(57)【要約】式Ｉの化合物は、Ｒａｆキナーゼの阻害に有用である。哺乳類細胞の中のかかる障害、または関連する病態の、生体外、原位置、および生体内診断、予防、または治療のための、式Ｉの化合物、ならびにその立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、および薬学的に許容される塩の使用方法を開示する。例えば、癌を予防または治療する方法であって、有効量の請求項１〜２９のうちのいずれか１項に記載の化合物を、単独で、または抗癌特性を有する１つ以上の付加的な化合物と組み合わせて、かかる治療を必要とする哺乳類に投与することを含む、方法が提供される。2013503187.tif 000150
2013503187.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉより選択される化合物、
【化２０１】
2013503187.tif 000146
、その立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、および薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｘは、ＮまたはＣＲ１２であり、
Ｙは、ＮまたはＣＲ１３であり、
Ｚは、ＮまたはＣＲ１４であり、Ｘ、Ｙ、およびＺのうちの２つ以下は、同時にＮであることができ、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、ハロゲン、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルケニル、Ｃ２−Ｃ３アルキニル、およびＣ１−Ｃ３アルコキシより選択され、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、またはＣ１−Ｃ３アルキルであり、
Ｒ４は、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、フェニル、３〜６員のヘテロシクリル、５〜６員のヘテロアリール、またはＮＲ６Ｒ７であり、前記シクロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールは、ＯＲ１５、ハロゲン、フェニル、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル、またはハロゲンで必要に応じて置換されるＣ１−Ｃ４アルキルで必要に応じて置換され、
Ｒ５は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ６およびＲ７は、各々独立して、水素、またはハロゲンによって必要に応じて置換されるＣ１−Ｃ６アルキルであるか、あるいは、
Ｒ６およびＲ７は、独立して、それらが結合する原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ、またはＣ１−Ｃ３アルキルによって必要に応じて置換される、３〜６員のヘテロシクリルを形成し、
Ｒ８は、水素であり、
Ｒ９は、水素、（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＮＲ１０Ｒ１１、（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＯＲ１０、（Ｃ１−Ｃ３アルキル）ＳＲ１０、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、（Ｃ０−Ｃ３アルキル）フェニル、（Ｃ０−Ｃ３アルキル）３〜６員のヘテロシクリル、または（Ｃ０−Ｃ３アルキル）５〜６員のヘテロアリールであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、およびフェニルは、ハロゲン、オキソ、ＯＲ１６、ＮＲ１６Ｒ１７、またはＣ１−Ｃ３アルキルによって必要に応じて置換され、
Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、水素、またはハロゲンによって必要に応じて置換されるＣ１−Ｃ６アルキルであるか、あるいは、
Ｒ１０およびＲ１１は、それらが結合する原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ、またはＣ１−Ｃ３アルキルによって必要に応じて置換される、３〜６員のヘテロシクリルを形成し、
Ｒ１２は、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、またはハロゲンであり、
Ｒ１３は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、またはハロゲンであり、前記アルキル、アルケニル、およびアルキニルは、ＯＲ１８によって必要に応じて置換され、
Ｒ１４は、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、またはハロゲンであり、
Ｒ１５は、水素、またはハロゲンによって必要に応じて置換されるＣ１−Ｃ３アルキルであり、
Ｒ１６およびＲ１７は、独立して、水素、またはハロゲンによって必要に応じて置換されるＣ１−Ｃ６アルキルであるか、あるいは、
Ｒ１６およびＲ１７は、それらが結合する原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ、またはＣ１−Ｃ３アルキルによって必要に応じて置換される、３〜６員のヘテロシクリルを形成し、
Ｒ１８は、水素、またはＣ１−Ｃ３アルキルである、化合物、その立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、および薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｘは、ＮまたはＣＲ１２であり、
Ｙは、ＮまたはＣＲ１３であり、
Ｚは、ＮまたはＣＲ１４であり、Ｘ、Ｙ、およびＺのうちの２つ以下は、同時にＮであることができ、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、およびＣ１−Ｃ３アルコキシより選択され、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、またはＣ１−Ｃ３アルキルであり、
Ｒ４は、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、フェニル、５〜６員のヘテロアリール、またはＮＲ６Ｒ７であり、前記シクロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、およびヘテロアリールは、ＯＲ１５、ハロゲン、フェニル、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル、またはハロゲンで必要に応じて置換されるＣ１−Ｃ４アルキルで必要に応じて置換され、
Ｒ５は、水素、またはＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ６およびＲ７は、各々独立して、水素、またはハロゲンによって必要に応じて置換されるＣ１−Ｃ６アルキルであるか、あるいは、
Ｒ６およびＲ７は、独立して、それらが結合する原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ、またはＣ１−Ｃ３アルキルによって必要に応じて置換される、３〜６員のヘテロシクリルを形成し、
Ｒ８は、水素であり、
Ｒ９は、水素、（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＮＲ１０Ｒ１１、（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＯＲ１０、（Ｃ１−Ｃ３アルキル）ＳＲ１０、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、（Ｃ０−Ｃ３アルキル）フェニル、（Ｃ０−Ｃ３アルキル）３〜６員のヘテロシクリル、または（Ｃ０−Ｃ３アルキル）５〜６員のヘテロアリールであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、およびフェニルは、ハロゲン、オキソ、ＯＲ１６、ＮＲ１６Ｒ１７、またはＣ１−Ｃ３アルキルによって必要に応じて置換され、
Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、水素、またはハロゲンによって必要に応じて置換されるＣ１−Ｃ６アルキルであるか、あるいは、
Ｒ１０およびＲ１１は、それらが結合する原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ、またはＣ１−Ｃ３アルキルによって必要に応じて置換される、３〜６員のヘテロシクリルを形成し、
Ｒ１２は、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、またはハロゲンであり、
Ｒ１３は、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、またはハロゲンであり、
Ｒ１４は、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、またはハロゲンであり、
Ｒ１５は、水素、またはハロゲンによって必要に応じて置換されるＣ１−Ｃ３アルキルであり、
Ｒ１６およびＲ１７は、独立して、水素、またはハロゲンによって必要に応じて置換されるＣ１−Ｃ６アルキルであるか、あるいは、
Ｒ１６およびＲ１７は、それらが結合する原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ、またはＣ１−Ｃ３アルキルによって必要に応じて置換される、３〜６員のヘテロシクリルを形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｘは、ＣＲ１２であり、Ｚは、ＣＲ１４である、請求項１〜２のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４】
Ｘは、ＣＨであり、Ｚは、ＣＨである、請求項１〜３のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｘ、Ｙ、およびＺは、ＣＨである、請求項１〜２のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｘは、ＣＲ１２であり、Ｚは、ＣＲ１４であり、Ｙは、Ｎである、請求項１〜３のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
ＸおよびＺは、ＣＨであり、Ｙは、Ｎである、請求項１〜４および６のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、独立して、水素、ハロゲン、またはＣ１−Ｃ３アルキルより選択され、Ｒ４は、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル、またはＯＨ、ハロゲン、もしくはＣ３−Ｃ４シクロアルキルで必要に応じて置換されるＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ５は、水素、またはＮＨＲ９である、請求項１〜７のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、独立して、水素、ハロゲン、またはＣ１−Ｃ３アルキルより選択される、請求項１〜８のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
式Ｉの残基
【化２０２】
2013503187.tif 000147
は、以下より選択され、
【化２０３】
2013503187.tif 000148
【化２０４】
2013503187.tif 000149
式中、波線は、式Ｉにおける残基の結合点を表す、請求項１〜８のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１およびＲ２は、Ｆであり、Ｒ３は、水素である、請求項１〜９のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、Ｆである、請求項１〜９のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１は、Ｆであり、Ｒ２は、Ｃｌであり、Ｒ３は、水素である、請求項１〜９のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１は、Ｃｌであり、Ｒ２は、Ｆであり、Ｒ３は、水素である、請求項１〜９のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１は、Ｆであり、Ｒ２は、メチルであり、Ｒ３は、水素である、請求項１〜９のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１は、メチルであり、Ｒ２は、Ｆであり、Ｒ３は、水素である、請求項１〜９のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１は、Ｆであり、Ｒ２およびＲ３は、水素である、請求項１〜９のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１は、Ｃｌであり、Ｒ２およびＲ３は、水素である、請求項１〜９のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ２は、Ｆであり、Ｒ１およびＲ３は、水素である、請求項１〜９のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ２およびＲ３は、Ｆであり、Ｒ１は、水素である、請求項１〜９のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ２は、ＣＮであり、Ｒ１およびＲ３は、水素である、請求項１〜９のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ４は、シクロプロピル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、フェニルメチル、シクロプロピルメチル、フェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、フラン−２−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、チオフェン−２−イル、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、またはピロリジニルである、請求項１〜７および９〜２１のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ４は、シクロプロピル、プロピル、ブチル、イソブチル、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、シクロプロピルメチル、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、またはピロリジニルである、請求項１〜７および９〜２２のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ４は、エチル、プロピル、または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆである、請求項１〜２３のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ４は、プロピルである、請求項１〜２４のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ５は、水素である、請求項１〜２５のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ５は、ＮＨＲ９であり、Ｒ９は、水素、ハロゲンによって必要に応じて置換されるＣ１−Ｃ３アルキル、ハロゲンによって必要に応じて置換されるＣ３−Ｃ６シクロアルキル、またはＣ１−Ｃ３アルキルによって必要に応じて置換される３〜６員のヘテロシクリルである、請求項１〜２６のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ５は、ＮＨＲ９であり、Ｒ９は、水素、２−フルオロエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、４，４−ジフルオロシクロヘキシル、Ｎ−メチルアゼチジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、またはピペリジニルである、請求項１〜２７のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ５は、ＮＨＲ９であり、Ｒ９は、水素である、請求項１〜２４、２７および２８のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３０】
請求項１〜２９のうちのいずれか１項に記載の化合物と、薬学的に許容される担体もしくは賦形剤と、を含む、薬学的組成物。
【請求項３１】
ｂ−Ｒａｆによって調節される疾患もしくは障害を予防または治療する方法であって、有効量の請求項１〜２９のうちのいずれか１項に記載の化合物を、かかる治療を必要とする哺乳類に投与することを含む、方法。
【請求項３２】
癌を予防または治療する方法であって、有効量の請求項１〜２９のうちのいずれか１項に記載の化合物を、単独で、または抗癌特性を有する１つ以上の付加的な化合物と組み合わせて、かかる治療を必要とする哺乳類に投与することを含む、方法。
【請求項３３】
前記癌は、肉腫である、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記癌は、癌腫である、請求項３２に記載の方法。
【請求項３５】
前記癌腫は、扁平上皮癌である、請求項３２および３４のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項３６】
前記癌腫は、腺腫または腺癌である、請求項３２および３４のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項３７】
前記癌は、乳癌、卵巣癌、頸癌、前立腺癌、精巣癌、尿生殖路癌、食道癌、喉頭癌、神経膠芽腫、神経芽細胞腫、胃癌、皮膚癌、角化棘細胞腫、肺癌、類表皮癌腫、大細胞癌腫、非小細胞肺癌腫（ＮＳＣＬＣ）、小細胞癌腫、肺腺癌腫、骨癌、結腸癌、腺腫、膵臓癌、腺癌腫、甲状腺癌、濾胞癌腫、未分化癌腫、乳頭癌腫、精上皮腫、黒色腫、肉腫、膀胱癌腫、肝臓癌腫および胆汁道癌、腎臓癌腫、脊髄性障害、リンパ球様障害、毛様細胞、頬面窩洞および咽頭（口腔）癌、口唇癌、舌癌、口腔癌、咽頭癌、小腸癌、結腸直腸癌、大腸癌、直腸癌、脳癌および中枢神経系癌、ホジキン病、または白血病である、請求項３２に記載の方法。
【請求項３８】
療法に使用するための、請求項１〜２９のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３９】
過剰増殖性疾患の治療に使用するための、請求項１〜２９のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４０】
過剰増殖性疾患の治療のための薬剤の製造における、請求項１〜２９のうちのいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項４１】
癌療法を受けている患者の治療でｂ−Ｒａｆ阻害剤として使用するための薬剤の製造における、請求項１〜２９のうちのいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項４２】
請求項１〜２９のうちのいずれか１項に記載の化合物を含む、過剰増殖性疾患の治療に使用するための薬学的組成物。
【請求項４３】
請求項１〜２９のうちのいずれか１項に記載の化合物を含む、癌の治療に使用するための薬学的組成物。
【請求項４４】
Ｘは、ＮまたはＣＲ１２であり、
Ｙは、ＮまたはＣＲ１３であり、
Ｚは、ＮまたはＣＲ１４であり、Ｘ、Ｙ、およびＺのうちの２つ以下は、同時にＮであることができ、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルケニル、Ｃ１−Ｃ３アルキニル、およびＣ１−Ｃ３アルコキシより選択され、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、またはＣ１−Ｃ３アルキルであり、
Ｒ４は、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、フェニル、５〜６員のヘテロアリール、またはＮＲ６Ｒ７であり、前記シクロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、およびヘテロアリールは、ＯＲ１５、ハロゲン、フェニル、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル、またはハロゲンで必要に応じて置換されるＣ１−Ｃ４アルキルで必要に応じて置換され、
Ｒ５は、水素、またはＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ６およびＲ７は、各々独立して、水素、またはハロゲンによって必要に応じて置換されるＣ１−Ｃ６アルキルであるか、あるいは、
Ｒ６およびＲ７は、独立して、それらが結合する原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ、またはＣ１−Ｃ３アルキルによって必要に応じて置換される、３〜６員のヘテロシクリルを形成し、
Ｒ８は、水素であり、
Ｒ９は、水素、（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＮＲ１０Ｒ１１、（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＯＲ１０、（Ｃ１−Ｃ３アルキル）ＳＲ１０、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、（Ｃ０−Ｃ３アルキル）フェニル、（Ｃ０−Ｃ３アルキル）３〜６員のヘテロシクリル、または（Ｃ０−Ｃ３アルキル）５〜６員のヘテロアリールであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、およびフェニルは、ハロゲン、オキソ、ＯＲ１６、ＮＲ１６Ｒ１７、またはＣ１−Ｃ３アルキルによって必要に応じて置換され、
Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、水素、またはハロゲンによって必要に応じて置換されるＣ１−Ｃ６アルキルであるか、あるいは、
Ｒ１０およびＲ１１は、それらが結合する原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ、またはＣ１−Ｃ３アルキルによって必要に応じて置換される、３〜６員のヘテロシクリルを形成し、
Ｒ１２は、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、またはハロゲンであり、
Ｒ１３は、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルケニル、Ｃ１−Ｃ３アルキニル、またはハロゲンであり、前記アルキル、アルケニル、およびアルキニルは、ＯＲ１８によって必要に応じて置換され、
Ｒ１４は、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、またはハロゲンであり、
Ｒ１５は、水素、またはハロゲンによって必要に応じて置換されるＣ１−Ｃ３アルキルであり、
Ｒ１６およびＲ１７は、独立して、水素、またはハロゲンによって必要に応じて置換されるＣ１−Ｃ６アルキルであるか、あるいは、
Ｒ１６およびＲ１７は、それらが結合する原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ、またはＣ１−Ｃ３アルキルによって必要に応じて置換される、３〜６員のヘテロシクリルを形成し、
Ｒ１８は、水素、またはＣ１−Ｃ３アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の優先権
本出願は、３５  Ｕ．Ｓ．Ｃ．１１９（ｅ）の下、２００９年８月２８日出願の米国特許仮出願第６１／２３８，１０５号、および２０１０年３月１０日出願の米国特許仮出願第６１／３１２，４４８号からの優先権を主張するものであり、これらの内容は、全体として本明細書に組み込まれる。
【０００２】
発明の背景
本発明は、新規な化合物と、本化合物を含む薬学的組成物と、本化合物を作製するためのプロセスと、療法における本化合物の使用とに関する。より具体的には、Ｒａｆキナーゼの阻害、およびそれによって媒介される障害の治療に有用な、ある置換化合物に関する。
【背景技術】
【０００３】
Ｒａｆ／ＭＥＫ／ＥＲＫ経路は、細胞の生存、成長、増殖、および腫瘍形成に重要である。非特許文献１。Ｒａｆキナーゼは、Ａ−Ｒａｆ、Ｂ−Ｒａｆ、およびＣ−Ｒａｆという３つのアイソフォームとして存在する。複数の研究が、３つのアイソフォームの中で、Ｂ−Ｒａｆが、主たるＭＥＫ活性剤として機能することを示している。Ｂ−Ｒａｆは、ヒト癌の中で最も頻繁に変異する遺伝子のうちの１つである。Ｂ−Ｒａｆキナーゼは、前臨床の標的検証、疫学、および創薬可能性に基づく抗癌療法のための優れた標的を表す。
【０００４】
抗癌療法のために、Ｂ−Ｒａｆの小分子阻害剤が開発されている。Ｎｅｘａｖａｒ（登録商標）（ソラフェニブトシラート）は、Ｂ−Ｒａｆの阻害を含むマルチキナーゼ阻害剤であり、進行性腎細胞癌および切除不能な肝臓癌を有する患者の治療に対して承認されている。また、他のＲａｆ阻害剤、例えば、ＲＡＦ−２６５、ＧＳＫ−２１１８４３６、ＰＬＸ−４０３２、ＰＬＸ−３６０３、およびＸＬ−２８１も開示されているか、または臨床試験中である。また、他のＢ−Ｒａｆ阻害剤も既知であり、例えば、特許文献１、特許文献２、特許文献３、特許文献４、特許文献５、特許文献６、特許文献７、特許文献８、特許文献９、および特許文献１０を参照されたい。
【０００５】
特許文献１１、特許文献１２、および特許文献１３も、キナーゼ阻害剤を開示している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】米国特許出願公開第２００６／０１８９６２７号明細書
【特許文献２】米国特許出願公開第２００６／０２８１７５１号明細書
【特許文献３】米国特許出願公開第２００７／００４９６０３号明細書
【特許文献４】米国特許出願公開第２００９／０１７６８０９号明細書
【特許文献５】国際公開第２００７／００２３２５号
【特許文献６】国際公開第２００７／００２４３３号
【特許文献７】国際公開第２００８／０２８１４１号
【特許文献８】国際公開第２００８／０７９９０３号
【特許文献９】国際公開第２００８／０７９９０６号
【特許文献１０】国際公開第２００９／０１２２８３号
【特許文献１１】国際公開第２００６／０６６９１３号
【特許文献１２】国際公開第２００８／０２８６１７号
【特許文献１３】国際公開第２００８／０７９９０９号
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｌｉ，Ｎａｎｘｉｎ，ｅｔ  ａｌ．“Ｂ−Ｒａｆ  ｋｉｎａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｆｏｒ  ｃａｎｃｅｒ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ．”  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ  Ｄｒｕｇｓ．Ｖｏｌ．８，Ｎｏ．６（２００７）：４５２−４５６
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
一態様において、本発明は、Ｒａｆキナーゼの阻害剤、特にＢ−Ｒａｆ阻害剤である、化合物に関する。ある過増殖性障害は、例えば、タンパク質の突然変異または過剰発現といった、Ｒａｆキナーゼ機能の過剰活性化を特徴とする。したがって、本発明の化合物は、癌等の過増殖性障害の治療に有用である。
【０００９】
より具体的には、本発明の一態様は、式Ｉの化合物、
【化１】
2013503187.tif 000003
ならびにその立体異性体、互変異性体、および薬学的に許容される塩を提供し、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、本明細書において定義されるとおりである。
【００１０】
本発明の別の態様は、Ｂ−Ｒａｆによって調節される疾患または障害を予防または治療する方法であって、有効量の本発明の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、もしくは薬学的に許容される塩を、かかる治療を必要とする哺乳類に投与することを含む、方法を提供する。かかる疾患および障害の例には、過増殖性障害（黒色腫および他の皮膚癌を含む、癌等）、神経変性、心肥大、疼痛、片頭痛、ならびに神経外傷性疾患が挙げられるが、これらに限定されない。
【００１１】
本発明の別の態様は、Ｂ−Ｒａｆによって調節される疾患または障害を予防または治療する方法であって、有効量の本発明の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容される塩を、かかる治療を必要とする哺乳類に投与することを含む、方法を提供する。かかる疾患および障害の例には、過増殖性障害（黒色腫および他の皮膚癌を含む、癌等）、神経変性、心肥大、疼痛、片頭痛、ならびに神経外傷性疾患が挙げられるが、これらに限定されない。
【００１２】
本発明の別の態様は、癌を予防または治療する方法であって、有効量の本発明の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、もしくは薬学的に許容される塩を、単独で、または抗癌特性を有する１つ以上の付加的な化合物と組み合わせて、かかる治療を必要とする哺乳類に投与することを含む、方法を提供する。
【００１３】
本発明の別の態様は、癌を予防または治療する方法であって、有効量の本発明の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容される塩を、単独で、または抗癌特性を有する１つ以上の付加的な化合物と組み合わせて、かかる治療を必要とする哺乳類に投与することを含む、方法を提供する。
【００１４】
本発明の別の態様は、哺乳類の過剰増殖性疾患を治療する方法であって、治療上有効量の本発明の化合物を、哺乳類に投与することを含む、方法を提供する。
【００１５】
本発明の別の態様は、腎臓病を予防または治療する方法であって、有効量の本発明の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、もしくは薬学的に許容される塩を、単独で、または付加的な化合物と組み合わせて、かかる治療を必要とする哺乳類に投与することを含む、方法を提供する。本発明の別の態様は、多発性嚢胞腎を予防または治療する方法であって、有効量の本発明の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、もしくは薬学的に許容される塩を、単独で、または付加的な化合物と組み合わせて、かかる治療を必要とする哺乳類に投与することを含む、方法を提供する。
【００１６】
本発明の別の態様は、療法に使用するための、本発明の化合物を提供する。
【００１７】
本発明の別の態様は、過剰増殖性疾患の治療に使用するための、本発明の化合物を提供する。さらなる一実施形態において、過剰増殖性疾患は、癌（またはさらに、本明細書に定義される特定の癌）であり得る。
【００１８】
本発明の別の態様は、腎臓病の治療に使用するための、本発明の化合物を提供する。さらなる一実施形態において、腎臓病は、多発性嚢胞腎であり得る。
【００１９】
本発明の別の態様は、過剰増殖性疾患の治療のための薬剤の製造における、本発明の化合物の使用を提供する。さらなる一実施形態において、過剰増殖性疾患は、癌（またはさらに、本明細書に定義される特定の癌）であり得る。
【００２０】
本発明の別の態様は、腎臓病の治療のための薬剤の製造における、本発明の化合物の使用を提供する。さらなる一実施形態において、腎臓病は、多発性嚢胞腎であり得る。
【００２１】
本発明の別の態様は、癌療法を受けている患者の治療でＢ−Ｒａｆ阻害剤として使用するための、薬剤の製造における、本発明の化合物の使用を提供する。
【００２２】
本発明の別の態様は、多発性嚢胞腎療法を受けている患者の治療でＢ−Ｒａｆ阻害剤として使用するための、薬剤の製造における、本発明の化合物の使用を提供する。
【００２３】
本発明の別の態様は、過剰増殖性疾患の治療に使用するための、本発明の化合物を含む、薬学的組成物を提供する。
【００２４】
本発明の別の態様は、癌の治療に使用するための、本発明の化合物を含む、薬学的組成物を提供する。
【００２５】
本発明の別の態様は、多発性嚢胞腎の治療に使用するための、本発明の化合物を含む、薬学的組成物を提供する。
【００２６】
本発明の別の態様は、本発明の化合物、その立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、または薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体もしくは賦形剤とを含む、薬学的組成物を提供する。
【００２７】
本発明の別の態様は、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体もしくは賦形剤を含む、薬学的組成物を提供する。
【００２８】
本発明の別の態様は、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物を調製するための中間体を提供する。ある式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物は、他の式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物のための中間体として使用され得る。
【００２９】
本発明の別の態様は、本発明の化合物の調製方法、分離方法、および精製方法を含む。
【図面の簡単な説明】
【００３０】
【図１】皮下ＬＯＸ異種移植片を有する、ヌードマウスにおける、ＴＧＩ実験を示す。
【図２】皮下ＬＯＸ異種移植片を有する、ヌードマウスにおける、ＴＧＩ実験を示す。
【発明を実施するための形態】
【００３１】
以下、ある実施形態について詳細に述べ、その例を添付の構造および式で示す。本発明は、列挙された実施形態とともに説明されるが、それらは、本発明をこれらの実施形態に限定することを意図したものではないことが理解されるであろう。それに対して、本発明は、特許請求の範囲によって定義される本発明の範囲内に含まれ得る、全ての代替例、変形例、および同等物を対象とすることを意図している。当業者は、本発明の実施に使用され得る、本明細書で説明されている方法および材料に類似または相当する、多数の方法および材料を認識するであろう。本発明は、説明されている方法および材料に一切限定されない。定義された用語、用語の用法、説明される技術等が含まれるが、これらに限定されない、組み込まれる文献および類似する資料のうちの１つもしくは複数が、本出願と異なる、または矛盾する場合は、本出願が優先する。
【００３２】
定義
「アルキル」という用語は、炭素原子の直鎖または分岐鎖ラジカルを含む。一例において、アルキルラジカルは、１個〜６個の炭素原子（Ｃ１−Ｃ６）である。他の例において、アルキルラジカルは、Ｃ１−Ｃ５、Ｃ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ３である。Ｃ０は、結合を指す。いくつかのアルキル部分は、例えば、メチル（「Ｍｅ」）、エチル（「Ｅｔ」）、プロピル（「Ｐｒ」）およびブチル（「Ｂｕ」）のように略記されており、また、化合物の特有の異性体を表すために、例えば、１−プロピルまたはｎ−プロピル（「ｎ−Ｐｒ」）、２−プロピルまたはイソプロピル（「ｉ−Ｐｒ」）、１−ブチルまたはｎ−ブチル（「ｎ−Ｂｕ」）、２−メチル−１−プロピルまたはイソブチル（「ｉ−Ｂｕ」）、１−メチルプロピルまたはｓ−ブチル（「ｓ−Ｂｕ」）、１，１−ジメチルエチルまたはｔ−ブチル（「ｔ−Ｂｕ」）等といった、さらなる略語が使用される。アルキル基の他の例には、１−ペンチル（ｎ−ペンチル−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、１−ヘキシル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３））、２−メチル−２−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、４−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−３−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、２，３−ジメチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ（ＣＨ３）２）、および３，３−ジメチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）３が挙げられる。これらの略語は、時折、例えばメタノール（「ＭｅＯＨ」）またはエタノール（「ＥｔＯＨ」）といった、元素の略語および化学構造とともに使用される。
【００３３】
本出願の全体を通して使用される付加的な略語には、例えば、ベンジル（「Ｂｎ」）、フェニル（「Ｐｈ」）、およびアセチル（「Ａｃ」）が挙げられる。
【００３４】
以下の用語は省略される：酢酸エチル（「ＥｔＯＡｃ」）、ジメチルスルホキシド（「ＤＭＳＯ」）、ジメチルホルムアミド（「ＤＭＦ」）、ジクロロメタン（「ＤＣＭ」）、およびテトラヒドロフラン（「ＴＨＦ」）。
【００３５】
「アルケニル」という用語は、少なくとも１つの不飽和部位（即ち、炭素−炭素二重結合）を伴う、直鎖または分岐鎖の一価の炭化水素ラジカルを指し、アルケニルラジカルは、本明細書に説明される１個もしくは複数個の置換基によって、独立して、随意に置換され得、「シス」および「トランス」配向、または代替として「Ｅ」および「Ｚ」配向を有するラジカルを含む。一例において、アルケニルラジカルは、２個〜６個の炭素原子（Ｃ２−Ｃ６）である。他の例において、アルキルラジカルは、Ｃ２−Ｃ５、Ｃ２−Ｃ４、またはＣ２−Ｃ３である。例としては、エテニルまたはビニル（−ＣＨ＝ＣＨ２）、プロプ−１−エニル（−ＣＨ＝ＣＨＣＨ３）、プロプ−２−エニル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）、２−メチルプロプ−１−エニル、ブト−１−エニル、ブト−２−エニル、ブト−３−エニル、ブタ−１，３−ジエニル、２−メチルブタ−１，３−ジエン、ヘキサ−１−エニル、ヘキサ−２−エニル、ヘキサ−３−エニル、ヘキサ−４−エニル、ヘキサ−１，３−ジエニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３６】
「アルケニル」という用語は、少なくとも１つの不飽和部位（即ち、炭素−炭素二重結合）を伴う、直鎖の、または分岐した一価の炭化水素ラジカルを指し、アルキニルラジカルは、本明細書で説明される１個もしくは複数個の置換基によって、独立して、随意に置換され得る。一例において、アルキニルラジカルは、２個〜６個の炭素原子（Ｃ２−Ｃ６）である。他の例において、アルキニルラジカルは、Ｃ２−Ｃ５、Ｃ２−Ｃ４、またはＣ２−Ｃ３である。例としては、エチニル（−Ｃ≡ＣＨ）、プロプ−１−イニル（−Ｃ≡ＣＣＨ３）、プロプ−２−イニル（プロパルギル、ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）、ブト−１−イニル、ブト−２−イニル、およびブト−３−イニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３７】
「アルコキシ」という用語は、式−ＯＲによって表される、直鎖または分岐鎖の一価ラジカルを指し、式中、Ｒは、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはシクロアルキルであり、これらは、本明細書において定義されるように、さらに随意に置換することができる。アルコキシ基には、メトキシ、エトキシ、２−メトキシエトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、モノ−、ジ−、およびトリ−フルオロメトキシ、ならびにシクロプロポキシが挙げられる。
【００３８】
「シクロアルキル」は、非芳香族の、飽和または部分的に不飽和の炭化水素環を指し、シクロアルキル基は、本明細書で説明される１個もしくは複数個の置換基によって、独立して、随意に置換され得る。一例において、シクロアルキル基は、３個〜６個の炭素原子（Ｃ３−Ｃ６）である。他の例において、シクロアルキル基は、Ｃ３−Ｃ４またはＣ３−Ｃ５である。他の例において、単環式としてのシクロアルキル基は、Ｃ３−Ｃ６またはＣ５−Ｃ６である。別の例において、二環式としてのシクロアルキル基は、Ｃ７−Ｃ１２である。単環式シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１−シクロペント−１−エニル、１−シクロペント−２−エニル、１−シクロペント−３−エニル、シクロヘキシル、１−シクロヘク−１−エニル、１−シクロヘク−２−エニル、１−シクロヘク−３−エニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル、およびシクロドデシルが挙げられる。７個〜１２個の環原子を有する二環式シクロアルキルの例示的な配列には、［４，４］、［４，５］、［５，５］、［５，６］、または［６，６］の環系が挙げられるが、これらに限定されない。例示的な架橋二環式シクロアルキルには、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、およびビシクロ［３．２．２］ノナンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３９】
「複素環」、または「ヘテロ環」、もしくは「ヘテロシクリル」という用語は、少なくとも１個の環原子が、独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択され、残りの環原子が炭素であるヘテロ原子である、飽和または部分的に不飽和の環状基（即ち、環内に１つ以上の二重および／または三重結合を有する）を指す。一実施形態において、ヘテロシクリルには、飽和もしくは部分的に不飽和の４〜６員のヘテロシクリル基が含まれ、別の実施形態は、５〜６員のヘテロシクリル基が含まれる。ヘテロシクリル基は、本明細書で説明される１個もしくは複数個の置換基で随意に置換され得る。例示的なヘテロシクリル基には、オキシラニル、アジリジニル、チイラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、１，２−ジチエタニル、１，３−ジチエタニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオオキサニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ホモピペリジニル、アゼパニル、オキセパニル、チエパニル、１，４−オキサチアニル、１，４−ジオキセパニル、１，４−オキサチエパニル、１，４−オキサアゼパニル、１，４−ジチエパニル、１，４−チアゼパニル、および１，４−ジアゼパン、１，４−ジチアニル、１，４−アゼチジニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１−ピロリニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ジチアニル、ジチオラニル、ピラゾリジニルイミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリミジノニル、１，１−ジオキソ−チオモルホリニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、ならびにアザビシクロ［２．２．２］ヘキサニルが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロ環は、酸素、窒素および硫黄から選択される１個または２個のヘテロ原子を含有する、４〜６員の環を含む。
【００４０】
「ヘテロアリール」という用語は、少なくとも１個の環原子が、独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択され、残りの環原子が炭素であるヘテロ原子である、芳香族環状基を指す。ヘテロアリール基は、本明細書で説明される１個もしくは複数個の置換基で随意に置換され得る。一例において、ヘテロアリール基は、５〜６員のヘテロアリール基を含む。ヘテロアリール基の他の例には、ピリジニル、イミダゾリル、イミダゾピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、１，２，３−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、１−オキサ−２，３−ジアゾリル、１−オキサ−２，４−ジアゾリル、１−オキサ−２，５−ジアゾリル、１−オキサ−３，４−ジアゾリル、１−チア−２，３−ジアゾリル、１−チア−２，４−ジアゾリル、１−チア−２，５−ジアゾリル、１−チア−３，４−ジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、およびフロピリジニルが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロアリール基は、酸素、窒素、および硫黄から選択される１個、２個、または３個のヘテロ原子を含有する、５〜６員の芳香環を含む。
【００４１】
「ハロゲン」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを指す。
【００４２】
「ＴＬＣ」という略称は、薄層クロマトグラフィを表す。
【００４３】
「治療する」または「治療」という用語は、療法的、予防的、緩和的、または防止的な処置を指す。一例において、治療は、療法的および緩和的治療を含む。本発明の目的上、有益な、または所望の臨床的結果には、症状の緩和、疾患の程度の減少、疾患の安定した（即ち、悪化しない）状態、疾患進行の遅延または鈍化、疾患状態の改善または緩和、および検出可能または検出不可能に関わらない緩解（部分的または全体的を問わない）が挙げられるが、これらに限定されない。「治療」はまた、治療を受けなかった場合に予期される生存と比較して、生存を延長することを意味し得る。治療を必要とする者には、既にその状態もしくは障害を有している者、ならびにその状態もしくは障害を有し易い者、またはその状態もしくは障害を予防すべき者が含まれる。
【００４４】
「治療上有効量」または「有効量」という句は、かかる治療を必要とする哺乳類に投与した時に、（ｉ）特定の疾患、状態、もしくは障害を、治療または防止するのに十分であるか、（ｉｉ）特定の疾患、状態、もしくは障害の１つ以上の症状を減衰、改善、または排除するのに十分であるか、または（ｉｉｉ）本明細書で説明される特定の疾患、状態、もしくは障害の１つ以上の症状の発生を予防または遅延させるのに十分である、本発明の化合物の量を意味する。かかる量に対応する化合物の量は、特定の化合物、疾患、状態、およびその重篤性、治療を必要とする哺乳類の同一性（例えば、体重）に応じて変化するが、それでも、当業者によってごく普通に判断することができる。
【００４５】
「癌」および「癌性」という用語は、一般的に、異常または無秩序な細胞成長を特徴とする、哺乳類における生物学的状態を指すか、または説明する。「腫瘍」は、１つ以上の癌性細胞を含む。癌の例には、癌腫、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫、および白血病もしくはリンパ性悪性腫瘍が挙げられるが、これらに限定されない。かかる癌のより特定の例には、扁平上皮細胞癌（例えば、上皮性扁平上皮細胞癌）、小細胞肺癌を含む肺癌、非小細胞肺癌（「ＮＳＣＬＣ」）、肺の腺癌および肺の扁平上皮癌、腹膜の癌、肝細胞癌、消化管癌を含む胃癌、膵癌、神経膠芽腫、子宮頸癌、卵巣癌、肝癌、膀胱癌、肝癌、乳癌、大腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、子宮内膜または子宮癌腫、唾液腺癌腫、腎臓癌、前立腺癌、外陰部癌、甲状腺癌、肝癌、肛門癌腫、陰茎癌腫、ならびに頭頸部癌が挙げられる。癌という用語は、総称的または具体的に（上記に列記したような）様々な種類の癌を含むように使用され得る。
【００４６】
「薬学的に許容される」という句は、物質または組成物が、ある製剤を含む他の成分および／またはそれによって治療されている哺乳類と、化学的および／または毒物学的に適合することを示す。
【００４７】
「薬学的に許容される塩」という句は、本明細書で使用する場合、本発明の化合物の薬学的に許容される有機塩または無機塩を指す。
【００４８】
本発明の化合物は、必ずしも薬学的に許容される塩であるとは限らず、かつ本発明の化合物を調製および／もしくは精製するための、ならびに／または本発明の化合物のエナンチオマーを分離するための中間体として有用であり得る、かかる化合物の他の塩も含む。
【００４９】
「哺乳類」という用語は、本明細書で説明される疾患を有する、または疾患を発症する危険性がある、温血動物を意味し、モルモット、イヌ、ネコ、ラット、マウス、ハムスター、およびヒトを含む霊長類が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５０】
「本発明の化合物（「ｃｏｍｐｏｕｎｄ  ｏｆ  ｔｈｉｓ  ｉｎｖｅｎｔｉｏｎ」および「ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｐｒｅｓｅｎｔ  ｉｎｖｅｎｔｉｏｎ」）、ならびに「式Ｉの化合物」という用語は、別途指示が無い限り、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、および／またはＶＩＩＩの化合物、その立体異性体、互変異性体、溶媒和、代謝産物、塩（例えば、薬学的に許容される塩）、ならびにプロドラッグを含む。別途記載が無い限り、本明細書において描写される構造もまた、１つ以上の同位体が富化された原子の存在においてのみ異なる、化合物を含むことを意味する。例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、および／またはＶＩＩＩの化合物（１つ以上の水素が、置き換えられた重水素もしくは三重水素であるか、または１つ以上の炭素原子が、１３Ｃ−もしくは１４Ｃ−富化炭素によって置き換えられる）は、本発明の範囲内である。
【００５１】
Ｂ−Ｒａｆ阻害化合物
本発明は、Ｂ−Ｒａｆによって調節される疾患、状態、および／または障害の治療に潜在的に有用である、化合物およびその薬学的製剤を提供する。
【００５２】
本発明の一実施形態は、式Ｉの化合物、
【化２】
2013503187.tif 000004
その立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、および薬学的に許容される塩を提供し、式中、
Ｘは、ＮまたはＣＲ１２であり、
Ｙは、ＮまたはＣＲ１３であり、
Ｚは、ＮまたはＣＲ１４であり、Ｘ、Ｙ、およびＺのうちの２つ以下は、同時にＮであることができ、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、ハロゲン、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルケニル、Ｃ２−Ｃ３アルキニル、およびＣ１−Ｃ３アルコキシより選択され、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、またはＣ１−Ｃ３アルキルであり、
Ｒ４は、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、フェニル、３〜６員のヘテロシクリル、５〜６員のヘテロアリール、またはＮＲ６Ｒ７であり、前記シクロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールは、ＯＲ１５、ハロゲン、フェニル、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル、もしくはハロゲンで随意に置換されるＣ１−Ｃ４アルキルで随意に置換され、
