(57)【要約】  スフィンゴシン１−リン酸（Ｓ１Ｐ）受容体作用薬として用いるためのピリミジン誘導体、それらの製造方法、それらを含有する医薬組成物、およびＳ１Ｐ１受容体により媒介される病態または障害の治療におけるそれらの使用が開示される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物またはその塩：
【化１】
2013522240.tif 000112
［式中、
ＸはＣＨまたはＮであり；
Ｒ１はＣ１−６アルコキシまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２はシアノ、ＣＦ３、ハロゲンＣ１−４アルコキシまたはＣＨ２ＯＣＨ３であり；
Ｒ３はＣ１−６アルコキシまたはＣ１−６アルキルであり；
ＺはＣ１−５アルキル、Ｃ０−３アルキルＯＣ１−５アルキルまたはＣ０−３アルキルＮＲ４Ｃ０−５アルキルであり、それぞれＣ１−３アルキルで置換されていてもよく；
Ｒ４は水素、Ｃ１−３アルキルであるか、またはそれと結合している窒素原子とともにアゼチジン、ピロリジンもしくはピペリジンを形成し；かつ
Ｒ５は水素、ハロゲンまたはＣ１−３アルキルである］。
【請求項２】
４−［３−（２−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−５−ピリミジニル）−２−エチルフェニル］ブタン酸、
４−（２−エチル−３−｛２−［４−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−ピリミジニル｝フェニル）ブタン酸、
４−（２−エチル−３−｛２−［６−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］−５−ピリミジニル｝フェニル）ブタン酸、
４−［３−（２−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−５−ピリミジニル）−２−エチルフェニル］ブタン酸、
４−［５−フルオロ−３−｛２−［４−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−ピリミジニル｝−２−（メチルオキシ）フェニル］ブタン酸、
４−［３−（２−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−５−ピリミジニル）−５−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］ブタン酸、
４−［３−（２−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−５−ピリミジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］ブタン酸、
Ｎ−［（２−エチル−３−｛２−［４−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−ピリミジニル｝フェニル）メチル］−Ｎ−メチルグリシン、
Ｎ−エチル−Ｎ−［（２−エチル−３−｛２−［４−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−ピリミジニル｝フェニル）メチル］グリシン、
Ｎ−［（２−エチル−３−｛２−［４−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−ピリミジニル｝フェニル）メチル］−ｂ−アラニン、
１−［（２−エチル−３−｛２−［４−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−ピリミジニル｝フェニル）メチル］−３−アゼチジンカルボン酸、
１−｛［（２−エチル−３−｛２−［４−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−ピリミジニル｝フェニル）メチル］アミノ｝シクロプロパンカルボン酸、
１−［（２−エチル−３−｛２−［４−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−ピリミジニル｝フェニル）メチル］−４−ピペリジンカルボン酸、
４−（３−｛２−［３−シアノ−４−（２−メチルプロピル）フェニル］−５−ピリミジニル｝−２−エチルフェニル）ブタン酸、
３−｛４−［３−（２−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−５−ピリミジニル）−２−エチルフェニル］−１−ピペリジニル｝プロパン酸、
４−｛４−［３−（２−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−５−ピリミジニル）−２−エチルフェニル］−１−ピペリジニル｝ブタン酸、
Ｎ−｛［３−（２−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−５−ピリミジニル）−２−エチルフェニル］メチル｝−Ｎ−メチルグリシン、
Ｎ−｛［３−（２−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−５−ピリミジニル）−２−エチルフェニル］メチル｝−Ｎ−メチル−ｂ−アラニン、
１−｛［３−（２−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−５−ピリミジニル）−２−エチルフェニル］メチル｝−３−アゼチジンカルボン酸、
１−｛［３−（２−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−５−ピリミジニル）−２−エチルフェニル］メチル｝−４−ピペリジンカルボン酸、
Ｎ−［（３−｛２−［３−シアノ−４−（２−メチルプロピル）フェニル］−５−ピリミジニル｝−２−エチルフェニル）メチル］−Ｎ−メチルグリシン、
Ｎ−［（３−｛２−［３−シアノ−４−（２−メチルプロピル）フェニル］−５−ピリミジニル｝−２−エチルフェニル）メチル］−Ｎ−メチル−ｂ−アラニン、
１−［（３−｛２−［３−シアノ−４−（２−メチルプロピル）フェニル］−５−ピリミジニル｝−２−エチルフェニル）メチル］−３−アゼチジンカルボン酸、
１−［（３−｛２−［３−シアノ−４−（２−メチルプロピル）フェニル］−５−ピリミジニル｝−２−エチルフェニル）メチル］−３−ピロリジンカルボン酸、
１−［（３−｛２−［３−シアノ−４−（２−メチルプロピル）フェニル］−５−ピリミジニル｝−２−エチルフェニル）メチル］−３−ピペリジンカルボン酸トリフルオロ酢酸塩、
１−｛［３−（２−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−５−ピリミジニル）−２−エチルフェニル］メチル｝−３−アゼチジンカルボン酸、
Ｎ−｛２−［３−（２−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−５−ピリミジニル）−２−エチルフェニル］エチル｝−Ｎ−メチルグリシン、
Ｎ−｛２−［３−（２−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−５−ピリミジニル）−２−エチルフェニル］エチル｝−３−アゼチジンカルボン酸、
１−｛２−［３−（２−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−５−ピリミジニル）−２−エチルフェニル］エチル｝−３−ピロリジンカルボン酸、
（３Ｓ）−１−｛２−［３−（２−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−５−ピリミジニル）−２−エチルフェニル］エチル｝−３−ピロリジンカルボン酸、
１−｛２−［３−（２−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−５−ピリミジニル）−２−エチルフェニル］エチル｝−３−ピペリジンカルボン酸、
（３Ｓ）−１−｛２−［３−（２−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−５−ピリミジニル）−２−エチルフェニル］エチル｝−３−ピペリジンカルボン酸、
１−｛２−［３−（２−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−５−ピリミジニル）−２−エチルフェニル］エチル｝−４−ピペリジンカルボン酸、
Ｎ−［２−（３−｛２−［３−シアノ−４−（２−メチルプロピル）フェニル］−５−ピリミジニル｝−２−エチルフェニル）エチル］−Ｎ−メチルグリシン、
Ｎ−［２−（３−｛２−［３−シアノ−４−（２−メチルプロピル）フェニル］−５−ピリミジニル｝−２−エチルフェニル）エチル］−Ｎ−メチル−ｂ−アラニン、
１−［２−（３−｛２−［３−シアノ−４−（２−メチルプロピル）フェニル］−５−ピリミジニル｝−２−エチルフェニル）エチル］−３−アゼチジンカルボン酸、
１−［２−（３−｛２−［３−シアノ−４−（２−メチルプロピル）フェニル］−５−ピリミジニル｝−２−エチルフェニル）エチル］−３−ピロリジンカルボン酸、
１−［２−（３−｛２−［３−シアノ−４−（２−メチルプロピル）フェニル］−５−ピリミジニル｝−２−エチルフェニル）エチル］−３−ピペリジンカルボン酸、
（３Ｓ）−１−［２−（３−｛２−［３−シアノ−４−（２−メチルプロピル）フェニル］−５−ピリミジニル｝−２−エチルフェニル）エチル］−３−ピペリジンカルボン酸、
１−［２−（３−｛２−［３−シアノ−４−（２−メチルプロピル）フェニル］−５−ピリミジニル｝−２−エチルフェニル）エチル］−４−ピペリジンカルボン酸、
４−｛［３−（２−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−５−ピリミジニル）−２−エチルフェニル］オキシ｝ブタン酸、
４−｛［３−（２−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−５−ピリミジニル）−２−エチルフェニル］オキシ｝ブタン酸、
４−［（３−｛２−［３−シアノ−４−（２−メチルプロピル）フェニル］−５−ピリミジニル｝−２−エチルフェニル）オキシ］ブタン酸、
およびそれらの塩
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｓ１Ｐ１受容体により媒介される病態または障害（該病態または障害は、多発性硬化症、自己免疫疾患、慢性炎症疾患、喘息、炎症性神経障害、関節炎、移植、クローン病、潰瘍性大腸炎、紅斑性狼瘡、乾癬、虚血−再潅流傷害、固形腫瘍および腫瘍転移、血管新生関連疾患、血管疾患、疼痛病態、急性ウイルス性疾患、炎症性腸病態、インスリン依存性およびインスリン非依存性糖尿病である）の治療に用いるための、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
病態が多発性硬化症である、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｓ１Ｐ１受容体により媒介される病態または障害（該病態または障害は、多発性硬化症、自己免疫疾患、慢性炎症疾患、喘息、炎症性神経障害、関節炎、移植、クローン病、潰瘍性大腸炎、紅斑性狼瘡、乾癬、虚血−再潅流傷害、固形腫瘍および腫瘍転移、血管新生関連疾患、血管疾患、疼痛病態、急性ウイルス性疾患、炎症性腸病態、インスリン依存性およびインスリン非依存性糖尿病である）の治療に用いる薬剤を製造するための、請求項１または２に記載の化合物の使用。
【請求項６】
病態が多発性硬化症である、請求項５に記載の使用。
【請求項７】
請求項１または２に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩を含んでなる、医薬組成物。
【請求項８】
ヒトを含む哺乳類においてＳ１Ｐ１受容体により媒介され得る病態または障害の治療方法であって、その患者に治療上安全かつ有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩を投与することを含んでなる、治療方法。
【請求項９】
病態が多発性硬化症である、請求項８に記載の治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬理活性を有する新規ピリミジン化合物、それらの製造方法、それらを含有する医薬組成物、および種々の障害の治療におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
スフィンゴシン１−リン酸（Ｓ１Ｐ）は、スフィンゴシンキナーゼによるスフィンゴシンのリン酸化により形成される生理活性脂質メディエーターであり、血中に高濃度で見られる。Ｓ１Ｐは、血小板およびマスト細胞などの造血系起源のものを含む多くの細胞種によって産生および分泌される(Okamoto et al 1998 J Biol Chem 273(42):27104; Sanchez and Hla 2004, J Cell Biochem 92:913)。Ｓ１Ｐは、細胞の増殖、分化、運動、血管新生、ならびに炎症細胞および血小板の活性化の調節を含む、広範な生物作用を有する(Pyne and Pyne 2000, Biochem J. 349: 385)。Ｓ１Ｐ応答性受容体の５種のサブタイプ、Ｓ１Ｐ１（Ｅｄｇ−１）、Ｓ１Ｐ２（Ｅｄｇ−５）、Ｓ１Ｐ３（Ｅｄｇ−３）、Ｓ１Ｐ４（Ｅｄｇ−６）、およびＳ１Ｐ５（Ｅｄｇ−８）が記載されており、これらは受容体のＧタンパク質共役型内皮分化遺伝子ファミリーの一部を形成している(Chun et al 2002 Pharmacological Reviews 54:265、Sanchez and Hla 2004 J Cellular Biochemistry, 92:913)。これら５種の受容体はｍＲＮＡ発現の違いを示し、Ｓ１Ｐ１〜３は広く発現し、Ｓ１Ｐ４はリンパ系および造血系組織で発現し、Ｓ１Ｐ５は主に脳で発現し、程度は低いが脾臓でも発現する。それらは異なるサブセットのＧタンパク質によりシグナルを伝達して、種々の生物応答を促進する(Kluk and Hla 2002 Biochem et Biophysica Acta 1582:72、Sanchez and Hla 2004, J Cellular Biochem 92:913)。
【０００３】
Ｓ１Ｐ１受容体の提案されている役割には、リンパ球輸送、サイトカイン誘導／抑制、および内皮細胞への作用がある(Rosen and Goetzl 2005 Nat Rev Immunol. 5:560)。Ｓ１Ｐ１受容体の作用薬は、ＭＳの実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）モデルを含む多くの自己免疫および移植動物モデルで、誘発された疾患の重篤度を軽減するための使用されてきた(Brinkman et al 2003 JBC 277:21453; Fujino et al 2003 J Pharmacol Exp Ther 305:70; Webb et al 2004 J Neuroimmunol 153:108; Rausch et al 2004 J Magn Reson Imaging 20:16)。この活性は、リンパ系を通るリンパ球循環に対するＳ１Ｐ１作用薬の効果により媒介されると報告されている。Ｓ１Ｐ１作用薬で処置すると、動物モデルにおいてリンパ節などの二次リンパ器官内でのリンパ球の隔離が起こり、可逆的な末梢リンパ球減少症を誘発する(Chiba et al 1998, J Immunology 160:5037、Forrest et al 2004 J Pharmacol Exp Ther 309:758; Sanna et al 2004 JBC 279:13839)。作用薬について発表されたデータによると、化合物処置が、インターナリゼーションによって細胞表面からＳ１Ｐ１受容体を消失させ(Graler and Goetzl 2004 FASEB J 18:551; Matloubian et al 2004 Nature 427:355; Jo et al 2005 Chem Biol 12:703)、免疫細胞上のＳ１Ｐ１受容体のこのような減少が、リンパ節から血流へ戻るＴ細胞の動きの低減に寄与していることが示唆される。
【０００４】
Ｓ１Ｐ１遺伝子欠失は胚性致死を引き起こす。リンパ球移動および輸送におけるＳ１Ｐ１受容体の役割を調べる実験は、標識されたＳ１Ｐ１欠損Ｔ細胞の、照射された野生型マウスへの養子移植を含んでいた。これらの細胞は、二次リンパ器官からの放出の低減を示した(Matloubian et al 2004 Nature 427:355)。
【０００５】
Ｓ１Ｐ１には内皮細胞結合調節における役割もあるとされている(Allende et al 2003 102:3665、Blood Singelton et al 2005 FASEB J 19:1646)。この内皮作用に関して、Ｓ１Ｐ１作用薬は、免疫障害の調節における役割に寄与するであろう孤立性リンパ節に作用があると報告されている。Ｓ１Ｐ１作用薬は、リンパ節をドレインしリンパ球の放出を防ぐリンパ洞の内皮間質「ゲート」の閉鎖を引き起こした(Wei wt al 2005, Nat. Immunology 6:1228)。
【０００６】
免疫抑制化合物ＦＴＹ７２０（ＪＰ１１０８００２６−Ａ）は、動物およびヒトにおいて循環リンパ球を減少させ、免疫障害の動物モデルにおいて疾患調節活性を持ち、再発寛解型多発性硬化症の寛解率を低下させることが示されている(Brinkman et al 2002 JBC 277:21453、Mandala et al 2002 Science 296:346、Fujino et al 2003 J Pharmacology and Experimental Therapeutics 305:45658、Brinkman et al 2004 American J Transplantation 4:1019、Webb et al 2004 J Neuroimmunology 153:108、Morris et al 2005 EurJ Immunol 35:3570、Chiba 2005 Pharmacology and Therapeutics 108:308、Kahan et al 2003, Transplantation 76:1079、Kappos et al 2006 New Eng J Medicine 335:1124)。この化合物は、スフィンゴシンキナーゼによりin vivoでリン酸化されてＳ１Ｐ１、Ｓ１Ｐ３、Ｓ１Ｐ４およびＳ１Ｐ５受容体において作用薬活性を有する分子を与えるプロドラッグである。臨床試験により、ＦＴＹ７２０による処置が、処置の最初の２４時間に徐脈を起こすことが示された(Kappos et al 2006 New Eng J Medicine 335:1124)。この徐脈は、いくつかの細胞系実験および動物実験に基づき、Ｓ１Ｐ３受容体での促進作用によると考えられている。これらの実験は、野生型マウスとは異なり、ＦＴＹ７２０投与後に徐脈を示さないＳ１Ｐ３ノックアウト動物の使用およびＳ１Ｐ１選択性化合物の使用を含む(Hale et al 2004 Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 14:3501、Sanna et al 2004 JBC 279:13839、Koyrakh et al 2005 American J Transplantation 5:529)。
【０００７】
そのため、徐脈を誘発する傾向が低いと期待される、Ｓ１Ｐ３に優る選択性を有するＳ１Ｐ１受容体作用薬化合物が必要とされている。
【発明の概要】
【０００８】
今般、Ｓ１Ｐ１受容体の作用薬を提供する、構造的に新規な化合物種が見出された。
【０００９】
よって、本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
2013522240.tif 000002
［式中、
ＸはＣＨまたはＮであり；
Ｒ１はＣ１−６アルコキシまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２はシアノ、ＣＦ３、ハロゲンＣ１−４アルコキシまたはＣＨ２ＯＣＨ３であり；
Ｒ３はＣ１−６アルコキシまたはＣ１−６アルキルであり；
ＺはＣ１−５アルキル、Ｃ０−３アルキルＯＣ１−５アルキルまたはＣ０−３アルキルＮＲ４Ｃ０−５アルキルであり、これらはそれぞれ１〜３個のＣ１−３アルキルで置換されていてもよく；
Ｒ４は水素、Ｃ１−３アルキルであるか、またはそれと結合している窒素原子とともにアゼチジン、ピロリジンもしくはピペリジンを形成し；かつ
Ｒ５は水素、ハロゲンまたはＣ１−３アルキルである］
の化合物またはその塩を提供する。
【００１０】
一つの実施態様では、ＸはＣＨである。別の実施態様では、ＸはＮである。
【００１１】
一つの実施態様では、Ｒ１はＣ１−６アルコキシまたはＣ１−６アルキルである。さらなる実施態様では、Ｒ１はイソプロポキシまたはイソブチルである。別の実施態様では、Ｒ１はイソプロポキシである。
【００１２】
一つの実施態様では、Ｒ２はシアノ、ＣＦ３またはハロゲンである。別の実施態様では、Ｒ２はシアノ、ＣＦ３またはクロロである。さらなる実施態様では、Ｒ２はシアノまたはクロロである。
【００１３】
一つの実施態様では、Ｒ３はＣ１−６アルコキシまたはＣ１−６アルキルである。別の実施態様では、Ｒ３はメトキシまたはエチルである。さらなる実施態様では、Ｒ３はエチルである。
【００１４】
一つの実施態様では、ＺはＣ１−３アルキル、Ｃ０アルキルＯＣ３アルキルまたはＣ１アルキルＮＲ４Ｃ０−２アルキルであり、これらはそれぞれＣ１−３アルキルで置換されていてもよい。一つの実施態様では、ＺはＣ１−３アルキルまたはＣ１アルキルＮＲ４Ｃ０−２アルキルであり、これらはそれぞれＣ１−３アルキルで置換されていてもよい。別の実施態様では、Ｚは（ＣＨ２）３である。別の実施態様では、ＺはＣ１アルキルＮＲ４Ｃ０−２アルキルであり、場合によりＣ１−３アルキルで置換されていてもよい。
【００１５】
一つの実施態様では、Ｒ４は水素、Ｃ１−３アルキルであるか、またはそれと結合している窒素原子とともにアゼチジン、ピロリジンまたはピペリジンを形成する。別の実施態様では、Ｒ４は水素、メチル(methy)、エチルであるか、またはそれと結合している窒素原子とともにアゼチジン、ピロリジンまたはピペリジンを形成する。
【００１６】
一つの実施態様では、Ｒ５は水素またはフルオロである。
【００１７】
一つの実施態様では、
ＸはＣＨまたはＮであり；
Ｒ１はＣ１−６アルコキシまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２はシアノ、ＣＦ３またはハロゲンであり；
Ｒ３はＣ１−６アルコキシまたはＣ１−６アルキルであり；
ＺはＣ１−３アルキル、Ｃ０アルキルＯＣ３アルキルまたはＣ１アルキルＮＲ４Ｃ０−２アルキルであり、これらはそれぞれＣ１−３アルキルで置換されていてもよく；
Ｒ４は水素、Ｃ１−３アルキルであるか、またはそれと結合している窒素原子とともにアゼチジン、ピロリジンまたはピペリジンを形成し；かつ
Ｒ５は水素またはハロゲンである。
【００１８】
一つの実施態様では、
ＸはＣＨまたはＮであり；
Ｒ１はイソプロポキシであり；
Ｒ２はシアノ、ＣＦ３またはクロロであり；
Ｒ３はメトキシまたはエチルであり；
Ｚは（ＣＨ２）３であるか、またはそれと結合している窒素原子とともにアゼチジン、ピロリジンまたはピペリジンを形成し；かつ
Ｒ５は水素またはフルオロである。
【００１９】
一つの実施態様では、
ＸはＣＨまたはＮであり；
Ｒ１はイソプロポキシであり；
Ｒ２はシアノ、ＣＦ３またはクロロであり；
Ｒ３はメトキシまたはエチルであり；
ＺはＣ１アルキルＮＲ４Ｃ０−２アルキルであり、場合によりＣ１−３アルキルで置換されていてもよく；
Ｒ４は水素、メチル(methy)、エチルであるか、それと結合している窒素原子とともにアゼチジン、ピロリジンまたはピペリジンを形成し；かつ
Ｒ５は水素である。
【００２０】
さらなる実施態様では、
ＸはＣＨまたはＮであり；
Ｒ１はイソプロポキシであり；
Ｒ２はシアノ、ＣＦ３またはクロロであり；
Ｒ３はメトキシまたはエチルであり；
ＺはＣ１アルキルＮＲ４Ｃ０−２アルキルであり、場合によりシクロプロピルで置換されていてもよく；
Ｒ４は水素、メチル(methy)、エチルであるか、それと結合している窒素原子とともにアゼチジン、ピロリジンまたはピペリジンを形成し；かつ
Ｒ５は水素である。
【００２１】
基またはアルコキシなどの基の一部としての「アルキル」とは、全異性形における直鎖または分岐アルキル基を意味する。「Ｃ（１−６）アルキル」とは、少なくとも１つ、最大で６つの炭素原子を含む、前記定義のアルキル基を意味する。このようなアルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。このようなアルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシが挙げられる。
【００２２】
さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）（スキームＩにおいてＲ１、Ｒ２およびＸは式（Ｉ）に関して定義された通り）の化合物の製造方法を提供する。
【００２３】
【化２】
2013522240.tif 000003
【００２４】
これらの工程の第一段階（ＩＩ〜ＩＩＩ）は室温にてＴＨＦなどの好適な溶媒中で行う。工程の第二段階（ＩＩＩ〜ＩＶ）では、好適な試薬としては、−７０℃〜室温の間の温度でＴＨＦなどの溶媒中のｓ−ＢｕＬｉおよびＬＤＡである。工程の第三段階（ＩＶ〜Ｖ）は、塩基性（メタノールあるいはまたエタノールなどの好適な溶媒中の水酸化ナトリウム）条件による処理によって行われ、マイクロ波条件下、１２０℃で行ってもよい。保護工程（Ｖ〜ＶＩ）の後、式（ＶＩ）は、マイクロ波条件下の高温でＴＨＦなどの好適な溶媒中、好適な試薬ＢｒＺｎ（ＣＨ２）３ＣＯＯＥｔで処理することによって（ＶＩＩ）へ変換することができる。その後の二段階の鈴木のカップリング法（ＶＩＩＩ〜ＸＩ）において、好適な試薬としては、マイクロ波条件使用下、ＤＭＦまたはＤＭＥなどの溶媒中のＰｄ（ＰＰｈ３）４およびＫ３ＰＯ４がある。工程の最終段階（ＸＩ〜Ｉ）は、塩基性（イソプロパノールなどの好適な溶媒中の水酸化ナトリウム）条件による処理によって行われ、室温で行うことができる。式（Ｘ）の化合物は実験の節に記載されているように製造することができる。
【００２５】
別の態様では、式（Ｉ）の化合物は、スキームＩＩおよびスキームＩＩＩ（Ｒ２およびＲ４は式（Ｉ）に関して定義された通り）：の工程によって製造することができる。
【００２６】
【化３】
2013522240.tif 000004
【００２７】
これらの工程の第一段階（ＸＩＩＩ〜ＸＩＶ）は、−１０℃にて硫酸および硝酸を含む好適な試薬を用いて行う。根岸カップリング（ＸＩＶ〜ＸＶ）の後、ＸＶは鉄によりアミン（ＸＶＩ）へと還元した。第四段階（ＸＶＩ〜ＸＶＩＩ）はＣＨ３ＣＮなどの好適な溶媒中で行う。その後の工程（ＸＶＩＩ〜Ｉ）はスキームＩにおける変換（ＶＩＩ〜Ｉ）と同様であった。
【００２８】
【化４】
2013522240.tif 000005
【００２９】
式ＸＸＩからＸＸＩＩへの変換はスキームＩのＶＩＩＩ〜ＸＩの段階に従って行うことができる。最終工程は、ＣＨ２Ｃｌ２などの好適な試薬中、アミノ酸およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３を含む好適な試薬中で行う。
【００３０】
ある特定の式（Ｉ）の化合物において、置換基の性質によってはキラル炭素原子が存在し、そのため式（Ｉ）の化合物は立体異性体として存在することがある。本発明は、鏡像異性体、ジアステレオ異性体およびそれらの混合物、例えばラセミ体などを含む、式（Ｉ）の化合物の立体異性形などの全ての光学異性体に及ぶ。異なる立体異性形は従来の方法により互いに分離または分割でき、あるいはどのような異性体も従来の立体選択的合成または不斉合成により得ることができる。
