(57)【要約】本発明は、肥満症および関連疾患を治療するため、またトリグリセリドレベルおよび体重を減少するための新しい治療に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療化合物バンデタニブを投与することを特徴とする、患者の体重および／または体脂肪を減少させる方法。
【請求項２】
治療化合物バンデタニブを投与することを特徴とする、患者の体重および／または体脂肪を減少させる治療方法に用いるバンデタニブ。
【請求項３】
ダサチニブ、タネスピマイシン、Ｓ−１７０９２、およびソラフェニブから選択される治療化合物を投与することを特徴とする、患者の体重および／または体脂肪を減少させる方法。
【請求項４】
リントプリド、フェノプロフェン、スルファフェナゾール、フルチカゾン、ロリプラム、フェブキソスタット、およびベラパミルから選択される治療化合物を投与することを特徴とする、患者の体重および／または体脂肪を減少させる方法。
【請求項５】
遺伝子ＣＧ９４３８またはそのオルソログ（特に、ヒトのオルソログＣＹＰ３Ａ４）の修飾因子から選択される治療化合物であり、エルロチニブ、ゲフィチニブおよびラパチニブから選択される化合物を投与することを特徴とする、患者の体重および／または体脂肪を減少させる方法。
【請求項６】
遺伝子ＣＧ８２２２またはそのオルソログ（特に、ヒトのオルソログＫＤＲ）の修飾因子から選択される治療化合物であり、アキシチニブ、パゾパニブおよびセマクサニブから選択される化合物を投与することを特徴とする、患者の体重および／または体脂肪を減少させる方法。
【請求項７】
遺伝子ＣＧ６９１９またはそのオルソログ（特に、ヒトのオルソログＨＴＲ４）の修飾因子から選択される治療化合物であり、シサプリド、モサプリド、ピボセロド、プルカロプリド、レンザプリド、テガセロッド、トロピセトロンおよびザコプリドから選択される化合物を投与することを特徴とする、患者の体重および／または体脂肪を減少させる方法。
【請求項８】
表１の治療化合物の１つまたはそれ以上、好ましくは請求項１〜７のいずれか一つの化合物の１つまたはそれ以上を組み合わせた化合物を投与することを特徴とする、請求項１〜７のいずれか一つの方法または化合物。
【請求項９】
治療が、患者の肥満症治療であることを特徴とする、請求項１〜８のいずれか一つの方法または化合物。
【請求項１０】
患者が、少なくとも３５の肥満度指数（ＢＭＩ）、好ましくは少なくとも４０のＢＭＩである、重篤な肥満症に羅患していることを特徴とする、請求項９の方法または化合物。
【請求項１１】
化合物が、治療上の有効量で投与されることを特徴とする、請求項１〜１０のいずれか一つの方法または化合物。
【請求項１２】
化合物が、局所的、経腸的または非経口的投与され、特に好ましくは、経口的または直腸的、静脈内、動脈内、筋肉内、皮下、皮内または腹腔内、経皮、経粘膜的または吸入性投与されることを特徴とする、請求項１〜１１のいずれか一つの方法または化合物。
【請求項１３】
患者が、哺乳類、好ましくはヒトであることを特徴とする、請求項１〜１２のいずれか一つの方法または化合物。
【請求項１４】
化合物またはアンタゴニストが、薬物中に含まれて提供されることを特徴とする、請求項１〜１３のいずれか一つの方法または化合物。
【請求項１５】
化合物またはアンタゴニストが、医薬的に許容される担体または緩衝剤と一緒に提供されることを特徴とする、請求項１〜１４のいずれか一つの方法または化合物。
【請求項１６】
化合物が、０.０１ｍｇ／ｋｇから１ｇ／ｋｇの間の用量で投与されることを特徴とする、請求項１〜１５のいずれか一つの方法または化合物。
【請求項１７】
請求項１〜７のいずれか一つの治療化合物が、患者の体重および／または体脂肪の減少または肥満症の治療において、唯一の活性な治療化合物として投与されることを特徴とする、請求項１〜１６のいずれか一つの方法または化合物。
【請求項１８】
患者の体重および／または体脂肪を減少させるかあるいは肥満症を治療または予防するための治療投与薬物の製造における、請求項１〜７のいずれか一つ、好ましくは請求項８〜１７のいずれか一つの化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、体重過多および肥満症を治療するための医薬的な化合物および方法の分野に関する。
【背景技術】
【０００２】
世界保健機関の推定によると、２００９年現在において世界中では１０億人以上が体重過多である。これらの人のほぼ３分の１が臨床的な肥満であり；また、循環器疾患、２型糖尿病、癌、および脳卒中の危険性が著しく高くなっている。動物における体脂肪含有量の制御は、複数の栄養の統合、主に脳および脂肪組織レベルでの感覚性およびホルモン性インプットによって生じる。この統合ネットワークは、遺伝子だけではなくて、概日リズム並びに物理的および社会的環境の影響も受ける。従って、肥満症は、複雑でシステムレベルの疾患である。
【０００３】
レプチンの発見もあって、脂肪症制御の役割を担う分子および経路を特定するための進歩は著しい。遺伝子ターゲットマウスおよびヒトにおける一遺伝子性の肥満症障害のトラッキングの研究を通じてされた印象的な結び付け（impressive bounds）は、下等動物の研究によって補完されている。実質的に調査された今までの全ての主要な代謝レギュレーターは、門を超えた保存機能を示す（例えば、インスリンシグナル、ｍＴＯＲ、および主要リパーゼ、例えばＡＴＧＬを含む）。哺乳類と同様に、モデル生物（例えば、キイロショウジョウバエ、ゼブラフィッシュ、およびシー・エレガンス）は、エネルギー需要、栄養状態、およびエイジングのバランスを保つために、複数の分子および組織ベースの制御ネットワークを有するので、代謝研究の強力なゲノム手段となる。例えば、ＲＮＡｉフィーディングモデル（feeding model）を用いて、シー・エレガンスにおける脂肪貯蔵の強力なレギュレーターを特定した。
【発明の概要】
【０００４】
本発明の目的は、トリグリセリド障害、体重過多、および肥満症の治療に適した修飾のためのさらなる遺伝子、酵素経路、および活性化合物を特定することである。
【０００５】
従って、本発明は、表１の化合物から選択される治療化合物を投与することを特徴とする、患者の体重および／または体脂肪を減少させる方法を提供する。例えば、これらの化合物について、他の治療用途のために開示または承認された治療量を用いることができる。
【０００６】
さらなる態様において、本発明が提供するのは、表１の化合物から選択される治療化合物を投与することを特徴とする、患者のトリグリセリドレベル（特に、ＬＤＬレベル）を減少させる方法である。
【０００７】
類似の態様において、本発明が提供するのは、患者の体重および／または体脂肪を減少させるかあるいは肥満症を治療するための治療投与薬物の製造における、表１の化合物の使用である。さらに提供するのは、本明細書で開示する治療に用いるための、これらの化合物である。本発明はさらに、特許請求の範囲の内容によって定義される。
【０００８】
つまり、本発明は、上述の治療（特に、患者の体重および／または体脂肪の減少）に用いる以下の化合物：
・  バンデタニブ、
・  ダサチニブ、
・  タネスピマイシン（１７−アリルアミノ−デメトキシゲルダナマイシン、「１７−ＡＡＧ」）、
・  Ｓ−１７０９２、
・  ソラフェニブ、
・  リントプリド、
・  フェノプロフェン、
・  スルファフェナゾール、
・  フルチカゾン（プロピオン酸フルチカゾンを含む；「ユビゾル（Ubizol）」）、
・  ロリプラム、
・  フェブキソスタット、
・  ベラパミル（ノルベラパミルを含む）、
・  遺伝子ＣＧ９４３８またはそのオルソログ（特に、ヒトのオルソログＣＹＰ３Ａ４）の修飾因子から選択される治療化合物、つまり、エルロチニブ、ゲフィチニブおよびラパチニブから選択される化合物、
・  遺伝子ＣＧ８２２２またはそのオルソログ（特に、ヒトのオルソログＫＤＲ）の修飾因子から選択される治療化合物、つまり、アキシチニブ、パゾパニブおよびセマクサニブ（セマキシニブまたはＳＵ５４１６としても知られている）から選択される化合物、
・  遺伝子ＣＧ６９１９またはそのオルソログ（特に、ヒトのオルソログＨＴＲ４）の修飾因子から選択される治療化合物、つまり、シサプリド、モサプリド、ピボセロド、プルカロプリド、レンザプリド、テガセロッド、トロピセトロンおよびザコプリドから選択される化合物、
あるいは、上述の化合物と、表１の化合物から選択される化合物（好ましくは、上述の化合物）の１つまたはそれ以上との任意の組み合わせに関する。しかしながら、別の態様では、本明細書に記載の治療において、本化合物を単独で用いてもよい。この態様において、本治療のために本発明はが提供するのは、患者の体重および／または体脂肪の減少または肥満症の治療において、唯一の活性な（または、示された）治療化合物として投与されることを特徴とする化合物である。具体的には、国際公開第２００６／００５６１３号に記載のようにＤＰＰ ＩＶ阻害剤なしで本化合物（特に、リントプリド）は投与に用いられる。
【０００９】
本明細書に記載の本化合物の使用には、医薬的に許容される塩またはその水和物の形態の任意の使用が含まれる。
【００１０】
好ましい態様において、本化合物は肥満症（特に、重篤な肥満症）の治療に用いられる。肥満症は、体脂肪の過多として定義される。肥満度指数［ＢＭＩ：被験者の体重（ｋｇ）をその身長（ｍ）の二乗で割った割合］は、脂肪分布の有益な尺度である。重要なことは、ＢＭＩが、罹患率と死亡率の危険性の増加、および適切な治療介入の特定を確認するための患者カテゴリーの層別化を可能とすることである。さらには、ＢＭＩは、治療介入戦略を評価するための確かな根拠を提供する。ＢＭＩによると、肥満症の層別化は以下の通りである。
ＢＭＩ≧２５ ： 体重過多、
ＢＭＩ＝２５〜２９.９９ ： 前肥満、
ＢＭＩ＝３０〜３４.９９ ： 肥満クラスＩ、
ＢＭＩ＝３５〜３９.９９ ： 肥満クラスＩＩ、
ＢＭＩ≧４０ ： 肥満クラスＩＩＩ（WHO, 2000）。
クラスＩＩの肥満症は重篤な肥満症であり、クラスＩＩＩの肥満症は極度の肥満症と言われており、極めて高い合併性リスクを伴い、例えば２型糖尿病；高血圧症；脂質異常症；冠動脈疾患、脳卒中およびうっ血性心不全などの循環器疾患；非アルコール性脂肪性肝疾患（脂肪肝、脂肪性肝炎、硬変症）；閉塞性睡眠時無呼吸、肥満性の低換気症候群、喘息、および拘束性肺疾患などの呼吸器疾患；癌；骨関節炎；胆石症；胃食道逆流症；不妊症および異常月経などの婦人科異常疾患；静脈うっ血；間擦疹および蜂窩織炎などの皮膚異常；外科手術または妊娠の間における併発症リスク増加；尿失禁；並びに特発性頭蓋内圧亢進症が含まれる（Hensrud et al., 2006）。肥満症の重症度が増すにつれて、全死因死亡率のリスクも増加する。極度の肥満症は、性別、年齢、人種などの要因によって、５〜２０年ほど寿命を縮めると推定されている（Fontaine et al., 2003）。肥満外科手術は重篤な肥満症患者を治療する一般的な方法であり、肥満症（特に、重篤な肥満症）の罹患率の増加に伴い、１年あたり行われる手術の数も増えている。米国で行われた肥満外科手術の数は、１９９８年が１３，３８６件であったの対して、２００５年は１７０，０００件にまで増加した推定されている（Ecinosa et al., 2005）。しかしながら、２００２年の１１００万人以上の極度の肥満症患者におけるわずか０.６％のみが手術の適格を満たし、実際に肥満外科治療が行われた（Ecinosa et al., 2005）。さらに、極度の肥満症は、精神的疾患の罹患率の増加も伴う。肥満外科手術の全志願者のうちの半分から３分の２は、うつ病、身体化障害、社会恐怖症、心気症、または強迫性障害などの第Ｉ軸（Axis I）精神障害を有する（Rosick et al., 2005; Sarwer et al., 2004）。
【００１１】
本発明によって治療できる患者は、ヒト以外の任意の動物またはヒトである。好ましい患者は哺乳類であり、特に好ましい態様においてはヒトである。
【００１２】
本発明によって治療または予防（特に、予防的投与の意味）できるのは、肥満症および肥満症に関連する疾患（例えば、糖尿病）である。本明細書で用いる「予防する」または「予防」は、心疾患の完全予防という意味の完全な成功を必要とするのではなくて、疾患が発症するリスクを減少させること、または重症度の低い疾患へ進行させることを示す。同様に、「治療」も完全な治癒のみに理解されるべきではなくて、疾患またはその症状の寛解も含む。
【００１３】
「約」は、所定の値と異なっていても、示された用量と同じ効果を有する特定の用量を示すのに用いられる。ある態様において、「約」は所定の値の±２０％または１０％を示すのに用いてよい。
【００１４】
好ましくは、本化合物は、前記の疾患を治療または予防するのに十分な用量を投与する。投与の例として、単回投与または連続もしくは反復投与（例えば、１日に２回、毎日、少なくとも１日おき、少なくとも２日おき、少なくとも３日おき、少なくとも１週間おき、好ましくは少なくとも２週間おき、少なくとも４週間おき、少なくとも８週間おき、またはより好ましくは少なくとも１２週間おき）することができる。
【００１５】
本発明のさらなる好ましい態様において、本化合物は、医薬的な組成物または薬物に含まれて提供される。該組成物または薬物は、医薬的な担体を含んでもよい。医薬的な担体物質は、薬物耐性の向上に役立ち、溶解性の向上を可能とし、また、薬物に含まれる活性物質のバイオアベイラビリティを高める。これには、例えば、乳化剤、増粘剤、酸化還元成分、デンプン、アルコール溶液、ポリエチレングリコール、および脂質が含まれる。適した医薬的担体の選択は、投与の態様に大きく依存する。経口投与では液体または固体の担体が用いられてもよく、注射では最終的な組成物が液体であるものが望まれる。細胞をターゲットにする場合、適当なベヒクル（例えば、リポソームおよびミクロソーム）を含ませてもよい。
【００１６】
好ましくは、本発明において使用する薬物または化合物は、緩衝物質または昇圧物質を含む。緩衝剤によって、薬物のｐＨを生理的状態に調整することができ、さらにはｐＨのゆらぎを弱めるかまたは緩衝させることができる。その例として、リン酸緩衝液が挙げられる。昇圧物質はモル浸透圧濃度を調整するのに役立ち、その例として、イオン性物質（例えば、ＮａＣｌ等の無機塩）および非イオン性物質（例えば、グリセロールおよび炭水化物）が含まれる。
【００１７】
本化合物または薬物を、局所的、経腸的または非経口的、特に好ましくは、経口的または直腸的、静脈内、動脈内、筋肉内、皮下、皮内または腹腔内、経皮、経粘膜的または吸入性投与することができる。本発明の剤の好ましい投与経路は非経口経路であり、好ましくは腹腔内または静脈内投与であり、特に好ましいのは静脈内投与である。静脈内投与は、例えば、ボーラス注入、またはより長い期間（例えば、３０分〜６時間、特に１〜３時間）にわたる連続的静脈内送達によって行うことができる。さらなる経路には、経口、経皮、または皮下経路が含まれる。特に好ましいのは、経口投与である。消化可能な剤（例えば、活性タンパク質、ペプチド、およびｓｉＲＮＡ）に関しては、非経口経路が好ましい。
【００１８】
本発明において使用する薬物または化合物は、経口または鼻腔内投与に適当な形態として製造することができる。本発明の薬物のこれらの投与形態は、粘膜による活性物質の取り込みを急速かつ単純に行うことを可能とする。経鼻摂取では、点鼻剤または鼻用スプレーが適している。経口投与に関しては、固体または液体薬物を、例えばそれぞれ、直接投与するか、または溶解もしくは希釈状態中で投与してもよい。
【００１９】
本発明において使用する薬物または化合物は、静脈内、動脈内、筋肉内、血管内、全身的、腹腔内、または皮下投与に適当な形態として製造することができる。このために、例えば、注射または注入が適している。血流への直接投与は、薬物の活性物質が全身に行き渡り、ターゲット組織（特に、心筋）に早く到達する、という利点を有する。
【００２０】
本化合物は、治療上の有効量を投与してもよい。該有効量は、非肥満症に関する投与として、これらの化合物で知られている用量の範囲内にある。特に、具体的な使用量は、ショウジョウバエまたはマウス試験系（例えば、実施例３で示す）によって決定することができる。好ましくは、該用量は、マウス（例えば、生後６週間のＤＩＯ Ｂ６マウスを用いる）に高脂肪食（例えば、６０ｋｃａｌ％ 脂肪食）を与えて肥満症を誘発させるマウス試験によって決定される。適切な用量は、肥満症の症状（特に、体脂肪量または体重）の減少度に関連する。用量は、例えば、少なくとも０.０１ｍｇ／ｋｇ、少なくとも０.１ｍｇ／ｋｇ、少なくとも１ｍｇ／ｋｇ、少なくとも１０ｍｇ／ｋｇおよび／または最大で１ｍｇ／ｋｇ、最大で１０ｍｇ／ｋｇ、最大で１００ｍｇ／ｋｇ、最大で１ｇ／ｋｇであり、またこれらの間の任意の用量も含む。好ましい用量範囲は０.０１ｍｇ／ｋｇから１ｇ／ｋｇの間にあり、より好ましくは０.１ｍｇ／ｋｇから１００ｍｇ／ｋｇの間にある。
【００２１】
バンデタニブ
バンデタニブは、ザクティマ（Zactima）；ＺＤ６４７４；４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−［６−メトキシ−７−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−キナゾリン−４−イル］−アミンとしても知られており、経口投与可能なチロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）である。
【００２２】
バンデタニブは現在、様々な癌（結腸直腸癌、非小細胞肺癌、肝細胞癌、および甲状腺髄様癌を含む）治療のための臨床試験中である。バンデタニブは現在、ＦＤＡ腫瘍薬諮問委員会［Oncologic Drugs Advisory Committee（ODAC）］により再検討され、切除不能な局所進行性のまたは転移性髄様甲状腺癌の患者の治療に適用されることが提案されている。
【００２３】
バンデタニブを、１日あたり１５ｍｇ〜３００ｍｇの用量で経口投与してもよい。１日あたり３００ｍｇの経口用量が、ヒトにおける最大耐量である。臨床で使用される用量は、１００ｍｇ〜３００ｍｇの範囲にある。
【００２４】
