(57)【要約】  新規のサーチュイン調節化合物、ならびにその使用方法が、本明細書中で提供される。サーチュイン調節化合物は、細胞の寿命を増大するため、かつ、広範な種々の疾患および障害、例えば老化またはストレスに関連する疾患または障害、糖尿病、肥満症、神経変性疾患、心臓血管性疾患、血液凝固障害、炎症、癌および／または潮紅、ならびにミトコンドリア活性増大から利益を得る疾患または障害を処置し、および／または防止するために用いられ得る。サーチュイン調節化合物を別の治療薬と組合せて含む組成物も提供される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記構造式（Ｉ）により表される化合物、その互変異性体またはその塩：
【化１】
2013509442.tif 000276
（上記式中、Ｚ１およびＺ２は、それぞれ独立して、ＮおよびＣＲから選択され、この場合、
Ｚ１およびＺ２の少なくとも一方はＣＲであり、
Ｒは、それぞれ独立して、水素、ハロ、−ＯＨ、−Ｃ≡Ｎ、フルオロ置換Ｃ１−Ｃ２アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ２）フルオロ置換アルキル、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ２）フルオロ置換アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３）、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３）、および−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３）から選択され、
Ｗは、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、および−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ６）−から選択され、
Ｒ６は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびフルオロ置換Ｃ１−Ｃ４アルキルから選択されるか、あるいは同一炭素元素と結合される２つのＲ６は共に＝Ｏを形成し、
Ｒ１は、炭素環および複素環から選択され、この場合、Ｒ１は、ハロ、−Ｃ≡Ｎ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、＝Ｏ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フルオロ置換Ｃ１−Ｃ２アルキル、−Ｏ−Ｒ３、−Ｓ−Ｒ３、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３）、−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３）、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３）、および−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３）から独立して選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、Ｒ１がフェニルである場合、Ｒ１は、−Ｏ−（飽和複素環）、−Ｏ−（フルオロ置換飽和複素環）、Ｃ１−Ｃ４アルキル−置換飽和複素環、３，４−メチレンジオキシ、フルオロ置換３，４−メチレンジオキシ、３，４−エチレンジオキシまたはフルオロ置換３，４−エチレンジオキシでも置換されていてもよく、
Ｒ２は、炭素環および複素環から選択され、この場合、Ｒ２は、ハロ、−Ｃ≡Ｎ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ２フルオロ置換アルキル、−Ｏ−Ｒ３、−Ｓ−Ｒ３、−ＳＯ２−Ｒ３、＝Ｏ、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３）、−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３）、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３）、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３）、−Ｏ−フェニル、フェニルおよび第二複素環から独立して選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、Ｒ２がフェニルである場合、Ｒ２は、−Ｏ−（飽和複素環）、３，４−メチレンジオキシ、フルオロ置換３，４−メチレンジオキシ、３，４−エチレンジオキシまたはフルオロ置換３，４−エチレンジオキシでも置換されていてもよく、ここで、Ｒ２の任意のフェニル、飽和複素環、または第二複素環置換基は、ハロ、−Ｃ≡Ｎ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、フルオロ置換Ｃ１−Ｃ２アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ２）フルオロ置換アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ２）フルオロ置換アルキル、−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよび−Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）２アルキルで置換されていてもよく、、
Ｒ３は、それぞれ独立して、水素および−Ｃ１−Ｃ４アルキルから選択されるか、あるいは
２つのＲ３は、それらが結合される窒素原子と共に、Ｎ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２およびＯから選択される１つの追加のヘテロ原子を含んでいてもよい４〜８員飽和複素環を形成し、この場合、
Ｒ３がアルキルである場合、アルキルは、−ＯＨ、フルオロ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）および−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）２から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、
２つのＲ３は、それらが結合される窒素原子と共に、４〜８員飽和複素環を形成する場合、飽和複素環は、任意の炭素原子の位置で、−ＯＨ、−Ｃ１−Ｃ４アルキル、フルオロ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）または−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）２で置換されていてもよく、任意の置換可能窒素原子の位置で、水素、−Ｃ１−Ｃ４アルキル、フルオロ置換Ｃ１−Ｃ４アルキルまたは−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＨ３で置換されていてもよく、
ｐは、１、２または３であり、
Ｘ２は、−Ｃ（＝Ｏ）−†、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ†、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＲ４Ｒ５−†、−Ｓ（＝Ｏ）−†、−Ｓ（＝Ｏ）２−†、−Ｓ（＝Ｏ）−ＣＲ４Ｒ５−†、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＲ４Ｒ５−†、−Ｃ（＝Ｓ）−†、−Ｃ（＝Ｓ）−ＣＲ４Ｒ５−†、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−†、−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＨ−†、−Ｓ（＝Ｏ）−ＮＨ−†、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−†、−ＣＲ４Ｒ５−ＮＨ−†、−Ｃ（＝ＮＲ４）−ＮＨ−†、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＲ４Ｒ５−†、−ＣＲ４Ｒ５−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−†、−ＣＲ４Ｒ５−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＨ−†、−ＣＲ４Ｒ５−Ｓ（Ｏ）−ＮＨ−†、−ＣＲ４Ｒ５−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−†、−ＣＲ４Ｒ５−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−†および−ＣＲ４Ｒ５−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−†から選択され、ここで、
†は、Ｘ２がＲ１と結合される場合を表し、
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＣＦ３および（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−ＣＦ３から選択される）。
【請求項２】
下記構造式（ＩＶ）により表される化合物、その互変異性体またはその塩：
【化２】
2013509442.tif 000277
（上記式中、Ｚ１およびＺ２は、それぞれ独立して、ＮおよびＣＲから選択され、この場合、
Ｚ１およびＺ２の少なくとも一方はＣＲであり、
Ｒは、それぞれ独立して、水素、ハロ、−ＯＨ、−Ｃ≡Ｎ、フルオロ置換Ｃ１−Ｃ２アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ２）フルオロ置換アルキル、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ２）フルオロ置換アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３）、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３）および−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３）から選択され、
Ｒ１１はハロゲンから選択され、Ｒ１２は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびフルオロ置換Ｃ１−Ｃ４アルキルから選択され、
Ｒ６は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびフルオロ置換Ｃ１−Ｃ４アルキルから選択されるか、あるいは同一炭素元素と結合される２つのＲ６は共に＝Ｏを形成し、
Ｒ１は、炭素環および複素環から選択され、この場合、Ｒ１は、ハロ、−Ｃ≡Ｎ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、＝Ｏ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フルオロ置換Ｃ１−Ｃ２アルキル、−Ｏ−Ｒ３、−Ｓ−Ｒ３、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３）、−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３）、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３）および−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３）から独立して選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、Ｒ１がフェニルである場合、Ｒ１は、−Ｏ−（飽和複素環）、−Ｏ−（フルオロ置換飽和複素環）、Ｃ１−Ｃ４アルキル−置換飽和複素環、３，４−メチレンジオキシ、フルオロ置換３，４−メチレンジオキシ、３，４−エチレンジオキシまたはフルオロ置換３，４−エチレンジオキシでも置換されていてもよく、
Ｒ２は、炭素環および複素環から選択され、この場合、Ｒ２は、ハロ、−Ｃ≡Ｎ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ２フルオロ置換アルキル、−Ｏ−Ｒ３、−Ｓ−Ｒ３、−ＳＯ２−Ｒ３、＝Ｏ、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３）、−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３）、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３）、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３）、−Ｏ−フェニル、フェニルおよび第二複素環から独立して選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、Ｒ２がフェニルである場合、Ｒ２は、−Ｏ−（飽和複素環）、３，４−メチレンジオキシ、フルオロ置換３，４−メチレンジオキシ、３，４−エチレンジオキシまたはフルオロ置換３，４−エチレンジオキシでも置換されていてもよく、ここで、Ｒ２の任意のフェニル、飽和複素環または第二複素環置換基は、ハロ、−Ｃ≡Ｎ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、フルオロ置換Ｃ１−Ｃ２アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ２）フルオロ置換アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ２）フルオロ置換アルキル、−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよび−Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）２アルキルで置換されていてもよく、、
Ｒ３は、それぞれ独立して、水素および−Ｃ１−Ｃ４アルキルから選択されるか、あるいは
２つのＲ３は、それらが結合される窒素原子と共に、Ｎ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２およびＯから選択される１つの追加のヘテロ原子を含んでいてもよい４〜８員飽和複素環を形成し、この場合、
Ｒ３がアルキルである場合、アルキルは、−ＯＨ、フルオロ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）および−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）２から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、
２つのＲ３は、それらが結合される窒素原子と共に、４〜８員飽和複素環を形成する場合、飽和複素環は、任意の炭素原子の位置で、−ＯＨ、−Ｃ１−Ｃ４アルキル、フルオロ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）または−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）２で置換されていてもよく、任意の置換可能窒素原子の位置で、水素、−Ｃ１−Ｃ４アルキル、フルオロ置換Ｃ１−Ｃ４アルキルまたは−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＨ３で置換されていてもよく、
ｐは、１、２または３であり、
Ｘ２は、−Ｃ（＝Ｏ）−†、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ†、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＲ４Ｒ５−†、−Ｓ（＝Ｏ）−†、−Ｓ（＝Ｏ）２−†、−Ｓ（＝Ｏ）−ＣＲ４Ｒ５−†、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＲ４Ｒ５−†、−Ｃ（＝Ｓ）−†、−Ｃ（＝Ｓ）−ＣＲ４Ｒ５−†、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−†、−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＨ−†、−Ｓ（＝Ｏ）−ＮＨ−†、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−†、−ＣＲ４Ｒ５−ＮＨ−†、−Ｃ（＝ＮＲ４）−ＮＨ−†、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＲ４Ｒ５−†、−ＣＲ４Ｒ５−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−†、−ＣＲ４Ｒ５−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＨ−†、−ＣＲ４Ｒ５−Ｓ（Ｏ）−ＮＨ−†、−ＣＲ４Ｒ５−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−†、−ＣＲ４Ｒ５−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−†および−ＣＲ４Ｒ５−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−†から選択され、ここで、
†は、Ｘ２がＲ１と結合される場合を表し、
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＣＦ３および（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−ＣＦ３から選択される）。
【請求項３】
下記構造式（Ｖ）により表される化合物、その互変異性体またはその塩：
【化３】
2013509442.tif 000278
（上記式中、Ｚ１およびＺ２は、それぞれ独立して、ＮおよびＣＲから選択され、この場合、
Ｚ１およびＺ２の少なくとも一方はＣＲであり、
Ｒは、それぞれ独立して、水素、ハロ、−ＯＨ、−Ｃ≡Ｎ、フルオロ置換Ｃ１−Ｃ２アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ２）フルオロ置換アルキル、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ２）フルオロ置換アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３）、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３）および−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３）から選択され、
Ｗは、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−および−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ６）−から選択され、
Ｒ６は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびフルオロ置換Ｃ１−Ｃ４アルキルから選択されるか、あるいは同一炭素元素と結合される２つのＲ６は共に＝Ｏを形成し、
Ｒ１は、炭素環および複素環から選択され、この場合、Ｒ１は、ハロ、−Ｃ≡Ｎ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、＝Ｏ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フルオロ置換Ｃ１−Ｃ２アルキル、−Ｏ−Ｒ３、−Ｓ−Ｒ３、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３）、−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３）、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３）および−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３）から独立して選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、Ｒ１がフェニルである場合、Ｒ１は、−Ｏ−（飽和複素環）、−Ｏ−（フルオロ置換飽和複素環）、Ｃ１−Ｃ４アルキル−置換飽和複素環、３，４−メチレンジオキシ、フルオロ置換３，４−メチレンジオキシ、３，４−エチレンジオキシまたはフルオロ置換３，４−エチレンジオキシでも置換されていてもよく、
Ｒ２は、炭素環および複素環から選択され、この場合、Ｒ２は、ハロ、−Ｃ≡Ｎ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ２フルオロ置換アルキル、−Ｏ−Ｒ３、−Ｓ−Ｒ３、−ＳＯ２−Ｒ３、＝Ｏ、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３）、−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３）、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３）、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３）、−Ｏ−フェニル、フェニルおよび第二複素環から独立して選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、Ｒ２がフェニルである場合、Ｒ２は、−Ｏ−（飽和複素環）、３，４−メチレンジオキシ、フルオロ置換３，４−メチレンジオキシ、３，４−エチレンジオキシまたはフルオロ置換３，４−エチレンジオキシでも置換されていてもよく、ここで、Ｒ２の任意のフェニル、飽和複素環または第二複素環置換基は、ハロ、−Ｃ≡Ｎ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、フルオロ置換Ｃ１−Ｃ２アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ２）フルオロ置換アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ２）フルオロ置換アルキル、−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよび−Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）２アルキルで置換されていてもよく、
Ｒ３は、それぞれ独立して、水素および−Ｃ１−Ｃ４アルキルから選択されるか、あるいは
２つのＲ３は、それらが結合される窒素原子と共に、Ｎ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２およびＯから選択される１つの追加のヘテロ原子を含んでいてもよい４〜８員飽和複素環を形成し、この場合、
Ｒ３がアルキルである場合、アルキルは、−ＯＨ、フルオロ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）および−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）２から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい、
２つのＲ３は、それらが結合される窒素原子と共に、４〜８員飽和複素環を形成する場合、飽和複素環が、任意の炭素原子の位置で、−ＯＨ、−Ｃ１−Ｃ４アルキル、フルオロ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）または−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）２で置換されていてもよい、任意の置換可能窒素原子の位置で、水素、−Ｃ１−Ｃ４アルキル、フルオロ置換Ｃ１−Ｃ４アルキルまたは−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＨ３で置換されていてもよく、
ｐは、１、２または３であり、
Ｒ４およびＲ５は、共に、３〜６員飽和炭素環または複素環を形成する）。
【請求項４】
下記構造式（ＶＩ）により表される化合物、その互変異性体またはその塩：
【化４】
2013509442.tif 000279
（上記式中、Ｚ１およびＺ２は、それぞれ独立して、ＮおよびＣＲから選択され、この場合、
Ｚ１およびＺ２の少なくとも一方はＣＲであり、
Ｒは、それぞれ独立して、水素、ハロ、−ＯＨ、−Ｃ≡Ｎ、フルオロ置換Ｃ１−Ｃ２アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ２）フルオロ置換アルキル、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ２）フルオロ置換アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３）、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３）および−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３）から選択され、
Ｗは、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−および−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ６）−から選択され、
Ｒ６は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびフルオロ置換Ｃ１−Ｃ４アルキルから選択されるか、あるいは同一炭素元素と結合される２つのＲ６は共に＝Ｏを形成し、
Ｒ１は、炭素環および複素環から選択され、この場合、Ｒ１は、スピロ二環で置換され、Ｒ１は、ハロ、−Ｃ≡Ｎ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、＝Ｏ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フルオロ置換Ｃ１−Ｃ２アルキル、−Ｏ−Ｒ３、−Ｓ−Ｒ３、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３）、−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３）、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３）および−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３）から独立して選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、Ｒ１がフェニルである場合、Ｒ１は、−Ｏ−（飽和複素環）、−Ｏ−（フルオロ置換飽和複素環）、Ｃ１−Ｃ４アルキル−置換飽和複素環、３，４−メチレンジオキシ、フルオロ置換３，４−メチレンジオキシ、３，４−エチレンジオキシまたはフルオロ置換３，４−エチレンジオキシでも置換されていてもよく、
Ｒ２は、炭素環および複素環から選択され、この場合、Ｒ２は、ハロ、−Ｃ≡Ｎ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ２フルオロ置換アルキル、−Ｏ−Ｒ３、−Ｓ−Ｒ３、−ＳＯ２−Ｒ３、＝Ｏ、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３）、−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３）、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３）、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３）、−Ｏ−フェニル、フェニルおよび第二複素環から独立して選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、Ｒ２がフェニルである場合、Ｒ２は、−Ｏ−（飽和複素環）、３，４−メチレンジオキシ、フルオロ置換３，４−メチレンジオキシ、３，４−エチレンジオキシまたはフルオロ置換３，４−エチレンジオキシでも置換されていてもよく、ここで、Ｒ２の任意のフェニル、飽和複素環または第二複素環置換基は、ハロ、−Ｃ≡Ｎ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、フルオロ置換Ｃ１−Ｃ２アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ２）フルオロ置換アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ２）フルオロ置換アルキル、−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよび−Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）２アルキルで置換されていてもよく、
Ｒ３は、それぞれ独立して、水素および−Ｃ１−Ｃ４アルキルから選択されるか、あるいは
２つのＲ３は、それらが結合される窒素原子と共に、Ｎ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２およびＯから選択される１つの追加のヘテロ原子を含んでいてもよい４〜８員飽和複素環を形成し、この場合、
Ｒ３がアルキルである場合、アルキルは、−ＯＨ、フルオロ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）および−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）２から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、
２つのＲ３は、それらが結合される窒素原子と共に、４〜８員飽和複素環を形成する場合、飽和複素が、任意の炭素原子の位置で、−ＯＨ、−Ｃ１−Ｃ４アルキル、フルオロ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）または−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）２で置換されていてもよく、任意の置換可能窒素原子の位置で、水素、−Ｃ１−Ｃ４アルキル、フルオロ置換Ｃ１−Ｃ４アルキルまたは−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＨ３で置換されていてもよく、
ｐは、１、２または３であり、
Ｘ２は、−Ｃ（＝Ｏ）−†、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ†、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＲ４Ｒ５−†、−Ｓ（＝Ｏ）−†、−Ｓ（＝Ｏ）２−†、−Ｓ（＝Ｏ）−ＣＲ４Ｒ５−†、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＲ４Ｒ５−†、−Ｃ（＝Ｓ）−†、−Ｃ（＝Ｓ）−ＣＲ４Ｒ５−†、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−†、−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＨ−†、−Ｓ（＝Ｏ）−ＮＨ−†、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−†、−ＣＲ４Ｒ５−ＮＨ−†、−Ｃ（＝ＮＲ４）−ＮＨ−†、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＲ４Ｒ５−†、−ＣＲ４Ｒ５−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−†、−ＣＲ４Ｒ５−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＨ−†、−ＣＲ４Ｒ５−Ｓ（Ｏ）−ＮＨ−†、−ＣＲ４Ｒ５−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−†、−ＣＲ４Ｒ５−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−†および−ＣＲ４Ｒ５−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−†から選択され、ここで、
†は、Ｘ２がＲ１と結合される場合を表し、
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＣＦ３および（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−ＣＦ３から選択され、、Ｘ２が−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＲ４Ｒ５−†である場合、Ｒ４およびＲ５はさらにまた、共に３〜６員飽和炭素環または複素環を形成し得る）。
【請求項５】
Ｒ１が複素環および脂肪族炭素環から選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１１およびＲ１２がそれぞれ、ハロゲンから選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１１およびＲ１２がそれぞれ、フッ素である、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ４およびＲ５が共にシクロプロピル環を形成する、請求項３または４に記載の化合物。
【請求項９】
スピロ二環が４−４へテロ二環である、請求項４に記載の化合物。
【請求項１０】
４−４へテロ二環が、下記構造式により表される、請求項９に記載の化合物：
【化５】
2013509442.tif 000280
。
【請求項１１】
下記構造式のいずれかにより表される、請求項１に記載の化合物：
【化６】
2013509442.tif 000281
。
【請求項１２】
Ｒ１が、下記から選択され、この場合、Ｒ１は、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、フルオロ置換Ｃ１−Ｃ２アルキル、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３）、−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３）、＝Ｏおよび−Ｏ−Ｒ３から独立して選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物：
【化７】
2013509442.tif 000282
。
【請求項１３】
Ｒ１が、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、
【化８】
2013509442.tif 000283
から独立して選択される１つ以上の基で置換される、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１が、下記から選択される、請求項１３に記載の化合物：
【化９】
2013509442.tif 000284
2013509442.tif 000285
2013509442.tif 000286
。
【請求項１５】
Ｒ１が、下記から選択される、請求項１４に記載の化合物：
【化１０】
2013509442.tif 000287
。
【請求項１６】
Ｒ２が、下記から選択され、この場合、Ｒ２が、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３）、Ｃ１−Ｃ２フルオロ置換アルキル、−Ｏ−Ｒ３、−ＳＯ２−Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３）および−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３）から独立して選択される１つ以上の基で置換されていてもよい、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物：
【化１１】
2013509442.tif 000288
。
【請求項１７】
Ｒ２が、＝Ｏ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＣＦ２Ｈ、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、
【化１２】
2013509442.tif 000289
から独立して選択される１つ以上の基で置換されていてもよい、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ２が、下記から選択される請求項１７記載の化合物：
