(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の新規なヘプシジン拮抗薬、それを含む医薬組成物、ならびに特には、鉄代謝障害、例えば特には鉄欠乏性疾患および貧血、特には慢性炎症性疾患に関連する貧血（ＡＣＤ；慢性疾患の貧血およびＡＩ：炎症の貧血）を治療するための医薬としてのそれらの使用に関するものである。    【化１】2013503835.tif 000153
2013503835.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（Ｉ）の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【化１】
2013503835.tif 000142
［式中、
Ｒ１およびＲ２は同一であるか異なっており、それぞれ
−水素、
−置換されていても良いアシル、
−置換されていても良いアルキル、
−置換されていても良いアリール、および
−置換されていても良いヘテロシクリル
からなる群から選択されるか；
Ｒ１およびＲ２がそれらが結合している窒素原子とともに、飽和もしくは不飽和の置換されていても良い５から８員環を形成しており、その環はさらなるヘテロ原子を含んでいても良く；
Ｒ３は、
−置換されていても良いアリール、および
−置換されていても良いヘテロシクリル
からなる群から選択され；
Ｒ４およびＲ５は、同一であるか異なっており、それぞれ
−水素、
−置換されていても良いアルキル−、アリール−またはヘテロシクリルスルホニル、
−置換されていても良いアシル、
−置換されていても良いアルキル、
−置換されていても良いアルケニル、
−置換されていても良いアルキニル、
−置換されていても良いアリールおよび
−置換されていても良いヘテロシクリル
からなる群から選択されるか；
Ｒ４およびＲ５がそれらが結合している窒素原子とともに、飽和もしくは不飽和の置換されていても良い５から８員環を形成しており、その環はさらなるヘテロ原子を含んでいても良い。］
【請求項２】
Ｒ１およびＲ２が同一であるか異なっており、それぞれ
−水素、
−置換されていても良いアルキル、
−置換されていても良いアリールおよび
−置換されていても良いヘテロシクリル
からなる群から選択されるか；
Ｒ１およびＲ２がそれらが結合している窒素原子とともに、飽和もしくは不飽和の置換されていても良い５から６員環を形成しており、その環はさらなるヘテロ原子を含んでいても良く；
Ｒ３が、
−置換されていても良いアリール、および
−置換されていても良いヘテロシクリル
からなる群から選択され；
Ｒ４およびＲ５が、同一であるか異なっており、それぞれ
−水素、
−置換されていても良いアルキル、
−置換されていても良いアリールおよび
−置換されていても良いヘテロシクリル
からなる群から選択されるか；
Ｒ４およびＲ５がそれらが結合している窒素原子とともに、飽和もしくは不飽和の置換されていても良い５から６員環を形成しており、その環はさらなるヘテロ原子を含んでいても良い、請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項３】
下記一般式（Ｉａ）で表される請求項１もしくは２に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【化２】
2013503835.tif 000143
［式中、
Ｘは、Ｏ、ＮまたはＣＨから選択され；
Ｒ６は、
−水素、
−置換されていても良いアルキル、
−置換されていても良いアルケニル、
−置換されていても良いアルキニル、
−置換されていても良いアシル、
−置換されていても良いアルコキシカルボニル、
−置換されていても良いアミノ、
−置換されていても良いアミノカルボニル、
−置換されていても良いアルキル−、アリール−またはヘテロシクリルスルホニル、
−置換されていても良いアリールおよび
−置換されていても良いヘテロシクリル
からなる群から選択され；
Ｒ７は、
−水素、
−ヒドロキシル、
−ハロゲン、
−シアノ、
−ニトロ、
−カルボキシル、
−スルホン酸基（−ＳＯ３Ｈ）、
−置換されていても良いアミノ、
−置換されていても良いアミノカルボニル、
−置換されていても良いアミノスルホニル、
−置換されていても良いアシル、
−置換されていても良いアシルオキシ、
−置換されていても良いアルコキシ、
−置換されていても良いアルコキシカルボニル、
−置換されていても良いアルキル、
−置換されていても良いアルケニル、
−置換されていても良いアルキニル、
−置換されていても良いアリールおよび
−置換されていても良いヘテロシクリル
からなる群から選択される。］
【請求項４】
下記式のものである、請求項１もしくは２に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【化３】
2013503835.tif 000144
［式中、
ＸはＮまたはＣＨから選択され；
Ｒ６は、
−水素、
−置換されていても良いアルキル、
−置換されていても良いアルケニル、
−置換されていても良いアルキニル、
−置換されていても良いアシル、
−置換されていても良いアルコキシカルボニル、
−置換されていても良いアリール、
−置換されていても良いヘテロシクリル
からなる群から選択され；
Ｒ７は、
−水素、
−ヒドロキシル、
−ハロゲン、
−シアノ、
−ニトロ、
−カルボキシル、
−スルホン酸基（−ＳＯ３Ｈ）、
−置換されていても良いアミノ、
−置換されていても良いアミノカルボニル、
−置換されていても良いアミノスルホニル、
−置換されていても良いアシル、
−置換されていても良いアシルオキシ、
−置換されていても良いアルコキシ、
−置換されていても良いアルコキシカルボニル、
−置換されていても良いアルキル、
−置換されていても良いアルケニル、
−置換されていても良いアルキニル、
−置換されていても良いアリールおよび
−置換されていても良いヘテロシクリル
からなる群から選択される。］
【請求項５】
ＸがＮまたはＣＨから選択され；
Ｒ６が、
−水素、
−置換されていても良いアルキル、
−置換されていても良いアシル、
−置換されていても良いアルコキシカルボニル、
−置換されていても良いアミノ、
−置換されていても良いアミノカルボニル、
−置換されていても良いアルキル−、アリール−またはヘテロシクリルスルホニル、
−置換されていても良いアリール、および
−置換されていても良いヘテロシクリル
からなる群から選択され；
Ｒ７が、
−水素、
−ハロゲン、
−置換されていても良いアミノ、
−置換されていても良いアシル、
−置換されていても良いアルコキシ、
−置換されていても良いアルキル、
−置換されていても良いアリール、および
−置換されていても良いヘテロシクリル
からなる群から選択され；
Ｒ３が、
−置換されていても良いアリールおよび
−置換されていても良いヘテロシクリル
からなる群から選択され；
Ｒ４およびＲ５が、同一であるか異なっており、それぞれ
−水素、
−置換されていても良いアルキル、
−置換されていても良いアリールおよび
−置換されていても良いヘテロシクリル
からなる群から選択されるか；
Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している窒素原子とともに、飽和もしくは不飽和の置換されていても良い５から７員環を形成しており、それはさらなるヘテロ原子を含んでいても良い、請求項３もしくは４に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項６】
ＸがＮまたはＣＨから選択され；
Ｒ６が、
−水素、
−置換されていても良いアルキル、
−置換されていても良いアシル、
−置換されていても良いアリール、および
−置換されていても良いヘテロシクリル
からなる群から選択され；
Ｒ７が、
−水素、
−ハロゲン、
−置換されていても良いアミノ、
−置換されていても良いアシル、
−置換されていても良いアルコキシ、
−置換されていても良いアルキル、
−置換されていても良いアリールおよび
−置換されていても良いヘテロシクリル
からなる群から選択され；
Ｒ３が、
−置換されていても良いアリールおよび
−置換されていても良いヘテロシクリル
からなる群から選択され；
Ｒ４およびＲ５が、同一であるか異なっており、それぞれ
−水素、
−置換されていても良いアルキル、
−置換されていても良いアリールおよび
−置換されていても良いヘテロシクリル
からなる群から選択されるか；
Ｒ４およびＲ５がそれらが結合している窒素原子とともに、飽和もしくは不飽和の置換されていても良い５から６員環を形成しており、その環はさらなるヘテロ原子を含んでいても良い、請求項３から５のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項７】
Ｘが、Ｎを表し；
Ｒ６が、
−置換されていても良いアシル、
−置換されていても良いアルキル−、アリール−またはヘテロシクリルスルホニル、
−置換されていても良いアリール、および
−置換されていても良いヘテロシクリル
からなる群から選択され；
Ｒ７が水素であり；
Ｒ３が、
−置換されていても良いアリール、および
−置換されていても良いヘテロシクリル
からなる群から選択され；
Ｒ４およびＲ５は同一であるか異なっており、それぞれ
−水素または
−置換されていても良いアルキル
からなる群から選択されるか、
Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している窒素原子とともに、飽和もしくは不飽和の置換されていても良い６員環を形成しており、その環はさらなるヘテロ原子を含んでいても良い、請求項３から６のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項８】
Ｘが、Ｎを表し；
Ｒ６が、
−置換されていても良いアシル、
−置換されていても良いアリール、および
−置換されていても良いヘテロシクリル
からなる群から選択され；
Ｒ７が水素であり；
Ｒ３が、
−置換されていても良いアリール、および
−置換されていても良いヘテロシクリル
からなる群から選択され；
Ｒ４およびＲ５が同一であるか異なっており、それぞれ
−水素または
−置換されていても良いアルキル
からなる群から選択される、請求項３から７のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項９】
Ｘが、ＣＨを表し；
Ｒ６が、
−水素、
−置換されていても良いアルキル、
−置換されていても良いアルコキシカルボニル、
−置換されていても良いアミノ、
−置換されていても良いアミノカルボニル、
−置換されていても良いアリール、および
−置換されていても良いヘテロシクリル
からなる群から選択され；
Ｒ７が水素であり；
Ｒ３が、
−置換されていても良いアリールおよび
−置換されていても良いヘテロシクリル
からなる群から選択され；
Ｒ４およびＲ５が、同一であるか異なっており、それぞれ
−水素、
−置換されていても良いアルキル
からなる群から選択されるか；
Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している窒素原子とともに、飽和もしくは不飽和の置換されていても良い６員または７員環を形成しており、その環はさらなるヘテロ原子を含んでいても良い、請求項３から６のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項１０】
Ｘが、ＣＨを表し；
Ｒ６が、
−置換されていても良いアリールおよび
−置換されていても良いヘテロシクリル
からなる群から選択され；
Ｒ７が水素であり；
Ｒ３が、
−置換されていても良いアリール、および
−置換されていても良いヘテロシクリル
からなる群から選択され；
Ｒ４およびＲ５が、同一であるか異なっており、それぞれ
−水素、
−置換されていても良いアルキル
からなる群から選択されるか；
Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している窒素原子とともに、飽和もしくは不飽和の置換されていても良い６員環を形成しており、その環はさらなるヘテロ原子を含んでいても良い、請求項３から６のうちのいずれか１項または請求項９に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項１１】
Ｒ１およびＲ２がそれらが結合している窒素原子とともに、置換されていても良い飽和もしくは不飽和の６員環を形成しており、その環が１から３個のさらなるヘテロ原子を含んでいても良い、請求項１から１０のうちの１以上に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ３が置換されていても良いアリールまたは置換されていても良いヘテロシクリルである、請求項１から１１のうちの１以上に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ４およびＲ５が同一であって水素を示すか、基Ｒ４またはＲ５のうちの一方が水素であり、基Ｒ４またはＲ５のうちの他方の基が置換されていても良いアルキルであるか、Ｒ４およびＲ５がそれらが結合している窒素原子とともに、置換されていても良い飽和もしくは不飽和の６員もしくは７員環を形成しており、その環が１から３個のさらなるヘテロ原子を含んでいても良い、請求項１から１２のうちの１以上に記載の化合物。
【請求項１４】
基Ｒ４またはＲ５のうちの一方が水素であり、基Ｒ４またはＲ５のうちの他方の基が置換されていても良いアルキルであるか、Ｒ４およびＲ５がそれらが結合している窒素原子とともに、置換されていても良い飽和もしくは不飽和の６員環を形成しており、その環が１から３個のさらなるヘテロ原子を含んでいても良い、請求項１から１３のうちの１以上に記載の化合物。
【請求項１５】
下記のものから選択される、請求項１から１４のうちの１以上に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【化４】
2013503835.tif 000145
2013503835.tif 000146
2013503835.tif 000147
2013503835.tif 000148
2013503835.tif 000149
2013503835.tif 000150
【請求項１６】
下記式（ＩＩ）の化合物：
【化５】
2013503835.tif 000151
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記で定義の通りである）を、下記式の化合物：
【化６】
2013503835.tif 000152
と反応させて、式（Ｉ）の化合物を得る、請求項１から１５のうちのいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物の製造方法。
【請求項１７】
医薬として使用される、請求項１から１５のうちの１以上に記載の化合物。
【請求項１８】
鉄代謝障害の治療に用いられる、特には鉄欠乏性疾患および／または貧血、特に癌に伴う貧血、化学療法によって誘発される貧血、炎症によって誘発される貧血（ＡＩ）、鬱血性心臓機能不全（ＣＨＦ；鬱血性心不全）に伴う貧血、慢性腎不全段階３から５（ＣＫＤ３−５；慢性腎臓病段階３から５）に伴う貧血、慢性炎症によって誘発される貧血（ＡＣＤ）、リウマチ性関節炎（ＲＡ；関節リウマチ）に伴う貧血、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）に伴う貧血および炎症性腸疾患（ＩＢＤ；炎症性腸疾患）に伴う貧血に用いられる、請求項１から１５のうちの１以上に記載の化合物。
【請求項１９】
請求項１から１５のうちの１以上に記載の化合物のうちの１以上および１以上の医薬担体および／または補助物質および／または溶媒を含む組成物。
【請求項２０】
請求項１から１５のうちの１以上に記載の化合物のうちの１以上および少なくとも一つの更なる医薬活性化合物、特には鉄代謝障害および関連症状の治療用の化合物、好ましくは鉄含有化合物を含む組み合わせ製剤。
【請求項２１】
ヘプシジン介在疾患および関連症状の治療用、特には鉄代謝障害、特には鉄欠乏性疾患および／または貧血、特にはＡＣＤおよびＡＩそして関連症状の治療のための医薬製造における、請求項１から１５のうちの１以上に記載の化合物、請求項１９に記載の組成物および実施形態２０に記載の組み合わせ製剤の使用。
【請求項２２】
経口投与もしくは非経口投与用の医薬製造における、請求項１から１５のうちの１以上に記載の化合物、請求項１９に記載の組成物および請求項２０に記載の組み合わせ製剤の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な一般式（Ｉ）のヘプシジン拮抗薬、それを含む医薬組成物および鉄代謝障害、特には慢性炎症性疾患関連の貧血（慢性疾患の貧血（ＡＣＤ）および炎症の貧血（ＡＩ））または鉄欠乏症状および鉄欠乏性貧血の治療におけるそれらの使用に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
鉄はほとんど全ての生命体にとって必須微量元素であり、特に成長および血液形成に関連している。鉄代謝のバランスは主として、老齢の赤血球からのヘモグロビンからの鉄回収レベルおよび食品に結合した鉄の十二指腸吸収で調節されている。放出された鉄は、腸を介して、特には固有の輸送系（ＤＭＴ−１、フェロポーチン、トランスフェリン、トランスフェリン受容体）によって吸収され、血流に輸送され、それによって相当する組織および臓器に送られる。
【０００３】
元素の鉄は、ヒト身体にとって非常に重要であり、特に酸素輸送、酸素取り込み、ミトコンドリア電子輸送などの細胞機能において、最終的にエネルギー代謝全体において非常に重要である。
【０００４】
ヒト身体は、平均で４から５ｇの鉄を含み、それは酵素、ヘモグロビンおよびミオグロビンに存在し、フェリチンおよびヘモジデリンの形態での蓄積鉄または保存鉄として存在している。
【０００５】
この鉄の約半量の約２ｇは、赤血球のヘモグロビンに結合したヘム鉄として存在する。これら赤血球は限られた寿命しか持たないことから（７５から１５０日）、新たな赤血球を絶えず形成し、古いものは排除しなければならない（１秒あたり、２００万個を超える新たな赤血球が形成される）。この高い再生能力は、マクロファージによって達成され、これらが食作用によって老齢赤血球を吸収し、それを溶解させ、そのようにして、それに含まれる鉄を鉄代謝用に再利用することができる。約２５ｍｇという１日に赤血球生成に必要な鉄の量が、このようにしてほぼ提供される。
【０００６】
成人の１日鉄必要量は０．５から１．５ｍｇ／日であり、小児および妊婦の場合、鉄必要量は２から５ｍｇ／日である。例えば皮膚および上皮細胞の脱落による１日鉄損失は比較的低値であるが、例えば月経出血時の女性では鉄損失増加が起こる。血液２ｍＬ当たり約１ｍｇの鉄が失われることから、概して血液喪失によって鉄代謝はかなり低下し得るものである。通常の１日鉄損失約１ｍｇは通常、１日食物摂取を介して健常成人によって再度置き換えられる。鉄代謝は吸収によって調節され、食物中に存在する鉄の吸収速度は６から１２％であり、鉄欠乏症の場合には吸収速度は２５％までになる。その吸収速度は、鉄必要量および鉄保存の規模の関数として生命体によって調節される。これに関連して、ヒト生命体は、２価および３価の両方の鉄イオンを用いる。鉄（ＩＩＩ）化合物は従来は、十分に酸性のｐＨで胃において溶解することから、吸収に利用可能となる。鉄の吸収は、上部小腸において粘膜細胞によって起こる。これに関連して、吸収においては、３価の非ヘム鉄が最初に、例えば３価鉄還元酵素（膜での十二指腸シトクロムｂ）により、腸細胞膜で還元されてＦｅ２＋となることから、それを輸送タンパク質ＤＭＴ１（２価金属輸送体１）によって腸細胞中に輸送することができる。他方、ヘム鉄は、細胞膜を介して、変化を受けずに腸細胞中に進入する。腸細胞において鉄は、沈着鉄としてフェリチンで蓄えられるか、トランスフェリンに結合した輸送タンパク質フェロポーチンによって血液中に放出される。ヘプシジンは、鉄取り込みの必須の調節因子であることから、この作用において中心的な役割を演じる。フェロポーチンによって血液中に輸送された２価鉄は、オキシダーゼ（セルロプラスミン、ヘファエスチン）によって３価鉄に変換され、それは次にトランスフェリンによって生命体における関連する場所に輸送される（例えば″Ｂａｌａｎｃｉｎｇ  ａｃｔｓ：ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｃｏｎｔｒｏｌ  ｏｆ  ｍａｍｍａｌｉａｎ  ｉｒｏｎ  ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ″  Ｍ．  Ｗ．  Ｈｅｎｔｚｅ，  Ｃｅｌｌ  １１７，  ２００４，  ２８５−２９７参照）。
【０００７】
鉄レベルの調節は、ヘプシジンによって制御または調節される。
【０００８】
ヘプシジンは、肝臓で産生されるペプチドホルモンである。主要な活性形態は、２５個のアミノ酸を有する（例えば″Ｈｅｐｃｉｄｉｎ，  ａ  ｋｅｙ  ｒｅｇｕｌａｔｏｒ  ｏｆ  ｉｒｏｎ  ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ａｎｄ  ｍｅｄｉａｔｏｒ  ｏｆ  ａｎａｅｍｉａ  ｏｆ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ″，  Ｔ．  Ｇａｎｚ  Ｂｌｏｏｄ  １０２，  ２００３，  ７８３−８を参照）が、アミノ末端で短くなった二つの形態ヘプシジン−２２およびヘプシジン−２０が認められている。ヘプシジンは、腸、胎盤を介した鉄取り込みならびに細網内皮系からの鉄の放出に対して作用する。身体において、ヘプシジンは、肝臓においていわゆるプロ−ヘプシジンから合成され、プロ−ヘプシジンはいわゆるＨＡＭＰ遺伝子によってコードされている。生命体に十分鉄および酸素が供給されれば、形成されるヘプシジンが増える。小腸の粘膜細胞およびマクロファージにおいて、ヘプシジンは、フェロポーチンに結合することで、鉄は通常、細胞内部から血液中に輸送される。
【０００９】
輸送タンパク質であるフェロポーチンは、５７１個のアミノ酸を含む膜輸送タンパク質であり、それは肝臓、脾臓、腎臓、心臓、腸および胎盤で形成され、局在する。特に、これに関連して、フェロポーチンは、腸上皮細胞の側底膜に局在している。この場合、このように結合しているフェロポーチンは、鉄の血液中への送出をもたらす。これに関連して、フェロポーチンは鉄をＦｅ２＋として輸送すること可能性が非常に高い。ヘプシジンがフェロポーチンに結合しているとすれば、フェロポーチンは細胞内部に輸送され、分解し、その結果として、細胞からの鉄放出はほぼ完全に遮断される。フェロポーチンがヘプシジンによって失活する場合、そのために粘膜細胞に蓄えられている鉄を運び出すことができず、その鉄は便を介した細胞の自然の脱落に伴って失われる。その結果、腸での鉄の吸収は、ヘプシジンによって減る。他方、血清中の鉄含有量が低下すると、肝臓の肝細胞でのヘプシジン産生が低下することから、ヘプシジンの放出が少なくなり、従って失活するフェロポーチンが減ることで、結果的に、より多量の鉄を血清に輸送することができる。
【００１０】
さらに、フェロポーチンは細網内皮系（ＲＥＳ）に高度に局在しており、マクロファージもその系に属する。
【００１１】
慢性炎症に関しての鉄代謝障害の場合には、ヘプシジンが重要な役割を果たすが、それは、特にそのような炎症があるとインターロイキン−６が増加して、ヘプシジンレベルが上昇するためである。これにより、マクロファージのフェロポーチンにより多くのヘプシジンが結合し、結果的にこの場合に鉄の放出が遮断され、それが最終的に炎症関連の貧血に至る（ＡＣＤまたはＡＩ）。
【００１２】
哺乳生物は鉄を能動的に排泄できないことから、鉄代謝は基本的に、ヘプシジンによるマクロファージ、肝細胞および腸細胞からの鉄の細胞放出を介して制御される。
【００１３】
従って、ヘプシジンは機能性貧血において重要な役割を有する。この場合、鉄蓄積が十分であったとしても、赤血球生成のための骨髄の鉄必要量は十分に満足されない。この理由は、特にフェロポーチンを遮断することによってマクロファージからの鉄輸送を制限し、従って食作用によって再利用された鉄の放出を大きく低下させるヘプシジン濃度上昇であると仮定される。
【００１４】
従って、ヘプシジン調節機序の障害がある場合、生命における鉄代謝に直接影響が生じる。例えば、例えば遺伝的欠陥のためにヘプシジン発現が防止される場合、それによって直接、鉄蓄積症である血色素症と称される鉄過剰に至る。
【００１５】
他方、例えば慢性炎症での炎症プロセスのためのヘプシジンの過剰発現によって、直接、血清鉄レベル低下に至る。病的な場合、これによってヘモグロビン含有量の低下、赤血球産生の低下が生じ得ることから、貧血に至り得る。
【００１６】
使用される化学療法薬によって生じる赤血球形成低下状態が、貧血が存在することでさらに増悪することから、癌治療における化学療法薬の処方期間は、貧血が存在することで大きく短縮され得る。
【００１７】
貧血のさらなる症状には、疲労、蒼白および集中力低下などがある。貧血の臨床症状には、低血清鉄含有量（鉄欠乏性貧血）、低ヘモグロビン含有量、低ヘマトクリットレベルならびに低赤血球数、網赤血球減少、可溶性トランスフェリン受容体値上昇などがある。
【００１８】
鉄欠乏性症状または鉄貧血は通常、鉄供給によって治療される。これに関連して、鉄を経口経路または静脈投与することで鉄置換が行われる。エリスロポエチンおよび他の赤血球生成刺激物質を貧血治に用いることで、赤血球形成を促進することもできる。
【００１９】
慢性疾患、例えば慢性炎症性疾患によって引き起こされる貧血は、そのような従来の治療法によっては不十分にしか治療できない。特にサイトカイン類、例えば特に炎症性サイトカイン類は、慢性炎症プロセスに基づく貧血において特定の役割を果たす。ヘプシジン過剰発現は、特にそのような慢性炎症性疾患において起こり、赤血球形成のための鉄の利用性を低下させることが知られている。
【００２０】
このために、ヘプシジン介在もしくはヘプシジン付与貧血、特には慢性炎症性疾患（ＡＣＤおよびＡＩ）によって生じる貧血などの従来の鉄置換によって治療できない貧血の有効な治療方法が必要になっている。
【００２１】
貧血はとりわけ、上記の慢性炎症性疾患および栄養不良または低鉄食もしくは不均衡な低鉄摂食習慣によるものである。貧血は、例えば胃切除術またはクローン病などの疾患による鉄吸収低下もしくは鉄吸収不良の結果としても起こる。鉄欠乏は、例えば怪我、多量月経出血または輸血による大幅な血液損失の結果としても起こり得る。青年および小児の成長期および妊婦で鉄必要量の増加が起こることも知られている。鉄欠乏は赤血球形成低下だけでなくそれによって生命体への酸素供給不足も生じ、それらは疲労、蒼白および集中力低下などの上記の症状、そして詳細には青年の間では認知発達に対して長期的な悪影響も起こし得ることから、従来の公知の置換療法に加えて特に有効な治療法も、この分野において特に興味深いものである。
【００２２】
ヘプシジンまたはフェロポーチンに結合することから、ヘプシジンのフェロポーチンへの結合を阻害し、従って次にヘプシジンによるフェロポーチンの失活を妨げる化合物、またはヘプシジンがフェロポーチンに結合していなくともヘプシジン−フェロポーチン複合体の内部移行を妨げることから、ヘプシジンによるフェロポーチンの失活を妨げる化合物は、概括的な言葉でヘプシジン拮抗薬と称され得る。
【００２３】
そのようなヘプシジン拮抗薬を用いることで、例えばヘプシジン発現を阻害するか、ヘプシジン−フェロポーチン相互作用を遮断することでヘプシジン調節機序に直接働きかけ、従ってこの経路を介して、輸送タンパク質フェロポーチンを介した組織マクロファージ、肝細胞および粘膜細胞から血清への鉄輸送経路の遮断を妨げることも可能となる。従って、そのようなヘプシジン拮抗薬またはヘプシジン発現阻害薬とともに、貧血、特には慢性炎症性疾患での貧血の治療での医薬組成物または医薬品の製造に好適な物質を利用することができる。これらの物質はマクロファージによる再利用ヘム鉄の放出増加に直接影響し、食物から腸管に放出される鉄の吸収を増加させることから、それらをそのような障害および結果的に生じる疾患の治療に用いることができる。従って、そのような物質、ヘプシジン発現阻害薬およびヘプシジン拮抗薬を、鉄欠乏性疾患、貧血および貧血関連疾患などの鉄代謝障害の治療に用いることができる。特に、これには例えばリウマチ様多発性関節炎などの骨関節疾患のような急性または慢性炎症性疾患または炎症性症候群関連の疾患によって引き起こされる貧血などもある。従って、そのような物質は、特に癌、特に結腸直腸癌、多発性骨髄腫、卵巣癌および子宮体癌および前立腺癌、ＣＫＤ３−５（慢性腎疾患３から５期）、ＣＨＦ（慢性心不全）、ＲＡ（関節リウマチ）、ＳＬＥ（全身性紅斑性狼瘡）およびＩＢＤ（炎症性腸疾患）の適応症において特別に有用なものとなり得る。
【００２４】
先行技術
ヘプシジン拮抗薬または鉄代謝における生化学的調節経路に対して阻害もしくは支援効果を有する化合物は基本的に先行技術から知られている。
【００２５】
そこで例えば、ＷＯ２００８／０３６９３３には、細胞でのヒトＨＡＭＰ遺伝子の発現に対して阻害効果を有することから、鉄代謝シグナル経路における非常に初期でのＨＡＭＰ遺伝子によってコードされたヘプシジンの形成をすでに抑制する二本鎖ｄｓＲＮＡが記載されている。結果的に、ヘプシジン形成が少なくなることから、ヘプシジンはフェロポーチンを阻害するのに使用することができず、そのために鉄をフェロポーチンによる細胞から血液中にスムーズに輸送することができる。
【００２６】
ヘプシジン発現を低下させることを直接意図した別の化合物が、ＨＩＦ−α安定化作用を有することから、ヘプシジン発現低下をもたらす化合物を記載するＵＳ２００５／０２０４８７から知られている。
【００２７】
ＵＳ２００７／００４６１８の主題は、ヘプシジンｍＲＮＡ発現に対して直接の阻害作用を有するｓｉＲＮＡである。
【００２８】
従って、これらの化合物および方法はいずれも、ヘプシジンが形成される前の鉄代謝経路で始まるものであり、すでにそれの形成を低下させるものである。しかしながらさらに、身体ですでに形成されているヘプシジンに結合することから、それの膜輸送タンパク質フェロポーチンに対する結合作用を阻害することで、ヘプシジンによるフェロポーチンの失活がそれ以上できないようにする物質および化合物も知られており、先行技術に記載されている。従ってそのような化合物はいわゆるヘプシジン拮抗薬であり、特にこの群からはヘプシジン抗体に基づくものが知られている。例えばアンチセンスＲＮＡまたはＤＮＡ分子、リボザイムおよび抗ヘプシジン抗体によってヘプシジン発現に作用する各種機序を記載した文書が、先行技術でさらに知られている。そのような機序は、例えばＥＰ１３９２３４５に記載されている。
【００２９】
ＷＯ０９／０５８７９７にはさらに、抗ヘプシジン抗体ならびにヒトヘプシジン−２５への特異的結合へのそれの使用、従って低鉄含有量、特には貧血の治療的処置のためのそれの使用が開示されている。
【００３０】
ヘプシジン拮抗薬として作用し、ヘプシジン抗体の群から形成されるさらに別の化合物が、ＥＰ１５７８２５４、ＷＯ０８／０９７４６１、ＵＳ２００６／０１９３３９、ＷＯ０９／０４４２８４またはＷＯ０９／０２７７５２から知られている。
【００３１】
さらに、フェロポーチン−１に結合することから、フェロポーチンを活性化して、それによって細胞から血清中への鉄の輸送を支援する抗体も知られている。そのようなフェロポーチン−１抗体は、例えばＵＳ２００７／２１８０５５から知られている。
【００３２】
ヘプシジン拮抗薬として作用するか、ヘプシジン発現での阻害作用を示す前述の化合物はいずれも、比較的高分子量化合物であり、特には主として遺伝子工学プロセスによって取得可能なものである。
【００３３】
さらに、鉄代謝において何らかの役割を果たし、阻害効果もしくは支援効果を有することができる低分子量化合物も知られている。
【００３４】
そこで、ＷＯ０８／１０９８４０には、特に、例えばフェロポーチン障害などの鉄代謝障害の治療に用いることができるある種の三環系化合物が開示されており、それらの化合物は阻害または活性化の形態でＤＭＴ−１を調節することができる。これに関連して、ＷＯ０８／１０９８４０の化合物は特に、ＤＭＴ−１阻害薬と記載されており、それによってそれら化合物は好ましくは鉄蓄積増加を伴う疾患または血色素症などの鉄蓄積症で用いることができる。
【００３５】
ＷＯ０８／１２１８６１には、ＤＭＴ−１機序に対する調節作用を有する低分子量化合物も開示されている。この文書では、ある種のピラゾール系化合物およびピロール系化合物が扱われており、特には、例えばフェロポーチン障害に基づく鉄過剰障害の治療もこの文書に記載されている。
【００３６】
さらに、ＵＳ２００８／２３４３８４の主題は、同様にＤＭＴ−１阻害薬として作用することで、特に鉄蓄積増加に基づく障害の治療に使用可能な、例えばフェロポーチン障害などの鉄代謝障害の治療用のある種のジアリール化合物およびジヘテロアリール化合物である。しかしながら、この文書では、鉄欠乏症状での使用に供することができる可能なＤＭＴ−１調節機序も、非常に一般的な形で言及されている。
【００３７】
ＤＭＴ−１調節に作用することから、鉄代謝障害の治療用であるある種の芳香族およびヘテロ芳香族化合物を記載したＷＯ０８／１５１２８８にも、同じことが当てはまる。
【００３８】
従って、鉄代謝に対する作用を有する、先行技術に記載の低分子量化合物は、ＤＭＴ−１調節機序に基づくものであり、特には血色素症などの鉄蓄積障害または鉄過剰症候群の治療用の薬剤としての使用に関して開示されている。
【００３９】
″Ｈｅｐｃｉｄｉｎ−Ｃｅｎｔｒａｌ−ｒｅｇｕｌａｔｏｒ  ｏｆ  ｉｒｏｎ−ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ″（Ａｔａｎａｓｉｕ  Ｖａｌｅｒｉｕ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｙ，  ７８（１），  ２００７）には、ヘプシジンおよびそれらの機能についての概論がある。しかしながら、低分子量拮抗薬、特にエタンアミン構造を有するものは、その文献では全く示されていない。
【００４０】
従って、構造的にエタンアミンに基づく化合物については、鉄代謝における障害の治療に関連して記載されたことはこれまでにない。さらに、ヘプシジン拮抗薬としての作用を示し、その結果として鉄代謝における障害の治療に好適な低分子量化学構造は、これまでのところ記載されたことはない。
【００４１】
本発明は、本発明による一般構造式（Ｉ）まらびに（Ｉａ）の新規なエタンアミン化合物も提供する。
【００４２】
ＥＰ１４６８９９０Ａ１およびＥＰ１２９５６０８Ａ１には、ピペラジン誘導体およびそれのＭＣ４受容体拮抗薬としての使用、従って不安障害、神経症および抑鬱の治療におけるそれの使用が開示されている。
【００４３】
しかしながら、これらは、本発明の式（Ｉａ）に相当する位置Ｒ６にアルキル置換基および本発明の化合物の置換基Ｒ１およびＲ２についての好ましい意味のうちの一つに相当する第２のヘテロシクリル、例えば第２のピペラジン環を含むピペラジン誘導体を専ら開示している。従って、本発明の一般式（Ｉ）下に含まれる本明細書で開示の化合物は専ら、本発明の式（Ｉａ）に相当するＲ６の位置で置換されていても良いアルキルによって置換されたビス−ピペラジン類に関するものである。鉄代謝における障害の治療におけるそのようなビスピペラジン誘導体の作用は、これらの文書には記載されていない。
【００４４】
″Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ  ｏｆｎｏｖｅｌ  ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅｓ  ａｓ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｍｅｌａｎｏｃｏｒｔｉｎ−４  ｒｅｃｅｐｔｏｒ″（Ｄａｉ  Ｎｏｚａｗａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ；  １５，  ２００７）にも、本発明の式（Ｉａ）に相当する位置Ｒ６にアリールアルキル置換基を含むそのような具体的なビスピペラジン誘導体、および特に不安障害および抑鬱などの中枢神経系（ＣＮＳ）の疾患の治療でのそれの使用が開示されている。これからも、鉄代謝障害の治療におけるそのようなビス−ピペラジン化合物の作用については示されていない。
【００４５】
″Ａｍｉｄｅｓ  ｏｆ  Ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ，  Ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｅ  ａｎｄ  Ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ  Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ  １−Ｐｈｅｎｙｌｅｔｈｙｌａｍｉｎｅｓ：  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ＡｃｙｌＣｏＡ：ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  Ａｃｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ（ＡＣＡＴ）  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ａｎｄ  ｉｎ  ｖｉｖｏ″  （Ｓ．  Ｄｕｇａｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ；  ｖｏｌ．３，  ｎｏ．９  １９９５）にはさらに、特には置換基Ｒ１およびＲ２が一般的な６員環の意味を有し、その環がさらなるヘテロ原子を含んでいても良く、置換基Ｒ４およびＲ５が異なっており、水素およびアシルを示す本発明の一般式（Ｉ）の化合物に相当する一部の特定の化合物も含む特定の低分子量ピペリジン−、ピペラジン−またはモルホリン置換されたフェニルエチルアミド類、ならびに例えば冠動脈疾患の治療でのアセチルＣｏＡ阻害薬としてのそれらの使用が開示されている。しかしながら、これに関連して、Ｒ４またはＲ５の位置におけるアシルが長鎖アルカノイル（少なくともＣ１０−アルカノイル）の群から、特にはオレオイル、およびジフェニルアセチルから選択される化合物のみである。これからは、鉄代謝障害の治療におけるそのような具体的な化合物は示されていない。
【００４６】
ＵＳ２００４／００４４０３３Ａ１には、具体的なベンゾイル−ピペリジン化合物および例えば抑鬱および不安状態などのＣＮＳの疾患の治療におけるそれらの使用が開示されている。これに関連して本発明の一般式（Ｉ）に含まれる化合物は専ら、本発明の式（Ｉ）に相当する置換基ＸがＣＨを示し、Ｒ６がベンゾイルを示すものに関する。さらに、本発明の式（Ｉ）に相当するそのような化合物のみが具体的に開示されており、さらには本発明の式（Ｉ）に相当する置換基Ｒ４およびＲ５が一体となって、少なくとも１個の別の窒素−ヘテロ原子を含む芳香族５員環を形成している。鉄代謝障害の治療におけるそのような具体的なベンゾイルピペリジン誘導体の作用は、これらの文書には記載されていない。
【００４７】
ＷＯ０２／１６３０８Ａ１には、特に、ジ−アルキルフェニル置換されたエタンジアミン類および特に過度興奮によって引き起こされる機能不全に基づく疾患の治療のための電位依存性ナトリウムチャンネルの遮断薬としてのそれの使用が開示されている。これに関連して本発明の一般式（Ｉ）に含まれる化合物は専ら、本発明の式（Ｉ）に相当する置換基Ｒ３が２，６−ジメチルフェニルを示すものに関するものである。さらに、さらに本発明の式（Ｉ）に相当する置換基Ｒ１およびＲ２が一体となって、別のヘテロ原子を含まずに脂肪族の５員もしくは６員環を形成している本発明の式（Ｉ）に相当するそのような化合物および具体的な化合物［３−（２，６−ジフルオロフェニル）−プロピル］−［１−（２，６−ジメチルフェニル）−２−シクロヘキシルアミン−エチル］−アミン（本発明の式（Ｉ）に相当する置換基Ｒ１およびＲ２が異なっていて水素およびシクロヘキサニルを示し、本発明の式（Ｉ）に相当するＲ４およびＲ５が異なっていて水素および２，６−ジフルオロフェニル−プロピルを示す）のみが、具体的に開示されている。鉄代謝障害の治療におけるそのような具体的なジ−メチルフェニル−エタンジアミン類の作用は、これらの文書には示されていない。
【００４８】
ＵＳ５，４８６，５１８には、４−インドリルピペラジニル誘導体および抗不安薬または抗鬱薬としてのそれらの使用が記載されている。これに関連して本発明の一般式（Ｉ）に含まれる本明細書に開示の化合物は専ら、本発明の式（Ｉ）に相当する置換基Ｒ４およびＲ５が異なっていて水素および置換されていても良いアシルを示し、本発明の式（Ｉ）に相当する置換基Ｒ１およびＲ２が一体となって、置換基Ｒ６の位置にインドリルから選択されるヘテロシクリル置換されたアリールを含むピペラジン環を形成しているものに関する。鉄代謝障害の治療におけるそのような具体的なピペラジン誘導体は、これらの文書には記載されていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００４９】
【特許文献１】ＷＯ２００８／０３６９３３
【特許文献２】ＵＳ２００５／０２０４８７
【特許文献３】ＵＳ２００７／００４６１８
【特許文献４】ＥＰ１３９２３４５
【特許文献５】ＷＯ０９／０５８７９７
【特許文献６】ＥＰ１５７８２５４
【特許文献７】ＷＯ０８／０９７４６１
【特許文献８】ＵＳ２００６／０１９３３９
【特許文献９】ＷＯ０９／０４４２８４
【特許文献１０】ＷＯ０９／０２７７５２
【特許文献１１】ＵＳ２００７／２１８０５５
【特許文献１２】ＷＯ０８／１０９８４０
【特許文献１３】ＷＯ０８／１２１８６１
【特許文献１４】ＵＳ２００８／２３４３８４
【特許文献１５】ＷＯ０８／１５１２８８
【特許文献１６】ＥＰ１４６８９９０Ａ１
【特許文献１７】ＥＰ１２９５６０８Ａ１
【特許文献１８】ＵＳ２００４／００４４０３３Ａ１
【特許文献１９】ＷＯ０２／１６３０８Ａ１
【特許文献２０】ＵＳ５，４８６，５１８
【非特許文献】
【００５０】
【非特許文献１】″Ｂａｌａｎｃｉｎｇ  ａｃｔｓ：ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｃｏｎｔｒｏｌ  ｏｆ  ｍａｍｍａｌｉａｎ  ｉｒｏｎ  ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ″  Ｍ．  Ｗ．  Ｈｅｎｔｚｅ，  Ｃｅｌｌ  １１７，  ２００４，  ２８５−２９７．
【非特許文献２】″Ｈｅｐｃｉｄｉｎ，  ａ  ｋｅｙ  ｒｅｇｕｌａｔｏｒ  ｏｆ  ｉｒｏｎ  ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ａｎｄ  ｍｅｄｉａｔｏｒ  ｏｆ  ａｎａｅｍｉａ  ｏｆ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ″，  Ｔ．  Ｇａｎｚ  Ｂｌｏｏｄ  １０２，  ２００３，  ７８３−８．
【非特許文献３】″Ｈｅｐｃｉｄｉｎ−Ｃｅｎｔｒａｌ−ｒｅｇｕｌａｔｏｒ  ｏｆ  ｉｒｏｎ−ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ″（Ａｔａｎａｓｉｕ  Ｖａｌｅｒｉｕ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｙ，  ７８（１），  ２００７）．
【非特許文献４】″Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ  ｏｆｎｏｖｅｌ  ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅｓ  ａｓ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｍｅｌａｎｏｃｏｒｔｉｎ−４  ｒｅｃｅｐｔｏｒ″（Ｄａｉ  Ｎｏｚａｗａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ；  １５，  ２００７）
【非特許文献５】″Ａｍｉｄｅｓ  ｏｆ  Ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ，  Ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｅ  ａｎｄ  Ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ  Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ  １−Ｐｈｅｎｙｌｅｔｈｙｌａｍｉｎｅｓ：  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ＡｃｙｌＣｏＡ：ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  Ａｃｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ（ＡＣＡＴ）  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ａｎｄ  ｉｎ  ｖｉｖｏ″  （Ｓ．  Ｄｕｇａｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ；  ｖｏｌ．３，  ｎｏ．９  １９９５）．
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００５１】
本発明の目的は、具体的には、鉄欠乏性障害または貧血、特にはＡＣＤおよびＡＩの治療に使用可能であり、特にヘプシジン拮抗薬として鉄代謝で作用することから、鉄代謝におけるヘプシジン−フェロポーチン相互作用に拮抗性を示し、それによってそれを調節する作用を示す化合物を提供することにあった。本発明の別の目的は、具体的には、これに関連して、低分子量化合物の群から選択され、遺伝子工学的プロセスによって得ることができるＲＮＡ、ＤＮＡまたは抗体などの拮抗的またはヘプシジン阻害性化合物より簡単な合成によって製造することができるそのような化合物を提供することにあった。
【課題を解決するための手段】
【００５２】
本発明者らは、エタンジアミン類の群からのある種の化合物がヘプシジン拮抗薬としての作用を有することを見出した。
【００５３】
本発明は、下記一般構造式（Ｉ）の化合物またはそれの製薬上許容される塩を提供する。
【００５４】
【化１】
2013503835.tif 000003
式中、
Ｒ１およびＲ２は同一であるか異なっており、それぞれ
−水素、
−置換されていても良いアシル、
−置換されていても良いアルキル、
−置換されていても良いアリールおよび
−置換されていても良いヘテロシクリル
からなる群から選択されるか、
Ｒ１およびＲ２がそれらが結合している窒素原子とともに、飽和もしくは不飽和の置換されていても良い５から８員環を形成しており、その環はさらなるヘテロ原子を含んでいても良く；
Ｒ３は、置換されていても良いアリールおよび置換されていても良いヘテロシクリルからなる群から選択され；
Ｒ４およびＲ５は同一であるか異なっており、それぞれ
−水素、
−置換されていても良いアルキル−、アリール−またはヘテロシクリルスルホニル、
−置換されていても良いアシル、
−置換されていても良いアルキル、
−置換されていても良いアルケニル、
−置換されていても良いアルキニル、
−置換されていても良いアリールおよび
−置換されていても良いヘテロシクリル
からなる群から選択されるか、
Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している窒素原子とともに、飽和もしくは不飽和の置換されていても良い５から８員環を形成しており、その環はさらなるヘテロ原子を含んでいても良い。
【００５５】
本発明全体の関連で、上記の置換基は下記のように定義される。
【００５６】
置換されていても良いアルキルには、好ましくは１から８個、より好ましくは１から６個、特に好ましくは１から４個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐のアルキルなどがある。本発明の１実施形態において、置換されていても良い直鎖もしくは分岐のアルキルには、好ましくは１から３個の炭素原子が窒素、酸素または硫黄を含む相当するヘテロ同族性基によって置き換わっているアルキル基も含まれ得る。これは特に、例えば言及されているアルキル基における１以上のメチレン基がＮＨ、ＯまたはＳによって置き換わっていることができることを意味する。
【００５７】
置換されていても良いアルキルにはさらに、好ましくは３から８個、より好ましくは５または６個、特に好ましくは６個の炭素原子を有するシクロアルキルなどがある。
【００５８】
