(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）による構造を有する化合物またはその塩もしくは溶媒和物を提供する。式中、環Ａ、Ｕ１、Ｕ２、Ｕ３、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は本明細書において定義されるとおりである。さらに、本発明は、本発明の化合物を含む薬学的組成物、ならびに、本発明の化合物および組成物の作製方法、および例えば、パーキンソン病などの種々の障害の処置および予防における使用方法を提供する。本発明はまた、α−シヌクレイン異常症などの神経変性疾患の処置方法も提供する。2013539759.tif 000362
2013539759.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化２３８】
2013539759.tif 000352
（式中、
Ａは、置換または非置換のアリール、置換または非置換の５員または６員のヘテロシクロアルキル、および置換または非置換の５員または６員のヘテロアリールからなる群より選択される環であり；
Ｕ１はＮまたはＣＲ１であり、Ｕ２はＮまたはＣＲ１ａであり、Ｕ３はＮまたはＣＲ１ｂであるが、Ｕ１、Ｕ２およびＵ３のうちのいずれか１つ、またはいずれか２つはＮであるものとし、ここで、Ｒ１、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、存在する場合、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、およびＣ１〜Ｃ４ハロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ２は、Ｈ、置換または非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ２〜Ｃ６アルケニル、置換または非置換のＣ２〜Ｃ６アルキニル、置換または非置換の３〜６員ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、および置換または非置換の３〜６員ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ３は、置換または非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ２〜Ｃ６アルケニル、置換または非置換のＣ２〜Ｃ６アルキニル、置換または非置換の３〜６員ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、および置換または非置換の３〜６員ヘテロシクロアルキルからなる群より選択されるか；
あるいはＲ２とＲ３が、これらが結合している炭素原子と一体となって、必要に応じて連接されて置換もしくは非置換のＣ３〜Ｃ６シクロアルキルまたは置換もしくは非置換の３〜６員ヘテロシクロアルキルを形成しており；
Ｒ４は、置換または非置換のＣ１〜Ｃ１０アルキル、置換または非置換のＣ２〜Ｃ１０アルケニル、置換または非置換のＣ２〜Ｃ１０アルキニル、置換または非置換の３〜１０員ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換または非置換の３〜８員ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、および−ＮＲ２５Ｒ２６からなる群より選択されるか；あるいはＲ４とＲ３が、これらが結合している原子と一体となって、必要に応じて連接されて置換または非置換の３〜８員複素環式環を形成しているか；あるいはＲ４、Ｒ２およびＲ３が、これらが結合している原子と一体となって、必要に応じて連接されて、縮合している４〜８員環の置換または非置換の複素環式二環式環系を形成しており；
Ｒ２５およびＲ２６は独立して、Ｈ、置換もしくは非置換のＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、または置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ１０アルキルである）
による構造を有する化合物またはその塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
Ａが、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、Ｎ−アルキル−ピペラジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリルおよびテトラゾリルから選択される構成員であり、該Ａは置換されているかまたは非置換である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ａが、ピリジル、ピラゾリルおよびイミダゾリルからなる群より選択される置換型または非置換の環である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ａが、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピラゾール−４−イルおよびイミダゾール−１−イルからなる群より選択される置換型または非置換の環である、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
請求項１に記載の化合物またはその塩もしくは溶媒和物であって、該化合物は式（ＸＩＩａ）、式（ＸＩＩｂ）、式（ＸＩＩｃ）、式（ＸＩＩｄ）、式（ＸＩＩｅ）、および式（ＸＩＩｆ）
【化２３９】
2013539759.tif 000353
からなる群より選択される構造を有するものであり、ここで、
Ｕ１、Ｕ２、Ｕ３、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は請求項１において規定したとおりであり；
Ｒ６は、Ｈ、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、１個以上の独立して選択される置換基Ｒ２７で必要に応じて置換されているアリール、１個以上の独立して選択される置換基Ｒ２７で必要に応じて置換されているヘテロアリール、−ＣＮ、−ハロゲン、−ＯＲ１２、−ＳＲ１２、−ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１５Ｃ（Ｓ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１５Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１４および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４からなる群より選択され；
Ｒ１０、Ｒ１０ａおよびＲ１６は、Ｈ、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、１個以上の独立して選択される置換基Ｒ２７で必要に応じて置換されているアリール、１個以上の独立して選択される置換基Ｒ２７で必要に応じて置換されているヘテロアリール、−ＣＮ、−ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−ＮＲ２０Ｒ２１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２０Ｒ２１、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２０Ｒ２１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）ＮＲ２０Ｒ２１、−ＮＲ２３Ｃ（Ｓ）ＮＲ２０Ｒ２１、−ＮＲ２３Ｓ（Ｏ）２Ｒ２２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２０Ｒ２１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２２および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２２からなる群より独立して選択され；
Ｒ１１は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、置換または非置換のＣ１〜Ｃ６−アルキル、置換または非置換の３〜６員ヘテロアルキル、１個以上の独立して選択される置換基Ｒ２７で必要に応じて置換されているアリール、１個以上の独立して選択される置換基Ｒ２７で必要に応じて置換されている５員または６員のヘテロアリール、置換または非置換のＣ３〜Ｃ８シクロアルキルおよび置換または非置換の３〜８員ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１５、Ｒ２０、Ｒ２１およびＲ２３はそれぞれ、Ｈ、置換または非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換または非置換の３〜６員ヘテロアルキル、１個以上の独立して選択される置換基Ｒ２７で必要に応じて置換されているアリール、１個以上の独立して選択される置換基Ｒ２７で必要に応じて置換されている５員または６員のヘテロアリール、置換または非置換のＣ３〜Ｃ８シクロアルキルおよび置換または非置換の３〜８員ヘテロシクロアルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ１４およびＲ２２はそれぞれ、置換または非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換または非置換の３〜６員ヘテロアルキル、１個以上の独立して選択される置換基Ｒ２７で必要に応じて置換されているアリール、１個以上の独立して選択される置換基Ｒ２７で必要に応じて置換されている５員または６員のヘテロアリール、置換または非置換のＣ３〜Ｃ８シクロアルキルおよび置換または非置換の３〜８員ヘテロシクロアルキルからなる群より独立して選択され；
各存在におけるＲ２７は、１個以上の独立して選択される置換基Ｒ２８で必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキル、１個以上の独立して選択される置換基Ｒ２８で必要に応じて置換されている３〜１０員ヘテロアルキル、１個以上の独立して選択される置換基Ｒ２９で必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、１個以上の独立して選択される置換基Ｒ２９で必要に応じて置換されている３〜８員ヘテロシクロアルキル、１個以上の独立して選択される置換基Ｒ２９で必要に応じて置換されているアリール、１個以上の独立して選択される置換基Ｒ２９で必要に応じて置換されているヘテロアリール、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ハロゲン、−ＯＲ３０、−ＳＲ３０、−ＮＲ３０Ｒ３１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３０Ｒ３１、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ３０Ｒ３１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３３Ｃ（Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３０、−ＮＲ３３Ｃ（Ｏ）ＮＲ３０Ｒ３１、−ＮＲ３３Ｃ（Ｓ）ＮＲ３０Ｒ３１、−ＮＲ３３Ｓ（Ｏ）２Ｒ３２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３０Ｒ３１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ３２および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３２からなる群より選択され；
各存在におけるＲ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、およびＲ３３は、水素、１個以上の独立して選択される置換基Ｒ２８で必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキル、１個以上の独立して選択される置換基Ｒ２８で必要に応じて置換されている３〜１２員ヘテロアルキル、１個以上の独立して選択される置換基Ｒ２９で必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、１個以上の独立して選択される置換基Ｒ２９で必要に応じて置換されている３〜８員ヘテロシクロアルキル、１個以上の独立して選択される置換基Ｒ２９で必要に応じて置換されているアリール、および１個以上の独立して選択される置換基Ｒ２９で必要に応じて置換されているヘテロアリールからなる群より独立して選択されるが、Ｒ３２は水素以外であるものとし；
各存在におけるＲ２８は、１個以上の独立して選択される置換基Ｒ３９で必要に応じて置換されているアリール、１個以上の独立して選択される置換基Ｒ３９で必要に応じて置換されているヘテロアリール、−ＯＲ３４、−ＳＲ３４、−ＮＨＲ３４、−ＮＲ３５Ｒ３４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３４、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３５Ｒ３４、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ３４、−ＮＲ３４Ｃ（Ｏ）Ｒ３４、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ３４、−ＮＲ３４Ｃ（Ｏ）ＯＲ３４、−ＮＲ３４Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３４、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ３４、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３５Ｒ３４、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ３４、−ＮＲ３４Ｓ（Ｏ）２Ｒ３４、−ハロゲン、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、＝Ｏ、−ＯＨ、＝ＮＨ、および−ＮＨ２からなる群より独立して選択され；
各存在におけるＲ２９は独立して、−Ｒ２８または−Ｒ３４であり；
Ｒ３４およびＲ３５は、１個以上の独立して選択される置換基Ｒ３９で必要に応じて置換されているアリール、１個以上の独立して選択される置換基Ｒ３９で必要に応じて置換されているヘテロアリール、ならびに−Ｆ、−ＯＨ、−ＮＨ２、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、非置換モノアルキルアミノ、非置換ジアルキルアミノおよび−ＮＲ３６Ｒ３７からなる群より独立して選択される１個以上の置換基で必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群より独立して選択されるか；
あるいは、−ＮＲ３４Ｒ３５は、１つ以上の非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルで必要に応じて置換されている５、６または７員のヘテロシクロアルキルを形成しており；
−ＮＲ３６Ｒ３７は、１つ以上の非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルで必要に応じて置換されている５、６または７員のヘテロシクロアルキルを形成しており；
各存在におけるＲ３９は、−Ｒ４４、−ＯＲ４４、−ＳＲ４４、−ＮＨＲ４４、−ＮＲ４４Ｒ４５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４４、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４４、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ４５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４４Ｒ４５、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４４、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ４４、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ４５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４４Ｒ４５、−ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＮ、−ＯＨ、および−ＮＨ２からなる群より独立して選択され；
Ｒ４４およびＲ４５は独立して、−Ｆ、−ＯＨ、−ＮＨ２、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、非置換モノアルキルアミノ、非置換ジアルキルアミノおよび−ＮＲ４６Ｒ４７からなる群より独立して選択される１つ以上の独立して選択される置換基で必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルであるか；
あるいは、−ＮＲ４４Ｒ４５は、１つ以上の非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルで必要に応じて置換されている５、６または７員のヘテロシクロアルキルを形成しており；
−ＮＲ４６Ｒ４７は、１つ以上の非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルで必要に応じて置換されている５、６または７員のヘテロシクロアルキルを形成している、
化合物またはその塩もしくは溶媒和物。
【請求項６】
請求項１に記載の化合物またはその塩もしくは溶媒和物であって、該化合物が式（ＸＶＩ）
【化２４０】
2013539759.tif 000354
による構造を有するものであり、ここで、
Ｘ１は、ＣまたはＮであり、破線は単結合または二重結合を表し；
Ａ３は、フェニル、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、チアゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、トリアゾール、チアジアゾール、ベンゾイミダゾール、インドール、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、キノリン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、およびジヒドロ−イミダゾールからなる群より選択される環であり；
Ｒ７４は、水素またはメチルであり；
Ｒ７５は、水素、メチル（例えば、−ＣＤ３もしくは−ＣＨ３）、エチル（例えば、−ＣＤ２ＣＤ３もしくは−ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ２−シクロプロピル、または−ＣＨ２ＣＦ３であり；
Ｒ７６は、メチル（例えば、−ＣＤ３もしくは−ＣＨ３）、エチル（例えば、−ＣＤ２ＣＤ３もしくは−ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ２−シクロプロピル、または−ＣＨ２ＣＦ３であるか；
あるいはＲ７５とＲ７６が、これらが結合している炭素原子と一体となって必要に応じて連接されてシクロブチルを形成しており；
Ｒ７７は、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨシクロプロピル、ピロリジン、−ＣＨ２−シクロプロピル、−ＣＨ（ＣＨ３）−シクロプロピル、シクロプロピル、１個または２個のフルオロで必要に応じて置換されているシクロブチル、１個または２個のフルオロで必要に応じて置換されているシクロペンチル、イソプロピル（例えば、−ＣＨ（ＣＨ３）２または−ＣＤ（ＣＤ３）２）、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、オキセタン、１個または２個の置換基Ｒ８０で必要に応じて置換されているフェニル、１個の置換基Ｒ８１で必要に応じて置換されているピラゾールおよびピリミジンからなる群より選択されるか；
あるいはＲ７７とＲ７６が、これらが結合している原子と一体となって必要に応じて連接されて、
【化２４１】
2013539759.tif 000355
からなる群より選択される置換または非置換の５〜７員複素環式環（式中、
【化２４２】
2013539759.tif 000356
は、式Ｉのコア環、すなわち、Ｒ７７に結合しているＮとＲ７６に結合しているＣを表す）を形成しているか；
あるいはＲ７７、Ｒ７５およびＲ７６が、これらが結合している原子と一体となって必要に応じて連接されて、
【化２４３】
2013539759.tif 000357
からなる群より選択される置換または非置換の７員複素環式環（式中、
【化２４４】
2013539759.tif 000358
は、式Ｉのコア環、すなわち、Ｒ７７に結合しているＮとＲ７６／Ｒ７５に結合しているＣを表す）を形成しており；
Ｒ７８は、水素、−Ｂｒ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＯＨ、−Ｏ−、＝Ｏ、−ＯＣＨ３、−Ｏベンジル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、
【化２４５】
2013539759.tif 000359
−ＮＨ２、＝ＮＨ、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、フェニル、チアゾール、ピリジンまたはピラジンであり；
Ｒ７９は、水素、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）フェニル、−ＣＨ２ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＳ（Ｏ）２フェニル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）フェニル、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＮＨＳ（Ｏ）２フェニル、−ＣＨ≡ＣＨフェニル、シクロプロピル、シクロペンテニル、ベンジル、１、２もしくは３個の置換基Ｒ８２で必要に応じて置換されている（ｓｕｂ  ｗｉｔｈ）フェニル、１個のフルオロで必要に応じて置換されているピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、ピラゾール、チアゾール、オキサゾール、１個のクロロで必要に応じて置換されているチオフェン、ピロリジン、オキサゾリジノン、ピロリジノン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、モルホリン、４−メチル−ピペラジン、ピロリジン−ジオン、ピリジノン、イソキノリン、またはキノリンであり；
各存在におけるＲ８０は独立して、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、フルオロ、クロロ、シアノ、ピラゾール、トリアゾール、ピリジンまたはピリミジンであり；
Ｒ８１は、メチルまたは２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル、シクロプロピル、または−ＣＨ２−シクロプロピルであり；
各存在におけるＲ８２は、フルオロ、クロロ、ブロモ、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、−ＣＮ、ピリジン、トリアゾール、およびピラゾールからなる群より独立して選択される、
化合物またはその塩もしくは溶媒和物。
【請求項７】
請求項６に記載の化合物またはその塩もしくは溶媒和物であって、該化合物が式（ＸＶＩａ）、式（ＸＶＩｂ）、式（ＸＶＩｃ）、式（ＸＶＩｄ）、および式（ＸＶＩｅ）
【化２４６】
2013539759.tif 000360
からなる群より選択される構造を有するものであり、ここで、
Ｃはピラゾールであり、ここで、Ｒ８１は該ピラゾール環の窒素のいずれかに結合し；
ＹはＯまたはＮ−ＣＨ３であり；
Ｘ１、Ａ３、Ｒ７４、Ｒ７５、Ｒ７６、Ｒ７８、Ｒ７９、Ｒ８０およびＲ８１は請求項６で規定したとおりである、
化合物またはその塩もしくは溶媒和物。
【請求項８】
請求項７に記載の化合物またはその塩もしくは溶媒和物であって、該化合物が式（ＸＶＩＩａ）、式（ＸＶＩＩｂ）、式（ＸＶＩＩｃ）、式（ＸＶＩＩｄ）、および式（ＸＶＩＩｅ）
【化２４７】
2013539759.tif 000361
からなる群より選択される構造を有するものであり、ここで、
Ｘ２は、ＣまたはＮであり、破線は単結合または二重結合を表し、；
Ｙは、ＯまたはＮ−ＣＨ３であり；
Ａ４は、フェニル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、ピラジン−２−イル、ピリジン−２−オン、ピリジン−４−イミン、ピラゾール−１−イル、ピラゾール−４−イル、イミダゾール−１−イル、チアゾール−５−イル、イソチアゾール−４−イル、イソオキサゾール−４−イル、１，２，３−トリアゾール−５−イル、１，２，４−トリアゾール−１−イル、１，２，３−チアジアゾール−５−イル、インドール−１−イル、インドール−２−イル、インドール−７−イル、ピペラジン−１−イル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イルからなる群より選択され；
Ｂは、１、２または３個の置換基Ｒ８９で必要に応じて置換されているフェニル、ピリジン−２−イル、５−フルオロ−ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−５−イル、ピラジン−２−イル、ピリダジン−３−イル、ピラゾール−１−イル、ピラゾール−５−イル、ピラゾール−４−イル、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、オキサゾール−２−イル、ピロリジン−１−イル、オキサゾリジン−２−オン−３−イル、２−オキソピロリジン−１−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、モルホリン−４−イル、４−メチル−ピペラジン−１−イル、キノリン−５−イル、およびキノリン−３−イルからなる群より選択され；
Ｃはピラゾールであり、ここで、Ｒ８８は該ピラゾール環の窒素のいずれかに結合し；
Ｒ８３は、水素または−ＣＨ３であり；
Ｒ８４は、−ＣＤ２ＣＤ３または−ＣＨ２ＣＨ３であり；
Ｒ８５は、水素、−ＣＨ３、−Ｂｒ、−ＣＮ、または−ＮＨ２であり；
Ｒ８６は、水素、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、または−ＣＮであり；
Ｒ８７は、水素、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、または−ＣＮであり；
Ｒ８８は、水素、メチル、シクロプロピル、または−ＣＨ２−シクロプロピルであり；
各存在におけるＲ８９は、フルオロ、クロロ、ブロモ、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、−ＣＮ、ピリジン、トリアゾール、およびピラゾールからなる群より独立して選択される、
化合物またはその塩もしくは溶媒和物。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物および薬学的に許容され得る担体を含む薬学的組成物。
【請求項１０】
請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物および薬学的に許容され得る担体を含む薬学的組成物。
【請求項１１】
神経変性疾患の処置方法であって、その処置を必要とする哺乳動物被験体に薬学的有効量の請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物または請求項９に記載の組成物を投与することを含む、方法。
【請求項１２】
前記疾患がα−シヌクレイン異常症である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記疾患が、パーキンソン病、認知症を伴うパーキンソン病、ＰＤリスク症候群、レヴィー小体型認知症、びまん性レヴィー小体病、レヴィー小体認知症、皮質型レヴィー小体病、レヴィー型老人性認知症、アルツハイマー病のレヴィー小体異型、アルツハイマー病のびまん性レヴィー小体型、パーキンソン病とアルツハイマー病の複合型、多系統萎縮症、線条体黒質変性症、オリーブ橋小脳萎縮、およびシャイ‐ドレーガー症候群からなる群より選択される構成員である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記疾患がパーキンソン病である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
試験動物の脳組織のｐ−Ｓｅｒ−１２９−α−シヌクレイン濃度を低減させる方法であって、該試験動物に請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１６】
がんの処置方法であって、その処置を必要とする哺乳動物被験体に薬学的有効量の請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物または請求項１０に記載の組成物を投与することを含む方法。
【請求項１７】
前記がんが、充実性腫瘍、液性腫瘍、腫瘍転移、血管形成の障害、眼内新血管形成、幼児性血管腫、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、転移性黒色腫、肝細胞癌、膵臓癌、脳のがん、非小細胞肺がん、乳がん、膀胱がん、甲状腺がん、子宮内膜がん、前立腺がん、胃がん、口腔咽頭がん、食道がん、頭頚部がん、卵巣癌、乳頭状癌、結腸直腸がん、グリオーム、グリア芽腫、扁平上皮癌、ヘパトーム、黒色腫、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、進行転移がん、進行充実性腫瘍、カポジ肉腫、多発性骨髄腫、およびＨＴＬＶ−１媒介性腫瘍発生からなる群より選択される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記がんが、グリオーム、グリア芽腫、肝細胞癌、膵臓癌、結腸直腸がん、乳頭状癌、卵巣癌、非小細胞肺がん、乳がん、および扁平上皮癌からなる群より選択される、請求項１７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願への相互参照）
本願は、２０１０年１０月８日に出願された、「Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  Ｐｏｌｏ−Ｌｉｋｅ  Ｋｉｎａｓｅ」と題する米国仮特許出願第６１／４０４，７５８号および２０１０年１２月２１日に出願された、「Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  Ｐｏｌｏ−Ｌｉｋｅ  Ｋｉｎａｓｅ」と題する米国仮特許出願第６１／４２５，５６０号の優先権を主張する。米国仮特許出願第６１／４０４，７５８号および同第６１／４２５，５６０号はそれぞれ、その全体が参考として本明細書に援用される。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
レヴィー小体病（ＬＢＤ）は、ドパミン作動性系の変性、運動系の変化、認知障害、およびレヴィー小体（ＬＢ）の形成を特徴とする（例えば、非特許文献１参照）。ＬＢＤとしては、パーキンソン病（ＰＤ）、びまん性レヴィー小体病（ＤＬＢＤ）、アルツハイマー病のレヴィー小体異型（ＬＢＶ）、パーキンソン病（ＰＤ）とアルツハイマー病（ＡＤ）の複合型、ならびに多系統萎縮症（ＭＳＡ）と認定される症候群が挙げられる。レヴィー小体型認知症（ＤＬＢ）は、ＬＢＤという用語における相違点を調和させるための造語である。ＬＢを伴う障害は、相変わらず高齢者集団の運動障害および認知機能低下の共通の原因である（例えば、非特許文献２参照）。
【０００３】
近年、ＬＢＤの病因を理解するための新たな期待が生じている。いくつかの研究により、シナプス内タンパク質α−シヌクレインがＰＤの病因に中心的な役割を果たしていることが示唆されている。例えば、α−シヌクレインはＬＢ内に蓄積される（例えば、非特許文献３；非特許文献４；および非特許文献５参照）。さらに、α−シヌクレイン遺伝子における変異は、パーキンソニズムの稀な家族性形態と共分離している（例えば、非特許文献６；および非特許文献７参照）。また、トランスジェニックマウス（例えば、非特許文献８）およびショウジョウバエ（例えば，非特許文献９参照）におけるα−シヌクレインの過剰発現により、ＰＤのいくつかの病理学的態様が模倣される。
【０００４】
多くの科学者は、ＰＤが全身性シヌクレイン異常症の比較的後期発生型であり、「パーキンソニズムは氷山の一角にすぎない」（非特許文献１０）と考えている。例えば、レヴィー小体は交感神経節および腸の筋層間神経叢において報告されている（非特許文献１１；非特許文献１２）。種々の障害がレヴィー小体の存在と関連している。例えば、レヴィー小体は、レム睡眠行動障害を有する患者の脳幹に見い出されている（非特許文献１３）。多くのＰＤ患者において、パーキンソニズムが発症するずっと前から嗅覚機能障害が報告されている。偶発的レヴィー小体病および典型的なＰＤを有する患者の心臓組織の検査により心筋におけるシヌクレイン陽性神経炎が示された（非特許文献１４）。また、食道、下腸および膀胱の機能障害は、末梢自律神経系におけるＰＤ関連病態の初期徴候であるという証拠もある（非特許文献１５；非特許文献１６；非特許文献１７）。したがって、脳内および他の組織内のα−シヌクレインの蓄積がヒト、マウスおよびハエという多様な種において同様の形態学的および神経学的変化と関連しているという事実により、この分子がＰＤの発症に寄与していることが示唆される。
【０００５】
ＬＢＤの発症率は増大し続けており、深刻な公衆衛生問題となっているが、このような障害には承認された処置薬がない。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】ＭｃＫｅｉｔｈら，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  １９９６，４７：１１１３−１１２４
【非特許文献２】Ｇａｌａｓｋｏら，Ａｒｃｈ．Ｎｅｕｒｏｌ．１９９４，５１：８８８−８９５
【非特許文献３】Ｓｐｉｌｌａｎｔｉｎｉら，Ｎａｔｕｒｅ  １９９７，３８８：８３９−８４０
【非特許文献４】Ｔａｋｅｄａら，Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．１９９８，１５２：３６７−３７２
【非特許文献５】Ｗａｋａｂａｙａｓｈｉら，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．１９９７，２３９：４５−４８
【非特許文献６】Ｋｒｕｇｅｒら，Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎ．１９９８，１８：１０６−８
【非特許文献７】Ｐｏｌｙｍｅｒｏｐｏｕｌｏｓ，ら，Ｓｃｉｅｎｃｅ  １９９７，２７６：２０４５−２０４７
【非特許文献８】Ｍａｓｌｉａｈら，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２０００，２８７：１２６５−１２６９
【非特許文献９】Ｆｅａｎｙら，Ｎａｔｕｒｅ  ２０００，４０４：３９４−３９８
【非特許文献１０】Ｌａｎｇｓｔｏｎ，Ａｎｎａｌｓ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ（２００６）５９：５９１−５９６
【非特許文献１１】Ｈｅｒｚｏｇ  Ｅ．，Ｄｔｃｈ  Ｚ  Ｎｅｒｖｅｎｈｅｉｌｋ（１９２８）１０７：７５−８０
【非特許文献１２】Ｋｕｐｓｋｙら，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ（１９８７）３７：１２５３−１２５５
【非特許文献１３】Ｕｃｈｉｙａｍａら，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ（１９９５）４５：７０９−７１２
【非特許文献１４】Ｉｗａｎａｇａら，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ（１９９９）５２：１２６９−１２７１
【非特許文献１５】Ｑｕａｌｍａｎら，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ（１９８４）８７：８４８−８５６
【非特許文献１６】Ｃａｓｔｅｌｌら，Ｎｅｕｒｏｇａｓｄｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ  Ｍｏｔｉｌ（２００１）１３：３６１−３６４
【非特許文献１７】Ｈａｇｕｅら，Ａｃｔａ  Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ（Ｂｅｒｌ）（１９９７）９４：１９２−１９６
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
（発明の要旨）
ポロ様キナーゼ（ＰＬＫ）、特にＰＬＫ１またはＰＬＫ２の阻害剤である化合物、好ましくはＰＬＫ１と比較してＰＬＫ２を選択的に阻害する化合物を提供する。ＰＬＫ２は、レヴィー小体の形成に関与しているタンパク質α−シヌクレインをリン酸化することが示されているキナーゼである。したがって、ＰＬＫ２の阻害剤は、神経変性疾患、特に、レヴィー小体の形成が関係しているもの（例えば、パーキンソン病）の処置に有用である。また、ＰＬＫ２の阻害剤を含む薬学的組成物、ならびにポロ様キナーゼの活性化と関連している種々の神経変性障害（レヴィー小体病およびレヴィー小体型疾患など）の処置および予防に該組成物を使用する方法を提供する。
【０００８】
特定のＰＬＫ阻害剤が公知である（例えば、ＷＯ２００８／０７６３９２、ＷＯ２００９／０２３２６９、ＷＯ２０１０／００８４５４、ＷＯ２０１０／００８４５９、ＷＯ２０１０／０２５０７３、および米国特許７，７６３，６２９参照）。典型的には、該阻害剤は、細胞増殖に関与しているキナーゼであるＰＬＫ１を阻害するように設計されたものである。そのため、該阻害剤は種々のがんの処置に有用である。したがって、ＰＬＫ１の阻害剤である本明細書に記載の化合物は種々のがんの処置において有用である。ＰＬＫ１などの他のポロ様キナーゼよりもＰＬＫ２に対する選択性を特徴とするＰＬＫ阻害剤はまだ報告されていない。本明細書において、ＰＬＫ２の阻害剤であり、好ましくは（ｐｒｅｆｅｒｅｂｌｙ）ＰＬＫ１と比較して選択的であり、神経変性障害（例えば、パーキンソン病および他のレヴィー小体病）の処置において有用である化合物を記載する。
【０００９】
種々の態様において、式（Ｉ）：
【００１０】
【化１】
2013539759.tif 000003
（式中、
Ａは、置換または非置換のアリール、置換または非置換の５員または６員のヘテロシクロアルキル、および置換または非置換の５員または６員のヘテロアリールからなる群より選択される環であり；
Ｕ１はＮまたはＣＲ１であり、Ｕ２はＮまたはＣＲ１ａであり、Ｕ３はＮまたはＣＲ１ｂであるが、Ｕ１、Ｕ２およびＵ３のうちのいずれか１つ、またはいずれか２つはＮであるものとし、ここで、Ｒ１、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、存在する場合、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、およびＣ１〜Ｃ４ハロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ２は、Ｈ、置換または非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ２〜Ｃ６アルケニル、置換または非置換のＣ２〜Ｃ６アルキニル、置換または非置換の３〜６員ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、および置換または非置換の３〜６員ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ３は、置換または非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ２〜Ｃ６アルケニル、置換または非置換のＣ２〜Ｃ６アルキニル、置換または非置換の３〜６員ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、および置換または非置換の３〜６員ヘテロシクロアルキルからなる群より選択されるか；
あるいはＲ２とＲ３が、これらが結合している炭素原子と一体となって、必要に応じて連接されて置換もしくは非置換のＣ３〜Ｃ６シクロアルキルまたは置換もしくは非置換の３〜６員ヘテロシクロアルキルを形成しており；
Ｒ４は、置換または非置換の（ｕｎｓｕｓｂｔｉｔｕｔｅｄ）Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、置換または非置換のＣ２〜Ｃ１０アルケニル、置換または非置換のＣ２〜Ｃ１０アルキニル、置換または非置換の３〜１０員ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換または非置換の３〜８員ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、および−ＮＲ２５Ｒ２６からなる群より選択されるか；あるいはＲ４とＲ３が、これらが結合している原子と一体となって、必要に応じて連接されて置換または非置換の３〜８員複素環式環を形成しているか；あるいはＲ４、Ｒ２およびＲ３が、これらが結合している原子と一体となって、必要に応じて連接されて、縮合している４〜８員環の置換または非置換の複素環式二環式環系を形成しており；
Ｒ２５およびＲ２６は独立して、Ｈ、置換もしくは非置換のＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、または置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ１０アルキルである）
による構造を有する化合物またはその塩もしくは溶媒和物を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
（発明の詳細な説明）
定義
以下の定義および説明は、本明細書と特許請求の範囲の両方を含む本文書全体を通して用いる用語に対するものである。本明細書および添付の特許請求の範囲全体を通して、所与の式または名称は、そのあらゆる異性体、例えば、立体異性体（例えば、ジアステレオマー、エナンチオマー）、幾何異性体、互変異性体、およびその混合物（かかる異性体が存在する場合）、ならびにその薬学的に許容され得る塩および溶媒和物（例えば、水和物）を包含しているものとする。一例において、所与の式または名称は、そのあらゆる立体異性体、ならびにその薬学的に許容され得る塩および溶媒和物を包含しているものとする。一例において、所与の式または名称は、そのあらゆる立体異性体、およびその薬学的に許容され得る溶媒和物を包含しているものとする。一例において、所与の式または名称は、そのあらゆる立体異性体、およびその薬学的に許容され得る塩を包含しているものとする。一例において、所与の式または名称は、そのあらゆる薬学的に許容され得る塩および溶媒和物を包含しているものとする。一例において、所与の式または名称は、そのあらゆる異性体を包含しているものとする。一例において、所与の式または名称は、そのあらゆる立体異性体を包含しているものとする。一例において、所与の式または名称は、そのあらゆるエナンチオマーを包含しているものとする。一例において、所与の式または名称は、そのあらゆるジアステレオマーを包含しているものとする。一例において、所与の式または名称は、そのあらゆる薬学的に許容され得る塩を包含しているものとする。一例において、所与の式または名称は、そのあらゆる溶媒和物を包含しているものとする。
【００１２】
本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）に対する言及、または式（Ｉ）の化合物に対する言及は、任意の亜属実施形態を含む式（Ｉ）、例えば、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＶＩＩＩａ）、（ＶＩＩＩｂ）、（ＩＸ）、（ＩＸａ）、（ＩＸｂ）、（Ｘ）、（Ｘａ）、（Ｘｂ）、（ＸＩ）、（ＸＩａ）、（ＸＩｂ）、（ＸＩＩａ）、（ＸＩＩｂ）、（ＸＩＩｃ）、（ＸＩＩｄ）、（ＸＩＩｅ）、（ＸＩＩｆ）、（ＸＩＩＩａ）、（ＸＩＩＩｂ）、（ＸＩＩＩｃ）、（ＸＩＩＩｄ）、（ＸＩＩＩｅ）、（ＸＩＩＩｆ）、（ＸＩＶａ）、（ＸＩＶｂ）、（ＸＩＶｃ）、（ＸＩＶｄ）、（ＸＩＶｅ）、（ＸＩＶｆ）、（ＸＶａ）、（ＸＶｂ）、（ＸＶｃ）、（ＸＶｄ）、（ＸＶｅ）、（ＸＶｆ）、（ＸＶＩ）、（ＸＶＩａ）、（ＸＶＩｂ）、（ＸＶＩｃ）、（ＸＶＩｄ）、（ＸＶＩｅ）、（ＸＶＩｆ）、（ＸＶＩｇ）、（ＸＶＩＩａ）、（ＸＶＩＩｂ）、（ＸＶＩＩｃ）、（ＸＶＩＩｄ）、（ＸＶＩＩｅ）、または（ＸＶＩＩｆ）（そのあらゆる亜属実施形態を含む）に対する言及を包含している。
【００１３】
本明細書および添付の特許請求の範囲で用いる場合、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、本文中にそうでないことを明示していない限り、複数の指示対象物を包含していることに注意されたい。したがって、例えば、「化合物（ａ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ）」を含む組成物に対する言及は、２種類以上の化合物の混合物を包含している。また、本文中にそうでないことを明示していない限り、用語「または（もしくは）」は、その意味において「および／または」を包含して全般的に用いていることに注意されたい。
【００１４】
多数の置換基が構造に結合していると示されている場合、該置換基は独立して選択される。例えば、「環Ａは、例えば１、２または３個のＲ基で必要に応じて置換されている」とは、環Ａが１、２または３個のＲ基で置換されており、このとき該Ｒ基は独立して選択される（すなわち、同じであっても異なっていてもよい）ことを示す。任意の必要に応じて置換されている基について、かかる置換はいずれも安定な分子をもたらすものであることが理解される。
【００１５】
化合物は、Ａｕｔｏｎｏｍ  ２０００  ４．０１．３０５（これは、Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃ，Ｅｎｇｌｅｗｏｏｄ，Ｃｏｌｏｒａｄｏから入手可能である）；ＣｈｅｍＤｒａｗ  ｖ．１０．０もしくはＣｈｅｍＤｒａｗ  Ｕｌｔｒａ  ｖ．１０．０．４（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅｓｏｆｔ（１００  Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｐａｒｋ  Ｄｒｉｖｅ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＭＡ  ０２１４０）から入手可能）、またはＡＣＤ  Ｎａｍｅ  ｐｒｏ（これは、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｉｎｃ．（１１０  Ｙｏｎｇｅ  Ｓｔｒｅｅｔ，１４ｔｈ  ｆｌｏｏｒ，Ｔｏｒｏｎｔｏ，Ｏｎｔａｒｉｏ，Ｃａｎａｄａ  Ｍ５ｃ  １Ｔ４）から入手可能である）を用いて命名した。あるいはまた、名称は、ＩＵＰＡＣ規則に基づいて作成するか、または最初に前述の命名法プログラムを用いて作成した名称から誘導した。示された名称と化合物構造間に曖昧さが存在し得る場合、または所与の構造に対して名称が示されていない場合はいずれも、示された構造によってその化合物が明白に規定されることを意図する。
【００１６】
用語「アルキル」は、単独で、または別の置換基の一部として、特に記載のない限り、指定された数の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖状炭化水素基を意味する（例えば、Ｃ１〜Ｃ１０は、１〜１０個の炭素原子を意味する）。典型的には、アルキル基は１〜２４個の炭素原子（すなわち、Ｃ１〜Ｃ２４アルキル）を有するものであり、１〜１２個の炭素原子（すなわち、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）、１〜１０個の炭素原子（すなわち、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、１〜８個の炭素原子を有する基（すなわち、Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、１〜６個の炭素原子を有する基（すなわち、Ｃ１〜Ｃ６アルキル）または１〜４個の炭素原子を有する基（すなわち、Ｃ１〜Ｃ４アルキル）が好ましい。「低級アルキル」基は、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基（すなわち、Ｃ１〜Ｃ４アルキル）である。用語「アルキル」は二価および多価の基を包含する。例えば、用語「アルキル」は、適切な場合、例えば、式によってアルキル基が二価になることが示される場合、または置換基が連接されて環を形成する場合、「アルキレン」を包含する。アルキル基の例としては、限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ならびに例えば、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチルおよびｎ−オクチルの同族体および異性体が挙げられる。
【００１７】
用語「アルキレン」は、単独で、または別の置換基の一部として、二価（ジラジカル）のアルキル基を意味し、該アルキルは本明細書に定義したとおりである。「アルキレン」は、限定されないが、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−が例示される。典型的には、「アルキレン」基は１〜２４個の炭素原子を有するものであり、１０個以下の炭素原子（例えば、１〜８、１〜６、または１〜４個の炭素原子）を有する基が本発明において好ましい。「低級アルキレン」基は１〜４個の炭素原子を有するアルキレン基である。
【００１８】
用語「アルケニル」は、単独で、または別の置換基の一部として、２〜２４個の炭素原子（すなわち、Ｃ２〜Ｃ２４アルケニル）と少なくとも１つの二重結合を有する直鎖または分枝鎖状炭化水素基をいう。典型的なアルケニル基は２〜１０個の炭素原子（すなわち、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル）と少なくとも１つの二重結合を有する。好ましいアルケニル基は、２〜８個の炭素原子（すなわち、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル）または２〜６個の炭素原子（すなわち、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル）と１〜３つの二重結合を有するものである。例示的な「アルケニル」基としては、ビニル、２−プロペニル、１−ブタ−３−エニル、クロチル、２−（ブタジエニル）、２，４−ペンタジエニル、３−（１，４−ペンタジエニル）、２−イソペンテニル、１−ペンタ−３−エニル、１−ヘキサ−５−エニルなどが挙げられる。
【００１９】
用語「アルキニル」は、単独で、または別の置換基の一部として、２〜２４個の炭素原子（すなわち、Ｃ２〜Ｃ２４アルキニル）と少なくとも１つの三重結合を有する直鎖または分枝鎖状不飽和または多価不飽和の炭化水素基をいう。典型的な「アルキニル」基は２〜１０個の炭素原子（すなわち、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル）と少なくとも１つの三重結合を有するものである。好ましい「アルキニル」基は２〜６個の炭素原子（すなわち、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル）と少なくとも１つの三重結合を有するものである。例示的な「アルキニル」基としては、プロパ−１−イニル、プロパ−２−イニル（すなわち、プロパルギル）、エチニルおよび３−ブチニルが挙げられる。
【００２０】
用語「アルコキシ」、「アルキルアミノ」および「アルキルチオ」（またはチオアルコキシ）は、その慣例的な意味で用いられており、分子の残部に、それぞれ、酸素原子、アミノ基またはイオウ原子を介して結合する置換または非置換のアルキル基をいう。「モノアルキルアミノ」は、１個の低級アルキル基で置換されているアミノ基をいい、「ジアルキルアミノ」は、２個の低級アルキル基で独立して置換されているアミノ基をいう。
【００２１】
用語「ヘテロアルキル」は、単独で、または別の用語との組合せで、記載された数の炭素原子（例えば、Ｃ２〜Ｃ２４、Ｃ２〜Ｃ１０、Ｃ２〜Ｃ８、またはＣ２〜Ｃ６）と、例えば、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｓｉ、ＢおよびＰから選択される少なくとも１個のヘテロ原子（好ましくはＮ、ＯおよびＳ）とからなる安定な直鎖または分枝鎖状炭化水素基を意味し、ここで、窒素、イオウおよびリン原子は必要に応じて酸化されており、窒素原子（１個または複数）は必要に応じて四級化されている。ヘテロ原子（１個または複数）は、ヘテロアルキル基の任意の内部位置に配される。ヘテロアルキル基の例としては、限定されないが、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓｉ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ３、および−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３が挙げられる。２個までのヘテロ原子は連続的であってもよい（例えば、−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３および−ＣＨ２−Ｏ−Ｓｉ（ＣＨ３）３など）。同様に、用語「ヘテロアルキレン」は、単独で、または別の置換基の一部として、ヘテロアルキルから誘導される二価の基を意味し、限定されないが、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−および−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−が例示される。典型的には、ヘテロアルキル基は、３〜２４個の原子（炭素原子と、水素を除くヘテロ原子）を有するものである（３〜２４員ヘテロアルキル）。別の例では、ヘテロアルキル基は、合計３〜１２個の原子を有するもの（３〜１２員ヘテロアルキル）、３〜１０個の原子を有するもの（３〜１０員ヘテロアルキル）または３〜８個の原子を有するもの（３〜８員ヘテロアルキル）である。用語「ヘテロアルキル」は、適切な場合、例えば、式によってヘテロアルキル基が二価であることが示される場合、または置換基が連接されて環を形成する場合、「ヘテロアルキレン」を包含する。
【００２２】
用語「シクロアルキル」は、単独で、または他の用語との組合せで、３〜２４個の炭素原子（すなわち、Ｃ３〜Ｃ２４シクロアルキル）を有する飽和または不飽和の非芳香族炭素環式基を表し、３〜１２個の炭素原子を有する基（例えば、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキル）が好ましい。シクロアルキルの例としては、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、１−シクロヘキセニル、３−シクロヘキセニル、シクロヘプチルなどが挙げられる。また、用語「シクロアルキル」としては、橋かけ型の多環式（例えば、二環式）構造、例えば、ノルボルニル、アダマンチルおよびビシクロ［２．２．１］ヘプチルも挙げられる。「シクロアルキル」基は、アリール（例えば、フェニル）、ヘテロアリール（例えば、ピリジル）および非芳香族（例えば、炭素環式または複素環式の）環から選択される少なくとも１つ（例えば、１〜３つ）の他の環と縮合しているものであってもよい。「シクロアルキル」基が縮合アリール、ヘテロアリールまたは複素環式環を含むものである場合、「シクロアルキル」基は、分子の残部に炭素環式環によって結合される。
【００２３】
用語「ヘテロシクロアルキル」、「複素環式の」、「複素環」、または「ヘテロシクリル」は、単独で、または他の用語との組合せで、例えばＮ、Ｏ、Ｓ、Ｓｉ、ＢおよびＰから選択される少なくとも１個から５個までのヘテロ原子（好ましくはＮ、ＯおよびＳ）を含む炭素環式の飽和または不飽和の非芳香環（例えば、３〜１０員または３〜８員環、好ましくは４、５、６または７員環）を表す（ここで、窒素、イオウおよびリン原子は必要に応じて酸化されており、窒素原子（１個または複数）は必要に応じて四級化されており（例えば、窒素、酸素およびイオウから選択される１〜４個のヘテロ原子）か、あるいは少なくとも１個から５個までのヘテロ原子（例えば、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜５個のヘテロ原子）を当業者に公知の安定な組合せで含む４〜８員環の縮合環系（例えば、縮合している４〜８員環の二環式環系）を表す。例示的なヘテロシクロアルキル基としては、縮合アリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキル環が挙げられる。「複素環式」基が縮合アリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキル環を含むものである場合、「複素環式」基は、分子の残部に複素環を介して結合する。ヘテロ原子は複素環が分子の残部に結合する位置を占めていてもよい。本発明の例示的なヘテロシクロアルキル基または複素環式基としては、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニルＳ−オキシド、チオモルホリニルＳ，Ｓ−ジオキシド、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ホモモルホリニル、ホモチオモルホリニル、ホモチオモルホリニルＳ，Ｓ−ジオキシド、オキサゾリジノニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピロリル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロフリル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチエニルＳ−オキシド、テトラヒドロチエニルＳ，Ｓ−ジオキシド、ホモチオモルホリニルＳ−オキシド、１−（１，２，５，６−テトラヒドロピリジル）、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−モルホリニル、３−モルホリニル、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロチエン−２−イル、テトラヒドロチエン−３−イル、１−ピペラジニル、２−ピペラジニルなどが挙げられる。
【００２４】
「アリール」により、６〜１４個の炭素原子または６〜１０個の炭素原子を有する芳香族の単環式または多環式の炭素環式基、好ましくはフェニルを意図する。例示的なアリール基としては、縮合シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール環（例えば、１〜３個の他の環）が挙げられる。「アリール」基が縮合シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基を含むものである場合、「アリール」基は分子の残部にアリール環（例えば、フェニル環）を介して連結される。縮合環の一例では、アリール環の隣接している炭素原子上の水素原子のうちの２個が式−Ｔ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲＲ’）ｑ−Ｕ−の置換基で置き換えられており、式中、ＴおよびＵは独立して、−ＮＲ−、−Ｏ−、−ＣＲＲ’−または単結合であり、ｑは０〜３の整数であり、ＲおよびＲ’は独立して、水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。縮合環の一例では、アリール環の隣接している炭素原子上の水素原子のうちの２個が式−Ａ−（ＣＨ２）ｒ−Ｂ−の置換基で置き換えられており、式中、ＡおよびＢは独立して、−ＣＲＲ’−、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−または単結合であり、ｒは整数１〜４であり、ＲおよびＲ’は独立して水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。そのようにして形成される環の単結合のうちの１つが二重結合で必要に応じて置き換えられていてもよい。縮合環の一例では、アリール環の隣接している炭素原子上の水素原子のうちの２個が式−（ＣＲＲ’）ｓ−Ｘ−（ＣＲ”Ｒ’’’）ｄ−の置換基で置き換えられており、式中、ｓおよびｄは独立して、０〜３の整数であり、Ｘは、−Ｏ−、−ＮＲ’−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−、ここで、Ｒ、Ｒ’、Ｒ”およびＲ’’’は独立して水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。「必要に応じて置換されているアリール」基は、本明細書に記載の１つ以上の置換基（例えば、１〜５個の独立した置換基）で必要に応じて置換されている。アリール基の非限定的な例としては、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、キノリン、インダニル、インデニル、ジヒドロナフチル、フルオレニル、テトラリニル、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリルまたは６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ａ］シクロヘプテニルが挙げられる。好ましい「アリール」基としては、フェニル、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリルおよびナフチルが挙げられる。特に好ましいのはフェニルである。
【００２５】
用語「アリールアルキル」は、置換または非置換のアリール基が置換または非置換のアルキレン基に結合して基−アルキレン−アリールを作る基を包含していることを意図し、該アルキレンおよびアリールは本明細書に定義したとおりである。例示的な「アリールアルキル」基としては、ベンジル、フェネチルなどが挙げられる。
【００２６】
「アリールオキシ」は、基−Ｏ−アリールを意図し、該アリールは本明細書に定義した置換または非置換のアリールである。一例において、アリールオキシ基のアリール部分はフェニルまたはナフチルであり、好ましくはフェニルである。
【００２７】
「アリールチオオキシ」は、基−Ｓ−アリールを意図し、該アリールは本明細書に定義した置換または非置換のアリールである。
【００２８】
用語「ヘテロアリール」または「ヘテロ芳香族」は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳｉおよびＢから選択される少なくとも１個のヘテロ原子（例えば、１〜５個のヘテロ原子、好ましくは１〜３個のヘテロ原子）（好ましくはＮ、ＯおよびＳ）を含む多価不飽和の５、６または７員の芳香族部分をいい、ここで、窒素およびイオウ原子は必要に応じて酸化されており、窒素原子（１個または複数）は必要に応じて四級化されている。「ヘテロアリール」基は、単一の環であってもよく、他のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環（例えば、１〜３個の他の環）と縮合していてもよい。縮合環の一例では、ヘテロアリール環の隣接している原子（例えば、炭素または窒素）上の水素原子のうちの２個が式−Ｔ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲＲ’）ｑ−Ｕ−の置換基で置き換えられており、式中、ＴおよびＵは独立して、−ＮＲ−、−Ｏ−、−ＣＲＲ’−または単結合であり、ｑは０〜３の整数であり、ＲおよびＲ’は独立して水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。縮合環の一例では、ヘテロアリール環の隣接している原子上の水素原子のうちの２個が式−Ａ−（ＣＨ２）ｒ−Ｂ−の置換基で置き換えられており、式中、ＡおよびＢは独立して、−ＣＲＲ’−、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−または単結合であり、ｒは整数１〜４であり、ＲおよびＲ’は独立して水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。そのようにして形成される環の単結合のうちの１つが二重結合で必要に応じて置き換えられていてもよい。縮合環の一例では、ヘテロアリール環の隣接している原子上の水素原子のうちの２個が式−（ＣＲＲ’）ｓ−Ｘ−（ＣＲ”Ｒ’’’）ｄ−の置換基で置き換えられており、式中、ｓおよびｄは独立して、０〜３の整数であり、Ｘは、−Ｏ−、−ＮＲ’−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−であり、Ｒ、Ｒ’、Ｒ”およびＲ’’’は独立して水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。「ヘテロアリール」基が縮合アリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を含むものである場合、「ヘテロアリール」基は、分子の残部にヘテロアリール環を介して結合する。ヘテロアリール基は分子の残部に、炭素原子によって結合してもヘテロ原子によって結合してもよい。「必要に応じて置換されているヘテロアリール」基は、本明細書に記載の１つ以上の置換基（例えば、１〜５個の独立した置換基）で必要に応じて置換されている。一例において、ヘテロアリール基は、４〜１０個の炭素原子と、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１〜５個のヘテロ原子とを有するものである。ヘテロアリール基の非限定的な例としては、ピリジル、ピリミジニル、キノリニル、ベンゾチエニル、インドリル、インドリニル、ピリダ（ｐｒｙｉｄａ）ジニル、ピラジニル、イソインドリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、インドリジニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソチアゾリル、ナフチリジニル、イソクロマニル、クロマニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソインドリニル、イソベンゾテトラヒドロフラニル、イソベンゾテトラヒドロチエニル、イソベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ピリドピリジル、ベンゾテトラヒドロフラニル、ベンゾテトラヒドロチエニル、プリニル、ベンゾジオキソリル、トリアジニル、プテリジニル、ベンゾチアゾリル、イミダゾピリジル、イミダゾチアゾリル、ジヒドロベンゾイソオキサジニル、ベンゾイソオキサジニル、ベンゾオキサジニル、ジヒドロベンゾイソチアジニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、クロモニル、クロマノニル、ピリジル−Ｎ−オキシド、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロキノリノニル、ジヒドロイソキノリノニル、ジヒドロクマリニル、ジヒドロイソクマリニル、イソインドリノニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾオキサゾリノニル、ピロリルＮ−オキシド、ピリミジニルＮ−オキシド、ピリダジニルＮ−オキシド、ピラジニルＮ−オキシド、キノリニルＮ−オキシド、インドリルＮ−オキシド、インドリニルＮ−オキシド、イソキノリルＮ−オキシド、キナゾリニルＮ−オキシド、キノキサリニルＮ−オキシド、フタラジニルＮ−オキシド、イミダゾリルＮ−オキシド、イソオキサゾリルＮ−オキシド、オキサゾリルＮ−オキシド、チアゾリルＮ−オキシド、インドリジニルＮ−オキシド、インダゾリルＮ−オキシド、ベンゾチアゾリルＮ−オキシド、ベンゾイミダゾリルＮ−オキシド、ピロリルＮ−オキシド、オキサジアゾリルＮ−オキシド、チアジアゾリルＮ−オキシド、トリアゾリルＮ−オキシド、テトラゾリルＮ−オキシド、ベンゾチオピラニルＳ−オキシド、ベンゾチオピラニルＳ，Ｓ−ジオキシドが挙げられる。好ましいヘテロアリール基としては、イミダゾリル、ピラゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、およびピリジルが挙げられる。他の例示的なヘテロアリール基としては、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、３−ピラゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、ピラジニル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、２−フェニル−４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、ピリジン−４−イル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、５−ベンゾチアゾリル、プリニル、２−ベンゾイミダゾリル、５−インドリル、１−イソキノリル、５−イソキノリル、２−キノキサリニル、５−キノキサリニル、３−キノリル、および６−キノリルが挙げられる。
【００２９】
用語「ヘテロアリールアルキル」は、置換または非置換のヘテロアリール基が置換または非置換のアルキレン基に結合して基−アルキレン−ヘテロアリールが作られる基を包含していることを意図し、該アルキレンおよびヘテロアリールは本明細書に定義したとおりである。例示的な「ヘテロアリールアルキル」基としては、ピリジルメチル、ピリミ（ｐｙｉｍｉ）ジニルメチルなどが挙げられる。
【００３０】
「ヘテロアリールオキシ」は、基−Ｏ−ヘテロアリールを意図し、該ヘテロアリールは本明細書に定義した置換または非置換のヘテロアリールである。
【００３１】
「ヘテロアリールチオオキシ」は、基−Ｓ−ヘテロアリールを意図し、該ヘテロアリールは本明細書に定義した置換または非置換のヘテロアリールである。
【００３２】
上記の各用語（例えば、「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」、「シクロアルキル」、「ヘテロアルキル」、ヘテロシクロアルキル」、「アリール」および「ヘテロアリール」）は、特に記載のない限り、表示された基の置換形態と非置換形態の両方を包含していることを意図する。各種の基に対する用語「置換されている」を以下に説明する。本発明の化合物が１個より多くの置換基を含むものである場合、各置換基は独立して選択される。
【００３３】
用語「置換されている」は、アルキル、アルケニル、アルキニル、およびヘテロアルキル基（アルキレン、ヘテロアルキレンなどと称される基を含む）との関連において、１個以上、また１〜５個、また１〜３個の置換基に言及しており、各置換基は、１個以上、また１〜５個、また１〜３個の独立して選択される置換基Ｒｆで必要に応じて置換されている３〜１０員ヘテロアルキル、１個以上、また１〜５個、また１〜３個の独立して選択される置換基Ｒｆで必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル、１個以上、また１〜５個、また１〜３個の独立して選択される置換基Ｒｆで必要に応じて置換されている３〜１０員ヘテロシクロアルキル、１個以上、また１〜５個、また１〜３個の独立して選択される置換基Ｒｆで必要に応じて置換されているアリール、１個以上、また１〜５個、また１〜３個の独立して選択される置換基Ｒｆで必要に応じて置換されているヘテロアリール、−ＯＲａ、−ＳＲａ、＝Ｏ、＝ＮＲａ、＝Ｎ−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ハロゲン、−ＳｉＲａＲｂＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｅ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｃＣ（Ｓ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲｃＣ（ＮＲａＲｂ）＝ＮＲｄ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒａ、−ＣＮおよび−ＮＯ２からなる群より独立して選択される。Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、ＲｄおよびＲｅは、各存在において、各々、水素、１個以上、また１〜５個、また１〜３個の独立して選択される置換基Ｒｆで必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ２４アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ１〜Ｃ４アルキル）、１個以上、また１〜５個、また１〜３個の独立して選択される置換基Ｒｆで必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル、１個以上、また１〜５個、また１〜３個の独立して選択される置換基Ｒｆで必要に応じて置換されている３〜１０員ヘテロアルキル、１個以上、また１〜５個、また１〜３個の独立して選択される置換基Ｒｆで必要に応じて置換されている３〜１０員ヘテロシクロアルキル、１個以上、また１〜５個、また１〜３個の独立して選択される置換基Ｒｆで必要に応じて置換されているアリール、１個以上、また１〜５個、また１〜３個の独立して選択される置換基Ｒｆで必要に応じて置換されているヘテロアリール、アリール環が１個以上、また１〜５個、また１〜３個の独立して選択される置換基Ｒｆで必要に応じて置換されているアリールアルキル、およびヘテロアリール環が１個以上、また１〜５個、また１〜３個の独立して選択される置換基Ｒｆで必要に応じて置換されているヘテロアリールアルキル（ここで、Ｒｅは、好ましくは水素以外である）からなる群より独立して選択される。上記のＲ基のうちの２つ（例えば、ＲａおよびＲｂ）が同じ窒素原子に結合している場合、該基は、該窒素原子と一緒になって、１個以上、また１〜５個、また１〜３個の独立して選択される置換基Ｒｆで必要に応じて置換されている５、６もしくは７員のヘテロシクロアルキル環または１個以上、また１〜５個、また１〜３個の独立して選択される置換基Ｒｆで必要に応じて置換されている５員もしくは７員のヘテロアリール環を形成していてもよい。例えば、−ＮＲａＲｂは、ピロリジニル、Ｎ−アルキル−ピペリジニルおよびモルホリニルを包含することが意図されている。各存在におけるＲｆは、−Ｒｇ、−ＯＲｇ、−ＳＲｇ、＝ＮＲｇ、＝Ｎ−ＯＲｇ、−ＮＨＲｇ、−ＮＲｈＲｇ、−ＳｉＲｇＲｇＲｇ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｇ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｇ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｇ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲｇ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｈＲｇ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲｇ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｈＲｇ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｇ、−ＮＲｇＣ（Ｏ）Ｒｇ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲｈＲｇ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲｇ、−ＮＲｇＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＲｇＣ（Ｏ）ＮＨＲｇ、−ＮＲｇＣ（Ｏ）ＮＲｈＲｇ、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＲｈＲｇ、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨＲｇ、−ＮＲｇＣ（Ｓ）ＮＨ２、−ＮＲｇＣ（Ｓ）ＮＨＲｇ、−ＮＲｇＣ（Ｓ）ＮＲｈＲｇ、−ＮＲｇＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲｇ、−ＮＲｇＣ（Ｏ）ＯＲｇ、−ＮＨＣ（ＮＲｈＲｇ）＝ＮＲｇ、−ＮＨＣ（ＮＲｈＲｇ）＝ＮＨ、−ＮＨＣ（ＮＨＲｇ）＝ＮＲｇ、−ＮＨＣ（ＮＨＲｇ）＝ＮＨ、−ＮＨＣ（ＮＨ２）＝ＮＲｇ、−ＮＲｇＣ（ＮＨＲｇ）＝ＮＲｇ、−ＮＲｇＣ（ＮＨＲｇ）＝ＮＨ、−ＮＲｇＣ（ＮＨ２）＝ＮＲｇ、−ＮＲｇＣ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＲｇＣ（ＮＲｈＲｇ）＝ＮＨ、−ＮＲｇＣ（ＮＲｈＲｇ）＝ＮＲｇ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｇ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲｇ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｈＲｇ、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｇ、−ＮＲｇＳ（Ｏ）２Ｒｇ、−ハロゲン、＝Ｏ、＝ＮＨ、＝Ｎ−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＣ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、および−ＮＨ２からなる群より独立して選択され、ここで、各存在におけるＲｈおよびＲｇは独立して、−Ｆ、−ＯＨ、−ＮＨ２、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、非置換モノアルキルアミノ、非置換ジアルキルアミノおよび−ＮＲｉＲｊからなる群より独立して選択される１個以上、また１〜５個、また１〜３個の置換基で必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルであるか；あるいは−ＮＲｈＲｇが、１個以上、また１〜３個の非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルで必要に応じて置換されている５、６または７員のヘテロシクロアルキルを形成しており；ここで、−ＮＲｉＲｊは、１個以上、また１〜３個の非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルで必要に応じて置換されている５、６または７員のヘテロシクロアルキルを形成している。
【００３４】
用語「置換されている」は、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキル基との関連において、１個以上、また１〜５個、また１〜３個の置換基に言及しており、各置換基は、１個以上、また１〜５個、また１〜３個の独立して選択される置換基Ｒｆで必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、１個以上、また１〜５個、また１〜３個の独立して選択される置換基Ｒｆで必要に応じて置換されている３〜１０員ヘテロアルキル、１個以上、また１〜５個、また１〜３個の独立して選択される置換基Ｒｆで必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル、１個以上、また１〜５個、また１〜３個の独立して選択される置換基Ｒｆで必要に応じて置換されている３〜１０員ヘテロシクロアルキル、１個以上、また１〜５個、また１〜３個の独立して選択される置換基Ｒｆで必要に応じて置換されているアリール、１個以上、また１〜５個、また１〜３個の独立して選択される置換基Ｒｆで必要に応じて置換されているヘテロアリール、−ＯＲａ、−ＳＲａ、＝Ｏ、＝ＮＲａ、＝Ｎ−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ハロゲン、−ＳｉＲａＲｂＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｅ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｃＣ（Ｓ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲｃＣ（ＮＲａＲｂ）＝ＮＲｄ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒａ、−ＣＮおよび−ＮＯ２からなる群より独立して選択され；ここで、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、およびＲｆは、アルキルなどの置換について上に規定したとおりである。
【００３５】
用語「置換されている」は、アリールおよびヘテロアリール基との関連において、１個以上、また１〜５個、また１〜３個の置換基に言及しており、各置換基は、置換または非置換のアルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ２４アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、もしくはＣ１〜Ｃ４アルキル）、置換または非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、もしくはＣ３〜Ｃ８シクロアルキル）、置換または非置換のアルケニル（例えば、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニルもしくはＣ２〜Ｃ６アルケニル）、置換または非置換のアルキニル（例えば、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニルもしくはＣ２〜Ｃ６アルキニル）、置換または非置換のヘテロアルキル（例えば、３〜１０員ヘテロアルキル、もしくは３〜８員ヘテロアルキル）、置換または非置換のヘテロシクロアルキル（例えば、３〜１０員ヘテロシクロアルキルもしくは３〜８員ヘテロシクロアルキル）、１個以上、また１〜５個、また１〜３個の独立して選択される置換基Ｒｋで必要に応じて置換されているアリール、１個以上、また１〜５個、また１〜３個の独立して選択される置換基Ｒｋで必要に応じて置換されているヘテロアリール、−ＯＲｍ、−ＳＲｍ、＝Ｏ、＝ＮＲｍ、＝Ｎ−ＯＲｍ、−ＮＲｍＲｎ、−ハロゲン、−ＳｉＲｍＲｎＲｏ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｑ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｑ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｍ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｍＲｎ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｍＲｎ、−ＮＲｏＣ（Ｏ）Ｒｑ、−ＮＲｏＣ（Ｏ）ＮＲｍＲｎ、−ＮＲｏＣ（Ｓ）ＮＲｍＲｎ、−ＮＲｏＣ（Ｏ）ＯＲｍ、−ＮＲｏＣ（ＮＲｍＲｎ）＝ＮＲｐ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｑ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｑ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｍＲｎ、−ＮＲｏＳ（Ｏ）２Ｒｍ、−ＣＮ、−ＮＯ２、および−Ｎ３からなる群より独立して選択され（１個から該芳香環系の空いている結合価の総数までの範囲の数で）、ここで、Ｒｍ、Ｒｎ、Ｒｏ、ＲｐおよびＲｑは各々、水素、置換または非置換のＣ１〜Ｃ２４アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくはＣ１〜Ｃ４アルキル）、置換または非置換のＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２〜Ｃ２４ヘテロアルキル（例えば、Ｃ２〜Ｃ１０ヘテロアルキルもしくはＣ２〜Ｃ６ヘテロアルキル）、置換または非置換の３〜１０員ヘテロシクロアルキル、１個以上、また１〜５個、また１〜３個の独立して選択される置換基Ｒｋで必要に応じて置換されているアリール、１個以上、また１〜５個、また１〜３個の独立して選択される置換基Ｒｋで必要に応じて置換されているヘテロアリール、アリール環が１個以上、また１〜５個、また１〜３個の独立して選択される置換基Ｒｆで必要に応じて置換されているアリールアルキル、およびヘテロアリール環が１個以上、また１〜５個、また１〜３個の独立して選択される置換基Ｒｆで必要に応じて置換されているヘテロアリールアルキル（ここで、Ｒｑは、好ましくは水素以外である）からなる群より独立して選択される。２つのＲ基（例えば、ＲｍおよびＲｎ）が同じ窒素原子に結合している場合、該窒素原子と一緒になって、１個以上、また１〜５個、また１〜３個の独立して選択される置換基Ｒｆで必要に応じて置換されている５、６もしくは７員のヘテロシクロアルキル環、または１個以上、また１〜５個、また１〜３個の独立して選択される置換基Ｒｆで必要に応じて置換されている５員もしくは７員のヘテロアリール環を形成していてもよい。例えば、−ＮＲｍＲｎは、ピロリジニル、Ｎ−アルキル−ピペリジニルおよびモルホリニルを包含していることを意図する。Ｒｋは、１個以上、また１〜５個、また１〜３個の独立して選択される置換基Ｒｆで必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキル、１個以上、また１〜５個、また１〜３個の独立して選択される置換基Ｒｆで必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、１個以上、また１〜５個、また１〜３個の独立して選択される置換基Ｒｆで必要に応じて置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、１個以上、また１〜５個、また１〜３個の独立して選択される置換基Ｒｆで必要に応じて置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、１個以上、また１〜５個、また１〜３個の独立して選択される置換基Ｒｆで必要に応じて置換されている３〜１０員ヘテロアルキル、１個以上、また１〜５個、また１〜３個の独立して選択される置換基Ｒｆで必要に応じて置換されている３〜８員ヘテロシクロアルキル、１個以上、また１〜５個、また１〜３個の独立して選択される置換基Ｒｆで必要に応じて置換されているアリール、１個以上、また１〜５個、また１〜３個の独立して選択される置換基Ｒｆで必要に応じて置換されているヘテロアリール、−ＯＲｒ、−ＳＲｒ、＝Ｏ、＝ＮＲｒ、＝Ｎ−ＯＲｒ、−ＮＲｒＲｓ、−ハロゲン、−ＳｉＲｒＲｓＲｔ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｖ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｖ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｒ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｒＲｓ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｒＲｓ、−ＮＲｔＣ（Ｏ）Ｒｖ、−ＮＲｔＣ（Ｏ）ＮＲｒＲｓ、−ＮＲｔＣ（Ｓ）ＮＲｒＲｓ、−ＮＲｔＣ（Ｏ）ＯＲｒ、−ＮＲｔＣ（ＮＲｒＲｓ）＝ＮＲｕ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｖ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｖ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｒＲｓ、−ＮＲｔＳ（Ｏ）２Ｒｖ、−ＣＮ、−ＮＯ２、および−Ｎ３からなる群より独立して選択され（１個から該芳香環系の空いている結合価の総数までの範囲の数で）、ここで、Ｒｒ、Ｒｓ、Ｒｔ、ＲｕおよびＲｖは、各存在において、各々、水素、１個以上、また１〜５個、また１〜３個の独立して選択される置換基Ｒｆで必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、１個以上、また１〜５個、また１〜３個の独立して選択される置換基Ｒｆで必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、１個以上、また１〜５個、また１〜３個の独立して選択される置換基Ｒｆで必要に応じて置換されている３〜６員ヘテロアルキル、１個以上、また１〜５個、また１〜３個の独立して選択される置換基Ｒｆで必要に応じて置換されている３〜８員ヘテロシクロアルキル、１個以上、また１〜５個、また１〜３個の独立して選択される置換基Ｒｆで必要に応じて置換されているアリール、１個以上、また１〜５個、また１〜３個の独立して選択される置換基Ｒｆで必要に応じて置換されているヘテロアリール、アリール環が１個以上、また１〜５個、また１〜３個の独立して選択される置換基Ｒｆで必要に応じて置換されているアリールアルキル、およびヘテロアリール環が１個以上、また１〜５個、また１〜３個の独立して選択される置換基Ｒｆで必要に応じて置換されているヘテロアリールアルキル（ここで、Ｒｖは、好ましくは水素以外である）からなる群より独立して選択される。２つのＲ基（例えば、ＲｒおよびＲｓ）が同じ窒素原子に結合している場合、該窒素原子と一緒になって、１個以上、また１〜５個、また１〜３個の独立して選択される置換基Ｒｆで必要に応じて置換されている５、６もしくは７員のヘテロシクロアルキル環、または１個以上、また１〜５個、また１〜３個の独立して選択される置換基Ｒｆで必要に応じて置換されている５員もしくは７員のヘテロアリール環を形成していてもよい。Ｒｆは、アルキルなどの置換について上に規定したとおりである。
【００３６】
用語「ハロ」または「ハロゲン」は、単独で、または別の置換基の一部として、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素のうちの少なくとも１種類を意味する。
【００３７】
「ハロアルキル」は、アルキルが上に定義したとおりであり、置換（１つまたは複数）がハロゲンのみである、すなわち、少なくとも１個の水素原子がハロゲン原子で置き換えられているアルキル基を意図する。用語「ハロアルキル」は、モノハロアルキルとポリハロアルキルを包含していることを意図する。例えば、用語「ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル」または「Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル」は、限定されないが、クロロメチル、１−ブロモエチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、１，１，１−トリフルオロエチルおよび４−クロロブチル、および３−ブロモプロピルを包含していることを意図する。同様に、「ハロアルコキシ」は、置換（１つまたは複数）がハロゲンのみである、すなわち、アルキル鎖の少なくとも１個の水素原子がハロゲン原子で置き換えられている、上に定義したアルコキシ基を意図する。例えば、用語「Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ」は、限定されないが、フルオロ（ｆｌｕｒｏ）メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシなどを包含していることを意図する。
【００３８】
本明細書で用いる場合、用語「アシル」は、基−Ｃ（Ｏ）Ｒｗを示し、式中、Ｒｗは、水素、非置換Ｃ１〜Ｃ２４アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ４アルキル）、非置換Ｃ２〜Ｃ２４アルケニル（例えば、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニルまたはＣ２〜Ｃ６アルケニル）、非置換Ｃ２〜Ｃ２４アルキニル（例えば、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニルまたはＣ２〜Ｃ６アルキニル）、非置換Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、非置換Ｃ２〜Ｃ２４ヘテロアルキル（例えば、Ｃ２〜Ｃ１０ヘテロアルキルまたはＣ２〜Ｃ６ヘテロアルキル）、非置換３〜１０員ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、非置換ヘテロアリール、非置換アリールアルキルおよび非置換ヘテロアリールアルキルから選択される。Ｒｗは、好ましくは水素以外である。用語「置換アシル」は、基−Ｃ（Ｏ）Ｒｘを示し、式中、Ｒｘは、置換Ｃ１〜Ｃ２４アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ４アルキル）、置換Ｃ２〜Ｃ２４アルケニル（例えば、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニルまたはＣ２〜Ｃ６アルケニル）、置換Ｃ２〜Ｃ２４アルキニル（例えば、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニルまたはＣ２〜Ｃ６アルキニル）、置換Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、置換Ｃ２〜Ｃ２４ヘテロアルキル（例えば、Ｃ２〜Ｃ１０ヘテロアルキルまたはＣ２〜Ｃ６ヘテロアルキル）、３〜１０員置換ヘテロシクロアルキル、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換アリールアルキルおよび置換ヘテロアリールアルキルから選択される。
【００３９】
本明細書で用いる場合、用語「ヘテロ原子」は、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、イオウ（Ｓ）、ケイ素（Ｓｉ）、ホウ素（Ｂ）およびリン（Ｐ）を包含している。好ましいヘテロ原子はＯ、ＳおよびＮである。
【００４０】
「オキソ」は、基＝Ｏを意図する。
【００４１】
記号「Ｒ」は、本明細書に記載の置換基を表す一般的な略号である。例示的な置換基としては、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキル基（各々、本明細書に定義したとおり）が挙げられる。
【００４２】
本明細書で用いる場合、用語「芳香環」または「非芳香環」は、当該技術分野で一般的に使用されている定義と整合するものである。例えば、芳香環としては、フェニルおよびピリジルが挙げられる。非芳香環としては、シクロヘキサンが挙げられる。
【００４３】
本明細書で用いる場合、用語「縮合環系」は、各環が別の環と共通する少なくとも２個の原子を有する少なくとも２つの環を意味する。「縮合環系には、芳香環ならびに非芳香環が包含され得る。「縮合環系」の例は、ナフタレン、インドール、キノリン、クロメンなどである。同様に、用語「縮合環」は、縮合している環と共通する少なくとも２個の原子を有する環をいう。
【００４４】
語句「治療有効量」は、本明細書で用いる場合、任意の医療処置に適用可能な妥当な便益／リスク比で所望の治療効果をもたらすのに有効な本発明の化合物、材料または組成物の量を意味する。例えば、「治療有効量」は、処置対象の疾患もしくは状態の少なくとも１つの症状を低減もしくは軽減するか、または疾患もしくは状態と関連している１種類以上の臨床マーカーもしくは症状を低減するもしくはその発現を遅延させるか、または疾患過程を改良もしくは逆転するのに有効な量である。
【００４５】
用語「処置」または「処置する」は、疾患または状態に言及している場合、所望の治療効果をもたらすことを意味する。例示的な治療効果としては、疾患と関連している少なくとも１つの症状の低減もしくはその発生の遅延、疾患と関連している臨床マーカーへのプラスの影響（例えば、低減もしくは発生の遅延）、および疾患の進行の遅滞もしくは逆転が挙げられる。
【００４６】
用語「薬学的に許容され得る」は、毒物学的観点および／または安全性の観点から性質および／または物質が患者（例えば、ヒト患者）に対して許容され得ることをいう。
【００４７】
