(57)【要約】本発明は、眼に滴下される場合に快適な製剤となり、かつアレルギー性結膜炎および/またはアレルギー性結膜炎の治療に有効である、セチリジンの安定した局所用製剤を提供する。本発明はさらに、アレルギー性結膜炎、鼻炎、および/またはアレルギー性鼻結膜炎を治療する方法を提供し、本方法は、そのような治療を必要とする対象において、本発明のセチリジン製剤を眼に直接局所適用することによって治療する方法である。2013522312.tif 000039
2013522312.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
約0.1％セチリジン(w/v)またはその薬学的に許容される塩および約0.005％フルチカゾン(w/v)を含む、局所眼用製剤。
【請求項２】
前記フルチカゾンがプロピオン酸フルチカゾンとして存在する、請求項1記載の眼用製剤。
【請求項３】
前記セチリジンが塩酸セチリジンまたは二塩酸セチリジンとして存在する、請求項1記載の眼用製剤。
【請求項４】
グリセリンをさらに含む、請求項1記載の眼用製剤。
【請求項５】
前記グリセリンの濃度が0.1％〜3％(v/v)である、請求項4記載の眼用製剤。
【請求項６】
防腐剤をさらに含む、請求項1記載の眼用製剤。
【請求項７】
前記防腐剤が塩化ベンザルコニウムもしくはその誘導体または安定化オキシクロロ複合体である、請求項6記載の眼用製剤。
【請求項８】
前記防腐剤が、0.005％〜0.02％(v/v)の量で存在する塩化ベンザルコニウムである、請求項7記載の眼用製剤。
【請求項９】
組成物のpHが約5.0〜8.0である、請求項1記載の眼用製剤。
【請求項１０】
水性製剤であるか、軟膏であるか、油であるか、懸濁液であるか、エマルジョンであるか、または薬物送達装置の中に組み込まれている、請求項1記載の眼用製剤。
【請求項１１】
水性製剤状態である、請求項9記載の眼用製剤。
【請求項１２】
前記セチリジンが溶解状態であり、かつ前記フルチカゾンが懸濁状態である、請求項1記載の眼用製剤。
【請求項１３】
0.1％セチリジン(w/v)、0.005％フルチカゾン(w/v)、1％ポリエチレングリコール400、NF、0.2％リン酸水素二ナトリウム無水物、USP、0.25％ヒプロメロース、USP、0.1％ポリソルベート80、NF、1.8％グリセリン、USP、0.025％エデト酸二ナトリウム、USP、0.01％塩化ベンザルコニウム、NFを含む、局所眼用製剤。
【請求項１４】
pHが約5.0〜8.0である、請求項13記載の製剤。
【請求項１５】
pHが7.0である、請求項13記載の製剤。
【請求項１６】
そのような治療を必要とする対象の眼に請求項1記載の眼用製剤を局所投与することによって、アレルギー障害の徴候または症状を治療する方法。
【請求項１７】
前記アレルギー障害が、空中浮遊アレルゲンに対するアレルギー障害である、請求項16記載の方法。
【請求項１８】
前記アレルギー障害が眼アレルギーまたは鼻アレルギーである、請求項16記載の方法。
【請求項１９】
前記徴候または前記症状が、眼のかゆみ、発赤、眼瞼腫脹、結膜水腫、流涙、鼻漏、くしゃみ、鼻閉、鼻のかゆみ、口蓋のかゆみ、または耳のかゆみ、かゆみ、発赤、眼瞼腫脹、結膜水腫、流涙、鼻漏、くしゃみ、鼻閉、鼻のかゆみ、口蓋のかゆみ、または耳のかゆみを含む群より選択される、請求項16記載の方法。
【請求項２０】
前記アレルギー障害が、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻結膜炎、または鼻炎である、請求項16記載の方法。
【請求項２１】
そのような治療を必要とする対象の眼に請求項1記載の眼用製剤を局所投与することによって、アレルギー性結膜炎の徴候または症状を治療するための方法。
【請求項２２】
前記徴候および前記症状が、眼のかゆみ、発赤、眼瞼腫脹、結膜水腫、または流涙からなる群より選択される、請求項21記載の方法。
【請求項２３】
そのような治療を必要とする対象の眼に請求項1記載の眼用製剤を局所投与することによって、アレルギー性鼻結膜炎の徴候または症状を治療するための方法。
【請求項２４】
前記徴候および前記症状が、眼のかゆみ、発赤、眼瞼腫脹、結膜水腫、流涙、鼻漏、くしゃみ、鼻閉、鼻のかゆみ、口蓋のかゆみ、または耳のかゆみからなる群より選択される、請求項23記載の方法。
【請求項２５】
そのような治療を必要とする対象の眼に請求項1記載の眼用製剤を局所投与することによって、鼻炎の徴候または症状を治療するための方法。
【請求項２６】
前記徴候および前記症状が、鼻漏、くしゃみ、鼻閉、鼻のかゆみ、口蓋のかゆみ、または耳のかゆみからなる群より選択される、請求項25記載の方法。
【請求項２７】
前記眼用製剤を1日1回投与する、請求項16〜26のいずれか一項記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、2010年9月22日に出願された米国特許出願第12/888,117号に係る優先権を主張し、2010年3月15日に出願された米国特許出願第12/724,128号の一部継続出願であり、2009年3月17日に出願された米国特許仮出願第61/161006号および2009年5月1日に出願された米国特許仮出願第61/174850号に係る優先権を主張する。これらの内容はそれぞれ、その全体が参照により本明細書に明確に組み入れられる。
【０００２】
発明の分野
本発明は、セチリジンを単独で、または1種類もしくは複数種のさらなる活性剤、例えば、ステロイドおよび/もしくは血管収縮剤と組み合わせて含む組成物、ならびにアレルギー性結膜炎、鼻炎、および/またはアレルギー性鼻結膜炎を治療するために、この組成物を使用するための方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
アレルギー性結膜炎、鼻炎、および/またはアレルギー性鼻結膜炎、急性アレルギーの徴候および症状(すなわち、断続的な季節性アレルギーまたは通年性アレルギー)ならびに遅延型炎症反応(すなわち、慢性アレルギー、難治性アレルギー、または持続性アレルギー)を両方とも呈する障害を効果的に治療するための局所眼用薬が必要とされている。米国では、成人アレルギー患者の46％(約7000万人)がアレルギー性結膜炎の急性状態および遅延型状態の両方に罹患しているのに対して、急性アレルギーのみまたは遅延型アレルギーのみに罹患している患者は19％しかいないと推定されている。アレルギー性鼻結膜炎(眼症状および鼻症状の組み合わせ)はアレルギー患者の90％にまで起こる可能性があると推定される。アレルギー患者の平均年齢である20〜40歳は、全労働者の平均年齢および個人の生涯の中で最も生産性の高い期間と一致する。
【０００４】
季節性および通年性のアレルギー性結膜炎(眼アレルギー)はどちらも、眼のかゆみ、発赤、眼瞼腫脹、結膜水腫(結膜の腫脹)、および流涙を特徴とする。鼻炎(鼻アレルギー)は、鼻水(鼻漏)、くしゃみ、鼻閉、鼻のかゆみ、ならびに口蓋および/または耳のかゆみとして現われる。医師がアレルギー性結膜炎と、アレルギー性鼻結膜炎の眼の成分を区別することは難しい場合がある。なぜなら、どちらのアレルギー反応も同時に現われることがあるか、または同じタイプの刺激によって誘発されることがあるからである。さらに、アレルギー性結膜炎の急性アレルギー症状と遅延型症状を区別することは難しい。これらの状態はそれぞれ、いかなる個体でも同時に持続することがあるか、または行ったり来たり変化することがあるからである。アレルギー性結膜炎、鼻炎、およびアレルギー性鼻結膜炎の徴候および症状は、社会的相互作用、職場および学校での生産性から眼を使った作業を遂行する能力、例えば、コンピュータを使った仕事または読書まで患者の生活の質に大きな影響を及ぼすことがある。
【０００５】
アレルギー性結膜炎の急性症状は、眼のかゆみ、発赤、流涙、および腫脹の臨床的な徴候および症状を特徴とする。アレルギー性結膜炎の遅延型炎症反応またはアレルギー炎症反応には、発赤、眼瞼腫脹、および流涙、場合によっては、かゆみ、ならびに多量の鼻詰まりが含まれる。急性アレルギー症状は、主に、マスト細胞の活性化によって引き起こされる。マスト細胞はアレルゲン(花粉、塵埃、フケ)によって刺激されると、アレルギー性結膜炎の徴候および症状(かゆみ、発赤、腫脹、および流涙)を生じる多量の物質を放出する。ヒスタミンは、放出される主要なメディエーターであり、神経終末および血管にある受容体を刺激して、かゆみおよび発赤を生じる。眼の表面に特定されている2種類のヒスタミン受容体がある。神経終末にあるH1受容体は、かゆみを引き起こし、血管にあるH1受容体およびH2受容体は血管を拡張させて、発赤、および血管から周囲組織に体液を漏出させて腫脹を引き起こす。遅延型炎症反応は炎症細胞の活性化によって媒介される。
【０００６】
アレルギー性結膜炎と同様に、アレルギー性の鼻炎および鼻結膜炎は、アレルゲンによって誘導され、マスト細胞によって媒介される応答である。この反応は、空中浮遊アレルゲンが眼および/または鼻のマスト細胞表面に付着している抗体に結合すると誘発される。次に、マスト細胞は、アレルゲンに曝露された感作個体における即時反応の原因となる化学メディエーターを放出する。これらのメディエーターの一部、例えば、ヒスタミンは血管および神経に直接影響を及ぼして、アレルギー疾患の徴候および症状を引き起こす。放出された他のメディエーターは、この部位に白血球を流入させて、重篤症例における持続性の症状、特に、鼻詰まりを引き起こす。
【０００７】
アレルギー性結膜炎、鼻炎、および鼻結膜炎はまた、他の外眼部の状態および疾患、例えば、ドライアイ、都市アレルギー、または汚染物質もしくは他の原因によって引き起こされる炎症とも共存することがある。これにより、眼表面をアレルゲンから保護する働きをする涙液層が傷つけられる。
【０００８】
現在利用可能な眼アレルギー治療剤には、眼表面からアレルゲンを洗い流し、眼のバリアとして働くことができる点眼液(例えば、人工涙)、ヒスタミンとヒスタミン受容体との結合をブロックする薬物(例えば、抗ヒスタミン薬)、マスト細胞からのヒスタミンおよび他の物質の放出をブロックする薬物(例えば、マスト細胞安定剤)、複数の作用機序を有する薬物(例えば、抗ヒスタミン薬/マスト細胞安定剤)、コルチコステロイド、ならびに血管を能動的に収縮させ、発赤および腫脹を弱める薬物(例えば、血管収縮剤)が含まれる。剤が患者に適しているかどうかの評価において考慮され得る基準には、作用開始時の抗力、作用期間、アレルギー性結膜炎の個々の徴候および症状を薬物がどれくらい良好に管理するのか、眼に滴下された場合の製剤の快適さ、ならびに眼に滴下された場合の製剤の安定性が含まれる。眼用製品の快適さは、薬学的活性成分それ自体ならびに製品を構成する製剤およびビヒクルがどういったものであるかに左右される。経口抗ヒスタミン薬は流涙の減少を誘導し、眼表面を乾燥させることが分かっており、これにより、眼の不快感が悪化し、眼用製品による刺激に眼が感じやすくなることがある。
【０００９】
抗ヒスタミン薬またはマスト細胞安定剤などの活性剤を1種類だけ含有する現在利用可能な治療剤は典型的には急性アレルギー性結膜炎しか軽減せず、遅延型炎症反応(すなわち、慢性アレルギー、難治性アレルギー、または持続性アレルギー)の徴候および症状に対応しない。
【００１０】
鼻炎およびアレルギー性鼻結膜炎の現在利用可能な治療剤には、点眼液(眼の成分用)、点鼻薬、および全身経口剤が含まれる。現在認可されている抗アレルギー点眼液の適応症は眼アレルギーであり、点鼻薬は鼻アレルギーを対象としている。全身剤は鼻および眼の症状の治療を目的として販売されているが、眼標準品(ophthalmic standard)に対して行われた管理の行き届いた、いくつかの臨床試験から、眼の徴候および症状の治療において全身抗ヒスタミン薬は点眼液より劣っていることが分かっており(Spangler et al., Clin. Ther. 25(8), 2245-2267(2003)(非特許文献1)、実際には、眼アレルギーに対して臨床効果がなく、FDAの眼科部門によって認可される水準に達せず、実際には、眼における流涙を50％低減して眼の乾燥を引き起こすことが客観的尺度によって分かっている(Ousler et al, Ann Allergy Asthma Immunol. Nov; 93(5):460-4(2004)(非特許文献2))。さらなる研究から、アレルギーの眼および鼻の複合した徴候および症状の治療において、点眼液および鼻ステロイドの同時使用は全身剤より有効であることが分かっている(すなわち、眼の徴候および症状の治療において局所眼用療法は全身療法より優れているためである)(Lanier et al. Clin. Ther. 24(7),1161-1174(2002)(非特許文献3))。
【００１１】
塩酸セチリジンは、抗ヒスタミン薬として機能するラセミ選択的H1受容体インバースアゴニストである。それはヒドロキシジンの主な代謝産物であり、ピペラジンの誘導体である。セチリジンの左旋性鏡像異性体はレボセチリジンとして知られている。塩酸セチリジンは経口使用についてFDAにより認可され、アレルギー、枯草熱、血管浮腫、およびじんま疹を治療するための全身抗ヒスタミン薬として用いられる。歴史的に見て、セチリジンを満足の行く安全性および安定性をもつ眼用溶液として調製することは困難であった。セチリジンには、低濃度(典型的に、1％(w/v)未満)では溶液中で凝集物を形成し、そのために水溶液として安定性が低いという欠点がある。さらに、高濃度のセチリジン(1％および1％超)には強い刺激性があり、従って、眼または鼻に直接投与するのに適していない。米国特許第5,419,898号(特許文献1)は、眼使用のためにシクロデキストリン化合物を用いてセチリジンの溶解度および安定性を高めることによって、これらの問題に対処している。しかしながら、唯一の活性成分としてセチリジンを含有し、シクロデキストリンを含まず、眼において快適であり、かつアレルギー性結膜炎の症状を緩和するのに有効な安定した眼用製剤が以前に実現したことはなかった。さらに、現行の眼用製品はシクロベータデキストラン(CBD)を使用せず、時間が経つにつれて安定性の問題が現われる可能性があり、活性成分とCBDとが相互作用するために薬物動態が影響を受け得るので、可能であればCBDを使用する必要性を無くすことが望ましい。
【００１２】
従って、アレルギー性結膜炎、鼻炎(すなわち、急性期、炎症遅延型、またはその両方)およびアレルギー性鼻結膜炎を治療するために眼に投与するための有効で安定しているが、快適かつ安全なセチリジン製剤を開発する必要がある。眼に直接投与するための、このような製剤は迅速に作用し、全身投与に関連する副作用が回避されるので、全身経口製剤および点鼻薬より有効であろう。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１３】
【特許文献１】米国特許第5,419,898号
【非特許文献】
【００１４】
【非特許文献１】Spangler et al., Clin. Ther. 25(8), 2245-2267(2003)
【非特許文献２】Ousler et al, Ann Allergy Asthma Immunol. Nov; 93(5):460-4(2004)
【非特許文献３】Lanier et al. Clin. Ther. 24(7),1161-1174(2002)
【発明の概要】
【００１５】
本発明は、アレルギー性結膜炎および/または鼻炎および/または鼻結膜炎の徴候および症状、特に、眼のかゆみ、および/または鼻の症状(例えば、眼のかゆみ、発赤、腫脹、流涙、鼻水、鼻のかゆみ、口蓋のかゆみ、耳のかゆみ、くしゃみ、鼻閉/鼻詰まり)を軽減するように相乗作用する成分の組み合わせを含有する、アレルギー性結膜炎、鼻炎、ならびに鼻結膜炎の急性徴候および遅延型徴候を治療するための快適な局所眼用製剤を提供する。アレルギー薬の経口投与とは対照的に、本発明の局所眼用アレルギー製剤は、眠気および高用量への全身曝露を軽減または減少する。特に、本明細書に記載の製剤は、眼に滴下される場合に快適な眼用製剤の中に、眼使用に適した低濃度のセチリジンを含む、安定した製剤を提供する。眼使用に適しているとは、製剤が、眼に滴下される場合に、安定しており、快適であり、有効であり、かつ安全であることを意味する。
【００１６】
本発明は、シクロデキストリンも他の可溶化化合物を使用することなく、眼に滴下される場合に快適であり、かつアレルギー性結膜炎、鼻炎、および/または鼻結膜炎の症状、特に、眼のかゆみおよび/または鼻の症状(例えば、眼のかゆみ、発赤、腫脹、流涙、鼻水、鼻のかゆみ、口蓋のかゆみ、耳のかゆみ、くしゃみ、鼻閉/鼻詰まり)を緩和するのに有効な、低濃度のセチリジンを含む安定した局所眼用製剤を調製することができるという驚くべき発見に基づいている。本発明はまた、そのような治療を必要とする対象において、本発明のセチリジン製剤を該対象の眼に直接、投与することによってアレルギー性結膜炎、鼻炎、および/または鼻結膜炎を治療するための方法を提供する。驚くべきことに、アレルギー性結膜炎、鼻炎、および/または鼻結膜炎の症状、特に、眼のかゆみおよび/または鼻の症状(例えば、眼のかゆみ、発赤、腫脹、流涙、鼻水、鼻のかゆみ、口蓋のかゆみ、耳のかゆみ、くしゃみ、鼻閉/鼻詰まり)を緩和するためには、本発明の低濃度セチリジン製剤の1日1回投与が有効である。驚くべきことに、点眼液に含まれる眼に適用される薬学的活性成分の量が、他の市販の点鼻製剤に含まれる適用するのに必要な量よりかなり少なくても、製剤は眼に適用される場合に鼻の症状にかなりの影響を及ぼすことに注目すべきである。
【００１７】
本発明はまた、ナファゾリンもしくはオキシメタゾリンなどの血管収縮剤および/またはフルチカゾンなどのステロイド、あるいはそれらの組み合わせを含むが、これらに限定されない1種類または複数種の活性成分と組み合わせたセチリジンの安定した眼用製剤を提供する。セチリジンの併用製剤は、急性および遅延型のアレルギー性結膜炎、鼻炎、および/または鼻結膜炎の徴候および症状、例えば、眼のかゆみ、発赤、結膜水腫、流涙および眼瞼腫脹、ならびに鼻の症状、例えば、鼻閉、鼻のかゆみ、くしゃみ、鼻漏、口蓋のかゆみ、および耳のかゆみ、ならびに眼成分および鼻成分を両方とも含み得るアレルギー性鼻結膜炎の緩和において有効である。
【００１８】
さらに具体的には、本発明の併用製剤(例えば、セチリジンおよびフルチカゾン)は、1種類の抗アレルギー剤または他の活性剤を単独で用いて実現できない、アレルギー性結膜炎、鼻炎、および鼻結膜炎の急性反応および遅延型反応の両方に対する包括的な治療利益を提供する。抗ヒスタミン薬およびマスト細胞安定剤、例えば、セチリジンは、マスト細胞からの全てのアレルギーメディエーターおよび炎症促進性メディエーターを効果的にブロックしない。セチリジンならびに他の抗ヒスタミン薬およびマスト細胞安定剤は、かゆみを効果的に無くすが、発赤、流涙、腫脹、および炎症にはほとんど影響を及ぼさない。しかしながら、炎症メディエーターの転写および産生を止め、抗炎症メディエーターの産生をダウンレギュレーションすることができる別の活性剤、例えば、ステロイド(例えば、フルチカゾン)とセチリジンが組み合わされた場合には、急性および遅延型のアレルギー性結膜炎(すなわち、凝集疾患(aggregate disease))、鼻炎、および鼻結膜炎の徴候および症状は治療される。同様に、このような併用製剤は、これらの同じ理由で、1種類の抗アレルギー剤または他の活性剤を単独で用いて実現できない鼻炎および鼻結膜炎に対する包括的な治療利益を提供する。
【００１９】
特定の1つの態様において、本発明のセチリジン製剤は、唯一の活性成分として、0.01％〜1.0％(w/v)、好ましくは0.05％〜0.5％(w/v)、より好ましくは0.08％〜0.12％(w/v)またはこの範囲内の任意の特定の値の濃度のセチリジンの安定した眼用製剤を含む。好ましくは、セチリジンは塩酸セチリジンまたは二塩酸セチリジンの形をとる。驚くべきことに、安定したセチリジン製剤は、米国特許第5,419,898号において必要だと述べられたシクロデキストリンも他の可溶化化合物も使用することなく実現される。
【００２０】
別の特定の態様において、本発明は、フルチカゾンと組み合わせた、安定した眼用セチリジン製剤を提供する。好ましくは、セチリジンは塩酸セチリジンまたは二塩酸セチリジンの形をとる。ある特定の態様において、セチリジンは、製剤の中に0.05％〜1.0％(w/v)またはこの範囲内の任意の特定の値の濃度で存在する。例えば、セチリジンは、0.050％〜0.075％、0.075％〜0.1％、0.1％〜0.25％、0.25％〜0.50％、0.50％〜0.75％、または0.75％〜1.0％(w/v)またはこの範囲内の任意の特定の値の濃度で製剤化される。特定の態様において、セチリジンは、0.05％、0.06％、0.07％、0.08％、0.09％、0.1％、0.12％、0.13％、0.14％、0.15％、0.2％、0.25％、0.3％、0.35％、0.4％、0.45％、0.5％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％、または1.0％(w/v)の濃度で製剤化される。ある特定の態様において、フルチカゾンは、製剤の中に0.001％〜1.0％(w/v)またはこの範囲内の任意の特定の値の濃度で存在する。好ましくは、フルチカゾンは、製剤の中に0.001％および0.2％(w/v)またはこの範囲内の任意の特定の値の濃度で存在する。例えば、フルチカゾンは、0.001％、0.002％、0.003％、0.004％、0.005％、0.006％、0.007％、0.008％、0.009％、0.01％、0.015％、0.025％、または0.2％(w/v)の濃度で製剤化される。特定の態様において、セチリジンは製剤の中に0.1％(w/v)の濃度で存在し、フルチカゾンは製剤の中に0.005％(w/v)の濃度で存在する。別の特定の態様において、セチリジンは製剤の中に0.08％〜0.12％(w/v)の濃度で存在し、フルチカゾンは製剤の中に0.004％〜0.006％(w/v)の濃度で存在する。別の特定の態様において、セチリジンは製剤の中に0.25％(w/v)の濃度で存在し、フルチカゾンは製剤の中に0.01％(w/v)の濃度で存在する。安定したセチリジン/フルチカゾン製剤は、シクロデキストリンも他の可溶化化合物も使用することなく実現される。本発明のセチリジン単独製剤および併用製剤(例えば、セチリジン/フルチカゾン)は、安定しており、かつ眼に滴下されると快適である。驚くべきことに、本発明のセチリジン/フルチカゾン製剤は、反復使用後(例えば、14日後)に眼内圧を上昇させず、1日1回(QD)用いられる場合に臨床的に有効な用量を特定することができた。従って、本発明のセチリジン併用製剤は眼において使用するのに安全である。
【００２１】
ある特定の態様において、本発明のセチリジン単独製剤およびセチリジン併用製剤は、1％ポリエチレングリコール400、NF;0.2％リン酸水素二ナトリウム無水物、USP;0.25％ヒプロメロース、USP;0.1％ポリソルベート80、NF;1.2％〜1.8％グリセリン(またはこの範囲内の任意の特定の値)、USP;0.025％エデト酸二ナトリウム、USP;0.01％塩化ベンザルコニウム、NF(pH7.0)を含むビヒクル中において製剤化される。
