)−を意味する。括弧書および多重括弧書の用語は、当業者に結合相関関係を明確にすることを意図する。例えば、((Ｒ)アルキル)などの用語は、置換基Ｒで更に置換されたアルキル置換基を意味する。
【００２５】
本願発明は、該化合物の全ての医薬的に許容し得る塩形態を含む。医薬的に許容し得る塩とは、対イオンが該化合物の生理学的な活性または毒性に有意に寄与せず、そして例えば薬理学的な等価物として機能する、塩である。これらの塩は、市販の試薬を用いる一般的な有機化学の技術に従って製造することができる。いくつかのアニオン性塩形態は、酢酸塩、アシストレート(acistrate)、ベシル酸塩、臭化物塩、塩化物塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グルクロン酸塩、臭化水素塩、塩化水素塩、ヨウ化水素塩、ヨウ化物塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メシル酸塩、硝酸塩、パモ酸塩、リン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、およびキシナホ酸塩(xinofoate)を含む。いくつかのカチオン性塩形態は、アンモニウム塩、アルミニウム塩、ベンザチン塩、ビスマス塩、カルシウム塩、コリン塩、ジエチルアミン塩、ジエタノールアミン塩、リチウム塩、マグネシウム塩、メグルミン塩、４−フェニルシクロヘキシルアミン塩、ピペラジン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、トロメタミン塩、および亜鉛塩を含む。
【００２６】
本願発明のいくつかの化合物は立体異性体形態で存在し得て、そのうちの１例を以下に示す。本願発明は、該化合物の全ての立体異性体および互変異性体の形態を含む。
【化１０】
2013508281.tif 000012
【００２７】
本願発明は、親化合物中に存在する原子の全ての同位体を含むと意図する。同位体は、同一の原子番号を有するが、異なる質量数を有する原子を含む。一般的な例（これに限定されない）によって、水素の同位体は重水素および三重水素を含む。炭素の同位体は、１３Ｃおよび１４Ｃを含む。本願発明の同位体標識化化合物は一般的に、他を使用しない限り、非標識化試薬の代わりに、適当な同位体標識化試薬を用いて、当該分野の当業者にとって知られる通常の技術によってまたは本明細書中に記載する製法と類似する製法によって製造することができる。それら化合物は、例えば生物学的な活性を決定する際の基準物質および試薬としての様々な潜在的な用途を有し得る。安定な同位体の場合には、それら化合物は生物学的な性質、薬理学的な性質、または薬物動態学的な性質を好適に改変する可能性を有し得る。
【００２８】
製造方法
該化合物は、以下に記載する方法および当該分野における通常の知識内での改変を含めた、当該分野において知られる方法によって製造することができる。いくつかの試薬および中間体が当該分野において知られる。他の試薬および中間体を、容易に入手可能な物質を用いて当該分野において知られる方法によって製造することができる。以下の方法は、例示の目的であり、本発明の範囲を限定することを意図するものではない。これらの化合物の製造のために利用可能な多数の方法が存在すること、およびそれらの製造法は以下の実施例において提示する方法に限定されるものではないことを、当該分野の当業者によって認識されるだろう。例示されていない、該化合物および該化合物を製造するための製法の改変は、当該分野における通常の知識の範囲内である。製造スキームにおける一般的な構造式および特徴を記載するための変量は、特許請求の範囲または明細書の残り部分における変量とは区別され、そして混同されるべきではない。これらの変量は、本願発明のいくつかの化合物を製造する方法を例示するためだけに意図する。
【００２９】
本スキームで使用する略語は通常、当該分野で使用されている慣例に従う。本明細書および実施例で使用する化学的な略語は、以下の通り定義する。
「ＮａＨＭＤＳ」：ビス(トリメチルシリル)アミドナトリウム；「ＤＭＦ」：Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド；「ＭｅＯＨ」：メタノール；「ＮＢＳ」：Ｎ−ブロモスクシンイミド；「ＴＦＡ」：トリフルオロ酢酸；「ＬＡＨ」：水素化アルミニウムリチウム；「ＢＯＣ」；「ＤＭＳＯ」：ジメチルスルホキシド；「ｈ」：時間；「ｒｔ」：室温または保持時間（内容により決定する）；「ｍｉｎ」：分；「ＥｔＯＡｃ」：酢酸エチル；「ＴＨＦ」：テトラヒドロフラン；「ＥＤＴＡ」：エチレンジアミン四酢酸；「Ｅｔ２Ｏ」：ジエチルエーテル；「ＤＭＡＰ」：４−ジメチルアミノピリジン；「ＤＣＥ」：１,２−ジクロロエタン；「ＡＣＮ」：アセトニトリル；「ＤＭＥ」：１,２−ジメトキシエタン；「ＨＯＢｔ」：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物；「ＤＩＥＡ」：ジイソプロピルエチルアミン；「Ｎｆ」：ＣＦ３(ＣＦ２)３ＳＯ２−；および、「ＴＭＯＦ」：オルトギ酸トリメチル。
【００３０】
いくつかの式Ｉの化合物は、以下の一般的なスキームにより製造することができる。これまでに知られる構造式IIを様々な臭化アリールでアリール化してIIIを得ることができる。IIIを脱保護して、そして更に処理して式Ｉのケトアナログとすることができる。IIIのケトン基をアルファ−ヒドロキシル化してVIIとすることができ、このものを更に式Ｉのヒドロキシルケトン誘導体およびジオール誘導体に変換することができる。別法として、IIIのケトン基を還元してアルコールIVとすることができ、このものを直接的に、式Ｉのヒドロキシルアナログに変換するか、あるいはハロゲン化アナログＶに変換することができる。Ｖを、ハロゲン化中間体Ｖに変換することができる。アジド中間体VIを経由して、様々なアジド、アミンの誘導体を製造することができる。これまでに知られるIIのケトン基をケトン中間体VIIIに置きかえることができ、そして様々なアリール基を加えて、中間体IXを得ることができ、次いでこのものを式Ｉのヒドロキシルアナログに変換することができる。これまでに知られる構造Ｘを脱水しおよび脱ヒドロキシル化して中間体XIを得ることができ、このものを式Ｉの位置のＯＨアナログに変換することができる。
【化１１】
2013508281.tif 000013
【００３１】
スキーム１に示す通り、これまでに開示されている化合物の脱保護の後、中間体１を得て、このものを標準的なカップリング条件下で２個の化合物、実施例１および２（該ヒドロキシル基はおそらく、残留酸素によるエノール形態の自動酸化による得られた）を得た。１および２のケトン基を還元して、注意深い分離、精製および特性評価の後に実施例３〜６を得た。
【化１２】
2013508281.tif 000014
【００３２】
実施例４の立体化学を解明し、そしてその立体特異的な製造をスキーム２に示す実験によって達成した。水素化ホウ素ナトリウムを用いる該ケトンの簡単な還元により、２個の化合物、２および３を得た。室温でＴＢＡＦを用いる該混合物の処理により、主要成分２のみ化合物４へ脱保護され、このものは３と容易に分離された。単結晶をｘ−線分析のために得て、ここで該シス−ジオールが確認された。高温下でＴＢＡＦを用いる３の処理により、該トランス−ジオール５を得て、その構造をまたｘ−線分析によって確認した。該ケトン基のジアステレオ選択的還元を達成し、そしてアセテート保護およびＴＩＰＳ脱保護後に、該中間体７を実施例４に変換することができ、その分光学的な性質はこれまでの非立体特異的な製造由来の性質と一致した。
【化１３】
2013508281.tif 000015
【００３３】
スキーム３に示す通り、化合物２をトリフェニルホスフィンおよびＮＣＳで処理することによって、クロリド８に８３％収率で変換することができた。該クロリド８を、アジド中間体９に変換することができた。化合物８および９は共に単一立体異性体であり、そして該反応はおそらく、該ヒドロキシル保有炭素中心での二重反転により行った。ＴＢＡＦによる脱保護の後、化合物１０を得た。次いで、標準的なカップリング反応に従い、実施例７を良好な収率で得た。該実施例７のＴＨＦ中でのトリフェニルホスフィンを用いる処理により、アミノアナログである実施例８を得た。
【化１４】
2013508281.tif 000016
【００３４】
スキーム３ａは、実施例８の別製造法を例示する。
【化１５】
2013508281.tif 000017
【００３５】
スキーム４に示す通り、これまでに知られる(Ｓ)−ヒドロキシルケトンを、４工程で５０％総収率でキラルエポキシド１１に変換した。水素添加により、アルコール１２に９７％収率で開環した。スワーン酸化により、ケトン１３を得て、このものを２,３−ジフルオロフェニルリチウムと反応させて、少量の出発物質の回収と共に第３級アルコール１４を７９％収率で得た。ＴＢＡＦによる脱保護後に、該トランス−ジオールをエステル中間体１６を経由してミツノブ条件下で該シス−ジオール１７に変換した。１７の単結晶を得て、そして１７における該シス−ジオールの相対的な立体化学をｘ−線研究によって確認した。最後に、化合物１７を標準的なカップリング条件下で定量的な収率で実施例９に変換した。
【化１６】
2013508281.tif 000018
【００３６】
該アリール基の可変をスキーム５に例示する。中間体１８を、上記の条件を用いて製造した。実施例１０および１１の製造は、それぞれ実施例８および４に記載する製法に従って達成し、このことは実験項において詳細に記載する。
【化１７】
2013508281.tif 000019
【００３７】
スキーム６に示す通り、化合物１９をバージェス試薬による処理によって示すアルコールから得た。標準的なジ−ヒドロキシ化により、２つの分離可能なジアステレオ的なジオールを得て、このうち極性が低いトランス化合物２０を実施例１２に変換した。
【化１８】
2013508281.tif 000020
【００３８】
スキーム７に示す通り、モノ−およびジ−ビスメチル化アミンアナログを、該アミノアナログの実施例８をホルムアルデヒドおよびＮａＢＨ３ＣＮを用いる処理によって簡単に製造した。
【化１９】
2013508281.tif 000021
【００３９】
ヒドロキシルアミンを用いる実施例２の処理により、スキーム８に示すオキシム生成物を得た。
【化２０】
2013508281.tif 000022
【００４０】
中間体９のアジド基は、スキーム９に示す通り、アミン２１に還元して、そしてＢｏｃで保護した。脱保護後、該アルコール基をイソシアネート（例えば、２４）（これは、公知のアニリン２６から１工程で製造した）と反応させて、カルバメート中間体２５を得ることができた。脱保護後、実施例１７を得ることができる。
【化２１】
2013508281.tif 000023
【００４１】
スキーム１０に示す通り、中間体２３をミツノブ反応により２７に変換した。第２のミツノブ反応により、アルコールキラル中心を反転させて、２８を得て、このものをヒドラジンで処理後に、該モノ−保護ジアミン２９を得た。これまでに知られる反応条件および公知の試薬３０との反応により、化合物３１を得た。実施例１８を、該Ｂｏｃ基の脱保護後に得た。
【化２２】
2013508281.tif 000024
【００４２】
スキーム１１に示す通り、中間体２３はまた、スワーン酸化によりケトン中間体３２に変換することができた。該ケトンを、ウィティヒ反応により不飽和エステル３３に変換した。水素添加後に、中間体３３は２個の分離可能な異性体３４および３５を与えた。３４および３５の両方をＬｉＯＨ水溶液によって加水分解して、それぞれ中間体３６および３７を得た。標準的なカップリング条件後に、中間体３６および３７をそれぞれ実施例１９および２０に変換した。実施例２０を、ＴＦＡによる処理によって実施例２１に変換した。
【化２３】
2013508281.tif 000025
【００４３】
生物学的な方法
インビトロ薬理学
（組織培養）
ＳＫ−Ｎ−ＭＣ細胞を、１０％ウシ胎児血清（インビトロゲン社製）で補足したアール塩およびＬ−グルタミン（インビトロゲン社製）からなる培地中で単層として、５％ＣＯ２下、３７℃で増殖した。
【００４４】
（膜調製物）
粗膜を、ＣＧＲＰ受容体を発現するＳＫ−Ｎ−ＭＣ細胞から調製した。該細胞を、リン酸塩緩衝化生理食塩水（１５５ｍＭ ＮａＣｌ、３．３ｍＭ Ｎａ２ＨＰＯ４、１．１ｍＭ ＫＨＹＤＲＯＧＥＮＰＯ４、ｐＨ ７．４）で２回すすぎ、そして１０ｍＭ トリス（ｐＨ ７．４）および５ｍＭ ＥＤＴＡからなる低張性溶解緩衝液中、４℃で５〜１０分間インキュベートした。該細胞を、プレートからポリプロピレンチューブ（１６×１００ｍｍ）へ移し、そしてポリトロンを用いてホモジナイズした。ホモジネートを３２,０００×ｇで３０分間遠心分離した。該ペレットを冷低張性溶解緩衝液中で０．１％哺乳類プロテアーゼインヒビターカクテル（シグマ社製）と一緒に再懸濁し、そしてタンパク質濃度についてアッセイした。該ＳＫ−Ｎ−ＭＣホモジネートをアリコートし、そして−８０℃で保存した。
【００４５】
（放射性リガンド結合アッセイ）
本願発明の化合物を可溶化し、そして１００％ＤＭＳＯを用いる連続希釈を行った。該化合物の連続希釈物由来のアリコートを更に、アッセイ緩衝液（５０ｍＭ トリス−Ｃｌ ｐＨ ７．５、５ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．００５％トリトンＸ−１００）中に２５倍希釈し、そして９６ウェルアッセイプレート中に移した（容量５０μＬ）。[１２５Ｉ]−ＣＧＲＰ（ＧＥヘルスケア社またはパーキンエルマー社製）をアッセイ緩衝液中に７２ｐＭまで希釈し、そして容量５０μＭを各ウェルに咥えた。ＳＫ−Ｎ−ＭＣ膜を解凍し、新鮮な０．１％哺乳類プロテアーゼインヒビターカクテル（シグマ社製）を有するアッセイ緩衝液中に希釈し、そして再ホモジナイズした。ＳＫ−Ｎ−ＭＣホモジネート（７μｇ／ウェル）を容量１００μＬで加えた。次いで、該アッセイプレートを室温で２時間インキュベートした。過剰量の冷洗浄緩衝液（５０ｍＭ トリス−Ｃｌ ｐＨ ７．５、０．１％ＢＳＡ）を添加し、直後に予め０．５％ＰＥＩ中に浸漬したガラスファイバーフィルター（ワットマンＧＦ／Ｂ）上でろ過することによって、アッセイを止めた。非特異的結合は、１μＭベータ−ＣＧＲＰ（バッケム(Bachem)社製）で規定した。タンパク質結合放射能を、ガンマまたはシンチレーションカウンターを用いて測定した。得られたデータを、４個のパラメータ競合的結合式（ＸＬｆｉｔ ２．０版）を用いて分析し、そしてＩＣ５０値を放射性結合の５０％を置換するのに必要とされる本願発明の化合物の濃度として定義した。[１２５Ｉ]−ＣＧＲＰの最終的なアッセイ濃度は１８ｐＭであった。[１２５Ｉ]−ＣＧＲＰについての平均Ｋｄは２５．４ｐＭであった。本願発明の全ての化合物を少なくとも２個の別実験において評価した。データの概要については、表１を参照。
【表１】
2013508281.tif 000026
【００４６】
医薬組成物および処置方法
式Ｉの化合物は、該ＣＧＲＰ受容体を阻害する。従って、それらは、異常なＣＧＲＰレベルに関係しまたはＣＧＲＰレベルの調整が治療学上の利益を有し得る、疾患もしくは障害を処置するのに有用である。
【００４７】
従って、本発明の別態様は、式Ｉの化合物を医薬的に許容し得る補助剤、担体または希釈剤と共に含有する医薬組成物である。
【００４８】
化合物は一般的に、治療有効量の式Ｉの化合物またはその医薬的に供し得る塩、および医薬的に許容し得る担体からなる医薬組成物として与えられ、そして通常の賦形剤を含み得る。治療有効量とは、当該分野の医師によって決定される、有意義な患者の利益を与えるのに必要とされる量である。医薬的に許容し得る担体は、容認できる安全性プロファイルを有する従来知られる担体である。組成物は、カプセル剤、錠剤、トローチ剤、および散剤、並びに液体懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤、および液剤を含めた全ての一般的な固体および液体の形態を包含する。固体組成物は、徐放型または持続放出型の製剤に形成することができる。組成物は、一般的な製剤化技術、並びに従来の賦形剤（例えば、結合剤および湿潤剤）およびビヒクル（例えば、水およびアルコール）を用いて製造する。
【００４９】
固体組成物は、投与当り有効成分の約１〜約１０００ｍｇを供する用量単位で標準的に製剤化される。固体用量単位のいくつかの例は、０．１ｍｇ、１ｍｇ、１０ｍｇ、１００ｍｇ、５００ｍｇおよび１０００ｍｇである。液体組成物は一般的に、１〜１００ｍｇ／ｍＬの単位用量の範囲である。液体用量単位のいくつかの例は、０．１ｍｇ／ｍＬ、１ｍｇ／ｍＬ、１０ｍｇ／ｍＬ、２５ｍｇ／ｍＬ、５０ｍｇ／ｍＬ、および１００ｍｇ／ｍＬである。
【００５０】
本願発明は、全ての通常の投与様式（例えば、経口、非経口、鼻腔、舌下、および経皮の方法）を包含する。典型的に、該１日用量は、１日０．０１〜１００ｍｇ／体重ｋｇである。一般的には、より多くの量の化合物が経口では必要とされ、一方で非経口ではより少ない。しかしながら、具体的な投与計画は、健全な医学的判断を用いて医師によって決定されるべきである。
【００５１】
ＣＧＲＰへの受容体レベルでのインヒビターは、過剰なＣＧＲＰ受容体活性化が生じている、病態生理学的状態において有用であると仮定されている。これらのいくつかは、神経性血管拡張、神経性炎症、片頭痛、群発性頭痛および他の頭痛、熱損傷、循環性ショック、閉経期紅潮、および喘息を含む。ＣＧＲＰ受容体活性化は、片頭痛の病因に関与するとみなされている（Edvinsson L. CNS  Drugs 2001, 15(10),745-53; Williamson, D. J. Microsc. Res. Tech. 2001, 53, 167-178.; Grant, A. D. Brit. J. Pharmacol. 2002, 135, 356-362）。ＣＧＲＰの血清中レベルは、片頭痛の間に上昇し（Goadsby PJ, et al. Ann Neurol 1990; 28: 183-7）、そして抗片頭痛薬による処置は、頭痛の緩和と同時にＣＧＲＰレベルを正常に戻す（Gallai V. et al. Cephalalgia 1995;15: 384-90）。片頭痛は、コントロールと比較して、基底ＣＧＲＰレベルの上昇を示す（Ashina M, et al., Pain 2000, 86(1-2):133-8. 2000）。静脈内ＣＧＲＰ注入法は、片頭痛における持続性頭痛を生じる（Lassen LH, et al. Cephalalgia 2002 Feb; 22(1): 54-61）。イヌおよびラットにおける臨床前研究は、該ペプチドアンタゴニストＣＧＲＰ(８−３７)による全身性ＣＧＲＰ遮断が、安静時全身血液動態も局所血液量も変化しないことを報告している（Shen, Y-T. et al, J Pharmacol Exp Ther 2001, 298, 551-8）。従って、ＣＧＲＰ受容体アンタゴニストは、非−選択的な５−ＨＴ１Ｂ／１Ｄアゴニスト、「トリプタン」（例えば、スマトリプタン）に関係する活発な血管収縮の心臓血管易罹病性を避ける片頭痛の新規な処置を提供することができる。
【００５２】
本発明の別態様は、該ＣＧＲＰ受容体を式Ｉの化合物またはその医薬的に許容し得る塩と接触させることを含む、該ＣＧＲＰ受容体を阻害する方法である。
【００５３】
本発明の別態様は、治療有効量の式Ｉの化合物を患者に投与することを含む、異常レベルのＣＧＲＰに関係する疾患を処置する方法である。
【００５４】
本発明の別態様は、異常レベルのＣＧＲＰに関連する疾患の処置のための医薬の製造における、式Ｉの化合物の使用である。
【００５５】
本発明の別態様は、片頭痛または頭痛を処置する方法である。
【００５６】
本発明の別態様は、本明細書に定義する式（Ｉ）の化合物を含有する医薬組成物の投与による、炎症（特に、神経性炎症）、疼痛、熱損傷、循環性ショック、糖尿病、レイノー症候群、末梢動脈機能不全、くも膜下／頭蓋内出血、腫瘍増殖、更年期障害に関係する紅潮、および該ＣＧＲＰ受容体の拮抗作用によって有効となり得る他の疾患を処置する方法に関する。
【００５７】
本発明の別態様は、（ａ）胃粘膜内での免疫調節；（ｂ）心臓アナフィラキシー障害に対する保護効果；（ｃ）骨再吸収のインターロイキン−１ｂ（ＩＬ−１ｂ）−刺激の刺激または防止；（ｄ）脊髄ニューロン内でのＮＫ１受容体の発現の調整；および（ｅ）呼吸器炎症性疾患および慢性閉塞性肺疾患（例えば、喘息）からなる群から選ばれる方法に関する。例えば、
