(57)【要約】【解決手段】フッソ含有重水素化ジフェニル尿素、特に4-(4-(3-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)-3-フルオロフェノキシ)-Ｎ-(1’,1’,1’-トリデューテロメチル)ピコリンアミド、その製造方法並びに癌及び関連疾患の治療・予防における用途。
2013522244.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｖで表される中間体。
【化１】
2013522244.tif 000044
（式中、ＸはＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、又はＯＳＯ2 ＣＦ3 である。）
【請求項２】
下記化合物を製造する方法であって、
【化２】
2013522244.tif 000045
（a）不活性溶媒中で、かつ塩基の存在下で、式Ｂ２化合物と式Ｖ化合物とを反応させて前記化合物を生成させる工程、
（式中、ＸはＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、又はＯＳＯ2 ＣＦ3 である。）、又は
【化３】
2013522244.tif 000046
（b）不活性溶媒中で、式Ｂ′化合物とＣＤ3ＮＨ2 又はＣＤ3ＮＨ2 ・ＨＣｌとを反応させて前記化合物を生成させる工程、
【化４】
2013522244.tif 000047
（式中、ＲはＨ、Ｃ1 〜Ｃ8 の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基、又はアリール基である。）、又は、
（c）不活性溶媒中で、1-クロロ-4-イソシアネート-2-(トリフルオロメチル)ベンゼン（VIII）と式５化合物とを反応させ、前記化合物を生成させる工程、又は
【化５】
2013522244.tif 000048
（d）不活性溶媒中で、ＣＤＩ及びＣＨ2 Ｃｌ2の存在下で、式５化合物と式６化合物とを反応させて前記化合物を生成させる工程、又は
【化６】
2013522244.tif 000049
（e）不活性溶媒中で、3-フルオロ-4-アミノフェノールを式Ｖ化合物と反応させることで、式Ｂ１化合物を生成させる工程、不活性溶媒中で、式Ｂ１化合物を式Ｗ化合物と反応させることで、式Ｍ化合物を生成させる工程、不活性溶媒中で、式Ｍ化合物を4-クロロ-3-トリフルオロメチルアニリンと反応させることで、前記化合物を生成させる工程、又は
【化７】
2013522244.tif 000050
（式中、Ｒは水素、メチル基、ニトロ基又は塩素から選ばれ、前記不活性溶媒は、クロロホルム、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、トルエン、ピリジン、DMF、若しくはDMSO、又はこれらの混合溶媒から選ばれ、前記塩基は、ピリジン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、トリエチルアミン、Ｎ,Ｎ-ジエチルイソプロピルアミン、Ｎ,Ｎ-ジメチルアミンピリジン、若しくはＮ-メチルモルヒネ、又はこれらの組合せから選ばれる。）
（f）不活性溶媒中で、4-クロロ-3-トリフルオロメチルアニリンを式Ｗ化合物と反応させることで、式Ｂ化合物を生成させること、不活性溶媒中で、式Ｂ１化合物を式Ｂ化合物と反応させることで、前記化合物を生成させる工程
【化８】
2013522244.tif 000051
（式中、Ｒは水素、メチル基、ニトロ基、又は塩素から選ばれ、前記不活性溶媒は、クロロホルム、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、トルエン、ピリジン、DMF、若しくはDMSO、又はこれらの混合溶媒から選ばれ、前記塩基は、ピリジン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、トリエチルアミン、Ｎ,Ｎ-ジエチルイソプロピルアミン、Ｎ,Ｎ-ジメチルアミンピリジン、若しくはＮ-メチルモルヒネ、又はこれらの組合せから選ばれる。）工程
を含むことを特徴とする方法。
【請求項３】
前記の式Ｂ２化合物は、
（i）不活性溶媒において、3-フルオロ-4-アミノフェノールと1-クロロ-4-イソシアネート-2-(トリフルオロメチル)ベンゼンとを縮合させることで、式Ｂ２化合物を生成させる方法で製造されることを特徴とする請求項２に記載の方法。
【化９】
2013522244.tif 000052
【請求項４】
前記不活性溶媒は、ジクロロメタン、ジクロロエタン、アセトニトリル、Ｎ-ヘキサン、トルエン、テトラヒドロフラン、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ-ジメチルアセトアミド、Ｎ-メチルピロリドン、若しくはジメチルスルホキシド、又はこれらの組合せからなることを特徴とする請求項２に記載の方法。
【請求項５】
（a1）塩基性の条件下で、不活性溶媒中で、4-クロロ-ピコリン酸メチルを1,1,1-トリデューテロメチルアミン又はその塩と反応させることで、4-クロロ-Ν-(1’,1’,1’-トリデューテロメチル)ピコリンアミドを生成させる工程、又は
（a2）不活性溶媒中で、4-クロロピコリノイルクロリドを重水素化メチルアミンと反応させ、4-クロロ-Ν-(1’,1’,1’-トリデューテロメチル)アミドを生成させる工程
を含むことを特徴とする4-クロロ-Ν-(1’,1’,1’-トリデューテロメチル)ピコリンアミドの製造方法。
【請求項６】
式Ｂ２の中間体。
【化１０】
2013522244.tif 000053
【請求項７】
不活性溶媒中で、3-フルオロ-4-アミノフェノールと1-クロロ-4-イソシアネート-2-(トリフルオロメチル)ベンゼンとを縮合させることで、式Ｂ２化合物を生成させる工程を含むことを特徴とする式Ｂ２化合物の製造方法。
【化１１】
2013522244.tif 000054
【請求項８】
重水素化ジフェニル尿素の製造のための請求項１又は６に記載の中間体の使用。
【請求項９】
前記重水素化ジフェニル尿素は、
4-(4-(3-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)-3-フルオロフェノキシ)-Ｎ-(1’,1’,1’-トリデューテロメチル)ピコリンアミド（CM4309）、
4-(4-(3-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル）フェニル)ウレイド)-3-フルオロフェノキシ)-2-(Ν-1’,1’,1’-トリデューテロメチル)カルバモイルピリジン-1-オキシド、
4-(4-(3-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)-3-フルオロフェノキシ)-Ｎ-(1’,1’,1’-トリデューテロメチル)ピコリンアミド  p-トルエンスルホン酸塩（CM4309・ＴｓＯＨ）、
4-(4-(3-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)-3-フルオロフェノキシ)-Ｎ-(1’,1’,1’-トリデューテロメチル)ピコリンアミド  塩酸塩、又は
4-(4-(3-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)-3-フルオロフェノキシ)-Ｎ-(1’,1’,1’-トリデューテロメチル)ピコリンアミド  メタンスルホン酸・エタノール溶媒和物、
からなることを特徴とする請求項8に記載の使用。
【請求項１０】
リン酸キナーゼ（例えばrafキナーゼ）を阻害する薬物組成物の製造のため下記化合物の使用。
【化１２】
2013522244.tif 000055
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、化学合成の分野、具体的に、フッソ含有重水素化ジフェニル尿素の合成及び製造方法並びにプロセスに関する。
【背景技術】
【０００２】
ω-ジフェニル尿素誘導体はc-RAFキナーゼの阻害活性を有する化合物であることが知られている。例えば、WO 2000/042012において、一種類のω-カルボキシアリール置換ジフェニル尿素、並びにその癌及び関連疾患の治療における用途が公開されている。
ω-ジフェニル尿素誘導体、例えばソラフェニブ(Sorafenib)は最初に発見されたc-RAFキナーゼの阻害剤であり、その後の研究によって、さらに、MEK及びERKのシグナル伝達経路、血管内皮細胞増殖因子受容体-2 (VEGFR-2)、血管内皮細胞増殖因子受容体-3 (VEGFR-3)、及び血小板由来増殖因子-β(PDGFR-β)のチロシンキナーゼを阻害する活性を有することが発見された(Curr Pharm Des 2002;8:2255-2257)ので、マルチキナーゼ阻害剤と呼ばれ、二重抗腫瘍作用を有する。
【０００３】
ソラフェニブ(Sorafenib)は、商標がNexavarであり、バイエル社とONXY社で共同開発された新型の経口マルチキナーゼ阻害剤で、進行腎細胞癌の第III 相臨床研究における優れた効果によって、2005年12月にFDAに晩期腎臓癌の治療への使用を早期に許可され、2006年11月に中国で発売されるようになった。しかしながら、ソラフェニブ(Sorafenib)は、例えば、高血圧、体重軽減、皮疹等の複数の副作用がある。
【０００４】
BAY 73-4506はソラフェニブの3-フルオロ基の誘導体で、マルチキナーゼ阻害剤として腫瘍及びその血管をターゲットに作用するものでもある。特にBAY 73-4506はRafキナーゼ、p38キナーゼ、血小板由来増殖因子受容体(PDGFR)キナーゼ、並びに血管内皮細胞増殖因子受容体(VEGFR)キナーゼ2及び3の有効的な阻害剤である。これらの特別なキナーゼに対する阻害は、既に骨粗鬆症、炎症性疾患、肥厚性疾患、癌を含む血管生成性疾患と密接に関係する（Dumasら, 特許PCT publication WO 2005009961 Ａ２; Hedbom Sら, Journal of Clinical Oncology, 25, (Suppl. 18): Abs, 3593）。 現在、この化合物は、腎細胞癌(ClinicalTrials. gov Web Site 2008, May 05)、固形腫瘍(J Clin Oncol, 2008, 26(15, Suppl.): Abst 2558)、肝臓癌(ClinicalTrials. gov Web Site 2010, May 17)及び転移性大腸癌(ClinicalTrials. gov Web Site 2010, May 17)の治療の臨床評価が行われている。 BAY 73-4506は多発性骨髄腫の治療の前臨床評価が行われている(Blood, 2008, 112(11): Abst 2766)。
しかし、本分野ではまだrafキナーゼに阻害活性、又はより優れた薬効学的機能を有する化合物及びその製造プロセスの開発が必要である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】国際公開第２０００／０４２０１２号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の目的は、rafキナーゼの阻害活性及びより優れた薬効学的機能を有する新規な化合物及びその用途を提供することにある。
本発明のもう一つの目的は、重水素化ω-ジフェニル尿素及びその中間体の一連の合成方法を提供することによって、薬物の工業的生産上の標準を満足し、かつ操作性及び安全性を向上させることにある。
【０００７】
本発明の第１態様は、式Ｖで表される中間体を提供する。
【０００８】
【化１】
2013522244.tif 000003
【０００９】
（式中、ＸはＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、又はＯＳＯ2 ＣＦ3 である。）
【００１０】
別の好ましい例において、ＹはＣｌで、構造式は
【００１１】
【化２】
2013522244.tif 000004
【００１２】
である。
【００１３】
本発明の第２態様は、下記式の化合物を製造する方法を提供する。
【００１４】
【化３】
2013522244.tif 000005
【００１５】
前記方法は、
（a）不活性溶媒中で、かつ塩基の存在下で、式Ｂ２化合物と式Ｖ化合物とを反応させ、前記化合物を生成させることを含む。
【００１６】
【化４】
2013522244.tif 000006
【００１７】
（式中、ＸはＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、又はＯＳＯ2 ＣＦ3 である。）
【００１８】
又は、前記方法は、
