(57)【要約】ソルビトールを含まない組成物、少なくとも約０．００８％（w/v）の塩化ベンザルコニウムを含有する組成物、及びヒドロキシプロピルメチルセルロースE15 LVを含有する組成物のような、ベシル酸ベポタスチンを含有する新規な組成物が提供される。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
ベポタスチンの薬学的に許容しうる塩を０．５％（w/v）〜８．００％（w/v）（両端値を含む）の濃度で、少なくとも１種の薬学的に併用できる賦形剤と共に含む医薬組成物であって、ソルビトールを含まないか、又は実質的にソルビトールを含まず、そして鼻腔用スプレーとして処方された組成物。
【請求項２】
ベポタスチン濃度が、２．００％（w/v）〜４．００％（w/v）（両端値を含む）である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
更に粘度増強剤を含む、請求項１〜２のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項４】
粘度増強剤が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）である、請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
粘度増強剤の濃度が、０．０１％（w/v）〜１．００％（w/v）である、請求項３〜４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項６】
更に保存料を含む、請求項１〜５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項７】
保存料が、塩化ベンザルコニウムである、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
保存料の濃度が、０．００２％（w/v）〜０．２００％（w/v）である、請求項６〜７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項９】
更に少なくとも１種の薬学的に併用できる緩衝剤、等張化剤、キレート剤、選択的な懸濁剤、及び選択的な味覚マスキング剤を含む、請求項１〜８のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１０】
薬学的に併用できる緩衝剤が、リン酸緩衝剤及びクエン酸緩衝剤のそれぞれである、請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
リン酸緩衝剤が、リン酸水素二ナトリウム七水和物であり、そしてクエン酸緩衝剤が、クエン酸一水和物である、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
緩衝剤の濃度が、０．１０％（w/v）〜１．００％（w/v）である、請求項９〜１１のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１３】
等張化剤が、塩化ナトリウムである、請求項９に記載の組成物。
【請求項１４】
等張化剤の濃度が、０．１％（w/v）〜０．９％（w/v）である、請求項９又は１３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１５】
キレート剤が、エチレンジアミン四酢酸である、請求項９に記載の組成物。
【請求項１６】
キレート剤の濃度が、０．００５％（w/v）〜０．１００％（w/v）である、請求項９又は１５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１７】
選択的な懸濁剤が、微結晶性セルロースとカルボキシメチルセルロースの混合物（AVICEL（登録商標））及び／又はポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレイン酸エステル（ポリソルベート８０）である、請求項９に記載の組成物。
【請求項１８】
懸濁剤の濃度が、AVICEL（登録商標）では０．５％（w/v）〜２．５％（w/v）であり、そしてポリソルベート８０では０．００５％（w/v）〜０．０５０％（w/v）である、請求項９又は１７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１９】
AVICEL（登録商標）が、AVICEL（登録商標）CL-611である、請求項１７又は１８のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２０】
選択的な味覚マスキング剤が、クエン酸（三）ナトリウム、クエン酸ナトリウム、塩化ナトリウム、重炭酸ナトリウム、ポリオール甘味料、高甘味度甘味料、及び／又は着香剤である、請求項９に記載の組成物。
【請求項２１】
選択的な味覚マスキング剤が、スクラロースである、請求項９又は２０のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２２】
選択的な味覚マスキング剤の濃度が、０％〜１．００％（w/v）である、請求項９、２０、又は２１のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２３】
薬学的に許容しうるベポタスチン塩が、ベシル酸塩である、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２４】
ベシル酸ベポタスチン、リン酸水素二ナトリウム七水和物、塩化ナトリウム、エデト酸二ナトリウム、塩化ベンザルコニウムを含み、そして微結晶性セルロースとカルボキシメチルセルロースの混合物（AVICEL（登録商標））及び／又はポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレイン酸エステル（ポリソルベート８０）か、あるいはヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、クエン酸一水和物、及び味覚マスキング剤のいずれか一方を含む医薬組成物。
【請求項２５】
ベシル酸ベポタスチンの濃度が、０．５％（w/v）〜８．００％（w/v）であり；
リン酸水素二ナトリウム七水和物の濃度が、０．１０％（w/v）〜１．００％（w/v）であり；
塩化ナトリウムの濃度が、０．９％（w/v）（０．５％ベポタスチンのとき）、０．４％（w/v）（２．００％〜３．００％ベポタスチンのとき）、０．３％（w/v）（４．００％ベポタスチンのとき）、０．２％（w/v）（６．００％ベポタスチンのとき）、０．１％（w/v）（８．００ベポタスチンのとき）であり；
エデト酸二ナトリウムの濃度が、０．００５％（w/v）〜０．１００％（w/v）であり；
塩化ベンザルコニウムの濃度が、０．００２％（w/v）〜０．２００％（w/v）であり；そして
使用される場合、AVICEL（登録商標）CL-611の濃度が、０．５％（w/v）〜２．５％（w/v）であり、そしてポリソルベート８０の濃度が、０．００５％（w/v）〜０．０５０％（w/v）であるか；又は
使用される場合、ＨＰＭＣの濃度が、０．０１％（w/v）〜１．００％（w/v）であり、クエン酸一水和物の濃度が、０．１０％（w/v）〜１．００％（w/v）であり、そして味覚マスキング剤の濃度が、０．０１％（w/v）〜１．００％（w/v）である、請求項２４に記載の組成物。
【請求項２６】
ベシル酸ベポタスチンの濃度が、４．００％（w/v）であり、リン酸水素二ナトリウム七水和物の濃度が、０．７０％（w/v）であり、塩化ナトリウムの濃度が、０．３０％（w/v）であり、エデト酸二ナトリウムの濃度が、０．０２０％（w/v）であり、塩化ベンザルコニウムの濃度が、０．０２０％（w/v）であり、そして
使用される場合、AVICEL（登録商標）CL-611の濃度が、２．００％（w/v）であり、そしてポリソルベート８０の濃度が、０．０１５％（w/v）であるか；又は
使用される場合、HPMC E15 LVの濃度が、０．１０％（w/v）であり、クエン酸一水和物の濃度が、０．１０％（w/v）であり、そして味覚マスキング剤が、スクラロースであって、その濃度が、０．１０％（w/v）である、請求項２４に記載の組成物。
【請求項２７】
実質的に不純物を欠いている、請求項２４〜２６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２８】
ソルビトールを含まないか、又は実質的にソルビトールを含まない、請求項２４〜２７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２９】
ｐＨ４〜９を有する、請求項２４〜２８のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項３０】
AVICEL（登録商標）CL-611及びポリソルベート８０を含有し、かつｐＨ６．４を有するか、又はHPMC E15 LV、クエン酸一水和物、及び味覚マスキング剤を含有し、かつｐＨ６．８を有する、請求項２４〜２９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項３１】
鼻炎、鼻炎を伴う粘膜炎症、副鼻腔炎、鼻副鼻腔炎、及び、鼻炎、鼻炎を伴う粘膜炎症、副鼻腔炎又は鼻副鼻腔炎を伴う、症状の少なくとも１つを処置するために経鼻投与用に処方された、請求項２４〜３０のいずれか１項に記載の組成物の使用。
【請求項３２】
鼻炎が、急性鼻炎、慢性鼻炎、アレルギー性鼻炎、季節性アレルギー性鼻炎、通年性アレルギー性鼻炎、血管運動性鼻炎、感染性鼻炎、及び萎縮性鼻炎を包含する、請求項３１に記載の使用。
【請求項３３】
組成物が、鼻腔用スプレー、点鼻薬、点鼻液、又はこれらの組合せとして処方された、請求項３１〜３２のいずれか１項に記載の使用。
【請求項３４】
組成物が、定量噴露式吸入器（ＭＤＩ）により経鼻投与される、請求項３１〜３３のいずれか１項に記載の使用。
【請求項３５】
ＭＤＩが、呼吸作動式ＭＤＩ、ドライパウダー吸入器、ＭＤＩと組合せたスペーサー／ホールディングチャンバー、及びネブライザーのいずれかである、請求項３４に記載の使用。
【請求項３６】
組成物が、湿式スプレー製剤又はドライスプレー製剤である、請求項３４〜３５のいずれか１項に記載の使用。
【請求項３７】
組成物が、定量プランジャースプレーポンプにより経鼻投与される、請求項３１〜３４のいずれか１項に記載の使用。
【請求項３８】
鼻炎、鼻炎を伴う粘膜炎症、副鼻腔炎、鼻副鼻腔炎、及び、鼻炎、鼻炎を伴う粘膜炎症、副鼻腔炎又は鼻副鼻腔炎を伴う、症状の少なくとも１つを、処置を必要とする患者において処置する方法であって、水溶液中に０．５％（w/v）〜８．００％（w/v）の範囲の濃度でベポタスチンの薬学的に許容しうる塩を含む医薬組成物を、これを必要とする患者に、鼻炎、鼻炎を伴う粘膜炎症、副鼻腔炎、鼻副鼻腔炎、及び、鼻炎、鼻炎を伴う粘膜炎症、副鼻腔炎又は鼻副鼻腔炎を伴う、症状）の少なくとも１つを処置するために有効な投与レジメンで経鼻投与することを含む方法。
【請求項３９】
投与される組成物中のベポタスチンが、２．００％（w/v）〜４．００％（w/v）の範囲の濃度である、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
投与が、１日１回〜１日４回である、請求項３８〜３９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４１】
投与される組成物中のベポタスチンが、３．００％（w/v）又は４．００％（w/v）のいずれかの濃度であり、そして投与が、１日１回である、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
投与される組成物中のベポタスチンが、３．００％（w/v）又は４．００％（w/v）のいずれかの濃度であり、そして投与が、１２時間を超える間隔である、請求項４０に記載の方法。
【請求項４３】
投与レジメンが、アレルギー性鼻炎を処置するのに有効である、請求項４０〜４２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４４】
投与される組成物が、
リン酸水素二ナトリウム七水和物を０．１０％（w/v）〜１．００％（w/v）の濃度で；
塩化ナトリウムを０．９％（w/v）（０．５％ベポタスチンのとき）、０．４％（w/v）（２．００％〜３．００％ベポタスチンのとき）、０．３％（w/v）（４．００％ベポタスチンのとき）、０．２％（w/v）（６．００％ベポタスチンのとき）、０．１％（w/v）（８．００ベポタスチンのとき）の濃度で；
エデト酸二ナトリウムを０．００５％（w/v）〜０．１００％（w/v）の濃度で；
塩化ベンザルコニウムを０．００２％（w/v）〜０．２００％（w/v）の濃度で含み；かつ
微結晶性セルロースとカルボキシメチルセルロースの混合物（AVICEL（登録商標））を０．５％（w/v）〜２．５％（w/v）の濃度で、及びポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレイン酸エステル（ポリソルベート８０）を０．００５％（w/v）〜０．０５０％（w/v）の濃度で含むか；あるいは
HPMC E15 LVを０．０１％（w/v）〜１．００％（w/v）の濃度で、クエン酸一水和物を０．１０％（w/v）〜１．００％（w/v）の濃度で、及び味覚マスキング剤を０．０１％（w/v）〜１．００％（w/v）の濃度で含むかのいずれか一方である、請求項３８〜４３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４５】
投与される組成物が、リン酸水素二ナトリウム七水和物を０．７０％（w/v）の濃度で、塩化ナトリウムを０．３０％（w/v）の濃度で、エデト酸二ナトリウムを０．０２０％（w/v）の濃度で、塩化ベンザルコニウムを０．０２０％（w/v）の濃度で含み、かつ
AVICEL（登録商標）を２．００％（w/v）の濃度で、及びポリソルベート８０を０．０１５％（w/v）の濃度で含むか、あるいは
HPMC E15 LVを０．１０％（w/v）の濃度で、クエン酸一水和物を０．１０％（w/v）の濃度で、及びスクラロースを０．１０％（w/v）の濃度で含むかのいずれか一方である、請求項３８〜４４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４６】
ベポタスチンの薬学的に許容しうる塩が、ベシル酸塩である、請求項３８〜４５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４７】
AVICEL（登録商標）が、AVICEL（登録商標）CL-611である、請求項４４〜４５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４８】
請求項１〜３０のいずれか１項に記載の組成物を含有する容器と一体になった定量プランジャースプレーポンプ、及びこの定量プランジャースプレーポンプを使用して組成物を投与するための取扱説明書を含むキット。
【請求項４９】
ベポタスチンの薬学的に許容しうる塩、リン酸水素二ナトリウム七水和物、塩化ナトリウム、エデト酸二ナトリウム、塩化ベンザルコニウム、微結晶性セルロースとカルボキシメチルセルロースの混合物（AVICEL（登録商標））及び／又はポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレイン酸エステル（ポリソルベート８０）を含む医薬組成物。
【請求項５０】
ベポタスチンの薬学的に許容しうる塩、リン酸水素二ナトリウム七水和物、塩化ナトリウム、エデト酸二ナトリウム、塩化ベンザルコニウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、クエン酸一水和物、及び味覚マスキング剤を含む医薬組成物。
【請求項５１】
ベポタスチンの薬学的に許容しうる塩が、ベシル酸塩であり、そしてベポタスチンの濃度が、０．５％（w/v）〜８．００％（w/v）であり；
リン酸水素二ナトリウム七水和物の濃度が、０．１０％（w/v）〜１．００％（w/v）であり；
塩化ナトリウムの濃度が、０．９％（w/v）（０．５％ベポタスチンのとき）、０．４％（w/v）（２．００％〜３．００％ベポタスチンのとき）、０．３％（w/v）（４．００％ベポタスチンのとき）、０．２％（w/v）（６．００％ベポタスチンのとき）、０．１％（w/v）（８．００ベポタスチンのとき）であり；
エデト酸二ナトリウムの濃度が、０．００５％（w/v）〜０．１００％（w/v）であり；
塩化ベンザルコニウムの濃度が、０．００２％（w/v）〜０．２００％（w/v）であり；
