(57)【要約】  生物学的活性物質を患者の体内に経皮的に送達するための製剤は、活性物質を含む配合剤の粒子（４）を含む。前記粒子（４）は、寸法および形状が不規則であり、すりつぶし工程などの安価な製造方法によって薄膜から製造されてもよい。前記粒子（４）は、角張っており、すなわちそれらは、ローラ（８）からの、または尖っていない先端を有する微細構造のアレイ（１０、１２、３０）からの圧力にさらされた場合、それらが前記皮膚（２）の外層を貫通することを可能にする、鋭いエッジおよび角を有する。スクロースは、堅く角張った粒子（４）を好適に形成するために、活性物質とともに賦形剤として用いられてもよい。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者の体内への経皮送達に適した製剤であって、
体内において可溶性または生分解性である配合剤粒子（４）を含み、
前記粒子（４）は、堅く不規則な形状で角張っており、それによって患者の皮膚（２）または角膜の表面を貫通することができることを特徴とする製剤。
【請求項２】
前記配合剤が、生物学的活性物質を含むことを特徴とする請求項１に記載の製剤。
【請求項３】
前記配合剤が、前記活性物質に加えて、少なくとも１つの賦形剤をさらに含むことを特徴とする請求項２に記載の製剤。
【請求項４】
前記賦形剤が、スクロースであることを特徴とする請求項３に記載の製剤。
【請求項５】
前記活性物質に対するスクロースの比率が、６０：４０を越えることを特徴とする請求項４に記載の製剤。
【請求項６】
前記活性物質に対するスクロースの比率が、２０：１未満であることを特徴とする請求項５に記載の製剤。
【請求項７】
前記粒子（４）の少なくとも５０％が少なくとも１つの角を有し、当該角で交わる粒子の面の全ての対が９０°未満の角度をなすことを特徴とする請求項１〜６のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項８】
前記粒子（４）の平均径が、１０ｎｍ〜１ｍｍの間であることを特徴とする請求項１〜７のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項９】
前記粒子（４）の平均径が、１μｍ〜１００μｍの間であることを特徴とする請求項８に記載の製剤。
【請求項１０】
経皮用パッチであって、
本体層（６）と、
前記本体層（６）を患者の皮膚（２）に付着させるための手段と、
前記本体層（６）の皮膚面側に適用される請求項１〜９のいずれか１項に記載の製剤とを含むことを特徴とする経皮用パッチ。
【請求項１１】
請求項１〜９のいずれか１項に記載の製剤を患者の体内に送達することを補助するための装置であって、
１以上の突起部（１０、１２、３０）を含み、
前記突起部が、尖っていない先端を有し、
前記製剤の粒子（４）が、前記突起部（１０、１２、３０）の先端に付着することを特徴とする装置。
【請求項１２】
前記装置の突起部（１０、１２、３０）が、平坦な先端を有することを特徴とする請求項１１に記載の装置。
【請求項１３】
前記装置の突起部（１２）が、細長い微細構造のアレイであることを特徴とする請求項１１または１２に記載の装置。
【請求項１４】
前記製剤（２４）のための容器（２０）と、前記突起部（３０）が取り付けられたアプリケータ（２５）とを含み、
前記容器（２０）および前記アプリケータ（２５）は、前記突起部（３０）が前記容器（２０）に保存された補給用の製剤（２４）に接触するよう協働するように構成されてなることを特徴とする請求項１１〜１３のいずれか１項に記載の装置。
【請求項１５】
前記製剤の粒子（４）が、静電引力によって前記突起部（１０、１２、３０）の先端に付着することを特徴とする請求項１１〜１４のいずれか１項に記載の装置。
【請求項１６】
前記製剤（２４）または前記突起部（１０、１２、３０）に静電荷を加えるための手段をさらに含むことを特徴とする請求項１５に記載の装置。
【請求項１７】
患者の体内に経皮送達するための製剤の製造方法であって、