Ｒ５は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ６およびＲ７は、各々独立して、水素、またはハロゲンによって随意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキルであるか、あるいは、
Ｒ６およびＲ７は、独立して、それらが結合する原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ、またはＣ１−Ｃ３アルキルによって随意に置換される、３〜６員のヘテロシクリルを形成し、
Ｒ８は、水素であり、
Ｒ９は、水素、（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＮＲ１０Ｒ１１、（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＯＲ１０、（Ｃ１−Ｃ３アルキル）ＳＲ１０、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、（Ｃ０−Ｃ３アルキル）フェニル、（Ｃ０−Ｃ３アルキル）３〜６員のヘテロシクリル、または（Ｃ０−Ｃ３アルキル）５〜６員のヘテロアリールであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、およびフェニルは、ハロゲン、オキソ、ＯＲ１６、ＮＲ１６Ｒ１７、またはＣ１−Ｃ３アルキルによって随意に置換され、
Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、水素、またはハロゲンによって随意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキルであるか、あるいは、
Ｒ１０およびＲ１１は、それらが結合する原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ、またはＣ１−Ｃ３アルキルによって随意に置換される、３〜６員のヘテロシクリルを形成し、
Ｒ１２は、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、またはハロゲンであり、
Ｒ１３は、水素、Ｃ2−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、またはハロゲンであり、前記アルキル、アルケニル、およびアルキニルは、ＯＲ１８によって随意に置換され、
Ｒ１４は、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、またはハロゲンであり、
Ｒ１５は、水素、またはハロゲンによって随意に置換されるＣ１−Ｃ３アルキルであり、
Ｒ１６およびＲ１７は、独立して、水素、またはハロゲンによって随意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキルであるか、あるいは、
Ｒ１６およびＲ１７は、それらが結合する原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ、またはＣ１−Ｃ３アルキルによって随意に置換される、３〜６員のヘテロシクリルを形成し、
Ｒ１８は、水素、またはＣ１−Ｃ３アルキルである。
一実施形態は、式Ｉの化合物、その立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、および薬学的に許容される塩を含み、式中、
Ｘは、ＮまたはＣＲ１２であり、
Ｙは、ＮまたはＣＲ１３であり、
Ｚは、ＮまたはＣＲ１４であり、Ｘ、Ｙ、およびＺのうちの２つ以下は、同時にＮであることができ、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−Ｃ３アルケニル、Ｃ２−Ｃ３アルキニル、およびＣ１−Ｃ３アルコキシより選択され、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、またはＣ１−Ｃ３アルキルであり、
Ｒ４は、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、フェニル、５〜６員のヘテロアリール、またはＮＲ６Ｒ７であり、前記シクロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、およびヘテロアリールは、ＯＲ１５、ハロゲン、フェニル、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル、またはハロゲンで随意に置換されるＣ１−Ｃ４アルキルで随意に置換され、
Ｒ５は、水素、またはＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ６およびＲ７は、各々独立して、水素、またはハロゲンによって随意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキルであるか、あるいは、
Ｒ６およびＲ７は、独立して、それらが結合する原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ、またはＣ１−Ｃ３アルキルによって随意に置換される、３〜６員のヘテロシクリルを形成し、
Ｒ８は、水素であり、
Ｒ９は、水素、（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＮＲ１０Ｒ１１、（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＯＲ１０、（Ｃ１−Ｃ３アルキル）ＳＲ１０、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、（Ｃ０−Ｃ３アルキル）フェニル、（Ｃ０−Ｃ３アルキル）３〜６員のヘテロシクリル、または（Ｃ０−Ｃ３アルキル）５−６員のヘテロアリールであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、およびフェニルは、ハロゲン、オキソ、ＯＲ１６、ＮＲ１６Ｒ１７、またはＣ１−Ｃ３アルキルによって随意に置換され、
Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、水素、またはハロゲンによって随意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキルであるか、あるいは、
Ｒ１０およびＲ１１は、それらが結合する原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ、またはＣ１−Ｃ３アルキルによって随意に置換される、３〜６員のヘテロシクリルを形成し、
Ｒ１２は、水素、Ｃ１−Ｃ３  アルキル、またはハロゲンであり、
Ｒ１３は、水素、Ｃ１−Ｃ３  アルキル、Ｃ２−Ｃ３アルケニル、Ｃ２−Ｃ３アルキニル、またはハロゲンであり、前記アルキル、アルケニル、およびアルキニルは、ＯＲ１８によって随意に置換され、
Ｒ１４は、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、またはハロゲンであり、
Ｒ１５は、水素、またはハロゲンによって随意に置換されるＣ１−Ｃ３アルキルであり、
Ｒ１６およびＲ１７は、独立して、水素、またはハロゲンによって随意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキルであるか、あるいは、
Ｒ１６およびＲ１７は、それらが結合する原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ、またはＣ１−Ｃ３アルキルによって随意に置換される、３〜６員のヘテロシクリルを形成し、
Ｒ１８は、水素、またはＣ１−Ｃ３アルキルである。
【００５３】
本発明の一実施形態は、式Ｉの化合物、
【化３】
2013503187.tif 000005
その立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、および薬学的に許容される塩を提供し、式中、
Ｘは、ＮまたはＣＲ１２であり、
Ｙは、ＮまたはＣＲ１３であり、
Ｚは、ＮまたはＣＲ１４であり、Ｘ、Ｙ、およびＺのうちの２つ以下は、同時にＮであることができ、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、およびＣ１−Ｃ３アルコキシより選択され、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、またはＣ１−Ｃ３アルキルであり、
Ｒ４は、Ｃ３−Ｃ５  シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、フェニル、５〜６員のヘテロアリール、またはＮＲ６Ｒ７であり、該シクロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、およびヘテロアリールは、ＯＲ１５、ハロゲン、フェニル、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル、またはハロゲンで随意に置換されるＣ１−Ｃ４アルキルで随意に置換され、
Ｒ５は、水素、またはＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ６およびＲ７は、各々独立して、水素、またはハロゲンによって随意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキルであるか、あるいは、
Ｒ６およびＲ７は、独立して、それらが結合する原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ、またはＣ１−Ｃ３アルキルによって随意に置換される、３〜６員のヘテロシクリルを形成し、
Ｒ８は、水素であり、
Ｒ９は、水素、（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＮＲ１０Ｒ１１、（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＯＲ１０、（Ｃ１−Ｃ３アルキル）ＳＲ１０、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、（Ｃ０−Ｃ３アルキル）フェニル、（Ｃ０−Ｃ３アルキル）３〜６員のヘテロシクリル、または（Ｃ０−Ｃ３アルキル）５〜６員のヘテロアリールであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、およびフェニルは、ハロゲン、オキソ、ＯＲ１６、ＮＲ１６Ｒ１７、またはＣ１−Ｃ３アルキルによって随意に置換され、
Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、水素、またはハロゲンによって随意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキルであるか、あるいは、
Ｒ１０およびＲ１１は、それらが結合する原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ、またはＣ１−Ｃ３アルキルによって随意に置換される、３〜６員のヘテロシクリルを形成し、
Ｒ１２は、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、またはハロゲンであり、
Ｒ１３は、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、またはハロゲンであり、
Ｒ１４は、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、またはハロゲンであり、
Ｒ１５は、水素、またはハロゲンによって随意に置換されるＣ１−Ｃ３アルキルであり、
Ｒ１６およびＲ１７は、独立して、水素、またはハロゲンによって随意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキルであるか、あるいは、
Ｒ１６およびＲ１７は、それらが結合する原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ、またはＣ１−Ｃ３アルキルによって随意に置換される、３〜６員のヘテロシクリルを形成する。
【００５４】
本発明の一実施形態は、式Ｉの化合物、その立体異性体、互変異性体、および薬学的に許容される塩を提供する。
【００５５】
ある実施形態において、Ｘは、ＣＲ１２であり、Ｙは、Ｎであり、Ｚは、ＣＲ１４である。ある実施形態において、Ｘは、ＣＨであり、Ｙは、Ｎであり、Ｚは、ＣＨである。
【００５６】
ある実施形態において、Ｘは、ＣＲ１２であり、Ｙは、ＣＲ１３であり、Ｚは、Ｎである。ある実施形態において、Ｘは、ＣＨであり、Ｙは、ＣＨであり、Ｚは、Ｎである。
【００５７】
ある実施形態において、Ｘは、ＣＲ１２であり、Ｙは、ＣＲ１３であり、Ｚは、ＣＲ１４である。ある実施形態において、Ｘは、ＣＨであり、Ｙは、ＣＨであり、Ｚは、ＣＨである。ある実施形態において、Ｘは、ＣＨであり、Ｙは、ＣＲ１３であり、Ｚは、ＣＨである。
【００５８】
ある実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキニル、またはＣ１−Ｃ３アルコキシより選択される。
【００５９】
ある実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、またはＣ１−Ｃ３アルコキシから選択される。
【００６０】
ある実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、独立して、水素、ハロゲン、またはＣ１−Ｃ３アルキルより選択される。
【００６１】
ある実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、またはメチルより選択される。
【００６２】
ある実施形態において、Ｒ１およびＲ３は、独立して、水素、ハロゲン、またはＣ１−Ｃ３アルキルより選択され、Ｒ２は、Ｃｌである。ある実施形態において、Ｒ１およびＲ３は、独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、およびメチルより選択され、Ｒ２は、Ｃｌである。
【００６３】
ある実施形態において、Ｒ１は、水素、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、またはＣ１−Ｃ３アルコキシである。
【００６４】
ある実施形態において、Ｒ１は、水素である。
【００６５】
ある実施形態において、Ｒ１は、ハロゲンである。ある実施形態において、Ｒ１は、ＦまたはＣｌである。
【００６６】
ある実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ３アルキルである。ある実施形態において、Ｒ１は、メチルである。
【００６７】
ある実施形態において、Ｒ２は、水素、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、またはＣ１−Ｃ３アルコキシである。
【００６８】
ある実施形態において、Ｒ２は、水素である。
【００６９】
ある実施形態において、Ｒ２は、ハロゲンである。ある実施形態において、Ｒ２は、ＦまたはＣｌである。
【００７０】
ある実施形態において、Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ３アルキルである。ある実施形態において、Ｒ２は、メチルである。
【００７１】
ある実施形態において、Ｒ２は、Ｃｌである。
【００７２】
ある実施形態において、Ｒ２は、水素である。
【００７３】
ある実施形態において、Ｒ３は、水素、ハロゲン、またはＣ１−Ｃ３アルキルである。
【００７４】
ある実施形態において、Ｒ３は、水素である。
【００７５】
ある実施形態において、Ｒ３は、ハロゲンである。ある実施形態において、Ｒ３は、ＦまたはＣｌである。
【００７６】
ある実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、Ｆであり、Ｒ３は、水素である。
【００７７】
ある実施形態において、Ｒ１は、Ｆであり、Ｒ２は、Ｃｌであり、Ｒ３は、水素である。
【００７８】
ある実施形態において、Ｒ１は、Ｃｌであり、Ｒ２は、Ｆであり、Ｒ３は、水素である。
【００７９】
ある実施形態において、Ｒ１は、Ｆであり、Ｒ２およびＲ３は、水素である。
【００８０】
ある実施形態において、Ｒ１およびＲ３は、水素であり、Ｒ２は、Ｆである。
【００８１】
ある実施形態において、Ｒ１およびＲ３は、水素であり、Ｒ２は、Ｃｌである。
【００８２】
ある実施形態において、Ｒ２およびＲ３は、Ｆであり、Ｒ１は、水素である。
【００８３】
ある実施形態において、Ｒ１は、Ｃｌであり、Ｒ２およびＲ３は、水素である。
【００８４】
ある実施形態において、Ｒ１は、メチルであり、Ｒ２およびＲ３は、水素である。
【００８５】
ある実施形態において、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、Ｆである。
【００８６】
ある実施形態において、Ｒ１は、Ｆであり、Ｒ２は、メチルであり、Ｒ３は、水素である。
【００８７】
ある実施形態において、Ｒ１は、メチルであり、Ｒ２は、Ｆであり、Ｒ３は、水素である。
【００８８】
ある実施形態において、Ｒ１は、Ｆであり、Ｒ２およびＲ３は、水素である。
【００８９】
ある実施形態において、Ｒ１は、Ｃｌであり、Ｒ２およびＲ３は、水素である。
【００９０】
ある実施形態において、Ｒ２は、Ｆであり、Ｒ１およびＲ３は、水素である。
【００９１】
ある実施形態において、Ｒ１は、水素であり、Ｒ２およびＲ３は、Ｆである。
【００９２】
ある実施形態において、Ｒ１は、水素であり、Ｒ２は、Ｆであり、Ｒ３は、Ｃｌである。
【００９３】
ある実施形態において、Ｒ１およびＲ３は、水素であり、Ｒ２は、−ＣＮである。
【００９４】
ある実施形態において、Ｒ１は、Ｆであり、Ｒ２は、−ＣＮであり、Ｒ３は、水素である。
【００９５】
ある実施形態において、Ｒ１は、Ｃｌであり、Ｒ２は、−ＣＮであり、Ｒ３は、水素である。
【００９６】
ある実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、Ｃｌであり、Ｒ３は、水素である。
【００９７】
ある実施形態において、Ｒ１は、Ｆであり、Ｒ２は、メトキシであり、Ｒ３は、水素である。
【００９８】
ある実施形態において、Ｒ１は、Ｃｌであり、Ｒ２は、エチニルであり、Ｒ３は、水素である。
【００９９】
ある実施形態において、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７である。ある実施形態において、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である。
【０１００】
ある実施形態において、式Ｉの残基
【化４】
2013503187.tif 000006
（式中、波線は、式Ｉ内の残基の結合点を表す）は、以下より選択される。
【化５−１】
2013503187.tif 000007
【化５−２】
2013503187.tif 000008
【０１０１】
ある実施形態において、式Ｉの残基
【化６】
2013503187.tif 000009
（式中、波線は、式Ｉ内の残基の結合点を表す）は、以下より選択される。
【化７】
2013503187.tif 000010
【０１０２】
ある実施形態において、Ｒ４は、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、フェニル、５〜６員のヘテロアリール、またはＮＲ６Ｒ７であり、該シクロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、およびヘテロアリールは、ＯＲ１５、ハロゲン、フェニル、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル、またはハロゲンで随意に置換されるＣ１−Ｃ４アルキルで随意に置換される。
【０１０３】
ある実施形態において、Ｒ４は、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル、ハロゲンもしくはＣ３−Ｃ４  シクロアルキルで随意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキル、またはＮＲ６Ｒ７である。ある実施形態において、Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素およびＣ１−Ｃ５アルキルより選択される。
【０１０４】
ある実施形態において、Ｒ４は、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、またはＣ２−Ｃ６アルキニルであり、該シクロアルキル、アルキル、アルケニル、およびアルキニルは、ＯＲ１５、ハロゲン、またはＣ３−Ｃ４シクロアルキルで随意に置換される。
【０１０５】
ある実施形態において、Ｒ４は、シクロプロピル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、フェニルメチル、シクロプロピルメチル、フェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、フラン−２−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、チオフェン−２−イル、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、またはピロリジニルである。
【０１０６】
ある実施形態において、Ｒ４は、シクロプロピル、プロピル、ブチル、イソブチル、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、シクロプロピルメチル、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、またはピロリジンである。
【０１０７】
ある実施形態において、Ｒ４は、シクロプロピル、プロピル、ブチル、イソブチル、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、シクロプロピルメチル、または−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３である。
【０１０８】
ある実施形態において、Ｒ４は、プロピル、ブチル、イソブチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、またはシクロプロピルメチルである。
【０１０９】
ある実施形態において、Ｒ４は、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル、またはＯＨ、ハロゲン、もしくはＣ３−Ｃ４シクロアルキルで随意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキルである。
【０１１０】
ある実施形態において、Ｒ４は、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキルである。ある実施形態において、Ｒ４は、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキルである。ある実施形態において、Ｒ４は、シクロプロピルまたはシクロブチルである。
【０１１１】
ある実施形態において、Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。ある実施形態において、Ｒ４は、エチル、プロピル、ブチル、またはイソブチルである。ある実施形態において、Ｒ４は、プロピルである。
【０１１２】
ある実施形態において、Ｒ４は、ハロゲンで随意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキルである。ある実施形態において、Ｒ４は、−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、または−ＣＦ２ＣＦ２ＣＦ３である。
【０１１３】
ある実施形態において、Ｒ４は、ＯＨ、ハロゲン、またはＣ３−Ｃ４シクロアルキルで随意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキルである。ある実施形態において、Ｒ４は、シクロプロピルメチル（−ＣＨ２−シクロプロピル）またはシクロブチルメチル（−ＣＨ２−シクロブチル）である。ある実施形態において、Ｒ４は、シクロプロピルメチル（−ＣＨ２−シクロプロピル）である。
【０１１４】
ある実施形態において、Ｒ４は、フェニルで随意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキルである。ある実施形態において、Ｒ４は、フェニルメチルである。
【０１１５】
ある実施形態において、Ｒ４は、ＯＲ１５、ハロゲン、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル、またはハロゲンで随意に置換されるＣ１−Ｃ４アルキルで随意に置換される、フェニルである。ある実施形態において、Ｒ４は、ハロゲンで随意に置換されるフェニルである。ある実施形態において、Ｒ４は、ハロゲンで随意に置換されるＣ１−Ｃ４アルキルで随意に置換されるフェニルである。ある実施形態において、Ｒ４は、ハロゲンおよびハロゲンで随意に置換されるＣ１−Ｃ４アルキルで随意に置換されるフェニルである。ある実施形態において、Ｒ４は、フェニルである。ある実施形態において、Ｒ４は、フェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、または４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニルである。
【０１１６】
ある実施形態において、Ｒ４は、ＯＲ１５、ハロゲン、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル、またはハロゲンで随意に置換されるＣ１−Ｃ４アルキルで随意に置換される５〜６員のヘテロアリールである。ある実施形態において、Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ４アルキルで随意に置換される５〜６員のヘテロアリールである。ある実施形態において、Ｒ４は、５〜６員のヘテロアリールであり、該ヘテロアリールは、酸素、窒素、および硫黄から成る群より選択される、１個または２個のヘテロ原子を含有する。ある実施形態において、Ｒ４は、５〜６員のヘテロアリールであり、該ヘテロアリールは、イミダゾリル、フラニル、ピリジニル、またはチオフェニルである。ある実施形態において、Ｒ４は、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、フラン−２−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、またはチオフェン−２−イルである。
【０１１７】
ある実施形態において、Ｒ４は、ＮＲ６Ｒ７である。ある実施形態において、Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルより選択される。ある実施形態において、Ｒ６は、水素である。ある実施形態において、Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。ある実施形態において、Ｒ６は、メチル、エチル、またはプロピルである。ある実施形態において、Ｒ７は、水素またはメチルである。ある実施形態において、Ｒ４は、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、および−Ｎ（ＣＨ３）２から成る群より選択される。
【０１１８】
ある実施形態において、Ｒ６およびＲ７は、それらが結合する窒素とともに、４〜６員の複素環を形成する。ある実施形態において、Ｒ６およびＲ７は、それらが結合する窒素とともに、４〜６員の複素環を形成し、該複素環は、１個の窒素ヘテロ原子を含有する。ある実施形態において、Ｒ４は、ピロリジンである。
【０１１９】
ある実施形態において、Ｒ４は、プロピル、シクロプロピルメチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、およびフェニルより選択される。さらなる実施形態において、Ｒ４は、プロピル、シクロプロピルメチル、および−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆより選択される。
【０１２０】
式Ｉの実施形態は、式ＩＩ〜Ｖの化合物を提供する。
【化８】
2013503187.tif 000011
【０１２１】
式Ｉのある実施形態において、本化合物が、式ＶＩの構造を有するように、Ｒ１およびＲ２は、Ｆであり、Ｒ３は、水素であり、Ｒ４は、プロピルである。
【化９】
2013503187.tif 000012
【０１２２】
式Ｉのある実施形態において、本化合物が式ＶＩＩの構造を有するように、Ｒ１は、Ｃｌであり、Ｒ２は、Ｆであり、Ｒ３は、水素であり、Ｒ４は、プロピルである。
【化１０】
2013503187.tif 000013
【０１２３】
式Ｉのある実施形態において、本化合物が式ＶＩＩＩの構造を有するように、Ｒ１は、Ｆであり、Ｒ２は、Ｃｌであり、Ｒ３は、水素であり、Ｒ４は、プロピルである。
【化１１】
2013503187.tif 000014
【０１２４】
ある実施形態において、Ｒ５は、水素である。
【０１２５】
ある実施形態において、Ｒ５は、ＮＲ８Ｒ９であり、Ｒ８は、水素であり、Ｒ９は、水素、（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＮＲ１０Ｒ１１、（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＯＲ１０、（Ｃ１−Ｃ３アルキル）ＳＲ１０、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｃ３−Ｃ６  シクロアルキル、（Ｃ０−Ｃ３アルキル）フェニル、（Ｃ０−Ｃ３アルキル）３−６員のヘテロシクリル、または（Ｃ０−Ｃ３アルキル）５−６員のヘテロアリールであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、およびフェニルは、ハロゲン、オキソ、ＯＲ１６、ＮＲ１６Ｒ１７、またはＣ１−Ｃ３アルキルによって随意に置換される。
【０１２６】
ある実施形態において、Ｒ５は、ＮＲ８Ｒ９であり、Ｒ８およびＲ９は、水素である。
【０１２７】
ある実施形態において、Ｒ５は、ＮＲ８Ｒ９であり、Ｒ８は、水素であり、Ｒ９は、水素、またはＣ１−Ｃ３アルキルである。
【０１２８】
ある実施形態において、Ｒ５は、ＮＲ８Ｒ９であり、Ｒ８は、水素であり、Ｒ９は、ハロゲンによって随意に置換されるＣ１−Ｃ３アルキルである。ある実施形態において、Ｒ９は、２−フルオロエチルである。
【０１２９】
ある実施形態において、Ｒ５は、ＮＲ８Ｒ９であり、Ｒ８は、水素であり、Ｒ９は、ハロゲンによって随意に置換されるＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。ある実施形態において、Ｒ９は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、または４，４−ジフルオロシクロヘキシルである。
【０１３０】
ある実施形態において、Ｒ５は、ＮＲ８Ｒ９であり、Ｒ８は、水素であり、Ｒ９は、Ｃ１−Ｃ３アルキルによって随意に置換される３〜６員のヘテロシクリルである。ある実施形態において、Ｒ９は、Ｎ−メチルアゼチジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、またはピペリジニルである。
【０１３１】
ある実施形態において、Ｒ１２は、水素である。
【０１３２】
ある実施形態において、Ｒ１３は、水素である。
【０１３３】
ある実施形態において、Ｒ１３は、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。ある実施形態において、Ｒ１３は、メチルである。
【０１３４】
ある実施形態において、Ｘは、ＣＨであり、Ｚは、ＣＨであり、ＹはＣＲ１３であり、Ｒ１３は、メチルである。
【０１３５】
ある実施形態において、Ｒ１３は、ハロゲンである。ある実施形態において、Ｒ１３は、Ｆである。
【０１３６】
ある実施形態において、Ｘは、ＣＨであり、Ｚは、ＣＨであり、Ｙは、ＣＲ１３であり、Ｒ１３は、Ｆである。
【０１３７】
ある実施形態において、Ｒ１３は、ＯＲ１８によって随意に置換されるＣ２−Ｃ６アルキニルである。ある実施形態において、Ｒ１３は、−Ｃ≡ＣＣＨ２ＯＨである。
【０１３８】
ある実施形態において、Ｒ１４は、水素である。
【０１３９】
式Ｉのある実施形態において、Ｒ１は、ハロゲンであり、Ｒ２は、ハロゲンまたはＯＣＨ３であり、Ｒ３は、水素であり、Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ３アルキルであり、Ｒ５は、水素またはＮＨ２であり、ＸおよびＺは、ＣＨであり、Ｙは、ＣＨまたはＮである。
【０１４０】
ある実施形態において、Ｘは、ＣＨであり、Ｚは、ＣＨであり、Ｙは、ＣＲ１３であり、Ｒ１３は、メチルであり、Ｒ５は、ＮＲ８Ｒ９であり、Ｒ８は、水素であり、Ｒ９は、ハロゲンによって随意に置換されるＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。
【０１４１】
ある実施形態において、Ｘ、Ｙ、およびＺは、ＣＨであり、Ｒ１およびＲ２は、ＣｌまたはＦであり、Ｒ３は、水素であり、Ｒ４は、ハロゲンによって随意に置換されるＣ３−Ｃ４アルキルであり、Ｒ５は、ＮＨ２である。
【０１４２】
本発明のある種の化合物は、不斉またはキラル中心を含み、したがって、異なる立体異性体で存在し得ることが理解されるであろう。ジアステレオマー、エナンチオマー、およびアトロプ異性体、ならびにラセミ混合物等のそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない、本発明の全ての立体異性体は、本発明の一部を形成することを意図している。
【０１４３】
本明細書で示される構造において、任意の特定のキラル原子の立体化学が特定されていない場合、全ての立体異性体が、本発明の化合物として意図され、かつ含まれる。立体化学が、特定の構成を表す実線の楔または破線によって特定されている場合、その立体異性体は、そのように特定されて、定義される。
【０１４４】
式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物は、互変異性形態を含むことも理解されるであろう。互変異性体は、互変異性化によって相互交換可能である、化合物である。これは、通常、単結合および隣接する二重結合の切り替えを伴う、水素原子またはプロトンの移動により生じる。式Ｉ〜ＶＩＩＩの互変異性体は、置換に依存して、スルホンアミド、またはＲ５の位置が挙げられるが、これらに限定されない位置で形成し得る。式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物は、全ての互変異性形態を含むことを意図する。
【０１４５】
式Ｉ〜ＶＩＩＩのある化合物は、式Ｉ〜ＶＩＩＩのさらなる化合物のための中間体として使用され得ることも理解されるであろう。
【０１４６】
さらに、本発明の化合物は、非溶媒和の形態で、ならびに水、エタノール等のような薬学的に許容される溶媒を伴う溶媒和の形態で存在し得、本発明が、溶媒和および非溶媒和の両形態を包含することを意図していることが理解されるであろう。
【０１４７】
「プロドラッグ」という用語は、本出願において使用される時、親化合物もしくは薬物と比較してより活性が低いか、または不活性であり、かつ生体内でより活性な親形態に代謝されることが可能である、本発明の化合物の前駆体または誘導体形態を指す。例えば、Ｗｉｌｍａｎ，“Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ”Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ，１４，ｐｐ．３７５−３８２，６１５ｔｈ  Ｍｅｅｔｉｎｇ  Ｂｅｌｆａｓｔ（１９８６）、およびＳｔｅｌｌａ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｐｒｏｄｒｕｇｓ：Ａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈ  ｔｏ  Ｔａｒｇｅｔｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ”，Ｄｉｒｅｃｔｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ，Ｂｏｒｃｈａｒｄｔ  ｅｔ  ａｌ．，（ｅｄ．），ｐｐ．２４７−２６７，Ｈｕｍａｎａ  Ｐｒｅｓｓ（１９８５）を参照されたい。本発明のプロドラッグは、Ｎ−メチルプロドラッグ（Ｎ−メチルスルホンアミドプロドラッグを含む）、リン酸塩含有プロドラッグ、チオリン酸塩含有プロドラッグ、硫酸塩含有プロドラッグ、ペプチド含有プロドラッグ、Ｄ−アミノ酸修飾プロドラッグ、グリコシル化プロドラッグ、β−ラクタム含有プロドラッグ、随意に置換されたフェノキシアセトアミド含有プロドラッグ、随意に置換されたフェニルアセトアミド含有プロドラッグ、５−フルオロシトシン、および他の５−フルオロウリジンプロドラッグ（より活性な無細胞毒性薬に変換することができる）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４８】
式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物のプロドラッグは、実施例Ａにおいて説明されるアッセイにおいて、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物ほど活性でなくてもよい。しかしながら、プロドラッグは、生体内で式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物のより活性な代謝産物に変換されることが可能である。
【０１４９】
化合物の合成
本発明の化合物は、特に本明細書に含まれる説明に照らして、化学的な技術において公知であるものに類似するプロセスを含む、合成経路によって合成され得る。出発材料は、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）、Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ（Ｗａｒｄ  Ｈｉｌｌ，ＭＡ）、またはＴＣＩ（Ｐｏｒｔｌａｎｄ，ＯＲ）等の商業的供給源から入手可能であり、または当業者に公知の方法を使用して容易に調製される（例えば、Ｌｏｕｉｓ  Ｆ．Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｍａｒｙ  Ｆｉｅｓｅｒ，Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．ｖ．１−２３，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：Ｗｉｌｅｙ  １９６７−２００６  ｅｄ．（Ｗｉｌｅｙ  ＩｎｔｅｒＳｃｉｅｎｃｅ（登録商標）のウェブサイトを介して入手可能）、またはＢｅｉｌｓｔｅｉｎｓ  Ｈａｎｄｂｕｃｈ  ｄｅｒ  ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ，４，Ａｕｆｌ．，Ｅｄ．、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｂｅｒｌｉｎ、補足資料を含む（Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎのオンラインデータベースを介しても入手可能）で概説されている方法によって調製される）。
【０１５０】
式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物を調製する際、中間体の遠隔官能性（例えば、１級または２級アミン等）の保護が必要であり得る。このような保護の必要性は、遠隔官能性の性質および調製方法の条件に応じて変化する。好適なアミノ保護基（ＮＨ−Ｐｇ）には、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔ−ブチロキシカルボニル（「Ｂｏｃ」）、ベンジルオキシカルボニル（「ＣＢｚ」）、ｐ−メトキシベンジル（「ＰＭＢ」）、および９−フルオレニルメチレンオキシカルボニル（「Ｆｍｏｃ」）が挙げられる。このような保護の必要性は、当業者によって容易に判断される。保護基およびそれらの使用の一般的な説明については、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，ｅｔ  ａｌ．Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，２００６を参照されたい。
【０１５１】
説明目的で、スキーム１〜２６は、本発明の化合物、ならびに主要な中間体を調製するための一般方法を示す。個々の反応ステップのより詳細な説明については、下記の実施例の項を参照のこと。当業者は、他の合成経路が、発明的化合物を合成するために使用され得ることを理解するであろう。特定の出発材料および試薬は、以下、スキームの項に示され、論じられるが、他の出発材料および試薬を、様々な誘導体および／または反応条件を提供するように容易に代用することができる。加えて、以下に説明する方法によって調製される化合物の多くは、当業者に公知の従来の化学的性質を使用して、本開示に照らしてさらに修正することができる。
【化１２】
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【０１５２】
スキーム１は、化合物１．６を調製するための一般方法を示し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、本明細書において定義されるとおりである。安息香酸１．１を、例えば、ＭｅＯＨ中のトリメチルシリルジアゾメタンでの処理によって、またはＭｅＯＨ中の塩化トリメチルシリル（「ＴＭＳＣｌ」）での処理といった、Ｆｉｓｃｈｅｒエステル化条件を介して、アルキルベンゾエート１．２（Ｒはアルキルである）にエステル化する。ニトロ中間体１．２のそのアミノ類似体１．３への還元は、Ｐｄ／ＣおよびＨ２での処理といった標準条件を使用して実行される。ビス−スルホンアミド１．４は、ジクロロメタン（「ＤＣＭ」）といった有機溶媒中で、ＮＥｔ３といった塩基の存在下で、アニリン１．３を塩化スルホニルＲ４ＳＯ２Ｃｌで処理することによって得られる。化合物１．４の加水分解は、ＴＨＦおよび／またはＭｅＯＨといった適切な溶媒系における、ＮａＯＨ水溶液といった塩基性条件下で達成され、カルボン酸１．５が得られる。ＴＨＦといった好適な溶媒中のこの化合物を、ジフェニルホスホンアジド（「ＤＰＰＡ」）、およびトリエチルアミンといった塩基で処理し、その後、加水分解して、アミン１．６を形成する。
【化１３】
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【０１５３】
スキーム１ａは、化合物１．５の調製のための代替的な手順を示す。アミノ安息香酸１ａ．１を、ジクロロメタン（「ＤＣＭ」）といった有機溶媒中のＮＥｔ３といった塩基の存在下で、塩化スルホニルＲ４ＳＯ２Ｃｌで処理する。化合物１ａ．２の加水分解は、ＴＨＦおよび／またはＭｅＯＨといった適切な溶媒系中で、ＮａＯＨ水溶液といった塩基性条件の下で達成され、モノ−スルホンアミド１．５が得られる。
【化１４】
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【０１５４】
スキーム２は、アニリン中間体２．７の合成を説明し、式中、Ｒ１、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ”は、本明細書において定義されるとおりである。安息香酸エステル２．１を、メタノールといった適切な溶媒中のアルコキシドＮａＯＲ２’（式中、Ｒ２’は、Ｃ１−Ｃ３アルキルである）で処理し、エーテル中間体２．２を形成する。ニトロ基の還元により、アニリン２．３が得られ、これを、ピリジンといった塩基の存在下で、塩化スルホニルＲ４ＳＯ２Ｃｌで処理して、スルホンアミド中間体２．４を得る。水素化ナトリウムといった塩基の存在下での、随意に置換されたハロゲン化ベンジル、例えば、ｐ−メトキシベンジルクロリド（式中、Ｌは、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフラート、トシレートといった離脱基であり、Ｒ”は、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、またはＣ１−Ｃ６アルコキシであり、一例において、Ｒ”は、水素であり、別の例において、Ｒ”は、ＯＭｅである）でのベンジル化により、保護されたスルホンアミドエステル２．５が得られ、これをＮａＯＨといった水性塩基で加水分解し、酸２．６を形成する。最後のステップにおいて、Ｃｕｒｔｉｕｓ転位の適用およびその後の加水分解により、アミノ中間体２．７が得られる。
【化１５】
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【０１５５】
スキーム３は、アニリン中間体３．１を精製する手順を示し、アニリン１．６のスルホンアミド部分の保護を通して、式中、Ｒ”およびＬは、スキーム２において定義され、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、本明細書において定義されるとおりである。この変換は、随意に置換されたハロゲン化ベンジル（例えば、ｐ−メトキシベンジルクロリド）、および水素化ナトリウムといった塩基での処理によって達成することができる。
【化１６】
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【０１５６】
スキーム４は、式１．３のアニリンエステルの合成を説明し、式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、本明細書において定義され、Ｒは、メチルまたはエチルまたはベンジルといったアルキルである。アニリン４．１のアミノ基を、トルエンといった溶媒中の触媒量のｐ−トルエンスルホン酸といった酸の存在下で、ヘキサン−２，５−ジオンと反応させることによって保護して、２，５−ジメチルピロール誘導体４．２を形成する。ＴＨＦといった好適な溶媒中のｎ−ブチルリチウムまたは同等の薬剤の存在下での、塩化カルバモイルＲＯ（Ｃ＝Ｏ）Ｃｌとの反応は、エステル類似体４．３の形成をもたらす。化合物４．３のアミノ機能を、エタノールといった好適な溶媒中のヒドロキシルアミンとの反応によって脱保護して、中間体１．３の形成をもたらす。
【化１７】
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【０１５７】
スキーム５は、式１．３のアニリンエステルの合成を説明し、式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、本明細書において定義され、Ｒは、メチルまたはエチルまたはベンジルといったアルキルである。アニリン４．１のアミノ基を、低温、例えば、−７８℃のＴＨＦといった好適な溶媒中のｎ−ブチルリチウムといった強塩基の存在下で、１，２−ビス（クロロジメチルシリル）エタンと反応させることによって保護して、１−アザ−２，５−ジシラシクロペンタン中間体５．１を形成する。化合物５．１を、ＴＨＦといった好適な溶媒中のｎ−ブチルリチウムまたは同等の薬剤の存在下で、塩化カルバモイルＲＯ（Ｃ＝Ｏ）Ｃｌとすぐに反応させ、エステル類似体５．２の形成をもたらす。化合物５．２のアミノ機能を、好適な溶媒中のＨＣｌといった酸との反応によって脱保護して、中間体１．３の形成をもたらす。
【化１８】
2013503187.tif 000021
【０１５８】
スキーム６は、式１．６の中間体を合成する別の方法を説明し、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、本明細書において定義されるとおりである。ビス−スルホンアミド６．２を、ジクロロメタンといった有機溶媒中のＮＥｔ３といった塩基の存在下での、アニリン６．１の塩化スルホニルＲ４ＳＯ２Ｃｌによる処理によって得る。化合物６．２の加水分解は、ＴＨＦおよび／またはＭｅＯＨといった適切な溶媒系のＮａＯＨ水溶液といった塩基性条件下で達成され、モノ−スルホンアミド６．３が得られる。エタノールといった好適な溶媒中のこの化合物を、鉄および塩化アンモニウムといった還元剤で処理して、アミン１．６を形成する。
【化１９】
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【０１５９】
スキーム７は、式１．６の中間体を調製する別の方法を示す。この変換は、ジクロロメタンといった有機溶媒中のピリジンといった塩基の存在下で、ジアミノ誘導体７．１を塩化スルホニルＲ４ＳＯ２Ｃｌでモノ−スルホニル化することによって達成される。
【化２０】
2013503187.tif 000023
【０１６０】
スキーム８は、式１．６の化合物のサブセットである、式８．２の中間体の合成を説明し、式中、Ｒ１、Ｒ３、およびＲ４は、本明細書において定義されるとおりであり、Ｒ２は、水素である。この変換は、エタノールといった好適な溶媒中のパラジウム触媒の存在下で、水素といった還元条件を使用した、化合物８．１のクロロ原子の還元によって達成される。
【化２１】
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【０１６１】
スキーム９は、式１．６の化合物のサブセットである、式９．２の中間体の合成を説明し、式中、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、本明細書において定義されるとおりであり、Ｒ１は、水素である。この変換は、エタノールといった好適な溶媒中のパラジウム触媒の存在下で、水素といった還元条件を使用した、化合物９．１のクロロ原子の還元によって達成される。
【化２２】
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【０１６２】
スキーム１０は、ニトリル置換アニリン中間体１０．２を調製するための方法を示す。フルオロニトリル１０．１を、昇温で、ジメチルスルホキシドまたはＮ−メチルピロリドンといった好適な溶媒中のＨ２ＮＳＯ２Ｒ４（水素化ナトリウムといった強塩基によって生成）のナトリウム塩と反応させることにより、中間体１０．２の形成をもたらす。
【化２３】
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【０１６３】
スキーム１１は、式１．６の化合物のサブセットである、式１１．２のスルファミドを調製するための一般方法を示し、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、およびＲ７は、本明細書において定義される。式１．６の化合物のサブセットである、スルホンアミド１１．１（Ｒ’＝アルキル）を、ＤＭＦといった溶媒中のスルファモイルクロリドで処理し、その後、水酸化ナトリウムといった、塩基および水の添加によって、スルファミド１１．２へ加水分解する。
【化２４】
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【０１６４】
スキーム１２は、酸塩化物１２．３の合成を説明する。ビス−酸１２．１を、昇温で、ホルムアミジンおよびホルムアミドで処理し、二環式中間体１２．２を得た。芳香族ＯＨおよび酸部分を、例えば、塩化チオニルおよび触媒ＤＭＦを使用することによって、次のステップにおいて塩素化して、中間体１２．３を得る。
【化２５】
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【０１６５】
スキーム１３は、酸塩化物１２．３を合成する別の方法を説明する。酸１３．１を、昇温で、エタノールといった好適な溶媒中のホルムアミジン酢酸塩で処理して、二環式中間体１３．２を得る。カルボン酸部分の導入は、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２といった好適なパラジウム触媒、トリエチルアミンといった塩基、およびメタノールといったアルコール性溶媒の存在下での、一酸化炭素との反応、水、およびメタノールまたはＴＨＦといった好適な有機溶媒中の水酸化ナトリウムといった無機塩基を使用したその後の加水分解を通じて達成され、中間体１２．２を得る。芳香族ＯＨおよび酸部分を、例えば、塩化チオニルおよび触媒ＤＭＦを使用することによって、次のステップにおいて塩素化して、中間体１２．３を得る。