用語「薬学的に許容され得る塩」は、本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）の塩を意味する。これは、本明細書に記載の化合物に見られる具体的な置換基に応じて比較的無毒性の酸または塩基を用いて調製される。本発明の化合物が比較的酸性の官能部（例えば、−ＣＯＯＨ基）を含むものである場合、該化合物（例えば、かかる化合物の中性形態）を充分な量の所望の塩基と、ニートまたは適当な不活性溶媒中のいずれかで接触させることにより、塩基付加塩が得られ得る。薬学的に許容され得る塩基付加塩の例としては、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミノ、マグネシウムおよびアルミニウムの塩などが挙げられる。本発明の化合物が比較的塩基性の官能部（例えば、アミン）を含むものである場合、例えば、該化合物（例えば、かかる化合物の中性形態）を充分な量の所望の酸と、ニートまたは適当な不活性溶媒中のいずれかで接触させることにより、酸付加塩が得られ得る。薬学的に許容され得る酸付加塩の例としては、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、炭酸一水素、リン酸、二リン酸、リン酸一水素、リン酸二水素、硫酸、硫酸一水素、ヨウ化水素酸など）から誘導されるもの、ならびに比較的無毒性の有機酸（例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、２−ヒドロキシエチルスルホン酸、サリチル酸、ステアリン酸など）から誘導される塩が挙げられる。また、アミノ酸の塩（例えば、アルギン酸塩など）、および有機酸（例えば、グルクロン酸またはガラクツロン酸）の塩なども挙げられる（例えば、Ｂｅｒｇｅら，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９７７，６６：１−１９参照）。本発明の特定の化合物は、該化合物が塩基付加塩または酸付加塩のいずれにも変換されることを可能にする塩基性官能基と酸性官能基の両方を含むものである。
【００４８】
該化合物の中性形態は、例えば、該塩を塩基または酸と接触させ、親化合物を慣例的な様式で単離することにより再生され得る。該化合物の親形態は、その種々の塩形態と、特定の物性（極性溶媒中への溶解性など）の点で異なるが、その他の点では該塩は、本発明の目的に関して、該化合物の親形態と等価であるものであり得る。
【００４９】
置換基が負電荷の酸素原子「Ｏ−」を含むもの（例えば「−ＣＯＯ−」）である場合、式は、必要に応じてプロトンまたは有機もしくは無機カチオン性対イオンを包含していることを意図する。一例において、該化合物の得られる塩形態は薬学的に許容され得るものである。さらに、式（Ｉ）の化合物が酸性の基（カルボン酸基など）を含むものである場合、例えば、置換基「−ＣＯＯＨ」、「−ＣＯ２Ｈ」または「−Ｃ（Ｏ）２Ｈ」と記載されている場合、式は、必要に応じて該酸性の基の対応する「脱プロトン」形態、例えば、それぞれ、「−ＣＯＯ−」、「−ＣＯ２−」または「−Ｃ（Ｏ）２−」を包含していることを意図する。
【００５０】
塩形態に加えて、本発明は、プロドラッグ形態である化合物を提供する。本明細書に記載の化合物のプロドラッグは、生理学的条件下で容易に化学変化を受けて本発明の化合物をもたらす化合物である。「薬学的に許容され得る誘導体」または「プロドラッグ」の非限定的な例としては、その薬学的に許容され得るエステル、リン酸エステルまたはスルホン酸エステル、ならびにレシピエントに投与されると直接的または間接的のいずれかで本発明の化合物をもたらすことができる本発明の化合物の他の誘導体が挙げられる。特に有利な誘導体またはプロドラッグは、かかる化合物を哺乳動物に投与したとき本発明の化合物のバイオアベイラビリティを増大させるもの（例えば、経口投与された化合物がより容易に血流中に吸収されることを可能にすることにより）、または生物学的区画（例えば、脳もしくはリンパ系）への親化合物の送達を親種と比べて向上させるものである。
【００５１】
プロドラッグとしては、さまざまなエステル（すなわち、カルボン酸エステル）が挙げられる。プロドラッグ基として好適なエステル基は、当該技術分野で一般的に知られており、ベンジルオキシ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノエチルオキシ、アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチル、フタリドイル、エトキシカルボニルオキシエチル、５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イルメチル、および（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシエステル（ｅｓｅｒ）（Ｎ−モルホリノで必要に応じて置換されている）、ならびにアミド形成基（ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノなど）が挙げられる。好ましいエステルプロドラッグ基としては、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシエステルが挙げられる。当業者には、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容され得るプロドラッグを形成するために使用され得る種々の合成方法論が認識される（例えば、カルボン酸基のエステル化）。
【００５２】
例示的な実施形態において、プロドラッグは、薬物分子が血液脳関門を通過することが必要とされる疾患および状態の処置／予防に適したものである。好ましい実施形態において、プロドラッグは脳に進入し、そこで薬物分子の活性形態に変換される。別の例では、プロドラッグは、プロドラッグを目に局所適用した後、活性な薬物分子が目の内部に達することを可能にするために使用される。さらに、プロドラッグは、化学的または生化学的方法によってエキソビボ環境で本発明の化合物に変換されるものであってもよい。例えば、プロドラッグは、適当な酵素または化学試薬を有する経皮パッチレザーバーに入れると、本発明の化合物にゆっくり変換され得る。
【００５３】
本発明の特定の化合物は、非溶媒和形態で存在するものであってもよいとともに、溶媒和形態（例えば、水和形態）で存在するものであってもよい。一般に、溶媒和形態は非溶媒和形態と等価であり、本発明の範囲に包含される。本発明の特定の化合物は、多重結晶性または非晶質の形態（「多形体」）で存在するものであってもよい。一般に、あらゆる物理形態が、本発明によって想定される方法に有用であり、本発明の範囲に含まれることを意図する。「化合物または化合物の薬学的に許容され得る塩、水和物、多形体もしくは溶媒和物」は、記載の基準の１つより多くを満たす物質が包含される（例えば、塩と溶媒和物の両方である物質が包含される）という点で、「および／または」を包括的に意味していることを意図する。
【００５４】
本発明の化合物は、かかる化合物を構成する１個以上の原子において非自然的割合の原子同位体を含むものであってもよい。例えば、該化合物は、放射性同位体（例えば、トリチウム（３Ｈ）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）または炭素−１４（１４Ｃ）など）で放射標識したものであってもよい。本発明の化合物のあらゆる同位体異型（放射性であれ、そうでなかれ）が本発明の範囲に包含されることを意図する。１個以上の水素原子が別の安定な水素同位体（すなわち、デューテリウム）または放射性同位体（すなわち、トリチウム）で置き換えられた本明細書に記載の化合物は、本発明の一部である。例えば、アルキル基には、一般的に水素と炭素の同位体異型が包含され、そのため、例えば、任意の式の可変部の選択肢としてメチルには−ＣＨ３、またはいずれかの原子がその任意の同位体を含むものであり得る類似構造が包含され、例えば、メチルには−ＣＤ３、−１４ＣＨ３などが包含される。
【００５５】
立体異性体を含む組成物
本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）は、特定の幾何異性体形態または立体異性体形態で存在するものであってもよい。本発明では、かかるすべての化合物、例えば、シスおよびトランス異性体、（−）および（＋）−エナンチオマー、ジアステレオマー、（Ｄ）−異性体、（Ｌ）−異性体、そのラセミ混合物、ならびに式（Ｉ）の化合物の範囲に含まれる他の混合物（エナンチオマー的またはジアステレオマー的に富化された混合物など）を想定している。置換基（アルキル基など）にさらなる不斉炭素原子が存在していてもよい。かかるすべての異性体、ならびにその混合物が本発明に包含されることを意図する。本明細書に記載の化合物がオレフィン性二重結合または他の幾何的不斉中心を含むものである場合、特に指定のない限り、該化合物はＥとＺの両方の幾何異性体を包含していることを意図する。同様に、あらゆる互変異性体形態および互変異性体の混合物も包含される。
【００５６】
光学活性な（Ｒ）−および（Ｓ）−異性体ならびにｄおよびｌ異性体は、キラルシントンもしくはキラル試薬を用いて調製されても、慣例的な手法を用いて分割されてもよい。ラセミ化合物の分割は、例えば、分割剤の存在下での晶析；クロマトグラフィー（例えば、キラルＨＰＬＣカラムを使用）；または分割試薬を用いてラセミ混合物を誘導体化してジアステレオマーを得、このジアステレオマーをクロマトグラフィーによって分離し、分割剤を除去して元の化合物をエナンチオマー的に富化された形態で得ることなどの慣例的な方法によって行われ得る。上記の手順はいずれも、化合物のエナンチオマー純度を上げるために繰り返してもよい。例えば、本発明の化合物の特定のエナンチオマーが所望される場合、これは、不斉合成によって、またはキラル補助剤を用いた誘導体化によって（この場合、得られたジアステレオマー混合物を分離し、補助基を切断して純粋な所望のエナンチオマーを得る）調製され得る。あるいは、分子が塩基性官能基（アミノ基など）または酸性官能基（カルボキシル基など）を含むものである場合、適切な光学活性な酸または塩基を用いてジアステレオマーの塩を形成させた後、かくして形成されたジアステレオマーを当該技術分野で公知の分別結晶またはクロマトグラフィー手段によって分割し、その後、純粋なエナンチオマーが回収され得る。また、エナンチオマーおよびジアステレオマーの分離は、多くの場合、クロマトグラフィーを用いて（キラル固定相を使用）、必要に応じて、化学的誘導体化（例えば、アミンからカルバメートの形成）と組み合わせて行われる。
【００５７】
本明細書で用いる場合、用語「キラル」、「エナンチオマー的に富化された」または「ジアステレオマー的に富化された」は、化合物が、約５０％より大きい、好ましくは約７０％より大きい、より好ましくは約９０％より大きい鏡像体過剰率（ｅｅ）またはジアステレオマー過剰率（ｄｅ）を有することをいう。一般に、約９０％より大きいエナンチオマー過剰率またはジアステレオマー過剰率、例えば、約９５％より大きい、約９７％より大きい、約９９％より大きいｅｅまたはｄｅの組成物が特に好ましい。
【００５８】
用語「エナンチオマー過剰率」および「ジアステレオマー過剰率」は、その慣例的な意味で用いられている。単一の立体中心を有する化合物は「鏡像体過剰率」で存在していると称し、少なくとも２つの立体中心を有するものは「ジアステレオマー過剰率」で存在していると称する。ｅｅ値は０〜１００の数値であり、ゼロはラセミ型であり、１００はエナンチオマー的に純粋である。例えば、９０％ｅｅは、対象の物質において１種類のエナンチオマーが９５％およびその他（１種または複数種）が５％存在していることを反映している。
【００５９】
したがって、一実施形態では、本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）の第１の立体異性体と少なくとも１種類のさらなる立体異性体を含む組成物を提供する。第１の立体異性体は、少なくとも約８０％、好ましくは少なくとも約９０％、より好ましくは少なくとも約９５％のジアステレオマー過剰率または鏡像体過剰率で存在し得る。特に好ましい実施形態では、第１の立体異性体は、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％または少なくとも約９９．５％のジアステレオマー過剰率または鏡像体過剰率で存在している。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、エナンチオマー的またはジアステレオマー的に純粋である（ジアステレオマー過剰率または鏡像体過剰率が約１００％である）。鏡像体過剰率またはジアステレオマー過剰率は、厳密に１種類の他の立体異性体に相対して求めてもよく、または少なくとも２種の他の立体異性体の総和に相対して求めてもよい。例示的な実施形態において、鏡像体過剰率またはジアステレオマー過剰率は、混合物で存在している他のすべての検出可能な立体異性体に相対して求められる。立体異性体は、解析対象の混合物中においてかかる立体異性体の濃度が一般的な解析方法（キラルＨＰＬＣなど）を用いて測定可能である場合、検出可能である。
【００６０】
用語「ＰＬＫ１媒介性の状態」、「ポロ様キナーゼ１媒介性障害」またはその任意の他の変化形は、本明細書で用いる場合、ＰＬＫ１が一因であることが公知である任意の疾患もしくは他の状態、またはＰＬＫ１の活性もしくは発現の上昇と関連している疾患状態を意味する。例えば、「ＰＬＫ１媒介性の状態」は、ＰＬＫ１活性の阻害によって軽減され得るものである。かかる状態としては、種々のがん、例えば、膀胱、甲状腺、卵巣、膵臓、乳房、子宮内膜、前立腺、結腸直腸、肺（例えば、非小細胞肺がん）、頭頚部、胃、口腔咽頭、および食道のがん、グリオーム、グリア芽腫、乳頭状癌、ヘパトーム、黒色腫、リンパ腫（例えば、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫）、白血病（例えば、慢性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病）、進行転移がん、ならびに進行充実性腫瘍が挙げられる。
【００６１】
用語「ＰＬＫ２媒介性の状態」、「ポロ様キナーゼ２媒介性障害」またはその任意の他の変化形は、本明細書で用いる場合、ＰＬＫ２が一因であることがわかっている任意の疾患もしくは他の状態、またはＰＬＫ２の活性もしくは発現の上昇と関連している疾患状態を意味する。例えば、「ＰＬＫ２媒介性の状態」は、ＰＬＫ２活性の阻害によって軽減され得るものである。かかる状態としては、特定の神経変性疾患、例えば、レヴィー小体型認知症（ＤＬＢ）またはレヴィー小体病（ＬＢＤ）、例えば、パーキンソン病（ＰＤ）、びまん性レヴィー小体病（ＤＬＢＤ）、アルツハイマー病のレヴィー小体異型（ＬＢＶ）およびアルツハイマー病（ＡＤ）、ならびに多系統萎縮症（ＭＳＡ）と認定される任意の症候群が挙げられる。
【００６２】
用語「神経変性疾患」には、運動系の問題を特徴とする任意の疾患または状態（例えば、運動失調）、および認知能力（例えば、記憶）に影響を及ぼす状態ならびにあらゆる型の認知症と一般的に関連している状態が包含される。「神経変性疾患」は、認知能力の障害もしくは喪失、認知能力喪失の可能性および／または脳細胞の障害もしくは減損と関連している場合がある。例示的な「神経変性疾患」としては、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ダウン症候群、認知症、多発脳梗塞性痴呆、軽度認知障害（ＭＣＩ）、癲癇、発作、ハンティングトン病、ウイルス感染によって誘発される神経変性（例えば、ＡＩＤＳ、脳症）、外傷性脳損傷、ならびに虚血および卒中が挙げられる。
【００６３】
用語「神経系の障害」は、哺乳動物の中枢または末梢神経系の望ましくない任意の状態をいう。用語「神経系の障害」には、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病および筋萎縮性側索硬化症）、神経精神病疾患（例えば、統合失調症および不安、例えば、全般性不安障害）が包含される。例示的な神経系の障害としては、ＭＬＳ（小脳性運動失調）、ハンティングトン病、ダウン症候群、多発脳梗塞性痴呆、癲癇発作重積状態、挫傷性損傷（例えば、脊髄損傷および頭部外傷）、ウイルス感染誘発性神経変性、（例えば、ＡＩＤＳ、脳症）、癲癇、良性健忘症、閉鎖性頭部外傷、睡眠障害、鬱（例えば、双極性障害）、認知症、運動障害、精神病、アルコール依存症、心的外傷後ストレス障害などが挙げられる。また、「神経系の障害」には、該障害と関連している任意の望ましくない状態も包含される。例えば、神経変性障害の処置方法には、神経変性障害と関連している記憶の喪失および／または認知の喪失の処置方法が包含される。また、かかる方法には、神経変性障害に特徴的な神経機能の喪失の処置または予防も包含され得る。
【００６４】
「疼痛」は、不快な知覚的および感情的経験である。疼痛の分類は、持続期間、病因または病態生理、機構、強度および症状に基づいている。用語「疼痛」は、本明細書で用いる場合、あらゆるカテゴリーの疼痛、例えば、刺激または神経応答に関して説明される疼痛、例えば、体性痛（有害な刺激に対する正常な神経応答）および神経障害性の疼痛（損傷または変化した知覚経路の異常な応答、多くの場合、明白な有害進入因子はない）；時間的にカテゴライズされる疼痛、例えば、慢性疼痛および急性疼痛；その重症度に関してカテゴライズされる疼痛、例えば、軽度、中等度または重度；ならびに疾患状態または症候群の症状または結果である疼痛、例えば、炎症性疼痛、癌性疼痛、ＡＩＤＳ性疼痛、関節症、片頭痛、三叉神経痛、心虚血、ならびに糖尿病性末梢神経障害性疼痛をいう（例えば、Ｈａｒｒｉｓｏｎ’ｓ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｉｎｔｅｒｎａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，第９３〜９８頁（Ｗｉｌｓｏｎら編，第１２版．１９９１）；Ｗｉｌｌｉａｍｓら，Ｊ．ｏｆ  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４２：１４８１−１４８５（１９９９）（各々は参考としてその全体が本明細書に援用される）参照）。また、「疼痛」は、混合型病因の疼痛、二元機構の疼痛、異痛症、カウザルギー、中枢性疼痛、知覚過敏、ヒベルパチー、感覚異常、および痛覚過敏も包含していることを意図する。
【００６５】
組成物
特定の２−アリールプテリジノンまたは２−ヘテロアリールプテリジノン（例えば、２−（イミダゾ）プテリジノン）および特定の７−アリールジヒドロピリド［４，３−ｂ］ピラジノンまたは７−ヘテロアリールジヒドロピリド［４，３−ｂ］ピラジノン、例えば、式（Ｉ）の範囲に含まれる本明細書に記載の化合物は、ＰＬＫの強力な阻害剤である。また、該化合物は、良好なＣＮＳ曝露をもたらす性質を示すものである。既知のＰＬＫ阻害剤と比較すると、本明細書に記載の化合物は、以下の性質：（ｉ）Ｐ−糖タンパク質に対する低親和性（一例において、該化合物は、Ｐ−糖タンパク質に対して本質的に結合親和性を示さない／その基質ではない）；（ｉｉ）比較的低い分子量；（ｉｉｉ）Ｈ結合供与体の数が少ない（一例において、該化合物にはＨ結合供与基が組み込まれていない）；（ｉｖ）低総極性表面積（ＴＰＳＡ）；（ｖ）ＰＬＫ１よりもＰＬＫ２に有利なアイソフォーム選択性；および（ｖｉ）改善された溶解性の１つ以上を特徴とするものである。
【００６６】
さらに、本明細書に記載の特定の化合物は、インビボ実験の結果によって示されるように比較的高い脳対血漿比および良好な脳曝露を特徴とするものである（例えば、実施例Ｂ参照）。本ＰＬＫ阻害剤の構造により、化合物に良好なＣＮＳ曝露特性およびＰＬＫ１よりもＰＬＫ２に有利なアイソフォーム選択性がもたらされる。
【００６７】
種々の態様において、本発明は、式（Ｉ）：
【００６８】
【化２】
2013539759.tif 000004
による構造を有する化合物またはその塩もしくは溶媒和物を提供する。式中、Ａは、置換または非置換のアリール、置換または非置換の５員または６員のヘテロシクロアルキルおよび置換または非置換の５員または６員のヘテロアリールからなる群より選択される環である。一例において、Ａは置換または非置換のアリールであり、該アリールはさらなる環と縮合しており、該さらなる環は、置換もしくは非置換の５員もしくは６員のヘテロシクロアルキルまたは置換もしくは非置換の５員もしくは６員のヘテロアリールである。例示的な環Ａを本明細書において以下に記載する。
【００６９】
式（Ｉ）において、Ｕ１はＮまたはＣＲ１であり、Ｕ２はＮまたはＣＲ１ａであり、Ｕ３はＮまたはＣＲ１ｂであるが、Ｕ１、Ｕ２およびＵ３のうちいずれか１つ、またはいずれか２つはＮであるものとし、ここで、Ｒ１、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、存在する場合、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、およびＣ１〜Ｃ４ハロアルキルからなる群より選択される。
【００７０】
式（Ｉ）において、Ｒ２は、Ｈ、置換または非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ２〜Ｃ６アルケニル、置換または非置換のＣ２〜Ｃ６アルキニル、置換または非置換の３〜６員ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３〜Ｃ６シクロアルキルおよび置換または非置換の３〜６員ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され；Ｒ３は、置換または非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ２〜Ｃ６アルケニル、置換または非置換のＣ２〜Ｃ６アルキニル、置換または非置換の３〜６員ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３〜Ｃ６シクロアルキルおよび置換または非置換の３〜６員ヘテロシクロアルキルからなる群より選択されるか；あるいはＲ２とＲ３が、これらが結合している炭素原子と一体となって、必要に応じて連接されて置換もしくは非置換のＣ３〜Ｃ６シクロアルキルまたは置換もしくは非置換の３〜６員ヘテロシクロアルキル基を形成しているか；あるいはＲ４とＲ３が、これらが結合している原子と一体となって、必要に応じて連接されて置換または非置換の３〜８員複素環式環を形成しているか；あるいはＲ４、Ｒ２およびＲ３が、これらが結合している原子と一体となって、必要に応じて連接されて縮合している４〜８員環の置換または非置換の複素環式二環式環系を形成している。
【００７１】
式（Ｉ）において、Ｒ４は、置換または非置換のＣ１〜Ｃ１０アルキル、置換または非置換のＣ２〜Ｃ１０アルケニル、置換または非置換のＣ２〜Ｃ１０アルキニル、置換または非置換の３〜１０員ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換または非置換の３〜８員ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、および−ＮＲ２５Ｒ２６から選択されるか；あるいはＲ４とＲ３が、これらが結合している原子と一体となって、必要に応じて連接されて置換または非置換の３〜８員複素環式環を形成しているか；あるいはＲ４、Ｒ２およびＲ３が、これらが結合している原子と一体となって、必要に応じて連接されて、縮合している４〜８員環の置換または非置換の複素環式二環式環系を形成しており；Ｒ２５およびＲ２６は独立して、Ｈ、置換もしくは非置換のＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、または置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ１０アルキルである。
【００７２】
式（Ｉ）の一例において、Ａは化合物の残部に窒素原子によって連結されている（Ｎ結合型）。一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は式（ＩＩ）：
【００７３】
【化３】
2013539759.tif 000005
による構造を有するものまたはその塩もしくは溶媒和物である。式中、Ｕ１、Ｕ２、Ｕ３、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は上記の式（Ｉ）に関して規定したとおりであり、環Ａ１は、置換もしくは非置換の５員もしくは６員のヘテロシクロアルキルまたは置換もしくは非置換の５員もしくは６員のヘテロアリールである。
【００７４】
一実施形態において、式Ｉの化合物は、式（ＩＩＩ）：
【００７５】
【化４】
2013539759.tif 000006
による構造を有するものまたはその塩もしくは溶媒和物である。式中、Ｕ１、Ｕ２、Ｕ３、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は上記の式（Ｉ）に関して規定したとおりである。上記の式において、Ｙ６はＮまたはＣＲ６であり、Ｙ７はＮまたはＣＲ７であり、Ｙ８はＮまたはＣＲ８であり、Ｙ９はＮまたはＣＲ９であり、ここで、Ｙ６、Ｙ７、Ｙ８およびＹ９のうちの少なくとも１つはＮ以外である。Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、Ｈ、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、１個以上、また１〜５個、また１〜３個の独立して選択される置換基Ｒ２７で必要に応じて置換されているアリール、１個以上、また１〜５個、また１〜３個の独立して選択される置換基Ｒ２７で必要に応じて置換されているヘテロアリール、−ＣＮ、−ハロゲン、−ＯＲ１２、−ＳＲ１２、−ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１５Ｃ（Ｓ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１５Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１４および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４からなる群より独立して選択され、ここで、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１５はそれぞれ、Ｈ、置換または非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換または非置換の３〜６員ヘテロアルキル、１個以上、また１〜５個、また１〜３個の独立して選択される置換基Ｒ２７で必要に応じて置換されているアリール、１個以上、また１〜５個、また１〜３個の独立して選択される置換基Ｒ２７で必要に応じて置換されている５員または６員のヘテロアリール、置換または非置換のＣ３〜Ｃ８シクロアルキルおよび置換または非置換の３〜８員ヘテロシクロアルキルからなる群より独立して選択され；Ｒ１４はそれぞれ独立して、置換または非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換または非置換の３〜６員ヘテロアルキル、１個以上、また１〜５個、また１〜３個の独立して選択される置換基Ｒ２７で必要に応じて置換されているアリール、１個以上、また１〜５個、また１〜３個の独立して選択される置換基Ｒ２７で必要に応じて置換されている５員または６員のヘテロアリール、置換または非置換のＣ３〜Ｃ８シクロアルキルおよび置換または非置換の３〜８員ヘテロシクロアルキルから選択されるか；あるいは隣接している環内原子上のＲ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９のうちの２つが、これらが結合している環内原子と一体になって、必要に応じて連接されて、１個以上、また１〜５個、また１〜３個の独立して選択される置換基Ｒ２７で必要に応じて置換されているフェニル、１個以上、また１〜５個、また１〜３個の独立して選択される置換基Ｒ２７で必要に応じて置換されているヘテロアリール、１個以上、また１〜５個、また１〜３個の独立して選択される置換基Ｒ２９で必要に応じて置換されているシクロアルキル、および１個以上、また１〜５個、また１〜３個の独立して選択される置換基Ｒ２９で必要に応じて置換されているヘテロシクロアルキルから選択される３〜７員環を形成しており；各存在におけるＲ２７は、１個以上、また１〜５個、また１〜３個の独立して選択される置換基Ｒ２８で必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキル、１個以上、また１〜５個、また１〜３個の独立して選択される置換基Ｒ２８で必要に応じて置換されている３〜１０員ヘテロアルキル、１個以上、また１〜５個、また１〜３個の独立して選択される置換基Ｒ２９で必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、１個以上、また１〜５個、また１〜３個の独立して選択される置換基Ｒ２９で必要に応じて置換されている３〜８員ヘテロシクロアルキル、１個以上、また１〜５個、また１〜３個の独立して選択される置換基Ｒ２９で必要に応じて置換されているアリール、１個以上、また１〜５個、また１〜３個の独立して選択される置換基Ｒ２９で必要に応じて置換されているヘテロアリール、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ハロゲン、−ＯＲ３０、−ＳＲ３０、−ＮＲ３０Ｒ３１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３０Ｒ３１、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ３０Ｒ３１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３３Ｃ（Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３０、−ＮＲ３３Ｃ（Ｏ）ＮＲ３０Ｒ３１、−ＮＲ３３Ｃ（Ｓ）ＮＲ３０Ｒ３１、−ＮＲ３３Ｓ（Ｏ）２Ｒ３２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３０Ｒ３１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ３２および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３２からなる群より選択され；各存在におけるＲ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、およびＲ３３は、水素、１個以上、また１〜５個、また１〜３個の独立して選択される置換基Ｒ２８で必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキル、１個以上、また１〜５個、また１〜３個の独立して選択される置換基Ｒ２８で必要に応じて置換されている３〜１２員ヘテロアルキル、１個以上、また１〜５個、また１〜３個の独立して選択される置換基Ｒ２９で必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、１個以上、また１〜５個、また１〜３個の独立して選択される置換基Ｒ２９で必要に応じて置換されている３〜８員ヘテロシクロアルキル、１個以上、また１〜５個、また１〜３個の独立して選択される置換基Ｒ２９で必要に応じて置換されているアリール、および１個以上、また１〜５個、また１〜３個の独立して選択される置換基Ｒ２９で必要に応じて置換されているヘテロアリールからなる群より独立して選択されるが、Ｒ３２は水素以外であるものとし；各存在におけるＲ２８は、１個以上、また１〜５個、また１〜３個の独立して選択される置換基Ｒ３９で必要に応じて置換されているアリール、１個以上、また１〜５個、また１〜３個の独立して選択される置換基Ｒ３９で必要に応じて置換されているヘテロアリール、−ＯＲ３４、−ＳＲ３４、−ＮＨＲ３４、−ＮＲ３５Ｒ３４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３４、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３５Ｒ３４、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ３４、−ＮＲ３４Ｃ（Ｏ）Ｒ３４、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ３４、−ＮＲ３４Ｃ（Ｏ）ＯＲ３４、−ＮＲ３４Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３４、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ３４、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３５Ｒ３４、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ３４、−ＮＲ３４Ｓ（Ｏ）２Ｒ３４、−ハロゲン、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、＝Ｏ、−ＯＨ、＝ＮＨ、および−ＮＨ２からなる群より独立して選択され；各存在におけるＲ２９は独立して、−Ｒ２８または−Ｒ３４であり；Ｒ３４およびＲ３５は、１個以上、また１〜５個、また１〜３個の独立して選択される置換基Ｒ３９で必要に応じて置換されているアリール、１個以上、また１〜５個、また１〜３個の独立して選択される置換基Ｒ３９で必要に応じて置換されているヘテロアリール、ならびに−Ｆ、−ＯＨ、−ＮＨ２、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、非置換モノアルキルアミノ、非置換ジアルキルアミノおよび−ＮＲ３６Ｒ３７からなる群より独立して選択される１個以上、また１〜５個、また１〜３個の置換基で必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群より独立して選択されるか；あるいは−ＮＲ３４Ｒ３５が、１個以上、また１〜５個、また１〜３個非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルで必要に応じて置換されている５、６または７員のヘテロシクロアルキルを形成しており；ここで、−ＮＲ３６Ｒ３７は、１個以上、また１〜５個、また１〜３個の非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルで必要に応じて置換されている５、６または７員のヘテロシクロアルキルを形成しており；各存在におけるＲ３９は、−Ｒ４４、−ＯＲ４４、−ＳＲ４４、−ＮＨＲ４４、−ＮＲ４４Ｒ４５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４４、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４４、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ４５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４４Ｒ４５、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４４、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ４４、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ４５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４４Ｒ４５、−ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＮ、−ＯＨ、および−ＮＨ２からなる群より独立して選択され；Ｒ４４およびＲ４５は独立して、−Ｆ、−ＯＨ、−ＮＨ２、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、非置換モノアルキルアミノ、非置換ジアルキルアミノおよび−ＮＲ４６Ｒ４７からなる群より独立して選択される１個以上、また１〜５個、また１〜３個の独立して選択される置換基で必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルであるか；あるいは−ＮＲ４４Ｒ４５が、１個以上、また１〜３個の非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルで必要に応じて置換されている５、６または７員のヘテロシクロアルキルを形成しており；ここで、−ＮＲ４６Ｒ４７は、１個以上、また１〜３個の非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルで必要に応じて置換されている５、６または７員のヘテロシクロアルキルを形成している。
【００７６】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は式（ＩＶ）：
【００７７】
【化５】
2013539759.tif 000007
による構造を有するものまたはその塩もしくは溶媒和物である。式中、Ｕ１、Ｕ２、Ｕ３、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は式（Ｉ）に関して規定したとおりであり、Ｙ７、Ｒ６、Ｒ８およびＲ９は上記の式（ＩＩＩ）に関して規定したとおりである。
【００７８】
式（Ｉ）の一例において、環Ａは分子の残部に炭素原子によって連結されている（Ｃ結合型）。一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は式（Ｖ）：
【００７９】
【化６】
2013539759.tif 000008
による構造を有するものまたはその塩もしくは溶媒和物である。式中、Ｕ１、Ｕ２、Ｕ３、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は上記の式（Ｉ）に関して規定したとおりであり、環Ａ２は、置換もしくは非置換の５員もしくは６員のヘテロシクロアルキルまたは置換もしくは非置換の５員もしくは６員のヘテロアリールである。
【００８０】
式（Ｖ）の一例において、Ａ２は
【００８１】
【化７】
2013539759.tif 000009
からなる群より選択される。式中、ｎは０〜４から選択される整数であり、ｍは０〜３から選択される整数であり；Ｙ５はＯ、ＳまたはＮＲ１１であり、ここで、Ｒ１１は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、置換または非置換のＣ１〜Ｃ６−アルキル、置換または非置換の３〜６員ヘテロアルキル、１個以上、また１〜５個、また１〜３個の独立して選択される置換基Ｒ２７で必要に応じて置換されているアリール、１個以上、また１〜５個、また１〜３個の独立して選択される置換基Ｒ２７で必要に応じて置換されている５員または６員のヘテロアリール、置換または非置換のＣ３〜Ｃ８シクロアルキルおよび置換または非置換の３〜８員ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され；Ｒ１０、Ｒ１０ａおよび各Ｒ１６は、Ｈ、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、１個以上、また１〜５個、また１〜３個の独立して選択される置換基Ｒ２７で必要に応じて置換されているアリール、１個以上、また１〜５個、また１〜３個の独立して選択される置換基Ｒ２７で必要に応じて置換されているヘテロアリール、−ＣＮ、−ハロゲン、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−ＮＲ２０Ｒ２１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２０Ｒ２１、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２０Ｒ２１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）ＮＲ２０Ｒ２１、−ＮＲ２３Ｃ（Ｓ）ＮＲ２０Ｒ２１、−ＮＲ２３Ｓ（Ｏ）２Ｒ２２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２０Ｒ２１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２２および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２２からなる群より独立して選択され；ここで、Ｒ２０、Ｒ２１およびＲ２３はそれぞれ、Ｈ、置換または非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換または非置換の３〜６員ヘテロアルキル、１個以上、また１〜５個、また１〜３個の独立して選択される置換基Ｒ２７で必要に応じて置換されているアリール、１個以上、また１〜５個、また１〜３個の独立して選択される置換基Ｒ２７で必要に応じて置換されている５員または６員のヘテロアリール、置換または非置換のＣ３〜Ｃ８シクロアルキルおよび置換または非置換の３〜８員ヘテロシクロアルキルからなる群より独立して選択され；Ｒ２２はそれぞれ、置換または非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換または非置換の３〜６員ヘテロアルキル、１個以上、また１〜５個、また１〜３個の独立して選択される置換基Ｒ２７で必要に応じて置換されているアリール、１個以上、また１〜５個、また１〜３個の独立して選択される置換基Ｒ２７で必要に応じて置換されている５員または６員のヘテロアリール、置換または非置換のＣ３〜Ｃ８シクロアルキルおよび置換または非置換の３〜８員ヘテロシクロアルキルからなる群より独立して選択されるか；あるいは隣接している任意の２つのＲ１６が、これらが結合している炭素原子と一体となって、必要に応じて連接されて、１個以上、また１〜５個、また１〜３個の独立して選択される置換基Ｒ２７で必要に応じて置換されているフェニル、１個以上、また１〜５個、また１〜３個の独立して選択される置換基Ｒ２７で必要に応じて置換されているヘテロアリール、１個以上、また１〜５個、また１〜３個の独立して選択される置換基Ｒ２９で必要に応じて置換されているシクロアルキル、および１個以上、また１〜５個、また１〜３個の独立して選択される置換基Ｒ２９で必要に応じて置換されているヘテロシクロアルキルからなる群より選択される５〜７員環を形成しているか；あるいはＲ１０、Ｒ１０ａおよびＲ１１から選択される任意の２つの構成員が、隣接している環内原子において置換されている場合、これらが結合している原子と一体となって、必要に応じて連接されて、１個以上、また１〜５個、また１〜３個の独立して選択される置換基Ｒ２７で必要に応じて置換されているフェニル、１個以上、また１〜５個、また１〜３個の独立して選択される置換基Ｒ２７で必要に応じて置換されているヘテロアリール、１個以上、また１〜５個、また１〜３個の独立して選択される置換基Ｒ２９で必要に応じて置換されているシクロアルキル、および１個以上、また１〜５個、また１〜３個の独立して選択される置換基Ｒ２９で必要に応じて置換されているヘテロシクロアルキルからなる群より選択される５〜７員環を形成しており；ここで、Ｒ２７およびＲ２９は式（ＩＩＩ）について規定したとおりである。
【００８２】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は式（ＶＩ）：
【００８３】
【化８】
2013539759.tif 000010
による構造を有するものまたはその塩もしくは溶媒和物である。式中、Ｕ１、Ｕ２、Ｕ３、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は式（Ｉ）に関して規定したとおりであり、Ｙ５、Ｒ１０およびＲ１０ａは上記の式（Ｖ）に関して規定したとおりである。
【００８４】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は式（ＶＩＩ）：
【００８５】
【化９】
2013539759.tif 000011
による構造を有するものまたはその塩もしくは溶媒和物である。式中、Ｕ１、Ｕ２、Ｕ３、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は式（Ｉ）に関して規定したとおりであり、Ｙ５、Ｒ１０およびＲ１０ａは上記の式（Ｖ）に関して規定したとおりである。
【００８６】
式（Ｉ）〜（ＶＩＩ）の上記のいずれかの実施形態による一例において、Ｒ２はＨである。一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は式（ＶＩＩＩ）による構造を有するものである；一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は式（ＶＩＩＩａ）による構造を有するものである；あるいは一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は式（ＶＩＩＩｂ）による構造を有するものである。一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＶＩＩＩａ）および式（ＶＩＩＩｂ）：
【００８７】
【化１０】
2013539759.tif 000012
からなる群より選択される構造を有するものまたはその塩もしくは溶媒和物である。式中、Ａ、Ｕ１、Ｕ２、Ｕ３、Ｒ３、およびＲ４は式（Ｉ）に関して規定したとおりであり、Ａ１およびＡ２は、それぞれ、式（ＩＩ）および式（Ｖ）に関して規定したとおりである。
【００８８】
一例において、式（Ｉ）〜（ＶＩＩ）の上記のいずれかの実施形態によれば、Ｒ４およびＲ３は、これらが結合している原子と一体となって連接されて、置換または非置換の５員または６員の複素環式の（ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｉｃ）環を形成している。一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は式（ＩＸ）による構造を有するものである；一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は式（ＩＸａ）による構造を有するものである；あるいは一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は式（ＩＸｂ）による構造を有するものである。一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＸａ）および式（ＩＸｂ）：
【００８９】
【化１１】
2013539759.tif 000013
からなる群より選択される構造を有するものまたはその塩もしくは溶媒和物である。式中、Ａ、Ｕ１、Ｕ２、Ｕ３、およびＲ２は上記の式（Ｉ）について規定したとおりであり；ｑは１または２であり、Ｚは、Ｏ、Ｎ（Ｒ６７）またはＣ（Ｒ２４）２であり、各Ｒ２４は独立して、Ｈ、フルオロ、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、またはＣ１〜Ｃ４ハロアルキルであり、Ｒ６７は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６８、非置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルまたは非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり、Ｒ６８は非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルである。
【００９０】
式（Ｉ）〜（ＶＩＩ）の上記のいずれかの実施形態による一例において、Ｕ３はＣＲ１ｂである。一例において、式（Ｉ）の化合物は式（Ｘ）による構造を有するものである；一例では、式（Ｉ）の化合物は式（Ｘａ）による構造を有するものである；あるいは一例では、式（Ｉ）の化合物は式（Ｘｂ）による構造を有するものである。一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｘａ）および式（Ｘｂ）：
【００９１】
【化１２】
2013539759.tif 000014
からなる群より選択される構造を有するものまたはその塩もしくは溶媒和物である。式中、Ａ、Ｕ１、Ｕ２、Ｒ１ｂ、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は式（Ｉ）に関して規定したとおりであり、Ａ１およびＡ２は、それぞれ、式（ＩＩ）および式（Ｖ）に関して規定したとおりである。
【００９２】
式（Ｉ）〜（Ｖ）の上記のいずれかの実施形態による一例において、Ｕ１およびＵ２はＮであり、Ｕ３はＣＲ１ｂである。一例において、式（Ｉ）の化合物は式（ＸＩ）による構造を有するものである；一例では、式（Ｉ）の化合物は式（ＸＩａ）による構造を有するものである；あるいは一例では、式（Ｉ）の化合物は式（ＸＩｂ）による構造を有するものである。一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、
式（ＸＩａ）および式（ＸＩｂ）：
【００９３】
【化１３】
2013539759.tif 000015
からなる群より選択される構造を有するものまたはその塩もしくは溶媒和物である。式中、Ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は式（Ｉ）に関して規定したとおりであり、Ａ１およびＡ２は、それぞれ、式（ＩＩ）および式（Ｖ）に関して規定したとおりである。
【００９４】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は式（ＸＩＩａ）による構造を有するものである；一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は式（ＸＩＩｂ）による構造を有するものである；一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は式（ＸＩＩｃ）による構造を有するものである；一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は式（ＸＩＩｄ）による構造を有するものである；一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は式（ＸＩＩｅ）による構造を有するものである；または一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は式（ＸＩＩｆ）による構造を有するものである。一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＸＩＩａ）、式（ＸＩＩｂ）、式（ＸＩＩｃ）、式（ＸＩＩｄ）、式（ＸＩＩｅ）、および式（ＸＩＩｆ）：
【００９５】
【化１４】
2013539759.tif 000016
【００９６】
【化１５】
2013539759.tif 000017
からなる群より選択される構造を有するものまたはその塩もしくは溶媒和物である。式中、Ｕ１、Ｕ２、Ｕ３、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は式（Ｉ）に関して規定したとおりであり、Ｒ６は式（ＩＩＩ）について規定したとおりであり、Ｒ１０、Ｒ１０ａ、Ｒ１１およびＲ１６は上記の式（Ｖ）について規定したとおりである。
【００９７】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は式（ＸＩＩＩａ）による構造を有するものである；一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は式（ＸＩＩＩｂ）による構造を有するものである；一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は式（ＸＩＩＩｃ）による構造を有するものである；一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は式（ＸＩＩＩｄ）による構造を有するものである；一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は式（ＸＩＩＩｅ）による構造を有するものである；あるいは一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は式（ＸＩＩＩｆ）による構造を有するものである。一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＸＩＩＩａ）、式（ＸＩＩＩｂ）、式（ＸＩＩＩｃ）、式（ＸＩＩＩｄ）、式（ＸＩＩＩｅ）、および式（ＸＩＩＩｆ）：
【００９８】
【化１６】
2013539759.tif 000018
【００９９】
【化１７】
2013539759.tif 000019
からなる群より選択される構造を有するものまたはその塩もしくは溶媒和物である。式中、Ｕ１、Ｕ２、Ｒ１ｂ、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は式（Ｉ）に関して規定したとおりであり、Ｒ６は式（ＩＩＩ）について規定したとおりであり、Ｒ１０、Ｒ１０ａ、Ｒ１１およびＲ１６は上記の式（Ｖ）について規定したとおりである。
【０１００】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は式（ＸＩＶａ）による構造を有するものである；一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は式（ＸＩＶｂ）による構造を有するものである；一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は式（ＸＩＶｃ）による構造を有するものである；一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は式（ＸＩＶｄ）による構造を有するものである；一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は式（ＸＩＶｅ）による構造を有するものである；あるいは一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は式（ＸＩＶｆ）による構造を有するものである。一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＸＩＶａ）、式（ＸＩＶｂ）、式（ＸＩＶｃ）、式（ＸＩＶｄ）、式（ＸＩＶｅ）、および式（ＸＩＶｆ）：
【０１０１】
【化１８】
2013539759.tif 000020
【０１０２】
【化１９】
2013539759.tif 000021
からなる群より選択される構造を有するものまたはその塩もしくは溶媒和物である。式中、Ｕ１、Ｕ２、Ｒ１ｂ、Ｒ３およびＲ４は式（Ｉ）に関して規定したとおりであり、Ｒ６は式（ＩＩＩ）に関して規定したとおりであり、Ｒ１０、Ｒ１０ａ、Ｒ１１およびＲ１６は上記の式（Ｖ）について規定したとおりである。
【０１０３】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は式（ＸＶａ）による構造を有するものである；一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は式（ＸＶｂ）による構造を有するものである；一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は式（ＸＶｃ）による構造を有するものである；一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は式（ＸＶｄ）による構造を有するものである；一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は式（ＸＶｅ）による構造を有するものである；あるいは一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は式（ＸＶｆ）による構造を有するものである。一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＸＶａ）、式（ＸＶｂ）、式（ＸＶｃ）、式（ＸＶｄ）、式（ＸＶｅ）、および式（ＸＶｆ）：
【０１０４】
【化２０】
2013539759.tif 000022
【０１０５】
【化２１】
2013539759.tif 000023
からなる群より選択される構造を有するものまたはその塩もしくは溶媒和物である。式中、Ｕ１、Ｕ２、Ｒ１ｂ、およびＲ２は式（Ｉ）に関して規定したとおりであり、Ｒ６は式（ＩＩＩ）について規定したとおりであり、Ｒ１０、Ｒ１０ａ、Ｒ１１およびＲ１６は式（Ｖ）について規定したとおりであり、Ｚ、ｑおよびＲ２４は上記の式（ＩＸ）について規定したとおりである。
【０１０６】
一実施形態において、本明細書に記載の化合物は、Ｒ２およびＲ３に結合している炭素において、以下のとおりに好ましい立体異性体を有するものである（実例表示には式（Ｉ）を使用し、好ましい立体異性体は本明細書に記載のすべての式に適用される）：Ｒ２がＨであり、Ｒ３が、置換または非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ２〜Ｃ６アルケニル、置換または非置換のＣ２〜Ｃ６アルキニル、置換または非置換の３〜６員ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３〜Ｃ６シクロアルキルおよび置換または非置換の３〜６員ヘテロシクロアルキルからなる群より選択される場合（好ましくは、Ｒ３が−ＣＤ３、−ＣＨ３、−ＣＤ２ＣＤ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２−シクロプロピル、または−ＣＨ２ＣＦ３、好ましくは、−ＣＤ２ＣＤ３、−ＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＦ３である場合）、好ましい異性体は、下記の構造式（Ｉａ）：
【０１０７】
【化２２】
2013539759.tif 000024
で表されるものであり、Ｒ２が、置換または非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ２〜Ｃ６アルケニル、置換または非置換のＣ２〜Ｃ６アルキニル、置換または非置換の３〜６員ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３〜Ｃ６シクロアルキルおよび置換または非置換の３〜６員ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され（好ましくはＲ２が−ＣＤ３、−ＣＨ３、−ＣＤ２ＣＤ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２−シクロプロピル、または−ＣＨ２ＣＦ３、好ましくは、−ＣＤ２ＣＤ３、−ＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＦ３である）、Ｒ３とＲ４が、これらが結合している原子と一体となって結合して置換または非置換の３〜８員複素環式環を形成している場合、好ましい異性体は、下記の構造式（Ｉｂ）で表されるものであり、式中、Ｒ３とＲ４を連結している破線は、上記の式（Ｉ）に示した環を表す。
【０１０８】
【化２３】
2013539759.tif 000025
式Ｉで表される化合物は（上記のすべての実施形態を含む）はまた、以下の種々の置換基の実施形態、すなわち、Ａ、Ｕ１、Ｕ２、Ｕ３、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４、ならびにそのあらゆる下位実施形態も包含している。これらの可変部のあらゆる実施形態は、関連するすべての式（すなわち、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＶＩＩＩａ）、（ＶＩＩＩｂ）、（ＩＸ）、（ＩＸａ）、（ＩＸｂ）、（Ｘ）、（Ｘａ）、（Ｘｂ）、（ＸＩ）、（ＸＩａ）、（ＸＩｂ）、（ＸＩＩａ）、（ＸＩＩｂ）、（ＸＩＩｃ）、（ＸＩＩｄ）、（ＸＩＩｅ）、（ＸＩＩｆ）、（ＸＩＩＩａ）、（ＸＩＩＩｂ）、（ＸＩＩＩｃ）、（ＸＩＩＩｄ）、（ＸＩＩＩｅ）、（ＸＩＩＩｆ）、（ＸＩＶａ）、（ＸＩＶｂ）、（ＸＩＶｃ）、（ＸＩＶｄ）、（ＸＩＶｅ）、（ＸＩＶｆ）、（ＸＶａ）、（ＸＶｂ）、（ＸＶｃ）、（ＸＶｄ）、（ＸＶｅ）、または（ＸＶｆ））に適用されること、また、ある可変部の種々の実施形態と任意の他の可変部との任意の組合せ（関連するすべての式に適用される場合）に適用されることが理解される。
【０１０９】
環Ａ
一例において、式（Ｉ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、または（ＸＩ）の環Ａは、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、Ｎ−アルキル−ピペラジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリルおよびテトラゾリルから選択される置換型または非置換の環である。一例において、環Ａは、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリルおよびテトラゾリルから選択される置換型または非置換の環である。一例において、環Ａは、ピリジル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、およびイソオキサゾリルから選択される置換型または非置換の環である。特定の一例では、環Ａは置換または非置換イミダゾリルである。特定の一例では、環Ａは置換または非置換ピラゾリルである。特定の一例では、環Ａは置換または非置換チアゾリルである。特定の一例では、環Ａは置換または非置換ピリジルである。特定の一例では、環Ａは、ピリジル、ピラゾリルおよびイミダゾリル、好ましくはピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピラゾール−４−イルおよびイミダゾール−１−イルからなる群より選択される置換型または非置換の環である。
【０１１０】
一例において、式（ＩＩ）、（ＶＩＩＩａ）、（ＩＸａ）、（Ｘａ）、または（ＸＩａ）の環Ａ１は、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、Ｎ−アルキル−ピペラジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリルおよびテトラゾリルからなる群より選択される置換型または非置換の環である。特定の一例では、環Ａ１は置換または非置換イミダゾリルである。
【０１１１】
一例において、式（Ｖ）、（ＶＩＩＩｂ）、（ＩＸｂ）、（Ｘｂ）、または（ＸＩｂ）の環Ａ２は、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、Ｎ−アルキル−ピペラジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピロリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリルおよびテトラゾリルからなる群より選択される置換型または非置換の環である。一例において、環Ａ２は、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリルおよびテトラゾリルからなる群より選択される置換型または非置換の環である。一例において、環Ａ２は、ピリジル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、およびイソオキサゾリルからなる群より選択される置換型または非置換の環である。特定の一例では、環Ａ２は、イミダゾリル、ピラゾリル、ピロリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリルおよび４−ピリジルからなる群より選択される置換型または非置換の環である。特定の一例では、環Ａ２は置換または非置換イミダゾリルである。特定の一例では、環Ａ２は置換または非置換ピラゾリルである。特定の一例では、環Ａ２は置換または非置換チアゾリルである。特定の一例では、環Ａ２は置換または非置換ピリジルである。特定の一例では、環Ａ２は、ピリジルおよびピラゾリル、好ましくはピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、およびピラゾール−４−イルからなる群より選択される置換型または非置換の環である。
【０１１２】
一例において、式（Ｉ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、もしくは（ＸＩ）の環Ａ、式（ＩＩ）、（ＶＩＩＩａ）、（ＩＸａ）、（Ｘａ）、または（ＸＩａ）の環Ａ１、または式（Ｖ）、（ＶＩＩＩｂ）、（ＩＸｂ）、（Ｘｂ）、もしくは（ＸＩｂ）の環Ａ２について、該環が５員または６員のヘテロシクロアルキルである場合、該環は、１個以上、また１〜５個、また１〜３個の独立して選択される置換基Ｒ３８で必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、１個以上、また１〜３個の独立して選択される置換基Ｒ３８で必要に応じて置換されている３〜８員ヘテロアルキル、１個以上、また１〜３個の独立して選択される置換基Ｒ３９で必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、１個以上、また１〜３個の独立して選択される置換基Ｒ３９で必要に応じて置換されている３〜８員ヘテロシクロアルキル、１個以上、また１〜３個の独立して選択される置換基Ｒ３９で必要に応じて置換されているアリール、１個以上、また１〜３個の独立して選択される置換基Ｒ３９で必要に応じて置換されているヘテロアリール、ハロゲン、−ＣＮ、＝Ｏ、−ＯＲ４０、−ＳＲ４０、＝ＮＲ４０、−ＮＲ４０Ｒ４１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４０Ｒ４１、−ＮＲ４３Ｃ（Ｏ）Ｒ４２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４０Ｒ４１、および−ＮＲ４３Ｓ（Ｏ）２Ｒ４２からなる群より独立して選択される１個以上、好ましくは１〜３個の置換基で必要に応じて置換されており；各存在におけるＲ３８は、−ＯＲ４４、−ＳＲ４４、−ＮＨＲ４４、−ＮＲ４４Ｒ４５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４４、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４４、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ４５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４４Ｒ４５、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４４、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ４４、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ４５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４４Ｒ４５、−ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＮ、−ＯＨ、および−ＮＨ２からなる群より独立して選択され；各存在におけるＲ３９は独立して、−Ｒ３８または−Ｒ４４であり；Ｒ４４およびＲ４５は独立して、−Ｆ、−ＯＨ、−ＮＨ２、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、非置換モノアルキルアミノ、非置換ジアルキルアミノおよび−ＮＲ４６Ｒ４７からなる群より選択される１個以上、また１〜５個、また１〜３個の独立して選択される置換基で必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルであるか；あるいは−ＮＲ４４Ｒ４５が、１個以上、また１〜３個の非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルで必要に応じて置換されている５、６または７員のヘテロシクロアルキルを形成しており；ここで、−ＮＲ４６Ｒ４７は、１個以上、また１〜３個の非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルで必要に応じて置換されている５、６または７員のヘテロシクロアルキルを形成しており；該環がアリールまたは５員もしくは６員のヘテロアリールである場合、該環は、１個以上、また１〜５個、また１〜３個の独立して選択される置換基Ｒ２８で必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、１個以上、また１〜３個の独立して選択される置換基Ｒ２８で必要に応じて置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、１個以上、また１〜３個の独立して選択される置換基Ｒ２８で必要に応じて置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、１個以上、また１〜３個の独立して選択される置換基Ｒ２８で必要に応じて置換されている３〜８員ヘテロアルキル、１個以上、また１〜３個の独立して選択される置換基Ｒ２９で必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、１個以上、また１〜３個の独立して選択される置換基Ｒ２９で必要に応じて置換されている３〜８員ヘテロシクロアルキル、１個以上、また１〜３個の独立して選択される置換基Ｒ２７で必要に応じて置換されているアリール、１個以上、また１〜３個の独立して選択される置換基Ｒ２７で必要に応じて置換されているヘテロアリール、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ハロゲン、−ＯＲ１２、−ＳＲ１２、−ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１５Ｃ（Ｓ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１５Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１４および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４からなる群より独立して選択される１個以上、好ましくは１〜３個の置換基で必要に応じて置換されており、ここで、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１５はそれぞれ、Ｈ、１個以上、また１〜５個、また１〜３個の独立して選択される置換基Ｒ２８で必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、１個以上、また１〜３個の独立して選択される置換基Ｒ２８で必要に応じて置換されている３〜６員ヘテロアルキル、１個以上、また１〜３個の独立して選択される置換基Ｒ２７で必要に応じて置換されているアリール、１個以上、また１〜３個の独立して選択される置換基Ｒ２７で必要に応じて置換されている５員または６員のヘテロアリール、１個以上、また１〜３個の独立して選択される置換基Ｒ２９で必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、および１個以上、また１〜３個の独立して選択される置換基Ｒ２９で必要に応じて置換されている３〜８員ヘテロシクロアルキルからなる群より独立して選択され；Ｒ１４はそれぞれ、１個以上、また１〜５個、また１〜３個の独立して選択される置換基Ｒ２８で必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、１個以上、また１〜３個の独立して選択される置換基Ｒ２８で必要に応じて置換されている３〜６員ヘテロアルキル、１個以上、また１〜３個の独立して選択される置換基Ｒ２７で必要に応じて置換されているアリール、１個以上、また１〜３個の独立して選択される置換基Ｒ２７で必要に応じて置換されている５員または６員のヘテロアリール、１個以上、また１〜３個の独立して選択される置換基Ｒ２９で必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、および１個以上、また１〜３個の独立して選択される置換基Ｒ２９で必要に応じて置換されている３〜８員ヘテロシクロアルキルからなる群より独立して選択され；ここで、Ｒ２７、Ｒ２８およびＲ２９は上記の式（ＩＩＩ）について規定したとおりである。
【０１１３】
一例において、式（Ｉ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、もしくは（ＸＩ）の環Ａ、式（ＩＩ）、（ＶＩＩＩａ）、（ＩＸａ）、（Ｘａ）、または（ＸＩａ）の環Ａ１、または式（Ｖ）、（ＶＩＩＩｂ）、（ＩＸｂ）、（Ｘｂ）、もしくは（ＸＩｂ）の環Ａ２について、該環が５員または６員のヘテロシクロアルキルである場合、該環は、１個以上、また１〜５個、また１〜３個の独立して選択される置換基Ｒ３８で必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、１個以上、また１〜３個の独立して選択される置換基Ｒ３８で必要に応じて置換されている３〜８員ヘテロアルキル、１個以上、また１〜３個の独立して選択される置換基Ｒ３９で必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、１個以上、また１〜３個の独立して選択される置換基Ｒ３９で必要に応じて置換されている３〜８員ヘテロシクロアルキル、１個以上、また１〜３個の独立して選択される置換基Ｒ３９で必要に応じて置換されているアリール、１個以上、また１〜３個の独立して選択される置換基Ｒ３９で必要に応じて置換されているヘテロアリール、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ４０、−ＳＲ４０、−ＮＲ４０Ｒ４１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４０Ｒ４１、−ＮＲ４３Ｃ（Ｏ）Ｒ４２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４０Ｒ４１、および−ＮＲ４３Ｓ（Ｏ）２Ｒ４２からなる群より独立して選択される１個以上、好ましくは１〜３個の置換基で必要に応じて置換されており；該環がアリールまたは５員もしくは６員のヘテロアリールである場合、該環は、１個以上、また１〜５個、また１〜３個の独立して選択される置換基Ｒ３８で必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、１個以上、また１〜３個の独立して選択される置換基Ｒ３８で必要に応じて置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、１個以上、また１〜３個の独立して選択される置換基Ｒ３８で必要に応じて置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、１個以上、また１〜３個の独立して選択される置換基Ｒ３８で必要に応じて置換されている３〜８員ヘテロアルキル、１個以上、また１〜３個の独立して選択される置換基Ｒ３９で必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、１個以上、また１〜３個の独立して選択される置換基Ｒ３９で必要に応じて置換されている３〜８員ヘテロシクロアルキル、１個以上、また１〜３個の独立して選択される置換基Ｒ３９で必要に応じて置換されているアリール、１個以上、また１〜３個の独立して選択される置換基Ｒ３９で必要に応じて置換されているヘテロアリール、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロゲン、−ＯＲ４０、−ＳＲ４０、−ＮＲ４０Ｒ４１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４０Ｒ４１、−ＮＲ４３Ｃ（Ｏ）Ｒ４２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４０Ｒ４１、および−ＮＲ４３Ｓ（Ｏ）２Ｒ４２からなる群より独立して選択される１個以上、好ましくは１〜３個の置換基で必要に応じて置換されており；ここで、各存在におけるＲ４０、Ｒ４１、Ｒ４２、およびＲ４３は、水素、１個以上、また１〜５個、また１〜３個の独立して選択される置換基Ｒ３８で必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、１個以上、また１〜３個の独立して選択される置換基Ｒ３８で必要に応じて置換されている３〜６員ヘテロアルキル、１個以上、また１〜３個の独立して選択される置換基Ｒ３９で必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、１個以上、また１〜３個の独立して選択される置換基Ｒ３９で必要に応じて置換されている３〜８員ヘテロシクロアルキル、１個以上、また１〜３個の独立して選択される置換基Ｒ３９で必要に応じて置換されているアリール、および１個以上、また１〜３個の独立して選択される置換基Ｒ３９で必要に応じて置換されているヘテロアリールからなる群より独立して選択されるが、Ｒ４２は水素以外であるものとし；各存在におけるＲ３８は、−ＯＲ４４、−ＳＲ４４、−ＮＨＲ４４、−ＮＲ４４Ｒ４５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４４、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４４、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ４５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４４Ｒ４５、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４４、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ４４、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ４５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４４Ｒ４５、−ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＮ、−ＯＨ、および−ＮＨ２からなる群より独立して選択され；各存在におけるＲ３９は独立して、−Ｒ３８または−Ｒ４４であり；Ｒ４４およびＲ４５は独立して、−Ｆ、−ＯＨ、−ＮＨ２、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、非置換モノアルキルアミノ、非置換ジアルキルアミノおよび−ＮＲ４６Ｒ４７からなる群より独立して選択される１個以上、また１〜５個、また１〜３個の置換基で必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルであるか；あるいは−ＮＲ４４Ｒ４５が、１個以上、また１〜３個の非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルで必要に応じて置換されている５、６または７員のヘテロシクロアルキルを形成しており；ここで、−ＮＲ４６Ｒ４７は、１個以上、また１〜３個の非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルで必要に応じて置換されている５、６または７員のヘテロシクロアルキルを形成している。
【０１１４】
一例において、式（Ｉ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、もしくは（ＸＩ）の環Ａ、式（ＩＩ）、（ＶＩＩＩａ）、（ＩＸａ）、（Ｘａ）、または（ＸＩａ）の環Ａ１、または式（Ｖ）、（ＶＩＩＩｂ）、（ＩＸｂ）、（Ｘｂ）、もしくは（ＸＩｂ）の環Ａ２について、該環が５員または６員のヘテロシクロアルキルである場合、該環は、１個以上、また１〜５個、また１〜３個の独立して選択される置換基Ｒ３８で必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、１個以上、また１〜３個の独立して選択される置換基Ｒ３９で必要に応じて置換されているフェニル、１個以上、また１〜３個の独立して選択される置換基Ｒ３９で必要に応じて置換されている５員または６員のヘテロアリール、フルオロ、−ＯＲ４０、−ＳＲ４０、−ＮＲ４０Ｒ４１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４０Ｒ４１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４２、および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４０Ｒ４１からなる群より独立して選択される１個以上、好ましくは１〜３個の置換基で必要に応じて置換されており；該環がアリールまたは５員もしくは６員のヘテロアリールである場合、該環は、１個以上、また１〜５個、また１〜３個の独立して選択される置換基Ｒ３８で必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、１個以上、また１〜３個の独立して選択される置換基Ｒ３９で必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、１個以上、また１〜３個の独立して選択される置換基Ｒ３９で必要に応じて置換されている３〜８員ヘテロシクロアルキル、１個以上、また１〜３個の独立して選択される置換基Ｒ３９で必要に応じて置換されているフェニル、１個以上、また１〜３個の独立して選択される置換基Ｒ３９で必要に応じて置換されている５員または６員のヘテロアリール、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロゲン、−ＯＲ４０、−ＳＲ４０、−ＮＲ４０Ｒ４１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４２、−ＮＲ４３Ｃ（Ｏ）Ｒ４２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４０Ｒ４１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４２、−ＮＲ４３Ｓ（Ｏ）２Ｒ４２、および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４０Ｒ４１からなる群より独立して選択される１個以上、好ましくは１〜３個の置換基で必要に応じて置換されている。ここで、この段落の実施例では、各存在におけるＲ３８は独立して、−ＯＲ４４、−ＮＨＲ４４、−ＮＲ４４Ｒ４５、−ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、または−ＮＨ２であり；各存在におけるＲ３９は独立して、−Ｒ３８または−Ｒ４４であり；各存在におけるＲ４０、Ｒ４１、Ｒ４２、およびＲ４３は独立して、水素または１個以上、また１〜５個、また１〜３個の独立して選択される置換基Ｒ３８で必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり；Ｒ４４およびＲ４５は独立して、−Ｆ、−ＯＨ、−ＮＨ２、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、非置換モノアルキルアミノ、非置換ジアルキルアミノおよび−ＮＲ４６Ｒ４７からなる群より独立して選択される１個以上の置換基で必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルであるか；あるいは−ＮＲ４４Ｒ４５が、１個以上、また１〜３個の非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルで必要に応じて置換されている５、６または７員のヘテロシクロアルキルを形成しており；ここで、−ＮＲ４６Ｒ４７は、１個以上、また１〜３個の非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルで必要に応じて置換されている５、６または７員のヘテロシクロアルキルを形成している。
【０１１５】
一例において、式（Ｉ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、もしくは（ＸＩ）の環Ａ、または式（Ｖ）、（ＶＩＩＩｂ）、（ＩＸｂ）、（Ｘｂ）、もしくは（ＸＩｂ）の環Ａ２について、環Ａはフェニルまたは５員もしくは６員のヘテロアリールであり、環Ａ２は５員または６員のヘテロアリールであり、該環は、−ＮＨＣ（Ｏ）フェニル、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、５員または６員の非置換シクロアルキル、５員または６員の非置換ヘテロシクロアルキル、１個以上、また１〜３個の独立して選択される置換基Ｒ２７で必要に応じて置換されているアリールおよび１個以上、また１〜３個の独立して選択される置換基Ｒ２７で必要に応じて置換されているヘテロアリールからなる群より選択される１個の置換基で置換されており、該環は、さらに、１個以上、また１〜５個、また１〜３個の独立して選択される置換基Ｒ３８で必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ４０、−ＳＲ４０、−ＮＲ４０Ｒ４１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４０Ｒ４１、−ＮＲ４３Ｃ（Ｏ）Ｒ４２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４０Ｒ４１、および−ＮＲ４３Ｓ（Ｏ）２Ｒ４２からなる群より独立して選択される１〜２個の置換基で必要に応じて置換されている。一例において、環Ａはフェニルまたは５員もしくは６員のヘテロアリールであり、環Ａ２は５員または６員のヘテロアリールであり、該環は、−ＮＨＣ（Ｏ）フェニル、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、５員または６員の非置換シクロアルキル、５員または６員の非置換ヘテロシクロアルキル、１個以上、また１〜３個の独立して選択される置換基Ｒ２７で必要に応じて置換されているフェニルおよび１個以上、また１〜３個の独立して選択される置換基Ｒ２７で必要に応じて置換されている５員または６員のヘテロアリールからなる群より選択される１個の置換基で置換されており、該環は、さらに、１個以上、また１〜５個、また１〜３個の独立して選択される置換基Ｒ３８で必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ４０、−ＳＲ４０、−ＮＲ４０Ｒ４１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４０Ｒ４１、−ＮＲ４３Ｃ（Ｏ）Ｒ４２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４０Ｒ４１、および−ＮＲ４３Ｓ（Ｏ）２Ｒ４２からなる群より独立して選択される１〜２個の置換基で必要に応じて置換されている。一例において、環Ａはフェニルまたは５員もしくは６員のヘテロアリールであり、環Ａ２は５員または６員のヘテロアリールであり、該環は、−ＮＨＣ（Ｏ）フェニル、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、５員または６員の非置換シクロアルキル、５員または６員の非置換ヘテロシクロアルキル、１個以上、また１〜３個の独立して選択される置換基Ｒ３９で必要に応じて置換されているアリールおよび１個以上、また１〜３個の独立して選択される置換基Ｒ３９で必要に応じて置換されているヘテロアリールからなる群より選択される１個の置換基で置換されており、該環は、さらに、１個以上、また１〜５個、また１〜３個の独立して選択される置換基Ｒ３８で必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ４０、−ＳＲ４０、−ＮＲ４０Ｒ４１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４０Ｒ４１、−ＮＲ４３Ｃ（Ｏ）Ｒ４２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４０Ｒ４１、および−ＮＲ４３Ｓ（Ｏ）２Ｒ４２からなる群より独立して選択される１〜２個の置換基で必要に応じて置換されている。一例において、環Ａはフェニルまたは５員もしくは６員のヘテロアリールであり、環Ａ２は５員または６員のヘテロアリールであり、該環は、−ＮＨＣ（Ｏ）フェニル、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、５員または６員の非置換シクロアルキル、５員または６員の非置換ヘテロシクロアルキル、１個以上、また１〜３個の独立して選択される置換基Ｒ３９で必要に応じて置換されているフェニルまたは１個以上、また１〜３個の独立して選択される置換基Ｒ３９で必要に応じて置換されている５員もしくは６員のヘテロアリールからなる群より選択される１個の置換基で置換されており、該環は、さらに、１個以上、また１〜５個、また１〜３個の独立して選択される置換基Ｒ３８で必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ４０、−ＳＲ４０、−ＮＲ４０Ｒ４１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４０Ｒ４１、−ＮＲ４３Ｃ（Ｏ）Ｒ４２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４０Ｒ４１、および−ＮＲ４３Ｓ（Ｏ）２Ｒ４２からなる群より独立して選択される１〜２個の置換基で必要に応じて置換されている。ここで、この段落の実施例では、Ｒ２７は式（ＩＩＩ）について規定したとおりであり；各存在におけるＲ３８は独立して、−ＯＲ４４、−ＮＨＲ４４、−ＮＲ４４Ｒ４５、−ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、または−ＮＨ２であり；各存在におけるＲ３９は独立して、−Ｒ３８または−Ｒ４４であり；各存在におけるＲ４０、Ｒ４１、Ｒ４２、およびＲ４３は独立して、水素または１個以上、また１〜５個、また１〜３個の独立して選択される置換基Ｒ３８で必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり；Ｒ４４およびＲ４５は独立して、−Ｆ、−ＯＨ、−ＮＨ２、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、非置換モノアルキルアミノ、非置換ジアルキルアミノおよび−ＮＲ４６Ｒ４７からなる群より独立して選択される１個以上の置換基で必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルであるか；あるいは−ＮＲ４４Ｒ４５が、１個以上、また１〜３個の非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルで必要に応じて置換されている５、６または７員のヘテロシクロアルキルを形成しており；ここで、−ＮＲ４６Ｒ４７は、１個以上、また１〜３個の非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルで必要に応じて置換されている５、６または７員のヘテロシクロアルキルを形成している。
【０１１６】
一例において、式（Ｉ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、もしくは（ＸＩ）の環Ａ、または式（Ｖ）、（ＶＩＩＩｂ）、（ＩＸｂ）、（Ｘｂ）、もしくは（ＸＩｂ）の環Ａ２について、環Ａはフェニルまたは５員もしくは６員のヘテロアリールであり、環Ａ２は５員または６員のヘテロアリールであり、該環は、−ＮＨＣ（Ｏ）フェニル、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、５員または６員の非置換シクロアルキル、５員または６員の非置換ヘテロシクロアルキル、ハロゲン、−ＣＮ、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、−ＯＲ７０、および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７０からなる群より独立して選択される１個以上、また１〜３個の置換基で必要に応じて置換されているフェニルならびにハロゲン、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよびＣ１〜Ｃ４ハロアルキルからなる群より独立して選択される１個以上、また１〜３個の置換基で必要に応じて置換されているヘテロアリールからなる群より選択される１個の置換基で置換されており、該環は、さらに、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ７１、−ＮＲ７１Ｒ７２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７１Ｒ７２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７３、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７３、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７１Ｒ７２、および−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ７３からなる群より独立して選択される１〜２個の置換基で必要に応じて置換されており；ここで、Ｒ７０、Ｒ７１、Ｒ７２、およびＲ７３は独立して、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ１〜Ｃ４ハロアルキルである。一例において、環Ａはフェニルまたは５員もしくは６員のヘテロアリールであり、環Ａ２は５員または６員のヘテロアリールであり、該環は、−ＮＨＣ（Ｏ）フェニル、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、５員または６員の非置換シクロアルキル、５員または６員の非置換ヘテロシクロアルキル、ハロゲン、−ＣＮ、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、−ＯＲ７０、および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７０からなる群より独立して選択される１個以上、また１〜３個の置換基で必要に応じて置換されているフェニルならびにハロゲン、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよびＣ１〜Ｃ４ハロアルキルからなる群より独立して選択される１個以上、また１〜３個の置換基で必要に応じて置換されているヘテロアリールからなる群より選択される１個の置換基で置換されており；ここで、Ｒ７０は、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ１〜Ｃ４ハロアルキルである。一例において、環ＡまたはＡ２は、−ＮＨＣ（Ｏ）フェニル、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、５員または６員の非置換シクロアルキル、５員または６員の非置換ヘテロシクロアルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、−ＣＦ３および−ＯＣＦ３からなる群より独立して選択される１〜２個の置換基で必要に応じて置換されているフェニル、ならびに１〜２個のフルオロで必要に応じて置換されているヘテロアリールからなる群より選択される１個の置換基で置換されている５員または６員のヘテロアリールであり、ここで、好ましくは、環ＡまたはＡ２は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、−ＣＦ３および−ＯＣＦ３からなる群より独立して選択される１〜２個の置換基で必要に応じて置換されているフェニル、１〜２個のフルオロで必要に応じて置換されているピリジン、１〜２個のフルオロで必要に応じて置換されているピリミジン、チアゾール、オキサゾール、ならびにピラゾールからなる群より選択される１個の置換基で置換されているピリジン−４−イル、イミダゾール、チアゾール、イソチアゾール、ピラゾールまたはトリアゾールである。
【０１１７】