【００２２】
一部の態様において、本発明の安定した眼用セチリジン製剤は代用涙液を含む。特定の態様において、代用涙液はヒドロキシプロピルメチルセルロース(ヒプロメロースまたはHPMC)である。一部の態様によれば、HPMC濃度は、約0.1％〜約2％w/vまたはこの範囲内の任意の特定の値である。一部の態様によれば、HPMC濃度は、約0.5％〜約1％w/vまたはこの範囲内の任意の特定の値である。好ましい態様において、HPMC濃度は、約0.1％〜約1.0％w/vまたはこの範囲内の任意の特定の値(例えば、0.1〜0.2％、0.2〜0.3％、0.3〜0.4％、0.4〜0.5％、0.5〜0.6％、0.6〜0.7％、0.7〜0.8％、0.8〜0.9％、0.9〜1.0％;約0.2％、約0.21％、約0.22％、約0.23％、約0.24％、約0.25％、約0.26％、約0.27％、約0.28％、約0.29％、約0.30％、約0.70％、約0.71％、約0.72％、約0.73％、約0.74％、約0.75％、約0.76％、約0.77％、約0.78％、約0.79％、約0.80％、約0.81％、約0.82％、約0.83％、約0.84％、約0.85％、約0.86％、約0.87％、約0.88％、約0.89％、もしくは約0.90％)である。
【００２３】
別の特定の態様において、代用涙液はカルボキシメチルセルロース(CMC)である。一部の態様によれば、CMC濃度は、約0.1％〜約2％w/vまたはこの範囲内の任意の特定の値である。一部の態様によれば、CMC濃度は、約0.1％〜約1％w/vまたはこの範囲内の任意の特定の値である。好ましい態様において、CMC濃度は、約0.7％〜約0.9％w/vまたはこの範囲内の任意の特定の値(すなわち、約0.70％、約0.71％、約0.72％、約0.73％、約0.74％、約0.75％、約0.76％、約0.77％、約0.78％、約0.79％、約0.80％、約0.81％、約0.82％、約0.83％、約0.84％、約0.85％、約0.86％、約0.87％、約0.88％、約0.89％、もしくは約0.90％)である。
【００２４】
さらに別の特定の態様において、本発明の安定した眼用セチリジン製剤は、粘膜付着性のポリマービヒクルを含む。本発明の方法または製剤における使用に適した粘膜付着性ビヒクルの例には、デキストラン、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、多糖ゲル、Gelrite(登録商標)、セルロースポリマー、およびカルボキシ含有ポリマー系を含むがそれらに限定されるわけではない1種類または複数種のポリマー懸濁剤を含む水性ポリマー懸濁液が含まれるが、これに限定されない。特定の態様において、ポリマー懸濁剤は、架橋カルボキシ含有ポリマー(例えば、ポリカルボフィル)を含む。別の特定の態様において、ポリマー懸濁剤はポリエチレングリコール(PEG)を含む。本発明の安定した局所眼用セチリジン製剤における使用に適した架橋カルボキシ含有ポリマー系の例には、Noveon AA-1、Carbopol(登録商標)、および/またはDuraSite(登録商標)(InSite Vision)が含まれるが、これらに限定されない。
【００２５】
任意で、本発明の製剤は防腐剤を含有する。特定の態様において、防腐剤は、塩化ベンザルコニウムもしくはその誘導体(例えば、Polyquad(登録商標))、ソルベート、過ホウ酸ナトリウム、または安定化オキシクロロ複合体(例えば、Purite(登録商標))である。
【００２６】
一部の態様によれば、本発明の眼用製剤の粘度は、約30〜約150センチポアズ(cpi)、好ましくは、約50〜約120cpi、さらにより好ましくは、約60〜約115cpi(または、この範囲内の任意の特定の値)である。好ましい態様によれば、本発明の眼用製剤の粘度は、約60〜約80cpiまたはこの範囲内の任意の特定の値(すなわち、約60cpi、約61cpi、約62cpi、約63cpi、約64cpi、約65cpi、約66cpi、約67cpi、約68cpi、約69cpi、約70cpi、約71cpi、約72cpi、約73cpi、約74cpi、約75cpi、約76cpi、約77cpi、約78cpi、約79cpi、もしくは約80cpi)である。
【００２７】
本発明はまた、そのような治療および予防を必要とする対象の眼に、本発明の安定したセチリジン製剤(すなわち、セチリジン単独、あるいはステロイド(例えば、フルチカゾン)または血管収縮剤(例えば、ナファゾリンもしくはオキシメタゾリン)などのさらなる活性剤との組み合わせ)を直接投与することによって、アレルギー性結膜炎の症状を治療および予防する方法を提供する。本発明の製剤は1日1回(q.d.)投与される。1日1回の投与は、薬物曝露を限定し、従って、望ましくない副作用を減少するので特に有利である。ある特定の態様において、本発明の方法(すなわち、本発明の製剤を眼に直接、投与する)はまた、アレルギー性結膜炎、鼻炎、および鼻結膜炎に付随する鼻の症状を治療するのに有効である。本発明はまた、そのような治療および予防を必要とする対象の眼に、本発明の安定したセチリジン製剤(すなわち、セチリジン単独、あるいはステロイド(例えば、フルチカゾン)または血管収縮剤(例えば、ナファゾリンもしくはオキシメタゾリン)などのさらなる活性剤との組み合わせ)を直接投与することによって、アレルギー性鼻結膜炎の症状を治療および予防する方法を提供する。次いで、点眼液の活性薬物は鼻涙管から鼻粘膜組織に流れて驚くべき効果を発揮する。点眼薬の形で治療選択肢を提供することによって、本発明は、アレルギー性結膜炎患者、鼻結膜炎患者、および鼻炎患者の生活の質を改善する(例えば、Berger et al., Ann. Allergy Asthma Immunol. Oct 95(4), 361-71(2005)を参照されたい)。
【００２８】
本発明はさらに、眼使用のために製剤化されたセチリジン薬学的組成物およびこのような使用のための説明書を含むキットを提供する。本発明の他の特徴および利点は以下の詳細な説明および特許請求の範囲から明らかになるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００２９】
【図１Ａ】0.1％セチリジン製剤が眼のかゆみを減少する効果をビヒクル対照と比較して示した折れ線グラフである。結膜にアレルゲンを曝露して0分後、3分後、5分後、および7分後の眼のかゆみの平均スコア(0〜4のスケール)を示した。
【図１Ｂ】0.1％セチリジン製剤が結膜発赤を減少する効果をビヒクル対照と比較して示した折れ線グラフである。
【図２】眼に滴下された場合の0.1％セチリジン製剤の快適プロファイルをビヒクル対照と比較して示した折れ線グラフである。製剤の快適さを、0〜10(0=非常に快適;>4=不快;10=非常に不快)の主観的スケールで示した。本発明のセチリジン製剤点眼液を添加した0分後、1分後、2分後の点眼液の快適さの平均スコアを示した。
【図３Ａ】アレルギー性結膜炎モデルにおける眼アレルギーの眼の症状および鼻の症状の減少においてフルチカゾン0.001％、0.005％、および0.01％の効果をビヒクルと比較して試験するための試験デザイン(スクリーニングおよび評価)を図示する。
【図３Ｂ】アレルギー性結膜炎モデルにおける眼アレルギーの眼の症状および鼻の症状の減少においてフルチカゾン0.001％、0.005％、および0.01％の効果をビヒクルと比較して試験するための試験デザイン(スクリーニングおよび評価)を図示する。
【図４】ビヒクルと比較して、眼のかゆみの減少におけるフルチカゾン0.001％、0.005％、および0.01％の効果を比較した折れ線グラフである。0(かゆみ無し)〜4(重度のかゆみ)のスケールで経時的に評価した。
【図５】ビヒクルと比較して、結膜発赤の減少におけるフルチカゾン0.001％、0.005％、および0.01％の効果を比較した折れ線グラフである。0(発赤無し)〜4(重度の発赤)のスケールで経時的に評価した。
【図６】ビヒクルと比較して、眼瞼腫脹の減少におけるフルチカゾン0.001％、0.005％、および0.01％の効果を比較した折れ線グラフである。0(腫脹無し)〜3(重度の腫脹)のスケールで経時的に評価した。
【図７】ビヒクルと比較して、鼻閉の減少におけるフルチカゾン0.001％、0.005％、および0.01％の効果を比較した折れ線グラフである。0(鬱滞無し)〜4(重度の鬱滞)のスケールで経時的に評価した。
【図８】図3〜7に示した結果をまとめた棒グラフである。
【図９】ビヒクルと比較して、毛様体発赤の減少におけるフルチカゾン0.001％、0.005％、および0.01％の効果を比較した折れ線グラフである。0(発赤無し)〜4(重度の発赤)のスケールで経時的に評価した。
【図１０】ビヒクルと比較して、強膜上発赤の減少におけるフルチカゾン0.001％、0.005％、および0.01％の効果を比較した折れ線グラフである。0(発赤無し)〜4(重度の発赤)のスケールで経時的に評価した。
【図１１】ビヒクルと比較して、結膜水腫の減少におけるフルチカゾン0.001％、0.005％、および0.01％の効果を比較した折れ線グラフである。0(発赤無し)〜4(重度の発赤)のスケールで経時的に評価した。
【図１２】ビヒクルと比較して、なみだ眼の減少におけるフルチカゾン0.001％、0.005％、および0.01％の効果を比較した折れ線グラフである。0(発赤無し)〜4(重度の発赤)のスケールで経時的に評価した。
【図１３】図9〜11に示した結果をまとめた棒グラフである。
【図１４】ビヒクルと比較して、鼻漏の減少におけるフルチカゾン0.001％、0.005％、および0.01％の効果を比較した折れ線グラフである。0(無し)〜4(重篤)のスケールで経時的に評価した。
【図１５】ビヒクルと比較して、耳または口蓋のそう痒症の減少におけるフルチカゾン0.001％、0.005％、および0.01％の効果を比較した折れ線グラフである。0(無し)〜4(重篤)のスケールで経時的に評価した。
【図１６】ビヒクルと比較して、鼻そう痒症の減少におけるフルチカゾン0.001％、0.005％、および0.01％の効果を比較した折れ線グラフである。0(無し)〜4(重篤)のスケールで経時的に評価した。
【図１７】ビヒクルと比較して、全鼻スコアに対するフルチカゾン0.001％、0.005％、および0.01％の効果を比較した折れ線グラフである。0(鼻の症状無し)〜16(複数の鼻の症状)のスケールで経時的に評価した。
【図１８】図14〜17に示した結果をまとめた棒グラフである。
【図１９】ビヒクルと比較して、最大鼻吸息流量(PNIF)に対するフルチカゾン0.001％、0.005％、および0.01％の効果を比較した折れ線グラフである。
【図２０】ビヒクルと比較して、フルチカゾン0.001％、0.005％、および0.01％の点眼液の快適さを比較した折れ線グラフである。来院2において0(極めて快適)〜10(極めて不快)のスケールで経時的に評価した。
【図２１】ビヒクルと比較して、フルチカゾン0.001％、0.005％、および0.01％の点眼液の快適さを比較した折れ線グラフである。来院3において0(極めて快適)〜10(極めて不快)のスケールで経時的に評価した。
【図２２】眼におけるフルチカゾン0.001％、0.005％、および0.01％の滴下に関連した有害事象の発生率をまとめたチャートである。
【図２３】ビヒクルと比較して、眼内圧に対するフルチカゾン0.001％、0.005％、および0.01％の効果をまとめた棒グラフである。
【図２４】0.1％セチリジン/0.005％フルチカゾン製剤(低用量)および0.25％セチリジン/0.01％フルチカゾン製剤(高用量)を3日間投与した後の結膜充血、結膜水腫、分泌、および眼瞼腫脹に対する効果を、0.1％セチリジン単独、0.005％フルチカゾン単独、アレルギー性結膜炎治療用の主要な市販の抗ヒスタミン薬(Pataday(登録商標);オロパタジン0.2％)、市販のステロイド(Pred Forte(登録商標);酢酸プレドニゾロン1％)、およびビヒクル対照と比較してまとめた棒グラフである。
【図２５】0.1％セチリジン/0.005％フルチカゾン製剤(低用量)および0.25％セチリジン/0.01％フルチカゾン製剤(高用量)を3日間投与した後の結膜充血、結膜水腫、分泌、および眼瞼腫脹に対する効果を、0.1％セチリジン単独、0.005％フルチカゾン単独、およびビヒクル対照と比較してまとめた棒グラフである。
【図２６】0.1％セチリジン/0.005％フルチカゾン製剤(低用量)を3日間投与した後の結膜充血、結膜水腫、分泌、および眼瞼腫脹に対する効果を、0.1％セチリジン単独、0.005％フルチカゾン単独、およびビヒクル対照と比較してまとめた棒グラフである。
【図２７】0.1％セチリジン/0.005％フルチカゾン製剤(低用量)および0.25％セチリジン/0.01％フルチカゾン製剤(高用量)、0.1％セチリジン単独製剤、0.005％フルチカゾン単独製剤、オロパタジン0.2％製剤、酢酸プレドニゾロン1％製剤、ならびにビヒクル対照の臨床検査スコアの合計をまとめた棒グラフである。
【図２８】0.1％セチリジン/0.005％フルチカゾン製剤(低用量)および0.25％セチリジン/0.01％フルチカゾン製剤(高用量)、0.1％セチリジン単独製剤、0.005％フルチカゾン単独製剤、ならびにビヒクル対照の臨床検査スコアの合計をまとめた棒グラフである。
【図２９】0.1％セチリジン/0.005％フルチカゾン製剤(低用量)および0.25％セチリジン/0.01％フルチカゾン製剤(高用量)が眼に滴下された場合の快適プロファイルを対照と比較して図示した棒グラフである。製剤の快適さを0〜10(0=非常に快適;10=非常に不快)の主観的スケールで示した。
【図３０】来院3におけるCAC後の、0.1％セチリジン/0.005％フルチカゾン製剤(低用量)、0.1％セチリジン単独製剤、0.005％フルチカゾン単独製剤、およびビヒクル対照のかゆみの平均スコアを図示した棒グラフである。
【図３１】来院4AにおけるCAC後の、0.1％セチリジン/0.005％フルチカゾン製剤(低用量)、0.1％セチリジン単独製剤、0.005％フルチカゾン単独製剤、およびビヒクル対照のかゆみの平均スコアを図示した棒グラフである。
【図３２】来院4BにおけるCAC後の、0.1％セチリジン/0.005％フルチカゾン製剤(低用量)、0.1％セチリジン単独製剤、0.005％フルチカゾン単独製剤、およびビヒクル対照のかゆみの平均スコアを図示した棒グラフである。
【図３３】来院4AにおけるCAC後の、0.1％セチリジン/0.005％フルチカゾン製剤(低用量)、0.1％セチリジン単独製剤、0.005％フルチカゾン単独製剤、およびビヒクル対照の結膜発赤の平均スコアを図示した棒グラフである。
【図３４】来院4BにおけるCAC後の、0.1％セチリジン/0.005％フルチカゾン製剤(低用量)、0.1％セチリジン単独製剤、0.005％フルチカゾン単独製剤、およびビヒクル対照の結膜発赤の平均スコアを図示した棒グラフである。
【図３５】来院3および来院4AにおけるCAC後の、かゆみの平均スコアに対する0.1％セチリジン/0.005％フルチカゾンとPatadayおよびアルカフタジン(Alcaftadine)治療との比較を示した表である。
【図３６】来院1および来院4における、0.1％セチリジン/0.005％フルチカゾン製剤(低用量)、0.1％セチリジン単独製剤、0.005％フルチカゾン単独製剤、およびビヒクル対照の眼内圧(IOP)を図示した棒グラフである。
【図３７】0.1％セチリジン/0.005％フルチカゾン製剤(低用量)、0.1％セチリジン単独製剤、0.005％フルチカゾン単独製剤、およびビヒクル対照の快適プロファイルを図示した棒グラフである。製剤の快適さを0〜10(0=非常に快適;10=非常に不快)の主観的スケールで示した。
【図３８】治療群による眼内圧(IOP)分布を図示した棒グラフである。対象を、0.1％セチリジン/0.005％フルチカゾン製剤(低用量)、0.1％セチリジン単独製剤、0.005％フルチカゾン単独製剤、およびビヒクル対照で治療した。
【図３９】Alrexで治療した場合の眼内圧(IOP)上昇を示した棒グラフである。
【図４０】来院による眼のかゆみの平均治療差で0.1％セチリジン/0.005％フルチカゾンとビヒクル治療とを比較した表である。
【図４１】来院による結膜発赤のの平均治療差で0.1％セチリジン/0.005％フルチカゾンとビヒクルとを比較した表である。
【図４２】来院による眼のかゆみの平均治療差で0.1％セチリジン/0.005％フルチカゾンと個々の成分治療とを比較した表である。
【図４３】来院による結膜発赤の平均治療差(活性成分-ビヒクル)で0.1％セチリジン/0.005％フルチカゾンと個々の成分とを比較した表である。
【図４４】0.1％セチリジン/0.005％フルチカゾンとビヒクル:来院による毛様体発赤の治療差を示した表である。
【発明を実施するための形態】
【００３０】
発明の詳細な説明
本発明は、一つには、シクロデキストリンも他の可溶化化合物も使用することなく、低濃度のセチリジン(すなわち、1％未満)を安定した眼用製剤として調製できるという発見に基づく。このような製剤は眼に使用するのに快適かつ安全であり、アレルギー性結膜炎、鼻炎、および/またはアレルギー性鼻結膜炎の症状、特に、眼のかゆみ、発赤、腫脹、および流涙、ならびに/または鼻の症状(例えば、かゆみ、鼻水、くしゃみ、鼻閉/鼻詰まり、口蓋のかゆみ、耳のかゆみ)の減少に有効である。さらに、本発明は、0.01％セチリジンおよび0.005％フルチカゾンからなる製剤が、アレルギー性結膜炎、鼻炎、および/またはアレルギー性鼻結膜炎の症状、特に、眼のかゆみ、発赤、腫脹、および/または鼻の症状(例えば、かゆみ、鼻水、くしゃみ、鼻閉/鼻詰まり)を、一方の成分が等濃度で単独で投与された場合、またはより高い濃度で一緒に投与された場合より大幅に減少するという驚くべき発見に基づいている。さらに驚くべきことに、この組み合わせが眼に投与される場合には、少なくとも、既存の市販の鼻用製品中においてかなり高い用量で見られるレベルまで、鼻の症状も減少する。
【００３１】
セチリジンは低濃度では溶液中で凝集し、高濃度では強酸になるために眼表面をかなり刺激するために、セチリジンを満足の行く安全性および安定性をもつ眼用溶液として調製することが歴史的に見て困難であったことは当技術分野においてよく認識されている。いかなる理論にも拘束されるつもりはないが、安定製剤を得るために、塩の形成および金属ベースの分解の可能性を小さくすることが必要であると考えられた。従って、塩形成、沈殿、または金属ベースの分解を促進し得る、対イオンまたは金属ベースの緩衝液の添加を最小限にするか、または本発明のセチリジン製剤から排除した。さらに、製剤の快適性を改善するために、安定性に対する副作用なくpHを約7.0に調節できることが発見された。
【００３２】
本発明は、薬学的に許容される担体の中にセチリジンの有効量またはその薬学的に許容される塩を含む新規局所眼用製剤を特徴とする。薬学的に許容されるセチリジン塩には塩酸セチリジンまたは二塩酸セチリジンが含まれる。特定の態様において、本発明は、製剤の中に唯一の活性剤として安定した眼用セチリジン製剤を提供する。本発明はまた、オキシメタゾリン、ナファゾリン、およびフルチカゾンより選択される1種類または複数種のさらなる活性成分と組み合わせた、セチリジンの眼用製剤を特徴とする。好ましい態様において、本発明は、0.1％セチリジンおよび0.005％フルチカゾンからなる眼用製剤を特徴とする。このような好ましい併用製剤は、アレルギー性結膜炎、鼻炎、および鼻結膜炎の急性および遅延型の徴候および症状、例えば、眼のかゆみ、発赤、結膜水腫、眼瞼腫脹をさらに緩和するのに有効であり、鼻の症状をさらに緩和するのにも有効である。このような製剤はまた、鼻結膜炎の徴候および症状、例えば、鼻水(鼻漏)、くしゃみ、鼻閉/鼻詰まり、鼻のかゆみ、口蓋のかゆみ、耳のかゆみ、ならびに眼の充血、なみだ眼、眼の腫脹、および/または眼のかゆみの緩和においても有効である。
【００３３】
本発明の眼用製剤の快適さ、安全性、効果、溶解度、および安定性を当業者が予測することは不可能であった。様々な会社が何年にもわたって様々な適応症を対象にして多くの抗ヒスタミン薬を開発してきた。しかしながら、これらの全てが点眼液として製剤化できるとは限らず、点眼液として有効であるとは限らない。同様に、全ての抗ヒスタミン薬の作用期間が同じであるとは限らない。例えば、強力な抗ヒスタミン薬であるレボカバスチンの作用期間は2〜4時間である。1日2回投薬されると指示されている最近認可されたベポタスチン(Bepreve(登録商標)-ISTA)の作用期間は8時間である。1日2回投薬されると指示されているオロパタジン0.1％(Patanol(登録商標))の作用期間は8時間である。1日1回投薬されると指示されているオロパタジン0.2％(Pataday(登録商標))の作用期間は16時間である。従って、効果は予測できない。ある研究(Berdy et al., 1990)では、抗ヒスタミン薬の一群がスクリーニングされたが、快適さ、製剤、刺激性、および効果に基づいて眼に適したものはごくわずかしかなかった。Berdy et al.によって証明された通り、眼に使用するために、または眼アレルギーを治療するために、どの抗ヒスタミン薬が理想的であるのか当業者が予測するのは不可能であった。本発明は、1つには、抗ヒスタミン薬ならびにステロイド(特に、セチリジンおよびフルチカゾン)が組み合わされると相乗作用して、アレルギー性結膜炎、鼻炎、ならびにアレルギー性鼻結膜炎の急性反応および遅延型反応を両方とも治療するという驚くべきかつ予測不可能な発見に基づいている。
【００３４】
一部の態様では、本発明のセチリジン製剤は1種類または複数種の代用涙液成分を含む。セチリジン成分はアレルギー性結膜炎の症状を軽減し、1種類または複数種の代用涙液成分は、(涙液層破壊時間の延長によって明らかである通り)涙液層の強化によって眼の表面を保護し、眼表面における滞留時間を延ばし、従って、活性期間を延ばすように作用することができる。有効量のこのような製剤は、急性および/または遅延型のアレルギー性結膜炎、鼻炎、および/もしくは鼻結膜炎、都市アレルギー、ドライアイ、ならびに/または一般的な眼の刺激に付随する徴候および症状を治療および/または予防するのに使用することができ、別の眼障害の薬物を含有するのであれば別の眼障害を治療するのに使用することもできる。有効量のこのような製剤はまた、アレルギー性鼻結膜炎の徴候および症状を治療および/または予防するのに使用することもできる。このような製剤は、眼に滴下される場合に快適な眼用製剤となり、かつこのような他の剤と組み合わされていないセチリジンの製剤より向上した効果および/または長い作用期間を有する。
【００３５】
セチリジン/代用涙液併用製剤の優れた効果は、特に、併用製剤中の成分の組み合わせの相乗効果に起因する。セチリジンおよび代用涙液の組み合わせは、眼表面でのセチリジンの滞留時間を延ばし、従って、作用期間を延ばし、作用の効果を高め、かつ涙液層の完全性を長引かせ、それによって、(例えば、涙液層の破壊時間を延ばす、および/または眼球保護係数(Ocular Protection Index)を増やすことによって)眼表面を保護するように相乗作用する。従って、本発明の組成物は、眼に滴下されると快適であり、急性または慢性のアレルギー性結膜炎、ドライアイ、鼻炎、および鼻結膜炎、または都市アレルギーの軽減に使用することができ、断続的な使用および長期間の使用の両方に特に適している。