(a) Calcitonin Receptor-Like Receptor Is Expressed on Gastrointestinal Immune Cells.  Hagner, Stefanie; Knauer, Jens; Haberberger, Rainer; Goeke, Burkhard; Voigt, Karlheinz; McGregor, Gerard Patrick.  Institute of Physiology, Philipps University, Marburg, Germany.  Digestion (2002), 66(4), 197-203; (b) Protective effects of calcitonin gene-related peptide-mediated evodiamine on guinea-pig cardiac anaphylaxis.  Rang, Wei-Qing; Du, Yan-Hua; Hu, Chang-Ping; Ye, Feng; Tan, Gui-Shan; Deng, Han-Wu; Li, Yuan-Jian.  School of Pharmaceutical Sciences, Department of Pharmacology, Central South University, Xiang-Ya Road 88, Changsha, Hunan, Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology (2003), 367(3), 306-311; (c) The experimental study on the effect calcitonin gene-related peptide on bone resorption mediated by interleukin-1.  Lian, Kai; Du, Jingyuan; Rao, Zhenyu; Luo, Huaican.  Department of Orthopedics, Xiehe Hospital, Tongji Medical College, Huazhong University of Science and Technology, Wuhan, Peop. Rep. China.  Journal of Tongji Medical University (2001), 21(4), 304-307, (d) Calcitonin gene-related Peptide regulates expression of neurokinin1 receptors by rat spinal neurons. Seybold VS, McCarson KE, Mermelstein PG, Groth RD, Abrahams LG.  J. Neurosci.  2003 23 (5): 1816-1824.  epartment of Neuroscience, University of Minnesota, Minneapolis, Minnesota 55455, and Department of Pharmacology, Toxicology, and Therapeutics, University of Kansas Medical Center, Kansas City, Kansas 66160 (e) Attenuation of antigen-induced airway hyperresponsiveness in CGRP-deficient mice.  Aoki-Nagase, Tomoko; Nagase, Takahide; Oh-Hashi, Yoshio; Shindo, Takayuki; Kurihara, Yukiko; Yamaguchi, Yasuhiro; Yamamoto, Hiroshi; Tomita, Tetsuji; Ohga, Eijiro; Nagai, Ryozo; Kurihara, Hiroki; Ouchi, Yasuyoshi.  Department of Geriatric Medicine, Graduate School of Medicine, University of Tokyo, Tokyo, Japan.  American Journal of Physiology (2002), 283(5,Pt. 1), L963-L970; (f) Calcitonin gene-related Peptide as inflammatory mediator. Springer, Jochen; Geppetti, Pierangelo; Fischer, Axel; Groneberg, David A.  Charite Campus-Virchow, Department of Pediatric Pneumology and Immunology, Division of Allergy Research, Humboldt-University Berlin, Berlin, Germany.  Pulmonary Pharmacology & Therapeutics (2003), 16(3), 121-130; and (g) Pharmacological targets for the inhibition of neurogenic inflammation.  Helyes, Zsuzsanna; Pinter, Erika; Nemeth, Jozsef; Szolcsanyi, Janos.  Department of Pharmacology and Pharmacotherapy, Faculty of Medicine, University of Pecs, Pecs, Hung. Current Medicinal Chemistry: Anti-Inflammatory & Anti-Allergy Agents (2003), 2(2), 191-218。
【００５８】
本願発明の別態様は、ＣＯＸ−２インヒビター、ＮＡＳＩＤＳ、アスピリン、アセトアミノフェン、トリプタン、エルゴタミン、およびカフェインからなる群から選ばれる１個以上の薬剤との式Ｉの化合物の組み合わせを用いる、片頭痛の処置のための処置方法に関する。
【００５９】
「片頭痛」、「頭痛」および関連用語は、医師によって理解されるとおりである。片頭痛は、全てのクラスの片頭痛（例えば、普通型片頭痛、古典的片頭痛、群発性片頭痛、電撃性片頭痛、片まひ性片頭痛、眼筋麻痺性片頭痛、眼片頭痛）を包含する。
【００６０】
「治療有効量」とは、医師によって理解される、有意義な患者の利益が存在することを意味する。
【００６１】
「患者」とは、医師によって決定される、処置から利益を得ることができるヒトを意味する。
【実施例】
【００６２】
具体的な実施態様の記載
略語は一般的に、当該分野において使用される慣例に従う。明細書および実施例において使用される化学的な略語を、以下の通り定義する。
「ＮａＨＭＤＳ」：ビス(トリメチルシリル)アミドナトリウム；「ＤＭＦＥ」：Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド；「ＭｅＯＨ」：メタノール；「ＮＢＳ」：Ｎ−ブロモスクシンイミド；「ＴＦＡ」：トリフルオロ酢酸；「ＬＡＨ」：水素化アルミニウムリチウム；「ＢＯＣ」：；「ＤＭＳＯ」：ジメチルスルホキシド；「ｈ」：時間：「ｒｔ」：室温または保持時間（内容により決定する）；「ｍｉｎ」：分；「ＥｔＯＡｃ」：酢酸エチル；「ＴＨＦ」：テトラヒドロフラン；「ＥＤＴＡ」：エチレンジアミン四酢酸；「Ｅｔ２Ｏ」：ジエチルエーテル；「ＤＭＡＰ」：４−ジメチルアミノピリジン；「ＤＣＥ」：１,２−ジクロロエタン；「ＡＣＮ」：アセトニトリル；「ＤＭＥ」：１,２−ジメトキシエタン；「ＨＯＢｔ」：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物；「ＤＩＥＡ」：ジソイソプロピルエチルアミン；「Ｎｆ」：ＣＦ３(ＣＦ２)３ＳＯ２−；および、「ＴＭＯＦ」：オルトギ酸トリメチル。
【００６３】
本明細書中で使用する略語を、以下の通り定義する。「１×」：１回；「２×」：２回；「３×」：３回；「℃」：摂氏度；「ｅｑ」：当量；「ｇ」：グラム；「ｍｇ」：ミリグラム；「Ｌ」：リットル；「ｍＬ」または「ｍｌ」：ミリリットル；「μＬ」：マイクロリットル；「Ｎ」：規定；「Ｍ」：モル；「ｍｍｏｌ」：ミリモル；「ｍｉｎ」：分；「ｈ」：時間；「ｒｔ」：室温；「ＲＴ」：保持時間；「ａｔｍ」：気圧；「ｐｓｉ」：平方インチ当たりのポンド；「ｃｏｎｃ.」：濃縮；「ｓａｔ」または「ｓａｔ'ｄ」：飽和；「ＭＷ」：分子量；「ｍｐ」：融点；「ｅｅ」：エナンチオ過剰率；「ＭＳ」または「Ｍａｓｓ  Ｓｐｅｃ」：質量分析；「ＥＳＩ」：エレクトルスプレーイオン化質量分析；「ＨＲ」：高分解能；「ＨＲＭＳ」：高分解能質量分析；「ＬＣＭＳ」：液体クロマトグラフィー質量分析；「ＨＰＬＣ」：高速液体クロマトグラフィー；「ＲＰ ＨＰＬＣ」：逆相ＨＰＬＣ；「ＴＬＣ」または「ｔｌｃ」：薄層クロマトグラフィー；「ＮＭＲ」：核磁気共鳴分光学；「１Ｈ」：プロトン；「δ」：デルタ；「ｓ」：一重線；「ｄ」：二重線；「ｔ」：三重線；「ｑ」：四重線；「ｍ」：多重線；「ｂｒ」：幅広い；「Ｈｚ」：ヘルツ；および、「α」、「β」、「Ｒ」、「Ｓ」、「Ｅ」および「Ｚ」は、当該分野における当業者にとってよく知られる立体化学の表示である。
【００６４】
プロトン核磁気共鳴（１Ｈ ＮＭＲ）スペクトルは、ブルカーＡＣ ３００またはＡＣ ５００で記録した。全スペクトルを、示す溶媒中で測定し、化学シフト値を内部標準物質テトラメチルシラン（ＴＭＳ）から低磁場へのδ単位で報告し、そしてプロトン間カップリング定数はヘルツ（Ｈｚ）単位で報告する。分裂パターンは以下の通り指定する。ｓ、一重線；ｄ、二重線；ｔ、三重線；ｑ、四重線；ｍ、多重線；ｂｒ：幅広いピーク。低分解能質量スペクトルおよび見かけ上の分子（ＭＨ＋）または（Ｍ−Ｈ）＋を、マイクロマスプラットフォームを用いて測定した。元素分析を、重量パーセントとして報告する。該生成物を、プレパＨＰＬＣ（カラムＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ（３０×１００ｍｍ）を使用し、流速４０．０ｍＬ／分および勾配時間８．０分、４０％メタノール−６０％水−０．１％ＴＦＡの溶媒組成から出発して、９５％メタノール−５％水−０．１％ＴＦＡの溶媒組成で終える）によって精製した。該生成物を、ＨＰＬＣ装置（ＸＴＥＲＡカラム（３．０×５０ｍｍ Ｓ７）を使用し、溶媒Ａ（１０％メタノール−９０％水−０．１％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）から出発して、勾配時間２分かけて、溶媒Ｂ（１０％水−９０％メタノール−０．１％ＴＦＡ）に達する）によって分析した。流速は５ｍＬ／分であり、そして生成物の保持時間（Ｒｆ）を２２０ｎｍ波長で測定した。
【００６５】
中間体１
【化２４】
2013508281.tif 000027
(6S,9R)-6-(2,3-ジフルオロフェニル)-9-ヒドロキシ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[b]ピリジン-5-オン
２５０ｍＬ丸底フラスコ中で、(9R)-6-(2,3-ジフルオロフェニル)-9-(トリイソプロピルシリルオキシ)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[b]ピリジン-5-オン（0.218 g、0.49 mmol）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解して、無色溶液を得た。窒素下、−１５℃（氷−メタノール浴）まで冷却後に、ＴＢＳＦ（０．４９０ｍＬ、０．４９０ｍｍｏｌ）を加え、そして得られた明黄色溶液を−１５℃で１時間（午後１２：００）撹拌した。そのものを炭酸水素ナトリウム溶液でクエンチし、そして酢酸エチルで希釈した。層分離し、そして該水層を酢酸エチルで抽出した。該有機層を合わせて食塩水で洗浄し、乾燥し、そして濃縮して黄褐色油状物を得た。最大１００％酢酸エチル／ヘキサンのＦＣＣ（２５ｇシリカゲルカラム）により、目的生成物（１１２ｍｇ、６２％）を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.53 (dd, J=4.91, 1.64 Hz, 1 H) 7.85 (dd, J=7.68, 1.64 Hz, 1 H) 7.34 (dd, J=7.68, 4.91 Hz, 1 H) 7.00 - 7.16 (m, 3 H) 5.32 (s, 1 H) 4.94 - 5.04 (m, 1 H) 4.48 (dd, J=11.83, 3.02 Hz, 1 H) 2.14 - 2.48 (m, 4 H)；19F NMR (376 MHz, クロロホルム-d) δ ppm -138.24 - -138.07 (m, 1 F) -140.70 - -140.50 (m, 1 F)。
【００６６】
実施例１、２
【化２５】
2013508281.tif 000028
(6R,9R)-6-(2,3-ジフルオロフェニル)-6-ヒドロキシ-5-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[b]ピリジン-9-イル 4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート（実施例１）、および(9R)-6-(2,3-ジフルオロフェニル)-5-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[b]ピリジン-9-イル 4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート（実施例２）
オーブン乾燥した１００ｍＬ丸底フラスコ中で、(6S,9R)-6-(2,3-ジフルオロフェニル)-9-ヒドロキシ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[b]ピリジン-5-オン（１１２．４５ｍｇ、０．３８９ｍｍｏｌ）（乾燥ベンゼンと共に共沸した）および4-ニトロフェニル 4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート（２２４ｍｇ、０．５８３ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中に懸濁した。−１５℃（氷−メタノール浴）まで冷却後に、ＮａＨＭＤＳ（１．５５５ｍＬ、１．５５５ｍｍｏｌ）を滴下した（午前１０：３０）。得られた黄色溶液を窒素下、−１５℃で１時間撹拌した（−１０℃まで昇温させると、深赤色の溶液／懸濁液に変化した）。更に３０分後に（−５℃まで昇温）、該反応液を炭酸水素ナトリウム溶液でクエンチし、そして酢酸エチルで希釈した。層分離し、そして該水層を酢酸エチルで２回抽出した。該有機層を合わせて食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮して黄色油状物を得た。最大１０％メタノール／塩化メチレンのＦＣＣによる精製により、目的生成物（実施例２、６０ｍｇ、２９％、ジアステレオマー混合物）並びに酸化生成物（実施例１、２５．５ｍｇ、１２％、単一ジアステレオマー）（共に白色固体）を得た。
実施例２：MS(ESI)[M+H+] = 534.40; 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 11.35 (br. s., 1 H) 8.76 (br. s., 1 H) 8.00 - 8.17 (m, 1 H) 7.88 - 8.00 (m, 1 H) 7.29 - 7.55 (m, 2 H) 6.82 - 7.19 (m, 4 H) 6.20 (br. s., 1 H) 4.58 (br. s., 1 H) 4.24 - 4.51 (m, 2 H) 4.12 (q, J=7.22 Hz, 1 H) 2.75 - 3.17 (m, 2 H) 2.02 - 2.68 (m, 6 H) 1.89 (br. s., 2 H)。
実施例１：MS(ESI)[M+H+] = 550.43; 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 10.77 (br. s., 1 H) 8.72 (br. s., 1 H) 8.06 (d, J=5.04 Hz, 1 H) 7.75 - 7.88 (m, 1 H) 7.32 - 7.53 (m, 3 H) 7.07 - 7.23 (m, 2 H) 6.99 (br. s., 1 H) 6.22 (br. s., 1 H) 4.40 (br. s., 4 H) 2.94 (d, J=17.88 Hz, 2 H) 2.66 (t, J=14.35 Hz, 2 H) 2.10 - 2.52 (m, 4 H) 1.89 (d, J=11.33 Hz, 2 H); 19F NMR (376 MHz, クロロホルム-d) δ ppm -135.79 - -135.42 (m, 1 F) -138.22 (d, J=18.96 Hz, 1 F)。
【００６７】
実施例３
【化２６】
2013508281.tif 000029
(5S,6R,9R)-6-(2,3-ジフルオロフェニル)-5,6-ジヒドロキシ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[b]ピリジン-9-イル 4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート
１００ｍＬ丸底フラスコ中で、(6R,9R)-6-(2,3-ジフルオロフェニル)-6-ヒドロキシ-5-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[b]ピリジン-9-イル 4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート（実施例１、２５．５ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）をメタノール（１ｍＬ）中に溶解して、無色溶液を得た。水素化ホウ素ナトリウム（３．５１ｍＬ、０．９３ｍｍｏｌ）を加え、そして該混合物を室温で３０分間撹拌した。ＬＣＭＳは、極性の高い化合物への完全な変換を示した。該混合物を濃縮し、そしてプレパ−ＨＰＬＣによって直接的に精製した。飽和炭酸水素ナトリウムを加えて、該溶液を塩基性とし、そして該揮発性成分を高真空下で除去した。残存固体を塩化メチレンで繰り返して洗浄し、ろ過した。該溶液を濃縮して、白色固体（１２．２ｍｇ、４５％）を得た。該化合物は単一ジアステレオマーであったが、該相対的な立体化学は確立しなかった。MS(ESI)[M+H+] = 552.44; 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 10.36 (br. s., 1 H) 8.49 - 8.61 (m, 1 H) 8.05 (d, J=5.04 Hz, 1 H) 7.71 (d, J=7.30 Hz, 1 H) 7.31 - 7.50 (m, 2 H) 7.24 - 7.30 (m, 1 H) 6.91 - 7.18 (m, 3 H) 6.14 (br. s., 1 H) 4.96 (br. s., 1 H) 4.56 (br. s., 1 H) 4.41 (br. s., 2 H) 3.71 - 3.94 (m, 1 H) 2.98 (br. s., 2 H) 2.50 (br. s., 1 H) 2.33 (br. s., 3 H) 1.90 (br. s., 5 H); 19F NMR (376 MHz, クロロホルム-d) δ ppm -135.86, -138.16。
【００６８】
実施例４、５、６
【化２７】
2013508281.tif 000030
(5S,6S,9R)-6-(2,3-ジフルオロフェニル)-5-ヒドロキシ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[b]ピリジン-9-イル 4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート（実施例４）；(5R,6S,9R)-6-(2,3-ジフルオロフェニル)-5-ヒドロキシ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[b]ピリジン-9-イル 4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート（実施例５）；および(5S,6R,9R)-6-(2,3-ジフルオロフェニル)-5-ヒドロキシ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[b]ピリジン-9-イル 4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート
１００ｍＬ丸底フラスコ中で、(9R)-6-(2,3-ジフルオロフェニル)-5-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[b]ピリジン-9-イル 4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート（４４．４ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）（実施例２）をメタノール（１ｍＬ）中に溶解して、無色溶液を得た。水素化ホウ素ナトリウム（６．３０ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）を加え、そして該混合物を室温で３０分間撹拌した。ＬＣＭＳは、３成分（おそらくジアステレオマー）（全て目的のＭＷ（Ｍ＋Ｈ＝５３６）を有する）への完全な変換を示した。該混合物を濃縮し、そしてプレパ−ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ−メタノール−水の系）によって直接に精製して、３個の化合物（溶出の順序：実施例４＞５＞６、純粋な画分のみ収集した）を得た。高真空下での直接的な濃縮（酸性溶液）により、いくつかの分解物を得た（ＬＣＭＳおよびＮＭＲによる）。それらを個々に炭酸水素ナトリウムを用いて処理し、そして乾固するまで濃縮した。該残渣を塩化メチレンで繰り返して洗浄して、個々の遊離塩基を得た。次いで、それらを個々にＦＣＣ（最大１０％メタノール／塩化メチレンの勾配）によって精製して、白色固体の生成物である実施例４（６．７ｍｇ、１４％）、実施例５（５．５ｍｇ、１２％）および実施例６（３．０ｍｇ、６％）を得た。該相対的な立体化学は、厳密には帰属しなかった。
実施例４：1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 10.21 (br. s., 1 H) 8.52 (d, J=3.53 Hz, 1 H) 7.97 - 8.16 (m, 2 H) 7.47 (br. s., 1 H) 7.27 - 7.37 (m, 1 H) 6.90 - 7.22 (m, 4 H) 5.97 (d, J=10.32 Hz, 1 H) 5.32 (d, J = 10.4 Hz, 1 H) 4.26 - 4.74 (m, 3 H) 2.55 - 3.29 (m, 3 H) 2.18 - 2.49 (m, 4 H) 2.07 - 2.17 (m, 1 H) 1.59 - 2.02 (m, 4 H); 19F NMR (376 MHz, クロロホルム-d) δ ppm -137.26 - -136.84 (m, 1 F) -142.46 - -142.13 (m, 1 F)。
実施例５：1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 10.04 (br. s., 1 H) 8.60 (dd, J=4.78, 1.26 Hz, 1 H) 8.05 (br. s., 1 H) 7.66 (d, J=6.55 Hz, 1 H) 7.31 (dd, J=7.43, 4.91 Hz, 3 H) 7.03 - 7.17 (m, 2 H) 6.91 - 7.03 (m, 1 H) 6.25 (d, J=5.79 Hz, 1 H) 4.80 (d, J=8.56 Hz, 1 H) 4.18 - 4.66 (m, 3 H) 3.38 - 3.58 (m, 2 H) 3.02 (d, J=6.29 Hz, 2 H) 2.68 (d, J=13.60 Hz, 2 H) 2.05 - 2.45 (m, 3 H) 1.93 (br. s., 3 H);19F NMR (376 MHz, クロロホルム-d) δ ppm -138.28 (m, 1 F) 143.94 (m, 1 F)。