一例において、式（ＩＩ）、（ＶＩＩＩａ）、（ＩＸａ）、（Ｘａ）、または（ＸＩａ）では、環Ａ１は、−ＮＨＣ（Ｏ）フェニル、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、５員または６員の非置換シクロアルキル、５員または６員の非置換ヘテロシクロアルキル、１個以上の置換基Ｒ２７で必要に応じて置換されているアリールおよび１個以上の置換基Ｒ２７で必要に応じて置換されているヘテロアリールからなる群より選択される１個の置換基で置換されている５員のヘテロアリールであり、該環は、さらに、１個以上、また１〜５個、また１〜３個の独立して選択される置換基Ｒ３８で必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ４０、−ＳＲ４０、−ＮＲ４０Ｒ４１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４０Ｒ４１、−ＮＲ４３Ｃ（Ｏ）Ｒ４２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４０Ｒ４１、および−ＮＲ４３Ｓ（Ｏ）２Ｒ４２からなる群より独立して選択される１〜２個の置換基で必要に応じて置換されている。一例において、環Ａ１は、−ＮＨＣ（Ｏ）フェニル、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、５員または６員の非置換シクロアルキル、５員または６員の非置換ヘテロシクロアルキル、１個以上、また１〜３個の独立して選択される置換基Ｒ２７で必要に応じて置換されているフェニルおよび１個以上、また１〜３個の独立して選択される置換基Ｒ２７で必要に応じて置換されている５員または６員のヘテロアリールからなる群より選択される１個の置換基で置換されている５員のヘテロアリールであり、該環は、さらに、１個以上、また１〜５個、また１〜３個の独立して選択される置換基Ｒ３８で必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ４０、−ＳＲ４０、−ＮＲ４０Ｒ４１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４０Ｒ４１、−ＮＲ４３Ｃ（Ｏ）Ｒ４２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４０Ｒ４１、および−ＮＲ４３Ｓ（Ｏ）２Ｒ４２からなる群より独立して選択される１〜２個の置換基で必要に応じて置換されている。一例において、環Ａ１は、−ＮＨＣ（Ｏ）フェニル、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、５員または６員の非置換シクロアルキル、５員または６員の非置換ヘテロシクロアルキル、１個以上、また１〜３個の独立して選択される置換基Ｒ３９で必要に応じて置換されているアリールおよび１個以上、また１〜３個の独立して選択される置換基Ｒ３９で必要に応じて置換されているヘテロアリールからなる群より選択される１個の置換基で置換されている５員のヘテロアリールであり、該環は、さらに、１個以上、また１〜５個、また１〜３個の独立して選択される置換基Ｒ３８で必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ４０、−ＳＲ４０、−ＮＲ４０Ｒ４１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４０Ｒ４１、−ＮＲ４３Ｃ（Ｏ）Ｒ４２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４０Ｒ４１、および−ＮＲ４３Ｓ（Ｏ）２Ｒ４２からなる群より独立して選択される１〜２個の置換基で必要に応じて置換されている。一例において、環Ａ１は、−ＮＨＣ（Ｏ）フェニル、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、５員または６員の非置換シクロアルキル、５員または６員の非置換ヘテロシクロアルキル、１個以上、また１〜３個の独立して選択される置換基Ｒ３９で必要に応じて置換されているフェニルまたは１個以上、また１〜３個の独立して選択される置換基Ｒ３９で必要に応じて置換されている５員もしくは６員のヘテロアリールからなる群より選択される１個の置換基で置換されている５員のヘテロアリールであり、該環は、さらに、１個以上、また１〜５個、また１〜３個の独立して選択される置換基Ｒ３８で必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ４０、−ＳＲ４０、−ＮＲ４０Ｒ４１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４０Ｒ４１、−ＮＲ４３Ｃ（Ｏ）Ｒ４２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４０Ｒ４１、および−ＮＲ４３Ｓ（Ｏ）２Ｒ４２からなる群より独立して選択される１〜２個の置換基で必要に応じて置換されている。ここで、この段落の実施例では、Ｒ２７は式（ＩＩＩ）について規定したとおりであり；各存在におけるＲ３８は独立して、−ＯＲ４４、−ＮＨＲ４４、−ＮＲ４４Ｒ４５、−ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、または−ＮＨ２であり；各存在におけるＲ３９は独立して、−Ｒ３８または−Ｒ４４であり；各存在におけるＲ４０、Ｒ４１、Ｒ４２、およびＲ４３は独立して、水素または１個以上、また１〜５個、また１〜３個の独立して選択される置換基Ｒ３８で必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり；Ｒ４４およびＲ４５は独立して、−Ｆ、−ＯＨ、−ＮＨ２、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、非置換モノアルキルアミノ、非置換ジアルキルアミノおよび−ＮＲ４６Ｒ４７からなる群より独立して選択される１個以上の置換基で必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルであるか；あるいは−ＮＲ４４Ｒ４５が、１個以上、また１〜３個の非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルで必要に応じて置換されている５、６または７員のヘテロシクロアルキルを形成しており；ここで、−ＮＲ４６Ｒ４７は、１個以上、また１〜３個の非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルで必要に応じて置換されている５、６または７員のヘテロシクロアルキルを形成している。
【０１１８】
一例において、式（ＩＩ）、（ＶＩＩＩａ）、（ＩＸａ）、（Ｘａ）、または（ＸＩａ）では、環Ａ１は、−ＮＨＣ（Ｏ）フェニル、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、５員または６員の非置換シクロアルキル、５員または６員の非置換ヘテロシクロアルキル、ハロゲン、−ＣＮ、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、−ＯＲ７０、および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７０からなる群より独立して選択される１個以上、また１〜３個の置換基で必要に応じて置換されているフェニルならびにハロゲン、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよびＣ１〜Ｃ４ハロアルキルからなる群より独立して選択される１個以上、また１〜３個の置換基で必要に応じて置換されているヘテロアリールからなる群より選択される１個の置換基で置換されている５員のヘテロアリールであり、該環は、さらに、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ７１、−ＮＲ７１Ｒ７２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７１Ｒ７２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７３、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７３、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７１Ｒ７２、および−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ７３からなる群より独立して選択される１〜２個の置換基で必要に応じて置換されており；ここで、Ｒ７０、Ｒ７１、Ｒ７２、およびＲ７３は独立して、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ１〜Ｃ４ハロアルキルである。一例において、該環は、−ＮＨＣ（Ｏ）フェニル、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、５員または６員の非置換シクロアルキル、５員または６員の非置換ヘテロシクロアルキル、ハロゲン、−ＣＮ、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、−ＯＲ７０、および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７０からなる群より独立して選択される１個以上、また１〜３個の置換基で必要に応じて置換されているフェニル、ならびにハロゲン、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよびＣ１〜Ｃ４ハロアルキルからなる群より独立して選択される１個以上、また１〜３個の置換基で必要に応じて置換されているヘテロアリールからなる群より選択される１個の置換基で置換されている５員のヘテロアリールであり；ここで、Ｒ７０は、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ１〜Ｃ４ハロアルキルである。一例において、該環は、−ＮＨＣ（Ｏ）フェニル、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、５員または６員の非置換シクロアルキル、５員または６員の非置換ヘテロシクロアルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、−ＣＦ３および−ＯＣＦ３からなる群より独立して選択される１〜２個の置換基で必要に応じて置換されているフェニル、ならびに１〜２個のフルオロで必要に応じて置換されているヘテロアリールからなる群より選択される１個の置換基で置換されている５員のヘテロアリールであり、ここで、好ましくは、Ａ１は、イミダゾール、ピラゾール、またはトリアゾール、より好ましくは、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、−ＣＦ３および−ＯＣＦ３からなる群より独立して選択される１〜２個の置換基で必要に応じて置換されているフェニル、１〜２個のフルオロで必要に応じて置換されているピリジン、１〜２個のフルオロで必要に応じて置換されているピリミジン、チアゾール、オキサゾール、ならびにピラゾールからなる群より選択される１個の置換基で置換されているイミダゾールである。
【０１１９】
一例において、式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＸＩＩａ）、（ＸＩＩｂ）、（ＸＩＩｃ）、（ＸＩＩｄ）、（ＸＩＩｅ）、（ＸＩＩｆ）、（ＸＩＩＩａ）、（ＸＩＩＩｂ）、（ＸＩＩＩｃ）、（ＸＩＩＩｄ）、（ＸＩＩＩｅ）、（ＸＩＩＩｆ）、（ＸＩＶａ）、（ＸＩＶｂ）、（ＸＩＶｃ）、（ＸＩＶｄ）、（ＸＩＶｅ）、（ＸＩＶｆ）、（ＸＶａ）、（ＸＶｂ）、（ＸＶｃ）、（ＸＶｄ）、（ＸＶｅ）、または（ＸＶｆ）では、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１０ａ、またはＲ１６はそれぞれ、Ｈ、置換または非置換のＣ１〜Ｃ１０アルキル、置換または非置換のＣ２〜Ｃ１０アルケニル、置換または非置換のＣ２〜Ｃ１０アルキニル、置換または非置換の３〜１０員ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換または非置換の３〜８員ヘテロシクロアルキル、１個以上、また１〜３個の独立して選択される置換基Ｒ２７で必要に応じて置換されているフェニル、１個以上、また１〜３個の独立して選択される置換基Ｒ２７で必要に応じて置換されている５員または６員のヘテロアリール、−ＣＮ、−ハロゲン、−ＯＲ１２、−ＳＲ１２、−ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１５Ｃ（Ｓ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１５Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１４および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４からなる群より独立して選択されるか；あるいはＲ６、Ｒ７、Ｒ８またはＲ９のうちの任意の２つが、必要に応じて連接されて、１個以上、また１〜３個の独立して選択される置換基Ｒ２７で必要に応じて置換されているフェニル、１個以上、また１〜３個の独立して選択される置換基Ｒ２７で必要に応じて置換されている５員または６員のヘテロアリール、１個以上、また１〜３個の独立して選択される置換基Ｒ２９で必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、および１個以上、また１〜３個の独立して選択される置換基Ｒ２９で必要に応じて置換されている３〜８員ヘテロシクロアルキルからなる群より選択される３〜７員環を形成しているか；あるいはＲ１０、Ｒ１０ａまたはＲ１１のうちの任意の２つ（隣接している環内原子上に存在する場合）、または任意の２つのＲ１６（隣接している環内原子上に存在する場合）が、これらが結合している原子と一体となって必要に応じて連接されて、１個以上、また１〜３個の独立して選択される置換基Ｒ２７で必要に応じて置換されているフェニル、１個以上、また１〜３個の独立して選択される置換基Ｒ２７で必要に応じて置換されているヘテロアリール、１個以上、また１〜３個の独立して選択される置換基Ｒ２９で必要に応じて置換されているシクロアルキル、および１個以上、また１〜３個の独立して選択される置換基Ｒ２９で必要に応じて置換されているヘテロシクロアルキルからなる群より選択される５〜７員環を形成しており；Ｒ１１はそれぞれ、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、置換または非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換または非置換の３〜６員ヘテロアルキル、１個以上、また１〜３個の独立して選択される置換基Ｒ２７で必要に応じて置換されているアリール、１個以上、また１〜３個の独立して選択される置換基Ｒ２７で必要に応じて置換されている５員または６員のヘテロアリール、１個以上、また１〜３個の独立して選択される置換基Ｒ２９で必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、および１個以上、また１〜３個の独立して選択される置換基Ｒ２９で必要に応じて置換されている３〜８員ヘテロシクロアルキルからなる群より独立して選択され；Ｒ２２は、置換または非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換または非置換の３〜６員ヘテロアルキル、１個以上、また１〜３個の独立して選択される置換基Ｒ２７で必要に応じて置換されているアリール、１個以上、また１〜３個の独立して選択される置換基Ｒ２７で必要に応じて置換されている５員または６員のヘテロアリール、１個以上、また１〜３個の独立して選択される置換基Ｒ２９で必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、および１個以上、また１〜３個の独立して選択される置換基Ｒ２９で必要に応じて置換されている３〜８員ヘテロシクロアルキルからなる群より独立して選択され；ここで、Ｒ２７、Ｒ２８およびＲ２９は上記の式（ＩＩＩ）について規定したとおりである。
【０１２０】
一例において、式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＸＩＩａ）、（ＸＩＩｂ）、（ＸＩＩｃ）、（ＸＩＩｄ）、（ＸＩＩｅ）、（ＸＩＩｆ）、（ＸＩＩＩａ）、（ＸＩＩＩｂ）、（ＸＩＩＩｃ）、（ＸＩＩＩｄ）、（ＸＩＩＩｅ）、（ＸＩＩＩｆ）、（ＸＩＶａ）、（ＸＩＶｂ）、（ＸＩＶｃ）、（ＸＩＶｄ）、（ＸＩＶｅ）、（ＸＩＶｆ）、（ＸＶａ）、（ＸＶｂ）、（ＸＶｃ）、（ＸＶｄ）、（ＸＶｅ）、または（ＸＶｆ）では、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１０ａ、またはＲ１６はそれぞれ、Ｈ、１個以上、また１〜５個、また１〜３個の独立して選択される置換基Ｒ２８で必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、１個以上、また１〜３個の独立して選択される置換基Ｒ２８で必要に応じて置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、１個以上、また１〜３個の独立して選択される置換基Ｒ２８で必要に応じて置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、１個以上、また１〜３個の独立して選択される置換基Ｒ２８で必要に応じて置換されている３〜８員ヘテロアルキル、１個以上、また１〜３個の独立して選択される置換基Ｒ２９で必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、１個以上、また１〜３個の独立して選択される置換基Ｒ２９で必要に応じて置換されている３〜８員ヘテロシクロアルキル、１個以上、また１〜３個の独立して選択される置換基Ｒ２７で必要に応じて置換されているアリール、１個以上、また１〜３個の独立して選択される置換基Ｒ２７で必要に応じて置換されているヘテロアリール、−ＣＮ、−ハロゲン、−ＯＲ１２、−ＳＲ１２、−ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１５Ｃ（Ｓ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１５Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１４および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４からなる群より独立して選択され、ここで、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１５はそれぞれ、Ｈ、１個以上、また１〜５個、また１〜３個の独立して選択される置換基Ｒ２８で必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、１個以上、また１〜３個の独立して選択される置換基Ｒ２８で必要に応じて置換されている３〜６員ヘテロアルキル、１個以上、また１〜３個の独立して選択される置換基Ｒ２７で必要に応じて置換されているアリール、１個以上、また１〜３個の独立して選択される置換基Ｒ２７で必要に応じて置換されている５員または６員のヘテロアリール、１個以上、また１〜３個の独立して選択される置換基Ｒ２９で必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、および１個以上、また１〜３個の独立して選択される置換基Ｒ２９で必要に応じて置換されている３〜８員ヘテロシクロアルキルからなる群より独立して選択され；Ｒ１４はそれぞれ、１個以上、また１〜５個、また１〜３個の独立して選択される置換基Ｒ２８で必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、１個以上、また１〜３個の独立して選択される置換基Ｒ２８で必要に応じて置換されている３〜６員ヘテロアルキル、１個以上、また１〜３個の独立して選択される置換基Ｒ２７で必要に応じて置換されているアリール、１個以上、また１〜３個の独立して選択される置換基Ｒ２７で必要に応じて置換されている５員または６員のヘテロアリール、１個以上、また１〜３個の独立して選択される置換基Ｒ２９で必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、および１個以上、また１〜３個の独立して選択される置換基Ｒ２９で必要に応じて置換されている３〜８員ヘテロシクロアルキルからなる群より独立して選択され；Ｒ１１はそれぞれ、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、置換または非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換または非置換の３〜６員ヘテロアルキル、１個以上、また１〜３個の独立して選択される置換基Ｒ２７で必要に応じて置換されているアリール、１個以上、また１〜３個の独立して選択される置換基Ｒ２７で必要に応じて置換されている５員または６員のヘテロアリール、１個以上、また１〜３個の独立して選択される置換基Ｒ２９で必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、および１個以上、また１〜３個の独立して選択される置換基Ｒ２９で必要に応じて置換されている３〜８員ヘテロシクロアルキルからなる群より独立して選択され；Ｒ２２は、置換または非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換または非置換の３〜６員ヘテロアルキル、１個以上、また１〜３個の独立して選択される置換基Ｒ２７で必要に応じて置換されているアリール、１個以上、また１〜３個の独立して選択される置換基Ｒ２７で必要に応じて置換されている５員または６員のヘテロアリール、１個以上、また１〜３個の独立して選択される置換基Ｒ２９で必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、および１個以上、また１〜３個の独立して選択される置換基Ｒ２９で必要に応じて置換されている３〜８員ヘテロシクロアルキルからなる群より独立して選択され；ここで、Ｒ２７、Ｒ２８およびＲ２９は上記の式（ＩＩＩ）について規定したとおりである。
【０１２１】
一例において、式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＸＩＩａ）、（ＸＩＩｂ）、（ＸＩＩｃ）、（ＸＩＩｄ）、（ＸＩＩｅ）、（ＸＩＩｆ）、（ＸＩＩＩａ）、（ＸＩＩＩｂ）、（ＸＩＩＩｃ）、（ＸＩＩＩｄ）、（ＸＩＩＩｅ）、（ＸＩＩＩｆ）、（ＸＩＶａ）、（ＸＩＶｂ）、（ＸＩＶｃ）、（ＸＩＶｄ）、（ＸＩＶｅ）、（ＸＩＶｆ）、（ＸＶａ）、（ＸＶｂ）、（ＸＶｃ）、（ＸＶｄ）、（ＸＶｅ）、または（ＸＶｆ）では、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１０ａ、またはＲ１６はそれぞれ、Ｈ、１個以上、また１〜５個、また１〜３個の独立して選択される置換基Ｒ３８で必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、１個以上、また１〜３個の独立して選択される置換基Ｒ３８で必要に応じて置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、１個以上、また１〜３個の独立して選択される置換基Ｒ３８で必要に応じて置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、１個以上、また１〜３個の独立して選択される置換基Ｒ３８で必要に応じて置換されている３〜８員ヘテロアルキル、１個以上、また１〜３個の独立して選択される置換基Ｒ３９で必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、１個以上、また１〜３個の独立して選択される置換基Ｒ３９で必要に応じて置換されている３〜８員ヘテロシクロアルキル、１個以上、また１〜３個の独立して選択される置換基Ｒ３９で必要に応じて置換されているアリール、１個以上、また１〜３個の独立して選択される置換基Ｒ３９で必要に応じて置換されているヘテロアリール、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロゲン、−ＯＲ４０、−ＳＲ４０、−ＮＲ４０Ｒ４１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４０Ｒ４１、−ＮＲ４３Ｃ（Ｏ）Ｒ４２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４０Ｒ４１、および−ＮＲ４３Ｓ（Ｏ）２Ｒ４２からなる群より独立して選択され；ここで、各存在におけるＲ４０、Ｒ４１、Ｒ４２、およびＲ４３は、水素、１個以上、また１〜５個、また１〜３個の独立して選択される置換基Ｒ３８で必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、１個以上、また１〜３個の独立して選択される置換基Ｒ３８で必要に応じて置換されている３〜６員ヘテロアルキル、１個以上、また１〜３個の独立して選択される置換基Ｒ３９で必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、１個以上、また１〜３個の独立して選択される置換基Ｒ３９で必要に応じて置換されている３〜８員ヘテロシクロアルキル、１個以上、また１〜３個の独立して選択される置換基Ｒ３９で必要に応じて置換されているアリール、および１個以上、また１〜３個の独立して選択される置換基Ｒ３９で必要に応じて置換されているヘテロアリールからなる群より独立して選択されるが、Ｒ４２は水素以外であるものとし；各存在におけるＲ３８は、−ＯＲ４４、−ＳＲ４４、−ＮＨＲ４４、−ＮＲ４４Ｒ４５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４４、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４４、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ４５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４４Ｒ４５、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４４、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ４４、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ４５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４４Ｒ４５、−ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＮ、−ＯＨ、および−ＮＨ２からなる群より独立して選択され；各存在におけるＲ３９は独立して、−Ｒ３８または−Ｒ４４であり；Ｒ４４およびＲ４５は独立して、−Ｆ、−ＯＨ、−ＮＨ２、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、非置換モノアルキルアミノ、非置換ジアルキルアミノおよび−ＮＲ４６Ｒ４７からなる群より選択される１個以上、また１〜５個、また１〜３個の独立して選択される置換基で必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルであるか；あるいは−ＮＲ４４Ｒ４５が、１個以上、また１〜３個の非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルで必要に応じて置換されている５、６または７員のヘテロシクロアルキルを形成しており；ここで、−ＮＲ４６Ｒ４７は、１個以上、また１〜３個の非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルで必要に応じて置換されている５、６または７員のヘテロシクロアルキルを形成しており；Ｒ１１はそれぞれ、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、１個以上のＲ３８で必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、１個以上のＲ３８で必要に応じて置換されている３〜６員ヘテロアルキル、１個以上のＲ３９で必要に応じて置換されているアリール、１個以上のＲ３９で必要に応じて置換されている５員または６員のヘテロアリール、１個以上のＲ３９で必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、および１個以上のＲ３９で必要に応じて置換されている３〜８員ヘテロシクロアルキルからなる群より独立して選択され；Ｒ２２は、１個以上のＲ３８で必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、１個以上のＲ３８で必要に応じて置換されている３〜６員ヘテロアルキル、１個以上の置換基Ｒ３９で必要に応じて置換されているアリール、１個以上の置換基Ｒ３９で必要に応じて置換されている５員または６員のヘテロアリール、１個以上のＲ３９で必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、および１個以上のＲ３９で必要に応じて置換されている３〜８員ヘテロシクロアルキルからなる群より独立して選択される。
【０１２２】
一例において、式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＸＩＩａ）、（ＸＩＩｂ）、（ＸＩＩｃ）、（ＸＩＩｄ）、（ＸＩＩｅ）、（ＸＩＩｆ）、（ＸＩＩＩａ）、（ＸＩＩＩｂ）、（ＸＩＩＩｃ）、（ＸＩＩＩｄ）、（ＸＩＩＩｅ）、（ＸＩＩＩｆ）、（ＸＩＶａ）、（ＸＩＶｂ）、（ＸＩＶｃ）、（ＸＩＶｄ）、（ＸＩＶｅ）、（ＸＩＶｆ）、（ＸＶａ）、（ＸＶｂ）、（ＸＶｃ）、（ＸＶｄ）、（ＸＶｅ）、または（ＸＶｆ）では、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１０ａ、またはＲ１６はそれぞれ、Ｈ、１個以上、また１〜５個、また１〜３個の独立して選択される置換基Ｒ３８で必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、１個以上、また１〜３個の独立して選択される置換基Ｒ３９で必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、１個以上、また１〜３個の独立して選択される置換基Ｒ３９で必要に応じて置換されている３〜８員ヘテロシクロアルキル、１個以上、また１〜３個の独立して選択される置換基Ｒ３９で必要に応じて置換されているフェニル、１個以上、また１〜３個の独立して選択される置換基Ｒ３９で必要に応じて置換されている５員または６員のヘテロアリール、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロゲン、−ＯＲ４０、−ＳＲ４０、−ＮＲ４０Ｒ４１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４２、−ＮＲ４３Ｃ（Ｏ）Ｒ４２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４０Ｒ４１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４２、−ＮＲ４３Ｓ（Ｏ）２Ｒ４２、および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４０Ｒ４１からなる群より独立して選択され；Ｒ１１はそれぞれ、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、１個以上のＲ３８で必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、１個以上のＲ３８で必要に応じて置換されている３〜６員ヘテロアルキル、１個以上のＲ３９で必要に応じて置換されているアリール、１個以上のＲ３９で必要に応じて置換されている５員または６員のヘテロアリール、１個以上のＲ３９で必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、および１個以上のＲ３９で必要に応じて置換されている３〜８員ヘテロシクロアルキルからなる群より独立して選択され；Ｒ２２は、１個以上のＲ３８で必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、１個以上のＲ３８で必要に応じて置換されている３〜６員ヘテロアルキル、１個以上の置換基Ｒ３９で必要に応じて置換されているアリール、１個以上の置換基Ｒ３９で必要に応じて置換されている５員または６員のヘテロアリール、１個以上のＲ３９で必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、および１個以上のＲ３９で必要に応じて置換されている３〜８員ヘテロシクロアルキルからなる群より独立して選択される。ここで、この段落の実施例では、各存在におけるＲ３８は独立して、−ＯＲ４４、−ＮＨＲ４４、−ＮＲ４４Ｒ４５、−ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、または−ＮＨ２であり；各存在におけるＲ３９は独立して、−Ｒ３８または−Ｒ４４であり；各存在におけるＲ４０、Ｒ４１、Ｒ４２、およびＲ４３は独立して、水素または１個以上、また１〜５個、また１〜３個の独立して選択される置換基Ｒ３８で必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり；Ｒ４４およびＲ４５は独立して、−Ｆ、−ＯＨ、−ＮＨ２、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、非置換モノアルキルアミノ、非置換ジアルキルアミノおよび−ＮＲ４６Ｒ４７からなる群より独立して選択される１個以上の置換基で必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルであるか；あるいは−ＮＲ４４Ｒ４５が、１個以上、また１〜３個の非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルで必要に応じて置換されている５、６または７員のヘテロシクロアルキルを形成しており；ここで、−ＮＲ４６Ｒ４７は、１個以上、また１〜３個の非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルで必要に応じて置換されている５、６または７員のヘテロシクロアルキルを形成している。
【０１２３】
一例において、式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＸＩＩａ）、（ＸＩＩｂ）、（ＸＩＩｃ）、（ＸＩＩｄ）、（ＸＩＩｅ）、（ＸＩＩｆ）、（ＸＩＩＩａ）、（ＸＩＩＩｂ）、（ＸＩＩＩｃ）、（ＸＩＩＩｄ）、（ＸＩＩＩｅ）、（ＸＩＩＩｆ）、（ＸＩＶａ）、（ＸＩＶｂ）、（ＸＩＶｃ）、（ＸＩＶｄ）、（ＸＩＶｅ）、（ＸＩＶｆ）、（ＸＶａ）、（ＸＶｂ）、（ＸＶｃ）、（ＸＶｄ）、（ＸＶｅ）、または（ＸＶｆ）では、Ｒ６、Ｒ１０、およびＲ１６はそれぞれ、−ＮＨＣ（Ｏ）フェニル、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、５員または６員の非置換シクロアルキル、５員または６員の非置換ヘテロシクロアルキル、１個以上の置換基Ｒ２７で必要に応じて置換されているアリールまたはおよび１個以上の置換基Ｒ２７で必要に応じて置換されているヘテロアリールからなる群より独立して選択され；Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０ａはそれぞれ、Ｈ、１個以上、また１〜５個、また１〜３個の独立して選択される置換基Ｒ３８で必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ４０、−ＳＲ４０、−ＮＲ４０Ｒ４１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４０Ｒ４１、−ＮＲ４３Ｃ（Ｏ）Ｒ４２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４０Ｒ４１、および−ＮＲ４３Ｓ（Ｏ）２Ｒ４２からなる群より独立して選択され；Ｒ１１はそれぞれ、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、１個以上のＲ３８で必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、１個以上のＲ３８で必要に応じて置換されている３〜６員ヘテロアルキル、１個以上のＲ３９で必要に応じて置換されているアリール、１個以上のＲ３９で必要に応じて置換されている５員または６員のヘテロアリール、１個以上のＲ３９で必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、および１個以上のＲ３９で必要に応じて置換されている３〜８員ヘテロシクロアルキルからなる群より独立して選択され；Ｒ２２は、１個以上のＲ３８で必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、１個以上のＲ３８で必要に応じて置換されている３〜６員ヘテロアルキル、１個以上の置換基Ｒ３９で必要に応じて置換されているアリール、１個以上の置換基Ｒ３９で必要に応じて置換されている５員または６員のヘテロアリール、１個以上のＲ３９で必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、および１個以上のＲ３９で必要に応じて置換されている３〜８員ヘテロシクロアルキルからなる群より独立して選択される。ここで、この段落の実施例では、Ｒ２７は式（ＩＩＩ）について規定したとおりであり；各存在におけるＲ３８は独立して、−ＯＲ４４、−ＮＨＲ４４、−ＮＲ４４Ｒ４５、−ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、または−ＮＨ２であり；各存在におけるＲ３９は独立して、−Ｒ３８または−Ｒ４４であり；各存在におけるＲ４０、Ｒ４１、Ｒ４２、およびＲ４３は独立して、水素または１個以上、また１〜５個、また１〜３個の独立して選択される置換基Ｒ３８で必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり；Ｒ４４およびＲ４５は独立して、−Ｆ、−ＯＨ、−ＮＨ２、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、非置換モノアルキルアミノ、非置換ジアルキルアミノおよび−ＮＲ４６Ｒ４７からなる群より独立して選択される１個以上の置換基で必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルであるか；あるいは−ＮＲ４４Ｒ４５が、１個以上、また１〜３個の非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルで必要に応じて置換されている５、６または７員のヘテロシクロアルキルを形成しており；ここで、−ＮＲ４６Ｒ４７は、１個以上、また１〜３個の非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルで必要に応じて置換されている５、６または７員のヘテロシクロアルキルを形成している。
【０１２４】
一例において、式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＸＩＩａ）、（ＸＩＩｂ）、（ＸＩＩｃ）、（ＸＩＩｄ）、（ＸＩＩｅ）、（ＸＩＩｆ）、（ＸＩＩＩａ）、（ＸＩＩＩｂ）、（ＸＩＩＩｃ）、（ＸＩＩＩｄ）、（ＸＩＩＩｅ）、（ＸＩＩＩｆ）、（ＸＩＶａ）、（ＸＩＶｂ）、（ＸＩＶｃ）、（ＸＩＶｄ）、（ＸＩＶｅ）、（ＸＩＶｆ）、（ＸＶａ）、（ＸＶｂ）、（ＸＶｃ）、（ＸＶｄ）、（ＸＶｅ）、または（ＸＶｆ）では、Ｒ６、Ｒ１０、およびＲ１６はそれぞれ、−ＮＨＣ（Ｏ）フェニル、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、５員または６員の非置換シクロアルキル、５員または６員の非置換ヘテロシクロアルキル、ハロゲン、−ＣＮ、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、−ＯＲ７０、および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７０からなる群より独立して選択される１個以上、また１〜３個の置換基で必要に応じて置換されているフェニルならびにハロゲン、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよびＣ１〜Ｃ４ハロアルキルからなる群より独立して選択される１個以上、また１〜３個の置換基で必要に応じて置換されているヘテロアリールからなる群より独立して選択され；Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０ａはそれぞれ、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ７１、−ＮＲ７１Ｒ７２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７１Ｒ７２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７３、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７３、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７１Ｒ７２、および−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ７３からなる群より独立して選択され；Ｒ１１はそれぞれ、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７３、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよびＣ１〜Ｃ４ハロアルキルからなる群より独立して選択され；ここで、Ｒ７０、Ｒ７１、Ｒ７２、およびＲ７３は独立して、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ１〜Ｃ４ハロアルキルである。一例において、Ｒ６、Ｒ１０、およびＲ１６はそれぞれ、−ＮＨＣ（Ｏ）フェニル、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、５員または６員の非置換シクロアルキル、５員または６員の非置換ヘテロシクロアルキル、ハロゲン、−ＣＮ、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、−ＯＲ７０、および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７０からなる群より独立して選択される１個以上、また１〜３個の置換基で必要に応じて置換されているフェニルならびにハロゲン、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよびＣ１〜Ｃ４ハロアルキルからなる群より独立して選択される１個以上、また１〜３個の置換基で必要に応じて置換されているヘテロアリールからなる群より独立して選択され、ここで、Ｒ７０は、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ１〜Ｃ４ハロアルキルである。一例において、Ｒ６、Ｒ１０、およびＲ１６はそれぞれ、−ＮＨＣ（Ｏ）フェニル、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、５員または６員の非置換シクロアルキル、５員または６員の非置換ヘテロシクロアルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、−ＣＦ３および−ＯＣＦ３からなる群より独立して選択される１〜２個の置換基で必要に応じて置換されているフェニル、ならびに１〜２個のフルオロで必要に応じて置換されているヘテロアリールからなる群より独立して選択され、ここで、好ましくはＲ６、Ｒ１０、およびＲ１６はそれぞれ独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、−ＣＦ３および−ＯＣＦ３からなる群より独立して選択される１〜２個の置換基で必要に応じて置換されているフェニル、１〜２個のフルオロで必要に応じて置換されているピリジン、１〜２個のフルオロで必要に応じて置換されているピリミジン、チアゾール、オキサゾール、ならびにピラゾールからなる群より選択される。
【０１２５】
式（Ｉ）、（Ｖ）、（ＶＩＩＩ）、（ＶＩＩＩｂ）、（ＩＸ）、（ＩＸｂ）、（Ｘ）、（Ｘｂ）、（ＸＩ）、または（ＸＩｂ）の上記のいずれかの実施形態による一例において、環ＡまたはＡ２は、好ましくは３−ピリジニルおよび３，５−ピリミジニル以外である。一例において、環ＡまたはＡ２は、好ましくは置換３−ピリジニルおよび置換３，５−ピリミジニル以外である。
【０１２６】
置換基Ｕ１、Ｕ２およびＵ３
一例において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＶＩＩＩａ）、（ＶＩＩＩｂ）、（ＩＸ）、（ＩＸａ）、（ＩＸｂ）、（ＸＩＩａ）、（ＸＩＩｂ）、（ＸＩＩｃ）、（ＸＩＩｄ）、（ＸＩＩｅ）、または（ＸＩＩｆ）の実施形態に関して、Ｕ１はＮまたはＣＲ１であり、Ｕ２はＮまたはＣＲ１ａであり、Ｕ３はＣＲ１ｂである。一例において、Ｕ１はＮであり、Ｕ２はＮであり、Ｕ３はＣＲ１ｂである。一例において、Ｕ１はＣＲ１であり、Ｕ２はＮであり、Ｕ３はＣＲ１ｂである。一例において、Ｕ１はＮであり、Ｕ２はＣＲ１ａであり、Ｕ３はＣＲ１ｂである。一例において、Ｕ１はＮまたはＣＨであり、Ｕ２はＮまたはＣＨであり、Ｕ３はＣＨである。一例において、Ｕ１はＮであり、Ｕ２はＮであり、Ｕ３はＣＨである。一例において、Ｕ１はＣＨであり、Ｕ２はＮであり、Ｕ３はＣＨである。一例において、Ｕ１はＮであり、Ｕ２はＣＨであり、Ｕ３はＣＨである。
【０１２７】
一例において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＶＩＩＩａ）、（ＶＩＩＩｂ）、（ＩＸ）、（ＩＸａ）、（ＩＸｂ）、（ＸＩＩａ）、（ＸＩＩｂ）、（ＸＩＩｃ）、（ＸＩＩｄ）、（ＸＩＩｅ）、または（ＸＩＩｆ）の実施形態に関して、Ｕ１はＮまたはＣＲ１であり、Ｕ２はＣＲ１ａであり、Ｕ３はＮまたはＣＲ１ｂである。一例において、Ｕ１はＮであり、Ｕ２はＣＲ１ａであり、Ｕ３はＮである。一例において、Ｕ１はＣＲ１であり、Ｕ２はＣＲ１ａであり、Ｕ３はＮである。一例において、Ｕ１はＮまたはＣＨであり、Ｕ２はＣＨであり、Ｕ３はＮまたはＣＨである。一例において、Ｕ１はＮであり、Ｕ２はＣＨであり、Ｕ３はＣＨである。一例において、Ｕ１はＣＨであり、Ｕ２はＣＨであり、Ｕ３はＮである。
【０１２８】
一例において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＶＩＩＩａ）、（ＶＩＩＩｂ）、（ＩＸ）、（ＩＸａ）、（ＩＸｂ）、（ＸＩＩａ）、（ＸＩＩｂ）、（ＸＩＩｃ）、（ＸＩＩｄ）、（ＸＩＩｅ）、または（ＸＩＩｆ）の実施形態に関して、Ｕ１はＣＲ１であり、Ｕ２はＮまたはＣＲ１ａであり、Ｕ３はＮまたはＣＲ１ｂである。一例において、Ｕ１はＣＲ１であり、Ｕ２はＮであり、Ｕ３はＮである。一例において、Ｕ１はＣＨであり、Ｕ２はＮまたはＣＨであり、Ｕ３はＮまたはＣＨである。一例において、Ｕ１はＣＨであり、Ｕ２はＮであり、Ｕ３はＮである。
【０１２９】
一例において、式（Ｘ）、（Ｘａ）、（Ｘｂ）、（ＸＩＩＩａ）、（ＸＩＩＩｂ）、（ＸＩＩＩｃ）、（ＸＩＩＩｄ）、（ＸＩＩＩｄ）、（ＸＩＩＩｅ）、（ＸＩＩＩｆ）、（ＸＩＶａ）、（ＸＩＶｂ）、（ＸＩＶｃ）、（ＸＩＶｄ）、（ＸＩＶｅ）、（ＸＩＶｆ）、（ＸＶａ）、（ＸＶｂ）、（ＸＶｃ）、（ＸＶｄ）、（ＸＶｅ）、または（ＸＶｆ）の実施形態に関して、Ｕ１はＣＲ１であり、Ｕ２はＮである。一例において、Ｕ１はＮであり、Ｕ２はＣＲ１ａである。一例において、Ｕ１はＮであり、Ｕ２はＮである。一例において、Ｕ１はＣＨであり、Ｕ２はＮである。一例において、Ｕ１はＮであり、Ｕ２はＣＨである。
【０１３０】
一例において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＶＩＩＩａ）、（ＶＩＩＩｂ）、（ＩＸ）、（ＩＸａ）、（ＩＸｂ）、（Ｘ）、（Ｘａ）、（Ｘｂ）、（ＸＩＩａ）、（ＸＩＩｂ）、（ＸＩＩｃ）、（ＸＩＩｄ）、（ＸＩＩｅ）、（ＸＩＩｆ）、（ＸＩＩＩａ）、（ＸＩＩＩｂ）、（ＸＩＩＩｃ）、（ＸＩＩＩｄ）、（ＸＩＩＩｅ）、（ＸＩＩＩｆ）、（ＸＩＶａ）、（ＸＩＶｂ）、（ＸＩＶｃ）、（ＸＩＶｄ）、（ＸＩＶｅ）、（ＸＩＶｆ）、（ＸＶａ）、（ＸＶｂ）、（ＸＶｃ）、（ＸＶｄ）、（ＸＶｅ）、または（ＸＶｆ）の実施形態に関して、Ｒ１、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、存在する場合、独立して、Ｈ、フルオロ、非置換Ｃ１〜Ｃ２アルキルおよびＣ１〜Ｃ２ハロアルキルから選択される。
【０１３１】
置換基Ｒ２およびＲ３
一例において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（Ｘ）、（Ｘａ）、（Ｘｂ）、（ＸＩ）、（ＸＩａ）、（ＸＩｂ）、（ＸＩＩａ）、（ＸＩＩｂ）、（ＸＩＩｃ）、（ＸＩＩｄ）、（ＸＩＩｅ）、（ＸＩＩｆ）、（ＸＩＩＩａ）、（ＸＩＩＩｂ）、（ＸＩＩＩｃ）、（ＸＩＩＩｄ）、（ＸＩＩＩｅ）、または（ＸＩＩＩｆ）の実施形態に関して、Ｒ２は、Ｈ、置換または非置換のＣ１〜Ｃ４アルキル、置換または非置換のＣ２〜Ｃ４アルケニル、置換または非置換のＣ２〜Ｃ４アルキニル、置換または非置換の３〜６員ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３〜Ｃ６シクロアルキルおよび置換または非置換の３〜６員ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され；Ｒ３は、置換または非置換のＣ１〜Ｃ４アルキル、置換または非置換のＣ２〜Ｃ４アルケニル、置換または非置換のＣ２〜Ｃ４アルキニル、置換または非置換の３〜６員ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３〜Ｃ６シクロアルキルおよび置換または非置換の３〜６員ヘテロシクロアルキルからなる群より選択されるか；あるいはＲ２とＲ３が、これらが結合している炭素原子と一体となって連接されて、置換もしくは非置換のＣ３〜Ｃ６シクロアルキルまたは置換もしくは非置換の３〜６員ヘテロシクロアルキル基を形成しているか；あるいはＲ４とＲ３が連接されて置換または非置換の３〜８員複素環式環を形成しており、Ｒ２は、Ｈ、置換または非置換のＣ１〜Ｃ４アルキル、置換または非置換のＣ２〜Ｃ４アルケニル、置換または非置換のＣ２〜Ｃ４アルキニル、置換または非置換の３〜６員ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３〜Ｃ６シクロアルキルおよび置換または非置換の３〜６員ヘテロシクロアルキルから選択される。
【０１３２】
一例において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（Ｘ）、（Ｘａ）、（Ｘｂ）、（ＸＩ）、（ＸＩａ）、（ＸＩｂ）、（ＸＩＩａ）、（ＸＩＩｂ）、（ＸＩＩｃ）、（ＸＩＩｄ）、（ＸＩＩｅ）、（ＸＩＩｆ）、（ＸＩＩＩａ）、（ＸＩＩＩｂ）、（ＸＩＩＩｃ）、（ＸＩＩＩｄ）、（ＸＩＩＩｅ）、または（ＸＩＩＩｆ）の実施形態に関して、Ｒ２は、Ｈ、１個以上、また１〜５個、また１〜３個の独立して選択される置換基Ｒ５３で必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル、１個以上、また１〜３個の独立して選択される置換基Ｒ５３で必要に応じて置換されているＣ２〜Ｃ４アルケニル、１個以上、また１〜３個の独立して選択される置換基Ｒ５３で必要に応じて置換されているＣ２〜Ｃ４アルキニル、１個以上、また１〜３個の独立して選択される置換基Ｒ５３で必要に応じて置換されている３〜６員ヘテロアルキル、１個以上、また１〜３個の独立して選択される置換基Ｒ５４で必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、および１個以上、また１〜３個の独立して選択される置換基Ｒ５４で必要に応じて置換されている３〜６員ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され；Ｒ３は、１個以上、また１〜５個、また１〜３個の独立して選択される置換基Ｒ５３で必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル、１個以上、また１〜３個の独立して選択される置換基Ｒ５３で必要に応じて置換されているＣ２〜Ｃ４アルケニル、１個以上、また１〜３個の独立して選択される置換基Ｒ５３で必要に応じて置換されているＣ２〜Ｃ４アルキニル、１個以上、また１〜３個の独立して選択される置換基Ｒ５３で必要に応じて置換されている３〜６員ヘテロアルキル、１個以上、また１〜３個の独立して選択される置換基Ｒ５４で必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、および１個以上、また１〜３個の独立して選択される置換基Ｒ５４で必要に応じて置換されている３〜６員ヘテロシクロアルキルからなる群より選択されるか；あるいはＲ２とＲ３が、これらが結合している炭素原子と一体となって連接されて、１個以上、また１〜３個の独立して選択される置換基Ｒ５４で必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基、または１個以上、また１〜３個の独立して選択される置換基Ｒ５４で必要に応じて置換されている３〜６員ヘテロシクロアルキル基を形成しているか；あるいはＲ４とＲ３が連接されて、１個以上、また１〜３個の独立して選択される置換基Ｒ５４で必要に応じて置換されている３〜８員複素環式環を形成しており、Ｒ２は、Ｈ、１個以上、また１〜５個、また１〜３個の独立して選択される置換基Ｒ５３で必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル、１個以上、また１〜３個の独立して選択される置換基Ｒ５３で必要に応じて置換されているＣ２〜Ｃ４アルケニル、１個以上、また１〜３個の独立して選択される置換基Ｒ５３で必要に応じて置換されているＣ２〜Ｃ４アルキニル、１個以上、また１〜３個の独立して選択される置換基Ｒ５３で必要に応じて置換されている３〜６員ヘテロアルキル、１個以上、また１〜３個の独立して選択される置換基Ｒ５４で必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、および１個以上、また１〜３個の独立して選択される置換基Ｒ５４で必要に応じて置換されている３〜６員ヘテロシクロアルキルから選択され；ここで、各存在におけるＲ５３は独立して、−ＯＲ５５、−ＮＨＲ５５、−ＮＲ５５Ｒ５６、−ハロゲン、−ＯＨ、または−ＮＨ２であり；各存在におけるＲ５４は独立して、−Ｒ５３または−Ｒ５５であり；Ｒ５５およびＲ５６は独立して、非置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルまたは−Ｆ、−ＯＨ、−ＮＨ２、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、非置換モノアルキルアミノ、非置換ジアルキルアミノおよび−ＮＲ５７Ｒ５８からなる群より独立して選択される１個以上、また１〜５個、また１〜３個の置換基で必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルであるか；あるいは−ＮＲ５５Ｒ５６が、１個以上、また１〜３個の非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルで必要に応じて置換されている５、６または７員のヘテロシクロアルキルを形成しており；ここで、−ＮＲ５７Ｒ５８は、１個以上、また１〜３個の非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルで必要に応じて置換されている５、６または７員のヘテロシクロアルキルを形成している。
【０１３３】
一例において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（Ｘ）、（Ｘａ）、（Ｘｂ）、（ＸＩ）、（ＸＩａ）、（ＸＩｂ）、（ＸＩＩａ）、（ＸＩＩｂ）、（ＸＩＩｃ）、（ＸＩＩｄ）、（ＸＩＩｅ）、（ＸＩＩｆ）、（ＸＩＩＩａ）、（ＸＩＩＩｂ）、（ＸＩＩＩｃ）、（ＸＩＩＩｄ）、（ＸＩＩＩｅ）、または（ＸＩＩＩｆ）の実施形態に関して、Ｒ２は、Ｈ、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ１〜Ｃ４ハロアルキルであり、Ｒ３は、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ１〜Ｃ４ハロアルキルであるか；あるいはＲ２とＲ３が連接されて非置換Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル環を形成しているか；あるいはＲ４とＲ３が、これらが結合している原子と一体となって連接されて、フルオロ、非置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよびＣ１〜Ｃ４ハロアルキルからなる群より独立して選択される１個以上、また１〜３個の置換基で必要に応じて置換されている５、６または７員のヘテロシクロアルキル環を形成しており、Ｒ２は、Ｈ、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ１〜Ｃ４ハロアルキルである。一例において、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はエチルであるか；あるいはＲ２とＲ３が連接されてシクロプロピルまたはシクロブチル環を形成しているか；あるいはＲ４とＲ３が、これらが結合している原子と一体となって連接されて、フルオロ、非置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよびＣ１〜Ｃ４ハロアルキルからなる群より独立して選択される１個以上、また１〜３個の置換基で必要に応じて置換されている５、６または７員のヘテロシクロアルキル環を形成しており、Ｒ２はＨまたはエチルである。一例において、Ｒ４とＲ３が、これらが結合している原子と一体となって連接されて、フルオロ、非置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよびＣ１〜Ｃ４ハロアルキルからなる群より独立して選択される１個以上、また１〜３個の置換基で必要に応じて置換されている５、６または７員のヘテロシクロアルキル環を形成しており、Ｒ２はＨまたはエチルである。一例において、Ｒ４とＲ３が、これらが結合している原子と一体となって、モルホリン、ピロリジン、ピペリジンまたはピペラジン環を形成しており、該モルホリン、ピロリジン、ピペリジンまたはピペラジン環は、フルオロ、非置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよびＣ１〜Ｃ４ハロアルキルからなる群より独立して選択される１個以上、また１〜３個の置換基で必要に応じて置換されており、Ｒ２はＨまたはエチルである。
【０１３４】
一例において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（Ｘ）、（Ｘａ）、（Ｘｂ）、（ＸＩ）、（ＸＩａ）、（ＸＩｂ）、（ＸＩＩａ）、（ＸＩＩｂ）、（ＸＩＩｃ）、（ＸＩＩｄ）、（ＸＩＩｅ）、（ＸＩＩｆ）、（ＸＩＩＩａ）、（ＸＩＩＩｂ）、（ＸＩＩＩｃ）、（ＸＩＩＩｄ）、（ＸＩＩＩｅ）、または（ＸＩＩＩｆ）の実施形態に関して、Ｒ２はＨであり、Ｒ３は、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ１〜Ｃ４ハロアルキルである。一例において、Ｒ２はＨであり、Ｒ３は、非置換Ｃ１〜Ｃ２アルキルまたはＣ１〜Ｃ２ハロアルキルである。一例において、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はエチル、モノフルオロエチル、ジフルオロエチルまたはトリフルオロエチルである。一例において、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はエチルである。一例において、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＣＨ２ＣＨ３またはＣＤ２ＣＤ３である。
【０１３５】
一例において、式（ＶＩＩＩ）、（ＶＩＩＩａ）、（ＶＩＩＩｂ）、（ＸＩＶａ）、（ＸＩＶｂ）、（ＸＩＶｃ）、（ＸＩＶｄ）、（ＸＩＶｅ）、または（ＸＩＶｆ）の実施形態に関して、Ｒ３は、置換または非置換のＣ１〜Ｃ４アルキル、置換または非置換のＣ２〜Ｃ４アルケニル、置換または非置換のＣ２〜Ｃ４アルキニル、置換または非置換の３〜６員ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３〜Ｃ６シクロアルキルおよび置換または非置換の３〜６員ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され；あるいはＲ４とＲ３が連接されて置換または非置換の３〜８員複素環式環を形成している。
【０１３６】
一例において、式（ＶＩＩＩ）、（ＶＩＩＩａ）、（ＶＩＩＩｂ）、（ＸＩＶａ）、（ＸＩＶｂ）、（ＸＩＶｃ）、（ＸＩＶｄ）、（ＸＩＶｅ）、または（ＸＩＶｆ）の実施形態に関して、Ｒ３は、１個以上、また１〜５個、また１〜３個の独立して選択される置換基Ｒ５３で必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル、１個以上、また１〜３個の独立して選択される置換基Ｒ５３で必要に応じて置換されているＣ２〜Ｃ４アルケニル、１個以上、また１〜３個の独立して選択される置換基Ｒ５３で必要に応じて置換されているＣ２〜Ｃ４アルキニル、１個以上、また１〜３個の独立して選択される置換基Ｒ５３で必要に応じて置換されている３〜６員ヘテロアルキル、１個以上、また１〜３個の独立して選択される置換基Ｒ５４で必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、および１個以上、また１〜３個の独立して選択される置換基Ｒ５４で必要に応じて置換されている３〜６員ヘテロシクロアルキルからなる群より選択されるか；あるいはＲ４とＲ３が連接されて、１個以上、また１〜３個の独立して選択される置換基Ｒ５４で必要に応じて置換されている３〜８員複素環式環を形成しており；ここで、各存在におけるＲ５３は独立して、−ＯＲ５５、−ＮＨＲ５５、−ＮＲ５５Ｒ５６、−ハロゲン、−ＯＨ、または−ＮＨ２であり；各存在におけるＲ５４は独立して、−Ｒ５３または−Ｒ５５であり；Ｒ５５およびＲ５６は独立して、非置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルまたは−Ｆ、−ＯＨ、−ＮＨ２、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、非置換モノアルキルアミノ、非置換ジアルキルアミノおよび−ＮＲ５７Ｒ５８からなる群より独立して選択される１個以上、また１〜５個、また１〜３個の置換基で必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルであるか；あるいは−ＮＲ５５Ｒ５６が、１個以上、また１〜３個の非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルで必要に応じて置換されている５、６または７員のヘテロシクロアルキルを形成しており；ここで、−ＮＲ５７Ｒ５８は、１個以上、また１〜３個の非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルで必要に応じて置換されている５、６または７員のヘテロシクロアルキルを形成している。
【０１３７】
一例において、式（ＶＩＩＩ）、（ＶＩＩＩａ）、（ＶＩＩＩｂ）、（ＸＩＶａ）、（ＸＩＶｂ）、（ＸＩＶｃ）、（ＸＩＶｄ）、（ＸＩＶｅ）、または（ＸＩＶｆ）の実施形態に関して、Ｒ３は、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ１〜Ｃ４ハロアルキルであるか；あるいはＲ４とＲ３が、これらが結合している原子と一体となって連接されて、フルオロ、非置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよびＣ１〜Ｃ４ハロアルキルからなる群より独立して選択される１個以上、また１〜３個の置換基で必要に応じて置換されている５、６または７員のヘテロシクロアルキル環を形成している。一例において、Ｒ４とＲ３が、これらが結合している原子と一体となって連接されて、フルオロ、非置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよびＣ１〜Ｃ４ハロアルキルからなる群より独立して選択される１個以上、また１〜３個の置換基で必要に応じて置換されている５、６または７員のヘテロシクロアルキル環を形成している。一例において、Ｒ４とＲ３が、これらが結合している原子と一体となってモルホリン、ピロリジン、ピペリジンまたはピペラジン環を形成しており、該モルホリン、ピロリジン、ピペリジンまたはピペラジン環は、フルオロ、非置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよびＣ１〜Ｃ４ハロアルキルからなる群より独立して選択される１個以上、また１〜３個の置換基で必要に応じて置換されている。
【０１３８】
一例において、式（ＶＩＩＩ）、（ＶＩＩＩａ）、（ＶＩＩＩｂ）、（ＸＩＶａ）、（ＸＩＶｂ）、（ＸＩＶｃ）、（ＸＩＶｄ）、（ＸＩＶｅ）、または（ＸＩＶｆ）の実施形態に関して、Ｒ３は、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ１〜Ｃ４ハロアルキルである。一例において、Ｒ３は、非置換Ｃ１〜Ｃ２アルキルまたはＣ１〜Ｃ２ハロアルキルである。一例において、Ｒ３はエチル、モノフルオロエチル、ジフルオロエチルまたはトリフルオロエチルである。一例において、Ｒ３はエチルである。一例において、Ｒ３はＣＨ２ＣＨ３またはＣＤ２ＣＤ３である。
【０１３９】
一例において、式（ＩＸ）、（ＩＸａ）、（ＩＸｂ）、（ＸＶａ）、（ＸＶｂ）、（ＸＶｃ）、（ＸＶｄ）、（ＸＶｅ）、または（ＸＶｆ）の実施形態に関して、Ｒ２は、Ｈまたは非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルもしくはＣ１〜Ｃ４ハロアルキルである。一例において、Ｒ２は、Ｈまたは非置換Ｃ１〜Ｃ２アルキルもしくはＣ１〜Ｃ２ハロアルキルである。一例において、Ｒ２は、Ｈまたはエチル、モノフルオロエチル、ジフルオロエチルもしくはトリフルオロエチルである。一例において、Ｒ２はＨまたはエチルである。一例において、Ｒ２はエチル、モノフルオロエチル、ジフルオロエチルまたはトリフルオロエチルである。一例において、Ｒ２はエチルである。一例において、Ｒ２はＣＨ２ＣＨ３またはＣＤ２ＣＤ３である。
【０１４０】
置換基Ｒ４
一例において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＶＩＩＩａ）、（ＶＩＩＩｂ）、（Ｘ）、（Ｘａ）、（Ｘｂ）、（ＸＩ）、（ＸＩａ）、（ＸＩｂ）、（ＸＩＩａ）、（ＸＩＩｂ）、（ＸＩＩｃ）、（ＸＩＩｄ）、（ＸＩＩｅ）、（ＸＩＩｆ）、（ＸＩＩＩａ）、（ＸＩＩＩｂ）、（ＸＩＩＩｃ）、（ＸＩＩＩｄ）、（ＸＩＩＩｅ）、（ＸＩＩＩｆ）、（ＸＩＶａ）、（ＸＩＶｂ）、（ＸＩＶｃ）、（ＸＩＶｄ）、（ＸＩＶｅ）、または（ＸＩＶｆ）の実施形態に関して、Ｒ４は、−ＮＲ６５Ｒ６６、１個以上、また１〜５個、また１〜３個の独立して選択される置換基Ｒ５９で必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキル、１個以上、また１〜３個の独立して選択される置換基Ｒ５９で必要に応じて置換されているＣ２〜Ｃ１０アルケニル、１個以上、また１〜３個の独立して選択される置換基Ｒ５９で必要に応じて置換されているＣ２〜Ｃ１０アルキニル、１個以上、また１〜３個の独立して選択される置換基Ｒ５９で必要に応じて置換されている３〜１０員ヘテロアルキル、１個以上、また１〜３個の独立して選択される置換基Ｒ６０で必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、１個以上、また１〜３個の独立して選択される置換基Ｒ６０で必要に応じて置換されている３〜８員ヘテロシクロアルキル、１個以上、また１〜３個の独立して選択される置換基Ｒ６０で必要に応じて置換されているフェニル、および１個以上、また１〜３個の独立して選択される置換基Ｒ６０で必要に応じて置換されている５員または６員のヘテロアリールからなる群より選択されるか；あるいはＲ４とＲ３が、これらが結合している原子と一体となって連接されて、１個以上、また１〜３個の独立して選択される置換基Ｒ６０で必要に応じて置換されている３〜８員複素環式環を形成しており；ここで、各存在におけるＲ５９は独立して、−ＯＲ６１、−ＮＨＲ６１、−ＮＲ６１Ｒ６２、−ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、または−ＮＨ２であり；各存在におけるＲ６０は独立して、−Ｒ５９または−Ｒ６１であり；Ｒ６１およびＲ６２は独立して、非置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルまたは−Ｆ、−ＯＨ、−ＮＨ２、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、非置換モノアルキルアミノ、非置換ジアルキルアミノおよび−ＮＲ６３Ｒ６４からなる群より独立して選択される１個以上、また１〜５個、また１〜３個の置換基で必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルであるか；あるいは−ＮＲ６１Ｒ６２は、１個以上、また１〜３個の非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルで必要に応じて置換されている５、６または７員のヘテロシクロアルキルを形成しており；ここで、−ＮＲ６３Ｒ６４は、１個以上、また１〜３個の非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルで必要に応じて置換されている５、６または７員のヘテロシクロアルキルを形成しており；Ｒ６５およびＲ６６は独立して、Ｈ、非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または非置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルである。
【０１４１】
一例において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＶＩＩＩａ）、（ＶＩＩＩｂ）、（Ｘ）、（Ｘａ）、（Ｘｂ）、（ＸＩ）、（ＸＩａ）、（ＸＩｂ）、（ＸＩＩａ）、（ＸＩＩｂ）、（ＸＩＩｃ）、（ＸＩＩｄ）、（ＸＩＩｅ）、（ＸＩＩｆ）、（ＸＩＩＩａ）、（ＸＩＩＩｂ）、（ＸＩＩＩｃ）、（ＸＩＩＩｄ）、（ＸＩＩＩｅ）、（ＸＩＩＩｆ）、（ＸＩＶａ）、（ＸＩＶｂ）、（ＸＩＶｃ）、（ＸＩＶｄ）、（ＸＩＶｅ）、または（ＸＩＶｆ）の実施形態に関して、Ｒ４は、−ＮＲ６５Ｒ６６、１個以上、また１〜５個、また１〜３個の独立して選択される置換基Ｒ５９で必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、１個以上、また１〜３個の独立して選択される置換基Ｒ５９で必要に応じて置換されている３〜８員ヘテロアルキル、１個以上、また１〜３個の独立して選択される置換基Ｒ６０で必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、１個以上、また１〜３個の独立して選択される置換基Ｒ６０で必要に応じて置換されている３〜６員ヘテロシクロアルキル、１個以上、また１〜３個の独立して選択される置換基Ｒ６０で必要に応じて置換されているフェニル、および１個以上、また１〜３個の独立して選択される置換基Ｒ６０で必要に応じて置換されている５員または６員のヘテロアリールからなる群より選択されるか；あるいはＲ４とＲ３が、これらが結合している原子と一体となって連接されて、１個以上、また１〜３個の独立して選択される置換基Ｒ６０で必要に応じて置換されている５、６または７員の複素環式環を形成しており；ここで、各存在におけるＲ５９は独立して、−ＯＲ６１、−ＮＨＲ６１、−ＮＲ６１Ｒ６２、−ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、または−ＮＨ２であり；各存在におけるＲ６０は独立して、−Ｒ５９または−Ｒ６１であり；Ｒ６１およびＲ６２は独立して、非置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルまたは−Ｆ、−ＯＨ、−ＮＨ２、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、非置換モノアルキルアミノ、非置換ジアルキルアミノおよび−ＮＲ６３Ｒ６４からなる群より独立して選択される１個以上、また１〜５個、また１〜３個の置換基で必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルであるか；あるいは−ＮＲ６１Ｒ６２は、１個以上、また１〜３個の非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルで必要に応じて置換されている５、６または７員のヘテロシクロアルキルを形成しており；ここで、−ＮＲ６３Ｒ６４は、１個以上、また１〜３個の非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルで必要に応じて置換されている５、６または７員のヘテロシクロアルキルを形成しており；Ｒ６５およびＲ６６は独立して、Ｈ、非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または非置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルである。
【０１４２】
一例において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＶＩＩＩａ）、（ＶＩＩＩｂ）、（Ｘ）、（Ｘａ）、（Ｘｂ）、（ＸＩ）、（ＸＩａ）、（ＸＩｂ）、（ＸＩＩａ）、（ＸＩＩｂ）、（ＸＩＩｃ）、（ＸＩＩｄ）、（ＸＩＩｅ）、（ＸＩＩｆ）、（ＸＩＩＩａ）、（ＸＩＩＩｂ）、（ＸＩＩＩｃ）、（ＸＩＩＩｄ）、（ＸＩＩＩｅ）、（ＸＩＩＩｆ）、（ＸＩＶａ）、（ＸＩＶｂ）、（ＸＩＶｃ）、（ＸＩＶｄ）、（ＸＩＶｅ）、または（ＸＩＶｆ）の実施形態に関して、Ｒ４は、−ＮＲ６５Ｒ６６、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、−Ｆ、非置換Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよびＣ１〜Ｃ３ハロアルキルからなる群より独立して選択される１〜２個の置換基で必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、−Ｆ、非置換Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよびＣ１〜Ｃ３ハロアルキルからなる群より独立して選択される１〜２個の置換基で必要に応じて置換されている４〜６員ヘテロシクロアルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルコキシおよびＣ１〜Ｃ４ハロアルコキシからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で必要に応じて置換されているフェニル、ならびに−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で必要に応じて置換されている５員または６員のヘテロアリールからなる群より選択されるか；あるいはＲ４とＲ３が、これらが結合している原子と一体となって連接されて、フルオロ、非置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよびＣ１〜Ｃ４ハロアルキルからなる群より独立して選択される１〜２個の置換基で必要に応じて置換されている５、６または７員の複素環式環を形成している。一例において、Ｒ４は、−ＮＲ６５Ｒ６６、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、１〜２個のフルオロで必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、４〜６員非置換ヘテロシクロアルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルコキシおよびＣ１〜Ｃ４ハロアルコキシからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で必要に応じて置換されているフェニル、ならびに−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で必要に応じて置換されている５員または６員のヘテロアリールからなる群より選択されるか；あるいはＲ４とＲ３が、これらが結合している原子と一体となって連接されて、フルオロ、非置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよびＣ１〜Ｃ４ハロアルキルからなる群より独立して選択される１〜２個の置換基で必要に応じて置換されている５、６または７員の複素環式環を形成している。
【０１４３】
一例において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＶＩＩＩａ）、（ＶＩＩＩｂ）、（Ｘ）、（Ｘａ）、（Ｘｂ）、（ＸＩ）、（ＸＩａ）、（ＸＩｂ）、（ＸＩＩａ）、（ＸＩＩｂ）、（ＸＩＩｃ）、（ＸＩＩｄ）、（ＸＩＩｅ）、（ＸＩＩｆ）、（ＸＩＩＩａ）、（ＸＩＩＩｂ）、（ＸＩＩＩｃ）、（ＸＩＩＩｄ）、（ＸＩＩＩｅ）、（ＸＩＩＩｆ）、（ＸＩＶａ）、（ＸＩＶｂ）、（ＸＩＶｃ）、（ＸＩＶｄ）、（ＸＩＶｅ）、または（ＸＩＶｆ）の実施形態に関して、Ｒ４は、−ＮＨ２、非置換Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、１〜２個のフルオロで必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、４〜６員非置換のヘテロシクロアルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルコキシおよびＣ１〜Ｃ４ハロアルコキシからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で必要に応じて置換されているフェニル、ならびに−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で必要に応じて置換されている５員または６員のヘテロアリールからなる群より選択されるか；あるいはＲ４とＲ３が、これらが結合している原子と一体となって連接されて、フルオロ、非置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよびＣ１〜Ｃ４ハロアルキルからなる群より独立して選択される１〜２個の置換基で必要に応じて置換されている５、６または７員の複素環式環を形成しており、好ましくは、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルとしてのＲ４は、シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチル（これらのそれぞれが１〜２個のフルオロで必要に応じて置換されている）であり、４〜６員非置換ヘテロシクロアルキルとしてのＲ４は、オキセタン、テトラヒドロフランまたはテトラヒドロピランであり、５員または６員のヘテロアリールとしてのＲ４は、ピリジル、ピリミジニル（ｐｙｒｉｄｉｍｉｄｉｎｙｌ）、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリルまたはオキサゾリル（これらのそれぞれが−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で必要に応じて置換されている）である。
【０１４４】
式（ＩＸ）、（ＩＸａ）、（ＩＸｂ）、（ＸＶａ）、（ＸＶｂ）、（ＸＶｃ）、（ＸＶｄ）、（ＸＶｅ）、または（ＸＶｆ）の一例では、ｑは１または２であり、ＺはＣ（Ｒ２４）２であり、各Ｒ２４は独立して、Ｈ、フルオロ、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ１〜Ｃ４ハロアルキルである。一例において、ｑは１または２であり、ＺはＣ（Ｒ２４）２であり、各Ｒ２４は独立して、Ｈ、フルオロ、非置換Ｃ１〜Ｃ２アルキルまたはＣ１〜Ｃ２ハロアルキルである。一例において、ｑは１または２であり、ＺはＣ（Ｒ２４）２であり、各Ｒ２４はＨである。一例において、ｑは２であり、ＺはＯであり、各Ｒ２４は独立して、Ｈ、フルオロ、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ１〜Ｃ４ハロアルキルである。一例において、ｑは２であり、ＺはＯであり、各Ｒ２４は独立して、Ｈ、フルオロ、非置換Ｃ１〜Ｃ２アルキルまたはＣ１〜Ｃ２ハロアルキルである。一例において、ｑは２であり、ＺはＯであり、各Ｒ２４はＨである。一例において、ｑは２であり、ＺはＮ（Ｒ６７）であり、各Ｒ２４は独立して、Ｈ、フルオロ、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ１〜Ｃ４ハロアルキルである。一例において、ｑは２であり、ＺはＮ（Ｒ６７）であり、Ｒ６７は、Ｈ、非置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルまたは非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり、各Ｒ２４は独立して、Ｈ、フルオロ、非置換Ｃ１〜Ｃ２アルキルまたはＣ１〜Ｃ２ハロアルキルである。一例において、ｑは２であり、ＺはＮ（Ｒ６７）であり、Ｒ６７はＨまたは非置換Ｃ１〜Ｃ２アルキルであり、各Ｒ２４はＨである。
【０１４５】
一例において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＶＩＩＩａ）、（ＶＩＩＩｂ）、（Ｘ）、（Ｘａ）、（Ｘｂ）、（ＸＩ）、（ＸＩａ）、（ＸＩｂ）、（ＸＩＩａ）、（ＸＩＩｂ）、（ＸＩＩｃ）、（ＸＩＩｄ）、（ＸＩＩｅ）、（ＸＩＩｆ）、（ＸＩＩＩａ）、（ＸＩＩＩｂ）、（ＸＩＩＩｃ）、（ＸＩＩＩｄ）、（ＸＩＩＩｅ）、（ＸＩＩＩｆ）、（ＸＩＶａ）、（ＸＩＶｂ）、（ＸＩＶｃ）、（ＸＩＶｄ）、（ＸＩＶｅ）、または（ＸＩＶｆ）の実施形態に関して、Ｕ１はＮであり、Ｕ２はＮであり、Ｕ３はＣＨであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はエチルであり、Ｒ４はシクロブチルである。
【０１４６】
一例において、Ｕ１がＮであり、Ｕ２がＮであり、Ｒ１ｂがＨであり、Ｒ３がエチルであり、Ｒ４がシクロブチルであり、好ましくは、Ｒ６が−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、−ＣＦ３および−ＯＣＦ３からなる群より独立して選択される１〜２個の置換基で必要に応じて置換されているフェニルである式（ＸＩＶａ）による化合物を提供する。
【０１４７】
一例において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＶＩＩＩａ）、（ＶＩＩＩｂ）、（ＸＩ）、（ＸＩａ）、（ＸＩｂ）、（ＸＩＩａ）、（ＸＩＩｂ）、（ＸＩＩｃ）、（ＸＩＩｄ）、（ＸＩＩｅ）、（ＸＩＩｆ）、（ＸＩＩＩａ）、（ＸＩＩＩｂ）、（ＸＩＩＩｃ）、（ＸＩＩＩｄ）、（ＸＩＩＩｅ）、（ＸＩＩＩｆ）、（ＸＩＶａ）、（ＸＩＶｂ）、（ＸＩＶｃ）、（ＸＩＶｄ）、（ＸＩＶｅ）、または（ＸＩＶｆ）の実施形態に関して、Ｒ４は、好ましくはベンジル以外である。式（Ｉ）のいずれかの実施形態によるさらなる例において、Ｒ４は、好ましくはハロゲン置換ベンジル以外である。特定の一例では、Ｒ４は、好ましくは：
【０１４８】
【化２４】
2013539759.tif 000026
以外である。
【０１４９】
一実施形態において、式（ＸＶＩ）：
【０１５０】
【化２５】
2013539759.tif 000027
による構造を有する化合物またはその塩もしくは溶媒和物を提供する。式中、
Ｘ１は、ＣまたはＮであり、破線は単結合または二重結合を表し；
Ａ３は、フェニル、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、チアゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、トリアゾール、チアジアゾール、ベンゾイミダゾール、インドール、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、キノリン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、およびジヒドロ−イミダゾールからなる群より選択される環であり；
Ｒ７４は、水素またはメチルであり；
Ｒ７５は、水素、メチル（例えば、−ＣＤ３もしくは−ＣＨ３）、エチル（例えば、−ＣＤ２ＣＤ３もしくは−ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ２−シクロプロピル、または−ＣＨ２ＣＦ３であり；
Ｒ７６は、メチル（例えば、−ＣＤ３もしくは−ＣＨ３）、エチル（例えば、−ＣＤ２ＣＤ３もしくは−ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ２−シクロプロピル、または−ＣＨ２ＣＦ３であるか；
あるいはＲ７５とＲ７６が、これらが結合している炭素原子と一体となって必要に応じて連接されてシクロブチルを形成しており；
Ｒ７７は、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨシクロプロピル、ピロリジン、−ＣＨ２−シクロプロピル、−ＣＨ（ＣＨ３）−シクロプロピル、シクロプロピル、１個または２個のフルオロで必要に応じて置換されているシクロブチル、１個または２個のフルオロで必要に応じて置換されているシクロペンチル、イソプロピル（例えば、−ＣＨ（ＣＨ３）２または−ＣＤ（ＣＤ３）２）、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、オキセタン、１個または２個の置換基Ｒ８０で必要に応じて置換されているフェニル、１個の置換基Ｒ８１で必要に応じて置換されているピラゾールおよびピリミジンからなる群より選択されるか；
あるいはＲ７７とＲ７６が、これらが結合している原子と一体となって必要に応じて連接されて、
【０１５１】
【化２６】
2013539759.tif 000028
からなる群より選択される置換または非置換の５〜７員複素環式環（式中、
【０１５２】
【化２７】
2013539759.tif 000029
は、式Ｉのコア環、すなわち、Ｒ７７に結合しているＮとＲ７６に結合しているＣを表す）を形成しているか；
あるいはＲ７７、Ｒ７５およびＲ７６が、これらが結合している原子と一体となって必要に応じて連接されて、
【０１５３】
【化２８】
2013539759.tif 000030
からなる群より選択される置換または非置換の７員複素環式環（式中、
【０１５４】
【化２９】
2013539759.tif 000031
は、式Ｉのコア環、すなわち、Ｒ７７に結合しているＮとＲ７６／Ｒ７５に結合しているＣを表す）を形成しており；
Ｒ７８は、水素、−Ｂｒ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＯＨ、−Ｏ−、＝Ｏ、−ＯＣＨ３、−Ｏベンジル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、
【０１５５】
【化３０】
2013539759.tif 000032
−ＮＨ２、＝ＮＨ、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、フェニル、チアゾール、ピリジンまたはピラジンであり；
Ｒ７９は、水素、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）フェニル、−ＣＨ２ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＳ（Ｏ）２フェニル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）フェニル、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＮＨＳ（Ｏ）２フェニル、−ＣＨ≡ＣＨフェニル、シクロプロピル、シクロペンテニル、ベンジル、１、２もしくは３個の置換基Ｒ８２で必要に応じて置換されている（ｓｕｂ  ｗｉｔｈ）フェニル、１個のフルオロで必要に応じて置換されているピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、ピラゾール、チアゾール、オキサゾール、１個のクロロで必要に応じて置換されているチオフェン、ピロリジン、オキサゾリジノン、ピロリジノン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、モルホリン、４−メチル−ピペラジン、ピロリジン−ジオン、ピリジノン、イソキノリン、またはキノリンであり；
各存在におけるＲ８０は独立して、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、フルオロ、クロロ、シアノ、ピラゾール、トリアゾール、ピリジンまたはピリミジンであり；
Ｒ８１は、メチルまたは２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル、シクロプロピル、または−ＣＨ２−シクロプロピルであり；
各存在におけるＲ８２は、フルオロ、クロロ、ブロモ、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、−ＣＮ、ピリジン、トリアゾール、およびピラゾールからなる群より独立して選択される。
【０１５６】
一実施形態において、式（ＸＶＩ）による構造を有する化合物またはその塩もしくは溶媒和物を提供する。式中、
Ａ３は、フェニル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、ピラジン−２−イル、ピリダジン−４−イル、ピリジン−２−オン−４−イル、ピリジン−４−イミン、ピロール−２−イル、ピラゾール−１−イル、ピラゾール−３−イル、ピラゾール−４−イル、イミダゾール−１−イル、チアゾール−５−イル、イソチアゾール−４−イル、イソオキサゾール−４−イル、１，２，３−トリアゾール−５−イル、１，２，４−トリアゾール−１−イル、１，２，３−チアジアゾール−５−イル、ベンゾイミダゾール−１−イル、インドール−１−イル、インドール−２−イル、インドール−７−イル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル、キノリン−８−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、および４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イルからなる群より選択される環であり（Ａ３の配置は、好ましくは構造的に以下のとおりである：
【０１５７】
【化３１】
2013539759.tif 000033
（ここで、
【０１５８】
【化３２】
2013539759.tif 000034
は、４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジンコアの７位に対するＸ１の結合を表す）；
Ｒ７４は、水素または−ＣＨ３であり；
Ｒ７５は、水素、−ＣＤ３、−ＣＨ３、−ＣＤ２ＣＤ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２−シクロプロピル、または−ＣＨ２ＣＦ３であり；
Ｒ７６は、−ＣＤ３、−ＣＨ３、−ＣＤ２ＣＤ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２−シクロプロピル、または−ＣＨ２ＣＦ３であるか；
あるいはＲ７５とＲ７６が、これらが結合している炭素原子と一体となって必要に応じて連接されてシクロブチルを形成しており；
Ｒ７７は、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨシクロプロピル、ピロリジン−１−イル、−ＣＨ２−シクロプロピル、−ＣＨ（ＣＨ３）−シクロプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、３−フルオロシクロブチル、３，３−ジフルオロシクロブチル、シクロペンチル、３，３−ジフルオロシクロペンチル、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＤ（ＣＤ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、オキセタン−３−イル、フェニル、４−フルオロ−フェニル、４−クロロ−フェニル、３−シアノ−フェニル、４−シアノ−フェニル、３−ピリミジン−５−イル−フェニル、３−ピラゾール−１−イル−フェニル、３−ピリジン−３−イル−フェニル、３−１，２，４−トリアゾール−１−イル−フェニル、ピラゾール−３−イル、ピラゾール−４−イル、１−メチル−ピラゾール−４−イル、１−シクロプロピル−ピラゾール−４−イル、１−シクロプロピルメチル−ピラゾール−４−イル、１−（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−ピラゾール−４−イル、およびピリミジン−５−イルからなる群より選択されるか；
あるいはＲ７７とＲ７６が、これらが結合している原子と一体となって必要に応じて連接されて、
【０１５９】
【化３３】
2013539759.tif 000035
からなる群より選択される置換または非置換の５〜７員複素環式環（式中、
【０１６０】
【化３４】
2013539759.tif 000036
は、式Ｉのコア環、すなわち、Ｒ７７に結合しているＮとＲ７６に結合しているＣを表す）を形成しているか；
あるいはＲ７７、Ｒ７５およびＲ７６が、これらが結合している原子と一体となって必要に応じて連接されて、
【０１６１】
【化３５】
2013539759.tif 000037
からなる群より選択される置換または非置換の７員複素環式環（式中、
【０１６２】
【化３６】
2013539759.tif 000038
は、式Ｉのコア環、すなわち、Ｒ７７に結合しているＮとＲ７６／Ｒ７５に結合しているＣを表す）を形成しており；
Ｒ７８は、水素、−Ｂｒ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＯＨ、＝Ｏ、−Ｏ−、−ＯＣＨ３、−Ｏベンジル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、
【０１６３】
【化３７】
2013539759.tif 000039
−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、フェニル、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、ピリジン−３−イル、およびピラジン−２−イルであり；
Ｒ７９は、水素、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）フェニル、−ＣＨ２ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＳ（Ｏ）２フェニル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）フェニル、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＮＨＳ（Ｏ）２フェニル、−ＣＨ≡ＣＨフェニル、シクロプロピル、シクロペンタ−１−エニル、ベンジル、１、２または３個の置換基Ｒ８２で必要に応じて置換されているフェニル、ピリジン−２−イル、５−フルオロ−ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、５−フルオロ−ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−５−イル、ピラジン−２−イル、ピリダジン−３−イル、ピラゾール−１−イル、ピラゾール−５−イル、ピラゾール−４−イル、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、オキサゾール−２−イル、５−Ｃｌ−チオフェン−２−イル、ピロリジン−１−イル、オキサゾリジン−２−オン−３−イル、２−オキソピロリジン−１−イル、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、モルホリン−４−イル、４−メチル−ピペラジン−１−イル、ピロリジン−２，５−ジオン−１−イル、ピリジン−２−オン−１−イル、イソキノリン−１−イル、キノリン−５−イル、およびキノリン−３−イルであり；
Ｒ８２は、４−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、３−ＯＣＦ３、４−ＯＣＦ３、３−ＣＦ３、４−ＣＦ３、２−Ｆ、３−Ｆ、３−Ｃｌ、３−Ｂｒ、４−Ｆ、２，３−ジＦ、２，４−ジＦ、２−Ｃｌ−４−Ｆ、３，４−ジＦ、３，５−ジＣｌ、３，５−ジＦ、３−Ｆ−５−ＣＦ３、３−Ｃｌ−４−Ｆ、３−ＣＮ、４−ＣＮ、３，４，５−トリＦ、３−ピリジン−３−イル、３−１，２，４−トリアゾール−１−イル、および３−ピラゾール−１−イルからなる群より選択されるフェニル環の置換をもたらすものである。
【０１６４】
一実施形態において、式（ＸＶＩ）による構造を有する化合物またはその塩もしくは溶媒和物を提供する。式中、
Ａ３は、フェニル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、ピラジン−２−イル、ピリジン−２−オン、ピリジン−４−イミン、ピラゾール−１−イル、ピラゾール−４−イル、イミダゾール−１−イル、チアゾール−５−イル、１，２，３−トリアゾール−５−イル、１，２，４−トリアゾール−１−イル、１，２，３−チアジアゾール−５−イル、インドール−１−イル、インドール−２−イル、インドール−７−イル、ピペラジン−１−イル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イルからなる群より選択される環であり；
Ｒ７４は、水素または−ＣＨ３であり；
Ｒ７５は、水素、−ＣＤ３、−ＣＨ３、−ＣＤ２ＣＤ３、−ＣＨ２ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＦ３であり；
Ｒ７６は、−ＣＤ３、−ＣＨ３、−ＣＤ２ＣＤ３、−ＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＦ３であるか；
あるいはＲ７５とＲ７６が、これらが結合している炭素原子と一体となって必要に応じて連接されてシクロブチルを形成しており；
Ｒ７７は、−ＮＨ２、シクロプロピル、シクロブチル、３，３−ジフルオロシクロブチル、シクロペンチル、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＤ（ＣＤ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、オキセタン−３−イル、フェニル、４−フルオロ−フェニル、４−クロロ−フェニル、３−シアノ−フェニル、４−シアノ−フェニル、ピラゾール−３−イル、ピラゾール−４−イル、１−メチル−ピラゾール−４−イル、およびピリミジン−５−イルからなる群より選択されるか；
あるいはＲ７７とＲ７６が、これらが結合している原子と一体となって必要に応じて連接されて、
【０１６５】
【化３８】
2013539759.tif 000040
からなる群より選択される置換または非置換の５〜６員複素環式環（式中、
【０１６６】
【化３９】
2013539759.tif 000041
は、式Ｉのコア環、すなわち、Ｒ７７に結合しているＮとＲ７６に結合しているＣを表す）を形成しているか；
Ｒ７８は、水素、−ＣＮ、−Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＯＨ、＝Ｏ、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、
【０１６７】
【化４０】
2013539759.tif 000042
−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、フェニル、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、またはピリジン−３−イルであり；
Ｒ７９は、水素、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、シクロプロピル、シクロペンタ−１−エニル、１、２または３個の置換基Ｒ８２で必要に応じて置換されているフェニル、ピリジン−２−イル、５−フルオロ−ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−５−イル、ピラジン−２−イル、ピリダジン−３−イル、ピラゾール−１−イル、ピラゾール−５−イル、ピラゾール−４−イル、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、オキサゾール−２−イル、ピロリジン−１−イル、オキサゾリジン−２−オン−３−イル、２−オキソピロリジン−１−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、モルホリン−４−イル、４−メチル−ピペラジン−１−イル、キノリン−５−イル、またはキノリン−３−イルであり；
Ｒ８２は、４−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、４−ＣＦ３、３−Ｆ、３−Ｃｌ、３−Ｂｒ、４−Ｆ、２，４−ジＦ、３，４−ジＦ、３，５−ジＦ、３−Ｃｌ−４−Ｆ、４−ＣＮ、３−１，２，４−トリアゾール−１−イル、および３−ピラゾール−１−イルからなる群より選択されるフェニル環の置換をもたらすものである。
【０１６８】
一実施形態において、式（ＸＶＩ）による構造を有する化合物またはその塩もしくは溶媒和物を提供する。式中、
Ａ３は、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリジン−２−オン、ピリジン−４−イミン、ピラゾール−１−イル、ピラゾール−４−イル、イミダゾール−１−イル、チアゾール−５−イル、１，２，４−トリアゾール−１−イル、および１，２，３−チアジアゾール−５−イルからなる群より選択される環であり；
Ｒ７４は、水素であり；
Ｒ７５は、水素、−ＣＤ３、−ＣＨ３、−ＣＤ２ＣＤ３、または−ＣＨ２ＣＨ３であり；
Ｒ７６は、−ＣＤ３、−ＣＨ３、−ＣＤ２ＣＤ３、または−ＣＨ２ＣＨ３であり；
Ｒ７７は、−ＮＨ２、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＤ（ＣＤ３）２、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、オキセタン−３−イル、４−クロロ−フェニル、４−シアノ−フェニル、ピラゾール−３−イル、ピラゾール−４−イル、１−メチル−ピラゾール−４−イル、およびピリミジン−５−イルからなる群より選択されるか；
あるいはＲ７７とＲ７６が、これらが結合している原子と一体となって必要に応じて連接されて、
【０１６９】
【化４１】
2013539759.tif 000043
からなる群より選択される置換または非置換の５〜６員複素環式環（式中、
【０１７０】
【化４２】
2013539759.tif 000044
は、式Ｉのコア環、すなわち、Ｒ７７に結合しているＮとＲ７６に結合しているＣを表す）を形成しているか；
Ｒ７８は、水素、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＯＨ、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、
【０１７１】
【化４３】
2013539759.tif 000045
−ＮＨＣＨ３、またはピリジン−３−イルであり；
Ｒ７９は、水素、フェニル、４−メチルスルホニル−フェニル、４−フルオロ−フェニル、２，３−ジフルオロ−フェニル、２，４−ジフルオロ−フェニル、ピリジン−２−イル、５−フルオロ−ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−５−イル、ピラジン−２−イル、ピリダジン−３−イル、ピラゾール−５−イル、ピラゾール−４−イル、チアゾール−２−イル、オキサゾール−２−イル、またはオキサゾリジン−２−オン−３−イルである。
【０１７２】
一実施形態において、式（ＸＶＩ）の化合物では、Ｒ７５、Ｒ７６、およびＲ７７は、以下のような式（ＸＶＩａ）、式（ＸＶＩｂ）、式（ＸＶＩｃ）、式（ＸＶＩｄ）、および式（ＸＶＩｅ）：
【０１７３】
【化４４】
2013539759.tif 000046
からなる群より選択される構造のものまたはその塩もしくは溶媒和物が得られるように選択される。式中、
Ｃはピラゾールであり（ここで、Ｒ８１は該ピラゾール環の窒素のいずれかに結合している）；
ＹはＯまたはＮ−ＣＨ３であり；
Ｘ１、Ａ３、Ｒ７４、Ｒ７５、Ｒ７６、Ｒ７８、Ｒ７９、Ｒ８０およびＲ８１は式ＸＶＩについて規定したとおりである。
【０１７４】
一実施形態において、式（ＸＶＩ）の化合物では、Ｒ７５とＲ７６が結合している炭素における好ましい立体異性体は以下のとおりである：
Ｒ７５がＨであり、Ｒ７６が−ＣＤ３、−ＣＨ３、−ＣＤ２ＣＤ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２−シクロプロピルまたは−ＣＨ２ＣＦ３、好ましくは、−ＣＤ２ＣＤ３、−ＣＨ２ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＦ３である場合、好ましい異性体は、下記の式（ＸＶＩｆ）
【０１７５】
【化４５】
2013539759.tif 000047
の構造で表されるものであり、
Ｒ７５が−ＣＤ２ＣＤ３、−ＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＦ３であり、Ｒ７６とＲ７７が、これらが結合している原子と一体となって結合して置換または非置換の３〜８員複素環式環を形成している場合、好ましい異性体は、下記の式（ＸＶＩｇ）の構造
【０１７６】
【化４６】
2013539759.tif 000048
で表されるものであり、式中、Ｒ７６とＲ７７を連結している破線は、上記の式（ＸＶＩ）に示した環のうちの１つを表す。
【０１７７】
一実施形態において、以下のような式（ＸＶＩＩａ）、式（ＸＶＩＩｂ）、式（ＸＶＩＩｃ）、式（ＸＶＩＩｄ）、および式（ＸＶＩＩｅ）：
【０１７８】
【化４７】
2013539759.tif 000049
からなる群より選択される構造を有する化合物またはその塩もしくは溶媒和物を提供する。式中、
Ｘ２は、ＣまたはＮであり、破線は単結合または二重結合を表し；
Ｙは、ＯまたはＮ−ＣＨ３であり；
Ａ４は、フェニル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、ピラジン−２−イル、ピリジン−２−オン、ピリジン−４−イミン、ピラゾール−１−イル、ピラゾール−４−イル、イミダゾール−１−イル、チアゾール−５−イル、イソチアゾール−４−イル、イソオキサゾール−４−イル、１，２，３−トリアゾール−５−イル、１，２，４−トリアゾール−１−イル、１，２，３−チアジアゾール−５−イル、インドール−１−イル、インドール−２−イル、インドール−７−イル、ピペラジン−１−イル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イルからなる群より選択され；
Ｂは、１、２または３個の置換基Ｒ８９で必要に応じて置換されているフェニル、ピリジン−２−イル、５−フルオロ−ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−５−イル、ピラジン−２−イル、ピリダジン−３−イル、ピラゾール−１−イル、ピラゾール−５−イル、ピラゾール−４−イル、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、オキサゾール−２−イル、ピロリジン−１−イル、オキサゾリジン−２−オン−３−イル、２−オキソピロリジン−１−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、モルホリン−４−イル、４−メチル−ピペラジン−１−イル、キノリン−５−イル、およびキノリン−３−イルからなる群より選択され；
Ｃはピラゾールであり（ここで、Ｒ８８は該ピラゾール環の窒素のいずれかに結合している）；
Ｒ８３は、水素または−ＣＨ３であり；
Ｒ８４は、−ＣＤ２ＣＤ３または−ＣＨ２ＣＨ３であり；
Ｒ８５は、水素、−ＣＨ３、−Ｂｒ、−ＣＮ、または−ＮＨ２であり；
Ｒ８６は、水素、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、または−ＣＮであり；
Ｒ８７は、水素、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、または−ＣＮであり；
Ｒ８８は、水素、メチル、シクロプロピル、または−ＣＨ２−シクロプロピルであり；
各存在におけるＲ８９は、フルオロ、クロロ、ブロモ、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、−ＣＮ、ピリジン、トリアゾール、およびピラゾールからなる群より独立して選択される。
【０１７９】
一実施形態では、式（ＸＶＩＩａ）、式（ＸＶＩＩｂ）、式（ＸＶＩＩｃ）、式（ＸＶＩＩｄ）、および式（ＸＶＩＩｅ）からなる群より選択される構造を有する化合物
［式中、
Ｘ２が、ＣまたはＮであり、破線は単結合または二重結合を表し；
Ｙが、ＯまたはＮ−ＣＨ３であり；
Ａ４が、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリジン−２−オン、ピリジン−４−イミン、ピラゾール−１−イル、ピラゾール−４−イル、イミダゾール−１−イル、チアゾール−５−イル、１，２，４−トリアゾール−１−イル、および１，２，３−チアジアゾール−５−イルからなる群より選択され；
Ｂが、フェニル、４−メチルスルホニル−フェニル、４−フルオロ−フェニル、２，３−ジフルオロ−フェニル、２，４−ジフルオロ−フェニル、ピリジン−２−イル、５−フルオロ−ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−５−イル、ピラジン−２−イル、ピリダジン−３−イル、ピラゾール−５−イル、ピラゾール−４−イル、チアゾール−２−イル、オキサゾール−２−イル、またはオキサゾリジン−２−オン−３−イルからなる群より選択され；
Ｒ８３が、水素または−ＣＨ３であり；
Ｒ８４が、−ＣＤ２ＣＤ３もしくは−ＣＨ２ＣＨ３であり；
Ｒ８５が、水素、−ＣＨ３、−Ｂｒ、−ＣＮ、または−ＮＨ２であり；
Ｒ８６が、水素、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、または−ＣＮであり；
Ｒ８７が、水素、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、または−ＣＮであり；
Ｒ８８が、−ＣＨ３、シクロプロピル、または−ＣＨ２−シクロプロピルである］
またはその塩もしくは溶媒和物を提供する。
【０１８０】
一実施形態では、式（ＸＶＩＩｂ）、式（ＸＶＩＩｃ）、式（ＸＶＩＩｄ）、および式（ＸＶＩＩｅ）からなる群より選択される構造を有する化合物
［式中、
Ｘ２が、ＣまたはＮであり、破線は単結合または二重結合を表し；
Ｙが、ＯまたはＮ−ＣＨ３であり；
Ａ４が、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピラゾール−４−イル、およびイミダゾール−１−イルからなる群より選択され；
Ｂが、フェニル、４−フルオロ−フェニル、２，３−ジフルオロ−フェニル、２，４−ジフルオロ−フェニル、５−フルオロ−ピリジン−２−イル、およびチアゾール−２−イルからなる群より選択され；
Ｒ８３が、水素であり；
Ｒ８４が、−ＣＤ２ＣＤ３もしくは−ＣＨ２ＣＨ３であり；
Ｒ８５が、水素または−ＣＨ３であり；
Ｒ８８が、−ＣＨ３である］
またはその塩もしくは溶媒和物を提供する。
【０１８１】
本明細書に記載の例示的な化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）およびそのインビトロ生物学的活性を実施例Ａの表に示す。
【０１８２】
インビトロ活性
本明細書に記載の特定の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）は、種々のインビトロ生物学的活性（例えば、実施例Ａ参照）、例えば、ポロ様キナーゼ（ＰＬＫ）に対する活性を示すものである。ＰＬＫ活性の決定のためのインビトロアッセイは、当該技術分野で公知であり、例示的なアッセイ形式を本明細書において記載する（例えば、実施例Ａ参照）。本明細書に記載の多くの化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）は、ＰＬＫ２に対して特に活性であるが、ＰＬＫ１およびＰＬＫ３も阻害し得る。
【０１８３】
一例において、本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）は、約５０μＭ未満、約４０μＭ未満、約３０μＭ未満、約２０μＭ未満または約１０μＭ未満のＩＣ５０を有するＰＬＫ２の阻害剤である。別の例では、式（Ｉ）の化合物は、約９μＭ未満、約８μＭ未満、約７μＭ未満、約６μＭ未満、約５μＭ未満、約４μＭ未満、約３μＭ未満、約２μＭ未満、または約１μＭ未満のＩＣ５０でＰＬＫ２に対する阻害活性を示すものである。また別の例では、式（Ｉ）の化合物は、約０．９μＭ未満、約０．８μＭ未満、約０．７μＭ未満、約０．６μＭ未満、約０．５μＭ未満、約０．４μＭ未満、約０．３μＭ未満、約０．２μＭ未満のＩＣ５０でＰＬＫ２に対する阻害活性を示すものである。特定の一例では、式（Ｉ）の化合物は、約０．１μＭ（１００ｎＭ）未満のＩＣ５０でＰＬＫ２に対する阻害活性を示すものである。別の特定の一例では、式（Ｉ）の化合物は、約９０ｎＭ未満、約８０ｎＭ未満、約７０ｎＭ未満、約６０ｎＭ未満、約５０ｎＭ未満、約４０ｎＭ未満、約３０ｎＭ未満または約２０ｎＭ未満のＩＣ５０でＰＬＫ２に対する阻害活性を示すものである。別の特定の一例では、式（Ｉ）の化合物は、約１０ｎＭ未満のＩＣ５０でＰＬＫ２に対する阻害活性を示すものである。
【０１８４】
また、一例において、本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）は、約１μＭ未満、約０．９μＭ未満、約０．８μＭ未満、約０．７μＭ未満、約０．６μＭ未満、約０．５μＭ未満、約０．４μＭ未満、約０．３μＭ未満、約０．２μＭ未満のＩＣ５０を有するＰＬＫ１の阻害剤でもある。特定の一例では、式（Ｉ）の化合物は、約０．１μＭ（１００ｎＭ）未満のＩＣ５０でＰＬＫ１に対する阻害活性を示すものである。別の特定の一例では、式（Ｉ）の化合物は、約９０ｎＭ未満、約８０ｎＭ未満、約７０ｎＭ未満、約６０ｎＭ未満、約５０ｎＭ未満、約４０ｎＭ未満、約３０ｎＭ未満または約２０ｎＭ未満のＩＣ５０でＰＬＫ１に対する阻害活性を示すものである。別の特定の一例では、式（Ｉ）の化合物は、約１０ｎＭ未満のＩＣ５０でＰＬＫ１に対する阻害活性を示すものである。
【０１８５】
一例において、本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）はＰＬＫ２を阻害し、ＰＬＫファミリーの特定の他の構成員に対して選択的である。特に、式（Ｉ）の化合物はＰＬＫ２を阻害し、ＰＬＫ１またはＰＬＫ３に対して選択的である。本出願の目的で、他のＰＬＫよりもＰＬＫ２に対する本発明の化合物の選択性はＩＣ５０値の比で表示する。これは、当該技術分野で公知のアッセイまたは本明細書に記載したもの（例えば、実施例Ａ参照）を用いて求めることができる。
【０１８６】
一例において、本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）はＰＬＫ２を阻害し、他のキナーゼに対して選択的である。特に、式（Ｉ）の化合物はＰＬＫ２を阻害し、ＣＤＫ−１、ＣＤＫ−２、ＣＤＫ−５、ＣＬＫ−１、ＣＬＫ−２、ＣＬＫ−３、ＣＬＫ−４、ＮＥＫ−１、ＮＥＫ−２、ＮＥＫ−４、ＮＥＫ−６、ＮＥＫ−７、ＭＡＰ４Ｋ４およびＳＴＫ１６からなる群より選択される１種類以上のキナーゼに対して選択的である。一例において、該化合物は、他のキナーゼ、例えば、ＣＤＫ−１、ＣＤＫ−２、ＣＤＫ−５、ＣＬＫ−１、ＣＬＫ−２、ＣＬＫ−３、ＣＬＫ−４、ＮＥＫ−１、ＮＥＫ−２、ＮＥＫ−４、ＮＥＫ−６、ＮＥＫ−７、ＭＡＰ４Ｋ４およびＳＴＫ１６からなる群より選択される１種類以上のキナーゼに対して選択的であり、他のＰＬＫファミリー構成員、例えば、ＰＬＫ１またはＰＬＫ３に対して選択的である。本出願の目的で、他のキナーゼよりもＰＬＫ２に対する本発明の化合物の選択性はＩＣ５０値の比で、または一部の場合には、所与の化合物濃度（１０μＭなど）における阻害％の比として表示される。これらは、当該技術分野で公知のアッセイまたは本明細書に記載したもの（例えば、実施例Ａ参照）を用いて決定され得る。
【０１８７】
本明細書に記載の特定の化合物は、ＰＬＫ２およびＰＬＫ１に関して以下の阻害活性を特徴とするものである。一例において、ＩＣ５０（ＰＬＫ２）／ＩＣ５０（ＰＬＫ１）の比は、約１未満、約０．９未満、約０．８未満、約０．７未満、約０．６未満、約０．５未満、約０．４未満、約０．３未満、約０．２未満または０．１未満である。別の例では、ＩＣ５０（ＰＬＫ２）／ＩＣ５０（ＰＬＫ１）の比は、約０．０９未満、約０．０８未満、約０．０７未満、約０．０６未満、約０．０５未満、約０．０４未満、約０．０３未満、約０．０２未満または０．０１未満である。さらなる例では、ＩＣ５０（ＰＬＫ２）／ＩＣ５０（ＰＬＫ１）の比は、約０．００９未満、約０．００８未満、約０．００７未満、約０．００６未満、約０．００５未満、約０．００４未満、約０．００３未満、約０．００２未満または０．００１未満である。また別の例では、ＩＣ５０（ＰＬＫ２）／ＩＣ５０（ＰＬＫ１）の比は、約０．０００９未満、約０．０００８未満、約０．０００７未満、約０．０００６未満、約０．０００５未満、約０．０００４未満、約０．０００３未満、約０．０００２未満または０．０００１未満である。
【０１８８】
本明細書に記載の特定の化合物は、ＰＬＫ２およびＰＬＫ３に関して以下の阻害活性を特徴とするものである。一例において、ＩＣ５０（ＰＬＫ２）／ＩＣ５０（ＰＬＫ３）の比は、約１未満、約０．９未満、約０．８未満、約０．７未満、約０．６未満、約０．５未満、約０．４未満、約０．３未満、約０．２未満または０．１未満である。別の例では、ＩＣ５０（ＰＬＫ２）／ＩＣ５０（ＰＬＫ３）の比は、約０．０９未満、約０．０８未満、約０．０７未満、約０．０６未満、約０．０５未満、約０．０４未満、約０．０３未満、約０．０２未満または０．０１未満である。さらなる例では、ＩＣ５０（ＰＬＫ２）／ＩＣ５０（ＰＬＫ３）の比は、約０．００９未満、約０．００８未満、約０．００７未満、約０．００６未満、約０．００５未満、約０．００４未満、約０．００３未満、約０．００２未満または０．００１未満である。また別の例では、ＩＣ５０（ＰＬＫ２）／ＩＣ５０（ＰＬＫ３）の比は、約０．０００９未満、約０．０００８未満、約０．０００７未満、約０．０００６未満、約０．０００５未満、約０．０００４未満、約０．０００３未満、約０．０００２未満または０．０００１未満である。
【０１８９】
本明細書に記載の特定の化合物は、ＰＬＫ２、ＰＬＫ１およびＰＬＫ３に関して以下の阻害活性を特徴とするものである。一例において、ＩＣ５０（ＰＬＫ２）／ＩＣ５０（ＰＬＫ１）の比は、約１未満、約０．９未満、約０．８未満、約０．７未満、約０．６未満、約０．５未満、約０．４未満、約０．３未満、約０．２未満または０．１未満であり、ＩＣ５０（ＰＬＫ２）／ＩＣ５０（ＰＬＫ３）の比は、約１未満（ｅａｃｈ  ｔｈａｎ）、約０．９未満、約０．８未満、約０．７未満、約０．６未満、約０．５未満、約０．４未満、約０．３未満、約０．２未満または０．１未満である。別の例では、ＩＣ５０（ＰＬＫ２）／ＩＣ５０（ＰＬＫ１）の比は、約０．０９未満、約０．０８未満、約０．０７未満、約０．０６未満、約０．０５未満、約０．０４未満、約０．０３未満、約０．０２未満または０．０１未満であり、ＩＣ５０（ＰＬＫ２）／ＩＣ５０（ＰＬＫ３）の比は、約０．０９未満、約０．０８未満、約０．０７未満、約０．０６未満、約０．０５未満、約０．０４未満、約０．０３未満、約０．０２未満または０．０１未満である。さらなる例では、ＩＣ５０（ＰＬＫ２）／ＩＣ５０（ＰＬＫ１）の比は、約０．００９未満、約０．００８未満、約０．００７未満、約０．００６未満、約０．００５未満、約０．００４未満、約０．００３未満、約０．００２未満または０．００１未満であり、ＩＣ５０（ＰＬＫ２）／ＩＣ５０（ＰＬＫ３）の比は、約０．００９未満、約０．００８未満、約０．００７未満、約０．００６未満、約０．００５未満、約０．００４未満、約０．００３未満、約０．００２未満または０．００１未満である。また別の例では、ＩＣ５０（ＰＬＫ２）／ＩＣ５０（ＰＬＫ１）の比は、約０．０００９未満、約０．０００８未満、約０．０００７未満、約０．０００６未満、約０．０００５未満、約０．０００４未満、約０．０００３未満、約０．０００２未満または０．０００１未満であり、ＩＣ５０（ＰＬＫ２）／ＩＣ５０（ＰＬＫ３）の比は、約０．０００９未満、約０．０００８未満、約０．０００７未満、約０．０００６未満、約０．０００５未満、約０．０００４未満、約０．０００３未満、約０．０００２または未満０．０００１未満である。
【０１９０】
本明細書に記載の特定の化合物は、ＰＬＫ２と他のキナーゼに関して以下の阻害活性を特徴とするものである。一例において、ＩＣ５０（ＰＬＫ２）／ＩＣ５０（キナーゼ）の比は、約１未満、約０．９未満、約０．８未満、約０．７未満、約０．６未満、約０．５未満、約０．４未満、約０．３未満、約０．２未満または０．１未満である。別の例では、ＩＣ５０（ＰＬＫ２）／ＩＣ５０（キナーゼ）の比は、約０．０９未満、約０．０８未満、約０．０７未満、約０．０６未満、約０．０５未満、約０．０４未満、約０．０３未満、約０．０２未満または０．０１未満である。さらなる例では、ＩＣ５０（ＰＬＫ２）／ＩＣ５０（キナーゼ）の比は、約０．００９未満、約０．００８未満、約０．００７未満、約０．００６未満、約０．００５未満、約０．００４未満、約０．００３未満、約０．００２未満または０．００１未満である。また別の例では、ＩＣ５０（ＰＬＫ２）／ＩＣ５０（キナーゼ）の比は、約０．０００９未満、約０．０００８未満、約０．０００７未満、約０．０００６未満、約０．０００５未満、約０．０００４未満、約０．０００３未満、約０．０００２未満または０．０００１未満である。好ましくは（キナーゼ）がＣＤＫ−１、ＣＤＫ−２、ＣＤＫ−５、ＣＬＫ−１、ＣＬＫ−２、ＣＬＫ−３、ＣＬＫ−４、ＮＥＫ−１、ＮＥＫ−２、ＮＥＫ−４、ＮＥＫ−６、ＮＥＫ−７、ＭＡＰ４Ｋ４およびＳＴＫ１６からなる群より選択される１種類以上のキナーゼである場合。
【０１９１】
本明細書に記載の特定の化合物は、ＰＬＫ２と他のキナーゼに関して以下の阻害活性を特徴とするものである。一例において、［１０μＭにおける阻害％（キナーゼ）］／［１０μＭにおける阻害％（ＰＬＫ２）］の比は、約１未満、約０．９未満、約０．８未満、約０．７未満、約０．６未満、約０．５未満、約０．４未満、約０．３未満、約０．２未満または０．１未満である。別の例では、［１０μＭにおける阻害％（キナーゼ）］／［１０μＭにおける阻害％（ＰＬＫ２）］の比は、約０．０９未満、約０．０８未満、約０．０７未満、約０．０６未満、約０．０５未満、約０．０４未満、約０．０３未満、または約０．０２未満である。好ましくは（キナーゼ）がＣＤＫ−１、ＣＤＫ−２、ＣＤＫ−５、ＣＬＫ−１、ＣＬＫ−２、ＣＬＫ−３、ＣＬＫ−４、ＮＥＫ−１、ＮＥＫ−２、ＮＥＫ−４、ＮＥＫ−６、ＮＥＫ−７、ＭＡＰ４Ｋ４およびＳＴＫ１６からなる群より選択される１種類以上のキナーゼである場合。
【０１９２】
インビボ活性
本明細書に記載の特定の化合物は、試験動物の脳でのα−シヌクレインリン酸化の低減などのインビボ生物学的活性を示すものである。本明細書に記載の化合物の潜在的な有益なインビボ効果を評価するために使用され得るインビボモデルを実施例Ｂに記載している。例えば、本明細書に記載の化合物を投与したマウスでは、ビヒクルで処置したマウスと比較すると、脳組織（例えば、大脳皮質）内においてリン酸化α−シヌクレイン（例えば、ｐ−Ｓｅｒ−１２９−α−シヌクレイン）のレベルの低減が示される。
【０１９３】
本明細書に記載の特定の化合物は、試験動物（例えば、マウス、ラット、ウサギなどの齧歯類）の脳組織（例えば、大脳皮質）内のｐ−Ｓｅｒ−１２９−α−シヌクレインおよび全α−シヌクレインの濃度に関して以下のインビボ生物学的活性を特徴とするものである。一例において、試験動物に対する本明細書に記載の化合物の投与により（例えば、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇまたは約３００ｍｇ／ｋｇの用量で）、該試験動物の脳組織において、同等の未処置（ビヒクル処置）試験動物の脳組織で見られるｐ−Ｓｅｒ−１２９−α−シヌクレイン／全α−シヌクレインの比と比べて少なくとも約１％、少なくとも約２％、少なくとも約３％、少なくとも約４％、少なくとも約５％、少なくとも約６％、少なくとも約７％、少なくとも約８％、少なくとも約９％または少なくとも約１０％のｐ−Ｓｅｒ−１２９−α−シヌクレイン／全α−シヌクレインの比の低減がもたらされる。別の例では、試験動物に対する本明細書に記載の化合物の投与により（例えば、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇまたは約３００ｍｇ／ｋｇの用量で）、該試験動物の脳組織において、同等の未処置（ビヒクル処置）試験動物の脳組織で見られるｐ−Ｓｅｒ−１２９−α−シヌクレイン／全α−シヌクレインの比と比べて少なくとも約１１％、少なくとも約１２％、少なくとも約１３％、少なくとも約１４％、少なくとも約１５％、少なくとも約１６％、少なくとも約１７％、少なくとも約１８％、少なくとも約１９％または少なくとも約２０％のｐ−Ｓｅｒ−１２９−α−シヌクレイン／全α−シヌクレインの比の低減がもたらされる。
【０１９４】
また別の例では、試験動物に対する本明細書に記載の化合物の投与により（例えば、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇまたは約３００ｍｇ／ｋｇの用量で）、該試験動物の脳組織において、同等の未処置（ビヒクル処置）試験動物の脳組織で見られるｐ−Ｓｅｒ−１２９−α−シヌクレイン／全α−シヌクレインの比と比べて少なくとも約２１％、少なくとも約２２％、少なくとも約２３％、少なくとも約２４％、少なくとも約２５％、少なくとも約２６％、少なくとも約２７％、少なくとも約２８％、少なくとも約２９％または少なくとも約３０％のｐ−Ｓｅｒ−１２９−α−シヌクレイン／全α−シヌクレインの比の低減がもたらされる。さらなる例では、試験動物に対する本明細書に記載の化合物の投与により（例えば、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇまたは約３００ｍｇ／ｋｇの用量で）、該試験動物の脳組織において、同等の未処置（ビヒクル処置）試験動物の脳組織で見られるｐ−Ｓｅｒ−１２９−α−シヌクレイン／全α−シヌクレインの比と比べて少なくとも約３１％、少なくとも約３２％、少なくとも約３３％、少なくとも約３４％、少なくとも約３５％、少なくとも約３６％、少なくとも約３７％、少なくとも約３８％、少なくとも約３９％または少なくとも約４０％のｐ−Ｓｅｒ−１２９−α−シヌクレイン／全α−シヌクレインの比の低減がもたらされる。また別の例では、試験動物に対する本明細書に記載の化合物の投与により（例えば、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇまたは約３００ｍｇ／ｋｇの用量で）、該試験動物の脳組織において、同等の未処置（ビヒクル処置）試験動物の脳組織で見られるｐ−Ｓｅｒ−１２９−α−シヌクレイン／全α−シヌクレインの比と比べて少なくとも約４１％、少なくとも約４２％、少なくとも約４３％、少なくとも約４４％、少なくとも約４５％、少なくとも約４６％、少なくとも約４７％、少なくとも約４８％、少なくとも約４９％または少なくとも約５０％のｐ−Ｓｅｒ−１２９−α−シヌクレイン／全α−シヌクレインの比の低減がもたらされる。また別の例では、試験動物に対する本明細書に記載の化合物の投与により（例えば、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇまたは約３００ｍｇ／ｋｇの用量で）、該試験動物の脳組織において、同等の未処置（ビヒクル処置）試験動物の脳組織で見られるｐ−Ｓｅｒ−１２９−α−シヌクレイン／全α−シヌクレインの比と比べて少なくとも約５１％、少なくとも約５２％、少なくとも約５３％、少なくとも約５４％、少なくとも約５５％、少なくとも約５６％、少なくとも約５７％、少なくとも約５８％、少なくとも約５９％または少なくとも約６０％のｐ−Ｓｅｒ−１２９−α−シヌクレイン／全α−シヌクレインの比の低減がもたらされる。
【０１９５】
本発明の化合物の合成
本明細書に記載の化合物は、有機合成の技術分野で公知の方法および本明細書において実施例に記載した方法を用いて調製され得る。出発物質および種々の中間体は、市販の供給元から得られるもの、市販の化合物から調製されるもの、および／または既知の合成方法を用いて調製されるものであり得る。例えば、本明細書に記載の化合物ならびにすべての中間体は、既知のプロセスによって液相手法または固相手法のいずれかを用いて合成され得る。本明細書に記載の化合物を調製するための例示的な手順を以下のスキームに概略を示す。
【０１９６】
さらに、当業者には自明であろうが、特定の官能基が望ましくない反応を受けることを防止するために慣例的な保護基が必要な場合がある。種々の官能基に対する好適な保護基ならびに具体的な官能基の保護および脱保護をするための好適な条件は当該技術分野で周知である。例えば、数多くの保護基がＴ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第３版，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９９ならびにこれに挙げられた参考文献に記載されている。
【０１９７】
一例において、本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）は、例えば、以下のスキーム１に概略を示した手順を用いて調製されるクロロ置換化合物ＥまたはＥ１から調製され得る：
【０１９８】
【化４８】
2013539759.tif 000050
スキーム１において、Ｕ１、Ｕ２、Ｕ３、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は本明細書に定義したとおりである（例えば、式（Ｉ）参照）。化合物Ｂは化合物Ａから、アミノ酸エステルの還元的アミノ化により調製され得、その後、２，４−ジクロロ−５−ニトロピリミジンとのカップリングにより化合物Ｃを形成し得、これは、さまざまな合成方法によって達成され得る。化合物ＢなどのＮ−置換アミノ酸エステルを非置換アミノ酸化合物ＡとＲ４に適切なアルデヒドまたはケトンから調製するためには、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドが還元的アミノ化（ａｎｉｍａｔｉｏｎ）に特に好適である（Ａ．Ｆ．Ａｂｄｅｌ−Ｍａｇｉｄ，Ｋ．Ｇ．Ｃａｒｓｏｎ，Ｂ．Ｄ．Ｈａｒｒｉｓ，Ｃ．Ａ．Ｍａｒｙａｎｏｆｆ，Ｒ．Ｄ．Ｓｈａｈ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９６，６１，３８４９−３８６２）（一連の温度範囲下（−７８℃から還流まで）、アルコール性またはクロロカーボンまたは他の非プロトン性無極性溶媒中で、触媒量の酢酸あり、またはなしで）。還元的アミノ化のための代替試薬はナトリウムシアノボロヒドリドである（Ｅｌｌｅｎ  Ｗ．Ｂａｘｔｅｒ，Ａｌｌｅｎ  Ｂ．Ｒｅｉｔｚ，Ｒｅｄｕｃｔｉｖｅ  Ａｍｉｎａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎｙｌ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ｗｉｔｈ  Ｂｏｒｏｈｙｄｒｉｄｅ  ａｎｄ  Ｂｏｒａｎｅ  Ｒｅｄｕｃｉｎｇ  Ａｇｅｎｔｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，２００２，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ）。この試薬は、アルコール性または無極性非プロトン性溶媒中で、一連の温度範囲（−７８℃から還流まで）で、多くの場合、触媒量の酢酸を伴って（必要とされるイミン中間体の生成を向上させるためにインサイチュで添加される）有効に使用され得る。２，４−ジクロロ−５−ニトロピリミジンのＮ−アリール化（化合物Ｂから化合物Ｃに）は、さまざまな方法によって達成され得る。ブッフバルト・ハートウィッグアミノ化は、有用な量の化合物Ｃがもたらされ得る一般的な方法である（Ｊｏｈｎ  Ｐ．ＷｏｌｆｅおよびＳｔｅｐｈｅｎ  Ｌ．Ｂｕｃｈｗａｌｄ（２００４），（Ｐａｌｌａｄｉｕｍ−Ｃａｔａｌｙｚｅｄ  Ａｍｉｎａｔｉｏｎ  Ｏｆ  Ａｒｙｌ  Ｈａｌｉｄｅｓ  Ａｎｄ  Ａｒｙｌ  Ｔｒｉｆｌａｔｅｓ，Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．，Ｃｏｌｌ．第１０巻：４２３；Ｆｒｅｄｅｒｉｃ  Ｐａｕｌ，Ｊｏｅ  Ｐａｔｔ，Ｊｏｈｎ  Ｆ．Ｈａｒｔｗｉｇ（１９９４）Ｐａｌｌａｄｉｕｍ−ｃａｔａｌｙｚｅｄ  ｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃａｒｂｏｎ−ｎｉｔｒｏｇｅｎ  ｂｏｎｄｓ．Ｒｅａｃｔｉｏｎ  ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｓ  ａｎｄ  ｃａｔａｌｙｓｔ  ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｈｅｔｅｒｏ  ｃｒｏｓｓ−ｃｏｕｐｌｉｎｇ  ｏｆ  ａｒｙｌ  ｈａｌｉｄｅｓ  ａｎｄ  ｔｉｎ  ａｍｉｄｅｓ  Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１１６：５９６９−５９７０）。しかしながら、このピリミジン類似体の５−ニトロ基によって、４−Ｃｌが置き換えられるように活性化され、多くの場合、単純な塩基促進型求核（ｎｕｃｅｌｏｐｈｉｌｉｃ）置換化学を用いて２位よりも４位で優先的なＮ−アリール化がもたらされる。使用される典型的な塩基はアルコキシド、ＮａＨ、ＮａＯＨ、Ｋ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３またはトリアル���ルアミンであり得；温度は、−７８℃から溶媒の還流温度までの範囲であり得；使用される溶媒は極性または無極性の非プロトン性溶媒、例えば、ＤＭＦ、アセトニトリル、クロロカーボン溶媒、ＴＨＦまたはＤＭＥであり得る。
【０１９９】
化合物Ｃの閉環は、熱酢酸中でのニトロ官能基の鉄還元によって簡便に行われ、環化プテリジン環化合物Ｄを与え得る。この変換に使用される温度は、周囲温度から溶媒の還流点までの範囲であり得る。化合物Ｃの化合物Ｄへの形態変化の代替アプローチは、さまざまな試薬（Ｐｄ−Ｃ／Ｈ２；ＳｎＣｌ４；Ｐｈ３Ｐ／Ｈ３Ｏ＋など）を用いてのニトロ基のアミンへの段階的還元後、水、アルコールおよび氷酢酸から無極性非プロトン性溶媒（クロロホルム，ＴＨＦ）および極性非プロトン性溶媒（ＤＭＦ，アセトニトリル）までの範囲にわたる多種多様な溶媒中での、周囲温度から溶媒の還流温度までの範囲に及ぶ温度でのＤへの環化を使用するものであり得る。さらに、一部の場合では、触媒量の酸、例えば、数滴の鉱酸、アリールスルホン酸の酢酸を添加することによって閉環を触媒することが好都合であり得る。
【０２００】
Ｕ１＝Ｕ２＝−Ｎ−およびＵ３＝−ＣＲ１ｂ−であるトリアゾール類似体（化合物Ｅ）は化合物Ｄから、強塩基（ＫＯｔＢｕ、ＬＤＡ、ＬｉＨＭＤＳ、ＮａＨなど）を用いてホスホン酸イミニウム（ｉｍｉｎｕｍ）中間体を生成させ、まず、アミン−ＮＨ−を脱プロトン化し、次いで、得られたオキシアニオンをクロロリン酸ジエチルでクエンチし、ホスホン酸イミニウムを形成することを含む３工程手順によって調製され得る。これらの形態変化に最も好都合な溶媒は、エーテル（ジエチルエーテルなど）、ＴＨＦ、ジオキサンおよびＤＭＥであり；この工程に使用される温度は、周囲温度から−７８℃までの範囲である。周囲温度で過剰のヒドラジンを添加し、この温度で混合物を１〜４８時間撹拌する。次いで、ヒドラジン付加生成物を単離してクロマトグラフィーによって精製してもよく、粗製のまま持ち越してもよく；これを適切なトリアルキルオルト酸エステル（例えば、実施例のオルトギ酸トリメチルはＲ１ｂがＨであるものを提供し、オルトアセテートはＲ１ｂがメチルであるものを提供する）に溶解させ、周囲温度からオルト酸エステルの還流点までの範囲の温度で０．２５〜８時間撹拌する。
【０２０１】
Ｕ１＝−Ｎ−およびＵ２＝Ｕ３＝−ＣＨ−（化合物Ｅ１）であるイミダゾール類似体は、同じリン酸イミニウム中間体から（１，１−ジメトキシ−２−アミノ）エタノールを用いて無極性非プロトン性溶媒（例えば、ＴＨＦ、ＤＭＥ、エチルエーテルまたはジオキサン）中で０℃から還流までの範囲の温度にてクエンチした後、水性鉱酸を用いて加水分解し、同じ媒体中で環化させること（加熱を伴って、またはなしで）により、化合物Ｄから調製され得る。
【０２０２】
かかるトリアゾールまたはイミダゾール類似体の形成に使用される最終工程（すなわち、化合物Ｄの化合物ＥまたはＥ’への変換）は、化合物Ｄのプテリジノンコアを有するさまざまな化合物（ＰＣＴ国際特許出願公開公報番号ＷＯ２０１１／０７９１１８に記載の化合物など）に利用され得る。
【０２０３】
一例において、式（Ｉ）の化合物はＥまたはＥ１から、以下のスキーム２に概略を示したようにして調製される：
【０２０４】
【化４９】
2013539759.tif 000051
基Ａ１がプテリジンコアに環状ヘテロアルキルまたは環状ヘテロアリール内部に入り込んだＮ原子によって結合されている化合物Ｆは化合物ＥまたはＥ１から、単純な環状ヘテロアルキルアミン（例えば、モルホリン、ピロリジン、ピペリジン（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ）、ピペリジン（ｐｉｐｅｒｉｚｉｎｅ）など）から環状ヘテロアリールアミン（Ｃ置換または非置換イミダゾールおよびＣ置換または非置換ピラゾールなど）までの範囲に及ぶアミンのブッフバルト・ハートウィッグカップリング［Ｊｏｈｎ  Ｐ．Ｗｏｌｆｅ  ａｎｄ  Ｓｔｅｐｈｅｎ  Ｌ．Ｂｕｃｈｗａｌｄ（２００４），（Ｐａｌｌａｄｉｕｍ−Ｃａｔａｌｙｚｅｄ  Ａｍｉｎａｔｉｏｎ  Ｏｆ  Ａｒｙｌ  Ｈａｌｉｄｅｓ  Ａｎｄ  Ａｒｙｌ  Ｔｒｉｆｌａｔｅｓ，Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．，Ｃｏｌｌ．第１０巻：４２３；Ｆｒｅｄｅｒｉｃ  Ｐａｕｌ，Ｊｏｅ  Ｐａｔｔ，Ｊｏｈｎ  Ｆ．Ｈａｒｔｗｉｇ（１９９４）Ｐａｌｌａｄｉｕｍ−ｃａｔａｌｙｚｅｄ  ｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃａｒｂｏｎ−ｎｉｔｒｏｇｅｎ  ｂｏｎｄｓ；Ｒｅａｃｔｉｏｎ  ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｓ  ａｎｄ  ｃａｔａｌｙｓｔ  ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｈｅｔｅｒｏ  ｃｒｏｓｓ−ｃｏｕｐｌｉｎｇ  ｏｆ  ａｒｙｌ  ｈａｌｉｄｅｓ  ａｎｄ  ｔｉｎ  ａｍｉｄｅｓ  Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．  １１６：５９６９−５９７０］によって誘導され得る。あるいは、単純な環状ヘテロアルキルアミン（例えば、モルホリン、ピロリジン、ピペリジン（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ）、ピペリジン（ｐｉｐｅｒｉｚｉｎｅ）など）を有する生成物Ｆは、過剰量の液状の該アミンをニートでＥまたはＥ１とともに５０℃〜１５０℃で１〜８時間加熱することにより得られ得る。環Ａ１が非置換イミダゾールである化合物Ｇは、ＥまたはＥ１と過剰のイミダゾールとの混合物を単純に融解させることにより得られ得る。化合物ＨはＥまたはＥ１から、必要なボロン酸を伴う鈴木カップリング条件（Ｓｕｚｕｋｉ，Ａ．Ｐｕｒｅ  Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．１９９１，６３，４１９−４２２）または必要なトリアルキルスズ類似体を伴うスティルカップリング条件（Ｓｔｉｌｌｅ，Ｊ．Ｋ．Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．１９８６，２５，５０８−５２４）のいずれかを用いて合成され得る。
【０２０５】
一例において、本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）はスキーム１および２の方法を用いて調製され得、例えば、化合物Ｄをスキーム２と同様に反応させると化合物Ｄ’およびＤ”が形成され得、次いで、これらをスキーム１のプロトコルに従って反応させると、以下のスキーム３に概略を示すように、Ｄ’またはＤ”からそれぞれ、ＦまたはＨが直接もたらされる：
【０２０６】
【化５０】
2013539759.tif 000052
一例において、本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）はスキーム１および２の方法を用いて調製され得、例えば、化合物Ｃをスキーム２と同様に反応させて化合物Ｃ’およびＣ”を形成した後、反応させるとＤが形成され得る（それぞれ、Ｄ’またはＤ”が得られる）。次いで、Ｄ’またはＤ”をスキーム１のプロトコルに従って反応させると、以下のスキーム４に概略を示すように、Ｄ’またはＤ”からそれぞれ、ＦまたはＨが直接もたらされる：
【０２０７】
【化５１】
2013539759.tif 000053
ボロン酸試薬
スキーム３および４において、ボロン酸試薬は、任意のアリールボロン酸もしくはヘテロアリールボロン酸またはそのエステルであり得る。例示的なボロン酸試薬としては：
【０２０８】
【化５２】
2013539759.tif 000054
が挙げられる。式中、ｎは０〜４から選択される整数であり、ｍは０〜３から選択される整数である。Ｙ５は、Ｏ、ＳおよびＮＲ１１から選択される構成員であり、ここで、Ｒ１１は本明細書に定義したとおりである（例えば、Ｒ１１は、Ｈ、アシル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、２〜６員ヘテロアルキル、アリール、５員または６員のヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルおよび３〜８員ヘテロシクロアルキルから選択される構成員である）。
【０２０９】
上記のボロン酸試薬において、Ｒ１０、Ｒ１０ａおよび各Ｒ１６は、本明細書において上に規定したとおりである。一例において、Ｒ１０、Ｒ１０ａおよび各Ｒ１６は、Ｈ、置換または非置換のＣ１〜Ｃ１０−アルキル、置換または非置換の２〜１０員ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３〜Ｃ８−シクロアルキル、置換または非置換の３〜８員ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、ＣＮおよびハロゲンから独立して選択される構成員である。Ｒ１０、Ｒ１０ａおよびＲ１１から選択される２つの構成員は、隣接している環内原子上に存在する場合、これらが結合している原子と一体となって必要に応じて連接されて５〜７員環を形成している。
【０２１０】
触媒
スキーム３および４において、触媒は、Ｃ−Ｃクロスカップリング反応（鈴木型反応など）が行われるのに有用な任意の触媒であり得る。かかる触媒は当業者にとって公知であり、パラジウム触媒などの遷移金属触媒が挙げられる。例示的な触媒としては、配位子との組合せのＰｄ（ＯＡｃ）２、ならびに予備形成したＰｄ錯体（例えば、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２など）が挙げられる。
【０２１１】
薬学的組成物
さらに、本発明は、本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）〜（ＸＶＩＩ）のもの（またはその任意の実施形態））、および少なくとも１種類の薬学的に許容され得る担体を含む薬学的組成物を提供する。用語「薬学的に許容され得る担体」は、典型的には非活性成分とみなされる当業者に公知のあらゆる薬学的に許容され得る成分を意味する。用語「薬学的に許容され得る担体」としては、溶媒、固形または液状の希釈剤、ビヒクル、佐剤、賦形剤、流動促進剤、結合剤、造粒剤、分散化剤、懸濁化剤、湿潤剤、滑沢剤、崩壊剤、可溶化剤、安定剤、乳化剤、充填剤、保存料（例えば、酸化防止剤）、フレーバー剤、甘味剤、増粘剤、緩衝剤、着色剤など、ならびに任意のその混合物が挙げられる。例示的な担体（すなわち、賦形剤）は、例えば、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ，第１〜６巻，Ｎｉａｚｉ，Ｓａｒｆａｒａｚ  Ｋ．，Ｔａｙｌｏｒ  ＆  Ｆｒａｎｃｉｓ  Ｇｒｏｕｐ  ２００５（これは参考としてその全体が本明細書に援用される）に記載されている。本発明の薬学的組成物は、１種類以上の本発明の化合物を、１種類以上の薬学的に許容され得る担体および必要に応じて他の活性成分とともに含むものであってもよい。
【０２１２】
本発明の化合物は、経口、経表面、非経口で吸入もしくはスプレー剤によって、または経直腸で、少なくとも１種類の薬学的に許容され得る担体が含まれた単位投薬製剤で投与され得る。用語「非経口」は、本明細書で用いる場合、経皮、皮下、血管内（例えば、静脈内）、筋肉内もしくは髄腔内注射または輸注手法などを包含している。本発明の化合物を含む薬学的組成物は、経口使用に適した形態、例えば、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、水性もしくは油性の懸濁剤、分散性の粉末剤もしくは顆粒剤、乳剤、硬質もしくは軟質のカプセル剤、またはシロップ剤またはエリキシル剤であり得る。
【０２１３】
経口使用が意図される組成物は、薬学的組成物の製造のための当該技術分野で公知の任意の方法に従って調製され得、かかる組成物には、医薬品として洗練された口当たりのよい調製物を得るために甘味剤、フレーバー剤、着色剤および保存剤からなる群より選択される１種類以上の剤が含有され得る。錠剤には活性成分が、錠剤の製造に適した無毒性の薬学的に許容され得る賦形剤と混合された状態で含有される。このような賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；造粒剤および崩壊剤、例えば、コーンスターチ、またはアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチンまたはアカシア、ならびに滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクであり得る。錠剤は、コーティングされなくともよく、既知の手法によってコーティングされてもよい。一部の場合において、かかるコーティングは、胃腸管内での崩壊と吸収を遅延させ、それにより長期間にわたる持続作用をもたらすための既知の手法によって調製され得る。例えば、グリセリルモノステアレート（ｍｏｎｏｓｔｅｒａｔｅ）またはグリセリルジステアレートなどの時間遅延物質が使用され得る。
【０２１４】
また、経口使用のための製剤を硬質ゼラチンカプセル剤（この場合、活性成分は、不活性な固形希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリンと混合される）、または軟質ゼラチンカプセル剤（この場合、活性成分は、水または油性媒体、例えば、ピーナッツ油、液状パラフィンもしくはオリーブ油と混合される）として提供されてもよい。また、経口使用のための製剤をロゼンジ剤として提供されてもよい。
【０２１５】
水性懸濁剤には活性物質が、水性懸濁剤の製造に適した賦形剤と混合された状態で含有される。かかる賦形剤は、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアカシアゴムである；分散化剤または湿潤剤は、天然に存在するホスファチド、例えば、レシチン、あるいはアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンステアレート）、またはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトールから得られる部分エステルとの縮合生成物（ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートなど）、またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール無水物から得られる部分エステルとの縮合生成物（例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレエート）であり得る。また、水性懸濁剤には、１種類以上の保存料（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはｐ−ヒドロキシ安息香酸ｎ−プロピル）、１種類以上の着色剤、１種類以上のフレーバー剤、および１種類以上の甘味剤（スクロースまたはサッカリンなど）が含有され得る。
【０２１６】
油性懸濁剤は、活性成分を植物油（例えば、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油もしくはココナッツ油）または鉱油（液状パラフィンなど）に懸濁させることにより製剤化され得る。油性懸濁剤には、増粘剤、例えば、蜜蝋、硬質パラフィンまたはセチルアルコールが含有され得る。口あたりのよい経口調製物を得るために甘味剤およびフレーバー剤を添加してもよい。このような組成物は、アスコルビン酸などの酸化防止剤の添加によって保存され得る。
【０２１７】
水性懸濁剤の調製に適した分散性の粉末剤および顆粒剤に水を添加することによって、分散化剤または湿潤剤、懸濁化剤および１種類以上の保存料と混合された状態の活性成分をもたらす。好適な分散化剤または湿潤剤または懸濁化剤は、既に上に示したものが例示される。また、さらなる賦形剤、例えば、甘味剤、フレーバー剤および着色剤を存在させてもよい。
【０２１８】
また、本発明の薬学的組成物は水中油型の乳剤の形態であってもよい。油相は、植物油または鉱油またはこれらの混合物であり得る。好適な乳化剤は、天然に存在するゴム（例えば、アカシアゴムまたはトラガカントゴム）、天然に存在するホスファチド、例えば、ダイズ、レシチン、および脂肪酸とヘキシトールから得られるエステルまたは部分エステル、無水物、例えば、ソルビタンモノオレエート、ならびに前記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート）であり得る。また、乳剤に甘味剤およびフレーバー剤を含有させてもよい。
【０２１９】
シロップ剤およびエリキシル剤は、甘味剤、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、グルコースまたはスクロースを用いて製剤化され得る。また、かかる製剤に、粘滑剤、保存料ならびにフレーバー剤および着色剤を含めてもよい。薬学的組成物は、滅菌された注射用の水性または油性の懸濁剤の形態であってもよい。この懸濁剤は、既知の技術に従い、上に示した適当な分散化剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて製剤化され得る。また、滅菌された注射用調製物は、無毒性の非経口で（ｐａｒｅｎｔａｌｌｙ）許容され得る希釈剤または溶媒中の滅菌された注射用の液剤または懸濁剤（例えば、１，３−ブタンジオール中の液剤）であってもよい。中でも、使用可能な許容され得るビヒクルおよび溶媒は、水、リンゲル液および等張性塩化ナトリウム溶液である。また、滅菌された固定油も、溶媒または懸濁媒体として慣例的に使用されている。この目的で、任意の無刺激性の固定油（例えば、合成のモノグリセリドまたはジグリセリド）が使用され得る。また、オレイン酸などの脂肪酸は、注射可能物質の調製において有用である。
【０２２０】
また、本発明の化合物を、例えば薬物の経直腸投与のための坐薬の形態で投与してもよい。これらの組成物は薬物を適当な無刺激性の賦形剤と混合することにより調製され得、該賦形剤は、通常の温度では固体であるが直腸温度では液状であり、したがって、直腸内で融解して薬物を放出する。かかる物質としては、ココアバターおよびポリエチレングリコールが挙げられる。
【０２２１】
本発明の化合物を、滅菌された媒体にて非経口投与してもよい。該化合物は、使用されるビヒクルおよび濃度に応じて、ビヒクル中に懸濁させるか、または溶解させるかのいずれかであり得る。好都合には、局所麻酔薬、保存料および緩衝剤などの佐剤をビヒクル中に溶解させるのがよい。
【０２２２】
目または他の外部組織、例えば、口および皮膚の障害用には、該製剤は、好ましくは、例えば、０．０７５〜３０％ｗ／ｗ、好ましくは０．２〜２０％ｗ／ｗ、最も好ましくは０．４〜１５％ｗ／ｗの総量の活性成分を含有している、局所用ゲル剤、スプレー剤、軟膏もしくはクリーム剤として、または強膜（ｓｃｌｅｒａｌ）坐剤として適用される。軟膏に製剤化する場合、活性成分は、パラフィン系または水混和性のいずれかの軟膏基剤とともに使用され得る。
【０２２３】
あるいは、活性成分を、水中油型のクリーム剤基剤を用いてクリーム剤に製剤化してもよい。所望であれば、クリーム剤基剤の水相としては、例えば、少なくとも３０％ｗ／ｗの多価アルコール、例えば、プロピレングリコール、ブタン−１，３−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロール、ポリエチレングリコールおよびその混合物が挙げられ得る。局所用製剤は、望ましくは、皮膚または他の罹患領域を通しての活性成分の吸収または浸透を向上させる化合物を含むものであり得る。かかる皮膚浸透向上剤の例としては、ジメチルスルホキシドおよび関連類似体が挙げられる。また、本発明の化合物を経皮デバイスによって投与してもよい。好ましくは、局所投与は、レザーバーで多孔質膜の型もしくは種々の固形マトリックスのいずれかである貼付剤を用いて達成される。いずれの場合も、活性剤は、該レザーバーまたはマイクロカプセル剤から膜を介して、レシピエントの皮膚または粘膜と接触している活性剤透過性接着剤中に連続的に送達される。活性剤を皮膚を通して吸収させる場合、制御された所定の活性剤流がレシピエントに投与される。マイクロカプセル剤の場合、カプセル封入剤は、膜としての機能も果たすものであり得る。経皮パッチは該化合物を、接着剤系を有する適当な溶媒系中に含めたものであり得る（アクリル系乳剤、およびポリエステル貼付剤など）。本発明の乳剤の油相は既知成分から、既知の様式で構成され得る。該相は、乳化剤だけを含んでいてもよい一方で、それは、少なくとも１種類の乳化剤と脂肪もしくは油類または脂肪と油類の両方との混合物で構成されたものであるのがよい。好ましくは、親水性乳化剤を、安定剤としての機能を果たす親油性乳化剤と一緒に含める。また、油類と脂肪の両方を含めることも好ましい。総合すると、乳化剤（１種類または複数種）は安定剤（１種類または複数種）とともに、またはなしで、いわゆる乳化ワックスを構成し、このワックスが油類および脂肪と一緒になって、クリーム剤製剤の油性の被分散相を形成するいわゆる乳化軟膏基剤を構成する。本発明の製剤における使用に適した乳化剤および乳化安定剤としては、とりわけ、Ｔｗｅｅｎ  ６０、Ｓｐａｎ  ８０、セトステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、グリセリルモノステアレート、およびラウリル硫酸ナトリウムが挙げられる。製剤に好適な油類または脂肪の選択は、薬学的乳剤製剤に使用される可能性が高いほとんどの油において活性化合物の溶解性が非常に低いため、所望の化粧料特性を得ることを基準にする。したがって、クリーム剤は、好ましくは、チューブまたは他の容器からの漏出が回避される適当な粘稠度を有する非脂肪性、非染色性で洗い流せる製品であるのがよい。直鎖または分枝鎖状の一塩基性または二塩基性アルキルエステル、例えば、ジイソアジペート、ステアリン酸イソセチル、ココナッツ脂肪酸のプロピレングリコールジエステル、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸デシル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、パルミチン酸２−エチルヘキシルまたは分枝鎖状エステルのブレンドが使用され得る。これらは、必要とされる特性に応じて単独でまたは組み合わせて使用され得る。あるいは、高融点脂質、例え��、白色ワセリンおよび／または液状パラフィンまたは他の鉱油を使用することもできる。
【０２２４】
また、目への局所投与に適した製剤としては、活性成分を適当な担体（特に、活性成分用の水性溶媒）中に溶解または懸濁させた点眼薬が挙げられる。好ましくはかかる製剤中に抗炎症活性成分を０．５〜２０％、好都合には０．５〜１０％、特に約１．５％ｗ／ｗの濃度で存在させる。治療目的で、本発明の併用剤の活性化合物は、通常、指示された投与経路に適切な１種類以上の佐剤と合わせる。該化合物は、ラクトース、スクロース、デンプン粉末、アルカン酸のセルロースエステル、セルロースアルキルエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸のナトリウム塩およびカルシウム塩、硫酸のナトリウム塩およびカルシウム塩、ゼラチン、アカシアゴム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドンおよび／またはポリビニルアルコールと混合され得、次いで、簡便な投与のために打錠またはカプセル封入され得る。かかるカプセル剤または錠剤は、活性化合物をヒドロキシプロピルメチルセルロース中に分散させた状態で提供され得る制御放出製剤を含むものであってもよい。非経口投与のための製剤は、水性または非水性の等張性滅菌注射用液剤または懸濁剤の形態であり得る。これらの液剤および懸濁剤は、経口投与用製剤における使用に関して言及された１種類以上の担体または希釈剤を有する滅菌された粉末剤または顆粒剤から調製され得る。該化合物は、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、コーン油、綿実油、ピーナッツ油、ゴマ油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウムおよび／または種々の緩衝剤に溶解させられ得る。他の佐剤および投与様式は、製薬技術分野において充分に広く知られている。
【０２２５】
約０．００５ｍｇ〜約１００ｍｇ／キログラム体重／日程度の投薬レベルが、本明細書に記載の疾患および状態の処置において有用である（例えば、平均的な成人の体重が７０ｋｇであることに基づくと１日あたりヒト患者に対して約０．３５ｍｇ〜約７ｇ）。単回投薬量形態を作製するために担体物質と合わされ得る活性成分の量は、処置対象の宿主および具体的な投与様式に応じて異なる。単位投薬形態には、一般的に約１ｍｇ〜約５００ｍｇの活性成分が含有される。日用量は、１日あたり１回用量〜４回用量で投与され得る。皮膚の状態の場合では、本発明の化合物の局所用調製物を罹患領域に１日１回〜４回で適用することが好ましい場合もある。
【０２２６】
吸入または吹送に適した製剤としては、薬学的に許容され得る水性溶媒もしくは有機溶媒またはその混合物中の液剤および懸濁剤、ならびに粉末剤が挙げられる。液状または固形の該組成物には、上記の適当な薬学的に許容され得る賦形剤が含有され得る。該組成物は、局所効果または全身性効果のために経口または鼻腔呼吸器経路によって投与され得る。組成物は、不活性ガスの使用によって霧化され得るか、または気化され得、霧化／気化デバイスから直接吸入され得るか、あるいは霧化デバイスがフェイスマスクテント（ｆａｃｅｍａｓｋ  ｔｅｎｔ）または間欠的陽圧呼吸装置に取り付けられ得る。
【０２２７】
しかしながら、任意の特定の患者に対する具体的な用量レベルは、さまざまな要素、例えば、使用される具体的な化合物の活性、年齢、体重、一般健康状態、性別、食生活、投与期間、投与経路、ならびに排出速度、薬物併用および治療を受ける具体的な疾患の重症度に依存することが理解される。
【０２２８】
また、非ヒト動物に対する投与では、該組成物を動物用飼料または飲料水に添加してもよい。動物が食事と一緒に治療上適切な量の該組成物を摂取するように動物用飼料と飲料水の組成物に製剤化するのが簡便であり得る。また、該組成物を飼料または飲料水に添加するためのプレミックスとして提供することも簡便であり得る。
【０２２９】
方法
ＰＬＫ２の過剰活性化は、レヴィー小体の形成における重要な機構であると考えられており、したがって、レヴィー小体の形成を特徴とする疾患に関与している。ＰＬＫ１の過剰活性化はさまざまながんに関与している。本発明の特定の化合物は、ＰＬＫ（例えば、ＰＬＫ１、ＰＬＫ２およびＰＬＫ３）に対する阻害活性を示すものである。キナーゼ活性は、典型的にはキナーゼ基質とリン酸基供与体、例えば、ＡＴＰ（またはその誘導体）が使用されるキナーゼアッセイを用いて測定することができる。種々のキナーゼの例示的なキナーゼ基質を実施例Ａに示す。該キナーゼは、リン酸基供与体（例えば、ＡＴＰ）から基質へのリン酸基の転移を触媒し、共有結合を形成する。本発明の化合物は、該キナーゼの活性を阻害し、上記の反応を遅滞させ、転移されるリン酸基の数を少なくするものであり得る。したがって、本発明は、（ｉ）本発明の化合物をキナーゼ（例えば、ＰＬＫ１、ＰＬＫ２、ＰＬＫ３または他のＰＬＫアイソフォーム）と接触させ、それにより混合物を形成することを含む方法（すなわち、インビトロアッセイ）を提供する。該方法は、さらに、（ｉｉ）該混合物をキナーゼ基質（例えば、ペプチド基質）およびＡＴＰ（またはその誘導体）と接触させ、それにより、ある量のリン酸化されたキナーゼ基質を形成することを含むものであってもよい。該方法は、さらに、（ｉｉｉ）該リン酸化されたキナーゼ基質の量を測定することを含むものであってもよい。リン酸化された基質の量は検出試薬を用いて測定され得る。好適な検出試薬としては、金属試薬、例えば、ランタノイド（例えば、Ｅｕ−６３）、放射性プローブ、標識（例えば、蛍光標識）抗体およびその組合せが挙げられ得る。一例において、該アッセイは蛍光共鳴エネルギー転移（ＦＲＥＴ）アッセイ（例えば、ＴＲ−ＦＲＥＴ）である。かかるアッセイの例を実施例Ａに示す。特定の一実施形態では、本発明の化合物を、上記のキナーゼアッセイにおいて他の化合物のインビトロ活性を決定するための参照標準として使用する。したがって、別の例では、本発明の化合物は、インビトロアッセイにおいて、ＰＬＫ（例えば、ＰＬＫ１、ＰＬＫ２およびＰＬＫ３）を阻害し得る候補化合物を特定するために使用される。一例では、上記の方法において該キナーゼはＰＬＫ２である。
【０２３０】
処置方法
本発明の化合物および組成物は、ＰＬＫ媒介性障害、例えば、本明細書に記載のＰＬＫ１媒介性疾患（がんなど）およびＰＬＫ２媒介性疾患（神経変性疾患（例えば、レヴィー小体病）など）の処置および／または予防において有用である。本発明の化合物の潜在的で有益なインビボ効果を評価するために使用され得るインビボモデルを実施例Ｂに示す。
【０２３１】
一例において、本発明は疾患の処置方法を提供する。該方法は、その処置を必要とする哺乳動物被験体（例えば、ヒト）に、治療有効量の本発明の化合物または塩（例えば、式（Ｉ）〜（ＸＶＩＩ）のいずれか１つによるもの（またはその任意の実施形態））あるいはかかる化合物または塩を含む組成物を投与することを含む。本発明の化合物および組成物で処置され得る例示的な疾患としては、神経変性疾患、特に、α−シヌクレイン異常症、例えば、レヴィー小体の形成と関連しているもの（レヴィー小体病またはグリア皮質内封入体（ｇｌｉａｌ  ｃｏｒｔｉｃａｌ  ｉｎｃｌｕｓｉｏｎ）の形成と関連しているもの）が挙げられる。レヴィー小体病（ＬＢＤ）は、レヴィー小体（ＬＢ）の形成を特徴とし、さらに、ドパミン作動性系（ｄｏｐａｍｉｎｅｒｇｉｃ  ｓｙｓｔｅｍ）の変性、運動系の変化および認知障害と関連し得、パーキンソン病およびレヴィー小体型認知症（ＤＬＢ）（これは、パーキンソン病と密接に関連している認知症の一類型である）が挙げられる。これは、解剖学的にはレヴィー小体（ニューロン内のα−シヌクレインとユビキチンタンパク質の小集塊（例えば、死後の脳の生検材料中に検出可能））の存在を特徴とするものである。多系統萎縮症（ＭＳＡ）は、グリア皮質内封入体の形成と関連している例示的な疾患である。
【０２３２】
したがって、ＰＬＫ２阻害剤である本明細書に記載の化合物はα−シヌクレイン異常症を処置するために使用され得、α−シヌクレイン異常症としては、限定されないが、レヴィー小体病、例えば、パーキンソン病（ＰＤ）、認知症を伴うパーキンソン病（ＰＤＤ）、ＰＤリスク症候群（ＰＡＲＳ）、レヴィー小体型認知症（ＤＬＢ）（すなわち、びまん性レヴィー小体病（ＤＬＢＤ）、レヴィー小体認知症、レヴィー小体病、皮質型レヴィー小体病またはレヴィー型老人性認知症）、アルツハイマー病のレヴィー小体異型（ＬＢＶ）（すなわち、アルツハイマー病のびまん性レヴィー小体型）、パーキンソン病（ＰＤ）とアルツハイマー病（ＡＤ）の複合型、ならびにグリア皮質内封入体と関連している疾患、例えば、多系統萎縮症（ＭＳＡ）と認定される症候群、例えば、線条体黒質変性症、オリーブ橋小脳萎縮、およびシャイ‐ドレーガー症候群が挙げられる。
【０２３３】
また、ＰＬＫ２阻害剤である本明細書に記載の化合物は、パーキンソン様症状を伴う疾患、例えば、ハレルフォルデン‐シュパッツ症候群（ハレルフォルデン‐シュパッツ病とも称される）、前頭側頭型認知症、ザントホフ病、進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）、および大脳皮質基底核変性症（ＣＢＤ）を処置するためにも使用され得る。
【０２３４】
特定の一例では、神経変性疾患はパーキンソン病、レヴィー小体型認知症（ＤＬＢ）、アルツハイマー病のびまん性レヴィー小体型または多系統萎縮症（ＭＳＡ）である。したがって、一例において、本発明は、パーキンソン病、レヴィー小体型認知症（ＤＬＢ）、アルツハイマー病のびまん性レヴィー小体型または多系統萎縮症（ＭＳＡ）の処置方法であって、かかる処置を必要とする哺乳動物被験体（例えば、ヒト）に、式（Ｉ）〜（ＸＶＩ）（またはその任意の実施形態）のいずれか１つの治療有効量の化合物または組成物を投与することを含む方法を提供する。
【０２３５】
また、本発明の化合物および組成物で処置され得る他の疾患として、該疾患と関連している任意の状態、例えば、パーキンソニズム、自律神経機能不全（例えば、シャイ‐ドレーガー症候群、体位性または起立性低血圧症）、小脳機能不全、運動失調、運動障害、認知機能低下、睡眠障害、聴覚障害、振せん、硬直（例えば、関節硬直、高筋緊張）、運動緩徐、運動不能症および体位性不安定性（体位反射不能、ならびに他の疾患関連要素、例えば、起立性低血圧症または認知もしくは感覚の変化（これは、バランス障害および転倒をもたらす）も挙げられる。
【０２３６】
本発明の化合物によって処置され得る他の神経変性疾患としては、限定されないが、アルツハイマー病、ダウン症候群、認知症、軽度認知障害（ＭＣＩ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）（ルー・ゲーリグ病）、外傷性脳損傷、脳虚血性脳損傷、虚血性または出血性の卒中、オランダ型のアミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血および脳のアミロイドアンギオパチーが挙げられる。また、神経変性疾患として、癲癇、発作、外傷性脳損傷、外傷性損傷によって引き起こされる神経変性疾患、卒中における虚血／再灌流、虚血性および出血性の卒中、脳虚血、急性低酸素症および虚血またはグルタミン酸神経毒性も挙げられる。
【０２３７】
がんとポロ様キナーゼとの関連性は周知である。ＰＬＫ１の過剰発現により腫瘍抑制因子ｐ５３の機能が阻害されることが確立されている（Ａｎｄｏ，Ｋｉｙｏｈｉｒｏら，Ｎｉｃｈｉｄａｉ  Ｉｇａｋｕ  Ｚａｓｓｈｉ（２００３），６２（９），４９６−５０１）。ＰＬＫ１の存在は、グリオーム患者において疾患の重症度および生存率と相関している（Ｄｕａｎら，Ｘｉａｎｄａｉ  Ｚｈｏｎｇｌｉｕ  Ｙｉｘｕｅ（２００７），１５（７），９１２−９１３）。ＰＫＬ１遺伝子は、ヒトグリオーム細胞の増殖に重要な調節的役割を果たしており、ＰＬＫ１遺伝子のＲＮＡ干渉により、おそらくテロメラーゼ活性の抑制によって細胞増殖が抑制される（Ｆａｎ，Ｙｕら，Ｚｈｏｎｇｈｕａ  Ｓｈｅｎｊｉｎｇｙｉｘｕｅ  Ｚａｚｈｉ（２００９），８（１），５−９）。肝細胞癌では、腫瘍内のＰＬＫ１発現レベルが患者の良好でない生存率と相関していた（Ｐｅｌｌｅｇｒｉｎｏら，Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ（Ｈｏｂｏｋｅｎ，ＮＪ，Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ）（２０１０），５１（３），８５７−８６８；Ｈｅ，Ｚｉ−Ｌｉら，Ｗｏｒｌｄ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ（２００９），１５（３３），４１７７−４１８２）。ＰＬＫ１発現はヒト膵臓癌において腫瘍特異的であるようである（Ｚｈｕ，Ｙｉら，Ｙｉｘｉａｎｂｉｎｇｘｕｅ（２００７），７（１），９−１２）。ＰＬＫ１は卵巣癌における予後マーカーであり、その過剰発現は患者の生存期間の短縮と相関している（Ｗｅｉｃｈｅｒｔ，Ｗ．ら，Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ（２００４），９０（４），８１５−８２１）。ＰＬＫ１は原発性結腸直腸がんにおいて過剰発現される（Ｔａｋａｈａｓｈｉ，Ｔａｋａｏら，Ｃａｎｃｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ（２００３），９４（２），１４８−１５２）。証拠によりＰＬＫ１は、初期の乳頭状癌において、細胞周期調節因子としての機能を果たしているのではなく構成的役割を果たしていることが示唆されており、この癌の悪性形態変化に寄与している可能性がある（Ｉｔｏ，Ｙら，Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ（２００４），９０（２），４１４−４１８）。ＰＬＫ発現は増殖マーカーであり、その発現は、ヒト乳がんにおいてエストロゲン受容体の発現と密接に関連している（Ｗｏｌｆ，Ｇｅｏｒｇら，Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ，Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ（２０００），１９６（１１），７５３−７５９）。頭頚部の扁平上皮がんを有する患者は、ＰＬＫ発現レベルが高度でなく中程度の患者の方が５年生存率が長かった（Ｋｎｅｃｈｔ，Ｒａｉｎａｌｄら，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（１９９９），５９（１２），２７９４−２７９７）。非小細胞肺がんでは、中程度のＰＬＫ発現を有する患者は、高発現レベルを有する患者よりも５年生存率が有意に長かった（Ｗｏｌｆ，Ｇｅｏｒｇら，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ（１９９７），１４（５），５４３−５４９）。したがって、ＰＬＫ１阻害剤である本明細書に記載の化合物は、腫瘍系の障害、例えば、充実性腫瘍、液性腫瘍、腫瘍転移、ならびに限定されないが、血管系の障害、眼内新血管形成、および幼児性血管腫を処置するために使用され得る。本発明の化合��によって処置または予防され得る増殖性疾患としては、限定されないが、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、転移性黒色腫、肝細胞癌、膵臓癌、脳のがん、肺がん（例えば、非小細胞肺がん）、乳がん、膀胱がん、甲状腺がん、子宮内膜がん、前立腺がん、胃がん、口腔咽頭がん、食道がん、頭頚部がん、卵巣癌、乳頭状癌、結腸直腸がん、ヘパトーム、黒色腫、リンパ腫（例えば、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫）、進行転移がん、進行充実性腫瘍、カポジ肉腫、多発性骨髄腫およびＨＴＬＶ−１媒介性腫瘍発生が挙げられる。一実施形態において、がんはグリオーム、グリア芽腫、肝細胞癌、膵臓癌、結腸直腸がん、乳頭状癌、卵巣癌、非小細胞肺がん、乳がん、または扁平上皮癌である。
【０２３８】
別の実施形態では、本発明は、癲癇、発作、ハンティングトン病、多発性硬化症、がん、加齢性黄斑変性、糖尿病性網膜症および緑内障または眼外傷と関連している網膜神経変性から選択される疾患の処置方法であって、処置を必要とする哺乳動物被験体（例えば、ヒト被験体）に、薬学的有効量の式（Ｉ）〜（ＸＶＩＩ）のいずれか１つ（もしくはその一実施形態）の化合物または塩あるいは式（Ｉ）〜（ＸＶＩＩ）（もしくはその一実施形態）の少なくとも１種類の化合物を含む薬学的組成物を投与することを含む方法を提供する。本発明の化合物を用いて処置され得る他の疾患としては、アルコール依存症、アレグザンダー病、アルパーズ病、毛細血管拡張性運動失調、バッテン病（シュピールマイアー−フォークト−シェーグレン−バッテン病としても知られている）、プリオン病、ウシ海綿状脳症（ＢＳＥ）、カナバン病、脳性麻痺、コケーン症候群、大脳皮質基底核変性症、クロイツフェルト‐ヤーコブ病、前頭側頭葉変性症、ハンティングトン病、ＨＩＶ関連認知症、ケネディ病、クラッベ病、レヴィー小体認知症、神経ボレリア症、マチャド‐ジョセフ病（例えば、脊髄小脳性運動失調３型）、多系統萎縮症、多発性硬化症、ナルコレプシー、ニーマンピック病、ペリツェーウス‐メルツバッヒャー病、ピック病、原発性側索硬化症、進行性核上性麻痺、レフサム病、ザントホフ病、シルダー病、悪性貧血に続発性の亜急性連合性脊髄変性症、脊髄小脳性運動失調（種々の特徴を有する多数の型）、脊髄性筋萎縮症、スティール‐リチャードソン‐オルスゼフスキー病および脊髄癆が挙げられる。
【０２３９】
本発明の化合物によって処置または予防され得る自己免疫疾患としては、限定されないが、糸球体腎炎、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強皮症、慢性甲状腺炎、グレーヴズ病、自己免疫性胃炎、糖尿病、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、アトピー性皮膚炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、多発性硬化症、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、乾癬および対宿主性移植片病（ＧＶＨＤ）が挙げられる。また、本発明の化合物および組成物は、病的免疫応答（Ｔ細胞の活性化によって引き起こされるものなど）およびトロンビン誘発性血小板凝集を処置するためにも有用である。
【０２４０】
本発明の化合物または組成物で処置され得るさらなる具体的な状態または疾患としては、限定されないが、心筋虚血、心臓発作における虚血／再灌流、器官低酸素症、血管過形成、心臓および腎臓の再灌流障害、血栓症、心臓肥大、肝虚血、肝臓疾患、鬱血性心不全、トロンビン誘発性血小板凝集、内毒素血症および／または毒素性ショック症候群、ならびにプロスタグランジンエンドペルオキシダーゼシンターゼ−２と関連している状態が挙げられる。
【０２４１】
本発明の化合物または組成物で処置され得る他の具体的な状態または疾患としては、限定されないが、急性膵炎、慢性膵炎、喘息、アレルギー、成人型呼吸促迫症候群、慢性閉塞性肺疾患、糸球体腎炎、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強皮症、慢性甲状腺炎、グレーヴズ病、糖尿病、血小板減少症、アトピー性皮膚炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、多発性硬化症、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、乾癬、対宿主性移植片病（ＧＶＨＤ）、内毒素によって誘発される炎症反応、結核、アテローム性動脈硬化、筋肉変性、悪液質、乾癬性関節炎、ライター症候群、痛風、外傷性関節炎、風疹性関節炎、急性滑膜炎、膵臓β細胞病；大量の好中球浸潤を特徴とする疾患、リウマチ様脊椎炎、痛風性関節炎および他の関節炎性の状態、大脳マラリア、慢性肺炎症性疾患、珪肺症、肺サルコイドーシス、骨吸収疾患、同種移植拒絶、感染による発熱および筋肉痛、感染に続発性の悪液質、メロイド（ｍｅｌｏｉｄ）形成、瘢痕組織形成、潰瘍性大腸炎、熱感、インフルエンザ、骨粗鬆症、変形性関節症ならびに多発性骨髄腫関連骨障害が挙げられる。
【０２４２】
また、本発明のＰＬＫ阻害剤は、誘導性の炎症促進性タンパク質の発現を阻害し得るものである。したがって、本発明の化合物によって処置され得る他の「ＰＬＫ媒介性の状態」としては、浮腫、無痛覚症、発熱ならびに疼痛、例えば、神経筋性疼痛、片頭痛、癌性疼痛、歯痛および関節炎性疼痛が挙げられる。
【０２４３】
また、本発明の化合物に加えて、本発明の化合物の薬学的に許容され得る誘導体またはプロドラッグも上に特定した障害を処置または予防するための組成物に使用され得る。
【０２４４】
本文書におけるすべての論文および参考文献（特許など）の開示は、参考としてその全体が本明細書に援用される。
【０２４５】
本発明を、さらに以下の実施例によって実例を示す。実施例は、本発明の範囲または趣旨を実施例に記載した具体的な手順に限定するものと解釈されるべきでない。本発明の範囲に含まれる類似の構造および代替合成経路は当業者に自明である。
【実施例】
【０２４６】
（実施例）
市販の供給元から入手した試薬および溶媒は、特に記載のない限り、さらに精製せずに使用した。薄層クロマトグラフィーは、プレコート０．２５ｍｍシリカゲルプレート（Ｅ．Ｍｅｒｃｋ，シリカゲル６０，Ｆ２５４）で行った。可視化は、ＵＶ照光またはリンモリブデン酸、ニンヒドリンもしくは他の一般的な染色試薬での染色を用いて行った。フラッシュクロマトグラフィーは、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｆｌａｓｈ  ４０システムと予備充填シリカゲルカラムまたはハンドパックカラム（Ｅ．Ｍｅｒｃｋ  シリカゲル６０，２３０〜４００メッシュ）のいずれかを用いて行った。分取用ＨＰＬＣは、Ｖａｒｉａｎ  Ｐｒｅｐｓｔａｒ高速液体クロマトグラフで行った。１Ｈおよび１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルは、それぞれ、３００または４００ＭＨｚおよび７５ＭＨｚにてＶａｒｉａｎ  ＧｅｍｉｎｉまたはＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ分光計で記録した。化学シフトは、テトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対して、またはＮＭＲ溶媒の不完全な重水素化に起因するプロトン共鳴に対しての低磁場の度合い（１００万分の１分率（ｐｐｍ））で報告している（δスケール）。質量スペクトル（ＬＣＭＳ）は、Ａｇｉｌｅｎｔシリーズ１１００  ＨＰＬＣに接続したＡｇｉｌｅｎｔシリーズ１１００質量分析計で記録した。
【０２４７】
いくつかの場合では、合成例で立体異性体のラセミ混合物が得られ、これはキラルＨＰＬＣによって容易に分離される。かかる化合物の絶対配置は、典型的には、どちらがＰＬＫ２に対してより活性な化合物であるかに基づいて、いくつかの類似体の配置およびｘ線共結晶構造によるその既知配置と整合するように指定している。
【０２４８】
ＬＣＭＳは、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８  ４．６ｍｍ内径×３０ｍｍ長，３μ粒径カラムを用い、エレクトロスプレーイオン化によるＳｅｒｉｅｓ  １１００  ＭＳＤを備えたＡｇｉｌｅｎｔ  １１００  Ｓｅｒｉｅｓ  ＨＰＬＣで行った。化合物純度は、典型的には、さまざまな解析方法を使用して、ＨＰＬＣ／ＭＳ解析により測定した。以下の実施例で使用され得る例示的なＨＰＬＣ法は以下のとおりである：
解析方法Ａ：初期の溶媒組成は、０．１％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を含む２０％ＣＨ３ＣＮと０．１％ＴＦＡを含む水であり、これを１０分間で７０％ＣＨ３ＣＮまで上げ、７０％で２分間維持し、次いで１分間で９５％まで上げ、９５％で２分間維持し、流速は１．５ｍｌ／分とする。
【０２４９】
解析方法Ｂ：方法Ａと同じパラメータを、初期の溶媒組成を５０％ＣＨ３ＣＮとし、これを１０分間で１．５ｍＬ／分の流速で９５％ＣＨ３ＣＮまで上げるように変更。
【０２５０】
解析方法Ｃ：方法Ａと同じパラメータを、初期の溶媒組成を２０％ＣＨ３ＣＮとし、これを１０分間で１．５ｍＬ／分の流速で５０％ＣＨ３ＣＮまで上げるように変更。
【０２５１】
解析方法Ｄ：方法Ａと同じパラメータを、初期の溶媒組成を５％ＣＨ３ＣＮとし、これを１０分間で１．５ｍＬ／分の流速で２０％ＣＨ３ＣＮまで上げるように変更。
【０２５２】
解析方法Ｅ：溶媒Ａ−水（０．０５％ＴＦＡ），溶媒Ｂ−アセトニトリル（０．０５％ＴＦＡ），１．４分間で５％Ｂから９５％Ｂまでの勾配，流速：２．３ｍＬ／分，カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｃ１８，４．６×５０ｍｍ，３．５μｍ，オーブン温度：５０℃。
【０２５３】
実施例は、例示的であることを意図しており、本発明の範囲を限定または制限するものでない。例えば、さらなる化合物を別の実施例の合成方法と同様にして、または別の実施例と同じ様式で調製する場合、条件は異なり得ること、例えば、任意の溶媒、反応時間、試薬、温度、後処理条件または他の反応パラメータは異なり得、当業者に容易に利用可能な代替の溶媒、試薬、反応時間、温度、後処理条件などが使用され得ることが理解される。以下の実施例で用いる試薬、溶媒および他の用語は、当業者に公知の略号形態で言及している場合があり、例えば、用語および略号は以下の表に従って用いられている。
【０２５４】
【表１−１】
2013539759.tif 000055
【０２５５】
【表１−２】
2013539759.tif 000056
中間体の合成：
（Ｒ）−メチル２−（（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）（シクロペンチル）アミノ）ブタノエート（中間体Ａ）
【０２５６】
【化５３】
2013539759.tif 000057
ＭｅＯＨ（２７ｍＬ）中の（Ｒ）−２−アミノブタン酸（５．０ｇ，４８ｍｍｏｌ）の懸濁液（−１０℃（氷−塩浴））に、Ｎ２下で、撹拌ＳＯＣ１２（６．４ｍＬ，８６．４ｍｍｏｌ）を９０分間にわたって滴下した。フラスコに還流冷却器を取り付け、７０℃に１時間加熱し、次いで室温（ｒｔ）まで冷却した。溶媒を除去し、残渣を高真空下で乾燥させ、（Ｒ）−メチル２−アミノブタノエート（化合物ＩＩ）を白色粉末として得た（７．５ｇ，１００％）。
【０２５７】
化合物ＩＩ（８５０ｍｇ）とシクロブタノン（５４０ｍｇ，１．０５当量）を８ｍＬのジクロロメタンに溶解させた。酢酸ナトリウム（８３０ｍｇ，１．４当量）とナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２．３ｇ，１．５当量）を０℃で添加した後、混合物を周囲温度で１２時間撹拌し、次いで、２０ｍＬの飽和重炭酸ナトリウム溶液を添加した。水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、エバポレートして（Ｒ）−メチル２−（シクロブチルアミノ）ブタノエート（化合物ＩＩＩ）を得、これを、さらに精製せずに直接次の反応に採用した。ＬＳ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］１７２．１。
【０２５８】
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の化合物ＩＩＩおよびヒューニッヒ塩基（１．６ｍＬ，１．２当量）の混合物を０℃で撹拌し、２，４−ジクロロ−５−ニトロピリミジン（１．５５ｇ，１．１当量）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液を０℃でゆっくり添加した。３０分後、反応混合物をブラインでゆっくりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈した。水相を分離し、ＥｔＯＡｃを用いた通常の水性後処理を続けた。合わせた有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、エバポレートした。残渣をシリカカラムによって精製した（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝３：１）。収量：１．１ｇ（化合物Ｉから３工程で４６％）の（Ｒ）−メチル２−（（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）（シクロペンチル）アミノ）ブタノエート（中間体（Ｉｎｔ．）Ａ、黄色固形物）。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］３２９．０。
【０２５９】
（Ｒ）−メチル２−（（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）（シクロペンチル）アミノ）ブタノエート（中間体Ｅ−０）を、以下の方法によって同様にして調製した。
【０２６０】
【化５４】
2013539759.tif 000058
化合物ＩＩ（７．４ｇ）とシクロペンタノン（４．１ｇ，４９ｍｍｏｌ）を８０ｍＬのＤＣＭに溶解させた。酢酸ナトリウム（４．０ｇ，４ｍｍｏｌ）とナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１５．０ｇ，７１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した後、混合物を室温で１２時間撹拌し、次いで、５０ｍＬの飽和重炭酸ナトリウム溶液を添加した。水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、エバポレートして、（Ｒ）−メチル２−（シクロペンチルアミノ）ブタノエートを淡黄色油状物として得た（化合物ＩＩＩ−Ｅ，８．６ｇ，９５％収率）。
【０２６１】
化合物ＩＩＩ−Ｅ（８．６ｇ）と炭酸カリウム（６．０ｇ，４４ｍｏｌ）を１２０ｍＬのアセトン中に懸濁させた。この混合物に、４０ｍＬのアセトン中の２，４−ジクロロ−５−ニトロピリミジン（９．０ｇ）を０℃で添加した。１２時間後、別のバッチの２，４−ジクロロ−５−ニトロピリミジン（１．０ｇ）を添加し、混合物を４時間撹拌した。反応混合物をエバポレートし、残渣を８００ｍＬの酢酸エチルと６００ｍＬの水との間で分配した。水相を酢酸エチルで２回（ａ  ｓｅｃｏｎｄ  ｔｉｍｅ）抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、エバポレートした。残渣をシリカカラムによって精製し（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）、（Ｒ）−メチル２−（（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）（シクロペンチル）アミノ）ブタノエートを黄色固形物として得た（中間体Ｅ−０，８．０ｇ，５３％収率）。
【０２６２】
（Ｒ）−メチル２−（（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ブタノエート（中間体Ｍ−１）を、以下の方法によって同様にして調製した。
【０２６３】
【化５５】
2013539759.tif 000059
化合物ＩＩＩ−Ｍは、シクロブタノンの代わりにジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オンを使用し、中間体Ａの合成と類似した工程と同様にして調製した。
【０２６４】
石油エーテル：１，２−ジクロロエタン（２：１，総容量８ｍＬ）中の化合物ＩＩＩ−Ｍの撹拌混合物に、重炭酸ナトリウム（３．３６ｇ，４当量）と２．４−ジクロロ−５−ニトロピリミジン（２．３３ｇ，１．２当量）を添加した。得られた混合物を６０℃まで、出発物質がすべて消費されるまで昇温させた。この反応混合物をセライト（登録商標）栓に通して濾過し、この栓をジクロロメタンで数回洗浄した。この混合物を減圧濃縮し、さらにシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、中間体Ｍ−１を得た。
【０２６５】
さらなる中間体が、このような方法と同様にして、必要に応じて、（Ｒ）−２−アミノブタン酸を適当なカルボン酸／エステルに置き換えて（一部の場合では、生成物は２，４−ジクロロ−５−ニトロピリミジンとのカップリングに直接採用され、還元的アミノ化工程はなし）および／または例えば、還元的アミノ化工程においてシクロブタノンを適当なケトン反応体に置き換えて調製される。以下の化合物：
（Ｒ）−メチル２−（（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）（シクロペンチル）アミノ）ブタノエート（中間体Ｅ−０）、
（Ｒ）−メチル２−（（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）（イソプロピル）アミノ）ブタノエート（中間体Ｇ−１）、
（Ｒ）−メチル１−（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）ピペリジン−２−カルボキシレート（中間体Ｉ−１）、および
（Ｒ）−メチル１−（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）ピロリジン−２−カルボキシレート（中間体Ｋ−１）、
（Ｒ）−メチル２−（（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）（テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）ブタノエート（中間体Ｎ−１）、
（Ｒ）−メチル２−（（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）（シクロプロピル）アミノ）ブタノエート（中間体Ｏ−１）、
メチル１−（（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）（イソプロピル）アミノ）シクロプロパンカルボキシレート（中間体Ｒ−１）、
（Ｒ）−メチル２−（（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）（３，３，３−トリフルオロプロピル）アミノ）ブタノエート（中間体Ｕ−１）、
（Ｒ）−メチル２−（（３−（ベンジルオキシ）シクロブチル）（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）ブタノエート（中間体Ｖ−１）、
エチル１−（（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）（イソプロピル）アミノ）シクロブタンカルボキシレート（中間体ＧＧ−１）、
メチル２−（（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）（イソプロピル）アミノ）−２−メチルプロパノエート（中間体ＨＨ−１）、
メチル４−（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）モルホリン−３−カルボキシレート（中間体ＬＬ−１）、
（Ｒ）−メチル２−（（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）（オキセタン−３−イル）アミノ）ブタノエート（中間体ＲＲ−１）、
（２Ｒ）−メチル２−（（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）（１−シクロプロピルエチル）アミノ）ブタノエート（中間体ＳＳ−１）、
（Ｒ）−メチル２−（（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）（ペルデューテロ（ｐｅｒｄｅｕｔｅｒｏ）イソプロピル）アミノ）ブタノエート（中間体ＶＶ−１）
（Ｒ）−メチル２−（（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）（イソプロピル）アミノ）−２−シクロプロピルアセテート（中間体ＷＷ−１）、
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）（１−メトキシ−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（中間体ＹＹ−１）、ならびに
メチル２−（（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）（３，３，３−トリフルオロプロピル）アミノ）−２−メチルブタノエート（中間体ＺＺ−１）
が調製される。
【０２６６】
中間体Ｎ−１について、７位における立体化学はＲ異性体であることがわかっているが、テトラヒドロフラン環の立体化学は不明である。しかしながら、純粋なジアステレオマーはＨＰＬＣによって単離される。中間体Ｎ−１は、より活性なＰＬＫ２の阻害剤をもたらすので、後続の反応において使用することが好ましい。中間体Ｎ−１（ＬＣＭＳ：３４５．１ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋）；保持時間５．３１２分（解析方法Ａ）。
【０２６７】
以下の表は、中間体（１列目）、カルボン酸（またはエステル、一部の場合では、還元的アミノ化なし）および／または還元的アミノ化工程におけるケトンもしくは同様の反応体（２列目）（３列目に示した中間体構造が得られる）を示し、ＬＣＭＳの結果を３列目に示している。
【０２６８】
【化５６−１】
2013539759.tif 000060
【０２６９】
【化５６−２】
2013539759.tif 000061
【０２７０】
【化５６−３】
2013539759.tif 000062
エチル２−（（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）（イソプロピル）アミノ）−４，４，４−トリフルオロブタノエート（中間体Ｐ−１）
【０２７１】
【化５７】
2013539759.tif 000063
ｔ−ＢｕＯＫ（１１．０２ｇ，ｍｍｏｌ）を１２５ｍＬのＤＭＦに添加し、混合物を０℃で１０分間撹拌した。エチルＮ−（ジフェニルメチレン）グリシネート（化合物Ｉ−Ｐ，１８ｇ，６７．３４ｍｍｏｌ）をこの温度で、少量ずつ５分間にわたって添加した。３０分間の熟成後、２，２，２−トリフルオロ−１−ヨードエタン（１４．５ｇ，６９．０７ｍｍｏｌ）を、温度を−５℃〜５℃に維持しながら５分間にわたって添加した。反応混合物を０℃で６時間撹拌し、次いで室温まで昇温させた。ＮＨ４Ｃｌによってクエンチした後、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒のエバポレーション後、粗生成物をＭＰＬＣによって精製し、無色の油状物を所望の化合物ＩＩ−Ｐとして得た（１６．７５ｇ，収率７１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．６９（ｄ，Ｊ＝３．５  Ｈｚ，２Ｈ），７．５４−７．３６（ｍ，６Ｈ），７．３０−７．２８（ｍ，２Ｈ），４．４８（ｄｄ，Ｊ＝３．５，８．８  Ｈｚ，１Ｈ），４．３０−４．２０（ｍ，２Ｈ），２．９９−２．８６（ｍ，２Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２７２】
化合物ＩＩ−Ｐ（３．４ｇ，９．７３ｍｍｏｌ）を３０ｍＬのＥｔＯＡｃに溶解させ、１０ｍＬの３Ｎ  ＨＣｌを添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧除去し、黄色固形物をＥｔＯＡｃを用いて数回磨砕し、白色固形物を純粋な化合物ＩＩＩ−Ｐとして得た（１．９１ｇ，収率８８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：４．７２（ｄｄ，Ｊ＝４．８，７．１  Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｑ，Ｊ＝７．１  Ｈｚ，２Ｈ），３．１０−３．０２（ｍ，１Ｈ），２．９６−２．８８（ｍ，１Ｈ），１．３６（ｔ，Ｊ＝７．１  Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２７３】
化合物ＩＶ−Ｐは、化合物ＩＩＩ−Ｐから、アミノ酸の還元的アルキル化によって、シクロペンタノンの代わりにアセトンを使用すること以外は中間体Ａの合成と類似した工程と同様にして調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．２１（ｑ，Ｊ＝９．５  Ｈｚ，２Ｈ），３．５９（ｔ，Ｊ＝８．１  Ｈｚ，１Ｈ），２．７５（ｐ，Ｊ＝８．２  Ｈｚ，１Ｈ），２．５６−２．３５（ｍ，２Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝９．５  Ｈｚ，３Ｈ），１．０１（ｔ，Ｊ＝８．６  Ｈｚ，６Ｈ）。
【０２７４】