【００３６】
相乗作用は、一般的に、2種またはそれ以上の剤が一緒に働いて、該剤のうちのいずれかが単独では得られない結果を生じると定義することができる。特に、本発明の文脈において、相乗作用は、組み合わせの中の濃度と同じ濃度の個々の剤の結果を上回る結果である。相乗作用はまた、個々の剤単独と比較して2種類またはそれ以上の剤が臨床的に優れていると定義することもできる。臨床的に優れているとは、併用治療と同濃度の個々の剤を単独で用いた治療との違いが、臨床的に意義があるかまたは統計的に有意であることを意味する。臨床的に意義があるとは、治療によって、治療されている疾患または障害の徴候または症状の減少である臨床利益が得られることを意味する。
【００３７】
製剤
本特許の文脈において、セチリジン遊離塩基の全ての濃度が認められる。セチリジン塩(例えば、塩酸セチリジンまたは二塩酸セチリジン)の濃度は、遊離塩基濃度に1.188を掛けることによって計算することができる。例えば、0.1％のセチリジン遊離塩基は0.1188％の二塩酸セチリジン塩に相当する(0.1％x1.188=0.11881％)。
【００３８】
好ましくは、本発明による眼用製剤は、局所投与用の溶液、懸濁液、軟膏、ゲル、エマルジョン、油、および他の剤形として製剤化される。一般的に、製剤化の容易さ、ならびに患者が溶液を眼患部に1〜2滴たらすことによって、このような組成物を簡単に投与できることに基づいて水溶液が好ましい。しかしながら、組成物はまた、懸濁液、粘着性ゲルもしくは半粘着性ゲル、または他のタイプの固体もしくは半固体の組成物、または眼の中に留置される、もしくは眼の周囲に留置される徐放性の装置もしくは機構でもよい。1つの態様において、本発明のセチリジン製剤は水性製剤である。本発明の水性製剤は、典型的には、水重量で50％超、好ましくは、75％超、最も好ましくは、90％超である。好ましくは、場合によっては、シクロベータデキストランが薬物の安定性または薬物動態に影響を及ぼすことがあるので、水性製剤はシクロデキストリンも他の可溶化化合物も含有しない。セチリジンの安定した水性製剤は、塩形成、沈殿、または金属ベースの分解を促進し得る対イオンまたは金属ベースの緩衝液の添加を最小限にする/排除することによって得られる。別の態様において、セチリジン製剤は、凍結乾燥された製剤である。
【００３９】
活性剤
セチリジンは、本発明の眼用製剤における主な活性剤であり、ある特定の態様では、本発明の製剤における唯一の活性剤である。本発明のある特定の態様において、セチリジンまたはその薬学的に許容される塩は、0.01％〜1.0％(w/v)の濃度で製剤化される。好ましくは、セチリジンは塩酸セチリジンまたは二塩酸セチリジンの形をとる。ある特定の態様において、セチリジンは、0.05％〜0.075％、0.075％〜0.1％、0.08％〜0.12％、0.1％〜0.25％、0.25％〜0.50％、0.50％〜0.75％、または0.75％〜1.0％(w/v)の濃度で製剤化される。特定の態様において、セチリジンは、0.05％〜1.0％(w/v)またはこの範囲内の任意の特定の値の濃度で製剤化される。例えば、セチリジンは、0.05％、0.06％、0.07％、0.08％、0.09％、0.1％、0.12％、0.13％、0.14％、0.15％、0.16％、0.17％、0.18％、0.19％、0.2％、0.25％、0.3％、0.35％、0.4％、0.45％、0.5％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％、または1.0％(w/v)の濃度で製剤化される。(w/v)。1つの態様において、本発明のセチリジン製剤は、唯一の活性成分として、0.01％〜1.0％(w/v)、好ましくは、0.05％〜0.5％(w/v)、より好ましくは、0.1％〜0.25％(w/v)、最も好ましくは、0.08％〜0.12％(w/v)(またはこの範囲内の任意の特定の値)の濃度の塩酸セチリジンまたは二塩酸セチリジンを含む。
【００４０】
セチリジンは、本明細書に記載の通りに他の活性剤と共に製剤化されてもよい。例えば、セチリジンは、1種類または複数種のさらなる抗アレルギー剤と共に製剤化されてもよい。「抗アアレルギー剤」という用語は、アレルギー性結膜炎、鼻炎、および/もしくは鼻結膜炎を治療するか、またはアレルギー性結膜炎、鼻炎、および/もしくは鼻結膜炎の症状を減少する分子または組成物を指す。「アレルギー性結膜炎」という用語は、任意の眼アレルギー疾患、例えば、季節性アレルギー性結膜炎/通年性アレルギー性結膜炎、春季カタル、巨大乳頭結膜炎、通年性アレルギー性結膜炎およびアトピー性角結膜炎を指す。眼アレルギーの徴候および症状は、結膜水腫、眼かゆみ、流涙、発赤、および腫脹を含み、鼻の総合的症状とも共存することがある。「鼻炎」という用語は、鼻の任意のアレルギー障害または非アレルギー障害、例えば、季節性アレルギー性鼻炎または通年性アレルギー性鼻炎、血管運動性鼻炎を指し、徴候および症状は、鼻のかゆみ、くしゃみ、鼻漏、鼻閉、口蓋のかゆみ、耳のかゆみを含む。「アレルギー性鼻結膜炎」という用語は、感染を伴う、または感染を伴わないアレルギーによる眼および鼻の組織の内層の炎症によって、鼻汁、粘液、くしゃみ、刺激、腫脹、および眼の充血、なみだ眼、眼のかゆみが現われることを特徴とする鼻の症状および眼の症状の組み合わせを指す。抗アレルギー剤の非限定的な例には、「抗ヒスタミン薬」、すなわち、ヒスタミンとヒスタミン受容体との結合をブロックする薬物、「マスト細胞安定剤」、すなわち、マスト細胞からのヒスタミンおよび他の物質の放出をブロックする薬物、「複数の作用機序を有する薬物」、すなわち、複数の作用機序を有する抗アレルゲン剤である薬物(例えば、抗ヒスタミン薬であり、マスト細胞安定剤である薬物)、抗ヒスタミン活性、マスト細胞安定化活性、および抗炎症活性を有する薬物など)、ステロイド、ならびに非ステロイド抗炎症薬、すなわち「NSAID」が含まれる。
【００４１】
ある特定の態様において、セチリジンは、マスト細胞安定剤、例えば、ネドクロミル、ヨードキサミド(iodoxamide)、クロモリン、またはクロモリンナトリウム;非ステロイド抗炎症薬(「NSAID」)、例えば、ジクロフェナクもしくはケトロラックトロメタミン、ブロムフェナク、またはネパフェナク;血管収縮剤、例えば、ナファゾリン、テトラヒドゾリン(tetrahydozoline)、またはオキシメタゾリン;ステロイド外用薬、例えば、フルチカゾン、ベクロメタゾン、ブデソニド、ジフロラゾン、トリアミニシノロン(triaminicinolone)、クロベタゾール、ジフルプレドナート、プレドニゾロン、デキサメタゾン、ハロベタゾール、またはモメタゾン;抗ヒスタミン薬、例えば、アンタゾリン、アステミゾール、アルカフタジン、アゼラスチン、ベポタスチン、ビラスチン(bilastine)、ブロムフェニルアミン、クロルフェニラミン、クレマスチン、デスロラチジン(desloratidine)、デキスブロムフェニルアミン、ジフェンヒドラミン、ドキシラミン、エバスチン、エメダスチン、エピナスチン、フェキソフェナジン、ヒドロキシジン、ケトチフェン、レボカバスチン、レボセチリジン、ロラチジン(loratidine)、メキタジン、ミゾラスチン、オロパタジン、オキサトミド、フェニンダミン、フェニラミン、ピリラミン、テルフェニジン(terfenidine)、およびトリプロリジン;またはα-アドレナリンアゴニスト、例えば、エピネフリン、フェノキサゾリン、インダナゾリン(indanazoline)、ナファゾリン、オキセドリン、フェニレフリン、テファゾリン(tefazoline)、テトリゾリン、トラマゾリン、チマゾリン、オキシメタゾリン、またはキシロメタゾリンより選択される1種類または複数種のさらなる活性剤と共に製剤化される。
【００４２】
ある特定の態様において、セチリジンは、1種類または複数種のさらなる活性剤、例えば、血管収縮剤(例えば、ナファゾリンもしくはオキシメタゾリン)またはステロイド(例えば、フルチカゾン)と共に製剤化される。
【００４３】
ナファゾリン(塩酸塩の形をとる)は、2-(1-ナフチルメチル)-2-イミダゾリン塩酸塩の一般名である。ナファゾリンは、著しいαアドレナリン活性を有する交感神経刺激薬である。ナファゾリンは、粘膜に適用される場合に腫脹を減少するように迅速に作用する血管収縮剤である。それは、結膜の小動脈にあるα受容体に作用して収縮を生じさせ、鬱滞を減少させる。オキシメタゾリンは、選択的α-1アゴニストおよび部分的α-2アゴニストの局所用うっ血除去薬であり、市販の点鼻薬では塩酸オキシメタゾリンの形で用いられる。オキシメタゾリンは交感神経刺激性を有し、従って、α-2アドレナリン受容体を活性化することによって鼻および副鼻腔の血管を収縮させる。フルチカゾンは、喘息およびアレルギー性鼻炎の治療剤としてよく製剤化される強力な合成コルチコステロイドである。
【００４４】
ある特定の態様において、0.05％〜0.50％(w/v)の濃度のセチリジンが、0.01％〜0.5％(w/v)、好ましくは、0.01％〜0.1％(w/v)、好ましくは、0.05％〜0.1％(w/v)、より好ましくは、0.09％〜0.1％(w/v)の濃度のナファゾリンと組み合わせて製剤化される。特定の態様において、0.01％、0.05％、0.06％、0.07％、0.08％、0.09％、0.10％、0.15％、0.20％、0.25％、0.30％、0.35％、0.45％、または0.50％(w/v)の濃度のセチリジンが、0.01％、0.02％、0.03％、0.04％、0.05％、0.06％、0.07％、0.08％、0.09％、または0.10％(w/v)の濃度のナファゾリンと組み合わせて製剤化される。
【００４５】
ある特定の態様において、0.05％〜0.50％(w/v)の濃度のセチリジンが、0.01％〜約0.2％(w/v)、好ましくは、0.01％〜0.1％(w/v)、より好ましくは、0.03％〜0.05％(w/v)のオキシメタゾリンと組み合わせて製剤化される。特定の態様において、0.05％、0.06％、0.07％、0.08％、0.09％、0.10％、0.15％、0.20％、0.25％、0.30％、0.35％、0.45％、または0.50％(w/v)の濃度のセチリジンが、0.01％、0.02％、0.03％、0.04％、0.05％、0.06％、0.07％、0.09％、または0.10％(w/v)の濃度のオキシメタゾリンと組み合わせて製剤化される。
【００４６】
ある特定の態様において、0.05％〜0.50％(w/v)の濃度のセチリジンが、0.001％〜1.0％(w/v)、好ましくは、0.001％〜0.2％(w/v)またはこの範囲内の任意の特定の値の濃度のフルチカゾンと組み合わせて製剤化される。特定の態様において、0.05％、0.06％、0.07％、0.08％、0.09％、0.10％、0.12％、0.15％、0.20％、0.25％、0.30％、0.35％、0.45％、または0.50％(w/v)の濃度のセチリジンが、0.001％、0.002％、0.003％、0.004％、0.005％、0.006％、0.007％、0.008％、0.009％、0.01％、0.015％、0.05％、0.1％、0.2％、0.5％、または1％(w/v)の濃度のフルチカゾンと組み合わせて製剤化される。特定の態様において、製剤の中に0.25％(w/v)の濃度のセチリジンが存在し、製剤の中に0.01％(w/v)の濃度のフルチカゾンが存在する。別の特定の態様において、製剤の中に0.1％(w/v)の濃度のセチリジンが存在し、製剤の中に0.005％(w/v)の濃度のフルチカゾンが存在する。別の特定の態様において、製剤の中に0.08％〜0.12％(w/v)の濃度のセチリジンが存在し、製剤の中に0.004％〜0.006％(w/v)の濃度のフルチカゾンが存在する。
【００４７】
ある特定の態様において、本発明のセチリジン製剤(すなわち、セチリジン単独、またはさらなる活性剤との組み合わせ)の粘度は、1〜50センチポアズ(cpi)またはこの範囲内の任意の特定の値である。特定の態様において、本発明のセチリジン製剤の粘度は、5〜30cpi、好ましくは、10〜20cpiである。
【００４８】
賦形剤
一部の態様において、本発明のセチリジン製剤は、1種類または複数種の薬学的に許容される賦形剤を含む。本明細書で使用する賦形剤という用語は、製剤の活性剤と併用される生物学的に不活性な物質を広く指す。賦形剤は、例えば、可溶化剤、安定剤、界面活性剤、粘滑薬、粘性剤、希釈剤、不活性担体、防腐剤、結合剤、崩壊剤、コーティング剤、着香剤、または着色剤として使用されてもよい。好ましくは、安定性の増大および/または活性剤の溶解度などの1種類または複数種の有益な物理的性質を製剤に付与するために、少なくとも1種類の賦形剤が選択される。「薬学的に許容される」賦形剤は、動物における使用、好ましくは、ヒトにおける使用のために州もしくは連邦政府の規制当局によって認可されている賦形剤、または動物における使用、好ましくは、ヒトにおける使用のために米国薬局方、欧州薬局方、または別の一般に認められている薬局方に列挙された賦形剤である。
【００４９】
賦形剤のさらなる例には、ある特定の不活性タンパク質、例えば、アルブミン;親水性ポリマー、例えば、ポリビニルピロリドン;アミノ酸、例えば、アスパラギン酸(他にアスパルテートと呼ばれることがある)、グルタミン酸(他にグルタメートと呼ばれることがある)、リジン、アルギニン、グリシン、およびヒスチジン;脂肪酸およびリン脂質、例えば、スルホン酸アルキルおよびカプリル酸アルキル;界面活性剤、例えば、ドデシル硫酸ナトリウムおよびポリソルベート;非イオン界面活性剤、例えば、TWEEN(登録商標)、PLURONICS(登録商標)、または200、300、400、もしくは600と名付けられたポリエチレングリコール(PEG);1000、1500、4000、6000、および10000と名付けられたCarbowax;炭水化物、例えば、グルコース、スクロース、マンノース、マルトース、トレハロース、およびシクロデキストリンを含むデキストリン;ポリオール、例えば、マンニトールおよびソルビトール;キレート剤、例えば、EDTA;ならびに塩形成対イオン、例えば、ナトリウムが含まれる。
【００５０】
本発明の製剤において使用することができる担体の例には、水、水および水混和性溶媒、例えば、C1〜C7アルカノール、植物油、または0.5〜5％の無毒の水溶性ポリマーを含む鉱油の混合物、天然産物、例えば、ゼラチン、アルギン酸塩、ペクチン、トラガカントゴム、カラヤゴム、キサンタンゴム、カラゲニン、寒天、およびアラビアゴム、デンプン誘導体、例えば、酢酸デンプンおよびヒドロキシプロピルデンプンが含まれ、他の合成産物、例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルメチルエーテル、ポリエチレンオキシド、好ましくは、架橋ポリアクリル酸、例えば、中性Carbopol、またはこれらのポリマーの混合物も含まれる。担体の濃度は、典型的には、活性成分の濃度の1〜100000倍である。
【００５１】
特定の態様において、担体はポリマー性粘膜付着性ビヒクルである。本発明の方法または製剤における使用に適した粘膜付着性ビヒクルの例には、デキストラン、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、多糖ゲル、Gelrite(登録商標)、セルロースポリマー、およびカルボキシ含有ポリマー系を含むがそれらに限定されるわけではない1種類または複数種のポリマー懸濁剤を含む水性ポリマー懸濁液が含まれるが、これに限定されない。特定の態様において、ポリマー懸濁剤は、架橋カルボキシ含有ポリマー(例えば、ポリカルボフィル)を含む。別の特定の態様において、ポリマー懸濁剤はポリエチレングリコール(PEG)を含む。本発明の安定した局所眼用セチリジン製剤における使用に適した架橋カルボキシ含有ポリマー系の例には、Noveon AA-1、Carbopol(登録商標)、および/またはDuraSite(登録商標)(InSite Vision)が含まれるが、これらに限定されない。
【００５２】
特定の態様において、本発明のセチリジン製剤は、以下の中から選択される1種類または複数種の賦形剤を含む:代用涙液、張性増強剤、防腐剤、可溶化剤、粘性増強剤、粘滑薬、乳化剤、湿潤剤、金属イオン封鎖剤、および増量剤。添加される賦形剤の量およびタイプは製剤の特定の必要条件に従い、一般的に、約0.0001重量％〜90重量％である。
【００５３】
代用涙液
「代用涙液」という用語は、潤滑するか、「湿らせる」か、内因性の涙のコンシステンシーに近づけるか、天然の涙の増加を助けるか、または眼に投与されるとドライアイの徴候または症状および状態を一時的に他の方法で軽減する、分子または組成物を指す。様々な代用涙液が当技術分野において公知であり、モノメリック(monomelic)ポリオール、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、およびエチレングリコール;ポリマーポリオール、例えば、ポリエチレングリコール;セルロースエステル、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよびヒドロキシプロピルセルロース;デキストラン、例えば、デキストラン70;水溶性タンパク質、例えば、ゼラチン;ビニルポリマー、例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、およびポビドン;ならびにカルボマー、例えば、カルボマー934P、カルボマー941、カルボマー940、およびカルボマー974Pを含むが、これらに限定されない。多くのこのような代用涙液は市販されており、セルロースエステル、例えば、Bion Tears(登録商標)、Celluvisc(登録商標)、Genteal(登録商標)、OccuCoat(登録商標)、Refresh(登録商標)、Systane(登録商標)、Systane Ultra(登録商標)、Endura(登録商標)、Liquigel(登録商標)、Teargen II(登録商標)、Tears Naturale(登録商標)、Tears Naturale II(登録商標)、Tears Naturale Free(登録商標)、およびTheraTears(登録商標);ならびにポリビニルアルコール、例えば、Akwa Tears(登録商標)、HypoTears(登録商標)、Moisture Eyes(登録商標)、Murine Lubricating(登録商標)、およびVisine Tears(登録商標)、Soothe(登録商標)を含むが、これらに限定されない。代用涙液はまた、市販のLacri-Lube(登録商標)軟膏などのパラフィンからなってもよい。代用涙液として用いられる他の市販の軟膏には、Lubrifresh PM(登録商標)、Moisture Eyes PM(登録商標)、およびRefresh PM(登録商標)が含まれる。
【００５４】
本発明の1つの好ましい態様において、代用涙液は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(ヒプロメロースまたはHPMC)を含む。一部の態様によれば、HPMC濃度は、約0.1％〜約2％w/vまたはこの範囲内の任意の特定の値である。一部の態様によれば、HPMC濃度は、約0.5％〜約1.5％w/vまたはこの範囲内の任意の特定の値である。一部の態様によれば、HPMC濃度は、約0.1％〜約1％w/vまたはこの範囲内の任意の特定の値である。一部の態様によれば、HPMC濃度は、約0.6％〜約1％w/vまたはこの範囲内の任意の特定の値である。好ましい態様において、HPMC濃度は、約0.1％〜約1.0％w/vまたはこの範囲内の任意の特定の値(すなわち、0.1〜0.2％、0.2〜0.3％、0.3〜0.4％、0.4〜0.5％、0.5〜0.6％、0.6〜0.7％、0.7〜0.8％、0.8〜0.9％、0.9〜1.0％;約0.2％、約0.21％、約0.22％、約0.23％、約0.24％、約0.25％、約0.26％、約0.27％、約0.28％、約0.29％、約0.30％、約0.70％、約0.71％、約0.72％、約0.73％、約0.74％、約0.75％、約0.76％、約0.77％、約0.78％、約0.79％、約0.80％、約0.81％、約0.82％、約0.83％、約0.84％、約0.85％、約0.86％、約0.87％、約0.88％、約0.89％、もしくは約0.90％)である。
【００５５】
ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む代用涙液は、例えば、GenTeal(登録商標)潤滑点眼薬であるが、それに限定されるわけではない。GenTeal(登録商標)(Ciba Vision-Novartis)は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース3mg/gを含有する無菌の潤滑点眼薬であり、過ホウ酸ナトリウムで防腐処理されている。HPMCベースの涙の他の例が提供される。
【００５６】
別の好ましい態様において、代用涙液はカルボキシメチルセルロースナトリウムを含む。カルボキシメチルセルロースナトリウムを含む代用涙液は、例えば、Refresh(登録商標)Tearsであるが、それに限定されるわけではない。Refresh(登録商標)Tearsは、穏やかな非感作性の防腐剤である安定化オキシクロロ複合体(Purite(登録商標))を含有する、正常涙に似た潤滑製剤であり、使用されると最終的には天然涙の成分に変化する。
【００５７】
別の好ましい態様において、代用涙液はPEGおよび/またはプロピレングリコールを含む。PEGおよび/またはプロピレングリコールを含む代用涙液は、例えば、Systane(登録商標)であるが、それに限定されるわけではない。
【００５８】
好ましい態様において、代用涙液またはその1種類もしくは複数種の成分は、かすみ目、眼瞼へのこびりつきなどを最小限にしながら、涙液層を支持する効果を最適化する範囲の粘度を有する水溶液である。好ましくは、代用涙液またはその1種類もしくは複数種の成分の粘度は、1〜150センチポアズ(cpi)、例えば、5〜150cpi、5〜130cpi、30〜130cpi、50〜120cpi、60〜115cpi(またはこの範囲内の任意の特定の値)である。特定の態様において、代用涙液またはその1種類もしくは複数種の成分の粘度は、約70〜90cpiまたはこの範囲内の任意の特定の値(例えば、85cpiであるが、それに限定されるわけではない)である。
【００５９】