上記で定義の置換されていても良いアルキルの置換基には好ましくは、例えば下記で定義の置換されていても良いシクロアルキル、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、下記で定義のアルコキシ、下記で定義の置換されていても良いアリールオキシ、下記で定義の置換されていても良いヘテロシクリルオキシ、カルボキシル、下記で定義の置換されていても良いアシル、下記で定義の置換されていても良いアリール、下記で定義の置換されていても良いヘテロシクリル、下記で定義の置換されていても良いアミノ、メルカプト、下記で定義の置換されていても良いアルキル−、アリール−もしくはヘテロシクリルスルホニル（Ｒ−ＳＯ２−）からなる群から選択される１から３個の同一もしくは異なる置換基などがある。
【００５９】
１から８個の炭素原子を有するアルキル基の例には、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｉ−ペンチル基、ｓｅｃ−ペンチル基、ｔ−ペンチル基、２−メチルブチル基、ｎ−ヘキシル基、１−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、４−メチルペンチル基、１−エチルブチル基、２−エチルブチル基、３−エチルブチル基、１，１−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、３，３−ジメチルブチル基、１−エチル−１−メチルプロピル基、ｎ−ヘプチル基、１−メチルヘキシル基、２−メチルヘキシル基、３−メチルヘキシル基、４−メチルヘキシル基、５−メチルヘキシル基、１−エチルペンチル基、２−エチルペンチル基、３−エチルペンチル基、４−エチルペンチル基、１，１−ジメチルペンチル基、２，２−ジメチルペンチル基、３，３−ジメチルペンチル基、４，４−ジメチルペンチル基、１−プロピルブチル基、ｎ−オクチル基、１−メチルヘプチル基、２−メチルヘプチル基、３−メチルヘプチル基、４−メチルヘプチル基、５−メチルヘプチル基、６−メチルヘプチル基、１−エチルヘキシル基、２−エチルヘキシル基、３−エチルヘキシル基、４−エチルヘキシル基、５−エチルヘキシル基、１，１−ジメチルヘキシル基、２，２−ジメチルヘキシル基、３，３−ジメチルヘキシル基、４，４−ジメチルヘキシル基、５，５−ジメチルヘキシル基、１−プロピルペンチル基、２−プロピルペンチル基などがある。１から６個の炭素原子を有するもの、特にメチル、エチル、ｎ−プロピルおよびｉ−プロピルおよびブチルが好ましい。Ｃ１からＣ４アルキル、例えば特にメチルおよびエチル、プロピル、ｉ−プロピルおよびブチルが最も好ましい。
【００６０】
−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＨ−などの１以上のヘテロ同族性基による置き換えによって生じるアルキル基の例は好ましくは、１以上のメチレン基が−Ｏ−によって置き換わっていることでメトキシメチル、エトキシメチル、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、２−エトキシエチルなどのエーテル基を形成しているものであり、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピルおよび２−エトキシエチルが特に好ましい。
【００６１】
本発明によれば、ポリ（エチレンオキシ）基などのポリエーテル基もアルキルの定義に含まれる。
【００６２】
３から８個の炭素原子を有するシクロアルキル基には好ましくは、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基およびシクロオクチル基などがある。シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基およびシクロヘキシル基が好ましい。シクロペンチル基およびシクロヘキシル基が特に好ましい。
【００６３】
本発明に関連して、ハロゲンにはフッ素、塩素、臭素およびヨウ素などがあり、好ましくはフッ素または塩素である。
【００６４】
１から８個の炭素原子を有し、ハロゲンによって置換された直鎖もしくは分岐のアルキルの例には、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、クロロメチル基、ジクロロメチル基、トリクロロメチル基、ブロモメチル基、ジブロモメチル基、トリブロモメチル基、１−フルオロエチル基、１−クロロエチル基、１−ブロモエチル基、２−フルオロエチル基、２−クロロエチル基、２−ブロモエチル基、１，２−ジフルオロエチル基、１，２−ジクロロエチル基、１，２−ジブロモエチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、ヘプタフルオロエチル基、１−フルオロプロピル基、１−クロロプロピル基、１−ブロモプロピル基、２−フルオロプロピル基、２−クロロプロピル基、２−ブロモプロピル基、３−フルオロプロピル基、３−クロロプロピル基、３−ブロモプロピル基、１，２−ジフルオロプロピル基、１，２−ジクロロプロピル基、１，２−ジブロモプロピル基、２，３−ジフルオロプロピル基、２，３−ジクロロプロピル基、２，３−ジブロモプロピル基、３，３，３−トリフルオロプロピル基、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル基、２−フルオロブチル基、２−クロロブチル基、２−ブロモブチル基、４−フルオロブチル基、４−クロロブチル基、４−ブロモブチル基、４，４，４−トリフルオロブチル基、２，２，３，３，４，４，４−ヘプタフルオロブチル基、パーフルオロブチル基、２−フルオロペンチル基、２−クロロペンチル基、２−ブロモペンチル基、５−フルオロペンチル基、５−クロロペンチル基、５−ブロモペンチル基、パーフルオロペンチル基、２−フルオロヘキシル基、２−クロロヘキシル基、２−ブロモヘキシル基、６−フルオロヘキシル基、６−クロロヘキシル基、６−ブロモヘキシル基、パーフルオロヘキシル基、２−フルオロヘプチル基、２−クロロヘプチル基、２−ブロモヘプチル基、７−フルオロヘプチル基、７−クロロヘプチル基、７−ブロモヘプチル基、パーフルオロヘプチル基などがある。トリフルオロメチル基が好ましい。
【００６５】
３から８個の炭素原子を有し、ハロゲンによって置換されたシクロアルキル基の例には、２−フルオロシクロペンチル基、２−クロロシクロペンチル基、２−ブロモシクロペンチル基、３−フルオロシクロペンチル基、３−クロロシクロペンチル基、３−ブロモシクロペンチル基、２−フルオロシクロヘキシル、２−クロロシクロヘキシル基、２−ブロモシクロヘキシル基、３−フルオロシクロヘキシル基、３−クロロシクロヘキシル基、３−ブロモシクロヘキシル基、４−フルオロシクロヘキシル基、４−クロロシクロヘキシル基、４−ブロモシクロヘキシル基、ジ−フルオロシクロペンチル基、ジ−クロロシクロペンチル基、ジ−ブロモシクロペンチル基、ジ−フルオロシクロヘキシル基、ジ−クロロシクロヘキシル基、ジ−ブロモシクロヘキシル基、トリ−フルオロシクロヘキシル基、トリ−クロロシクロヘキシル基、トリ−ブロモシクロヘキシル基などがある。
【００６６】
ヒドロキシルによって置換されたアルキル基の例には、１から３個のヒドロキシル基を含む上記のアルキル基などがあり、例えばヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピルなどである。
【００６７】
アルコキシによって置換されたアルキル基の例には、下記で定義の１から３個のアルコキシ基を含む上記のアルキル基などがあり、例えばメトキシメチル、エトキシメチル、２−メトキシエチル、２−エトキシエチル、２−メトキシプロピル、３−メトキシプロピルなど、２−メトキシエチレンなどである。２−メトキシエチル、２−エトキシエチルおよび３−メトキシプロピルが好ましい。
【００６８】
アリールオキシによって置換されたアルキル基の例には、下記で定義の１から３個のアリールオキシ基を含む上記のアルキル基などがあり、例えばフェノキシメチル、２−フェノキシエチルおよび２−または３−フェノキシプロピルなどである。２−フェノキシエチルが好ましい。
【００６９】
ヘテロシクリルオキシによって置換されたアルキル基の例には、下記で定義の１から３個のヘテロシクリルオキシ基を含む上記のアルキル基などがあり、例えばピリジン−２−イルオキシメチル、−エチルもしくは−プロピル、ピリジン−３−イルオキシメチル、−エチルもしくは−プロピル、チオフェン−２−イルオキシメチル、−エチルもしくは−プロピル、チオフェン−３−イルオキシメチル、−エチルもしくはプロピル、フラン−２−イルオキシメチル、−エチルもしくは−プロピル、フラン−３−イルオキシメチル、−エチルもしくは−プロピルである。
【００７０】
アシルによって置換されたアルキル基の例には、下記で定義の１から３個のアシル基を含む上記のアルキル基などがある。
【００７１】
シクロアルキルによって置換されたアルキル基の例には、１から３個、好ましくは１個の（置換されていても良い）シクロアルキル基を含む上記のアルキル基などがあり、例えばシクロヘキシルメチル、２−シクロヘキシルエチル、２−または３−シクロヘキシルプロピルなどである。
【００７２】
アリールによって置換されたアルキル基の例には、１から３個、好ましくは１個の下記で定義の（置換されていても良い）アリール基を含む上記のアルキル基などがあり、例えばフェニルメチル、２−フェニルエチル、２−または３−フェニルプロピルなどであり、フェニルメチルが好ましい。下記で定義の置換されたアリールによって、特にはアルコキシ置換されたアリールによって置換された上記で定義のアルキル基がさらに特に好ましく、例えば特に好ましくはパラ−メトキシフェニルメチル：
【００７３】
【化２】
2013503835.tif 000004
である。
【００７４】
ヘテロシクリルによって置換されたアルキル基の例には、１から３個、好ましくは１個の下記で定義の（置換されていても良い）ヘテロシクリル基を含む上記のアルキル基などがあり、例えば２−ピリジン−２−イル−エチル、２−ピリジン−３−イル−エチル、ピリジン−２−イル−メチル、ピリジン−３−イル−メチル、２−フラン−２−イル−エチル、２−フラン−３−イル−エチル、フラン−２−イルメチル、フラン−３−イル−メチル、２−チオフェン−２−イル−エチル、２−チオフェン−３−イル−エチル、チオフェン−２−イル−メチル、チオフェン−３−イル−メチル、イミダゾール−１−イル−メチル、イミダゾール−２−イル−メチル、２−イミダゾール−１−イル−エチル、２−イミダゾール−２−イル−エチル、２−モルホリニルエチル、例えば２−モルホリン−４−イル−エチル、モルホリニルメチル、例えばモルホリン−４−イル−メチル、２−テトラヒドロフラニルエチル、例えば２−テトラヒドロフラン−２−イル−エチル、テトラヒドロフラニルメチル、例えばテトラヒドロフラン−２−イル−メチルなどがある。
【００７５】
ピリジン−２−イル−メチル：
【００７６】
【化３】
2013503835.tif 000005
および２−モルホリン−４−イル−エチル：
【００７７】
【化４】
2013503835.tif 000006
およびチオフェン−２−イル−メチル：
【００７８】
【化５】
2013503835.tif 000007
２−イミダゾール−１−イル−エチル：
【００７９】
【化６】
2013503835.tif 000008
およびテトラヒドロフラン−２−イル−メチル：
【００８０】
【化７】
2013503835.tif 000009
（＊基本骨格への結合箇所）が特に好ましい。
【００８１】
アミノによって置換されたアルキル基の例には、１から３個、好ましくは１個の下記で定義の（置換されていても良い）アミノ基を含む上記のアルキル基などがあり、例えばメチルアミノメチル、メチルアミノエチル、メチルアミノプロピル、２−メチルアミノメチル（ジ−メチルアミノメチル）、２−エチルアミノメチル（ジエチルアミノメチル）、３−エチルアミノメチル、２−メチルアミノエチル（ジメチルアミノエチル）、２−エチルアミノエチル（ジ−エチルアミノエチル）、３−エチルアミノエチルなどがある。２−エチルアミノエチル（ジ−エチルアミノエチル）が好ましい。
【００８２】
（Ｎ−メチル）（Ｎ−ピラジン−２−イル）アミノエチル：
【００８３】
【化８】
2013503835.tif 000010
がさらに特に好ましい。
【００８４】
置換されていても良いアルコキシには、置換されていても良いアルキル−Ｏ基などがあり、アルキル基の定義に関しては上記の定義を参照することができる。好ましいアルコキシ基は、６個以下の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐のアルコキシ基であり、例えばメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロピルオキシ基、ｉ−プロピルオキシ基、ｎ−ブチルオキシ基、ｉ−ブチルオキシ基、ｓｅｃ−ブチルオキシ基、ｔ−ブチルオキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、ｉ−ペンチルオキシ基、ｓｅｃ−ペンチルオキシ基、ｔ−ペンチルオキシ基、２メチルブトキシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基、ｉ−ヘキシルオキシ基、ｔ−ヘキシルオキシ基、ｓｅｃ−ヘキシルオキシ基、２−メチルペンチルオキシ基、３−メチルペンチルオキシ基、１−エチルブチルオキシ基、２−エチルブチルオキシ基、１，１−ジメチルブチルオキシ基、２，２−ジメチルブチルオキシ基、３，３−ジメチルブチルオキシ基、１−エチル−１−メチルプロピルオキシ基、およびシクロアルキルオキシ基、例えばシクロペンチルオキシ基またはシクロヘキシルオキシ基である。メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロピルオキシ基、ｉ−プロピルオキシ基、ｎ−ブチルオキシ基、ｉ−ブチルオキシ基、ｓｅｃ−ブチルオキシ基、ｔ−ブチルオキシ基が好ましい。メトキシ基、エトキシ基およびｉ−プロピルオキシ基が特に好ましい。
【００８５】
置換されていても良いアリールオキシには、置換されていても良いアリール−Ｏ基などがあり、アリール基の定義に関しては置換されていても良いアリールについての下記の定義を参照することができる。好ましいアリールオキシ基には５員および６員のアリール基などがあり、その中では置換されていても良いフェノキシが好ましい。
【００８６】
置換されていても良いヘテロシクリルオキシには、置換されていても良いヘテロシクリル−Ｏ基などがあり、ヘテロシクリル基の定義に関しては下記のヘテロシクリルの定義を参照することができる。好ましいヘテロシクリルオキシ基には５員および６員のヘテロシクリルオキシ基などがあり、その中ではピリジン−２−イルオキシ、ピリジン−３−イルオキシ．チオフェン−２−イルオキシ、チオフェン−３−イルオキシ、フラン−２−イルオキシ、フラン−３−イルオキシが好ましい。
【００８７】
本発明全体に関連して、置換されていても良いアルケニルには好ましくは、好ましくは１から３個の同一もしくは異なる置換基、例えばヒドロキシル、ハロゲンまたはアルコキシによって置換されていても良い２から８個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐のアルケニルおよび３から８個の炭素原子を有するシクロアルケニルなどがある。例には、ビニル、１−メチルビニル、アリル、１−ブテニル、イソプロペニル、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニルなどがある。ビニルまたはアリルが好ましい。
【００８８】
本発明全体に関連して、置換されていても良いアルキニルには好ましくは、好ましくは１から３個の同一もしくは異なる置換基によって置換されていても良い２から８個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐のアルキニルおよび５から８個の炭素原子を有するシクロアルキニルなどがある。置換されていても良いアルキニルの定義に関しては、複数個の炭素原子を有する置換されていても良いアルキルについての上記定義を参照し、置換されていても良いアルキンは少なくとも１個のＣ≡Ｃ三重結合を含む。例としては、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニルおよび上記で定義のように置換されていても良いそれらの変形形態などがある。エチニルおよび置換されていても良いエチニルが好ましい。
【００８９】
本発明全体に関連して、置換されていても良いアリールには好ましくは、６から１４個の炭素原子（可能な置換基の炭素原子は含まれない）を有する芳香族炭化水素などがあり、それは単環式または二環式であることができ、好ましくはヒドロキシル、上記で定義のハロゲン、シアノ、下記で定義の置換されていても良いアミノ、メルカプト、上記で定義の置換されていても良いアルキル、下記で定義の置換されていても良いアシル、および上記で定義の置換されていても良いアルコキシ、上記で定義の置換されていても良いアリールオキシ、上記で定義の置換されていても良いヘテロシクリルオキシ、本明細書で定義の置換されていても良いアリール、下記で定義の置換されていても良いヘテロシクリルから選択される１から３個の同一もしくは異なる置換基によって置換されていることができる。６から１４個の炭素原子を有する芳香族炭化水素基には、例えばフェニル、ナフチル、フェナントレニルおよびアントラセニルなどがあり、それらは同一もしくは異なる基によって１箇所もしくは数箇所で置換されていても良い。フェニルおよび置換されていても良いフェニル、例えば、特にはハロゲン−、シアノ−、アルキル−およびアルコキシ置換されたフェニルが好ましい。
【００９０】
アルキルによって置換されたアリール基の例には好ましくは、上記の１から８個、好ましくは１から４個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐のアルキルによって置換された上記のアリールなどがある。好ましいアルキルアリールはトルイルおよびトリフルオロメチルベンゼン（ベンゾトリフルオリド）である。
【００９１】
ハロゲンによって置換されたアリール基の例には好ましくは、上記のハロゲンによって置換された上記のアリールなどがある。
【００９２】
芳香族環系に３から８個、好ましくは６個の炭素原子を有し、ハロゲンによって置換されたアリール基の例には、２−フルオロフェニル基、２−クロロフェニル基、２−ブロモフェニル基、３−フルオロフェニル基、３−クロロフェニル基、３−ブロモフェニル基、４−フルオロフェニル基、４−クロロフェニル基、４−ブロモフェニル基、２，４−ジ−フルオロフェニル基、２，４−ジ−クロロフェニル基、２，４−ジ−ブロモフェニル基、３，５−ジ−フルオロフェニル基、３，５−ジクロロフェニル基、３，５−ジ−ブロモフェニル基など、２，４，６−トリフルオロフェニル基、２，４，６−トリ−クロロフェニル基、２，４，６−トリブロモフェニル基などがある。２−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、３−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、４−フルオロフェニルおよび４−クロロフェニルが好ましい。２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニルおよび４−フルオロフェニルが特に好ましく、特別には４−フルオロフェニルである。
【００９３】
シアノによって置換されたアリール基の例には好ましくは、１から３個のシアノ基によって置換された上記のアリールなどがあり、例えば好ましくはベンゾニトリルである。
【００９４】
ヒドロキシルによって置換されたアリール基の例には好ましくは、１から３個のヒドロキシル基によって置換された上記のアリールなどがあり、例えば２−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、２，４−ジ−ヒドロキシフェニル、２，５−ジ−ヒドロキシフェニル、２，６−ジヒドロキシフェニル、３，５−ジ−ヒドロキシフェニル、３，６−ジ−ヒドロキシフェニル、２，４，６−トリヒドロキシフェニルなどである。２−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシフェニルおよび２，４−ジ−ヒドロキシフェニルが好ましい。
【００９５】
アルコキシによって置換されたアリール基の例には好ましくは、上記の１から３個のアルコキシ基によって置換された上記のアリールなどがあり、例えば好ましくは２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、２−エトキシフェニル、３−エトキシフェニル、４−エトキシフェニル、２−プロピルオキシフェニル、３−プロピルオキシフェニル、４−プロピルオキシフェニル、２−ｉ−プロピルオキシフェニル、３−ｉ−プロピルオキシフェニル、４−ｉ−プロピルオキシフェニル、２，４−ジメトキシフェニルなどがあり、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、４−エトキシフェニルおよび４−ｉ−プロピルオキシフェニルが特に好ましい。
【００９６】
本発明全体の関連で、置換されていても良いヘテロシクリルには好ましくは、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１から３個、好ましくは１から２個のヘテロ原子を含み、好ましくは１から３個の置換基によって置換されていても良い脂肪族、飽和もしくは不飽和のヘテロシクリル５から８員環状基などがあり、可能な置換基に関しては、アルキルの可能な置換基の定義を参照することができる。５員もしくは６員および７員の飽和もしくは不飽和の置換されていても良いヘテロシクリル基が好ましく、例えばテトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロ−チオフェン−２−イル、テトラヒドロ−チオフェン−３−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、モルホリン−１−イル、モルホリン−２−イル、モルホリン−３−イル、モルホリン−４−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ピペラジン−１−イル、ピペラジン−２−イル、テトラヒドロピラン−２−イル、テトラヒドロピラン−３−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、アゼパン−２−イル、アゼパン−３−イル、アゼパン−４−イル、ジアゼパン−１−イル、ジアゼパン−２−イル、ジアゼパン−３−イル、ジアゼパン−５−イルなどであり、これらは芳香環などと縮合していても良い。モルホリニル、例えばモルホリン−４−イル、テトラヒドロフラニル、例えばテトラヒドロフラン−２−イル、ピロリジン、例えばピロリジン−１−イル：
【００９７】
【化９】
2013503835.tif 000011
ピペリジニル、例えばピペリジン−１−イル：
【００９８】
【化１０】
2013503835.tif 000012
またはピペラジン−１−イル、例えば
【００９９】
【化１１】
2013503835.tif 000013
およびアゼパン、例えばジアゼパン−１−イル：
【０１００】
【化１２】
2013503835.tif 000014
（＊基本骨格への結合箇所）（４位の窒素原子で置換されていても良く、可能な置換基に関しては、置換されていても良いアミノのものを参照することができる）が特に好ましい。
【０１０１】
本発明全体に関連して置換されていても良いヘテロシクリルにはさらに、４から９個の環炭素原子を有するヘテロ芳香族炭化水素基などがあり、それらは好ましくはさらに環中に１から３個の一連のＳ、Ｏ、Ｎから選択される同一もしくは異なるヘテロ原子を含むものであり、従って好ましくは５から１２員のヘテロ芳香族基を形成しており、それらは好ましくは単環式であることができるが、二環式であっても良い。好ましい芳香族ヘテロシクリル基には、ピリジニル、例えばピリジン−２−イル、ピリジン−３−イルおよびピリジン−４−イル、ピリジルＮ−オキサイド、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、チエニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリルまたはイソオキサゾリル、インドリジニル、インドリル、ベンゾ［ｂ］チエニル、ベンゾ［ｂ］フリル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル、ナフチリジニル、キナゾリニルなどがある。５員もしくは６員の芳香族ヘテロシクリル、例えばピリジニル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、イミダゾリル、フリルおよびチエニルが好ましく、ピラジニル：
【０１０２】
【化１３】
2013503835.tif 000015
およびピリジン−２−イル：
【０１０３】
【化１４】
2013503835.tif 000016
およびピリジン−４−イル：
【０１０４】
【化１５】
2013503835.tif 000017
チエン−２−イル：
【０１０５】
【化１６】
2013503835.tif 000018
およびイミダゾール−１−イル：
【０１０６】
【化１７】
2013503835.tif 000019
（＊基本骨格への結合箇所）が特に好ましい。
【０１０７】
本発明によるヘテロシクリル基は、好ましくは例えばヒドロキシル、上記で定義のハロゲン、シアノ、下記で定義のアミノ、メルカプト、上記で定義のアルキル、下記で定義のアシル、および上記で定義のアルコキシ、上記で定義のアリールオキシ、上記で定義のヘテロシクリルオキシ、上記で定義のアリール、本明細書で定義のヘテロシクリルから選択される１から３個の同一もしくは異なる置換基によって置換されていることができる。
【０１０８】
ヘテロシクリルには好ましくは、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニルまたはテトラヒドロピラニル、ピペラジニル、ジアゼパニル、ピリジニル、ピリジルＮ−オキサイド、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、チエニル、フラニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリルまたはイソオキサゾリル、インドリジニル、インドリル、ベンゾ［ｂ］チエニル、ベンゾ［ｂ］フリル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル、ナフチリジニル、キナゾリニル、キノキザゾリニルなどがある。５員もしくは６員のヘテロシクリル、例えばモルホリニルまたはピペリジニル、例えば、特にはピペリジン−１−イル、およびピロリジン、例えばピロリジン−１−イル、またはピペラジン、例えばピペラジン−１−イル、および７員のヘテロシクリル、例えばジアゼパン、例えばジアゼパン−１−イル、および芳香族ヘテロシクリル、例えばピリジル、ピリジルＮ−オキサイド、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、イミダゾリル、フラニルおよびチエニルが好ましい。特に好ましいヘテロシクリルには、ピペリジン、例えばピペリジン−１−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル（ピペリジン−１−イルが非常に好ましい）、およびピペラジン（ピペラジン−１−イルが非常に好ましい）、ピロリジン（ピロリジン−１−イルが非常に好ましい）、テトラヒドロフラニル（テトラヒドロフラン−２−イルが非常に好ましい）、ジアゼパニル（ジアゼパン−１−イルが非常に好ましい）、ピラジニル（ピラジン−２−イルが非常に好ましい）、ピリジニル（ピリジン−２−イルおよびピリジン−４−イルが非常に好ましい）、チエニル（チエン−２−イルが非常に好ましい）、イミダゾリル（非常に好ましくはイミダゾール−１−イル）、およびモルホリニル、例えば好ましくはモルホリン−４−イルなどがある。
【０１０９】
アルキルによって置換されたヘテロシクリル基の例には好ましくは、上記の１から８個、好ましくは１から４個の炭素原子を有する置換されていても良い直鎖もしくは分岐のアルキルによって置換された上記のヘテロシクリルなどがある。好ましいアルキルヘテロシクリルは、メチルピラジニル、エチルピラジニル、メチルピペリジニルおよびエチルピペリジニル、メチルピペラジニル、エチルピペラジニル、プロピルピペラジニル、イソ−プロピルピペラジニル、ブチルピペラジニル、シクロペンチルピペラジニル、シクロヘキシルピペラジニルである。
【０１１０】
アルコキシアルキルによって置換されたヘテロシクリル基の例には好ましくは、上記のアルコキシ置換されたアルキルによって置換された上記のヘテロシクリルなどがある。好ましいアルコキシアルキルヘテロシクリルは、メトキシメチルピペリジニル、メトキシエチルピペリジニル、メトキシメチルピペラジニル、メトキシエチルピペラジニル、メトキシプロピルピペラジニル、エトキシメチルピペラジニル、エトキシエチルピペラジニル、メトキシメチルジアゼパニル、メトキシエチルジアゼパニルなどである。
【０１１１】
ヘテロシクリルアルキルによって置換されたヘテロシクリル基の例には好ましくは、上記のヘテロシクリル置換されたアルキルによって置換された上記のヘテロシクリルなどがある。
【０１１２】
好ましいヘテロシクリルアルキル置換されたヘテロシクリルは、テトラヒドロフラン−２−イル−メチルピペラジニル、テトラヒドロフラン−２−イルエチルピペラジニル、イミダゾール−１−イル−メチルピペラジニルまたはイミダゾール−１−イルエチルピペラジニルである。
【０１１３】
アミノアルキルによって置換されたヘテロシクリル基の例には好ましくは、上記のアミノ置換されたアルキルによって置換された上記のヘテロシクリルなどがある。好ましいアミノアルキル置換されたヘテロシクリルは、メチル−、エチル−、ジ−メチル−もしくはジエチルアミノメチルヘテロシクリルまたはメチル−、エチル−、ジ−メチル−もしくはジエチルアミノエチルヘテロシクリル、特にジ−エチルアミノエチルピペラジニルである。
【０１１４】
非常に好ましいアルキルヘテロシクリルは、メチルピペリジニル、メトキシエチルピペリジニル、メチルピペラジニル、イソ−プロピルピペラジニル、ブチルピペラジニル、シクロペンチルピペラジニル、メトキシエチルピペラジニル、メトキシプロピルピペラジニル、エトキシエチルピペラジニル、メトキシエチルジアゼパニル、テトラヒドロフラン−２−イル−メチルピペラジニル、イミダゾール−１−イル−エチルピペラジニルおよびジ−エチルアミノエチルピペラジニルである。
【０１１５】
ヒドロキシルによって置換されたヘテロシクリル基の例には好ましくは、１から３個のヒドロキシル基によって置換された上記のヘテロシクリルなどがあり、例えば３−ヒドロキシピリジル、４−ヒドロキシピリジル３−ヒドロキシフリル、２−ヒドロキシピリミジル５−ヒドロキシピリミジル、３−ヒドロキシピロリル、３，５−ジ−ヒドロキシピリジル、２，５−ジ−ヒドロキシピリミジルなどである。
【０１１６】
アルコキシによって置換されたヘテロシクリル基の例には好ましくは、上記の１から３個のアルコキシ基によって置換された上記のヘテロシクリルなどがあり、例えば好ましくは、３−アルコキシピリジル、４−アルコキシピリジル３−アルコキシフリル、２−アルコキシピリミジル５−アルコキシピリミジル、３−アルコキシピロリル、３−、４−もしくは６−アルコキシピラジニル、３，５−ジ−アルコキシピリジン−２−イル、２，５−ジ−アルコキシピリミジル、２−、３−もしくは４−アルコキシピペリジニルなどである。
【０１１７】
アシルによって置換されたヘテロシクリル基の例には好ましくは下記に記載の１から３個のアシル基によって置換された上記のヘテロシクリルなどがあり、例えば好ましくはテトラヒドロフラン−２−オイル−ピペラジニルまたはテトラヒドロフラン−２−オイル−ピペリジニル、テトラヒドロフラン−２−オイル−ピペラジニルが好ましい。
【０１１８】
ヘテロシクリルによって置換されたヘテロシクリル基の例には好ましくは、上記の１から３個のヘテロシクリル基によって置換された上記のヘテロシクリルなどがあり、例えば好ましくは、ピリジン−２−イル−ピペリジニル、ピリジン−３−イル−ピペリジニル、ピリジン−２−イル−ピペラジニル、ピリジン−３−イル−ピペラジニル、ピラジン−２−イル−ピペリジニル、ピラジン−３−イル−ピペリジニル、ピラジン−２−イル−ピペラジニル、ピラジン−３−イル−ピペラジニルなどである。ピリジン−２−イル−ピペラジニルおよびピラジン−２−イル−ピペラジニルが特に好ましい。
【０１１９】
本記載および以下において置換されていても良いアシルには、置換されていても良い脂肪族アシル（アルカノイル＝アルキル−ＣＯ−、アルキル基に関しては置換されていても良いアルキルの上記の定義を参照することができる。）、置換されていても良い芳香族アシル（アロイル＝アリール−ＣＯ−、アリール基に関しては置換されていても良いアリールの上記の定義を参照することができる。）またはヘテロシクリルアシル（ヘテロシクロイル＝ヘテロシクリル−ＣＯ−、ヘテロシクリル基に関しては置換されていても良いヘテロシクリルの上記の定義を参照することができる。）などがある。脂肪族アシル（アルキル−ＣＯ−）およびヘテロシクリルアシル（ヘテロシクリル−ＣＯ−）が好ましい。
【０１２０】
これに関連して、置換されていても良い脂肪族アシル（アルカノイル）には好ましくは、Ｃ１からＣ６アルカノイル、例えばホルミル、アセチル、プロピオニル、イソ−プロピオニル（ｉ−プロピオニル）、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、シクロヘキサノイルなどがある。ホルミル、アセチル、イソ−プロピオニルおよびシクロヘキサノイルが特に好ましい。
【０１２１】
置換された脂肪族アシルの例には、例えばアリール−またはヘテロシクリル置換されていても良いＣ２からＣ６アルカノイル（アリール、ヘテロシクリルおよびＣ２からＣ６アルカノイルの定義に関しては上記の定義を参照することができる。）などがあり、例えばフェニルアセチル、チオフェン−２−イル−アセチル、チオフェン−３−イル−アセチル、フラン−２−イル−アセチル、フラン−３−イルアセチル、２−もしくは３−フェニルプロピオニル、２−もしくは３−チオフェン−２−イル−プロピオニル、２−もしくは３−チオフェン−３−イル−プロピオニル、２−もしくは３−フラン−２−イル−プロピオニル、２−もしくは３−フラン−３−イルプロピオニルである。
【０１２２】
置換されていても良い芳香族アシル（アロイル）には、特にはＣ６からＣ１０アロイルなどがあり、例えばベンゾイル、トルオイル、キシロイル、アルコキシベンゾイル、例えばメトキシベンゾイル、エトキシベンゾイルなどがある。メトキシベンゾイル、例えば２−メトキシベンゾイル：
【０１２３】
【化１８】
2013503835.tif 000020
が好ましい。
【０１２４】
置換されていても良いヘテロシクリルアシル（ヘテロシクロイル）には、特にＣ６からＣ１０ヘテロシクロイル、例えばフラノイル、ピリジノイル、例えばピリジン−２−オイル、ピロリジノイル、ピペリジノイル、テトラヒドロフラノイル、例えばテトラヒドロフラン−２−オイルなどがある。ピリジン−２−オイルまたはピリジン−２−カルボニル：
【０１２５】
【化１９】
2013503835.tif 000021
およびテトラヒドロフラン−２−オイルまたはテトラヒドロフラン−２−カルボニル：
【０１２６】
【化２０】
2013503835.tif 000022
（＊基本骨格への結合箇所）が好ましい。
【０１２７】
本発明全体に関連して置換されていても良いアミノには好ましくは、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、モノもしくはジアリールアミノ、（Ｎ−アルキル）（Ｎ−アリール）アミノ、モノもしくはジヘテロシクリルアミノ、（Ｎ−アルキル）（Ｎ−ヘテロシクリル）アミノ、（Ｎ−アリール）（Ｎ−ヘテロシクリル）アミノ、モノもしくはジアシルアミノなどがあり、アルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびアシルに関しては、置換されていても良いアルキル、置換されていても良いアリール、置換されていても良いヘテロシクリルおよび置換されていても良いアシルについての上記の相当する定義を参照することができる。
【０１２８】
この関連でモノもしくはジアルキルアミノには、特には各アルキル基において上記のように置換されていても良い１から８個、好ましくは１から６個、より好ましくは１から４個の飽和もしくは不飽和の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐のモノもしくはジアルキルアミノなどがあり、特にメチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、シクロペンチルアミノまたはシクロヘキシルアミノであり、アルキル基は好ましくは１個の置換基によって置換されていることができる。
【０１２９】
この関連でモノもしくはジアリールアミノには、特には上記のように置換されていても良い３から８員、好ましくは５から６員のアリール基を有するモノもしくはジアリールアミノなどがあり、特にはフェニルアミノまたはジフェニルアミノであり、アリール基は好ましくは１個もしくは２個の置換基によって置換されていることができる。
【０１３０】
（Ｎ−アルキル）（Ｎ−アリール）アミノは、特には、各場合でアルキル基およびアリール基によって窒素原子上で置換されている置換アミノを説明するものであり、例えば特に（Ｎ−メチル）（Ｎ−フェニル）アミノなどがある。
【０１３１】
モノもしくはジヘテロシクリルアミノには、特には上記のように置換されていても良い３から８員、好ましくは５から６員のヘテロシクリル基を有するモノもしくはジヘテロシクリルアミノなどがあり、特にはピリジルアミノまたはジピリジルアミノである。
【０１３２】
（Ｎ−アルキル）（Ｎ−ヘテロシクリル）アミノは、特に各場合で窒素原子上でアルキル基およびヘテロシクリル基によって置換されている置換アミノを説明するものであり、例えば特には（Ｎ−メチル）（Ｎ−ピラジン−２−イル）アミノである。
【０１３３】
（Ｎ−アリール）（Ｎ−ヘテロシクリル）アミノは、特には各場合で窒素原子上でアリール基およびヘテロシクリル基によって置換された置換アミノを説明するものである。
【０１３４】
モノもしくはジアシルアミノには、特には上記で定義の１個もしくは２個の（置換されていても良い）アシル基によって置換された置換アミノなどがあり、例えば特にはアセチルアミノ、イソ−プロピオニルアミノ、シクロヘキサノイルアミノ、ベンゾイルアミノなどである。
【０１３５】
本発明全体に関連して、置換されていても良いアミノカルボニルは、置換されていても良いアミノ−ＣＯ（置換されていても良いアミノの定義に関しては上記の定義を参照することができる）を表す。置換されていても良いアミノカルボニルは好ましくは、置換されていても良いカルバモイル（Ｈ２ＮＣＯ−）、例えばＨ２ＮＣＯ−、モノもしくはジアルキルアミノカルボニル（Ｈ（アルキル）ＮＣＯ−または（アルキル）２Ｎ−ＣＯ−）、モノもしくはジアリールアミノカルボニル（Ｈ（アリール）Ｎ−ＣＯ−または（アリール）２Ｎ−ＣＯ−）またはモノもしくはジヘテロシクリルアミノカルボニル（Ｈ（ヘテロシクリル）Ｎ−ＣＯ−または（ヘテロシクリル）２Ｎ−ＣＯ−）（アルキル、アリールまたはヘテロシクリルの定義に関しては置換されていても良いアルキル、アリールまたはヘテロシクリルについての上記の説明を参照することができる）を表す。メチルアミノカルボニル：
【０１３６】
【化２１】
2013503835.tif 000023
シクロヘキシルアミノカルボニル：
【０１３７】
【化２２】
2013503835.tif 000024
およびフェニルアミノカルボニル：
【０１３８】
【化２３】
2013503835.tif 000025
（＊基本骨格への結合箇所）が好ましい。
【０１３９】
本発明全体に関連してさらに、置換されていても良いアミノスルホニルは、置換されていても良いアミノ−ＳＯ２−を表す（置換されていても良いアミノの定義に関しては上記の定義を参照することができる）。置換されていても良いスルファモイル（Ｈ２Ｎ−ＳＯ２−）、例えばスルファモイル（Ｈ２Ｎ−ＳＯ２−）またはモノもしくはジアルキルアミノスルホニル（アルキル）２Ｎ−ＳＯ２が好ましく、アルキルの定義に関しては置換されていても良いアルキルについての上記の説明を参照することができる。
【０１４０】
置換されていても良いアルキル−、アリール−またはヘテロシクリルスルホニル（Ｒ−ＳＯ２−（Ｒは、上記で定義の置換されていても良いアルキル、アリールまたはヘテロシクリルである）はさらにより好ましくは、メチルスルホニル、エチルスルホニル、フェニルスルホニル、トリルスルホニルまたはベンジルスルホニルを表す。フェニルスルホニルが特に好ましい。
【０１４１】
置換されていても良いアルコキシカルボニル（ＲＯ（Ｏ＝）Ｃ−）には、アルコキシの定義に関して上記で言及した置換されていても良いアルコキシが含まれ、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニルなどがある。エトキシカルボニルが好ましい。
【０１４２】
置換されていても良いアシルオキシ（Ｒ−Ｃ（Ｏ＝）−Ｏ−）には、アシルの定義に関して上記で言及した置換されていても良いアシルが含まれる。
【０１４３】
一般式（Ｉａ）において、置換基Ｒ７の書き方：
【０１４４】
【化２４】
2013503835.tif 000026
は、Ｒ７が矢印によって識別されるヘテロシクリル置換基の四つの置換基位置（２、３、５および６）を示していることを意味する。これに関連して、Ｒ７は水素であることができ、それはヘテロシクリルが言及されている位置で置換されていないこと、または請求項３に示された定義に関連してＲ７が言及されている位置上で１個、２個、３個もしくは４個の同一もしくは異なる置換を含み得ることを意味している。
【図面の簡単な説明】
【０１４５】
【図１】実施例化合物１のＨＰＬＣ−ＭＳである。
【図２】実施例化合物２のＨＰＬＣ−ＭＳである。
【図３】実施例化合物３のＨＰＬＣ−ＭＳである。
【図４】実施例化合物４のＨＰＬＣ−ＭＳである。
【図５】実施例化合物５のＨＰＬＣ−ＭＳである。
【図６】実施例化合物６のＨＰＬＣ−ＭＳである。
【図７】実施例化合物７のＨＰＬＣ−ＭＳである。
【図８】実施例化合物８のＨＰＬＣ−ＭＳである。
【図９】実施例化合物９のＨＰＬＣ−ＭＳである。
【図１０】実施例化合物１０のＨＰＬＣ−ＭＳである。
【図１１】実施例化合物１１のＨＰＬＣ−ＭＳである。
【図１２】実施例化合物１２のＨＰＬＣ−ＭＳである。
【図１３】実施例化合物１３のＨＰＬＣ−ＭＳである。
【図１４】実施例化合物１４のＨＰＬＣ−ＭＳである。
【図１５】実施例化合物１５のＨＰＬＣ−ＭＳである。
【図１６】実施例化合物１６のＨＰＬＣ−ＭＳである。
【図１７】実施例化合物１７のＨＰＬＣ−ＭＳである。
【図１８】実施例化合物１８のＨＰＬＣ−ＭＳである。
【図１９】実施例化合物１９のＨＰＬＣ−ＭＳである。
【図２０】実施例化合物２０のＨＰＬＣ−ＭＳである。
【図２１】実施例化合物２１のＨＰＬＣ−ＭＳである。
【図２２】実施例化合物２２のＨＰＬＣ−ＭＳである。
【図２３】実施例化合物２３のＨＰＬＣ−ＭＳである。
【図２４】実施例化合物２４のＨＰＬＣ−ＭＳである。
【図２５】実施例化合物２５のＨＰＬＣ−ＭＳである。
【図２６】実施例化合物２６のＨＰＬＣ−ＭＳである。
【図２７】実施例化合物２７のＨＰＬＣ−ＭＳである。
【図２８】実施例化合物２８のＨＰＬＣ−ＭＳである。
【図２９】実施例化合物２９のＨＰＬＣ−ＭＳである。
【図３０】実施例化合物３０のＨＰＬＣ−ＭＳである。
【図３１】実施例化合物３１のＨＰＬＣ−ＭＳである。
【図３２】実施例化合物３２のＨＰＬＣ−ＭＳである。
【図３３】実施例化合物３３のＨＰＬＣ−ＭＳである。
【図３４】実施例化合物３４のＨＰＬＣ−ＭＳである。
【図３５】実施例化合物３５のＨＰＬＣ−ＭＳである。
【図３６】実施例化合物３６のＨＰＬＣ−ＭＳである。
【図３７】実施例化合物３７のＨＰＬＣ−ＭＳである。
【図３８】実施例化合物３８のＨＰＬＣ−ＭＳである。
【図３９】実施例化合物３９のＨＰＬＣ−ＭＳである。
【図４０】実施例化合物４０のＨＰＬＣ−ＭＳである。
【図４１】実施例化合物４１のＨＰＬＣ−ＭＳである。
【図４２】実施例化合物４２のＨＰＬＣ−ＭＳである。
【図４３】実施例化合物４３のＨＰＬＣ−ＭＳである。
【図４４】実施例化合物４４のＨＰＬＣ−ＭＳである。
【図４５】実施例化合物４５のＨＰＬＣ−ＭＳである。
【図４６】実施例化合物４６のＨＰＬＣ−ＭＳである。
【図４７】実施例化合物４７のＨＰＬＣ−ＭＳである。
【図４８】実施例化合物４８のＨＰＬＣ−ＭＳである。
【図４９】実施例化合物４９のＨＰＬＣ−ＭＳである。
【図５０】実施例化合物５０のＨＰＬＣ−ＭＳである。
【図５１】実施例化合物５１のＨＰＬＣ−ＭＳである。
【図５２】実施例化合物５２のＨＰＬＣ−ＭＳである。
【図５３】実施例化合物５３のＨＰＬＣ−ＭＳである。
【図５４】実施例化合物５４のＨＰＬＣ−ＭＳである。
【図５５】実施例化合物５５のＨＰＬＣ−ＭＳである。
【図５６】実施例化合物５６のＨＰＬＣ−ＭＳである。
【図５７】実施例化合物５７のＨＰＬＣ−ＭＳである。
【図５８】実施例化合物５８のＨＰＬＣ−ＭＳである。
【図５９】実施例化合物５９のＨＰＬＣ−ＭＳである。
【図６０】実施例化合物６０のＨＰＬＣ−ＭＳである。
【図６１】実施例化合物６１のＨＰＬＣ−ＭＳである。
【図６２】実施例化合物６２のＨＰＬＣ−ＭＳである。
【図６３】実施例化合物６３のＨＰＬＣ−ＭＳである。
【図６４】実施例化合物６４のＨＰＬＣ−ＭＳである。
【図６５】実施例化合物６５のＨＰＬＣ−ＭＳである。
【図６６】実施例化合物６６のＨＰＬＣ−ＭＳである。
【図６７】実施例化合物６７のＨＰＬＣ−ＭＳである。
【図６８】実施例化合物６８のＨＰＬＣ−ＭＳである。
【図６９】実施例化合物６９のＨＰＬＣ−ＭＳである。
【図７０】実施例化合物７０のＨＰＬＣ−ＭＳである。
【図７１】実施例化合物７１のＨＰＬＣ−ＭＳである。
【図７２】実施例化合物７２のＨＰＬＣ−ＭＳである。
【図７３】実施例化合物７３のＨＰＬＣ−ＭＳである。
【発明を実施するための形態】
【０１４６】
好ましい実施形態
好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、下記の置換基定義を有する。
【０１４７】
Ｒ１およびＲ２は同一であるか異なっており、それぞれ
−水素、
−置換されていても良いアルキル、
−置換されていても良いアリール、および
−置換されていても良いヘテロシクリル
からなる群から選択されるか；
Ｒ１およびＲ２がそれらが結合している窒素原子とともに、飽和もしくは不飽和の置換されていても良い５から６員環を形成しており、その環はさらなるヘテロ原子を含んでいても良く；
Ｒ３は、
−置換されていても良いアリール、および
−置換されていても良いヘテロシクリル
からなる群から選択され；
Ｒ４およびＲ５は、同一であるか異なっており、それぞれ
−水素、
−置換されていても良いアルキル、
−置換されていても良いアリールおよび
−置換されていても良いヘテロシクリル
からなる群から選択されるか；
Ｒ４およびＲ５がそれらが結合している窒素原子とともに、飽和もしくは不飽和の置換されていても良い５から６員環を形成しており、その環はさらなるヘテロ原子を含んでいても良い。
【０１４８】
別のより好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物の置換基Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している窒素原子とともに、飽和の置換されていても良い６員環を形成しており、従って、下記式（Ｉａ）に相当する好ましい化合物を形成している。
【０１４９】
【化２５】
2013503835.tif 000027
ここで、置換基は下記の定義を有する。
【０１５０】
Ｘは、Ｏ、ＮまたはＣＨから選択され；
Ｒ６は、
−水素、
−置換されていても良いアルキル、
−置換されていても良いアルケニル、
−置換されていても良いアルキニル、
−置換されていても良いアシル、
−置換されていても良いアルコキシカルボニル、
−置換されていても良いアミノ、
−置換されていても良いアミノカルボニル、
−置換されていても良いアルキル−、アリール−またはヘテロシクリルスルホニル、
−置換されていても良いアリールおよび
−置換されていても良いヘテロシクリル
からなる群から選択され；
Ｒ７は、
−水素、
−ヒドロキシル、
−ハロゲン、
−シアノ、
−ニトロ、
−カルボキシル、
−スルホン酸基（−ＳＯ３Ｈ）、
−置換されていても良いアミノ、
−置換されていても良いアミノカルボニル、
−置換されていても良いアミノスルホニル、
−置換されていても良いアシル、
−置換されていても良いアシルオキシ、
−置換されていても良いアルコキシ、