【００３１】
ある特定の式（Ｉ）の化合物において、置換基の性質によってはキラル炭素原子が存在し、そのため式（Ｉ）の化合物は立体異性体として存在することがある。本発明は、鏡像異性体、ジアステレオ異性体およびそれらの混合物、例えばラセミ体などを含む、式（Ｉ）の化合物の立体異性形などの全ての光学異性体に及ぶ。異なる立体異性形は従来の方法により互いに分離または分割でき、あるいはどのような異性体も従来の立体選択的合成または不斉合成により得ることができる。
【００３２】
本明細書の特定の化合物は種々の互変異性形として存在することがあり、本発明はそのような全ての互変異性形を包含するものと理解すべきである。
【００３３】
式（Ｉ）の好適な化合物は、
４−［３−（２−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−５−ピリミジニル）−２−エチルフェニル］ブタン酸、
４−（２−エチル−３−｛２−［４−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−ピリミジニル｝フェニル）ブタン酸、
４−（２−エチル−３−｛２−［６−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］−５−ピリミジニル｝フェニル）ブタン酸、
４−［３−（２−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−５−ピリミジニル）−２−エチルフェニル］ブタン酸、
４−［５−フルオロ−３−｛２−［４−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−ピリミジニル｝−２−（メチルオキシ）フェニル］ブタン酸、
４−［３−（２−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−５−ピリミジニル）−５−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］ブタン酸、
４−［３−（２−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−５−ピリミジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］ブタン酸、
Ｎ−［（２−エチル−３−｛２−［４−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−ピリミジニル｝フェニル）メチル］−Ｎ−メチルグリシン、
Ｎ−エチル−Ｎ−［（２−エチル−３−｛２−［４−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−ピリミジニル｝フェニル）メチル］グリシン、
Ｎ−［（２−エチル−３−｛２−［４−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−ピリミジニル｝フェニル）メチル］−ｂ−アラニン、
１−［（２−エチル−３−｛２−［４−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−ピリミジニル｝フェニル）メチル］−３−アゼチジンカルボン酸、
１−｛［（２−エチル−３−｛２−［４−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−ピリミジニル｝フェニル）メチル］アミノ｝シクロプロパンカルボン酸、
１−［（２−エチル−３−｛２−［４−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−ピリミジニル｝フェニル）メチル］−４−ピペリジンカルボン酸、
４−（３−｛２−［３−シアノ−４−（２−メチルプロピル）フェニル］−５−ピリミジニル｝−２−エチルフェニル）ブタン酸、
３−｛４−［３−（２−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−５−ピリミジニル）−２−エチルフェニル］−１−ピペリジニル｝プロパン酸、
４−｛４−［３−（２−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−５−ピリミジニル）−２−エチルフェニル］−１−ピペリジニル｝ブタン酸、
Ｎ−｛［３−（２−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−５−ピリミジニル）−２−エチルフェニル］メチル｝−Ｎ−メチルグリシン、
Ｎ−｛［３−（２−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−５−ピリミジニル）−２−エチルフェニル］メチル｝−Ｎ−メチル−ｂ−アラニン、
１−｛［３−（２−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−５−ピリミジニル）−２−エチルフェニル］メチル｝−３−アゼチジンカルボン酸、
１−｛［３−（２−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−５−ピリミジニル）−２−エチルフェニル］メチル｝−４−ピペリジンカルボン酸、
Ｎ−［（３−｛２−［３−シアノ−４−（２−メチルプロピル）フェニル］−５−ピリミジニル｝−２−エチルフェニル）メチル］−Ｎ−メチルグリシン、
Ｎ−［（３−｛２−［３−シアノ−４−（２−メチルプロピル）フェニル］−５−ピリミジニル｝−２−エチルフェニル）メチル］−Ｎ−メチル−ｂ−アラニン、
１−［（３−｛２−［３−シアノ−４−（２−メチルプロピル）フェニル］−５−ピリミジニル｝−２−エチルフェニル）メチル］−３−アゼチジンカルボン酸、
１−［（３−｛２−［３−シアノ−４−（２−メチルプロピル）フェニル］−５−ピリミジニル｝−２−エチルフェニル）メチル］−３−ピロリジンカルボン酸、
１−［（３−｛２−［３−シアノ−４−（２−メチルプロピル）フェニル］−５−ピリミジニル｝−２−エチルフェニル）メチル］−３−ピペリジンカルボン酸トリフルオロ酢酸塩、
１−｛［３−（２−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−５−ピリミジニル）−２−エチルフェニル］メチル｝−３−アゼチジンカルボン酸、
Ｎ−｛２−［３−（２−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−５−ピリミジニル）−２−エチルフェニル］エチル｝−Ｎ−メチルグリシン、
Ｎ−｛２−［３−（２−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−５−ピリミジニル）−２−エチルフェニル］エチル｝−３−アゼチジンカルボン酸、
１−｛２−［３−（２−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−５−ピリミジニル）−２−エチルフェニル］エチル｝−３−ピロリジンカルボン酸、
（３Ｓ）−１−｛２−［３−（２−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−５−ピリミジニル）−２−エチルフェニル］エチル｝−３−ピロリジンカルボン酸、
１−｛２−［３−（２−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−５−ピリミジニル）−２−エチルフェニル］エチル｝−３−ピペリジンカルボン酸、
（３Ｓ）−１−｛２−［３−（２−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−５−ピリミジニル）−２−エチルフェニル］エチル｝−３−ピペリジンカルボン酸、
１−｛２−［３−（２−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−５−ピリミジニル）−２−エチルフェニル］エチル｝−４−ピペリジンカルボン酸、
Ｎ−［２−（３−｛２−［３−シアノ−４−（２−メチルプロピル）フェニル］−５−ピリミジニル｝−２−エチルフェニル）エチル］−Ｎ−メチルグリシン、
Ｎ−［２−（３−｛２−［３−シアノ−４−（２−メチルプロピル）フェニル］−５−ピリミジニル｝−２−エチルフェニル）エチル］−Ｎ−メチル−ｂ−アラニン、
１−［２−（３−｛２−［３−シアノ−４−（２−メチルプロピル）フェニル］−５−ピリミジニル｝−２−エチルフェニル）エチル］−３−アゼチジンカルボン酸、
１−［２−（３−｛２−［３−シアノ−４−（２−メチルプロピル）フェニル］−５−ピリミジニル｝−２−エチルフェニル）エチル］−３−ピロリジンカルボン酸、
１−［２−（３−｛２−［３−シアノ−４−（２−メチルプロピル）フェニル］−５−ピリミジニル｝−２−エチルフェニル）エチル］−３−ピペリジンカルボン酸、
（３Ｓ）−１−［２−（３−｛２−［３−シアノ−４−（２−メチルプロピル）フェニル］−５−ピリミジニル｝−２−エチルフェニル）エチル］−３−ピペリジンカルボン酸、
１−［２−（３−｛２−［３−シアノ−４−（２−メチルプロピル）フェニル］−５−ピリミジニル｝−２−エチルフェニル）エチル］−４−ピペリジンカルボン酸、
４−｛［３−（２−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−５−ピリミジニル）−２−エチルフェニル］オキシ｝ブタン酸、
４−｛［３−（２−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−５−ピリミジニル）−２−エチルフェニル］オキシ｝ブタン酸、
４−［（３−｛２−［３−シアノ−４−（２−メチルプロピル）フェニル］−５−ピリミジニル｝−２−エチルフェニル）オキシ］ブタン酸
またはその塩である。
【００３４】
式（Ｉ）の化合物の薬学上許容される誘導体は、レシピエントへの投与時に、式（Ｉ）の化合物または活性な代謝産物もしくはその残基を（直接的または間接的に）提供することができる式（Ｉ）の化合物の任意の薬学上許容される塩、エステルまたはそのようなエステルの塩を含む。
【００３５】
式（Ｉ）の化合物は塩を形成することができる。医療用としては、式（Ｉ）の化合物の塩は薬学上許容されるものでなければならないことが分かるであろう。薬学上許容される好適な塩は当業者に明らかであり、J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19に記載のものを含み、無機酸、例えば、塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸またはリン酸；および有機酸、例えば、コハク酸、マレイン酸、酢酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸またはナフタレンスルホン酸などにより形成される酸付加塩がある。特定の式（Ｉ）の化合物は、１当量以上の酸により酸付加塩を形成することができる。本発明は、その範囲内に、可能性のある化学量論的形態および非化学量論的形態を全て含む。塩は、無機塩基および有機塩基を含む薬学上許容される塩基から製造することもできる。無機塩基から誘導される塩としては、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、鉄（ＩＩＩ）、鉄（ＩＩ）、リチウム、マグネシウム、マンガン（ＩＩＩ）塩、マンガン（ＩＩ）、カリウム、ナトリウム、亜鉛などがある。薬学上許容される有機塩基から誘導される塩としては、第１級、第２級および第３級アミン；天然の置換アミンを含む置換アミン；および環状アミンの塩がある。具体的な薬学上許容される有機塩基としては、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トリス（ヒドロキシメチル)アミノメタン（ＴＲＩＳ、トロメタモール）などがある。塩はまた、塩基性イオン交換樹脂、例えば、ポリアミン樹脂などから形成することもできる。本発明の化合物が塩基性である場合、塩は無機酸および有機酸を含む薬学上許容される酸から製造することができる。このような酸としては、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩化水素酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、プロピオン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などがある。
【００３６】
式（Ｉ）の化合物は結晶形態でも非結晶形態でも製造でき、結晶の場合、場合により水和または溶媒和されていてもよい。本発明は、その範囲内に、化学量論的な水和物または溶媒和物ならびに種々の量の水および／または溶媒を含有する化合物を含む。
【００３７】
本発明の範囲には、式（Ｉ）の化合物の塩、溶媒和物、水和物、錯体、多形体、プロドラッグ、放射標識誘導体、立体異性体および光学異性体の全てが含まれる。
【００３８】
薬学上許容される塩は通常、適切な酸または酸誘導体との反応により製造することができる。
【００３９】
Ｓ１Ｐ１受容体に対する本発明の化合物の効力および有効性は、本明細書に記載されるヒトクローン化受容体に対して実施されるＳ１Ｐ１  Ｔａｎｇｏアッセイにより測定することができる。式（Ｉ）の化合物は、本明細書に記載される機能的アッセイを使用したところ、Ｓ１Ｐ１受容体において作用薬活性を示した。
【００４０】
よって、式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学上許容される塩はＳ１Ｐ１受容体により媒介される病態または障害の治療に有用である。特に、式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学上許容される塩は、多発性硬化症、自己免疫疾患、慢性炎症性疾患、喘息、炎症性神経障害、関節炎、移植、クローン病、潰瘍性大腸炎、紅斑性狼瘡(lupus erythematosis)、乾癬、虚血−再潅流傷害、固形腫瘍および腫瘍転移、血管新生関連疾患、血管疾患、疼痛病態、急性ウイルス疾患、炎症性腸病態、インスリン依存性およびインスリン非依存性糖尿病の治療に有用である。
【００４１】
よって、式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学上許容される塩は多発性硬化症の治療に有用である。
【００４２】
式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学上許容される塩は、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、脊髄性筋萎縮症、ポリグルタミン伸長障害(polyglutamine expansion disorders)、血管性認知症、ダウン症候群、ＨＩＶ認知症、認知症、眼疾患（緑内障、加齢黄斑変性、白内障、外傷性眼損傷、糖尿病性網膜症を含む）、外傷性脳損傷、脳卒中、タウオパシーおよび聴覚喪失の治療にも有用であり得る。
【００４３】
本明細書において「治療」は予防ならびに確立された病態の緩和を含むと理解すべきである。
【００４４】
よって、本発明はまた、治療物質として、特にＳ１Ｐ１受容体により媒介される病態および障害の治療に使用するための、式（Ｉ）の化合物またはそれらの薬学上許容される塩も提供する。特に、本発明は、多発性硬化症、自己免疫疾患、慢性炎症性疾患、喘息、炎症性神経障害、関節炎、移植、クローン病、潰瘍性大腸炎、紅斑性狼瘡(lupus erythematosis)、乾癬、虚血−再潅流傷害、固形腫瘍および腫瘍転移、血管新生関連疾患、血管疾患、疼痛病態、急性ウイルス疾患、炎症性腸病態、インスリン依存性およびインスリン非依存性糖尿病の治療において治療物質として使用するための、式（Ｉ）の化合物またはそれらの薬学上許容される塩を提供する。本発明はさらに、Ｓ１Ｐ１受容体により媒介され得る、ヒトを含む哺乳類の病態または障害の治療方法であって、患者に治療上安全かつ有効な量の式（Ｉ）の化合物またはそれらの薬学上許容される塩を投与することを含んでなる方法を提供する。
【００４５】
式（Ｉ）の化合物またはそれらの薬学上許容される塩は、多発性硬化症の治療における治療物質として有用である。
【００４６】
他の態様において、本発明は、Ｓ１Ｐ１受容体により媒介される病態または障害の治療に使用するための薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩の使用を提供する。
【００４７】
本発明は、多発性硬化症の治療方法であって、患者に治療上安全かつ有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩を投与することを含んでなる方法を提供する。
【００４８】
式（Ｉ）の化合物およびその薬学上許容される塩を療法に使用するためには、それらは通常、標準的な薬務に従い医薬組成物へと処方される。本発明はまた、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩と薬学上許容される担体または賦形剤とを含んでなる医薬組成物も提供する。
【００４９】
さらなる態様において、本発明は医薬組成物を製造する方法であって、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩と薬学上許容される担体または賦形剤とを混合することを含んでなる方法を提供する。
【００５０】
本発明の医薬組成物は、好適には周囲温度および大気圧下での混合により製造でき、経口、非経口または直腸投与用に通常適合され、従って、錠剤、カプセル剤、経口液体製剤、粉末、顆粒、トローチ剤、再構成可能な粉末、注射用もしくは注入用の溶液もしくは懸濁液または坐剤の形態であってもよい。経口投与用組成物が一般に好ましい。
【００５１】
経口投与用の錠剤およびカプセル剤は単位投与形であってもよく、従来の賦形剤、例えば、結合剤（例えば、α化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）；増量剤（例えば、ラクトース、微晶質セルロースまたはリン酸水素カルシウム）；打錠潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはシリカ）；崩壊剤（例えば、ジャガイモデンプンまたはグリコール酸ナトリウムデンプン）；および許容される湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）を含んでよい。錠剤は、通常の薬務において周知の方法に従ってコーティングしてもよい。
【００５２】
経口液体製剤は、例えば、水性または油性の懸濁液、溶液、エマルション、シロップまたはエリキシル剤の形態であってもよく、あるいは使用前に水または他の好適なビヒクルで再構成するための乾燥製品の形態であってもよい。このような液体製剤は、沈殿防止剤（例えば、ソルビトールシロップ、セルロース誘導体または水添食用油）、乳化剤（例えば、レシチンまたはアラビアゴム）、非水性ビヒクル（食用油、例えばアーモンドオイル、油性エステル、エチルアルコール、または精留植物油を含んでよい）、保存剤（例えば、メチルまたはプロピルｐ−ヒドロキシベンゾエートまたはソルビン酸）などの従来の添加剤を含んでもよく、所望により、従来の香味剤または着色剤、緩衝塩および甘味剤を適宜含んでもよい。経口投与用製剤を適宜処方して、活性化合物の制御放出を得ることもできる。
【００５３】
非経口投与では、本発明の化合物またはその薬学上許容される塩および滅菌ビヒクルを使用して、流体単位投与形が調製される。注射用処方物は、本発明の化合物またはその薬学上許容される誘導体および滅菌ビヒクルを使用し所望により保存剤を加えて、例えばアンプルなどの単位投与形で、または多用量で提供することができる。組成物は、油性または水性のビヒクル中の懸濁液、溶液またはエマルションの形態をとってもよく、沈殿防止剤、安定剤および／または分散剤などの調剤薬剤を含んでもよい。あるいは、有効成分は、使用前に好適なビヒクル、例えば滅菌発熱物質不含水で構成するための粉末形態であってもよい。使用されるビヒクルおよび濃度によって、化合物はビヒクルに懸濁または溶解させることができる。溶液調製においては、化合物を注射用に溶解し、濾過除菌した後に好適なバイアルまたはアンプルに充填し密封することができる。有利には、局所麻酔薬、保存剤、および緩衝剤などの補助剤をビヒクルに溶解させる。安全性を高めるために、バイアルへの充填後に組成物を凍結させ、真空下で水を除去することができる。非経口懸濁液も、化合物をビヒクルに溶解させる代わりに懸濁させること、および濾過により滅菌が行えないこと以外は、実質的に同じ方法で調製される。滅菌ビヒクルに懸濁させる前に、化合物をエチレンオキサイドに曝すことによって滅菌することができる。有利には、化合物の均一な分布を促すために界面活性剤または湿潤剤を組成物に含ませる。
【００５４】
ローションは水性または油性基剤を用いて処方でき、一般に１種類以上の乳化剤、安定剤、分散剤、沈殿防止剤、増粘剤または着色剤も含む。滴剤は水性または非水性基剤を用いて処方でき、１種類以上の分散剤、安定剤、可溶化剤または沈殿防止剤も含んでなる。また、保存剤を含んでもよい。
【００５５】
式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩は、例えばココアバターまたは他のグリセリドなどの従来の坐剤基剤を含む坐剤または停留浣腸などの直腸用組成物に処方してもよい。
【００５６】
式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩はまた、デポー製剤としても処方できる。このような長期作用処方物は、埋植によって（例えば、皮下または筋肉内）、または筋肉内注射によって投与することができる。よって、例えば、本発明の化合物は、好適なポリマー性もしくは疎水性材料（例えば、許容される油中のエマルション）またはイオン交換樹脂を用いて処方してもよいし、あるいは難溶性誘導体、例えば、難溶性塩として処方してもよい。
【００５７】
鼻腔内投与では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩は、好適な計量装置または単位用量装置により投与するための溶液として、あるいは好適な送達装置を使用して投与するための好適な担体を含む粉末混合物として処方することができる。よって、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩は、経口、頬側、非経口、局所（眼内および鼻内を含む）、デポーまたは直腸投与用に、あるいは吸入または通気（口または鼻を介する）による投与に好適な形態で処方してもよい。
【００５８】
式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩は、軟膏、クリーム、ゲル、ローション、膣坐剤、エアゾールまたは滴剤（例えば、点眼薬、点耳薬または点鼻薬）の形態で局所投与用に処方してもよい。軟膏およびクリームは、例えば、水性または油性の基剤を用い、好適な増粘剤および／またはゲル化剤を加えて処方することができる。目に投与するための軟膏は、滅菌済み成分を使用して無菌法で製造することができる。
【００５９】
組成物は、投与の方法により、０．１〜９９重量％、好ましくは１０〜６０重量％の活性物質を含んでよい。上述の疾患の治療に使用される化合物の用量は通常、障害の重篤度、患者の体重および他の類似の因子によって異なる。しかし、一般的な指針として、好適な単位用量は０．０５〜１０００ｍｇ、１．０〜５００ｍｇまたは１．０〜２００ｍｇであり、このような単位用量は、１日１回より多く、例えば１日２回または３回投与してもよい。
【００６０】
式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩は合剤にして使用してもよい。例えば、本発明の化合物は、シクロスポリンＡ、メトトレキセート、ステロイド、ラパマイシン、炎症誘発性サイトカイン阻害剤、免疫調節剤（生物学的製剤を含む）、または他の治療上有効な化合物と組み合わせて使用してよい。
【００６１】
本発明はまた同位体標識された化合物も含み、それらは天然に通常見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子により１以上の原子が置換されている点を除き、式Ｉおよび以下に記載されるものと同一である。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、ヨウ素および塩素の同位体、例えば、３Ｈ、１１Ｃ、１４Ｃ、１８Ｆ、１２３Ｉおよび１２５Ｉが挙げられる。
【００６２】
上述の同位体および／または他の原子の他の同位体を含む本発明の化合物および該化合物の薬学上許容される塩は本発明の範囲内にある。本発明の同位体標識された化合物、例えば、３Ｃ、１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれている化合物は、薬剤および／または基質組織分布アッセイに有用である。トリチウム化、すなわち３Ｈ、および炭素１４、すなわち１４Ｃ同位体は、調製の容易さおよび検出感度のために特に好ましい。１１Ｃおよび８Ｆ同位体はＰＥＴ（陽電子放射断層撮影）に特に有用であり、１２５Ｉ同位体はＳＰＥＣＴ（単一光子放出コンピューター断層撮影）に特に有用であり、全て脳の画像化に有用である。さらに、重水素、すなわち２Ｈなどのより重い同位体による置換は、代謝安定性の増大、例えば、in vivo半減期の延長または投与要求量の低減から生じる特定の治療上の利点を与えることができ、そのため、場合によっては好ましいことがある。同位体標識された式（Ｉ）および本発明の以下の化合物は一般に、同位体標識されていない試薬を容易に入手可能な同位体標識された試薬に置き換えることにより、スキームおよび／または以下の実施例に開示されている手順を行うことで製造することができる。
【００６３】
さらなる態様において、本発明は式（Ｉ）の化合物の製造方法を提供する。
【００６４】
本明細書に引用された、限定されるものではないが特許および特許出願を含む刊行物は全て、個々の刊行物があたかも完全に示されているかのように引用することにより本明細書の一部とされることが個々に明示されるかのように、引用することにより本明細書の一部とされる。
【実施例】
【００６５】
以下の説明および実施例は、本発明の化合物の製造を説明する。
【００６６】
略語
ｇ−  グラム
ｍｇ−  ミリグラム
ｍｌ−  ミリリットル
ｍｉｎ−  分
μｌ−  マイクロリットル
ＭｅＣＮ−  アセトニトリル
ＭｅＯＨ−  メタノール
ＥｔＯＨ−  エタノール
Ｅｔ２Ｏ−  ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ−  酢酸エチル
ＤＡＢＣＯ−  １，４−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタン
ＤＣＭ−  ジクロロメタン
ＤＩＡＤ−  アゾジカルボン酸ジイソプロピル
ＤＭＥ−  １，２−ビス（メチルオキシ）エタン
ＤＭＦ−  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ−  ジメチルスルホキシド
ＥＤＡＣ−  Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＥＤＣ−  Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＥＤＣｌ−  Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＨＯＢＴ／ＨＯＢｔ−  ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＩＰＡ−  イソプロピルアルコール
ＮＣＳ−  Ｎ−クロロスクシンイミド
ＰｙＢＯＰ−  ベンゾトリアゾル−１−イル−オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ＴＨＦ−  テトラヒドロフラン