化合物ＩＶ−Ｐから中間体Ｐ−１への変換は、上記の化合物ＩＩＩ−Ｍから中間体Ｍ−１への変換と同様であった。中間体Ｐ−１；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．６７（ｓ，１Ｈ），４．３１−４．２３（ｍ，３Ｈ），３．６５（ｐ，Ｊ＝６．５  Ｈｚ，１Ｈ），３．５８−３．５０（ｍ，１Ｈ），２．８０−２．７１（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ＝６．５  Ｈｚ，３Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝６．５  Ｈｚ，３Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝７．１  Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２７５】
ペルデューテロエチル２−（（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）（ペルデューテロイソプロピル）アミノ）ブタノエート（中間体Ｑ−１）
【０２７６】
【化５８】
2013539759.tif 000064
を、２，２，２−トリフルオロ−１−ヨードエタンの代わりにペルデューテロ−ヨードエタンを用い、アミノ酸の還元的アルキル化において、アセトンの代わりにペルデューテロ−アセトンおよびナトリウムトリアセトキシボロヒドリドの代わりにＮａＢＤ３ＣＮを用い、ＣＤ３ＯＤを溶媒として用いて同様にして調製した。
【０２７７】
メチル１−（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）−２−エチルピペリジン−２−カルボキシレート（中間体Ｙ−１）
【０２７８】
【化５９】
2013539759.tif 000065
１００ｍＬ容丸底フラスコに、化合物Ｉ−Ｙ（５ｇ，２１．８ｍｍｏｌ）、４０ｍＬの乾燥アセトン、炭酸カリウム（９ｇ，６９ｍｍｏｌ）、および硫酸ジメチル（３．８ｍＬ，３８ｍｍｏｌ）を入れた。冷却器を装着し、混合物を１６時間還流した。２３℃まで冷却したら、反応混合物を濾過して過剰の塩基を除去し、濾液を減圧濃縮し、透明な油状物を粗製化合物ＩＩ−Ｙとして得た（２．２５ｇ）。ＬＣＭＳ：２６６．１ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｎａ］，１４４．１ｍ／ｚ  ［Ｍ−Ｂｏｃ］。
【０２７９】
粗製化合物ＩＩ−Ｙ（４．５ｇ，１８．５ｍｍｏｌ）を６ｍＬのＴＨＦで希釈し、０℃で、ジイソプロピルアミン（２．３ｇ，２３ｍｍｏｌ）とｎ−ＢｕＬｉ（１０ｍＬ，ＴＨＦ中２．３Ｍ）の０℃の予備形成混合物にゆっくり添加した。０℃で４０分間撹拌した後、赤色が観察され、ヨウ化エチル（２ｍＬ，２５ｍｍｏｌ）をシリンジによってニート液として添加した。０．５時間撹拌した後、冷却浴を除き、反応物を２３℃まで１６時間にわたってゆっくり昇温させた。飽和水性塩化アンモニウムの添加によって反応ミックスをクエンチし、二相混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液ですすぎ洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、デカンテーションした後、減圧濃縮し、所望の化合物ＩＩＩ−Ｙを得た。この化合物をさらにＭＰＬＣによって精製し（０から１００％までのＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配）、３．８ｇの化合物ＩＩＩ−Ｙを得た。
【０２８０】
化合物ＩＩＩ−Ｙの脱保護を、純物質を５ｍＬのＤＣＭに溶解させ、２０ｍＬの４Ｎ  ＨＣｌをジオキサン中に添加することによって行った。１．５時間後、ＬＣＭＳによって完全なアミンの形成が確認された。反応ミックスを減圧濃縮し、化合物ＩＶ−ＹのＨＣｌ塩を黄褐色固形物として得た。
【０２８１】
化合物ＩＶ−Ｙから中間体Ｙ−１への変換は、上記の化合物ＩＩＩ−Ｍから中間体Ｍ−への変換と同様であった。中間体Ｙ−１（１７０ｍｇ）。
【０２８２】
メチル４−（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）−３−エチルモルホリン−３−カルボキシレート（中間体Ｚ−１）
【０２８３】
【化６０】
2013539759.tif 000066
４５ｍＬのＤＣＭ中の２−アミノ−ｎ−酪酸メチルエステル塩酸塩（７３．７１ｍｍｏｌ，１１．３２ｇ）の懸濁液に、トリエチルアミン（３６．８５ｍｍｏｌ，５．１３ｍＬ）とＭｇＳＯ４（２３３．１ｍｍｏｌ，２８．０６ｇ）を添加した。この懸濁液を１０分間撹拌した後、４−クロロベンズアルデヒド（３６．８５ｍｍｏｌ，５．１８ｇ）を添加した。反応混合物を室温でＮ２下にて４８時間撹拌し、次いで濾過し、濃縮した。得られた残渣を５０ｍＬの水に溶解させ、Ｅｔ２Ｏ（３×５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、化合物Ｉ−Ｚを得た。
【０２８４】
得られた残渣（化合物Ｉ−Ｚ）を、５０ｍＬのＴＨＦ中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１０１．６４ｍｍｏｌ，１１．４１ｇ）の−７８℃の溶液に添加し、１０分間撹拌した後、１−クロロ−２−（クロロメトキシ）エタン（１０１．６４ｍｍｏｌ，１３．１１ｇ）を添加した。反応混合物を、室温までゆっくり昇温させながら１８時間撹拌した。次いで、温度を０℃まで下げ、反応物を１０ｍＬの水でクエンチした。反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌとともに室温で１．５時間撹拌し、次いで５０ｍＬのＥｔ２Ｏで洗浄した。飽和Ｋ２ＣＯ３の添加により水層のｐＨをｐＨ＝８に調整した。反応混合物をＤＣＭで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、化合物ＩＩ−Ｚを得た。
【０２８５】
得られた残渣（化合物ＩＩ−Ｚ）を５０ｍＬのアセトニトリルに溶解させ、テトラブチルアンモニウムヨージド（１．４７７ｍｍｏｌ，０．５４５ｇ）、ヨウ化ナトリウム（７３．８７ｍｍｏｌ，１１．０７ｇ）、およびＫ２ＣＯ３（２９．５５ｍｍｏｌ，４．０８ｇ）を添加した。反応混合物を、予備加熱した９０℃の油浴中に急激に入れ、１８時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、セライトパッドに通して濾過し、濃縮し、化合物ＩＩＩ−Ｚを得た。
【０２８６】
化合物ＩＩＩ−Ｚから中間体Ｚ−１への変換は、上記の化合物ＩＩＩから中間体Ａへの変換と同様であった。中間体Ｚ−１（０．４５４ｇ，４％）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．７８（ｓ，１Ｈ），３．９１（ｍ，５Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．５６（ｍ，１Ｈ），３．０４（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｍ，１Ｈ），１．９７（ｍ，１Ｈ），０．８６（ｔ，Ｊ＝７．３  Ｈｚ，３Ｈ），ＬＣＭＳ：３３１．１ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋；保持時間：１．７２４分（解析方法Ａ）。
【０２８７】
（３Ｒ）−エチル２−（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレート（中間体ＡＡ）：
【０２８８】
【化６１】
2013539759.tif 000067
Ｄ−ピログルタミン酸（化合物Ｉ−Ａ，２０．４ｇ，０．１６ｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１００ｍＬ）溶液に、１．２ｍＬの濃硫酸を添加した。混合物を還流下で一晩加熱した。溶媒を減圧除去し、（Ｒ）−エチル５−オキソピロリジン−２−カルボキシレート（化合物ＩＩ−ＡＡ）を得た。
【０２８９】
化合物ＩＩ−ＡＡのアセトニトリル（４００ｍＬ）溶液を氷浴中で冷却し、これに、ＤＭＡＰ（２．６５ｇ）と（Ｂｏｃ）２Ｏ（５１．８ｇ，１．５当量）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧除去し、得られた黄色油状物をＭＰＬＣによって精製し、３１ｇの（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−エチル５−オキソピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（化合物ＩＩＩ−ＡＡ）を得た。
【０２９０】
化合物ＩＩＩ−ＡＡ（１９．３ｇ，７５．２ｍｍｏｌ）のトルエン（１６２ｍＬ）溶液（−７８℃）に、ＬｉＢＨＥｔ３（８２．７ｍＬ，ＴＨＦ中１．０Ｍ）をシリンジによって滴下した。反応混合物を−３０〜−７８℃で８時間撹拌した後、ＤＩＰＥＡ（７３．３ｍＬ）、ＤＭＡＰ（９１５ｍｇ）およびＴＦＡＡ（１４．８ｍＬ）を添加した。冷却浴を除き、混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を水によってクエンチし、２００ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒のエバポレーション後、黄色油状物をＭＰＬＣによって精製し、２０．４ｇの（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−エチル５−オキソピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（化合物ＩＶ−ＡＡ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：６．５３−６．６５（ｍ，１Ｈ），４．９６−４．９１（ｍ，１Ｈ），４．６７−４．５５（ｍ，１Ｈ），４．２４−４．１７（ｍ，２Ｈ），３．１３−３．０１（ｍ，１Ｈ），２．７１−２．６１（ｍ，１Ｈ），１．７４−１．４９（ｍ，９Ｈ），１．３１−１．２６（ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：２６４．２ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｎａ）。
【０２９１】
磁気撹拌バーを備えたオーブン乾燥フラスコに、２．０７ｇ（８．５８ｍｍｏｌ）の化合物ＩＶ−ＡＡと２１ｍＬの乾燥トルエンを入れた。得られた溶液を−３０℃まで冷却し、１５．６ｍＬのＺｎＥｔ２（トルエン中１．１Ｍ，１７．２ｍｍｏｌ）を滴下した。次いで、この混合物に２．６７ｍＬのジヨードメタン（３４．４ｍｍｏｌ）のトルエン（２．１ｍＬ）溶液を添加し、混合物を−２５〜−３０℃で６時間撹拌した。反応物を４２ｍＬの５０％希釈飽和ＮａＨＣＯ３の添加によってクエンチした。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を合わせ、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒のエバポレーション後、得られた黄色油状物をＭＰＬＣによって精製し、２−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，３−ジカルボキシレート（化合物Ｖ−ＡＡ）を得た。ＬＣＭＳ：２７８．１ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｎａ）；保持時間６．１４９分（解析方法Ａ）。
【０２９２】
化合物Ｖ−ＡＡ（５１５ｍｇ，２．０２ｍｍｏｌ）を１．５ｍＬのＴＦＡと混合し、０℃で３０分間撹拌した。ＴＦＡを減圧除去し、（３Ｒ）−エチル２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレート（化合物ＶＩ−ＡＡ）を得た。
【０２９３】
化合物ＶＩ−ＡＡ（２．１７ｍｍｏｌ）を６ｍＬのＴＨＦに溶解させ、０℃まで冷却した。ＤＩＰＥＡ（１．０５ｍＬ，３当量）と２，４−ジクロロ−４−ニトロピリミジン（４６０ｍｇ，１．１当量）を逐次添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌した。３０ｍＬのＥｔＯＡｃを添加し、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒のエバポレーション後、粗生成物をＭＰＬＣによって精製し、純粋な（３Ｒ）−エチル２−（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレート（中間体ＡＡ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．６０−８．５４（ｍ，１Ｈ），５．２３−５．２０（ｍ，０．６７Ｈ），４．６８−４．６６（ｍ，０．３３Ｈ），４．２１−４．０９（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｂｓ，０．３３Ｈ），３．０３（ｂｓ，０．３３Ｈ），２．８３（ｂｓ，０．６７Ｈ），２．７０−２．６５（ｍ，０．６７Ｈ），２．１１−２．０７（ｍ，１Ｈ），１．７９−１．７５（ｍ，１Ｈ），１．３４−１．２１（ｍ，３Ｈ），１．０１（ｂｓ，１Ｈ），０．８２−０．７９（ｍ，１Ｈ）。
【０２９４】
メチル２−（（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）（３，３，３−トリフルオロプロピル）アミノ）−４，４，４−トリフルオロブタノエート（中間体ＢＢ−１）
【０２９５】
【化６２】
2013539759.tif 000068
化合物Ｉ−ＢＢ（２ｇ，１２．７３ｍｍｏｌ）を８０ｍＬのメタノールに溶解させ、０℃まで冷却した。塩化チオニル（１．６６ｍＬ，２２．９１ｍｍｏｌ）を２０分間にわたって滴下した後、反応混合物を７０℃で３時間撹拌した。得られた溶液を濃縮し、真空乾燥させ、化合物ＩＩ−ＢＢを得た（２．１４ｇ，８１％）；ＬＣＭＳ：１７２．０ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９６】
化合物ＩＩ−ＢＢ（１．５ｇ，７．２２ｍｍｏｌ）と３，３，３−トリフルオロプロパナール（０．６４ｇ，５．７９ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのＤＣＭに溶解させた。酢酸ナトリウム（０．５９ｇ，７．２３ｍｍｏｌ）とナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２．０ｇ，９．３９ｍｍｏｌ）を添加した後、混合物を室温で２４時間撹拌し、次いで、飽和重炭酸ナトリウム溶液を添加した。水相をＤＣＭで抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、エバポレートし、化合物ＩＩＩ−ＢＢを得た。ＬＣＭＳ：２６８．１ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９７】
化合物ＩＩＩ−ＢＢから中間体ＢＢ−１への変換は、上記の化合物ＩＩＩ−Ｊから中間体Ｊ−１への変換と同様であった。中間体ＢＢ−１（２．１４ｇ，６９％）；ＬＣＭＳ：４２５．０ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９８】
メチル２−（（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）（フェニル）アミノ）ブタノエート（中間体ＣＣ−１）
【０２９９】
【化６３】
2013539759.tif 000069
化合物Ｉ−ＣＣ（３．１ｇ，１７．１ｍｍｏｌ）とアニリン（１．５９ｇ，１７．１ｍｍｏｌ）を、ガラス製圧力チューブ内で３０ｍＬのアセトニトリルに溶解させた。炭酸カリウム（４．７１ｇ，３４．２ｍｍｏｌ）とヨウ化カリウム（０．２８３ｇ，１．７１ｍｍｏｌ）を添加した後、チューブを密封し、混合物を１００℃で１８時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、エバポレートし、シリカカラムによって精製し（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）、化合物ＩＩ−ＣＣを得た（１．９７ｇ，５９％）；ＬＣＭＳ：１９４．１２ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３００】
化合物ＩＩ−ＣＣから中間体ＣＣ−１への変換は、上記の化合物ＩＩＩ−Ｍから中間体Ｍ−１への変換と同様であった。中間体ＣＣ−１（２．２１ｇ，６２％）；ＬＣＭＳ：３５１．１ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０１】
メチル２−（（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）（３−ヨードフェニル）アミノ）ブタノエート（中間体ＯＯ−０）およびメチル２−（（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）（４−ヨードフェニル）アミノ）ブタノエート（中間体ＰＰ−１）
【０３０２】
【化６４】
2013539759.tif 000070
を、アニリンの代わりにそれぞれ、３−ヨードアニリンおよび４−ヨードアニリンを用いて同様にして調製した。
【０３０３】
（Ｒ）−メチル２−（（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）（シクロプロピルメチル）アミノ）ブタノエート（中間体ＤＤ−１）
【０３０４】
【化６５】
2013539759.tif 000071
化合物Ｉ−ＤＤ（１．０２ｇ，６．７０ｍｍｏｌ）とシクロプロパンカルボアルデヒド（０．３７５ｇ，５．３６ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＤＣＭに溶解させた。酢酸ナトリウム（０．５５ｇ，５．３６ｍｍｏｌ）とナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１．８４ｇ，８．７１ｍｍｏｌ）を添加した後、混合物を室温で１８時間撹拌し、次いで、飽和重炭酸ナトリウム溶液を添加した。水相をＤＣＭで抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、エバポレートし、化合物ＩＩ−ＤＤを得た；ＬＣＭＳ：１７２．１ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０５】
化合物ＩＩ−ＤＤから中間体ＤＤ−１への変換は、上記の化合物ＩＩＩ−Ｍから中間体Ｍ−１への変換と同様であった。中間体ＤＤ−１（１．４２ｇ，６５％）；ＬＣＭＳ：３２９．１ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０６】
メチル２−（（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）（４−フルオロフェニル）アミノ）ブタノエート（中間体ＥＥ−１）
【０３０７】
【化６６】
2013539759.tif 000072
化合物Ｉ−ＥＥ（３．１ｇ，１７．１ｍｍｏｌ）と４−フルオロアニリン（１．９０ｇ，１７．１ｍｍｏｌ）をガラス製圧力チューブ内で３０ｍＬのアセトニトリルに溶解させた。炭酸（ｃａｒｃｏｎａｔｅ）カリウム（４．７１ｇ，３４．２ｍｍｏｌ）とヨウ化カリウム（０．２８３ｇ，１．７１ｍｍｏｌ）を添加した後、チューブを密封し、混合物を１００℃で１８時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、エバポレートし、シリカカラムによって精製し（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）、化合物ＩＩ−ＥＥを得た（１．４１ｇ，３９％）；ＬＣＭＳ：２１２．１ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０８】
化合物ＩＩ−ＥＥから中間体ＥＥ−１への変換は、上記の化合物ＩＩＩ−Ｍから中間体Ｍ−１への変換と同様であった。中間体ＥＥ−１（１．８５１ｇ，７９％）；ＬＣＭＳ：３６９．１ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０９】
メチル２−（（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）（４−クロロフェニル）アミノ）ブタノエート（中間体ＴＴ−１）および（中間体ＵＵ−１）
【０３１０】
【化６７】
2013539759.tif 000073
を、４−フルオロアニリンの代わりにそれぞれ、４−クロロアニリンまたは３，４−ジフルオロアニリンを用いて同様にして調製した。
【０３１１】
（２Ｒ）−メチル２−（（３−（ベンジルオキシ）シクロペンチル）（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）ブタノエート（中間体ＦＦ−１）
【０３１２】
【化６８】
2013539759.tif 000074
４１ｍＬのＴＨＦ中のシクロペンタ−３−エノール（Ｉ−ＦＦ，２．４ｇ，２８．５ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に０℃で、ＮａＨ（１．６ｇ，３９．９ｍｍｏｌ，鉱油中６０％）を少量ずつ添加した。反応混合物を室温まで１５分間昇温させた。反応混合物を０℃まで冷却した後、ＢｎＢｒを添加した。反応混合物を４時間撹拌した後、これを水でゆっくりクエンチし、得られた混合物を１００ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（２×５０ｍＬ）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗生成物をＭＰＬＣによって精製し（ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用）、化合物ＩＩ−ＦＦを得た（１．２ｇ）。ＬＣＭＳ：１７５．１ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１３】
（（シクロペンタ−３−エニルオキシ）メチル）ベンゼン（ＩＩ−ＦＦ，１．２ｇ，６．８５ｍｍｏｌ）とＤＣＭの撹拌混合物に０℃で、ｍＣＰＢＡ（．１３ｇ，７．５８ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応混合物を０℃で２時間撹拌した後、これを室温までゆっくり昇温させた。反応混合物を飽和ＮａＨＳＯ３／ＮａＨＣＯ３溶液（１：１，１０ｍＬ）でゆっくりクエンチした。反応物をＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（２×５０ｍＬ）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗生成物をＭＰＬＣによって精製し（ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用）、化合物ＩＩＩ−ＦＦを得た（１．１ｇ）。ＬＣＭＳ：１９１．１ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１４】
１０ｍＬのＴＨＦ中のエポキシド（ＩＩＩ−ＦＦ，１．１ｇ，５．７５ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に０℃で、ＬｉＡｌＨの溶液（６．４ｍＬ，６．３６ｍｍｏｌ，ＴＨＦ中１．０Ｍ）を滴下した。反応混合物を０℃で２時間撹拌し、室温まで５分間、急速に昇温させた。これに、セライト／Ｎａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏ（１：１，総量５ｇ）の混合物を、ガスが発生し尽すまで添加した。固形の混合物をエーテルに溶解させ、セライト栓に通して濾過し、所望の化合物ＩＶ−ＦＦを得た。ＬＣＭＳ：１９３．２ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１５】
３−（ベンジルオキシ）シクロペンタノール（ＩＶ−ＦＦ，１．７ｇ）と３０ｍＬのＤＣＭの撹拌混合物に、ＮａＨＣＯ３（３．７ｇ，４４ｍｍｏｌ）とデスマーチン試薬（１１．２ｇ，２６．４２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、アルコールがすべて消費されるまで室温で撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＳＯ３／ＮａＨＣＯ３溶液（１：１，総容量２０ｍＬ）でゆっくりクエンチした。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（２×５０ｍＬ）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗生成物をＭＰＬＣによって精製し（ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用）、化合物Ｖ−Ｆを得た（１．４ｇ）。ＬＣＭＳ：１９１．２ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１６】
７ｍＬのＤＣＭ中の化合物ＩＩ（５００ｍｇ，３．２６ｍｍｏｌ，中間体Ａの合成の場合のようにして調製）および３−（ベンジルオキシ）シクロペンタノン（Ｖ−Ｆ，６２２ｍｇ，３．２６ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、酢酸ナトリウム（３５０ｍｇ，４．３ｍｍｏｌ）とナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１．０ｇ，４．５６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた混合物を室温で１２時間撹拌し、５０ｍＬの飽和重炭酸ナトリウム溶液を添加した。層を分離し、水相をＤＣＭで抽出した（２×２５ｍＬ）。合わせた有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下でエバポレートし、化合物ＶＩ−Ｆを得た。ＬＣＭＳ：２９２．３ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１７】
化合物ＶＩ−ＦＦから中間体ＦＦ−１への変換は、上記の化合物ＩＩＩから中間体Ａへの変換と同様であった。中間体ＦＦ−１；ＬＣＭＳ：４４９．３ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１８】
（＋／−）エチル１−（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−２−カルボキシレート（中間体ＩＩ）
【０３１９】
【化６９】
2013539759.tif 000075
フェニルマグネシウムクロリド（１００ｍｌ，２００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、ベンゾニトリル（２０．６ｇ，２００ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を４時間還流し、次いで０℃まで冷却した。乾燥メタノール（２００ｍｌ）を注意深く添加し、溶媒をエバポレートし、化合物Ｉ−ＩＩを得た。ＬＣＭＳ：１８２．１ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２０】
化合物Ｉ−ＩＩ（３６．２ｇ，２００ｍｍｏｌ）、２−アミノ酢酸エチル（２８ｇ，２００ｍｍｏｌ）および５００ｍＬのＤＣＭの混合物を室温で一晩撹拌し、濾過し、濾液を水（２×４００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、残渣をＰＥで晶析し、化合物ＩＩ−ＩＩを得た。ＬＣＭＳ：２６８．１ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２１】
ｔ−ＢｕＯＫ（４．４１ｇ，３９．３ｍｍｏｌ）を含む３０ｍＬの乾燥の溶液に、化合物ＩＩ−ＩＩ（１０ｇ，３７．４ｍｍｏｌ，２０ｍＬの乾燥ＤＭＦに溶解）を０℃で１０分間にわたって添加した。３０分後、ＴｆＯＣＨ２ＣＦ３（１０．１ｇ，４３．４ｍｍｏｌ）を０℃で１０分間にわたって添加し、次いで混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を５％水性（ａｑｕｅｏｕｄ）ＮＨ４ＣｌとＥｔＯＡｃとの間で分配し、有機層を飽和水性ＮａＣｌによって洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮し、クロマトグラフィーによって精製し（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１５：１）、化合物ＩＩＩ−ＩＩを得た。ＬＣＭＳ：３５０．１ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２２】
ＫＯＨ（５．０ｇ，８８．５ｍｍｏｌ）とＢｒＮＢｕ４（０．９５ｇ，２．９５ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（６０ｍＬ）溶液に、化合物ＩＩＩ−ＩＩ（１０．３ｇ，２９．５ｍｍｏｌ）とアクリル酸エチル（１４．８ｇ，１４７．６ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（６０ｍＬ）溶液を室温で滴下した。混合物を１８時間撹拌し、次いで溶媒を真空除去した。残渣を２００ｍＬのジエチルエーテルに溶解させ、水（３×２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、エバポレートし、クロマトグラフィーによって精製し（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）、化合物ＩＶ−ＩＩを得た。ＬＣＭＳ：４５０．１ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２３】
化合物ＩＶ−ＩＩ（７．３３ｇ，１６．３ｍｍｏｌ）、３ｍＬの濃ＨＣｌおよび５０ｍＬのＴＨＦの混合物を４０℃で一晩加熱した。溶媒を除去し、残渣を水とＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機層を水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、エバポレートし、フラッシュシリカカラムによって精製し（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝７５％：２５％）、化合物Ｖ−ＩＩを得た。ＬＣＭＳ：２４０．１ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２４】
１５ｍＬのＴＨＦ中の化合物Ｖ−ＩＩ（１．２１ｇ，５．０６ｍｍｏｌ）に、ＢＨ３（ＴＨＦ中１Ｍ，１０．１ｍｌ，１０．１ｍｍｏｌ）を０℃で注意深く添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。１０ｍＬの１Ｎ  ＨＣｌを反応物に添加してクエンチし、次いで水性ＮＨ４ＯＨでｐＨ７に調整した。混合物を濃縮し、７５ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、エバポレートし、化合物ＶＩ−ＩＩを得た。ＬＣＭＳ：２２６．１ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２５】
化合物ＶＩ−ＩＩ（５９５ｍｇ，２．６４ｍｍｏｌ）、２，４−ジクロロ−５−ニトロピリミジン（６１５ｍｇ，３．１７ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（４４４ｍｇ，５．２９ｍｍｏｌ）および２０ｍＬのＤＣＭを室温で１８時間撹拌した。反応物を濾過し、濾液を水（２×２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、エバポレートし、次いで、フラッシュシリカカラムによって精製し（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝６０％：４０％）、中間体ＩＩを得た。ＬＣＭＳ：３８３．１ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２６】
１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル４−（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）−３−エチルピペラジン−１，３−ジカルボキシレート（中間体ＪＪ−１）
【０３２７】
【化７０】
2013539759.tif 000076
１−（ベンジルオキシカルボニル）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−２−カルボン酸（Ｉ−ＪＪ，１．０７ｇ，２．９ｍｍｏｌ，Ｓｍａｌｌ  Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｈｏｂｏｋｅｎ，ＮＪ  ＵＳＡ）を１０ｍＬの乾燥メタノールに溶解させ、トリメチルシリルジアゾメタン（ジエチルエーテル中２．０Ｍ，Ａｌｄｒｉｃｈ）を、撹拌しながら室温で、わずかに黄色の着色が持続するまで滴下した。次いでこの溶液を減圧濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（０から５０％までのＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）、１−ベンジル４−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチルピペラジン−１，２，４−トリカルボキシレート（化合物ＩＩ−ＪＪ）を無色の油状物として得た：［Ｍ＋Ｎａ］＋＝４０１．２（３５）；［Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ］＋＝２７９．１（１００）。
【０３２８】
ＷＯ２００５／０７９７９９（その開示は、この合成に関して参考として本明細書に援用される）による手順に従い、１−ベンジル４−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチルピペラジン−１，２，４−トリカルボキシレート（ＩＩ−ＪＪ，１．１ｇ，２．９ｍｍｏｌ）を６ｍＬの乾燥ＴＨＦに溶解させ、−７８℃まで冷却した。ヘキサメチルジシラザンカリウム（トルエン中０．５Ｍ溶液，Ａｌｄｒｉｃｈ，１０ｍＬ，５．０ｍｍｏｌ）をシリンジによって添加し、反応混合物を−７８℃で７５分間撹拌した。この混合物に、トリフルオロメタンスルホン酸エチル（０．６５ｍＬ，５．０ｍｍｏｌ）をシリンジによって滴下し、次いで、反応物を室温まで５時間昇温させた。反応物を飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチし、混合物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより（０から１０％までのメタノール／ＤＣＭの勾配で溶出）、１−ベンジル４−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル２−エチルピペラジン−１，２，４−トリカルボキシレート（化合物ＩＩＩ−ＪＪ）を黄色油状物として、およそ５：１の比のメチルエステルとエチルエステル（１．０６ｇ）で得た：ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｎａ］＋＝４２９．２（６０）；［Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ］＋＝３０７．１（１００）。
【０３２９】
１−ベンジル４−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル２−エチルピペラジン−１，２，４−トリカルボキシレート（１．１ｇ，２．７ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのメタノールに溶解させ、氷酢酸（２滴）を添加した。パラジウム担持炭素（５％，４１０ｍｇ）を添加し、反応混合物をＨ２雰囲気下で室温にて１７時間撹拌した。混合物をケイソウ土に通して濾過し、濾過ケークをＭｅＯＨで洗浄した。合わせた濾液を減圧濃縮し、１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル３−エチルピペラジン−１，３−ジカルボキシレート（化合物ＩＶ−ＪＪ）を油状物として得た。ＬＣＭＳ：２７３．１ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３０】
化合物ＩＶ−ＪＪから中間体ＪＪ−１への変換は、上記の化合物ＩＩＩから中間体Ａへの変換と同様であった。中間体ＪＪ−１；ＬＣＭＳ：４３０．１ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３１】
メチル２−（（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ブタノエート（中間体ＫＫ−１）
【０３３２】
【化７１】
2013539759.tif 000077
水素化ナトリウム（８４９ｍｇの鉱油中６０％分散液，２１．２ｍｍｏｌ）を、化合物Ｉ−ＫＫ（２ｇ，１７．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８０ｍＬ）溶液に０℃で添加し、得られた混合物を１０分間撹拌した。ＳＥＭ−Ｃｌ（３．４３ｍＬ，１９．５ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、エバポレートした。残渣をシリカカラムによって精製し（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）、化合物ＩＩ−ＫＫを得た（４．０１ｇ，９３％）；ＬＣＭＳ：２４３．８ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３３】
パラジウム担持炭素（１０％，０．５ｇ）を、化合物ＩＩ−ＫＫ（４．０１ｇ，１６．４ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（５０ｍＬ）溶液に添加し、得られた懸濁液を１気圧の水素下で２時間撹拌した。混合物をセライトパッドに通して濾過し、濾液を真空濃縮し、化合物ＩＩＩ−ＫＫを得た（３．２４ｇ，９３％）；ＬＣＭＳ：２１４．１ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３４】
化合物ＩＩＩ−ＫＫ（１．２１ｇ，５．６７ｍｍｏｌ）とメチル２−ブロモブタノエート（１．５４ｇ，８．５１ｍｍｏｌ）を、ガラス製圧力チューブ内で１５ｍＬのアセトニトリルに溶解させた。炭酸カリウム（１．５６ｇ，１１．３４２ｍｍｏｌ）とヨウ化カリウム（９４ｍｇ，０．５６７ｍｍｏｌ）を添加し、チューブを密封し、混合物を１００℃で１８時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカカラムによって精製し（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）、化合物ＩＶ−ＫＫを得た（１．４２ｇ，７９％）；ＬＣＭＳ：３１４．１ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３５】
化合物ＩＶ−ＫＫから中間体ＫＫ−１への変換は、上記の化合物ＩＩＩ−Ｍから中間体Ｍ−１への変換と同様であった。中間体ＫＫ−１（１．８３ｇ，８６％）；ＬＣＭＳ：４７１．２ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３６】
メチル２−（（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ブタノエート（中間体ＱＱ−１）
【０３３７】
【化７２】
2013539759.tif 000078
を、４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾールの代わりに３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾールを用いて同様にして調製した。中間体ＱＱ−１（０．６２４ｇ，２６％）；ＬＣＭＳ：４７１．２ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３８】
（Ｓ）−メチル１−（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）−２−エチルピロリジン−２−カルボキシレート（中間体ＸＸ−１）
【０３３９】
【化７３】
2013539759.tif 000079
５００ｍＬのクロロホルム中の化合物Ｉ−ＸＸ（１１．５５ｇ，１００．３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、２，２，２−トリクロロ−１−エトキシエタノール（２３．２７ｇ，１２０．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応フラスコに２５ｍＬ容ディーン・スターク・トラップと還流冷却器を取り付け、反応混合物を１８時間還流加熱した。反応ミックスを室温まで冷却し、揮発性有機物を減圧除去した。得られた残渣を、この残渣を３０ｍＬの沸騰ＥｔＯＨに溶解させ、この高温溶液を１２５ｍＬ容三角フラスコ内に注入し、フラスコを室温までゆっくり冷却し、次いで０℃まで１時間冷却することによりＥｔＯＨから再結晶させた。得られた結晶を濾過によって単離し、冷ＥｔＯＨで洗浄し、化合物ＩＩ−ＸＸを得た（１５．１９ｇ，６２％）。
【０３４０】
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（７．９４ｍＬ，５６．１８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液に−７８℃で、ヘキサン中のｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍ，３７．６２ｍＬ，６０．１９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、次いで０℃に３０分間昇温させた。反応物を−７８℃に冷却し、化合物ＩＩ−ＸＸ（９．７５ｇ，４０．１３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を滴下漏斗によって急速に添加した。反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。ヨードエタン（５．８３ｍＬ，７２．２３ｍｍｏｌ）をシリンジによって１回で添加した。反応混合物を−４０℃まで昇温させ、１時間撹拌した。反応混合物を、２００ｍＬの水を入れた分液漏斗に注入し、クロロホルムで抽出した（３×３００ｍＬ）。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、化合物ＩＩＩ−ＸＸを得た（１０．９４ｇ，７１％）。
【０３４１】
化合物ＩＩＩ−ＸＸ（２９．０ｍｍｏｌ，７．９０ｇ）を７５ｍＬのＭｅＯＨに溶解させ、ナトリウム（０．４２０ｇ，１８．３ｍｍｏｌ）を小片に分けて添加した。反応混合物を室温で３０分間、ナトリウムがすべて溶解するまで撹拌した。温度０℃まで下げ、塩化アセチル（４０ｍＬ，５６３ｍｍｏｌ）を滴下漏斗によってゆっくり添加した。（約１滴／秒）。塩化アセチルの添加が終了したら、反応混合物を室温まで昇温させ、次いで、予備加熱した６５℃の油浴に移した。反応混合物を６５℃で１２時間撹拌し、次いで室温まで冷却した。反応混合物を濃縮し、得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し（１０％のＭｅＯＨ含有ＣＨ２Ｃｌ２、ＫＭｎＯ４中で明るい黄色に染色（Ｒｆ：０．２９，１０％のＭｅＯＨ含有ＣＨ２Ｃｌ２））、化合物ＩＶ−ＸＸを得た（３．２８ｇ，５９％）。
【０３４２】
化合物ＩＶ−ＸＸから中間体ＸＸ−１への変換は、上記の化合物ＩＩＩから中間体Ａへの変換と同様であった。中間体ＸＸ−１（６．１６ｇ，６１％）。
【０３４３】
（Ｓ）−メチル１−（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）−２−ペルデューテロエチル−ピロリジン−２−カルボキシレート（中間体Ｓ−１）および（Ｓ）−メチル１−（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）−２−メチルピロリジン−２−カルボキシレート（中間体Ｔ−１）
【０３４４】
【化７４】
2013539759.tif 000080
を、ヨードエタンの代わりにそれぞれ、ペルデューテロヨードエタンまたはヨードメタンを用いて同様にして調製した。
【０３４５】
（Ｒ）−２−クロロ−８−シクロブチル−７−エチル−７，８−ジヒドロプテリジン−６（５Ｈ）−オン（中間体Ｂ）
【０３４６】
【化７５】
2013539759.tif 000081
中間体Ａ（１．１ｇ，１当量）を含むＨＯＡｃ（５ｍＬ）を撹拌し、鉄粉末（１．８７ｇ，６当量）を添加した。反応物を１００℃で１時間加熱した。反応混合物を熱濾過し、ケークをＨＯＡｃでさらに精製した。母液を減圧濃縮した。残渣を３Ｎ  ＮａＯＨとＥｔＯＡｃで溶解させた。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。粗生成物混合物を、ｉｓｃｏカラムによってさらに精製し、所望の（Ｒ）−２−クロロ−８−シクロブチル−７−エチル−７，８−ジヒドロプテリジン−６（５Ｈ）−オンを得た（中間体Ｂ，６８０ｍｇ，７６％収率）。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］２６７．１。
【０３４７】
この環化は、あるいは、ラネーニッケルと水素を用いて行うことができ、これを、中間体Ｅ−０を用いて以下のようにして行った。
【０３４８】
【化７６】
2013539759.tif 000082
中間体Ｅ−０（１ｇ）をＡｃＯＨ（５ｍｌ）に溶解させ、ラネーＮｉ（４００ｍｇ）を添加し、混合物をＨ２下で５０℃にて、中間体Ｅ−０が消費されるまで撹拌した。溶媒を真空下でのエバポレーションによって除去し、残渣をフラッシュシリカカラムによって精製し（Ｒ）−２−クロロ−８−シクロペンチル−７−エチル−７，８−ジヒドロプテリジン−６（５Ｈ）−オンを得た（化合物ＩＶ−Ｅ，５３０ｍｇ，収率６５％）。
【０３４９】
（Ｒ）−７−クロロ−５−シクロブチル−４−エチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（中間体Ｃ）
【０３５０】
【化７７】
2013539759.tif 000083
ＴＨＦ（８ｍＬ）中の中間体Ｂ（（Ｒ）−２−クロロ−８−シクロブチル−７−エチル−７，８−ジヒドロプテリジン−６（５Ｈ）−オン，４４０ｍｇ，１当量）を−２０℃で撹拌し、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２４０ｍｇ，１．３当量）を５分間にわたって添加した。添加終了後、反応混合物を０℃まで２５分間昇温させた。反応混合物を−４０℃まで冷却し、クロロリン酸ジエチル（４００ｍｇ，１．４当量）を添加した。反応混合物を室温まで４５分間昇温させた。得られた混合物に、１Ｍヒドラジン（１０当量）を添加し、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、ＤＣＭと飽和ＮａＨＣＯ３溶液で希釈した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、圧力下で濃縮した。粗製物質をｉｓｏカラムによって精製した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］２８１．１。得られた物質をオルトギ酸トリメチル（１０当量）に溶解させ、１１０℃に１時間加熱した。反応混合物を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の（Ｒ）−７−クロロ−５−シクロブチル−４−エチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（中間体Ｃ）を白色固形物として得た。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］２９１．１。
【０３５１】
（Ｒ）−７−クロロ−５−シクロブチル−４−エチル−１−メチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（中間体Ｄ）
【０３５２】
【化７８】
2013539759.tif 000084
中間体Ｄは中間体Ｃと同じ様式で、最後の工程でオルトギ酸トリメチルの代わりにオルト酢酸トリメチルを用いて調製した。
【０３５３】
さらなる中間体が、中間体ＣまたはＤの調製と同様にして、中間体Ａの代わりに適当な中間体を用いて調製される。最初の環化工程は、一部の場合では、中間体Ｅ−０について説明した反応と同様にして行われる。以下の化合物：
（Ｒ）−７−クロロ−５−シクロペンチル−４−エチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（中間体Ｅ）、
（Ｒ）−７−クロロ−５−シクロペンチル−４−エチル−１−メチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（中間体Ｆ）、
（Ｒ）−７−クロロ−４−エチル−５−イソプロピル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（中間体Ｇ）、および
（Ｒ）−７−クロロ−４−エチル−５−イソプロピル−１−メチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（中間体Ｈ）、
（Ｒ）−７−クロロ−１１，１２，１３，１３ａ−テトラヒドロ−１０Ｈ−ピリド［２，１−ｈ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（中間体Ｉ）、
（Ｒ）−７−クロロ−３−メチル−１１，１２，１３，１３ａ−テトラヒドロ−１０Ｈ−ピリド［２，１−ｈ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（中間体Ｊ）、
（Ｒ）−７−クロロ−１０，１１，１２，１２ａ−テトラヒドロピロロ［２，１−ｈ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（中間体Ｋ）、および
（Ｒ）−７−クロロ−３−メチル−１０，１１，１２，１２ａ−テトラヒドロピロロ［２，１−ｈ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（中間体Ｌ）、
（Ｒ）−７−クロロ−４−エチル−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（中間体Ｍ）、
（Ｒ）−７−クロロ−４−エチル−１−メチル−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（中間体Ｍ’）、
（Ｒ）−７−クロロ−４−エチル−５−（テトラヒドロフラン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（中間体Ｎ）、
（Ｒ）−７−クロロ−４−エチル−１−メチル−５−（テトラヒドロフラン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（中間体Ｎ’）、
（Ｒ）−７−クロロ−５−シクロプロピル−４−エチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（中間体Ｏ）、
（Ｒ）−７−クロロ−５−シクロプロピル−４−エチル−１−メチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（中間体Ｏ’）、
７−クロロ−５−イソプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（中間体Ｐ）、
７−クロロ−５−イソプロピル−１−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（中間体Ｐ’）、
（Ｒ）−７−クロロ−４−ペルデューテロエチル−５−ペルデューテロイソプロピル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（中間体Ｑ）、および
（Ｒ）−７−クロロ−４−ペルデューテロエチル−５−ペルデューテロイソプロピル−１−メチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（中間体Ｑ’）、
７−クロロ−５−イソプロピル−５Ｈ−スピロ［［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン−４，１’−シクロプロパン］（中間体Ｒ）、
７−クロロ−５−イソプロピル−１−メチル−５Ｈ−スピロ［［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン−４，１’−シクロプロパン］（中間体Ｒ’）、
（Ｓ）−７−クロロ−１２ａ−ペルデューテロエチル−１０，１１，１２，１２ａ−テトラヒドロピロロ［２，１−ｈ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（中間体Ｓ）、
（Ｓ）−７−クロロ−１２ａ−ペルデューテロエチル−３−メチル−１０，１１，１２，１２ａ−テトラヒドロピロロ［２，１−ｈ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（中間体Ｓ’）、
（Ｓ）−７−クロロ−１２ａ−メチル−１０，１１，１２，１２ａ−テトラヒドロピロロ［２，１−ｈ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（中間体Ｔ）、
（Ｓ）−７−クロロ−３，１２ａ−ジメチル−１０，１１，１２，１２ａ−テトラヒドロピロロ［２，１−ｈ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（中間体Ｔ’）、
（Ｒ）−７−クロロ−４−エチル−５−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（中間体Ｕ）、
（Ｒ）−７−クロロ−４−エチル−１−メチル−５−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（中間体Ｕ−１）、
（Ｒ）−５−（３−（ベンジルオキシ）シクロブチル）−７−クロロ−４−エチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（中間体Ｖ−２）、
（Ｒ）−５−（３−（ベンジルオキシ）シクロブチル）−７−クロロ−４−エチル−１−メチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（中間体Ｖ’−２）、
７−クロロ−１３ａ−エチル−１１，１２，１３，１３ａ−テトラヒドロ−１０Ｈ−ピリド［２，１−ｈ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（中間体Ｙ）、
７−クロロ−１３ａ−エチル−３−メチル−１１，１２，１３，１３ａ−テトラヒドロ−１０Ｈ−ピリド［２，１−ｈ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（中間体Ｙ’）、
７−クロロ−１３ａ−エチル−１０，１１，１３，１３ａ−テトラヒドロ−［１，４］オキサジノ［３，４−ｈ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（中間体Ｚ）、
７−クロロ−１３ａ−エチル−３−メチル−１０，１１，１３，１３ａ−テトラヒドロ−［１，４］オキサジノ［３，４−ｈ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（中間体Ｚ’）、
７−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（中間体ＢＢ）、
７−クロロ−１−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（中間体ＢＢ’）、
７−クロロ−４−エチル−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（中間体ＣＣ）、
７−クロロ−４−エチル−１−メチル−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（中間体ＣＣ’）、
（Ｒ）−７−クロロ−５−（シクロプロピルメチル）−４−エチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（中間体ＤＤ）、
（Ｒ）−７−クロロ−５−（シクロプロピルメチル）−４−エチル−１−メチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（中間体ＤＤ’）、
７−クロロ−４−エチル−５−（４−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（中間体ＥＥ）、
７−クロロ−４−エチル−５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（中間体ＥＥ’）、
（４Ｒ）−５−（３−（ベンジルオキシ）シクロペンチル）−７−クロロ−４−エチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（中間体ＦＦ−２）、
（４Ｒ）−５−（３−（ベンジルオキシ）シクロペンチル）−７−クロロ−４−エチル−１−メチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（中間体ＦＦ’−２）、
７−クロロ−５−イソプロピル−５Ｈ−スピロ［［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン−４，１’−シクロブタン］（中間体ＧＧ）、
７−クロロ−５−イソプロピル−１−メチル−５Ｈ−スピロ［［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン−４，１’−シクロブタン］（中間体ＧＧ’）、
７−クロロ−５−イソプロピル−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（中間体ＨＨ）、
７−クロロ−５−イソプロピル−１，４，４−トリメチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（中間体ＨＨ’）、
ｔｅｒｔ−ブチル７−クロロ−１３ａ−エチル−１３，１３ａ−ジヒドロ−１０Ｈ−ピラジノ［２，１−ｈ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン−１２（１１Ｈ）−カルボキシレート（中間体ＪＪ）、
ｔｅｒｔ−ブチル７−クロロ−１３ａ−エチル−３−メチル−１３，１３ａ−ジヒドロ−１０Ｈ−ピラジノ［２，１−ｈ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン−１２（１１Ｈ）−カルボキシレート（中間体ＪＪ’）、
７−クロロ−４−エチル−５−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（中間体ＫＫ）、
７−クロロ−４−エチル−１−メチル−５−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（中間体ＫＫ’）、
７−クロロ−１０，１１，１３，１３ａ−テトラヒドロ−［１，４］オキサジノ［３，４−ｈ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（中間体ＬＬ）、
７−クロロ−３−メチル−１０，１１，１３，１３ａ−テトラヒドロ−［１，４］オキサジノ［３，４−ｈ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（中間体ＬＬ’）、
７−クロロ−４−エチル−５−（３−ヨードフェニル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（中間体ＯＯ−２）、
７−クロロ−４−エチル−５−（３−ヨードフェニル）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（中間体ＯＯ’−２）、
７−クロロ−４−エチル−５−（４−ヨードフェニル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（中間体ＰＰ−２）、
７−クロロ−４−エチル−５−（４−ヨードフェニル）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（中間体ＰＰ’−２）、
７−クロロ−４−エチル−５−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（中間体ＱＱ）、
７−クロロ−４−エチル−１−メチル−５−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（中間体ＱＱ’）、
（４Ｒ）−７−クロロ−５−（１−シクロプロピルエチル）−４−エチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（中間体ＳＳ）、
（４Ｒ）−７−クロロ−５−（１−シクロプロピルエチル）−４−エチル−１−メチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（中間体ＳＳ’）、
７−クロロ−５−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−エチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（中間体ＴＴ）、
７−クロロ−５−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−エチル−１−メチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（中間体ＴＴ’）、
７−クロロ−５−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−エチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（中間体ＵＵ）、
７−クロロ−５−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−エチル−１−メチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（中間体ＵＵ’）、
（Ｒ）−７−クロロ−４−エチル−５−ペルデューテロイソプロピル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（中間体ＶＶ）、および
（Ｒ）−７−クロロ−４−エチル−５−ペルデューテロイソプロピル−１−メチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（中間体ＶＶ’）、
（Ｒ）−７−クロロ−４−シクロプロピル−５−イソプロピル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（中間体ＷＷ）、
（Ｒ）−７−クロロ−４−シクロプロピル−５−イソプロピル−１−メチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（中間体ＷＷ’）、
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−クロロ−４−エチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン−５（４Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（中間体ＹＹ）、
（Ｓ）−７−クロロ−１２ａ−エチル−１０，１１，１２，１２ａ−テトラヒドロピロロ［２，１−ｈ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（中間体ＸＸ）、
（Ｓ）−７−クロロ−１２ａ−エチル−３−メチル−１０，１１，１２，１２ａ−テトラヒドロピロロ［２，１−ｈ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（中間体ＸＸ’）、
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−クロロ−４−エチル−１−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン−５（４Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（中間体ＹＹ’）、
７−クロロ−４−エチル−４−メチル−５−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（中間体ＺＺ）、および
７−クロロ−４−エチル−１，４−ジメチル−５−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（中間体ＺＺ’）
が調製される。
【０３５４】
以下の表は、ジヒドロプテリジン−６（５Ｈ）−オン（３列目，ＬＣＭＳデータを示している）を得るための中間体名（１列目）および出発中間体（Ｉｎｔ．ＳＭ，２列目）を示す。次いで、ジヒドロプテリジン−６（５Ｈ）−オンを反応させて４列目に示した最終中間体構造を得る。
【０３５５】
【化７９−１】
2013539759.tif 000085
【０３５６】
【化７９−２】
2013539759.tif 000086
【０３５７】
【化７９−３】
2013539759.tif 000087
【０３５８】
【化７９−４】
2013539759.tif 000088
【０３５９】
【化７９−５】
2013539759.tif 000089
【０３６０】
【化７９−６】
2013539759.tif 000090
【０３６１】
【化７９−７】
2013539759.tif 000091
【０３６２】
【化７９−８】
2013539759.tif 000092
【０３６３】
【化７９−９】
2013539759.tif 000093
【０３６４】
【化７９−１０】
2013539759.tif 000094
【０３６５】
【化７９−１１】
2013539759.tif 000095
【０３６６】
【化７９−１２】
2013539759.tif 000096
（Ｒ）−２−（５−シクロペンチル−４−エチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン−７−イル）−１−フェニルエタノン（中間体Ｅ−１）および（Ｒ）−２−（５−シクロペンチル−４−エチル−１−メチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン−７−イル）−１−フェニルエタノン（中間体Ｆ−１）
【０３６７】
【化８０】
2013539759.tif 000097
中間体ＥまたはＦ、２．５当量のアセトフェノン、０．０５当量のＰｄ２（ｄｂａ）３、０．１当量のＢＩＮＡＰおよび２．０当量のＣｓ２ＣＯ３を、５：１のトルエンと水の混合物中に懸濁させ、次いで、Ｎ２下で、１２０℃に６０時間加熱する。室温まで冷却した後、水を添加し、有機相を洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムによって精製し、純粋な中間体Ｅ−１またはＦ−１を得る。
【０３６８】
（Ｒ）−２−（４−エチル−５−イソプロピル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン−７−イル）−１−フェニルエタノン（中間体Ｇ−２）、
（Ｒ）−２−（４−エチル−５−イソプロピル−１−メチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン−７−イル）−１−フェニルエタノン（中間体Ｈ−２）、
（Ｒ）−２−（４−エチル−５−イソプロピル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン−７−イル）−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）エタノン（中間体Ｇ−３）、
（Ｒ）−２−（４−エチル−５−イソプロピル−１−メチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン−７−イル）−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）エタノン（中間体Ｈ−３）、
（Ｒ）−２−（４−エチル−５−イソプロピル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン−７−イル）−１−（４−フルオロフェニル）エタノン（中間体Ｇ−４）、
（Ｒ）−２−（４−エチル−５−イソプロピル−１−メチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン−７−イル）−１−（４−フルオロフェニル）エタノン（中間体Ｈ−４）、
（Ｒ）−２−（４−エチル−５−イソプロピル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン−７−イル）−１−（チアゾール−２−イル）エタノン（中間体Ｇ−５）、
（Ｒ）−２−（４−エチル−５−イソプロピル−１−メチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン−７−イル）−１−（チアゾール−２−イル）エタノン（中間体Ｈ−５）、
３−（４−エチル−７−（２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン−５（４Ｈ）−イル）ベンゾニトリル（中間体ＯＯ−１）、
３−（４−エチル−７−（２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチル）−１−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン−５（４Ｈ）−イル）ベンゾニトリル（中間体ＯＯ’−１）、
４−（４−エチル−７−（２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン−５（４Ｈ）−イル）ベンゾニトリル（中間体ＰＰ−３）、
４−（４−エチル−７−（２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチル）−１−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン−５（４Ｈ）−イル）ベンゾニトリル（中間体ＰＰ’−３）、
（Ｓ）−２−（１２ａ−エチル−１０，１１，１２，１２ａ−テトラヒドロピロロ［２，１−ｈ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン−７−イル）−１−フェニルエタノン（中間体ＸＸ−２）、
（Ｓ）−２−（１２ａ−エチル−３−メチル−１０，１１，１２，１２ａ−テトラヒドロピロロ［２，１−ｈ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン−７−イル）−１−フェニルエタノン（中間体ＸＸ’−２）、
（Ｓ）−２−（１２ａ−エチル−１０，１１，１２，１２ａ−テトラヒドロピロロ［２，１−ｈ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン−７−イル）−１−（チアゾール−２−イル）エタノン（中間体ＸＸ−３）、
（Ｓ）−２−（１２ａ−エチル−３−メチル−１０，１１，１２，１２ａ−テトラヒドロピロロ［２，１−ｈ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン−７−イル）−１−（チアゾール−２−イル）エタノン（中間体ＸＸ’−３）
は、中間体Ｅ−１およびＦ−１と同様にして調製され、この場合、中間体ＥまたはＦの代わりに中間体ＧまたはＨが使用され、アセトフェノンの代わりに４−トリフルオロメチルアセトフェノン、４−トリフルオロメチルアセトフェノン、および１−（チアゾール−２−イル）エタノンが使用される。以下の表は、中間体名（１列目）、４列目に示した中間体構造を得るための反応において使用される中間体（２列目）、およびケトン（３列目）を示す。
【０３６９】
【化８１−１】
2013539759.tif 000098
【０３７０】
【化８１−２】
2013539759.tif 000099
【０３７１】
【化８１−３】
2013539759.tif 000100
（Ｒ）−５−シクロペンチル−４−エチル−７−ヒドラジニル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（中間体Ｅ−２）および（Ｒ）−５−シクロペンチル−４−エチル−７−ヒドラジニル−１−メチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（中間体Ｆ−２）
【０３７２】
【化８２】
2013539759.tif 000101
エタノール中の中間体ＥまたはＦとヒドラジン（６当量）を、マイクロ波にて１２０℃で１時間加熱する。溶媒を除去し、中間体Ｅ−２またはＦ−２を得る。
【０３７３】
中間体Ｇまたは中間体Ｈを同様にして反応させ、（Ｒ）−４−エチル−７−ヒドラジニル−５−イソプロピル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（中間体Ｇ−６）または（Ｒ）−４−エチル−７−ヒドラジニル−５−イソプロピル−１−メチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（中間体Ｈ−６）を得る：
【０３７４】
【化８３】
2013539759.tif 000102
（Ｒ）−２−（４−エチル−５−イソプロピル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン−７−イル）−１−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エタノン（中間体Ｇ−７）および（Ｒ）−２−（４−エチル−５−イソプロピル−１−メチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン−７−イル）−１−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エタノン（中間体Ｈ−７）
【０３７５】
【化８４】
2013539759.tif 000103
１００ｍＬの無水ＴＨＦ中の水素化ナトリウム（３．０７ｇ，７６．７５ｍｍｏｌ）の懸濁液を０℃まで冷却し、これに、Ｎ２（ガス）下（供給口）で、１−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エタン−１−オン塩酸塩（３．０９ｇ，２１．０８ｍｍｏｌ）を添加した。室温まで１時間にわたって昇温させた後、２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（４．５ｍＬ，２５．４３ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を、反応フラスコにカニューレ挿入によって添加した。２時間後、反応物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を収集し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した後、フラッシュクロマトグラフィーによって精製し（シリカ，５０：５０のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、１−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エタノンを得た。ＬＣＭＳ；２４１．１ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７６】
中間体Ｇ−７または中間体Ｈ−７は、中間体Ｅ−１を調製するために使用される合成方法と同様にして、中間体ＥまたはＦの代わりに中間体ＧまたはＨを用いて、およびアセトフェノンの代わりに１−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エタノンを用いて調製される。
【０３７７】
２−（４−エチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン−７−イル）−１−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エタノン（中間体ＫＫ−５）および２−（４−エチル−１−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン−７−イル）−１−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エタノン（中間体ＫＫ’−５）
【０３７８】
【化８５】
2013539759.tif 000104
は、中間体Ｃの代わりに中間体ＫＫ−３を用いて同様にして調製される。
【０３７９】
（Ｒ）−７−クロロ−５−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−４−エチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（中間体Ｖ）および（Ｒ）−７−クロロ−５−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−４−エチル−１−メチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（中間体Ｖ’）
【０３８０】
【化８６】
2013539759.tif 000105
ＤＣＭ中の中間体Ｖ−２またはＶ’−２（１当量）の撹拌混合物に室温でＦｅＣｌ３（１０当量）を添加する。反応混合物を１時間還流加熱し、次いで室温までゆっくり冷却し、ＤＣＭと３Ｎ  ＮａＯＨ溶液で希釈する。得られた混合物を室温で３０分間撹拌した後、層を分離する。水層をＤＣＭで２回抽出する。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮する。粗製化合物Ｖ−ＶまたはＶ−Ｖ’を、ＭＰＬＣによってさらに精製する。
【０３８１】
ＤＣＭ中の化合物Ｖ−ＶまたはＶ−Ｖ’（１当量）の撹拌混合物に室温で、ＮａＨＣＯ３（６．０当量）とデス・マーチン試薬（４．５５当量）を添加する。反応混合物を、アルコールがすべて消費されるまで室温で撹拌する。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３／Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液（容量で１：１）でゆっくりクエンチする。ＤＣＭを用いる通常の水性後処理を続ける。粗生成物をＭＰＬＣによってさらに精製し、ケトン化合物ＶＩ−ＶまたはＶＩ−Ｖ’を得る。
【０３８２】
ＤＣＭ中の化合物ＶＩ−ＶまたはＶＩ−Ｖ’（１当量）の撹拌混合物に０℃で、ＤＡＳＴ（５．０当量）を添加する。反応混合物を室温まで一晩ゆっくり昇温させる。得られた混合物をビーカー内の氷冷水に注入する。混合物を室温で１０分間撹拌する。ＤＣＭを用いる通常の水性後処理を続ける。粗生成物をＭＰＬＣによって精製し、中間体ＶまたはＶ’を得る。
【０３８３】
（Ｒ）−７−クロロ−４−エチル−５−（３−フルオロシクロブチル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（中間体Ｗ）および（Ｒ）−７−クロロ−４−エチル−５−（３−フルオロシクロブチル）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（中間体Ｗ’）
【０３８４】
【化８７】
2013539759.tif 000106
は、化合物ＶＩ−ＶまたはＶＩ−Ｖ’から同様にして調製され、この場合、ＤＡＳＴは、５．０当量の代わりに４．０当量で使用される。
【０３８５】
（４Ｒ）−７−クロロ−５−（３，３−ジフルオロシクロペンチル）−４−エチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（中間体ＦＦ）および（４Ｒ）−７−クロロ−５−（３，３−ジフルオロシクロペンチル）−４−エチル−１−メチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（中間体ＦＦ’）
【０３８６】
【化８８】
2013539759.tif 000107
は、中間体Ｖ−２またはＶ’−２の代わりに中間体ＦＦ−２またはＦＦ’−２を用いて同様にして調製される。
【０３８７】
（＋／−）７−クロロ−１４ａ−エチル−１０，１１，１２，１３，１４，１４ａ−ヘキサヒドロアゼピノ［２，１−ｈ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（中間体Ｘ）および７−クロロ−１４ａ−エチル−３−メチル−１０，１１，１２，１３，１４，１４ａ−ヘキサヒドロアゼピノ［２，１−ｈ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（中間体Ｘ’）
【０３８８】
【化８９】
2013539759.tif 000108
シクロヘプタノン（Ｉ−Ｘ，１．０当量）とピリジン（１．５当量）の溶液に、ＮＨ２ＯＨ、ＨＣｌ塩（１．１当量）を０℃で添加した。０℃で１０分間撹拌した後、混合物を室温まで昇温させ、１８時間撹拌し、次いで溶媒をエバポレートした。残渣をＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液をエバポレートし、化合物ＩＩ−Ｘを得た。
【０３８９】
水（６．０当量）をＰＰＡ（Ｐ２Ｏ５  ８０％，２．６当量）に添加し、次いで１３０℃に加熱し；化合物ＩＩ−Ｘ（１．０当量）を温度が１３０〜１４０℃に維持されるような速度で添加した。この溶液を１３０℃で１時間維持し、１００℃までゆっくり冷却した。次いで混合物を氷水とともに撹拌し、次いでＤＣＭで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、化合物ＩＩＩ−Ｘを得た。
【０３９０】
ＤＣＭ中の化合物ＩＩＩ−Ｘ（１．０当量）を、トルエン中のＰＣｌ５（２．０当量）の撹拌懸濁液にゆっくり添加した。還流下で２時間加熱した後、褐色の溶液を濃縮した。残渣に氷を添加した後、アセトンを添加し、次いで１０％ＮａＨＣＯ３水溶液をｐＨ＝８まで添加した。１６時間撹拌した後、この溶液をＤＣＭで抽出し、抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して橙色油状物を得、これをシリカカラムクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ＝１：５から１：３まで）によって精製し、化合物ＩＶ−Ｘを得た。
【０３９１】
化合物ＩＶ−Ｘ（１．０当量）をＡｃＯＨに溶解させ、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１当量）とＮａＯＡｃ（２．８当量）を添加し、混合物を２０℃で１８時間水素化した。触媒を濾過によって除去し、濾液をエバポレートした。残渣を１０％Ｎａ２ＣＯ３溶液で中和し、ＤＣＭで数回抽出した。抽出物を濃縮し、残渣をＤＣＭ／ＰＥで晶析し、化合物Ｖ−Ｘを得た。
【０３９２】
化合物Ｖ−Ｘ（１．０当量）を含む３Ｎ  ＮａＯＨ（９．０当量）とジオキサンの懸濁液を１８時間還流し、次いでこの溶液を室温まで冷却し、この混合物にＢｏｃ２Ｏ（２．０当量）を添加した後、ジオキサンを添加した。反応混合物を４時間撹拌し、次いで混合物をＤＣＭで洗浄し、副生成物のジケトピペラジンを除去した。得られた水相を濃ＨＣｌで酸性化し、ＤＣＭで抽出した。抽出物をエバポレートし、無色の油状物を得た。この油状物をＤＣＭに溶解させ、ＴＦＡを添加し、室温で３０分間撹拌した。混合物をエバポレートし、油状物を得、これをＤＣＭ／Ｅｔ２Ｏで洗浄し、化合物ＶＩ−Ｘを得た。
【０３９３】
化合物ＶＩ−Ｘ（１．０当量）を含むメタノールに、ＳＯＣｌ２（２．５当量）を０℃で滴下した。混合物を室温で１６時間撹拌し、次いでエバポレートし、残渣をＤＣＭで希釈し、飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液で洗浄した。次いで、有機相をエバポレートし、化合物ＶＩＩ−Ｘを得た。
【０３９４】
化合物ＶＩＩ−Ｘ（１．０当量）と２，４−ジクロロ−５−ニトロピリミジン（１．０当量）をＤＣＭに溶解させ、次いでＫ２ＣＯ３（１．５当量）を添加した。得られた懸濁液を室温で１６時間撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、次いで水とブラインで洗浄した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、エバポレートし、シリカカラムによって精製し（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１：７）、化合物ＶＩＩＩ−Ｘを得た。
【０３９５】
ＡｃＯＨ中の化合物ＶＩＩＩ−Ｘ（１．０当量）に、Ｆｅ（１０．０当量）を添加し、５０℃で１．５時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液をエバポレートし、残渣をＤＣＭに溶解させ、次いで飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。水相をＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、エバポレートし、シリカカラムクロマトグラフィーによって精製し（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１：３から１：１まで）、化合物ＩＸ−Ｘを得た。
【０３９６】
７−クロロ−１０，１１，１２，１３，１４，１４ａ−ヘキサヒドロアゼピノ［２，１−ｈ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（中間体Ｘ−１）および７−クロロ−３−メチル−１０，１１，１２，１３，１４，１４ａ−ヘキサヒドロアゼピノ［２，１−ｈ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（中間体Ｘ’−１）は、化合物ＩＸ−Ｘから、中間体Ｂから中間体Ｃおよび中間体Ｄへの変換と同様にして調製される。
【０３９７】
ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ溶液，１．５当量）を、乾燥ＴＨＦ中のジイソプロピルアミン（１．６当量）の撹拌溶液に−７８℃にて、Ａｒ下で滴下する。この溶液を−７８℃で５分間撹拌し、次いで０℃まで昇温させ、さらに２０分間撹拌する。得られた溶液を中間体Ｘ−１または中間体Ｘ’−１（１．０当量）の乾燥ＴＨＦ溶液に−７８℃で滴下し；これをさらに４０分間撹拌し、次いでＭｅＩ（３．０当量）を添加し、この溶液を−７８℃で４０分間撹拌する。水を添加し、この溶液を室温まで昇温させ、ＥｔＯＡｃで３回抽出する。合わせた有機相を固体のＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、エバポレートし、シリカカラムクロマトグラフィーによって精製し（ＥｔＯＡｃ：ＰＥ＝１：２）、標題化合物を得る。
【０３９８】
２−（１３ａ−エチル−１０，１１，１３，１３ａ−テトラヒドロ−［１，４］オキサジノ［３，４−ｈ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン−７−イル）−１−フェニルエタノン（中間体Ｚ−２）および２−（１３ａ−エチル−３−メチル−１０，１１，１３，１３ａ−テトラヒドロ−［１，４］オキサジノ［３，４−ｈ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン−７−イル）−１−フェニルエタノン（中間体Ｚ’−２）
【０３９９】
【化９０】
2013539759.tif 000109
中間体Ｚ−１またはＺ’−１（０．７０７ｍｍｏｌ）、ナトリウムメタンチオラート（２．１２ｍｍｏｌ）とＴＨＦを密封チューブ内で合わせ、１２０℃に１８時間加熱する。反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。
【０４００】
得られた残渣をＡｃＯＨに溶解させ、温度を０℃まで下げ、ＫＭｎＯ４（０．８４８ｍｍｏｌ）の水溶液を添加する。反応混合物を０℃で２時間撹拌し、次いで飽和Ｎａ２ＳＯ３でクエンチし、室温まで昇温させ、ＥｔＯＡｃ中で３回抽出する。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し（５０％のＥｔＯＡｃ含有ヘキサン）、化合物Ｖ−ＺまたはＶ−Ｚ’を得る。
【０４０１】
化合物Ｖ−ＺまたはＶ−Ｚ’を、ＴＨＦ中のＮａＨ（１．８１ｍｍｏｌ）とアセトフェノン（１．６４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、撹拌しながら０℃で添加する。反応混合物を、室温までゆっくり昇温させながら１８時間撹拌する。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈し、２つの層を分離した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し（５０％のＥｔＯＡｃ含有ヘキサン）、標題化合物を得る。
【０４０２】
２−（１３ａ−エチル−１０，１１，１３，１３ａ−テトラヒドロ−［１，４］オキサジノ［３，４−ｈ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン−７−イル）−１−（チアゾール−２−イル）エタノン（中間体Ｚ−３）、
２−（１３ａ−エチル−３−メチル−１０，１１，１３，１３ａ−テトラヒドロ−［１，４］オキサジノ［３，４−ｈ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン−７−イル）−１−（チアゾール−２−イル）エタノン（中間体Ｚ’−３）
１−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（１３ａ−エチル−１０，１１，１３，１３ａ−テトラヒドロ−［１，４］オキサジノ［３，４−ｈ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン−７−イル）エタノン（中間体Ｚ−４）、
１−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（１３ａ−エチル−３−メチル−１０，１１，１３，１３ａ−テトラヒドロ−［１，４］オキサジノ［３，４−ｈ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン−７−イル）エタノン（中間体Ｚ’−４）、
２−（１３ａ−エチル−１０，１１，１３，１３ａ−テトラヒドロ−［１，４］オキサジノ［３，４−ｈ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン−７−イル）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エタノン（中間体Ｚ−５）、および２−（１３ａ−エチル−３−メチル−１０，１１，１３，１３ａ−テトラヒドロ−［１，４］オキサジノ［３，４−ｈ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン−７−イル）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エタノン（中間体Ｚ’−５）
【０４０３】
【化９１】
2013539759.tif 000110
【０４０４】
【化９２】
2013539759.tif 000111
中間体Ｚ−３、Ｚ’−３、Ｚ−４、Ｚ’−４、Ｚ−５、およびＺ’−５は、中間体ＺまたはＺ’から、中間体Ｚ−２またはＺ’−２で使用した方法と同様にして、アセトフェノンの代わりにそれぞれ、１−（チアゾール−２−イル）エタノン、２，４−ジフルオロフェニルメチルケトン、および１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エタノンを用いて調製される。
【０４０５】
７−クロロ−４−エチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（ＫＫ−３）および７−クロロ−４−エチル−１−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（中間体ＫＫ’−３）
【０４０６】
【化９３】
2013539759.tif 000112
ＭｅＯＨ中の中間体ＫＫまたはＫＫ’（０．７１ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｎ）を添加する。得られた混合物を、出発物質がすべて消費されるまで昇温して還流させる。反応混合物を室温まで冷却し、濃縮する。粗製残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で中和する。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗製物質をＭＰＬＣによって精製し、窒素保護基が除去された化合物を得る。これをジオキサンに溶解させ、Ｋ２ＣＯ３とＭｅ３ＰＯ４を添加する。得られた混合物を１００℃で一晩撹拌する。反応混合物を室温まで冷却し、水とＥｔＯＡｃで希釈する。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗製物質をＭＰＬＣによって精製し、所望の中間体ＫＫ−３およびＫＫ’−３を得る。
【０４０７】
７−クロロ−４−エチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（ＱＱ−２）および７−クロロ−４−エチル−１−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（中間体ＱＱ’−２）
【０４０８】
【化９４】
2013539759.tif 000113
は、中間体ＱＱまたはＱＱ’から同様にして調製される。
【０４０９】
（Ｒ）−７−クロロ−４−エチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（中間体ＫＫ−２）および（Ｒ）−７−クロロ−４−エチル−１−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（中間体ＫＫ’−２）
【０４１０】
【化９５】
2013539759.tif 000114
は、同様にして調製され、この場合、中間体ＫＫ−１をキラルクロマトグラフィーによって分離し、適切な異性体を中間体ＫＫまたはＫＫ’の類似体にし、中間体ＫＫ−３またはＫＫ’−３について上記の方法と同様にして反応させ、中間体ＫＫ−２またはＫＫ’−２を得る。
【０４１１】
７−クロロ−５−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−エチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（中間体ＫＫ−４）および７−クロロ−５−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−エチル−１−メチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（中間体ＫＫ’−４）
【０４１２】
【化９６】
2013539759.tif 000115
アセトニトリル中の窒素が脱保護された中間体ＫＫまたはＫＫ’（中間体ＫＫ−３またはＫＫ’−３の作製方法において調製，０．５９ｍｍｏｌ）に、シクロプロピルメチルブロミド（１．７８ｍｍｏｌ）、ＫＩおよびＫ２ＣＯ３（１．８１ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を９０℃で一晩撹拌する。得られた混合物を室温まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液でゆっくりクエンチする。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈する。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出する。層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、得られた物質をＭＰＬＣによって精製し、中間体ＫＫ−４またはＫＫ’−４を得る。
【０４１３】
７−クロロ−４−エチル−５−（３−（ピリミジン−５−イル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（中間体ＭＭ）および７−クロロ−４−エチル−１−メチル−５−（３−（ピリミジン−５−イル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（中間体ＭＭ’）
【０４１４】
【化９７】
2013539759.tif 000116
中間体ＯＯ−２またはＯＯ’−２（０．１１６ｍｍｏｌ）、ピリミジン−５−イルボロン酸（０．１７４ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．２３２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０１１６ｍｍｏｌ）をＤＭＥ／Ｈ２Ｏ（４／１，ｖ／ｖ）に溶解させ、窒素流を泡にして５分間混合物中を通す。得られた溶液を７０℃で２時間撹拌する。反応混合物をブラインで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、標題化合物を得る。
【０４１５】
５−（３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−７−クロロ−４−エチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（中間体ＮＮ）および５−（３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−７−クロロ−４−エチル−１−メチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（中間体ＮＮ’）