（b）不活性溶媒中で、式Ｂ′化合物とＣＤ3ＮＨ2 又はＣＤ3ＮＨ2 ・ＨＣｌとを反応させて前記化合物を生成させる工程を含む。
【００１９】
【化５】
2013522244.tif 000007
【００２０】
（式中、ＲはＨ、Ｃ1 〜Ｃ8 の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基、又はアリール基である。）
【００２１】
又は、前記方法は、
（c）不活性溶媒中で、1-クロロ-4-イソシアネート-2-(トリフルオロメチル)ベンゼン（VIII）と式５化合物とを反応させ、前記化合物を生成させる工程を含む。
、又は
【００２２】
【化６】
2013522244.tif 000008
【００２３】
又は、前記方法は、
（d）不活性溶媒中で、ＣＤＩ及びＣＨ2 Ｃｌ2の存在下で、式５化合物と式６化合物とを反応させて前記化合物を生成させる工程を含む。
【００２４】
【化７】
2013522244.tif 000009
【００２５】
又は、前記方法は、
（e）不活性溶媒中で、3-フルオロ-4-アミノフェノールを式Ｖ化合物と反応させることで、式Ｂ１化合物を生成させる工程、不活性溶媒中で、式Ｂ１化合物を式Ｗ化合物と反応させることで、式Ｍ化合物を生成させる工程、不活性溶媒中で、式Ｍ化合物を4-クロロ-3-トリフルオロメチルアニリンと反応させることで、前記化合物を生成させる工程を含む。
【００２６】
【化８】
2013522244.tif 000010
【００２７】
（式中、Ｒは水素、メチル基、ニトロ基又は塩素から選ばれ、前記不活性溶媒は、クロロホルム、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、トルエン、ピリジン、DMF、若しくはDMSO、又はこれらの混合溶媒から選ばれ、前記塩基は、ピリジン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、トリエチルアミン、Ｎ,Ｎ-ジエチルイソプロピルアミン、Ｎ,Ｎ-ジメチルアミンピリジン、若しくはＮ-メチルモルヒネ、又はこれらの組合せから選ばれる。）、又は
を含むことを特徴とする方法。
【００２８】
又は、前記方法は、
（f）不活性溶媒中で、4-クロロ-3-トリフルオロメチルアニリンを式Ｗ化合物と反応させることで、式Ｂ化合物を生成させること、不活性溶媒中で、式Ｂ１化合物を式Ｂ化合物と反応させることで、前記化合物を生成させる工程を含む。
【００２９】
【化９】
2013522244.tif 000011
【００３０】
（式中、Ｒは水素、メチル基、ニトロ基、又は塩素から選ばれ、前記不活性溶媒は、クロロホルム、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、トルエン、ピリジン、DMF、若しくはDMSO、又はこれらの混合溶媒から選ばれ、前記塩基は、ピリジン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、トリエチルアミン、Ｎ,Ｎ-ジエチルイソプロピルアミン、Ｎ,Ｎ-ジメチルアミンピリジン、若しくはＮ-メチルモルヒネ、又はこれらの組合せから選ばれる。）
【００３１】
別の好ましい例において、前記の式Ｂ２化合物は以下の方法で製造される。
（i）不活性溶媒中で、3-フルオロ-4-アミノフェノールを1-クロロ-4-イソシアネート-2-(トリフルオロメチル)ベンゼン（4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニルイソシアネート）と反応させることで前記式Ｂ２化合物を生成させる。
【００３２】
【化１０】
2013522244.tif 000012
【００３３】
別の好ましい例において、前記不活性溶媒は、ジクロロメタン、ジクロロエタン、アセトニトリル、Ｎ-ヘキサン、トルエン、テトラヒドロフラン、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ-ジメチルアセトアミド、Ｎ-メチルピロリドン、若しくはジメチルスルホキシド、又はこれらの組合せからなるが、これに限定されない。
【００３４】
別の好ましい例において、前記塩基は、t-ブトキシカリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム又はこれらの組合せから選ばれる。
【００３５】
別の好ましい例において、方法（a）は、さらに、ヨウ化第一銅とプロリンと、又はヨウ化第一銅とピリジンカルボン酸とから選ばれる触媒の存在下で反応させることを含む。
別の好ましい例において、各反応は0〜200℃の温度で行われる。
別の好ましい例において、反応時間は、0.2〜72時間、好ましくは0.5〜64時間、より好ましくは1〜48時間である。
【００３６】
本発明の第３態様は、
（a1）塩基性の条件下で、不活性溶媒中で、4-クロロ-ピコリン酸メチル（4-クロロ-2-ピコリン酸メチル）を1,1,1-トリデューテロメチルアミン又はその塩と反応させることで、4-クロロ-Ν-(1’,1’,1’-トリデューテロメチル)ピコリンアミド（4-クロロピリジン-2-(Ν-1’,1’,1’-トリデューテロメチル)アミド）を生成させる工程、又は
（a2）不活性溶媒中で、4-クロロピコリノイルクロリド（3-クロロピリジン-2-ホルミルクロリド）を重水素化メチルアミンと反応させ、4-クロロ-Ν-(1’,1’,1’-トリデューテロメチル)ピコリンアミドを生成させる工程
を含む、4-クロロ-Ν-(1’,1’,1’-トリデューテロメチル)ピコリンアミドの製造方法を提供する。
【００３７】
別の好ましい例において、前記不活性溶媒は、テトラヒドロフラン、エタノール、メタノール、若しくは水、又はこれらの混合溶媒からなる。
別の好ましい例において、工程（a1）及び（a2）において、反応温度は、-10℃〜還流温度、好ましくは-4℃〜60℃、より好ましくは5〜50℃である。
別の好ましい例において、工程（a1）及び（a2）において、反応時間は、0.5〜72時間、好ましくは1〜64時間、より好ましくは2〜48時間である。
別の好ましい例において、工程（a1）において、前記塩基性条件は、反応系に炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、若しくは水酸化カリウム又はこれらの組合せが存在することである。
【００３８】
本発明の第４態様は、式Ｂ２で表される中間体を提供する。
【００３９】
【化１１】
2013522244.tif 000013
【００４０】
本発明の第５態様は、不活性溶媒中で、3-フルオロ-4-アミノフェノールと1-クロロ-4-イソシアネート-2-(トリフルオロメチル)ベンゼンとを縮合させることで、式Ｂ２化合物を生成させる工程を含む式Ｂ２化合物の製造方法を提供する。
【００４１】
【化１２】
2013522244.tif 000014
【００４２】
本発明の第６態様は、重水素化ジフェニル尿素又は重水素化ジフェニル尿素の製造に用いられる原料の製造のための本発明の第１態様又は第４態様の中間体の用途を提供する。
【００４３】
別の好ましい例において、前記重水素化ジフェニル尿素は、
4-(4-(3-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)-3-フルオロフェノキシ)-Ｎ-(1’,1’,1’-トリデューテロメチル)ピコリンアミド（CM4309）、
4-(4-(3-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル）フェニル)ウレイド)-3-フルオロフェノキシ)-2-(Ν-1’,1’,1’-トリデューテロメチル)カルバモイルピリジン-1-オキシド、
4-(4-(3-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)-3-フルオロフェノキシ)-Ｎ-(1’,1’,1’-トリデューテロメチル)ピコリンアミド  p-トルエンスルホン酸塩（CM4309・ＴｓＯＨ）、
4-(4-(3-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)-3-フルオロフェノキシ)-Ｎ-(1’,1’,1’-トリデューテロメチル)ピコリンアミド  塩酸塩、又は
4-(4-(3-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)-3-フルオロ-フェノキシ)-Ｎ-(1’,1’,1’-トリデューテロメチル)ピコリンアミド  メタンスルホン酸・エタノール溶媒和物からなる。
【００４４】
本発明の第７態様は、リン酸キナーゼ（例えばrafキナーゼ）を阻害する薬物組成物の製造のための下記式の化合物（CM4309）の用途を提供する。
【００４５】
【化１３】
2013522244.tif 000015
【００４６】
別の好ましい例において、前記薬物組成物は、癌、心血管疾患、炎症、免疫性疾患、腎臓病、血管新生（angiogenesis）、又は前立腺疾患の治療・予防に用いられる。
別の好ましい例において、前記癌は、非小細胞肺癌、子宮癌、直腸癌、脳癌、頭部癌、頚部癌、膀胱癌、前立腺癌、乳癌、固形腫瘍、腎臓癌、血液癌、肝臓癌、胃癌、又は膵臓腺癌を含むが、これらに限定されない。
【００４７】
本発明の第８態様は、治療が必要な対象に本発明のCM4309化合物、又はその結晶型、薬学的に許容される塩、水和物若しくは溶媒和物、又は前記化合物を含む薬物組成物を投与することによって、リン酸キナーゼ（例えばrafキナーゼ）を阻害する工程を含む治療方法を提供する。前記疾患は、癌、心血管疾患、炎症、免疫性疾患、ネフローゼ、血管新生、又は前立腺疾患を含むのが好ましい。
【００４８】
当然に、本発明の範囲内において、本発明の上述の各技術的特徴及び後述の（例えば実施例）の具体的に記述された各技術的特徴は互いに組合せ、新しい、又は好ましい技術的解決策を構成できることが理解される。紙数に限りがあるため、ここで説明しない。
【図面の簡単な説明】
【００４９】
【図１】CM4306、CM4308及びCM4309のヒト肝細胞癌SMMC-7721のヌードマウスへの移植モデルに対する抑制作用を示すグラフである（平均値±SEM）。図中において、「treatment」は治療の時間が14日間であることを表す。「control」は空白対照を表す。
【発明を実施するための形態】
【００５０】
本発明者らは、研究した結果、本発明の重水素化ω-ジフェニル尿素及びその薬学的に許容される塩は重水素化さていない化合物と比べると、予期せず、顕著により優れた薬物動態学及び／又は薬効学の機能を有するため、rafキナーゼを阻害する化合物としてより適切で、さらに癌及び関連疾患を治療するための薬物の製造により適することを見出した。
また、本発明者らは、新規な式Ｖ又は式Ｂ２中間体を使用することによって、効率的に、簡単に高純度のジフェニル尿素化合物を製造できることを見出した。これに基づき、本発明を完成させた。
【００５１】
定義
ここで用いられるように、「ハロゲン」とは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩを指す。ハロゲン原子はＦ、Ｃｌ及びＢｒから選ばれることが好ましい。
ここで用いられるように、「アルキル基」は、直鎖又は分岐鎖のアルキル基を含む。好ましいアルキル基は、Ｃ1 −Ｃ4 アルキル基で、たとえばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、t-ブチル基等がある。
ここで用いられるように、「重水素化」とは、化合物又は基における一つ又は複数の水素が重水素に置換されることを指す。重水素化は、一置換、二置換、複数置換又は全置換でもよい。用語の「一つ又は複数の重水素化」は、「一回又は複数回の重水素化」と入れ替えて使用することができる。
【００５２】
別の好ましい例において、重水素の置換位置での重水素同位元素の含有量が自然の重水素同位元素の含有量（0.015％）よりも多く、好ましくは50％、好ましくは75％、好ましくは95％、好ましくは97％、好ましくは99％、好ましくは99.5％よりも多い。
別の好ましい例において、式（Ｉ）化合物は少なくとも重水素原子を１個、好ましくは３個、より好ましくは５個を含有する。
【００５３】
ここで用いられるように、用語の「化合物CM4306」とは、化合物の4-(4-(3-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレイド)-フェノキシ)-Ｎ-メチルピコリンアミドを指す。
ここで用いられるように、用語の「化合物CM4308」とは、化合物の4-(4-(3-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレイド)-3-フルオロ-フェノキシ)-Ｎ-メチルピコリンアミドを指す。