粘度は、20℃+/-1℃で、Brookfield ConeおよびPlate Viscometer Model VDV-III Ultra+とCP40もしくは同等のSpindleを用いて約22.50+/-約10(1/sec)の剪断速度で測定することができるか、またはBrookfield Viscometer Model LVDV-EとSC4-18もしくは同等のSpindleを用いて約26+/-約10(1/sec)の剪断速度で測定することができる。または、粘度は、25℃+/-1℃で、Brookfield ConeおよびPlate Viscometer Model VDV-III Ultra+とCP40もしくは同等のSpindleを用いて約22.50+/-約10(1/sec)の剪断速度で測定することができるか、またはBrookfield Viscometer Model LVDV-EとSC4-18もしくは同等のSpindleを用いて約26+/-約10(1/sec)の剪断速度で測定することができる。
【００６０】
一部の態様において、代用涙液またはその1種類もしくは複数種の成分は、適切な塩(例えば、リン酸塩)を用いて、pH5.0〜9.0、好ましくは、pH5.5〜7.5、より好ましくは、pH6.0〜7.0(またはこの範囲内の任意の特定の値)まで緩衝化される。一部の態様において、代用涙液は、グリセロール、プロピレングリセロール、グリシン、ホウ酸ナトリウム、塩化マグネシウム、および塩化亜鉛を含むが、それらに限定されるわけではない1種類または複数種の成分をさらに含む。
【００６１】
塩、緩衝剤、および防腐剤
本発明の製剤はまた、薬学的に許容される塩、緩衝剤、または防腐剤も含有してよい。このような塩の例には、以下の酸から調製される塩が含まれる:塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、マレイン酸、酢酸、サリチル酸、クエン酸、ホウ酸、ギ酸、マロン酸、コハク酸など。このような塩はまた、アルカリ金属塩またはアルカリ土類塩、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、またはカルシウム塩として調製することもできる。緩衝剤の例には、リン酸、クエン酸、酢酸、および2-(N-モルホリノ)エタンスルホン酸(MES)が含まれる。
【００６２】
pHを調節するために、好ましくは、生理学的pHまで調節するために、緩衝剤は本質的に有用な場合がある。本溶液のpHは、4.0〜8.0、より好ましくは、約5.5〜7.5、より好ましくは、約6.0〜7.0の範囲内に維持しなければならない。適切な緩衝剤、例えば、ホウ酸、ホウ酸ナトリウム、クエン酸カリウム、クエン酸、重炭酸ナトリウム、TRIS、および様々な混合リン酸緩衝液(Na2HPO4、NaH2PO4、およびKH2PO4の組み合わせを含む)、ならびにそれらの混合物が添加されてもよい。ホウ酸緩衝剤が好ましい。一般的に、緩衝剤は、約0.05〜2.5重量パーセント、好ましくは、0.1〜1.5重量パーセントの量で用いられる。
【００６３】
ある特定の態様において、局所用製剤は防腐剤をさらに含む。防腐剤は、典型的には、四級アンモニウム化合物、例えば、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゾキソニウムなどより選択されてもよい。塩化ベンザルコニウムは、塩化N-ベンジル-N-(C8-C18アルキル)-N,N-ジメチルアンモニウムとして詳細に述べられている。防腐剤のさらなる例には、抗酸化物質、例えば、ビタミンA、ビタミンE、ビタミンC、パルミチン酸レチニル、およびセレン;アミノ酸システインおよびメチオニン;クエン酸およびクエン酸ナトリウム;ならびに合成防腐剤、例えば、チメロサール、ならびに、例えば、メチルパラベンおよびプロピルパラベンを含むアルキルパラベンが含まれる。他の防腐剤には、オクタデシルジメチルベンジル塩化アンモニウム、塩化ヘキサメトニウム、塩化ベンゼトニウム、フェノール、カテコール、レゾルシノール、シクロヘキサノール、3-ペンタノール、m-クレゾール、硝酸フェニル水銀、酢酸フェニル水銀、またはホウ酸フェニル水銀、過ホウ酸ナトリウム、亜塩素酸ナトリウム、アルコール、例えば、クロロブタノール、ブチルアルコールもしくはベンジルアルコールまたはフェニルエタノール、グアニジン誘導体、例えば、クロロヘキシジン(chlorohexidine)またはポリヘキサメチレンビグアニド、過ホウ酸ナトリウム、Polyquad(登録商標)、Germal(登録商標)II、ソルビン酸、および安定化オキシクロロ複合体(例えば、Purite(登録商標))が含まれる。好ましい防腐剤は、四級アンモニウム化合物、特に、塩化ベンザルコニウムまたはその誘導体、例えば、Polyquad(米国特許第4,407,791号を参照されたい)、アルキル水銀塩、パラベン、および安定化オキシクロロ複合体(例えば、Purite(登録商標))である。適宜、細菌および菌類によって引き起こされる、使用中の二次汚染を防ぐために、眼用組成物には十分な量の防腐剤が添加される。
【００６４】
特定の態様において、本発明のセチリジン製剤は、以下の中から選択される防腐剤を含む:塩化ベンザルコニウム、0.001％〜0.05％;塩化ベンゼトニウム、0.02％まで;ソルビン酸、0.01％〜0.5％;ポリヘキサメチレンビグアニド、0.1ppm〜300ppm;ポリクアテルニウム(polyquaternium)-1(Omamer M)-0.1ppm〜200ppm;次亜塩素酸塩、過塩素酸塩、または亜塩素酸塩化合物、500ppmまたはそれ未満、好ましくは、10〜200ppm);安定化された過酸化水素溶液、適切な安定剤と共に0.0001〜0.1％の重量％過酸化水素を生じる過酸化水素源; p-ヒドロキシ安息香酸のアルキルエステルおよびその混合物、好ましくは、メチルパラベンおよびプロピルパラベン、0.01％〜0.5％;クロルヘキシジン、0.005％〜0.01％;クロロブタノール、0.5％まで;ならびに安定化オキシクロロ複合体(Purite(登録商標))0.001％〜0.5％またはセパゾニウム(sepazonium)0.0001％〜0.1％。
【００６５】
別の態様において、本発明の局所用製剤は防腐剤を含まない。このような製剤は、防腐剤への限定的な曝露がより望ましい場合がある、コンタクトレンズを装着する患者、または数種類の局所用点眼液を使用する患者、および/もしくは眼表面が既に傷ついている(例えば、ドライアイ)患者に有用であろう。
【００６６】
粘性増強剤および粘滑薬
ある特定の態様において、本発明のセチリジン製剤に粘度増強剤が添加されてもよい。このような剤の例には、多糖、例えば、ヒアルロン酸およびその塩、コンドロイチン硫酸およびその塩、デキストラン、セルロースファミリーからなる様々なポリマー、ビニルポリマー、ならびにアクリル酸ポリマーが含まれる。
【００６７】
ある特定の態様において、本発明のセチリジン製剤は、以下の1つまたは複数より選択される眼の粘滑薬および/または粘度増強ポリマーを含む:セルロース誘導体、例えば、カルボキシメチルセルロース(0.01〜5％)、ヒドロキシエチルセルロース(0.01％〜5％)、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはヒプロメロース(0.01％〜5％)、およびメチルセルロース0.02％〜5％);デキストラン40/70(0.01％〜1％);ゼラチン(0.01％〜0.1％);ポリオール、例えば、グリセリン(0.01％〜5％)、ポリエチレングリコール300(0.02％〜5％)、ポリエチレングリコール400(0.02％〜5％)、ポリソルベート80(0.02％〜3％)、プロピレングリコール(0.02％〜3％)、ポリビニルアルコール(0.02％〜5％)、およびポビドン(0.02％〜3％);ヒアルロン酸(0.01％〜2％);ならびにコンドロイチン硫酸(0.01％〜2％)。
【００６８】
本発明の安定した眼用セチリジン製剤の粘度は、当技術分野において公知の標準的な方法、例えば、粘度計またはレオメーターの使用に従って測定することができる。当業者であれば、温度および剪断速度などの要因が粘度測定に影響を及ぼすことがあることを認めるであろう。特定の態様において、粘度は、20℃+/-1℃で、Brookfield ConeおよびPlate Viscometer Model VDV-III Ultra+とCP40もしくは同等のSpindleを用いて約22.50+/-約10(1/sec)の剪断速度で測定されるか、またはBrookfield Viscometer Model LVDV-EとSC4-18もしくは同等のSpindleを用いて約26+/-約10(1/sec)の剪断速度で測定される。別の態様において、本発明の眼用製剤の粘度は、25℃+/-1℃で、Brookfield ConeおよびPlate Viscometer Model VDV-III Ultra+とCP40もしくは同等のSpindleを用いて約22.50+/-約10(1/sec)の剪断速度で測定されるか、またはBrookfield Viscometer Model LVDV-EとSC4-18もしくは同等のSpindleを用いて約26+/-約10(1/sec)の剪断速度で測定される。
【００６９】
張性増強剤
張性は、必要であれば、典型的には張性増強剤によって調節される。このような剤は、例えば、イオンタイプおよび/または非イオンタイプのものでもよい。イオン性張性増強剤の例は、アルカリ金属または土類金属ハライド、例えば、CaCl2、KBr、KC1、LiCl、Nal、NaBrもしくはNaCl、Na2SO4、またはホウ酸である。非イオン性張性増強剤は、例えば、尿素、グリセロール、ソルビトール、マンニトール、プロピレングリコール、またはデキストロースである。本発明の水溶液は、典型的には、正常涙液の浸透圧に近づくように張性剤によって調節される。正常涙液の浸透圧は、0.9％塩化ナトリウム溶液または2.5％グリセロール溶液に等しい。約225〜400mOsm/kgの重量オスモル濃度が好ましく、より好ましくは、280〜320mOsmである。
【００７０】
可溶化剤
局所用製剤はさらに、特に、成分の1つまたは複数が懸濁液またはエマルジョンを形成する傾向があれば、可溶化剤の存在をさらに必要とすることがある。適切な可溶化剤には、例えば、チロキサポール、脂肪酸グリセロールポリエチレングリコールエステル、脂肪酸ポリエチレングリコールエステル、ポリエチレングリコール、グリセロールエーテル、ポリソルベート20、ポリソルベート80、またはこれらの化合物の混合物が含まれる。好ましい態様において、可溶化剤は、ヒマシ油および酸化エチレンの反応産物、例えば、市販製品であるCremophor EL(登録商標)またはCremophor RH40(登録商標)である。ヒマシ油および酸化エチレンの反応産物は、眼に対する忍容性が極めて高い特に良好な可溶化剤であることが分かっている。別の態様において、可溶化剤はチロキサポールまたはシクロデキストリンである。使用濃度は、特に、活性成分の濃度によって決まる。添加量は、典型的には、活性成分を可溶化するのに十分な量である。例えば、可溶化剤の濃度は、活性成分の濃度の1/10〜5000倍である。好ましくは、可溶化剤は、シクロデキストリン化合物(例えばα-、β-もしくはγ-シクロデキストリン、例えば、アルキル化、ヒドロキシルアルキル化、カルボキシアルキル化、もしくはアルキルオキシカルボニル-アルキル化誘導体、またはモノグリコシル-もしくはジグリコシル-α-、β-もしくはγ-シクロデキストリン、モノマルトシル-もしくはジマルトシル-α-、β-もしくはγ-シクロデキストリン、またはパノシル-シクロデキストリン)でない。
【００７１】
製剤の例
好ましい態様において、セチリジン製剤は、0.05％〜0.25％(w/v)のセチリジン、0.1％〜5％(v/v)(例えば、0.1％〜3％(v/v)またはこの範囲内の任意の特定の値)のグリセリン、および水を含む。特定の態様において、本発明のセチリジン製剤はシクロデキストリンも他の可溶化化合物も含有しない。任意で、製剤はまた、防腐剤、例えば、0.005％〜0.02％(w/v)の塩化ベンザルコニウムもしくはその誘導体(例えば、Polyquad(登録商標))、または安定化オキシクロロ複合体、例えば、Purite(登録商標)も含む。特定の態様において、セチリジン製剤は、0.1％(w/v)のセチリジン、1.2％〜3％(v/v)のグリセリン、および水を含む。別の特定の態様において、セチリジン0.1％(w/v)、グリセリン1.2％〜3％(v/v)、および水の製剤は、0.01％(w/v)の塩化ベンザルコニウムまたは安定化オキシクロロ複合体(例えば、Purite(登録商標))も含む。製剤のpHは5.0〜7.5である。例えば、製剤のpHは、5、5.5、6.0、6.5、7.0、7.2、7.4、または7.5である。
【００７２】
好ましい態様において、セチリジン製剤は、0.08％〜0.12％(w/v)のセチリジン、0.1％〜5％(v/v)(例えば、0.1％〜3％(v/v)またはこの範囲内の任意の特定の値)のグリセリン、および水を含む。特定の態様において、本発明のセチリジン製剤はシクロデキストリンも他の可溶化化合物も含有しない。任意で、製剤はまた、防腐剤、例えば、0.005％〜0.02％(w/v)の塩化ベンザルコニウムもしくはその誘導体(例えば、Polyquad(登録商標))、または安定化オキシクロロ複合体、例えば、Purite(登録商標)も含む。特定の態様において、セチリジン製剤は、0.1％(w/v)のセチリジン、1.2％〜3％(v/v)のグリセリン、および水を含む。別の特定の態様において、セチリジン0.1％(w/v)、グリセリン1.2％〜3％(v/v)、および水の製剤は、0.01％(w/v)の塩化ベンザルコニウムまたは安定化オキシクロロ複合体(例えば、Purite(登録商標))も含む。製剤のpHは5.0〜7.5である。例えば、製剤のpHは、5、5.5、6.0、6.5、7.0、7.2、7.4、または7.5である。
【００７３】
特定の態様において、セチリジン製剤は、0.1％(w/v)のセチリジン、2.125％(v/v)のグリセリン、0.01％(w/v)の塩化ベンザルコニウム、適量と水を含む。1つの態様において、セチリジン製剤は、唯一の活性成分として0.05％〜0.25％(w/v)のセチリジン、任意で1種類または複数種の代用涙液または粘膜付着性ポリマー化合物(例えば、Durasite(登録商標))を含む。好ましくは、セチリジン製剤はシクロデキストリンも他の可溶化化合物も含有しない。
【００７４】
製剤が1種類または複数種の代用涙液を含む場合、代用涙液は、好ましくは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースもしくはカルボキシメチルセルロースまたはその両方を含有する。一部の態様において、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはカルボキシメチルセルロースは、0.5％〜1％(w/v)(またはこの範囲内の任意の特定の値)の濃度で存在し、結果として生じる溶液粘度は60〜80cpiである。特定の態様において、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはカルボキシメチルセルロースは0.7％〜0.9％の濃度で存在する。別の特定の態様において、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはカルボキシメチルセルロースは0.1％〜0.7％の濃度で存在し、結果として生じる溶液粘度は10〜30cpiである。任意で、製剤はまた、防腐剤、好ましくは、0.005％〜0.02％(w/v)(またはこの範囲内の任意の特定の値)の濃度の塩化ベンザルコニウムもしくはその誘導体(例えば、Polyquad(登録商標))、または安定化オキシクロロ複合体(例えば、Purite(登録商標))、または過ホウ酸ナトリウム、またはソルベートもしくはセパゾニウムも含む。製剤のpHは5.0〜7.5である。例えば、製剤のpHは、5、5.5、6.0、6.5、7.0、7.2、7.4、または7.5である。
【００７５】
別の好ましい態様において、セチリジン製剤は、0.05％〜0.25％(w/v)のセチリジン、0.01％〜0.2％(w/v)のナファゾリン、0.1％〜5％(v/v)(例えば、0.1％〜3％(v/v)またはこの範囲内の任意の特定の値)のグリセリン、および水を含む。好ましくは、セチリジン/ナファゾリン製剤は、シクロデキストリンも他の可溶化化合物も含有しない。任意で、製剤はまた、0.005％〜0.02％(w/v)の塩化ベンザルコニウムもしくはその誘導体(例えば、Polyquad(登録商標))、または安定化オキシクロロ複合体、例えば、Purite(登録商標)も含む。特定の態様において、セチリジン製剤は、0.1％(w/v)のセチリジン、0.09％(w/v)のナファゾリン、1.2％〜3％(v/v)のグリセリン、および水を含む。別の特定の態様において、セチリジン0.1％(w/v)、ナファゾリン0.09％(w/v)、1.2％〜3％(v/v)のグリセリン、および水の製剤はまた、0.01％(w/v)の塩化ベンザルコニウムまたは安定化オキシクロロ複合体、例えば、Purite(登録商標)も含む。製剤のpHは5.0〜7.5である。例えば、製剤のpHは、5、5.5、6.0、6.5、7.0、7.2、7.4、または7.5である。
【００７６】
さらに別の好ましい態様において、セチリジン製剤は、0.05％〜0.25％(w/v)のセチリジン、0.01％〜0.2％(w/v)のナファゾリン、および1種類または複数種の代用涙液または粘膜付着性ポリマー化合物(例えば、Durasite(登録商標))を含む。特定の態様において、セチリジン製剤はシクロデキストリンも他の可溶化化合物も含有しない。製剤が1種類または複数種の代用涙液を含む場合、代用涙液は、好ましくは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースもしくはカルボキシメチルセルロースまたはその両方を含有する。一部の態様において、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはカルボキシメチルセルロースは0.5％〜1％(w/v)(またはこの範囲内の任意の特定の値)の濃度で存在し、結果として生じる溶液粘度は60〜80cpiである。特定の態様において、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはカルボキシメチルセルロースは0.7％〜0.9％の濃度で存在する。任意で、製剤はまた、防腐剤、好ましくは、0.005％〜0.02％(w/v)(もしくはこの範囲内の任意の特定の値)の濃度の塩化ベンザルコニウム、または安定化オキシクロロ複合体(Purite(登録商標))も含む。製剤のpHは5.0〜7.5である。例えば、製剤のpHは、5、5.5、6.0、6.5、7.0、7.2、7.4、または7.5である。
【００７７】
さらに別の好ましい態様において、セチリジン製剤は、0.05％〜0.25％(w/v)のセチリジン、0.01％〜0.1％(w/v)のオキシメタゾリン、0.1％〜5％(v/v)(例えば、0.1％〜3％(v/v)またはこの範囲内の任意の特定の値)のグリセリン、および水を含む。好ましくは、セチリジン/オキシメタゾリン製剤はシクロデキストリンも他の可溶化化合物も含有しない。任意で、製剤はまた、0.005％〜0.02％(w/v)の塩化ベンザルコニウムまたはその誘導体(例えば、Polyquad(登録商標))、または安定化オキシクロロ複合体(例えば、Purite(登録商標))も含む。特定の態様において、セチリジン製剤は、0.1％(w/v)のセチリジン、0.05％(w/v)のオキシメタゾリン、1.2％〜3％(v/v)のグリセリン、および水を含む。別の特定の態様において、セチリジン0.1％(w/v)、オキシメタゾリン0.05％(w/v)、グリセリン1.2％〜3％(v/v)、および水の製剤は、0.01％(w/v)の塩化ベンザルコニウム、または安定化オキシクロロ複合体(例えば、Purite(登録商標))も含む。ある特定の態様において、製剤のpHは5.0〜7.5である。例えば、製剤のpHは、5、5.5、6.0、6.5、7.0、7.2、7.4、または7.5である。
【００７８】
さらに別の好ましい態様において、セチリジン製剤は、0.05％〜0.25％(w/v)、のセチリジン、0.01％〜0.1％(w/v)のオキシメタゾリン、および1種類または複数種の代用涙液または粘膜付着性ポリマー化合物(例えば、Durasite(登録商標))を含む。好ましくは、セチリジン/オキシメタゾリン製剤はシクロデキストリンも他の可溶化化合物も含有しない。製剤が1種類または複数種の代用涙液を含む場合、代用涙液は、好ましくは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースもしくはカルボキシメチルセルロースまたはその両方を含有する。一部の態様において、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはカルボキシメチルセルロースは0.5％〜1％(w/v)(またはこの範囲内の任意の特定の値)の濃度で存在し、結果として生じる溶液粘度は60〜80cpiである。特定の態様において、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはカルボキシメチルセルロースは0.7％〜0.9％の濃度で存在する。任意で、製剤はまた、防腐剤、好ましくは0.005％〜0.02％(w/v)(もしくはこの範囲内の任意の特定の値)の濃度の塩化ベンザルコニウム、または安定化オキシクロロ複合体(Purite(登録商標))も含む。製剤のpHは5.0〜7.5である。例えば、製剤のpHは、5、5.5、6.0、6.5、7.0、7.2、7.4、または7.5である。
【００７９】
さらに別の好ましい態様において、セチリジン製剤は、0.05％〜0.5％(w/v)のセチリジン、0.001％〜1.0％(w/v)のフルチカゾン、0.1％〜5％(v/v)(例えば、0.1％〜3％(v/v)またはこの範囲内の任意の特定の値)のグリセリン、および水を含む。好ましくは、セチリジン/フルチカゾン製剤はシクロデキストリンも他の可溶化化合物も含有しない。任意で、製剤はまた、0.005％〜0.02％(w/v)の塩化ベンザルコニウムまたはその誘導体(例えば、Polyquad(登録商標))、または安定化オキシクロロ複合体(例えば、Purite(登録商標))も含む。特定の態様において、セチリジン製剤は、0.1％(w/v)のセチリジン、0.005％のフルチカゾン、1.2％〜3％(v/v)のグリセリン、および水を含む。別の特定の態様において、セチリジン製剤は、0.25％(w/v)のセチリジン、0.01％(w/v)のフルチカゾン、1.2％〜3％(v/v)のグリセリン、および水を含む。任意で、セチリジン/フルチカゾン製剤はまた、0.01％(w/v)の塩化ベンザルコニウムまたは安定化オキシクロロ複合体(例えば、Purite(登録商標))も含む。製剤のpHは5.0〜7.5である。例えば、製剤のpHは、5、5.5、6.0、6.5、7.0、7.2、7.4、または7.5である。
【００８０】