−置換されていても良いアルコキシカルボニル、
−置換されていても良いアルキル、
−置換されていても良いアルケニル、
−置換されていても良いアルキニル、
−置換されていても良いアリールおよび
−置換されていても良いヘテロシクリル
からなる群から選択される。
【０１５１】
より好ましい実施形態において、ここでの置換基は下記の定義を有する。
【０１５２】
ＸはＮまたはＣＨから選択され；
Ｒ６は、
−水素、
−置換されていても良いアルキル、
−置換されていても良いアルケニル、
−置換されていても良いアルキニル、
−置換されていても良いアシル、
−置換されていても良いアルコキシカルボニル、
−置換されていても良いアリール、
−置換されていても良いヘテロシクリル
からなる群から選択され；
Ｒ７は、
−水素、
−ヒドロキシル、
−ハロゲン、
−シアノ、
−ニトロ、
−カルボキシル、
−スルホン酸基（−ＳＯ３Ｈ）、
−置換されていても良いアミノ、
−置換されていても良いアミノカルボニル、
−置換されていても良いアミノスルホニル、
−置換されていても良いアシル、
−置換されていても良いアシルオキシ、
−置換されていても良いアルコキシ、
−置換されていても良いアルコキシカルボニル、
−置換されていても良いアルキル、
−置換されていても良いアルケニル、
−置換されていても良いアルキニル、
−置換されていても良いアリールおよび
−置換されていても良いヘテロシクリル
からなる群から選択され；
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は上記で定義の意味のうちのいずれかを有する。
【０１５３】
さらに別のより好ましい実施形態において、式（Ｉａ）の化合物は下記の置換基定義を有する。
【０１５４】
ＸはＮまたはＣＨから選択され；
Ｒ６は、
−水素、
−置換されていても良いアルキル、
−置換されていても良いアシル、
−置換されていても良いアルコキシカルボニル、
−置換されていても良いアミノ、
−置換されていても良いアミノカルボニル、
−置換されていても良いアルキル−、アリール−またはヘテロシクリルスルホニル、
−置換されていても良いアリール、および
−置換されていても良いヘテロシクリル
からなる群から選択され；
Ｒ７は、
−水素、
−ハロゲン、
−置換されていても良いアミノ、
−置換されていても良いアシル、
−置換されていても良いアルコキシ、
−置換されていても良いアルキル、
−置換されていても良いアリール、および
−置換されていても良いヘテロシクリル
からなる群から選択され；
Ｒ３は、
−置換されていても良いアリールおよび
−置換されていても良いヘテロシクリル
からなる群から選択され；
Ｒ４およびＲ５は、同一であるか異なっており、それぞれ
−水素、
−置換されていても良いアルキル、
−置換されていても良いアリールおよび
−置換されていても良いヘテロシクリル
からなる群から選択されるか；
Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している窒素原子とともに、飽和もしくは不飽和の置換されていても良い５から７員環を形成しており、それはさらなるヘテロ原子を含んでいても良く；
またはこれの製薬上許容される塩を含む。
【０１５５】
別のより好ましい実施形態において、置換基は下記の定義を有する。
【０１５６】
ＸはＮまたはＣＨから選択され；
Ｒ６は、
−水素、
−置換されていても良いアルキル、
−置換されていても良いアシル、
−置換されていても良いアリール、および
−置換されていても良いヘテロシクリル
からなる群から選択され；
Ｒ７は、
−水素、
−ハロゲン、
−置換されていても良いアミノ、
−置換されていても良いアシル、
−置換されていても良いアルコキシ、
−置換されていても良いアルキル、
−置換されていても良いアリールおよび
−置換されていても良いヘテロシクリル
からなる群から選択され；
Ｒ３は、
−置換されていても良いアリールおよび
−置換されていても良いヘテロシクリル
からなる群から選択され；
Ｒ４およびＲ５は、同一であるか異なっており、それぞれ
−水素、
−置換されていても良いアルキル、
−置換されていても良いアリールおよび
−置換されていても良いヘテロシクリル
からなる群から選択されるか；
Ｒ４およびＲ５がそれらが結合している窒素原子とともに、飽和もしくは不飽和の置換されていても良い５から６員環を形成しており、その環はさらなるヘテロ原子を含んでいても良い。
【０１５７】
別のより好ましい実施形態において、式（Ｉａ）の化合物は、下記の置換基定義を有する。
【０１５８】
Ｘは、Ｎの意味を有し；
Ｒ６は、
−置換されていても良いアシル、
−置換されていても良いアルキル−、アリール−またはヘテロシクリルスルホニル、
−置換されていても良いアリール、および
−置換されていても良いヘテロシクリル
からなる群から選択され；
Ｒ７は水素であり；
Ｒ３は、
−置換されていても良いアリール、および
−置換されていても良いヘテロシクリル
からなる群から選択され；
Ｒ４およびＲ５は同一であるか異なっており、それぞれ
−水素または
−置換されていても良いアルキル
からなる群から選択されるか、
Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している窒素原子とともに、飽和もしくは不飽和の置換されていても良い６員環を形成しており、その環はさらなるヘテロ原子を含んでいても良く、あるいはそれの製薬上許容される塩が含まれる。
【０１５９】
別のより好ましい実施形態において、置換基は下記の定義を有する。
【０１６０】
Ｘは、Ｎの意味を有し；
Ｒ６は、
−置換されていても良いアシル、
−置換されていても良いアリール、および
−置換されていても良いヘテロシクリル
からなる群から選択され；
Ｒ７は水素であり；
Ｒ３は、
−置換されていても良いアリール、および
−置換されていても良いヘテロシクリル
からなる群から選択され；
Ｒ４およびＲ５は同一であるか異なっており、それぞれ
−水素または
−置換されていても良いアルキル
からなる群から選択される。
【０１６１】
別のより好ましい実施形態において、式（Ｉａ）の化合物は、下記の置換基定義を有する。
【０１６２】
Ｘは、ＣＨの意味を有し；
Ｒ６は、
−水素、
−置換されていても良いアルキル、
−置換されていても良いアルコキシカルボニル、
−置換されていても良いアミノ、
−置換されていても良いアミノカルボニル、
−置換されていても良いアリール、および
−置換されていても良いヘテロシクリル
からなる群から選択され；
Ｒ７は水素であり；
Ｒ３は、
−置換されていても良いアリールおよび
−置換されていても良いヘテロシクリル
からなる群から選択され；
Ｒ４およびＲ５は、同一であるか異なっており、それぞれ
−水素、
−置換されていても良いアルキル
からなる群から選択されるか；
Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している窒素原子とともに、飽和もしくは不飽和の置換されていても良い６員または７員環を形成しており、その環はさらなるヘテロ原子を含んでいても良く；またはそれの製薬上許容される塩が含まれる。
【０１６３】
別のより好ましい実施形態において、置換基は下記の定義を有する。
【０１６４】
Ｘは、ＣＨの意味を有し；
Ｒ６は、
−置換されていても良いアリールおよび
−置換されていても良いヘテロシクリル
からなる群から選択され；
Ｒ７は水素であり；
Ｒ３は、
−置換されていても良いアリール、および
−置換されていても良いヘテロシクリル
からなる群から選択され；
Ｒ４およびＲ５は、同一であるか異なっており、それぞれ
−水素、
−置換されていても良いアルキル
からなる群から選択されるか；
Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している窒素原子とともに、飽和もしくは不飽和の置換されていても良い６員環を形成しており、その環はさらなるヘテロ原子を含んでいても良い。
【０１６５】
一般式（Ｉ）または（Ｉａ）の好ましい実施形態において、個々の置換基はそれぞれ下記の定義を有する。
【０１６６】
１．Ｒ１およびＲ２がそれらが結合している窒素原子とともに、置換されていても良い飽和もしくは不飽和の６員環を形成しており、その環は１から３個のＮ、ＯまたはＳなどの別のヘテロ原子を含んでいても良く、共通に結合している窒素原子に対してパラ位に置換基Ｒ６を含んでいても良く、Ｒ６は上記の意味のうちのいずれかを有し、置換基Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ７は上記の実施形態のいずれかの意味を有する。好ましくは、Ｒ１およびＲ２とそれらが結合している共通の窒素原子から形成されているそのような６員環は０個もしくは１個の別のヘテロ原子を含み、そのヘテロ原子は、好ましくは窒素原子または酸素原子、特に好ましくは窒素原子であっても良く、特に好ましくは、式（Ｉａ）に示したように共通に結合した窒素原子に対してパラ位に位置している。パラ位で結合していても良い置換基Ｒ６が水素、置換されていても良いアルキル、置換されていても良いアシル、置換されていても良いアルコキシカルボニル、置換されていても良いアミノ、置換されていても良いアミノカルボニル、置換されていても良いアルキル−、アリール−もしくはヘテロシクリルスルホニル、置換されていても良いアリールおよび置換されていても良いヘテロシクリル（シクロ脂肪族ヘテロシクリル基およびヘテロ芳香族基を含む）などの基から選択されることがさらに好ましい。
【０１６７】
式（Ｉａ）に示したように、Ｒ１およびＲ２とそれらが結合している共通の窒素原子から形成されているそのような６員環が共通に結合した窒素原子に対してパラ位に０個の別のヘテロ原子を含む場合、パラ位に結合していても良い置換基Ｒ６が水素、置換されていても良いアルキル、置換されていても良いアルコキシカルボニル、置換されていても良いアミノ、置換されていても良いアミノカルボニル、置換されていても良いアリールおよび置換されていても良いヘテロシクリル（シクロ脂肪族ヘテロシクリル基およびヘテロ芳香族基を含む）などの基から選択されることがさらに好ましい。これに関連して、Ｒ６は好ましくは、置換されていても良いアリールおよび置換されていても良いヘテロシクリル（シクロ脂肪族ヘテロシクリル基およびヘテロ芳香族基を含む）などの基から選択される。
【０１６８】
式（Ｉａ）に示したように、Ｒ１およびＲ２とそれらが結合している共通の窒素原子から形成されているそのような６員環が共通に結合した窒素原子に対してパラ位に別のヘテロ原子を含む場合、パラ位に結合していても良い置換基Ｒ６が置換されていても良いアシル、置換されていても良いアルキル−、アリール−またはヘテロシクリルスルホニル、置換されていても良いアリールおよび置換されていても良いヘテロシクリル（シクロ脂肪族ヘテロシクリル基およびヘテロ芳香族基を含む）などの基から選択されることがさらに好ましい。好ましくは、Ｒ６は、置換されていても良いアシル、置換されていても良いアリールおよび置換されていても良いヘテロシクリル（シクロ脂肪族ヘテロシクリル基およびヘテロ芳香族基を含む）などの基から選択される。
【０１６９】
２．Ｒ３は、置換されていても良いアリールまたは置換されていても良いヘテロシクリルであり、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５および適宜にＲ６およびＲ７は上記の実施形態のうちのいずれかの意味を有する。
【０１７０】
３．Ｒ４およびＲ５は同一であって水素を示すか、基Ｒ４またはＲ５のうちの一方が水素であり、基Ｒ４またはＲ５のうちの他方の基が置換されていても良いアルキルである。
【０１７１】
好ましくは、基Ｒ４またはＲ５のうちの一方が水素であり、基Ｒ４またはＲ５のうちの他方の基が置換されていても良いアルキルであり、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３および適宜にＲ６およびＲ７は上記の実施形態のうちのいずれかの意味を有する。
【０１７２】
４．Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している窒素原子とともに、飽和もしくは不飽和の置換されていても良い６員もしくは７員環、好ましくは６員環を形成しており、その環はさらなるヘテロ原子を含んでいても良く、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３および適宜にＲ６およびＲ７は上記の実施形態のうちのいずれかの意味を有する。
【０１７３】
５．Ｒ１およびＲ２、Ｒ４、Ｒ５および適宜にＲ６およびＲ７は上記の実施形態のうちのいずれかの意味を有する。
【０１７４】
一般式（Ｉ）または（Ｉａ）の好ましい実施形態において、個々の置換基はそれぞれ下記の定義を有する。
【０１７５】
Ｒ１およびＲ２は、水素、置換されていても良いアルキル、例えば特にはメチルおよびアミノアルキル、例えば好ましくは（Ｎ−メチル）（Ｎ−ピラジン−２−イル）アミノエチルを示すか、Ｒ１およびＲ２が好ましくは、それらが結合している窒素原子とともに、飽和６員もしくは７員環、好ましくは６員環を形成しており、その環は、別のヘテロ原子を含んでいても良く、共通に結合している窒素原子に対してパラ位に置換基Ｒ６を含んでいても良く、従って一般式（Ｉａ）による化合物を形成しており、
Ｘは、Ｏ、ＮまたはＣＨ、好ましくはＮまたはＣＨの意味を有し；
Ｒ６は好ましくは、
−水素、
−置換されていても良いアルキル、特にシクロアルキル、例えば好ましくはシクロヘキシル、
−置換されていても良いアシル、特にはアルカノイル、例えば好ましくはアセチル、および／またはアロイル、例えば好ましくは、２−メトキシベンゾイル、および／またはヘテロシクロイル、例えば好ましくは、テトラヒドロフラン−２−オイルおよびピリジン−２−オイル、
−置換されていても良いアルコキシカルボニル、例えば好ましくはエトキシカルボニル、
−置換されていても良いアミノ、特にアルキルアミノ、例えば好ましくはシクロペンチルアミノ、および／またはジアルキルアミノ、例えば好ましくはジメチルアミノおよびジエチルアミノ、および／またはアリールアミノ、例えば好ましくはフェニルアミノ、および／またはアシルアミノ、例えばアルカノイルアミノ、例えば好ましくはアセチルアミノおよびイソプロピオニルアミノおよびシクロヘキサノイルアミノ、およびアロイルアミノ、例えば好ましくはベンゾイルアミノ、
−置換されていても良いアミノカルボニル、好ましくはメチルアミノカルボニル、シクロヘキシルアミノカルボニル、フェニルアミノカルボニル、
−置換されていても良いアルキル−、アリール−またはヘテロシクリルスルホニル、特にアリールスルホニル、例えば好ましくはフェニルスルホニル、
−置換されていても良いアリール、例えば好ましくはフェニル、および
−置換されていても良いヘテロシクリル、特に置換されていても良い飽和ヘテロシクリル、例えば好ましくはピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、モルホリニルまたは置換されていても良い芳香族ヘテロシクリル、例えば好ましくはピラジニルおよびピリジニル
からなる群から選択され；
Ｒ７は水素を示し、
Ｒ３は置換されていても良いアリール、例えば特にはフェニルまたはハロゲン置換されたアリール、例えば特には４−フルオロフェニルを示し、
Ｒ４およびＲ５は同一であるか異なっており、それぞれ
−水素、
−置換されていても良いアルキル、例えば特には
−アリール置換されたアルキル、例えば置換されていても良いアリール基によって置換されていることができる直鎖Ｃ１−、Ｃ２−またはＣ３−アルキル、例えばアルコキシ置換されたアリール基、例えば特に好ましくはフェニルメチルおよびパラメトキシフェニルメチル、または
−ヘテロシクリル置換されたアルキル、例えば置換されていても良いヘテロシクリル基によって置換されている直鎖Ｃ１−、Ｃ２−またはＣ３−アルキル、例えば特に好ましくは２−モルホリン−４−イル−エチル、チオフェン−２−イル−メチルまたはピリジン−２−イル−メチル、
−−アルコキシ置換されたアルキル、例えば置換されていても良いアルコキシ基によって置換された直鎖Ｃ１−、Ｃ２−またはＣ３−アルキル、例えば特に好ましくは２−メトキシエチルからなる群から選択されるか、
Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している窒素原子とともに、好ましくは別のヘテロ原子を含む飽和の置換されていても良い６員もしくは７員、好ましくは６員の飽和環を形成しており、特には置換されていても良いアルキル、アシルまたはヘテロシクリル基によって置換された６員もしくは７員環、好ましくは６員環、例えば特には
−直鎖もしくは分岐のＣ１、Ｃ２、Ｃ３またはＣ４アルキルによって置換された６員環またはシクロアルキル置換された６員環、例えば直鎖ブチル、イソプロピルまたはシクロペンチルによって置換された６員環、
−アルコキシ置換されたアルキル基によって置換された６員環、例えば２−メトキシエチル、３−メトキシプロピルもしくは２−エトキシエチルによって置換された６員環、または２−メトキシエチル置換された７員環、
−アミノ置換されたアルキル基によって置換された６員環、例えばジアルキルアミノアルキルによって置換された６員環、特にはジエチルアミノエチル置換された６員環、
−ヘテロシクリル置換されたアルキル基によって置換された６員環、例えば特にはテトラヒドロフラン−２−イルメチル−またはイミダゾール−１−イル−エチル置換された６員環、
−アシル基によって置換された６員環、例えばヘテロシクロイル基によって置換された６員環、特にはテトラヒドロフラン−２−オイル置換された６員環、
−ヘテロシクリル基によって置換された６員環、例えば芳香族ヘテロシクロイル基によって置換された６員環、特にはピリジン−２−イル−およびピラジン−２−イル置換された６員環を形成しており、
−Ｒ４およびＲ５は特に好ましくは、それらが結合している窒素原子とともに、下記の基：
４−（２−メトキシエチル）−ピペリジニル基：
【０１７６】
【化２６】
2013503835.tif 000028
４−イソプロピル−ピペラジニル基：
【０１７７】
【化２７】
2013503835.tif 000029
４−（４−ブチル）−ピペラジニル基：
【０１７８】
【化２８】
2013503835.tif 000030
シクロペンチル−ピペラジニル基：
【０１７９】
【化２９】
2013503835.tif 000031
４−（２−メトキシエチル）−ピペラジニル基：
【０１８０】
【化３０】
2013503835.tif 000032
４−（３−メトキシプロピル）−ピペラジニル基：
【０１８１】
【化３１】
2013503835.tif 000033
４−（２−エトキシエチル）−ピペラジニル基：
【０１８２】
【化３２】
2013503835.tif 000034
ジエチルアミノエチル−ピペラジニル基：
【０１８３】
【化３３】
2013503835.tif 000035
テトラヒドロフラン−２−イル−メチル−ピペラジニル基：
【０１８４】
【化３４】
2013503835.tif 000036
イミダゾール−１−イル−エチル−ピペラジニル基：
【０１８５】
【化３５】
2013503835.tif 000037
テトラヒドロフラン−２−オイル−ピペラジニル基：
【０１８６】
【化３６】
2013503835.tif 000038
ピリジン−２−イル−ピペラジニル基：
【０１８７】
【化３７】
2013503835.tif 000039
ピラジン−２−イル−ピペラジニル基：
【０１８８】
【化３８】
2013503835.tif 000040
および
４−（２−メトキシエチル）−ジアゼパニル基：
【０１８９】
【化３９】
2013503835.tif 000041
（＊基本骨格への結合箇所）を形成している。
【０１９０】
一般式（Ｉ）の特に好ましい化合物を、下記の表に示してある。
【０１９１】
【表１】
2013503835.tif 000042
2013503835.tif 000043
2013503835.tif 000044
2013503835.tif 000045
2013503835.tif 000046
2013503835.tif 000047
2013503835.tif 000048
2013503835.tif 000049
2013503835.tif 000050
2013503835.tif 000051
2013503835.tif 000052
2013503835.tif 000053
2013503835.tif 000054
2013503835.tif 000055
2013503835.tif 000056
2013503835.tif 000057
2013503835.tif 000058
2013503835.tif 000059
2013503835.tif 000060
2013503835.tif 000061
2013503835.tif 000062
2013503835.tif 000063
2013503835.tif 000064
2013503835.tif 000065
2013503835.tif 000066
そして、これらの製薬上許容される塩も含まれる。
【０１９２】
特に、本発明は、上記で記載の置換基の意味を有する一般式（Ｉ）の新規な化合物に関するものでもあるが、下記化合物のうちの１以上が除外される。
【０１９３】
ａ）
【０１９４】
【化４０】
2013503835.tif 000067
式中、Ｒ６は上記で定義の置換されていても良いアルキルを表し、Ｘは水素または適宜に別の置換基を表す。特には、
ｂ）下記一般式の化合物：
【０１９５】
【化４１】
2013503835.tif 000068
が除外され、下記の意味：
Ａ＝Ｎ（窒素）、
ｎ＝１から８、
Ｒ１＝イソ−プロピル
を有し、
−（ＣＨ２）ｎ−Ｙは下記の意味のうちの一つを有する。
【０１９６】
【化４２】
2013503835.tif 000069
2013503835.tif 000070
2013503835.tif 000071
ｃ）下記一般式の化合物：
【０１９７】
【化４３】
2013503835.tif 000072
Ａ＝Ｎ（窒素）、
ｎ＝１から８、
Ｒ１＝メチル
を表し、
−（ＣＨ２）ｎ−Ｙは下記の意味を有する。
【０１９８】
【化４５】
2013503835.tif 000073
ｄ）下記一般式の化合物：
【０１９９】
【化４４】
2013503835.tif 000074
式中、置換基Ｘ、Ａｒ１、Ａｒ２およびｎは下記の意味を有する（Ｐｈ＝フェニル、Ｎａｐｈ＝ナフチル、Ｍｅ＝メチル、Ｅｔ＝エチル、Ｐｒ＝プロピル、Ｈｅｘ＝ヘキシル、Ｂｎ＝ベンジル、ｉＰｒ＝イソプロピル、ｃＰｒ＝シクロプロピル、ｃＨｅｘ＝シクロヘキシル、ｔＢｕ＝ｔｅｒｔ−ブチル）
【０２００】
【表２】
2013503835.tif 000075
2013503835.tif 000076
2013503835.tif 000077
ｅ）下記式の化合物
【０２０１】
【化４６】
2013503835.tif 000078
Ｒ＝オレイル、ジフェニルアセチルおよび炭素鎖に少なくとも１０個のＣ原子を有するアルキル（Ｃ（≧１０）−アルキル）の意味があり、Ｘは、Ｎ、ＣまたはＣＨおよびＯの意味を有する。
【０２０２】
ｆ）本発明の一般式（Ｉａ）に相当する化合物
【０２０３】
【化４７】
2013503835.tif 000079
ＸはＣＨを表し、Ｒ６は置換されていても良いベンゾイルから選択され、Ｒ７は水素を示し、Ｒ３は置換されていても良いアリールまたはアルキルを示し、Ｒ４およびＲ５がそれらが結合している窒素原子とともに、窒素から選択される少なくとも１個の別のヘテロ原子を含む芳香族５員ヘテロシクリルを形成している。
【０２０４】
特には
ｇ）下記の化合物：
【０２０５】
【化４８】
2013503835.tif 000080
各場合で、Ｒ３は置換されていても良いアリールまたはアルキルを示す。
【０２０６】
ｈ）下記式に相当する化合物
【０２０７】
【化４９】
2013503835.tif 000081
そこで、本発明の化合物（Ｉ）による置換基Ｒ３は２，６−ジメチルフェニルに相当し、さらに各場合で、Ｒ４およびＲ５は同一であるか異なっており、本発明の関連で定義の意味Ｈ、アルキルおよびアシルを有する。
【０２０８】
ｉ）下記化合物：
【０２０９】
【化５０】
2013503835.tif 000082
ｊ）下記式の化合物
【０２１０】
【化５１】
2013503835.tif 000083
式中、置換基Ｒ４およびＲ５のうちの一方が水素を示し、他方が本発明の関連で定義の置換されていても良いアシルを示し、Ｒ３は置換されていても良いフェニルまたはベンジルを表し、可能な置換基に関しては、置換されたフェニルおよびベンジル（またはアリール置換されたアルキル）についての上記の定義を参照する。
【０２１１】
基本的に、本発明の関連では、置換基Ｒ１からＲ７についての個々の好ましい、より好ましい、または特に好ましい意味を互いに組み合わせることが可能である。すなわち、本発明は、例えば置換基Ｒ６および／または置換基Ｒ１およびＲ２が好ましいまたはより好ましい意味を有し、置換基Ｒ４およびＲ５が一般的な意味を有するか、置換基Ｒ６および／または置換基Ｒ１およびＲ２が一般的な意味を有し、置換基Ｒ４およびＲ５が好ましいもしくはより好ましい意味を有する等の一般式（Ｉ）の化合物を含む。
【０２１２】
構造に応じて、不斉炭素原子が存在する場合、本発明による化合物は、立体異性体型（エナンチオマー、ジアステレオマー）で存在し得る。従って本発明には、そのエナンチオマーまたはジアステレオマーおよびそれらの特定の混合物の使用が含まれる。エナンチオマー的に純粋な形は、光学活性化合物との反応によるそれからのジアステレオマーの分別結晶などの従来の光学分割法によって得ても良い。本発明による化合物が互変異型で生じ得る場合、本発明は全ての互変異型の使用を含むものである。
【０２１３】
例えば、下記の印を付けた位置に、不斉炭素原子が存在し得る。
【０２１４】
【化５２】
2013503835.tif 000084
本発明に従って提供される化合物は、各種可能な異性体型、特には例えばＥおよびＺ、シンおよびアンチなどの立体異性体ならびに光学異性体の混合物として存在し得る。Ｅ異性体とＺ異性体および光学異性体の両方、そしてこれら異性体のあらゆる所望の混合物が特許請求される。
【０２１５】
一般構造式（Ｉ）の本発明による化合物は、基本的に、下記で説明する方法によって得ることができる。
【０２１６】
式（ＩＩ）の化合物：
【０２１７】
【化５３】
2013503835.tif 000085
（Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記で定義の通りである）と、下記式の化合物：
【０２１８】
【化５４】
2013503835.tif 000086
（Ｒ４およびＲ５は上記で定義の通りである）との反応によって、下記式（Ｉ）の化合物を得る。
【０２１９】
【化５５】
2013503835.tif 000087
特に、Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している窒素原子とともに、飽和の置換されていても良い６員環を形成しており、従って一般式（Ｉａ）による化合物を形成している本発明による一般式（Ｉ）の化合物は、下記で説明する方法によって得ることができ、上記の反応式と同様にして中間生成物として化合物（ＩＩａ）が得られる。
【０２２０】
【化５６】
2013503835.tif 000088
合成経路１ａ）
ＸがＮを表し、Ｒ７が水素であり、Ｒ６が上記で定義された意味のうちの一つを有する一般式（Ｉａ）の化合物の合成の出発点は、一般式（ＩＩＩａ）の市販のピペラジンである。これを当業者には公知の標準的な方法によってアルキル化またはアリール化して、ＸがＮを表し、Ｒ７が水素である一般式（ＩＩａ）の化合物を得ることができる［例えば、Ｍ．  Ｂ．  Ｓｍｉｔｈ，  Ｊ．  Ｍａｒｃｈ，Ｍａｒｃｈ′ｓ  ａｄｖａｎｃｅｄ  ｏｒｇａｎｉｃ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ５ｔｈ．  ｅｄ，  Ｗｉｌｅｙ，  ＮＹ，  ２００１．  ４９９−５０１を参照。アミノ基のアルキル化の総覧に関して］。
【０２２１】
【化５７】
2013503835.tif 000089
＊Ｘ＝ＮおよびＲ７＝水素
合成経路１ｂ）
ＸがＮを表し、Ｒ７が水素であり、Ｒ６が上記で定義のアシル基を示し、Ｒ８＝上記で定義のアルキル、アリールまたはヘテロシクリル、アルコキシまたはアミノである一般式（Ｉａ）の化合物は、下記のように製造することができる。
【０２２２】
【化５８】
2013503835.tif 000090
そのような化合物（ＶＩＩ）の合成の出発点も同様に、市販の一般式（ＩＩＩａ）のピペラジンであり、それを上記の合成経路と同様に反応させて、一般式（ＶＩ）の化合物を得ることができる。この反応では、ピペラジン（ＩＩａ）を塩基性反応条件下に式Ｒ８（Ｃ＝Ｏ）−Ａの化合物と反応させる。式Ｒ８（Ｃ＝Ｏ）−Ａの化合物は好ましくは、特にはハロゲン、好ましくは塩素などの従来の脱離基を表すものであることから、アシルハライドの群、好ましくはアシルクロライドの群から選択される。ピペラジン（ＩＩＩａ）をそのような化合物Ｒ８−（Ｃ＝Ｏ）−Ａ、特にはアシルハライドと反応させて一般式（ＶＩ）の化合物を得る手順は、当業者には公知の標準的な方法によって行われる［例えば、Ｍ．  Ｂ．  Ｓｍｉｔｈ，  Ｊ．  Ｍａｒｃｈ、Ｍａｒｃｈ′ｓ  ａｄｖａｎｃｅｄ  ｏｒｇａｎｉｃ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ５ｔｈ．  ｅｄ，  Ｗｉｌｅｙ，  ＮＹ，  ２００１，  ５０６−５１２：アミノ基のアシル化の総覧に関して；Ｓ．  Ｐａｕｌ，  ＴＨＬ，  ４３，  ２００２，  ４２６１−４２６６；  Ｓ．Ｃｈａｕｒａｓｉａ，  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｉｎｄｉａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，  ６９，  １９９２，  ４５−４６を参照する］。このようにして得られるアシルピペラジン（ＶＩ）を次に、一般式（Ｖ）のエポキシドと反応させて、一般式（ＶＩＩａ）の化合物を得ることができる［例えば、Ａ．  Ｆｒａｎｋｅ，  Ｌｉｅｂｉｇｓ  Ａｎｎａｌｅｎ  ｄｅｒ  Ｃｈｅｍｉｅ，  ４，  １９８２，  ７９４−８０４；  Ｋ．Ｇ．  Ｅｓｔｅｐ，  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ３８，  １９９５，  ２５８２−２５９５；  Ｌ．  Ｋｏｒｚｙｃｋａ，  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，  ５４，  ２００２，  ４４５−４５０を参照する］。
【０２２３】
【化５９】
2013503835.tif 000091
次に、二つの別途合成経路２）および３）が、一般式（ＩＩａ）（Ｘ＝ＮおよびＲ７＝Ｈ）および（ＶＩＩａ）の化合物の一般式（Ｉａ）（Ｘ＝ＮおよびＲ７＝Ｈ）または（ＶＩＩ）の標的化合物（両方とも、本発明による一般式（Ｉ）に含まれる）への変換に利用可能である。
【０２２４】
合成経路２）
この場合、Ｘ＝ＮおよびＲ７＝Ｈである化合物（ＩＩａ）または化合物（ＶＩＩａ）のＯＨ基を、当業者には公知の標準的な方法によって塩基性条件下により良好な脱離基（メシル基およびトシル基が特に好ましい）に変換して［例えばＢ．  Ｃｏｐｅ；  ＪＡＣＳ，  ７４，  １９５２，  ６１１−６１４；  Ｃａｍｐｂｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ，  ＪＯＣ，  １４，  １９４９，  ３４６−３４９参照］、次に求核置換反応によってＸ＝ＮおよびＲ７＝Ｈである一般式（Ｉａ）または（ＶＩＩ）の相当するアミノ化合物に変換する［例えばＣ．  Ｖｅｒｂｒｕｇｇｅｎ，  Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ−ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ６，  １９９６，  ２５３−２５８参照］。
【０２２５】
化合物（ＩＩａ）の反応による化合物（Ｉａ）の取得（各場合でＸ＝ＮおよびＲ７＝Ｈである）
【０２２６】
【化６０】
2013503835.tif 000092
＊Ｘ＝Ｎ；Ｒ７＝Ｈである。
【０２２７】
この反応機構は、式（ＶＩＩａ）の化合物ならびにそれの式（ＶＩＩ）の化合物（Ｒ８は、上記で定義の意味を有する）への変換にも同様に応用できる。
【０２２８】
【化６１】
2013503835.tif 000093
図示の合成経路２）において、各場合で、Ｒ４は上記で定義の意味のいずれかを有し、Ｒ５は水素を示す。基本的に、同じ反応機構が化合物（Ｉａ）（Ｘ＝ＮおよびＲ７＝Ｈ）および（ＶＩＩ）にも適用され、各場合で、Ｒ４は水素を示し、Ｒ５は上記で定義の意味のいずれかを有し、化合物Ｒ５−ＮＨ２との反応によって相当する方法で得ることができる。
【０２２９】
別法として、化合物（ＩＩａ）（Ｘ＝ＮおよびＲ７＝Ｈ）および化合物（ＶＩＩａ）の反応は、下記のように合成経路３）に従って進行させることもできる。
【０２３０】
合成経路３）
合成経路３）では、Ｘ＝ＮおよびＲ７＝Ｈである式（ＩＩａ）の化合物または化合物（ＶＩＩａ）のＯＨ基を、当業者には公知の標準的な方法によって酸化してケト基とし［例えばＣ．  Ｃａｒｉｔｅ，  ＴＨＬ３１，  １９９０，  ７０１１−７０１４参照］、次にそのケトンを当業者には公知の標準的な方法による還元的アミノ化によって［例えば、Ｍ．  Ａｄｒｏｖｅｒ，  Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  １６，  ２００８，  ５５５７−５５６９；Ｍ．Ｂ．  Ｓｍｉｔｈ，  Ｊ．  Ｍａｒｃｈ，  Ｍａｒｃｈ′ｓ  ａｄｖａｎｃｅｄ  ｏｒｇａｎｉｃ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｅｄ，  Ｗｉｌｅｙ，  ＮＹ，  ２００１，  １１８７−１１８９を参照：還元的アミノ化の総覧に関して］、Ｘ＝ＮおよびＲ７＝Ｈである相当する標的化合物（Ｉａ）または（ＶＩＩ）に変換する。
【０２３１】
【化６２】
2013503835.tif 000094
＊Ｘ＝ＮおよびＲ７＝Ｈ。
【０２３２】
この反応機構も同様に、式（ＶＩＩａ）の化合物およびそれの式ｌ（ＶＩＩ）（Ｒ８は、上記で定義の意味を有する）の化合物への変換にも適用することができる。
【０２３３】
【化６３】
2013503835.tif 000095
図示の合成経路３）では、各場合で、Ｒ４は上記で定義の意味のうちのいずれかを有し、Ｒ５は水素を示す。基本的に、同じ反応機構が、Ｘ＝ＮおよびＲ７＝Ｈである化合物（Ｉａ）および（ＶＩＩ）にも適用され、各場合で、Ｒ４は水素を示し、Ｒ５は上記で定義の意味のうちのいずれかを有し、化合物Ｒ５−ＮＨ２との反応によって相当する方法で得ることができる。
【０２３４】
特に、実施例１、２および３による本発明による化合物も、これらの記載の合成経路によって得ることができる。これに関連して、実施例１による化合物は基本的に、合成経路１ａ）および適宜に１ｂ）にも従って、そして合成経路２）または３）によるその後の反応によって得ることができるが、実施例２および３による化合物は特には合成経路１ｂ）と合成経路２）もしくは３）によるその後の反応を介して得ることができる。
【０２３５】
Ｒ１およびＲ２がそれらが結合している窒素原子とともに飽和の置換された６員環を形成していることで、ＸがＣＨを表し、Ｒ７が水素であり、Ｒ６が上記で定義の意味のいずれかを有する一般式（Ｉａ）による化合物を形成している本発明による一般式（Ｉ）の化合物の製造に好適な、本発明による別の方法経路がさらに利用可能である。
【０２３６】
合成経路４）
本発明によるそのような化合物の合成の出発点は、４−クロロピペリジンなどの一般式（ＩＩＩｂ）の市販のピペリジン類であり、それはＸ＝ＣＨおよびＲ７＝Ｈの一般式（ＩＩａ）の化合物に変換することができ、さらにはＸ＝ＣＨおよびＲ７＝Ｈである式（Ｉａ）の化合物に変換することができる。
【０２３７】
合成経路４ａ）
【０２３８】
【化６４】
2013503835.tif 000096
式中、Ａはハロゲン、特には塩素などの脱離基であり、Ｅは本記載および下記において、Ｒ６を求核剤とする好適な基もしくは好適な元素であり、例えばＨ（特に、Ｒ６がアミノ基である場合）、金属（特に、Ｒ６が炭化水素基である場合）、例えば特には、アルカリ金属、例えばリチウム、ナトリウムおよびカリウム、アルカリ土類金属、例えばカルシウムまたはマグネシウム、−ＭｇＢｒ（グリニャル化合物）、これらはＲ６による求核置換を可能とするものであり、置換基Ｒ３およびＲ６は上記で定義の意味のうちのいずれかを有する。
【０２３９】
さらには、当然のことながら、所望の置換基Ｒ６をすでに含む市販のピペリジンを出発点として用いることも可能である。
【０２４０】
合成経路４ｂ）
【０２４１】
【化６５】
2013503835.tif 000097
＊Ｘ＝ＣＨおよびＲ７＝Ｈ。
【０２４２】
この場合、Ｒ３およびＲ６は上記で定義の意味のうちのいずれかを有する。
【０２４３】
このようにして得ることができるＸ＝ＣＨおよびＲ７＝Ｈである一般式（ＩＩａ）の化合物の、Ｘ＝ＣＨおよびＲ７＝Ｈである一般式（Ｉａ）の標的化合物への変換は、本明細書で言及される上記の合成経路２）または３）に従って同様に実施される。
【０２４４】
特に、実施例４、５および６による本発明による化合物は、これらの記載の合成経路によっても得ることができる。
【０２４５】
留意すべき点として、市販されていない一般式（Ｖ）のエポキシドは下記のように合成することができる。
【０２４６】
一般式：
【０２４７】
【化６６】
2013503835.tif 000098
のアルケンを、当業者には公知の標準的な酸化方法［例えば、Ｓ．  Ｓｅｈｆｆｅｒ−Ｄｅｅ−Ｎｏｏｒ，  ＴＨ，  ５０，  １９９４，  ７００９−７０１８；Ｇ．  Ｍｉａｏ，  ＪＯＣ，  ６０，  １９９５，  ８４２４−８４２７参照］によって、一般式（Ｖ）の相当するエポキシドに変換する。
【０２４８】
【化６７】
2013503835.tif 000099
特に、下記に詳細に記載の合成経路Ａ）およびＢ）による方法（置換基Ｒ１からＲ７の意味は、上記の定義に相当し、使用される略称は下記の製造実施例で定義の意味を有する）が好ましい。
【０２４９】
合成経路Ａ）による好ましい方法
Ａ）合成経路Ｉ
【０２５０】
【化６８】
2013503835.tif 000100
Ａ）合成経路ＩＩ
【０２５１】
【化６９】
2013503835.tif 000101
Ｒ８の意味は、各場合で上記で定義の置換されていても良いアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルコキシおよびアミノである。
【０２５２】
Ａ）合成経路ＩＩＩ
【０２５３】
【化７０】
2013503835.tif 000102
Ａ）合成経路ＩＶ
【０２５４】
【化７１】
2013503835.tif 000103
合成経路Ｂ）による好ましい方法
Ｂ）合成経路Ｉ
【０２５５】
【化７２】
2013503835.tif 000104
Ｂ）合成経路ＩＩ
【０２５６】
【化７３】
2013503835.tif 000105
Ｒ９の意味は、各場合で上記で定義の置換されていても良いアルキルおよびアリールであり、ｎ＝０から３である。
【０２５７】
Ｂ）合成経路ＩＩＩ
【０２５８】
【化７４】
2013503835.tif 000106
ｎの意味は０から３である。
【０２５９】
Ｂ）合成経路ＩＶ
【０２６０】
【化７５】
2013503835.tif 000107
Ｒ１０の意味は、各場合で上記で定義の置換されていても良いアルキルおよびアリールであり、ｎ＝０から３である。
【０２６１】
Ｂ）合成経路Ｖ
【０２６２】
【化７６】
2013503835.tif 000108
ｎの意味は０から３である。
【０２６３】
Ｂ）合成経路ＶＩ
【０２６４】
【化７７】
2013503835.tif 000109
ｎの意味は０から３である。
【０２６５】
Ｂ）合成経路ＶＩＩ
【０２６６】
【化７８】
2013503835.tif 000110
ｎの意味は０から３である。
【０２６７】
Ｂ）合成経路ＶＩＩＩ
【０２６８】
【化７９】
2013503835.tif 000111
Ｒ１１の意味は、各場合で上記で定義のハロゲン、シアノおよび置換されていても良いアルキルおよびアルコキシであり、ｎ＝０から３である。
【０２６９】
Ｂ）合成経路ＩＸ
【０２７０】
【化８０】
2013503835.tif 000112
ｎの意味は０から３である。
【０２７１】
Ｂ）合成経路Ｘ
【０２７２】
【化８１】
2013503835.tif 000113
ｎの意味は０から３である。
【０２７３】
ここで示した反応経路は、自体公知の反応型であり、自体公知の方法で行うことができる。製薬上許容される塩基もしくは酸との反応によって、相当する塩が得られる。
【０２７４】
各種反応相手の反応は、各種溶媒中で行うことができ、この点において特に限定があるわけではない。そこで、好適な溶媒の相当する例には、水、メタノール、エタノール、アセトン、ジクロロエタン、メチレンクロライド、ジメトキシエタン、ジグライム、アセトニトリル、ブチロニトリル、ＴＨＦ、ジオキサン、酢酸エチル、酢酸ブチル、ジメチルアセトアミド、トルエン、クロロベンゼンなどがある。メタノール、エタノール、アセトンおよびメチレンクロライドが好ましく、特には、合成経路Ａ）およびＢ）に従う上記の好ましい方法で使用される溶媒である。
【０２７５】
さらに、有機溶媒が水と混和性である場合、水および溶媒の実質的に均質な混合物中で反応を行うことも可能である。
【０２７６】
反応相手の本発明による反応は、例えば室温で行う。しかしながら、室温より高い温度、例えば８０℃または９０℃までの温度、および室温より低い温度、例えば−２０℃以下の温度も使用可能である。
【０２７７】
反応相手の本発明による反応を行う場合のｐＨは好適に調節する。
【０２７８】
合成経路１ａ）、１ｂ）および４）におけるピペラジン類またはピペリジン類の群からの出発化合物の反応での、ならびに合成経路２）でのメシル基およびトシル基との塩基性反応そしてそれに続くＲ４−ＮＨ２またはＲ５−ＮＨ２を用いるアミノ化でのｐＨ調節は好ましくは、塩基を加えることで行う。有機および無機の両方の塩基を塩基として用いることができる。好ましくは、例えばＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｃａ（ＯＨ）２、Ｂａ（ＯＨ）２、Ｌｉ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３などの無機塩基またはアミン類（例えば好ましくはトリエチルアミン、ジエチルイソプロピルアミンなど）、Ｂｕ４ＮＯＨ、ピペリジン、モルホリン、アルキルピリジン類などの有機塩基を用いる。特に好ましくは有機塩基、非常に好ましくはトリエチルアミン（ＮＥｔ３）を用いる。
【０２７９】
特に、例えば合成経路３）におけるケトンの還元的アミノ化において、ｐＨ調節は酸によって行っても良い。有機酸および無機酸の両方を酸として用いることができる。好ましくは、例えばＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＦ、Ｈ２ＳＯ４、Ｈ３ＰＯ４などの無機酸、またはＣＦ３ＣＯＯＨ、酢酸（ＣＨ３ＣＯＯＨ、ＡｃＯＨ）、ｐ−トルエンスルホン酸などの有機酸、ならびにこれらの塩を用いる。酢酸（ＣＨ３ＣＯＯＨ、ＡｃＯＨ）などの有機酸が特に好ましく用いられる。
【０２８０】
ｐＨ調節は特に好ましくは、合成経路Ａ）およびＢ）による上記の好ましい方法で用いられるｐＨ調節剤によって行う。
【０２８１】
この場合、当業者であれば、相当する合成経路または相当する反応段階において、特に温度、ｐＨ、触媒および溶媒に関して、最も好適な溶媒ならびに至適な反応条件を選択することができる。
【０２８２】
従って本発明は、特に、記載の工程段階１から３５から得ることができる実施例中に具体的に記載された中間体生成物１から７１などの本発明による製造方法で取得可能な新規な中間体生成物をも提供する。
【０２８３】
本発明者らは驚くべきことに、本発明によって提供され、一般構造式（Ｉ）、特に（Ｉａ）によって表される化合物がヘプシジン拮抗薬としての作用を示し、従ってヘプシジン介在疾患ならびにそれの関連症状または関連症状の治療用の薬剤としての使用に好適であることを見出した。特に、本発明による化合物は、鉄代謝障害の治療における使用で好適であり、鉄欠乏疾患および／または貧血、特にはＡＣＤおよびＡＩの治療に好適である。
【０２８４】
これに関連して、一般構造式（Ｉ）の化合物を含む薬剤は、ヒト医薬および動物薬での使用に好適である。
【０２８５】
そこで本発明は、医薬として使用される、上記の置換基の意味を有する本発明による一般構造式（Ｉ）の化合物も提供する。
【０２８６】
特に、上記の置換基の意味を有する本発明による一般構造式（Ｉ）のそのような化合物は、好ましくは医薬としての使用に好適であり、上記で記載の好ましい実施形態で除外されている化合物ａ）からｊ）の群からの１以上の化合物が除外される。
【０２８７】
従って、本発明による化合物は、例えば疲労、倦怠感、集中力低下、認識効率低下、正しい言葉を見出す上での困難、健忘症、異常蒼白、興奮性、心拍数増加（頻脈）、舌痛または腫れ上がった舌、脾腫、妊娠時渇望（異食症）、頭痛、食欲低下、感染への感受性上昇、憂鬱気分などの鉄欠乏性貧血の症状を患うか、ＡＣＤもしくはＡＬを患う患者の治療用の医薬製造に好適でもある。
【０２８８】
従って、本発明による化合物は、鉄欠乏性貧血の症状を患う患者の治療用の医薬製造にも好適である。
【０２８９】
投与は数ヶ月の期間にわたって行う場合があり、例えば患者のヘモグロビン値、トランスフェリン飽和およびフェリチン値によって反映される鉄レベル改善が生じるまで、または鉄欠乏性貧血またはＡＣＤもしくはＡＩによって生じる健康状態の障害に所望の改善が達成されるまで行うことができる。
【０２９０】
本発明による製剤は、小児、青年および成人が摂取することができる。
【０２９１】
本発明の化合物はさらに、鉄代謝障害の治療において公知の別の活性化合物または薬剤および／または鉄代謝障害、特には鉄欠乏および／または貧血に関連する疾患の治療用の薬剤と併用で投与される活性化合物または薬剤と組み合わせて用いることもできる。併用可能である鉄代謝障害および鉄欠乏および／または貧血に関連する別の疾患の治療用のそのような薬剤の例には、例えば鉄塩などの鉄含有化合物、鉄−マルトースまたは鉄−デキストリン錯化合物などの鉄−炭水化物錯体、ビタミンＤおよび／またはそれらの誘導体などがあり得る。
【０２９２】
本発明による化合物と併用される化合物は、これに関連しては、経口および非経口のいずれかで投与可能であるか、本発明による化合物および併用される化合物の投与を、前記可能な併用投与の組み合わせによって行うことができる。
【０２９３】
本発明による化合物ならびに別の活性化合物もしくは薬剤と本発明による化合物の前記組み合わせは、特には鉄欠乏性疾患などの鉄代謝障害および／または貧血、特には癌に伴う貧血、化学療法によって誘発される貧血、炎症（ＡＩ）によって誘発される貧血、鬱血性心臓機能不全（ＣＨＦ；鬱血性心不全）に伴う貧血、慢性腎臓機能不全段階３から５（ＣＫＤ３から５；慢性腎臓病段階３から５）に伴う貧血、慢性炎症（ＡＣＤ）によって誘発される貧血、関節リウマチ（ＲＡ）に伴う貧血、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）に伴う貧血および炎症性腸疾患（ＩＢＤ；炎症性腸疾患）に伴う貧血の治療において用いることができ、またはこれら疾患の治療のための医薬製造に用いることができる。
【０２９４】
本発明による化合物ならびに別の活性化合物もしくは薬剤と本発明による化合物の前記組み合わせは特に、妊婦における鉄欠乏性貧血、小児および青年での潜在性鉄欠乏性貧血、胃腸異常の結果としての鉄欠乏性貧血、血液喪失の結果としての（例えば消化管出血（例えば、潰瘍、癌、痔核、炎症障害、アセチルサリチル酸摂取によるもの）、月経、怪我による）鉄欠乏性貧血、脱毛（スプルー）の結果としての鉄欠乏性貧血、特に選択的食事を行う小児および青年の場合での食品からの鉄取り込み減少の結果としての鉄欠乏性貧血、鉄欠乏性貧血によって生じる免疫系の弱体化、鉄欠乏性貧血によって生じる脳機能障害、下肢静止不能症候群などの鉄欠乏性貧血の治療用の医薬製造に用いることができる。
【０２９５】
本発明による使用によって、鉄、ヘモグロビン、フェリチンおよびトランスフェリンの値に改善が生じ、それに伴って、特に青年および小児において、しかし成人においても、短期記憶試験（ＳＴＭ）、長期記憶試験（ＬＴＭ）、レーヴン漸進的マトリックス試験、ウェクスラー成人知能検査（ＷＡＩＳ）および／または感情係数（Ｂａｒｏｎ  ＥＱ−ｉ、ＹＶ試験；青年版）における改善、または好中球レベル、抗体レベルおよび／またはリンパ球機能に改善がある。
【０２９６】