ここで用いられるように、用語の「化合物CM4309」とは、化合物の4-(4-(3-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレイド)-フェノキシ)-Ｎ-(1’,1’,1’-トリデューテロメチル)ピコリンアミドを指す。
ここで用いられるように、用語の「ＴｓＯＨ」とは、p-トルエンスルホン酸を指す。
CM4309・ＴｓＯＨは、化合物CM4309のp-トルエンスルホン酸塩を表す。
【００５４】
重水素化ジフェニル尿素
本発明の好ましい重水素化ジフェニル尿素化合物は、式（Ｉ）の構造を有する。
【００５５】
【化１４】
2013522244.tif 000016
【００５６】
式中、ＸはＮ又はＮ+ -Ｏ- で、 
Ｒ1 はハロゲン（例えばＦ、Ｃｌ又はＢｒ）、一つ若しくは複数の重水素化又は全重水素化のＣ１−Ｃ4 アルキル基で、
Ｒ2 は無重水素化、一つ若しくは複数の重水素化、又は全重水素化のＣ１−Ｃ4 アルキル基、又は部分的に若しくは全部がハロゲンで置換されたＣ１−Ｃ4 アルキル基で、
Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ8 、Ｒ9 、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14はそれぞれ水素、重水素、又はハロゲン（例えばＦ、Ｃｌ又はＢｒ）で、
Ｒ6 は水素、重水素、又は一つ若しくは複数の重水素化又は全重水素化のＣ１−Ｃ4 アルキル基で、
Ｒ7 は水素、重水素、又は一つ若しくは複数の重水素化又は全重水素化のC1-C4アルキル基で、
付加条件は、Ｒ2、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7 、Ｒ8 、Ｒ9 、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14の少なくとも一つが重水素化されたもの、又は重水素である。
【００５７】
別の好ましい例において、重水素の置換位置での重水素同位元素の含有量が少なくとも自然の重水素同位元素の含有量（0.015％）よりも多く、好ましくは30％、好ましくは50％、好ましくは75％、好ましくは95％、好ましくは99％よりも多い。
別の好ましい例において、式（Ｉ）の化合物におけるＨ以外の他の元素（例えばＮ、Ｃ、Ｏ、Ｆ等）は全部又はほとんど（＞99wt％）が存在度の一番高い自然に存在する元素、例えば14Ｎ、12Ｃ、16Ｏ及び19Ｆである。
別の好ましい例において、式（Ｉ）化合物は少なくとも重水素原子を１個、好ましくは３個、より好ましくは５個を含有する。
【００５８】
別の好ましい例において、Ｒ1 はハロゲンから選ばれ、好ましくは塩素である。
別の好ましい例において、Ｒ2はトリフルオロメチル基である。
別の好ましい例において、Ｒ6 及びＲ7はそれぞれ独立して水素、重水素、重水素化メチル基、又は重水素化エチル基、好ましくは、モノデューテロメチル基、ジデューテロメチル基、トリデューテロメチル基、モノデューテロエチル基、ジデューテロエチル基、トリデューテロエチル基、テトラデューテロエチル基、又はペンタデューテロエチル基から選ばれる。
別の好ましい例において、Ｒ6 及びＲ7はそれぞれ独立して水素、メチル基又はトリデューテロメチル基から選ばれる。
別の好ましい例において、Ｒ3 、Ｒ4 、又はＲ5はそれぞれ独立して水素又は重水素から選ばれる。
別の好ましい例において、Ｒ8 、Ｒ9 、Ｒ10、又はＲ11はそれぞれ独立して水素又は重水素から選ばれる。
別の好ましい例において、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14又はそれぞれ独立して水素又は重水素から選ばれる。
【００５９】
別の好ましい例において、前記化合物は、以下の好適な化合物から選ばれる。
Ｎ-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-Ν’-(4-(2-(Ν-1’,1’,1’-トリデューテロメチルアミノホルミル)-4-ピリジルオキシ)フェニル)尿素、
【００６０】
【化１５】
2013522244.tif 000017
【００６１】
4-(4-(3-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル）フェニル)ウレイド)フェノキシ)-2-(Ν-1’,1’,1’-トリデューテロメチルアミノホルミル)ピリジン-1-オキシド、
【００６２】
【化１６】
2013522244.tif 000018
【００６３】
4-(4-(3-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)-3-フルオロフェノキシ)-Ｎ-(1’,1’,1’-トリデューテロメチル)ピコリンアミド（CM4309）、
【００６４】
【化１７】
2013522244.tif 000019
【００６５】
4-(4-(3-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル）フェニル)ウレイド)-3-フルオロフェノキシ)-2-(Ν-1’,1’,1’-トリデューテロメチルアミノホルミル)ピリジン-1-オキシド。
【００６６】
【化１８】
2013522244.tif 000020
【００６７】
中間体
ここで用いられるように、用語の「本発明の中間体」とは、式Ｖの化合物、式Ｂ′の化合物（特に式Ｂ２の化合物）である。
式（Ｉ）の化合物におけるＨ以外の他の元素（例えばＮ、Ｃ、Ｏ等）は全部又はほとんど（＞99wt％）が存在度の一番高い自然に存在する元素、例えば14Ｎ、12Ｃ及び16Ｏである。
【００６８】
活性成分
ここで用いられるように、用語の「本発明化合物」とは式（Ｉ）で表される化合物である。この用語は、さらに、式（Ｉ）の化合物の各種の結晶型、薬学的に許容される塩、水和物又は溶媒和物を含む。
特に好ましい化合物は、CM4309又はその薬学的に許容される塩である。
ここで用いられるように、用語の「薬学的に許容される塩」とは本発明化合物と酸又は塩基とで生成される、薬物として適切な塩である。薬学的に許容される塩は無機塩と有機塩を含む。一種の好ましい塩は、本発明化合物と酸とで生成される塩である。塩の生成に適切な酸は、塩酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸、ギ酸、酢酸、プロパン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、ピクリン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸等の有機酸、及びアスパラギン酸、グルタミン酸等の酸性アミノ酸を含むが、これらに限定されない。
【００６９】
製造方法
以下、より具体的に本発明の式（Ｉ）の構造の化合物及び新規中間体の製造方法を説明するが、これらの具体的な方法は本発明に対する制限にならない。本発明化合物は、本明細書で説明された、又は本分野で知られた各種の合成方法を任意に組合せて便利に製造するができ、このような組合せは本発明が属する分野の技術者が容易にできることである。
【００７０】
本発明で使用される重水素化されていないω-ジフェニル尿素及び生理的に許容される塩の製造方法は既知のものである。相応の重水素化されたω-ジフェニル尿素の製造は、相応の重水素化された開始化合物を原料とし、同様の経路で合成することができる。例えば、本発明の式（I）の化合物はWO 2000/042012に記載の製造方法によって製造できるが、相違点は反応において重水素化されていない原料に代わって重水素化された原料が使用されることである。
通常、製造中では、各反応は通常、不活性溶媒において、室温〜還流温度（例えば0℃〜80 ℃、好ましくは0℃〜50℃）で行われる。反応時間は、通常、0.1時間〜60時間、好ましくは0.5〜48時間である。
化合物CM4309を例として、好ましい製造プロセスの一つが以下の通りである。
【００７１】
【化１９】
2013522244.tif 000021
【００７２】
合成経路１のように、3-フルオロ-4-アミノ-フェノール（化合物Ｉ）と3-トリフルオロメチル-4-クロロ-アニリン（化合物II）とをＮ,Ｎ’-カルボニルジイミダゾール、ホスゲン又はトリホスゲンの作用で反応させ、1-(4-クロロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-3-(2-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)尿素（化合物III ）を得る。ピコリン酸メチル（ピリジンカルボン酸メチル）（化合物IV）と重水素化メチルアミン又は重水素化メチルアミンの塩酸塩とを塩基（例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、トリエチルアミン、ピリジン等）の作用で、又は直接混合して反応させ、Ｎ-(1’,1’,1’-トリデューテロメチル)ピコリンアミド（ピリジン-2-（Ｎ-1’,1’,1’-トリデューテロメチル）ホルムアミド）（化合物Ｖ）を得る。化合物III と化合物Ｖとから塩基（例えばt-ブトキシカリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム）又は任意の触媒（例えばヨウ化第一銅とプロリンと、又はヨウ化第一銅とピリジンカルボン酸と）の作用で、化合物CM-4309を得る。上述の反応は、不活性溶媒、例えばジクロロメタン、ジクロロエタン、アセトニトリル、Ｎ-ヘキサン、トルエン、テトラヒドロフラン、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等において、温度0〜200℃で行われる。
【００７３】
化合物CM4309を例として、好ましい製造プロセスのもう一つが以下の通りである。
【００７４】
【化２０】
2013522244.tif 000022
【００７５】
合成経路２のように、ピコリン酸エステル（ピリジンカルボン酸エステル）（化合物VI）と3-フルオロ-4-アミノ-フェノール（化合物I）とから塩基（例えばt-ブトキシカリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム）又は任意の触媒（例えばヨウ化第一銅とプロリンと、又はヨウ化第一銅とピリジンカルボン酸と）の作用で、アミン（化合物VII ）を得る。さらに、化合物IIとＮ,Ｎ’-カルボニルジイミダゾール、ホスゲン又はトリホスゲンの作用で、又は1-クロロ-4-イソシアネート-2-(トリフルオロメチル)ベンゼン（化合物VIII）と反応させ、尿素化合物（化合物IX）を得る。化合物IXと重水素化メチルアミン又は重水素化メチルアミンの塩酸塩とを塩基（例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、トリエチルアミン、ピリジン等）の作用で、又は直接、混合して反応させ、化合物CM4309を得る。上述の反応は、不活性溶媒、例えばジクロロメタン、ジクロロエタン、アセトニトリル、Ｎ-ヘキサン、トルエン、テトラヒドロフラン、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等において、温度0〜200℃で行われる。
【００７６】
化合物CM4309を例として、好ましい製造プロセスのもう一つが以下の通りである。
【００７７】
【化２１】
2013522244.tif 000023
【００７８】
合成経路３のように、2-フルオロ-4-メトキシフェニルアミン（化合物Ｘ）と化合物IIとをＮ,Ｎ’-カルボニルジイミダゾール、ホスゲン又はトリホスゲンの作用で、又は1-クロロ-4-イソシアネート-2-(トリフルオロメチル)ベンゼン（化合物VIII）と反応させ、尿素化合物（化合物XI）を得る。本分野で既知の各種の脱メチル基の方法で1-（4-クロロ-3-（トリフルオロメチル）フェニル）-3-（2-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル）尿素（化合物III ）を得る。さらに、合成経路１に記載の方法と同様の方法、又は本分野で既知の各種の合成方法で、化合物III と化合物Ｖとを反応させ、化合物CM4309を得る。上述の反応は、不活性溶媒、例えばジクロロメタン、ジクロロエタン、アセトニトリル、Ｎ-ヘキサン、トルエン、テトラヒドロフラン、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等において、温度0〜200℃で行われる。
【００７９】
化合物CM4309を例として、好ましい製造プロセスのもう一つが以下の通りである。
【００８０】
【化２２】
2013522244.tif 000024
【００８１】