実施例６：1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 9.47 (br. s., 1 H) 8.50 (dd, J=4.78, 1.26 Hz, 1 H) 8.03 (dd, J=5.16, 1.13 Hz, 1 H) 7.35 - 7.55 (m, 3 H) 7.04 - 7.15 (m, 3 H) 7.00 (dd, J=7.55, 5.29 Hz, 1 H) 6.58 (br. s., 1 H) 4.85 (s, 1 H) 4.61 (br. s., 3 H) 3.36 (br. s., 1 H) 2.55 - 3.15 (m, 3 H) 2.35 (br. s., 1 H) 1.83 - 2.04 (m, 3 H) 1.57 - 1.80 (m, 4 H); 19F NMR (376 MHz, クロロホルム-d) δ ppm -138.49 (br. s., 1 F) -144.30 (m, 1 F)。
【００６９】
中間体２、３
【化２８】
2013508281.tif 000031
(5S,6S,9R)-6-(2,3-ジフルオロフェニル)-9-(トリイソプロピルシリルオキシ)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[b]ピリジン-5-オールおよび(5R,6S,9R)-6-(2,3-ジフルオロフェニル)-9-(トリイソプロピルシリルオキシ)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[b]ピリジン-5-オール
１００ｍＬ丸底フラスコ中で、(9R)-6-(2,3-ジフルオロフェニル)-9-(トリイソプロピルシリルオキシ)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[b]ピリジン-5-オン（５１０ｍｇ、１．１４４ｍｍｏｌ）（主にトランス異性体）をメタノール（５ｍＬ）中に溶解して、無色溶液を得た。水酸化ホウ素ナトリウム（８７ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）を加え、そして該混合物を室温で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、完全な変換を示した。メタノールを真空下で除去し、そして該残渣を水および酢酸エチルとの間で分配した。層分離した。該有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し、そして濃縮して明黄色油状物（４９２ｍｇ、９６％）を得た。
【００７０】
中間体４
【化２９】
2013508281.tif 000032
(5S,6S,9R)-6-(2,3-ジフルオロフェニル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[b]ピリジン-5,9-ジオール
１００ｍＬ丸底フラスコ中で、(9R)-6-(2,3-ジフルオロフェニル)-9-(トリイソプロピルシリルオキシ)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[b]ピリジン-5-オール（中間体２および３の混合物、２２４．３ｍｇ、０．５０１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４ｍＬ）中に溶解して、無色溶液を得た。ＴＢＡＦ（０．７５２ｍＬ、０．７５２ｍｍｏｌ）を加え、そして該混合物を室温で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは主要成分の完全な変換を示し、一方で少量成分は変化しなかった。テトラヒドロフランを真空下で除去し、そして該残渣を水および酢酸エチルの間で分配した。層分離し、そして該水層を酢酸エチルで抽出した。該有機層を合わせて食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮して黄褐色油状物を得た。最大５０％酢酸エチル／ヘキサンのＦＣＣにより、白色結晶性固体の不変中間体３（３８ｍｇ、１７％）および無色油状物の中間体４（９５ｍｇ、６５％）（放置すると固化した）を得た。中間体４を更に結晶化し、そして単結晶を得た。その相対的な立体化学はｘ−線の研究によって解明した。
中間体３：MS(ESI)[M+H+] = 448.43; 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.34 - 8.48 (m, 1 H) 7.62 (d, J=7.55 Hz, 1 H) 7.15 (dd, J=7.81, 4.78 Hz, 1 H) 6.89 - 7.05 (m, 1 H) 6.67 - 6.82 (m, 1 H) 6.24 (br. s., 1 H) 5.81 (br. s., 1 H) 5.38 (d, J=4.78 Hz, 1 H) 3.93 (br. s., 1 H) 2.59 (br. s., 1 H) 2.31 (d, J=4.53 Hz, 1 H) 2.13 - 2.25 (m, 1 H) 2.01 - 2.12 (m, J=14.20, 7.07, 7.07, 3.65 Hz, 1 H) 1.85 - 2.01 (m, 1 H) 1.10 - 1.23 (m, 3 H) 1.02 - 1.08 (m, 9 H) 0.93 - 1.00 (m, 9 H)。
中間体４：MS(ESI)[M+H+] = 292.26; 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.45 (dd, J=4.78, 1.26 Hz, 1 H) 8.10 (d, J=7.81 Hz, 1 H) 7.24 - 7.36 (m, 1 H) 6.97 - 7.18 (m, 3 H) 5.77 - 6.44 (m, 1 H) 5.08 (d, J=10.07 Hz, 1 H) 4.70 - 4.84 (m, 1 H) 2.93 - 3.08 (m, 1 H) 2.55 (br. s., 1 H) 2.17 - 2.38 (m, 2 H) 2.04 - 2.13 (m, 1 H) 1.39 - 1.58 (m, 1 H); 19F NMR (376 MHz, クロロホルム-d) δ ppm -137.35 - -136.88 (m, 1 F) -142.50 - -142.13 (m, 1 F); 13C NMR (101 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 157.58 (s, 1 C) 150.05 - 152.35 (dd, J = 12.5および199 Hz, 1 C) 147.63 - 149.87 (dd, J = 13.0 および 197 Hz, 1 C) 145.43 (s, 1 C) 136.62 (s, 1 C) 133.15 (s, 1 C) 132.69 (d, J=11.56 Hz, 1 C) 124.36 - 124.79 (m, 1 C) 123.71 (br. s., 1 C) 122.74 (s, 1 C) 115.75 (d, J=16.96 Hz, 1 C) 71.37 (s, 1 C) 71.12 (s, 1 C) 46.21 (br. s., 1 C) 35.70 (s, 1 C) 32.83 (s, 1 C)。
【００７１】
中間体５
【化３０】
2013508281.tif 000033
((5R,6S,9R)-6-(2,3-ジフルオロフェニル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[b]ピリジン-5,9-ジオール
１００ｍＬ丸底フラスコ中で、(5R,6S,9R)-6-(2,3-ジフルオロフェニル)-9-(トリイソプロピルシリルオキシ)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[b]ピリジン-5-オール（９１ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）（中間体３）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中に溶解して、無色溶液を得た。ＴＢＡＦ（０．４０７ｍＬ、０．４０７ｍｍｏｌ）を加え、そして該混合物を５０℃で１６時間、終夜加熱した。ＬＣＭＳは、完全な変換を示した。該混合物を酢酸エチルおよび水で希釈した。層分離し、そして該水層を酢酸エチルで抽出した。該有機層を合わせて食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮して黄褐色油状物を得た。最大５０％酢酸エチル／ヘキサンのＦＣＣにより、白色結晶性固体の目的生成物（５５．５ｍｇ、９４％）を得た。中間体５を更に結晶化させ、そして単結晶を得た。その相対的な立体化学はｘ−線研究によって確立した。MS(ESI)[M+H+] = 292.26; 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.37 (dd, J=5.04, 1.51 Hz, 1 H) 7.52 (dd, J=7.55, 1.51 Hz, 1 H) 7.37 - 7.49 (m, 1 H) 7.19 (dd, J=7.30, 5.04 Hz, 1 H) 7.00 - 7.15 (m, 2 H) 5.96 (br. s., 1 H) 5.23 (dd, J=11.58, 2.27 Hz, 1 H) 4.78 (s, 1 H) 3.22 - 3.32 (m, 1 H) 3.10 (br. s., 1 H) 2.74 - 2.89 (m, 1 H) 2.29 (dddd, J=13.60, 5.16, 2.77, 2.64 Hz, 1 H) 1.77 - 1.91 (m, 1 H) 1.47 - 1.67 (m, 1 H); 19F NMR (376 MHz, クロロホルム-d) δ ppm -138.73 - -138.11 (m, 1 F) -144.45 - -144.03 (m, 1 F); 13C NMR (101 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 160.75 (s, 1 C) 149.14 - 151.82 (dd, J = 14.0 および 246 Hz, 1 C) 146.49 - 149.15 (dd, J = 12.0 および 244 Hz, 1 C) 146.14 (s, 1 C) 136.75 (s, 1 C) 135.45 (s, 1 C) 134.93 (d, J=10.79 Hz, 1 C) 123.79 - 124.30 (m, 1 C) 123.38 (s, 1 C) 122.20 (s, 1 C) 115.24 (d, J=16.96 Hz, 1 C) 77.94 (s, 1 C) 70.62 (s, 1 C) 40.42 (s, 1 C) 36.62 (s, 1 C) 26.81 (s, 1 C)。
【００７２】
中間体６
【化３１】
2013508281.tif 000034
(5S,6S,9R)-6-(2,3-ジフルオロフェニル)-9-(トリイソプロピルシリルオキシ)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[b]ピリジン-5-イル アセテート
２５０ｍＬ丸底フラスコ中で、(5S,6S,9R)-6-(2,3-ジフルオロフェニル)-9-(トリイソプロピルシリルオキシ)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[b]ピリジン-5-オール（１．００４ｇ、２．２４３ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２０ｍＬ）中に溶解して、無色溶液を得た。無水酢酸（０．４２３ｍＬ、４．４９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．９８３ｍＬ、６．７３ｍｍｏｌ）を加え、続いてＤＭＡＰ（０．０５５ｇ、０．４４９ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を窒素下、室温で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、完全な変換を示した。炭酸水素ナトリウム溶液でクエンチし、そして酢酸エチルで希釈した。層分離した。該有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し、そして濃縮して無色油状物（１００％）を得て、このものを更に精製および特性評価することなく、次の反応に直接的に行った。MS(ESI)[M+H+] = 490.26。
【００７３】
中間体７
【化３２】
2013508281.tif 000035
(5S,6S,9R)-6-(2,3-ジフルオロフェニル)-9-ヒドロキシ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[b]ピリジン-5-イル アセテート
１００ｍＬ丸底フラスコ中で、(5S,6S,9R)-6-(2,3-ジフルオロフェニル)-9-(トリイソプロピルシリルオキシ)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[b]ピリジン-5-イル アセテート（１０９８ｍｇ、２．２４３ｍｍｏｌ）（乾燥ベンゼンと共に共沸した）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中に溶解して、無色溶液を得た。ＴＢＡＦ（２．６９ｍＬ、２．６９ｍｍｏｌ）を加え、そして得られた明黄色溶液を室温で２時間撹拌した（午前８：３０）。ＬＣＭＳは、完全な変換を示した。テトラヒドロフランを真空下で除去し、そして該残渣を水及び酢酸エチルで希釈した。層分離した。該有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し、そして濃縮して無色油状物を得た。最大７０％酢酸エチル／ヘキサンのＦＣＣによる精製により、無色油状物の目的生成物（６４８ｍｇ、２工程で８７％）を得た。MS(ESI)[M+H+] = 334.21; 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.47 (dd, J=4.78, 1.51 Hz, 1 H) 7.69 (d, J=7.30 Hz, 1 H) 7.28 (dd, J=7.81, 5.04 Hz, 1 H) 6.94 - 7.10 (m, 3 H) 6.20 (d, J=10.32 Hz, 1 H) 5.95 (br. s., 1 H) 4.95 (dd, J=11.21, 1.64 Hz, 1 H) 3.16 - 3.31 (m, 1 H) 2.27 - 2.41 (m, 2 H) 2.06 - 2.19 (m, 1 H) 1.80 (s, 3 H) 1.48 - 1.63 (m, 1 H); 13C NMR (101 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 168.96 (s, 1 C) 157.96 (s, 1 C) 149.66 - 151.75 (d, J = 12.6 および 199 Hz, 1 C) 147.21 - 149.29 (d, J = 13 および 198 Hz, 1 C) 146.00 (s, 2 C) 133.43 (s, 1 C) 132.23 (d, J=11.56 Hz, 1 C) 131.99 (s, 2 C) 123.90 - 124.24 (m, 2 C) 122.89 (br. s., 1 C) 122.66 (s, 2 C) 115.36 (d, J=16.95 Hz, 2 C) 72.77 (s, 2 C) 71.14 (s, 3 C) 42.12 (br. s., 1 C) 35.66 (s, 2 C) 32.68 (s, 2 C) 20.28 (s, 2 C); 19F NMR (376 MHz, クロロホルム-d) δ ppm -138.20 - -137.93 (m, 1 F) -143.38 - -143.16 (m, 1 F)。
【００７４】
実施例４
【化３３】
2013508281.tif 000036
(5S,6S,9R)-6-(2,3-ジフルオロフェニル)-5-ヒドロキシ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[b]ピリジン-9-イル 4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート（実施例４）
オーブン乾燥した１００ｍＬ丸底フラスコ中で、(5S,6S,9R)-6-(2,3-ジフルオロフェニル)-9-ヒドロキシ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[b]ピリジン-5-イル アセテート（９６．７ｍｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）（乾燥ベンゼンと共に共沸した）および4-ニトロフェニル 4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート（１６７ｍｇ、０．４３５ｍｍｏｌ）を窒素下、ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中に溶解した。−１５℃（氷−メタノール浴）まで冷却後に、ＮａＨＭＤＳ（０．８７０ｍＬ、０．８７０ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた暗−赤色溶液を窒素下、−１５℃〜０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、目的生成物およびあり得る過剰加水分解された生成物を示した。室温で更に１時間後では、完全な加水分解は未だ達成されなかった。該反応液を炭酸水素ナトリウム溶液でクエンチし、そして揮発物を除去した。該混合物を酢酸エチルで希釈した。層分離し、そして該水層を酢酸エチルで２回抽出した。該有機相を合わせて食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮して黄色油状物を得た。最大１０％メタノール／塩化メチレンのＦＣＣによる精製により、アセテート保護生成物（第２ピーク、５１ｍｇ、３０％、純粋でない）並びに標的アルコール（第３ピーク、２０ｍｇ、１３％）を得た。２５０ｍＬ丸底フラスコ中で、(5S,6S,9R)-5-アセトキシ-6-(2,3-ジフルオロフェニル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[b]ピリジン-9-イル 4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート（５１ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）（上記由来のアセテート保護生成物）をメタノール（１ｍＬ）中に溶解して、無色溶液を得た。炭酸カリウム（１２２ｍｇ、０．８８３ｍｍｏｌ）を加え、そして該混合物を室温で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、完全な変換を示した。メタノールを真空下で除去した。該残渣を水および酢酸エチルの間で分配した。層分離した（ＬＣＭＳにより、水層中には生成物はなかった）。該有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し、そして濃縮して白色固体を得た。最大１０％メタノール／塩化メチレンのＦＣＣによる精製により、明黄色固体の目的生成物（２８ｍｇ、５６％）を得た。１Ｈおよび１９Ｆ ＮＭＲスペクトルが得られ、これは実施例４のものと一致した。
【００７５】
中間体８
【化３４】
2013508281.tif 000037
(5R,6S,9R)-5-クロロ-6-(2,3-ジフルオロフェニル)-9-(トリイソプロピルシリルオキシ)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[b]ピリジン
オーブン乾燥した２５０ｍＬ○底フラスコ中で、ＮＣＳ（０．７５１ｇ、５．６２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中に懸濁した。トリフェニルホスフィン（１．４７５ｇ、５．６２ｍｍｏｌ）を加えた。窒素下で５分間撹拌後に、(5S,6S,9R)-6-(2,3-ジフルオロフェニル)-9-(トリイソプロピルシリルオキシ)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[b]ピリジン-5-オール（１．００７ｇ、２．２５０ｍｍｏｌ）を灰色懸濁液に１回で加えた。該得られた赤みがかった懸濁液を室温で撹拌した。該固体を徐々に溶解して、黄褐色溶液を得た。５時間後に、ＬＣＭＳは完全な変換を示した。テトラヒドロフランを真空下で除去し、そして残存赤色油状物をＩＳＣＯ（２４０ｇシリカカラム）（最大６０％酢酸エチル／ヘキサン）によって直接的に精製した。純粋な酢酸エチルで溶出した非極性成分および生成物を、１０％メタノール（２．０Ｍ ＮＨ４ＯＨ）／塩化メチレンによって溶出した。該生成物画分をあわせて、そして最大５０％酢酸エチル／へキサンのＦＣＣによって再精製して、無色油状物の目的生成物（８６９ｍｇ、８３％）を得た。MS(ESI)[M+H+] = 466.22; 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.55 (d, J=3.53 Hz, 1 H) 7.63 (br. s., 1 H) 7.20 (dd, J=7.68, 4.91 Hz, 1 H) 7.01 - 7.15 (m, 1 H) 6.90 - 7.01 (m, 1 H) 6.66 - 6.90 (m, 1 H) 5.55 - 5.85 (m, 1 H) 5.40 - 5.56 (m, 1 H) 3.96-4.33 (m, 1 H)  2.33 (br. s., 3 H) 2.09 - 2.20 (m, 1 H) 1.14 - 1.23 (m, 3 H) 1.04 - 1.14 (m, 9 H) 1.01 (d, J=7.30 Hz, 9 H)。