体内において可溶性または生分解性である配合剤の固体集合体を調製し、当該集合体が、薄膜としてキャストされる調製工程と、
前記固体集合体を粉砕し、配合剤の不規則で角張った粒子（４）を形成する粉砕工程とを含むことを特徴とする製造方法。
【請求項１８】
前記調製工程が、少なくとも１つの賦形剤を生物学的活性物質と混合する混合工程を含むことを特徴とする請求項１７に係る方法。
【請求項１９】
前記賦形剤が、スクロースであることを特徴とする請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記粉砕工程が、固体凝集体の薄膜をすりつぶす、すりつぶし工程を含むことを特徴とする請求項１７〜１９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２１】
前記すりつぶし工程が、２つの表面の間の薄膜をせん断する工程を含むことを特徴とする請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記すりつぶし工程が、脆弱な平面に沿って前記凝集体を割り、粒子（４）の面を形成する工程を含む請求項２０または２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記粉砕工程で形成された粒子（４）の平均径が、１０ｎｍ〜１ｍｍの間であることを特徴とする請求項１７〜２２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２４】
前記粉砕工程で形成された粒子（４）の平均径が、１μｍ〜１００μｍの間であることを特徴とする請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記粒子（４）をふるい分け、粒径の範囲を調整する工程をさらに含むことを特徴とする請求項１７〜２４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２６】
患者の体内に製剤を経皮的に送達する方法であって、
前記製剤が体内において可溶性または生分解性であり、
前記製剤の堅く不規則な角張った粒子（４）を患者の皮膚（２）または角膜の表面に適用する工程と、
前記粒子（４）を加圧し、それらを皮膚内に入れることを促す加圧工程とを含むことを特徴とする方法。
【請求項２７】
前記粒子（４）を皮膚（２）に適用する工程が、前記粒子（４）を保持するパッチ（６）を皮膚に適用する工程を含むことを特徴とする請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記加圧工程が、前記パッチ（６）上、または前記粒子（４）が適用された皮膚（２）の表面上にローラ（８）を転がす工程を含むことを特徴とする請求項２６または２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記加圧工程が、１つ以上の尖っていない先端を有する突起部（１０、１２、３０）を、前記パッチ（６）に、または前記粒子（４）が適用された皮膚（２）の表面に押し付ける工程を含むことを特徴とする請求項２６または２７に記載の方法。
【請求項３０】
前記粒子（４）を皮膚（２）に適用する工程が、
前記粒子を、アプリケータの、１つ以上の尖っていない先端を有する突起部（１０、１２、３０）に付着させる工程と、
前記尖っていない先端を有する突起部（１０、１２、３０）を皮膚（２）に押し付け、前記粒子（４）に圧を加える工程とを含むことを特徴とする請求項２６に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、患者の体内に薬剤を経皮送達する分野に関する。特に本発明は、患者の皮膚を通して薬剤を輸送する工程を向上させることができる、配合剤自体の微細構造に関する。
【０００２】
簡略にするために、本明細書において、用語「薬剤」は、治療効果または化粧効果を得るために患者の体内に導入される必要のある任意の生物学的活性物質を表すために用いられる。患者は、ヒトであっても、または非ヒト動物であってもよい。
【背景技術】
【０００３】
