(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の２−置換−エチニルチアゾール誘導体（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＸは、本明細書に定義される通りである）、又はその製薬上許容される塩；ならびにその医薬組成物及び使用を提供する。    【化６０】2013508386.tif 000115
2013508386.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物：
【化５５】
2013508386.tif 000110
（式中：
Ｘは、−ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＣＨ２ＮＲ３Ｒ４、−ＣＨ（ＯＨ）Ｒ５、−ＣＯ２Ｒ３、−ＣＯＲ５、又は−Ｃ(ＯＨ）Ｒ５Ｒ６であり、ここで：
Ｒ３は、水素又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリールアルキル、又はアリールであって、その各々は、所望により、独立に、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、シクロアルキル、及びアリールで一置換、二置換、又は三置換されているか；又は
Ｒ３及びＲ４は、それらが結合しているＮと一緒になって４〜１０員のヘテロシクリルを形成し、それは所望により少なくとも１つのさらなるヘテロ原子を含有し、所望により、独立に、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキル、ＣＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシアルキル、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２、−ＮＨＣＯＣ１−Ｃ６アルキル、アシル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ６アルキル、＝Ｏ、及びハロゲンで一置換、二置換、又は三置換され；
Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、又は１〜３個の置換を有する炭素を通じて結合しているヘテロシクリルであり、それはＣ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、シクロアルキル、アリール、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシアルキル、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２、アシル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、及びカルボニルからなる群から選択され；かつ
Ｒ６は、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、それは所望により、独立に、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、ヒドロキシル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＮ及びハロゲンで一置換又は二置換され；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、又はハロゲンである；
ただし、Ｘ及びＲ２は、チアゾール環の第４炭素か又は第５炭素に結合し、Ｘが第４炭素に結合する場合、Ｒ２は第５炭素に結合し、逆の場合も同じである）；あるいはその製薬上許容される塩。
【請求項２】
前記化合物が、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）又は（Ｉｅ）の化合物である、請求項１に記載の化合物。
【化５６】
2013508386.tif 000111
【請求項３】
前記化合物が、式（Ｉａ−ｉ）の化合物である、請求項２に記載の化合物。
【化５７】
2013508386.tif 000112
【請求項４】
Ｒ１が、アルキル、シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、シクロヘキシル、フェニル、チエニル、フリル、ピラジニル、ピリミジル、ピリジル、チアゾリル、又は下に示される部分である、請求項４に記載の化合物。
【化５８】
2013508386.tif 000113
【請求項６】
Ｒ２が、水素又はフッ素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
それらが結合しているＮとともにＲ３及びＲ４により形成される前記ヘテロシクリルは、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、アゼパニル、又は以下のビシクロもしくはスピロシクロ部分である、請求項１に記載の化合物。
【化５９】
2013508386.tif 000114
【請求項８】
前記化合物が：
（２−フェニルエチニル−チアゾール−５−イル）−ピペリジン−１−イル−メタノン；
（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−（２−フェニルエチニル−チアゾール−５−イル）−メタノン；
（３−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−（２−フェニルエチニル−チアゾール−５−イル）−メタノン；
（２−フェニルエチニル−チアゾール−５−イル）−ピロリジン−１−イル−メタノン；
（（Ｓ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−（２−フェニルエチニル−チアゾール−５−イル）−メタノン；
（（Ｒ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−（２−フェニルエチニル−チアゾール−５−イル）−メタノン；
モルホリン−４−イル−（２−フェニルエチニル−チアゾール−５−イル）−メタノン；
（３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−（２−フェニルエチニル−チアゾール−５−イル）−メタノン；
（４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル）−（２−フェニルエチニル−チアゾール−５−イル）−メタノン；
（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−（２−フェニルエチニル−チアゾール−５−イル）−メタノン；
（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−（２−フェニルエチニル−チアゾール−５−イル）−メタノン；
（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−（２−フェニルエチニル−チアゾール−５−イル）−メタノン；
（４−メチル−２−フェニルエチニル−チアゾール−５−イル）−ピペリジン−１−イル−メタノン；
（４−メチル−２−フェニルエチニル−チアゾール−５−イル）−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン；
（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−（４−メチル−２−フェニルエチニル−チアゾール−５−イル）−メタノン；
４−メチル−２−フェニルエチニル−チアゾール−５−カルボン酸シクロペンチルアミド；
［２−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−チアゾール−５−イル］−ピペリジン−１−イル−メタノン；
２−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−チアゾール−５−カルボン酸シクロペンチルアミド；
［２−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−チアゾール−５−イル］−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−メタノン；
２−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−チアゾール−５−イル］−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン；
［２−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−チアゾール−５−イル］−ピロリジン−１−イル−メタノン；
［２−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−チアゾール−５−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン；
ピペリジン−１−イル−（２−ｍ−トリルエチニル−チアゾール−５−イル）−メタノン；
２−ｍ−トリルエチニル−チアゾール−５−カルボン酸シクロペンチルアミド；
（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−（２−ｍ−トリルエチニル−チアゾール−５−イル）−メタノン；
モルホリン−４−イル−（２−ｍ−トリルエチニル−チアゾール−５−イル）−メタノン；
ピロリジン−１−イル−（２−ｍ−トリルエチニル−チアゾール−５−イル）−メタノン；
（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−（２−ｍ−トリルエチニル−チアゾール−５−イル）−メタノン；
［２−（４−フルオロ−フェニルエチニル）−チアゾール−５−イル］−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−メタノン；
［２−（４−フルオロ−フェニルエチニル）−チアゾール−５−イル］−ピペリジン−１−イル−メタノン；
２−（４−フルオロ−フェニルエチニル）−チアゾール−５−カルボン酸シクロペンチルアミド；
［２−（４−フルオロ−フェニルエチニル）−チアゾール−５−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン；
［２−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−チアゾール−５−イル］−ピロリジン−１−イル−メタノン；
［２−（４−フルオロ−フェニルエチニル）−チアゾール−５−イル］−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン；
［２−（３−クロロ−フェニルエチニル）−チアゾール−５−イル］−ピペリジン−１−イル−メタノン；
［２−（３−クロロ−フェニルエチニル）−チアゾール−５−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン；
２−（３−クロロ−フェニルエチニル）−チアゾール−５−カルボン酸シクロペンチルアミド；
［２−（３−クロロ−フェニルエチニル）−チアゾール−５−イル］−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−メタノン；
［２−（３−クロロ−フェニルエチニル）−チアゾール−５−イル］−ピロリジン−１−イル−メタノン；
［２−（４−フルオロ−フェニルエチニル）−チアゾール−５−イル］−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン；
（２−フェニルエチニル−チアゾール−５−イル）−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−（２−フェニルエチニル−チアゾール−５−イル）−メタノン；
（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−（２−フェニルエチニル−チアゾール−５−イル）−メタノン；
（４−シクロヘキシル−ピペラジン−１−イル）−（２−フェニルエチニル−チアゾール−５−イル）−メタノン；
［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−（２−フェニルエチニル−チアゾール−５−イル）−メタノン；
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−（２−フェニルエチニル−チアゾール−５−イル）−メタノン；
４−（２−フェニルエチニル−チアゾール−５−カルボニル）−ピペラジン−２−オン；
ピペリジン−１−イル−（２−ｐ−トリルエチニル−チアゾール−５−イル）−メタノン；
［２−ｐ−トリルエチニル−チアゾール−５−カルボン酸シクロペンチルアミド；
（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−（２−ｐ−トリルエチニル−チアゾール−５−イル）−メタノン；
ピロリジン−１−イル−（２−ｐ−トリルエチニル−チアゾール−５−イル）−メタノン；
（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−（２−ｐ−トリルエチニル−チアゾール−５−イル）−メタノン；
モルホリン−４−イル−（２−ｐ−トリルエチニル−チアゾール−５−イル）−メタノン；
［２−（４−クロロ−フェニルエチニル）−チアゾール−５−イル］−ピペリジン−１−イル−メタノン；
［２−（４−クロロ−フェニルエチニル）−チアゾール−５−イル］−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−メタノン；
［２−（４−クロロ−フェニルエチニル）−チアゾール−５−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン；
［２−（４−クロロ−フェニルエチニル）−チアゾール−５−イル］−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン；
アゼパン−１−イル−（２−フェニルエチニル−チアゾール−５−イル）−メタノン；
２−（２−フルオロ−フェニルエチニル）−チアゾール−５−カルボン酸シクロペンチルアミド；
［２−（２−フルオロ−フェニルエチニル）−チアゾール−５−イル］−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−メタノン；
［２−（２−フルオロ−フェニルエチニル）−チアゾール−５−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン；
［２−（２−フルオロ−フェニルエチニル）−チアゾール−５−イル］−ピペリジン−１−イル−メタノン；
［２−（２−フルオロ−フェニルエチニル）−チアゾール−５−イル］−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン；
２−（２−クロロ−フェニルエチニル）−チアゾール−５−カルボン酸シクロペンチルアミド；
［２−（２−クロロ−フェニルエチニル）−チアゾール−５−イル］−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−メタノン；
［２−（２−クロロ−フェニルエチニル）−チアゾール−５−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン；
［２−（２−クロロ−フェニルエチニル）−チアゾール−５−イル］−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン；
［２−（２−クロロ−フェニルエチニル）−チアゾール−５−イル］−ピペリジン−１−イル−メタノン；
ピペリジン−１−イル−（２−ｏ−トリルエチニル−チアゾール−５−イル）−メタノン；
（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−（２−ｏ−トリルエチニル−チアゾール−５−イル）−メタノン；
モルホリン−４−イル−（２−ｏ−トリルエチニル−チアゾール−５−イル）−メタノン；
（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−（２−ｏ−トリルエチニル−チアゾール−５−イル）−メタノン；
２−ｏ−トリルエチニル−チアゾール−５−カルボン酸シクロペンチルアミド；
ピロリジン−１−イル−（２−ｏ−トリルエチニル−チアゾール−５−イル）−メタノン；
１−（２−フェニルエチニル−チアゾール−５−カルボニル）−ピペリジン−４−オン；
（２−フェニルエチニル−チアゾール−５−イル）−（１，４，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）−メタノン；
（２−フェニルエチニル−チアゾール−５−イル）−（１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−メタノン；
（１−オキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−（２−フェニルエチニル−チアゾール−５−イル）−メタノン；
８−（２−フェニルエチニル−チアゾール−５−カルボニル）−１−オキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン；
（４−ヒドロキシ−４−メチル−ピペリジン−１−イル）−（２−フェニルエチニル−チアゾール−５−イル）−メタノン；
（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−（２−フェニルエチニル−チアゾール−５−イル）−メタノン；
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−（２−フェニルエチニル−チアゾール−５−イル）−メタノン；
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［２−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−チアゾール−５−イル］−メタノン；
［２−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−チアゾール−５−イル］−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン；
（３，３−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−（２−フェニルエチニル−チアゾール−５−イル）−メタノン；
２−フェニルエチニル−チアゾール−４−カルボン酸シクロプロピルアミド；
２−フェニルエチニル−チアゾール−４−カルボン酸ベンジルアミド；
２−フェニルエチニル−チアゾール−４−カルボン酸ｏ−トリルアミド；
２−フェニルエチニル−チアゾール−４−カルボン酸（２−クロロ−フェニル）−アミド；
２−フェニルエチニル−チアゾール−４−カルボン酸エチルアミド；
２−フェニルエチニル−チアゾール−４−カルボン酸フェニルアミド；
２−フェニルエチニル−チアゾール−４−カルボン酸イソプロピルアミド；
２−フェニルエチニル−チアゾール−４−カルボン酸ｍ−トリルアミド；
２−フェニルエチニル−チアゾール−４−カルボン酸シクロヘキシルアミド；
２−フェニルエチニル−チアゾール−４−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド；
２−フェニルエチニル−チアゾール−４−カルボン酸ｐ−トリルアミド；
２−フェニルエチニル−チアゾール−４−カルボン酸シクロペンチルアミド；
２−フェニルエチニル−チアゾール−４−カルボン酸シクロプロピルメチル−アミド；
２−フェニルエチニル−チアゾール−５−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド；
２−フェニルエチニル−チアゾール−５−カルボン酸フェニルアミド；
２−フェニルエチニル−チアゾール−５−カルボン酸シクロプロピルメチル−アミド；
２−フェニルエチニル−チアゾール−５−カルボン酸ｍ−トリルアミド；
２−フェニルエチニル−チアゾール−５−カルボン酸イソプロピルアミド；
２−フェニルエチニル−チアゾール−５−カルボン酸シクロペンチルアミド；
２−フェニルエチニル−チアゾール−５−カルボン酸ｐ−トリルアミド；
２−フェニルエチニル−チアゾール−５−カルボン酸ｏ−トリルアミド；
２−フェニルエチニル−チアゾール−５−カルボン酸ベンジルアミド；
２−フェニルエチニル−チアゾール−５−カルボン酸シクロプロピルアミド；
２−フェニルエチニル−チアゾール−５−カルボン酸エチルアミド；
２−フェニルエチニル−チアゾール−５−カルボン酸シクロヘキシルアミド；
（２−フェニルエチニル−チアゾール−５−イル）−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン；
２−フェニルエチニル−チアゾール−５−カルボン酸ジエチルアミド；
（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−（２−フェニルエチニル−チアゾール−５−イル）−メタノン；
（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−（２−フェニルエチニル−チアゾール−５−イル）−メタノン；
（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−（２−フェニルエチニル−チアゾール−５−イル）−メタノン；
２−フェニルエチニル−チアゾール−５−カルボン酸ジメチルアミド；
（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−（２−フェニルエチニル−チアゾール−５−イル）−メタノン；
（２−フェニルエチニル−チアゾール−５−イル）−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン；
（３−メトキシ−ピペリジン−１−イル）−（２−フェニルエチニル−チアゾール−５−イル）−メタノン；
（３−エトキシ−ピペリジン−１−イル）−（２−フェニルエチニル−チアゾール−５−イル）−メタノン；
（４−メトキシ−ピペリジン−１−イル）−（２−フェニルエチニル−チアゾール−５−イル）−メタノン；
（４−エトキシ−ピペリジン−１−イル）−（２−フェニルエチニル−チアゾール−５−イル）−メタノン；
（３−メトキシメチル−ピペリジン−１−イル）−（２−フェニルエチニル−チアゾール−５−イル）−メタノン；
（４−メトキシメチル−ピペリジン−１−イル）−（２−フェニルエチニル−チアゾール−５−イル）−メタノン；
（２−フェニルエチニル−チアゾール−５−イル）−（３−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン；
１−（２−フェニルエチニル−チアゾール−５−カルボニル）−ピペリジン−４−カルボン酸メチルエステル；
１−（２−フェニルエチニル−チアゾール−５−カルボニル）−ピペリジン−３−カルボン酸メチルエステル；
アゼチジン−１−イル−（２−フェニルエチニル−チアゾール−５−イル）−メタノン；
（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−イル）−（２−フェニルエチニル−チアゾール−５−イル）−メタノン；
Ｎ−［１−（２−フェニルエチニル−チアゾール−５−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−アセトアミド；
Ｎ−［１−（２−フェニルエチニル−チアゾール−５−カルボニル）−ピペリジン−３−イル］−アセトアミド；
（２−フェニルエチニル−チアゾール−５−イル）−（３−ピペリジン−１−イル−アゼチジン−１−イル）−メタノン；
（３−モルホリン−４−イル−アゼチジン−１−イル）−（２−フェニルエチニル−チアゾール−５−イル）−メタノン；