AVICEL（登録商標）の濃度が、０．５％（w/v）〜２．５％（w/v）であり、そしてポリソルベート８０の濃度が、０．００５％（w/v）〜０．０５０％（w/v）である、請求項４９に記載の組成物。
【請求項５２】
ベポタスチンの薬学的に許容しうる塩が、ベシル酸塩であり、そしてベポタスチンの濃度が、０．５％（w/v）〜８．００％（w/v）であり；
リン酸水素二ナトリウム七水和物の濃度が、０．１０％（w/v）〜１．００％（w/v）であり；
塩化ナトリウムの濃度が、０．９％（w/v）（０．５％ベポタスチンのとき）、０．４％（w/v）（２．００％〜３．００％ベポタスチンのとき）、０．３％（w/v）（４．００％ベポタスチンのとき）、０．２％（w/v）（６．００％ベポタスチンのとき）、０．１％（w/v）（８．００ベポタスチンのとき）であり；
エデト酸二ナトリウムの濃度が、０．００５％（w/v）〜０．１００％（w/v）であり；
塩化ベンザルコニウムの濃度が、０．００２％（w/v）〜０．２００％（w/v）であり；
HPMC E15 LVの濃度が、０．０１％（w/v）〜１．００％（w/v）であり、クエン酸一水和物の濃度が、０．１０％（w/v）〜１．００％（w/v）であり、そして味覚マスキング剤の濃度が、０．０１％（w/v）〜１．００％（w/v）である、請求項５０に記載の組成物。
【請求項５３】
ベシル酸ベポタスチンの濃度が、４．００％（w/v）であり、リン酸水素二ナトリウム七水和物の濃度が、０．７０％（w/v）であり、塩化ナトリウムの濃度が、０．３０％（w/v）であり、エデト酸二ナトリウムの濃度が、０．０２０％（w/v）であり、塩化ベンザルコニウムの濃度が、０．０２０％（w/v）であり、AVICEL（登録商標）CL-611の濃度が、２．００％（w/v）であり、そしてポリソルベート８０の濃度が、０．０１５％（w/v）である、請求項４９又は５１のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項５４】
ベシル酸ベポタスチンの濃度が、４．００％（w/v）であり、リン酸水素二ナトリウム七水和物の濃度が、０．７０％（w/v）であり、塩化ナトリウムの濃度が、０．３０％（w/v）であり、エデト酸二ナトリウムの濃度が、０．０２０％（w/v）であり、塩化ベンザルコニウムの濃度が、０．０２０％（w/v）であり、HPMC E15 LVの濃度が、０．１０％（w/v）であり、クエン酸一水和物の濃度が、０．１０％（w/v）であり、そして味覚マスキング剤が、スクラロースであって、その濃度が、０．１０％（w/v）である、請求項５０又は５２のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項５５】
実質的に不純物を欠いている、請求項４９〜５４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項５６】
ソルビトールを含まないか、又は実質的にソルビトールを含まない、請求項４９〜５５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項５７】
ｐＨ６．４を有する、請求項４９、５１、又は５３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項５８】
ｐＨ６．８を有する、請求項５０、５２、又は５４のいずれか１項に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２０１０年１０月６日に出願された同時係属米国仮出願第61/390,262号の優先権を主張し、そして同出願は、その全体が参照として明示的に本明細書中に援用される。
【背景技術】
【０００２】
背景
ベポタスチン、（＋）−（Ｓ）−４−［４−［（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ］ピペリジノ］酪酸は、ヒスタミンＨ１受容体の鎮静作用の少ない高度選択的アンタゴニストである。これは、肥満細胞に及ぼす安定化効果を有しており、そして炎症組織への好酸球の遊走を抑制する。これは、３つの作用機序：肥満細胞安定化物質、ヒスタミンアンタゴニスト、及び好酸球のモジュレーター／インヒビターを有する。ベポタスチン及び薬理学的に許容しうるその塩は、抗ヒスタミン作用及び抗アレルギー作用を有する。これらはまた、従来の抗ヒスタミン剤の場合にしばしば見られる中枢神経系の刺激又は抑制のような二次的作用を最小限に抑えることができることを特徴とし、そしてこれらは、ヒト及び動物の処置に有効な医薬品として使用することができる（ＰＣＴ特許公開WO 98/29409号）。
【０００３】
ベシル酸ベポタスチンは、２０００年からアレルギー性鼻炎の、そして２００２年から蕁麻疹／掻痒の処置における全身投与について日本で承認されている。これは、日本では田辺三菱製薬株式会社（Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation）（旧・田辺製薬株式会社（Tanabe Seiyaku Co., Ltd.））からタリオン（TALION）（登録商標）という販売名の下で販売されている。ベシル酸ベポタスチンのISTA Pharmaceuticalsの点眼薬製剤であるBEPREVE（登録商標）（ベシル酸ベポタスチン眼用液）１．５％（w/v）は、アレルギー性結膜炎を伴う眼の痒みの処置について米国食品医薬品局（ＦＤＡ）により２００９年９月に承認された。
【発明の概要】
【０００４】
発明の詳細な説明
本明細書には、とりわけ、ベポタスチン及び薬学的に許容しうるその塩を含む新規な組成物が提供される。１つの態様において、ベポタスチン（例えば、ベシル酸ベポタスチン）を含む、ソルビトールを含まないか、又は実質的にソルビトールを含まない組成物が提供される。別の態様において、ベポタスチン（例えば、ベシル酸ベポタスチン）及びヒドロキシプロピルメチルセルロースEl 5 LVのようなヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ、ヒプロメロース（Hypromellose）（米国一般名））を含む組成物が提供される。別の態様において、ベポタスチン（例えば、ベシル酸ベポタスチン）及び塩化ベンザルコニウム（例えば、少なくとも約０．００８％（w/v）塩化ベンザルコニウム）のような保存料を含む組成物が提供される。
【０００５】
本発明は、以下に関する。
［１］  ベポタスチンの薬学的に許容しうる塩を０．５％（w/v）〜８．００％（w/v）（両端値を含む）の濃度で、少なくとも１種の薬学的に併用できる賦形剤と共に含む医薬組成物であって、ソルビトールを含まないか、又は実質的にソルビトールを含まず、そして鼻腔用スプレーとして処方された組成物。
［２］  ベポタスチン濃度が、２．００％（w/v）〜４．００％（w/v）（両端値を含む）である、上記［１］の組成物。
［３］  更に粘度増強剤を含む、上記［１］〜［２］のいずれか１項の組成物。
［４］  粘度増強剤が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）である、上記［３］の組成物。
［５］  粘度増強剤の濃度が、０．０１％（w/v）〜１．００％（w/v）である、上記［３］〜［４］のいずれか１項の組成物。
［６］  更に保存料を含む、上記［１］〜［５］のいずれか１項の組成物。
［７］  保存料が、塩化ベンザルコニウムである、上記［６］の組成物。
［８］  組成物中の保存料の濃度が、０．００２％（w/v）〜０．２００％（w/v）である、上記［６］〜［７］の組成物。
［９］  更に少なくとも１種の薬学的に併用できる緩衝剤、等張化剤、キレート剤、選択的な懸濁剤、及び選択的な味覚マスキング剤を含む、上記［１］〜［８］のいずれか１項の組成物。
［１０］  薬学的に併用できる緩衝剤が、リン酸緩衝剤及びクエン酸緩衝剤のそれぞれである、上記［９］の組成物。
［１１］  リン酸緩衝剤が、リン酸水素二ナトリウム七水和物であり、そしてクエン酸緩衝剤が、クエン酸一水和物である、上記［９］の組成物。
［１２］  組成物中の緩衝剤の濃度が、０．１０％（w/v）〜１．００％（w/v）である、上記［９］〜［１１］のいずれか１項の組成物。
［１３］  組成物中の等張化剤が、塩化ナトリウムである、上記［９］の組成物。
［１４］  等張化剤の濃度が、０．１％（w/v）〜０．９％（w/v）である、上記［９］又は［１３］のいずれか１項の組成物。
［１５］  組成物中のキレート剤が、エチレンジアミン四酢酸である、上記［９］又は［１５］のいずれか１項の組成物。
［１６］  キレート剤の濃度が、０．００５％（w/v）〜０．１００％（w/v）である、上記［９］又は［１５］のいずれか１項の組成物。
［１７］  組成物中の選択的な懸濁剤が、微結晶性セルロースとカルボキシメチルセルロースの混合物（AVICEL（登録商標））及び／又はポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレイン酸エステル（ポリソルベート８０）である、上記［９］の組成物。
［１８］  懸濁剤の濃度が、０．５％（w/v）〜２．５％（w/v）AVICEL（登録商標）であり、そして０．００５％（w/v）〜０．０５０％（w/v）ポリソルベート８０である、上記［９］又は［１７］のいずれか１項の組成物。
［１９］  組成物中のAVICEL（登録商標）が、AVICEL（登録商標）CL-611である、上記［１７］又は［１８］のいずれか１項の組成物。
［２０］  組成物中の選択的な味覚マスキング剤が、クエン酸（三）ナトリウム、クエン酸ナトリウム、塩化ナトリウム、重炭酸ナトリウム、ポリオール甘味料、高甘味度甘味料、及び／又は着香剤であってよい、上記［９］の組成物。
［２１］  選択的な味覚マスキング剤が、スクラロースである、上記［９］又は［２０］のいずれか１項の組成物。
［２２］  組成物中の選択的な味覚マスキング剤の濃度が、０％〜１．００％（w/v）である、上記［９］、［２０］、又は［２１］のいずれか１項の組成物。
［２３］  組成物中の薬学的に許容しうるベポタスチン塩が、ベシル酸塩である、上記［１］〜［２２］のいずれか１項の組成物。
［２４］  ベシル酸ベポタスチン、リン酸水素二ナトリウム七水和物、塩化ナトリウム、エデト酸二ナトリウム、塩化ベンザルコニウムを含み、そして微結晶性セルロースとカルボキシメチルセルロースの混合物（AVICEL（登録商標））及び／又はポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレイン酸エステル（ポリソルベート８０）か、あるいはヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、クエン酸一水和物、及び味覚マスキング剤のいずれか一方を含む医薬組成物。
［２５］  組成物中のベシル酸ベポタスチンの濃度が、０．５％（w/v）〜８．００％（w/v）であり；リン酸水素二ナトリウム七水和物の濃度が、０．１０％（w/v）〜１．００％（w/v）であり；塩化ナトリウムの濃度が、０．９％（w/v）（０．５％ベポタスチンのとき）、０．４％（w/v）（２．００％〜３．００％ベポタスチンのとき）、０．３％（w/v）（４．００％ベポタスチンのとき）、０．２％（w/v）（６．００％ベポタスチンのとき）、０．１％（w/v）（８．００ベポタスチンのとき）であり；エデト酸二ナトリウムの濃度が、０．００５％（w/v）〜０．１００％（w/v）であり；塩化ベンザルコニウムの濃度が、０．００２％（w/v）〜０．２００％（w/v）であり；そして使用される場合、AVICEL（登録商標）CL-611の濃度が、０．５％（w/v）〜２．５％（w/v）であり、そしてポリソルベート８０の濃度が、０．００５％（w/v）〜０．０５０％（w/v）であるか；又は使用される場合、ＨＰＭＣの濃度が、０．０１％（w/v）〜１．００％（w/v）であり、クエン酸一水和物の濃度が、０．１０％（w/v）〜１．００％（w/v）であり、そして味覚マスキング剤の濃度が、０．０１％（w/v）〜１．００％（w/v）である、上記［２４］の組成物。
［２６］  ベシル酸ベポタスチンの濃度が、４．００％（w/v）であり、リン酸水素二ナトリウム七水和物の濃度が、０．７０％（w/v）であり、塩化ナトリウムの濃度が、０．３０％（w/v）であり、エデト酸二ナトリウムの濃度が、０．０２０％（w/v）であり、塩化ベンザルコニウムの濃度が、０．０２０％（w/v）であり、そして使用される場合、AVICEL（登録商標）CL-611の濃度が、２．００％（w/v）であり、そしてポリソルベート８０の濃度が、０．０１５％（w/v）であるか；又は使用される場合、HPMC E15 LVの濃度が、０．１０％（w/v）であり、クエン酸一水和物の濃度が、０．１０％（w/v）であり、そして味覚マスキング剤が、スクラロースであって、その濃度が、０．１０％（w/v）である、上記［２４］の組成物。
［２７］  実質的に不純物を欠いている、上記［２４］〜［２６］のいずれか１項の組成物。
［２８］  ソルビトールを含まないか、又は実質的にソルビトールを含まない、上記［２４］〜［２７］のいずれか１項の組成物。
［２９］  ｐＨ４〜９を有する、上記［２４］〜［２８］のいずれか１項の組成物。
［３０］  AVICEL（登録商標）CL-611及びポリソルベート８０を含有し、かつｐＨ６．４を有するか、又はHPMC E15 LV、クエン酸一水和物、及び味覚マスキング剤を含有し、かつｐＨ６．８を有する、［２４］〜［２９］のいずれか１項の組成物。
［３１］  鼻炎、鼻炎を伴う粘膜炎症、副鼻腔炎、鼻副鼻腔炎、及び、鼻炎、鼻炎を伴う粘膜炎症、副鼻腔炎又は鼻副鼻腔炎を伴う、症状の少なくとも１つを処置するために経鼻投与用に処方された、上記［２４］〜［３０］のいずれか１項の組成物の使用。
［３２］  鼻炎が、急性鼻炎、慢性鼻炎、アレルギー性鼻炎、季節性アレルギー性鼻炎、通年性アレルギー性鼻炎、血管運動性鼻炎、感染性鼻炎、及び萎縮性鼻炎を包含する、上記［３１］の使用。
［３３］  組成物が、鼻腔用スプレー、点鼻薬（nasal drops）、点鼻液（nasal dropletes）、又はこれらの組合せとして処方された、上記［３１］〜［３２］のいずれか１項の使用。
［３４］  組成物が、定量噴露式吸入器（ＭＤＩ）により経鼻投与される、上記［３１］〜［３３］のいずれか１項の使用。
［３５］  ＭＤＩが、呼吸作動式ＭＤＩ、ドライパウダー吸入器、ＭＤＩと組合せたスペーサー／ホールディングチャンバー、又はネブライザーのいずれかである、上記［３４］の使用。
［３６］  組成物が、湿式スプレー製剤又はドライスプレー製剤である、上記［３４］〜［３５］のいずれか１項の使用。
［３７］  組成物が、定量プランジャースプレーポンプにより経鼻投与される、上記［３１］〜［３４］のいずれか１項の使用。
［３８］  鼻炎、鼻炎を伴う粘膜炎症、副鼻腔炎、鼻副鼻腔炎、及び、鼻炎、鼻炎を伴う粘膜炎症、副鼻腔炎又は鼻副鼻腔炎を伴う、症状の少なくとも１つを、処置を必要とする患者において処置する方法であって、水溶液中に０．５％（w/v）〜８．００％（w/v）の範囲の濃度でベポタスチンの薬学的に許容しうる塩を含む医薬組成物を、これを必要とする患者に、鼻炎、鼻炎を伴う粘膜炎症、副鼻腔炎、鼻副鼻腔炎、及び、鼻炎、鼻炎を伴う粘膜炎症、副鼻腔炎又は鼻副鼻腔炎を伴う、症状の少なくとも１つを処置するために有効な投与レジメンで経鼻投与することを含む方法。
［３９］  投与される組成物中のベポタスチンが、２．００％（w/v）〜４．００％（w/v）の範囲の濃度である、上記［３８］の方法。
［４０］  投与が、１日１回〜１日４回である、上記［３８］〜［３９］のいずれか１項の方法。
［４１］  投与される組成物中のベポタスチンが、３．００％（w/v）又は４．００％（w/v）のいずれかの濃度であり、そして投与が、１日１回である、上記［４０］の方法。
［４２］  投与される組成物中のベポタスチンが、３．００％（w/v）又は４．００％（w/v）のいずれかの濃度であり、そして投与が、１２時間を超える間隔である、上記［４０］の方法。
［４３］  投与レジメンが、アレルギー性鼻炎を処置するのに有効である、上記［４０］〜［４２］のいずれか１項の方法。
［４４］  投与される組成物が、リン酸水素二ナトリウム七水和物を０．１０％（w/v）〜１．００％（w/v）の濃度で；塩化ナトリウムを０．９％（w/v）（０．５％ベポタスチンのとき）、０．４％（w/v）（２．００％〜３．００％ベポタスチンのとき）、０．３％（w/v）（４．００％ベポタスチンのとき）、０．２％（w/v）（６．００％ベポタスチンのとき）、０．１％（w/v）（８．００ベポタスチンのとき）の濃度で；エデト酸二ナトリウムを０．０５％（w/v）〜０．１００％（w/v）の濃度で；塩化ベンザルコニウムを０．００２％（w/v）〜０．２００％（w/v）の濃度で含み；かつ、微結晶性セルロースとカルボキシメチルセルロースの混合物（AVICEL（登録商標））を０．５％（w/v）〜２．５％（w/v）の濃度で、及びポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレイン酸エステル（ポリソルベート８０）を０．００５％（w/v）〜０．０５０％（w/v）の濃度で含むか；あるいはHPMC E15 LVを０．０１％（w/v）〜１．００％（w/v）の濃度で、クエン酸一水和物を０．１０％（w/v）〜１．００％（w/v）の濃度で、及び味覚マスキング剤を０．０１％（w/v）〜１．００％（w/v）の濃度で含むかのいずれか一方である、上記［３８］〜［４３］のいずれか１項の方法。