ダサチニブ
ダサチニブは、ＢＭＳ−３５４８２５としても知られている。ダサチニブは、イマチニブなどの前治療に対して抵抗性または不耐性を有する、慢性、加速性、または骨髄性もしくはリンパ系急性転化期の慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）の大人の治療に用いられる。
【００２５】
慢性期のＣＭＬにおいて、ダサチニブの推奨される経口投与開始量は、１００ｍｇを１日１回である。加速性、骨髄性、またはリンパ系急性転化期のＣＭＬまたはフィラデルフィア染色体陽性のＡＬＬにおいて、推奨される投与開始量は、７０ｍｇを１日２回である。最大で１４０ｍｇを１日１回の用量で慢性期のＣＭＬ患者に使用しており、進行期のＣＭＬまたはＡＬＬ患者には最大でl００ｍｇを１日２回使用している。ダサチニブを１日あたり１５ｍｇ〜２４０ｍｇ（６０ｋｇの大人ヒトの用量）で投与してもよく、好ましくは経口投与による。
【００２６】
ソラフェニブ
ソラフェニブおよびそのトシル酸塩型であるソラフェニブトシル酸塩［化学名は、４−（４−｛３−［４−クロロ−３（トリフルオロメチル）フェニル］ウレイド｝フェノキシ）−Ｎ２−メチルピリジン−２−カルボキサミド−４−メチルベンゼンスルホン酸塩］は、ＲＡＦキナーゼおよびＶＥＧＦ受容体をターゲットすることにより、腫瘍細胞増殖および血管形成を阻害する。ソラフェニブは、一般的にそのトシル酸塩型として製造される。ソラフェニブおよびその医薬的に許容される塩は、国際公開第００／０４２０１２号に開示されている。ソラフェニブは、国際公開第００／０４１６９８号にも開示されている。これらの特許文献にはいずれも、ソラフェニブの製法も開示されている。
【００２７】
ソラフェニブは、原発性腎臓癌（進行性腎臓細胞癌）および進行性原発性肝臓癌（肝細胞癌）の治療に承認されている。ヒトの最大耐量は、４００ｍｇを１日２回の経口投与である。国際公開第００／０４２０１２号および国際公開第００／０４１６９８号を参照（これらは、参照によって本明細書で援用する）。
【００２８】
ソラフェニブは、遺伝子ＣＧ８２２２（ＰＤＧＦおよびＶＥＧＦ受容体に関する）の活性をアンタゴナイズする。この遺伝子の、全身および脂肪体の特異的ノックダウンによって、ハエにおけるトリグリセリドが減少した。この遺伝子のヒトオルソログはＫＤＲ（キナーゼ挿入ドメイン受容体、タイプＩＩＩの受容体チロシンキナーゼ）であり、内皮細胞増殖、生存、遊走、管状の形態形成および新芽形成のメディエーターとして機能する。この受容体のシグナル伝達および輸送は多数の因子（Ｒａｂ ＧＴＰａｓｅ、Ｐ２Ｙプリンヌクレオチド受容体、インテグリン αＶβ３、およびＴ細胞タンパク質チロシンホスファターゼを含む）によって制御されている。
【００２９】
ソラフェニブは経口投与されてもよく、また２５〜４８時間の半減期を有する。その用量を５０および６００ｍｇの間とすることができ（成人の用量）、好ましくは約２００ｍｇである。
【００３０】
タネスピマイシン
タネスピマイシン（tanespimycin）は、１７−アリルアミノ−デメトキシゲルダナマイシン（１７−ＡＡＧ）またはＫＯＳ−９５３としても知られており、抗腫瘍剤として作用するアンサマイシン抗生物質である。具体的に、タネスピマイシンはＨｓｐ９０（熱ショックタンパク質９０）と結合し、これを阻害する。Ｈｓｐ９０は、シグナル伝達タンパク質と結合するタンパク質シャペロンであり、クライアントタンパク質として知られている。これらのクライアントタンパク質は主要な癌関連標的を含み、例えば変異型ｐ５３、Ｂｃｒ−Ａｂｌ、Ｈｅｒ２、Ａｋｔ、Ｒａｆ−１、およびＢ−Ｒａｆなどを含む。タネスピマイシンは、Ｈｓｐ９０−クライアントタンパク質複合体を分裂させ、クライアントタンパク質の分解を導くことができる。タネスピマイシンおよび関連化合物アルベスピマイシン（Alvespimycin）（ＩＮＮ）［１７−ジメチルアミノ−ゲルダナマイシン（１７−ＤＭＡＧ）またはＫＯＳ−１０２２としても知られている］は、毒性の低いゲルダナマイシン（ＧＡ）アナログである。
【００３１】
タネスピマイシンは、再発した抵抗性多発性骨髄腫、転移性乳頭癌または明細胞腎臓細胞癌、再発した進行性上皮性卵巣癌または原発性腹膜腔癌、転移性乳房癌および抵抗性もしくは進行性固形腫瘍または血液学的悪性腫瘍の患者の治療のために研究がされている。
【００３２】
タネスピマイシンは水に不溶性であり、よって患者には、有機溶媒（例えば、ＤＭＳＯ）を用いて静脈内投与する。タネスピマイシン（ＫＯＳ−９５３）の製剤として、ＤＭＳＯではなくて、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬ（ポリエトキシ化ヒマシ油）を含むものが既に作られている。２９５ｍｇ／ｍ２、３０８ｍｇ／ｍ２、および４５０ｍｇ／ｍ２の推奨される第ＩＩ相用量が患者に投与されている。
【００３３】
ショウジョウバエ遺伝子ＣＧ１２４２のノックダウンによって、ハエトリグリセリドレベルの減少をもたらした。この遺伝子のヒトオルソログは、熱ショックタンパク質ＨＳＰ９０ＡＡ１である。ＨＳＰ９０タンパク質は、シグナル伝達、タンパク質フォールディング、タンパク質分解、および形態進化に重要な役割を果たす、高度に保存された分子シャペロンである。ＨＳＰ９０タンパク質は通常、他のシャペロンと共同して、新しく合成されたタンパク質のフォールディング、またはストレス後の変性タンパク質の安定化およびリフォールディングに重要な役割を果たす。ＨＳＰ９０ＡＡ１は、２つの主要な細胞質ＨＳＰ９０タンパク質のうちの１つである。
【００３４】
好ましい態様において、１７−Ｎ−アリルアミノ−１７−デメトキシゲルダナマイシンは腹腔内、点滴、または経口投与してもよく、好ましくは腹腔内であり、例えば腹腔内に６０、４０、および２６.６７ｍｇ／ｋｇの用量、および４０ｍｇ／ｋｇの経口用量。好ましくは、用量は、体重の１ｍｇ／ｋｇ〜５００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは少なくとも２０ｍｇ／ｋｇまたは８０ｍｇ／ｋｇ以上である。
【００３５】
Ｓ−１７０９２
「Ｓ−１７０９２」または「Ｓ１７０９２−１」、すなわち（２Ｓ、３ａＳ、７ａＳ）−１｛［（Ｒ、Ｒ）−２−フェニルシクロプロピル］カルボニル｝−２−［（チアゾリジン−３−イル）カルボニル］オクタ−ヒドロ−１Ｈ−インドールは、酵素プロリルエンドペプチダーゼの選択的阻害剤である。この酵素は、脳内における多くの神経ペプチド（神経伝達物質）の代謝分解に係わっており、よって、これら神経ペプチドの活性を増加する酵素活性を阻害する。これによって向知性効果を奏するので、当該効果がＳ−１７０９２を、神経変性症状（例えば、アルツハイマー病およびパーキンソン病）の治療に有望で新規なものとさせる。Ｓ−１７０９２は認知増強作用に加えて、精神安定効果も有するかもしれない。
【００３６】
Ｓ−１７０９２は、１００、４００、８００または１２００ｍｇを１日１回の用量で患者に経口投与されている（Morain et al., 2000）。
【００３７】
ショウジョウバエ遺伝子ＣＧ５３５５のノックダウンによって、ハエにおけるトリグリセリドレベルが減少した。肝臓および脂肪体における組織特異的除去によっても、ハエにおけるトリグリセリドレベルが減少した。ＣＧ５３５５のヒトオルソログは、ＰＲＥＰである。ＰＲＥＰ（プロリルエンドペプチダーゼ）は、最大で長さがおよそ３０アミノ酸のペプチドを含むプロリル残基のＣ末端側のペプチド結合を切断する、サイトゾルのプロリルエンドペプチダーゼである。プロリルエンドペプチダーゼは、ペプチドホルモンおよび神経ペプチドの、成熟および分解に係わっていることが報告されている。
【００３８】
リントプリド
リントプリド［リントプリル（Lintopril）とも言われる］は、適度なＳＨＴ−３アンタゴニスト特性を有する５ＨＴ−４アンタゴニストである。リントプリドは、嚥下後のＬＯＳの生理的弛緩の影響を受けることなく、下部食道括約筋（ＬＯＳ）運動の基礎張力（basal tone）を増加させることがヒトで示されており、食道における蠕動の増加をもたらす。
【００３９】
リントプリドは経口的または静脈内投与が可能であり、ヒトにおいて０.１、０.３、０.５ｍｇ／ｋｇの用量で使用されている。
【００４０】
ショウジョウバエ遺伝子ＣＧ６９１９の全身および筋肉の特異的ノックダウンによって、ハエにおけるトリグリセリドレベルが減少した。この遺伝子のヒトオルソログは、ＨＴＲ４である。この遺伝子は、セロトニン受容体ファミリーの一員であり、セロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）に応答してｃＡＭＰ産生を刺激するＧタンパク質共役受容体である。当該遺伝子の産物は、末梢および中枢神経系の両方で機能し、様々な神経伝達物質の放出を調節するグリコシル化膜貫通タンパク質である。
【００４１】
フェノプロフェン
非ステロイド性抗炎症薬であるフェノプロフェンは、鎮痛性、抗炎症性および解熱性効果を有するプロピオン酸誘導体である。フェノプロフェンカルシウムは、関節リウマチ、骨関節炎、および軽度から中程度の痛みの症状軽減に用いられる。
【００４２】
ＣＧ８４５１の全身、ニューロンおよび肝臓の特異的ノックダウンによって、ハエのトリグリセリドレベルが減少する。この遺伝子は、ヒト遺伝子ＳＬＣ５Ａ８のオルソログである。このようなフェノプロフェンは抗炎症薬であり、このトランスポーターの遮断薬として機能する。
【００４３】
フェノプロフェンは、１日あたり２００ｍｇから最大推奨用量の３．２ｇまでの範囲の用量で経口投与される。
【００４４】
スルファフェナゾール
スルファフェナゾールは、スルホンアミド抗菌薬であり、ＣＹＰ２Ｃ９の特異的阻害剤である。スルファフェナゾールは、ＣＹＰ２Ｃ９によって媒介される、リノール酸の炎症誘発性およびアテローム生成的効果（酸化ストレスの増加およびＡＰ−１の活性化）をブロックする。
【００４５】
スルファフェナゾールは、静脈内および動脈内灌流（０．０３μｇ／１００ｍＬ 組織／分）によって患者に投与されている（Giannarelli et al., 2009）。
【００４６】
ハエ遺伝子ＣＧ３４６６の全身および肝臓特異的ノックダウンによって、トリグリセリドレベルが減少した。ＣＧ３４６６は、チトクロムＰ４５０酵素ファミリーの一員である。スルファフェナゾールは、チトクロム機能阻害剤として働く。
【００４７】
フルチカゾン
プロピオン酸フルチカゾン［ユビゾール（Ubizol）］は、喘息およびアレルギー性鼻炎（枯草熱）の治療に用いられるフルチカゾンから生じる合成コルチコステロイドである。それは、好酸球性食道炎を治療するのにも用いられる。プロピオン酸フルチカゾンはエアロゾル製剤として送達され、また湿疹および乾癬の治療にクリーム剤としても用いられる。
【００４８】
最近の研究が示したことによると、プロピオン酸フルチカゾンは、ヘッジホッグ（Hedgehog）シグナル伝達を活性化させるスムーゼンド（Smoothened）（Ｓｍｏ）アゴニストとして機能する（Wang et al., 2010）。
【００４９】
プロピオン酸フルチカゾンの水性点鼻薬の最大推奨投与量は、１日あたり２００マイクログラムである。プロピオン酸フルチカゾンの２ｍｇ（推奨投与量の１０倍）を１日に２回、７日間、健常人に鼻腔内投与したところ、耐容性がよかった。最大で１６ｍｇの単回経口投与の研究によって、健常人において急性毒性影響の無いことが報告されている。１日あたり最大で８０ｍｇを１０日間、健常人に繰り返し経口投与し、また１日あたり最大で１０ｍｇを１４日間、患者に繰り返し経口投与したところ、いずれも耐容性がよかった。
【００５０】
ロリプラム
ロリプラムは、抗うつ作用を有するホスホジエステラーゼＩＶ阻害剤である。ロリプラムは抗炎症薬であるが、現在の抗うつ薬の代替薬としての可能性が研究されている。最近の研究は、ロリプラムが抗精神病薬としての効果を有するかもしれないことを示す。ロリプラムの他の有益な効果には、長期記憶の改善、覚醒状態の増大、および神経保護の増大などが含まれる。ロリプラムは、アルツハイマー病やパーキンソン病の寛解に効果を発揮し、また、切断された脊髄軸索体の再生にも効果を発揮する。
【００５１】
ロリプラムは通常、１日あたり０.００１〜１０ｍｇの範囲の用量で経口的または静脈内に投与することができる。
【００５２】
フェブキソスタット
フェブキソスタット（ＩＮＮ）は、キサンチンオキシダーゼの阻害剤である。キサンチンオキシダーゼの機能は、ヒポキサンチンおよびキサンチンの両方を連続的に尿酸に酸化させることである。フェブキソスタットによるキサンチンオキシダーゼ阻害は、尿酸の産生を減少させる。フェブキソスタットは、高尿酸血症および痛風の治療に使用される。推奨経口用量は、１日あたり４０ｍｇまたは８０ｍｇである。
【００５３】
ベラパミル、ノルベラパミル
ベラパミルおよびその塩（ベラパミル塩酸塩）は、フェニルアルキルアミン系のＬ型カルシウムチャネルブロッカーであり、高血圧症、狭心症、心臓の不整脈、および片頭痛の治療に用いられている。ベラパミルは、血管の凍結保存の間における血管拡張薬としても用いられており、クラス４の抗不整脈薬である。１日あたりのヒトの推奨最大用量は、４８０ｍｇ／日の経口投与である。
【００５４】
さらに好ましい化合物は遺伝子ＣＧ９４３８とそのヒトオルソログＣＹＰ３Ａ４に関連しており、エルロチニブ、ゲフィチニブおよびラパチニブのリストから選択される。
【００５５】
エルロチニブ
エルロチニブは好ましくはその塩酸塩（商品名：タルセバ）の形態で用いられており、非小細胞肺癌、膵臓癌、および他の種類の多数の癌を治療するために用いる薬である。エルロチニブはチロシンキナーゼ阻害剤であり、上皮細胞成長因子受容体（ＥＧＦＲ）に作用する。
【００５６】
ゲフィチニブ
ゲフィチニブ（商品名：イレッサ）は、進行性非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）の治療に用いられるＥＧＦＲ阻害剤である。
【００５７】
ラパチニブ
ラパチニブは好ましくはジトシル酸ラパチニブ（ＵＳＡＮ）（タイケルブ／タイバーブ、ＧＳＫ）の形態で用いられており、乳癌および他の固形腫瘍の治療のための経口活性薬である。ラパチニブは、ＨＥＲ２成長受容体経路に作用する二重チロシンキナーゼ阻害剤である。
【００５８】
さらに好ましい化合物は遺伝子ＣＧ８２２２とそのヒトオルソログＫＤＲに関連しており、アキシチニブ、パゾパニブ、およびセマクサニブ（セマキシニブまたはＳＵ５４１６としても知られている）のリストから選択される。
【００５９】
アキシチニブ
アキシチニブは、小分子チロシンキナーゼ阻害剤である。アキシチニブは、異種移植モデルにおいて、乳癌の成長を著しく阻害することが示されており；また腎臓細胞癌（ＲＣＣ）および他の多数の腫瘍型の試験でも成功している。
【００６０】
パゾパニブ
パゾパニブは、複数標的（multi-targeted）受容体チロシンキナーゼ阻害剤である。パゾパニブは腎臓細胞癌の治療に承認されている。パゾパニブは、卵巣癌および軟組織肉腫に活性があり、また非小細胞肺癌の治療にも有効であり得る。
【００６１】
セマクサニブ（セマキシニブまたはＳＵ５４１６としても知られている）
セマクサニブは、進行期の結腸直腸癌患者で治療効果を示せず、その後、臨床試験から姿を消したチロシンキナーゼ阻害剤である。
【００６２】
さらに好ましい化合物は遺伝子ＣＧ６９１９とそのヒトオルソログＨＴＲ４に関連しており、シサプリド、モサプリド、ピボセロド、プルカロプリド、テガセロッド、トロピセトロン、レンザプリド、およびザコプリドのリストから選択される。
【００６３】
シサプリド
シサプリドは消化管運動促進剤であり、上部消化管における運動性を高める薬である。シサプリドは、胃食道逆流症患者の食道括約筋における筋緊張を増加させる。シサプリドは、腸の便秘症を治療するのにも用いられている。
【００６４】
モサプリド
モサプリドは、胃内容排出を促す消化管運動促進剤であり；胃酸の逆流、過敏性腸症候群、および機能性消化不良の治療に用いられる。
【００６５】
ピボセロド
ピボセロド（piboserod）（ＳＢ２０７２６６としても知られている）は、心房細動および過敏性腸症候群の治療に用いられる。ピボセロドは、心不全治療としても研究がされている。
【００６６】
プルカロプリド
プルカロプリドは、慢性便秘症に伴う運動障害を治療することによって排便を正常化する。
【００６７】
レンザプリド
レンザプリド（renzapride）は、消化管運動促進剤および制吐薬であり、下痢型過敏性腸症候群（ＩＢＳ−Ｃ）の治療のために研究されていた。レンザプリドは、交互の排便パターンを有する過敏性腸症候群（ＩＢＳ−Ａ）にも強力な効果を有する。しかしながら、レンザプリドは第ＩＩＩ相臨床試験でプラセボに対する効果を示せず、開発は中断された。
【００６８】
テガセロッド
テガセロッドは、胃腸の運動および蠕動反射を刺激する運動刺激剤として機能する。テガセロッドは、過敏性腸症候群および便秘症の治療に承認されていた。
【００６９】
トロピセトロン
トロピセトロンは、化学療法後の嘔気および嘔吐を治療するのに用いられる制吐薬である。トロピセトロンは、腱障害および筋筋膜疼痛症候群の局所治療における鎮痛薬としても実験的に用いられている。
【００７０】
ザコプリド
ザコプリド（zacopride）は、抗不安および向知性効果を含む多くの活性を有することが示されている。ザコプリドは制吐薬作用および呼吸促進効果（pro-respiratory effects）を有し、いずれも動物研究において、睡眠時無呼吸を減少させ、オピオイド誘発の呼吸抑制を逆転させることが示されている。
【００７１】
上述の例示は、本発明の肥満症試験によって明らかにしたのが、ヒトの症状および疾患の治療に関して治療上許容されることがよく知られている医薬化合物であることを示す。かくして当該化合物は、肥満症および関連する二次疾患（例えば、糖尿病およびメタボリックシンドローム）の治療に用いることもできる。当然のことだが、表１の化合物の一覧全体が、新規な治療概念を提供する。
【００７２】
