(57)【要約】本発明は３−（４−アミノ−１−オキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオンの多結晶体を開示し、また、本発明はさらにその調製方法及び薬物組成物を開示するものである。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
３−（４−アミノ−１−オキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン半水和物の多結晶体Ｉであって、Ｃｕ−Ｋａ放射線を使用し、そのＸ線回折図は、強度で示される２θが１１．９±０．２及び２２．０±０．２において回折ピックを有する、多結晶体Ｉ。
【請求項２】
そのＸ線回折図は、強度で示される２θがさらに１５．６±０．２、２２．５±０．２、２３．８±０．２、２６．４±０．２、２７．５±０．２、２９．１±０．２において１つまたは複数の回折ピックを有する、請求項１に記載の多結晶体Ｉ。
【請求項３】
そのＤＳＣ走査は約１６４．８７℃の付近に吸熱ピックを有し、その最大吸熱転移が２６８．８６℃における、請求項１または２に記載の多結晶体Ｉ。
【請求項４】
ＫＢｒ打錠法によって測定した赤外吸収スペクトルは、その特徴が３５６１．４ ｃｍ-1、３５０７．４ ｃｍ-1、３４２４．２ｃｍ-1、３３４５．８ｃｍ-1、３０９１．０ｃｍ-1、２９１２．５ ｃｍ-1、１６９７．８ ｃｍ-1、１６５８．８ ｃｍ-1、１６１０．０ｃｍ-1、１４９４．３ ｃｍ-1、１３４９．５ ｃｍ-1、１２０１．４ ｃｍ-1付近に吸収ピックを有する、請求項１または２に記載の多結晶体Ｉ。
【請求項５】
３−（４−アミノ−１−オキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン溶媒和化合物の多結晶体ＩＩであって、Ｃｕ−Ｋａ放射線を使用し、そのＸ線回折図は、強度で示される２θが１５．７±０．２及び２５．２±０．２において回折ピックを有する、多結晶体ＩＩ。
【請求項６】
Ｃｕ−Ｋａ放射線を使用し、そのＸ線回折図は、強度で示される２θがさらに７．８±０．２、８．６±０．２、１４．２±０．２、１７．１±０．２、１７．９±０．２、１８．８±０．２、２１．４±０．２、２１．９±０．２、２２．６±０．２、２３．４±０．２、２４．２±０．２、２７．１±０．２、２９．３±０．２において１つまたは複数の回折ピックを有する、請求項５に記載の多結晶体ＩＩ。
【請求項７】
そのＤＳＣ走査は約１５２．７３℃の付近に吸熱ピックを有し、その最大吸熱ピックが２６９．１２℃における、請求項５または６に記載の多結晶体ＩＩ。
【請求項８】
ＫＢｒ打錠法によって測定した赤外吸収スペクトルは、その特徴が３４６６．９ｃｍ-1、３３６６．５ｃｍ-1、３２２３．８ｃｍ-1、３０７８．０ｃｍ-1、２９５７．２ｃｍ-1、２８７１．０ｃｍ-1、１６８７．２ｃｍ-1、１６６６．７ｃｍ-1、１３４６．５ｃｍ-1、１１９９．１ ｃｍ-1付近に吸収ピックを有する、請求項５または６に記載の多結晶体ＩＩ。
【請求項９】
３−（４−アミノ−１−オキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン溶媒和化合物の多結晶体ＩＩＩであって、Ｃｕ−Ｋａ放射線を使用し、そのＸ線回折図は、強度で示される２θが１７．４±０．２及び２４．５±０．２において回折ピックを有する、多結晶体ＩＩＩ。
【請求項１０】
Ｃｕ−Ｋａ放射線を使用し、そのＸ線回折図は、強度で示される２θがさらに１４．５±０．２、１５．５±０．２、１８．７±０．２、２１．０±０．２、２１．９±０．２、２２．１±０．２、２４．０±０．２、２５．３±０．２、２７．８±０．２において１つまたは複数の回折ピックを有する、請求項９に記載の多結晶体ＩＩＩ。
【請求項１１】
そのＤＳＣスペクトルは、吸熱転移が約１８８．９６℃において吸熱ピックを有し、最大吸熱ピックが２６８．１９℃における、請求項９または１０に記載の多結晶体ＩＩＩ。
【請求項１２】
ＫＢｒ打錠法によって測定した赤外吸収スペクトルは図２６を参照し、その特徴が３４６６．７ｃｍ-1、３３６３．３ｃｍ-1、３２２８．２ｃｍ-1、３０８１．７ｃｍ-1、２９５８．５ｃｍ-1、２８７７．２ｃｍ-1、１６８８．５ｃｍ-1、１６６６．２ｃｍ-1、１６０９．１ｃｍ-1、１４９１．７ｃｍ-1、１３４７．３ｃｍ-1、１１９９．５ｃｍ-1付近に吸収ピックを有する、請求項９または１０に記載の多結晶体ＩＩＩ。
【請求項１３】
請求項１〜４のいずれか１項に記載の多結晶体Ｉの調製方法であって、
３−（４−アミノ−１−オキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオンをジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドの溶液に加え、撹拌加熱してそれを溶解させるステップ（１）と、
純化水または、純化水と、３−（４−アミノ−１−オキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオンが溶けないまたはやや溶ける１種または複数種の混合溶剤である有機溶媒との混合溶剤系を滴下するステップ（２）と、
撹拌下で温度を徐々に下げて固体を析出させるステップ（３）と、
固体を回収し、減圧真空乾燥するステップ（４）と、を含む、多結晶体Ｉの調製方法。
【請求項１４】
請求項５〜８のいずれか１項に記載の多結晶体ＩＩの調製方法であって、
３−（４−アミノ−１−オキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオンを無水ジメチルホルムアミドに加え、撹拌加熱してそれを溶解させるステップ（１）と、
無水の、３−（４−アミノ−１−オキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオンが溶けないまたはやや溶ける１種または２種以上の混合溶剤である有機溶媒を滴下するステップ（２）と、
撹拌下で温度を徐々に下げて固体を析出させるステップ（３）と、
固体を回収し、減圧真空乾燥するステップ（４）と、を含む、多結晶体ＩＩの調製方法。
【請求項１５】
請求項９〜１２のいずれか１項に記載の多結晶体ＩＩＩの調製方法であって、
３−（４−アミノ−１−オキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオンを無水ジメチルスルホキシドに加え、撹拌しながら徐々に加熱してそれを溶解させるステップ（１）と、
無水の、３−（４−アミノ−１−オキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオンが溶けないまたはやや溶ける１種または２種以上の混合溶剤である有機溶媒を滴下するステップ（２）と、
撹拌下で温度を徐々に下げて固体を析出させるステップ（３）と、
固体を回収し、減圧真空乾燥するステップ（４）と、を含む、多結晶体ＩＩＩの調製方法。
【請求項１６】
請求項１〜４、５〜８、９〜１２のいずれか１項に記載の３−（４−アミノ−１−オキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン多結晶体のうちの１種または２種以上を含む薬物組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は薬物化合物の多結晶に係り、より具体的に言うと、３−（４−アミノ−１−オキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオンの多結晶体に係り、また、本発明はさらに該多結晶体の調製方法及びその薬物組成物に係る。
【背景技術】
【０００２】
Ｍｕｌｌｅｒ等は［Ａｍｉｎｏ−ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ  ｔｈａｌｉｄｏｍｉｄｅ  ａｎａｌｏｇｓ：  Ｐｏｔｅｎｔ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ ＴＮＦ−α  ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ］（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ， Ｖｏｌ．  ９，  Ｉｓｓｕｅ  １１， １９９９年６月７日, ｐｐ１６２５−１６３０）及び中国特許ＺＬ９７１８０２９９．８において３−（置換ジヒドロイソインドール−２−イル）−２，６−ピペリジンジオン、特に３−（４−アミノ−１−オキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオンを説明した。２００５年１２月、３−（４−アミノ−１−オキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオンは抗腫瘍性質を有する免疫調節剤として米国において承認を受けて市販され、骨髄異形成症候群及び多発性骨髄腫の治療に用いられる。
【０００３】
３−（４−アミノ−１−オキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオンは疾病及び症状の治療に用いられることができる例としては、骨髄増殖性症候群、骨髄異形成症候群、血管新生、ガン、疼痛、黄斑変性症、骨髄異形成症候群、石綿症、貧血症、神経系疾患、睡眠不良、皮膚病、肺高血圧症、免疫不全症、寄生虫感染症、中枢神経系障害などの治療、即ち、９７１８０２９９．８、９８８０５６１４．３、０３８２５７６１．０、０３８２５５６７．７、０３８１３７３３．Ｘ、０３８１６８９９．５、２００６１０１５０４８４．３、２００３８０１０７５３１．０、２００７１０１０３９２４．４、２００３８０１０８０９３．Ｘ、２００３８０１０８３９８．０、２００４８００４３３４１．１、２００４８００３８１７１．８、２００４８００３５５５６．９、２００４８００２０４４５．０、２００４８００４３５３５．１、２００４８００４０００４．７、２００４８００４１２５２．３、２００４８００４２２０８．４、２００５８００１７５４６．７、２００５８００１６３４４．０、２００５８００２０６２８．７、２００５８００３７２２０．０、２００５８００４７３６４．４、２００５８００４６３７１．２、２００５８００４７０３１．１などの出願番号の中国特許が挙げられるが、これらに限定されるではない。
【０００４】
