(57)【要約】  本発明は、Ｃ型肝炎ウイルスＮＳ３プロテアーゼの阻害薬として有用であり、Ｃ型肝炎ウイルスによって引き起こされる病状の処置において適用用途を有する式（Ｉ）の大環状化合物の調製に有用な合成方法に関する。また、本発明は、開示した合成方法において有用な中間体およびその調製方法を包含する。
2013503176.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2013503176.tif 000074
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物もしくは水和物の調製方法であって、式中、
ｐおよびｑは、独立して、１または２であり；
Ｒ１は、ＣＯ２Ｒ１０、ＣＯＮＲ１０ＳＯ２Ｒ６、ＣＯＮＲ１０ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、またはテトラゾリルであり；
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、ここで、前記アルキル、アルケニルまたはシクロアルキルは０〜３個のハロで置換されており；
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルまたはＨｅｔであり、該アリールはフェニルまたはナフチルであり、前記アルキル、シクロアルキルまたはアリールは、ハロ、ＯＲ１０、ＳＲ１０、Ｎ（Ｒ１０）２、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｓ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、ＮＨＣＯＯＲ６、ＮＨＣＯＲ６、ＮＨＣＯＮＨＲ６、ＣＯ２Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、およびＣＯＮ（Ｒ１０）２からなる群から選択される０〜３個の置換基で置換されており；
Ｈｅｔは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１または２個のへテロ原子を有する５または６員の環式の飽和環であり、ここで、前記環は、ハロ、ＯＲ１０、ＳＲ１０、Ｎ（Ｒ１０）２、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｓ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、ＮＨＣＯＯＲ６、ＮＨＣＯＲ６、ＮＨＣＯＮＨＲ６、ＣＯ２Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、およびＣＯＮ（Ｒ１０）２から選択される０〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、またはアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり；該アリールはフェニルまたはナフチルであり、前記アルキル、シクロアルキルまたはアリールは、ハロ、ＯＲ１０、ＳＲ１０、Ｎ（Ｒ１０）２、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｓ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、ＮＨＣＯＯＲ６、ＮＨＣＯＲ６、ＮＨＣＯＮＨＲ６、ＣＯ２Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、およびＣＯＮ（Ｒ１０）２からなる群から選択される０〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ５は、Ｈ、ハロ、ＯＲ１０、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＮ、ＣＦ３、ＳＲ１０、ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｎ（Ｒ７）２、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；該アリールはフェニルまたはナフチルであり、該ヘテロアリールは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２または３個のへテロ原子を有し、かつ環内炭素または環内窒素を介して結合された５または６員の芳香族環であり、該ヘテロシクリルは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２、３または４個のへテロ原子を有し、かつ環内炭素または環内窒素を介して結合された５〜７員の飽和または不飽和の非芳香族環であり；ここで、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルコキシまたはアルキルは、ハロ、ＯＲ１０、ＳＲ１０、Ｎ（Ｒ７）２、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルコキシ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、Ｓ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＮＨＣＯＯＲ６、ＮＨＣＯＲ６、ＮＨＣＯＮＨＲ６、ＣＯ２Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、およびＣＯＮ（Ｒ１０）２からなる群から選択される０〜４個の置換基で置換されており；ここで、前記シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルの隣接する２つの置換基（存在している場合）は、一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０〜３個のへテロ原子を含有する３〜６員の環式の環を形成してもよく；
Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）であり、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、０〜２個のＷ置換基で置換されており；該アリールは各々、独立して、フェニルまたはナフチルであり、該ヘテロアリールは各々、独立して、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２または３個のへテロ原子を有し、かつ環内炭素または環内窒素を介して結合された５または６員の芳香族環であり、該ヘテロシクリルは各々、独立して、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２、３または４個のへテロ原子を有し、かつ環内炭素または環内窒素を介して結合された５〜７員の飽和または不飽和の非芳香族環であり；
Ｙは、Ｃ（＝Ｏ）、ＳＯ２、またはＣ（＝Ｎ−ＣＮ）であり；
Ｚは、Ｃ（Ｒ１０）２、Ｏ、またはＮ（Ｒ４）であり；
Ｍは、Ｃ１〜Ｃ１２アルキレンであり、ここで、前記アルキレンは、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、およびアリール（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）からなる群から選択される０〜２個の置換基で置換されており；Ｍの隣接する２つの置換基（存在している場合）は、一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０〜３個のへテロ原子を含有する３〜６員の環式の環を形成してもよく；
各Ｒ７は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）であり、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、０〜２個のＷ置換基で置換されており；該アリールは各々、独立して、フェニルまたはナフチルであり、該ヘテロアリールは各々、独立して、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２または３個のへテロ原子を有し、かつ環内炭素または環内窒素を介して結合された５または６員の芳香族環であり、該ヘテロシクリルは各々、独立して、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２、３または４個のへテロ原子を有し、かつ環内炭素または環内窒素を介して結合された５〜７員の飽和または不飽和の非芳香族環であり；
各Ｗは、独立して、ハロ、ＯＲ１０、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＳＲ１０、ＣＯ２Ｒ１０、ＣＯＮ（Ｒ１０）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｓ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｎ（Ｒ１０）２、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１０、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）２、ＮＨＣＯＯＲ１０、ＮＨＣＯＮＨＲ１０、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；該アリールはフェニルまたはナフチルであり、該ヘテロアリールは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２または３個のへテロ原子を有し、かつ環内炭素または環内窒素を介して結合された５または６員の芳香族環であり、該ヘテロシクリルは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２、３または４個のへテロ原子を有し、かつ環内炭素または環内窒素を介して結合された５〜７員の飽和または不飽和の非芳香族環であり；
Ｒ８は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、またはヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）であり、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、アリール、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）、ハロ、ＯＲ１０、ＳＲ１０、Ｎ（Ｒ１０）２、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｓ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、ＮＨＣＯＯＲ６、ＮＨＣＯＲ６、ＮＨＣＯＮＨＲ６、ＣＯ２Ｒ１０、およびＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２からなる群から選択される０〜４個の置換基で置換されており、該アリールは各々、独立して、フェニルまたはナフチルであり；該ヘテロアリールは各々、独立して、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２または３個のへテロ原子を有し、かつ環内炭素または環内窒素を介して結合された５または６員の芳香族環であり；該ヘテロシクリルは各々、独立して、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２、３または４個のへテロ原子を有し、かつ環内炭素または環内窒素を介して結合された５〜７員の飽和または不飽和の非芳香族環であり；ここで、前記シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルの隣接する２つの置換基（存在している場合）は、一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０〜３個のへテロ原子を含有する３〜６員の環式の環を形成してもよく；
Ｒ９は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルコキシ、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、またはヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）であり、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、アリール、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）、ハロ、ＯＲ１０、ＳＲ１０、Ｎ（Ｒ１０）２、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｓ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、ＮＨＣＯＯＲ６、ＮＨＣＯＲ６、ＮＨＣＯＮＨＲ６、ＣＯ２Ｒ１０、およびＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２からなる群から選択される０〜４個の置換基で置換されており；該アリールは各々、独立して、フェニルまたはナフチルであり；該ヘテロアリールは各々、独立して、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２または３個のへテロ原子を有し、かつ環内炭素または環内窒素を介して結合された５または６員の芳香族環であり；該ヘテロシクリルは各々、独立して、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２、３または４個のへテロ原子を有し、かつ環内炭素または環内窒素を介して結合された５〜７員の飽和または不飽和の非芳香族環であり；ここで、前記シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルの隣接する２つの置換基（存在している場合）は、一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０〜３個のへテロ原子を含有する３〜６員の環式の環を形成していてもよく；
あるいは、Ｒ８とＲ９は、任意選択で、これらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０〜２個のさらなるへテロ原子を含有する４〜８員の単環式の環を形成しており；
各Ｒ１０は、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
ａ）構造式ＩＡの化合物を構造式ＩＢの化合物とカップリングさせて構造式ＩＣの化合物を形成すること
【化２】
2013503176.tif 000075
（式中、
Ｒ＊は、カルボベンジルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、および９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルからなる群から選択され；
Ｒ＊＊は、Ｃ１〜Ｃ８アルキルからなる群から選択され；
Ｘは、ハライドおよびスルホニドからなる群から選択され；
Ｍ’は、０〜２つの二重結合と０〜１つの三重結合を含むＣ２〜Ｃ１２アルキル基であり、ここで、前記二重結合または三重結合のうちの１つは前記Ｍ’のＣ１とＣ２の間に存在し、前記Ｃ２〜Ｃ１２アルキル基は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、およびアリール（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）からなる群から選択される０〜２個の置換基で置換されており；該Ｍ’の隣接する２つの置換基（存在している場合）は、一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０〜３個のへテロ原子を含有する３〜６員の環式の環を形成していてもよい）；
ｂ）前記構造式ＩＣの化合物を水素化して構造式ＩＤ
【化３】
2013503176.tif 000076
の化合物を形成すること；
ｃ）前記構造式ＩＤの化合物を環化して構造式ＩＥ
【化４】
2013503176.tif 000077
の化合物を形成すること；
ｄ）構造式ＩＥの化合物を加水分解して構造式ＩＦ
【化５】
2013503176.tif 000078
の化合物を得ること；および
ｅ）前記構造式ＩＦの化合物を構造式ＩＧ
【化６】
2013503176.tif 000079
の化合物と反応させて式Ｉの化合物を得ること
を含む方法。
【請求項２】
Ｘが、クロリド、ブロミド、ヨード、メタンスルホナート、トリフルオロメタンスルホナート、およびアリールスルホナートからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記構造式ＩＢの化合物のＭ’が１〜２つの二重結合を含み、前記二重結合のうち１つ、前記カップリングが、前記構造式ＩＢの化合物を前記構造式ＩＣの化合物とパラジウム系触媒の存在下で反応させることを含む、請求項１および２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４】
前記パラジウム系触媒がパラジウム錯体である、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記パラジウム錯体がパラジウム−ホスフィン錯体である、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記パラジウム系触媒が、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド、ビス（トリフェニルホスフィン）酢酸パラジウム（ＩＩ）、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）、ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（０）、ビス（ジフェニルホスフィニルフェロセン）パラジウムジクロリド、ビス−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィニルフェロセン）パラジウムジクロリド、酢酸パラジウム（Ｉｌ）、塩化パラジウム（ＩＩ）、ビス（ベンゾニトリル）パラジウム（ＩＩ）クロリド、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、ビス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、およびパラジウム担持炭素からなる群から選択される、請求項３に記載の方法。
【請求項７】
前記構造式ＩＢの化合物のＭ’が０または１つの二重結合と１つの三重結合を含み、ここで、前記二重三重結合は前記Ｍ’のＣ１とＣ２の間に存在し、前記カップリングが、前記構造式ＩＢの化合物を前記構造式ＩＣの化合物と、パラジウム系触媒と銅塩の存在下で反応させることを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記パラジウム系触媒がパラジウム錯体である、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
該パラジウム系触媒が、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド、ビス（トリフェニルホスフィン）酢酸パラジウム（ＩＩ）、ビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）、ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（０）、ビス（ジフェニルホスフィニルフェロセン）パラジウムジクロリド、ビス−（ジ−ｔ−ブチルホスフィニルフェロセン）パラジウムジクロリド、酢酸パラジウム（Ｉｌ）、塩化パラジウム（ＩＩ）、ビス（ベンゾニトリル）パラジウム（ＩＩ）クロリド、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、ビス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、２−ジシクロヘキシルホスフィン−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニルおよびパラジウム担持炭素からなる群から選択される、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
前記銅塩が銅（Ｉ）塩からなる群から選択される、請求項７〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記銅（Ｉ）塩が、臭化銅（Ｉ）、塩化銅（Ｉ）、ヨウ化銅（Ｉ）およびトリフルオロメタンスルホン酸銅（Ｉ）からなる群から選択される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記銅（Ｉ）塩がヨウ化銅（Ｉ）からなる群から選択される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記工程ｂの水素化が、前記構造式ＩＣの化合物を水素ガスと触媒の存在下で反応させることを含む、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
