(57)【要約】本開示は、薬物送達に使用するためのコラーゲン系構成体を提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
コラーゲン系紫外線放射架橋フィルム、ウエハー、または膜構成体であって、少なくとも１つの化学的に誘導体化したコラーゲン層、および、ある量の低水溶性もしくは低水溶解度の眼、耳、または鼻用薬物を含み、前記薬物の量が、約６ヶ月間にわたって１日当たりの治療上有効な量の薬物を提供するのに十分であり、さらに前記構成体が、低酸素環境下で、１７〜１９分間架橋する紫外線放射に暴露されている、フィルム、ウエハー、または膜構成体。
【請求項２】
前記フィルム、ウエハー、または膜内に存在する前記薬物が、水性緩衝液中での１日処理による除去に対して耐性がある、請求項１に記載のコラーゲン系フィルム、ウエハー、または膜。
【請求項３】
前記フィルム、ウエハー、または膜内に存在する前記薬物が、水性緩衝液中での７日処理による除去に対して耐性がある、請求項２に記載のコラーゲン系フィルム、ウエハー、または膜。
【請求項４】
アシル化剤によって誘導体化されたコラーゲンの障壁層をさらに含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載のフィルム、ウエハー、または膜。
【請求項５】
少なくとも１つのグルタル酸無水物誘導体化コラーゲン層および少なくとも約１５０μｇのラタノプロストを含む、コラーゲン系紫外線放射架橋フィルム、ウエハー、または膜送達系であって、前記フィルム、ウエハー、または膜が、１７〜１９分間の紫外線放射によって架橋されている、フィルム、ウエハー、または膜送達系。
【請求項６】
前記フィルム、ウエハー、または膜が、少なくとも約６ヶ月であるが１年未満の間、約１．５μｇ／日のラタノプロストの持続および／または制御放出を提供する、請求項５に記載のコラーゲン系フィルム、ウエハー、または膜。
【請求項７】
前記フィルム、ウエハー、または膜が、少なくとも約１８０日の持続および／または制御送達のために、約１．５μｇ／日の有効な薬用量を提供するように、少なくとも約３００μｇのラタノプロストを含む、請求項５に記載のフィルム、ウエハー、または膜送達系。
【請求項８】
前記フィルム、ウエハー、または膜内に存在する前記ラタノプロストが、水性緩衝液中での１日処理による除去に対して耐性がある、請求項５に記載のコラーゲン系フィルム、ウエハー、または膜。
【請求項９】
前記フィルム、ウエハー、または膜内に存在する前記ラタノプロストが、水性緩衝液中での７日処理による除去に対して耐性がある、請求項８に記載のコラーゲン系フィルム、ウエハー、または膜。
【請求項１０】
アシル化剤によって誘導体化されたコラーゲンの障壁層をさらに含む、請求項５〜９のいずれか１項に記載のフィルム、ウエハー、または膜。
【請求項１１】
治療薬を含み、その薬物の持続および／または制御放出を提供することができる、コラーゲン系フィルム、ウエハー、または膜構成体を調製するための方法であって、
（ｉ）誘導体化コラーゲンを調製することと、
（ｉｉ）前記誘導体化コラーゲン沈殿物を、生理緩衝液中で、１０ｍｇ／ｍＬ〜１００ｍｇ／ｍＬの範囲の濃度に溶解することと、
（ｉｉｉ）少なくとも３〜６ヶ月間、治療レベルでの持続放出を提供するのに十分な量および濃度で、活性薬物を添加することと、
（ｉｖ）前記薬物を含有する誘導体化コラーゲンを任意で遠心分離して、気泡を除去することと、
（ｖ）前記コラーゲン薬液を薄層中または成形型に流し込むことと、
（ｖｉ）前記溶液を乾燥または部分的に乾燥させて、フィルム、膜、またはウエハーを形成することと、
（ｖｉｉ）前記フィルム、膜、またはウエハーを、低酸素雰囲気下で約１７〜約１９分間、紫外線（「ＵＶ」）放射に暴露することと、
（ｖｉｉｉ）前記紫外線架橋した薬物含有フィルム、膜、またはウエハーを回収することと、
を含む、方法。
【請求項１２】
ステップ（ｖｉｉ）における前記紫外線放射暴露が、約１８分間である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記方法が、前記紫外線架橋コラーゲン構成体を水溶液中で約１、２、３、４、５、６、または７日処理することをさらに含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
前記薬物が、約１．５μｇ／日の有効な薬用量を少なくとも１８０日間放出するのに十分な量のラタノプロストである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１５】
前記方法が、ステップ（ｖｉ）において前記コラーゲン薬液の部分乾燥を用い、紫外線放射ステップ（ｖｉｉ）に先立って、薬物の拡散に対する障壁を付与する、アシル化剤によって誘導体化されたコラーゲンを含む障壁層を、前記フィルム、ウエハー、または膜の片側に適用することをさらに含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項１６】
請求項１１〜１５のいずれか１項に記載の方法によって調製される、コラーゲン系フィルムまたは膜。
【請求項１７】
請求項５〜１０のいずれか１項に記載の、ラタノプロストを含む、前記コラーゲン系紫外線放射架橋フィルム、ウエハー、または膜送達系を、緑内障患者の眼に投与することを含む、緑内障を治療する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、２０１０年８月２日に出願された米国特許仮出願第６１／３６９，９９６号の利益を主張し、その開示は、参照によりその全体が組み込まれる。
【０００２】
本発明は、対象とする局在部位に対する薬剤および薬物の持続送達のためのコラーゲン系構成体を説明する。
【背景技術】
【０００３】
経口薬または注射剤は、種々の疾患および状態を治療するために広く使用されている。しかしながら、これらの治療アプローチは、不必要であるか、またはさらには望ましくない場合がある全身への薬物暴露をもたらす。さらに、大部分の経口投与薬は、適切な薬物レベルを維持するために、少なくとも毎日の投薬を要する。処置する組織が到達できる位置であることにより標的薬物送達が可能である場合であっても、依然として多くの場合、種々の理由から、長期間にわたって適切な薬物レベルを維持することが困難である。これらの困難のいくつかを、眼、耳、および副鼻腔を標的とした治療によって説明する。
眼組織
【０００４】
多くの眼疾患および術後状態の治療は、眼組織への頻繁な薬物投与を要する。多くの薬物は、局所的に眼に適用されなければならず、１つの一般的な治療形態は、液滴または軟膏の使用である。局所製剤は、患者または看護者によって点眼器またはディスペンサーを使用して投与される。しかしながら、この薬物送達方法の大きな不利益は、薬物が眼球表面から涙点と呼ばれる眼瞼の開口部を通して涙器系の中に急速に排出されることである。さらに、薬物は、涙腺によって分泌される涙によって急速に希釈される。この問題は、患者自身によってさらに悪化する。局所投薬の主な限界の１つは、患者のコンプライアンスが低いことである。より頻繁に患者が薬物を使用する必要があるほど、患者が適切な用量を適切な時間に投与する可能性は低くなる。
【０００５】
したがって、局所治療は、薬物の連続的な長期送達を提供せず、標的組織において達成される正確な服用量は、予測不可能である。初期の過剰投与に続いて、効果のないレベルへの希釈および涙液排出に起因する急速な濃度の減少があるため、断続的な投与も問題がある。
【０００６】
局在薬物送達を達成するための別のアプローチは、結膜もしくはテノン嚢の下、前房内、または硝子体内に直接薬物を注射することを伴う。残念ながらこのアプローチは、標的部位において有効な薬物濃度を維持するために、定期的な薬物の注射を要する場合があり、多くの潜在的な悪影響を有する。
【０００７】
したがって、眼科薬の持続的な制御送達系が必要とされる。
耳組織
【０００８】
眼液治療と同様に、制御された効果的な方法で治療薬を内耳組織に送達することは、特に内耳の組織構造（例えば、耳嚢骨によって包囲され、ヒトの全身において最も密集した骨組織である側頭骨内に包含される耳の部分）を考慮すると、困難である。同様の送達問題が、内耳に通じる組織（例えば、正円窓膜）に関連して存在する。
【０００９】
治療薬を内耳に送達するための従来の方法には、中耳を治療薬の溶液または他の担体で満たすことが伴う。これらの方法は、最終的に内耳への薬物の送達をもたらし得るが（例えば、正円窓膜を通る灌流によって）、治療薬の送達は、一般に良好に制御されず、および／または担体物質の使用は、有害な副作用を伴う場合がある。
【００１０】
したがって、耳科薬の持続的な制御送達系も必要とされる。
副鼻腔組織
【００１１】
眼液および耳液治療と同様に、鼻の治療に関する問題がある。副鼻腔炎の治療には抗生物質の全身投与が含まれるが、抗生物質の全身投与、特に副鼻腔炎を治療するために必要とされ得る長期にわたる投与は、消化管および生殖器系の微生物叢に望ましくない作用を及ぼし得る。鼻腔内コルチコステロイドスプレーならびに鼻腔内充血除去薬スプレーおよび液滴も使用されている。しかしながら、大部分の患者による鼻腔内スプレーおよび液滴の使用では、実際に薬物が罹患した副鼻腔内に進入しない。むしろそのようなスプレーおよび液滴は、通常、鼻腔内に位置する組織にのみ接触する。
【００１２】
したがって、副鼻腔薬の持続的な制御送達系も必要である。
薬物送達系
【００１３】
単回投与に続く薬物暴露を引き延ばすために種々の方法が開発されている。例えば、薬物は、徐放製剤に製剤され得る（例えば、Ｌａｎｇｅｒ（１９９８）ＮＡＴＵＲＥ  ３９２，Ｓｕｐｐ．５−１０を参照）。これらのシステムのいくつかにおいて、薬物は、例えば、タンパク質分解酵素または加水分解によって分解されて、投与後に標的部位の中に薬物を徐々に放出する、ポリマーと複合体化される。別のアプローチにおいて、薬物は、不溶性マトリクス中に捕捉される。投与後、次に薬物は、マトリクスからの拡散またはマトリクスの浸食を介して放出される。あるいは、薬物は、半透膜またはリポソーム内に被包することができる。投与後、薬物は、膜を通しての拡散または膜の破壊のいずれかによって放出される。
【００１４】
眼、耳、および副鼻腔に特化された送達系も開発されており、これらのいくつかについて以下で説明する。
眼送達系
【００１５】
米国特許に示されるいくつかのシステムは、活性薬剤を眼に連続送達するための大型の眼内挿入物について説明する。ある挿入物は、薬物を分散させ、薬物が送達されると、薬物の担体を除去する必要がある。しかしながら、米国特許第３，８４５，２０１号、同第４，１６４，５５９号、および同第４，１７９，４９７号は、薬物を一定期間にわたって分散させ、最終的に完全に浸食されるため、薬物送達後の除去を必要としない、大型ペレットの形態の種々の挿入物を示す。
【００１６】
米国特許第４，１６４，５５９号は、（ａ）エステル化コラーゲンおよびアシル化コラーゲンから成る群から選択され、５．５〜９．０の範囲のｐＨを有し、それによって担体は、生理的条件下で涙液に可溶性である、酵素抽出、化学修飾されたコラーゲン薄膜担体と、（ｂ）担体に組み込まれる眼科活性薬物と、備える、眼科薬物送達系を説明する。米国特許第４，８８２，１５０号は、生体内分解性材料の少なくとも１つの粒子と、眼領域に送達される眼科薬を含む液体または軟膏担体と、を含む、眼科薬物送達系について説明する。その生体内分解性材料はコラーゲンを含む。米国特許第５，５１２，３０１号は、吸収性ゼラチンスポンジ、コラーゲン、および活性成分を含む、コラーゲン含有スポンジ、ならびに外傷および内傷の創傷治癒を増強する方法におけるスポンジの使用について説明する。米国特許第６，１９７，９３４号および同第６，４４８，３７８号は、３５℃で急速に溶解するコラーゲンフィルム、そのコラーゲンフィルムを調製するための方法、および１回分の治療化合物を特定の組織部位に送達するためのそれらの使用について説明する。米国特許第５，４１８，２２２号は、活性成分の制御放出に使用するための多層コラーゲンフィルムについて説明し、該フィルムは、１つまたは２つの速度制御層と、１つまたは複数の薬物貯留層と、を含み、該層は、非線維性コラーゲンを含み、積層構成において互いに接触して、速度制御層が積層の一端または両端に位置し、薬物貯留層である１つの他の層のみと接触するようにする。
【００１７】
これらの挿入物は、薬物が急速に洗い出されることなく、一定期間にわたって連続的に分注されるため、より予測可能な投与量が得られるという点で、液体治療を超える、いくらかの利益を有する。したがって、このユニット眼内挿入物は、液体治療で必要とされる繰り返し適用の必要なく、一定期間にわたって予測可能な投与量を提供する。しかしながら、これらの特許に記載される挿入物は、わずか１日未満から約１週間の範囲の期間にわたってのみ薬物放出を支持することが報告されている。
【００１８】
種々の眼科薬送達インプラントも、薬物送達を向上および延長させるための努力において説明されている。例えば、米国特許第３，９４９，７５０号は、組織許容性の容易に滅菌できる材料、例えば、テフロン、ＨＥＭＡ、親水性ポリマー、メチルメタクリレート、シリコーン、ステンレス鋼、または他の不活性金属材料から作製された涙点プラグを開示する。涙点プラグは、眼科薬で含浸され得るか、または眼科薬の貯留部を含有してもよい。米国特許第５，０５３，０３０号も同様に、管内インプラントを開示する。米国特許第５，４６９，８６７号は、加熱した流動性ポリマーをチャネルに注入し、それを冷却および固化させることによって、涙小管等のチャネルを遮断する方法を開示する。ポリマーは、チャネル内に形成されると固体涙点から浸出し得る、生物活性物質と複合されてもよい。国際公開第ＷＯ９９／３７２６０号は、水に溶けない修飾ＨＥＭＡ等の吸湿材料で作製された涙点プラグを開示する。ヘパリン等の炎症阻害剤は、涙点プラグが作製される材料に添加され得る。米国特許第６，１９６，９９３号は、緑内障薬を含有する涙点プラグを開示する。薬物は、薬物が通って眼の上に放出される孔と流体連通する、プラグ内の貯留部に含有される。国際公開第ＷＯ２００６／０３１６５８号は、ポリマー成分および治療成分を含む、涙管挿入物を開示する。同様に、米国公開第２００６／００２０２４８号は、薬物の貯留部を含む、涙腺挿入のための眼科装置を開示する。米国公開第２００４／００１３７０４号は、ポリマー成分を欠失する固体または半固体インプラント組成物を開示する。これらのインプラント組成物は、親油性化合物から作製され、眼科薬を含有し得る。それらは、涙点または涙管を含む眼の任意の場所に埋め込まれてよい。米国公開第２００５／０２３２９７２号は、活性薬剤が少なくとも１つの表面に適用された眼インプラントを開示する。一実施形態では、多孔性または吸収性材料を使用して、活性薬剤で飽和され得るプラグまたはインプラント全体を作製することができる。国際公開第ＷＯ２００４／０６６９８０号は、長期間にわたって炭酸脱水酵素阻害薬（ＣＡＩ）を眼に送達するための装置を開示する。一実施形態において、装置は、内側ＣＡＩ含有コアと、外側ポリマー層と、を有する。外側層は、薬物に対して透過性、半透過性、または不透過性であり得る。外側層が薬物に対して不透過性である場合、ＣＡＩの拡散を許可するために１つまたは複数の開口部を有してもよい。米国公開第２００３／０１４３２８０号は、ドライアイおよび緑内障を含む眼疾患を治療するための生分解性ポリマーカプセルの使用を開示する。カプセルは、任意の生分解性、生体適合性ポリマーから作製され、治療薬を含有してもよい。