本発明において、いずれかの治療の形態で用いられるさらなる化合物（例えば、上述の化合物との組み合わせで、または単独で使用する化合物）は、以下のいずれか一つから選択される：（５−（２−メトキシ−５−クロロ−５−フェニル）フラン−２−イルカルボニル）グアニジン、（Ｅ）−４−（２−（２−（Ｎ−アセチル−Ｎ−（４−メトキシベンゼンスルホニル）アミノ）スチルバゾール））１−オキシド、（ｍｅｌｌｅ−４）サイクロスポリン、１−（１−シクロヘキシルエチルアミノ）−４−フェニルフタラジン、１−（２−メトキシフェニル）−４−（４−（２−フタルイミド）ブチル）ピペラジン、１５−デオキシプロスタグランジン Ｊ２、１７−（アリルアミノ）−１７−デメトキシゲルダナマイシン、１７−（ジメチルアミノエチルアミノ）−１７−デメトキシゲルダナマイシン、１−アミノオキシ−３−アミノプロパン、１−ベータ−Ｄ−アラビノフラノシル−シトシン、１−カルバモイル−４−フェニルピロリドン−２、１−カルボキシグルタミン酸、１−デオキシガラクトノジリマイシン、１−ヒドロキシメチルミダゾラム、２−［２−［２−［２−［２−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１−オキソ−プロピル］アミノ−１−オキソ−エチル］アミノ−１−オキソ−エチル］アミノ−１−オキソ−３−フェニル−プロピル］アミノ−４−メチル−ペンタン酸、２５−デスアセチルリファブチン、２−ＡＡＦ、２−ＡＡＦ、２−ＡＧ、２−ＡＧ、２−ＡＰ、２−シクロペンチル−５−（５−イソキノリルスルホニル）−６−ニトロ−１Ｈ−ベンゾ（Ｄ）イミダゾール、２−ＤＧ、２−ヒドロキシ−１−ナフチルアルデヒドイソニコチノイルヒドラゾン、２−メトキシ酢酸 ［２−［２−［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）プロピル−メチル−アミノ］エチル］−６−フルオロ−１−イソプロピル−テトラリン−２−イル］エステル、２−メチルアラキドニル−２’−フルオロエチルアミド、２−フェニル−４−オキソヒドロキノリン、２−プロピルキノリン、３−（５−（（４−（メチルスルホニル）−１−ピペラジニル）メチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン、３−ＡＢ、３’−デアミノ−３’−ヒドロキシドキソルビシン、３−ＨＦ、３−メトキシエストラジオール、３−ＭＦ、４−（４−（１−アミノ−１−メチルエチル）フェニル）−２−（４−（２−モルホリン−４−イル−エチル）フェニルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル、４’−エピドキソルビシン、４−メチル−Ｎ−（３−（４−メチルイミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（（４−ピリジン−３−イルピリミジン−２−イル）アミノ）ベンズアミド、４’−Ｎ−ベンゾイルスタウロスポリン、４ＰＢＡ、４−ＰＣＢ、５−（４’−（Ｎ−ピペリジニル）フェニルアゾ）インダゾール、５−ブロモ−４−クロロ−３−インドリルベータ−ガラクトシド、５−カルボキサミドトリプタミン、５−デメチルオバリシン、５’−Ｏ−（（（２−デカノイルアミノ−３−フェニルプロピルオキシカルボニル）アミノ）スルホニル）ウリジン、６’−Ｎ−メチルシソマイシン、７ＨＣ、７，８−ＢＦ、７Ｃ３ＭＴ、７−ヒドロキシスタウロスポ���ン、７−ケトコレステロール、８−ヒドロキシ−２−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）テトラリン、８−ヒドロキシグアノシン、９−（２−ヒドロキシ−３−ノニル）アデニン、９−ベータ−Ｄ−エリスロフラノシルアデニン、９−ＣＲＡ、９−ヒドロキシ−リスペリドン、Ａ−３００−Ｉ、ａ−ＡＤＰ、ＡＡＬ８８１、ＡＡＴＰ、ＡＢ２、アバカビル、アブフェン、アセノクマロール、アセチジン、アセトルファン、アセトキシメチル−エステル、アクラルビシン、ＡＣＮＵ、アコレン、ＡＣＯＮ、アセチン、アクテオシド、アクチヘミル、アクトシン、アダリムマブ、アダノン（Adanon）、ＡＤＭＡ、ＡＤＭＡ、アドフィード、アドレノール、アドリン（Adrin）、ＡＥＢＳＦ、ＡＥＥ ７８８、ＡＧ １８７９、アホエン、アクラビン、アラクロール、アラト（Alat）、ＡＬＤＡ、アルダラ、アルドコルチン、アレムツズマブ、アレンドロネート、アルファロール、アルフェンタニル、アリムタ、アリスキレン、アライ、ＡＬＬＮａｌ、アリルアミノ−デメトキシ−ゲルダナマイシン、アルファ−ネオエンドルフィン、アルテルナギン−Ｃ、アルベスコ、アルビモパン、Ａｍ ８０、アマチン（Amatin）、ＡＭＣＨＡ、ＡＭＤ ０７０、アメントフラボン、アミロライド、アミンＢＢ、アミオダロン、アミオダロン、アンレキサノクス、アムロジピン、アモ（Ammo）、アンピシリン、アンプレナビル、アムルビシン、ＡＭＳＡ、アムソン酸、アナボリーン、アナンダミド、アンコ（Anco）、アンド−カルボキシフルオレセイン−ジアセテート−サクシニミジル−エステル、アンドロステンジオール、アニリニル、アニソマイシン、ＡＮＳＡ、アンチバイオティックＧ４１８、アンチバイオティックＨ１０７、アンチネオプラストンＡ１０、アンチゾール、ＡＰＡＰ、ＡＰＤＣ、アフィディコリン、アフィディコリン、アフロイオール、アピシジン、アピゲニン、アプリジン、アプレピタント、ＡＰＲＬ、アプソール（Apsor）、アプチガネル、アラレン（Aralen）、アルクチイン、アレコリン、アリーセル（Areether）、アルガトロバン、アリピプラゾール、アルモア（Armor）、アルテイン（Artein）、ＡＳＴＡ、アスタチン、アステミゾール、アタザナビル、アトレール、アトルバスタチン、アトシル、アトバコン、ＡＴＲＡ、アウルトン（Ａuluton）、オーレオバシジンＡ、オーロチオグルコース、ＡｕＴＭ、アクサート（Axert）、アキシチニブ、アクサイン（Axsain）、アザシクロノール、アザドＣ（Azadc）、アザムリン、アザンジイル基、アザスピラン、アゼラスチン、アゼルニジピン、アジドプラゾシン、アジラン（Aziran）、アジスロマイシン、アゾール（Azor）、アズールＡ、アズールＢ、ＢＡ（ＶＡＮ）、バクロフェン、バグレン、バイカレイン、バルニジピン、ＢＡＹ １１−７０８５、ベフラビン（Beflavin）、ベニジピン、ベンゾイル−スタウロスポリン、ベラプロスト、ベルバミン、ベルベリン、ベルガモチン、ベルガプトール、ベスタチン、ベータ−シトロネロール、ベータ−オイデスモール、ベータ−フナルトレキサミン、ベータ−ガンマ−イミノ三リン酸、ベキサロテン、ベザフィブラート、ＢＩＤ １８７０、ビアピゲニン、ＢＩＢＦ １０００、ＢＩＢＷ ２２、ビフェプルノックス、ビソプロロール、ビスフェノール Ａ−グリシジルメタ���リラート、ビセレシン、ブレオマイシン、ＢＭ ４１．４４０、ＢＭＳ ３１０７０５、ＢＭＳ−２６２０８４、ＢＭＳ ４５３、ＢＭＳ−４７０５３９、ＢＭＹ ７３７８、ボレリア-ブルグドルフェリ、 ボルテゾミブ、 ボセンタン、 ボスチニブ、Ｂｏ−Ｘａｎ、ブレフェルジンＡ、ブレマゾシン、ブリオスタチン、ブデソニド、ブファリン、ブメタニド、ブピバカイン、ブプレノルフィン、ブスピロン、ブチオニン、ブチオニンスルホキシイミン、カベルゴリン、ＣＡＣＰ、カルシジェックス、カルシマイシン、カルフォスチンＣ、カリクリン、カンプトテシン、カンデサルタン、カンドキサトリル、カンドキサトリラート、カネフ、ＣＡＰＥ、カプサンチン、カプザゼピン、カルバマゼピン、カルバミン酸、カルジオリピン、心停止液、カレバスチン、カルフェンタニル、カリソプロドール、ＣＡＲ−ＮＯＳＯＬ、カルバクロール、カルベジロール、カソデックス、カスポファンギン、カスチシン、カテキン、ＣＤ ４３７、セフォタキシム、セフタジジム、セレコキシブ、セリプロロール、ＣＥＰ ７０１、セファロマンニン、セリバスタチン、セルレニン、セチリジン、セチリジン、セツキシマブ、ＣＧＳ ２６３０３、ＣＧＳ ３５０６６、ＣＧＳ ３５６０１、クロラムフェニコール、クロロプロカイン、クロルゾキサゾン、キモスタチン、シカプロスト、シグリタゾン、シグアトキシン類、シローラ（Cillora）、シロスタゾール、シメチジン、ＣＩＮＫ ４、シポール（Cipol）Ｎ、シプロフロキサシン、シプロール、シサプリド、シタロプラム、シトクス（Citox）、ＣＪ−１５１６１、クラドリビン、クラボシンＢ、クラブロンＩＩ、クロバザム、クロドロン酸、クロファジミン、クロフィブリン酸、クロミプラミン、クロナゼパム、クロニジン、クロニジン置換物質、クロピドグレル、クロチアゼパム、クロザピン、ＣＭＤＢＳ ２５、Ｃｏ ２−１９７０、コルヒチン、タリノロール（Cordanum）、コルヌシド、コスツノリド、コチニン、コトリム、クマリン、クマリン、クマリン、クーママイシン、ＣＰ ３１３９８、ＣＲＡ ０２６４４０、ＣＲＥＢｔｉｄｅ、クレストール、クロドアシッド（Crodacid）、クリプトタンシノン、クリプトキサンチン、シクランデレート、シクロヘキサンカルボン酸 （２−（４−（２−ブロモ−５−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）エチル）−（２−トリフルオロメトキシフェニル）アミド、シクロパミン、シクロピアゾン酸、シクロプロジギオシン、サイクロスポリンＧ、シクロテオンアミド（cyclotheonamide）Ａ、シプロテロンアセテート、シスタミン、シタラビン、Ｄ ２１２６６、ＤＡ ８１５９、ＤＡＢＳ、ダカルバジン、ＤＡＤＡ、ＤＡＤＳＯ、ダイゼイン、ダルテパリン、Ｄ−ＡＭ、ダナパロイド、ダナゾール、ダプソン、ダラル（Daral）、ダリフェナシン、ダサチニブ、ＤＡＵ ６２８５、ダウノルビシン、ダウリシン、ダイフェン、Ｄｄｄｄ−ＰＧＤ２、デクルシン、デフェロキサミン、ＤＥＨＰ、デヒドロアリピプラゾール、硫酸デヒドロエピアンドロステロン、デヒドロキシメチルエポキシキノマイシン、デラビルジン、デルフィニジン、デルタ−１−ピロリン−５−カルボキシレート、デルタ８−ＴＨＣ、デナガード、デンビノビン、デノスマブ、デオキシハイプシン、デ���キシベルコシジン、デパス、デホスホノカリクリンＡ、デプロセプチン（Deproceptin）、デラムシクラン、デルモルフィン、デスエチルクロロキン、デスロラタジン、デスメチルアゼラスチン、デスメチルデプレニル、デスメチル−タモキシフェン、ＤＥＶＤ−ＣＨＯ、デキセカドトリル、デキシロキシグルミド、デキストロプロポキシフェン、ジアベン、ダイアコミット、ジアデノシン 四リン酸エステル、ジダノシン、ジラピオール、ジルチアゼム、ジノプロストン、ジオスゲニン、ジオスメチン、ジオキシラン、ジオキソラン、ジピロン、ジソピラミド、ジチオカルブ、マレイン酸ジゾシルピン、ＤＮＳＣｌ、Ｄｏｃａ、ドフェキダル、 ドロルミン（Dolomin）、ドンペリドン、ドキサゾシン、ドキシフルリジン、ドキシサイクリン、ＤＰＣ ６８１、ＤＰＣＰＸ、ＤＰＰＨ、ドロキシア、ドライソル、デュロキセチン、デュラパタイト、ドルスバノキソン（Dursbanoxon)、ＤＸ ９０６５ａ、Ｄｘｍｓ、ダイナペン、ダイナトラ（Dynatra）、ダイノルフィン、ジシデニン、ジスプロシウム、ジストロブレビン、Ｅ １０、ＥＡＣＡ、エバスチン、エブロチジン、Ｅｃｏｎ、エコナゾール、エクチナサイジン７４３、エクトイン、Ｅｄｅｘ、エドロホニウム、エファビレンツ、エフラペプチン、ＥＧＣｇ、ＥＧＲｃｋ、ＥＨＴ １８６４、エレトリプタン、エンベリン、エベリスタチン、ＥＭＤ ５３９９８、ＥＭＤ ６１７５３、エメチン、Ｅ−ＭＩＸ８０、エモジン、エンペシド、エムトリシタビン、エナドリン、エナラプリル、エナラプリラート、エンジイン、エノロン（Enelone）、エノキシモン、ＥＰＩＢ、エピカール（Epicar）、エピカテキンガラート、エピメジンＣ、エポプロステノール、エポスタン、エポチロン類、エポキシベルガモチン、イプシロン−ビニフェリン、エプチフィバチド、エルゴタミン、エリオカリキシンＢ、エルロチニブ、エルシン、Ｅｒｙｃ、エスカジン、エストラムスチン、ＥＴ１８−Ｏｍｅ、Ｅｔｆｃｃｐｄ、エタクリニック酸、エタンブトール、エチドロン酸、エトドラク、エトポシド、エトリコキシブ、エトルフィン、エトラビリン、Ｅｕｆｏｒ、ユーメラニン、オイパチリン、エベロリムス、エヴェックス（Evex）、エボジン、エクセナチド、エクスティナ、エゼチミベ、Ｆ １１４４０、ファンキニン、Ｆ−Ａｒａ−Ａ、フェブキソスタット、フェルバメー
ト、フェロジピン、フェニトロチオン、フェノフィブリン酸、フェノプロフェン、フェンレチニド、フェキソフェナジン、フィンゴリモド、フィプロニル、フィセチン、ＦＬＣＺ、フレカイニド、フレシノキサン、フリバンセリン、フロキサシリン、フルデオキシグルコースＦ１８、フルナリジン、フルオレキソン、フルオロウラシル、フルパロキサン、フルペンチキソール、フルボキサミン、フォンダパリヌクス、ホノホス、フォルマート（Format）、フォルスコリン、ホスアンプレナビル、ホスカルネット、フラケファミド、フコイダン、フルベストラント、Ｆｕｒａ−２、フラフィリン、フリルフルアミド、ＦＹＤＥ、ガンボグ酸、ゲズニン、ゲフィチニブ、ゲルダナマイシン、ゲムフィブロジル、ゲニピン、ゲンタマイシン、ゲピロン、ゲストデン、ＧＦ １２０９１８、ＧＧＴＩ ２９８、ＧＩ １２９４７１、イチョウ抽出物、グラブリジン、ＧＬＣａ、グルタミン、グリチロン、グリオクス（glyox）、グニジマクリン、ゴシペチン、ゴシポール、ＧＲ １１３８０８、グリホリン、グロフォ（Grofo）、ググルステロン、グスペリムス、ハルゾル、Ｈｂｉｍ、ヘスペレチン、ヘキサジメトリン、ＨＭＢＡ、ヒプシジプレノールＡ９、ヒプシン、ヒルチオエレクチンＡ、イバンドロン酸、ＩＢＭＸ、Ｉ−ＢＯＰ、イボテン酸、イコサペント、ＩＣＲＦ １９３、イデベノン、ＩＤＮ ５３９０、イホスファミド、イホスファミド、ＩＧＦ−１、イロプロスト、イマチニブ、イミダフェナシン、インペラトリン、インプルシン、イムレコキシブ、イムテックス、インダゾール、インジナビル、インディプロン、インジルビン−３’−モノキシム、インフリキシマブ、イノガトラン、イプラール、イプリバスク（Iprivask）、イプサピロン、イルベサルタン、イレッサ、イリノテカン、イリソリドン、イロフルベン、アイロックス（Irox）、イスモ（Ismo）、イソバック、イソカイフラクトン、イソドノール、イソフラボン、イソラムネチン、イソステビオール、イスラジピン、ヒスチジン（Istidina）、ＩＴＦ ２３５７、イトラコナゾール、イベルメクチン、イクサベピロン、Ｊ １１３３９７、Ｊ １１３３９７、ジャスプラキノリド、ユグロン、十全大補湯、Ｋ ２５２、ケンペロール、ＫＡＦＡ、カーウェオール、カイニン酸、加味温胆湯、カオリン、ＫＢ２７９６、Ｋ−ＤＲ、ケロイド、Ｋｅｍｉ、ケタゾシン、ケトＰＧＦ１アルファ、ＫＫＨＡ−７６１、ＫＮ ６２、ＫＮ ９３、ＫＮＫ ４３７、ＫＰ３７２−１、Ｋ−ＰＡＭ、ＫＰＭＫ、ＫＲ ３１８３１、ＫＲＭ １６４８、Ｋ−ＳＲ、クラリノン、ＫＹＮＡ、Ｌ ６８５４５８、Ｌ ７９７５９１、ＬＡＧＡ、ラミブジン、ラモトリギン、ランレオチド、ラパケノール、ラパチニブ、ＬＡＱ８２４、ラキニモド、ラトランクリンＡ、ＬＢＨ ５８９、レフルノミド、レナリドミド、レンドルム、レンチナン、ロイコトリエンＢ４、ロイコトリエンＣ４、ロイコトリエンＤ４、ロイコトリエンス、レボノルゲストレル、リアロゾール、リントプリド、リクイリチン、ＬＭＷＨ、ＬＮＡＣ、ロナファーニブ、ロニダミン、ロペラミド、ロピナビル、ロプリル、ロラタジン、ロラゼパム、ロレックス（Lorex）、ロサルタン、ローヴァン（Lovan）、ロキシグルミド、Ｌ−Ｔ３、ルペオール、ルテオリン、���テチウム、ルテックス（Lutex）、ＬＹ １１７０１８、ＬＹ ２９３１１１、ＬＹ ２９３２８４、ＬＹ ３０３５１１、ＬＹ ２３１５１４、マハニン、マレイミド類、マリックス（Malix）、マンザミンＡ、マラビロク、ＭＢＣｌ、ＭＣＹＳＴ−ＬＲ、メブマール（Mebumal）、メデマイシン、メドロキシプロゲステロン−１７−酢酸エステル、メラトール（Melatol）、メレチン、メリチン、メロキシカム、メマンチン、メナテトレノン、ＭＥＮＴ、メフェニトイン、メプロバメート、ＭｅＳＡｄｏ、メサラミン、メサトン（Mesaton）、メソグリカン、メソール（Mesol）、メタザクロル、Ｍｅｔｈ、メタノプテリン、メトルファン、メトキサレン、メトキシモルフィナン、メチルプレドニゾロン、メチルチオイノシン、メトケファミド、メトピロン、メトリボロン、ミアジン、ミコナゾール、ミクトノーム、ミダゾラム、ミフェプリストン、ミグルスタット、ミルベマイシン、ミモシン、ミルタザピン、Ｍｉｔ−Ｃ、ミトラマイシンＡ、ミトキサントロン、ＭＫ−０５２４、ＭＬＮ ９４４、モルシドミン、モネンシン、モノシリンＩ、モノダンシルカダベリン、モノ−Ｎ−デメチルアジナゾラム、モノルデン、ＭＯＲＩＮ、モルフィン−３−グルクロニド、モサプリド、モタピゾン、モツポリン、モキシフロキサシン、ＭＲＫ ００３、ＭＴＰＡ、ムラン（Muran）、ムスカリン、Ｎ−（４−アミノフェネチル）スピロペリドール、Ｎ−（４−アミノフェニル）マレイミド、Ｎ−（４−シアノ−ベンゾ（ｂ）チオフェン−２−カルボニル）グアニジン、Ｎ−（８−アミノ−１−カルボキシオクチル）−アラニル−プロリン、Ｎ（アルファ）−（４−アミノ−４−デオキシプテロイル）−Ｎ（デルタ）−ヘミフタロイル−Ｌ−オルニチン、Ｎ−（ｍ−ヘプチル）−５−クロロ−１−ナフタレンスルホンアミド、Ｎ−３−イソキノリニル−２−（（４−ピリジニルメチル）アミノ）ベンズアミド、ＮＡＢＵ、ナフタレン（Naftalen）、ナロキソン、ナルトレキソン、ナルトリンドール、ＮＡＮ−１９０臭化水素酸塩、ナンチャングマイシン、ナファゾリン、ナリンゲニン、ナテグリニド、Ｎ−ベンジルオキシカルボニルプロリルプロリナール、Ｎ−デヒドロキシジロートン、Ｎ−デスメチルクロバザム、ネダプラチン、ネファゾドン、ネルフィナビル、ネモナプリド、ネオジム、ネオマイシン、Ｎ−エチルマレイミド、ネトグリタゾン、ニューロメジンＣ、Ｎｅｕｔ、ネビラピン、ナイアシンアミド、ニカラベン、ニカルジピン、ニセリトロール、ナイジェリシン、ニグルジピン、ニモジピン、ＮＫ １０４、ＮＭＤＡ、Ｎ−メチルスルホニル−６−（２−プロパルギルオキシフェニル）ヘキサンアミド、ＮＮ ７０３、ノビレチン、ＮＯＣ １８、ノシセプチン、ノルアルフェンタニル、ノルビナルトルフィミン、ノルカンタリジン、ノルジヒドログアイヤレチン酸、ノルエチンドロン、ノレキシミド、ノルフルオキセチン、ノルラウダノソリン（norlaudanosoline）、ノルチリジン、ノルベラパミル、ノボビオシン、ＮＰＩ ０３１Ｌ、ＮＲＤＣ、ＮＳＣ ２３７６６、ＮＳＣ ２９５５５８、ＮＳＣ ３６６１４０、ＮＳＣ６６３２８４、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］−２−フェニルプロパンアミド、ＮＵ ２��５８、ＮＵ ６１０２、ヌトリン３、ＮＶＰ−ＡＥＷ５４１、オボバトール、ＯＣ １４４−０９３、オクラトキシンＡ、オクトレオチド、オクトレオチド、Ｏ−デメチルトラマドール、Ｏ−デスエチルレボキセチン、オエノテインＢ、オジェン、ＯＨ−ｐｒｏ、オクタン（Oktan）、オラミン、オランザピン、オレアンドリン、オレイルアミド、オルメリン（olmelin）、オロモウシン、Ｏｌｙｍｐ、オマリズマブ、オマパトリラト、オメガ−Ｎ−メチルアルギニン、オメプラゾール、オメプラゾールスルホン、オンダンセトロン、ＯＮＯ １３０１、オプテフ、Ｏｒｇ ３１５４０、オルフェナドリン、ＯＳＩ ９３０、ＯＳＵ ０３０１２、ウアバイン、オバリシン、オベックス、オキサリプラチン、オキサトミド、オキスカルバゼピン、オキシドパミン、オキシマトリン、オキシトロール、パクリタキセル、パリトキシン、パミドロネート、ｐ−アミノ馬尿酸、パナキサジオール、パントプラゾール、ＰＡＰＰ、パルテノライド、パツリン、パゾパニブ、ＰＣＳＯ、ＰＤ １６９３１６、ＰＤ １７３０７４、ＰＤ ９８０５９、ＰＤＢＵ、ペクテノトキシンＩＩ、ペグビソマント、ペメトレキセド、ペントシジン、ペントキシフィリン、ペプロマイシン、ペプスタチンＡ、ペラジン、ペリロール、ペリンドプリル、ペリレンビスイミド、ｐｈｅｎ、ｐｈｅｎ、フェナントレン、フェノチアジン類、フェンプロクモン、フェニトイン、フェオホルビド ａ、フロレチン、ピシバニール、ピクリン酸、ピクロポドフィリン、ピドチモド、ピフィスリン、ピンドビンド、ピオグリタゾン、ピロキシカム、プルンバギン、プルロニックＰ−８５、ＰＭＰＡ、ＰＭＳＦ、ポサコナゾール、ＰＰ−ＩＸ、プラグモリン、プラバスタチン、プラゾシン、ＰＲＤＬ、プレドニゾン、プロイシン、プリミドン、プロアジフェン、プロカシル、プロセトフェン、プロジギオシン、プロディクス（Prodix）、プロメゲストン、プロポフォール、プロスタグランジンＡ１、プロスタグランジンＤ２、プロスタグランジンＥ１、プロスタグランジンＦ２アルファ、プロスタグランジンＨ２、プロスタグランジンＪ２、プロスタグランジン類、プロスタグランジン類Ｇ、プロストラチン、プルカロプリド、プルヌスタチンＡ、プソイドヒペリシン、プソイドラリン酸Ｂ、サイロシビン、ソラレン、ＰＴＡＰ、ＰＴＸ−Ｂ、プエラリン、ＰＵＧＮＡｃ、ｐ−ＸＳＣ、ピレトリン類、ピルビニウム、クエルシトリン、クエチアピン、クイシファル（Quicifal）、キヌプリスチン・ダルホプリスチン、Ｒ １０１９３３、ラベプラゾール、ラデステル、ラロキシフェン、ラミプリラート、レバミピド、レボキセチン、レミフェンタニル、レンザプリド、レパグリニド、レキップ、Ｒｅｖｅｘ、ロジナール、リアコン（Riacon）、リバビリン、リファブチン、リルゾール、リモルフィン、リセドロン酸、リスペリドン、リトドリン、リトナビル、リツキシマブ、ＲＭＩ １２３３０Ａ、Ｒｏ １３−８９９６、Ｒｏ ６４−０８０２、ロビテト（Robitet）、ロリプラム、ロミデプシン、ロピバカイン、ロクエホルチン、ロスコビチン、ロシグリタゾン、ロスマリン酸、ロスバスタチン、ロゼビン、ＲＰＲ １２１０５６、ルリッド、ルテカルピン、ルチン、Ｓ １７０９２−１、Ｓ ９７８８、Ｓ アザ��サボレン（azabisabolene）、サフィンゴール、ＳＡＨＡ、サイントピン、サリシン、サリノマイシン、サリノスポラミドＡ、サルブリンアル、サルビン、サルビノリンＡ、サマリウム、サンパトリラト、サンギバマイシン、サキナビル、Ｓａｒａｓａｒ、サリゾタン、ＳＢ ２０３５８０、ＳＢ ２０７２６６、ＳＢ ２１６７６３、ＳＢ ２２５００２、ＳＢ ４１５２８６、ＳＢ−６４９９１５、ＳＢ−７０６３７５、ＳＣＨ ６６７１２、シザンドリンＢ、ＳＣＩＯ−４６９、スコパロン、セディール、セラメクチン、セレギリン、Ｓｅｒａｄ、セサミン、セボフルラン、シルデナフィル、シリビン、シゾフィラン、ソファルコン、ソラフェニブ、ＳＰ １０００３０、スパルフロキサシン、スピラドリン、スピラプリラート、スピロゲルマニウム、ＳＲ ４８６９２、ＳＲ ５９２３０Ａ、ＳＲＩ ６３−１５４、ＳＲＩＨ、ＳＴ １４８１、ＳＴＡ ５３２６、スタチオボトリジアル、スタノゾロール、スタブジン、ＳＵ １４９８、ＳＵ ５４１６、ＳＵ ５６１４、ＳＵ ６６５６、ＳＵ ６６６８、ＳＵ ９５１６、スクラルファート、スフェンタニル、スレム（Sulem）、スルファメラジン、スルファメタジン、スルファミド、スルファフェナゾール、スルホキシミン、スリンダク、スルトプリド、スマトリプタン、スニチニブ、ｓｕｒａｌ、Ｔ ０９０１３１７、ＴＡＣ １０１、タクロリムス、タモゲル（Tamogel）、タムスロシン、タンドスピロン、タンゲレチン、タンシノン、タリキダル、タセレン（Taseron）、 タウロリジン、タキソテール、タザロテン、ＴＢＤＺ、ＴＢＨＱ、ＴＣＤＤ、テガフール、テガセロッド、テリスロマイシン、テルミサルタン、テモゾロマイド、テムシロリムス、テニポシド、テルフェナジン、テリパラチド、テトラプレノール、ＴＧ １０１２０９、タリカルピン、タプシガルジン、テアフラビン、チアゾリジネジオン類、チオコラリン、チオリダジン、チオルファン、トロンボキサンＢ２、ツリウム、チマルファシン、チモペンチン、チモキノン、チクロピジン、チリジン、チピファルニブ、チプラナビル、チリラザド、ＴＫＩ−３１、Ｔｍｎｄｇａ、ＴＭＰＮ、トダリン（Toddalin）、トドララジン、トフィソパム、トルテロジン、トピラメート、トポテカン、トレミフェン、トキサフェン、トラマドール、トラマット、トランドラプリル、トラピジル、トラポ
キシンＡ、トラスツズマブ、トラゾドン、トレモード、トリアゾラム、トリアゾベンゾジアゼピン類、トリブチルスタンナン、トリコスタチンＡ、トリコスタチン類、トリフロペラジン、トリオクチルホスフィンオキシド、トリオレイン、トリプトライド、ＴＲＫ８２０、トログリタゾン、トロレアンドマイシン、トロピセトロン、塩化トロスピウム、ツニカマイシン、チロホリン、チロックス（Tylox）、チルホスチンＡＧ−４９０、チベロース、Ｕ ０１２６、Ｕ ６９５９３、ユビゾール（Ubizol）、ＵＨ ３０１、Ｕｓａｆ Ｂ−１２、ＵＳＡＮ、バルプロ酸、バルサルタン、バルスポダール（valspodar）、バンデタニブ、バプレオチド、ベンラファキシン、ベラパミル、ベルルカスト、ベルコシジン、ベルシペロスタチン、ＶＧＡ１１５５、ビジル（Vigil）、ビンカロイコブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ビスケン、Ｖｉｖｉｑ、ボリコナゾール、ボロゾール、ブルニバクチン、ワキル、ワルファリン、ワルトマンニン、ＷＡＹ １００６３５、オウゴニン、ＷＲ １０６５、ＷＳ ７９０８９Ｂ、キサントフモール、Ｘａｘａ、キシメラガトラン、キシリット、Ｙ ２７６３２、ＹＭ−２０１６２７、ＹＭ−２３１１４６、ザコプリド、ザフィルルカスト、ＺＤ ４１９０、ゼアキサンチン、ゼルドックス、ジロートン、ジムコ（Zimco）、ジンコブ、ＺＫ １１２９９３、ＺＭ ３２３８８１、ゾピクロン、ＺＳＴＫ ４７４、ザイモサン、およびそれらの組み合わせ。これらの化合物は、脂肪沈着機能、トリグリセリド循環（circulation）および肥満症の新たに同定された重要な制御因子（レギュレーター）と相互作用する。機構的に本発明の治療には、表１に列記の遺伝子の、遺伝子および遺伝子機能の修飾または遺伝子産物（特に、タンパク質）との相互作用が含まれる。
【００７３】
本明細書に記載の発見に基づいて、これらの化合物が、以下から選択される少なくとも１つの遺伝子を修飾することを見出した。すなわち、ショウジョウバエ遺伝子ＣＧ３０１８４、ＣＧ １０３６９、ＣＧ ３２４０１、ＣＧ ２３７４、ＣＧ ８６９３、ＣＧ １４９０９、ＣＧ １３２９９、ＣＧ ７８４７、ＣＧ ３０４６２、ＣＧ ３０４６２、ＣＧ １５１６９、ＣＧ １６５０、ＣＧ ６５７７、ＣＧ ３０４９１、ＣＧ ４３７３、ＣＧ １０４０７、ＣＧ ２１９８、ＣＧ ６３５６、ＣＧ ５７４４、ＣＧ ９５０６、ＣＧ ３１１６９、ＣＧ １７２８、ＣＧ ９２２０、ＣＧ １５６２５、ＣＧ ５５５０、ＣＧ １３０８８、ＣＧ １３１８８、ＣＧ １４９６８、ＣＧ １５０３、ＣＧ １６６６、ＣＧ １４８６９、ＣＧ ２７０２、ＣＧ ２９８４、ＣＧ ４３９４、ＣＧ ９９２２、ＣＧ １４５２９、ＣＧ １７７８１、ＣＧ １７７８１、ＣＧ ９１５３、ＣＧ １５１７８、ＣＧ ５６４１、ＣＧ ３８７９、ＣＧ １５５７９、ＣＧ １４２２、ＣＧ ６２９９、ＣＧ ８１０７、ＣＧ ７１０３、ＣＧ １０６１７、ＣＧ ３０３６０、ＣＧ ３２９７１、ＣＧ ３２３３６、ＣＧ ３１０３６、ＣＧ １２６０２、ＣＧ ９６７６、ＣＧ １４３３、ＣＧ １１００、ＣＧ ３１６９７、ＣＧ ７０９５、ＣＧ ２１６５、ＣＧ １０２３０、ＣＧ １０９１６、ＣＧ ３２７４、ＣＧ １８７６７、ＣＧ ５０７２、ＣＧ ３３９６、ＣＧ １５５８２、ＣＧ １６８２６、ＣＧ ６７８８、ＣＧ ９４８７、ＣＧ １８８８、ＣＧ ４６３７、ＣＧ １５１６２、ＣＧ ５７１９、ＣＧ ２２５４、ＣＧ ４６９５、ＣＧ １４９３６、ＣＧ １７８６７、ＣＧ １５６４６、ＣＧ ５４０２、ＣＧ １５０９５、ＣＧ ８２５０、ＣＧ １８０３０、ＣＧ １４３０３、ＣＧ １４１６４、ＣＧ １４６７７、ＣＧ １２１０５、ＣＧ １７４４０、ＣＧ ３２４５９、ＣＧ １１４０４、ＣＧ ８９５４、ＣＧ １３１３８、ＣＧ ９０５６、ＣＧ １２９９７、ＣＧ １２９９７、ＣＧ ５４３６、ＣＧ １４３３０、ＣＧ １０８０９、ＣＧ １６２２、ＣＧ ３８９３、ＣＧ １１１２、ＣＧ ３１６９０、ＣＧ １２６６４、ＣＧ １３６７９、ＣＧ １７５５６、ＣＧ １００６２、ＣＧ ３１７４４、ＣＧ ９７６０、ＣＧ １５５５、ＣＧ １４３７５、ＣＧ ３２１７０、ＣＧ ４２７１、ＣＧ ３２２３４、ＣＧ ７２８７、ＣＧ １４３４１、ＣＧ ３０４８６、ＣＧ ３１６９２、ＣＧ ３１４２１、ＣＧ ５４６７、ＣＧ ３００６５、ＣＧ ９０８６、ＣＧ １６８８、ＣＧ １７０２６、ＣＧ ４４１５、ＣＧ １０３４３、ＣＧ １５３８８、ＣＧ １３９８４、ＣＧ ３３１３、ＣＧ １３１１６、ＣＧ ４６６２、ＣＧ ６９１９、ＣＧ １７８４１、ＣＧ ３０４１１、ＣＧ ９０５３、ＣＧ １１８０、ＣＧ １４１６６、ＣＧ １３１２５、ＣＧ １３３４４、ＣＧ １４９０、ＣＧ ２８６７、ＣＧ ５５９１、ＣＧ １４３６２、ＣＧ １５３１、ＣＧ １５３９０、ＣＧ ６６８９、ＣＧ １４２３４、ＣＧ １４２６５、ＣＧ ５６７４、ＣＧ ３９１７、ＣＧ ８２５７、ＣＧ ９０２８、ＣＧ １７２２、ＣＧ １８４０２、ＣＧ ７０８２、ＣＧ １１７９７、ＣＧ ３６６３、ＣＧ １６７０４、ＣＧ ３１１７２、ＣＧ ３１２１９、ＣＧ １３６３、ＣＧ ６７２１、ＣＧ ５６８８、ＣＧ ８５２７、ＣＧ １３１３７、ＣＧ ６６１２、ＣＧ ６���４７、ＣＧ ７７３７、ＣＧ １７０５、ＣＧ １４７０４、ＣＧ １０３００、ＣＧ ３５９７、ＣＧ ３４２５、ＣＧ ２５４０、ＣＧ ６８５６、ＣＧ １２２５９、ＣＧ ４５８３、ＣＧ ３８４３、ＣＧ ９６３４、ＣＧ ３８０９、ＣＧ ９２９５、ＣＧ ９４８５、ＣＧ １１５５５、ＣＧ １１６０１、ＣＧ １４０９５、ＣＧ １０１６６、ＣＧ ２８５２、ＣＧ １４１６４、ＣＧ １４１６４、ＣＧ ２８９８、ＣＧ ３１６２、ＣＧ ６６０３、ＣＧ ８７２１、ＣＧ １７７４２、ＣＧ １４１２７、ＣＧ ８６６５、ＣＧ ９４３８、ＣＧ ３２１１３、ＣＧ ３２３５３、ＣＧ ４９５７、ＣＧ ３３５５８、ＣＧ １１５７０、ＣＧ ３２６６９、ＣＧ １１５７５、ＣＧ ３０２７１、ＣＧ ７８３０、ＣＧ ３１０６１、ＣＧ ２０７６、ＣＧ １７５９６、ＣＧ ６８２４、ＣＧ １７９２１、ＣＧ １２８７５、ＣＧ １３０２０、ＣＧ １３９７２、ＣＧ １３６７３、ＣＧ １０７７２、ＣＧ ８０７９、ＣＧ １３１２７、ＣＧ ９１４４、ＣＧ ８９７９、ＣＧ ７０９７、ＣＧ １１７６８、ＣＧ １０６３２、ＣＧ １４９０３、ＣＧ １８７４、ＣＧ ３３４６６、ＣＧ ３３６７、ＣＧ ４８５１、ＣＧ １７９８５、ＣＧ ３１２２９、ＣＧ ３２６０、ＣＧ １３０２３、ＣＧ １１１２５、ＣＧ １７１８４、ＣＧ ３１８１２、ＣＧ １３３６０、ＣＧ ３００７５、ＣＧ ３０１８３、ＣＧ ７４８５、ＣＧ ５４９５、ＣＧ ５４９５、ＣＧ ７０６５、ＣＧ １３２０２、ＣＧ ７７７９、ＣＧ ９３２２、ＣＧ ７０９１、ＣＧ １６７５８、ＣＧ ５０７１、ＣＧ ４９２０、ＣＧ １５１６、ＣＧ ９５５４、ＣＧ １０１０１、ＣＧ ３００４、ＣＧ ７７９６、ＣＧ １０１５２、ＣＧ １８７４１、ＣＧ ８４４４、ＣＧ １１４２５、ＣＧ １０１２８、ＣＧ １０５４２、ＣＧ １１８７８、ＣＧ １４４３４、ＣＧ １２３４５、ＣＧ ２０９１、ＣＧ ３１４５９、ＣＧ １３３１９、ＣＧ ７１７７、ＣＧ ７７７６、ＣＧ １５００５、ＣＧ ３１６０５、ＣＧ ７２１３、ＣＧ １７２８３、ＣＧ １８２６８、ＣＧ ３０１７、ＣＧ ７５６７、ＣＧ ３２０９１、ＣＧ ９６９５、ＣＧ ８２２２、ＣＧ １５１５、ＣＧ ８２５６、ＣＧ １９７５、ＣＧ ３２４６７、ＣＧ ３８１７、ＣＧ ４０３８、ＣＧ ６１９３、ＣＧ １５７２、ＣＧ ８１１７、ＣＧ ３５２６、ＣＧ ７０９９、ＣＧ １８５２５、ＣＧ ９１９８、ＣＧ ３０４７０、ＣＧ １７２７３、ＣＧ ３１４３９、ＣＧ １３８７、ＣＧ ９９５２、ＣＧ ６５８０、ＣＧ １０８４０、ＣＧ １３２２１、ＣＧ ８２０２、ＣＧ ８７８６、ＣＧ ７１９９、ＣＧ １１６６３、ＣＧ １２６８３、ＣＧ ３１１６１、ＣＧ ８００９、ＣＧ １７２０２、ＣＧ １６８３、ＣＧ １７３３５、ＣＧ ３３２０４、ＣＧ １４６９４、ＣＧ １１２２９、ＣＧ １６８３６、ＣＧ １２２０９、ＣＧ １８４１４、ＣＧ １３４７５、ＣＧ １１６２１、ＣＧ １３３３２、ＣＧ １１７５６、ＣＧ １１１３３、ＣＧ １８５８６、ＣＧ ４９４４、ＣＧ ３２１３、ＣＧ ４１５２、ＣＧ ６１４７、ＣＧ ８５１５、ＣＧ ５８２７、ＣＧ １２６９１、ＣＧ ８３０８、ＣＧ １３８０７、ＣＧ ２２６０、ＣＧ ３０００４、ＣＧ ４２４７、ＣＧ ４２４７、ＣＧ ５７３９、ＣＧ ４２０２、ＣＧ ４２６４、ＣＧ ５２４５、ＣＧ １３７０７、ＣＧ ３５２３、ＣＧ １０６８���、ＣＧ ９５６５、ＣＧ ４１１１、ＣＧ １４６７３、ＣＧ ３１１３２、ＣＧ ５３５５、ＣＧ ３２１４９、ＣＧ ８４４３、ＣＧ １７４６１、ＣＧ ８１９０、ＣＧ １３７４４、ＣＧ ９２５８、ＣＧ ６０４３、ＣＧ １７５９、ＣＧ ８５３４、ＣＧ １４７９２、ＣＧ ８４５１、ＣＧ ８６５４、ＣＧ １２８０６、ＣＧ １４９３８、ＣＧ ９３９９、ＣＧ １０５４２、ＣＧ １３１６８、ＣＧ ３１８４５、ＣＧ ６２７７、ＣＧ １７８１９、ＣＧ ２８１８、ＣＧ １６８８、ＣＧ １３８６８、ＣＧ １７７３６、ＣＧ ７５４６、ＣＧ ３１６９３、ＣＧ １２８９７、ＣＧ ２１４６、ＣＧ ３４４０、ＣＧ ３６９６、ＣＧ １２４２６、ＣＧ １８３１９、ＣＧ １８２７９、ＣＧ １８２７９、ＣＧ ３０５４、ＣＧ ２１４５、ＣＧ ３８２５、ＣＧ ９７８１、ＣＧ １３４２３、ＣＧ １２０３０、ＣＧ １４９１１、ＣＧ ３９１１、ＣＧ ６１２２、ＣＧ ７２０６、ＣＧ ８５６６、ＣＧ ３０４７６、ＣＧ ９４７０、ＣＧ ６１２７、ＣＧ ５３８１、ＣＧ １２５０５、ＣＧ １２７９、ＣＧ ３２１４０、ＣＧ １２１８４、ＣＧ ３１３６４、ＣＧ １９６３、ＣＧ ５４８４、ＣＧ ４６３４、ＣＧ ９７４８、ＣＧ ３２４４２、ＣＧ １９２１、ＣＧ １８７４０、ＣＧ １２４２、ＣＧ ９９４６、ＣＧ １１１２１、ＣＧ ３４９７、ＣＧ ６８１７、ＣＧ ３００８０、ＣＧ １１７１、ＣＧ １１４３０、ＣＧ １０６９１、ＣＧ １３２８１、ＣＧ １１３５２、ＣＧ ３８３９、ＣＧ １４３６８、ＣＧ １４０２４、ＣＧ ９９３６、ＣＧ １１５０５、ＣＧ １１９０６、ＣＧ １２６３、ＣＧ １４０１１、ＣＧ １１３３９、ＣＧ １２０１５、ＣＧ ３０３８９、ＣＧ １７３３１、ＣＧ １５４３２、ＣＧ １５５０７、ＣＧ １４８４２、ＣＧ ３９０６、ＣＧ １７７５４、ＣＧ ５２８９、ＣＧ ５３７８、ＣＧ ５６２５、ＣＧ ６１５６、ＣＧ １３２４３、ＣＧ ８２３９、ＣＧ １８２１、ＣＧ ７７６２、ＣＧ ３１０８、ＣＧ ８０５３、ＣＧ ３６０５、ＣＧ ４２０７、ＣＧ ８４３１、ＣＧ ９０９８、ＣＧ ５２７０、ＣＧ ５５９５、ＣＧ ６０６４、ＣＧ ６９６７、ＣＧ ７１３４、ＣＧ ７５４９、ＣＧ ６８９２、ＣＧ １０６８７、ＣＧ １０７１２、ＣＧ １１９８１、ＣＧ １２７７０、ＣＧ １５５９９、ＣＧ １８５６３、ＣＧ ７７７０、ＣＧ ６３２２、ＣＧ ３８０６、ＣＧ ３９８０、ＣＧ ６０５４、ＣＧ ７２９２、ＣＧ ３９９２、ＣＧ ２９９８、ＣＧ ８３３７、ＣＧ １３１９４、ＣＧ ５１４７、ＣＧ １６９０３、ＣＧ １１２０２、ＣＧ １００８４、ＣＧ １２３２３、ＣＧ ３１４８４、ＣＧ ６９４９、ＣＧ ７３５２、ＣＧ １０７２８、ＣＧ １１３７６、ＣＧ ３２２１０、ＣＧ ７１０９、ＣＧ ８６１５、ＣＧ ９１６０、ＣＧ ８２９８、ＣＧ １５１１５、ＣＧ １９６５、ＣＧ １２５９５、ＣＧ １５３２１、ＣＧ ６００９、ＣＧ １１２６７、ＣＧ ４４５３、ＣＧ ３９７１、ＣＧ １７２５５、ＣＧ ３２７９１、ＣＧ １４０１６、ＣＧ １４０１６、ＣＧ １７４０、ＣＧ ３２６６７、およびこれらのヒトオルソログ。本発明によって、少なくとも１つのこれらの遺伝子の機能が本化合物（特に、表１に記載の小分子）により修飾される。好ましい態様において、本化合物は、少なくとも２、３、４、５、６またはそれ以上の遺伝子（またはオルソログ）を調節する。遺伝子機能を調節するのに適したさらなる化合物には、治療的なタンパク質または核酸［例えば、導入遺伝子または阻害性核酸（ＲＮＡｉ分子、ｓｉＲＮＡ、アンチセンスＲＮＡまたはＤＮＡ）］の投与が含まれる。そのような干渉核酸は、遺伝子メッセージ（message）と結合し、遺伝子発現の抑制や低下をもたらす。好ましい治療的なタンパク質には、これらの遺伝子（アゴニストとして）の遺伝子産物またはこれらのタンパク質に特異的に結合する抗体［アンタゴニストとしてであるが、同時にタンパク質活性が増加するならば（例えば、阻害剤結合部位と結合しブロックすることによって）アゴニストとしてでもある］が含まれる。本化合物は、上記列記した遺伝子のいずれか一つの酵素的経路におけるタンパク質の遺伝子機能を高める（ｍＲＮＡ制御またはタンパク質との相互作用による）ことによってアゴニスト、または前記経路におけるアンタゴニストのいずれかとして作用することができる。化合物の拮抗または活性化（アゴニスト）活性は、好ましくは同定した肥満症遺伝子（それらの遺伝子産物も含む）自身またはその結合パートナーに作用する。好ましい態様において、肥満症遺伝子のアンタゴニストが用いられる。