米国細胞遺伝子公司は中国特許出願文献ＣＮ １８７１００３Ａ（開示番号）において３−（４−アミノ−１−オキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオンの８種の多結晶体及びその調製方法を説明し、その調製方法は３−（４−アミノ−１−オキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオンを３−（４−アミノ−１−オキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオンがほとんど溶けない水または有機溶媒（例えばヘキサン、トルエン、アセトン、アセトニトリル、メタノール、酢酸エステル）に加え、加熱溶解した後温度を下げて結晶体を析出させまたは固液２相のスラリー化系において長時間撹拌して回転結晶法によって得られる。
【０００５】
３−（４−アミノ−１−オキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオンが水またはヘキサン、トルエン、アセトン、アセトニトリル、メタノール、酢酸エステルなどの有機溶媒にほとんど溶けなく、例え加熱状況においても大量（１００倍以上）の溶剤を使用することが必要であるため、工業化の量産に不利であり、また、出願文献ＣＮ １８７１００３Ａのこのような方法は製品の外観の色調を従来の薄黄色から白色または類白色に改善することができず、且つ製品における残留有機溶媒が人体に対して不良影響を与えることを防止するように、最終製品の合成する時人体に有害の（例えばトルエン、アセトニトリル等）２類または２類以上の有機溶剤をなるべく使用上避けるべきであることを考慮しなかった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】中国特許ＺＬ９７１８０２９９．８号明細書
【特許文献２】中国特許出願公開ＣＮ１８７１００３Ａ号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
薬物の多結晶体にとって、異なる多結晶体は、融点、化学安定性、見掛け溶解度、溶解速度、光学及び機械性質、蒸気圧及び密度を含む異なる化学及び物理的特性を有することができる。これらの性質は原薬及び製剤の処理または生産に直接影響することができ、且つ製剤の安定性、溶解度及び生物学的利用能に影響を与える。このため、薬物の多結晶体が薬物製剤の品質、安全性及び有効性に対して重要な意義を有する。３−（４−アミノ−１−オキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオンにとって、本分野は、工業化の量産に適応し、理化性能が優れている新しい多結晶体が要求される。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明の発明者は大量の研究を行って、驚くのは３−（４−アミノ−１−オキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオンの新しい多結晶体を発見し、従来の技術に存在する不足を成功に解決し、それは理化の性質が優れており、安定性がよく、工業化の量産により適応するなどの利点を有する。
【０００９】
本発明の目的は３−（４−アミノ−１−オキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオンの新しい多結晶体を提供することにある。
【００１０】
本発明の他１つの目的は前記新しい多結晶体の調製方法を提供することにある。
【００１１】
本発明の第３の目的は前記新しい多結晶体の調製方法を含有する薬物組成物を提供することにある。
【００１２】
具体的に言うと、本発明は半水和物且つその他の溶剤をほぼ含まない３−（４−アミノ−１−オキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン多結晶体Ｉを提供する。
【００１３】
本発明により提供される３−（４−アミノ−１−オキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン多結晶体Ｉは、Ｃｕ−Ｋａ放射線を使用し、そのＸ線回折図は、強度で示される２θが１１．９±０．２及び２２．０±０．２において回折ピックを有し、特に、さらに１５．６±０．２、２２．５±０．２、２３．８±０．２、２６．４±０．２、２７．５±０．２、２９．１±０．２において１つまたは複数（ランダムに組み合わせ、２以上または全部を含む）の回折ピックを有し、図１を参照する。
【００１４】
３−（４−アミノ−１−オキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン半水和物の多結晶体Ｉ
【００１５】
【表１】
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【００１６】
本発明により提供される３−（４−アミノ−１−オキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン半水和物の多結晶体Ｉは、そのＤＳＣ走査の、第１の吸熱ピックにおける範囲が１４０〜１８０℃の間であるべきで、特に約１６４．８７℃付近に吸熱ピックを有し、その第２の吸熱ピック、即ち最大吸熱転移が約２６８．８６℃における。本発明の３−（４−アミノ−１−オキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン半水和物の多結晶体ＩのＤＳＣスペクトルは図３−１を参照し、ＴＧＡスペクトルは図３−２を参照する。
【００１７】
また、本発明の３−（４−アミノ−１−オキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン半水和物の多結晶体Ｉは、ＫＢｒ打錠法によって測定した赤外吸収スペクトルは、その特徴が３５６１．４ ｃｍ-1、３５０７．４ ｃｍ-1、３４２４．２ｃｍ-1、３３４５．８ｃｍ-1、３０９１．０ｃｍ-1、２９１２．５ ｃｍ-1、１６９７．８ ｃｍ-1、１６５８．８ ｃｍ-1、１６１０．０ｃｍ-1、１４９４．３ ｃｍ-1、１３４９．５ ｃｍ-1、１２０１．４ ｃｍ-1付近に吸収ピックを有し、図２を参照する。
【００１８】
本発明の３−（４−アミノ−１−オキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン半水和物の多結晶体Ｉの固体１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルは、その特徴は変位δ（ｐｐｍ）が約２２．２５ ｐｐｍ、３０．１８ｐｐｍ、４３．６３ｐｐｍ、４５．９８ｐｐｍ、５０．４５ｐｐｍ、１１０．１９ｐｐｍ、１１１．２４ｐｐｍ、１１４．２５ｐｐｍ、１１５．０６ｐｐｍ、１１７．２５ｐｐｍ、１１８．１８ｐｐｍ、１２４．２２ｐｐｍ、１２５．２０ｐｐｍ、１２５．９１ ｐｐｍ、１２６．８８ｐｐｍ、１２８．８７ｐｐｍ、１２９．９３ｐｐｍ、１３２．９６ｐｐｍ、１３３．８８ｐｐｍ、１４０．６２ｐｐｍ、 １４３．２７ｐｐｍ、１６８．６７ｐｐｍ、１７０．１３ｐｐｍ、１７１．３８ｐｐｍ、１７３．４４ｐｐｍ、１７４．６７ｐｐｍにおける。図４を参照する。
【００１９】
本発明の実施形態において、本発明は３−（４−アミノ−１−オキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン半水和物の多結晶体Ｉを提供し、該方法は以下のステップを含む。
【００２０】
ステップ（１）、３−（４−アミノ−１−オキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオンをジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）またはジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）の溶液に加え、ジメチルホルムアミドと３−（４−アミノ−１−オキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオンとの容積及び質量比が通常１：１より大きいべきであり、好ましくは、ジメチルホルムアミドと３−（４−アミノ−１−オキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオンとの容積及び質量比が２：１より大きく、最も好ましくは、ジメチルホルムアミドと３−（４−アミノ−１−オキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオンとの容積及び質量比が３．５：１〜４：１である。ジメチルスルホキシドと３−（４−アミノ−１−オキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオンとの容積及び質量比が通常１．５：１より大きいべきであり、最も好ましくは、ジメチルスルホキシドと３−（４−アミノ−１−オキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオンとの容積及び質量比が２．５：１〜３：１である。撹拌下で加熱して溶解させる。
【００２１】