【化１３】
2013509442.tif 000290
2013509442.tif 000291
2013509442.tif 000292
。
【請求項１９】
Ｒ２が、下記から選択される、請求項１８に記載の化合物：
【化１４】
2013509442.tif 000293
。
【請求項２０】
Ｘ２が−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−†である、請求項１、３、または４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
前記化合物が、化合物番号５００、５０１、５０２、５０３、５０６、５０７、５０８、５１０、５１１、５１３、５１４、５１７、５１９、５２９、５３１、５３３、５３５、５３６、５３７、５３８、５３９、５４１、５４７、５４８、５４９、５５１、５５４、５５６、５５７、５５９、５６０、５６３、５６６、５７０、５７１、５７４、５７８、５７９、５８５、５８６、５８７、５８８、５８９、５９０、５９１、５９２、５９３、５９４、５９５、５９６、５９７、５９８、５９９、６００、６０１、６０２、６０３、６０４、６０５、６０７、６０８、６０９、６１１、６１２、６１３、６１４、６１５、６１６、６１７、６１８、６１９、６２０、６２２、６２３、６２４、６２５、６２６、６３１、６３８、６３９、６４４、６４５、６４６、６４７、６４８、６４９、６５１、６５２、６５３、６５４、６５８、６５９、６６０、６６１、６６２、６６３、６６４、６６６、６６８、６６９、６７０、６７１、６７３、６７５、６７８、６７９、６８２、６８３、６８４、６８５、６８６、６８７、６８８、６８９、６９０、６９１、６９２、６９５、６９６、６９７、６９９、７００、７０１、７０２、７０３、７０７、７１０、７１１、７１３、７２６、７４２、７４５、７４８、７５０、７６８、７８５、７８６、７８７、７９３、７９４、７９５、８０１、８０２、８０４、８０５、８１３、８１９、８２０、８２３、８２５、８２６、８２７、８３０、８３８、８３９、８４０、８４１、８４５、８４６、８４８、８４９、８５０、８５１、８５８、８６０、８６１、８６８、８６９、８７０、８７２、８７３、８７４、８７５、８７６、８７７、８７８、８８０、８８１、８８２、８８３および８８７のうちのいずれか１つである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
化合物番号７４５、８１３、８２５、および８４１のうちのいずれか１つである、請求項２に記載の化合物。
【請求項２３】
化合物番号６３３である、請求項３に記載の化合物。
【請求項２４】
化合物番号８２３、８６９、および８７７のうちのいずれか１つである、請求項４に記載の化合物。
【請求項２５】
請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物と、薬学上許容可能な担体または希釈剤とを含む医薬組成物。
【請求項２６】
付加的活性作用物質をさらに含む、請求項２５に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
インスリン耐性、代謝性症候群、糖尿病またはその合併症に罹患しているかまたはその疑いがある被験者を処置するための、あるいは被験者におけるインスリン感受性を増大するための方法であって、それを必要とする被験者に請求項２５に記載の組成物を投与することを含む、方法。
【請求項２８】
それを必要とする被験者に付加的治療薬を投与することをさらに含む、請求項２７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【関連出願の参照】
【０００１】
本出願は、米国特許仮出願第６１／２５６，２６９号（２００９年１０月２９日出願）（この記載内容は参照により本明細書中で援用される）の利益を主張する。
【技術分野】
【０００２】
サイレント情報調節因子（ＳＩＲ）ファミリーの遺伝子は、古細菌から真核生物までの範囲の生物体のゲノム中に存在する高度保存群の遺伝子を表す。コード化ＳＩＲタンパク質は、遺伝子サイレンシングの調節からＤＮＡ修復までの多様な過程に関与する。ＳＩＲ遺伝子ファミリーの成員によりコードされるタンパク質は、２５０のアミノ酸コアドメインにおいて高度の配列保存を示す。このファミリー中の良好に特性化された遺伝子は出芽酵母ＳＩＲ２であって、これは、酵母接合型、テロメア位置効果および細胞老化を特定する情報を含有するＨＭ遺伝子座のサイレンシングに関与する。酵母Ｓｉｒ２タンパク質は、ヒストンデアセチラーゼのファミリーに属する。ネズミチフス菌におけるＳｉｒ２相同体であるＣｏｂＢは、ＮＡＤ（ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド）依存性ＡＤＰ−リボシルトランスフェラーゼとして機能する。
【背景技術】
【０００３】
Ｓｉｒ２タンパク質は、補助基質としてＮＡＤを用いるクラスＩＩＩデアセチラーゼである。その多くは遺伝子サイレンシングに関与する他のデアセチラーゼとは違って、Ｓｉｒ２は、クラスＩおよびＩＩヒストンデアセチラーゼ阻害薬、例えばトリコスタチンＡ（ＴＳＡ）に非感受性である。
【０００４】
Ｓｉｒ２によるアセチル−リシンの脱アセチル化は、ＮＡＤ加水分解と密接に結び付けられて、ニコチンアミドおよび新規のアセチル−ＡＤＰリボース化合物を産生する。Ｓｉｒ２のＮＡＤ依存性デアセチラーゼ活性は、その生物学的役割を酵母における細胞代謝と結びつけ得るその機能に不可欠である。哺乳動物Ｓｉｒ２相同体は、ＮＡＤ依存性ヒストンデアセチラーゼ活性を有する。
【０００５】
Ｓｉｒ２がヒストンＨ３およびＨ４のアミノ末端尾部を用意に脱アセチル化して、１−Ｏ−アセチル−ＡＤＰ−リボースおよびニコチンアミドを生成し得る、ということを生化学的試験は示している。ＳＩＲ２の付加的コピーを有する系統は、ｒＤＮＡサイレンシング増大および３０％長い寿命を示す。線虫ＳＩＲ２相同体ｓｉｒ−２．１およびキイロショウジョウバエｄＳｉｒ２遺伝子の付加的コピーはそれらの生物体の寿命を非常に延長する、ということが近年示された。これは、老化に関するＳＩＲ２依存性調節経路が進化の早期に起きて、良好に保存されてきた、ということを意味する。今日、Ｓｉｒ２遺伝子は、生物体の健康およびストレス耐性を増強して、逆境を生き延びるその機会を増大するよう進化してきた、と考えられている。
【０００６】
ヒトにおいては、Ｓｉｒ２の保存触媒ドメインを共有する７つのＳｉｒ２様遺伝子（ＳＩＲＴ１〜ＳＩＲＴ７）が存在する。ＳＩＲＴ１は、ＳＩＲ２と最高度の配列類似性を有する核タンパク質である。ＳＩＲＴ１は、多数の細胞性標的、例えば腫瘍サプレッサーｐ５３、細胞性シグナル伝達因子ＮＦ−κＢおよびＦＯＸＯ転写因子を、脱アセチル化により調節する。
【０００７】
ＳＩＲＴ３は、原核生物および真核生物中に保存されるＳＩＲＴ１の相同体である。ＳＩＲＴ３タンパク質は、Ｎ末端に位置する独自ドメインにより、ミトコンドリアクリステに対する標的にされる。ＳＩＲＴ３は、ＮＡＤ＋依存性タンパク質デアセチラーゼ活性を有し、特に代謝的に活性な組織において普遍的に発現される。ミトコンドリアへの移入時に、ＳＩＲＴ３は、ミトコンドリアマトリックス・プロセシングペプチダーゼ（ＭＰＰ）によって、より小さい活性形態に切断されると考えられる。
【０００８】
熱量制限が哺乳動物の健康を改善し、寿命を延ばすことは、７０年余に亘って知られている。酵母の寿命は、後生動物の寿命同様に、熱量制限に似た介入、例えば低グルコースにより延長される。ＳＩＲ２遺伝子を欠いている酵母およびハエがともに、熱量が制限されるとより長く生きることができないという発見は、ＳＩＲ２遺伝子が制限熱量食の有益な健康効果を媒介する、という証拠を提供する。さらに、酵母グルコース応答性ｃＡＭＰ（アデノシン３’，５’−モノホスフェート）依存性（ＰＫＡ）経路の活性を低減する突然変異は、野生型細胞における寿命を延長するが、突然変異体ｓｉｒ２系統では延長せず、このことは、ＳＩＲ２が熱量制限経路の重要な下流構成成分であると思われる、ということを実証している。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
新規のサーチュイン調節化合物およびその使用方法が、本明細書中で提供される。
【００１０】
一態様において、本発明は、以下で詳細に記載されるような構造式（Ｉ）〜（ＶＩ）のサーチュイン調製化合物を提供する。
【００１１】
別の態様では、本発明は、サーチュイン調節化合物の使用方法、またはサーチュイン調節化合物を含む組成物を提供する。ある実施形態では、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増大するサーチュイン調節化合物は、種々の治療的適用、例えば細胞の寿命を増大すること、広範な種々の疾患および障害、例えば老化またはストレスに関連する疾患または障害、糖尿病、肥満症、神経変性疾患、化学療法薬誘導性神経疾患、虚血事象に関連した神経疾患、眼疾患および／または障害、心臓血管性疾患、血液凝固障害、炎症および／または潮紅等を処置し、および／または防止することのために用いられ得る。サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増大するサーチュイン調節化合物は、ミトコンドリア活性増大から利益を得る被験者における疾患または障害を処置するために、筋肉性能を強化するために、筋肉ＡＴＰレベルを増大するために、あるいは低酸素症または虚血と関連した筋肉組織損害を処置し、または防止するためにも用いられ得る。他の実施形態では、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を減少させるサーチュイン調節化合物は、種々の治療的適用、例えばストレスに対する細胞感受性を増大すること、アポトーシスを増大すること、癌の処置、食欲の刺激、および／または体重獲得の刺激等のために用いられ得る。以下でさらに記述されるように、当該方法は、それを必要とする被験者に、薬学的有効量のサーチュイン調節化合物を投与することを包含する。
【００１２】
ある態様では、サーチュイン調節化合物は、単独で、または他の化合物、例えば他のサーチュイン調節化合物または他の治療薬と組合せて投与され得る。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
１．  定義
本明細書中で用いる場合、以下の用語および語句は、下記の意味を有する。別記しない限り、本明細書中で用いられる技術用語および科学用語はすべて、当業者に一般に理解される意味と同じ意味を有する。
【００１４】
「作用物質」という用語は、化学化合物、化学化合物の混合物、生物学的高分子物質（例えば、核酸、抗体、タンパク質またはその部分、例えばペプチド）、あるいは生物学的物質、例えば細菌、植物、真菌または動物（特に哺乳動物）細胞または組織から作られる抽出物を意味するために本明細書中で用いられる。このような作用物質の活性は、被験者において局所的にまたは全身的に作用する生物学的にまたは薬理学的に活性な物質（単数または複数）である「治療薬」としてそれを適したものにし得る。
【００１５】
「生物学的に利用可能な」という用語は、ある化合物に言及する場合、当該技術分野で理解されており、それが投与される被験者または患者に、吸収され、組み入れられるか、そうでなければ生理学的に利用可能にされる化合物の形態、あるいは投与される化合物の量の一部を指す。
【００１６】
「サーチュインの生物学的活性部分」は、生物学的活性、例えば脱アセチル化する能力を有するサーチュインタンパク質の一部を指す。サーチュインの生物学的活性部分は、サーチュインのコアドメインを含み得る。ＮＡＤ＋結合ドメインおよび基質結合ドメインを包含するGenBank寄託番号ＮＰ_０３６３７０を有するＳＩＲＴ１の生物学的活性部分としては、例えばＧｅｎＢａｎｋ寄託番号ＮＰ＿０３６３７０のアミノ酸６２〜２９３（これらは、ＧｅｎＢａｎｋ寄託番号ＮＭ＿０１２２３８のヌクレオチド２３７〜９３２によりコードされる）が挙げられるが、これらに限定されない。したがって、この領域は、時として、コアドメインと呼ばれる。ＳＩＲＴ１の他の生物学的活性部分（時として、コアドメインとも呼ばれる）としては、ＧｅｎＢａｎｋ寄託番号ＮＰ＿０３６３７０のアミノ酸２６１〜４４７（これらは、ＧｅｎＢａｎｋ寄託番号ＮＭ＿０１２２３８のヌクレオチド８３４〜１３９４によりコードされる）；ＧｅｎＢａｎｋ寄託番号ＮＰ＿０３６３７０のアミノ酸２４２〜４９３（これらは、ＧｅｎＢａｎｋ寄託番号ＮＭ＿０１２２３８のヌクレオチド７７７〜１５３２によりコードされる）；またはＧｅｎＢａｎｋ寄託番号ＮＰ＿０３６３７０のアミノ酸２５４〜４９５（これらは、ＧｅｎＢａｎｋ寄託番号ＮＭ＿０１２２３８のヌクレオチド８１３〜１５３８によりコードされる）が挙げられる。
【００１７】
「伴侶動物」という用語は、ネコおよびイヌを指す。本明細書中で用いる場合、「イヌ（単数または複数）」という用語は、多数の異なる品種が存在する種であるイヌ科の任意の成員を意味する。「ネコ（単数または複数）」という用語は、飼いネコならびにネコ科ネコ属の他の成員を含めたネコ動物を指す。
【００１８】
「糖尿病」は、高血糖またはケトアシドーシス、ならびに長期高血糖状態またはグルコース耐容性の低減から生じる慢性全身性代謝異常を指す。「糖尿病」は、当該疾患のＩ型およびＩＩ型（非インスリン依存型真性糖尿病またはＮＩＤＤＭ）の両方を包含する。糖尿病に関する危険因子としては、以下の因子が挙げられる：男性４０インチまたは女性３５インチを上回る胴囲；１３０／８５ｍｍＨｇ以上の血圧；１５０ｍｇ／ｄｌを上回るトリグリセリド；１００ｍｇ／ｄｌより大きい空腹時血糖値、あるいは男性４０ｍｇ／ｄｌ、女性５０ｍｇ／ｄｌ未満の高密度リポタンパク質。
【００１９】
「ＥＤ５０」という用語は、有効用量の当該技術分野で承認された測定値を指す。ある実施形態では、ＥＤ５０は、その最大応答または作用の５０％を生じる薬剤の用量、または代替的には、試験被験者または調製物の５０％で予定応答を生じる用量を意味する。「ＬＤ５０」という用語は、致死用量の当該技術分野で承認された測定値を指す。ある実施形態では、ＬＤ５０は、試験被験者の５０％で致死的である薬剤の用量を意味する。「治療指数」という用語は、ＬＤ５０／ＥＤ５０として定義される薬剤の治療指数を指す当該技術分野で承認された用語である。
【００２０】
「高インスリン血症」という用語は、血中のインスリンレベルが正常より高い個体における状態を指す。
【００２１】
「インスリン耐性」という用語は、正常量のインスリンが、インスリン耐性を有さない被験者における生物学的応答に比して、正常以下の生物学的応答を生じる状態を指す。
【００２２】
「インスリン耐性障害」は、本明細書中で用いる場合、インスリン耐性により引き起こされるかまたはそれが一因である任意の疾患または症状を指す。例としては、以下のものが挙げられる：糖尿病、肥満症、代謝症候群、インスリン耐性症候群、Ｘ症候群、インスリン耐性、高血圧、高血圧症、高血中コレステロール、異脂肪血症、高脂血症、アテローム硬化症（卒中、冠動脈疾患または心筋梗塞を含む）、高血糖症、高インスリン血症および／または高プロインスリン血症、耐糖能障害、インスリン放出遅延、糖尿病合併症、例えば冠動脈性心疾患、狭心症、うっ血性心不全、卒中、痴呆における認知機能、網膜症、末梢性神経疾患、神経疾患、糸球体腎炎、糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化症、いくつかの型の癌（例えば子宮内膜癌、乳癌、前立腺癌および結腸癌）、妊娠合併症、低女性生殖系健康（例えば、月経不順、不妊症、排卵障害、多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ））、脂肪異栄養症、コレステロール関連障害、例えば胆石、胆嚢炎および胆石症、痛風、閉塞型睡眠時無呼吸および呼吸器問題、骨関節炎、ならびに骨損失、例えば特に骨粗鬆症。
【００２３】
「家畜動物」という用語は、飼いならされた四足動物を指し、例としては、食肉および種々の副産物のために飼育されるもの、例えばウシ亜科の動物、例えば畜牛およびウシ属の他の成員、ブタ動物、例えば家畜ブタおよびイノシシ属の他の成員、ヒツジ属動物、例えばヒツジおよびヒツジ属の他の成員、家畜ヤギ、およびヤギ属の他の成員；特殊化された仕事のために飼育されている家畜化四足動物、例えば荷役獣、例えばウマ科動物、例えば家畜ウマおよびウマ科ウマ属の他の成員が挙げられる。
【００２４】
「哺乳動物」という用語は当該技術分野で既知であり、哺乳動物の例としては、ヒト、霊長類、家畜動物（例えばウシ、ブタ等）、伴侶動物（例えばイヌ、ネコ等）および齧歯類（例えばマウスおよびラット）が挙げられる。
【００２５】
「肥満」個体または肥満症に罹患している個体は、一般的に、少なくとも２５またはそれ以上の体格指数（ＢＭＩ）を有する個体である。肥満症は、インスリン耐性と関係することも、しないこともある。
【００２６】
「非経口投与」および「非経口的に投与される」という用語は、当該技術分野で承認されており、通常は注射による、経腸および局所投与以外の投与方式を指し、例としては静脈内、筋肉内、動脈内、くも膜下腔内、関節包内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、角皮下、関節内、被膜下、くも膜下、脊髄内および胸骨内注射および注入が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２７】
「患者」、「被験者」、「個体」または「宿主」は、ヒトまたは非ヒト動物を指す。
【００２８】
「薬学上許容可能な担体」という用語は当該技術分野で承認されており、薬学上許容可能な物質、組成物またはビヒクル、例えば任意の本発明の組成物またはその構成成分の保有または輸送に関与する液体または固体の充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒または封入物質を指す。各担体は、本発明の組成物およびその構成成分と相溶性であり、患者に有害でないという意味で「許容可能で」なければならない。薬学上許容可能な担体として役立ち得る物質のいくつかの例としては、以下のものが挙げられる：（１）糖、例えばラクトース、グルコースおよびスクロース；（２）デンプン、例えばコーンスターチおよびジャガイモデンプン；（３）セルロースおよびその誘導体、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロース；（４）粉末化トラガカントゴム；（５）モルト；（６）ゼラチン；（７）タルク；（８）賦形剤、例えばココアバターおよび坐薬用蝋；（９）油、例えば落花生油、綿実油、紅花油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油およびダイズ油；（１０）グリコール、例えばプロピレングリコール；（１１）ポリオール、例えばグリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコール；（１２）エステル、例えばオレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル；（１３）寒天；（１４）緩衝剤、例えば水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム；（１５）アルギン酸；（１６）発熱性物質除去水；（１７）等張生理食塩水；（１８）リンガー溶液；（１９）エチルアルコール；（２０）リン酸塩緩衝溶液；ならびに（２１）薬学的処方物中に用いられるその他の非毒性相溶性物質。
【００２９】
「防止する」という用語は当該技術分野で承認されており、局所性再発（例えば疼痛）のような症状、癌のような疾患、心不全または任意の他の医学的状態のような症候群に関連して用いられる場合、当該技術分野で十分に理解されており、、当該組成物を摂取しない被験者に比して、ある被験者における医学的状態の症候の頻度を低減し、またはその開始を遅延する組成物の投与を包含する。したがって、癌の防止は、例えば統計学的および／または臨床的有意量だけ、例えば、非処置対照集団に比して予防的処置を受けている患者の集団における検出可能な癌性増殖の数を低減すること、および／または非処置対照集団に対して処置集団における検出可能癌性増殖の出現を遅延することを包含する。感染の防止としては、例えば処置集団対非処置対照集団における感染の診断数を低減すること、および／または処置集団対非処置対照集団における感染の症候の開始を遅延することが挙げられる。疼痛の防止としては、例えば、処置集団対非処置対照集団において被験者が経験する痛覚の大きさを低減すること、あるいは痛覚を遅延することが挙げられる。
【００３０】
「予防的」または「治療的」処置という用語は当該技術分野で承認されており、宿主への薬剤の投与を指す。望ましくない症状（例えば、宿主動物の疾患または他の望ましくない状態）の臨床的症候発現前に投与される場合には、処置は予防的であり、すなわち、それは望ましくない症状を宿主が発症するのを防御するが、望ましくない症状の症候発現後に投与される場合、処置は治療的である（すなわち、存在する望ましくない症状またはそれによる副作用を減少させ、改善し、または保持するよう意図される）。
【００３１】
「発熱性物質を含まない」という用語は、組成物に関しては、組成物が投与された被験者において、悪作用（例えば、刺激、発熱、炎症、下痢、呼吸窮迫、内毒素性ショック等）を引き起こす量で発熱性物質を含有しない組成物を指す。例えば、当該用語は、例えばリポ多糖（ＬＰＳ）のような内毒素を含有しないかまたは実質的に含有しない組成物を包含するよう意図される。
【００３２】
細胞の「複製寿命」は、個々の「母細胞」により産生される娘細胞の数を指す。「経時的老化」または「経時的寿命」は、一方、栄養が欠乏した場合に非分裂中細胞の集団が依然として生存可能である時間の長さを指す。「細胞の寿命を増大すること」または「細胞の寿命を延長すること」は、細胞または生物体に適用する場合、一細胞により産生される娘細胞の数を増大すること；ストレスに立ち向かい、例えばＤＮＡ、タンパク質への損傷と闘う細胞または生物体の能力を増大すること；および／または特別な条件下で、タトストレス（例えば、熱ショック、浸透圧ストレス、高エネルギー照射、化学的誘導性ストレス、ＤＮＡ損傷、不適切な塩レベル、不適切な窒素レベルまたは不適切な栄養素レベル）下で、長い間生きている状態で残存するかまたは存在する細胞または生物体の能力を増大することを指す。寿命は、本明細書中に記載される方法を用いて、約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％または２０％ないし７０％、３０％〜６０％、４０％〜６０％またはそれ以上、増大され得る。
【００３３】
「サーチュイン活性化化合物」は、サーチュインタンパク質のレベルを増大し、および／またはサーチュインタンパク質の少なくとも１つの活性を増大する化合物を指す。例示的な実施形態では、サーチュイン活性化化合物は、サーチュインタンパク質の少なくとも１つの生物学的活性を、少なくとも約１０％、２５％、５０％、７５％、１００％、またはそれ以上、増大し得る。サーチュインタンパク質の例示的生物学的活性としては、例えばヒストンおよびｐ５３の脱アセチル化；寿命延長；ゲノム安定性の増大；転写のサイレンシング；ならびに母細胞および娘細胞間の酸化タンパク質の分離の制御が挙げられる。
【００３４】
「サーチュインタンパク質」は、サーチュインデアセチラーゼタンパク質ファミリーの一成員を、好ましくはｓｉｒ２ファミリーを指し、例としては、酵母Ｓｉｒ２（ＧｅｎＢａｎｋ寄託番号  Ｐ５３６８５）、線虫Ｓｉｒ−２．１（ＧｅｎＢａｎｋ寄託番号  ＮＰ＿５０１９１２）およびヒトＳＩＲＴ１（ＧｅｎＢａｎｋ寄託番号  ＮＭ＿０１２２３８およびＮＰ＿０３６３７０（またはＡＦ０８３１０６））ならびにＳＩＲＴ２（ＧｅｎＢａｎｋ寄託番号  ＮＭ＿０１２２３７、ＮＭ＿０３０５９３、ＮＰ＿０３６３６９、ＮＰ＿０８５０９６およびＡＦ０８３１０７）タンパク質が挙げられる。他のファミリー成員としては、「ＨＳＴ遺伝子」と呼ばれる４つの付加的酵母Ｓｉｒ２−様遺伝子（Ｓｉｒ２の相同体）ＨＳＴ１、ＨＳＴ２、ＨＳＴ３およびＨＳＴ４、ならびに５つの他のヒト相同体  ｈＳＩＲＴ３、ｈＳＩＲＴ４、ｈＳＩＲＴ５、ｈＳＩＲＴ６およびｈＳＩＲＴ７（Brachmann et al. (1995) Genes Dev. 9:2888およびFrye et al. (1999) BBRC 260:273）が挙げられる。好ましいサーチュインは、ＳＩＲＴ２よりＳＩＲＴ１と多くの類似性を共有するもの、すなわち、ｈＳＩＲＴ１、および／またはＳｉｒ２、例えば、ＳＩＲＴ１に存在し、ＳＩＲＴ２に存在しないＮ末端配列の少なくとも一部を有する成員、例えばＳＩＲＴ３が挙げられる。
【００３５】
「ＳＩＲＴ１タンパク質」は、サーチュインデアセチラーゼのｓｉｒ２ファミリーの成員を指す。一実施形態では、ＳＩＲＴ１タンパク質としては、酵母Ｓｉｒ２（ＧｅｎＢａｎｋ寄託番号  Ｐ５３６８５）、線虫Ｓｉｒ−２．１（ＧｅｎＢａｎｋ寄託番号  ＮＰ＿５０１９１２）、ヒトＳＩＲＴ１（ＧｅｎＢａｎｋ寄託番号  ＮＭ＿０１２２３８およびＮＰ＿０３６３７０（またはＡＦ０８３１０６））、ならびにその等価物および断片が挙げられる。別の実施形態では、ＳＩＲＴ１タンパク質としては、ＧｅｎＢａｎｋ寄託番号ＮＰ＿０３６３７０、ＮＰ＿５０１９１２、ＮＰ＿０８５０９６、ＮＰ＿０３６３６９またはＰ５３６８５で記述されるアミノ酸配列からなるか、本質的にそれらからなる配列を含むポリペプチドが挙げられる。ＳＩＲＴ１タンパク質としては、ＧｅｎＢａｎｋ寄託番号ＮＰ＿０３６３７０、ＮＰ＿５０１９１２、ＮＰ＿０８５０９６、ＮＰ＿０３６３６９またはＰ５３６８５で記述されるアミノ酸配列；１〜約２、３、５、７、１０、１５、２０、３０、５０、７５またはそれ以上の保存的アミノ酸置換を有するＧｅｎＢａｎｋ寄託番号ＮＰ＿０３６３７０、ＮＰ＿５０１９１２、ＮＰ＿０８５０９６、ＮＰ＿０３６３６９またはＰ５３６８５で記述されるアミノ酸配列；ＧｅｎＢａｎｋ寄託番号ＮＰ＿０３６３７０、ＮＰ＿５０１９１２、ＮＰ＿０８５０９６、ＮＰ＿０３６３６９またはＰ５３６８５と少なくとも６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％同一であるアミノ酸配列の全部または一部を含むポリペプチド、ならびにその機能的断片が挙げられる。本発明のポリペプチドとしては、ＧｅｎＢａｎｋ寄託番号ＮＰ＿０３６３７０、ＮＰ＿５０１９１２、ＮＰ＿０８５０９６、ＮＰ＿０３６３６９またはＰ５３６８５の相同体（例えば、オルソログおよびパラログ）、変異体または断片も挙げられる。
【００３６】
本明細書中で用いる場合、「ＳＩＲＴ２タンパク質」、「ＳＩＲＴ３タンパク質」、「ＳＩＲＴ４タンパク質」、「ＳＩＲＴ５タンパク質」、「ＳＩＲＴ６タンパク質」および「ＳＩＲＴ７タンパク質」は、特に、約２７５アミノ酸保存触媒ドメインで、ＳＩＲＴ１タンパク質と騒動である、他の哺乳動物の、例えばヒトのサーチュインデアセチラーゼタンパク質を指す。例えば「ＳＩＲＴ３タンパク質」は、ＳＩＲＴ１タンパク質と相同であるサーチュインデアセチラーゼタンパク質ファミリーの一成員を指す。一実施形態では、ＳＩＲＴ３タンパク質としては、ヒトＳＩＲＴ３（ＧｅｎＢａｎｋ寄託番号ＡＡＨ０１０４２、ＮＰ＿０３６３７１またはＮＰ＿００１０１７５２４）およびマウスＳＩＲＴ３（ＧｅｎＢａｎｋ寄託番号ＮＰ＿０７１８７８）タンパク質、ならびにその等価物および断片が挙げられる。別の実施形態では、ＳＩＲＴ３タンパク質としては、ＧｅｎＢａｎｋ寄託番号ＡＡＨ０１０４２、ＮＰ＿０３６３７１、ＮＰ＿００１０１７５２４またはＮＰ＿０７１８７８で記述されるアミノ酸配列からなるか、または本質的にそれらからなる配列を含むポリペプチドが挙げられる。ＳＩＲＴ３タンパク質としては、ＧｅｎＢａｎｋ寄託番号ＡＡＨ０１０４２、ＮＰ＿０３６３７１、ＮＰ＿００１０１７５２４またはＮＰ＿０７１８７８で記述されるアミノ酸配列；１〜約２、３、５、７、１０、１５、２０、３０、５０、７５またはそれ以上の保存的アミノ酸置換を有するＧｅｎＢａｎｋ寄託番号ＡＡＨ０１０４２、ＮＰ＿０３６３７１、ＮＰ＿００１０１７５２４またはＮＰ＿０７１８７８で記述されるアミノ酸配列；ＧｅｎＢａｎｋ寄託番号ＡＡＨ０１０４２、ＮＰ＿０３６３７１、ＮＰ＿００１０１７５２４またはＮＰ＿０７１８７８と少なくとも６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％同一であるアミノ酸配列の全部または一部を含むポリペプチド、ならびにその機能的断片が挙げられる。本発明のポリペプチドとしては、ＧｅｎＢａｎｋ寄託番号ＡＡＨ０１０４２、ＮＰ＿０３６３７１、ＮＰ＿００１０１７５２４またはＮＰ＿０７１８７８の相同体（例えば、オルソログおよびパラログ）、変異体または断片も挙げられる。一実施形態では、ＳＩＲＴ３タンパク質としては、ミトコンドリアマトリックス・プロセシングペプチダーゼ（ＭＰＰ）および／またはミトコンドリア中間体ペプチダーゼ（ＭＩＰ）での切断により産生されるＳＩＲＴ３タンパク質の断片が挙げられる。
【００３７】
「全身投与」、「全身的に投与される」、「末梢投与」および「末梢的に投与される」という用語は当該技術分野で承認されており、、患者の身体に進入し、したがって、代謝およびその他の同様の過程に付されるよう、中枢神経系に直接的に投与する以外の、本発明の組成物、治療用または他の物質の投与を指す。
【００３８】
本明細書中で用いるような「互変異性体」という用語は、当該技術分野で承認されており、単結合および隣接二重結合の切替を伴う、水素原子、すなわち陽子の形態的移動を指す。化合物または化合物の部類を記載するために本明細書中で用いられる場合、互変異性体は、化合物の任意の部分または完全化合物、例えば化合物の単一置換基、化合物の多置換基、あるいは例えば完全化合物を包含する。例えば、ヒドロキシル置換ピリジン環（Ａ）を包含する化合物の互変異性体は、ケト−エノール置換環（Ｂ）である：
【化１】
2013509442.tif 000002
【００３９】
「治療薬」という用語は、当該技術分野で承認されており、被験者において局所的にまたは全身的に作用する生物学的、生理学的または薬理的に活性な物質である任意の化学部分を指す。当該用語は、疾患の診断、治癒、緩和、処置または防止に、あるいは動物またはヒトにおける望ましい身体的または精神的発達および／または状態の増強に用いるよう意図された任意の物質も意味する。
【００４０】
「治療的効果」という用語は、当該技術分野で承認されており、薬理学的活性物質により引き起こされる動物、特に哺乳動物、さらに特定的にはヒトにおける局所的または全身的効果を指す。「治療的有効量」という語句は、任意の処置に適用可能な合理的利益／危険比で何らかの所望の局所的または全身的効果を生じるような物質の量を意味する。このような物質の治療的有効量は、処置される被験者および疾患状態、被験者の体重および年齢、疾患状態の重症度、投与方法等によって変わり、これらは、当業者により容易に確定され得る。例えば、本明細書中に記載されるある組成物は、このような処置に適用可能な合理的利益／危険比で所望の効果を生じるのに十分な量で投与され得る。
【００４１】
症状または疾患を「処置すること」は、当該症状または疾患の少なくとも１つの症候を治癒すること、ならびに改善することを指す。
【００４２】
「視覚障害」という用語は視力低下を指し、これは、しばしば、処置（例えば外科手術）に際して、単に部分的に可逆的または不可逆的である。特に重症の視覚障害は、「盲目」または「視力喪失」と呼ばれ、これは、視力の完全喪失、補正レンズで改善され得ない２０／２００より悪い視力、あるいは直径２０度（半径１０度）未満の視野を指す。
２．サーチュイン調節因子
【００４３】
一態様において、本発明は、広範な種々の疾患および障害、例えば老化またはストレスに関連する疾患または障害、糖尿病、肥満症、神経変性疾患、眼疾患および障害、心臓血管性疾患、血液凝固障害、炎症、癌および／または潮紅等を処置し、および／または防止するための新規のサーチュイン調節化合物を提供する。サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増大するサーチュイン調節化合物は、ミトコンドリア活性増大から利益を得る被験者における疾患または障害を処置するために、筋肉性能を増強するために、筋肉ＡＴＰレベルを増大するために、あるいは低酸素症または虚血に関連した筋組織損傷を処置するかまたは防止するためにも用いられ得る。本明細書中に開示される他の化合物は、本明細書中に開示される医薬組成物および／または１つ以上の方法に用いるのに適している。
【００４４】
一実施形態では、本発明は、構造式（Ｉ）：
【化２】
2013509442.tif 000003
（式中、Ｚ１およびＺ２は、それぞれ独立して、ＮおよびＣＲから選択され、この場合、
Ｚ１およびＺ２の少なくとも一方はＣＲであり；
Ｒは、それぞれ独立して、水素、ハロ、−ＯＨ、−Ｃ≡Ｎ、フルオロ置換Ｃ１−Ｃ２アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ２）フルオロ置換アルキル、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ２）フルオロ置換アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３）、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３）および−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３）から選択され；
Ｗは、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−および−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ６）−から選択され；
Ｒ６は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびフルオロ置換Ｃ１−Ｃ４アルキルから選択されるか、あるいは同一炭素元素と結合される２つのＲ６は共に＝Ｏを形成し；
Ｒ１は、炭素環および複素環から選択され、この場合、Ｒ１は、ハロ、−Ｃ≡Ｎ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、＝Ｏ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フルオロ置換Ｃ１−Ｃ２アルキル、−Ｏ−Ｒ３、−Ｓ−Ｒ３、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３）、−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３）、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３）および−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３）から独立して選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、Ｒ１がフェニルである場合、Ｒ１は、−Ｏ−（飽和複素環）、−Ｏ−（フルオロ置換飽和複素環）、Ｃ１−Ｃ４アルキル−置換飽和複素環、３，４−メチレンジオキシ、フルオロ置換３，４−メチレンジオキシ、３，４−エチレンジオキシまたはフルオロ置換３，４−エチレンジオキシでも置換されていてもよく；
Ｒ２は、炭素環および複素環から選択され、この場合、Ｒ２は、ハロ、−Ｃ≡Ｎ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ２フルオロ置換アルキル、−Ｏ−Ｒ３、−Ｓ−Ｒ３、−ＳＯ２−Ｒ３、＝Ｏ、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３）、−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３）、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３）、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３）、−Ｏ−フェニル、フェニルおよび第二複素環から独立して選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、Ｒ２がフェニルである場合、Ｒ２は、−Ｏ−（飽和複素環）、３，４−メチレンジオキシ、フルオロ置換３，４−メチレンジオキシ、３，４−エチレンジオキシまたはフルオロ置換３，４−エチレンジオキシでも置換されていてもよく、ここで、Ｒ２の任意のフェニル、飽和複素環または第二複素環置換基は、ハロ、−Ｃ≡Ｎ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、フルオロ置換Ｃ１−Ｃ２アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ２）フルオロ置換アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ２）フルオロ置換アルキル、−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよび−Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）２アルキルで置換されていてもよく；、
Ｒ３は、それぞれ独立して、水素および−Ｃ１−Ｃ４アルキルから選択されるか；あるいは
２つのＲ３は、それらが結合される窒素原子と共に、Ｎ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２およびＯから選択される１つの追加のヘテロ原子を含んでいてもよい４〜８員飽和複素環を形成し、この場合；