【化２６】
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【０１６６】
スキーム１４は、中間体１３．２から開始される、スキーム１３の変形を示す。例えば、塩化チオニルを使用することによる塩素化、およびジ−（ｐ−メトキシベンジル）アミン（「ＰＭＢ」はｐ−メトキシベンジル）でのその後の処理により、中間体１４．１を得る。メタノールといった好適なプロトン化溶媒の存在下での、一酸化炭素および好適なＰｄ触媒、例えば、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４を使用したカルボニル化反応により、メチルエステル１４．２を得る。エステル１４．２を、ＴＨＦ水溶液中のＮａＯＨといった好適な塩基を使用して、酸１４．３へ加水分解し、その後、例えば、塩化チオニルを使用して、対応する酸塩化物１４．４に変換する。
【化２７】
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【０１６７】
スキーム１５は、縮合アミノピリミジン中間体１５．３を得るための一般手順を示す。ヒドロキシピリミジンカルボン酸１２．２を、硫酸といった酸触媒で還流させながらアルコール性溶媒中でエステル化する。ヒドロキシピリミジンエステル１５．１を、ＢＯＰまたはＰｙＢＯＰといった好適なホスホニウム塩とのカップリングを介して、ジメトキシベンジルで保護したアミノピリミジン１５．３に変換する。代替として、化合物１５．３は、塩化チオニルまたはオキシ塩化リンといった塩素化試薬で、中間体１５．１から調製される、中間体塩化物１５．２を介して調製することができる。
【化２８】
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【０１６８】
スキーム１６は、式１６．２の中間体を得るための一般手順を示す。式１８．１の化合物（式中、Ｙは、ヨウ素置換炭素である）のサブセットである式１６．１の化合物で開始し、ヨウ化ヘテロアリールへのアルキンの添加は、ＴＨＦといった好適な溶媒中のＰｄおよびＣｕＩといった触媒を使用して達成することができる。エステル加水分解は、ＴＨＦおよび水といった溶媒中の水酸化リチウムといった塩基を使用して達成することができ、式１６．２の化合物を得る。
【化２９】
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【０１６９】
スキーム１７は、化合物１７．３を得るための一般手順を示し、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５’、およびＲ”は、本明細書において定義されるとおりである。クロロホルムまたはＴＨＦといった好適な溶媒中の、酸塩化物１７．１（式中、Ｒ５’は、Ｒ５、ハロゲン、または保護アミン、例えば、モノ−もしくはジ−（ｐ−メトキシベンジル）アミンである）、およびアミン１７．２（式中、Ｒ”は、水素、または保護基、例えば、ジ−（ｐ−メトキシベンジル）アミンである）を、トリエチルアミンまたはピリジンといった任意の塩基の存在下で、カップリングして、化合物１７．３を形成する。
【化３０】
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【０１７０】
スキーム１８は、化合物１７．３を得るための別の一般手順を説明する。酸１８．１を、（２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−リン酸テトラメチルウロニウムヘクサフルオロ）（「ＨＡＴＵ」）といった活性化剤、およびアミン１７．２を有するＤＭＦといった適切な溶媒中のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（「ＤＩＥＡ」）といった塩基で処理して、式１７．３の化合物を形成する。
【化３１】
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【０１７１】
スキーム１９は、化合物１７．３を得るための別の一般手順を説明する。昇温で、トルエンといった適切な溶媒中の、トリメチルアルミニウムおよびアミン１７．２との、エステル１８．１（Ｒ＝メチルもしくはエチルといった短鎖アルキル）の反応により、式１７．３の化合物を得る。
【化３２】
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【０１７２】
スキーム２０は、化合物２０．１からの化合物２０．２の合成を説明し、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、本明細書において定義されるとおりであり、Ｒ”は、ベンジル、モノメトキシベンジル、もしくはメトキシベンジルといった保護基である。熱下、および任意でマイクロ波による、トリフルオロ酢酸といった強酸での２０．１の処理により、化合物２０．２を形成する。
【化３３】
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【０１７３】
スキーム２１は、化合物２１．１からの化合物２０．２の別の合成を説明し、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、本明細書において定義されるとおりであり、Ｒ”は、ベンジル、モノメトキシベンジル、もしくはジメトキシベンジルといった保護基である。熱下、および任意でマイクロ波による、トリフルオロ酢酸といった強酸での２１．１の処理により、化合物２０．２を形成する。
【化３４】
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【０１７４】
スキーム２２は、化合物２２．１から化合物２１．２を得るための一般手順を示し、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ９、およびＲ”は、本明細書において定義されるとおりである。この変換は、ＴＨＦといった好適な溶媒中のアミンＮＨ２Ｒ９での処理によって達成される。
【化３５】
2013503187.tif 000038
【０１７５】
スキーム２３は、化合物２３．２を得るための一般手順を示し、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ”は、本明細書において定義されるとおりである。クロロ化合物２３．１を、トリブチルスズヒドリド、およびＴＨＦといった好適な溶媒中のＰｄ触媒で処理して、化合物２３．２を得る。
【化３６】
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【０１７６】
スキーム２４は、化合物２４．１を得るための一般手順を示し、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ”は、本明細書において定義されるとおりである。クロロ化合物２３．１を、トリメチルアルミニウム、およびＴＨＦといった好適な溶媒中のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）といったＰｄ触媒で処理して、化合物２４．１を得る。
【化３７】
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【０１７７】
スキーム２５は、化合物２５．２の合成のための一般手順を示し、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５’は、本明細書において定義されるとおりである。ジクロロメタンといった好適な溶媒中のトリフルオロ酢酸といった強酸を使用して、２５．１を脱保護して、化合物２５．２を得る。
【化３８】
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【０１７８】
スキーム２６は、式２０．２の化合物の合成のための代替的な方法を説明する。式２６．１の化合物を、塩化チオニルといった塩素化剤で処理する。得られた酸塩化物２６．２を、クロロホルムといった好適な溶媒中の式３．１のアミノ誘導体とカップリングすることにより、アミド２６．３の形成をもたらす。シアノ基への塩素の変換は、シアン化亜鉛、およびＤＭＦといった好適な溶媒中のＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２といったパラジウム触媒での処理によって達成することができる。縮合アミノ置換ピリミジン環の形成は、昇温でのジメチルアセトアミド（「ＤＭＡ」）といった好適な溶媒中のホルムアミジン酢酸塩での２６．４の処理によって達成される。ＴＦＡといった強酸でのＰＭＢ基の脱保護により、最終生成物２０．２の形成をもたらす。
【化３９】
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【０１７９】
スキーム２７は、式２７．５の中間体の一般合成を説明する。アセトニトリル／トリエチルアミン（５：１）といった好適な溶媒混合物中の、２−クロロ−１，３−ジニトロベンゼン（１２．１）、ＣｕＩ、Ｐ（ｔ−Ｂｕ）３、およびエチニルトリイソプロピルシラン、ならびにＰｄＣｌ２（ＭｅＣＮ）２といったＰｄ触媒が反応して、トリイソプロピルシラン誘導体２７．２を形成する。例えば、ＤＣＭ／ＤＭＦ（１：１）中のＳｎＣｌ２を使用した還元により、対応するジアミン２７．３を得る。ＴＨＦといった好適な溶媒中のｎ−クロロスクシンイミド（「ＮＣＳ」）との反応により、塩素化生成物２７．４を得、これを、塩化スルホニルＲ４ＳＯ２Ｃｌとの反応を介して、スルホンアミド２７．５にさらに変換する。
【化４０】
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【０１８０】
スキーム２８は、式２８．２の化合物の一般合成を説明し、式中、Ｒ２は、エチニルである。トリソプロピルシラン保護アルキン２８．１を、ＴＨＦといった好適な溶媒中のテトラブチルアンモニウムフルオリド（「ＴＢＡＦ」）といったフッ化物試薬で処理して、式２８．２の脱保護された生成物を得る。
【０１８１】
分離方法
反応生成物を相互から、および／または出発材料から分離することが有利であり得る。各ステップまたは一連のステップの所望の生成物を、当該技術分野において一般的な技術によって、所望の均質度まで分離および／または精製（以降、分離）する。典型的に、かかる分離は、多相抽出、溶媒もしくは溶媒混合物からの結晶化、蒸留、昇華、またはクロマトグラフィを含む。クロマトグラフィは、例えば、以下のものを含む、いくつの方法を含んでもよい。逆相および順相；サイズ排除；イオン交換；高、中、および低圧力液体クロマトグラフィ方法および装置；小規模分析；擬似移動床（「ＳＭＢ」）および分取薄層もしくは厚層クロマトグラフィ、ならびに小規模薄層およびフラッシュクロマトグラフィの技術。当業者は、所望の分離を達成する可能性が最も高い技術を適用するであろう。
【０１８２】
ジアステレオマー混合物は、クロマトグラフィおよび／または分別結晶等の当業者に公知の方法によって、物理化学的な差異に基づいて、それらの個々のジアステレオマーに分離することができる。エナンチオマーは、適切な光学活性化合物（例えば、キラルアルコールまたはＭｏｓｈｅｒの酸塩化物等の、キラル補助基）と反応させ、それらのジアステレオマーを分離して、個々のジアステレオマーを対応する純粋なエナンチオマーに変換（例えば、加水分解）することにより、エナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物に変換することによって分離することができる。エナンチオマーは、キラルＨＰＬＣカラムを用いて分離することもできる。
【０１８３】
単一立体異性体、例えば、その立体異性体を実質的に含まないエナンチオマーは、光学活性分割剤を使用して、ジアステレオマーの形成といった方法を使用して、ラセミ混合物を分割することによって得ることができる（Ｅｌｉｅｌ，Ｅ．ａｎｄ  Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ．Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，１９９４；Ｌｏｃｈｍｕｌｌｅｒ，Ｃ．Ｈ．，ｅｔ  ａｌ．“Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｉｃ  ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｏｆ  ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ：Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｒｅｖｉｅｗ．”Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．，１１３（３）（１９７５）：ｐｐ．２８３−３０２）。本発明のキラル化合物のラセミ混合物は、（１）キラル化合物によるイオン性ジアステレオマー塩の形成、および分別結晶化もしくは他の方法による分離、（２）キラル誘導体化試薬によるジアステレオマー化合物の形成、ジアステレオマーの分離、および純粋な立体異性体への変換、ならびに（３）キラル条件下での実質的に純粋な、または富化された立体異性体の直接的分離を含む、任意の好適な方法によって分離および単離することができる。Ｗａｉｎｅｒ，Ｉｒｖｉｎｇ  Ｗ．，Ｅｄ．Ｄｒｕｇ  Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｍｅｔｈｏｄ  ｓ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ．Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，１９９３を参照されたい。
【０１８４】
方法（１）の下では、ジアステレオマー塩は、ブルシン、キニーネ、エフェドリン、ストリキニーネ、α−メチル−β−フェニルエチルアミン（アンフェタミン）等の、エナンチオマー的に純粋なキラル塩基と、カルボン酸およびスルホン酸等の、酸性官能性を持つ不斉化合物との反応によって形成することができる。これらのジアステレオマー塩は、分別結晶またはイオンクロマトグラフィによって分離を誘導され得る。アミノ化合物の光学異性体の分離については、カンフルスルホン酸、酒石酸、マンデル酸、もしくは乳酸等の、キラルカルボン酸またはスルホン酸の添加によって、ジアステレオマー塩の形成をもたらすことができる。
【０１８５】
代替として、方法（２）によって、分割されるべき基質は、キラル化合物の１つのエナンチオマーと反応して、ジアステレオマー対を形成する（Ｅｌｉｅｌ，Ｅ．ａｎｄ  Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ．Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，１９９４，ｐ．３２２）。ジアステレオマー化合物は、不斉化合物を、メンチル誘導体等のエナンチオマー的に純粋なキラル誘導体化試薬と反応させて形成することができ、その後のジアステレオマーの分離および加水分解によって、純粋な、または富化されたエナンチオマーを産生する。光学的純粋性を判定する方法には、例えば、塩基の存在下でのクロロギ酸（−）メンチルであるメンチルエステル、またはＭｏｓｈｅｒエステル、α−メトキシ−α−（トリフルオロメチル）フェニル酢酸（Ｊａｃｏｂ  ＩＩＩ，Ｐｅｙｔｏｎ．“Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｏｆ（±）−５−Ｂｒｏｍｏｎｏｒｎｉｃｏｔｉｎｅ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  （Ｒ）−ａｎｄ（Ｓ）−Ｎｏｒｎｉｃｏｔｉｎｅ  ｏｆ  Ｈｉｇｈ  Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｉｃ  Ｐｕｒｉｔｙ．”Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．Ｖｏｌ．４７，Ｎｏ．２１（１９８２）：ｐｐ．４１６５−４１６７）といった、ラセミ混合物のキラルエステルを作製すること、ならびに２つのアトロプ異性エナンチオマーまたはジアステレオマーの存在に対して、１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを分析することを含む。アトロプ異性化合物の安定したジアステレオマーは、アトロプ異性ナフチルイソキノリンの分離のための方法に従って、順相および逆相クロマトグラフィによって分離および単離することができる（国際公開第ＷＯ  ９６／１５１１１号）。
【０１８６】
方法（３）によって、２つのエナンチオマーのラセミ混合物は、キラル固定相を使用したクロマトグラフィによって分離することができる（Ｌｏｕｇｈ，Ｗ．Ｊ．，Ｅｄ．Ｃｈｉｒａｌ  Ｌｉｑｕｉｄ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ．Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：Ｃｈａｐｍａｎ  ａｎｄ  Ｈａｌｌ，１９８９、Ｏｋａｍｏｔｏ，Ｙｏｓｈｉｏ，ｅｔ  ａｌ．“Ｏｐｔｉｃａｌ  ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｏｆ  ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎｅ  ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ  ｂｙ  ｈｉｇｈ−ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  ｌｉｑｕｉｄ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ  ｕｓｉｎｇ  ｐｈｅｎｙｌｃａｒｂａｍａｔｅｓ  ｏｆ  ｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅｓ  ａｓ  ａ  ｃｈｉｒａｌ  ｓｔａｔｉｏｎａｒｙ  ｐｈａｓｅ”  Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．Ｖｏｌ．５１３（１９９０）：ｐｐ．３７５−３７８）。富化または精製されたエナンチオマーは、他のキラル分子を不斉炭素原子と区別するために使用される、光学回転および円偏光２色性等の方法によって区別することができる。
【０１８７】
生物学的評価
Ｂ−Ｒａｆ変異体タンパク質４４７−７１７（Ｖ６００Ｅ）を、シャペロンタンパク質Ｃｄｃ３７と共発現させ、Ｈｓｐ９０と錯化させた（Ｒｏｅ，Ｓ．Ｍａｒｋ，ｅｔ  ａｌ．“Ｔｈｅ  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ｏｆ  Ｈｓｐ９０  Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｂｙ  ｔｈｅ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｋｉｎａｓｅ−Ｓｐｅｃｉｆｉｃ  Ｃｏｃｈａｐｅｒｏｎｅ  ｐ５０ｃｄｃ３７．”Ｃｅｌｌ．Ｖｏｌ．１１６（２００４）：ｐｐ．８７−９８；Ｓｔａｎｃａｔｏ，ＬＦ，ｅｔ  ａｌ．“Ｒａｆ  ｅｘｉｓｔｓ  ｉｎ  ａ  ｎａｔｉｖｅ  ｈｅｔｅｒｏｃｏｍｐｌｅｘ  ｗｉｔｈ  Ｈｓｐ９０  ａｎｄ  ｐ５０  ｔｈａｔ  ｃａｎ  ｂｅ  ｒｅｃｏｎｓｔｉｔｕｔｅｄ  ｉｎ  ａ  ｃｅｌｌ  ｆｒｅｅ  ｓｙｓｔｅｍ．”Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６８（２９）（１９９３）：ｐｐ．２１７１１−２１７１６）。
【０１８８】
試料中のＲａｆの活性の判定は、複数の直接的および間接的な検出方法によって可能である（米国特許第２００４／００８２０１４号）。ヒト組み換えＢ−Ｒａｆタンパク質の活性は、米国特許第２００４／０１２７４９６号および国際公開第ＷＯ  ０３／０２２８４０号による、Ｂ−Ｒａｆの公知の生理的基質である、組み換えＭＡＰキナーゼ（ＭＥＫ）に対する放射性標識化リン酸の組み込みのアッセイによって、生体外で評価され得る。Ｖ６００Ｅ完全長Ｂ−Ｒａｆの活性／阻害は、［γ−３３Ｐ］ＡＴＰから、ＦＳＢＡ修飾された野生型ＭＥＫ内への放射性標識化リン酸の組み込み組み込みを測定することによって測定した（実施例Ａを参照のこと）。
【０１８９】
投与および薬学的製剤
本発明の化合物は、治療される状態に好都合な、あらゆる経路によって投与され得る。好適な経路には、経口、非経口（皮下、筋肉内、静脈内、動脈内、皮内、髄腔内、および硬膜外を含む）、経皮、直腸、経鼻、局所（口腔および舌下を含む）、膣内、腹膜内、肺内、および鼻腔内が挙げられる。
【０１９０】
化合物は、例えば、錠剤、粉末、カプセル、溶液、分散体、懸濁液、シロップ、スプレー、坐薬、ゲル、エマルジョン、パッチ等といった、任意の好都合な投与形態で投与され得る。かかる組成物は、例えば、希釈剤、担体、ｐＨ修飾因子、甘味料、増量剤、およびさらなる活性剤といった、薬学的製剤で常用される成分を含み得る。非経口投与が所望される場合、これらの組成物は、無菌で、注射または点滴に好適な、溶液または懸濁液の形態となる。
【０１９１】
典型的な製剤は、本発明の化合物および、担体もしくは賦形剤を混合することによって調製される。好適な担体および賦形剤は、当業者に公知であり、例えば、Ａｎｓｅｌ，Ｈｏｗａｒｄ  Ｃ．，ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｓｅｌ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ．Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，２００４、Ｇｅｎｎａｒｏ，Ａｌｆｏｎｓｏ  Ｒ．，ｅｔ  ａｌ．Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ．Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，２０００、およびＲｏｗｅ、Ｒａｙｍｏｎｄ  Ｃ．Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ．Ｃｈｉｃａｇｏ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ，２００５に詳細に説明されている。これらの製剤には、１つ以上の緩衝剤、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、平滑剤、乳化剤、懸濁化剤、保存剤、酸化防止剤、不透明化剤、滑走剤、加工助剤、着色剤、甘味剤、芳香剤、着香剤、希釈剤、および薬剤（即ち、本発明の化合物またはその薬学的組成物）の上品な体裁を提供する、または薬学的製品（即ち、薬剤）の製造に役立つ、公知の添加剤も挙げられる。
【０１９２】
本発明の一実施形態は、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物、またはその立体異性体、もしくは薬学的に許容される塩を含む、薬学的組成物を含む。さらなる一実施形態において、本発明は、薬学的に許容される担体もしくは賦形剤とともに、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物、またはその立体異性体、もしくは薬学的に許容される塩を含む、薬学的組成物を提供する。
【０１９３】
本発明の別の実施形態は、過剰増殖性疾患の治療に使用するための、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物を含む薬学的組成物を提供する。
【０１９４】
本発明の別の実施形態は、癌の治療に使用するための、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の化合物を含む薬学的組成物を提供する。
【０１９５】
本発明の別の実施形態は、腎臓病の治療に使用するための、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の化合物を含む薬学的組成物を提供する。本発明のさらなる実施形態は、多発性嚢胞腎の治療に使用するための式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の化合物を含む薬学的組成物提供する。
【０１９６】
本発明の化合物による治療方法
本発明は、１つ以上の本発明の化合物、またはその立体異性体、もしくは薬学的に許容される塩を投与することによって、疾患を治療または防止する方法を含む。一実施形態において、ヒト患者は、Ｂ−Ｒａｆ活性を検出可能に阻害する量で、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクルによって治療される。
【０１９７】
別の実施形態において、ヒト患者は、Ｂ−Ｒａｆ活性を検出可能に阻害する量で、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物、またはその立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、もしくは薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクルによって治療される。
【０１９８】
本発明の別の実施形態において、哺乳類の過剰増殖性疾患を治療する方法であって、治療上有効量の式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物、またはその立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、もしくは薬学的に許容される塩を、哺乳類に投与することを含む、方法が提供される。
【０１９９】
本発明の別の実施形態において、哺乳類の過剰増殖性疾患を治療する方法であって、治療上有効量の式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容される塩を、哺乳類に投与することを含む、方法が提供される。
【０２００】
本発明の別の実施形態において、哺乳類の腎臓病を治療する方法であって、治療上有効量の式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物、またはその立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、もしくは薬学的に許容される塩を、哺乳類に投与することを含む、方法が提供される。本発明の別の実施形態において、哺乳類の腎臓病を治療する方法であって、治療上有効量の式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容される塩を、哺乳類に投与することを含む、方法が提供される。さらなる一実施形態において、腎臓病は、多発性嚢胞腎である。
【０２０１】
別の実施形態において、かかる治療を必要とする哺乳類の癌を治療または予防する方法であって、治療上有効量の式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容される塩を、その哺乳類に投与することを含む、方法が提供される。癌は、乳癌、卵巣癌、頸癌、前立腺癌、精巣癌、尿生殖路癌、食道癌、喉頭癌、神経膠芽腫、神経芽細胞腫、胃癌、皮膚癌、角化棘細胞腫、肺癌、類表皮癌腫、大細胞癌腫、ＮＳＣＬＣ、小細胞癌腫、肺腺癌腫、骨癌、結腸癌、腺腫、膵臓癌、腺癌腫、甲状腺癌、濾胞癌腫、未分化癌腫、乳頭癌腫、精上皮腫、黒色腫、肉腫、膀胱癌腫、肝臓癌腫および胆汁道癌、腎臓癌腫、脊髄性障害、リンパ球様障害、毛様細胞、頬面窩洞および咽頭（口腔）癌、口唇癌、舌癌、口腔癌、咽頭癌、小腸癌、結腸直腸癌、大腸癌、直腸癌、脳癌および中枢神経系癌、ホジキン病、ならびに白血病から選択される。本発明の別の実施形態は、癌の治療のための薬剤の製造における、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【０２０２】
別の実施形態において、かかる治療を必要とする哺乳類の癌を治療または予防する方法であって、治療上有効量の式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物、またはその立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、もしくは薬学的に許容される塩を、その哺乳類に投与することを含む、方法が提供される。
【０２０３】
本発明の別の実施形態は、癌の治療のための薬剤の製造における、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物、またはその立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、もしくは薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【０２０４】
本発明の別の実施形態は、腎臓病の治療のための薬剤の製造における、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物、またはその立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、もしくは薬学的に許容される塩の使用を提供する。本発明の別の実施形態は、腎臓病の治療のための薬剤の製造における、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容される塩の使用を提供する。さらなる一実施形態において、腎臓病は、多発性嚢胞腎である。
【０２０５】
別の実施形態において、癌を予防または治療する方法であって、有効量の式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物、またはその立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、もしくは薬学的に許容される塩を、単独で、または抗癌特性を有する１つ以上の付加的な化合物と組み合わせて、かかる治療を必要とする哺乳類に投与することを含む、方法が提供される。
【０２０６】
別の実施形態において、癌を予防または治療する方法であって、有効量の式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容される塩を、単独で、または抗癌特性を有する１つ以上の付加的な化合物と組み合わせて、かかる治療を必要とする哺乳類に投与することを含む、方法が提供される。
【０２０７】
さらなる一実施形態において、癌は、肉腫である。
【０２０８】
別のさらなる実施形態において、癌は、癌腫である。さらなる一実施形態において、癌腫は、扁平上皮細胞癌腫である。別のさらなる実施形態において、癌腫は、腺腫または腺癌である。
【０２０９】
別の実施形態において、Ｂ−Ｒａｆによって調節される疾患または障害を治療または予防する方法であって、有効量の式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容される塩を、かかる治療を必要とする哺乳類に投与することを含む、方法が提供される。かかる疾患および障害の例には、癌が挙げられるが、これらに限定されない。癌は、乳癌、卵巣癌、頸癌、前立腺癌、精巣癌、尿生殖路癌、食道癌、喉頭癌、神経膠芽腫、神経芽細胞腫、胃癌、皮膚癌、角化棘細胞腫、肺癌、類表皮癌腫、大細胞癌腫、ＮＳＣＬＣ、小細胞癌腫、肺腺癌腫、骨癌、結腸癌、腺腫、膵臓癌、腺癌腫、甲状腺癌、濾胞癌腫、未分化癌腫、乳頭癌腫、精上皮腫、黒色腫、肉腫、膀胱癌腫、肝臓癌腫および胆汁道癌、腎臓癌腫、脊髄性障害、リンパ球様障害、毛様細胞、頬面窩洞および咽頭（口腔）癌、口唇癌、舌癌、口腔癌、咽頭癌、小腸癌、結腸直腸癌、大腸癌、直腸癌、脳癌および中枢神経系癌、ホジキン病、ならびに白血病から選択される。
【０２１０】
別の実施形態において、Ｂ−Ｒａｆによって調節される疾患または障害を治療または予防する方法であって、有効量の式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物、またはその立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、もしくは薬学的に許容される塩を、かかる治療を必要とする哺乳類に投与することを含む、方法が提供される。
【０２１１】
本発明の別の実施形態において、腎臓病を予防または治療する方法であって、有効量の式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物、またはその立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、もしくは薬学的に許容される塩を、単独で、または１つ以上の付加的な化合物と組み合わせて、かかる治療を必要とする哺乳類に投与することを含む、方法が提供される。本発明の別の実施形態において、多発性嚢胞腎を予防または治療する方法であって、有効量の式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物、またはその立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、もしくは薬学的に許容される塩を、単独で、または１つ以上の付加的な化合物と組み合わせて、かかる治療を必要とする哺乳類に投与することを含む、方法が提供される。
【０２１２】
本発明の別の実施形態は、癌の治療のための薬剤の製造における、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容される塩の使用を提供する。癌は、乳癌、卵巣癌、頸癌、前立腺癌、精巣癌、尿生殖路癌、食道癌、喉頭癌、神経膠芽腫、神経芽細胞腫、胃癌、皮膚癌、角化棘細胞腫、肺癌、類表皮癌腫、大細胞癌腫、ＮＳＣＬＣ、小細胞癌腫、肺腺癌腫、骨癌、結腸癌、腺腫、膵臓癌、腺癌腫、甲状腺癌、濾胞癌腫、未分化癌腫、乳頭癌腫、精上皮腫、黒色腫、肉腫、膀胱癌腫、肝臓癌腫および胆汁道癌、腎臓癌腫、脊髄性障害、リンパ球様障害、毛様細胞、頬面窩洞および咽頭（口腔）癌、口唇癌、舌癌、口腔癌、咽頭癌、小腸癌、結腸直腸癌、大腸癌、直腸癌、脳癌および中枢神経系癌、ホジキン病、ならびに白血病から選択される。さらなる実施形態において、癌療法を受けている患者の治療でＢ−Ｒａｆ阻害剤として使用するための、薬剤の製造における、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物の使用が提供される。
【０２１３】
本発明の別の実施形態は、癌の治療のための薬剤の製造における、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物、またはその立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、もしくは薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【０２１４】
本発明の別の実施形態は、多発性嚢胞腎の治療のための薬剤の製造における、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物、またはその立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、もしくは薬学的に許容される塩の使用を提供する。さらなる一実施形態において、腎臓病は、多発性嚢胞腎である。
【０２１５】
本発明の別の実施形態は、療法に使用するための、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物を提供する。
【０２１６】
本発明の別の実施形態は、過剰増殖性疾患の治療に使用するための、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物を提供する。さらなる一実施形態において、過剰増殖性疾患は、癌（詳細に定義され、上述のものから個々に選択され得る）である。
【０２１７】
本発明の別の実施形態は、腎臓病の治療に使用するための、式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物を提供する。さらなる一実施形態において、腎臓病は、多発性嚢胞腎である。
【０２１８】
併用療法
本発明の化合物、その立体異性体、互変異性体、および薬学的に許容される塩は、治療のために、単独で、または他の治療剤と組み合わせて採用され得る。本発明の化合物は、例えば抗過剰増殖剤、抗癌剤、または化学療法剤といった、１つ以上の付加的な薬物と組み合わせて使用することができる。薬学的併用製剤の第２の化合物、または投与計画は、好ましくは、それらが互いに悪影響を及ぼさないように、本発明の化合物に対して相補的活性を有する。かかる薬剤は、意図する目的に対して有効である量で、組み合わせて好適に存在する。これらの化合物は、一緒に単一の薬学的組成物で、または別々に投与されてもよく、別々に投与される時には、同時に、または任意の順序で逐次的に行われ得る。かかる逐次的な投与は、時間的に接近していても、時間的に離れていてもよい。
【０２１９】
「化学療法剤」は、作用機構に関わらず、癌の治療に有用な化学化合物である。化学療法剤は、「標的療法」および従来の化学療法で使用される化合物を含む。併用療法剤として使用される複数の好適な化学療法剤は、本発明の方法における使用を意図している。本発明は、アポトーシスを誘導する薬剤、ポリヌクレオチド（例えば、リボザイム）、ポリペプチド（例えば、酵素）、薬物、生物学的模倣剤、アルカロイド、アルキル化剤、抗腫瘍抗生物質、代謝拮抗剤、ホルモン、白金化合物、抗癌薬物、トキシン、および／または放射性核種と共役するモノクローナル抗体、生物学的反応修飾因子（例えば、インターフェロン［例えば、ＩＦＮ−ａ等］およびインターロイキン［例えばＩＬ−２等］等）、養子免疫療法剤、造血成長因子、腫瘍細胞の分化を誘発する薬剤（例えば、オールトランスレチノイン酸等）、遺伝子療法試薬、アンチセンス療法試薬およびヌクレオチド、腫瘍ワクチン、脈管形成の阻害剤等が挙げられるが、これらに限定されない、数多くの抗癌薬剤の投与を意図している。
【０２２０】
化学療法剤の例には、エルロチニブ（ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標）、Ｇｅｎｅｔｅｃｈ／ＯＳＩ  Ｐｈａｍ．）、ボルテゾミブ（ＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標）、Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ  Ｐｈａｍ．）、フルベストラント（ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、スニチニブ（ＳＵＴＥＮＴ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ）、レトロゾール（ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、イマチニブメシラート（ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＰＴＫ７８７／ＺＫ  ２２２５８４（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、オキサリプラチン（Ｅｌｏｘａｔｉｎ（登録商標）、Ｓａｎｏｆｉ）、５−ＦＵ（５−フルオロウラシル）、ロイコボリン、ラパマイシン（シロリムス、ＲＡＰＡＭＵＮＥ（登録商標）、Ｗｙｅｔｈ）、ラパチニブ（ＴＹＫＥＲＢ（登録商標）、ＧＳＫ５７２０１６、Ｇｌａｘｏ  Ｓｍｉｔｈ  Ｋｌｉｎｅ）、ロナファルニブ（ＳＣＨ  ６６３３６）、ソラフェニブ（ＮＥＸＡＶＡＲ（登録商標）、Ｂａｙｅｒ）、イリノテカン（ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ）およびゲフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＡＧ１４７８、ＡＧ１５７１（ＳＵ  ５２７１；Ｓｕｇｅｎ）、チオテパおよびＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標）シクロスホスファミド等のアルキル化剤；ブスルファン、インプロスルファンおよびピポスルファン等のアルキルスルホネート；ベンゾドーパ、カルボコン、メツレドーパおよびウレドーパ等のアジリジン；アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホルアミドおよびトリメチロメラミンを含む、エチレンイミンおよびメチルアメラミン；アセトゲニン（特に、ブラタシンおよびブラタシノン）；カンプトセシン（合成類似体トポテカンを含む）；ブリオスタチン；カリスタチン；ＣＣ−１０６５（そのアドゼレシン、カルゼレシンおよびビセレシン合成類似体を含む）；クリプトフィシン（特に、クリプトフィシン１およびクリプトフィシン８）；ドラスタチン；デュオカルマイシン（合成類似体、ＫＷ−２１８９、およびＣＢ１−ＴＭ１を含む）；エリュテロビン；パンクラチスタチン；サルコジクチイン；スポンギスタチン；ナイトロジェンマスタード（例えばクロラムブシル、クロルナファジン、クロロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシドヒドロクロリド、メルファラン、ノベンビチン、フェノールエステルイン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタード）；カルマスティン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、およびラニムスチン等のニトロスレアス；エンジイン抗生物質類（例えば、カリケアミシン、特に、カリケアミシンガンマ１ＩおよびカリケアミシンオメガＩ１（Ａｇｎｅｗ  Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔｌ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．（１９９４）３３：１８３−１８６）；ダイネミシンＡを含むダイネミシン；クロドロナート等のビスホスホネート；エスペラミシン；ならびに、ネオカルチノスタチン発色団および関連する色素タンパク質エンジイン抗生物質発色団）、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、オースラマイシン、アザセリン、ブレオマイシ��、カクチノマイシン、カラビシン、カルミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシニス、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ（登録商標）（ドキソルビシン）、モルホリノ−ドキソルビシン、シアノモルホリノ−ドキソルビシン、２−ピロリノ−ドキソルビシンおよびデオキシドキソルビシン、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン（例えばマイトマイシンＣ）、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポルフィロマイシン、ピューロマイシン、キラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン等の抗生物質；メトトレキサートおよび５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）等の代謝拮抗剤；デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキセート等の葉酸類似体；フルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン等のプリン類似体；アンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロキシウリジン等のピリミジン類似体；カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン等のアンドロゲン；アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン等の抗副腎剤；フロリン酸等の葉酸補液；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；エニルウラシル；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトラキセート；デフォファミン；デメコルチン；ジアジクオン；エルフォルニチン；酢酸エリプチニウム；エポチロン；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシウレア；レンチナン；ロニダミン；マイタンシンおよびアンサミトシン等のマイタンシノイド；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダモール；ニトラエリン；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ロソキサントロン；ポドフィリン酸；２−エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標）多糖複合体（ＪＨＳ  Ｎａｔｕｒａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｅｕｇｅｎｅ，ＯＲ）多糖類；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジクオン；２，２´，２´´−トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン（特にＴ−２トキシン、ベラクリンＡ、ロリジンＡ、およびアングイジン）；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン；アラビノシド（「Ａｒａ−Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；タキソイドであって、例えばＴＡＸＯＬ（登録商標）（パクリタキセル；Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍａｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，Ｎ．Ｊ．）、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（商標）（クレモホルを含まない）、パクリタキセルのアルブミン操作されたナノ粒子製剤（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐａｒｔｎｅｒｓ，Ｓｃｈａｕｍｂｅｒｇ，Ｉｌｌｉｎｏｉｓ）、およびＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）（ドキセタキセル；Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕ��ｅｎｃ  Ｒｏｒｅｒ，Ａｎｔｏｎｙ，Ｆｒａｎｃｅ）；クロラムブシル；ＧＥＭＺＡＲ（登録商標）（ゲムシタビン）；６−チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；シスプラチンおよびカルボプラチン等の白金類似体；ビンブラスチン；エトポシド（ＶＰ−１６）；イホスファミド；ミトキサントロン；ビンクリスチン；ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（登録商標）（ビノレルビン）；ノバントロン；テニポシド；エダトレキサート；ダウノマイシン；アミノプテリン；カペシタビン（ＸＥＬＯＤＡ（登録商標））；イバンドロネート；ＣＰＴ−１１；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；レチノイン酸等のレチノイド；および上述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩、酸、ならびに誘導体が挙げられる。
【０２２１】
また、「化学療法剤」の定義には、（ｉ）例えば、タモキシフェン（ＮＯＬＶＡＤＥＸ（登録商標）；クエン酸タモキシフェンを含む）、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、４−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン、およびＦＡＲＥＳＴＯＮ（登録商標）（クエン酸トレミフェン）を含む、抗卵胞ホルモンおよび選択的エストロゲン受容体調節因子（ＳＥＲＭ）等の、腫瘍に対するホルモンの作用を制御または阻害する、抗ホルモン剤、（ｉｉ）例えば、４（５）−イミダゾール、アミノグルテチミド、ＭＥＧＡＳＥ（登録商標）（メゲストロールアセテート）、ＡＲＯＭＡＳＩＮ（登録商標）（エクセメスタン；Ｐｆｉｚｅｒ）、フォルメスタニー、ファドロゾール、ＲＩＶＩＳＯＲ（登録商標）（ボロゾール）、ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）（レトロゾール；Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、およびＡＲＩＭＩＤＥＸ（登録商標）（アナストロゾール；ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）等の、副腎のエストロゲン産生を制御する、酵素アロマターゼを阻害する、アロマターゼ阻害剤、（ｉｉｉ）フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリド、およびゴセレリン、ならびにトロキサシタビン（１，３−ジオキソランヌクレオシドシトシン類似体）等の、抗アンドロゲン剤、（ｉｖ）タンパク質キナーゼ阻害剤、（ｖ）脂質キナーゼ阻害剤、（ｖｉ）アンチセンスオリゴヌクレオチド、特に、ＰＫＣ−アルファ、Ｒａｌｆ、およびＨ−Ｒａｓ等の、異常な細胞増殖に関係する、信号伝達経路の中の遺伝子の発現を阻害するもの、（ｖｉｉ）ＶＥＧＦ発現阻害剤等のリボザイム（例えば、ＡＮＧＩＯＺＹＭＥ（登録商標））およびＨＥＲ２発現阻害剤、（ｖｉｉｉ）ＡＬＬＯＶＥＣＴＩＮ（登録商標）、ＬＥＵＶＥＣＴＩＮ（登録商標）、およびＶＡＸＩＤ（登録商標）といった、遺伝子療法ワクチン等のワクチン；ＰＲＯＬＥＵＫＩＮ（登録商標）ｒＩＬ−２；ＬＵＲＴＯＴＥＣＡＮ（登録商標）等のトポイソメラーゼ１阻害剤；ＡＢＡＲＥＬＩＸ（登録商標）ｒｍＲＨ、（ｉｘ）ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）等の抗血管新生剤、（ｘ）ＧＤＣ−０９４１（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−６−（４−メチルスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン）、ＸＬ−１４７、ＧＳＫ６９０６９３、およびテムシロリムスを含む、ＰＩ３ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路阻害剤、（ｘｉ）Ｒａｓ／Ｒａｆ／ＭＥＫ／ＥＲＫ経路阻害剤、ならびに（ｘｉｉ）上述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩、酸、および誘導体も含まれる。
【０２２２】
また、「化学療法剤」の定義には、アレムツズマブ（Ｃａｍｐａｔｈ）、ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）；セツキシマブ（ＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標）、Ｉｍｃｌｏｎｅ）；パニツムマブ（ＶＥＣＴＩＢＩＸ（登録商標）、Ａｍｇｅｎ）、リツキシマブ（ＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｂｉｏｇｅｎ  Ｉｄｅｃ）、ペルツズマブ（ＯＭＮＩＴＡＲＧ（登録商標）、２Ｃ４、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、トシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ、Ｃｏｒｉｘｉａ）、および抗体薬物複合体、ゲムツズマブオゾガミシン（ＭＹＬＯＴＡＲＧ（登録商標）、Ｗｙｅｔｈ）等の治療用抗体も含まれる。
【０２２３】