【００７４】
ターゲットできる遺伝子は、摂食コントロールの有望な制御因子でもある。例えば、匂い分子受容体の遺伝子１０ａ、５６ａ、６５ａ、６７ａ、８３ｃｄ、ＣＧ１０４０７、並びに味覚受容体９８ｂおよび３６ｂをターゲット（特に、抑制または拮抗）することができる。ドパミン受容体ＤｏｐＲ２、２つのオクトパミン受容体（ＴｙｒＲおよびｏａ２）、並びにＮｍｄａ受容体関連タンパク質のＮｍｄａ１も含む。また、変質（altered）脂肪沈着は、フルクトース−１，６−ビスホスファターゼ（ｆｂｐ）、グリセロールリン酸シャトルのメンバーの２つ（ＣＧ３１１６９およびＧｐｏ−１）、ミトコンドリアのアシル担体タンパク質１（ｍｔａｃｐ１）、ＡＤＰ／ＡＴＰトランスロカーゼ２（Ａｎｔ２）、ピルビン酸カルボキシキナーゼ（ＣＧ１５１６）、および脂肪酸シンターゼ（ｆａｓｎ）を含むグルコース／脂質動員に係わる遺伝子の修飾の応答において観察された。本発明において修飾できる遺伝子のさらなる例には、グルカゴン（ａｋｈ）、インスリン受容体（ｄＩｎＲ）、および下流キナーゼであるＰＩ３−キナーゼ（ｄＰＩ３Ｋ）、リボソーム性Ｓ６キナーゼ（ｄＲＳＫ）、ＣＲＥＢコアクチベーターｄＴＯＲＣ、および決定的なＴＯＲシグナリング構成物ｄＴＳＣ−１のショウジョウバエオルソログ、重要な早期脂肪生成レギュレーターＮＣＯＲ１／２、Ｊａｇ１／２、およびＴＡＫ１、または代謝レギュレーターＣＲＴＣ１／２およびピルビン酸カルボキシラーゼ（ＰＣ）のショウジョウバエホモログが含まれる。ショウジョウバエ遺伝子の全てに対して、本発明は、治療化合物の本発明用途によってターゲットできるヒトオルソログを同定した（表１）。
【００７５】
本発明において、全ての表１に記載の遺伝子、実施例１．２に示すもの、特に実施例１．３、１．４または１．５に示すものは、適当な化合物の治療投与によって修飾することができる。本発明において、修飾されるのに好ましい遺伝子は上述したもの、並びにＬＳＤ（Ｌｉｐｉｄ ｓｔｏｒａｇｅ ｄｒｏｐｌｅｔ）およびＬＰＤ（Ｌｉｐｉｄ Ｄｅｐｌｅｔｅｄ）遺伝子、ショウジョウバエインスリン様ペプチド（Ｉｌｐ’ｓ）、グルカゴンホモログａｋｈおよびその受容体 ａｋｈｒ、並びにａｄｉｐｏｓｅ（ａｄｐ）、ｂｕｂｂｌｅｇｕｍ（ｂｂｇ）、およびショウジョウバエＳＲＥＢＰホモログ、ＨＬＨ１０６、ＣＧ８４５１、並びにもちろんそれらのヒトオルソログである。
【００７６】
表１：治療化合物のリスト
小分子：化合物名（下記の同義語リストを参照）、ヒトオルソログ：治療標的（ターゲット）のヒト遺伝子名、ヒトEntrez ID：遺伝子ＩＤ、ショウジョウバエ：オルソログショウジョウバエ遺伝子ID、型：分子相互作用のタイプ（O：肥満症−肥満症経路相互作用、B：確認された結合パートナー）
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【００７７】
好ましい態様において、本発明は以下の通り定義される。
【００７８】
定義１
表１の化合物から選択される治療化合物を投与することを特徴とする、患者の体重および／または体脂肪を減少させる方法。
【００７９】
定義２
ＣＧ３０１８４、ＣＧ１０３６９、ＣＧ３２４０１、ＣＧ２３７４、ＣＧ８６９３、ＣＧ１４９０９、ＣＧ１３２９９、ＣＧ７８４７、ＣＧ３０４６２、ＣＧ３０４６２、ＣＧ１５１６９、ＣＧ１６５０、ＣＧ６５７７、ＣＧ３０４９１、ＣＧ４３７３、ＣＧ１０４０７、ＣＧ２１９８、ＣＧ６３５６、ＣＧ５７４４、ＣＧ９５０６、ＣＧ３１１６９、ＣＧ１７２８、ＣＧ９２２０、ＣＧ１５６２５、ＣＧ５５５０、ＣＧ１３０８８、ＣＧ１３１８８、ＣＧ１４９６８、ＣＧ１５０３、ＣＧ１６６６、ＣＧ１４８６９、ＣＧ２７０２、ＣＧ２９８４、ＣＧ４３９４、ＣＧ９９２２、ＣＧ１４５２９、ＣＧ１７７８１、ＣＧ１７７８１、ＣＧ９１５３、ＣＧ１５１７８、ＣＧ５６４１、ＣＧ３８７９、ＣＧ１５５７９、ＣＧ１４２２、ＣＧ６２９９、ＣＧ８１０７、ＣＧ７１０３、ＣＧ１０６１７、ＣＧ３０３６０、ＣＧ３２９７１、ＣＧ３２３３６、ＣＧ３１０３６、ＣＧ１２６０２、ＣＧ９６７６、ＣＧ１４３３、ＣＧ１１００、ＣＧ３１６９７、ＣＧ７０９５、ＣＧ２１６５、ＣＧ１０２３０、ＣＧ１０９１６、ＣＧ３２７４、ＣＧ１８７６７、ＣＧ５０７２、ＣＧ３３９６、ＣＧ１５５８２、ＣＧ１６８２６、ＣＧ６７８８、ＣＧ９４８７、ＣＧ１８８８、ＣＧ４６３７、ＣＧ１５１６２、ＣＧ５７１９、ＣＧ２２５４、ＣＧ４６９５、ＣＧ１４９３６、ＣＧ１７８６７、ＣＧ１５６４６、ＣＧ５４０２、ＣＧ１５０９５、ＣＧ８２５０、ＣＧ１８０３０、ＣＧ１４３０３、ＣＧ１４１６４、ＣＧ１４６７７、ＣＧ１２１０５、ＣＧ１７４４０、ＣＧ３２４５９、ＣＧ１１４０４、ＣＧ８９５４、ＣＧ１３１３８、ＣＧ９０５６、ＣＧ１２９９７、ＣＧ１２９９７、ＣＧ５４３６、ＣＧ１４３３０、ＣＧ１０８０９、ＣＧ１６２２、ＣＧ３８９３、ＣＧ１１１２、ＣＧ３１６９０、ＣＧ１２６６４、ＣＧ１３６７９、ＣＧ１７５５６、ＣＧ１００６２、ＣＧ３１７４４、ＣＧ９７６０、ＣＧ１５５５、ＣＧ１４３７５、ＣＧ３２１７０、ＣＧ４２７１、ＣＧ３２２３４、ＣＧ７２８７、ＣＧ１４３４１、ＣＧ３０４８６、ＣＧ３１６９２、ＣＧ３１４２１、ＣＧ５４６７、ＣＧ３００６５、ＣＧ９０８６、ＣＧ１６８８、ＣＧ１７０２６、ＣＧ４４１５、ＣＧ１０３４３、ＣＧ１５３８８、ＣＧ１３９８４、ＣＧ３３１３、ＣＧ１３１１６、ＣＧ４６６２、ＣＧ６９１９、ＣＧ１７８４１、ＣＧ３０４１１、ＣＧ９０５３、ＣＧ１１８０、ＣＧ１４１６６、ＣＧ１３１２５、ＣＧ１３３４４、ＣＧ１４９０、ＣＧ２８６７、ＣＧ５５９１、ＣＧ１４３６２、ＣＧ１５３１、ＣＧ１５３９０、ＣＧ６６８９、ＣＧ１４２３４、ＣＧ１４２６５、ＣＧ５６７４、ＣＧ３９１７、ＣＧ８２５７、ＣＧ９０２８、ＣＧ１７２２、ＣＧ１８４０２、ＣＧ７０８２、ＣＧ１１７９７、ＣＧ３６６３、ＣＧ１６７０４、ＣＧ３１１７２、ＣＧ３１２１９、ＣＧ１３６３、ＣＧ６７２１、ＣＧ５６８８、ＣＧ８５２７、ＣＧ１３１３７、ＣＧ６６１２、ＣＧ６９４７、ＣＧ７７３７、ＣＧ１７０５、ＣＧ１４７０４、ＣＧ１０３００、ＣＧ３５９７、ＣＧ３４２５、ＣＧ２５４０、ＣＧ６８５６、ＣＧ１２２５９、ＣＧ４５８３、ＣＧ３８４３、ＣＧ９６３４、ＣＧ３８０９、ＣＧ９２９５、ＣＧ９４８５、ＣＧ１１５５５、ＣＧ１１６０１、ＣＧ１４０９５、ＣＧ１０１６６、ＣＧ２８５２、ＣＧ１４１６４、ＣＧ１４１６４、ＣＧ２８９８、ＣＧ３１６２、ＣＧ６６０３、ＣＧ８７２１、ＣＧ１７７４２、ＣＧ１４１２７、ＣＧ８６６５、ＣＧ９４３８、ＣＧ３２１１３、ＣＧ３２３５３、ＣＧ４９５７、ＣＧ３３５５８、ＣＧ１１５７０、ＣＧ３２６６９、ＣＧ１１５７５、ＣＧ３０２７１、ＣＧ７８３０、ＣＧ３１０６１、ＣＧ２０７６、ＣＧ１７５９６、ＣＧ６８２４、ＣＧ１７９２１、ＣＧ１２８７５、ＣＧ１３０２０、ＣＧ１３９７２、ＣＧ１３６７３、ＣＧ１０７７２、ＣＧ８０７９、ＣＧ１３１２７、ＣＧ９１４４、ＣＧ８９７９、ＣＧ７０９７、ＣＧ１１７６８、ＣＧ１０６３２、ＣＧ１４９０３、ＣＧ１８７４、ＣＧ３３４６６、ＣＧ３３６７、ＣＧ４８５１、ＣＧ１７９８５、ＣＧ３１２２９、ＣＧ３２６０、ＣＧ１３０２３、ＣＧ１１１２５、ＣＧ１７１８４、ＣＧ３１８１２、ＣＧ１３３６０、ＣＧ３００７５、ＣＧ３０１８３、ＣＧ７４８５、ＣＧ５４９５、ＣＧ５４９５、ＣＧ７０６５、ＣＧ１３２０２、ＣＧ７７７９、ＣＧ９３２２、ＣＧ７０９１、ＣＧ１６７５８、ＣＧ５０７１、ＣＧ４９２０、ＣＧ１５１６、ＣＧ９５５４、ＣＧ１０１０１、ＣＧ３００４、ＣＧ７７９６、ＣＧ１０１５２、ＣＧ１８７４１、ＣＧ８４４４、ＣＧ１１４２５、ＣＧ１０１２８、ＣＧ１０５４２、ＣＧ１１８７８、ＣＧ１４４３４、ＣＧ１２３４５、ＣＧ２０９１、ＣＧ３１４５９、ＣＧ１３３１９、ＣＧ７１７７、ＣＧ７７７６、ＣＧ１５００５、ＣＧ３１６０５、ＣＧ７２１３、ＣＧ１７２８３、ＣＧ１８２６８、ＣＧ３０１７、ＣＧ７５６７、ＣＧ３２０９１、ＣＧ９６９５、ＣＧ８２２２、ＣＧ１５１５、ＣＧ８２５６、ＣＧ１９７５、ＣＧ３２４６７、ＣＧ３８１７、ＣＧ４０３８、ＣＧ６１９３、ＣＧ１５７２、ＣＧ８１１７、ＣＧ３５２６、ＣＧ７０９９、ＣＧ１８５２５、ＣＧ９１９８、ＣＧ３０４７０、ＣＧ１７２７３、ＣＧ３１４３９、ＣＧ１３８７、ＣＧ９９５２、ＣＧ６５８０、ＣＧ１０８４０、ＣＧ１３２２１、ＣＧ８２０２、ＣＧ８７８６、ＣＧ７１９９、ＣＧ１１６６３、ＣＧ１２６８３、ＣＧ３１１６１、ＣＧ８００９、ＣＧ１７２０２、ＣＧ１６８３、ＣＧ１７３３５、ＣＧ３３２０４、ＣＧ１４６９４、ＣＧ１１２２９、ＣＧ１６８３６、ＣＧ１２２０９、ＣＧ１８４１４、ＣＧ１３４７５、ＣＧ１１６２１、ＣＧ１３３３２、ＣＧ１１７５６、ＣＧ１１１３３、ＣＧ１８５８６、ＣＧ４９４４、ＣＧ３２１３、ＣＧ４１５２、ＣＧ６１４７、ＣＧ８５１５、ＣＧ５８２７、ＣＧ１２６９１、ＣＧ８３０８、ＣＧ１３８０７、ＣＧ２２６０、ＣＧ３０００４、ＣＧ４２４７、ＣＧ４２４７、ＣＧ５７３９、ＣＧ４２０２、ＣＧ４２６４、ＣＧ５２４５、ＣＧ１３７０７、ＣＧ３５２３、ＣＧ１０６８６、ＣＧ９５６５、ＣＧ４１１１、ＣＧ１４６７３、ＣＧ３１１３２、ＣＧ５３５５、ＣＧ３２１４９、ＣＧ８４４３、ＣＧ１７４６１、ＣＧ８１９０、ＣＧ１３７４４、ＣＧ９２５８、ＣＧ６０４３、ＣＧ１７５９、ＣＧ８５３４、ＣＧ１４７９２、ＣＧ８４５１、ＣＧ８６５４、ＣＧ１２８０６、ＣＧ１４９３８、ＣＧ９３９９、ＣＧ１０５４２、ＣＧ１３１６８、ＣＧ３１８４５、ＣＧ６２７７、ＣＧ１７８１９、ＣＧ２８１８、ＣＧ１６８８、ＣＧ１３８６８、ＣＧ１７７３６、ＣＧ７５４６、ＣＧ３１６９３、ＣＧ１２８９７、ＣＧ２１４６、ＣＧ３４４０、ＣＧ３６９６、ＣＧ１２４２６、ＣＧ１８３１９、ＣＧ１８２７９、ＣＧ１８２７９、ＣＧ３０５４、ＣＧ２１４５、ＣＧ３８２５、ＣＧ９７８１、ＣＧ１３４２３、ＣＧ１２０３０、ＣＧ１４９１１、ＣＧ３９１１、ＣＧ６１２２、ＣＧ７２０６、ＣＧ８５６６、ＣＧ３０４７６、ＣＧ９４７０、ＣＧ６１２７、ＣＧ５３８１、ＣＧ１２５０５、ＣＧ１２７９、ＣＧ３２１４０、ＣＧ１２１８４、ＣＧ３１３６４、ＣＧ１９６３、ＣＧ５４８４、ＣＧ４６３４、ＣＧ９７４８、ＣＧ３２４４２、ＣＧ１９２１、ＣＧ１８７４０、ＣＧ１２４２、ＣＧ９９４６、ＣＧ１１１２１、ＣＧ３４９７、ＣＧ６８１７、ＣＧ３００８０、ＣＧ１１７１、ＣＧ１１４３０、ＣＧ１０６９１、ＣＧ１３２８１、ＣＧ１１３５２、ＣＧ３８３９、ＣＧ１４３６８、ＣＧ１４０２４、ＣＧ９９３６、ＣＧ１１５０５、ＣＧ１１９０６、ＣＧ１２６３、ＣＧ１４０１１、ＣＧ１１３３９、ＣＧ１２０１５、ＣＧ３０３８９、ＣＧ１７３３１、ＣＧ１５４３２、ＣＧ１５５０７、ＣＧ１４８４２、ＣＧ３９０６、ＣＧ１７７５４、ＣＧ５２８９、ＣＧ５３７８、ＣＧ５６２５、ＣＧ６１５６、ＣＧ１３２４３、ＣＧ８２３９、ＣＧ１８２１、ＣＧ７７６２、ＣＧ３１０８、ＣＧ８０５３、ＣＧ３６０５、ＣＧ４２０７、ＣＧ８４３１、ＣＧ９０９８、ＣＧ５２７０、ＣＧ５５９５、ＣＧ６０６４、ＣＧ６９６７、ＣＧ７１３４、ＣＧ７５４９、ＣＧ６８９２、ＣＧ１０６８７、ＣＧ１０７１２、ＣＧ１１９８１、ＣＧ１２７７０、ＣＧ１５５９９、ＣＧ１８５６３、ＣＧ７７７０、ＣＧ６３２２、ＣＧ３８０６、ＣＧ３９８０、ＣＧ６０５４、ＣＧ７２９２、ＣＧ３９９２、ＣＧ２９９８、ＣＧ８３３７、ＣＧ１３１９４、ＣＧ５１４７、ＣＧ１６９０３、ＣＧ１１２０２、ＣＧ１００８４、ＣＧ１２３２３、ＣＧ３１４８４、ＣＧ６９４９、ＣＧ７３５２、ＣＧ１０７２８、ＣＧ１１３７６、ＣＧ３２２１０、ＣＧ７１０９、ＣＧ８６１５、ＣＧ９１６０、ＣＧ８２９８、ＣＧ１５１１５、ＣＧ１９６５、ＣＧ１２５９５、ＣＧ１５３２１、ＣＧ６００９、ＣＧ１１２６７、ＣＧ４４５３、ＣＧ３９７１、ＣＧ１７２５５、ＣＧ３２７９１、ＣＧ１４０１６、ＣＧ１４０１６、ＣＧ１７４０、ＣＧ３２６６７、またはそのオルソログから選択される遺伝子の１つまたはそれ以上のアンタゴニストを投与することを特徴とする、患者の体重および／または体脂肪の減少あるいは肥満症治療の方法。
【００８０】
定義３
化合物またはアンタゴニストが、治療上の有効量で投与されることを特徴とする、定義１または２の方法。
【００８１】
定義４
化合物が、局所的、経腸的または非経口投与され、特に好ましくは、経口的または直腸的、静脈内、動脈内、筋肉内、皮下、皮内または腹腔内、経皮、経粘膜的または吸入性投与されることを特徴とする、定義１〜３のいずれか一つの方法。
【００８２】
定義５
患者が、哺乳類、好ましくはヒトであることを特徴とする、定義１〜４のいずれか一つの方法。
【００８３】
定義６
化合物またはアンタゴニストが、薬物中に含まれて提供されることを特徴とする、定義１〜５のいずれか一つの方法。
【００８４】
定義７
化合物またはアンタゴニストが、医薬的に許容される担体または緩衝剤と一緒に提供されることを特徴とする、定義１〜６のいずれか一つの方法。
【００８５】
定義８
化合物またはアンタゴニストが、０.０１ｍｇ／ｋｇから１ｇ／ｋｇの間の用量で投与されることを特徴とする、定義１〜６のいずれか一つの方法。
【００８６】
定義９
患者の体重および／または体脂肪を減少させるかあるいは肥満症を治療または予防するための治療投与薬物の製造における、定義１の化合物または定義２のアンタゴニスト（好ましくは、定義３〜８のいずれか一つ）の使用。
【００８７】
より好ましい定義は、特許請求の範囲にある。
【００８８】
本発明は、以下の図および実施例によってさらに説明される。
【図面の簡単な説明】
【００８９】
【図１】成体ショウジョウバエインビボにおける肥満症因子に関する全ゲノムＲＮＡｉスクリーン  （Ａ）スクリーン設計の模式図：未交尾の熱ショック誘導性（Ｈｓｐ７０−ＧＡＬ４；Ｔｕｂ−ＧＡＬ８０ｔｓ）メスをＵＡＳ−ＲＮＡｉトランスジェニックのオスと交雑させた。ＲＮＡｉをエクロージャー（eclosure）の２日前に誘発し、４日後にまた繰り返した。ＲＮＡｉ誘導から１週間後、トリグリセリドおよびタンパク質レベルを９６ウェル型で測定し、内部コントロール（internal controls）（つまり、同じ交雑で非誘導の子孫）と比較した。  （Ｂ、Ｃ）当該システムは、（Ｂ）発生上および性特異的な脂肪貯蔵パターン、および（Ｃ）様々な餌条件の脂肪貯蔵パターン、の検出を可能とした。データは、平均トリグリセリド含有量±ＳＥＭで示す（ｎ＝８）。  （Ｄ、Ｅ）ポジティブコントロール株に関するプライマリー（primary）スクリーン結果の二重盲検検索（retrieval）の予測では、トリグリセリドレベルが（Ｄ）減少または（Ｅ）増加した。  （Ｆ）プライマリースクリーン結果のＺ−スコア分布。赤い線は、＋１．６５以上および−１．６５以下のベースラインレベルのＺ−スコアを示す。  （Ｇ）３ラウンドのテスト後の、±１．６５以上または以下のＺ−スコアを有するアノテート（annotated）した全ての遺伝子に関する、生物学的プロセスのためのレベル５カットオフを有する遺伝子オントロジー分析。図２および４も参照。
【００９０】
【図２】ショウジョウバエにおける基本トリグリセリドおよびタンパク質含有量（図１に関連）  （Ａ）比色定量エンドポイントを有する、培地スループット（medium−throughput）９６ウェルプレートに基づくシステムを用いて、発達中に測定したｗ１１１８ショウジョウバエ系のトリグリセリド含有量。  （Ｂ）同じ実験装置で測定した、ｗ１１１８ショウジョウバエのタンパク質含有量。（Ａ）および（Ｂ）のデータはいずれも、平均トリグリセリド含有量±ｓ．ｅ．ｍで示される（ｎ＝５〜８）。  （Ｃ）それぞれエクロージャー（eclosure）して２〜４日後に測定した、８つの雄性ハエの異なる８０セットにおける、個別のトリグリセリドおよびタンパク質含有量。測定は、全ゲノムスクリーンのために設計された培地スループット（medium throughput）実験システムを検証するために行われた。  （Ｄ）３ラウンドのテストによる、±１．６５を超えるＺ−スコアを有するアノテート（annotated）した全ての遺伝子に関する、生物学的プロセスのための遺伝子オントロジー分析を用いて、最も枯渇した機能分類を要約したパイチャート。
【００９１】
【図３】脂肪貯蔵の組織特異的制御  （Ａ）ｎｓｙｂ−ＧＡＬ４［パンニューロン（pan-neuronal）］、ｏｅ−ＧＡＬ４（扁桃細胞）、Ｃ５７−ＧＡＬ４（筋肉）、およびｐｐｌ−ＧＡＬ４（脂肪体）ドライバー（drivers）と交雑させたプライマリースクリーンヒットに関するトリグリセリド変化のヒートマップ（heat-map）。変化は、それぞれのＧＡＬ４ドライバーと交雑した、コントロールＲＮＡｉ株およびアイソジェニックなｗ１１１８ハエと関連する。  （Ｂ〜Ｅ）左のパネルは、各組織カテゴリーにおける、トップスコアの脂肪増強（赤線）および脂肪枯渇（青線）遺伝子に関する組織特異的ノックダウン後の、トリグリセリドにおける平均変化を示す。注目すべき点は、顕著なニューロン特異性、脂肪体および扁桃細胞応答におけるオーバーラップ、並びにトップスコアの筋肉応答性遺伝子に関する特異性の相対的欠乏である。右パネルに、各カテゴリーに関する遺伝子オントロジー分析をまとめる（生物学的プロセスに関するレベル５カットオフ）。赤の強度は、ＧＯターム（term）有意性が高まったことを反映する。
【００９２】
【図４】候補肥満症遺伝子に関する相互作用ネットワーク（図１に関連）  相互作用ネットワークを、ＳＴＲＩＮＧ、ＤＲＯＩＤＢ、およびＢＩＯＧＲＩＤから想起される（retrieved）相互作用に基づくＣｙｔｏｓｃａｐｅ ２．６．２を用いて構築した（assembled）。データセットは、酵母ツーハイブリッド（yeast-2-hybrid）、テキストマイニング（text−mining）、およびデータベースアノテーション（annotation）（例えば、ＫＥＧＧ）からなる。ビジュアルレイアウト（visual layout）の構築は、自動強制レイアウト（automated force−directed layout）の修正マニュアル（manual modification）を用いて行った。挿入図は、ヘッジホッグおよびインスリンシグナル伝達経路の両方の位置を強調する。