合成経路４のように、化合物Ｖと化合物の3-フルオロ-4-アミノ-フェノールとを不活性溶媒においてかつ塩基性の条件で反応させ、4-（4-アミノ-3-フルオロフェノキシ）-Ｎ-(1’,1’,1’-トリデューテロメチル)ピコリンアミド（4-（4-アミノ-3-フルオロ-フェノキシ）-ピリジン-2-(Ｎ-1’,1’,1’-トリデューテロメチル)アミド）（化合物Ｂ１）を得る。不活性溶媒において、式Ｂ１化合物を式Ｗ化合物と反応させることで、式Ｍ化合物を生成させる。不活性溶媒において、式Ｍ化合物を4-クロロ-3-トリフルオロメチルアニリンと反応させることで、化合物CM4309を得る。上述の反応は、不活性溶媒、例えばジクロロメタン、ジクロロエタン、アセトニトリル、Ｎ-ヘキサン、トルエン、テトラヒドロフラン、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ピリジン等において、温度0〜200℃で行われる。
【００８２】
化合物CM4309を例として、好ましい製造プロセスのもう一つが以下の通りである。
【００８３】
【化２３】
2013522244.tif 000025
【００８４】
合成経路５のように、塩基性の条件において、4-クロロ-3-トリフルオロメチルアニリンを式Ｗ化合物と反応させることで、式Ｂ化合物を生成させる。塩基性の条件において、式Ｂ１化合物を式Ｂ化合物と反応させることで、化合物CM4309を得る。上述の反応は、不活性溶媒、例えばジクロロメタン、ジクロロエタン、アセトニトリル、Ｎ-ヘキサン、トルエン、テトラヒドロフラン、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ピリジン等において、温度0〜200℃で行われる。
【００８５】
化合物CM4309を例として、もう一つの特に好ましい製造プロセスが以下の通りである。
【００８６】
【化２４】
2013522244.tif 000026
【００８７】
重水素化は重水素化メチルアミンで導入されてもよい。
以下の反応で重水素化メチルアミン又はその塩酸塩を得ることができる。ニトロメタンを塩基（水素化ナトリウム、水素化カリウム、重水酸化ナトリウム、重水酸化カリウム、炭酸カリウム等）又は相間移動触媒の存在下で、重水と反応させ、重水素化ニトロメタンを得る。必要ならば、上述実験を繰り返すことによって、高純度の重水素化ニトロメタンを得る。重水素化ニトロメタンを、例えば亜鉛粉末、マグネシウム粉末、鉄、ニッケル等の作用で、還元させ、重水素化メチルアミン又はその塩酸塩を得る。
【００８８】
【化２５】
2013522244.tif 000027
【００８９】
さらに、以下の反応で重水素化メチルアミン又はその塩酸塩を得ることができる。
【００９０】
【化２６】
2013522244.tif 000028
【００９１】
重要な中間体３も以下の方法で重水素化メタノールから合成することができる。
【００９２】
【化２７】
2013522244.tif 000029
【００９３】
その具体的な合成方法は、実施例１に詳しい説明がある。
本発明の主な利点は以下の通りである。
（１）本発明化合物は、リン酸キナーゼ（Kinase）、例えばrafキナーゼに対して優れた阻害性を有する。
（２）本発明の式Ｖ、式Ｂ又は式Ｂ２の中間体によって、便利に、効率的に、高純度で各種の重水素化ジフェニル尿素を製造することができる。
（３）反応条件がより緩和で、操作の過程がより安全である。
【００９４】
以下、具体的な実施例によって、さらに本発明を説明する。これらの実施例は本発明を説明するために用いられるものだけで、本発明の範囲の制限にはならないと理解されるものである。以下の実施例において、具体的な条件が記載されていない実験方法は、通常、通常の条件、又はメーカーの薦めの条件で行われた。特に説明しない限り、部と百分率は重量部と重量百分率である。
【００９５】
実施例１：Ｎ-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-Ν’-(4-(2-(Ν-(1',1',1'-トリデューテロメチル)アミノホルミル)-4-ピリジルオキシ)フェニル)尿素（化合物CM4307）
【００９６】
【化２８】
2013522244.tif 000030
【００９７】
手順１
１．4-クロロピリジル-2-(Ｎ-1',1',1'-トリデューテロメチル)カルボキサミド（３）の製造
排気処理装置が付いた250mL一口丸底フラスコに塩化チオニル（60mL）を入れ、温度を40〜50℃の間に維持し、その中にゆっくり無水DMF（2mL）を滴下し、滴下が終わった後、10分間撹拌を続け、その中に20分間でニコチン酸（20g、162.6mmol）を少しずつ入れ、溶液の色が緑色から段々薄紫色になった。温度を72℃に上昇させ、撹拌して16時間還流し、大量の固体沈殿物が生成した。室温に冷却し、トルエン（100mL）で希釈し、溶媒がほとんどなくなるまで濃縮し、さらにトルエンで希釈し、溶媒がなくなるまで濃縮した。ろ過し、トルエンで洗浄し、薄黄色の3-クロロピリジン-2-ホルミルクロリドの固体を得た。氷浴でこの固体をゆっくり重水素化メチルアミンのテトラヒドロフラン飽和溶液に入れ、温度を5 ℃未満に維持し、撹拌を5時間続けた。濃縮し、酢酸エチルを入れ、白い固体が析出し、ろ過で除去し、ろ液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒がなくなるまで濃縮し、薄黄色の4-クロロピリジル-2-(Ｎ-1',1',1'-トリデューテロメチル)カルボキサミド（３）（20.68g）を得、収率が73％であった。
1 Ｈ NMR (ＣＤＣｌ3 , 300 MHz): 8.37 (d, 1Ｈ), 8.13 (s, 1Ｈ), 7.96 (br, 1Ｈ), 7.37 (d, 1Ｈ)
【００９８】
２．4-(4-アミノフェノキシ)-2-ピリジン-(Ｎ-1',1',1'-トリデューテロメチル)カルボキサミド（５）の製造
100mLの乾燥した無水DMFに順にp-アミノフェノール（9.54g、0.087mol）、t-ブトキシカリウム（10.3g、0.092mol）を入れ、溶液が濃茶色になり、室温で2時間撹拌した後、それに4-クロロピリジル-2-(Ｎ-1',1',1'-トリデューテロメチル)カルボキサミド（３）（13.68g、0.079mol）、無水炭酸カリウム(6.5g, 0.0467mol)を入れ、反応液の温度を80℃に上昇させた後、撹拌を一晩続けた。 TLCで反応終了を検出したら、室温に冷却し、反応液を酢酸エチル（150mL）と飽和食塩水（150mL）の混合溶液に入れ、撹拌して相分離し、静置後分液し、水相を酢酸エチルで抽出し（100mL×3）、抽出液を合併し、飽和水で洗浄し（100mL×3）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、薄黄色の4-(4-アミノフェノキシ)-2-ピリジン-(Ｎ-1',1',1'-トリデューテロメチル)カルボキサミド（18.00g）を得、収率が92％であった。
1 Ｈ NMR (ＣＤＣｌ3 , 300 MHz): 8.32 (d, 1Ｈ), 7.99 (br, 1Ｈ), 7.66 (s, 1Ｈ), 6.91-6.85 (m, 3Ｈ), 6.69 (m, 2Ｈ), 3.70 (br, s, 2Ｈ)
【００９９】
３．Ｎ-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-Ν’-(4-(2-(Ν-1’,1’,1’-トリデューテロメチルアミノホルミル)-4-ピリジルオキシ)フェニル)尿素（化合物CM4307）の製造
120mLのジクロロメタンに5-アミノ-2-クロロ-トリフルオロメチルベンゼン（15.39g、78.69mol）、Ｎ,Ｎ’-カルボニルジイミダゾール（CDI）（13.55g、83.6mmol）を入れ、室温で16時間撹拌した後、それにゆっくり4-(4-アミノフェノキシ)- Ｎ-(1’,1’,1’-トリデューテロメチル)ピコリンアミド（18.00g、73mmol）のジクロロメタン（180mL）溶液を滴下し、室温で18時間撹拌を続けた。 TLCで反応終了を検出したら、溶媒が100mL程度になるまで一部のジクロロメタンをロータリ・エバポレータで除去し、室温で数時間置き、大量の白色固体が析出し、吸引ろ過し、固体を大量のジクロロメタンで洗浄した。ろ液を濃縮して一部の溶媒を除去した後、また一部の固体が析出し、二回の固体を合併し、さらに大量のジクロロメタンを用いて洗浄し、白色粉末状のＮ-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-Ν’-(4-(2-(Ν-1’,1’,1’-トリデューテロメチルアミノホルミル)-4-ピリジルオキシ)フェニル)尿素CM4307の純製品（20.04g）を得、収率が58％であった。
1 Ｈ NMR (ＣＤ3 ＯＤ, 300 MHz): 8.48 (d, 1Ｈ), 8.00 (d, 1Ｈ), 7.55 (m, 5Ｈ), 7.12 (d, 1Ｈ), 7.08 (s, 2Ｈ), 
ESI-HRMS m/z:Ｃ21Ｈ13Ｄ3 ＣｌＦ3 Ｎ4 Ｏ3  Calcd. 467.11, Found 490.07 (M+Na)+ 
【０１００】
また、化合物CM4307をジクロロメタンに溶解させ、ペルオキシ安息香酸と反応させ、相応の酸化産物：4-(4-(3-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）フェノキシ)-2-(Ν-1’,1’,1’-トリデューテロメチルアミノホルミル)ピリジン-1-オキシドを得ることができる。
【０１０１】
【化２９】
2013522244.tif 000031
【０１０２】
実施例２
4-クロロピリジン-2-(Ｎ-1',1',1'-トリデューテロメチル)アミド（4-クロロ-Ｎ-(1',1',1'-トリデューテロメチル)ピコリンアミド）（中間体Ａ２）によるCM4309の製造
【０１０３】
【化３０】
2013522244.tif 000032
【０１０４】
１：4-クロロ-Ｎ-(1’,1’,1’-トリデューテロメチル)ピコリンアミド（中間体Ａ２）の製造
方法１：
4-クロロ-2-ピコリン酸メチル(50g、291mmol、1eq)を250mLのテトラヒドロフランを入れた三口瓶に加え、撹拌しながら1,1,1-トリデューテロメチルアミンの塩酸塩(31g、437mmol、1.5eq)、400メッシュの無水炭酸カリウム（80g、583mmol、2eq）を入れ、室温で撹拌して20時間反応させた後、水（250mL）とメチル-t-ブチルエーテル（150mL）を入れ、撹拌して分層させ、有機相を得た。水相をメチル-t-ブチルエーテル（100mL）で抽出し、有機相を合併して無水硫酸ナトリウムを入れて乾燥し、ろ過し、減圧で溶媒を除去して標題化合物を薄黄色液体として48gを得、純度が99％で、収率が96％であった。
1 Ｈ NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): δ7.64(dd, J = 2Hz, 5.2Hz, 1Ｈ), 7.97(d, J = 1.6Hz, 1Ｈ), 8.54(d, J = 5.2Hz, 1Ｈ), 8.74(br, 1Ｈ)
MS (ESI, m/z) calcd. for Ｃ7 Ｈ4 Ｄ3 ＣｌＮ2 Ｏ: 173, found : 174 [M +H]+ 
【０１０５】
方法２：
【０１０６】
【化３１】
2013522244.tif 000033
【０１０７】
室温で、4-クロロピコリン酸（200mg、1.27mmol、1eq）をＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミド（DMF、5mL）に溶解させ、1,1,1-トリデューテロメチルアミン塩酸塩（179mg、2.54mmol、2eq）、2-（7-アザ-1Ｈ-ベンゾトリアゾール-1-イル）-1,1,3,3,-テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロリン酸エステル（HATU、965mg、2.54mmol、2eq）、Ｎ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン（DIEA、492mg、3.81mmol、3eq）を入れ、室温で16時間撹拌し、水（20mL）を入れ、酢酸エチル（30mL）で抽出し、飽和食塩水で（10mL×3）洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で溶媒を除去して標題化合物を薄黄色液体200mgとして得、純度が97％で、収率が91％であった。
1 ＨNMR(DMSO- d6 , 400 MHz): δ7.64(dd, J = 2Hz, 5.2Hz, 1Ｈ), 7.97(d, J = 1.6Hz, 1Ｈ), 8.54(d, J = 5.2Hz, 1Ｈ), 8.74(br, 1Ｈ).