前記触媒がパラジウム担持炭素である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記水素化が１０℃〜５０℃の温度で行なわれ、前記水素ガスが５ｐｓｉ〜１００ｐｓｉの圧力で供給される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
Ｒ＊がｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルであり、前記工程ｂの水素化が、前記構造式ＩＣの化合物を酸と反応させて構造式ＩＣ’
【化７】
2013503176.tif 000080
の化合物を得、前記構造式ＩＣ’の化合物を水素化して構造式ＩＤの化合物を得ることを含む、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
前記酸が、メタンスルホン酸およびトリフルオロ酢酸からなる群から選択される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記工程ｃの環化が、前記構造式ＩＤの化合物を、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミドまたはＯ−（７−アザベンゾトリアゾル−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムデキサフルオロホスフェートと反応させることを含む、請求項の１〜１７いずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
ｐとｑがともに１であり；
Ｒ１が、ＣＯＮＲ１０ＳＯ２Ｒ６であり；
Ｒ２が、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ２〜Ｃ６アルケニルであり；
Ｒ３が、０〜３個のハロ置換基で置換されたＣ５〜Ｃ６シクロアルキルまたはＣ１〜Ｃ８アルキルであり；
Ｒ５が、Ｈ、ＦまたはＣｌであり；
Ｒ６が、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｙが、Ｃ（＝Ｏ）であり；
Ｚが、Ｏ、ＣＨ２、ＮＨまたはＮ（ＣＨ３）であり；
Ｍが、Ｃ１〜Ｃ８アルキレンであり、ここで、当該アルキレンは、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）またはアリール（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）からなる群から選択される０〜２個の置換基で置換されており、Ｍの隣接する２つの置換基（存在している場合）は、一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０〜２個のへテロ原子を含有する３〜６員の環式の環を形成してもよく；
Ｒ１０は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである、
請求項１〜１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
式Ｉの化合物が
【化８】
2013503176.tif 000081
またはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物もしくは水和物である、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
式Ｉの化合物の薬学的に許容され得る塩が、アルミニウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、銅塩、第二鉄塩、第一鉄塩、リチウム塩、マグネシウム塩、第二マンガン塩、第一マンガン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、亜鉛塩、第１級アミンの塩、第２級アミンの塩、第３級アミンの塩、置換型アミンの塩、環状アミンの塩、アルギニン塩、ベタイン塩、カフェイン塩、コリン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩、ジエチルアミン塩、２−ジエチルアミノエタノール塩、２−ジメチルアミノエタノール塩、エタノールアミン塩、エチレンジアミン塩、Ｎ−エチル−モルホリン塩、Ｎ−エチルピペリジン塩、グルカミン塩、グルコサミン塩、ヒスチジン塩、ヒドラバミン塩、イソプロピルアミン塩、リジン塩、メチルグルカミン塩、モルホリン塩、ピペラジン塩、ピペリジン塩、ポリアミン樹脂の塩、プロカイン塩、プリン塩、テオブロミン塩、トリエチルアミン塩、トリメチルアミン塩、トリプロピルアミン塩、トロメタミン塩、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、カンフルスルホン酸塩、クエン酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、イセチオン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、マロン酸塩、粘液酸塩、硝酸塩、パモ酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびトリフルオロ酢酸塩からなる群から選択される、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
式Ｉの化合物の薬学的に許容され得る塩が、カリウム塩およびナトリウム塩からなる群から選択される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
該薬学的に許容され得る塩が式ＩＩＩ−２０５
【化９】
2013503176.tif 000082
の化合物のナトリウムまたはカリウム塩である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
銅Ｋ−α線を放射線源として使用したとき、約６．１±０．１、８．７±０．１および１２．３±０．１の２Θ値（単位：度）を含む粉末ｘ線回折を有する化合物ＩＩＩ−２０５のカリウム塩の安定な結晶性エタノール溶媒和物；
銅Ｋ−α線を放射線源として使用したとき、約７．４±０．１、８．２±０．１および１５．１±０．１の２Θ値（単位：度）を含む粉末ｘ線回折を有する化合物ＩＩＩ−２０５のカリウム塩の安定な結晶性エタノール溶媒和物；
銅Ｋ−α線を放射線源として使用したとき、約６．３±０．１、８．９±０．１および１９．６±０．１の２Θ値（単位：度）を含む粉末ｘ線回折を有する化合物ＩＩＩ−２０５のカリウム塩の安定な結晶性水和物；
銅Ｋ−α線を放射線源として使用したとき、約６．２±０．１、１２．４±０．１および１４．８±０．１の２Θ値（単位：度）を含む粉末ｘ線回折を有する化合物ＩＩＩ−２０５のカリウム塩の安定な結晶性水和物；
銅Ｋ−α線を放射線源として使用したとき、約８．７±０．１、１６．２±０．１および１９．４±０．１の２Θ値（単位：度）を含む粉末ｘ線回折を有する化合物ＩＩＩ−２０５のカリウム塩の安定な結晶性水和物；
銅Ｋ−α線を放射線源として使用したとき、約８．６±０．１、１６．３±０．１および１８．９±０．１の２Θ値（単位：度）を含む粉末ｘ線回折を有する化合物ＩＩＩ−２０５のカリウム塩の安定な結晶性水和物；
銅Ｋ−α線を放射線源として使用したとき、約８．７±０．１、１８．０±０．１および１８．６±０．１の２Θ値（単位：度）を含む粉末ｘ線回折を有する化合物ＩＩＩ−２０５のカリウム塩の安定な結晶性水和物；
銅Ｋ−α線を放射線源として使用したとき、約４．４±０．１、１６．０±０．１および１７．７±０．１の２Θ値（単位：度）を含む粉末ｘ線回折を有する化合物ＩＩＩ−２０５の遊離酸の安定な結晶性酢酸エチル溶媒和物；
銅Ｋ−α線を放射線源として使用したとき、約１１．８４±０．１、１６．５±０．１および１８．１±０．１の２Θ値（単位：度）を含む粉末ｘ線回折を有する化合物ＩＩＩ−２０５の遊離酸の安定な結晶性水和物；
銅Ｋ−α線を放射線源として使用したとき、約１７．０±０．１、１８．３±０．１および２０．３±０．１の２Θ値（単位：度）を含む粉末ｘ線回折を有する化合物ＩＩＩ−２０５の遊離酸の安定な結晶性ヘプタン溶媒和物；ならびに
銅Ｋ−α線を放射線源として使用したとき、約１１．２±０．１、１４．２±０．１および２０．６±０．１の２Θ値（単位：度）を含む粉末ｘ線回折を有する化合物ＩＩＩ−２０５の遊離酸の安定な結晶性無水和物
からなる群から選択される、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の方法によって調製される化合物。
【請求項２５】
銅Ｋ−α線を放射線源として使用したとき、約６．１±０．１、７．１±０．１、８．７±０．１、１０．３±０．１、１２．３±０．１、１３．６±０．１、１６．１±０．１、２０．９±０．１および２２．１±０．１の２Θ値（単位：度）を含む粉末ｘ線回折を有する化合物ＩＩＩ−２０５のカリウム塩の安定な結晶性エタノール溶媒和物；
銅Ｋ−α線を放射線源として使用したとき、約４．５±０．１、６．１±０．１、７．４±０．１、８．２±０．１、１０．４±０．１、１５．１±０．１、１６．２±０．１、１８．９±０．１および２０．８±０．１の２Θ値（単位：度）を含む粉末ｘ線回折を有する化合物ＩＩＩ−２０５のカリウム塩の安定な結晶性エタノール溶媒和物；
銅Ｋ−α線を放射線源として使用したとき、約６．３±０．１、７．３±０．１、８．９±０．１、９．７±０．１、１０．６±０．１、１３．９±０．１、１４．６±０．１、１６．０±０．１、１８．０±０．１および１９．６±０．１の２Θ値（単位：度）を含む粉末ｘ線回折を有する化合物１１１−２０５のカリウム塩の安定な結晶性水和物；
銅Ｋ−α線を放射線源として使用したとき、約６．２±０．１、７．４±０．１、１２．４±０．１、１４．８±０．１、１７．３±０．１および２０．４±０．１の２Θ値（単位：度）を含む粉末ｘ線回折を有する化合物ＩＩＩ−２０５のカリウム塩の安定な結晶性水和物；
銅Ｋ−α線を放射線源として使用したとき、約６．１±０．１、７．２±０．１、８．７±０．１、１０．４±０．１、１２．３±０．１、１４．９±０．１、１６．２±０．１、１７．８±０．１、１９．４±０．１および２４．７±０．１の２Θ値（単位：度）を含む粉末ｘ線回折を有する化合物ＩＩＩ−２０５のカリウム塩の安定な結晶性水和物；
銅Ｋ−α線を放射線源として使用したとき、約４．７±０．１、６．３±０．１、８．１±０．１、８．６±０．１、１２．４±０．１、１５．２±０．１、１６．３±０．１、１７．２±０．１、１８．９±０．１および２３．４±０．１の２Θ値（単位：度）を含む粉末ｘ線回折を有する化合物ＩＩＩ−２０５のカリウム塩の安定な結晶性水和物；
銅Ｋ−α線を放射線源として使用したとき、約８．７±０．１、９．９±０．１、１１．２±０．１、１２．９±０．１、１３．９±０．１、１４．５±０．１、１８．０±０．１、１８．６±０．１および２２．４±０．１の２Θ値（単位：度）を含む粉末ｘ線回折を有する化合物ＩＩＩ−２０５のカリウム塩の安定な結晶性水和物；
銅Ｋ−α線を放射線源として使用したとき、約４．４±０．１、１１．６±０．１、１１．８±０．１、１３．２±０．１、１３．７±０．１、１４．５±０．１、ｌ６．０±０．１、１６．４±０．１、１７．７±０．１および１８．４±０．１の２Θ値（単位：度）を含む粉末ｘ線回折を有する化合物ＩＩＩ−２０５の遊離酸の安定な結晶性酢酸エチル溶媒和物；
銅Ｋ−α線を放射線源として使用したとき、約９．１±０．１、１１．８±０．１、１２．２±０．１、１４．４±０．１、１６．５±０．１、１８．１±０．１、１８．５±０．１、１８．６±０．１、２２．０±０．１および２２．７±０．１の２Θ値（単位：度）を含む粉末ｘ線回折を有する化合物ＩＩＩ−２０５の遊離酸の安定な結晶性水和物；
銅Ｋ−α線を放射線源として使用したとき、約１０．９±０．１、１２．５±０．１、１５．９±０．１、１６．５±０．１、１７．０±０．１、１８．３±０．１、１９．５±０．１、２０．３±０．１、２１．９±０．１および２２．３±０．１の２Θ値（単位：度）を含む粉末ｘ線回折を有する化合物ＩＩＩ−２０５の遊離酸の安定な結晶性ヘプタン溶媒和物；ならびに
銅Ｋ−α線を放射線源として使用したとき、約２．４±０．１、３．９±０．１、１１．２±０．１、１４．２±０．１、１６．４±０．１、１７．２±０．１、１９．１±０．１、２０．１±０．１、２０．６±０．１および２２．１±０．１の２Θ値（単位：度）を含む粉末ｘ線回折を有する化合物ＩＩＩ−２０５の遊離酸の安定な結晶性無水和物
からなる群から選択される、請求項２４に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｃ型肝炎ウイルスＮＳ３プロテアーゼの阻害薬として有用であり、Ｃ型肝炎ウイルスによって引き起こされる病状の処置において適用用途を有する大環状化合物の調製に有用な合成方法に関する。また、本発明は、開示した合成方法において有用な中間体およびその調製方法を包含する。
【背景技術】
【０００２】
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染は、相当数の感染個体において肝硬変および肝細胞癌などの慢性の肝臓疾患に至る大きな健康問題である。ＨＣＶ感染に対する現行の処置としては、組換えインターフェロン−αを単独またはヌクレオシド類似体リバビリンと併用して用いる免疫療法が挙げられる。
【０００３】
いくつかのウイルスコード酵素、例えば、メタロプロテアーゼ（ＮＳ２−３）、セリンプロテアーゼ（ＮＳ３，アミノ酸残基１〜１８０）、ヘリカーゼ（ＮＳ３，完全長）、ＮＳ３プロテアーゼ補因子（ＮＳ４Ａ）、膜タンパク質（ＮＳ４Ｂ）、亜鉛メタロプロテイン（ＮＳ５Ａ）およびＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ（ＮＳ５Ｂ）は、治療的介入のための推定標的である。ＮＳ３プロテアーゼは、ＮＳ３タンパク質のＮ末端ドメインに存在しており、ＮＳ３／４Ａ部位での分子内切断ならびにＮＳ４Ａ／４Ｂ、ＮＳ４Ｂ／５ＡおよびＮＳ５Ａ／５Ｂ接合部での下流分子間プロセッシングを担っているため、主要な薬物標的とみなされている。
【０００４】
本開示の方法によって調製され得る化合物は、ＮＳ３／４Ａ部位での分子間切断の阻害薬（本明細書において「ＨＣＶ  ＮＳ３阻害薬」または「ＨＣＶ  ＮＳ３阻害薬化合物」と称する）として有効である。したがって、かかる化合物は、Ｃ型肝炎ウイルス感染およびＨＣＶによって引き起こされる病状の処置に有用である。国際公開第２００７／０１５８５５号および国際公開第２００７／０１５７８７号には、ＨＣＶ  ＮＳ３阻害薬として有用であり、ＨＣＶおよびＨＣＶによって引き起こされる病状感染の処置に有用な大環状化合物が記載されている。したがって、ＮＳ３／４Ａ部位での分子間切断の強力な阻害薬である化合物を調製するための化学的方法の必要性が存在している。本開示は、この必要性に取り組んだものである。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】国際公開第２００７／０１５８５５号
【特許文献２】国際公開第２００７／０１５７８７号
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、Ｃ型肝炎ウイルスＮＳ３プロテアーゼの阻害薬として有用であり、Ｃ型肝炎ウイルスによって引き起こされる病状の処置において適用用途を有する式Ｉの大環状化合物の合成に有用な化学的方法に関する。また、本発明は、式Ｉの大環状化合物および式ＩＩＩ−２０５の化合物の種々の形態の作製有用な中間体を提供する化学的方法を包含する。本発明の化学的方法は、これまでに知られている手順と比べて利点をもたらし、式Ｉの大環状化合物への効率的な経路を包含する。
【０００７】
より詳しくは、本発明は、
式Ｉ
【０００８】
【化１】
2013503176.tif 000003
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくは水和物の調製方法であって、式中、
ｐおよびｑは、独立して、１または２であり；
Ｒ１は、ＣＯ２Ｒ１０、ＣＯＮＲ１０ＳＯ２Ｒ６、ＣＯＮＲ１０ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、またはテトラゾリルであり；
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、ここで、該アルキル、アルケニルまたはシクロアルキルは０〜３個のハロで置換されており；
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルまたはＨｅｔであり、該アリールはフェニルまたはナフチルであり、該アルキル、シクロアルキルまたはアリールは、ハロ、ＯＲ１０、ＳＲ１０、Ｎ（Ｒ１０）２、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｓ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、ＮＨＣＯＯＲ６、ＮＨＣＯＲ６、ＮＨＣＯＮＨＲ６、ＣＯ２Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、およびＣＯＮ（Ｒ１０）２からなる群から選択される０〜３個の置換基で置換されており；
Ｈｅｔは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１または２個のへテロ原子を有する５または６員の環式の飽和環であり、ここで、該環は、ハロ、ＯＲ１０、ＳＲ１０、Ｎ（Ｒ１０）２、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｓ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、ＮＨＣＯＯＲ６、ＮＨＣＯＲ６、ＮＨＣＯＮＨＲ６、ＣＯ２Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、およびＣＯＮ（Ｒ１０）２から選択される０〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、またはアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり；該アリールはフェニルまたはナフチルであり、該アルキル、シクロアルキルまたはアリールは、ハロ、ＯＲ１０、ＳＲ１０、Ｎ（Ｒ１０）２、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｓ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、ＮＨＣＯＯＲ６、ＮＨＣＯＲ６、ＮＨＣＯＮＨＲ６、ＣＯ２Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、およびＣＯＮ（Ｒ１０）２からなる群から選択される０〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ５は、Ｈ、ハロ、ＯＲ１０、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＮ、ＣＦ３、ＳＲ１０、ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｎ（Ｒ７）２、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；該アリールはフェニルまたはナフチルであり、該ヘテロアリールは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２または３個のへテロ原子を有し、かつ環内炭素または環内窒素を介して結合された５または６員の芳香族環であり、該ヘテロシクリルは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２、３または４個のへテロ原子を有し、かつ環内炭素または環内窒素を介して結合された５〜７員の飽和または不飽和の非芳香族環であり；ここで、該アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルコキシまたはアルキルは、ハロ、ＯＲ１０、ＳＲ１０、Ｎ（Ｒ７）２、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルコキシ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、Ｓ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＮＨＣＯＯＲ６、ＮＨＣＯＲ６、ＮＨＣＯＮＨＲ６、ＣＯ２Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、およびＣＯＮ（Ｒ１０）２からなる群から選択される０〜４個の置換基で置換されており；ここで、該シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルの隣接する２つの置換基（存在している場合）は、任意選択で、一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０〜３個のへテロ原子を含有する３〜６員の環式の環を形成しており；
Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）であり、ここで、該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、０〜２個のＷ置換基で置換されており；該アリールは各々、独立して、フェニルまたはナフチルであり、該ヘテロアリールは各々、独立して、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２または３個のへテロ原子を有し、かつ環内炭素または環内窒素を介して結合された５または６員の芳香族環であり、該ヘテロシクリルは各々、独立して、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２、３または４個のへテロ原子を有し、かつ環内炭素または環内窒素を介して結合された５〜７員の飽和または不飽和の非芳香族環であり；
Ｙは、Ｃ（＝Ｏ）、ＳＯ２、またはＣ（＝Ｎ−ＣＮ）であり；
Ｚは、Ｃ（Ｒ１０）２、Ｏ、またはＮ（Ｒ４）であり；
Ｍは、Ｃ１〜Ｃ１２アルキレンであり、ここで、Ｍアルキレンは、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、およびアリール（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）からなる群から選択される０〜２個の置換基で置換されており；Ｍの隣接する２つの置換基（存在している場合）は、任意選択で、一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０〜３個のへテロ原子を含有する３〜６員の環式の環を形成しており；
各Ｒ７は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）であり、ここで、該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、０〜２個のＷ置換基で置換されており；該アリールは各々、独立して、フェニルまたはナフチルであり、該ヘテロアリールは各々、独立して、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２または３個のへテロ原子を有し、かつ環内炭素または環内窒素を介して結合された５または６員の芳香族環であり、該ヘテロシクリルは各々、独立して、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２、３または４個のへテロ原子を有し、かつ環内炭素または環内窒素を介して結合された５〜７員の飽和または不飽和の非芳香族環であり；
各Ｗは、独立して、ハロ、ＯＲ１０、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＳＲ１０、ＣＯ２Ｒ１０、ＣＯＮ（Ｒ１０）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｓ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｎ（Ｒ１０）２、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１０、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）２、ＮＨＣＯＯＲ１０、ＮＨＣＯＮＨＲ１０、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；該アリールはフェニルまたはナフチルであり、該ヘテロアリールは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２または３個のへテロ原子を有し、かつ環内炭素または環内窒素を介して結合された５または６員の芳香族環であり、該ヘテロシクリルは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２、３または４個のへテロ原子を有し、かつ環内炭素または環内窒素を介して結合された５〜７員の飽和または不飽和の非芳香族環であり；
Ｒ８は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、またはヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）であり、ここで、該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、アリール、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）、ハロ、ＯＲ１０、ＳＲ１０、Ｎ（Ｒ１０）２、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｓ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、ＮＨＣＯＯＲ６、ＮＨＣＯＲ６、ＮＨＣＯＮＨＲ６、ＣＯ２Ｒ１０、およびＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２からなる群から選択される０〜４個の置換基で置換されており、該アリールは各々、独立して、フェニルまたはナフチルであり；該ヘテロアリールは各々、独立して、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２または３個のへテロ原子を有し、かつ環内炭素または環内窒素を介して結合された５または６員の芳香族環であり；該ヘテロシクリルは各々、独立して、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２、３または４個のへテロ原子を有し、かつ環内炭素または環内窒素を介して結合された５〜７員の飽和または不飽和の非芳香族環であり；ここで、該シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルの隣接する２つの置換基（存在している場合）は、任意選択で、一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０〜３個のへテロ原子を含有する３〜６員の環式の環を形成しており；
Ｒ９は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルコキシ、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、またはヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）であり、ここで、該アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、アリール、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）、ハロ、ＯＲ１０、ＳＲ１０、Ｎ（Ｒ１０）２、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｓ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、ＮＨＣＯＯＲ６、ＮＨＣＯＲ６、ＮＨＣＯＮＨＲ６、ＣＯ２Ｒ１０、およびＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２からなる群から選択される０〜４個の置換基で置換されており；該アリールは各々、独立して、フェニルまたはナフチルであり；該ヘテロアリールは各々、独立して、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２または３個のへテロ原子を有し、かつ環内炭素または環内窒素を介して結合された５または６員の芳香族環であり；該ヘテロシクリルは各々、独立して、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２、３または４個のへテロ原子を有し、かつ環内炭素または環内窒素を介して結合された５〜７員の飽和または不飽和の非芳香族環であり；ここで、該シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルの隣接する２つの置換基（存在している場合）は、任意選択で、一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０〜３個のへテロ原子を含有する３〜６員の環式の環を形成しているか；
あるいは、Ｒ８とＲ９は、任意選択で、これらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０〜２個のさらなるへテロ原子を含有する４〜８員の単環式の環を形成しており；
各Ｒ１０は、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
ａ）構造式ＩＡの化合物を構造式ＩＢの化合物とカップリングさせて構造式ＩＣの化合物を形成すること
【０００９】
【化２】
2013503176.tif 000004
（式中、
Ｒ＊は、カルボベンジルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、および９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルからなる群から選択され；
Ｒ＊＊は、Ｃ１〜Ｃ８アルキルからなる群から選択され；
Ｘは、ハライドおよびスルホニドからなる群から選択され；
Ｍ’は、０〜２つの二重結合と０〜１つの三重結合を含むＣ２〜Ｃ１２アルキル基であり、ここで、該二重結合または三重結合のうちの１つは該Ｍ’のＣ１とＣ２の間に存在し、該Ｃ２〜Ｃ１２アルキル基は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、およびアリール（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）からなる群から選択される０〜２個の置換基で置換されており；該Ｍ’の隣接する２つの置換基（存在している場合）は、任意選択で、一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０〜３個のへテロ原子を含有する３〜６員の環式の環を形成している）；
ｂ）構造式ＩＣの化合物を水素化して構造式ＩＤ
【００１０】
【化３】
2013503176.tif 000005
の化合物を形成すること；
ｃ）前記構造式ＩＤの化合物を環化して構造式ＩＥ
【００１１】
【化４】
2013503176.tif 000006
の化合物を形成すること；
ｄ）構造式ＩＥの化合物を加水分解して構造式ＩＦ
【００１２】
【化５】
2013503176.tif 000007
の化合物を得ること；および
ｅ）構造式ＩＦの化合物を構造式ＩＧ
【００１３】
【化６】
2013503176.tif 000008
の化合物と反応させて式Ｉの化合物を得ること
を含む方法に関する。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】例示化合物ＩＩＩ−２０５のカリウム塩のエタノール溶媒和物ＡのＸＲＰＤパターンである。
【図２】例示化合物ＩＩＩ−２０５のカリウム塩のエタノール溶媒和物ＢのＸＲＰＤパターンである。
【図３】例示化合物ＩＩＩ−２０５のカリウム塩の水和物Ａ４のＸＲＰＤパターンである。
【図４】例示化合物ＩＩＩ−２０５のカリウム塩の水和物Ａ４の固相カーボン１３  ＣＰＭＡＳ  ＮＭＲスペクトルである。
【図５】例示化合物ＩＩＩ−２０５のカリウム塩の水和物Ａ２のＸＲＰＤパターンである。
【図６】例示化合物ＩＩＩ−２０５のカリウム塩の水和物Ａ２の固相カーボン１３  ＣＰＭＡＳ  ＮＭＲスペクトルである。
【図７】例示化合物ＩＩＩ−２０５のカリウム塩の水和物ＤのＸＲＰＤパターンである。
【図８】例示化合物ＩＩＩ−２０５のカリウム塩の水和物Ｄの固相カーボン１３  ＣＰＭＡＳ  ＮＭＲスペクトルである。
【図９】例示化合物ＩＩＩ−２０５のカリウム塩の水和物ＦのＸＲＰＤパターンである。
【図１０】例示化合物ＩＩＩ−２０５のカリウム塩の水和物Ｆの固相カーボン１３  ＣＰＭＡＳ  ＮＭＲスペクトルである。
【図１１】例示化合物ＩＩＩ−２０５のカリウム塩の水和物ＧのＸＲＰＤパターンである。
【図１２】例示化合物ＩＩＩ−２０５の結晶性酢酸エチル溶媒和物のＸＲＰＤパターンである。
【図１３】例示化合物ＩＩＩ−２０５の結晶性酢酸エチル溶媒和物の固相カーボン１３  ＣＰＭＡＳ  ＮＭＲスペクトルである。
【図１４】例示化合物ＩＩＩ−２０５の結晶性水和物のＸＲＰＤパターンである。
【図１５】例示化合物ＩＩＩ−２０５の結晶性水和物の固相カーボン１３  ＣＰＭＡＳ  ＮＭＲスペクトルである。
【図１６】例示化合物ＩＩＩ−２０５の結晶性ヘプタン溶媒和物のＸＲＰＤパターンである。
【図１７】例示化合物ＩＩＩ−２０５の結晶性ヘプタン溶媒和物の固相カーボン１３  ＣＰＭＡＳ  ＮＭＲスペクトルである。
【図１８】例示化合物ＩＩＩ−２０５の結晶性無水和物のＸＲＰＤパターンである。
【図１９】例示化合物ＩＩＩ−２０５の結晶性無水和物の固相カーボン１３  ＣＰＭＡＳ  ＮＭＲスペクトルである。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本発明の第１実施形態は、Ｘが、クロリド、ブロミド、ヨード、メタンスルホナート、トリフルオロメタンスルホナート、およびアリールスルホナートからなる群から選択される方法に関する。この実施形態において、他のすべての基は、上記の一般法で示したとおりである。
【００１６】
本発明の第２実施形態は、構造式ＩＢの化合物のＭ’が１〜２つの二重結合を含み、該二重結合のうち１つ、該カップリングが、構造式ＩＢの化合物を構造式ＩＣの化合物とパラジウム系触媒の存在下で反応させることを含む方法に関する。この第２実施形態のすべての態様において、他のすべての基は、上記の一般法および／または第１実施形態で示したとおりである。
【００１７】
本発明の第２実施形態の第１態様では、パラジウム系触媒がパラジウム錯体である。第２実施形態の第１態様の場合、パラジウム錯体はパラジウム−ホスフィン錯体である。
【００１８】
本発明の第２実施形態の第２態様では、パラジウム系触媒が、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド、ビス（トリフェニルホスフィン）酢酸パラジウム（ＩＩ）、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）、ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（０）、ビス（ジフェニルホスフィニルフェロセン）パラジウムジクロリド、ビス−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィニル（ｐｈｏｓｐｈｉｎｅｙｌ）フェロセン）パラジウムジクロリド、酢酸パラジウム（ＩＩ）、塩化パラジウム（ＩＩ）、ビス（ベンゾニトリル）パラジウム（ＩＩ）クロリド、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、ビス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、およびパラジウム担持炭素からなる群から選択される。
【００１９】
本発明の第３実施形態は、構造式ＩＢの化合物のＭ’が０または１つの二重結合と１つの三重結合を含み、ここで、該二重三重結合はＭ’のＣ１とＣ２の間に存在し、該カップリングが、構造式ＩＢの化合物を構造式ＩＣの化合物と、パラジウム系触媒と銅塩の存在下で反応させることを含む方法に関する。この第３実施形態のすべての態様において、他のすべての基は、上記の一般法および／または第１実施形態で示したとおりである。
【００２０】
本発明の第３実施形態の第１態様では、パラジウム系触媒がパラジウム錯体である。特定の場合では、パラジウム系触媒が、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド、ビス（トリフェニルホスフィン）酢酸パラジウム（ＩＩ）、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）、ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（０）、ビス（ジフェニルホスフィニルフェロセン）パラジウムジクロリド、ビス−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィニルフェロセン）パラジウムジクロリド、酢酸パラジウム（ＩＩ）、塩化パラジウム（ＩＩ）、ビス（ベンゾニトリル）パラジウム（ＩＩ）クロリド、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、ビス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、２−ジシクロヘキシルホスフィン−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニルおよびパラジウム担持炭素からなる群から選択される。
【００２１】
本発明の第３実施形態の第２態様では、銅塩が銅（Ｉ）塩からなる群から選択される。特定の場合では、銅（Ｉ）塩が、臭化銅（Ｉ）、塩化銅（Ｉ）、ヨウ化銅（Ｉ）およびトリフルオロメタンスルホン酸銅（Ｉ）からなる群から選択される。好ましい場合では、銅（Ｉ）塩がヨウ化銅（Ｉ）からなる群から選択される。
【００２２】
本発明の第４実施形態は、工程ｂの水素化が、構造式ＩＣの化合物を水素ガスと触媒の存在下で反応させることを含む方法に関する。この実施形態の第１態様では、触媒がパラジウム担持炭素である。この実施形態の第２態様では、水素化が１０℃〜５０℃の温度で行なわれ、水素ガスが５ｐｓｉ〜１００ｐｓｉの圧力で供給される。この第４実施形態のすべての態様において、他のすべての基は、上記の一般法および／または上記の第１〜第３実施形態のいずれかで示したとおりである。
【００２３】
本発明の第５実施形態は、Ｒ＊がｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルであり、工程ｂの水素化が、構造式ＩＣの化合物を酸と反応させて構造式ＩＣ’
【００２４】
【化７】
2013503176.tif 000009
の化合物を得、構造式ＩＣ’の化合物を水素化して構造式ＩＤの化合物を得ることを含む方法に関する。この実施形態の第１態様では、酸が、メタンスルホン酸およびＴＦＡからなる群から選択される。この第５実施形態のすべての態様において、他のすべての基は、上記の一般法および／または上記の第１〜第４実施形態のいずれかで示したとおりである。
【００２５】
本発明の第６実施形態は、工程ｃの環化が、構造式ＩＤの化合物を、Ｎ−（Ｓ−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミドまたはＯ−（７−アザベンゾトリアゾル−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’、Ｎ’−テトラメチルウロニウムデキサフルオロホスフェートと反応させることを含む方法に関する。この第６実施形態において、他のすべての基は、上記の一般法および／または上記の第１〜第５実施形態のいずれかで示したとおりである。
【００２６】
本発明の第７実施形態は、ｐとｑがともに１であり；Ｒ１が、ＣＯＮＲ１０ＳＯ２Ｒ６であり；Ｒ２が、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ２〜Ｃ６アルケニルであり；Ｒ３が、０〜３個のハロ置換基で置換されたＣ５〜Ｃ６シクロアルキルまたはＣ１〜Ｃ８アルキルであり；Ｒ５が、Ｈ、ＦまたはＣｌであり；Ｒ６が、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルであり；Ｙが、Ｃ（＝Ｏ）であり；Ｚが、Ｏ、ＣＨ２、ＮＨまたはＮ（ＣＨ３）であり；Ｍが、Ｃ１〜Ｃ８アルキレンであり、ここで、該Ｍアルキレンは、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）またはアリール（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）からなる群から選択される０〜２個の置換基で置換されており、Ｍの隣接する２つの置換基（存在している場合）は、任意選択で、一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０〜２個のへテロ原子を含有する３〜６員の環式の環を形成しており；Ｒ１０は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである方法に関する。この第７実施形態において、他のすべての基は、上記の一般法および／または上記の第１〜第６実施形態のいずれかで示したとおりである。
【００２７】
本発明の第８実施形態は、式Ｉの化合物が、
【００２８】
【化８】
2013503176.tif 000010
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からなる群またはその薬学的に許容され得る塩もしくは水和物より選択される方法に関する。この第８実施形態では、他のすべての基は、上記の一般法および／または上記の第１〜第７実施形態のいずれかで示したとおりである。
【００２９】
本発明の第９実施形態は、式Ｉの化合物が、式ＩＩＩ−２０５：
【００３０】
【化９】
2013503176.tif 000018