（２−フェニルエチニル−チアゾール−５−イル）−（３−ピロリジン−１−イル−アゼチジン−１−イル）−メタノン；
（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−（２−フェニルエチニル−チアゾール−５−イル）−メタノン；
（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）−（２−フェニルエチニル−チアゾール−５−イル）−メタノン；
（３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−（２−フェニルエチニル−チアゾール−５−イル）−メタノン；
（３−ヒドロキシ−３−メチル−ピロリジン−１−イル）−（２−フェニルエチニル−チアゾール−５−イル）−メタノン；
１−（２−フェニルエチニル−チアゾール−５−カルボニル）−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステル；
（オクタヒドロ−イソインドール−２−イル）−（２−フェニルエチニル−チアゾール−５−イル）−メタノン；
１−（２−フェニルエチニル−チアゾール−５−カルボニル）−ピロリジン−３−オン；
［１，３］ビピロリジニル−１−イル−（２−フェニルエチニル−チアゾール−５−イル）−メタノン；
（３−アゼチジン−１−イル−ピロリジン−１−イル）−（２−フェニルエチニル−チアゾール−５−イル）−メタノン；
Ｎ−［１−（２−フェニルエチニル−チアゾール−５−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−アセトアミド；
（ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル）−（２−フェニルエチニル−チアゾール−５−イル）−メタノン；
（７−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−７−イル）−（２−フェニルエチニル−チアゾール−５−イル）−メタノン；
（２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）−（２−フェニルエチニル−チアゾール−５−イル）−メタノン；
１−（２−フェニルエチニル−チアゾール−５−カルボニル）−アゼパン−４−オン；
（４−モルホリン−４−イル−アゼパン−１−イル）−（２−フェニルエチニル−チアゾール−５−イル）−メタノン；
１−（２−フェニルエチニル−チアゾール−５−カルボニル）−ピペリジン−４−オン；
（３−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−（２−フェニルエチニル−チアゾール−５−イル）−メタノン；
（４−ヒドロキシ−４−メチル−アゼパン−１−イル）−（２−フェニルエチニル−チアゾール−５−イル）−メタノン；
（４−メトキシ−アゼパン−１−イル）−（２−フェニルエチニル−チアゾール−５−イル）−メタノン；
（２，５−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−（２−フェニルエチニル−チアゾール−５−イル）−メタノン；
（２−メチル−ピペリジン−１−イル）−（２−フェニルエチニル−チアゾール−５−イル）−メタノン；
（２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−（２−フェニルエチニル−チアゾール−５−イル）−メタノン；
（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−（２−フェニルエチニル−チアゾール−５−イル）−メタノン；
［２−（３−クロロ−フェニルエチニル）−チアゾール−５−イル］−［４−（２−メトキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン；
［２−（３−クロロ−フェニルエチニル）−チアゾール−５−イル］−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
［２−（３−クロロ−フェニルエチニル）−チアゾール−５−イル］−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
［２−（３−クロロ−フェニルエチニル）−チアゾール−５−イル］−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン；
［２−（３−クロロ−フェニルエチニル）−チアゾール−５−イル］−（４−ヒドロキシ−４−メチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン；
［２−（２−フルオロ−フェニルエチニル）−チアゾール−５−イル］−ピロリジン−１−イル−メタノン；
［２−（２−クロロ−フェニルエチニル）−チアゾール−５−イル］−ピロリジン−１−イル−メタノン；
［２−（３−クロロ−フェニルエチニル）−チアゾール−５−イル］−（３，４，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）−メタノン；
［２−（３−クロロ−フェニルエチニル）−チアゾール−５−イル］−（１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−メタノン；
［２−（４−クロロ−フェニルエチニル）−チアゾール−５−イル］−ピロリジン−１−イル−メタノン；
（２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）−（２−フェニルエチニル−チアゾール−５−イル）−メタノン；
（（Ｓ）−２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−（２−フェニルエチニル−チアゾール−５−イル）−メタノン；
（（Ｒ）−２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−（２−フェニルエチニル−チアゾール−５−イル）−メタノン；
（２−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル）−（２−フェニルエチニル−チアゾール−５−イル）−メタノン；
５−（２−フェニルエチニル−チアゾール−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
（２−フェニルエチニル−チアゾール−５−イル）−（（Ｓ）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
（ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−（２−フェニルエチニル−チアゾール−５−イル）−メタノン；
１−［５−（２−フェニルエチニル−チアゾール−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−エタノン；
（５−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−（２−フェニルエチニル−チアゾール−５−イル）−メタノン；
（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−（２−フェニルエチニル−チアゾール−５−イル）−メタノン；
（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−（２−フェニルエチニル−チアゾール−５−イル）−メタノン；
（４−ブロモ−２−フェニルエチニル−チアゾール−５−イル）−ピペリジン−１−イル−メタノン；
［２−（２，６−ジフルオロ−フェニルエチニル）−チアゾール−５−イル］−ピペリジン−１−イル−メタノン；
［２−（３，５−ジフルオロ−フェニルエチニル）−チアゾール−５−イル］−ピペリジン−１−イル−メタノン；
［２−（２−ヒドロキシ−フェニルエチニル）−チアゾール−５−イル］−ピペリジン−１−イル−メタノン；
［２−（４−ヒドロキシ−フェニルエチニル）−チアゾール−５−イル］−ピペリジン−１−イル−メタノン；
［２−（３−ヒドロキシ−フェニルエチニル）−チアゾール−５−イル］−ピペリジン−１−イル−メタノン；
２−（２，４−ジフルオロ−フェニルエチニル）−チアゾール−５−イル］−ピペリジン−１−イル−メタノン；
（２−シクロヘキシルエチニル−チアゾール−５−イル）−ピペリジン−１−イル−メタノン；
［２−（３，３−ジメチル−ブタ−１−イニル）−チアゾール−５−イル］−ピペリジン−１−イル−メタノン；
ピペリジン−１−イル−［２−（３−トリフルオロメチル−フェニルエチニル）−チアゾール−５−イル］−メタノン；
ピペリジン−１−イル−（２−ピリジン−３−イルエチニル−チアゾール−５−イル）−メタノン；
［２−（３−メトキシ−フェニルエチニル）−チアゾール−５−イル］−ピペリジン−１−イル−メタノン；
ピペリジン−１−イル−（２−チオフェン−３−イルエチニル−チアゾール−５−イル）−メタノン；
ピペリジン−１−イル−（２−ピリジン−２−イルエチニル−チアゾール−５−イル）−メタノン；
［２−（４−メトキシ−フェニルエチニル）−チアゾール−５−イル］−ピペリジン−１−イル−メタノン；
［２−（６−メチル−ピリジン−２−イルエチニル）−チアゾール−５−イル］−ピペリジン−１−イル−メタノン；
ピペリジン−１−イル−（２−ピリミジン−５−イルエチニル−チアゾール−５−イル）−メタノン；
（２−エチニル−チアゾール−５−イル）−ピペリジン−１−イル−メタノン；
３−［５−（ピペリジン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イルエチニル］−ベンゾニトリル；
４−［５−（ピペリジン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イルエチニル］−ベンゾニトリル；
（２−ピリジン−２−イルエチニル−チアゾール−５−イル）−ピロリジン−１−イル−メタノン；
モルホリン−４−イル−（２−ピリジン−２−イルエチニル−チアゾール−５−イル）−メタノン；
（２−シクロヘキシルエチニル−チアゾール−５−イル）−ピペリジン−１−イル−メタノン；
［２−（３，３−ジメチル−ブタ−１−イニル）−チアゾール−５−イル］−ピペリジン−１−イル−メタノン；
ピペリジン−１−イル−［２−（３−トリフルオロメチル−フェニルエチニル）−チアゾール−５−イル］−メタノン；
ピペリジン−１−イル−（２−ピリジン−３−イルエチニル−チアゾール−５−イル）−メタノン；
［２−（２−メトキシ−フェニルエチニル）−チアゾール−５−イル］−ピペリジン−１−イル−メタノン；
２−フェニルエチニル−チアゾール−５−カルバルデヒド；
１−（２−フェニルエチニル−チアゾール−５−イルメチル）−ピペリジン；
２−フェニルエチニル−５−ピロリジン−１−イルメチル−チアゾール；
４−メチル−１−（２−フェニルエチニル−チアゾール−５−イルメチル）−ピペリジン；
４−（２−フェニルエチニル−チアゾール−５−イルメチル）−モルホリン；
１−（２−フェニルエチニル−チアゾール−５−イルメチル）−ピペリジン−４−オール；
１−メチル−４−（２−フェニルエチニル−チアゾール−５−イルメチル）−ピペラジン；
ジメチル−（２−フェニルエチニル−チアゾール−５−イルメチル）−アミン；
ジエチル−（２−フェニルエチニル−チアゾール−５−イルメチル）−アミン；
５−（３−メトキシ−アゼチジン−１−イルメチル）−２−フェニルエチニル−チアゾール；
５−アゼチジン−１−イルメチル−２−フェニルエチニル−チアゾール；
５−（（Ｓ）−２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イルメチル）−２−フェニルエチニル−チアゾール；
５−（（Ｒ）−２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イルメチル）−２−フェニルエチニル−チアゾール；
２−（２−フェニルエチニル−チアゾール−５−イルメチル）−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン；
５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イルメチル）−２−フェニルエチニル−チアゾール；
５−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イルメチル）−２−フェニルエチニル−チアゾール；
２−メチル−１−（２−フェニルエチニル−チアゾール−５−イルメチル）−ピペリジン；
３，３−ジフルオロ−１−（２−フェニルエチニル−チアゾール−５−イルメチル）−ピペリジン；
４，４−ジフルオロ−１−（２−フェニルエチニル−チアゾール−５−イルメチル）−ピペリジン；
５−（３−フルオロ−アゼチジン−１−イルメチル）−２−フェニルエチニル−チアゾール；
３−フルオロ−１−（２−フェニルエチニル−チアゾール−５−イルメチル）−ピペリジン；
４−フルオロ−１−（２−フェニルエチニル−チアゾール−５−イルメチル）−ピペリジン；
５−（２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−２−フェニルエチニル−チアゾール；
５−（２，２−ジメチル−ピロリジン−１−イルメチル）−２−フェニルエチニル−チアゾール；
５−（（Ｓ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−イルメチル）−２−フェニルエチニル−チアゾール；
５−（（Ｒ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−イルメチル）−２−フェニルエチニル−チアゾール；
１−［１−（２−フェニルエチニル−チアゾール−５−イル）−エチル］−ピペリジン；
４−［１−（２−フェニルエチニル−チアゾール−５−イル）−エチル］−モルホリン；
２−フェニルエチニル−５−（１−ピロリジン−１−イル−エチル）−チアゾール；
フェニル−（２−フェニルエチニル−チアゾール−５−イル）−メタノール；
シクロヘキシル−（２−フェニルエチニル−チアゾール−５−イル）−メタノール；
１−（２−フェニルエチニル−チアゾール−５−イル）−エタノール；
フェニル−（２−フェニルエチニル−チアゾール−５−イル）−メタノン；
シクロヘキシル−（２−フェニルエチニル−チアゾール−５−イル）−メタノン；
１−（２−フェニルエチニル−チアゾール−５−イル）−エタノン；
１−フェニル−１−（２−フェニルエチニル−チアゾール−５−イル）−エタノール；
１−シクロヘキシル−１−（２−フェニルエチニル−チアゾール−５−イル）−エタノール；
（４−メチル−シクロヘキシル）−（２−フェニルエチニル−チアゾール−５−イル）−メタノン；
（４−フルオロ−シクロヘキシル）−（２−フェニルエチニル−チアゾール−５−イル）−メタノン；
（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−（２−フェニルエチニル−チアゾール−５−イル）−メタノン；
［２−（３−クロロ−フェニルエチニル）−チアゾール−５−イル］−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−メタノン；及び
シクロヘキシル−［２−（６−メチル−ピリジン−２−イルエチニル）−チアゾール−５−イル］−メタノン；又は
それらの製薬上許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
請求項１に記載の少なくとも１つの化合物及び少なくとも１つの製薬上許容される担体又は賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項１０】
前記組成物が、ヒトにおいて認知機能を改善する、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記組成物が、認知障害と診断されたヒトにおいて使用するための、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記組成物が、初発統合失調症であるヒトにおいて使用するための、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
認知機能を改善させるための薬物の調製における、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項１４】
前記認知機能障害が、精神病、統合失調症、精神病の症状を伴う疾患、統合失調様障害、統合失調性感情障害、妄想性障害、短期精神病性障害、共有精神病性障害、物質誘発性精神病性障害、情動障害、ＡＤＨＤ、又はそれらの組合せからなる群から選択される疾患又は障害に関連して存在する、請求項１４に記載の使用。
【請求項１５】
前記情動障害が、うつ病、躁病、又は双極性障害である、請求項１４に記載の使用。
【請求項１６】
前記疾患又は障害が統合失調症である、請求項１４に記載の使用。
【請求項１７】
前記疾患又は障害がＡＤＨＤである、請求項１４に記載の使用。
【請求項１８】
前記薬物が、統合失調症患者又はＡＤＨＤ患者において認知症状を減少させることをさらに含む、請求項１４に記載の使用。
【請求項１９】
統合失調症、認知、統合失調症に関連する認知障害（ＣＩＡＳ）、精神病、うつ病、躁病、双極性障害、ＡＤＨＤ、又はそれらの組合せの前記治療のための薬物の調製における、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項２０】
精神病、統合失調症、精神病の症状を伴う疾患、統合失調様障害、統合失調感情障害、妄想性障害、短期精神病性障害、共有精神病性障害、物質誘発性精神病性障害、情動障害、ＡＤＨＤ、認知、統合失調症に関連する認知障害（ＣＩＡＳ）、精神病、うつ病、躁病、双極性障害、又はそれらの組合せからなる群から選択される疾患又は障害を治療する際に使用するための、請求項１に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、２−置換−エチニルチアゾール誘導体、例えば２−置換−エチニルチアゾール−４−カルボキサミド及び２−置換−エチニルチアゾール−５−カルボキサミドなどである化合物、ならびにそれを用いる医薬組成物及び治療方法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
本発明は、代謝型グルタミン酸受容体５（ｍＧｌｕ５受容体又はｍＧｌｕＲ５）のアロステリック調節因子として働く２−置換−エチニルチアゾール誘導体、例えば、２−置換−エチニルチアゾール−カルボキサミドなど、ならびにこれらの化合物を利用する医薬組成物及び治療方法に関する。
【０００３】
グルタミン酸塩は、哺乳類の中枢神経系において主要な興奮性神経伝達物質である。グルタミン酸神経伝達を調節する一つの手段は、代謝型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕＲ）によるものであり；別の手段はイオンチャネル型受容体による。現在、８つのｍＧｌｕＲがクローン化され、それらは、配列相同性、好ましいシグナル伝達経路及び薬理学に基づいて３つの群に分類される。ｍＧｌｕＲのＩ群には、ｍＧｌｕＲ１及びｍＧｌｕＲ５が含まれ、一方、ＩＩ群は、ｍＧｌｕＲ２及びｍＧｌｕＲ３を含み、ＩＩＩ群はｍＧｌｕ４、６、７及び８受容体を含む。
【０００４】
ｍＧｌｕ受容体は、神経障害、精神障害、及び神経筋障害と同様に、正常な脳機能において重要な役割を有する。ｍＧｌｕ５受容体は、主にシナプス後に位置し、辺縁系脳領域で高度に発現する。また、ｍＧｌｕ５受容体は、皮膚の末梢の神経終末及びＣ線維と同様に、視床、脊髄、及び迷走神経系でも発現する。
【０００５】
ｍＧｌｕ５受容体に対するリガンドは、末梢及び中枢神経系障害に対して有望であることが示されている。例えば、G. Jaeschke et al., 「mGlu5 receptor antagonists and their therapeutic potential,」 Expert Opin. Ther. Patents, 2008, 18, 2: 123-142を参照されたい。それにもかかわらず、一部は、オルソステリック結合部位を標的にするグルタミン酸類似体が、脳への低い浸透性及び異なるｍＧｌｕＲサブタイプに対する不十分な選択性によって、制限され得ることが提案されている(proffer)。合成アゴニストは、多くの場合代謝的に安定するよう設計されるので、受容体の連続的な刺激を引き起こし得る。この連続的な刺激は、起こり得る受容体の脱感作の問題のために、必ずしも望ましいものではない。また、受容体占有率に関して、合成アンタゴニストは、受容体機能の長期の封鎖をもたらす可能性があり、それは中枢神経系障害の病態の反応速度と両立しない可能性がある。
【０００６】
しかし、ｍＧｌｕ５受容体でのより選択性が高く制御された「微調整」作用は、アロステリックな調節によって実現可能である。例えば、P. Bach et al., 「Metabotropic glutamate receptor 5 modulators and their potential therapeutic applications,」 Expert Opin. Ther. Patents, 2007, 17, 4: 371-381を参照されたい。アロステリックな調節とは、調節因子リガンドによる、オルソステリックな一次基質又はリガンド結合部位とは異なる受容体の部位との結合をさす。このリガンド結合プロセスは、結果として立体構造変化をもたらし、それはタンパク質（例えば、Ｇタンパク質共役型受容体、例えばｍＧｌｕＲ５を含むｍＧｌｕＲなど）の機能に大いに影響を及ぼし得る。ｍＧｌｕ５受容体をアロステリックに調節する新規なｍＧｌｕＲ５リガンドは、従来の中枢神経系作用薬の治療濃度域及び／又は中枢神経系障害の治療を改善することができる。本発明は、これらの、そしてその他の重要な目的に関する。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】G. Jaeschke et al., 「mGlu5 receptor antagonists and their therapeutic potential,」 Expert Opin. Ther. Patents, 2008, 18, 2: 123-142
【非特許文献２】P. Bach et al., 「Metabotropic glutamate receptor 5 modulators and their potential therapeutic applications,」 Expert Opin. Ther. Patents, 2007, 17, 4: 371-381
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
[課題を解決するための手段］
【０００９】
本発明は、式（Ｉ）の２−置換−エチニルチアゾール誘導体：
【化１】
2013508386.tif 000003
（式中：
Ｘは、−ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＣＨ２ＮＲ３Ｒ４、−ＣＨ（ＯＨ）Ｒ５、−ＣＯ２Ｒ３、−ＣＯＲ５、又は−Ｃ(ＯＨ）Ｒ５Ｒ６であり、ここで：
Ｒ３は、水素又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリールアルキル、又はアリールであって、その各々は、所望により、独立に、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、シクロアルキル、及びアリールで一置換、二置換、又は三置換されているか；又は
Ｒ３及びＲ４は、それらが結合しているＮと一緒になって４〜１０員のヘテロシクリルを形成し、それは所望により少なくとも１つのさらなるヘテロ原子を含有し、所望により、独立に、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキル、ＣＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシアルキル、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２、−ＮＨＣＯＣ１−Ｃ６アルキル、アシル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ６アルキル、＝Ｏ、及びハロゲンで一置換、二置換、又は三置換され；
Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、又は１〜３個の置換を有する炭素を通じて結合しているヘテロシクリルであり、それはＣ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、シクロアルキル、アリール、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシアルキル、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２、アシル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、及びカルボニルからなる群から選択され；かつ
Ｒ６は、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルである；
Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、それは所望により、独立に、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、ヒドロキシル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＮ及びハロゲンで一置換又は二置換され；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、又はハロゲンである；
ただし、Ｘ及びＲ２は、チアゾール環の第４炭素か又は第５炭素に結合し、Ｘが第４炭素に結合する場合、Ｒ２は第５炭素に結合し、逆の場合も同じである）；あるいはその製薬上許容される塩を提供する。
【００１０】
本発明はまた、本発明の少なくとも１つの化合物又はその製薬上許容される塩、及び少なくとも１つの製薬上許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
【００１１】
本発明はまた、疾患又は障害を治療する方法を提供し、該方法は、有効量の本発明の少なくとも１つの化合物又はその製薬上許容される塩を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含み、ここで、該疾患又は障害は、精神病、統合失調症、統合失調症に関連する認知障害（ＣＩＡＳ）、精神病の症状を伴う疾患、統合失調様障害、統合失調性感情障害、妄想性障害、短期精神病性障害、共有精神病性障害、物質誘発性精神病性障害、情動障害、うつ病、躁病、双極性障害、又はそれらの組合せである。
【００１２】
本発明はさらに、有効量の請求項１に記載の化合物を、それを必要とするヒトに投与することを含む、認知機能を改善する方法を提供する。一部のそのような実施形態では、ヒトは、疾患又は障害、例えば、限定されないが、精神病、統合失調症、精神病の症状を伴う疾患、統合失調様障害、統合失調性感情障害、妄想性障害、短期精神病性障害、共有精神病性障害、物質誘発性精神病性障害、情動障害、又は組合せなどが原因で現れる、認知機能障害を患っている。
【００１３】
一部の実施形態では、認知機能を改善する方法は、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）に関連する認知に関する。
本明細書に記載される方法の一部の実施形態では、疾患又は障害の症状が治療される。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】本発明の実施形態に従うげっ歯類の認知モデルにおけるワーキングメモリプロセスへの式（Ｉ）の化合物の作用を示す図である。
【図２】本発明の実施形態に従うげっ歯類の認知モデルにおけるワーキングメモリプロセスへの式（Ｉ）の化合物群の作用を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
一態様では、本発明は、式（Ｉ）の２−置換−エチニルチアゾール誘導体：
【化２】
2013508386.tif 000004
（式中：
Ｘは、−ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＣＨ２ＮＲ３Ｒ４、−ＣＨ（ＯＨ）Ｒ５、−ＣＯ２Ｒ３、−ＣＯＲ５、又は−Ｃ(ＯＨ）Ｒ５Ｒ６であり、ここで：
Ｒ３は、水素又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリールアルキル、又はアリールであって、その各々は、所望により、独立に、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、シクロアルキル、及びアリールで一置換、二置換、又は三置換されているか；又は
Ｒ３及びＲ４は、それらが結合しているＮと一緒になって４〜１０員のヘテロシクリルを形成し、それは所望により少なくとも１つのさらなるヘテロ原子を含有し、所望により、独立に、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキル、ＣＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシアルキル、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２、−ＮＨＣＯＣ１−Ｃ６アルキル、アシル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ６アルキル、＝Ｏ、及びハロゲンで一置換、二置換、又は三置換され；
Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、又は１〜３個の置換を有する炭素を通じて結合しているヘテロシクリルであり、それはＣ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、シクロアルキル、アリール、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシアルキル、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２、アシル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、及びカルボニルからなる群から選択され；かつ
Ｒ６は、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルである；
Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、それは所望により、独立に、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、ヒドロキシル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＮ及びハロゲンで一置換又は二置換され；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、又はハロゲンである；
ただし、Ｘ及びＲ２は、チアゾール環の第４炭素か又は第５炭素に結合し、Ｘが第４炭素に結合する場合、Ｒ２は第５炭素に結合し、逆の場合も同じである）；あるいはその製薬上許容される塩を提供する。
【００１６】
単独で又は基の一部として用いられる、用語「アルキル」は、本明細書において、特に指定のない限り、直鎖又は分岐したいずれかの飽和炭化水素と定義される。一部の実施形態では、アルキル部分は、６個、５個、４個、３個、２個又は１個の炭素原子を含有する。用語「アルキル」が本明細書において炭素原子の範囲なく現れる場合、それはＣ１−Ｃ６の範囲を意味する。用語「アルキル」が本明細書において炭素範囲とともに現れる場合、それは、特定される炭素範囲内の任意の数のアルキルを意味し、例えば、Ｃ１−Ｃ３アルキルは、メチル、エチル又はプロピルのいずれかを意味する。飽和炭化水素アルキル部分の例としては、限定されるものではないが、化学基、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、及び同類のものなどが挙げられる。また、アルキルは、アルキル基がヒドロキシ、シアノ、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアミド、ジアルキルアミド、及び同類のものにより置換されているアルキル部分もさし、それには、限定されないが、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＯＨ、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＯＣＨ３、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＮＨＣＨ３、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＣＯＮＨＣＨ３、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＣＯＮ（ＣＨ３）２、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＮＨＣＯＣＨ３、及び−Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｎ（ＣＨ３）ＣＯＣＨ３が挙げられる。
【００１７】
単独で又はその他の用語と組み合わせて用いられる、用語「アルコキシ」は、本明細書において、特に指定のない限り、「アルキル」が、本明細書において既に定義された通りである、−Ｏ−アルキルと定義される。アルコキシ部分の例としては、限定されるものではないが、化学基、例えば、メトキシ、エトキシ、イソ−プロポキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、及び同族体、異性体、及び同類のものなどが挙げられる。アルコキシはまた、アルキル基がヒドロキシ、シアノ、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアミド、ジアルキルアミド、及び同類のものによって置換されている−Ｏ−アルキル部分もさし、それには、限定されないが、−ＯＣ１−Ｃ４アルキル−ＯＨ、−ＯＣ１−Ｃ４アルキル−ＯＣＨ３、−ＯＣ１−Ｃ４アルキル−ＮＨＣＨ３、−ＯＣ１−Ｃ４アルキル−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＣ１−Ｃ４アルキル−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＯＣ１−Ｃ４アルキル−ＣＯＮ（ＣＨ３）２、−ＯＣ１−Ｃ４アルキル−ＮＨＣＯＣＨ３、及び−ＯＣ１−Ｃ４アルキル−Ｎ（ＣＨ３）ＣＯＣＨ３が挙げられる。
【００１８】
単独で又はその他の用語と組み合わせて用いられる、用語「ヒドロキシアルキル」は、本明細書において、特に指定のない限り、「アルキル」が、本明細書において既に定義された通りである、−アルキル−ＯＨと定義される。限定されない例としては、メチル−ＯＨ、エチル−ＯＨ、ｎ−プロピル−ＯＨ、及び同類のものが挙げられる。
【００１９】
本明細書において使用される、単独で又はその他の用語と組み合わせて用いられる、用語「シクロアルキル」は、特に指定のない限り、「アルキル」が、本明細書において定義される通りである、３〜８個の環炭素原子を有する環化したアルキル基と定義される。シクロアルキル部分の例としては、限定されるものではないが、化学基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルなどが挙げられる。
単独で又はその他の用語と組み合わせて用いられる、用語「ハロ」又は「ハロゲン」は、本明細書において、特に指定のない限り、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードと定義される。
【００２０】
単独で又はその他の用語と組み合わせて用いられる、用語「アリール」は、本明細書において、特に指定のない限り、１４個までの炭素原子を有する芳香族炭化水素と定義され、それは、単一の環（単環式）であってもよいし、又はともに縮合したか又は共有結合した複数の環（例えば、二環式、三環系、多環式）であってもよい。アリール部分の任意の適した環位置を、定義された化学構造と共有結合させることができる。アリール部分の例としては、限定されるものではないが、化学基、例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、及び同類のものなどが挙げられる。アリール基は、本明細書に記載されるように、非置換であっても置換されていてもよい。
【００２１】
単独で又はその他の用語と組み合わせて用いられる、用語「ヘテロアリール」は、本明細書において、特に指定のない限り、窒素、酸素、及び硫黄から独立に選択される１以上のヘテロ原子を含む、単環式又は（ともに縮合したか共有結合した）多環式の芳香族炭化水素環と定義される。ヘテロアリール基は、１４個までの炭素原子と１〜６個のヘテロ原子を含む。ヘテロアリール基の例としては、限定されるものではないが、ピリジニル、ピリダジニル、トリアジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、（１，２，３，）−及び（１，２，４）−トリアゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、２−キノリニル、２−キナゾリニル、３−フェニル−２−キノリニル及び同類のものが挙げられる。ヘテロアリール基は、本明細書に記載されるように、非置換であっても置換されていてもよい。
【００２２】
単独で又はその他の用語と組み合わせて用いられる、用語「ヘテロシクリル」は、本明細書において、特に指定のない限り、複素環の任意の環原子から水素原子を除去することにより形成される一価の基と定義され、それには、限定されないが、ビシクロ−及びスピロシクロ−部分、例えば、
【化３】
2013508386.tif 000005
などが挙げられる。
単独で又はその他の用語と組み合わせて用いられる、用語「アシル」は、本明細書において、特に指定のない限り、アルキルが既に本明細書に記載される式−Ｃ（Ｏ）−アルキルの基；すなわち、アルキルカルボニル、例えば、ホルミル、アセチル及び同類のものなどと定義される。
【００２３】
単独で又はその他の用語と組み合わせて用いられる、用語「アミノアルキル」は、本明細書において、特に指定のない限り、用語「アルキル」が本明細書において既に定義された通りであり、用語「アミノ」が−ＮＨ２、−ＮＨ−、又は−Ｎ＜である、アルキル−アミノと定義される。限定されない例としては、−ＣＨ３ＮＨ−、ＣＨ３ＣＨ２ＮＨ−、（Ｃ１−Ｃ３アルキル）ＮＨ−、（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２Ｎ−及び同類のものが挙げられる。
【００２４】
単独で又はその他の用語と組み合わせて用いられる、用語「アルキルアミノ」は、本明細書において、特に指定のない限り、用語「アルキル」が本明細書において既に定義された通りであり、用語「アミノ」が−ＮＨ２、−ＮＨ−、又は−Ｎ＜である、アミノ−アルキルと定義される。限定されない例としては、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２及び同類のものが挙げられる。
【００２５】
本明細書において使用される、単独で又はその他の用語と組み合わせて用いられる、用語「アリールアルキル」は、特に指定のない限り、用語「アルキル」及び「アリール」が本明細書において既に定義された通りである、アルキル−アリール基と定義される。
【００２６】
単独で又はその他の用語と組み合わせて用いられる、用語「ヘテロアリールアルキル」は、本明細書において、特に指定のない限り、用語「アルキル」及び「ヘテロアリール」が本明細書において既に定義された通りである、アルキル−ヘテロアリール基と定義される。
【００２７】
単独で又はその他の用語と組み合わせて用いられる、用語「シクロアルキルアルキル」は、本明細書において、特に指定のない限り、用語「アルキル」及び「シクロアルキル」が本明細書において既に定義された通りである、アルキル−シクロアルキル基と定義される。
【００２８】
単独で又はその他の用語と組み合わせて用いられる、用語「ヘテロシクリルアルキル」は、本明細書において、特に指定のない限り、用語「アルキル」及び「ヘテロシクリル」が本明細書において既に定義された通りであるアルキル−ヘテロシクリル基と定義される。
【００２９】
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、２−置換−エチニルチアゾール−カルボキサミドである。
【００３０】
一部の実施形態では、化合物は、式（Ｉａ）：
【化４】
2013508386.tif 000006
の化合物である。
一部の実施形態では、化合物は、式（Ｉａ−ｉ）：
【化５】
2013508386.tif 000007
の化合物である。
一部の実施形態では、化合物は、式（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）又は（Ｉｅ）：
【化６】
2013508386.tif 000008
の化合物である。
一部の実施形態では、少なくとも１つのハロゲンは、フッ素である。一部の実施形態では、少なくとも１つのハロゲンは、塩素である。一部の実施形態では、２又はそれ以上のハロゲンは、フッ素、塩素又はそれらの組合せである。
【００３１】
一部の実施形態では、少なくとも１つのシクロアルキルは、シクロプロピル、シクロペンチル又はシクロヘキシルである。一部の実施形態では、２又はそれ以上のシクロアルキルは、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はそれらの組合せである。
【００３２】
一部の実施形態では、少なくとも１つのアルキルは、メチル、エチル、又はイソプロピルである。一部の実施形態では、少なくとも２つのアルキルは、メチル、エチル、イソプロピル、又はそれらの組合せである。一部の実施形態では、少なくとも３つのアルキルは、エチル、イソプロピル、又はそれらの組合せである。
【００３３】
一部の実施形態では、Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、それは所望により、独立に、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、ヒドロキシル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＮ及びハロゲンで一置換又は二置換されている。一部の実施形態では、Ｒ１は、アリール、例えば、限定されないが、フェニルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、アルキル又はシクロアルキル、例えば、限定されないが、シクロヘキシルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、ヘテロアリール、例えば、限定されないが、チエニル、フリル、ピラジニル、ピリミジル、ピリジル、チアゾリル、又は下に示されるような部分などである：
【化７】
2013508386.tif 000009
一部の実施形態では、Ｒ２は、水素である。一部の実施形態では、Ｒ２は、フッ素である。
【００３４】
一部の実施形態では、それらが結合しているＮとともにＲ３及びＲ４により形成されるヘテロシクリルは、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、又はアゼパニル；あるいは、二環式又はスピロ部分、例えば：
【化８】
2013508386.tif 000010
などである。
一部の実施形態では、Ｒ３及びＲ４は、それらが結合しているＮと一緒になって４〜１０員のヘテロシクリルを形成し、それは所望により少なくとも１つのさらなるヘテロ原子を含有し、所望により、独立に、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキル、ＣＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシアルキル、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２、−ＮＨＣＯＣ１−Ｃ６アルキル、アシル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ６アルキル、＝Ｏ、及びハロゲンで一置換、二置換、又は三置換されている。
【００３５】
一部の実施形態では、Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、又は１〜３個の置換を有する炭素を通じて結合しているヘテロシクリルであり、それは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、シクロアルキル、及びアリールからなる群から選択される。
【００３６】
一部の実施形態では、Ｒ６は、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。
【００３７】
一部の実施形態では、本発明の化合物は、下の実験の項に開示される化合物である。一部の実施形態では、化合物は、実施例１〜２４６の化合物である。
【００３８】
本発明のもう一つの態様は、有効量の少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物、及び製薬上許容される担体又は賦形剤を含む組成物である。
【００３９】
一部の実施形態では、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物は、ヒトにおいて認知機能を改善する。一部の実施形態では、組成物は、認知機能障害に罹患しているヒトにおいて認知機能を改善する。一部の実施形態では、医薬組成物は、認知障害と診断されたヒトにおいて使用するためのものである。一部の実施形態では、組成物は、初発統合失調症を有するヒトにおいて使用するためのものである。
【００４０】
組成物は、任意の投与様式、例えば、経口的に（舌下を含む）、インプラントを通じて、非経口的に(parentally)（静脈注射、腹腔内注射、関節内注射及び皮下注射を含む）、直腸に、鼻腔内に、局所に、眼に（点眼剤を通じて）、膣に、及び経皮的になどに適合させることができる。
【００４１】
式（Ｉ）の化合物は、遊離塩基として、又は製薬上許容される酸又は塩基から誘導される塩の形態で使用することができる。塩には、限定されないが、以下の：無機酸を含む塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、及びリン酸、ならびに有機酸、例えば、酢酸、シュウ酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸、マレイン酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、フマル酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、パモ酸、及びｐ−トルエンスルホン酸が挙げられる。その他の塩としては、アルカリ金属又はアルカリ土類金属を含む塩、例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム及びマグネシウム、又は、第四級アンモニウム塩を含む有機塩基を含む塩が挙げられる。製薬上許容される無機及び有機酸付加塩のさらなる限定されない例としては、[S.M. Berge et al., J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1: 2, 及び G.S. Paulekuhn, et al., J. Med. Chem. 2007, 50, 26: 6665-6672]に記載されるものが挙げられる。