Ｒ３がアルキルである場合、アルキルは、−ＯＨ、フルオロ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）および−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）２から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく；
２つのＲ３は、それらが結合される窒素原子と共に、４〜８員飽和複素環を形成する場合、飽和複素環は、任意の炭素原子の位置で、−ＯＨ、−Ｃ１−Ｃ４アルキル、フルオロ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）または−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）２で置換されていてもよく；任意の置換可能窒素原子の位置で、水素、−Ｃ１−Ｃ４アルキル、フルオロ置換Ｃ１−Ｃ４アルキルまたは−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＨ３で置換されていてもよく；
ｐは、１、２または３であり；
Ｘ２は、−Ｃ（＝Ｏ）−†、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ†、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＲ４Ｒ５−†、−Ｓ（＝Ｏ）−†、−Ｓ（＝Ｏ）２−†、−Ｓ（＝Ｏ）−ＣＲ４Ｒ５−†、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＲ４Ｒ５−†、−Ｃ（＝Ｓ）−†、−Ｃ（＝Ｓ）−ＣＲ４Ｒ５−†、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−†、−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＨ−†、−Ｓ（＝Ｏ）−ＮＨ−†、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−†、−ＣＲ４Ｒ５−ＮＨ−†、−Ｃ（＝ＮＲ４）−ＮＨ−†、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＲ４Ｒ５−†、−ＣＲ４Ｒ５−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−†、−ＣＲ４Ｒ５−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＨ−†、−ＣＲ４Ｒ５−Ｓ（Ｏ）−ＮＨ−†、−ＣＲ４Ｒ５−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−†、−ＣＲ４Ｒ５−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−†および−ＣＲ４Ｒ５−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−†から選択され、ここで、
†は、Ｘ２がＲ１と結合される場合を表し；
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＣＦ３および（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−ＣＦ３から選択される）
により表される化合物、互変異性体またはその塩を提供する。
【００４５】
構造式（Ｉ）の化合物は、構造式（ＩＩ）：
【化３】
2013509442.tif 000004
（式中、Ｒ１０はＣ１−Ｃ４アルキルである）
により表される。
【００４６】
構造式（Ｉ）の化合物は、構造式（ＩＩＩ）：
【化４】
2013509442.tif 000005
（式中、Ｒ１は複素環および脂肪族炭素環から選択される）
によっても表され得る。
【００４７】
一実施形態では、本発明は、構造式（ＩＶ）：
【化５】
2013509442.tif 000006
（式中、Ｚ１およびＺ２は、それぞれ独立して、ＮおよびＣＲから選択され、この場合、
Ｚ１およびＺ２の少なくとも一方はＣＲであり；
Ｒは、それぞれ独立して、水素、ハロ、−ＯＨ、−Ｃ≡Ｎ、フルオロ置換Ｃ１−Ｃ２アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ２）フルオロ置換アルキル、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ２）フルオロ置換アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３）、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３）および−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３）から選択され；
Ｒ１１はハロゲンから選択され、Ｒ１２は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびフルオロ置換Ｃ１−Ｃ４アルキルから選択され；
Ｒ６は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびフルオロ置換Ｃ１−Ｃ４アルキルから選択されるか、あるいは同一炭素元素と結合される２つのＲ６は共に＝Ｏを形成し；
Ｒ１は、炭素環および複素環から選択され、この場合、Ｒ１は、ハロ、−Ｃ≡Ｎ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、＝Ｏ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フルオロ置換Ｃ１−Ｃ２アルキル、−Ｏ−Ｒ３、−Ｓ−Ｒ３、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３）、−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３）、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３）および−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３）から独立して選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、Ｒ１がフェニルである場合、Ｒ１は、−Ｏ−（飽和複素環）、−Ｏ−（フルオロ置換飽和複素環）、Ｃ１−Ｃ４アルキル−置換飽和複素環、３，４−メチレンジオキシ、フルオロ置換３，４−メチレンジオキシ、３，４−エチレンジオキシまたはフルオロ置換３，４−エチレンジオキシでも置換されていてもよく；
Ｒ２は、炭素環および複素環から選択され、この場合、Ｒ２は、ハロ、−Ｃ≡Ｎ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ２フルオロ置換アルキル、−Ｏ−Ｒ３、−Ｓ−Ｒ３、−ＳＯ２−Ｒ３、＝Ｏ、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３）、−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３）、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３）、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３）、−Ｏ−フェニル、フェニルおよび第二複素環から独立して選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、Ｒ２がフェニルである場合、Ｒ２は、−Ｏ−（飽和複素環）、３，４−メチレンジオキシ、フルオロ置換３，４−メチレンジオキシ、３，４−エチレンジオキシまたはフルオロ置換３，４−エチレンジオキシでも置換されていてもよく、ここで、Ｒ２の任意のフェニル、飽和複素環または第二複素環置換基は、ハロ、−Ｃ≡Ｎ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、フルオロ置換Ｃ１−Ｃ２アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ２）フルオロ置換アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ２）フルオロ置換アルキル、−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよび−Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）２アルキルで置換されていてもよく；、
Ｒ３は、それぞれ独立して、水素および−Ｃ１−Ｃ４アルキルから選択されるか；あるいは
２つのＲ３は、それらが結合される窒素原子と共に、Ｎ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２およびＯから選択される１つの追加のヘテロ原子を含んでいてもよい４〜８員飽和複素環を形成し、この場合；
Ｒ３がアルキルである場合、アルキルは、−ＯＨ、フルオロ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）および−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）２から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく；
２つのＲ３が、それらが結合される窒素原子と共に、４〜８員飽和複素環を形成する場合、飽和複素環は、任意の炭素原子の位置で、−ＯＨ、−Ｃ１−Ｃ４アルキル、フルオロ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）または−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）２で置換され；任意の置換可能窒素原子の位置で、水素、−Ｃ１−Ｃ４アルキル、フルオロ置換Ｃ１−Ｃ４アルキルまたは−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＨ３で置換されていてもよく；
ｐは、１、２または３であり；
Ｘ２は、−Ｃ（＝Ｏ）−†、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ†、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＲ４Ｒ５−†、−Ｓ（＝Ｏ）−†、−Ｓ（＝Ｏ）２−†、−Ｓ（＝Ｏ）−ＣＲ４Ｒ５−†、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＲ４Ｒ５−†、−Ｃ（＝Ｓ）−†、−Ｃ（＝Ｓ）−ＣＲ４Ｒ５−†、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−†、−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＨ−†、−Ｓ（＝Ｏ）−ＮＨ−†、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−†、−ＣＲ４Ｒ５−ＮＨ−†、−Ｃ（＝ＮＲ４）−ＮＨ−†、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＲ４Ｒ５−†、−ＣＲ４Ｒ５−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−†、−ＣＲ４Ｒ５−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＨ−†、−ＣＲ４Ｒ５−Ｓ（Ｏ）−ＮＨ−†、−ＣＲ４Ｒ５−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−†、−ＣＲ４Ｒ５−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−†および−ＣＲ４Ｒ５−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−†から選択され、ここで、
†は、Ｘ２がＲ１と結合される場合を表し；
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＣＦ３および（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−ＣＦ３から選択される）
により表される化合物、互変異性体またはその塩を提供する。
【００４８】
構造式（ＩＶ）により表される化合物は、それぞれハロゲンから選択されるＲ１１およびＲ１２を有し得る。例えば、Ｒ１１およびＲ１２のそれぞれはフッ素であり得る。
【００４９】
別の実施形態では、本発明は、構造式（Ｖ）：
【化６】
2013509442.tif 000007
（式中、Ｚ１およびＺ２は、それぞれ独立して、ＮおよびＣＲから選択され、この場合、
Ｚ１およびＺ２の少なくとも一方はＣＲであり；
Ｒは、それぞれ独立して、水素、ハロ、−ＯＨ、−Ｃ≡Ｎ、フルオロ置換Ｃ１−Ｃ２アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ２）フルオロ置換アルキル、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ２）フルオロ置換アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３）、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３）および−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３）から選択され；
Ｗは、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−および−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ６）−から選択され；
Ｒ６は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびフルオロ置換Ｃ１−Ｃ４アルキルから選択されるか、あるいは同一炭素元素と結合される２つのＲ６は共に＝Ｏを形成し；
Ｒ１は、炭素環および複素環から選択され、この場合、Ｒ１は、ハロ、−Ｃ≡Ｎ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、＝Ｏ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フルオロ置換Ｃ１−Ｃ２アルキル、−Ｏ−Ｒ３、−Ｓ−Ｒ３、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３）、−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３）、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３）および−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３）から独立して選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、Ｒ１がフェニルである場合、Ｒ１は、−Ｏ−（飽和複素環）、−Ｏ−（フルオロ置換飽和複素環）、Ｃ１−Ｃ４アルキル−置換飽和複素環、３，４−メチレンジオキシ、フルオロ置換３，４−メチレンジオキシ、３，４−エチレンジオキシまたはフルオロ置換３，４−エチレンジオキシでも置換されていてもよく；
Ｒ２は、炭素環および複素環から選択され、この場合、Ｒ２は、ハロ、−Ｃ≡Ｎ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ２フルオロ置換アルキル、−Ｏ−Ｒ３、−Ｓ−Ｒ３、−ＳＯ２−Ｒ３、＝Ｏ、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３）、−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３）、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３）、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３）、−Ｏ−フェニル、フェニルおよび第二複素環から独立して選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、Ｒ２がフェニルである場合、Ｒ２は、−Ｏ−（飽和複素環）、３，４−メチレンジオキシ、フルオロ置換３，４−メチレンジオキシ、３，４−エチレンジオキシまたはフルオロ置換３，４−エチレンジオキシでも置換されていてもよく、ここで、Ｒ２の任意のフェニル、飽和複素環または第二複素環置換基は、ハロ、−Ｃ≡Ｎ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、フルオロ置換Ｃ１−Ｃ２アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ２）フルオロ置換アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ２）フルオロ置換アルキル、−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよび−Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）２アルキルで置換されていてもよく；、
Ｒ３は、それぞれ独立して、水素および−Ｃ１−Ｃ４アルキルから選択されるか；あるいは
２つのＲ３は、それらが結合される窒素原子と共に、Ｎ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２およびＯから選択される１つの追加のヘテロ原子を含でいてもよい４〜８員飽和複素環を形成し、この場合；
Ｒ３がアルキルである場合、アルキルは、−ＯＨ、フルオロ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）および−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）２から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく；
２つのＲ３は、それらが結合される窒素原子と共に、４〜８員飽和複素環を形成する場合、飽和複素環が、任意の炭素原子の位置で、−ＯＨ、−Ｃ１−Ｃ４アルキル、フルオロ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）または−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）２で置換され；任意の置換可能窒素原子の位置で、水素、−Ｃ１−Ｃ４アルキル、フルオロ置換Ｃ１−Ｃ４アルキルまたは−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＨ３で置換されていてもよく；
ｐは、１、２または３であり；
Ｒ４およびＲ５は、共に、３〜６員飽和炭素環または複素環を形成する）
により表される化合物、互変異性体またはその塩を提供する。
【００５０】
構造式（Ｖ）により表される化合物に関して、Ｒ４およびＲ５は共に炭素環を形成し得る。例えばＲ４およびＲ５は共に、シクロプロピル環を形成し得る。
【００５１】
さらに別の実施形態では、本発明は、構造式（ＶＩ）：
【化７】
2013509442.tif 000008
（式中、Ｚ１およびＺ２は、それぞれ独立して、ＮおよびＣＲから選択され、この場合、
Ｚ１およびＺ２の少なくとも一方はＣＲであり；
Ｒは、それぞれ独立して、水素、ハロ、−ＯＨ、−Ｃ≡Ｎ、フルオロ置換Ｃ１−Ｃ２アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ２）フルオロ置換アルキル、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ２）フルオロ置換アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３）、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３）および−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３）から選択され；
Ｗは、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−および−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ６）−から選択され；
Ｒ６は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびフルオロ置換Ｃ１−Ｃ４アルキルから選択されるか、あるいは同一炭素元素と結合される２つのＲ６は共に＝Ｏを形成し；
Ｒ１は、炭素環および複素環から選択され、この場合、Ｒ１は、スピロ二環で置換され、Ｒ１は、ハロ、−Ｃ≡Ｎ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、＝Ｏ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フルオロ置換Ｃ１−Ｃ２アルキル、−Ｏ−Ｒ３、−Ｓ−Ｒ３、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３）、−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３）、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３）および−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３）から独立して選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、Ｒ１がフェニルである場合、Ｒ１は、−Ｏ−（飽和複素環）、−Ｏ−（フルオロ置換飽和複素環）、Ｃ１−Ｃ４アルキル−置換飽和複素環、３，４−メチレンジオキシ、フルオロ置換３，４−メチレンジオキシ、３，４−エチレンジオキシまたはフルオロ置換３，４−エチレンジオキシでも置換されていてもよく；
Ｒ２は、炭素環および複素環から選択され、この場合、Ｒ２は、ハロ、−Ｃ≡Ｎ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ２フルオロ置換アルキル、−Ｏ−Ｒ３、−Ｓ−Ｒ３、−ＳＯ２−Ｒ３、＝Ｏ、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３）、−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３）、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３）、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３）、−Ｏ−フェニル、フェニルおよび第二複素環から独立して選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、Ｒ２がフェニルである場合、Ｒ２は、−Ｏ−（飽和複素環）、３，４−メチレンジオキシ、フルオロ置換３，４−メチレンジオキシ、３，４−エチレンジオキシまたはフルオロ置換３，４−エチレンジオキシでも置換されていてもよく、ここで、Ｒ２の任意のフェニル、飽和複素環または第二複素環置換基は、ハロ、−Ｃ≡Ｎ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、フルオロ置換Ｃ１−Ｃ２アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ２）フルオロ置換アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ２）フルオロ置換アルキル、−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよび−Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）２アルキルで置換されていてもよく；、
Ｒ３は、それぞれ独立して、水素および−Ｃ１−Ｃ４アルキルから選択されるか；あるいは
２つのＲ３は、それらが結合される窒素原子と共に、Ｎ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２およびＯから選択される１つの追加のヘテロ原子を含んでいてもよい４〜８員飽和複素環を形成し、この場合；
Ｒ３がアルキルである場合、アルキルは、−ＯＨ、フルオロ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）および−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）２から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく；
２つのＲ３は、それらが結合される窒素原子と共に、４〜８員飽和複素環を形成する場合、飽和複素が、任意の炭素原子の位置で、−ＯＨ、−Ｃ１−Ｃ４アルキル、フルオロ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）または−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）２で置換され；任意の置換可能窒素原子の位置で、水素、−Ｃ１−Ｃ４アルキル、フルオロ置換Ｃ１−Ｃ４アルキルまたは−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＨ３で置換されていてもよく；
ｐは、１、２または３であり；
Ｘ２は、−Ｃ（＝Ｏ）−†、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ†、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＲ４Ｒ５−†、−Ｓ（＝Ｏ）−†、−Ｓ（＝Ｏ）２−†、−Ｓ（＝Ｏ）−ＣＲ４Ｒ５−†、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＲ４Ｒ５−†、−Ｃ（＝Ｓ）−†、−Ｃ（＝Ｓ）−ＣＲ４Ｒ５−†、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−†、−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＨ−†、−Ｓ（＝Ｏ）−ＮＨ−†、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−†、−ＣＲ４Ｒ５−ＮＨ−†、−Ｃ（＝ＮＲ４）−ＮＨ−†、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＲ４Ｒ５−†、−ＣＲ４Ｒ５−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−†、−ＣＲ４Ｒ５−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＨ−†、−ＣＲ４Ｒ５−Ｓ（Ｏ）−ＮＨ−†、−ＣＲ４Ｒ５−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−†、−ＣＲ４Ｒ５−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−†および−ＣＲ４Ｒ５−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−†から選択され、ここで、
†は、Ｘ２がＲ１と結合される場合を表し；
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＣＦ３および（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−ＣＦ３から選択され、、Ｘ２が−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＲ４Ｒ５−†である場合、Ｒ４およびＲ５はさらにまた、共に３〜６員飽和炭素環または複素環を形成し得る）
により表される化合物、互変異性体またはその塩を提供する。
【００５２】
ある実施形態では、構造式（ＶＩ）により表される化合物に関して、Ｘ２が−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＲ４Ｒ５−†である場合、Ｒ４およびＲ５は共に炭素環を形成し得る。例えば、Ｒ４およびＲ５は共に、シクロプロピル環を形成し得る。
【００５３】
構造式（ＶＩ）により表される化合物に関して、スピロ二環は、４−４へテロ二環であり得る。ある実施形態では、４−４へテロ二環は、以下の構造：
【化８】
2013509442.tif 000009
により表される。
【００５４】
ある実施形態では、Ｒ１がスピロ二環で置換される場合、Ｒ１は以下の：
【化９】
2013509442.tif 000010
から選択される。構造式（ＶＩ）により表される化合物は、ピリジルである。ある実施形態では、Ｒ１は、スピロ二環で置換される以下の：
【化１０】
2013509442.tif 000011
である。ある実施形態では、Ｒ１は、以下の：
【化１１】
2013509442.tif 000012
のうちの１つで置換されるピリジルである。
【００５５】
以下の実施形態のそれぞれは、別記しない限り、または構造式の範囲外でない限り、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）または（ＶＩ）のいずれか１つに当てはまる。構造が特定の置換基（例えば、式（ＶＩ）中のＲ１におけるスピロ二環）を必要とする場合、下記の基は、特定の基が結合される適切な部分を表し、したがって、式により必要とされるような化合物中に保持される、と理解されるべきである。
【００５６】
ある実施形態では、Ｗは、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）または−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ６）−である。ある実施形態では、Ｗは、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−および−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ６）−から選択される。
【００５７】
ある実施形態では、Ｒ１は複素環および脂肪族炭素環から選択される。ある実施形態では、Ｒ１は、フェニル以外のアリール、例えばナフチルから選択される。ある実施形態では、Ｒ１は、複素環、例えばへテロアリールから選択される。
【００５８】
ある実施形態では、Ｚ１およびＺ２は、それぞれＣＲ、特にＣＨである。
【００５９】
ある実施形態では、Ｒ６は−Ｈまたは−ＣＨ３であるか、あるいは２つのＲ６は共に＝Ｏである。特定の実施形態では、Ｒ６はそれぞれ−Ｈである。
【００６０】
特定の実施形態では、Ｗ、Ｚ１、Ｚ２およびＲ６は、化合物が以下の構造式のうちのいずれか１つから選択されるよう、選定される：
【化１２】
2013509442.tif 000013
。
【００６１】
ある実施形態では、Ｒ１は、以下から選択される：
【化１３】
2013509442.tif 000014
（式中、Ｒ１は、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、フルオロ置換Ｃ１−Ｃ２アルキル、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３）、−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３）、＝Ｏおよび−Ｏ−Ｒ３から独立して選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい）。このようなある実施形態では、Ｒ１は、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、
【化１４】
2013509442.tif 000015
から独立して選択される１つ以上の基で置換される。
【００６２】
構造式（Ｉ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ１は、以下から選択される：
【化１５】
2013509442.tif 000016
2013509442.tif 000017
2013509442.tif 000018
。
構造式（Ｉ）のさらに特定の実施形態では、Ｒ１は、以下から選択される：
【化１６】
2013509442.tif 000019
。
【００６３】
構造式（Ｉ）の化合物のある実施形態では、Ｒ２は、以下から選択される：
【化１７】
2013509442.tif 000020
（式中、Ｒ２は、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３）、Ｃ１−Ｃ２フルオロ置換アルキル、−Ｏ−Ｒ３、−ＳＯ２−Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３）および−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３）から独立して選択される１つ以上の基で置換されていてもよい。このようなある実施形態では、Ｒ２は、＝Ｏ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＣＦ２Ｈ、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、
【化１８】
2013509442.tif 000021
【化１９】
2013509442.tif 000022
【化２０】
2013509442.tif 000023
から独立して選択される１つ以上の基で置換されていてもよい。
【００６４】
特定の実施形態では、Ｒ２は、以下から選択される：
【化２１】
2013509442.tif 000024
2013509442.tif 000025
さらに特定の実施形態では、Ｒ２は、以下から選択される：
【化２２】
2013509442.tif 000026
【００６５】
ある実施形態では、Ｘ２は−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−†である。
【００６６】
ある実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｗ、Ｘ２、Ｚ１およびＺ２は、上記の特定の値のうちの１、２、３、４、５または６つを有するよう選定される。例えば、Ｗ、Ｒ６、Ｚ１およびＺ２は、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−†のようなＸ２および上記のＲ１およびＲ２に関して示された特定の構造のうちのいずれかと組合せて、上記で示された６つの具体的構造式のうちの１つを、有するよう選定され得る。
【００６７】
下記の実施形態は、構造式（Ｉ）〜（ＶＩ）のいずれかの化合物に当てはまる。
【００６８】
本発明の化合物、例えば本発明の新規の化合物も、本明細書中に記載される方法に用いられ得る。
【００６９】
本明細書中に記載される化合物およびその塩は、対応する水和物（例えば、半水和物、一水和物、二水和物、三水和物、四水和物）ならびに溶媒和物としても存在し得る。溶媒和物および水和物の調製のための適切な溶媒は、一般的に、当業者により選択され得る。
【００７０】
化合物およびその塩は、非晶質または結晶（例えば、共結晶および多形）形態で存在し得る。
【００７１】
本発明のサーチュイン調節化合物は、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性、特にサーチュインタンパク質のデアセチラーゼ活性を有益に調節する。
【００７２】
上記の特性とは別個に、またはそのほかに、本発明のある種のサーチュイン調節化合物は、以下の活性のうちの１つ以上を実質的に有さない：サーチュインタンパク質（例えば、ＳＩＲＴ１および／またはＳＩＲＴ３タンパク質）の脱アセチル化活性を調整するために有効である化合物の濃度での、ＰＩ３−キナーゼの抑制、アルドレダクターゼの抑制、チロシンキナーゼの抑制、ＥＧＦＲチロシンキナーゼのトランス活性化、冠動脈拡張、または鎮痙活性。
【００７３】
アルキル基は、直鎖または分枝鎖炭化水素であって、これは完全に飽和される。典型的には、直鎖または分枝鎖アルキル基は、１〜約２０、好ましくは１〜約１０個の炭素原子を有する。直鎖および分枝鎖アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ペンチルおよびオクチルが挙げられる。Ｃ１〜Ｃ４直鎖または分枝鎖アルキル基は、「低級アルキル」基としても言及される。
【００７４】