マイクロニードルを徐々に皮膚と接触させる装置を用いて薬剤の皮膚浸透を促進させる方法が報告された。たとえば、マイクロニードルアレイを直接ローラ上に形成すること、または国際特許出願ＷＯ２００８／１２５７９８号パンフレットに記載されたように、マイクロニードルアレイを一連のローラ上を移動するベルトに固定されたパッチ上に形成することが挙げられる。この方法は、単にマイクロニードルの平坦なアレイを皮膚に対して押し付けるよりも優れていることが示された。なぜなら、より小さい挿入力が必要になるからであり、針のアレイが列ごとに挿入されることを考慮すれば、用量の再現性は、操作者とは無関係に増加するからである。
【０００４】
皮膚を介する薬物の送達に対する主な障害は、角質層であり、これは死んだ皮膚細胞の堅い外層である。マイクロニードルは、角質層を通る流体薬物の送達のための流路を提供するべく中空であってもよく、または中実であって、送達のための薬剤で単に被覆されたものでもよい。または、中実のマイクロニードルを含む装置を、角質層を破壊するために用いてもよく、および／またはたとえばゲルまたはパッチの形態で皮膚の表面に次いで適用される薬剤への浸透性を高めるために、角質層を貫通する孔を形成するために用いてもよい。
【０００５】
マイクロニードル自体を、薬剤の配合剤から製造してもよいことが提案されている。患者の皮膚へ適用するとき、針が破断し皮膚に残り、そこで配合剤が溶解し、活性物質が血流に吸収される。一旦、針が皮膚に挿入され、配合剤が、迅速に、または緩慢に放出されるように構成されてもよい。そのような針は、高い耐性機能と良好な再現性が得られるようにレーザエッチングされた金属の挿入物型を用いて製造されてもよい。針の機械的性質は、針が、それを形成する時、保存または輸送中には壊れないが、それらが皮膚内への挿入の際に容易に壊れるようなものでなければならない。さらに、通常個々のマイクロニードルが数百〜数千の数に達する針のアレイは、一貫性のある投与のための一貫した方法で大量生産される必要がある。公知のマイクロニードルアレイのための、そのような金型の微細構造の製造には時間がかかり、高価な工程である。得られるマイクロニードルアレイの寸法には限界がある。
【０００６】
患者の体内への薬剤の送達のための経路として、特に視覚疾患の治療のための経路として、眼の角膜の表面を通るものがある。本明細書において、その経路も、用語「経皮」の中に含まれている。
【発明の概要】
【０００７】
本発明は、患者の体内への経皮的送達に適した製剤を提供し、当該製剤は、体内において可溶性または生分解性である配合剤粒子を含み、当該粒子は、患者の皮膚または角膜の表面を貫通することができるように、堅く不規則な形状であり、角張っている。
【０００８】
「不規則な」とは、粒子が型に入れて作られていないか、そうでなければ一貫した形状および寸法を有するように形成されていないことを意味する。なぜなら、粒子が、定義される高さおよびアスペクト比で精密設計される必要はなく、このことは、それらをはるかに簡単かつ安価に製造することを可能とするからである。
【０００９】
「角張った」とは、粒子が、皮膚の表面における細孔および割れ目に留まることができる、鋭いエッジおよび／または角を有することを意味する。圧力にさらされた場合、角張った粒子は、体内への深い吸収に利用できるように、皮膚の角質層（または角膜表面）に押し込まれてもよい。角質層は、数十ミクロンの厚さであるので、薬剤を含む粒子は、たとえば４０ミクロンのこの障害を突破するだけでよい。「角張った」の好適な定義によれば、粒子の少なくとも５０％が少なくとも１つの鋭い角を有し、当該鋭い角は、角で交わる粒子の表面の全ての対で特徴付けられるものであり、それらがなす角度は９０°未満である。したがって、角は、立方体の角と少なくとも同じくらい鋭い。角の鋭さの別の態様は、それらの曲率半径である。それは、好ましくは粒子の外形寸法よりもはるかに小さく、どのような場合でも数ミクロンにすぎない。
【００１０】