【０４１６】
【化９８】
2013539759.tif 000117
中間体ＯＯ−２またはＯＯ’−２（０．１１６ｍｍｏｌ）、ピラゾール（０．１７４ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．０１１６ｍｍｏｌ）、トランス−１，２−ビス（メチルアミノ）シクロヘキサン（０．０２３２）およびＫ２ＣＯ３（０．２３２ｍｍｏｌ）を、スクリューキャップ付バイアル内でトルエンに溶解させ、窒素流を泡にして２分間混合物中を通す。得られた溶液を８０℃で８時間撹拌する。反応混合物をブラインで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、シリカカラムによって精製し（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）、標題化合物を得る。
【０４１７】
３−（７−クロロ−４−エチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン−５（４Ｈ）−イル）ベンゾニトリル（中間体ＯＯ）および３−（７−クロロ−４−エチル−１−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン−５（４Ｈ）−イル）ベンゾニトリル（中間体ＯＯ’）
【０４１８】
【化９９】
2013539759.tif 000118
中間体ＯＯ−２またはＯＯ’−２（０．２５６ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（０．２８２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０２５６ｍｍｏｌ）をスクリューキャップ付バイアル内でＤＭＦに溶解させ、窒素流を泡にして５分間この溶液中を通す。バイアルを密封し、反応混合物を１００℃で１８時間撹拌する。反応混合物をシリカカラムによって精製し（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）、標題化合物を得る。
【０４１９】
４−（７−クロロ−４−エチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン−５（４Ｈ）−イル）ベンゾニトリル（中間体ＰＰ）および４−（７−クロロ−４−エチル−１−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン−５（４Ｈ）−イル）ベンゾニトリル（中間体ＰＰ’）
【０４２０】
【化１００】
2013539759.tif 000119
は、中間体ＯＯ−２および中間体ＯＯ’−２の代わりに中間体ＰＰ−２および中間体ＰＰ’−２を用いて同様にして調製される。
【０４２１】
イミダゾール中間体の合成
文献において、本明細書における実施例で使用される必要とされるイミダゾール類似体の合成を説明したいくつかの方法がみられる。アルデヒドからジヒドロイミダゾールを経由した後、酸化によってイミダゾールを得る方法については：Ｆｕｊｉｏｋａら，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ４６（２００５）２１９７−２１９９；Ｇｏｇｏｉ，Ｋｏｎｗａｒ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ４７（２００６）７９−８２；Ｎｉｃｏｌａｏｕら，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００４，１２６，５１９２−５２０１；またはＩｓｈｉｈａｒａ，Ｔｏｇｏ，Ｓｙｎｌｅｔｔ．２００６，２２７−２３０を参照のこと。アリールニトリルとヘテロアリールニトリルからのワンポット法については：Ｖｏｓｓら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ２００８，６４，６４５−５１を参照のこと。これらの参考文献は、かかるイミダゾールの合成に関連しているため、参考として本明細書に援用される。
【０４２２】
２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール（イミダゾール１）の合成
【０４２３】
【化１０１】
2013539759.tif 000120
４−（メチルチオ）ベンズアルデヒド（１−Ｉｍ−１，１０ｇ，１．０当量）のｔ−ＢｕＯＨ（１０００ｍＬ）溶液に、エチレンジアミン（１．１当量）を添加した。混合物を室温でＡｒ下にて３０分間撹拌し、次いで、この混合物にＫ２ＣＯ３（３．０当量）とＩ２（１．２５当量）を添加した。この混合物を７０℃で３時間撹拌し、次いで、ヨウ素の着色が消失するまで水性Ｎａ２ＳＯ３でクエンチし、次いでＣＨＣｌ３で抽出した。有機層をＮａＨＣＯ３とブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去し、２−（４−（メチルチオ）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール（化合物２−Ｉｍ−１）を得た。
【０４２４】
２−（４−（メチルチオ）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール（２−Ｉｍ−１，９．６ｇ，１．０当量）のＤＭＳＯ（１００ｍＬ）溶液に、ＤＩＢ（１．１当量）とＫ２ＣＯ３（１．１当量）を添加した。混合物を７０℃に一晩加熱し、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を濃縮し、２−（４−（メチルチオ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール（化合物３−Ｉｍ−１）を得た。
【０４２５】
５０ｍＬのＣＨＣｌ３中の２−（４−（メチルチオ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール（３−Ｉｍ−１，５ｇ，１．０当量）の撹拌溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（２．０当量）を添加し、反応物を室温で１時間撹拌し、次いで５％水性Ｎａ２ＳＯ３と水性Ｎａ２ＣＯ３で洗浄し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、残渣をシリカカラムによって精製し（８０％のＥｔＯＡｃ：２０％のＭｅＯＨ）、イミダゾール１を得た。ＬＣＭＳ（０．０１％アンモニア）：２２３．１ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：δ：１２．８７（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．００（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ）。
【０４２６】
２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）チアゾール（イミダゾール２）の合成
【０４２７】
【化１０２】
2013539759.tif 000121
２−ブロモチアゾール（１３．０ｇ，１．０当量）、１−メチル−イミダゾール（２．０当量）、ＣｕＩ（０．０５当量）およびＫ４［Ｆｅ（ＣＮ）６］（０．１当量）を８０ｍＬの乾燥ＮＭＰ中で合わせ、密封チューブ内で１４０℃で１６時間加熱した。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機画分から溶媒を除去し、チアゾール−２−カルボニトリル（化合物２−Ｉｍ−２）を得た。
【０４２８】
ｎＢｕＬｉの２．５Ｍヘキサン溶液（２．０当量）を、アルゴン下で、２，２−ジメトキシエタンアミン（２．０当量）のＴＨＦ溶液に−７８℃で添加した。３０分間撹拌した後、チアゾール−２−カルボニトリル（２−Ｉｍ−２，３．０ｇ，１．０当量）を添加し、得られた溶液を０℃で２時間撹拌し、次いで、２０ｍＬの５％ＭｅＯＨ含有水でクエンチした。揮発性物質を除去し、６Ｎ  ＨＣｌを添加してｐＨ＝１に調整した。この酸性溶液を一晩還流し、室温まで冷却し、次いで、氷と水性Ｎａ２ＣＯ３の混合物に注入した。これをＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を濃縮し、イミダゾール（Ｉｍａｄａｚｏｌｅ）２を得た。ＬＣＭＳ（０．０１％アンモニア）：１５２．１ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：δ：１３．１９（ｂｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），７．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ）。
【０４２９】
２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリミジン（イミダゾール３）の合成
【０４３０】
【化１０３】
2013539759.tif 000122
ＮａＯＣＨ３（２７０ｍｇ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）溶液に、ピリミジン−２−カルボニトリル（１−Ｉｍ−３，５０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、２，２−ジメトキシエタンアミン（５０ｍｍｏｌ）を添加した後、２ｍＬのＡｃＯＨを添加した。この混合物を１時間撹拌し、次いで、６Ｎ  ＨＣｌを添加してｐＨ＝１に調整した。得られた酸性溶液を１８時間還流加熱した。室温まで冷却した後、反応物を氷とＮａ２ＣＯ３水溶液の混合物に注入し、次いでＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を濃縮し、２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリミジン（イミダゾール３）を得た。ＬＣＭＳ（０．０１％アンモニア）：１４７．２ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：δ：１３．０４（ｂｓ，１Ｈ），８．８７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），７．４４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），７．２４（ｓ，２Ｈ）。
【０４３１】
２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール（イミダゾール４）、２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール（イミダゾール５）、２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール（イミダゾール６，および）２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピラジン（イミダゾール７）
【０４３２】
【化１０４】
2013539759.tif 000123
イミダゾール４、５、６および７を、イミダゾール３の合成で使用した方法と同様にして、第１の工程でピリミジン−２−カルボニトリルの代わりにそれぞれ、４−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾニトリル、３−（トリフルオロメトキシ）ベンゾニトリル、およびピラジン−２−カルボニトリルを用いて調製した。イミダゾール４；ＬＣＭＳ（０．０５％ＴＦＡ）：２１３．１ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：δ：１２．８２（ｂｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．８２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ）。イミダゾール５；ＬＣＭＳ（０．０１％アンモニア）：２２９．１ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：δ：１２．６８（ｂｓ，１Ｈ），８．０７（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．１９（ｂｓ，２Ｈ）。イミダゾール６；ＬＣＭＳ（０．０１％アンモニア）：２２９．１ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋；  １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：δ：１２．７３（ｂｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．０７（ｓ，１Ｈ）。イミダゾール７；ＬＣＭＳ（０．０１％アンモニア）：１４７．２ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：δ：１３．１９（ｂｓ，１Ｈ），９．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），８．７０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝３Ｈｚ，Ｊ２＝１．５Ｈｚ），８．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ），７．３４（ｂｓ，２Ｈ）。
【０４３３】
３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリダジン（イミダゾール８）の合成
【０４３４】
【化１０５】
2013539759.tif 000124
ピリダジン（１−Ｉｍ−８，１当量）、ＴＭＳＣＮ（１．８当量）およびＡｌＣｌ３（０．０１当量）と乾燥ＤＣＭとの混合物を、Ａｒ下で０℃にて１時間撹拌し、次いでＴｏｓＣｌ（１．７２当量）を添加した。得られた混合物をＡｒ下で室温にて４８時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、次いで、残渣をＥｔＯＨで処理し、反応物を濾過し、固形物を得た。この固形物を乾燥ＴＨＦに添加し、次いで、この混合物にＤＢＵ（１．２当量）を添加した。混合物をＡｒ下で室温にて２時間撹拌し、次いで水性ＮＨ４Ｃｌを添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、残渣をシリカカラムクロマトグラフィーによって精製し、ピリダジン−３−カルボニトリル（化合物２−Ｉｍ−８）を得た。
【０４３５】
ピリダジン−３−カルボニトリル（化合物２−Ｉｍ−８，１当量）を、ＭｅＯＨ中のＮａＯＭｅ（０．５当量）に添加し、室温で３時間撹拌し、次いで、この混合物に２，２−ジメトキシエタンアミン（１当量）とＡｃＯＨ（２当量）を添加し、Ａｒ下で５０℃にて２時間撹拌した。この時間後、６Ｎ  ＨＣｌを混合物に添加してｐＨ＝１に調整し；混合物を１８時間還流加熱し、次いで室温まで冷却した。溶媒を除去し、残渣を水性Ｎａ２ＣＯ３で処理し、ｐＨ＝１０の混合物を得た。得られた固形物を濾過によって収集し、ＰＥで洗浄し、イミダゾール８を得た。ＬＣＭＳ（０．０１％アンモニア）：１４７．１ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：δ：１３．３７（ｂｓ，１Ｈ），９．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），８．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．７９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝８．５Ｈｚ，Ｊ２＝５．０Ｈｚ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ）。
【０４３６】
１−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）イソキノリン（イミダゾール９）の合成
【０４３７】
【化１０６】
2013539759.tif 000125
５０ｍＬのＣＨＣｌ３中のイソキノリン（１−Ｉｍ−９，５ｇ，１．０当量）の撹拌溶液に、ｍＣＰＢＡ（２．０当量）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。反応物を５％水性Ｎａ２ＳＯ３と水性Ｎａ２ＣＯ３で洗浄し、次いで濃縮し、残渣をシリカカラムクロマトグラフィーによって精製し、イソキノリン２−オキシド（２−Ｉｍ−９）を得た。
【０４３８】
１４０ｍＬのアセトニトリル中のイソキノリン２−オキシド（２−Ｉｍ−９，５．８ｇ）の撹拌溶液に、ジエチルホスホロ−シアニデート（１．５当量）をアルゴン下で添加した後、ＴＥＡ（３．０当量）をゆっくり添加した。混合物を１８時間還流し、次いでＤＣＭで抽出した。有機層を濃縮し、シリカカラムクロマトグラフィーによって精製し、イソキノリン−１−カルボニトリル（３−Ｉｍ−９）を得た。
【０４３９】
ｎＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ，２．０当量）をアルゴン下で、２，２−ジメトキシエタンアミン（２．０当量）のＴＨＦ溶液に−７８℃で添加した。３０分間撹拌した後、イソキノリン−１−カルボニトリル（３−Ｉｍ−９，３．０ｇ，１．０当量）を添加した。得られた溶液を０℃で２時間撹拌した。反応物を２０ｍＬの５％のＭｅＯＨ含有水でクエンチし、揮発性物質を除去し、次いで、６Ｎ  ＨＣｌを添加してｐＨ＝１に調整した。この酸性化溶液を１８時間還流し、次いで室温まで冷却し、氷／Ｎａ２ＣＯ３溶液に注入した。これをＥｔＯＡｃで抽出し、濃縮し、イミダゾール９を得た。ＬＣＭＳ（０．０１％アンモニア）：１９６．１ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：δ：１２．９３（ｂｓ，１Ｈ），９．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），７．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），７．７６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．７０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ）。
【０４４０】
３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）キノリン（イミダゾール１０）の合成
【０４４１】
【化１０７】
2013539759.tif 000126
２５ｍＬ容マイクロ波チューブ中の、１０ｍＬのピリジン中の３−ブロモキノリン（１−Ｉｍ−１０，１．５ｇ）とＣｕＣＮ（３当量）の懸濁液を、マイクロ波にて２５０℃で３０分間加熱した。これを１０回繰り返し、反応物を合わせ、２００ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈した。固形物を濾過によって除去し、ＥｔＯＡｃ溶液を濃縮した。残渣を、８０ｍＬの３０％水性ＮＨ３と８００ｍＬの水から調製した溶液に溶解させた。これをＥｔＯＡｃで抽出し（４×８００ｍＬ）、次いで、合わせた抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３：１）、キノリン−３−カルボニトリル（２−Ｉｍ−１０）を得た。
【０４４２】
キノリン−３−カルボニトリル（２−Ｉｍ−１０，１０ｇ）を６５ｍＬのＭｅＯＨ中に懸濁させ、次いでＮａＯＣＨ３（０．１当量）を添加し、反応物を２５℃で１５時間撹拌した。２，２−ジメトキシエタンアミン（１当量）を添加した後、酢酸（２当量）を添加し、混合物を５０℃で１時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、３０ｍＬの６Ｎ  ＨＣｌを添加してｐＨ＝１にし、この混合物を５時間還流加熱した。反応物を２００ｍＬの水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×２００ｍＬ）。水相を固体の炭酸ナトリウムで塩基性（ｐＨ＝１０）にし、所望の化合物を析出させ、濾過によって単離し、水で洗浄し、イミダゾール１０を得た。ＬＣＭＳ（０．０１％アンモニア）：１９６．２ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：δ：１２．９２（ｂｓ，１Ｈ），９．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．０３（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．７７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２８（ｂｓ，２Ｈ）。
【０４４３】
２−（４−イソプロピルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール（イミダゾール１１）の合成
【０４４４】
【化１０８】
2013539759.tif 000127
化合物１−Ｉｍ−１１（１４．８ｇ，１．０当量）のＥｔＯＨ（１４８ｍＬ）溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１．０当量）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、濃縮し、化合物２−Ｉｍ−１１を得た。
【０４４５】
化合物２−Ｉｍ−１１（１３．０４ｇ，１．０当量）を４０ｍＬのＡｃ２Ｏに溶解させ、３時間還流し、次いで室温まで冷却し、Ｐ２Ｏ５（８００ｍｇ）を添加し、得られた混合物をさらに３０分間還流した。これを９：１のＰＥ：ＥｔＯＡｃの混合物で抽出し、シリカカラムクロマトグラフィーによって精製し、化合物３−Ｉｍ−１１を得た。
【０４４６】
ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ，２．０当量）をアルゴン下で、ジメトキシエタンアミン（２．０当量）のＴＨＦ溶液に−７８℃で添加した。これを−７８℃で３０分間撹拌し、次いで、化合物３−Ｉｍ−１１（３．０ｇ，１．０当量）を添加した。得られた溶液を０℃で２時間撹拌し、次いで５％ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏでクエンチした。溶媒を除去し、次いでＨＣｌ（６Ｎ）をｐＨ＝１になるまで添加し、この混合物を１８時間還流し、次いで反応物を室温まで冷却し、氷／水性Ｎａ２ＣＯ３混合物に注入し、ＥｔＯＡｃで抽出し、シリカカラムクロマトグラフィーによって精製し、イミダゾール１１を得た。ＬＣＭＳ（０．０５％  ＴＦＡ）：１８７．２ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：δ：１２．４１（ｂｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１０（ｂｓ，２Ｈ），２．９１（ｍ，１Ｈ），１．１９（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝１８．５Ｈｚ）。
【０４４７】
２−（３−イソプロピルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール（イミダゾール１２）
【０４４８】
【化１０９】
2013539759.tif 000128
イミダゾール１２を、イミダゾール１１で使用した方法と同様にして、４−イソプロピルベンズアルデヒドの代わりに３−イソプロピルベンズアルデヒドを用いて調製した。ＬＣＭＳ（０．０５％ＴＦＡ）：１８７．２ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：δ：１３．２１（ｂｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ），７．１６（ｓ，２Ｈ），７．１４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），２．７２（ｍ，１Ｈ），１．０５（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。
【０４４９】
ボロン酸の調製
５−（チアゾール−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルボロン酸（ボロン酸１）
【０４５０】
【化１１０】
2013539759.tif 000129
１−（チアゾール−２−イル）エタノン（１−ＢＡ−１，５ｇ，３９．７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ・ＤＭＡ（９．５ｇ，２当量）に溶解させた。得られた混合物を１００℃まで、出発物質ケトンがすべて消費されるまで昇温させた。この物質を減圧濃縮し、６．５ｇの粗製中間体を得た。この物質を２５ｍＬのＤＣＭに溶解させ、５ｍＬのＨＯＡｃを添加した後、ヒドラジン（５ｇ，４当量）を０℃で添加した。得られた混合物を、出発物質がすべて消費されるまで還流加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、３０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３溶液で中和した。層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した（２×５０ｍＬ）。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗製物質をＭＰＬＣによって精製し（０から２０％までのＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出）、２−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）チアゾールを得た（化合物２−ＢＡ−１，約６ｇ）。ＬＣ／ＭＳ：１５２．０ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４５１】
５０ｍＬのＴＨＦ中の２−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）チアゾール（化合物１−ＢＡ−１，６．５ｇ）の撹拌混合物に、ＮａＨ（１．８ｇ，４３ｍｍｏｌ，６０重量％）を少量ずつ添加した。反応混合物を室温で２０分間撹拌した後、ＳＥＭ−Ｃｌ（７．８ｇ，４７．３ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温で、出発物質がすべて消費されるまで撹拌した。粗製反応混合物を５０ｍＬの水、５０ｍＬのブラインでゆっくりクエンチし、５０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（２×５０ｍＬ）。有機層を濃縮し、ＭＰＬＣ［０から５０％までのＥｔＯＡｃ／ヘキサン］によって精製し、２−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）チアゾールを得た（化合物３−ＢＡ−１，１１．３ｇ）。ＬＣＭＳ：２８２．１ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４５２】
５０ｍＬのアセトニトリル中の２−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）チアゾール（化合物２−ＢＡ−１）の撹拌混合物に、室温にて窒素下でＴＦＡ（１ｍＬ）とＮＩＳ（１０．８ｇ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、さらなる量のＮＩＳ（０．５当量〜１．０当量）を必要に応じて添加した。粗製反応混合物を約３０ｍＬの飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液と約３０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でゆっくりクエンチした。反応混合物を５０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（２×５０ｍＬ）。有機層をＭＰＬＣによって精製し（０から５０％までのＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）、２−（４−ヨード−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）チアゾール（化合物４−ＢＡ−１）を得た。ＬＣＭＳ：４０８．０ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４５３】
ＴＨＦ中の２−（４−ヨード−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）チアゾール（化合物４−ＢＡ−１，１１．３ｇ）の撹拌混合物（０．３５Ｍ）に０℃で、ｉＰｒＭｇＣｌ（１６ｍＬ，１．２当量）のＴＨＦ溶液を滴下した。反応混合物を３０分間撹拌した後、２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（９．１ｍＬ，１．６当量）を１０分間にわたって添加した。冷浴を除き、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を５０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、２５ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機部分をＭＰＬＣによって精製し（０から１００％までのＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）、ボロン酸１を得た。ＬＣＭＳ：３２６．１ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４５４】
５−（ピリジン−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルボロン酸（ボロン酸３）および５−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール（ボロン酸４）
【０４５５】
【化１１１】
2013539759.tif 000130
は、第１の工程で１−（チアゾール−２−イル）エタノンの代わりにそれぞれ、１−（ピリジン−２−イル）エタノンおよび１−（２，４−ジフルオロフェニル）エタノンを用いて同様にして調製される。ボロン酸４は、ジオキサボロランエステルとして単離および使用される。
【０４５６】
３−フェニル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（ボロン酸２）の調製
【０４５７】
【化１１２】
2013539759.tif 000131
４−ブロモピリジン塩酸塩（１−ＢＡ−２，１ｇ，５．１４ｍｍｏｌ）を５．１ｍＬのＴＨＦに溶解させ、得られた溶液を−７８℃まで冷却した。ＬＤＡ（１０．２８ｍＬの１Ｍ  ＴＨＦ溶液）を１０分間にわたって添加し、反応混合物は褐色になった。３０分間撹拌した後、ＺｎＣｌ２（１０．３ｍＬの０．５Ｍ  ＴＨＦ溶液）を１０分間にわたって添加し、得られた混合物を１０分間撹拌し、次いで室温まで昇温させた。ヨードベンゼン（０．２２９ｍＬ，２．０６ｍｍｏｌ）とＰｄ（ＰＰｈ３）４（５９３ｍｇ，０．５１４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を還流下で２時間撹拌した。反応混合物を水性飽和塩化アンモニウムで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、エバポレートした。残渣をシリカカラムによって精製し（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）、４−ブロモ−３−フェニルピリジンを得た（２−ＢＡ−２，７４１ｍｇ，６２％）；ＬＣＭＳ：２３４．０ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４５８】
４−ブロモ−３−フェニルピリジン（２−ＢＡ−２，０．１１ｍｇ，０．４６９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３４ｍｇ，０．０４６９ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１３８ｍｇ，１．４１ｍｍｏｌ）およびビス（ピナコラト）ジボロン（２３８ｍｇ，０．９３９ｍｍｏｌ）を１．５ｍＬのＤＭＦに溶解させ、窒素流を泡にして５分間この溶液中を通した。得られた溶液を９０℃で１８時間撹拌し、続いて酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、エバポレートし、ボロン酸２を得た（７４１ｍｇ，６２％）；ＬＣＭＳ：２８２．２ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４５９】
実施例１
（Ｒ）−５−シクロブチル−７−（２−（３，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−４−エチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジンの合成
【０４６０】
【化１１３】
2013539759.tif 000132
トルエン（１ｍＬ）中の中間体Ｃ（（Ｒ）−７−クロロ−５−シクロブチル−４−エチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン，２０ｍｇ，１当量）に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２５．３ｍｇ，０．４当量）、ＢＩＮＡＰ（３４．４ｍｇ，０．８当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（６８ｍｇ，３当量）、および２−（３，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール（１５ｍｇ，１．２当量）を添加した。反応混合物にアルゴンを２回フラッシングし、マイクロ波条件下で１５０℃にて一晩加熱した。混合物を濃縮し、残渣に水を添加し、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。粗製物質をｉｓｃｏカラムによって精製し、ＨＰＬＣによってさらに精製し、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］４３５．２；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ  ８．７６（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．４５  −  ７．３１（ｍ，３Ｈ），５．４９  −  ５．１５（ｍ，１Ｈ），４．０２  −  ３．９４（ｍ，１Ｈ），２．３１  −  １．６２（ｍ，８Ｈ），０．８６（ｔ，Ｊ＝７．３３  Ｈｚ，３Ｈ）。
【０４６１】
この方法と同様にして、必要に応じて、中間体Ｃを適当な中間体に置き換え、そして／または２−（３，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾールを適切な化合物に置き換えて、さらなる化合物が調製される。以下の化合物：
（Ｒ）−５−シクロブチル−７−（２−（３，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−４−エチル−１−メチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例２）、
（Ｒ）−５−シクロブチル−４−エチル−７−（２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例３）、
（Ｒ）−５−シクロブチル−４−エチル−７−（２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例４）、
（Ｒ）−５−シクロブチル−４−エチル−７−（２−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例５）、
（Ｒ）−５−シクロブチル−４−エチル−７−（２−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例６）、
（Ｒ）−５−シクロブチル−４−エチル−７−（２−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例７）、
（Ｒ）−５−シクロブチル−４−エチル−７−（２−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例８）、
（Ｒ）−５−シクロブチル−７−（２−（２，３−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−４−エチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例９）、
（Ｒ）−５−シクロブチル−７−（２−（２，３−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−４−エチル−１−メチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例１０）、
（Ｒ）−５−シクロブチル−７−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−４−エチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例１１）、
（Ｒ）−５−シクロブチル−７−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−４−エチル−１−メチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例１２）
が調製される。
【０４６２】
以下の表は、実施例番号（１列目）、４列目に示す化合物を得るために使用される中間体（２列目）および使用される環反応体（３列目）を示す。同定データを５列目に示す。
【０４６３】
【化１１４−１】
2013539759.tif 000133
【０４６４】
【化１１４−２】
2013539759.tif 000134
【０４６５】
【化１１４−３】
2013539759.tif 000135
実施例１３
（Ｒ）−５−シクロペンチル−４−エチル−７−（ピロリジン−１−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジンの合成
【０４６６】
【化１１５】
2013539759.tif 000136
（Ｒ）−メチル２−（（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）（シクロペンチル）アミノ）ブタノエート（中間体Ｅ−０）のＤＭＦ溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（１当量）とピロリジン（１．６当量）を添加する。混合物をＮ２下で１００℃にて３時間撹拌し、次いで水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する。溶媒をエバポレーションによって除去し、残渣をシリカカラムによって精製し、（Ｒ）−メチル２−（シクロペンチル（５−ニトロ−２−（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ブタノエート（１３−１）を得る。
【０４６７】
（Ｒ）−メチル２−（シクロペンチル（５−ニトロ−２−（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ブタノエート（１３−１）のＡｃＯＨ溶液に、ラネーＮｉを添加し、混合物を、出発物質が消費されるまでＨ２下で７５℃にて５時間撹拌する。溶媒を除去し、残渣をフラッシュシリカカラムによって精製し、（Ｒ）−８−シクロペンチル−７−エチル−２−（ピロリジン−１−イル）−７，８−ジヒドロプテリジン−６（５Ｈ）−オン（１３−２）を得る。
【０４６８】
（Ｒ）−８−シクロペンチル−７−エチル−２−（ピロリジン−１−イル）−７，８−ジヒドロプテリジン−６（５Ｈ）−オン（１３−２）のＴＨＦ溶液を−２０℃で撹拌し、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．３当量）を５分間にわたって添加する。添加終了後、反応混合物を０℃まで２５分間昇温させる。反応混合物を−４０℃まで冷却し、クロロリン酸ジエチル（１．４当量）を添加する。反応混合物を室温まで４５分間昇温させる。得られた混合物に、１Ｍヒドラジン（１０当量）を添加し、反応混合物を室温で１８時間撹拌する。反応混合物を減圧濃縮し、ＤＣＭと飽和ＮａＨＣＯ３溶液で希釈する。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、圧力下で濃縮する。得られた物質をｉｓｏカラムによって精製し、次いでオルトギ酸トリメチル（１０当量）に溶解させ、１１０℃に１時間加熱する。反応混合物を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題化合物を得る。
【０４６９】
この方法と同様にして、必要に応じて、中間体Ｅ−０を適当な中間体に置き換え、そして／またはピロリジンを適切な環反応体に置き換え、そして／または最後の工程でオルトギ酸トリメチルをオルト酢酸トリメチルに置き換えて、さらなる化合物が調製される。一部の場合において、ラセミ混合物が生じる場合、２種類のエナンチオマーはキラルクロマトグラフィーによって単離することができる。以下の化合物：
（Ｒ）−５−シクロペンチル−４−エチル−１−メチル−７−（ピロリジン−１−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例１４）、
（Ｒ）−５−シクロペンチル−４−エチル−７−（ピペリジン−１−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例１５）、
（Ｒ）−５−シクロペンチル−４−エチル−１−メチル−７−（ピペリジン−１−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例１６）、
（Ｒ）−５−シクロペンチル−４−エチル−７−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例１７）、
（Ｒ）−５−シクロペンチル−４−エチル−７−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例１８）、
（Ｒ）−７−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−５−シクロペンチル−４−エチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例１９）、
（Ｒ）−７−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−５−シクロペンチル−４−エチル−１−メチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例２０）、
（Ｒ）−エチル１−（５−シクロペンチル−４−エチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（実施例４５）、
（Ｒ）−エチル１−（５−シクロペンチル−４−エチル−１−メチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（実施例４６）、
（Ｒ）−４−エチル−７−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−イソプロピル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例５３）、
（Ｒ）−４−エチル−７−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−イソプロピル−１−メチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例５４）、
（Ｒ）−７−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１１，１２，１３，１３ａ−テトラヒドロ−１０Ｈ−ピリド［２，１−ｈ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例５７）、
（Ｒ）−７−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メチル−１１，１２，１３，１３ａ−テトラヒドロ−１０Ｈ−ピリド［２，１−ｈ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例５８）、
（Ｒ）−５−シクロペンチル−４−エチル−７−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例６７）、
（Ｒ）−５−シクロペンチル−４−エチル−１−メチル−７−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例６８）、
（Ｒ）−７−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１０，１１，１２，１２ａ−テトラヒドロピロロ［２，１−ｈ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例７３）、
（Ｒ）−７−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メチル−１０，１１，１２，１２ａ−テトラヒドロピロロ［２，１−ｈ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例７４）、
（Ｓ）−１２ａ−エチル−７−（２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１０，１１，１２，１２ａ−テトラヒドロピロロ［２，１−ｈ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例９９）、
（Ｓ）−１２ａ−エチル−３−メチル−７−（２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１０，１１，１２，１２ａ−テトラヒドロピロロ［２，１−ｈ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例１００）、
（Ｓ）−１２ａ−メチル−７−（２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１０，１１，１２，１２ａ−テトラヒドロピロロ［２，１−ｈ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例１０１）、
（Ｓ）−３，１２ａ−ジメチル−７−（２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１０，１１，１２，１２ａ−テトラヒドロピロロ［２，１−ｈ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例１０２）、
（Ｒ）−５−シクロペンチル−４−エチル−７−（２−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例１０３）、
（Ｒ）−５−シクロペンチル−４−エチル−１−メチル−７−（２−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例１０４）、
（Ｓ）−１２ａ−エチル−７−（２−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１０，１１，１２，１２ａ−テトラヒドロピロロ［２，１−ｈ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例１０５）、
（Ｓ）−１２ａ−エチル−３−メチル−７−（２−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１０，１１，１２，１２ａ−テトラヒドロピロロ［２，１−ｈ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例１０６）、
（Ｓ）−１２ａ−エチル−７−（２−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１０，１１，１２，１２ａ−テトラヒドロピロロ［２，１−ｈ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例１０７）、
（Ｓ）−１２ａ−エチル−３−メチル−７−（２−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１０，１１，１２，１２ａ−テトラヒドロピロロ［２，１−ｈ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例１０８）、
（Ｓ）−１２ａ−エチル−７−（２−（ピラジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１０，１１，１２，１２ａ−テトラヒドロピロロ［２，１−ｈ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例１０９）、
（Ｓ）−１２ａ−エチル−３−メチル−７−（２−（ピラジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１０，１１，１２，１２ａ−テトラヒドロピロロ［２，１−ｈ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例１１０）、
（Ｓ）−１２ａ−エチル−７−（２−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１０，１１，１２，１２ａ−テトラヒドロピロロ［２，１−ｈ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例１１１）、
（Ｓ）−１２ａ−エチル−３−メチル−７−（２−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１０，１１，１２，１２ａ−テトラヒドロピロロ［２，１−ｈ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例１１２）、
４−ペルデューテロエチル−５−ペルデューテロイソプロピル−７−（２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例１１３）、
４−ペルデューテロエチル−５−ペルデューテロイソプロピル−１−メチル−７−（２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例１１４）、
４−ペルデューテロエチル−５−ペルデューテロイソプロピル−７−（２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例１１５）、
４−ペルデューテロエチル−５−ペルデューテロイソプロピル−１−メチル−７−（２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例１１６）、
（Ｒ）−４−ペルデューテロエチル−７−（２−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−ペルデューテロイソプロピル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジンおよび（Ｓ）−４−ペルデューテロエチル−７−（２−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−ペルデューテロイソプロピル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例１１７）、
（Ｒ）−４−ペルデューテロエチル−７−（２−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−ペルデューテロイソプロピル−１−メチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジンおよび（Ｓ）−４−ペルデューテロエチル−７−（２−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−ペルデューテロイソプロピル−１−メチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例１１８）、
（Ｒ）−７−（２−（３，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−４−ペルデューテロエチル−５−ペルデューテロイソプロピル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジンおよび（Ｓ）−７−（２−（３，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−４−ペルデューテロエチル−５−ペルデューテロイソプロピル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例１１９）、
（Ｒ）−７−（２−（３，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−４−ペルデューテロエチル−５−ペルデューテロイソプロピル−１−メチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジンおよび（Ｓ）−７−（２−（３，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−４−ペルデューテロエチル−５−ペルデューテロイソプロピル−１−メチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例１２０）、
７−（２−（３，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−４−ペルデューテロエチル−５−ペルデューテロイソプロピル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例１２１）、
７−（２−（３，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−４−ペルデューテロエチル−５−ペルデューテロイソプロピル−１−メチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例１２２）、
４−ペルデューテロエチル−５−ペルデューテロイソプロピル−７−（２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例１２３）、
４−ペルデューテロエチル−５−ペルデューテロイソプロピル−１−メチル−７−（２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例１２４）、
４−ペルデューテロエチル−５−ペルデューテロイソプロピル−７−（２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例１２５）、
４−ペルデューテロエチル−５−ペルデューテロイソプロピル−１−メチル−７−（２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例１２６）、
（Ｒ）−４−ペルデューテロエチル−７−（２−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−ペルデューテロイソプロピル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジンおよび（Ｓ）−４−ペルデューテロエチル−７−（２−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−ペルデューテロイソプロピル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例１２７）、
（Ｒ）−４−ペルデューテロエチル−７−（２−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−ペルデューテロイソプロピル−１−メチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジンおよび（Ｓ）−４−ペルデューテロエチル−７−（２−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−ペルデューテロイソプロピル−１−メチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例１２８）、
（４Ｒ）−４−エチル−７−（２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（テトラヒドロフラン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例１２９）、
（４Ｒ）−４−エチル−１−メチル−７−（２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（テトラヒドロフラン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例１３０）、
（Ｓ）−７−（２−（３，５−ジクロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１２ａ−エチル−１０，１１，１２，１２ａ−テトラヒドロピロロ［２，１−ｈ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例１３１）、
（Ｓ）−７−（２−（３，５−ジクロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１２ａ−エチル−３−メチル−１０，１１，１２，１２ａ−テトラヒドロピロロ［２，１−ｈ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例１３２）、
（Ｒ）−４−エチル−７−（２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例１３３）、
（Ｒ）−４−エチル−１−メチル−７−（２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例１３４）、
（４Ｒ）−７−（２−（３，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−４−エチル−５−（テトラヒドロフラン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例１３５）、
（４Ｒ）−７−（２−（３，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−４−エチル−１−メチル−５−（テトラヒドロフラン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例１３６）、
（４Ｒ）−４−エチル−７−（２−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（テトラヒドロフラン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例１３７）、
（４Ｒ）−４−エチル−７−（２−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１−メチル−５−（テトラヒドロフラン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例１３８）、
（４Ｒ）−４−エチル−７−（２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（テトラヒドロフラン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例１３９）、
（４Ｒ）−４−エチル−１−メチル−７−（２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（テトラヒドロフラン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例１４０）、
（Ｓ）−１２ａ−エチル−７−（２−（イソキノリン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１０，１１，１２，１２ａ−テトラヒドロピロロ［２，１−ｈ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例１４１）、
（Ｓ）−１２ａ−エチル−７−（２−（イソキノリン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メチル−１０，１１，１２，１２ａ−テトラヒドロピロロ［２，１−ｈ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例１４２）、
（４Ｒ）−７−（２−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−４−エチル−５−（テトラヒドロフラン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例１４３）、
（４Ｒ）−７−（２−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−４−エチル−１−メチル−５−（テトラヒドロフラン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例１４４）、
（Ｓ）−７−（２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１２ａ−エチル−１０，１１，１２，１２ａ−テトラヒドロピロロ［２，１−ｈ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例１４５）、
（Ｓ）−７−（２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１２ａ−エチル−３−メチル−１０，１１，１２，１２ａ−テトラヒドロピロロ［２，１−ｈ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例１４６）、
（Ｓ）−７−（２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１２ａ−エチル−１０，１１，１２，１２ａ−テトラヒドロピロロ［２，１−ｈ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例１４７）、
（Ｓ）−７−（２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１２ａ−エチル−３−メチル−１０，１１，１２，１２ａ−テトラヒドロピロロ［２，１−ｈ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例１４８）、
２−（１−（（４Ｒ）−４−エチル−５−（テトラヒドロフラン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン−７−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）チアゾール（実施例１４９）、
２−（１−（（４Ｒ）−４−エチル−１−メチル−５−（テトラヒドロフラン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン−７−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）チアゾール（実施例１５０）、
（Ｓ）−１２ａ−エチル−７−（２−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１０，１１，１２，１２ａ−テトラヒドロピロロ［２，１−ｈ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例１５１）、
（Ｓ）−１２ａ−エチル−７−（２−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メチル−１０，１１，１２，１２ａ−テトラヒドロピロロ［２，１−ｈ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例１５２）、
（Ｓ）−７−（２−（３，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１２ａ−エチル−１０，１１，１２，１２ａ−テトラヒドロピロロ［２，１−ｈ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例１５３）、
（Ｓ）−７−（２−（３，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１２ａ−エチル−３−メチル−１０，１１，１２，１２ａ−テトラヒドロピロロ［２，１−ｈ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例１５４）、
（４Ｒ）−４−エチル−７−（２−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（テトラヒドロフラン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例１５５）、
（４Ｒ）−４−エチル−７−（２−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１−メチル−５−（テトラヒドロフラン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例１５６）、
（４Ｒ）−７−（２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−４−エチル−５−（テトラヒドロフラン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例１５７）、
（４Ｒ）−７−（２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−４−エチル−１−メチル−５−（テトラヒドロフラン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例１５８）、
（Ｒ）−４−エチル−７−（２−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例１５９）、
（Ｒ）−４−エチル−７−（２−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１−メチル−５−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例１６０）、
（Ｒ）−４−エチル−７−（２−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例１６１）、
（Ｒ）−４−エチル−１−メチル−７−（２−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例１６２）、
（Ｓ）−７−（２−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１２ａ−エチル−１０，１１，１２，１２ａ−テトラヒドロピロロ［２，１−ｈ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例１６３）、
（Ｓ）−７−（２−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１２ａ−エチル−３−メチル−１０，１１，１２，１２ａ−テトラヒドロピロロ［２，１−ｈ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例１６４）、
（Ｓ）−１２ａ−エチル−７−（２−（キノリン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１０，１１，１２，１２ａ−テトラヒドロピロロ［２，１−ｈ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例１６５）、
（Ｓ）−１２ａ−エチル−３−メチル−７−（２−（キノリン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１０，１１，１２，１２ａ−テトラヒドロピロロ［２，１−ｈ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例１６６）、
（Ｒ）−４−エチル−７−（２−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例１６７）、
（Ｒ）−４−エチル−７−（２−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１−メチル−５−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例１６８）、
（Ｓ）−１２ａ−エチル−７−（２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１０，１１，１２，１２ａ−テトラヒドロピロロ［２，１−ｈ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例１６９）、
（Ｓ）−１２ａ−エチル−３−メチル−７−（２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１０，１１，１２，１２ａ−テトラヒドロピロロ［２，１−ｈ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例１７０）、
（Ｓ）−７−（２−（３−ブロモフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１２ａ−エチル−１０，１１，１２，１２ａ−テトラヒドロピロロ［２，１−ｈ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例１７１）、
（Ｓ）−７−（２−（３−ブロモフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１２ａ−エチル−３−メチル−１０，１１，１２，１２ａ−テトラヒドロピロロ［２，１−ｈ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例１７２）、
（４Ｒ）−７−（２−（２，３−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−４−エチル−５−（テトラヒドロフラン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例１７３）、
（４Ｒ）−７−（２−（２，３−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−４−エチル−１−メチル−５−（テトラヒドロフラン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例１７４）、
（Ｒ）−７−（２−（２，３−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−４−エチル−５−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例１７５）、
（Ｒ）−７−（２−（２，３−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−４−エチル−１−メチル−５−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例１７６）、
７−（２−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例１７７）、
７−（２−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例１７８）、
（４Ｒ）−７−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−４−エチル−５−（テトラヒドロフラン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例１７９）、
（４Ｒ）−７−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−４−エチル−１−メチル−５−（テトラヒドロフラン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例１８０）、
（Ｒ）−７−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−４−エチル−５−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例１８１）、
（Ｒ）−７−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−４−エチル−１−メチル−５−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例１８２）、
（Ｒ）−７−（２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−４−エチル−５−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例１８３）、
（Ｒ）−７−（２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−４−エチル−１−メチル−５−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例１８４）、
（Ｒ）−１３ａ−エチル−７−（２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１０，１１，１３，１３ａ−テトラヒドロ−［１，４］オキサジノ［３，４−ｈ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジンおよび（Ｓ）−１３ａ−エチル−７−（２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１０，１１，１３，１３ａ−テトラヒドロ−［１，４］オキサジノ［３，４−ｈ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例１８５）、
（Ｒ）−１３ａ−エチル−３−メチル−７−（２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１０，１１，１３，１３ａ−テトラヒドロ−［１，４］オキサジノ［３，４−ｈ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジンおよび（Ｓ）−１３ａ−エチル−３−メチル−７−（２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１０，１１，１３，１３ａ−テトラヒドロ−［１，４］オキサジノ［３，４−ｈ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例１８６）、
４−エチル−７−（２−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例１８７）、
４−エチル−７−（２−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１−メチル−５−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例１８８）、
（Ｒ）−７−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１３ａ−エチル−１０，１１，１３，１３ａ−テトラヒドロ−［１，４］オキサジノ［３，４−ｈ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジンおよび（Ｓ）−７−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１３ａ−エチル−１０，１１，１３，１３ａ−テトラヒドロ−［１，４］オキサジノ［３，４−ｈ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例１８９）、
（Ｒ）−７−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１３ａ−エチル−３−メチル−１０，１１，１３，１３ａ−テトラヒドロ−［１，４］オキサジノ［３，４−ｈ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジンおよび（Ｓ）−７−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１３ａ−エチル−３−メチル−１０，１１，１３，１３ａ−テトラヒドロ−［１，４］オキサジノ［３，４−ｈ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例１９０）、
（Ｒ）−１３ａ−エチル−７−（２−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１０，１１，１３，１３ａ−テトラヒドロ−［１，４］オキサジノ［３，４−ｈ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジンおよび（Ｓ）−１３ａ−エチル−７−（２−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１０，１１，１３，１３ａ−テトラヒドロ−［１，４］オキサジノ［３，４−ｈ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例１９１）、
（Ｒ）−１３ａ−エチル−７−（２−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メチル−１０，１１，１３，１３ａ−テトラヒドロ−［１，４］オキサジノ［３，４−ｈ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジンおよび（Ｓ）−１３ａ−エチル−７−（２−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メチル−１０，１１，１３，１３ａ−テトラヒドロ−［１，４］オキサジノ［３，４−ｈ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例１９２）、
（Ｒ）−１３ａ−エチル−７−（２−（チアゾール−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１０，１１，１３，１３ａ−テトラヒドロ−［１，４］オキサジノ［３，４−ｈ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジンおよび（Ｓ）−１３ａ−エチル−７−（２−（チアゾール−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１０，１１，１３，１３ａ−テトラヒドロ−［１，４］オキサジノ［３，４−ｈ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例１９３）、
（Ｒ）−１３ａ−エチル−３−メチル−７−（２−（チアゾール−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１０，１１，１３，１３ａ−テトラヒドロ−［１，４］オキサジノ［３，４−ｈ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジンおよび（Ｓ）−１３ａ−エチル−３−メチル−７−（２−（チアゾール−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１０，１１，１３，１３ａ−テトラヒドロ−［１，４］オキサジノ［３，４−ｈ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例１９４）、
７−（２−（２，３−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１３ａ−エチル−１０，１１，１３，１３ａ−テトラヒドロ−［１，４］オキサジノ［３，４−ｈ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例７５１）、ならびに
７−（２−（２，３−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１３ａ−エチル−３−メチル−１０，１１，１３，１３ａ−テトラヒドロ−［１，４］オキサジノ［３，４−ｈ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例７５２）
が調製される。
【０４７０】
実施例１８７および１８８について、ＳＥＭ窒素保護基は実施例６５５の方法と同様にして除去される。以下の表は、実施例番号（１列目）、５列目に示した化合物を得るために使用される中間体（２列目）、使用される環反応体（３列目）、または最後の工程（４列目）のオルトギ酸トリメチル（Ｆ）またはオルト酢酸トリメチル（Ａｃ）を示す。
【０４７１】
【化１１６−１】
2013539759.tif 000137
【０４７２】
【化１１６−２】
2013539759.tif 000138
【０４７３】
【化１１６−３】
2013539759.tif 000139
【０４７４】
【化１１６−４】
2013539759.tif 000140
【０４７５】
【化１１６−５】
2013539759.tif 000141
【０４７６】
【化１１６−６】
2013539759.tif 000142
【０４７７】
【化１１６−７】
2013539759.tif 000143
【０４７８】
【化１１６−８】
2013539759.tif 000144
【０４７９】
【化１１６−９】
2013539759.tif 000145
【０４８０】
【化１１６−１０】
2013539759.tif 000146
【０４８１】
【化１１６−１１】
2013539759.tif 000147
【０４８２】
【化１１６−１２】
2013539759.tif 000148
【０４８３】
【化１１６−１３】
2013539759.tif 000149
【０４８４】
【化１１６−１４】
2013539759.tif 000150
【０４８５】
【化１１６−１５】
2013539759.tif 000151
【０４８６】
【化１１６−１６】
2013539759.tif 000152
【０４８７】
【化１１６−１７】
2013539759.tif 000153
【０４８８】
【化１１６−１８】
2013539759.tif 000154
【０４８９】
【化１１６−１９】
2013539759.tif 000155
【０４９０】
【化１１６−２０】
2013539759.tif 000156
【０４９１】
【化１１６−２１】
2013539759.tif 000157
【０４９２】
【化１１６−２２】
2013539759.tif 000158
【０４９３】
【化１１６−２３】
2013539759.tif 000159
実施例２１
（Ｒ）−５−シクロペンチル−４−エチル−７−（ピリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジンの合成
【０４９４】
【化１１７】
2013539759.tif 000160
ＤＭＥとＨ２Ｏ（４：１）中の中間体Ｅの溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、Ｎａ２ＣＯ３およびピリジン−４−イルボロン酸を添加する。反応混合物をマイクロ波にて１２０℃で４０分間加熱する。混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させる。溶媒を除去し、残渣をシリカカラムによって精製し、標題化合物を得る。
【０４９５】
この方法と同様にして、必要に応じて、中間体Ｅを適当な中間体に置き換え、そして／またはピリジン−４−イルボロン酸を適切なボロン酸化合物に置き換えて、さらなる化合物が調製される。一部の場合において、ラセミ混合物が生じる場合、２種類のエナンチオマーはキラルクロマトグラフィーによって単離することができる。以下の化合物：
（Ｒ）−５−シクロペンチル−４−エチル−１−メチル−７−（ピリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例２２）、
（Ｒ）−５−シクロペンチル−４−エチル−７−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例２３）、
（Ｒ）−５−シクロペンチル−４−エチル−１−メチル−７−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例２４）、
（Ｒ）−５−シクロペンチル−４−エチル−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例２５）、
（Ｒ）−５−シクロペンチル−４−エチル−１−メチル−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例２６）、
（Ｒ）−５−シクロペンチル−４−エチル−７−（ピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例２７）、
（Ｒ）−５−シクロペンチル−４−エチル−１−メチル−７−（ピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例２８）、
（Ｒ）−５−シクロペンチル−４−エチル−７−（１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例２９）、
（Ｒ）−５−シクロペンチル−４−エチル−７−（１Ｈ−インドール−２−イル）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例３０）、
（Ｒ）−５−シクロペンチル−４−エチル−７−（１Ｈ−インドール−７−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例３１）、
（Ｒ）−５−シクロペンチル−４−エチル−７−（１Ｈ−インドール−７−イル）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例３２）、
（Ｒ）−５−シクロペンチル−４−エチル−７−（キノリン−８−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例３３）、
（Ｒ）−５−シクロペンチル−４−エチル−１−メチル−７−（キノリン−８−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例３４）、
（Ｒ）−５−シクロペンチル−４−エチル−７−フェニル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例３５）、
（Ｒ）−５−シクロペンチル−４−エチル−１−メチル−７−フェニル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例３６）、
（Ｒ）−５−シクロペンチル−４−エチル−７−（２−フルオロピリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例３９）、
（Ｒ）−５−シクロペンチル−４−エチル−７−（２−フルオロピリジン−４−イル）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例４０）、
（Ｒ）−４−エチル−５−イソプロピル−７−（ピリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例５５）、
（Ｒ）−４−エチル−５−イソプロピル−１−メチル−７−（ピリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例５６）、
（Ｒ）−７−（ピリジン−４−イル）−１１，１２，１３，１３ａ−テトラヒドロ−１０Ｈ−ピリド［２，１−ｈ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例５９）、
（Ｒ）−３−メチル−７−（ピリジン−４−イル）−１１，１２，１３，１３ａ−テトラヒドロ−１０Ｈ−ピリド［２，１−ｈ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例６０）、
（Ｒ）−４−エチル−５−イソプロピル−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例６９）、
（Ｒ）−４−エチル−５−イソプロピル−１−メチル−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例７０）、
（Ｒ）−５−シクロペンチル−４−エチル−７−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例７１）、
（Ｒ）−５−シクロペンチル−４−エチル−１−メチル−７−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例７２）、
（Ｒ）−７−（ピリジン−４−イル）−１０，１１，１２，１２ａ−テトラヒドロピロロ［２，１−ｈ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例７５）、
（Ｒ）−３−メチル−７−（ピリジン−４−イル）−１０，１１，１２，１２ａ−テトラヒドロピロロ［２，１−ｈ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例７６）、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（５−シクロペンチル−４−エチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン−７−イル）フェニル）メタンスルホンアミド（実施例１９５）、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（５−シクロペンチル−４−エチル−１−メチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン−７−イル）フェニル）メタンスルホンアミド（実施例１９６）、
（Ｒ）−３−（５−シクロペンチル−４−エチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン−７−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（実施例１９７）、
（Ｒ）−３−（５−シクロペンチル−４−エチル−１−メチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン−７−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（実施例１９８）、
（Ｒ）−５−シクロペンチル−４−エチル−７−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例１９９）、
（Ｒ）−５−シクロペンチル−４−エチル−１−メチル−７−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例２００）、
（Ｒ）−３−（５−シクロペンチル−４−エチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン−７−イル）ベンズアミド（実施例２０１）、
（Ｒ）−３−（５−シクロペンチル−４−エチル−１−メチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン−７−イル）ベンズアミド（実施例２０２）、
（Ｒ）−７−（ビフェニル−２−イル）−５−シクロペンチル−４−エチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例２０３）、
（Ｒ）−７−（ビフェニル−２−イル）−５−シクロペンチル−４−エチル−１−メチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例２０４）、
（Ｒ）−５−シクロペンチル−４−エチル−７−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例２０５）、
（Ｒ）−５−シクロペンチル−４−エチル−１−メチル−７−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例２０６）、
（Ｒ）−７−（３−（ベンジルオキシ）フェニル）−５−シクロペンチル−４−エチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例２０７）、
（Ｒ）−７−（３−（ベンジルオキシ）フェニル）−５−シクロペンチル−４−エチル−１−メチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例２０８）、
（Ｒ）−５−シクロペンチル−４−エチル−７−（３−フェニルピリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例２０９）、
（Ｒ）−５−シクロペンチル−４−エチル−１−メチル−７−（３−フェニルピリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例２１０）、
（Ｒ）−５−シクロブチル−４−エチル−７−（３−フェニルピリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例２１１）、
（Ｒ）−５−シクロブチル−４−エチル−１−メチル−７−（３−フェニルピリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例２１２）、
（Ｒ）−５−シクロブチル−４−エチル−７−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例２１３）、
（Ｒ）−５−シクロブチル−４−エチル−１−メチル−７−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例２１４）、
（Ｒ）−５−シクロブチル−４−エチル−７−（ピリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例２１５）、
（Ｒ）−５−シクロブチル−４−エチル−１−メチル−７−（ピリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例２１６）、
（Ｒ）−４−エチル−５−イソプロピル−７−（３−フェニルピリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例２１７）、
（Ｒ）−４−エチル−５−イソプロピル−１−メチル−７−（３−フェニルピリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例２１８）、
（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−エチル−７−（３−フェニルピリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例２１９）、
（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−エチル−１−メチル−７−（３−フェニルピリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例２２０）、
（Ｒ）−４−ペルデューテロエチル−５−ペルデューテロイソプロピル−７−（３−フェニルピリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例２２１）、
（Ｒ）−４−ペルデューテロエチル−５−ペルデューテロイソプロピル−１−メチル−７−（３−フェニルピリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例２２２）、
（Ｒ）−２−（４−（４−エチル−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）チアゾール（実施例２２３）、
（Ｒ）−２−（４−（４−エチル−１−メチル−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）チアゾール（実施例２２４）、
（Ｒ）−２−（４−（５−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−４−エチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）チアゾール（実施例２２５）、
（Ｒ）−２−（４−（５−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−４−エチル−１−メチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）チアゾール（実施例２２６）、