耳送達系
【００１９】
説明されている耳送達系は、ゼラチン等の自然発生材料である（例えば、Ｇｅｌｆｏａｍ、例えば、Ｓｉｌｖｅｒｓｔｅｉｎ  Ａｎｎ  Ｏｔｏｌ  Ｒｈｉｎｏｌ  Ｌａｒｙｎｇｏｌ  Ｓｕｐｐｌ．１１２：４４−８（１９８４）、Ｌｕｎｄｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｏｔｏｌａｒｙｎｇｏｌ  １１２：５２４（１９９２）、Ｎｅｄｚｅｌｓｋｉ  ｅｔ  ａｌ．Ａｍ．Ｊ．Ｏｔｏｌ．１４：２７８−８２（１９９３）、Ｓｉｌｖｅｒｓｔｅｉｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｅａｒ  Ｎｏｓｅ  Ｔｈｒｏａｔ  Ｊ  ７５：４６８−８８（１９９６）、Ｒａｍｓａｙ  ｅｔ  ａｌ．Ｏｔｏｌａｒｙｎｇｏｌ．１１６：３９（１９９６）、Ｒｕａｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｈｅａｒ  Ｒｅｓ  １１４：１６９（１９９７）、Ｗａｎａｍａｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ．Ａｍ．Ｊ．Ｏｔｏｌｏｇｙ  １９：１７０（１９９８）、Ａｒｒｉａｇａ  ｅｔ  ａｌ．Ｌａｒｙｎｇｏｓｃｏｐｅ  １０８：１６８２−５（１９９８）、およびＨｕｓｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｈｅａｒ  Ｒｅｓ  １２５：１０９（１９９８）を参照）、ヒアルロナンまたはヒアルロン酸（例えば、国際公開第ＷＯ９７／３８６９８号、Ｓｉｌｖｅｒｓｔｅｉｎ  ｅｔ  ａｌ．Ａｍ  Ｊ  Ｏｔｏｌ．１９（２）：１９６−２０１（１９９８）を参照）、またはフィブリン接着剤もしくは他のフィブリン系媒体（例えば、Ｂａｌｏｕｇｈ  ｅｔ  ａｌ．Ｏｔｏｌａｒｙｎｇｏｌ．Ｈｅａｄ  Ｎｅｃｋ  Ｓｕｒｇ．１１９：４２７−３１（１９９８）、Ｐａｒｋ  ｅｔ  ａｌ．Ｌａｒｙｎｇｏｓｃｏｐｅ  １０７：１３７８−８１（１９９７）を参照）。
【００２０】
これらの方法は、最終的に内耳への薬物の送達をもたらし得るが（例えば、正円窓膜を通る灌流によって）、治療薬の送達は、概して十分に制御されず、および／または担体材料の使用は、有害な副作用を伴い得る。例えば、Ｇｅｌｆｏａｍ等のゼラチン系材料の使用は、中耳腔において線維症を引き起こし得る（例えば、Ｌａｕｒｅｎｔ  ｅｔ  ａｌ．Ａｍ．Ｊ．Ｏｔｏｌａｒｙｎｇｏｌ  ７（３）：１８１−６（１９８６）、Ｌｉｅｎｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．Ｏｔｏｌａｒｙｎｇｏｌ．Ｈｅａｄ  Ｎｅｃｋ  Ｓｕｒｇ．１１６：４５４−７（１９９７）を参照）。さらに、自然発生担体材料は、概して、耳に導入された後、それらの形状を保持しない（例えば、材料は自然に粘性であり得るか、または耳に導入されるとより液体になる）。担体材料の形状変化は、材料を導入部位から完全に抽出することを、そのようなことが所望される場合（例えば、治療を終了する等）、極めて困難にする。その後の治療において追加の治療薬の送達をも阻害する場合がある（例えば、Ｓｉｌｖｅｒｓｔｅｉｎ  ｅｔ  ａｌ．Ａｍ  Ｊ．Ｏｔｏｌ  １８：５８６−９（１９９７）を参照、ゲルフォームがペースト状になる様子、およびこの材料の今後の注入が内耳液に到達するのを防ぐ様子を説明する）。
副鼻腔送達系
【００２１】
薬物を副鼻腔の中に直接導入することは、他者によって提案されているが、広く使用される治療手技になっていない。例えば、米国公開第２００４／０１１６９５８Ａ１号（Ｇｏｐｆｅｒｉｃｈら）は、患者の体内に挿入される前に、コルチコステロイドまたは抗増殖剤等の制御量の活性物質が装填される、生分解性または非生分解性ポリマーで形成された管状シースまたは「スペーサ」について説明する。手術は、前頭洞に開窓を形成するように行われ、シースが開窓に挿入される。いくつかの実施形態において、シースは、多層のポリマー材料から形成され、それらの１つまたは複数には、活性物質が充填され、それらの１つまたは複数は、活性物質を含まない。他の実施形態において、シースは、活性物質が含有される貯留系を形成する「中空体」と、貯留部からの活性物質の放出を制御する膜と、を有する。
【００２２】
またＭｉｎ，Ｙａｎｇ−Ｇｉ，ｅｔ  ａｌ．，″Ｍｕｃｏｃｉｌｉａｒｙ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  ａｎｄ  Ｈｉｓｔｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ｓｉｎｕｓ  Ｍｕｃｏｓａ  ｉｎ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｍａｘｉｌａｒｙ  Ｓｉｎｕｓｉｔｉｓ：Ａ  Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  ｏｆ  Ｓｙｓｔｅｍｉｃ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ  ａｎｄ  Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｂｙ  Ｐｏｌｙｌａｃｔｉｃ  Ａｃｉｄ  Ｐｏｌｙｍｅｒ，″Ｌａｒｙｎｇｏｓｃｏｐｅ，１０５：８３５−８４２（Ａｕｇｕｓｔ  １９９５）は、天然の副鼻腔口を「ペースト」し、副鼻腔の前壁に切開および小ボアホールを形成して、そのボアホールを通して病原菌を導入した後、切開を閉じることによって、実験的副鼻腔炎を３群のウサギに導入する実験について説明している。病原菌の導入から５日後、天然の副鼻腔口を再度開き、ウサギを３つの群に分けた。第１群（対照）は、処置を受けなかった。第２群は、アンピシリンの筋肉内注射を繰り返し受けた。第３群の動物において、アンピリシン（０．３２６ｍｇ／シート）を含む、１．５ｃｍ×１．５ｃｍのポリ乳酸ポリマー（ＰＬＡ）フィルムシートを巻き上げ、天然の副鼻腔口を通して感染した副鼻腔の中に挿入した。その後、粘液線毛輸送速度の測定を行い、罹患した副鼻腔内壁の組織を病理組織学的に試験した。著者は、ＰＬＡ／アンピシリンフィルム（第３群）の副鼻腔内インプラントを受けた動物において観察された治療効果は、未治療の対照動物（第１群）またはアンピシリンの筋肉内投与を繰り返し受けた動物（第２群）において認められた治療効果よりも著しく良好であったと結論した。
【００２３】
参照により組み込まれる、米国特許第３，９４８，２５４号（Ｚａｆｆａｒｏｎｉ）は、微孔性壁によって取り囲まれた薬物貯留部を備える、埋め込み型薬物送達装置について説明する。貯留部は、薬物の通路に透過性の多様な固形薬物担体のいずれで形成されてもよい。Ｚａｆｆａｒｏｎｉは、鼻腔内への留置を含む、埋め込み型薬物送達装置の多数の用途を説明する。この参考文献は、ゼロ次放出およびそのような放出がどのように決定され得るかについても論じている。
【００２４】
他の発行物は、副鼻腔内への薬物の直接導入が、副鼻腔炎の治療に有効であることも報告している。Ｔａｒａｓｏｖ，Ｄ．Ｉ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｖｅｓｔｎ  Ｏｔｏｒｉｎｏｌａｒｉｎｇｏｌ．Ｖｏｌ．６，Ｐａｇｅｓ  ４５−７（１９７８）を参照されたい。またＲ．Ｄｅｕｔｓｃｈｍａｎｎ，ｅｔ  ａｌ．，Ｓｔｏｍａｔ．ＤＤＲ  ２６（１９７６），５８５−５９２は、薬物、特にクロラムフェニコールを溶出することを目的とする、上顎洞内の再吸収性薬物送達デポーの留置を説明する。この臨床シリーズにおいて、水溶性ゼラチンを担体として使用し、適用前に薬物と混合し、塊として副鼻腔の中に導入した。この物質は、機械的完全性をほとんど持たず、比較的短期間に溶解するため、治療効果を達成するために、著者は、２〜３日毎に注入しなければならないと提案した。Ｊａｃｏｂｓｅｎらに対する米国特許第６，３９８，７５８号は、薬物が装填され、血管壁に押し付けられる、中空円筒形スポンジについて説明する。これによって、薬物は壁と接触しながら、血流を内腔の中心内に維持する。さらに、薬物を血管壁の中に配向し、薬物が内腔に流れ込むのを防ぐための表皮が提供される。適用時に薬物が装填されたスポンジは、ある程度の持続放出を許すが、それらを装填するために要する時間は、スポンジが物質を溶出する時間と密接にも相関する。したがって、送達により長い時間を要する場合、追加の機構を用いてそれらの放出を規制しなければならない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２５】
上述の装置の多くは、貯留部型の薬物送達装置であり、薬物を貯蔵するための容器またはチャンバを含む。貯留部薬物送達装置には、それらの製造が困難であり、薬物含量の均一性（すなわち、装置間の再現性、特に小型の眼科用装置）を達成することが困難であり、それらが破裂すると「用量ダンピング（ｄｏｓｅ  ｄｕｍｐ）」の危険性を伴うという欠点がある。
【００２６】
特許文献にもいくつかの例があり、マトリクスまたはポリマーに薬物が事前に組み込まれたシステムを使用する、様々な徐放性機構が一般に提案されている。これらには、米国特許第３，９４８，２５４号（Ｚａｆｆｅｒｏｎｉ）、第ＵＳ２００３／０１８５８７２Ａ２号（Ｋｏｃｈｉｎｋｅ）、第ＷＯ９２／１５２８６号（Ｓｈｉｋａｎｉ）、および米国特許第５，５１２，０５５号（Ｄｏｍｂら）が挙げられる。一般に、これらの参考文献は、持続性薬物送達媒体を構成するために使用され得る様々な材料および構造について論じ、持続性薬物送達手技の状態に関する概要を提供する。しかしながら、これらの参考文献はいずれも、この出願において目標とされる用途に対して容易に適合されるようにする、特定の方法、手段、または構造について説明していない。
【００２７】
マトリクス薬物送達装置において、薬物は、ポリマーマトリクス全体に分散し、マトリクスから溶解または拡散すると放出される。マトリクス装置は、破裂しても用量ダンピングの影響を受けないという点で、貯留部装置を超える利点を有する。マトリクス装置の短所は、０次薬物放出動態を達成することが困難であり得ることである。薬物放出の速度は、薬物の初期濃度から独立しているため、ゼロ次薬物放出または近ゼロ次薬物放出が望ましく、したがって、薬物は、長期間にわたって治療レベルで放出され得る。マトリクス装置の製造もまた、薬物およびポリマーが上昇温度および／または圧力で処理および押出されるとき、薬物の活性を低減し得るため、困難を呈し得る。
【００２８】
ＤｅＶｏｒｅは、いくつかのコラーゲン系薬物送達系について以前に説明しているが、それらのシステムは、治療成分の急速放出を提供するか、または最初の治療薬のボーラス放出に続いて、治療薬の経時減少放出を提供するかのいずれかである。そのような組成物は、所望のゼロ次放出を提供しないか、またはインビボ重合ゲルを伴った。例えば、国際公開第ＷＯ００／４７１１４号は、原位置で重合してマトリクスを形成する骨形態形成タンパク質を含む、注入可能な線維性コラーゲン溶液について説明しているが、この系では、薬物の５０％が最初の２４時間以内に放出され、測定される最長放出期間は４００時間であった。国際公開第ＷＯ００／４７１３０号は、同様に、インビボ留置に続いてゲルに変化するコラーゲン溶液について説明する。この溶液は、紫外線放射を使用して、細胞および／または薬物をコラーゲンに架橋することによって、それらを組織に送達するために使用され得る。このインビボ重合ゲルシステムにおいて、薬物アシクロビルの放出が試験されたとき、放出は、測定される最長時点である２８日目に検出された。要約において（ＤｅＶｏｒｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｂｓｔｒａｃｔ  ５１２６−Ｂ５２４，ＡＲＶＯ，２００６）、最長２ヶ月にわたる網膜疾患の治療の目的で、成長因子および他の薬剤の持続放出を送達するためのこのシステムの使用を提案しているが、詳細は付与されていない。ＡＲＶＯ要約４８０−Ｂ４５４（Ｉｎｖｅｓｔ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ  Ｖｉｓ  Ｓｃｉ  ２００５；４６：）では、ヒト強膜組織を通るコラーゲンゲルおよびフィルムからのデキサメタゾンの放出および核酸は、２４時間測定された。長期放出は評価されなかった。ＡＲＶＯ要約１８１６−Ｄ６８６（Ｉｎｖｅｓｔ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ  Ｖｉｓ  Ｓｃｉ  ２００８；４９：Ｅ−Ａｂｓｔｒａｃｔ  １８１６）では、コラーゲンゲルからのＰＯＴ−４（強力な補体阻害剤ペプチド）の放出は、初期バーストに続いて持続放出を伴う二相であった。
【００２９】
本発明のコラーゲン系薬物送達構成体は、典型的に貯留部装置にみられるようにゼロ次または近ゼロ次薬物放出動態を達成するが、用量ダンピングの危険性がなく、貯留部装置のような製造の困難さを有さない、マトリクスを提供することによって、この技術分野の欠如に対処する。さらに、コラーゲン系薬物送達構成体は、眼、耳、および副鼻腔用薬送達の文脈において例示説明されるが、コラーゲン系薬物送達構成体は、精密な用量の薬物または他の薬剤の長期送達が必要とされる、体内の任意の場所で使用できるため、それらの使用は単なる例示である。
【課題を解決するための手段】
【００３０】
本出願は、薬剤または薬物の持続および／または制御放出に使用するためのフィルム、ウエハー、または膜型送達系等のコラーゲン系構成体を提供する。一態様において、フィルム、ウエハー、または膜は、架橋された化学的誘導体化コラーゲンから成る少なくとも１つの層で構成される。コラーゲンは、化学的に誘導体化されて、コラーゲン上の正味電荷を変化させて、活性薬剤または薬物のイオン結合を増強し、該フィルムまたは膜送達系は、組成物において多層であってよく、少なくとも１つの層は、フィルムまたは膜の一表面上の誘導体化コラーゲンから成る速度制御層であり、活性薬剤または薬物の拡散のための障壁を提供する。
【００３１】
一実施形態において、送達構成体中のコラーゲンはアシル化されて、イオン電荷および電荷密度を変化させ、中性ｐＨにおいて溶解性のコラーゲン組成物を提供する。別の実施形態において、無水マレイン酸、無水コハク酸、無水グルタル酸、無水シトラコン酸、無水メチルコハク酸、無水イタコン酸、無水メチルグルタル酸、無水ジメチルグルタル酸、無水フタル酸、および多くの他のそのような無水物を含む無水物、塩化オキサリル、塩化マロニルを含む塩酸、クロロスルホニルアセチルクロリド、クロロスルホニル安息香酸、４−クロロ−３−（クロロスルホニル）−５−ニトロ安息香酸、３−（クロロスルホニル）−Ｐ−アニス酸および同様物を含むスルホニルクロリド、３−スルホ安息香酸および同様物を含むスルホン酸から成る群から選択される、アシル化剤と反応させることによって、正味の負電荷を増加させるように、コラーゲンが変性される。