本発明はさらに、本発明による１以上の式（Ｉ）の化合物、および適宜に１以上の別の医薬活性化合物および適宜に１以上の薬理的に許容される担体および／または補助物質および／または溶媒を含む医薬組成物に関するものである。
【０２９７】
これに関連して、医薬担体、補助物質または溶媒は従来の物質である。前記医薬組成物は、例えば静脈投与、腹腔内投与、筋肉投与、膣内投与、口腔内投与、経皮的投与、皮下投与、粘膜皮膚投与、経口投与、直腸投与、経皮投与、局所投与、皮内投与、胃内投与または皮内投与に好適であり、例えば丸薬、錠剤、胃液に対して耐性の錠剤、フィルムコート錠、層錠、経口投与、皮下投与もしくは皮膚投与用徐放製剤（特に、硬膏剤として）、デポー製剤、糖衣錠、小坐剤、ゲル、軟膏、シロップ、粒剤、坐剤、乳濁液、分散液、マイクロカプセル、マイクロ製剤、ナノ製剤、リポソーム製剤、カプセル、胃液に対して耐性のカプセル、粉剤、吸入粉末、微結晶製剤、吸入用噴霧剤、粉剤、滴剤、点鼻薬、鼻腔用スプレー、エアロゾル、アンプル、液剤、ジュース、懸濁液、注入液または注射液などの形態で存在する。
【０２９８】
好ましくは、本発明による化合物およびそのような化合物を含む医薬組成物は、経口投与および／または非経口投与され、特には静脈投与される。
【０２９９】
これに関して、本発明による化合物は、好ましくは丸薬、錠剤、胃液に対して耐性の錠剤、フィルムコート錠、層錠、経口投与用徐放製剤、デポー製剤、糖衣錠、粒剤、乳濁液、分散液、マイクロカプセル、マイクロ製剤、ナノ製剤、リポソーム製剤、カプセル、胃液に対して耐性のカプセル、粉剤、微結晶製剤、粉剤、滴剤、アンプル、液剤、懸濁液、注入液または注射液の形態で医薬組成物中に存在する。
【０３００】
本発明による化合物は、医薬的目的、特に固体医薬製剤に従来使用されるような各種有機または無機担体材料および／または補助材料、例えば賦形剤（ショ糖、デンプン、マンニトール、ソルビトール、乳糖、グルコース、セルロース、タルク、リン酸カルシウム、炭酸カルシウムなど）、結合剤（セルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリプロピルピロリジン、ゼラチン、アラビアガム、ポリエチレングリコール、ショ糖、デンプンなど）、崩壊剤（デンプン、加水分解デンプン）、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースのカルシウム塩、ヒドロキシプロピルデンプン、ナトリウムグリコールデンプン、重炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、クエン酸カルシウムなど）、潤滑剤または平滑剤（ステアリン酸マグネシウム、タルク、ラウリル硫酸ナトリウムなど）、香味剤（クエン酸、メントール、グリシン、オレンジ粉末など）、保存剤（安息香酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、メチルパラベン、プロピルパラベンなど）、安定剤（クエン酸、クエン酸ナトリウム、酢酸など）および例えばジエチレントリアミンペンタ酢酸（ＤＴＰＡ）などのチトリプレックスシリーズからの多価カルボン酸、懸濁剤（メチルセルロース、ポリビニルピロリジン、ステアリン酸アルミニウムなど）、分散剤、希釈剤（水、有機溶媒など）、蜜ロウ、カカオバター、ポリエチレングリコール、白色ワセリンなどを含むことができる医薬組成物で投与することができる。
【０３０１】
液剤、懸濁液およびゲルなどの液体薬剤製剤は、従来においては水および／または製薬上許容される有機溶媒などの液体担体を含む。さらに、そのような液体製剤は、ｐＨ調節剤、乳化剤もしくは分散剤、緩衝剤、保存剤、湿展剤、ゲル化剤（例えばメチルセルロース）、着色剤および／または芳香物質を含むこともできる。その組成物は等張性であることができ、すなわちそれらは血液と同じ浸透圧を有することができる。組成物の等張性は、塩化ナトリウムまたは例えばブドウ糖、マルトース、ホウ酸、酒石酸ナトリウム、プロピレングリコールまたは他の無機もしくは有機可溶性物質などの他の製薬上許容される薬剤を用いて調節することができる。液体組成物の粘度は、メチルセルロースなどの製薬上許容される増粘剤を用いて調節することができる。他の好適な増粘剤には、例えばキサンタン、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボマーなどがある。増粘剤の好ましい濃度は、選択される薬剤によって決まる。製薬上許容される保存剤を用いて、液体組成物の寿命を延ばすことができる。ベンジルアルコールが好適であり得るが、例えばパラベン、チメロサール、クロロブタノールまたは塩化ベンザルコニウムなどの非常に多くの保存剤も同様に使用可能である。
【０３０２】
例えば活性化合物は、例えば１から４回／日以内にて０．００１ｍｇ／ｋｇから５００ｍｇ／ｋｇの単位用量などで投与することができる。しかしながら、用量は、患者の年齢、体重、状態、疾患の重度または投与の性質に応じて増減させることができる。
【０３０３】
好ましい実施形態は、経口もしくは非経口投与用の医薬製造における、本発明による化合物および本発明による化合物を含む本発明による組成物および本発明による化合物および組成物を含む本発明による組み合わせ製剤の使用に関するものである。
【０３０４】
本発明の特定の実施形態は、下記のものに関するものである。
【０３０５】
１．下記一般式（Ｉ）の化合物またはそれの製薬上許容される塩。
【０３０６】
【化８２】
2013503835.tif 000114
式中、
Ｒ１およびＲ２は同一であるか異なっており、それぞれ
−水素、
−置換されていても良いアシル、
−置換されていても良いアルキル、
−置換されていても良いアリールおよび
−置換されていても良いヘテロシクリル
からなる群から選択されるか、
Ｒ１およびＲ２がそれらが結合している窒素原子とともに、飽和もしくは不飽和の置換されていても良い５から８員環を形成しており、その環はさらなるヘテロ原子を含んでいても良く；
Ｒ３は、置換されていても良いアリールおよび置換されていても良いヘテロシクリルからなる群から選択され；
Ｒ４およびＲ５は同一であるか異なっており、それぞれ
−水素、
−置換されていても良いアルキル−、アリール−またはヘテロシクリルスルホニル、
−置換されていても良いアシル、
−置換されていても良いアルキル、
−置換されていても良いアルケニル、
−置換されていても良いアルキニル、
−置換されていても良いアリールおよび
−置換されていても良いヘテロシクリル
からなる群から選択されるか、
Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している窒素原子とともに、飽和もしくは不飽和の置換されていても良い５から８員環を形成しており、その環はさらなるヘテロ原子を含んでいても良い。
【０３０７】
２．
Ｒ１およびＲ２が同一であるか異なっており、それぞれ
−水素、
−置換されていても良いアルキル、
−置換されていても良いアリールおよび
−置換されていても良いヘテロシクリル
からなる群から選択されるか；
Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している窒素原子とともに、飽和もしくは不飽和の置換されていても良い５から６員環を形成しており、その環はさらなるヘテロ原子を含んでいても良く；
Ｒ３が、
−置換されていても良いアリール、および
−置換されていても良いヘテロシクリル
からなる群から選択され；
Ｒ４およびＲ５が同一であるか異なっており、それぞれ
−水素、
−置換されていても良いアルキル、
−置換されていても良いアリールおよび
−置換されていても良いヘテロシクリル
からなる群から選択されるか；
Ｒ４およびＲ５がそれらが結合している窒素原子とともに、飽和もしくは不飽和の置換されていても良い５から６員環を形成しており、その環はさらなるヘテロ原子を含んでいても良い実施形態１による化合物またはそれの製薬上許容される塩。
【０３０８】
３．実施形態１または２による化合物またはそれの製薬上許容される塩。
【０３０９】
【化８３】
2013503835.tif 000115
式中、
Ｘは、ＮまたはＣＨから選択され；
Ｒ６は、
−水素、
−置換されていても良いアルキル、
−置換されていても良いアルケニル、
−置換されていても良いアルキニル、
−置換されていても良いアシル、
−置換されていても良いアルコキシカルボニル、
−置換されていても良いアリール、および
−置換されていても良いヘテロシクリル
からなる群から選択され；
Ｒ７は、
−水素、
−ヒドロキシル、
−ハロゲン、
−シアノ、
−ニトロ、
−カルボキシル、
−スルホン酸基（−ＳＯ３Ｈ）、
−置換されていても良いアミノ、
−置換されていても良いアミノカルボニル、
−置換されていても良いアミノスルホニル、
−置換されていても良いアシル、
−置換されていても良いアシルオキシ、
−置換されていても良いアルコキシ、
−置換されていても良いアルコキシカルボニル、
−置換されていても良いアルキル、
−置換されていても良いアルケニル、
−置換されていても良いアルキニル、
−置換されていても良いアリールおよび
−置換されていても良いヘテロシクリル
からなる群から選択される。
【０３１０】
４．
ＸがＮまたはＣＨから選択され；
Ｒ６が、
−水素、
−置換されていても良いアルキル、
−置換されていても良いアシル、
−置換されていても良いアリール、および
−置換されていても良いヘテロシクリル
からなる群から選択され；
Ｒ７が、
−水素、
−ハロゲン、
−置換されていても良いアミノ，
−置換されていても良いアシル、
−置換されていても良いアルコキシ、
−置換されていても良いアルキル、
−置換されていても良いアリールおよび
−置換されていても良いヘテロシクリル
からなる群から選択され；
Ｒ３が、
−置換されていても良いアリール、および
−置換されていても良いヘテロシクリル
からなる群から選択され；
Ｒ４およびＲ５が同一であるか異なっており、それぞれ
−水素、
−置換されていても良いアルキル、
−置換されていても良いアリールおよび
−置換されていても良いヘテロシクリル
からなる群から選択されるか；
Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している窒素原子とともに、飽和もしくは不飽和の置換されていても良い５から６員環を形成しており、その環はさらなるヘテロ原子を含んでいても良い実施形態３による化合物またはそれの製薬上許容される塩。
【０３１１】
５．
ＸがＮを表し；
Ｒ６が、
−置換されていても良いアシル、
−置換されていても良いアリールおよび
−置換されていても良いヘテロシクリル
からなる群から選択され；
Ｒ７が水素であり；
Ｒ３が、
−置換されていても良いアリール、および
−置換されていても良いヘテロシクリル
からなる群から選択され；
Ｒ４およびＲ５が同一であるか異なっており、それぞれ
−水素または
−置換されていても良いアルキル
からなる群から選択される実施形態３または４による化合物またはそれの製薬上許容される塩。
【０３１２】
６．
ＸがＣＨを表し；
Ｒ６が、
−置換されていても良いアリールおよび
−置換されていても良いヘテロシクリル
からなる群から選択され；
Ｒ７が水素であり；
Ｒ３が、
−置換されていても良いアリール、および
−置換されていても良いヘテロシクリル
からなる群から選択され；
Ｒ４およびＲ５が同一であるか異なっており、それぞれ
−水素、
−置換されていても良いアルキル
からなる群から選択されるか；
Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している窒素原子とともに、飽和もしくは不飽和の置換されていても良い６員環を形成しており、その環はさらなるヘテロ原子を含んでいても良い実施形態３または４による化合物またはそれの製薬上許容される塩。
【０３１３】
７．Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している窒素原子とともに、置換されていても良い飽和もしくは不飽和の６員環を形成しており、その環が１から３個のさらなるヘテロ原子を含んでいても良い実施形態１から６のうちの１以上による化合物。
【０３１４】
８．Ｒ３が置換されていても良いアリールまたは置換されていても良いヘテロシクリルである実施形態１から７のうちの１以上による化合物。
【０３１５】
９．基Ｒ４またはＲ５のうちの一方が水素であり、基Ｒ４またはＲ５のうちの他方の基が置換されていても良いアルキルであるか、Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している窒素原子とともに、置換されていても良い飽和もしくは不飽和の６員環を形成しており、その環が１から３個のさらなるヘテロ原子を含んでいても良い実施形態１から８のうちの１以上による化合物。
【０３１６】
１０．下記のものから選択される前記実施形態のうちの１以上による化合物またはそれの製薬上許容される塩。
【０３１７】
【化８４】
2013503835.tif 000116
2013503835.tif 000117
１１．下記式（ＩＩ）の化合物：
【０３１８】
【化８５】
2013503835.tif 000118
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記で定義の通りである）を、下記式の化合物：
【０３１９】
【化８６】
2013503835.tif 000119
と反応させて式（Ｉ）の化合物を得る、実施形態１から１０のうちのいずれか一つによる一般式（Ｉ）の化合物の製造方法。
【０３２０】
１２．医薬として使用される実施形態１から１０のうちの１以上による化合物。
【０３２１】
１３．鉄代謝障害の治療に用いられる、特には鉄欠乏性疾患および／または貧血、特には癌に伴う貧血、化学療法によって誘発される貧血、炎症によって誘発される貧血（ＡＩ）、鬱血性心臓機能不全（ＣＨＦ；鬱血性心不全）に伴う貧血、慢性腎不全段階３から５（ＣＫＤ３−５；慢性腎臓病段階３から５）に伴う貧血、慢性炎症によって誘発される貧血（ＡＣＤ）、関節リウマチ（ＲＡ；関節リウマチ）に伴う貧血、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）に伴う貧血および炎症性腸疾患（ＩＢＤ；炎症性腸疾患）に伴う貧血に用いられる実施形態１から１０のうちの１以上による化合物。
【０３２２】
１４．実施形態１から１０のうちの１以上による化合物のうちの１以上および１以上の医薬担体および／または補助物質および／または溶媒を含む組成物。
【０３２３】
１５．実施形態１から１０のうちの１以上による化合物のうちの１以上および少なくとも一つの別の医薬活性化合物、特には鉄代謝障害および関連症状の治療用の化合物、好ましくは鉄含有化合物を含む組み合わせ製剤。
【０３２４】
１６．ヘプシジン介在疾患および関連症状、特には鉄代謝障害の治療用、特に鉄欠乏性疾患および／または貧血、特にＡＣＤおよびＡＩおよび関連症状の治療用の医薬製造における実施形態１から１０のうちの１以上による化合物、実施形態１４による組成物および実施形態１５による組み合わせ製剤の使用。
【０３２５】
１７．経口投与もしくは非経口投与用の医薬製造における、実施形態１から１０のうちの１以上による化合物、実施形態１４による組成物および実施形態１５による組み合わせ製剤の使用。
【実施例】
【０３２６】
下記の実施例により、本発明についてより詳細に説明する。これら実施例は単に例として提供されるものであり、当業者であれば、具体的な実施例を特許請求されている別の化合物に拡大することができるものである。
【０３２７】
実施例
薬理作用試験
下記の材料を用いた。
【０３２８】
【表３】
2013503835.tif 000120
本発明のエタンジアミン化合物のヘプシジン拮抗作用を、下記に記載の「フェロポーチン内部移行アッセイ」によって測定した。
【０３２９】
フェロポーチン内部移行アッセイの原理
受容体に対するヘプシジンの生理効果を妨害する低分子量有機化合物である鉄輸送体フェロポーチン（Ｆｐｎ）を、生存細胞でのＦｐｎのヘプシジン誘発内部移行を阻害する能力に基づいて確認した。これに関しては、Ｃ末端で蛍光レポータータンパク質（ＨａｌｏＴａｇ（登録商標）、Ｐｒｏｍｅｇａ社）と組換え的に融合したヒトフェロポーチンを構成的に発現する安定な細胞系（Ｍａｄｉｎ−Ｄａｒｂｙイヌ腎臓、ＭＤＣＫ）を製造した。Ｆｐｎの内部移行は、Ｆｐｎと融合したＨａｌｏＴａｇレポーター遺伝子に共有結合的に結合した蛍光リガンド（ＨａｌｏＴａｇ（登録商標）ＴＭＲ、テトラメチルローダミン）で、これらの細胞を標識することによってモニタリングした。共焦点蛍光顕微鏡による撮像で、ヘプシジン非存在下でのＦｐｎの細胞表面局在化とヘプシジン存在下でのＦｐｎ着色がないことが示された。至適画像解析アルゴリズムを用いて、細胞表面を確認し、Ｆｐｎ−ＨａｌｏＴａｇ融合タンパク質関連の相当する膜蛍光を定量した。このアッセイによって、Ｆｐｎのヘプシジン誘発内部移行を遮断することができる化合物を迅速に評価するための定量的画像解析が可能となる。このアッセイは、候補薬剤に提起されているイン・ビボ作用機序にイン・ビトロで直接相当するものであることから、受容体であるフェロポーチンに対するヘプシジンの効果を妨害する化合物を確認するための高処理能力を有する初期アッセイとして好適である。
【０３３０】
詳細なアッセイ手順
・細胞７５００個／ウェル（ＭＤＣＫ−ＦＰＮ−ＨａｌｏＴａｇ）を、３８４ウェルを有するマイクロタイタープレート（３８４細胞担体プレート、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、カタログ番号６００７４３０）で、ＤＭＥＭ培地５０μＬ（１％ペニシリン、１％ストレプトマイシンおよび４５０μｇ／ｍＬＧ−４１８を含む１０％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）の入ったダルベッコ変法イーグル培地）に移動・接種し、３７℃／５％ＣＯ２で終夜インキュベートした。
【０３３１】
・培地の容量を１０μＬに減らし、５μＭ  ＨａｌｏＴａｇ−ＴＭＲリガンド（Ｐｒｏｍｅｇａ、カタログ番号Ｇ８２５１）１０μＬをＤＭＥＭ培地に加えて、Ｆｐｎ−ＨａｌｏＴａｇ融合タンパク質を染色した。
【０３３２】
・３７℃／５％ＣＯ２で１５分間インキュベートした。
【０３３３】
・ＨａｌｏＴａｇ−ＴＭＲリガンドを除去し、細胞を新鮮なＤＭＥＭ培地で洗浄し、体積を減らしてＤＭＥＭ培地２０ｍＬとした。
【０３３４】
・ウェル当たり、試験化合物の溶液（ＤＭＳＯに溶かしたもの）３μＬを加えた（最終容量１０μＬ）。
【０３３５】
・ウェル当たり、４３μＭヘプシジン（Ｐｅｐｔｉｄｅｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、カタログ番号ＰＬＰ−４３９２−ｓ、ＤＭＥＭ培地で希釈した１００μＭ原液（水溶液））７μＬを加えて、最終ヘプシジン濃度を１００ｎＭとした。
【０３３６】
・細胞を３７℃／５％ＣＯ２で終夜インキュベートした。
【０３３７】
・パラホルムアルデヒド（ＰＦＡ、Ｅｌｅｃｔｒｏｎ  Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、カタログ番号１５７１０−Ｓ）を細胞に直接加えることで細胞を固定して最終濃度４％とし、次に室温で１５から２０分間インキュベートした。
【０３３８】
・ＰＦＡ溶液を除去し、細胞をＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水）で洗浄して、３０μＬが各場合でプレートに残った。
【０３３９】
・Ｄｒａｑ５（Ｂｉｏｓｔａｔｕｓ、カタログ番号ＤＲ５１０００）２０μＬを加えて最終濃度２．５μＭとして細胞核を染色し、プレートをホイルプレートシールで密閉した。
【０３４０】
・Ｏｐｅｒａプレート撮像装置（Ｏｐｅｒａ共焦点プレート撮像装置、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を用いてプレートを分析し、ウェル当たり７個の画像を得て、画像当たりの露光時間４４０ｍｓ、１μＭ焦点高さであった。
【０３４１】
データの解析
・至適アルゴリズムを画像解析に用いて、Ｆｐｎ−ＨａｌｏＴａｇの細胞表面局在化の尺度として細胞表面関連の蛍光を確認および定量した。
【０３４２】
・最終表示は、膜蛍光を示した細胞のパーセントに相当するものであった。１０００ｎＭヘプシジンで処理したウェルは最低値を与え（陰性対照表示＝Ｆｐｎ内部移行の０％阻害）、ヘプシジンで処理しなかったウェルでは膜蛍光を有する細胞のパーセント含有率が最大であった（陽性対照表示＝Ｆｐｎ内部移行の１００％阻害）。
【０３４３】
・各プレートに関して、６個の陽性対照値および６個の陰性対照値の中央値を用いて、下記式に従って、試験化合物の阻害パーセントを計算した。
【０３４４】
【数１】
2013503835.tif 000121
式中、
Ｒｐｏｓは、陽性対照表示値（中央値）であり；
Ｒｎｅｇは、陰性対照表示値（中央値）であり；
Ｒｃｏｍｐｏｕｎｄは、調べた化合物の表示値であり；
Ｉは、特定の化合物による阻害パーセントである。
【０３４５】
・用量／効果試験で、化合物の連続希釈（１１種類の濃度、１：２希釈段階）の試験を行い（濃度範囲は０．０４から４０μＭ）および反復試験の標準化シグナル値（独立のプレートで平均６回の力価測定）を用いて、４パラメータ（下側漸近線、上側漸近線、ＩＣ５０、勾配）を用いるロバスト標準用量／効果モデルによって曲線の適合を行った。
【０３４６】
下記の結果が得られた。
【０３４７】
【表４】
2013503835.tif 000122
2013503835.tif 000123
2013503835.tif 000124
2013503835.tif 000125
2013503835.tif 000126
2013503835.tif 000127
2013503835.tif 000128
2013503835.tif 000129
2013503835.tif 000130
2013503835.tif 000131
2013503835.tif 000132
製造例
Ｉ．分取ＨＰＬＣおよびカラムクロマトグラフィーによる精製
下記の製造実施例を本発明による製造方法に従って実施し、その後適宜に、下記の条件下での分取ＨＰＬＣによる精製および／またはカラムクロマトグラフィーによる精製を行った。
【０３４８】
Ｉ．Ｉ  分取ＨＰＬＣ（塩基性条件）
方法：１１９ＵＶ検出器および５．１１Ｕｎｉｐｏｉｎｔ制御ソフトウェア搭載のＧｉｌｓｏｎ半分取ＨＰＬＣ
固定相／カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８ＯＢＤ（５μｍ  １９×１００ｍｍ）、室温
移動相：Ａ：水＋０．２％水酸化アンモニウム
Ｂ：アセトニトリル＋０．２％水酸化アンモニウム
流量：２０ｍＬ／分
注入容量：１，０００μＬ
検出：ＵＶ
溶離液：
【０３４９】
【表５】
2013503835.tif 000133
Ｉ．ＩＩ  分取ＨＰＬＣ（酸性条件）
方法：Ｇｉｌｓｏｎ２１５オートサンプラーおよびフラクションコレクター
固定相／カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ（５μｍ１９×１００ｍｍ）、室温
移動相：
Ａ：０．１％ＴＦＡ／水
Ｂ：０．１％ＴＦＡ／アセトニトリル
流量：２６ｍＬ／分
注入容量：１，０００μＬ
検出：Ｗａｔｅｒｓ  Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｐｌａｔｆｏｒｍ  ＬＣＺシングル四重極質量分析計
Ｗａｔｅｒｓ６００溶媒送出モジュール
Ｗａｔｅｒｓ５１５補助ポンプ
Ｗａｔｅｒｓ２４８７ＵＶ−検出器
溶離液：
【０３５０】
【表６】
2013503835.tif 000134
Ｉ．ＩＩＩ  カラムクロマトグラフィー
「フラッシュ」シリカゲルクロマトグラフィーは、シリカゲル２３０−４００メッシュまたはプレパックシリカゲルカラムによって実施した。
【０３５１】
ＩＩ．分析ＨＰＬＣ−ＭＳ
化合物の検出および純度決定は各場合で、ＨＰＬＣ  ＭＳ（高速液体クロマトグラフィー＋質量分析（ＭＳ））またはＵＶ検出を行うＨＰＬＣ（ＰＤＡ；光ダイオードアレイ）によって実施した。
【０３５２】
この場合、下記の方法を用いた。
【０３５３】
方法：ＭＳ１９＿７ＭＩＮ＿ＨＩＲＥＳ＿ＰＯＳ／高分解能法
ＭＳ検出：ＴＩＣ（総イオンカウント）
ＨＰＬＣ−ＭＳシステム：島津ＬＣＭＳ（液体クロマトグラフィー＋質量分析（ＭＳ））２０１０ＥＶシステム
質量範囲：１００から１０００ｍ／ｚ
走査速度：２０００ａｍｕ／秒
詳細には、特に下記の方法を用いた。
【０３５４】
ＩＩ．Ｉ  方法Ａ
固定相／カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｔｌａｎｔｉｓ  ｄＣ１８（２．１×１００ｍｍ、３μｍカラム）；４０℃
流量：０．６ｍＬ／分
移動相：Ａ：０．１％ギ酸／水
Ｂ：０．１％ギ酸／アセトニトリル
流量：０．６ｍＬ／分
注入容量：３μＬ
検出：ＵＶ、波長２１５ｎｍ
溶離液：
【０３５５】
【表７】
2013503835.tif 000135
【０３５６】
【表８】
2013503835.tif 000136
ＩＩ．ＩＩ  方法Ｂ
固定相／カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｔｌａｎｔｉｓ  ｄＣ１８（２．１×５０ｍｍ、３μｍ）
移動相：Ａ：０．１％ギ酸／水
Ｂ：０．１％ギ酸／アセトニトリル
流量：１ｍＬ／分
注入容量：３μＬ
検出：
ＵＶ、波長２１５ｎｍ
溶離液
【０３５７】
【表９】
2013503835.tif 000137
ＩＩ．ＩＩＩ  方法Ｃ
固定相／カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｔｌａｎｔｉｓ  ｄＣ１８（２．１×３０ｍｍ、３μｍカラム）；
流量：１ｍＬ／分
移動相：Ａ：０．１％ギ酸／水
Ｂ：０．１％ギ酸／アセトニトリル
注入容量：３μＬ
検出：ＵＶ、波長２１５ｎｍ
溶離液
【０３５８】
【表１０】
2013503835.tif 000138
ＭＳ検出：Ｗａｔｅｒｓ  ＬＣＴまたはＬＣＴ  ＰｒｅｍｉｅｒまたはＺＱまたはＺＭＤ
ＵＶ検出：Ｗａｔｅｒｓ２９９６フォトダイオードアレイまたはＷａｔｅｒｓ２７８７ＵＶまたはＷａｔｅｒｓ２７８８ＵＶ
ＩＩ．ＩＶ方法Ｄ
固定相／カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｔｌａｎｔｉｓ  ｄＣ１８（５０ｍｍ×３ｍｍ；３μｍ）；３５℃
移動相：Ａ：０．１％ギ酸／水
Ｂ：０．１％ギ酸／アセトニトリル
流量：０．８ｍＬ／分
注入容量：５μＬ
検出波長：ダイオードアレイＳｐｅｃｔｒｕｍ  Ｉ  ｍａｘ（２１０から３５０ｎｍの範囲で走査）
サンプリング速度：５
溶離液
【０３５９】
【表１１】
2013503835.tif 000139
ＭＳ検出：Ｗａｔｅｒｓ  ＬＣＴまたはＬＣＴ  ＰｒｅｍｉｅｒまたはＺＱまたはＺＭＤ
ＵＶ検出：Ｗａｔｅｒｓ２９９６フォトダイオードアレイまたはＷａｔｅｒｓ２７８７ＵＶまたはＷａｔｅｒｓ２７８８ＵＶ
ＩＩ．Ｖ  方法Ｅ
固定相／カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８（１００ｍｍ×２．０ｍｍ；３μｍ）；６０℃
移動相：Ａ：２ｍＭ重炭酸アンモニウム、ｐＨ１０に緩衝
Ｂ：アセトニトリル
流量：０．５ｍＬ／分
注入容量：３μＬ
検出：ＵＶ、波長２１５ｎｍ
溶離液
【０３６０】
【表１２】
2013503835.tif 000140
ＩＩ．ＶＩ  方法Ｆ
固定相／カラム：ＺＯＲＢＡＸ  Ｅｘｔｅｎｄ−Ｃ１８（５０ｍｍ×２．１ｍｍ；５μｍ）；２５℃
移動相：Ａ：２ｍＭ重炭酸アンモニウム、ｐＨ１０に緩衝
Ｂ：５％２ｍＭ重炭酸アンモニウム／アセトニトリル
流量：４ｍＬ／分
注入容量：１５μＬ
検出：ＵＶ、波長２１５ｎｍ
溶離液
【０３６１】
【表１３】
2013503835.tif 000141
ＩＩＩ．マイクロ波処理
マイクロ波反応を、ＣＥＭ  ＤｉｓｃｏｖｅｒまたはＥｘｐｌｏｒｅｒ集束マイクロ波装置によって実施した。
【０３６２】
ＩＶ．化合物の命名
下記の化合物の一部はＴＦＡ塩またはＨＣｌ塩として単離したが、それは記載の化学名によっては反映されない。本発明に関連して、記載の化学名は中性型での相当する化合物およびそれらのＴＦＡ塩その他の塩を示すものであり、特には適用可能な場合は製薬上許容される塩である。
【０３６３】
Ｖ．略称
ａｑ．：水系
ＤＣＥ：１，２−ジクロロエタン
ＭＣ：メチレンクロライド
ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ｅｑ：当量
Ｅｔ２Ｏ：ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＥｔＯＨ：エタノール
ｈ：時間
ＨＡＴＵ：１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキサイド
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
ＭｅＣＮ：アセトニトリル
ＭｅＯＨ：メタノール
ｍｉｎ：分
ＭｓＣｌ：メタンスルホニルクロライド
ＭＷ：分子量
Ｐｄ−Ｃ：１０％パラジウム／活性炭
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン。
【０３６４】
ＶＩ．Ａ）合成経路１による製造例
ＶＩ．Ｉ  Ａ）合成経路１による中間体生成物
中間体生成物１：４−オキシラニル−ピリジン
（方法段階１）
トリメチルスルホニウムクロライド（２．１７ｇ、１０ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（３．５７ｇ、６０ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮに懸濁させた。
【０３６５】
水（４８μＬ、２．６５ｍＬ）を加え、混合物を室温で１０分間撹拌した。４−ピリジンカルボキシアルデヒド（１．９ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を６０℃で１．５時間加熱した。冷却後、混合物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮して粗生成物を得て、それを溶離液としてＭＣ／ＭｅＯＨ（９９：１から９８：２）を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して中間体生成物１を得た（６０７ｍｇ、４７％）。ＨＰＬＣ  ＭＳによって化合物を検出することができなかったため、１Ｈ  ＮＭＲ（核磁気共鳴）によって構造を確認した。
【０３６６】
中間体生成物２：｛４−［２−（４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−メタノン
（方法段階２）
２−（４−フルオロ−フェニル）−オキシラン（２．００ｇ、１４．４８ｍｍｏｌ）および１−（テトラヒドロ−２フロイル）−ピペラジン（２．６７ｇ、１４．４８ｍｍｏｌ）を封管中９０℃で３時間加熱して、中間体生成物２を得た（４．６７ｇ、１００％）。
【０３６７】
ＭＷ：３２２．３８
ＨＰＬＣ  ＭＳ（方法Ｂ）：［ｍ／ｚ］：３２３。
【０３６８】
中間体生成物３：１−（４−フルオロ−フェニル）−２−（２，３，５，６−テトラヒドロ［１，２′］ビピラジニル−４−イル）−エタノール
２，２−（４−フルオロフェニル）−オキシラン（２．００ｇ、１４．４８ｍｍｏｌ）および１−（２−ピラジニル）ピペラジン（２．３８ｇ、１４．４８ｍｍｏｌ）を用い、方法段階２に従って中間体生成物２と同様に製造を実施して、中間体生成物３を得た（４．３８ｇ、１００％）。
ＭＷ：３０２．３５
ＨＰＬＣ  ＭＳ（方法Ｂ）：［ｍ／ｚ］：３０３。
【０３６９】
中間体生成物４：［４−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル）−ピペラジン−１−イル］（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−メタノン
スチレンオキサイド（２．００ｇ、１６．６５ｍｍｏｌ）および１−（テトラヒドロ−２−フロイル）ピペラジン（３．０６ｇ、１６．６５ｍｍｏｌ）を用い、方法段階２に従って中間体生成物２と同様に製造を実施して、中間体生成物４を得た（５．０７ｇ、１００％）。
【０３７０】
ＭＷ：３０４．３９
ＨＰＬＣ  ＭＳ（方法Ｂ）：［ｍ／ｚ］：３０５。
【０３７１】
中間体生成物５：１−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，３，５，６−テトラヒドロ［１，２′］ビピラジニル−４−イル）−エタノール
２−（４−クロロ−フェニル）−オキシラン（７７９．４２μＬ、６．４７ｍｍｏｌ）および１−（２ピラジニル）ピペラジン（１．０６ｇ、６．４７ｍｍｏｌ）を用い、方法段階２に従って中間体生成物２と同様に製造を実施して、中間体生成物５を得た（２．００ｇ、８４％）。
【０３７２】
ＭＷ：３１８．８
ＨＰＬＣ  ＭＳ（方法Ｂ）：［ｍ／ｚ］：３１９。
【０３７３】
中間体生成物６：１−（４−フルオロ−フェニル）−２−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−エタノール
２−（４−フルオロフェニル）−オキシラン（１．００ｇ、７．２４ｍｍｏｌ）および１−フェニルピペラジン（１．１０６ｍＬ、７．２４ｍｍｏｌ）を用い、方法段階２に従って中間体生成物２と同様に製造を実施して、中間体生成物６を得た（２．１７ｇ、１００％）。
【０３７４】
ＭＷ：３００．３７
ＨＰＬＣ  ＭＳ（方法Ｂ）：［ｍ／ｚ］：３０１。
【０３７５】
中間体生成物７：２−（４−ベンゼンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エタノール
２−（４−フルオロフェニル）−オキシラン（１．００ｇ、７．２４ｍｍｏｌ）および１−フェニルスルホニルピペラジン（１．５４ｍＬ、７．２４ｍｍｏｌ）を用い、方法段階２に従って中間体生成物２と同様に製造を実施して、中間体生成物７を得た（２．５ｇ、９５％）。
【０３７６】
ＭＷ：３６４．４３
ＨＰＬＣ  ＭＳ（方法Ｂ）：［ｍ／ｚ］：３６５。
【０３７７】
中間体生成物８：１−（３−フルオロ−フェニル）−２−（２，３，５，６−テトラヒドロ［１，２′］ビピラジニル−４−イル）−エタノール
２−（３−フルオロフェニル）−オキシラン（５６０ｍｇ、４．０５ｍｍｏｌ）および１−（２ピラジニル）ピペラジン（６６６ｍｇ、４．０５ｍｍｏｌ）を用い、方法段階２に従って中間体生成物２と同様に製造を実施して、中間体生成物８を得た（１．２ｇ、９８％）。
【０３７８】
ＭＷ：３０２．３５
ＨＰＬＣ  ＭＳ（方法Ｂ）：［ｍ／ｚ］：３０３。
【０３７９】
中間体生成物９：１−（２−フルオロ−フェニル）−２−（２，３，５，６−テトラヒドロ［１，２′］ビピラジニル−４−イル）−エタノール
２−（１−フルオロフェニル）−オキシラン（４４０ｍｇ、３．１９ｍｍｏｌ）および１−（２ピラジニル）ピペラジン（５２３ｍｇ、３．１９ｍｍｏｌ）を用い、方法段階２に従って中間体生成物２と同様に製造を実施して、中間体生成物９を得た（９５０ｍｇ、９８％）。
【０３８０】
ＭＷ：３０２．３５
ＨＰＬＣ  ＭＳ（方法Ｂ）：［ｍ／ｚ］：３０３。
【０３８１】
中間体生成物１０：１−ピリジン−４−イル−２−（２，３，５，６−テトラヒドロ［１，２′］ビピラジニル−４−イル）−エタノール
４−オキシラニル−ピリジン（中間体生成物１）（６０７ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）および１−（２−ピラジニル）ピペラジン（８２３ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）を用い、方法段階２に従って中間体生成物２と同様に製造を実施した。
【０３８２】
溶離液としてＭＣ／ＭｅＯＨ（９９：１から９５：５）を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製を実施して、中間体生成物１０を得た（４７８ｍｇ、３３％）。ＨＰＬＣ  ＭＳによって化合物を検出できなかったことから、構造を１Ｈ  ＮＭＲによって確認した。
【０３８３】
中間体生成物１１：１−（４−フルオロ−フェニル）−２−（４−ピリジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−エタノール
２−（４−フルオロフェニル）−オキシラン（３５０ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）および１−（２−ピリジル）ピペラジン（３９０μＬ、２．５４ｍｍｏｌ）を用い、方法段階２に従って中間体生成物２と同様に製造を実施して、中間体生成物１１（７６５ｍｇ、１００％）。
【０３８４】
ＭＷ：３０１．３７
ＨＰＬＣ  ＭＳ（方法Ｂ）：［ｍ／ｚ］：３０２。
【０３８５】
中間体生成物１２：１−｛４−［２−（４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］ピペラジン−１−イル｝−エタノン
２−（４−フルオロフェニル）−オキシラン（２５９ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）および１−アセチル−ピペラジン（２４０ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）を用い、方法段階２に従って中間体生成物２と同様に製造を実施して、中間体生成物１２を得た（４９８ｍｇ、１００％）。
【０３８６】
ＭＷ：２６６．３２
ＨＰＬＣ  ＭＳ（方法Ｂ）：［ｍ／ｚ］：２６７。
【０３８７】
中間体生成物１３：１−フェニル−２−（２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２′］ビピラジニル−４−イル）−エタノール
スチレンオキサイド（１．００ｇ、８．３２ｍｍｏｌ）および１−（２−ピラジニル）ピペラジン（１．３７ｇ、８．３２ｍｍｏｌ）を用い、方法段階２に従って中間体生成物２と同様に製造を実施して、中間体生成物１３を得た（２．３ｇ、８７％）。
【０３８８】
ＭＷ：２８４．３６
ＨＰＬＣ  ＭＳ（方法Ｂ）：［ｍ／ｚ］：２８５。
【０３８９】
ＶＩ．ＩＩ  Ａ）合成経路Ｉによる実施例化合物
実施例化合物２：（４−｛２−（４−フルオロ−フェニル）−２−［（ピリジン−２−イルメチル）−アミノ］−エチル｝−ピペラジン−１−イル）−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−メタノン
（方法段階３）
｛４−［２−（４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−メタノン（中間体生成物２）（１．４０ｇ、４．３４ｍｍｏｌ）を１１％ＴＥＡ／ＴＨＦの原液（２５ｍＬ）に溶かした。メタンスルホニルクロライド（５０４μＬ、６．５２ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で１時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングして、原料の反応を確認した。ＴＥＡ（１．２１ｍＬ、８．６８ｍｍｏｌ）を加え、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の次に２−アミノメチルピリジン（５４２μＬ、５．２１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。水（２ｍＬ）を反応混合物に加え、さらに１８時間または全ての原料および反応中間体生成物の反応がＬＣＭＳによって確認されるまで撹拌を続けた。反応混合物を減圧下に濃縮した。粗生成物をＭＣに溶かし、溶液を水およびブラインで洗浄した。得られた有機相を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮した。粗取得物を分取ＨＰＬＣによって精製して（塩基性条件）、実施例化合物２を得た（１３５ｍｇ、８％）。
【０３９０】
ＥＯＡＩ３０２８７３７  ＶＩＴ−１０１２
ＯＰ−１８１８４−Ｅ０４（製造者：ＥＶＯＴＥＣ）
ＭＷ：４１２．５１または４１２．５０
ＨＰＬＣ  ＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：４１３
ＵＶスペクトラム：λｍａｘ［μＬ］：２６０
図２に結果を示してある。
【０３９１】
実施例化合物１：［１−（４−フルオロ−フェニル）−２−（２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２］ビピラジニル−４−イル）−エチル］−ピリジン−２−イルメチル−アミン
１−（４−フルオロ−フェニル）−２−（２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２′］ビピラジニル−４−イル）−エタノール（中間体生成物３）（１．００ｇ、３．３１ｍｍｏｌ）、メタンスルホニルクロライド（３８４μＬ、４．９６ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１１％ＴＥＡ／ＴＨＦ、２５ｍＬ）および２−アミノメチルピリジン（４１３μＬ、３．９７ｍｍｏｌ）を用い、方法段階３に従って実施例化合物２と同様にして製造を実施した。
【０３９２】
溶離液としてＭＣ／ＭｅＯＨ（９９：１から９３：７）を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製を実施して、実施例化合物１を得た（２３１ｍｇ、１８％）。
【０３９３】
塩形成：取得物をＭｅＯＨ（３ｍＬ）に溶かし、溶液を冷却して０℃とした。ＨＣｌ（３当量））を加え、反応混合物を０℃で２０分間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮して、実施例化合物１をＨＣｌ塩の形で得た。
【０３９４】
ＥＯＡＩ３０９４７６５  ＶＩＴ−１０２６
ＯＰ−１９９０９−Ｃ０４（製造者：ＥＶＯＴＥＣ）
ＭＷ：３９２．５０または３９２．４７
ＨＰＬＣ  ＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：３９３
ＵＶスペクトラム：λｍａｘ［ｎｍ］：１９３、２４５、３２７。
【０３９５】
図１に結果を示してある。
【０３９６】
実施例化合物３：（４−｛２−フェニル−２−［（ピリジン−２−イルメチル）−アミノ］−エチル｝−ピペラジン−１−イル）−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−メタノン
［４−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル）−ピペラジン−１−イル］−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）メタノン（中間体生成物４）（１．００ｇ、３．２９ｍｍｏｌ）、メタンスルホニルクロライド（３８１μＬ、４．９３ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１１％ＴＥＡ／ＴＨＦ、２５ｍＬ）および２−アミノメチルピリジン（４１０μＬ、３．９４ｍｍｏｌ）を用い、方法段階３に従って実施例化合物２と同様にして製造を実施した。
【０３９７】
溶離液としてＭＣ／ＭｅＯＨ（９９：１から９５：５）を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製を実施して、実施例化合物３を得た（３７９ｍｇ、２９％）。
【０３９８】
塩形成：取得物をＭｅＯＨ（３ｍＬ）に溶かし、溶液を冷却して０℃とした。ＨＣｌ（３当量））を加え、反応混合物を０℃で２０分間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮して、実施例化合物３をＨＣｌ塩の形で得た。
【０３９９】
ＥＯＡＩ３０９４８１６  ＶＩＴ−１０２７
ＯＰ−１９９０９−Ｄ０３（製造者：ＥＶＯＴＥＣ）
ＭＷ：３９４．５２または３９４．５１
ＨＰＬＣ  ＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：３９５
ＵＶスペクトラム：λｍａｘ［ｎｍ］：１９３、２５９。
【０４００】
図３に結果を示してある。
【０４０１】
実施例化合物７：［４−（２−ベンジルアミノ−２−フェニル−エチル）−ピペラジン−１−イル］−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−メタノン
［４−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル）−ピペラジン−１−イル］−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）メタノン（中間体生成物４）（５００ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）、メタンスルホニルクロライド（１９０μＬ、２．４６ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１１％ＴＥＡ／ＴＨＦ、１５ｍＬ）、、次にベンジルアミン（２１５μＬ、１．９７ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（４５６μＬ、３．２９ｍｍｏｌ）を用い、方法段階３に従って実施例化合物２と同様にして製造を実施した。
【０４０２】
溶離液としてＭＣ／ＭｅＯＨ（９９：１から９７：３）を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製を実施して、実施例化合物７を得た（１００ｍｇ、１４％）。
【０４０３】
塩形成：取得物をＭｅＯＨ（３ｍＬ）に溶かし、溶液を冷却して０℃とした。ＨＣｌ（３当量）を加え、反応混合物を０℃で２０分間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮して、実施例化合物７をＨＣｌ塩の形で得た。
【０４０４】
ＥＯＡＩ３３３０４７８  ＶＩＴ−１０９２
ＭＷ：３９３．５３
ＨＰＬＣ  ＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：３９４。
【０４０５】
図７に結果を示してある。
【０４０６】
実施例化合物８：ベンジル−［１−（４−フルオロ−フェニル）−２−（２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２′］ビピラジニル−４−イル）−エチル］−アミン
１−（４−フルオロ−フェニル）−２−（２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２′］ビピラジニル−４−イル）−エタノール（中間体生成物３）（５００ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）、メタンスルホニルクロライド（１９２μＬ、２．４８ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１１％ＴＥＡ／ＴＨＦ、１５ｍＬ）、次にベンジルアミン（２１６．７６μＬ、１．９８ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（４６１μＬ、３．３１ｍｍｏｌ）を用い、方法段階３に従って実施例化合物２と同様にして製造を実施した。ＭｅＯＨからの磨砕によって精製を実施して、実施例化合物８を得た（６１ｍｇ、９％）。
【０４０７】
ＥＯＡＩ３３３０４７９  ＶＩＴ−１０９１
ＭＷ：３９１．５０
ＨＰＬＣ  ＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：３９２。
【０４０８】
図８に結果を示してある。
【０４０９】
実施例化合物９：［１−（４−フルオロ−フェニル）−２−（２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２］ビピラジニル−４−イル）−エチル］−チオフェン−２−イルメチル−アミン
１−（４−フルオロ−フェニル）−２−（２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２′］ビピラジニル−４−イル）−エタノール（中間体生成物３）（５００ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）、メタンスルホニルクロライド（１９２μＬ、２．４８ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１１％ＴＥＡ／ＴＨＦ、１５ｍＬ）、次に２−チオフェンメチルアミン（２０４μＬ、１．１０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（４６１μＬ、３．３１ｍｍｏｌ）を用い、方法段階３に従って実施例化合物２と同様にして製造を実施した。
【０４１０】