MS (ESI, m/z) calcd. forＣ7 Ｈ4 Ｄ3 ＣｌＮ2 Ｏ: 173, found : 174 [M +H] +
【０１０８】
２：4-（4-アミノ-3-フルオロフェノキシ）-Ｎ-(1’,1’,1’-トリデューテロメチル)ピコリンアミドＢ１の製造
t-ブトキシカリウム（15g、130mmol、1.3eq）をＮ,Ｎ-ジメチルアセトアミド（DMA、50mL）を入れた溶液に置き、0〜5度で3-フルオロ-4-アミノ-フェノール（16g、127mmol、1.3eq）のDMA（50mL）溶液を滴下し、室温で20分間撹拌して反応させ、100℃に昇温させてゆっくり4-クロロ-Ｎ-(1’,1’,1’-トリデューテロメチル)ピコリンアミドＡ２（17g、97mmol、1eq）DMA（50mL）溶液を滴下し、滴下終了後0.5時間撹拌し、室温に冷却し、反応液に酢酸エチル（1.5L）を入れて希釈し、0.5時間撹拌し、ろ過で無機塩を除去し、水で洗浄し（500mL×3）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で溶媒を除去し、粗製品にエタノール（100mL）を入れて2時間撹拌しながら還流させ、室温に冷却してろ過し、標題化合物を茶色固体として20g得、HPLC純度が96％で、収率が80％であった。
1 ＨNMR(ＣＤ3 ＯＤ-d4, 400 MHz): δ6.74-6.77(m, 1Ｈ), 6.87(dd, J = 2.4Hz, 11.6Hz, 1Ｈ), 6.93(t, J = 10Hz, 1Ｈ), 7.02(dd, J = 2.8Hz, 6Hz, 1Ｈ), 7.54(d, J = 2.4Hz, 1Ｈ), 8.44(d, J = 6Hz, 1Ｈ) 
MS (ESI, m/z) calcd. ForＣ13Ｈ9 Ｄ3 ＣｌＮ3 Ｏ2  : 264, found : 265 [M +H] +
【０１０９】
３：4-(4-(3-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)-3-フルオロ-フェノキシ)-Ｎ-(1’,1’,1’-トリデューテロメチル)ピコリンアミド（CM4309）の製造
方法１：
室温で、1-クロロ-4-イソシアネート-2-(トリフルオロメチル)ベンゼン（13g、58mmol、1.1eq）をジクロロメタン（70mL）を入れた一口瓶に置き、4-（4-アミノ-3-フルオロフェノキシ）-Ｎ-(1’,1’,1’-トリデューテロメチル)ピコリンアミド（14g、53mmol、1eq）のジクロロメタン（350mL）溶液をゆっくり上述溶液に滴下し、室温で20時間撹拌し、反応終了後ろ過してジクロロメタン（20mL×2）で洗浄し、標題化合物を薄茶色固体として13g得、純度が98％で、収率が50％であった。
1 Ｈ NMR(DMSO- d6 , 400 MHz): δ 7.06-7.10(m, 1Ｈ), 7.19(dd, J = 2.4Hz, 5.6Hz, 1Ｈ), 7.35(dd, J = 2.8Hz, 12Hz, 1Ｈ), 7.43(d, J = 2.4Hz, 1Ｈ), 7.63(m, 2Ｈ), 8.14(br, 1Ｈ), 8.17(t, J = 8.8Hz, 1Ｈ), 8.53(d, J = 5.6Hz, 1Ｈ), 8.75(d, J = 1.6Hz, 1Ｈ), 8.78(br, 1Ｈ), 9.54(br, 1Ｈ)
MS (ESI, m/z) calcd. forＣ21Ｈ12Ｄ3 ＣｌＦ4 Ｎ4 Ｏ3: 485, found : 486 [M +H] + 
【０１１０】
方法２：
【０１１１】
【化３２】
2013522244.tif 000034
【０１１２】
室温で、4-クロロ-3-トリフルオロメチル-アニリン（300mg、1.53mmol、1.05eq）をジクロロメタン（5mL）に溶解させ、Ｎ,Ｎ-カルボニルジイミダゾール(CDI、265mg、1.64mmol、1.12eq)を入れ、室温で16時間撹拌し、4-（4-アミノ-3-フルオロフェノキシ）-Ｎ-(1’,1’,1’-トリデューテロメチル)ピコリンアミド（386mg、1.46mmol、1eq）を上述の反応液に入れ、室温で20時間撹拌を続け、減圧で溶媒を除去し、石油エーテル（10mL）と酢酸エチル（5mL）を入れて撹拌しながら2時間還流させ、室温に冷却し、ろ過してCM4309を薄茶色固体として635mg得、純度が95％で、収率が90％であった。
1 ＨNMR(DMSO- d6 , 400 MHz): δ 7.06-7.10(m, 1Ｈ), 7.19(dd, J = 2.4Hz, 5.6Hz, 1Ｈ), 7.35(dd, J = 2.8Hz, 12Hz, 1Ｈ), 7.43(d, J = 2.4Hz, 1Ｈ), 7.63(m, 2Ｈ), 8.14(br, 1Ｈ), 8.17(t, J = 8.8Hz, 1Ｈ), 8.53(d, J = 5.6Hz, 1Ｈ), 8.75(d, J = 1.6Hz, 1Ｈ), 8.78(br, 1Ｈ), 9.54(br, 1Ｈ)
MS (ESI, m/z) calcd. forＣ21Ｈ12Ｄ3 ＣｌＦ4 Ｎ4 Ｏ3: 485, found : 486 [M +H] + 
【０１１３】
実施例３
4-クロロ-Ｎ-(1’,1’,1’-トリデューテロメチル)ピコリンアミド（中間体Ａ２）によるCM4309の合成
【０１１４】
【化３３】
2013522244.tif 000035
【０１１５】
1-（4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル）-3-（2-フルオロ-4-ヒドロキシ-フェニル）尿素Ｂ２の製造
室温で、3-フルオロ-4-アミノ-フェノール（500mg、3.93mmol、1eq）をＮ,Ｎ-メチルホルムアミド（3mL）に溶解させ、1-クロロ-4-イソシアネート-2-(トリフルオロメチル)ベンゼン（917mg、413mmol、1.05eq）のジクロロメタン（3mL）溶液を上述溶液に滴下し、室温で撹拌して16時間反応させ、水（10mL）を入れて酢酸エチル（20mL）で抽出し、飽和食塩水（10mL×3）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で溶媒を除去した後、石油エーテル（15mL）と酢酸エチル（5mL）を入れて撹拌しながら2時間還流させ、室温に冷却し、ろ過して標題化合物を茶色固体として1.2g得、純度が98％で、収率が89％であった。
1 ＨNMR(DMSO- d6 , 400 MHz): δ 6.56-6.59(m, 1Ｈ), 6.64(dd, J = 2.4Hz, 12.4Hz, 1Ｈ), 7.59-7.63(m, 3Ｈ),8.11(br, 1H), 8.28(br, 1Ｈ), 9.34(br, 1Ｈ), 9.69(br, 1Ｈ)
MS (ESI, m/z) calcd. for Ｃ14Ｈ9 ＣｌＦ4 Ｎ2 Ｏ2 :348, found : 349 [M +H]+ 
【０１１６】
4-(4-(3-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)-3-フルオロフェノキシ)-Ｎ-(1’,1’,1’-トリデューテロメチル)ピコリンアミド（CM4309）の製造
t-ブトキシカリウム（906mg、8.09mmol、1.4eq）をＮ,Ｎ-ジメチルアセトアミド（DMA、5mL）に溶解させ、0℃でゆっくり1-（4-クロロ-3-トリフルオロメチル-フェニル）-3-（2-フルオロ-4-ヒドロキシ-フェニル）尿素（2.8g、8.09mmol、1.4eq）のDMA（5mL）溶液を上述溶液に滴下し、室温で20分間撹拌して反応させ、100℃に昇温させてゆっくり4-クロロ-Ｎ-(1’,1’,1’-トリデューテロメチル)ピコリンアミド（1g、5.78mmol、1eq）のDMA（50mL）溶液を滴下し、滴下終了後、室温に冷却し、反応液に酢酸エチル（200mL）を入れて希釈し、0.5時間撹拌し、ろ過で無機塩を除去し、水で洗浄し（5mL×3）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で溶媒を除去し、粗製品をカラムクロマトグラフィで（石油エーテル:酢酸エチル＝4:1）分離し、520mgのCM4309を茶色固体として得、純度が98％で、収率が20％であった。
1 ＨNMR(DMSO- d6 , 400 MHz): δ 7.06-7.10(m, 1Ｈ), 7.19(dd, J = 2.4Hz, 5.6Hz, 1Ｈ), 7.35(dd, J = 2.8Hz, 12Hz, 1Ｈ), 7.43(d, J = 2.4Hz, 1Ｈ), 7.63(m, 2Ｈ), 8.14(br, 1Ｈ), 8.17(t, J = 8.8Hz, 1Ｈ), 8.53(d, J = 5.6Hz, 1Ｈ), 8.75(d, J = 1.6Hz, 1Ｈ), 8.78(br, 1Ｈ), 9.54(br, 1Ｈ)
MS (ESI, m/z) calcd. forＣ21Ｈ12Ｄ3 ＣｌＦ4 Ｎ4 Ｏ3: 485, found : 486 [M +H] + 
【０１１７】
実施例４
4-クロロ-Ｎ-(1’,1’,1’-トリデューテロメチル)ピコリンアミド（中間体Ａ２）によるCM4309の合成
【０１１８】
【化３４】
2013522244.tif 000036
【０１１９】
（4-クロロ-3-トリフルオロメチル-フェニル）-カルバミン酸フェニルＢ３の製造
4-クロロ-3-トリフルオロメチルアニリン(4.9g、25mmol、1eq)をジクロロメタン（50mL）に入れ、室温でゆっくりクロロギ酸フェニル(3.9g、25mmol、1eq)のジクロロメタン（10mL）溶液を滴下し、撹拌を続けて1時間反応させた。希塩酸（1N、50mL）を入れ、さらに水で（40mL×3）洗浄し、分層した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を除去して標題化合物を白色に近い製品7.5gとして得、純度が99％で、収率が94％であった。
1 ＨNMR(DMSO- d6 , 400 MHz): δ 7.25-7.30(m, 3Ｈ), 7.45(t, J = 8Hz, 2Ｈ), 7.67-7.78(m, 2Ｈ), 8.07(d, J = 2Hz, 1Ｈ), 10.73 (br, 1Ｈ)
MS (ESI, m/z) calcd. forＣ14Ｈ9 ＣｌＦ4 ＮＯ2 :315, found : 316[M +H]+
【０１２０】
4-(4-(3-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)-3-フルオロフェノキシ)-Ｎ-(1’,1’,1’-トリデューテロメチル)ピコリンアミドCM4309の製造
室温で、（4-クロロ-3-トリフルオロメチル-フェニル）-カルバミン酸フェニル(0.95g、3.0mmol、1eq)をピリジン（10mL）に溶解させ、4-(4-アミノ-3-フルオロフェノキシ)-Ｎ-(1',1',1'-トリデューテロメチル)ピコリンアミド（0.79g、3.0mmol、1eq）を入れ、85℃に上昇させて撹拌して2時間反応させた。減圧で溶媒を除去し、酢酸エチル（50mL）を入れ、希塩酸（1Ｎ,10mL）で、さらに飽和食塩水（10mL）で洗浄し、分層し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧で溶媒を除去し、酢酸エチル（3mL）を入れ、1時間撹拌し、ろ過して標題化合物を白色に近い固体0.5gとして得、純度が96％で、収率が35％であった。
1 ＨNMR(DMSO- d6 , 400 MHz): δ 7.06-7.10(m, 1Ｈ), 7.19(dd, J = 2.4Hz, 5.6Hz, 1Ｈ), 7.35(dd, J = 2.8Hz, 12Hz, 1Ｈ), 7.43(d, J = 2.4Hz, 1Ｈ), 7.63(m, 2Ｈ), 8.14(br, 1Ｈ), 8.17(t, J = 8.8Hz, 1Ｈ), 8.53(d, J = 5.6Hz, 1Ｈ), 8.75(d, J = 1.6Hz, 1Ｈ), 8.78(br, 1Ｈ), 9.54(br, 1Ｈ)
MS (ESI, m/z) calcd. forＣ21Ｈ12Ｄ3 ＣｌＦ4 Ｎ4 Ｏ3: 485, found : 486 [M +H] + 
【０１２１】
実施例５
4-クロロ-Ｎ-(1’,1’,1’-トリデューテロメチル)ピコリンアミド（中間体Ａ２）によるCM4309の合成
【０１２２】
【化３５】
2013522244.tif 000037
【０１２３】
[2-フルオロ-4-（2-デューテロメチルカルバモイル-ピリジン-4-イルオキシ）-フェニル]-カルバミン酸フェニルＢ４の製造