［４５］  投与される組成物が、リン酸水素二ナトリウム七水和物を０．７０％（w/v）の濃度で、塩化ナトリウムを０．３０％（w/v）の濃度で、エデト酸二ナトリウムを０．０２０％（w/v）の濃度で、塩化ベンザルコニウムを０．０２０％（w/v）の濃度で含み、かつ、AVICEL（登録商標）を２．００％（w/v）の濃度で、及びポリソルベート８０を０．０１５％（w/v）の濃度で含むか、あるいはHPMC E15 LVを０．１０％（w/v）の濃度で、クエン酸一水和物を０．１０％（w/v）の濃度で、及びスクラロースを０．１０％（w/v）の濃度で含むかのいずれか一方である、上記［３８］〜［４４］のいずれか１項の方法。
［４６］  ベポタスチンの薬学的に許容しうる塩が、ベシル酸塩である、上記［３８］〜［４５］のいずれか１項の方法。
［４７］  AVICEL（登録商標）が、AVICEL（登録商標）CL-611である、上記［４４］〜［４５］のいずれか１項の方法。
［４８］  上記［１］〜［３０］のいずれか１項の組成物を含有する容器と一体になった定量プランジャースプレーポンプ、及びこの定量プランジャースプレーポンプを使用して組成物を投与するための取扱説明書を含むキット。
［４９］  ベポタスチンの薬学的に許容しうる塩、リン酸水素二ナトリウム七水和物、塩化ナトリウム、エデト酸二ナトリウム、塩化ベンザルコニウム、並びに微結晶性セルロースとカルボキシメチルセルロースの混合物（AVICEL（登録商標））及び／又はポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレイン酸エステル（ポリソルベート８０）を含む医薬組成物。
［５０］  ベポタスチンの薬学的に許容しうる塩、リン酸水素二ナトリウム七水和物、塩化ナトリウム、エデト酸二ナトリウム、塩化ベンザルコニウム、並びにヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、クエン酸一水和物、及び味覚マスキング剤を含む医薬組成物。
［５１］  ベポタスチンの薬学的に許容しうる塩が、ベシル酸塩であり、そしてベポタスチンの濃度が、０．５％（w/v）〜８．００％（w/v）であり；リン酸水素二ナトリウム七水和物の濃度が、０．１０％（w/v）〜１．００％（w/v）であり；塩化ナトリウムの濃度が、０．９％（w/v）（０．５％ベポタスチンのとき）、０．４％（w/v）（２．００％〜３．００％ベポタスチンのとき）、０．３％（w/v）（４．００％ベポタスチンのとき）、０．２％（w/v）（６．００％ベポタスチンのとき）、０．１％（w/v）（８．００ベポタスチンのとき）であり；エデト酸二ナトリウムの濃度が、０．０５％（w/v）〜０．１００％（w/v）であり；塩化ベンザルコニウムの濃度が、０．００２％（w/v）〜０．２００％（w/v）であり；AVICEL（登録商標）の濃度が、０．５％（w/v）〜２．５％（w/v）であり、そしてポリソルベート８０の濃度が、０．００５％（w/v）〜０．０５０％（w/v）である、上記［４９］の組成物。
［５２］  ベポタスチンの薬学的に許容しうる塩が、ベシル酸塩であり、そしてベポタスチンの濃度が、０．５％（w/v）〜８．００％（w/v）であり；リン酸水素二ナトリウム七水和物の濃度が、０．１０％（w/v）〜１．００％（w/v）であり；塩化ナトリウムの濃度が、０．９％（w/v）（０．５％ベポタスチンのとき）、０．４％（w/v）（２．００％〜３．００％ベポタスチンのとき）、０．３％（w/v）（４．００％ベポタスチンのとき）、０．２％（w/v）（６．００％ベポタスチンのとき）、０．１％（w/v）（８．００ベポタスチンのとき）であり；エデト酸二ナトリウムの濃度が、０．０５％（w/v）〜０．１００％（w/v）であり；塩化ベンザルコニウムの濃度が、０．００２％（w/v）〜０．２００％（w/v）であり；HPMC E15 LVの濃度が、０．０１％（w/v）〜１．００％（w/v）であり、クエン酸一水和物の濃度が、０．１０％（w/v）〜１．００％（w/v）であり、そして味覚マスキング剤の濃度が、０．０１％（w/v）〜１．００％（w/v）である、上記［５０］の組成物。
［５３］  ベシル酸ベポタスチンの濃度が、４．００％（w/v）であり、リン酸水素二ナトリウム七水和物の濃度が、０．７０％（w/v）であり、塩化ナトリウムの濃度が、０．３０％（w/v）であり、エデト酸二ナトリウムの濃度が、０．０２０％（w/v）であり、塩化ベンザルコニウムの濃度が、０．０２０％（w/v）であり、AVICEL（登録商標）CL-611の濃度が、２．００％（w/v）であり、そしてポリソルベート８０の濃度が、０．０１５％（w/v）である、上記［４９］又は［５１］のいずれか１項の組成物。
［５４］  ベシル酸ベポタスチンの濃度が、４．００％（w/v）であり、リン酸水素二ナトリウム七水和物の濃度が、０．７０％（w/v）であり、塩化ナトリウムの濃度が、０．３０％（w/v）であり、エデト酸二ナトリウムの濃度が、０．０２０％（w/v）であり、塩化ベンザルコニウムの濃度が、０．０２０％（w/v）であり、HPMC E15 LVの濃度が、０．１０％（w/v）であり、クエン酸一水和物の濃度が、０．１０％（w/v）であり、そして味覚マスキング剤が、スクラロースであって、その濃度が、０．１０％（w/v）である、上記［５０］又は［５２］のいずれか１項の組成物。
［５５］  実質的に不純物を欠いている、上記［４９］〜［５４］のいずれか１項の組成物。
［５６］  ソルビトールを含まないか、又は実質的にソルビトールを含まない、上記［４９］〜［５５］のいずれか１項の組成物。
［５７］  ｐＨ６．４を有する、上記［４９］、［５１］、又は［５３］のいずれか１項の組成物。
［５８］  ｐＨ６．８を有する、上記［５０］、［５２］、又は［５４］のいずれか１項の組成物。
【図面の簡単な説明】
【０００６】
【図１】１つの臨床成績を示すグラフである。
【図２】別の臨床成績を示すグラフである。
【図３】別の臨床成績を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【０００７】
別の態様において、ベポタスチンの薬学的に許容しうる塩を０．５％（w/v）〜８．００％（w/v）（両端値を含む）の濃度で、少なくとも１種の薬学的に併用できる賦形剤と共に含む組成物であって、ソルビトールを含まないか、又は実質的にソルビトールを含まず、そして鼻腔用スプレーとして処方された組成物が提供される。この組成物は更に、ＨＰＭＣのような粘度増強剤を含むことができ、そしてこの粘度増強剤は、０．０１％（w/v）〜１．００％（w/v）の濃度で存在できる。この組成物は更に、塩化ベンザルコニウムのような保存料を含むことができ、そしてこの塩化ベンザルコニウムは、０．００２％（w/v）〜０．２００％（w/v）の濃度で存在できる。この組成物は更に、少なくとも１種の薬学的に併用できる緩衝剤、等張化剤、キレート剤、選択的な懸濁剤、及び選択的な味覚マスキング剤を含むことができる。選択的な懸濁剤の一例は、微結晶性セルロースとカルボキシメチルセルロースの混合物、例えば、AVICEL（登録商標）である。
【０００８】
別の態様において、ベシル酸ベポタスチン、リン酸水素二ナトリウム七水和物、塩化ナトリウム、エデト酸二ナトリウム、塩化ベンザルコニウムを含み、そして微結晶性セルロースとカルボキシメチルセルロースの混合物（例えば、AVICEL（登録商標））及び／又はポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレイン酸エステル（ポリソルベート８０）か、あるいはＨＰＭＣ、クエン酸一水和物、及び味覚マスキング剤のいずれか一方を含む医薬組成物が提供される。一例において、この組成物は、ｐＨ４〜９を有しており、そして以下の処方を有する：ベシル酸ベポタスチンが、０．５％（w/v）〜８．００％（w/v）であり；リン酸水素二ナトリウム七水和物が、０．１０％（w/v）〜１．００％（w/v）であり；塩化ナトリウムが、０．９％（w/v）（０．５％ベポタスチンのとき）、０．４％（w/v）（２．００％〜３．００％ベポタスチンのとき）、０．３％（w/v）（４．００％ベポタスチンのとき）、０．２％（w/v）（６．００％ベポタスチンのとき）、０．１％（w/v）（８．００ベポタスチンのとき）であり；エデト酸二ナトリウムが、０．０５％（w/v）〜０．１００％（w/v）であり；塩化ベンザルコニウムが、０．００２％（w/v）〜０．２００％（w/v）であり；かつ、使用される場合、AVICEL（登録商標）が、０．５％（w/v）〜２．５％（w/v）であり、そしてポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレイン酸エステル（ポリソルベート８０）が、０．００５％（w/v）〜０．０５０％（w/v）であるか；あるいは使用される場合、ＨＰＭＣが、０．０１％（w/v）〜１．００％（w/v）であり、クエン酸一水和物が、０．１０％（w/v）〜１．００％（w/v）であり、そして味覚マスキング剤が、０．０１％（w/v）〜１．００％（w/v）である。一例において、この組成物は、ベシル酸ベポタスチンの濃度が４．００％（w/v）であり；リン酸水素二ナトリウム七水和物が０．７０％（w/v）であり；塩化ナトリウムが０．３０％（w/v）であり；エデト酸二ナトリウムが０．０２０％（w/v）であり；塩化ベンザルコニウムが０．０２０％（w/v）であり；かつ、使用される場合、AVICEL（登録商標）が２．００％（w/v）であり、ポリソルベート８０が０．０１５％（w/v）であるか；あるいは使用される場合、ＨＰＭＣが０．１０％（w/v）であり、クエン酸一水和物が０．１０％（w/v）であり；そして味覚マスキング剤が、スクラロースであり、その濃度が０．１０％（w/v）である。
【０００９】
別の態様において、上記組成物は、鼻炎、鼻炎を伴う粘膜炎症、副鼻腔炎、鼻副鼻腔炎、及び、鼻炎、鼻炎を伴う粘膜炎症、副鼻腔炎又は鼻副鼻腔炎を伴う、症状の少なくとも１つを処置するために経鼻投与用に、例えば、鼻腔用スプレー、点鼻薬、点鼻液、又はこれらの組合せとして処方される。
【００１０】
別の態様において、鼻炎、鼻炎を伴う粘膜炎症、副鼻腔炎、鼻副鼻腔炎、及び、鼻炎、鼻炎を伴う粘膜炎症、副鼻腔炎又は鼻副鼻腔炎を伴う、症状の少なくとも１つを、処置を必要とする患者において処置する方法であって、水溶液中に０．５％（w/v）〜８．００％（w/v）の範囲の濃度でベポタスチンの薬学的に許容しうる塩（例えば、ベシル酸ベポタスチン）を含む医薬組成物を、これを必要とする患者に、鼻炎、鼻炎を伴う粘膜炎症、副鼻腔炎、鼻副鼻腔炎、及び、鼻炎、鼻炎を伴う粘膜炎症、副鼻腔炎又は鼻副鼻腔炎を伴う、症状の少なくとも１つを処置するために有効な投与レジメンで経鼻投与することによる方法が提供される。一例において、投与される組成物中のベポタスチンは、２．００％（w/v）〜４．００％（w/v）の範囲の濃度である。一例において、投与は、１日１回〜１日４回である。一例において、投与される組成物中のベポタスチンは、３．００％（w/v）又は４．００％（w/v）のいずれかの濃度であり、そして投与は、１日１回である。一例において、投与される組成物中のベポタスチンは、３．００％（w/v）又は４．００％（w/v）のいずれかの濃度であり、そして投与は、１２時間を超える間隔である。
【００１１】
別の態様において、上記組成物の１種を含有する容器と一体になった定量プランジャースプレーポンプ、及びこの定量プランジャースプレーポンプを使用して組成物を投与するための取扱説明書を含むキットが提供される。
【００１２】
別の態様において、ベポタスチンの薬学的に許容しうる塩、リン酸水素二ナトリウム七水和物、塩化ナトリウム、エデト酸二ナトリウム、塩化ベンザルコニウム、並びにAVICEL（登録商標）及び／又はポリソルベート８０を含む組成物が提供される。一例において、ベポタスチンの薬学的に許容しうる塩は、ベシル酸塩であり、そしてベポタスチンは、０．５％（w/v）〜８．００％（w/v）であり；リン酸水素二ナトリウム七水和物は、０．１０％（w/v）〜１．００％（w/v）であり；塩化ナトリウムは、０．９％（w/v）（０．５％ベポタスチンのとき）、０．４％（w/v）（２．００％〜３．００％ベポタスチンのとき）、０．３％（w/v）（４．００％ベポタスチンのとき）、０．２％（w/v）（６．００％ベポタスチンのとき）、０．１％（w/v）（８．００ベポタスチンのとき）であり；エデト酸二ナトリウムは、０．０５％（w/v）〜０．１００％（w/v）であり；塩化ベンザルコニウムは、０．００２％（w/v）〜０．２００％（w/v）であり；AVICEL（登録商標）CL-611は、０．５％（w/v）〜２．５％（w/v）であり、そしてポリソルベート８０は、０．００５％（w/v）〜０．０５０％（w/v）である。
【００１３】
別の態様において、ベポタスチンの薬学的に許容しうる塩、リン酸水素二ナトリウム七水和物、塩化ナトリウム、エデト酸二ナトリウム、塩化ベンザルコニウム、並びにＨＰＭＣ、クエン酸一水和物、及び味覚マスキング剤を含む組成物が提供される。一例において、ベポタスチンの薬学的に許容しうる塩が、ベシル酸塩であり、そしてベポタスチンは、０．５％（w/v）〜８．００％（w/v）であり；リン酸水素二ナトリウム七水和物は、０．１０％（w/v）〜１．００％（w/v）であり；塩化ナトリウムは、０．９％（w/v）（０．５％ベポタスチンのとき）、０．４％（w/v）（２．００％〜３．００％ベポタスチンのとき）、０．３％（w/v）（４．００％ベポタスチンのとき）、０．２％（w/v）（６．００％ベポタスチンのとき）、０．１％（w/v）（８．００ベポタスチンのとき）であり；エデト酸二ナトリウムは、０．０５％（w/v）〜０．１００％（w/v）であり；塩化ベンザルコニウムは、０．００２％（w/v）〜０．２００％（w/v）であり；ＨＰＭＣは、０．０１％（w/v）〜１．００％（w/v）であり、クエン酸一水和物は、０．１０％（w/v）〜１．００％（w/v）であり、そして味覚マスキング剤は、０．０１％（w/v）〜１．００％（w/v）である。
【００１４】
「有効量」又は「治療有効量」という用語は、所望の生物学的結果を誘導するのに充分な活性剤の量のことをいう。この結果は、疾患の兆候、症状、又は原因の軽減であっても、あるいは生物系の任意の他の所望の変化であってもよい。「治療有効量」という用語は、本明細書では、一定期間繰り返し患部に適用するとき病状の改善を引き起こす、製剤の任意の量を意味するために使用される。この量は、処置される症状、症状の進行の段階、並びに適用される製剤のタイプ及び濃度により変化する。任意の所定の場合の適切な量は、当業者には容易に明らかになるか、又は通常の実験により決定できる。
【００１５】
本明細書に使用されるとき、「処置」若しくは「処置すること」、又は「緩和すること」若しくは「改善すること」は、互換的に使用される。これらの用語は、特に限定されないが、治療効果及び／又は予防効果を包含する有益な又は所望の結果を得るためのアプローチのことをいう。治療効果とは、処置される基礎疾患の根絶又は改善を意味する。また、治療効果は、基礎疾患に伴う１種以上の生理的症状の根絶又は改善により達成されるため、患者に改善が観察されても、この患者はなお基礎疾患を患っているかもしれない。予防効果については、本組成物は、特定の疾患を発症するリスクのある患者に、又はある疾患の１種以上の生理的症状を訴える患者に（この疾患の診断がついていないとしても）投与することができる。処置は、疾患を予防すること、即ち、疾患の誘導の前に保護組成物を投与することによりその疾患の臨床症状が出ないようにすること；疾患を抑制すること、即ち、疾患の誘導事象の後であるが疾患の臨床的出現又は再発の前に保護組成物を投与することによりその疾患の臨床症状が出ないようにすること；疾患を阻害すること、即ち、臨床症状の最初の出現後に保護組成物を投与することにより臨床症状の発症を阻止すること；疾患の再発を防止すること及び／又は疾患を軽減すること、即ち、臨床症状の最初の出現後に保護組成物を投与することにより臨床症状を退縮させることを包含する。
【００１６】
「被験者」、「個人」、又は「患者」は、本明細書では互換的に使用されるが、これは、脊椎動物、好ましくは哺乳動物、更に好ましくはヒトのことをいう。哺乳動物は、特に限定されないが、ネズミ、サル、ヒト、産業動物、スポーツ動物、及びペットを包含する。インビトロで得られるか、又はインビトロで培養される、生物学的実体の組織、細胞及びその子孫もまた包含される。