さらに別の好ましい態様において、セチリジン製剤は、0.05％〜0.5％(w/v)のセチリジン、0.001％〜1.0％(w/v)のフルチカゾン、好ましくは、0.005％のフルチカゾン、および1種類または複数種の代用涙液または粘膜付着性ポリマー化合物(例えば、Durasite(登録商標))を含む。好ましくは、セチリジン/フルチカゾン製剤はシクロデキストリンも他の可溶化化合物も含有しない。製剤が1種類または複数種の代用涙液を含む場合、代用涙液は、好ましくは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースもしくはカルボキシメチルセルロースまたはその両方を含有する。一部の態様において、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはカルボキシメチルセルロースは、0.5％〜1％(w/v)(またはこの範囲内の任意の特定の値)の濃度で存在し、結果として生じる溶液粘度は60〜80cpiである。特定の態様において、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはカルボキシメチルセルロースは0.7％〜0.9％の濃度で存在する。任意で、製剤はまた、0.005％〜0.02％(w/v)(またはこの範囲内の任意の特定の値)の濃度の防腐剤、好ましくは、塩化ベンザルコニウム、または安定化オキシクロロ複合体(Purite(登録商標))も含む。製剤のpHは5.0〜7.5である。例えば、製剤のpHは、5、5.5、6.0、6.5、7.0、7.2、7.4、または7.5である。
【００８１】
さらに別の好ましい態様において、セチリジン製剤は、0.1％セチリジン、0.005％フルチカゾン、1％ポリエチレングリコール400、NF、0.2％リン酸水素二ナトリウム無水物、USP、0.25％ヒプロメロース、USP、0.1％ポリソルベート80、NF、1.8％グリセリン、USP、0.025％エデト酸二ナトリウム、USP、および0.01％塩化ベンザルコニウム、NF(pH7.0)を含む。
【００８２】
さらに別の好ましい態様において、セチリジン製剤は、0.25％セチリジン、0.01％フルチカゾン、1％ポリエチレングリコール400、NF、0.2％リン酸水素二ナトリウム無水物、USP、0.25％ヒプロメロース、USP;0.1％ポリソルベート80、NF、1.2％グリセリン、USP、0.025％エデト酸二ナトリウム、USP、および0.01％塩化ベンザルコニウム、NF(pH7.0)を含む。
【００８３】
本発明の製剤は、シクロデキストリンも他の可溶化化合物も使用することなく、製剤の製剤化されたセチリジンおよび他の任意の活性剤(例えば、ナパゾリン(napahzoline)、オキシメタゾリン、フルチカゾン、またはそれらの組み合わせ)の化学的安定性をもたらす。これに関連して「安定性」および「安定した」とは、所定の製造条件、調製条件、輸送条件、および保管条件の下でセチリジンおよび他の任意の活性剤が化学分解に対して抵抗性があることをいう。本発明の「安定した」製剤はまた、好ましくは、所定の製造条件、調製条件、輸送条件、および/または保管条件の下で出発量または参照量の少なくとも90％、95％、98％、99％、または99.5％を保持する。セチリジンおよび他の任意の活性剤の量は、当技術分野において認められている任意の方法、例えば、UV-Vis分光光度法および高圧液体クロマトグラフィー(HPLC)を用いて求めることができる。
【００８４】
ある特定の態様において、セチリジン製剤は、約20〜30℃の温度で少なくとも1週間、少なくとも2週間、少なくとも3週間、少なくとも4週間、少なくとも5週間、少なくとも6週間、または少なくとも7週間、安定している。他の態様において、セチリジン製剤は、約20〜30℃の温度で少なくとも1ヶ月間、少なくとも2ヶ月間、少なくとも3ヶ月間、少なくとも4ヶ月、少なくとも5ヶ月間、少なくとも6ヶ月間、少なくとも7ヶ月間、少なくとも8ヶ月間、少なくとも9ヶ月間、少なくとも10ヶ月間、少なくとも11ヶ月間、または少なくとも12ヶ月間、安定している。1つの態様において、製剤は、20〜25℃で少なくとも3ヶ月間、安定している。
【００８５】
他の態様において、セチリジン製剤は、約2〜8℃の温度で少なくとも1ヶ月間、少なくとも2ヶ月間、少なくとも4ヶ月間、少なくとも6ヶ月間、少なくとも8ヶ月間、少なくとも10ヶ月間、少なくとも12ヶ月間、少なくとも14ヶ月間、少なくとも16ヶ月間、少なくとも18ヶ月間、少なくとも20ヶ月間、少なくとも22ヶ月間、または少なくとも24ヶ月間、安定している。1つの態様において、製剤は、2〜8℃で少なくとも2ヶ月間、安定している。
【００８６】
他の態様において、セチリジン製剤は、約-20℃の温度で少なくとも1ヶ月間、少なくとも2ヶ月間、少なくとも4ヶ月間、少なくとも6ヶ月間、少なくとも8ヶ月間、少なくとも10ヶ月間、少なくとも12ヶ月間、少なくとも14ヶ月間、少なくとも16ヶ月間、少なくとも18ヶ月間、少なくとも20ヶ月間、少なくとも22ヶ月間、または少なくとも24ヶ月間、安定している。1つの態様において、製剤は、-20℃で少なくとも6〜12ヶ月、安定している。
【００８７】
特定の態様において、本発明のセチリジン製剤は、約20〜30℃の温度、0.10％までの濃度で少なくとも3ヶ月間、安定している。別の態様において、製剤は、約2〜8℃の温度、0.10％までの濃度で少なくとも6ヶ月間、安定している。
【００８８】
使用方法
本発明のセチリジン製剤は、急性期炎症反応および遅延型炎症反応、すなわち、アレルギー障害の徴候および症状の治療および予防に有用である。該アレルギー障害は、空中浮遊アレルゲンに対するアレルギー障害である。特定の態様において、アレルギー障害は、鼻アレルギー、眼アレルギー、またはその両方である。より具体的には、本発明のセチリジン製剤は、アレルギー性結膜炎の急性期炎症反応および遅延型炎症反応(すなわち、慢性反応、持続性反応、または難治性反応)の徴候および症状、例えば、眼のかゆみ、発赤、結膜水腫、流涙、およびまぶたの腫脹、ならびに鼻のかゆみ、鬱滞、鼻漏、くしゃみ、口蓋のかゆみ、耳のかゆみを含む、鼻炎および/または鼻結膜炎に付随する鼻の症状の治療および予防に有用である。本発明の製剤はまた、眼および/または鼻の徴候および症状が両方ともあり得るアレルギー性鼻結膜炎の徴候および症状の治療および予防にも有用である。
【００８９】
本発明は、それを必要とする対象において、アレルギー性結膜炎、鼻炎、および/またはアレルギー性鼻結膜炎を治療または予防する方法であって、有効量のセチリジンを含む眼用製剤を対象の眼表面に局所投与する工程を含む方法を提供する。ある特定の態様において、アレルギー性結膜炎および/または鼻炎および/または鼻結膜炎の治療または予防を必要とする対象の眼へのセチリジンの投与は1つまたは複数の鼻の症状の緩和または減少にも有用である。対象の眼に直接、眼用製剤を局所投与すると、眼表面から鼻腔に入り鼻涙管を通り抜けることで鼻の徴候および症状が大幅に減少するであろう(例えば、Abelson et al., Clin. Ther. 25(3), 931-947 (2003); Spangler et al., Clin. Ther. 25(8), 2245-2267 (2003);およびCrampton et al., Clin Ther. Nov; 24(11):1800-8(2002)を参照されたい)。驚くべきことに、対象の鼻に通す投与と比較して、対象の眼に滴下される場合、鼻の症状を治療するのに必要な活性剤の量はかなり少ない。例えば、アレルギー性鼻炎およびアレルギー性鼻結膜炎をするために、Flonase(登録商標)(フルチカゾンを含む市販の点鼻薬)を噴霧するごとに0.5ミリグラムのフルチカゾンが鼻腔に送達される。対照的に、一滴の0.005％フルチカゾン眼用製剤(すなわち、50マイクロリットルの滴に2.5マイクログラムが含まれる)は、眼に直接、1日1回(QD)局所投与された場合に(本明細書の実施例2を参照されたい)、眼アレルギーに付随する鼻症状をかなり減少することが示されている。従って、本発明の方法は、アレルギー性結膜炎および/または鼻炎および/またはアレルギー性鼻結膜炎の鼻の症状の現在利用可能な治療選択肢より効果が高い可能性がある。
【００９０】
対象は、好ましくはヒトであるが、別の哺乳動物、例えば、イヌ、ネコ、ウマ、ウサギ、マウス、ラット、または非ヒト霊長類でもよい。
【００９１】
本発明の製剤は、目的の使用に有効な量の(すなわち、アレルギー性結膜炎および/または鼻炎および/または鼻結膜炎の徴候および症状を緩和するのに有効な量の)セチリジン、任意で、1種類または複数種のさらなる活性成分(例えば、血管収縮剤、例えば、ナファゾリンもしくはオキシメタゾリン、またはステロイド、例えば、フルチカゾンがあるが、それらに限定されるわけではない)を含有する。驚くべきことに、ある特定の態様では、本発明の製剤を1日1回投与した場合に、アレルギー性結膜炎、鼻炎、および/または鼻結膜炎の症状を緩和するのに有効であるが、IOPに大きな影響を及ぼさない濃度で十分に低い濃度が特定された。しかしながら、対象の年齢、性別、種、および状態を含む多数の要因に基づいて特定の投与量も選択される。インビトロ試験系または動物モデルから得られた用量反応曲線から有効量を推定することもできる。「有効量」という用語は、アレルギー性結膜炎、鼻炎、および/または鼻結膜炎の症状を排除または減少するのに十分なセチリジンの量を意味する。ある特定の態様において、有効量は、アレルギー性結膜炎、鼻炎、および/または鼻結膜炎を治療または予防するのに十分な量である。これに関連して「治療」とは、アレルギー性結膜炎および/または鼻炎および/または鼻結膜炎の少なくとも1つの症状を軽減するか、または寛解させることをいう。これに関連して「予防」とは、組成物が与えられない対象と比較した、アレルギー性結膜炎、鼻炎、および/または鼻結膜炎に付随する症状の頻度の低下または症状の開始の遅延をいう。製剤中のセチリジンおよび他の活性剤の有効量は、薬物の吸収速度、不活性化速度、および排出速度、ならびに製剤からの化合物の送達速度によって決まる。特定の投与量はまた、軽減しようとする状態の重篤度によって変化することもある。さらに、特定の対象については、一人一人のニーズならびに組成物を投与する人または組成物の投与を監督する人の専門的な判断に応じて特定の投与計画を経時的に調節しなければならないことがさらに理解されるであろう。典型的には、投与計画は、当業者に公知の技法を用いて決定されるであろう。
【００９２】
本発明の方法において使用することができる投与計画の例には、断続的な使用については、1日1回、1日2回、1日3回、および1日4回、または必要に応じて(PRN)が含まれるが、これに限定されない。ある特定の態様において、前記方法は、本発明のセチリジン製剤を対象の眼に1日1回、投与する工程を含む。一部の態様において、投与は1日2〜4回である。
【００９３】
ある特定の態様において、セチリジン/フルチカゾンの組み合わせを含むセチリジン製剤は、鼻通過を阻止する患者の鼻症状を治療するために眼に適用される場合に有用である。
【００９４】
ある特定の態様において、眼アレルギーおよび/または鼻アレルギーの症状を緩和するために1日1回の投与(q.d.)が有効である。しかしながら、対象の年齢、性別、種、および状態を含む多数の要因に基づいて特定の投与量も選択することができる。インビトロ試験系または動物モデルから得られた用量反応曲線から有効量を推定することもできる。
【００９５】
異なる成分の作用開始および作用期間が補い合うことがあるので、本発明の組成物に製剤化されたいくつかの活性剤の併用により、個々の任意の成分に必要な投与量が少なくなることがある。このような併用療法において、異なる活性剤は一緒に送達されてもよく、別々に送達されてもよく、同時に送達されてもよく、一日に異なる時間で送達されてもよい。
【００９６】
特定の態様において、製剤の中に唯一の活性剤としてセチリジンを含む製剤は、アレルギー性結膜炎、鼻炎、および/または鼻結膜炎の治療または予防を必要とする対象の眼に1日1回(q.d.)投与される。ある特定の態様において、併用製剤は1日2〜4回投与される。
【００９７】
別の特定の態様において、セチリジンは、ナファゾリン、オキシメタゾリン、またはフルチカゾンの1つまたは複数と共に製剤化され、アレルギー性結膜炎および/または鼻結膜炎の治療または予防を必要とする対象の眼に1日1回(q.d.)投与される。ある特定の態様において、併用製剤は1日2〜4回投与される。
【００９８】
好ましい態様において、セチリジンはフルチカゾンと共に製剤化され、アレルギー性結膜炎、鼻炎、および/または鼻結膜炎の治療または予防を必要とする対象の眼に投与される。驚くべきことに、本明細書に記載のようなセチリジンおよびフルチカゾンの併用製剤がかゆみを軽減する効果は、それぞれの成分の効果から個々に予測できた効果より高かった。さらに驚くべきことは、アレルギー性結膜炎の眼のかゆみ、および不随する鼻の症状の軽減における低用量のセチリジンおよびフルチカゾンの効果が、高用量の個々の成分のみよりまたはその組み合わせより高かったという発見であった。例えば、実施例に記載の通り、0.1％セチリジン/0.005％フルチカゾン製剤(低用量)は、0.25％セチリジン/0.01％フルチカゾン製剤(高用量)より有効であった。同様に、本明細書に記載の臨床研究では、0.005％フルチカゾンの効果は高用量0.01％フルチカゾンより高かった。
【００９９】
包装
本発明の製剤は単回投与製品として包装されてもよく、複数回投与製品として包装されてもよい。単回投与製品は、包装容器が開封される前には無菌であり、包装容器の中に入っている全ての組成物は、患者の一方または両方の眼に1回適用されることで消費されることが意図される。包装容器が開封された後、組成物の無菌性を維持するために抗菌性防腐剤を使用することは一般的に必要とされない。
【０１００】
複数回投与製品も包装容器が開封される前には無菌である。しかしながら、包装容器の中に入っている全ての組成物が消費される前に、組成物用の容器は何回も開封されることがあるので、容器が繰返し開封され、取り扱われた結果として、組成物が微生物に汚染されるのを防ぐために、複数回投与製品は十分な抗菌活性を有さなければならない。この目的に必要とされる抗菌活性のレベルは当業者に周知であり、公文書、例えば、米国薬局方(「USP」)および他の国の対応する刊行物において特定されている。微生物汚染から眼用薬を保護するための本明細書の詳細な説明および特定の製剤の保存効果を評価するための手順は、これらの刊行物に示されている。米国では、保存効果の基準は一般的に「USP PET」要件と呼ばれる(頭字語「PET」は「保存効果試験」を意味する)。
【０１０１】
単回投与包装の配置を用いると、組成物の中の抗菌性防腐剤が不要になる。これは、医学的な見地からすれば大きな利点である場合がある。なぜなら、眼用組成物を保存するのに用いられる従来の抗菌剤(例えば、塩化ベンザルコニウム)は眼を刺激することがあり、特に、ドライアイ状態になっている患者、眼表面が傷ついている患者、1日に複数回、防腐剤を含む点眼液を使用する患者、または既存の眼炎症を有する患者において眼を刺激することがあるからである。しかしながら、現在利用可能な単回投与包装の配置、例えば、「成型、充填、および密封」として知られるプロセスによって作製された少量プラスチックバイアルには、製造業者および消費者にとっていくつかの欠点がある。単回投与包装系の主な欠点は、極めて多量の包装材料が必要であり、不経済かつ費用がかかることと、消費者にとって不便なことである。また、消費者が1回または2回点眼した後に、単回投与容器を廃棄しないという危険性がある。なぜなら、消費者は単回投与容器を廃棄するように指示されているが、開封した容器および容器に残っている組成物を後で使用するために取っておくからである。このように単回投与製品を不適切に使用すると、単回投与製品が微生物に汚染される危険性が生じ、汚染された組成物が眼に適用されれば、付随して眼感染症が起こる危険性がある。
【０１０２】
本発明の製剤は、好ましくは、「即座に使える」水溶液として製剤化されるが、本発明の範囲内では別の製剤が意図される。従って、例えば、活性成分、界面活性剤、塩、キレート剤、もしくは眼用溶液の他の成分、またはそれらの混合物は凍結乾燥されてもよく、水(例えば、脱イオン水または蒸留水)で溶解する準備が整っている乾燥散剤または錠剤として他の方法で提供されてもよい。
【０１０３】
キット
本発明は、液体のまたは凍結乾燥された本発明のセチリジン製剤(すなわち、セチリジンを単独で、または本明細書に記載のさらなる活性剤と組み合わせて含む製剤)が充填された1つまたは複数の容器を備える薬学的なパックまたはキットを提供する。1つの態様において、製剤はセチリジンの水性製剤である。1つの態様において、製剤は凍結乾燥されている。好ましい態様において、液体のまたは凍結乾燥された製剤は無菌である。1つの態様において、キットは、1つまたは複数の容器の中に入っている液体のまたは凍結乾燥された本発明の製剤、ならびにアレルギー性結膜炎および/またはアレルギー性鼻結膜炎の治療に有用な1種類または複数種の他の予防剤または治療剤(例えば、セチリジンと、さらなる活性剤、例えば、フルチカゾン、オキシメタゾリン、またはナファゾリンとの組み合わせ)を含む。1種類または複数種の他の予防剤または治療剤はセチリジンと同じ容器の中に入れられてもよく、1つまたは複数の他の容器の中に入れられてもよい。好ましくは、セチリジンは約0.05％(w/v)〜約1.0％(w/v)の濃度で製剤化され、局所眼投与に適している。ある特定の態様において、セチリジンは、本明細書に記載の通りにさらなる活性剤、例えば、フルチカゾン、オキシメタゾリン、またはナファゾリンと共に製剤化される。ある特定の態様において、キットは単位剤形のセチリジンを含有する。
【０１０４】
ある特定の態様において、キットは、アレルギー性結膜炎および/またはアレルギー性鼻結膜炎の治療において使用するための(例えば、本発明のセチリジン製剤を単独で、または別の予防剤もしくは治療剤と組み合わせて使用するための)説明書、ならびに副作用および1つまたは複数の投与経路についての投与量の情報さらに備える。任意で、このような容器には、薬製品または生物学的製品の製造、使用、または販売を規制する政府機関によって定められた形で通知書が添付されている。この通知書は、ヒト投与のための製造、使用、または販売が政府機関によって認可されたことを示している。説明文書は、典型的には、筆記のまたは印刷された文書を含むが、これらに限定されない。このような説明書を記憶することができ、エンドユーザーに伝えることができる任意の媒体が本発明によって意図される。このような媒体には、電子記憶媒体(例えば、磁気ディスク、テープ、カートリッジ、チップ)、光学媒体(例えば、CD ROM)などが含まれるが、これらに限定されない。このような媒体は、このような教材を提供するインターネットサイトへのアドレスを含んでもよい。
【０１０５】
別の態様において、本発明は、本明細書に記載の製剤を包装および/または保管および/または使用するためのキット、ならびに本明細書に記載の方法を実施するためのキットを提供する。キットは、発送、使用、および保管の1つまたは複数の局面を容易にするように設計することができる。
【０１０６】
本明細書において言及された全ての刊行物および特許はその全体が、それぞれ個々の刊行物または特許が参照として組み入れられるように詳細かつ個々に示されるのと同じ程度に参照として本明細書に組み入れられる。
【実施例】
【０１０７】
本発明は、以下の実施例を参照することによってさらに定義される。実施例は、本発明の範囲を限定することが意図されない。本発明の目的および関心から逸脱することなく、材料および方法の両方に多くの変更が加えられ得ることは当業者に明らかであろう。
【０１０８】
実施例1:セチリジン(0.1％)は、アレルギー性結膜炎に付随する眼のかゆみを予防する
セチリジン0.1％(N=15)の効果を評価するために、ビヒクル(N=16)と比較してプラセボ対照二重盲検試験を行った。対象はスクリーニングのために2回来院(アレルゲンのタイトレーションおよび確認)した後に、薬物評価のために来院した。薬物評価のための来院時に、盲検化された試験薬剤を1滴、両眼に滴下し、快適さを評価した。16時間後に、対象にアレルゲンを投与し、アレルギーを評価した。結果を表1および表2ならびに図1〜2に示した。眼のかゆみスコアは、0、かゆみ無し〜4、重度のかゆみである。快適さのスコアは、0、非常に快適〜10、非常に不快である(注意:最も不快な市販のアレルギー点眼液=4)。結果は、一滴のセチリジン(0.1％)眼用溶液(q.d.)が結膜アレルゲン曝露(CAC)の16時間前に投与された場合、アレルギー性結膜炎に付随する眼のかゆみを予防するのに有効であったが、結膜発赤の減少にはほとんど効果がなったことを証明している(図1Aおよび図1B)。セチリジン群とビヒクル群との差は臨床的に意義があり(>1単位の差)、かつ統計的に有意であった(P<0.05)。さらに、表2および図2に示した通り、セチリジン製剤は対象にとって快適であった(すなわち、忍容性が高かった)。
【０１０９】
（表１）投与の16時間後にCACを行った後の眼のかゆみの平均スコア(0〜4スケール)
2013522312.tif 000003
【０１１０】
（表２）点眼液の快適さの平均スコア(0〜10スケール)
2013522312.tif 000004
【０１１１】
実施例2:フルチカゾンは、アレルギー性結膜炎、鼻炎、および鼻結膜炎に付随する眼および鼻の症状を予防する
フルチカゾン0.001％(N=16)、フルチカゾン0.005％(N=16)、フルチカゾン0.01％(N=15)の効果を評価するために、ビヒクル単独(N=15)と比較してプラセボ対照二重盲検試験を行った。図3Aおよび3Bに示した試験デザインに示した通り、対象はスクリーニングのために2回来院(アレルゲンのタイトレーションおよび確認)した後に、薬物評価のために2回来院した。薬物評価のための来院時に、盲検化された試験薬剤を1滴、両眼に滴下し、眼アレルギーを評価した。8時間後に、対象にアレルゲンを投与し、一次および二次の眼エンドポイントおよび鼻エンドポイントならびに製剤の安全性を評価した。結果を図4〜23に示した。
【０１１２】
一次眼エンドポイント
来院4Bの間に、各対象において眼のかゆみ、結膜発赤、眼瞼腫脹、および鼻閉を評価した。
【０１１３】
眼のかゆみを0(かゆみ無し)〜4(重度のかゆみ)のスケールで主観的に評価した。図4に示した通り、フルチカゾン0.001％、0.005％、および0.01％は、ビヒクル単独と比較して7分間にわたる眼のかゆみの減少においてほぼ等しく有効であった。
【０１１４】
結膜発赤も0(発赤無し)〜4(重度の発赤)のスケールで主観的に評価した。図5に示した通り、フルチカゾン0.001％、0.005％、および0.01％は、ビヒクル単独と比較して20分間にわたる結膜発赤の減少においてほぼ等しく有効であった。
【０１１５】
眼瞼腫脹を、0(眼瞼腫脹無し)〜3(重度の眼瞼腫脹)のスケールで主観的に評価した。図6に示した通り、フルチカゾン0.001％および0.005％はそれぞれ、ビヒクル単独と比較して20分間にわたる眼瞼腫脹の減少においてフルチカゾン0.01％より有効であった。
【０１１６】
鼻閉を、0(鬱滞無し)〜4(重度の鬱滞)のスケールで主観的に評価した。図7に示した通り、フルチカゾン0.001％、0.005％、および0.01％は、ビヒクル単独と比較して30分間にわたる鼻閉の減少においてほぼ等しく有効であった。