4-(4-アミノ-3-フルオロフェノキシ)-Ｎ-(1’,1’,1’-トリデューテロメチル)ピコリンアミド（2.60g、10mmol、1eq）をジクロロメタン（15mL）に溶解させ、ピリジン（1.58g、20mmol、2eq）を入れ、室温で、クロロギ酸フェニル（1.88g、12mmol、1.2eq）をジクロロメタン（15mL）に溶解させて上述溶液に滴下し、室温で撹拌して1時間反応させた。希塩酸（1N、30mL）で、さらに飽和食塩水（10mL×2）で洗浄し、分層した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧で溶媒を除去して標題化合物3.6gを得、純度が95％で、収率が94％であった。
1 ＨNMR(DMSO- d6 , 400 MHz): δ7.10-7.13(m, 1Ｈ), 7.21(dd, J = 2.8Hz, 5.6Hz, 1Ｈ), 7.26(t, J = 6.4Hz, 3Ｈ), 7.36(dd, J = 2.8Hz, 11.6Hz, 1Ｈ), 7.43-7.47(m, 3Ｈ), 7.80(t, J = 8.4Hz, 1Ｈ), 8.55(d, J = 5.2Hz, 1Ｈ), 8.79(br, 1Ｈ), 10.10(br, 1Ｈ)
MS (ESI, m/z) calcd. for Ｃ20Ｈ13Ｄ3 ＦＮ3 Ｏ4:384, found :385 [M +H]+ 
【０１２４】
4-(4-(3-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)-3-フルオロフェノキシ)-Ｎ-(1’,1’,1’-トリデューテロメチル)ピコリンアミドCM4309の製造
室温で、[2-フルオロ-4-（2-デューテロメチルカルバモイル-ピリジン-4-イルオキシ）-フェニル]-カルバミン酸フェニル(1.92g、5mmol、1eq)をピリジン（10mL）に溶解させ、4-クロロ-3-トリフルオロメチルアニリン（0.98g、5mmol、1eq）を入れ、85℃に上昇させて撹拌して2時間反応させた。減圧で溶媒を除去し、酢酸エチル（100mL）を入れ、飽和食塩水（30mL×3）で洗浄し、分層し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧で溶媒を除去して茶色固体が得られ、酢酸エチル（5mL）を入れて50℃で30分間撹拌し、ろ過して標題化合物を灰白色固体（0.6g）として得、純度が95％で、収率が25％であった。
1 ＨNMR(DMSO- d6 , 400 MHz): δ 7.06-7.10(m, 1Ｈ), 7.19(dd, J = 2.4Hz, 5.6Hz, 1Ｈ), 7.35(dd, J = 2.8Hz, 12Hz, 1Ｈ), 7.43(d, J = 2.4Hz, 1Ｈ), 7.63(m, 2Ｈ), 8.14(br, 1Ｈ), 8.17(t, J = 8.8Hz, 1Ｈ), 8.53(d, J = 5.6Hz, 1Ｈ), 8.75(d, J = 1.6Hz, 1Ｈ), 8.78(br, 1Ｈ), 9.54(br, 1Ｈ)
MS (ESI, m/z) calcd. forＣ21Ｈ12Ｄ3 ＣｌＦ4 Ｎ4 Ｏ3: 485, found : 486 [M +H] + 
【０１２５】
実施例６
中間体Ｂ７によるCM4309の合成
4-｛4-[3-（4-クロロ-3-トリフルオロメチル-フェニル）-ウレイド]-3-フルオロフェノキシ｝-ピコリン酸（中間体Ｂ７）を重要な中間体とする経路
【０１２６】
【化３６】
2013522244.tif 000038
【０１２７】
１：t-ブチル 4-クロロピコリネートＡ７の製造
4-クロロピコリン酸(10.5g、66.64mmol)を塩化チオニル（40mL）に懸濁させ、温度を80℃にして還流させ、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド（0.2mL）を滴下し、2時間還流させた。減圧で塩化チオニルを除去して薄黄色の塩化アシルを得、ジクロロメタン（60mL）を入れた。-40℃で、上述で調製したジクロロメタン溶液をt-ブタノール（25 mL）、ピリジン（20mL）及びジクロロメタン（80 mL）の混合溶液に滴下した。この反応液を50℃にし、16時間撹拌した。減圧で溶媒を除去し、酢酸エチル（150mL）を入れ、飽和食塩水で洗浄し（50 mL×2）、さらに水酸化ナトリウム溶液（1N）で洗浄し（50 mL×2）、分層し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で溶媒を除去し、減圧乾燥して標題化合物を薄黄色固体として11.1g得、純度が95％で、収率が78％であった。
1 ＨNMR(DMSO- d6 , 400 MHz): δ1.56(s, 9Ｈ), 7.80(dd, J = 2.4Hz, 5.2Hz, 1Ｈ), 8.02(d, J = 2Hz, 1Ｈ), 8.69(d, J = 5.2Hz, 1Ｈ)
MS (ESI, m/z) calcd. for Ｃ10Ｈ12ＣｌＮＯ2:213, found : 158(M-But +H)+ 
【０１２８】
２：t-ブチル 4-（4-アミノ-3-フルオロフェノキシ）ピコリネートＢ５の製造
t-ブトキシカリウム（5g、23.47mmol、1.4eq）をＮ,Ｎ-ジメチルアセトアミド（DMA、12mL）に溶解させ、0℃でゆっくり3-フルオロ-4-アミノフェノール（4.2g、32.86mmol、1.4eq）のDMA（15mL）溶液を滴下し、滴下終了後室温で30分間撹拌した。100℃に上昇させてゆっくりt-ブチル 4-クロロピコリネートのDMA溶液（18mL）を入れ、1時間撹拌し、室温に冷却し、酢酸エチル（500mL）を入れ、ろ過して不溶物を除去し、飽和食塩水で洗浄し（200mL×3）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で溶媒を除去して茶色固体が得られ、カラムクロマトグラフィ（石油エーテル：酢酸エチル＝3：1）で分離して標題化合物を薄茶色固体1.38gとして得、純度が98％で、収率が20％であった。
1 Ｈ NMR(ＣＤ3 ＯＤ- d4 , 400 MHz): δ1.61(s, 9Ｈ), 6.78-6.80(m, 1Ｈ), 6.89-6.97(m, 2Ｈ), 7.07(dd, J = 2.4Hz, 5.6Hz, 1Ｈ), 7.55(d, J = 2.4Hz, 1Ｈ), 8.48(d, J = 5.6Hz, 1Ｈ)
MS (ESI, m/z) calcd. for Ｃ16Ｈ17ＦＮ2 Ｏ3:304, found : 249(M-But +H)+
【０１２９】
３：t-ブチル 4-{4-[3-(4-クロロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-ウレイド]-3-フルオロ-フェノキシ}-ピコリネートＢ６の製造
室温で、1-クロロ-4-イソシアネート-2-(トリフルオロメチル)ベンゼン（1.06g、4.77 mmol、1.05eq）をジクロロメタン（10mL）に溶解させ、t-ブチル 4-（4-アミノ-3-フルオロフェノキシ）ピコリネート（1.38g、4.54 mmol、1eq）のジクロロメタン（50mL）溶液をゆっくり上述溶液に滴下し、室温で16時間撹拌した。減圧で溶媒を除去し、得られた固体をカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン：メタノール＝30：1）で分離して化合物を赤茶色固体として1.9g得、純度が94％で、収率が80％であった。
1 ＨNMR(DMSO- d6 , 400 MHz): δ1.54(s, 9Ｈ), 7.08(dd, J = 2Hz, 8.8Hz, 1Ｈ), 7.18(dd, J = 2.8Hz, 5.6Hz, 1Ｈ), 7.34(dd, J = 2.4Hz, 3.6Hz, 1Ｈ), 7.46(d, J = 2.4Hz, 1Ｈ), 7.61-7.66(m, 2Ｈ), 8.13-8.19(m, 2Ｈ), 8.58(d, J = 5.6Hz, 1Ｈ), 8.76(d, J = 1.6Hz, 1Ｈ), 9.53(br, 1Ｈ)
MS (ESI, m/z) calcd. for Ｃ24Ｈ20ＣｌＦ4 Ｎ3 Ｏ4:525, found :526(M +H) +
【０１３０】
４：4-{4-[3-(4-クロロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-ウレイド]-3-フルオロ-フェノキシ}-ピコリン酸Ｂ７の製造
室温で、t-ブチル 4-{4-[3-(4-クロロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-ウレイド]-3-フルオロ-フェノキシ}-ピコリネート（1.8g、3.43mmol）をジクロロメタン（15mL）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（15mL）及びトリエチルシラン（0.2mL）を入れ、50℃に昇温して16時間撹拌した。減圧で溶媒を除去し、水（50mL）及び酢酸エチル（50mL）を入れ、分層し、有機相を捨て、水層をろ過して水で洗浄し（20mL×2）、標題化合物を灰色固体として減圧乾燥後1.48g得、純度が85％で、収率が92％であった。
1 ＨNMR(DMSO- d6 , 400 MHz):δ7.13(dd, J = 1.2Hz, 9.2Hz, 1Ｈ), 7.38-7.41(m, 2Ｈ), 7.61-7.66(m, 3Ｈ), 8.15(s, 1Ｈ), 8.22(t, J = 8.8Hz, 1Ｈ), 8.67(d, J = 5.6Hz, 1Ｈ), 9.06-9.08(m, 1Ｈ), 10.21-10.28(m, 1Ｈ), 11.96(br, 1Ｈ)
MS (ESI, m/z) calcd. for Ｃ20Ｈ12ＣｌＦ4 Ｎ3 Ｏ4:469, found :468(M-H)- 
【０１３１】
５：4-(4-(3-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)-3-フルオロフェノキシ)-Ｎ-(1’,1’,1’-トリデューテロメチル)ピコリンアミドCM4309の製造
方法１：
室温で、4-{4-[3-(4-クロロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-ウレイド]-3-フルオロ-フェノキシ}-ピコリン酸（1.48g、3.15mmol、1eq）をＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミド（20mL）に溶解させ、1,1,1-トリデューテロメチルアミン塩酸塩（0.45g、6.29mmol、2eq）、2-（7-アザ-1H-ベンゾトリアゾール-1-イル）-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロリン酸エステル（HATU、2.40g、6.29mmol、2eq）及びＮ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン（DIEA、1.20g、9.44mmol、3eq）を入れ、室温で16時間撹拌した。上述の反応液に水（50mL）を滴下し、0.5時間撹拌し、ろ過して薄赤色固体を得、酢酸エチル（150mL）を入れ、飽和食塩水で（50mL×3）洗浄し、分層し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧で溶媒を除去して1.2gのCM4309を薄赤色固体として得、純度が97％で、収率が79％であった。
1 ＨNMR(DMSO- d6 , 400 MHz): δ 7.06-7.10(m, 1Ｈ), 7.19(dd, J = 2.4Hz, 5.6Hz, 1Ｈ), 7.35(dd, J = 2.8Hz, 12Hz, 1Ｈ), 7.43(d, J = 2.4Hz, 1Ｈ), 7.63(m, 2Ｈ), 8.14(br, 1Ｈ), 8.17(t, J = 8.8Hz, 1Ｈ), 8.53(d, J = 5.6Hz, 1Ｈ), 8.75(d, J = 1.6Hz, 1Ｈ), 8.78(br, 1Ｈ), 9.54(br, 1Ｈ)
MS (ESI, m/z) calcd. forＣ21Ｈ12Ｄ3 ＣｌＦ4 Ｎ4 Ｏ3: 485, found : 486 [M +H] + 
【０１３２】
方法２：
【０１３３】
【化３７】
2013522244.tif 000039
【０１３４】
4-{4-[3-(4-クロロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-ウレイド]-3-フルオロフェノキシ}-ピコリン酸（1g、2.13mmol）をメタノール（20mL）に懸濁させ、室温で濃硫酸（5mL）を入れて3時間還流させ、減圧で溶媒を除去し、カラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン：メタノール＝10：1）で分離して白色固体の4-{4-[3-(4-クロロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-ウレイド]- 3-フルオロフェノキシ}-ピコリン酸メチルＢ８（0.83g）得、純度が97％で、収率が80％であった。