【００１７】
「含まない」、「〜を含まない」、「実質的に含まない」、又は「実質的に〜を含まない」という用語は、本明細書に使用されるとき、その医薬組成物に、又はその医薬組成物の１つ以上の特性（例えば、その保存料の効果）に、重大な影響を及ぼすに足りないか、又は重大な利点をもたらすに足りない量で存在することを意味する。例えば、ソルビトールを含まない医薬組成物、又は実質的にソルビトールを含まない医薬組成物は、例えば、１％（w/v）未満のソルビトール、又は０．５％（w/v）、０．３５％（w/v）、０．１％（w/v）、０．０５％（w/v）未満のソルビトール、又は有利には０．００５％（w/v）未満のソルビトールを含有してもよい。幾つかの実施態様において、「含まない」、「〜を含まない」、「実質的に含まない」、又は「実質的に〜を含まない」は、存在しないことを意味する。
【００１８】
「保存料の効果」又は「保存料の有効性」という用語は、本明細書に使用されるとき、この組成物が、プロトコール<51> p.1681, United States Pharmacopeia, 1995: Antimicrobial effectiveness testing; The United States Pharmacopeia, 32nd rev ed., and the National Formulary, 27th ed. Rockville, MD: USPC; 2009に規定されるＵＳＰ規格を満たすことを意味する。例えば、保存料は、（ａ）生菌の濃度が、１４日目までに初期濃度の０．１％以下まで減少し；（ｂ）酵母生細胞及びカビの濃度が、最初の１４日間初期濃度のままであるか、それ以下であり；そして（ｃ）各試験微生物の濃度が、２８日間の試験期間の残り期間これらの指定レベルのままであるか、それ以下であるならば、検査した製品において有効である。同様の基準は、ＢＰ規格（Efficacy of Antimicrobial Preservation, Appendix XVI C, 1995）、及びPhEur規格（Efficacy of Antimicrobial Preservation, Chapter VIII.14, 1992）について規定されている。
【００１９】
本明細書では、とりわけ、ベポタスチンの薬学的に許容しうる塩、例えば、ベシル酸ベポタスチンを含む新規な組成物が提供される。幾つかの実施態様において、本組成物は、鼻腔用スプレー組成物のような鼻腔用組成物を提供するために処方される。他の態様としては、驚くべきことに、本組成物がソルビトールを含まないか、又は実質的にソルビトールを含まず、少なくとも１種の保存料、例えば、約０．００８％（w/v）の塩化ベンザルコニウムを含有し、かつ／又は粘度増強剤、例えば、AVICEL（登録商標）のような微結晶性セルロースとカルボキシメチルセルロースの混合物、若しくはHPMC E15 LVのようなヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ、ヒプロメロース（Hypromellose）（米国一般名）を含有するとき、保存料の（例えば、抗菌性の）有効性が達成できることを発見した。幾つかの実施態様において、本組成物は更に、エチレンジアミン四酢酸又はその塩（例えば、ＥＤＴＡ又はその均等物）を含有する。したがって、本明細書に提供される本組成物は、反復使用の後でさえ許容しうる保存可能期間を有するかもしれない。
【００２０】
更には、追加の強化特性が、本明細書に提供される組成物（例えば、鼻腔用スプレー組成物）を使用して達成できる。例えば、幾つかの実施態様において、本明細書に提供される組成物は、実質的に均一な液滴粒度分布（例えば、ガウス粒度分布）を有する。更に、幾つかの実施態様において、本明細書に提供される新規な組成物は、ベシル酸ベポタスチンのような、嫌な味を有する成分の存在にもかかわらず、許容しうる味を有する。
【００２１】
特に断りない限り、全ての濃度は％（w/v）とし、そして全ての範囲は両端値を含む（即ち、最大値と最小値がこの範囲に包含される）。
【００２２】
本明細書に提供される組成物の抗ヒスタミン及び／又は抗アレルギー作用に関する活性成分は、下記式：
【００２３】
【化１】
2013539758.tif 000003
を有する、（＋）−（Ｓ）−４−［４−［（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ］ピペリジノ］酪酸（ベポタスチン）（Ｉ）（その誘導体又は薬学的に許容しうる塩を包含する）である。
【００２４】
「薬学的に許容しうる塩」という用語は、当該分野において周知の種々の有機及び無機対イオンから誘導された塩のことをいい、水に可溶性で水溶液を形成する任意の薬学的に許容しうる塩を包含する。これらとしては、ほんの一例として、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウム、ストロンチウム、トルエンスルホン酸塩などが挙げられ；そしてこの分子が、塩基性官能基を含有するとき、塩酸塩、臭化水素酸塩、酒石酸塩、メシラート、酢酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩などのような、有機又は無機酸の塩が挙げられる。薬学的に許容しうる塩の一例は、ベシル酸ベポタスチンである。例示的な塩として本明細書にはベシル酸塩が使用されるが、ベポタスチン遊離塩基は、少なくとも１種の任意の薬学的に併用できる塩と組合せることができる。
【００２５】
（＋）−（Ｓ）−４−［４−［（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ］ピペリジノ］酪酸の薬理学的に許容しうる塩の例としては、特に限定されないが、塩酸塩、臭化水素酸塩などのようなハロゲン化水素酸との塩；硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩などのような無機酸との塩；酢酸塩、プロピオン酸塩、ヒドロキシ酢酸塩、２−ヒドロキシプロピオン酸塩、ピルビン酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、ジヒドロキシフマル酸塩、シュウ酸塩、安息香酸塩、ケイ皮酸塩、サリチル酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、シクロヘキシルスルファミン酸塩、４−アミノサリチル酸塩などのような有機酸との塩；などが挙げられる。本明細書に提供される組成物に使用される上記化合物は、一般に好ましくは酸付加塩であり、そしてこれらの酸付加塩の中で、ベンゼンスルホン酸塩及び安息香酸塩がより好ましく、そしてモノベンゼンスルホン酸塩が特に好ましい（ベシル酸塩）。幾つかの実施態様において、本明細書に提供される組成物の活性成分は、ベシル酸ベポタスチン：
【００２６】
【化２】
2013539758.tif 000004
である。
【００２７】
幾つかの実施態様において、組成物中の（＋）−（Ｓ）−４−［４−［（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ］ピペリジノ］酪酸、その誘導体又は薬理学的に許容しうる塩（例えば、ベシル酸ベポタスチン）の濃度は、約０．５％（w/v）〜約１０％（w/v）（例えば、約０．５％（w/v）、約１％（w/v）、約２％（w/v）、約３％（w/v）、約４％（w/v）、約５％（w/v）、約６％（w/v）、約７％（w/v）、約８％（w/v）、約９％（w/v）、又は約１０％（w/v））である。幾つかの実施態様において、本明細書に提供される組成物は、約５％（w/v）〜約１０％（w/v）の濃度のベシル酸ベポタスチンを有する。幾つかの実施態様において、本明細書に提供される組成物は、約１０％（w/v）〜約２０％（w/v）（例えば、約１０％（w/v）、約１１％（w/v）、約１２％（w/v）、約１３％（w/v）、約１４％（w/v）、約１５％（w/v）、約１６％（w/v）、約１７％（w/v）、約１８％（w/v）、約１９％（w/v）、又は約２０％（w/v））の濃度のベシル酸ベポタスチンを有する。幾つかの実施態様において、本明細書に提供される組成物は、２０％（w/v）を超えるベシル酸ベポタスチンを有する。
【００２８】
（＋）−（Ｓ）−４−［４−［（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ］ピペリジノ］酪酸又は薬理学的に許容しうるその酸付加塩は、例えば、ＰＣＴ特許公開番号WO 98/29409に記載される方法により製造することができる。幾つかの実施態様において、本明細書に提供される組成物は、単一のみの活性成分を含有する。
【００２９】
本明細書に提供される組成物は、有効量の抗菌性保存料を包含してもよい。保存料は、組成物中の微生物（例えば、細菌又は酵母）の増殖を阻害するために使用することができる。保存料の「有効量」とは、組成物中の微生物の増殖を防止するのに必要な量である。幾つかの実施態様において、保存料の量は一般に、少なくとも６ヶ月の保存期間、組成物中の微生物の増殖を防止するのに必要な量である。ある実施態様において、保存料の量は、プロトコール<51> p.1681, United States Pharmacopeia, 1995: Antimicrobial effectiveness testing; The United States Pharmacopeia, 32nd rev ed., and the National Formulary, 27th ed. Rockville, MD: USPC; 2009に規定されるＵＳＰ規格を満たすのに必要な量である。
【００３０】
薬学的に許容しうる保存料の例としては、塩化ベンゼトニウム、ブチルパラベン、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、塩化ベンザルコニウム、塩化セチルピリジニウム、チメロサール、クロロブタノール、フェニルエチルアルコール、ベンジルアルコール、ソルビン酸カリウム、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸、オキシクロロ複合体（別名Purite（登録商標）として知られている）、酢酸フェニル水銀、クロロブタノール、ベンジルアルコール、パラベン類、及びチメロサール又はこれらの組合せが挙げられる。幾つかの実施態様において、保存料は、塩化ベンザルコニウム（ＢＡＫ）である。幾つかの実施態様において、本組成物は、後述のとおりキレート剤と組合せて保存料を含有する。
【００３１】
ある実施態様において、抗菌性保存料（例えば、塩化ベンザルコニウム）は、約０．００２％（w/v）〜約０．２００％（w/v）の量で組成物中に存在できる。別の実施態様において、抗菌性保存料（例えば、塩化ベンザルコニウム）は、約０．００５％（w/v）〜約０．１００％（w/v）の量で組成物中に存在できる。更に別の実施態様において、抗菌性保存料（例えば、塩化ベンザルコニウム）は、約０．０１０％（w/v）〜約０．０５０％（w/v）の量で組成物中に存在できる。
【００３２】
幾つかの実施態様において、組成物中の保存料は、塩化ベンザルコニウムである。幾つかの実施態様において、塩化ベンザルコニウムは、約０．００８％（w/v）〜約０．０１５％（w/v）の量で組成物中に存在できる。幾つかの実施態様において、本明細書に提供される組成物は、約０．００８％（w/v）〜約０．０１０％（w/v）、約０．０１０％（w/v）〜約０．０１２％（w/v）、約０．０１２％（w/v）〜約０．０１５％（w/v）の、又は０．０１５％（w/v）を超える濃度の塩化ベンザルコニウムを有する。幾つかの実施態様において、本明細書に提供される組成物は、約０．００８％（w/v）、０．００９％（w/v）、約０．０１０％（w/v）、０．０１１％（w/v）、約０．０１２％（w/v）、０．０１３％（w/v）、０．０１４％（w/v）、又は約０．０１５％（w/v）の塩化ベンザルコニウムを有する。幾つかの実施態様において、本明細書に提供される組成物は、単一のみの保存料を含有する。幾つかの実施態様において、本明細書に提供される組成物は、２種のみの保存料を含有する。
【００３３】
本明細書に提供される組成物は、有効量のキレート剤を含有することができる。「キレート剤」という用語は、化学分野の通常の技術者が理解するとおり、金属を錯化できる、製剤中に使用される化合物又は化合物の混合物のことをいう。キレート剤は、鉄、銅及び鉛のような金属イオンを錯化して、抗酸化共力剤として作用しうるが、さもなければこれらの重金属は酸化反応を触媒する。目下好ましいキレート剤は、排他的でないが、エデト酸の様々な塩を包含する。これらは、排他的でないが、エデト酸二ナトリウム、エデト酸カルシウム二ナトリウム、エデト酸四ナトリウム、エデト酸三ナトリウム、及びこれらの組合せを包含する。ある実施態様において、このキレート剤は、約０．００５％〜約０．１００％（w/v）の量で組成物中に存在できる。別の実施態様において、このキレート剤は、約０．０１０％〜約０．０５０％（w/v）の量で組成物中に存在できる。更に別の実施態様において、このキレート剤は、約０．０１０％〜約０．０２０％（w/v）の量で組成物中に存在できる。
【００３４】
幾つかの実施態様において、組成物中のキレート剤は、エチレンジアミン四酢酸又はその塩である。幾つかの実施態様において、塩化ベンザルコニウムは、約０．００２〜約０．２００％（w/v）の量で組成物中に存在できる。幾つかの実施態様において、本明細書に提供される組成物は、約０．００２％〜約０．０１０％（w/v）、約０．０１０％〜約０．０５０％（w/v）、約０．０５０％〜約０．２００％（w/v）の、又は０．２００％を超える濃度のエチレンジアミン四酢酸又はその塩を有する。幾つかの実施態様において、本明細書に提供される組成物は、約０．００５％（w/v）、約０．０１０％（w/v）、約０．０２０％（w/v）、約０．０３０％（w/v）、又は約０．０４０％（w/v）のエチレンジアミン四酢酸又はその塩を有する。幾つかの実施態様において、本明細書に提供される組成物は、１種のみのキレート剤を含有する。
【００３５】
本明細書に提供される組成物は、有効量の粘性剤を含有することができる。「粘性剤」、又は「粘度増強剤」という用語は、本明細書に使用されるとき、組成物の粘度を増大させる、本明細書に提供される組成物中の分子種のことをいう。好ましい粘度増強剤としては、例えば、ポリオール類、ポリマー類、糖類、及び多糖類が挙げられる。幾つかの実施態様において、この粘性剤は、２％水溶液で約１２〜１８mPA・s（ＵＳＰ／ＥＰ／ＪＰ）の粘度を有する。
【００３６】
当業者には当然のことながら、粘性剤はまた、懸濁剤であってもよく、そして懸濁剤はまた、粘性剤であってもよい。
【００３７】
幾つかの実施態様において、組成物中の粘性剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースE15 LV（HPMC E15 LV）（約２８〜３０％のメトキシル含量、約７〜１２％のヒドロキシプロポキシル含量、及び２％水溶液で約１２〜１８mPA・s（ＵＳＰ／ＥＰ／ＪＰ）の粘度を有する、水溶性セルロースエーテル、DowからMETHOCEL（登録商標）として入手できる）である。幾つかの実施態様において、HPMC E15 LVは、約０．０１％（w/v）〜約１．００％（w/v）の量で組成物中に存在できる。幾つかの実施態様において、本明細書に提供される組成物は、約０．０１％（w/v）〜約０．０５％（w/v）、約０．０５％（w/v）〜約０．１０％（w/v）、約０．１０％（w/v）〜約０．５０％（w/v）、約０．５０％（w/v）〜約１．００％（w/v）の、又は１．００％（w/v）を超える濃度のHPMC E15 LVを有する。幾つかの実施態様において、本明細書に提供される組成物は、約０．０２％（w/v）、約０．０５％（w/v）、約０．１０％（w/v）、約０．２０％（w/v）、又は約０．３０％（w/v）のHPMC E15 LVを有する。幾つかの実施態様において、本明細書に提供される組成物は、単一のみの粘性剤を含有する。
【００３８】