溶離液としてＭＣ／ＭｅＯＨ（９９：１から９７：３）を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製を実施して、実施例化合物９を得た（８１ｍｇ、１２％）。
【０４１１】
ＥＯＡＩ３３３０４８０  ＶＩＴ−１０９０
ＭＷ：３９７．５２
ＨＰＬＣ  ＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：３９８。
【０４１２】
図９に結果を示してある。
【０４１３】
実施例化合物１０：［１−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２′］ビピラジニル−４−イル）−エチル］−ピリジン−２−イルメチル−アミン
１−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２′］ビピラジニル−４−イル）−エタノール（中間体生成物５）（５００ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）、メタンスルホニルクロライド（１８２μＬ、２．５５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１１％ＴＥＡ／ＴＨＦ、１５ｍＬ）、、次に２−アミノメチルピリジン（１９６μＬ、１．８８ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（４３７μＬ、３．１４ｍｍｏｌ）を用い、方法段階３に従って実施例化合物２と同様にして製造を実施した。
【０４１４】
溶離液としてＭＣ／ＭｅＯＨ（９９：１から９４：６）を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製を実施して、実施例化合物１０を得た（７７ｍｇ、１２％）。
【０４１５】
ＥＯＡＩ３３３０５６６  ＶＩＴ−１１０７
ＭＷ：４０８．９４
ＨＰＬＣ  ＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：４０９。
【０４１６】
図１０に結果を示してある。
【０４１７】
実施例化合物１１：［１−（４−フルオロ−フェニル）−２−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−ピリジン−２−イルメチル−アミン
１−（４−フルオロ−フェニル）−２−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−エタノール（中間体生成物６）（５００ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）、メタンスルホニルクロライド（１９３μＬ、２．５０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２３２μＬ、１．６７ｍｍｏｌ）および２−アミノメチルピリジン（２０８μＬ、１．９９ｍｍｏｌ）を用い、方法段階３に従って実施例化合物２と同様にして製造を実施した。
【０４１８】
ＭｅＯＨからの磨砕によって精製を実施して、実施例化合物１１を得た（２７５ｍｇ、４２％）。
【０４１９】
ＥＯＡＩ３３３０７３６  ＶＩＴ−１１２２
ＭＷ：３９０．５１
ＨＰＬＣ  ＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：３９１。
【０４２０】
図１１に結果を示してある。
【０４２１】
実施例化合物１２：［１−（４−フルオロ−フェニル）−２−（２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２′］ビピラジニル−４−イル）−エチル］−（２−メトキシ−エチル）−アミン
１−（４−フルオロ−フェニル）−２−（２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２′］ビピラジニル−４−イル）−エタノール（中間体生成物３）（５００ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）、メタンスルホニルクロライド（１９２μＬ、２．４８ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（４６１μＬ、３．３１ｍｍｏｌ）および２−メトキシエチルアミン（１７２．５２μＬ、１．９８ｍｍｏｌ）を用い、方法段階３に従って実施例化合物２と同様にして製造を実施した。
【０４２２】
溶離液としてＭＣ／ＭｅＯＨ（９９：１から９７：３）を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製を実施して、実施例化合物１２を得た（６３ｍｇ、１１％）。
【０４２３】
ＥＯＡＩ３０９４７２５  ＶＩＴ−１１２４
ＭＷ：３５９．４５
ＨＰＬＣ  ＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：３６０。
【０４２４】
図１２に結果を示してある。
【０４２５】
実施例化合物１３：［２−（４−ベンゼンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−ピリジン−２−イルメチル−アミン
２−（４−ベンゼンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エタノール（中間体生成物７）（５００ｍｇ、１．３７２ｍｍｏｌ）、メタンスルホニルクロライド（１５９μＬ、２．０６ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（３８２μＬ、２．７４ｍｍｏｌ）および２アミノメチルピリジン（１７１μＬ、１．６４ｍｍｏｌ）を用い、方法段階３に従って実施例化合物２と同様にして製造を実施した。
【０４２６】
溶離液としてＭＣ／ＭｅＯＨ（９９：１から９７：３）を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製を実施して、実施例化合物１３を得た（１１５ｍｇ、１８％）。
【０４２７】
塩形成：取得物を最小量のＥｔ２Ｏ／ＭＣに溶かし、溶液を冷却して０℃とした。２Ｍ  ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏ（３当量）を滴下し、反応混合物を３０分間撹拌した。
【０４２８】
混合物を減圧下に濃縮して、実施例化合物１３をＨＣｌ塩の形で得た。
【０４２９】
ＥＯＡＩ３３３１３０７  ＶＩＴ−１１５２
ＭＷ：４５４．５７
ＨＰＬＣ  ＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：４５５。
【０４３０】
図１３に結果を示してある。
【０４３１】
実施例化合物１４：［１−（３−フルオロ−フェニル）−２−（２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２′］ビピラジニル−４−イル）−エチル］−ピリジン−２−イルメチル−アミン
１−（３−フルオロ−フェニル）−２−（２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２′］ビピラジニル−４−イル）−エタノール（中間体生成物８）（５００ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）、メタンスルホニルクロライド（１９２μＬ、２．４８ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（４６１μＬ、３．３１ｍｍｏｌ）および２−アミノメチルピリジン（２０６μＬ、１．９８ｍｍｏｌ）を用い、方法段階３に従って実施例化合物２と同様にして製造を実施した。
【０４３２】
溶離液としてＭＣ／ＭｅＯＨ（９９：１から９７：３）を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製を実施して、実施例化合物１４を得た（５１ｍｇ、８％）。
【０４３３】
ＥＯＡＩ３３３１３０８  ＶＩＴ−１１５３
ＭＷ：３９２．４８
ＨＰＬＣ  ＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：３９３。
【０４３４】
図１４に結果を示してある。
【０４３５】
実施例化合物１５：［１−（２−フルオロ−フェニル）−２−（２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２′］ビピラジニル−４−イル）−エチル］−ピリジン−２−イルメチル−アミン
１−（２−フルオロ−フェニル）−２−（２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２′］ビピラジニル−４−イル）−エタノール（中間体生成物９）（５００ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）、メタンスルホニルクロライド（１９２μＬ、２．４８ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（４６１μＬ、３．３１ｍｍｏｌ）および２−アミノメチルピリジン（２０６．３５μＬ、１．９８ｍｍｏｌ）を用い、方法段階３に従って実施例化合物２と同様にして製造を実施した。
【０４３６】
分取ＨＰＬＣ（酸性条件）による精製後に、実施例化合物１５をＴＦＡ塩の形で得た。
【０４３７】
遊離塩基の形成：取得物をＭｅＯＨ（３ｍＬ）に溶かし、カーボネート樹脂（５当量）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。溶液を濾過し、樹脂をＭｅＯＨで洗浄した。濾液を減圧下に濃縮して、実施例化合物１５を得た（１１０ｍｇ、１７％）。
【０４３８】
塩形成：取得物を最小量のＥｔ２Ｏ／ＭＣに溶かし、溶液を冷却して０℃とした。２Ｍ  ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏ（４当量）を滴下し、反応混合物を３０分間撹拌した。
【０４３９】
混合物を減圧下に濃縮して、実施例化合物１５をＨＣｌ塩の形で得た。
【０４４０】
ＥＯＡＩ３３３１５８１  ＶＩＴ−１１６７
ＭＷ：３９２．４８
ＨＰＬＣ  ＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：３９３。
【０４４１】
図１５に結果を示してある。
【０４４２】
実施例化合物１６：ピリジン−２−イルメチル−［１−ピリジン−４−イル−２−（２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２′］ビピラジニル−４−イル）−エチル］−アミン
１−ピリジン−４−イル−２−（２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２′］ビピラジニル−４−イル）−エタノール（中間体生成物１０）（４７７ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）、メタンスルホニルクロライド（１９０μＬ、２．５１ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（４７０μＬ、３．３ｍｍｏｌ）および２−アミノメチルピリジン（２００μＬ、２．００ｍｍｏｌ）を用い、方法段階３に従って実施例化合物２と同様にして製造を実施した。
【０４４３】
精製を分取ＨＰＬＣ（塩基性条件）によって実施して、実施例化合物１６を得た（２０ｍｇ、３％）。
【０４４４】
ＥＯＡＩ３３３２８９８  ＶＩＴ−１１７３
ＭＷ：３７５．４８
ＨＰＬＣ  ＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：３７６。
【０４４５】
図１６に結果を示してある。
【０４４６】
実施例化合物１７：［１−（４−フルオロ−フェニル）−２−（４−ピリジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−ピリジン−２−イルメチル−アミン
１−（４−フルオロ−フェニル）−２−（４−ピリジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−エタノール（中間体生成物１１）（７６５ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）、メタンスルホニルクロライド（０．２９ｍＬ．３．８ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１１％ＴＥＡ／ＴＨＦ、２ｍＬ）、次に２−アミノメチルピリジン（３１０μＬ、３．０５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．７１ｍＬ、５．１ｍｍｏｌ）を用い、方法段階３に従って実施例化合物２と同様にして製造を実施した。
【０４４７】
溶離液としてＭＣ／ＭｅＯＨ（９９：１から９８：２）を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製を実施して、実施例化合物１７を得た（４００ｍｇ、４０％）。
【０４４８】
塩形成：取得物を最小量のＥｔ２Ｏ／ＭＣに溶かし、溶液を冷却して０℃とした。２Ｍ  ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏ（３当量）を滴下し、反応混合物を３０分間撹拌した。
【０４４９】
混合物を減圧下に濃縮して、実施例化合物１７をＨＣｌ塩の形で得た。
【０４５０】
ＥＯＡＩ３０２８７３３  ＶＩＴ−１１０６
ＭＷ：３９１．５０
ＨＰＬＣ  ＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：３９２。
【０４５１】
図１７に結果を示してある。
【０４５２】
実施例化合物１８：｛４−［２−ベンジルアミノ−２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−メタノン
｛４−［２−（４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−（テトラヒドロフラン−２−イル）−メタノン（中間体生成物２）（５２３ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）、メタンスルホニルクロライド（０．１９ｍＬ．２．４３ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１１％ＴＥＡ／ＴＨＦ、２５ｍＬ）、次にベンジルアミン（２１０μＬ、１．９４ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．４５ｍＬ、３．２４ｍｍｏｌ）を用い、方法段階３に従って実施例化合物２と同様にして製造を実施した。
【０４５３】
溶離液としてＭＣ／ＭｅＯＨ（９９：１から９８：２）を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製を実施して、実施例化合物１８を得た（３１０ｍｇ、４７％）。
【０４５４】
塩形成：取得物をＭｅＯＨ（３ｍＬ）に溶かし、溶液を冷却して０℃とした。ＨＣｌ（３当量））を加え、反応混合物を０℃で２０分間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮して、実施例化合物１８をＨＣｌ塩の形で得た。
【０４５５】
ＥＯＡＩ３３３０５７３  ＶＩＴ−１１０８
ＭＷ：４１１．５２
ＨＰＬＣ  ＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：４１２。
【０４５６】
図１８に結果を示してある。
【０４５７】
実施例化合物１９：（４−｛２−（４−フルオロ−フェニル）−２−［（チオフェン−２−イルメチル）−アミノ］−エチル｝−ピペラジン−１−イル）−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−メタノン
｛４−［２−（４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−（テトラヒドロフラン−２−イル）−メタノン（中間体生成物２）（７０３ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）、メタンスルホニルクロライド（０．２５ｍＬ，３．２７ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１１％ＴＥＡ／ＴＨＦ、１．９ｍＬ）、次に２−チオフェンメチルアミン（２７０μＬ、２．６２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．６ｍＬ．４．３６ｍｍｏｌ）を用い、方法段階３に従って実施例化合物２と同様にして製造を実施した。
【０４５８】
溶離液としてＭＣ／ＭｅＯＨ（９９：１から９８：２）を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製を実施して、実施例化合物１９を得た（２５４ｍｇ、２８％）。
【０４５９】
塩形成：取得物を最小量のＥｔ２Ｏ／ＭＣに溶かし、溶液を冷却して０℃とした。２Ｍ  ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏ（３当量）を滴下し、反応混合物を３０分間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮して、実施例化合物１９をＨＣｌ塩の形で得た。
【０４６０】
ＥＯＡＩ３３３０７４２  ＶＩＴ−１１２１
ＭＷ：４１７．５５
ＨＰＬＣ  ＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：４１８。
【０４６１】
図１９に結果を示してある。
【０４６２】
実施例化合物２０：｛４−［２−（４−フルオロ−フェニル）−２−（２−メトキシ−エチルアミノ）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−メタノン
｛４−［２−（４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−（テトラヒドロフラン−２−イル）−メタノン（中間体生成物２）（５４２ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）、メタンスルホニルクロライド（０．２ｍＬ、２．５２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１１％ＴＥＡ／ＴＨＦ、１．５ｍＬ）と次に２−メトキシエチルアミン（１７５μＬ、２．００ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．４７ｍＬ、３．３６ｍｍｏｌ）を用い、方法段階３に従って実施例化合物２と同様にして製造を実施した。
【０４６３】
溶離液としてＭＣ／ＭｅＯＨ（９９：１から９８：２）を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製を実施して、実施例化合物２０を得た（２３５ｍｇ、３７％）。
【０４６４】
塩形成：取得物を最小量のＥｔ２Ｏ／ＭＣに溶かし、溶液を冷却して０℃とした。２Ｍ  ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏ（２当量）を滴下し、反応混合物を３０分間撹拌した。
【０４６５】
混合物を減圧下に濃縮して、実施例化合物２０をＨＣｌ塩の形で得た。
【０４６６】
ＥＯＡＩ３０９４７２６  ＶＩＴ−１１２５
ＭＷ：３７９．４８
ＨＰＬＣ  ＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：３８０。
【０４６７】
図２０に結果を示してある。
【０４６８】
実施例化合物２１：１−（４−｛２−（４−フルオロ−フェニル）−２−［（ピリジン−２−イルメチル）−アミノ］−エチル｝−ピペラジン−１−イル）−エタノン
１−｛４−［２−（４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン（中間体生成物１２）（４５８ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）、メタンスルホニルクロライド（０．２２ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１１％ＴＥＡ／ＴＨＦ、１．５ｍＬ）、次に２−アミノメチルピリジン（２３０μＬ、２．２４ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．５２ｍＬ、３．７４ｍｍｏｌ）を用い、方法段階３に従って実施例化合物２と同様にして製造を実施した。
【０４６９】
溶離液としてＭＣ／ＭｅＯＨ（９９：１から９０：１０）を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製を実施して、実施例化合物２１を得た（３２７ｍｇ、４９％）。
【０４７０】
塩形成：取得物を最小量のＥｔ２Ｏ／ＭＣに溶かし、溶液を冷却して０℃とした。２Ｍ  ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏ（２当量）を滴下し、反応混合物を３０分間撹拌した。
【０４７１】
混合物を減圧下に濃縮して、実施例化合物２１をＨＣｌ塩の形で得た。
【０４７２】
ＥＯＡＩ３０２８７３２  ＶＩＴ−１１２７
ＭＷ：３５６．４５
ＨＰＬＣ  ＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：３５７。
【０４７３】
図２１に結果を示してある。
【０４７４】
実施例化合物２２：［１−フェニル−２−（２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２］ビピラジニル−４−イル）−エチル］−ピリジン−２−イルメチル−アミン
１−フェニル−２−（２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２′］ビピラジニル−４−イル）−エタノール（中間体生成物１３）（５００ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）、メタンスルホニルクロライド（２０４μＬ、２．６４ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１１％ＴＥＡ／ＴＨＦ、１５ｍＬ）および２−アミノメチルピリジン（２１９μＬ、２．１１ｍｍｏｌ）を用い、方法段階３に従って実施例化合物２と同様にして製造を実施した。
【０４７５】
溶離液としてＭＣ／ＭｅＯＨ（９９：１から９０：１０）を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製を実施して、実施例化合物２２を得た（１５０ｍｇ、２３％）。
【０４７６】
塩形成：取得物をＭｅＯＨ（３ｍＬ）に溶かし、溶液を冷却して０℃とした。ＨＣｌ（３当量）を加え、反応混合物を０℃で２０分間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮して、実施例化合物２２をＨＣｌ塩の形で得た。
【０４７７】
ＥＯＡＩ３０２８９０９  ＶＩＴ−１１２３
ＭＷ：３７４．４９
ＨＰＬＣ  ＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：３７５。
【０４７８】
図２２に結果を示してある。
【０４７９】
ＶＩＩ．Ｉ  Ａ）合成経路ＩＩによる中間体生成物
中間体生成物１４：４−（ピリジン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（方法段階４）
ピコリン酸（１．３８ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４．４６ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（５．５６ｍＬ、３３．５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３０ｍＬ）に溶かし、溶液を室温で１分間撹拌した。混合物を冷却して０℃とし、１−ピペラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．１９ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、それが昇温されて室温となるまで放置し、２時間撹拌した。水（３０ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮した。粗生成物を溶離液としてヘプタン／ＥｔＯＡｃ（２：１から３：２から１：１）を用いるカラムクロマトグラフィーと次にＥｔＯＡｃ／ヘプタンからの再結晶によって精製して、中間体生成物１４を得た（２．１９ｇ、６７％）。
【０４８０】
ＭＷ：２９１．３５
ＨＰＬＣ  ＭＳ（方法Ｂ）：［ｍ／ｚ］：２９２。
【０４８１】
中間体生成物１５：４−（２−メトキシ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２−メトキシ安息香酸（８７０ｍｇ、５．７２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２．２８ｇ、６．０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２．８ｍＬ、１７．１５ｍｍｏｌ）および１−ピペラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．１２ｇ、６．０ｍｍｏｌ）を用い、方法段階４に従って中間体生成物１４と同様にして製造を実施した。溶離液としてヘプタン／ＥｔＯＡｃ（２：１から１：１）を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製を実施して、中間体生成物１５を得た（１．５８ｇ、８６％）。
【０４８２】
ＭＷ：３２０．３９
ＨＰＬＣ  ＭＳ（方法Ｂ）：［ｍ／ｚ］：３２１。
【０４８３】
中間体生成物１６：ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イル−メタノン
（方法段階５）
４−（ピリジン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体生成物１４）（９２８ｍｇ、３．１９ｍｍｏｌ）をＭＣ（２４ｍＬ）に溶かした。ＴＦＡ（２０％ＴＦＡ／ＭＣ、６ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。混合物をＭＣ（５０ｍＬ）で希釈し、１Ｍ水酸化ナトリウムで洗浄した（２回）。得られた水相をＭＣで抽出し（４回）、合わせた有機相を脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮して、中間体生成物１６を得た（２３６ｍｇ、３９％）。ＨＰＬＣ  ＭＳによって化合物を検出することができなかったことから、１Ｈ  ＮＭＲによって構造を確認した。
【０４８４】
中間体生成物１７：（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル−メタノン
４−（２−メトキシ−ベンゾイル）−ピペラジン１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体生成物１５）（１．５８ｇ、４．９５ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（２０％ＭＣ溶液、７ｍＬ）を用い、方法段階５に従って中間体生成物１６と同様にして製造を実施して、中間体生成物１７を得た（１．０９ｇ、１００％）。
【０４８５】
ＭＷ：２２０．２７
ＨＰＬＣ  ＭＳ（方法Ｂ）：［ｍ／ｚ］：２２１。
【０４８６】
中間体生成物１８：｛４−［２−（４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−ピリジン−２−イル−メタノン
（方法段階６）
封管中９０℃で３時間にわたり２−（４−フルオロフェニル）−オキシラン（１３２ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）およびピペラジン−１−イルピリジン−２−イル−メタノン（中間体生成物１６）（１８３ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を加熱して、中間体生成物１８を得た（１１７ｍｇ、３７％）。
【０４８７】
ＭＷ：３２９．３８
ＨＰＬＣ  ＭＳ（方法Ｂ）：［ｍ／ｚ］：３３０。
【０４８８】
中間体生成物１９：｛４−［２−（４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−（２−メトキシ−フェニル）−メタノン
２−（４−フルオロフェニル）−オキシラン（２４８ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）および（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル−メタノン（中間体生成物１７）（３９５ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）を用い、方法段階６に従って、中間体生成物１８と同様に製造を実施して、中間体生成物１９を得た（５７１ｍｇ、８９％）。
【０４８９】
ＭＷ：３５８．４２
ＨＰＬＣ  ＭＳ（方法Ｂ）：［ｍ／ｚ］：３５９。
【０４９０】
ＶＩＩ．ＩＩ  Ａ）合成経路ＩＩによる実施例化合物
実施例化合物２３：（４−｛２−（４−フルオロ−フェニル）−２−［（ピリジン−２−イルメチル）−アミノ］−エチル｝−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−イル−メタノン
（方法段階７）
｛４−［２−（４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−ピリジン−２−イル−メタノン（中間体生成物１８）（３８２ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を１１％ＴＥＡ／ＴＨＦの原液（１ｍＬ）に溶かした。メタンスルホニルクロライド（０．１３ｍＬ、１．７４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングして、原料の変換を確認した。ＴＥＡ（０．３２ｍＬ、２．３２ｍｍｏｌ）を加え、次にＴＨＦ（２ｍＬ）中の２−アミノメチルピリジン（１４０μＬ、１．３９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。水（２ｍＬ）を反応混合物に加え、さらに１８時間、すなわち全ての原料および反応中間体生成物の反応がＬＣＭＳによって確認されるまで撹拌を続けた。反応混合物を減圧下に濃縮した。粗生成物をＥｔＯＡｃに溶かし、溶液を水およびブラインで洗浄した。得られた有機相を脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮した。粗生成物を、溶離液としてＭＣ／ＭｅＯＨ（９９：１から９８：２）を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、実施例化合物２３を得た（２７６ｍｇ、５７％）。
【０４９１】
塩形成：取得物を最小量のＥｔ２Ｏ／ＭＣに溶かし、溶液を冷却して０℃とした。２Ｍ  ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏ（４当量）を滴下し、反応混合物を３０分間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮して、実施例化合物２３をＨＣｌ塩の形で得た。
【０４９２】
ＥＯＡＩ３３３０９９８  ＶＩＴ−１１２６
ＭＷ：４１９．５１
ＨＰＬＣ  ＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：４２０。
図２３に結果を示してある。
【０４９３】
実施例化合物２４：（４−｛２−（４−フルオロ−フェニル）−２−［（ピリジン−２−イルメチル）−アミノ］−エチル｝−ピペラジン−１−イル）−（２−メトキシ−フェニル）−メタノン
｛４−［２−（４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシエチル］−ピペラジン−１−イル｝−（２−メトキシ−フェニル）−メタノン（中間体生成物１９）（６１６ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）、メタンスルホニルクロライド（０．２１ｍＬ、２．６９ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１１％ＴＥＡ／ＴＨＦ、１．７ｍＬ）、次に２アミノメチルピリジン（２２０μＬ、２．１５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．５ｍＬ、３．５８ｍｍｏｌ）を用い、方法段階７に従い実施例化合物２３と同様にして製造を実施した。
【０４９４】
溶離液としてＭＣ／ＭｅＯＨ（９９：１から９６：４）を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製を実施して、実施例化合物２４を得た（３８４ｍｇ、４８％）。
【０４９５】
塩形成：取得物を最小量のＥｔ２Ｏ／ＭＣに溶かし、溶液を冷却して０℃とした。２Ｍ  ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏ（３当量）を滴下し、反応混合物を３０分間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮して、実施例化合物２４をＨＣｌ塩の形で得た。
【０４９６】
ＥＯＡＩ３３３１３１３  ＶＩＴ−１１５５
ＭＷ：４４８．５５
ＨＰＬＣ  ＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：４４９。
【０４９７】
図２４に結果を示してある。
【０４９８】
ＶＩＩＩ．Ｉ  Ａ）合成経路ＩＩＩによる中間体生成物
中間体生成物２０：Ｎ，Ｎ′−ジメチル−Ｎ−ピラジン−２−イル−エタン−１，２−ジアミン
（方法段階８）
マイクロ波オーブン中、クロロピラジン（２５７ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ′−ジメチルエチレンジアミン（１．９３ｍＬ、１７．９ｍｍｏｌ）の混合物を１５分間加熱した（１１０℃）。冷却後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、２Ｍ水酸化ナトリウムで洗浄した（３回）。水相をイソ−プロパノール／クロロホルムで洗浄し（１：１、４回）、合わせた有機相を脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮した。粗生成物を、溶離液としてＭＣ／［２Ｍ  ＮＨ３／ＥｔＯＨ］（１００から９５：５）を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、中間体生成物２０を得た（３７３ｍｇ、１００％）。ＨＰＬＣ  ＭＳによって化合物を検出することができなかったことから、１Ｈ  ＮＭＲによって構造を確認した。
【０４９９】
中間体生成物２１：１−（４−フルオロ−フェニル）−２−｛メチル−［２−（メチル−ピラジン−２−イル−アミノ）−エチル］−アミノ｝−エタノール
２−（４−フルオロフェニル）−オキシラン（２９６ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ′−ジメチル−Ｎ−ピラジン−２−イル−エタン−１，２−ジアミン（中間体生成物２０）（３５７ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）を、封管中９０℃で３時間加熱して、中間体生成物２１を得た（５２１ｍｇ、８０％）。
【０５００】
ＭＷ：３０４．３７
ＨＰＬＣ  ＭＳ（方法Ｂ）：［ｍ／ｚ］：３０５。
【０５０１】
ＶＩＩＩ．ＩＩ  Ａ）合成経路ＩＩＩによる実施例化合物
実施例化合物２５：１−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ＊２＊−メチル−Ｎ＊２＊−［２−（メチル−ピラジン−２−イル−アミノ）−エチル］−Ｎ＊１＊−ピリジン−２−イルメチル−エタン−１，２−ジアミン
１−（４−フルオロ−フェニル）−２−｛メチル−［２−（メチル−ピラジン−２−イル−アミノ）−エチル］アミノ｝−エタノール（中間体生成物２１）（６５０ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）（３８２ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を、１１％ＴＥＡ／ＴＨＦの原液（１．９ｍＬ）に溶かした。メタンスルホニルクロライド（０．２５ｍＬ、３．２１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングして、原料の反応を確認した。ＴＥＡ（０．３１ｍＬ、４．２８ｍｍｏｌ）を加え、次に２−アミノメチルピリジン（２６０μＬ、２．５７ｍｍｏｌ）／ＴＨＦ（２ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。水（２ｍＬ）を反応混合物に加え、さらに１８時間、すなわち全ての原料および反応中間体生成物の反応がＬＣＭＳによって確認されるまで撹拌を続けた。反応混合物を減圧下に濃縮した。粗生成物をＥｔＯＡｃに溶かし、溶液を水およびブラインで洗浄した。得られた有機相を脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮した。粗生成物を、溶離液としてＭＣ／ＭｅＯＨ（９９：１から９０：１０）を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、実施例化合物２５を得た（２９０ｍｇ、３４％）。
【０５０２】
塩形成：取得物を最小量のＥｔ２Ｏ／ＭＣに溶かし、溶液を冷却して０℃とした。２Ｍ  ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏ（６当量）を滴下し、反応混合物を３０分間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮して、実施例化合物２５をＨＣｌ塩の形で得た。
【０５０３】
ＥＯＡＩ３３３１３１４  ＶＩＴ−１１５６
ＭＷ：３９４．５０
ＨＰＬＣ  ＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：３９５。
【０５０４】
図２５に結果を示してある。
【０５０５】
ＩＸ．Ｉ  Ａ）合成経路ＩＶによる中間体生成物
中間体生成物２２：４−［２−アジド−２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２］ビピラジニル
（方法段階１１）
１−（４−フルオロ−フェニル）−２−（２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２′］ビピラジニル−４−イル）−エタノール（中間体生成物３）（５００ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を１１％ＴＥＡ／ＴＨＦ原液（１．９ｍＬ）に溶かした。メタンスルホニルクロライド（１９２μＬ、２．４８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応液をＬＣＭＳによってモニタリングして、原料の反応を確認した。ＴＥＡ（４６１μＬ、３．３１ｍｍｏｌ）を加え、次にアジ化ナトリウム（１３１ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）／ＴＨＦ（２ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。水（２ｍＬ）を反応混合物に加え、さらに１８時間、すなわち全ての原料および反応中間体生成物の反応がＬＣＭＳによって確認されるまで撹拌を続けた。反応混合物を減圧下に濃縮した。粗生成物をＥｔＯＡｃに溶かし、溶液を水およびブラインで洗浄した。得られた有機相を脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮した。粗生成物を、溶離液としてＭＣ／ＭｅＯＨ（９９：１から９７：３）を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、中間体生成物２２を得た（１６７ｍｇ、３７％）。
【０５０６】
ＭＷ：３２７．３７
ＨＰＬＣ  ＭＳ（方法Ｂ）：［ｍ／ｚ］：３２８。
【０５０７】
中間体生成物２３：｛４−［２−アジド−２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−メタノン
｛４−［２−（４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−（テトラヒドロフラン−２−イル）−メタノン（中間体生成物２）（６５０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、メタンスルホニルクロライド（０．２３ｍＬ、３ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１１％ＴＥＡ／ＴＨＦ、１．９ｍＬ）、次にアジ化ナトリウム（１５６ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．５６ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を用い、方法段階１１に従って中間体生成物２２と同様にして製造を実施した。
【０５０８】
溶離液としてＭＣ／ＭｅＯＨ（９９：１から９８：２）を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製を実施して、中間体生成物２３を得た（４８１ｍｇ、６９％）。
【０５０９】
ＭＷ：３４７．４０
ＨＰＬＣ  ＭＳ（方法Ｂ）：［ｍ／ｚ］：３４８。
【０５１０】
ＩＸ．ＩＩ  Ａ）合成経路ＩＶによる実施例化合物
実施例化合物２６：１−（４−フルオロ−フェニル）−２−（２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２′］ビピラジニル−４−イル）−エチルアミン
（方法段階１２）
Ｐｄ−Ｃ（１０％、３ｍｇ）を、４−［２−アジド−２−（４−フルオロフェニル）−エチル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２′］ビピラジニル（中間体生成物２２）（８０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中溶液に加え、混合物を水素雰囲気下に７時間撹拌した。混合物をＭｅＯＨ（４０ｍＬ）で希釈し、セライトで濾過し（ｋｉｅｓｅｌｇｕｈｒ）、濾液を減圧下に濃縮した。粗生成物を、溶離液としてＭＣ／ＭｅＯＨ（９９：１から９４：６）を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、実施例化合物２６を得た（２５ｍｇ、３４％）。
【０５１１】
ＥＯＡＩ３３３１３１１  ＶＩＴ−１１５４
ＭＷ：３０１．３７
ＨＰＬＣ  ＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：３０２。
【０５１２】
図２６に結果を示してある。
【０５１３】
実施例化合物２７：｛４−［２−アミノ−２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−メタノン
｛４−［２−アジド−２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−メタノン（中間体生成物２３）（１２３ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）およびＰｄＣ（１０％、１５ｍｇ）を用い、方法段階１２に従い実施例化合物２６と同様にして製造を実施した。
【０５１４】
溶離液としてＭＣ／ＭｅＯＨ（９９：１から９５：５）を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製を実施して、実施例化合物２７を得た（６５ｍｇ、５８％）。
【０５１５】
塩形成：生成物を最小量のＥｔ２Ｏ／ＭＣに溶かし、溶液を冷却して０℃とした。２Ｍ  ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏ（３当量）を滴下し、反応混合物を３０分間撹拌した。
【０５１６】
混合物を減圧下に濃縮して、実施例化合物２７をＨＣｌ塩の形で得た。
【０５１７】
ＥＯＡＩ３３３１５８３  ＶＩＴ−１１６５
ＭＷ：３２１．４０
ＨＰＬＣ  ＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：３２２。
【０５１８】
図２７に結果を示してある。
【０５１９】
Ｘ．Ｉ  Ｂ）合成経路Ｉによる中間体生成物
中間体生成物２４：２−［１，４′］ビピペリジニル−１′−イル−１−フェニル−エタノール
（方法段階１）
スチレンオキサイド（２．００ｇ、１６．６５ｍｍｏｌ）および４−（ピペリジニル−１−イル）ピペリジン（２．８０ｇ、１６．６５ｍｍｏｌ）を封管中９０℃で３時間加熱して、中間体生成物２４を得た（４．８０ｇ、１００％）。ＨＰＬＣ  ＭＳによって化合物を検出できなかったことから、構造を１Ｈ  ＮＭＲによって確認した。
【０５２０】
中間体生成物２４：２−［１，４］ビピペリジニル−１′−イル−１−フェニル−エタノールの別途製造方法（方法段階２）
スチレンオキサイド（０．９５ｍＬ、８．３ｍｍｏｌ）および４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン（１．４ｇ、８．３ｍｍｏｌ）を混合し、混合物を封管中にて９０℃で１．５時間十分に加熱した。反応混合物をＭＣ（６０ｍＬ）で希釈した。有機相を水およびブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮した。粗生成物を、ヘキサンからの磨砕によって精製して、中間体生成物２４を得た（１．７５ｇ、７３％）。
【０５２１】
ＭＷ：２８８．４４
ＨＰＬＣ  ＭＳ（方法Ｆ）：［ｍ／ｚ］：２８９。
【０５２２】
中間体生成物２５：１−フェニル−２−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−エタノール
スチレンオキサイド（１．００ｇ、８．３２ｍｍｏｌ）および４−（１−ピロリジニル）−ピペリジン（１．２８ｇ、８．３２ｍｍｏｌ）を用い、方法段階１に従って、中間体生成物２４と同様にして製造を実施して、中間体生成物２５を得た（２．２０ｇ、８７％）。
【０５２３】
ＭＷ：２７４．４
ＨＰＬＣ  ＭＳ（方法Ｂ）：［ｍ／ｚ］：２７５。
【０５２４】
中間体生成物２６：２−［１，４′］ビピペリジニル−１−イル−１−（４−フルオロ−フェニル）−エタノール
２−（４−フルオロフェニル）−オキシラン（５００ｍｇ、３．６２ｍｍｏｌ）および４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン（６０９ｍｇ、３．６２ｍｍｏｌ）を用い、方法段階１に従って中間体生成物２４と同様にして製造を実施して、中間体生成物２６を得た（１．１ｇ、８９％）。
【０５２５】
ＭＷ：３０６．４２
ＨＰＬＣ  ＭＳ（方法Ｂ）：［ｍ／ｚ］：３０７。
【０５２６】
中間体生成物２７：２−（４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−１−イル）−１−フェニル−エタノール
スチレンオキサイド（１．００ｇ、８．３２ｍｍｏｌ）および４−モルホリンピペリジン（１．４１ｇ、８．３２ｍｍｏｌ）を用い、中間体生成物２４と同様に、方法段階１に従って製造を実施して、中間体生成物２７を得た（２．４０ｇ、９９％）。
【０５２７】
ＭＷ：２９０．４１
ＨＰＬＣ  ＭＳ（方法Ｃ）：［ｍ／ｚ］：２９１。
【０５２８】
中間体生成物２８：１−フェニル−２−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−エタノール
スチレンオキサイド（１．００ｇ、８．３２ｍｍｏｌ）および１−フェニルピペラジン（１．２７ｍＬ、８．３２ｍｍｏｌ）を用い、中間体生成物２４と同様に、方法段階１に従って製造を実施して、中間体生成物２８を得た（２．３４ｇ、９９％）。
【０５２９】
ＭＷ：２８２．３２
ＨＰＬＣ  ＭＳ（方法Ｃ）：［ｍ／ｚ］：２８３。
【０５３０】