ステップ（２）、純化水または純化水と有機溶媒との混合溶剤系を滴下し、純化水または純化水と有機溶媒との混合溶剤系の容積とジメチルホルムアミド及びジメチルスルホキシドとの容積比が通常１：１より大きいべきであり、好ましくは、純化水または純化水と有機溶媒との混合溶剤系の容積とジメチルホルムアミド及びジメチルスルホキシドとの容積比が２：１より大きいべきであり、最も好ましくは、純化水または純化水と有機溶媒との混合溶剤系の容積とジメチルホルムアミド及びジメチルスルホキシドとの容積比が３：１より大きいべきである。前記有機溶媒は３−（４−アミノ−１−オキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオンが溶けないまたはやや溶ける１種または複数種の混合溶剤であり、好ましくはアセトニトリル、トリクロロメタン、シクロヘキサン、１，２−塩化ビニリデン、ジクロロメタン、１，２−ジメトキシエタン、ジオキサン、２−エトキシエタノール、エチレングリコール、ノルマルヘキサン、メタノール、２−メトキシエタノール、メチルブチルケトン、メチルシクロヘキサン、Ｎ−メチルピロリドン、ピリジン、テトラリン、テトラヒドロフラン、トルエン、１，１，２−トリクロロエテン、ジメチルベンゼン、アセトン、アニソール、ｎ−ブチルアルコール、ブチルアルコール、酢酸ブチル、ｔｅｒｔ− ブチルメチルエーテル、イソプロピルベンゼン、エタノール、酢酸エステル、ジエチルエーテル、蟻酸エステル、ノルマルヘプタン、酢酸イソブチル、イソプロピルアセタート、酢酸メチル、イソペンチルアルコール、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、イソブチルアルコール、ノルマルペンタン、第一アミルアルコール、ノルマルプロピルアルコール、イソプロピルアルコール、酢酸プロピル、１，１−ジメトキシプロパン、１，１−ジメトキシメタン、２，２−ジメトキシプロパン、イソオクタン、イソプロピルエーテル、メチルイソプロピルケトン、メチルテトラヒドロフラン、石油エーテルから選ばれ、最も好ましくはアセトン、アニソール、ｎ−ブチルアルコール、ブチルアルコール、酢酸ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、イソプロピルベンゼン、エタノール、酢酸エステル、ジエチルエーテル、蟻酸エステル、ノルマルヘプタン、酢酸イソブチル、イソプロピルアセタート、酢酸メチル、イソペンチルアルコール、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、イソブチルアルコール、ノルマルペンタン、第一アミルアルコール、ノルマルプロピルアルコール、イソプロピルアルコール、酢酸プロピル、１，１−ジメトキシプロパン、１，１−ジメトキシメタン、２，２−ジメトキシプロパン、イソオクタン、イソプロピルエーテル、メチルイソプロピルケトン、メチルテトラヒドロフラン、石油エーテルなどのうちの１種または２種以上から選ばれ、混合溶剤系を水と有機溶媒とからなる１成分または２成分以上の混合系であるようにする。そのうち、水と前記有機溶媒との重量比が通常１０％より大きいべきで、好ましくは、水と前記有機溶媒との重量比が２０％より大きく、最も好ましくは水と前記有機溶媒との重量比が３０％より大きい。
【００２２】
ステップ（３）、撹拌下で温度を徐々に下げて固体を析出させる。
【００２３】
ステップ（４）、固体を回収し、減圧真空乾燥する。
【００２４】
本発明の実施形態において、本発明は溶剤化の３−（４−アミノ−１−オキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン多結晶体ＩＩを提供し、Ｃｕ−Ｋａ放射線を使用し、そのＸ線回折図は、強度で示される２θが１５．７±０．２及び２５．２±０．２において回折ピックを有し、特に、７．８±０．２、８．６±０．２、１４．２±０．２、１７．１±０．２、１７．９±０．２、１８．８±０．２、２１．４±０．２、２１．９±０．２、２２．６±０．２、２３．４±０．２、２４．２±０．２、２７．１±０．２、２９．３±０．２においてさらに１つまたは複数（ランダムに組み合わせ、２以上または全部を含む）の回折ピックを有し、図１３を参照する。
【００２５】
溶剤化の３−（４−アミノ−１−オキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン多結晶体ＩＩ
【００２６】
【表２】
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【００２７】
本発明により提供される（アセトニトリル）溶剤化の３−（４−アミノ−１−オキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン多結晶体ＩＩは、ＤＳＣ走査は１４０〜１７０℃において第１の吸熱ピックを有し、好ましくは約152.73℃の付近に吸熱ピックを有し、その第２の吸熱ピック、即ち最大吸熱転移が約269.12℃における。本発明の（アセトニトリル）溶剤化の３−（４−アミノ−１−オキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン多結晶体ＩＩのＤＳＣスペクトルは図１５−１を参照し、ＴＧＡスペクトルは図１５−２を参照する。
【００２８】
本発明により提供される（アセトニトリル）溶剤化の３−（４−アミノ−１−オキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン多結晶体ＩＩは、ＫＢｒ打錠法によって測定した赤外吸収スペクトルは、その特徴が３４６６．９ｃｍ-1、３３６６．５ｃｍ-1、３２２３．８ｃｍ-1、３０７８．０ｃｍ-1、２９５７．２ｃｍ-1、２８７１．０ｃｍ-1、１６８７．２ｃｍ-1、１６６６．７ｃｍ-1、１３４６．５ｃｍ-1、１１９９．１ ｃｍ-1付近に吸収ピックを有する。
【００２９】
本発明の実施形態において、本発明は溶剤化の３−（４−アミノ−１−オキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン多結晶体ＩＩの調製方法を提供し、該方法は以下のステップを含む。
【００３０】
ステップ（１）、３−（４−アミノ−１−オキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオンを無水ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）に加え、無水ジメチルホルムアミドと３−（４−アミノ−１−オキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオンとの容積及び質量比が通常１：１より大きく、好ましくは、無水ジメチルホルムアミドと３−（４−アミノ−１−オキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオンとの容積及び質量比が２：１より大きく、最も好ましくは、無水ジメチルホルムアミドと３−（４−アミノ−１−オキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオンとの容積及び質量比が３．５：１〜４：１である。撹拌下で加熱して溶解させる。
【００３１】
ステップ（２）、ジメチルホルムアミドの容積の数倍の、３−（４−アミノ−１−オキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオンが溶けないまたはやや溶ける無水の有機溶媒を滴下する。ここで、有機溶媒とジメチルホルムアミドとの容積比が通常１：１より大きいべきであり、好ましくは、有機溶媒とジメチルホルムアミドとの容積比が２：１より大きく、最も好ましくは、有機溶媒とジメチルホルムアミドとの容積比が３：１より大きい。ここで、前記有機溶媒は３−（４−アミノ−１−オキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオンが溶けない１種または２種以上の混合溶剤であり、好ましくはアセトニトリル、トリクロロメタン、シクロヘキサン、１，２−塩化ビニリデン、ジクロロメタン、１，２−ジメトキシエタン、ジオキサン、２−エトキシエタノール、エチレングリコール、ノルマルヘキサン、メタノール、２−メトキシエタノール、メチルブチルケトン、メチルシクロヘキサン、Ｎ−メチルピロリドン、ピリジン、テトラリン、テトラヒドロフラン、トルエン、１，１，２−トリクロロエテン、ジメチルベンゼン、アセトン、アニソール、ｎ−ブチルアルコール、ブチルアルコール、酢酸ブチル、ｔｅｒｔ− ブチルメチルエーテル、イソプロピルベンゼン、エタノール、酢酸エステル、ジエチルエーテル、蟻酸エステル、ノルマルヘプタン、酢酸イソブチル、イソプロピルアセタート、酢酸メチル、イソペンチルアルコール、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、イソブチルアルコール、ノルマルペンタン、第一アミルアルコール、ノルマルプロピルアルコール、イソプロピルアルコール、酢酸プロピル、１，１−ジメトキシプロパン、１，１−ジメトキシメタン、２，２−ジメトキシプロパン、イソオクタン、イソプロピルエーテル、メチルイソプロピルケトン、メチルテトラヒドロフラン、石油エーテルから選ばれ、最も好ましくはアセトン、アニソール、ｎ−ブチルアルコール、ブチルアルコール、酢酸ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、イソプロピルベンゼン、エタノール、酢酸エステル、ジエチルエーテル、蟻酸エステル、ノルマルヘプタン、酢酸イソブチル、イソプロピルアセタート、酢酸メチル、イソペンチルアルコール、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、イソブチルアルコール、ノルマルペンタン、第一アミルアルコール、ノルマルプロピルアルコール、イソプロピルアルコール、酢酸プロピル、１，１−ジメトキシプロパン、１，１−ジメトキシメタン、２，２−ジメトキシプロパン、イソオクタン、イソプロピルエーテル、メチルイソプロピルケトン、メチルテトラヒドロフラン、石油エーテルなどのうちの１種の溶剤または２種以上の混合溶剤から選ばれる。
【００３２】
ステップ（３）、撹拌下で温度を徐々に下げて固体を析出させる。
【００３３】
ステップ（４）、固体を回収し、減圧真空乾燥する。
【００３４】
本発明の実施形態において、本発明は溶剤化の３−（４−アミノ−１−オキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオンの多結晶体ＩＩＩを提供し、Ｃｕ−Ｋａ放射線を使用し、そのＸ線回折図は、強度で示される２θが１７．４±０．２及び２４．５±０．２において回折ピックを有する、特に、１４．５±０．２、１５．５±０．２、１８．７±０．２、２１．０±０．２、２１．９±０．２、２２．１±０．２、２４．０±０．２、２５．３±０．２、２７．８±０．２においてさらに１つまたは複数（ランダムに組み合わせ、２以上または全部を含む）のピックを有し、図２４を参照する。
【００３５】
溶剤化の３−（４−アミノ−１−オキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオンの多結晶体ＩＩＩ
【００３６】
【表３】
2013509357.tif 000005
【００３７】
本発明により提供される（アセトン）溶剤化の３−（４−アミノ−１−オキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン多結晶体ＩＩＩのＤＳＣスペクトルは１５０〜２００℃において第１の吸熱ピックを有し、好ましくは約１８８．９６℃の付近に吸熱ピックを有し、第２の吸熱ピック、即ち最大吸熱転移が約２６８．１９℃における。本発明の（アセトン）溶剤化の３−（４−アミノ−１−オキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン多結晶体ＩＩＩのＤＳＣスペクトルは図２６−１を参照し、ＴＧＡスペクトルは図２６−２を参照する。