【００７６】
中間体９
【化３５】
2013508281.tif 000038
(5S,6S,9R)-5-アジド-6-(2,3-ジフルオロフェニル)-9-(トリイソプロピルシリルオキシ)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[b]ピリジン
１００ｍＬ丸底フラスコ中で、(5R,6S,9R)-5-クロロ-6-(2,3-ジフルオロフェニル)-9-(トリイソプロピルシリルオキシ)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[b]ピリジン（５６６ｍｇ、１．２１４ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中に溶解して、無色溶液を得た。アジ化ナトリウム（４７４ｍｇ、７．２９ｍｍｏｌ）を加え、そして該混合物を窒素下、室温で２．５時間撹拌した。ＬＣＭＳは、部分的な反応のみを示した。該混合物を５０℃で終夜加熱した。１５時間後に、ＬＣＭＳは、脱離生成物を伴なう完全な変換を示した。該混合物を水および酢酸エチルで希釈した。層分離した。該有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し、そして濃縮して、無色油状物を得た。該粗生成物を更に精製および特性評価せずに、次の反応で行った。少量スケールの精製により、分析用試料を得た：MS(ESI)[M+H+] = 473.27; 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.52 - 8.63 (m, 1 H) 7.75 (d, J=7.81 Hz, 1 H) 7.23 - 7.36 (m, 1 H) 6.95 - 7.17 (m, 2 H) 6.89 (br. s., 1 H) 5.28 (d, J=4.03 Hz, 1 H) 4.90 (d, J=9.07 Hz, 1 H) 3.79 (t, J=9.44 Hz, 1 H) 1.86 - 2.23 (m, 4 H) 1.16 - 1.30 (m, 3 H) 0.98 - 1.15 (m, 18 H); 19F NMR (376 MHz, クロロホルム-d) δ ppm -137.68 - -137.36 (m, 1 F) -141.78 - -141.54 (m, 1 F)。
【００７７】
中間体１０
【化３６】
2013508281.tif 000039
(5S,6S,9R)-5-アジド-6-(2,3-ジフルオロフェニル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[b]ピリジン-9-オール
１００ｍＬ丸底フラスコ中で、(5S,6S,9R)-5-アジド-6-(2,3-ジフルオロフェニル)-9-(トリイソプロピルシリルオキシ)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[b]ピリジン（０．７３２ｇ、１．５４９ｍｍｏｌ）（粗）をテトラヒドロフラン（８ｍＬ）中に溶解して、無色溶液を得た。ＴＢＡＦ（１．８５９ｍＬ、１．８５９ｍｍｏｌ）を加え、そして得られた明黄色溶液を室温で１．５時間撹拌した。ＬＣＭＳは、完全な変換を示した。テトラヒドロフランを除去し、そして該残渣を水および酢酸エチルで希釈した。層分離した。該有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し、そして濃縮して明黄色油状物を得た。最大６０％酢酸エチル／ヘキサンのＦＣＣによる精製により、無色油状物の目的生成物（粗重量：４８０ｍｇ）を得た。少量スケールの精製により、分析用試料を得た：MS(ESI)[M+H+] = 317.22; 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.51 (dd, J=4.91, 1.38 Hz, 1 H) 7.99 (d, J=7.30 Hz, 1 H) 7.35 (dd, J=7.81, 5.04 Hz, 1 H) 7.06 - 7.20 (m, 2 H) 6.94 - 7.05 (m, 1 H) 5.91 (br. s., 1 H) 5.03 (d, J=10.32 Hz, 1 H) 4.92 (dd, J=11.21, 2.39 Hz, 1 H) 2.84 - 3.02 (m, 1 H) 2.37 - 2.49 (m, 1 H) 2.25 - 2.36 (m, 1 H) 2.07 - 2.17 (m, J=14.38, 4.94, 3.05, 3.05 Hz, 1 H) 1.40 - 1.64 (m, 1 H); 13C NMR (101 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 158.48 (s, 1 C) 152.19 - 149.87 (dd, J=13.10 および 221Hz, 1 C) 149.72 - 147.42 (dd, J=13.87 および 219 Hz, 1 C) 146.16 (s, 3 C) 133.67 (s, 2 C) 133.23 (s, 1 C) 132.66 (d, J=10.79 Hz, 1 C) 124.43 (dd, J=6.94, 3.85 Hz, 2 C) 123.84 (br. s., 1 C) 122.89 (s, 2 C) 115.98 (d, J=17.73 Hz, 2 C) 70.94 (s, 3 C) 65.67 (s, 1 C) 45.43 (br. s., 1 C) 35.71 (s, 3 C) 33.45 (s, 2 C); 19F NMR (376 MHz, クロロホルム-d) δ ppm -137.55 - -137.20 (m, 1 F) -142.28 - -141.89 (m, 1 F)。
【００７８】
実施例７
【化３７】
2013508281.tif 000040
(5S,6S,9R)-5-アジド-6-(2,3-ジフルオロフェニル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[b]ピリジン-9-イル 4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート
１００ｍＬ丸底フラスコ中で、(5S,6S,9R)-5-アジド-6-(2,3-ジフルオロフェニル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[b]ピリジン-9-オール（０．４９０ｇ、１．５４９ｍｍｏｌ）（乾燥ベンゼンと共に共沸した）および4-ニトロフェニル 4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート（０．７１３ｇ、１．８５９ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（８ｍＬ）中に溶解して、窒素下で明黄色懸濁液を得た。−１５℃（氷−メタノール浴）まで冷却後に、ＮａＨＭＤＳ（４．１８ｍＬ、４．１８ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた黄褐色溶液を窒素下、−１０℃〜０℃で２時間および室温で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、完全な変換を示した。該反応液を炭酸水素ナトリウム溶液でクエンチした。該混合物を酢酸エチルで希釈した。層分離し、そして該水層を酢酸エチルで抽出した。該有機層をあわせて水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮して黄褐色油状物を得た。最大８％メタノール／塩化メチレンのＦＣＣによる精製により、明黄色発泡体の目的生成物（主要なピーク、６３２ｍｇ、３工程で７３％）を得た。MS(ESI)[M+H+] = 561.27; 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 11.50 (br. s., 1 H) 8.58 (d, J=3.78 Hz, 1 H) 8.11 (d, J=5.04 Hz, 1 H) 7.91 (d, J=7.30 Hz, 1 H) 7.33 (br. s., 2 H) 7.07 - 7.19 (m, 2 H) 6.92 - 7.06 (m, 2 H) 6.10 (d, J=9.32 Hz, 1 H) 5.23 (d, J=10.07 Hz, 1 H) 4.26 - 4.84 (m, 3 H) 2.46 - 3.34 (m, 4 H) 2.20 - 2.43 (m, 3 H) 2.01 - 2.13 (m, 1 H) 1.94 (d, J=12.34 Hz, 3 H); 19F NMR (376 MHz, クロロホルム-d) δ ppm -137.30 - -137.01 (m, 1 F) -142.32 - -142.03 (m, 1 F)。
【００７９】
実施例８
【化３８】
2013508281.tif 000041
(5S,6S,9R)-5-アミノ-6-(2,3-ジフルオロフェニル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[b]ピリジン-9-イル 4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート
１００ｍＬ丸底フラスコ中で、(5S,6S,9R)-5-アジド-6-(2,3-ジフルオロフェニル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[b]ピリジン-9-イル 4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート（６２０ｍｇ、１．１０６ｍｍｏｌ）（実施例７）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中に溶解して、無色溶液を得た。トリメチルホスフィン（３．３２ｍＬ、３．３２ｍｍｏｌ、１．０Ｍトルエン溶液）を加えた。該混合物を室温で撹拌した。２時間後に、ＬＣＭＳは出発物質を示さなかった。水（０．０８０ｍＬ、４．４２ｍｍｏｌ）を加え、そして該混合物を更に３時間撹拌した。ＬＣＭＳは、目的生成物への完全な変換を示した。揮発性成分を真空下で除去し、そして該残渣を最大１０％メタノール／塩化メチレンのＦＣＣによって精製して、白色固体の生成物（５１０ｍｇ、８５％）を得た。MS(ESI)[M+H+] = 535.23; 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 10.39 (br. s., 1 H) 8.52 (d, J=3.78 Hz, 1 H) 8.09 (d, J=5.04 Hz, 2 H) 7.46 (br. s., 1 H) 7.26 - 7.38 (m, 1 H) 7.06 - 7.20 (m, 3 H) 6.94 - 7.05 (m, 1 H) 6.06 - 6.23 (m, 1 H) 4.31 - 4.78 (m, 4 H) 4.05 (spt, J=6.13 Hz, 1 H) 2.57 - 3.25 (m, 3 H) 2.17 - 2.38 (m, 3 H) 1.42 - 2.04 (m, 6 H); 19F NMR (376 MHz, クロロホルム-d) δ ppm -136.90 (br. s., 1 F) -142.48 - -142.21 (m, 1 F)。
【００８０】
中間体１１
【化３９】
2013508281.tif 000042
エポキシド
１．オーブン乾燥した２５０ｍＬ丸底フラスコ中で、5(S)-9-ヒドロキシ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[b]ピリジン-5-オン（３．１６ｇ、１７．８３ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（５０ｍＬ）中に溶解して、黄褐色溶液を得た。０℃まで冷却後に、ＴＩＰＳ−ＯＴｆ（４．８４ｍＬ、１７．８３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４．９７ｍＬ、３５．７ｍｍｏｌ）をシリンジで加え、そして該混合物を０℃１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、完全な変換を示した。揮発性成分を真空下で除去し、そして該残渣を炭酸水素ナトリウム溶液および酢酸エチルの間で分配した。層分離し、そして該有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し、そして濃縮して黄褐色油状物を得た。該粗生成物を次の反応に直接に使用した。MS(ESI)[M+H+] = 334.28。
【００８１】
２．２５０ｍＬ丸底フラスコ中で、(S)-9-(トリイソプロピルシリルオキシ)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[b]ピリジン-5-オン（５．９５ｇ、１７．８３ｍｍｏｌ）（粗）をメタノール（５０ｍＬ）中に溶解して、黄褐色溶液を得た。水素化ホウ素ナトリウム（０．６７５ｇ、１７．８３ｍｍｏｌ）を加え、そして該混合物を室温で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、完全な変換を示した。メタノールを真空下で除去し、そして該残渣を水および酢酸エチルの間で分配した。層分離した。該有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮して黄褐色油状物を得て、このものを更に精製および特性評価せずに次の反応で行った。MS(ESI)[M+H+] = 336.28（ＬＣＭＳは２個のジアステレオマーを示した）。
【００８２】
３．２５０ｍＬ丸底フラスコ中で、(9S)-9-(トリイソプロピルシリルオキシ)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[b]ピリジン-5-オール（５．９８ｇ、１７．８３ｍｍｏｌ）および(メトキシカルボニルスルファモイル)トリエチルアンモニウムヒドロキシド内部塩（６．３７ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）をベンゼン（１００ｍＬ）中に懸濁した。該混合物を、窒素下、撹拌しながら５時間加熱還流（８５℃で予め加熱した油浴）した。ＬＣＭＳは、完全な変換を示した。揮発成分を真空下で除去し、そして該残渣を水および酢酸エチルの間で分配した。層分離した。該有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し、そして濃縮して油状物（６．３ｇ）を得て、このものを更に精製および特性評価せずに次の反応で直接的に使用した。MS(ESI)[M+H+] = 318.32。
【００８３】
４．２Ｌ丸底フラスコ中に、次亜塩素酸ナトリウム（６５８ｍＬ、５７４ｍｍｏｌ）を加えた。リン酸ナトリウム（二塩基性）（３．０４ｇ、２１．４０ｍｍｏｌ）を加えた。０℃まで冷却後に、塩化メチレン（１４０ｍＬ）中に溶解した、(S,Z)-9-(トリイソプロピルシリルオキシ)-8,9-ジヒドロ-7H-シクロヘプタ[b]ピリジン（５．６６ｇ、１７．８３ｍｍｏｌ）およびマンガン(ＩＩ) 6,6'-(1E,1'E)-(1R,2R)-シクロヘキサン-1,2-ジイルビス(アザン-1-イル-1-イリデン)ビス(メタン-1-イル-1-イリデン)ビス(2,4-ジ-tert-ブチルフェノレート)クロリド（１．３５９ｇ、２．１４０ｍｍｏｌ）を、１時間かけて滴下した。該暗反応混合物を室温までゆっくりと昇温させ、そして終夜２０時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が全くない生成物のピークを示した。該混合物を水およびエーテルで希釈した。層分離し、そして該水層をエーテルで２回抽出した。該有機層をあわせて水、食塩水で洗浄し、セライトで乾燥し、そして濃縮して暗油状物を得た。最大５０％酢酸エチル／ヘキサンのＦＣＣによる精製により、明黄色油状物の目的生成物（２．９８ｇ、４工程で５０％）を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.25 - 8.44 (m, 1 H) 7.81 (d, J=8.31 Hz, 1 H) 7.13 (td, J=7.05, 3.53 Hz, 1 H) 4.94 - 5.16 (m, 1 H) 3.88 - 4.04 (m, 1 H) 3.25 - 3.48 (m, 1 H) 2.18 - 2.38 (m, 1 H) 1.89 - 2.11 (m, 2 H) 1.11 - 1.29 (m, 1 H) 0.62 - 1.10 (m, 21 H)。
【００８４】
中間体１２
【化４０】
2013508281.tif 000043
(6S,9S)-9-(トリイソプロピルシリルオキシ)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[b]ピリジン-6-オール
５００ｍＬ丸底フラスコ中で、中間体１１（２．９８ｇ、８．９３ｍｍｏｌ）をメタノール（６０ｍＬ）中に溶解して、黄色溶液を得た。Ｐｄ／Ｃ（１０％、０．４７５ｇ、０．４４７ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を水素（１気圧）下、室温で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、良好な変換を示した。更に１時間後に、該混合物をろ過し、そしてメタノールで洗浄した。該有機溶液を合わせて濃縮して、明黄色油状物を得て、このものを更に３日間乾燥して明黄色固体（２．９１ｇ、９７％）を得て、このものを更に精製および特性評価せずに次の工程に使用した。MS(ESI)[M+H+] = 336.35。
【００８５】
中間体１３
【化４１】
2013508281.tif 000044
(S)-9-(トリイソプロピルシリルオキシ)-8,9-ジヒドロ-5H-シクロヘプタ[b]ピリジン-6(7H)-オン
オーブン乾燥した２５０ｍＬ丸底フラスコ中で、塩化オキサリル（９．５４ｍＬ、１９．０８ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（４０ｍＬ）中に溶解して、窒素下、−５５℃で無色溶液を得た。ＤＭＳＯ（２．７１ｍＬ、３８．２ｍｍｏｌ）を２分間かけてゆっくりと滴下した。該溶液を更に３０分間撹拌後に、８ｍＬの塩化メチレン（８ｍＬすすぎ液を足す）中に溶解した(6S,9S)-9-(トリイソプロピルシリルオキシ)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[b]ピリジン-6-オール（２．９１ｇ、８．６７ｍｍｏｌ）（粗、乾燥ベンゼンと共に共沸した）をカニューレで５分間かけて加えた。該反応混合物を−５０〜−５５℃で更に４０分間撹拌した。トリエチルアミン（６．０４ｍＬ、４３．４ｍｍｏｌ）を−５０℃でシリンジで加え、そして該反応混合物を徐々に−２０℃まで３０分間昇温させた。ＴＬＣは、完全な変換を示した。水および酢酸エチルを加え、そして層分離した。該水層を酢酸エチルで抽出した。該有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮して黄褐色油状物を得た。最大５０％酢酸エチル／ヘキサンのＦＣＣによる精製により、明黄色油状物の目的物（２．０８ｇ、７２％）を得た。MS(ESI)[M+H+] = 334.35; 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.39 (d, J=5.04 Hz, 1 H) 7.49 (d, J=7.55 Hz, 1 H) 7.19 (dd, J=7.55, 4.78 Hz, 1 H) 5.26 (dd, J=4.78, 2.27 Hz, 1 H) 4.69 (d, J=14.35 Hz, 1 H) 3.29 (d, J=14.35 Hz, 1 H) 3.02 (ddd, J=12.15, 9.00, 6.04 Hz, 1 H) 2.45 - 2.59 (m, 1 H) 2.31 - 2.45 (m, 1 H) 2.06 - 2.25 (m, J=8.53, 8.53, 5.98, 2.39 Hz, 1 H) 1.06 - 1.19 (m, 3 H) 1.01 (d, J=7.30 Hz, 9 H) 0.89 - 0.97 (m, 9 H)。
【００８６】
中間体１４
【化４２】
2013508281.tif 000045
(6S,9S)-6-(2,3-ジフルオロフェニル)-9-(トリイソプロピルシリルオキシ)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[b]ピリジン-6-オール
オーブン乾燥した２５０ｍＬ丸底フラスコ中で、1,2-ジフルオロベンゼン（０．６８０ｍＬ、６．９０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１２ｍＬ）中に窒素下で溶解した。−６５℃まで冷却後に、ｎ−ＢｕＬｉ（１Ｍ ヘキサン溶液、２．２０８ｍＬ、５．５２ｍｍｏｌ）をシリンジで滴下した。該混合物を−６５℃と−６０℃の間で３０分間撹拌後に、そのものを−７８℃まで冷却した。テトラヒドロフラン（４ｍＬ、４ｍＬすすぎ液を足す）中の(S)-9-(トリイソプロピルシリルオキシ)-8,9-ジヒドロ-5H-シクロヘプタ[b]ピリジン-6(7H)-オン（９２０．５ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）（80304-043）溶液をシリンジで加え（黄色に変化した）、そして該反応液を−７８℃で１時間（黄色に着色）および室温で３０分間（赤色に着色）撹拌した。ＬＣＭＳは、良好な変換を示した。該反応液を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液によってクエンチした。テトラヒドロフランを除去し、そして該残渣を水および酢酸エチルの間で分配した。層分離した。該有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮して黄褐色油状物を得た。最大８０％酢酸エチル／ヘキサンのＦＣＣによる分離により、黄色油状物の回収ＳＭ（１９７ｍｇ、２１％）並びに無色油状物の目的物（９７７ｍｇ、７９％）を得た。MS(ESI)[M+H+] = 448.33; 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.26 (d, J=3.53 Hz, 1 H) 7.42 (t, J=6.42 Hz, 1 H) 7.35 (d, J=7.30 Hz, 1 H) 6.99 - 7.13 (m, 3 H) 5.16 (br. s., 1 H) 4.63 (d, J=13.85 Hz, 1 H) 3.02 - 3.28 (m, 1 H) 2.71 (d, J=14.10 Hz, 1 H) 2.34 (d, J=4.03 Hz, 1 H) 2.02 - 2.15 (m, 2 H) 1.75 (d, J=13.85 Hz, 1 H) 1.06 - 1.19 (m, J=14.67, 7.27, 7.27, 7.05 Hz, 3 H) 0.97 - 1.07 (m, 9 H) 0.84 - 0.97 (m, 9 H)。