【００３２】
いくつかの実施形態において、コラーゲンを化学的に誘導体化するためのアシル化剤の濃度は、５％未満で（コラーゲン固体重量当たりの重量）、正味の負電荷を最小限に増加させる。あるいは、コラーゲンを化学的に誘導体化するためのアシル化剤の濃度は、２０％未満で（コラーゲン固体重量当たりの重量）、正味の負電荷を中度に増加させる。さらに他の実施形態において、コラーゲンを化学的に誘導体化するためのアシル化剤の濃度は、２５％を超えて（コラーゲン固体重量当たりの重量）、正味の負電荷を最大限に増加させる。一実施形態において、コラーゲン溶液を４，６−ジアミノ−２−メチルチオピリミジン−５−スルホン酸から選択されるアシル化剤と反応させることによって、正味の正電荷を増加させるように、コラーゲンが変性される。さらに他の実施形態において、コラーゲンを化学的に誘導体化するためのアシル化剤の濃度は、５％未満で（コラーゲン固体重量当たりの重量）、正味の負電荷を最小限に増加させる。さらに他の実施形態において、コラーゲンを化学的に誘導体化するためのアシル化剤の濃度は、２０％未満で（コラーゲン固体重量当たりの重量）、正味の負電荷を中度に増加させる。さらに他の実施形態において、コラーゲンを化学的に誘導体化するためのアシル化剤の濃度は、２５％を超えて（コラーゲン固体重量当たりの重量）、正味の負電荷を最大限に増加させる。
【００３３】
さらに別の態様では、本発明は、長期治療濃度の選択薬物を含有する、アシル化コラーゲンのフィルム、ウエハー、または膜が、約２分〜約２０分の範囲の期間、酸素を含まない（例えば、窒素）雰囲気下で紫外線照射に暴露される、送達系またはコラーゲン系構成体を提供する。いくつかの実施形態において、暴露は、約１４分〜約１９分、約１５分〜約１９分、約１６分〜約１８分、約１５分、約１６分、約１７分、約１８分、または約１９分の範囲の期間である。いくつかの実施形態において、暴露時間は、約１８分である。したがって、いくつかの実施形態において、送達系は、窒素雰囲気下で紫外線照射に暴露されて、定義された再吸収特性を有するコラーゲンフィルム、ウエハー、または膜を製造し、このフィルム、ウエハー、または膜が、治療上有効な量の薬物を少なくとも約３〜６ヶ月の期間にわたって送達するようにする。
【００３４】
一態様では、本発明のコラーゲン構成体を使用して、眼、耳、および副鼻腔用薬物の長期治療濃度を送達する。そのような薬物の例は、詳細な説明に示されている。いくつかの実施形態において、薬物または薬剤は、水溶性もしくは水性溶解度の低いものである。したがって、特定の態様では、コラーゲン系構成体は、水溶性もしくは水性溶解度の低い、眼、耳、または副鼻腔用薬を含む。
【００３５】
本発明のコラーゲン系構成体を使用して送達され得る、水溶性もしくは水性溶解度の低い薬物の一例は、ラタノプロストであり、緑内障を治療する方法において広く使用されている。いくつかの実施形態において、コラーゲン構成体は、少なくとも約１５０μｇ／フィルム、ウエハー、または膜である、長期治療濃度のラタノプロストを送達し、１日当たり約１．５μｇの有効用量を少なくとも約９０日間提供する。他の実施形態において、長期治療濃度のラタノプロストは、少なくとも約３００μｇ／フィルム、ウエハー、または膜であり、１日当たり約１．５μｇの有効用量を少なくとも約１８０日間提供する。いくつかの実施形態において、送達は、持続性ゼロ次送達である。他の実施形態において、送達は、約１〜３日目にボーラス放出を含み、その後に治療上有効な量のラタノプロストの制御送達が少なくとも約６ヶ月間続く。いくつかの実施形態において、送達は、少なくとも約６ヶ月間だが１年より長くはない。他の送達プロファイルおよび期間は、詳細な説明および実施例に記載される。
【００３６】
ある態様では、送達系は、薬物拡散の障壁である層をさらに備える、上述のコラーゲン系フィルム、ウエハー、または膜を備える。これらの実施形態において、フィルム、ウエハー、または膜は、非障壁層（１つまたは複数）を通して、選択薬物の本質的に一方向の送達を提供する。いくつかの実施形態において、障壁層は、化学薬剤でアシル化されたコラーゲンで構成され、選択薬物の拡散に対する化学障壁を付与する。障壁層を生成するために使用され得るアシル化剤の例は、エチレン不飽和モノマー置換されたコラーゲンを含む、生物学的に適合したコラーゲン反応生成物を生成する薬剤であり、このモノマー置換基は、本質的に窒素を含まず、例えば、メチルアクリレート、スチレン、ポリビニル、エチレンである。
【００３７】
さらに別の態様では、本発明は、治療薬を含み、その薬物の持続および／または制御放出を提供することができる、コラーゲン系フィルムまたは構成体を調製するための方法であって、
（ｉ）誘導体化コラーゲンを調製することと、
（ｉｉ）生理緩衝液中の誘導体化コラーゲン沈殿物を、１０ｍｇ／ｍＬ〜１００ｍｇ／ｍＬの範囲の濃度に溶解することと、
（ｉｉｉ）少なくとも３〜６ヶ月間、治療レベルでの持続放出を提供する濃度の活性薬物を添加することと、
（ｉｖ）薬物を含有する誘導体化コラーゲンを任意で遠心分離して、気泡を除去することと、
（ｖ）コラーゲン薬液を薄層中または成形型に流し込むことと、
（ｖｉ）溶液を乾燥または部分的に乾燥させて、フィルム、膜、またはウエハーを形成することと、
（ｖｉｉ）フィルム、膜、またはウエハーを、窒素雰囲気などの、酸素を含まない雰囲気下で約１７〜約１９分間、紫外線（「ＵＶ」）放射に暴露することと、
（ｖｉｉｉ）紫外線架橋した薬物含有フィルム、膜、またはウエハーを回収することと、
を含む、方法を提供する。
【００３８】
いくつかの実施形態において、ステップ（ｉｉ）の誘導体化コラーゲンの濃度は、１５〜１００ｍｇ／ｍＬ、約２５〜約６０ｍｇ／ｍＬ、または約３０〜約４５ｍｇ／ｍＬの範囲に調整される。
【００３９】
いくつかの実施形態において、ステップ（ｖｉｉ）の紫外線放射暴露は、約１８分間である。
【００４０】
いくつかの実施形態において、紫外線架橋したコラーゲン構成体は、例えば、食塩水等の溶液中でそれをインキュベートすることによってさらに処理される。いくつかの実施形態において、溶液処理は、約１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、約１週間、約２週間、または約３週間の間である。いくつかの実施形態において、溶液処理は、ゼロ次動態または近ゼロ次動態を有する薬物を放出する、コラーゲン構成体をもたらす。さらに他の実施形態において、溶液処理は、約１日目、２日目、または３日目までの初期ボーラスに続いて、少なくとも約３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２ヶ月間の制御放出によって薬物を放出する、コラーゲン系構成体をもたらす。なおもさらなる実施形態において、制御放出は、少なくとも６ヶ月〜約７、８、９、１０、１１、または１２ヶ月より長くはない。
【００４１】
いくつかの実施形態において、方法は、溶液の部分乾燥を含み、障壁層を適用する追加のステップは、薬物の拡散に対する障壁を付与する、アシル化剤によって誘導体化されたコラーゲンを含む障壁層を、フィルムまたは膜の紫外線放射の前に、薬物貯留層の片側に適用することを含む。
【００４２】
この方法によって調製されたコラーゲン系フィルム、ウエハー、または膜は、当然のことながら本発明の一部である。
【００４３】
特定の一態様では、本発明は、長期治療濃度のラタノプロストの持続および／または制御放出において使用するためのコラーゲン系フィルム、ウエハー、または膜送達系を提供し、該フィルムまたは膜は、グルタル酸無水物誘導体化コラーゲンの１つまたは複数の層に少なくとも約１５０μｇのラタノプロストを含み、フィルムまたは膜は、窒素雰囲気下で１７〜１９分間、紫外線放射によって架橋されている。特定の一実施形態において、フィルム、ウエハー、または膜は、少なくとも約９０日間、１日当たり約１．５μｇのラタノプロストの制御放出を提供する。ある実施形態において、したがって、フィルム、ウエハー、または膜は、緑内障患者の眼にラタノプロストを含むコラーゲン系フィルム、ウエハー、または膜送達系を投与することを含む、緑内障を治療する方法において使用され得る。
【００４４】
代替の態様では、本発明は、化学的に誘導体化したコラーゲンおよび少なくとも１つの層と、水溶性もしくは水性溶解度の低い規定量の眼、耳、または鼻用薬を含む、コラーゲン系紫外線放射架橋フィルム、ウエハー、または膜構成体を提供し、この薬物の量は、約６ヶ月の期間にわたって１日当たりの治療上有効な量の薬物を提供するのに十分であり、さらにこの構成体は、低酸素環境下で１７〜１９分間、紫外線放射架橋に暴露されている。一実施形態において、フィルム、ウエハー、または膜に存在する薬物は、水性緩衝液中で１日処理することによる除去に耐性があり、別の実施形態においては、水性緩衝液中で７日処理することによる除去に耐性がある。
【００４５】
ある実施形態において、フィルム、ウエハー、または膜は、アシル化剤によって誘導体化されたコラーゲンの障壁層をさらに含む。
【００４６】
さらに別の態様では、本発明は、グルタル酸無水物誘導体化コラーゲンの少なくとも１つの層と、少なくとも約１５０μｇのラタノプロストとを含む、コラーゲン系の紫外線放射架橋したフィルム、ウエハー、または膜送達系を提供し、フィルム、ウエハー、または膜は、１７〜１９分間の紫外線放射により架橋されている。いくつかの実施形態において、フィルム、ウエハー、または膜は、少なくとも約６ヶ月であるが１年より長くない間、１日当たり約１．５μｇのラタノプロストの持続および／または制御放出を提供する。他の実施形態において、フィルム、ウエハー、または膜は、１日当たり約１．５μｇの有効用量を少なくとも約１８０日間の持続および／または制御送達で提供するように、少なくとも約３００μｇのラタノプロストを含む。
【００４７】
この態様においても同様に、コラーゲン系フィルム、ウエハー、または膜は、フィルム、ウエハー、または膜に存在するラタノプロストが、水性緩衝液中で１日処理することによる除去に耐性があるものであり得る。同様に、コラーゲン系フィルム、ウエハー、または膜は、フィルム、ウエハー、または膜に存在するラタノプロストが、水性緩衝液中で７日処理することによる除去に耐性があるものであり得る。
【００４８】
この態様では、本発明の任意の他の態様と同様に、フィルム、ウエハー、または膜が、アシル化剤によって誘導体化されるコラーゲンの障壁層をさらに含み得る。
【００４９】
さらに別の態様において、本発明は、治療薬を含み、その薬物の持続および／または制御放出を提供することができる、コラーゲン系フィルム、ウエハー、または膜構成体を調製するための方法であって、
（ｉ）誘導体化コラーゲンを調製することと、
（ｉｉ）生理緩衝液中の誘導体化コラーゲン沈殿物を、１０ｍｇ／ｍＬ〜１００ｍｇ／ｍＬの範囲の濃度に溶解することと、
（ｉｉｉ）少なくとも３〜６ヶ月間、治療レベルでの持続放出を提供する濃度の活性薬物を添加することと、
（ｉｖ）薬物を含有する誘導体化コラーゲンを任意で遠心分離して、気泡を除去することと、
（ｖ）コラーゲン薬液を薄層中または成形型に流し込むことと、
（ｖｉ）溶液を乾燥または部分的に乾燥させて、フィルム、膜、またはウエハーを形成することと、
（ｖｉｉ）フィルム、膜、またはウエハーを、低酸素雰囲気下で約１７〜約１９分間、紫外線（「ＵＶ」）放射に暴露することと、
（ｖｉｉｉ）紫外線架橋した薬物含有フィルム、膜、またはウエハーを回収することと、
を含む、方法を提供する。
【００５０】
一実施形態において、ステップ（ｖｉｉ）における紫外線放射暴露は、約１８分間である。他の実施形態において、この方法は、紫外線架橋したコラーゲン構成体を、水溶液中で約１、２、３、４、５、６、または７日間処理することを含む。ある実施形態において、薬物は、１日当たり約１．５μｇの有効用量を少なくとも約１８０日間放出するのに十分な量のラタノプロストである。さらに他の実施形態において、この方法は、ステップ（ｖｉ）においてコラーゲン−薬物溶液の部分乾燥を用い、この方法は、薬物の拡散に対する障壁を付与するアシル化剤によって誘導体化されたコラーゲンを含む障壁層を、紫外線放射ステップ（ｖｉｉ）の前に、フィルム、ウエハー、または膜の片側に適用することをさらに含む。
【００５１】
この態様においても同様に、本発明は、上述の方法によって調製される任意のコラーゲン系フィルムまたは膜も包含する。
【００５２】
他の態様において、本発明は、眼、耳、または副鼻腔用薬をそれぞれ含有する、本発明のコラーゲン系構成体を投与することによって、眼、耳、および副鼻腔疾患を治療する方法を含む。したがって、本発明は、治療の方法におけるコラーゲン系構成体のいずれかの使用も包含する。特定の一態様では、ラタノプロストを含むコラーゲン系構成体は、緑内障を治療する方法において使用され、緑内障患者の眼に、本明細書に記載されるラタノプロストを含む、コラーゲン系紫外線放射架橋フィルム、ウエハー、または膜に投与することを含む。
【００５３】
当然のことながら、前述の一般的な説明および以下の詳細な説明は、単なる例示および説明であって、特許請求される本発明を制限するものではない。
【図面の簡単な説明】
【００５４】
【図１】ＨＰＬＣによって測定される、原位置重合コラーゲンからのラタノプロストの放出を示す。
【図２】ＥＩＡによって測定される、コラーゲンウエハー／フィルムからのラタノプロストの放出を示す。
【図３】緩衝液中で事前に処理されたコラーゲンウエハー／フィルムからのラタノプロストの放出を示す。
【発明を実施するための形態】
【００５５】
本出願は、治療薬または化合物を含む、分解性コラーゲン系構成体を調製する方法、およびそれらの構成体を使用して、眼、耳、および副鼻腔組織を含む、特定組織または部位に薬物を送達する方法について説明する。
【００５６】
一実施形態において、コラーゲン系構成体は、単一の薬物貯留部のみを備え、速度制御障壁を有しない。別の実施形態において、コラーゲン系構成体は、少なくとも１つの速度制御障壁層を含み、この層は、共結合されてフィルム構成体を形成し、速度制御障壁が、構成体の片側に位置して、一方向の薬物拡散に対する障壁を提供し、該薬物の一方向送達を許可する。いくつかの例において、薬物貯留層および／または速度制御障壁層は、約０．０１〜約１ｍｍ、多くの場合、約０．０５〜約０．５ｍｍ、および場合によっては約０．０２〜約０．２ｍｍの厚さを有する。
【００５７】
コラーゲン系構成体は、ゼロ次、または近ゼロ次放出動態を伴う長期放出を含む、薬物の持続放出を提供するように設計される。いくつかの実施形態において、ベースコラーゲン組成物は、化学的に誘導体化されて、イオン特徴全体を変化させて、薬物組成物をより良好に結合するようにし、それによって、組織への拡散速度を変化させる。そのような構成体は、眼、耳、または副鼻腔用途の治療薬剤の持続および制御放出を提供するように埋め込むことができる。