製剤は、好ましくは治療効果または化粧効果を有する生物学的活性物質を含む。製剤は、活性物質を有する少なくとも１つの賦形剤の配合剤を含んでもよく、当該賦形剤は、必要な物理的および化学的特性を粒子に与えるように選択される。１つの好適な賦形剤は、スクロースである。
【００１１】
また、製剤は、生物学的に不活性（それでも、生体適合性および生分解性）である物質であってもよい。その目的は、患者の角質層を破壊し、それに続く患者の体内への活性物質の経皮送達を促進させることであろう。
【００１２】
粒子の平均径は、１０ｎｍ〜１ｍｍであってもよい。好ましくは１μｍ〜１００μｍである。これらの範囲の下端において、粒子は、それらの体内での吸収を補助し、製造することができるマイクロニードルの種類よりもはるかに小さい微細構造である。粒子径に好ましい尺度は、それらの最大直径である。
【００１３】
粒子は、患者の皮膚にあてがわれる経皮パッチに保持されてもよい。
【００１４】
また、粒子は、製剤の送達を補助するための装置の１つ以上の突起部の先端に付着させられてもよい。装置の突起部は、好ましくは尖っていない、または平坦な先端を有する。装置は、製剤のための容器と、突起部が搭載されるアプリケータとをさらに含んでもよく、当該容器およびアプリケータは、突起部が、容器に保存される補給用の製剤に接触させられるために協働するように構成されてなる。
【００１５】
製剤の粒子は、静電引力によって突起部の先端に付着させることができる。
【００１６】
本発明は、患者の体内への経皮送達のための製剤の製造方法をさらに提供し、当該方法は、体内において可溶性または生分解性である配合剤の固体凝集体を調製し、当該凝集体が、薄膜としてキャストされる調製工程と、固体凝集体を粉砕し、配合剤の不規則で角張った粒子を形成する粉砕工程とを含む。
【００１７】
調製工程は、少なくとも１つの賦形剤を生物学的活性物質と混合する混合工程を含んでもよい。
【００１８】
粉砕工程は、好ましくは固体凝集体の薄膜をすりつぶす、すりつぶし工程を含んでもよい。粒径の範囲を調整するために粒子を篩分けるさらなる工程が存在してもよい。
【００１９】
本発明は、患者の体内に製剤を経皮的に送達する方法をさらに提供し、当該方法は、製剤の堅く不規則な角張った粒子を患者の皮膚または角膜の表面に適用し、当該製剤が、体内において可溶性または生分解性である工程と、粒子を加圧し、それらを皮膚または角膜に入れることを促進させる加圧工程とを含む。
【００２０】
前記粒子を皮膚に適用する工程は、粒子を保持するパッチを皮膚に適用する工程を含んでもよい。
【００２１】
前記加圧工程は、パッチの上、または粒子が適用された皮膚の表面上にローラを転がす工程を含む。また、それは、パッチまたは皮膚の表面に対して、１つ以上の尖っていない先端を有する突起部を押し付ける工程を含んでもよい。皮膚を貫通する角張った粒子自体の鋭いエッジを用いることによって、これらの方法は、マイクロニードルアレイによって覆われるよりも皮膚の広い領域に薬剤を広げることを可能とする。
【００２２】
または、前記加圧工程は、尖っていない先端を有する微細構造のアレイを皮膚の表面に押し付ける工程を含んでもよく、粒子は、予め皮膚または微細構造のいずれかに付与されている。
【図面の簡単な説明】
【００２３】
【図１】パッチによって患者の皮膚に適用され、ローラによって皮膚に押し付けられる、本発明に係る角張った粒子を図示したものである。
【図２】ツールの突起部によって、患者の皮膚に押し付けられる、本発明に係る角張った粒子を図示したものである。
【図３】微細構造の平坦な先端における、患者の皮膚に付与された本発明に係る角張った粒子を図示したものである。
【図４】本発明に係る、患者の皮膚に粒子の送達を補助するための装置を図示したものである。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