【００８７】
中間体１５
【化４３】
2013508281.tif 000046
(6S,9S)-6-(2,3-ジフルオロフェニル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[b]ピリジン-6,9-ジオール
２５０ｍＬ丸底フラスコ中で、(6R,9S)-6-(2,3-ジフルオロフェニル)-9-(トリイソプロピルシリルオキシ)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[b]ピリジン-6-オール（９７７ｍｇ、２．１８３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中に溶解して、無色溶液を得た。ＴＢＡＦ（４．８０ｍＬ、４．８０ｍｍｏｌ）を加え、そして該混合物を５０℃で１６時間終夜撹拌した。ＬＣＭＳは、ある量のＳＭが残った、良好な変換を示した。更なる０．２当量のＴＢＡＦを加え、そして該反応を５０℃で２時間続けた。テトラヒドロフランを除去し、そして該残渣を水および酢酸エチルの間で分配した。層分離し、そして該水層を酢酸エチルで抽出した。該有機層を合わせて食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮して黄褐色油状物を得た。最大１０％メタノール／塩化メチレンのＦＣＣによる精製により、白色固体の目的生成物（４５８ｍｇ、７２％）を得た。MS(ESI)[M+H+] = 292.21; 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.05 (d, J=3.78 Hz, 1 H) 7.37 (d, J=7.55 Hz, 1 H) 7.06 - 7.21 (m, 1 H) 6.81 - 7.05 (m, 3 H) 5.63 (br. s., 1 H) 4.82 - 4.97 (m, 1 H) 3.68 - 4.11 (m, 2 H) 3.00 (d, J=14.35 Hz, 1 H) 2.77 (t, J=10.58 Hz, 1 H) 2.13 (t, J=11.21 Hz, 1 H) 1.87 - 2.03 (m, 1 H) 1.69 - 1.86 (m, 1 H); 19F NMR (376 MHz, クロロホルム-d) δ ppm -137.37 (br. s., 1 F) -137.99 (d, J=15.52 Hz, 1 F)。
【００８８】
中間体１６
【化４４】
2013508281.tif 000047
(6S,9R)-6-(2,3-ジフルオロフェニル)-6-ヒドロキシ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[b]ピリジン-9-イル 4-ニトロベンゾエート
２５０ｍＬ丸底フラスコ中で、(6S,9S)-6-(2,3-ジフルオロフェニル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[b]ピリジン-6,9-ジオール（４５８ｍｇ、１．５７２ｍｍｏｌ）（乾燥ベンゼンと共に共沸した）をテトラヒドロフラン（８ｍＬ）中に溶解して、明橙色溶液を得た。４−ニトロ安息香酸（３９４ｍｇ、２．３５８ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（６１９ｍｇ、２．３５８ｍｍｏｌ）を窒素下で加えた。アゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．４６４ｍＬ、２．３５８ｍｍｏｌ）を滴下した。該混合物を終夜撹拌した。１５時間後に、ＬＣＭＳは、完全な変換であるが、目的生成物は少量成分であることを示した。そのものを濃縮して明黄色油状物を得て、このものをＦＣＣ（５％酢酸エチル／ヘキサン〜１００％）によって直接的に精製して、白色固体の目的生成物（１２５ｍｇ、１８％）を得た。MS(ESI)[M+H+] = 441.20。
【００８９】
中間体１７
【化４５】
2013508281.tif 000048
(6S,9R)-6-(2,3-ジフルオロフェニル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[b]ピリジン-6,9-ジオール
２５０ｍＬ丸底フラスコ中で、(6S,9R)-6-(2,3-ジフルオロフェニル)-6-ヒドロキシ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[b]ピリジン-9-イル 4-ニトロベンゾエート（１２５ｍｇ、０．２８４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中に溶解して、無色溶液を得た。水酸化リチウム（０．５６８ｍｍｏｌ）を加え、そして該混合物を室温で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、完全な変換を示した。酢酸エチルおよび水で希釈した。層分離し、そして該水層を酢酸エチルで抽出した。該有機層を合わせて食塩水で洗浄し、乾燥し、そして濃縮して白色固体を得た。最大６％メタノール／塩化メチレンのＦＣＣによる精製により、白色結晶性固体の目的生成物（７１ｍｇ、８６％）を得た。少量の結晶を取り出し、そしてｘ−線構造を得て、シス−ジオール立体化学を確認した。MS(ESI)[M+H+] = 292.21; 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.44 (d, J=4.58 Hz, 1 H) 7.38 - 7.51 (m, 2 H) 7.19 (dd, J=7.48, 5.04 Hz, 1 H) 7.04 - 7.16 (m, 2 H) 5.99 (br. s., 1 H) 4.90 (dd, J=11.29, 2.14 Hz, 1 H) 3.80 - 3.91 (m, 1 H) 2.92 (dd, J=14.65, 2.14 Hz, 1 H) 2.57 - 2.70 (m, 1 H) 2.37 (br. s., 1 H) 2.11 (ddd, J=14.19, 5.95, 3.97 Hz, 1 H) 1.96 - 2.06 (m, 1 H) 1.74 - 1.91 (m, 1 H); 19F NMR (470 MHz, クロロホルム-d) δ ppm -138.91 - -138.74 (m, 1 F) -139.22 - -139.06 (m, 1 F); 13C NMR (126 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 160.64 (s, 1 C) 152.00 - 150.10 (dd, J=21.42 および 254.52 Hz,1 C) 148.75 - 146.71 (dd, J=11.52 および 244.44 Hz, 1 C) 145.55 (s, 3 C) 139.91 (s, 3 C) 138.44 (d, J=8.64 Hz, 1 C) 129.37 (s, 1 C) 123.89 - 124.57 (m, 2 C) 122.48 (s, 3 C) 120.84 (s, 1 C) 116.22 (d, J=17.28 Hz, 2 C) 71.79 (m, 3 C) 71.70 (m, 4 C) 44.30 (d, J=4.80 Hz, 2 C) 39.65 (s, 1 C) 31.29 (s, 2 C)。
【００９０】
実施例９
【化４６】
2013508281.tif 000049
(6S,9R)-6-(2,3-ジフルオロフェニル)-6-ヒドロキシ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[b]ピリジン-9-イル 4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート
オーブン乾燥した１００ｍＬ丸底フラスコ中で、(6S,9R)-6-(2,3-ジフルオロフェニル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[b]ピリジン-6,9-ジオール（７１ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）（乾燥ベンゼンと共に共沸した）および4-ニトロフェニル 4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート（１２１ｍｇ、０．３１７ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中に溶解して、窒素下、明黄色懸濁液を得た。ＮａＨＭＤＳ（０．９２６ｍＬ、０．９２６ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた黄色懸濁液を窒素下、室温で３．５時間撹拌した。ＬＣＭＳは、完全な変換を示した。該反応液を飽和炭酸水素ナトリウムでクエンチし、そして酢酸エチルで希釈した。層分離し、そして該水層を酢酸エチルで抽出した（ＬＣＭＳは、水層中に生成物が全く残っていないことを示した）。該有機層を合わせて水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮して黄色油状物を得た。最大１０％メタノール／塩化メチレンのＦＣＣにょる精製により、白色粉末の目的生成物（１３１ｍｇ、１００％）を得た。ＬＣＭＳおよびＨＰＬＣは、＞９８％純度を示した。MS(ESI)[M+H+] = 536.26; 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 11.31 (br. s., 1 H) 8.35 - 8.50 (m, 1 H) 7.97 - 8.11 (m, 1 H) 7.31 - 7.60 (m, 3 H) 7.02 - 7.18 (m, 3 H) 6.98 (dd, J=7.48, 5.34 Hz, 1 H) 6.03 (d, J=10.68 Hz, 1 H) 4.60 (br. s., 2 H) 4.40 (br. s., 1 H) 3.97 (d, J=14.34 Hz, 1 H) 2.80 - 3.20 (m, 4 H) 2.67 (t, J=11.75 Hz, 2 H) 2.17 - 2.40 (m, 2 H) 2.08 (t, J=12.67 Hz, 2 H) 1.89 (d, J=11.29 Hz, 2 H); 19F NMR (470 MHz, クロロホルム-d) δ ppm -138.72 (d, J=15.15 Hz, 2 F)。
【００９１】
中間体１８
【化４７】
2013508281.tif 000050
(5S,6S,9R)-6-(3,5-ジフルオロフェニル)-9-(トリイソプロピルシリルオキシ)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[b]ピリジン-5-オール
１．２−メチルプロパン−２−オレートナトリウム（０．８２７ｇ、８．６１ｍｍｏｌ）、ジアセトキシパラジウム（０．０５７ｇ、０．２５５ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル(2'-メチルビフェニル-2-イル)ホスフィン（０．０９３ｇ、０．２５５ｍｍｏｌ）、(R)-9-(トリイソプロピルシリルオキシ)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[b]ピリジン-5-オン（２．１２６４ｇ、６．３８ｍｍｏｌ）および1-ブロモ-3.5-ジフルオロベンゼン（０．８８１ｍＬ、７．６５ｍｍｏｌ）の混合物をトルエン（２４ｍＬ、使用前に脱気した）中、窒素下、８０℃で１８時間加熱した。該溶媒を真空によってほとんど除去し、そして該反応液を酢酸エチルで希釈した。該酢酸エチル層を乾燥（硫酸ナトリウム）前に３回水洗し、ろ過し、そして濃縮した。酢酸エチル／ヘキサン（０〜３５％〜５０％）を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより、目的のアリル化生成物（５１％）を得た。HPLC tR=3.55分, MS(ESI)[M+H+]=446.26; 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.64 (dd, J=4.91, 1.64 Hz, 1 H) 7.89 - 7.95 (m, 1 H) 7.37 - 7.43 (m, 1 H) 6.65 - 6.75 (m, 3 H) 5.29 - 5.35 (m, 1 H) 4.40 - 4.46 (m, 1 H) 2.30 - 2.37 (m, 2 H) 2.04 - 2.16 (m, 2 H) 1.02 - 1.11 (m, 3 H) 0.95 - 1.02 (m, 9 H) 0.93 (d, J=7.30 Hz, 9 H); 19F NMR (376 MHz, クロロホルム-d) δ ppm -109.94 - -109.73 (s), 111.37 (s)。
【００９２】
２．水素化ホウ素リチウム（０．２８３ｇ、１３．０１ｍｍｏｌ）を、(6S,9R)-6-(3,5-ジフルオロフェニル)-9-(トリイソプロピルシリルオキシ)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[b]ピリジン-5-オン（１．４４９６ｇ、３．２５ｍｍｏｌ）のシクロペンチルメチルエーテル（１５ｍＬ）溶液に窒素下、０℃で加えた。該反応液を０℃で、次いで室温で６時間撹拌した。該反応液を、メタノールを加えることによってクエンチし、そして０．５時間撹拌を続けた。溶媒を真空下で除去し、そして該粗残渣を酢酸エチル中に溶かし、このものを３回水洗した。０〜１０％の酢酸エチル／ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより、目的生成物（５６％）を得た。HPLC tR=3.05分, MS(ESI)[M+H+]=448.26; 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.44 (dd, J=4.91, 1.64 Hz, 1 H) 7.46 (dd, J=7.55, 1.51 Hz, 1 H) 7.15 (dd, J=7.55, 5.04 Hz, 1 H) 6.50 - 6.61 (m, 1 H) 6.41 (dd, J=8.94, 1.89 Hz, 2 H) 5.69 - 5.83 (m, 1 H) 5.21 - 5.30 (m, 1 H) 4.62 - 4.80 (m, 1 H) 3.46 - 3.64 (m, 1 H) 2.84 - 3.09 (m, 1 H) 2.06 - 2.24 (m, 2 H) 1.79 - 1.97 (m, 1 H) 1.12 - 1.34 (m, 3 H) 1.04 - 1.10 (m, 9 H) 1.01 (d, J=7.30 Hz, 9 H); 19F NMR (376 MHz, クロロホルム-d) δ ppm -109.90 (t, J=8.62 Hz, 2 F)。
【００９３】
実施例１０
【化４８】
2013508281.tif 000051
(5S,6S,9R)-5-アミノ-6-(3,5-ジフルオロフェニル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[b]ピリジン-9-イル 4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート
１．オーブン乾燥した１００ｍＬ丸底フラスコ中で、ＮＣＳ（３２４ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４ｍＬ）中に懸濁した。トリフェニルホスフィン（６３６ｍｇ、２．４２３ｍｍｏｌ）を１回で加えた。窒素下５分間撹拌後に、１ｍＬのテトラヒドロフラン（１ｍＬすすぎ液）中の(5S,6S,9R)-6-(3,5-ジフルオロフェニル)-9-(トリイソプロピルシリルオキシ)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[b]ピリジン-5-オール（４９３ｍｇ、１．１０１ｍｍｏｌ）を、該灰色懸濁液にカニューレによって加えた。得られた灰色がかった懸濁液を室温で撹拌した。５時間後に、ＬＣＭＳは、ほとんど変換していないことを示した。該反応を４０℃で１６時間終夜続けた。ＬＣＭＳは、完全な変換を示した。該反応液を炭酸水素ナトリウム溶液でクエンチし、そして酢酸エチルで希釈した。層分離した。該有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し、そして濃縮して暗色油状物を得た。最大２０％の酢酸エチル／ヘキサンのＦＣＣによる精製により、無色油状物の目的生成物（３８６ｍｇ、７５％、近接する移動性ピークが混入した）を得て、このものを次の工程に直接的に使用した。主要ピーク（tR = ３．３９分）は脱離生成物（MS(ESI)[M+H+]=430.30）であり、一方で少量ピーク（tR = ３．２９分）はクロリド体（MS(ESI)[M+H+]=466.22）であった。
【００９４】
２．１００ｍＬ丸底フラスコ中で、(5R,6S,9R)-5-クロロ-6-(3,5-ジフルオロフェニル)-9-(トリイソプロピルシリルオキシ)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[b]ピリジン（３８６ｍｇ、０．８２８ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中に溶解して、無色溶液を得た。アジドナトリウム（３２３ｍｇ、４．９７ｍｍｏｌ）を加え、そして該混合物を５０℃で窒素下、２０時間撹拌した。ＴＬＣ（４／１ ヘキサン／酢酸エチル）は、２個の近接ピーク（極性が低い主要成分は出発物質由来の脱離生成物であり、そして極性が高い少量成分はアジド生成物であった）を示した。水および酢酸エチルで希釈した。層分離した。該有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し、そして濃縮して無色油状物を得た。最大２０％の酢酸エチル／ヘキサンのＦＣＣによる精製により、無色油状物の目的生成物（第２の少量ピーク）（７０ｍｇ、１８％、２工程で１３％）を得た。MS(ESI)[M+H+]=473.27; 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.59 (dd, J=4.91, 1.64 Hz, 1 H) 7.64 - 7.72 (m, 1 H) 7.26 - 7.36 (m, 1 H) 6.64 - 6.82 (m, 3 H) 5.27 (t, J=4.41 Hz, 1 H) 4.71 (d, J=8.31 Hz, 1 H) 3.57 - 3.71 (m, 1 H) 2.10 (d, J=4.53 Hz, 3 H) 1.72 - 1.87 (m, 1 H) 1.14 - 1.27 (m, 3 H) 0.99 - 1.12 (m, 18 H); 19F NMR (376 MHz, クロロホルム-d) δ ppm -109.44 - -109.27 (m, 2 F)。
【００９５】
３．１００ｍＬ丸底フラスコ中で、(5S,6S,9R)-5-アジド-6-(3,5-ジフルオロフェニル)-9-(トリイソプロピルシリルオキシ)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[b]ピリジン（７０ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４ｍＬ）中に溶解して、無色溶液を得た。ＴＢＡＦ（０．１７８ｍＬ、０．１７８ｍｍｏｌ）を加え、そして得られた無色溶液を室温で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、完全な変換を示した。テトラヒドロフランを真空下で除去し、そして該残渣を水および酢酸エチルで希釈した。層分離した。該有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し、そして濃縮して無色油状物を得た。最大６０％の酢酸エチル／ヘキサンのＦＣＣによる精製により、無色油状物の目的生成物（４６．２ｍｇ、９９％）を得た。MS(ESI)[M+H+]=317.22; 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.52 (d, J=3.78 Hz, 1 H) 7.99 (d, J=7.81 Hz, 1 H) 7.36 (dd, J=7.81, 4.78 Hz, 1 H) 6.69 - 6.88 (m, 3 H) 5.45 - 6.32 (m, 1 H) 4.91 (dd, J=10.95, 2.39 Hz, 1 H) 4.84 (d, J=10.32 Hz, 1 H) 2.66 (td, J=10.70, 3.53 Hz, 1 H) 2.07 - 2.38 (m, 3 H) 1.41 - 1.59 (m, 1 H); 19F NMR (376 MHz, クロロホルム-d) δ ppm -109.08 (t, J=8.62 Hz, 2 F); 13C NMR (101 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 163.16 (dd, J=248.93, 13.10 Hz, 1 C) 158.31 (s, 1 C) 146.84 (t, J=8.48 Hz, 1 C) 146.24 (s, 2 C) 133.88 (s, 2 C) 132.76 (s, 1 C) 122.92 (s, 2 C) 110.30 - 111.00 (m, 2 C) 102.68 (t, J=25.43 Hz, 2 C) 70.96 (s, 2 C) 66.28 (s, 2 C) 50.08 (s, 1 C) 35.24 (s, 2 C) 34.74 (s, 2 C)。