中間体生成物２９：１−フェニル−２−ピペリジン−１−イル−エタノール
スチレンオキサイド（１．０ｇ、８．８ｍｍｏｌ）およびピペリジン（０．７５ｇ、８．８ｍｍｏｌ）を用い、方法段階１に従って、中間体生成物２４と同様にして製造を実施し、それらを互いに３時間反応させて、中間体生成物２９を得た（１８００ｍｇ、９９％）。
【０５３１】
ＭＷ：２０５．３０
ＨＰＬＣ  ＭＳ（方法Ｂ）：［ｍ／ｚ］：２０６。
【０５３２】
中間体生成物３０：２−モルホリン−４−イル−１−フェニル−エタノール
スチレンオキサイド（３１６ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）およびモルホリン（２３０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を用い方法段階１に従って、中間体生成物２４と同様にして製造を実施し、それらを互いに３時間反応させて、中間体生成物３０を得た（５４５ｍｇ、９９％）。
【０５３３】
ＭＷ：２０７．２７
ＨＰＬＣ  ＭＳ（方法Ｂ）：［ｍ／ｚ］：２０８。
【０５３４】
中間体生成物３１：２−（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−１−フェニル−エタノール
スチレンオキサイド（０．２０ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）およびジメチル−ピペリジン−４−イル−アミン（０．２１ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）を用い、方法段階２に従って、中間体生成物２４と同様にして製造を実施して、ヘキサンによる洗浄を繰り返した後に、中間体生成物３１を得た（０．２２ｇ、５０％）。
【０５３５】
ＭＷ：２４８．３７
ＨＰＬＣ  ＭＳ（方法Ｆ）：［ｍ／ｚ］：２４８。
【０５３６】
中間体生成物３２：２−（４−ジエチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−１−フェニルエタノール
スチレンオキサイド（０．２０ｍＬ、１．６７ｍｍｏｌ）およびジエチル−ピペリジン−４−イル−アミン（０．２６ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）を用い、方法段階２に従って、中間体生成物２４と同様にして製造を実施して、ヘキサンによる洗浄を繰り返した後に、中間体生成物３２を得た（０．３０ｇ、６２％）。
【０５３７】
ＭＷ：２７６．４３
ＨＰＬＣ  ＭＳ（方法Ｆ）：［ｍ／ｚ］：２７７。
【０５３８】
中間体生成物３３：１−フェニル−２−（４−フェニルアミノ−ピペリジン−１−イル）エタノール
スチレンオキサイド（０．２０ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）およびフェニル−ピペリジン−４−イル−アミン（０．２９ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を用い、方法段階２に従って、中間体生成物２４と同様にして製造を実施した。
【０５３９】
溶離液としてＭＣ／ＭｅＯＨ（１００：０から９０：１０）を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製を実施して、中間体生成物３３を得た（０．４０ｇ、８５％）。
【０５４０】
ＭＷ：２９６．４２
ＨＰＬＣ  ＭＳ（方法Ｆ）：［ｍ／ｚ］：２９７。
【０５４１】
中間体生成物３４：２−（４−メチル−［１，４］ビピペリジニル−１′−イル）−１−フェニル−エタノール
スチレンオキサイド（０．２０ｍＬ、１．６７ｍｍｏｌ）および１−メチル−４−（ピペリジン−４−イル）ピペラジン（０．３０ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）を用い、方法段階２に従って、中間体生成物２４と同様にして製造を実施して、ヘキサンによる繰り返し洗浄後に中間体生成物３４を得た（０．２５ｇ、５０％）。
【０５４２】
ＭＷ：３０２．４６
ＨＰＬＣ  ＭＳ（方法Ｆ）：［ｍ／ｚ］：３０３。
【０５４３】
中間体生成物３５：２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−１−フェニル−エタノール
スチレンオキサイド（０．３ｍＬ、１．６７ｍｍｏｌ）およびＮ−メチル−４−ピペリジニル−ピペラジン（０．６ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）を用い、方法段階２に従って、中間体生成物２４と同様にして製造を実施して、ヘキサンによる繰り返し洗浄後に中間体生成物３５（０．６ｇ、８０％）を得た。
【０５４４】
ＭＷ：３０３．４５
ＨＰＬＣ  ＭＳ（方法Ｆ）：［ｍ／ｚ］：３０４。
【０５４５】
Ｘ．ＩＩ．  Ｂ）合成経路Ｉによる実施例化合物
実施例化合物５：（２−［１，４］ビピペリジニル−１−イル−１−フェニル−エチル）−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミン
（方法段階３）
２−［１，４′］ビピペリジニル−１′−イル−１−フェニル−エタノール（中間体生成物２４）（１．００ｇ、３．４７ｍｍｏｌ）を１１％ＴＥＡ／ＴＨＦの原液（２５ｍＬ）に溶かした。メタンスルホニルクロライド（４０３μＬ、５．２０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングして、原料の変換を確認した。ＴＥＡ（９６６μＬ、６．９４ｍｍｏｌ）を加え、次に４−（２−アミノエチル）モルホリン（５４６μＬ、４．１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）中溶液を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。水（４ｍＬ）を加え、混合物を室温で１８時間、すなわち全ての原料および反応中間体生成物の反応がＬＣＭＳによって確認されるまで撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した。粗生成物をＭＣに溶かし、溶液を水およびブラインで洗浄した。有機相を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して（塩基性条件）、実施例化合物５を得た（１２０ｍｇ、８％）。
【０５４６】
ＥＯＡＩ３０２９０７０  ＶＩＴ−１０４２
ＭＷ：４００．６１
ＨＰＬＣ  ＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：４０１。
【０５４７】
図５に結果を示してある。
【０５４８】
実施例化合物６：（２−［１，４′］ビピペリジニル−１′−イル−１−フェニル−エチル）−（４−メトキシ−ベンジル）−アミン
２−［１，４′］ビピペリジニル−１′−イル−１−フェニル−エタノール（中間体生成物２４）（１．００ｇ、３．４７ｍｍｏｌ）、メタンスルホニルクロライド（４０３μＬ、５．２０ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（９６６μＬ、６．９４ｍｍｏｌ）および４−メトキシベンジルアミン（５４４μＬ、４．１６ｍｍｏｌ）を用い、方法段階３に従って、実施例化合物５と同様にして製造を実施した。溶離液としてＭＣ／ＭｅＯＨ（９９：１から９０：１０）を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製を実施して、実施例化合物６を得た（２００ｍｇ、１４％）。
【０５４９】
ＥＯＡＩ３０２９０８２  ＶＩＴ−１０４３
ＭＷ：４０７．６０
ＨＰＬＣ  ＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：４０８。
【０５５０】
図６に結果を示してある。
【０５５１】
実施例化合物４：１′−｛２−［４−（２−メトキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−２−フェニル−エチル｝−［１，４′］ビピペリジニル
２−［１，４′］ビピペリジニル−１′−イル−１−フェニル−エタノール（中間体生成物２４）（１．００ｇ、３．４７ｍｍｏｌ）、メタンスルホニルクロライド（４０３μＬ、５．２０ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（９６６μＬ、６．９４ｍｍｏｌ）および１−（２−メトキシエチル）−ピペラジン（６１９μＬ、４．１６ｍｍｏｌ）用い、方法段階３に従って、実施例化合物５と同様にして製造を実施した。
【０５５２】
分取ＨＰＬＣ（塩基性条件）によって精製を実施して、実施例化合物４を得た（６０ｍｇ、４％）。
【０５５３】
塩形成：取得物をＭｅＯＨ（３ｍＬ）に溶かし、溶液を冷却して０℃とした。ＨＣｌ（５当量）を加え、反応混合物を０℃で２０分間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮して、実施例化合物４をＨＣｌ塩の形で得た。
【０５５４】
ＥＯＡＩ３０９４８３７  ＶＩＴ−１０４１
ＯＰ−１９９０９−Ａ０３（製造者：ＥＶＯＴＥＣ）
ＭＷ：４１４．６４または４１４．６３
ＨＰＬＣ  ＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：４１５
ＵＶスペクトラム：λｍａｘ［ｎｍ］：−−。
【０５５５】
図４に結果を示してある。
【０５５６】
実施例化合物２８：１′−［２−フェニル−２−（４−ピリジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−［１，４］ビピペリジニル
２−［１，４′］ビピペリジニル−１′−イル−１−フェニル−エタノール（中間体生成物２４）（５００ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）、メタンスルホニルクロライド（２０２μＬ、２．６０ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（４８２μＬ、３．４８ｍｍｏｌ）および１−（２−ピリジル）−ピペラジン（３１９μＬ、２．０９ｍｍｏｌ）を用い、方法段階３に従って、実施例化合物５と同様にして製造を実施した。
【０５５７】
精製を分取ＨＰＬＣ（塩基性条件）によって実施して、実施例化合物２８を得た（２２．４ｍｇ、３％）。
【０５５８】
塩形成：生成物を最小量のＥｔ２Ｏ／ＭＣに溶かし、溶液を冷却して０℃とした。２Ｍ  ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏ（５当量）を滴下し、反応混合物を３０分間撹拌した。
【０５５９】
混合物を減圧下に濃縮して、実施例化合物２８をＨＣｌ塩の形で得た。
【０５６０】
ＥＯＡＩ３０９４８１３  ＶＩＴ−１１５９
ＭＷ：４３３．６３
ＨＰＬＣ  ＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：４３４。
【０５６１】
図２８に結果を示してある。
【０５６２】
実施例化合物２９：４−（２−［１，４′］ビピペリジニル−１−イル−１−フェニル−エチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２′］ビピラジニル
２−［１，４′］ビピペリジニル−１′−イル−１−フェニル−エタノール（中間体生成物２４）（１．００ｇ、３．４７ｍｍｏｌ）、メタンスルホニルクロライド（４０３μＬ、５．２０ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（９６６μＬ、６．９４ｍｍｏｌ）および１−（２−ピリジル）−ピペラジン（６３７μＬ、４．１６ｍｍｏｌ）を用い、方法段階３に従って、実施例化合物５と同様にして製造を実施した。
【０５６３】
精製を分取ＨＰＬＣ（塩基性条件）によって実施して、実施例化合物２９を得た（４０ｍｇ、２％）。
【０５６４】
塩形成：生成物を最小量のＥｔ２Ｏ／ＭＣに溶かし、溶液を冷却して０℃とした。２Ｍ  ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏ（５当量）を滴下し、反応混合物を３０分間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮して、実施例化合物２９をＨＣｌ塩の形で得た。
【０５６５】
ＥＯＡＩ３３３１３０９  ＶＩＴ−１１５７
ＭＷ：４３４．６３
ＨＰＬＣ  ＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：４３５。
【０５６６】
図２９に結果を示してある。
【０５６７】
実施例化合物３０：１−｛２−フェニル−２−［４−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−［１，４′］ビピペリジニル
２−［１，４′］ビピペリジニル−１′−イル−１−フェニル−エタノール（中間体生成物２４）（５００ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）、メタンスルホニルクロライド（２０１μＬ、２．６０ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（４８３μＬ、３．４７ｍｍｏｌ）および１−テトラヒドロ−フロイル−ピペラジン（２９５ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）を用い、方法段階３に従って、実施例化合物５と同様にして製造を実施した。
【０５６８】
精製を分取ＨＰＬＣ（塩基性条件）によって実施して、実施例化合物３０を得た（１００ｍｇ、１３％）。
【０５６９】
塩形成：生成物を最小量のＥｔ２Ｏ／ＭＣに溶かし、溶液を冷却して０℃とした。２Ｍ  ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏ（４当量）を滴下し、反応混合物を３０分間撹拌した。
【０５７０】
混合物を減圧下に濃縮して、実施例化合物３０をＨＣｌ塩の形で得た。
【０５７１】
ＥＯＡＩ３３３１３１０  ＶＩＴ−１１５８
ＭＷ：４４０．６８
ＨＰＬＣ  ＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：４４１。
【０５７２】
図３０に結果を示してある。
【０５７３】
実施例化合物３１：１−｛２−［４−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−１−イル］−２−フェニル−エチル｝−［１，４′］ビピペリジニル
２−［１，４′］ビピペリジニル−１′−イル−１−フェニル−エタノール（中間体生成物２４）（５７６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、メタンスルホニルクロライド（２２９μＬ、３．０ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１．０ｍＬ、７．２ｍｍｏｌ）および４−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン塩酸塩（４２９ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）を用い、方法段階３に従って、実施例化合物５と同様にして製造を実施した。
【０５７４】
溶離液としてＭＣ／［７Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ］（１００：０から９０：１０）を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製を実施し、次に水によって抽出し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた有機相を脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮して、実施例化合物３１を得た（８００ｍｇ）。
【０５７５】
塩形成：取得物を最小量のＥｔ２Ｏ／ＭＣに溶かし、溶液を冷却して０℃とした。２Ｍ  ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏ（３当量）を滴下し、反応混合物を３０分間撹拌した。取得物を減圧下に濃縮し、エーテルで磨砕して（３回）、実施例化合物３１をＨＣｌ塩の形で得た（１０ｍｇ、１％）。
【０５７６】
ＥＯＡＩ３３３４５６８  ＶＩＴ−１２９５
ＭＷ：４１３．６４
ＨＰＬＣ  ＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：４１４。
【０５７７】
図３０に結果を示してある。
【０５７８】
実施例化合物３２：［４−（２−［１，４′］ビピペリジニル−１′−イル−１−フェニル−エチル）−ピペラジン−１−イル］−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−メタノン
２−［１，４′］ビピペリジニル−１′−イル−１−フェニル−エタノール（中間体生成物２４）（５００ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）、メタンスルホニルクロライド（２０１μＬ、２．６０ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（４８３μＬ、３．４７ｍｍｏｌ）および１−（テトラヒドロ−２−フラノイル）−ピペラジン（３８３ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）を用い、方法段階３に従って、実施例化合物５と同様にして製造を実施した。
【０５７９】
分取ＨＰＬＣ（塩基性条件）によって精製を実施して、実施例化合物３２を得た（２０ｍｇ、２％）。
【０５８０】
ＥＯＡＩ３０２９０１８  ＶＩＴ−１１７２
ＭＷ：４５４．６６
ＨＰＬＣ  ＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：４７７（Ｍ＋Ｎａ）。
【０５８１】
図３２に結果を示してある。
【０５８２】
実施例化合物３３：１−（２−メトキシ−エチル）−４−［１−フェニル−２−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−ピペラジン
１−フェニル−２−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−エタノール（中間体生成物２５）（５００ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）、メタンスルホニルクロライド（２１１μＬ、２．７３ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（５０５μＬ、３．６４ｍｍｏｌ）および１−（２−メトキシエチル）−ピペラジン（３２４μＬ、２．１８ｍｍｏｌ）を用い、方法段階３に従って、実施例化合物５と同様にして製造を実施した。
【０５８３】
溶離液としてＭＣ／［７Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ］（１００から９５：５）を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製を実施して、実施例化合物３３を得た（３２０ｍｇ、４４％）。
【０５８４】
塩形成：取得物を最小量のＥｔ２Ｏ／ＭＣに溶かし、溶液を冷却して０℃とした。２Ｍ  ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏ（４当量）を滴下し、反応混合物を３０分間撹拌した。
【０５８５】
混合物を減圧下に濃縮して、実施例化合物３３をＨＣｌ塩の形で得た。
【０５８６】
ＥＯＡＩ３３３１５８５  ＶＩＴ−１１６０
ＭＷ：４００．６０
ＨＰＬＣ  ＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：４０１。
【０５８７】
図３３に結果を示してある。
【０５８８】
実施例化合物３４：１−｛２−（４−フルオロ−フェニル）−２−［４−（２−メトキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−［１，４′］ビピペリジニル
２−［１，４′］ビピペリジニル−１′−イル−１−（４−フルオロ−フェニル）−エタノール（中間体生成物２６）（５００ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）、メタンスルホニルクロライド（１８２μＬ、２．４５ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（４５２μＬ、３．２６ｍｍｏｌ）および１−（２−メトキシエチル）−ピペラジン（２９１μＬ、１．９６ｍｍｏｌ）を用い、方法段階３に従って、実施例化合物５と同様にして製造を実施した。
【０５８９】
精製を分取ＨＰＬＣ（塩基性条件）によって実施して、実施例化合物３４を得た（７６．８ｍｇ、１１％）。
【０５９０】
塩形成：取得物を最小量のＥｔ２Ｏ／ＭＣに溶かし、溶液を冷却して０℃とした。２Ｍ  ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏ（４当量）を滴下し、反応混合物を３０分間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮して、実施例化合物３４をＨＣｌ塩の形で得た。
【０５９１】
ＥＯＡＩ３３３１５８６  ＶＩＴ−１１６１
ＭＷ：４３２．６２
ＨＰＬＣ  ＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：４３３。
【０５９２】
図３４に結果を示してある。
【０５９３】
実施例化合物３５：４−（１−｛２−［４−（２−メトキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−２−フェニル−エチル｝−ピペリジン−４−イル）−モルホリン
２−（４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−１−イル）−１−フェニル−エタノール（中間体生成物２７）（５００ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）、メタンスルホニルクロライド（２００μＬ、２．５９ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（４７７μＬ、３．４４ｍｍｏｌ）および１−（２−メトキシエチル）−ピペラジン（３０６μＬ、２．０６ｍｍｏｌ）を用い、方法段階３に従って、実施例化合物５と同様にして製造を実施した。
【０５９４】
溶離液としてＭＣ／［７Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ］（１００から９５：５）を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製を実施して、実施例化合物３５を得た（１５９ｍｇ、２２％）。
【０５９５】
塩形成：取得物を最小量のＥｔ２Ｏ／ＭＣに溶かし、溶液を冷却して０℃とした。２Ｍ  ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏ（３当量）を滴下し、反応混合物を３０分間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮して、実施例化合物３５をＨＣｌ塩の形で得た。
【０５９６】
ＥＯＡＩ３３３１５８７  ＶＩＴ−１１６２
ＭＷ：４１６．６
ＨＰＬＣ  ＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：４１７。
【０５９７】
図３５に結果を示してある。
【０５９８】
実施例化合物３６：１−（２−メトキシ−エチル）−４−（１−フェニル−２−ピペラジン−１−イル−エチル）−４−フェニルピペラジン
１−フェニル−２−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−エタノール（中間体生成物２８）（５００ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）、メタンスルホニルクロライド（２０６μＬ、２．６６ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（４９１μＬ、３．５４ｍｍｏｌ）および１−（２−メトキシエチル）−ピペラジン（３１６μＬ、２．１２ｍｍｏｌ）を用い、方法段階３に従って、実施例化合物５と同様にして製造を実施した。
【０５９９】
溶離液としてＭＣ／［７Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ］（１００：０から９５：５）を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製を実施して、実施例化合物３６を得た（１８７ｍｇ、２６％）。
【０６００】
塩形成：取得物を最小量のＥｔ２Ｏ／ＭＣに溶かし、溶液を冷却して０℃とした。２Ｍ  ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏ（４当量）を滴下し、反応混合物を３０分間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮して、実施例化合物３６をＨＣｌ塩の形で得た。
【０６０１】
ＥＯＡＩ３０２８９８２  ＶＩＴ−１１６３
ＭＷ：４０８．５８
ＨＰＬＣ  ＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：４０９。
【０６０２】
図３６に結果を示してある。
【０６０３】
実施例化合物３７：１−（２−メトキシ−エチル）−４−（１−フェニル−２−ピペリジン−１−イル−エチル）−ピペラジン
１−フェニル−２−ピペリジン−１−イル−エタノール（中間体生成物２９）（６４３ｍｇ、３．１３ｍｍｏｌ）、メタンスルホニルクロライド（３６０μＬ、４．７ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（８７０μＬ、６．２６ｍｍｏｌ）および１−（２−メトキシ−エチル）−ピペラジン（５４０ｍｇ、３．７６ｍｍｏｌ）を用い、方法段階３に従って、実施例化合物５と同様にして製造を実施した。
【０６０４】
溶離液としてＭＣ／［２Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ］（１００：０から９０：１０）を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製を実施して、実施例化合物３７を得た（３８９ｍｇ、３７％）。
【０６０５】
塩形成：一部の取得物（８５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を最小量のＭＣに溶かし、溶液を冷却して０℃とした。２Ｍ  ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏ（３当量）を滴下し、反応混合物を３０分間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮して、実施例化合物３７をＨＣｌ塩の形で得た。
【０６０６】
ＥＯＡＩ３３３１５８２  ＶＩＴ−１１６４
ＭＷ：３３１．５１
ＨＰＬＣ  ＭＳ（方法Ｅ）：［ｍ／ｚ］：３３２。
【０６０７】
図３７に結果を示してある。
【０６０８】
実施例化合物３８：（４−メトキシ−ベンジル）−（１−フェニル−２−ピペリジン−１−イル−エチル）−アミン
１−フェニル−２−ピペリジン−１−イル−エタノール（中間体生成物２９）（６３４ｍｇ、３．０９ｍｍｏｌ）、メタンスルホニルクロライド（３６０μＬ、４．７ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（８６０μＬ、６．１８ｍｍｏｌ）および４−メトキシ−ベンジルアミン（５０９ｍｇ、３．７１ｍｍｏｌ）を用い、方法段階３に従って、実施例化合物５と同様にして製造を実施した。
【０６０９】
溶離液としてＭＣ／ＭｅＯＨ（１００：０から９９：１から９８：２）を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製を実施して、実施例化合物３８を得た（２１０ｍｇ、２１％）。
【０６１０】
ＥＯＡＩ３３３１５８４  ＶＩＴ−１１６６
ＭＷ：３２４．４７
ＨＰＬＣ  ＭＳ（方法Ｅ）：［ｍ／ｚ］：３２５。
【０６１１】
図３８に結果を示してある。
【０６１２】
実施例化合物３９：（２−モルホリン−４−イル−エチル）−（１−フェニル−２−ピペリジン−１−イル−エチル）−アミン
１−フェニル−２−ピペリジン−１−イル−エタノール（中間体生成物２９）（６４５ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ）、メタンスルホニルクロライド（３６０μＬ、４．７ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（８８０μＬ、６．２８ｍｍｏｌ）および２−モルホリン−４−イル−エチルアミン（４９０ｍｇ、３．７７ｍｍｏｌ）を用い、方法段階３に従って、実施例化合物５と同様にして製造を実施した。
【０６１３】
粗取得物の半量について、分取ＨＰＬＣ（塩基性条件）によって精製を実施して、実施例化合物３９を得た（３０３ｍｇ、３１％）。
【０６１４】
ＥＯＡＩ３３３２８９９  ＶＩＴ−１１７４
ＭＷ：３１７．４８
ＨＰＬＣ  ＭＳ（方法Ｅ）：［ｍ／ｚ］：３１８。
【０６１５】
図３９に結果を示してある。
【０６１６】
実施例化合物４０：４−｛２−［４−（２−メトキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−２−フェニル−エチル｝−モルホリン
２−モルホリン−４−イル−１−フェニル−エタノール（中間体生成物３０）（５４５ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）、メタンスルホニルクロライド（３００μＬ、３．９５ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（７３０μＬ、５．２６ｍｍｏｌ）および１−（２−メトキシ−エチル）−ピペラジン（４５５ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ）を用い、方法段階３に従って実施例化合物５と同様にして製造を実施した。
【０６１７】
精製を分取ＨＰＬＣ（塩基性条件）によって実施して、実施例化合物４０を得た（２７５ｍｇ、３１％）。
【０６１８】
塩形成：取得物の一部（１５３ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を最小量のＥｔ２Ｏに溶かし、溶液を冷却して０℃とした。２Ｍ  ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏ（３当量）を滴下し、反応混合物を３０分間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮して、実施例化合物４０をＨＣｌ塩の形で得た。
【０６１９】
ＥＯＡＩ３０２８９８１  ＶＩＴ−１１７５
ＭＷ：３３３．４７
ＨＰＬＣ  ＭＳ（方法Ｅ）：［ｍ／ｚ］：３３４。
【０６２０】
図４０に結果を示してある。
【０６２１】
実施例化合物４１：１−｛１−フェニル−２−［４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］エチル｝−４−（プロパン−２−イル）ピペラジン
（方法段階４）
メタンスルホニルクロライド（０．０４ｍＬ、０．５２ｍｍｏｌ）を２−［１，４′］ビピペリジニル−１′−イル−１−フェニル−エタノール（中間体生成物２４）（０．１ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．１ｍＬ、０．６９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に０℃で加え、混合物を室温で３時間撹拌した。ＴＥＡ（０．１ｍＬ、０．６９ｍｍｏｌ）を加え、次に１−イソ−プロピル−ピペラジン（０．０５ｍＬ、０．３５ｍｍｏｌ）を加え、撹拌をさらに１．５時間続けた。水（１０ｍＬ）を加え、混合物を１８時間撹拌した。反応混合物をＭＣで抽出し、有機相をブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮した。粗生成物（分離できない不純物としてアルコールを含む）をピリジン（３ｍＬ）に溶かし、無水酢酸（５６μＬ、０．６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した。溶離液としてＭＣ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３水溶液（１００：０：０から９５：５：１）を用いるカラムクロマトグラフィーによって粗取得物の精製を実施して、実施例化合物４１を得た（３４ｍｇ、１６．４％）。
【０６２２】
ＥＯＡＩ３３３４７７７  ＶＩＴ−１３１１
ＭＷ：３９８．６４
ＨＰＬＣ  ＭＳ（方法Ｆ）：［ｍ／ｚ］：３９９。
【０６２３】
図４１に結果を示してある。
【０６２４】
実施例化合物４２：１−ブチル−４−｛１−フェニル−２−［４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］エチル｝ピペラジン（ＥＶ０８２８−１１０−００１）
２−［１，４′］ビピペリジニル−１′−イル−１−フェニル−エタノール（中間体生成物２４）（０．２ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．１９ｍＬ、１．３８ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロライド（０．０８ｍＬ、１．０４ｍｍｏｌ）、次に１−ブチル−ピペラジン（０．１ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．１９ｍＬ、１．３８ｍｍｏｌ）を用い、方法段階４に従って、実施例化合物４１と同様にして製造を実施した。
【０６２５】
溶離液としてＭＣ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３水溶液（１００：０：０から９５：５：２）カラムクロマトグラフィーを用いることで精製を実施して、実施例化合物４２を得た（０．０７３ｇ、２６％）。
【０６２６】
ＥＯＡＩ３３３４９３２  ＶＩＴ−１３１７
ＭＷ：４１２．６４
ＨＰＬＣ  ＭＳ（方法Ｆ）：［ｍ／ｚ］：４１３。
【０６２７】
図４２に結果を示してある。
【０６２８】
実施例化合物４３：１−シクロペンチル−４−｛１−フェニル−２−［４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］エチル｝ピペラジン
２−［１，４′］ビピペリジニル−１′−イル−１−フェニル−エタノール（中間体生成物２４）（０．２０ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．１９ｍＬ、１．３８ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロライド（０．０８ｍＬ、１．０４ｍｍｏｌ）、次に１−シクロペンチル−ピペラジン（０．１１ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．１９ｍＬ、１．３８ｍｍｏｌ）を用い、方法段階４に従って、実施例化合物４１と同様にして製造を実施した。
【０６２９】
溶離液としてＭＣ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３水溶液（１００：０：０から９５：５：２）を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製を実施して、実施例化合物４３を得た（０．０４ｇ、１４％）。
【０６３０】
ＥＯＡＩ３３４９３３  ＶＩＴ−１３１８
ＭＷ：４２４．６８
ＨＰＬＣ  ＭＳ（方法Ｆ）：［ｍ／ｚ］：４２５。
【０６３１】
図４３に結果を示してある。
【０６３２】
実施例化合物４４：１−（２−エトキシエチル）−４−｛１−フェニル−２−［４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］エチル｝ピペラジン
２−［１，４′］ビピペリジニル−１′−イル−１−フェニル−エタノール（中間体生成物２４）（０．２ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．１９ｍＬ、１．３８ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロライド（０．０８ｍＬ、１．０４ｍｍｏｌ）、次に１−（２−エトキシ−エチル）−ピペラジン（０．１１ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．１９ｍＬ、１．３８ｍｍｏｌ）を用い、方法段階４に従って、実施例化合物４１と同様にして製造を実施した。
【０６３３】
溶離液としてＭＣ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３水溶液（１００：０：０から９５：５：２）を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製を実施して、実施例化合物４４を得た（０．１１ｇ、３７％）。
【０６３４】
ＥＯＡＩ３３３５０６３  ＶＩＴ−１３２５
ＭＷ：４２８．６７
ＨＰＬＣ  ＭＳ（方法Ｆ）：［ｍ／ｚ］：４２９。
【０６３５】
図４４に結果を示してある。
【０６３６】
実施例化合物４５：１−（３−メトキシプロピル）−４−｛１−フェニル−２−［４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］エチル｝ピペラジン
２−［１，４′］ビピペリジニル−１′−イル−１−フェニル−エタノール（中間体生成物２４）（０．２０ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．１９ｍＬ、１．３８ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロライド（０．０８ｍＬ、１．０４ｍｍｏｌ）、次に１−（３−メトキシ−プロピル）ピペラジン（０．１１ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．１９ｍＬ、１．３８ｍｍｏｌ）を用い、方法段階４に従って、実施例化合物４１と同様にして製造を実施した。
【０６３７】
溶離液としてＭＣ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３水溶液（１００：０：０から９５：５：２）を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製を実施して、実施例化合物４５を得た（０．０３８ｇ、１２％）。
【０６３８】
ＥＯＡＩ３３３５０６４  ＶＩＴ−１３２６
ＭＷ：４２８．６７
ＨＰＬＣ  ＭＳ（方法Ｆ）：［ｍ／ｚ］：４２９。
【０６３９】
図４５に結果を示してある。
【０６４０】
実施例化合物４６：１−［２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル］−４−｛１−フェニル−２−［４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］エチル｝ピペラジン
２−［１，４′］ビピペリジニル−１−イル−１−フェニル−エタノール（中間体生成物２４）（０．２０ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．１９ｍＬ、１．３８ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロライド（０．０８ｍＬ、１．０４ｍｍｏｌ）と、次に１−（２−イミダゾール−１−イル−エチル）ピペラジン（０．１２４ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．１９ｍＬ、１．３８ｍｍｏｌ）を用い、方法段階４に従って、実施例化合物４１と同様にして製造を実施した。
【０６４１】
溶離液としてＭＣ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３水溶液（１００：０：０から９５：５：２）を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製を実施して、実施例化合物４６を得た（０．１７３ｇ、５５％）。
【０６４２】
ＥＯＡＩ３３３５０６５  ＶＩＴ−１３２７
ＭＷ：４５０．６８
ＨＰＬＣ  ＭＳ（方法Ｆ）：［ｍ／ｚ］：４５１
図４６に結果を示してある。
【０６４３】
実施例化合物４７：ジエチル［２−（４−｛１−フェニル−２−［４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］エチル｝ピペラジン−１−イル）エチル］アミン
２−［１，４′］ビピペリジニル−１′−イル−１−フェニル−エタノール（中間体生成物２４）（０．２０ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．１９ｍＬ、１．３８ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロライド（０．０８ｍＬ、１．０４ｍｍｏｌ）と、次にジエチル−（２−ピペラジン−１−イルエチル）−アミン（０．１２８ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．１９ｍＬ、１．３８ｍｍｏｌ）を用い、方法段階４に従って、実施例化合物４１と同様にして製造を実施した。
【０６４４】
溶離液としてＭＣ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３水溶液（１００：０：０から９５：５：２）を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製を実施して、実施例化合物４７を得た（０．０５９ｇ、１９％）。
【０６４５】
ＥＯＡＩ３３３５０６６  ＶＩＴ−１３２８
ＭＷ：４５５．７４
ＨＰＬＣ  ＭＳ（方法Ｆ）：［ｍ／ｚ］：４５６。
【０６４６】
図４７に結果を示してある。
【０６４７】
実施例化合物４８：（１−｛２−［４−（２−メトキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−２−フェニル−エチル｝−ピペリジン−４−イル）−ジメチル−アミン
２−（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−１−フェニル−エタノール（中間体生成物３１）（０．２５ｇ、１．００８ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．２９ｍＬ、２．０１６ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロライド（０．１２ｍＬ、１．５１ｍｍｏｌ）と、次に１−（２メトキシ−エチル）−ピペラジン（０．１５ｍＬ、１．０１ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．２９ｍＬ、２．０１６ｍｍｏｌ）を用い、方法段階４に従って、中間体生成物４１と同様にして製造を実施した。
【０６４８】
溶離液としてＭＣ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３水溶液（１００：０：０から９５：５：１）を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製を実施して、実施例化合物４８を得た（０．０３４ｇ、１６％）。
【０６４９】
ＥＯＡＩ３３３５２９６  ＶＩＴ−１３５４
ＭＷ：３７４．５７
ＨＰＬＣ  ＭＳ（方法Ｆ）：［ｍ／ｚ］：３７５。
【０６５０】
図４８に結果を示してある。
【０６５１】
実施例化合物４９：ジエチル−（１−｛２−［４−（２−メトキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−２−フェニル−エチル｝−ピペリジン−４−イル）−アミン
２−（４−ジエチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−１−フェニル−エタノール（中間体生成物３２）（０．２５ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．２５２ｍＬ、１．８１ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロライド（０．１１ｍＬ、１．９５ｍｍｏｌ）と、次に１−（２−メトキシ−エチル）−ピペラジン（０．１３ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．２５２ｍＬ、１．８１ｍｍｏｌ）を用い、方法段階４に従って、実施例化合物４１と同様にして製造を実施した。
【０６５２】
溶離液としてＭＣ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３水溶液（１００：０：０から９５：５：１）を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製を実施して、実施例化合物４９を得た（０．１５ｇ、４１％）。
【０６５３】
ＥＯＡＩ３３３５２９７  ＶＩＴ−１３５５
ＭＷ：４０２．６３
ＨＰＬＣ  ＭＳ（方法Ｆ）：［ｍ／ｚ］：４０３。
【０６５４】
図４９に結果を示してある。
【０６５５】
実施例化合物５０：（１−｛２−［４−（２−メトキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−２−フェニル−エチル｝−ピペリジン−４−イル）−フェニル−アミン
１−フェニル−２−（４−フェニルアミノ−ピペリジン−１−イル）−エタノール（中間体生成物３３）（０．４０ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．３８ｍＬ、２．７２ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロライド（０．１６ｍＬ、２．０２ｍｍｏｌ）と、次に１−（２メトキシ−エチル）−ピペラジン（０．１９６ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．３８ｍＬ、２．７２ｍｍｏｌ）を用い、方法段階４に従って、実施例化合物４１と同様にして製造を実施した。
【０６５６】
溶離液としてＭＣ／ＭｅＯＨ（９０：１０）を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製を実施して、実施例化合物５０を得た（０．１０ｇ、２０％）。
【０６５７】
ＥＯＡＩ３３３５３８１  ＶＩＴ−１３７２
ＭＷ：４２２．６２
ＨＰＬＣ  ＭＳ（方法Ｆ）：［ｍ／ｚ］：４２３。
【０６５８】
図５０に結果を示してある。
【０６５９】
実施例化合物５１：１′−｛２−［４−（２−メトキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−２−フェニル−エチル｝−４−メチル−［１，４′］ビピペリジニル
２−（４−メチル−［１，４′］ビピペリジニル−１′−イル）−１−フェニル−エタノール（中間体生成物３４）（０．２５ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．２３ｍＬ、１．６５ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロライド（０．１０ｍＬ、１．２４ｍｍｏｌ）と、次に１−（２メトキシ−エチル）−ピペラジン（０．２０ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．２３ｍＬ、１．６５ｍｍｏｌ）を用い、方法段階２に従って、中間体生成物２４と同様にして製造を実施した。
【０６６０】
溶離液としてＭＣ／ＭｅＯＨ（１００：０−９０：１０）を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製を実施して、実施例化合物５１を得た（０．０４ｇ、１５％）。
【０６６１】
ＥＯＡＩ３３３５０７０  ＶＩＴ−１３３２
ＭＷ：４２８．６７
ＨＰＬＣ  ＭＳ（方法Ｆ）：［ｍ／ｚ］：４２９。
【０６６２】
図５１に結果を示してある。
【０６６３】