２−（４−（（４Ｒ）−５−（１−シクロプロピルエチル）−４−エチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）チアゾール（実施例２２７）、
２−（４−（（４Ｒ）−５−（１−シクロプロピルエチル）−４−エチル−１−メチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）チアゾール（実施例２２８）、
（Ｒ）−２−（４−（４−エチル−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）チアゾール、（Ｓ）−２−（４−（４−エチル−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）チアゾール（実施例２２９）、
（Ｒ）−２−（４−（４−エチル−１−メチル−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）チアゾール、（Ｓ）−２−（４−（４−エチル−１−メチル−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）チアゾール（実施例２３０）、
２−（４−（（４Ｒ）−４−エチル−５−（テトラヒドロフラン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）チアゾール（実施例２３１）、
２−（４−（（４Ｒ）−４−エチル−１−メチル−５−（テトラヒドロフラン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）チアゾール（実施例２３２）、
２−（４−（４−エチル−５−（４−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）チアゾール（実施例２３３）、
２−（４−（４−エチル−５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）チアゾール（実施例２３４）、
３−（４−エチル−７−（５−（チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン−５（４Ｈ）−イル）ベンゾニトリル（実施例２３５）、
３−（４−エチル−１−メチル−７−（５−（チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン−５（４Ｈ）−イル）ベンゾニトリル（実施例２３６）、
（Ｒ）−２−（４−（５−（４−クロロフェニル）−４−エチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）チアゾールおよび（Ｓ）−２−（４−（５−（４−クロロフェニル）−４−エチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）チアゾール（実施例２３７）、
（Ｒ）−２−（４−（５−（４−クロロフェニル）−４−エチル−１−メチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）チアゾールおよび（Ｓ）−２−（４−（５−（４−クロロフェニル）−４−エチル−１−メチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）チアゾール（実施例２３８）、
（Ｒ）−２−（４−（５−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−エチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）チアゾールおよび（Ｓ）−２−（４−（５−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−エチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）チアゾール（実施例２３９）、
（Ｒ）−２−（４−（５−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−エチル−１−メチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）チアゾールおよび（Ｓ）−２−（４−（５−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−エチル−１−メチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）チアゾール（実施例２４０）、
（Ｒ）−１３ａ−エチル−７−（３−フェニルピリジン−４−イル）−１０，１１，１３，１３ａ−テトラヒドロ−［１，４］オキサジノ［３，４−ｈ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジンおよび（Ｓ）−１３ａ−エチル−３−７−（３−フェニルピリジン−４−イル）−１０，１１，１３，１３ａ−テトラヒドロ−［１，４］オキサジノ［３，４−ｈ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例２４１）、
（Ｒ）−１３ａ−エチル−３−メチル−７−（３−フェニルピリジン−４−イル）−１０，１１，１３，１３ａ−テトラヒドロ−［１，４］オキサジノ［３，４−ｈ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジンおよび（Ｓ）−１３ａ−エチル−３−メチル−７−（３−フェニルピリジン−４−イル）−１０，１１，１３，１３ａ−テトラヒドロ−［１，４］オキサジノ［３，４−ｈ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例２４２）、
４−エチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−（５−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例６９７）、
４−エチル−１−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−（５−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例６９８）、
２−（４−（５−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−エチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）チアゾール（実施例６９９）、
２−（４−（５−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−エチル−１−メチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）チアゾール（実施例７００）、
（Ｒ）−１３ａ−エチル−７−（２−フェニルピリジン−３−イル）−１０，１１，１３，１３ａ−テトラヒドロ−［１，４］オキサジノ［３，４−ｈ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン、（Ｓ）−１３ａ−エチル−７−（２−フェニルピリジン−３−イル）−１０，１１，１３，１３ａ−テトラヒドロ−［１，４］オキサジノ［３，４−ｈ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例７０３）、
（Ｒ）−１３ａ−エチル−３−メチル−７−（２−フェニルピリジン−３−イル）−１０，１１，１３，１３ａ−テトラヒドロ−［１，４］オキサジノ［３，４−ｈ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン、（Ｓ）−１３ａ−エチル−３−メチル−７−（２−フェニルピリジン−３−イル）−１０，１１，１３，１３ａ−テトラヒドロ−［１，４］オキサジノ［３，４−ｈ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例７０４）、
（Ｒ）−２−（４−（４−エチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン−７−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）チアゾール（実施例７０５）、
（Ｒ）−２−（４−（４−エチル−１−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン−７−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）チアゾール（実施例７０６）、
（Ｒ）−７−（３−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−エチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例７０７）、
（Ｒ）−７−（３−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−エチル−１−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例７０８）、
７−（３−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−エチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例７０９）、
７−（３−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−エチル−１−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例７１０）、
（Ｒ）−２−（４−（４−エチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン−７−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）チアゾール（実施例７１１）、
（Ｒ）−２−（４−（４−エチル−１−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン−７−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）チアゾール（実施例７１２）、
（Ｒ）−２−（４−（４−エチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン−７−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）チアゾール（実施例７１３）、
（Ｒ）−２−（４−（４−エチル−１−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン−７−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）チアゾール（実施例７１４）、
２−（４−（４−エチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）チアゾール（実施例７１５）、
２−（４−（４−エチル−１−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）チアゾール（実施例７１６）、
（Ｒ）−４−エチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７−（３−フェニルピリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例７１７）、
（Ｒ）−４−エチル−１−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７−（３−フェニルピリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例７１８）、
（Ｒ）−４−エチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７−（２−フェニルピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例７１９）、
（Ｒ）−４−エチル−１−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７−（２−フェニルピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例７２０）、
（Ｒ）−４−エチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−（２−フェニルピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例７２１）、
（Ｒ）−４−エチル−１−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−（２−フェニルピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例７２２）、
（Ｒ）−４−エチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−（３−フェニルピリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例７２３）、
（Ｒ）−４−エチル−１−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−（３−フェニルピリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例７２４）、
４−（４−エチル−７−（５−（チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン−５（４Ｈ）−イル）ベンゾニトリル（実施例７２５）、
４−（４−エチル−１−メチル−７−（５−（チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン−５（４Ｈ）−イル）ベンゾニトリル（実施例７２６）、
４−（４−エチル−７−（５−（チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン−５（４Ｈ）−イル）ベンズアミド（実施例７２７）、
４−（４−エチル−１−メチル−７−（５−（チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン−５（４Ｈ）−イル）ベンズアミド（実施例７２８）、
（Ｒ）−２−（４−（４−エチル−５−（テトラヒドロフラン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン−７−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）チアゾール（実施例７２９）、
（Ｒ）−２−（４−（４−エチル−１−メチル−５−（テトラヒドロフラン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン−７−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）チアゾール（実施例７３０）、
（Ｒ）−２−（４−（４−エチル−５−（テトラヒドロフラン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン−７−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）チアゾール（実施例７３１）、ならびに
（Ｒ）−２−（４−（４−エチル−１−メチル−５−（テトラヒドロフラン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン−７−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）チアゾール（実施例７３２）
が調製される。
【０４９６】
実施例２２９、２３０、６９７、６９８、６９９、７００、７０７、７０８、７１５、７１６、７２５および７２６について、ＳＥＭ窒素保護基は実施例６５５の方法と同様にして除去される。以下の表は、実施例番号（１列目）、４列目に示す化合物を得るための中間体（２列目）およびボロン酸（３列目）を示す。
【０４９７】
【化１１８−１】
2013539759.tif 000161
【０４９８】
【化１１８−２】
2013539759.tif 000162
【０４９９】
【化１１８−３】
2013539759.tif 000163
【０５００】
【化１１８−４】
2013539759.tif 000164
【０５０１】
【化１１８−５】
2013539759.tif 000165
【０５０２】
【化１１８−６】
2013539759.tif 000166
【０５０３】
【化１１８−７】
2013539759.tif 000167
【０５０４】
【化１１８−８】
2013539759.tif 000168
【０５０５】
【化１１８−９】
2013539759.tif 000169
【０５０６】
【化１１８−１０】
2013539759.tif 000170
【０５０７】
【化１１８−１１】
2013539759.tif 000171
【０５０８】
【化１１８−１２】
2013539759.tif 000172
【０５０９】
【化１１８−１３】
2013539759.tif 000173
【０５１０】
【化１１８−１４】
2013539759.tif 000174
【０５１１】
【化１１８−１５】
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【０５１２】
【化１１８−１６】
2013539759.tif 000176
【０５１３】
【化１１８−１７】
2013539759.tif 000177
【０５１４】
【化１１８−１８】
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【０５１５】
【化１１８−１９】
2013539759.tif 000179
実施例３７
（Ｒ）−４−（５−シクロペンチル−４−エチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン−７−イル）ピリジン１−オキシドの合成
【０５１６】
【化１１９】
2013539759.tif 000180
（Ｒ）−５−シクロペンチル−４−エチル−７−（ピリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例２１）のＤＣＭ溶液に０℃で、ｍＣＰＢＡ（２当量）を添加し、混合物を０℃で３時間、次いで室温でさらに３時間撹拌する。飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ４を添加し、室温で３０分間撹拌する。混合物をＤＣＭで抽出し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、濃縮し、分取用ＨＰＬＣによって精製し、標題化合物を得る。
【０５１７】
実施例３８
（Ｒ）−４−（５−シクロペンチル−４−エチル−１−メチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン−７−イル）ピリジン１−オキシドの合成
【０５１８】
【化１２０】
2013539759.tif 000181
標題化合物は、実施例３７の方法を適合させることにより、（Ｒ）−５−シクロペンチル−４−エチル−７−（ピリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジンの代わりに（Ｒ）−５−シクロペンチル−４−エチル−１−メチル−７−（ピリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例２２）を用いて調製される。
【０５１９】
実施例４１
（Ｒ）−４−（５−シクロペンチル−４−エチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン−７−イル）ピリジン−２−オールの合成
【０５２０】
【化１２１】
2013539759.tif 000182
（Ｒ）−５−シクロペンチル−４−エチル−７−（２−フルオロピリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例３９）をＨＣＯＯＨに溶解させ、混合物を１８時間還流加熱し、次いで水性ＮａＨＣＯ３を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー処理し（ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ＝６：１）、標題化合物を得る。
【０５２１】
実施例４２
（Ｒ）−４−（５−シクロペンチル−４−エチル−１−メチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン−７−イル）ピリジン−２−オールの合成
【０５２２】
【化１２２】
2013539759.tif 000183
標題化合物は、実施例４１の方法を適合させることにより、（Ｒ）−５−シクロペンチル−４−エチル−７−（２−フルオロピリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジンの代わりに（Ｒ）−５−シクロペンチル−４−エチル−７−（２−フルオロピリジン−４−イル）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例４０）を用いて調製される。
【０５２３】
実施例４３
（Ｒ）−５−シクロペンチル−４−エチル−７−（２−メトキシピリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジンの合成
【０５２４】
【化１２３】
2013539759.tif 000184
（Ｒ）−５−シクロペンチル−４−エチル−７−（２−フルオロピリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例３９）のＣＨ３ＯＨ溶液に、水性ＮａＯＨを添加し、混合物を一晩還流加熱し、減圧濃縮し、ＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮し、クロマトグラフィー処理し（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）、標題化合物を得る。
【０５２５】
実施例４４
（Ｒ）−５−シクロペンチル−４−エチル−７−（２−メトキシピリジン−４−イル）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジンの合成
【０５２６】
【化１２４】
2013539759.tif 000185
標題化合物は、実施例４３の方法を適合させることにより、（Ｒ）−５−シクロペンチル−４−エチル−７−（２−フルオロピリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジンの代わりに（Ｒ）−５−シクロペンチル−４−エチル−７−（２−フルオロピリジン−４−イル）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例４０）を用いて調製される。
【０５２７】
実施例４７
（Ｒ）−４−（５−シクロペンチル−４−エチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン−７−イル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンの合成
【０５２８】
【化１２５】
2013539759.tif 000186
（Ｒ）−４−（５−シクロペンチル−４−エチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン−７−イル）ピリジン−２−オール（実施例４１）の１，４−ジオキサン溶液に、ＤＢＵ（５当量）とＰＯ（ＯＭｅ）３（５当量）を添加し、次いで混合物を１８時間還流加熱し、混合物を減圧濃縮し、ＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮し、残渣をクロマトグラフィー処理すると（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）、標題化合物を得る。
【０５２９】
実施例４８
（Ｒ）−４−（５−シクロペンチル−４−エチル−１−メチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン−７−イル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンの合成
【０５３０】
【化１２６】
2013539759.tif 000187
標題化合物は、実施例４７の方法を適合させることにより、（Ｒ）−４−（５−シクロペンチル−４−エチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン−７−イル）ピリジン−２−オールの代わりに（Ｒ）−４−（５−シクロペンチル−４−エチル−１−メチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン−７−イル）ピリジン−２−オール（実施例４２）を用いて調製される。
【０５３１】
実施例４９
（Ｒ）−４−（５−シクロペンチル−４−エチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン−７−イル）−Ｎ−メチルピリジン−２−アミンの合成
【０５３２】
【化１２７】
2013539759.tif 000188
（Ｒ）−５−シクロペンチル−４−エチル−７−（２−フルオロピリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例３９）のメチルアミン（ＣＨ３ＯＨ中２Ｍ）溶液にＥｔ３Ｎを添加する。混合物を密封チューブ内で１１０℃にて１８時間撹拌し、次いで減圧濃縮し、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮し、クロマトグラフィー処理し（ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ＝１０：１）、標題化合物を得る。
【０５３３】
実施例５０
（Ｒ）−４−（５−シクロペンチル−４−エチル−１−メチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン−７−イル）−Ｎ−メチルピリジン−２−アミンの合成
【０５３４】
【化１２８】
2013539759.tif 000189
標題化合物は、実施例４９の方法を適合させることにより、（Ｒ）−５−シクロペンチル−４−エチル−７−（２−フルオロピリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジンの代わりに（Ｒ）−５−シクロペンチル−４−エチル−７−（２−フルオロピリジン−４−イル）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例４０）を用いて調製される。
【０５３５】
実施例５１
（Ｒ）−４−（５−シクロペンチル−４−エチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン−７−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミンの合成
【０５３６】
【化１２９】
2013539759.tif 000190
（Ｒ）−５−シクロペンチル−４−エチル−７−（２−フルオロピリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例３９）のＤＭＳＯ溶液に、ＮＨ（Ｍｅ）２・ＨＣｌ（１０当量）とＮａ２ＣＯ３（２．１当量）を添加する。混合物を密封チューブ内で１４０℃に１８時間加熱し、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮し、クロマトグラフィー処理し（ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ＝１５：１）、標題化合物を得る。
【０５３７】
実施例５２
（Ｒ）−４−（５−シクロペンチル−４−エチル−１−メチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン−７−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミンの合成
【０５３８】
【化１３０】
2013539759.tif 000191
標題化合物は、実施例５１の方法を適合させることにより、（Ｒ）−５−シクロペンチル−４−エチル−７−（２−フルオロピリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジンの代わりに（Ｒ）−５−シクロペンチル−４−エチル−７−（２−フルオロピリジン−４−イル）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例４０）を用いて調製される。
【０５３９】
実施例６１
（Ｒ）−５−シクロペンチル−４−エチル−７−（２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジンの合成
【０５４０】
【化１３１】
2013539759.tif 000192
中間体Ｅ、２−フェニルイミダゾール（２０当量）、ＣｕＩ（０．０５当量）、１，２−ビス（メチルアミノ）シクロヘキサンおよびＫ２ＣＯ３とＤＭＥとの混合物をマイクロ波にて２００℃で２時間加熱する。反応物をＤＭＥで希釈し、セライトに通して濾過し、エバポレートする。残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製する（３０から５０％までのＡｃＣＮ（０．１％ＴＦＡ）の勾配を使用，３０分間にわたって２０ｍＬ／分の流速でＰＣＲＰ−５カラム（２．５×３０ｃｍ）で溶出）。
【０５４１】
この方法と同様にして、必要に応じて、中間体Ｅを適当な中間体に置き換え、そして／または２−フェニル−１Ｈ−イミダゾールを適切な環反応体に置き換えて、さらなる化合物が調製される。以下の化合物：
（Ｒ）−５−シクロペンチル−４−エチル−１−メチル−７−（２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例６２）、
（Ｒ）−５−シクロペンチル−４−エチル−７−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例６３）、
（Ｒ）−５−シクロペンチル−４−エチル−１−メチル−７−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例６４）、
（Ｒ）−５−シクロブチル−４−エチル−７−（２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例２４３）、
（Ｒ）−５−シクロブチル−４−エチル−１−メチル−７−（２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例２４４）、
（Ｒ）−５−シクロブチル−４−エチル−７−（２−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例２４５）、
（Ｒ）−５−シクロブチル−４−エチル−１−メチル−７−（２−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例２４６）、
（Ｒ）−７−（２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−４−エチル−５−イソプロピル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例２４７）、
（Ｒ）−７−（２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−４−エチル−５−イソプロピル−１−メチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例２４８）、
１４ａ−エチル−７−（２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１０，１１，１２，１３，１４，１４ａ−ヘキサヒドロアゼピノ［２，１−ｈ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例２４９）、
１４ａ−エチル−３−メチル−７−（２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１０，１１，１２，１３，１４，１４ａ−ヘキサヒドロアゼピノ［２，１−ｈ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例２５０）、
（Ｒ）−７−（２−（３−ブロモフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−４−エチル−５−イソプロピル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例２５１）、
（Ｒ）−７−（２−（３−ブロモフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−４−エチル−５−イソプロピル−１−メチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例２５２）、
（Ｒ）−４−（１−（４−エチル−５−イソプロピル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン−７−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ベンゾニトリル（実施例２５３）、
（Ｒ）−４−（１−（４−エチル−５−イソプロピル−１−メチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン−７−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ベンゾニトリル（実施例２５４）、
（Ｒ）−３−（１−（４−エチル−５−イソプロピル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン−７−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ベンゾニトリル（実施例２５５）、および
（Ｒ）−３−（１−（４−エチル−５−イソプロピル−１−メチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン−７−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ベンゾニトリル（実施例２５６）
が調製される。
【０５４２】
以下の表は、実施例番号（１列目）、４列目に示す化合物を得るための中間体（２列目）および環反応体（３列目）を示す。
【０５４３】
【化１３２−１】
2013539759.tif 000193
【０５４４】
【化１３２−２】
2013539759.tif 000194
【０５４５】
【化１３２−３】
2013539759.tif 000195
実施例６５
（Ｒ）−１−（５−シクロペンチル−４−エチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン−７−イル）−２，３−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムの合成
【０５４６】
【化１３３】
2013539759.tif 000196
標題化合物は、実施例６３の手順の際に副生成物として単離され得る。
【０５４７】
実施例６６
（Ｒ）−１−（５−シクロペンチル−４−エチル−１−メチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン−７−イル）−２，３−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムの合成
【０５４８】
【化１３４】
2013539759.tif 000197
標題化合物は、実施例６４の手順の際に副生成物として単離され得る。
【０５４９】
実施例７７
（Ｒ）−２−（１−（５−シクロペンチル−４−エチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン−７−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）アセトニトリルの合成
【０５５０】
【化１３５】
2013539759.tif 000198
ＤＭＦ中の中間体Ｅ、２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）アセトニトリル（２当量）、ＣｕＩ（０．１当量）、１，２ビス（メチルアミノ）シクロヘキサンおよびＣｓ２ＣＯ３の混合物に、窒素をパージし、続いて密封バイアル内で１１０℃にて１８時間加熱する。反応物を酢酸エチルで希釈し、セライトに通して濾過し、エバポレートする。残渣を分取用逆相ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥させ、標題化合物を得る。
【０５５１】
この方法と同様にして、必要に応じて、中間体Ｅを適当な中間体に置き換え、そして／または２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）アセトニトリルを適切な環反応体に置き換えて、さらなる化合物が調製される。以下の化合物：
（Ｒ）−２−（１−（５−シクロペンチル−４−エチル−１−メチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン−７−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）アセトニトリル（実施例７８）、
（Ｒ）−５−シクロペンチル−４−エチル−７−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例７９）、
（Ｒ）−５−シクロペンチル−４−エチル−１−メチル−７−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例８０）、
（Ｒ）−メチル１−（５−シクロペンチル−４−エチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン−７−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（実施例８１）、
（Ｒ）−メチル１−（５−シクロペンチル−４−エチル−１−メチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン−７−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（実施例８２）、
（Ｒ）−７−（４−ブロモ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−シクロペンチル−４−エチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例９３）、
（Ｒ）−７−（４−ブロモ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−シクロペンチル−４−エチル−１−メチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例９４）、
（Ｒ）−５−シクロペンチル−４−エチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例２５７）、
（Ｒ）−５−シクロペンチル−４−エチル−１−メチル−７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例２５８）、
（Ｒ）−１−（５−シクロペンチル−４−エチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（実施例２５９）、
（Ｒ）−１−（５−シクロペンチル−４−エチル−１−メチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（実施例２６０）、
（Ｒ）−５−シクロペンチル−４−エチル−７−（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例２６１）、
（Ｒ）−５−シクロペンチル−４−エチル−１−メチル−７−（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例２６２）、
（Ｒ）−５−シクロペンチル−４−エチル−７−（２−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例２６３）、
（Ｒ）−５−シクロペンチル−４−エチル−１−メチル−７−（２−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例２６４）、
（Ｒ）−５−シクロブチル−４−エチル−７−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例２６５）、および
（Ｒ）−５−シクロブチル−４−エチル−７−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例２６６）
が調製される。
【０５５２】
以下の表は、実施例番号（１列目）、４列目に示す化合物を得るための中間体（２列目）および環反応体（３列目）を示す。
【０５５３】
【化１３６−１】
2013539759.tif 000199
【０５５４】
【化１３６−２】
2013539759.tif 000200
【０５５５】
【化１３６−３】
2013539759.tif 000201
実施例８３
（Ｒ）−１−（５−シクロペンチル−４−エチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン−７−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸の合成
【０５５６】
【化１３７】
2013539759.tif 000202
標題化合物は、（Ｒ）−メチル１−（５−シクロペンチル−４−エチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン−７−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（実施例８１）を酢酸と水性濃ＨＣｌに溶解させ、得られた溶液を１００℃に４時間加熱することにより調製される。溶液は真空濃縮し、トルエンと３回共エバポレートし、粗製物質を分取用ＨＰＬＣによって精製する。
【０５５７】
実施例８４
（Ｒ）−１−（５−シクロペンチル−４−エチル−１−メチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン−７−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸の合成
【０５５８】
【化１３８】
2013539759.tif 000203
標題化合物は、（Ｒ）−メチル１−（５−シクロペンチル−４−エチル−１−メチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン−７−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（実施例８２）を酢酸と水性濃ＨＣｌに溶解させ、得られた溶液を１００℃に４時間加熱することにより調製される。溶液は真空濃縮し、トルエンと３回共エバポレートし、粗製物質を分取用ＨＰＬＣによって精製する。
【０５５９】
実施例８５
（Ｒ）−１−（５−シクロペンチル−４−エチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸の合成
【０５６０】
【化１３９】
2013539759.tif 000204
標題化合物は、実施例８３の方法を適合させることにより、（Ｒ）−１−（５−シクロペンチル−４−エチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン−７−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸の代わりに（Ｒ）−エチル１−（５−シクロペンチル−４−エチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（実施例４５）を用いて調製される。
【０５６１】
実施例８６
（Ｒ）−１−（５−シクロペンチル−４−エチル−１−メチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸の合成
【０５６２】
【化１４０】
2013539759.tif 000205
標題化合物は、実施例８３の方法を適合させることにより、（Ｒ）−１−（５−シクロペンチル−４−エチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン−７−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸の代わりに（Ｒ）−エチル１−（５−シクロペンチル−４−エチル−１−メチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（実施例４６）を用いて調製される。
【０５６３】
実施例８７
（Ｒ）−１−（５−シクロペンチル−４−エチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン−７−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドの合成
【０５６４】
【化１４１】
2013539759.tif 000206
（Ｒ）−１−（５−シクロペンチル−４−エチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（実施例８５）を塩化メチレンとＥＤＣＩ（１．１当量）に溶解させ、ジメチルアミン塩酸塩（１．５当量）、ＨＯＡｔ（０．１当量）およびトリエチルアミン（３当量）を添加する。得られた溶液を室温で４８時間撹拌した後、反応混合物を塩化メチレンで希釈し、０．１Ｎ水性ＨＣｌで、次いで１Ｎ水性ＮａＯＨで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空濃縮し、分取用ＨＰＬＣによって精製し、標題化合物を得る。
【０５６５】
この方法と同様にして、必要に応じて、実施例８５の化合物を実施例８３、８４もしくは８６の化合物に置き換え、そして／またはジメチルアミン塩酸塩を適当なアミン反応体に置き換えて、さらなる化合物が調製される。以下の化合物：
（Ｒ）−１−（５−シクロペンチル−４−エチル−１−メチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン−７−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（実施例８８）、
（Ｒ）−１−（５−シクロペンチル−４−エチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン−７−イル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（実施例８９）、
（Ｒ）−１−（５−シクロペンチル−４−エチル−１−メチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン−７−イル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（実施例９０）、
（Ｒ）−（１−（５−シクロペンチル−４−エチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（モルホリノ）メタノン（実施例９１）、
（Ｒ）−（１−（５−シクロペンチル−４−エチル−１−メチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（モルホリノ）メタノン（実施例９２）、
（Ｒ）−（１−（５−シクロペンチル−４−エチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン−７−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（モルホリノ）メタノン（実施例９５）、
（Ｒ）−（１−（５−シクロペンチル−４−エチル−１−メチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン−７−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（モルホリノ）メタノン（実施例９６）、
（Ｒ）−１−（５−シクロペンチル−４−エチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン−７−イル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（実施例９７）、
（Ｒ）−１−（５−シクロペンチル−４−エチル−１−メチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン−７−イル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（実施例９８）、
（Ｒ）−１−（５−シクロペンチル−４−エチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン−７−イル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（実施例２６７）、
（Ｒ）−１−（５−シクロペンチル−４−エチル−１−メチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン−７−イル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（実施例２６８）、
（Ｒ）−１−（５−シクロペンチル−４−エチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン−７−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（実施例２６９）、
（Ｒ）−１−（５−シクロペンチル−４−エチル−１−メチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン−７−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（実施例２７０）、
（Ｒ）−１−（５−シクロペンチル−４−エチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（実施例２７１）、
（Ｒ）−１−（５−シクロペンチル−４−エチル−１−メチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（実施例２７２）、
（Ｒ）−１−（５−シクロペンチル−４−エチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン−７−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（実施例２７３）、および
（Ｒ）−１−（５−シクロペンチル−４−エチル−１−メチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン−７−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（実施例２７４）、
（Ｒ）−１−（５−シクロペンチル−４−エチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン−７−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（実施例６８７）、および
（Ｒ）−１−（５−シクロペンチル−４−エチル−１−メチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン−７−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（実施例６８８）
が調製される。
【０５６６】
以下の表は、実施例番号（１列目）、４列目に示す化合物を得るための出発化合物（ＳＣ）の実施例番号（２列目）およびアミン反応体（３列目）を示す。
【０５６７】
【化１４２−１】
2013539759.tif 000207
【０５６８】
【化１４２−２】
2013539759.tif 000208
【０５６９】
【化１４２−３】
2013539759.tif 000209
実施例２７５および実施例２７６
（Ｒ）−７−（２−ブロモ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−シクロペンチル−４−エチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（２７５）および（Ｒ）−７−（２−ブロモ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−シクロペンチル−４−エチル−１−メチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（２７６）の合成
【０５７０】
【化１４３】
2013539759.tif 000210
１Ｈ−イミダゾール（２７５−１，１０ｇ）を１５０ｍＬのＴＨＦに、ジメチルスルファモイルクロリド（１９ｇ）とともに溶解させた後、ＴＥＡ（２０ｇ）を滴下した。混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで２００ｍＬの水に注入し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去し、化合物２７５−２を淡黄色油状物として得た。
【０５７１】
化合物２７５−２（１．５ｇ）を２０ｍＬのＴＨＦに溶解させ、−７８℃まで冷却し、ｎ−ＢｕＬｉ（４．１ｍｌ，ヘキサン中２．５Ｍ）を−７８℃で滴下し、次いでＣＢｒ４（１．１当量）を添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。４０ｍＬの水を添加し、懸濁液をＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣をシリカカラムで精製し（ＰＥ：ＤＣＭ）、化合物２７５−３を得た。
【０５７２】
化合物２７５−３（１．１ｇ）を５０ｍｌ容丸底フラスコに入れ、ＨＢｒ（４０％，水中１０ｍｌ）を添加し、懸濁液を得た。混合物を室温で１６時間撹拌し、深い黄色の溶液を得、次いで、ｐＨを８に調整し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。溶媒を除去し、化合物２７５−４を黄色固形物として得た。
【０５７３】
中間体Ｅ−０（１３．６ｇ）を８０ｍＬのＮＭＰに溶解させ、化合物２７５−４（６．５ｇ）とＮａ２ＣＯ３（４．６ｇ）を添加した。この溶液を９０℃で６時間撹拌し、次いでＮＭＰを減圧除去した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解させ、水で洗浄し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）、化合物２７５−５を黄色油状物として得た。
【０５７４】
化合物２７５−５（１３．７ｇ）を１５０ｍＬのＡｃＯＨに溶解させ、鉄粉末（２０ｇ）を添加し、混合物を４２℃で４０分間撹拌した。冷却された溶液を水性Ｎａ２ＣＯ３に注意深く添加し、ＥｔＯＡｃで抽出し、次いで、フラッシュクロマトグラフィーによって精製し（ＤＣＭ：ＥＡ＝８５：１５、次いで、１：１）、化合物２７５−６を得た。
【０５７５】
化合物２７５−６のＴＨＦの溶液を−２０℃で撹拌し、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．３当量）を５分間にわたって添加する。添加終了後、反応混合物を０℃まで２５分間昇温させる。反応混合物を−４０℃まで冷却し、クロロリン酸ジエチル（１．４当量）を添加する。反応混合物を室温まで４５分間昇温させる。得られた混合物に、１Ｍヒドラジン（１０当量）を添加し、反応混合物を室温で１８時間撹拌する。反応混合物を減圧濃縮し、ＤＣＭと飽和ＮａＨＣＯ３溶液で希釈する。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、圧力下で濃縮する。得られた物質をＭＰＬＣによって精製し、次いで、オルトギ酸トリメチル（１０当量）またはオルト酢酸トリメチル（１０当量）に溶解させ、１１０℃に１時間加熱する。反応混合物を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、実施例２７５（オルトホルメート反応により）または実施例２７６（オルトアセテート反応により）を得る。
【０５７６】
実施例２７７
（Ｒ）−４−（１−（５−シクロペンチル−４−エチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン−７−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チアゾールの合成
【０５７７】
【化１４４】
2013539759.tif 000211
（Ｒ）−７−（４−ブロモ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−シクロペンチル−４−エチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例９３）、４−（トリブチルスタンニル）チアゾール（１当量，実施例６９３参照）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．１当量）をスクリューキャップ付バイアル内でＤＭＦに溶解させ、窒素流を泡にして２分間混合物中を通す。バイアルを密封し、得られた溶液を１００℃で１９時間撹拌する。反応混合物をブラインで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで、シリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し（ヘキサン：ＥｔＯＡｃの混合物での溶出によって）、次いで分取用ＨＰＬＣによってさらに精製し、標題化合物を得る。
【０５７８】
この方法と同様にして、必要に応じて、実施例９３の化合物を適当な化合物に置き換え、そして／または４−（トリブチルスタンニル）チアゾールを適当なトリブチルスタンニル誘導体化合物（これは、実施例６９３の方法と同様にして調製され得る）に置き換えて、さらなる化合物が調製される。以下の化合物：
（Ｒ）−４−（１−（５−シクロペンチル−４−エチル−１−メチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン−７−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チアゾール（実施例２７８）、
（Ｒ）−２−（１−（５−シクロペンチル−４−エチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン−７−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チアゾール（実施例２７９）、
（Ｒ）−２−（１−（５−シクロペンチル−４−エチル−１−メチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン−７−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）チアゾール（実施例２８０）、
（Ｒ）−４−（１−（５−シクロペンチル−４−エチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン−７−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）チアゾール（実施例２８１）、
（Ｒ）−４−（１−（５−シクロペンチル−４−エチル−１−メチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン−７−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）チアゾール（実施例２８２）、
（Ｒ）−２−（１−（５−シクロペンチル−４−エチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン−７−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）チアゾール（実施例２８３）、
（Ｒ）−２−（１−（５−シクロペンチル−４−エチル−１−メチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン−７−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）チアゾール（実施例２８４）、
（Ｒ）−２−（１−（５−シクロペンチル−４−エチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン−７−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）オキサゾール（実施例２８５）、および
（Ｒ）−２−（１−（５−シクロペンチル−４−エチル−１−メチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン−７−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）オキサゾール（実施例２８６）
が調製される。
【０５７９】
以下の表は、実施例番号（１列目）、４列目に示す化合物を得るための出発化合物（ＳＣ）の実施例番号（２列目）およびトリブチルスタンニル反応体（３列目）を示す。
【０５８０】
【化１４５−１】
2013539759.tif 000212
【０５８１】
【化１４５−２】
2013539759.tif 000213
実施例２８７および実施例２８８
（Ｒ）−２−（１−（５−シクロペンチル−４−エチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン−７−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エタンアミン（２８７）および（Ｒ）−２−（１−（５−シクロペンチル−４−エチル−１−メチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン−７−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エタンアミン（２８８）の合成
【０５８２】
【化１４６】
2013539759.tif 000214
（Ｒ）−２−（１−（５−シクロペンチル−４−エチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン−７−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）アセトニトリルまたは（Ｒ）−２−（１−（５−シクロペンチル−４−エチル−１−メチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン−７−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）アセトニトリル（実施例７７または実施例７８，０．２１８ｍｍｏｌ）とＰｔＯ２（４０ｍｇ）を２ｍＬのＥｔＯＡｃ中に懸濁させ、得られた混合物を水素雰囲気下（１気圧，バルーン）で１８時間撹拌する。得られた溶液をセライトに通して濾過し、濃縮し、次いで分取用ＨＰＬＣによって精製し、標題化合物を得る。
【０５８３】
実施例２８９および実施例２９０
（Ｒ）−１−（５−シクロペンチル−４−エチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン−７−イル）ピリジン−４（１Ｈ）−イミン（２８９）および（Ｒ）−１−（５−シクロペンチル−４−エチル−１−メチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン−７−イル）ピリジン−４（１Ｈ）−イミン（２９０）の合成
【０５８４】
【化１４７】
2013539759.tif 000215
マイクロ波バイアル内の中間体ＥまたはＦ（１．３６ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（５ｍＬ）溶液に、ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ（０．４３ｍＬ）と４−アミノピリジン（２当量）を添加し、バイアルをマイクロ波炉内で１６０℃にて１時間加熱する。溶媒を減圧除去し、得られた黄色固形物を逆相ＨＰＬＣによって精製し、標題化合物を得る。
【０５８５】
実施例２９１および実施例２９２
（Ｒ）−７−（２−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−シクロペンチル−４−エチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（２９１）および（Ｒ）−７−（２−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−シクロペンチル−４−エチル−１−メチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（２９２）の合成
【０５８６】
【化１４８】
2013539759.tif 000216
（Ｒ）−７−（２−ブロモ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−シクロペンチル−４−エチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジンまたは（Ｒ）−７−（２−ブロモ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−シクロペンチル−４−エチル−１−メチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例２７５または２７６，０．５１８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３・ＣＨＣｌ３（０．０５１８ｍｍｏｌ）およびビフェニル−２−イルジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン（０．１０３ｍｍｏｌ）をスクリューキャップ付バイアル内に入れ、臭化ベンジル亜鉛（１．５ｍＬ，ＴＨＦ中０．７７７ｍｍｏｌ）の溶液を添加する。窒素流を泡にして２分間混合物中を通し、次いで、バイアルを密封し、得られた溶液を９０℃で１８時間撹拌する。反応混合物を濾過し、次いで、シリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し（ヘキサン：ＥｔＯＡｃの混合物での溶出によって）、次いで分取用ＨＰＬＣによってさらに精製し、標題化合物を得る。
【０５８７】
実施例２９３
（Ｒ）−４−エチル−５−イソプロピル−７−（２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジンの合成
【０５８８】
【化１４９】
2013539759.tif 000217
２ｍＬのＤＭＦ中の中間体Ｇ（０．３７ｍｍｏｌ）、２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール（３．７ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．１８ｍｍｏｌ）、トランス−１，２−ビス（メチルアミノ）シクロ−ヘキサン（０．３７ｍｍｏｌ）および固体のＫ２ＣＯ３（５１１ｍｇ，３．７ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波反応装置内で２００℃にて２時間加熱する。この時間後、反応物をＥｔＯＡｃの補助を伴って丸底フラスコに移し、次いでエバポレートする。残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製し（ＰＬＲＰＳ  Ｃ−１８カラム，２０から２５％までのアセトニトリルを含む水の勾配で３０分間にわたって溶出）、標題化合物を得る。
【０５８９】
この方法と同様にして、必要に応じて、中間体Ｇを適当な中間体に置き換え、そして／または２−フェニル−１Ｈ−イミダゾールを適当な環反応体に置き換えて、さらなる化合物が調製される。以下の化合物：
（Ｒ）−４−エチル−５−イソプロピル−１−メチル−７−（２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例２９４）、
（Ｒ）−５−シクロブチル−４−エチル−７−（２−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例２９５）、
（Ｒ）−５−シクロブチル−４−エチル−１−メチル−７−（２−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例２９６）、
（Ｒ）−４−エチル−７−（２−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例２９７）、
（Ｒ）−４−エチル−１−メチル−７−（２−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例２９８）、
（Ｒ）−４−エチル−７−（２−（ピラジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例２９９）、
（Ｒ）−４−エチル−１−メチル−７−（２−（ピラジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例３００）、
（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−エチル−１−７−（２−（ピラジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例３０１）、
（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−エチル−１−メチル−７−（２−（ピラジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例３０２）、
（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−エチル−７−（２−（ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例３０３）、
（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−エチル−１−メチル−７−（２−（ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例３０４）、
（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−エチル−７−（２−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例３０５）、
（Ｒ）−５−シクロプロピル−４−エチル−１−メチル−７−（２−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例３０６）、
（Ｒ）−４−エチル−５−イソプロピル−７−（２−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例３０７）、
（Ｒ）−４−エチル−５−イソプロピル−１−メチル−７−（２−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例３０８）、
（Ｒ）−４−エチル−５−イソプロピル−７−（２−（ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例３０９）、
（Ｒ）−４−エチル−５−イソプロピル−１−メチル−７−（２−（ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例３１０）、
（Ｒ）−４−エチル−５−イソプロピル−７−（２−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例３１１）、
（Ｒ）−４−エチル−５−イソプロピル−１−メチル−７−（２−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例３１２）、
（Ｒ）−２−（１−（４−エチル−５−イソプロピル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン−７−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）チアゾール（実施例３１３）、
（Ｒ）−２−（１−（４−エチル−５−イソプロピル−１−メチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン−７−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）チアゾール（実施例３１４）、
（Ｒ）−４−エチル−５−イソプロピル−７−（２−（ピリダジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例３１５）、
（Ｒ）−４−エチル−５−イソプロピル−１−メチル−７−（２−（ピリダジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例３１６）、
（Ｒ）−４−エチル−５−イソプロピル−７−（２−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例３１７）、
（Ｒ）−４−エチル−５−イソプロピル−１−メチル−７−（２−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例３１８）、
（Ｒ）−４−エチル−５−イソプロピル−７−（２−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例３１９）、
（Ｒ）−４−エチル−５−イソプロピル−１−メチル−７−（２−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例３２０）、
４−ペルデューテロエチル−５−ペルデューテロイソプロピル−７−（２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例３２１）、
４−ペルデューテロエチル−５−ペルデューテロイソプロピル−１−メチル−７−（２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例３２２）、
（Ｒ）−２−（１−（５−シクロブチル−４−エチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン−７−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）チアゾール（実施例３２３）、
（Ｒ）−２−（１−（５−シクロブチル−４−エチル−１−メチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン−７−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）チアゾール（実施例３２４）、
（Ｒ）−２−（１−（４−エチル−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン−７−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）チアゾール（実施例３２５）、
（Ｒ）−２−（１−（４−エチル−１−メチル−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン−７−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）チアゾール（実施例３２６）、
（Ｒ）−２−（１−（４−ペルデューテロエチル−５−ペルデューテロイソプロピル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン−７−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）チアゾール（実施例３２７）、
（Ｒ）−２−（１−（４−ペルデューテロエチル−５−ペルデューテロイソプロピル−１−メチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン−７−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）チアゾール（実施例３２８）、
（Ｒ）−５−シクロペンチル−４−エチル−７−（２−（ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例３２９）、
（Ｒ）−５−シクロペンチル−４−エチル−１−メチル−７−（２−（ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例３３０）、
（Ｒ）−４−エチル−５−イソプロピル−７−（２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例３３１）、
（Ｒ）−４−エチル−５−イソプロピル−１−メチル−７−（２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例３３２）、
（Ｒ）−５−シクロブチル−４−エチル−７−（２−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例３３３）、
（Ｒ）−５−シクロブチル−４−エチル−７−（２−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例３３４）、
（Ｒ）−５−シクロブチル−４−エチル−７−（２−（ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例３３５）、
（Ｒ）−５−シクロブチル−４−エチル−１−メチル−７−（２−（ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例３３６）、
（Ｒ）−５−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−４−エチル−７−（２−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例３３７）、
（Ｒ）−５−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−４−エチル−７−（２−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例３３８）、
（Ｒ）−４−エチル−５−イソプロピル−７−（２−（イソキノリン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例３３９）、
（Ｒ）−４−エチル−５−イソプロピル−７−（２−（イソキノリン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例３４０）、
（Ｒ）−７−（２−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−４−エチル−５−イソプロピル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例３４１）、
（Ｒ）−７−（２−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−４−エチル−５−イソプロピル−１−メチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例３４２）、
（Ｒ）−４−エチル−７−（２−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−イソプロピル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例３４３）、
（Ｒ）−４−エチル−７−（２−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−イソプロピル−１−メチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例３４４）、
（Ｒ）−５−シクロブチル−４−エチル−７−（２−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例３４５）、
（Ｒ）−５−シクロブチル−４−エチル−７−（２−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例３４６）、
（Ｒ）−７−（２−（３，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−４−エチル−５−（３−フルオロシクロブチル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例３４７）、
（Ｒ）−７−（２−（３，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−４−エチル−５−（３−フルオロシクロブチル）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例３４８）、
（Ｒ）−５−シクロペンチル−４−エチル−７−（２−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例３４９）、
（Ｒ）−５−シクロペンチル−４−エチル−７−（２−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例３５０）、
４−エチル−７−（２−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−４−メチル−５−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例３５１）、
４−エチル−７−（２−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１，４−ジメチル−５−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例３５２）、
（Ｒ）−５−シクロペンチル−４−エチル−７−（１Ｈ−インドール−１−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例３５３）、および
（Ｒ）−５−シクロペンチル−４−エチル−７−（１Ｈ−インドール−１−イル）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例３５４）
が調製される。
【０５９０】
以下の表は、実施例番号（１列目）、４列目に示す化合物を得るための中間体（２列目）および環反応体（３列目）を示す。
【０５９１】
【化１５０−１】
2013539759.tif 000218
【０５９２】
【化１５０−２】
2013539759.tif 000219
【０５９３】
【化１５０−３】
2013539759.tif 000220
【０５９４】
【化１５０−４】
2013539759.tif 000221
【０５９５】
【化１５０−５】
2013539759.tif 000222
【０５９６】
【化１５０−６】
2013539759.tif 000223
【０５９７】
【化１５０−７】
2013539759.tif 000224
【０５９８】
【化１５０−８】
2013539759.tif 000225
【０５９９】
【化１５０−９】
2013539759.tif 000226
【０６００】
【化１５０−１０】
2013539759.tif 000227
実施例３５５
（（Ｒ）−３−（１−（５−シクロペンチル−４−エチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン−７−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）オキサゾリジン−２−オンの合成
【０６０１】
【化１５１】
2013539759.tif 000228
（Ｒ）−７−（２−ブロモ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−シクロペンチル−４−エチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例２７５，０．２７１ｍｍｏｌ）、オキサゾリジン−２−オン（０．４０６ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．０５４ｍｍｏｌ）、トランス−１，２−ビス（メチルアミノ）シクロヘキサン（０．１０８ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（０．５４２ｍｍｏｌ）をスクリューキャップ付バイアル内で１ｍＬのジオキサンに溶解させ、窒素流を泡にして２分間混合物中を通す。得られた溶液を１１０℃で１８時間撹拌する。反応混合物を濾過し、濃縮し、次いで分取用ＨＰＬＣによって精製し、標題化合物を得る。
【０６０２】
この方法と同様にして、必要に応じて、実施例２７５の化合物を適当なブロモ化合物に置き換え、そして／またはオキサゾリジン−２−オンを適当な環反応体に置き換えて、さらなる化合物が調製される。以下の化合物：
（Ｒ）−３−（１−（５−シクロペンチル−４−エチル−１−メチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン−７−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）オキサゾリジン−２−オン（実施例３５６）、
（Ｒ）−１−（１−（５−シクロペンチル−４−エチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン−７−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−２−オン（実施例３５７）、
（Ｒ）−１−（１−（５−シクロペンチル−４−エチル−１−メチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン−７−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−２−オン（実施例３５８）、
（Ｒ）−７−（２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−シクロペンチル−４−エチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例３５９）、
（Ｒ）−７−（２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−シクロペンチル−４−エチル−１−メチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例３６０）、
（Ｒ）−１−（１−（５−シクロペンチル−４−エチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン−７−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例３６１）、および
（Ｒ）−１−（１−（５−シクロペンチル−４−エチル−１−メチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン−７−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例３６２）
が調製される。
【０６０３】
以下の表は、実施例番号（１列目）、４列目に示す化合物を得るための出発化合物（ＳＣ）の実施例番号（２列目）および環反応体（３列目）を示す。
【０６０４】
【化１５２−１】
2013539759.tif 000229
【０６０５】
【化１５２−２】
2013539759.tif 000230
実施例３６３
（Ｒ）−５−シクロペンチル−４−エチル−７−（２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジンの合成
【０６０６】
【化１５３】
2013539759.tif 000231
（Ｒ）−７−（２−ブロモ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−シクロペンチル−４−エチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例２７５，０．３７ｍｍｏｌ）、４−（メチルスルホニル）フェニルボロン酸（０．７４ｍｍｏｌ）、水性水酸化ナトリウム（２４０μＬ，３Ｎ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０３７ｍｍｏｌ）を１．２ｍＬのＤＭＥ／Ｈ２Ｏ（５／１，ｖ／ｖ）に溶解させ、窒素流を泡にして２分間混合物中を通す。得られた溶液を９０℃で１８時間撹拌する。反応混合物をブラインで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで、シリカゲルカラムクロマトグラフィーと分取用ＨＰＬＣによって精製し、標題化合物を得る。
【０６０７】
この方法と同様にして、必要に応じて、実施例２７５の化合物を適当なブロモ化合物に置き換え、そして／または４−（メチルスルホニル）フェニルボロン酸を適当なボロン酸に置き換えて、さらなる化合物が調製される。以下の化合物：
（Ｒ）−５−シクロペンチル−４−エチル−１−メチル−７−（２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例３６４）、
（Ｒ）−７−（２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−シクロペンチル−４−エチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例３６５）、
（Ｒ）−７−（２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−シクロペンチル−４−エチル−１−メチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例３６６）、
（Ｒ）−５−シクロペンチル−４−エチル−７−（２−（５−フルオロピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例３６７）、
（Ｒ）−５−シクロペンチル−４−エチル−７−（２−（５−フルオロピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例３６８）、
（Ｒ）−７−（２−シクロペンテニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−シクロペンチル−４−エチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例３６９）、および
（Ｒ）−７−（２−シクロペンテニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−シクロペンチル−４−エチル−１−メチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例３７０）
が調製される。
【０６０８】
以下の表は、実施例番号（１列目）、４列目に示す化合物を得るための出発化合物（ＳＣ）の実施例番号（２列目）および環反応体（３列目）を示す。
【０６０９】
【化１５４−１】
2013539759.tif 000232
【０６１０】
【化１５４−２】
2013539759.tif 000233
実施例３７１〜３７４
（Ｒ）−５−シクロペンチル−７−（２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−４−エチル−−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（３７１）、（Ｒ）−５−シクロペンチル−７−（２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−４−エチル−１−メチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（３７２）、（Ｒ）−５−シクロペンチル−４−エチル−７−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（３７３）、および（Ｒ）−５−シクロペンチル−４−エチル−１−メチル−７−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（３７４）の合成
【０６１１】
【化１５５】
2013539759.tif 000234
ジオキサン／水／ＭｅＯＨ（２ｍＬ／０．５ｍＬ／０．０５ｍＬ）中の（Ｒ）−７−（２−ブロモ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−シクロペンチル−４−エチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジンまたは（Ｒ）−７−（２−ブロモ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−シクロペンチル−４−エチル−１−メチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例２７５または２７６，１当量）をＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．２当量）、Ｎａ２ＣＯ３（３当量）、および２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（２当量）と合わせる。反応混合物を１１０℃で一晩撹拌する。これをＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３溶液で希釈する。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出する（２×２５ｍＬ）。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮する。粗製物質をＭＰＬＣによって精製し、分取用ＨＰＬＣによってさらに精製し、実施例３７１または３７２を得る。
【０６１２】
５ｍＬのＭｅＯＨ中の実施例３７１または３７２にＰｄ／Ｃ（２０ｍｇ）を添加する。この反応混合物を、出発物質がすべて消費されるまで水素バルーン下に置く。得られた混合物をセライト栓に通して濾過し、この栓をＥｔＯＡｃで数回洗浄する。混合物を減圧濃縮し、分取用ＨＰＬＣによってさらに精製し、実施例３７３および３７４を得る。
【０６１３】
実施例３７５
（Ｒ）−５−シクロペンチル−４−エチル−７−（２−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジンの合成
【０６１４】
【化１５６】
2013539759.tif 000235
（Ｒ）−７−（２−ブロモ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−シクロペンチル−４−エチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例２７５，０．３７ｍｍｏｌ）、ピロリジン（０．７４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３．ＣＨＣｌ３（０．０７４ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（０．１１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．１１ｍｍｏｌ）を１ｍＬの脱気したｔ−ＢｕＯＨに溶解させ、得られた溶液を１３０℃で１８時間加熱する。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄する。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、エバポレートし、残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製し、標題化合物を得る。
【０６１５】
この方法と同様にして、必要に応じて、実施例２７５の化合物を適当なブロモ化合物に置き換え、そして／またはピロリジンを適当な環反応体に置き換えて、さらなる化合物が調製される。以下の化合物：
（Ｒ）−５−シクロペンチル−４−エチル−１−メチル−７−（２−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例３７６）、
（Ｒ）−４−（１−（５−シクロペンチル−４−エチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン−７−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）モルホリン（実施例３７７）、
（Ｒ）−４−（１−（５−シクロペンチル−４−エチル−１−メチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン−７−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）モルホリン（実施例３７８）、