幾つかの実施態様において、組成物中の粘性剤は、液体中の活性成分の多かれ少なかれ均一な分散の達成を容易にする、即ち、これは懸濁剤である。このような物質は、スプレー又は他の投与オリフィスからの組成物の発現をなお可能にするチキソトロピー特性を有利に提供しながら、鼻腔組織における活性成分の滞留時間を増大又は最適化させ、鼻腔組織の外（例えば、咽喉内）の成分を最小限に抑える。このような懸濁剤の例としては、微結晶性セルロースとカルボキシメチルセルロースの混合物、例えば、AVICEL（登録商標）（FMC）、例えば、AVICEL（登録商標）CL-611、AVICEL（登録商標）RC-581、AVICEL（登録商標）RC-591、及び他の薬学的に許容しうるチキソトロピー剤が挙げられる。AVICEL（登録商標）CL-611及びAVICEL（登録商標）RC-591は、強力な懸濁剤の例であり、活性成分が可溶性であり、よって懸濁を必要としない（例えば、ベポタスチン）場合でも、又は活性成分が水に溶けにくく、よって懸濁を必要する場合にも、加えることができる。製造業者によれば、AVICEL（登録商標）CL-611は、AVICEL（登録商標）RC-591と類似している。AVICEL（登録商標）CL-611は、溶液中で高濃度の塩とも相溶性があるが、AVICEL（登録商標）RC-591の粘度及び懸濁特性は、溶液中の塩の量に対してより感度が高い。AVICEL（登録商標）CL-611はまた、粘度という物理的性質を付与するため、懸濁剤及び粘度増強剤の両方と考えられる。ある実施態様において、AVICEL（登録商標）CL-611の濃度は、０．５％（w/v）〜２．５％（w/v）である。ある実施態様において、AVICEL（登録商標）CL-611の濃度は、２．００％（w/v）である。懸濁剤の別の例は、例えば、０．００５％（w/v）〜０．０５０％（w/v）のポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレイン酸エステル（ポリソルベート８０）であり；ある実施態様では０．０１５％（w/v）のそれである。
【００３９】
開示した組成物を処方するある実施態様において、AVICEL（登録商標）は、約５分間高速混合により約７５％の水に溶解した。ポリソルベート８０を少量の水と混合して、AVICEL（登録商標）溶液に加えて高速で約５分間混合した。リン酸ナトリウムを、生じた混合物に混合しながら加え、続いて等張化剤（例えば、塩化ナトリウム）、キレート剤（例えば、ＥＤＴＡ）及びベシル酸ベポタスチンを加えた。ＮａＯＨでｐＨを調整した。保存料（例えば、塩化ベンザルコニウム）を最後に加え、続いて水の添加により１００％とした。
【００４０】
本明細書に提供される組成物は、場合により有効量の味覚マスキング剤を含有してもよい。幾つかの実施態様において、本明細書に提供される組成物は、味覚マスキング剤を含有しない。味覚マスキング剤は、有効量で存在すると、場合により一緒になって、本明細書に提供される組成物の１種以上の成分の（潜在的な）嫌な味をうまく隠蔽するか又は覆い隠す１種以上の物質又は化合物である。幾つかの実施態様において、本組成物は、ポリオール甘味料及び高甘味度甘味料のような２種以上の味覚マスキング剤を含む。幾つかの実施態様において、本組成物は、他になんら甘味料、香料又は味覚マスキングを含まずに、単一のみの味覚マスキング剤を含有する。
【００４１】
幾つかの実施態様において、味覚マスキング剤は、クエン酸（三）ナトリウム、クエン酸ナトリウム、塩化ナトリウム、重炭酸ナトリウム、及びこれらの組合せである。
【００４２】
幾つかの実施態様において、味覚マスキング剤は、ポリオール甘味料である。ポリオール甘味料の１つのカテゴリーの具体例としては、糖類、特にデキストロース、ショ糖、マルトース、フルクトース、乳糖、及びこれらの組合せよりなる群から選択される糖が挙げられる。ポリオール甘味料の別のカテゴリーの別の具体例としては、糖アルコール類、特にキシリトール、ソルビトール、マンニトール、マルチトール、イソマルトール、イソマルト、エリトリトール、ラクチトール、マルトデキストリン、加水分解水添デンプン、Ｄ−キシロース、トレハロース、及びこれらの組合せよりなる群から選択される糖アルコール類が挙げられる。
【００４３】
幾つかの実施態様において、味覚マスキング剤は、高甘味度甘味料又は香料である。有用な高甘味度甘味料は、スクラロース、ネオテーム、アスパルテーム、アセスルファムの塩、特にアセスルファムのカリウム塩（アセスルファムＫ）、アリテーム、サッカリン及びその塩、シクラミン酸及びその塩、グリチルリチン、ジヒドロカルコン類、例えば、ＮＨＤＣ、タウマチン、モネリン、ステビオシド、Twinsweet（アスパルテーム−アセスルファム塩）並びにこれらの組合せよりなる群から選択することができる。適切な味覚マスキング剤の更に他の例としては、グルコン酸ナトリウムのような、グルコン酸の塩が挙げられる。
【００４４】
幾つかの実施態様において、味覚マスキング剤は、場合により１種以上の食用酸と組合せた、１種以上の着香剤である。本発明の組成物に使用することができる香料としては、特に限定されないが、ココナツ、コーヒー、コーラ、チョコレート、バニラ、オレンジ、レモン、グレープフルーツ、メントール、リコリス、アニス、アンズ、キャラメル、ハチミツ、パイナップル、イチゴ、ラズベリー、トロピカルフルーツ、サクランボ、シナモン、ペパーミント、ウィンターグリーン、スペアミント、ユーカリ及びミント香料が挙げられる。ある実施態様において、香料は、メントール、キャラメル、コーヒー、コーラ、及びこれらの組合せ、特にメントールとキャラメルの組合せから選択される。
【００４５】
幾つかの実施態様において、本組成物中の味覚マスキング剤は、スクラロース（例えば、他の甘味料、香料又は味覚マスキング剤を含まず）である。幾つかの実施態様において、スクラロースは、約０．０１〜約１．００％（w/v）の量で組成物中に存在できる。幾つかの実施態様において、本明細書に提供される組成物は、約０．０１％〜約０．０５％（w/v）、約０．０５％〜約０．１０％（w/v）、約０．１０％〜約０．５０％（w/v）、約０．５０％〜約１．００％（w/v）の、又は１．００％を超える濃度のスクラロースを有する。幾つかの実施態様において、本明細書に提供される組成物は、約０．０２％（w/v）、約０．０５％（w/v）、約０．１０％（w/v）、約０．２０％（w/v）、又は約０．３０％（w/v）のスクラロースを有する。
【００４６】
本明細書に提供される組成物は更に、等張化剤又は緩衝剤のような、他の成分及び化学成分を含有することができる。「等張化剤」という用語は、本明細書に使用されるとき、薬学的に許容しうる等張化剤を意味する。等張化剤は、製剤の張度を調節するために使用する。この製剤は、低張性、等張性又は高張性であってもよい。等張性は概して、通常はヒト血清の浸透圧に対する溶液の浸透圧に関係している。本発明の製剤は、低張性、等張性又は高張性であってよいが、好ましくは等張性であろう。等張性製剤は、液体、又は固形から、例えば、凍結乾燥形から再構成された液体であり、そして生理食塩水及び血清のような、これが比較されるある種の他の溶液と同じ張度を有する溶液を意味する。適切な等張化剤は、特に限定されないが、金属塩化物（例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム）、グリセリン、並びにアミノ酸、糖類（特にグルコース）の群からの任意の成分を含む。等張化剤は一般に、約５mM〜約５００mMの量で使用する。好ましい製剤では、等張化剤の量は、約５０mM〜約３００mMの範囲である。幾つかの実施態様において、本明細書に提供される組成物は、１種のみの等張化剤（例えば、塩化ナトリウム）を含有する。
【００４７】
幾つかの実施態様において、組成物中の等張化剤は、塩化ナトリウムである。幾つかの実施態様において、塩化ナトリウムは、約０．１０％（w/v）〜約１．００％（w/v）の量で組成物中に存在できる。幾つかの実施態様において、本明細書に提供される組成物は、約０．１０％（w/v）〜約０．２０％（w/v）、約０．２０％（w/v）〜約０．５０％（w/v）、約０．５０％（w/v）〜約０．７５％（w/v）、約０．７５％（w/v）〜約１．００％（w/v）の、又は１．００％（w/v）を超える濃度の塩化ナトリウムを有する。幾つかの実施態様において、本明細書に提供される組成物は、約０．２０％（w/v）、約０．３０％（w/v）、約０．４０％（w/v）、約０．５０％（w/v）、又は約０．７０％（w/v）の塩化ナトリウムを有する。
【００４８】
「緩衝剤」という用語は、本明細書に使用されるとき、医薬品のｐＨを安定化する薬学的に許容しうる賦形剤を意味する。好ましい薬学的に許容しうる緩衝剤は、特に限定されないが、ホウ酸緩衝剤、ヒスチジン緩衝剤、クエン酸緩衝剤、コハク酸緩衝剤、酢酸緩衝剤、酒石酸緩衝剤、及びリン酸緩衝剤を含む。上記緩衝剤は一般に、約１mM〜約１００mMの、好ましくは約５mM〜約５０mMの、そして更に好ましくは約１０〜２０mMの量で使用する。
【００４９】
幾つかの実施態様において、組成物中の緩衝剤は、クエン酸（例えば、クエン酸一水和物）及び／又はリン酸ナトリウム（例えば、リン酸水素二ナトリウム七水和物）である。幾つかの実施態様において、クエン酸及び／又はリン酸ナトリウム緩衝剤は、約０．１０％（w/v）〜約１．００％（w/v）の量で組成物中に存在できる。幾つかの実施態様において、本明細書に提供される組成物は、約０．１０％（w/v）〜約０．２０％（w/v）、約０．２０％（w/v）〜約０．５０％（w/v）、約０．５０％（w/v）〜約０．７５％（w/v）、約０．７５％（w/v）〜約１．００％（w/v）の、又は１．００％（w/v）を超える濃度のクエン酸又はリン酸ナトリウムを有する。幾つかの実施態様において、本明細書に提供される組成物は、約０．２０％（w/v）、約０．３０％（w/v）、約０．４０％（w/v）、約０．５０％（w/v）、又は約０．７０％（w/v）のクエン酸又はリン酸ナトリウムを有する。
【００５０】
ｐＨは、約４．０〜約９．０、そして好ましくは約５．０〜８．０、そして更に好ましくは約６．０〜約７．０の値で、当該分野において既知の酸又は塩基、例えば、塩酸、酢酸、リン酸、硫酸及びクエン酸、並びに水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムにより調整することができる。本明細書に提供される組成物のｐＨは、約４．０、５．０、又は６．０以上、かつ約８．５、８．０、又は９．０以下に調整する。幾つかの実施態様において、本明細書に提供される組成物は、１種のみの緩衝剤を含有する。他の実施態様において、本明細書に提供される組成物は、２種のみの緩衝剤を含有する。
【００５１】
本明細書に提供される組成物は、溶媒を含有してもよい。幾つかの実施態様において、溶媒は水である。幾つかの実施態様において、本明細書に提供される組成物は、単一のみの溶媒（例えば、水）を含有する。本明細書に提供される組成物に、適切には本発明の目的の障害を回避するやり方で、他の類似の又は類似していない有効な成分を添加してもよい。
【００５２】
本明細書に提供されるのは、上記のとおり、（＋）−（Ｓ）−４−［４−［（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ］ピペリジノ］酪酸、その誘導体又は薬学的に許容しうる塩を、場合により保存料、場合によりキレート剤、場合により粘性剤、場合により味覚マスキング剤、並びに場合により等張化剤及び緩衝剤と組合せて含有する、組成物（例えば、鼻腔用スプレー組成物のような鼻腔用組成物）である。幾つかの実施態様において、本発明は、ベシル酸ベポタスチンを含む組成物に関する。
【００５３】
幾つかの実施態様において、本組成物は、ベシル酸ベポタスチンを含み、そしてソルビトールを含まないか、又は実質的にソルビトールを含まない。本組成物は更に、保存料、例えば、塩化ベンザルコニウムを含有してもよい。幾つかの実施態様において、本組成物は、少なくとも約０．００８％（w/v）の塩化ベンザルコニウムを含有する。幾つかの実施態様において、本組成物は、少なくとも約０．０１０％（w/v）の塩化ベンザルコニウムを含有する。幾つかの実施態様において、本組成物は、少なくとも約０．０１２５％（w/v）の塩化ベンザルコニウムを含有する。本組成物は更に、エチレンジアミン四酢酸又はその塩のようなキレート剤を含有してもよい。幾つかの実施態様において、本組成物は、約０．００２％（w/v）〜約０．２００％（w/v）のエチレンジアミン四酢酸又はその塩を含有する。幾つかの実施態様において、本組成物は、約０．０２％（w/v）のエチレンジアミン四酢酸又はその塩を含有する。本組成物は更に、粘性剤、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースE15 LVを含有してもよい。幾つかの実施態様において、本組成物は、約０．０１％（w/v）〜約１．００％（w/v）のヒドロキシプロピルメチルセルロースE15 LVを含有する。幾つかの実施態様において、本組成物は、約０．１０％（w/v）のヒドロキシプロピルメチルセルロースE15 LVを含有する。本組成物は更に、味覚マスキング剤、例えば、スクラロースを含有してもよい。幾つかの実施態様において、本組成物は、約０．０１％（w/v）〜約１．００％（w/v）のスクラロースを含有する。幾つかの実施態様において、本組成物は、約０．１０％（w/v）のスクラロースを含有する。幾つかの実施態様において、ベシル酸ベポタスチンの濃度は、約０．５％（w/v）〜約１０％（w/v）である。幾つかの実施態様において、ベシル酸ベポタスチンの濃度は、約２％（w/v）である。幾つかの実施態様において、ベシル酸ベポタスチンの濃度は、約４％（w/v）である。幾つかの実施態様において、ベシル酸ベポタスチンの濃度は、約６％（w/v）である。幾つかの実施態様において、ベシル酸ベポタスチンの濃度は、約８％（w/v）である。
【００５４】
幾つかの実施態様において、本鼻腔用組成物は、ベシル酸ベポタスチン、及び少なくとも約０．００８％（w/v）の塩化ベンザルコニウムを含有する。幾つかの実施態様において、本組成物は、少なくとも約０．０１０％（w/v）の塩化ベンザルコニウムを含有する。幾つかの実施態様において、本組成物は、少なくとも約０．０１２５％（w/v）の塩化ベンザルコニウムを含有する。本組成物は更に、エチレンジアミン四酢酸又はその塩のような、キレート剤を含有してもよい。幾つかの実施態様において、本組成物は、約０．００２〜約０．２００％（w/v）のエチレンジアミン四酢酸又はその塩を含有する。幾つかの実施態様において、本組成物は、約０．０２％（w/v）のエチレンジアミン四酢酸又はその塩を含有する。本組成物は更に、粘性剤、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースE15 LVを含有してもよい。幾つかの実施態様において、本組成物は、約０．０１％（w/v）〜約１．００％（w/v）のヒドロキシプロピルメチルセルロースE15 LVを含有する。幾つかの実施態様において、本組成物は、約０．１０％（w/v）のヒドロキシプロピルメチルセルロースE15 LVを含有する。本組成物は更に、味覚マスキング剤、例えば、スクラロースを含有してもよい。幾つかの実施態様において、本組成物は、約０．０１％（w/v）〜約１．００％（w/v）のスクラロースを含有する。幾つかの実施態様において、本組成物は、約０．１０％（w/v）のスクラロースを含有する。幾つかの実施態様において、本組成物は、ソルビトールを含まないか、又は実質的にソルビトールを含まない。幾つかの実施態様において、ベシル酸ベポタスチンの濃度は、約０．５％（w/v）〜約１０％（w/v）である。幾つかの実施態様において、ベシル酸ベポタスチンの濃度は、約２％（w/v）である。幾つかの実施態様において、ベシル酸ベポタスチンの濃度は、約４％（w/v）である。幾つかの実施態様において、ベシル酸ベポタスチンの濃度は、約６％（w/v）である。幾つかの実施態様において、ベシル酸ベポタスチンの濃度は、約８％（w/v）である。
【００５５】
幾つかの実施態様において、本鼻腔用組成物は、ベシル酸ベポタスチン及びヒドロキシプロピルメチルセルロースE15 LVを含有する。幾つかの実施態様において、本組成物は、約０．０１〜約１．００％（w/v）のヒドロキシプロピルメチルセルロースE15 LVを含有する。幾つかの実施態様において、本組成物は、約０．１０％（w/v）のヒドロキシプロピルメチルセルロースE15 LVを含有する。本組成物は更に、保存料、例えば、塩化ベンザルコニウムを含有してもよい。幾つかの実施態様において、本組成物は、少なくとも約０．００８％（w/v）の塩化ベンザルコニウムを含有する。幾つかの実施態様において、本組成物は、少なくとも約０．０１０％（w/v）の塩化ベンザルコニウムを含有する。幾つかの実施態様において、本組成物は、少なくとも約０．０１２５％（w/v）の塩化ベンザルコニウムを含有する。本組成物は更に、エチレンジアミン四酢酸又はその塩のような、キレート剤を含有してもよい。幾つかの実施態様において、本組成物は、約０．００２％（w/v）〜約０．２００％（w/v）のエチレンジアミン四酢酸又はその塩を含有する。幾つかの実施態様において、本組成物は、約０．０２％（w/v）のエチレンジアミン四酢酸又はその塩を含有する。本組成物は更に、味覚マスキング剤、例えば、スクラロースを含有してもよい。幾つかの実施態様において、本組成物は、約０．０１％（w/v）〜約１．００％（w/v）のスクラロースを含有する。幾つかの実施態様において、本組成物は、約０．１０％（w/v）のスクラロースを含有する。幾つかの実施態様において、本組成物は、ソルビトールを含まないか、又は実質的にソルビトールを含まない。幾つかの実施態様において、ベシル酸ベポタスチンの濃度は、約０．５％（w/v）〜約１０％（w/v）である。幾つかの実施態様において、ベシル酸ベポタスチンの濃度は、約２％（w/v）である。幾つかの実施態様において、ベシル酸ベポタスチンの濃度は、約４％（w/v）である。幾つかの実施態様において、ベシル酸ベポタスチンの濃度は、約６％（w/v）である。幾つかの実施態様において、ベシル酸ベポタスチンの濃度は、約８％（w/v）である。