【００９３】
【図５】組織特異性の分析が明らかにする、トリグリセリドレベルの脂肪体特異的レギュレーターとしてのヘッジホッグシグナル伝達  候補遺伝子のトリグリセリド応答。（Ａ）パンニューロン、（Ｂ）筋肉、（Ｃ）扁桃細胞、および（Ｄ）脂肪体コンパートメントにおいて最も組織限定された応答を有するＲＮＡｉ株における脂肪症の変化。（Ｅ）可能なアノテートされたヘッジホッグ（hedgehog）およびノッチ（notch）経路をターゲットする、ＵＡＳ−ＲＮＡｉ遺伝子組み換えのハエ株において観察された脂肪症のヒートマップ。変化は、それぞれのＧＡＬ４ドライバー（driver）と交雑した、コントロールＲＮＡｉ株およびｗ１１１８ハエと関連する。遺伝子は、ポジティブ（＋）またはネガティブ（−）エフェクター、あるいはリガンドプロセッシングおよびリリース（Ｌｐ）のメディエーターのいずれかとしての役割に従って群分けされた。ヘッジホッグシグナル伝達エフェクターのｐｐｌ−ＧＡＬ４ドライブされた（driven）ノックダウンの応答に対する（Ｆ）代表的なトリグリセリド変化および（Ｇ）経路のリプレッサー。データは、平均±ｓ．ｅ．ｍ．として表され、ｎ＝４。＊ｐ＜０.０５。図６も参照。
【００９４】
【図６】ヘッジホッグおよびＯｘＰｈｏｓ経路トリグリセリド変化の組織特異性（図５に関連）  （Ａ）組織特異的ドライバーｎｓｙｂ−ＧＡＬ４（パンニューロン）、ｏｅ−ＧＡＬ４（扁桃細胞）、Ｃ５７−ＧＡＬ４（筋肉）、およびｐｐｌ−ＧＡＬ４（脂肪体）と交雑した、ヘッジホッグシグナル伝達をターゲットするＲＮＡｉ株におけるトリグリセリドレベルの相関分析。組織特異的トリグリセリド変化（ｙ軸）は、誘導性のユビキタスなＨｓｐ７０−ＧＡＬ４；Ｔｕｂ−ＧＡＬ８０ｔｓを用いて観察されたもの（ｘ軸）と相関する。  （Ｂ）ヘッジホッグ特異的リガンドプロセッシングおよびリリース（release）遺伝子をターゲットする、ｐｐｌ−ＧＡＬ４駆動（driven）ＵＡＳ−ＲＮＡｉ遺伝子組み換え株における、トリグリセリド変化。  （Ｃ）遺伝子オントロジーカテゴリー酸化的リン酸化のメンバーをターゲットする、ＵＡＳ−ＲＮＡｉ遺伝子組み換えのハエ株の脂肪症のヒートマップ。脂肪症における変化は、ｎｓｙｂ−ＧＡＬ４（パンニューロン）、ｏｅ−ＧＡＬ４（扁桃細胞）、Ｃ５７−ＧＡＬ４（筋肉）、およびｐｐｌ−ＧＡＬ４（脂肪体）のドライバーを用いる組織特異的サイレンシングに応答した。変化は、それぞれのＧＡＬ４株と交雑した、コントロールＲＮＡｉ株およびｗ１１１８ハエの平均と関連する。  （Ｄ）熱ショック誘導性ユビキタスなノックダウンに対する、ＲＮＡｉ−遺伝子組み換え株をターゲットする同じ酸化的リン酸化のトリグリセリド応答。データは、平均±ｓ．ｅ．ｍ．として表され、ｎ＝４。
【００９５】
【図７】ａＰ２−Ｓｕｆｕマウスが示す、白色脂肪組織特異的な脂肪萎縮症  （Ａ）ａＰ２−ＳｕｆｕＫＯマウスは健康な状態で、メンデル比で生まれた。  （Ｂ）ａＰ２−ＳｕｆｕＫＯマウスおよびＳｕｆｕ発現同腹子（littermate）コントロールのＮＭＲ画像。  （Ｃ）肩甲骨あたりでの横断面は、変化しない（unaltered）茶色脂肪の貯蔵物（depot）を示す（黄色の線を付す）。  （Ｄ）ＰＣＲは、ＢＡＴおよびＷＡＴ貯蔵物の両方において、Ｓｕｆｕアレル（allele）（Ｓｕｆｕ ４−８）の健常者（robust）欠失を明らかにした。微量な欠失は、骨格筋、肺、および脾臓において検出された。  （Ｅ）組織切開した白色脂肪組織（ＷＡＴ；上のパネル）および茶色脂肪組織（ＢＡＴ；下のパネル）は、ａＰ２−ＳｕｆｕＫＯマウスにおいて白色脂肪組織の貯蔵物が大幅に損なわれたにもかかわらず、十分に発達した茶色脂肪の貯蔵物であることを明らかにした。点線は、白色脂肪組織を示す。  （Ｆ、Ｇ）ａＰ２−ＳｕｆｕＫＯおよびコントロール同腹子マウスからの、（Ｆ）茶色（ＢＡＴ）および（Ｇ）白色（ＷＡＴ）脂肪組織の代表的なＨ＆Ｅ染色切片。  （Ｈ、Ｉ）Ｇｌｉ１、Ｇｌｉ２、Ｐｔｃｈ１およびＰｔｃｈ２をターゲットする転写性ヘッジホッグの定量的ＲＴ−ＰＣＲによって、ａＰ２−Ｓｕｆｕ ＫＯマウスは、ターゲットされた（ｆｌｏｘ）およびａＰ２−ｃｒｅ（ｃｒｅ）トランスジェニック同腹子コントロールに対して、（Ｈ）ＷＡＴおよび（Ｉ）ＢＡＴの両方でヘッジホッグシグナル伝達の活性化が確認された。データは、平均±ｓ．ｅ．ｍ．として表される。１グループあたりｎ＝５マウス。＊ｐ＜０．０５。図８も参照。
【００９６】
【図８】脂肪細胞におけるヘッジホッグシグナル伝達のＩＢＭＸおよびデキサメタゾン依存および脂肪萎縮性Ｓｕｆｕ変異体マウスの産生（図７に関連）  （Ａ）ヘッジホッグアゴニストＳＡＧ（２００ｎＭ）の非存在（コントロール）または存在（ＳＡＧ）下で、最小（インスリン／トログリタゾン）または完全（インスリン／トログリタゾン／ＩＢＭＸ／Ｄｅｘ）の分化混合物（cocktails）で誘発された３Ｔ３−Ｌ１細胞のオイルレッドＯ染色。１つの実験は典型的には、５反復が示される。  （Ｂ）ターゲット遺伝子Ｇｌｉ１およびＰｔｃｈ１を有するヘッジホッグ経路活性化の定量的なＲＴ−ＰＣＲモニタリングによって、ＳＡＧによる活性化およびＩＢＭＸおよびＤｅｘ存在下でのヘッジホッグ誘導の抑制が確認された。  （Ｃ）インビボモデルを確立して脂肪生物学に関するヘッジホッグ効果を評価するために、ターゲティング戦略（targeting strategy）を用いて条件的なＳｕｆｕアレルを有するマウスを産生した。条件的なＳｕｆｕは、翻訳領域のエクソン４〜８に隣接する２つのＣｒｅ感受性ｌｏｘＰ部位を有する（encorporate）。数字を付したボックスは、エクソンを示す。  （Ｄ）白色（生殖腺周囲の）脂肪組織、肩甲骨間の茶色脂肪組織、および筋肉（ヒラメ筋および腓腹筋）量を、生後８週間のａＰ２−ＳｕｆｕＫＯマウスで決定した。ｌｏｘＰが導入された（floxed）アレル（ｆｌｏｘ）またはａＰ２−Ｃｒｅ（ｃｒｅ）を運ぶ同腹子のデータは、コントロールとして示される。データは、平均±ｓ．ｅ．ｍ．として表される。１グループあたりのマウス、ｎ＝４。＊＊ｐ＜０．０１。  （Ｅ）皮膚のＨ＆Ｅ染色箇所は、皮膚脂肪組織における明確な減少をハイライトする。  （Ｆ）生後４週間の雄性のａＰ２−Ｓｕｆｕ ＫＯマウス、ｌｏｘＰが導入された同腹子（ｆｌｏｘ）、およびａＰ２−Ｃｒｅ（ｃｒｅ）コントロールから得た、生殖腺周囲の脂肪体における白色脂肪細胞サイズ分布。測定は、Ｈ＆Ｅ染色インターバル（interval）切片化（sectioned）脂肪組織（１マウスあたり、３つ）のスキャニングおよび続くソフトウェア補助による形態計測分析の組み合わせを用いて、１動物あたり＞１０，０００（ＫＯ）および＞３５，０００（コントロール）の細胞数を形態計測することにより行った。  （Ｇ）生後４〜８週間の雄性ａＰ２−Ｓｕｆｕ ＫＯマウス、ｌｏｘＰが導入された同腹子（ｆｌｏｘ）、およびａＰ２−Ｃｒｅ（ｃｒｅ）コントロールにおける、白脂肪細胞細胞の総数。データは、平均±ｓ．ｅ．ｍ．として表され、ｎ＝５。
【００９７】
【図９】バンデタニブ投与マウスにおける体重減少  Ｃ５７ＢＬ６／Ｊ ＤＩＯマウスは、経口投与により、４０／ｍｇ／ｋｇ／日が投与された。マウスの体重を毎日測定し、その値を初期体重のパーセンテージとして表現した（第１日）。投与して１３日までに、バンデタニブ投与群ではベヒクルコントロールと比較して、有意な体重減少があり（ｐ＜０．０５；独立ｓｔｕｄｅｎｔ ｔ検定）、それは実験の間ずっと保たれた。エラーバーは、平均の標準誤差を示す。
【００９８】
【図１０】バンデタニブ投与マウスにおける、空腹時グルコースレベルの低下  バンデタニブ投与してからの第７日、マウスに対してインスリン負荷試験を行った。要するにマウスを２時間、絶食させた。血液を時間０、つまりインスリン注射の前に回収した。血液を注射後１５、３０、４５および６０分で回収し、グルコース応答を測定した。インスリン応答は両方のグループで類似していたものの、バンデタニブ投与マウスは空腹時の血中グルコースレベルが、コントロールと比較して低いことを示した（ｐ＜０.０５；独立ｓｔｕｄｅｎｔ ｔ検定）。エラーバーは、平均の標準誤差を示す。
【００９９】
【図１１】バンデタニブ投与マウスを、ベヒクルコントロールと比較した経口グルコース負荷試験（ｏＧＴＴ）  マウスを終夜絶食させ、第３５日に、血液サンプルを採取して、空腹時グルコースレベルを測定した（時間０）。マウスにグルコースを投与し、グルコース投与の１５、４５および６０分後に血液を回収し、グルコースレベルを測定した。グルコース投与の１５、４５および６０分後において、バンデタニブ投与マウスはベヒクル投与群と比較して、グルコース応答が改善されたことを示す（ｐ＜０.０５；独立ｓｔｕｄｅｎｔ ｔ検定）。エラーバーは、平均の標準誤差を示す。
【０１００】
【図１２】生殖腺周囲の（perigonadal）脂肪体重量の測定  バンデタニブおよびベヒクル投与マウスを、投与してからの第３８日に屠殺した。生殖腺周囲の（perigonadal）脂肪体を解剖し、その重量（グラム）を体長（ｃｍ）に対する割合として表現した。グラフの各点は、各マウスからの２つの生殖腺周囲の（perigonadal）脂肪体の平均重量（ｇ）を体長（ｃｍ）に対する割合として表現したものを示す。バンデタニブ投与マウスは、ベヒクルコントロールと比べて、比例的に低い脂肪体量を有する（ｐ＜０.０５；独立ｓｔｕｄｅｎｔ ｔ検定）。エラーバーは、平均の標準誤差を示す。
【０１０１】
【図１３】ダサチニブ投与マウスにおける体重減少  Ｃ５７ＢＬ６／Ｊ ＤＩＯマウスを、５／ｍｇ／ｋｇ／日で２７日間、投与した。マウスの体重を毎日測定し、その値を初期体重のパーセンテージとして表現した（第１日）。第２８日に、ダサチニブ投与群ではベヒクルコントロールと比較して、有意な体重減少があった（ｐ＜０.００１；独立ｓｔｕｄｅｎｔ ｔ検定）。エラーバーは、平均の標準誤差を示す。
【０１０２】
【図１４】投与して１５日の、ダサチニブ投与マウスにおける改善されたインスリン応答  終夜かけて絶食させたマウスにおいて、経口グルコース負荷試験（ｏＧＴＴ）を行った。血液サンプルを採取して、空腹時グルコースレベルを測定した（時間０）。マウスにグルコースを投与し、グルコース投与の１５、３０、４５および６０分後に血液を回収し、グルコースレベルを測定した。ダサチニブ投与マウスは、ベヒクル投与群と比較して、１５分（ｐ＜０．０１）、３０および４５分（ｐ＜０．０５）の時点で、グルコース投与に対して改善された早い応答を示す。エラーバーは、平均の標準誤差を示す。
【０１０３】
【図１５】第２９日のダサチニブ投与マウスにおける改善されたインスリン応答  終夜かけて絶食させたマウスにおいて、経口グルコース負荷試験（ｏＧＴＴ）を行った。血液サンプルを採取して、空腹時グルコースレベルを測定した（時間０）。マウスにグルコースを投与し、グルコース投与の１５、４５および６０分後に血液を回収し、グルコースレベルを測定した。各マウスについて得られた値は、初期グルコースレベル（ｔ＝０）に対するパーセンテージで表現された。ダサチニブ投与マウスでは、ベヒクル投与群と比較して、グルコース 投与の４５分後（ｐ＜０.０５）および６０分後（ｐ＜０.０１）に改善されたグルコースクリアランスを示した（Ｓｔｕｄｅｎｔ ｔ検定；ｐ＜０.０５）。エラーバーは、平均の標準誤差を示す。
【発明を実施するための形態】
【０１０４】
実施例１：ショウジョウバエにおける肥満症遺伝子に関するインビボハイスループットスクリーニング（high throughput screen）
肥満症遺伝子候補を同定するために、熱ショック誘導性のＨｓｐ７０−ＧＡＬ４系を用いて、成体ショウジョウバエにおける脂肪含量に関する、ゲノム全体でのＲＮＡｉ遺伝子組み換えＲＮＡｉスクリーンを行った（図１Ａ）。動物において主要な脂質貯蔵型であるトリグリセリドは、ハエ脂肪症の直接的な尺度として選ばれた。ハエの全トリグリセリドレベルを比色定量で測定し、タンパク質に基準化した（図１Ａ）。この実験手順を用いて、発達にわたるトリグリセリド変化の追跡（track）、脂肪含量に関する性特異的違いの明確な区別（図１Ｂ；図２Ａ，Ｂ）、および様々な栄養利用能（availability）によって生じる違いの明確な区別（図１Ｃ）をすることができた。１回目のスクリーニング後、脂肪含量を制御すると以前に報告（previously report）された遺伝子をターゲットするＲＮＡｉ株の二重盲検分析が明らかにしたことは、脂質変化が期待された除脂肪（図１Ｄ）および肥満（図１Ｅ）のフェノタイプと一致しているということである。これに含まれていたのは、ＬＳＤ（Ｌｉｐｉｄ Ｓｔｏｒａｇｅ Ｄｒｏｐｌｅｔ）およびＬＰＤ（ＬｉＰｉｄ Ｄｅｐｌｅｔｅｄ）遺伝子、並びにショウジョウバエインスリン様ペプチド（Ｉｌｐ’ｓ）、 グルカゴンホモログａｋｈおよびその受容体ａｋｈｒ、並びに脂肪（ａｄｐ）、バブルガム（bubblegum）（ｂｂｇ）、およびショウジョウバエＳＲＥＢＰホモログ、ＨＬＨ１０６である（Gronke et al., 2007; Hader et al., 2003; Min and Benzer, 1999）。
【０１０５】
実施例１．１：成体ショウジョウバエにおける全ゲノム肥満症スクリーン
成体ハエにおける、１０，８１２個のトランスジーン・コンストラクトおよび１０，４８９個の別々のＯＲＦに対応する、１１，５９４個の異なるＵＡＳ−ＲＮＡｉ遺伝子組み換え株の脂肪制御力を試験した。プライマリー（primary）スクリーニングには３ラウンドの試験が含まれ、１．６５よりも大きいＺ−スコアを有する候補は再試験のために選択された（図１Ａ、Ｆ）。３ラウンドのセレクションの後に、５１６個のＲＮＡｉ遺伝子組み換え株が残り、その中で４６２個は単一プライマリーターゲット予想（single primary target predictions）のみを有した（Dietzl et al., 2007に記載のように、Ｓ１９スコア≧０．８および≦６ＣＡＮ繰り返す）。これらの知見を哺乳類との関連で翻訳するにあたって重要なことは、ＩｎＰａｒａｎｏｉｄ、ＯｒｔｈｏＭＣＬ、およびＥｎｓｅｍｂｌデータベースによると、５１６個のうちの３１９個（６２％）がヒトオルソログを有するということである。
【０１０６】
生物学的プロセスに関する経路分析に基づく遺伝子オントロジー（ＧＯ）は、細胞運命決定、細胞性タンパク質代謝プロセス、シグナル伝達、細胞内輸送、およびスムーズンドシグナル伝達の制御に関与する遺伝子セットの濃縮（enrichment）を明らかにした。スクリーンの間に最も枯渇していた経路（つまり、脂肪調節に関係しないもの）には、遺伝子制御行動、細胞周期、細胞小器官組織化および生合成、運動性行動、並びに染色体組織化が含まれていた。酵母ツーハイブリッド、テキストマイニング（text−mining）、並びにショウジョウバエヒットおよびそれらの哺乳類オルソログに関する経路データベース情報に基づくネットワーク相互作用アセンブリー（assembly）は、発生、栄養輸送、細胞周期制御、プロテアソーム、タンパク質翻訳、およびクロマチンリモデリングにおける遺伝子を強調する相互作用ネットワークマップを明らかにした（図４）。特に興味深いことに、候補遺伝子リストには、給餌コントロールの有望なレギュレーターが多数含まれていた。例えば、６つの嗅覚および２つの味覚受容体遺伝子がターゲットされた（嗅覚受容体は、１０ａ、５６ａ、６５ａ、６７ａ、８３ｃｄ、およびＣＧ１０４０７；味覚受容体は、９８ｂおよび３６ｂ）。また、ドパミン受容体ＤｏｐＲ２、２つのオクトパミン受容体（ＴｙｒＲおよびｏａ２）およびＮｍｄａ受容体関連タンパク質Ｎｍｄａ１は全て、体脂肪含有量の減少および引き続くＲＮＡｉ誘導を示した。また、異常脂肪沈着は、グルコース／脂質動員の公知メディエーター［フルクトース−１，６−ビスホスファターゼ（ｆｂｐ）、グリセロールリン酸シャトルの２つのメンバー（ＣＧ３１１６９およびＧｐｏ−１）、ミトコンドリアのアシル担体タンパク質１（ｍｔａｃｐ１）、ＡＤＰ／ＡＴＰトランスロカーゼ２（Ａｎｔ２）、ピルビン酸カルボキシキナーゼ（ＣＧ１５１６）、および脂肪酸合成酵素（ｆａｓｎ）を含む］のＲＮＡｉノックダウンに応答して観察された。また、同定されたのは、グルカゴン（ａｋｈ）、インスリン受容体（ｄＩｎＲ）のショウジョウバエオルソログ、並びに下流キナーゼであるＰＩ３−キナーゼ（ｄＰＩ３Ｋ）、リボソーム−Ｓ６−キナーゼ（ｄＲＳＫ）、ＣＲＥＢ−コアクチベーターｄＴＯＲＣ、および決定的なＴＯＲシグナル伝達構成物ｄＴＳＣ−１、決定的な早期の脂肪生成レギュレーターＮＣＯＲ１／２、Ｊａｇ１／２、およびＴＡＫ１のショウジョウバエホモログ（Ross et al., 2004; Suzawa et al., 2003; Yu et al., 2005）、または代謝のレギュレーターＣＲＴＣ１／２およびピルビン酸カルボキシキナーゼ（ＰＣ）である（Altarejos et al., 2008; Koo et al., 2005; Zhang et al., 1995）。我々は、主な発生上のモルフォゲン（例えば、ヘッジホッグ）を輸送することが以前に示されているショウジョウバエのリポプロテインｒｆａｂｇ（レチノール脂肪酸結合糖タンパク質）もヒット（hit）した（Panakova, 2005）。実際、我々の遺伝子オントロジー分析において、「スムーズンド［ヘッジホッグ］シグナル伝達の制御」が最も高度に濃縮されたシグナル伝達経路であった（図１Ｇ）。したがって、我々の全ゲノムアプローチは、脂肪細胞発達および機能に関連する従前の多数の公知の分子の働きを特定した。最も重要なことは、スクリーンによ��て、以前は肥満症と関連づけられていなかった多数の候補遺伝子を明らかにしたことである。
【０１０７】
実施例１．２：肥満症遺伝子候補の組織特異マッピング