本発明のＲａｆ阻害剤と組み合わせて、化学療法剤としての治療可能性を伴うヒト化モノクローナル抗体には、以下のものが挙げられる。アレムツズマブ、アポリズマブ、アセリズマブ、アトリズマブ、バピネオズマブ、ベバシズマブ、ビバツズマブメルタンシン、カンツズマブメルタンシン、セデリズマブ、セルトリズマブペゴル、シドフシツズマブ、シドツズマブ、ダクリズマブ、エクリズマブ、エファリズマブ、エプラツズマブ、エルリズマブ、フェルビズマブ、フォントリズマブ、ゲムツズマブオゾガミシン、イノツズマブオゾガミシン、イピリムマブ、ラベツズマブ、リンツズマブ、マツズマブ、メポリズマブ、モタビズマブ、モトビズマブ、ナタリズマブ、ニモツズマブ、ノロビズマブ、ヌマビズマブ、オクレリズマブ、オマリズマブ、パリビズマブ、パスコリズマブ、ペクフシツズマブ、ペクツズマブ、ペルツズマブ、ペキセリズマブ、ラリビズマブ、ラニビズマブ、レスリビズマブ、レスリズマブ、レシビズマブ、ロベリズマブ、ルプリズマブ、シブロツズマブ、シプリズマブ、ソンツズマブ、タカツズマブテトラキセタン、タドシズマブ、タリズマブ、テフィバズマブ、トシリズマブ、トラリズマブ、トラスツズマブ、ツコツズマブセルモロイキン、ツカシツズマブ、ウマビズマブ、ウルトキサズマブ、およびビジリズマブ。
【実施例】
【０２２４】
本発明を説明するために、以下の実施例を挙げる。しかしながら、これらの実施例は、本発明を限定するものではなく、本発明を実施する方法を提案することを意図しているに過ぎない。当業者は、説明される化学反応が、他の複数の本発明の化合物を調製するように容易に適合され得ること、および本発明の化合物を調製するための代替の方法も、本発明の範囲内にあるとみなされることを認識するであろう。例えば、本発明によって例証されない化合物の合成は、例えば、妨害基を適切に保護することによって、説明されるもの以外の、当技術分野において公知の他の好適な試薬を利用することによって、および／または反応条件の日常的な修正を行うことによって、成功裏に行われ得る。代替として、本明細書で開示される、または当該技術分野において公知の他の反応は、本発明の他の化合物を調製するための適用性を有するものと認識される。
【０２２５】
以下に説明する実施例において、特に明記しない限り、全ての温度は、摂氏温度で記載される。試薬は、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ、またはＴＣＩ等の商業的供給業者から購入し、特に明記しない限り、さらなる精製を行わずに使用した。
【０２２６】
以下に記載される反応は、概して、無水溶媒中で、窒素またはアルゴンの正圧下で、または乾燥管（特に明記しない限り）によって行い、一般的に、反応フラスコには、注射器を介した基質および試薬の導入のために、ゴム隔膜を装着した。ガラス器具は、オーブンで乾燥および／または加熱して乾燥させた。
【０２２７】
カラムクロマトグラフィ精製は、シリカゲルカラムを有するＢｉｏｔａｇｅシステム（製造業者：Ｂｉｏｔａｇｅ  ＡＢ）上で、またはシリカＳｅｐＰａｋカートリッジ（Ｗａｔｅｒｓ）上で、もしくはパック詰めのシリカゲルカートリッジを使用したＴｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ精製システム上で行った。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＶＩＩＩ  ４００  ＭＨｚまたはＢｒｕｋｅｒ  ＡＶＩＩＩ  ５００  ＭＨｚまたはＶａｒｉａｎ  ４００  ＭＨｚ  ＮＭＲ分光計上で記録した。
【０２２８】
１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、ＣＤＣｌ３、ＣＤ２Ｃｌ２、ＣＤ３ＯＤ、Ｄ２Ｏ、ＤＭＳＯ−ｄ６、アセトン−ｄ６、またはＣＤ３ＣＮ溶液（ｐｐｍで報告される）として得られ、参照標準として、テトラメチルシラン（０．００ｐｐｍ）、または残留溶媒（ＣＤＣｌ３：７．２５ｐｐｍ；ＣＤ３ＯＤ：３．３１ｐｐｍ；Ｄ２Ｏ：４．７９ｐｐｍ；ｄ６−ＤＭＳＯ：２．５０ｐｐｍ；アセトン−ｄ６：２．０５ｐｐｍ；ＣＤ３ＣＮ：１．９４ｐｐｍ）を使用した。ピークの多重性が報告される時には、以下の略語を使用する。ｓ（一重線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｑ（四重線）、ｑｎ（五重線）、ｓｘ（六重線）、ｍ（多重線）、ｂｒ（拡大線）、ｄｄ（二重の二重線）、ｄｔ（三重の二重線）。与えられる場合は、カップリング定数は、ヘルツ（Ｈｚ）で報告される。
【０２２９】
生物学的実施例Ａ
Ｂ−Ｒａｆ  ＩＣ５０アッセイプロトコル
ヒト組み換えＢ−Ｒａｆタンパク質の活性は、米国特許第２００４／０１２７４９６号および国際公開第ＷＯ  ０３／０２２８４０号による、Ｂ−Ｒａｆの公知の生理的基質である、組み換えＭＡＰキナーゼ（ＭＥＫ）に対する放射性標識化リン酸の組み込みのアッセイによって、生体外で評価され得る。触媒活性ヒト組み換えＢ−Ｒａｆタンパク質は、ヒトＢ−Ｒａｆ組み換えバキュロウイルス発現ベクターに感染したｓｆ９昆虫細胞からの精製によって得られる。
【０２３０】
Ｖ６００Ｅ完全長Ｂ−Ｒａｆの活性／阻害は、［γ−３３Ｐ］ＡＴＰから、ＦＳＢＡ修飾された野生型ＭＥＫ内への放射性標識リン酸の取り込みを測定することによって測定した。３０μＬのアッセイ混合物には、２５ｍＭのＮａ  Ｐｉｐｅｓ、ｐＨ７．２、１００ｍＭのＫＣｌ、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、５ｍＭのβ−グリセロリン酸、１００μＭのバナジン酸ナトリウム、４μＭのＡＴＰ、５００ｎＣｉの［γ−３３Ｐ］ＡＴＰ、１μＭのＦＳＢＡ−ＭＥＫ、および２０ｎＭのＶ６００Ｅ完全長Ｂ−Ｒａｆを含めた。インキュベーションは、Ｃｏｓｔａｒ  ３３６５プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ）の中で、２２℃で行った。アッセイの前に、Ｂ−ＲａｆおよびＦＳＢＡ−ＭＥＫを、１．５倍のアッセイ緩衝液（それぞれ、３０ｎＭおよび１．５μＭを２０μＬ）中で、１５分間、ともに前インキュベートし、アッセイは、１０μＬの１０μＭのＡＴＰの添加によって開始した。６０分間のインキュベーション後、アッセイ混合物を、１００μＬの２５％ＴＣＡ添加によって反応停止させ、そのプレートを、回転振盪機上で１分間混合し、生成物を、Ｔｏｍｔｅｃ  Ｍａｃｈ  ＩＩＩ  Ｈａｒｖｅｓｔｅｒを使用して、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  ＧＦ／Ｂ濾板上に捕捉した。このプレートの底部を封止した後に、３５μＬのＢｉｏ−ＳａｆｅＩＩ（Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）シンチレーションカクテルを、各ウェルに添加し、このプレートを、頂部封止して、Ｔｏｐｃｏｕｎｔ  ＮＸＴ（Ｐａｃｋａｒｄ）で計数した。
【０２３１】
実施例１〜７１および７３〜７９の化合物は、上のアッセイで試験を行い、実施例１〜４０、４３、４５、４７、４９〜７０、７３、および７７〜７９の化合物は、１μＭ未満のＩＣ５０を有することが分かった。
【０２３２】
実施例１〜３、５〜４０、５５、５７〜７０、および７７〜７９の化合物は、上のアッセイで試験を行い、１００ｎＭ未満のＩＣ５０を有することが分かった。
【０２３３】
生物学的実施例Ａ１
細胞ＥＲＫ１／２リン酸化アッセイ
基礎ＥＲＫ１／２リン酸化の阻害は、細胞を式Ｉの化合物で１時間インキュベートすることと、固定された細胞上で蛍光ｐＥＲＫシグナルを定量化することと、総ＥＲＫシグナルに正規化することと、を含む、以下の生体外細胞増殖アッセイによって判定した。
【０２３４】
材料および方法：Ｍａｌｍｅ−３Ｍ細胞を、ＡＴＣＣから取得し、１０％  ウシ胎仔血清で補完したＲＰＭＩ−１６４０で成長させた。細胞を、９６ウェルプレートに２４，０００細胞／ウェルでプレートし、１６〜２０時間、３７℃、５％  ＣＯ２で付着させた。培地を除去し、ＤＭＳＯで希釈した化合物を、１％  ＤＭＳＯの最終濃度でＲＰＭＩ−１６４０に添加した。細胞を化合物とともに、１時間、３７℃、５％  ＣＯ２でインキュベートした。細胞をＰＢＳで洗浄し、ＰＢＳ中の３．７％  ホルムアルデヒドに１５分間固定した。この後、ＰＢＳ／０．０５％  Ｔｗｅｅｎ２０中で洗浄し、−２０℃の１００％  ＭｅＯＨで１５分間透過化した。細胞をＰＢＳ／０．０５％  Ｔｗｅｅｎ２０中で洗浄し、次いで、Ｏｄｙｓｓｅｙブロッキング緩衝液（ＬＩ−ＣＯＲ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）中で１時間ブロックした。リン酸化ＥＲＫ（１：４００、細胞シグナリング＃９１０６、モノクローナル）および総ＥＲＫ（１：４００、Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ＃ｓｃ−９４、ポリクローナル）に対する抗体を、細胞に添加し、１６〜２０時間、４℃でインキュベートした。ＰＢＳ／０．０５％  Ｔｗｅｅｎ２０で洗浄した後、細胞を蛍光標識した二次抗体（１：１０００  ヤギ抗ウサギＩｇＧ−ＩＲＤｙｅ８００、Ｒｏｃｋｌａｎｄおよび１：５００  ヤギ抗マウスＩｇＧ−Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ  ６８０、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ）とともにさらに１時間インキュベートした。次いで、細胞を洗浄し、Ｏｄｙｓｓｅｙ  Ｉｎｆｒａｒｅｄ  Ｉｍａｇｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍ（ＬＩ−ＣＯＲ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を使用して、両波長で蛍光に関して分析した。リン酸化ＥＲＫシグナルを、総ＥＲＫシグナルに正規化した。
【０２３５】
生物学的実施例Ａ２
腫瘍成長阻害（ＬＯＸ）
メスのヌードマウスの右脇腹に、１００μＬ  ＰＢＳ中の約３．５×１０６ＬＯＸ細胞を皮下移植した。５〜７日後、腫瘍を測定し、マウスを約２００ｍｍ３の各群の平均腫瘍容積でもって、６匹の群に無作為化した。実施例３および２８は、投薬前に８０％  ＰＥＧ４００／２０％  エタノールに溶解し、５ｍＬ／ｋｇの容積で経口投与した。投薬は、１、２、３、および４日目にビヒクル単独で、ならびに１、２、３、および４日目に実施例３および２８を１０ｍｇ／ｋｇで行った。動物重量および腫瘍容積は、５日目に電子キャリパーを使用して測定した。腫瘍容積は、式：容積＝（幅２×長さ）／２を使用して算出した。結果を、図１および下表に示す。
【表１Ａ】
2013503187.tif 000044
【０２３６】
生物学的実施例Ａ３
腫瘍成長阻害（ＬＯＸ）
メスのヌードマウスの右脇腹に、１００μＬ  ＰＢＳ中の約３．５×１０６ＬＯＸ細胞を皮下移植した。５〜７日後、腫瘍を測定し、マウスを約２００ｍｍ３の各群の平均腫瘍容積でもって、６匹の群に無作為化した。実施例２３は、投薬前に８０％  ＰＥＧ４００／２０％  エタノールに溶解し、５ｍＬ／ｋｇの容積で経口投与した。投薬は、１、２、３、および４日目にビヒクル単独で、ならびに１、２、３、および４日目に実施例２３を5ｍｇ／ｋｇで行った。動物重量および腫瘍容積は、５日目に電子キャリパーを使用して測定した。腫瘍容積は、式：容積＝（幅２×長さ）／２を使用して算出した。結果を、図２および下表に示す。
【表１Ｂ】
2013503187.tif 000045
【０２３７】
実施例Ｂ
【化４１】
2013503187.tif 000046
メチル２，６−ジフルオロ−３−（Ｎ−（プロピルスルホニル）プロピルスルホンアミド）ベンゾアート
ステップＡ：１Ｌフラスコを、２，６−ジフルオロ−３−ニトロ安息香酸（１７．０ｇ、８３．７ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（１７０ｍＬ、０．５Ｍ）で充填した。フラスコを冷水浴に置き、ヘキサン中のトリメチルシリル（「ＴＭＳ」）ジアゾメタンの２Ｍの溶液（２０９ｍＬ、４１９ｍｍｏｌ）を充填した滴下漏斗を、フラスコに装着した。ＴＭＳジアゾメタン溶液を、２時間にわたって、ゆっくりと反応フラスコに添加した。試薬のさらなる添加と同時に、Ｎ２の発生の停止によって判定される完了に反応を到達させるために、大過剰の試薬が必要であった。揮発物を真空下で除去して、固体として、メチル２，６−ジフルオロ−３−ニトロベンゾアート（１８．２ｇ）を得た。この物質を直接ステップＢに取り入れた。
【０２３８】
ステップＢ：活性化炭素（４．４６ｇ、４．１９ｍｍｏｌ）上の１０％（重量）Ｐｄを、窒素雰囲気下で、メチル２，６−ジフルオロ−３−ニトロベンゾエート（１８．２ｇ、８３．８ｍｍｏｌ）で充填した１Ｌフラスコに添加した。フラスコに、ＥｔＯＨ（３５０ｍＬ、０．２５  Ｍ）を添加し、混合物にＨ２ガスを１５分間通過させた。反応混合物を、２つのＨ２バルーンの下で終夜撹拌した。バルーンをＨ２ガスで再充填し、混合物をさらに４時間撹拌した。ＴＬＣによって判定される、出発材料および中間ヒドロキシルアミンの消費後、反応混合物をＮ２ガスでフラッシュした。次いで、この混合物を、ガラス超極細繊維フィルタ（「ＧＦ／Ｆ」）紙を通して、２回濾過した。揮発物を除去して、油（１５．６６ｇ）として、粗製メチル３−アミノ−２，６−ジフルオロベンゾアートを得た。この物質を、直接、次のステップに取り入れた。
【０２３９】
ステップＣ：プロパン−１−塩化スルホニル（２３．４６ｍＬ、２０９．３ｍｍｏｌ）を、冷水浴に維持された、ＣＨ２Ｃｌ２（１７５ｍＬ、０．５Ｍ）中のメチル３−アミノ−２，６−ジフルオロベンゾエート（１５．６６ｇ、８３．７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３５．００ｍＬ、２５１．１ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくりと添加した。反応混合物を、室温で１時間撹拌した。水（３００ｍＬ）を添加し、有機層を分離して、水（２×３００ｍＬ）およびブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、次いで、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、油に濃縮した。粗製生成物を、１５％の酢酸エチル（「ＥｔＯＡｃ」）／ヘキサンで溶出する、カラムクロマトグラフィによって精製した。分離したこれらの画分を、ヘキサンで粉砕して、固体として、メチル２，６−ジフルオロ−３−（Ｎ−（プロピルスルホニル）プロピルスルホンアミド）−ベンゾアート（２４．４ｇ、３つのステップで７３％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．５２−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．０８−７．０２（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．６８−３．５９（ｍ，２Ｈ），３．５３−３．４５（ｍ，２Ｈ），２．０２−１．８９（ｍ，４Ｈ），１．１０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，６Ｈ）．ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−負）Ｍ−（ＳＯ２Ｐｒ）＝２９２．２．
【０２４０】
実施例Ｃ
【化４２】
2013503187.tif 000047
２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）安息香酸
１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（１５０ｍＬ、１５０ｍｍｏｌ）を、４：１のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（２５０ｍＬ、０．２Ｍ）中の、メチル２，６−ジフルオロ−３−（Ｎ−（プロピルスルホニル）プロピルスルホンアミド）−ベンゾアート（２０．０ｇ、５０．１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を、室温で終夜撹拌した。大部分の有機溶媒を真空下で除去した（浴温度３５℃）。１Ｎ  ＨＣｌ（１５０ｍＬ）を、混合物にゆっくりと添加し、得られた固体を、濾過して、水（４×５０ｍＬ）ですすいだ。この物質ををＥｔ２Ｏ（４×１５ｍＬ）で洗浄して、固体として、２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）安息香酸（１０．７ｇ、７７％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ９．７４（ｓ，１Ｈ），７．５７−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．２３−７．１７（ｍ，１Ｈ），３．１１−３．０６（ｍ，２Ｈ），１．７９−１．６９（ｍ，２Ｈ），０．９８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−負）Ｍ−１＝２７８．０．
【０２４１】
実施例Ｄ
【化４３】
2013503187.tif 000048
２，６−ジフルオロ−３−（Ｎ−（プロピルスルホニル）プロピルスルホンアミド）安息香酸
プロパン−１−塩化スルホニル（１．２２５ｍＬ、１０．９２ｍｍｏｌ）を、０℃に冷却した、３−アミノ−２，６−ジフルオロ安息香酸（０．５７３ｇ、３．３１０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．０３０ｍＬ、１４．５６ｍｍｏｌ）、およびＣＨ２Ｃｌ２（１７ｍＬ、０．２Ｍ）の混合物に添加した。反応混合物を、室温まで加温し、１時間撹拌した。次いで、混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）と、酢酸エチル（７５ｍＬ）とに分けた。水層を、酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで、濃縮ＨＣｌで約１のｐＨに酸性化させた。酸性化された水層を、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた酢酸エチル抽出物を、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。得られた残渣を、ヘキサンで粉末にして、固体として、２，６−ジフルオロ−３−（Ｎ−（プロピルスルホニル）プロピルスルホンアミド）安息香酸（０．９４８ｇ、７４％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．９０−７．８４（ｍ，１Ｈ），７．３９−７．３４（ｍ，１Ｈ），３．７３−３．５８（ｍ，４Ｈ），１．８８−１．７４（ｍ，４Ｈ），１．０１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，６Ｈ）．ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−負）Ｍ−（ＳＯ２Ｐｒ）＝２７８．１．
【０２４２】
実施例Ｅ
【化４４】
2013503187.tif 000049
２−クロロ−６−フルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）安息香酸
ステップＡ：２０Ｌの４口丸底フラスコに、トルエン（１０Ｌ）中の２−クロロ−４−フルオロベンゼンアミン（１３００ｇ、８．８２ｍｏｌ、１．００当量、９９％）、４−メチルベンゼンスルホン酸（３．１ｇ、１７．８４ｍｍｏｌ、９９％）、およびヘキサン−２，５−ジオン（１２２２．５ｇ、１０．６２ｍｏｌ、１．２０当量、９９％）の溶液を入れた。得られた溶液を加熱し、油浴で１時間還流させ、冷却した。溶液のｐＨ値を、炭酸ナトリウム（１ｍｏｌ／Ｌ）で８に調節した。得られた混合物を、１×５０００ｍＬの水で洗浄し、真空下で濃縮した。粗製生成物を、蒸留によって精製し、画分を１４０℃で回収し、１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール（１７００ｇ、収率：８５％）を得た。
【０２４３】
ステップＢ：パージし、窒素の不活性雰囲気で維持された５０００ｍＬの４口丸底フラスコに、テトラヒドロフラン（２０００ｍＬ）中の１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール（３９０ｇ、１．６５ｍｏｌ、１．００当量、９５％）の溶液を入れた。反応容器を−７８℃まで冷却した。上記の反応容器に、ｎ−ＢｕＬｉ（８００ｍＬ、１．１０当量、２．５％）を８０分にわたって、撹拌しながら滴下添加し、クロロ炭酸メチル（２１５．５ｇ、２．２７ｍｏｌ、１．２０当量、９９％）を９０分にわたって、撹拌しながら滴下添加した。反応溶液をさらに６０分間−７８℃で撹拌し、１０００ｍＬのＮＨ４Ｃｌ／水の添加によって反応停止させた。得られた溶液を、１５００ｍＬの酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、１×１５００ｍＬの水および１×１５００ｍＬの塩化ナトリウム（水溶液）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空下で濃縮して、メチル２−クロロ−３−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−６−フルオロベンゾエート（粗製、５６６．７ｇ）を得た。
【０２４４】
ステップＣ：５つの５０００ｍＬ４口丸底フラスコに、エタノール／Ｈ２Ｏ（７５００／２５００ｍＬ）中のメチル２−クロロ−３−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−６−フルオロベンゾエート（１５００ｇ、５．０５ｍｏｌ、１．００当量、９５％）、ＮＨ２ＯＨ−ＨＣｌ（５５２０ｇ、７９．２０ｍｏｌ、１５．００当量、９９％）、およびトリエチルアミン（２１４０ｇ、２０．９８ｍｏｌ、４．００当量、９９％）の溶液を入れた。得られた溶液を油浴で１８時間還流させ、室温まで冷却し、濃縮し、３×３０００ｍＬの酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、ＰＥ：ＥＡ（２０：１〜１０：１）で溶出する、シリカゲルカラムを使用して精製し、メチル３−アミノ−２−クロロ−６−フルオロベンゾエート（９８０ｇ、収率：９５％）を得た。
【０２４５】
ステップＤ：４つの５０００ｍＬ４口丸底フラスコに、ジクロロメタン（８０００ｍＬ）中のメチル３−アミノ−２−クロロ−６−フルオロベンゾエート（９８０ｇ、４．７６ｍｏｌ、１．００当量、９９％）の溶液を入れた。トリエチルアミン（１４５４ｇ、１４．２５ｍｏｌ、３．００当量、９９％）を０℃で８０分にわたり撹拌しながら滴下添加し、続いて、プロパン−１−塩化スルホニル（１７２５ｇ、１１．９４ｍｏｌ、２．５０当量、９９％）を添加した。得られた溶液を室温で２時間撹拌し、１０００ｍＬの水で希釈した。有機層を１×１０００ｍＬの塩化水素、および１×１０００ｍＬの水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、メチル２−クロロ−６−フルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンゾエートを茶色固体（１５００ｇ、９７％）として得た。
【０２４６】
ステップＥ：１００００ｍＬの４口丸底フラスコに、テトラヒドロフラン／Ｈ２Ｏ（３０００／３０００ｍＬ）中のメチル２−クロロ−６−フルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンゾエート（１５００ｇ、４．６１ｍｏｌ、１．００当量、９５％）、および水酸化カリウム（１０００ｇ、１７．６８ｍｏｌ、４．５０当量、９９％）の溶液を入れた。得られた溶液を２時間還流して、室温まで冷却し、３×２０００ｍＬの酢酸エチルで抽出した。水層を合わせて、ｐＨを塩化水素（２ｍｏｌ／Ｌ）で２に調節した。得られた溶液を、２×３０００ｍＬのジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、２−クロロ−６−フルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）安息香酸（５１７．５ｇ、収率：３７％）を得た。（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ２９６．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．０５８−１．０９６（ｍ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，３Ｈ），１．８５６−１．９３３（ｍ，２Ｈ），３．０７３−３．１１２（ｍ，２Ｈ）；６．８１１（１Ｈ，ｓ），７．１５６−７．１９９（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８２７−７．８６３（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２４７】
実施例Ｆ
【化４５】
2013503187.tif 000050
６−クロロ−２−フルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）安息香酸
ステップＡ：撹拌棒およびゴム角膜を備える、火炎乾燥したフラスコに、４−クロロ−２−フルオロアニリン（５．００ｇ、３４．３５ｍｍｏｌ）および無水ＴＨＦ（１７０ｍＬ）を充填した。この溶液を、−７８℃に冷却し、次いで、ｎ−ＢｕＬｉ（１４．７ｍＬ、ヘキサン中の、２．５Ｍ溶液の１．０７当量）を１５分間にわたって添加した。この混合物を、−７８℃で２０分間撹拌し、次いで、１，２−ビス（クロロジメチルシリル）エタン（７．７６ｇ、１．０５当量）のＴＨＦ溶液（２５ｍＬ）を、（１０分間にわたって）反応混合物にゆっくりと添加した。これを、１時間撹拌し、次いで、ヘキサン中の２．５Ｍのｎ−ＢｕＬｉ（１５．１１ｍＬ、１．１当量）をゆっくりと添加した。混合物を室温まで１時間加温した後に、混合物を再度−７８℃に冷却した。ｎ−ＢｕＬｉ（１５．６６ｍＬ、１．１４当量）の第３の配分をゆっくりと添加し、混合物を、−７８℃で７５分間撹拌した。次いで、ベンジルクロロホルメート（７．４０ｇ、１．２当量）をゆっくりと添加し、この混合物を、−７８℃で１時間撹拌した。次いで、冷却浴を除去した。３０分間にわたって混合物を加温し、次いで、混合物を、水（７０ｍＬ）および濃縮ＨＣｌ（２５ｍＬ）で反応停止させた。この混合物を、継続的に室温まで加温した。次いで、この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を、飽和Ｎａ２ＨＣＯ３溶液で２回、水で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた残渣を、６５  Ｂｉｏｔａｇｅ（３０％の酢酸エチル／ヘキサン）クロマトグラフィシステムでフラッシュし、油として、ベンジル３−アミノ−６−クロロ−２−フルオロ安息香酸（４．３ｇ、４５％）を生成した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００  ＭＨｚ）δ  ７．３７−７．４８（ｍ，５Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝８，２Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），５．６１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），５．４０（ｓ，２Ｈ）。
【０２４８】
ステップＢ：ベンジル３−アミノ−６−クロロ−２−フルオロ安息香酸（４．３ｇ、１５．３７ｍｍｏｌ）を、無水ジクロロメタン（２７０ｍＬ）中に溶解した。トリエチルアミン（５．３６ｍＬ、２．５当量）を添加し、混合物を０℃に冷却した。次いで、注射器を介してプロパン−１−塩化スルホニル（３．６３ｍＬ、３２．３ｍｍｏｌ、２．１当量）を添加し、沈殿物を得た。添加が完了した後、混合物を室温まで加温し、出発材料を、ＴＬＣ（３：１のヘキサン：酢酸エチル）によって判定されるように消費した。次いで、混合物をジクロロメタン（２００ｍＬ）で希釈し、２ＭのＨＣｌ水溶液（２×１００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた残渣を、６５  Ｂｉｏｔａｇｅクロマトグラフィシステム（４０％の酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、静置して、ゆっくりと固体化した油として、ベンジル６−クロロ−２−フルオロ−３−（Ｎ−（プロピルスルホニル）プロピルスルホンアミド）ベンゾアート（５．５ｇ、７２％）を生成した。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００  ＭＨｚ）δ  ７．２８−７．４５（ｍ，７Ｈ），５．４２（ｓ，２Ｈ），３．５８−３．６６（ｍ，２Ｈ），３．４３−３．５２（ｍ，２Ｈ），１．０８（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，６Ｈ）。
【０２４９】
ステップＣ：ベンジル６−クロロ−２−フルオロ−３−（Ｎ−（プロピルスルホニル）プロピルスルホンアミド）ベンゾアート（５．４ｇ、１０．９８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１００ｍＬ）および１ＭのＫＯＨ水溶液（１００ｍＬ）中に溶解した。この混合物を、１６時間にわたって還流し、次いで、室温まで冷却した。次いで、混合物を、２ＭのＨＣＬ水溶液で２のｐＨに酸性化して、ＥｔＯＡｃで抽出（２回）した。抽出物を、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ヘキサン／エーテルで粉末にした固体に濃縮して、固体として、６−クロロ−２−フルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）安息香酸（２．２ｇ、６８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００  ＭＨｚ）δ  ９．９３（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝８，２Ｈｚ，１Ｈ），３．１１−３．１６（ｍ，２Ｈ），１．６８−１．７８（ｍ，２Ｈ），０．９７（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２５０】
実施例Ｇ
【化４６】
2013503187.tif 000051
Ｎ−（３−アミノ−２，４−ジフルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミド
ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）安息香酸（４．０７８ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（４．６８ｍＬ、３３．５９ｍｍｏｌ）およびジフェニルホスホンアジド（３．７３ｍＬ、１６．７９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、次いで、８０℃まで２時間加温した。水（１０ｍＬ）を添加し、混合物を８０℃で１５時間撹拌した。反応混合物を３００ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、有機層を飽和  ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を３０／７０  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィを介して精製し、２．０３ｇ（５５％）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．３２（ｓ，１Ｈ），６．９０−６．８０（ｍ，１Ｈ），６．５１（ｔｄ，Ｊ＝８．７，５．５Ｈｚ，１Ｈ），５．２８（ｓ，２Ｈ），３．０５−２．９６（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．６４（ｍ，２Ｈ），１．０１−０．９０（ｍ，３Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ２５１．１［Ｍ＋１］。
【０２５１】
実施例Ｈ
【化４７】
2013503187.tif 000052
Ｎ−（３−アミノ−４−クロロ−２−フルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミド
ＴＨＦ（２３ｍＬ）中の６−クロロ−２−フルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）安息香酸（１．７０ｇ、５．７５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（１．８４ｍＬ、１３．２ｍｍｏｌ）およびジフェニルホスホンアジド（１．４３ｍＬ、６．６１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で1時間時間撹拌し、７０℃まで加温し、1時間撹拌した。水（６ｍＬ）を添加し、その後、反応混合物を７０℃で３時間、再度撹拌した。混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルを添加し、層を分離した。有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗製生成物を、０〜５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン勾配を使用して、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィによって精製し、Ｎ−（３−アミノ−４−クロロ−２−フルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミド（１．０１ｇ、６６％）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．５４（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｄ，１Ｈ），６．５８（ｔ，１Ｈ），５．５０（ｓ，２Ｈ），３．０９−２．９５（ｔ，２Ｈ），１．８１−１．６４（ｓｘ，２Ｈ），０．９６（ｔ，３Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ２６７．１［Ｍ＋１］。
【０２５２】
実施例Ｉ
【化４８】
2013503187.tif 000053
Ｎ−（３−アミノ−２−クロロ−４−フルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミド
出発材料として、２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）安息香酸の代わりに、２−クロロ−６−フルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）安息香酸を使用して、実施例Ｇに説明される手順を使用して、化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．２０（ｓ，１Ｈ），７．２８−６．９９（ｍ，１Ｈ），６．６３（ｔｄ，Ｊ＝８．７，５．５Ｈｚ，１Ｈ），５．４５（ｓ，２Ｈ），３．０７−２．９９（ｍ，２Ｈ），１．８８−１．６９（ｍ，２Ｈ），１．０３−０．９５（ｍ，３Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ２６７．１［Ｍ＋１］。
【０２５３】
実施例Ｊ
【化４９】
2013503187.tif 000054
Ｎ−（３−アミノ−２，４−ジフルオロフェニル）エタンスルホンアミド
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）安息香酸（６．６４３ｇ、２５．１ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（８．０２ｍＬ、５７．６１ｍｍｏｌ）およびジフェニルホスホンアジド（６．２１ｍＬ、２８．８１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、次いで、８０℃まで２時間加温した。水（１５ｍＬ、８３０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃で１５時間撹拌した。反応混合物を５００ｍＬで希釈し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３０／７０）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィを介して精製し、３．０３ｇ（５０％）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．３７（ｄ，Ｊ＝２９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．７，９．１，１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｔｄ，Ｊ＝８．７，５．５Ｈｚ，１Ｈ），５．２８（ｓ，２Ｈ），３．０３（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．２５（ｔｄ，Ｊ＝７．３，２．５Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ２３７．１［Ｍ＋１］。
【０２５４】
実施例Ｋ
【化５０】
2013503187.tif 000055
Ｎ−（３−アミノ−４−クロロ−２−フルオロフェニル）エタンスルホンアミド
ＴＨＦ（１１５ｍＬ）中の６−クロロ−３−（エチルスルホンアミド）−２−フルオロ安息香酸（８．００ｇ、２８．４ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（９．１０ｍＬ、６５．３ｍｍｏｌ）およびジフェニルホスホンアジド（７．０４ｍＬ、３２．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で４時間時間撹拌し、７０℃まで加温し、２時間撹拌した。次いで、水（２７ｍＬ）を添加し、その後、反応混合物を７０℃で１６時間、再度撹拌した。混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルおよびＮａＨＣＯ３の飽和溶液を添加し、層を分離した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗製生成物を、３０〜５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン勾配を使用して、フラッシュシリカゲル  クロマトグラフィによって精製し、Ｎ−（３−アミノ−４−クロロ−２−フルオロフェニル）エタンスルホンアミド（４．２４ｇ、５９％）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．４８（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），５．４４（ｓ，２Ｈ），３．０７（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ２５３．２［Ｍ＋１］。
【０２５５】
実施例Ｌ
【化５１】
2013503187.tif 000056
Ｎ−（３−アミノ−２−クロロ−４−フルオロフェニル）エタンスルホンアミド
２−クロロ−６−フルオロ−３−（エチルスルホンアミド）安息香酸（３．３ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）を、塩化チオニル（２１．０ｍＬ、０．２９ｍｍｏｌ）で処理し、１５時間還流させながら加熱した。反応混合物を濃縮し、次いで、トルエン（２×２０ｍＬ）と共沸した。残渣を、水（２０ｍＬ）およびアセトン（２０ｍＬ）中に溶解されたアジ化ナトリウム（３．１ｇ、４８．０ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。室温で１時間撹拌した後、中間体アジ化アシルを、酢酸エチル（２×２５ｍＬ）に抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。残渣を、ジオキサン（４０ｍＬ）および水（５ｍＬ）に溶解し、３時間還流させながら加熱した。室温に冷却した後、生成物を塩化メチレン（２×２５ｍＬ）に抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。残渣を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィ（塩化メチレン中の２〜３０％イソプロパノール）によって精製して、Ｎ−（３−アミノ−２−クロロ−４−フルオロフェニル）エタンスルホンアミド（２．０ｇ、６６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．１５（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．１Ｈｚ，１Ｈ），５．４５（ｓ，２Ｈ），３．０６（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），０．９６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ２５３．０［Ｍ＋１］．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ２５３．０［Ｍ＋１］。
【０２５６】
実施例Ｍ
【化５２】
2013503187.tif 000057
Ｎ−（３−アミノ−２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−シクロプロピルメタンスルホンアミド
ステップＡ：０℃のＴＨＦ（２６ｍＬ）中のメチル３−アミノ−２−クロロ−６−フルオロベンゾエート（２．９７ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（６．１０ｍＬ、４３．８ｍｍｏｌ）の溶液に、シクロプロピルメタン塩化スルホニル（４．７４ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を、０℃で９０分間撹拌し、その後、８Ｎ  ＮａＯＨ（１８．２ｍＬ、１４０ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を４０℃まで加温し、１６時間撹拌した。揮発物を真空で除去し、混合物を０℃の濃縮ＨＣｌでｐＨ１に酸性化した。酸性化された混合物を、酢酸エチルで２回抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、粗製２−クロロ−３−（シクロプロピルメチルスルホンアミド）−６−フルオロ安息香酸を得、これを、さらなる精製を行わずに、次のステップで直接使用した。
【０２５７】
ステップＢ：１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）中の２−クロロ−３−（シクロプロピルメチルスルホンアミド）−６−フルオロ安息香酸（４．１１ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（２．０５ｍＬ、１４．７ｍｍｏｌ）、続いて、ジフェニルホスホンアジド（３．１２ｍＬ、１４．０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応物を室温で４時間撹拌し、得られた混合物を、添加漏斗を介して、１５分にわたり、９５℃の１，４−ジオキサン（１６ｍＬ）および水（１．２０ｍＬ、６６．８ｍｍｏｌ）を含有する丸底フラスコに、滴下添加した。反応混合物をこの温度で１６時間撹拌した。反応混合物を、真空で濃縮して容積を半分にし、酢酸エチルおよびＮａＨＣＯ３の飽和溶液で希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチルで２回抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗製生成物を、フラッシュクロマトグラフィによって精製して、Ｎ−（３−アミノ−２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−シクロプロピルメタンスルホンアミド（２．０５ｇ、５５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ９．０７（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．１Ｈｚ，１Ｈ），５．４３（ｓ，２Ｈ），３．０４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．１２−０．９９（ｍ，１Ｈ），０．５９−０．５２（ｍ，２Ｈ），０．３６−０．３０（ｍ，２Ｈ）。
【０２５８】
実施例Ｎ
【化５３】
2013503187.tif 000058
Ｎ−（３−アミノ−２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン−１−スルホンアミド
ステップＡ：０℃のＴＨＦ（２０ｍＬ）中のメチル３−アミノ−２−クロロ−６−フルオロベンゾエート（２．９７ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（６．１０ｍＬ、４３．８ｍｍｏｌ）の溶液に、２−メチルプロパン−１−塩化スルホニル（４．８０ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を、０℃で９０分間撹拌し、その後、８Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（１８．２ｍＬ、１４０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、４０℃で１６時間撹拌しながら加熱した。次いで、揮発物を真空で除去し、混合物を、０℃の濃縮ＨＣｌでｐＨ１に酸性化した。酸性化された混合物を、酢酸エチルで２回抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、粗製２−クロロ−６−フルオロ−３−（２−メチルプロピルスルホンアミド）安息香酸を得、これを、さらなる精製を行わずに、次のステップで直接使用した。
【０２５９】
ステップＢ：Ｎ−（３−アミノ−２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン−１−スルホンアミドは、２−クロロ−６−フルオロ−３−（２−メチルプロピルスルホンアミド）安息香酸を、２−クロロ−３−（シクロプロピルメチルスルホンアミド）−６−フルオロ安息香酸の代わりに使用して、実施例Ｍ（ステップＢ）に関する一般手順に従って調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ−ＭＳ）Ｍ＋１＝２８１．２．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ９．１４（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．１Ｈｚ，１Ｈ），５．４４（ｓ，２Ｈ），２．９６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．２０−２．１０（ｍ，１Ｈ），１．０１（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）。
【０２６０】
実施例Ｏ
【化５４】
2013503187.tif 000059
Ｎ−（３−アミノ−２，５−ジフルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミド
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の２，５−ジフルオロベンゼン−１，３−ジアミン（２．００ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）（欧州特許出願公開第０，４１５，５９５号において説明）、およびピリジン（１．５７１ｍＬ、１９．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃のプロパン−１−塩化スルホニル（１．８６７ｍＬ、１６．６５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、５０℃で９０分間撹拌し、次いで、ＤＣＭおよびＮａＨＣＯ３の飽和溶液を添加した。層を分離し、水層をＤＣＭで２回抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗製混合物を全く同じ反応条件に再度共し、反応物を５５℃で１６時間撹拌し、次いで、酢酸エチルおよびＮａＨＣＯ３の飽和溶液を添加した。層を分離し、水層を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗製生成物を、フラッシュクロマトグラフィによって精製して、Ｎ−（３−アミノ−２，５−ジフルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミド（４８５ｍｇ、１４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．５７（ｓ，１Ｈ），６．３９−６．２３（ｍ，２Ｈ），５．５５（ｓ，２Ｈ），３．１２−２．９９（ｍ，２Ｈ），１．７７−１．６６（ｍ，２Ｈ），０．９６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳ−ＭＳ）Ｍ＋１＝２５１．２．
【０２６１】
実施例Ｐ
【化５５】
2013503187.tif 000060
Ｎ−（３−アミノ−２，４−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロパン−１−スルホンアミド
ステップＡ：２，６−ジフルオロ−３−（２−メチルプロピルスルホンアミド）安息香酸は、メチル３−アミノ−２，６−ジフルオロベンゾエートを、メチル３−アミノ−２−クロロ−６−フルオロベンゾエートの代わりに使用して、実施例Ｎ（ステップＡ）に関する一般手順に従って調製した。
【０２６２】
ステップＢ：Ｎ−（３−アミノ−２，４−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロパン−１−スルホンアミドは、２，６−ジフルオロ−３−（２−メチルプロピルスルホンアミド）安息香酸を、２−クロロ−３−（シクロプロピルメチルスルホンアミド）−６−フルオロ安息香酸の代わりに使用して、実施例Ｍ（ステップＢ）に関する一般手順に従って調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ−ＭＳ）Ｍ＋１＝２６５．２．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ９．３６（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｔ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５５−６．４７（ｍ，１Ｈ），５．３２（ｓ，２Ｈ），２．９３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．２１−２．１０  ｍ，１Ｈ），１．０１（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）。
【０２６３】
実施例Ｑ
【化５６】
2013503187.tif 000061
Ｎ−（３−アミノ−２，４−ジフルオロフェニル）−１−シクロプロピルメタンスルホンアミド
ステップＡ：３−（シクロプロピルメチルスルホンアミド）−２，６−ジフルオロ安息香酸は、メチル３−アミノ−２，６−ジフルオロベンゾエートを、メチル３−アミノ−２−クロロ−６−フルオロベンゾエートの代わりに使用して、実施例Ｍ（ステップＡ）に関する一般手順に従って調製した。
【０２６４】