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくは水和物である方法に関する。この第９実施形態において、他のすべての基は、上記の一般法および／または上記の第１〜第７実施形態のいずれかで示したとおりである。
【００３１】
本発明の第１０実施形態は、式Ｉの化合物の薬学的に許容され得る塩が、アルミニウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、銅塩、第二鉄塩、第一鉄塩、リチウム塩、マグネシウム塩、第二マンガン塩、第一マンガン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、亜鉛塩、第１級アミンの塩、第２級アミンの塩、第３級アミンの塩、置換型アミンの塩、環状アミンの塩、アルギニン塩、ベタイン塩、カフェイン塩、コリン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩、ジエチルアミン塩、２−ジエチルアミノエタノール塩、２−ジメチルアミノエタノール塩、エタノールアミン塩、エチレンジアミン塩、Ｎ−エチル−モルホリン塩、Ｎ−エチルピペリジン塩、グルカミン塩、グルコサミン塩、ヒスチジン塩、ヒドラバミン塩、イソプロピルアミン塩、リジン塩、メチルグルカミン塩、モルホリン塩、ピペラジン塩、ピペリジン塩、ポリアミン樹脂の塩、プロカイン塩、プリン塩、テオブロミン塩、トリエチルアミン塩、トリメチルアミン塩、トリプロピルアミン塩、トロメタミン塩、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、カンフルスルホン酸塩、クエン酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、イセチオン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、マロン酸塩、粘液酸塩、硝酸塩、パモ酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびトリフルオロ酢酸塩からなる群から選択される方法に関する。この第１０実施形態のすべての態様において、他のすべての基は、上記の一般法および／または上記の第１〜第９実施形態のいずれかで示したとおりである。
【００３２】
本発明のこの第１０実施形態の第１態様では、式Ｉの化合物の薬学的に許容され得る塩が、カリウム塩およびナトリウム塩からなる群から選択される。
【００３３】
本発明のこの第１０実施形態の第２態様では、該薬学的に許容され得る塩が、上記に示した式ＩＩＩ−５〜ＩＩＩ−７、ＩＩＩ−３５〜ＩＩＩ−５２、ＩＩＩ−７１〜ＩＩＩ−９１、ＩＩＩ−１１１〜ＩＩＩ−１３１、ＩＩＩ−１５２〜ＩＩＩ−１７２、ＩＩＩ−２００〜ＩＩＩ−２０６、ＩＩＩ−２１０、ＩＩＩ−２１２、ＩＩＩ−２１４、ＩＩＩ−２１６、ＩＩＩ−２１８、ＩＩＩ−２２０、ＩＩＩ−２２２、ＩＩＩ−２２４、ＩＩＩ−２２６、ＩＩＩ−２２９〜ＩＩＩ−２３１、ＩＩＩ−２３３、ＩＩＩ−２３５、ＩＩＩ−２３７〜ＩＩＩ−２３９およびＩＩＩ−２４０の化合物のナトリウムまたはカリウム塩である。
【００３４】
本発明のこの第１０実施形態の第３態様では、該薬学的に許容され得る塩が、上記に示した式ＩＩＩ−２０５の化合物のナトリウムまたはカリウム塩である。
【００３５】
本発明の第１１実施形態は、上記の一般法のいずれか１つおよび／または第１〜第１０実施形態のいずれか１つによる方法によって調製される式Ｉの化合物またはその薬学的に許容され得る塩に関する。この第１１実施形態のすべての態様において、すべての基は、上記の一般法および／または上記の第１〜第１０実施形態のいずれかで示したとおりである。
【００３６】
第１１実施形態の第１態様は、ｐとｑがともに１であり；Ｒ１が、ＣＯＮＲ１０ＳＯ２Ｒ６であり；Ｒ２が、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ２〜Ｃ６アルケニルであり；Ｒ３が、０〜３個のハロ置換基で置換されたＣ５〜Ｃ６シクロアルキルまたはＣ１〜Ｃ８アルキルであり；Ｒ５が、Ｈ、ＦまたはＣｌであり；Ｒ６が、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルであり；Ｙが、Ｃ（＝Ｏ）であり；Ｚが、Ｏ、ＣＨ２、ＮＨまたはＮ（ＣＨ３）であり；Ｍが、Ｃ１〜Ｃ８アルキレンであり、ここで、該Ｍアルキレンは、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）またはアリール（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）からなる群から選択される０〜２個の置換基で置換されており、Ｍの隣接する２つの置換基（存在している場合）は、任意選択で、一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０〜２個のへテロ原子を含有する３〜６員の環式の環を形成しており；Ｒ１０は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである化合物に関する。
【００３７】
第１１実施形態の第２態様では、式Ｉの化合物が、上記に示した化合物ＩＩＩ−５〜ＩＩＩ−７、ＩＩＩ−３５〜ＩＩＩ−５２、ＩＩＩ−７１〜ＩＩＩ−９１、ＩＩＩ−１１１〜ＩＩＩ−１３１、ＩＩＩ−１５２〜ＩＩＩ−１７２、ＩＩＩ−２００〜ＩＩＩ−２０６、ＩＩＩ−２１０、ＩＩＩ−２１２、ＩＩＩ−２１４、ＩＩＩ−２１６、ＩＩＩ−２１８、ＩＩＩ−２２０、ＩＩＩ−２２２、ＩＩＩ−２２４、ＩＩＩ−２２６、ＩＩＩ−２２９〜ＩＩＩ−２３１、ＩＩＩ−２３３、ＩＩＩ−２３５、ＩＩＩ−２３７〜ＩＩＩ−２３９およびＩＩＩ−２４０からなる群から選択される。
【００３８】
第１１実施形態の第３態様は、上記に示した式ＩＩＩ−２０５の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくは水和物である式Ｉの化合物に関する。
【００３９】
本発明の第１２実施形態において、本発明の化合物は、上記の一般法のいずれか１つおよび／または第１〜第１０実施形態のいずれか１つによる方法によって調製され、以下の実施例１〜５に示す例示的な種から選択される。
【００４０】
本発明の第１３実施形態において、本発明の化合物は、上記の一般法のいずれか１つおよび／または第１〜第１０実施形態のいずれか１つによる方法によって調製され、以下の実施例６および７に示す例示的な種の例示的な安定な結晶性形態から選択される。該安定な結晶性形態は、銅Ｋ−α線（すなわち、放射線源はＣｕ  Ｋα１線とＫα２線の組合せ）を用いて得られる、表示した２Θ値（すなわち、２Θ値での反射）（単位：度）を含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。この実施形態および以下の同様の実施形態のすべての態様において、用語「約」は、２Θ値の各々を修飾すると理解されたい；すなわち、「約１７．８、１９．９、２１．０および２１．８」という表現は、「約１７．８、約１９．９、約２１．０および約２１．８」の簡略形である。この実施形態の特定の態様では、該化合物が、
銅Ｋ−α線を放射線源として使用したとき、約６．１±０．１、８．７±０．１および１２．３±０．１の２Θ値（単位：度）を含む粉末ｘ線回折を有する化合物ＩＩＩ−２０５のカリウム塩の安定な結晶性エタノール溶媒和物；
銅Ｋ−α線を放射線源として使用したとき、約７．４±０．１、８．２±０．１および１５．１±０．１の２Θ値（単位：度）を含む粉末ｘ線回折を有する化合物ＩＩＩ−２０５のカリウム塩の安定な結晶性エタノール溶媒和物；
銅Ｋ−α線を放射線源として使用したとき、約６．３±０．１、８．９±０．１および１９．６±０．１の２Θ値（単位：度）を含む粉末ｘ線回折を有する化合物ＩＩＩ−２０５のカリウム塩の安定な結晶性水和物；
銅Ｋ−α線を放射線源として使用したとき、約６．２±０．１、１２．４±０．１および１４．８±０．１の２Θ値（単位：度）を含む粉末ｘ線回折を有する化合物ＩＩＩ−２０５のカリウム塩の安定な結晶性水和物；
銅Ｋ−α線を放射線源として使用したとき、約８．７±０．１、１６．２±０．１および１９．４±０．１の２Θ値（単位：度）を含む粉末ｘ線回折を有する化合物ＩＩＩ−２０５のカリウム塩の安定な結晶性水和物；
銅Ｋ−α線を放射線源として使用したとき、約８．６±０．１、１６．３±０．１および１８．９±０．１の２Θ値（単位：度）を含む粉末ｘ線回折を有する化合物ＩＩＩ−２０５のカリウム塩の安定な結晶性水和物；
銅Ｋ−α線を放射線源として使用したとき、約８．７±０．１、１８．０±０．１および１８．６±０．１の２Θ値（単位：度）を含む粉末ｘ線回折を有する化合物ＩＩＩ−２０５のカリウム塩の安定な結晶性水和物；
銅Ｋ−α線を放射線源として使用したとき、約４．４±０．１、１６．０±０．１および１７．７±０．１の２Θ値（単位：度）を含む粉末ｘ線回折を有する化合物ＩＩＩ−２０５の遊離酸の安定な結晶性酢酸エチル溶媒和物；
銅Ｋ−α線を放射線源として使用したとき、約１１．８４±０．１、１６．５±０．１および１８．１±０．１の２Θ値（単位：度）を含む粉末ｘ線回折を有する化合物ＩＩＩ−２０５の遊離酸の安定な結晶性水和物；
銅Ｋ−α線を放射線源として使用したとき、約１７．０±０．１、１８．３±０．１および２０．３±０．１の２Θ値（単位：度）を含む粉末ｘ線回折を有する化合物ＩＩＩ−２０５の遊離酸の安定な結晶性ヘプタン溶媒和物；ならびに
銅Ｋ−α線を放射線源として使用したとき、約１１．２±０．１、１４．２±０．１および２０．６±０．１の２Θ値（単位：度）を含む粉末ｘ線回折を有する化合物ＩＩＩ−２０５の遊離酸の安定な結晶性無水和物
からなる群から選択される。
【００４１】
この第１３実施形態のさらにより特定の態様では、該化合物が、
銅Ｋ−α線を放射線源として使用したとき、約６．１±０．１、７．１±０．１、８．７±０．１、１０．３±０．１、１２．３±０．１、１３．６±０．１、１６．１±０．１、２０．９±０．１および２２．１±０．１の２Θ値（単位：度）を含む粉末ｘ線回折を有する化合物ＩＩＩ−２０５のカリウム塩の安定な結晶性エタノール溶媒和物；
銅Ｋ−α線を放射線源として使用したとき、約４．５±０．１、６．１±０．１、７．４±０．１、８．２±０．１、１０．４±０．１、１５．１±０．１、１６．２±０．１、１８．９±０．１および２０．８±０．１の２Θ値（単位：度）を含む粉末ｘ線回折を有する化合物ＩＩＩ−２０５のカリウム塩の安定な結晶性エタノール溶媒和物；
銅Ｋ−α線を放射線源として使用したとき、約６．３±０．１、７．３±０．１、８．９±０．１、９．７±０．１、１０．６±０．１、１３．９±０．１、１４．６±０．１、１６．０±０．１、１８．０±０．１および１９．６±０．１の２Θ値（単位：度）を含む粉末ｘ線回折を有する化合物１１１−２０５のカリウム塩の安定な結晶性水和物；
銅Ｋ−α線を放射線源として使用したとき、約６．２±０．１、７．４±０．１、１２．４±０．１、１４．８±０．１、１７．３±０．１および２０．４±０．１の２Θ値（単位：度）を含む粉末ｘ線回折を有する化合物ＩＩＩ−２０５のカリウム塩の安定な結晶性水和物；
銅Ｋ−α線を放射線源として使用したとき、約６．１±０．１、７．２±０．１、８．７±０．１、１０．４±０．１、１２．３±０．１、１４．９±０．１、１６．２±０．１、１７．８±０．１、１９．４±０．１および２４．７±０．１の２Θ値（単位：度）を含む粉末ｘ線回折を有する化合物ＩＩＩ−２０５のカリウム塩の安定な結晶性水和物；
銅Ｋ−α線を放射線源として使用したとき、約４．７±０．１、６．３±０．１、８．１±０．１、８．６±０．１、１２．４±０．１、１５．２±０．１、１６．３±０．１、１７．２±０．１、１８．９±０．１および２３．４±０．１の２Θ値（単位：度）を含む粉末ｘ線回折を有する化合物ＩＩＩ−２０５のカリウム塩の安定な結晶性水和物；
銅Ｋ−α線を放射線源として使用したとき、約８．７±０．１、９．９±０．１、１１．２±０．１、１２．９±０．１、１３．９±０．１、１４．５±０．１、１８．０±０．１、１８．６±０．１および２２．４±０．１の２Θ値（単位：度）を含む粉末ｘ線回折を有する化合物ＩＩＩ−２０５のカリウム塩の安定な結晶性水和物；
銅Ｋ−α線を放射線源として使用したとき、約４．４±０．１、１１．６±０．１、１１．８±０．１、１３．２±０．１、１３．７±０．１、１４．５±０．１、ｌ６．０±０．１、１６．４±０．１、１７．７±０．１および１８．４±０．１の２Θ値（単位：度）を含む粉末ｘ線回折を有する化合物ＩＩＩ−２０５の遊離酸の安定な結晶性酢酸エチル溶媒和物；
銅Ｋ−α線を放射線源として使用したとき、約９．１±０．１、１１．８±０．１、１２．２±０．１、１４．４±０．１、１６．５±０．１、１８．１±０．１、１８．５±０．１、１８．６±０．１、２２．０±０．１および２２．７±０．１の２Θ値（単位：度）を含む粉末ｘ線回折を有する化合物ＩＩＩ−２０５の遊離酸の安定な結晶性水和物；
銅Ｋ−α線を放射線源として使用したとき、約１０．９±０．１、１２．５±０．１、１５．９±０．１、１６．５±０．１、１７．０±０．１、１８．３±０．１、１９．５±０．１、２０．３±０．１、２１．９±０．１および２２．３±０．１の２Θ値（単位：度）を含む粉末ｘ線回折を有する化合物ＩＩＩ−２０５の遊離酸の安定な結晶性ヘプタン溶媒和物；ならびに
銅Ｋ−α線を放射線源として使用したとき、約２．４±０．１、３．９±０．１、１１．２±０．１、１４．２±０．１、１６．４±０．１、１７．２±０．１、１９．１±０．１、２０．１±０．１、２０．６±０．１および２２．１±０．１の２Θ値（単位：度）を含む粉末ｘ線回折を有する化合物ＩＩＩ−２０５の遊離酸の安定な結晶性無水和物
からなる群から選択される。
【００４２】
本発明の他の実施形態としては、以下のものが挙げられる。
【００４３】
（ａ）有効量の式Ｉの化合物と薬学的に許容され得る担体とを含む医薬組成物
（ｂ）さらに、ＨＣＶ抗ウイルス剤、免疫調節薬および抗感染剤からなる群から選択される第２の治療用薬剤を含む（ａ）の医薬組成物
（ｃ）ＨＣＶ抗ウイルス剤が、ＨＣＶプロテアーゼ阻害薬およびＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害薬からなる群から選択される抗ウイルス薬である（ｂ）の医薬組成物
（ｄ）（ｉ）式Ｉの化合物と、（ｉｉ）ＨＣＶ抗ウイルス剤、免疫調節薬および抗感染剤からなる群から選択される第２の治療用薬剤との複合医薬であって、式Ｉの化合物と第２の治療用薬剤が、それぞれ、ＨＣＶ  ＮＳ３活性の阻害、あるいはＨＣＶ感染の処置および／またはＨＣＶ感染の症状の尤度もしくは重症度の低減、あるいは細胞主体の系におけるＨＣＶウイルスの複製および／またはＨＣＶウイルスの生成の阻害のために該複合薬が有効となる量で使用される複合医薬
（ｅ）ＨＣＶ抗ウイルス剤が、ＨＣＶプロテアーゼ阻害薬およびＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害薬からなる群から選択される抗ウイルス薬である（ｄ）の複合薬
（ｆ）対象に有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む、ＨＣＶ  ＮＳ３活性の阻害を、それを必要とする対象において行なう方法
（ｇ）対象に有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む、ＨＣＶ感染の処置および／またはＨＣＶ感染の症状の尤度もしくは重症度の低減を、それを必要とする対象において行なう方法
（ｈ）式Ｉの化合物が、ＨＣＶ抗ウイルス剤、免疫調節薬および抗感染剤からなる群から選択される有効量の少なくとも１種類の第２の治療用薬剤と併用して投与される（ｇ）の方法
（ｉ）ＨＣＶ抗ウイルス剤が、ＨＣＶプロテアーゼ阻害薬およびＨＣＶ  ＮＳ３ポリメラーゼ阻害薬からなる群から選択される抗ウイルス薬である（ｈ）の方法
（ｊ）対象に有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む、細胞主体の系においてＨＣＶウイルスの複製および／またはＨＣＶウイルスの生成を阻害する方法
（ｋ）式Ｉの化合物が、ＨＣＶ抗ウイルス剤、免疫調節薬および抗感染剤からなる群から選択される有効量の少なくとも１種類の第２の治療用薬剤と併用して投与される（ｊ）の方法
（ｌ）ＨＣＶ抗ウイルス剤が、ＨＣＶプロテアーゼ阻害薬およびＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害薬からなる群から選択される抗ウイルス薬である（ｋ）の方法
（ｍ）対象に、（ａ）、（ｂ）もしくは（ｃ）の医薬組成物または（ｄ）もしくは（ｅ）の複合薬を投与することを含む、ＨＣＶ  ＮＳ３活性の阻害を、それを必要とする対象において行なう方法
（ｎ）対象に、（ａ）、（ｂ）もしくは（ｃ）の医薬組成物または（ｄ）もしくは（ｅ）の複合薬を投与することを含む、ＨＣＶ感染の処置および／またはＨＣＶ感染の症状の尤度もしくは重症度の低減を、それを必要とする対象において行なう方法
上記に示した化合物および塩の諸実施形態において各実施形態を１つ以上の他の実施形態と、安定な化合物または塩が得られ、かつ該実施形態の記載内容と整合するような範囲内で組み合わせてもよいことは理解されよう。さらに、上記の（ａ）〜（ｎ）に示した組成物および方法の実施形態は、該化合物および／または塩のあらゆる実施形態（例えば、実施形態の組合せの結果の実施形態など）を含むことは理解されよう。
【００４４】
また、本発明は、（ａ）ＨＣＶ  ＮＳ３活性の阻害、あるいは（ｂ）ＨＣＶ感染の処置および／またはＨＣＶ感染の症状の尤度もしくは重症度の低減、あるいは（ｃ）医療における使用における（ｉ）、該阻害あるいは低減あるいは使用のための医薬として（ｉｉ）、または該阻害あるいは低減あるいは使用のための医薬の調製における（ｉｉｉ）使用のための本発明の化合物を含む。このような使用において、本発明の化合物は、任意選択で、ＨＣＶ抗ウイルス剤、抗感染剤および免疫調節薬から選択される１種類以上の第２の治療用薬剤と併用して使用され得る。
【００４５】
本発明のさらなる実施形態としては、使用される本発明の化合物が、上記の化合物の実施形態、態様、類型、亜類型または特徴のうちの１つの化合物である、上記の（ａ）〜（ｎ）に示した医薬組成物、複合薬および方法、ならびに先の段落に示した使用が挙げられる。このような実施形態のすべてにおいて、該化合物は、任意選択で、適宜、薬学的に許容され得る塩または水和物の形態で使用され得る。
【００４６】
本明細書で用いる場合、用語「アルキル」は、指定された範囲の数の炭素原子を有する任意の線状または分枝鎖のアルキル基を指す。したがって、例えば、「Ｃ１〜６アルキル」（あるいは「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」）は、ヘキシルアルキルおよびペンチルアルキル異性体ならびにｎ−、イソ−、ｓｅｃ−およびｔ−ブチル、ｎ−およびイソプロピル、エチルおよびメチルのすべてを指す。アルキル基は、本記載のとおりに置換されたものであってもよい。
【００４７】
用語「ハロゲン化された」は、基または分子において、水素原子がハロゲンで置き換えられていることを指す。同様に、用語「ハロアルキル」は、ハロゲン化されたアルキル基を指す。用語「ハロゲン」（あるいは「ハロ」）は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素の原子を指す（択一的に、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードとも指す）。
【００４８】
用語「アルコキシ」は、「アルキル−Ｏ−」基を指す。アルコキシ基は、本記載のとおりに置換されたものであってもよい。
【００４９】
用語「シクロアルキル」は、指定された範囲の数の炭素原子を有するアルカンまたはアルケンの任意の環式の環を指す。したがって、例えば、「Ｃ３〜８シクロアルキル」（あるいは「Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル」）は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルを指す。用語「シクロアルコキシ」は、「シクロアルキル−Ｏ−」基を指す。シクロアルキル基は、本記載のとおりに置換されたものであってもよい。
【００５０】
用語「アリール」（あるいは「アリール環系」）は、芳香族の炭素環式の単環系および多環系（多環系内の個々の炭素環式の環は単結合によって互いに縮合または結合している）を指す。本明細書で用いる場合、アリールと指す用語は、独立してＮ、ＯおよびＳから選択される０〜４個のへテロ原子（非炭素原子）を含む芳香族の炭素環式の単環系および多環系を含む。好適なアリール基としては、フェニル、ナフチル、ビフェニレニル、ピリジニル、ピリミジニルおよびピロリル、ならびに以下に考察するものが挙げられる。アリール基は、本記載のとおりに置換されたものであってもよい。アリール環系は、適切な場合は、特定の環内原子が結合する可変部の表示を含むものであり得る。特に記載のない限り、アリール環系に対する置換基は、いずれの環内原子に結合されていてもよいが、かかる結合によって安定な環系の形成がもたらされるものとする。
【００５１】