脂質貯蔵を支配する、代謝の複雑性および認識されている組織特異的プロセス多様性を考慮して（Leopold and Perrimon, 2007; Speakman et al., 2008）、我々は、組織特異性に従って候補脂質レギュレーターを機能的に分類することを試みた。４６２個のプライマリースクリーン候補遺伝子のＲＮＡｉ株を、パンニューロン（pan-neuronal）（ｎｓｙｂ−ＧＡＬ４）、筋肉（Ｃ５７−ＧＡＬ４）、扁桃細胞（ｏｅ−ＧＡＬ４）、および脂肪体（ｐｐｌ−ＧＡＬ４）を有する４つの独立したＧＡＬ４ドライバー（driver）とそれぞれ交雑させ（cross）、それぞれのトリグリセリドレベルを決定した（図３Ａ）。興味深いことに、パンニューロン（ｎｓｙｂ−ＧＡＬ４）ノックダウン後、脂肪含量を最も強く制御するＲＮＡｉ株は、筋肉、扁桃細胞または脂肪体に導入された場合、ハエトリグリセリドレベルをほとんど減少させないか全く変化させなかった（図３Ｂ）。一方、筋肉特異的な遺伝子サイレンシング（Ｃ５７−ＧＡＬ４）は、扁桃細胞および脂肪体にターゲットされた場合にトリグリセリドにおける顕著な変化をもたらす遺伝子を濃縮した（図３Ｃ）。扁桃細胞および脂肪体の特異的ノックダウンに実質的に最も反応するＲＮＡｉ株は、脂肪症制御の協調および相互パターンを示した（図３Ｄおよび３Ｅ）。これらの知見は、哺乳類の脂肪および肝臓のこれらの相関に関して報告された密接な制御の相互作用と整合する（Gutierrez et al., 2007）。４つの試験された組織のそれぞれの、組み合わさった、脂肪増強および脂肪減少の遺伝子セットのＧＯ分析は、図３Ｂ〜Ｅでまとめている。現スクリーンの誘発性デザイン（inducible design）のサポートとして、分析で強い濃縮を示した細胞運命、細胞分化および臓器発生経路（図３Ｂ〜Ｅ、右パネル）は：ニューロンのヒット（ｎｓｙｂ−ＧＡＬ４）がＣＧ５４３６、ＣＧ２０９１、ＣＧ１７４６１、ＣＧ１１３３９、ＣＧ１１２０２、ＣＧ５２４５、ＣＧ１４９１１、ＣＧ３００７５、ＣＧ１６８３６、ＣＧ５１４７、ＣＧ１７１８４、ＣＧ１０７２８、ＣＧ１７７４２、ＣＧ４８５１、ＣＧ５３８１、ＣＧ１８５６３、ＣＧ１８２６８、ＣＧ１０５４２、ＣＧ１２０１５、ＣＧ４１５２、ＣＧ３２６６９、ＣＧ３２１４９、ＣＧ１１７５６、ＣＧ１２６９１、ＣＧ１２５９５、ＣＧ３２２１０、ＣＧ１２７９、ＣＧ１７２５５、ＣＧ２２６０、ＣＧ１４０２４、ＣＧ２１４６、ＣＧ７７７６、ＣＧ３１１３２、ＣＧ３４９７、ＣＧ９９３６、ＣＧ１０１５２、ＣＧ１４８４２、ＣＧ６０４３、ＣＧ８５１５、ＣＧ９９４６、ＣＧ１７８１９、ＣＧ１１１２５、ＣＧ２１４５、ＣＧ１２０３０、ＣＧ１７５９、ＣＧ１９２１、ＣＧ１４３０３、ＣＧ６６０３、ＣＧ３９０６、ＣＧ３０２７１、ＣＧ１８７４０、ＣＧ１２５０５、ＣＧ１３２０２、ＣＧ８４５１、ＣＧ１５５０７、ＣＧ６８１７、ＣＧ２８１８、ＣＧ１２１０５、ＣＧ１３４２３、ＣＧ３２６６７、ＣＧ１８５８６、ＣＧ１７７３６、ＣＧ１１３７６、ＣＧ１１４３０、ＣＧ２８９８、ＣＧ４９５７、ＣＧ３０５４、ＣＧ１２３４５、ＣＧ１８４１４、ＣＧ１４６７３、ＣＧ２２５４、ＣＧ３２４４２、ＣＧ６１２２、ＣＧ１３３６０、ＣＧ８２９８、ＣＧ６１４７、ＣＧ１３３１９、ＣＧ３３５５８、ＣＧ５６２５、ＣＧ１３６７９、ＣＧ���２８０６、ＣＧ３８０６、ＣＧ６０６４、ＣＧ１５０９５、ＣＧ１０６９１、ＣＧ３９７１、ＣＧ１１５０５、ＣＧ３０１７、ＣＧ３１０８、ＣＧ３９９２、ＣＧ１７７５４、ＣＧ１４１６４、ＣＧ１３３３２、ＣＧ３８３９、ＣＧ８４４３、ＣＧ７０６５、ＣＧ１０６３２、ＣＧ１５１６、ＣＧ４２４７、ＣＧ４２４７、ＣＧ３００４、ＣＧ３１８４５、ＣＧ３１７４４、ＣＧ９０２８、ＣＧ１６８２６、ＣＧ１３１３７、ＣＧ７０８２、ＣＧ６２９９、ＣＧ３２０９１、ＣＧ３０１８４、ＣＧ３０４９１、ＣＧ１１７６８、ＣＧ１４９６８、ＣＧ１７９２１、ＣＧ４４１５、ＣＧ５０７２、ＣＧ７１９９、ＣＧ４３７３、ＣＧ３０４１１、ＣＧ１４１６６、ＣＧ１５５５、ＣＧ２１９８、ＣＧ６９４７、ＣＧ６８２４、ＣＧ８０７９、ＣＧ１８８８、ＣＧ９２９５、ＣＧ１４９０３、ＣＧ１０６１７、ＣＧ１０２３０、ＣＧ１７７８１、ＣＧ１７７８１、ＣＧ６７２１、ＣＧ７１０３、ＣＧ３２１７０、ＣＧ３５２６、ＣＧ７７３７、ＣＧ１１６０１、ＣＧ３２３３６、ＣＧ１９７５、ＣＧ１４９０９、ＣＧ１１７９７、ＣＧ９９２２、ＣＧ１１５５５、ＣＧ３０４７０、ＣＧ１７８４１、ＣＧ９１５３、ＣＧ３１１７２、ＣＧ１７３３５、ＣＧ７２８７、ＣＧ３３９６、ＣＧ１３１１６、ＣＧ１３９８４、ＣＧ３３４６６、ＣＧ３００６５、ＣＧ１４２６５、ＣＧ３２２３４、ＣＧ２０７６、ＣＧ４０３８、ＣＧ１４７０４、ＣＧ９０５３、ＣＧ３０４８６、ＣＧ３１２１９、ＣＧ１１７１、ＣＧ１０８４０、ＣＧ６５７７、ＣＧ７０９９、ＣＧ１４３３、ＣＧ１３６７３；筋肉（Ｃ５７−ＧＡＬ４）ヒットがＣＧ１１３３９、ＣＧ１８７４０、ＣＧ１１３７６、ＣＧ７２０６、ＣＧ４５８３、ＣＧ１２０１５、ＣＧ３２６６７、ＣＧ１４０１１、ＣＧ１４０２４、ＣＧ１１６０１、ＣＧ９６３４、ＣＧ１２５０５、ＣＧ９６９５、ＣＧ１４９１１、ＣＧ３０４８６、ＣＧ１２５９５、ＣＧ１７７５４、ＣＧ９９３６、ＣＧ６００９、ＣＧ１７０５、ＣＧ３００８０、ＣＧ３２２１０、ＣＧ３８１７、ＣＧ８２０２、ＣＧ１８２６８、ＣＧ３１４２１、ＣＧ３１６９２、ＣＧ３１６０５、ＣＧ９７４８、ＣＧ１４４３４、ＣＧ３１１６１、ＣＧ１２８０６、ＣＧ６９４７、ＣＧ３０５４、ＣＧ１２７７０、ＣＧ６１２７、ＣＧ１１５０５、ＣＧ１９６３、ＣＧ１１５５５、ＣＧ５１４７、ＣＧ１３３１９、ＣＧ４６３４、ＣＧ１７８１９、ＣＧ３２０９１、ＣＧ９１６０、ＣＧ１８２７９、ＣＧ１８２７９、ＣＧ３２４６７、ＣＧ８３３７、ＣＧ８２３９、ＣＧ１２２５９、ＣＧ３９１１、ＣＧ８６５４、ＣＧ１２７９、ＣＧ３２１４０、ＣＧ７７７６、ＣＧ６８９２、ＣＧ１３９８４、ＣＧ２０９１、ＣＧ１７０２６、ＣＧ３３２０４、ＣＧ１１１２１、ＣＧ３４９７、ＣＧ６１２２、ＣＧ１５３２１、ＣＧ６９４９、ＣＧ１４３７５、ＣＧ１０６８７、ＣＧ１７２８３、ＣＧ１４９０３、ＣＧ１０１０１、ＣＧ１４６７７、ＣＧ７８３０、ＣＧ９０５６、ＣＧ３２４５９、ＣＧ２２５４、ＣＧ１４２２、ＣＧ１７８６７、ＣＧ１７７８１、ＣＧ１７７８１、ＣＧ４３７３、ＣＧ３８７９、ＣＧ１１７５６、ＣＧ１０９１６、ＣＧ１０８０９、ＣＧ１５３９０、ＣＧ１４２６５、ＣＧ９３２２、ＣＧ１６５０、ＣＧ６２９９���ＣＧ５５５０、ＣＧ２２６０、ＣＧ１１５７０、ＣＧ１０３６９、ＣＧ１６８３６、ＣＧ３００７５、ＣＧ２０７６、ＣＧ３２１３、ＣＧ９２２０、ＣＧ３１１３２、ＣＧ１３８６８、ＣＧ１１８０、ＣＧ１４１６６、ＣＧ１４０９５、ＣＧ１３１２７、ＣＧ３１０６１、ＣＧ１４３６２、ＣＧ３２４０１、ＣＧ７７９６、ＣＧ１７２８、ＣＧ９５０６、ＣＧ３２６０、ＣＧ１５６２５、ＣＧ７７７９、ＣＧ８１０７、ＣＧ３０４１１、ＣＧ７１０３、ＣＧ７４８５、ＣＧ９６７６、ＣＧ３８０９、ＣＧ２７０２、ＣＧ１５６４６、ＣＧ１３９７２、ＣＧ１４９６８、ＣＧ１２６６４、ＣＧ１２９９７、ＣＧ１２９９７、ＣＧ４９５７、ＣＧ１４８６９、ＣＧ３２７４、ＣＧ５７１９、ＣＧ５５９１、ＣＧ１１１３３、ＣＧ７８４７、ＣＧ１１７６８、ＣＧ８７２１、ＣＧ９２５８、ＣＧ５６７４、ＣＧ１７１８４、ＣＧ１３６７３、ＣＧ１７４６１、ＣＧ１１４０４、ＣＧ１６２２、ＣＧ９５５４、ＣＧ１３７０７、ＣＧ１３３４４、ＣＧ４２６４、ＣＧ１０７７２、ＣＧ１３３６０；扁桃細胞ヒット（ｏｅ−ＧＡＬ４）がＣＧ１２５０５、ＣＧ３３２０４、ＣＧ４２０７、ＣＧ１５５０７、ＣＧ１６８３、ＣＧ３２３５３、ＣＧ１７４６１、ＣＧ１１２０２、ＣＧ１５４３２、ＣＧ９１９８、ＣＧ９２９５、ＣＧ１４９０、ＣＧ７８３０、ＣＧ３１１６１、ＣＧ９０２８、ＣＧ３４９７、ＣＧ１４２６５、ＣＧ４９４４、ＣＧ１１２２９、ＣＧ１１３７６、ＣＧ３８２５、ＣＧ３１４８４、ＣＧ３２２１０、ＣＧ１７０５、ＣＧ１１３３９、ＣＧ１１１３３、ＣＧ３８０６、ＣＧ３９７１、ＣＧ１３８０７、ＣＧ１８４１４、ＣＧ１０１６６、ＣＧ１２０１５、ＣＧ６１２７、ＣＧ１４２３４、ＣＧ１２５９５、ＣＧ１７５９６、ＣＧ７２９２、ＣＧ２８９８、ＣＧ３２０９１、ＣＧ１７７５４、ＣＧ５６２５、ＣＧ１０６３２、ＣＧ９６３４、ＣＧ２１４５、ＣＧ１００８４、ＣＧ１０７２８、ＣＧ３５２６、ＣＧ６９６７、ＣＧ５２７０、ＣＧ１５１１５、ＣＧ３４２５、ＣＧ９４８５、ＣＧ１３７０７、ＣＧ８００９、ＣＧ９１６０、ＣＧ３３５５８、ＣＧ６８９２、ＣＧ１４０２４、ＣＧ６６８９、ＣＧ３９０６、ＣＧ８０７９、ＣＧ１８７４、ＣＧ１５１６、ＣＧ５６７４、ＣＧ１２１８４、ＣＧ２８５２、ＣＧ９４３８、ＣＧ６０５４、ＣＧ１７９２１、ＣＧ１５５９９、ＣＧ８２０２、ＣＧ３３４６６、ＣＧ１４３６２、ＣＧ２５４０、ＣＧ７３５２、ＣＧ９６９５、ＣＧ１５７２、ＣＧ１３３１９、ＣＧ３３１３、ＣＧ１３１８８、ＣＧ１３１３７、ＣＧ３１７４４、ＣＧ３０３６０、ＣＧ３８９３、ＣＧ５４３６、ＣＧ３６９６、ＣＧ４８５１、ＣＧ７２８７、ＣＧ１０９１６、ＣＧ８５２７、ＣＧ１４９０９、ＣＧ３００４、ＣＧ７２１３、ＣＧ１４２２、ＣＧ９７６０、ＣＧ３０４８６、ＣＧ３２２３４、ＣＧ１３０８８、ＣＧ３４４０、ＣＧ４３７３、ＣＧ７４８５、ＣＧ１４９３６、ＣＧ１１４２５、ＣＧ１０１５２、ＣＧ１２３４５、ＣＧ１５５８２、ＣＧ１５６４６、ＣＧ８６９３、ＣＧ１１４０４、ＣＧ１５６２５、ＣＧ１１１２５、ＣＧ２３７４、ＣＧ１４６７７、ＣＧ２７０２、ＣＧ３２４０１、ＣＧ９６７６、ＣＧ１６２２、ＣＧ１３２９９、ＣＧ８１０７、ＣＧ３１４２１、ＣＧ３８���９、ＣＧ５７１９、ＣＧ７７３７、ＣＧ４２７１、ＣＧ１３１６８、ＣＧ３１６９２、ＣＧ１０１０１、ＣＧ１７８６７、ＣＧ１６７５８、ＣＧ３２１７０、ＣＧ７７９６、ＣＧ５６４１、ＣＧ１０３６９、ＣＧ１７２８３、ＣＧ３０１８４、ＣＧ９２２０、ＣＧ３０１７、ＣＧ３０４６２、ＣＧ３０４６２、ＣＧ３１６０５、ＣＧ１４９６８、ＣＧ１２６６４、ＣＧ６２９９、ＣＧ２９８４、ＣＧ１４３４１、ＣＧ８２５０、ＣＧ９３９９、ＣＧ３８０９、ＣＧ９５０６、ＣＧ８４４４、ＣＧ２８１８、ＣＧ３１８１２、ＣＧ７１０３、ＣＧ３５２３、ＣＧ３００６５；並びに脂肪体ヒット（ｐｐｌ−ＧＡＬ４）がＣＧ１７４６１、ＣＧ１５４３２、ＣＧ１１３３９、ＣＧ３２０９１、ＣＧ９５６５、ＣＧ３８３９、ＣＧ１３９７２、ＣＧ３０１８３、ＣＧ６７２１、ＣＧ１４０１１、ＣＧ１３２４３、ＣＧ１２３２３、ＣＧ５２４５、ＣＧ１１２６７、ＣＧ８５１５、ＣＧ３２２１０、ＣＧ８６５４、ＣＧ２２６０、ＣＧ３２７４、ＣＧ９５５４、ＣＧ３１８４５、ＣＧ８３３７、ＣＧ８１９０、ＣＧ６７８８、ＣＧ１１３７６、ＣＧ３４９７、ＣＧ１１２２９、ＣＧ１７７５４、ＣＧ３１６９７、ＣＧ３２４６７、ＣＧ１８４０２、ＣＧ２１４６、ＣＧ３５２３、ＣＧ３０４７０、ＣＧ３００７５、ＣＧ１９７５、ＣＧ４２６４、ＣＧ３２４４２、ＣＧ９３２２、ＣＧ９１６０、ＣＧ１０６３２、ＣＧ１６８３６、ＣＧ６９４９、ＣＧ６１４７、ＣＧ８０７９、ＣＧ３８１７、ＣＧ５５９５、ＣＧ１２８０６、ＣＧ３９８０、ＣＧ１６９０３、ＣＧ９４８７、ＣＧ７０９９、ＣＧ１３７４４、ＣＧ１１１３３、ＣＧ３９９２、ＣＧ９９５２、ＣＧ１２８７５、ＣＧ７０９１、ＣＧ３４４０、ＣＧ６１５６、ＣＧ４０３８、ＣＧ３２７９１、ＣＧ３１４８４、ＣＧ１４３３、ＣＧ１０６８７、ＣＧ５６２５、ＣＧ９２５８、ＣＧ６８９２、ＣＧ７７７６、ＣＧ３１８１２、ＣＧ３００８０、ＣＧ７１９９、ＣＧ１７３３１、ＣＧ６２７７、ＣＧ１４０１６、ＣＧ１４０１６、ＣＧ１８７４、ＣＧ５０７１、ＣＧ９１４４、ＣＧ１２０１５、ＣＧ１３３３２、ＣＧ３２６６７、ＣＧ１８８８、ＣＧ３３４６６、ＣＧ１２６０２、ＣＧ３１６９３、ＣＧ６５８０、ＣＧ１２５９５、ＣＧ９０５６、ＣＧ７７７９、ＣＧ７７９６、ＣＧ５４９５、ＣＧ８２９８、ＣＧ１５１１５、ＣＧ３２６０、ＣＧ１７９８５、ＣＧ８５３４、ＣＧ４２０
２、ＣＧ３１０８、ＣＧ３９０６、ＣＧ６０５４、ＣＧ３９７１、ＣＧ７８３０、ＣＧ５６８８、ＣＧ１３８６８、ＣＧ７２９２、ＣＧ１８７６７、ＣＧ１４４３４、ＣＧ１２１８４、ＣＧ１１６２１、ＣＧ６３５６、ＣＧ９０８６、ＣＧ１５６４６、ＣＧ１０５４２、ＣＧ６６８９、ＣＧ３４２５、ＣＧ７２０６、ＣＧ１１５７５、ＣＧ５７１９、ＣＧ３２６６９、ＣＧ１５５７９、ＣＧ１７２２、ＣＧ７２８７、ＣＧ４３９４、ＣＧ９２２０、ＣＧ１４１６４、ＣＧ１４１６４、ＣＧ１４１６４、ＣＧ１４７０４、ＣＧ３８０９、ＣＧ１５１６９、ＣＧ１１５７０、ＣＧ１８３１９、ＣＧ３１６９０、ＣＧ１５３１、ＣＧ７８４７、ＣＧ３１６９２、ＣＧ４５８３、ＣＧ１３０８８、ＣＧ８５６６、ＣＧ８１０７、ＣＧ３２９７１、ＣＧ３１４２１、ＣＧ３０５４、ＣＧ１５３９０、ＣＧ１４８６９、ＣＧ８４４４、ＣＧ３０４７６、ＣＧ３８７９、ＣＧ２１４５、ＣＧ３０１７、ＣＧ１０８０９、ＣＧ３２４５９、ＣＧ１４１６６、ＣＧ１４９３６、ＣＧ４９５７、ＣＧ１４０９５、ＣＧ８６６５、ＣＧ１３９８４、ＣＧ１３１８８、ＣＧ１７８４１、ＣＧ３２１７０、ＣＧ１２１０５、ＣＧ１４９６８、ＣＧ５３８１、ＣＧ１８２６８、ＣＧ１３２９９、ＣＧ１７７８１、ＣＧ１７７８１、ＣＧ４２７１、ＣＧ５６４１、ＣＧ８６９３、ＣＧ３２１４０、ＣＧ３２３５３、ＣＧ３００６５、ＣＧ１４９０９、ＣＧ３８９３、ＣＧ６５７７、ＣＧ１０１５２、ＣＧ１７８６７、ＣＧ１３１１６、ＣＧ３８４３、ＣＧ９１５３、ＣＧ３０１８４、ＣＧ２９８４、ＣＧ１１８０、ＣＧ１４３４１、ＣＧ１１４０４、ＣＧ１６２２、ＣＧ３２２３４、ＣＧ９５０６、ＣＧ４３７３、ＣＧ２３７４、ＣＧ１２９９７、ＣＧ１２９９７、ＣＧ１３４２３、ＣＧ１９６３、ＣＧ５６７４、ＣＧ１４３６２、ＣＧ１３３４４、ＣＧ８２５０である。よって、我々は、ショウジョウバエにおける４つの主要な代謝組織の〜５００の肥満症遺伝子候補の機能アノテーションを提供する。
【０１０８】
実施例１．３：ニューロンヒット（Neuronal hits）
哺乳類において、レプチン／ＡｇＲＰ／ＰＯＭＣ軸（axis）は、給餌行動、代謝率、インスリン抵抗性、そして故に肥満症リスクの根深いニューロン依存性を例証する。ハエはこの軸に関する公知のホモログを有さないものの、それらの給餌行動はニューロンに支えられている。ニューロン性ｎｓｙｂ−ＧＡＬ４ドライバー（driver）と交雑した場合、プライマリースクリーンヒットリスト（hit list）のおよそ３分の１は、＞２５％（２５％より大きい）トリグリセリド変化を引き起こした。選択したいくつかは、それらの応答において密接なニューロン制御を示した（図５Ａ）。含まれていたのは、ＳＬＣ５Ａ８に関するショウジョウバエホモログ（ＣＧ８４５１；図５Ａ）、ニューロン性の脂肪酸および乳酸塩トランスポーターである。げっ歯類において、隣接するグリア細胞によって産生する乳酸塩のニューロンプロセシング（processing）によって脂肪酸は感知される。同様に、グルカゴンのホモログ（ａｋｈ、ショウジョウバエにおいてニューロンにより分泌）およびニューロンのＺｎ−トランスポーターＳＬＣ３９Ａ１０をターゲットとする株は、いずれも、密接なニューロン応答を示した。また、ＴＳＣ１（ｄＴＳＣ１）、アミノ酸応答性のＴＯＲシグナル伝達経路の決定的レギュレーターは、ニューロンおよび脂肪体特異的応答性を顕著に示した（図５Ｄ）。栄養貯蔵の末梢制御の他に、ＣＮＳにおけるＴＯＲシグナル伝達も、給餌行動に対してアミノ酸状態を伝える（relay）と考えられる。栄養感知において直接的な役割を担うと考えられるさらなるニューロンの応答性ターゲットには、嗅覚／味覚受容体のＯｂｐ５６ａおよびＴｙＲが含まれていた。従って、哺乳類と同様に、ショウジョウバエにおける脂肪貯蔵もニューロン遺伝子の複雑のネットワークによって制御されているようにみえる。
【０１０９】
実施例１．４：筋肉ヒット
複数の遺伝子が密接な筋肉特異性を示し、それにはプロリン生合成ＰＹＣＲ１（Ｐ５ｃｒ）、グリコーゲン脱分枝酵素ＡＧＬ（ＣＧ９４８５）、およびｆｂｐ（フルクトース−１，６−ビスホスファターゼ）のホモログ、つまり解糖系の主なレギュレーターが含まれていた（図５Ｂ）。コレステロール生合成をサポートしまたコレステロールレベルを低下させるために現在臨床試験がされているメバロン酸デカルボキシラーゼ（Mevalonate decarboxylase）（ＣＧ８２３９）は、ステロール制御酵素ＡＲＶ１（ＣＧ３２４４２）が示したのと同様の筋肉特異性を示した。ＡＲＶ１の変異体は、以前から、異常な脂質代謝を示すことが示されている。興味深いことに、ＴＬＲ−シグナル伝達（ＩＭ１０）、リボソームおよびタンパク質翻訳（ＣＧ３２１３）、タンパク質分解（Ｆｕｒ１）、転写制御（ＣＧ５５９１）、並びにミクロＲＮＡによって媒介されたサイレンシング（Ｓｍｇ５）に関与する遺伝子もまた、筋細胞で特異的にトリグリセリドレベルを制御することが分かった（図５Ｂ）。
【０１１０】
実施例１．５：脂肪および扁桃細胞の候補遺伝子
スクリーンヒットの最多数は、扁桃細胞（ｏｅ−ＧＡＬ４）および脂肪体（ｐｐｌ−ＧＡＬ４）応答を示した（図５Ｃ、Ｄ）。興味深いターゲットには、炎症関連遺伝子：ＡＲＩＤ２［インターフェロン応答性遺伝子を制御（Yan et al., 2005）］、ｄＴｒａｆ（ハエＴｒａｆ様タンパク質）、パターン認識受容体ＰＧＬＹＲＰ２、インターロイキンエンハンサー結合因子ＩＬＦ２、細胞外マトリックスタンパク質テネイシン（ＴＮＣ）、ユビキチン抱合酵素ＵＢＥ２Ｎ（ＴＮＦおよびＴｏｌｌ様受容体シグナル伝達に重要）、または脱ユビキチン化酵素ＵＳＰ７のホモログが含まれる。ユビキチン−リガーゼ機構の付加的成分、すなわち、ＵＢＲ２、ＨＥＲＣ４、およびＦＢＷＸ５（ＴＳＣ１をコントロールし、ゆえにＴＯＲシグナル伝達をコントロール）も明らかになった。これらのデータを合わせると、ショウジョウバエにおける脂肪貯蔵制御に関する免疫性制御ネットワークおよびユビキチン化の働きがサポートされる。
【０１１１】