【００３８】
本発明の（アセトン）溶剤化の３−（４−アミノ−１−オキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン多結晶体ＩＩＩは、ＫＢｒ打錠法によって測定した赤外吸収スペクトルは図２５を参照し、その特徴が３４６６．７ｃｍ-1、３３６３．３ｃｍ-1、３２２８．２ｃｍ-1、３０８１．７ｃｍ-1、２９５８．５ｃｍ-1、２８７７．２ｃｍ-1、１６８８．５ｃｍ-1、１６６６．２ｃｍ-1、１６０９．１ｃｍ-1、１４９１．７ｃｍ-1、１３４７．３ｃｍ-1、１１９９．５ｃｍ-1付近に吸収ピックを有する。
【００３９】
本発明の実施形態において、本発明は溶剤化の３−（４−アミノ−１−オキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン多結晶体ＩＩＩの調製方法を提供し、該方法は以下のステップを含む。
【００４０】
ステップ（１）、３−（４−アミノ−１−オキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオンを無水ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に加え、無水ジメチルスルホキシドと３−（４−アミノ−１−オキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオンとの容積及び質量比が通常１：１より大きいべきであり、好ましくは、無水ジメチルホルムアミドと３−（４−アミノ−１−オキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオンとの容積及び質量比が２：１より大きく、最も好ましくは、無水ジメチルホルムアミドと３−（４−アミノ−１−オキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオンとの容積及び質量比が３：１より大きい。撹拌下で加熱して溶解させる。
【００４１】
ステップ（２）、ジメチルスルホキシドの容積の数倍の、３−（４−アミノ−１−オキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオンが溶けないまたはやや溶ける無水の有機溶媒を滴下する。ここで、有機溶媒とジメチルスルホキシドとの容積比が通常１：１より大きいべきであり、好ましくは、有機溶媒とジメチルスルホキシドとの容積比が２：１より大きく、最も好ましくは、有機溶媒とジメチルスルホキシドとの容積比が３：１より大きい。ここで、前記有機溶媒は３−（４−アミノ−１−オキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオンが溶けない１種または２種以上の混合溶剤であり、好ましくはアセトニトリル、トリクロロメタン、シクロヘキサン、１，２−塩化ビニリデン、ジクロロメタン、１，２−ジメトキシエタン、ジオキサン、２−エトキシエタノール、エチレングリコール、ノルマルヘキサン、メタノール、２−メトキシエタノール、メチルブチルケトン、メチルシクロヘキサン、Ｎ−メチルピロリドン、ピリジン、テトラリン、テトラヒドロフラン、トルエン、１，１，２−トリクロロエテン、ジメチルベンゼン、アセトン、アニソール、ｎ−ブチルアルコール、ブチルアルコール、酢酸ブチル、ｔｅｒｔ− ブチルメチルエーテル、イソプロピルベンゼン、エタノール、酢酸エステル、ジエチルエーテル、蟻酸エステル、ノルマルヘプタン、酢酸イソブチル、イソプロピルアセタート、酢酸メチル、イソペンチルアルコール、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、イソブチルアルコール、ノルマルペンタン、第一アミルアルコール、ノルマルプロピルアルコール、イソプロピルアルコール、酢酸プロピル、１，１−ジメトキシプロパン、１，１−ジメトキシメタン、２，２−ジメトキシプロパン、イソオクタン、イソプロピルエーテル、メチルイソプロピルケトン、メチルテトラヒドロフラン、石油エーテルから選ばれ、最も好ましくはアセトン、アニソール、ｎ−ブチルアルコール、ブチルアルコール、酢酸ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、イソプロピルベンゼン、エタノール、酢酸エステル、ジエチルエーテル、蟻酸エステル、ノルマルヘプタン、酢酸イソブチル、イソプロピルアセタート、酢酸メチル、イソペンチルアルコール、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、イソブチルアルコール、ノルマルペンタン、第一アミルアルコール、ノルマルプロピルアルコール、イソプロピルアルコール、酢酸プロピル、１，１−ジメトキシプロパン、１，１−ジメトキシメタン、２，２−ジメトキシプロパン、イソオクタン、イソプロピルエーテル、メチルイソプロピルケトン、メチルテトラヒドロフラン、石油エーテルなどのうちの１種または２種以上の混合溶剤から選ばれる。
【００４２】
ステップ（３）、撹拌下で温度を徐々に下げて固体を析出させる。
【００４３】
ステップ（４）、固体を回収し、減圧真空乾燥する。
【００４４】
本発明において、本発明に係れるＸ−粉末回折測定装置及び測定条件は下記の通りである。陽極回転子ターゲットＸ−線回折装置Ｄ／ｍａｘ−２５００／ＰＣ型（株式会社リガク、日本）、銅ターゲット、グラファイト・モノクロメータ、電圧４０ｋＶ、電流１００ｍＡ、拡散スリット及び抗散乱グリッドは共に１°、入射スリット：０．３ｍｍ、スキャン速度５°／ｍｉｎ、スキャン範囲３〜４０°。
【００４５】
本発明に係れるＤＳＣ測定装置及び測定条件は以下の通りである。米国Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ  Ｄｉａｍｏｎｄ  ＤＳＣ、１０℃／ｍｉｎ速度で２５℃から３００℃までに加熱する。
【００４６】
本発明に係れるＴＧＡ測定装置及び測定条件は以下の通りである。米国Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｔｈｅｒｍａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  Ｐｙｒｉｓ  １  ＴＧＡ、１０℃／ｍｉｎ速度で２５℃から５００℃までに加熱する。
【００４７】
本発明に係れる固体核磁気共鳴測定装置及び測定条件は以下の通りである。装置：ＢＲＵＫＥＲ  ＡＶＡＮＣＥ  ＩＩＩ  ４００ＭＨｚ広い中空部固体核磁気共鳴装置、条件：ＣＰ−ＭＡＳ、方式：回転速度１４０００Ｈｚ、走査回数１４０４、緩和遅延４０ｓ、接触時間２ｍｓ、１３Ｃ周波数１００．６２３４９３６ＭＨｚ、１Ｈ周波数４００．１４１３５３０ＭＨｚ。
【００４８】
本発明により係れる類縁物質の測定条件及び方法：高速液体クロマトグラフィー法（中国薬典２００５年版２部付録Ｖ Ｄ）に基づいて測定する。
【００４９】
カラム条件及びシステム適合性    オクタデシルシリル化シリカゲルを充填剤とし、０．０１ｍｏｌ／Ｌりん酸二水素カリウム（リン酸でｐＨ値を３．５まで調節した）−メタノール−アセトニトリル（８０：１５：５）を移動相とする。検出波長２４０ｎｍ、理論段数は３−（４−アミノ−１−オキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオンのピックに基づいて計算すれば２０００以上であるべき、３−（４−アミノ−１−オキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオンのピックと隣接する不純物のピックとの分離度が要求に適合するべきである。
【００５０】
溶出度の測定条件及び方法：中国薬典２００５年版２部付録ＸＣ第１法に基づいて測定する。
【００５１】
本品を取り、溶出度測定法に基づいて、水５００ｍｌ（５ｍｇ規格）及び１０００ｍｌ（１０ｍｇ及び２５ｍｇ規格）を溶剤とし、１００回／ｍｉｎの回転速度で操作を行い、４５分間後、溶液を適量に取り、ろ過を行い、初めのろ液を除き、次のろ液を試料溶液（５ｍｇ及び１０ｍｇ規格）とし、次のろ液１０ｍｌを精密に量り、水で２５ｍｌまで希釈し、試料溶液（２５ｍｇ規格）とする。別に適量の３−（４−アミノ−１−オキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン標準品を精密に量り、水で１ｍｌに約３−（４−アミノ−１−オキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン１０μｇ含有の溶液を調製し、標準溶液とする。前記２種の溶液を取り、紫外可視吸光度測定法（中国薬典２００５年版２部付録ＩＶ Ａ）に基づき、２４０ｎｍ波長において吸光度を測定し、外部標準法に基づいて吸光度で枚（または錠）毎の溶出量を算出する。
【００５２】
３−（４−アミノ−１−オキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（半水和物）多結晶体Ｉの特性
一、溶解性：中国薬典２０００年版２部凡例を参照して試験を行った。方法：適量の３−（４−アミノ−１−オキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（半水和物）多結晶体Ｉを精密に量り、所定量の溶剤を徐々に加え、５分間毎に３０秒強力に振回し、３０分間内の溶解状況を観察する。結果は表１に示す。
【００５３】
【表４】
2013509357.tif 000006
【００５４】
３−（４−アミノ−１−オキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（半水和物）多結晶体ＩはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドにおいて溶けやすく、ジメチルスルホキシド及び氷酢酸において溶解でき、０．１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム溶液においてやや溶け、０．１ｍｏｌ／Ｌ塩酸、アセトニトリル、メタノール及びアセトン溶液において微少溶け、水、エタノール及び酢酸エステルにおいて極微溶ける。
【００５５】
2013509357.tif 000007
【００５６】
【表５】
2013509357.tif 000008
【００５７】
備考：温度変化２３〜２６℃、相対湿度変化５６％〜６３％
２．高温試験