用語「炭素環」（およびその語尾変化形（「炭素環式」など））は、本明細書で用いる場合、特に記載のない限り、（ｉ）Ｃ５〜Ｃ７の飽和もしくは不飽和の単環、または（ｉｉ）Ｃ８〜Ｃ１０の飽和もしくは不飽和の二環系を指す。（ｉｉ）の各環は、他方の環と独立しているか、または他方の環に縮合しているかのいずれかであり、各環は飽和または不飽和である。炭素環基は、本記載のとおりに置換されたものであってもよい。炭素環が、独立してＮ、ＯおよびＳから選択される１個以上のへテロ原子を含有している場合、該炭素環は、「複素環」（以下に定義）と称されることがあり得る。炭素環は該分子の残部に、安定な化合物がもたらされるいずれの炭素または窒素原子で結合されていてもよい。二環式の縮合炭素環は、該炭素環のサブセットである；すなわち、用語「二環式の縮合炭素環」は、一般的に、Ｃ８〜Ｃ１０の二環式の環系を指し、ここで、各環は飽和または不飽和であり、隣接する２個の炭素原子は該環系内の各環に共有されている。両方の環が飽和型である二環式の縮合炭素環は、二環式の飽和環系である。炭素環式の飽和環は、シクロアルキル環（例えば、シクロプロピル、シクロブチルなど）とも称される。一方または両方の環が不飽和である二環式の縮合炭素環は、二環式の不飽和環系である。炭素環の環系は、適切な場合は、特定の環内原子が結合する可変部の表示を含むものであり得る。特に記載のない限り、該環系に対する置換基はいずれの環内原子に結合されていてもよいが、かかる結合によって安定な環系の形成がもたらされるものとする。
【００５２】
特に記載のない限り、用語「複素環」（およびその語尾変化形（「複素環式」または「ヘテロシクリル」など））は、広く、（ｉ）安定な５〜７員の飽和もしくは不飽和の単環式の環、または（ｉｉ）安定な８〜１０員の二環式の環系を指し、ここで、（ｉｉ）の各環は、他方の環（１つまたは複数）と独立しているか、または該他方の環に縮合しており、各環は飽和または不飽和であり、該単環式の環または二環式の環系は、独立してＮ、ＯおよびＳから選択される１個以上のへテロ原子（例えば、１〜６個のへテロ原子、または１〜４個のへテロ原子）を含有しており、残りは炭素原子であり（単環式の環は、典型的には少なくとも１個の炭素原子を含有しており、二環式の環系は、典型的には少なくとも２個の炭素原子を含有している）；窒素およびイオウへテロ原子の任意の１個以上が任意選択で酸化されており、窒素へテロ原子の任意の１個以上が任意選択で第４級化されている。特に指定のない限り、複素環式の環は、いずれのへテロ原子または炭素原子に結合されていてもよいが、該結合によって安定な構造の作出がもたらされるものとする。複素環基は、本記載のとおりに置換されたものであってもよく、特に指定のない限り、置換基は環内のいずれの原子（へテロ原子であれ、炭素原子であれ）に結合されていてもよいが、安定な化学構造が得られるものとする。代表例としては、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼパニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、およびテトラヒドロフリル（またはテトラヒドロフラニル）が挙げられる。そうでないことを明示していない限り、用語「ヘテロアリール環系」は、独立してＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のへテロ原子（非炭素原子）を含有する上記に定義したアリール環系を指す。少なくとも１個の窒素原子を含有する置換型ヘテロ（ｈｅｔｅｒ）芳香族環（例えば、ピリジン）の場合、かかる置換は、Ｎ−オキシドの形成をもたらすものであり得る。ヘテロ芳香族環の代表例としては、ピリジル、ピロリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チエニル（またはチオフェニル）、チアゾリル、フラニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、およびチアジアゾリルが挙げられる。二環式の複素環の代表例としては、ベンゾトリアゾリル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリニル、イソインドリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、クロマニル、イソクロマニル、テトラヒドロキノリニル、キノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾ−１，４−ジオキシニルおよびベンゾ−１，３−ジオキソリルが挙げられる。
【００５３】
「置換された」ものだけを具体的に記載していない限り、アルキル、シクロアルキルおよびアリール基は置換されたものでない。好ましくは、置換基は、限定されないが、ハロ、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、−ＣＦ３、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＮＯ２、オキソ、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）０〜２−、アリール−Ｓ（０）０〜２−、（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）Ｓ（０）０〜２（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−、（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、Ｈ２Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＣＦ３、（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）ＯＣ（Ｏ）−、（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）Ｃ（０）１〜２（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−、（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアルキル、ハロ−アリール、ハロ−アラルキル、ハロ−複素環およびハロ−ヘテロシクリルアルキルを含む群から選択される。
【００５４】
そうでないことを明示していない限り、本明細書に記載した範囲はすべて両端を含む。例えば、「０〜３個のへテロ原子」を含有すると記載されたヘテロアリール環は、該環が０、１、２、または３個のへテロ原子を含有するものであり得ることを意味する。また、本明細書に記載した範囲はいずれも、その範囲内で、該範囲内のあらゆる下位範囲を含むことは理解されよう。また、へテロ原子ＮおよびＳの酸化された形態も本発明の範囲に含まれる。また、用語「または／もしくは（ｏｒ）」は、本明細書で用いる場合、選択肢が、適切な場合は組み合わされ得ることを表す；すなわち、用語「または／もしくは」は、列挙された各選択肢の個別の場合ならびに組合せの場合を含む。
【００５５】
任意の可変部（例えば、Ｒ５またはＲ６）が任意の構成において、または式Ｉもしくは本発明の化合物を図示および説明する任意の他の式において１回より多く存在する場合、各存在に対するその定義は、他のどの存在におけるその定義とも独立している。また、置換基および／または可変部の組合せは、かかる組合せによって安定な化合物がもたらされる場合でのみ可能である。
【００５６】
そうでないことを明示していない限り、名称を示した置換基による置換は任意の原子において可能であるが、かかる置換は化学的に可能であり、安定な化合物をもたらすものであるとする。「安定な」化合物は、調製および単離が可能であり、かつその構造および特性が、本明細書に記載の目的（例えば、対象に対する治療的または予防的投与）のために該化合物を使用することが可能であるのに充分な期間、未変化のままであるか、または本質的に未変化のままであるようにされ得る化合物である。
【００５７】
置換基および置換基パターンの選択の結果、一部の特定の本発明の化合物は不斉中心を有する場合があり得、立体異性体の混合物として、または個々のジアステレオマーもしくはエナンチオマーとして存在する場合があり得る。このような化合物の異性体形態はすべて、単離された状態であれ、混合物の状態であれ、本発明の範囲に含まれる。
【００５８】
本発明によって調製される化合物は、Ｅ．Ｌ．ＥｌｉｅｌおよびＳ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ，Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９４，第１１１９〜１１９０頁）に記載のような不斉中心、キラル軸またはキラル面の結果、キラルであり得、単一の光学異性体として、または任意の数の考えられ得る光学異性体の混合物（例えば、ラセミ化合物、ラセミ混合物、ジアステレオマー、ジアステレオマー混合物、エナンチオマー、およびエナンチオマー混合物）として存在するものであり得る。一部の特定の場合では、開示した本化合物は、互変異性体として存在するものであり得、１つの互変異性体構造しか図示していないが、すべての互変異性体形態が本発明の範囲に包含されることを意図する。すなわち、本発明の解釈上、式Ｉの化合物に対する参照は、該化合物自体、またはそのいずれか１つの互変異性体自体、または２種類以上の互変異性体の混合物に対する参照である。
【００５９】
一般的に、エナンチオマー的に純粋な形態の本発明の化合物を投与することが好ましい。ラセミ混合物は、いくつかの慣用的な方法のいずれかによって、その個々のエナンチオマーに分離され得る。このようなものとしては、キラルクロマトグラフィー、キラル助剤を用いた誘導体化の後、クロマトグラフィーまたは晶出による分離、およびジアステレオマー塩の分別結晶が挙げられる。
【００６０】
本発明の化合物は、薬学的に許容され得る塩の形態で投与され得る。用語「薬学的に許容され得る塩」は、親化合物の有効性を有するが、生物学的または他の点で望ましくないものでない（例えば、そのレシピエントに対して毒性でなく、あるいは有害でもない）塩を指す。好適な塩としては酸付加塩が挙げられ、これは、例えば、本発明の化合物の溶液を、薬学的に許容され得る酸（塩酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸または安息香酸など）の溶液と混合することにより形成され得る。本発明の化合物の多くは酸性部分を担持しており、その場合、その好適な薬学的に許容され得る塩としては、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウムまたはカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウムまたはマグネシウム塩）、および適当な有機リガンドとともに形成される塩（第４級アンモニウム塩など）が挙げられ得る。また、酸（−ＣＯＯＨ）またはアルコール基が存在している場合、該化合物の溶解性または加水分解特性を改良するために、薬学的に許容され得るエステルが使用され得る。
【００６１】
用語「投与」およびその語尾変化形（例えば、化合物を「投与すること」）は、本発明の化合物に関して、該化合物または該化合物のプロドラッグを、処置を必要とする個体に提供することを意味する。本発明の化合物またはそのプロドラッグは、１種類以上の他の活性薬剤（例えば、ＨＣＶ感染の処置に有用な抗ウイルス剤）と併用して提供され、「投与」およびその語尾変化形は、各々、該化合物または塩（もしくは水和物）と他の薬剤を並行して提供すること、および逐次提供することを含むと理解されたい。
【００６２】
本明細書で用いる場合、用語「組成物」は、指定された成分を含む生成物、ならびに指定された成分を合わせることにより直接または間接的に得られる任意の生成物を包含することを意図する。
【００６３】
「薬学的に許容され得る」により、医薬組成物の諸成分が互いに適合性でなければならず、そのレシピエントに対して有害であってはならないことを意図する。
【００６４】
用語「対象」（または、本明細書において「患者」と称する）および「細胞主体の系」は、本明細書で用いる場合、処置、観察または実験の対象となった動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを指す。
【００６５】
用語「薬学的に許容され得る塩」は、薬学的に許容され得る無毒性の塩基または酸、例えば、無機系または有機系の塩基および無機系または有機系の酸から調製される塩を指す。無機塩基から誘導される塩は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン塩、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などを含むものである。特に好ましいのは、アンモニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウムおよびナトリウムの塩である。薬学的に許容され得る有機系の無毒性塩基から誘導される塩としては、第１級、第２級および第３級アミン、置換型アミン、例えば、天然に存在する置換型アミン、環状アミン、および塩基性のイオン交換樹脂（アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなど）などの塩が挙げられる。
【００６６】
本発明の化合物が塩基性である場合、塩は、薬学的に許容され得る無毒性の酸、例えば、無機酸および有機酸から調製されるものであり得る。かかる酸としては、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンフルスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、マロン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、プロピオン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸などが挙げられる。特に好ましいのは、クエン酸、フマル酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、および酒石酸である。
【００６７】
本発明によってもたらされる化合物は、ＨＣＶ  ＮＳ３阻害薬化合物の作製において有用な中間体であるか、あるいはそれ自体が、単独または他の活性薬剤と併用して、ＨＣＶ感染によって引き起こされる病状、またはＨＣＶ感染の抑止によって改善され得る病状の処置に有用な、および／またはＨＣＶ感染の症状の尤度もしくは重症度の低減に有用なＨＣＶ  ＮＳ３阻害薬化合物である。例えば、本発明の化合物は、輸血、体液交換、咬傷、偶発的な針による刺傷、または手術中での患者の血液への曝露などにより過去にＨＣＶに曝露された可能性のあるときのＨＣＶによる感染の処置に有用である。処置は、開示した方法によって得た最終生成物を、かかる処置を必要とする哺乳動物に投与することによって行なわれる。また、このような化合物は、単独または他の活性薬剤と併用される医薬組成物中の成分として有用である。
【００６８】
以下のスキームおよび実施例は、本発明に包含される方法の例示である。当業者にはすぐにわかるように、本明細書において例示した基質上の置換基および置換パターンは、必要以上に実験を行なうことなく、容易に入手可能な出発物質、試薬および慣用的な手順または変形法を選択することによって改良され得る。以下および本開示全体において用いる場合、「室温」または「ＲＴ」は、なんら冷却手段または加熱手段を使用せずに、反応を周囲温度で行なったことを示す。「室温」は約２５℃である。
【００６９】
したがって、以下の例示的な実施例は、記載の化合物または例示の目的で使用したいずれかの特定の置換基に限定されない。スキームに示した置換基の番号付けは、特許請求の範囲で使用したものと必ずしも相関しておらず、しばしば、明確にするために、該化合物には、上記で定義した式Ｉの定義下で可能な多数の置換基の代わりに単一の置換基が結合されているように示している。
【００７０】
本発明の方法は式Ｉの化合物の調製に有用である。本発明の化合物は、以下の反応スキームおよび実施例またはその変形法に従い、容易に入手可能な出発物質、試薬および慣用的な合成手順を用いて容易に調製され得る。また、このような反応において、それ自体は当業者に既知の変種体を利用することも可能であるが、さらに詳細には記載しない。さらに、本発明の化合物の他の調製方法は、以下の反応スキームおよび実施例に鑑みると、当業者にはすぐにわかるであろう。特に記載のない限り、可変部はすべて上記に定義したとおりである。以下の反応スキームおよび実施例は、本発明およびその実施を例示するために示したものにすぎない。
略号
％ｅｅまたは％ＥＥ  エナンチオマー過剰パーセント
Ａ％  面積パーセント
ＡＣＥ−Ｃｌ  クロロギ酸１−クロロエチル
ＡＹ  アッセイ収率
ＢＢＩ  ブロモベンジルイソインドリン
ＢＨＴ  ブチル化ヒドロキシトルエン（２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メチルフェノール）
ＢｎＮＨ２  ベンジルアミン
Ｂｏｃ，ｂｏｃまたはＢＯＣ  ｔ−ブチルオキシカルボニル
Ｂｚ２Ｏ２  ベンゾイルペルオキシド
ＣｂｚまたはＣＢＺ  カルボベンジルオキシ
ＣＤＩ  Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール
ＣＨ２Ｏ  ホルムアルデヒド
Ｃｓ２ＣＯ３  炭酸セシウム
ＤＢＵ  １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン
ＤＣＨＡ  ジシクロヘキシルアミン
ＤｉＢＡｌ−Ｈ  水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＩＰＥＡ  ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ  ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ  ジメチルホルムアミド
ＤＭＰＵ  Ｎ，Ｎ’−ジメチル−Ｎ，Ｎ’−トリメチレン尿素
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ  Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド
ＧＣ  ガスクロマトグラフィー
Ｈ２  水素または水素雰囲気
Ｈ３ＰＯ４  リン酸
ＨＡＴＵ  Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾル−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＢｒ  臭化水素酸
ＨＣｌ  塩酸
Ｈｇ  水銀
ＨＯＢｔ  １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＯＰＯ  ２−ヒドロキシピリジンＮ−オキシド
ＨＰＬＣ  高速液体クロマトグラフィー
ｉＰＡｃ  酢酸イソプロピル
Ｋ２ＨＰＯ４  二塩基性リン酸カリウム
ＫＦ  カール・フィッシャー滴定水分
ＫＯＨ  水酸化カリウム
ＫＯｔ−Ｂｕ  カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（また、カリウムｔ−ブトキシド）
ＬｉＯＨ  水酸化リチウム
Ｍｅ  メチル
ＭｅＣＮまたはＣＨ３ＣＮ  アセトニトリル
ＭｅＣｙ  メチルシクロヘキサン
ＭｅＯＨまたはＣＨ３ＯＨ  メタノール
ＭｅＳＯ３ＨまたはＭｓＯＨ  メタンスルホン酸
ＭｇＳＯ４  硫酸マグネシウム
ＭＬ減量  母液減量
ＭＴＢＥ  メチルｔ−ブチルエーテル
Ｎ２  窒素または窒素雰囲気
Ｎａ２ＣＯ３  炭酸ナトリウム
ＮａＨＣＯ３  炭酸水素ナトリウム（重炭酸ナトリウム）
ＮａＯＨ  水酸化ナトリウム
ＮａＯＭｅ  ナトリウムメトキシド
ＮＢＳ  Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＮＭＰ  Ｎ−メチルピロリジノン
ＮＭＲ  核磁気共鳴分光法
Ｐｄ（ｔＢｕ３Ｐ）２  ビス−（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム
Ｐｄ／Ｃ  パラジウム担持炭素
ＰｄＣｌ２（ＣＨ３ＣＮ）２  二塩化パラジウムのアセトニトリル錯体
Ｐｄ（ＯＡｃ）２  酢酸パラジウム
ＰｈＣＨＯ  ベンズアルデヒド
ＰｈＣｌ  クロロベンゼン
ＰｈＭｅ  トルエン
ＲＨ  相対湿度
ＲＴ  室温、およそ２５℃
Ｒｕ／Ｃ  ルテニウム担持炭素
Ｂｕ３Ｐ  トリ−ｔ−ブチルホスフィン
ＴＥＡまたはＮＥｔ３  トリエチルアミン
ＴＦＡ  トリフルオロ酢酸
ＴＧ  熱重量（ｔｈｅｒｍｏｇｒａｖｉｔｒｉｃ）解析
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン
ＴｓＯＨまたはＰＴＳＡ  ｐ−トルエンスルホン酸
Ｘ−Ｐｈｏｓ  ２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル
ＸＲＰＤ  粉末Ｘ線回折
中間体
中間体Ａ
中間体Ａ１
【００７１】
【化１０】
2013503176.tif 000019
【００７２】
工程１
【化１１】
2013503176.tif 000020
蒸気加熱ポットを備えた１００Ｌ容の丸底ガラス槽に、Ｎ２下で、３−ブロモ−ｏ−キシレン（９９％，７ｋｇ，３７．８ｍｏｌ）、ＰｈＣｌ（７０Ｌ）、ＮＢＳ（１１．９ｋｇ）およびＢｚ２Ｏ２（１８．２ｇ）を添加した。反応混合物を８８℃まで加熱した。このバッチを同温度で１５時間撹拌した。２回目の分割量のＮＢＳ（２．２ｋｇ）およびＢｚ２Ｏ２（９．１ｇ）を添加し、バッチを８８℃で２〜３時間撹拌した。最後の分割量のＮＢＳ（０．７ｋｇ）およびＢｚ２Ｏ２（９．１ｇ）を添加した後、バッチを８８℃で１．５〜２時間撹拌した。
【００７３】