【００４２】
また、式（Ｉ）の化合物は、エステル、カルバミン酸塩の形態及びその他の従来のプロドラッグ形態でも使用することができ、それは一般に、インビボで直ちに活性部分に変換される化合物の機能性誘導体となる。また、化合物を生物系に導入する際に産生される活性種と定義される本発明の化合物の代謝産物も含まれる。
【００４３】
式（Ｉ）の化合物を上記のように用いる場合、それは１又はそれ以上の製薬上許容される賦形剤又は担体、例えば、溶媒、希釈剤及び同類のものと組み合わせることができる。このような医薬品は、経口的に、錠剤、カプセル剤（例えば、時間放出及び持続放出製剤を含む）、丸剤、トローチ剤、エアロゾル、分散性粉末、顆粒剤、溶液、懸濁液（例えば、沈殿防止剤を、例えば、約０．０５〜約５％の沈殿防止剤で含有）、シロップ剤（例えば、糖又は糖代用品、例えばアスパルテームなどを例えば約１０〜約５０％の糖又は糖代用品で含有）、エリキシル剤及び同類のもののような形態で、あるいは、非経口的に、例えば、等張媒体中約０．０５〜約５％の沈殿防止剤を含有する、滅菌注射溶液、懸濁液又は乳濁液の形態で投与することができる。このような調製物は、例えば、担体と組み合わせて約２５〜約９０％の有効成分、より習慣的には約５重量％〜約６０重量％を含有してよい。用いる有効成分（例えば、本発明の化合物又は塩及びそのプロドラッグ又は代謝産物）の有効量は、用いる特定の化合物、塩、プロドラッグ又は代謝産物、投与様式、患者の年齢、体重、性別及び医学的状態、ならびに治療される疾患、障害、状態、及び／又は系の重篤度よって変動し得る。個々の哺乳動物に適切な投与及び剤形の選択は、当業者には明白である。このような決定は、当分野の通常の技量をもつ医師、獣医又は臨床医には日常的である（例えば、Harrison's Principles of Internal Medicine, Anthony Fauci et al. (eds.) 14th ed. New York: McGraw Hill (1998)参照）。さらに、投与計画を調節して最適な治療応答をもたらすことができる。例えば、数回に分割した用量を毎日投与してもよいし、治療状況の必要性によって示される通りに用量を比例的に減少させてもよい。
【００４４】
固体担体、例えば、デンプン、ラクトース、第二リン酸カルシウム、微晶質セルロース、スクロース及びカオリン、液体担体、例えば、滅菌水、ポリエチレングリコール、グリセロール、非イオン性界面活性剤及び食用油、例えば、コーン油、ピーナッツ油及びゴマ油などは、有効成分の性質及び所望の特定の投与形に適切なように、用いることができる。医薬組成物の調製において習慣的に用いられるアジュバントを有利に含めてもよい。アジュバントの限定されない例としては、香味剤、着色剤、保存剤、及び抗酸化剤、例えば、ビタミンＥ、アスコルビン酸、ＢＨＴ及びＢＨＡなどが挙げられる。
【００４５】
また、活性化合物は、非経口的に又は腹腔内に投与されてもよい。遊離塩基、中性化合物又は薬理学的に許容される塩としての活性化合物の溶液又は懸濁液は、水中で界面活性剤、例えばヒドロキシプロピルセルロースなどと適切に混合して調製することができる。また、分散液は、グリセロール、液体ポリエチレングリコール及びそれらの油中混合物中で調製することができる。これらの調製物は、通常の保存及び使用条件下で微生物の増殖を防ぐために防腐剤を含有することができる。
【００４６】
注射液又は注入使用に適した剤形としては、滅菌水溶液、懸濁液又は分散液、及び滅菌注射液又は注入用溶液(infusing solutions)、懸濁液もしく分散液の即時調製のための滅菌粉末が挙げられる。すべての場合において、剤形は滅菌されていなければならず、注射及び注入の容易さ(easy injectability and infusing)が存在する程度に流体でなければならない。それは、製造及び保存条件下で安定していなければならず、微生物の汚染作用から保護されなければならない。担体は、例えば、水、エタノール、及びポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、及び液体ポリエチレングリコール）、それらの適した混合物、ならびに植物油を含有する溶媒又は分散媒であってよい。
【００４７】
さらに、本発明の活性化合物は、当業者に公知の鼻腔内もしくは経皮送達に適したビヒクルを用いて、鼻腔内に又は経皮的に投与することができる。経皮投与には、担体系、例えば、ローション、クリーム、フォーム、ペースト、パッチ、懸濁液、溶液、及び坐剤（直腸及び膣用）などを用いる、身体の表面、ならびに、上皮及び粘膜組織を含む身体通路の内層の全域のすべての投与が含まれる。クリーム及び軟膏は、粘稠な液体か、又は水中油型もしくは油中水型の半固体乳濁液であってよい。有効成分を含有する石油又は親水ワセリン中に分散した吸収性粉末からなるペーストも適している可能性がある。多様な閉塞デバイスを用いて、有効成分を血流中に放出することができる（例えば、担体を含む又は含まない有効成分を含有しているリザーバ、あるいは有効成分を含有しているマトリックスを覆う半透膜など）。その他の閉塞デバイスは文献において公知である。経皮送達系を使用する場合、薬用量の投与は、単回又は分割した一日量よりも持続的なものとなる。
【００４８】
また、式（Ｉ）の化合物は、リポソームの脂質二重層が多様なリン脂質から形成されているリポソーム送達系の形態で投与することもできる。また、式（Ｉ）の化合物は、担体、例えば該化合物と結合しているモノクローナル抗体などの使用により送達されてもよい。本発明の化合物と同様に結合し得るその他の担体は、有効成分の制御放出の実現において有用な可溶性ポリマー又は生分解性ポリマーである。
【００４９】
一部の本発明の化合物が、１又はそれ以上の不斉中心を含有している可能性があり、従ってエナンチオマー及びジアステレオマーを生じさせる可能性があることは当業者に理解される。本発明には、個々のジアステレオマー及び分解された、エナンチオマー的に純粋な立体異性体、ならびにラセミ化合物を含むすべての立体異性体、及びすべてのその他の立体異性体の変形(variations)、及び、示される活性を有するその混合物及び製薬上許容される塩が含まれる。光学異性体は、当業者に公知の慣習的手順により純粋な形態で得ることができ、それには、限定されるものではないが、キラルクロマトグラフィー分離、ジアステレオマー塩形成、速度論的分割、及び不斉合成が挙げられる。また、本発明が、すべての可能性のある位置異性体、ｅｎｄｏ−ｅｘｏ異性体、及び、示される活性を有するその混合物を包含することも理解される。このような異性体は、当業者に公知の慣習的手順により純粋な形態で得ることができ、それには、限定されるものではないが、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、及び高速液体クロマトグラフィー及び超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）が挙げられる。一部の本発明の化合物が、束縛回転によってキラルである可能性があり、当業者に公知の慣習的手順により分割し、純粋な形態で得ることのできる、アトロプ異性体を生じさせる可能性があることは当業者により理解される。さらに、一部の本発明の化合物には、互変異性体を含む構造異性体が含まれることも、当業者により理解される。
【００５０】
本発明には、本発明の化合物のすべての多形体及び水和物も含まれる。
【００５１】
本発明の別の態様は、式（Ｉ）の化合物を用いる方法である。本発明は、本発明の化合物と、本明細書に記載される方法において有用なあらゆる医薬組成物のあらゆる組合せを同時に、連続的に、又は別々に使用することを包含すると理解される。
【００５２】
一部の実施形態では、該方法には、有効量の式（Ｉ）の化合物、又はその塩を投与することが含まれる。一部の実施形態では、該方法には、治療上有効な量の本明細書に記載される化合物、又はその塩を投与することが含まれる。
【００５３】
本明細書において使用される、語句「有効量」は、本発明の化合物に適用される場合、意図する生物学的効果を引き起こすのに十分な量を示すことが意図される。語句「治療上有効な量」は、本発明の化合物に適用される場合、障害又は疾患の状態の、あるいは障害又は疾患の症状の進行を、寛解させる、緩和する、安定させる、逆転させる、遅くする又は遅らせるのに十分な、化合物の量を示すことが意図される。一部の実施形態では、本発明の方法は、化合物の組合せの投与を提供する。そのような場合には、「有効量」は、意図する生物学的効果を引き起こすために十分な組合せの量である。
【００５４】
一部の実施形態では、本方法には、２又はそれ以上の本明細書に記載される化合物、又はその塩の組合せの有効量を投与することが含まれる。特に、語句「２又はそれ以上の本明細書に記載される化合物、又はその塩の組合せ」又は「少なくとも１つの本明細書に記載される化合物、又はその製薬上許容される塩」又は特定の化合物を表現する同様の言葉には、このような化合物の、塩、中性又は遊離塩基形態のあらゆる割合及び組合せでの投与が含まれることが意図される；すなわち、各々が塩基形態の、各々が中性形態であるか各々が塩形態の、あるいは１又はそれ以上が塩基形態で１又はそれ以上が中性形態の、あるいは１又はそれ以上が塩基形態で１又はそれ以上が塩形態の、あるいは１又はそれ以上が中性形態で１又はそれ以上が塩形態の、中性及び／又は塩基性化合物及び／又は塩のあらゆる割合での、このような化合物の投与が含まれることが意図される。
【００５５】
本明細書で使用される、用語「治療」又は「治療すること」とは、疾患又は障害の進行を寛解させるか又は逆転させること、あるいはこのような疾患又は障害の１又はそれ以上の症状又は副作用を寛解させるか又は逆転させることを意味する。例えば、「治療」又は「治療すること」は、疾患又は障害の進行又は継続を遅らせること、妨げること、制御すること、減少させること、中止させること、又は調節することをさし得る。本明細書で使用される、「治療」又は「治療すること」はまた、疾患又は障害の系、状態又は状況の進行を、遅らせる、停止する、抑制する、妨害する又は遮るなどで抑制又は阻止することを意味する。本発明の目的において、「治療」又は「治療すること」は、有益又は所望の臨床結果を得るためのアプローチをさらに意味し、「有益又は所望の臨床結果」には、限定されないが、症状の緩和、障害又は疾患の程度の縮小（又は減少）、疾患又は障害の状況の安定化（すなわち悪化しないこと）、疾患又は障害の状況の遅延又は減速、疾患又は障害の状況の寛解又は緩和、及び疾患又は障害の緩解が、部分的であろうと、全体的であろうと、検出可能であろうと、検出不能であろうと含まれる。
【００５６】
本明細書で使用される、用語「予防する」又は「予防すること」とは、起こらないようにする、又は存在しないようにすることを意味する。本明細書で使用される、用語「投与すること」とは、本発明の化合物を直接投与すること、あるいは哺乳動物の内部で有効量の化合物を形成することになるそのプロドラッグ、誘導体、又は類似体を投与することのいずれかをさす。
【００５７】
本発明はまた、疾患又は障害を治療する方法を提供し、該方法は、治療上有効な量の少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物又はその製薬上許容される塩を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含み、該疾患又は障害は、中枢神経系疾患又は障害、例えば、精神病、統合失調症、認知機能障害(cognition impairment)、及び同類のものなどである。
【００５８】
式（Ｉ）の化合物は、ｍＧｌｕ５受容体をアロステリックに調節することができる。
【００５９】
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、ｍＧｌｕ５受容体の正のアロステリック調節因子である。ｍＧｌｕＲ５受容体のオルソステリックリガンドの親和性を強化するか又は増強する、かつ／あるいはオルソステリックアゴニストの効力を強化するか又は増強するアロステリック調節因子は、アロステリックエンハンサー（又はポテンシエーター）又は正のアロステリック調節因子（ＰＡＭ）である。例えば、May, L.T. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 2007, 47, 1-51を参照されたい。
【００６０】
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、ｍＧｌｕ５受容体の負のアロステリック調節因子である。ｍＧｌｕＲ５受容体のオルソステリックリガンドの親和性を減少させるか又は減弱させる、かつ／又はオルソステリックアゴニストの効力を減少させるか又は減弱させるアロステリック調節因子は、アロステリックアンタゴニスト（又はインヒビター）又は負のアロステリック調節因子（ＮＡＭ）である。同上。
【００６１】
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、ｍＧｌｕ５受容体のサイレントアロステリック調節因子(silent allosteric modulator)である。受容体のアロステリック部位に結合するが測定できる固有効力(intrinsic efficacy)を有さない、しかし、アロステリック結合化合物がそれ自体の正（ＰＡＭ）又は負（ＮＡＭ）の効力を提示することを防ぐことによって、効力を間接的に実証することのできるリガンドが、「サイレントなアロステリック調節因子」（ＳＡＭ）である。
【００６２】
一部の実施形態では、本方法は、有効量の式（Ｉ）の化合物を、それを必要とするヒトに投与することを含む、認知機能を改善する方法である。
【００６３】
認知プロセスの低下（すなわち、認知障害、認知障害、認知機能障害、認知機能の低下、及び同類のもの）は、いくつかのヒト患者群において、例えば、統合失調症、うつ病又は精神病患者において、ＡＤＨＤ患者、及びパーキンソン病の患者において経験され得る。
【００６４】
認知障害には、認知機能又は認知領域の低下、例えば、注意力、学習、記憶及び実行機能（外部刺激に関連する反応）の困難などが含まれる。また、認知障害には、注意力の不足、思考の解体、思考緩徐(slow thinking)、理解困難、集中力不足、問題解決の機能障害、記憶力低下、思考表現及び／又は思考、感情及び行動の統合、及び／又は無関係な思考の消去の困難、ならびに注意及び覚醒、言語学習及び記憶、視覚学習及び記憶、処理の速度、社会的認知、論理的思考及び問題解決、例えば実行機能の困難が含まれ得る。現在、認知障害の治療のための効果的な薬物は市場になく、このような障害の治療に効果的な薬物に対する必要性及び需要は大きい。
【００６５】
記憶、注意力、及び実行機能などの領域の機能障害を含む認知障害は、統合失調症における長期の能力障害の主要な決定因子及び予測判断因子である。残念ながら、現在利用可能な統合失調症治療薬の薬物療法は、認知の改善には比較的効果がない。
【００６６】
統合失調症は、３つの広範な種類の症状群、つまり、陽性症状（例えば、幻覚）、陰性症状（例えば、感情鈍麻及び引きこもり）、ならびに情報処理及び認知機能（例えば、実行機能、注意及び記憶など）の機能障害を特徴とする。実行機能には、プロセス、例えば、計画、組織化、精神的柔軟性及び作業の調整などが組み込まれ、統合失調症患者が最も困難を有する領域であると考えられている。統合失調症における認知障害は、「統合失調症に関連する認知障害」（ＣＩＡＳ）とも名付けられている。しかし、認知障害は、精神病の症状及び／又はその他の臨床的特徴の発症の前に多くの患者において観察される。さらに、患者において認知障害とコミュニティ機能と好ましくない結果との間には密接な関連があり、これらの症状の有効な治療は未だ見出されていない。
【００６７】
統合失調症における認知障害の性質及びそれを最も良く評価及び治療することのできる方法に関するコンセンサスを作製することを目的とする、米国国立精神衛生研究所、ロサンゼルスのカリフォルニア大学、及び米国食品医薬品局との間の米国におけるＭＡＴＲＩＣＳ（統合失調症における認知機能改善のための測定及び治療研究(Measurement and Treatment Research to Improve Cognition in Schizophrenia)）の主導(initiative)により、ワーキングメモリ、注意及び覚醒、実行機能（すなわち論理的思考及び問題解決）、言語学習、視覚的学習、処理の速度及び社会的認知を含む、７つの重大な認知領域が特定された。現在の抗精神病薬は、主に統合失調症の陽性症状を治療し、陰性症状又は認知症状への影響は限られている。さらに、現在市販されている多くの抗精神病薬は、薬物誘発性の認知障害を誘発しさえする。そのために、精神病及び統合失調症に関連する認知機能障害を改善するためのより良い治療法を開発することが真に必要とされている。
【００６８】
一部の実施形態では、該ヒトは、認知機能障害に罹患している。一部の実施形態では、該ヒトは、認知機能障害に罹患していない。一部の実施形態では、認知機能障害は、精神病、統合失調症、精神病の症状を伴う疾患、統合失調様障害、統合失調性感情障害、妄想性障害、短期精神病性障害、共有精神病性障害、物質誘発性精神病性障害、情動障害、ＡＤＨＤ、又はそれらの組合せからなる群から選択される疾患又は障害に関連して存在する。一部の実施形態では、該情動障害は、うつ病、躁病、又は双極性障害である。一部の実施形態では、該疾患又は障害は、統合失調症である。一部の実施形態では、該疾患又は障害は、精神病である。一部の実施形態では、該疾患又は障害は、ＡＤＨＤである。
【００６９】
一部の実施形態では、本方法は、精神病患者において認知症状を低下させることをさらに含む。一部の実施形態では、本方法は、統合失調症患者において認知症状を低下させることをさらに含む。一部の実施形態では、本方法は、ＡＤＨＤ患者において認知症状を低下させることをさらに含む。
【００７０】
一部の実施形態では、本方法は、有効量の式の化合物を、それを必要とするヒトに投与することを含む、統合失調症に関連する認知障害（ＣＩＡＳ）を治療する方法である。
【００７１】
一部の実施形態では、本方法は、有効量の式（Ｉ）の化合物を、それを必要とするヒトに投与することを含む、疾患又は障害を治療する方法であって、ここで、該疾患又は障害は、統合失調症、認知、統合失調症に関連する認知障害（ＣＩＡＳ）、精神病、うつ病、躁病、双極性障害、又はそれらの組合せからなる群から選択される。
【００７２】
一部の実施形態では、認知機能を改善する本方法は、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）に関連する認知に関するものである。
【００７３】
本明細書において、語句「情動障害」とは、情動状態(emotional state)の異常を特徴とするいくつかの心理学的障害のいずれか、例えば、限定されないが、双極性障害、うつ病性障害、気分循環性障害、気分変調性障害、一般的な医学的状態に起因する気分障害、特定不能の気分障害及び物質誘発性気分障害；ならびにDiagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition (DSM-IV) (American Psychiatric Association: Arlington, VA, 1994)に特徴づけられるものをさす。
【００７４】
一部のそのような実施形態では、情動障害は、うつ病（すなわち、うつ病性障害）である。一部のそのような実施形態では、うつ病は、非定型うつ病、双極性うつ病、単極性うつ病、大うつ病、内因性うつ病（すなわち、明白な原因のない急性うつ病）、退行期うつ病（すなわち、中年又は高齢者に起こるうつ病）、反応性うつ病（すなわち、明白な忘れられないほど衝撃的な人生のエピソードによって引き起こされるうつ病）、産後うつ病、原発性うつ病（すなわち、明白な物理的又は心理学的原因、例えば医学的疾患又は障害などのないうつ病）、精神病性うつ病、及び続発性うつ病（すなわち、別の医学的疾患又は障害などのいくつかのその他の根底にある状態に起因すると思われるうつ病）からなる群から選択される。
【００７５】
一部の実施形態では、該疾患又は障害の少なくとも１つの症状が治療される。
【００７６】
一部のそのような実施形態では、該少なくとも１つの症状は、統合失調症の症状である。一部の実施形態では、統合失調症の少なくとも１つの症状は、幻覚、妄想、妄想性障害、及びそれらの組合せからなる群から選択される陽性症状である。一部のそのような実施形態では、該統合失調症の症状は、引きこもり、平坦な情動、快感消失、意欲の低下、及びそれらの組合せからなる群から選択される陰性症状である。一部のそのような実施形態では、該統合失調症の症状は、重度の注意力障害、重度の対象の命名障害、重度のワーキングメモリ障害、重度の長期記憶保存障害、重度の実行機能障害、情報処理の緩徐化、神経活動の緩徐化、長期うつ病、及びそれらの組合せからなる群から選択される認知症状である。一部のそのような実施形態では、該少なくとも１つの症状は、ＡＤＨＤの症状である。一部の実施形態では、ＡＤＨＤの少なくとも１つの症状は、不注意、運動亢進及び衝動性からなる群から選択される症状である。
【００７７】
本発明の別の態様は、薬物の調製において使用するための式（Ｉ）の化合物の使用である。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、本明細書に既に記載される疾患又は障害の治療のための薬物の調製において使用される。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、認知機能の改善のための薬物の調製において使用される。一部の実施形態では、認知機能障害は、精神病、統合失調症、精神病の症状を伴う疾患、統合失調様障害、統合失調性感情障害、妄想性障害、短期精神病性障害、共有精神病性障害、物質誘発性精神病性障害、情動障害、ＡＤＨＤ、又はそれらの組合せからなる群から選択される疾患又は障害に関連して存在する。一部の実施形態では、該情動障害は、うつ病、躁病、又は双極性障害である。一部の実施形態では、該疾患又は障害は、統合失調症である。一部の実施形態では、該疾患又は障害は、ＡＤＨＤである。一部の実施形態では、薬物は、統合失調症患者又はＡＤＨＤ患者において認知症状を減少させることをさらに含む。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、統合失調症、認知、統合失調症に関連する認知障害（ＣＩＡＳ）、精神病、うつ病、躁病、双極性障害、ＡＤＨＤ、又はそれらの組合せの治療のための薬物の調製において使用される。
【００７８】
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、精神病、統合失調症、精神病の症状を伴う疾患、統合失調様障害、統合失調性感情障害、妄想性障害、短期精神病性障害、共有精神病性障害、物質誘発性精神病性障害、情動障害、ＡＤＨＤ、又はそれらの組合せからなる群から選択される疾患又は障害を治療する際に使用するためのものである。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、統合失調症、認知、統合失調症に関連する認知障害（ＣＩＡＳ）、精神病、うつ病、躁病、双極性障害、ＡＤＨＤ、又はそれらの組合せを治療する際に使用するためのものである。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、統合失調症患者又はＡＤＨＤ患者において認知症状を治療する際に使用するためのものである。
【００７９】
本発明の別の態様は、式（Ｉ）の化合物を製造するためのプロセスである。
本発明の化合物の調製
【００８０】
本発明の化合物は、限定されないが、下に概説する一般法の一つに従って調製することができる。例えば、次のスキーム１−９は、本発明の一部の実施形態の説明として意図されるものであり、それらのために本発明が制限されることは意味されない。
【００８１】
以下は、特定の例において別に指定されない限り、本明細書において用いられる頭字語を定義する。
【００８２】
ＡＣＮ＝アセトニトリル、ＣＡＳ番号７５−０５−８
ｎ−ＢｕＬｉ＝ｎ−ブチルリチウム
ＣＤＩ＝Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、ＣＡＳ番号５３０−６２−１