「炭素環」および「炭素環式」という用語は、本明細書中で用いる場合、環の各原子が炭素である飽和または不飽和環を指す。炭素環式としては、５〜７員単環式および８〜１２員二環式環が挙げられる。二環式炭素環の各環は、飽和、不飽和および芳香族環から選択され得る。例示的な実施形態では、芳香族環、例えばフェニルは、飽和または不飽和環、例えばシクロヘキサン、シクロペンタンまたはシクロヘキセンと縮合され得る。飽和、不飽和および芳香族二環式環の任意の組合せは、原子価が許す場合、炭素環式の定義に含まれる。炭素環の例としては、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、アダマンチル、フェニルおよびナフチルが挙げられる。
【００７５】
シクロアルキル基は、完全に飽和される炭素環である。シクロアルキル基の例としては、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ［２，２，１］ヘプタニルおよびアダマンチルが挙げられる。
【００７６】
「複素環」および「複素環式」という用語は、本明細書中で用いる場合、例えばＮ、ＯおよびＳ原子から選択される１つ以上のヘテロ原子を含む飽和または不飽和環を指す。複素環としては、４〜７員単環式および８〜１２員二環式環が挙げられる。二環式複素環の各環は、飽和、不飽和および芳香族環から選択され得る。例示的な実施形態では、芳香族環、タトフェニルは、飽和または不飽和環、タトシクロヘキサン、シクロペンタンまたはシクロヘキセンと縮合され得る。「ヘテロシクリル」および「複素環式」という用語は、２つ以上の炭素またはヘテロ原子が２つの隣接環と共通である２つ以上の環式環を有する多環式環系も包含し、この場合、環のうちの少なくとも１つは複素環式であり、例えば他の環式環は、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリールおよび／またはへテロシクロアルキルであり得る。ヘテロシクリル基としては、例えばピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、モルホリン、ラクトンおよびラクタムが挙げられる。
【００７７】
「ヘテロアリール」という用語は、置換または非置換芳香族単環構造、好ましくは５〜７員環、さらに好ましくは５〜６員環を包含し、その環構造は、少なくとも１つのヘテロ原子、好ましくは１〜４個のヘテロ原子、さらに好ましくは１または２個のヘテロ原子を包含する。「ヘテロアリール」という用語は、２つ以上の炭素またはヘテロ原子が２つの隣接環と共通である２つ以上の環式環を有する多環式環系も包含し、この場合、環のうちの少なくとも１つはヘテロ芳香族であり、例えば他の環式環はシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリールおよび／またはへテロシクリルであり得る。ヘテロアリール基としては、例えばピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジンおよびピリミジン等が挙げられる。
【００７８】
単環式環としては、５〜７員アリールまたはへテロアリール、３〜７員シクロアルキルおよび５〜７員非芳香族ヘテロシクリルが挙げられる。単環式基の例としては、置換または非置換複素環または炭素環、タトチアゾリル、オキサゾリル、オキサジニル、チアジニル、ジチアニル、ジオキサニル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、フラニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、ピラニル、テトラゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、ピリジニル、ピロリル、ジヒドロピロリル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリミジニル、モルホリニル、テトラ広度チオフェニル、チオフェニル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘプタニル、アゼチジニル、オキセタニル、チイラニル、オキシラニル、アジリジニルおよびチオモルホリニルが挙げられる。
【００７９】
芳香族（アリール）基としては、炭素環式芳香族基、例えばフェニル、ナフチルおよびアントラシル、ならびにヘテロアリール基、例えばイミダゾリル、チエニル、フリル、ピリジル、ピリミジル、ピラニル、ピラゾリル、ピロリル、ピラジニル、チアゾリル、オキサゾリルおよびテトラゾリルが挙げられる。芳香族基は、炭素環式芳香族環またはへテロアリール環が１つ以上の他のヘテロアリール環と縮合される縮合多環式芳香族環系も包含する。例としては、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、インドリル、キノリニル、ベンゾチアゾール、ベンズオキサゾール、ベンズイミダゾール、キノリニル、イソキノリニルおよびイソインドリルが挙げられる。
【００８０】
「スピロ二環」は、厳密には１つの原子が二環の各環と共通である二環を指す。スピロ二環の２つの環のそれぞれは、３〜７員環から選択され得る。例えば、スピロ二環は、そのそれぞれが４員を有する２つの環、すなわち４−４スピロ二環を有し得る。この部類の例示的構造としては、
【化２３】
2013509442.tif 000027
が挙げられる。他の例では、スピロ二環は、異なる数の成員、例えば４−６、５−６、６−７の２つの環を有する。スピロ二環は、１つ以上のヘテロ原子、例えばＯ、ＮまたはＳを包含し、これはスピロ二環中に存在し得る。スピロ二環は、１つ以上の置換基で置換され得る。置換基の例としては、＝Ｏ、ハロおよびアルキル、あるいは本明細書中に記載される他の基に関して列挙される置換基のうちの別の基が挙げられる。別記しない限り、スピロ二環は飽和される。
【００８１】
フルオロ置換は、１個のフルオロ置換基からペルフルオロ置換までを包含する。フルオロ置換Ｃ１〜Ｃ２アルキルの例としては、−ＣＦＨ２、ＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨＦＣＨ３および−ＣＦ２ＣＨＦ２が挙げられる。ペルフルオロ置換Ｃ１〜Ｃ２アルキルとしては、例えば−ＣＦ３および−ＣＦ２ＣＦ３が挙げられる。
【００８２】
本発明により予測される置換基および変数の組合せは、安定化合物の生成を生じるものだけである。本明細書中で用いる場合、「安定な」という用語は、製造を可能にするのに十分な安定性を保有する、本明細書中に上述される目的のために有用であるのに十分な期間、化合物の統合性を保持する化合物を指す。
【００８３】
本明細書中に開示される化合物は、部分的におよび完全に重水素化される変異体も包含する。ある実施形態では、重水素化変異体は、動態試験のために用いられ得る。このような重水素化原子が存在する部位を、当業者は選択し得る。
【００８４】
本明細書中に記載されるサーチュイン調節化合物の塩、特に薬学上許容可能な塩も、本発明に含まれる。十分に酸性の、十分に塩基性の、またはその両方である官能基を保有する本発明の化合物は、多数の無機塩基、ならびに無機および有機酸のいずれかと反応して、塩を生成し得る。代替的には、固有に投入される化合物、例えば第四級窒素を有するものは、適切な対イオン（例えばハロゲン化物、例えば臭化物、塩化物またはフッ化物、特に臭化物）と塩を形成し得る。
【００８５】
酸付加塩を生成するために一般に用いられる酸は、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸等、ならびに有機酸、例えばｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、ｐ−ブロモフェニル−スルホン酸、カルボン酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、酢酸等である。このような塩の例としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、蟻酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４−ジオン酸塩、ヘキシン−１，６−ジオン酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、ガンマヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、マンデル酸塩等が挙げられる。
【００８６】
塩基付加塩としては、無機塩基に由来するもの、例えばアンモニウムまたはアルカリまたはアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩等が挙げられる。したがって、本発明の塩を調製するのに有用なこのような塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、炭酸カリウム等が挙げられる。
【００８７】
別の実施形態によれば、本発明は、上記サーチュイン調節化合物の製造方法を提供する。化合物は、慣用的技法を用いて合成され得る。これらの化合物は、容易に入手可能な出発材料から都合よく合成されるのが有益である。
【００８８】
本明細書中に記載されるサーチュイン調節化合物を合成するのに有用な合成化学変換および方法は当該技術分野で既知であり、例としては、例えばR. Larock, Comprehensive organic Transformations (1989)；T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in organic Synthesis, 2d.  Ed. (1991)；L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for organic Synthesis (1994)；およびL. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for organic Synthesis (1995)に記載されたものが挙げられる。例示的な実施形態では、サーチュイン調節化合物は、細胞の細胞膜を横断し得る。例えば、化合物は、少なくとも約２０％、５０％、７５％、８０％、９０％または９５％の細胞透過率を有し得る。
【００８９】
本明細書中に記載されるサーチュイン調節化合物は、以下の特質のうちの１つ以上も有し得る：化合物は細胞または被験者に対して本質的に非毒性であり得る；サーチュイン調節化合物は有機分子であるか、あるいは２０００ａｍｕ以下、１０００ａｍｕ以下の小分子であり得る；化合物は、少なくとも約３０日、６０日、１２０日、６ヶ月または１年という正常大気条件下での半減期を有し得る；化合物は、少なくとも約３０日、６０日、１２０日、６ヶ月または１年という溶液中での半減期を有し得る；サーチュイン調節化合物は、レスベラトロールより溶液中で、少なくとも換算計数で約５０％、２倍、５倍、１０倍、３０倍、５０倍または１００倍安定であり得る；サーチュイン調節化合物は、ＤＮＡ修復因子Ｋ固有７０の脱アセチル化を促進し得る；サーチュイン調節化合物は、ＲｅｌＡ／ｐ６５の脱アセチル化を促進し得る；化合物は、全身代謝回転速度を増大し、ＴＮＦ誘導性アポトーシスに対する細胞の感受性を増強し得る。
【００９０】
ある実施形態では、サーチュイン調節化合物は、サーチュインのデアセチラーゼ活性を調整するのに有効な濃度で、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）クラスＩ、ＨＤＡＣクラスＩＩまたはＨＤＡＣ  ＩおよびＩＩを抑制する任意の実質的能力を有さない。例えば、好ましい実施形態では、サーチュイン調節化合物はサーチュイン活性化化合物であり、、ＨＤＡＣ  Ｉおよび／またはＨＤＡＣ  ＩＩの抑制に関するＥＣ５０の少なくとも５分の１より低い、好ましくは少なくとも１０分の１、１００分の１、または１０００分の１でさえあるサーチュインデアセチラーゼ活性を活性化するためのＥＣ５０を有するよう選択される。ＨＤＡＣ  Ｉおよび／またはＨＤＡＣ  ＩＩ活性を検定するための方法は、当該技術分野で周知であり、このような検定を実施するためのキットは商業的に購入され得る。例えば、BioVision, Inc. (Mountain View, CA; world wide web at biovision.com)およびThomas Scientific (Swedesboro, NJ; world wide web at tomassci.com)を参照されたい。
【００９１】
ある実施形態では、サーチュイン調節化合物は、サーチュイン相同体を調整する任意の実質的能力を有さない。一実施形態では、ヒト・サーチュインタンパク質の活性因子は、ヒト・サーチュインのデアセチラーゼ活性を活性化するために（例えばin vivoで）有効な濃度で、下等真核生物、特に酵母またはヒト病原体からのサーチュインタンパク質を活性化する任意の実質的能力を有し得ない。例えばサーチュイン活性化化合物は、酵母サーチュイン、例えばＳｉｒ２（例えば、カンジダ、出芽酵母等）を活性化するためのＥＣ５０の少なくとも５分の１、さらに好ましくは少なくとも１０分の１、１００分の１または１０００分の１でさえあるヒト・サーチュイン（例えばＳＩＲＴ１および／またはＳＩＲＴ３）デアセチラーゼを活性化するためのＥＣ５０を有するよう選択され得る。別の実施形態では、下等真核生物、特に酵母またはヒト病原体からのサーチュインタンパク質の阻害剤は、下等真核生物からのサーチュインタンパク質のデアセチラーゼ活性を抑制するために（例えばin vivoで）有効な濃度で、ヒトからのサーチュインタンパク質を抑制する任意の実質的能力を有さない。例えば、サーチュイン抑制化合物は、酵母サーチュイン、例えばＳｉｒ２（例えば、カンジダ、出芽酵母等）を抑制するためのＩＣ５０の少なくとも５分の１、さらに好ましくは少なくとも１０分の１、１００分の１または１０００分の１でさえあるヒト・サーチュイン（例えばＳＩＲＴ１および／またはＳＩＲＴ３）デアセチラーゼを抑制するためのＩＣ５０を有するよう選択され得る。
【００９２】
ある実施形態では、サーチュイン調節化合物は、１つ以上のサーチュインタンパク質相同体、例えばヒトＳＩＲＴ１、ＳＩＲＴ２、ＳＩＲＴ３、ＳＩＲＴ４、ＳＩＲＴ５、ＳＩＲＴ６またはＳＩＲＴ７のうちの１つ以上を調整する能力を有し得る。一実施形態では、サーチュイン調節化合物は、ＳＩＲＴ１およびＳＩＲＴ３タンパク質の両方を調整する能力を有する。
【００９３】
他の実施形態では、ＳＩＲＴ１調節因子は、ヒトＳＩＲＴ１のデアセチラーゼ活性を調整するために（例えばin vivoで）有効な濃度で、他のサーチュインタンパク質相同体、例えばヒトＳＩＲＴ２、ＳＩＲＴ３、ＳＩＲＴ４、ＳＩＲＴ５、ＳＩＲＴ６またはＳＩＲＴ７のうちの１つ以上を調整する任意の実質的能力を有さない。例えばサーチュイン調節化合物は、ヒトＳＩＲＴ２、ＳＩＲＴ２、ＳＩＲＴ３、ＳＩＲＴ４、ＳＩＲＴ５、ＳＩＲＴ６またはＳＩＲＴ７のうちの１つ以上を調整するためのＥＣ５０の少なくとも５分の１、さらに好ましくは少なくとも１０分の１、１００分の１または１０００分の１でさえあるヒトＳＩＲＴ１デアセチラーゼを調整するためのＥＣ５０を有するよう選択され得る。一実施形態では、ＳＩＲＴ１調節因子は、ＳＩＲＴ３タンパク質を調整する任意の実質的能力を有さない。
【００９４】
他の実施形態では、ＳＩＲＴ３調節因子は、ヒトＳＩＲＴ３のデアセチラーゼ活性を調整するために（例えばin vivoで）有効な濃度で、他のサーチュインタンパク質相同体、例えばヒトＳＩＲＴ１、ＳＩＲＴ２、ＳＩＲＴ４、ＳＩＲＴ５、ＳＩＲＴ６またはＳＩＲＴ７のうちの１つ以上を調整する任意の実質的能力を有さない。例えばサーチュイン調節化合物は、ヒトＳＩＲＴ１、ＳＩＲＴ２、ＳＩＲＴ４、ＳＩＲＴ５、ＳＩＲＴ６またはＳＩＲＴ７のうちの１つ以上を調整するためのＥＣ５０の少なくとも５分の１、さらに好ましくは少なくとも１０分の１、１００分の１または１０００分の１でさえあるヒトＳＩＲＴ３デアセチラーゼを調整するためのＥＣ５０を有するよう選択され得る。一実施形態では、ＳＩＲＴ３調節因子は、ＳＩＲＴ１タンパク質を調整する任意の実質的能力を有さない。
【００９５】
ある実施形態では、サーチュイン調節化合物は、約１０−９Ｍ、１０−１０Ｍ、１０−１１Ｍ、１０−１２Ｍまたはそれ未満のサーチュインタンパク質に対する結合親和性を有し得る。サーチュイン調節化合物は、その基質またはＮＡＤ＋（または他の補因子）に対するサーチュインタンパク質の見掛けのＫｍを、少なくとも約２、３、４、５、１０、２０、３０、５０または１００の換算係数だけ、低減（活性剤）または増大（阻害剤）し得る。ある実施形態では、Ｋｍ値は、本明細書中に記載される質量分光分析を用いて決定される。好ましい活性化化合物は、同一濃度でレスベラトロールにより引き起こされるより大きい程度に、その基質または補因子に対するサーチュインのＫｍを低減し、あるいは、より低い濃度でレスベラトロールにより引き起こされるものと同様のその基質または補因子に対するサーチュインのＫｍを低減する。サーチュイン調節化合物は、少なくとも約２、３、４、５、１０、２０、３０、５０または１００の換算係数だけ、サーチュインタンパク質のＶｍａｘを増大し得る。サーチュイン調節化合物は、約１ｎＭ、約１０ｎＭ未満、約１００ｎＭ未満、約１μＭ未満、約１０μＭ未満、約１００μＭ未満、あるいは約１〜１０ｎＭ、約１０〜１００ｎＭ、約０．１〜１μＭ、約１〜１０μＭまたは約１０〜１００μＭのＳＩＲＴ１および／またはＳＩＲＴ３タンパク質のデアセチラーゼ活性を調整するためのＥＤ５０を有し得る。サーチュイン調節化合物は、細胞検定で、または細胞ベースの検定で測定した場合、少なくとも約５、１０、２０、３０、５０または１００の換算係数だけ、ＳＩＲＴ１および／またはＳＩＲＴ３タンパク質のデアセチラーゼ活性を調整し得る。サーチュイン活性化化合物は、同一濃度のレスベラトロールに比して、少なくとも約１０％、３０％、５０％、８０％、２倍、５倍、１０倍、５０倍または１００倍のサーチュインタンパク質のデアセチラーゼ活性の誘導を引き起こし得る。サーチュイン調節化合物は、ＳＩＲＴ１および／またはＳＩＲＴ３を調整するための値より少なくとも約１０倍、２０倍、３０倍、５０倍であるＳＩＲＴ５を調整するためのＥＤ５０を有し得る。
３．使用例
【００９６】
ある態様では、本発明は、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を調整するための方法、ならびにその使用方法を提供する。
【００９７】
ある実施形態では、本発明は、サーチュイン調節化合物の使用方法であって、サーチュイン調節化合物がサーチュインタンパク質を活性化し、例えばサーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増大する方法を提供する。サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増大するサーチュイン調節化合物は、種々の治療的適用のために、例えば細胞の寿命を増大すること、広範な種々の疾患および障害、例えば老化またはストレスに関連した疾患または障害、糖尿病、肥満症、神経変性疾患、心臓血管性疾患、血液凝固障害、炎症、癌および／または潮紅等を処置し、および／または防止するのに有用であり得る。当該方法は、それを必要とする被験者に、薬学的有効量のサーチュイン調節化合物、例えばサーチュイン活性化化合物を投与することを包含する。
【００９８】
理論と結びつけずに考えると、本発明の活性因子は、サーチュインタンパク質内の同一位置（例えば、活性部位、あるいは活性部位のＫｍまたはＶｍａｘに影響を及ぼす部位）で、サーチュインと相互作用し得る。これが、あるクラスのサーチュイン活性剤および阻害剤が実質的な構造類似性を有し得る理由である、と考えられる。
【００９９】
ある実施形態では、本明細書中に記載されるサーチュイン調節化合物は、単独で、または他の化合物と組合せて用いられ得る。一実施形態では、２つ以上のサーチュイン調節化合物の混合物が、それを必要とする被験者に投与され得る。別の実施形態では、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増大するサーチュイン調節化合物が、以下の化合物のうちの１つ以上とともに投与され得る：レスベラトロール、ブテイン、フィセチン、ピセアタンノールまたはクエルセチン。例示的な実施形態では、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増大するサーチュイン調節化合物は、ニコチン酸と組合せて投与され得る。別の実施形態では、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を減少するサーチュイン調節化合物は、以下の化合物のうちの１つ以上とともに投与され得る：ニコチンアミド（ＮＡＭ）、スラミン；ＮＦ０２３（Ｇタンパク質アンタゴニスト）；ＮＦ２７９（プリン作動性受容体アンタゴニスト）；トロロックス（６−ヒドロキシ−２，５，７，８，テトラメチルクロマン−２−カルボン酸）；（−）−エピガロカテキン（部位３、５、７、３’、４’、５’上にヒドロキシ）；（−）−エピガロカテキンガレート（ヒドロキシ部位５、７、３’、４’、５’および部位３にガレートエステル）；塩化シアニジン（３，５，７，３’，４’−ペンタヒドロキシフラビリウム・クロリド）；塩化デルフィニジン（３，５，７，３’，４’，５’−ヘキサヒドロキシフラビリウム・クロリド）；ミリセチン（カンナビセチン；３，５，７，３’，４’，５’−ヘキサヒドロキシフラボン）；３，７，３’，４’，５’−ペンタヒドロキシフラボン；ゴッシペチン（３，５，７，８，３’，４’−ヘキサヒドロキシフラボン）、シルチノール；およびスプリトミシン。さらに別の実施形態では、種々の疾患、タト癌、糖尿病、神経変性疾患、心臓血管性疾患、血液凝固、炎症、潮紅、肥満症、老化、ストレス等の処置または防止のために、１つ以上のサーチュイン調節化合物が、１つ以上の治療薬とともに投与され得る。種々の実施形態において、サーチュイン調節化合物を含む組合せ療法は、（１）１つ以上の治療薬（例えば、本明細書中に記載される１つ以上の治療薬）と組合せて１つ以上のサーチュイン調節化合物を含む医薬組成物；ならびに（２）1つ以上のサーチュイン調節化合物と、１つ以上の治療薬との同時投与であって、サーチュイン調節化合物および治療薬が同一処方物中に処方されていない（が、しかし、同一キットまたは包装内、例えばブリスターパックまたは他の多小室包装内に存在し；連結され、別々に密封された容器（例えば箔製小袋）で、使用者により分離され得る容器内；あるいはサーチュイン調節化合物（単数または複数）および他の治療薬（単数または複数）が別個の容器中に存在するキット内に存在し得る）同時投与を指す。別個の処方物を用いる場合、サーチュイン調節化合物は、別の治療薬の投与と、同一投与、断続的投与、時差的投与、投与前または投与後の投与、あるいはその組合せで投与され得る。
【０１００】
ある実施形態では、サーチュイン調節化合物を用いて疾患または障害を低減し、防止し、または処置するための方法は、ヒトＳＩＲＴ１、ＳＩＲＴ２および／またはＳＩＲＴ３、あるいはその相同体のようなサーチュインのタンパク質レベルを増大することも包含し得る。タンパク質レベルの増大は、サーチュインをコードする核酸の１つ以上のコピーを細胞中に導入することにより達成され得る。例えば、サーチュインのレベルは、サーチュインをコードする核酸を哺乳動物細胞中に導入することにより増大され、例えばGenBank寄託番号ＮＰ_０３６３７０で記述されるアミノ酸配列をコードする核酸を導入することによりＳＩＲＴ１のレベルを増大し、および／またはGenBank寄託番号ＡＡＨ０１０４２で記述されるアミノ酸配列をコードする核酸を導入することによりＳＩＲＴ３のレベルを増大する。
【０１０１】
サーチュインのタンパク質レベルを増大するために細胞中に導入される核酸は、サーチュインの配列と少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９８％または９９％同一であるタンパク質、例えばＳＩＲＴ１、および／またはＳＩＲＴ３タンパク質をコードし得る。例えば、当該タンパク質をコードする核酸は、ＳＩＲＴ１（例えばGenBank寄託番号ＮＭ_０１２２３８）および／またはＳＩＲＴ３（例えば、GenBank寄託番号ＢＣ００１０４２）タンパク質をコードする核酸と、少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９８％または９９％同一であり得る。核酸は、好ましくは緊縮ハイブリダイゼーション条件下で、野生型サーチュイン、例えばＳＩＲＴ１および／またはＳＩＲＴ３タンパク質をコードする核酸とハイブリダイズする核酸でもあり得る。緊縮ハイブリダイゼーション条件は、ハイブリダイゼーションおよび６５℃で０．２×ＳＳＣ中での洗浄を包含し得る。野生型サーチュインタンパク質、例えば野生型サーチュインの断片であるタンパク質と異なるタンパク質をコードする核酸を用いる場合、タンパク質は、好ましくは、生物学的に活性であり、例えば、脱アセチル化が可能である。生物学的に活性であるサーチュインの部分を細胞中で発現することだけが必要である。例えば、GenBank寄託番号ＮＰ_０３６３７０を有する野生型ＳＩＲＴ１と異なるタンパク質は、好ましくは、そのコア構造を含有する。コア構造は、時として、GenBank寄託番号ＮＰ_０３６３７０のアミノ酸６２〜２９３を指し、これは、GenBank寄託番号ＮＭ_０１２２３８のヌクレオチド２３７〜９３２によりコードされ、ＮＡＤ結合ならびに基質結合ドメインを包含する。ＳＩＲＴ１のコアドメインは、GenBank寄託番号ＮＰ_０３６３７０のおよそアミノ酸２６１〜４４７（これは、GenBank寄託番号ＮＭ_０１２２３８のヌクレオチド７７７〜１５３２によりコードされる）；GenBank寄託番号ＮＰ_０３６３７０のおよそアミノ酸２５４〜４９５（これは、GenBank寄託番号ＮＭ_０１２２３８のヌクレオチド８１３〜１５３８によりコードされる）も指す。タンパク質が生物学的機能、例えば脱アセチル化を保持するか否かは、当該技術分野で既知の方法に従って確定され得る。
【０１０２】
ある実施形態では、サーチュイン調節化合物を用いて疾患または障害を低減し、防止し、または処置するための方法は、ヒトＳＩＲＴ１、ＳＩＲＴ２および／またはＳＩＲＴ３、あるいはその相同体のようなサーチュインのタンパク質レベルを低減することも包含し得る。サーチュインタンパク質レベルの低減は、当該技術分野で既知の方法に従って達成され得る。例えば、サーチュインに対して標的にされるｓｉＲＮＡ、アンチセンス核酸またはリボザイムが、細胞中で発現され得る。優性陰性サーチュイン突然変異体、例えば脱アセチル化し得ない突然変異体も、用いられ得る。例えば、Luo et al. (2001) Cell 107:137に記載されたＳＩＲＴ１の突然変異体Ｈ３６３Ｙが、用いられ得る。
【０１０３】
サーチュインタンパク質レベルを調整するための方法は、サーチュインをコードする遺伝子の転写を調整するための方法、対応するｍＲＮＡを安定化／脱安定化するための方法、ならびに当該技術分野で既知の他の方法も包含する。
老化／ストレス
【０１０４】
一実施形態では、本発明は、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増大する本発明のサーチュイン調節化合物と細胞を接触させることにより、細胞の寿命を延長し、細胞の増殖能力を延長し、細胞の老化を遅くし、細胞の生存を促し、細胞における細胞老化を遅延し、熱量制限の作用を模倣し、ストレスに対する細胞の耐性を増大し、あるいは細胞のアポトーシスを防止する方法を提供する。例示的な実施形態では、当該方法は、細胞をサーチュイン活性化化合物と接触させることを包含する。
【０１０５】
本明細書中に記載される方法は、細胞、特に一次細胞（すなわち、生物体、例えばヒトから得られる細胞）が細胞培養中で生存し続け得る時間の量を増大するために用いられ得る。胚性幹（ＥＳ）細胞および多能性細胞、ならびにそれから分化する細胞も、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増大して、培養中で長期間、細胞およびその子孫を保持するサーチュイン調節化合物で処置され得る。このような細胞は、例えばex vivo修飾後に、被験者中に移植するためにも用いられ得る。
【０１０６】
一実施形態では、長期間保存されるよう意図された細胞は、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増大するサーチュイン調節化合物で処置され得る。細胞は、懸濁液（例えば血球、血清、生物学的成長培地等）中に、あるいは組織または器官中に存在し得る。例えば、輸血の目的で個体から収集される血液は、長期間血球を保存するためにサーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増大するサーチュイン調節化合物で処置され得る。さらに、法医学目的で用いられるべき血液も、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増大するサーチュイン調節化合物を用いて保存され得る。その寿命を延長するかまたはアポトーシスに対して防御するために処置され得る他の細胞としては、小費のための細胞、例えば非ヒト哺乳動物からの細胞（例えば食肉）または植物細胞（例えば野菜）が挙げられる。
【０１０７】
サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増大するサーチュイン調節化合物は、例えば発生および／または成長過程を変更し、遅らせ、または促すために、哺乳動物、植物、昆虫または微生物における発生および成長期中にも適用され得る。
【０１０８】
別の実施形態では、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増大するサーチュイン調節化合物を用いて、移植または細胞療法のために有用な細胞、例えば固形組織移植片、臓器移植片、細胞懸濁液、幹細胞、骨髄細胞等を処置し得る。細胞または組織は、自家移植片、同種異系移植片、同系移植片または異種移植片であり得る。細胞または組織は、被験者への投与／移植前に、投与／移植と同時に、および／または投与／移植後に、サーチュイン調節化合物で処置され得る。細胞または組織は、ドナー個体からの細胞の除去前に、ドナー個体からの細胞または組織の除去後にex vivoで、あるいはレシピエント中への移植後に、処置され得る。例えばドナーまたはレシピエント個体は、サーチュイン調節化合物で全身的に処置され得るし、あるいはサーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増大するサーチュイン調節化合物で局所的に処置される細胞／組織の小群を有し得る。ある実施形態では、細胞または組織（あるいはドナー／レシピエント個体）は、付加的に、移植片生存を延長するために有用な別の治療薬、例えば免疫抑制薬、サイトカイン、血管形成因子等で処置され得る。
【０１０９】
さらに他の実施形態では、細胞は、例えば、その寿命を増大するかまたはアポトーシスを防止するために、in vivoでサーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増大するサーチュイン調節化合物で処置され得る。例えば、皮膚は、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増大するサーチュイン調節化合物で皮膚または上皮細胞を処置することにより、老化（例えば皺の発生、弾性喪失等）から防御され得る。例示的な実施形態では、皮膚は、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増大するサーチュイン調節化合物を含む医薬または化粧用組成物と接触される。本明細書中に記載される方法に従って処置され得る皮膚の障害または皮膚症状の例としては、炎症、日光障害または自然老化と関連したまたは炎症により引き起こされる障害または疾患が挙げられる。例えば当該組成物は、接触性皮膚炎（例えば刺激性接触性皮膚炎およびアレルギー性接触性皮膚炎）、アトピー性皮膚炎（アレルギー性湿疹としても既知）、光線性角化症、角質化障害（例えば湿疹）、皮膚水疱症（例えば天疱瘡）、剥脱性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、紅斑（例えば、多形紅斑および結節性紅斑）、日光または他の光源により引き起こされる障害、円板状紅斑性狼瘡、皮膚筋炎、乾癬、皮膚癌、ならびに自然老化の作用の防止または処置に有用性を見出す。別の実施形態では、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増大するサーチュイン調節化合物は、例えば第一度、第二度または第三度温熱、化学または電気熱傷を含めた、治癒を促すための創傷および／または熱傷の処置のために用いられ得る。処方物は、皮膚または粘膜組織に、局所的に投与され得る。
【０１１０】
サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増大する１つ以上のサーチュイン調節化合物を含む局所処方物は、予防、例えば化学予防組成物としても用いられ得る。化学予防法に用いられる場合、感受性皮膚は、特定の個体における任意の可視的症状の前に処置される。
【０１１１】
サーチュイン調節化合物は、局所的にまたは全身的に、被験者に送達され得る。一実施形態では、サーチュイン調節化合物は、注射、局所的処方物等により、被験者の組織または器官に局所的に送達される。
【０１１２】
別の実施形態では、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増大するサーチュイン調節化合物は、被験者における細胞老化により誘導されるかまたは増悪される疾患または症状を処置するかまたは防止するために用いられ得る；例えば老化の開始後、被験者の老化速度を低減するための方法；被験者の寿命を延長するための方法；寿命に関連する疾患または症状を処置するかまたは防止するための方法；細胞の増殖能力に関連する疾患または症状を処置するかまたは防止するための方法；ならびに細胞の損傷または死に起因する疾患または症状を処置するかまたは防止するための方法に用いられ得る。ある実施形態では、当該方法は、被験者の寿命を短くする疾患の発生率を低減することにより作用するわけではない。ある実施形態では、方法は、疾患、例えば癌により引き起こされる致死性を低減することにより作用するわけではない。
【０１１３】
さらに別の実施形態では、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増大するサーチュイン調節化合物は、一般的に、その細胞の寿命を増大し、ストレスに対して、および／またはアポトーシスに対してその細胞を防御するために、被験者に投与され得る。本明細書中に記載される化合物で被験者を処置することは、被験者にホルミシス、すなわち生物体に有益である軽度のストレスを施すことと同様であり、その寿命を延長し得る、と考えられる。
【０１１４】
サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増大するサーチュイン調節化合物は、老化、ならびに老化関連結果または疾患、例えば卒中、心疾患、心不全、関節炎、高血圧症およびアルツハイマー病を防止するために、被験者に投与され得る。処置され得る他の症状としては、例えば眼の老化に伴う眼障害、例えば白内障、緑内障および黄斑変性が挙げられる。サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増大するサーチュイン調節化合物は、細胞死から細胞を防御するために、細胞死に伴う疾患、例えば慢性疾患の処置のためにも被験者に投与され得る。例示的疾患としては、神経細胞死、ニューロン機能不全、あるいは筋細胞死または機能不全に関連したもの、例えばパーキンソン病、アルツハイマー病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症および筋ジストロフィー；ＡＩＤＳ；劇症肝炎；脳の変性に関連した疾患、例えばクロイツフェルト・ヤコブ病、色素性網膜炎および小脳変性；骨髄異形成、例えば再生不良性貧血；虚血性疾患、例えば心筋梗塞および卒中；肝疾患、例えばアルコール性肝炎、Ｂ型肝炎およびＣ型肝炎；関節疾患、例えば骨関節炎；アテローム硬化症；脱毛症；紫外線による皮膚への損傷；扁平苔癬；皮膚の萎縮；白内障；ならびに移植片拒絶が挙げられる。細胞死は、外科手術、薬剤療法、化学物質曝露または放射線曝露によっても引き起こされ得る。
【０１１５】
サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増大するサーチュイン調節化合物は、急性疾患、例えば器官または組織に対する損傷に罹患している被験者、例えば卒中または心筋梗塞に罹患している被験者、あるいは脊髄損傷を蒙っている被験者にも投与され得る。サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増大するサーチュイン調節化合物は、アルコール依存症の肝臓を修復するためにも用いられ得る。
心臓血管性疾患
【０１１６】
別の実施形態では、本発明は、それを必要とする被験者に、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増大するサーチュイン調節化合物を投与することにより、心臓血管性疾患を処置するかおよび／または防止するための方法を提供する。
【０１１７】
サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増大するサーチュイン調節化合物を用いて処置されるかまたは防止され得る心臓血管性疾患としては、心筋症または心筋炎；例えば特発性心筋症、代謝性心筋症、アルコール性心筋症、薬剤誘導性心筋症、虚血性心筋症および高血圧性心筋症が挙げられる。主要血管、例えば大動脈、冠動脈、頚動脈、脳動脈、腎動脈、腸骨動脈、大腿動脈および膝窩動脈のアテローム性障害（大血管性疾患）である。処置されるかまたは防止され得る他の血管性疾患としては、血小板凝集、腎細動脈、糸球体細動脈、神経脈管、心細動脈、ならびに眼、腎臓、心臓、ならびに中枢および末梢神経系の関連毛細管床に関連したものが挙げられる。サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増大するサーチュイン調節化合物は、個体の血漿中のＨＤＬレベルを増大するためにも用いられ得る。