【００５８】
インプラント部位は、適応症に応じて異なる。いくつかの実施形態において、インプラント部位は、粘膜下である。他の実施形態において、インプラントは、経強膜的、強膜弁下、強膜に隣接して、黄斑付近の下部強膜内、上強膜、結膜下、テノン嚢下、または瘻孔もしくは開窓内、例えば、手術によって形成された瘻孔もしくは開窓内である。インプラント部位の例は、実施例および本発明の要約および詳細な説明全体においても提供される。いくつかの実施形態において、部位の組み合わせが使用される。
【００５９】
実施形態に応じて、構成体は、単一層フィルム、ウエハー、または膜、多層フィルム、ウエハー、または膜、一方向単一層フィルム、ウエハー、または膜、一方向多層フィルム、ウエハー、または膜の形態であり得る。いくつかの実施形態において、フィルム、ウエハー、または膜構成体は、化学的に誘導体化されて、イオン特性を変化させ、特定薬剤または薬物を効率的に結合して、持続送達を向上させる、コラーゲンで構成される。治療薬剤または薬物は、均一な持続性、およびいくつかの実施形態では、制御された送達を、様々な治療間隔で提供するための量でフィルムおよび膜に添加される。一方向フィルムまたは膜を伴うそれらの実施形態において、物理的または化学的障壁が、薬物および薬剤の一方向の拡散を防ぐように適用される。いくつかの実施形態において、物理障壁は、ベースコラーゲン構成体に結合される閉塞フィルムの形態で使用される。他の実施形態において、化学障壁は、コラーゲン構成体の一表面を化学的に誘導体化することによって生成され、閉塞障壁を形成する。化学障壁は、親水性薬物または薬剤の拡散を遅延または回避するように、疎水性表面であってもよく、疎水性薬剤または薬物の拡散を遅延または回避するように、親水性表面であってもよい。
【００６０】
治療薬剤の拡散流は、コラーゲン組成物と治療薬剤との間のイオン相互作用、コラーゲン組成物と治療薬剤の濃度、治療薬剤の水溶解度、および拡散障壁効率に依存する。以下でさらに詳述されるように、いくつかの実施形態において、コラーゲンベースのイオン特性は、正味電荷を変化させて、コラーゲンをよりアニオン性またはよりカチオン性にする、薬剤を用いてコラーゲンを誘導体化することによって変化させることができる。
【００６１】
いくつかの実施形態において、コラーゲンフィルムおよび膜の再吸収速度は、紫外線（「ＵＶ」）照射の時間を制御することによって達成される、架橋の程度によって制御される。
【００６２】
いくつかの実施形態において、コラーゲン系構成体は、薬物または他の薬剤の持続放出を提供する。「持続放出」は、１ヶ月を超える期間の間の、コラーゲン系フィルム、膜、ウエハー、または他の構成体からの薬物または他の薬剤の放出を意味する。いくつかの実施形態において、放出は２ヶ月を超える。他の実施形態において、放出は、約３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、１０ヶ月、１１ヶ月、またはさらには１２ヶ月を超える。いくつかの実施形態において、放出は、６ヶ月を超えるが１年より長くはなく、６ヶ月を超えるが９ヶ月より長くはなく、６ヶ月を超えるが８ヶ月より長くはなく、または６ヶ月を超えるが７ヶ月より長くはない。
【００６３】
一実施形態において、コラーゲン系構成体は、薬物または他の薬剤の制御放出を提供する。「制御放出」は、１ヶ月を超える、２ヶ月を超える、約３ヶ月を超える、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、１０ヶ月、１１ヶ月、またはさらには１２ヶ月を超える、約ゼロ次または近ゼロ次放出に従う、本明細書に記載されるコラーゲン系フィルム、膜、ウエハー、または他の構成体からの薬物または薬剤の放出を意味する。いくつかの実施形態において、放出は、６ヶ月を超えるが１年より長くはなく、６ヶ月を超えるが９ヶ月より長くはなく、６ヶ月を超えるが８ヶ月より長くはなく、または６ヶ月を超えるが７ヶ月より長くはない。いくつかの実施形態において、制御放出は、１日目または約１〜３日目に初期ボーラス放出を含む。他の実施形態において、制御放出は、ゼロ次または近ゼロ次放出が１日目に開始するように、１日目にボーラス放出を含まない。さらに他の実施形態において、制御放出は、ゼロ次または近ゼロ次放出が４日目に開始するように、３日目後にボーラス放出を含まない。制御放出は、持続放出であるが、持続放出は必ずしも制御放出ではない。
【００６４】
いくつかの実施形態において、コラーゲン系構成体は、水溶液に難溶性であるが、アルコールおよびコラーゲン組成物に混合される他の水混和性溶媒に可溶性である、薬物または他の薬剤の持続放出および／または制御放出を提供する。そのような薬物および薬剤の例は、以下および実施例に提供される。
【００６５】
一実施形態において、本開示は、治療薬物の持続放出のためのコラーゲン系フィルム、膜、ウエハー、または構成体を調製するための方法であって、
（ｉ）誘導体化コラーゲンを調製することと、
（ｉｉ）生理緩衝液中の誘導体化コラーゲン沈殿物を、１０ｍｇ／ｍＬ〜１００ｍｇ／ｍＬの範囲の濃度に溶解することと、
（ｉｉｉ）少なくとも３〜６ヶ月間、治療レベルでの持続放出を提供する濃度で、活性薬物を添加することと、
（ｉｖ）薬物を含有する誘導体化コラーゲンを任意で遠心分離して、気泡を除去することと、
（ｖ）コラーゲン薬液を薄層中または成形型に流し込むことと、
（ｖｉ）溶液を乾燥または部分的に乾燥させて、フィルム、膜、またはウエハーを形成することと、
（ｖｉｉ）フィルム、膜、またはウエハーを、窒素雰囲などの無酸素雰囲気下で約１７〜約１９分間、紫外線（「ＵＶ」）放射に暴露することと、
（ｖｉｉｉ）紫外線架橋した薬物含有フィルム、膜、またはウエハーを回収することと、を含む、方法を提供する。
【００６６】
いくつかの実施形態において、ステップ（ｉｉ）における誘導体化コラーゲンの濃度は、１５ｍｇ／ｍＬ〜１００ｍｇ／ｍＬの範囲に調整され、他の実施形態において、濃度は、約２５ｍｇ／ｍＬ〜約６０ｍｇ／ｍＬの範囲に調整されるが、さらに他の実施形態において、濃度は、約３０ｍｇ／ｍＬ〜約４５ｍｇ／ｍＬの範囲に調整される。
【００６７】
いくつかの実施形態において、ステップ（ｖｉｉ）における紫外線放射暴露は、約１８分間である。
【００６８】
いくつかの実施形態において、紫外線架橋したフィルム、膜、またはウエハーは、溶液、例えば、食塩水中でそれをインキュベートすることによってさらに処理される。いくつかの実施形態において、溶液処理は、約１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、約１週間、約２週間、または約３週間である。溶液処理は、薬物の任意の初期ボーラス放出を排除または低減するのを助ける。例えば、いくつかの実施形態において、溶液処理は、ゼロ次動態を有する薬物を放出する、フィルム、膜、またはウエハーをもたらす。他の実施形態において、溶液処理は、近ゼロ次動態を有する薬物を放出する、フィルム、膜、またはウエハーをもたらす。さらに他の実施形態において、溶液処理は、約１日目、２日目、または３日目までは初期ボーラスで薬物を放出した後、少なくとも約３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２ヶ月間の制御放出が続く、フィルム、膜、またはウエハーをもたらす。なおもさらなる実施形態において、制御放出は、少なくとも６ヶ月間であるが、約７、８、９、１０、１１、または１２ヶ月より長くはない。
【００６９】
別の実施形態において、この方法は、一方向コラーゲン系フィルム構成体を調製することを含む。これらの実施形態において、薬物貯留層は、一般に上述のとおり調製される。しかしながら、溶液を薄層に流し込み、部分脱水した後、第２の障壁層が薬物貯留層の片側に適用される。この層のコラーゲン組成物は、活性薬剤の拡散に対する障壁を付与するアシル化剤でコラーゲンを誘導体化することによって調製される。活性薬剤が親水性である場合、障壁層は、疎水性である必要がある。例えば、可溶性コラーゲンは、β−スチレンスルホニルクロリドまたはポリビニルスルホン酸、エチレン／無水マレイン酸コポリマーまたは無水グルタル酸／β−スチレンスルホニルクロリド、無水グルタル酸／ポリビニルスルホン酸、無水グルタル酸／エチレン／無水マレイン酸コポリマーの組み合わせ、または親水性誘導体化コラーゲンを生成する無水物、塩酸、スルホニルクロリド、スルホン酸と、疎水性誘導体化コラーゲンを生成する無水物、塩酸、スルホニルクロリド、またはスルホン酸等の薬剤で誘導体化され得る。
【００７０】
一方向フィルム、ウエハー、または膜を調製するために、貯留層は、以前に記載されたように、無水グルタル酸で誘導体化された精製ペプシン消化コラーゲンを使用して調製される（米国特許第５，６３１，２４３号および同第５，４９２，１３５号）。一般に、コラーゲン溶液は、１０Ｎおよび１Ｎ  ＮａＯＨでｐＨ９．０に調製される。溶液を攪拌しながら、無水グルタル酸はが、１０％（コラーゲンの重量）で添加される。次に溶液のｐＨを６Ｎおよび１Ｎ  ＨＣｌで４．３に調整して、誘導体化コラーゲンを沈殿させる。沈殿物を遠心分離し、ピロゲンを含まない脱イオン水で洗浄した後、リン酸緩衝液に再溶解して（０．０１Ｍ  リン酸緩衝液、ｐＨ７．４）、約３０ｍｇ／ｍＬの最終濃度を達成する。
【００７１】
障壁層は、以前に記載されたように、無水グルタル酸およびβ−スチレンスルホニルクロリドで誘導体化された精製コラーゲンによって調製される（米国特許第５，４８０，４２７号）。一般に、コラーゲン溶液は、１０Ｎおよび１Ｎ  ＮａＯＨでｐＨ９．０に調製される。溶液を攪拌しながら、無水グルタル酸を１０％（コラーゲンの重量）で添加する。５分間、攪拌を継続し、ｐＨを維持して、２％のβ−スチレンスルホニルクロリドをｐＨ９．０で添加および攪拌する。次に溶液のｐＨを４．３に調整して、誘導体化コラーゲンを沈殿させる。沈殿物を遠心分離し、一度洗浄した後、リン酸緩衝液に再溶解して（０．０１Ｍリン酸緩衝液、ｐＨ７．４）、約３０ｍｇ／ｍＬの最終濃度を達成する。
【００７２】
薬物または薬剤を含有する一方向コラーゲンフィルムは、適切な濃度の薬物または薬剤を、上述の無水グルタル酸誘導体化コラーゲン（貯留層）と混合することによって調製される。気泡が観測された場合は、混合物を３５００ｒｐｍで１０分間遠心分離する。次に混合物を成形型に注ぎ、わずかにゼラチン状になるまで部分的に乾燥する。障壁フィルムコラーゲン組成物の層が、貯留層の表面上に慎重に配置され、成形型は、滅菌層流フード内に再度配置されて、一方向フィルムを完全に脱水する。放出動態が、非一方向構成体について記載のとおり調整される。障壁層を有するフィルムは、眼の裏側に適用するために特に有用であり、薬物が、眼の標的構造に治療レベルで有効に送達され、すべての周囲組織に分散されないようにする。この発明の障壁含有フィルムは、局所薬物送達のためのコラーゲン系構成体または装置および方法に関し、特に、治療薬剤を標的組織に送達することが意図される一方で、周囲組織および流体への暴露を制限しながら、さらに持続性薬物レベルを局所的または全身的に達成する、埋め込み型システムを目的とする。
ベースコラーゲン組成物のイオン特性の調整
【００７３】
可溶性および不溶性コラーゲンを誘導体化するアシル化反応は、ＤｅＶｏｒｅらによって、一連の特許において説明されている（米国特許第４，７１３，４４６号、同第４，８５１，５１３号、同第４，９６９，９１２号、同第５，０６７，９６１号、同第５，１０４，９５７号、同第５，２０１，７６４号、同第５，２１９，８９５号、同第５，３３２，８０９号、同第５，３５４，３３６号、同第５，４７６，５１５号、同第５，４８０，４２７号、同第５，６３１，２４３号、および同第６，１６１，５４４号、それぞれ参照により組み込まれる）。正味の負電荷密度の増加は、正味の正電荷を有する薬剤のイオン結合を増加させる。
【００７４】
特定のアシル化剤を使用して、正常な組織タンパク質の正味電荷および電荷密度を変化させた。ある薬剤を使用して、正味電荷を正から負に変えることができる。これらの薬剤には、限定するものではないが、無水マレイン酸、無水コハク酸、無水グルタル酸、無水シトラコン酸、無水メチルコハク酸、無水イタコン酸、無水メチルグルタル酸、無水ジメチルグルタル酸、無水フタル酸、および多くの他のそのような無水物を含む無水物が挙げられる。酸塩化物には、限定するものではないが、オキサリルクロリド、マロニルクロリド、およびその他多数が挙げられる。スルホニルクロリドには、限定するものではないが、クロロスルホニルアセチルクロリド、クロロスルホニル安息香酸、４−クロロ−３−（クロロスルホニル）−５−ニトロ安息香酸、３−（クロロスルホニル）−Ｐ−アニス酸および同様物が挙げられる。スルホン酸には、限定するものではないが、３−スルホン安息香酸および同様物が挙げられる。
【００７５】
ある薬剤は、正味電荷を反応部位当たり１つの正から２つの負に変えることができる。特定の薬剤には、限定するものではないが、３，５−ジカルボキシベンゼンスルホニルクロリドおよび同様物が挙げられる。
【００７６】
ある薬剤を使用して、正味電荷を反応部位当たり正から負に変えることができる。特定の薬剤には、限定するものではないが、無水酢酸、無水クロロ酢酸、無水プロピオン酸、無水ブチル酸、無水イソブチル酸、無水イソ吉草酸、無水ヘキサンノン酸、および他の無水物を含む無水物、塩化アセチル、塩化プロピオニル、塩化ジクロロプロピオニル、塩化ブチリル、塩化イソブチリル、塩化バレリル、および同様物を含む塩酸、限定するものではないが、エタンスルホニルクロリド、メタンスルホニルクロリド、１−ブタンスルホニルクロリド、および同様物が挙げられる。
【００７７】
ある薬剤を使用して、正味電荷を反応部位当たり１つの正から２つの正に変えることができる。特定の薬剤には、制限するものではないが、４，６−ジアミノ−２−メチルチオピリミジン−５−スルホン酸、および同様物が挙げられる。
コラーゲン構成体の安定性
【００７８】
異なるコラーゲン薬物送達構成体の安定性および耐性は、薬物放出を監視することによって評価することができるが、他の試験を使用して、それらの安定性を測定してもよい。例えば、コラーゲン構成体のロバスト性は、トリプシンまたはコラゲナーゼを用いて試験することができる。トリプシン消化試験の場合、コラーゲンフィルム、ウエハー、膜等は、塩化ナトリウム、塩化カルシウム、および塩化マグネシウムを含有する、ｐＨ８．０の１Ｍ  Ｔｒｉｚｍａ緩衝液に混合された０．０２％トリプシン溶液中で、薬物なしでそれをインキュベートすることによって評価される。３７℃で２４時間のインキュベーション後、バイアル瓶を遠心分離して、上澄みを回収し、標準アッセイを使用してヒドロキシプロリンを分析する。分解プロファイルは、インキュベーション上澄みに存在するヒドロキシプロリンを計算することによって決定され、トリプシン消化の結果として分解されたコラーゲンを示す。安定したコラーゲン構成体は、トリプシンとともにインキュベートする際、分解は無視出来るほど小さいものであるべきである。