ＣｕＩ＝ヨウ化銅（Ｉ）
ｄＨ２Ｏ＝脱イオン水
ＤＣＥ＝１，２−ジクロロエタン
ＤＣＭ＝ジクロロメタン又はメチレンクロライド
ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ−ＨＣｌ＝Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロライド、ＣＡＳ番号２５９５２−５３−８
Ｅｔ２ＮＨ＝ジエチルアミン
ＨＡＴＵ＝（２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート）、ＣＡＳ番号１４８８９３−１０−１
ＨＢＴＵ＝２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、ＣＡＳ番号９４７９０−３７−１
４Ｍ ＨＣｌ＝４モル塩酸
ＨＯＢＴ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール無水物、ＣＡＳ番号２５９２−９５−２
Ｋ２ＣＯ３＝炭酸カリウム
ＫＦ＝フッ化カリウム
ＬｉＯＨ＝リチウムヒドロキシド
ＭｅＭｇＢｒ＝メチルマグネシウムブロミド
ＮａＢＨ４＝水素化ホウ素ナトリウム
ＮａＨ＝水素化ナトリウム
ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３＝ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド
Ｎａ２ＳＯ４＝硫酸ナトリウム
ＰＤＣ＝ピリジニウムジクロメート、ＣＡＳ番号２６２９９−１４−９
ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２＝ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(Palladiun)（ＩＩ）
ＰｙＢＯＰ＝ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、ＣＡＳ番号１２８６２５−５２−５
ＲＴ＝室温又は、場合によって保持時間
ｒｔ＝室温
ＴＥＡ＝トリエチルアミン、ＣＡＳ番号５５４−６８−７
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸、ＣＡＳ番号７６−０５−１
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン、ＣＡＳ番号１０９−９９−９
Ｔｉ（ＯｉＰｒ）４＝チタン（ＩＶ）テトライソプロポキシド
式（Ｉａ）の２−置換−エチニルチアゾール−４−（又は５−）カルボキサミドは、スキーム１に概説されるプロセスによって、慣習的なカップリング手順を用いて、Ｒ１−Ｒ４が本明細書において既に定義された通りである、化合物１から出発して調製することができる。
【００８３】
スキーム１
【化９】
2013508386.tif 000011
試薬及び条件：（ａ）（Ｐｈ３Ｐ）２ＰｄＣｌ２、Ｃｕｌ、ＴＥＡ、ＴＨＦ；（ｂ）ＬｉＯＨ、ＴＨＦ、Ｈ２Ｏ；（ｃ）アミドカップリング：
方法Ａ：ＣＤＩ、Ｒ３Ｒ４ＮＨ、ＴＦＡ；方法Ｂ：ＣＤＩ、Ｒ３Ｒ４ＮＨ．ＨＣｌ、ＴＥＡ；方法Ｃ：ＰｙＢＯＰ、Ｒ３Ｒ４ＮＨ；方法Ｄ：Ｒ３Ｒ４ＮＨ．ＨＯＢＴ、ＥＤＣ−ＨＣｌ、ＴＥＡ；方法Ｅ：Ｒ３Ｒ４ＮＨ、ＨＢＴＵ、ＤＩＥＡ。
また、式（Ｉａ）の２−置換−エチニルチアゾール−４−（又は５−）カルボキサミドは、スキーム２に概説されるプロセスによって、慣習的なカップリング手順を用いて、Ｒ１−Ｒ４が本明細書において既に定義された通りである、化合物４から調製することができる。
【００８４】
スキーム２
【化１０】
2013508386.tif 000012
試薬及び条件：（ａ）ＬｉＯＨ、ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ；（ｂ）ＨＢＴＵ、ＤＣＭ、Ｒ４Ｒ３ＮＨ、ｒｔ；及び（ｃ）（Ｐｈ３Ｐ）２ＰｄＣｌ２、Ｃｕｌ、ＴＥＡ、ＴＨＦ
式（Ｉｂ）の２−置換−エチニルチアゾール−４−（又は５−）−アミノメチル化合物、式（Ｉｃ）の２−置換−エチニルチアゾール−４−（又は５−）−アルコール、式（Ｉｄ）の２−置換−エチニルチアゾール−４−（又は５−）−メタノン、及び式（Ｉｅ）の２−置換−エチニルチアゾール−４−（又は５−）−第三アルコールは、スキーム３に概説されるプロセスによって、慣習的なカップリング及び合成化学手順を用いて、Ｒ１−Ｒ６が本明細書において既に定義された通りである、チアゾリル−カルボキサルデヒド６から出発して調製することができる。
【００８５】
スキーム３
【化１１】
2013508386.tif 000013
試薬及び条件：（ａ)（Ｐｈ３Ｐ）２ＰｄＣｌ２、ＣｕＩ、ＴＥＡ、ＴＨＦ；（ｂ）ＨＮＲ３Ｒ４、ＴＨＦ、１時間、その後ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３又はＨＮＲ３Ｒ４、ベンゾトリアゾール、ＥｔＯＨ、その後ＴＨＦ、Ｒ５ＭｇＢｒ又はＨＮＲ３Ｒ４、Ｔｉ（ＯｉＰｒ）４／ＮａＢＨ４；（ｃ）Ｒ５ＭｇＢｒ、ＴＨＦ（ｄ）ＰＤＣ、ＤＣＭ；（ｅ）Ｒ６ＭｇＢｒ、ＴＨＦ
式（Ｉａ−ｉ）のフルオロ−置換アルキニル−チアゾール−５−カルボキサミドは、スキーム４に概説されるプロセスによって、慣習的なカップリング手順を用いて、Ｒ１、Ｒ３−Ｒ４が本明細書において既に定義された通りである、化合物７から出発して調製することができる。
【００８６】
スキーム４
【化１２】
2013508386.tif 000014
試薬及び条件：（ａ）ＨＮＲ３Ｒ４、ＣＤＩ、ＴＨＦ又はＨＮＲ３Ｒ４ＨＢＴＵ、ＤＣＭ、Ｅｔ３Ｎ；（ｂ）（Ｐｈ３Ｐ）２ＰｄＣｌ２、Ｃｕｌ、ＴＥＡ、ＴＨＦ；（ｃ）ｎ−ＢｕＬｉ、２５℃〜−７８℃；（ＰｈＳＯ２）２ＮＦ又はＫＦ、Ｋｒｙｐｔｏｆｉｘ、Ｋ２ＣＯ３、ＤＭＳＯ、熱
【００８７】
実験の項
１）一般法
別に具体的に指定されない限り、試験手順は、次の条件下で実施した。すべての操作は、窒素雰囲気下、室温にて（約１８℃〜約２５℃）実施した。溶媒の蒸発は、減圧下でロータリーエバポレーターを用いて、又は高性能溶媒蒸発システムＨＴ−４Ｘ（Ｇｅｎｅｖａｃ  Ｉｎｃ．，Ｇａｒｄｉｎｅｒ，ＮＹ，ＵＳＡ）で実施した。反応の過程の後に薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）又は液体クロマトグラフィー−質量分析（ＬＣ−ＭＳ）が続き、反応時間は説明のためだけに示される。シリカゲルクロマトグラフィーを、事前に包装されたシリカゲルカートリッジを含むＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）システム（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ，Ｉｎｃ．，Ｌｉｎｃｏｌｎ，ＮＥ，ＵＳＡ）で実施するか、又はＭｅｒｃｋシリカゲル６０（２３０〜４００メッシュ）（Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ，Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，Ｇｅｒｍａｎｙ）で実施した。すべての最終生成物の構造及び純度を、次の分析手法：核磁気共鳴（ＮＭＲ）及びＬＣ−ＭＳの少なくとも１つによって確かめた。
【００８８】
ａ）ＮＭＲ
ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ（商標）３００スペクトロメーター（Ｂｒｕｋｅｒ  ＢｉｏＳｐｉｎ  Ｃｏｒｐ．，Ｂｉｌｌｅｒｉｃａ，ＭＡ，ＵＳＡ）又はＶａｒｉａｎ  ＵＮＩＴＹ  ＩＮＯＶＡ（登録商標）４００（Ｖａｒｉａｎ，Ｉｎｃ．，Ｐａｌｏ  Ａｌｔｏ，ＣＡ，ＵＳＡ）で指示された溶媒を用いて記録した。化学シフト（δ）は、内部標準としてテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対する百万分率（ｐｐｍ）で表す。結合定数（Ｊ）はヘルツ（Ｈｚ）で表し、シグナル形状に用いる従来の略語は：ｓ＝一重線；ｄ＝二重線；ｔ＝三重線；ｍ＝多重線；ｂｒ＝広幅；などである。
【００８９】
ｂ）ＬＣ／ＭＳ
別に具体的に指定されない限り、ＬＣ／ＭＳ手順は、Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ（登録商標）Ｐｌａｔｆｏｒｍ  ＩＩシステム、Ｑｕａｔｔｒｏ  ｍｉｃｒｏ（商標）システム又はＷａｔｅｒｓ  ＺＱ（Ｗａｔｅｒｓ  Ｃｏｒｐ．）質量分析計（すべてＭｉｌｆｏｒｄ，ＭＡ，ＵＳＡ，Ｗａｔｅｒｓ  Ｃｏｒｐ．製）、Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００ＬＣポンプ（Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｓａｎｔａ  Ｃｌａｒａ，ＣＡ）、及びＡｇｉｌｅｎｔ  １１００オートサンプラーによってポジティブモードで作動するエレクトロスプレーイオン化法（ＥＳＩ）を用いる以下の方法の一つによって実施し、２００μｌ／分のスプリットをＥＳＩ源とインラインＡｇｉｌｅｎｔ  １１００ダイオードアレイ検出器（ＤＡＤ）及び２５４ｎｍの可変波長検出器（ＶＷＤ）へ、８００ｕｌ／分のスプリットをＷａｔｅｒｓ蒸発光散乱検出器（ＥＬＳＤ）へ送った。得られる質量スペクトルから、（Ｍ＋Ｈ）＋を報告する。得られるクロマトグラフィースペクトルから、分で表される保持時間（ＲＴ）を報告する。
【００９０】
方法１−移動相：Ａ）水／アセトニトリル（９９／１）及び０．２％ ギ酸アンモニウム；Ｂ）アセトニトリル。勾配：Ｂ２０〜８５％  ０〜１．７分、Ｂ８５％  １．７〜１．８４分、Ｂ８５〜１００％  １．８４〜１．８５分、Ｂ１００％  １．８５〜１．９９分、その後Ｂ１００〜２０％  １．９９〜２分。サイクル時間：２分。流速：５．０ｍＬ／分。カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ（登録商標）ＯＤＳ−３、５０×４．６ｍｍ、粒径３μｍ（ＧＬ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｔｏｋｙｏ，Ｊａｐａｎ）。
【００９１】
方法２−移動相：Ａ）水／アセトニトリル（９９／１）及び０．２％ ギ酸アンモニウム；Ｂ）アセトニトリル。勾配：Ｂ３０〜９０％  ０〜１．７分、Ｂ９０％  １．７〜１．８４分、Ｂ９０〜１００％  １．８４〜１．８５分、Ｂ１００％  １．８５〜１．９９分、Ｂ１００〜２０％  １．９９〜２分。サイクル時間：２分。流速：５．０ｍＬ／分。カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ（登録商標）Ｃ８、５０×４．６ｍｍ、粒径３μｍ（ＧＬ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）。
【００９２】
方法３−移動相：Ａ）水／アセトニトリル（９９／１）及び０．２％ ギ酸アンモニウム；Ｂ）アセトニトリル。勾配：Ｂ１０〜８５％  ０〜１．７分、Ｂ８５％  １．７〜１．８４分、Ｂ８５〜１００％  １．８４〜１．８５分、Ｂ１００％  １．８５〜１．９９分、Ｂ１００〜２０％  １．９９〜２分。サイクル時間：２分。流速：５．０ｍＬ／分。カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ（登録商標）Ｃ８、５０×４．６ｍｍ、粒径３μｍ。
【００９３】
方法４−移動相：Ａ）水／アセトニトリル（９９／１）及び０．２％ 酢酸；Ｂ）アセトニトリル 勾配：Ｂ０〜３０％  ０〜１．３分、Ｂ３０〜８５％  １．３〜１．７分、Ｂ８５％  １．７〜１．８４分、Ｂ８５〜１００％  １．８４〜１．８５分、Ｂ１００％  １．８５〜１．９９分、及びＢ１００〜２０％  １．９９〜２．００分。サイクル時間：２分。流速：５．０ｍＬ／分。カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ（登録商標）ＯＤＳ−３、５０×４．６ｍｍ、粒径３μｍ。
【００９４】
以下のＬＣ／ＭＳ手順は、１００〜１０００ａｍｕの間でイオンモニタリングし、さらなる設定が：ＯＲ／ＲＮＧ  ２０／２００Ｖ；ＯＲ／ＲＮＧ  ５／１００Ｖ；温度４５０℃である、ＡＰＩ１５０ｅｘシングル四重極質量分析計（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ，Ｆｏｓｔｅｒ  Ｃｉｔｙ，ＣＡ，ＵＳＡ）；Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣ１０ＡＤｖｐ  ＬＣポンプ（３Ｘ）、２５４ｎｍでのＳｈｉｍａｄｚｕ  ＳＰＤ−Ｍ２０Ａ光ダイオードアレイ検出器、Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＣＢＭ−２０Ａシステムコントローラ（すべてＫｙｏｔｏ，Ｊａｐａｎ，Ｓｈｉｍａｄｚｕ  Ｃｏｒｐ．）、Ｇｉｌｓｏｎ  ２１５オートサンプラー、Ｇｉｌｓｏｎ  ８６４デガッサー（両方ともＭｉｄｄｌｅｔｏｎ，ＷＩ，ＵＳＡ，Ｇｉｂｓｏｎ，Ｉｎｃ．製）及び、設定が：ガラス管：２１℃、蒸発チャンバ：５０℃、及び圧力：４．４バールである、ＳＥＤＥＲＥ  ＳＥＤＥＸ  ８５  ＥＬＳＤ（Ｓｅｄｅｒｅ  Ｓａｓ，Ａｌｆｏｒｔｖｉｌｌｅ  Ｃｅｄｅｘ，Ｆｒａｎｃｅ）によって、正極性で作動する大気圧光イオン化（ＡＰＰＩ）を用いて実施した。このシステムは、Ａｎａｌｙｓｔ（登録商標）ソフトウェア（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）で制御する。得られる質量スペクトルから、（Ｍ＋Ｈ）＋を報告する。得られるクロマトグラフィースペクトルから、分で表される保持時間（ＲＴ）を報告する。
【００９５】
方法５−勾配：水中、ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ（９５：５）、２．４分で１０〜１００％、その後０．４分で〜１０％、サイクル時間２．８分。流速：３．３ｍＬ／分。移動相添加剤：０．０５％ＴＦＡ。カラム：対称Ｃ−１８、４．６×３０ｍｍ、粒径３．５μｍ（Ｗａｔｅｒｓ  Ｃｏｒｐ．）、６０℃。
【００９６】
方法６−勾配：ＡＣＮ：水中、Ｈ２Ｏ（９５：５）、２．４分で１０〜１００％、その後０．４分で〜１０％、サイクル時間２．８分。流速：３．３ｍＬ／分。移動相添加剤：０．０５％ＴＦＡ。カラム：対称Ｃ−１８、４．６×３０ｍｍ、粒径３．５μｍ（Ｗａｔｅｒｓ  Ｃｏｒｐ．）、６０℃。
【００９７】
方法７−移動相：Ａ）水／アセトニトリル（９０／１０）及び０．０５％ＴＦＡ又は０．０５％ ＨＣＯＯＨ又は１０モルのＮＨ４ＯＡｃ；Ｂ）アセトニトリル；勾配：０．０１分でＢ０〜１０％、Ｂ３０〜７０％  ０．０１〜１．５分、Ｂ９０％  １．５〜３．０分、Ｂ９０％  ３．００〜４．００分、Ｂ９０〜１０％  ４．００〜５．００分。サイクル時間：５分又は８分。流速：１．２ｍＬ／分。カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  ＧＥＭＩＮＩ５μｍＣ１８  １１０Ａ（５０×４．６ｍｍ）。注入量：１．００〜５．００μｌ；ＵＶ波長：２２０及び２６０ｎｍ。
【００９８】
２）本発明の中間体の調製
別に指定されなければ、本発明の化合物（中間体を含む）の調製で使用する試薬は、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，ＵＳＡ）及び／又はその子会社、例えば、Ｆｌｕｋａ  Ｃｈｅｍｉｅ  ＡＧ（Ｂｕｃｈｓ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）及びＡｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩ，ＵＳＡ）から購入した。置換２−ブロモ及び２−クロロチアゾールは、市販されているものか、又は、例えば、[Barton, Anne, et.al., J. Chem. Soc. Perkin Trans 1: Org. and Bioorg Chem (1972- 1999), 1, 159-164, 1982; Cui, Yong-Mei, et.al., Bioorg and Med Chem Lett., 2005, 15(16), 3732- 3736; Lumb, K. and Decarr, L., PCT Int. Appl., WO2006091506, 31 Aug, 2006; Barda, David Anthony, et.al., PCT Int. Appl., WO2006091671, 31 Aug 2006; and Whelan, James, et.al., PCT Int. Appl., WO2006121860, 16 Nov. 2006.]に既に記載されるように調製することができる。
中間体１４：２−フェニルエチニル−チアゾール−５−カルボン酸
【化１３】
2013508386.tif 000015
中間体−１４は、前掲のスキーム１のプロセスによって次のように調製した：
【００９９】
段階１：中間体−２：２−フェニルエチニル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル
【化１４】
2013508386.tif 000016
フェニルアセチレン（６．１５ｍｌ、５５．９ミリモル）、２−ブロモチアゾール−５−カルボン酸エチル（７．５９ｍｌ、５０．８ミリモル）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（１．０７ｇ、１．５２ミリモル）、ヨウ化銅（Ｉ）（５８１ｍｇ、３．０５ミリモル）、トリエチルアミン（１００ｍｌ、７１７ミリモル）及びテトラヒドロフラン（２２５ｍＬ）の溶液を、２５℃にて１６時間撹拌した。反応物を、濃縮してＴＨＦを除去し、４００ｍＬのＣＨＣｌ３に溶かすことにより後処理した。ＣＨＣｌ３を２×７５ｍＬの３．７％ＨＣｌ水溶液、７５ｍＬのブラインで洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。この物質を、３０分にわたる４．５％〜８．５％ヘキサン中ＥｔＯＡｃの勾配溶離を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物、２−フェニルエチニル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル（９．５ｇ、収率７３％）を、固体として得、それをさらに精製することなく次の段階で使用した。
次の中間体（３〜１３）は、２−フェニルエチニル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステルに記載されるものと同様の方法で調製した：
中間体−３：４−メチル−２−フェニルエチニル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル。ＬＣ／ＭＳ（方法４）、ＲＴ＝１．３９分。計算値［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７１；観察値［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７２
中間体−４：２−（２−フルオロフェニル）エチニル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル。ＬＣ／ＭＳ（方法３）、ＲＴ＝１．５８分。計算値［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７６；観察値［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７６
中間体−５：２−（３−フルオロフェニル）エチニル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル。ＬＣ／ＭＳ（方法３）、ＲＴ＝１．６０分。計算値［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７６；観察値［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７６
中間体−６：２−（４−フルオロフェニル）エチニル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル。ＬＣ／ＭＳ（方法１）、ＲＴ＝１．５９分。計算値［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７５．９；観察値［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７５．９
中間体−７：２−（２−クロロフェニル）エチニル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル。ＬＣ／ＭＳ（方法３）、ＲＴ＝１．６６分。計算値［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９１．９；観察値［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９１．９
中間体−８：２−（３−クロロフェニル）エチニル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル。ＬＣ／ＭＳ（方法３）、ＲＴ＝１．７０分。計算値［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９１．９；観察値［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９１．９
中間体−９：２−（４−クロロフェニル）エチニル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル。ＬＣ／ＭＳ（方法３）、ＲＴ＝１．６５分。計算値［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９１．９；観察値［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９１．９
中間体−１０：２−（２−メチルフェニル）エチニル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル。ＬＣ／ＭＳ（方法３）、ＲＴ＝１．６７分。計算値［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７２；観察値［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７２．０
中間体−１１：２−（３−メチルフェニル）エチニル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル。ＬＣ／ＭＳ（方法３）、ＲＴ＝１．６９分。計算値［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７２．０；観察値［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７２．０
中間体−１２：２−（４−メチルフェニル）エチニル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル。ＬＣ／ＭＳ（方法３）、ＲＴ＝１．６７分。計算値［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７２．０；観察値［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７２．０
中間体−１３：２−フェニルエチニル−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル。ＬＣ／ＭＳ（方法２）、ＲＴ＝１．０１分。計算値［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４３；観察値［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４３．９
【０１００】
段階２：中間体−１４：２−フェニルエチニル−チアゾール−５−カルボン酸