【０１１８】
サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増大するサーチュイン調節化合物で処置され得るさらに他の障害としては、例えば冠動脈介入後の再狭窄、ならびに異常レベルの高密度および低密度コレステロールに関連する障害が挙げられる。
【０１１９】
一実施形態では、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増大するサーチュイン調節化合物は、別の心臓血管性作用物質との組合せ療法の一部として投与され得る。一実施形態では、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増大するサーチュイン調節化合物は、抗不整脈薬との組合せ療法の一部として投与され得る。別の実施形態では、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増大するサーチュイン調節化合物は、別の心臓血管性作用物質との組合せ療法の一部として投与され得る。
細胞死／癌
【０１２０】
サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増大するサーチュイン調節化合物は、ある線量の放射線またはある用量の毒素を最近摂取したかかまたは摂取したと思われる被験者に投与され得る。一実施形態では、放射線の線量または毒素の用量は、職業関連または医療手順の一部として摂取され、例えば予防的手段として投与される。別の実施形態では、放射線または毒素曝露は、非意図的に摂取される。このような場合、化合物は、好ましくは、アポトーシスを抑制するための曝露後、できるだけ直ぐに投与され、その後、急性放射線症候群が発症する。
【０１２１】
サーチュイン調節化合物は、癌を処置するかおよび／または防止するためにも用いられ得る。ある実施形態では、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増大するサーチュイン調節化合物は、癌を処置するか、および／または防止するために用いられ得る。熱量制限は、年齢関連性障害、例えば癌の発生を処置するかおよび／または防止するために有用であり得る。サーチュイン調節化合物を用いて処置され得る癌の例は、脳および腎臓の癌；ホルモン依存性癌、例えば乳癌、前立腺癌、精巣癌および卵巣癌；リンパ腫および白血病である。固形腫瘍に関連した癌では、調節化合物は腫瘍に直接投与され得る。血球の癌、例えば白血病は、血流中に、または骨髄中に、調節化合物を投与することにより処置され得る。良性細胞増殖、例えば疣も処置され得る。処置され得る他の疾患としては、自己免疫疾患、例えば全身性紅斑性狼瘡、強皮症および関節炎が挙げられ、この場合、自己免疫細胞は除去されるはずである。ウイルス感染症、例えばヘルペス、ＨＩＶ、アデノウイルスおよびＨＴＬＶ−１関連悪性および良性障害も、サーチュイン調節化合物の投与により処置され得る。代替的には、細胞は、被験者から採取され、ある種の望ましくない細胞、例えば癌細胞を除去するためにex vivoで処置されて、同一のまたは異なる被験者に投与し戻され得る。
【０１２２】
化学療法薬は、抗癌活性を有するような、本明細書中に記載される調節化合物、例えばアポトーシスを誘導する化合物、寿命を低減する化合物、または細胞をストレスに感受性にさせる化合物と同時投与され得る。化学療法薬は、それ自体で、細胞死を誘導するかまたは寿命を低減するかまたはストレスに対する感受性を増大するような、本明細書中に記載されるサーチュイン調節化合物とともに、および／または他の化学療法薬と組合せて用いられ得る。慣用的化学療法薬のほかに、本明細書中に記載されるサーチュイン調節化合物は、ＲＮＡ、ＲＮＡｉまたは他のポリペプチドとともに用いられて、望ましくない細胞増殖に関与する細胞構成成分の発現を抑制し得る。
【０１２３】
サーチュイン調節化合物および慣用的化学療法薬を含む組合せ療法は、当該技術分野で既知の組合せ療法を上回る利点を有するが、それは、当該組合せが慣用的化学療法薬に低投与量でより大きな効果を発揮させるためである。好ましい一実施形態では、化学療法薬、または慣用的化学療法薬の組合せに関する有効用量（ＥＤ５０）は、サーチュイン調節化合物と組合せて用いられる場合、化学療法薬単独に関するＥＤ５０の少なくとも２分の１であり、さらに好ましくは５分の１、１０分の１、または２５分の１でさえある。逆に、このような化学療法薬またはこのような化学療法薬の組合せに関する治療指数（ＴＩ）は、本明細書中に記載されるサーチュイン調節化合物と組合せて用いられる場合、慣用的化学療法薬レジメン単独に関するＴＩの少なくとも２倍、さらに好ましくは５倍、１０倍、または２５倍でさえあり得る。
ニューロン疾患／障害
【０１２４】
ある態様では、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増大するサーチュイン調節化合物は、神経変性疾患、ならびに中枢神経系（ＣＮＳ）、脊髄または末梢神経系（ＰＮＳ）に対する外傷性または機械的損傷に罹患している患者を処置するために用いられ得る。神経変性疾患は、典型的には、ヒト脳の質量および容積の低減を伴い、これは、脳細胞の萎縮および／または死のためであり得るが、老化が原因である健康な人におけるものよりはるかに深刻である。神経変性疾患は、特定の脳領域の進行性変性（例えば、神経細胞機能不全および死）のために、長期間の正常脳機能の後に、漸進的に現れる。代替的には、神経変性疾患は、急速に始まり、これは例えば外傷または毒素に関連し得る。神経変性疾患の例としては、アルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病（ＰＤ）、ハンチントン病（ＨＤ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ；ルー・ゲーリック病）、瀰漫性レヴィ小体病、舞踏病−有棘赤血球病、原発性側索硬化症、眼疾患（眼性神経炎）、化学療法誘導性神経疾患（例えば、ビンクリスチン、パクリタキセル、ボルテゾミブによる）、糖尿病誘導性神経疾患、ならびにフリードライヒ運動失調が挙げられるが、これらに限定されない。サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増大するサーチュイン調節化合物は、これらの障害、ならびに下記のような他の障害を処置するために用いられ得る。
【０１２５】
ＡＤは、記憶喪失、異常行動、人格変化および思考能力低下を引き起こすＣＮＳ障害である。これらの損失は、特定の型の脳細胞の死、ならびにそれらの間の連絡およびそれらの支持ネットワーク（例えば神経膠細胞）の崩壊に関連する。早期症候としては、近時記憶の喪失、誤判断、ならびに人格の変化が挙げられる。ＰＤは、非制御身体運動、強直、振顫および運動異常を生じるＣＮＳ障害であり、ドーパミンを産生する脳の領域における脳細胞の死と関連する。ＡＬＳ（運動ニューロン疾患）は、脳を骨格筋と連絡するＣＮＳの構成成分である運動ニューロンを攻撃するＣＮＳ障害である。
【０１２６】
ＨＤは、非制御運動、知的能力の損失および情緒障害を引き起こすもう一つの神経変性疾患である。テイ・サックス病およびサンドホッフ病は、ＧＭ２ガングリオシドおよびβ−ヘキソサミニダーゼに関する関連糖脂質基質が神経系に蓄積し、急性神経変性の引き金となる糖脂質蓄積症である。
【０１２７】
アポトーシスが免疫系におけるＡＩＤＳ病因に一役を果たす、ということは周知である。しかしながら、ＨＩＶ−１も神経学的疾患を誘導し、これは、本発明のサーチュイン調節化合物で処置され得る。
【０１２８】
ニューロン損失も、プリオン病、例えばヒトのクロイツフェルト・ヤコブ病、畜牛のＢＳＥ（狂牛病）、ヒツジおよびヤギのスクラピー病、ならびにネコのネコ海綿状脳症（ＦＳＥ）の顕著な特徴である。サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増大するサーチュイン調節化合物は、これらのプリオン病によるニューロン損失を処置するかまたは防止するために有用であり得る。
【０１２９】
別の実施形態では、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増大するサーチュイン調節化合物は、軸索障害を伴う任意の疾患または障害を処置するかまたは防止するために用いられ得る。遠位軸索障害は、末梢神経系（ＰＮＳ）ニューロンの何らかの代謝性または毒性撹乱に起因する末梢神経疾患の一型である。それは、代謝性または毒性撹乱に対する神経の最も一般的な応答であり、このようなものとして、代謝性疾患、例えば糖尿病、腎不全、欠乏症候、例えば栄養失調およびアルコール中毒、あるいは毒素または薬剤の作用により引き起こされ得る。遠位軸索障害を有するものは、通常は、対称性手袋靴下様感覚運動障害を伴って存在する。深部腱反射および自律神経系（ＡＮＳ）機能も、罹患領域で失われるかまたは減少される。
【０１３０】
糖尿病性神経疾患は、真性糖尿病に関連した神経症性障害である。糖尿病性神経疾患に関連づけられ得る相対的に共通する症状としては、第三脳神経麻痺；単神経障害；多発性単神経炎；糖尿病性筋萎縮；疼痛性多発神経障害；自律神経障害；および胸腹部神経障害が挙げられる。
【０１３１】
末梢神経疾患は、末梢神経系の神経に対する損傷に関する医学用語であり、これは、神経の疾患により、または全身性疾病の副作用から引き起こされ得る。末梢神経疾患の主因としては、発作、栄養欠乏およびＨＩＶが挙げられるが、しかし糖尿病がもっとも考え得る原因である。
【０１３２】
例示的な実施形態では、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増大するサーチュイン調節化合物は、多発性硬化症（ＭＳ）、例えば再発性ＭＳおよび単一症候性ＭＳ、ならびに他の脱髄性症状、例えば慢性炎症性脱髄性多発神経炎（ＣＩＤＰ）、あるいはそれらに関連した症候を処置するかまたは防止するために用いられ得る。
【０１３３】
さらに別の実施形態では、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増大するサーチュイン調節化合物は、神経に対する外傷、例えば疾患、損傷による外傷（例えば外科的介入）、または環境製外傷（例えば神経毒、アルコール中毒等）を処置するために用いられ得る。
【０１３４】
サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増大するサーチュイン調節化合物は、種々のＰＮＳ障害の症候を防止し、処置し、ならびに軽減するためにも有用であり得る。「末梢神経疾患」という用語は、脳および脊髄の外側の神経（末梢神経）が損傷された広範囲の障害を包含する。末梢神経疾患は、末梢神経炎としても言及され、あるいは多数の神経が関与する場合、多発性神経障害または多発性神経炎という用語が用いられ得る。
【０１３５】
サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増大するサーチュイン調節化合物で処置可能なＰＮＳ疾患としては、以下のものが挙げられる：糖尿病、ハンセン病、シャルコー・マリー・ツース病、ギラン・バレー症候群、ならびに腕神経叢神経障害（頚神経および第一胸神経の神経根、神経幹、神経索、および腕神経叢の末梢神経構成成分）。
【０１３６】
別の実施形態では、サーチュイン調節化合物は、ポリグルタミン病を処置するかまたは防止するために用いられ得る。ポリグルタミン病の例としては、球脊髄性筋萎縮（ケネディ病）、ハンチントン病（ＨＤ）、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮（ハウ・リバー症候群）、脊髄小脳性運動失調  １型、脊髄小脳運動失調  ２型、脊髄小脳運動失調  ３型（マチャド・ジョセフ病）、脊髄小脳運動失調  ６型、脊髄小脳運動失調  ７型および脊髄小脳運動失調  １７型が挙げられる。
【０１３７】
ある実施形態では、本発明は、中枢神経系細胞を処置して、細胞への血流の減少に応答する損傷を防止する方法を提供する。典型的には、防止され得る尊称の重症度は、大部分は、細胞への血流の低減の程度ならびに低減の持続期間によって決まる。一実施形態では、アポトーシス性または壊死性細胞死は、防止され得る。さらなる実施形態では、虚血媒介性損傷、例えば細胞傷害性水腫または中枢神経系組織無酸素血症が防止され得る。各実施形態において、中枢神経系は、脊髄細胞または脳細胞であり得る。
【０１３８】
別の態様は、中枢神経系虚血性症状を処置するために被験者にサーチュイン活性化化合物を投与することを包含する。多数の中枢神経系虚血性症状は、本明細書中に記載されるサーチュイン活性化化合物により処置され得る。一実施形態では、虚血性症状は、任意の型の虚血性中枢神経系損傷、例えばアポトーシス性または壊死性細胞死、細胞傷害性水腫または中枢神経系組織無酸素症を生じる卒中である。卒中は、脳の任意の領域に影響を及ぼし得るし、あるいは卒中の発生を生じることが一般に既知である任意の病因により引き起こされ得る。この実施形態の一代替物では、卒中は脳幹卒中である。この実施形態の別の代替物では、卒中は小脳卒中である。さらに別の実施形態では、卒中は塞栓性卒中である。さらに別の代替物では、卒中は出血性卒中であり得る。さらなる一実施形態では、卒中は血栓性卒中である。
【０１３９】
さらに別の態様では、サーチュイン活性化化合物は、中枢神経系虚血性症状後、虚血性コアの梗塞サイズを低減するために投与され得る。さらに、サーチュイン活性化化合物は、中枢神経系虚血性症状後、虚血性境界または移行帯のサイズを低減するためにも有益に投与され得る。
【０１４０】
一実施形態では、組合せ薬剤レジメンは、神経変性障害またはこれらの症状に伴う続発性症状の処置または防止のための薬剤または化合物を包含し得る。したがって、組合せ薬剤レジメンは、１つ以上のサーチュイン活性化物質および１つ以上の抗神経変性物質を包含し得る。
血液凝固障害
【０１４１】
他の態様では、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増大するサーチュイン調節化合物は、血液凝固障害（または止血障害）を処置するかまたは防止するために用いられ得る。本明細書中で互換的に用いられる場合、「血行停止」、「血液凝固」および「凝血」という用語は、出血の制御、例えば血管収縮および凝固という生理学的特性を指す。血液凝固は、損傷、炎症、疾患、先天性欠損、機能不全またはその他の破損後の哺乳動物循環の完全性を保持するのを手助けする。さらに、血餅の形成は、損傷の場合の出血を制限する（止血）だけでなく、重要な動脈または静脈の閉塞によるアテローム硬化性疾患の状況における重篤な器官損傷および死に至らしめ得る。したがって、血栓症は、間違った時間および場所での血餅形成である。
【０１４２】
したがって、本発明は、血液凝固障害、例えば心筋梗塞、卒中、末梢動脈疾患または肺塞栓症による四肢の損失を防止するかまたは処置するために、抗凝固および抗血栓処置を提供して、血餅の形成を抑制することを目指す。
【０１４３】
本明細書中で互換的に用いられる場合、「止血を調整するまたは止血の調整」および「止血を調節するまたは止血の調整」は、止血の誘導（例えば刺激または増大）、ならびに止血の抑制（例えば低減または減少）を包含する。
【０１４４】
一態様では、本発明は、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増大するサーチュイン調節化合物を投与することにより被験者における止血を低減するかまたは抑制するための方法を提供する。本明細書中に開示される組成物および方法は、血栓性障害の処置または防止のために有用である。本明細書中で用いる場合、「血栓性障害」という用語は、過剰のまたは望ましくない凝固または止血活性、あるいは過凝固状態により特性化される任意の障害または症状を包含する。血栓性障害としては、血小板接着および血栓形成を伴う疾患または障害が挙げられ、血栓を形成する傾向増大、例えば血栓数増大、幼児期の血栓症、家族性血栓症、および異常部位の血栓症として症状発現し得る。
【０１４５】
別の実施形態では、組合せ薬剤レジメンは、血液凝固障害またはこれらの症状に伴う続発性症状の処置または防止のための薬剤または化合物を包含し得る。したがって、組合せ薬剤レジメンは、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増大する１つ以上のサーチュイン調節化合物、ならびに１つ以上の抗凝固または抗血栓物質を包含し得る。
体重制御
【０１４６】
別の態様では、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増大するサーチュイン調節化合物は、被験者における体重増加または肥満を処置するかまたは防止するために用いられ得る。例えば、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増大するサーチュイン調節化合物は、例えば、遺伝性肥満、食餌性肥満、ホルモン関連性肥満、医薬剤の投与に関連する肥満を処置するかまたは防止するために、被験者の体重を低減するために、あるいは被験者における体重増加を低減するかまたは防止するために用いられ得る。このような処置を必要とする被験者は、肥満しているか、肥満になると思われるか、体重超過であるか、あるいは体重超過になると思われる被験者であり得る。肥満または体重超過になると思われる被験者は、例えば、家族歴、遺伝学、食餌、活動レベル、医薬剤摂取またはそれらの種々の組合せに基づいて同定され得る。
【０１４７】
さらに他の実施形態では、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増大するサーチュイン調節化合物は、被験者における体重損失を促すことにより処置されるかまたは防止され得る種々の他の疾患および症状を罹患している被験者に投与され得る。このような疾患としては、例えば高血圧、高血圧症、高血中コレステロール、異脂肪血症、２型糖尿病、インスリン耐性、グルコース不耐性、高インスリン血症、冠動脈性心疾患、狭心症、うっ血性心不全、卒中、胆石、胆嚢炎および胆石症、痛風、骨関節炎、閉塞性睡眠時無呼吸および呼吸器系の問題、いくつかの型の癌（例えば子宮内膜、乳房、前立腺および結腸）、妊娠合併症、女性生殖系健康不良（例えば月経不順、不妊症、排卵不順）、膀胱制御問題（例えばストレス性失禁）；尿酸腎結石；心理学的障害（例えば抑うつ、摂食障害、体型に対する間違ったイメージ、ならびに低い自尊心）が挙げられる。最後に、ＡＩＤＳ患者は、ＡＩＤＳのための組合せ療法に応答して、脂肪異栄養またはインスリン耐性を発症し得る。
【０１４８】
別の実施形態では、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増大するサーチュイン調節化合物は、in vitroであれ、in vivoであれ、脂肪生成または脂肪細胞分化を抑制するために用いられ得る。このような方法は、肥満症を処置するかまたは防止するために用いられ得る。
【０１４９】
他の実施形態では、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増大するサーチュイン調節化合物は、食欲を低減するかおよび／または満腹感を増大し、それにより体重減少を、または体重増加の回避を生じるために用いられ得る。このような処置を必要とする被験者は、体重超過であるか、肥満であるか、あるいは体重超過または肥満になると思われる被験者であり得る。当該方法は、例えばピルの形態で用量を、毎日、または１日おきに、週１回、被験者に投与することを包含し得る。用量は、「食欲低減用量」であり得る。
【０１５０】
例示的な実施形態では、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増大するサーチュイン調節化合物は、体重増加または肥満を処置するかまたは防止するための組合せ療法として投与され得る。例えば、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増大する１つ以上のサーチュイン調節化合物は、１つ以上の抗肥満物質と組合せて投与され得る。
【０１５１】
別の実施形態では、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増大するサーチュイン調節化合物は、薬剤誘導性体重増加を低減するために投与され得る。例えば、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増大するサーチュイン調節化合物は、食欲を刺激するかまたは体重増加、特に水分貯留以外の因子による体重増加化を引き起こし得る医薬剤との組合せ療法として投与され得る。
代謝性障害／糖尿病
【０１５２】
別の態様では、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増大するサーチュイン調節化合物は、代謝性障害、例えばインスリン耐性、前糖尿病状態、ＩＩ型糖尿病、および／またはその組合せを処置するかまたは防止するために用いられ得る。サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増大するサーチュイン調節化合物の投与は、被験者におけるインスリン感受性を増大し、および／またはインスリンレベルを低減し得る。このような処置を必要とする被験者は、インスリン体制またはＩＩ型糖尿病の他の前駆体症候を有する、ＩＩ型糖尿病を有する、あるいはこれらの症状のいずれかを発症すると思われる被験者であり得る。例えば、被験者は、インスリン耐性を有する、例えば高循環レベルのインスリンおよび／または関連症状、例えば高脂血症、脂質生成不全、高コレステロール血症、グルコース不耐性、高血糖値、症候群Ｘのその他の症状発現、抗血圧、アテローム硬化症および脂肪異栄養症を有する被験者であり得る。
【０１５３】
例示的な実施形態では、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増大するサーチュイン調節化合物は、代謝性障害を処置するかまたは防止するための組合せ療法として投与され得る。例えば、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増大する１つ以上のサーチュイン調節化合物は、１つ以上の抗糖尿病物質と組合せて投与され得る。
炎症性疾患
【０１５４】
他の態様では、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増大するサーチュイン調節化合物は、炎症に関連した疾患または障害を処置するかまたは防止するために用いられ得る。サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増大するサーチュイン調節化合物は、投与の開始前に、投与時に、または投与開始後に、投与され得る。予防的に用いられる場合、化合物は、好ましくは、任意の炎症性応答または症候の前に提供される。化合物の投与は、炎症性応答または症候を防止するかまたは減衰し得る。
【０１５５】
別の実施形態では、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増大するサーチュイン調節化合物は、アレルギーおよび呼吸器症状、例えば喘息、気管支炎、肺繊維症、アレルギー性鼻炎、酸素中毒、気腫、慢性気管支炎、急性呼吸窮迫症候群、ならびに任意の慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）を処置するかまたは防止するために用いられ得る。化合物は、慢性肝炎感染、例えばＢ型肝炎およびＣ型肝炎を処置するために用いられ得る。
【０１５６】
さらに、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増大するサーチュイン調節化合物は、自己免疫疾患、および／または自己免疫疾患に関連した炎症、例えば関節炎、例えば関節リウマチ、乾癬性関節炎および強直性脊椎炎、ならびに器官−組織自己免疫疾患（例えばレイノー症候群）、潰瘍性結腸炎、クローン病、口腔粘膜炎、強皮症、重症筋無力症、移植片拒絶、内毒素ショック、敗血症、湿疹、皮膚炎、多発性硬化症、自己免疫性甲状腺炎、ブドウ膜炎、全身性紅斑性狼瘡、アジソン病、自己免疫性多腺疾患（自己免疫性多腺症候群としても既知）およびグレーブス病を処置するために用いられ得る。
【０１５７】
ある実施形態では、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増大する１つ以上のサーチュイン調節化合物は、単独で、あるいは炎症を処置するかまたは防止するために有用な他の化合物と組合せて、用いられ得る。
潮紅
【０１５８】
別の態様では、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増大するサーチュイン調節化合物は、障害の症候である潮紅および／またはのぼせの発生率または重症度を低減するために用いられ得る。例えば、当該方法は、癌患者における潮紅および／またはのぼせの発生率または重症度を低減するために、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増大するサーチュイン調節化合物を、単独で、または他の作用物質と組合せて、用いることを包含する。他の実施形態では、当該方法は、閉経期および閉経後女性における潮紅および／またはのぼせの発生率または重症度を低減するために、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増大するサーチュイン調節化合物の使用を提供する。
【０１５９】
別の態様では、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増大するサーチュイン調節化合物は、別の薬剤療法の副作用である潮紅および／またはのぼせ、例えば薬剤誘導性潮紅の発生率または重症度を低減するための一療法として用いられ得る。ある実施形態では、薬剤誘導性潮紅を処置するかおよび／または防止するための方法は、それを必要とする患者に、少なくとも１つの潮紅誘導化合物および少なくとも１つのサーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増大するサーチュイン調節化合物を含む処方物を投与することを包含する。他の実施形態では、薬剤誘導性潮紅を処置するための方法は、潮紅を誘導する１つ以上の化合物ならびに１つ以上のサーチュイン調節化合物を別々に投与することを包含し、例えばこの場合、サーチュイン調節化合物および潮紅誘導物質は同一組成物中に処方されていない。別個の処方物を用いる場合、サーチュイン調節化合物は、（１）潮紅誘導物質の投与と同時に、（２）潮紅誘導物質と間欠的に、（３）潮紅誘導物質の投与と交互に、（４）潮紅誘導物質の投与の前に、（５）潮紅誘導物質の投与後に、ならびに（６）その種々の組合せで投与され得る。潮紅誘導物質の例としては、例えばナイアシン、ラロキシフェン、抗うつ薬、抗精神病薬、化学療法薬、カルシウムチャンネル遮断薬および抗生物質が挙げられる。
【０１６０】
一実施形態では、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増大するサーチュイン調節化合物は、血管拡張剤または抗脂血剤（例えば抗コレステロール血剤および脂肪動員剤）の潮紅副作用を低減するために用いられ得る。例示的な実施形態では、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増大するサーチュイン調節化合物は、ナイアシンの投与に関連した潮紅を低減するために用いられ得る。
【０１６１】
別の実施形態では、本発明は、潮紅副作用低減を伴う高脂血症を処置するかおよび／または防止するための方法を提供する。別の代表的実施形態では、当該方法は、ラロキシフェンの潮紅副作用を低減するためのサーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増大するサーチュイン調節化合物の使用を包含する。別の代表的実施形態では、当該方法は、抗うつ薬または抗精神病薬の潮紅副作用を低減するためのサーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増大するサーチュイン調節化合物の使用を包含する。例えば、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増大するサーチュイン調節化合物は、セロトニン再取込み阻害薬または５ＨＴ２受容体アンタゴニストと協力して用いられ得る（別々にまたは一緒に投与される）。
【０１６２】
ある実施形態では、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増大するサーチュイン調節化合物は、潮紅を低減するためのセロトニン再取込み阻害薬（ＳＲＩ）による処置の一部として用いられ得る。さらに別の代表的実施形態では、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増大するサーチュイン調節化合物は、化学療法薬、例えばシクロホスファミドおよびタモキシフェンの潮紅副作用を低減するために用いられ得る。
【０１６３】
別の実施形態では、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増大するサーチュイン調節化合物は、カルシウムチャンネル遮断薬、例えばアムロジピンの潮紅副作用を低減するために用いられ得る。
【０１６４】
別の実施形態では、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増大するサーチュイン調節化合物は、抗生物質の潮紅副作用を低減するために用いられ得る。例えば、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増大するサーチュイン調節化合物は、レボフロキサシンと組合せて用いられ得る。
眼障害
【０１６５】
本発明の一態様は、本明細書中に開示される化合物、あるいはその薬学上許容可能な塩、プロドラッグまたは代謝誘導体から選択される治療的投与量のサーチュイン調節因子を患者に投与することにより、視力障害を抑制するか、低減するか、あるいはそうでなければ処置するための方法である。
【０１６６】
本発明のある態様では、視力障害は、視神経または中枢神経系への損傷により引き起こされる。特定の実施形態では、視神経損傷は、高眼内圧、例えば緑内障により生じる圧力により引き起こされる。他の特定の実施形態では、視神経損傷は、神経の腫脹により引き起こされ、これは、しばしば、感染または免疫（例えば自己免疫）応答、例えば視神経炎に関連する。
【０１６７】
本発明のある態様では、視力障害は、網膜損傷により引き起こされる。特定の実施形態では、網膜損傷は、眼への血流障害（例えば動脈硬化症または血管炎）により引き起こされる。特定の実施形態では、網膜損傷は、黄斑の破壊（例えば滲出性または非滲出性黄斑変性）により引き起こされる。
【０１６８】
網膜疾患の例としては、滲出性加齢性黄斑変性、非滲出性加齢性黄斑変性、人工電子網膜およびＲＰＥ移植加齢性黄斑変性、急性多発性小板状色素上皮症、急性網膜壊死、ベスト病、網膜動脈分枝閉塞症、網膜静脈分枝閉塞症、癌随伴および関連自己免疫性網膜症、網膜中心動脈閉塞症、網膜中心静脈閉塞症、中心性漿液性脈絡網膜症、イールズ病、黄斑上膜、格子状変性、細動脈瘤、糖尿病性黄斑浮腫、アーヴァイン・ガス黄斑浮腫、黄斑孔、網膜下新生血管膜、広汎性片眼性亜急性視神経網膜炎、非偽水晶体嚢胞状黄斑浮腫、推定眼ヒストプラズマ症候群、滲出性網膜剥離、術後網膜剥離、増殖性網膜剥離、裂孔原性網膜剥離、牽引性網膜剥離、網膜色素変性、ＣＭＶ網膜炎、網膜芽細胞腫、未熟児網膜症、散弾状網膜症、背景糖尿病性網膜症、増殖性糖尿病性網膜症、異常血色素症性網膜症、プルチャー網膜症、バルサルバ網膜症、若年性網膜分離症、老年性網膜分離症、テルソン症候群および白点症候群が挙げられる。
【０１６９】
他の疾患の例としては、眼性細菌感染（例えば結膜炎、角膜炎、結核、梅毒、淋病）、ウイルス感染（例えば眼性単純ヘルペスウイルス、水痘帯状疱疹ウイルス、サイトメガロウイルス網膜炎、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ））、ならびにＨＩＶに派生する進行性網膜外層壊死、またはＨＩＶ随伴性およびその他の免疫不全付随癌性疾患が挙げられる。さらに、眼性疾患としては、真菌感染（例えばカンジダ脈絡膜炎、ヒストプラズマ症）、原生動物感染（例えばトキソプラズマ症）、ならびにその他、例えば眼性トキソカラ症およびサルコイドーシスが挙げられる。
【０１７０】
本発明の一態様は、化学療法薬（例えば、神経毒性薬、眼内圧を挙げる薬剤、例えばステロイド）での処置を受けている被験者における視力障害を抑制し、低減しまたは処置するための方法であって、このような処置を必要とする被験者に、治療的投与量の本明細書中に開示されるサーチュイン調節因子を投与することによる方法である。
【０１７１】
本発明の別の態様は、外科手術、例えば脊髄手術のような伏臥位で実施される眼または他の外科手術を受けている被験者における視力障害を抑制するか、低減するかまたは処置するための方法であって、このような処置を必要とする被験者に、治療的投与量の本明細書中に開示されるサーチュイン因子を投与することによる方法である。眼の外科手術としては、白内障、虹彩切開およびレンズ交換術が挙げられる。
【０１７２】
本発明の別の態様は、加齢性眼疾患、例えば白内障、ドライアイ、加齢性黄斑変性（ＡＭＤ）、網膜損傷等の処置、例えば抑制および予防的処置であって、このような処置を必要とする被験者に、治療的投与量の本明細書中に開示されるサーチュイン因子を投与することによる処置である。
【０１７３】
本発明の別の態様は、ストレス、化学的傷害または放射線により引き起こされる眼に対する損傷の防止または処置であって、このような処置を必要とする被験者に、治療的投与量の本明細書中に開示されるサーチュイン調節因子を投与することによる防止または処置である。眼に対する放射線または電磁的損傷としては、ＣＲＴ、あるいは日光またはＵＶへの曝露により引き起こされるものが挙げられる。
【０１７４】
一実施形態では、組合せ薬剤レジメンは、眼障害またはこれらの症状に随伴する続発性症状の処置または防止のための薬剤または化合物を包含し得る。したがって、組合せ薬剤レジメンは、眼障害の処置のための１つ以上のサーチュイン活性物質および１つ以上の治療薬を包含し得る。
【０１７５】
一実施形態では、サーチュイン調節因子は、眼内圧を低減するための療法と一緒に投与され得る。別の実施形態では、サーチュイン調節因子は、緑内障を処置および／または防止するための療法と一緒に投与され得る。さらに別の実施形態では、サーチュイン調節因子は、視神経炎を処置および／または防止するための療法と一緒に投与され得る。一実施形態では、サーチュイン調節因子は、ＣＭＶ網膜症を処置および／または防止するための療法と一緒に投与され得る。別の実施形態では、サーチュイン調節因子は、多発性硬化症を処置および／または防止するための療法と一緒に投与され得る。
ミトコンドリア関連疾患および障害
【０１７６】
ある実施形態では、本発明は、ミトコンドリア活性増大により利益を得る疾患または障害を処置するための方法を提供する。当該方法は、それを必要とする被験者に、治療的有効量のサーチュイン活性化化合物を投与することを包含する。ミトコンドリア活性増大は、ミトコンドリアの全体数（例えば、ミトコンドリア質量）を保持しながらミトコンドリアの活性を増大すること、ミトコンドリア数を増大して、それによりミトコンドリア活性を増大すること（例えばミトコンドリア生合成を刺激することにより）、あるいはその組合せを指す。ある実施形態では、ミトコンドリア活性増大により利益を得る疾患および障害としては、ミトコンドリア機能不全に関連した疾患または障害が挙げられる。
【０１７７】
ある実施形態では、ミトコンドリア活性増大により利益を得る疾患または障害を処置するための方法は、ミトコンドリア機能不全に罹患している被験者を同定することを包含し得る。ミトコンドリア機能不全の診断方法は、分子遺伝学的、病理学的および／または生化学的分析を包含し得る。ミトコンドリア機能不全に関連した疾患および障害としては、ミトコンドリア呼吸鎖活性の欠損が哺乳動物におけるこのような疾患または障害の病理生理学の発達に寄与する疾患および障害が挙げられる。ミトコンドリア活性増大により利益を得る疾患または障害としては、一般的に、例えばフリーラジカル媒介性酸化的損傷が組織編制をもたらす疾患、細胞が不適切にアポトーシスを受ける疾患、および細胞がアポトーシスを受けることができない疾患が挙げられる。
【０１７８】
ある実施形態では、本発明は、ミトコンドリア活性増大により利益を得る疾患または障害を処置するための方法であって、それを必要とする被験者に、１つ以上のサーチュイン活性化化合物を、別の治療薬、例えばミトコンドリア機能不全を処置するために有用な作用物質、あるいはミトコンドリア機能不全を伴う疾患または障害に関連した症候を低減するために有用な作用物質と組合せて投与することを包含する方法を提供する。
【０１７９】
例示的実施形態では、本発明は、ミトコンドリア活性増大により利益を得る疾患または障害を処置するための方法であって、治療的有効量のサーチュイン活性化化合物を被験者に投与することによる方法を提供する。疾患または障害の例としては、例えば、神経筋障害（例えば、フリードライヒ運動失調、筋ジストロフィー、多発性硬化症等）、ニューロン不安定性の障害（例えば、発作障害、片頭痛等）、発達遅延、神経変性障害（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症等）、虚血、尿細管性アシドーシス、加齢性神経変性および認知機能低下、化学療法時疲労感、加齢性または化学療法誘導性月経閉止あるいは月経周期または排卵不順、ミトコンドリア性筋疾患、ミトコンドリア損傷（例えば、カルシウム蓄積、興奮毒性、一酸化窒素曝露、低酸素等）、ならびにミトコンドリア性調節解除が挙げられる。