ｄｂａ−  ジベンジリデンアセトン
ＲＴ−  室温
℃−  摂氏温度
Ｍ−  モル
Ｈ−  プロトン
ｓ−  一重線
ｄ−  二重線
ｔ−  三重線
ｑ−  四重線
ＭＨｚ−  メガヘルツ
ＭｅＯＤ−  重水素化メタノール
ＬＣＭＳ−  液体クロマトグラフィー質量分析法
ＬＣ／ＭＳ−  液体クロマトグラフィー質量分析法
ＭＳ−  質量分析法
ＥＳ−  エレクトロスプレー
ＭＨ＋−  質量イオン＋Ｈ＋
ＭＤＡＰ−  質量分析計自動分取液体クロマトグラフィー
ｓａｔ．−  飽和
【００６７】
一般化学の節
実施例の製造用の中間体は必ずしも記載される前駆体の特定のバッチから製造されたものではない。
【００６８】
クロマトグラフィー
特の断りのない限り、クロマトグラフィーは全てシリカカラムを用いて行った。
【００６９】
ＬＣＭＳ
１）酸性条件：
移動相：０．０５％ＴＦＡ／アセトニトリルを含有する水
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅＴＭ  Ｃ１８  ３０×１００ｍｍ−５ミクロン
検出：ＭＳおよび光ダイオードアレイ検出器（ＰＤＡ）
２）塩基性条件：
移動相：０．０８％ＮＨ４ＨＣＯ３／アセトニトリルを含有する水
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅＴＭ  Ｃ１８  ３０×１００ｍｍ−５ミクロン
検出：ＭＳおよび光ダイオードアレイ検出器（ＰＤＡ）
【００７０】
ＭＤＡＰ
１）酸性条件１：
機器：Ｗａｔｅｒｓ機
カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８カラム（５μｍ、１９×５０ｍｍ）
移動相：０．０５％ＴＦＡ／アセトニトリルを含有する水
２）酸性条件２：
機器：Ｇｉｌｓｏｎ  ＧＸ−２８１
カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ  ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ；５μｍ、１００ｍｍ×３０ｍｍ
移動相：Ａ：０．０５％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ；Ｂ：ＭｅＣＮ
３）塩基性条件１：
機器：Ｗａｔｅｒｓ機
カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８カラム（５μｍ、１９×５０ｍｍ）
移動相：０．０４％アンモニア／アセトニトリルを含有する水
４）塩基性条件２：
機器：Ｇｉｌｓｏｎ  ２８１（ＰＨＧ−００５）
カラム：Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＰＲＣ−ＯＤＳ  ２０×２５０ｍｍ、１５μｍ  ２本を直列
移動相：Ａ：１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３  Ｂ：ＭｅＣＮ
５）塩基性条件３：
機器：Ｇｉｌｓｏｎ  ＧＸ−２８１
カラム：Ａｇｅｌａ  Ｄｕｒａｓｈｅｌｌ  ＲＰ  ２１．５×２５０ｍｍ  １０μｍ
移動相：Ａ：０．０４％ＮＨ３  Ｈ２Ｏ／水；Ｂ：ＣＨ３ＣＮ
【００７１】
Ｄ１の説明
ジエチルカルバミン酸３−クロロフェニル（Ｄ１）
【化５】
2013522240.tif 000006
【００７２】
室温にて、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１００ｍＬ）中、３−クロロフェノール（１０ｇ）の溶液にＮａＨ（６．２２ｇ）を加えた。得られた懸濁液を２時間攪拌した。ジエチルカルバミン酸クロリド（２１．０９ｇ）を加え、反応混合物をさらに３時間攪拌した。反応物を水（１０ｍＬ）で急冷した。ブライン（２０ｍＬ）で３回洗浄した。有機相を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、ジエチルカルバミン酸３−クロロフェニル（Ｄ１）（１４．２ｇ）を淡色の油状物として得た。δH (CDCl3, 400MHz): 1.24 (6H, m), 3.41 (4H, m), 7.05 (1H, m), 7.19 (2H, m), 7.27 (1H, m)。MS (ES): C11H14ClNO2理論値227;実測値228.1(M+H+)。
【００７３】
Ｄ２の説明
ジエチルカルバミン酸３−クロロ−２−エチルフェニル（Ｄ２）
【化６】
2013522240.tif 000007
【００７４】
−７０℃にて、乾燥テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２５ｍＬ）中、ＴＭＥＤＡ（１６．９４ｍＬ）およびジエチルカルバミン酸３−クロロフェニル（Ｄ１）（１４．２ｇ）の溶液にｓｅｃ−ブチルリチウム（８６ｍＬ）を加えた。反応混合物をこの温度で２時間攪拌した。ヨウ化エチル（１５．１２ｍＬ）を加え、反応混合物を−７０℃で１時間攪拌した。次に、反応混合物を室温まで温め、一晩攪拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）で急冷し、ブライン（１０ｍＬ）と酢酸エチル（５０ｍＬ）とで分液した。有機相を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、ジエチルカルバミン酸３−クロロ−２−エチルフェニル（Ｄ２）（１１．７ｇ）を淡黄色油状物として得た。MS (ES): C13H18ClNO2理論値255;実測値256.1(M+H+)。
【００７５】
Ｄ３の説明
３−クロロ−２−エチルフェノール（Ｄ３）
【化７】
2013522240.tif 000008
【００７６】
室温にて、エタノール（８ｍＬ）中、ジエチルカルバミン酸３−クロロ−２−エチルフェニル（Ｄ２）（２．５ｇ）の溶液にＮａＯＨ（２．５ｇ）を加えた。反応容器を密封し、マイクロ波下、１２０℃で９０分間加熱した。混合物を濃縮して溶媒を除去し、氷浴下、濃ＨＣｌと２Ｍ  ＨＣｌを用いてｐＨ値を約６に調整した。混合物を酢酸エチルとブラインとで分液した。有機相を濃縮し、３−クロロ−２−エチルフェノール（Ｄ３）（９９０ｍｇ）を淡褐色油状物として得た。δH (DMSO-d6, 400MHz): 1.09 (3H, t), 2.71 (2H, m), 6.80 (1H, d), 6.85 (1H, d), 7,03 (1H, t), 9.80 (1H, s)。
【００７７】
Ｄ４の説明
トリフルオロメタンスルホン酸３−クロロ−２−エチルフェニル（Ｄ４）
【化８】
2013522240.tif 000009
【００７８】
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（５０ｍＬ）中、３−クロロ−２−エチルフェノール（Ｄ３）（１２．４ｇ）およびＤＭＡＰ（１３．５４ｇ）の混合物に、１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−［（トリフルオロメチル）スルホニル］メタンスルホンアミド（２８．３ｇ）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。水（１ｍＬ）を加え、この混合物を２分間攪拌した。得られた混合物を濃縮して溶媒を除去した。石油エーテル（５０ｍＬ）を加えたことろ、大部分の懸濁物が現れた。この混合物を濾過した。濾液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、トリフルオロメタンスルホン酸３−クロロ−２−エチルフェニル（Ｄ４）（１０．０ｇ）を得た。δH (CDCl3, 400MHz): 1.15 (3H, t), 2.80 (2H, m), 7.14 (2H, m), 7,33 (1H, m)。
【００７９】
Ｄ５の説明
４−（３−クロロ−２−エチルフェニル）ブタン酸エチル（Ｄ５）
【化９】
2013522240.tif 000010
【００８０】
窒素下、室温にて、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（８ｍＬ）中、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０９５ｇ）および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（０．０５８ｇ）の混合物に、トリフルオロメタンスルホン酸３−クロロ−２−エチルフェニル（Ｄ４）（１．５ｇ）およびブロモ［４−（エチルオキシ）−４−オキソブチル］亜鉛（１８．７１ｍＬ）を加えた。反応容器を密封し、マイクロ波下、１２０℃で４５分間加熱した。反応を水で急冷し、混合物を真空濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、４−（３−クロロ−２−エチルフェニル）ブタン酸エチル（Ｄ５）（０．６６ｇ）を褐色油状物として得た。MS (ES): C14H19ClO2理論値254;実測値255.1(M+H+)。
【００８１】
Ｄ６の説明
４−［２−エチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ブタン酸エチル（Ｄ６）
【化１０】
2013522240.tif 000011
【００８２】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１２ｍＬ）中、トリシクロヘキシルホスフィン（０．５５０ｇ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（０．１４４ｇ）を窒素下で３０分間攪拌した。窒素下、室温にて、この反応混合物(reacion mixture)に、４−（３−クロロ−２−エチルフェニル）ブタン酸エチル（Ｄ５）（１ｇ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボロラン（１．７９４ｇ）および酢酸カリウム（０．７７０ｇ）を加えた。反応容器を密封し、マイクロ波下、１８０℃で９０分間加熱した。反応物を冷却した後、反応物を濾過し、濾液を真空濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、４−［２−エチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ブタン酸エチル（Ｄ６）（０．６１７ｇ）を褐色油状物として得た。δH (CDCl3, 400MHz): 1.15 (3H, t), 1.28 (3H, t), 1.36 (12H, s), 1.92 (2H, m), 2.38 (2H, t), 2.68 (2H, t), 2.96 (2H, m), 4.15 (2H, m), 7.13 (1H, m), 7.21 (1H, d), 7.63 (1H, d)。MS (ES): C20H31BO4理論値346;実測値347.3(M+H+)。
【００８３】
Ｄ７の説明
４−［３−（２−クロロ−５−ピリミジニル）−２−エチルフェニル］ブタン酸エチル（Ｄ７）
【化１１】
2013522240.tif 000012
【００８４】
窒素下、室温にて、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（４ｍＬ）および水（１ｍＬ）中、４−［２−エチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ブタン酸エチル（Ｄ６）（５００ｍｇ）、リン酸三カリウム（６１３ｍｇ）および５−ブロモ−２−クロロピリジン（５５９ｍｇ）の溶液に、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（１６７ｍｇ）を一度に加えた。反応容器を密封し、マイクロ波下、１２０℃で１０分間加熱した。反応物を冷却した後、反応混合物を真空濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、４−［３−（２−クロロ−５−ピリミジニル）−２−エチルフェニル］ブタン酸エチル（Ｄ７）（２００ｍｇ）を褐色油状物として得た。MS (ES): C18H21ClN2O2理論値332;実測値333.1(M+H+)。
【００８５】
Ｄ８の説明
５−ブロモ−２−［（１−メチルエチル）オキシベンゾニトリル（Ｄ８）
【化１２】
2013522240.tif 000013
【００８６】
アセトニトリル（１５０ｍＬ）中、５−ブロモ−２−ヒドロキシベンゾニトリル（２５ｇ）の溶液に、２−ヨードプロパン（１５．１４ｍＬ）および炭酸カリウム（３４．９ｇ）を加えた。反応混合物を室温で２日間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣を酢酸エチル（１５０ｍＬ）に溶解し、水（２×３０ｍＬ）で洗浄し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して５−ブロモ−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル（Ｄ８）（２９．８ｇ）を白色固体として得、それ以上精製しなかった。δH (CDCl3, 400MHz): 1.39 (6H, d), 4.61 (1H, m), 6.85 (1H, d), 7.58 (1H, dd), 7.64 (1H, d)。MS (ES): C10H10BrNO理論値239;実測値240.0(M+H+)。
【００８７】
Ｄ９の説明
２−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２ｙｌ）ベンゾニトリル（Ｄ９）
【化１３】
2013522240.tif 000014
【００８８】
窒素下、室温にて攪拌したＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１５０ｍＬ）中、５−ブロモ−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル（Ｄ８）（１２３ｍｇ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボロラン（１５６ｍｇ）および酢酸カリウム（１０１ｍｇ）の懸濁液に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（２５．１ｍｇ）を得た。反応容器を密封し、マイクロ波下、１２０℃で１時間加熱した。反応物を冷却した後、反応混合物を真空濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、２−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（Ｄ９）（５４ｍｇ）を得た。MS (ES): C16H22BNO3理論値287;実測値288.2(M+H+)。
【００８９】
Ｄ１０の説明
４−ブロモ−２−クロロ−１−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゼン（Ｄ１０）
【化１４】
2013522240.tif 000015
【００９０】
窒素下、室温にて攪拌したＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２５０ｍＬ）中、４−ブロモ−２−クロロフェノール（５０ｇ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１００ｇ）および２−ブロモプロパン（１３６ｍＬ）を一度に加えた。反応混合物を８５℃で１６時間攪拌した。反応物を冷却した後、反応混合物を濾過し、濾液の溶媒を真空下で除去した。残渣をジエチルエーテル（３００ｍＬ）に溶かし、水（６×１００ｍＬ）で洗浄し、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、４−ブロモ−２−クロロフェニル１−メチルエチルエーテル（Ｄ１０）（５６ｇ）を黄色油状物として得た。δH (CDCl3, 400MHz): 1.37 (6H, d), 4.52 (1H, m), 6.82 (1H, d), 7.29 (1H, m), 7.50 (1H, d)。
【００９１】
Ｄ１１の説明
２−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（Ｄ１１）
【化１５】
2013522240.tif 000016
【００９２】
窒素下、室温にて攪拌したＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１５０ｍＬ）中、４−ブロモ−２−クロロ−１−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゼン（Ｄ１０）（１０ｇ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボロラン（１５．２６ｇ）および酢酸カリウム（１５．７３ｇ）の懸濁液に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（１．９６４ｇ）を加えた。反応混合物を８０℃で一晩攪拌した。反応物を冷却した後、反応混合物を真空濃縮し、残渣を酢酸エチルで希釈し、セライトで濾過し、濾液を水およびブラインで洗浄し、有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去した後、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、２−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（Ｄ１１）（１１．８ｇ）を得た。MS (ES): C15H22BClO3理論値296;実測値297.1(M+H+)。
【００９３】
Ｄ１２の説明
４−ブロモ−１−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（Ｄ１２）
【化１６】
2013522240.tif 000017
【００９４】
氷冷下にて、アセトニトリル（５０ｍＬ）中、臭化銅（ＩＩ）（７．４８ｇ）の懸濁液に亜硝酸１，１−ジメチルエチル（５．０２ｍＬ）を滴下し、混合物を窒素下で５分間攪拌した。氷冷下、この反応混合物に、アセトニトリル中、４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）アニリン（５ｇ）の溶液を加え、混合物を窒素下、室温で２時間攪拌した。得られた懸濁液に１Ｎ  ＨＣｌを加え、反応混合物を真空濃縮した。残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、４−ブロモ−１−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（Ｄ１２）（２ｇ）を得た。δH (CDCl3, 400MHz): 7.11 (1H, t), 7.66 (1H, m), 7.74 (1H, dd). δF (CDCl3, 376MHz): -116.2, -61.7。
【００９５】
Ｄ１３の説明
４−ブロモ−１−［（１−メチルエチル）オキシ］−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（Ｄ１３）
【化１７】
2013522240.tif 000018
【００９６】
窒素下、乾燥テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（５０ｍＬ）中、２−プロパノール（１．９９７ｍＬ）の溶液にカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３．４９ｇ）を加えた。反応混合物を１０分間５０℃に加熱した後、４−ブロモ−１−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（Ｄ１２）（６．３ｇ）を加えた。得られた混合物を５０℃で一晩攪拌した。反応物を冷却した後、溶媒を真空下で除去し、残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水で洗浄し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、４−ブロモ−１−［（１−メチルエチル）オキシ］−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（Ｄ１３）（５．２１ｇ）を透明油状物として得た。δH (CDCl3, 600MHz): 1.36 (6H, d), 4.60 (1H, m), 6.88 (1H, d), 7.55 (1H, dd), 7.66 (1H, d)。
【００９７】
Ｄ１４の説明
４，４，５，５−テトラメチル−２−［４−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３，２−ジオキサボロラン（Ｄ１４）
【化１８】
2013522240.tif 000019
【００９８】
−７８℃にて、乾燥テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（５０ｍＬ）中、４−ブロモ−１−［（１−メチルエチル）オキシ］−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（Ｄ１３）（５．２１ｇ）の溶液にｎ−ＢｕＬｉ（１２．６５ｍＬ）を滴下した（温度は−６０℃より低く維持）。得られた溶液を−７８℃で３０分間攪拌した後、ホウ酸トリイソプロピル（５．１３ｍＬ）を滴下した（＜−６０℃）。反応混合物を室温まで温めた後、ピナコール（０．７０ｇ）およびＡｃＯＨ（２．１０７ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌで急冷し、混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、４，４，５，５−テトラメチル−２−［４−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３，２−ジオキサボロラン（Ｄ１４）（５．３ｇ）を透明油状物として得た。δH (CDCl3, 600MHz): 1.33 (12H, s), 1.36 (6H, d), 4.69 (1H, m), 6.97 (1H, d), 7.88 (1H, d), 7.99 (1H, s). MS (ES): C15H22BF3O3理論値330;実測値331.2(M+H+)。
【００９９】
Ｄ１５の説明
３−（トリフルオロメチル）−２（１Ｈ）−ピリジノン（Ｄ１５）
【化１９】
2013522240.tif 000020
【０１００】
室温にて、ｔｅｒｔ−ブタノール（２０ｍＬ）中、２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン（１０ｇ）の溶液にＫＯＨ（６．１８ｇ）を加えた。反応混合物を９０℃で一晩攪拌した。反応物をＨＯＡｃで中和し、得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、３−（トリフルオロメチル）−２（１Ｈ）−ピリジノン（Ｄ１５）（５．８ｇ）を得た。MS (ES): C6H4F3NO理論値163;実測値164.1(M+H+)。
【０１０１】
Ｄ１６の説明
５−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）−２（１Ｈ）−ピリジノン（Ｄ１６）
【化２０】
2013522240.tif 000021
【０１０２】
空気中、室温にて攪拌したテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１００ｍＬ）中、３−（トリフルオロメチル）−２（１Ｈ）−ピリジノン（Ｄ１５）（１０ｇ）の溶液にＮＢＳ（１４．１９ｇ）を少量ずつ加えた。反応混合物を４時間攪拌した後、水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、５−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）−２（１Ｈ）−ピリジノン（Ｄ１６）（１４ｇ）を黄色固体として得た。MS(ES): C6H3BrF3NO理論値241;実測値242.0(M+H+)。
【０１０３】
Ｄ１７の説明
５−ブロモ−２−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン（Ｄ１７）
【化２１】
2013522240.tif 000022
【０１０４】
空気中、室温にて攪拌したトルエン（２５ｍＬ）中、５−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）−２（１Ｈ）−ピリジノン（Ｄ１６）（２ｇ）および炭酸銀（６．８４ｇ）の溶液に２−ヨードプロパン（５．７９ｍＬ）を滴下した。反応混合物を室温で１日攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、５−ブロモ−２−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン（Ｄ１７）（１．２ｇ）を得た。
【０１０５】
Ｄ１８の説明
２−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン（Ｄ１８）
【化２２】
2013522240.tif 000023
【０１０６】
窒素下、−７８℃にて攪拌した乾燥テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１０ｍＬ）中、５−ブロモ−２−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−（トリフルオロメチル）ピリジン（Ｄ１７）（８２８ｍｇ）の溶液にｎ−ＢｕＬｉ（２．００４ｍＬ）を１分間かけて滴下した。反応混合物を−７８℃で２０分間攪拌した後、ホウ酸トリイソプロピル（０．８１２ｍＬ）を３０秒で滴下した。２０分後、反応混合物を室温まで温め、その後、ピナコール（４１３ｍｇ）、次いでＡｃＯＨ（０．３３４ｍＬ）を加えた。この混合物を一晩攪拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で急冷し、この混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、２−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン（Ｄ１８）（４３８ｍｇ）を黄色油状物として得た。MS (ES): C15H21BF3NO3理論値331;実測値332.2(M+H+)。
【０１０７】
Ｄ１９の説明
４−［３−（２−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−５−ピリミジニル）−２−エチルフェニル］ブタン酸エチル（Ｄ１９）
【化２３】
2013522240.tif 000024
【０１０８】
窒素下、室温にて攪拌したＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（４ｍＬ）および水（１ｍＬ）中、４−［３−（２−クロロ−５−ピリミジニル）−２−エチルフェニル］ブタン酸エチル（Ｄ７）（９６ｍｇ）、２−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリルエチル（Ｄ９）（８３ｍｇ）およびリン酸三カリウム（１２２ｍｇ）の溶液にＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（３３．３ｍｇ）を一度に加えた。反応容器を密封し、マイクロ波下、１３０℃で１０分間加熱した。反応物を冷却した後、反応混合物を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、４−［３−（２−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−５−ピリミジニル）−２−エチルフェニル］ブタン酸エチル（Ｄ１９）（６５ｍｇ）を淡色の油状物として得た。MS (ES): C28H31N3O3理論値457;実測値458.3(M+H+)。