【０１１７】
一次眼エンドポイント評価の結果をまとめたものを図8に示した。図8に示した通り、フルチカゾン0.005％および0.01％による結膜発赤の減少ならびにフルチカゾン0.001％による眼瞼腫脹の減少はそれぞれ統計的に有意であった(p<0.05)。
【０１１８】
二次眼エンドポイント
来院4B時に、各対象において毛様体発赤、強膜上発赤、結膜水腫、およびなみだ眼を評価した。
【０１１９】
毛様体発赤を0(発赤無し)〜4(重度の発赤)のスケールで評価した。図9に示した通り、フルチカゾン0.001％、0.005％、および0.01％はそれぞれ、ビヒクル単独と比較して20分間にわたる毛様体発赤の減少において有意に有効であった(各フルチカゾン濃度についてp<0.05)。
【０１２０】
強膜上発赤を0(発赤無し)〜4(重度の発赤)のスケールで評価した。図10に示した通り、フルチカゾン0.001％、0.005％、および0.01％はそれぞれ、ビヒクル単独と比較して20分間にわたる強膜上発赤を減少する。
【０１２１】
結膜水腫を0(無し)〜4(極度)のスケールで評価した。図11に示した通り、フルチカゾン0.001％、0.005％、および0.01％はそれぞれ、20分間にわたる結膜水腫の減少において有意に有効であった。
【０１２２】
なみだ眼も0(涙無し)〜4(涙が極めて多い)のスケールで主観的に評価した。図12に示した通り、フルチカゾン0.001％および0.05％はそれぞれ、ビヒクル単独と比較して20分間にわたるなみだ眼の減少においてフルチカゾン0.01％より有効であった。
【０１２３】
評価した二次眼エンドポイントをまとめたものを図13に示した。図13に示した通り、3種類全ての濃度のフルチカゾンによる毛様体発赤の減少、フルチカゾン0.005％による強膜上発赤の減少、およびフルチカゾン0.05％によるなみだ眼の減少はそれぞれ統計的に有意であった(p<0.05)。
【０１２４】
二次鼻エンドポイント
来院4B時に、各対象において鼻漏、耳または口蓋のそう痒症、鼻そう痒症を、各エンドポイントについて0(無し)〜4(極度)のスケールを用いて評価した。
【０１２５】
図14および図16に示した通り、フルチカゾン0.001％、0.005％、および0.01％はそれぞれ、ビヒクル単独と比較して20分間にわたる鼻漏の減少および鼻そう痒症の減少それぞれにおいて臨床的に意義のある効果があった。図15に示した通り、フルチカゾン0.001％、0.005％、および0.01％はそれぞれ、ビヒクル単独と比較して耳および口蓋のそう痒症の減少において効果があった。
【０１２６】
全鼻スコアを0〜16のスケールで評価した。図17に示した通り、驚くべきことに、フルチカゾン0.001％、0.005％、および0.01％はそれぞれ、各対象の眼に直接、投与された場合、全鼻スコアに対して臨床的に意義のある効果があった。評価した鼻エンドポイントをまとめたものを図18および図19に示した。
【０１２７】
安全性
各対象について、眼内圧、点眼液の快適さ、ならびに有害事象、例えば、かすみ目、結膜出血、ドライアイ、部位の疼痛および/または刺激、ならびに頭痛を評価した。
【０１２８】
点眼液の快適さは、来院2の間および来院3の間に0(極めて快適)〜10(極めて不快)のスケールで主観的に評価した。図20および21に示した通り、フルチカゾン0.01は、滴下されると、フルチカゾン0.001％および0.005％と比較して、ならびにビヒクル単独と比較して極めて不快であった。フルチカゾン0.001％および0.005％の快適さはビヒクル対照の快適さと同等であった。
【０１２９】
有害事象、例えば、かすみ目、結膜出血、ドライアイ、部位の疼痛および/または刺激、ならびに頭痛があった対象の全パーセントをまとめたものを図22に示した。
【０１３０】
ビヒクル単独と比較して眼内圧(IOP)に対する各フルチカゾン濃度の効果を図23に示した。
【０１３１】
結果は、アレルギー性結膜炎、鼻炎、および鼻結膜炎に付随する眼の症状および鼻の症状を両方とも予防するために、一滴のフルチカゾン0.001％、0.005％、または0.01％が有効であったことを証明している。
【０１３２】
しかしながら、全ての一次エンドポイントおよび二次エンドポイントを考慮に入れると、フルチカゾン0.005％は眼の症状および鼻の症状の軽減において最も有効であり、フルチカゾン0.001％およびフルチカゾン0.01％より快適であり、眼内圧に対する副作用が無いことが示された。
【０１３３】
実施例3:ブタクサによって誘導される能動性アナフィラキシーのマウスモデルを用いた、アレルギー性結膜炎の徴候に対する局所セチリジン/フルチカゾン眼用製剤の効果の評価
季節性アレルギー性結膜炎(枯草熱結膜炎)は、アトピー個体(アレルゲン過敏症の遺伝的素因を有する個体)の一部において発症する。この状態の徴候および症状は、空中浮遊アレルゲン(例えば、ブタクサ、木および草の花粉、動物フケ)によって誘発される。季節性アレルギー性結膜炎は、最もよく見られる形の眼アレルギー疾患であり、認められるアレルギー障害の90％まで占めることがある。
【０１３４】
アレルギー性結膜炎に付随する最もよく見られ、かつ最も苦しい眼の徴候および症状は、かゆみおよび発赤である。しばしば、腫脹、粘液分泌、および過度の流涙が伴う。アレルギー性結膜炎では、空中浮遊アレルゲンは恐らく涙液層に溶け、結膜を通過し、次いで、結膜マスト細胞表面に結合しているIgE抗体と結合してアレルギー反応を誘発する。この結合によって、アレルギー疾患の徴候および症状につながるマスト細胞の脱顆粒および化学メディエーターの放出が起こる。これらの物質の一部、例えば、ヒスタミンおよびプロスタグランジンは血管および神経に直接影響を及ぼすのに対して、他の物質は、炎症細胞、例えば、好中球、好酸球、およびマクロファージの遊走に影響を及ぼして炎症を引き起こす。
【０１３５】
眼の症状の発生に関与する主要な化学メディエーターはヒスタミンである。ヒト結膜には、いくつかのタイプのヒスタミンが特定されている。H1受容体が刺激されると、主に、かゆみが生じるのに対して、H2受容体が刺激されると、主に、血管拡張(発赤)が生じる。しかしながら、H1受容体に高度に特異的なことが知られている抗ヒスタミン薬を用いた研究から、H1受容体も発赤に二次的作用があり得ることが示唆されている。
【０１３６】
本研究の目的は、マウス能動性アナフィラキシーモデルにおけるアレルギー性結膜炎の徴候の予防におけるセチリジン/フルチカゾン併用製剤の可能性を研究することであった。このモデルでは、マウスをブタクサ(short ragweed)アレルゲン(SRW)に対して全身感作させ、次いで、SRWを眼に滴下することによって投与する。感作後であるが、局所抗原曝露の前に治療的処置を行う。SRW調製物中に存在するアレルゲンは、結膜マスト細胞に結合しているIgE抗体を架橋して、ヒスタミンおよび他のアレルギーのメディエーターの脱顆粒および放出を引き起こし、その結果としてアレルギー性結膜炎の特徴的な徴候および症状が現われる。
【０１３７】
0.1％セチリジン/0.005％フルチカゾンの組み合わせ(「低用量」)、0.25％セチリジン/0.01％フルチカゾンの組み合わせ(「高用量」)、0.1％セチリジン、または0.005％フルチカゾンを含有する4種類の試験製剤を、ビヒクル単独(1％ポリエチレングリコール400、NF;0.2％リン酸水素二ナトリウム無水物、USP;0.25％ヒプロメロース、USP;0.1％ポリソルベート80、NF;1.8％グリセリン、USP;0.025％エデト酸二ナトリウム、USP;0.01％塩化ベンザルコニウム、NF(pH7.0))、ならびに2種類の市販の正の対照、Pred Forte(登録商標)(酢酸プレドニゾロン1％)およびPataday(登録商標)(オロパタジン0.2％)と比較した。
【０１３８】
ブタクサアレルゲン(SRW)に対する全身感作は、SRW+アラムアジュバントをBalb/cマウスに全身注射することによって(1日目)、および19〜21日目に局所SRW点眼液を投与することによって誘導された。SRW注射後、19〜21日目に局所眼用薬物の治療が毎日行われた。治療して3日後、局所SRW投与による抗原曝露に応答した動物のアレルギー性結膜炎の徴候を評価した。臨床評価には、結膜充血、結膜水腫、分泌、および眼瞼腫脹が含まれた。それぞれ、生物微視的に0〜4の重篤度スケールで段階評価した。
【０１３９】
薬物治療の3日後に、0.1％セチリジン/0.005％フルチカゾンの組み合わせによって治療された動物は、セチリジン単独もしくはフルチカゾン単独と比較して、または他の大部分の治療群と比較して3つの臨床徴候(結膜充血、結膜水腫、および眼瞼腫脹)において最低の重篤度を示した。セチリジン単独もしくはフルチカゾン単独は有意な治療効果を生じなかった。
【０１４０】
0.1％セチリジン/0.005％フルチカゾンの組み合わせを用いて治療して3日後のSRW抗原曝露に応答した臨床徴候の減少は、充血(p≦0.001)、結膜水腫(p≦0.01)、眼瞼腫脹(p≦0.03)、および全臨床スコア(p≦0.01)についてはフルチカゾン単独より統計的に有意に小さく、結膜水腫(p≦0.05)についてはセチリジン単独より統計的に有意に小さかった。さらに、全臨床スコアについては、セチリジン単独に対して統計的有意性がほぼ達成された(p=0.06)。驚くべきことに、組み合わせを用いた減少は、個々の成分の効果から予想できたものより大きかった。
【０１４１】
さらに、0.1％セチリジン/0.005％フルチカゾンの組み合わせは、本研究において正の対照として用いられた主要な市販製品であるステロイド(Pred Forte(登録商標))または抗ヒスタミン薬(Pataday(登録商標))より良好に働いた。さらに、高濃度の組み合わせ(0.25％セチリジン/0.01％フルチカゾン)は、この投与計画および条件の下では、このモデルにおいて最小限の効果しかなかった。
【０１４２】
本研究の結果から、低用量セチリジン/フルチカゾンの組み合わせを用いると、その個々の成分を上回る、高用量の組み合わせを上回る、かつ既存の主要な市販製品を上回る大きな臨床利益が得られ得ることが分かる。
【０１４３】
実験デザイン:
【０１４４】
（表３）処置のスケジュール
2013522312.tif 000005
【０１４５】
感作
0日目に、50μgのブタクサアレルゲン(SRW, Greer, Lenoir, NC, USA)を25μLのアラム(水酸化アルミニウムゲル)中懸濁液を含有する注射剤を動物に与えた。追加感作は、注射後19日目および20日目に、5μlのPBS中の1mgのSRWを局所投与することによって行われた。
【０１４６】
投与
19〜21日目に局所治療を1日1回投与した。目盛り付きマイクロピペットを用いて、マウスの角膜中心に局所投与した。各眼に5μLの治療点眼液を投与した。投与群を以下の表で概説した。
【０１４７】
抗原曝露
21日目、眼に治療投与して20分後に、動物の各眼に、局所用量1000μgの5μl PBS中SRW懸濁液を曝露した。SRWを新しく調製し、混合して3時間以内に使用し、均一性を確実にするために投与前によく混合した。
【０１４８】
（表４）試験物/対照物
2013522312.tif 000006
【０１４９】
実験手順:
眼が眼刺激の徴候を示さないことを確かめるために、眼刺激分類スケール(Ocular Irritation Grading Scale)に従ってベースライン(試験参加)時に眼科検査を行った。
【０１５０】
21日目、アレルゲン抗原曝露して15分後にも眼科検査を行った。検査は解剖顕微鏡下で行われ、結膜充血、結膜水腫、涙/分泌、および眼瞼腫脹を含んだ。それぞれ0〜4のスケールで段階評価した(全ての眼スコアに0.5単位が許された)。
【０１５１】
本研究において使用した、いかなる動物にも異常な眼科所見は無く、本研究の間に予定外の死亡はなかった。
【０１５２】
組織の収集/保存および統計解析
安楽死(CO2吸入および頸椎脱臼)の直後に、眼および周囲の眼瞼組織を収集し、すぐに、4％パラホルムアルデヒドに24時間入れた。この後に、これらを保管のために70％エタノールに移した後に、組織学的検査のためにパラフィン包埋し、切片にした。
【０１５３】
各動物の両眼の平均をとり、群内の全ての動物の平均をとって、それぞれの測定パラメータについて各治療群の平均スコアを得た。両側二標本t検定を用いて群間の統計的に有意な差を求めた。
【０１５４】
結果
0日目に、ベースラインでの検査から、全てのマウスに発赤、腫脹、および流涙が確実に無いようにした。
【０１５５】
薬物治療の3日後、0.1％セチリジン/0.005％フルチカゾンの組み合わせによって治療された動物は、セチリジン単独またはフルチカゾン単独と比較して、および他の大部分の治療群と比較して4つの臨床徴候のうち3つ(結膜充血、結膜水腫、および眼瞼腫脹)において最低の重篤度を示した。他の全ての治療群と比較して、0.1％セチリジン/0.005％フルチカゾン組み合わせ群における全臨床スコア(両眼における全ての臨床徴候のスコアの合計)は最低であった。セチリジン単独またはフルチカゾン単独は有意な治療効果を生じなかった。
【０１５６】
0.1％セチリジン/0.005％フルチカゾンの組み合わせを用いて治療して3日後のSRW抗原曝露に応答した臨床徴候の減少は、充血(p≦0.001)、結膜水腫(p≦0.01)、眼瞼腫脹(p≦0.03)、および全臨床スコア(p≦0.01)についてはフルチカゾン単独より統計的に有意に小さく、結膜水腫(p≦0.05)についてはセチリジン単独より統計的に有意に小さかった。全臨床スコアについては、セチリジン単独に対して境界線上の有意性が達成された(p=0.06)。
【０１５７】
驚くべきことに、結膜水腫に対する効果を除く全ての臨床徴候について、このモデルにおける0.25％セチリジン/0.01％フルチカゾンの高用量組み合わせの効果は低用量組み合わせより低かった。高用量組み合わせ治療後の唯一の統計的に有意な臨床徴候減少は、フルチカゾン単独と比較した結膜水腫の減少であった(p≦0.05)。
【０１５８】
これらの条件下では(3日間、1日1回の投与)、正の対照試験物である市販のステロイドであるPred Forte(酢酸プレドニゾロン1％)、主要な抗ヒスタミンであるPataday(オロパタジン0.2％)も、オロパタジンによって生じた結膜水腫の減少を除いて、0.1％セチリジン/0.005％フルチカゾンの組み合わせで見られた効果に匹敵する有意な治療効果を生じなかった。この結膜水腫に対する効果はフルチカゾン単独と統計的に有意な差があった(p≦0.05)。
【０１５９】
結果を以下の表5および図24〜28にまとめた。
【０１６０】
（表５）結果のまとめ
2013522312.tif 000007
【０１６１】
結論:
マウスブタクサ感作モデルにおけるアレルギー性結膜炎の徴候の予防において、0.1％セチリジン/0.005％フルチカゾンの低用量組み合わせの効果が最も高かった。単独で使用された同濃度の組み合わせ成分はいずれも大きな治療効果を生じなかった。治療して3日後およびブタクサに抗原曝露されて15分後に評価された低用量組み合わせは、結膜充血、結膜水腫、および眼瞼腫脹を減少し、セチリジン単独またはフルチカゾン単独ならびに市販の点眼液であるPataday(登録商標)およびPred Forte(登録商標)を含む全ての治療群の中で最低の臨床概要スコア(clinical summary score)を生じた。
【０１６２】
驚くべきことに、高濃度の組み合わせ(0.25％セチリジン/0.01％フルチカゾン)は、これの投与計画および条件の下では、このモデルにおいて最小限の効果しかなかった。これらの結果から、0.1％セチリジン/0.005％フルチカゾン製剤にはアレルギー性結膜炎の予防および治療のために優れた可能性があり、セチリジン/フルチカゾンの組み合わせを用いると、単独で用いられた薬を上回る大きな治療利益が得られ得ることが分かる。
【０１６３】
まとめると、結果から、個々の成分単独ならびに高用量の組み合わせ(0.25％セチリジン/0.01％フルチカゾン)より0.1％セチリジン/0.005％フルチカゾン組み合わせ(低用量)が一貫して支持された。当業者であれば高用量製剤は低用量製剤ほどではないにしても少なくとも等しく作用すると予想するので、これは驚くべきことである。低用量組み合わせはまた個々の成分の結果から予想されたものより良好に作用し、従って、セチリジンとフルチカゾンとの間で相乗効果があることが示された。
【０１６４】
さらに、低用量の組み合わせは、周知の主要な眼用抗ヒスタミン薬および眼用ステロイドより良好に作用した。これらの結果から、好ましい低用量濃度のセチリジン/フルチカゾンの特定の組み合わせの有効性が確かめられた。
【０１６５】
最後に、低用量の組み合わせの効果は、全眼複合スコアを含む全てのエンドポイントにわたって比較群より高かった。
【０１６６】
実施例4:セチリジン/フルチカゾン製剤の快適プロファイル
本研究の目的は、ヒト眼(N=5)に滴下される場合の0.1％セチリジン/0.005％フルチカゾン(低用量)製剤および0.25％セチリジン/0.01％フルチカゾン(高用量)製剤の快適さを評価することであった。以下の表6および表6に示した通り、低用量および高用量の組み合わせをそれぞれ、1％ポリエチレングリコール400、NF;0.2％リン酸水素二ナトリウム無水物、USP;0.25％ヒプロメロース、USP;0.1％ポリソルベート80、NF;1.8％グリセリン、USP;0.025％エデト酸二ナトリウム、USP;0.01％塩化ベンザルコニウム、NF中において製剤化した。
【０１６７】
（表６）0.005％プロピオン酸フルチカゾン/0.1％セチリジン眼用懸濁液
2013522312.tif 000008
【０１６８】
（表７）0.01％プロピオン酸フルチカゾン/0.25％セチリジン眼用懸濁液
2013522312.tif 000009
【０１６９】
表5および表6の各製剤のpHは7.0であり、重量オスモル濃度は300mOsm/kgであった。
【０１７０】
盲検化された試験薬剤を1滴、各眼に滴下し、0〜10(0=快適、10=非常に不快の主観的スケール(注意:最も不快な市販のアレルギー点眼液=4)で点眼液の快適さを評価するように対象に求めた。結果を図29に示した。低用量製剤および高用量製剤は両方とも忍容性が高く(快適さの平均スコア<3)、重量オスモル濃度が900mOsm/kgである、唯一の活性剤として0.005％フルチカゾン単独を含む製剤(快適さの平均スコア約3;図20〜21、実施例2を参照されたい)より快適であることが分かった。
【０１７１】
実施例5:0.10％セチリジン製剤およびセチリジン/フルチカゾン併用製剤の安定性
以下の表8〜9は、0.1％セチリジン製剤が室温(表6)および室温より高い温度(表7)で少なくとも3ヶ月間、安定していたことを示す。
【０１７２】
以下の表10〜11は、0.1％セチリジン/0.005％フルチカゾン製剤(1％ポリエチレングリコール400、NF;0.2％リン酸水素二ナトリウム無水物、USP;0.25％ヒプロメロース、USP;0.1％ポリソルベート80、NF;1.8％グリセリン、USP;0.025％エデト酸二ナトリウム、USP;0.01％塩化ベンザルコニウム、NF(pH7.0)中;すなわち、表5に列挙した製剤中)が垂直に保管された場合に、室温(表8)および室温より高い温度(表9)で少なくとも1ヶ月間、安定していたことを示す。
【０１７３】
表12および13は、0.25％セチリジン/0.01％フルチカゾン製剤(1％ポリエチレングリコール400、NF;0.2％リン酸水素二ナトリウム無水物、USP;0.25％ヒプロメロース、USP;0.1％ポリソルベート80、NF;1.8％グリセリン、USP;0.025％エデト酸二ナトリウム、USP;0.01％塩化ベンザルコニウム、NF(pH7.0)中;すなわち、表6に列挙した製剤中)が垂直に保管された場合に、室温(表10)および室温より高い温度(表11)で少なくとも1ヶ月間、安定していたことを示す。
【０１７４】
セチリジン濃度およびフルチカゾン濃度を高圧液体クロマトグラフィー(HPLC)によって定量した。表には不純物を「相対保持時間」すなわちRRTとして示した。RRTは、未知のピークを、親ピークであるセチリジン(またはフルチカゾン)の溶出時間と関連づける。すぐさま、総不純物が1％を超えた。初回時点のみ無菌性、粒子状物質、および保存効果を確かめた。なぜなら、密封容器が損なわなければ、これらは変化しないからである。
【０１７５】
本明細書のデータは、シクロデキストリンも他の可溶化化合物を含有しなくても安定している、セチリジンおよびセチリジン/フルチカゾン製剤を証明している。いかなる理論にも拘束されるつもりはないが、安定性は、塩形成、沈殿、または金属ベースの分解を促進し得る対イオンまたは金属ベースの緩衝液の添加を最小限にする/排除することによって得られた。
【０１７６】
（表８）セチリジン0.10％/塩化ベンザルコニウム0.01％(w/v)眼用溶液の安定性試験:25℃/60％RH(QA10/13/2008)
ロット番号:04262008@18
2013522312.tif 000010
【０１７７】
（表９）セチリジン0.10％/塩化ベンザルコニウム0.01％(w/v)眼用溶液の安定性試験:40℃/75％RH(QA10/13/2008)
(ロット番号:04262008@18)
2013522312.tif 000011
【０１７８】
（表１０）0.005％プロピオン酸フルチカゾン/0.1％セチリジン眼用懸濁液の安定性試験:25℃/40％RH
(ロット番号:Ora091202.V1)
2013522312.tif 000012
RH=相対湿度、LC=表示量、AUC=曲線下面積、NT=試験せず
*低いアッセイ値は、安定性試料を保管した場合に上下反転させて置いたことによるものであった。示されたデータに反映されるように、直立させて置き保管した試料を2週間の時点およびその後の時点で試験した。
【０１７９】
（表１１）0.005％プロピオン酸フルチカゾン/0.1％セチリジン眼用懸濁液の安定性試験:40℃/NMT25％RH
(ロット番号:Ora091202.V1)
2013522312.tif 000013
RH=相対湿度、LC=表示量、AUC=曲線下面積、NT=試験せず
*低いアッセイ値は、安定性試料を保管した場合に上下反転させて置いたことによるものであった。示されたデータに反映されるように、直立させて置き保管した試料を2週間の時点およびその後の時点で試験した。
【０１８０】
（表１２）0.01％プロピオン酸フルチカゾン/0.25％セチリジン眼用懸濁液の安定性試験:25℃/40％RH
(ロット番号:Ora091130.V1)
2013522312.tif 000014
RH=相対湿度、LC=表示量、AUC=曲線下面積、NT=試験せず
*低いアッセイ値は、安定性試料を保管した場合に上下反転させて置いたことによるものであった。示されたデータに反映されるように、直立させて置き保管した試料を2週間の時点およびその後の時点で試験した。
【０１８１】
（表１３）0.01％プロピオン酸フルチカゾン/0.25％セチリジン眼用懸濁液の安定性試験:40℃/NMT 25％RH
(ロット番号:Ora091130.V1)
2013522312.tif 000015
RH=相対湿度、LC=表示量、AUC=曲線下面積、NT=試験せず