反応をＨＰＬＣアッセイによってモニタリングし、典型的には、この段階で変換は９５％に達した。このバッチを３０℃まで冷却し、２００Ｌ容の抽出器に移した。水（３０Ｌ）を添加し、混合物を１０分間激しく撹拌した。層を分離させた後、底部の有機層を水（２×３０Ｌ）で洗浄し、α，α’−ジブロモ−ｏ−キシレン２の溶液を、さらに精製せずに次の工程反応のために準備した（７５％収率，２８．３５モル，１２０ｍｇ／ｍＬ，全８１Ｌ）。
工程２
【００７４】
【化１２】
2013503176.tif 000021
蒸気加熱ポットを備えた１００Ｌ容の丸底ガラス槽に、Ｎ２下で、α，α’−ジブロモ−ｏ−キシレン２（ＰｈＣｌ中）（２７Ｌ，１２０ｇ／Ｌ，３．２４ｋｇアッセイ）、ＰｈＭｅ（４１Ｌ）およびＮａＨＣＯ３（１．７５ｋｇ）を添加した。反応混合物を、Ｎ２をＲＴで５分間起泡させることにより脱気した。ＢｎＮＨ２（１．０３Ｌ）を最後にＲＴで添加した。次いで、このバッチを９５℃まで加熱し、温度を９０〜９５℃に８時間維持した。次いで、２回目の分割量のＢｎＮＨ２（０．１１Ｌ）を添加し、反応混合物を９０〜９５℃で３〜５時間撹拌した。最後の分割量のＢｎＮＨ２（０．１Ｌ）を添加した後、バッチをさらに３〜５時間、９０〜９５℃で撹拌した。反応をＨＰＬＣアッセイによってモニタリングし、典型的には、変換は９５〜９７モル％に達した（Ｎ−ベンジル化生成物３とジブロモキシレン２のレスポンスファクターは１：１．１（モル基準）である）。
【００７５】
このバッチを２５℃まで冷却し、水（２５Ｌ）でクエンチし、抽出器に移し、層を分離させた。上側の有機層を、さらに精製せずに次の工程の塩形成のために準備した。この段階で、ＰｈＭｅ−ＰｈＣｌ溶液（７０Ｌ）中のＢＢＩ３の典型的なアッセイ収率は７０〜７３％であった。
工程３
【００７６】
【化１３】
2013503176.tif 000022
２００Ｌ容の抽出器に、ＢＢＩ（６．６モル）のＰｈＭｅ−ＰｈＣＩ溶液（７０Ｌ）と１Ｍ  Ｈ３ＰＯ４（４０Ｌ）を添加した。混合物を１０分間激しく撹拌した。層を分離した；有機層を１Ｍ  Ｈ３ＰＯ４（４０Ｌ）で抽出した。抽出した有機層と水層を、ともにＨＰＬＣアッセイによって解析した。必要ならば、すべての生成物を有機層から水層に移すために、さらに１Ｍ  Ｈ３ＰＯ４での抽出が必要となり得る。
【００７７】
合わせた水層を、ＴｓＯＨ一水和物（２．２６ｋｇ）を分割して添加することによって処理した。固形の塩が徐々に形成された；このスラリーを２０〜２５℃で２〜３時間撹拌し、濾過し、湿潤ケークを水（２×１２Ｌ）ですすぎ洗浄した。このケークを、Ｎ２をスイープしながら減圧乾燥させ、生成物４を白色固形物として得た（２．７ｋｇ，９９％ｗｔ）（単独収率９０％）。
工程４
【００７８】
【化１４】
2013503176.tif 000023
５０Ｌ容の抽出器に、ｉＰＡｃ（３９Ｌ）、５Ｎ  ＮａＯＨ（８．０Ｌ，２．１９当量）、および水（３２．０Ｌ）を仕込んだ。撹拌しながら、ＢＢＩ−ＴｓＯＨ塩（８．４２４ｋｇ，１．０当量）をＲＴで添加した。ＢＢＩ−ＴｓＯＨ塩は白色であるが、溶液中では暗橙色であり、通常、かなり急速に分解される。１時間後、水層のｐＨを測定すると約７であった。さらに１０Ｎ  ＮａＯＨ（２．５Ｌ）を添加すると、固形物は５分以内に完全に溶解した。水層の最終ｐＨは１２であった。層を分離し、有機層を水（４０．０Ｌ）で洗浄した。この水洗浄液のｐＨは７であった。洗浄液のＨＰＬＣにより、塩基性の層中のＢＢＩは＜０．０５％および水洗浄液中のＢＢＩは＜．０５％であることが示された。
【００７９】
２０ＬのＢＢＩ溶液を、Ｎ２ライン、熱電対およびバッチ濃縮器を取り付けた５０Ｌ溶の４つ口丸底フラスコに供給した。この溶液を、残留ＢＢＩ溶液中に供給することにより一定容量を維持しながら３０〜３３℃、２７〜２８インチＨｇで蒸留した。次いで、混合物をｉＰＡｃ（３０Ｌ）でフラッシングし、１０Ｌまで濃縮した。ｉＰＡｃ蒸留は、共沸によって水分を除去するために使用される。最終ＫＦは１２９．２μｇ／ｍＬであった。２０ＬのＰｈＣｌを用いた継続的蒸留によって、混合物をクロロベンゼンに溶媒交換した（シーブ乾燥、ＫＦ  ４０μｇ／ｍＬ）。バッチの１Ｈ  ＮＭＲではｉＰＡｃの残留は示されなかった。バッチの最終ＫＦは８３μｇ／ｍＬであった。この溶液に、Ｐｅｌｌｅｔモレキュラーシーブス（４Ａ，８〜１２メッシュ）を添加し、混合物を３０分間撹拌した。反応液をＮ２で不活性にし、ＡＣＥ−Ｃｌ（２．６Ｌ，１．３当量）を４０分間にわたって滴下した。反応液を９０℃まで加熱し、３．５時間保持した。反応は発熱性である（約１５℃上昇）。発熱が加熱前のように低速化するまで反応液をＲＴで２０分間熟成させた。最初は橙色であるこの溶液は、ＡＣＥ付加物２が形成されると粘稠性の黄色スラリーになり、これは、カルバメート中間体３が形成されるにつれて、徐々に溶解して暗い緑色がかった褐色溶液になる。反応物の変換は、ＡＣＥ付加物２からカルバメート中間体３への変換によってモニタリングされる。
【００８０】
反応液を周囲温度まで冷却した。このバッチをＳＯＬＫＡ  ＦＬＯＫに通して濾過してモレキュラーシーブスを除去し、きれいな５０Ｌ容の丸底フラスコ内に移した。ＭｅＯＨ（８．８Ｌ，１１．９当量）を用いてフラスコと濾過ケークをすすぎ洗浄し、濾液を反応フラスコに添加した。わずかな発熱が観察された（５℃上昇）。発熱が低速化するまで反応液を１５分間熟成させた。還流冷却器を取り付け、バッチを窒素下で６５℃まで２時間加熱した。反応が完了しなかったため、さらにＭｅＯＨ（４Ｌ，５．４当量）を添加し、混合物をさらに３０分間還流した。反応中、溶液は暗い紫色になり、大きな白色の結晶が形成され始めた；還流温度に達した直後に晶出を開始した。反応物の変換を塩化ベンジルに対するカルバメート中間体３の比率によって測定し、＞９９．５％であった。反応は、通常、２時間で終了する。固形物を濾過によって単離した（この移動の終了のために母液を使用）。このケークを３：１  ＭｅＣＮ／ＭｅＯＨ（２×４．５Ｌ）で洗浄し、Ｎ２テント下、フィルター上で２日間乾燥させた。生成物を淡いピンク色の結晶性の固形物として（３．７６ｋｇ，９６．６ｗｔ％，＞９９．５Ａ％）、８７．７％の収率（未補正）で得た。母液およびＭｅＣＮ／ＭｅＯＨ洗浄液のＨＰＬＣアッセイでは、それぞれ、０．１１ｇ／Ｌの減量（０．０８％）および０．０２６４ｇ／Ｌの減量（＜０．０５％）が示された。
工程５
【００８１】
【化１５】
2013503176.tif 000024
メカニカルスターラー、還流冷却器、熱電対およびＮ２／真空ラインを備えた５０Ｌ容の４つ口丸底フラスコに、ＤＭＦ（１３Ｌ）、Ｂｏｃ−Ｌ−ヒドロキシプロリンメチルエステル（２．８６ｋｇ，１１．６７ｍｏｌ）およびＣＤＩ（１．８８ｋｇ，１１．６２ｍｏｌ）を仕込んだ。反応液を真空／Ｎ２サイクルで不活性にし、６０〜６５℃まで加熱した。ＣＤＩの添加は吸熱性であり、温度が０℃に低下した。昇温させると、最初のスラリーは溶解した。中間体になる反応は１Ｈ  ＮＭＲによって確認した。ブロモインドリンＨＣｌ（２．６０ｋｇ，１１．０９ｍｏｌ）を反応混合物に添加し、６０〜６５℃での熟成を継続した。混合物は、最初はスラリーであったが、反応が進行するにつれて溶解した。最終反応液は均一な赤味がかった橙色溶液であった。４時間後、反応物の＞９９．５％の変換が示された。
【００８２】
最後の反応溶液に１３ＬのＤＭＦを添加した。水（２６Ｌ）を添加して生成物を晶出させた。２．６Ｌの水の添加後、および４Ｌを添加後に再度、混合物に種晶添加した。種晶添加後の水の添加は、良好な種晶床を形成させるために非常にゆっくり行なった。５Ｌの水を添加すると混合物は非常に粘稠性となり、約１０Ｌを添加すると、最終的に撹拌不可能となった。撹拌を維持するため、混合物中でＮ２を起泡させた。充分な混合が行なわれるのに充分な容量にするため、最後の１６Ｌの水は非常に素早く添加した。最終混合物は非常に粘稠性のピンク色のスラリーであった；生成物は顕微鏡検査によると針状物であった。固形物を濾過によって３０℃で単離した。このケークを１：１  ＤＭＦ／水（２×９Ｌ，交換）次いで、水（２×１０Ｌ，交換，次いで、２４Ｌ，スラリー）で洗浄した。このケークをＮ２下で乾燥させた。１日後、水分の除去を補助するためにケークをヘプタン（１０Ｌ，スラリー）で洗浄した。このケークを、Ｎ２下、フィルター上で５日間乾燥させ、次いで、トレイに移し、真空炉内で、Ｎ２を流しながら４５℃で１日、次いで、一定重量になるまで５５℃で２日間乾燥させた。生成物を薄ピンク色の固形物として（４．７５ｋｇ）９１．２％の収率で得た。
中間体Ａ２
【００８３】
【化１６】
2013503176.tif 000025
工程１
【００８４】
【化１７】
2013503176.tif 000026
１Ｌ容の丸底フラスコ内で、ヒドロキシプロリンメチルエステル（３７．８ｇ，２０８．１ｍｏｌ）を３００ｍＬの１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３に溶解させた。３００ｍＬのｉＰＡｃを添加し、混合物を１０℃まで冷却した。ＣＢＺ−Ｃｌ（２９．５ｍＬ，２０７．５ｍｍｏｌ）を、滴下漏斗から３０分間にわたってゆっくり添加した。得られた二相性混合物を一晩撹拌して完結させた。層を分離し、有機層を１５０ｍＬの水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮すると無色の粗製油状物となり（５４．３３ｇ，９４％収率）、これを、さらに精製せずに使用した。
工程２
【００８５】
【化１８】
2013503176.tif 000027
メカニカルスターラー、熱電対およびＮ２／真空ラインを備えた３Ｌ容の４つ口丸底フラスコに、ＤＭＦ（１９０ｍＬ）、Ｃｂｚ−Ｌ−ヒドロキシプロリンメチルエステル（５４．３３ｇ，１９４，５ｍｍｏｌ）およびＣＤＩ（３０．４０ｇ，１８７．５ｍｍｏｌ）を仕込んだ。反応液を真空／Ｎ２サイクルで不活性にし、６５〜７０℃まで加熱した。１時間後、反応物の中間体への９７％の変換が示された。
【００８６】
ブロモインドリンＨＣｌ（４１．４２ｇ，１７６．６ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、６５〜７０℃での熟成を継続した。混合物は、最初はスラリーであるが、反応が進行するにつれて溶解する。最終反応液は均一な赤味がかった橙色溶液である。６時間後、反応物の＞９９％の変換が示された。最後の反応溶液に１９０ｍＬのＭｅＣＮを添加した。水（３８０ｍＬ）を添加して生成物を晶出させた。６０ｍＬの水の添加後、混合物に種晶添加し、熟成させて種晶床を発達させた。種晶添加後の水の添加は、良好な種晶床を形成させるために非常にゆっくり行なった。添加中、スラリーは非常に粘稠性となり、激しく撹拌することが必要である。固形物を濾過によって単離した。このケークを１：１  ＤＭＦ／水（２００ｍＬ）で、次いで水（２×２００ｍＬ）で洗浄した。このケークを、Ｎ２下にてフィルター上で、次いで、５０℃の真空炉内で６時間乾燥させた。生成物を薄ピンク色の固形物として（８０．６０ｇ）９１％の収率で得た。
中間体Ｂ
中間体Ｂ１
【００８７】
【化１９】
2013503176.tif 000028
工程１
【００８８】
【化２０】
2013503176.tif 000029
５０Ｌ容の丸底フラスコに、ＴＨＦ（１０Ｌ）、ジイソプロピルアミン（３．２５Ｌ，２．３５ｋｇ，２３．２モル）を仕込み、−２０℃あたりまで冷却した。ヘキシルリチウム（２．３Ｍ／ヘキサン，９．６５Ｌ，２２．２モル）を、−２０〜−１０℃で３０分間にわたって添加し、添加終了後、さらに１５分間熟成させた。温度を−１０〜−２０℃に維持しながら、イソ酪酸エチル（２．８４Ｌ，２．４６ｋｇ，２１．１モル）を１５〜３０分間にわたって添加した。添加終了時、ＤＭＰＵ（２．５３Ｌ，２１．１モル）を数分間にわたって添加し、得られた溶液を−１０〜−２０℃で１５分間熟成させた。次いで、温度を−２０℃あたりに維持しながら、４−ブロモ−１−ブテン（２．２５５Ｌ，３．０ｋｇ，２２．２モル）を１５〜３０分間にわたって滴下した。得られた溶液（スラリー：ＬｉＢｒ）を−２０℃で３０分間熟成させ、ＲＴまで昇温させ、さらに１時間熟成させ、ＭＴＢＥ（２１Ｌ）と（１．５Ｎ）ＨＣｌ水溶液（１７Ｌ，２５．３モル）間に分配した。層を分離した；有機層を水（２×１７Ｌ）で洗浄し、濃縮すると（３，３１ｋｇアッセイ，９２％収率）油状物になり、これをＰｈＭｅ（６Ｌ）に溶解させ、再度濃縮して「乾固」させ、４．８５ｋｇの粗製の油状生成物を得（６５ｗｔ％，３．１６ｋｇアッセイ，８８％単独収率）、これをそのまま、さらに精製せずに次の工程で使用した。
工程２
【００８９】
【化２１】
2013503176.tif 000030
７２Ｌ容の丸底フラスコにＤｉＢＡｌ−Ｈ（３０．７Ｌ，３０．７モル）の１ＭのＴＨＦ溶液を仕込み、−２０℃あたりまで冷却した。温度を−１０℃あたりに維持しながら、粗製エステル（２．９ｋｇ，７５ｗｔ％，２．１８ｋｇアッセイ，１２．８モル）を３０分間にわたって添加した。このバッチを３０分間熟成させ、ＭＴＢＥ（２２Ｌ）と１．５Ｍのロッシェル塩水溶液で構成された二相性溶液（０℃まで冷却）中に３０分間にわたって逆添加した。得られた混合物を５〜１０℃で１時間熟成させ、ＲＴまで昇温させ、２時間熟成させた。クエンチすると、非常に軽度の発熱が観察された。この溶液を０℃あたりで撹拌すると、いくぶん発熱活性を伴いながら（これは、冷却することによって制御した）粘稠性となり始めた。この二相性混合物は、熟成させると粘稠性が緩和された。
【００９０】
層を分離し、有機層を（１Ｎ）ＨＣｌ水溶液（１７Ｌ，１７モル）、水（２×１７Ｌ）で洗浄し、濃縮し、３．２ｋｇの粗製の油状生成物を得（５１ｗｔ％，１．６４ｋｇアッセイ，１００％アッセイ収率）、これをそのまま、さらに精製せずに次の工程で使用した。
工程３
【００９１】
【化２２】
2013503176.tif 000031
５０Ｌ容の丸底フラスコにＤＭＦ（１３Ｌ）、粗製アルコール（３．２１ｋｇ，５１ｗｔ％，１．６４ｗｔ％，１２．８モル）を仕込み、＋５℃あたりまで冷却した。ＣＤＩ（２．６７ｋｇ，１６．５モル）を分割して１５分間にわたって添加した。得られた均一な混合物をＲＴで３０分間熟成させた。
【００９２】
最初の分割量のＣＤＩ（２．０７５ｋｇ，１２．８モル）を添加し、反応物は１Ｈ−ＮＭＲによって確認した（ＣＨ２Ｏ−ＣＤＩ付加物／ＣＨ２ＯＨ：δ  ４．１ｐｐｍおよび３．２５ｐｐｍ）。δ  ３．２５ｐｐｍが消失するまで、さらにＣＤＩを添加した。反応は発熱性であり、温度は１５分間にわたって２０〜３０℃まで上昇した。Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン（２．１６ｋｇ，１６．５モル）を反応混合物に一気に添加した後、ＴＥＡ（２．５Ｌ，１７．９モル）を添加した。得られたスラリーを＋９０℃まで１２時間加熱し、ＲＴまで放冷した。熟成させると、＋９０℃でスラリーは均一な溶液になった。
【００９３】
この溶液をＭＴＢＥ（１５Ｌ）と（０．５Ｎ）ＮａＯＨ水溶液（１９Ｌ）間に分配した。層を分離し、有機部分を廃棄した。塩基性のＤＭＦ水層にＭＴＢＥ（２４Ｌ）を添加した。（６Ｎ）ＨＣｌ水溶液溶液（約１１Ｌ）でｐＨ約ｌ〜２に中和した。層を分離し、有機層を水（２×１５Ｌ）で洗浄した。有機溶液を濃縮し、ＭｅＣＮに交換し（約５０Ｌ最終，ＫＦ＜１０００ｐｐｍ，典型的には、ＫＦ約５００ｐｐｍ）、＋４５℃まで加熱した。ＤＣＨＡ（０．５Ｌ，２．２３モル）を１時間にわたって添加した。塩を晶出させ、溶液を＋４５℃で６時間熟成させ、スラリーをＲＴまで放冷し、数時間熟成させ、濾過し、ＭｅＣＮ（１０Ｌ）ですすぎ洗浄した。得られた白色の塩を＋４０℃で炉内で４８時間乾燥させ、５．１ｋｇの生成物を得た（８５％全収率）。
中間体Ｂ２
【００９４】
【化２３】
2013503176.tif 000032
工程１
【００９５】
【化２４】
2013503176.tif 000033
２Ｌ容の丸底フラスコに、ＴＨＦ（５２０ｍＬ）、ジイソプロピルアミン（１２１．４ｇ／１６８．２ｍＬ，１．２モル）を仕込み、−２０℃あたりまで冷却した。ヘキシルリチウム（２．３Ｍ／ヘキサン，５００ｍＬ，１．１４モル）を−２０〜−１０℃で３０分間にわたって添加し、添加終了後、さらに１５分間熟成させた。温度を−１０〜−２０℃に維持しながら、イソ酪酸エチル（１２７．８ｇ／１４７．８ｍＬ，１．１モル）を３０分間にわたって添加した。添加終了時、ＤＭＰＵ（１３２．５ｍＬ，１．１モル）を数分間にわたって添加し、得られた溶液を−１０〜−２０Ｃで１５分間熟成させた。次いで、温度を−１０〜−５℃に維持しながら、１−ブロモ−２−ブチン（１４９．２ｇ，１．１２モル）を３０分間（ｍｉｎｔｕｅ）にわたって滴下した。添加終了時、溶液を１５分間熟成させ、ＭＴＢＥ（１．１Ｌ）と（１．５Ｎ）ＨＣｌ水溶液（９１０ｍＬ，１．３６モル）で構成された二相性クエンチ液に逆添加した。層を分離し、有機層を水（２×９１０ｍＬ）で洗浄し、濃縮すると油状物になり、これをＰｈＭｅ（２２０ｍＬ）に溶解させ、再度濃縮して「乾固」させて粗製物油状物として得、これを、そのまま、さらに精製せずに次の工程で使用した。アッセイ収率：９５％（１７６ｇアッセイ）。
工程２
【００９６】
【化２５】
2013503176.tif 000034
５Ｌ容の丸底フラスコに、ＤｉＢＡｌ−Ｈ（１．５Ｌ，２．３モル）の（１．５Ｍ）ＰｈＭｅ溶液を仕込み、−２０℃あたりまで冷却した。温度を−１０℃あたりに維持しながら、粗製エステル（１７６ｇアッセイ，１．０５モル）を３０分間にわたって添加した。このバッチを３０分間熟成させ、添加過程中、温度を２５℃より下に維持しながら、−１０℃まで冷却した（３Ｎ）ＨＣｌ水溶液溶液（１．６Ｌ，４．８モル）に１時間にわたって逆添加した。
【００９７】
反応は−２０〜−１０℃の温度で即時的であり、ＧＣによって判断した。クエンチは発熱性であり、溶液の添加および冷却の速度によって制御した。得られた二相性溶液の温度を２０℃あたりに維持した（ｐＨ約３）。
【００９８】
得られた混合物をＲＴで１時間熟成させると、層を分離した。有機層を水（２×１．４Ｌ）で洗浄し、濃縮し、粗製生成物を油状物として得（約７５ｗｔ％（ＮＭＲによる），１２６ｇアッセイ，９５％単独収率）、これをそのまま、さらに精製せずに次の工程で使用した。
工程３
【００９９】
【化２６】
2013503176.tif 000035
３Ｌ容の丸底フラスコに固体のＫＯｔ−Ｂｕ（９９ｇ，０．８４モル）を仕込んだ後、３５５ｍＬの１，３−ジアミノプロパンを仕込んだ。スラリーを脱気し、−５℃あたりまで冷却した（１，３−ジアミノプロパンは−１０℃で凝固する）。この冷却反応混合物にヘキシルリチウム（２．３Ｍ／ヘキサン、４５６ｍＬ，１．０５モル）を、内部温度が０℃より下に維持されるような速度で（約４５分間）滴下した。添加過程中、白色の粘着性の固形物（１，３−ジアミノプロパンのＬｉ塩）の形成が観察された。この塩を、可溶性である対応するＫ塩に変換した。添加終了時、３０分間の添加後熟成中にバッチを＋１０℃まで昇温した。バッチの濃縮（＜２５℃）によってヘキサンを除去した。次いで、反応混合物を−５℃まで冷却し、次いで、アルキンアルコール（温度を−５〜＋８℃に維持しながら、ＰｈＭｅ中７５ｗｔ％，５０．５ｇ，３７．８５ｇアッセイ，０．３モル）を添加した。次いで、反応混合物をＲＴまで昇温し、２．５時間熟成させた。
【０１００】
次いで、反応混合物をゆっくり逆クエンチすると、８５０ｍＬの水と５３０ｍＬのＭＴＢＥで構成された冷二相性混合物になった。得られた二相性混合物をＲＴで２０分間熟成させると、層を分離した。次いで、有機層を２５０ｍＬの（６Ｎ）ＨＣｌと２５０ｍＬの水で洗浄し、濃縮すると油状物になり、これをＰｈＭｅ（１００ｍＬ）に溶解させ、再度濃縮して「乾固」させ（ＫＦ＜２５０ｐｐｍ）、粗製アルコールを油状物として得、これをそのまま、さらに精製せずに次の工程で使用した。アッセイ収率：３４ｗｔ％で８７ｇの粗製生成物［ＮＭＲアッセイ，２９．９ｇ（８０％）］。
工程４
【０１０１】
【化２７】
2013503176.tif 000036
２Ｌ容の丸底フラスコに粗製アルコール（６３．１ｇアッセイ，０．５モル）のＤＭＦ（０．５Ｌ）溶液を仕込み、＋１０℃あたりまで冷却した。ＣＤＩ（８１．１ｇ，０．５モル）を分割して１０分間にわたって添加した。得られた均一な混合物をＲＴで３０分間熟成させた。反応物は１Ｈ−ＮＭＲによって確認した（ＣＨ２Ｏ−ＣＤＩ付加物／ＣＨ２ＯＨ：δ  ４．１７ｐｐｍおよび３．３５ｐｐｍ）。必要な場合は、δ  ３．３５ｐｐｍが消失するまで、さらにＣＤＩを添加した。ＣＤＩを添加すると吸熱が観察され、次いで、アルコールとＣＤＩを反応させると発熱が起こった。２０℃あたりまで１５分間にわたって昇温させた。
【０１０２】
Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン（６５．６ｇ，０．５モル）を一気に添加した後、ＴＥＡ（７６．７ｍＬ，０．５５モル）を添加した。得られたスラリーを＋９０℃まで１２時間加熱し、ＲＴまで放冷した。熟成させると、スラリーは＋９０℃で均一な溶液になった。この溶液をｎ−ヘプタン（１Ｌ）と水（０．５Ｌ）間に分配した。層を分離し、有機部分を廃棄した。
【０１０３】
塩基性のＤＭＦ水層をＭＴＢＥ（１．５Ｌ）を用いて分配し、（１２Ｎ）濃ＨＣｌ溶液（約０．１５Ｌ）でｐＨ約１〜２に中和した。層を分離し、有機層を水（２×１Ｌ）で洗浄した。有機溶液を濃縮し、ＭｅＣＮに交換した（約１Ｌ最終，ＫＦ約２００ｐｐｍ）。ＤＣＨＡ（８９．７ｍＬ，０．４５モル）を１時間にわたって添加し、塩を晶出させた。スラリーをＲＴで数時間熟成させ、濾過した。得られた白色の塩を＋４５℃で炉内で２４時間乾燥させ、１５０ｇの生成物を得た（７２％全収率）。
中間体Ｃ
中間体Ｃ１
【０１０４】
【化２８】
2013503176.tif 000037
工程１
【０１０５】
【化２９】
2013503176.tif 000038