【００７９】
コラゲナーゼ試験のために、コラーゲンフィルム、ウエハー、膜等は、ｐＨ７．４のリン酸ナトリウム緩衝液中で、薬物なしにインキュベートされる。３７℃で２４時間のインキュベーション後、バイアル瓶を遠心分離して、上澄みを回収し、標準アッセイを使用してヒドロキシプロリンについて分析する。分解プロファイルは、インキュベーション上澄みに存在するヒドロキシプロリンを計算することによって決定され、コラゲナーゼ消化の結果として分解されたコラーゲンを示す。分解の程度は、コラゲナーゼ濃度に依存することが示される。
送達のための例示的薬物
【００８０】
多様な薬物がコラーゲン構成体に組み込むために好適であり、それらの既知の用量および用途と一致する。したがって、ある例を以下および実施例の節において述べるが、それらの薬物は単なる例示である。発明者は、コラーゲン構成体が、多数の異なる治療または診断薬剤もしくは薬物とともに使用することができる、汎用薬物送達系を提供することを認識する。
【００８１】
実施例に示されるように、事前処理されたコラーゲン構成体を含む、本明細書に記載されるコラーゲン構成体は、薬物ラタノプロスト（１３，１４−ジヒドロ−１７−フェニル−１８，１９，２０−トリノル−プロスタグランジンＦ２ａ−１−イソプロピルエステル）の持続性ゼロ次または近ゼロ次放出を提供する。ラタノプロストは、制限された溶解度を呈し（リン酸緩衝液中約５０μｇ／ｍＬ）、酢酸エチルにおいて供給される。これはエタノールに容易に混和し、可溶性コラーゲンと混合することができる。したがって、ラタノプロストによって得られた結果は、水溶性または水溶解度の低い他の薬物および薬剤を本明細書に記載されるコラーゲンフィルム／ウエハーに組み込んで、持続性（例えば、１、２、３、４、５、または６ヶ月以上）および／またはゼロ次または近ゼロ次放出のいずれかで制御される送達を提供することもできる証拠を提供する具体的な例を提供する。
【００８２】
眼科用の水溶性または水溶解度の低い薬物に関する考察は、米国公開第ＵＳ２０１０／０９００８９９３Ａ１号（Ｐｒｏｋｓｃｈ  ＆  Ｗａｒｄ）に提示されている。
【００８３】
本発明の組成物に含まれる、水溶性または水溶解度の低い眼科用薬物の例は、抗炎症薬、抗感染薬（抗菌薬、抗真菌薬、抗ウイルス薬、抗原虫薬）、抗アレルギー薬、アンチヒスタミン、抗増殖薬、血管新生阻害剤、抗酸化剤、抗高血圧薬、神経保護薬、細胞受容体作動薬、細胞受容体拮抗薬、免疫調節薬、免疫抑制薬、眼圧（「ＩＯＰ」）降下薬、炭酸脱水酵素阻害剤、コリンエステラーゼ阻害剤、縮瞳薬、プロスタグランジンおよびプロスタグランジン受容体作動薬、プロスタグランジンＦ誘導体、プロスタグランジンＦ２α受容体拮抗薬、シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤、ムスカリン薬、およびそれらの組み合わせが挙げられる。
【００８４】
眼科薬のいくつかの非限定例およびそれらの対応する水溶解度を、表１に示す。
【００８５】
【表１】
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【００８６】
糖質コルチコステロイドの非限定例は、２１−アセトキシプレグネノロン、アルクロメタゾン、アルゲストン、アムシノニド、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、クロロプレドニゾン、クロベタゾール、クロベタゾン、クロコルトロン、クロプレドノル、コルチコステロン、コルチゾン、コルチバゾール、デフラザコルト、デソニド、デソキシメタゾン、デキサメタゾン、ジフロラゾン、ジフルコルトロン、ジフルプレドナート、エノキソロン、フルアザコルト、フルクロロニド、フルメタゾン、フルニソリド、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオコルチンブチル、フルオコルトロン、フルオロメトロン、酢酸フルペロロン、酢酸フルプレドニデン、フルプレドニゾロン、フルランドレノリド、プロピオン酸フルチカゾン、ホルモコータル、ハルシノニド、プロピオン酸ハロベタゾール、ハロメタゾン、酢酸ハロプレドン、ヒドロコルタルナート、ヒドロコルチゾン、エタボン酸ロテプレドノール、マジプレドン、メドリゾン、メプレドニゾン、メチルプレドニゾロン、フランカルボン酸モメタゾン、パラメタゾン、プレドニカルボン酸、プレドニゾロン、プレドニゾロン２５−ジエチルアミノ−酢酸、プレドニゾロンリン酸ナトリウム、プレドニゾン、プレドニバル、プレドニリデン、リメキソロン、チクソコルトール、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンベントニド、トリアムシノロンヘキセトニド、それらの生理学的に許容される塩、それらの誘導体、それらの組み合わせ、およびそれらの混合物である。一実施形態において、治療薬は、ジフルプレドナート、エタボン酸ロテプレドノール、プレドニゾロン、それらの組み合わせ、およびそれらの混合物から成る群から選択される。
【００８７】
非ステロイド系抗炎症薬（「ＮＳＡＩＤ」）の非限定例は、アミノアリールカルボン酸誘導体（例えば、エンフェナム酸、エトフェナメート、フルフェナム酸、イソニキシン、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ニフルミン酸、タルニフルメート、テロフェナメート、トルフェナム酸）、アリール酢酸誘導体（例えば、アセクロフェナク、アセメタシン、アルクロフェナク、アムフェナク、アムトルメチングアシル、ブロムフェナク、ブフェキサマク、シンメタシン、クロピラク、ジクロフェナクナトリウム、エトドラク、フェルビナク、フェンクロジク酸、フェンチアザク、グルカメタシン、イブフェナク、インドメタシン、イソフェゾラク、イソキセパク、ロナゾラク、メチアジン酸、メフェゾラク、オキサメタシン、ピラゾラク、プログルメタシン、スリンダク、チアラミド、トルメチン、トロペシン、ゾメピラク）、アリールブチル酸誘導体（例えば、ブマジゾン、ブチブフェン、フェンブフェン、キセンブシン）、アリールカルボン酸（例えば、クリダナク、ケトロラク、チノリジン）、アリールプロピオン酸誘導体（例えば、アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、ベルモプロフェン、ブクロキシ酸、カルプロフェン、フェノプロフェン、フルノキサプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、イブプロキサム、インドプロフェン、ケトプロフェン、ロキソプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピケトプロレン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、プロチジン酸、スプロフェン、チアプロフェン酸、キシモプロフェン、ザルトプロフェン）、ピラゾール（例えば、ジフェナミゾール、エピリゾール）、ピラゾロン（例えば、アパゾン、ベンジピペリロン、フェプラゾン、モフェブタゾン、モラゾン、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン、ピペブゾン、プロピフェナゾン、ラミフェナゾン、スキシブゾン、チアゾリノブタゾン）、サリチル酸誘導体（例えば、アセトアミノサロール、アスピリン、ベノリレート、ブロモサリゲニン、アセチルサリチル酸カルシウム、ジフルニサル、エテルサレート、フェンドサル、ゲンチシン酸、サリチル酸グリコール、サリチル酸イミダゾール、アセチルサリチル酸リシン、メサラミン、サリチル酸モルホリン、サリチル酸１−ナフチル、オルサラジン、パルサルミド、アセチルサリチル酸フェニル、サリチル酸フェニル、サルアセトアミド、サリチルアミドｏ−酢酸、サリチルスルホン酸、サルサラーテ、スルファサラジン）、チアジンカルボキシアミド（例えば、アムピロキシカム、ドロキシカム、イソキシカム、ロルノキシカム、ピロキシカム、テノキシカム）、ε−カプロン酸アセトアミド、Ｓ−（５′−アデノシル）−Ｌ−メチオニン、３−アミノ−４−ヒドロキシブチル酸、アミキセトリン、ベンダザク、ベンジダミン、α−ビサボロール、ブコローム、ジフェンピラミド、ジタゾール、エモルファゾン、フェプラジノール、グアイアズレン、ナブメトン、ニメスリド、オキサセプロール、パラニリン、ペリソキサル、プロクアゾン、過酸化ジスムターゼ、テニダップ、ジレウトン、それらの生理学的に許容される塩、それらの組み合わせ、およびそれらの混合物である。
【００８８】
抗生物質の非限定例には、ドキシルビシン、アミノグリコシド（例えば、アミカシン、アプラマイシン、アルベカシン、バンベルマイシン、ブチロシン、ジベカシン、ジヒドロストレプトマイシン、ホルチミシン、ゲンタミシン、イセパミシン、カナマイシン、ミクロノミシン、ネオマイシン、ウンデシレン酸ネオマイシン、ネチルミシン、パロモマイシン、リボスタマイシン、シソミシン、スペクチノマイシン、ストレプトマイシン、トブラマイシン、トロスペクトマイシン）、アムフェニコール（例えば、アジダムフェニコール、クロラムフェニコール、フロルフェニコール、チアムフェニコール）、アンサマイシン（例えば、リファミド、リファムピン、リファマイシン  ＳＶ、リファペンチン、リファキシミン）、β−ラクタム（例えば、カルバセフェム（例えば、ロラカルベフ））、カルバペネム（例えば、ビアペネム、イミペネム、メロペネム、パニペネム）、セファロスポリン（例えば、セファクロール、セファドロキシル、セファマンドール、セファトリジン、セファゼドン、セファゾリン、セフカペンピボキシル、セフクリジン、セフジニン、セフジニル、セフジトレン、セフェピム、セフェタメト、セフィキシム、セフィネノキシム、セフォジジム、セフォニシド、セフォペラゾン、セフォラミド、セフォタキシム、セフォチアム、セフォゾプラン、セフピミゾール、セフピラミド、セフピローム、セフポドキシムプロキセチル、セフプロジル、セフロキサジン、セフスロジン、セフタジジム、セフテラム、セフテゾール、セフチブテン、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフロキシム、セフゾナム、セファセトリルナトリウム、セファレキシン、セファログリシン、セファロリジン、セファロスポリン、セファロチン、セファピリンナトリウム、セファラジン、ピブセファレキシン）、セファマイシン（例えば、セフブペラゾン、セフィネタゾール、セフィニノックス、セフォテタン、セフォキシチン）、モノバクタム（例えば、アズトレオナム、カルモナム、チゲモナム）、オキサセフェム、フロモキセフ、モキサラクタム）ペニシリン（例えば、アムジノシリン、アムジノシリンピボキシル、アモキシシリン、アムピシリン、アパルシリン、アスポキシシリン、アジドシリン、バカムピシリン、ベンジルペニシリン酸、ベンジルペニシリンナトリウム、カルベニシリン、カリンダシリン、クロメトシリン、クロキサシリン、シクラシリン、ジクロキサシリン、エピシリン、フェンベニシリン、フロキサシリン、ヘタシリン、レナムピシリン、メタムピシリン、メチシリンナトリウム、メズロシリン、ナフシリンナトリウム、オキサシリン、ペナメシリン、ペネサメートヒドロアイオダイド、ペニシリンＧベネサミン、ペニシリンＧベンザチン、ペニシリンＧベンズヒドリラミン、ペニシリンＧカルシウム、ペニシリンＧヒドラバミン、ペニシリンＧカリウム、ペニシリンＧプロカイン、ペニシリンＮ、ペニシリンＯ、ペニシリンＶ、ペニシリンＶベンザシン、ペニシリンＶヒドラバミン、ペニメピシクリン、フェネチシリンカリウム、ピペラシリン、ピバムピシリン、プロピシリン、クイナシリン、スルベニシリン、スルタミシリン、タラムピシリン、テモシリン、チカルシリン）、リンコサミド（例��ば、クリンダマイシン、リンコマイシン）、マクロリド（例えば、アジスロマイシン、カルボマイシン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、エリスロマイシン、エリスロマイシンアシストラート、エリスロマイシンエストラート、エリストマイシングルコヘプトナート、エリストマイシンラクトビナート、プロピオン酸エリストマイシン、ステアリン酸エリストマイシン、ジョサマイシン、ロイコマイシン、ミデカマイシン、ミオカマイシン、オレアンドマイシン、プリマイシン、ロキタマイシン、ロサラマイシン、ロキシスロマイシン、スピラマイシン、トロレアンドマイシン）、ポリペプチド（例えば、アムフォマイシン、バシトラシン、カプレオマイシン、コリスチン、エンデュラシジン、エンビオマイシン、フサフンジン、グラミシジンＳ、グラミシジン、ミカマイシン、ポリミキシン、プリスチナマイシン、リストセチン、テイコプラニン、チオストレプトン、スベラクチノマイシン、チロシジン、チロスリシン、バンコマイシン、ビオマイシン、ビルギニアマイシン、亜鉛バシトラシン）、テトラシクリン（例えば、アピシクリン、クロルテトラシクリン、クロモシクリン、デメクロシクリン、ドキシシクリン、グアメシクリン、リメシクリン、メクロシクリン、メタシクリン、ミノシクリン、オキシテトラシクリン、ペニメピシクリン、ピパシクリン、ロリテトラシクリン、サンシクリン、テトラシクリン）、およびその他（例えば、シクロセリン、ムピロシン、ツベリン）が挙げられる。
【００８９】
抗生物質の他の例は、合成抗菌薬、例えば、２，４−ジアミノピリミジン（例えば、ブロジモプリム、テトロキソプリム、トリメトプリム）、ニトロフラン（例えば、フラルタドン、フラゾリウムクロリド、ニフラデン、ニフラテル、ニフルホリン、ニフルピリノール、ニフルプラジン、ニフルトイノール、ニトロフラントイン）、キノロンおよび類似体（例えば、シノキサシン、シプロフロキサシン、シナフロキサシン、ジフロキサシン、ジフロキサシン、エノキサシン、フレロキサシン、フルメクイン、ガチフロキサシン、グレパフロキサシン、ロメフロキサシン、ミロキサシン、モキシフロキサシン、ナジフロキサシン、ナリジキシン酸、ノルフロキサシン、オフロキサシン、オキソリン酸、パズフロキサシン、ペフロキサシン、ピペミジン酸、ピロミジン酸、ロソキサシン、ルフロキサシン、スパルフロキサシン、テマフロキサシン、トスフロキサシン、トロバフロキサシン）、スルホンアミド（例えば、アセチルスルファメトキシピラジン、ベンジルスルファミド、クロラミン−Ｂ、クロラミン−Ｔ、ジクロラミンＴ、ｎ２−ホルミルスルフィソミジン、ｎ４−β−Ｄ−グルコシルスルファニルアミド、マフェニド、４′−（メチルスルファモイル）スルファニルアニリド、ノプリルスルファミド、フサリルスルファセタミド、フサリルスルファチアゾール、サラゾスルファジミジン、スクシニルスルファチアゾール、スルファベンズアミド、スルファセタミド、スルファクロルピリダジン、スルファクリソイジン、スルファシチン、スルファジアジン、スルファジクラミド、スルファジメトキシン、スルファドキシン、スルファエチドール、スルファグアニジン、スルファグアノール、スルファレン、スルファロクス酸、スルファメラジン、スルファメーター、スルファメタジン、スルファメチゾール、スルファメトミジン、スルファメトキサゾール、スルファメトキシピリダジン、スルファメトロール、スルファミドクリソイジン、スルファモキソール、スルファニルアミド、４−スルファニルアミドサリチル酸、ｎ４−スルファニルスルファニルアミド、スルファニルウレア、ｎ−スルファニリル−３，４−キシルアミド、スルファニトラン、スルファペリン、スルファフェナゾール、スルファプロキシリン、スルファピラジン、スルファピリジン、スルファソミゾール、スルファシマジン、スルファチアゾール、スルファチオウレア、スルファトラミド、スルフィソミジン、スルフィソキサゾール）、スルホン（例えば、アセダプソン、アセジアスルホン、アセトスルホンナトリウム、ダプソン、ジアチモスルホン、グルコスルホンナトリウム、ソラスルホン、スクシスルホン、スルファニル酸、ｐ−スルファニリルベンジルアミン、スルホキソンナトリウム、チアゾスルホン）、およびその他（例えば、クロフォクトール、ヘキセジン、メタンアミン、クエン酸メテンアミン無水メチレン、馬尿酸メテンアミン、マンデル酸メテンアミン、スルホサリチル酸メテンアミン、ニトロキソリン、タウロリジン、キシボモール）である。