【００９６】
４．１００ｍＬ丸底フラスコ中で、(5S,6S,9R)-5-アジド-6-(3,5-ジフルオロフェニル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[b]ピリジン-9-オール（４６ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）（乾燥ベンゼンと共に共沸した）および4-ニトロフェニル 4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート（６６．９ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）を窒素下、ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中に懸濁した。−１５℃（氷−メタノール浴）まで冷却後に、ＮａＨＭＤＳ（０．３９３ｍＬ、０．３９３ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた黄褐色溶液を窒素下、−１０℃〜０℃で２時間および室温で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、良好な変換を示した。該反応液を炭酸水素ナトリウム溶液でクエンチした。該混合物を酢酸エチルで希釈した。層分離し、そして該水層を酢酸エチルで抽出した。該有機層を合わせて水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして黄褐色油状物を得た。最大８％のメタノール／塩化メチレンのＦＣＣによる精製により、白色固体の目的生成物（６２ｍｇ、７６％）を得た。MS(ESI)[M+H+]=561.20; 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 11.07 (br. s., 1 H) 8.59 (d, J=3.78 Hz, 1 H) 8.11 (d, J=4.28 Hz, 1 H) 7.88 (d, J=6.55 Hz, 1 H) 7.24 - 7.54 (m, 2 H) 7.01 (dd, J=7.55, 5.29 Hz, 1 H) 6.65 - 6.92 (m, 3 H) 6.12 (d, J=7.81 Hz, 1 H) 5.11 (d, J=9.57 Hz, 1 H) 4.28 - 4.85 (m, 3 H) 2.51 - 3.34 (m, 4 H) 2.22 - 2.43 (m, 2 H) 2.02 - 2.24 (m, 2 H) 1.77 - 2.01 (m, 3 H); 19F NMR (376 MHz, クロロホルム-d) δ ppm -108.89 (t, J = 9.4 Hz, 2 F)。
【００９７】
５．１００ｍＬの丸底フラスコ中で、(5S,6S,9R)-5-アジド-6-(3,5-ジフルオロフェニル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[b]ピリジン-9-イル 4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート（６２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）中に溶解して、無色溶液を得た。トリメチルホスフィン（０．３３２ｍＬ、０．３３２ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を室温で撹拌した。２時間後に、水（７．９７μＬ、０．４４２ｍｍｏｌ）を加え、そして該混合物を室温で終夜撹拌した。ＬＣＭＳは、目的生成物への完全な変換を示した。揮発成分を真空下で除去し、そして該残渣を最大１０％メタノール／塩化メチレンのＦＣＣによって直接的に精製して、白色固体の生成物を得て、このものを更に真空下で３日間かけて乾燥した（５６ｍｇ、９０％）。MS(ESI)[M+H+]=535.23; 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 11.45 (br. s., 1 H) 8.45 (d, J=3.78 Hz, 1 H) 8.00 (d, J=4.53 Hz, 2 H) 7.16 - 7.48 (m, 2 H) 6.92 (dd, J=7.81, 5.29 Hz, 1 H) 6.82 (d, J=6.04 Hz, 2 H) 6.69 (tt, J=8.81, 2.27 Hz, 1 H) 6.07 (dd, J=10.07, 3.27 Hz, 1 H) 4.22 - 4.77 (m, 4 H) 3.01 (br. s., 2 H) 2.58 (d, J=2.52 Hz, 2 H) 2.13 - 2.39 (m, 3 H) 1.98 - 2.11 (m, 1 H) 1.69 - 1.97 (m, 5 H); 19F NMR (376 MHz, クロロホルム-d) δ ppm -108.85 (br. s., 2 F)。
【００９８】
実施例１１
【化４９】
2013508281.tif 000052
(5S,6S,9R)-6-(3,5-ジフルオロフェニル)-5-ヒドロキシ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[b]ピリジン-9-イル 4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート
１．(5S,6S,9R)-6-(3,5-ジフルオロフェニル)-9-(トリイソプロピルシリルオキシ)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[b]ピリジン-5-オール（０．４９２ｇ、１．０９９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液に窒素下、無水酢酸（０．２０７ｍＬ、２．１９８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．４６０ｍＬ、３．３０ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．０２７ｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。該反応液を２時間撹拌した。該反応液を塩化メチレンで希釈し、そして炭酸ナトリウム（飽和）で洗浄した。該塩化メチレン層を分離し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、ろ過し、そして濃縮して明黄色油状物（０．５３８ｇ、１００％）の粗生成物を得た。HPLC tR=3.19 min, MS(ESI)[M+H+]=490.26; 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.56 (dd, J=4.78, 1.51 Hz, 1 H) 7.72 (dd, J=7.81, 1.26 Hz, 1 H) 7.23 (dd, J=7.81, 4.78 Hz, 1 H) 6.62 - 6.76 (m, 3 H) 6.19 (d, J=9.07 Hz, 1 H) 5.23 - 5.30 (m, 1 H) 3.48 - 3.57 (m, 1 H) 3.15 - 3.18 (m, 1 H) 2.08 - 2.20 (m, 2 H) 1.92 - 1.98 (m, 1 H) 1.17 - 1.25 (m, 3 H) 1.07 - 1.14 (m, 9 H) 1.04 (d, J=7.30 Hz, 9 H); 19F NMR (376 MHz, クロロホルム-d) δ ppm -109.71 (t, J=8.62 Hz, 2 F)。
【００９９】
２．ＴＢＡＦ（１．３１９ｍＬ、１．３１９ｍｍｏｌ）を、(5S,6S,9R)-6-(3,5-ジフルオロフェニル)-9-(トリイソプロピルシリルオキシ)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[b]ピリジン-5-イルアセテート（０．５３８ｇ、１．０９９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６ｍＬ）溶液に室温で窒素下、加えた。該反応液を１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、完全な変換を示した。該溶媒を真空で除去し、そして該粗混合物を酢酸エチルおよび食塩水の間で分配した。該酢酸エチル層を分離し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、ろ過し、そして濃縮した。０〜５０％の酢酸エチル／ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィー精製により、目的生成物（０．２７８６ｇ、７５％）（５０％酢酸エチル／ヘキサンにて、Ｒｆ 約０．８６）。HPLC tR=1.88分, MS(ESI)[M+H+]=334.21;  1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.38 - 8.49 (m, 1 H) 7.67 (d, J=7.81 Hz, 1 H) 7.26 (dd, J=7.81, 4.78 Hz, 1 H) 6.60 - 6.78 (m, 3 H) 6.17 (d, J=10.58 Hz, 1 H) 5.92 (d, J=3.78 Hz, 1 H) 4.89 (m, 1 H) 2.80 (m, 1 H) 2.28 -2.13 (m, 3 H) 1.80 (s, 3 H) 1.47 (m, 1H);  19F NMR (376 MHz, クロロホルム-d) δ ppm -109.62 (s, 2 F);  13C NMR (101 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 168.94 (s, 1 C) 162.82 (dd, J=248.16,13.10 Hz,1 C) 157.96 (s, 1 C) 146.98 (t, J=8.86 Hz, 1 C) 146.02 (s, 1 C) 133.16 (s, 1 C) 132.08 (s, 1 C) 122.64 (s, 1 C) 110.44 (d, J=25.43Hz,1 C) 102.14 (t, J=24.66 Hz,1 C) 72.81 (s, 1 C) 71.11 (s, 1 C) 49.61 (s, 1 C) 35.39 (s, 1 C) 33.94 (s, 1 C) 20.27 (s, 1 C)。
【０１００】
３．ＮａＨＭＤＳ（１．８３９ｍＬ、１．８３９ｍｍｏｌ）を、(5S,6S,9R)-6-(3,5-ジフルオロフェニル)-9-ヒドロキシ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[b]ピリジン-5-イル アセテート（０．２７８６ｇ、０．８３６ｍｍｏｌ）および4-ニトロフェニル 4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート（０．３３３７ｇ、０．８７０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（４ｍＬ）溶液に窒素下、−２０℃で加えた。該反応液を−２０℃で３時間撹拌し、次いで4-ニトロフェニル 4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート（０．１当量）およびＮａＨＭＤＳ（０．１５ｍＬ）で処理した。該反応液を更に１時間撹拌し、その間−１０℃まで昇温させた。ＬＣＭＳは、目的生成物並びに加水分解されたアルコール（アセチル基の喪失）を示した。該反応液を水でクエンチし、続いて酢酸エチルを加えた。該酢酸エチル層を分離前に３回水洗し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、ろ過し、そして濃縮して、粗生成物を得た。HPLC tR=2.58分, MS(ESI)[M+H+]=578.26。炭酸カリウム（７８５ｍｇ、５．６８ｍｍｏｌ）を、(5S,6S,9R)-5-アセトキシ-6-(3,5-ジフルオロフェニル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[b]ピリジン-9-イル 4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート（３２８ｍｇ、０．５６８ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）溶液に室温で加えた。該反応液を、溶媒の除去前に室温で１時間撹拌した。該粗物質を、酢酸エチルおよび水の間で分配した。該酢酸エチル層を分離し、そして再び水洗し、その後乾燥（硫酸ナトリウム）し、ろ過し、そして濃縮した。０〜１０％のメタノール／塩化メチレンを用いるフラッシュクロマトグラフィー精製により、目的生成物（１３５．３ｍｇ、４２％）を得た。HPLC tR=2.17 min, MS(ESI)[M+H+]=536.26;  1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 10.61 (br. s., 1 H) 8.52 (d, J=3.78 Hz, 1 H) 7.97 - 8.14 (m, 2 H) 7.23 - 7.58 (m, 2 H) 7.02 (dd, J=7.81, 5.29 Hz, 1 H) 6.80 - 6.90 (m, 2 H) 6.75 (tt, J=8.84, 2.23 Hz, 1 H) 5.94 (br. s., 1 H) 5.15 (d, J=9.57 Hz, 1 H) 4.31 - 4.79 (m, 3 H) 2.87 - 3.26 (m, 2 H) 2.68 - 2.80 (m, 1 H) 2.03 - 2.55 (m, 5 H) 1.76 - 2.00 (m, 3 H);  19F NMR (376 MHz, クロロホルム-d) δ ppm -108.58 (br. s., 2 F)。
【０１０１】
中間体１９
【化５０】
2013508281.tif 000053
(R,Z)-6-(2,3-ジフルオロフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-シクロヘプタ[b]ピリジン
オーブン乾燥した２５０ｍＬ丸底フラスコ中で、 (6R,9R)-6-(2,3-ジフルオロフェニル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[b]ピリジン-9-オール（１．９３ｇ、７．０１ｍｍｏｌ）および(メトキシカルボニルスルファモイル)トリエチルアンモニウムヒドロキシド内部塩（２．００５ｇ、８．４１ｍｍｏｌ）をベンゼン（６０ｍＬ）中に混合して、懸濁液を得た。それを、窒素下、１時間撹拌しながら８５℃で加熱した（色は深赤色に直ぐに変化した）。ＬＣＭＳは、目的のＭＷを示した。ＴＬＣ（１／１ 酢酸エチル／ヘキサン）は、微量の残存ＳＭおよび主要な極性が高い成分のみを示した。ベンゼンを真空下で除去し、そして該残渣を酢酸エチルおよび水の間で分配した。層分離し、そして該水層を酢酸エチルで抽出した。該有機層を合わせて食塩水で洗浄し、乾燥し、そして濃縮して黄褐色油状物を得た。最大８０％の酢酸エチル／ヘキサンのＦＣＣによる精製により、明黄褐色油状物の目的生成物（０．８１ｇ、４５％）を得た。MS(ESI)[M+H+]=258.16; 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.45 (dd, J=4.78, 1.51 Hz, 1 H) 7.35 (d, J=7.55 Hz, 1 H) 6.92 - 7.09 (m, 4 H) 6.77 (dt, J=12.53, 1.92 Hz, 1 H) 6.20 (dt, J=12.59, 4.53 Hz, 1 H) 3.43 - 3.58 (m, 1 H) 3.22 (dd, J=14.10, 9.57 Hz, 1 H) 2.96 (d, J=14.35 Hz, 1 H) 2.69 (td, J=5.29, 2.01 Hz, 2 H); 13C NMR (101 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 154.90 (s, 1 C) 151.94 - 149.34 (dd, J=13.10 および 249.47 Hz, 1 C) 149.43 - 146.86 (dd, J=12.33 および 247.45 Hz, 1 C) 147.31 (s, 2 C) 136.93 (s, 2 C) 135.63 (d, J=11.56 Hz, 1 C) 134.74 (s, 1 C) 133.74 (s, 2 C) 131.83 (s, 2 C) 123.95 - 124.47 (m, 2 C) 122.61 (t, J=3.47 Hz, 2 C) 121.44 (s, 2 C) 115.15 (d, J=16.96 Hz, 2 C) 40.28 (s, 2 C) 38.53 (s, 2 C) 37.70 (s, 1 C); 19F NMR (376 MHz, クロロホルム-d) δ ppm -138.33 - -137.90 (m, 1 F) -144.07 - -143.71 (m, 1 F)。
【０１０２】
中間体２０
【化５１】
2013508281.tif 000054
(6S,8R,9S)-6-(2,3-ジフルオロフェニル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[b]ピリジン-8,9-ジオール
５０ｍＬ丸底フラスコ内で、(R,Z)-6-(2,3-ジフルオロフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-シクロヘプタ[b]ピリジン（１１０ｍｇ、０．４２８ｍｍｏｌ）およびＮＭＯ（１１０ｍｇ、０．９４１ｍｍｏｌ）をアセトン（２ｍＬ）および水（０．０４ｍＬ）中に溶解して、黄褐色溶液を得た。四酸化オスミウム（０．０２１ｍＬ、１．７１０μｍｍｏｌ）（２−メチル―２−プロパノール中の２．５ｗｔ−％溶液）を加えた（該黄褐色は直ぐに非常に明るい黄色に変化した）。該混合物を室温で撹拌した。１時間：＜５％変換。０．０２１ｍＬ ＯｓＯ４を加えた。２２時間：１／３変換。更なる０．０２１ｍＬ ＯｓＯ４溶液を加えた。２８時間（総計５０時間）。亜硫酸ナトリウム（１．２ｇ）を加えて、そして撹拌を３０分間続けた。アセトンを真空下で除去し、そして該残渣を酢酸エチルで３回抽出した。該有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、乾燥し、そして濃縮してオフホワイト色固体を得た。最大１０％メタノール／塩化メチレンのＦＣＣ（数滴のメタンールが、塩化メチレン中で該固体を完全に溶解するのに役立った）により、２つの白色固体の生成物を得た：極性が低いおそらく目的のトランス生成物（６１ｍｇ、４９％）および極性が高いシス生成物（４７．１ｍｇ、３８％）。MS(ESI)[M+H+]=258.16; 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.46 (d, J=5.04 Hz, 1 H) 7.50 (dd, J=7.55, 1.26 Hz, 1 H) 7.22 (dd, J=7.43, 4.91 Hz, 1 H) 7.01 - 7.10 (m, 3 H) 5.04 (s, 1 H) 4.43 (br. s., 1 H) 3.35 (dd, J=11.33, 3.53 Hz, 1 H) 3.24 (t, J=12.97 Hz, 1 H) 2.86 (d, J=14.35 Hz, 1 H) 2.30 - 2.44 (m, 2 H); 19F NMR (376 MHz, クロロホルム-d) δ ppm -138.07 - -137.86 (m, 1 F) -142.98 - -142.63 (m, 1 F)。
【０１０３】
実施例１２
【化５２】
2013508281.tif 000055
(6S,8R,9S)-6-(2,3-ジフルオロフェニル)-8-ヒドロキシ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[b]ピリジン-9-イル 4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート
オーブン乾燥した１００ｍＬ丸底フラスコ内で、(6S,8R,9S)-6-(2,3-ジフルオロフェニル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[b]ピリジン-8,9-ジオール（６１ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）（乾燥ベンゼンと共に共沸した）および1-(1-(1H-イミダゾール-1-カルボニル)ピペリジン-4-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2(3H)-オン（６５．４ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中に溶解して、窒素下、無色溶液を得た。０℃（氷浴）まで冷却後に、カリウムｔ−ブトキシド（１Ｍ テトラヒドロフラン溶液、０．７５４ｍＬ、０．７５４ｍｍｏｌ）を滴下し、そして該黄褐色懸濁液を撹拌しながら室温まで昇温させた。２時間後に、少量のＳＭが残存した。更に２０ｍｇの1-(1-(1H-イミダゾール-1-カルボニル)ピペリジン-4-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2(3H)-オンを加え、そして該混合物を終夜撹拌しながら放置した。１８時間後に、該反応液を炭酸水素ナトリウム溶液でクエンチし、そして酢酸エチルで抽出した。層分離し、そして該水層を酢酸エチルで２回抽出した。該有機層を合わせて食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮して黄色油状物を得た。最大１０％メタノール／塩化メチレンのＦＣＣによる精製により、明黄色発泡体の目的生成物（最後のピーク、１６ｍｇ、１４％）を得た。MS(ESI)[M+H+]=536.26; 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.27 - 8.59 (m, 1 H) 8.08 (dd, J=5.29, 1.26 Hz, 1 H) 7.54 (d, J=2.52 Hz, 1 H) 7.31 - 7.51 (m, 1 H) 7.22 (dd, J=7.30, 5.04 Hz, 1 H) 6.93 - 7.19 (m, 4 H) 5.39 - 5.63 (m, 1 H) 5.18 (br. s., 1 H) 4.45 - 4.64 (m, 1 H) 4.37 (br. s., 1 H) 3.10 - 3.40 (m, 3 H) 2.92 (d, J=13.85 Hz, 1 H) 2.11 - 2.88 (m, 5 H) 1.75 - 1.95 (m, 2 H) 1.55 - 1.71 (m, 1 H)。