３−（４−アミノ−１−オキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（半水和物）多結晶体Ｉ原料を密封の清浄ガラスボトルに入れて、６０℃の恒温乾燥装置に放置し、それぞれ５、１０日目にサンプルを取って測定を行い、且つ０日目の結果と比較する。結果は表３に示す。６０℃１０日考察したＸ−線回折図は図７に示す。６０℃１０日考察したＤＳＣ図は図８に示す。
【００５８】
表３  高温試験（６０℃）
2013509357.tif 000009
【００５９】
2013509357.tif 000010
【００６０】
【表６】
2013509357.tif 000011
【００６１】
備考：温度変化２３〜２６℃
４．加速試験
３−（４−アミノ−１−オキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（半水和物）多結晶体Ｉ原料をポリエチレンフィルムのプラスチック袋で密封包装し、４０±２℃、相対湿度７５±５％の恒温恒湿培養装置に６ヶ月放置し、それぞれ１、２、３、６ヶ月末にサンプルを取って測定を行い、且つ０日目の結果と比較する。結果は表５に示す。6ヶ月のＸ−線回折図は図１１に示し、ＤＳＣ走査図は図１２−１に示し、ＴＧＡ図は１２−２に示す。
【００６２】
【表７】
2013509357.tif 000012
【００６３】
前記結果から分かるように、本発明により得られた３−（４−アミノ−１−オキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（半水和物）多結晶体Ｉは光照射試験及び高温試験（６０℃）において外観及び含有量が共に大きな変化が無かったため、その性質が安定であることを説明した。本品は高湿度試験においてその外観及び含有量は共に顕著な変化が無く、吸湿性が非常に小さい。
【００６４】
本品は長期の参考品観察試験において、結晶型における変化が見られなかったため、試験は該多結晶体の結晶形態が比較的安定であることを表明した。
【００６５】
また、多結晶体Ｉの減量（水）過程が１００℃〜１８０℃の間に発生するため、分子間にはファンデルワールス力作用結合の形式で存在することを判別でき、３−（４−アミノ−１−オキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン多結晶体ＩのＴＧＡ走査図（図３−２）に基づいて減量を計算し、１００．２８２５％−９６．８１６５％＝３．４６６％、結果、本発明の３−（４−アミノ−１−オキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン多結晶体Ｉが半水和物であることを表明した。
【００６６】
３−（４−アミノ−１−オキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン多結晶体ＩＩの特性
一、溶解性：中国薬典２０００年版２部凡例を参照して試験を行った。方法：適量の、（アセトニトリル）溶剤化の３−（４−アミノ−１−オキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン多結晶体ＩＩを精密に量り、所定量の溶剤を徐々に加え、５分間毎に３０秒強力に振回し、３０分間内の溶解状況を観察する。結果は表６に示す。
【００６７】
【表８】
2013509357.tif 000013
【００６８】
３−（４−アミノ−１−オキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン多結晶体ＩＩはジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドにおいて溶けやすく、氷酢酸、０．１ｍｏｌ／Ｌ塩酸溶液においてやや溶け、アセトニトリル、アセトン及び０．１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム溶液において微少溶け、メタノール、エタノール及び酢酸エステルにおいて極微溶け、水においてほとんど溶けない。
【００６９】
2013509357.tif 000014
【００７０】
【表９】
2013509357.tif 000015
【００７１】
備考：温度変化２３〜２６℃、相対湿度変化５６％〜６３％
２．高温試験
３−（４−アミノ−１−オキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン多結晶体ＩＩ原料を密封の清浄ガラスボトルに入れて、６０℃の恒温乾燥装置に放置し、それぞれ５、１０日目にサンプルを取って測定を行い、且つ０日目の結果と比較する。結果は表８に示す。高温１０日のＸ−線回折図は図１８に示す。高温１０日のＤＳＣ図は図１９に示す。
【００７２】
【表１０】
2013509357.tif 000016
【００７３】
2013509357.tif 000017
【００７４】
【表１１】
2013509357.tif 000018
【００７５】
備考：温度変化２３〜２６℃
４．加速試験
３−（４−アミノ−１−オキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン多結晶体ＩＩ原料をポリエチレンフィルムのプラスチック袋で密封包装し、４０±２℃、相対湿度７５±５％の恒温恒湿培養装置に６ヶ月放置し、それぞれ１、２、３、６ヶ月末にサンプルを取って測定を行い、且つ０日目の結果と比較する。結果は表１０に示す。４０℃加速6ヶ月のＸ−線回折図は図２２に示し、４０℃加速６ヶ月のＤＳＣ走査図は図２３−１に示し、４０℃加速６ヶ月のＴＧＡ図は２３−２に示す。
【００７６】
2013509357.tif 000019
【００７７】
前記結果から分かるように、本発明により得られた３−（４−アミノ−１−オキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン多結晶体ＩＩは光照射試験及び高温試験（６０℃）において外観及び含有量が共に大きな変化が無かったため、その性質が比較的安定であることを説明した。本品は高湿度試験においてその外観及び含有量は共に顕著な変化が無かったが、比較的小さい吸湿性を有し、高湿度の長期参考品試験においてＤＳＣ走査によって、小部分の多結晶体ＩＩがすでに多結晶体Ｉに向けて転化し始めることが見られた。
【００７８】
３−（４−アミノ−１−オキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン多結晶体ＩＩＩの特性
一、溶解性：中国薬典２０００年版２部凡例を参照して試験を行った。方法：適量の、（アセトン）溶剤化の３−（４−アミノ−１−オキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン多結晶体ＩＩＩを精密に量り、所定量の溶剤を徐々に加え、５分間毎に３０秒強力に振回し、３０分間内の溶解状況を観察する。結果は表１１に示す。
【００７９】
【表１２】
2013509357.tif 000020
【００８０】
３−（４−アミノ−１−オキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン多結晶体ＩＩＩはジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドにおいて溶け、氷酢酸、０．１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム溶液においてやや溶け、０．１ｍｏｌ／Ｌ塩酸、アセトニトリル、メタノール及びアセトン溶液及びにおいて微少溶け、水、エタノール及び酢酸エステルにおいて極微溶ける。
【００８１】
2013509357.tif 000021
【００８２】
【表１３】
2013509357.tif 000022
【００８３】
備考：温度変化２３〜２６℃、相対湿度変化５６％〜６３％
２．高温試験
３−（４−アミノ−１−オキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン多結晶体ＩＩＩ原料を密封の清浄ガラスボトルに入れて、６０℃の恒温乾燥装置に放置し、それぞれ５、１０日目にサンプルを取って測定を行い、且つ０日目の結果と比較する。結果は表１３に示す。高温１０日のＸ−線回折図は図２９に示す。高温１０日のＤＳＣ図は図３０に示す。
【００８４】
【表１４】
2013509357.tif 000023
【００８５】
2013509357.tif 000024
【００８６】
【表１５】
2013509357.tif 000025
【００８７】
備考：温度変化２３〜２６℃
４．加速試験
３−（４−アミノ−１−オキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン多結晶体ＩＩＩ原料をポリエチレンフィルムのプラスチック袋で密封包装し、４０±２℃、相対湿度７５±５％の恒温恒湿培養装置に６ヶ月放置し、それぞれ１、２、３、６ヶ月末にサンプルを取って測定を行い、且つ０日目の結果と比較する。結果は表１５に示す。４０℃加速6ヶ月のＸ−線回折図は図３３に示し、４０℃加速６ヶ月のＤＳＣ走査図は図３４−１に示し、４０℃加速６ヶ月のＴＧＡ図は３４−２に示す。
【００８８】
【表１６】
2013509357.tif 000026
【００８９】
前記結果から分かるように、本発明により得られた３−（４−アミノ−１−オキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン多結晶体ＩＩＩは光照射試験及び高温試験（６０℃）において外観及び含有量が共に大きな変化が無かったため、その性質が比較的安定であることを説明した。本品は高湿度試験においてその外観及び含有量は共に顕著な変化が無かったが、非常に小さい吸湿性を有する。高湿度の長期参考品試験においてＤＳＣ走査によって、小部分の多結晶体ＩＩＩがすでに多結晶体Ｉに向いて転化し始めることが見られた。
【００９０】
本発明の他種の実施形態において、本発明は前記３種の３−（４−アミノ−１−オキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン多結晶体Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩの１種または２種以上及び薬用賦形剤を含有する薬用組成物を提供し、好ましくは、該薬用組成物は３−（４−アミノ−１−オキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン多結晶体１〜５００ｍｇを含有し、特に好ましくは、３−（４−アミノ−１−オキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン約５、１０、１５、２５ｍｇ多結晶体を含有する。本分野の従来技術の教導に基づき、且つ本発明に引用される特許を参考し、本発明の薬用組成物は各種の剤形に調製し、且つ適当な薬用賦形剤を選択することができる。例えば、治療待ち病気及び対象に基づき、本発明の薬用組成物は、経口投与、非経口投与（例えば筋肉内、腹膜内、静脈内、ＩＣＶ、脳槽内注射または潅流、皮下注射または潅流）、吸入スプレー投与、経鼻投与、陰道投与、直腸投与、舌下投与または局部投与によって投与されることができ、好ましくは、経口固体製剤、例えば錠剤、顆粒剤またはカプセル剤である。