【０１０９】
Ｄ２０の説明
４−（２−エチル−３−｛２−［４−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−ピリミジニル｝フェニル）ブタン酸エチル（Ｄ２０）
【化２４】
2013522240.tif 000025
【０１１０】
窒素下、室温にて攪拌した１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）（５ｍＬ）および水（１．２５０ｍＬ）中、４−［３−（２−クロロ−５−ピリミジニル）−２−エチルフェニル］ブタン酸エチル（Ｄ７）（７０ｍｇ）、４，４，５，５−テトラメチル−２−［４−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３，２−ジオキサボロラン（Ｄ１４）（６９．４ｍｇ）およびリン酸三カリウム（１１２ｍｇ）の溶液にＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（２４．３０ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応容器を密封し、マイクロ波下、１２０℃で１５分間加熱した。反応物を冷却した後、反応混合物を濾過し、濾液を酢酸エチル２５０ｍＬと飽和ブライン５０ｍＬとで分液した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空蒸発させ、粗生成物４−（２−エチル−３−｛２−［４−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−ピリミジニル｝フェニル）ブタン酸エチル（Ｄ２０）（１０５ｍｇ）を得、それ以上精製しなかった。MS (ES): C28H31F3N2O3理論値500;実測値501.3(M+H+)。
【０１１１】
Ｄ２１の説明
４−（２−エチル−３−｛２−［６−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］−５−ピリミジニル｝フェニル）ブタン酸エチル（Ｄ２１）
【化２５】
2013522240.tif 000026
【０１１２】
窒素下、室温にて攪拌した１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）（３ｍＬ）および水（０．７５０ｍＬ）中、４−［３−（２−クロロ−５−ピリミジニル）−２−エチルフェニル］ブタン酸エチル（Ｄ７）（６５．３ｍｇ）、２−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン（Ｄ１８）（６５ｍｇ）およびリン酸三カリウム（１０４ｍｇ）の溶液にＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（２２．６８ｍｇ）を一度に加えた。反応容器を密封し、マイクロ波下、１３０℃で１５分間加熱した。反応物を冷却した後、反応混合物を濾過し、濾液を酢酸エチル（５０ｍＬ）および飽和ブライン（２０ｍＬ）とで分液した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、４−（２−エチル−３−｛２−［６−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］−５−ピリミジニル｝フェニル）ブタン酸エチル（Ｄ２１）（６５ｍｇ）を得た。MS (ES): C27H30F3N3O3理論値501;実測値502.3(M+H+)。
【０１１３】
Ｄ２２の説明
４−［３−（２−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−５−ピリミジニル）−２エチルフェニル］ブタン酸エチル（Ｄ２２）
【化２６】
2013522240.tif 000027
【０１１４】
窒素下、室温にて攪拌した１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）（３ｍＬ）および水（０．６００ｍＬ）中、｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝ボロン酸（５８．６ｍｇ）、４−［３−（２−クロロ−５−ピリミジニル）−２−エチルフェニル］ブタン酸エチル（Ｄ７）（７０ｍｇ）および炭酸セシウム（１７１ｍｇ）の溶液にＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（２４．３０ｍｇ）を一度に加えた。反応容器を密封し、マイクロ波下、１３０℃で１５分間加熱した。反応物を冷却した後、反応混合物を濾過し、濾液を酢酸エチル（１００ｍＬ）と飽和ブライン（５０ｍＬ）とで分液した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空蒸発させ、粗生成物４−［３−（２−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−５−ピリミジニル）−２−エチルフェニル］ブタン酸エチル（Ｄ２２）（２２０ｍｇ）を得、それ以上精製しなかった。MS (ES): C27H31ClN2O3理論値466;実測値467.2(M+H+)。
【０１１５】
Ｄ２３の説明
１−ブロモ−５−フルオロ−２−（メチルオキシ）−３−ニトロベンゼン（Ｄ２３）
【化２７】
2013522240.tif 000028
【０１１６】
−１０℃にて、攪拌した硫酸（３１．２ｍｌ）中、２−ブロモ−４−フルオロ−１−（メチルオキシ）ベンゼン２−ブロモ−４−フルオロフェニルメチルエーテル（８ｇ）の溶液に硝酸（２．７９ｍｌ）を滴下した。３０分間攪拌した後、混合物を氷中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（４×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、１−ブロモ−５−フルオロ−２−（メチルオキシ）−３−ニトロベンゼン（Ｄ２３）（４．０９ｇ）を得た。δH (CDCl3, 400MHz): 4.00 (3H, t), 7.55 (2H, m)。
【０１１７】
Ｄ２４の説明
４−［５−フルオロ−２−（メチルオキシ）−３−ニトロフェニル］ブタン酸エチル（Ｄ２４）
【化２８】
2013522240.tif 000029
【０１１８】
窒素下、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３０ｍＬ）中、１−ブロモ−５−フルオロ−２−（メチルオキシ）−３−ニトロベンゼン（Ｄ２３）（４．０９ｇ）、炭酸セシウム（２．１３２ｇ）およびトリ−ｔ−ブチルホスフィン（１．８９８ｇ）の懸濁液にブロモ［４−（エチルオキシ）−４−オキソブチル］亜鉛（６５．４ｍＬ）、次いでＰｄ２ｄｂａ３（１．４９８ｇ）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応物を急冷した。水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、４−［５−フルオロ−２−（メチルオキシ）−３−ニトロフェニル］ブタン酸エチル（Ｄ２４）（３．６４ｇ）を加えた。MS (ES): C13H16FNO5理論値285;実測値286.1(M+H+)。
【０１１９】
Ｄ２５の説明
４−［３−アミノ−５−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］ブタン酸エチル（Ｄ２５）
【化２９】
2013522240.tif 000030
【０１２０】
４−［５−フルオロ−２−（メチルオキシ）−３−ニトロフェニル］ブタン酸エチル（Ｄ２４）（４．１９ｇ）、鉄（８．２０ｇ）および飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）の混合物を９０℃で一晩攪拌した。反応物を冷却した後、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して有機溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、４−［３−アミノ−５−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］ブタン酸エチル（Ｄ２５）（２．２７ｇ）を得た。MS (ES): C13H18FNO3理論値255;実測値256.2(M+H+)。
【０１２１】
Ｄ２６の説明
４−［３−ブロモ−５−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］ブタン酸エチル（Ｄ２６）
【化３０】
2013522240.tif 000031
【０１２２】
０℃にて、アセトニトリル（５０ｍＬ）中、４−［３−アミノ−５−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］ブタン酸エチル（Ｄ２５）（１．７ｇ）の溶液にＨＢｒ（７．２３ｍＬ）を加えた。その後、この反応混合物に水（５ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（０．９１９ｇ）の溶液を加えた。１０分間攪拌した後、臭化銅（ＩＩ）（２．９７ｇ）および臭化銅（Ｉ）（０．１９１ｇ）を加えた。反応混合物を５０℃で１時間攪拌した。反応物を冷却した後、ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加え、得られた懸濁液を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、４−［３−ブロモ−５−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］ブタン酸エチル（Ｄ２６）（１．８４ｇ）を得た。MS (ES): C13H16BrFO3理論値318;実測値319.1(M+H+)。
【０１２３】
Ｄ２７の説明
４−［５−フルオロ−２−（メチルオキシ）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ブタン酸エチル（Ｄ２７）
【化３１】
2013522240.tif 000032
【０１２４】
窒素下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２ｍＬ）中、４−［３−ブロモ−５−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］ブタン酸エチル（Ｄ２６）（２３４ｍｇ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボロラン（３３５ｍｇ）、トリシクロヘキシルホスフィン（１０３ｍｇ）および酢酸カリウム（１４４ｍｇ）の溶液にＰｄ２ｄｂａ３（２６．９ｍｇ）を加えた。反応容器を密封し、マイクロ波下、１５０℃で４５分間および加熱した。反応物を冷却した後、混合物をブラインで希釈し、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、４−［５−フルオロ−２−（メチルオキシ）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ブタン酸エチル（Ｄ２７）（１１３ｍｇ）を得た。MS (ES): C19H28BFO5理論値366;実測値367.3(M+H+)。
【０１２５】
Ｄ２８の説明
４−［３−（２−クロロ−５−ピリミジニル）−５−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］ブタン酸エチル（Ｄ２８）
【化３２】
2013522240.tif 000033
【０１２６】
窒素下、１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）（１０ｍＬ）および水（２ｍＬ）中、４−［５−フルオロ−２−（メチルオキシ）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ブタン酸エチル（Ｄ２７）（２００ｍｇ）、５−ブロモ−２−クロロピリミジン（１６９ｍｇ）およびリン酸三カリウム（２９０ｍｇ）の混合物にＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（６３．１ｍｇ）を加えた。反応容器を密封し、マイクロ波下、１２０℃で１５分間加熱した。反応物を冷却した後、混合物を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、４−［３−（２−クロロ−５−ピリミジニル）−５−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］ブタン酸エチル（Ｄ２８）（８０ｍｇ）を褐色油状物として得た。MS (ES): C17H18ClFN2O3理論値352;実測値353.2(M+H+)。
【０１２７】
Ｄ２９の説明
４−［５−フルオロ−３−｛２−［４−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−ピリミジニル｝−２−（メチルオキシ）フェニル］ブタン酸エチル（Ｄ２９）
【化３３】
2013522240.tif 000034
【０１２８】
窒素下、１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）（１０ｍＬ）および水（２ｍＬ）中、４，４，５，５−テトラメチル−２−［４−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３，２−ジオキサボロラン（４４．９ｍｇ）（Ｄ１４）、４−［３−（２−クロロ−５−ピリミジニル）−５−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］ブタン酸エチル（Ｄ２８）（４０ｍｇ）およびリン酸三カリウム（４８．１ｍｇ）の混合物にＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（１３．１０ｍｇ）を加えた。反応容器を密封し、マイクロ波下、１２０℃で１５分間加熱した。反応物を冷却した後、混合物を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、４−［５−フルオロ−３−｛２−［４−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−ピリミジニル｝−２−（メチルオキシ）フェニル］ブタン酸エチル（Ｄ２９）（４０ｍｇ）を褐色油状物として得た。MS (ES): C27H28F4N2O4理論値520;実測値521.1(M+H+)。
【０１２９】
Ｄ３０の説明
４−［３−（２−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−５−ピリミジニル）−５−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］ブタン酸エチル（Ｄ３０）
【化３４】
2013522240.tif 000035
【０１３０】
窒素下、１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）（１０ｍＬ）および水（２ｍＬ）中、２−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（Ｄ９）（３９．１ｍｇ）、４−［３−（２−クロロ−５−ピリミジニル）−５−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］ブタン酸エチル（Ｄ２８）（４０ｍｇ）およびリン酸三カリウム（４８．１ｍｇ）の混合物にＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（１３．１０ｍｇ）を加えた。反応容器を密封し、マイクロ波下、１２０℃で１５分間加熱しした。反応物を冷却した後、混合物を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、４−［３−（２−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−５−ピリミジニル）−５−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］ブタン酸エチル（Ｄ３０）（５０ｍｇ）を褐色油状物として得た。MS (ES): C27H28FN3O4理論値477;実測値478.2(M+H+)。
【０１３１】
Ｄ３１の説明
２−ブロモ−６−ニトロフェニルメチルエーテル（Ｄ３１）
【化３５】
2013522240.tif 000036
【０１３２】
室温にて、アセトン（１５ｍＬ）中、Ｋ２ＣＯ３（２．５４ｇ）および２−ブロモ−６−ニトロフェノール（２ｇ）の混合物にＭｅＩ（３．４４２ｍＬ）を加えた。反応混合物を８０℃で６時間加熱し、反応物を冷却した後に混合物を濾過し、濾液を濃縮し、２−ブロモ−６−ニトロフェニルメチルエーテル（Ｄ３１）（２．１ｇ）を得た。δH (CDCl3, 400MHz): 3.96 (3H, s), 4.91 (1H, m), 7.06 (1H, t), 7.19 (1H, s), 7.72 (1H, m)。
【０１３３】
Ｄ３２の説明
４−［２−（メチルオキシ）−３−ニトロフェニル］ブタン酸エチル（Ｄ３２）
【化３６】
2013522240.tif 000037
【０１３４】
窒素下、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（４０ｍＬ）中、２−ブロモ−６−ニトロフェニルメチルエーテル（Ｄ３１）（１．０２ｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．６０４ｇ）、トリ−ｔ−ブチルホスフィン（０．３８１ｇ）および炭酸セシウム（０．５７３ｇ）の混合物にブロモ［４−（エチルオキシ）−４−オキソブチル］亜鉛（１７．５８ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で急冷した。有機相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過および濃縮の後、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、４−［２−（メチルオキシ）−３−ニトロフェニル］ブタン酸エチル（Ｄ３２）（１．２ｇ）を得た。MS (ES): C13H17NO5理論値267;実測値268.1(M+H+)。
【０１３５】
Ｄ３３の説明
４−［３−アミノ−２−（メチルオキシ）フェニル］ブタン酸エチル（Ｄ３３）
【化３７】
2013522240.tif 000038
【０１３６】
窒素下、エタノール（４０ｍＬ）中、４−［２−（メチルオキシ）−３−ニトロフェニル］ブタン酸エチル（Ｄ３２）（１．２ｇ）の溶液にラネーニッケル（０．０６３ｇ）を加えた。反応混合物を水素下、室温で一晩攪拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、４−［３−アミノ−２−（メチルオキシ）フェニル］ブタン酸エチル（Ｄ３３）（０．９６ｇ）を得た。MS (ES): C13H19NO3理論値237;実測値238.2(M+H+)。
【０１３７】
Ｄ３４の説明
４−［３−ブロモ−２−（メチルオキシ）フェニル］ブタン酸エチル（Ｄ３４）
【化３８】
2013522240.tif 000039
【０１３８】
０〜５℃のＨＢｒ（３ｍＬ）の冷溶液に４−［３−アミノ−２−（メチルオキシ）フェニル］ブタン酸エチル（Ｄ３３）（０．７ｇ）を加えてＨＢｒ塩の懸濁液を形成した。この冷懸濁液を０〜５℃の水（２ｍＬ）中、亜硝酸ナトリウム（０．２１４ｇ）の冷溶液に加えた。この懸濁液をこの温度で１０分間攪拌した後、８０℃のＨＢｒ（１．８ｍＬ）中、臭化銅（Ｉ）（０．４２３ｇ）の温混合物に加えた。反応混合物を８０℃で１０分間攪拌した。反応物を冷却した後、混合物を固体重炭酸ナトリウムで中和した。反応混合物を濾過し、濾液を酢酸エチル（３００ｍＬ）と飽和ブライン（５０ｍＬ）とで分液した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、４−［３−ブロモ−２−（メチルオキシ）フェニル］ブタン酸エチル（Ｄ３４）および４−［３−ブロモ−２−（メチルオキシ）フェニル］ブタン酸（０．５１ｇ）の混合物を得た。MS (ES): C13H17BrO3理論値300;実測値301.1(M+H+)。
【０１３９】
Ｄ３５の説明
４−［２−（メチルオキシ）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ブタン酸エチル（Ｄ３５）
【化３９】
2013522240.tif 000040
【０１４０】
窒素下、室温にて攪拌したＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（３０ｍＬ）中、４−［３−ブロモ−２−（メチルオキシ）フェニル］ブタン酸エチル（Ｄ３４）（２３０ｍｇ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボロラン（２９１ｍｇ）および酢酸カリウム（１８７ｍｇ）の懸濁液にＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（５５．９ｍｇ）を加えた。反応混合物を９０℃で１６時間攪拌した。反応物を冷却した後、混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、セライトで濾過した。濾液を水で洗浄し、分離した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去した後、粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、４−［２−（メチルオキシ）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ブタン酸エチル（Ｄ３５）（１７０ｍｇ）を得た。MS (ES): C19H29BO5理論値348;実測値349.2(M+H+)。
【０１４１】
Ｄ３６の説明
４−［３−（２−クロロ−５−ピリミジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］ブタン酸エチル（Ｄ３６）
【化４０】
2013522240.tif 000041
【０１４２】
窒素下、室温にて攪拌した１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）（５ｍＬ）および水（１．２５０ｍＬ）中、５−ブロモ−２−クロロピリミジン（２２２ｍｇ）、４−［２−（メチルオキシ）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ブタン酸エチル（Ｄ３５）（２００ｍｇ）およびリン酸三カリウム（３０５ｍｇ）の溶液にＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（６６．４ｍｇ）を一度に加えた。反応容器を密封し、マイクロ波下、１３０℃で１５分間加熱した。反応物を冷却した後、反応混合物を濾過し、濾液を酢酸エチル（２５０ｍＬ）と飽和ブライン（５０ｍＬ）とで分液した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、４−［３−（２−クロロ−５−ピリミジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］ブタン酸エチル（Ｄ３６）（１６２ｍｇ）を得た。MS (ES): C17H19ClN2O3理論値334;実測値335.1(M+H+)。
【０１４３】
Ｄ３７の説明
４−［３−（２−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−５−ピリミジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］ブタン酸エチル（Ｄ３７）
【化４１】
2013522240.tif 000042
【０１４４】
窒素下、室温にて攪拌した１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）（３ｍＬ）および水（０．７５０ｍＬ）中、２−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（Ｄ９）（１３９ｍｇ）、４−［３−（２−クロロ−５−ピリミジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］ブタン酸エチル（Ｄ３６）（１６２ｍｇ）およびリン酸三カリウム（２５７ｍｇ）の溶液にＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（５５．９ｍｇ）を一度に加えた。反応容器を密封し、マイクロ波下、１３０℃で１５分間加熱した。反応物を冷却した後、反応混合物を濾過し、濾液を酢酸エチル（７０ｍＬ）と飽和ブライン（２０ｍＬ）とで分液した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、４−［３−（２−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−５−ピリミジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］ブタン酸エチル（Ｄ３７）（１２０ｍｇ）を得た。MS (ES): C27H29N3O4理論値459;実測値460.1(M+H+)。
【０１４５】
Ｄ３８の説明
３−（２−クロロ−５−ピリミジニル）−２−エチルベンズアルデヒド（Ｄ３８）
【化４２】
2013522240.tif 000043
【０１４６】
窒素下、１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）（１０ｍＬ）および水（２ｍＬ）中、２−エチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアルデヒド（７００ｍｇ）、５−ブロモ−２−クロロピリミジン（５３１ｍｇ）およびリン酸三カリウム（１４２８ｍｇ）の混合物にＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（３１１ｍｇ）を加えた。この混合物を１２０℃で２時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、３−（２−クロロ−５−ピリミジニル）−２−エチルベンズアルデヒド（Ｄ３８）（６８０ｍｇ）を褐色油状物として得た。MS (ES): C13H11ClN2O理論値246;実測値247.1(M+H+)。
【０１４７】
Ｄ３９の説明
２−エチル−３−｛２−［４−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−ピリミジニル｝ベンズアルデヒド（Ｄ３９）
【化４３】
2013522240.tif 000044
【０１４８】
窒素下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１０ｍＬ）および水（２ｍＬ）中、３−（２−クロロ−５−ピリミジニル）−２−エチルベンズアルデヒド（Ｄ３８）（６８０ｍｇ）、４，４，５，５−テトラメチル−２−［４−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３，２−ジオキサボロラン（Ｄ１４）（１００１ｍｇ）およびリン酸三カリウム（１１７０ｍｇ）の混合物にＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（３１９ｍｇ）を加えた。反応混合物を密封し、マイクロ波下、１２０℃で１５分間加熱した。溶媒を真空下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、２−エチル−３−｛２−［４−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−ピリミジニル｝ベンズアルデヒド（Ｄ３９）（８００ｍｇ）を褐色油状物として得た。MS (ES): C23H21F3N2O2理論値414;実測値415.2(M+H+)。