【００９０】
免疫抑制剤の非限定例には、デキサメタゾン、シクロスポリンＡ、アザチオプリン、ブレクイナール、グスペリムス、６−メルカプトプリン、ミゾリビン、ラパマイシン、タクロリムス（ＦＫ−５０６）葉酸類似体（例えば、デノプテリン、エダトレキサート、ピリトレキシム、プテロプテリン、Ｔｏｍｕｄｅｘ（登録商標）、トリメトレキサート）、プリン類似体（例えば、クラドリビン、フルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チアグアニン）、ピリミジン類似体（例えば、アンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフル、シタラビン、ドキシフルリジン、エミテフル、エノシタビン、フロキシウリジン、フルオロウラシル、ゲムシタビン、テガフル）、フルオシノロン、トリアミノロン、酢酸アネコルタブ、フルオロメトロン、メドリソン、およびプレドニソロンが挙げられる。
【００９１】
抗真菌薬の非限定例には、ポリエン（例えば、アンフォテリシンＢ、カンジシジン、デルモスタチン、フィリピン、フンギクロミン、ハチマイシン、ハマイシン、ルセンゾマイシン、メパルトリシン、ナタマイシン、ニスタチン、ペシロシン、ペリマイシン）、アザセリン、グリセオフルビン、オリゴマイシン、ネオマイシンウンデシレナート、ピロルニトリン、シッカニン、ツベルシジン、ビリジン、アリルアミン（例えば、ブテナフィン、ナフチフィン、テルビナフィン）、イミダゾール（例えば、ビフォナゾール、ブトコナゾール、クロルダントイン、クロルミダゾール、クロコナゾール、クロトリマゾール、エコナゾール、エニルコナゾール、フェンチコナゾール、フルトリマゾール、イソコナゾール、ケトコナゾール、ラノコナゾール、ミコナゾール、オモコナゾール、硝酸オキシコナゾール、セルタコナゾール、スルコナゾール、チオコナゾール）、チオカルバミン酸（例えば、トルシクラート、トリンダート、トルナフタート）、トリアゾール（例えば、フルコナゾール、イトラコナゾール、サペルコナゾール、テルコナゾール）、アクリソルシン、アモロルフィン、ビフェナミン、ブロモサリチルクロラニリド、ブクロサミド、プロピオン酸カルシウム、クロフェネシン、シクロピロックス、クロキシクイン、コパラフィナート、二塩酸ジアメタゾール、エキサラミド、フルシトシン、ハレタゾール、ヘキセチジン、ロフルカルバン、ニフラテル、ヨウ化カリウム、プロピン酸、ピリチオン、サリチルアニリド、プロピオン酸ナトリウム、テノニトロゾール、トリアセチン、ウジョチオン、ウンデシレン酸、およびプロピオン酸亜鉛が挙げられる。
【００９２】
抗ウイルス薬の非限定例には、アシクロビル、カルボビル、ファムシクロビル、ガンシクロビル、ペンシクロビル、およびジドブジンが挙げられる。
【００９３】
抗プロトゾアル薬の非限定例には、イセチオン酸ペンタミジン、キニーネ、クロロキン、およびメフロキンが挙げられる。
【００９４】
より広義に言えば、眼科薬には、非限定的に、抗生物質、抗真菌薬、抗ウイルス薬、抗炎症薬、抗緑内障薬、抗ＶＥＧＦ、および同様物が挙げられる。眼科薬のいくつかの特定例には、テトラシクリン、クロルテトラシクリン、バシトラシン、ネオマイシン、ポリミキシン、グラミシジン、オキシテトラシクリン、クロラムフェニコール、ゲンタマイシン、ペニシリン、カナマイシン、アミカシン、シソミシン、トブラマイシン、ガラマイシン、シプロフロキサシン、およびエリスロマイシン等の抗生物質、スルホンアミド、スルファセトアミド、スルファメチゾール、およびスルフィソキサゾール等の抗菌薬、イドキシウリジンを含む抗ウイルス薬、およびニトロフラゾンおよびプロピオン酸ナトリウム等の他の抗菌薬、アンタゾリン、メタピリリン、クロルフェニラミン、ピリラミン、およびプロフェンピリダミン等の抗アレルギー薬、コルチゾン、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、デキサメタゾン、デキサメタゾン２１−リン酸塩、フルオシノロン、メドリゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン２１−リン酸塩、酢酸プレドニゾロン、フルオロメトロン、ベタメタゾン、フルオコルトロン、インドメタシン、およびトリアムシノロン等の抗炎症薬、フェニレフリン、ナフアゾリン、およびテトラヒドラゾリン等の充血除去薬、ピロカルピン、サリチル酸エセリン、カルバコール、ジイソプロピルフルオロリン酸、フォスフォリンアイオダイド、エコチオフェート、フィソスチグミン、および臭化デメカリウム等の縮瞳薬および抗コリンステラーゼ薬、硫酸アトロピン、シクロペントレート、ホモトロピン、スコポラミン、トロピカミド、ユーカトロピン、およびヒドロキシアンフェタミン等の散瞳薬、エピネフリン等の交感神経様作用薬、ならびにシクロスポリンおよびアザチオピリン等の免疫抑制剤が挙げられる。
【００９５】
緑内障治療のための例示的薬物には、β遮断薬（例えば、チモロール、ベタキソロール、レボベタキソロール、カルテオロール、レボブノロール、プロプラノロール）、炭酸脱水酵素阻害剤（例えば、ブリンゾールアミドおよびドルゾールアミド）、α１拮抗薬（例えば、ニプラドロール）、α２作動薬（例えば、イオピジンおよびブリモニジン）、縮瞳薬（例えば、ピロカルピンおよびエピネフリン）、プロスタグランジン類似体（例えば、ラタノプロスト（１３，１４−ジヒドロ−１７−フェニル−１８，１９，２０−トリノル−プロスタグランジンＦ２ａ−１−イソプロピルエステル）、トラボプロスト、ウノプロストン、および米国特許第５，８８９，０５２号、同第５，２９６，５０４号、同第５，４２２，３６８号、および同第５，１５１，４４４号に記載の化合物）、「降圧脂質」（例えば、ビマトプロストおよび米国特許第５，３５２，７０８号に記載の化合物）、ならびに神経保護薬（例えば、米国特許第４，６９０，９３１号に記載の化合物、特に係属中の米国出願第６０／２０３，３５０号（第ＰＣＴ／ＵＳ０１／１５０７４号、第ＰＣＴ／ＵＳ０１／１５１６９号）に記載のエリプロジルおよびＲ−エリプロジル）、ならびにメマンチンを含む、第ＷＯ９４／１３２７５号に記載の適切な化合物が挙げられる。
【００９６】
水溶液中の溶解度が低い耳用途のための例示的治療薬もまた、エピネフリン、ステロイド、上述のようなある種の抗生物質、およびニューロトロフィンを含んでもよい。他の例示的薬物には、限定するものではないが、アウララガン（ベンゾカインプラスアンチピリン）、シプロデックス（シプロフロキサシンおよびデキサメタゾン）、コルチスポリン（ヒドロコルチゾン、ポリミキシン、およびネオスポリン）、トリエタノールアミン、およびオフロキサシン（フロキシン）が挙げられる。
【００９７】
副鼻腔用途のための例示的治療薬には、限定するものではないが、（１）ベクロメタゾン、フルニソリド、フルチカゾン、トリアムシノロン、モメタゾン、アクロメタゾン、デソニド、ヒドロコルチゾン、ベタメタゾン、クロコルトロン、デソキシメタゾン、フルオシノロン、フルランドレノリド、モメタゾン、プレドニカルバート、アムシノニド、デソキシメタゾン、ジフロラゾン、フルオシノロン、フルオシノニド、ハルシノニド、クロベタゾール、相補ベタメタゾン、ジフロラゾン、ハロベタゾール、プレドニゾン、デキサメタゾン、およびメチルプレドニゾロンから成る群から選択されるステロイド、（２）アマンタジン、アムリマンタジン、オセルタミビル、ザナミビル、イノグリコシド、アミカチン、トブラマイシン、アモキシシリン、アモキシシリン／クラブラナート、アンフォテリシンＢ、アンピシリン、アンピシリン／スルバクタム、アトバクオン、アジスロマイシン、セファゾリン、セフェピム、セフォテタン、セフドキシム、セフタジジム、セフィリアキソン、セフロキシム、セフロキシムアキセチル、チオラムフェニコール、クロトリマゾール、シプロフロキサシン、クラリスロマイシン、ダプゾン、ドキシシクリン、エリストマイシン、フルコナゾール、フォスカネット、ガンシクロビル、アチフロキサシイン、イミペネム／シラスタチン、イトラコナゾール、ケトコナゾール、メトロニダゾール、ナイスタチン、ペニシリンＧを含むペニシリン、ペンタミジン、ピペラシリン／タゾバクタム、リファムピン、キヌプリスチン−ダルフォプリスチン、チカルシリン／クラブラナート、トリメトプリム／スルファメトキサゾール、バラシクロビル、マフェニド、スルファジアジン銀、ムピロシン、ナイスタチン、トリアメイノロン／ナイスタチン、クロトリマゾール／ベタメタゾン、クロトリマゾール、ケトコナゾール、ブトコナゾール、ミコナゾール、チオコナゾール、微生物を崩壊または不能化する洗剤様化学物質、メンフェゴール、およびＮ−ドカサノール、標的細胞への微生物の付着を遮断する化学物質、感染性病原菌の細胞への進入を阻害する化学物質、硫酸ポリマー、抗レトロウイルス薬、組織の状態を微生物にとって過酷なものに変える薬剤、粘膜ｐＨを変化させる薬剤、緩衝剤ゲル、病原菌を殺傷するか、または病原菌の増殖を阻害する酸形態の非病原菌、および抗菌金属から成る群から選択される抗菌薬が挙げられる。
【００９８】
他の例示的薬剤には、上記のようなコルチコステロイドまたは他の抗炎症薬（例えば、ＮＳＡＩＤ）、充血除去剤（例えば、血管収縮剤）、粘膜薄層化剤（例えば、去痰薬または粘液溶解薬）、アレルギー反応を予防または修正する薬剤（例えば、アンチヒスタミン、サイトカイン阻害剤、ロイコトリエン阻害剤、ＩｇＥ阻害剤、免疫調節剤）、血管収縮剤を含むかまたは含まない麻酔薬（例えば、エピネフリンを含むか、または含まないキシロカイン）、鎮痛薬、終結を止めるための止血薬、抗増殖薬、細胞毒薬、例えば、幹細胞、遺伝子または遺伝子治療調製物、ウイルスベクター担持タンパク質または核酸（例えば、重要な治療機能または物質をコードするＤＮＡまたはｍＲＮＡ）、焼灼剤（例えば、硝酸銀等）が挙げられる。
【００９９】
一般に、薬物は、持続放出、いくつかの実施形態では、制御放出を提供するのに適した濃度で、所望の送達期間の適切な治療活性のために、薬物貯留フィルムまたはフィルム層に添加される。例えば、実施例に記載されるように、眼内圧を低減する薬品であるラタノプロスト（Ｘａｌａｔａｎ（登録商標）を、エタノール溶液として再構築された誘導体化コラーゲン溶液に添加して、少なくとも約１．５μｇ／日を少なくとも３ヶ月毎日送達する、フィルム構成体を生成することができる。他の実施例は、詳細な開示および実施例に提供される。
【０１００】
他の薬物貯留フィルムまたはフィルム層を同様に調製して、治療上有効な量の各薬物の送達を提供することができる。いくつかの実施形態において、送達系は、長期治療濃度の選択薬物を含有するアシル化コラーゲンのフィルムまたは膜を形成し、窒素または他の酸素枯渇雰囲気下で、約１４〜約１９分、約１５〜約１９分、約１６〜約１８分の範囲、約１５、約１６、約１７、約１８、または約１９分の期間、薬物含有組成物を紫外線照射に暴露することによって調製される。いくつかの実施形態において、暴露時間は約１８分である。
【０１０１】
窒素（または他の無酸素）雰囲気下で紫外線照射への暴露を行って、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、約６ヶ月、または６ヶ月を超える範囲の定義された再吸収特性を有する、コラーゲンフィルム、ウエハー、または膜を生成し、この再吸収特性は、無酸素雰囲気下で紫外線に暴露される時間によって制御される。例えば、約１８分間（または１７〜１９分間）の暴露を使用して、約６ヶ月後に再吸収または分解するフィルムまたは膜を生成することができる。いくつかの実施形態において、放出は、６ヶ月を超えて１年未満、６ヶ月を超えて９ヶ月未満、６ヶ月を超えて８ヶ月未満、または６ヶ月を超えて７ヶ月未満である。持続および／または制御放出の他の例示的な放出プロファイルは、本明細書に記載されている。
【０１０２】
本発明は、いくつかの利益を提供する。例えば、本手技およびコラーゲンフィルム組成物は、精密な用量および正確な配置が要求される、活性薬剤の持続、およびいくつかの実施形態では制御送達のための改善されたアプローチを容易にする。すなわち、フィルム中の化合物濃度またはフィルムのサイズを修正することによって、用量を任意の所望の量に調整することができ、フィルムの固体性質によって、手術手技によって到達され得る体内の任意の部位におけるその配置を可能にする。これらの特徴は、送達される化合物が、特定部位において所定の濃度を達成することを保証し、誤った用量または不適切な配置に起因する可能性のある間違いを低減する。
特定の眼科病理：緑内障
【０１０３】
緑内障は、世界的に失明の主要因である。正確な病因は未知であるが、眼からの房水の過剰生成または排出不全のいずれかがあり、眼圧（ＩＯＰ）の上昇を生じる。上昇したＩＯＰは、眼神経への損傷をもたらし、未治療の場合、視覚の喪失をもたらし得る。
【０１０４】
緑内障には多くの亜型がある。初期治療は、通常、房水産生の低減または小柱メッシュワークもしくはブドウ膜−強膜チャネルを通る房水流出の増加のいずれかによって、ＩＯＰを低下させるための局所投薬である。経口投薬も使用可能であるが、副作用に起因して、長期ベースではほとんど使用されない。薬物治療でＩＯＰを制御できない場合は、手術が行われる。
【０１０５】
高眼圧症は、眼圧が上昇するが、明らかな視覚機能の喪失が起こっていない状態であり、そのような患者は、最終的には緑内障に伴う視覚喪失の発症の危険性が著しく高いと考えられる。高眼圧症が早期に検出され、上昇した眼圧を有効に低減する薬物で即時に治療されると、視覚機能の喪失またはその進行性の悪化は一般に軽減され得る。
【０１０６】
コラーゲン系薬物送達は、罹患部位に直接降圧剤を送達して、緑内障および高眼圧症を治療する、単純かつ有効な手段を提供する。
【０１０７】