圧力を加えて患者の皮膚の角質層を通過させるために十分に角張った粒子は、凝集体からのすりつぶしを制御することによって製造されてもよい。通常、１つ以上の賦形剤とバインダとを組み合わせる活性成分の配合剤は、第１に基質上に成型される凝集体の薄膜として製造され、続いて公知の膜の製造方法と同様の方法でトンネル乾燥機を通過させられてもよい。薄膜は、わずか数十ミクロンの厚さとされてもよい。続いて、薄膜は、２つの表面の間をせん断することによって穏やかにすりつぶされて、凝集体が脆弱な平面に沿って砕かれ、ナノメートル〜数百マイクロメートルの最大直径の範囲の微細構造物（粒子）を製造する。径の範囲が狭い粒子を得るためにさらなる篩分け工程を用いてもよい。
【００２５】
粒子を調製する工程は、基本的に４つの主要な工程を必要とする。湿式混合物（薬物が、それ自体で適当な機械的特性を有する固体として利用できない場合）の製造と、混合物の乾燥と、粉砕と、所望の粒径範囲に応じた粒径分離とである。乾燥は、混合物／薬剤の熱感受性に応じて、熱風、乾燥器、外気乾燥または真空乾燥を用いて行われてもよい。巨大凝集体からの製粉は、粒子を形成するために、配合剤を粉末状にする好適な代替方法であってもよいが、薄膜からすりつぶす前述の方法は、本発明に必要な角張った粒子の製造において、より好結果が得られることが見出された。
【００２６】
製剤は、活性成分を含むマイクロニードルの製造のために、科学文献および特許文献で既に報告された配合剤を用いてもよい。配合剤が、適切な溶媒を用いて湿らされ、乾燥され、所望の粒径範囲に製粉された後、適切な機械的性質を有する場合、配合剤は、単一の成分、すなわち単に薬剤自体を含んでもよい。このような方法で処理された場合、単独の薬剤が適切な特性を有さない、より一般的な事例においては、上述のように処置された場合、そのような機械的性質を配合剤に付与する１つ以上の賦形剤と組み合わされてもよい。主な目的は、皮膚に浸透し、間質液に接触すると溶解する、丈夫で鋭利な微細構造を製造することである。
【００２７】
所望の機械的および化学的特性を付与するために、薬剤と組み合わせて用いられてもよい賦形剤は、多くの主要な機能を有するであろう。そのような機能の１つは、それらの製造後、および保存中の浸食から粒子を防ぐ、強固な凝集結合が存在するように、すなわち粒子のもろさを減少させるように、薬剤粒子の結合を強化することである。この種類の物質は、結合剤として分類される。結合剤の例は、アカシア、アルギン酸、カルボキシメチルセルロース、ナトリウム圧縮糖、エチルセルロースゼラチン、液体グルコース、メチルセルロース、ポビドン、およびアルファ化デンプンなどを含む。混合物に組み込まれるであろう、このような物質の量は、主に錠剤の配合剤中におけるそれらの使用の数十年間に確立され、文書化された。
【００２８】
任意の賦形剤の他の重要な機能は、粒子の硬化を引き起こすことであろう。硬化剤の例は、水素化植物油、ステアリン酸およびシリコーンを含む。また、これらの材料およびその組成物の使用は、特に錠剤およびカプレットに硬化シェルおよびコーティングを製造するため、放出制御および薬物味のマスキングのために、論文においてよく確立されている。
【００２９】
そのような系に組み込むことができる賦形剤の第３の重要な種類は、増量剤である。いくつかの例において、増量剤は、複数の機能を果たすであろうし、いくつかの結合および硬化特性を付与することができる。これらは主に、マルトース、デキストロース、フルクトース、グルコース、トレハロース、デンプン、およびセルロースなどの炭水化物である。また、特にヒドロゲルなどの生分解性ポリマーが使用されてもよい。
【００３０】
さらなる賦形剤は、溶剤、粉体流を促進させるための潤滑剤、粘度調整剤、分散剤、可溶化剤、薬物の放出と吸収特性とを改変するためのポリマー、および防腐剤を含んでもよい。
【００３１】
スクロースは、本発明に係る好適な形状の粒子の形成にとって特に効果的な賦形剤であることが実験的に見出された。スクロースは、結合剤として十分な水とともに、イブプロフェンまたはジクロフェナクなどの活性成分と混合され、前述の薄膜法に従って調製された。スクロース：薬剤の比率は、６０：４０より大きく、非常に角張った粒子が製造され、これは、粒子を４００μｍの篩に通した後は特にそうであった。粒子は、水分を吸収する傾向をほとんど有さず、保存の間硬いままであった。２０：１の最大比が想定されているので、必要な場合以外には、これ以上の賦形剤を用いないことが明らかに望ましい。