【００５６】
幾つかの実施態様において、本鼻腔用組成物は、ベシル酸ベポタスチン、少なくとも約０．００８％（w/v）の塩化ベンザルコニウム、及びヒドロキシプロピルメチルセルロースE15 LVを含有し、そして本組成物は、ソルビトールを含まない。幾つかの実施態様において、本組成物は更に、エチレンジアミン四酢酸又はその塩を含有する。幾つかの実施態様において、本組成物は更に、味覚マスキング剤、例えば、スクラロースを含有する。幾つかの実施態様において、ベシル酸ベポタスチンの濃度は、約０．５％（w/v）〜約１０％（w/v）である。幾つかの実施態様において、ベシル酸ベポタスチンの濃度は、約２％（w/v）である。幾つかの実施態様において、ベシル酸ベポタスチンの濃度は、約４％（w/v）である。幾つかの実施態様において、ベシル酸ベポタスチンの濃度は、約６％（w/v）である。幾つかの実施態様において、ベシル酸ベポタスチンの濃度は、約８％（w/v）である。
【００５７】
幾つかの実施態様において、本鼻腔用組成物は、約０．０１２５％（w/v）の塩化ベンザルコニウム、約０．１％（w/v）のヒドロキシプロピルメチルセルロースE15 LV、約０．１％（w/v）のスクラロース、約０．０２％（w/v）のエチレンジアミン四酢酸又はその塩を含有する。幾つかの実施態様において、ベシル酸ベポタスチンの濃度は、約０．５％（w/v）〜約１０％（w/v）である。幾つかの実施態様において、ベシル酸ベポタスチンの濃度は、約２％（w/v）である。幾つかの実施態様において、ベシル酸ベポタスチンの濃度は、約４％（w/v）である。幾つかの実施態様において、ベシル酸ベポタスチンの濃度は、約６％（w/v）である。幾つかの実施態様において、ベシル酸ベポタスチンの濃度は、約８％（w/v）である。
【００５８】
幾つかの実施態様において、本鼻腔用組成物は、ベシル酸ベポタスチン、クエン酸、リン酸ナトリウム、金属塩化物、スクラロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチレンジアミン四酢酸又はその塩、約０．００８％（w/v）〜約０．０１５％（w/v）の塩化ベンザルコニウム、水酸化ナトリウム及び水のみを含有する。幾つかの実施態様において、金属塩化物は、塩化ナトリウムである。幾つかの実施態様において、ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースE15 LVである。幾つかの実施態様において、本鼻腔用組成物は、ベシル酸ベポタスチン、クエン酸、リン酸ナトリウム、金属塩化物、スクラロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチレンジアミン四酢酸又はその塩、約０．０１２５％（w/v）〜約０．０１５％（w/v）の塩化ベンザルコニウム、水酸化ナトリウム及び水からなる。幾つかの実施態様において、ベシル酸ベポタスチンの濃度は、約０．５％（w/v）〜約１０％（w/v）である。幾つかの実施態様において、ベシル酸ベポタスチンの濃度は、約２％（w/v）である。幾つかの実施態様において、ベシル酸ベポタスチンの濃度は、約４％（w/v）である。幾つかの実施態様において、ベシル酸ベポタスチンの濃度は、約６％（w/v）である。幾つかの実施態様において、ベシル酸ベポタスチンの濃度は、約８％（w/v）である。
【００５９】
当該分野において通常の技能を有する者であれば、幾つかの実施態様において、上で詳述される組成物の成分は、活性成分を除き、医薬品製剤の分野における既知の慣行を踏まえて除外又は置換してもよいことを理解するだろう。
【００６０】
本明細書に提供されるのは、鼻炎、鼻炎を伴う粘膜炎症、副鼻腔炎、及び／又はこれらを伴う症状の処置方法である。鼻症状は、鼻炎又は副鼻腔炎の患者にとって問題のあることが知られている症状：鼻の痒み、鼻漏（鼻水）、鼻閉（鼻詰まり）、及びくしゃみを包含する。本明細書に使用されるとき、「鼻炎」という用語は、例えば、風邪、流感、又はアレルギーに起因する鼻粘膜の炎症のことをいう。鼻炎は、例えば、鼻漏、くしゃみ、鼻閉、及び鼻汁の増加を包含する、１種以上の風邪様症状を特徴とする。鼻炎は、急性鼻炎、慢性鼻炎、アレルギー性鼻炎、季節性アレルギー性鼻炎、通年性アレルギー性鼻炎、血管運動性鼻炎、感染性鼻炎、及び萎縮性鼻炎を包含することができる。本明細書に使用されるとき、「副鼻腔炎」という用語は、副鼻腔の炎症のことをいうが、これは、感染症（例えば、細菌性、真菌性又はウイルス性）、アレルギー性又は自己免疫性原因の結果であってよい。当然のことながら、副鼻腔の炎症は、典型的には同様にある程度の鼻の炎症なしには発生しないため、副鼻腔炎のより新しい分類ではこの症状を「鼻副鼻腔炎」と呼ぶこともある。
【００６１】
本発明では、鼻炎は一般に、任意の鼻粘膜の炎症を包含する。鼻炎の症状は一般に、例えば、鼻漏、鼻汁の増加、鼻閉、くしゃみ及びカタルを包含する１種以上の風邪様症状を包含することができる。鼻炎はまた、アレルギー性鼻炎及び非アレルギー性鼻炎の両方を包含することができる。「アレルギー性鼻炎」とは、任意の鼻粘膜のアレルギー反応のことをいい、花粉症（季節性アレルギー性鼻炎）及び通年性鼻炎（非季節性アレルギー性鼻炎）を包含してもよい。「非アレルギー性鼻炎」とは、皮膚テスト陰性の被験者及び鼻汁中に多数の好酸球を有する被験者において見い出される好酸球性非アレルギー性鼻炎のことをいう。幾つかの実施態様において、本明細書に提供される組成物は、アレルギー性鼻炎を処置するのに有用である。
【００６２】
副鼻腔炎は、一般に副鼻腔の炎症を特徴とする鼻炎と類似の症状を包含することができる。副鼻腔炎は、急性（即ち、４週間未満）、亜急性（即ち、４〜１２週間）又は慢性（即ち、１２週間以上）であってよく、そして頭痛、上顎痛及び歯痛、眼瞼及び眼組織の腫脹、並びに鼻の触覚性圧迫を伴う表在痛のような症状を包含することができる。
【００６３】
鼻腔用組成物の経鼻投与には、液滴（drops）、小滴（dropletes）及びスプレーの生成のために当該分野では種々の装置が利用できる。例えば、鼻腔用スプレー組成物は、ガラス、プラスチック又は金属の分配チューブを包含する、スポイト（又はピペット）を用いて被験者の鼻道中に投与することができる。微細液滴及びスプレーは、当該分野において周知のとおり、鼻内ポンプ式ディスペンサー又はスクイーズボトルにより提供することができる。
【００６４】
定量噴霧式吸入器（ＭＤＩ）を介する吸入のような、鼻腔用組成物を送達するための他の手段もまた、本発明に使用してもよい。吸入による投与のために、通常は幾つかのタイプのＭＤＩが使用される。これらのタイプの装置は、呼吸作動式ＭＤＩ、ドライパウダー吸入器（ＤＰＩ）、ＭＤＩと組合せたスペーサー／ホールディングチャンバー、及びネブライザーを含むことができる。「ＭＤＩ」という用語は、本明細書に使用されるとき、例えば、推進剤中に場合により１種以上の賦形剤と共に溶解又は懸濁された活性剤を含有するキャニスター、定量バルブ、アクチュエータ、及びマウスピースを含む、吸入デリバリーシステムのことをいう。このキャニスターには通常、鼻腔用スプレー組成物のような活性剤の溶液又は懸濁液、及び１種以上のヒドロフルオロアルカン類のような推進剤を充填する。アクチュエータを押し下げると、一定量の溶液が吸入用にエアゾール化される。活性剤を含む粒子は、マウスピースに向かって推進され、そこで被験者により吸入される。
【００６５】
ヒドロフルオロアルカンにより推進される、水性つまり「湿式」スプレー製剤、又は加圧非水性エアゾール「ドライ」スプレー製剤のいずれかを使用することができるが、これらはいずれも、内蔵式の用量カウンターを含むことができる。
【００６６】
ある実施態様において、本デリバリーシステムは、定量プランジャースプレーポンプである。ポンプ及びアクチュエータは、市販されている（Aptar（Valois））（ポンプ：VP7A/100 CS-20-AG 908EVAE2 EM24, 100μLスプレー, 20 mmクリンプ, 24 mm 浸漬管長; ポリプロピレン（ＰＰ）ボディー, 11R51又は12R10ステンレス鋼バネ, エチレン酢酸ビニル（ＥＶＡ）ガスケット, アルミニウムフェルール）（アクチュエータ：CB18 NAC/3/B Bepaule + CAP B25A, ポリプロピレンボディー）。ある実施態様において、このポンプは、医薬のベシル酸ベポタスチン組成物を含有する容器の首に連結される。連結方法としては、特に限定されないが、容器への圧着、容器の整合ねじ山への回転連結、容器のある場所へのスナップキャップポンプの押し下げなどが挙げられる。上記デリバリーシステムは、例えば、鼻腔用スプレー組成物用の特定のボトルに適合させるなどのために、物理的に改変してもよい。ある実施態様において、キットは、ポンプ、容器、及び開示されるベシル酸ベポタスチン組成物で患者を処置するための使用説明書を含む。
【００６７】
例えば、スクイーズボトルに本鼻腔用スプレー組成物を適切にパッケージング後、本鼻腔用組成物は、被験者の一方又は両方の鼻腔に所望の用量で経鼻投与してもよい。例えば、プラスチックの分配チューブを、被験者の一方の鼻孔に適切に配置してもよい。次にこの鼻腔用スプレー組成物が、エアゾール化して微細な液滴のミストになって、被験者の鼻粘膜に広がるように、このスクイーズボトルを押しつぶすことができる。本鼻腔用スプレー組成物の投与頻度は、被験者の個人的又は医学的ニーズに応じて変化させることができる。一般に、投与頻度は、鼻孔あたり約１日１回から約１日４回の範囲であろう。典型的な用量は、例えば、ＢＩＤで鼻孔あたりスプレー２回を包含し得る。
【実施例】
【００６８】
以下の実施例は、本発明のある特定の実施態様を例証しており、本発明の範囲を限定するものではない。
【００６９】
実施例１
プラセボ及び活性濃度のベシル酸ベポタスチンの鼻腔用スプレーの組成
【００７０】
【表１】
2013539758.tif 000005
【００７１】
表１の組成物は、USP 51 Preservative Efficacy Testに合格しなかった。
【００７２】
実施例２
プラセボ及び活性濃度のベシル酸ベポタスチンの鼻腔用スプレーの組成
【００７３】
【表２】
2013539758.tif 000006
【００７４】
第２表の組成物（実施例２）は、USP 51 Preservative Efficacy Testに合格した；特定の理論には固執しないが、これは、実施例２の塩化ベンザルコニウムの濃度の上昇（実施例１での０．００５％に対して実施例２では０．０１２５％）及び／又は本製剤中のＥＤＴＡの存在による可能性が高い。
【００７５】
実施例３
味覚マスキング剤
経験的にベシル酸ベポタスチン活性成分の苦味をマスクできる成分を同定するために、臨床検査を実施した。代用苦味モデルを使用して、苦味をマスクする成分それぞれ又はこれらの組合せの性能を評価した。これらの実験では、代用苦味剤としてカフェインを使用して、ソルビトール及びスクラロース；塩；クエン酸及びリン酸緩衝剤；並びにオレンジ、タンジェリン、及びレモン着香剤のような配合成分と混合した。配合マトリックスの味覚結果に基づいて、スクラロース及びソルビトールは、他の成分に比較して苦味に対して最も大きな影響を及ぼした。
【００７６】
ある実施態様において、ベポタスチン鼻腔用スプレー懸濁液のｐＨは、リン酸緩衝剤により６．４の標的ｐＨに最適化した。このｐＨは、分子が細胞膜を通って浸透するのに最良の条件を与えることが予測される、最大オクタノール−水分配係数の範囲内であった。
【００７７】
カテゴリー２製品のためのUSP <51>の抗菌効果の要件を受けて、滅菌していない試料を評価した。抗菌性保存料の有効性の結果（USP <51>）は、本製剤がＵＳＰ要件を満たすことを示した（データは示していない）。
【００７８】
本製剤が商業的に実用的な品質保持期間を達成しそうであるかを決定するために、化学安定性試験を実施した。試験は、２５℃及び４０℃で水分不透過性の褐色ガラス瓶中で実施した。高温での６ヶ月の安定性の結果は、本製剤が、室温で商業的に実用的な品質保持期間、安定であろうことを証明した（データは示していない）。
【００７９】
本製剤は以下のとおりである。製剤１及びプラセボを、それぞれ、濃度範囲によるものと、特定の実施態様について、以下の２つの表に提示する：
【００８０】
製剤１及びプラセボ（濃度範囲）
【表３】
2013539758.tif 000007
【００８１】
製剤１及びプラセボ（特定濃度）
【表４】
2013539758.tif 000008
【００８２】
製剤２及びプラセボを、それぞれ、濃度範囲によるものと、特定の実施態様について、以下の２つの表に提示する：
【００８３】
製剤２及びプラセボ（範囲）
【表５】
2013539758.tif 000009
【００８４】
製剤２及びプラセボ（特定）
【表６】
2013539758.tif 000010
【００８５】
製剤１及び製剤２のそれぞれについての関連した抗菌性保存料の有効性試験データ、製剤１での２５℃及び４０℃の両方の１２ヶ月安定性データ、並びに製剤２での２５℃及び４０℃の両方の４ヶ月安定性データによって、満足のいく保存料の効果が得られ、そして商業的に実用的な品質保持期間安定であることが確定した（データは示していない）。安定性評価の間、不純物についてベポタスチンをモニターした。見い出された唯一の不純物は、ベポタスチン合成由来のベポタスチンのエチルエステル前駆体であった。製剤中での溶媒和及び経年劣化により、このベポタスチン分子上のエチルエステル基は、加水分解してベポタスチン薬剤を形成する。
【００８６】
臨床実施例１
環境曝露チャンバー内でのベシル酸ベポタスチン２％、４％、６％鼻腔用スプレーの安全性及び有効性
環境曝露チャンバー（ＥＥＣ）モデルで季節性アレルギー性鼻炎（ＳＡＲ）の症状を処置するための、プラセボ鼻腔用スプレーと比較した、２％、４％及び６％ベシル酸ベポタスチン鼻腔用スプレーの製剤１での単回投与後（１用量）及び１日２回（ＢＩＤ）８日間の頻回投与後の安全性及び有効性を評価するために、ランダム化、プラセボ対照、二重盲検、並行群間、用量範囲探索臨床試験を実施した。薬物動態（ＰＫ）の評価も行った。
【００８７】
３種の異なる用量のベシル酸ベポタスチン鼻腔用スプレーは、有害事象（ＡＥ）報告、理学的検査所見、心電図（ＥＣＧ）測定、臨床検査値、及びＰＫパラメーターにより、並びに被験者が報告した質問表への回答により、プラセボと比較した。
【００８８】
試験担当者は、初回スクリーニング受診（受診１）時に、被験者の人口統計学的データ、病歴、併用薬情報、バイタルサインを収集し、選択／除外基準を精査し、そして理学的検査及び鼻検査、ＥＣＧ評価、及びブタクサアレルゲンに対する陽性反応について各被験者に皮膚プリックテストを実施した。
【００８９】
受診２では、被験者を３５００±５００粒子/m３の平均濃度のブタクサ花粉に曝露させて、ＥＥＣに入る前、及びＥＥＣに入った後およそ３時間は３０分毎に、個々の症状スコアを記録した。
【００９０】
個々の鼻、眼、及び非鼻症状は、半値単位のない査定で０〜３の４点スケールで評点した。総鼻症状スコア（Total Nasal Symptom Score）（ＴＮＳＳ）は、最大１２単位のＴＮＳＳで４種の鼻症状（鼻の痒み、鼻水、鼻詰まり、くしゃみ）の合計スコアとした。被験者は、受診２で試験に参加するには、３時間の曝露時間で任意の患者日誌の記録で、最大１２単位のうち６単位の即時ＴＮＳＳを獲得する必要があった。
【００９１】
受診３（受診２の最短３日後）では、受診２を通過した被験者およそ３５名のサブセットをランダム化して、プラセボ、ベシル酸ベポタスチンの２％、４％、又は６％用量（１：１：１：１のランダム化比を用いる）について、２４時間にわたる診療所内でのＰＫ採血を開始した。４処置群のそれぞれに被験者およそ９名とした。ＰＫ評価のための採血は、９０分以内に行った（投薬前）。被験者は、投薬を受け、診療所にとどまりながら投薬の１０、２０、３０、及び４５分後並びに投薬の１、１．２５、２、３、４、６、１０、及び１２時間後に追加の血液試料を採取した。被験者は翌日戻って投薬の２４時間後のＰＫ採血を行った。投薬の１、１．２５、２、３、４、６、１０、及び１２時間後のＰＫ採血は、±１分以内の時間帯とし、投薬の２４時間後では±６０分以内の時間帯とした。