【０１４９】
Ｄ４０の説明
Ｎ−［（２−エチル−３−｛２−［４−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−ピリミジニル｝フェニル）メチル］−ｂ−アラニン酸エチル（Ｄ４０）
【化４４】
2013522240.tif 000045
【０１５０】
室温にて、エタノール（１０．００ｍＬ）中、２−エチル−３−｛２−［４−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−ピリミジニル｝ベンズアルデヒド（Ｄ３９）（５０ｍｇ）およびβ−アラニン酸エチル（７０．７ｍｇ）の混合物に酢酸ナトリウム（４９．５ｍｇ）および酢酸（３６．２ｍｇ）を加えた。２０分間攪拌した後、溶媒を真空下で除去し、残渣にジクロロメタン（ＤＣＭ）（１０ｍＬ）、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（７７ｍｇ）を加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。この反応混合物に飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）を加え、得られた溶液を５分間攪拌した。混合物をブライン（２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）とで分液した。有機相を濃縮し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、粗生成物Ｎ−［（２−エチル−３−｛２−［４−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−ピリミジニル｝フェニル）メチル］−ｂ−アラニン酸エチル（Ｄ４０）（５０ｍｇ）を得た。MS (ES): C28H32F3N3O3理論値515;実測値516.1(M+H+)。
【０１５１】
Ｄ４１の説明
１−［（２−エチル−３−｛２−［４−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−ピリミジニル｝フェニル）メチル］−４−ピペリジンカルボン酸エチル（Ｄ４１）
【化４５】
2013522240.tif 000046
【０１５２】
室温にて、エタノール（２０．００ｍＬ）中、２−エチル−３−｛２−［４−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−ピリミジニル｝ベンズアルデヒド（Ｄ３９）（８０ｍｇ）および４−ピペリジンカルボン酸エチル（１８２ｍｇ）の混合物に酢酸（１１．５９ｍｇ）を加えた。１時間攪拌した後、溶媒を真空下で除去し、残渣にジクロロメタン（ＤＣＭ）（２０ｍＬ）、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１２３ｍｇ）を加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。この反応混合物に飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）を加え、得られた溶液を５分間攪拌した。混合物をブライン（２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）とで分液した。有機相を濃縮し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、粗生成物１−［（２−エチル−３−｛２−［４−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−ピリミジニル｝フェニル）メチル］−４−ピペリジンカルボン酸エチル（Ｄ４１）（７０ｍｇ）を得た。MS (ES): C31H36F3N3O3理論値555;実測値556.3(M+H+)。
【０１５３】
Ｄ４２の説明
２−（２−メチルプロピル）−５−ニトロベンゾニトリル（Ｄ４２）
【化４６】
2013522240.tif 000047
【０１５４】
窒素下、室温にて攪拌したトルエン（１５０ｍＬ）および水（５ｍＬ）中、イソブチルボロン酸（５．８９ｇ）、２−ブロモ−５−ニトロベンゾニトリル（１２．５ｇ）およびＣｓ２ＣＯ３（３５．９ｇ）の溶液に固体ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（２．２４８ｇ）を一度に加えた。反応混合物を１００℃で１６時間攪拌した。反応物を冷却した後、溶媒を真空下で除去した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、２−（２−メチルプロピル）−５−ニトロベンゾニトリル（Ｄ４２）（１１ｇ）を淡黄色油状物として得た。δH (CDCl3, 400MHz): 1.00 (6H, d), 2.06 (1H, m), 2.86 (2H, d), 7.52 (1H, d), 8.37 (1H, dd), 8.51 (1H, d)。
【０１５５】
Ｄ４３の説明
５−アミノ−２−（２−メチルプロピル）ベンゾニトリル（Ｄ４３）
【化４７】
2013522240.tif 000048
【０１５６】
メタノール（８０ｍＬ）および水（８０ｍＬ）中、２−イソブチル−５−ニトロベンゾニトリル（Ｄ４２）（７．５ｇ）の溶液に、ギ酸アンモニウム（５１．９ｇ）および亜鉛（２６．９ｇ）を加えた。反応混合物を８０℃で４時間攪拌した。反応物を冷却した後、固体を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を水（３０ｍＬ×２）で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、５−アミノ−２−（２−メチルプロピル）ベンゾニトリル（Ｄ４３）（１７．５ｇ）を無色の固体として得た。MS (ES): C11H14N2理論値174;実測値175.1(M+H+)。
【０１５７】
Ｄ４４の説明
５−ブロモ−２−（２−メチルプロピル）ベンゾニトリル（Ｄ４４）
【化４８】
2013522240.tif 000049
【０１５８】
０℃にて、アセトニトリル（５００ｍＬ）中、５−アミノ−２−イソブチルベンゾニトリル（Ｄ４３）（３４ｇ）の溶液にＨＢｒ（２４．３７ｍＬ）を加えた。その後、この反応混合物に水（５０ｍＬ）中、亜硝酸ナトリウム（１６．１６ｇ）の溶液を加えた。３０分間攪拌した後、この反応混合物に臭化銅（ＩＩ）（８７ｇ）および臭化銅（Ｉ）（５．６０ｇ）を加えた。この混合物を室温で１６時間攪拌した。反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で急冷した。この混合物をＥＡで抽出した。合わせた有機溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過および濃縮の後、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、５−ブロモ−２−（２−メチルプロピル）ベンゾニトリル（Ｄ４４）（３６ｇ）を無色の油状物として得た。δH (CDCl3, 400MHz): 0.96 (6H, d), 1.98 (1H, m), 2.69 (2H, d), 7.18 (1H, d), 7.64 (1H, dd), 7.55 (1H, d)。
【０１５９】
Ｄ４５の説明
２−（２−メチルプロピル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（Ｄ４５）
【化４９】
2013522240.tif 000050
【０１６０】
窒素下、室温にて攪拌した１，４−ジオキサン（１５０ｍＬ）中、５−ブロモ−２−イソブチルベンゾニトリル（Ｄ４４）（１０ｇ、４２．０ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（１１．２０ｇ）および酢酸カリウム（１２．３６ｇ）の溶液にＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（１．７１５ｇ）を加えた。反応混合物を加熱し、８０℃で１２時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をＥＡ（３００ｍＬ）に溶かし、有機相を水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。乾燥した溶液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、２−（２−メチルプロピル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（Ｄ４５）（１０．１ｇ）を白色固体として得た。δH (CDCl3, 400MHz): 0.96 (6H, d), 1.37 (12H, s), 2.01 (1H, m), 2.74 (2H, d), 7.29 (1H, d), 7.90 (1H, d), 8.07 (1H, s)。
【０１６１】
Ｄ４６の説明
４−（３−｛２−［３−シアノ−４−（２−メチルプロピル）フェニル］−５−ピリミジニル｝−２−エチルフェニル）ブタン酸エチル（Ｄ４６）
【化５０】
2013522240.tif 000051
【０１６２】
窒素下、室温にて攪拌した１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）（４ｍＬ）および水（１．０００ｍＬ）中、２−（２−メチルプロピル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（Ｄ４５）（７６ｍｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）、４−［３−（２−クロロ−５−ピリミジニル）−２−エチルフェニル］ブタン酸エチル（Ｄ７）（８９ｍｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）およびリン酸三カリウム（１４２ｍｇ、０．６６９ｍｍｏｌ）の溶液にＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（１５．４５ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応容器を密封し、バイオタージ・イニシエーター(Biotage initiator)にて初期高(initial high)を用いて４０分間１２０℃に加熱した。反応物を冷却した後、反応混合物を酢酸エチル（２５０ｍＬ）と飽和ブライン（５０ｍＬ）とで分液した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空蒸発させて粗生成物を得た。この粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、４−（３−｛２−［３−シアノ−４−（２−メチルプロピル）フェニル］−５−ピリミジニル｝−２−エチルフェニル）ブタン酸エチル（Ｄ４６）（７５ｍｇ）を得た。MS (ES): C29H33N3O2理論値455.2;実測値456.1(M+H+)。
【０１６３】
Ｄ４７の説明
５−ブロモ−２−（３−クロロ−４−イソプロポキシ−フェニル）−ピリミジン（Ｄ４７）
【化５１】
2013522240.tif 000052
【０１６４】
ＤＭＥ／Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ、１：１）中、２−（３−クロロ−４−イソプロポキシ−フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン（Ｄ１１）（１０ｇ、３３．７ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−２−ヨード−ピリミジン（１４．２５ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．３７ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（１０．６ｇ、１００．０ｍｍｏｌ）の混合物を窒素下で一晩、還流させた。反応混合物を室温まで冷却し、ＤＣＭで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、５−ブロモ−２−（３−クロロ−４−イソプロポキシ−フェニル）−ピリミジン（Ｄ４７）（５．８ｇ）を加えた。δH (DMSO-d6, 400MHz): 8.98 (2H, s), 8.26 (1H, s), 8.21 (1H, d), 7.27 (1H, d), 4.76 (1H, m), 1.28 (6H, d)。
【０１６５】
Ｄ４８の説明
１−ベンジル−４−（３−ブロモ−２−エチル−フェニル）−ピペリジン−４オール（Ｄ４８）
【化５２】
2013522240.tif 000053
【０１６６】
窒素下、ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中、１，３−ジブロモ−２−エチル−ベンゼン（３０ｇ、１１３．６５ｍｍｏｌ）の溶液に４５．５ｍＬのＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、１１３．６５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を−７８℃で２時間攪拌した。その後、上記混合物にＮ−ベンジル−４−ピペリドン（２１．５１ｇ、１１３．６５ｍｍｏｌ）を加え、一晩攪拌した。この混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮し、１−ベンジル−４−（３−ブロモ−２−エチル−フェニル）−ピペリジン−４オール（Ｄ４８）（３０．４ｇ）を得た。MS (ES): C20H24BrNO理論値373;実測値374(M+H+)。
【０１６７】
Ｄ４９の説明
１−ベンジル−４−（３−ブロモ−２−エチル−フェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン（Ｄ４９）
【化５３】
2013522240.tif 000054
【０１６８】
ＨＯＡｃ（３００ｍＬ）中、１−ベンジル−４−（３−ブロモ−２−エチル−フェニル）−ピペリジン−４オール（Ｄ１１６）（３０ｇ、８０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に塩酸（４５ｍＬ、３７％）を加えた。反応混合物を１２時間還流させ、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、１−ベンジル−４−（３−ブロモ−２−エチル−フェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン（Ｄ４９）（２４ｇ）を得た。MS (ES): C20H22BrN理論値355;実測値356(M+H+)。
【０１６９】
Ｄ５０の説明
１−ベンジル−４−［２−エチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン（Ｄ５０）
【化５４】
2013522240.tif 000055
【０１７０】
ジオキサン（３００ｍＬ）中、１−ベンジル−４−（３−ブロモ−２−エチル−フェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン（Ｄ４９）（２０ｇ、５６．１３ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボロラン（１７．４６ｇ、６８．７６ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（１６．５２ｇ、１６８．４０ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（４．５８ｇ、５．６１３ｍｍｏｌ）の混合物を窒素で脱気した後、攪拌した反応混合物に５分間、窒素を通じた。反応混合物を一晩９０℃に加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、ジオキサンを真空下で除去した。残渣を酢酸エチルと水とで分液した。この混合物をセライトで濾過し、酢酸エチルで洗浄した。合わせた有機相を濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製し、１−ベンジル−４−［２−エチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン（Ｄ５０）（１５ｇ）を得た。MS (ES): C26H34BNO2理論値403;実測値404(M+H+)。
【０１７１】
Ｄ５１の説明
４−［２−エチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピペリジン（Ｄ５１）
【化５５】
2013522240.tif 000056
【０１７２】
ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）中、１−ベンジル−４−［２−エチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン（Ｄ５０）（８ｇ、１９．８３ｍｍｏｌ）の溶液に乾燥Ｐｄ／Ｃ（８ｇ、１０％）を加えた。反応混合物を５５ｐｓｉ下、５０℃で１２時間水素化した後、濾過した。濾液を真空濃縮した。残渣をＭａｓｓ  Ｄｉｒｅｃｔｅｄ  ＡｕｔｏＰｒｅｐにより精製し、４−［２−エチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−ピペリジン（Ｄ５１）（３．５ｇ）を得た。MS(ES): C19H30BNO2理論値315.2;実測値316.2(M+H+)。
【０１７３】
Ｄ５２の説明
２−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−５−［２−エチル−３−（４−ピペリジニル）フェニル］ピリミジン（Ｄ５２）
【化５６】
2013522240.tif 000057
【０１７４】
窒素下、室温にて攪拌した１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）（１０ｍＬ）および水（２．５００ｍＬ）中、４−［２−エチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−ピペリジン（Ｄ５１）（３４６ｍｇ、０．８０６ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−２−（３−クロロ−４−イソプロポキシ−フェニル）−ピリミジン（Ｄ４７）（２４０ｍｇ、０．７３３ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（５９７ｍｇ、１．８３１ｍｍｏｌ）の溶液にＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（４２．３ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応容器を密封し、バイオテージ・イニシエーターにて初期高を利用して１２０℃に３０分間加熱した。反応物を冷却した後、反応混合物を濾過し、濾液を酢酸エチル２５０ｍＬと飽和ブライン５０ｍＬとで分液した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空蒸発させ、２−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−５−［２−エチル−３−（４−ピペリジニル）フェニル］ピリミジン（Ｄ５２）（０．５ｇ）を得、これをそれ以上精製せずに次の工程に用いた。
【０１７５】
Ｄ５３の説明
３−｛４−［３−（２−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−５−ピリミジニル）−２−エチルフェニル］−１−ピペリジニル｝プロパン酸エチル（Ｄ５３）
【化５７】
2013522240.tif 000058
【０１７６】
窒素下、室温にて攪拌したアセトニトリル（１０ｍＬ）中、２−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−５−［２−エチル−３−（４−ピペリジニル）フェニル］ピリミジン（Ｄ５２）（０．２５ｇ、０．３５０ｍｍｏｌ）および２−プロペン酸エチル（０．１４０ｇ、１．３９９ｍｍｏｌ）の溶液にＤＢＵ（０．０２６ｍＬ、０．１７５ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応容器を密封し、８０℃で３時間加熱した。反応物を冷却した後、反応混合物を酢酸エチル２５０ｍＬと飽和ブライン５０ｍＬとで分液した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空蒸発させて粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、３−｛４−［３−（２−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−５−ピリミジニル）−２−エチルフェニル］−１−ピペリジニル｝プロパン酸エチル（Ｄ５３）（１２０ｍｇ）を得た。MS (ES): C31H38ClN3O3理論値535.2;実測値536.1(M+H+)。
【０１７７】
Ｄ５４の説明
４−｛４−［３−（２−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−５−ピリミジニル）−２−エチルフェニル］−１−ピペリジニル｝ブタン酸エチル（Ｄ５４）
【化５８】
2013522240.tif 000059
【０１７８】
窒素下、室温にて攪拌したアセトニトリル（１０ｍＬ）中、２−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−５−［２−エチル−３−（４−ピペリジニル）フェニル］ピリミジン（Ｄ５２）（０．２５ｇ、０．３５０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．１４５ｇ、１．０４９ｍｍｏｌ）の溶液に４−ブロモブタン酸エチル（０．２７３ｇ、１．３９９ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応容器を密封し、８０℃で３時間加熱した。反応物を冷却した後、反応混合物を酢酸エチルおよび飽和ブラインとで分液した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空蒸発させて粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、４−｛４−［３−（２−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−５−ピリミジニル）−２−エチルフェニル］−１−ピペリジニル｝ブタン酸エチル（Ｄ５４）（１３０ｍｇ）を得た。MS (ES): C32H40ClN3O3 理論値549.2;実測値550.1(M+H+)。
【０１７９】
Ｄ５５の説明
【化５９】
2013522240.tif 000060
【０１８０】
窒素下、室温にて攪拌した１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）（１５ｍＬ）および水（３．７５ｍＬ）中、｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝ボロン酸（１．８６５ｇ、８．７０ｍｍｏｌ）、３−（２−クロロ−５−ピリミジニル）−２−エチルベンズアルデヒド（Ｄ３８）（１．４３ｇ、５．８０ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（４．７２ｇ、１４．４９ｍｍｏｌ）の溶液にＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（０．３３５ｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応容器を密封し、バイオテージ・イニシエーターにて初期高を利用し１２０℃に１５分間加熱した。反応物を冷却した後、反応混合物を濾過し、濾液を酢酸エチルと飽和ブラインとで分液した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空蒸発させ、３−（２−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−５−ピリミジニル）−２−エチルベンズアルデヒド（Ｄ５５）（２．３ｇ）を得、これをそれ以上精製せずに次の工程に用いた。δH (CDCl3-d, 400MHz): 1.17 (3 H, t),1.46 (6 H, d), 3.03 (2 H, q), 4.72 (1 H, dt), 7.07 (1 H, d), 7.48 (2 H, m), 7.99 (1 H, dd), 8.37 (1 H, dd), 8.57 (1 H, d), 8.74 (2 H, s), 10.40 (1 H, s)。
【０１８１】
Ｄ５６の説明
５−［５−（２−エチル−３−ホルミルフェニル）−２−ピリミジニル］−２−（２−メチルプロピル）ベンゾニトリル（Ｄ５６）
【化６０】
2013522240.tif 000061
【０１８２】
窒素下、室温にて攪拌した１，２−ジメトキシシエタン（ＤＭＥ）（１６ｍＬ）および水（４．００ｍＬ）中、３−（２−クロロ−５−ピリミジニル）−２−エチルベンズアルデヒド（Ｄ３８）（０．８６５ｇ、３．５１ｍｍｏｌ）、２−（２−メチルプロピル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（Ｄ４５）（１ｇ、３．５１ｍｍｏｌ）およびリン酸三カリウム（１．８６１ｇ、８．７７ｍｍｏｌ）の溶液にＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（０．４０５ｇ、０．３５１ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応容器を密封し、バイオテージ・イニシエーターにて初期高を利用し１３０℃に１５分間加熱した。反応物を冷却した後、反応混合物を濾過し、濾液を酢酸エチル（２５０ｍＬ）と飽和ブライン（５０ｍＬ）とで分液した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空蒸発させて粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、５−［５−（２−エチル−３−ホルミルフェニル）−２−ピリミジニル］−２−（２−メチルプロピル）ベンゾニトリル（Ｄ５６）（１．２５ｇ）を得た。MS (ES): C24H23N3O 理論値369.2;実測値370.1(M+H+)。
【０１８３】
Ｄ５７の説明
５−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−２−イソプロポキシ−ベンゾニトリル（Ｄ５７）
【化６１】
2013522240.tif 000062
【０１８４】