【００３２】
この送達システムに好適な分子は、小分子、タンパク質およびペプチドを含む、任意の生物学的活性剤を本質的に含む。２つの主な理由によって、この方法を用いてワクチンを送達する付加的な利点がある。第１に、薬剤が固体状であるので、熱安定性の問題と温度供給管理とは否定される。第２に、皮膚における高密度のランゲルハンス細胞は、（最近文献に記載されたように）強力な免疫応答をもたらし、治療効果に影響を与えることなく、投与されるワクチンの容量をより少なくすることを可能とする。また、コラーゲンなどの化粧剤、およびセルライトを除去するための薬剤も好適であろう。なぜなら、そのような薬剤は、通常、皮膚に浸透せず、このことは、浸透だけではなく、処方変更によって放出動態を調節する選択肢を有する、局所集中された薬物送達を可能にするであろう。重要な用途は、痛みの治療である。なぜなら、本発明の能力は、必要に応じて、ほぼ即効性（注射または局所的な外科的処置の前など）で鎮痛薬を送達することであるからである。好適な鎮痛薬は、麻酔用のリドカインと片頭痛用のトリプタン系薬剤とを含むであろう。火傷患者の主な問題は、用いられる着衣が深刻なレベルの炎症を引き起こすことであるので、全身投与に代えて、着衣が当たる領域の周りに活性抗掻痒剤を送達する能力は、明確な臨床的有益性を有し、治療の質の向上をもたらすであろう。
【００３３】
粒子は、ブラシなどの好適な道具を用いて皮膚に直接適用されてもよく、または粒子は、基板上に載せられてもよい。そのような基板の１つは、標準的なポリマーパッチであり、当該パッチは、輸送と、薬剤の経皮送達のために、皮膚にパッチを適用する前に製剤の公知の用量を保存することとについて便利な媒体を提供する。製剤は、所望の量および構成で散水または噴霧することによって、パッチ上に載せられてもよく、たとえばアレイ内に存在してもよく、またはパッチ上に粒子を配置するために篩を用いて均一に広げられてもよい。粒子は、機械的または化学的手段を用いて、たとえばパッチ上の割れ目に粒子を物理的に留めることによって、または適切な接着剤を用いてパッチに付着させることによって、パッチに固定されてもよい。また、静電引力も、パッチに粒子を適用するために用いることができる。初期粒子挿入後、薬物吸収が望まれる領域におけるパッチの持ち上がりなく、パッチを皮膚に十分に固定する接着剤を有する領域が、周囲を含むパッチ全体にあってもよい。
【００３４】
粒子が皮膚に直接、またはパッチを介して適用されていても、携帯用または自動化された道具は、その後治療部位を加圧し、皮膚に粒子を押し付けるために用いられてもよい。加圧後、パッチは、除去されてもよく、一時的に皮膚に残されてもよい。このことは、パッチ上に残る粒子が、皮膚から分泌された汗に徐々に溶解することを可能とし、それらの活性成分がギザギザの粒子によって皮膚に予め作られた細孔を通って皮膚に浸透することを可能にする。したがって、この一連の結果は、初期治療薬を皮膚に迅速に導入し、それに続くより遅い速度での持続的な浸透をもたらす。
【００３５】
図面は、角張った粒子４を皮膚２の外層に侵入させるのを促すために、治療部位への加圧がどのように達成されるかに関する様々な例を模式的に示しており、正確な縮尺ではない。図１に示されるように、パッチ６の上（または代わりに処置される皮膚の表面上）を通過するローラ８は、操作者とは比較的無関係であり、広い面積に渡って均一な圧力を与えるために良い方法である。また、図２に示されるように、平坦な、または凸状の下面を有する道具１０は、皮膚２の処置領域に対して（または代わりにパッチに対して）一般的に垂直に押し付けられてもよい。圧力は、手動によって、または機械的もしくは空気圧手段によって加えられてもよい。この道具は、粒子４に作用する力を増加させるために皮膚に向かって迅速に駆動させられてもよい。最初に粒子を皮膚２に適用する代わりに、それらを道具１０の下面に適用し、その後それらを皮膚に移動させることが可能であろう。
【００３６】