*低いアッセイ値は、安定性試料を保管した場合に上下反転させて置いたことによるものであった。示されたデータに反映されるように、直立させて置き保管した試料を2週間の時点およびその後の時点で試験した。
【０１８２】
実施例6:セチリジン/フルチカゾン製剤の臨床効果
本実施例の目的は、改変CACモデルにおけるアレルギー性結膜炎の徴候および症状の予防における、セチリジン0.1％眼用懸濁液、フルチカゾン0.005％眼用懸濁液、およびビヒクルと比較したセチリジン0.1％/フルチカゾン0.005％眼用懸濁液の効果を評価することであった。
【０１８３】
アレルギー性結膜炎の病歴を有し、片眼で0.7logMARまたはそれ以上の最高矯正視力を有する10歳およびそれ以上の対象、約80人に対して多施設、二重盲検、無作為化、ビヒクル対照、並行治療比較試験を行った。スクリーニングのために、および対象のアレルギー性結膜炎の徴候および症状を再現性よく悪化させるために、結膜アレルゲン曝露(CAC)モデルを使用した。
【０１８４】
本研究はアレルギーの季節に行われ、割り当てられた試験薬剤をQD投与する1週間の期間を含む3週間にわたる4回の来院からなった。2日間にわたって3回のCACを組み込んだCACモデルの改良版を用いて、アレルギー反応の急性成分および慢性成分に対する試験薬剤の有効性を評価した。割り当てられた試験薬剤をQD投与する1週間の投与の前後に一連の薬物曝露CACを行った。
【０１８５】
本試験は、約3週間にわたって行われる4回の来院からなった。
【０１８６】
来院スケジュールの概要
●来院1(-1日目):アレルゲンのタイトレーション。
●来院2A(0日目):アレルゲンの確認。
●来院2B(0日目):8時間 再抗原曝露;無作為化;病院内で投与。
○対象は、割り当てられた試験薬剤をQD(1〜12日目)自己投与する。
●来院3(13日目):抗原曝露の15分間前に、病院内で投与。
●来院4A(14日目): 抗原曝露して30分後に、病院内で投与。
●来院4B(14日目):8時間 再抗原曝露;終了。
【０１８７】
来院1(-1日目)、アレルゲンのタイトレーション:
全ての参加基準に適合した対象に漸増濃度の特定のアレルゲンを曝露した。各アレルゲンを滴下して10分以内に、9点スケール(0〜4、0.5単位の増加分が許された)を用いて結膜発赤および眼のかゆみを評価した。ベースライン時に十分なCAC反応を示さなかった対象全員を試験から除いた。
【０１８８】
来院2(-0日目)
来院2を8時間離して2回、別々の来院に分けた。
【０１８９】
来院2A、アレルゲン確認:
眼のかゆみおよび結膜発赤の応答の再現性を確かめるために、CACを繰り返した。かゆみは、CACの3分後、5分後、および7分後に対象が評価した。発赤および結膜水腫は、CACの7分後、15分後、および20分後に研究者が段階評価した。対象は、CACの7分後、15分後、および20分後に、眼瞼腫脹、なみだ眼、鼻漏、鼻そう痒症、鼻閉、および耳または口蓋のそう痒症を段階評価した。
【０１９０】
来院2B、再抗原曝露/無作為化:
来院2Aの初回CACの後にCACを繰り返した。かゆみは、CACの3分後、5分後、および7分後に対象が評価した。発赤および結膜水腫は、CACの7分後、15分後、および20分後に研究者が段階評価した。対象は、CACの7分後、15分後、および20分後に、眼瞼腫脹、なみだ眼、鼻漏、鼻そう痒症、鼻閉、および耳または口蓋のそう痒症を段階評価した。ベースライン時に十分なCAC反応を示さなかった対象全員を試験から除いた。
【０１９１】
資格のある対象を、4つの群:(1)セチリジン0.1％/フルチカゾン0.005％眼用懸濁液(併用)、(2)セチリジン0.1％眼用懸濁液、(3)フルチカゾン0.005％眼用懸濁液、(4)併用のビヒクル(プラセボ)に1:1:1:1比で無作為化した。CACの約30分後に、対象に初回用量の試験薬剤を与えた。対象は、来院2と来院3との間、2週間にわたって自宅でQD投与を続けた。対象は眼の症状および鼻の症状を日誌に記録した。
【０１９２】
来院3(13日目)、薬物効果CAC:
CACの数分前に、割り当てられた試験薬剤を病院内で滴下した。かゆみは、CACの3分後、5分後、および7分後に対象が評価した。発赤および結膜水腫は、CACの7分後、15分後、および20分後に研究者が段階評価した。対象は、CACの7分後、15分後、および20分後に、眼瞼腫脹、なみだ眼、鼻漏、鼻そう痒症、鼻閉、および耳または口蓋のそう痒症を段階評価した。
【０１９３】
来院4(14日目)
来院4を2回、別々の来院に分けた。
【０１９４】
来院4A、薬物効果CAC:
来院3の割り当てられた試験薬剤の投与後に、CACを繰り返した。かゆみは、CACの3分後、5分後、および7分後に対象が評価した。発赤および結膜水腫は、CACの7分後、15分後、および20分後に研究者が段階評価した。対象は、CACの7分後、15分後、および20分後に、眼瞼腫脹、なみだ眼、鼻漏、鼻そう痒症、鼻閉、および耳または口蓋のそう痒症を段階評価した。
【０１９５】
来院4B、8時間 再抗原曝露:
来院4A時の初回CACの後にCACを繰り返した。かゆみは、CACの3分後、5分後、および7分後に対象が評価した。発赤および結膜水腫は、CACの7分後、15分後、および20分後に研究者が段階評価した。対象は、CACの7分後、15分後、および20分後に、眼瞼腫脹、なみだ眼、鼻漏、鼻そう痒症、鼻閉、および耳または口蓋のそう痒症を段階評価した。
【０１９６】
一次効果エンドポイント
一次効果エンドポイントは、来院3時、来院4A時、および来院4B時に評価した眼のかゆみおよび結膜発赤であった。
【０１９７】
対象は、CACの3分後、5分後、および7分後に眼のかゆみを評価した。眼のかゆみは、標準的な0〜4スケールを用いたスケールおよび記述子を用いて対象が評価した。研究者は、CACの7分後、15分後、および20分後に結膜発赤を評価した。結膜発赤は標準的な0〜4スケールによって評価した。
【０１９８】
両尺度の重篤度スケールは、単位半分(1段階)の増加分が許される5点(9段階)スケールに基づいた。各対象の両眼の平均スコアは、組み合わせ眼用懸濁液、個々の2つの成分、およびビヒクル対照の中でさらに比較するために用いられた値であった。
【０１９９】
二次効果測定
来院3時、来院4A時、および来院4B時に全ての二次効果尺度を評価した。
●CACの7分後、15分後、および20分後に5点(9段階)スケールを用いて、毛様体発赤および強膜上発赤を研究者が評価した。
●CACの7分後、15分後、および20分後に5点(9段階)スケールを用いて、結膜水腫を研究者が評価した。
●CACの7分後、15分後、および20分後に4点(0〜3)スケールを用いて、眼瞼腫脹を対象が評価した。
●CACの7分後、15分後、および20分後に5点(0〜4)スケールを用いて、流涙/なみだ眼を対象が評価した。
●CACの7分後、15分後、および20分後に5点(0〜4)スケールを用いて、鼻漏(鼻漏、鼻そう痒症、耳または口蓋のそう痒症、および鼻閉)を対象が評価した。
●CACの7分後、15分後、および20分後に5点(0〜4)スケールを用いて、鼻そう痒症を対象が評価した。
●CACの7分後、15分後、および20分後に5点(0〜4)スケールを用いて、耳または口蓋のそう痒症を対象が評価した。
●CACの7分後、15分後、および20分後に5点(0〜4)スケールを用いて、鼻閉を対象が評価した。
【０２００】
日誌スコア(毎朝および毎晩、対象が評価を行った):(全て0〜4スケール)
眼
●眼のかゆみ
●眼の発赤
●まぶたの腫脹
●流涙/なみだ眼
鼻
●鼻のかゆみ
●鼻閉
●鼻水
●耳/口蓋のかゆみ
【０２０１】
安全性の測定
安全性の測定は以下の通りであった。
【０２０２】
●視力:
視力(必要であれば、最高矯正視力)を、ETDRSチャートを用いて測定した。試験来院ごとに最初に(すなわち、細隙灯検査の前に)視力を評価した。来院4B時に、ベースライン視力測定に加えて、避難口(safety exit)評価の一部としてCAC後に追加測定を行った。
【０２０３】
●細隙灯生体顕微鏡検査:
細隙灯生体顕微鏡検査を用いて、眼瞼、結膜、角膜、水晶体、および前眼房を検査した。試験来院ごとに最初に検査を行った。来院4B時に、ベースライン細隙灯検査に加えて、避難口評価の一部としてCAC後に追加検査を行った。
【０２０４】
●忍容性の測定:
二部構成の点眼液評価質問票(Drop Assessment Questionnaire)を記入するように対象全員に依頼した。
○対象が報告する点眼液の快適さ:
点眼液を眼に滴下するごとに、試験薬剤を滴下して1分後および2分後に、点眼液の快適さを評価するように対象に依頼した。評価では10点スケールを使用し、0は非常に快適、10は非常に不快であった。
○点眼液の快適さの記載:
(12の言葉からなるリストから)1回の点眼でどのような気分かを表す3つの言葉を選ぶように対象に依頼した。試験薬剤を滴下して3分後に片眼ずつ評価した。対象が自分の記述子を記入することにすれば、自分の記述子を記入することもできた。
【０２０５】
●散瞳下眼底検査(Dilated Ophthalmoscopy):
散瞳下眼底検査を用いて、硝子体、網膜、角膜斑、脈絡膜、および視神経を検査した。避難口検査の一部として来院1のCAC後および来院4BのCAC後に検査を行った。
【０２０６】
●眼内圧:
製造業者の説明書に従ってGoldmann眼圧計による圧平眼圧測定を用いてIOPを測定した。避難口検査の一部として来院1のCAC後および来院4BのCAC後にIOP測定を行った。
【０２０７】
●妊娠検査:
来院1の参加前および試験薬滴下前ならびに来院4BのCAC前に、出産する可能性のある女性全員に対して妊娠検査を行った。
【０２０８】
●デジタル写真:
来院4BのCAC前およびCAC後に両眼のデジタル写真を撮影した。
【０２０９】
●有害事象:
試験薬との関係性にかかわらず、試験の全課程にわたって全ての有害事象をモニタリングおよび報告した。有害事象は原資料に記録され、該当する場合は、症例報告書の有害事象用紙に記録された。
【０２１０】
統計手法
エンドポイントが1つだけ有意であった場合、第1種の過誤を統制するために階層的統計仮説検定を0.05の有意水準で行った。併用によって治療された眼とビヒクルによって治療された眼との間で、以下の順序で一次効果変数を比較した。(1)併用によって治療された眼とビヒクルによって治療された眼との間での眼のかゆみの差。(2)併用によって治療された眼とビヒクルによって治療された眼との間での結膜発赤の差。
【０２１１】
仮説検定は全て両側検定であり、0.05の第1種の過誤(α)で行った。特定の統計検定を以下で説明する。
【０２１２】
分析集団:
治療意図(ITT)集団は、無作為化された対象からなった。全てのデータを含め、プロトコル違反により対象を排除しなかった。無作為化された通りにITT集団を解析し、効果解析に使用した。この集団のために、LOCFを用いて、欠けているデータを入力した。感度分析については、マルコフ連鎖モンテカルロ(MCMC)補填法(imputation)も適用した。
【０２１３】
パー・プロトコル(Per Protocol)(PP)はITT集団の一部であり、大きなプロトコル違反なく4回全ての来院を完了した対象からなった。この集団は、治療された通りに、観察データのみを用いて解析され、確認解析に用いられた。
【０２１４】
安全性集団には、少なくとも1投与量を受けた全ての無作為化対象が含まれた。安全性集団を治療された通りに解析し、安全性分析に使用した。いかなる理由があろうともデータ排除は認められなかった。
【０２１５】
人口統計データ:
各治療群および全対象について人口統計データをまとめた。各治療群の眼のデータおよび眼以外のデータについて別々に病歴をまとめた。ITT集団を用いて全ての特徴的なベースラインデータをまとめた。
【０２１６】
一次効果変数:
一次効果変数については、一次効果変数の記述統計値、例えば、対象の数、平均、標準偏差、最小値、最大値、および中央値を、来院、時点、および治療群によってまとめた。効果を証明するために、LOCFを用いたITT集団を用いた全てのCAC後の評価について、併用によって治療された眼とビヒクルによって治療された眼との間の眼のかゆみおよび結膜発赤スコアの平均差を、パラメトリック二標本t検定を用いて0.05の両側有意水準で比較した。ベースライン調整のある反復測定に相当する治療効果を用いたノンパラメトリックウィルコクソン順位和検定および共分散分析(ANCOVA)モデルを補完的な解析として行った。来院3のCAC前に測定された評価をANCOVAモデルにおけるベースラインとして使用した。このANCOVAモデルから、各治療の最小二乗平均(LS平均)、対応する95％信頼区間、および併用によって治療された眼とビヒクルによって治療された眼との間の治療差の推定値を計算した。感度分析については、SAS(登録商標)の中にあるMI法を用いて実行されるマルコフ連鎖モンテカルロ(MCMC)補填法を用いてITT集団を解析した。観察データのみを有するパー・プロトコル集団に対して補完的な解析も行った。併用によって治療された眼とその個々の成分によって治療された眼との間の平均差を同様に解析した。
【０２１７】
二次効果変数:
二次効果変数については、観察データのみを有するITT集団およびパー・プロトコル集団の両方について一次エンドポイントと同様に解析を行った。
【０２１８】
日誌データ:
環境上の治療効果を評価するために日誌データを解析した。評価の時間、日、および治療による記述統計値(対象の数、平均、標準偏差、最小値、最大値、および中央値)を用いて、それぞれの眼の症状および鼻の症状のスコアをまとめた。0.05の有意水準で二標本t検定およびノンパラメトリックウィルコクソン順位和検定を用いて、併用によって治療された眼とビヒクルによって治療された眼との間の平均差を検定した。所定の症状について有意性を主張するためには、併用によって治療された眼の症状重篤度の平均スコアは、大半の日(12日のうち7日)においてビヒクルによって治療された眼と比較して統計的に有意に低くなければならなかった。併用によって治療された眼とその個々の成分によって治療された眼との平均差を同様に解析した。
【０２１９】
さらに、共分散分析(ANCOVA)を適用して、全日誌平均スコア(1日目〜12日目)を解析した。治療効果、日誌の日付、および場所による花粉数を、対象内での反復測定のために調整したモデルにおける共変量とみなした。このANCOVAモデルから、各治療の最小二乗平均(LS平均)、対応する95％信頼区間、および試験物と対照との間の治療差の推定値を計算した。観察データのみを有するITT集団に対して日誌データの全解析を行った。さらに、パー・プロトコル集団に対して同じ統計解析を行った。
【０２２０】
安全性分析:
安全性集団に対して全ての安全性分析を行った。視力および眼内圧について記述統計値(観察の回数、平均、中央値、標準偏差、最小値、および最大値)を得た。細隙灯生体顕微鏡検査および散瞳下眼底検査におけるカテゴリー変数については頻度およびパーセントを得た。
【０２２１】
医薬品規制用語集12.1版(MedDRA)を用いて、有害事象を器官別大分類および基本語に従って分けた。治療下で発現した有害事象(TEAE)、重度のTEAE、および試験途中の中止を引き起こしたTEAEについて治療群あたりの頻度およびパーセントを得た。有害事象は14日目までに1回目の試験治療薬を投与した後に発生または悪化すれば治療下で発現した。全ての有害事象を、軽度、中程度、または重度の重症度に割り当てた。さらに、TEAEをもつ対象について、器官別大分類;器官別大分類および基本語;器官別大分類、基本語、および最大重症度;器官別大分類、基本語、および最も強い関係によって頻度を示した。AEを、治療との関係の有無で分類した。治療と関連のあるAEは、明確、十中八九、ありうる、または未知として分類されたAEを含んだ。関係ないまたはありそうにないと分類されたAEは、無関係とみなされた。
【０２２２】
忍容性変数:
ITT集団については忍容性変数を解析した。点眼液の快適さを、平均、中央値、標準偏差、最小値、および最大値を用いてまとめ、併用群とその成分群およびビヒクル群を比較するために二標本t検定を用いて解析した。点眼液の記述子評価を、数およびパーセントを用いてまとめ、併用群とその成分群およびビヒクル群を比較するために、適宜、フィッシャー直接確率法またはカイ二乗を用いて解析した。
【０２２３】
効果の結果
来院3、来院4A、および来院4Bにおいて収集したデータに対して全ての効果解析を行った。ITT集団およびPP集団の両方に対して一次効果解析および二次効果解析を行った。
【０２２４】
ITT集団:
八十三(83)人の対象が来院2B時に無作為化され、ITT集団を構成した。プロトコル違反により対象をITT集団から排除しなかった。無作為化された通りにITT集団を解析した。全てのデータを含めた。ITT集団については、最終観察の引き延ばし補完法最終観察値の再利用法(last observation carried forward method)(LOCF)を用いて、欠けているデータを入力した。
【０２２５】
PP集団:
PP集団はITT集団の一部であり、大きなプロトコル違反なく4回全ての来院を完了した対象からなった。この集団は、治療された通りに、観察データのみを用いて解析され、確認解析に用いられた。ITT集団内の14(14)人の対象をPP集団から排除した。これらの対象のうち12人は本試験を完了しなかった。
【０２２６】
安全性集団に対して全ての安全性分析を行った。
【０２２７】
安全性集団:
安全性集団には、少なくとも1投与量を受けた全ての無作為化対象が含まれた。来院2B時に無作為化された83人対象全員にも、来院2BのCAC後に最初の割り当てられた試験薬剤が与えられ、従って、安全性集団を構成する。安全性集団を治療された通りに解析した。いかなる理由があろうともデータ排除は認められなかった。
【０２２８】
有効性基準
この試験デザインにより、アレルギー反応の3つの側面を評価することが可能になった。
【０２２９】
初期アレルギー反応:
作用開始(来院3。来院3投与の15分後にCACが投与された)。
【０２３０】
初期アレルギー反応:
作用期間(来院4A。来院3投与の16時間後にCACが投与された。CACの30分後に来院4投与を行った) 。
【０２３１】
遅延型炎症反応:
(来院4B。来院4Bでは投与なし。来院4A投与の8時間後にCACが投与された) 。
【０２３２】
本試験の一次臨床効果の評価は、セチリジン0.1％/フルチカゾン0.005％眼用懸濁液(併用)がビヒクルより優れているかどうか確かめることであった。1つの時点で1.0単位の差平均が臨床的に意義があるとみなされた。1回の来院での効果を証明するためには、併用によって治療された眼は、ビヒクルによって治療された眼より、CAC後の全ての時点において5点スケールで少なくとも0.5単位、CAC後の大半(すなわち、3つのうち2つ)の時点において少なくとも1単位、統計的および臨床的に優れていなければならなかった。CAC後の各時点において、治療差は、0.05の両側有意水準で有意であれば統計的に有意であるとみなされた。
【０２３３】
一次効果エンドポイント
一次効果の尺度は、眼のかゆみ(CACの3分後、5分後、および7分後)ならびに結膜発赤(CACの7分後、15分後、および20分後)であった。
【０２３４】
表14は、一次CACデータおよび二次CACデータの活性成分治療(併用、セチリジン0.1％、フルチカゾン0.005％)対ビヒクルデータの概要を示す。個々のセル内の陰影は、活性成分による治療とビヒクルとの比較が、臨床的に意義があったエンドポイント、統計的有意性のみあったエンドポイント、または統計的有意性(0.05<P<0.10)に向かっていたエンドポイントである。セル内の数字は、ANCOVAモデル由来の治療差(活性成分のLS平均-ビヒクルのLS平均)である。
【０２３５】
表15〜26は、試験来院3、4A、および4BのLOCFを用いたITT集団およびPP集団における眼のかゆみおよび結膜発赤についての併用と活性成分との比較ならびに併用とビヒクルとの比較の詳細を示す。
●併用は、眼のかゆみの予防において臨床効果を示した。併用のかゆみの平均スコアは、3回全ての来院(来院3、来院4A、および来院4B)の3つ全ての時点においてビヒクルより有意に低かった(P<0.05)。治療差(併用の平均-ビヒクルの平均)は、3回全ての来院の3つ全ての時点において1単位を超えた。来院3、来院4A、および来院4B時のLOCFを用いたITT集団およびPP集団における詳細な眼のかゆみデータについては表14〜20を参照されたい。
●併用は、結膜発赤の予防においてビヒクルより統計的に優れていることを示した。併用の結膜発赤の平均スコアは、3回全ての来院の3つ全ての時点においてビヒクルより有意に低かった(P<0.05)。治療差(併用の平均-ビヒクルの平均)の大きさは、来院3および来院4Bの3つ全ての時点について、ならびに来院4Aの3つの時点のうち2つの時点について0.5単位を超えたが、1単位未満であった。来院3、来院4A、および来院4B時のLOCFを用いたITT集団およびPP集団における詳細な結膜発赤データについては表21〜26を参照されたい。
●併用は、来院4Bの3つ全ての時点において結膜発赤の予防においてセチリジンより統計的に優れていることを示した(PP集団)。来院4B時のPP集団における詳細な結膜発赤データについては、表26を参照されたい。
●併用は、眼のかゆみの予防(来院3および来院4B)ならびに結膜発赤の予防(来院3および来院4B)においてフルチカゾンより統計的に優れていることを示した。眼のかゆみデータの詳細については表15、表16、表19、および表20を参照されたい。結膜発赤データの詳細については表21、表22、表25、および表26を参照されたい。
【０２３６】
二次効果エンドポイント(CACデータ)
来院3、来院4A、および来院4B CAC研究における全ての二次効果評価の結果を表25にまとめた。
●併用は、眼瞼腫脹の予防において臨床効果を示した。併用の眼瞼腫脹の平均スコアは、3回全ての来院(来院3、来院4A、および来院4B)の3つ全ての時点においてビヒクルより有意に低かった(P<0.05)。治療差(併用の平均-ビヒクルの平均)は、3回全ての来院の3つ全ての時点において0.5単位を超え、3回全ての来院の3つの時点のうち少なくとも2つの時点について1.0単位を超えた。PP集団における来院3、来院4A、および来院4Bの詳細な眼瞼腫脹データについては、それぞれ、表29〜31を参照されたい。
【０２３７】
（表１４）CACデータの概要
2013522312.tif 000016
セル内の数字は、ANCOVAモデルを用いて計算された治療差(活性成分のLS平均-ビヒクルのLS平均)である。
【０２３８】
（表１５）眼のかゆみ、来院3、15分間 作用開始、LOCFを用いたITT集団
2013522312.tif 000017
1併用とビヒクルおよび個々の成分を比較するために二標本t検定を用いて計算したP値。
2併用とビヒクルおよび個々の成分を比較するためにウィルコクソン順位和検定を用いて計算したP値。
3TRTの差:LS平均の差(併用のLS平均-ビヒクルのLS平均または成分のLS平均)。
4治療スコアおよびベースラインスコア(来院3、CAC前)を共変数として使用し、併用とビヒクルおよび個々の成分を比較したANCOVA解析由来のP値。