扁桃細胞および脂肪体特異的ノックダウン分析は、グリセロールおよび脂質代謝に関与する遺伝子も同定した（図５Ｃ、Ｄ）。例えば、インスリンシグナル伝達に関連する遺伝子であり、ＰＰ１（阻害的サブユニット１５ｂ）、Ｓ６ＫＩＩ、ＥＩＦ２Ｂ、ＰＩ３Ｋおよびインスリン受容体それ自身（ＩＲ）のホモログが含まれる。また、脂質およびグルコース代謝の直接的メディエーターも同定され、例えば、ＡＤＰ／ＡＴＰシンポーターＡＮＴ、ＮＤＵＦＡＢ１、ＧＤＰＤ、およびＧＰＤ２のホモログである。後半、グリセロール−リン酸シャトルの一部、は解糖速度およびＲＯＳ産生を制御する。興味深いのは、ＧＰＤ２欠損マウスは、白色脂肪量における４０％減少を示し（Brown et al., 2002）、また扁桃細胞特異的ドライブ（drive）を用いて発見した別の酵素であるグリセロールキナーゼ（ＧＫ）の欠乏と複数の表現型特性が同じである。さらに、我々は、Ｔ３ｄｈ（脂肪酸およびケトン体代謝の鉄依存レギュレーター）、Ｃｙｐ６ａ２（コレステロール、ステロイドおよび脂質合成の無数のステップを触媒するチトクロムＰ４５０タンパク質）を発見し、特に脂肪酸エロンガーゼ（elongase）ＥＬＯＶＬ６のショウジョウバエホモログである健常者（robust）を扁桃細胞および脂肪体分析の両方で発見した。Ｅｌｏｖｌ６−／−マウスは、著しい肥満症および肝臓脂肪症（hepatosteatosis）を発症し、また高インスリン血症、高血糖、および血糖値上昇からの保護を示した（Matsuzaka et al., 2007）。脂肪体特異的ノックダウンを用いて、我々は、ＥＬＯＶＬ７のショウジョウバエホモログもヒットした。おそらく最も重要なことは、我々は、扁桃細胞および／または脂肪体に依存する方法で脂肪含量を制御する、以前は不特定であった多数の遺伝子を発見したことである（図５Ｃ、Ｄ）。従って、我々のスクリーンは、トリグリセリド貯蔵レベルをコントロールする、多数の一般的および組織特異的候補ハエ遺伝子並びに多数の経路を明らかにした。
【０１１２】
実施例２：マウスインビボ経路修飾
生物学的プロセス「スムーズンド［ヘッジホッグ］シグナル伝達の制御」は、プライマリースクリーンにおける全経路の中で最も顕著なシグナル伝達経路の一つであった。ヘッジホッグシグナル伝達の修飾因子に関するショウジョウバエＳ２細胞スクリーンにおいて最近同定された、さらに８つの強力なヘッジホッグシグナル伝達メンバー（Nybakken et al., 2005）もまた、我々のプライマリー肥満症スクリーンでヒットした。これらが示すことは、ヘッジホッグシグナル伝達経路に関する２０倍より大きい（＞２０）濃縮である。重要なことは、ヘッジホッグシグナル伝達は脂肪体応答性経路において３位のスコアであった一方で、筋肉またはニューロンのデータセットではスコアを全く示さなかったことである（図５Ｅ；図６Ａ）。ヘッジホッグ修飾は、肥満症治療のターゲットとして従来から指摘されている（Suh et al. Cell Metabolism, 2006; WO2000/51628）。従って、ハエスクリーンに関する原理の証拠を提供するため、また我々のショウジョウバエ結果を直接哺乳類の文脈において翻訳するため、我々はヘッジホッグ 経路をさらに調べた（homed into）。
【０１１３】
ショウジョウバエスクリーン結果のインビボ関連性を評価するために、哺乳類の脂肪生成におけるヘッジホッグシグナル伝達をさらに研究した。脂肪特異的Ｓｕｆｕノックアウト動物（ａＰ２−ＳｕｆｕＫＯ）を産生した（図８Ｃ）。Ｓｕｆｕは、哺乳類におけるヘッジホッグシグナル伝達の強力な内在性阻害剤である。Ｓｕｆｕｆｌｏｘ／ｆｌｏｘマウスを脂肪組織削除（adipose-tissue deleting）ａＰ２−Ｃｒｅ遺伝子組み換え株と交雑し（図８Ｃ）、それによりａＰ２−ＳｕｆｕＫＯ動物が健常かつメンデル比で生まれた。ＰＣＲ増幅が明らかにしたのは、白色脂肪組織（ＷＡＴ）および茶色脂肪組織（ＢＡＴ）の両方におけるターゲット欠損であった（図７Ａ、Ｄ）。ａＰ２−ＳｕｆｕＫＯマウスは、即時型で明白な除脂肪表現型を示した。ＭＲＩ分析が明らかにしたのは、白色脂肪組織量における顕著かつ全体的な減少であり、皮下、生殖腺周囲（perigonadal）および腸間膜の貯蔵物が含まれる（図７Ｂ）。興味深いことに、ＷＡＴの総損失に反して、肩甲骨間部位の断面調査が明らかにしたのは、通常サイズおよび脂質含有の両方が十分に発達したＢＡＴ貯蔵物を有することである（図７Ｂ、Ｃ）。ＷＡＴおよびＢＡＴ貯蔵物重量の直接測定によって、不変のＢＡＴ量を同時に有するａＰ２−ＳｕｆｕＫＯマウスにおいて、生殖腺周囲の（perigonadal）脂肪体量の〜８５％減少を有する多岐にわたるＷＡＴ／ＢＡＴ表現型が実証された（図７Ｅ、図８Ｄ）。組織重量および組織学的分析によって、膵臓および肝臓（脂肪肝を示さない）を含む複数の他の組織における顕著な表現型を欠いており、筋肉量は影響されないことが確認された（図８Ｄ）。皮膚脂肪も顕著に減少した（図８Ｅ）。Ｓｕｆｕ欠失ＢＡＴ貯蔵物の形態学はコントロール動物のそれと大きく区別できなかったのに対して（図７Ｅ、Ｆ）、複数のＷＡＴパッドの調査は、変異体動物における脂肪細胞サイズ（図７Ｅ，Ｇ；図８Ｆ）と総数（図８Ｇ）の両方で顕著かつ有意な減少を明らかにした。注目すべきことは、ｑＰＣＲは、ＷＡＴ（図７Ｈ）およびＢＡＴ（図７Ｉ）の両方において上昇したＧｌｉ１、Ｇｌｉ２、およびＰｔｃｈ２発現を示し、これは両方の組織における、意図した経路の活性化を立証する。このようにして、脂肪組織における、また特筆すべきは通常の茶色脂肪組織においても、Ｓｕｆｕの欠失は、白色脂肪細胞数を著しく減少させる。これらの結果が示すことは、ヘッジホッグ活性化はＷＡＴ発達の完全な阻害を実質的にもたらすが、全くインタクトな茶色脂肪細胞の分化プロセスを残すということである。
【０１１４】
実施例３：活性化合物の試験
（一般的な好ましい設計）
マウスをいくつかのケージに分け、１ケージ当たり２〜４匹のマウスとし；また少なくとも２週間は新しい住まい環境に慣れさせた。マウスの体重は毎週測定することによって、その体重をモニターし、また、実験開始に先立ってマウスの体重が増加または安定しているのかを確認した。マウスは化合物投与のために、その体重をマッチングさせた群にランダムに割り当てられた。化合物用量および投与経路を、公知文献および薬物動態学的研究に基づいて決定した。
【０１１５】
マウスにおけるポジティブ候補を試験するために、以下のプロトコールを用いた。生後１８週間のＪＡＸ（商標登録） ＤＩＯ Ｂ６マウスをＪａｘ ｌａｂｓから購入し、同じような体重のマウス２〜４匹の群に分けた。食餌性肥満の（ＤＩＯ）Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ マウスの給餌および世話についてのＪａｘ ｌａｂｓプロトコールは、以下の通りである。雄性マウスは、生後４週間でランダムに選択され、６％脂肪（ｗｔ／ｗｔ）の固形飼料（Ｌａｂ Ｄｉｅｔ（商標登録） ５ｋ５２）が与えられる。生後６週間でマウスを離乳させ、１０匹の群かならなるケージに移し、高脂肪食を与えて肥満症を誘発する（リサーチダイエット社、Ｄ１２４９２ｉ、６０ｋｃａｌ％ 脂肪）。マウスが自由に餌および水を得られるようにする。Ｊａｘ ｌａｂｓから動物を受け取り、これらの動物をＪａｘ ｌａｂｓと同様の環境および給餌条件で飼育した、つまり、マウスに高脂肪食（Ｔｅｓｔ Ｄｉｅｔ（商標登録） ５８Ｙ１ 脂肪から６０％エネルギー）を与えられ続けた。
【０１１６】
特に、以下のプロトコールによる方法が用いられた。トリグリセリドまたは脂肪調節に働く、新たに同定した遺伝子のモジュレーター（modulator）化合物について、２ラウンドの試験を行った。第１ラウンドでは、ショウジョウバエにおける全ての候補化合物をスクリーンし、引き続きポジティブ候補を、高脂肪食を与えることによって肥満を誘発したマウスにおいて試験した。生後２日のＷ１１１８雄性キイロショウジョウバエを１バイアルあたり２０匹ずつに分けて、通常のハエの餌を、各試験化合物の存在下または非存在下で置いた。ハエのエサの表面に試験化合物を液体形態で加え、試験化合物をエサの最上層に３つの用量（０．００１μｍｏｌ／ｋｇ／日、１μｍｏｌ／ｋｇ／日、および１０００μｍｏｌ／ｋｇ／日）で吸収させた。
【０１１７】
処理の１週間後、ハエを熱ショックで乾燥させ、乾燥重量を脂肪症の指標として用いた。コントロールのバイアルにおける平均値の乾燥重量の７５％よりも低い（＜７５％）ハエを全て、肥満症低下活性を有するポジティブ候補とみなした。ポジティブ候補の中で明らかな行動障害を誘発したものは、ポジティブ候補の群から除いた。行動テストは、バイアルのタッピング（この場合、ハエはジャンプして飛行すべきである）および光への暴露（この場合、ハエは光源へ進むべきである）を含んだ。残ったポジティブ候補は全て、マウスにおける分析のために用いられた。
【０１１８】
マウスにおけるポジティブ候補を試験するために、以下のプロトコールを用いた。生後１２週間のＪＡＸ（商標登録） ＤＩＯ Ｂ６マウスをＪａｘ ｌａｂｓから購入して、均等な体重の８〜１０マウスの群に分けた。食餌性肥満の（ＤＩＯ）Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ マウスの給餌および世話についてのＪａｘ ｌａｂｓプロトコールは、以下の通りである。雄性マウスは、生後４週間でランダムに選択され、６％脂肪（ｗｔ／ｗｔ）固形飼料（Ｌａｂ Ｄｉｅｔ（商標登録） ５ｋ５２）が与えられる。生後６週間でマウスを離乳させ、１０匹の群かならなるケージに移し、高脂肪食を与えて肥満症を誘発する（リサーチダイエット社、Ｄ１２４９２ｉ、６０ｋｃａｌ％ 脂肪）。マウスが自由に餌および水を得られるようにする。Ｊａｘ ｌａｂｓから動物を受け取り、これらの動物をＪａｘ ｌａｂｓと同様の環境および給餌条件で飼育した（すなわち、マウスは、継続して上述の高脂肪食を与えられた）。哺乳類において経口可能であることが知られているあらゆる物質に関して、マウスを推奨されるヒト治療量の５×および２５０×で水を飲ませて処理した。他の化合物に関する投与量は、マウスにおける発表されている薬物動態に基づくか、または利用できない場合は、ハエにおける最も低い機能的投与量（すなわち、ハエにおける最も低い機能的投与量の１×および５０×）に基づいた。哺乳類において、経口投与ができないことが知られている化合物は、１日１回、腹腔内の手動注射によって、セルロース注射ベヒクル中、上記で決定した投与量で投与した。体重並びに食物および水摂取量を２週間の処理期間にわたってモニターし、コントロール動物と比較した平均体重減少はｔ−検定（ｐ＜０．０５）により有意であり、屠殺時に総体重並びに生殖腺周囲および皮下脂肪体の重量を測定することにより体脂肪組成が２ｇ（体重の〜５％）を超えたことを評価した。体重変化が、体脂肪組成変化に直接関連する化合物は、哺乳類の肥満症に関してポジティブな治療候補とみなした。
【０１１９】
実施例３．１．バンデタニブの投与
ＺＤ６４７４としても知られるバンデタニブは、血管内皮増殖因子受容体（ＶＥＧＦＲ）および上皮細胞成長因子受容体（ＥＧＦＲ）のアンタゴニストとして機能するチロシンキナーゼ阻害剤である。バンデタニブ粉末をＳｅｌｌｅｃｋ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓから得た（Ｓ１０４６）。生後３０週間の雄性Ｃ５７Ｂｌ６／Ｊ ＤＩＯマウスの体重をマッチングし（weight matched）、１ケージに２マウスの群で飼育し、１２時間の明暗サイクルに置いた。食物および水を自由に与えた。８匹の化合物投与マウス（実験）および７匹のベヒクル投与マウス（コントロール）が実験に含まれた。マウスは、バンデタニブの一日量を経口投与によって与えられた。バンデタニブは、１％ ｔｗｅｅｎのＰＢＳを含むベヒクル中で送達された。コントロールマウスは、経口投与によって毎日ベヒクル単独のみを与えられた。本試験で選択されたバンデタニブの投与量は、４０ｍｇ／ｋｇ／ｄであった。これは、様々なマウス癌モデルにおいてＶＥＧＦＲターゲットの阻害に関して、有効用量であることが決定されている。Choi et al 2008において、バンデタニブは、１％ ｔｗｅｅｎ８０とＰＢＳを含むベヒクル中、５０ｍｇ／ｋｇ／ｄの量で４週間、ヒト腺様嚢胞癌モデルの視能矯正ヌード（orthopic nude）マウスに経口投与された。この治療期間の間、バンデタニブはマウスによって良く許容されており、有害な副作用や体重減少は観察されなかった （Choi et al 2008）。この投与量は、ベヒクル投与コントロールと比較して、腫瘍容積を有意に減少させるのに効果的でいあった（Choi et al 2008）。腎臓細胞癌マウスモデルにおける５０ｍｇ／ｋｇの投与量で２１日間の治療は、良く許容され、薬物に伴う体重または行動変化は観察されなかった（Drevs et al. , 2004）。この投与量は、原発腫瘍容積を減少させるのにも有効であった（Drevs et al., 2004）。前臨床試験におけるバンデタニブのマウス投与は、１２.５〜１５０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である（Wedge et al., 2002; Ciardiello et al., 2003; Taguchi et al., 2004; Damiano et al., 2005）。一般的に、２５ｍｇ／ｋｇ／日より多い投与量は、腫瘍成長の抑制または腫瘍退縮の誘導をもたらす一方で、それと同じまたはそれ未満のレベルでは、腫瘍成長を遅らせる傾向にある（Wedge et al., 2002; Gustafson et al., 2006）。マウスにおいて３５日間、バンデタニブを最大で１００ｍｇ／ｋｇの投与量まで投与したところ、臨床症状に対する明確な効果は無かった（Wedge et al., 2002）。ＤＩＯマウスの体重を、最初の化合物投与と同じ日の投与前に測定した（第１日）。マウスの体重を実験の間、毎日測定し、明白な毒性またはストレスの兆候をモニターした。研究の間、バンデタニブは良く許容され、有害な副作用も観察されなかった。化合物投与したマウスでは、ベヒクル投与のコントロールと比較して、体重減少の増加が観察された（図１）。第１３日までには、バンデタニブを投与したマウスでは、実験の間そのままに保たれたコントロールと比較して、統計的に有意な体重減少が観察された（ｐ＜０．０５；独立ｓｔｕｄｅｎｔ ｔ検定）。第７日に、インスリン負荷試験が行われた（図１０）。インスリン応答は実験およびコントロール群のいずれにおいても類似していたものの、空腹時グルコースレベルでは、実験マウスにおいてコントロー���と比較した有意な減少が観察された（ｐ＜０．０５）。第３５日に、経口グルコース負荷試験が行われた（図１１）。グルコース投与後の１５、４５および６０分の時点でグルコースレベルの減少が観察され、バンデタニブ投与マウスはコントロールと比較して、改善されたインスリン応答を示す（ｐ＜０．０５）。第３８日の化合物投与でマウスは屠殺された。生殖腺周囲の（perigonadal）脂肪体を単離し、重さを量った。これらの値を、マウスの体長に対する割合で表現した（図１２）。バンデタニブ投与群では脂肪体重の減少が観察され、これらのマウスにおける体重減少が脂肪量減少によることを示す（ｐ＜０．０５；独立ｓｔｕｄｅｎｔ ｔ検定）。これらのデータを合わせて分かることは、バンデタニブは、実験の間にわたって安定してほぼ１０％体重減少をもたらしたということである。血中グルコースレベルの減少およびグルコース処理の改善は、脂肪症において観察された減少と一貫している。
【０１２０】
実施例３．２．ダサチニブの投与
ダサチニブは、複数（multiple）ＢＣＲ／ａｂｌ Ｓｒｃファミリーのチロシンキナーゼ阻害剤である。ダサチニブは、慢性骨髄性白血病の治療における使用として承認されている。ダサチニブを、Ｓｅｌｌｅｃｋ ｃｈｅｍｉｃａｌｓから粉末として得た。生後１９週間の３３ｇより重いＣ５７Ｂｌ６／Ｊ ＤＩＯマウスの体重をマッチングし（weight matched）、１ケージに４マウスの群で飼育し、１２時間の明暗サイクルに置いた。食物および水を自由に与えた。５匹のダサチニブ投与マウス（実験）および４匹のベヒクル投与マウス（コントロール）を実験で用いた。マウスは、ダサチニブを、ベヒクル（１：１プロピレングリコール／水）中で腹腔内に５ｍｇ／ｋｇ／日の投与量を毎日与えられた。コントロール動物は、ベヒクル単独が投与された。Ｋ５６２異種移植の皮下注射を有する重篤な複合免疫不全マウスにおける研究に基づくと、１.２５ｍｇ／ｋｇ／１回分 ＢＩＤまたは２．５ｍｇ／ｋｇ／１回分 ＱＤは、最小有効投与量と考えられる（Lee et al., 2004）。２．５ｍｇ／ｋｇ／日の前臨床有効投与量は、およそ２５ｍｇ／日の臨床用量と同等である（Luo et al., 2006）。マウスの投与計画（５ｍｇ／ｋｇ、ＰＯ）は、１００ｍｇの投与量を１日１回の承認されたヒトの薬物動態をよく模倣する。これに基づいて、肥満マウスモデルにおいて５ｍｇ／ｋｇ／日の投与量を投与することを決定した。ＤＩＯマウスの体重を、最初の化合物投与と同じ日の投与前に測定した（第１日）。マウスの体重を実験の間、毎日測定し、明白な毒性またはストレスの兆候をモニターした。研究の間、ダサチニブは良く許容され、有害な副作用も観察されなかった。ダサチニブ投与したマウスでは、ベヒクル投与のコントロールと比較して、有意な体重減少が観察された（図１３）。第５日にダサチニブ群において有意な体重減少が観察され；第２８日までには、これらのマウスは、これらの初期体重が平均で２０％減少されていた。これは、ベヒクル投与マウスと比較して統計的に有意な減少を示す（ｐ＜０.００１；独立ｓｔｕｄｅｎｔ ｔ検定）。第１５日に、経口グルコース負荷試験が行われた。いずれの投与グループも類似の空腹時グルコースレベルを有したものの（時間：０）、実験群においては、グルコース投与後の１５、３０および４５分でインスリン応答が改善された（図１４）。これが示すのは、高脂肪食を与えたマウスにおいて、ダサチニブが、インスリン応答およびグルコースクリアランスの改善をもたらすということである。第２９日に、経口グルコース負荷試験が行われた。各グループにおいて、時間：０（１００％とみなす）における空腹時グルコースレベルを比較してグルコース測定をし、グルコースクリアランスにおける相対的な変化を決定した（図１５）。ダサチニブ投与マウスにおいて、グルコースクリアランスが改善されたことを観察した（４５分ｐ＜０．０５；６０分ｐ＜０．０１）。これらのデータを合わせると、インスリン感受性およびグルコース処理の改善は、観察された体重減少と一貫している。
【０１２１】
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
2013516442.tif 000073
【図１５】
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【国際調査報告】
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