ステップＢ：Ｎ−（３−アミノ−２，４−ジフルオロフェニル）−１−シクロプロピルメタンスルホンアミドは、３−（シクロプロピルメチルスルホンアミド）−２，６−ジフルオロ安息香酸を、２−クロロ−３−（シクロプロピルメチルスルホンアミド）−６−フルオロ安息香酸の代わりに使用して、実施例Ｍ（ステップＢ）に関する一般手順に従って調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ−ＭＳ）Ｍ＋１＝２６３．２．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ９．３７（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｔ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５７−６．５０（ｍ，１Ｈ），５．３０（ｓ，２Ｈ），３．０１（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．１１−０．９８（ｍ，１Ｈ），０．５９−０．５１（ｍ，２Ｈ），０．３５−０．２７（ｍ，２Ｈ）。
【０２６５】
実施例Ｒ
【化５７】
2013503187.tif 000062
Ｎ−（３−アミノ−５−クロロ−２−フルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミド
ステップＡ：０℃の硫酸（１００ｍＬ）中のメチル５−クロロ−２−フルオロベンゾエート（１６．０ｇ、８４．８ｍｍｏｌ）の溶液に、発煙硝酸（４．９８ｍＬ、１１９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で３時間撹拌し、氷／水に注入し、得られた沈殿物を濾過した。得られた固体を、フラッシュクロマトグラフィによって精製して、メチル５−クロロ−２−フルオロ−３−ニトロベンゾエート（６．７８ｇ、３０％）を得た。
【０２６６】
ステップＢ：丸底フラスコを、５−クロロ−２−フルオロ−３−ニトロベンゾエート（６．７８ｇ、２９．０ｍｍｏｌ）、鉄（１６．２ｇ、２９０ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（５．４３ｇ、１０２ｍｍｏｌ）、エタノール（１００ｍＬ）、および水（３０ｍＬ）で充填した。反応混合物を、８５℃で２時間撹拌し、次いで、室温まで冷却した。混合物を酢酸エチルおよびＮａＨＣＯ３の飽和溶液で希釈し、層を分離した。水層を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗製生成物を、フラッシュクロマトグラフィによって精製して、メチル３−アミノ−５−クロロ−２−フルオロベンゾエート（３．７ｇ、６３％）を得た。
【０２６７】
ステップＣ：０℃のＴＨＦ（２５ｍＬ）中のメチル３−アミノ−５−クロロ−２−フルオロベンゾエート（２．７０９７ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（５．５４ｍＬ、３９．８ｍｍｏｌ）の溶液に、プロパン−１−塩化スルホニル（３．１２ｍＬ、２７．８ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を、０℃で９０分間撹拌し、その後、８Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（１６．６ｍＬ、１３０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、４０℃で１６時間撹拌しながら加熱した。揮発物を真空で除去し、混合物を、０℃の濃縮ＨＣｌでｐＨ１に酸性化した。酸性化された混合物を、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、粗製５−クロロ−２−フルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）安息香酸を得、これを、さらなる精製を行わずに、次のステップで使用した。
【０２６８】
ステップＤ：Ｎ−（３−アミノ−５−クロロ−２−フルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミドは、５−クロロ−２−フルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）安息香酸を、２−クロロ−３−（シクロプロピルメチルスルホンアミド）−６−フルオロ安息香酸の代わりに使用して、実施例Ｍ（ステップＢ）に関する一般手順に従って調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ−ＭＳ）Ｍ＋１＝２６７．０．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．５８（ｓ，１Ｈ），６．５９（ｄｄ，Ｊ＝７．１，２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄｄ，Ｊ＝５．９，２．６Ｈｚ，１Ｈ），５．５６（ｓ，２Ｈ），３．１１−３．０３（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．６５（ｍ，２Ｈ），０．９７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２６９】
実施例Ｓ
【化５８】
2013503187.tif 000063
Ｎ−（３−アミノ−４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン−１−スルホンアミド
ステップＡ：ベンジル６−クロロ−２−フルオロ−３−（Ｎ−（イソブチルスルホニル）−２−メチルプロピルスルホンアミド）ベンゾエートは、２−メチルプロパン−１−塩化スルホニルを、プロパン−１−塩化スルホニルの代わりに使用して、実施例Ｆ（ステップＢ）に関する一般手順に従って調製した。
【０２７０】
ステップＢ：６−クロロ−２−フルオロ−３−（２−メチルプロピルスルホンアミド）安息香酸は、ベンジル６−クロロ−２−フルオロ−３−（Ｎ−（イソブチルスルホニル）−２−メチルプロピルスルホンアミド）ベンゾエートを、ベンジル６−クロロ−２−フルオロ−３−（Ｎ−（プロピルスルホニル）プロピルスルホンアミド）ベンゾエートの代わりに使用して、実施例Ｆ（ステップＣ）に関する一般手順に従って調製した。
【０２７１】
ステップＣ：Ｎ−（３−アミノ−４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン−１−スルホンアミドは、６−クロロ−２−フルオロ−３−（２−メチルプロピルスルホンアミド）安息香酸を、２−クロロ−３−（シクロプロピルメチルスルホンアミド）−６−フルオロ安息香酸の代わりに使用して、実施例Ｍ（ステップＢ）に関する一般手順に従って調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ−ＭＳ）Ｍ＋１＝２８１．２．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ９．５０（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６２−６．５４（ｍ，１Ｈ），５．４５（ｓ，２Ｈ），２．９７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．２１−２．１０（ｍ，１Ｈ），１．０１（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）。
【０２７２】
実施例Ｔ
【化５９】
2013503187.tif 000064
Ｎ−（３−アミノ−２−クロロ−５−フルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミド
ステップＡ：ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の２−クロロ−５−フルオロベンゼン−１，３−ジアミン（１．０１ｇ、６．２９  ｍｍｏｌ、７０％純度）（米国特許公開第２００６／０２５８８８８号において説明）、およびトリエチルアミン（１．９３ｍＬ、１３．８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃のプロパン−１−塩化スルホニル（１．４１ｍＬ、１２．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で１時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液および酢酸エチルを添加し、層を分離した。水層を酢酸エチルで２回抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗製混合物を、テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）およびメタノール（５ｍＬ）に溶解し、水（６．３ｍＬ）中の１．０Ｍの水酸化ナトリウムを添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液および酢酸エチルを添加し、層を分離した。水層を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗製生成物を、フラッシュクロマトグラフィによって精製して、Ｎ−（３−アミノ−２−クロロ−５−フルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミド（０．１７ｇ、７％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳ−ＭＳ）Ｍ＋１＝２８１．２．
【０２７３】
実施例Ｕ
【化６０】
2013503187.tif 000065
Ｎ−（３−アミノ−２，４−ジクロロフェニル）プロパン−１−スルホンアミド
ステップＡ：２，６−ジクロロ−３−ニトロ安息香酸（２．１３ｇ、９．０３ｍｍｏｌ）を、２：１  ＴＨＦ：飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液中に溶解し、０℃まで冷却した。混合物を、亜鉛（１１．８ｇ、１８１ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、周囲温度まで加温し、２４時間撹拌した。反応混合物を、ＴＨＦですすぎながら、ＧＦ／Ｆ紙で濾過した。混合物を、１．０Ｍ  ＨＣｌを使用してｐＨ１に酸性化し、１５％  ２−プロパノール／ＤＣＭ（３×）で抽出した。抽出物を、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、３−アミノ−２，６−ジクロロ安息香酸（１．４０ｇ、６．８２ｍｍｏｌ、７５．５％の収率）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ−負）ｍ／ｚ  ＝２０３．６（Ｍ−Ｈ）。
【０２７４】
ステップＢ：３−アミノ−２，６−ジクロロ安息香酸（１．４０ｇ、６．８２ｍｍｏｌ）を、無水ジクロロメタン（６６．７ｍＬ）中に溶解した。トリエチルアミン（４．０９ｍＬ、２９．４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃まで冷却した。次いで、プロパン−１−塩化スルホニル（２．４８ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）を、注射器を使用して添加した。添加が完了すると、混合物を周囲温度まで加温し、１時間撹拌した。この混合物を、真空下で濃縮し、ジエチルエーテルで希釈した。混合物を０．２５Ｍ  ＮａＯＨ（８０ｍＬ）で洗浄し、水層を１．０Ｍ  ＨＣｌを使用してｐＨ１に酸性化した。水層を、１５％の２−プロパノール：ＤＣＭで抽出した（２×３００ｍＬ）。有機層を回収し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、２，６−ジクロロ−３−（プロピルスルホンアミド）安息香酸（１．５５ｇ、４．９６ｍｍｏｌ、７４．４％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．７７−９．７５（ｓ，ＩＨ），７．８４−７．８０（ｄ，ＩＨ），７．７１−７．６８（ｄ，ＩＨ），３．８２−３．７２（ｍ，２Ｈ），１．８９−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．０５−１．０３（ｍ，３Ｈ）。
【０２７５】
ステップＣ：ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の２，６−ジクロロ−３−（プロピルスルホンアミド）安息香酸（２．７８８ｇ、８．９３  ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（２．８６３ｍＬ、２０．５ｍｍｏｌ）およびジフェニルホスホンアジド（２．２８２ｍＬ、１０．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で６時間撹拌した。水（８ｍＬ、４００ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を終夜還流下で加熱した。酢酸エチル（３００ｍＬ）を添加し、続いて、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄した。溶媒を減圧下で除去し、粗製生成物を溶離液として酢酸エチル／ヘキサン（１：１）を使用したシリカゲルフラッシュクロマトグラフィを介して精製して、８３４ｍｇ（３３％）のＮ−（３−アミノ−２，４−ジクロロフェニル）プロパン−１−スルホンアミドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．２４（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．５５（ｓ，２Ｈ），３．１３−２．９２（ｍ，２Ｈ），１．７３（ｄｄ，Ｊ＝１５．２，７．６Ｈｚ，２Ｈ），０．９６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋１］ｍ／ｚ  ２８４．１
【０２７６】
実施例Ｖ
【化６１】
2013503187.tif 000066
２，６−ジフルオロ−３−（３−フルオロプロピルスルホンアミド）安息香酸
ステップＡ：３０００ｍＬの４口丸底フラスコに、ジクロロメタン（１８００ｍＬ）中のメチル３−アミノ−２，６−ジフルオロベンゾエート（１２０ｇ、６０９．６３ｍｍｏｌ、１．００当量、９５％）、およびピリジン（１５２ｇ、１．９２ｍｏｌ、３．１６当量）の溶液を入れ、続いて、８℃で撹拌しながら３−フルオロプロパン−１−塩化スルホニル（１０３ｇ、６４３．７５ｍｍｏｌ、１．０６当量）を滴下添加した。８℃で終夜撹拌した後、得られた混合物を、２×４００ｍＬの５Ｎ  ＨＣｌおよび２×４００ｍｌのブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、１５０ｇ（７５％）のメチル２，６−ジフルオロ−３−（３−フルオロプロピルスルホンアミド）ベンゾエートをラベンダー色の固体として得た。
【０２７７】
ステップＢ：テトラヒドロフラン（７５０ｍＬ）中のメチル２，６−ジフルオロ−３−（３−フルオロプロピルスルホンアミド）ベンゾエート（１５０ｇ、４５８．２ｍｍｏｌ、１．００当量、９５％）、およびＫＯＨ（水溶液、２Ｎ、７５０ｍＬ）の溶液を、５０℃の油浴で３．５時間撹拌し、冷却し、真空下で濃縮した。残留溶液を、６Ｎ  ＨＣｌでｐＨ２〜３に調節し、３×１０００ｍＬの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、１４０ｇ（粗製）の２，６−ジフルオロ−３−（３−フルオロプロピルスルホンアミド）安息香酸をラベンダー色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １４．０５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．７１（ｓ，１Ｈ），７．５６−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｔ，１Ｈ），３．１２−３．０８（ｍ，２Ｈ），１．７３−１．６６（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｓｘ，２Ｈ），０．８７（ｔ，３Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ２９６．１［Ｍ−１］。
【０２７８】
実施例Ｗ
【化６２】
2013503187.tif 000067
６−クロロ−２−フルオロ−３−（３−フルオロプロピルスルホンアミド）安息香酸
ステップＡ：５０００ｍＬの４口丸底フラスコに、ジクロロメタン（２０００ｍＬ）中のベンジル３−アミノ−６−クロロ−２−フルオロベンゾエート（２００ｇ、７１４．２９ｍｍｏｌ、１．００当量）、およびトリエチルアミン（２１６ｇ、２．１４ｍｏｌ、３．００当量）の溶液を入れ、続いて、ジクロロメタン（３００ｍＬ）中の３−フルオロプロパン−１−塩化スルホニル（２２７ｇ、１．４２ｍｏｌ、２．００当量）の溶液を、８℃で６０分にわたって撹拌しながら滴下添加した。室温で３時間撹拌した後、得られた混合物を、５００ｍＬの５Ｎ  ＨＣｌおよび２×５００ｍＬの水で洗浄した。有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、３６０ｇ（９１％）のベンジル６−クロロ−２−フルオロ−３−（３−フルオロ−Ｎ−（３−フルオロプロピルスルホニル）プロピルスルホンアミド）ベンゾエートを茶色油として得た。
【０２７９】
ステップＢ：テトラヒドロフラン（１８００ｍＬ）中のベンジル６−クロロ−２−フルオロ−３−（３−フルオロ−Ｎ−（３−フルオロプロピルスルホニル）プロピルスルホンアミド）ベンゾエート（３６０ｇ、６４７．７３ｍｍｏｌ、１．００当量、９５％）、およびＫＯＨ（２Ｍ、１６８０ｍＬ）の溶液を、５０℃で１２時間撹拌した。得られた混合物を冷却し、真空下で濃縮して、ＴＨＦのほとんどを除去した。残留溶液を、３×５００ｍＬのＥｔＯＡｃで洗浄した。水層をＨＣｌ（６Ｍ）でｐＨ２〜３に調節した。得られた溶液を、４×５００ｍＬの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、１９０ｇ（８９％）の６−クロロ−２−フルオロ−３−（３−フルオロプロピルスルホンアミド）安息香酸を桃色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．６５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．０３（ｍ，１Ｈ），６．５８（ｍ，１Ｈ），４．５９（ｍ，１Ｈ），４．４７（ｍ，１Ｈ），３．１８（ｍ，２Ｈ），２．２２−２．０２（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ３１２．１，３１４．１［Ｍ−１］。
【０２８０】
実施例Ｘ
【化６３】
2013503187.tif 000068
２−クロロ−２−フルオロ−３−（３−フルオロプロピルスルホンアミド）安息香酸
ステップＡ：２０００ｍＬ  ３口丸底フラスコに、ジクロロメタン（９００ｍＬ）中のメチル３−アミノ−２−クロロ−６−フルオロベンゾエート（５０ｇ、２４３．８４ｍｍｏｌ、１．００当量、９９％）の溶液を入れ、続いて、トリエチルアミン（７５ｇ、７２６．２８ｍｍｏｌ、３．００当量、９８％）を０℃で撹拌しながら滴下添加した。これに、ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の３−フルオロプロパン−１−塩化スルホニル（５５．６ｇ、３４４．０２ｍｍｏｌ、１．３０当量、９９％）の溶液を、−１５℃で撹拌しながら滴下添加した。室温で終夜撹拌した後、得られた溶液を、５００ｍＬのＤＣＭで希釈し、２×５００ｍＬの水および５×５００ｍＬのＨＣｌ（４Ｎ）で洗浄して、出発材料を除去した。メチル２−クロロ−６−フルオロ−３−（３−フルオロプロピルスルホンアミド）ベンゾエートおよびメチル２−クロロ−６−フルオロ−３−（３−フルオロ−Ｎ−（３−フルオロプロピルスルホニル）プロピルスルホンアミド）ベンゾエートを不純物として含有する有機層を、２×５００ｍＬのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。これは、黄色油として９０ｇの粗製混合物をもたらし、これを、次のステップで使用した。
【０２８１】
ステップＢ：１０００ｍＬ  丸底フラスコに、テトラヒドロフラン（２５０ｍＬ）中の最後のステップからの粗製混合物の溶液、および水（２５０ｍＬ）中の水酸化カリウム（６０ｇ、１．０５ｍｏｌ、３．００当量、９８％）の溶液を入れた。得られた溶液を、１時間、油浴で還流させ、水／氷浴で室温まで冷却し、真空下で濃縮し、１００ｍＬのＨ２Ｏで希釈し、３×５００ｍＬの酢酸エチルで洗浄した。水層を、ＨＣｌ（２ｍｏｌ／Ｌ）でｐＨ１に調節した。得られた溶液を、５×２００ｍＬの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、１×５００ｍＬのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を１×２００ｍＬのヘキサンで洗浄し、乾燥させて、６０ｇ（７８％、２ステップ）の２−クロロ−６−フルオロ−３−（３−フルオロプロピルスルホンアミド）安息香酸を黄色がかった固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ  ７．６３（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｍ，１Ｈ），４．５６（ｍ，１Ｈ），４．４４（ｍ，１Ｈ），３．２１（ｍ，２Ｈ），２．２５−２．１２（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ３１２．１，３１４．１［Ｍ−１］。
【０２８２】
実施例Ｙ
【化６４】
2013503187.tif 000069
Ｎ−（３−アミノ−２，４−ジフルオロフェニル）−３−フルオロプロパン−１−スルホンアミド
３０００ｍＬの４口丸底フラスコに、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２００ｍＬ）中の２，６−ジフルオロ−３−（３−フルオロプロピルスルホンアミド）安息香酸（１５０ｇ、４７９．８０ｍｍｏｌ、１．００当量、９５％）、ＴＥＡ（１５３ｇ、１．５１ｍｏｌ、３．００当量）、およびＤＰＰＡ（２０８．５ｇ、７５８．１８ｍｍｏｌ、１．５０当量）の溶液を入れた。得られた溶液を、６℃で２時間撹拌し、続いて、水（３６４ｍＬ、４０．００当量）を添加した。得られた溶液を、８０℃で、油浴中で１．５時間撹拌し、３ＬのＨ２Ｏで希釈し、３×１Ｌの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、３×１ＬのＨ２Ｏで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：２）で溶出されるシリカゲルカラムに適用して、７４．７４ｇ（５８％）のＮ−（３−アミノ−２，４−ジフルオロフェニル）−３−フルオロプロパン−１−スルホンアミドを茶色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：２．２６５（２Ｈ，ｍ），３．２５２（２Ｈ，ｍ），３．８０５（２Ｈ，ｂｒ），４．４９４（１Ｈ，ｔ），４．６１１（１Ｈ，ｔ），６．２７４（１Ｈ，ｓ），６．８４２（２Ｈ，ｍ）．ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：２６８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８３】
実施例Ｚ
【化６５】
2013503187.tif 000070
Ｎ−（３−アミノ−４−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−フルオロプロパン−１−スルホンアミド
３０００ｍＬ  ３口丸底フラスコに、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５００ｍＬ）中の６−クロロ−２−フルオロ−３−（３−フルオロプロピルスルホンアミド）安息香酸（１９０ｇ、５７４．８４ｍｍｏｌ、１．００当量、９５％）、およびトリエチルアミン（１８４ｇ、１．８２ｍｏｌ、３．００当量）の溶液を入れ、５℃で１０分にわたって撹拌しながらＤＰＰＡ（２５０ｇ、９０９．０９ｍｍｏｌ、１．５０当量）を滴下添加した。５℃で２時間撹拌した後、反応混合物に、水（５００ｍＬ）を添加した。得られた溶液を、８０℃で、油浴中でさらに２時間撹拌し、冷却し、２０００ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を、４×１０００ｍＬのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：３）で溶出されるシリカゲルカラムに適用して、７６ｇ（４６％）のＮ−（３−アミノ−４−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−フルオロプロパン−１−スルホンアミドを白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：７．０４−７．０６（１Ｈ，ｍ），６．９１−６．８７（１Ｈ，ｔ），６．３９（１Ｈ，ｓ），４．６２−４．５９（１Ｈ，ｔ），４．４０−４．５７（１Ｈ，ｔ），４．１５（１Ｈ，ｂｒ），３．２７−３．２４（２Ｈ，ｔ），２．３０−２．１６（２Ｈ，ｍ）．ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：２８３［Ｍ−Ｈ］−。
【０２８４】
実施例ＡＡ
【化６６】
2013503187.tif 000071
Ｎ−（３−アミノ−２−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−フルオロプロパン−１−スルホンアミド
パージし、窒素の不活性雰囲気で維持された、３つの１０００ｍＬ  ３口丸底フラスコに、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１１７０ｍＬ）中の２−クロロ−６−フルオロ−３−（３−フルオロプロピルスルホンアミド）安息香酸（１４７ｇ、４２２．６８ｍｍｏｌ、１．００当量、９０％）の溶液を入れ、トリエチルアミン（１４２ｇ、１．３８ｍｏｌ、３．００当量、９８％）を０〜５℃で撹拌しながら滴下添加した。これに、ジフェニルホスホリルアジド（２００ｇ、７１２．７３ｍｍｏｌ、１．５０当量、９８％）を０℃で撹拌しながら滴下添加した。得られた溶液を、２５℃で４時間撹拌した。反応混合物を水（３４０ｍＬ）で希釈した。得られた溶液を、８０℃で、油浴中で終夜撹拌し、室温まで冷却し、真空下で濃縮した。残留溶液を、１５００ｍＬのＤＣＭで希釈し、４×１０００ｍＬの飽和重炭酸ナトリウム溶液、および１×１０００ｍＬのブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：４）で溶出されるシリカゲルカラムに適用し、５０．３ｇ（４１％）のＮ−（３−アミノ−２−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−フルオロプロパン−１−スルホンアミドを白色固体として得た１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）：δ９．８４（１Ｈ，ｓ），７．０６−７．０２（１Ｈ，ｄ），６．６５−６．６２（１Ｈ，ｄ），５．５３（２Ｈ，ｓ），４．６２−４．５９（１Ｈ，ｍ），４．５０−４．４７（１Ｈ，ｍ），３．１８−３．１５（２Ｈ，ｍ），２．１７−２．０４（２Ｈ，ｍ）．ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：２８５［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２８５】
実施例ＡＢ
【化６７】
2013503187.tif 000072
Ｎ−（３−アミノ−２，４−ジクロロフェニル）−３−フルオロプロパン−１−スルホンアミド
ステップＡ：０℃のテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）中の３−アミノ−２，６−ジクロロ安息香酸（８．００ｇ、３８．８ｍｍｏｌ）に、トリエチルアミン（２９．８ｍＬ、２１４ｍｍｏｌ）、続いて、３−フルオロプロパン−１−塩化スルホニル（１５．１ｍＬ、１３６ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を、５０℃で１６時間撹拌し、次いで、室温まで冷却した。水およびジクロロメタンを添加した。二相層を分離し、水層をジクロロメタンで２回抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた油を、テトラヒドロフラン（１０７ｍＬ）中に溶解し、８Ｍ  ＮａＯＨ（４９ｍＬ）を室温で滴下添加した。反応混合物を、５０℃で加熱した。揮発物を真空で除去し、反応混合物を、０℃の濃縮ＨＣｌでｐＨ１に酸性化した。次いで、水相を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗製生成物を、フラッシュクロマトグラフィによって精製して、２，６−ジクロロ−３−（３−フルオロプロピルスルホンアミド）安息香酸（６．７ｇ、４４％）を得た。
【０２８６】
ステップＢ：１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）中の２，６−ジクロロ−３−（３−フルオロプロピルスルホンアミド）安息香酸（６．７ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（３．１１ｍＬ、２２．３ｍｍｏｌ）、続いて、ジフェニルホスホンアジド（４．７３ｍＬ、２１．３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を、室温で１時間、次いで、５０℃で７時間撹拌した。反応混合物をその後、添加漏斗を介して、１５分にわたって、９５℃の１，４−ジオキサン（２４ｍＬ）および水（１．８３ｍＬ、１０１ｍｍｏｌ）を含有する丸底フラスコに滴下添加した。反応物をこの温度で１６時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮してその容積の半分にし、次いで、酢酸エチル、およびＮａＨＣＯ３飽和溶液で希釈した。二相層を分離し、水層を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗製生成物を、フラッシュクロマトグラフィによって精製して、Ｎ−（３−アミノ−２，４−ジクロロフェニル）−３−フルオロプロパン−１−スルホンアミド（３．０６ｇ、５０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ９．４５（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），５．６１（ｓ，２Ｈ），４．５９（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．２５−３．１５（ｍ，２Ｈ），２．２０−２．０１（ｍ，２Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳ−ＭＳ）３０１．２（１００％）［Ｍ＋１］。
【０２８７】
実施例ＡＣ
【化６８】
2013503187.tif 000073
（３−アミノ−４−メチルフェニル）プロパン−１−スルホンアミド
ステップＡ：０℃のＤＣＭ（３０ｍＬ）中の４−メチル−３−ニトロアニリン（１．０ｇ、６．５７ｍｍｏｌ）に、ＴＥＡ（４．５８ｍＬ、３２．９ｍｍｏｌ）、続いて、プロパン−１−塩化スルホニル（１．８４ｍＬ、１６．４ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を周囲温度まで加温し、２時間撹拌した。溶液を、重炭酸水溶液（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で抽出した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、Ｎ−（４−メチル−３−ニトロフェニル）−Ｎ−（プロピルスルホニル）プロパン−１−スルホンアミド（２．４ｇ、１００％）を得た。
【０２８８】
ステップＢ：４：１  ＴＨＦ：ＭｅＯＨ（７５ｍＬ）中のＮ−（４−メチル−３−ニトロフェニル）−Ｎ−（プロピルスルホニル）プロパン−１−スルホンアミド（２．４ｇ、６．６ｍｍｏｌ）に、２Ｍ  ＮａＯＨ（１６ｍＬ、３３ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を、５０℃まで３時間加温した。冷却した溶液を減圧下で濃縮し、残渣を塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を、重炭酸水溶液（２×５０ｍＬ）で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、Ｎ−（４−メチル−３−ニトロフェニル）プロパン−１−スルホンアミド（１．６ｇ、９４％）を得た。
【０２８９】
ステップＣ：ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中のＮ−（４−メチル−３−ニトロフェニル）プロパン−１−スルホンアミド（１．６ｇ、６．１９ｍｍｏｌ）に、１０％  Ｐｄ／Ｃ（１．３２ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を、１６時間周囲温度で、水素バルーン下で撹拌した。懸濁液を濾過し、濃縮して、（３−アミノ−４−メチルフェニル）プロパン−１−スルホンアミド（１．３８ｇ、９７．６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ６．９６−６．９９（ｍ，１Ｈ），６．６３−６．６５（ｍ，１Ｈ），６．４５−６．４９（ｍ，１Ｈ），６．３８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．０２−３．０７（ｍ，２Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），１．７５−１．９０（ｍ，２Ｈ），０．９８−１．０４（ｍ，３Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ２２９．１［Ｍ＋１］。
【０２９０】
実施例ＡＤ
【化６９】
2013503187.tif 000074
Ｎ−（３−アミノ−４−クロロフェニル）プロパン−１−スルホンアミド
ステップＡ：０℃のＤＣＭ（３０ｍＬ）中の４−クロロ−３−ニトロアニリン（２９．０ｍＬ、５．７９ｍｍｏｌ）に、トリエチルアミン（４．１９ｍＬ、２９．０ｍｍｏｌ）、およびプロパン−１−塩化スルホニル（１．６３ｍＬ、１４．５ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を、周囲温度まで加温し、１時間撹拌した後、重炭酸水溶液（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で抽出した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、Ｎ−（４−クロロ−３−ニトロフェニル）−Ｎ−（プロピルスルホニル）プロパン−１−スルホンアミド（２．４ｇ、１０７％）を得、これを、さらなる精製を行わずに使用した。
【０２９１】
ステップＢ：４：１  ＴＨＦ：ＭｅＯＨ（７５ｍＬ）中のＮ−（４−クロロ−３−ニトロフェニル）−Ｎ−（プロピルスルホニル）プロパン−１−スルホンアミド（２．４ｇ、６．６ｍｍｏｌ）に、２Ｍ  ＮａＯＨ（１６ｍＬ、３３ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を、５０℃まで３時間加温した。冷却した溶液を減圧下で濃縮し、残渣を、塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、重炭酸塩水溶液（２×５０ｍＬ）で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、Ｎ−（４−クロロ−３−ニトロフェニル）プロパン−１−スルホンアミド（１．５ｇ、８８％）を得た。
【０２９２】
ステップＣ：ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のＮ−（４−クロロ−３−ニトロフェニル）プロパン−１−スルホンアミド（０．５０ｇ、１．７９ｍｍｏｌ）に、２Ｍ  ＨＣｌ（２ｍＬ）およびＦｅ（０）（０．３０１ｇ、５．３８ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を４時間加熱し、還流させ、次いで、冷却し、ＧＦ／Ｆ紙を通して濾過した。濾液を、減圧下で濃縮して、Ｎ−（３−アミノ−４−クロロフェニル）プロパン−１−スルホンアミド（０．４０ｇ、８９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）δ  ７．１６−７．２１（ｍ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），６．５８−６．６３（ｍ，１Ｈ），３．０２−３．０８（ｍ，２Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），１．７３−１．８４（ｍ，２Ｈ），０．９７−１．０５（ｍ，３Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ２４７．１［Ｍ−１］。
【０２９３】
実施例ＡＥ
【化７０】
2013503187.tif 000075
Ｎ−（３−アミノ−２−クロロフェニル）プロパン−１−スルホンアミド
ステップＡ：２−クロロ−３−ニトロアニリン（Ｓｉｅｎｋｏｗｓｋａ，ｅｔ．ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ５６（２０００）１６５）（０．３６ｇ、２．０８６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中に溶解し、０℃まで冷却した。トリエチルアミン（０．８７２３ｍＬ、６．２５８ｍｍｏｌ）、続いて、プロパン−１−塩化スルホニル（０．５８４７ｍＬ、５．２１５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で終夜撹拌した。反応物を０．１Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）で反応停止させ、層を分離した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、Ｎ−（２−クロロ−３−ニトロフェニル）−Ｎ−（プロピルスルホニル）プロパン−１−スルホンアミドを油として得、これを直接、次のステップで使用した。
【０２９４】
ステップＢ：Ｎ−（２−クロロ−３−ニトロフェニル）−Ｎ−（プロピルスルホニル）プロパン−１−スルホンアミド（０．８０２８ｇ、２．０８６ｍｍｏｌ）を、３：１  ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（４．０ｍＬ）中に溶解した。ＮａＯＨ（２．０Ｍ、２．０８６ｍＬ、４．１７２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を５分間室温で撹拌した。反応物を０．１Ｎ  ＨＣｌ（５ｍＬ）で反応停止させ、揮発物を回転蒸発で除去した。ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を添加し、有機層を、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、Ｎ−（２−クロロ−３−ニトロフェニル）プロパン−１−スルホンアミドを油として得、これを直接、次のステップで使用した。
【０２９５】
ステップＣ：Ｎ−（２−クロロ−３−ニトロフェニル）プロパン−１−スルホンアミド（０．５８０ｇ、２．０８ｍｍｏｌ）を、４：１  ＥｔＯＨ／水（１０ｍＬ）中に溶解した。Ｆｅ（０）（１．１６ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）、続いて、触媒量のＮＨ４Ｃｌ（５ｍｇ）を添加し、反応物を８０℃まで３時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、セライトを通して濾過し、濃縮し、ＥｔＯＡｃ中に溶解し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィ（１０％から９０％  ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）による精製により、Ｎ−（３−アミノ−２−クロロフェニル）プロパン−１−スルホンアミド（２５９ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、５１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．０６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．９６−６．９９（ｄ，１Ｈ），６．６３−６．６６（ｍ，２Ｈ），５．４３（ｂｓ，１Ｈ），３．０３−３．０７（ｔ，１Ｈ），１．７１−１．７７（ｍ，２Ｈ），０．９４−０．９８（ｔ，３Ｈ）；ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−負）Ｍ−１＝２４７．１，２４９．０。
【０２９６】
実施例ＡＦ
【化７１】
2013503187.tif 000076
Ｎ−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミド
メタノール（１００ｍＬ）中に溶解されたＮ−（３−アミノ−２−クロロ−４−フルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミド（６６８ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）の溶液を、５０℃で、１０バールＨ２圧力で流速１ｍＬ／分のＨ−Ｃｕｂｅ水素化反応装置に通過させた。溶媒を除去して、４８１ｍｇ（８３％）のＮ−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．３７（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，８．７，１Ｈ），６．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．６，１Ｈ），６．４９−６．２４（ｍ，１Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），３．０９−２．８６（ｍ，２Ｈ），１．６７（ｄｑ，Ｊ＝１５．０，７．５，２Ｈ），０．９３（ｔ，Ｊ＝７．４，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋１］ｍ／ｚ  ２３３．１．
【０２９７】
実施例ＡＧ
【化７２】
2013503187.tif 000077
Ｎ−（３−アミノ−２−フルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミド
メタノール（１００ｍＬ）中に溶解されたＮ−（３−アミノ−４−クロロ−２−フルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミド（４７７ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で、周囲圧力で流速１ｍＬ／分のＨ−Ｃｕｂｅ水素化反応装置に通過させた。溶媒を除去して、２５１ｍｇ（６０％）のＮ−（３−アミノ−２−フルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ９．２９（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｔ，Ｊ＝８．０，１Ｈ），６．５８（ｔｄ，Ｊ＝８．１，１．４，１Ｈ），６．５５−６．４９（ｍ，１Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），３．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．７，６．７，２Ｈ），１．８５−１．６０（ｍ，２Ｈ），０．９６（ｔ，Ｊ＝７．４，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋１］ｍ／ｚ  ２３３．１。
【０２９８】
実施例ＡＨ
【化７３】
2013503187.tif 000078
Ｎ−（３−アミノ−２，４，５−トリフルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミド
２，４，５−トリフルオロベンゼン−１，３−ジアミン（１１１６ｍｇ、６．８８ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（２７ｍＬ、４２０ｍｍｏｌ）中に溶解し、ピリジン（５５７μＬ、６．８８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃まで冷却した後、プロパン−１−塩化スルホニル（７７２μＬ、６．８８ｍｍｏｌ）を、注射器を通して滴下添加した。氷浴を除去し、混合物を周囲温度で終夜撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗製生成物を、１：１  酢酸エチル／ヘキサンで溶出するクロマトグラフィを介して精製して、Ｎ−（３−アミノ−２，４，５−トリフルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミド（１８４７ｍｇ、８３．６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．５８（ｓ，１Ｈ），６．５３（ｄｔ，Ｊ＝１１．８，７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．７５（ｓ，２Ｈ），３．１０−２．９１（ｍ，２Ｈ），１．７２（ｄｄ，Ｊ＝１５．１，７．５Ｈｚ，２Ｈ），０．９６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋１］ｍ／ｚ  ２６９．０。
【０２９９】
実施例ＡＩ
【化７４】
2013503187.tif 000079
Ｎ−（３−アミノ−２−シアノ−４−フルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミド
ステップＡ：５ｍＬ  イソプロパノール中の２，３，６−トリフルオロベンゾニトリル（２．０ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）に、濃縮水酸化アンモニウム（５．１６ｍＬ、７６．４ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を、８０℃で密封されたバイアルで終夜加熱した。反応混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃと水とに分けた。ＥｔＯＡｃをブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、２−アミノ−３，６−ジフルオロベンゾニトリル（１．９３ｇ、１２．５ｍｍｏｌ、９８．４％の収率）を得た。
【０３００】
ステップＢ：水浴で冷却しながら１０ｍＬ  ＤＭＳＯ中のプロパン−１−スルホンアミド（１．６８ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）に、６０％  水素化ナトリウム（０．５５８ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）を数回に分けてゆっくり添加した。ガス発生の停止後、溶解を助長するように、混合物を５ｍＬ  ＤＭＳＯで希釈し、さらに３０分、周囲温度で撹拌した。反応物に、２０ｍＬ  ＤＭＳＯ中の２−アミノ−３，６−ジフルオロベンゾニトリル（１．００ｇ、６．４９ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、得られた混合物を、１００℃で２０時間、次いで、１２０℃で１６時間加熱した。反応混合物を、０．５Ｍ  ＮａＯＨで希釈し、２回に分けたＥｔＯＡｃで洗浄した。水層を、１２Ｍ  ＨＣｌでｐＨ４に酸性化し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を３回、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、０．４１ｇを得た。粗製生成物を、１：１  ヘキサン：ＥｔＯＡｃにより、５０ｇ  Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰカラムで、クロマトグラフィによって精製し、Ｎ−（３−アミノ−２−シアノ−４−フルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミド（０．３３ｇ、１．２８ｍｍｏｌ、１９．８％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．１２−７．１８（ｍ，１Ｈ），６．９０−６．９４（ｍ，１Ｈ），６．５０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．５８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．１１−３．１５（ｍ，２Ｈ），１．８５−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．０６（ｔ，３Ｈ）．ｍ／ｚ  ２５６．１（ＬＣ／ＭＳ  負イオン化）［Ｍ−１］。
【０３０１】
実施例ＡＪ
【化７５】
2013503187.tif 000080
Ｎ−（３−アミノ−４−クロロ−２−シアノフェニル）プロパン−１−スルホンアミド
ステップＡ：５ｍＬ  イソプロパノール中の３−クロロ−２，６−ジフルオロベンゾニトリル（２．００ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）に、１４．８Ｍ  水酸化アンモニウム（４．６７ｍＬ、６９．１ｍｍｏｌ）を添加した。無色の溶液を、密封バイアル中で８０℃で加熱した。２時間後、反応混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃと水とに分けた。ＥｔＯＡｃをブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、２−アミノ−３−クロロ−６−フルオロベンゾニトリル（１．６３ｇ、９．５６ｍｍｏｌ、８２．９％の収率）を得た。
【０３０２】
ステップＢ：水浴で冷却しながら１０ｍＬ  ＮＭＰ中のプロパン−１−スルホンアミド（０．７４０ｇ、６．０１ｍｍｏｌ）に、６０％  水素化ナトリウム（０．２５２ｇ、６．３０ｍｍｏｌ）を数回に分けてゆっくり添加した。混合物を、さらに３０分、周囲温度で撹拌し、次いで、１時間、４０℃で加熱した。混合物を室温まで冷却し、２−アミノ−３−クロロ−６−フルオロベンゾニトリル（０．５０ｇ、２．９３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、密封バイアル中で１２０℃で終夜加熱した。反応混合物を、０．５Ｍ  ＮａＯＨで希釈し、ＥｔＯＡｃで２回洗浄した。水層を、１２Ｍ  ＨＣｌでｐＨ５に酸性化し、２回に分けたＥｔＯＡｃで抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を、ブラインで２回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、０．６５ｇの粗製生成物を得、これを、ＤＣＭにより、５０ｇ  Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰカラムでクロマトグラフにかけて、Ｎ−（３−アミノ−４−クロロ−２−シアノフェニル）プロパン−１−スルホンアミド（０．２９ｇ、１．０６ｍｍｏｌ、３６．１％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．４０（ｄ，１Ｈ），６．９７（ｄ，１Ｈ），６．６２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．９０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．１３−３．１７（ｍ，２Ｈ），１．８５−１．９４（ｍ，２Ｈ），１．０６（ｔ，３Ｈ）．ｍ／ｚ  ２７２．１（ＬＣ／ＭＳ  負イオン化）［Ｍ−１］。
【０３０３】
実施例ＡＫ
【化７６】
2013503187.tif 000081