ＤＭＥ／Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ、１：１）中、２−イソプロポキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゾニトリル（Ｄ９）（１０ｇ、３４．８ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−２−ヨード−ピリミジン（１１．９ｇ、４１．８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．４２ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（７．４ｇ、６９．６ｍｍｏｌ）の混合物を窒素下で一晩、還流攪拌した。その後、この混合物を室温まで冷却し、ＤＣＭで抽出し、乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、５−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−２−イソプロポキシ−ベンゾニトリル（Ｄ５７）（６ｇ）を得た。MS (ES): C14H12BrN3O 理論値317;実測値318(M+H+)。
【０１８５】
Ｄ５８の説明
５−［５−（２−エチル−３−ホルミルフェニル）−２−ピリミジニル］−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル（Ｄ５８）
【化６２】
2013522240.tif 000063
【０１８６】
窒素下、室温にて攪拌した１，２−ジメトキシシエタン（ＤＭＥ）（１０ｍＬ）および水（２．５００ｍＬ）中、５−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−２−イソプロポキシ−ベンゾニトリル（Ｄ５７）（４８９ｍｇ、１．５３８ｍｍｏｌ）、２−エチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアルデヒド（４００ｍｇ、１．５３８ｍｍｏｌ）およびリン酸三カリウム（８１６ｍｇ、３．８４ｍｍｏｌ）の溶液にＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（１７８ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応容器を密封し、バイオテージ・イニシエーターにて初期高を利用し１２０℃に１時間加熱した。反応物を冷却した後、反応混合物を濾過し、濾液を酢酸エチルと飽和ブラインとで分液した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空蒸発させて粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、５−［５−（２−エチル−３−ホルミルフェニル）−２−ピリミジニル］−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル（Ｄ５８）（２６９ｍｇ）を得た。MS (ES): C23H21N3O2 理論値371.1;実測値372.0(M+H+)。
【０１８７】
Ｄ５９の説明
１−｛［３−（２−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−５−ピリミジニル）−２−エチルフェニル］メチル｝−３−アゼチジンカルボン酸メチル（Ｄ５９）
【化６３】
2013522240.tif 000064
【０１８８】
窒素下、室温にて攪拌したジクロロメタン（ＤＣＭ）（１０ｍＬ）中、５−［５−（２−エチル−３−ホルミルフェニル）−２−ピリミジニル］−２−［（１−メチルエチル）オキシ］ベンゾニトリル（Ｄ５８）（２４９ｍｇ、０．６７０ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（２２０ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）の溶液に３−アゼチジンカルボン酸メチル（２５４ｍｇ、１．６７６ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応混合物を室温で３０分間攪拌した。その後、上記混合物にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２８４ｍｇ、１．３４１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルと飽和ブラインとで分液した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空蒸発させ、１−｛［３−（２−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−５−ピリミジニル）−２−エチルフェニル］メチル｝−３−アゼチジンカルボン酸メチル（Ｄ５９）（３１５ｍｇ）を得、これをそれ以上精製せずに次の工程に用いた。MS (ES): C28H30N4O3 理論値470.2;実測値471.1(M+H+)。
【０１８９】
Ｄ６０の説明
５−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−２−イソブチル−ベンゾニトリル（Ｄ６０）
【化６４】
2013522240.tif 000065
【０１９０】
ＤＭＥ／Ｈ２Ｏ（６０ｍＬ／６０ｍＬ）中、２−イソブチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゾニトリル（Ｄ４５）（６ｇ、２１ｍｍｏｌ）の溶液に、５−ブロモ−２−ヨード−ピリミジン（７．２ｇ、２５ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（４．５ｇ、４２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．５ｇ、２．１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を窒素で脱気し、９０℃で一晩攪拌した。その後、この混合物を室温まで冷却し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮し、カラムクロマトグラフィーによろ精製し、５−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−２−イソブチル−ベンゾニトリル（Ｄ６０）（５．６ｇ）を得た。δH (CDCl3-d, 400MHz): 8.83 (2H, s), 8.67 (1H, d,), 8.50 (1H, dd), 7.38 (1H, d), 2.77 (2H, d), 2.03 (1H, m), 0.96 (6H, d)。
【０１９１】
Ｄ６１の説明
２−［２−エチル−３−（２−メトキシ−ビニル）−フェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサ−ボロラン（Ｄ６１）
【化６５】
2013522240.tif 000066
【０１９２】
０℃にて、ＴＨＦ（１０００ｍＬ）中、２−エチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンズアルデヒド（１００ｇ、３８４．４１ｍｍｏｌ）、（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロリド（１９７．６６ｇ、５７６．６１ｍｍｏｌ）の混合物にカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（６９．０４ｇ、６１５．０５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１２時間室温で攪拌した。残渣を酢酸エチル（２０００ｍＬ）とＨ２Ｏ（１０００ｍＬ）の間に加えた。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。その後、残渣をＥｔＯＡｃおよびヘキサンの混合物（１：２０、３０００ｍＬ）に加えた。この混合物を濾過し、濾液を真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、２−［２−エチル−３−（２−メトキシ−ビニル）−フェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン（Ｄ６１）（８２ｇ）を得た。MS (ES): C17H25BO3 理論値288;実測値289(M+H+)。
【０１９３】
Ｄ６２の説明
２−クロロ−５−｛２−エチル−３−［（Ｅ）−２−（メチルオキシ）エテニル］フェニル｝ピリミジン（Ｄ６２）
【化６６】
2013522240.tif 000067
【０１９４】
窒素下、室温にて攪拌したＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１５ｍＬ）および水（３．７５ｍＬ）中、５−ブロモ−２−クロロピリミジン（２．０１４ｇ、１０．４１ｍｍｏｌ）、２−｛２−エチル−３−［（Ｅ）−２−（メチルオキシ）エテニル］フェニル｝−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（Ｄ６１）（１．５ｇ、５．２０ｍｍｏｌ）およびリン酸三カリウム（２．７６ｇ、１３．０１ｍｍｏｌ）の溶液にＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（０．６０１ｇ、０．５２０ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応容器を密封し、バイオテージ・イニシエーターにて初期高を利用し１２０℃に１５分間加熱した。反応物を冷却した後、ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。反応混合物を濾過し、濾液を酢酸エチル（６００ｍＬ）と飽和ブライン（１５０ｍＬ）とで分液した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(choromatography)により精製し、２−クロロ−５−｛２−エチル−３−［（Ｅ）−２−（メチルオキシ）エテニル］フェニル｝ピリミジン（Ｄ６２）（１．１３ｇ）を得た。MS (ES): C15H15ClN2O 理論値274.1;実測値275.1(M+H+)。
【０１９５】
Ｄ６３の説明
２−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−５−｛２−エチル−３−［（Ｅ）−２−（メチルオキシ）エテニル］フェニル｝ピリミジン（Ｄ６３）
【化６７】
2013522240.tif 000068
【０１９６】
窒素下、室温にて攪拌した１，２−ジメトキシシエタン（ＤＭＥ）（１０ｍＬ）および水（２．５００ｍＬ）中、｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝ボロン酸（５３９ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−｛２−エチル−３−［（Ｅ）−２−（メチルオキシ）エテニル］フェニル｝ピリミジン（Ｄ６２）（４６０ｍｇ、１．６７４ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１３６４ｍｇ、４．１９ｍｍｏｌ）の溶液にＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（９７ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応容器を密封し、バイオテージ・イニシエーターにて初期高を利用し１２０℃に１５分間加熱した。反応物を冷却した後、反応混合物を濾過し、濾液を酢酸エチルと飽和ブラインとで分液した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(choromatography)により２−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−５−｛２−エチル−３−［（Ｅ）−２−（メチルオキシ）エテニル］フェニル｝ピリミジン（Ｄ６３）（０．８ｇ）を得た。MS (ES): C24H25ClN2O2 理論値408.2;実測値409.2(M+H+)。
【０１９７】
Ｄ６４の説明
［３−（２−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−５−ピリミジニル）−２−エチルフェニル］アセトアルデヒド（Ｄ６４）
【化６８】
2013522240.tif 000069
【０１９８】
窒素下、室温にて攪拌したテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３０ｍＬ）中、２−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−５−｛２−エチル−３−［（Ｅ）−２−（メチルオキシ）エテニル］フェニル｝ピリミジン（Ｄ６３）（０．８ｇ、１．９５６ｍｍｏｌ）の溶液にＨＣｌ（２ｍＬ、４．００ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応混合物を７０℃で６時間加熱した。反応物を冷却した後、反応混合物を真空濃縮し、［３−（２−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−５−ピリミジニル）−２−エチルフェニル］アセトアルデヒド（Ｄ６４）（１ｇ）を得、これをそれ以上精製せずに次の工程に用いた。MS (ES): C23H23ClN2O2 理論値394.1;実測値395.1(M+H+)。
【０１９９】
Ｄ６５の説明
５−（５−｛２−エチル−３−［（Ｅ）−２−（メチルオキシ）エテニル］フェニル｝−２−ピリミジニル）−２−（２−メチルプロピル）ベンゾニトリル（Ｄ６５）
【化６９】
2013522240.tif 000070
【０２００】
−７８℃にて、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２０ｍＬ）中、［（メチルオキシ）メチル］（トリフェニル）ホスホニウムクロリド（８３５ｍｇ、２．４３６ｍｍｏｌ）の溶液にｎ−ＢｕＬｉ（１．５２２ｍＬ、２．４３６ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。得られた溶液を−７８℃で２０分間、その後、室温で２０分間攪拌した。反応混合物を−７８℃に冷却した。上記反応混合物に、ＴＨＦ（５ｍＬ）中、５−［５−（２−エチル−３−ホルミルフェニル）−２−ピリミジニル］−２−（２−メチルプロピル）ベンゾニトリル（Ｄ５６）（６００ｍｇ、１．６２４ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくり加えた。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌで急冷した。残渣をＥＡで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、５−（５−｛２−エチル−３−［（Ｅ）−２−（メチルオキシ）エテニル］フェニル｝−２−ピリミジニル）−２−（２−メチルプロピル）ベンゾニトリル（Ｄ６５）（２９２ｍｇ）を得た。MS (ES): C26H27N3O 理論値397.2;実測値398.2(M+H+)。
【０２０１】
Ｄ６６の説明
５−｛５−［２−エチル−３−（２−オキソエチル）フェニル］−２−ピリミジニル｝−２−（２−メチルプロピル）ベンゾニトリル（Ｄ６６）
【化７０】
2013522240.tif 000071
【０２０２】
５−（５−｛２−エチル−３−［（Ｅ）−２−（メチルオキシ）エテニル］フェニル｝−２−ピリミジニル）−２−（２−メチルプロピル）ベンゾニトリル（Ｄ６５）（４２０ｍｇ、１．０５７ｍｍｏｌ）を１０ｍｌのアセトニトリルに溶かした後、ヨウ化ナトリウム（３１７ｍｇ、２．１１３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を０℃に冷却し、ＴＭＳＣｌ（０．２７０ｍＬ、２．１１３ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応混合物を２０分間攪拌した。反応物を水で急冷した。ＣＨ３ＣＮを真空蒸発させた。得られた溶液をＥＡで洗浄した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空蒸発させ、５−｛５−［２−エチル−３−（２−オキソエチル）フェニル］−２−ピリミジニル｝−２−（２−メチルプロピル）ベンゾニトリル（Ｄ６６）（１８０ｍｇ）を得、これをそれ以上精製せずに次の工程に用いた。MS (ES): C25H25N3O 理論値383.2;実測値384.1(M+H+)。
【０２０３】
Ｄ６７の説明
４−｛［２−エチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］オキシ｝ブタン酸エチル（Ｄ６７）
【化７１】
2013522240.tif 000072
【０２０４】
窒素下、室温にて攪拌したアセトニトリル（２０ｍＬ）中、２−エチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（１ｇ、４．０３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．６７１ｇ、１２．０９ｍｍｏｌ）の溶液に４−ブロモブタン酸エチル（２．３５８ｇ、１２．０９ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応容器を密封し、８０℃で３時間加熱した。反応物を冷却した後、反応混合物を酢酸エチルと飽和ブラインとで分液した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空蒸発させ、粗生成物４−｛［２−エチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］オキシ｝ブタン酸エチル（Ｄ６７）（１．４６ｇ）を得、これをそれ以上精製せずに次の工程に用いた。MS (ES): C20H31BO5 理論値462.2;実測値363.1(M+H+)。
【０２０５】
Ｄ６８の説明
４−｛［３−（２−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−５−ピリミジニル）−２−エチルフェニル］オキシ｝ブタン酸エチル（Ｄ６８）
【化７２】
2013522240.tif 000073
【０２０６】
窒素下、室温にて攪拌した１，２−ジメトキシシエタン（ＤＭＥ）（４ｍＬ）および水（１．０００ｍＬ）中、５−ブロモ−２−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝ピリミジン（Ｄ４７）（１８０ｍｇ、０．５４９ｍｍｏｌ）、４−｛［２−エチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］オキシ｝ブタン酸エチル（Ｄ６７）（４９８ｍｇ、１．３７４ｍｍｏｌ）およびリン酸三カリウム（２９２ｍｇ、１．３７４ｍｍｏｌ）の溶液にＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（３１．７ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応容器を密封し、バイオテージ・イニシエーターにて初期高を利用し１２０℃に１５分間加熱した。反応物を冷却した後、反応混合物を濾過し、濾液を酢酸エチルと飽和ブラインとで分液した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空蒸発させて粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、４−｛［３−（２−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−５−ピリミジニル）−２−エチルフェニル］オキシ｝ブタン酸エチル（Ｄ６８）（２００ｍｇ）を得た。MS (ES): C27H31ClN2O4 理論値482.2;実測値483.2(M+H+)。
【０２０７】
Ｄ６９の説明
４−｛［３−（２−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−５−ピリミジニル）−２−エチルフェニル］オキシ｝ブタン酸エチル（Ｄ６９）
【化７３】
2013522240.tif 000074
【０２０８】
１，２−ジメトキシシエタン（ＤＭＥ）（５．００ｍＬ）および水（１ｍＬ）中、５−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−２−イソプロポキシ−ベンゾニトリル（Ｄ５７）（１７６ｍｇ、０．５５２ｍｍｏｌ）、４−｛［２−エチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］オキシ｝ブタン酸エチル（Ｄ６７）（２００ｍｇ、０．５５２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（６３．８ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）およびリン酸三カリウム（２９３ｍｇ、１．３８０ｍｍｏｌ）の混合物をバイオテージ・イニシエーターにて１２０℃で１５分間加熱した。この混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空蒸発させ、カラムクロマトグラフィーにより精製し、４−｛［３−（２−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−５−ピリミジニル）−２−エチルフェニル］オキシ｝ブタン酸エチル（Ｄ６９）を得た。MS (ES): C28H31N3O4 理論値473.2;実測値474.1(M+H+)。
【０２０９】
Ｄ７０の説明
４−｛［３−（２−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−５−ピリミジニル）−２−エチルフェニル］オキシ｝ブタン酸エチル（Ｄ７０）
【化７４】
2013522240.tif 000075
【０２１０】
１，２−ジメトキシシエタン（ＤＭＥ）（１０．００ｍＬ）および水（２ｍＬ）中、５−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−２−イソブチル−ベンゾニトリル（Ｄ６０）（１７５ｍｇ、０．５５２ｍｍｏｌ）、４−｛［２−エチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］オキシ｝ブタン酸エチル（Ｄ６７）（２００ｍｇ、０．５５２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（６３．８ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）およびリン酸三カリウム（２９３ｍｇ、１．３８０ｍｍｏｌ）の混合物をバイオテージ・イニシエーターにて１２０℃で１５分間加熱した。この混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空蒸発させ、カラムクロマトグラフィーにより精製し、４−｛［３−（２−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−５−ピリミジニル）−２−エチルフェニル］オキシ｝ブタン酸エチル（Ｄ７０）（２２０ｍｇ）を得た。MS (ES): C28H31N3O3 理論値471.2;実測値472.1(M+H+)。
【０２１１】
実施例１
４−［３−（２−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−５−ピリミジニル）−２−エチルフェニル］ブタン酸（Ｅ１）
【化７５】
2013522240.tif 000076
【０２１２】
室温にて、イソプロパノール（２０ｍＬ）および水（５ｍＬ）中、４−［３−（２−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−５−ピリミジニル）−２−エチルフェニル］ブタン酸エチル（Ｄ１９）（２００ｍｇ）の溶液にＮａＯＨ（１７．４８ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温で３時間攪拌した。溶媒を真空下で除去した。残渣を水に溶かし、ｐＨ値を約６に調整した後、混合物をブライン（１０ｍＬ）とＴＨＦ（４０ｍＬ）とで分液した。有機相を濃縮し、残渣をＭａｓｓ  Ｄｉｒｅｃｔｅｄ  Ａｕｔｏ  Ｐｒｅｐにより精製し、４−［３−（２−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−５−ピリミジニル）−２−エチルフェニル］ブタン酸（Ｅ１）（１７８ｍｇ）を白色固体として得た。δH (DMSO-d6, 400MHz): 0.86 (3H, t), 1.32 (6H, d), 1.75 (2H, m), 2.28 (2H, t), 2.52 (2H, m), 2.63 (2H, t), 4.86 (1H, m), 7.05 (1H, d), 7.22 (2H, m), 7.42 (1H, d), 8.59 (2H, m), 8.82 (2H, s), 12.06 (1H, br s)。MS (ES): C26H27N3O3理論値429;実測値430.2(M+H+)。
【０２１３】
実施例２
４−（２−エチル−３−｛２−［４−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−ピリミジニル｝フェニル）ブタン酸（Ｅ２）
【化７６】
2013522240.tif 000077
【０２１４】
室温にて攪拌したイソプロパノール（３ｍＬ）および水（０．７５０ｍＬ）中、４−（２−エチル−３−｛２−［４−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−ピリミジニル｝フェニル）ブタン酸エチル（Ｄ２０）（１０５ｍｇ）の溶液に２Ｍ  ＮａＯＨ（０．１０５ｍＬ）を一度に加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌した。溶媒を真空下で除去した。残渣を水に溶かし、ｐＨ値を約６に調整した。その後、混合物をブライン（１０ｍＬ）とＴＨＦ（４０ｍＬ）とで分液した。有機相を濃縮し、残渣をＭａｓｓ  Ｄｉｒｅｃｔｅｄ  Ａｕｔｏ  Ｐｒｅｐにより精製し、４−（２−エチル−３−｛２−［４−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−ピリミジニル｝フェニル）ブタン酸（Ｅ２）（５０ｍｇ）を得た。δH (DMSO-d6, 400MHz): 0.86 (3H, t), 1.28 (6H, d), 1.76 (2H, m), 2.28 (2H, t), 2.52 (2H, m), 2.63 (2H, t), 4.86 (1H, m), 7.05 (1H, d), 7.22 (2H, m), 7.44 (1H, d), 8.59 (2H, m), 8.82 (2H, s), 12.07 (1H, br s)。δF (DMSO-d6, 376MHz): -61.2. MS (ES): C26H27F3N2O3理論値472;実測値473.2(M+H+)。
【０２１５】
実施例３
４−（２−エチル−３−｛２−［６−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］−５−ピリミジニル｝フェニル）ブタン酸（Ｅ３）
【化７７】
2013522240.tif 000078
【０２１６】