実施例化合物５２：１−（１−｛２−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］−２−フェニルエチル｝ピペリジン−４−イル）−４−メチルピペラジン
２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−１−フェニル−エタノール（中間体生成物３５）（０．６０ｇ、１．９８ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．５５ｍＬ、３．９６ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロライド（０．２３ｍＬ、２．０２ｍｍｏｌ）と、次に１−（２−メトキシ−エチル）−ピペラジン（０．２９ｇ、１．９８ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．５５ｍＬ、３．９６ｍｍｏｌ）を用い、方法段階４に従って、実施例化合物４１と同様にして製造を実施した。
【０６６４】
溶離液としてＭＣ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３水溶液（１００：０：０から９５：５：１）を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製を実施して、実施例化合物５２を得た（０．０６ｇ、７％）。
【０６６５】
ＥＯＡＩ３３３５２９８  ＶＩＴ−１３５６
ＭＷ：４２９．６５
ＨＰＬＣ  ＭＳ（方法Ｆ）：［ｍ／ｚ］：４３０。
【０６６６】
図５２に結果を示してある。
【０６６７】
ＸＩ．Ｉ  Ｂ）合成経路ＩＩによる中間体生成物
中間体生成物３６：［１−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
スチレンオキサイド（６００ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）およびピペリジン−４−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を封管中９０℃で１６時間加熱した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィーによって精製して、中間体生成物３６を得た（４．８０ｇ、１００％）。
【０６６８】
ＭＷ：３２０．４４
ＨＰＬＣ  ＭＳ（方法Ｂ）：［ｍ／ｚ］：３２１。
【０６６９】
中間体生成物３７：（１−｛２−［４−（２−メトキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−２−フェニル−エチル｝−ピペリジン−４−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（方法段階６）
［１−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体生成物３６）（６８０ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）を１１％ＴＥＡ／ＴＨＦの原液（２５ｍＬ）に溶かした。メタンスルホニルクロライド（２４４μＬ、３．１９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングして、原料の変換を確認した。ＴＥＡ（１．０ｍＬ、７．２２ｍｍｏｌ）を加え、次に１−（２−メトキシエチル）−ピペラジン（３６８ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）中溶液を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。水（４ｍＬ）を加え、１８時間、すなわち全ての原料および反応中間体生成物の反応がＬＣＭＳによって確認されるまで混合物を室温で撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した。粗生成物をＭＣに溶かし、溶液を水およびブラインで洗浄した。有機相を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮した。粗取得物を、溶離液としてＭＣ／［７Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ］（１００：０から９０：１０）を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、中間体生成物３７を得た（５３０ｍｇ、５６％）。
【０６７０】
ＭＷ：４４６．６４
ＨＰＬＣ  ＭＳ（方法Ｂ）：［ｍ／ｚ］：４４７。
【０６７１】
中間体生成物３８：１−｛２−［４−（２−メトキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−２フェニル−エチル｝−ピペリジン−４−イルアミン
（方法段階７）
（１−｛２−［４−（２−メトキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−２−フェニル−エチル｝ピペリジン−４−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体生成物３７）（４３０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）中溶液を冷却して０℃とし、ＨＣｌ（４Ｎジオキサン中溶液、２ｍＬ、８ｍｍｏｌ）で処理した。得られた懸濁液を０℃で２時間撹拌し、終夜放置して昇温させて室温とした。追加のＨＣｌ（４Ｎジオキサン中溶液、２．０ｍＬ、８ｍｍｏｌ）を加え、懸濁液を室温で１６時間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮した。粗生成物をＥｔ２Ｏからの磨砕によって精製し、Ｎ２下に濾過し、真空乾燥して、中間体生成物３８をＨＣｌ塩の形で得た（３２０ｍｇ、６７％）。
【０６７２】
ＭＷ：３４６．５２
ＨＰＬＣ  ＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：３４７。
【０６７３】
ＸＩ．ＩＩ  Ｂ）合成経路ＩＩによる実施例化合物
実施例化合物５３：Ｎ−（１−｛２−［４−（２−メトキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−２−フェニル−エチル｝−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド
（方法段階８）
１−｛２−［４−（２−メトキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−２−フェニル−エチル｝ピペリジン−４−イルアミンＨＣｌ（中間体生成物３８）（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）のＭＣ（２ｍＬ）中溶液をベンゾイルクロライド（１５μＬ、０．１２ｍｍｏｌ）で処理し、次にＤＩＰＥＡ（１０６μＬ、０．６１ｍｍｏｌ）で処理し、溶液を室温で３時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで抽出した（３回）。合わせた有機相を脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮した。粗生成物を、溶離液としてＭＣ／［２Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ］（９５：５から９０：１０）を用いるカラムクロマトグラフィー、次にＥｔ２Ｏからの磨砕によって精製して、実施例化合物５３を得た（１２ｍｇ、４４％）。
【０６７４】
ＥＯＡＩ３３３５０５６  ＶＩＴ−１３３３
ＭＷ：４５０．６２
ＨＰＬＣ  ＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：４５１。
【０６７５】
図５３に結果を示してある。
【０６７６】
実施例化合物５４：シクロヘキサンカルボン酸（１−｛２−［４−（２−メトキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−２−フェニル−エチル｝−ピペラジン−４−イル）−アミド
１−｛２−［４−（２−メトキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−２−フェニル−エチル｝−ピペリジン−４−イルアミンＨＣｌ（中間体生成物３８）（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１０６μＬ、０．６１ｍｍｏｌ）およびシクロヘキサンカルボニルクロライド（１５μＬ、０．１２ｍｍｏｌ）を用い、方法段階８に従って、実施例化合物５３と同様にして製造を実施した。溶離液としてＭＣ／［２Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ］（９５：０から９０：１０）を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製を実施して、実施例化合物５４を得た（１２ｍｇ、４３％）。
【０６７７】
ＥＯＡＩ３３３５１３５  ＶＩＴ−１３４２
ＭＷ：４５６．６６
ＨＰＬＣ  ＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：４５７。
【０６７８】
図５４に結果を示してある。
【０６７９】
実施例化合物５５：Ｎ−（１−｛２−［４−（２−メトキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−２−フェニル−エチル｝−ピペリジン−４−イル）−イソブチルアミド
１−｛２−［４−（２−メトキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−２−フェニル−エチル｝−ピペリジン−４−イルアミンＨＣｌ（中間体生成物３８）（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１０６μＬ、０．６１ｍｍｏｌ）およびイソブチリルクロライド（１３μＬ、０．１２ｍｍｏｌ）を用い、方法段階８に従って、実施例化合物５３と同様にして製造を実施した。
【０６８０】
溶離液としてＭＣ／［２Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ］（９８：２）を用いるカラムクロマトグラフィー、次にＥｔ２Ｏからの磨砕によって精製を実施して、実施例化合物５５を得た（９ｍｇ、３５％）。
【０６８１】
ＥＯＡＩ３３３５１３６  ＶＩＴ−１３４３
ＭＷ：４１６．６
ＨＰＬＣ  ＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：４１７。
【０６８２】
図５５に結果を示してある。
【０６８３】
ＸＩＩ．Ｉ  Ｂ）合成経路ＩＩＩによる中間体生成物
中間体生成物３９：Ｎ−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−アセトアミド
（方法段階９）
アセチルクロライド（０．９ｍＬ、１２．６ｍｍｏｌ）を１−ベンジル−ピペリジン−４−イルアミン（２．０ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３．６ｍＬ、２１．０ｍｍｏｌ）のＭＣ（２０ｍＬ）中溶液に滴下し、混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を水（２回）およびブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮して、中間体生成物３９を得た（２．３ｇ、９５％）。ＨＰＬＣ  ＭＳによって化合物を検出することができなかったことから、１Ｈ  ＮＭＲによって構造を確認した。
【０６８４】
中間体生成物４０：Ｎ−ピペリジン−４−イル−アセトアミド
（方法段階１０）
Ｐｄ−Ｃ（３５０ｍｇ）をＮ−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）アセトアミド（中間体生成物３９）（２．３ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３５ｍＬ）およびＨＣｌ（１Ｍ、５ｍＬ）中溶液に加え、混合物を水素雰囲気下に５時間撹拌した。触媒をセライト（ｋｉｅｓｅｌｇｕｈｒ）による濾過によって除去し、次にＥｔＯＨと次に水で洗浄した。濾液を減圧下に濃縮し、生成物を、溶離液としてＭＣ／［７Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ］（１００：０から８０：２０）を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、中間体生成物４０を得た（０．９２ｇ、６５％）。ＨＰＬＣ  ＭＳによって化合物を検出することができなかったことから、１Ｈ  ＮＭＲによって構造を確認した。
【０６８５】
中間体生成物４１：Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−アセトアミド
（方法段階１１）
スチレンオキサイド（７４０μＬ、６．８ｍｍｏｌ）およびＮ−ピペリジン−４−イル−アセトアミド（中間体生成物４０）（９２０ｍｇ、６．８ｍｍｏｌ）を封管中９０℃で２時間加熱した。粗生成物を、溶離液としてを用いるカラムクロマトグラフィーＭＣ／［２Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ］（１００：０から８０：２０）、次に分取ＨＰＬＣ（塩基性条件）によって精製して、中間体生成物４１を得た（１３５ｍｇ、８％）。
【０６８６】
ＭＷ：２６２．３５
ＨＰＬＣ  ＭＳ（方法Ｃ）：［ｍ／ｚ］：２６３。
【０６８７】
ＸＩＩ．ＩＩ  Ｂ）合成経路ＩＩＩによる実施例化合物
実施例化合物５６：Ｎ−（１−｛２−［４−（２−メトキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−２−フェニル−エチル｝−ピペリジン−４−イル）−アセトアミド
（方法段階１２）
Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−アセトアミド（中間体生成物４１）（１３５ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を１１％ＴＥＡ／ＴＨＦの原液（２５ｍＬ）に溶かした。メタンスルホニルクロライド（７０μＬ、０．９０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングして、原料の反応を確認した。ＴＥＡ（１．５ｍＬ、１０．８ｍｍｏｌ）を加え、次に１−（２−メトキシエチル）−ピペラジン（１０７μＬ、０．７２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）中溶液を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。水（４ｍＬ）を加え、室温で１８時間または全ての原料および反応中間体生成物の反応がＬＣＭＳによって確認されるまで混合物を撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した。粗生成物をＭＣに溶かし、溶液を水およびブラインで洗浄した。有機相を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮した。粗生成物を、溶離液としてを用いるカラムクロマトグラフィーＭＣ／［７Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ］（１００：０から８０：２０）、次に分取ＨＰＬＣ（塩基性条件）によって精製した。
【０６８８】
塩形成：取得物をＭｅＯＨ（３ｍＬ）に溶かし、溶液を冷却して０℃とした。２Ｍ  ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏ（３当量）を滴下し、反応混合物を３０分間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮して、実施例化合物５６をＨＣｌ塩の形で得た（３９ｍｇ、１６％）。
【０６８９】
ＥＯＡＩ３３３３５７３  ＶＩＴ−１２０４
ＭＷ：３８８．５６
ＨＰＬＣ  ＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：３８９。
【０６９０】
図５６に結果を示してある。
【０６９１】
ＸＩＩＩ．Ｉ  Ｂ）合成経路ＩＶによる中間体生成物
中間体生成物４２：１−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル）−ピペリジン−４カルボン酸エチルエステル（方法段階１３）スチレンオキサイド（２．４０ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）およびピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（３．１４ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）を封管中９０℃で２時間加熱した。粗生成物をＥｔ２Ｏからの磨砕によって精製して、中間体生成物４２を得た（２．０ｍｇ、４０％）。
【０６９２】
ＭＷ：２７７．３７
ＨＰＬＣ  ＭＳ（方法Ｂ）：［ｍ／ｚ］：２７８。
【０６９３】
ＸＩＩＩ．ＩＩ  Ｂ）合成経路ＩＶによる実施例化合物
実施例化合物５７：１−｛２−［４−（２−メトキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−２−フェニル−エチル｝−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル
（方法段階１４）
１−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（中間体生成物４２）（１．１ｇ、４．０ｍｍｏｌ）を１１％ＴＥＡ／ＴＨＦの原液（２５ｍＬ）に溶かした。メタンスルホニルクロライド（４５８μＬ、６．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングして、原料の反応を確認した。ＴＥＡ（１．５ｍＬ、１０．８ｍｍｏｌ）を加え、次に１−（２−メトキシエチル）ピペラジン（６９２ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）中溶液を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。水（４ｍＬ）を加え、室温で１８時間または全ての原料および反応中間体生成物の反応がＬＣＭＳによって確認されるまで混合物を撹拌した。粗生成物をＭＣに溶かし、溶液を水およびブラインで洗浄した。有機相を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮した。粗生成物を、溶離液としてＭＣ／［７Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ］（１００：０から９０：１０）を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、実施例化合物５７を得た（０．７５ｇ、４７％）。
【０６９４】
ＥＯＡＩ３３３４１１１  ＶＩＴ−１２４１
ＭＷ：４０３．５７
ＨＰＬＣ  ＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：４０４。
【０６９５】
図５７に結果を示してある。
【０６９６】
実施例化合物５８：１−｛２−［４−（２−メトキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−２−フェニル−エチル｝−ピペリジン−４−カルボン酸フェニルアミド
（方法段階１５）
１−｛２−［４−（２−メトキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−２−フェニル−エチル｝ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（実施例化合物５７）（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびアニリン（９２μＬ、１．０ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（３ｍＬ）中溶液を窒素雰囲気下に冷却して０℃とし、トリメチルアルミニウム（２Ｍヘキサン中溶液、２５０μＬ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で１０分間撹拌し、還流下に２時間加熱した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、固体残留物をセライト（ｋｉｅｓｅｌｇｕｈｒ）濾過によって除去した。合わせた有機相の濾液を脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮した。粗生成物を、溶離液としてＭＣ／［２Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ］（１００：０から９６：４）を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、実施例化合物５８を得た（７０ｍｇ）。
【０６９７】
塩形成：取得物をＭｅＯＨ（３ｍＬ）に溶かし、溶液を冷却して０℃とした。２Ｍ  ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏ（３当量）を滴下し、反応混合物を３０分間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮して、実施例化合物５８をＨＣｌ塩の形で得た（２０ｍｇ、１４％）。
【０６９８】
ＥＯＡＩ３３３４３３２  ＶＩＴ−１２６５
ＭＷ：４５０．６３
ＨＰＬＣ  ＭＳ（方法Ｂ）：［ｍ／ｚ］：４５１。
【０６９９】
図５８に結果を示してある。
【０７００】
実施例化合物５９：１−｛２−［４−（２−メトキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−２−フェニル−エチル｝−ピペリジン−４−カルボン酸メチルアミド
１−｛２−［４−（２−メトキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−２−フェニル−エチル｝−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（実施例化合物５７）（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）トリメチルアルミニウム（２Ｍヘキサン中溶液、２５０μＬ、０．５ｍｍｏｌ）およびメチルアミン（２Ｍ  ＴＨＦ中溶液、０．５ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を用い、方法段階１５に従って、実施例化合物５８と同様にして製造を実施した。
【０７０１】
溶離液としてＭＣ／［７Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ］（１００：０から９０：１０）を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製を実施して、実施例化合物５９を得た（５０ｍｇ）。
【０７０２】
塩形成：取得物をＭｅＯＨ（３ｍＬ）に溶かし、溶液を冷却して０℃とした。２Ｍ  ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏ（３当量）を滴下し、反応混合物を３０分間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮して、実施例化合物５９をＨＣｌ塩の形で得た（１４ｍｇ、１１％）。
【０７０３】
ＥＯＡＩ３３３４３３３  ＶＩＴ−１２６６
ＭＷ：３８８．５６
ＨＰＬＣ  ＭＳ（方法Ｂ）：［ｍ／ｚ］：３８９。
【０７０４】
図５９に結果を示してある。
【０７０５】
実施例化合物６０：１−｛２−［４−（２−メトキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−２−フェニル−エチル｝−ピペリジン−４−カルボン酸シクロヘキシルアミド
１−｛２−［４−（２−メトキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−２−フェニル−エチル｝−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（実施例化合物５７）（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）トリメチルアルミニウム（２Ｍヘキサン中溶液、２５０μＬ、０．５ｍｍｏｌ）およびシクロヘキシルアミン（１１６μＬ、１．０ｍｍｏｌ）を用い、方法段階１５に従って、実施例化合物５８と同様にして製造を実施した。
【０７０６】
ＭＣ／［７Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ］（１００：０から９７：３）を用いるカラムクロマトグラフィーを行い、次にイソシアネート樹脂とともに振盪することで抽出を行い、濾過し、減圧下に濃縮することで精製を実施して、実施例化合物６０を得た。
【０７０７】
塩形成：取得物をＭｅＯＨ（３ｍＬ）に溶かし、溶液を冷却して０℃とした。２Ｍ  ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏ（３当量）を滴下し、反応混合物を３０分間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮して、実施例化合物６０をＨＣｌ塩の形で得た（２０ｍｇ、１５％）。
【０７０８】
ＥＯＡＩ３３３４５６７  ＶＩＴ−１２９４
ＭＷ：４５６．６６
ＨＰＬＣ  ＭＳ（方法Ｂ）：［ｍ／ｚ］：４５７。
【０７０９】
図６０に結果を示してある。
【０７１０】
ＸＩＶ．Ｉ  Ｂ）合成経路Ｖによる中間体生成物
中間体生成物４２：４−（２−メトキシ−エチル）−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（方法段階１６）
［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．０ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．８８ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶かした。２−ブロモエチルメチルエーテル（１．２７ｍＬ、１３．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃で１６時間加熱した。冷却後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、得られた有機相を水（３回）およびブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮して、中間体生成物４２を得た（３．３１ｇ、８６％）。ＨＰＬＣ  ＭＳによって化合物を検出できなかったことから、構造を１Ｈ  ＮＭＲによって確認した。
【０７１１】
中間体生成物４３：１−（２−メトキシ−エチル）−［１，４］ジアゼパン
（方法段階１７）
４−（２−メトキシ−エチル）−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体生成物４２）（１．００ｇ、３．８７ｍｍｏｌ）を２０％ＴＦＡ／ＭＣ（１０ｍＬ）に溶かし、混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮して中間体生成物４３を得て、それはそれ以上精製せずに用いることができた。ＨＰＬＣ  ＭＳによって化合物を検出できなかったことから、構造を１Ｈ  ＮＭＲによって確認した。
【０７１２】
ＸＩＶ．ＩＩ  Ｂ）合成経路Ｖによる実施例化合物
実施例化合物６１：１′−｛２−［４−（２−メトキシ−エチル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−２−フェニル−エチル｝−［１，４］ビピペリジニル
（方法段階１８）
２−［１，４′］ビピペリジニル−１′−イル−１−フェニル−エタノール（中間体生成物２４）（４２６ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を１１％ＴＥＡ／ＴＨＦ原液（２５ｍＬ）に溶かした。メタンスルホニルクロライド（１７２μＬ、２．２２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングして、原料の反応を確認した。ＴＥＡ（６１６μＬ、４．４４ｍｍｏｌ）を加え、次に１−（２−メトキシ−エチル）−［１，４］ジアゼパン（中間体生成物４３）（２８１ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）中溶液を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。水（４ｍＬ）を加え、室温で１８時間または全ての原料および反応中間体生成物の反応がＬＣＭＳによって確認されるまで混合物を撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した。粗生成物をＭＣに溶かし、溶液を水およびブラインで洗浄した。有機相を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮した。粗生成物を溶離液としてＭＣ／［７Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ］（１００：０から９５：５）を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、実施例化合物６１を得た（８０ｍｇ、１３％）。
【０７１３】
塩形成：取得物をＭｅＯＨ（３ｍＬ）に溶かし、溶液を冷却して０℃とした。ＨＣｌ（４当量）を加え、反応混合物を０℃で２０分間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮して、実施例化合物６１をＨＣｌ塩の形で得た。
【０７１４】
ＥＯＡＩ３３３２９００  ＶＩＴ−１１８０
ＭＷ：４２８．６５
ＨＰＬＣ  ＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：４２９。
【０７１５】
図６１に結果を示してある。
【０７１６】
ＸＶ．Ｉ  Ｂ）合成経路ＶＩによる中間体生成物
中間体生成物４４：４−シクロヘキシル−ピペリジン
（方法段階１９）
５０ｍＬ水素圧力容器中、４−フェニルピリジン（１．００ｇ、６．４４ｍｍｏｌ）を脱水ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）に溶かした。濃ＨＣｌ（２ｍＬ）および酸化白金（２０ｍｏｌ％）を加え、反応容器を約０．３８ＭＰａ（５５ｐｓｉ）の水素圧下に置き、混合物を４８時間撹拌した。混合物をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）で希釈し、セライトで濾過し（ｋｉｅｓｅｌｇｕｈｒ）、濾液を減圧下に濃縮した。得られた粗生成物を水（４０ｍＬ）に溶かし、１Ｍ水酸化ナトリウム溶液で溶液をｐＨ１０とした。水相をＭＣで抽出し（３回）、合わせた有機相を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮して中間体生成物４４を得た（４７０ｍｇ、４４％）。
【０７１７】
中間体生成物４５：２−（４−シクロヘキシル−ピペリジン−１−イル）−１−フェニル−エタノール
（方法段階２０）
スチレンオキサイド（２２０ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）および４−シクロヘキシル−ピペリジン（中間体生成物４４）（３０６ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）を封管中９０℃で３時間加熱した。粗生成物を、溶離液としてＭＣ／ＭｅＯＨ（９９：１から９４：６）を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、中間体生成物４５を得た（６９ｍｇ、１２％）。
【０７１８】
ＭＷ：２８７．４４
ＨＰＬＣ  ＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：２８８。
【０７１９】
ＸＶ．ＩＩ  Ｂ）合成経路ＶＩによる実施例化合物
実施例化合物６２：１−［２−（４−シクロヘキシル−ピペリジン−１−イル）−１−フェニル−エチル］−４−（２−メトキシ−エチル）−ピペラジン
（方法段階２１）
２−（４−シクロヘキシル−ピペリジン−１−イル）−１−フェニル−エタノール（中間体生成物４５）（６９ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を１１％ＴＥＡ／ＴＨＦ原液（２５ｍＬ）に溶かした。メタンスルホニルクロライド（２８μＬ、０．３６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングして、原料の反応を確認した。ＴＥＡ（６７μＬ、０．４８ｍｍｏｌ）を加え、次に１−（２−メトキシエチル）−ピペラジン（４２．８μＬ、０．２９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）中溶液を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。水（４ｍＬ）を加え、室温で１８時間または全ての原料および反応中間体生成物の反応がＬＣＭＳによって確認されるまで混合物を撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した。粗生成物をＭＣに溶かし、溶液を水およびブラインで洗浄した。有機相を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して（塩基性条件）、実施例化合物６２を得た（２８ｍｇ、２８％）。
【０７２０】
塩形成：取得物を最小量のＥｔ２Ｏ／ＭＣに溶かし、溶液を冷却して０℃とした。２Ｍ  ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏ（３当量）を滴下し、反応混合物を３０分間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮して、実施例化合物６２をＨＣｌ塩の形で得た。
【０７２１】
ＥＯＡＩ３３３３８１５  ＶＩＴ−１２３０
ＭＷ：４１３．６５
ＨＰＬＣ  ＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：４１４。
【０７２２】
図６２に結果を示してある。
【０７２３】
ＸＶＩ．Ｉ  Ｂ）合成経路ＶＩＩによる中間体生成物
中間体生成物４６：１−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル）−ピペリジン−４−オン
（方法段階２２）
スチレンオキサイド（０．２７ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）およびピペリジン−４−オン（０．２２６ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）を、封管中９０℃で２時間にわたり十分に加熱した。冷却後、反応混合物をＭＣ（４０ｍＬ）で希釈した。有機相をブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮した。粗生成物を、溶離液としてＭＣ／ＭｅＯＨ（９５：５）を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、中間体生成物４６を得た（０．１０ｇ、２８％）。
【０７２４】
ＭＷ：２１９．２９
ＨＰＬＣ  ＭＳ（方法Ｄ）：［ｍ／ｚ］：２２０。
【０７２５】
中間体生成物４７：２−（４−シクロペンチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−１−フェニル−エタノール
（方法段階２３）
シクロペンチルアミン（０．０５ｍＬ、０．４６ｍｍｏｌ）を、１−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル）−ピペリジン−４−オン（中間体生成物４６）（０．１０ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）中溶液に加え、反応混合物を３０分間撹拌した。ＮａＢＨ３ＣＮ（４３ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を１８時間続けた。反応混合物を減圧下に濃縮し、水（１０ｍＬ）を加え、混合物をＭＣで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮した。粗生成物を、溶離液としてＭＣ／ＭｅＯＨ（９０：１０）を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、中間体生成物４７を得た（９０ｍｇ、６９％）。
【０７２６】
ＭＷ：２８８．２４
ＨＰＬＣ  ＭＳ（方法Ｆ）：［ｍ／ｚ］：２８８。
【０７２７】
ＸＶＩ．ＩＩ  Ｂ）合成経路ＶＩＩによる実施例化合物
実施例化合物６３：シクロペンチル−（１−｛２−［４−（２−メトキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−２−フェニル−エチル｝−ピペリジン−４−イル）−アミン
（方法段階２４）
メタンスルホニルクロライド（０．０７ｍＬ、０．９４ｍｍｏｌ）を、２−（４−シクロペンチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−１−フェニル−エタノール（中間体生成物４６）（０．１８ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．１７ｍＬ、１．２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中溶液に０℃で加え、混合物を室温で３時間撹拌した。ＴＥＡ（０．１７ｍＬ、１．２５ｍｍｏｌ）および１−（２−メトキシ−エチル）−ピペラジン（９０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を加え、撹拌をさらに２時間続けた。反応混合物を減圧下に濃縮し、水（１０ｍＬ）を加え、混合物をＭＣで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮した。粗生成物を、溶離液としてＭＣ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３水溶液（９５：５：１）を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、実施例化合物６３を得た（７０ｍｇ、２８％）。
【０７２８】
ＥＯＡＩ３３３５３８２  ＶＩＴ−１３７３：（ＥＶ０９２７−０７０−００１）
ＭＷ：４１４．６４
ＨＰＬＣ  ＭＳ（方法Ｆ）：［ｍ／ｚ］：４１５。
【０７２９】
図６３に結果を示してある。
【０７３０】
ＸＶＩＩ．Ｉ  Ｂ）合成経路ＶＩＩＩによる中間体生成物
中間体生成物４８：１−（４−エトキシ−フェニル）−エタノン
（方法段階２５）
１−（４−ヒドロキシフェニル）−エタノン（１．００ｇ、７．３４ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中溶液に、一定の撹拌下、Ｋ２ＣＯ３（２．０２ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）を加えた。臭化エチル（１．２ｍＬ、１５．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃で２０時間加熱した。水（１０ｍＬ）を加え、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮した。粗生成物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０：１００から２：９８）を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、中間体生成物４８を得た（１．１０ｇ、９１％）。
【０７３１】
ＭＷ：１６４．２１
ＨＰＬＣ  ＭＳ（方法Ｄ）：［ｍ／ｚ］：１６５。
【０７３２】
中間体生成物４９：１−（４−イソプロポキシ−フェニル）−エタノン
１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エタノン（１．００ｇ、７．３４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２．０２ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）およびイソ−プロピルブロミド（１．４０ｍＬ、１５．０ｍｍｏｌ）を用い、方法段階２５に従って、中間体生成物４８と同様にして製造を実施して、中間体生成物４９を得た（１．２７ｇ、９７％）。
【０７３３】
ＭＷ：１７８．２３
ＨＰＬＣ  ＭＳ（方法Ｄ）：［ｍ／ｚ］：１７９。
【０７３４】
中間体生成物５０：２−ブロモ−１−（４−エトキシフェニル）エタノン
（方法段階２６）
臭素（９４μＬ、１．８３ｍｍｏｌ）をジオキサン（５ｍＬ）に０℃で加え、撹拌を３０分間続けることでジオキサンジブロミド溶液を調製した。得られた溶液を、１−（４エトキシ−フェニル）−エタノン（中間体生成物４８）（０．３０ｇ、１．８３ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）中溶液に加え、得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を加え、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮して、中間体生成物５０（０．６０ｇ）を得て、それはそれ以上精製せずにさらなる方法段階で用いることができた。
【０７３５】
ＭＷ：２４３．１０
ＨＰＬＣ  ＭＳ（方法Ｄ）：［ｍ／ｚ］：２４４。
【０７３６】
中間体生成物５１：２−ブロモ−１−（４−イソプロポキシ−フェニル）−エタノン
ジオキサン（１５ｍＬ）中１−（４−イソプロポキシ−フェニル）−エタノン（中間体生成物４９）（０．５０ｇ、２．８ｍｍｏｌ）、Ｂｒ２（０．１４ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）を用い、方法段階２６に従って、中間体生成物５０と同様にして製造を実施して、中間体生成物５１を得て（０．７８ｇ）、それはそれ以上精製せずにさらなる方法段階で用いることができた。
【０７３７】
ＭＷ：２５７．１３
ＨＰＬＣ  ＭＳ（方法Ｄ）：［ｍ／ｚ］：２５８。
【０７３８】
中間体生成物５２：２−［１，４］ビピペリジニル−１−イル−１−（４−エトキシ−フェニル）−エタノン
（方法段階２７）
４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン（０．３４ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を、２−ブロモ−１−（４−エトキシフェニル）エタノン（中間体生成物５０）（０．６０ｇ、２．５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．７０ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）のＭＣ（１５ｍＬ）中溶液に０℃で加え、混合物を室温で１８時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を加え、反応混合物をＭＣで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮した。粗生成物を、溶離液としてＭＣ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３水溶液（９９：１：１）を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、中間体生成物５２を得た（０．３５ｇ、４３％）。
【０７３９】
ＭＷ：３３０．４７
ＨＰＬＣ  ＭＳ（方法Ｄ）：［ｍ／ｚ］：３３１。
【０７４０】
中間体生成物５３：２−［１，４］ビピペリジニル−１′−イル−１−（４−イソプロポキシ−フェニル）−エタノン
ＭＣ（１５ｍＬ）中の２−ブロモ−１−（４−イソプロポキシ−フェニル）−エタノン（中間体生成物５１）（０．５０ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．５５ｍＬ、３．８８ｍｍｏｌ）および４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン（０．３３ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）を用い、方法段階２７に従って、中間体生成物５２と同様にして製造を実施した。
【０７４１】
溶離液としてＭＣ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３水溶液（９９：１：２）を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製を実施して、中間体生成物５３を得た（０．３３ｇ、４０％）。
【０７４２】
ＭＷ：３４４．５
ＨＰＬＣ  ＭＳ（方法Ｄ）：［ｍ／ｚ］：３４５。
【０７４３】
中間体生成物５４：２−［１，４′］ビピペリジニル−１′−イル−１−（４−エトキシ−フェニル）−エタノール
（方法段階２８）
２−［１，４′］ビピペリジニル−１′−イル−１−（４−エトキシ−フェニル）−エタノン（中間体生成物５２）（０．３５ｇ、１．５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中溶液を０℃で撹拌しながら、それにＮａＢＨ４（４８ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。ＭｅＯＨを減圧下に除去し、水を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮した。粗生成物をｎ−ヘキサンからの磨砕によって精製した（０．１９ｇ、５５％）。ＨＰＬＣ  ＭＳによって化合物を検出することができなかったことから、１Ｈ  ＮＭＲによって構造を確認した。
【０７４４】
中間体生成物５５：２−［１，４′］ビピペリジニル−１′−イル−１−（４−イソプロポキシ−フェニル）−エタノール
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の２−［１，４′］ビピペリジニル−１′−イル−１−（４−イソプロポキシ−フェニル）−エタノン（中間体生成物５３）（０．３３ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ４（４３ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を用い、方法段階２８に従って、中間体生成物５４と同様にして製造を実施して、中間体生成物５５を得た（０．１７ｇ、５１％）。ＨＰＬＣ  ＭＳによって化合物を検出することができなかったことから、１Ｈ  ＮＭＲによって構造を確認した。
【０７４５】
ＸＶＩＩ．Ｉ  Ｂ）合成経路ＶＩＩＩによる実施例化合物
実施例化合物６４：１′−｛２−（４−エトキシ−フェニル）−２−［４−（２−メトキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−［１，４′］ビピペリジニル
（方法段階２９）