【０１８０】
筋ジストロフィーは、神経筋構造および機能の悪化を伴い、しばしば骨格筋および真菌機能不全、例えばデュシェンヌ筋ジストロフィーを生じる疾患の一ファミリーを指す。ある実施形態では、サーチュイン活性化化合物は、筋肉の機能的能力の低下速度を低減するために、ならびに筋ジストロフィー患者における筋肉の機能状態を改善するために用いられ得る。
【０１８１】
ある実施形態では、サーチュイン調節化合物は、ミトコンドリア筋症は、外眼筋の軽症緩徐進行性衰弱から、重症致死性小児筋症および多系統脳筋症までの範囲である。いくつかの症候が定義されており、それらの間には多少の重複を伴う。筋肉に影響を及ぼす確立された症候としては、進行性外眼筋麻痺、カーンズ・セイアー症候群（眼筋麻痺、色素性網膜症、心臓伝導欠陥、小脳性運動失調および感覚神経性難聴を伴う）、ＭＥＬＡＳ症候群（ミトコンドリア性脳筋症、乳酸アシドーシスおよび卒中様発症）、ＭＥＲＦＦ症候群（間代性筋痙攣性癲癇および赤色ぼろ繊維）、肢帯筋分布衰弱、ならびに小児筋疾患（良性または重症および致死性）が挙げられる。
【０１８２】
ある実施形態では、サーチュイン活性化化合物は、ミトコンドリアに対する毒性損傷、例えばカルシウム蓄積、興奮毒性、一酸化窒素曝露、薬剤誘導性毒性損傷、または低酸素による毒性損傷に罹患している患者を処置するために有用であり得る。
【０１８３】
ある実施形態では、サーチュイン活性化化合物は、ミトコンドリア調節解除に関連した疾患または障害を処置するために有用であり得る。
筋肉性能
【０１８４】
他の実施形態では、本発明は、治療的有効量のサーチュイン活性化化合物を投与することによる、筋肉性能を増強するための方法を提供する。例えば、サーチュイン活性化化合物は、身体持久力（例えば、身体的作業、例えば運動、肉体労働、スポーツ活動等）を改善するため、身体疲労を抑制するかまたは遅らせるため、血中酸素レベルと増強するため、健常個体におけるエネルギーを増強するため、作業能力および持久力を増強するため、筋肉疲労を低減するため、ストレスを低減するため、心臓および心臓血管性機能を増強するため、性的能力を改善するため、筋肉ＡＴＰレベルを増大するため、および／または血中の乳酸を低減するため有用であり得る。ある実施形態では、当該方法は、ミトコンドリア活性を増大し、ミトコンドリア生合成を増大し、および／またはミトコンドリア質量を増大する量のサーチュイン活性化化合物を投与することを包含する。
【０１８５】
スポーツ性能は、スポーツ活動に参加する場合に実施する運動選手の筋肉の能力を指す。スポーツ性能、強度および持久力の増強は、筋収縮強度の増大、筋収縮の大きさの増大、刺激と収縮との間の筋肉反応時間の短縮により測定される。運動選手は、任意のレベルでスポーツに参加する、彼等の性能の強度、速度および持久力のレベル改善を達成しようとする個体、例えばボディビルダー、自転車選手、長距離走者、短距離走者等を指す。スポーツ性能の増強は、筋肉疲労を克服する能力、長時間、活性を維持する能力、ならびにより有効な練習をすることにより明示される。
【０１８６】
運動選手の筋肉性能の活躍の舞台では、長期間の最高レベルの耐久性での競技または訓練を可能にする条件を作り出すことが望ましい。
【０１８７】
本発明の方法は、筋肉関連病態、例えば急性筋肉減少症、例えば熱傷、安静、四肢固定化、あるいは大きな胸部、腹部および／または整形外科手術に伴う筋萎縮および／または悪液質の処置にも有効である。
【０１８８】
ある実施形態では、本発明は、サーチュイン調節因子を含む新規の食餌組成物、それらの製造方法、ならびにスポーツ性能の改善のための組成物の使用方法を提供する。したがって、広範に定義される運動、例えば持久力を要するスポーツならびに反復筋肉活動を要する仕事に関与する人のための、身体的持久力を改善する、および／または身体的疲労を抑制する作用を有する治療用組成物、食品および飲料が提供される。このような食餌組成物は、さらに、電解質、カフェイン、ビタミン、炭水化物等を含み得る。
他の用途
【０１８９】
サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増大するサーチュイン調節化合物は、ウイルス感染（例えば、インフルエンザ、ヘルペスまたはパピローマウイルスによる感染）を処置するかまたは防止するために、あるいは抗真菌薬として用いられ得る。ある実施形態では、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増大するサーチュイン調節化合物は、ウイルス疾患の処置のために別の治療薬とともに組合せ薬剤療法の一部として投与され得る。別の実施形態では、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増大するサーチュイン調節化合物は、別の抗真菌薬とともに組合せ薬剤療法の一部として投与され得る。
【０１９０】
本明細書中に記載されるように処置され得る被験者としては、真核生物、例えば哺乳動物、例えばヒト、ヒツジ、ウシ、ウマ、ブタ、イヌ、ネコ、非ヒト霊長類、マウスおよびラットが挙げられる。処置され得る細胞としては、真核生物細胞、例えば上記被験者からの細胞、または植物細胞、酵母細胞、ならびに原核生物細胞、例えば細菌細胞が挙げられる。例えば、調節化合物は、より長い飼育条件に持ちこたえるそれらの能力を改善するために、農場動物に投与され得る。
【０１９１】
サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増大するサーチュイン調節化合物は、植物における寿命、ストレス耐性、ならびにアポトーシスに対する耐性を増大するためにも用いられ得る。一実施形態では、化合物は、植物に、例えば定期的に、または真菌に適用される。別の実施形態では、植物は、化合物を産生するよう遺伝的に改質される。別の実施形態では、植物および果実は、輸送中の損傷に対する耐性を増大するために、収穫および輸送前に化合物で処置される。植物の種子も、それらを保存するために、本明細書中に記載される化合物と接触され得る。
【０１９２】
他の実施形態では、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増大するサーチュイン調節化合物は、酵母細胞における寿命を調整するために用いられ得る。酵母細胞の寿命を延長することが望ましい状況としては、酵母が用いられる任意の工程、例えば、ビール、ヨーグルトならびにパン品目、例えば食パンの製造工程が挙げられる。寿命延長を示す酵母を用いると、酵母の使用量を少なくできるし、あるいは酵母を長時間活性にし得る。タンパク質を組換え的に産生するために用いられる酵母または他の哺乳動物細胞も、本明細書中に記載されるように処置され得る。
【０１９３】
サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増大するサーチュイン調節化合物は、昆虫における寿命、ストレス耐性およびアポトーシスに対する耐性を増大するためにも用いられ得る。この実施形態では、化合物は、有用昆虫、例えばハチ、ならびに植物の受粉に関与する他の昆虫に適用される。特定の一実施形態では、化合物は、歯緻密製造に関与するハチに適用される。一般的に、本明細書中に記載される方法は、商業的重要性を有し得る任意の生物体、例えば真核生物に適用され得る。例えば、それらは、魚類（養殖魚類）および鳥類（例えばニワトリおよび家禽）適用され得る。
【０１９４】
サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増大する高用量のサーチュイン調節化合物も、発生中のサイレント化遺伝子の調節およびアポトーシスの調節を阻止することにより、殺虫剤としても用いられ得る。この実施形態では、化合物が昆虫幼虫に対して生物学的利用可能であるが植物には利用可能でないことを保証する当該技術分野で既知の方法を用いて、植物に適用され得る。
【０１９５】
少なくとも繁殖および寿命間の関連にかんがみて、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増大するサーチュイン調節化合物は、昆虫、動物および微生物のような生物体の繁殖に影響を及ぼすために適用され得る。
４．  検定
【０１９６】
本明細書中で意図されるさらに他の方法は、サーチュインを調整する化合物または作用物質を同定するためのスクリーニング方法を包含する。作用物質は、核酸、例えばアプタマーであり得る。検定は、細胞ベースで、あるいは無細胞フォーマットで実行され得る。例えば検定は、サーチュインを調整することが既知の作用物質によりサーチュインが調整され得る条件下で、サーチュインを試験物質とともにインキュベート（または接触）し、、試験物質の非存在下に比して、試験物質の存在下でのサーチュインの調整のレベルをモニタリングするかまたは確定することを包含する。サーチュインの調整のレベルは、基質を脱アセチル化するその能力を確定することにより決定され得る。例示的基質は、BIOMOL（Plymouth Meeting, PA）から入手され得るアセチル化ペプチドである。好ましい基質としては、ｐ５３、例えばアセチル化Ｋ３８２を含むものが挙げられる。特に好ましい基質は、Ｆｌｕｏｒ  ｄｅ  Ｌｙｓ−ＳＩＲＴＩ（BIOMOL）、すなわちアセチル化ペプチドＡｒｇ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ（配列番号２）である。他の基質は、ヒトヒストンＨ３およびＨ４からのペプチドまたはアセチル化アミノ酸である。基質は、蛍光性であり得る。サーチュインは、ＳＩＲＴ１、Ｓｉｒ２、ＳＩＲＴ３またはその部分であり得る。例えば組換えＳＩＲＴ１は、BIOMOLから入手され得る。反応は約３０分間実行され、例えば、ニコチンアミドで停止され得る。ＨＤＡＣ蛍光活性検定／薬剤発見キット（ＡＫ−５００、BIOMOL Research Laboratories）を用いて、アセチル化のレベルを確定し得る。同様の検定は、Bitterman et al. (2002) J. Biol. Chem. 277: 45099に記載されている。検定におけるサーチュインの調整のレベルは、本明細書中に記載される１つ以上の化合物の（別々のまたは同時的）存在下でのサーチュインの調整のレベルと比較され、これは、陽性または陰性対照として役立ち得る。検定に用いるためのサーチュインは、全長サーチュインタンパク質またはその部分であり得る。活性化化合物はＳＩＲＴ１のＮ末端と相互作用すると思われるということが本明細書中に示されているため、検定に用いるためのタンパク質としては、サーチュインのＮ末端部分、例えばＳＩＲＴ１のおよそアミノ酸１〜１７６または１〜２５５；Ｓｉｒ２のおよそアミノ酸１〜１７４または１〜２５２が挙げられる。
【０１９７】
一実施形態では、スクリーニング検定は、（ｉ）試験物質の非存在下で基質をサーチュインが脱アセチル化するのに適した条件下で、サーチュインを試験物質およびアセチル化基質と接触させること；ならびに（ｉｉ）基質のアセチル化のレベルを確定することを包含するが、この場合、試験物質の非存在下に比して、試験物質の存在下での基質のアセチル化のレベルが低いのは試験物質がサーチュインによる脱アセチル化を刺激するということを示し、一方、試験物質の非存在下に比して試験物質の存在下での基質のアセチル化のレベルが高いのは試験物質がサーチュインによる脱アセチル化を抑制することを示す。
【０１９８】
サーチュインをin vivoで調整する、例えば刺激する作用物質を同定するための方法は、（ｉ）試験物質の非存在下で基質をサーチュインが脱アセチル化するのに適した条件下で、クラスＩおよびクラスＩＩ  ＨＤＡＣの阻害剤の存在下で細胞に進入し得る試験物質および基質と細胞を接触させること；ならびに（ｉｉ）基質のアセチル化のレベルを確定することを包含するが、この場合、試験物質の非存在下に比して、試験物質の存在下での基質のアセチル化のレベルが低いのは試験物質がサーチュインによる脱アセチル化を刺激するということを示し、一方、試験物質の非存在下に比して試験物質の存在下での基質のアセチル化のレベルが高いのは試験物質がサーチュインによる脱アセチル化を抑制することを示す。好ましい基質は、アセチル化ペプチドであり、これは、本明細書中でさらに記載されるように、好ましくは蛍光性でもある。当該方法は、さらに、細胞を溶解して、基質のアセチル化のレベルを確定することを包含し得る。基質は、約１μＭ〜約１０ｍＭ、好ましくは約１０μＭ〜１ｍＭ、さらに好ましくは約１００μＭ〜１ｍＭの範囲の、例えば約２００μＭの濃度で、細胞に付加され得る。好ましい基質は、アセチル化リシン、例えばε−アセチルリシン（Ｆｌｕｏｒ  ｄｅ  Ｌｙｓ、ＦｄＬ）またはＦｌｕｏｒ  ｄｅ  Ｌｙｓ−ＳＩＲＴＩである。クラスＩおよびクラスＩＩ  ＨＤＡＣの好ましい阻害剤はトリコスタチンＡ（ＴＳＡ）であり、これは、約０．０１〜１００μＭ、好ましくは約０．１〜１０μＭの範囲の、例えば１μＭの濃度で用いられ得る。試験化合物および基質を伴う細胞のインキュベーションは、約１０分〜５時間、好ましくは約１〜３時間、実行され得る。ＴＳＡはすべてのクラスＩおよびクラスＩＩ  ＨＤＡＣを抑制し、そのある種の基質、例えばＦｌｕｏｒ  ｄｅ  ＬｙｓはＳＩＲＴ２に関する不十分な基質であり、いわんやＳＩＲＴ３〜７に関してはより不十分な基質であるため、このような検定を用いて、in vivoでのＳＩＲＴ１の調節因子を同定し得る。
５．  医薬組成物
【０１９９】
本明細書中に記載されるサーチュイン調節化合物は、１つ以上の生理学的または薬学的に許容可能な担体または賦形剤を用いて、慣用的方法で処方され得る。例えば、サーチュイン調節化合物およびそれらの薬学上許容可能な塩および溶媒和物は、例えば注射（例えば皮下、筋肉内、腹腔内）、吸入または吹送（口または鼻を通して）、あるいは経口、頬、舌下、経皮、鼻、非経口または直腸投与による投与のために処方され得る。一実施形態では、サーチュイン調節化合物は、標的細胞が存在する部位に、すなわち、特定の組織、器官または流体（例えば血液、脳脊髄液等）中に、局所的に投与され得る。
【０２００】
サーチュイン調節化合物は、種々の投与方式で、例えば全身的および局所的または限局的投与のために処方され得る。技法および処方物は、一般的に、Remington’s Pharmaceutical Sciences, Meade Publishing Co., Easton, PAに見出され得る。非経口投与に関しては、注射、例えば筋肉内、静脈内、腹腔内および皮下注射が好ましい。注射に関しては、化合物は、液体溶液中に、好ましくは生理学的に適合性の緩衝液、例えばハンクス溶液またはリンガー溶液中に処方され得る。さらに、化合物は、固体形態で処方され、使用直前に再溶解または懸濁され得る。凍結乾燥形態も含まれる。
【０２０１】
経口投与に関しては、医薬組成物は、薬学上許容可能な賦形剤、例えば結合剤（例えば、アルファ化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）；充填剤（例えば、ラクトース、微晶質セルロースまたはリン酸水素カルシウム）；滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはシリカ）；崩壊剤（例えば、ジャガイモデンプンまたはデンプングリコール酸ナトリウム）；あるいは湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）を用いて慣用的手段により調製される錠剤、ロゼンジまたはカプセルの形態をとる。錠剤は、当該技術分野で周知の方法により被覆され得る。経口投与のための液体調製物は、例えば溶液、シロップまたは懸濁液の形態をとり得るし、あるいはそれらは、使用前の水またはその他の適切なビヒクルを用いた構成のための乾燥生成物として提示され得る。このような液体調製物は、薬学上許容可能な添加剤、例えば懸濁剤（例えば、ソルビトールシロップ、セルロース誘導体または硬化食用脂）；乳化剤（例えば、レシチンまたはアラビアゴム）；非水性ビヒクル（例えば、アーモンド油、油性エステル、エチルアルコールまたは分別植物油）；および防腐剤（例えば、メチルまたはプロピル−ｐ−ヒドロキシベンゾエートまたはソルビン酸）を用いて、慣用的手段により調製され得る。調製物は、適切な場合、緩衝塩、風味剤、着色剤および甘味剤も含有し得る。経口投与のための調製物は、活性化合物の制御放出を生じるよう適切に処方され得る。
【０２０２】
吸入による投与（例えば、肺送達）のためには、サーチュイン調節化合物は、適切な噴射剤、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適切なガスを用いて、加圧パックまたは噴霧器からエーロゾル噴霧調製物の形態で慣用的に送達され得る。加圧エーロゾルの場合、投与量単位は、計測量を送達するための弁を提供することにより決定され得る。吸入器または注入器で用いるための例えばゼラチンのカプセルおよびカートリッジは、化合物および適切な粉末基剤、例えばラクトースまたはデンプンの粉末混合物を含入して処方され得る。
【０２０３】
サーチュイン調節化合物は、注射による、例えばボーラス注射または連続注入による非経口投与のために処方される。注射のための処方物は、単位剤形で、例えばアンプルで、または多数回用量投与容器で、付加的防腐剤を用いて提示され得る。組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁液、溶液または乳濁液のような形態をとり得るし、処方剤、例えば懸濁剤、安定化剤および／または分散剤を含有し得る。代替的には、活性成分は、使用前に、適切なビヒクル、例えば滅菌発熱性物質無含有水を用いて構成するために、粉末形態であり得る。
【０２０４】
サーチュイン調節化合物は、慣用的坐薬基剤、例えばココアバターまたは他のグリセリドを含有する直腸処方物、例えば坐薬または停留浣腸中でも処方され得る。
【０２０５】
前記の処方物のほかに、サーチュイン調節化合物は、デポー製剤としても処方され得る。このような長期作用処方物は、移植により（例えば、皮下または筋肉内）、または筋肉内注射により投与され得る。したがって、例えばサーチュイン調節化合物は、適切な高分子性疎水性物質（例えば、許容可能な油中の乳濁液として）、あるいはイオン交換樹脂を用いて、あるいは節約的可溶性誘導体として、例えば節約的可溶性塩として処方され得る。制御放出処方物としては、パッチも挙げられる。
【０２０６】
ある実施形態では、本明細書中に記載される化合物は、中枢神経系（ＣＮＳ）への送達のために処方され得る（Begley, Pharmacology & Therapeutics 104: 29-45 (2004)で再検討）。ＣＮＳへの薬剤送達のための慣用的アプローチとしては、以下のものが挙げられる：神経外科的戦略（例えば、脳内注射または脳室内注入）；ＢＢＢの内因性輸送経路のうちの１つを開発するための試みにおける作用物質の分子操作（例えば、それ自体ＢＢＢを横断できない作用物質との組合せにおいて内皮細胞表面分子に対する親和性を有する輸送ペプチドを含むキメラ融合タンパク質の産生）；作用物質の脂質溶解性を増大するよう意図される薬理学的戦略（例えば、脂質またはコレステロール担体との水溶性作用物質の共役）；ならびに高浸透圧性崩壊によるＢＢＢの完全性の一過性崩壊（頚動脈へのマンニトール溶液の注入または生物学的活性作用物質、例えばアンギオテンシンペプチドの使用に起因する）。
【０２０７】
リポソームは、容易に注射可能であるさらなる薬剤送達系である。したがって、本発明の方法では、活性化合物はリポソーム送達系の形態でも投与され得る。リポソームは、当業者に周知である。リポソームは、種々のリン脂質、例えばコレステロール、ホスファチジルコリンのステアリルアミンから生成され得る。本発明の方法のために使用可能であるリポソームは、すべての型のリポソーム、例えば小型単層小胞、大型単層小胞および多層小胞を包含するが、これらに限定されない。
【０２０８】
サーチュイン調節因子、例えばレスベラトロールまたはその誘導体の処方物、特に溶液を製造するための別の方法は、シクロデキストリンの使用による。シクロデキストリンとは、α−、β−またはγ−シクロデキストリンを意味する。シクロデキストリンは、米国特許第４，７２７，０６４号明細書（Pitha等）（この記載内容は参照により本明細書中で援用される）に詳細に記載されている。シクロデキストリンは、グルコースの環状オリゴマーである；これらの化合物は、その分子がシクロデキストリン分子の親油性物質要求キャビティに適合し得る任意の薬剤と包接化合物を形成する。
【０２０９】
迅速に崩壊するかまたは溶解する剤形は、薬学的に活性な作用物質の迅速吸収、特に頬および舌下吸収のために有用である。迅速融解剤形は、典型的固体剤形、例えばカプレットおよび錠剤を飲み込むのが困難な患者、例えば高齢患者および小児患者に有益である。さらに、迅速融解剤形は、例えば患者の口腔中に活性作用物質が残存する時間の長さが味覚遮蔽の量ならびに患者が活性作用物質の咽喉ごしの悪さを嫌がる程度を決定するのに重要な役割を果たす咀嚼剤形に伴う欠点を回避する。
【０２１０】
医薬組成物（化粧用調製物を含む）は、約０．００００１〜１００重量％、例えば０．００１〜１０重量％または０．１〜５重量％の本明細書に記載の１つ以上のサーチュイン調節化合物を含み得る。他の実施形態では、医薬組成物は、（ｉ）０．０５〜１００ｍｇの本発明の化合物またはその薬学上許容可能な塩、ならびに（ｉｉ）０．１〜２ｇの１つ以上の薬学上許容可能な賦形剤を含む。
【０２１１】
一実施形態では、本明細書中に記載のサーチュイン調節化合物は、局所薬剤投与に一般的に適している局所担体を含有し、当該技術分野で既知の任意のこのような物質を含む局所処方物中に組入れられる。局所担体は、所望の形態で、例えば軟膏、ローション、クリーム、マイクロエマルション、ゲル、油、溶液等として組成物を提供するよう選択され得るし、天然または合成起源の物質で構成され得る。選択される担体は、活性作用物質または局所処方物の他の構成成分に悪影響を及ぼさない、というのが好ましい。本明細書中で用いるための適切な局所担体の例としては、水、アルコールおよびその他の非毒性有機溶媒、グリセリン、鉱油、シリコーン、石油ゼリー、ラノリン、脂肪酸、植物油、パラベン、蝋等が挙げられる。
【０２１２】
処方物は、無色、無色軟膏、ローション、クリーム、マイクロエマルションおよびゲルであり得る。
【０２１３】
サーチュイン調節化合物は、典型的にはペトロラタムまたは他の石油誘導体を基礎にした一般的に半固体調製物である軟膏中に組み入れられ得る。用いられるべき特定の軟膏基剤は、当業者に理解されるように、最適薬剤送達を提供する、好ましくは他の所望の特質、例えば軟化性等を同様に提供するものである。他の担体またはビヒクルを用いる場合、軟膏基剤は、不活性で、安定で、非刺激性で、且つ非感作性であるべきである。
【０２１４】
サーチュイン調節化合物は、一般的に摩擦せずに皮膚表面に適用されるべき調製物であり、典型的には固体粒子、例えば活性作用物質が水またはアルコール基剤中に存在する液体または半液体調製物であるローション中に組み入れられ得る。ローションは、普通は、固体の懸濁液であり、水中油型の液体油性乳濁液を含み得る。
【０２１５】
サーチュイン調節化合物は、水中油型または油中水型である粘性液体または半固体乳濁液であるクリーム中に組み入れられ得る。クリーム基剤は水可洗性であり、油相、乳化剤および水性相を含有する。油相は、一般的に、ペトロラタムおよび脂肪アルコール、例えばセチルまたはステアリルアルコールで構成され；水性相は、普通は（しかし必ずというわけではない）、容積が油相を上回り、一般的に保湿剤を含有する。クリーム処方物中の乳化剤は、Remington’s（上記）で説明されているように、一般的に非イオン性、陰イオン性、陽イオン性または両性界面活性剤である。
【０２１６】
サーチュイン調節化合物は、界面活性剤分子の界面皮膜により安定化される油および水のような２つの不混和性液体の熱力学的に安定な等方性透明分散液であるマイクロエマルション中に組み入れられ得る（Encyclopedia of Pharmaceutical Technology (New York : Marcel Dekker, 1992), volume 9）。
【０２１７】
サーチュイン調節化合物は、一般的に、担体液（単相ゲル）全体に実質的に均一に分配される小型無機粒子（二相系）または大型有機分子から作られる懸濁液からなる半固体系であるゲル処方物中に組み入れられ得る。ゲルは一般に水性担体液を使用するが、アルコールおよび油が同様に担体液として用いられ得る。
【０２１８】
他の活性作用物質、例えば日焼け止め処方物中に普通に見出される他の抗炎症剤、鎮痛剤、抗菌剤、抗真菌剤、抗生物質、ビタミン、酸化防止剤および日焼け止め剤、例えばアントラニレート、ベンゾフェノン（特にベンゾフェノン−３）、樟脳誘導体、シンナメート（例えば、オクチルメトキシシンナメート）、ジベンゾイルメタン（例えば、ブチルメトキシジベンゾイルメタン）、ｐ−アミノ安息香酸（ＰＡＢＡ）およびその誘導体、ならびにサリチレート（例えば、オクチルサリチレート）も、処方物中に含まれ得るが、これらに限定されない。
【０２１９】
ある局所的処方物では、活性作用物質は、処方物の約０．２５重量％〜７５重量％の範囲、好ましくは処方物の約０．２５重量％〜３０重量％の範囲、さらに好ましくは処方物の約０．５重量％〜１５重量％の範囲、最も好ましくは処方物の約１．０重量％〜１０重量％の範囲の量で存在する。
【０２２０】
眼の症状は、例えばサーチュイン調節化合物の全身的、局所的、眼内注射により、あるいはサーチュイン調節化合物を放出する徐放性装置の挿入により、処置されるかまたは防止され得る。サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増大するサーチュイン調節化合物は、例えば前房、後房、硝子体、眼房水、硝子体液、角膜、虹彩／毛様体、水晶体、脈絡膜／網膜および強膜のような眼の角膜および内部領域に当該化合物を浸透させるのに十分な時間、当該化合物が眼の表面と接触したままで保持されるよう、薬学上許容可能な眼用ビヒクル中で送達され得る。薬学上許容可能な眼用ビヒクルは、例えば軟膏、植物油または封入材料であり得る。代替的には、本発明の化合物は、硝子体液および眼房水中に直接注射され得る。さらに代替的には、化合物は、眼の処置のために、例えば静脈内注入または注射により、全身投与され得る。
【０２２１】
本明細書中に記載されるサーチュイン調節化合物は、無酸素環境で保存され得る。例えば、レスベラトロールまたはその類似体は、経口投与用の気密カプセル、例えばカプスゲル（Pfizer, Inc.）中に調製され得る。
【０２２２】
例えばex vivoでサーチュイン調節化合物で処置される細胞は、被験者への移植片投与のための方法に従って投与され得るが、これは、例えば免疫抑制剤、例えばシクロスポリンＡの投与を伴い得る。医療用処方物における一般原則に関しては、Cell Therapy: Stem Cell Transplantation, Gene Therapy, and Cellular Immunotherapy, by G.  Morstyn & W.  Sheridan eds, Cambridge University Press, 1996；およびHematopoietic Stem Cell Therapy, E.  D.  Ball, J.  Lister & P.  Law, Churchill Livingstone, 2000を参照されたい。
【０２２３】
サーチュイン調節化合物の毒性および治療効能は、細胞培養または実験動物での標準薬学的手法により決定され得る。ＬＤ５０は、集団の５０％に致死性の用量である。ＥＤ５０は、集団の５０％に治療的に有効な用量である。毒性および治療効果間の用量比（ＬＤ５０／ＥＤ５０）は、治療指数である。大きい治療指数を示すサーチュイン調節化合物が好ましい。毒性副作用を示すサーチュイン調節化合物が用いられることがあるが、非感染細胞への潜在的損傷を最小限にし、それにより副作用を低減するために、罹患組織の部位をこのような化合物の標的とする送達系を設計するよう留意されるべきである。
【０２２４】
細胞培養検定および動物試験から得られるデータは、ヒトに用いるための一連の投与量を処方するのに用いられ得る。このような化合物の投与量は、毒性をほとんどまたは全く伴わないＥＤ５０を含む一連の循環濃度の範囲内であり得る。用いられる剤形ならびに利用される投与経路によって、投与量はこの範囲内で変わり得る。任意の化合物に関して、治療的有効用量は、最初に細胞培養検定から概算され得る。細胞培養で決定されるようなＩＣ５０（すなわち、症候の半最大抑制を達成する試験化合物の濃度）を含む循環血漿濃度を達成するための用量が、動物モデルで処方され得る。このような情報を用いて、ヒトにおける有用な用量がより精確に決定され得る。例えば、高速液体クロマトグラフィーにより、血漿中レベルが測定され得る。
６．  キット
【０２２５】
キット、例えば治療目的のためのキット、あるいは細胞の寿命を調整するための、またはアポトーシスを調整するためのキットも、本明細書中で提供される。キットは、例えば予定用量で、１つ以上のサーチュイン調節化合物を含み得る。キットは、細胞を当該化合物と接触するための装置ならびに使用説明書を含み得てもよい。装置としては、注射器、ステント、ならびに被験者（例えば被験者の血管）にサーチュイン調節化合物を導入するための、あるいは被験者の皮膚にそれを適用するための他の装置が挙げられる。
【０２２６】
さらに別の実施形態では、本発明は、別個の剤形で、しかし互いに関連した本発明のサーチュイン調節因子および別の治療薬（組合せ療法および組合せ組成物で用いられるものと同一物）を含む物質の組成物を提供する。「互いに関連した」という用語は、本明細書中で用いる場合、別個の剤形が一緒に包装されるか、そうでない場合は、別個の剤形が同一レジメンの一部として販売され、投与されるよう意図されることが容易に明らかであるように互いに付着される、ということを意味する。作用物質およびサーチュイン調節因子は、好ましくは、ブリスター包装または他の多室系包装中に、あるいは連結される場合、（例えば、２つの容器間に刻み線で裂け目を作ることにより）使用者が分離し得る別個の密閉容器（例えばホイルパウチ）中に、一緒に包装される。
【０２２７】
さらに別の実施形態では、本発明は、別々の容器に、ａ）本発明のサーチュイン調節因子；およびｂ）別の治療薬、例えば本明細書中の別の箇所に記載されたものを含むキットを提供する。
【０２２８】
本発明の方法の実行は、別記しない限り、細胞生物学、細胞培養、分子生物学、トランスジェニック生物学、微生物学、組換えＤＮＡおよび免疫学の慣用的技法を用いるが、これらは当該技術分野の技術の範囲内である。このような技法は、文献で詳細に説明されている。例えば、以下の文献を参照されたい：Molecular Cloning A Laboratory Manual, 2nd Ed., ed. by Sambrook, Fritsch and Maniatis (Cold Spring Harbor Laboratory Press: 1989)；DNA Cloning, Volumes I and II (D.  N.  Glover ed., 1985)；Oligonucleotide Synthesis (M.  J.  Gait ed., 1984)；Mullis et al.  U.S.  Patent No: 4,683,195；Nucleic Acid Hybridization (B.  D.  Hames & S.  J.  Higgins eds. 1984)；Transcription And Translation (B.  D.  Hames & S.  J.  Higgins eds. 1984)；Culture Of Animal Cells (R.  I.  Freshney, Alan R.  Liss, Inc., 1987); Immobilized Cells And Enzymes (IRL Press, 1986)；B.  Perbal, A Practical Guide To Molecular Cloning (1984)；the treatise, Methods In Enzymology (Academic Press, Inc., N.Y.)；Gene Transfer Vectors For Mammalian Cells (J.  H.  Miller and M.  P.  Calos eds., 1987, Cold Spring Harbor Laboratory)；Methods In Enzymology, Vols. 154 and 155 (Wu et al. eds.), Immunochemical Methods In Cell And Mo
lecular Biology (Mayer and Walker, eds., Academic Press, London, 1987)；Handbook Of Experimental Immunology, Volumes I-IV (D.  M.  Weir and C.  C.  Blackwell, eds., 1986)；Manipulating the Mouse Embryo, (Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y., 1986)。
【実施例】
【０２２９】
本発明を一般的に記載してきたが、以下の実施例を参照すれば、理解がさらに容易になる。以下の実施例は本発明のある種の態様および実施形態の単なる例証であって、如何なる点においても本発明を限定するものではない。
実施例１：Ｎ−（ピリジン−４−イル）−６−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−カルボキサミド（化合物  ５００）の調製
【０２３０】
ステップ１．  ６−ブロモ−２−ニトロピリジン−３−オール（２）の合成：
【化２４】
2013509442.tif 000028
【０２３１】
０℃で、メタノール（６００ｍＬ）中の２−ニトロピリジン−３−オール（１：８０．０ｇ、５７０ｍｍｏｌ）およびＮａＯＣＨ３（３０．８ｇ、５７０ｍｍｏｌ）の混合物にＢｒ２を徐々に付加し、この温度で３０分間撹拌した。ＡｃＯＨ（１．５ｍＬ）を混合物に付加し、１０分間、再び撹拌した。次に、粗製反応混合物を真空濃縮して、黄色固体を得て、これを混合石油エーテル／ＥｔＯＡｃ中で粉砕して、６−ブロモ−２−ニトロピリジン−３−オール（２；３５．０ｇ、２８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ５Ｈ３ＢｒＮ２Ｏ３に関する計算値（ｍ／ｚ）：２１７．９３。
【０２３２】
ステップ２．  ６−ブロモ−３−（２−ブロモエトキシ）−２−ニトロピリジン（３）の合成：
【化２５】
2013509442.tif 000029
【０２３３】
ＰＰｈ３（９００ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中に溶解した。ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）（６８８ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）を、０℃で溶液に滴下した。混合物を、０℃で３０分間撹拌した。白色固体が出現した。次いで、ＴＨＦ中の２−ブロモエタン−１−オール（４２７ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）および６−ブロモ−２−ニトロピリジン−３−オール（２；５００ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）を、０℃で滴下した。白色固体が消失し、その結果生じた混合物を室温で２時間撹拌した。一般的に溶媒を濃縮し、混合物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、６−ブロモ−３−（２−ブロモエトキシ）−２−ニトロピリジン（３；６００ｍｇ、８０％）を得た。  ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ７Ｈ６Ｂｒ２Ｎ２Ｏ３に関する計算値：（ｍ／ｚ）：３２３．８７。
【０２３４】
ステップ３．  ６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン（５）の合成
【化２６】
2013509442.tif 000030
【０２３５】
国際公開第２００７／１１８１３０号で参照される６−ブロモ−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オンと同様の方法で、調製した。氷酢酸（６ｍＬ）中の６−ブロモ−３−（２−ブロモエトキシ）−２−ニトロピリジン（３；５６０ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｆｅ（３８７ｍｇ、６．９１ｍｍｏｌ）を一度に付加した。反応混合物を９０℃で５時間加熱し、次いで、冷却して、ＥｔＯＡｃ中に希釈し、溶離液としてＥｔＯＡｃを用いてシリカプラグを通して濾過した。ＡｃＯＨを蒸発させた後、残渣４をＤＭＦ（５ｍＬ）中に溶解し、Ｋ２ＣＯ３（７１６ｍｇ、５．１９ｍｍｏｌ）を付加して、混合物を９０℃で一晩加熱した。一般に、溶媒を濃縮し、混合物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン（５；１８５ｍｇ、５０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ７Ｈ７ＢｒＮ２Ｏに関する計算値：（ｍ／ｚ）：２１３．９７。