本明細書に記載されるコラーゲン系構成体を使用して送達され得る、緑内障および高眼圧症を治療するために使用される薬剤の例には、β遮断薬（例えば、チモロール、ベタキソロール、レボベタキソロール、カルテオロール、レボブノロール、プロパノロール）、炭酸脱水酵素阻害剤（例えば、ドルゾラミド）、α１拮抗薬（例えば、）、α２作動薬（例えば、イオピジンおよびブリモニジン）、縮瞳薬（例えば、ピロカルピンおよびホスホジエステラーデ阻害剤）、交感神経様作用薬（例えば、エピネフリン）、プロスタグランジン類似体（例えば、トラボプロスト、ウノプロストン、および米国特許第５，８８９，０５２号、同第５，２９６，５０４号、同第５，４２２，３６８号、および同第５，１５１，４４４号に記載の化合物）、「降圧脂質」（例えば、ビマトプロストおよび米国特許第５，３５２，７０８号に記載の化合物）、および神経保護薬（例えば、米国特許第４，６９０，９３１号に記載の化合物、特に米国出願第６０／２０３，３５０号（第ＰＣＴ／ＵＳ０１／１５０７４号、第ＰＣＴ／ＵＳ０１／１５１６９号）に記載のエリプロジルおよびＲ−エリプロジル、ならびにメマンチンを含む、第ＷＯ９４／１３２７５号からの適切な化合物が挙げられる。
【０１０８】
局所または表面麻酔下で、降圧薬を含有するコラーゲン系薬物送達構成体は、直筋の間の縁の約３ｍｍ後方の結膜またはテノン嚢の下に外科的に埋め込まれる。これは、治療量の長期ゼロ次または近ゼロ次薬物送達を提供するが、本質的に患者の関与を必要としない。薬物は、角膜を通して涙液層に放出および拡散されて、角膜を常に浸し、眼の中に浸透する。さらに、コラーゲン系薬物送達構成体の上強膜配置は、抗緑内障治療の標的部位である、毛様体、小柱メッシュワーク、およびシュレム管のすぐ上に位置する。したがって、上強膜配置は、これらの組織への経強膜拡散も可能にし、これは表面投薬で認められない利点である。したがって、本明細書に記載の薬物送達系および構成体は、緑内障および高眼圧症を治療する方法を提供する。
術後薬物送達
【０１０９】
コラーゲン系薬物送達構成体を使用できる別の状況は、手術後である。執刀医は、あらゆる種類の手術後に日常的に薬物を処方する。例えば、ほぼすべての場合において、眼科執刀医は、感染に対する予防として表面抗生物質を処方する。表面コルチコステロイドおよび／または表面非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）も日常的に分注され、典型的に、少なくとも１日に４回使用される。多くの場合、組織の膨張、涙液の増加、および刺激に起因して、術後期間中に患者がこれらの薬物を投与することは困難である。症例の終結時に、執刀医によって結膜またはテノン嚢の下に配置される受動薬物送達系は、患者が術後に薬物を投与する必要性を排除するであろう。したがって、本明細書に記載の薬物送達系および構成体は、術後感染および他の術後合併症を治療または予防する方法を提供する。
【０１１０】
結膜下液は、装置内のコラーゲンを加水分解させ、それによって連続的に薬物をテノン嚢下または結膜下腔に放出する。薬物が遊離されると、角膜を通って拡散し、涙液層の中に入って、角膜を常に浸し、眼の中に浸透する。さらに、装置は上強膜の上に配置されるため、薬物の一部が強膜を通って眼の中に直接拡散する。これは表面適用では認められない利点である。既定時間が経過した後、コラーゲン送達装置は完全に消滅する。
副鼻腔治療
【０１１１】
コラーゲン系薬物送達構成体を使用して、副鼻腔炎の治療において頻繁な感染部位である、副鼻腔の中に薬物を直接送達することもできる。副鼻腔は閉鎖していてアクセスが困難であり、微生物が生存するのに極めて快適な環境を提供する。３７００万人を超える米国人が、毎年少なくとも１回の急性副鼻腔炎を罹患する。これは、米国人約７人に１人である。副鼻腔炎の有病率は、恐らく汚染の増加、都市のスプロール現象、および抗生物質に対する耐性の増加に起因して、過去１０年で急増した。急性副鼻腔炎の場合、症状には、顔面痛／圧力、鼻閉塞、鼻汁、臭覚の消失、および喘息に起因しない咳（小児において）が挙げられる。さらに、この障害の罹患者は、熱、疲労、歯痛、および咳を被り得る。
【０１１２】
副鼻腔炎は、副鼻腔の感染または副鼻腔の炎症である。感染は、多くの場合、細菌、ウイルス、または真菌病理の結果である。肺炎連鎖球菌は、副鼻腔炎の急性感染の最も一般的な原因である。感染があるとき、典型的に、両頬に副鼻腔圧と、副鼻腔内の重さがあり、場合によっては慢性の咳を伴う。多くの患者において、慢性の咳は、急性副鼻腔炎の結果である。副鼻腔炎は、後鼻漏も呈し、低級の熱および悪寒を伴う。
【０１１３】
急性副鼻腔炎に関与する他の細菌には、６歳以下の小児により一般的なＨ．インフルエンザ細菌、およびカタル性細菌感染が挙げられる。鼻アレルギーの患者は、鼻腔への副鼻腔の開口の遮断に起因して、副鼻腔感染を発症し得る。篩骨洞、上顎洞、および前頭洞はすべて、鼻腔の中に流出する。これらは、粘膜の膨張の結果として遮断される。
【０１１４】
副鼻腔感染は、非常に高い再発率を有する。副鼻腔感染の重篤度に対する別の寄与因子は、副鼻腔が、寄生する有機体に対して追加の保護層を提供するため、それらを根絶させるのは非常に困難であるという事実である。またこれらの事実は、標的送達のより良好な手段がより有効であろうということを示す。
【０１１５】
短期（急性）副鼻腔炎は、通常、４週間未満継続する。急性副鼻腔炎患者の３分の２までが抗生物質治療なしに改善する。副鼻腔感染は、一般に、ウイルス感染によって引き起こされ、抗生物質に応答しない。大部分の患者は、細菌感染によって引き起こされる急性副鼻腔炎に対して抗生物質による治療で完全に回復する。
【０１１６】
８週間以上続く副鼻腔炎は、慢性副鼻腔炎と称される。これは治療がより困難であり、急性副鼻腔炎よりも抗生物質に対してゆっくり応答する。抗生物質療法が、通常、慢性副鼻腔炎に対して推奨され、より長期の治療および複数の抗生物質を必要とし得る。鼻腔の内側の炎症および膨張を低減するコルチコステロイドも治療中に使用され得る。
【０１１７】
一部の人々において、副鼻腔感染は、通常、副鼻腔炎と関連付けられるもの以外の真菌または細菌によって引き起こされ得る。免疫システムの不全を起こしている人々は、これらの、まれな感染に対して危険性がある。経口または吸入コルチコステロイド薬を使用しなければならない人々も含まれ得る。慢性副鼻腔炎の症例の多数を占める真菌副鼻腔炎は、抗生物質の治療に応答せず、抗菌薬、コルチコステロイド、または手術による治療を必要とし得る。
【０１１８】
長期間の抗生物質が失敗した時に手術が必要とされ得る。慢性副鼻腔炎の症状は、多くの場合曖昧であり、治療に対して良好に応答しない場合がある。良好な治療を見出すことは、時間と忍耐を要し得る。したがって、耐久性のある治療法が、この患者集団には極めて良好に機能する。
【０１１９】
経口抗生物質は、慢性副鼻腔炎患者に対して最も処方されている治療の１つである。この治療の場合、医師は、患者が約２〜３週間毎日摂取する、いくつかの広範囲の抗生物質を処方する。
【０１２０】
ネブライザで投与される抗生物質が、局所的に感染を治療する手段である。この治療は、鼻から抗生物質を吸引することから成り、抗生物質が問題の源に直接到達するのを可能にする。選択された症例において、静脈内抗生物質治療が選択法である。
【０１２１】
いくつかの現在利用されている薬剤は、アモキシル（アモキサシリン）、オウグメンチン（アモキサシリン−クラブラン酸）、アベロックス（モキシフロキサシンＨＣｌ）、バクトリム（スルファメトキサゾール−トリメトプリム）、ビアキシン（クラリスロマイシン）、シプロ（シプロフロキサシン）、アベロックス（モキシフロキサシン）、ドキシシクリン、レバクイン（レボフロキサシン）、テクイン（ガチフロキサシン）、ジスロマックス（アジスロマイシン）等の抗生物質、クラリチン（ロラタジン）、クラリネックス（デスロラタジン）、アレグラ（フェキソフェナジン）、ジルテック（セチリジンＨＣｌ）、クロロ−トリメトン（マレイン酸クロルフェニラミン）等の充血除去剤、およびコルチコステロイド、アンチヒスタミン、または偽エフェドリン等の他の薬物である。
【０１２２】
副鼻腔術は、一般に、医師にとって、慢性副鼻腔炎状態を緩和するための最後の砦である。大部分の手術は、内視鏡術であり、執刀医が顔面を切開することなく手術を行うことを可能にする。手術は一般に、１〜３時間で完了し、完治まで数週間を要し得る。
【０１２３】
副鼻腔に対する薬物送達の耐久性のある機構は、治療する医師の装備に対して歓迎すべき追加となるであろう。薬剤は、この過酷な環境下でより長い滞留時間が提供されると、有機体を良好に根絶するとともに、任意の疾患の再発を予防するであろう。したがって、コラーゲン系薬物送達構成体は、適切な抗生物質、抗菌薬、抗炎症薬、および他の治療薬と併せて、細菌、真菌、およびウイルス性副鼻腔感染の望ましい治療に対して非常に効果的な手段を提供する。
【０１２４】
構成体は、自然発生の、または人工の解剖学的空洞もしくは通路、例えば、鼻孔鼻腔、鼻道、副鼻腔の内側等の１つまたは複数に直接挿入されて、埋め込まれた装置に隣接するか、またはその付近に位置する組織に治療物質を送達することができる。
【０１２５】
眼科用途のために調製された構成体と同様に、副鼻腔用途のための構成体は、持続放出、およびいくつかの実施形態では制御放出を提供するために適した濃度で、薬物を薬物貯留フィルムまたはフィルム層に添加することによって、所望の送達期間に適切な治療活性をもたらすように調製される。いくつかの実施形態において、送達系は、長期治療濃度の選択薬物を含有するアシル化コラーゲンのフィルムまたは膜を形成し、薬物含有組成物を窒素（または他の無酸素）雰囲気下で、約１４〜約１９分、約１５〜約１９分、約１６〜約１８分の範囲、約１５、約１６、約１７、約１８、または約１９分間、紫外線照射に暴露することによって調製される。いくつかの実施形態において、暴露時間は、約１８分である。窒素（または他の低酸素）雰囲気下での紫外線照射を行って、本明細書に記載される、例えば、約１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月〜約６ヶ月の範囲で、定義された再吸収特性を有するコラーゲンフィルムまたは膜を生成し、再吸収特性は、無酸素雰囲気下での紫外線暴露時間によって制御される。
中耳炎治療
【０１２６】
コラーゲン系薬物送達構成体の別の適用は、中耳炎の治療のための中耳への薬物送達にある。中耳は、副鼻腔と同一の耐性特性のいくつかを有する。中耳炎は、中耳の炎症および／または感染である。急性中耳炎（急性耳感染）は、中耳の流体の細菌またはウイルス感染があるときに起こり、流体または感染の生成を引き起こす。慢性中耳炎は、アレルギー、複数感染、耳の外傷、またはアデノイドの膨張に起因して、耳管が繰り返し遮断されると起こる。
【０１２７】
中耳炎は、上気道感染に続いて、小児において二番目に一般的な疾患である。子供が診療所を訪れる最も一般的な原因でもあり、年間約２００万回の医療受診を占める。様々な疫学研究は、急性中耳炎の有病率が、生後最初の２年以内に１７〜２０％であり、小児の９０％が２歳までに少なくとも１回は中耳滲出液が確認されると報告している。急性中耳炎は、再発性疾患である。小児の３分の１より多くが、７歳までに急性中耳炎を６回以上経験する。
【０１２８】
慢性化膿性中耳炎は、少なくとも６週間持続する、中耳の慢性炎症であり、穿孔した鼓膜、中耳腔換気用チューブまたは外科的鼓膜切開術による耳漏と関連付けられる。この疾患およびその合併症を治療するために、全身性抗生物質が頻繁に使用されているにも関わらず、この疾患の罹患率は、依然として高い。中耳炎の側頭内および頭蓋内合併症が、２つの主要な種類である。側頭内合併症には、難聴（伝音および感音）、鼓膜穿孔（急性および慢性）、慢性化膿性中耳炎（真珠腫の有無）、真珠腫、鼓室硬化、乳様突起炎、錐体炎、内耳炎、顔面麻痺、コレステロール肉芽腫、および感染性湿疹様皮膚炎が挙げられる。頭蓋内合併症には、髄膜炎、硬膜下膿瘍、脳膿瘍、硬膜外膿瘍、側方静脈洞血栓症、および耳性水頭症が挙げられる。
【０１２９】
コンプライアンス、治療期間、およびコストは、急性中耳炎の小児を治療する際に重要な問題である。合併症の主要な決定因子は、投与頻度、薬剤の食味、および治療期間であると考えられる。より頻繁でない投与が、日常活動を干渉する、より頻繁な投与よりも望ましい。治療期間が短いほど、コンプライアンスを増加させるが、等しい臨床有用性が保証され得るときにのみ使用されるべきである。多くの場合において、食味は最終的に小児におけるコンプライアンスを決定する。
【０１３０】
大部分の外耳炎症例は、急性中耳炎のエピソードの後に発生し、患者の６７％が中耳滲出を発症する。浸出の平均期間は、２３日であるが、多くははるかに長く持続する。大部分の慢性中耳炎症例は、平均約２５ｄＢの伝音難聴と関連付けられる。以下、抗菌、アンチヒスタミン充血除去剤、鼻腔内および全身性ステロイド、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、粘液溶解薬、およびアレルギー症状の積極的管理が、外耳炎患者における薬物治療に対して提唱される多くの戦略に含まれる。
【０１３１】
最適な中耳炎の管理に関する議論が続いている。チューブおよび抗生物質の現在の治療レジメンは、多くの場合極めて不適切であると考えられる。明らかに、より耐久性のある治療が最適であり、ここでもコラーゲン系薬物送達構成体が、はるかに効果的かつ耐久性のある治療を患者に提供するであろう。構成体は、チューブの配置に利用された既存の開口部を通して挿入され得る。治療目的で標的とされ得る内耳組織構造は、限定するものではないが、蝸牛、内リンパ嚢／ダクト、前庭迷路、およびこれらの構成要素を含むコンパートメント（および接続管）のすべてが挙げられる。これらおよび他の内耳組織領域へのアクセスは、典型的に、限定するものではないが、正円窓膜、楕円窓／アブミ骨底板、輪状靱帯、および耳嚢／側頭骨を含む、多様な構造を通して達成され、これらはすべて、「内耳インターフェース組織構造」と見なされる。さらに、本明細書で使用するとき、「中耳」は、鼓膜（ｔｙｍｐａｎｉｃ  ｍｅｍｂｒａｎｅ）（例えば、鼓膜（ｅａｒ  ｄｒｕｍ））の後方および内耳の前方の生理学的に空気を含有する組織領域を意味する。
【０１３２】
ここでもまた、構成体は、中耳内で長期の滞留時間を有し、それによって耐久性が高まる。この耐久性は、病原微生物をより完全に根絶させる能力に起因して、病原微生物に対してより有効な治療を提供すると同時に、疾患再発の可能性を減少させる。
【０１３３】
眼科または副鼻腔用途のために調製された構成体と同様に、耳用の構成体は、持続放出、およびいくつかの実施形態では制御放出を提供するために適した濃度で、薬物を薬物容器フィルムまたはフィルム層に添加することによって、所望の送達期間に適切な治療活性をもたらすように調製される。いくつかの実施形態において、送達系は、長期治療濃度の選択薬物を含有するアシル化コラーゲンのフィルムまたは膜を形成し、薬物含有組成物を窒素雰囲気下で、約１４〜約１９分、約１５〜約１９分、約１６〜約１８分の範囲、約１５、約１６、約１７、約１８、または約１９分間、紫外線照射に暴露することによって調製される。いくつかの実施形態において、暴露時間は、約１８分である。窒素（または他の無酸素）雰囲気下での紫外線照射を行って、本明細書に記載される、例えば、約１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月〜約６ヶ月、または６ヶ月を超える範囲で、定義された再吸収特性を有するコラーゲンフィルムまたは膜を生成し、再吸収特性は、窒素雰囲気下での紫外線暴露時間によって制御される。