MS (ESI, m/z) calcd. for Ｃ21Ｈ14ＣｌＦ4 Ｎ3 Ｏ4:483, found : 484 [M+H] + 
【０１３５】
4-{4-[3-(4-クロロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-ウレイド]- 3-フルオロフェノキシ}-ピコリン酸メチル(0.83 g、1.71mmol、1eq)を15mLのテトラヒドロフランを入れた三口瓶に置き、撹拌しながら1,1,1-トリデューテロメチルアミンの塩酸塩(0.24 g、3.43mmol、2eq)、無水炭酸カリウム（0.47 g、3.43mmol、2eq）を入れ、室温で撹拌して20時間反応させた後、水（10mL）とメチル-t-ブチルエーテル（25mL）を入れ、撹拌して分層させ、有機相を得た。水相をメチル-t-ブチルエーテル（15mL）で抽出し、有機相を合併して無水硫酸ナトリウムを入れて乾燥し、ろ過し、減圧で溶媒を除去してCM4309を薄赤色固体680 mgとして得、純度が95％で、収率が82％であった。
1 ＨNMR(DMSO- d6 , 400 MHz): δ 7.06-7.10(m, 1Ｈ), 7.19(dd, J = 2.4Hz, 5.6Hz, 1Ｈ), 7.35(dd, J = 2.8Hz, 12Hz, 1Ｈ), 7.43(d, J = 2.4Hz, 1Ｈ), 7.63(m, 2Ｈ), 8.14(br, 1Ｈ), 8.17(t, J = 8.8Hz, 1Ｈ), 8.53(d, J = 5.6Hz, 1Ｈ), 8.75(d, J = 1.6Hz, 1Ｈ), 8.78(br, 1Ｈ), 9.54(br, 1Ｈ)
MS (ESI, m/z) calcd. forＣ21Ｈ12Ｄ3 ＣｌＦ4 Ｎ4 Ｏ3: 485, found : 486 [M +H] + 
【０１３６】
実施例７
CM4309の酸化物ＢＯの製造
【０１３７】
【化３８】
2013522244.tif 000040
【０１３８】
室温で、4-(4-(3-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)-3-フルオロフェノキシ)-Ｎ-(1’,1’,1’-トリデューテロメチル)ピコリンアミド（0.5g、1.03mmol、1eq）をジクロロメタン（10mL）とテトラヒドロフラン（10mL）に溶解させ、m-クロロ過安息香酸（0.54g、3.09mmol、3eq）を入れ、50℃に上昇させて撹拌して20時間反応させた。減圧で溶媒を除去し、酢酸エチル（50mL）を入れ、希水酸化ナトリウム溶液（1N、20mL×2）で、さらに飽和食塩水（20mL×2）で洗浄し、分層した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧で溶媒を除去し、カラムクロマトグラフィ（酢酸エチル）で精製して標題化合物（0.23g）を白色固体の化合物ＢＯとして得、純度が95％で、収率が45％であった。
1 ＨNMR(DMSO- d6 , 400 MHz): δ 7.10(dd, J = 1.2Hz, 8.8Hz, 1Ｈ), 7.32-7.38(m, 2Ｈ), 7.61-7.63(m, 2Ｈ), 7.89-7.91(m, 1Ｈ), 8.13-8.17(m, 2Ｈ),8.42(d, J = 6.8Hz, 1Ｈ), 8.76(d, J = 1.6Hz, 1Ｈ), 9.53(br, 1Ｈ), 11.35(br, 1Ｈ)
MS (ESI, m/z) calcd. forＣ21Ｈ12Ｄ3 ＣｌＦ4 Ｎ4 Ｏ4 : 501, found : 502 [M +H] + 
【０１３９】
実施例８
CM4309の塩の製造
１：CM4309の塩酸塩（4309・HCｌ）の製造
4-(4-(3-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)-3-フルオロフェノキシ)-Ｎ-(1’,1’,1’-トリデューテロメチル)ピコリンアミド（2.5g、5.16mmol、1eq）をエタノール（50mL）に懸濁させ、加熱して溶液が清澄になるまで還流させ、熱いうちに不溶物を除去した後、ろ液を加熱して還流させ、濃塩酸（37％、6.39mmol、0.6mL、1.24eq）を入れ、清澄液を0.5分間くらい維持し、油浴を下げて室温まで自然冷却させ、1時間撹拌し、ろ過で不溶物を取り、50度の減圧乾燥を20時間行い、標題化合物を薄灰色固体2.56gとして得、収率が95％であった。
1 ＨNMR(DMSO- d6 , 400 MHz):δ7.08-7.10(m, 1Ｈ), 7.24(dd, J = 3.2Hz, 5.6Hz, 1Ｈ), 7.36(dd, J = 2.8Hz, 11.6Hz, 1Ｈ), 7.52(d, J = 2.4Hz, 1Ｈ), 7.64(s, 2Ｈ), 8.14(s, 1Ｈ), 8.18(t, J = 9.2Hz, 1Ｈ), 8.56(d, J = 5.6Hz, 1Ｈ), 8.89(br, 1Ｈ), 8.97(br, 1Ｈ), 10.05(br, 1Ｈ), 10.23(br, 1Ｈ)
融点: 240 ℃-241.5℃
元素解析：理論値: C, 48.29%; H, 3.67%; Ｎ,10.73%. 実測値: C, 48.33%; H, 3.20%; Ｎ,10.93%.
【０１４０】
２：CM4309のメタンスルホン酸・エタノール和物（4309・ＭｅＳＯ3 Ｈ・ＣＨ3 ＣＨ2 ＯＨ）の製造
4-(4-(3-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)-3-フルオロフェノキシ)-Ｎ-(1’,1’,1’-トリデューテロメチル)ピコリンアミド（2.1g、4.33mmol、1eq）をエタノール（50mL）に懸濁させ、加熱して溶液が清澄になるまで還流させ、熱いうちに不溶物を除去した後、ろ液を加熱して還流させ、メタンスルホン酸（85％、8.66mmol、0.6mL、2eq）を入れ、清澄液を0.5分間くらい維持し、油浴を下げて室温まで自然冷却させ、1時間撹拌し、ろ過で不溶物を取り、50℃の減圧乾燥を20時間行い、標題化合物を薄赤色固体2.25gとして得、収率が89％であった。
1 ＨNMR(DMSO- d6 , 400 MHz): δ1.05(t, J = 6.8Hz, 3Ｈ), 2.48(s, 3Ｈ), 3.44(q, J = 6.8Hz, 2Ｈ), 7.11(dd, J = 1.2Hz, 8.4Hz, 1Ｈ), 7.31(dd, J = 2.8Hz, 6Hz, 1Ｈ), 7.38(dd, J = 2.4Hz, 11.6Hz, 1Ｈ), 7.61-7.65(m, 3Ｈ), 8.14-8.19(m, 2Ｈ), 8.60(d, J = 6Hz, 1Ｈ), 8.90(t, J = 1.2Hz, 1Ｈ), 8.99(br, 1Ｈ), 9.39(br, 1Ｈ), 9.66(br, 1Ｈ)
融点:157.5 ℃-158.1℃
【０１４１】
３：CM4309のp-トルエンスルホン酸塩（4309・ＴｓＯＨ）の製造
4-(4-(3-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)-3-フルオロフェノキシ)-Ｎ-(1’,1’,1’-トリデューテロメチル)ピコリンアミド（2.16g、4.33mmol、1eq）をエタノール（50mL）に懸濁させ、加熱して溶液が清澄になるまで還流させ、熱いうちに不溶物を除去した後、ろ液を加熱して清澄に還流させ、一括に素早くメタンスルホン酸（70％、8.66mmol、1mL、2eq）を入れ、清澄液を0.5分間くらい維持し、油浴を下げて室温まで自然冷却させ、1時間撹拌し、ろ過で不溶物を取り、50度の減圧乾燥を20時間行い、白色固体2.36gを得、収率が83％であった。
1 ＨNMR(DMSO- d6 , 400 MHz):δ2.30(s, 3Ｈ), 7.09-7.14(m, 3Ｈ), 7.24(dd, J = 2.4Hz, 5.2Hz, 1Ｈ), 7.37(dd, J = 2.4Hz, 11.6Hz, 1Ｈ), 7.48-7.50(m, 3Ｈ), 7.61-7.66(m, 2Ｈ), 8.15-8.19(m, 2Ｈ), 8.56(d, J = 5.6Hz, 1Ｈ), 8.79(br, 1Ｈ), 8.85(br, 1Ｈ), 9.56(br, 1Ｈ), 10.38(br, 1Ｈ)
融点: 240.7 ℃-241℃
【０１４２】
実施例９
c-Kit、PDGFR-βタンパクのチロシンキナーゼの分子レベルに対する阻害活性
１．実験方法
本実施例は、酵素結合免疫吸着法（Enzyme-Linked Immunosorbent Assay、ELISA)でジフェニル尿素化合物のc-Kit、PDGFR-βタンパクのチロシンキナーゼの分子レベルに対する阻害活性を測定した。
測定された化合物：CM4306、CM4308（4-(4-(3-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)-3-フルオロフェノキシ)-Ｎ-メチルピコリンアミド）、CM4309。
主な試薬：
反応基質のPoly(Glu,Tyr)4:1 はシグマ（Sigma）社から、抗リン酸化チロシンのモノクローナル抗体のPY99はサンタクルズ（Santa Cruz）社から、西洋ワサビペルオキシダーゼ標識ヒツジ抗マウスIgGはカルビオケム（Calbiochem）社から、ATP、DTT、OPDはアムレスコ（Amresco）社から、マイクロプレートはコーニング（Corning）社から、Su11248はメルク（MerK）社から購入した。
【０１４３】
実験方法：
「Roskoski, R., Jr. Sunitinib: a VEGF and PDGF receptor protein kinase and angiogenesis inhibitor. Biochem Biophys Res Commun, 356: 323-328, 2007」を参照するが、具体的には以下の通りである。 
キナーゼの反応基質のPoly(Glu,Tyr)4:1 をカリウムイオンのないPBSで20μg/mLに希釈し、マイクロプレートを被覆した。被覆されたマイクロプレートのウェル内に受検のジフェニル尿素のサンプル（受検サンプルは、まずDMSOで10-2Mの保存液とし、使用直前に反応緩衝液で所要の濃度に希釈し、100μLの反応系における最終濃度が10-5mol/Lになるように、実験ウェル内に入れた。）を入れた。同時に、陽性対照ウェルを設け、陽性対照化合物のSu11248を入れた。
【０１４４】
反応緩衝液で希釈したATP溶液（ATPの最終濃度が5μM）を入れ、最後に、反応緩衝液で希釈した受検のチロシンキナーゼを入れた。反応系の全体積が100μLであった。同時に、陰性対照ウェルと無酵素対照ウェルを設けた。
反応系をウェットボックスに配し、37℃のシェーカーで遮光で1h反応させ、反応終了後T-PBSでプレートを3回洗浄した。抗体PY99を100μL/ウェルで入れ、37℃のシェーカーで30 min反応させた。 プレートをT-PBSで3回洗浄した。西洋ワサビペルオキシダーゼ標識ヒツジ抗マウスIgGを100μL/ウェルで入れ、37℃のシェーカーで30 min反応させた。プレートをT-PBSで3回洗浄した。OPD発色液を100μL/ウェルで入れ、室温で遮光で1〜10min反応させた。2M  Ｈ2 ＳＯ4を50μL入れて反応を中止し、波長調節可能なマイクロプレートリーダーVERSAmaxでＡ492 値を測定した。
以下の式でサンプルの阻害率を算出した。
【０１４５】
【数１】
2013522244.tif 000041
【０１４６】
２．実験結果
【０１４７】
【表１】
2013522244.tif 000042
【０１４８】
以上の実験結果は２回の試験の平均値である。
【０１４９】
３．評価基準と結果評価
陽性対照化合物の阻害活性が参考範囲に合うという前提で、受検の化合物は実験濃度10-5mol/Lの場合、阻害率が50％を超えるのを有効と、阻害率が50％未満のを無効と判定する。
結果から、CM4306、CM4308、CM4309はタンパクチロシンキナーゼのc-Kit、PDGF-βに対する阻害率が50％を超えたので、分子レベルでc-Kit、PDGF-βチロシンキナーゼに対して顕著な阻害活性を有することが示された。
【０１５０】
実施例10
CM4306、CM4308及びCM4309のラットの薬物動態学の研究
体重220gくらいの雄SDラット3匹を一晩断食させた後、同時に胃にCM4306、CM4308及びCM4309の混合溶液[PEG400をビヒクルに]を4mg/kg（塩基換算で）投与した。投与後0.25、0.5、1.0、2.0、3.0、5.0、7.0、9.0、24、36、48及び72hの時点に採血し、LC/MS/MSで血漿におけるCM4306及びCM4307の濃度を測定した。
【０１５１】