【０２３６】
ステップ４．  ６−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン（６）の合成：
【化２７】
2013509442.tif 000031
【０２３７】
６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン（５；２．０ｇ、９．３０ｍｍｏｌ）、３−（トリフルオロメチル）−フェニルボロン酸（２．６５ｇ、１３．９５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｐｈ３）４（２１５ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）およびＣｓＣＯ３（６．０ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）をすべて、ジオキサン：Ｈ２Ｏ混合物（４５ｍＬ：１ｍＬ）中に溶解し、５０℃に一晩加熱した。生成物ピークをＬＣＭＳにより観察したが、いくつかの出発物質は残存していたので、さらにボロン酸を付加し、５０℃で一晩撹拌した。出発物質ピークに変化はなかったので、室温に冷却すると、多少の沈澱物が粉砕され始めた。水（４０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で抽出して、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥して、濾過し、濃縮して、ＩＳＣＯシリカカラム（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ペンタン）を通して精製して、６−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン（６）の混合分画を収集した。  ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１４Ｈ１１Ｆ３Ｎ２Ｏに関する計算値：（ｍ／ｚ）  ２８０．０８、実測値：  ２８１  ［Ｍ＋Ｈ］。
【０２３８】
この一般的カップリング手順を用いて、適切なボロン酸で３−（トリフルオロメチル）−フェニルボロン酸を置換することにより、種々の６−アリール−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン誘導体を調製し得る。
【０２３９】
ステップ５．  Ｎ−（チアゾール−２−イル）−６−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−カルボキサミド（化合物  ５００）の合成
【化２８】
2013509442.tif 000032
【０２４０】
Gool et al Tet Lett, 2008, 49, 7171-7173のような類似の文献手法に従って、調製した。ＣＨ２Ｃｌ２（約３ｍＬ）中に出発物質６−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン（６；  ５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を溶解し、トリエチルアミン（０．０６ｍＬ、０．４３ｍｍｏｌ）を付加し、撹拌して、次に、１ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２（約３ｍＬ）中のトリホスゲン（２１．１３ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を付加した。反応物を約１０分間撹拌して、次に、２−アミノチアゾール（２８．５２ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を付加して、３０分間反応させた。依然として少量の出発物質が残存していたので、さらに１当量の２−アミノチアゾールを付加して、さらに３０分間拡販した。反応物をＣＨ２Ｃｌ２希釈して、１０％ＮＨ４Ｃｌで洗浄し、有機層を抽出して、カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（０〜３％））に付した。ＭｅＯＨ中で再結晶化して、所望のＮ−（チアゾール−２−イル）−６−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−カルボキサミド（化合物  ５００）をＵＶによる純度約９０％で得た。  ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１４Ｈ１３Ｆ３Ｎ４Ｏ２Ｓに関する計算値：（ｍ／ｚ）  ４０６．０７、実測値  ４０７  ［Ｍ＋Ｈ］。
【０２４１】
この一般手順を用いて、２−アミノチアゾールを適切なアミンで置換することにより、種々の６−アリール−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−カルボキサミド誘導体を調製し得る。
実施例２．  ６−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−カルボキサミド（化合物  ５４１）の調製
【０２４２】
ステップ１．  ６−ブロモ−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−カルボキサミド（７）の合成
【化２９】
2013509442.tif 000033
【０２４３】
Gool et al Tet Lett, 2008, 49, 7171-7173のような類似の文献手法に従って、調製した。６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン（５）および４−アミノピリジンを、本明細書中に略記した一般尿素生成条件に付して、カラムクロマトグラフィーにより精製し、ＥｔＯＡｃ：ペンタンで溶離して、６−ブロモ−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−カルボキサミド（７；６２ｍｇ、６２％）を得た。  ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１３Ｈ１１ＢｒＮ４Ｏ２に関する計算値  （ｍ／ｚ）  ３３５．１６、実測値  ３３６［Ｍ＋Ｈ］。
【０２４４】
ステップ２．  ６−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−カルボキサミド（化合物  ５４１）の合成
【化３０】
2013509442.tif 000034
【０２４５】
上記の一般カップリング手順に従って、６−ブロモ−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−カルボキサミド（７；２７５．５ｍｇ、０．８２２ｍｍｏｌ）、３−（トリフルオロメチル）−フェニルボロン酸（１６０．２ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）およびＣｓＣＯ３（０７２５ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）をすべて、ジオキサン：Ｈ２Ｏ混合物（１５ｍＬ：１．５ｍＬ）中に溶解し、６０℃に一晩加熱した。ＴＬＣにより反応をモニタリングした。粗製反応混合物を水（８ｍＬ）で希釈して、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）で抽出し、ブラインで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過して、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製し、ＥｔＯＡｃ：ペンタンで溶離して、６−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−カルボキサミド（化合物  ５４１；１１０ｍｇ、３６％）を得た。  ＭＳ  （ＥＳＩ）  Ｃ１９Ｈ１５ＣｌＮ４Ｏ２に関する計算値  （ｍ／ｚ）  ３６６．８、実測値  ３６８［Ｍ＋Ｈ］。
実施例３．  Ｎ−（５−（ピロリジン−１−イルメチル）チアゾール−２−イル）−６−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−カルボキサミド（化合物  ５０５）の調製
【０２４６】
ステップ１．  ｔｅｒｔ−ブチル  ５−（ヒドロキシメチル）チアゾール−２−イルカルバメート（１０）の合成
【化３１】
2013509442.tif 000035
【０２４７】
ＴＨＦ（２１７５ｍＬ）中のエチル  ２−アミノチアゾール−５−カルボキシレート（８；１４５ｇ、８４０ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（２７５ｇ、１２６０ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（５ｍｇ、触媒的）のスラリーを、３０℃で５．５時間撹拌した。反応混合物を濃縮、乾燥し、ＥｔＯＡｃ（１４５０ｍＬ）を付加した。有機溶媒を水（２×４３５ｍＬ）およびブライン（２×１４５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、エチル  ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）チアゾール−５−カルボキシレート（９；２２７ｇ、９９．２３％）を粗生成物として得て、これをさらに精製することなく次の工程のために用いた。  ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１１Ｈ１６Ｎ２Ｏ４Ｓに関する計算値  （ｍ／ｚ）  ２７２．３２。
【０２４８】
無水ＴＨＦ（１５１２ｍＬ）中のエチル  ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）チアゾール−５−カルボキシレート（９；２２７ｇ、８３０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、−４５℃に冷却した。ＴＨＦ（１．０Ｍ、１８７７ｍＬ）中のスーパー日取り度の溶液を１時間に亘って付加し、次いで、反応混合物を−４５℃で２時間撹拌して、室温に２０時間温めた。反応をブラインでクエンチして、室温に温めた。混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ中にとって、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１：１）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル  ５−（ヒドロキシメチル）チアゾール−２−イルカルバメート（１０；９５ｇ、４９％）を得た。    ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ９Ｈ１４Ｎ２Ｏ３Ｓに関する計算値：（ｍ／ｚ）  ２３０．２８。
【０２４９】
ステップ２．  ５−（ピロリジン−１−イルメチル）チアゾール−２−アミン−塩酸塩（１２）の合成
【化３２】
2013509442.tif 000036
【０２５０】
ＣＨ２Ｃｌ２（２３１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ５−（ヒドロキシメチル）チアゾール−２−イルカルバメート（１０；３７ｇ、１６０  ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２４．２ｇ、２４０ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃に冷却した。メシルクロリド（２３．１６ｇ、２００ｍｍｏｌ）を付加し、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２×９３ｍＬ）で抽出した。併合有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮して、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）チアゾール−５−イル）メチルメタンスルホネート（１１；４０ｇ、７５％）を得た。  ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１０Ｈ１６Ｎ２Ｏ５Ｓ２に関する計算値  （ｍ／ｚ）  ３０８．３７。
【０２５１】
ＣＨ２Ｃｌ２（１４０ｍＬ）中の２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）チアゾール−５−イル）メチルメタンスルホネート（１１；４０ｇ、０．１３ｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃でピロリジン（３７．６９ｇ、５３０ｍｍｏｌ）を付加し、室温に温めた。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３およびブライン（９３ｍＬ）で洗浄した。有機溶媒をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）により精製して、５−（ピロリジン−１−イルメチル）チアゾール−２−アミン（遊離アミンとして）（１２；３４ｇ、７５％）を得た。    ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ８Ｈ１３Ｎ３Ｓに関する計算値（ｍ／ｚ）  １８３．２７。
【０２５２】
メタノール（１２１ｍＬ）中の５−（ピロリジン−１−イルメチル）チアゾール−２−アミン（１２；３４ｇ、１９０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、ＨＣｌ（気体）で発泡させて、すべての材料が消費されるまでＴＬＣでモニタリングした。溶媒を除去し、ＥｔＯＡｃ（１２１ｍＬ）を付加して、沈殿物を生成した。混合物を濾過し、フィルターケークをＥｔＯＡｃで継続的に洗浄して、５−（ピロリジン−１−イルメチル）チアゾール−２−アミン（ＨＣｌ塩として）（１２；２０．６ｇ、６７％）を白色固体として得た。    ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ８Ｈ１３Ｎ３Ｓ・ＨＣｌに関する計算値  （ｍ／ｚ）  ２１９．７３、実測値  １８４  ［Ｍ＋Ｈ］。
【０２５３】
ステップ３．  Ｎ−（５−（ピロリジン−１−イルメチル）チアゾール−２−イル）−６−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−カルボキサミド（化合物  ５０５）の合成
【化３３】
2013509442.tif 000037
【０２５４】
上記の一般手順に従って調製して、Ｎ−（５−（ピロリジン−１−イルメチル）チアゾール−２−イル）−６−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−カルボキサミド（化合物  ５０５）を得て、これを、カラムクロマトグラフィーにより精製し、（ＥｔＯＡｃ：ペンタン）で溶離して、Ｎ−（５−（ピロリジン−１−イルメチル）チアゾール−２−イル）−６−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−カルボキサミド  ５０５（６４．３ｍｇ、５３％）を得た。    ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ２３Ｈ２２Ｆ３Ｎ５Ｏ２Ｓに関する計算値  （ｍ／ｚ）  ４８９．５１、実測値  ４９１  ［Ｍ＋Ｈ］。
実施例４．  Ｎ−（６−モルホリノピリジン−２−イル）−６−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−カルボキサミド−トリフルオロ酢酸塩（化合物  ５０６）の調製：
【０２５５】
ステップ１．  ６−モルホリノピリジン−２−アミン（１４）の合成
【化３４】
2013509442.tif 000038
【０２５６】
ＤＭＳＯ（１５０ｍＬ）中の４−クロロ−２−アミノピリジン（１３；１９．３ｇ、１５０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４１．７ｇ、０．３０ｍｏｌ）およびモルホリン（３８．９ｍＬ、４５０ｍｍｏｌ）の混合物を、１９０℃（油浴）で１０時間、撹拌した。室温に冷却後、水（３００ｍＬ）を付加し、酢酸エチル（４×１５０ｍＬ）で抽出した。併合有機層を水（３×２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１０：１  石油エーテル：酢酸エチル）により精製して、６−モルホリノピリジン−２−アミンを白色固体として得た（１４；９．０ｇ、５４．８ｍｍｏｌ）。  ＭＳ  （ＥＳＩ）  Ｃ９Ｈ１３Ｎ３Ｏに関する計算値  （ｍ／ｚ）：  １７９．１１、実測値  １８０  ［Ｍ＋Ｈ］。
【０２５７】
２−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−４−アミン（１５）
【化３５】
2013509442.tif 000039
を、２−クロロピリジン−４−アミンから、上記と同じ順序で調製した。
【０２５８】
ステップ２．  Ｎ−（６−モルホリノピリジン−２−イル）−６−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−カルボキサミド−トリフルオロ酢酸塩（化合物  ５０５）の合成
【化３６】
2013509442.tif 000040
【０２５９】
上記の一般手順に従って調製して、Ｎ−（６−モルホリノピリジン−２−イル）−６−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−カルボキサミド（５０６）を得て、これを、カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ペンタン）により精製し、その後、ＨＰＬＣにより精製して、ＭｅＯＨおよび０．１％ＴＦＡで溶離して、ＴＦＡ塩（６８．２ｍｇ、３２％）を得た。    ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ２４Ｈ２２Ｆ３Ｎ５Ｏ３・Ｃ２ＨＯ２Ｆ３に関する計算値  （ｍ／ｚ）  ５９９．４８、実測値  ４８６  ［Ｍ＋Ｈ］。
実施例５．  Ｎ−（６−（モルホリノメチル）ピリジン−３−イル）−６−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−カルボキサミド（化合物  ５０７）の調製
【０２６０】
ステップ１．  エチル  ５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピコリネート（１８）の合成
【化３７】
2013509442.tif 000041
【０２６１】
エタノール（１００ｍＬ）中の５−アミノピリジエンカルボン酸（１６；８．４ｇ、６０．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＳＯＣｌ２（１４．５ｇ、１２０ｍｍｏｌ）を０℃で付加した。混合物を１２時間還流した。溶媒を除去し、飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液を付加して、ｐＨ＝９に調整し、濾過して、固体を得た。真空乾燥して、エチル  ５−アミノピコリネート（１７；７．５ｇ、７５％）を得た。    ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ８Ｈ１０Ｎ２Ｏ２に関する計算値  （ｍ／ｚ）  １６６．１８。
【０２６２】
ｔ−ＢｕＯＨ（６０ｍＬ）およびアセトン（２０ｍＬ）中のエチル  ５−アミノピコリネート（１７；７．５ｇ、４５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＡＰ（０．１０ｇ、０．９ｍｍｏｌ）およびジ−ｔ−ブチルジカルボネート（１９．６ｇ、９０ｍｍｏｌ）を付加した。反応物を、室温で一晩撹拌した。溶媒を除去し、ヘキサン（１５０ｍＬ）を付加して、−２０℃に２時間冷却した。混合物を濾過し、固体を真空乾燥して、エチル  ５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピコリネート（１８；８．９ｇ、５３％）を得た。    ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１３Ｈ１８Ｎ２Ｏ４に関する計算値  （ｍ／ｚ）  ２６６．２９。
【０２６３】
ステップ２．  ｔｅｒｔ−ブチル  ６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イルカルバメート（１９）の合成
【化３８】
2013509442.tif 000042
【０２６４】
エチルエーテル（２００ｍＬ）中のエチル  ５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピコリネート（１８；８．９ｇ、２４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、窒素下で、エチルエーテル（１００ｍＬ）中の水素化アルミニウムリチウム（ＬＡＨ）（１．８ｇ、４８ｍｍｏｌ）を、０℃で３０分間に亘って付加した。反応混合物を３時間撹拌し、水（１ｍＬ）および１０％  ＮａＯＨ溶液（２ｍＬ）を付加して、混合物を濾過し、濾液Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、化合物  ｔｅｒｔ−ブチル６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イルカルバメート（１９；４．２ｇ、７８％）を得た。    ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１１Ｈ１６Ｎ２Ｏ３に関する計算値  （ｍ／ｚ）  ２２４．２６。
【０２６５】
ステップ３．  ｔｅｒｔ−ブチル  ６−（モルホリノメチル）ピリジン−３−イルカルバメート（２１）の合成
【化３９】
2013509442.tif 000043
【０２６６】
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イルカルバメート（１９；４．２ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（７．０ｇ、５６．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭＳＣｌ（２．８ｇ、２４．４ｍｍｏｌ）を、０℃で３０分間に亘って付加し、混合物を１時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を付加することにより反応をクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×６０ｍＬ）で抽出した。併合有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。有機溶媒を除去して、化合物  （５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピリジン−２−イル）メチルメタンスルホネート（２０；５．５ｇ）を得て、さらに精製することなく次の工程に用いた。
【０２６７】
（５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピリジン−２−イル）メチルメタンスルホネート（２０；１．７０ｇ）、モルホリン（１．０ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２．３０ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）ならびにアセトニトリル（３０ｍＬ）の混合物を、室温で１２時間撹拌した。水（３０ｍＬ）を付加し、混合物を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥して、真空濃縮し、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１〜１：３）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル６−（モルホリノメチル）ピリジン−３−イルカルバメート（２１；１．２０ｇ、２工程で７１％）を得た。    ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１５Ｈ２３Ｎ３Ｏ３に関する計算値  （ｍ／ｚ）  ２９３．３６。
【０２６８】
ステップ４．  ６−（モルホリノメチル）ピリジン−３−アミン（２２）の合成
【化４０】
2013509442.tif 000044
【０２６９】
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル６−（モルホリノメチル）ピリジン−３−イルカルバメート（２１；１．２０ｇ、４．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（６ｍＬ）を付加した。混合物を、室温で１２時間撹拌した。溶媒を真空除去し、飽和Ｎａ２ＣＯ３により固体を塩基性にしてｐＨ＝９とした。混合物を濃縮、乾燥し、ｐＨ＝１の酸性にし、ｐＨ＝９の塩基性にして、濃縮、乾燥した。残渣を酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で洗浄し、併合有機層を濃縮して、６−（モルホリノメチル）ピリジン−３−アミン（２２；４５０ｍｇ、５６％）を得た。    ＭＳ  （ＥＳＩ）  Ｃ１０Ｈ１５Ｎ３Ｏに関する計算値  （ｍ／ｚ）  １９３．２５、実測値  １９４［Ｍ＋Ｈ］。
【０２７０】
６−（モルホリノメチル）ピリジン−２−アミン（２３）
【化４１】
2013509442.tif 000045
を、６−アミノピコリン酸から出発して、上記と同一の手順により調製した。
【０２７１】
ステップ５．  Ｎ−（６−（モルホリノメチル）ピリジン−３−イル）−６−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−カルボキサミド（化合物  ５０７）の合成
【化４２】
2013509442.tif 000046
【０２７２】
上記の一般手順に従って調製して、Ｎ−（６−（モルホリノメチル）ピリジン−３−イル）−６−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−カルボキサミド（化合物  ５０７）を得て、これを、カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ペンタン）により精製し、その後、ＨＰＬＣにより精製し、ＭｅＯＨおよび０．１％ＴＦＡで溶離して、ＴＦＡ塩（１１２．３ｍｇ、５１％）を得た。    ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ２５Ｈ２４Ｆ３Ｎ５Ｏ３・Ｃ２ＨＯ２Ｆ３に関する計算値  （ｍ／ｚ）  ６１３．５、実測値  ５００［Ｍ＋Ｈ］。
実施例６．  Ｎ−（６−（アゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−カルボキサミド−トリフルオロ酢酸塩（化合物  ５１２）の調製：
【０２７３】
ステップ１．  ２−（アゼチジン−１−イル）−６−クロロピリジン（２５）の合成：
【化４３】
2013509442.tif 000047
【０２７４】
ＤＭＳＯ（１００ｍＬ）中の２，６−ジクロロピリジン（２４；１０．０ｇ、６７．６ｍｍｏｌ）、アゼチジン塩酸塩（６．３ｇ、６７．６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２３．３ｇ、１６９ｍｍｏｌ）の混合物を、１１０℃で１２時間撹拌した。水（１５０ｍＬ）を付加し、混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。併合有機層をブライン（１００ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、濃縮し、乾燥して、２−（アゼチジン−１−イル）−６−クロロピリジン（２５；１０．５ｇ）を得て、これを、さらに精製することなく次の工程に用いた。  ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ８Ｈ９ＣｌＮ２に関する計算値  （ｍ／ｚ）：１６８．０５。
【０２７５】
ステップ２．  ６−（アゼチジン−１−イル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）ピリジン−２−アミン（２６）の合成：
【化４４】
2013509442.tif 000048
【０２７６】
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の２−（アゼチジン−１−イル）−６−クロロピリジン（２５；１．６８ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、４−メトキシベンジルアミン（１．３５ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．２７ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（０．３７ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＯＮａ（１．１２ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下で１１０℃で１２時間、撹拌した。混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、水（３×５０ｍＬ）で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（５：１  石油エーテル：酢酸エチル）により精製して、６−（アゼチジン−１−イル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）ピリジン−２−アミンを黄色油として得た（２６；２．６０ｇ、９．６７ｍｍｏｌ）。  ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１６Ｈ１９Ｎ３Ｏに関する計算値  （ｍ／ｚ）：  ２６９．１５。
【０２７７】
ステップ３．  ６−（アゼチジン−１−イル）ピリジン−２−アミン（２７）の合成：
【化４５】
2013509442.tif 000049
【０２７８】
ジクロロメタン（４０ｍＬ）中の６−（アゼチジン−１−イル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）ピリジン−２−アミン（２６；２．５ｇ、９．３ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（２０．０ｍＬ）の溶液を、室温で３時間撹拌した。Ｎａ２ＣＯ３によりｐＨを９に調整して、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。併合有機層をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、真空濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（１：１  石油エーテル：酢酸エチル）により精製して、６−（アゼチジン−１−イル）ピリジン−２−アミンを白色固体として得た（２７；５０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）。  ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ８Ｈ１１Ｎ３に関する計算値  （ｍ／ｚ）：１４９．１０、実測値  １５０  ［Ｍ＋Ｈ］。
【０２７９】
２−（アゼチジン−１−イル）ピリジン−４−アミン  ２８
【化４６】
2013509442.tif 000050
を、２，４−ジクロロピリジンから出発して、上記と同じ手順により調製した。
【０２８０】
ステップ４．  Ｎ−（６−（アゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−カルボキサミド−トリフルオロ酢酸塩（化合物  ５１２）の合成：
【化４７】
2013509442.tif 000051
【０２８１】
上記の一般手順に従って調製して、Ｎ−（６−（アゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−カルボキサミド（化合物  ５１２）を得て、これを、ＨＰＬＣにより精製し、ＭｅＯＨおよび０．１％ＴＦＡで溶離して、ＴＦＡ塩（化合物  ５１２；４７．４ｍｇ、４７％）を得た。    ＭＳ  （ＥＳＩ）  Ｃ２３Ｈ２０Ｆ３Ｎ５Ｏ２・Ｃ２ＨＯ２Ｆ３に関する計算値  （ｍ／ｚ）  ５６９．４５、実測値  ４５６［Ｍ＋Ｈ］。
実施例７．  （Ｒ）−Ｎ−（６−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピリジン−２−イル）−６−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−カルボキサミド（化合物  ５７０）の調製：
【０２８２】
ステップ１．  （Ｓ）−６−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−アミン（３０）の合成：
【化４８】
2013509442.tif 000052
【０２８３】
ジオキサン（２５０ｍＬ）中の（Ｓ）−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メタノール（１９．５ｇ、１５０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（６．０ｇ、６０％）を室温で付加し、３０分間撹拌した。次に、２−アミノ−６−クロロピリジン（２９；６．４３ｇ、５０ｍｍｏｌ）を付加し、混合物を還流下で４８時間撹拌した。水を付加し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。併合有機層を水（６×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、真空濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（２０：１  ジクロロメタン：メタノール）で精製して、（Ｓ）−６−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−アミンを油として得た（３０；５．７ｇ、２５．４ｍｍｏｌ、５１％）。  ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１１Ｈ１６Ｎ２Ｏ３に関する計算値  （ｍ／ｚ）  ２２４．１２、実測値  ２２５  ［Ｍ＋Ｈ］。
【０２８４】
（Ｒ）−６−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−アミンを、上記と同じ手順により、（Ｒ）−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メタノールを用いて調製した。同様に、６−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−アミンを、上記と同じ手順により、（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メタノールを用いて調製した。
【０２８５】
ステップ２．  （Ｓ）−Ｎ−（６−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）−６−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−カルボキサミド（３１）の合成：
【化４９】
2013509442.tif 000053
【０２８６】
上記の一般手順に従って調製して、（Ｓ）−Ｎ−（６−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）−６−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−カルボキサミド（３１）を得た。  ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ２６Ｈ２５Ｆ３Ｎ４Ｏ５に関する計算値  （ｍ／ｚ）  ５３０．１８。
【０２８７】
ステップ３．  （Ｒ）−Ｎ−（６−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピリジン−２−イル）−６−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−カルボキサミド（化合物  ５７０）の合成：
【化５０】
2013509442.tif 000054
【０２８８】