【０２３９】
（表１６）眼のかゆみ、来院3、15分間 作用開始、PP集団
2013522312.tif 000018
1併用とビヒクルおよび個々の成分を比較するために二標本t検定を用いて計算したP値。
2併用とビヒクルおよび個々の成分を比較するためにウィルコクソン順位和検定を用いて計算したP値。
3TRTの差:LS平均の差(併用のLS平均-ビヒクルのLS平均または成分のLS平均)。
4治療スコアおよびベースラインスコア(来院3、CAC前)を共変数として使用し、併用とビヒクルおよび個々の成分を比較したANCOVA解析由来のP値。
【０２４０】
（表１７）眼のかゆみ、来院4A、16時間 作用期間、LOCFを用いたITT集団
2013522312.tif 000019
1併用とビヒクルおよび個々の成分を比較するために二標本t検定を用いて計算したP値。
2併用とビヒクルおよび個々の成分を比較するためにウィルコクソン順位和検定を用いて計算したP値。
3TRTの差:LS平均の差(併用のLS平均-ビヒクルのLS平均または成分のLS平均)。
4治療スコアおよびベースラインスコア(来院4A、CAC前)を共変数として使用し、併用とビヒクルおよび個々の成分を比較したANCOVA解析由来のP値。
【０２４１】
（表１８）眼のかゆみ、来院4A、16時間 作用期間、PP集団
2013522312.tif 000020
1併用とビヒクルおよび個々の成分を比較するために二標本t検定を用いて計算したP値。
2併用とビヒクルおよび個々の成分を比較するためにウィルコクソン順位和検定を用いて計算したP値。
3TRTの差:LS平均の差(併用のLS平均-ビヒクルのLS平均または成分のLS平均)。
4治療スコアおよびベースラインスコア(来院3、CAC前)を共変数として使用し、併用とビヒクルおよび個々の成分を比較したANCOVA解析由来のP値。
典拠 表14.2.1.3
【０２４２】
（表１９）眼のかゆみ、来院4B、8時間 再抗原曝露、LOCFを用いたITT集団
2013522312.tif 000021
1併用とビヒクルおよび個々の成分を比較するために二標本t検定を用いて計算したP値。
2併用とビヒクルおよび個々の成分を比較するためにウィルコクソン順位和検定を用いて計算したP値。
3TRTの差:LS平均の差(併用のLS平均-ビヒクルのLS平均または成分のLS平均)。
4治療スコアおよびベースラインスコア(来院4A、CAC前)を共変数として使用し、併用とビヒクルおよび個々の成分を比較したANCOVA解析由来のP値。
典拠 表14.2.1.1
【０２４３】
（表２０）眼のかゆみ、来院4B、8時間 再抗原曝露、PP集団
2013522312.tif 000022
1併用とビヒクルおよび個々の成分を比較するために二標本t検定を用いて計算したP値。
2併用とビヒクルおよび個々の成分を比較するためにウィルコクソン順位和検定を用いて計算したP値。
3TRTの差:LS平均の差(併用のLS平均-ビヒクルのLS平均または成分のLS平均)。
4治療スコアおよびベースラインスコア(来院3、CAC前)を共変数として使用し、併用とビヒクルおよび個々の成分を比較したANCOVA解析由来のP値。
典拠 表14.2.1.3
【０２４４】
（表２１）結膜発赤、来院3、15分間 作用開始、LOCFを用いたITT集団
2013522312.tif 000023
1併用とビヒクルおよび個々の成分を比較するために二標本t検定を用いて計算したP値。
2併用とビヒクルおよび個々の成分を比較するためにウィルコクソン順位和検定を用いて計算したP値。
3TRTの差:LS平均の差(併用のLS平均-ビヒクルのLS平均または成分のLS平均)。
4治療スコアおよびベースラインスコア(来院4A、CAC前)を共変数として使用し、併用とビヒクルおよび個々の成分を比較したANCOVA解析由来のP値。
典拠 表14.2.2.1
【０２４５】
（表２２）結膜発赤、来院3、15分間 作用開始、PP集団
2013522312.tif 000024
1併用とビヒクルおよび個々の成分を比較するために二標本t検定を用いて計算したP値。
2併用とビヒクルおよび個々の成分を比較するためにウィルコクソン順位和検定を用いて計算したP値。
3TRTの差:LS平均の差(併用のLS平均-ビヒクルのLS平均または成分のLS平均)。
4治療スコアおよびベースラインスコア(来院3、CAC前)を共変数として使用し、併用とビヒクルおよび個々の成分を比較したANCOVA解析由来のP値。
典拠 表14.2.2.3
【０２４６】
（表２３）結膜発赤、来院4A、16時間 作用期間、LOCFを用いたITT集団
2013522312.tif 000025
1併用とビヒクルおよび個々の成分を比較するために二標本t検定を用いて計算したP値。
2併用とビヒクルおよび個々の成分を比較するためにウィルコクソン順位和検定を用いて計算したP値。
3TRTの差:LS平均の差(併用のLS平均-ビヒクルのLS平均または成分のLS平均)。
4治療スコアおよびベースラインスコア(来院4A、CAC前)を共変数として使用し、併用とビヒクルおよび個々の成分を比較したANCOVA解析由来のP値。
典拠 表14.2.2.1
【０２４７】
（表２４）結膜発赤、来院4A、16時間 作用期間、PP集団
2013522312.tif 000026
1併用とビヒクルおよび個々の成分を比較するために二標本t検定を用いて計算したP値。
2併用とビヒクルおよび個々の成分を比較するためにウィルコクソン順位和検定を用いて計算したP値。
3TRTの差:LS平均の差(併用のLS平均-ビヒクルのLS平均または成分のLS平均)。
4治療スコアおよびベースラインスコア(来院3、CAC前)を共変数として使用し、併用とビヒクルおよび個々の成分を比較したANCOVA解析由来のP値。
典拠 表14.2.2.3
【０２４８】
（表２５）結膜発赤、来院4B、8時間 再抗原曝露、LOCFを用いたITT集団
2013522312.tif 000027
1併用とビヒクルおよび個々の成分を比較するために二標本t検定を用いて計算したP値。
2併用とビヒクルおよび個々の成分を比較するためにウィルコクソン順位和検定を用いて計算したP値。
3TRTの差:LS平均の差(併用のLS平均-ビヒクルのLS平均または成分のLS平均)。
4治療スコアおよびベースラインスコア(来院4A、CAC前)を共変数として使用し、併用とビヒクルおよび個々の成分を比較したANCOVA解析由来のP値。
典拠 表14.2.2.1
【０２４９】
（表２６）結膜発赤、来院4B、8時間 再抗原曝露、PP集団
2013522312.tif 000028
1併用とビヒクルおよび個々の成分を比較するために二標本t検定を用いて計算したP値。
2併用とビヒクルおよび個々の成分を比較するためにウィルコクソン順位和検定を用いて計算したP値。
3TRTの差:LS平均の差(併用のLS平均-ビヒクルのLS平均または成分のLS平均)。
4治療スコアおよびベースラインスコア(来院3、CAC前)を共変数として使用し、併用とビヒクルおよび個々の成分を比較したANCOVA解析由来のP値。
典拠 表14.2.2.3
【０２５０】
（表２７）眼瞼腫脹、来院3、15分間 作用開始、PP集団
2013522312.tif 000029
1併用とビヒクルおよび個々の成分を比較するために二標本t検定を用いて計算したP値。
2併用とビヒクルおよび個々の成分を比較するためにウィルコクソン順位和検定を用いて計算したP値。
3TRTの差:LS平均の差(併用のLS平均-ビヒクルのLS平均または成分のLS平均)。
4治療スコアおよびベースラインスコア(来院4A、CAC前)を共変数として使用し、併用とビヒクルおよび個々の成分を比較したANCOVA解析由来のP値。
典拠 表14.2.6.2
【０２５１】
（表２８）眼瞼腫脹、来院4A、16時間 作用期間、PP集団
2013522312.tif 000030
1併用とビヒクルおよび個々の成分を比較するために二標本t検定を用いて計算したP値。
2併用とビヒクルおよび個々の成分を比較するためにウィルコクソン順位和検定を用いて計算したP値。
3TRTの差:LS平均の差(併用のLS平均-ビヒクルのLS平均または成分のLS平均)。
4治療スコアおよびベースラインスコア(来院4A、CAC前)を共変数として使用し、併用とビヒクルおよび個々の成分を比較したANCOVA解析由来のP値。
典拠 表14.2.6.2
【０２５２】
（表２９）眼瞼腫脹、来院4B、8時間 再抗原曝露、PP集団
2013522312.tif 000031
1併用とビヒクルおよび個々の成分を比較するために二標本t検定を用いて計算したP値。
2併用とビヒクルおよび個々の成分を比較するためにウィルコクソン順位和検定を用いて計算したP値。
3TRTの差:LS平均の差(併用のLS平均-ビヒクルのLS平均または成分のLS平均)。
4治療スコアおよびベースラインスコア(来院4A、CAC前)を共変数として使用し、併用とビヒクルおよび個々の成分を比較したANCOVA解析由来のP値。
典拠 表14.2.6.2
【０２５３】
（表３０）毛様体発赤、来院3、15分間 作用開始、PP集団
2013522312.tif 000032
1併用とビヒクルおよび個々の成分を比較するために二標本t検定を用いて計算したP値。
2併用とビヒクルおよび個々の成分を比較するためにウィルコクソン順位和検定を用いて計算したP値。
3TRTの差:LS平均の差(併用のLS平均-ビヒクルのLS平均または成分のLS平均)。
4治療スコアおよびベースラインスコア(来院3、CAC前)を共変数として使用し、併用とビヒクルおよび個々の成分を比較したANCOVA解析由来のP値。
典拠 表14.2.3.2
【０２５４】
（表３１）毛様体発赤、来院4A、16時間 作用期間、PP集団
2013522312.tif 000033
1併用とビヒクルおよび個々の成分を比較するために二標本t検定を用いて計算したP値。
2併用とビヒクルおよび個々の成分を比較するためにウィルコクソン順位和検定を用いて計算したP値。
3TRTの差:LS平均の差(併用のLS平均-ビヒクルのLS平均または成分のLS平均)。
4治療スコアおよびベースラインスコア(来院3、CAC前)を共変数として使用し、併用とビヒクルおよび個々の成分を比較したANCOVA解析由来のP値。
典拠 表14.2.3.2
【０２５５】
（表３２）毛様体発赤、来院4B、8時間 再抗原曝露、PP集団
2013522312.tif 000034
1併用とビヒクルおよび個々の成分を比較するために二標本t検定を用いて計算したP値。
2併用とビヒクルおよび個々の成分を比較するためにウィルコクソン順位和検定を用いて計算したP値。
3TRTの差:LS平均の差(併用のLS平均-ビヒクルのLS平均または成分のLS平均)。
4治療スコアおよびベースラインスコア(来院3、CAC前)を共変数として使用し、併用とビヒクルおよび個々の成分を比較したANCOVA解析由来のP値。
典拠 表14.2.3.2
【０２５６】
（表３３）耳または口蓋のそう痒症、来院3、15分間 作用開始、PP集団
2013522312.tif 000035
1併用とビヒクルおよび個々の成分を比較するために二標本t検定を用いて計算したP値。
2併用とビヒクルおよび個々の成分を比較するためにウィルコクソン順位和検定を用いて計算したP値。
3TRTの差:LS平均の差(併用のLS平均-ビヒクルのLS平均または成分のLS平均)。
4治療スコアおよびベースラインスコア(来院4A、CAC前)を共変数として使用し、併用とビヒクルおよび個々の成分を比較したANCOVA解析由来のP値。
典拠 表14.2.10.2
【０２５７】
（表３４）耳または口蓋のそう痒症、来院4A、16時間 作用期間、PP集団
2013522312.tif 000036
1併用とビヒクルおよび個々の成分を比較するために二標本t検定を用いて計算したP値。
2併用とビヒクルおよび個々の成分を比較するためにウィルコクソン順位和検定を用いて計算したP値。
3TRTの差:LS平均の差(併用のLS平均-ビヒクルのLS平均または成分のLS平均)。
4治療スコアおよびベースラインスコア(来院4A、CAC前)を共変数として使用し、併用とビヒクルおよび個々の成分を比較したANCOVA解析由来のP値。
典拠 表14.2.10.2
【０２５８】
（表３５）耳または口蓋のそう痒症、来院4B、8時間 再抗原曝露、PP集団
2013522312.tif 000037
1併用とビヒクルおよび個々の成分を比較するために二標本t検定を用いて計算したP値。
2併用とビヒクルおよび個々の成分を比較するためにウィルコクソン順位和検定を用いて計算したP値。
3TRTの差:LS平均の差(併用のLS平均-ビヒクルのLS平均または成分のLS平均)。
4治療スコアおよびベースラインスコア(来院4A、CAC前)を共変数として使用し、併用とビヒクルおよび個々の成分を比較したANCOVA解析由来のP値。
典拠 表14.2.10.2
【０２５９】
二次効果エンドポイント(日誌データ)
来院3と来院4Aとの間の12日間に、対象は試験薬剤をQD、自己投与し、5点スケール(0〜4、0=無し/存在せず;1=軽度;2=中程度;3=重度;および4=非常に重度)を用いて朝方および夕方に眼の症状および鼻の症状を段階評価した。表36は、日誌データ解析(ANCOVA)の概要を示す。表36にあるセル内の数字は、ANCOVAモデルを用いて計算された治療差である。これらは、全12日間の日誌データ由来の朝方データおよび夕方データを両方とも含んだ。
●併用は、眼のかゆみ、眼瞼腫脹、流涙/なみだ眼、鼻のかゆみ、鼻閉、鼻漏、耳/口蓋のかゆみ、および全体の鼻の症状スコア(TNSS)についてビヒクルより有意に低い(P<0.05)スコアを示した。
●併用群の眼の発赤のスコアはビヒクルより低かった(統計上の傾向)。
●日誌スコア由来の眼のかゆみのデータは臨床効果の水準に達しなかったが、CACデータにおいて観察されたものと同じ傾向を示した。日誌データは、環境アレルゲンに対する対象の応答であり、改良CACモデルを妥当と認める傾向がある。
【０２６０】
（表３６）日誌データ:全治療対ビヒクルの全体の結果
2013522312.tif 000038
【０２６１】
●併用は、来院4B時の毛様体発赤の予防において臨床効果を示した。併用の毛様体発赤の平均スコアは、来院4Bの3つ全ての時点においてビヒクルより有意に低かった(P<0.05)。来院4B時の治療差(併用の平均-ビヒクルの平均)は、CACの7分後、15分後、および20分後にそれぞれ-0.97単位、-1.1単位、および-0.95単位であった。来院3時に、3つの時点のうち2つの時点がビヒクルより有意に低かった(P<0.05)。来院4A時に、3つ全ての時点がビヒクルより有意に低かったが、治療差の大きさは3つのどの時点でも1.0単位を超えなかった。PP集団における来院3、4A、および4B時の詳細な毛様体発赤データについては、それぞれ、表30〜32を参照されたい。
●併用は、来院4A時の耳/口蓋のかゆみの予防において臨床効果を示した。併用の耳/口蓋のかゆみの平均スコアは、来院4Aの3つ全ての時点においてビヒクルより有意に低かった(P<0.05)。来院4A時の治療差(併用の平均-ビヒクルの平均)は、CACの7分後、15分後、および20分後にそれぞれ-1.1単位、-0.8単位、および-0.8単位であった。ANCOVAモデル由来の治療差は-1.0単位であった。来院3および来院4B時に、3つ全ての時点はビヒクルより有意に低かった(P<0.05)。来院3および来院4B時に、治療差の大きさは全て0.5単位を超えたが、大半は<1.0単位であった。PP集団における来院3、来院4A、および来院4B時の詳細な耳/口蓋のかゆみデータについては、それぞれ、表33〜35を参照されたい。
●併用は、ビヒクルと比較して、強膜上発赤、流涙/なみだ眼、鼻漏、および鼻閉について有意に低い(P<0.05)スコアを示した。概要については、表16を参照されたい。
【０２６２】
来院3、来院4A、および来院4Bにおいて収集したデータに対して全ての効果解析を行った。ITT集団およびPP集団に対して一次効果解析および二次効果解析を行った。
【０２６３】
ITT集団:
八十三(83)人の対象が来院2B時に無作為化され、ITT集団を構成した。プロトコル違反により対象をITT集団から排除しなかった。無作為化された通りにITT集団を解析した。全てのデータを含めた。ITT集団のために、最終観察値の再利用法(LOCF)を用いて、欠けているデータを入力した。
【０２６４】
PP集団:
PP集団はITT集団の一部であり、大きなプロトコル違反なく4回全ての来院を完了した対象からなった。この集団は、治療された通りに、観察データのみを用いて解析され、確認解析に用いられた。ITT集団内の14(14)人の対象をPP集団から排除した。これらの対象のうち12人は本試験を完了しなかった。中止の理由には以下が含まれた。対象の不履行(試験来院を欠席した、または試験薬もしくは日誌を返却しなかった、n=9);技術的なミス:対象に間違った薬物を与えた(n=2)、または来院1において対象のスクリーニングに失敗した(n=1)。
【０２６５】
安全性集団に対して全ての安全性分析を行った。
【０２６６】
安全性集団:
安全性集団には、少なくとも1投与量を受けた全ての無作為化対象が含まれた。来院2B時に、無作為化された83人対象全員にも、来院2BのCAC後に最初の割り当てられた試験薬剤が与えられ、従って、安全性集団を構成する。安全性集団を治療された通りに解析した。いかなる理由があろうともデータ排除は認められなかった。
【０２６７】
結論
0.1％セチリジン/0.005％フルチカゾンの低用量組み合わせは、ヒト改良結膜アレルゲン曝露(CAC)におけるアレルギー性結膜炎の徴候の予防において、同濃度の単独で使用した組み合わせ成分と比較して最も有効であった。
【０２６８】
本明細書に記載のデータは、0.1％セチリジン/0.005％フルチカゾンの組み合わせが臨床的および統計的に優れていることを示す。この組み合わせのかゆみスコアおよび結膜発赤スコアは全ての来院および時点においてビヒクルより臨床的かつ統計的に有意に低かった。この組み合わせは、(来院4Bの全ての時点において)結膜発赤の予防においてセチリジンより統計的に優れていた。この組み合わせは、眼のかゆみの予防(来院3および来院4B)ならびに結膜発赤の予防(来院3および来院4B)においてフルチカゾンより統計的に優れていた。
【０２６９】
驚くべきことに、組み合わせの濃度は、現在市販されている鼻用フルチカゾン製剤に用いられる濃度よりかなり低かったが、眼のかゆみ、眼瞼腫脹、流涙/なみだ眼、鼻のかゆみ、鼻閉、鼻漏、耳/口蓋のかゆみ、および全体の鼻の症状のスコアについても組み合わせのスコアがビヒクルより統計的に有意に低かった。
【０２７０】
さらに、眼へのステロイド投与から予想されたことがあるように、0.005％のフルチカゾンは眼内圧(IOP)の上昇に寄与せず、QDだけの投与で極めて有効な活性成分の用量が特定された。
【０２７１】
最後に、低用量組み合わせは、周知の主要な眼用抗ヒスタミン薬および眼用ステロイドより良好に作用した。これらの結果は、好ましい低用量濃度の特定のセチリジン/フルチカゾン組み合わせの有効性を裏付けている。
【０２７２】
等価物
当業者であれば、本明細書に記載の本発明の特定の態様に対する多くの等価物を認めるか、または日常的な実験以上のものを用いることなく突き止めることができるであろう。このような等価物は、添付の特許請求の範囲に含まれることが意図される。
【図１Ａ】
2013522312.tif 000040
【図１Ｂ】
2013522312.tif 000041
【図２】
2013522312.tif 000042
【図３Ａ】
2013522312.tif 000043
【図３Ｂ】
2013522312.tif 000044
【図４】
2013522312.tif 000045
【図５】
2013522312.tif 000046
【図６】
2013522312.tif 000047
【図７】
2013522312.tif 000048
【図８】
2013522312.tif 000049
【図９】
2013522312.tif 000050
【図１０】
2013522312.tif 000051
【図１１】
2013522312.tif 000052
【図１２】
2013522312.tif 000053
【図１３】
2013522312.tif 000054
【図１４】
2013522312.tif 000055
【図１５】
2013522312.tif 000056
【図１６】
2013522312.tif 000057
【図１７】
2013522312.tif 000058
【図１８】
2013522312.tif 000059
【図１９】
2013522312.tif 000060
【図２０】
2013522312.tif 000061
【図２１】
2013522312.tif 000062
【図２２】
2013522312.tif 000063
【図２３】
2013522312.tif 000064
【図２４】
2013522312.tif 000065
【図２５】
2013522312.tif 000066
【図２６】
2013522312.tif 000067
【図２７】
2013522312.tif 000068
【図２８】
2013522312.tif 000069
【図２９】
2013522312.tif 000070
【図３０】
2013522312.tif 000071
【図３１】
2013522312.tif 000072
【図３２】
2013522312.tif 000073
【図３３】
2013522312.tif 000074
【図３４】
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【図３５】
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【図３６】
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【図３７】
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【図３８】
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【図３９】
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【図４０】
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【図４１】
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【図４２】
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【図４３】
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【図４４】
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【国際調査報告】
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