Ｎ−（３−アミノ−２−シアノフェニル）プロパン−１−スルホンアミド
バイアル中の７ｍＬ  Ｎ−メチルピロリドン（「ＮＭＰ」）中のプロパン−１−スルホンアミド（０．９５０ｇ、７．７１ｍｍｏｌ）に、６０％  水素化ナトリウム（０．１９４ｇ、８．０８ｍｍｏｌ）を添加した。ガス発生の停止後、混合物を、３０分、４０℃で撹拌し、次いで、２−アミノ−６−フルオロベンゾニトリル（０．５００ｇ、３．６７ｍｍｏｌ）を添加し、密封バイアルを１２０℃で終夜、次いで、１５０℃で終夜、次いで、３日間１５０℃で加熱した。反応混合物を、０．５Ｍ  ＮａＯＨとＥｔＯＡｃとに分けた。水層を、濃縮ＨＣｌでｐＨ５に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物を、ブラインで２回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、０．７３ｇを得た。この物質を、エーテル中に溶解し、３回に分けた水で洗浄して、ＮＭＰを除去し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、Ｎ−（３−アミノ−２−シアノフェニル）プロパン−１−スルホンアミド（０．３４ｇ、１．４２ｍｍｏｌ、３８．７％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．２９（ｔ，１Ｈ），６．９８（ｄｄ，１Ｈ），６．７０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．５１（ｄｄ，１Ｈ），４．５２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．１８−３．１４（ｍ，２Ｈ），１．９５−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．０６（ｔ，３Ｈ）．ｍ／ｚ  ２３８．１（ＬＣ／ＭＳ  負イオン化）［Ｍ−１］。
【０３０４】
実施例ＡＬ
【化７７】
2013503187.tif 000082
Ｎ−（３−アミノ−２，４−ジフルオロフェニル）ベンゼンスルホンアミド
ステップＡ：メチル３−アミノ−２，６−ジフルオロベンゾエート（１．１４ｇ、６．０９２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３０．５ｍＬ）中に溶解し、連続して、トリエチルアミン（２．５０ｍＬ、１８．２７ｍｍｏｌ）、およびベンゼン塩化スルホニル（１．６３ｍＬ、１２．７９ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を、周囲温度で４時間撹拌し、次いで、追加のＤＣＭで希釈し、水（２×）およびブライン（１×）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、メチル２，６−ジフルオロ−３−（Ｎ−（フェニルスルホニル）フェニルスルホンアミド）ベンゾエート（２．８４８ｇ、６．０９２ｍｍｏｌ）を得た。次いで、粗製物質を６０．９ｍＬの４：１  ＴＨＦ：ＭｅＯＨ（０．１Ｍ）にすぐに溶解し、２．０Ｍ  ＫＯＨ（１５．２３ｍＬ、３０．４６ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を、周囲温度で２時間撹拌した。有機溶媒を減圧下で除去し、水性残渣を、１．０Ｍ  ＨＣｌを使用して、ｐＨ３に酸性化した。ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出し、続いて、合わせた有機抽出物を水（２×）で洗浄した。次いで、粗製生成物を、そのカルボン酸塩として、１．０Ｍ  ＮａＯＨ（２×）で抽出した。合わせた水性ＮａＯＨ抽出物を、６．０Ｍ  ＨＣｌを使用して、ｐＨ３に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機抽出物を、水（２×）およびブライン（１×）で洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、２，６−ジフルオロ−３−（フェニルスルホンアミド）安息香酸（１．５３ｇ、４．８８４ｍｍｏｌ、８０．１７％の収率）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ３１２．０［Ｍ−１］。
【０３０５】
ステップＢ：２，６−ジフルオロ−３−（フェニルスルホンアミド）安息香酸（１．５３ｇ、４．８８４ｍｍｏｌ）を、２５ｍＬ  ＤＭＦ（２５ｍＬ）中に溶解し、連続して、トリエチルアミン（１．９９ｍＬ、１４．６５ｍｍｏｌ）、次いで、ジフェニルホスホリルアジド（１．６３３ｍＬ、７．３２６ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を、周囲温度で１時間撹拌し、次いで、１０ｍＬ  水で処理し、８０℃で１６時間加熱した。反応混合物を、周囲温度まで冷却し、水で希釈した。ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出し、合わせた有機相を水（４×）およびブライン（１×）で洗浄し、続いて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。ヘキサン中１０〜７０％  ＥｔＯＡｃの勾配により溶出するフラッシュクロマトグラフィによる精製により、Ｎ−（３−アミノ−２，４−ジフルオロフェニル）ベンゼンスルホンアミド（５０８．９ｍｇ、１．７９０ｍｍｏｌ、３５．６５  ％の収率）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ２８３．１［Ｍ−１］。
【０３０６】
実施例ＡＭ
【化７８】
2013503187.tif 000083
Ｎ−（３−アミノ−２，４−ジフルオロフェニル）フラン−２−スルホンアミド
ステップＡ：メチル３−アミノ−２，６−ジフルオロベンゾエート（６５２．８ｍｇ、３．４８８ｍｍｏｌ）を、１７．４ｍＬ  ＤＣＭ（０．２  Ｍ）中に溶解し、連続して、トリエチルアミン（１．４２ｍＬ、１０．４６ｍｍｏｌ）、およびフラン−２−塩化スルホニル（１．１６２ｇ、６．９７６ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌し、次いで、追加のＤＣＭで希釈し、水（２×）およびブライン（１×）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、メチル２，６−ジフルオロ−３−（Ｎ−（フラン−２−イルスルホニル）フラン−２−スルホンアミド）ベンゾエート（１．５６１ｇ、３．４８９ｍｍｏｌ）を得た。次いで、この粗製物質を１７．５ｍＬの４：１  ＴＨＦ：ＭｅＯＨ（０．２Ｍ）にすぐに溶解し、２．０Ｍ  ＫＯＨ（８．７ｍＬ、１７．４５ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を、周囲温度で２時間撹拌した。有機溶媒を減圧下で除去し、水性残渣を、１．０Ｍ  ＨＣｌを使用して、ｐＨ３に酸性化した。ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出し、続いて、合わせた有機抽出物を水（２×）で洗浄した。次いで、粗製生成物を、そのカルボン酸塩として、１．０Ｍ  ＮａＯＨ（２×）で抽出した。合わせた水性ＮａＯＨ抽出物を、６．０Ｍ  ＨＣｌを使用して、ｐＨ３に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機抽出物を、水（２×）およびブライン（１×）で洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、２，６−ジフルオロ−３−（フラン−２−スルホンアミド）安息香酸（４７５．０ｍｇ、１．５６６ｍｍｏｌ、４４．９１％の収率）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ３０２．０［Ｍ−１］。
【０３０７】
ステップＢ：２，６−ジフルオロ−３−（フラン−２−スルホンアミド）安息香酸（４７５．０ｍｇ、１．５６６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１５．７ｍＬ）中に溶解し、連続して、トリエチルアミン（０．６３７ｍＬ、４．６９９ｍｍｏｌ）、次いで、ジフェニルホスホリルアジド（０．５２４ｍＬ、２．３５０ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を、周囲温度で１時間撹拌し、次いで、５ｍＬの水で処理し、８０℃まで１６時間加熱した。反応混合物を、周囲温度まで冷却し、水で希釈した。ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出し、合わせた有機相を水（４×）およびブライン（１×）で洗浄し、続いて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。５〜＞６０％  ＥｔＯＡｃ：ヘキサンの勾配で溶出するフラッシュクロマトグラフィを介した精製により、Ｎ−（３−アミノ−２，４−ジフルオロフェニル）フラン−２−スルホンアミド（１５２．６ｍｇ、０．５５６ｍｍｏｌ、３５．５２  ％の収率）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ２７３．１［Ｍ−１］。
【０３０８】
実施例ＡＮ
【化７９】
2013503187.tif 000084
Ｎ−（３−アミノ−４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）プロパン−１−スルホンアミド
ステップＡ：２５０ｍＬ  丸底フラスコを、メチル２，６−ジフルオロ−３−ニトロベンゾエート（１０．０３ｇ、４６．１８ｍｍｏｌ）およびメタノール（６０ｍＬ、１０００ｍｍｏｌ）で充填し、次いで、ブライン／氷浴上で−４℃に２０分間冷却した。添加の間、反応温度を−４℃に維持しながら、５Ｍのメタノール（１１．９８ｍＬ、５９．８８ｍｍｏｌ）中のナトリウムメトキシドの溶液を、この溶液に２０分かけて滴下添加した。反応混合物を、終夜撹拌し、徐々に室温に上げた。メタノールを減圧下で除去し、残留油を、重炭酸カリウムの飽和水溶液（２５０ｍＬ）で反応停止させた。有機層を取っておき、水層を酢酸エチル（２５０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を、ブラインで１回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製生成物を、０〜５０％  酢酸エチル：ヘプタンの勾配を使用したフラッシュクロマトグラフィ（３３０ｇ  ＩＳＣＯカラム）を介して精製して、メチル６−フルオロ−２−メトキシ−３−ニトロベンゾエートを油（３．３７ｇ、３２％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．２３（ｄｄ，Ｊ＝９．３，５．９，１Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝８．９，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ）。
【０３０９】
ステップＢ：２５０ｍＬ  丸底フラスコを、メタノール（１２５ｍＬ、３０８０ｍｍｏｌ）中に溶解した、メチル６−フルオロ−２−メトキシ−３−ニトロベンゾエート（３．３７ｇ、１４．７１ｍｍｏｌ）で充填した。窒素を反応混合物に通過させ、活性化炭素上の１０％  パラジウム（１．３ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を添加した。フラスコに蓋をし、脱気し、次いで、周囲温度および圧力で、水素雰囲気下で、６０時間撹拌した。次いで、混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過して、固体触媒を除去し、メタノール（５００ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮して、メチル３−アミノ−６−フルオロ−２−メトキシベンゾエートを油（２．９５ｇ、１００％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝６．７４−６．８４（ｍ，２Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ）。
【０３１０】
ステップＣ：２５０ｍＬ  丸底フラスコを、塩化メチレン（１００ｍＬ）中のメチル３−アミノ−６−フルオロ−２−メトキシベンゾエート（３．６５６ｇ、１８．３６ｍｍｏｌ）の溶液で充填した。この反応混合物に、塩化メチレン（１０ｍＬ）中の４−ジメチルアミノピリジン（１１３ｍｇ、０．９２５ｍｍｏｌ）、ピリジン（７．４５ｍＬ、９２．１ｍｍｏｌ）、およびプロパン−１−塩化スルホニル（８．２５ｍＬ、７３．６ｍｍｏｌ）の溶液を、５分にわたって添加した。反応混合物を、室温で１４時間撹拌した。有機溶媒を減圧下で除去した後、１００ｍＬ  飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加し、続いて、１０分間撹拌した。水性混合物を、２００ｍＬ  酢酸エチル（２×）で抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製生成物を、０〜３０％  酢酸エチル／ヘプタンで溶出するフラッシュクロマトグラフィを使用して精製して、メチル６−フルオロ−２−メトキシ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンゾエートを油（４．９１４ｇ、８５％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝９．２７（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝９．１，６．１，１Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝９．０，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．８５−３．７４（ｍ，３Ｈ），３．２９（ｓ，１５Ｈ）。
【０３１１】
ステップＤ：１００ｍＬ  丸底フラスコを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１６ｍＬ、２１０ｍｍｏｌ）中に溶解した、メチル６−フルオロ−２−メトキシ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンゾエート（４．９１ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）で充填し、氷／ブライン浴上で冷却した。水素化ナトリウム（０．６７６ｇ、１６．９ｍｍｏｌを４回に分けて添加した。激しい泡立ちが消失した後、反応混合物を１時間、室温で撹拌した。反応混合物を、氷／ブライン浴上で冷却し、ｐ−メトキシベンジルクロリド（２．６４６ｇ、１６．９０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で、さらに３時間にわたって加温し、次いで、０℃の半飽和塩化アンモニウム水溶液（２００ｍＬ）を添加することによって反応停止させた。室温で終夜撹拌した後、水層を廃棄し、残留する油をヘプタンで洗浄して、鉱油を除去した。残留油を、酢酸エチル中に溶解し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、酢酸エチルを除去した。粗製生成物を、０〜１００％  酢酸エチル：ヘプタンの勾配を使用した、フラッシュクロマトグラフィ（１２０ｇ  カラム）によって精製して、メチル６−フルオロ−２−メトキシ−３−（Ｎ−（４−メトキシベンジル）プロピルスルホンアミド）ベンゾエートを、油（３．７１ｇ、５７％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝７．２８（ｄｄ，Ｊ＝９．０，６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．９８（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄｄ，Ｊ＝６．８，４．８Ｈｚ，２Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．２８−３．２１（ｍ，２Ｈ），１．８４−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．００（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３１２】
ステップＥ：２５０ｍＬ  丸底フラスコを、テトラヒドロフラン（７０ｍＬ、９００ｍｍｏｌ）中に溶解した、メチル６−フルオロ−２−メトキシ−３−（Ｎ−（４−メトキシベンジル）プロピルスルホンアミド）ベンゾエート（４．４２ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）で充填した。水中の１Ｍの水酸化ナトリウム（６７．８ｍＬ、６７．８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６０℃で４８時間撹拌した。冷却後、ＴＨＦを減圧下で除去した。塩基性水溶液を水で希釈して、１００ｍＬの容積にし、次いで、酢酸エチル（２００ｍＬ）で１回抽出した。水層を、濃縮塩酸（５ｍＬ）でｐＨ２まで酸性化し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、６−フルオロ−２−メトキシ−３−（Ｎ−（４−メトキシベンジル）プロピルスルホンアミド）安息香酸を、固体（４．２５２９ｇ、９９％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１３．８６（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．９，６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．９３（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．２７−３．１９（ｍ，２Ｈ），１．７８（ｄｄ，Ｊ＝１５．３，７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．０１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３１３】
ステップＦ：窒素雰囲気下で、乾燥した１００ｍＬ  丸底、撹拌棒および還流凝縮器を、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ、８３ｍｍｏｌ）中に溶解した、６−フルオロ−２−メトキシ−３−（Ｎ−（４−メトキシベンジル）プロピルスルホンアミド）安息香酸（３７９ｍｇ、０．９２１ｍｍｏｌ）で充填した。トリエチルアミン（２９５．３ｕＬ、２．１２ｍｍｏｌ）、次いで、ジフェニルホスホンアジド（２２８．３ｕＬ、１．０６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で３時間撹拌し、次いで、１時間加熱して還流させた。水（１０ｍＬ、３６ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、２時間、加熱して還流を継続させた。反応混合物を濃縮して、１，４ジオキサンを除去した。残留物質を、重炭酸ナトリウム飽和水溶液で３０分間撹拌し、水層を傾瀉し、廃棄した。残留油を、０〜１００％  酢酸エチル：ヘプタンの勾配を使用した、フラッシュクロマトグラフィ（４０ｇ  カラム）によって精製して、Ｎ−（３−アミノ−４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）プロパン−１−スルホンアミドを油（１０８ｍｇ、３１％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝７．１１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．７３（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．９，５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９５（ｓ，２Ｈ），４．６３（ｓ，２Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），３．２５−３．１７（ｍ，２Ｈ），１．７７（ｄｑ，Ｊ＝１５．０，７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．００（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８３．２［Ｍ＋１］。
【０３１４】
実施例ＡＯ
【化８０】
2013503187.tif 000085
Ｎ−（３−アミノ−２−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）プロパン−１−スルホンアミド
Ｎ−（３−アミノ−２−クロロ−４−フルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミド（７５ｇ、２８０ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ、２０００ｍｍｏｌ）中に溶解した。鉱油中の６０％  水素化ナトリウム懸濁液（６：４、水素化ナトリウム：鉱油、１１．８５ｇ、２９６ｍｍｏｌ）を、１５分間にわたって、複数回に分けて添加した。反応混合物を、室温で９０分間撹拌し、次いで、４０℃まで２時間加温した。この均質混合物を、０℃まで冷却し、ｐ−メトキシベンジルクロリド（４０．０３ｍＬ、２９５．２５ｍｍｏｌ）を５分にわたって添加した。反応物を撹拌し、室温まで加温した。１４時間後、反応混合物を、希釈塩化アンモニウム溶液（１７５０ｍＬ）に注入し、水層を傾瀉すると、油が残った。この油を、水（２Ｌ）で３回粉砕した。残留する生成物を、１Ｌ  ビーカーに移し、８００ｍＬ  水で希釈し、３０分間超音波分解し、次いで、室温で１時間撹拌した。得られた固体を、濾過を介して回収し、凍結乾燥によって乾燥させて、１１１．９ｇ（９９％）のＮ−（３−アミノ−２−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）プロパン−１−スルホンアミドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．１１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．９６（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），６．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．７，５．１Ｈｚ，１Ｈ），５．４２（ｓ，２Ｈ），４．７１（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．２１（ｔｄ，Ｊ＝６．７，１．４Ｈｚ，２Ｈ），１．７７（ｄｄ，Ｊ＝１５．３，７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．００（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８７．２［Ｍ＋１］。
【０３１５】
実施例ＡＰ
【化８１】
2013503187.tif 000086
Ｎ−（３−アミノ−４−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）プロパン−１−スルホンアミド
Ｎ−（３−アミノ−４−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）プロパン−１−スルホンアミドは、Ｎ−（３−アミノ−４−クロロ−２−フルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミドを、Ｎ−（３−アミノ−２−クロロ−４−フルオロフェニル）−プロパン−１−スルホンアミドの代わりに使用して、実施例ＡＮに関する一般手順に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．１５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．４４（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｓ，２Ｈ），４．０２（拡大ｓ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．０８−３．０２（ｍ，２Ｈ），２．０２−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．０６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８７．１［Ｍ＋１］。
【０３１６】
実施例ＡＱ
【化８２】
2013503187.tif 000087
Ｎ−（３−アミノ−４−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−フルオロ−Ｎ−（４−メトキシベンジル）プロパン−１−スルホンアミド
Ｎ−（３−アミノ−４−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−フルオロ−Ｎ−（４−メトキシベンジル）プロパン−１−スルホンアミドは、Ｎ−（３−アミノ−４−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−フルオロプロパン−１−スルホンアミドを、Ｎ−（３−アミノ−２−クロロ−４−フルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミドの代わりに使用して、実施例ＡＮに関する一般手順に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．１５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．４４（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｓ，２Ｈ），４．６４−４．５８（ｍ，１Ｈ），４．５２（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（拡大ｓ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．２５−３．１９（ｍ，２Ｈ），２．３５−２．２１（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０４．８［Ｍ＋１］。
【０３１７】
実施例ＡＲ
Ｎ−（３−アミノ−２，４−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）プロパン−１−スルホンアミド
【化８３】
2013503187.tif 000088
Ｎ−（３−アミノ−２，４−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）プロパン−１−スルホンアミド
Ｎ−（３−アミノ−２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）プロパン−１−スルホンアミドは、Ｎ−（３−アミノ−２，４−ジフルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミドを、Ｎ−（３−アミノ−２−クロロ−４−フルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミドの代わりに使用して、実施例ＡＮに関する一般手順に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．１３（ｍ，２Ｈ），６．９２−６．７６（ｍ，３Ｈ），６．４９（ｔｄ，Ｊ＝８．５，５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ），４．６４（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．２５−３．１６（ｍ，２Ｈ），１．８５−１．６９（ｍ，２Ｈ），１．００（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３１８】
実施例ＡＳ
【化８４】
2013503187.tif 000089
Ｎ−（３−アミノ−２，４−ジフルオロフェニル）−３−フルオロ−Ｎ−（４−メトキシベンジル）プロパン−１−スルホンアミド
Ｎ−（３−アミノ−２，４−ジフルオロフェニル）−３−フルオロ−Ｎ−（４−メトキシベンジル）プロパン−１−スルホンアミドは、Ｎ−（３−アミノ−２，４−ジフルオロフェニル）−３−フルオロプロパン−１−スルホンアミドを、Ｎ−（３−アミノ−２−クロロ−４−フルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミドの代わりに使用して、実施例ＡＮに関する一般手順に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．１３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．８９−６．７５（ｍ，３Ｈ），６．５１（ｔｄ，Ｊ＝８．５，５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２７（ｓ，２Ｈ），４．６６（ｓ，２Ｈ），４．６２（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．９，６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．２２−２．０６（ｍ，２Ｈ）。
【０３１９】
実施例ＡＴ
【化８５】
2013503187.tif 000090
Ｎ−（３−アミノ−２，４，５−トリフルオロフェニル）−３−フルオロプロパン−１−スルホンアミド
塩化メチレン（２７ｍｌ、４２０ｍｍｏｌ）中の２，４，５−トリフルオロベンゼン−１，３−ジアミン（１１１６ｍｇ、６．８８ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ピリジン（５５７ｕｌ、６．８８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、０℃まで冷却し、３−フルオロプロパン−１−塩化スルホニル（７６２ｕｌ、６．８８ｍｍｏｌ）を滴下添加した。氷浴を除去し、混合物を室温で終夜撹拌した。有機物を減圧で除去し、粗製生成物を、１：１  酢酸エチル／ヘキサンで溶出される、カラムクロマトグラフィによって精製して、Ｎ−（３−アミノ−２，４，５−トリフルオロフェニル）−３−フルオロプロパン−１−スルホンアミド（６２８ｍｇ、３２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ９．７２（ｓ，１Ｈ），６．５４（ｄｔ，Ｊ＝１２．１，７．４Ｈｚ，１Ｈ），５．７８（ｓ，２Ｈ），４．６０（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），３．２６−３．１３（ｍ，２Ｈ），２．１９−１．９９（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋１］ｍ／ｚ  ２８７．０。
【０３２０】
実施例ＡＵ
【化８６】
2013503187.tif 000091
Ｎ−（３−アミノ−４−クロロ−２−（（トリイソプロピルシリル）エチニル）フェニル）プロパン−１−スルホンアミド
ステップＡ：２−クロロ−１，３−ジニトロベンゼン（０．５００ｇ、２．４７ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．０９４０ｇ、０．４９４ｍｍｏｌ）、Ｐ（ｔ−Ｂｕ）３（１．５１ｍＬ、０．４９４ｍｍｏｌ）、およびエチニルトリイソプロピルシラン（０．６５８ｍＬ、２．９６ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル／ＴＥＡ（１０ｍＬ；５：１）中に溶解した。窒素ガスを５分間、混合物に通過させ、ＰｄＣｌ２（ＭｅＣＮ）２（０．０６４０ｇ、０．２４７ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、窒素ガスの通過を１０分間継続した。反応混合物を、室温で２時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過した。混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ中に溶解し、０．１Ｎ  ＨＣｌ、水、およびブラインで洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した後、生成物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶出する、Ｂｉｏｔａｇｅクロマトグラフィによって精製して、（（２，６−ジニトロフェニル）エチニル）トリイソプロピルシラン（３１０ｍｇ、３６％）を油として得た。ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−負）Ｍ−１＝３４８．１。
【０３２１】
ステップＢ：（（２，６−ジニトロフェニル）エチニル）トリイソプロピルシラン（０．３１０ｇ、０．８９０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ／ＤＭＦ（３０ｍＬ；１：１）中に溶解した。ＳｎＣｌ２二水和物（１０．０ｇ、４４．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、１時間、室温で撹拌した。混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）に注入して、沈殿物を得、これを、室温で数分間撹拌し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過した。層を分離した。水層をＤＣＭで抽出し、合わせた有機層を水（×２）およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。生成物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶出する、Ｂｉｏｔａｇｅクロマトグラフィによって精製して、２−（（トリイソプロピルシリル）エチニル）ベンゼン−１，３−ジアミンを油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ６．８９（ｔ，１Ｈ），６．０９（ｄ，２Ｈ），４．１７（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），１．１４（ｓ，２１Ｈ）．ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−正）Ｍ＋１＝３８９．２。
【０３２２】
ステップＣ：２−（（トリイソプロピルシリル）エチニル）ベンゼン−１，３−ジアミン（０．０７２ｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）中に溶解し、Ｎ−クロロスクシンイミド（０．０３６ｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、室温で１時間撹拌した。粗製反応混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、水（３×）およびブラインで洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。生成物を、ヘキサン／ＤＣＭで溶出する、Ｂｉｏｔａｇｅクロマトグラフィによって精製して、４−クロロ−２−（（トリイソプロピルシリル）エチニル）ベンゼン−１，３−ジアミン（５５ｍｇ、２ステップで６４％）を油として得た。ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−正）Ｍ＋１＝３２３．１，３２５．２。
【０３２３】
ステップＤ：４−クロロ−２−（（トリイソプロピルシリル）エチニル）ベンゼン−１，３−ジアミン（０．０５５４ｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）を、１０：１  ジクロロエタン／ピリジン（１ｍＬ）中に溶解し、０℃まで冷却した。プロパン−１−塩化スルホニル（０．０１９３ｍＬ、０．１７２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を５０℃で終夜撹拌した。反応物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ中に溶解し、０．１Ｎ  ＨＣｌ、水、およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。生成物を、ヘキサン／ＤＣＭで溶出する、Ｂｉｏｔａｇｅクロマトグラフィによって精製して、Ｎ−（３−アミノ−４−クロロ−２−（（トリイソプロピルシリル）エチニル）フェニル）プロパン−１−スルホンアミド（３０ｍｇ、４１％）を油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．１７−７．１９（ｄ，１Ｈ），６．９３−６．９５（ｄ，１Ｈ），６．８９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．６９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．０４−３．０８（ｍ，２Ｈ），１．７７−１．８７（ｍ，２Ｈ），１．１４−１．１６（ｍ，２１Ｈ），０．９８−１．０２（ｔ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−負）Ｍ−１＝４２７．２，４２９．２。
【０３２４】
実施例ＡＶ
【化８７】
2013503187.tif 000092
４−ヒドロキシキナゾリン−８−カルボン酸
１０Ｌ  反応器を、２−アミノイソフタル酸（６００ｇ、３．３  ｍｏｌ）、およびホルムアミジン酢酸塩（１０３５ｇ、９．９ｍｏｌ、３．０当量）で充填した。２５分間撹拌した後、ホルムアミド（１３２ｍＬ、３．３  ｍｏｌ）を添加した。混合物を、砂浴で１７０℃で加熱し、強力オーバーヘッド機械的撹拌機で５時間継続的に撹拌した。ＨＰＬＣ分析は、２−アミノイソフタル酸の非存在を示した。温度を８０℃まで下げた。水（５Ｌ）を反応器にゆっくりと添加した。得られた懸濁液を、１時間、還流下で加熱した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、濾過した。濾過ケーキを、水（２Ｌ）で２回、ＭｅＯＨ（２Ｌ）で２回洗浄した。濾過ケーキを、４０℃以上のオーブンで１７時間乾燥させた。最終生成物の第１の産物を得た（３８４ｇ）。先に得られた濾液に、濃縮ＨＣｌを添加し、ｐＨを０．２に調節した。混合物を濾過し、濾過ケーキを水（５００ｍＬ）で洗浄した。４０℃のオーブンで１６時間乾燥させ、生成物の第２の産物を得、これを、第１の産物と合わせた。両方の生成物産物を合わせて、５００ｇ（８７％）の４−ヒドロキシキナゾリン−８−カルボン酸を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ８．５１（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３２５】
実施例ＡＷ
【化８８】
2013503187.tif 000093
４−クロロキナゾリン−８−カルボニルクロリド
４−ヒドロキシキナゾリン−８−カルボン酸（２．５０ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）を、塩化チオニル（４０ｍＬ）中に懸濁し、ＤＭＦ（０．２０ｍＬ、２．６３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、２時間、還流させながら加熱し、次いで、残留する溶解されていない固体を濾過した。濾液を真空で濃縮し、残渣をクロロホルム中に再溶解し、真空で再濃縮した。同じプロセスをトルエンで２回繰り返した。得られた固体を、ヘプタンで粉砕し、濾過して、４−クロロキナゾリン−８−カルボニルクロリド（２．３０ｇ、７７％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳ−ＭＳ）（Ｍ−２Ｃｌ＋２  −ＯＭｅ）＋１＝２１９．２．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ８．５６（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３２６】
実施例ＡＸ
【化８９】
2013503187.tif 000094
４−（２，４−ジメトキシベンジルアミノ）キナゾリン−８−カルボン酸
ステップＡ：４−ヒドロキシキナゾリン−８−カルボン酸（２０．０ｇ、１０５ｍｍｏｌ）を、エタノール（１．５Ｌ）に、スラリとして入れた。濃縮Ｈ２ＳＯ４（４０ｍＬ）を添加し、溶液を加熱して還流させて、均質溶液を得た。反応物を、３日間、加熱して還流させ、室温まで冷却し、揮発物を回転蒸発によって除去し、油を得た。水（８００ｍＬ）を添加し、溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和して、沈殿物を得、これを、濾過によって回収し、水（１００ｍＬ、３×）で洗浄し、高真空下で乾燥させて、エチル４−ヒドロキシキナゾリン−８−カルボキシレート（２０．５ｇ、９３．９ｍｍｏｌ、８９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．４３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．２４−８．２７（ｄｄ，１Ｈ），８．１６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．９７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．５５−７．５９（ｔ，１Ｈ），４．３２−４．３７（ｑ，２Ｈ），１．３０−１．３４（ｔ，１Ｈ）。
【０３２７】
ステップＢ：エチル４−ヒドロキシキナゾリン−８−カルボキシレート（１０．０ｇ、４５．８ｍｍｏｌ）、および（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘクサフルオロフォスフェート（Ｖ）（１７．７ｇ、５９．６ｍｍｏｌ）、およびＤＢＵ（１０．３ｍＬ、６８．７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２００ｍＬ）中に溶解した。溶液を、１０分間撹拌し、（２，４−ジメトキシフェニル）メタンアミン（１０．４ｍＬ、６８．７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で終夜撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃと水とに分け、水層をＥｔＯＡｃで１回抽出した。合わせた有機物を、水（４×）、ブライン（１×）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、エチル４−（２，４−ジメトキシベンジルアミノ）キナゾリン−８−カルボキシレートを油として得、これを、次のステップで直接使用した。
【０３２８】
ステップＣ：エチル４−（２，４−ジメトキシベンジルアミノ）キナゾリン−８−カルボキシレート（１６．８３ｇ、４５．８ｍｍｏｌ）を、４：１  ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（５００ｍＬ）中に溶解した。ＮａＯＨ（２．０  Ｍ，６８．７０ｍＬ、１３７．４ｍｍｏｌ）を添加し、終夜、室温で撹拌した。揮発物を、回転蒸発によって除去し、水溶液を、１．０Ｍ  ＨＣｌを使用して、ｐＨ３に酸性化した。水溶液を、２０％  イソプロパノール／ＤＣＭ（２×）で抽出し、合わせた有機物を、水（１×）、ブライン（１×）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、４−（２，４−ジメトキシベンジルアミノ）キナゾリン−８−カルボン酸（１１．８ｇ、３４．８ｍｍｏｌ、７６％）を黄褐色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．５５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．７５−８．７８（ｄ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），８．５２−８．５３（ｄ，１Ｈ），７．６９−７．７３（ｔ，１Ｈ），７．１１−７．１３（ｄ，１Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），６．４４−６．４７（ｄ，１Ｈ），４．７３（ｂｓ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ）；ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−負）Ｍ−１＝３３８．１。
【０３２９】
実施例ＡＹ
【化９０】
2013503187.tif 000095
４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−８−カルボン酸
ステップＡ：ホルムアミド（６．４ｍＬ）中の４−アミノ−５−ブロモニコチン酸（米国特許第３，９５０，１６０）（５．００ｇ、２３．０ｍｍｏｌ）の懸濁液を、１８０℃で４時間加熱し、次いで、室温まで冷却した。水を添加し、固体を濾過し、高真空下で乾燥させて、８ブロモピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オール（１．９５ｇ、３７％）。
【０３３０】
ステップＢ：８−ブロモピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オール（０．８２ｇ、３．６２ｍｍｏｌ）を、塩化チオニル（３６ｍＬ）中に懸濁し、ＤＭＦを添加した（０．２８ｍＬ、３．６２ｍｍｏｌ）。反応混合物を、５時間、還流させながら加熱し、次いで、減圧下で濃縮した。トルエンを添加し、混合物を真空で再濃縮して（２回繰り返した）、粗製８−ブロモ−４−クロロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（０．８９ｇ、定量的収率）を得、これをさらなる精製を行わずに、次のステップで使用した。
【０３３１】
ステップＣ：マイクロ波容器を、８−ブロモ−４−クロロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（０．４３ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）、ビス（４−メトキシベンジル）アミン（国際公開第ＷＯ  ２００７／０２８１２９号）（１．０７ｇ、４．１７ｍｍｏｌ）、およびＴＨＦ（４．２ｍＬ）で充填した。反応混合物を、マイクロ波反応器で、９０℃で１５分間加熱した。反応物を、真空で濃縮し、粗製生成物を、１０％  ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃを使用した、フラッシュクロマトグラフィによって精製して、８−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．５３ｇ、６６％）を得た。
【０３３２】
ステップＤ：バイアルを、８−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．８０ｇ、１．７２ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）クロリド（０．１７ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（４．２ｍＬ）、ならびにメタノール（２．１ｍＬ）（ＤＭＦおよびメタノールを前脱ガスした）で充填した。バイアルを、ＣＯ（ｇ）で３０秒間パージし、反応混合物を、ＣＯ（ｇ）雰囲気で１６時間、還流させながら撹拌した。次いで、混合物を減圧下で濃縮し、次いで、粗製生成物を、２０〜４０％（２０％  ＭｅＯＨ／ＴＨＦ）／ヘプタン勾配を使用したフラッシュクロマトグラフィによって精製して、メチル４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−８−カルボキシレート（０．４４ｇ、５８％）を得た。
【０３３３】
ステップＥ：ＴＨＦ（２．５０ｍＬ）および水（２．５０ｍＬ）中のメチル４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−８−カルボキシレート（０．４４ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（０．０５ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。５０％  水性酢酸を添加し、混合物を減圧下で濃縮した。次いで、水を添加し、固体の沈殿をもたらした。この残渣を濾過し、乾燥させて、４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−８−カルボン酸（０．３３ｇ、７７％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳ−ＭＳ）Ｍ＋１＝４３１．２．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １６．０３（ｓ，１Ｈ），９．２２（ｓ，１Ｈ），９．２０（ｓ，１Ｈ），８．８７（ｓ，１Ｈ），７．３３−７．２８（ｍ，４Ｈ），６．９７−６．９２（ｍ，４Ｈ），５．１０（ｓ，４Ｈ），３．７５（ｓ，６Ｈ）。
【０３３４】
実施例ＡＺ
【化９１】
2013503187.tif 000096
４−ヒドロキシ−６−メチルキナゾリン−８−カルボン酸
ステップＡ：無水エタノール（２０．０ｍＬ）中の２−アミノ−３−ブロモ−５−メチル安息香酸（３．５０ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）、およびホルムアミジン酢酸塩（４．８８ｇ、４６．８ｍｍｏｌ）の懸濁液を、８０℃で４８時間加熱した。室温まで冷却した後、固体を濾過し、高真空下で乾燥させて、８−ブロモ−６−メチルキナゾリン−４−オール（３．４８ｇ、９９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．４２（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ２３９．０［Ｍ＋１］。
【０３３５】
ステップＢ：８−ブロモ−６−メチルキナゾリン−４−オール（７．００ｇ、２９．３ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（１：１）との［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体（５９８ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２０．４ｍＬ、１４６ｍｍｏｌ）、ならびにメタノール（６０ｍＬ）を、大きな撹拌棒を装着したオートクレーブで合わせた。混合物を５分間、窒素でパージした。容器を、一酸化炭素雰囲気（３００ｐｓｉ）下に置き、１２０℃まで１８時間加熱した。容器を室温まで冷却し、反応混合物を減圧下で濃縮した。ＭｅＯＨ／１Ｎ水溶液、次いで、ＮａＯＨ（５０／５０）を添加し、室温で３時間撹拌した後、混合物を濾過し、濾液を、１０％  ＨＣｌを添加することによって、ｐＨ４に調節した。得られた固体を濾過し、高真空下で乾燥させて、４−ヒドロキシ−６−メチルキナゾリン−８−カルボン酸（４．５３ｇ、７６％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ２０５．１［Ｍ＋１］。
【０３３６】
実施例ＢＡ
【化９２】
2013503187.tif 000097
４−ヒドロキシ−６−フルオロキナゾリン−８−カルボン酸