【００９１】
本発明は３−（４−アミノ−１−オキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン多結晶体の薬用組成物を含み、ニーズに応じてその他の治療成分をさらに含有できる。
【００９２】
本発明の薬用組成物は日毎に１回または複数回の量で投与し、日投与量が約０．１０−５００ｍｇ／ｄで、より好ましくは１−２５０ｍｇ／ｄである。または１日おきに、約０．１０−１５０ｍｇ／ｄ、または１−２５０ｍｇ／ｄ、投与する。
【００９３】
本発明の３−（４−アミノ−１−オキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオンは疾病及び症状の治療に用いられることができる例としては、骨髄増殖性症候群、骨髄異形成症候群、血管新生、ガン、疼痛、黄斑変性症、骨髄異形成症候群、石綿症、貧血症、神経系疾患、睡眠不良、皮膚病、肺高血圧症、免疫不全症、寄生虫感染症、中枢神経系障害などの治療などが挙げられるが、これらに限定されるではない。具体的な方法及び用量は出願番号が９７１８０２９９．８、９８８０５６１４．３、０３８２５７６１．０、０３８２５５６７．７、０３８１３７３３．Ｘ、０３８１６８９９．５、２００６１０１５０４８４．３、２００３８０１０７５３１．０、２００７１０１０３９２４．４、２００３８０１０８０９３．Ｘ、２００３８０１０８３９８．０、２００４８００４３３４１．１、２００４８００３８１７１．８、２００４８００３５５５６．９、２００４８００２０４４５．０、２００４８００４３５３５．１、２００４８００４０００４．７、２００４８００４１２５２．３、２００４８００４２２０８．４、２００５８００１７５４６．７、２００５８００１６３４４．０、２００５８００２０６２８．７、２００５８００３７２２０．０、２００５８００４７３６４．４、２００５８００４６３７１．２、２００５８００４７０３１．１である中国特許出願を参考する。
【発明の効果】
【００９４】
本発明の有益な技術効果は、従来技術のＣＮ １８７１００３Ａ特許文献は８種の３−（４−アミノ−１−オキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン多結晶体及びその調製方法を報道したが、特許ＣＮ １８７１００３Ａに提供され、調製された３−（４−アミノ−１−オキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン多結晶体Ａ、Ｂは０．１ｍｏｌ／Ｌの希塩酸及び酸化破壊実験においてその安定性が悪いことを試験によって現れた。また、該特許により教導された回転結晶方法は工業化の量産に適応ではない。
【００９５】
従来技術ＣＮ １８７１００３Ａ特許文献の調製方法は３−（４−アミノ−１−オキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオンを３−（４−アミノ−１−オキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオンがほとんど溶けない水または有機溶媒（例えばヘキサン、トルエン、アセトン、アセトニトリル、メタノール、酢酸エステル）に加え、加熱溶解した後温度を下げて結晶体を析出させまたは固液２相のスラリー化系において長時間撹拌して回転結晶法によって得られる。
【００９６】
１．特許文献ＵＳ ５６３５５１７及び中国特許出願ＣＮ １０１０８０４００Ａにおいて目的物３−（４−アミノ−１−オキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオンを調製する最後のステップの化学反応はパラジウム炭素触媒の存在下にニトロを水素化して本目的化合物を調製することで、３−（４−アミノ−１−オキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオンは各種の反応の溶剤系における溶解性が非常に悪いため、該方法により調製された製品における重金属が基準から外れることが発生しやすい。
【００９７】
２．３−（４−アミノ−１−オキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオンが水または前記有機溶媒にほとんど溶けなく、例え加熱状況においても大量（１００倍以上）の溶剤を使用することが必要であり、且つ、製品における残留有機溶媒が人体に対して不良影響を与えることを防止するように、最終製品の合成する時人体に有害の（例えばトルエン、アセトニトリル等）２類または２類以上の有機溶剤をなるべく使用上避けるべきであることも考慮しなかった。
【００９８】
３．ＣＮ １８７１００３Ａ及びＣＮ １０１０８０４００Ａに記載する回転結晶方法は製品の外観の色調を、例えば従来の薄黄色から白色または類白色にするように、改善することができない。
【００９９】
４．特許文献ＣＮ １８７１００３Ａ及びＣＮ １０１０８０４００Ａに教導される多結晶体の調製方法によって調製された多結晶体Ａ、Ｂは、0.1mol/L塩酸及び酸化破壊において短い時間内に非常に破壊分解されやすく、化学安定性が非常に悪い。
【０１００】
５．ＣＮ １８７１００３Ａ及びＣＮ １０１０８０４００Ａにおいて多結晶体を調製する時、回転結晶プロセスは消耗時間が長く、制御性が悪く、工業化の量産に適しない。
【０１０１】
まとめに言うと、ＣＮ １８７１００３Ａ及びＣＮ １０１０８０４００Ａにおける多結晶体の調製方法は工業生産に適しない。
【０１０２】
一方、本発明は工業化生産に適する３種の３−（４−アミノ−１−オキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン多結晶体を提供し、従来の技術に存在する問題を克服した。
【０１０３】
本発明は３−（４−アミノ−１−オキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオンの３種の多結晶体に対して、その結晶条件は３−（４−アミノ−１−オキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオンが大部分の溶剤において溶解せず、精製しにくい特徴を充分に考慮して、簡単、実行しやすい調製方法を採用する。
【０１０４】
１．本発明は調製プロセスが簡単で、充分に操作しやすく、工業化生産が簡易で、品質の制御性がよく、且つ調製された多結晶体の安定性がよく、長期保管に適する。
【０１０５】
２．回転結晶手段は強極性の不純物を非常に簡易に除去し、類縁物質を顕著に低減させる。
【０１０６】
３．製品における残留重金属の基準外れまたは高すぎる問題を顕著に低減できる。
【０１０７】
４．製品の外観色調を顕著に改善でき、製品の外観色調を薄黄色から白色または類白色に改善させる。
【０１０８】
５．本発明により開示される多結晶体Ｉは、水と０．１ｍｏｌ／Ｌの塩酸溶液、及び酸化破壊実験における安定性が、特許ＣＮ１８７１００３Ａに開示される多結晶体Ａと比べて安定性がよく、前記溶液においてほぼ破壊分解せず、または分解程度がＣＮ１８７１００３Ａに開示される多結晶体Ａと比べて顕著に小さいため、本発明の多結晶体を製剤の要求により適するようにする。
【０１０９】
６．本発明の多結晶体の調製方法は回転結晶時の有機溶剤の使用量を大幅に低減できる。
【０１１０】
７．本発明の方法は、水または低毒性の３類有機溶剤を選択に使用して本発明の多結晶体を調製することができ、特許ＣＮ１８７１００３Ａにおいて使用される、人体に毒性が大きいトルエン、エチル・メチル・ケトンなどの有機溶剤の残留の、人体に対する害毒を防止できる。
【０１１１】
前記長所は本発明を製品の品質の顕著な向上に有益にし、且つ工業化の生産により適するようにする。
【図面の簡単な説明】
【０１１２】
【図１】本発明３−（４−アミノ−１−オキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン多結晶体ＩのＸＲＰＤ図である。
【図２】本発明３−（４−アミノ−１−オキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン多結晶体ＩのＩＲ赤外吸収スペクトル図である。
【図３−１】本発明３−（４−アミノ−１−オキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン多結晶体ＩのＤＳＣ走査図及びＴＧＡ走査図である。
【図３−２】本発明３−（４−アミノ−１−オキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン多結晶体ＩのＤＳＣ走査図及びＴＧＡ走査図である。
【図４】本発明３−（４−アミノ−１−オキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン多結晶体Ｉの固体１３Ｃ−ＮＭＲスペクトル図である。
【図５】本発明３−（４−アミノ−１−オキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン多結晶体Ｉの、強光照射１０日のＸＲＰＤ図である。
【図６】本発明３−（４−アミノ−１−オキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン多結晶体Ｉの、強光照射１０日のＤＳＣ示差熱量走査図である。
【図７】本発明３−（４−アミノ−１−オキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン多結晶体Ｉの、６０℃考察１０日のＸＲＰＤ図である。
【図８】本発明３−（４−アミノ−１−オキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン多結晶体Ｉの、６０℃考察１０日のＤＳＣ示差熱量走査図である。
【図９】本発明３−（４−アミノ−１−オキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン多結晶体Ｉの、高湿考察１０日のＸＲＰＤ図である。