（Ｒ）−５−シクロペンチル−４−エチル−７−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例３７９）、および
（Ｒ）−５−シクロペンチル−４−エチル−１−メチル−７−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例３８０）
が調製される。
【０６１６】
以下の表は、実施例番号（１列目）、４列目に示す化合物を得るための出発化合物（ＳＣ）の実施例番号（２列目）および環反応体（３列目）を示す。
【０６１７】
【化１５７】
2013539759.tif 000236
実施例３８１および実施例３８２
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−シクロペンチル−４−エチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン−７−イル）ピリジン−３−イルカルバメート（３８１）および（Ｒ）−４−（５−シクロペンチル−４−エチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン−７−イル）ピリジン−３−アミン（３８２）の合成
【０６１８】
【化１５８】
2013539759.tif 000237
ピリジン−３−アミン（化合物３８１−１，９．４ｇ，１当量）のジオキサン（３００ｍＬ）溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（２１．８ｇ，１当量）を添加し、混合物を６０℃で１８時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、溶媒を減圧除去した。残渣に水を添加し、これをＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望のｔｅｒｔ−ブチルピリジン−３−イルカルバメート（化合物３８１−２）を得た。
【０６１９】
ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−３−イルカルバメート（化合物３８１−２，１当量）の乾燥ＴＨＦ溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（３当量，ヘキサン中）を滴下した。混合物をＡｒ下で−７８℃にて２時間、そして−２０℃で２時間撹拌し、次いでＳｎＢｕ３Ｃｌ（３当量）を−７８℃で滴下した。混合物を−７８℃でＡｒ下にて１時間撹拌し、次いで混合物を、室温まで昇温させ、Ａｒ下で１８時間撹拌した。水を添加し、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、残渣をシリカカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望のｔｅｒｔ−ブチル４−（トリブチルスタンニル）ピリジン−３−イルカルバメート（化合物３８１−３）を得た。
【０６２０】
中間体Ｅ（１当量）、化合物３８１−３（２当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．１当量）、およびＬｉＣｌ（５当量）をトルエン中に懸濁させ、Ａｒで保護する。得られた混合物を１１０℃で５２時間撹拌する。混合物を室温まで冷却し、水を添加し、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで濃縮し、残渣をシリカカラムによって精製し、実施例３８１を得る。
【０６２１】
３ｍＬのＴＦＡを、実施例３８１のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液に添加する。混合物を室温で４時間撹拌し、溶媒を減圧除去する。水性Ｎａ２ＣＯ３を添加し、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、残渣をシリカカラムによって精製し、実施例３８２を得る。
【０６２２】
この方法と同様にして、必要に応じて、ピリジン−３−アミンを適当なアミン化合物に置き換え、そして／または中間体Ｅを適当な中間体に置き換えて（この場合、Ｂｏｃ保護化合物を単離してもよく、脱保護してアミンを得てもよい）、さらなる化合物が調製される。以下の化合物：
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−シクロペンチル−４−エチル−１−メチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン−７−イル）ピリジン−３−イルカルバメート（実施例３８３）、
（Ｒ）−４−（５−シクロペンチル−４−エチル−１−メチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン−７−イル）ピリジン−３−アミン（実施例３８４）、
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−エチル−５−イソプロピル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン−７−イル）ピリジン−３−イルカルバメート（実施例３８５）、
（Ｒ）−４−（４−エチル−５−イソプロピル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン−７−イル）ピリジン−３−アミン（実施例３８６）、
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−エチル−５−イソプロピル−１−メチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン−７−イル）ピリジン−３−イルカルバメート（実施例３８７）、
（Ｒ）−４−（４−エチル−５−イソプロピル−１−メチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン−７−イル）ピリジン−３−アミン（実施例３８８）、
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−（５−シクロペンチル−４−エチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン−７−イル）ピリジン−３−イル）メチルカルバメート（実施例３８９）、
（Ｒ）−（４−（５−シクロペンチル−４−エチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン−７−イル）ピリジン−３−イル）メタンアミン（実施例３９０）、
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−（５−シクロペンチル−４−エチル−１−メチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン−７−イル）ピリジン−３−イル）メチルカルバメート（実施例３９１）、
（Ｒ）−（４−（５−シクロペンチル−４−エチル−１−メチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン−７−イル）ピリジン−３−イル）メタンアミン（実施例３９２）、
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−（４−エチル−５−イソプロピル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン−７−イル）ピリジン−３−イル）メチルカルバメート（実施例３９３）、
（Ｒ）−（４−（４−エチル−５−イソプロピル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン−７−イル）ピリジン−３−イル）メタンアミン（実施例３９４）、
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−（４−エチル−５−イソプロピル−１−メチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン−７−イル）ピリジン−３−イル）メチルカルバメート（実施例３９５）、
（Ｒ）−（４−（４−エチル−５−イソプロピル−１−メチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン−７−イル）ピリジン−３−イル）メタンアミン（実施例３９６）
が調製される。
【０６２３】
以下の表は、実施例番号（１列目）、４列目に示す化合物を得るための出発アミン化合物（２列目）および中間体（３列目）を示す。
【０６２４】
【化１５９−１】
2013539759.tif 000238
【０６２５】
【化１５９−２】
2013539759.tif 000239
実施例３９７
（Ｒ）−Ｎ−（４−（５−シクロペンチル−４−エチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン−７−イル）ピリジン−３−イル）ベンズアミドの合成
【０６２６】
【化１６０】
2013539759.tif 000240
乾燥ＴＨＦ中の（Ｒ）−４−（５−シクロペンチル−４−エチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン−７−イル）ピリジン−３−アミン（実施例３８２，１当量）、安息香酸（３当量）、ＨＡＴＵ（３当量）およびＤＩＰＥＡ（４当量）の混合物を、Ａｒ下で９０℃にて１８時間撹拌する。混合物を室温まで冷却し、水を添加し、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムによって精製し、標題化合物を得る。
【０６２７】
この方法と同様にして、必要に応じて、実施例３８２の化合物を適当なアミン化合物に置き換え、そして／または安息香酸を適当なカルボン酸に置き換えて、さらなる化合物が調製される。以下の化合物：
（Ｒ）−Ｎ−（４−（５−シクロペンチル−４−エチル−１−メチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン−７−イル）ピリジン−３−イル）ベンズアミド（実施例３９８）、
（Ｒ）−Ｎ−（４−（４−エチル−５−イソプロピル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン−７−イル）ピリジン−３−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド（実施例３９９）、
（Ｒ）−Ｎ−（４−（４−エチル−５−イソプロピル−１−メチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン−７−イル）ピリジン−３−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド（実施例４００）、
（Ｒ）−Ｎ−（４−（４−エチル−５−イソプロピル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン−７−イル）ピリジン−３−イル）ベンズアミド（実施例４０１）、
（Ｒ）−Ｎ−（４−（４−エチル−５−イソプロピル−１−メチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン−７−イル）ピリジン−３−イル）ベンズアミド（実施例４０２）、
（Ｒ）−Ｎ−（４−（５−シクロペンチル−４−エチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン−７−イル）ピリジン−３−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド（実施例４０３）、
（Ｒ）−Ｎ−（４−（５−シクロペンチル−４−エチル−１−メチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン−７−イル）ピリジン−３−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド（実施例４０４）、
（Ｒ）−Ｎ−（４−（５−シクロペンチル−４−エチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン−７−イル）ピリジン−３−イル）アセトアミド（実施例４０５）、
（Ｒ）−Ｎ−（４−（５−シクロペンチル−４−エチル−１−メチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン−７−イル）ピリジン−３−イル）アセトアミド（実施例４０６）、
（Ｒ）−Ｎ−（（４−（５−シクロペンチル−４−エチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン−７−イル）ピリジン−３−イル）メチル）アセトアミド（実施例４０７）、
（Ｒ）−Ｎ−（（４−（５−シクロペンチル−４−エチル−１−メチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン−７−イル）ピリジン−３−イル）メチル）アセトアミド（実施例４０８）、
（Ｒ）−Ｎ−（（４−（５−シクロペンチル−４−エチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン−７−イル）ピリジン−３−イル）メチル）ベンズアミド（実施例４０９）、
（Ｒ）−Ｎ−（（４−（５−シクロペンチル−４−エチル−１−メチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン−７−イル）ピリジン−３−イル）メチル）ベンズアミド（実施例４１０）、
（Ｒ）−Ｎ−（（４−（４−エチル−５−イソプロピル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン−７−イル）ピリジン−３−イル）メチル）アセトアミド（実施例４１１）、
（Ｒ）−Ｎ−（（４−（４−エチル−５−イソプロピル−１−メチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン−７−イル）ピリジン−３−イル）メチル）アセトアミド（実施例４１２）、
（Ｒ）−Ｎ−（（４−（４−エチル−５−イソプロピル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン−７−イル）ピリジン−３−イル）メチル）ベンズアミド（実施例４１３）、および
（Ｒ）−Ｎ−（（４−（４−エチル−５−イソプロピル−１−メチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン−７−イル）ピリジン−３−イル）メチル）ベンズアミド（実施例４１４）
が調製される。
【０６２８】
以下の表は、実施例番号（１列目）、４列目に示す化合物を得るための出発化合物（ＳＣ）の実施例番号（２列目）およびカルボン酸（３列目）を示す。
【０６２９】
【化１６１−１】
2013539759.tif 000241
【０６３０】
【化１６１−２】
2013539759.tif 000242
【０６３１】
【化１６１−３】
2013539759.tif 000243
実施例４１５および実施例４１６
（Ｒ）−１−（１−（５−シクロブチル−４−エチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン−７−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−２，５−ジオン（４１５）および（Ｒ）−１−（１−（５−シクロブチル−４−エチル−１−メチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン−７−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−２，５−ジオン（４１６）の合成
【０６３２】
【化１６２】
2013539759.tif 000244
（Ｒ）−５−シクロブチル−４−エチル−７−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジンまたは（Ｒ）−５−シクロブチル−４−エチル−７−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例２６５または２６６，０．４４８ｍｍｏｌ）を２ｍＬのＴＨＦに溶解させ、ＮＩＳ（０．８９６ｍｍｏｌ）を添加する。この溶液を８０℃で６時間撹拌した後、この溶液を濃縮し、分取用ＨＰＬＣによって精製し、標題化合物を得る。
【０６３３】
実施例４１７
（Ｒ）−メチル４−（５−シクロペンチル−４−エチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン−７−イル）ピリジン−３−イルカルバメートの合成
【０６３４】
【化１６３】
2013539759.tif 000245
乾燥ピリジン中の（Ｒ）−４−（５−シクロペンチル−４−エチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン−７−イル）ピリジン−３−アミン（実施例３８２，１当量）およびクロロメチルカルボナート（１０当量）の混合物をＡｒ下で８０℃にて一晩撹拌する。混合物を室温まで冷却し、水を添加し、次いでＥｔＯＡｃで抽出する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで濃縮し、残渣をシリカゲルカラムによって精製し、標題化合物を得る。
【０６３５】
この方法と同様にして、必要に応じて、実施例３８２の化合物を適当なアミン化合物に置き換え、そして／またはクロロメチルカルボナートを塩化アセチルまたは適当な塩化スルホニルに置き換えて、さらなる化合物が調製される。以下の化合物：
（Ｒ）−メチル４−（５−シクロペンチル−４−エチル−１−メチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン−７−イル）ピリジン−３−イルカルバメート（実施例４１８）、
（Ｒ）−Ｎ−（４−（５−シクロペンチル−４−エチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン−７−イル）ピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド（実施例４１９）、
（Ｒ）−Ｎ−（４−（５−シクロペンチル−４−エチル−１−メチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン−７−イル）ピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド（実施例４２０）、
（Ｒ）−メチル４−（４−エチル−５−イソプロピル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン−７−イル）ピリジン−３−イルカルバメート（実施例４２１）、
（Ｒ）−メチル４−（４−エチル−５−イソプロピル−１−メチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン−７−イル）ピリジン−３−イルカルバメート（実施例４２２）、
（Ｒ）−Ｎ−（４−（４−エチル−５−イソプロピル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン−７−イル）ピリジン−３−イル）アセトアミド（実施例４２３）、
（Ｒ）−Ｎ−（４−（４−エチル−５−イソプロピル−１−メチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン−７−イル）ピリジン−３−イル）アセトアミド（実施例４２４）、
（Ｒ）−Ｎ−（４−（４−エチル−５−イソプロピル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン−７−イル）ピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド（実施例４２５）、
（Ｒ）−Ｎ−（４−（４−エチル−５−イソプロピル−１−メチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン−７−イル）ピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド（実施例４２６）、
（Ｒ）−Ｎ−（４−（４−エチル−５−イソプロピル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン−７−イル）ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド（実施例４２７）、
（Ｒ）−Ｎ−（４−（４−エチル−５−イソプロピル−１−メチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン−７−イル）ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド（実施例４２８）、
（Ｒ）−メチル（４−（５−シクロペンチル−４−エチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン−７−イル）ピリジン−３−イル）メチルカルバメート（実施例４２９）、
（Ｒ）−メチル（４−（５−シクロペンチル−４−エチル−１−メチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン−７−イル）ピリジン−３−イル）メチルカルバメート（実施例４３０）、
（Ｒ）−Ｎ−（（４−（５−シクロペンチル−４−エチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン−７−イル）ピリジン−３−イル）メチル）メタンスルホンアミド（実施例４３１）、
（Ｒ）−Ｎ−（（４−（５−シクロペンチル−４−エチル−１−メチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン−７−イル）ピリジン−３−イル）メチル）メタンスルホンアミド（実施例４３２）、
（Ｒ）−Ｎ−（（４−（５−シクロペンチル−４−エチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン−７−イル）ピリジン−３−イル）メチル）ベンゼンスルホンアミド（実施例４３３）、
（Ｒ）−Ｎ−（（４−（５−シクロペンチル−４−エチル−１−メチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン−７−イル）ピリジン−３−イル）メチル）ベンゼンスルホンアミド（実施例４３４）、
（Ｒ）−Ｎ−（４−（５−シクロペンチル−４−エチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン−７−イル）ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド（実施例４３５）、
（Ｒ）−Ｎ−（４−（５−シクロペンチル−４−エチル−１−メチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン−７−イル）ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド（実施例４３６）、
（Ｒ）−メチル（４−（４−エチル−５−イソプロピル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン−７−イル）ピリジン−３−イル）メチルカルバメート（実施例４３７）、
（Ｒ）−メチル（４−（４−エチル−５−イソプロピル−１−メチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン−７−イル）ピリジン−３−イル）メチルカルバメート（実施例４３８）、
（Ｒ）−Ｎ−（（４−（４−エチル−５−イソプロピル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン−７−イル）ピリジン−３−イル）メチル）メタンスルホンアミド（実施例４３９）、
（Ｒ）−Ｎ−（（４−（４−エチル−５−イソプロピル−１−メチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン−７−イル）ピリジン−３−イル）メチル）メタンスルホンアミド（実施例４４０）、
（Ｒ）−Ｎ−（（４−（４−エチル−５−イソプロピル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン−７−イル）ピリジン−３−イル）メチル）ベンゼンスルホンアミド（実施例４４１）、および
（Ｒ）−Ｎ−（（４−（４−エチル−５−イソプロピル−１−メチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン−７−イル）ピリジン−３−イル）メチル）ベンゼンスルホンアミド（実施例４４２）
が調製される。
【０６３６】
以下の表は、実施例番号（１列目）、４列目に示す化合物を得るための出発化合物（ＳＣ）の実施例番号（２列目）および塩化物反応体（３列目）を示す。
【０６３７】
【化１６４−１】
2013539759.tif 000246
【０６３８】
【化１６４−２】
2013539759.tif 000247
【０６３９】
【化１６４−３】
2013539759.tif 000248
【０６４０】
【化１６４−４】
2013539759.tif 000249
実施例４４３
（Ｒ）−５−シクロペンチル−４−エチル−７−（４−フェニルピリミジン−５−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジンの合成
【０６４１】
【化１６５】
2013539759.tif 000250
１０ｍＬのＤＭＦ−ＤＭＡ中の（Ｒ）−２−（５−シクロペンチル−４−エチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン−７−イル）−１−フェニルエタノン（中間体Ｅ−１）の懸濁液を１１０℃で３時間加熱する。得られた混合物を濃縮し、所望の（Ｒ，Ｚ）−２−（５−シクロペンチル−４−エチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン−７−イル）−３−（ジメチルアミノ）−１−フェニルプロパ−２−エン−１−オン（化合物４４３−１）を得る。
【０６４２】
化合物４４３−１を５ｍＬのＤＭＦに溶解させ、次いで、アセタートホルムイミドアミド（２．０当量）とＮａＯＡｃ（３．０当量）を添加し、混合物を２時間還流する。混合物を氷水に注入し、水性Ｎａ２ＣＯ３でＰＨ＞８になるまで調整し、次いでＥｔＯＡｃで抽出し（３×５０ｍＬ）、分取用ＨＰＬＣによって精製し、標題化合物を得る。
【０６４３】
この方法と同様にして、中間体Ｅ−１を適当な中間体に置き換えて、さらなる化合物が調製される。以下の化合物：
（Ｒ）−５−シクロペンチル−４−エチル−１−メチル−７−（４−フェニルピリミジン−５−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例４４４）、
（Ｒ）−４−エチル−５−イソプロピル−７−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−５−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例４４５）、
（Ｒ）−４−エチル−５−イソプロピル−１−メチル−７−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−５−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例４４６）、
（Ｒ）−２−（５−（４−エチル−５−イソプロピル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン−７−イル）ピリミジン−４−イル）チアゾール（実施例４４７）、
（Ｒ）−２−（５−（４−エチル−５−イソプロピル−１−メチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン−７−イル）ピリミジン−４−イル）チアゾール（実施例４４８）、
（Ｓ）−１２ａ−エチル−７−（４−フェニルピリミジン−５−イル）−１０，１１，１２，１２ａ−テトラヒドロピロロ［２，１−ｈ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例４４９）、および
（Ｓ）−１２ａ−エチル−３−メチル−７−（４−フェニルピリミジン−５−イル）−１０，１１，１２，１２ａ−テトラヒドロピロロ［２，１−ｈ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例４５０）
が調製される。
【０６４４】
以下の表は、実施例番号（１列目）および３列目に示す化合物を得るために使用される中間体（２列目）を示す。
【０６４５】
【化１６６−１】
2013539759.tif 000251
【０６４６】
【化１６６−２】
2013539759.tif 000252
実施例４５１
（Ｒ）−４−（５−シクロペンチル−４−エチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン−７−イル）−５−フェニルイソオキサゾールの合成
【０６４７】
【化１６７】
2013539759.tif 000253
化合物４４３−１（実施例４４３由来のもの）を３ｍＬのトルエンに溶解させ、次いで、ＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（５．０当量）を添加し、混合物を２時間還流する。混合物を氷水に注入し、水性Ｎａ２ＣＯ３でＰＨ＞８になるまで調整し、次いでＥｔＯＡｃで抽出し（３×５０ｍＬ）、シリカゲルカラムによって精製し（ＰＥ：ＥＡ＝３：２）、標題化合物を得る。
【０６４８】
この方法と同様にして、化合物４４３−１を適当な類似体（化合物４４３−１の類似体の調製において中間体Ｅ−１を適当な中間体に置き換えることにより調製）に置き換えて、さらなる化合物が調製される。以下の化合物：
（Ｒ）−４−（５−シクロペンチル−４−エチル−１−メチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン−７−イル）−５−フェニルイソオキサゾール（実施例４５２）、
（Ｒ）−４−（４−エチル−５−イソプロピル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン−７−イル）−５−（４−フルオロフェニル）イソオキサゾール（実施例４５３）、
（Ｒ）−４−（４−エチル−５−イソプロピル−１−メチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン−７−イル）−５−（４−フルオロフェニル）イソオキサゾール（実施例４５４）、
（Ｒ）−４−（４−エチル−５−イソプロピル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン−７−イル）−５−（チアゾール−２−イル）イソオキサゾール（実施例４５５）、
（Ｒ）−４−（４−エチル−５−イソプロピル−１−メチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン−７−イル）−５−（チアゾール−２−イル）イソオキサゾール（実施例４５６）、
（Ｒ）−１３ａ−エチル−７−（３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）−１０，１１，１３，１３ａ−テトラヒドロ−［１，４］オキサジノ［３，４−ｈ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジンおよび（Ｓ）−１３ａ−エチル−３−メチル−７−（３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）−１０，１１，１３，１３ａ−テトラヒドロ−［１，４］オキサジノ［３，４−ｈ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例７４５）、
（Ｒ）−１３ａ−エチル−７−（３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）−１０，１１，１３，１３ａ−テトラヒドロ−［１，４］オキサジノ［３，４−ｈ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジンおよび（Ｓ）−１３ａ−エチル−３−メチル−７−（３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）−１０，１１，１３，１３ａ−テトラヒドロ−［１，４］オキサジノ［３，４−ｈ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例７４６）
が調製される。
【０６４９】
ラセミ混合物の場合、異性体はキラルクロマトグラフィーによって単離することができる。以下の表は、実施例番号（１列目）および３列目に示す化合物を得るための化合物４４３−１の類似体の調製に使用される中間体（２列目）を示す。
【０６５０】
【化１６８−１】
2013539759.tif 000254
【０６５１】
【化１６８−２】
2013539759.tif 000255
実施例４５７
（Ｒ）−５−シクロペンチル−４−エチル−７−（５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジンの合成
【０６５２】
【化１６９】
2013539759.tif 000256
化合物４４３−１（実施例４４３由来のもの）を５ｍＬのＤＭＦに溶解させ、次いで、ＮＨ２ＮＨ２・ＨＣｌ（３．０当量）を添加し、混合物を２時間還流する。混合物を氷水に注入し、水性Ｎａ２ＣＯ３でＰＨ＞８になるまで調整し、次いでＥｔＯＡｃで抽出し（３×５０ｍＬ）、分取用ＨＰＬＣによって精製し、標題化合物を得る。
【０６５３】
この方法と同様にして、化合物４４３−１を適当な類似体（化合物４４３−１の類似体の調製において中間体Ｅ−１を適当な中間体に置き換えることにより調製）に置き換えて、さらなる化合物が調製される。一部の場合において、ラセミ混合物が生じる場合、２種類のエナンチオマーはキラルクロマトグラフィーによって単離することができる。以下の化合物：
（Ｒ）−５−シクロペンチル−４−エチル−１−メチル−７−（５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例４５８）、
（Ｒ）−４−エチル−５−イソプロピル−７−（５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例４５９）、
（Ｒ）−４−エチル−５−イソプロピル−１−メチル−７−（５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例４６０）、
（Ｒ）−４−エチル−５−イソプロピル−７−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例４６１）、
（Ｒ）−４−エチル−５−イソプロピル−１−メチル−７−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例４６２）、
（Ｒ）−２−（４−（４−エチル−５−イソプロピル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）チアゾール（実施例４６３）、
（Ｒ）−２−（４−（４−エチル−５−イソプロピル−１−メチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）チアゾール（実施例４６４）、
（Ｓ）−１２ａ−エチル−７−（５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１０，１１，１２，１２ａ−テトラヒドロピロロ［２，１−ｈ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例４６５）、
（Ｓ）−１２ａ−エチル−３−メチル−７−（５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１０，１１，１２，１２ａ−テトラヒドロピロロ［２，１−ｈ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例４６６）、
（Ｓ）−２−（４−（１２ａ−エチル−１０，１１，１２，１２ａ−テトラヒドロピロロ［２，１−ｈ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）チアゾール（実施例４６７）、
（Ｓ）−２−（４−（１２ａ−エチル−３−メチル−１０，１１，１２，１２ａ−テトラヒドロピロロ［２，１−ｈ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）チアゾール（実施例４６８）、
（Ｒ）−１３ａ−エチル−７−（５−（チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１０，１１，１３，１３ａ−テトラヒドロ−［１，４］オキサジノ［３，４−ｈ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジンおよび（Ｓ）−１３ａ−エチル−７−（５−（チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１０，１１，１３，１３ａ−テトラヒドロ−［１，４］オキサジノ［３，４−ｈ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例４６９）、ならびに
（Ｒ）−１３ａ−エチル−３−メチル−７−（５−（チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１０，１１，１３，１３ａ−テトラヒドロ−［１，４］オキサジノ［３，４−ｈ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジンおよび（Ｓ）−１３ａ−エチル−３−メチル−７−（５−（チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１０，１１，１３，１３ａ−テトラヒドロ−［１，４］オキサジノ［３，４−ｈ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例４７０）、
（Ｒ）−７−（５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１３ａ−エチル−１０，１１，１３，１３ａ−テトラヒドロ−［１，４］オキサジノ［３，４−ｈ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジンおよび（Ｓ）−７−（５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１３ａ−エチル−１０，１１，１３，１３ａ−テトラヒドロ−［１，４］オキサジノ［３，４−ｈ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例７３３）、ならびに、
（Ｒ）−７−（５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１３ａ−エチル−３−メチル−１０，１１，１３，１３ａ−テトラヒドロ−［１，４］オキサジノ［３，４−ｈ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジンおよび（Ｓ）−７−（５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１３ａ−エチル−３−メチル−１０，１１，１３，１３ａ−テトラヒドロ−［１，４］オキサジノ［３，４−ｈ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例７３４）
が調製される。
【０６５４】
以下の表は、実施例番号（１列目）および３列目に示す化合物を得るための化合物４４３−１の類似体の調製に使用される中間体（２列目）を示す。
【０６５５】
【化１７０−１】
2013539759.tif 000257
【０６５６】
【化１７０−２】
2013539759.tif 000258
【０６５７】
【化１７０−３】
2013539759.tif 000259
実施例４７１
（Ｒ）−５−シクロペンチル−４−エチル−７−（５−フェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（４７１）および（Ｒ）−５−シクロペンチル−４−エチル−１−メチル−７−（５−フェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（４７２）の合成
【０６５８】
【化１７１】
2013539759.tif 000260
ベンズアミド（４７１−１）のＤＭＦ−ＤＭＡ溶液を１１０℃で３時間撹拌し、次いで室温まで冷却した。この固形物を濾過によって収集し、濾過ケークＰＥで洗浄し、風乾させ、所望の（Ｅ）−Ｎ−（（ジメチルアミノ）メチレン）ベンズアミド（化合物４７１−２）を得た。
【０６５９】
ＤＭＦ中の化合物４７１−２（１．５当量）と中間体Ｅ−２または中間体Ｆ−２（１当量）を１１０℃で３時間撹拌する。混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題化合物を得る。
【０６６０】
（Ｒ）−７−（５−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−４−エチル−５−イソプロピル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例４７３）および（Ｒ）−７−（５−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−４−エチル−５−イソプロピル−１−メチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例４７４）
【０６６１】
【化１７２】
2013539759.tif 000261
は、第１の工程でベンズアミドの代わりに１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドを、そして最後の工程で中間体Ｅ−２またはＦ−２の代わりにそれぞれ、中間体Ｇ−６またはＨ−６を用いて同様にして調製される。
【０６６２】
実施例４７５
（Ｒ）−５−シクロペンチル−４−エチル−７−（３−フェニルピラジン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジンの合成
【０６６３】
【化１７３】
2013539759.tif 000262
（Ｒ）−２−（５−シクロペンチル−４−エチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン−７−イル）−１−フェニルエタノン（中間体Ｅ−１）のＥｔＯＡｃ溶液に、ＣｕＢｒ２（１０．０当量）を添加し、反応物を還流状態で１．５時間撹拌する。混合物を濾過し、水を濾液に添加し、Ｎａ２ＣＯ３（水性）でＰＨ＞８に調整し、ＥｔＯＡｃで３回抽出し、濃縮し、所望の２−ブロモ−２−（（Ｒ）−５−シクロペンチル−４−エチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン−７−イル）−１−フェニルエタノン（化合物４７５−１）を得る。
【０６６４】
化合物４７５−１をＨＯＡｃに溶解させ、次いでエタン−１，２−ジアミンを添加し、混合物を開放大気中で５時間還流する。混合物を氷水に注入し、水性Ｎａ２ＣＯ３でＰＨ＞９になるまで調整し、次いでＥｔＯＡｃで３回抽出し、分取用ＨＰＬＣによって精製し、標題化合物を得る。
【０６６５】
この方法と同様にして、中間体Ｅ−１を適当な中間体に置き換えて、さらなる化合物が調製される。以下の化合物：
（Ｒ）−５−シクロペンチル−４−エチル−１−メチル−７−（３−フェニルピラジン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例４７６）、
（Ｒ）−４−エチル−５−イソプロピル−７−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラジン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例４７７）、
（Ｒ）−４−エチル−５−イソプロピル−１−メチル−７−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラジン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例４７８）、
（Ｒ）−４−エチル−７−（３−（４−フルオロフェニル）ピラジン−２−イル）−５−イソプロピル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例４７９）、
（Ｒ）−４−エチル−７−（３−（４−フルオロフェニル）ピラジン−２−イル）−５−イソプロピル−１−メチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例４８０）、
（Ｓ）−１２ａ−エチル−７−（３−フェニルピラジン−２−イル）−１０，１１，１２，１２ａ−テトラヒドロピロロ［２，１−ｈ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例４８１）、および
（Ｓ）−１２ａ−エチル−３−メチル−７−（３−フェニルピラジン−２−イル）−１０，１１，１２，１２ａ−テトラヒドロピロロ［２，１−ｈ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例４８２）
が調製される。
【０６６６】
以下の表は、実施例番号（１列目）および３列目に示す化合物を得るために使用される中間体（２列目）を示す。
【０６６７】
【化１７４−１】
2013539759.tif 000263
【０６６８】
【化１７４−２】
2013539759.tif 000264
実施例４８３および実施例４８４
（Ｒ）−５−シクロペンチル−４−エチル−７−（５−フェニルピリダジン−４−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（４８３）および（Ｒ）−５−シクロペンチル−４−エチル−１−メチル−７−（５−フェニルピリダジン−４−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（４８４）の合成
【０６６９】
【化１７５】
2013539759.tif 000265
ホルムイミドアミドの酢酸塩（化合物４８３−１，３．１２ｇ，０．０３ｍｏｌ）を氷中で冷却し、これに、４ｍｌのヒドラジン水和物（０．０８ｍｏｌ）をゆっくり添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。２ｍｌの水を添加し、０℃で１時間撹拌した後、析出物を濾別した。この析出物を１０ｍＬの酢酸に溶解させ、１ｇの亜硝酸ナトリウムを少量に分けて約５℃で添加した。１時間撹拌した後、１５ｍＬの水を添加し、混合物をＤＣＭで抽出した（４×１５ｍＬ）。合わせたＤＣＭ層を水性ＮａＨＣＯ３で中和するまで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、１，２，４，５−テトラジン（化合物４８３−２）を赤色固形物として得た。
【０６７０】
中間体Ｅまたは中間体Ｆ（１．０当量）のＤＭＦ溶液に、エチニルベンゼン（化合物４８３−３，３．０当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．２当量）、ＣｕＩ（０．２５当量）およびＥｔ３Ｎ（５．０当量）を添加する。混合物をアルゴン下で１８時間還流し、ＥｔＯＡｃで抽出し、シリカゲルカラムによって精製し、化合物４８３−４または４８４−４を得る。
【０６７１】
化合物４８３−２（２．０当量）と化合物４８３−４または４８４−４（１．０当量）を密封チューブ内でニトロベンゼンと合わせ、１４０℃に３時間加熱する。溶媒を減圧除去し、残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製し、標題化合物を得る。
【０６７２】
実施例４８５および実施例４８６
４−ペルデューテロエチル−５−ペルデューテロ（ｐｅｒｄｅｕｔｏｅｒｏ）イソプロピル−７−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（４８５）および４−ペルデューテロエチル−５−ペルデューテロイソプロピル−１−メチル−７−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（４８６）の合成
【０６７３】
【化１７６】
2013539759.tif 000266
トルエン／水（１．０／０．２）中の中間体Ｑまたは中間体Ｑ’（１当量）の撹拌混合物に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．２当量）、ＢＩＮＡＰ（０．４当量）、アセトフェノン（３当量）、およびＣｓ２ＣＯ３（３当量）を添加する。反応混合物をマイクロ波にて１４０℃で１時間加熱する。粗製混合物をＭＰＬＣによって精製し、化合物４８５−１または４８６−１を得る。
【０６７４】
化合物４８５−１または４８６−１（１当量）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（１５当量）に溶解させる。反応混合物を８０℃で２時間撹拌する。粗製混合物を減圧濃縮し、ＥｔＯＨに溶解させ、次いでヒドラジンを添加する。反応混合物を７８℃まで１時間昇温させる。粗製反応混合物を分取用ＨＰＬＣによって精製し、標題化合物を得る。
【０６７５】
実施例４８７
（Ｒ）−７−（２−（３，５−ジクロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−４−エチル−５−イソプロピル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジンの合成
【０６７６】
【化１７７】
2013539759.tif 000267
５ｍＬ容マイクロ波バイアルに、中間体Ｇ（０．１９ｍｍｏｌ）、２−（３，５−ジクロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール（０．３７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０４ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（０．０８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．３７ｍｍｏｌ）、およびジオキサンを入れる。バイアルを密封し、マイクロ波にて１５０℃で０．５時間加熱する。２３℃まで冷却したら、反応ミックスをＥｔＯＡｃで希釈し、逐次、塩化アンモニウムの飽和水溶液、重炭酸ナトリウム、およびブラインですすぎ洗浄する。得られた有機液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、丸底フラスコ内にデカンテーションし、濃縮し、得られた残渣をＨＰＬＣによって精製し、標題化合物を得る。
【０６７７】
この方法と同様にして、必要に応じて、中間体Ｇを適当な中間体に置き換え、そして／または２−（３，５−ジクロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾールを適当な環試薬に置き換えて、さらなる化合物が調製される。一部の場合において、ラセミ混合物が生じる場合、２種類のエナンチオマーはキラルクロマトグラフィーによって単離することができる。以下の化合物：
（Ｒ）−７−（２−（３，５−ジクロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−４−エチル−５−イソプロピル−１−メチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例４８８）、
（Ｒ）−５−シクロブチル−７−（２−（３，５−ジクロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−４−エチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例４８９）、
（Ｒ）−５−シクロブチル−７−（２−（３，５−ジクロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−４−エチル−１−メチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例４９０）、
（Ｓ）−１３ａ−エチル−７−（２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１１，１２，１３，１３ａ−テトラヒドロ−１０Ｈ−ピリド［２，１−ｈ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジンおよび（Ｒ）−１３ａ−エチル−７−（２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１１，１２，１３，１３ａ−テトラヒドロ−１０Ｈ−ピリド［２，１−ｈ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例４９１）、
（Ｓ）−１３ａ−エチル−３−メチル−７−（２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１１，１２，１３，１３ａ−テトラヒドロ−１０Ｈ−ピリド［２，１−ｈ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジンおよび（Ｒ）−１３ａ−エチル−３−メチル−７−（２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１１，１２，１３，１３ａ−テトラヒドロ−１０Ｈ−ピリド［２，１−ｈ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例４９２）、
（Ｓ）−１３ａ−エチル−７−（２−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１１，１２，１３，１３ａ−テトラヒドロ−１０Ｈ−ピリド［２，１−ｈ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジンおよび（Ｒ）−１３ａ−エチル−７−（２−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１１，１２，１３，１３ａ−テトラヒドロ−１０Ｈ−ピリド［２，１−ｈ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例４９３）、
（Ｓ）−１３ａ−エチル−７−（２−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メチル−１１，１２，１３，１３ａ−テトラヒドロ−１０Ｈ−ピリド［２，１−ｈ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジンおよび（Ｒ）−１３ａ−エチル−７−（２−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メチル−１１，１２，１３，１３ａ−テトラヒドロ−１０Ｈ−ピリド［２，１−ｈ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例４９４）、
７−（２−（３，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１３ａ−エチル−１１，１２，１３，１３ａ−テトラヒドロ−１０Ｈ−ピリド［２，１−ｈ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例４９５）、
７−（２−（３，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１３ａ−エチル−３−メチル−１１，１２，１３，１３ａ−テトラヒドロ−１０Ｈ−ピリド［２，１−ｈ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例４９６）、
（Ｓ）−７−（２−（３，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１３ａ−エチル−１１，１２，１３，１３ａ−テトラヒドロ−１０Ｈ−ピリド［２，１−ｈ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジンおよび（Ｒ）−７−（２−（３，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１３ａ−エチル−１１，１２，１３，１３ａ−テトラヒドロ−１０Ｈ−ピリド［２，１−ｈ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例４９７）、
（Ｓ）−７−（２−（３，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１３ａ−エチル−３−メチル−１１，１２，１３，１３ａ−テトラヒドロ−１０Ｈ−ピリド［２，１−ｈ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジンおよび（Ｒ）−７−（２−（３，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１３ａ−エチル−３−メチル−１１，１２，１３，１３ａ−テトラヒドロ−１０Ｈ−ピリド［２，１−ｈ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例４９８）、
（Ｓ）−７−（２−（２，３−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１３ａ−エチル−１１，１２，１３，１３ａ−テトラヒドロ−１０Ｈ−ピリド［２，１−ｈ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジンおよび（Ｒ）−７−（２−（２，３−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１３ａ−エチル−１１，１２，１３，１３ａ−テトラヒドロ−１０Ｈ−ピリド［２，１−ｈ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例４９９）、
（Ｓ）−７−（２−（２，３−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１３ａ−エチル−３−メチル−１１，１２，１３，１３ａ−テトラヒドロ−１０Ｈ−ピリド［２，１−ｈ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジンおよび（Ｒ）−７−（２−（２，３−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１３ａ−エチル−３−メチル−１１，１２，１３，１３ａ−テトラヒドロ−１０Ｈ−ピリド［２，１−ｈ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例５００）、
（Ｓ）−１３ａ−エチル−７−（２−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１１，１２，１３，１３ａ−テトラヒドロ−１０Ｈ−ピリド［２，１−ｈ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジンおよび（Ｒ）−１３ａ−エチル−７−（２−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１１，１２，１３，１３ａ−テトラヒドロ−１０Ｈ−ピリド［２，１−ｈ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例５０１）、
（Ｓ）−１３ａ−エチル−３−メチル−７−（２−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１１，１２，１３，１３ａ−テトラヒドロ−１０Ｈ−ピリド［２，１−ｈ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジンおよび（Ｒ）−１３ａ−エチル−３−メチル−７−（２−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１１，１２，１３，１３ａ−テトラヒドロ−１０Ｈ−ピリド［２，１−ｈ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例５０２）、
（Ｓ）−７−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１３ａ−エチル−１１，１２，１３，１３ａ−テトラヒドロ−１０Ｈ−ピリド［２，１−ｈ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジンおよび（Ｒ）−７−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１３ａ−エチル−１１，１２，１３，１３ａ−テトラヒドロ−１０Ｈ−ピリド［２，１−ｈ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例５０３）、
（Ｓ）−７−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１３ａ−エチル−３−メチル−１１，１２，１３，１３ａ−テトラヒドロ−１０Ｈ−ピリド［２，１−ｈ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジンおよび（Ｒ）−７−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１３ａ−エチル−３−メチル−１１，１２，１３，１３ａ−テトラヒドロ−１０Ｈ−ピリド［２，１−ｈ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例５０４）、
（Ｓ）−１２ａ−エチル−７−（２−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１０，１１，１２，１２ａ−テトラヒドロピロロ［２，１−ｈ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例５０５）、
（Ｓ）−１２ａ−エチル−３−メチル−７−（２−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１０，１１，１２，１２ａ−テトラヒドロピロロ［２，１−ｈ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例５０６）、
（Ｓ）−１３ａ−エチル−７−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１１，１２，１３，１３ａ−テトラヒドロ−１０Ｈ−ピリド［２，１−ｈ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジンおよび（Ｒ）−１３ａ−エチル−７−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１１，１２，１３，１３ａ−テトラヒドロ−１０Ｈ−ピリド［２，１−ｈ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例５０７）、
（Ｓ）−１３ａ−エチル−７−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メチル−１１，１２，１３，１３ａ−テトラヒドロ−１０Ｈ−ピリド［２，１−ｈ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジンおよび（Ｒ）−１３ａ−エチル−７−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メチル−１１，１２，１３，１３ａ−テトラヒドロ−１０Ｈ−ピリド［２，１−ｈ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例５０８）、
（Ｒ）−７−（２−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−シクロペンチル−４−エチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例５０９）、ならびに
（Ｒ）−７−（２−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−シクロペンチル−４−エチル−１−メチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例５１０）
が調製される。
【０６７８】
以下の表は、実施例番号（１列目）、４列目に示した化合物を得るために使用される中間体（２列目）および環反応体（３列目）を示す。
【０６７９】
【化１７８−１】
2013539759.tif 000268
【０６８０】
【化１７８−２】
2013539759.tif 000269
【０６８１】
【化１７８−３】
2013539759.tif 000270
【０６８２】
【化１７８−４】
2013539759.tif 000271
【０６８３】
【化１７８−５】
2013539759.tif 000272
【０６８４】
【化１７８−６】
2013539759.tif 000273
実施例５１１ 
（Ｒ）−４−エチル−５−イソプロピル−７−（５−フェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジンの合成
【０６８５】
【化１７９】
2013539759.tif 000274
５ｍＬ容マイクロ波バイアルに、中間体Ｇ（０．５６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルヒドラジンカルボキシレート（５１１−１，１．６８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．１２ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（０．２４ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．６８ｍｍｏｌ）、およびジオキサンを入れる。バイアルを密封し、マイクロ波にて１５０℃で０．５時間加熱する。２３℃まで冷却したら、反応ミックスをＥｔＯＡｃで希釈し、逐次、塩化アンモニウムの飽和水溶液、重炭酸ナトリウム、およびブラインですすぎ洗浄する。得られた有機液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、丸底フラスコ内にデカンテーションし、濃縮し、得られた残渣をＭＰＬＣによって精製し（０から１００％までのＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、次いでＤＣＭと、ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌに溶解させる。１時間後、この溶液を減圧濃縮し、ＨＣｌ塩（化合物５１１−２）を得る。
【０６８６】
次いで、化合物５１１−２をＡｃＯＨに溶解させ、３０ｍＬ容反応バイアルに入れる。（Ｅ）−Ｎ−（（ジメチルアミノ）メチレン）ベンズアミド（４７１−２，実施例４７１参照，２当量）を添加し、反応バイアルをテフロン（登録商標）栓下で密封する。混合物を１１０℃に２時間加熱する。２３℃まで冷却した後、４Ｎ  Ｋ２ＣＯ３の水溶液をゆっくり添加することによって反応混合物をｐＨ８にする。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、逐次、塩化アンモニウムの飽和水溶液、重炭酸ナトリウム、およびブラインですすぎ洗浄する。得られた有機液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、丸底フラスコ内にデカンテーションし、濃縮し、得られた残渣をＨＰＬＣによって精製し（３０から６０％までのＭｅＣＮ，１８ｍＬ／分，２１０ｎＭ，０．１％ＴＦＡ．固定相：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８，２×２５ｃｍ）、標題化合物を得る。
【０６８７】
この方法と同様にして、必要に応じて、第１の工程で中間体Ｇを適当な中間体に、および／または最後の工程で（Ｅ）−Ｎ−（（ジメチルアミノ）メチレン）ベンズアミドを適当な反応体に置き換えて、さらなる化合物が調製される。以下の化合物：
（Ｒ）−４−エチル−５−イソプロピル−１−メチル−７−（５−フェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例５１２）、
（Ｒ）−４−エチル−５−イソプロピル−７−（５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例５１３）、
（Ｒ）−４−エチル−５−イソプロピル−１−メチル−７−（５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例５１４）、
（Ｓ）−１２ａ−エチル−７−（５−フェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１０，１１，１２，１２ａ−テトラヒドロピロロ［２，１−ｈ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例５１５）、
（Ｓ）−１２ａ−エチル−３−メチル−７−（５−フェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１０，１１，１２，１２ａ−テトラヒドロピロロ［２，１−ｈ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例５１６）、
（Ｓ）−１２ａ−エチル−７−（５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１０，１１，１２，１２ａ−テトラヒドロピロロ［２，１−ｈ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例５１７）、
（Ｓ）−１２ａ−エチル−３−メチル−７−（５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１０，１１，１２，１２ａ−テトラヒドロピロロ［２，１−ｈ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例５１８）、
（Ｒ）−５−シクロブチル−４−エチル−７−（５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例５１９）、
（Ｒ）−５−シクロブチル−４−エチル−１−メチル−７−（５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例５２０）、
（Ｒ）−５−シクロブチル−４−エチル−７−（５−フェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例５２１）、
（Ｒ）−５−シクロブチル−４−エチル−１−メチル−７−（５−フェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例５２２）、
１４ａ−エチル−７−（５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１０，１１，１２，１３，１４，１４ａ−ヘキサヒドロアゼピノ［２，１−ｈ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例５２３）、
１４ａ−エチル−３−メチル−７−（５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１０，１１，１２，１３，１４，１４ａ−ヘキサヒドロアゼピノ［２，１−ｈ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例５２４）、
（Ｒ）−５−シクロブチル−４−エチル−７−（５−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例５２５）、
（Ｒ）−５−シクロブチル−４−エチル−１−メチル−７−（５−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例５２６）、
１４ａ−エチル−７−（５−フェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１０，１１，１２，１３，１４，１４ａ−ヘキサヒドロアゼピノ［２，１−ｈ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例５２７）、
１４ａ−エチル−３−メチル−７−（５−フェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１０，１１，１２，１３，１４，１４ａ−ヘキサヒドロアゼピノ［２，１−ｈ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例５２８）、
１４ａ−エチル−７−（５−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１０，１１，１２，１３，１４，１４ａ−ヘキサヒドロアゼピノ［２，１−ｈ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例５２９）、
１４ａ−エチル−３−メチル−７−（５−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１０，１１，１２，１３，１４，１４ａ−ヘキサヒドロアゼピノ［２，１−ｈ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例５３０）、
（Ｓ）−１２ａ−エチル−７−（５−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１０，１１，１２，１２ａ−テトラヒドロピロロ［２，１−ｈ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例５３１）、
（Ｓ）−１２ａ−エチル−３−メチル−７−（５−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１０，１１，１２，１２ａ−テトラヒドロピロロ［２，１−ｈ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例５３２）、
（Ｓ）−１２ａ−エチル−７−（５−（フェニルエチニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１０，１１，１２，１２ａ−テトラヒドロピロロ［２，１−ｈ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例５３３）、および
（Ｓ）−１２ａ−エチル−３−メチル−７−（５−（フェニルエチニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１０，１１，１２，１２ａ−テトラヒドロピロロ［２，１−ｈ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例５３４）
が調製される。
【０６８８】
以下の表は、実施例番号（１列目）、４列目に示した化合物を得るために使用される中間体（２列目）および最後の工程の反応体（３列目）を示す。
【０６８９】
【化１８０−１】
2013539759.tif 000275
【０６９０】
【化１８０−２】
2013539759.tif 000276
【０６９１】
【化１８０−３】
2013539759.tif 000277
【０６９２】
【化１８０−４】
2013539759.tif 000278
実施例５３５
（Ｒ）−５−シクロペンチル−４−エチル−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジンの合成
【０６９３】
【化１８１】
2013539759.tif 000279
１ｍＬのＤＭＳＯ中の中間体Ｅ（０．３９ｍｍｏｌ）とＮ−メチルピペラジン（６当量）を１２０℃でマイクロ波にて２時間加熱する。反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機抽出物を水で５回洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥させ、エバポレートする。残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製し（１０から３０％までのアセトニトリルを含む水（０．１％ＴＦＡ含有）で２０分間にわたって溶出；Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ−１８カラム，２５×２ｃｍ）、凍結乾燥後に標題化合物を得る。
【０６９４】
この方法と同様にして、必要に応じて、中間体Ｅを適当な中間体に置き換え、そして／またはＮ−メチルピペラジンを適当な環反応体に置き換えて、さらなる化合物が調製される。以下の化合物：
（Ｒ）−５−シクロペンチル−４−エチル−１−メチル−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例５３６）、
（Ｒ）−４−（５−シクロペンチル−４−エチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン−７−イル）ピペラジン−２−オン（実施例５３７）、
（Ｒ）−４−（５−シクロペンチル−４−エチル−１−メチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン−７−イル）ピペラジン−２−オン（実施例５３８）、
（Ｒ）−５−シクロペンチル−４−エチル−７−（４−（ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例５３９）、および
（Ｒ）−５−シクロペンチル−４−エチル−１−メチル−７−（４−（ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例５４０）
が調製される。
【０６９５】
以下の表は、実施例番号（１列目）、４列目に示した化合物を得るために使用される中間体（２列目）および環反応体（３列目）を示す。
【０６９６】
【化１８２】
2013539759.tif 000280
実施例５４１
（４Ｒ）−５−（３，３−ジフルオロシクロペンチル）−７−（２−（３，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−４−エチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジンの合成
【０６９７】
【化１８３】
2013539759.tif 000281
１．０ｍＬのトルエン中の中間体ｘｘ（１当量）の撹拌混合物に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．４当量）、ＢＩＮＡＰ（０．８当量）、２−（３，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール（１．２当量）、およびＣｓ２ＣＯ３（３当量）を添加する。反応混合物をマイクロ波条件下で１４０℃にて１時間加熱する。粗生成物混合物をＭＰＬＣによって精製し、分取用ＨＰＬＣによってさらに精製し、標題化合物を得る。
【０６９８】
この方法と同様にして、必要に応じて、中間体ＦＦを適当な中間体に置き換え、そして／または２−（３，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾールを適当な環反応体に置き換えて、さらなる化合物が調製される。一部の場合において、ラセミ混合物が生じる場合、２種類のエナンチオマーはキラルクロマトグラフィーによって単離することができる。以下の化合物：
（４Ｒ）−５−（３，３−ジフルオロシクロペンチル）−７−（２−（３，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−４−エチル−１−メチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例５４２）、
（４Ｒ）−５−（３，３−ジフルオロシクロペンチル）−４−エチル−７−（２−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例５４３）、
（４Ｒ）−５−（３，３−ジフルオロシクロペンチル）−４−エチル−７−（２−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例５４４）、
（Ｒ）−５−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−４−エチル−７−（２−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例５４５）、
（Ｒ）−５−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−４−エチル−７−（２−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例５４６）、
（Ｒ）−５−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−７−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−４−エチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例５４７）、
（Ｒ）−５−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−７−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−４−エチル−１−メチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン（実施例５４８）、
５−イソプロピル−７−（２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５Ｈ−スピロ［［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン−４，１’−シクロブタン］（実施例５４９）、
５−イソプロピル−１−メチル−７−（２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５Ｈ−スピロ［［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン−４，１’−シクロブタン］（実施例５５０）、
７−（２−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−イソプロピル−５Ｈ−スピロ［［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］プテリジン−４，１’−シクロブタン］（実施例５５１）、
７−（２−（４裢閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼裢醼볯銈苣龃菣뺂菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼裢閼裢ꒂ苣鞃菣钃菣銈볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢릂菣궃볯뮼볯貼볯貼볯붼菣ꪃ苣뺂菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣蚃菣뢂菣銈볯貼볯馀裢랂苣궃菣뾂菣붼볯龮雦设볯閼볯覼胣㲁牢ਾ†볯銈苣膃菣銈볯銈볯銼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ裢钼볯閼裢뢂菣覃菣銈볯醼볯銼볯钼볯袃菣ꊂ苣궃볯钼볯鎼裢蚽볯鞃菣ꪃ苣뎃볯龮雦设볯閼볯覼胣㲁牢ਾ†볯銈苣膃菣銈볯銈볯銼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ裢钼볯閼裢뢂菣覃菣銈볯醼볯銼볯钼볯袃菣ꊂ苣궃볯钼볯鎼裢蚽볯鞃菣ꪃ苣뎃볯龮雦设볯閼볯覼胣㲁牢ਾ†볯늼볯銈볯銈볯銼裢袼볯貼볯銈苣閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼裢醼볯銈苣龃菣뺂菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼裢钼裢袼볯貼볯貼볯銈菣ꪃ菣ꮃ苣궃苣膃菣覼裢閼裢袼볯貼볯貼볯銈菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣궃菣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢뮼볯貼볯貼볯붼菣ꪃ苣뺂菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣蚃菣뢂菣誁苣뎁볯뎼볯銈볯銈볯銼裢袼볯貼볯銈苣閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼裢醼볯銈苣龃菣뺂菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼裢钼裢袼볯貼볯貼볯銈菣ꪃ菣ꮃ苣궃苣膃菣覼裢閼裢袼볯貼볯貼볯銈菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣궃菣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢뮼볯貼볯貼볯붼菣ꪃ苣뺂菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣蚃菣뢂菣袼껥붖뻤閼볯閼볯膀戼㹲 袼볯覼裢鞼裢袼볯銈볯銼볯钼裢뢂菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣銈볯銈볯銼볯銼볯銼裢袃菣閃菣ꪂ菣ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈볯鎼볯鎼볯鎼裢袃菣閃菣ꪂ菣鞃菣钃菣覼裢钼볯閼裢뢂菣覃菣銈볯醼볯銼볯钼볯袃菣ꊂ苣궃볯钼볯鎼裢蚽볯鞃菣ꪃ苣뎃臣袂臣袼볯覼裢鞼裢袼볯銈볯銼볯钼裢뢂菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣銈볯銈볯銼볯銼볯銼裢袃菣閃菣ꪂ菣ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈볯鎼볯鎼볯鎼裢袃菣閃菣ꪂ菣鞃菣钃菣覼裢钼볯閼裢뢂菣覃菣銈볯醼볯銼볯钼볯袃菣ꊂ苣궃볯钼볯鎼裢蚽볯鞃菣ꪃ苣뎃볯龮雦设볯閼볯覼胣㲁牢ਾ†볯銈볯銼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈苣붂菣궃菣ꮃ裢钼볯钼裢뢂菣膃菣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢뮼볯貼볯貼볯붼菣ꪃ苣뺂菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣蚃菣뢂菣袼껥붖뻤閼볯鞼볯膀戼㹲 鞼裢袼볯銈볯钼裢閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼裢醼볯銈苣龃菣뺂菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼裢閼裢ꒂ苣鞃菣钃菣銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ菣膃菣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢뮼볯貼볯貼볯붼菣ꪃ苣뺂菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣蚃菣뢂菣袼껥붖뻤閼볯颼볯膀戼㹲 袼볯覼裢閼裢袼苣꾂菣鞃菣钃菣ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈苣膃菣銈볯銈볯銼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢뮼볯貼볯貼볯붼菣ꪃ苣뺂菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣蚃菣뢂菣袼껥붖뻤閼볯馼볯膀戼㹲 袼볯覼裢閼裢袼苣꾂菣鞃菣钃菣ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈苣膃菣銈볯銈볯銼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢뮼볯貼볯貼볯붼菣ꪃ苣뺂菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣蚃菣뢂菣袼껥붖뻤閼볯邼볯膀戼㹲 钼裢ꢂ菣ꮃ裢閼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯銼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢뮼볯貼볯貼볯붼菣ꪃ苣뺂菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣蚃菣뢂菣袼껥붖뻤閼볯醼볯膀戼㹲 钼裢ꢂ菣ꮃ裢閼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯銼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢뮼볯貼볯貼볯붼菣ꪃ苣뺂菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣蚃菣뢂菣袼껥붖뻤閼볯銼볯膀戼㹲 袼볯覼裢鎼裢袼볯銈苣膃菣銈볯銈볯銼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯醼볯銼볯钼볯袃菣ꊂ苣궃볯钼볯鎼裢蚽볯鞃菣ꪃ苣뎃裢閼볯钼볯覼裢ꒂ菣覼菣뎃苣讃菣ꪃ菣誁苣뎁볯뎼볯銈볯銈볯钼裢ꢂ菣ꮃ裢鞼裢袼볯銈볯钼裢閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼裢醼볯銈苣龃菣뺂菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼裢뮼볯貼볯貼볯붼菣ꪃ苣뺂菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣蚃菣뢂菣銈볯袼볯ꢼ볯銈苣ꮃ볯馃菣뺂菣袃菣ꮃ볯龮雦设볯隼볯覼胣㲁牢ਾ†볯늼볯銈볯銈볯钼裢ꢂ菣ꮃ裢鞼裢袼볯銈볯钼裢閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼裢醼볯銈苣龃菣뺂菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼裢醼裢ꆃ菣ꮃ裢뮼볯貼볯貼볯붼菣ꪃ苣뺂菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣蚃菣뢂菣銈볯袼볯ꢼ볯銈苣ꮃ볯馃菣뺂菣袃菣ꮃ臣袂臣袼볯覼裢鎼裢袼볯銈苣膃菣銈볯銈볯銼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣銈볯醼볯銼볯钼볯袃菣ꊂ苣궃볯钼볯鎼裢蚽볯鞃菣ꪃ苣뎃裢閼볯钼볯覼裢ꒂ菣覼菣뎃苣讃菣ꪃ菣袼껥붖뻤閼볯钼볯膀戼㹲 钼裢ꢂ菣ꮃ裢鞼裢袼볯銈볯钼裢閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼裢醼볯銈苣龃菣뺂菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼裢閼裢袼볯銈볯袼볯銈볯袃菣ꆃ菣ꮃ苣ꪃ菣覼苣袃苣랂볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣覼裢钼볯閼裢뢂菣覃菣銈볯醼볯銼볯钼볯袃菣ꊂ苣궃볯钼볯鎼裢蚽볯鞃菣ꪃ苣뎃볯龮雦设볯隼볯覼胣㲁牢ਾ†볯銈苣膃菣銈볯銈볯銼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣銈볯銈볯醼裢袼볯銼裢袼菣ꪃ菣膃菣랂菣ꮃ볯ꢂ菣궂苣覼菣膃菣覼裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢뮼볯貼볯貼볯붼菣ꪃ苣뺂菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣蚃菣뢂菣袼껥붖뻤閼볯隼볯膀戼㹲 钼裢ꢂ菣ꮃ裢鞼裢袼볯銈볯钼裢閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼裢醼볯銈苣龃菣뺂菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼裢閼裢袼볯銈볯钃菣龃苣뎃裢閼裢ꒂ菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢뮼볯貼볯貼볯붼菣ꪃ苣뺂菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣蚃菣뢂菣袼껥붖뻤閼볯鞼볯膀戼㹲 钼裢ꢂ菣ꮃ裢鞼裢袼볯銈볯钼裢閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼裢醼볯銈苣龃菣뺂菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼裢醼裢ꆃ菣ꮃ裢閼裢袼볯銈볯钃菣龃苣뎃裢閼裢ꒂ菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢뮼볯貼볯貼볯붼菣ꪃ苣뺂菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣蚃菣뢂菣袼껥붖뻤閼볯颼볯膀戼㹲 袼볯늼볯銈볯銈볯醼裢랂苣궃菣궃菣ꮃ苣膃菣覼裢钼裢ꢂ菣ꮃ裢鞼裢袼볯銈菣Ꞃ菣ꮃ裢醼볯銈苣龃菣뺂菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼裢钼볯閼裢뢂菣覃菣銈볯醼볯銼볯钼볯袃菣ꊂ苣궃볯钼볯鎼裢蚽볯鞃菣ꪃ苣뎃볯龮雦设볯隼볯覼胣㲁牢ਾ†볯钼볯覼裢閼裢袼볯銈苣꾂菣鞃菣钃菣ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈苣膃菣銈볯銈菣膃菣銈볯銈볯銼裢閃苣讃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢뮼볯貼볯貼볯붼菣ꪃ苣뺂菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣蚃菣뢂菣袼껥붖뻤閼볯邼볯膀戼㹲 袼볯늼볯銈볯銈볯醼裢랂苣궃菣궃菣ꮃ苣膃菣覼裢钼裢ꢂ菣ꮃ裢鞼裢袼볯銈볯钼裢閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼裢醼볯銈苣龃菣뺂菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼裢钼볯閼裢뢂菣覃菣銈볯醼볯銼볯钼볯袃菣ꊂ苣궃볯钼볯鎼裢蚽볯鞃菣ꪃ苣뎃볯龮雦设볯鞼볯覼胣㲁牢ਾ†볯钼볯覼裢閼裢袼볯銈苣꾂菣鞃菣钃菣ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈苣膃菣銈볯銈볯銼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢뮼볯貼볯貼볯붼菣ꪃ苣뺂菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣蚃菣뢂菣袼껥붖뻤閼볯銼볯膀戼㹲 钼裢袼볯銈苣膃菣銈볯銈볯銼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯醼볯銼볯钼볯袃菣ꊂ苣궃볯钼볯鎼裢蚽볯鞃菣ꪃ苣뎃裢閼볯钼볯覼裢ꒂ菣覼菣뎃苣讃菣ꪃ菣袼껥붖뻤閼볯鎼볯膀戼㹲 钼裢袼볯銈苣膃菣銈볯銈볯銼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣銈볯醼볯銼볯钼볯袃菣ꊂ苣궃볯钼볯鎼裢蚽볯鞃菣ꪃ苣뎃裢閼볯钼볯覼裢ꒂ菣覼菣뎃苣讃菣ꪃ菣袼껥붖뻤閼볯钼볯膀戼㹲 閼裢袼볯銈苣궃菣閃苣讃菣覼裢钼裢ꢂ菣ꮃ裢鞼裢袼볯銈볯钼裢閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼裢醼볯銈苣龃菣뺂菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼裢钼볯閼裢뢂菣覃菣銈볯醼볯銼볯钼볯袃菣ꊂ苣궃볯钼볯鎼裢蚽볯鞃菣ꪃ苣뎃볯龮雦设볯鞼볯覼胣ꪁ苣뎁臣㲫牢ਾ†볯銈볯钼裢꾂菣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈苣膃菣銈볯銈볯銼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢뮼볯貼볯貼볯붼菣ꪃ苣뺂菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣蚃菣뢂菣袼껥붖뻤閼볯隼볯㲉牢ਾ臣뾪ꏨ閁苣讂胣ં䐼噉邀볯隼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†믤许臣ꢡ臣膀껥붖뻤ꪕ迥袼볯鞈鯧覼胣钼裥꺛臣몤臣龁賥袐觧銂뻥讂臣膂臣뾽铧閁苣讂룤鎖뷤袼볯鞈鯧覼臣袂臣낒迥鲿뷤袼볯鞈鯧覼苣몤臣芀㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯颼볯銈볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔳㤳㔷⸹楴≦㈾㄰㔳㤳㔷⸹楴쉦゠〰㠲㰲愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯颼볯銈볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔳㤳㔷⸹楴≦㈾㄰㔳㤳㔷⸹楴쉦゠〰㠲㰳愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯颼볯銈볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔳㤳㔷⸹楴≦㈾㄰㔳㤳㔷⸹楴쉦゠〰㠲㰴愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯颼볯銈볯醀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