道具の下面が、たとえば多くの隆起領域または突起部を道具に形成することによって、その領域が道具の全設置面積よりも小さくなるように細分化されている場合、道具に加わる力が、より小さな領域に広がり、それらの領域における圧力は相応に高くなるであろう。
【００３７】
道具の作用領域を細分化するこの原則をさらに進めれば、図３に示されるように、高アスペクト比の（細長い）突出部１２のアレイが導かれる。従来のマイクロニードルとは異なり、これらは、突起部１２自体が、患者の皮膚２に穴を開けるわけではなく、単に鋭利な粒子４に高い圧力をかけるように、尖っていない先端を有するように形成される。先端は、好ましくは平坦、すなわち一般的には平面であり、それらが皮膚に平行に保持されるように、微細構造１２の軸に垂直である。微細構造１２は、プラスチック、セラミックまたは金属の任意の好適な種類から製造されてもよく、数十ミクロンから数ミリメートルまでの長さを有し、数十ミクロンから１ミリメートル以上の直径であってもよい。
【００３８】
粒子４は、不溶性であれば、接着剤を用いて微細構造１２の先端に付着させられてもよい。また、それらは、保存中の粒子の劣化または弱体化を引き起こすおそれのある任意の接着剤の使用を避けるために、静電引力によって付着させられてもよい。静電荷は、微細構造の先端に集められ、粒子４が最も容易に皮膚を貫通できる方向である可能性が高い皮膚２に垂直なそれらの最も長い軸に一列に並べられることを促進してもよい。
【００３９】
そのような突起部は、それらが円弧を描くように移動でき、皮膚表面を横断するローラとして皮膚に接触するとき横一列に容易になるように、好ましくはローラ（図示せず）の表面上に、またはローラ（図示せず）の周囲に回すベルト上に配置される。
【００４０】
図４は、本発明に係る微粒子製剤を保存し、患者の皮膚に適用することを補助することができる装置のさらなる例を示している。装置の下部には、底壁、側壁および上壁で囲まれた箱状の容器２０（断面図で示される）を含む。上壁は、開口部２２によって貫通されており、容器は、分配および保存のために、製剤２４で部分的に満たされてもよい。装置の上部は、平坦な基部２６を有するアプリケータ２５、基部から上方に延びるハンドル２８、および基部から下方に延びる一連の突起部３０を含む。
【００４１】
突起部３０は、図２を参照して、上述のような細長く尖っていない先端である。それらは、アプリケータ２５の基部２６が容器２０の先端にある場合、横一列となり、開口部２２を貫通するように配置される。手段（図示せず）は、開口部２２を密封し、使用前に製剤２４の損失または汚染を防ぐために、解除可能に固定される基部２５と容器２０とを備えてもよい。図４に示されるように、突起部３０の先端は、それらが粒子で被覆されるように容器２０内の製剤２４に入れられる。容器２０からアプリケータ２５を持ち上げることによって、突起部３０は、開口部２２を通って引き出され、その後上述のように患者の皮膚に対して粒子を押し付けるために用いられる。
【００４２】
静電引力は、突起部３０に製剤２４の粒子を付着させる好ましい方法である。製剤２４は、その製造中または容器２０の充填時に突起部３０とは反対の電荷を与えられてもよい。また、アプリケータは、使用前に製剤２４とは反対の電荷を与えられてもよい。電荷を発生させる、および／または印加するための電極など（図示せず）の手段は、装置に組み込まれてもよい。静電気引力は、先端が図４に示されるように粒子の保存容器内に伸長せず、粒子の上で保持されていても、突起部３０の先端上に粒子が引き寄せられるのに十分なものでよい。
【図１】
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【図２】
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【図３】
2013535498.tif 000005
【図４】
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【国際調査報告】
2013535498.tif 000007
2013535498.tif 000008