【図１０−１】本発明３−（４−アミノ−１−オキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン多結晶体Ｉの、高湿考察１０日のＤＳＣ走査図及びＴＧＡ走査図である。
【図１０−２】本発明３−（４−アミノ−１−オキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン多結晶体Ｉの、高湿考察１０日のＤＳＣ走査図及びＴＧＡ走査図である。
【図１１】は本発明３−（４−アミノ−１−オキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン多結晶体Ｉの、４０℃環境において６ヶ月考察のＸＲＰＤ図である。
【図１２−１】本発明３−（４−アミノ−１−オキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン多結晶体Ｉの、４０℃において６ヶ月のＤＳＣ走査図及びＴＧＡ走査図である。
【図１２−２】本発明３−（４−アミノ−１−オキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン多結晶体Ｉの、４０℃において６ヶ月のＤＳＣ走査図及びＴＧＡ走査図である。
【図１３】は本発明３−（４−アミノ−１−オキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン多結晶体ＩＩのＸＲＰＤ図である。
【図１４】は本発明３−（４−アミノ−１−オキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン多結晶体ＩＩのＩＲ赤外吸収スペクトル図である。
【図１５−１】本発明３−（４−アミノ−１−オキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン多結晶体ＩＩのＤＳＣ走査図及びＴＧＡ走査図である。
【図１５−２】本発明３−（４−アミノ−１−オキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン多結晶体ＩＩのＤＳＣ走査図及びＴＧＡ走査図である。
【図１６】は本発明３−（４−アミノ−１−オキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン多結晶体ＩＩの、光照射１０日のＸＲＰＤ図である。
【図１７】は本発明３−（４−アミノ−１−オキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン多結晶体ＩＩの、光照射１０日のＤＳＣ示差熱量走査図である。
【図１８】は本発明３−（４−アミノ−１−オキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン多結晶体ＩＩの、６０℃１０日のＸＲＰＤ図である。
【図１９】は本発明３−（４−アミノ−１−オキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン多結晶体ＩＩの、６０℃１０日のＤＳＣ示差熱量走査図である。
【図２０】は本発明３−（４−アミノ−１−オキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン多結晶体ＩＩの、高湿１０日のＸＲＰＤ図である。
【図２１−１】本発明３−（４−アミノ−１−オキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン多結晶体ＩＩの、高湿１０日のＤＳＣ走査図及びＴＧＡ走査図である。
【図２１−２】本発明３−（４−アミノ−１−オキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン多結晶体ＩＩの、高湿１０日のＤＳＣ走査図及びＴＧＡ走査図である。
【図２２】は本発明３−（４−アミノ−１−オキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン多結晶体ＩＩの、４０℃６ヶ月参考品のＸＲＰＤ図である。
【図２３−１】本発明３−（４−アミノ−１−オキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン多結晶体ＩＩの、４０℃、６ヶ月環境のＤＳＣ走査図及びＴＧＡ走査図である。
【図２３−２】本発明３−（４−アミノ−１−オキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン多結晶体ＩＩの、４０℃、６ヶ月環境のＤＳＣ走査図及びＴＧＡ走査図である。
【図２４】は本発明３−（４−アミノ−１−オキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン多結晶体ＩＩＩのＸＲＰＤ図である。
【図２５】は本発明３−（４−アミノ−１−オキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン多結晶体ＩＩＩのＩＲ赤外吸収スペクトル図である。
【図２６−１】本発明３−（４−アミノ−１−オキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン多結晶体ＩＩＩのＤＳＣ走査図及びＴＧＡ走査図である。
【図２６−２】本発明３−（４−アミノ−１−オキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン多結晶体ＩＩＩのＤＳＣ走査図及びＴＧＡ走査図である。
【図２７】は本発明３−（４−アミノ−１−オキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン多結晶体ＩＩＩの、光照射１０日のＸＲＰＤ図である。
【図２８】は本発明３−（４−アミノ−１−オキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン多結晶体ＩＩＩの、光照射１０日のＤＳＣ示差熱量走査図である。
【図２９】は本発明３−（４−アミノ−１−オキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン多結晶体ＩＩＩの、６０℃１０日のＸＲＰＤ図である。
【図３０】は本発明３−（４−アミノ−１−オキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン多結晶体ＩＩＩの、６０℃１０日の示差熱量走査図である。
【図３１】は本発明３−（４−アミノ−１−オキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン多結晶体ＩＩＩの、高湿１０日のＸＲＰＤ図である。
【図３２−１】本発明３−（４−アミノ−１−オキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン多結晶体ＩＩＩの、高湿１０日のＤＳＣ走査図及びＴＧＡ走査図である。
【図３２−２】本発明３−（４−アミノ−１−オキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン多結晶体ＩＩＩの、高湿１０日のＤＳＣ走査図及びＴＧＡ走査図である。
【図３３】は本発明３−（４−アミノ−１−オキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン多結晶体ＩＩＩの、４０℃、６ヶ月環境のＸＲＰＤ図である。
【図３４−１】本発明３−（４−アミノ−１−オキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン多結晶体ＩＩＩの、４０℃、６ヶ月環境のＤＳＣ走査図及びＴＧＡ走査図である。
【図３４−２】本発明３−（４−アミノ−１−オキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン多結晶体ＩＩＩの、４０℃、６ヶ月環境のＤＳＣ走査図及びＴＧＡ走査図である。
【図３５】は本発明３−（４−アミノ−１−オキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン多結晶体Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩの赤外対比図である。
【発明を実施するための形態】
【０１１３】
３−（４−アミノ−１−オキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン多結晶体の調製
【実施例】
【０１１４】
実施例１、
多結晶体Ｉの調製
３−（４−アミノ−１−オキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン１００ｇをＤＭＦ４００ｍｌ（またはＤＭＳＯ３００ｍｌ）の溶液に加え、撹拌加熱して溶解させ、純化水１６００ｍｌ［または純化水１０００と有機溶媒６００ｍｌとの混合溶剤系（例えば水と、アセトン、アセトニトリル、酢酸エステル、ジクロロメタン、イソプロピルアルコール、メタノール、エタノールなど３−（４−アミノ−１−オキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオンが溶けない有機溶媒と、によって構成される２成分または２成分以上の混合系］を滴下し、撹拌しながら温度を徐々に下げて固体を析出させ、固体を回収して減圧真空乾燥を行い、３−（４−アミノ−１−オキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン多結晶体Ｉを得る。
【０１１５】
ＤＭＦ／水系：生成物重量７８ｇ、収率７８％、
ＤＭＳＯ／水系：生成物重量９０ｇ、収率９０％。
【０１１６】
【表１７】
2013509357.tif 000027
【０１１７】
実施例２、
多結晶体ＩＩの調製
３−（４−アミノ−１−オキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン１００ｇを無水ＤＭＦ４００ｍｌに加え、撹拌加熱して溶解させ、無水エタノール１８００ｍｌ（またはメタノール、アセトン、酢酸エステル、アセトニトリル、ジクロロメタン、アセトニトリルなど単一または混合溶剤１６００〜２０００ｍｌ）を滴下し、撹拌しながら温度を徐々に下げて固体を析出させ、固体を回収して減圧真空乾燥を行い、３−（４−アミノ−１−オキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン多結晶体ＩＩを得る。
【０１１８】
生成物重量７２ｇ、収率７２％。