メタンスルホニルクロライド（６５μＬ、０．８３ｍｍｏｌ）を、２−［１，４′］ビピペリジニル−１′−イル−１−（４−エトキシ−フェニル）−エタノール（中間体生成物５４）（１９０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１６０μＬ、１．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に０℃で加え、混合物を室温で３時間撹拌した。ＴＥＡ（１６０μＬ、１．１ｍｍｏｌ）を加え、次に１−（２−メトキシエチル）−ピペラジン（８０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を加え、さらに１．５時間撹拌を続けた。水（１０ｍＬ）を加え、混合物を１８時間撹拌した。反応混合物をＭＣで抽出し、有機相をブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮した。粗生成物（分離できない不純物としてアルコールを含有）をピリジン（５ｍＬ）に溶かし、無水酢酸（９０μＬ、０．９６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、粗生成物を溶離液としてＭＣ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３水溶液（１００：０：０から９５：５：２）を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、実施例化合物６４を得た（６３ｍｇ、２５％）。
【０７４６】
ＥＯＡＩ３３３５９５４  ＶＩＴ−１４２９
ＭＷ：４５８．６８
ＨＰＬＣ  ＭＳ（方法Ｆ）：［ｍ／ｚ］：４５９。
【０７４７】
図６４に結果を示してある。
【０７４８】
実施例化合物６５：１−｛２−（４−イソプロポキシ−フェニル）−２−［４−（２−メトキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−［１，４］ビピペリジニル
２−［１，４′］ビピペリジニル−１′−イル−１−（４−エトキシ−フェニル）−エタノール（中間体生成物５５）（１７０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１３３μＬ、０．９６ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロライド（６０μＬ、０．７３ｍｍｏｌ）と、次に１−（２−メトキシエチル）−ピペラジン（７２μＬ、０．４８ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１３３μＬ、０．９６ｍｍｏｌ）を用い、方法段階２９に従って、実施例化合物６４と同様にして製造を実施した。
【０７４９】
溶離液としてＭＣ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３水溶液（１００：０：０から９５：５：２）を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製を実施して、実施例化合物６５を得た（５３ｍｇ、２３％）。
【０７５０】
ＥＯＡＩ３３３５９５５  ＶＩＴ−１４３０
ＭＷ：４７２．７１
ＨＰＬＣ  ＭＳ（方法Ｆ）：［ｍ／ｚ］：４７３。
【０７５１】
図６５に結果を示してある。
【０７５２】
ＸＶＩＩＩ．Ｉ  Ｂ）合成経路ＩＸによる中間体生成物
中間体生成物５６：２−（４−メトキシ−フェニル）−オキシラン（方法段階３０）
乾燥二頸ＲＢフラスコ中、窒素雰囲気下に、トリメチルスルホニウムヨージド（４．０ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（４０ｍＬ）中溶液を水素化ナトリウム（鉱油中６０％品、１．３２ｇ、３３ｍｍｏｌ）に加えた。溶液を室温で３０分間撹拌してから、それを冷却して０℃とし、４−メトキシベンズアルデヒドのＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中溶液を滴下した。混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を水およびＥｔＯＡｃで希釈し、有機相を水およびブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮して、中間体生成物５６を得た（２．１ｇ、８４％）。
【０７５３】
ＭＷ：１５０．１８
ＨＰＬＣ  ＭＳ（方法Ｃ）：［ｍ／ｚ］：１５１。
【０７５４】
中間体生成物５７：２−ｐ−トリル−オキシラン
ＮａＨ（０．４０ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）、トリメチルスルホニウムヨージド（２．００ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）および４−メチルベンズアルデヒド（１．０ｇ、８．３ｍｍｏｌ）を用い、方法段階３０に従って、中間体生成物５６と同様にして製造を実施した。精製を溶離液としてヘキサン／ＥｔＯＡｃ（９８：２）を用いるカラムクロマトグラフィーによって実施して、中間体生成物５７を得た（０．４７ｇ、４０％）。ＨＰＬＣ  ＭＳによって化合物を検出できなかったことから、構造を１Ｈ  ＮＭＲによって確認した。
【０７５５】
中間体生成物５８：２−（３−メトキシ−フェニル）−オキシラン
３−メトキシベンズアルデヒド（０．９０ｍＬ、７．３ｍｍｏｌ）、トリメチルスルホニウムヨージド（１．８０ｇ、８．７ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（０．３５ｇ、８．７ｍｍｏｌ）を用い、方法段階３０に従って、中間体生成物５６と同様にして製造を実施した。溶離液としてヘキサン／ＥｔＯＡｃ（９８：２）を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製を実施して、中間体生成物５８を得た（０．８０ｇ、７２％）。ＨＰＬＣ  ＭＳによって化合物を検出できなかったことから、構造を１Ｈ  ＮＭＲによって確認した。
【０７５６】
中間体生成物５９：２−（３−クロロ−フェニル）−オキシラン
３−クロロベンズアルデヒド（１．００ｇ、７．１ｍｍｏｌ）、トリメチルスルホニウムヨージド（１．７４ｇ、８．５ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（０．３４ｇ、８．５ｍｍｏｌ）を用い、方法段階３０に従って、中間体生成物５６と同様にして製造を実施した。精製を、溶離液としてヘキサン／ＥｔＯＡｃ（９８：２）を用いるカラムクロマトグラフィーによって実施して、中間体生成物５９を得た（０．４０ｇ、３７％）。ＨＰＬＣ  ＭＳによって化合物を検出できなかったことから、構造を１Ｈ  ＮＭＲによって確認した。
【０７５７】
中間体生成物６０：２−（２−クロロ−フェニル）−オキシラン
２−クロロベンズアルデヒド（１．００ｇ、７．１ｍｍｏｌ）、トリメチルスルホニウムヨージド（１．７４ｇ、８．５ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（０．３４ｇ、８．５ｍｍｏｌ）を用い、方法段階３０に従って、中間体生成物５６と同様にして製造を実施した。溶離液としてヘキサン／ＥｔＯＡｃ（９８：２）を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製を実施して、中間体生成物６０を得た（０．４０ｇ、３７％）。ＨＰＬＣ  ＭＳによって化合物を検出できなかったことから、構造を１Ｈ  ＮＭＲによって確認した。
【０７５８】
中間体生成物６１：４−オキシラニル−ベンゾニトリル
４−ホルミルベンゾニトリル（１．００ｇ、７．６ｍｍｏｌ）、トリメチルスルホニウムヨージド（１．９０ｇ、７．６ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（０．３６ｇ、９．１ｍｍｏｌ）を用い、方法段階３０に従って、中間体生成物５６と同様にして製造を実施した。溶離液としてヘキサン／ＥｔＯＡｃ（９８：２）を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製を実施して、中間体生成物６１を得た（０．１５ｇ、１４％）。ＨＰＬＣ  ＭＳによって化合物を検出できなかったことから、構造を１Ｈ  ＮＭＲによって確認した。
【０７５９】
中間体生成物６２：２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキシラン
４−トリフルオロメチルベンズアルデヒド（１．００ｇ、５．７ｍｍｏｌ）、トリメチルスルホニウムヨージド（１．４０ｇ、６．８ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（０．２７ｇ、６．８ｍｍｏｌ）を用い、方法段階３０に従って、中間体生成物５６と同様にして製造を実施した。溶離液としてヘキサン／ＥｔＯＡｃ（９８：２）を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製を実施して、中間体生成物６２を得た（０．２５ｇ、２５％）。ＨＰＬＣ  ＭＳによって化合物を検出できなかったことから、構造を１Ｈ  ＮＭＲによって確認した。
【０７６０】
中間体生成物６３：２−［１，４］ビピペリジニル−１′−イル−１−（４−メトキシ−フェニル）−エタノール
（方法段階３１）
２−（４−メトキシ−フェニル）−オキシラン（中間体生成物５６）（７５０ｍｇ、５．４ｍｍｏｌ）および［１，４′］ビピペリジニル（９００ｍｇ、５．４ｍｍｏｌ）を封管中９０℃で４時間加熱した。粗生成物を、溶離液としてＭＣ／ＭｅＯＨ（１００：０から９０：１０）を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、中間体生成物６３を得た（７００ｍｇ、４１％）。
【０７６１】
ＭＷ：３１８．４６
ＨＰＬＣ  ＭＳ（方法Ｃ）：［ｍ／ｚ］：３１９。
【０７６２】
中間体生成物６４：２−［１，４′］ビピペリジニル−１′−イル−１−ｐ−トリル−エタノール
２−ｐ−トリル−オキシラン（中間体生成物５７）（０．４７ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）および４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン（０．５９ｇ、３．５ｍｍｏｌ）を用い、方法段階３１に従って、中間体生成物６３と同様にして製造を実施して、中間体生成物６４を得た（０．４２ｇ、４０％）。ＨＰＬＣ  ＭＳによって化合物を検出することができなかったことから、１Ｈ  ＮＭＲによって構造を確認した。
【０７６３】
中間体生成物６５：２−［１，４′］ビピペリジニル−１−イル−１−（３−メトキシ−フェニル）−エタノール
２−（３−メトキシ−フェニル）−オキシラン（中間体生成物５８）（０．４０ｇ、２．６ｍｍｏｌ）および４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン（０．４４ｇ、２．６ｍｍｏｌ）を用い、方法段階３１に従って、中間体生成物６３と同様にして製造を実施して、中間体生成物６５を得た（０．８０ｇ、９７％）。ＨＰＬＣ  ＭＳによって化合物を検出することができなかったことから、１Ｈ  ＮＭＲによって構造を確認した。
【０７６４】
中間体生成物６６：２−［１，４′］ビピペリジニル−１′−イル−１−（３−クロロ−フェニル）−エタノール
２−（３−クロロ−フェニル）−オキシラン（中間体生成物５９）（０．４０ｇ、２．５ｍｍｏｌ）および４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン（０．４２ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を用い、方法段階３１に従って、中間体生成物６３と同様にして製造を実施して、中間体生成物６６を得た（０．４０ｇ、５０％）。ＨＰＬＣ  ＭＳによって化合物を検出することができなかったことから、１Ｈ  ＮＭＲによって構造を確認した。
【０７６５】
中間体生成物６７：２−［１，４′］ビピペリジニル−１′−イル−１−（２−クロロ−フェニル）−エタノール
２−（２−クロロ−フェニル）−オキシラン（中間体生成物６０）（０．３０ｇ、１．９ｍｍｏｌ）および４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン（０．３２ｇ、１．９ｍｍｏｌ）を用い、方法段階３１に従って、中間体生成物６３と同様にして製造を実施して、中間体生成物６７を得た（０．４０ｇ、６５％）。ＨＰＬＣ  ＭＳによって化合物を検出することができなかったことから、１Ｈ  ＮＭＲによって構造を確認した。
【０７６６】
中間体生成物６８：４−（２−［１，４′］ビピペリジニル−１−イル−１−ヒドロキシ−エチル）−ベンゾニトリル
４−オキシラニル−ベンゾニトリル（中間体生成物６１）（０．１５ｍＬ、１．０３ｍｍｏｌ）および４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン（０．１７ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を用い、方法段階３１に従って、中間体生成物６３と同様にして製造を実施して、中間体生成物６８を得た（０．２３ｇ、７１％）。ＨＰＬＣ  ＭＳによって化合物を検出することができなかったことから、１Ｈ  ＮＭＲによって構造を確認した。
【０７６７】
中間体生成物６９：２−［１，４′］ビピペリジニル−１′−イル−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エタノール
２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキシラン（中間体生成物６２）（０．２５ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）および４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン（０．２２ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を用い、方法段階３１に従って、中間体生成物６３と同様にして製造を実施して、中間体生成物６９を得た（０．２８ｇ、６７％）。ＨＰＬＣ  ＭＳによって化合物を検出することができなかったことから、１Ｈ  ＮＭＲによって構造を確認した。
【０７６８】
ＸＶＩＩＩ．ＩＩ  Ｂ）合成経路ＩＸによる実施例化合物
実施例化合物６６：１′−［２−［４−（２−メトキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−［１，４′］ビピペリジニル
（方法段階３２）
２−［１，４′］ビピペリジニル−１′−イル−１−（４−メトキシ−フェニル）−エタノール（中間体生成物６３）（１０５ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を１１％ＴＥＡ／ＴＨＦ原液（２５ｍＬ）に溶かした。メタンスルホニルクロライド（６０μＬ、０．７８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングして、原料の反応を確認した。ＴＥＡ（１．５ｍＬ、１０．８ｍｍｏｌ）を加え、次に１−（２−メトキシエチル）−ピペラジン（９３μＬ、０．６２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）中溶液を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。水（４ｍＬ）を加え、室温で１８時間または原料および反応中間体生成物の反応がＬＣＭＳによって確認されるまで混合物を撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した。粗生成物をＭＣに溶かし、溶液を水およびブラインで洗浄した。有機相を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して（塩基性条件）、実施例化合物６６を得た。
【０７６９】
塩形成：取得物をＭｅＯＨ（３ｍＬ）に溶かし、溶液を冷却して０℃とした。２Ｍ  ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏ（３当量）を滴下し、反応混合物を３０分間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮して、実施例化合物６６をＨＣｌ塩の形で得た（７５ｍｇ、３８％）。
【０７７０】
ＥＯＡＩ３３３３４７０  ＶＩＴ−１１９１
ＭＷ：４４４．６７
ＨＰＬＣ  ＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：４４５。
【０７７１】
図６６に結果を示してある。
【０７７２】
実施例化合物６７：１−（２−メトキシエチル）−４−［１−（４−メチルフェニル）−２−［４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］エチル］ピペラジン
（方法段階３３）
２−［１，４′］ビピペリジニル−１′−イル−１−ｐ−トリル−エタノール（中間体生成物６４）（０．２０ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．１９ｍＬ、１．３２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に０℃でメタンスルホニルクロライド（０．１１ｍＬ、０．９９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３時間撹拌した。ＴＥＡ（０．１９ｍＬ、１．３２ｍｍｏｌ）を加え、次に１−（２−メトキシ−エチル）ピペラジン（０．１０ｍＬ、０．６６ｍｍｏｌ）を加え、さらに１．５時間撹拌を続けた。水（１０ｍＬ）を加え、混合物を１８時間撹拌した。反応混合物をＭＣで抽出し、有機相をブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮した。粗生成物（分離できない不純物としてアルコールを含む）をピリジン（９ｍＬ）に溶かし、無水酢酸（０．１６ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、粗生成物を、溶離液としてＭＣ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３水溶液（１００：０：０から９５：５：２）を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、実施例化合物６７を得た（９０ｍｇ、３２％）。
【０７７３】
ＥＯＡＩ３３３５３００  ＶＩＴ−１３５８
ＭＷ：４２８．６７
ＨＰＬＣ  ＭＳ（方法Ｆ）：［ｍ／ｚ］：４２８。
【０７７４】
図６７に結果を示してある。
【０７７５】
実施例化合物６８：１−（２−メトキシエチル）−４−［１−（３−メトキシフェニル）−２−［４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］エチル］ピペラジン
２−［１，４′］ビピペリジニル−１′−イル−１−（３−メトキシ−フェニル）−エタノール（中間体生成物６５）（０．４０ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．３６ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロライド（０．１６ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）と、次に１−（２−メトキシエチル）−ピペラジン（０．２３ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．３６ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）を用い、方法段階３３に従って、実施例化合物６７と同様にして製造を実施した。
【０７７６】
溶離液としてＭＣ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３水溶液（１００：０：０から９５：５：２）を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製を実施して、実施例化合物６８を得た（９０ｍｇ、１６％）。
【０７７７】
ＥＯＡＩ３３３５０６８  ＶＩＴ−１３３０
ＭＷ：４４４．６７
ＨＰＬＣ  ＭＳ（方法Ｆ）：［ｍ／ｚ］：４４５。
【０７７８】
図６８に結果を示してある。
【０７７９】
実施例化合物６９：１−［１−（３−クロロフェニル）−２−［４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］エチル］−４−（２−メトキシエチル）ピペラジン
２−［１，４′］ビピペリジニル−１′−イル−１−（３−クロロ−フェニル）−エタノール（中間体生成物６６）（０．２０ｇ、０．７ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．１７ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロライド（０．０７ｍＬ、０．９ｍｍｏｌ）と、次に１−（２−メトキシエチル）−ピペラジン（０．０９ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．１７ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を用い、方法段階３３に従って、実施例化合物６７と同様にして製造を実施した。
【０７８０】
溶離液としてＭＣ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３水溶液（１００：０：０から９５：５：２）を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製を実施して、実施例化合物６９を得た（０．１４ｇ、４９％）。
【０７８１】
ＥＯＡＩ３３３５２９９  ＶＩＴ−１３５７
ＭＷ：４４９．０８
ＨＰＬＣ  ＭＳ（方法Ｆ）：［ｍ／ｚ］：４４９。
【０７８２】
図６９に結果を示してある。
【０７８３】
実施例化合物７０：１−［１−（２−クロロフェニル）−２−［４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］エチル］−４−（２−メトキシエチル）ピペラジン
２−［１，４′］ビピペリジニル−１′−イル−１−（２−クロロ−フェニル）−エタノール（中間体生成物６７）（０．２０ｇ、０．７ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．１７ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロライド（０．０７ｍＬ、０．９ｍｍｏｌ）と、次に１−（２−メトキシエチル）−ピペラジン（０．０９ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．１７ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を用い、方法段階３３に従って、実施例化合物６７と同様にして製造を実施した。
【０７８４】
溶離液としてＭＣ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３水溶液（１００：０：０から９５：５：２）を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製を実施して、実施例化合物７０を得た（０．１９ｇ、６８％）。
【０７８５】
ＥＯＡＩ３３３５０６７  ＶＩＴ−１３２９
ＭＷ：４４９．０８
ＨＰＬＣ  ＭＳ（方法Ｆ）：［ｍ／ｚ］：４４９。
【０７８６】
図７０に結果を示してある。
【０７８７】
実施例化合物７１：４−｛２−［１，４′］ビピペリジニル−１−イル−１−［４−（２−メトキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−ベンゾニトリル
４−（２−［１，４′］ビピペリジニル−１′−イル−１−ヒドロキシ−エチル）−ベンゾニトリル（中間体生成物６８）（０．２２ｇ、０．７ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．２０ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロライド（０．１２ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）と、次に１−（２−メトキシエチル）−ピペラジン（０．１０ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．２０ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）を用い、方法段階３３に従って、実施例化合物６７と同様にして製造を実施した。
【０７８８】
溶離液としてＭＣ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３水溶液（１００：０：０から９５：５：２）を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製を実施して、実施例化合物７１を得た（０．１６ｇ、５０％）。
【０７８９】
ＥＯＡＩ３３３５３０２  ＶＩＴ−１３６０
ＭＷ：４３９．６５
ＨＰＬＣ  ＭＳ（方法Ｆ）：［ｍ／ｚ］：４３９。
【０７９０】
図７１に結果を示してある。
【０７９１】
実施例化合物７２：１−（２−メトキシエチル）−４−｛２−［４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝ピペラジン
２−［１，４′］ビピペリジニル−１′−イル−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エタノール（中間体生成物６９）（０．２０ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．１６ｍＬ、１．１２ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロライド（０．０９ｍＬ、０．８４ｍｍｏｌ）と、次に１−（２メトキシ−エチル）−ピペラジン（０．０８ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）および（０．１６ｍＬ、１．１２ｍｍｏｌ）を用い、方法段階３３に従って、実施例化合物６７と同様にして製造を実施した。
【０７９２】
溶離液としてＭＣ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３水溶液（１００：０：０から９５：５：２）を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製を実施して、実施例化合物７２を得た（０．０８ｇ、３０％）。
【０７９３】
ＥＯＡＩ３３３５３０１  ＶＩＴ−１３５９
ＭＷ：４８２．６４
ＨＰＬＣ  ＭＳ（方法Ｆ）：［ｍ／ｚ］：４８３。
【０７９４】
図７２に結果を示してある。
ＸＩＸ．Ｉ  Ｂ）合成経路Ｘによる中間体生成物
中間体生成物７０：２−［１，４′］ビピペリジニル−１−イル−１−（４−クロロ−フェニル）−エタノン
（方法段階３４）
２−ブロモ−４′−クロロアセトフェノン（０．５ｇ、２．１ｍｍｏｌ）を、４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン（０．３６ｇ、２．１ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．６ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ）のＭＣ（２０ｍＬ）中溶液に０℃で加え、溶液を室温で１５時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を加え、反応混合物をＭＣ（５０ｍＬ）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮した。得られた粗生成物（０．６ｇ、９４％）はＬＣＭＳによって決定された純度＞９０％を有しており、それ以上精製せずにさらなる方法段階に用いることができた。
【０７９５】
ＭＷ：３２０．８７
ＨＰＬＣ  ＭＳ（方法Ｄ）：［ｍ／ｚ］：３２１。
【０７９６】
中間体生成物７１：２−［１，４′］ビピペリジニル−１′−イル−１−（４−クロロ−フェニル）−エタノール
（方法段階３５）
ＮａＢＨ４（４２ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を、２−［１，４′］ビピペリジニル−１′−イル−１−（４−クロロ−フェニル）−エタノン（中間体生成物７０）（０．３ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中溶液に０℃で加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、水（１０ｍＬ）を加え、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮した。粗生成物を、ヘキサンからの磨砕によって精製して、中間体生成物７１を得た（０．２１ｇ、７０％）。ＨＰＬＣ  ＭＳによって化合物を検出することができなかったことから、１Ｈ  ＮＭＲによって構造を確認した。
【０７９７】
ＸＩＸ．ＩＩ  Ｂ）合成経路Ｘによる実施例化合物
実施例化合物７３：１′−｛２−（４−クロロ−フェニル）−２−［４−（２−メトキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−［１，４′］ビピペリジニル
（方法段階３６）
メタンスルホニルクロライド（７６μＬ、０．８ｍｍｏｌ）を、２−［１，４′］ビピペリジニル−１′−イル−１−（４−クロロ−フェニル）−エタノール（中間体生成物７１）（０．２１ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．１８２ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に０℃で加え、混合物を室温で３時間撹拌した。ＴＥＡ（０．１８ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）を加え、次に１−（２−メトキシエチル）−ピペラジン（９４μＬ、０．６５ｍｍｏｌ）を加え、撹拌をさらに１．５時間続けた。水（１０ｍＬ）を加え、混合物を１８時間撹拌した。反応混合物をＭＣで抽出し、有機相をブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮した。粗生成物（０．１ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）（分離できない不純物としてのアルコールを含有）をピリジン（３ｍＬ）に溶かし、無水酢酸（０．０５６ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、粗生成物を、溶離液としてＭＣ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３水溶液（１００：０：０から９５：５：２）を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、実施例化合物７３を得た（１７５ｍｇ、６０％）。
【０７９８】
ＥＯＡＩ３３３５５７  ＶＩＴ−１３９６
ＭＷ：４４９．０８
ＨＰＬＣ  ＭＳ（方法Ｆ）：［ｍ／ｚ］：４４９。
【０７９９】
図７３に結果を示してある。
【図１】
2013503835.tif 000154
【図２】
2013503835.tif 000155
【図３】
2013503835.tif 000156
【図４】
2013503835.tif 000157
【図５】
2013503835.tif 000158
【図６】
2013503835.tif 000159
【図７】
2013503835.tif 000160
【図８】
2013503835.tif 000161
【図９】
2013503835.tif 000162
【図１０】
2013503835.tif 000163
【図１１】
2013503835.tif 000164
【図１２】
2013503835.tif 000165
【図１３】
2013503835.tif 000166
【図１４】
2013503835.tif 000167
【図１５】
2013503835.tif 000168
【図１６】
2013503835.tif 000169
【図１７】
2013503835.tif 000170
【図１８】
2013503835.tif 000171
【図１９】
2013503835.tif 000172
【図２０】
2013503835.tif 000173
【図２１】
2013503835.tif 000174
【図２２】
2013503835.tif 000175
【図２３】
2013503835.tif 000176
【図２４】
2013503835.tif 000177
【図２５】
2013503835.tif 000178
【図２６】
2013503835.tif 000179
【図２７】
2013503835.tif 000180
【図２８】
2013503835.tif 000181
【図２９】
2013503835.tif 000182
【図３０】
2013503835.tif 000183
【図３１】
2013503835.tif 000184
【図３２】
2013503835.tif 000185
【図３３】
2013503835.tif 000186
【図３４】
2013503835.tif 000187
【図３５】
2013503835.tif 000188
【図３６】
2013503835.tif 000189
【図３７】
2013503835.tif 000190
【図３８】
2013503835.tif 000191
【図３９】
2013503835.tif 000192
【図４０】
2013503835.tif 000193
【図４１】
2013503835.tif 000194
【図４２】
2013503835.tif 000195
【図４３】
2013503835.tif 000196
【図４４】
2013503835.tif 000197
【図４５】
2013503835.tif 000198
【図４６】
2013503835.tif 000199
【図４７】
2013503835.tif 000200
【図４８】
2013503835.tif 000201
【図４９】
2013503835.tif 000202
【図５０】
2013503835.tif 000203
【図５１】
2013503835.tif 000204
【図５２】
2013503835.tif 000205
【図５３】
2013503835.tif 000206
【図５４】
2013503835.tif 000207
【図５５】
2013503835.tif 000208
【図５６】
2013503835.tif 000209
【図５７】
2013503835.tif 000210
【図５８】
2013503835.tif 000211
【図５９】
2013503835.tif 000212
【図６０】
2013503835.tif 000213
【図６１】
2013503835.tif 000214
【図６２】
2013503835.tif 000215
【図６３】
2013503835.tif 000216
【図６４】
2013503835.tif 000217
【図６５】
2013503835.tif 000218
【図６６】
2013503835.tif 000219
【図６７】
2013503835.tif 000220
【図６８】
2013503835.tif 000221
【図６９】
2013503835.tif 000222
【図７０】
2013503835.tif 000223
【図７１】
2013503835.tif 000224
【図７２】
2013503835.tif 000225
【図７３】
2013503835.tif 000226
【手続補正書】
【提出日】平成24年4月26日(2012.4.26)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
鉄代謝障害の治療用の、下記一般式（Ｉ）の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【化１】
2013503835.tif 000227
［式中、
Ｒ１およびＲ２は同一であるか異なっており、それぞれ
−水素、
−置換されていても良いアシル、
−置換されていても良いアルキル、
−置換されていても良いアリール、および
−置換されていても良いヘテロシクリル
からなる群から選択されるか；
Ｒ１およびＲ２がそれらが結合している窒素原子とともに、飽和もしくは不飽和の置換されていても良い５から８員環を形成しており、その環はさらなるヘテロ原子を含んでいても良く；
Ｒ３は、
−置換されていても良いアリール、および
−置換されていても良いヘテロシクリル
からなる群から選択され；
Ｒ４およびＲ５は、同一であるか異なっており、それぞれ
−水素、
−置換されていても良いアルキル−、アリール−またはヘテロシクリルスルホニル、
−置換されていても良いアシル、
−置換されていても良いアルキル、
−置換されていても良いアルケニル、
−置換されていても良いアルキニル、
−置換されていても良いアリールおよび
−置換されていても良いヘテロシクリル
からなる群から選択されるか；
Ｒ４およびＲ５がそれらが結合している窒素原子とともに、飽和もしくは不飽和の置換されていても良い５から８員環を形成しており、その環はさらなるヘテロ原子を含んでいても良い。］
【請求項２】
Ｒ１およびＲ２が同一であるか異なっており、それぞれ
−水素、
−置換されていても良いアルキル、
−置換されていても良いアリールおよび
−置換されていても良いヘテロシクリル
からなる群から選択されるか；
Ｒ１およびＲ２がそれらが結合している窒素原子とともに、飽和もしくは不飽和の置換されていても良い５から６員環を形成しており、その環はさらなるヘテロ原子を含んでいても良く；
Ｒ３が、
−置換されていても良いアリール、および
−置換されていても良いヘテロシクリル
からなる群から選択され；
Ｒ４およびＲ５が、同一であるか異なっており、それぞれ
−水素、
−置換されていても良いアルキル、
−置換されていても良いアリールおよび
−置換されていても良いヘテロシクリル
からなる群から選択されるか；
Ｒ４およびＲ５がそれらが結合している窒素原子とともに、飽和もしくは不飽和の置換されていても良い５から６員環を形成しており、その環はさらなるヘテロ原子を含んでいても良い、請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項３】
下記一般式（Ｉａ）で表される請求項１もしくは２に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【化２】
2013503835.tif 000228
［式中、
Ｘは、Ｏ、ＮまたはＣＨから選択され；
Ｒ６は、
−水素、
−置換されていても良いアルキル、
−置換されていても良いアルケニル、
−置換されていても良いアルキニル、
−置換されていても良いアシル、
−置換されていても良いアルコキシカルボニル、
−置換されていても良いアミノ、
−置換されていても良いアミノカルボニル、
−置換されていても良いアルキル−、アリール−またはヘテロシクリルスルホニル、
−置換されていても良いアリールおよび
−置換されていても良いヘテロシクリル
からなる群から選択され；
Ｒ７は、
−水素、
−ヒドロキシル、
−ハロゲン、
−シアノ、
−ニトロ、
−カルボキシル、
−スルホン酸基（−ＳＯ３Ｈ）、
−置換されていても良いアミノ、
−置換されていても良いアミノカルボニル、
−置換されていても良いアミノスルホニル、
−置換されていても良いアシル、
−置換されていても良いアシルオキシ、
−置換されていても良いアルコキシ、
−置換されていても良いアルコキシカルボニル、
−置換されていても良いアルキル、
−置換されていても良いアルケニル、
−置換されていても良いアルキニル、
−置換されていても良いアリールおよび
−置換されていても良いヘテロシクリル
からなる群から選択される。］
【請求項４】
ＸがＮまたはＣＨから選択され；
Ｒ６は、
−水素、
−置換されていても良いアルキル、
−置換されていても良いアルケニル、
−置換されていても良いアルキニル、
−置換されていても良いアシル、
−置換されていても良いアルコキシカルボニル、
−置換されていても良いアリール、
−置換されていても良いヘテロシクリル
からなる群から選択され；
Ｒ７は、
−水素、
−ヒドロキシル、
−ハロゲン、
−シアノ、
−ニトロ、
−カルボキシル、
−スルホン酸基（−ＳＯ３Ｈ）、
−置換されていても良いアミノ、
−置換されていても良いアミノカルボニル、
−置換されていても良いアミノスルホニル、
−置換されていても良いアシル、
−置換されていても良いアシルオキシ、
−置換されていても良いアルコキシ、
−置換されていても良いアルコキシカルボニル、
−置換されていても良いアルキル、
−置換されていても良いアルケニル、
−置換されていても良いアルキニル、
−置換されていても良いアリールおよび
−置換されていても良いヘテロシクリル
からなる群から選択される、請求項３に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項５】
ＸがＮまたはＣＨから選択され；
Ｒ６が、
−水素、
−置換されていても良いアルキル、
−置換されていても良いアシル、
−置換されていても良いアルコキシカルボニル、
−置換されていても良いアミノ、
−置換されていても良いアミノカルボニル、
−置換されていても良いアルキル−、アリール−またはヘテロシクリルスルホニル、
−置換されていても良いアリール、および
−置換されていても良いヘテロシクリル
からなる群から選択され；
Ｒ７が、
−水素、
−ハロゲン、
−置換されていても良いアミノ、
−置換されていても良いアシル、
−置換されていても良いアルコキシ、
−置換されていても良いアルキル、
−置換されていても良いアリール、および
−置換されていても良いヘテロシクリル
からなる群から選択され；
Ｒ３が、
−置換されていても良いアリールおよび
−置換されていても良いヘテロシクリル
からなる群から選択され；
Ｒ４およびＲ５が、同一であるか異なっており、それぞれ
−水素、
−置換されていても良いアルキル、
−置換されていても良いアリールおよび
−置換されていても良いヘテロシクリル
からなる群から選択されるか；
Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している窒素原子とともに、飽和もしくは不飽和の置換されていても良い５から７員環を形成しており、それはさらなるヘテロ原子を含んでいても良い、請求項３もしくは４に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項６】
Ｘが、Ｎを表し；
Ｒ６が、
−置換されていても良いアシル、
−置換されていても良いアルキル−、アリール−またはヘテロシクリルスルホニル、
−置換されていても良いアリール、および
−置換されていても良いヘテロシクリル
からなる群から選択され；
Ｒ７が水素であり；
Ｒ３が、
−置換されていても良いアリール、および
−置換されていても良いヘテロシクリル
からなる群から選択され；
Ｒ４およびＲ５は同一であるか異なっており、それぞれ
−水素または
−置換されていても良いアルキル
からなる群から選択されるか、
Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している窒素原子とともに、飽和もしくは不飽和の置換されていても良い６員環を形成しており、その環はさらなるヘテロ原子を含んでいても良い、請求項３から５のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項７】
Ｘが、Ｎを表し；
Ｒ６が、
−置換されていても良いアシル、
−置換されていても良いアリール、および
−置換されていても良いヘテロシクリル
からなる群から選択され；
Ｒ７が水素であり；
Ｒ３が、
−置換されていても良いアリール、および
−置換されていても良いヘテロシクリル
からなる群から選択され；
Ｒ４およびＲ５が同一であるか異なっており、それぞれ
−水素または
−置換されていても良いアルキル
からなる群から選択される、請求項３から６のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項８】
Ｘが、ＣＨを表し；
Ｒ６が、
−水素、
−置換されていても良いアルキル、
−置換されていても良いアルコキシカルボニル、
−置換されていても良いアミノ、
−置換されていても良いアミノカルボニル、
−置換されていても良いアリール、および
−置換されていても良いヘテロシクリル
からなる群から選択され；
Ｒ７が水素であり；
Ｒ３が、
−置換されていても良いアリールおよび
−置換されていても良いヘテロシクリル
からなる群から選択され；
Ｒ４およびＲ５が、同一であるか異なっており、それぞれ
−水素、
−置換されていても良いアルキル
からなる群から選択されるか；
Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している窒素原子とともに、飽和もしくは不飽和の置換されていても良い６員または７員環を形成しており、その環はさらなるヘテロ原子を含んでいても良い、請求項３から５のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項９】
Ｘが、ＣＨを表し；
Ｒ６が、
−置換されていても良いアリールおよび
−置換されていても良いヘテロシクリル
からなる群から選択され；
Ｒ７が水素であり；
Ｒ３が、
−置換されていても良いアリール、および
−置換されていても良いヘテロシクリル
からなる群から選択され；
Ｒ４およびＲ５が、同一であるか異なっており、それぞれ
−水素、
−置換されていても良いアルキル
からなる群から選択されるか；
Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している窒素原子とともに、飽和もしくは不飽和の置換されていても良い６員環を形成しており、その環はさらなるヘテロ原子を含んでいても良い、請求項３から５のうちのいずれか１項または請求項８に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ１およびＲ２がそれらが結合している窒素原子とともに、置換されていても良い飽和もしくは不飽和の６員環を形成しており、その環が１から３個のさらなるヘテロ原子を含んでいても良く、および／又はＲ３が置換されていても良いアリールまたは置換されていても良いヘテロシクリルである、請求項１から９のうちの１以上に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ４およびＲ５が同一であって水素を示すか、基Ｒ４またはＲ５のうちの一方が水素であり、基Ｒ４またはＲ５のうちの他方の基が置換されていても良いアルキルであるか、Ｒ４およびＲ５がそれらが結合している窒素原子とともに、置換されていても良い飽和もしくは不飽和の６員もしくは７員環を形成しており、その環が１から３個のさらなるヘテロ原子を含んでいても良い、請求項１から１０のうちの１以上に記載の化合物。
【請求項１２】
下記のものから選択される、請求項１から１１のうちの１以上に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【化４】
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2013503835.tif 000233
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【請求項１３】
前記鉄代謝障害が、鉄欠乏性疾患および／または貧血、特に癌に伴う貧血、化学療法によって誘発される貧血、炎症によって誘発される貧血（ＡＩ）、鬱血性心臓機能不全（ＣＨＦ；鬱血性心不全）に伴う貧血、慢性腎不全段階３から５（ＣＫＤ３−５；慢性腎臓病段階３から５）に伴う貧血、慢性炎症によって誘発される貧血（ＡＣＤ）、リウマチ性関節炎（ＲＡ；関節リウマチ）に伴う貧血、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）に伴う貧血および炎症性腸疾患（ＩＢＤ；炎症性腸疾患）に伴う貧血から選択される、請求項１から１２のうちの１以上に記載の化合物。
【請求項１４】
請求項１から１２のうちの１以上に記載の化合物のうちの１以上、および１以上の医薬担体および／または補助物質および／または溶媒を含む、鉄代謝障害の治療用の組成物。
【請求項１５】
請求項１から１２のうちの１以上に記載の化合物のうちの１以上、および少なくとも一つの更なる医薬活性化合物、特には鉄代謝障害および関連症状の治療用の化合物、好ましくは鉄含有化合物を含む、鉄代謝障害の治療用の組み合わせ製剤。
【国際調査報告】
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