【０１０４】
実施例１３、１４
【化５３】
2013508281.tif 000056
(5S,6S,9R)-6-(2,3-ジフルオロフェニル)-5-(メチルアミノ)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[b]ピリジン-9-イル 4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート（実施例１３）および(5S,6S,9R)-6-(2,3-ジフルオロフェニル)-5-(ジメチルアミノ)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[b]ピリジン-9-イル 4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート（実施例１４）
５ｍＬ丸底フラスコ内で、(5S,6S,9R)-5-アミノ-6-(2,3-ジフルオロフェニル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[b]ピリジン-9-イル 4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート（３５．８ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）（実施例８）をメタノール（０．５ｍＬ）中に溶解して、無色溶液を得た。ホルムアルデヒド（０．０２５ｍＬ、０．３３５ｍｍｏｌ）（３６．５％溶液）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（２５．３ｇ、０．４０２ｍｍｏｌ）を加え、そして該混合物を室温で終夜撹拌した。１８時間後に、ＬＣＭＳは、２つの生成物への完全な変換を示した。該混合物を酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム溶液の間で分配した。層分離し、そして該水層を酢酸エチルで抽出した。該有機層を合わせて食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮して濃厚な油状物／発泡体を得た。最大１０％のメタノール／塩化メチレンのＦＣＣにより、分離は得られなかった。該生成物を、プレパーＨＰＬＣ（メタノール／水中の酢酸アンモニウム）によって分離して、実施例１３（１４ｍｇ、３４％）および実施例１４（２５．５ｍｇ、６６％）（共に無色の固体／発泡体）を得た。
実施例１３： MS(ESI)[M+H+] = 549.2; 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 10.33 (br. s., 1 H) 8.47 - 8.63 (m, 1 H) 8.09 (d, J=4.78 Hz, 2 H) 7.49 (br. s., 2 H) 7.07 - 7.19 (m, 3 H) 7.03 (dd, J=7.81, 5.29 Hz, 1 H) 6.23 (d, J=1.01 Hz, 1 H) 4.38 - 4.77 (m, 3 H) 4.27 (br. s., 1 H) 3.01 (br. s., 3 H) 2.55 - 2.84 (m, 1 H) 2.20 - 2.45 (m, 6 H) 1.74 - 2.01 (m, 5 H); 19F NMR (376 MHz, クロロホルム-d) δ ppm -137.02 - -136.44 (m, 1 F) -142.71 - -141.48 (m, 1 F)。
実施例１４：MS(ESI)[M+H+] = 563.3; 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 10.87 (br. s., 1 H) 8.58 (d, J=4.28 Hz, 1 H) 8.03 - 8.14 (m, 1 H) 7.64 - 7.95 (m, 1 H) 7.37 - 7.52 (m, 1 H) 7.28 (s, 1 H) 6.93 - 7.19 (m, 4 H) 6.26 (br. s., 1 H) 4.60 (br. s., 3 H) 3.61 - 4.04 (m, 2 H) 2.86 - 3.23 (m, 2 H) 2.13 - 2.67 (m, 10 H) 1.92 (d, J=14.86 Hz, 2 H) 1.59 (br. s., 2 H); 19F NMR (376 MHz, クロロホルム-d) δ ppm -137.79 - -137.11 (m, 1 F) -143.70 - -143.05 (m, 1 F)。
【０１０５】
実施例１５、１６
【化５４】
2013508281.tif 000057
(6S,9R,Z)-6-(2,3-ジフルオロフェニル)-5-(ヒドロキシイミノ)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[b]ピリジン-9-イル 4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート（実施例１５）および(6S,9R,E)-6-(2,3-ジフルオロフェニル)-5-(ヒドロキシイミノ)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[b]ピリジン-9-イル 4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート（実施例１６）
２５０ｍＬ丸底フラスコ内で、(9R)-6-(2,3-ジフルオロフェニル)-5-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[b]ピリジン-9-イル 4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート（２１７ｍｇ、０．４０７ｍｍｏｌ）（実施例２）をエタノール（８ｍＬ）中に溶解して、無色溶液を得た。ヒドロキシルアミン塩酸塩（２８３ｍｇ、４．０７ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩（０．８５２ｍＬ、４．８８ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を窒素下、８０℃で４日間撹拌した。エタノールを蒸発させ、そして濃厚なわずかに黄褐色油状物が残存した。ＬＣＭＳは目的生成物を示し、そしてＴＬＣ（１０％メタノール／塩化メチレン）はある程度の変換を示した。残渣を水および酢酸エチルの間で分配した。層分離し、そして該水層を酢酸エチルで抽出した。該有機層を合わせて食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮して無色発泡体を得た。ＦＣＣおよびプレパ−ＨＰＬＣによる注意深い精製により、示した実施例１５および１６を得た。MS(ESI)[M+H+] = 549.07。
【０１０６】
中間体２１
【化５５】
2013508281.tif 000058
(5S,6S,9R)-6-(2,3-ジフルオロフェニル)-9-(トリイソプロピルシリルオキシ)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[b]ピリジン-5-アミン
エタノール（２５ｍＬ）中の(5S,6S,9R)-5-アジド-6-(2,3-ジフルオロフェニル)-9-(トリイソプロピルシリルオキシ)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[b]ピリジン（５９８ｍｇ、１．２６５ｍｍｏｌ）（中間体９）およびパラジウム（活性炭素上、１０％）（０．５０４ｍｇ、０．４７４ｍｍｏｌ）の混合物を水素下（１気圧）下、２．５時間撹拌した。ＬＣＭＳは、目的化合物が生成したことを示し、撹拌を続けた。５時間後に、該混合物をろ過し、エタノールで十分に洗浄し、次いで濃縮して無色油状物の２１（５２５ｍｇ、９３％）を得た。MS(ESI)[M+H+] = 447.3。
【０１０７】
中間体２２
【化５６】
2013508281.tif 000059
tert-ブチル (5S,6S,9R)-6-(2,3-ジフルオロフェニル)-9-(トリイソプロピルシリルオキシ)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[b]ピリジン-5-イルカルバメート
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の (5S,6S,9R)-6-(2,3-ジフルオロフェニル)-9-(トリイソプロピルシリルオキシ)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[b]ピリジン-5-アミン（６８０ｍｇ、１．４７８ｍｍｏｌ）および二炭酸ジ−ｔ−ブチル（４１０ｍｇ、１．８７９ｍｍｏｌ）の混合物を室温で終夜撹拌した。プロピルアミンを加え、そして揮発性成分を真空下で除去した。該残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、無色粘着性シロップの目的生成物（６０４ｍｇ、７５％）を得た。MS(ESI)[M+H+] = 547.4。
【０１０８】
中間体２３
【化５７】
2013508281.tif 000060
tert-ブチル (5S,6S,9R)-6-(2,3-ジフルオロフェニル)-9-ヒドロキシ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[b]ピリジン-5-イルカルバメート
(5S,6S,9R)-6-(2,3-ジフルオロフェニル)-9-(トリイソプロピルシリルオキシ)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[b]ピリジン-5-イルカルバメート（６００ｍｇ、１．０９７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液に、N-ブチル-N,N-ジプロピルブタン-1-アミニウムフルオリド（１．２０７ｍＬ、１．２０６７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。１時間後に、ＬＣＭＳは該反応が完結したことを示した。炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を加えた。該溶媒を真空下で除去し、そして該混合物を酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮して無色固体を得て、このものをフラッシュクロマトグラフィーで精製して、目的生成物（３７１ｍｇ、８７％）を得た。MS(ESI)[M+H+] = 547.4。
【０１０９】
中間体２４
【化５８】
2013508281.tif 000061
5-イソシアネート-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-2'(1'H)-オン
塩化メチレン（１．５ｍＬ）中のホスゲン（０．１５０ｍＬ、０．３００ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化メチレン（２．００ｍＬ）中の5-アミノ-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-2'(1'H)-オン（０．０２５ｇ、０．１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。撹拌を室温で続けた。１時間撹拌後に、ＬＣＭＳはＳＭが消費され、目的化合物（(MS(ESI)[M+HOMe+] = 310.2）が生成したことを示した。窒素ガスを該混合物中にバブルして、過剰のホスゲンを除去した。該乾燥残渣を塩化メチレンとともに１回共沸し、高真空下で１．５時間乾燥した。該残渣を次の工程に直接的に使用した。
【０１１０】
中間体２５
【化５９】
2013508281.tif 000062
(5S,6S,9R)-6-(2,3-ジフルオロフェニル)-5-(tert-ブチルカルバモイル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[b]ピリジン-9-イル 2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イルカルバメート
塩化メチレン（２．００ｍＬ）中の5-イソシアネート-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-2'(1'H)-オン（２７．５ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）溶液に、塩化メチレン（２．００ｍＬ）中のtert-ブチル (5S,6S,9R)-6-(2,3-ジフルオロフェニル)-9-ヒドロキシ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[b]ピリジン-5-イルカルバメート（３５．１ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（０．０３１ｍＬ、０．１８０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。撹拌を室温で終夜続けた。該混合物をプレパＨＰＬＣ（３０〜１００％メタノール／水の勾配）で精製して、白色アモルファス固体の目的生成物（２８ｍｇ、４６．６％）を得た。
【数１】
2013508281.tif 000063
【０１１１】
実施例１７
【化６０】
2013508281.tif 000064
(5S,6S,9R)-5-アミノ-6-(2,3-ジフルオロフェニル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[b]ピリジン-9-イル 2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イルカルバメート（実施例１７）
塩化メチレン（１．０ｍＬ）中の(5S,6S,9R)-6-(2,3-ジフルオロフェニル)-5-(tert-ブチルカルバモイル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[b]ピリジン-9-イル 2'-オキソ-1,1',2',3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イルカルバメート（２８ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）溶液に、2,2,2-トリフルオロ酢酸（１ｍＬ、１２．９８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。撹拌を室温で１０分間続けた。ＬＣＭＳは、該Ｂｏｃ基が除去されたことを示した。撹拌を５０分間続けた。該反応混合物をトルエンと共に共沸させた。該残渣をプレパＨＰＬＣ（２５〜１００重量％のメタノール勾配（０．１％ＴＦＡ））で精製して、白色アモルファス固体の目的生成物（１９．５ｍｇ、５１％、分析用ＨＰＬＣにより９９％純度）を得た。
【数２】
2013508281.tif 000065
【０１１２】
中間体２７
【化６１】
2013508281.tif 000066
tert-ブチル (5S,6S,9S)-6-(2,3-ジフルオロフェニル)-9-ヒドロキシ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[b]ピリジン-5-イルカルバメート
ＤＩＡＤ（０．３５６ｍＬ、１．８３３ｍｍｏｌ）を、４−ニトロ安息香酸（０．３０６ｇ、１．８３３ｍｍｏｌ）、tert-ブチル (5S,6S,9R)-6-(2,3-ジフルオロフェニル)-9-ヒドロキシ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[b]ピリジン-5-イルカルバメート（０．３５７８ｇ、０．９１６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に０℃で加えた。該反応液を終夜撹拌し、その間に室温まで徐々に昇温させた。水（１０ｍＬ）中の水酸化リチウム（０．１１０ｇ、４．５８ｍｍｏｌ）を該反応混合物に加えた。該反応液を室温で５時間撹拌した。揮発成分を真空下で除去し、そして該粗残渣を酢酸エチルおよび水の間で分配した。該酢酸エチル層を２回水洗し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、ろ過し、そして濃縮した。該粗物質を、０〜１００％の酢酸エチル／ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。該生成物を少量のトリフェニルホスフィンオキシドが混入したが、このものを更に精製することなく次の工程で実施した。MS(ESI)[M+H+] = 391.15。
【０１１３】
中間体２８
【化６２】
2013508281.tif 000067
tert-ブチル (5S,6S,9R)-6-(2,3-ジフルオロフェニル)-9-(1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[b]ピリジン-5-イルカルバメート
ＤＩＡＤ（０．３５６ｍＬ、１．８３２ｍｍｏｌ）を、フタルイミド（０．２７０ｇ、１．８３２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．４８１ｇ、１．８３２ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル (5S,6S,9S)-6-(2,3-ジフルオロフェニル)-9-ヒドロキシ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[b]ピリジン-5-イルカルバメート（０．３５８ｇ、０．９１６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液に０℃で加えた。該反応液を室温まで徐々に昇温させ、そして室温で３日間撹拌した。揮発成分を真空下で除去し、そして該残渣を酢酸エチルおよび水の間で分配した。該酢酸エチル層を２回水洗し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、ろ過し、そして濃縮した。０〜４５％の酢酸エチル／ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより、目的生成物（０．５４１ｇ、約８０％純度、２工程で９０％）を得た。MS(ESI)[M+H+] = 520.16。
【０１１４】
中間体２９
【化６３】
2013508281.tif 000068
tert-ブチル (5S,6S,9R)-9-アミノ-6-(2,3-ジフルオロフェニル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[b]ピリジン-5-イルカルバメート
メタノール（５ｍＬ）中のヒドラジド（１ｍＬ、３１．９ｍｍｏｌ）およびtert-ブチル (5S,6S,9R)-6-(2,3-ジフルオロフェニル)-9-(1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[b]ピリジン-5-イルカルバメート（０．４２８ｇ、０．８２３ｍｍｏｌ）の混合物を、油浴（７０℃）を用いて４時間加熱した。ＬＣＭＳは、残存する出発物質がないことを示した。該溶媒を真空で除去し、そして該粗残渣を酢酸エチルおよび水の間で分配した。該酢酸エチル層を分離し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、ろ過し、そして濃縮した。０〜１０％のメタノール／塩化メチレンを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより、目的生成物（１６４ｍｇ、５１％）を得た。MS(ESI)[M+H+] = 390.19; 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.46 (1 H, d, J=4.0 Hz), 7.63 (1 H, d, J=7.5 Hz), 7.18 (1 H, dd, J=7.7, 4.9 Hz), 6.92 - 7.08 (3 H, m), 5.24 (1 H, t, J=8.8 Hz), 4.50 (1 H, dd, J=9.3, 2.5 Hz), 3.18 (1 H, br. s.), 2.83 (2 H, br. s.), 2.04 - 2.24 (3 H, m), 1.57 (1 H, d, J=9.0 Hz), 1.31 (9 H, s), 0.68 - 0.92 (1 H, m)。
【０１１５】
中間体３１
【化６４】
2013508281.tif 000069
tert-ブチル (5S,6S,9R)-6-(2,3-ジフルオロフェニル)-9-(4-(2-オキソ-3-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキサミド)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[b]ピリジン-5-イルカルバメート