CM4306、CM4308及びCM4309をラットの胃に4mg/kg投与した後の薬物動態学のパラメータ
【０１５２】
【表２】
2013522244.tif 000043
【０１５３】
結果から、CM4309(23.7hr±2.9hr)のt1/2 はCM4306(12.5hr±2.4hr)和CM4308(11.1hr±0.9hr)よりも顕著に高かったことが示された。
CM4309(32611 ng・h/mL±7866 ng・h/mL)のAUC(0-∞)は、CM4308(13371 ng・h/mL±4958 ng・h/mL)よりも顕著に高かったことが示された。
【０１５４】
実施例11
CM4306、CM4308及びCM4309の生体内おける薬効学の研究
腫瘍のヌードマウス移植モデルの構築：対数成長期のSMMC-7721細胞を収穫し、計数後細胞を1×PBSに懸濁させ、細胞懸濁液の濃度が1.5×107 /mLになるように調整し、ヌードマウスの右側の脇の皮下に腫瘍細胞を3×106 /0.2mL/匹で接種した。合計で45匹のヌードマウスを接種した。腫瘍の体積が30〜130mm3 になった時点で、動物を無作為に分け、合計34匹で、各群における差異が平均値の10％未満とし、そして投与を始めた。ヌードマウスは、対象群は10匹で、治療群は各群8匹ずつであった。
CM4306、CM4308及びCM4309を毎日30mg/kg/回の投与量で胃への灌流投与を2週間続けた。投与終了後、腫瘍体積が2000mm3 になるまで観察を続け、試験期間中において、動物の体重と腫瘍の大きさを週に2回測定した。化合物をクレモホールEL/エタノール/水(12.5:12.5:75)に溶解させた。
【０１５５】
腫瘍体積(Tumor volume、ＴＶ)の算式は、ＴＶ=ａ×ｂ2 ／２である。ただし、a、bはそれぞれ腫瘍を測量した長さと幅を表す。相対腫瘍体積(relative tumor volume、ＲＴＶ)の算式は、ＲＴＶ=Ｖt ／Ｖ0 である。 ただし、Ｖ0 は群分けして薬物を投与する時の腫瘍体積で、Ｖt は測量の時の腫瘍体積である。抗腫瘍活性の評価指標である相対腫瘍増殖率Ｔ／Ｃ（％）の算式は、Ｔ／Ｃ（％）=(ＴRTV ／ＣRTV )×100％である。ＴRTV は治療群のＲＴＶで、ＣRTV は陰性対照群のＲＴＶである。
治療効果の評価基準：相対腫瘍増殖率Ｔ／Ｃ（％）≦40％で、かつ統計学の分析でp＜0.05である場合、効果があるとする。
投与終了後、CM4306は30mg/kgのＴ／Ｃ（％）が64.1％で、CM4308のＴ／Ｃ（％）が51.0％で、CM4309は27.0％であった。中では、CM4309は30mg/kgでの阻害率が＜40％で、腫瘍体積は対照群と比べると、顕著な差異があり（p＜0.01）、顕著な腫瘍生長の抑制作用を表した。同じ投与量では、CM4306及びCM4308は腫瘍体積の間で有意差が見られず（p>0.05）、CM4309はCM4306(p<0.05)及びCM4308（p＜0.01）と腫瘍体積の間で有意差があった（図１）。
【０１５６】
実施例12-14  薬物組成物
活性化合物                         20g
澱粉                               140g
微晶質セルロース                   60g
ここで、活性化合物は、それぞれ実施例６〜８で製造されたCM4309、CM4309酸化物又はCM4309のメタンスルホン酸・エタノール和物であった。通常の方法で、上述物質を均一に混合した後、普通のゼラチンカプセルに入れ、1000個のカプセルを得た。
【０１５７】
各文献がそれぞれ単独に引用されるように、本発明に係るすべての文献は本出願で参考として引用する。また、本発明の上記の内容を読み終わった後、この分野の技術者が本発明を各種の変動や修正をすることができるが、それらの等価の様態のものは本発明の請求の範囲に含まれることが理解されるべきである。
【図１】
2013522244.tif 000056
【手続補正書】
【提出日】平成24年11月21日(2012.11.21)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｖで表される中間体。
【化１】
2013522244.tif 000057
（式中、ＸはＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、又はＯＳＯ2 ＣＦ3 である。）
【請求項２】
下記化２で表される化合物を製造する製造方法であって、
【化２】
2013522244.tif 000058
（a）不活性溶媒中で、かつ塩基の存在下で、式Ｂ２化合物と式Ｖ化合物とを反応させて前記化２で表される化合物を生成させる工程、
【化３】
2013522244.tif 000059
（式中、ＸはＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、又はＯＳＯ2 ＣＦ3 である。）、又は
（b）不活性溶媒中で、式Ｂ′化合物とＣＤ3ＮＨ2 又はＣＤ3ＮＨ2 ・ＨＣｌとを反応させて前記化２で表される化合物を生成させる工程、
【化４】
2013522244.tif 000060
（式中、ＲはＨ、Ｃ1 〜Ｃ8 の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基、又はアリール基である。）、又は
（e）不活性溶媒中で、3-フルオロ-4-アミノフェノールを式Ｖ化合物と反応させることで、式Ｂ１化合物を生成させる工程、不活性溶媒中で、式Ｂ１化合物を式Ｗ化合物と反応させることで、式Ｍ化合物を生成させる工程、及び不活性溶媒中で、式Ｍ化合物を4-クロロ-3-トリフルオロメチルアニリンと反応させることで、前記化２で表される化合物を生成させる工程、又は
【化５】
2013522244.tif 000061
（式中、Ｒは水素、メチル基、ニトロ基又は塩素から選ばれ、前記不活性溶媒は、クロロホルム、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、トルエン、ピリジン、DMF、若しくはDMSO、又はこれらの混合溶媒から選ばれ、前記塩基は、ピリジン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、トリエチルアミン、Ｎ,Ｎ-ジエチルイソプロピルアミン、Ｎ,Ｎ-ジメチルアミンピリジン、若しくはＮ-メチルモルヒネ、又はこれらの組合せから選ばれる。）
（f）不活性溶媒中で、4-クロロ-3-トリフルオロメチルアニリンを式Ｗ化合物と反応させることで、式Ｂ化合物を生成させる工程、及び不活性溶媒中で、式Ｂ１化合物を式Ｂ化合物と反応させることで、前記化２で表される化合物を生成させる工程
【化６】
2013522244.tif 000062
（式中、Ｒは水素、メチル基、ニトロ基、又は塩素から選ばれ、前記不活性溶媒は、クロロホルム、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、トルエン、ピリジン、DMF、若しくはDMSO、又はこれらの混合溶媒から選ばれ、前記塩基は、ピリジン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、トリエチルアミン、Ｎ,Ｎ-ジエチルイソプロピルアミン、Ｎ,Ｎ-ジメチルアミンピリジン、若しくはＮ-メチルモルヒネ、又はこれらの組合せから選ばれる。）  
を含むことを特徴とする製造方法。
【請求項３】
前記式Ｂ２化合物は、
（ｉ）不活性溶媒において、3-フルオロ-4-アミノフェノールを1-クロロ-4-イソシアネート-2-(トリフルオロメチル)ベンゼンとを縮合させることで製造されることを特徴とする請求項２に記載の製造方法。
【化７】
2013522244.tif 000063
【請求項４】
前記不活性溶媒は、ジクロロメタン、ジクロロエタン、アセトニトリル、Ｎ-ヘキサン、トルエン、テトラヒドロフラン、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ-ジメチルアセトアミド、Ｎ-メチルピロリドン、若しくはジメチルスルホキシド、又はこれらの組合せからなることを特徴とする請求項２に記載の製造方法。
【請求項５】
（a1）塩基性の条件下で、不活性溶媒中で、4-クロロ-ピコリン酸メチルを1,1,1-トリデューテロメチルアミン又はその塩と反応させることで、4-クロロ-Ν-(1’,1’,1’-トリデューテロメチル)ピコリンアミドを生成させる工程
を含むことを特徴とする4-クロロ-Ν-(1’,1’,1’-トリデューテロメチル)ピコリンアミドの製造方法。
【化８】
2013522244.tif 000064
【請求項６】
式Ｂ２の中間体。
【化９】
2013522244.tif 000065
【請求項７】
不活性溶媒中で、3-フルオロ-4-アミノフェノールと1-クロロ-4-イソシアネート-2-(トリフルオロメチル)ベンゼンとを縮合させることで、式Ｂ２化合物を生成させる工程を含むことを特徴とする式Ｂ２化合物の製造方法。
【化１０】
2013522244.tif 000066
【請求項８】
重水素化ジフェニル尿素の製造のための請求項１に記載の中間体の使用。
【請求項９】
前記重水素化ジフェニル尿素は、
4-(4-(3-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)-3-フルオロフェノキシ)-Ｎ-(1’,1’,1’-トリデューテロメチル)ピコリンアミド（CM4309）、
4-(4-(3-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル）フェニル)ウレイド)-3-フルオロフェノキシ)-2-(Ν-1’,1’,1’-トリデューテロメチル)カルバモイルピリジン-1-オキシド、
4-(4-(3-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)-3-フルオロフェノキシ)-Ｎ-(1’,1’,1’-トリデューテロメチル)ピコリンアミド  p-トルエンスルホン酸塩（CM4309・ＴｓＯＨ）、
4-(4-(3-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)-3-フルオロフェノキシ)-Ｎ-(1’,1’,1’-トリデューテロメチル)ピコリンアミド  塩酸塩、又は
4-(4-(3-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)-3-フルオロフェノキシ)-Ｎ-(1’,1’,1’-トリデューテロメチル)ピコリンアミド  メタンスルホン酸・エタノール溶媒和物
からなることを特徴とする請求項８に記載の使用。
【請求項１０】
重水素化ジフェニル尿素の製造のための請求項６に記載の中間体の使用。
【請求項１１】
前記重水素化ジフェニル尿素は、
4-(4-(3-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)-3-フルオロフェノキシ)-Ｎ-(1’,1’,1’-トリデューテロメチル)ピコリンアミド（CM4309）、
4-(4-(3-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル）フェニル)ウレイド)-3-フルオロフェノキシ)-2-(Ν-1’,1’,1’-トリデューテロメチル)カルバモイルピリジン-1-オキシド、
4-(4-(3-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)-3-フルオロフェノキシ)-Ｎ-(1’,1’,1’-トリデューテロメチル)ピコリンアミド  p-トルエンスルホン酸塩（CM4309・ＴｓＯＨ）、
4-(4-(3-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)-3-フルオロフェノキシ)-Ｎ-(1’,1’,1’-トリデューテロメチル)ピコリンアミド  塩酸塩、又は
4-(4-(3-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)-3-フルオロ-フェノキシ)-Ｎ-(1’,1’,1’-トリデューテロメチル)ピコリンアミド  メタンスルホン酸・エタノール溶媒和物
からなることを特徴とする請求項１０に記載の使用。
【請求項１２】
下記化１１で表される化合物のp-トルエンスルホン酸塩。
【化１１】
2013522244.tif 000067
【請求項１３】
下記化１２で表される化合物の塩酸塩。
【化１２】
2013522244.tif 000068
【国際調査報告】
2013522244.tif 000069
2013522244.tif 000070
2013522244.tif 000071
2013522244.tif 000072
2013522244.tif 000073
2013522244.tif 000074