【０１３４】
本発明の特徴および他の詳細は、ここでより具体的に説明され、好適な手技および実験結果を説明する以下の例において指摘される。これらの実施例は、本発明を例示する目的で提供され、特に例示の薬物に関して限定するものとして見なされるべきではない。
【実施例】
【０１３５】
実施例１．多方向コラーゲン系フィルムからの持続放出
コラーゲンの調整
【０１３６】
３ｍｇ／ｍＬの精製されたペプシン消化コラーゲンをＡｄｖａｎｃｅｄ  Ｂｉｏｍａｔｒｉｘ，Ｉｎｃ．から取得し、以前に記載されたように、無水グルタル酸で誘導体化した（参照により組み込まれる、米国特許第５，６３１，２４３号および同第５，４９２，１３５号）。簡潔に述べると、コラーゲン溶液を１０Ｎおよび１ＮのＮａＯＨでｐＨ９．０に調整した。溶液を攪拌しながら、無水グルタル酸を１０％（コラーゲンの重量）で添加した。５分間攪拌を継続して、ｐＨを維持した。
【０１３７】
次に溶液のｐＨを６Ｎおよび１ＮのＨＣｌを用いて４．３に調整して、誘導体化コラーゲンを沈殿させた。沈殿物を３５００ｒｐｍで２０分間遠心分離し、ピロゲンを含まない脱イオン水中で１回洗浄した後、リン酸緩衝液に再溶解して（０．０１Ｍ  リン酸緩衝液、ｐＨ７．４）、約３０ｍｇ／ｍＬの最終濃度を達成した。
ラタノプロストを含有するコラーゲン送達系の調製
【０１３８】
ラタノプロスト（１３，１４−ジヒドロ−１７−フェニル−１８，１９，２０−トリノル−プロスタグランジンＦ２ａ−１−イソプロピルエステル）コラーゲンフィルムまたはウエハーを調製するために、エタノール５０μＬ中のラタノプロスト５０μｇ／μＬを、上述の１ｍＬの誘導体化コラーゲンと混合した。気泡が観測された場合は、混合物を３５００ｒｐｍで１０分間遠心分離した。次に２５０μｇのラタノプロストを含有する１００μＬアリコートの混合物を、直径８ｍｍのポリプロピレン成形型の上に注入した。濃縮されたコラーゲンおよびラタノプロストが乾燥するまで、成形型は層流フード内に配設した。

Ａ．重合コラーゲンフィルム／ウエハー
【０１３９】
乾燥コラーゲンフィルムまたはウエハーは、２５４ｎｍの照射を放出する紫外線ランプを含有する、制御雰囲気のチャンバ内に配設した。紫外線ランプを起動する前に、チャンバを窒素ガスでフラッシュした。５分のフラッシュ後、出口を閉じて紫外線ランプを起動し、コラーゲン組成物を２５４ｎｍの紫外線照射に１４〜１８分間暴露しながら、チャンバのフラッシュを継続して、チャンバの拡張を維持した。得られた材料を、本明細書において「重合フィルム／ウエハー」と呼ぶ。
Ｂ．「事前処理したコラーゲンフィルム／ウエハー」
【０１４０】
別のフィルム／ウエハーのセットを上述のように調製した。しかしながらこの場合は、ウエハー当たり２５０μｇのラタノプロストを含有する重合フィルム／ウエハーを、０．１Ｍのリン酸緩衝液中で７日間事前処理して、実験に使用する前に、薬物の初期ボーラス放出を可能とした。この調製物は、「事前処理したフィルム／ウエハー」と称される。
Ｃ．原位置重合コラーゲンゲル
【０１４１】
原位置重合コラーゲンゲルを、ｐＨを７．５まで段階的に増加させながら、０．０３５Ｍ  ＥＤＴＡに対する塩沈殿コラーゲンの拡張透析によって調製した。ラタノプロストをエタノールに溶解し、重合するコラーゲンゲルに加えて、２５０μｇのラタノプロスト／１００μＬのコラーゲンゲルを含有するゲルデポーを得た。
インビトロでのラタノプロスト放出の評価
【０１４２】
第１の実験において、ラタノプロストを含有するコラーゲンゲルを、１．０ｍＬの生理食塩水中３７℃でインキュベートした。全体で１．０ｍＬの容積を１日〜２７日の範囲の期間で除去し、１．０ｍＬの新鮮な緩衝液と置き換えた。緩衝液アリコート中のラタノプロスト濃度を、ＨＰＬＣ分析（Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）によって測定した。ナノグラムレベルでの検出を、ラタノプロスト標準および生成される濃度曲線を使用して確認した。
【０１４３】
第２の実験において、４つの直径８ｍｍの重合フィルム／ウエハーを、１ｍＬの０．１Ｍ  リン酸緩衝液（ｐＨ７．４）を含有する、１．５ｍＬバイアルに配設した。バイアルを、３７℃の制御温度チャンバに配設した。フィルム／ウエハーのうちの２つを１４分間紫外線照射に暴露した。第２のフィルム／ウエハーのセットを、１８分間紫外線照射に暴露した。１日目〜１８０日目まで様々な間隔で、全体で１．０ｍＬの緩衝液をバイアルから除去し、新鮮な緩衝液と置き換えた。次に収集された緩衝液を、ＥＩＡキット（Ｃａｙｍａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ）を使用して、ラタノプロストについて分析した。２４０日目長まで、緩衝液を１８分間紫外線暴露されたラタノプロスト試料から除去し続けた。１４分間紫外線照射に暴露された第２のフィルム／ウエハーのセットは、１８０日後に分解し始めた。最初の結果を以下に提示する。ラタノプロスト濃度に関する追加のアッセイ結果は未決である。
【０１４４】
第３の実験において、ウエハー当たり２５０μｇのラタノプロストを含有する、３つの事前処理された直径８ｍｍの重合フィルム／ウエハーを、１ｍＬの０．１Ｍ  リン酸緩衝液（ｐＨ７．４）を含有する、１．５ｍＬバイアルに配設した。バイアルを、３７℃の制御温度チャンバに配設した。１日目（事前処理後）〜７０日目まで様々な間隔で、全体で１．０ｍＬの緩衝液をバイアルから除去し、新鮮な緩衝液と置き換えた。次に収集された緩衝液を、ＥＩＡキット（Ｃａｙｍａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ）を使用して、ラタノプロストについて分析した。１４０日目超まで、緩衝液をラタノプロスト試料から除去し続けた。最初の結果を以下に提示する。事前処理されたフィルム／ウエハーについての７０日目から１４８日目までのラタノプロスト放出に関する追加のアッセイ結果は未決である。
【０１４５】
原位置重合コラーゲンゲルおよび固体コラーゲンフィルム／ウエハーはいずれもラタノプロストの持続放出を提供した。重合ゲルからの放出に関するＨＰＬＣ分析は、緩衝液に直接添加された重合ゲルからのラタノプロストの大量初期放出に続いて、平均１．４μｇ／日の持続放出を示した（図１、セット１）。緩衝液中に配設する前に部分的に事前重合された重合ゲルは、減少した初期放出に続いて、平均１．６８μｇ／日の持続放出を示した（図１、セット２）。ゲルからの放出は、３日目までの大量ボーラス放出に続いて、ほぼ安定した状態であった（図１）。
【０１４６】
紫外線重合フィルム／ウエハーからの放出は、Ｃａｙｍａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ＣｏｍｐａｎｙからのラタノプロストＥＩＡキットを使用し、キットの指示に従って１８０日目まで測定した（図２）。事前処理した紫外線重合フィルム／ウエハー（緩衝液中で７〜１０日間事前処理した）は、事前処理後に測定された７０日間、ほぼ安定状態の放出を有した（図３）。
コラーゲンフィルム／ウエハーの分解
【０１４７】
緩衝液内のインビトロ培養中、原位置重合コラーゲンゲルは、２７日の試験期間全体およびそれを超えて存在し続けた。ラタノプロストを含有するコラーゲンフィルム／ウエハーのインビトロ培養物は、上記の試験期間にわたって損なわれなかった。紫外線照射に１４分間暴露されたフィルム／ウエハーは、１８０日後に分解し始めた。紫外線照射に１８分間暴露されたフィルム／ウエハーは、２４８日後も損なわれていないように見えた。事前処理したフィルム／ウエハーは、１４５日の培養後、損なわれていないように見えた。
コラーゲンフィルムから放出されたラタノプロストの治療可能性
【０１４８】
ラタノプロスト放出実験の結果は、緑内障の有効な治療のために、ラタノプロストを持続放出する耐久性のあるインプラントを提供する可能性を証明する。原位置重合コラーゲンゲルおよびコラーゲンウエハー／フィルムはいずれも、そのようなコラーゲンデポーが、結膜下腔内に注入（ゲル）または埋め込まれる（ウエハー）場合、緑内障の治療に使用することができ得るが、事前処理したウエハーは、重合ゲルによって観察された初期バーストなしに持続放出を提供した。１８０日目に観測された持続放出に基づいて、コラーゲンウエハーを使用して、各埋め込み後少なくとも６ヶ月の期間、ラタノプロストを送達することができ、より長い送達期間も実現可能であり得る。
ウサギにおける薬物動態研究
【０１４９】
ステージ１のＰＫ研究をウサギモデルにおいて行った。６匹の動物をこの予備ＰＫ研究に含めた。コラーゲンフィルム／ウエハーを上述のように製造し、約５ｍｍの円形または幅約４ｍｍ×長さ３ｍｍの楕円形状に切断した。ラタノプロストウエハーに、１００μｇのラタノプロスト／ウエハー、または２００μｇのラタノプロスト／ウエハーを負荷した。角膜組織を、角膜縁から約１ｍｍ離れた領域において、上側頭眼球結膜領域を暴露し、手術用顕微鏡下ではさみを用いて角膜を切断することによって、ウエハー挿入のために調製した。ウエハーを角膜切開部の中に配設した。いくつかの場合、挿入する前にウエハーをトリミングした。ウエハー挿入から７日後、ウエハーを除去し、以下の組織および体液を試験のために除去した：房水、硝子体、虹彩、繊毛組織、ならびに下および後部角膜組織。ラタノプロスト酸について、Ｃａｙｍａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ＣｏｍｐａｎｙからのＥＩＡキットを使用して、房水試料を分析した。ラタノプロスト酸が、すべてのウサギ房水試料において検出された。しかしながら、結果は、ウサギ房水中の内因性ＩｇＧおよびＩｇＥ抗体からの可能な干渉によって複雑化した。最終結果は未決である。
【０１５０】
実施例２．一方向コラーゲン系フィルムからの持続放出
【０１５１】
貯留層：３ｍｇ／ｍＬの精製されたペプシン消化コラーゲンを、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｂｉｏｍａｔｒｉｘから取得し、以前に記載されたように、無水グルタル酸で誘導体化する（参照により組み込まれる、米国特許第５，６３１，２４３号および同第５，４９２，１３５号）。簡潔に述べると、コラーゲン溶液を１０Ｎおよび１ＮのＮａＯＨでｐＨ９．０に調整する。溶液を攪拌しながら、無水グルタル酸を１０％（コラーゲンの重量）で添加する。５分間攪拌を継続して、ｐＨを維持した。次に溶液のｐＨを６Ｎおよび１ＮのＨＣｌを用いて４．３に調整して、誘導体化コラーゲンを沈殿させる。沈殿物を３５００ｒｐｍで２０分間遠心分離し、ピロゲンを含まない脱イオン水中で１回洗浄した後、リン酸緩衝液に再溶解して（０．０１Ｍ  リン酸緩衝液、ｐＨ７．４）、約３０ｍｇ／ｍＬの最終濃度を達成する。
【０１５２】
障壁層：３ｍｇ／ｍＬの精製されたペプシン消化コラーゲンを、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｂｉｏｍａｔｒｉｘから取得し、以前に記載されたように、無水グルタル酸およびβ−スチレンスルホニルクロリドで誘導体化する（米国特許第５，４８０，４２７号）。簡潔に述べると、コラーゲン溶液を１０Ｎおよび１ＮのＮａＯＨでｐＨ９．０に調整する。溶液を攪拌しながら、無水グルタル酸を１０％（コラーゲンの重量）で添加する。５分間攪拌を継続して、ｐＨを維持し、２％のβ−スチレンスルホニルクロリドをｐＨ９．０で添加して、さらに１０分間攪拌する。次に溶液のｐＨを６Ｎおよび１ＮのＨＣｌを用いて４．３に調整して、誘導体化コラーゲンを沈殿させる。沈殿物を３５００ｒｐｍで２０分間遠心分離し、ピロゲンを含まない脱イオン水中で１回洗浄した後、リン酸緩衝液に再溶解して（０．０１Ｍ  リン酸緩衝液、ｐＨ７．４）、約３０ｍｇ／ｍＬの最終濃度を達成する。
ラタノプロストを含有する一方向コラーゲンフィルムの調製
【０１５３】
ラタノプロスト一方向コラーゲンフィルムを調製するために、５０μｇ／μＬを含有する５０μＬのラタノプロストを、上述の１ｍＬの誘導体化コラーゲン（貯留層）と混合する。気泡が観測された場合は、混合物を３５００ｒｐｍで１０分間遠心分離する。１００μＬアリコートの混合物を、直径８ｍｍのポリプロピレン成形型の上またはプレートの上に注入する。濃縮されたコラーゲンおよびラタノプロストが乾燥し、わずかにゼラチン状になるまで、成形型／プレートは層流フード内に配設する。障壁フィルムコラーゲン組成物の層を、貯留層の表面に慎重に配設し、ウェルを再度滅菌層流フード内に配設して一方向フィルムを完全に脱水する。
【０１５４】
乾燥したコラーゲンフィルムを、２５４ｎｍの照射を放出する紫外線ランプを含有する、制御雰囲気チャンバ内に配設する。紫外線ランプを起動する前に、チャンバを窒素ガスでフラッシュするか、あるいは無酸素状態にする。５分のフラッシュ後、出口を閉じて紫外線ランプを起動し、コラーゲン組成物を２５４ｎｍの紫外線照射に１８分間暴露しながら、チャンバのフラッシュを継続して、チャンバの拡張を維持する。
障壁層を通るラタノプロスト拡散の計画された評価
【０１５５】
重合フィルムを２ｍＬ、非滅菌０．４５μｍナイロン膜、遠心分離フィルター管のフィルター上にしっかり適合するように切断する。緩衝液をフィルムの貯留側上に配設し、３７℃のインキュベータ内に１時間、６時間、２４時間、および４８時間配設する。ラタノプロストについて、フィルム／フィルターを通過する緩衝液のアリコートを分析する。障壁フィルムのない対照フィルムも試験する。ラタノプロスト濃度を、実験１に記載されるように測定する。拡散実験は、障壁層を通るラタノプロスト拡散を回避し、したがって薬物放出の有効性を増強するために一方向フィルムを提供することにおいて、障壁層の有効性を証明する。
【０１５６】
本発明は、例示的な実施形態を参照して説明されたが、当業者であれば、その本質的な特徴を容易に確認することができ、その要旨および範囲から逸脱することなく、本発明を様々な用途および条件に適合させるように、様々な変更および修正を行うことができる。当業者であれば、日常的な実験を使用して、本明細書に記載される本発明の特定の実施形態に対する多くの相当物を認識するか、または確認することができるであろう。そのような相当物は、本発明の範囲内に含まれることが意図される。
【０１５７】
本明細書において言及される特許、発行物、および特許出願を含むすべての参照文献は、それぞれ独立した出版物、特許、または特許出願が、参照により組み込まれるように具体的におよび個別に示されるかのように、参照により本明細書に組み込まれる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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