ステップＡ：２−アミノ−３−ブロモ−５−フルオロ安息香酸を、２−アミノ−３−ブロモ−５−メチル安息香酸の代わりに使用して、実施例ＡＺ、ステップＡと同様の手順を使用して、８−ブロモ−６−フルオロキナゾリン−４−オールを得た（８４０ｍｇ、５４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．５４（ｓ，１Ｈ），８．２９−８．１１（ｍ，２Ｈ），７．８５（ｍ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ２４４．９［Ｍ＋１］。
【０３３７】
ステップＢ：８−ブロモ−６−フルオロキナゾリン−４−オールを、８−ブロモ−６−メチルキナゾリン−４−オールの代わりに使用して、実施例ＡＺ、ステップＢと同様の手順を使用して、６−フルオロ−４−ヒドロキシキナゾリン−８−カルボン酸（７００ｍｇ、５６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １４．９２（ｂｓ，１Ｈ），１３．０３（ｂｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），８．２９−８．１４（ｍ，１Ｈ），８．０７（ｍ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ２０９．０［Ｍ＋１］。
【０３３８】
実施例ＢＢ
【化９３】
2013503187.tif 000098
メチル４−クロロ−６−メチルキナゾリン−８−カルボキシレート
ステップＡ：８−ブロモ−６−メチルキナゾリン−４−オール（２．００ｇ、８．３６ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（１：１）との［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体（１７１．０ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（５．８３ｍＬ、４１．８０ｍｍｏｌ）、およびメタノール（１７ｍＬ）を、オートクレーブで合わせた。混合物を５分間、窒素でパージした。容器を、一酸化炭素雰囲気（３００ｐｓｉ）下に置き、１２０℃まで３時間加熱した。容器を室温まで冷却し、反応混合物を濾過した。回収した固体を、メタノール（２５０ｍＬ）で洗浄した。固体を空気乾燥させて、メチル４−ヒドロキシ−６−メチルキナゾリン−８−カルボキシレート（１．３５０ｇ、７４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．３０（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，２Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ２１９．０（１００％）［Ｍ＋１］。
【０３３９】
ステップＢ：メチル４−ヒドロキシ−６−メチルキナゾリン−８−カルボキシレート（１．２５０ｇ、５．７３ｍｍｏｌ）を、塩化ホスホリル（１６．０ｍＬ、１７２ｍｍｏｌ）中に溶解し、２時間、加熱して還流させた。混合物を、室温で終夜撹拌した。塩化ホスホリルを蒸留し、固体を、重炭酸ナトリウム水溶液および氷の混合物で中和した。得られた懸濁液を濾過して、固体を得、これを、無水エーテルで粉砕した。得られた懸濁液を濾過して、メチル４−クロロ−６−メチルキナゾリン−８−カルボキシレートを固体（１．０１ｇ、７５％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．１０（ｓ，１Ｈ），８．３１−８．１６（ｍ，２Ｈ），３．９８−３．８８（ｓ，３Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ２３７．０（１００％）［Ｍ＋１］。
【０３４０】
実施例１
【化９４】
2013503187.tif 000099
４−アミノ−キナゾリン−８−カルボン酸［２，６−ジフルオロ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−フェニル］−アミド
ステップＡ：クロロホルム（３ｍＬ）中のＮ−（３−アミノ−２，４−ジフルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミド（１７０ｍｇ、０．６７９ｍｍｏｌ）の溶液に、硫酸マグネシウム（１５０ｍｇ）およびピリジン（０．１６ｍＬ、２．０４ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、クロロホルム（４ｍＬ）中の４−クロロキナゾリン−８−カルボニルクロリド（０．２０ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）の懸濁液を、室温で添加した。この反応混合物を６０℃で１時間加熱し、硫酸マグネシウムを濾過によって除去した。濾液をジクロロメタンで希釈し、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液で洗浄した。この水層をジクロロメタンで２回抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィによって精製し、４−クロロ−Ｎ−（２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）フェニル）キナゾリン−８−カルボキサミド（１４５ｍｇ、４８％）を得た。
【０３４１】
ステップＢ：マイクロ波容器内で、４−クロロ−Ｎ−（２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）フェニル）キナゾリン−８−カルボキサミド（０．０８ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（４ｍＬ）中の２Ｍのアンモニア溶液に溶解し、マイクロ波反応器内で、１０５℃で１５分間加熱した。反応混合物を真空で濃縮し、次いで、粗製生成物をＳＦＣによって精製し、固体として４−アミノ−キナゾリン−８−カルボン酸［２，６−ジフルオロ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−フェニル］−アミド（５５ｍｇ、７１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １３．２５（ｓ，１Ｈ），９．６７（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝８．１，１Ｈ），８．３３（ｓ，２Ｈ），７．６８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１４−３．０１（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．６９（ｍ，２Ｈ），０．９８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳ−ＭＳ）４２２．１［Ｍ＋１］。
【０３４２】
実施例２
【化９５】
2013503187.tif 000100
４−アミノ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−８−カルボン酸［２，６−ジフルオロ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−フェニル］−アミド
ステップＡ：０℃のＤＣＭ（７．９ｍＬ）中の４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−８−カルボン酸（０．３２ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＭ（０．２５ｍＬ）中の塩化オキサリル（０．０７ｍＬ、０．８１ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を０℃で１５分間撹拌し、次いで、１０分間室温に加温した。混合物を真空で濃縮し、残渣をクロロホルム（７．３ｍＬ）に溶解した。次いで、Ｎ−（３−アミノ−２，４−ジフルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミド（０．２１ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６０℃で４５分間撹拌した。反応物を真空で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィによって精製し（０〜５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）、４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−Ｎ−（２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）フェニル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−８−カルボキサミド（０．３５ｇ、７２％）を得た。
【０３４３】
ステップＢ：ＴＦＡ（２．５０ｍＬ）中の４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−Ｎ−（２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）フェニル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−８−カルボキサミド（１１２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液を、７０℃で３０分間加熱し、次いで、ＴＦＡを真空で除去した。残渣をマイクロ波容器内でＴＦＡ（２．５０ｍＬ）に再溶解し、混合物をマイクロ波反応器内で１１５℃まで６０分間加熱した。反応混合物を真空で濃縮し、残渣を逆相ＨＰＬＣおよびＳＦＣによって精製し、固体として４−アミノ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−８−カルボン酸［２，６−ジフルオロ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−フェニル］−アミド（５１ｍｇ、７１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．６０（ｓ，１Ｈ），９．７４（ｓ，１Ｈ），９．７２（ｓ，１Ｈ），９．４１（ｓ，１Ｈ），８．９４（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｔｄ，Ｊ＝８．９，５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．０９（ｄｄ，Ｊ＝８．７，６．６Ｈｚ，２Ｈ），１．８１−１．６９（ｍ，２Ｈ），０．９８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳ−ＭＳ）４２３．０［Ｍ＋１］。
【０３４４】
実施例３
【化９６】
2013503187.tif 000101
４−アミノ−キナゾリン−８−カルボン酸［２−クロロ−６−フルオロ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−フェニル］−アミド
ステップＡ：Ｎ−（３−アミノ−２−クロロ−４−フルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミド（５００ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）をクロロホルム（１０ｍＬ）に溶解し、４Åモレキュラーシーブ（８００ｍｇ）、ピリジン（０．１５２ｍＬ、１．８７ｍｍｏｌ）、および４−クロロキナゾリン−８−カルボニルクロリド（８５１ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）を、示した順に添加した。反応混合物を室温で１〜２時間撹拌し、濾過した。濾液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した後、粗製生成物を、フラッシュクロマトグラフィ（勾配溶離、溶媒：ジクロロメタン中０〜１５％の酢酸エチル）を使用して精製し、４−クロロ−Ｎ−（２−クロロ−６−フルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）フェニル）キナゾリン−８−カルボキサミド（６５２ｍｇ、７６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．００（ｓ，１Ｈ），９．６４（ｓ，１Ｈ），９．２９（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｄｄ，１Ｈ），８．６１（ｄｔ，１Ｈ），８．０７（ｄｄ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，１Ｈ），７．４１（ｔ，１Ｈ），３．１７−３．０７（ｍ，２Ｈ），１．８９−１．６８（ｍ，２Ｈ），１．０８−０．８９（ｍ，３Ｈ）。
【０３４５】
ステップＢ：４−クロロ−Ｎ−（２−クロロ−６−フルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）フェニル）キナゾリン−８−カルボキサミドを、マイクロ波バイアル（１０〜２０ｍＬ）中のイソプロパノール（５ｍＬ）中に懸濁させ、アンモニアで１５分間飽和させた。次いで、反応混合物をマイクロ波反応器内で、１０５℃で１５分間加熱した。減圧下で溶媒を除去した後、粗製生成物をＨＰＬＣによって精製し、固体として４−アミノ−キナゾリン−８−カルボン酸［２−クロロ−６−フルオロ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−フェニル］−アミド（５０．０ｍｇ、６８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １３．２５（ｓ，１Ｈ），９．６８（ｓ，１Ｈ），８．６９−８．６１（ｍ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），８．５６−８．４９（ｍ，１Ｈ），８．３２（ｓ，２Ｈ），７．６８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｔｄ，Ｊ＝８．８，５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），３．１５−３．０３（ｍ，２Ｈ），１．８４−１．６８（ｍ，２Ｈ），１．０４（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），１．０２−０．９３（ｍ，３Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ４３８．０［Ｍ＋１］。
【０３４６】
実施例４
【化９７】
2013503187.tif 000102
４−アミノ−キナゾリン−８−カルボン酸［６−フルオロ−２−メトキシ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−フェニル］−アミド
ステップＡ：１００ｍＬ丸底フラスコを、クロロホルム（３ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）中に溶解したＮ−（３−アミノ−４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）プロパン−１−スルホンアミド（１０８ｍｇ、０．２８２ｍｍｏｌ）で充填した。この混合物に、トリエチルアミン（８６．６ｕＬ、０．６２１ｍｍｏｌ）、次いで、４−クロロキナゾリン−８−カルボニルクロリド（８３．４ｍｇ、０．３６７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を６０℃まで３．５時間加熱した。減圧下で溶媒を除去した後、粗製生成物を、２０〜７０％の酢酸エチル：ヘプタンを使用するフラッシュクロマトグラフィによって精製し、固体として４−クロロ−Ｎ−（６−フルオロ−２−メトキシ−３−（Ｎ−（４−メトキシベンジル）プロピルスルホンアミド）フェニル）キナゾリン−８−カルボキサミド（８８ｍｇ、５５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１１．５９（ｓ，１Ｈ），９．３１（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．６４−８．５５（ｍ，１Ｈ），８．１２−８．０２（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ＝９．０，６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），４．６９（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．２５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），１．８０（ｄｔ，Ｊ＝１６．６，８．４Ｈｚ，２Ｈ），１．０２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３４７】
ステップＢ：マイクロ波バイアルを、１，４−ジオキサン（１ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）中に溶解した４−クロロ−Ｎ−（６−フルオロ−２−メトキシ−３−（Ｎ−（４−メトキシベンジル）プロピルスルホンアミド）フェニル）キナゾリン−８−カルボキサミド（８７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）で充填し、この溶液をアンモニアガスで飽和させた。反応混合物をマイクロ波反応器内で１２０℃まで２０分間加熱し、次いで、濃縮して、１，４−ジオキサンを除去した。残渣を２ｍＬの水とともに還流で１分間、次いで、室温で３０分間撹拌した。その水を廃棄した。残留油をメタノールに溶解し、濃縮乾固して、油として４−アミノ−Ｎ−（６−フルオロ−２−メトキシ−３−（Ｎ−（４−メトキシベンジル）プロピルスルホンアミド）−フェニル）キナゾリン−８−カルボキサミドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１１．５９（ｓ，１Ｈ），９．３１（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．６４−８．５５（ｍ，１Ｈ），８．１２−８．０２（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ＝９．０，６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），４．６９（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．２５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），１．８０（ｄｔ，Ｊ＝１６．６，８．４Ｈｚ，２Ｈ），１．０２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３４８】
ステップＣ：４−アミノ−Ｎ−（６−フルオロ−２−メトキシ−３−（Ｎ−（４−メトキシベンジル）プロピル−スルホンアミド）フェニル）−キナゾリン−８−カルボキサミドを、塩化メチレン（５ｍＬ、８０ｍｍｏｌ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、室温で３０分間撹拌した。減圧下でジクロロメタンおよびトリフルオロ酢酸の除去後、この物質をジクロロメタン（１５ｍＬ）中に再溶解し、濃縮乾固した。粗製生成物を１０ｍＬの熱いエチルエーテルで粉砕し、残渣を４ｍＬの熱い酢酸エチルから再結晶化し、濾過し、真空オーブン内で、８０℃で６０時間乾燥させて、固体として４−アミノ−キナゾリン−８−カルボン酸［６−フルオロ−２−メトキシ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−フェニル］−アミド（２８ｍｇ、４２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１３．０９（ｓ，１Ｈ），９．２１（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｄｄ，Ｊ＝２６．３，１３．５Ｈｚ，４Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．４１−７．２３（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．１７−３．０５（ｍ，２Ｈ），１．７７（ｄｄ，Ｊ＝１５．１，７．５Ｈｚ，２Ｈ），０．９９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３４．３［Ｍ＋１］。
【０３４９】
実施例５
【化９８】
2013503187.tif 000103
４−アミノ−キナゾリン−８−カルボン酸［２−クロロ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−フェニル］−アミド
ステップＡ：４−（２，４−ジメトキシベンジルアミノ）キナゾリン−８−カルボン酸（０．０３９０ｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−アミノ−２−クロロフェニル）プロパン−１−スルホンアミド（０．０２２ｇ、０．０８８４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．０４３７ｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（ｄ  ０．７４２）（０．０３０８ｍＬ、０．１７７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦに溶解し、５５℃で終夜撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃと水とに分け、層を分離した。有機層を水（３×）、０．１Ｎ  ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、油に濃縮した。この油を、２：１のＨｅｘ／ＥｔＯＡｃを活用し、ＳｉＯ２のプラグを通して濾過し、油としてＮ−（２−クロロ−３−（プロピルスルホンアミド）フェニル）−４−（２，４−ジメトキシベンジルアミノ）キナゾリン−８−カルボキサミドを得、次のステップで直接使用した。
【０３５０】
ステップＢ：Ｎ−（２−クロロ−３−（プロピルスルホンアミド）フェニル）−４−（２，４−ジメトキシベンジルアミノ）キナゾリン−８−カルボキサミド（０．０３５２ｇ、０．０６１７ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（５ｍＬ）に溶解し、３時間還流させながら加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、油に濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、油に濃縮した。ＤＣＭを添加し、沈殿物が形成され、これを数回の濾過によって回収し、ＤＣＭでさらに洗浄し、高真空下で乾燥させて、４−アミノ−キナゾリン−８−カルボン酸［２−クロロ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−フェニル］−アミド（９ｍｇ、０．０２１４ｍｍｏｌ、３５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．５３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．７２−８．７４（ｄ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），８．５１−８．５５（ｔ，１Ｈ），８．２４−８．４１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．６８−７．７２（ｔ，１Ｈ），７．３６−７．４０（ｔ，１Ｈ），７．２４−７．２６（ｔ，１Ｈ），３．１３−３．１６（ｔ，１Ｈ），１．７６−１．８２（ｍ，２Ｈ），０．９７−１．０１（ｔ，３Ｈ）；ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−正）Ｍ＋１＝４２０．１，４２２．１．
【０３５１】
実施例６
【化９９】
2013503187.tif 000104
４−アミノ−キナゾリン−８−カルボン酸［２−フルオロ−５−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−フェニル］−アミド
ステップＡ：ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の４−（２，４−ジメトキシアミノ）キナゾリン−８−カルボン酸（５２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−プロパン−１−スルホンアミド（３６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６７ｕＬ、０．３９ｍｍｏｌ）、および触媒量の４−ジメチルアミノピリジン（「ＤＭＡＰ」）（１．９ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。この有機相をブラインで洗浄し、減圧下で除去し、４−（２，４−ジメトキシベンジルアミノ）−Ｎ−（２−フルオロ−５−（プロピルスルホンアミド）フェニル）キナゾリン−８−カルボキサミド（８６ｍｇ、９９％）を得、さらなる精製を行わずに、次のステップで使用した。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋１］ｍ／ｚ  ５５４．１。
【０３５２】
ステップＢ：４−（２，４−ジメトキシ−ベンジルアミノ）−Ｎ−（２−フルオロ−５−（プロピルスルホンアミド）フェニル）キナゾリン−８−カルボキサミド（８６ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）を、トリフルオロ酢酸（「ＴＦＡ」）（４ｍＬ）中に取り入れた。反応混合物を２時間還流した。その溶媒を減圧下で除去し、混合物を分取ＨＰＬＣによって精製し、４−アミノ−キナゾリン−８−カルボン酸［２−フルオロ−５−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−フェニル］−アミド（３８ｍｇ、６１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １４．１５（ｓ，１Ｈ），９．７３（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｓ，２Ｈ），８．３２（ｓ，２Ｈ），７．６９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４１−７．１７（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．１，３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．１１−２．９５（ｍ，２Ｈ），１．７１（ｄｄ，Ｊ＝１５．１，７．５Ｈｚ，２Ｈ），０．９５（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋１］ｍ／ｚ  ４０４．１。
【０３５３】
実施例７
【化１００】
2013503187.tif 000105
４−アミノ−キナゾリン−８−カルボン酸［２，６−ジクロロ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−フェニル］−アミド
ステップＡ：クロロホルム（３ｍＬ）中のＮ−（３−アミノ−２，４−ジクロロフェニル）プロパン−１−スルホンアミド（１５１ｍｇ、０．５３３ｍｍｏｌ）に、４Åの活性モレキュラーシーブの存在下で、ピリジン（４３ｕＬ、０．５３３ｍｍｏｌ）、次いで、４−クロロ−キナゾリン−８−カルボニルクロリド（１８２ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で１時間撹拌したままにした。粗製生成物を１：１の酢酸エチル／ヘキサンで溶出するクロマトグラフィによって精製し、２５３ｍｇ（７８％）の４−クロロ−Ｎ−（２，６−ジクロロ−３−（プロピルスルホンアミド）フェニル）キナゾリン−８−カルボキサミドを得た。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋１］ｍ／ｚ  ４７３．０。
【０３５４】
ステップＢ：４−クロロ−Ｎ−（２，６−ジクロロ−３−（プロピルスルホンアミド）フェニル）キナゾリン−８−カルボキサミド（８６．３ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）を、イソプロピルアルコール（５ｍＬ）に溶解した。アンモニアガスを１５分間この溶液に通過させた。この溶媒を減圧下で除去し、粗製生成物を分取ＨＰＬＣによって精製し、４−アミノ−キナゾリン−８−カルボン酸［２，６−ジクロロ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−フェニル］−アミド（５１．３ｍｇ、６４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １３．５０（ｓ，１Ｈ），９．６２（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝６３．１Ｈｚ，２Ｈ），７．６８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），３．１９−３．０６（ｍ，１Ｈ），１．７６（ｄｔ，Ｊ＝１４．８，７．４Ｈｚ，１Ｈ），０．９８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋１］ｍ／ｚ  ４５４．０。
【０３５５】
表１の実施例８〜２７は、適切な出発材料を使用して、上の実施例に従って調製した。
【表１−１】
2013503187.tif 000106
【表１−２】
2013503187.tif 000107
【表１−３】
2013503187.tif 000108
【表１−４】
2013503187.tif 000109
【０３５６】
実施例２８
【化１０１】
2013503187.tif 000110
４−アミノ−キナゾリン−８−カルボン酸［２−シアノ−６−フルオロ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−フェニル］−アミド
３ｍＬのクロロホルム中の４−クロロキナゾリン−８−カルボニルクロリド（０．０８２６ｇ、０．３６４ｍｍｏｌ）（実施例１、ステップＢ）に、３ｍＬのクロロホルム中のＮ−（３−アミノ−２−シアノ−４−フルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミド（０．０７２ｇ、０．２８０ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を密封バイアル中５０℃で２０時間撹拌し、次いで、週末にわたり周囲温度で撹拌した。反応混合物を蒸発させ、得られた黄色残渣を４ｍＬのイソプロパノール中に懸濁させ、これに、メタノール（０．４００ｍＬ、２．８０ｍｍｏｌ）中の７Ｍのアンモニアを添加した。混合物を密封バイアル中４０℃で撹拌した。１．５時間後、反応混合物を蒸発させ、水（１Ｍ  ＨＣｌでｐＨ４に調整した）とＥｔＯＡｃとに分けた。ＥｔＯＡｃをブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、１１５ｍｇの黄色い膜を得た。この物質をシリカゲル上で吸収させ、シリカゲルカラム上でクロマトグラフにかけ、ＥｔＯＡｃで溶出し、黄色固体として４−アミノ−キナゾリン−８−カルボン酸［２−シアノ−６−フルオロ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−フェニル］−アミド（０．０５２８ｇ、０．１２３ｍｍｏｌ、４４．０％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  １３．８６（ｓ，１Ｈ），１０．１３（ｓ，１Ｈ），８．６３−８．６５（ｄｄ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），８．５１−８．５４（ｄｄ，１Ｈ），８．３９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．２６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．６５−７．７２（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．４３（ｄｄ，１Ｈ），３．１３−３．１７（ｍ，２Ｈ），１．７３−１．８２（ｍ，２Ｈ），０．９７（ｔ，３Ｈ）．ｍ／ｚ  ４２９．２（ＬＣ／ＭＳ正イオン化）［Ｍ＋１］。
【０３５７】
実施例２９
【化１０２】
2013503187.tif 000111
４−アミノ−キナゾリン−８−カルボン酸［６−クロロ−２−シアノ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−フェニル］−アミド
Ｎ−（３−アミノ−４−クロロ−２−シアノフェニル）プロパン−１−スルホンアミド（０．２８７９ｇ、１．０５２ｍｍｏｌ）に、６ｍＬのクロロホルム中の４−クロロキナゾリン−８−カルボニルクロリド（０．２３８８ｇ、１．０５２ｍｍｏｌ）（実施例１、ステップＢ）の溶液を添加した。混合物を密封バイアル中５５℃で終夜撹拌した。反応混合物を蒸発させ、得られた橙色残渣を４ｍＬのイソプロパノール中に懸濁させ、これに、メタノール（１．５０３ｍＬ、１０．５２ｍｍｏｌ）中７Ｍのアンモニアに添加した。混合物を密封バイアル中４０℃で撹拌した。２．５時間後、反応混合物を蒸発させ、水（１０％クエン酸でｐＨ４に調整した）とＥｔＯＡｃとに分けた。このエマルジョンを濾過し、層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、０．４３ｇの黄橙色固体を得た。この物質をシリカゲル上で吸収させ、シリカゲルカラム上でクロマトグラフにかけ、ＥｔＯＡｃで溶出し、黄色固体として４−アミノ−キナゾリン−８−カルボン酸［６−クロロ−２−シアノ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−フェニル］−アミド（０．１３３ｇ、０．２９８９ｍｍｏｌ、２８．４２％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  １４．０５（ｓ，１Ｈ），１０．３２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．６７−８．７０（ｄｄ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），８．５４−８．５７（ｄｄ，１Ｈ），８．４３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．２８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，１Ｈ），７．７１（ｔ，１Ｈ），７．４６（ｄ，１Ｈ），３．１９−３．２４（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．８４（ｍ，２Ｈ），１．００（ｔ，３Ｈ）．ｍ／ｚ  ４４５．２（ＬＣ／ＭＳ正イオン化）［Ｍ＋１］。
【０３５８】
実施例３０
【化１０３】
2013503187.tif 000112
４−アミノ−キナゾリン−８−カルボン酸［２−シアノ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−フェニル］−アミド
密封バイアル中１０ｍＬのクロロホルム中のＮ−（３−アミノ−２−シアノフェニル）プロパン−１−スルホンアミド（０．３４ｇ、１．４ｍｍｏｌ）に、４−クロロキナゾリン−８−カルボニルクロリド（０．４２ｇ、１．８ｍｍｏｌ）（実施例１、ステップＢ）を添加し、混合物を５５℃で終夜加熱した。反応混合物を蒸発させ、７ｍＬのジオキサンに取り入れ、穏やかなアンモニアガス流を約３分間通した。この反応バイアルを密封し、４０℃で撹拌した。２時間後、反応混合物を蒸発させ、残渣を０．５ＭのＮａＯＨに取り入れ、２回に分けたＥｔＯＡｃで洗浄した。水層を濃縮ＨＣｌでｐＨ４に中和し、懸濁液を、約１０％のイソプロパノールを含有するＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、０．２９ｇの橙色固体を得た。この物質をシリカゲル上で吸収させ、シリカゲルプラグ上でクロマトグラフにかけ、ＥｔＯＡｃで溶出し、淡黄色固体として４−アミノ−キナゾリン−８−カルボン酸［２−シアノ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−フェニル］−アミド（０．０６４ｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１１％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  １０．１３（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｄ，１Ｈ），８．５８（ｄ，１Ｈ），８．５３−８．５６（ｍ，１Ｈ），８．４３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．３０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．６９−７．７４（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｄ，１Ｈ），３．２０（ｔ，２Ｈ），１．７９−１．８６（ｍ，２Ｈ），１．０１（ｔ，３Ｈ）．ｍ／ｚ  ４１１．２（ＬＣ／ＭＳ正イオン化）［Ｍ＋１］。
【０３５９】
実施例３１
【化１０４】
2013503187.tif 000113
４−アミノ−キナゾリン−８−カルボン酸［６−クロロ−２−エチニル−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−フェニル］−アミド
ステップＡ：４−アミノ−Ｎ−（６−クロロ−３−（プロピルスルホンアミド）−２−（（トリイソプロピルシリル）エチニル）−フェニル）キナゾリン−８−カルボキサミドを、Ｎ−（３−アミノ−４−クロロ−２−（（トリイソプロピルシリル）エチニル）フェニル）プロパン−１−スルホンアミドを使用する一般手順に従って調製し、さらなる精製を行わずに脱保護で直接使用した。
【０３６０】
ステップＢ：４−アミノ−Ｎ−（６−クロロ−３−（プロピルスルホンアミド）−２−（（トリイソプロピルシリル）エチニル）−フェニル）キナゾリン−８−カルボキサミド（０．０２１ｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解した。ＴＢＡＦ（０．０３５ｍＬ、０．０３５ｍｍｏｌ）を添加し、続いて室温で１時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃと水とに分けた。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。生成物をヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶出するＢｉｏｔａｇｅクロマトグラフィによって精製し、固体として４−アミノ−キナゾリン−８−カルボン酸［６−クロロ−２−エチニル−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−フェニル］−アミド（３つのステップについて４．５ｍｇ、２９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １３．６０．（ｓ，１Ｈ），８．９６−８．９８（ｍ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），７．９７−７．９９（ｍ，１Ｈ），７．６６−７．７０（ｔ，１Ｈ），７．５６−７．５８（ｄ，１Ｈ），７．４８−７．５０（ｄ，１Ｈ），７．１０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．８５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．６６（ｓ，１Ｈ），３．１０−３．１４（ｍ，２Ｈ），１．８４−１．９３（ｍ，２Ｈ），１．０３−１．０７（ｔ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−負）Ｍ−１＝４４２．１，４４４．０。
【０３６１】
実施例３２
【化１０５】
2013503187.tif 000114
４−アミノ−キナゾリン−８−カルボン酸（３−ベンゼンスルホニルアミノ−２，６−ジフルオロ−フェニル）−アミド
Ｎ−（３−アミノ−２，４−ジフルオロフェニル）ベンゼンスルホンアミド（２７９．０ｍｇ、０．９８１ｍｍｏｌ）を、ＣＨＣｌ３（６．５ｍＬ）に溶解し、４−クロロキナゾリン−８−カルボニルクロリド（２２２．８ｍｇ、０．９８１ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を６０℃まで加熱し、１６時間撹拌し、次いで、周囲温度まで冷却し、濃縮した。粗製反応混合物を８ｍＬの１，４−ジオキサンに溶解し、無水アンモニアガスをこの溶液に５分間通過させた。そのバイアルを密封し、１００℃まで５時間加熱し、次いで、周囲温度まで冷却し、濃縮した。１０〜＞８０％のアセトン：ヘキサンの勾配で溶出するフラッシュクロマトグラフィによって精製し、４−アミノ−キナゾリン−８−カルボン酸（３−ベンゼンスルホニルアミノ−２，６−ジフルオロ−フェニル）−アミド（１１１．８ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ、２５．０％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１３．１７９（ｓ，１Ｈ），１０．２５６（ｓ，１Ｈ），８．６１７−８．５９４（ｍ，１Ｈ），８．５３９（ｓ，１Ｈ），８．５２７−８．５０２（ｍ，１Ｈ），８．３６７−８．１９２（ｍ，２Ｈ），７．７５８−７．７４１（ｄ，２Ｈ），７．６８４−７．６４２（ｔ，２Ｈ），７．６０２−７．５６５（ｔ，２Ｈ），７．１９３−７．１０９（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ４５６．１［Ｍ＋１］。
【０３６２】
実施例３３
【化１０６】
2013503187.tif 000115
４−アミノ−キナゾリン−８−カルボン酸［２，６−ジフルオロ−３−（フラン−２−スルホニルアミノ）−フェニル］−アミド
Ｎ−（３−アミノ−２，４−ジフルオロフェニル）フラン−２−スルホンアミド（４７．８ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）をＣＨＣｌ３（１．７ｍＬ）に溶解し、４−クロロキナゾリン−８−カルボニルクロリド（３９．６ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を６０℃まで加熱し、１６時間撹拌し、次いで、周囲温度まで冷却し、濃縮した。粗製反応混合物を８ｍＬの１，４−ジオキサン（３ｍＬ）に溶解し、無水アンモニアガスをこの溶液に５分間通過させた。そのバイアルを密封し、１００℃まで５時間加熱し、次いで、周囲温度まで冷却し、濃縮した。１０〜＞８０％のアセトン：ヘキサンの勾配で溶出するフラッシュクロマトグラフィによって精製し、４−アミノ−キナゾリン−８−カルボン酸［２，６−ジフルオロ−３−（フラン−２−スルホニルアミノ）−フェニル］−アミド（２４．９ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ、３２．１％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１３．２４９（ｓ，１Ｈ），１０．５６５（ｓ，１Ｈ），８．６３７−８．６１５（ｄ，１Ｈ），８．５６４（ｓ，１Ｈ），８．５３５−８．５１２（ｄ，１Ｈ），８．４１３−８．１９１（ｍ，２Ｈ），８．０１５（ｍ，１Ｈ），７．６９４−７．６５５（ｔ，１Ｈ），７．２３２−７．１３０（ｍ，２Ｈ），７．０７６−７．０６７（ｄ，１Ｈ），６．６７６−６．６６２（ｍ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ４４６．１［Ｍ＋１］。
【０３６３】
実施例３４
【化１０７】
2013503187.tif 000116
４−アミノ−キナゾリン−８−カルボン酸［２，６−ジフルオロ−３−（ピロリジン−１−スルホニルアミノ）−フェニル］−アミド
ステップＡ：ＤＭＦ（４．５ｍＬ）中のＮ−（３−アミノ−２，４−ジフルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミド（０．２５０ｇ、０．９９９ｍｍｏｌ）に、炭酸カリウム（０．４１４ｇ、３．００ｍｍｏｌ）、およびピロリジン−１−塩化スルホニル（０．１９６ｍＬ、１．５０ｍｍｏｌ）を添加した。その懸濁液を周囲温度で１８時間撹拌した。次いで、その懸濁液に、１ｍＬの２Ｍ  ＮａＯＨを添加し、周囲温度で１時間撹拌した。得られた溶液を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌでｐＨ９にし、続いてＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。その濃縮された有機物を、１：１のヘキサン−ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって精製し、Ｎ−（３−アミノ−２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−スルホンアミド（１８４ｍｇ、６６％）を得た。
【０３６４】
ステップＢ：ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の４−（２，４−ジメトキシベンジルアミノ）キナゾリン−８−カルボン酸（０．０５２９ｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）に、Ｎ−（３−アミノ−２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−スルホンアミド（０．０３６ｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）、２−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウムヘクサフルオロフォスフェート（Ｖ）（０．０５９２ｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）、およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．０５０３ｇ、０．３８９ｍｍｏｌ）を添加し、周囲温度で１８時間撹拌した。この溶液をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈し、次いで、１：１：１のブライン−重炭酸−水混合物（３×１０ｍＬ）で洗浄した。その濃縮された有機物を、６：４のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって精製し、Ｎ−（２，６−ジフルオロ−３−（ピロリジン−１−スルホンアミド）フェニル）−４−（２，４−ジメトキシベンジルアミノ）キナゾリン−８−カルボキサミド（０．０３１ｇ、０．０５２５ｍｍｏｌ、４０％）を得た。
【０３６５】
ステップＣ：Ｎ−（２，６−ジフルオロ−３−（ピロリジン−１−スルホンアミド）フェニル）−４−（２，４−ジメトキシベンジルアミノ）キナゾリン−８−カルボキサミド（０．０３１ｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）を、ＴＦＡ（０．６ｍＬ）に溶解し、次いで、８５℃まで１時間加温した。この溶液を冷却し、濃縮し、次いで、ＥｔＯＡｃと重炭酸ナトリウム（水溶液）とに分けた。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、次いで、ＤＣＭで粉砕することによって精製し、４−アミノ−キナゾリン−８−カルボン酸［２，６−ジフルオロ−３−（ピロリジン−１−スルホニルアミノ）−フェニル］−アミド（０．０２１ｇ、０．０４７ｍｍｏｌ、９０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ  ８．６９−８．７８（ｍ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），８．３３−８．４２（ｍ，１Ｈ），７．５９−７．７０（ｍ，１Ｈ），７．４４−７．５６（ｍ，１Ｈ），６．９８−７．１０（ｍ，１Ｈ），３．３３−３．３６（ｍ，４Ｈ），１．８０−１．９０（ｍ，４Ｈ）；ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−正）Ｍ＋１＝４４９．１。
【０３６６】
表２に列記される実施例３５〜３９は、適切な出発材料を使用して、実施例３４に説明されるものと同様の手順を使用して、調製した。
【表２】
2013503187.tif 000117
【０３６７】
実施例４０
【化１０８】
2013503187.tif 000118
４−アミノ−６−（３−ヒドロキシ−プロプ−１−イニル）−キナゾリン−８−カルボン酸［２，６−ジフルオロ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−フェニル］−アミド
ステップＡ：２−アミノ−５−ヨードイソフタル酸（０．１６０ｇ、０．５２１ｍｍｏｌ）に、酢酸ホルムアミジン（０．１６３ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）、およびホルムアミド（０．０２１３ｍＬ、０．５２１ｍｍｏｌ）を添加した。固体混合物を１７０℃まで１０分間、次いで、１８５℃で５分間加温し、次いで、冷却して、水（５ｍＬ）で希釈した。この固体を濾過し、真空下で乾燥させ、４−ヒドロキシ−６−ヨードキナゾリン−８−カルボン酸（０．１３０ｍｇ、７９％）を得た。
【０３６８】
ステップＢ：ＥｔＯＨ（２４ｍＬ）中の４−ヒドロキシ−６−ヨードキナゾリン−８−カルボン酸（１．５ｇ、４．７ｍｍｏｌ）に、Ｈ２ＳＯ４（０．０５３ｍＬ、０．９５ｍｍｏｌ）を添加し、還流させながら１６時間撹拌した。この懸濁液をＥｔＯＨ（２０ｍＬ）およびＨ２ＳＯ４（０．０５３ｍＬ、０．９５ｍｍｏｌ）で希釈した。撹拌を還流させながら１６時間継続した。得られた溶液を冷却し、減圧下で濃縮して、エチル４−ヒドロキシ−６−ヨードキナゾリン−８−カルボキシレート（１．６ｇ、９８％）を得た。
【０３６９】
ステップＣ：ＣＨ３ＣＮ（２３ｍＬ）中に懸濁させたエチル４−ヒドロキシ−６−ヨードキナゾリン−８−カルボキシレート（１．６ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）に、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリピロリジノホスホニウムヘクサフルオロフォスフェート（「ＰｙＢＯＰ」）（３．１５ｇ、６．０４ｍｍｏｌ）、および２，３，４，６，７，８，９，１０−オクタヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン（１．７７ｍＬ、１１．６ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、（２，４−ジメトキシフェニル）メタンアミン（１．４１ｍＬ、９．３０ｍｍｏｌ）を添加し、この溶液を周囲温度で４８時間撹拌した。この溶液を減圧下で濃縮し、１：１のヘキサン−ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって精製し、エチル４−（２，４−ジメトキシベンジルアミノ）−６−ヨードキナゾリン−８−カルボキシレート（１．０ｇ、４３％）を得た。
【０３７０】