【化１５】
2013508386.tif 000017
２−フェニルエチニル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル（９．００ｇ、３５．０ミリモル）、リチウムヒドロキシド（１３．５ｇ、５６３ミリモル）、テトラヒドロフラン（１９０ｍＬ）及び水（１４３ｍＬ）の溶液を、２５℃にて６４時間撹拌した。この材料を濃縮してＴＨＦの大部分を除去し、３５０ｍＬの水に溶かし、ＥｔＯＡｃで洗浄した（３×５０ｍＬ）；３．７％ＨＣｌでｐＨ＜１まで酸性化し、沈殿を３×１００ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。合したＥｔＯＡｃ抽出物を、５０ｍＬの水、５０ｍＬのブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して標題化合物、２−フェニルエチニル−チアゾール−５−カルボン酸（７．７９ｇ；９７％）を、黄色の粉末として得、それをさらに精製することなく次の段階で使用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.53 (s, 1H), 7.69-7.60 (m, 2H), 7.51-7.38 (m, 3H).ＬＣ／ＭＳ（方法１）、ＲＴ＝０．５７分。計算値［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３０；観察値［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３０。
以下の中間体（１５−２６）は、２−フェニルエチニル−チアゾール−５−カルボン酸（中間体−１４）に記載されるものと同様の方法で調製した：
中間体−１５：４−メチル−２−フェニルエチニル−チアゾール−５−カルボン酸。ＬＣ／ＭＳ（方法１）、ＲＴ＝０．６１分。計算値［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４４；観察値［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４４
中間体−１６：２−（２−フルオロフェニル）エチニル−チアゾール−５−カルボン酸。ＬＣ／ＭＳ（方法３）、ＲＴ＝０．８０分。計算値［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４７．９；観察値［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４７．９
中間体−１７：２−（３−フルオロフェニル）エチニル−チアゾール−５−カルボン酸。ＬＣ／ＭＳ（方法３）、ＲＴ＝０．８２分。計算値［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４７．９；観察値［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４７．９
中間体−１８：２−（４−フルオロフェニル）エチニル−チアゾール−５−カルボン酸。ＬＣ／ＭＳ（方法３）、ＲＴ＝０．８１分。計算値［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４７．９；観察値［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４７．９
中間体−１９：２−（２−クロロフェニル）エチニル−チアゾール−５−カルボン酸。ＬＣ／ＭＳ（方法３）、ＲＴ＝０．８７分。計算値［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６３．９；観察値［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６３．９
中間体−２０：２−（３−クロロフェニル）エチニル−チアゾール−５−カルボン酸。ＬＣ／ＭＳ（方法３）、ＲＴ＝０．９２分。計算値［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６３．９；観察値［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６３．９
中間体−２１：２−（４−クロロフェニル）エチニル−チアゾール−５−カルボン酸。ＬＣ／ＭＳ（方法３）、ＲＴ＝０．９１分。計算値［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６３．９；観察値［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６３．９
中間体−２２：２−（２−メチルフェニル）エチニル−チアゾール−５−カルボン酸。ＬＣ／ＭＳ（方法３）、ＲＴ＝０．８７分。計算値［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４４．０；観察値［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４４．０
中間体−２３：２−（３−メチルフェニル）エチニル−チアゾール−５−カルボン酸。ＬＣ／ＭＳ（方法３）、ＲＴ＝０．８９分。計算値［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４４．０；観察値［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４４．０
中間体−２４：２−（４−メチルフェニル）エチニル−チアゾール−５−カルボン酸。ＬＣ／ＭＳ（方法３）、ＲＴ＝０．８８分。計算値［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４３．９；観察値［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４３．９
中間体−２５：２−フェニルエチニル−チアゾール−４−カルボン酸。ＬＣ／ＭＳ（方法２）、ＲＴ＝０．３１分。計算値［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２９；観察値［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２９
中間体−２６：２−（３，５−ジフルオロ−フェニルエチニル）−チアゾール−５−カルボン酸。ＬＣ／ＭＳ（方法７、ＲＴ＝２．６０。計算値［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６６；観察値［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６６
中間体−２７：（２−ブロモ−チアゾール−５−イル）−ピペリジン−１−イル−メタノンの合成
【化１６】
2013508386.tif 000018
試薬及び条件：（ａ）１Ｎ ＮａＯＨ、室温及び（ｂ）ＨＢＴＵ、ピペリジン、ＤＣＭ、ＤＩＥＡ、室温
【０１０１】
段階１：中間体−１ｂの調製
水酸化ナトリウムの水（１Ｎ、１５０ｍＬ）溶液を、エステル（１ａ）（２５ｇ、１０６ミリモル）に添加した。反応質量を、２３℃にて１．５時間撹拌した。反応質量を、ジエチルエーテルで洗浄した。水相を、２ＮＨＣｌでｐＨ２まで酸性化した。析出した固体を濾過し、真空乾燥して、中間体カルボン酸（Ｉｂ）（１９ｇ、８６％）を得た。
【０１０２】
段階２：中間体−２７の調製
酸１ｂ（１０ｇ、４８ミリモル）のＤＣＭ（１５０ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（２８ｍＬ、１９０ミリモル）及びＨＢＴＵ（２３ｇ、６０ミリモル）を０℃にて添加した。反応質量を１５分間撹拌させた。これに、ピペリジン（５．７ｍＬ、５０ミリモル）を添加した。反応質量を２３℃にて４時間撹拌させた。反応質量をＤＣＭで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液、アンモニウムクロライド溶液及びブラインで洗浄した。有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮乾固させた。粗残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題中間体２７（７ｇ、５３％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl３) δ 7.94 (s, 1H), 3.56 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 1.62 - 1.54 (m, 6H).ＬＣＭＳ（方法７）、ＲＴ＝３．１４分。計算値［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７４；観察値［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７５。
以下の中間体（２８−３１）は、（２−ブロモ−チアゾール−５−イル）−ピペリジン−１−イル−メタノン（中間体−２７）に記載されるものと同様の方法で調製した：
中間体−２８：（２−ブロモ−チアゾール−５−イル）−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン。ＬＣＭＳ（方法７）、ＲＴ＝５．１７分。計算値［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９３；観察値［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９３。収率＝７１％。
中間体−２９：（２−ブロモ−チアゾール−５−イル）−（３−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン。ＬＣＭＳ（方法７）、ＲＴ＝３．１８分。計算値［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９３；観察値［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９３。収率＝４３％。
中間体−３０：（２−ブロモ−チアゾール−５−イル）−モルホリン−４−イル−メタノン。ＬＣＭＳ（方法７）、ＲＴ＝３．０５分。計算値［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７７；観察値［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７７。収率＝３８％。
中間体−３１：（２−ブロモ−チアゾール−５−イル）−ピロリジン−１−イル−メタノン。ＬＣＭＳ（方法７）、ＲＴ＝３．４３分。計算値［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６１；観察値［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６１。収率＝４１％。
スキーム５：中間体（３４ａ）の合成
【化１７】
2013508386.tif 000019
【０１０３】
段階−１：中間体−３３ａの調製
ｎ−ＢＯＣアゼチジノン（３２ａ）（５００ｍｇ、２．９２ミリモル）のＤＣＥ（５ｍＬ）中の撹拌溶液に、モルホリン（２８０μＬ、３．２１ミリモル）及び触媒酢酸を０℃にて添加した。反応質量を２３℃にて３時間撹拌した。これに、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（８７０ｍｇ、４．０９ミリモル）を２３℃にて添加した。反応質量を２３℃にて１２時間撹拌した。反応質量を、ＤＣＭと水とに分液した。有機相を、飽和重炭酸ナトリウム溶液、水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮乾固させた。粗残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、中間体３３a（４００ｍｇ、５７％）を得た。
【０１０４】
段階−２：中間体−３４ａの調製
中間体３３a（４００ｍｇ、１．６５ミリモル）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の撹拌溶液に、１，４−ジオキサン（８ｍＬ）中４Ｍ ＨＣｌを０℃にて添加した。反応質量を、２３℃にて２時間撹拌した。有機物を減圧下で蒸発除去した。残渣を無水エーテルで洗浄し、真空乾燥させて中間体３４ａ（２３０ｍｇ、＞９９％）をそのＨＣｌ塩として得た。
【０１０５】
中間体（３４ｂ−３４ｙ）は、スキーム５に記載される中間体３４ａと同様の方法で調製したか、又は市販のものであった：
【化１８】
2013508386.tif 000020
スキーム６：中間体（３８ａ）の合成
【化１９】
2013508386.tif 000021
試薬及び条件：（ａ）Ｂｎ２ＮＨ、触媒ＡｃＯＨ、室温、次いでＮａＢＨ（ＯＡｃ）３、室温；（ｂ）Ｐｄ（ＯＨ）２、Ｈ２、ＥｔＯＨ−ＴＨＦ、室温；（ｃ）ＡｃＣｌ、室温及び（ｄ）ジオキサン中４ＭＨＣｌ、室温
【０１０６】
段階−１：中間体−３５ａの調製
中間体３２ｂ（１ｇ、５．０３ミリモル）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の撹拌溶液に、ジベンジルアミン（１．０９ｇ、５．５３ミリモル）及び触媒酢酸を０℃で添加した。反応質量を２３℃にて３時間撹拌した。これに、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（１．５ｇ、７．０４ミリモル）を２３℃で添加した。反応質量を２３℃にて１２時間撹拌した。反応質量を、ＤＣＭと水とに分液した。有機相を、飽和重炭酸ナトリウム溶液、水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮乾固させた。粗残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、中間体３５ａ（１．２ｇ、６３％）を得た。
【０１０７】
段階−２：中間体−３６ａの調製
中間体３５ａ（１ｇ、２．６３ミリモル）のエタノール：ＴＨＦ（１：１、２０ｍＬ）中の脱酸素溶液に、パラジウムヒドロキシド（５００ｍｇ）をアルゴン雰囲気下で添加した。反応質量を、大気圧下２３℃にて６時間、水素化に供した。反応質量を、セライト床で濾過し、エタノールで洗浄した。濾液を減圧下で蒸発乾固させて中間体３６ａ（４００ｍｇ、７７％）を得た。
【０１０８】
段階−３：中間体−３７ａの調製
アセチルクロライド（１５０μＬ、２．１ミリモル）を、中間体３６ａ（４００ｍｇ、２ミリモル）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に０℃で添加した。反応質量を、２３℃にて２時間撹拌した。反応質量を、ＤＣＭと水とに分液した。有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮乾固させて中間体３７ａ（３５０ｍｇ、７３％）を得た。
【０１０９】
段階−４：中間体−３８ａの調製
中間体３７ａ（３５０ｍｇ、１．４ミリモル）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の撹拌溶液に、１，４−ジオキサン（８ｍＬ）中の４ＭＨＣｌを０℃で添加した。反応質量を、２３℃にて２時間撹拌した。有機物を減圧下で蒸発除去した。残渣を無水エーテルで洗浄し、真空乾燥させて中間体３８ａ（２００ｍｇ、＞９９％）をそのＨＣｌ塩として得た。
【０１１０】
中間体（３８ｂ−３８ｅ）を、スキーム６に記載される中間体（３８ａ）と同様の方法で調製した：
【化２０】
2013508386.tif 000022
スキーム７：中間体（４１ａ）の合成
【化２１】
2013508386.tif 000023
試薬及び条件：（ａ）ＮａＢＨ４、ＥｔＯＨ、室温；（ｂ）ＮａＨ、ＤＭＦ、Ｍｅｌ及び（ｃ）ジオキサン中４ＭＨＣｌ、室温
【０１１１】
段階−１：中間体−３９ａの調製
中間体３２ｂ（１．５ｇ、７．５３ミリモル）のエタノール（２０ｍＬ）中の撹拌溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（４２７ｍｇ、１１．３ミリモル）を０℃で添加した。反応質量を、２３℃にて３０分間撹拌した。エタノールを減圧下で蒸発除去した。残渣を酢酸エチルと水とに分液した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮乾固させた。粗残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、中間体３９ａ（１ｇ、６７％）を得た。
【０１１２】
段階−２：中間体−４０ａの調製
中間体３９ａ（１ｇ、４．９７ミリモル）のＤＭＦ（６ｍＬ）中の撹拌溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％、６００ｍｇ、１４．９２ミリモル）を０℃で添加した。反応質量を３０分間撹拌した。反応質量に、メチルヨージド（９３０μＬ、１４．９ミリモル）を０℃で添加した。反応質量を、２３℃にて２時間撹拌した。反応質量を、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮乾固させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、中間体４０ａ（８１０ｍｇ、８１％）を得た。
【０１１３】
段階−３：中間体−４１ａの調製
中間体４０ａ（８１０ｍｇ、３．７６ミリモル）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の撹拌溶液に、１，４−ジオキサン（８ｍＬ）中４ＭＨＣｌを０℃で添加した。反応質量を、２３℃にて２時間撹拌した。有機物を減圧下で蒸発除去した。残渣を無水エーテルで洗浄し、真空乾燥させて中間体４１ａ（４３０ｍｇ、＞９９％）をそのＨＣｌ塩として得た。
【０１１４】
中間体（４１ｂ−４１ｅ）を、スキーム７に記載される中間体４１ａと同様の方法で調製した：
【化２２】
2013508386.tif 000024
スキーム８：中間体（４５ａ）の調製
【化２３】
2013508386.tif 000025
試薬及び条件：（ａ）ＬＡＨ、ＴＨＦ、０℃；（ｂ）ＮａＨ、ＤＭＦ、Ｍｅｌ及び（ｃ）ジオキサン中４ＭＨＣｌ
【０１１５】
段階−１：中間体−４３ａの調製
中間体４２（７５０ｍｇ、３．０８ミリモル）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の撹拌溶液に、水素化リチウムアルミニウムのＴＨＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、２．１６ｍＬ）中溶液を０℃で添加した。反応質量を、０℃にて２時間撹拌した。反応質量を、硫酸ナトリウム十水和物でクエンチした。反応質量を、セライト床で濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を蒸発乾固させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、中間体４３ａ（６６０ｍｇ、＞９９％）を得た。
【０１１６】
段階−２：中間体−４４ａの調製
中間体４３ａ（５００ｍｇ、２．３３ミリモル）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の撹拌溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％、２８０ｍｇ、６．９９ミリモル）を０℃で添加した。反応質量を３０分間撹拌した。反応質量に、メチルヨージド（４５０μＬ、６．９９ミリモル）を０℃で添加した。反応質量を、２３℃にて２時間撹拌した。反応質量を、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮乾固させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、中間体４４ａ（３７０ｍｇ、７０％）を得た。
【０１１７】
段階−３：中間体−４５ａの調製
中間体４４ａ（３７０ｍｇ、１．６２ミリモル）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の撹拌溶液に、１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中４ＭＨＣｌを０℃で添加した。反応質量を、２３℃にて２時間撹拌した。有機物を減圧下で蒸発除去した。残渣を無水エーテルで洗浄し、真空乾燥させて中間体４５a（２００ｍｇ、＞９９％）をそのＨＣｌ塩として得た。
中間体（４５ｂ−４５ｇ）は、スキーム８に記載される中間体４５ａと同様の方法で調製したか、又は市販のものであった：
【化２４】
2013508386.tif 000026
スキーム９：中間体（４７ａ）の調製
【化２５】
2013508386.tif 000027
試薬及び条件：（ａ）ＭｅＭｇＢｒ、ＴＨＦ、−７８℃；及び（ｂ）ジオキサン中４ＭＨＣｌ
【０１１８】
段階−１：中間体−４６ａの調製
中間体３２ｂ（５００ｍｇ、２．７０ミリモル）の無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の撹拌溶液に、メチルマグネシウムブロミド（ジエチルエーテル中３Ｍ、０．９０ｍＬ、２．７０ミリモル）を−７８℃で添加した。反応質量を、−７８℃にて４時間、次いで２３℃にて２時間撹拌した。反応質量を、飽和アンモニウムクロライド溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮乾固させた。粗質量を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、中間体４６ａ（１００ｍｇ、１９％）を得た。
【０１１９】
段階−２：中間体−４７ａの調製
中間体４６ａ（１００ｍｇ、０．４９ミリモル）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の撹拌溶液に、１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中４ＭＨＣｌを０℃で添加した。反応質量を、２３℃にて２時間撹拌した。有機物を減圧下で蒸発除去した。残渣を無水エーテルで洗浄し、真空乾燥させて中間体４７a（５０ｍｇ、＞９９％）をそのＨＣｌ塩として得た。
【０１２０】
中間体（４７ｂ−４７ｄ）を、スキーム９に記載される中間体４７ａと同様の方法で調製した：
【化２６】
2013508386.tif 000028
【０１２１】
３）本発明の化合物の調製
別に指定されなければ、本発明の化合物（中間体を含む）の調製で使用する試薬は、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，ＵＳＡ）及び／又はその子会社、例えば、Ｆｌｕｋａ  Ｃｈｅｍｉｅ  ＡＧ（Ｂｕｃｈｓ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）及びＡｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩ，ＵＳＡ）から購入した。
【０１２２】
本発明のＩａ型の化合物
表１の実施例１−２０３は、前掲のスキーム１のプロセスによって、アミドカップリング、例えば、ＣＤＩ／ＴＦＡ、ＣＤＩ／ＴＥＡ、ＰｙＢＯＰ、ＨＡＴＵ又はＥＤＣ／ＨＯＢｔなどを用いて調製した：
【化２７】
2013508386.tif 000029
実施例１：（２−フェニルエチニル−チアゾール−５−イル）−ピペリジン−１−イル−メタノン
【化２８】
2013508386.tif 000030
【０１２３】
実施例１を、スキーム１、段階３、方法−Ａのプロセスによって、次の通り調製した：
Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール（７９０ｍｇ、４．８７ミリモル）（Ｆｌｕｋａ  Ｃｈｅｍｉｅ  ＡＧ）を、２−フェニルエチニル−チアゾール−５−カルボン酸（１．００ｇ、４．３６ミリモル）［中間体１］のテトラヒドロフラン（１７．４ｍＬ）中の溶液に添加し、６０分間撹拌した。ピペリジン（３．０３ｇ、３５．６ミリモル）及びトリフルオロ酢酸（２９５μＬ、３．８３ミリモル）を添加し、混合物を２０時間撹拌した。黄色の溶液を、１５０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、３．７ＭＨＣｌ溶液（５×３０ｍＬ）、水（１×３０ｍＬ）、１．０Ｍ Ｋ２ＣＯ３（４×３０ｍＬ）、水（２×３０ｍＬ）、ブライン（１×３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して淡褐色の固体（ＬＣ／ＭＳによる純度９４％）を得た。試料を、３０分にわたるヘキサン中２５％ＥｔＯＡｃからヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃの勾配溶離を用いる、４０ｇＳｉＯ２カラムでのシリカゲルクロマトグラフィーによりさらに精製して、標題化合物（２−フェニルエチニル−チアゾール−５−イル）−ピペリジン−１−イル−メタノン（７９７ｍｇ、６２％）を淡黄色の粉末として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl３) δ 7.94 (s, 1H), 7.63-7.59 (m, 2H), 7.46-7.36 (m, 3H), 3.69-3.67 (m, 4H), 1.78-1.62 (m, 6H).ＬＣＭＳ（方法１），ＲＴ＝１．４１．計算値［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９７；観察値［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９７。
【０１２４】
実施例２−７４を、実施例１と同様の様式であるが、適切な中間体を用いて調製した。
実施例７５：１−（２−フェニルエチニル−チアゾール−５−カルボニル）−ピペリジン−４−オン
【化２９】
2013508386.tif 000031
【０１２５】
実施例７５を、前掲のスキーム１、段階３、方法−Ｂのプロセスによって、次の通り調製した：
テトラヒドロフラン（１．７ｍＬ）中の２−フェニルエチニル−チアゾール−５−カルボン酸（０．１００ｇ、０．４３６ミリモル）［中間体１］を撹拌し、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（０．０７９ｇ、０．４９ミリモル）（Ｆｌｕｋａ  Ｃｈｅｍｉｅ  ＡＧ）を室温で一度に添加した。混合物を６０分間撹拌し、次いで４−ピペリドン一ヒドロクロライド（０．２４１ｇ、１．７８ミリモル）（３Ｂ  Ｐｈａｒｍａｃｈｅｍ（Ｗｕｈａｎ）Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏ.，ＬＴＤ（Ｌｉｂｅｒｔｙｖｉｌｌｅ，ＩＬ，ＵＳＡ））を添加し、それに続いてトリエチルアミン（１９２ｕＬ、１．３８ミリモル）を添加した。混合物を約２時間撹拌し、２５ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、２×１０ｍＬの１．７％ＨＣｌ水溶液、１×１０ｍＬの水、３×１０ｍＬの１．０Ｍ Ｋ２ＣＯ３、及び１×１０ｍＬのブラインで洗浄することにより後処理し、；乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して標題化合物、１−（２−フェニルエチニル−チアゾール−５−カルボニル）−ピペリジン−４−オン（５５ｍｇ；４１％）を、灰白色固体として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl３) δ 8.04 (s, 1H), 7.63-7.59 (m, 2H), 7.47-7.32 (m, 3H), 4.03 (t, J = 6.3 Hz, 4H), 2.59 (t, J = 6.3 Hz, 4H).ＬＣ／ＭＳ（方法１），ＲＴ＝１．０５分．計算値［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１１；観察値［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１１。
【０１２６】
実施例７６−８１を、実施例７５と同様の様式であるが、適切な中間体を用いて調製した。
実施例８２：（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−（２−フェニルエチニル−チアゾール−５−イル）−メタノン；
【化３０】
2013508386.tif 000032
【０１２７】
実施例８２を、前掲のスキーム１、段階３、方法−Ｃのプロセスによって、次の通り調製した：
小型の培養管に、２−フェニルエチニル−チアゾール−５−カルボン酸（２８ｍｇ、０．１２ミリモル）［中間体１］、４，４−ジフルオロピペリジンヒドロクロライド（２３ｍｇ、０．１４ミリモル）（Ｏａｋｗｏｏｄ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｉｎｃ．（Ｗｅｓｔ  Ｃｏｌｕｍｂｉａ，ＳＣ，ＵＳＡ）及びジクロロメタン（１．５ｍＬ）を添加した。この混合物に、ＰｙＢＯＰ（登録商標）（７６ｍｇ、０．１４ミリモル）、それに続いてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６３μＬ、０．３６ミリモル）を添加し、反応物を室温にて約１７時間撹拌した。その後、粗反応混合物を、ヘキサン中４０％ＥｔＯＡｃで溶離するＴＬＣにより直接精製して、３７ｍｇ（９２％）の標題化合物、（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−（２−フェニルエチニル−チアゾール−５−イル）−メタノンを、白色固体として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl３) δ 7.99 (s, 1H), 7.66-7.59 (m, 2H), 7.49-7.37 (m, 3H), 3.92-3.82 (m, 4H), 2.18-2.01 (m, 4H). ＬＣ／ＭＳ（方法３），ＲＴ＝１．４３分．計算値［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３３；観察値［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３３。
【０１２８】
実施例８３−８５を、実施例８２と同様の様式であるが、適切な中間体を用いて調製した。
実施例８６：２−フェニルエチニル−チアゾール−４−カルボン酸シクロプロピルアミド
【化３１】
2013508386.tif 000033
【０１２９】
実施例８６を、スキーム１、段階３、方法−Ｄのプロセスによって、次の通り調製した：
シクロプロピルアミン（２．４９ｍｇ、０．００４３６ミリモル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．５８９ｍｇ、０．００４３６ミリモル）、トリエチルアミン（１．８２μＬ、０．０１３１ミリモル）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル−Ｎ’−エチルカルボジイミドヒドロクロライド（２．０９ｍｇ、０．０１０９ミリモル）及びＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）を合し、次いで２−フェニルエチニル−チアゾール−４−カルボン酸（１０ｍｇ、０．００４ミリモル）を添加した。反応物を約１６時間静置し、次に分取ＨＰＬＣにより精製した。ＬＣ／ＭＳ（方法５）、ＲＴ＝１．３３分。計算値［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６９；観察値［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６９。
【０１３０】
実施例８７−１１１を、実施例８６と同様の様式であるが、適切な中間体を用いて調製した。
【０１３１】
実施例１８０：［２−（３，５−ジフルオロ−フェニルエチニル）−チアゾール−５−イル］−ピペリジン−１−イル−メタノン
【化３２】
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実施例１８０を、スキーム１、段階３、方法−Ｅのプロセスによって、次の通り調製した：
酸２６（１５０ｍｇ、０．５７ミリモル）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（２２０ｍｇ、１．７１ミリモル）及びＨＡＴＵ（２６０ｍｇ、０．６８ミリモル）を０℃で添加した。反応質量を同じ温度で１５分間撹拌させた。反応物に、ピペリジン（５３ｍｇ、０．６２ミリモル）を添加し、反応質量を２３℃にて１６時間撹拌させた。反応質量をＤＣＭで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液、飽和アンモニウムクロライド溶液及びブラインで洗浄した。有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮乾固させた。粗残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物、［２−（３，５−ジフルオロ−フェニルエチニル）−チアゾール−５−イル］−ピペリジン−１−イル−メタノン１８０（４５ｍｇ、２４％）を得た。
【０１３２】
実施例１１２−１７７を、実施例１８０と同様の様式であるが、適切な中間体を用いて調製した。
【０１３３】
実施例１７８：（４−ブロモ−２−フェニルエチニル−チアゾール−５−イル）−ピペリジン−１−イル−メタノン
【化３３】
2013508386.tif 000035
【０１３４】
実施例１７８を、スキーム４、段階ａ及びｂのプロセスによって、次の通り調製した：
段階−１：中間体−４９の調製
２，４−ジブロモ−５−チアゾールカルボン酸（４８、４００ｍｇ、１ミリモル）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（７９０ｍｇ、２．１ミリモル）及びピペリジン（１８０ｕＬ、１．８ミリモル）のメチレンクロライド（５．０ｍＬ、７８ミリモル）中の撹拌溶液に、トリエチルアミン（５８０μＬ、４．２ミリモル）を室温で添加した。得られる濁った混合物を、室温にて一晩撹拌させ、水でクエンチした。生成物を、ジクロロメタンを用いて抽出し、水、クエン酸溶液、水及びブラインで洗浄した。溶媒の除去により、中間体（４９）（２，４−ジブロモ−チアゾール−５−イル）−ピペリジン−１−イル−メタノン（３００ｍｇ、３０％）を得、それをそのまま次の段階に使用した。
【０１３５】
段階−２：本発明の化合物（実施例１７８）の調製
中間体４９（２，４−ジブロモ−チアゾール−５−イル）−ピペリジン−１−イル−メタノン（３２５ｍｇ、０．９１８ミリモル）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（１２．９ｍｇ、０．０１８４ミリモル）、ヨウ化銅（Ｉ）（８．７４ｍｇ、０．０４５９ミリモル）及びフェニルアセチレン（０．１０１ｍＬ、０．９１８ミリモル）の混合物の撹拌溶液に、トリエチルアミン（３．０ｍＬ、２２ミリモル）を添加し、反応物を９０℃にて３０分間マイクロ波（１５０ワット）で加熱した。溶媒のトリエチルアミンを除去し、粗生成物をジクロロメタンで抽出し、有機部分をクエン酸水溶液、水及びブラインで洗浄した。粗生成物の精製により、標題化合物（４−ブロモ−２−フェニルエチニル−チアゾール−５−イル）−ピペリジン−１−イル−メタノン（６０ｍｇ、２０％）を淡褐色の固体として得た。
【０１３６】
実施例−１８９：［２−（３−メトキシ−フェニルエチニル）−チアゾール−５−イル］−ピペリジン−１−イル−メタノン
【化３４】
2013508386.tif 000036
試薬及び条件：（ａ）ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、Ｅｔ３Ｎ又はＥｔ２ＮＨ、マイクロ波、１４０℃又は７０℃
実施例１８９を、スキーム２、段階３のプロセスに従って、次の通り調製した：
ブロモチアゾール中間体２７（１ミリモル）及び３−メトキシフェニルアセチレン（１．１ミリモル）のトリエチルアミン（１ｍＬ）及びＤＭＦ（１ｍＬ）中の脱酸素溶液に、ヨウ化銅（Ｉ）（５モル％）及びＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１０モル％）をアルゴン雰囲気下で添加した。反応質量を、Ｂｉｏｔａｇｅマイクロ波反応器で１００℃にて２０分間加熱した。反応質量を、セライト床で濾過した。濾液を蒸発乾固させ、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、本発明の化合物１８９を得た。
【０１３７】
実施例１７９、１８４−２０４を、実施例１８９と同様の様式であるが、適切な中間体を用いて調製した。
実施例−１８３：［２−（３−ヒドロキシ−フェニルエチニル）−チアゾール−５−イル］−ピペリジン−１−イル−メタノン
【化３５】
2013508386.tif 000037
【０１３８】
実施例１８３を、次の通り実施例１８９から調製し、メトキシ基を脱保護した：
実施例１８９（２９０ｍｇ、１ミリモル）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、三臭化ホウ素（２ミリモル）を添加した。反応質量を２３℃にて３時間撹拌した。反応質量をＤＣＭで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液、飽和アンモニウムクロライド溶液及びブラインで洗浄した。有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮乾固させた。粗残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（実施例１８３、１３０ｍｇ、４７％）を得た。
【０１３９】
実施例１８１及び実施例１８２を、実施例１８３と同様の様式であるが、それぞれ実施例２０４及び実施例１９２から調製した。
【表１】
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2013508386.tif 000039
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実施例２０５：２−フェニルエチニル−チアゾール−５−カルバルデヒド
【化３６】
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【０１４０】
実施例２０５を、スキーム３、段階ａによって、標準的な園頭カップリングを２−ブロモ−５−ホルミルチアゾール（４９）とフェニルアセチレンとの間で用いて、次の通り調製した：
【化３７】
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実施例２０５
丸底フラスコに、２−ブロモ−５−ホルミルチアゾール（３．８３ｇ、１９．９ミリモル、Ｆｒｏｎｔｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｉｎｃ．より購入）、ＴＨＦ（１００ｍＬ）及びトリエチルアミン（２０ｍＬ）を添加した。この溶液に、ＣｕＩ（２２８ｍｇ、１．２０ミリモル）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（４２０ｍｇ、０．６０ミリモル）及びフェニルアセチレン（２．２４ｇ、２１．９ミリモル）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を約５分間にわたって連続的に添加した。次に、反応物を室温にて１８時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３００ｍＬ）を含む１．０−Ｌ分液漏斗に移し、抽出した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で再び抽出した。次に、合した有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘキサン中５％〜５０％ＥｔＯＡｃの範囲の勾配で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物、２−フェニルエチニル−チアゾール−５−カルバルデヒド、（３．９４ｇ、９３％）を橙色の固体として得た。
【０１４１】
本発明のＩｂ型の化合物の合成
Ｉｂ型の化合物は、Ｒ５がＨである、スキーム３、段階ｂに記載されるナトリウムトリアセトキシボロハイドライドを用いるアルデヒド（実施例−２０５）とアミンの還元的アミノ化によって合成することができる。Ｉｂ型の化合物はまた、アルデヒド（実施例−２０５）、アミン及びＴＨＦ−ＥｔＯＨ中のベンゾトリアゾールから形成されるＫａｔｒｉｚｋｙアミナール中間体の形成、それに続いてグリニャール試薬の添加（スキーム３、段階ｂ（Ｒ５はＨでないが、前に定義される通り））を伴う二段階法で合成することもできる。両方の合成は、次のように説明される。
【化３８】
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あるいは、Ｉｂ型の化合物は、アルデヒド（実施例２０５）へのグリニャール付加、それに続いて、ピリジニウムジクロメートで酸化してＩｄ型のケトンを得ることを伴う二段階法で合成してもよい（スキーム３、段階ａ、ｃ及びｄを参照）。ナトリウムトリアセトキシボロハイドライドか又はＴｉ（ＯｉＰｒ）４／ＮａＢＨ４のいずれかを用いる、Ｉｄ型のケトンとアミンのさらなる還元的アミノ化により、Ｉｂ型のアミンが得られる（スキーム３、段階ａ、ｃ及びｄの後の段階ｂ参照）
実施例２０６：１−（２−フェニルエチニル−チアゾール−５−イルメチル）−ピペリジン
【化３９】
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【０１４２】
実施例２０６を、スキーム３、段階ｂによって、実施例２０５から次の通り調製した：
培養管に、２−フェニルエチニル−チアゾール−５−カルバルデヒド（実施例２０５、５０ｍｇ、０．２３ミリモル）、ピペリジン（２４ｍｇ、０．２８ミリモル）及びＴＨＦ（２．０ｍＬ）を添加した。混合物を室温にて１時間撹拌し、その後ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（７５ｍｇ、０．３５ミリモル）で処理し、室温にて約４時間撹拌した。粗反応混合物を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（約５ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（約５ｍＬ）を含む２０−ｍＬバイアルに移し、数秒間激しく撹拌した。次に層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（約５ｍＬ）とともに再び撹拌した。合した有機層をブライン（約１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。次に、残渣をヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃで溶離する分取ＴＬＣによって精製して、３２ｍｇ（４８％）の標題化合物、１−（２−フェニルエチニル−チアゾール−５−イルメチル）−ピペリジンを橙色の固体として得た。
【０１４３】
実施例２０７−２３０を、実施例２０６と同様の様式であるが、適切な中間体を用いて調製した。一部の実施形態では、ジクロロメタンをＴＨＦの代わりに溶媒として使用した。その上、アミンの塩酸塩又はトリフルオロ酢酸塩を使用する場合には、わずかに過剰なトリエチルアミンか又はジイソプロピルエチルアミンのいずれかを反応混合物に添加した。
【０１４４】
実施例２３３：２−フェニルエチニル−５−（１−ピロリジン−１−イル−エチル）−チアゾール
【化４０】
2013508386.tif 000087
実施例２３３を、スキーム３、段階ｂによって、実施例２０５から次の通り調製した：
培養管に、エタノール（１．０ｍＬ）中のピロリジン（１７．８ｍｇ、０．２５０ミリモル）及びベンゾトリアゾール（２９．８ｍｇ、０．２５０ミリモル）を添加した。室温にて１０分間撹拌した後、溶液を２−フェニルエチニル−チアゾール−５−カルバルデヒド（実施例２０５、５３．３ｍｇ、０．２５０ミリモル）及びＴＨＦ（０．５〜１．０ｍＬ）で処理し、室温にて１時間撹拌した。次に、揮発性物質を減圧下で除去し、残渣をエタノール（１．０ｍＬ）及びＴＨＦ（１．０ｍＬ）に溶解し、揮発性物質を再び減圧下で除去した。残渣をもう一度ＴＨＦ（１．０ｍＬ）に溶解し、減圧下で濃縮し、高真空下で約１時間保持した。次に、残渣をＴＨＦ（１．０ｍＬ）に溶解し、メチルマグネシウムブロミド（１７０μＬのジエチルエーテル中３．０Ｍ溶液、０．５０ミリモル）で処理し、反応物を室温にて撹拌した。反応物を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（４ｍＬ）を添加することによりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（４ｍＬ）で希釈した。数分間激しく撹拌した後、層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（４ｍＬ）で再び撹拌した。合した有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、逆相液体クロマトグラフィー／質量分析（ＲＰ−ＨＰＬＣ／ＭＳ）精製系で精製した。勾配：水中アセトニトリル、３．６分で２８〜９５％、サイクル時間５分。アセトニトリルの３８〜６８％の間の浅い勾配を、０．７５〜３．３分の間用いて、近接して溶離する不純物を分離した。流速：１００ｍＬ／分。移動相添加剤：９６ｍＭのアンモニウムホルメート。カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ（登録商標）Ｃ１８、３０×５０ｍｍ、粒径５μｍ（ＧＬ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｔｏｋｙｏ，Ｊａｐａｎ））。画分を減圧下で濃縮し、得られる固体をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）と飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ）とに分液した。数秒間激しく撹拌した後、層を分離し、水層を再びＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で撹拌した。合した有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物、２−フェニルエチニル−５−（１−ピロリジン−１−イル−エチル）−チアゾール、（２６ｍｇ、３７％）を琥珀色の油状物質として得た。
【０１４５】
実施例２３１−２３２を、実施例２３３と同様の様式であるが、適切な中間体を用いてに調製した。
【表２】
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【０１４６】
本発明のＩｃ、Ｉｄ及びＩｅ型の化合物の合成
アルコール（Ｉｃ）及び（Ｉｅ）及びケトン（Ｉｄ）を、スキーム３に概説されるプロセスによって調製した。実施例２０５をグリニャール試薬で処理することにより、アルコール（Ｉｃ）を得、それをピリジニウムジクロメートで酸化させてケトン（Ｉｄ）を得た。グリニャール試薬をケトン（Ｉｄ）に添加することにより、第三アルコール（Ｉｅ）が得られ；表３の実施例２３４−２４１を、それに応じて調製した：
【化４１】
2013508386.tif 000094
実施例２３４：フェニル−（２−フェニルエチニル−チアゾール−５−イル）−メタノール
【化４２】
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【０１４７】
実施例２３４を、スキーム３、段階ｃによって、実施例２０５から次の通り調製した：