オーブン乾燥した１００ｍＬ丸底フラスコ内に、1-(ピペリジン-4-イル)-3-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2(3H)-オン（５２．３ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（５ｍＬ）中に溶解して、無色溶液を得た。トリエチルアミン（０．０３８ｍＬ、０．２８ｍｍｏｌ）を窒素下で加え、そして該混合物を−２０℃まで冷却した。クロロギ酸トリクロロメチル（０．０１２ｍＬ、０．１００ｍｍｏｌ）を滴下した。該混合物を撹拌しながら１０℃まで１時間徐々に昇温させ、その間該溶液はわずかに黄色になった。該反応液を真空下で乾固まで濃縮した。１ｍＬのテトラヒドロフラン（２ｍＬすすぎ液を足す）中に溶解した、tert-ブチル (5S,6S,9R)-9-アミノ-6-(2,3-ジフルオロフェニル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[b]ピリジン-5-イルカルバメート（４８．７ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０３８ｍＬ、０．２７５ｍｍｏｌ）をカニューレで室温で加えた。更なるトリエチルアミン（０．０３８ｍＬ、０．２７５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた淡い黄色懸濁液を窒素終夜撹拌した。該反応液を酢酸エチルで希釈し、そして３回水洗した。該酢酸エチル層を分離し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、ろ過し、そして濃縮した。０〜１０％のメタノール／塩化メチレンを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより、目的生成物（１２ｍｇ、１３％）を得た。MS(ESI)[M+H+] = 764.38。
【０１１６】
実施例１８
【化６５】
2013508281.tif 000070
tert-ブチル (5S,6S,9R)-9-アミノ-6-(2,3-ジフルオロフェニル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[b]ピリジン-5-イルカルバメート
ＴＦＡ（０．５ｍＬ、６．５ｍｍｏｌ）中のtert-ブチル (5S,6S,9R)-6-(2,3-ジフルオロフェニル)-9-(4-(2-オキソ-3-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキサミド)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[b]ピリジン-5-イルカルバメート（１２ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１ｍＬ）溶液を室温で終夜撹拌した。該溶媒を真空下で除去し、そして該粗残渣を酢酸エチルおよび炭酸水素ナトリウム（飽和）の間で分配した。該酢酸エチル層を分離し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、そして濃縮した。該目的生成物を、１０％メタノール／塩化メチレンで溶出するプレパＴＬＣによって得た。MS(ESI)[M+H+] = 534.26; 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.43 - 8.48 (1 H, m), 8.07 - 8.12 (1 H, m), 8.03 - 8.06 (1 H, m), 7.60 - 7.65 (1 H, m), 7.30 - 7.38 (2 H, m), 7.07 - 7.18 (3 H, m), 6.96 - 7.00 (1 H, m), 5.21 - 5.28 (1 H, m), 4.56 - 4.66 (2 H, m), 4.33 - 4.43 (2 H, m), 2.91 - 3.10 (3 H, m), 2.24 - 2.52 (4 H, m), 1.94 - 2.04 (3 H, m), 1.43 - 1.74 (5 H, m)。
【０１１７】
中間体３２
【化６６】
2013508281.tif 000071
tert-ブチル (5S,6S)-6-(2,3-ジフルオロフェニル)-9-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[b]ピリジン-5-イルカルバメート
ジメチルスルホキシド（０．１４５ｍＬ、２．０４９ｍｍｏｌ）を、塩化オキサリル（０．７６８ｍＬ、１．５３７ｍｍｏｌ）の塩化エチレン（１０ｍＬ）溶液に−２０℃で窒素下、加えた。次いで、該反応液を−６５℃まで冷却し、そしてtert-ブチル (5S,6S,9R)-6-(2,3-ジフルオロフェニル)-9-ヒドロキシ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[b]ピリジン-5-イルカルバメート（０．２ｇ、０．５１２ｍｍｏｌ）を該反応液に全て１回で加えた。該反応液を２時間撹拌した。トリエチルアミン（０．４２８ｍＬ、３．０７ｍｍｏｌ）を該反応混合物に加え、そして該反応液を室温まで昇温させた。該反応液を塩化メチレンで希釈し、そして３回水洗した。該塩化メチレン層を分離し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、ろ過し、そして濃縮した。０〜４５％〜６５％の酢酸エチル／ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより、目的生成物（１９９ｍｇ、７３％）を得た。
【０１１８】
中間体３３
【化６７】
2013508281.tif 000072
(E)-エチル 2-((5S,6S)-5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-6-(2,3-ジフルオロフェニル)-7,8-ジヒドロ-5H-シクロヘプタ[b]ピリジン-9(6H)-イリデン)アセテート
トルエン（５ｍＬ）中の(カルボエトキシメチレン)トリフェニルホスホラン（０．２１４ｇ、０．６１４ｍｍｏｌ）およびtert-ブチル (5S,6S)-6-(2,3-ジフルオロフェニル)-9-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[b]ピリジン-5-イルカルバメート（０．１９９ｇ、０．５１２ｍｍｏｌ）の混合物を１８時間加熱還流した。該溶媒を真空で除去し、そして該粗残渣をシリカゲルカラム上に直接的にロードした。精製を、０〜６５％の酢酸エチル／ヘキサンを用いる溶出によって行った。MS(ESI)[M+H+] = 459.22; 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.53 (1 H, dd, J=4.8, 1.3 Hz), 7.70 (1 H, d, J=7.5 Hz), 7.32 (1 H, dd, J=7.8, 4.8 Hz), 7.15 - 7.24 (1 H, m), 7.05 - 7.13 (2 H, m), 6.39 (1 H, t, J=2.3 Hz), 5.21 - 5.31 (1 H, m), 4.89 - 4.99 (1 H, m), 4.19 (2 H, q, J=7.1 Hz), 3.32 - 3.43 (1 H, m), 3.17 - 3.32 (1 H, m), 3.12 (1 H, d, J=2.3 Hz), 1.87 (2 H, d, J=4.5 Hz), 1.14 - 1.38 (13 H, m)。
【０１１９】
中間体３４、３５
【化６８】
2013508281.tif 000073
エチル 2-((5S,6S,9S)-5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-6-(2,3-ジフルオロフェニル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[b]ピリジン-9-イル)アセテート（３４）および、エチル 2-((5S,6S,9R)-5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-6-(2,3-ジフルオロフェニル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[b]ピリジン-9-イル)アセテート（３５）
メタノール（４ｍＬ）中の(E)-エチル 2-((5S,6S)-5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-6-(2,3-ジフルオロフェニル)-7,8-ジヒドロ-5H-シクロヘプタ[b]ピリジン-9(6H)-イリデン)アセテート（０．１３８９ｇ、０．３０２ｍｍｏｌ）および１０％ Ｐｄ／Ｃ（１７．４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の混合物を水素下（１気圧）、室温で２４時間撹拌した。該反応液をセライトのパッドを通してろ過し、そして該粗残渣を濃縮した。０〜５０％〜８５％の酢酸エチル／ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより、目的生成物（３５は３４よりも極性が高かった）。34 (28mg, 20%): MS(ESI)[M+H+] = 461.22; 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.41 - 8.47 (1 H, m), 7.60 - 7.68 (1 H, m), 7.16 - 7.26 (2 H, m), 7.04 - 7.14 (2 H, m), 5.39 - 5.52 (1 H, m), 4.65 - 4.74 (1 H, m), 4.16 (2 H, d, J=7.3 Hz), 3.77 - 3.89 (1 H, m), 3.05 - 3.25 (2 H, m), 2.68 - 2.80 (1 H, m), 2.09 - 2.25 (1 H, m), 1.88 - 2.06 (2 H, m), 1.38 - 1.50 (1 H, m), 1.31 (9 H, s), 1.27 (3 H, t, J=1.0 Hz). 35 (118mg, 85%): MS(ESI)[M+H+] = 461.22; 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.46 (1 H, dd, J=4.8, 1.5 Hz), 7.67 (1 H, d, J=7.3 Hz), 7.17 (1 H, dd, J=7.8, 4.8 Hz), 6.96 - 7.08 (3 H, m), 5.12 (2 H, m, J=7.0 Hz), 4.08 - 4.18 (2 H, m), 3.78 (1 H, d, J=4.5 Hz), 3.33 (1 H, br. s), 3.20 (1 H, dd, J=16.2, 7.7 Hz), 2.75 (1 H, d, J=7.0 Hz), 1.98 - 2.07 (1 H, m), 1.81 (2 H, d, J=4.0 Hz), 1.57 - 1.69 (1 H, m), 1.33 (9 H, s), 1.21 - 1.25 (3 H, m)。
【０１２０】
中間体３６
【化６９】
2013508281.tif 000074
2-((5S,6S,9S)-5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-6-(2,3-ジフルオロフェニル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[b]ピリジン-9-イル)酢酸
テトラヒドロフラン（３ｍＬ）および水（０．３ｍＬ）中の水酸化リチウム（１１．２ｍｇ、０．４６８ｍｍｏｌ）およびエチル 2-((5S,6S,9S)-5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-6-(2,3-ジフルオロフェニル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[b]ピリジン-9-イル)アセテート（２７．８ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２４時間撹拌した。該溶媒を高真空で除去し、そして該粗生成物（MS(ESI)[M+H+] = 433.17）を次の工程にそのまま使用した。
【０１２１】
実施例１９
【化７０】
2013508281.tif 000075
tert-ブチル (5S,6S,9S)-6-(2,3-ジフルオロフェニル)-9-(2-オキソ-2-(4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)エチル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[b]ピリジン-5-イルカルバメート
ＤＥＰＢＴ（２６．９ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）を、2-((5S,6S,9S)-5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-6-(2,3-ジフルオロフェニル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[b]ピリジン-9-イル)酢酸（２５．９ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）、1-(ピペリジン-4-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2(3H)-オン（１９．６４ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（４ｍＬ）溶液に室温で加えた。２０分間撹拌後に、トリエチルアミン（０．０１３ｍＬ、０．０９０ｍｍｏｌ）を該反応混合物に加えた。該反応液を室温で終夜撹拌した。該反応液を酢酸エチルで希釈し、そして３回水洗した。該有機層を分離し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、ろ過し、そして濃縮した。０〜１０％のメタノール／塩化メチレンを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより、目的生成物（２４．５ｍｇ、６５％）を得た。: MS(ESI)[M+H+] = 633.36; 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 10.32 - 10.48 (1 H, m), 8.45 (1 H, d, J=4.5 Hz), 8.08 (1 H, dd, J=5.3, 1.0 Hz), 7.63 - 7.74 (1 H, m), 7.28 - 7.34 (2 H, m), 7.18 - 7.25 (1 H, m), 7.11 (2 H, m.), 7.00 (1 H, d, J=2.5 Hz), 5.45 - 5.64 (1 H, m), 4.86 - 4.98 (1 H, m), 4.34 - 4.82 (2 H, m), 3.94 - 4.13 (1 H, m), 3.22 - 3.50 (2 H, m), 3.07 - 3.20 (1 H, m), 2.72 (2 H, m.), 2.21 - 2.36 (2 H, m), 1.95 (3 H, m.), 1.32 (9 H, d, J=2.5 Hz)。
【０１２２】
中間体３７
【化７１】
2013508281.tif 000076
2-((5S,6S,9R)-5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-6-(2,3-ジフルオロフェニル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[b]ピリジン-9-イル)酢酸
テトラヒドロフラン（３ｍＬ）および水（０．３ｍＬ）中の水酸化リチウム（１１．２ｍｇ、０．４６８ｍｍｏｌ）およびエチル 2-((5S,6S,9R)-5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-6-(2,3-ジフルオロフェニル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[b]ピリジン-9-イル)アセテート（１１８．１ｍｇ、０．２５６ｍｍｍｏｌ）の混合物を室温で終夜撹拌した。ＬＣＭＳは、完全な変換を示した。該反応液を高真空下で乾燥し、そして該粗生成物（MS(ESI)[M+H+] = 433.17）を次の工程にそのまま使用した。
【０１２３】
実施例２０
【化７２】
2013508281.tif 000077
tert-ブチル (5S,6S,9R)-6-(2,3-ジフルオロフェニル)-9-(2-オキソ-2-(4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)エチル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[b]ピリジン-5-イルカルバメート
ＤＥＰＢＴ（０．１１５ｇ、０．３８４ｍｍｏｌ）を、2-((5S,6S,9R)-5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-6-(2,3-ジフルオロフェニル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[b]ピリジン-9-イル)酢酸（０．１１１ｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）、1-(ピペリジン-4-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2(3H)-オン（０．０８４ｇ、０．３８４ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（４ｍＬ）溶液に室温で加えた。２０分間撹拌後に、トリエチルアミン（０．０５４ｍＬ、０．３８４ｍｍｏｌ）を該反応混合物に加えた。該反応液を室温で終夜撹拌した。該反応液を酢酸エチルで希釈し、そして３回水洗した。該酢酸エチル層を分離し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、ろ過し、そして濃縮した。０〜１０％のメタノール／塩化メチレンを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより、目的生成物（１４５ｍｇ、９０％）を得た。MS(ESI)[M+H+] = 633.36; 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 11.23 (1 H, br. s), 8.51 (1 H, dd, J=4.8, 1.5 Hz), 8.03 - 8.14 (1 H, m), 7.65 - 7.78 (1 H, m), 7.14 - 7.41 (2 H, m), 6.95 - 7.08 (4 H, m), 5.51 - 5.72 (1 H, m), 5.09 - 5.22 (1 H, m), 4.81 - 4.96 (1 H, m), 4.55 - 4.73 (1 H, m), 4.29 - 4.47 (1 H, m), 3.90 - 4.06 (1 H, m), 3.34 - 3.64 (2 H, m), 3.13 - 3.34 (1 H, m), 2.56 - 2.80 (2 H, m), 2.08 - 2.42 (3 H, m), 1.53 - 2.04 (5 H, m), 1.31 (9 H, s)。
【０１２４】
実施例２１
【化７３】
2013508281.tif 000078
1-(1-(2-((5S,6S,9R)-5-アミノ-6-(2,3-ジフルオロフェニル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[b]ピリジン-9-イル)アセチル)ピペリジン-4-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2(3H)-オン
tert-ブチル (5S,6S,9R)-6-(2,3-ジフルオロフェニル)-9-(2-オキソ-2-(4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)エチル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[b]ピリジン-5-イルカルバメート（０．１４５２ｇ、０．２２９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ、１２．９８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。該反応液を室温で３時間撹拌し、その後に該溶媒を真空下で除去した。該粗混合物を酢酸エチルおよび水の間で分配した。炭酸水素ナトリウム（飽和）を加え、そして該酢酸エチル層を分離した。該酢酸エチル層を乾燥（硫酸ナトリウム）し、ろ過し、そして濃縮した。０〜１０％のメタノール／塩化メチレンを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより、まだいくらか不純である生成物を得た。該生成物を更に、１０％メタノール／塩化メチレンで溶出するプレパＴＬＣによって精製して、得た（２５．９ｍｇ、２０％）。MS(ESI)[M+H+] = 533.29; 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.47 (1 H, td, J=5.3, 3.5 Hz), 8.09 (1 H, d, J=5.3 Hz), 7.49 - 7.58 (1 H, m), 7.27 - 7.34 (1 H, m), 7.18 (1 H, ddd, J=15.3, 7.4, 4.9 Hz), 6.95 - 7.10 (4 H, m), 4.87 (1 H, d, J=13.1 Hz), 4.57 - 4.76 (1 H, m), 4.44 (1 H, d, J=13.1 Hz), 4.10 - 4.33 (2 H, m), 3.46 - 3.67 (1 H, m), 3.20 - 3.40 (2 H, m), 2.39 - 2.79 (3 H, m), 1.50 - 2.33 (9 H, m)。
【０１２５】
本願発明の開示は前述の例示的な実施例に限定されるものではなく、そして本質的な特性から逸脱することなく他の具体的な形態に具現化され得ると、当該分野における当業者にとって明白であろう。従って、実施例は全ての面で制限としてではなく、例示としてみなされるものであり、参照は前述の実施例よりもむしろ添付の特許請求の範囲に対してなされるべきであり、そして特許の請求の範囲の意味内容および均等物の範囲内で行われる全ての改変は従って本願発明に包含されるべきと意図することを望む。
【国際調査報告】
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