ステップＤ：ＴＨＦ（０．７ｍＬ）中のエチル４−（２，４−ジメトキシベンジルアミノ）−６−ヨードキナゾリン−８−カルボキシレート（０．０５５ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）に、ｔｅｒｔ−ブチルジメチル（プロプ−２−イニルオキシ）シラン（０．０３８４ｍＬ、０．２２３ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．１５５ｍＬ、１．１１ｍｍｏｌ）、Ｃｕ（Ｉ）Ｉ（２．１ｍｇ、０．０１１１ｍｍｏｌ）、およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（７．８ｍｇ、０．０１１１ｍｍｏｌ）を添加した。この懸濁液を周囲温度で１６時間、アルゴン下で撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣を１：１のヘキサン−ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって精製し、エチル６−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロプ−１−イニル）−４−（２，４−ジメトキシベンジルアミノ）キナゾリン−８−カルボキシレート（０．０４４ｍｇ、７３％）を得た。
【０３７１】
ステップＥ：ＴＨＦ（０．４ｍＬ）および水（０．１ｍＬ）中のエチル６−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロプ−１−イニル）−４−（２，４−ジメトキシベンジルアミノ）キナゾリン−８−カルボキシレート（０．０４４ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）に、ＬｉＯＨ−Ｈ２Ｏ（０．０１７ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を添加し、６５℃で４時間撹拌した。この溶液を冷却し、水で希釈し、ｐＨを５に調整した。ＥｔＯＡｃでの抽出（３×１０ｍＬ）、および減圧下での濃縮により、４−（２，４−ジメトキシベンジルアミノ）−６−（３−ヒドロキシプロプ−１−イニル）キナゾリン−８−カルボン酸（０．０１４ｇ、４６％）を得た。
ステップＦ：ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の４−（２，４−ジメトキシベンジルアミノ）−６−（３−ヒドロキシプロプ−１−イニル）キナゾリン−８−カルボン酸（０．０１７ｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）に、ヒューニッヒ塩基（０．０１７ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．０２０ｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）、およびＮ−（３−アミノ−２，４−ジフルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミド（０．０１３ｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を周囲温度で１６時間撹拌し、続いて、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈し、水およびブラインで洗浄した。その濃縮された有機物を、３：７のヘキサン−ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって精製し、Ｎ−（２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）フェニル）−４−（２，４−ジメトキシベンジルアミノ）−６−（３−ヒドロキシプロプ−１−イニル）キナゾリン−８−カルボキサミド（０．００６ｇ、２２％）を得た。
【０３７２】
ステップＧ：Ｎ−（２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）フェニル）−４−（２，４−ジメトキシベンジル−アミノ）−６−（３−ヒドロキシプロプ−１−イニル）キナゾリン−８−カルボキサミド（．００２３ｇ、０．００３７ｍｍｏｌ）を、ＴＦＡ（０．２ｍＬ）に溶解し、８５℃まで１時間加温した。冷却した溶液を濃縮し、次いで、ＥｔＯＡｃと重炭酸ナトリウム（水溶液）とに分けた。この有機物を濃縮し、残渣をＤＣＭで粉砕して、４−アミノ−６−（３−ヒドロキシ−プロプ−１−イニル）−キナゾリン−８−カルボン酸［２，６−ジフルオロ−３−（プロパン−１−スルホニル−アミノ）フェニル］アミド（０．００１０ｇ、０．００２１ｍｍｏｌ、５７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ  ８．７０−８．７２（ｍ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），８．５０−８．５２（ｍ，１Ｈ），７．３７−７．４４（ｍ，１Ｈ），６．９４−７．０１（ｍ，１Ｈ），４．４５（２，２Ｈ），２．９８−３．０３（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．００−１．０６（ｍ，３Ｈ）；ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−正）Ｍ＋１＝４７６．０。
【０３７３】
実施例４１
【化１０９】
2013503187.tif 000119
４−シクロヘキシルアミノ−キナゾリン−８−カルボン酸［２，３，６−トリフルオロ−５−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−フェニル］−アミド
４−クロロ−Ｎ−（２，３，６−トリフルオロ−５−（プロピルスルホンアミド）フェニル）キナゾリン−８−カルボキサミド（３１．６ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、アミノシクロヘキサン（７９ｕＬ、０．７ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１２０ｕＬ、０．７ｍｍｏｌ）を、イソプロパノール（１ｍＬ）中で合わせ、混合物を７０℃で１時間撹拌した。その溶媒を減圧下で除去し、粗製生成物を分取ＨＰＣＬによって精製し、４−シクロヘキシルアミノ−キナゾリン−８−カルボン酸［２，３，６−トリフルオロ−５−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−フェニル］−アミド（１０．２ｍｇ、２８．３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １３．２２（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，３Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｓ，２Ｈ），４．２７（ｓ，２Ｈ），２．８１（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），１．９８（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），１．８３−１．７１（ｍ，２Ｈ），１．７４−１．５６（ｍ，３Ｈ），１．４３（ｓ，４Ｈ），１．１９（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），０．９３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋１］ｍ／ｚ  ５２２．１。
【０３７４】
表３に列記される実施例４２〜５２は、実施例４１に説明される手順を適用して、かつ適切なアミノ構成要素を使用して調製した。
【表３−１】
2013503187.tif 000120
【表３−２】
2013503187.tif 000121
【表３−３】
2013503187.tif 000122
【０３７５】
実施例５３
【化１１０】
2013503187.tif 000123
４−シクロプロピルアミノ−キナゾリン−８−カルボン酸（３−シクロプロピルメタンスルホニルアミノ−２，６−ジフルオロ−フェニル）−アミド
マイクロ波バイアルを、４−クロロ−Ｎ−（３−（シクロプロピル−メチルスルホンアミド）−２，６−ジフルオロフェニル）キナゾリン−８−カルボキサミド（３５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、シクロプロピルアミン（０．０２ｍＬ、０．２３ｍｍｏｌ）、および１，４−ジオキサン（０．７ｍＬ）で充填した。反応混合物をマイクロ波反応器内で、１１０℃で１５分間加熱した。反応混合物を真空で濃縮し、次いで、逆相ＨＰＬＣによって精製し、４−（シクロプロピルアミノ）−Ｎ−（３−（シクロプロピルメチルスルホンアミド）−２，６−ジフルオロフェニル）キナゾリン−８−カルボキサミド（１０ｍｇ、２７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １３．２４（ｓ，１Ｈ），９．７５（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），８．６７−８．６１（ｍ，１Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．３４（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１６−３．０２（ｍ，３Ｈ），１．１３−１．００（ｍ，１Ｈ），０．９０−０．８１（ｍ，２Ｈ），０．７６−０．６６（ｍ，２Ｈ），０．６０−０．５３（ｍ，２Ｈ），０．３８−０．３２（ｍ，２Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳ−ＭＳ）４７４．２［Ｍ＋１］。
【０３７６】
実施例５４
【化１１１】
2013503187.tif 000124
キナゾリン−８−カルボン酸［２，６−ジフルオロ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−フェニル］−アミド
マイクロ波容器を、４−クロロ−Ｎ−（２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）フェニル）キナゾリン−８−カルボキサミド（０．１０ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、水素化トリ−ｎ−ブチルスズ（０．１２ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０７ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、およびトルエン（１．１ｍＬ）で充填した。反応混合物をマイクロ波反応器内で、１５０℃で１５分間加熱した。パラジウムを濾去し、次いで、濾液を真空で濃縮した。粗製生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製し、キナゾリン−８−カルボン酸［２，６−ジフルオロ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−フェニル］−アミド（０．０２７ｇ、２９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．１０（ｓ，１Ｈ），９．８５（ｓ，１Ｈ），９．７１（ｓ，１Ｈ），９．５２（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝１４．５，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１５−３．０２（ｍ，２Ｈ），１．８３−１．７０（ｍ，２Ｈ），０．９９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳ−ＭＳ）４０７．０（１００％）［Ｍ＋１］。
【０３７７】
表４に列記される実施例５５〜５９は、実施例５４に説明される手順を適用して、かつ適切なアミノ構成要素を使用して調製した。
【表４−１】
2013503187.tif 000125
【表４−２】
2013503187.tif 000126
【０３７８】
実施例６０
【化１１２】
2013503187.tif 000127
４−メチル−キナゾリン−８−カルボン酸［２，６−ジクロロ−３−（３−フルオロ−プロパン−１−スルホニルアミノ）−フェニル］−アミド
マイクロ波バイアルを、４−クロロ−Ｎ−（２，６−ジクロロ−３−（３−フルオロプロピルスルホンアミド）フェニル）キナゾリン−８−カルボキサミド（０．１０ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、トリメチルアルミニウム（０．２５ｍＬ、ヘプタン中２Ｍ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０２４ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、およびＴＨＦ（２ｍＬ）で充填した。反応混合物をマイクロ波反応器内で、７５℃で１５分間加熱した。その塩を濾去し、濾液を真空で濃縮し、次いで、逆相ＨＰＬＣによって精製し、４−メチル−キナゾリン−８−カルボン酸［２，６−ジクロロ−３−（３−フルオロ−プロパン−１−スルホニルアミノ）−フェニル］−アミド（０．０１１ｇ、１１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １２．６６（ｓ，１Ｈ），９．８３（ｓ，１Ｈ），９．３３（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９９−７．９１（ｍ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０４（ｓ，３Ｈ），２．２２−２．０４（ｍ，２Ｈ）．（溶媒シグナル下で１つのピークをマスクした）．ｍ／ｚ（ＥＳ−ＭＳ）４７１．０［Ｍ＋１］。
【０３７９】
実施例６１
【化１１３】
2013503187.tif 000128
４−メチル−キナゾリン−８−カルボン酸［２，６−ジフルオロ−３−（３−フルオロ−プロパン−１−スルホニルアミノ）−フェニル］−アミド
４−メチル−キナゾリン−８−カルボン酸［２，６−ジフルオロ−３−（３−フルオロ−プロパン−１−スルホニル−アミノ）−フェニル］−アミドを、４−クロロ−Ｎ−（２，６−ジフルオロ−３−（３−フルオロプロピルスルホンアミド）フェニル）キナゾリン−８−カルボキサミドを、４−クロロ−Ｎ−（２，６−ジクロロ−３−（３−フルオロプロピルスルホンアミド）フェニル）キナゾリン−８−カルボキサミドの代わりに使用して、実施例６０に従って調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ−ＭＳ）４３９．１［Ｍ＋１］、ＲＴ＝４．２８分。
【０３８０】
実施例６２
【化１１４】
2013503187.tif 000129
４−メチル−キナゾリン−８−カルボン酸［６−クロロ−２−フルオロ−３−（３−フルオロ−プロパン−１−スルホニルアミノ）−フェニル］−アミド
４−メチル−キナゾリン−８−カルボン酸［６−クロロ−２−フルオロ−３−（３−フルオロ−プロパン−１−スルホニルアミノ）−フェニル］−アミドを、４−クロロ−Ｎ−（６−クロロ−２−フルオロ−３−（３−フルオロプロピルスルホンアミド）フェニル）キナゾリン−８−カルボキサミドを、４−クロロ−Ｎ−（２，６−ジクロロ−３−（３−フルオロプロピルスルホンアミド）フェニル）キナゾリン−８−カルボキサミドの代わりに使用して、実施例６０に従って調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ−ＭＳ）４５５．１［Ｍ＋１］、ＲＴ＝４．５６分。
【０３８１】
実施例６３
【化１１５】
2013503187.tif 000130
４−アミノ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−８−カルボン酸［２−クロロ−６−フルオロ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−フェニル］−アミド
ステップＡ：塩化チオニル（４２ｍＬ）中の２−クロロ−３−フルオロイソニコチン酸（２．０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃まで加熱した。その均質な溶液を２時間撹拌し、減圧下で濃縮し、高真空で終夜ポンプ乾燥させて、粗製２−クロロ−３−フルオロイソニコチノイルクロリドを得た。粗製２−クロロ−３−フルオロイソニコチノイルクロリド（１．０４ｇ、５．４ｍｍｏｌ）を、無水ＣＨＣｌ３（１５ｍＬ）中のＮ−（３−アミノ−２−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）プロパン−１−スルホンアミド（２．０８ｇ、５．４ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加することによって反応停止させ、続いて、ＤＣＭ（３×）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製生成物を、フラッシュクロマトグラフィ（勾配溶離、溶媒：ヘプタン中０〜５０％の酢酸エチル）を使用して精製し、２−クロロ−Ｎ−（２−クロロ−６−フルオロ−３−（Ｎ−（４−メトキシベンジル）プロピルスルホンアミド）フェニル）−３−フルオロイソニコチンアミド（２．７５ｇ、９４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．６７（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｄ，１Ｈ），７．７１（ｔ，１Ｈ），７．３５（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｔ，２Ｈ），６．８２（ｄｄ，２Ｈ），４．８１（ｄ，１Ｈ），４．６３（ｄ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．３７−３．２０（ｍ，２Ｈ），１．８０（ｄ，２Ｈ），１．０１（ｄｔ，３Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ５４４．１［Ｍ＋１］。
【０３８２】
ステップＢ：２０ｍＬマイクロ波バイアルを、２−クロロ−Ｎ−（２−クロロ−６−フルオロ−３−（Ｎ−（４−メトキシベンジル）プロピルスルホンアミド）フェニル）−３−フルオロイソニコチンアミド（１．０ｇ、１．８４ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（３２４ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）クロリド（３０ｍｇ、０．０３６７ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（１０ｍＬ）で充填した。窒素を混合物に１５分間通過させ、バイアルに蓋をした。反応混合物に、２０分間１９０℃のマイクロ波照射を受けさせた。反応混合物を濾過し、水およびＥｔＯＡｃで希釈した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製生成物を、フラッシュクロマトグラフィ（勾配溶離、溶媒：ヘプタン中０〜５０％の酢酸エチル）を使用して精製し、淡黄色固体としてＮ−（２−クロロ−６−フルオロ−３−（Ｎ−（４−メトキシベンジル）プロピルスルホンアミド）フェニル）−２−シアノ−３−フルオロイソニコチンアミド（８０６ｍｇ、８２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．７７（ｄ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｄ，２Ｈ），７．０４（ｍ，２Ｈ），６．８０（ｄ，２Ｈ），５．０６（ｄ，１Ｈ），４．４４（ｄ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．１３−２．９９（ｍ，２Ｈ），１．９５（ｄｄ，２Ｈ），１．０７（ｔ，３Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ５３５．１［Ｍ＋１］。
【０３８３】
ステップＣ：オーブン乾燥させた２０ｍＬマイクロ波バイアルに、窒素雰囲気下で、Ｎ−（２−クロロ−６−フルオロ−３−（Ｎ−（４−メトキシベンジル）プロピルスルホンアミド）フェニル）−２−シアノ−３−フルオロイソニコチンアミド（５００ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）、酢酸ホルムアミジン（４８６ｍｇ、４．６７ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（５ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）を添加した。そのバイアルに蓋をし、反応混合物に、３０分間１６０℃のマイクロ波照射を受けさせた。反応混合物を水およびＥｔＯＡｃで希釈した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製生成物を、フラッシュクロマトグラフィ（勾配溶離、溶媒：ヘプタン中７０〜１００％の酢酸エチル）を使用して精製し、白色固体として４−アミノ−Ｎ−（２−クロロ−６−フルオロ−３−（Ｎ−（４−メトキシベンジル）プロピルスルホンアミド）フェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−８−カルボキサミド（１８５ｍｇ、４０％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ５３３．１［Ｍ＋１］。
【０３８４】
ステップＤ：ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の４−アミノ−Ｎ−（２−クロロ−６−フルオロ−３−（Ｎ−（４−メトキシベンジル）プロピルスルホンアミド）フェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−８−カルボキサミド（３７０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）に、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびＥｔＯＡｃを添加し、有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製生成物をエーテル中で粉砕し、オフホワイトの固体として４−アミノ−Ｎ−（２−クロロ−６−フルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）フェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−８−カルボキサミド（２００ｍｇ、７０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １３．０１（ｓ，１Ｈ），９．５８（ｓ，１Ｈ），９．００（ｄ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），８．５２−８．４３（ｍ，２Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，１Ｈ），７．３９（ｔ，１Ｈ），３．１９−３．０４（ｍ，２Ｈ），１．７８（ｄｄ，２Ｈ），０．９９（ｔ，３Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ４３９．０［Ｍ＋１］。
【０３８５】
表５に列記される実施例６４〜６７は、実施例６３に説明される手順を適用して、かつ適切なアミノ構成要素を使用して調製した。
【表５−１】
2013503187.tif 000131
【表５−２】
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【０３８６】
実施例６８
【化１１６】
2013503187.tif 000133
４−アミノ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−８−カルボン酸［６−カルバモイル−２−フルオロ−３−（３−フルオロ−プロパン−１−スルホニルアミノ）−フェニル］−アミド
ステップＡ：２−クロロ−Ｎ−（６−クロロ−２−フルオロ−３−（３−フルオロ−Ｎ−（４−メトキシベンジル）プロピル−スルホンアミド）フェニル）−３−フルオロイソニコチンアミドを、Ｎ−（３−アミノ−２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）プロパン−１−スルホンアミドの代わりにＮ−（３−アミノ−４−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−フルオロ−Ｎ−（４−メトキシベンジル）プロパン−１−スルホンアミドを使用して、実施例６３、ステップＡに関して説明された一般手順に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．４２（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．１３（ｍ，３Ｈ），７．０７−７．００（ｍ，１Ｈ），６．８１（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），４．７７（ｓ，２Ｈ），４．６３（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．２９−３．２１（ｍ，２Ｈ），２．３８−２．２０（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ５６２．０［Ｍ＋１］。
【０３８７】
ステップＢ：実施例６３、ステップＢに関して説明されたものと同様の手順を使用し、２−クロロ−Ｎ−（２−クロロ−６−フルオロ−３−（Ｎ−（４−メトキシベンジル）プロピルスルホンアミド）フェニル）−３−フルオロイソニコチンアミドの代わりに２−クロロ−Ｎ−（６−クロロ−２−フルオロ−３−（３−フルオロ−Ｎ−（４−メトキシベンジル）プロピル−スルホンアミド）フェニル）−３−フルオロイソニコチンアミドを使用して、以下の２つの化合物を得た。Ｎ−（６−クロロ−２−フルオロ−３−（３−フルオロ−Ｎ−（４−メトキシベンジル）プロピル−スルホンアミド）フェニル）−２−シアノ−３−フルオロイソニコチンアミド：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．７８（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２１−７．１４（ｍ，３Ｈ），７．０５（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），４．７７（ｓ，２Ｈ），４．６３（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．３１−３．２２（ｍ，２Ｈ），２．３７−２．２０（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ５５３．０［Ｍ＋１］，ＲＴ＝２．８９分、２−シアノ−Ｎ−（６−シアノ−２−フルオロ−３−（３−フルオロ−Ｎ−（４−メトキシ−ベンジル）プロピル−スルホンアミド）フェニル）−３−フルオロイソニコチンアミド：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．７８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），４．７９（ｓ，２Ｈ），４．６２（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．３０−３．２２（ｍ，２Ｈ），２．３６−２．１９（ｍ，２Ｈ）。
【０３８８】
ステップＣ：４−アミノ−Ｎ−（６−シアノ−２−フルオロ−３−（３−フルオロ−Ｎ−（４−メトキシベンジル）プロピル−スルホンアミド）フェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−８−カルボキサミドを、４−アミノ−Ｎ−（２−クロロ−６−フルオロ−３−（Ｎ−（４−メトキシベンジル）プロピルスルホンアミド）フェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−８−カルボキサミドの代わりに、２−シアノ−Ｎ−（６−シアノ−２−フルオロ−３−（３−フルオロ−Ｎ−（４−メトキシベンジル）プロピル−スルホンアミド）フェニル）−３−フルオロイソニコチンアミドを使用して、実施例６３、ステップＣに関して説明された一般手順に従って調製した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ５６８．２［Ｍ＋１］。
【０３８９】
ステップＤ：ＤＣＭ（５ｍＬ）中の４−アミノ−Ｎ−（６−シアノ−２−フルオロ−３−（３−フルオロ−Ｎ−（４−メトキシベンジル）プロピルスルホンアミド）フェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−８−カルボキサミド（８３ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）の撹拌された混合物に、トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。粗製生成物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とＥｔＯＡｃとに分け、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。メタノールから結晶化し、固体として表題化合物（１４．２ｍｇ、２０．９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １３．０６（ｓ，１Ｈ），１０．０９（ｓ，１Ｈ），８．９８（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），８．４８−８．４１（ｍ，２Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｓ，２Ｈ），４．６１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２９−３．２２（ｍ，２Ｈ），２．２１−２．０３（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ４６６．１［Ｍ＋１］。
【０３９０】
実施例６９
【化１１７】
2013503187.tif 000134
４−アミノ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−８−カルボン酸［６−シアノ−２−フルオロ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−フェニル］−アミド
ステップＡ：実施例６８、ステップＡ〜Ｃに関して説明されたものと同様の手順を使用し、Ｎ−（３−アミノ−２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）プロパン−１−スルホンアミドの代わりに、Ｎ−（３−アミノ−４−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）プロパン−１−スルホン−アミドを使用して、固体として４−アミノ−Ｎ−（６−シアノ−２−フルオロ−３−（Ｎ−（４−メトキシベンジル）プロピルスルホンアミド）フェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−８−カルボキサミドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １３．６１（ｓ，１Ｈ），８．９８（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），８．７６−８．６０（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．３５（ｍ，１Ｈ），７．３１（拡大ｓ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１６−７．１０（ｍ，１Ｈ），６．８０（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．３３（拡大ｓ，１Ｈ），４．８１（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．１５−３．０６（ｍ，２Ｈ），２．００−１．８８（ｍ，２Ｈ），１．０７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ５５０．１［Ｍ＋１］。
【０３９１】
ステップＢ：実施例６８、ステップＤに関して説明されたものと同様の手順を使用し、Ｎ−（６−シアノ−２−フルオロ−３−（３−フルオロ−Ｎ−（４−メトキシベンジル）プロピルスルホンアミド）フェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−８−カルボキサミドの代わりに、４−アミノ−Ｎ−（６−シアノ−２−フルオロ−３−（Ｎ−（４−メトキシベンジル）プロピルスルホンアミド）−フェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−８−カルボキサミドを使用して、固体として表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １３．０４（ｓ，１Ｈ），９．００（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），８．５１（拡大ｓ，１Ｈ），８．４９−８．４０（ｍ，２Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｓ，２Ｈ），２．９２（ｓ，２Ｈ），１．７４−１．６３（ｍ，２Ｈ），０．９４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．；ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ４３０．１［Ｍ＋１］。
【０３９２】
実施例７０
【化１１８】
2013503187.tif 000135
４−アミノ−６−メチル−キナゾリン−８−カルボン酸［２，６−ジフルオロ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−フェニル］−アミド
ステップＡ：塩化チオニル（５０ｍＬ）中の４−ヒドロキシ−６−メチルキナゾリン−８−カルボン酸（２．５０ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＭＦ（０．１９ｍＬ、２．４５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２時間還流させながら加熱し、次いで、真空で濃縮した。残渣をクロロホルムに再溶解し、真空で濃縮した。得られた固体を高真空下で乾燥させて、４−クロロ−６−メチルキナゾリン−８−カルボニルクロリドを得た。
【０３９３】
ステップＢ：クロロホルム（１０．０ｍＬ）中のＮ−（３−アミノ−２，４−ジフルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミド（５００．０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）の溶液に、４Åモレキュラーシーブ、ピリジン（０．１６２ｍＬ、２．００ｍｍｏｌ）、および４−クロロ−６−メチルキナゾリン−８−カルボニルクロリド（５７８ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、濾過した。濾液をジクロロメタンで希釈し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で洗浄した。その水層をジクロロメタンで２回抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗製生成物をショートカラムに通過させ、さらなる精製を行わずに、次のステップで使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．７５（ｓ，１Ｈ），９．７０（ｓ，１Ｈ），９．２２（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），８．４３−８．４０（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｔｔ，１Ｈ），７．２３（ｍ，１Ｈ），３．１７−３．０３（ｍ，２Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），１．８５−１．７２（ｍ，２Ｈ），１．０５−０．９３（ｍ，３Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ４５５．１［Ｍ＋１］。
【０３９４】
ステップＣ：２０ｍＬマイクロ波容器を、４−クロロ−Ｎ−（２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）フェニル）−６−メチルキナゾリン−８−カルボキサミド（４１４ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）、およびイソプロパノール（１０ｍＬ）で充填した。アンモニアガスを１０分間反応混合物に通過させた。その容器に蓋をし、反応混合物に、１０５℃で１５分間マイクロ波照射を受けさせた。反応混合物を真空で濃縮し、粗製生成物を、（水中１０％のイソプロパノールで粉砕した。固体を濾過し、高真空下で乾燥させて、オフホワイトの固体として４−アミノ−６−メチル−キナゾリン−８−カルボン酸［２，６−ジフルオロ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−フェニル］−アミド（３５７ｍｇ、９０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １３．３０（ｓ，１Ｈ），９．７３（ｓ，１Ｈ），８．６０−８．４５（ｍ，２Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄ，２Ｈ），７．３６（ｔｄ，１Ｈ），７．２３（ｔ，１Ｈ），３．１５−２．９８（ｍ，２Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），１．８６−１．６６（ｍ，２Ｈ），１．０３−０．８８（ｍ，３Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ４３６．２（１００％）［Ｍ＋１］。
【０３９５】
実施例７１
【化１１９】
2013503187.tif 000136
４−シクロペンチルアミノ−６−メチル−キナゾリン−８−カルボン酸［２，６−ジフルオロ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−フェニル］−アミド
イソプロパノール（２ｍＬ）中の４−クロロ−Ｎ−（２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）フェニル）−６−メチルキナゾリン−８−カルボキサミド（３５ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４９．７ｍｇ、０．３８５ｍｍｏｌ）、およびシクロペンタンアミン（３２．８ｍｇ、０．３８５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８５℃で４時間加熱し、次いで、真空で濃縮した。粗製生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製し、白色固体として４−（シクロペンチルアミノ）−Ｎ−（２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）フェニル）−６−メチルキナゾリン−８−カルボキサミド（２０ｍｇ、４０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １３．２２（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｓ，２Ｈ），８．３５（ｄ，１Ｈ），７．３２（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｍ，１Ｈ），４．６３（ｍ，１Ｈ），３．０５−２．９０（ｍ，２Ｈ），２．１５−１．９３（ｍ，２Ｈ），１．８６−１．４９（ｍ，８Ｈ），０．９６（ｔ，３Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ５０４．２（１００％）［Ｍ＋１］。
【０３９６】
表６に列記される実施例７２〜７６は、実施例７１に説明される手順を適用して、かつ適切なアミノ構成要素を使用して調製した。
【表６−１】
2013503187.tif 000137
【表６−２】
2013503187.tif 000138
【０３９７】
実施例７７
【化１２０】
2013503187.tif 000139
４−アミノ−６−メチル−キナゾリン−８−カルボン酸［２−クロロ−６−フルオロ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−フェニル］−アミド
ステップＡ：トルエン（５ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）中のＮ−（３−アミノ−２−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）プロパン−１−スルホンアミド（５００ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ヘキサン（６７８ｕＬ、１ｍｍｏｌ）中の２Ｍトリメチルアルミニウムをゆっくりと添加した。反応混合物を、室温で１時間撹拌し、メチル４−クロロ−６−メチルキナゾリン−８−カルボキシレート（３０６ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、８０℃で２日間撹拌し、室温まで冷却し、酒石酸カリウムナトリウム（１Ｎ、５０ｍＬ）の水溶液で反応停止させた。この混合物を、室温で１時間撹拌し、ＥｔＯＡｃに注入した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗製生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィ（０〜５０％  酢酸エチル：ヘプタン）を使用して精製して、４−クロロ−Ｎ−（２−クロロ−６−フルオロ−３−（Ｎ−（４−メトキシベンジル）プロピルスルホンアミド）フェニル）−６−メチルキナゾリン−８−カルボキサミド（２３６ｍｇ、３１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．００（ｓ，１Ｈ），９．２４（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｐ，２Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），４．８６（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．３９−３．１５（ｍ，２Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），１．８１（ｍ，２Ｈ），１．０２（ｔ，３Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ５９１．１（１００％）［Ｍ＋１］。
【０３９８】
ステップＢ：４−クロロ−Ｎ−（２−クロロ−６−フルオロ−３−（Ｎ−（４−メトキシベンジル）プロピルスルホンアミド）フェニル）−６−メチルキナゾリン−８−カルボキサミドを、４−クロロ−Ｎ−（２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）フェニル）−６−メチルキナゾリン−８−カルボキサミドの代わりに使用して、実施例７０、ステップＣに関して記載されるものと同様の手順を使用して、４−アミノ−Ｎ−（２−クロロ−６−フルオロ−３−（Ｎ−（４−メトキシ−ベンジル）プロピルスルホンアミド）フェニル）−６−メチルキナゾリン−８−カルボキサミドを、オフホワイトの固体として得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ５７２．２［Ｍ＋１］。
【０３９９】
ステップＣ：塩化メチレン（４ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）中に溶解した４−アミノ−Ｎ−（２−クロロ−６−フルオロ−３−（Ｎ−（４−メトキシベンジル）プロピルスルホンアミド）フェニル）−６−メチルキナゾリン−８−カルボキサミド（７５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）に、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、揮発性溶媒を濃縮した。得られた油を酢酸エチル中に再溶解し、水で洗浄した。有機層を、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させた。エーテルでの粉砕により、４−アミノ−６−メチル−キナゾリン−８−カルボン酸［２−クロロ−６−フルオロ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−フェニル］−アミド（５０ｍｇ、８０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．５５（ｓ，１Ｈ），８．５１−８．３５（ｍ，２Ｈ），８．１６  ｂ（ｓ，２Ｈ），７．５４−７．２７（ｍ，２Ｈ），３．１８−３．０７（ｍ，２Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），１．８５−１．７２（ｍ，２Ｈ），０．９９（ｔ，３Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ４５２．１［Ｍ＋１］。
【０４００】
実施例７８
【化１２２】
2013503187.tif 000140
４−アミノ−６−フルオロ−キナゾリン−８−カルボン酸［２−クロロ−６−フルオロ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−フェニル］−アミド
ステップＡ：６−フルオロ−４−ヒドロキシキナゾリン−８−カルボン酸を、４−ヒドロキシ−６−メチルキナゾリン−８−カルボン酸の代わりに使用して、実施例７０、ステップＡに関して説明されるものと同様の手順を使用して、４−クロロ−６−フルオロキナゾリン−８−カルボニルクロリドを得、これを、さらなる精製を行わずに、その後の反応に使用した。
【０４０１】
ステップＢ：４−クロロ−６−フルオロキナゾリン−８−カルボニルクロリドを、４−クロロ−６−メチルキナゾリン−８−カルボニルクロリドの代わりに使用して、実施例７０、ステップＢで説明されるものと同様の手順を使用して、４−クロロ−Ｎ−（２−クロロ−６−フルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）フェニル）−６−フルオロキナゾリン−８−カルボキサミドを、オフホワイトの固体として得、これを、さらなる精製を行わずに、次のステップで使用した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ４７５．１［Ｍ＋１］。
【０４０２】
ステップＣ：４−クロロ−Ｎ−（２−クロロ−６−フルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）フェニル）−６−フルオロキナゾリン−８−カルボキサミドを、４−クロロ−Ｎ−（２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）フェニル）−６−メチル−キナゾリン−８−カルボキサミドの代わりに使用して、実施例７０、ステップＣで説明されるものと同様の手順を使用して、４−アミノ−６−フルオロ−キナゾリン−８−カルボン酸［２−クロロ−６−フルオロ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−フェニル］−アミド（８０ｍｇ、６０％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １３．４２（ｓ，１Ｈ），９．５７（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，２Ｈ），８．３１（ｓ，２Ｈ），７．４６（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｍ，１Ｈ），３．１９−３．０６（ｍ，２Ｈ），１．７８（ｍ，２Ｈ），０．９９（ｔ，３Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ４５６．０［Ｍ＋１］。
【０４０３】
実施例７９
【化１２２】
2013503187.tif 000141
６−メチル−キナゾリン−８−カルボン酸［２，６−ジフルオロ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−フェニル］−アミド
４−アミノ−６−メチル−キナゾリン−８−カルボン酸［２，６−ジフルオロ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−フェニル］−アミドを、キナゾリン−８−カルボン酸［２，６−ジフルオロ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−フェニル］−アミドの代わりに使用して、実施例５４で説明されるものと同様の手順を使用して、表題化合物を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．１５（ｓ，１Ｈ），９．７５（ｓ，２Ｈ），９．４５（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），７．５０−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１６−３．０１（ｍ，２Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），１．８６−１．６９（ｍ，２Ｈ），０．９９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ４２１．０［Ｍ＋１］。
【０４０４】
表７は、上のＢ−ＲＡＦ  Ｖ６００Ｅ阻害アッセイ（実施例Ａ）において試験された、本発明のある化合物の活性を示す。
【表７−１】
2013503187.tif 000142
【表７−２】
2013503187.tif 000143
【０４０５】
表８は、上の細胞ＥＲＫ  １／２リン酸化アッセイ（実施例Ａ１）において試験された、本発明のある化合物の活性を示す。
【表８−１】
2013503187.tif 000144
【表８−２】
2013503187.tif 000145
【０４０６】
本発明を、列挙された実施形態とともに説明したが、それらは、本発明をそれらの実施形態に限定することを意図するものではないことが理解されるであろう。それに対して、本発明は、特許請求の範囲によって定義される本発明の範囲内に含まれ得る、全ての代替例、変形例、および同等物を対象とすることを意図している。したがって、上述の説明は、本発明の原理を例示したものに過ぎない。
【０４０７】
２０１０年３月１０日出願の米国特許仮出願第６１／３１２，４４８号、および２００９年８月２８日出願の同第６１／２３８，１０５号を具体的に参照し、これらはともに、全ての目的のためにそれらの全体として参照することにより本明細書に組み込まれる。
【０４０８】
「含む（「ｃｏｍｐｒｉｓｅ」、「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ」、「ｉｎｃｌｕｄｅ」、「ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ」、および「ｉｎｃｌｕｄｅｓ」という用語は、本明細書および以下の特許請求の範囲で使用される場合、明示された特徴、完全体、構成要素、またはステップの存在を特定することを意図しているが、１つ以上の他の特徴、完全体、構成要素、ステップ、またはそれらの群の存在または追加を排除するものではない。
【図１】
2013503187.tif 000151
【図２】
2013503187.tif 000152
【国際調査報告】
2013503187.tif 000153
2013503187.tif 000154