【００９２】
受診２を通過した全ての被験者は、最短１０日間のウォッシュアウト期間後に受診４のために診療所に戻った。受診４では、被験者は、ＥＥＣに入る前及びＥＥＣ内で最初の２時間は３０分毎（投薬直前を包含する）に個々の鼻及び眼の症状を０〜３単位スケールで記録した。被験者は投薬を受けて、投薬の１０、２０、３０、４５、６０、９０、及び１２０分後、そして次に投薬１０時間後までの残りの時間は１時間毎に症状を採点した。受診３に参加した被験者は、本試験の残りの期間、受診３で割り当てられた同じ処置を維持した。受診４の間、受診３に参加した被験者３２名は、データ安全性モニタリング委員会（ＤＳＭＢ）に推奨された、ＰＫ評価のためのまばらなサンプリング時点で、投薬前及び投薬後の最大５時点でＰＫ評価のために採血した。受診４の終わりに、被験者は、ＥＥＣ内での全投薬後期間にわたる各鼻及び眼の症状スコア（同じ０〜３単位スケール）の彼らの主観的な評価を要約する、リフレクティブ鼻症状スコアを記録した。受診４の間に被験者がチャンバー内にとどまった合計時間は、およそ１４時間であり、この間鼻及び眼の症状データは、最初の１２時間だけ収集した。
【００９３】
受診４の終わりに、被験者は診療所で午後の投薬を受けた。被験者には、家でＢＩＤ投薬（即ち、およそ同じ時間の午前及び午後の投薬）を続ける（受診４の終了後の午前に開始して、受診５のためにＥＥＣに戻るまでＢＩＤを続ける）のに充分な治験薬（ＩＰ）を与えた。家でのＢＩＤ注入の７（＋２）日後、被験者は、受診５の午前の投薬をすることなくＥＥＣに戻った。被験者は、最後の投薬のおよそ９時間後及びＥＥＣに入るおよそ１時間前に診療所に顔を出した。ＥＥＣ内で２時間後、又は家での最後の投薬のおよそ１２時間後、被験者はＥＥＣ内にいる間に投薬した。受診５での手順は一般に、受診４で実施されたものと同じであった。受診５の終了後、被験者は、簡単な治験薬の満足度及び忍容性の質問表を全て記入して、その後、臨床試験から解放された。
【００９４】
全ての濃度のベシル酸ベポタスチン鼻腔用スプレー（２％、４％、及び６％）は、有害事象プロフィール、ＢＩＤ投薬の８日間の開始時及び終了時に得られる薬物動態パラメーター（Ｃｍａｘ、ＡＵＣなど）に反映される薬物蓄積の最低限の証拠に基づいて、そして臨床的に有意な異常理学的検査及び鼻検査所見の非存在、ＥＣＧの結果、又は臨床検査の結果により、一般に安全であると結論を下した。
【００９５】
ベポタスチンの血漿濃度は、試験した３用量の全ての被験者で測定できた。ベポタスチン血漿濃度データの非コンパートメントＰＫ分析により、ベポタスチンは鼻腔用スプレーから急速に吸収され、そして半減期は短いことが立証された。パラメーターＴｍａｘ、Ｋｅｌ及びＴ１／２の値は、全３用量レベルで同様であった。平均ＡＵＣ０−ｔ、ＡＵＣ０−ｉｎｆ及びＣｍａｘ値は、２％用量に比較して４％及び６％用量ではおよそ２〜３倍高かった。４％用量に比較した６％用量のこれらのパラメーターには、有意な上昇はなかった。
【００９６】
受診４及び５では、まばらなＰＫ血液サンプリングを利用した。受診４での単回投与後のＰＫパラメーターは、受診３でＥＥＣの外側でのＩＰ単回投与後のＰＫ亜集団について得られるパラメーターと同程度であった。ＡＵＣ０−ｔ及びＣｍａｘの値は、用量と共に増大し、そしてＴｍａｘ中央値は、全てのベシル酸ベポタスチン鼻腔用スプレーについて１．２５時間以内に存在した。４％ベシル酸ベポタスチン鼻腔用スプレーの平均Ｔ１／２は、受診４では受診３よりもわずかに短い；しかしこの値は、互いの範囲内にあった。受診５では、投薬８日後、Ｔｍａｘ中央値は、全３投薬量で１．２５時間であり、単回投与後の値と同様であった。Ｃｍａｘの値は、全３投薬量で受診４での値と同様であり、そして受診５のＡＵＣ０−ｔ（ｓｓ）（即ち、ＢＩＤ投薬８日後のＡＵＣの推定定常状態で測定される全身曝露）は、受診４での単回投与後のＡＵＣ０−ｉｎｆと同程度であった。全体としては、２％、４％及び６％用量でのベシル酸ベポタスチン鼻腔用スプレーのＰＫは、単回投与後及び定常状態と同様であった；その結果、８日間のＢＩＤ頻回投与による、ベポタスチンのＰＫに及ぼす何らかの阻害又は誘導効果はないと考えられた。
【００９７】
ベシル酸ベポタスチン鼻腔用スプレーを説明するために構成されたＰＫ／ＰＤモデルは、この薬剤が、試験した用量範囲にわたって線形ＰＫを示すことを示唆している。ＰＫ／ＰＤモデル化に基づいて、ＢＩＤ投与レジメンによる４％又は６％のベシル酸ベポタスチン鼻腔用スプレーのいずれかが、有効であると予測された。これらの鼻腔用スプレー濃度の両方で、平均濃度は、２回目の投薬から開始する投薬間隔の継続期間、ＥＣ５０を超えて残存することが予測された。定常状態では、これらの投与レジメンでの平均濃度は、投薬間隔の５０％を上回る期間、ＥＣ７５を超えることが予測され、ひいては有効性の高確率に関連している。したがって、１日２回投与法は、将来の臨床試験のために裏付けられた。
【００９８】
ベシル酸ベポタスチン鼻腔用スプレーは、４％及び６％製剤により、受診４（単回投与後）で、更には受診５（８日間のＢＩＤ投薬後）での即時総鼻症状スコア（ｉＴＮＳＳ）における統計的に有意な改善をもたらした。４％ベシル酸ベポタスチン鼻腔用スプレーは、受診４及び５でプラセボを上回る一貫性のある統計的に有意な改善をもたらした。６％ベシル酸ベポタスチン鼻腔用スプレーもまた、受診４でプラセボを上回る統計的に有意な改善をもたらしたが、受診５ではこれがなかった（この受診で有意性への傾向は見られたが）。６％ベシル酸ベポタスチン鼻腔用スプレーはまた、受診５ではプラセボに対して、ｉＴＮＳＳのベースラインからの変化の最小二乗（ＬＳ）平均値において１．１９単位の改善を示したが、一方２％ベシル酸ベポタスチン鼻腔用スプレーは、プラセボを上回る統計的に有意な改善をもたらさなかった。
【００９９】
主要有効性尺度（ｉＴＮＳＳ）は、受診４で６％ベシル酸ベポタスチン鼻腔用スプレーでの投薬の４．０時間後の発現に比較して、４％ベシル酸ベポタスチン鼻腔用スプレーでは時点により評価するとき相対的に早い作用の発現を示し（投薬の０．５時間後）、各ベシル酸ベポタスチン濃度でのプラセボ処置群に比較した統計的に有意な差は、一旦実現すると、ＥＥＣ内での観測期間（両方の製剤について投薬の９時間後）全体にわたり持続した。
【０１００】
これらの結果は、ＥＥＣ内でのベシル酸ベポタスチン鼻腔用スプレーの４％及び６％製剤について、鼻症状を軽減する一貫性のある有益性を裏付ける。この結論は、ｉＴＮＳＳについて、包括解析（intent-to-treat）（ＩＴＴ）及び治験実施計画書に適合した対象集団（Per Protocol populations）の両方での、４％及び６％ベシル酸ベポタスチン鼻腔用スプレーでの非常に類似した結果によって裏付けられる。
【０１０１】
リフレクティブ総鼻症状スコア（ｒＴＮＳＳ）、３種の鼻症状（鼻の痒み、鼻水、及びくしゃみ；ｉＴ３ＮＳＳ）の即時合計スコア、及び即時総眼症状（ｉＴＯＳＳ）に関する結果は、４％及び６％ベシル酸ベポタスチン鼻腔用スプレーが、プラセボ鼻腔用スプレーに比較したとき、受診４及び受診５でのｒＴＮＳＳ及びｉＴ３ＮＳＳにおける、並びに受診４でのｉＴＯＳＳにおける、ベースラインからの統計的に有意な改善をもたらしたことを示す。
【０１０２】
個々の鼻症状についての結果は、まとめて考えると、ベシル酸ベポタスチン鼻腔用スプレーが、プラセボと比較するとき、受診４及び受診５での鼻の痒みにおいて、並びに受診４での鼻水及びくしゃみにおいて統計的に有意な改善をもたらすことを示した。４％ベシル酸ベポタスチン鼻腔用スプレーは、受診４及び受診５での全ての鼻症状（鼻の痒み、鼻水、鼻閉、及びくしゃみ）について統計的有意な改善をもたらし、そして６％ベシル酸ベポタスチン鼻腔用スプレーは、受診４及び受診５での鼻の痒みについて、並びに受診４での鼻水及びくしゃみにおいて統計的に有意な改善をもたらした。
【０１０３】
全ての濃度のベシル酸ベポタスチン鼻腔用スプレー（２％、４％、及び６％）は、ＢＩＤ投薬の最大８日間、一般に安全であり、良好な忍容性であった。臨床検査、バイタルサイン、理学的検査及び鼻検査、並びにＥＣＧの安全性所見は、プラセボを包含する全ての処置群にわたって同様であった。
【０１０４】
要約すると、４％及び６％ベシル酸ベポタスチン鼻腔用スプレーは、単回投与（受診４）後、又は８日間のＢＩＤ投薬（受診５）後に、ＥＥＣ内での高エアゾール濃度のブタクサ花粉への曝露により引き起こされた、アレルギー性鼻炎の個々の又は合計した鼻及び眼の症状において、プラセボに比較して一貫して改善をもたらした。ＥＥＣ内での鼻又は眼の症状における統計的に有意な改善の発現は、４％及び６％ベシル酸ベポタスチン鼻腔用スプレーの両方で、投薬後３０分という早期に（そして受診４での４％ベシル酸ベポタスチン鼻腔用スプレーでは、鼻の痒みの統計的に有意な改善について、投薬後１０分という早期に）観察され、受診５に比較して受診４ではプラセボに対してもっと迅速な応答が観察された。４％及び６％ベシル酸ベポタスチン鼻腔用スプレーについてのＰＫ／ＰＤモデル化は、これらの所見と一致したが、これにより、ＢＩＤ投薬されるとき、両方の製剤とも有効である可能性の高いことが予測できる。２％ベシル酸ベポタスチン鼻腔用スプレーは、控えめな有効性を有するだろう。
【０１０５】
臨床実施例２
自然曝露（野外）臨床試験における季節性アレルギー性鼻炎の処置におけるベシル酸ベポタスチン鼻腔用スプレーの安全性及び有効性
マウンテンシダー（Mountain Cedar）花粉アレルギーの証明された病歴を持つ被験者における季節性アレルギー性鼻炎（ＳＡＲ）の処置において、ベシル酸ベポタスチン鼻腔用スプレー、製剤１の安全性及び有効性を評価するために、用量範囲探索試験を実施した。これは、ＳＡＲでありマウンテンシダー花粉アレルギーの証明された病歴を持つ男性及び女性被験者（１２〜７８歳）により６箇所の診療所で実施されたランダム化、二重盲検、プラセボ対照、並行群間の２週間の外来患者試験であった。６０１名の登録被験者の人口統計学的データは、４つの処置群間でバランスが取れていた（女性被験者３６３名／６０１名（６０．４％）及び男性被験者２３８名／６０１名（３９．６％））。被験者平均年齢は、４０．５歳（範囲１２〜７８歳）であった。ＰＫ評価可能な亜集団（被験者９３名）はわずかに若く、平均年齢３６．１歳（範囲１３〜７４歳）であり、ＰＫ被験者１９名／９３名（２０．４％）は１３〜１７歳の青年期の範囲であった。登録被験者は、主として白人（被験者５４７名／６０１名、９１．０％）であり、そして被験者２４３名／６０１名（４０．４％）は自身をヒスパニック又はラテン系と報告した。全ての被験者は、皮膚プリックテストによるとマウンテンシダー花粉に対して敏感であった。
【０１０６】
スクリーニング受診及びランダム化受診からの各被験者について、７〜１０日の導入期間強化した。被験者は最初に、選択／除外基準の精査、理学的検査及び鼻検査、血清及び尿の妊娠テスト（出産可能な女性について）、マウンテンシダー花粉に対する感受性の皮膚プリックテスト、臨床検査用の血液試料の用意、並びに人口統計学的データ、病歴、及び前治療薬及び併用薬情報の収集を包含する、スクリーニングの手順により診療所で評価した。次に被験者には、鼻及び眼の症状スコアを記録するためのスクリーニング日誌を提供し、スクリーニング受診からランダム化受診までＢＩＤ投薬するために、単盲検プラセボ鼻用スプレーを与えた。被験者は、各鼻及び眼の兆候又は症状を０〜３単位のスケール（０＝非存在［兆候／症状が存在しない］；３＝重症［忍容しがたく；日常生活動作及び／又は睡眠の妨害を引き起こす兆候／症状］）で記録した。各鼻及び眼の症状は、リフレクティブスコア（即ち、被験者が、導入又は処置期間中の治験薬（ＩＰ）の最後の投与からの期間全体で、又は導入期間プラセボの最初の投与の場合にはその前およそ１２時間、どのように感じたかに関するスコア）として及び即時スコアとして記録した。
【０１０７】
被験者は、その午前（ＡＭ）及び午後（ＰＭ）１２時間のリフレクティブ及び即時鼻症状（鼻漏［鼻水］、鼻閉［鼻詰まり］、鼻の痒み、及びくしゃみ）、更にはそのＡＭ及びＰＭ１２時間のリフレクティブ眼症状（眼の痒み、流涙／涙目、及び眼の充血）を評価及び記録した。導入期間（プラセボ）鼻腔用スプレーの最初の用量を診療所で投与し、そしてこの最初の投薬から開始して有害事象を記録した。
【０１０８】
処置期間は、ランダム化受診（０日目）から最終処置受診（１４［＋１］日目）までの１４日間、あるいは早期中止又は投与中止受診までとした。被験者は、その導入期間の鼻腔用スプレー及びスクリーニング日誌と共に０日目に診療所に戻った。被験者のスクリーニング日誌の鼻及び眼の症状スコアは、全体の及び個々の症状レベルについて評価した。適格とされた被験者は、プラセボ、又は２％、３％、若しくは４％ベシル酸ベポタスチン鼻腔用スプレーのいずれかにランダム化した。ランダム化受診の被験者は、二重盲検治験薬の１４日間の自己投与ＢＩＤを開始した。
【０１０９】
被験者は、ＡＭ及びＰＭ１２時間のリフレクティブ及び即時鼻症状（鼻漏［鼻水］、鼻閉［鼻詰まり］、鼻の痒み、及びくしゃみ）、更にはそのＡＭ及びＰＭ１２時間のリフレクティブ眼症状（眼の痒み、流涙／涙目、及び眼の充血）を１日２回処置期間日誌に評価及び記録した。被験者は、処置期間日誌及びＩＰと共に１４（＋１）日目に診療所に戻り、理学的検査、鼻検査、並びにバイタルサイン、併用薬、及び有害事象の記録により、安全性モニタリングを受けた。更には、治験責任医師は、ＴＶ２で被験者の全ての鼻症状を採点することにより、ベシル酸ベポタスチン鼻腔用スプレーが与える臨床的有益性の独立評価を提供した。全ての被験者はまた、０日目及びこの試験からの退出時に標準化鼻結膜炎のＱＯＬ質問表（the standardized Rhinoconjunctivitis Quality of Life Questionnaire）（ＲＱＬＱ［Ｓ］）を全て記入した。
【０１１０】
主要な有効性の評価項目は、プラセボについてのベースラインからの改善と比較した、２．０％、３．０％、及び４．０％ベシル酸ベポタスチン鼻腔用スプレーについてのベースラインからの平均リフレクティブ総鼻症状スコア（ｒＴＮＳＳ）の改善であった。改善は、ベースラインからの変化を従属変数とし、処置を固定効果とし、そしてベースラインを共変量とする、共分散分析法（ＡＮＣＯＶＡ）により２週間の処置期間にわたって評価した。
【０１１１】
所定の主要な解析集団は、観測データ（帰属なし）のみでの包括解析（ＩＴＴ）集団、及び時系列データの欠測に最直前のデータを補完する（ＬＯＣＦ）ＩＴＴ集団とし、そして治験実施計画書に適合した対象集団は、データのロバスト性を検討する代替集団とした。
【０１１２】
ベースラインでの平均ｒＴＮＳＳ値は、全ての処置群にわたって、見込まれる１２単位のうち９．９６単位〜１０．１１単位の範囲であった。ＡＭ及びＰＭの平均鼻症状の平均スコアを用いる、２週間の処置期間にわたるｒＴＮＳＳ結果は、全３種のベシル酸ベポタスチン鼻腔用スプレー製剤（２％、３％、及び４％）について、観測データのみのＩＴＴ集団（Ｐ≦０．０５）（図１）及びＬＯＣＦのＩＴＴ集団（Ｐ≦０．０５）の両方でプラセボに対して統計的に優位であった。独立に、全３種のベシル酸ベポタスチン鼻腔用スプレー製剤についてのｒＴＮＳＳにおける改善もまた、観測データのみのＩＴＴ集団（平均ＡＭ値でＰ≦０．０５、平均ＰＭ値でＰ≦０．０５）及びＬＯＣＦのＩＴＴ集団（平均ＡＭ値でＰ≦０．０５、平均ＰＭ値でＰ≦０．０５）で別々に考察した平均ＡＭ値及びＰＭ値の両方について統計的に優位であったが、これは、ベシル酸ベポタスチンの全ての試験濃度に存在する用量作用プラトー部分を暗示している。日中のｒＴＮＳＳ結果における変化を、観測データのみのＩＴＴ集団について検討したら（図１）、全３種のベシル酸ベポタスチン鼻腔用スプレーは、その最初の投薬後直ぐにＡＮＣＯＶＡ分析によってプラセボに対して統計的に優位であることが見い出された。全処置群（プラセボを包含する）における平均ｒＴＮＳＳ値は、ＰＭ採点時間でＡＭ採点時間よりも高かった。
【０１１３】
即時総鼻症状スコア（Instantaneous Total Nasal Symptom Score）（ｉＴＮＳＳ）のＡＭ平均値とＰＭ平均値の平均におけるベースラインからの変化は更に、ベースラインからのプラセボの変化と比較して、全３濃度のベシル酸ベポタスチン鼻腔用スプレー（２％、３％、及び４％）について、観測データのみのＩＴＴ集団（Ｐ≦０．０５）（図２）及びＬＯＣＦのＩＴＴ集団（Ｐ≦０．０５）の両方において、ＡＮＣＯＶＡ統計解析により統計的に優位であった。ｉＴＮＳＳにおけるベースラインからの変化をＡＭ平均値及びＰＭ平均値について独立に検討すると、全３濃度のベシル酸ベポタスチン鼻腔用スプレー（２％、３％、及び４％）が、観測データのみのＩＴＴ集団（平均ＡＭ値でＰ≦０．０５、平均ＰＭ値でＰ≦０．０５）及びＬＯＣＦのＩＴＴ集団（平均ＡＭ値でＰ≦０．０５、平均ＰＭ値でＰ≦０．０５）の両方で、ｉＴＮＳＳの平均値におけるベースラインからの変化についてプラセボよりも統計的に高かった。平均ｒＴＮＳＳ値と同様に、全ての処置群（プラセボを包含する）における平均ｉＴＮＳＳ値は、ＰＭ採点時間でＡＭ採点時間よりも高かった。