９ＬのＭｅＣＮ中にグリシンエチルエステルＨＣｌとＮＥｔ３を含むスラリーに、２１℃でＰｈＣＨＯを３０分間にわたって添加すると、３８℃までの発熱が観察された。スラリーを１．５時間熟成させ、反応の終了をＨＰＬＣとＮＭＲによって判断した（＞９８％）。スラリーを濾過し、ケークを２×２０ＬのＰｈＭｅで洗浄し、次いで、濾液を真空で抽出器内に移し、１３Ｌの水で希釈した。相分離し、有機相を２０Ｌに濃縮し、直接次の工程に採用した。有機層を６．０ｋｇのイミンにおいてアッセイした（９７％収率）。
工程２
【０１０６】
【化３０】
2013503176.tif 000039
１，４−ジブロモ−２−ブテンのＰｈＭｅ（１０Ｌ）の均一な溶液を、上記のイミンのＰｈＭｅ（およそ２０Ｌ）の均一な溶液に注入した。合わせたこの溶液を、温度を＜４０℃に維持しながら、リチウムｔｅｒｔ−ブトキシドのＰｈＭｅ（３０Ｌ）のスラリー（１０℃まで冷却）に、３０分間にわたって添加した。変換の終了（＜３時間後）はＨＰＬＣによって判断した（９９％）。
【０１０７】
この濃度の薄い赤色スラリーを１５℃まで冷却し、＜３０℃に維持しながら、２３Ｌの３Ｍ  ＨＣｌを３０分間にわたって添加し、ｐＨを０．２５にした。水相を真空で５０Ｌ容の抽出器内に移し、有機相を６Ｌの水で１回洗浄して残留アミンを回収し、３Ｍ  ＨＣｌクエンチ液と合わせた。有機部分はアッセイ後に廃棄され得る。水性部分を９ＬのＰｈＭｅで１回洗浄して残留ＰｈＣＨＯを除去し、アッセイ後に廃棄した。
【０１０８】
水性部分を５℃まで冷却し、温度を＜３０℃に維持しながら、５０ｗｔ％  ＮａＯＨを真空で１０分間にわたって移し、ｐＨ１１にし、１４ＬのｉＰＡｃで希釈した。相分離し、次いで、水性部分を６ＬのｉＰＡｃで再度抽出し、３％の残留遊離アミンを回収した；最初の抽出物には９８％の遊離アミンが含まれていた。水性部分はアッセイ後に廃棄され得るが、有機相（３１００ｇの生成物が存在；６５％収率）は、そのまま、Ｂｏｃ保護工程のために準備した。
工程３
【０１０９】
【化３１】
2013503176.tif 000040
重炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルを先の工程のアミンのｉＰＡｃの均一な溶液に注入し、周囲温度で８時間撹拌した；３５℃までの低速発熱とともに低度から中程度の起泡が観察された。ＨＰＬＣによって９７％の変換が観察されたとき、反応を９Ｌの水でクエンチした。次いで、水相を５Ｌのブライン（飽和）で希釈し、１５ＬのｉＰＡｃで逆抽出し、残留物質を回収した。合わせた有機部分を濃縮すると油状物になり（４３００ｇ；８５％収率）、これを再溶解のために準備した。さらなる操作は必要なかった。
工程４
【０１１０】
【化３２】
2013503176.tif 000041
５０Ｌの０．１Ｍ  Ｋ２ＨＰＯ４（０．８７ｋｇを５０Ｌの水に溶解することによって調製）に、１２Ｌのアルカラーゼ（ＮＯＶＯＺＹＭＥＳ）と、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ビニル−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（４．２ｋｇ）のＤＭＳＯ（１２Ｌ）溶液を添加した（１０℃発熱）。反応液を４０℃まで加熱し、５Ｎ  ＮａＯＨ（およそ２．３Ｌ）の連続添加によってｐＨを８．０に維持した（ｐＨ制御ユニットを使用）。
【０１１１】
再溶解の終了（およそ６日）後（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ビニル−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルのキラルＧＣアッセイに基づく，所望のエステルエナンチオマーについて＞９９％ＥＥが示された）、反応液をＲＴまで冷却し、５Ｎ  ＮａＯＨ（およそ０．５Ｌ）を用いてｐＨをｐＨ８．５に調整した。酢酸イソプロピル（５０Ｌ）を添加した。水層を廃棄し、２０Ｌのブラインを添加した。水性ブラインを沈降させた後、有機層中のエマルジョンを低速撹拌下で分解させた。有機相を真空濃縮した。３．５ｋｇの粗製油状物を得た。１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ビニル−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルのアッセイにより、１．９６ｋｇが存在することが示された（４６．７％収率；＞９９％ｅｅ）。
工程５
【０１１２】
【化３３】
2013503176.tif 000042
分割したこの粗製エチルエステルを１３１ｍＬのＭｅＯＨと２７ｍＬの５０ｗｔ％  ＮａＯＨで希釈し、溶液を４０℃まで１時間加熱し、酸に１００％変換された（ＨＰＬＣによる）。この均一な反応液を周囲温度まで冷却し、３２７ｍＬのｉＰＡｃと３２７ｍＬの水で希釈した。相分離し、有機相を１６３ｍＬの水で１回洗浄し、残留した酸を回収した。水相を合わせ、３２７ｍＬのｉＰＡｃで希釈し、５４ｍＬの１２Ｍ  ＨＣｌでｐＨ２に酸性化した。有機相を収集し、水相を１６３ｍＬのｉＰＡｃで１回抽出した。有機相を合わせ、濃縮し、赤橙色油状物を得た。
工程６
【０１１３】
【化３４】
2013503176.tif 000043
オーバーヘッドスターラー、熱電対および冷却器を取り付けた１５０ｍＬ容の丸底フラスコに、１（１０．３ｇ，４５．３ｍｍｏｌ）、ｉＰＡｃ（１００ｍＬ，約１０Ｖ）を仕込んだ後、ＣＤＩ（８．１ｇ，４９．９ｍｍｏｌ，１．１当量）を仕込んだ。スラリーを４０℃で１時間にわたって熟成させた。中間体の形成の完了は、ＮａＯＭｅ／ＭｅＯＨクエンチ液のＨＰＬＣによって確認した。変換が９８％に達したら、反応混合物を１５℃まで冷却し、ＤＢＵ（８．３ｇ，８．１ｍＬ，１．２当量）を仕込んだ後、シクロプロパンスルホンアミド（６．０５ｇ，４９．９ｍｍｏｌ，１．１当量）を仕込んだ。このバッチを４０℃で９０分間にわたって熟成させ、試料をＨＰＬＣ用に採取し、９９％の変換を得た。３Ｎ  ＨＣｌ（６０ｍＬ）をゆっくりと、バッチに１５℃で仕込んだ。層を分離した（ａｑ  ｐＨ＝２〜３）。アッセイ収率＝９２％。有機層を４０ｍＬまで濃縮し、１２０ｍＬのヘプタンを１０分間にわたって添加した。スラリーを濾過した（このとき、上清み濃度は５ｍｇ／ｇ未満である）。このケークを５０ｍＬのヘプタンで洗浄した。１４．６ｇのわずかに湿性の固形物（２）を収集した。ＭＬ減量は４．３％であった。
工程７
【０１１４】
【化３５】
2013503176.tif 000044
水素化槽に、１（１．８ｋｇ，５．７モル）のＭｅＯＨ（１０．８Ｌ（６Ｖ））溶液を仕込んだ後、Ｒｕ／Ｃ（１４０ｇ，７．５ｗｔ％）を仕込んだ。槽をＮ２（２０ｐｓｉｇ）下に置き、３回大気圧に解放して残留酸素を除去した。次いで、槽をＨ２（５０ｐｓｉｇ）下に置いた。反応液は、最初の約３０分間によって特性評価した。開始後、Ｈ２の消費は急速であり、６℃の発熱を伴った。Ｈ２の消費量に基づくと、反応液は＜５時間で終了した。触媒を含む水素化終了時の反応混合物は、ＲＴで少なくとも１２日間安定であった（ＨＰＬＣ）。
【０１１５】
２０時間後、槽を大気圧に解放した。次いで、反応スラリーを反応液から取り出し、ＳＯＬＫＡ  ＦＬＯＫに通して濾過し、透明な淡褐色溶液を得た。ＳＯＬＫＡ  ＦＬＯＫをＭｅＯＨ（３．６Ｌ，２Ｖ）ですすぎ洗浄した。ＨＰＬＣにインジェクションした濾液は、９８Ａ％より高い２への変換を示す。ＭｅＯＨを減圧除去し、固形の生成物２を回収し（９０％収率，９９．０％ｅｅ）、これを後続の脱保護工程で使用した。
工程８
【０１１６】
【化３６】
2013503176.tif 000045
オーバーヘッドスターラー、熱電対および冷却器を取り付けた１００Ｌ容の丸底フラスコに、２（１．８ｋｇ，５．４モル）を仕込んだ後、１−プロパノール（３２Ｌ，１８Ｖ）を仕込んだ。このスラリーに、ＲＴでＰＴＳＡ（１．３ｋｇ，６．９モル，１．３当量）を添加し、スラリーを６０℃で３時間にわたって熟成させた。このバッチは、５０℃まで加熱すると透明な溶液になり、６０℃で１時間後、バッチは重質スラリーに形成される（充分な撹拌が必要とされる）。このバッチを４５℃まで放冷し、ヘプタン（９Ｌ，５Ｖ）を１０分間にわたって添加し、スラリーを２０℃まで放冷した。ＨＰＬＣ用に採取したバッチ試料は９７％より高い変換を示す。このバッチを濾過し、ケークをヘプタン（７Ｌ，４Ｖ）で洗浄し、真空下、ＲＴで１時間にわたって放置した。白色の固形物をトレイに移し、真空炉内に４０℃で一晩放置して乾燥させた。１．６ｋｇ（４モル，７４％）の固形物４（９９．９Ａ％，９９．０％ｅｅ）を収集した。開環不純物の量は０．０８Ａ％に減少した。ＭＬ減量は約１２％であった。
【実施例】
【０１１７】
実施例１〜５：構造式ＩＩＩ−２０５を有する例示化合物の調製方法
【０１１８】
【化３７】
2013503176.tif 000046
【実施例１】
【０１１９】
工程１
【０１２０】
【化３８】
2013503176.tif 000047
きれいな１００Ｌ容のビュッヒ槽に、２０ＬのＮＭＰを仕込んだ後、固体の３．００ｋｇの中間体Ａ１と４．０３ｋｇの中間体Ｂ１を仕込んだ。さらに１０ＬのＮＭＰを用いて、分液漏斗をすすぎ洗浄した。得られたスラリーを１時間で１００℃までにし、内部温度を徐々に９３〜９４℃に安定化させた。温度がほぼ６０℃に達したら、スラリーは淡褐色溶液になり、バッチを脱気し、Ｎ２を３回戻し充填（ｂａｃｋｆｉｌｌ）した。温度が９３〜９４℃で安定化したら、バッチを再度脱気し、Ｎ２を２回戻し充填した。この時点で、内部温度は９３〜９９℃の間で変動する。
【０１２１】
Ｎ２保護下で、高温バッチに漏斗から８１．２ｇのＰｄ（ｔＢｕ３Ｐ）２を仕込んだ。触媒を仕込んだ直後にバッチを激しく脱気し、Ｎ２を２回戻し充填した。２０分後、反応液は混濁状態になり、ＤＣＨＡ・ＨＢｒ塩が析出し始めた。
【０１２２】
触媒を仕込んでから８０分後に反応液の試料を採取し、ＨＰＬＣにより、ブロミドの変換の終了が示された。このバッチを１０℃まで冷却した後、フィルターポットで濾過した。反応槽を２４ＬのｉＰＡｃでさらにすすぎ洗浄し、すすぎ液を最初の濾液と合わせた。この透明な褐色の有機濾液をゆっくりと、激しい撹拌下の９０Ｌの１Ｎ  ＨＣｌ溶液（７．５Ｌの濃ＨＣｌと８２．５Ｌの水から構成）を入れた１５０Ｌ容の抽出槽内にポンプ輸送した。層を分離した後、水層の試料採取により、＜０．１ｇ／Ｌの生成物が示された。
【０１２３】
水層をポンプ輸送によって抽出槽に戻し、２４ＬのｉＰＡｃで再度抽出した。層を分離した後、有機層を合わせ、５０Ｌの１Ｎ  ＨＣｌ溶液（４Ｌの濃ＨＣｌと４６Ｌの水で構成）で２回洗浄した後、５０Ｌの水で２回洗浄した。湿性のｉＰＡｃ層を１００Ｌ容の丸底フラスコ内にポンプ輸送し、ＲＴで撹拌しながら３０分間、１１７３ｇのＤＡＲＣＯ  Ｇ６０で処理した後、スラリーをＳＯＬＫＡ  ＦＬＯＫ（約１ｋｇ）に通して濾過した後、さらに４ＬのｉＰＡｃで洗浄した。
【０１２４】
総重量３８．１ｋｇの溶液を収集し（ｄ＝０．９００ｇ／ｍＬ）、生成物のｉＰＡｃ溶液をビュッヒ槽に移し、−１５℃まで冷却した。このバッチを脱気し、Ｎ２を３回戻し充填した後、−１５℃で放置した。
工程２
【０１２５】
【化３９】
2013503176.tif 000048
ビュッヒ槽内に保存した工程１の生成物の冷バッチを１８．７ｋｇ（バッチ１）と１９．２ｋｇ（バッチ２）の２つのバッチに分けた。各バッチを１０−Ｇ（１０ガロン）容のハステロイ水素化槽内に移した。１．００ｋｇの１０％Ｐｄ／Ｃを４ＬのｉＰＡｃでスラリー状にし、この水素化槽内に移した。水素化条件：４０ｐｓｉ，ＲＴ。
【０１２６】
１２７分の時点での第１のバッチの試料採取で＞９９％の変換が示され、１２０分の時点での第２のバッチの試料採取では９８．６％の変換が示された。第２のバッチをさらに３０分間、さらに水素化すると、最終的に＞９９％の変換が達成された。このバッチをカーボイ内に移し、ハステロイ水素化槽を２０ＬのｉＰＡｃですすぎ洗浄した。
【０１２７】
この２つのバッチをＳＯＬＫＡ  ＦＬＯＫに通して濾過した（Ｐｄ／Ｃ触媒の燃焼を抑制するためにＮ２保護下で）後、ケークを２つのカーボイのｉＰＡｃすすぎ洗浄液ですすぎ洗浄した。２ＬのｉＰＡｃでのケークの最終すすぎ洗浄により、さらに、生成物の濃縮が最終流中で＜０．５ｇ／Ｌまで行なわれた。濾液を収集し、１μｍインラインフィルターに通してビュッヒ槽内に移した。このバッチを−１５℃まで冷却し、脱気し、Ｎ２を３回戻し充填した後、保存した。アッセイ収率：工程９と１０で９６％。
工程３
【０１２８】
【化４０】
2013503176.tif 000049
飽和Ｂｏｃ−酸のｉＰＡｃ溶液（７４．９８ｋｇ，５３．８ｇ／ｋｇ，４０３３．７ｇ基質，５．９７ｍｏｌ）を、メカニカルスターラー、バッチ冷却器、熱電対およびＮ２／真空ラインを備えた５０Ｌ容の４つ口丸底フラスコ内に、２５〜３０℃、２８〜２９インチＨｇでの蒸留下で、約２０Ｌの一定容量を維持しながら供給した。バッチの移し変えの終了後、さらに３０ＬのｉＰＡｃを供給して共沸蒸留し、水分を除去した。この飽和Ｂｏｃ−酸は６０℃で、または空気の存在下、ＲＴで長期間不安定である。反応液を過熱しないように注意しなければならない。最終バッチのＫＦは２５０μｇ／ｍＬであった。このバッチは、常時、Ｎ２下で維持および保存した。
【０１２９】
このバッチに１０ＬのｉＰＡｃを添加した（総容量は３０Ｌであった）。このバッチを３０℃まで加熱し、蒸留を低速にするために真空下に置いた。ＭｓＯＨ（１６９５．５ｇ，１７．６４ｍｏｌ）を５ＬのｉＰＡｃで希釈し、低速蒸留を継続しながら、３０分間にわたってバッチ内にゆっくり供給した。反応液を３０〜３５℃で２時間熟成させた。反応は９９％変換まで進んだ。次いで、バッチを２０〜２５℃、２９〜３０インチＨｇで約１５Ｌまで濃縮し、移送のためにポリ容器内に移した。移送はｉＰＡｃ（１Ｌ）を用いて終了した。
【０１３０】
このアミノ酸溶液を直接次の工程で使用した。この溶液はアッセイしなかった；シーケンス全体の試料採取を考慮し、１００％変換に基づいて収率を計算した。ＭｓＯＨを含むアミノ酸のｉＰＡｃの最終溶液はＲＴで、および冷凍庫内で長期間不安定であり、加水分解による４〜５％までの二酸が生成した。
工程４
【０１３１】
【化４１】
2013503176.tif 000050
２０℃で、５００−Ｇ容の槽に、ＤＭＦ（４００Ｌ）、ＤＭＡＰ（０．３３０ｋｇ，２．９５ｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（２．９ｋｇ，２２．４ｍｏｌ）を仕込んだ。この溶液を撹拌し、ＤＭＡＰが溶解した（約１０分間）後、前大環状環１（５．９ｍｏｌ，０．３６９ｍｏｌ／ｋｇ）のｉＰＡｃ溶液を添加した。基質を添加すると、２℃の発熱が観察された。ＤＩＰＥＡの仕込量は、以下：０．８当量＋先の工程で使用された酸の当量数として計算した。２０℃で、ＨＡＴＵ（３．１５ｇ，８．３ｍｍｏｌ）を固形物として一気に仕込んだ。ＨＡＴＵの仕込みの１時間後、反応の終了をＨＰＬＣによって判断した（＞９９Ａ％の変換）。この添加は強い発熱性のため、温度を２５℃より下に維持しながら、このバッチに水（１１０Ｌ）を添加した。
【０１３２】
先で生成させた種晶（アッセイに基づくと１．５ｍｏｌ％）のスラリーを添加し、バッチを一晩熟成させた。バッチの目視検査により、種晶は保持されていないことが明らかになった。そのため、このバッチに２時間にわたって、さらに水（７５Ｌ）を仕込んだ。３時間の熟成後、バッチは自己種晶形成（ｓｅｌｆ−ｓｅｅｄｅｄ）した。また、さらに種晶のスラリーも添加した（１．０ｍｏｌ％）。残りの水（２１５Ｌ）を添加し、バッチを一晩熟成させた。結晶化度を改善するため、バッチは、水の添加後に５０℃まで加熱され、２０℃まで冷却され得る。この溶液を濾過し、濾過ケークを水（５０Ｌ×２）ですすぎ洗浄した。得られた湿性ケークを、Ｎ２をスイープしながら一晩真空乾燥させた。収率＝５９％，２．８８ｋｇ，６８ｗｔ％，６Ａ％二量体。
【０１３３】
オーバーヘッドスターラー、熱電対、還流冷却器およびＮ２供給口を取り付けた１００Ｌ容の丸底フラスコに、ｉＰＡｃ（６．１Ｌ）とＭｅＣｙ（８．９Ｌ）を仕込んだ。５分間の撹拌後、エステルを添加し、バッチを５０℃まで昇温させた。２時間の熟成後、残りのＭｅＣｙ（３３．９Ｌ）を１．５時間にわたって添加し、白色スラリーをさらにｌ時間熟成させ、その時点で、バッチを２０℃まで放冷し、一晩熟成させた。このバッチを濾過し、Ｎ２をスイープしながら真空炉内で週末にかけて減圧乾燥させた。収量＝１．９ｋｇ，９７％回収，９８．５ｗｔ％，０．７Ａ％二量体，１．５％重量減少（ＴＧによる）。
工程５
【０１３４】
【化４２】
2013503176.tif 000051
オーバーヘッドスターラーと熱電対を取り付けた１００Ｌ容の抽出槽に、エステルのＴＨＦ溶液を仕込み、５℃まで冷却した。温度を１５℃より下に維持しながら、水酸化リチウムの水溶液（１Ｎ，９．６Ｌ，９．６ｍｏｌ）を滴下漏斗から、３０分間にわたって滴下した。同じ滴下漏斗で、ＭｅＯＨを１５℃で１０分間にわたって添加した後、白色の不均一な混合物をＲＴまで昇温させた。昇温させると、溶液は均一になった。約３０分後、溶液は淡黄色から暗褐色になった。反応の終了（この時点で試料を採取した）をＨＰＬＣ解析によって判断した（＞９９．９Ａ％の変換）。このバッチを５℃まで冷却し、１Ｎ  ＨＣｌで処理して過剰のＬｉＯＨをクエンチした。添加後、溶液を２０℃まで昇温させ、ｉＰＡｃ（１８Ｌ，１０容量）で希釈した。１５分間撹拌後、層を分離させ、有機層を収集した（１．７ｋｇ，９８％ＡＹ）。
【０１３５】
このｉＰＡｃ溶液を２０℃で１０分間、ＤＡＲＣＯ  ＫＢ−Ｇ（４０ｗｔ％）で処理し、溶液をＳＯＬＫＡ  ＦＬＯＫに通して濾過した後、５μｍインラインフィルターに通して濾過した（１．７ｋｇ，＞９９％回収）。温度を２５℃より下に維持しながら、ｉＰＡｃ溶液を１０Ｌまで減圧濃縮した。さらに１０ＬのｉＰＡｃを添加し、バッチを１０Ｌまで濃縮した。水分を共沸によって除去するにつれて、酸が溶液から晶出させた。この溶液をＤＭＦ（８Ｌ）で希釈し、最終バッチの容量が８Ｌになるまで濃縮を継続した。このバッチをＤＭＦ（２Ｌ）とｉＰＡｃ（８Ｌ）で希釈した。
工程６
【０１３６】
【化４３】
2013503176.tif 000052
オーバーヘッドスターラー、Ｎ２供給口、熱電対を取り付けた１００Ｌ容の槽に、大環状酸溶液を仕込んだ。この溶液を撹拌し（ａｓ  ｓｅｔ  ｓｔｉｒｒｉｎｇ）、中間体Ｃ１を固形物として添加した。溶解したら（＜１０分間）、ＨＯＢｔを固形物として添加した。このバッチを１５℃まで冷却し、温度を２０℃より下に維持しながら、ＤＩＰＥＡを滴下漏斗から添加した。固体のＥＤＣを添加した。温度変化は観察されなかった（ａｓ  ｏｂｓｅｒｖｅｄ）。３時間後、反応の終了をＨＰＬＣによって判断した（ａｓ  ｊｕｄｇｅｄ）（＞９９．８Ａ％の変換，９１％ＡＹ，２．１ｋｇ）。
【０１３７】
このバッチを１００Ｌ容の抽出槽に移し、１０℃まで冷却し、ｉＰＡｃ（１６．８Ｌ）と水（３３．６Ｌ）で希釈した。混合物を１０分間撹拌した。層を分離させ、水層を廃棄した（ｐＨ＝６〜７）。ＨＣｌ水溶液をｉＰＡｃ層に添加し、溶液を１０分間撹拌した。層を分離させ、水層を廃棄した（ｐＨ＝１〜２）。次いで、ｉＰＡｃ溶液を水／ブライン（１５．１Ｌ／１．７Ｌ）で処理した。１０分間の撹拌後、層を相分離させ、水層を廃棄した（ｐＨ＝２〜３）。ｉＰＡｃ溶液を濃縮し、エタノール中のｉＰＡｃが２．５ｍｏｌ％になるまで（１Ｈ  ＮＭＲ分光法によって判断）、エタノール（５０Ｌ）でフラッシングした。収量＝２．０２ｋｇ，８７％ＡＹ。
工程７
先の工程のエタノール溶液を、１ミクロンインラインフィルターに通して７５Ｌ容の丸底フラスコに仕込み、次いで、さらに２Ｌのエタノールですすぎ洗浄した。２０％のＫＯＨ  ｗｔ／ｖを含有するエタノール（９３０ｇを７Ｌのエタノールと混合）を添加し、バッチを５０℃まで加熱した。ＫＯＨ含有エタノールを、まず１Ｌゆっくり添加した；バッチに１５ｇの種晶を種晶添加し；１ＬのＫＯＨ含有エタノールを添加し、バッチを２０分間熟成させた。このバッチを３０分間にわたって静置し、次いで、２Ｌのエタノールですすぎ洗浄し、５０℃で１時間熟成させた。次いで、バッチをＲＴまで３時間にわたって冷却し、ＲＴで一晩熟成させた。このバッチを濾過し、３Ｌのエタノールで洗浄し、エタノールが完全に除去するまで風乾した。固形物の重量：２１６４ｇ（９３％ｗｔ．純粋なＫ塩，純度の補正後および種晶９１％）。
【実施例２】
【０１３８】
工程１＆２
工程１と２は、上記の実施例１の工程１と２に従って行なった。
工程３
【０１３９】
【化４４】
2013503176.tif 000053
工程２のＢｏｃ保護生成物のｉＰＡｃ溶液（およそ１４．２ｋｇ）を４００Ｌ容の槽に仕込んだ。この溶液を２０Ｌの容量まで減圧蒸留し、ＰｈＭｅ（１１６ｋｇ）を槽に仕込み、４５Ｌの容量まで再蒸留することによりＰｈＭｅに溶媒交換した。ＰｈＭｅで容量を６８Ｌにし、ＫＦ＝９０μｇ／ｍＬおよび０．１７％のｉＰＡｃの解析結果を得、溶液を２０℃で一晩放置した。
【０１４０】
このバッチを５℃まで冷却し、１１℃より下で槽にＴＦＡ（４７．９ｋｇ）を仕込んだ。混合物を２３℃まで昇温させ、この温度で８０分間撹拌した。ＨＰＬＣにより、反応の終了、＜１％の出発物質の存在が示された。混合物を＜４０Ｌの容量まで＜３０℃で減圧濃縮し、槽にトルエン（１１６ｋｇ）を仕込み、この溶液を＜４０℃で４０Ｌの容量まで濃縮した。この溶液の解析で、生成物：ＴＦＡの比率１：１が示された。ＤＭＦ（１３２ｋｇ）をバッチに仕込み、このバッチを８０Ｌの容量まで濃縮した。この溶液をそのまま次の工程で使用し、遊離アミン（１２．１ｋｇ）の定量的収率を推定した。
工程４〜７
工程４−７は、上記の実施例１の工程４〜７に従って行なった。
【実施例３】
【０１４１】
工程１
【０１４２】
【化４５】