室温にて攪拌したイソプロパノール（３ｍＬ）および水（０．７５０ｍＬ）中、４−（２−エチル−３−｛２−［６−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］−５−ピリミジニル｝フェニル）ブタン酸エチル（Ｄ２１）（６５ｍｇ）の溶液に２Ｍ  ＮａＯＨ（０．２３３ｍＬ）を一度に加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌した。溶媒を真空下で除去した。残渣を水に溶かし、ｐＨ値を約６に調整した。その後、混合物をブライン（１０ｍＬ）とＴＨＦ（４０ｍＬ）とで分液した。有機相を濃縮し、残渣をＭａｓｓ  Ｄｉｒｅｃｔｅｄ  Ａｕｔｏ  Ｐｒｅｐにより精製し、４−（２−エチル−３−｛２−［６−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］−５−ピリミジニル｝フェニル）ブタン酸（Ｅ３）（５ｍｇ）を得た。δH (DMSO-d6, 400MHz): 0.86 (3H, t), 1.32 (6H, d), 1.76 (2H, m), 2.28 (2H, t), 2.52 (2H, m), 2.63 (2H, t), 5.48 (1H, m), 7.05 (1H, d), 7.22 (2H, m), 8.83 (1H, d), 8.87 (2H, s), 9.33 (1H, d), 12.05 (1H, br s)。δF (DMSO-d6, 376MHz): -62.7. MS (ES): C25H26F3N3O3理論値473;実測値474.2(M+H+)。
【０２１７】
実施例４
４−［３−（２−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−５−ピリミジニル）−２−エチルフェニル］ブタン酸（Ｅ４）
【化７８】
2013522240.tif 000079
【０２１８】
窒素下、室温にて攪拌したイソプロパノール（３ｍＬ）および水（０．７５０ｍＬ）中、４−［３−（２−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−５−ピリミジニル）−２−エチルフェニル］ブタン酸エチル（Ｄ２２）（２４０ｍｇ）の溶液に２０％ＮａＯＨ溶液（２１６ｍｇ）を一度に加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌した。溶媒を真空下で除去した。残渣を水に溶かし、ｐＨ値を約６に調整した。その後、混合物をブライン（１０ｍＬ）とＴＨＦ（４０ｍＬ）とで分液した。有機相を濃縮し、残渣をＭａｓｓ  Ｄｉｒｅｃｔｅｄ  ＡｕｔｏＰｒｅｐにより精製し、４−［３−（２−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−５−ピリミジニル）−２−エチルフェニル］ブタン酸（Ｅ４）（３１ｍｇ）を得た。δH (DMSO-d6, 400MHz): 0.86 (3H, t), 1.28 (6H, d), 1.75 (2H, m), 2.28 (2H, t), 2.52 (2H, m), 2.62 (2H, t), 4.76 (1H, m), 7.04 (1H, d), 7.21 (2H, m), 7.29 (1H, d), 8.30 (1H, d), 8.36 (1H, d), 8.79 (2H, s), 12.12 (1H, br s)。MS (ES): C25H27ClN2O3理論値438;実測値439.2(M+H+）。
【０２１９】
実施例５
４−［５−フルオロ−３−｛２−［４−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−ピリミジニル｝−２−（メチルオキシ）フェニル］ブタン酸（Ｅ５）
【化７９】
2013522240.tif 000080
【０２２０】
イソプロパノール（８ｍＬ）および水（２ｍＬ）中、４−［５−フルオロ−３−｛２−［４−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−ピリミジニル｝−２−（メチルオキシ）フェニル］ブタン酸エチル（Ｄ２９）（４０ｍｇ）の溶液にＮａＯＨ（３．０７ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温で５時間攪拌した。混合物を濃縮し、残渣を水に溶かし、ｐＨ値を約７に調整した後、混合物をブライン（１０ｍＬ）とＴＨＦ（４０ｍＬ）とで分液した。有機相を濃縮し、残渣をＭａｓｓ  Ｄｉｒｅｃｔｅｄ  ＡｕｔｏＰｒｅｐにより精製し、４−［５−フルオロ−３−｛２−［４−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−ピリミジニル｝−２−（メチルオキシ）フェニル］ブタン酸（Ｅ５）（１２ｍｇ）を白色固体として得た。δH (DMSO-d6, 400MHz): 1.34 (6H, d), 1.85 (2H, m), 2.29 (2H, t), 2.69 (2H, t), 3.37 (3H, s), 4.91 (1H, m), 7.21 (1H, dd), 7.34 (1H, dd), 7.48 (1H, d), 8.66 (2H, m), 9.09 (2H, s), 12.11 (1H, br s)。δF (DMSO-d6, 376MHz): -117.8, -61.2. MS (ES): C25H24F4N2O4理論値492;実測値493.2(M+H+)。
【０２２１】
実施例６
４−［３−（２−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−５−ピリミジニル）−５−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］ブタン酸（Ｅ６）
【化８０】
2013522240.tif 000081
【０２２２】
イソプロパノール（８ｍＬ）および水（２ｍＬ）中、４−［３−（２−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−５−ピリミジニル）−５−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］ブタン酸エチル（Ｄ３０）（４０ｍｇ）の溶液にＮａＯＨ（６．７ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温で４時間攪拌した。混合物を濃縮し、残渣を水に溶かし、ｐＨ値を約７に調整した後、混合物をブライン（１０ｍＬ）とＴＨＦ（４０ｍＬ）とで分液した。有機相を濃縮し、残渣をＭａｓｓ  Ｄｉｒｅｃｔｅｄ  ＡｕｔｏＰｒｅｐにより精製し、４−［３−（２−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−５−ピリミジニル）−５−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］ブタン酸（Ｅ６）（１９ｍｇ）を白色固体として得た。δH (DMSO-d6, 400MHz): 1.36 (6H, d), 1.85 (2H, m), 2.31 (2H, t), 2.69 (2H, t), 3.36 (3H, s), 4.92 (1H, m), 7.21 (1H, dd), 7.34 (1H, dd), 7.46 (1H, d), 8.65 (2H, m), 9.09 (2H, s), 12.10 (1H, br s)。δF (DMSO-d6, 376MHz): -117.8, -73.5。MS (ES): C25H24FN3O4理論値449;実測値450.1(M+H+)。
【０２２３】
実施例７
４−［３−（２−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−５−ピリミジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］ブタン酸（Ｅ７）
【化８１】
2013522240.tif 000082
【０２２４】
イソプロパノール（２．５ｍＬ）および水（２．５００ｍＬ）中、４−［３−（２−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−５−ピリミジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］ブタン酸エチル（Ｄ３０）（６０ｍｇ）の混合物に水酸化リチウム（１０．９６ｍｇ）を加えた。混合物を７９℃で２時間攪拌した。反応物を冷却した後、反応混合物をＡｃＯＨで中和し、蒸発させ、残渣をＭａｓｓ  Ｄｉｒｅｃｔｅｄ  ＡｕｔｏＰｒｅｐにより精製し、４−［３−（２−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−５−ピリミジニル）−２−（メチルオキシ）フェニル］ブタン酸（Ｅ７）（３８ｍｇ）を得た。δH (DMSO-d6, 400MHz): 1.32 (6H, d), 1.79 (2H, m), 2.25 (2H, t), 2.63 (2H, t), 3.28 (3H, s), 4.86 (1H, m), 7.18 (1H, t), 7.28 (1H, d), 7.35 (1H, d), 7.40 (1H, d), 8.80 (2H, m), 9.01 (2H, s), 12.03 (1H, br s)。δF (DMSO-d6, 376MHz): -73.5.  MS (ES): C25H25N3O4理論値431;実測値432.1(M+H+)。
【０２２５】
実施例８
Ｎ−［（２−エチル−３−｛２−［４−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−ピリミジニル｝フェニル）メチル］−Ｎ−メチルグリシン（Ｅ８）
【化８２】
2013522240.tif 000083
【０２２６】
室温にて、エタノール（３０．００ｍＬ）中、２−エチル−３−｛２−［４−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−ピリミジニル｝ベンズアルデヒド（Ｄ３９）（７０ｍｇ）およびＮ−メチルグリシン（１５０ｍｇ）の混合物に酢酸（９．６７μＬ）を加えた。反応混合物を８０℃で５時間加熱した。溶媒を真空下で除去し、残渣にジクロロメタン（ＤＣＭ）（３０ｍＬ）、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１０７ｍｇ）を加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。この反応混合物に飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）を加え、得られた溶液を５分間攪拌した。混合物をブライン（２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）とで分液した。有機相を濃縮し、残渣をＭａｓｓ  Ｄｉｒｅｃｔｅｄ  ＡｕｔｏＰｒｅｐにより精製し、Ｎ−［（２−エチル−３−｛２−［４−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−ピリミジニル｝フェニル）メチル］−Ｎ−メチルグリシン（Ｅ８）（７ｍｇ）を白色固体として得た。δH (DMSO-d6, 400MHz): 0.86 (3H, t), 1.27 (6H, d), 2.27 (3H, s), 2.44 (2H, s), 2.60 (2H, m), 3.72 (2H, s), 4.86 (1H, m), 7.15 (1H, d), 7.25 (1H, t), 7.41 (2H, m), 8.60 (2H, m), 8.82 (2H, s)。δF (DMSO-d6, 376MHz): -61.2.  MS (ES): C26H28F3N3O3理論値487;実測値488.3(M+H+)。
【０２２７】
実施例９
Ｎ−エチル−Ｎ−［（２−エチル−３−｛２−［４−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−ピリミジニル｝フェニル）メチル］グリシン（Ｅ９）
【化８３】
2013522240.tif 000084
【０２２８】
室温にて、エタノール（２０ｍＬ）中、２−エチル−３−｛２−［４−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−ピリミジニル｝ベンズアルデヒド（Ｄ３９）（７０ｍｇ）およびＮ−エチルグリシン（１７４ｍｇ）の混合物に酢酸（９．６７μＬ）を加えた。反応混合物を８０℃で１時間加熱した。溶媒を真空下で除去し、残渣にジクロロメタン（ＤＣＭ）（３０ｍＬ）、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１０７ｍｇ）を加えた。この混合物を室温で一晩攪拌した。この反応混合物に飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）を加え、得られた溶液を５分間攪拌した。混合物をブライン（２０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）とで分液した。有機相を濃縮し、残渣をＭａｓｓ  Ｄｉｒｅｃｔｅｄ  ＡｕｔｏＰｒｅｐにより精製し、Ｎ−エチル−Ｎ−［（２−エチル−３−｛２−［４−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−ピリミジニル｝フェニル）メチル］グリシン（Ｅ９）（２３ｍｇ）を白色固体として得た。δH (DMSO-d6, 400MHz): 0.87 (3H, t), 1.15 (3H, m), 1.28 (6H, d), 2.64 (2H, m), 3.05 (2H, s), 3.84 (2H, m), 4.26 (2H, s), 4.86 (1H, m), 7.28 (1H, d), 7.38 (1H, t), 7.42 (1H, d), 7.56 (1H, d), 8.60 (2H, m), 8.83 (2H, s)。δF (DMSO-d6, 376MHz): -73.8, -61.2.  MS (ES): C27H30F3N3O3理論値501;実測値502.1(M+H+)。
【０２２９】
実施例１０
Ｎ−［（２−エチル−３−｛２−［４−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−ピリミジニル｝フェニル）メチル］−ｂ−アラニン（Ｅ１０）
【化８４】
2013522240.tif 000085
【０２３０】
室温にて、イソプロパノール（２０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中、Ｎ−［（２−エチル−３−｛２−［４−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−ピリミジニル｝フェニル）メチル］−β−アラニン酸エチル（Ｄ４０）（５０ｍｇ）の混合物にＮａＯＨ（７．７６ｍｇ）を加えた。５時間攪拌した後、混合物を濃縮し、残渣を水に溶かし、ｐＨ値を約６に調整し、得られた溶液を濃縮し、残渣をＭａｓｓ  Ｄｉｒｅｃｔｅｄ  ＡｕｔｏＰｒｅｐにより精製し、Ｎ−［（２−エチル−３−｛２−［４−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−ピリミジニル｝フェニル）メチル］−β−アラニン（Ｅ１０）（１８ｍｇ）を白色固体として得た。δH (DMSO-d6, 400MHz): 0.91 (3H, t), 1.28 (6H, d), 2.58 (2H, m), 2.66 (2H, t), 3.25 (2H, s), 4.26 (2H, s), 4.86 (1H, m), 7.30 (1H, t), 7.41 (2H, m), 7.54 (1H, d), 8.58 (2H, m), 8.80 (2H, s), 12.69 (1H, br s)。δF (DMSO-d6, 376MHz): -73.6, -61.2.  MS (ES): C26H28F3N3O3理論値487;実測値488.3(M+H+)。
【０２３１】
実施例１１
１−［（２−エチル−３−｛２−［４−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−ピリミジニル｝フェニル）メチル］−３−アゼチジンカルボン酸（Ｅ１１）
【化８５】
2013522240.tif 000086
【０２３２】
室温にて、ジクロロメタン（ＤＣＭ）（１０ｍＬ）中、２−エチル−３−｛２−［４−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−ピリミジニル｝ベンズアルデヒド（Ｄ３９）（６０ｍｇ）および３−アゼチジンカルボン酸（５８．６ｍｇ）の混合物に酢酸（８．２９μＬ）を加えた。１時間攪拌した後、この反応混合物にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（７７ｍｇ）を加えた。得られた懸濁液を室温で一晩攪拌した。反応混合物に飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）を加え、得られた溶液を５分間攪拌した。混合物をブライン（２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）とで分液した。有機相を濃縮し、Ｍａｓｓ  Ｄｉｒｅｃｔｅｄ  ＡｕｔｏＰｒｅｐにより精製し、１−［（２−エチル−３−｛２−［４−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−ピリミジニル｝フェニル）メチル］−３−アゼチジンカルボン酸（Ｅ１１）（１４ｍｇ）を得た。δH (DMSO-d6, 400MHz): 0.89 (3H, t), 1.27 (6H, d), 2.54 (2H, m), 3.20 (5H, m), 3.59 (2H, s), 4.84 (1H, m), 7.10 (1H, d), 7.22 (1H, t), 7.34 (1H, d), 7.42 (1H, d), 8.59 (2H, m), 8.81 (2H, s), 12.26 (1H, br s). δF (DMSO-d6, 376MHz): -61.2。MS (ES): C27H28F3N3O3理論値499;実測値500.3(M+H+)。
【０２３３】
実施例１２
１−｛［（２−エチル−３−｛２−［４−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−ピリミジニル｝フェニル）メチル］アミノ｝シクロプロパンカルボン酸（Ｅ１２）
【化８６】
2013522240.tif 000087
【０２３４】
室温にて、エタノール（３０．００ｍＬ）中、２−エチル−３−｛２−［４−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−ピリミジニル｝ベンズアルデヒド（Ｄ３９）（８０ｍｇ）および１−アミノシクロプロパンカルボン酸（７８ｍｇ）の混合物に酢酸（５５μＬ）を加えた。２０分攪拌下後、この反応混合物にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１０２ｍｇ）を加えた。得られた懸濁液を室温で一晩攪拌した。この反応混合物に飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）を加え、得られた溶液を５分間攪拌した。混合物をブライン（２０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）とで分液した。有機相を濃縮し、Ｍａｓｓ  Ｄｉｒｅｃｔｅｄ  ＡｕｔｏＰｒｅｐで精製し、１−｛［（２−エチル−３−｛２−［４−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−ピリミジニル｝フェニル）メチル］アミノ｝シクロプロパンカルボン酸（Ｅ１２）（１４ｍｇ）を得た。δH (DMSO-d6, 400MHz): 0.92 (3H, t), 1.28 (6H, d), 1.42 (4H, m), 2.66 (2H, m), 4.33 (2H, s), 4.86 (1H, m), 7.29 (1H, d), 7.37 (1H, t), 7.45 (1H, d), 7.53 (1H, d), 8.59 (2H, m), 8.81 (2H, s)。δF (DMSO-d6, 376MHz): -73.7, -61.2.  MS (ES): C27H28F3N3O3理論値499;実測値500.1(M+H+)。
【０２３５】
実施例１３
１−［（２−エチル−３−｛２−［４−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−ピリミジニル｝フェニル）メチル］−４−ピペリジンカルボン酸（Ｅ１３）
【化８７】
2013522240.tif 000088
【０２３６】
室温にて、イソプロパノール（２０ｍＬ）および水（８ｍＬ）中、１−［（２−エチル−３−｛２−［４−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−ピリミジニル｝フェニル）メチル］−４−ピペリジンカルボン酸エチル（Ｄ３１）（７０ｍｇ）の混合物にＮａＯＨ（１０．０８ｍｇ）を加えた。３時間攪拌した後、混合物を濃縮し、残渣を水に溶かし、ｐＨ値を約６に調整し、得られた溶液を濃縮し、残渣をＭａｓｓ  Ｄｉｒｅｃｔｅｄ  ＡｕｔｏＰｒｅｐにより精製し、１−［（２−エチル−３−｛２−［４−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−ピリミジニル｝フェニル）メチル］−４−ピペリジンカルボン酸（Ｅ１３）（３０ｍｇ）を白色固体として得た。δH (DMSO-d6, 400MHz): 0.83 (3H, t), 1.28 (6H, d), 1.71 (2H, m), 2.01 (2H, m), 2.63 (2H, m), 3.10 (2H, m), 3.28 (2H, m), 4.36 (2H, m), 4.86 (1H, m), 7.33 (1H, d), 7.42 (2H, m), 7.58 (1H, d), 8.61 (2H, m), 8.85 (2H, s), 9.13 (1H, s), 12.53 (1H, br s)。δF (DMSO-d6, 376MHz): -73.6, -61.2.  MS (ES): C29H32F3N3O3理論値527;実測値528.3(M+H+)。
【０２３７】
実施例１４
４−（３−｛２−［３−シアノ−４−（２−メチルプロピル）フェニル］−５−ピリミジニル｝−２−エチルフェニル）ブタン酸（Ｅ１４）
【化８８】
2013522240.tif 000089
【０２３８】
窒素下、室温にて攪拌したイソプロパノール（４ｍＬ）および水（１．０００ｍＬ）中、４−（３−｛２−［３−シアノ−４−（２−メチルプロピル）フェニル］−５−ピリミジニル｝−２−エチルフェニル）ブタン酸エチル（Ｄ４６）（７５ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＯＨ（０．５ｍＬ、１．０００ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌した。イソプロパノールを真空下で除去した。残渣を水に溶かし、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ＝５に酸性化した。これらのサンプルをＴＨＦ（６ｍＬ）に溶かし、Ｍａｓｓ  Ｄｉｒｅｃｔｅｄ  ＡｕｔｏＰｒｅｐのより精製した。溶媒を凍結乾燥させ、４−（３−｛２−［３−シアノ−４−（２−メチルプロピル）フェニル］−５−ピリミジニル｝−２−エチルフェニル）ブタン酸（Ｅ１４）（１６ｍｇ）を得た。δH (DMSO-d6, 400MHz): 0.93 (9 H, m) 1.82 (2 H, m) 1.99 (1 H, m) 2.34 (2 H, t) 2.58 (2 H, m) 2.72 (4 H, m) 7.12 (1 H, d) 7.28 (2 H, m) 7.64 (1 H, d) 8.66 (2 H, m) 8.93 (2 H, s) 12.07 (1 H, br. s.)。MS (ES): C27H29N3O2理論値427.2;実測値428.2(M+H+)。
【０２３９】
実施例１５
３−｛４−［３−（２−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−５−ピリミジニル）−２−エチルフェニル］−１−ピペリジニル｝プロパン酸トリフルオロ酢酸塩（Ｅ１５）
【化８９】
2013522240.tif 000090
【０２４０】
窒素下、室温にて攪拌したイソプロパノールおよび水中、３−｛４−［３−（２−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−５−ピリミジニル）−２−エチルフェニル］−１−ピペリジニル｝プロパン酸エチル（Ｄ５３）（１２０ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＯＨ（１７９ｍｇ、０．８９５ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌した。イソプロパノールを真空下で除去した。残渣を水に溶かし、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ＝６に酸性化した。これらのサンプルをＴＨＦ（６ｍＬ）に溶かし、Ｍａｓｓ  Ｄｉｒｅｃｔｅｄ  ＡｕｔｏＰｒｅｐにより精製した。溶媒を凍結乾燥させ、３−｛４−［３−（２−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−５−ピリミジニル）−２−エチルフェニル］−１−ピペリジニル｝プロパン酸（Ｅ１５）（７０ｍｇ）をＴＦＡ塩として得た。δH (DMSO-d6, 400MHz): 1.00 (3 H, t), 1.36 (6 H, d), 1.94 (4 H, m), 2.60 (2 H, m), 2.81 (2 H, m), 3.20 (3 H, m), 3.35 (2 H, m), 3.58 (2 H, m), 4.83 (1 H, m), 7.17 (1 H, d), 7.34 (3 H, m), 8.39 (2 H, m), 8.84 (2 H, s), 9.32 (1 H, br. s.), 12.81 (1 H, br. s.)。δF (DMSO-d6, 376MHz): -73.5. MS (ES): C29H34ClN3O3理論値507.2;実測値508.3(M+H+)。
【０２４１】
実施例１６
４−｛４−［３−（２−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−５−ピリミジニル）−２−エチルフェニル］−１−ピペリジニル｝ブタン酸トリフルオロ酢酸塩（Ｅ１６）
【化９０】
2013522240.tif 000091
【０２４２】
窒素下、室温にて攪拌したイソプロパノール（３ｍＬ）および水（１．０００ｍＬ）中、４−｛４−［３−（２−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−５−ピリミジニル）−２−エチルフェニル］−１−ピペリジニル｝ブタン酸エチル（Ｄ５４）（１３０ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）の溶液をＮａＯＨ（１８９ｍｇ、０．９４５ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌した。イソプロパノールを真空下で除去した。残渣を水に溶かし、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ＝６に酸性化した。これらのサンプルをＴＨＦ６ｍＬに溶かし、Ｍａｓｓ  Ｄｉｒｅｃｔｅｄ  ＡｕｔｏＰｒｅｐにより精製した。溶媒を凍結乾燥させ、４−｛４−［３−（２−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−５−ピリミジニル）−２−エチルフェニル］−１−ピペリジニル｝ブタン酸（Ｅ１６）（８１ｍｇ）をＴＦＡ塩として得た。δH (DMSO-d6, 400MHz): 1.00 (3 H, t) 1.35 (6 H, d) 1.94 (6 H, m) 2.37 (2 H, m) 2.60 (2 H, d) 3.11 (2 H, m) 3.18 (3 H, m) 3.60 (2 H, m) 4.82 (1 H, m) 7.17 (1 H, d) 7.34 (3 H, m) 8.36 (1 H, d) 8.43 (1 H, s) 8.84 (2 H, s) 9.30 (1 H, br. s.) 12.37 (1 H, br. s.)。δF (DMSO-d6, 376MHz): -73.5. MS (ES): C30H36ClN3O3 理論値521.2;実測値522.3(M+H+)。