【０１１９】
【表１８】
2013509357.tif 000028
【０１２０】
実施例３、
多結晶体ＩＩＩの調製
３−（４−アミノ−１−オキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン１００ｇを無水ＤＭＳＯ３００ｍｌに加え、撹拌しながら徐々に加熱して溶解させ、無水エタノール２０００ｍｌ［その他の選択できる有機溶媒は例えばメタノール、アセトン、酢酸エステル、アセトニトリル、ジクロロメタンのような３−（４−アミノ−１−オキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオンが溶けない単一または混合溶剤］を滴下し、撹拌しながら温度を徐々に下げて固体を析出させ、固体を回収して減圧真空乾燥を行い、３−（４−アミノ−１−オキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン多結晶体ＩＩＩを得る。
【０１２１】
生成物重量８６ｇ、収率８６％。
【０１２２】
【表１９】
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【０１２３】
実施例４、
錠剤の処方及び調製プロセス
以下の方法に基づいて、複数種の賦形剤を使用して、前記３−（４−アミノ−１−オキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン多結晶体ＩまたはＩＩまたはＩＩＩまたはＩ、ＩＩ、ＩＩＩの任意な比の混合物を、錠ごとに１０ｍｇを含有する錠剤に調製する。
【０１２４】
【表２０】
2013509357.tif 000030
【０１２５】
３−（４−アミノ−１−オキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン多結晶体Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたは前記３種の多結晶体の任意な比の混合物を含有する錠剤の製造方法は、前記賦形剤を３−（４−アミノ−１−オキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン多結晶体Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたは前記３種の多結晶体の任意な比の混合物と均一に混合し、１０％ＰＶＰ溶液を適量に加え、軟材料に調製し、篩過を行って造粒を行い、湿顆粒を乾燥して、篩過を行って整粒を行い、ステアリン酸マグネシウム及び滑石粉末を加えて均一に混合し、打錠を行う。
【０１２６】
【表２１】
2013509357.tif 000031
【０１２７】
実施例５、
カプセルの処方及び調製プロセス 
以下の方法に基づいて、複数種の賦形剤を使用して、３−（４−アミノ−１−オキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオンＩまたはＩＩまたはＩＩＩまたは前記多結晶体の任意な比の混合物を、枚ごとに１０ｍｇを含有するカプセルに調製する。
【０１２８】
【表２２】
2013509357.tif 000032
【０１２９】
３−（４−アミノ−１−オキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン多結晶体Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたは前記３種の多結晶体の任意な比の混合物を含有するカプセルの製造方法は、前記賦形剤を３−（４−アミノ−１−オキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン多結晶体Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたは前記３種の多結晶体の任意な比の混合物と均一に混合し、１０％ＰＶＰ溶液を加え、湿顆粒に調製し、乾燥を行い、篩過を行って整粒を行い、ステアリン酸マグネシウムを加えて均一に混合し、カプセルに挿入して得る。または造粒しせず、３−（４−アミノ−１−オキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン結晶を前記賦形剤と均一に混合し、篩過を行って、直接カプセルに挿入して得る。
【０１３０】
多結晶体Ｉカプセルの累積溶出度％
【０１３１】
【表２３】
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【０１３２】
対比試験
ＣＮ １８７１００３Ａに開示される方法で調製された３−（４−アミノ−１−オキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン多結晶体Ａ、Ｂ（以下“多結晶体Ａ、Ｂ”と略称する）を代表として、本発明の多結晶体Ｉ（以下“多結晶体Ｉ”と略称する）と、破壊実験の安定性考察方法及び結果を比較する。
【０１３３】
【表２４】
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【０１３４】
実験方法：
酸破壊：サンプル５０ｍｇを取り、精密に量り、１００ｍｌメスフラスコに入れ、０．１ｍｏｌ／Ｌ塩酸溶液１０ｍｌを加え、室温で１時間放置した後、等量の０．１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウムを加えて中和し、さらに移動相でフルスケールまで希釈し、均一に振り混ぜて、高速液体クロマトグラフィー法によって測定を行う。
【０１３５】
酸化破壊：サンプル５０ｍｇを取り、精密に量り、１００ｍｌメスフラスコに入れ、３０％過酸化水素１０ｍｌを加え、室温で２時間放置した後、移動相でフルスケールまで希釈し、均一に振り混ぜて、高速液体クロマトグラフィー法によって測定を行う。
【０１３６】
類縁物質測定
高速液体クロマトグラフィー法の条件及びシステム適合性    オクタデシルシリル化シリカゲルを充填剤とし、０．０１ｍｏｌ／Ｌりん酸二水素カリウム（リン酸でｐＨ値を３．５まで調節した）−メタノール−アセトニトリル（８０：１５：５）を移動相とする。検出波長２４０ｎｍ、理論段数はレナリドマイドのピックに基づいて計算すれば２０００以上であるべき、３−（４−アミノ−１−オキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオンのピックと隣接する不純物のピックとの分離度が要求に適合するべきである。
【０１３７】
測定法：サンプルを取り、移動相を加えて溶解させて且つ０．５ｍｇ／１ｍｌの溶液に調製し、２０μｌを量り取り、それぞれ液体クロマトグラフィーに注入し、メインピックの保持時間の４倍までクロマトグラムを記録する。試料溶液のクロマトグラムにおいて不純物ピックがあった場合、ピック面積正規化方法に基づいて総不純物及び単一の不純物を計算する。
【０１３８】
実験の結果は、酸性条件下であれ酸化条件下であれ、本発明の多結晶体Ｉがすべて多結晶体Ａ、Ｂと比べ、より安定であり、薬品の調製により適することを表明した。
【図１】
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【図２】
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【図３−１】
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【図３−２】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０−１】
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【図１０−２】
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【図１１】
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【図１２−１】
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【図１２−２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５−１】
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【図１５−２】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１−１】
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【図２１−２】
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【図２２】
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【図２３−１】
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【図２３−２】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６−１】
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【図２６−２】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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【図３２−１】
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【図３２−２】
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【図３３】
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【図３４−１】
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【図３４−２】
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【図３５】
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【国際調査報告】
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