【０１１４】
プラセボに対する２％、３％、及び４％ベシル酸ベポタスチン鼻腔用スプレーの対応する平均ｉＴＮＳＳ及びｒＴＮＳＳ値におけるベースラインからの変化を比較すると、限られた数的差（≦３０％）が存在した。ＳＡＲを処置するのに活性な薬剤のｉＴＮＳＳスコアのベースラインからの変化は一般に、ベースラインからのプラセボの変化とあまり変わらない（ｒＴＮＳＳの場合よりも）。この関係は、２％ベシル酸ベポタスチン鼻腔用スプレーで最も明らかであり、３％及び４％ベシル酸ベポタスチン鼻腔用スプレーではあまり明らかでなかった。この結果は、この濃度範囲のベシル酸ベポタスチン鼻腔用スプレーが、１２時間より長い作用時間を有しており、ＢＩＤより少ない頻度で使用されても臨床的有益性を持ちうることを示唆した。また、ｉＴＮＳＳではベシル酸ベポタスチン鼻腔用スプレーについて処置期間の終わりまでに明らかな用量作用が見られなかったが、これは、全ての試験濃度のベシル酸ベポタスチン鼻腔用スプレーに存在する用量作用プラトー部分を暗示している。
【０１１５】
くしゃみ、鼻の痒み、及び鼻水の３種の鼻症状（ｉＴ３ＮＳＳ）についての平均即時合計鼻症状スコアにおけるベースラインからの変化は、抗ヒスタミン薬としてのベシル酸ベポタスチンが鼻閉に及ぼす作用は取るに足りないこと、及び臨床的有益性の見込まれる程度が、ｉＴ３ＮＳＳでは関連するｉＴＮＳＳスコアよりも実質的に大きいことを仮定して、ＡＮＣＯＶＡ統計解析により観測データのみのＩＴＴ集団について評価した。平均ｉＴ３ＮＳＳスコアにおけるベースラインからの変化は、主要な解析集団についてのみ検討した。
【０１１６】
ベースラインからのプラセボの変化と比較した、ベシル酸ベポタスチン鼻腔用スプレー製剤についての、日中のＡＭとＰＭのｉＴ３ＮＳＳの平均値の平均におけるベースラインからの変化を算出した。処置期間の日中のベースラインからのＡＭとＰＭの平均ｉＴ３ＮＳＳの平均の変化は、プラセボの変化と比較すると、全３種のベシル酸ベポタスチン鼻腔用スプレー（２％、３％、及び４％）について平均ＡＭ及びＰＭの平均ｉＴＮＳＳ変化（比較のこと）と非常に類似していた。２％、３％、及び４％ベシル酸ベポタスチン鼻腔用スプレーについての好ましいｉＴ３ＮＳＳ対ｉＴＮＳＳの比較は、鼻閉における改善が、更に開示されるように、ベシル酸ベポタスチン鼻腔用スプレー処置により生じることを示唆した。
【０１１７】
合計３鼻症状スコアについての臨床的改善を示す、２週間の処置期間の終わりまでにプラセボと比較したベシル酸ベポタスチン鼻腔用スプレーについてのｉＴ３ＮＳＳのＡＭとＰＭの平均値の平均における実質的な差（ＬＳは、プラセボからの差（＝０．５３〜０．５８単位）を意味する；図３）は、被験者がＩＰを最後に投与されたおよそ１２時間後でさえベシル酸ベポタスチン鼻腔用スプレーでは見られたが、これは、全ての試験濃度のベシル酸ベポタスチン鼻腔用スプレーについての持続した用量作用を暗示している。
【０１１８】
リフレクティブな個々の鼻症状スコア（ｒ−鼻症状）及び個々の鼻症状スコア（ｉ−鼻症状）についてのＡＭとＰＭの平均値の平均におけるベースラインからの変化は、観測データのみのＩＴＴ集団において、ベースラインからのプラセボの変化と比較した、全３濃度のベシル酸ベポタスチン鼻腔用スプレー（２％、３％、及び４％）についてＡＮＣＯＶＡ分析によって評価した。一般に、全てのベシル酸ベポタスチン鼻腔用スプレー（２％、３％、及び４％）は、鼻の痒み、鼻閉、鼻水、及びくしゃみの鼻症状のそれぞれでのリフレクティブ及び即時スコアの両方の改善について、プラセボよりも統計的に良好であった（４％ベシル酸ベポタスチン鼻腔用スプレーの結果が、ｒ−鼻閉又はｉ−鼻閉における改善についての統計的有意性への傾向を示すのみであったことを除いて）。
【０１１９】
全てのベシル酸ベポタスチン鼻腔用スプレー濃度（２％、３％、及び４％）は、ｒ−鼻の痒み（Ｐ≦０．０５）並びにｒ−くしゃみ及びｒ−鼻水（Ｐ≦０．０５）についての、更にはｉ−鼻の痒み、ｉ−くしゃみ、及びｉ−鼻水（Ｐ≦０．０５）についての、観測データのみのＩＴＴ集団におけるＡＭ及びＰＭの平均値の平均によるベースラインからの変化について、プラセボよりも統計的に良好であった。プラセボのベースラインからの改善単位と比較した、ベースラインからの変化における改善単位は、全てのベシル酸ベポタスチン鼻腔用スプレー濃度で、これらの３種の鼻症状に対するリフレクティブスコア（それぞれ、０．１６〜０．２２単位、０．２２〜０．２７単位、及び０．１９〜０．２２単位）について、及び即時スコア（それぞれ、０．１７〜０．１９単位、０．１３〜０．１８単位、及び０．１８〜０．２３単位）についても類似していた。
【０１２０】
２％及び３％ベシル酸ベポタスチン鼻腔用スプレーは、ｒ−鼻閉（Ｐ≦０．０５）及びｉ−鼻閉（Ｐ≦０．０５）の両方についての、観測データのみのＩＴＴ集団におけるＡＭ及びＰＭの平均値の平均でのベースラインからの変化について、プラセボよりも統計的に良好であった。前述のとおり、４％ベシル酸ベポタスチン鼻腔用スプレーでの平均ＡＭ及びＰＭの平均値は、ｒ−鼻閉又はｉ−鼻閉における改善についてプラセボよりも統計的に良好ではなかったが、４．０％ベシル酸ベポタスチン製剤は、両方の場合に有意性への傾向を示した。プラセボのベースラインからの改善単位と比較した、ベースラインからの変化における改善単位は、鼻閉では、他の個々の鼻症状と比較して小さく、ｒ−鼻閉で０．０９〜０．１７単位、そしてｉ−鼻閉で０．０９〜０．１４単位の範囲であった。
【０１２１】
参加している治験責任医師は、被験者の個々の鼻症状（鼻の痒み、くしゃみ、鼻水、及び鼻閉）を、処置期間の終わりの１４（＋１）日目に彼らがそれぞれの診療所に戻ったときに評価した。ベースラインからのプラセボの変化と比較した、２％ベシル酸ベポタスチン鼻腔用スプレー製剤のベースラインからの変化は、４種の採点した個々の鼻症状のそれぞれについて統計的に有意であった：鼻の痒みＰ≦０．０５；くしゃみＰ≦０．０５；鼻水Ｐ≦０．０５；及び鼻閉Ｐ≦０．０５。ベースラインからの変化についてプラセボと比較した、２％ベシル酸ベポタスチン鼻腔用スプレーのこれら４種の鼻症状にわたる平均改善単位もまた、リフレクティブな個々の鼻症状についての被験者による採点（０．１８〜０．２７単位の範囲）及び処置期間の終わりの治験責任医師による採点（０．１８〜０．２８単位の範囲）で類似していた。
【０１２２】
３％及び４％ベシル酸ベポタスチン鼻腔用スプレーは、治験責任医師の評価による判定ではあまり有効でなかった。鼻水におけるベースラインからの変化のみ、ベースラインからのプラセボの変化に比較して、３％ベシル酸ベポタスチン製剤で統計的に有意であった（Ｐ≦０．０５）；個々の鼻症状について治験責任医師の採点した他の全ての平均値は、３％又は４％ベシル酸ベポタスチン鼻腔用スプレーのいずれについてもプラセボと統計的に差がなかった。
【０１２３】
眼症状についてのリフレクティブな複合スコア（ｒＯＣＳＳ）は、眼の痒み、眼の充血、及び流涙／涙目についての合計スコアとした。マウンテンシダー花粉試験に登録するには、被験者は、ベースラインで見込まれる９単位のうち４単位の平均ｒＯＣＳＳを有していたが、ベースラインはＲＶ（０日目）の前の４日間のうち任意の３日間に０日目の午前のｒＯＣＳＳスコアを加えたものの平均スコアとして定義された。よって、ベースラインは、７つの値の平均値であり、この選択基準は、見込まれる６３単位のうち２８単位の総計スコアと同等であった。被験者の亜集団はまた、「適正な」眼症状により予め定義され、見込まれる９単位のうち少なくとも６単位の平均ベースライン値と解釈された。
【０１２４】
ＬＯＣＦのＩＴＴ集団のｒＯＣＳＳのＡＭ及びＰＭの平均値の平均について、全てのベシル酸ベポタスチン鼻腔用スプレー濃度（２％、３％、及び４％）は、２週間の処置期間にわたり、ベースラインからのプラセボの変化と比較したベースラインからの変化についてのＡＮＣＯＶＡ分析（Ｐ≦０．０５）により、こちらも統計的に優位であった（２週間の処置期間にわたるプラセボとの単位差は０．３７〜０．５３単位であった）。
【０１２５】
「適正な」眼症状を持つＩＴＴ集団（ＬＯＣＦを用いる）内の被験者亜集団（見込まれる９単位のうち６単位以上のベースライン平均ｒＯＣＳＳ値を持つ被験者を意味する）は、被験者３３７名／６０１名（５６．１％）に相当した。この被験者の亜集団について、２％及び３％ベシル酸ベポタスチン鼻腔用スプレーは、ベースラインからのプラセボの変化と比較したベースラインからの変化についてのＡＮＣＯＶＡ分析（Ｐ≦０．０５）により統計的に優位であった（２週間の処置期間にわたるプラセボとの差の単位は、完全なＬＯＣＦのＩＴＴ集団で見られるものよりも大きかった（０．５３〜０．７２単位））。一方、４％ベシル酸ベポタスチン鼻腔用スプレー濃度は、「適正な症状」の亜集団についてプラセボと比較したとき、統計的有意性への傾向を示し、そして０．３４単位のプラセボを上回る単位差を示した。
【０１２６】
リフレクティブな個々の眼症状スコア（ｒ−眼症状）についてのＡＭ及びＰＭの平均値におけるベースラインからの変化は、観測データのみのＩＴＴ集団において、ベースラインからのプラセボの変化と比較した、全３濃度のベシル酸ベポタスチン鼻腔用スプレー（２％、３％、及び４％）について独立に評価した。概して、最も強力な効果は、眼の痒みで見られ、眼の充血及び流涙／涙目には限られた効果があり、個々の眼症状スコアでは対応するＰＭ平均値に対してＡＭ平均値でわずかに高い改善が見られた。
【０１２７】
登録した被験者は、日常機能に及ぼすそのアレルギー症状の影響を評価するために、０日目及び１４（＋１）日目に２８質問の標準化鼻結膜炎のＱＯＬ質問表（Standardized Rhinoconjunctivitis Quality of Life Questionnaire）（ＲＱＬＱ（Ｓ））ツールを全て記入した。各質問は、０〜６単位スケールで評点されるが、これらの質問は、問われる質問のタイプにより７ドメイン（１ドメインあたり３〜７質問）にグループ分けされている。各ドメイン内の総スコアにおける平均変化は、プラセボ処置群及びベシル酸ベポタスチン鼻腔用スプレー処置群の被験者の回答の間で比較したが、プラセボ及びベシル酸ベポタスチン鼻腔用スプレー処置群の間で、ドメインあたりの質問の数又は平均ドメインスコアの対比較の数について補正はしなかった。処置群の間での各ドメイン内の総スコアの比較は、あるドメインにおける質問あたりの平均スコアを比較するのと同じ統計量をもたらすが、各ドメイン内の総スコアの比較は、大きな分散を導き、ひいては統計的有意性を確認するための機会を損なわせることが認識された。
【０１２８】
２％及び４％ベシル酸ベポタスチン鼻腔用スプレーは、ＲＱＬＱ（Ｓ）におけるどのドメインについても、プラセボに比較して統計的に有意な改善をもたらし、各ドメインの統計的有意性は、Ｐ≦０．０５であった。ドメインによるＲＱＬＱ（Ｓ）スコアの差は、３％ベシル酸ベポタスチン鼻腔用スプレーではあまり有意でなく；統計的有意性は、現実的問題のドメイン（Ｐ≦０．０５）及び鼻症状のドメイン（Ｐ≦０．０５）についてのみ証明されたが、一方他の３つのドメイン（活動、睡眠、及び眼症状）は、３％ベシル酸ベポタスチン鼻腔用スプレー製剤について有意性への傾向を示した。
【０１２９】
投薬前及び投薬後６時点（１５分、３０分、並びに１、２、４、及び６時間）での採血を提供するＰＫ亜集団には、被験者９３名が存在した。このうち、被験者２３名、２４名、及び２２名が、それぞれ２．０％、３．０％、及び４．０％ベシル酸ベポタスチン鼻腔用スプレー処置群となり、ＰＫパラメーターの測定のために血液試料を提供した。最高血漿ベポタスチンレベルまでの時間（ｔｍａｘ）は、０日目及び１４（＋１）日目の全てのベシル酸ベポタスチン鼻腔用スプレーについて同様であり、投薬後１．２〜１．６時間の範囲であった。ｔｍａｘで、ＲＶでのベポタスチンの最高血漿濃度（Ｃｍａｘ）は、ＲＶでは２．０％、３．０％、及び４．０％ベポタスチン鼻腔用スプレーの投与群でそれぞれ１９．９、２５．６、及び３８．０ng/mLであり、そして１４（＋１）日目には２．０％、３．０％、及び４．０％ベポタスチン鼻腔用スプレー投与群でそれぞれ２５．４、３２．２、及び４３．８ng/mLであった。これらの最高血漿レベルは、およそ用量に比例し、平均するとＲＶで４．７ng/mL/mgのベシル酸ベポタスチン投与及び１４（＋１）日目で５．７ng/mL/mgのベシル酸ベポタスチン投与になる；これは、２週間のＢＩＤ投薬後の定常状態のベポタスチンの血漿レベルにおける約２０％の上昇に相当する。
【０１３０】
最後の採血時点（投薬の６時間後）までの時間−濃度曲線下面積（ＡＵＣ）は、ＲＶでは２．０％、３．０％、及び４．０％ベシル酸ベポタスチン鼻腔用スプレーについてそれぞれＡＵＣ０−６ｈｒ＝７８．５、１０７．５、及び１４６．９ng-hr/mLであり、そしてＴＶ２では２．０％、３．０％、及び４．０％ベシル酸ベポタスチン鼻腔用スプレーについてそれぞれＡＵＣ０−６ｈｒ＝１０２．８、１２１．４，及び１７２．７ng-hr/mLであった。最高血漿レベルと同様に、平均ＡＵＣ０−６ｈｒは、ＲＶでのＡＵＣ０−６ｈｒに比較して、２週間のＢＩＤ投薬後の定常状態ではおよそ２０％大きかった。
【０１３１】
ＡＥ及び処置で発生したＡＥ（ＴＥＡＥ）の数は、全ての処置群で類似していた。同様に、全ての処置群にわたる重症度により分類されたＴＥＡＥの数は、全ての処置群について類似していたが、これはＩＰとの関係により分類されたＴＥＡＥの数も同様であった。ＡＥプロフィールもまた、ベシル酸ベポタスチン鼻腔用スプレー処置群でＡＥとして報告された味覚の優勢を除いて、全てのベシル酸ベポタスチン鼻腔用スプレー製剤についてプラセボと同様であった。ベシル酸ベポタスチン鼻腔用スプレー処置群における味覚は、用量依存性ではなかった。
【０１３２】
試験終了の受診の１４（＋１）日目にグレード１鼻中隔びらんを呈した被験者３名（プラセボ鼻腔用スプレー、３．０％ベシル酸ベポタスチン鼻腔用スプレー、及び４．０％ベシル酸ベポタスチン鼻腔用スプレー処置群のそれぞれから１名）、及びプラセボ処置群にグレード２中隔びらんの被験者１名がいた。マウンテンシダー花粉試験におけるいずれの被験者についても潰瘍又は穿孔は認めず、そして鼻腔通気性は２週間の処置期間にわたって全ての処置群において上昇した。
【０１３３】
本試験における９３名のＰＫ評価被験者（このうち６９名の被験者は、ベシル酸ベポタスチン含有鼻腔用スプレーをＩＰとして使用した）についての血漿ベポタスチンレベルのＰＫ分析に基づいて、試験ＰＫ集団におけるベシル酸ベポタスチンの血漿濃度は、単回投与後（０日目）及び２週間のＢＩＤ投薬後（１４［＋１］日目）の両方とも投薬の１．２〜１．６時間後にピークとなった；ＰＫパラメーター（Ｃｍａｘ、ＡＵＣ０−６ｈｒ）は、およそ用量に比例し、全身曝露は、４．０％ベシル酸ベポタスチン鼻腔用スプレーの単回投与後Ｃｍａｘ＝３８．０ng/mL及びＡＵＣ０−６ｈｒ＝１４６．９ng-hr/mLと高く；そしてＰＫデータは、２週間のＢＩＤ投薬後の定常状態のベポタスチンの血漿レベルが単回投与後に見られるレベルよりもおよそ２０％高いことを示唆している。
【０１３４】
更にベシル酸ベポタスチン鼻腔用スプレー処置群における味覚ＡＥは、一般に軽度として評価され、ベシル酸ベポタスチン鼻腔用スプレーに味覚についての用量反応関係の証拠は存在しなかった。最もありふれたＡＥは、味覚、鼻出血、口腔咽頭痛、及び適用部位の灼熱感であった。ＥＣＧモニタリング、理学的検査、又はバイタルサインにより評価するとき、処置群に臨床的に有意な変化又は異常は認めなかった。試験終了の受診の１４（＋１）日目にグレード１鼻中隔びらんの被験者３名（プラセボ、３％ベシル酸ベポタスチン鼻腔用スプレー、及び４％ベシル酸ベポタスチン鼻腔用スプレー処置群にそれぞれ１名）、及び１４（＋１）日目にプラセボ処置群にグレード２中隔びらんの被験者１名がいた。試験中、潰瘍又は穿孔は認めず、そして鼻腔通気性は２週間の処置期間にわたって全ての処置群において上昇した。
【０１３５】
当然のことながら、本明細書に記載された実施例及び実施態様は例示を目的としており、そしてこれに照らしての種々の変形又は変更が当業者に示唆されるが、これらは本出願の本質及び範囲並びに添付の請求の範囲に含まれるものとする。本明細書に引用される全ての刊行物、特許、及び特許出願は、その全体が参照として全ての目的のために本明細書に援用される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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