【０２４３】
実施例１７〜２０
実施例１７
Ｎ−｛［３−（２−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−５−ピリミジニル）−２−エチルフェニル］メチル｝−Ｎ−メチルグリシントリフルオロ酢酸塩（Ｅ１７）
【化９１】
2013522240.tif 000092
【０２４４】
室温にて攪拌したジクロロメタン（ＤＣＭ）（８ｍＬ）中、３−（２−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−５−ピリミジニル）−２−エチルベンズアルデヒド（Ｄ５５）（３００ｍｇ、０．７８８ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（３２３ｍｇ、３．９４ｍｍｏｌ）の溶液にＮ−メチルグリシン酸エチル（４６１ｍｇ、３．９４ｍｍｏｌ）および酢酸（０．１５ｍＬ、２．６２ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応混合物を室温で１５分間攪拌した。その後、上記混合物にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４１７ｍｇ、１．９６９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をさらに２時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルと飽和ブラインとで分液した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空蒸発させ、Ｎ−｛［３−（２−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−５−ピリミジニル）−２−エチルフェニル］メチル｝−Ｎ−メチルグリシン酸エチル（４３６ｍｇ）を得た。その後、窒素下、室温にて攪拌したイソプロパノール（６ｍＬ）および水（２．０００ｍＬ）中、Ｎ−｛［３−（２−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−５−ピリミジニル）−２−エチルフェニル］メチル｝−Ｎ−メチルグリシン酸エチル（４３６ｍｇ、０．７８７ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＯＨ（６３０ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌した。イソプロパノールを真空下で除去した。残渣を水に溶かし、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ＝５に酸性化した。これらのサンプルをＴＨＦ（６ｍＬ）に溶かし、Ｍａｓｓ  Ｄｉｒｅｃｔｅｄ  ＡｕｔｏＰｒｅｐにより精製した。溶媒を凍結乾燥させ、Ｎ−｛［３−（２−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−５−ピリミジニル）−２−エチルフェニル］メチル｝−Ｎ−メチルグリシン（Ｅ１７）（２０２ｍｇ）をＴＦＡ塩として得た。
【０２４５】
以下の実施例は実施例１７に関して記載した手順を用いて製造した。
【化９２】
2013522240.tif 000093
【０２４６】
【表１】
2013522240.tif 000094
【０２４７】
実施例２１〜２５
実施例２１
Ｎ−［（３−｛２−［３−シアノ−４−（２−メチルプロピル）フェニル］−５−ピリミジニル｝−２−エチルフェニル）メチル］−Ｎ−メチルグリシントリフルオロ酢酸塩（Ｅ２１）
【化９３】
2013522240.tif 000095
【０２４８】
室温のジクロロメタン（ＤＣＭ）（４ｍＬ）中、５−［５−（２−エチル−３−ホルミルフェニル）−２−ピリミジニル］−２−（２−メチルプロピル）ベンゾニトリル（Ｄ５６）（２００ｍｇ、０．５４１ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルグリシン酸メチルおよび酢酸（０．０９３ｍＬ、１．６２４ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１５分間攪拌した。この溶液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２２９ｍｇ、１．０８３ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３時間攪拌した後、得られた混合物をＥＡで希釈し、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で除去した。Ｎ−［（３−｛２−［３−シアノ−４−（２−メチルプロピル）フェニル］−５−ピリミジニル｝−２−エチルフェニル）メチル］−Ｎ−メチルグリシン酸メチル（２４７ｍｇ、０．５４１ｍｍｏｌ）、イソプロパノール（２．５ｍＬ）および水（２．５ｍＬ）の混合物に水酸化リチウムを加えた。混合物を室温で２時間攪拌した。混合物をＡｃＯＨで中和し、真空蒸発させ、ＤＭＦに溶かし、Ｍａｓｓ  Ｄｉｒｅｃｔｅｄ  ＡｕｔｏＰｒｅｐにより精製し、Ｎ−［（３−｛２−［３−シアノ−４−（２−メチルプロピル）フェニル］−５−ピリミジニル｝−２−エチルフェニル）メチル］−Ｎ−メチルグリシン（Ｅ２１）（１７４ｍｇ）をＴＦＡ塩として得た。
【０２４９】
以下の実施例は実施例２１に関して記載した手順を用いて製造した。
【化９４】
2013522240.tif 000096
【０２５０】
【表２】
2013522240.tif 000097
2013522240.tif 000098
【０２５１】
実施例２６
１−｛［３−（２−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−５−ピリミジニル）−２−エチルフェニル］メチル｝−３−アゼチジンカルボン酸トリフルオロ酢酸塩（Ｅ２６）
【化９５】
2013522240.tif 000099
【０２５２】
窒素下、室温にて攪拌したイソプロパノール（４ｍＬ）および水（１．０００ｍＬ）中、１−｛［３−（２−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−５−ピリミジニル）−２−エチルフェニル］メチル｝−３−アゼチジンカルボン酸メチル（Ｄ５９）（３１５ｍｇ、０．６６９ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＯＨ（１．３３９ｍＬ、２．６８ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌した。イソプロパノールを真空下で除去した。残渣を水に溶かし、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ＝５に酸性化した。これらのサンプルをＴＨＦ（６ｍＬ）に溶かし、Ｍａｓｓ  Ｄｉｒｅｃｔｅｄ  ＡｕｔｏＰｒｅｐにより精製した。溶媒を凍結乾燥させ、１−｛［３−（２−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−５−ピリミジニル）−２−エチルフェニル］メチル｝−３−アゼチジンカルボン酸（Ｅ２６）（１５０ｍｇ）をＴＦＡ塩として得た。δH (DMSO-d6, 400MHz):  0.93 (3 H, t), 1.37 (6 H, d), 2.63 (2 H, m), 3.53 (1 H, m), 3.93 (2 H, m), 4.01 (2 H, m), 4.26 (2 H, s), 4.92 (1 H, m), 7.29 (1 H, d), 7.37 (1 H, t), 7.46 (2 H, m), 8.64 (2 H, m), 8.87 (2 H, s)。δF (DMSO-d6, 376MHz): -73.6. MS (ES): C27H28N4O3理論値456.2;実測値 457.0(M+H+)。
【０２５３】
実施例２７〜３３
実施例２７
Ｎ−｛２−［３−（２−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−５−ピリミジニル）−２−エチルフェニル］エチル｝−Ｎ−メチルグリシン（Ｅ２７）
【化９６】
2013522240.tif 000100
【０２５４】
窒素下、室温にて攪拌したメタノール（１０ｍＬ）中、［３−（２−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−５−ピリミジニル）−２−エチルフェニル］アセトアルデヒド（Ｄ６４）（３００ｍｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（１００ｍｇ、１．２１６ｍｍｏｌ）および酢酸（０．１５ｍＬ、２．６２ｍｍｏｌ）の溶液にＮ−メチルグリシン酸メチル（１７０ｍｇ、１．２１６ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応混合物を室温で０．５時間攪拌した。メタノールを真空蒸発させた後、残渣をジクロロメタン（ＤＣＭ）（１０．００ｍＬ）に溶かした。上記混合物にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２５８ｍｇ、１．２１６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を酢酸エチルと水とで分液した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空蒸発させ、Ｎ−｛２−［３−（２−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−５−ピリミジニル）−２−エチルフェニル］エチル｝−Ｎ−メチルグリシン酸メチル（１１７ｍｇ）を得た。その後、窒素下、室温にて攪拌したイソプロパノール（３ｍＬ）および水（０．７５０ｍＬ）中、Ｎ−｛２−［３−（２−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−５−ピリミジニル）−２−エチルフェニル］エチル｝−Ｎ−メチルグリシン酸メチル（１１７ｍｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＯＨ（１９４ｍｇ、０．９７１ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌した。イソプロパノールを真空下で除去した。残渣を水に溶かし、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ＝５に酸性化した。これらのサンプルをＴＨＦ（６ｍＬ）に溶かし、Ｍａｓｓ  Ｄｉｒｅｃｔｅｄ  ＡｕｔｏＰｒｅｐにより精製した。溶媒を凍結乾燥させ、Ｎ−｛２−［３−（２−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−５−ピリミジニル）−２−エチルフェニル］エチル｝−Ｎ−メチルグリシン（Ｅ２７）（１０ｍｇ）を得た。
【０２５５】
以下の実施例は実施例２７に関して記載した手順を用いて製造した。
【化９７】
2013522240.tif 000101
【０２５６】
【表３】
2013522240.tif 000102
2013522240.tif 000103
2013522240.tif 000104
【０２５７】
実施例３４〜４０
実施例３４
Ｎ−［２−（３−｛２−［３−シアノ−４−（２−メチルプロピル）フェニル］−５−ピリミジニル｝−２−エチルフェニル）エチル］−Ｎ−メチルグリシントリフルオロ酢酸塩（Ｅ３４）
【化９８】
2013522240.tif 000105
【０２５８】
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（４ｍＬ）中、５−｛５−［２−エチル−３−（２−オキソエチル）フェニル］−２−ピリミジニル｝−２−（２−メチルプロピル）ベンゾニトリル（Ｄ６６）（１００ｍｇ、０．２６１ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルグリシン酸メチル（１８２ｍｇ、１．３０４ｍｍｏｌ）および酢酸（０．０４５ｍＬ、０．７８２ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１５分間攪拌した。上記の溶液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１１１ｍｇ、０．５２２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３時間攪拌した後、得られた混合物をＥＡで希釈し、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。溶媒を真空下で除去し、Ｎ−［２−（３−｛２−［３−シアノ−４−（２−メチルプロピル）フェニル］−５−ピリミジニル｝−２−エチルフェニル）エチル］−Ｎ−メチルグリシン酸メチル（１２３ｍｇ）を得た。Ｎ−［２−（３−｛２−［３−シアノ−４−（２−メチルプロピル）フェニル］−５−ピリミジニル｝−２−エチルフェニル）エチル］−Ｎ−メチルグリシン酸メチル（８０ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）、イソプロパノール（２．５ｍＬ）および水（２．５００ｍＬ）の混合物に水酸化リチウム（１４．２７ｍｇ、０．３４０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間攪拌した。反応物をＡｃＯＨで中和し、真空蒸発させ、ＤＭＦに溶かし、Ｍａｓｓ  Ｄｉｒｅｃｔｅｄ  ＡｕｔｏＰｒｅｐにより精製し、Ｎ−［２−（３−｛２−［３−シアノ−４−（２−メチルプロピル）フェニル］−５−ピリミジニル｝−２−エチルフェニル）エチル］−Ｎ−メチルグリシン（Ｅ３４）（２０ｍｇ）をＴＦＡ塩として得た。
【０２５９】
以下の実施例は実施例３４に関して記載した手順を用いて製造した。
【化９９】
2013522240.tif 000106
【０２６０】
【表４】
2013522240.tif 000107
2013522240.tif 000108
【０２６１】
実施例４１
４−｛［３−（２−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−５−ピリミジニル）−２−エチルフェニル］オキシ｝ブタン酸（Ｅ４１）
【化１００】
2013522240.tif 000109
【０２６２】
窒素下、室温にて攪拌したイソプロパノール（３ｍＬ）および水（１．０００ｍＬ）中、４−｛［３−（２−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−５−ピリミジニル）−２−エチルフェニル］オキシ｝ブタン酸エチル（Ｄ６８）（２００ｍｇ、０．４１４ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＯＨ（３３１ｍｇ、１．６５６ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌した。イソプロパノールを真空下で除去した。残渣を水に溶かし、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ＝６に酸性化した。これらのサンプルをＴＨＦ（６ｍＬ）に溶かし、Ｍａｓｓ  Ｄｉｒｅｃｔｅｄ  ＡｕｔｏＰｒｅｐにより精製した。溶媒を凍結乾燥させ、４−｛［３−（２−｛３−クロロ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−５−ピリミジニル）−２−エチルフェニル］オキシ｝ブタン酸（Ｅ４１）（１００ｍｇ）を得た。δH (DMSO-d6, 400MHz):  1.03 (3 H, t), 1.35 (6 H, d), 2.00 (2 H, m), 2.44 (2 H, m), 2.54 (2 H, m), 4.06 (2 H, t), 4.82 (1 H, m), 6.89 (1 H, d), 7.07 (1 H, d), 7.31 (2 H, m), 8.38 (1 H, m), 8.42 (1 H, m), 8.84 (2 H, s), 12.17 (1 H, br. s.)。MS (ES): C25H27ClN2O4理論値454.2;実測値455.0(M+H+)。
【０２６３】
実施例４２
４−｛［３−（２−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−５−ピリミジニル）−２−エチルフェニル］オキシ｝ブタン酸（Ｅ４２）
【化１０１】
2013522240.tif 000110
【０２６４】
４−｛［３−（２−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−５−ピリミジニル）−２−エチルフェニル］オキシ｝ブタン酸エチル（Ｄ６９）（２２０ｍｇ、０．４６５ｍｍｏｌ）、イソプロパノール（２．５ｍＬ）および水（２．５００ｍＬ）の混合物に水酸化リチウム（３９．０ｍｇ、０．９２９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物をＡｃＯＨで中和し、真空蒸発させ、ＤＭＦに溶かし、Ｍａｓｓ  Ｄｉｒｅｃｔｅｄ  ＡｕｔｏＰｒｅｐにより精製し、４−｛［３−（２−｛３−シアノ−４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−５−ピリミジニル）−２−エチルフェニル］オキシ｝ブタン酸（Ｅ４２）（４６ｍｇ）を得た。δH (DMSO-d6, 400MHz): 1.03 (3 H, t), 1.35 (6 H, m), 2.00 (2 H, quin), 2.45 (2 H, m), 2.53 (2 H, m), 4.06 (2 H, t), 4.92 (1 H, dt), 6.88 (1 H, d), 7.07 (1 H, d), 7.28 (1 H, m), 7.46 (1 H, d), 8.65 (2 H, m), 8.85 (2 H, s), 12.16 (1 H, br. s.)。δF (DMSO-d6, 376MHz): -74.2. MS (ES): C26H27N3O4理論値445.2;実測値 446.1(M+H+)。
【０２６５】
実施例４３
４−［（３−｛２−［３−シアノ−４−（２−メチルプロピル）フェニル］−５−ピリミジニル｝−２−エチルフェニル）オキシ］ブタン酸（Ｅ４３）
【化１０２】
2013522240.tif 000111
【０２６６】
イソプロパノール（２．５ｍＬ）および水（２．５００ｍＬ）中、４−［（３−｛２−［３−シアノ−４−（２−メチルプロピル）フェニル］−５−ピリミジニル｝−２−エチルフェニル）オキシ］ブタン酸エチル（Ｄ７０）（２２０ｍｇ、０．４６７ｍｍｏｌ）の混合物に水酸化リチウム（３９．２ｍｇ、０．９３３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物をＡｃＯＨで中和し、真空蒸発させ、ＤＭＦに溶かし、Ｍａｓｓ  Ｄｉｒｅｃｔｅｄ  ＡｕｔｏＰｒｅｐにより精製し、４−［（３−｛２−［３−シアノ−４−（２−メチルプロピル）フェニル］−５−ピリミジニル｝−２−エチルフェニル）オキシ］ブタン酸（Ｅ４３）（７０ｍｇ）を得た。δH (DMSO-d6, 400MHz):  0.93 (6 H, d), 1.03 (3 H, t), 1.99 (3 H, dq), 2.45 (2 H, m), 2.53 (2 H, m), 2.75 (2 H, d), 4.06 (2 H, t), 6.89 (1 H, d), 7.08 (1 H, d), 7.29 (1 H, t), 7.62 (1 H, d), 8.65 (2 H, m), 8.90 (2 H, s), 12.18 (1 H, br. s.)。δF (DMSO-d6, 376MHz): -73.6. MS (ES): C27H29N3O3理論値443.2;実測値 444.2(M+H+)。
【０２６７】
Ｓ１Ｐ１  Ｔａｎｇｏアッセイ
組換えＥＤＧ１−ｂｌａ／Ｕ２ＯＳ細胞（ＴＥＶプロテアーゼ部位およびＴａｎｇｏ  ＧＰＣＲ−ｂｌａ  Ｕ２ＯＳ細胞系統に安定に組み込まれているＧａｌ４−ＶＰ１６転写因子に連結しているヒト内皮分化遺伝子１（ＥＤＧ１）を含む）を増殖培地から採取し、アッセイ培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｆｒｅｅｓｔｙｌｅ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ｍｅｄｉｕｍ）で継代培養した。これらの細胞を３７℃、５％ＣＯ２にて２４時間飢餓状態にし、採取し、アッセイ培地に〜２００，０００細胞ｓ／ｍｌの密度で再懸濁させた。試験化合物は全てＤＭＳＯに１０ｍＭの濃度で溶かし、１０点用量応答曲線が得られるように１００％ＤＭＳＯで調製した。Ｂｒａｖｏ（Ｖｅｌｏｃｉｔｙ１１）により調製した試験化合物を列２〜１１および列１３〜２２のウェルに加え、列１２および２３のウェルには無刺激対照としてＤＭＳＯを加え、列１および２４のウェルには無細胞対照としてアッセイ培地を加えた。行２、列２〜１１のウェルには刺激対照としてＳ１Ｐ１作用薬を加え、行２、列１３〜２２および行３〜１５、列２〜１１／１３〜２２のウェルには試験化合物を加えた（列１および１６は空であり、使用しなかった）。化合物溶液は、Ｅｃｈｏ（Ｌａｂｃｙｔｅ）用量応答プログラムを用いてアッセイプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ  ７８１０９０）に加えた（５０ｎｌ／ウェル）。無刺激対照および無細胞対照には５０ｎｌ／ウェルの純粋ＤＭＳＯを加え、全てのアッセイでＤＭＳＯ濃度が一定となるようにした。
【０２６８】
プレートの列２〜２３の各ウェルに５０μｌの細胞懸濁液を加えた（〜１０，０００細胞／ウェル）。無細胞対照（列１と２４）の各ウェルには５０μｌのアッセイ培地を加えた。これらの細胞を３７℃／５％ＣＯ２で一晩インキュベートした。
【０２６９】
１０μｌの６倍基質混合物（ＬｉｖｅＢＬＡｚｅｒ（商標）−ＦＲＥＴ  Ｂ／Ｇ基質（ＣＣＦ４−ＡＭ）カタログ番号Ｋ１０９６  Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｉｎｃ．製）を、Ｂｒａｖｏを用いて各ウェルに加え、これらのプレートを暗所にて室温で２時間インキュベートした。最後に、プレートをＥｎＶｉｓｉｏｎにて、１つの励起チャネル（４０９ｎｍ）と２つの発光チャネル（４６０ｎｍと５３０ｎｍ）を用いて読み取った。
【０２７０】
各ウェルに関して、青／緑の発光比（４６０ｎｍ／５３０ｎｍ）は、バックグランドを差し引いた青色発光値を、バックグランドを差し引いた緑色発光値で割ることによって算出した。用量応答曲線は、Ｓ字用量応答モデルに基づいている。比率のデータは全て、各プレートの陽性対照の最大発光比と陰性対照（ＤＭＳＯ）の最小発光比に基づき正規化した。各化合物の固有活性（ＩＡ）は、曲線の当てはめ後のその最大応答の正規化済みパーセンテージとなる。
【０２７１】
本発明の例示化合物はｐＥＣ５０≧６．４であった。実施例１〜８、１０〜１１、１３〜１５、１９〜３０および３３〜３７、４０〜４３はｐＥＣ５０≧７であった。実施例１〜７、１０、１１、１４〜１６、１９、２２〜２８、３０、３３〜３７および４０〜４３はｐＥＣ５０≧８であった。実施例１、１０、１１、１４〜１６、２３、２６、３５、３６および４１〜４３はｐＥＣ５０≧９であった。
【０２７２】
Ｓ１Ｐ３  ＧｅｎｅＢｌａｚｅｒアッセイ
ＧｅｎｅＢＬＡｚｅｒ  ＥＤＧ３−Ｇａ１５−ＮＦＡＴ−ｂｌａ  ＨＥＫ  ２９３Ｔ細胞（ヒト内皮分化Ｇタンパク質共役受容体３（ＥＤＧ３）ならびにＮＦＴＡ応答要素およびＧｅｎｅＢＬＡｚｅｒ  Ｇａ１５−ＮＦＡＴ−ｂｌａ  ＨＥＫ  ２９３Ｔ細胞系統に安定に組み込まれているプロミスキュアスＧタンパク質、Ｇａ１５の制御下のβラクタマーゼレポーター遺伝子を含む）を増殖培地から採取し、アッセイ培地（９０％ＤＭＥＭ、１０％活性炭処理済みＦＢＳ、０．１ｍＭ  ＮＥＡＡ、２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．３）、１００Ｕ／ｍｌペニシリン、１００μｇ／ｍｌストレプトマイシン）に〜２００，０００細胞／ｍｌの密度で懸濁させた。
【０２７３】
試験化合物は全て、ＤＭＳＯに１０ｍＭ濃度で溶解させ、１０点用量応答曲線が得られるように１００％ＤＭＳＯで調製した。Ｂｒａｖｏ（Ｖｅｌｏｃｉｔｙ１１）により調製した試験化合物を列２〜１１および列１３〜２２のウェルに加え、列１２および２３のウェルには無刺激対照としてＤＭＳＯを加え、列１および２４のウェルには無細胞対照としてアッセイ培地を加えた。行２、列２〜１１のウェルには刺激対照としてＳ１Ｐ３作用薬を加え、行２、列１３〜２２および行３〜１５、列２〜１１／１３〜２２のウェルには試験化合物を加えた（列１および１６は空であり、使用しなかった）。化合物溶液は、Ｅｃｈｏ（Ｌａｂｃｙｔｅ）用量応答プログラムを用いてアッセイプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ  ７８１０９０）に加えた（５０ｎｌ／ウェル）。無刺激対照および無細胞対照には５０ｎｌ／ウェルの純粋ＤＭＳＯを加え、全てのアッセイでＤＭＳＯ濃度が一定となるようにした。
【０２７４】
プレートの列２〜２３の各ウェルに５０μｌの細胞懸濁液を加えた（〜１０，０００細胞／ウェル）。無細胞対照（列１と２４）の各ウェルには５０μｌのアッセイ培地を加えた。これらの細胞を３７℃／５％ＣＯ２で一晩インキュベートした。
【０２７５】
１０μｌの６倍基質混合物（ＬｉｖｅＢＬＡｚｅｒ（商標）−ＦＲＥＴ  Ｂ／Ｇ基質（ＣＣＦ４−ＡＭ）カタログ番号Ｋ１０９６  Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｉｎｃ．製）を、Ｂｒａｖｏを用いて各ウェルに加え、これらのプレートを暗所にて室温で２時間インキュベートした。最後に、プレートをＥｎＶｉｓｉｏｎにて、１つの励起チャネル（４０９ｎｍ）と２つの発光チャネル（４６０ｎｍと５３０ｎｍ）を用いて読み取った。
【０２７６】
各ウェルに関して、青／緑の発光比（４６０ｎｍ／５３０ｎｍ）は、バックグランドを差し引いた青色発光値を、バックグランドを差し引いた緑色発光値で割ることによって算出した。用量応答曲線は、Ｓ字用量応答モデルに基づいている。比率のデータは全て、各プレートの陽性対照の最大発光比と陰性対照（ＤＭＳＯ）の最小発光比に基づき正規化した。各化合物の固有活性（ＩＡ）は、曲線の当てはめ後のその最大応答の正規化済みパーセンテージとなる。
【０２７７】
本発明の例示化合物はｐＥＣ５０＜６．３であった。本発明の例示化合物は、実施例１０、２８、２９、３０、３３および４０を除き、ｐＥＣ５０＜５．７であった。本発明の例示化合物は、実施例１０、１１、１３、１５および２７〜４０を除き、ｐＥＣ５０＜５であった。
【国際調査報告】
2013522240.tif 000113
2013522240.tif 000114
2013522240.tif 000115
2013522240.tif 000116
2013522240.tif 000117