2013503176.tif 000054
１０００ｍＬ容の３つ口丸底フラスコに、中間体Ａ２、中間体Ｂ１、ＮＭＰ（７５ｍＬ）およびオーバーヘッドスターラーを仕込んだ。この不均一な撹拌溶液を４５℃まで昇温させた。固形物がすべて溶解したら、赤橙色溶液を５回のＮ２／真空パージサイクル（４５秒間のＮ２／４５秒間のハウスバキュームを５回）に供し、Ｎ２下に置いた。ＲＴで脱気すると、扱いにくい泡状物の形成がもたらされた。
【０１４３】
触媒Ｐｄ（ＯＡｃ）２を大気下で化学天秤上で量り取り、次いで、速やかに反応溶液に移した。触媒を仕込んだ後、溶液を３回のＮ２／真空パージサイクルに供し、Ｎ２下に置き、１００℃まで昇温させた。反応溶液は経時的に暗色になった後、黒色沈殿物が形成された。これは反応の終了と同時に起こった（１．５時間）。２時間後、溶液の試料を採取し、ＨＰＬＣによって終了を判断した（＞９９Ａ％の変換）。冷却すると不均一になった反応液にＢＨＴを仕込み、水素化槽に移した。最初の反応槽をＮＭＰ（１０ｍＬ×２）ですすぎ洗浄し、このＮＭＰを水素化槽内の反応溶液と合わせた。生成物は酸素感受性のものと思われた；そのため、少量のＢＨＴを常に添加する；バッチを５℃で保存した。
工程２
【０１４４】
【化４６】
2013503176.tif 000055
工程１の生成物の溶液にＰｄ／Ｃを添加した。この溶液を水素化槽に移し、５回の真空／Ｎ２パージサイクルに供し、ＲＴでＨ２ガス（４０ｐｓｉｇ）下に置いた。一晩熟成後、溶液を大気圧に解放し、Ｎ２ガス下に置いた。黒色の溶液をＳＯＬＫＡ  ＦＬＯＫの薄層に通して濾過し、濾過ケークをＤＭＦ（１０００ｍＬ）ですすぎ洗浄した。生成物のＤＭＦ／ＮＭＰ溶液を大環状化に持ち越した。
工程３
【０１４５】
【化４７】
2013503176.tif 000056
２０℃で、前大環状環１（８７．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ／ＮＭＰ溶液を、ＨＯＰＯ（１４．５ｇ，１３０，４ｍｍｏｌ）を入れた１２Ｌ容のフラスコに添加した。ＤＭＦとＭｅＣＮを添加した。１０分後、ＤＩＰＥＡ（３０．３ｍＬ，１７４．０ｍｍｏｌ）を、撹拌溶液に添加した後、ＥＤＣ・ＨＣｌ（３３．３ｇ，１７４．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＲＴで一晩撹拌した。反応の終了をＨＰＬＣによって判断した（＞９９Ａ％の変換）。熟成中、ＤＣＨＡ・ＨＣｌを溶液から晶出させた。このバッチをＲＯＴＯＶＡＰで真空濃縮し（約２０トール）、浴温度は５０℃に設定した。濃縮の終了は、蒸留液の濃縮が停止したときで判断した。
【０１４６】
次いで、この溶液をＳＯＬＫＡ  ＦＬＯＫの薄層に通して濾過し、ＤＣＨＡ・ＨＣｌを除去した。この溶液に、溶液２２℃に維持しながら水（８５０ｇ，総仕込量の３０％）を３０分間にわたって添加した。この時点で、先で生成させた種晶（３５０ｍｇ，理想収率に対して０．７ｗｔ％）を添加し、バッチを０．５時間熟成させた。バッチの目視検査により、薄い種晶床が存在することが明らかになった。このバッチに、さらに水（８５Ｏｇ，総仕込量の３０％）を１時間にわたって添加した。終了したら、バッチを２時間保持し、残りの水（１．１ｋｇ，総仕込量の４０％）をスラリーに、２時間にわたって添加した。このバッチを一晩（１６時間）撹拌した。この溶液を濾過し、濾過ケークを水（５００ｇ×３）ですすぎ洗浄した。得られた湿潤ケークを、Ｎ２をスイープしながら２０時間真空乾燥させた。５３．６ｇ，６７ｗｔ％（６６％単独収率）。
工程４
【０１４７】
【化４８】
2013503176.tif 000057
エステルをｉＰＡｃ（５６０ｍＬ）中でスラリー状にし、４５  ＤＣＨＡまで昇温させた。１５分後、均一な溶液をＲＴまで冷却し、２つの等分割量に分けた。
【０１４８】
第１の分割量では、溶液を大環状エステル濃度１８９ｍｇ／ｇまで濃縮し、５０  ＤＣＨＡまで昇温させ、水（１．２５ｍＬ，２．２５  ｅｑｕｉｖ）を添加した。１０分後、先で生成させた種晶（８５ｍｇ，０．５ｗｔ％）を添加し、薄い結晶性の種晶床を得た。３０分後、メチルシクロヘキサン（４７０ｍＬ）を１．５時間にわたって添加し、バッチをＲＴまで、およそ２時間にわたって放冷した。一晩熟成後、溶液を濾過し、淡褐色の濾過ケークをＭｅＣｙ／ｉＰＡｃ（９８：２  ＭｅＣｙ／ｉＰＡｃ；５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎ２をスイープしながら真空下で一晩乾燥させた。１５．７ｇ，９２ｗｔ％，８６％回収。
【０１４９】
冷却した均一な溶液の第２の分割量にはＤＡＲＫＯ−ＫＢ−Ｇ（２０ｗｔ％）を添加した。４０分後、溶液をＳＯＬＫＡ  ＦＬＯＫの薄層に通して濾過した。濾過ケークをｉＰＡｃ（３３ｍＬ×３）ですすぎ洗浄した。合わせたｉＰＡｃ層を、大環状エステル濃度が１８９ｍｇ／ｇに達するまで濃縮した。次いで、先で生成させた種晶（８５ｍｇ，０．５ｗｔ％）を添加し、薄い結晶性の種晶床を得た。３０分後、ＭｅＣｙ（４７０ｍＬ）を１．５時間にわたって添加し、バッチをＲＴまで、およそ２時間にわたって放冷した。一晩熟成後、溶液を濾過し、淡褐色の濾過ケークをＭｅＣｙ／ｉＰＡｃ（９８：２  ＭｅＣｙ／ｉＰＡｃ；５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎ２をスイープしながら真空下で一晩乾燥させた。１５．２ｇ，９６ｗｔ％，８７％回収。総収量＝２９．０ｇ，５３．５％。
【実施例４】
【０１５０】
工程１〜５
工程１〜５は、上記の実施例１の工程１〜５に従って行なった。
工程６
【０１５１】
【化４９】
2013503176.tif 000058
オーバーヘッドスターラー、Ｎ２供給口、熱電対を取り付けた５００ｍＬ容の丸底フラスコに、大環状酸溶液を仕込んだ。この溶液を撹拌し、中間体Ｃ１を固形物として添加した。溶解したら（＜１０分間）、ＨＯＰＯを固形物として添加した。このバッチを１５℃まで冷却し、温度を２０℃より下に維持しながら、ＤＩＰＥＡを滴下漏斗から添加した。固体のＥＤＣを添加した。温度変化は観察されなかった。３時間後、反応の終了をＨＰＬＣによって判断した（＞９９．８Ａ％の変換，９４％ＡＹ，７．０１ｇ）。
【０１５２】
このバッチを５００ｍＬ容の抽出槽に移し、ｉＰＡｃ（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）で希釈した。混合物を１０分間撹拌した。層を分離させ、水層を廃棄した（ｐＨ＝６〜７）。ＨＣｌ水溶液をｉＰＡｃ層に添加し、溶液を１０分間撹拌した。層を分離させ、水層を廃棄した（ｐＨ＝１〜２）。次いで、ｉＰＡｃ溶液を水で、次いでブライン（５０ｍＬ／５０ｍＬ）で処理した。１０分間の撹拌後、層を相分離させ、水層を廃棄した（ｐＨ＝２〜３）。ｉＰＡｃ溶液を濃縮し、エタノール中のｉＰＡｃが２．５ｍｏｌ％になるまで（１Ｈ  ＮＭＲによって判断）、エタノール（５０ｍＬ）でフラッシングした。収量＝６．８６ｇ，９２％ＡＹ。
工程７
【０１５３】
【化５０】
2013503176.tif 000059
３００ｍＬ容の丸底フラスコに１８８ｇの遊離酸溶液（２７２．７ｍｇ／ｇ）を仕込んだ後、７２ｇの遊離酸エタノール槽フラッシング液（８．３ｍｇ／ｇ）を仕込んだ。この溶液をＲＴで混合し、均一にした。アッセイにより、遊離酸は約５１．９ｇ（または６８．６ｍｍｏｌ）であった。この溶液を４９℃まで加熱し、次いで、１５．１ｍＬの０．５ＭのＫＯＨのエタノール溶液（５０％のＫＯＨとエタノールで構成）を槽内に仕込んだ。次いで、混合物を５１℃まで加熱した後、約５９．５ｇの種晶スラリー（エタノール中８．７５ｗｔ％のＫ塩）を仕込んだ。種晶床を超音波処理し、約５３℃で１時間熟成させた。種晶の負荷量は約１０ｗｔ％（または約５．２ｇ）のＫ塩とした。種晶床を熟成させたら、バッチを約５３℃に維持しながら、１４２ｍＬの０．５ＭのＫＯＨのエタノール溶液を約１０時間にわたって仕込んだ。このバッチを一晩熟成させ、上清み試料を採取した。このバッチを焼結ガラスフィルターで濾過し（フィルタージャケットは５５℃）、次いで、１８０ｍＬの加温エタノール（３０〜４０℃）で洗浄した。母液と洗浄液は約５１０ｍＬの容量であり、ｐＨは約８．５であった。このバッチをフィルターの底面に真空を適用することにより乾燥させ（ジャケットは５５℃）、フィルターの上面は２０℃および４３％ＲＨの周囲大気に開放した。５５．３ｇのＫ塩には、ＫＦ約５．３％、残留エタノール約０．０７ｗｔ％が含まれていた。ケークの純度は、９８．９Ａ％  ＩＩＩ−２０５、０．８Ａ％二量体、０．２Ａ％三量体、およびいくらかの微量低レベルの不純物であった。工程収率は、種晶の寄与を考慮すると８５．９％であった。
【実施例５】
【０１５４】
工程１
【０１５５】
【化５１】
2013503176.tif 000060
フラスコに、中間体Ａ２（１０ｇ）、中間体Ｂ２（１１．１ｇ）、Ｃｓ２ＣＯ３（６．５ｇ）、ＰｄＣｌ２（ＣＨ３ＣＨ）２（１０３ｍｇ）、リガンド（Ｘ−Ｐｈｏｓ，３７９ｍｇまたはｔＢｕ３Ｐ，１６０ｍｇ）、およびアセトニトリル（５０ｍＬ）を仕込んだ。この溶液を５回のＮ２／真空サイクルによって脱気し、次いで６０℃まで昇温させた。２時間後、ＨＰＬＣによる解析で反応の終了が示された。この溶液を水（１００ｍＬ）とｉＰＡｃ（２００ｍＬ）でクエンチした。水性部分を分離し、水（１００ｍＬ）を有機溶液に添加した。水性部分を再度分離し、ＨＣｌ（１Ｎ，１００ｍＬ）を有機層に添加した。３０分間熟成後、溶液を濾過してＤＣＨＡ・ＨＣｌを除去し、水性部分を分離した。有機層を飽和ブライン（５０ｍＬ）ですすぎ洗浄した。この溶液を濃縮乾固し、ｉＰＡｃ（８０ｍＬ）に再溶解させた。この溶液を後続の水素化に使用した。アッセイ収量：１４．４グラム，１０３％ＡＹ。
工程２
【０１５６】
【化５２】
2013503176.tif 000061
工程１の生成物のｉＰＡｃ溶液（４０ｍＬ）にＰｄ／Ｃ（３ｇ，１０％Ｐｄ／Ｃ）とＤＭＦ（４０ｍＬ）を仕込み、３回の真空／Ｎ２パージで脱気し、Ｈ２（８０ｐｓｉ）下に置いた。一晩熟成後、溶液をＳＯＬＫＡ  ＦＬＯＫに通して濾過した。ＳＯＬＫＡ  ＦＬＯＫをＤＭＦ／ｉＰＡｃ（２００ｍＬ  ５０／５０）ですすぎ洗浄し、ＲＯＴＯＶＡＰで濃縮してｉＰＡｃを除去した。このＤＭＦ溶液を大環状化工程に使用した。およその収量＝４．６９グラム，９６％。
工程３
【０１５７】
【化５３】
2013503176.tif 000062
ＤＭＦ（４９０ｍＬ）を、工程２の生成物を含有するＤＭＦ溶液に添加した。これに、２−ヒドロキシピリジン−Ｎ−オキシド（９５０ｍｇ）、４−ジメチルアミノピリジン（４８０ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（１．５２ｍＬ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（１．６ｇ）を添加した。この溶液を一晩熟成させた。反応の終了を誘導するため、さらに２−ヒドロキシピリジン−Ｎ−オキシド（１４０ｍｇ）、ＤｌＰＥＡ（０．２３ｍＬ）およびＥＤＣ・ＨＣｌ（０．２４５ｇ）を添加した。３時間後、反応の終了を判断した。水（５００ｍＬ）を添加して大環状生成物を晶出させた。この溶液を濾過し、白色固形物を一晩真空乾燥させた。収量：３．３６ｇ，７４％収率。
【実施例６】
【０１５８】
例示化合物ＩＩＩ−２０５のカリウム塩の固相の粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを、ＰＷ３０４０／６０コンソールを備えたＰＨＩＬＩＰＳ  ＡＮＡＬＹＴＩＣＡＬ  Ｘ’ＰＥＲＴ  ＰＲＯ  Ｘ−ＲＡＹ  ＤＩＦＦＲＡＣＴＩＯＮ  ＳＹＳＴＥＭにおいて得た。回折ピークの位置は、２８．４４３度の２シータ値を有するシリコンを参照とした。ＰＷ３３７３／００セラミック製Ｃｕ  ＬＥＦ  Ｘ線管Ｋ−α線を線源として使用した。特に記載のない限り、実験は周囲条件で実行した。
【０１５９】
固相カーボン１３核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、ＢＲＵＫＥＲ  ４ｍｍ二重共鳴ＣＰＭＡＳプローブを使用し、ＢＲＵＫＢＲ  ＡＶ５００  ＮＭＲ分光器において収集した。スペクトルはすべて、プロトン／カーボン１３可変振幅交差分極（ＶＡＣＰ）を用いて収集し、接触時間は２ミリ秒、マジック角スピニング（ＭＡＳ）は１０ｋＨｚ、およびＴＯＳＳスピニングサイドバンド抑制とした。４０Ｈｚの線広がりをスペクトルに適用した後、フーリエ変換した。化学シフトは、グリシンのカルボニル炭素（１７６．０３ｐｐｍ）を二次参照として使用し、ＴＭＳスケールで報告する。
例示化合物ＩＩＩ−２０５のカリウム塩のエタノール溶媒和物Ａ
エタノール溶媒和物Ａは、５０℃以上のエタノール／水（１０ｍｌ／１ｍｌ）中での例示化合物ＩＩＩ−２０５のカリウム塩の晶出によって得た。これは、溶媒と接触している状態でのみ安定である；ＸＲＰＤパターンは湿潤ケークを用いて得た。図１は例示化合物ＩＩＩ−２０５のカリウム塩のエタノール溶媒和物ＡのＸＲＰＤパターンであり、選択したｄ値（ｄ−ｓｐａｃｉｎｇ）を表１に示す。
【０１６０】
【表１】
2013503176.tif 000063
例示化合物ＩＩＩ−２０５のカリウム塩のエタノール溶媒和物Ｂ
エタノール溶媒和物Ｂは、４０℃以下のエタノール／水（１０ｍｌ／１ｍｌ）中での例示化合物ＩＩＩ−２０５のカリウム塩の晶出によって得た。これは、溶媒と接触している状態でのみ安定である；ＸＲＰＤパターンは湿潤ケークを用いて得た。図２は例示化合物ＩＩＩ−２０５のカリウム塩のエタノール溶媒和物ＢのＸＲＰＤパターンであり、選択したｄ値を表２に示す。
【０１６１】
【表２】
2013503176.tif 000064
例示化合物ＩＩＩ−２０５のカリウム塩の水和物Ａ４
例示化合物ＩＩＩ−２０５のカリウム塩の水和物Ａ４は、１０〜６０％のＲＨで空気またはＮ２を流しながら、エタノール溶媒和物ＡをＲＴで乾燥させることにより得た。図３は例示化合物ＩＩＩ−２０５のカリウム塩の水和物Ａ４のＸＲＰＤパターンであり、選択したｄ値を表３に示す。
【０１６２】
【表３】
2013503176.tif 000065
図４は、例示化合物ＩＩＩ−２０５のカリウム塩の水和物Ａ４の固相カーボン１３  ＣＰＭＡＳ  ＮＭＲスペクトルである。水和物Ａ４の特性ピークは、５．３、２４．４、２４．９、２９．４、２９．９、５１．４、５４．８、１３４．９、および１７８．２ｐｐｍに観察される。
例示化合物ＩＩＩ−２０５のカリウム塩の水和物Ａ２
例示化合物ＩＩＩ−２０５のカリウム塩の水和物Ａ２は、乾燥Ｎ２をスイープしながらエタノール溶媒和物Ａを真空下、５０℃で乾燥させることにより得、次いで大気に曝露した。図５は例示化合物ＩＩＩ−２０５のカリウム塩の水和物Ａ２のＸＲＰＤパターンであり、選択したｄ値を表４に示す。
【０１６３】
【表４】
2013503176.tif 000066
図６は、例示化合物ＩＩＩ−２０５のカリウム塩の水和物Ａ２の固相カーボン１３  ＣＰＭＡＳ  ＮＭＲスペクトルである。水和物Ａ２の特性ピークは、３．８、４．５、２２．２、２３．０、２８．６、３３．８、４４．６、５３．０、１３６．０、および１７６．７ｐｐｍに観察される。
例示化合物ＩＩＩ−２０５のカリウム塩の水和物Ｄ
例示化合物ＩＩＩ−２０５のカリウム塩の水和物Ｄは、６０％より高いＲＨで水和物Ａ４に加湿Ｎ２をスイープすること、または水和物Ａ４を水と混合することにより得た。図７は、例示化合物ＩＩＩ−２０５のカリウム塩の水和物ＤのＸＲＰＤパターンであり、選択したｄ値を表５に示す。
【０１６４】
【表５】
2013503176.tif 000067
図８は、例示化合物ＩＩＩ−２０５のカリウム塩の水和物Ｄの固相カーボン１３  ＣＰＭＡＳ  ＮＭＲスペクトルである。水和物Ｄの特性ピークは、１５４．３、１５６．９、１６９．６、１７６．４、および１８０．０ｐｐｍに観察される。
例示化合物ＩＩＩ−２０５のカリウム塩の水和物Ｆ
例示化合物ＩＩＩ−２０５のカリウム塩の水和物Ｆは、５５〜８０％のＲＨで空気またはＮ２を流しながら、エタノール溶媒和物ＢをＲＴで乾燥させることにより得た。図９は、例示化合物ＩＩＩ−２０５のカリウム塩の水和物ＦのＸＲＰＤパターンであり、選択したｄ値を表６に示す。
【０１６５】
【表６】
2013503176.tif 000068
図１０は、例示化合物ＩＩＩ−２０５のカリウム塩の水和物Ｆの固相カーボン１３  ＣＰＭＡＳ  ＮＭＲスペクトルである。水和物Ｆの特性ピークは、１５３．７、１５５．１、１５５．８、１５７．７、１７０．３、１７１．５、１７２．７、１７４．３、および１７８．４ｐｐｍに観察される。
例示化合物ＩＩＩ−２０５のカリウム塩の水和物Ｇ
例示化合物ＩＩＩ−２０５のカリウム塩の水和物Ｇは、２０％より低いＲＨでＮ２を流しながら、エタノール溶媒和物Ｂまたは水和物ＦをＲＴで乾燥させることにより得た。水和物ＧのＸＲＰＤパターンは２０％より低いＲＨで取得した。図１１は、例示化合物ＩＩＩ−２０５のカリウム塩の水和物ＧのＸＲＰＤパターンであり、選択したｄ値を表７に示す。
【０１６６】
【表７】
2013503176.tif 000069
【実施例７】
【０１６７】
例示化合物ＩＩＩ−２０５の固相の粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンは、実施例７において上記のようにして得た。
【０１６８】
固相カーボン１３核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、ＢＲＵＫＥＲ  ４ｍｍ二重共鳴ＣＰＭＡＳプローブを使用し、ＢＲＵＫＢＲ  ＡＶ５００  ＮＭＲ分光器において収集した。スペクトルはすべて、プロトン／カーボン１３可変振幅交差分極（ＶＡＣＰ）を用いて収集し、接触時間は２ミリ秒、パルス遅延は２秒とし、一方、試料のマジック角スピニング（ＭＡＳ）は１０ｋＨｚとした。１０Ｈｚの線広がりをスペクトルに適用した後、フーリエ変換した。化学シフトは、グリシンのカルボニル炭素（１７６．０３ｐｐｍ）を二次参照として使用し、ＴＭＳスケールで報告する。
例示化合物ＩＩＩ−２０５の酢酸エチル溶媒和物
例示化合物ＩＩＩ−２０５の結晶性酢酸エチル溶媒和物は、水との共溶媒和物である。酢酸エチル溶媒和物は、酢酸エチルと酢酸イソプロピル中で行なう晶出によって調製した。図１２は、例示化合物ＩＩＩ−２０５の結晶性酢酸エチル溶媒和物のＸＲＰＤパターンであり、選択したｄ値を表８に示す。
【０１６９】
【表８】
2013503176.tif 000070
図１３は、例示化合物ＩＩＩ−２０５の結晶性酢酸エチル溶媒和物の固相カーボン１３  ＣＰＭＡＳ  ＮＭＲスペクトルである。この酢酸エチル溶媒和物の特性ピークは、４．７、６．２、１２．１、２３．８、３４．６、３７．８、５６．９、７４．９、１３４．６および１３６．８ｐｐｍに観察される。
例示化合物ＩＩＩ−２０５の水和物
例示化合物ＩＩＩ−２０５の結晶性水和物は、酢酸エチルと酢酸イソプロピル中で行なう晶出によって調製した。晶出中に酢酸エチル溶媒和物が形成され、乾燥させると酢酸エチルが結晶から除去され、水和物形態が残った。図１４は、例示化合物ＩＩＩ−２０５の結晶性水和物のＸＲＰＤパターンであり、選択したｄ値を表９に示す。
【０１７０】
【表９】
2013503176.tif 000071
図１５は、例示化合物ＩＩＩ−２０５の結晶性水和物の固相カーボン１３  ＣＰＭＡＳ  ＮＭＲスペクトルである。この水和物の特性ピークは、６．１、１１．５、２２．１、２４．３、３２．２、３６．９、５４．７、６８．２、７６．９および１２１．１ｐｐｍに観察される。
例示化合物ＩＩＩ−２０５のヘプタン溶媒和物
例示化合物ＩＩＩ−２０５の結晶性ヘプタン溶媒和物は、ヘプタンと酢酸イソプロピル中で行なう晶出によって調製した。晶出中にヘプタン溶媒和物が形成され、乾燥させるとヘプタンが結晶から除去され、無水和物形態が残った。図１６は、例示化合物ＩＩＩ−２０５の結晶性ヘプタン溶媒和物のＸＲＰＤパターンであり、選択したｄ値を表１０に示す。
【０１７１】
【表１０】
2013503176.tif 000072
図１７は、例示化合物ＩＩＩ−２０５の結晶性ヘプタン溶媒和物の固相カーボン１３  ＣＰＭＡＳ  ＮＭＲスペクトルである。このヘプタン溶媒和物の特性ピークは、１３．２、１５．２、２０．５、３１．９、３５．７、４２．３、５９．０、７６．０、１２６．４および１７２．６ｐｐｍに観察される。
例示化合物ＩＩＩ−２０５の無水和物
例示化合物ＩＩＩ−２０５の結晶性無水和物は、ヘプタンと酢酸イソプロピル中で行なう晶出によって調製した。晶出中にヘプタン溶媒和物が形成され、乾燥させるとヘプタンが結晶から除去され、無水和物形態が残った。図１８は、例示化合物ＩＩＩ−２０５の結晶性無水和物のＸＲＰＤパターンであり、選択したｄ値を表１１に示す。
【０１７２】
【表１１】
2013503176.tif 000073
図１９は、例示化合物ＩＩＩ−２０５の結晶性無水和物の固相カーボン１３  ＣＰＭＡＳ  ＮＭＲスペクトルである。この無水和物の特性ピークは、１９．４、２６．０、２９．８、３３．７、３４．７、３７．６、１３５．９、１５５．５、１７１．７および１７２．５ｐｐｍに観察される。
【０１７３】
上記および他の種々の特徴および機能またはその択一例は、多くの他の異なる系または適用用途に望ましく組み合わされ得ることは認識されよう。また、現時点で予見できない、または予測できない種々の代替、修正、変形または改善は、後に当業者によって行なわれ得ることであり、これらも以下の特許請求の範囲に包含されるものとする。
【図１】
2013503176.tif 000083
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【国際調査報告】
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