２−フェニルエチニル−チアゾール−５−カルバルデヒド（実施例２０５、１９７ｍｇ、０．９２４ミリモル）のＴＨＦ（５．０ｍＬ）溶液を、０℃で冷却し、フェニルマグネシウムブロミドのエーテル（３４０μＬ、１．０ミリモル）中３．０Ｍ溶液で処理した。０℃で約３０分間撹拌した後、反応物を、飽和塩化アンモニウム水溶液（２５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈し、１２５−ｍＬ分液漏斗に移して抽出した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で再び抽出した。次に、合した有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘキサン中２５％ＥｔＯＡｃで溶離する分取ＴＬＣにより精製して、標題化合物、ｐフェニル−（２−フェニルエチニル−チアゾール−５−イル）−メタノール（１９０ｍｇ、７１％）を、淡黄色の油状物質として得た。
【０１４８】
実施例２３５：シクロヘキシル−（２−フェニルエチニル−チアゾール−５−イル）−メタノール
【化４３】
2013508386.tif 000096
２−フェニルエチニル−チアゾール−５−カルバルデヒド（実施例２０５、１９０ｍｇ、０．８９１ミリモル）から、実施例２３４で用いた手順と同様であるが、シクロヘキシルマグネシウムクロライドのエーテル（４９０μＬ、０．９８ミリモル）中２．０Ｍ溶液を用いる手順に従って、標題化合物、シクロヘキシル−（２−フェニルエチニル−チアゾール−５−イル）−メタノール（１３５ｍｇ、５１％）を褐色の油状物質として得た。
【０１４９】
実施例２３６：１−２−フェニルエチニル−チアゾール−５−イル）−エタノール
【化４４】
2013508386.tif 000097
２−フェニルエチニル−チアゾール−５−カルバルデヒド（実施例２０５、７３３ｍｇ、３．４４ミリモル）から、実施例２３４で用いた手順と同様であるが、メチルマグネシウムブロミドのエーテル（１．７２ｍＬ、５．１６ミリモル）中３．０Ｍ溶液を用いる手順に従って、標題化合物、１−（２−フェニルエチニル−チアゾール−５−イル）−エタノール（４３５ｍｇ、５５％）を淡褐色の固体として得た。
【０１５０】
実施例２３７：フェニル−（２−フェニルエチニル−チアゾール−５−イル）−メタノン
【化４５】
2013508386.tif 000098
フェニル−（２−フェニルエチニル−チアゾール−５−イル）−メタノール（実施例２３４、１５７ｍｇ、０．５３９ミリモル）のジクロロメタン（５．０ｍＬ）溶液に、ピリジニウムジクロメート（２４３ｍｇ、０．６４７ミリモル）を添加し、反応物を室温にて約１８時間撹拌した。次に、混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈し、セライト（登録商標）で濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。溶液を減圧下で濃縮し、ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃで溶離する分取ＴＬＣにより精製して、標題化合物、フェニル−（２−フェニルエチニル−チアゾール−５−イル）−メタノン（１３５ｍｇ、８７％）を淡黄色の油状物質として得た。
【０１５１】
実施例２３８：シクロヘキシル−（２−フェニルエチニル−チアゾール−５−イル）−メタノン
【化４６】
2013508386.tif 000099
シクロヘキシル−（２−フェニルエチニル−チアゾール−５−イル）−メタノール（実施例２３５、１３７ｍｇ、０．４６１ミリモル）から、実施例２３７で用いた手順と同様の手順に従って、標題化合物、シクロヘキシル−（２−フェニルエチニル−チアゾール−５−イル）−メタノン、（９１ｍｇ、６７％）を淡黄色の固体として得た。
【０１５２】
実施例２３９：１−（２−フェニルエチニル−チアゾール−５−イル）−エタノン
【化４７】
2013508386.tif 000100
１−（２−フェニルエチニル−チアゾール−５−イル）−エタノール（実施例２３６、４２８ｍｇ、１．８７ミリモル）から、実施例２３７で用いた手順と同様の手順に従って、標題化合物、１−（２−フェニルエチニル−チアゾール−５−イル）−エタノン、（４１２ｍｇ、９７％）を褐色の固体として得た。
【０１５３】
実施例２４０：１−フェニル−１−（２−フェニルエチニル−チアゾール−５−イル）−エタノール
【化４８】
2013508386.tif 000101
フェニル−（２−フェニルエチニル−チアゾール−５−イル）−メタノン（実施例２３７、４０ｍｇ、０．１４ミリモル）から、実施例２３４で用いた手順と同様であるが、メチルマグネシウムブロミドのエーテル（６０μＬ、０．１８ミリモル）中３．０Ｍ溶液を用いる手順に従って、標題化合物、１−フェニル−１−（２−フェニルエチニル−チアゾール−５−イル）−エタノール、（３８ｍｇ、９０％）を淡黄色の油状物質として得た。
【０１５４】
実施例２４１：１−シクロヘキシル−１−（２−フェニルエチニル−チアゾール−５−イル）−エタノール
【化４９】
2013508386.tif 000102
シクロヘキシル−（２−フェニルエチニル−チアゾール−５−イル）−メタノン（実施例２３８、４１ｍｇ、０．１４ミリモル）から、実施例２３４で用いた手順と同様であるが、メチルマグネシウムブロミドのエーテル（６０μＬ、０．１８ミリモル）中３．０Ｍ溶液を用いる手順に従って、標題化合物、１−シクロヘキシル−１−（２−フェニルエチニル−チアゾール−５−イル）−エタノール、（３６ｍｇ、８４％）を淡黄色の油状物質として得た。
【表３】
2013508386.tif 000103
2013508386.tif 000104
【０１５５】
４）本発明の仮説上の化合物
実施例２４２−２４６（下記）は、スキーム３又は当分野で公知の同様のものによって、当業者に公知の市販の出発物質から作成することができる。
式Ｉｄの化合物：
実施例２４２：（４−メチル−シクロヘキシル）−（２−フェニルエチニル−チアゾール−５−イル）−メタノン
【化５０】
2013508386.tif 000105
実施例２４３：（４−フルオロ−シクロヘキシル）−（２−フェニルエチニル−チアゾール−５−イル）−メタノン
【化５１】
2013508386.tif 000106
実施例２４４：（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−（２−フェニルエチニル−チアゾール−５−イル）−メタノン
【化５２】
2013508386.tif 000107
実施例２４５：［２−（３−クロロ−フェニルエチニル）−チアゾール−５−イル］−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−メタノン
【化５３】
2013508386.tif 000108
実施例２４６：シクロヘキシル−［２−（６−メチル−ピリジン−２−イルエチニル）−チアゾール−５−イル］−メタノン
【化５４】
2013508386.tif 000109
【０１５６】
５）本発明の化合物の薬理学的評価
本発明の化合物は、インビトロ及びインビボで試験され、下に記載されるアッセイにおいてインビトロ及びインビボで試験され得る。
【０１５７】
ａ）インビトロアッセイ
ｉ）放射性リガンド結合アッセイ
結合アッセイは、わずかに変更を加えて[J. A. O'Brien et al. Mol Pharmacol, 2003, 64, 731-740]に記載されるように実施した。手短に言えば、［３Ｈ］メトキシ−５−（２−ピリジニルエチニル）ピリジン（［３Ｈ］ＭＰＥＰ）（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）の濾過結合のために、解凍した後、膜ホモジネートを、５０ｍＭトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．４の０．９％ＮａＣｌ結合バッファーに再懸濁して、最終アッセイ濃度を２０μｇタンパク質／ウェルとした。インキュベーションには、５ｎＭ［３Ｈ］ＭＰＥＰ、膜及びバッファーか又は様々な濃度の化合物が含まれた。試料を６０分間室温にて振盪しながらインキュベートした。非特異的結合は、１０μＭＭＰＥＰで規定した。インキュベーション後、試料をＧＦ／Ｃフィルター（０．２５％ ポリエチレンイミン（ＰＥＩ）に予浸）で濾過した後、Ｔｏｍｔｅｃ（登録商標）Ｈａｒｖｅｓｔｅｒ９６（登録商標）Ｍａｃｈ  ＩＩＩセルハーベスター（Ｔｏｍｔｅｃ，Ｈａｍｄｅｎ，ＣＴ）を用いて０．５ｍＬの氷冷５０ｍＭトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）で４回洗浄した。
【０１５８】
ＩＣ５０値は、阻害曲線から導き、Ｋｉ値は、[Y. Cheng and W.H. Prusoff Biochem. Pharmacol. 1973, 22, 3099-3108]に記載されるチェン及びプルソフ式のＫｉ＝ＩＣ５０／（１＋［Ｌ］／Ｋｄ）（［Ｌ］は、放射性リガンドの濃度であり、Ｋｄは、飽和等温線から導かれる、受容体の解離定数である）に従って計算した。代表的な実施例１、２、７、１１、１２及び２２に対するＫｉ値は、それぞれ、１３９、１９２、８６０、１３５、７１７５、及び３００ｎＭであった。
【０１５９】
ｉｉ）負又は正のアロステリック活性を試験するためのカルシウム動員アッセイ
ヒト代謝型グルタミン酸受容体５（ｈｍＧｌｕＲ５）のｃＤＮＡは、寛大にもＳ．Ｎａｋａｎｉｓｈｉ（Ｋｙｏｔｏ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｋｙｏｔｏ，Ｊａｐａｎ）から提供された。ｒｍＧｌｕＲ５を、ＨＥＫ２９３細胞株で安定して発現させ、補助剤（１０％仔ウシ血清、４ｍＭグルタミン、１００単位／ｍＬペニシリン、１００μｇ／ｍＬストレプトマイシン及び０．７５ｍＭＧ１４１８）を含むダルベッコの改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）中、３７℃、５％ＣＯ２で増殖させた。アッセイの２４時間前、ポリ−Ｄ−リジンでコートした３８４ウェルブラックウォールマイクロタイタープレートに細胞を播種した。アッセイの直前に、培地を吸引し、アッセイバッファー（ハンクス平衡塩溶液（ＨＢＳＳ））：１５０ｍＭＮａＣｌ、５ｍＭ ＫＣｌ、１ｍＭ ＣａＣｌ２、１ｍＭ ＭｇＣｌ２に加えて２０ｍＭＮ−２−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ’−２−エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）、ｐＨ７．４、０．１％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）及び２．５ｍＭプロベネシド）中、３μＭ Ｆｌｕｏ−４／０．０１％プルロニック酸で１時間、５％ ＣＯ２中で３７℃にて細胞を染料負荷した（２５μＬ／ウェル）。過剰な染料を廃棄した後、細胞をアッセイバッファーで洗浄し、３０μＬ／ウェルと等しい最終容積で層状にした。基底蛍光は、４８８ｎｍの励起波長及び５００〜５６０ｎｍの発光域で蛍光イメージングプレートリーダー（ＦＬＩＰＲ）（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）でモニターする。レーザー励起エネルギーを、基底蛍光読みが約１０，０００相対蛍光単位となるように調節した。試験する化合物の存在下、両方ともアッセイバッファーに希釈した、ＥＣ２０又はＥＣ８０濃度のグルタミン酸で細胞を刺激し、相対蛍光単位を規定の間隔（曝露＝０．６秒）で３分間にわたり室温にて測定した。陰性対照から導かれる基底読みをすべての試料から減算した。蛍光の最大変化を各ウェルについて計算した。蛍光の最大変化から導かれる濃度反応曲線を、非線形回帰により分析した（ヒル方程式）。
【０１６０】
負のアロステリック調節因子（ＮＡＭ）は、化合物がＥＣ８０グルタミン酸応答の濃度依存性阻害を生じる場合に、これらの濃度反応曲線から特定することができる。実施例４−６、１３、１６、２１、２４、１１４、１１５、１２３、１４５、１６８、１７１、１７３、１９１、１９３、１９８、２３１、２３７及び２４０の例となる化合物を、負のアロステリック調節について上記アッセイで試験し、それらのＦＬＩＰＲ  ＩＣ５０値は、それぞれ３．２ｎＭ、３．２ｎＭ、３７ｎＭ、５３ｎＭ、３６ｎＭ、７．１ｎＭ、０．７ｎＭ、５４ｎＭ、３１ｎＭ、３３ｎＭ、５．０ｎＭ、２７ｎＭ、２５ｎＭ、４４０ｎＭ、２９ｎＭ、２９ｎＭ、２０ｎＭ、７００ｎＭ、３６０ｎＭ及び１４０ｎＭであった。
【０１６１】
正のアロステリック調節因子（ＰＡＭ）は、化合物がＥＣ２０グルタミン酸応答の濃度依存性増加を生じる場合に、これらの濃度反応曲線から特定することができる。以下の式（Ｉ）の例となる化合物を試験し、それらの提示したＦＬＩＰＲ  ＩＣ５０の陽性調節（Ｅｍａｘ）及び最大調節（カッコ内）は、実施例１＝３．６ｎＭ（２１０％）；実施例２＝７．９ｎＭ（１３０％）；実施例１１＝３．５ｎＭ（１５０％）；実施例１２＝２８０ｎＭ（１７０％）；実施例１４＝２３ｎＭ（９１％）；実施例２０＝０．７１ｎＭ（１１０％）；実施例２５＝５５ｎＭ（５０％）；実施例２９＝２４００ｎＭ（１００％）；実施例３０＝２９ｎＭ（１１０％）；実施例３８＝１２ｎＭ（４２％）；実施例４１＝３６０ｎＭ（５２％）；実施例４２＝５３０ｎＭ（１６０％）；実施例５８＝５．２ｎＭ（７９％）；実施例６３＝２０ｎＭ（１４０％）；実施例６８＝４４０ｎＭ（１００％）；実施例７７＝１００ｎＭ（１２０％）；実施例７８＝２００ｎＭ（１２０％）；実施例８０＝２９０ｎＭ（１２０％）；実施例８２＝４．３ｎＭ（１５０％）；実施例１１１＝６４ｎＭ（１３０％）；実施例１１９＝１４０ｎＭ（４６％）；実施例１２１＝５８ｎＭ（１４０％）；実施例１２２＝２２０ｎＭ（１３０％）；実施例１３２＝２３０ｎＭ（４０％）；実施例１３５＝２０ｎＭ（１８０％）；実施例１３７＝１１０ｎＭ（３８％）；実施例１４０＝１１０ｎＭ（１１０％）；実施例１４０＝１１０ｎＭ（１１０％）；実施例１４１＝４０００ｎＭ；実施例１４４＝１．８ｎＭ（１１０％）；実施例１４６＝８．２ｎＭ（６９％）；実施例１４８＝３４００ｎＭ（１００％）；実施例１５１＝７３ｎＭ（６１％）；実施例１４０＝１１０ｎＭ（１１０％）；実施例１５８＝１４０ｎＭ（９４％）；実施例１５９＝５１０ｎＭ（７４％）；実施例１６７＝１９００ｎＭ（１５０％）；実施例１８８＝６２００ｎＭ（９５％）；実施例１９０＝５．２ｎＭ（７８％）；実施例１９２＝２２００ｎＭ（６４％）；実施例１９６＝１２ｎＭ（４５％）；実施例２００＝５１０ｎＭ（１６０％）；実施例２０６＝９７ｎＭ（１３０％）；実施例２０７＝２２０ｎＭ（１１０％）；実施例２１２＝３７ｎＭ（７１％）；実施例２１４＝７６０ｎＭ（１２０％）；実施例２１８＝３８０ｎＭ（７９％）；実施例２２３＝３６ｎＭ（１１０％）；実施例２３０＝３３ｎＭ（１１０％）；実施例２３２＝２２０ｎＭ（６２％）；実施例２３５＝５３ｎＭ（５０％）；実施例２３８＝１１０ｎＭ（１３０％）；及び実施例２３９＝１９０ｎＭ（１７０％）であった。
【０１６２】
サイレントアロステリック調節因子（ＳＡＭ）は、カルシウム動員アッセイデータと放射性リガンド結合データの両方の組合せを用いることにより、特定することができる。本明細書において使用される、用語「サイレントアロステリック調節因子」とは、受容体のアロステリック部位に結合するが、測定できる固有効力のないリガンドをさす。ＳＡＭは、アロステリック結合化合物がそれ自体の正（ＰＡＭ）又は負（ＮＡＭ）の効力を提示することを防ぐことによって、間接的に効力を実証することができる。上の定義から、試験化合物が、ＮＡＭモードのカルシウム動因アッセイでもＰＡＭモードのカルシウム動員アッセイでも測定できる効力を実証せず、放射リガンドアッセイにおいて測定できる能力を実証する場合、それはサイレントアロステリック調節因子（ＳＡＭ）である。ＳＡＭの代表例は、実施例７及び２２であり、それに対して、各々のＦＬＩＰＲ  ＥＣ５０値は１０，０００ｎＭよりも大きかった。
【０１６３】
ｂ）インビボアッセイ
本発明の化合物のインビボでの効果は、以下の限定されないインビボ行動学的動物モデルの例を使用することによっても評価することができる。以下の行動モデルは、対応する障害又は疾患を治療するための式（Ｉ）の化合物の効力を決定するために有用な唯一のモデルというものではない。
【０１６４】
臨床前に、動物を統合失調症に関連する症状の遮断／減弱について評価することもできる。陽性症状は、統合失調症の動物モデルにおいて、ドーパミン（ＤＡ）活性の総合的なレベルの変化を、[R. Depoortere et al. Neuropsychopharmacology, 2003, 28, 11: 1889-902]に記載されるような自発運動活性の同時平行変化と、[W. J. Freed et al. Neuropharmacology, 1984, 23, 2A: 175-81; F. Sams-Dodd Neuropsychopharmacology, 1998 19, 1: 18-25]に記載されるような模範となる精神病又は自発運動亢進の誘発によるＤ−アンフェタミン（ＡＭＰＨ）及びフェンシクリジン（ＰＣＰ）とともに測定することにより評価することができる。
【０１６５】
例えば、Depoortere et al., 2003は、定型及び非定型抗精神病効力を持つ化合物を特徴づけることにより、陽性の相対的症状(symptomology)及び副作用プロフィールに関連する、自発運動活性、カタレプシー、よじ登り及び常同症を評価するための試験を記載した。アポモルヒネ誘導性のよじ登り、常同症及びカタレプシー（ＡＩＣ）の減弱は、[Y. K. Fung et al. Pharmacol. Biochem. Behav., 1986, 24, 1: 139-41 and Y. K. Fung et al. Steroids, 1987, 49, 4-5: 287-94]に記載されるように評価することができる。
【０１６６】
その上、統合失調症の陰性症状は、前掲のF. Sams- Dodd, 1998に記載されるように、ＮＭＤＡアンタゴニスト、例えばＰＣＰなどの影響下で社会的相互作用を測定することにより評価することができる。
【０１６７】
記憶の認知的症状は、[T. J. Gould et al. Behav. Pharmacol., 2002, 13, 4: 287-94, and A. O. Hamm et al. Brain, 2003, 126, Pt 2: 267-75]に記載の恐怖条件付けパラダイム及び[J. P. Aggleton et al. Behav. Brain Res., 1996, 19, 2: 133-46]に記載のラジアルアーム試験のようなモデルにより評価することができ、一方、空間的な参照記憶及び学習は、[Morris. Learn. Motiv., 1981, 12, 239-260; B. Bontempi et al. Eur. J. Neurosci. 1996, 8, 11: 2348-60]に記載されるようにモリスの水迷路試験で評価することができる。より具体的には、モリスの水迷路試験では、円形の水槽（直径１５０ｃｍ及び高さ４５ｃｍ）を、約３０ｃｍの水で満たし、２６〜２８℃に維持し、非難用プラットフォーム（直径１５ｃｍ）を外周から１８ｃｍの、常に水面から１．５ｃｍ下の同じ位置に置く。水は、プラットフォームを見えなくする無毒の着色剤（例えば、粉乳）の添加により不透明にする。動物に、１日かけて１回の訓練を行う。訓練は、水迷路における４回の連続するトライアルからなり、各々は６０秒間切り離される。トライアルごとに動物を水迷路の非難用プラットフォームから等距離にある２箇所の出発点のうちの一方に置き、非難用プラットフォームを見つけさせる。新しいトライアルを開始するまでの６０秒間、動物を非難用プラットフォームの上に置く。動物が１２０秒以内にプラットフォームを見つけない場合は、動物を水から出してプラットフォームの上に６０秒間置く。４回のトライアルの間、動物ごとに無作為に決定した順番で、動物は各々の出発点から２回水迷路を開始する。順化条件のある試験に適切な動物は、例えば、雄Ｒｊ：Ｗｉｓｔｅｒ（Ｈａｎｓ）ラットである。各々のトライアルで測定する主な尺度は、プラットフォームを見つけるために移動する距離である。測定する第二の尺度は、遊泳速度及び逃避潜時である。
【０１６８】
実行機能の認知領域は、プロセス、例えば、計画、組織化、精神的柔軟性及びタスク調整などを含み、統合失調症患者が最も困難とする領域と考えられている。注意のセットシフティング(attentional set-shifting)のパラダイムは、次元内（ＩＤ）対次元外（ＥＤ）のシフト弁別学習によって実行機能の評価を可能にする動物モデルである。亜慢性フェンシクリジン（ＰＣＰ）投与＋休薬期間を含む統合失調症疾患様動物モデルを適用する。休薬処置を含む亜慢性ＰＣＰの投与計画は、ＥＤのシフト能力だけに限定される能力障害を含む、最も選択的な機能障害を誘発すると思われ、この特定の薬理学的処置が、初発統合失調症患者において観察される実行機能障害をより効果的にモデル化し得ることが示される。そのために、実行機能は、Rodefer et al.（Eur. J. Neurosci. 21: 1070-1076 (2005)）に記載されるように、「注意のセットシフティング能力」のインビボ評価によって評価することができ、Birrell & Brown （J. Neurosci. 20: 4320-4324 (2000)）により設計されるタスクの修正版に基づくものであった。
【０１６９】
認知は、新規対象物の認識（ＮＯＲ）により評価することができる。ＮＯＲを用いて、ワーキングメモリのプロセス、例えば、認識、解釈及び適切な応答などに関して認知能力を評価することができる。ＮＯＲ試験は、実施例１の化合物及びビヒクル中の対照化合物であるｄＨ２Ｏ中２０％β−シクロデキストリン（ＢＣＤ）を用いて実施した。実施例１（３．０ｍｇ／ｋｇ、ラット腹腔内）は、ＮＯＲ試験で測定される活性を有する。図１を参照されたい。実施例１と同様に、実施例２、１２及び３５（１．０ｍｇ／ｋｇ、ラット経口）は、ＮＯＲ試験で測定される活性を有する。図２を参照されたい。
【０１７０】
また、［Grayson B. et al. Behavioural Brain Research 184 (2007) 31-38］により、ＮＯＲ試験と組み合わせた亜慢性ＰＣＰ（フェンシクリジン）処置が、統合失調症に関連する認知機能障害の症状を処置する際に治療可能性をもつ化合物を検出するために有用なモデルであることが実証された。
【０１７１】
その上、認知に関して、記憶及び海馬の機能低下は、［M. Day and M. Good Neurobiol. Learn. Mem., 2005, 83, 1: 13-21］に記載されるように、卵巣切除した（ＯＶＸ）雌ラットにおけるシナプス可塑性の回復を測定することにより評価することができる。さらに、統合失調症による注意機能の変化を、［J. L. Muir et al. Psychopharmacology (Berl), 1995, 118, 1: 82-92 and Robbins et al. Ann. N. Y. Acad. Sci., 1998, 846, 222-37］に記載される５選択連続反応時間試験（Five（5） Choice Serial Reaction Time Test）（５ＣＳＲＴ）によって調べることができる。
【０１７２】
ヒト患者は、ＭＡＴＲＩＣＳ  Ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ  Ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  Ｂａｔｔｅｒｙ（ＭＣＣＢ）（２００９）（Ｍａｔｒｉｃｓ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  Ｉｎｃ．，Ｌｏｓ  Ａｎｇｅｌｅｓ，ＣＡ，ＵＳＡ）を含む、当業者の技術の範囲内のあらゆる試験によって、認知疾患又は障害について評価され得る。
【０１７３】
参照文献、書籍、特許及び特許出願を含む、本出願中で引用される各参照文献は、参照によりその全文が本明細書に組み込まれる。
【図１】
2013508386.tif 000116
【図２】
2013508386.tif 000117
【国際調査報告】
2013508386.tif 000118