（Ｓ）−Ｎ−（６−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）−６−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−カルボキサミド（３１；１０９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１２ｍＬ）中にとって、１０滴の濃ＨＣｌを加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、（Ｒ）−Ｎ−（６−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピリジン−２−イル）−６−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−カルボキサミド（化合物  ５７０；７５ｍｇ、７５％）を得た。  ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ２３Ｈ２１Ｆ３Ｎ４Ｏ５に関する計算値  （ｍ／ｚ）  ４９０．１５、実測値：  ４９１  ［Ｍ＋Ｈ］。
【０２８９】
ステップ２における（Ｒ）−６−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−アミンを用い、その後、ステップ３の手順を用いて、化合物  ５７１を生成する。
実施例８．  Ｎ−（１−（ピリジン−２−イル）シクロプロピル）−６−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−カルボキサミド  （化合物  ６３３）の調製
【０２９０】
ステップ１．  ２−（ピリジン−２−イル）シクロプロパンアミン（３３）の合成
【化５１】
2013509442.tif 000055
【０２９１】
Bertus et al JOC、2002、67、3965-3968と同様の文献調製法に従って調製した。ＴＨＦ（６４ｍＬ）中のピコリノニトリル（４．０ｇ、３８．４２ｍｍｏｌ）およびＴｉ（Ｏ−ｉＰｒ）４（１３ｍＬ、４３．３１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＥｔＭｇＢｒ（２６ｍＬ、ＴＨＦ中３Ｍ、７８．７４ｍｍｏｌ）を５０℃で付加した。混合物を２時間撹拌し、ＢＦ３−．Ｅｔ２Ｏ（１０ｍＬ、７８．７４ｍｍｏｌ）を５０℃で付加した。混合物を一晩撹拌した。混合物をＮａＯＨ水溶液でｐＨ＝９に調整して、酢酸エチル（３９ｍＬ×２）で抽出した。併合有機層を水（７９ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：メタノール＝１０：１）により精製して、油を得た。油を、ＣＨ２Ｃｌ２（７９ｍＬ）中に溶解した。メタノール（８ｍＬ）中のシュウ酸（１．４ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）を付加し、１．５時間撹拌して、固体を得た。固体を濾過により収集して、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（３９ｍＬ、ｖ／ｖ＝１０：１）およびエチルエーテル（１６ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥して、２−（ピリジン−２−イル）シクロプロパンアミン（３３；１．２ｇ、１３．６％）を固体として得た。    ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ８Ｈ１０Ｎ２に関する計算値  （ｍ／ｚ）  １３４．０８。
【０２９２】
ステップ２．  Ｎ−（１−（ピリジン−２−イル）シクロプロピル）−６−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−カルボキサミド（化合物  ６３３）の合成
【化５２】
2013509442.tif 000056
【０２９３】
上記の一般手順に従って調製して、Ｎ−（１−（ピリジン−２−イル）シクロプロピル）−６−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−カルボキサミド（化合物  ６３３；１２６．２ｍｇ、４３％）を得た。  ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ２３Ｈ１９Ｆ３Ｎ４Ｏ２  に関する計算値  （ｍ／ｚ）  ４４０．４２、実測値：  ４４１  ［Ｍ＋  Ｈ］。
実施例９．  Ｎ−（６−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピラジン−２−イル）−６−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−カルボキサミド（化合物  ６９６）の調製
【０２９４】
ステップ１．  ６−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピラジン−２−アミン（３５）の合成
【化５３】
2013509442.tif 000057
【０２９５】
１，４−ジオキサン（１５００ｍＬ）中のソルケタール（４８．７ｇ、０．３６９ｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（１４．８ｇ、３６９ｍｍｏｌ）を室温で付加し、２時間撹拌した。次いで、６−クロロピラジン−２−アミン（３４；１６．０ｇ、１２３ｍｍｏｌ）を付加し、混合物を１２０℃で１２時間撹拌した。溶媒を除去し、酢酸エチル（１０００ｍＬ）を付加した。混合物をブライン（１０００ｍＬ×３）で洗浄した。有機溶媒をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮して、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝３０：１−１０：１）により精製して、６−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピラジン−２−アミン（３５；１３．８ｇ、６１．３ｍｍｏｌ、５０％）を黄色固体として得た。  ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１０Ｈ１５Ｎ３Ｏ３に関する計算値  （ｍ／ｚ）  ２２５．２４、実測値：  ２２６  ［Ｍ＋  Ｈ］。
【０２９６】
２−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−４−アミン  ３６
【化５４】
2013509442.tif 000058
４−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−アミン  ３７
【化５５】
2013509442.tif 000059
４−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）−６−メチルピリミジン−２−アミン  ３８
【化５６】
2013509442.tif 000060
２−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリミジン−４−アミン  ３９
【化５７】
2013509442.tif 000061
はすべて、それぞれ、２−ブロモピリジン−４−アミン、４−クロロピリジン−２−アミン、４−クロロ−６−メチルピリミジン−２−アミンおよび２−クロロピリミジン−４−アミンから出発して、上記の手順に従って製造した。
【０２９７】
ステップ２．  Ｎ−（６−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピラジン−２−イル）−６−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−カルボキサミド（４０）の合成
【化５８】
2013509442.tif 000062
【０２９８】
上記の一般手順に従って調製して、Ｎ−（６−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピラジン−２−イル）−６−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−カルボキサミド（４０；２１．６ｍｇ、４２％）を得た。    ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ２５Ｈ２４Ｆ３Ｎ５Ｏ５に関する計算値  （ｍ／ｚ）  ５３１．４８、実測値：  ５３２  ［Ｍ＋  Ｈ］。
【０２９９】
ステップ３．  Ｎ−（６−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピラジン−２−イル）−６−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−カルボキサミド（化合物  ６９６）の合成
【化５９】
2013509442.tif 000063
【０３００】
化合物６９６を、化合物  ５７０と同一の脱保護化手順を用いて調製した。Ｎ−（６−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピラジン−２−イル）−６−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−カルボキサミドを、ＭｅＯＨ中に溶解し、１０滴の濃ＨＣｌを加えて、室温で１時間撹拌し、ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ−（６−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピラジン−２−イル）−６−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−カルボキサミド（化合物  ６９６、２１．６ｍｇ、３６％）を得た。    ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ２２Ｈ２０Ｆ３Ｎ５Ｏ５に関する計算値  （ｍ／ｚ）  ４９１．４２、実測値：  ４９２  ［Ｍ＋  Ｈ］。
実施例１０．  Ｎ−（６−（１−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）ピリジン−２−イル）−６−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−カルボキサミド（化合物  ８２３）の調製
【０３０１】
ステップ１．  ｔｅｒｔ−ブチル  １−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−カルボキシレート（４２）の合成
【化６０】
2013509442.tif 000064
【０３０２】
ドライｔｅｒｔ−ＢｕＯＨ（１．４Ｌ）中のヨウ化トリメチルスルホニウム（８０ｇ、３７０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、５０℃で、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４１．３ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を付加したが、この時点で、混合物は混濁懸濁液に変化した。混合物をその温度で１．５時間撹拌し、その後、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−オキソアゼチジン−１−カルボキシレート（４１；２５ｇ、１５０ｍｍｏｌ）を付加した。懸濁液を、５０℃で４８時間、撹拌した。それを室温に冷却し、混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３０ｍｌ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）間に分配した。相を分離させて、水性相をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で抽出した。併合有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、真空濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ  ２：１→０：１勾配）による精製後に、ｔｅｒｔ−ブチル  １−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−カルボキシレートを得た（４２；８ｇ、２８％）。  ＭＳ  （ＥＳＩ）  Ｃ２４Ｈ１９Ｆ３Ｎ６Ｏ２に関する計算値  １９９．１。
【０３０３】
ステップ２．  １−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタンＴＦＡ塩（４３）の合成
【化６１】
2013509442.tif 000065
【０３０４】
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル  １−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−カルボキシレート（４２；３ｇ、１５．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、２０℃で、２，２，２−トリフルオロ酢酸（３４．３ｇ、３０１ｍｍｏｌ）を付加し、混合物を２０℃で３０分間撹拌し、揮発性物質を真空除去した。残渣  １−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタンＴＦＡ塩を、さらに精製することなく用いた（４３；２．５ｇ、８５％）。    ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ５Ｈ１０ＮＯ−Ｃ２Ｆ３Ｏに関する計算値  １９７．１６。
【０３０５】
ステップ３．  ｔｅｒｔ−ブチル  （６−（１−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）ピリジン−２−イル）カルバメート（４５）の合成
【化６２】
2013509442.tif 000066
【０３０６】
５０ｍｌのトルエン中のｔｅｒｔ−ブチル  ６−ブロモピリジン−２−イルカルバメート（４４；８．１８ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）、１−オキサ−６−アゾニアスピロ［３．３］ヘプタン（４３；３ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ＤＰＰＦ）（１．６６３ｇ、３．００ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．３４ｇ、１．５ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１９．５ｇ、５９．９ｍｍｏｌ）の混合物を、密閉管中で５分間、１２０℃に加熱し、冷却した。溶媒の蒸発後、ｔｅｒｔ−ブチル  （６−（１−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）ピリジン−２−イル）カルバメートを、フラッシュカラムクロマトグラフィー（４５；２．７ｇ、２３％）により得た。  ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１５Ｈ２１Ｎ３Ｏ３に関する計算値  ２９１．２。
【０３０７】
ステップ４．  ６−（１−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）ピリジン−２−アミン（４６）の合成
【化６３】
2013509442.tif 000067
【０３０８】
２０ｍｌの塩化メチレン中のｔｅｒｔ−ブチル  ６−（１−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）ピリジン−２−イルカルバメート（４５；２ｇ、６．８６ｍｍｏｌ）の溶液に、２，２，２−トリフルオロ酢酸（７．８３ｇ、６８．６ｍｍｏｌ）を室温で付加した。混合物をさらに１時間撹拌し、５０ｍｌの飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液を付加した。有機相を分離し、濃縮した。６−（１−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）ピリジン−２−アミンを、フラッシュカラムクロマトグラフィー（４６；９００ｍｇ、６９％）により得た。  ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１０Ｈ１３Ｎ３Ｏに関する計算値  １９１．１；実測値  １９２．２。
【０３０９】
ステップ５．  Ｎ−（６−（１−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）ピリジン−２−イル）−６−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−カルボキサミド（化合物  ８２３）の合成
【化６４】
2013509442.tif 000068
【０３１０】
上記の一般手順に従って調製して、Ｎ−（６−（１−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）ピリジン−２−イル）−６−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−カルボキサミド（化合物  ８２３；５０ｍｇ、３８％）を得た。    ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ２５Ｈ２２Ｆ３Ｎ５Ｏ３に関する計算値：４９７．１７；実測値：４９８  ［Ｍ＋Ｈ］。
実施例１１．  （２−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピリジン−４−イル）（６−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−イル）メタノン−トリフルオロ酢酸塩（化合物  ５１８）の合成
【０３１１】
ステップ１．  ２−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）イソニコチン酸（４８）の合成
【化６５】
2013509442.tif 000069
【０３１２】
無水ＴＨＦ（６６７ｍＬ）中のＮａＨ（１１．９５ｇ、３００ｍｍｏｌ、６０％、油を伴う）の混合物に、２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル（ソルケタール）（３９．６５ｇ、３００ｍｍｏｌ）を０℃で付加した。混合物を１時間撹拌した。２−ブロモイソニコチン酸（４７；２０．０ｇ、１００ｍｍｏｌ）を付加し、還流下で１．５時間撹拌した。水（８３ｍＬ）を付加し、ｐＨを２〜３に調整した。混合物をＥｔＯＡｃ（８３ｍＬ×４）で抽出した。併合有機層を水（４２ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮して、２−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）イソニコチン酸（４８；１３．０ｇ、５２％）を白色固体として得た。  ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１２Ｈ１５ＮＯ５に関する計算値  （ｍ／ｚ）  ２５３．２５。
【０３１３】
ステップ２．  （２−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−４−イル）（６−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−イル）メタノン（４９）の合成
【化６６】
2013509442.tif 000070
【０３１４】
６−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン（６；７０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を２ｍＬのＤＭＦ中に取り、２−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）イソニコチン酸（４８；１５５．２４ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（２８４．８３ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（０．１０ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、５０℃で一晩撹拌した。それをＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で希釈して、水（３×５ｍＬ）で洗浄した。併合有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。粗反応混合物を、カラムクロマトグラフィーにより精製し、ＥｔＯＡｃ：ペンタンで溶離して、（２−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−４−イル）（６−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−イル）メタノン（４９；６９．３ｍｇ、５４％）を得た。    ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ２６Ｈ２４Ｆ３Ｎ３Ｏ５に関する計算値  （ｍ／ｚ）  ５１５．４８。
【０３１５】
ステップ３．  （２−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピリジン−４−イル）（６−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−イル）メタノン−ＴＦＡ塩（化合物  ５１８）の合成
【化６７】
2013509442.tif 000071
【０３１６】
（２−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−４−イル）（６−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−イル）メタノン（４９；６９．３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中に取り、１０滴の濃ＨＣｌを加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、真空濃縮した。ＨＰＬＣにより精製し、ＭｅＯＨおよび０．１％ＴＦＡで溶離して、（２−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピリジン−４−イル）（６−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−イル）メタノンをトリフルオロ酢酸塩として得た（化合物  ５１８；４６．８ｍｇ、５９％）。    ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ２３Ｈ２０Ｆ３Ｎ３Ｏ５に関する計算値  （ｍ／ｚ）  ５８９．４４、実測値  ５９０［Ｍ＋Ｈ］。
実施例１２．  ピリジン−４−イル  ６−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−カルボキシレート（化合物  ５６２）の調製
【化６８】
2013509442.tif 000072
【０３１７】
５ｍＬのＴＨＦ中に６−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン（６；１００ｍｇ、０．３５７ｍｍｏｌ）を溶解し、ＴＨＦ  ３ｍＬ中のトリホスゲンおよびＴＥＡ（０．７３ｍＬ、１．４３ｍｍｏｌ）を付加した。反応物を室温で３０分間撹拌した。３−ヒドロキシピリジン（８４．８７ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を付加し、ＬＣＭＳにより反応をモニタリングしたが、４０分後、出発物質は観察されなかった。粗反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）で希釈し、１０％ＮＨ４Ｃｌで洗浄して、有機層を抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。ＨＰＬＣにより精製し、ＭｅＯＨおよび０．１％ＴＦＡで溶離して、ピリジン−４−イル  ６−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−カルボキシレート（化合物  ５６２；７２．５ｍｇ、３９％）を得た。    ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ２０Ｈ１４Ｆ３Ｎ３Ｏ３・Ｃ２ＨＯ２Ｆ３に関する計算値  （ｍ／ｚ）  ５１５．３６、実測値  ４０２［Ｍ＋Ｈ］。
実施例１３．  ８−メチル−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）−６−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−カルボキサミド（化合物  ６６８）の調製
【０３１８】
ステップ１．  ３−アセトキシ−４−メチルピリジン  １−オキシドの合成
【化６９】
2013509442.tif 000073
【０３１９】
４−メチルピリジンＮ−オキシド（５０；３９．０ｇ、３６５ｍｍｏｌ）を、無水酢酸（８０ｍＬ）に一部ずつ付加した。付加完了後（１．５時間）、その結果生じた反応混合物を、３０分間還流した。次いで、溶媒を真空下で除去し、残渣を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液とともに撹拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。ＣＨ２Ｃｌ２抽出物を併合し、乾燥して、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（５：１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ）により精製して、３−アセトキシ−４−メチルピリジン  １−オキシド（５１；１５．０ｇ、収率２８％）を淡黄色油として得た。  ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ８Ｈ９ＮＯ３に関する計算値  （ｍ／ｚ）  １６７．１６。
【０３２０】
ステップ２．  ４−メチルピリジン−３−オール（５２）の合成
【化７０】
2013509442.tif 000074
【０３２１】
メタノール（５０ｍｌ）中のＫＯＨ（７．０ｇ）の溶液に、３−アセトキシ−４−メチルピリジン  １−オキシド（５１；１５．０ｇ、１０６ｍｍｏｌ）を付加した。混合物を、室温で一晩撹拌した。メタノールを真空除去し、残渣を水中に溶解した。その溶液を濃ＨＣｌで中和してｐＨ７として、ＣＨ２Ｃｌ２およびＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を併合し、乾燥し、濃縮して、４−メチルピリジン−３−オール（５２；８．４０ｇ、収率８０％）を油として得た。  ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ６Ｈ７ＮＯに関する計算値  （ｍ／ｚ）  １０９．１３。
【０３２２】
ステップ３．  ４−メチル−２−ニトロピリジン−３−オール（５３）の合成
【化７１】
2013509442.tif 000075
【０３２３】
４−メチルピリジン−３−オール（５２；８．４ｇ、７８．５ｍｍｏｌ）を氷冷濃Ｈ２ＳＯ４（４２ｍＬ）に付加した。発煙硝酸（４ｍＬ）を、温度を１０℃より低く保持しながら滴下し、混合物を、１０〜２０℃で２時間撹拌した。混合物を砕いた氷の上に注ぎ、８Ｎ  ＮａＯＨでｐＨ２に調整して、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を併合し、乾燥して、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、４−メチル−２−ニトロピリジン−３−オール（５３；８．０ｇ、収率６７％）を得た。  ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ６Ｈ６Ｎ２Ｏ３に関する計算値  （ｍ／ｚ）  １５４．１２。
【０３２４】
ステップ４．  ６−ブロモ−４−メチル−２−ニトロピリジン−３−オール（５４）の合成
【化７２】
2013509442.tif 000076
【０３２５】
メタノール（１５０ｍＬ）中の４−メチル−２−ニトロピリジン−３−オール（５３；８．０ｇ、５２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＭｅ（１０．４ｍＬ、ＭｅＯＨ中２８％  ｗ／ｗ溶液）を付加した。溶液を室温で１５分間撹拌し、次いで、氷浴上で冷却した。メタノール（２５ｍＬ）中の臭素（２．６４ｍＬ）の溶液を滴下し、反応混合物を０℃で２時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（１：８０  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、６−ブロモ−４−メチル−２−ニトロピリジン−３−オール（５４；７．０ｇ、収率５８％）を得た。  ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ６Ｈ５ＢｒＮ２Ｏ３に関する計算値  （ｍ／ｚ）  ２３３．０２。
【０３２６】
ステップ５．  エチル２−（６−ブロモ−４−メチル−２−ニトロピリジン−３−イルオキシ）アセテート（５５）の合成
【化７３】
2013509442.tif 000077
【０３２７】
ＤＭＳＯ（８０ｍＬ）中の６−ブロモ−４−メチル−２−ニトロピリジン−３−オール（５４；７．０ｇ、３０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１２．４ｇ、９０ｍｍｏｌ）およびエチル  ブロモアセテート（４．４ｍＬ、３９ｍｍｏｌ）の溶液を、３０℃で２４時間、撹拌した。混合物を水中に注ぎ入れ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。抽出物を併合し、乾燥して、溶媒を真空下で除去した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、エチル  ２−（６−ブロモ−４−メチル−２−ニトロピリジン−３−イルオキシ）アセテート（５５；８．０ｇ、収率８４％）を得た。  ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１０Ｈ１１ＢｒＮ２Ｏ５に関する計算値  （ｍ／ｚ）  ３１９．１１、実測値  ３２０。
【０３２８】
ステップ６．  ６−ブロモ−８−メチル−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（５６）の合成
【化７４】
2013509442.tif 000078
【０３２９】
エチル  ２−（６−ブロモ−４−メチル−２−ニトロピリジン−３−イルオキシ）アセテート（５５；８．０ｇ、２５ｍｍｏｌ）を９：２  ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ混合物（１２０ｍＬ）中に取り、鉄（７．０ｇ、１２５ｍｍｏｌ）およびＣａＣｌ２（１．４１ｍｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を加えた。その結果生じた反応混合物を、８時間還流した。不溶性物質を濾し取り、濾液を真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、６−ブロモ−８−メチル−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（５６；２．５ｇ、収率４１％）を得た。  ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ８Ｈ７ＢｒＮ２Ｏ２に関する計算値  （ｍ／ｚ）  ２４３．０６。
【０３３０】
ステップ７．  ６−ブロモ−８−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン（５７）の合成
【化７５】
2013509442.tif 000079
【０３３１】
６−ブロモ−８−メチル−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（５６；２．７ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４０ｍＬ）中に取り、９．８Ｍ  ＢＨ３−Ｍｅ２Ｓ（１１．４ｍＬ、１１１ｍｍｏｌ）を加えた。その結果生じた反応混合物を、一晩還流した。冷却後、メタノール（８ｍＬ）を滴下し、反応混合物を３０分間還流した。溶媒を真空除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（１：１５  ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、６−ブロモ−８−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン（５７；２．２４ｇ、収率８８％）を得た。  ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ８Ｈ９ＢｒＮ２Ｏに関する計算値  （ｍ／ｚ）  ２２９．０７、実測値  ２３０。
【０３３２】
ステップ８．  ８−メチル−６−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン（５８）の合成
【化７６】
2013509442.tif 000080
【０３３３】
６−ブロモ−８−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン（５７；１．５ｇ、６．５５ｍｍｏｌ）、３−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（１．４９ｇ、７．８６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３７９ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１．６７ｇ、１５．７２ｍｍｏｌ）および４：１  ジオキサン／水（３０ｍＬ）を密閉管に付加し、窒素で洗い流した。混合物を、１２時間、１２０℃に加熱した。冷却後、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）を付加し、混合物をＮａ２ＳＯ４のパッドを通して濾過した。溶媒を真空除去し、残渣を、カラムクロマトグラフィー（１：１５  ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、８−メチル−６−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン（５８；１．６４ｇ、収率８５％）を得た。  ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１５Ｈ１３Ｆ３Ｎ２Ｏに関する計算値  （ｍ／ｚ）  ２９４．２７、実測値  ２９５。
【０３３４】
この一般カップリング手法は、３−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸を適切なボロン酸に置換することにより、種々の異なった８−メチル−６−アリール−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン誘導体を調製するために用いられ得る。
【０３３５】
ステップ９．  ８−メチル−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）−６−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−カルボキサミド（化合物  ６６８）の合成
【化７７】
2013509442.tif 000081
【０３３６】
ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中の８−メチル−６−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン（５８；８０ｍｇ、０．２７２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（９６ｍｇ、０．９５２ｍｍｏｌ）の溶液に、トリホスゲン（４０ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）を付加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで、４−メチルチアゾール−２−アミン（９３ｍｇ、０．８１６ｍｍｏｌ）を付加して、反応混合物を一晩撹拌した。溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、８−メチル−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）−６−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−カルボキサミド（化合物  ６６８；７８ｍｇ、収率６６．１％）を得た。  ＭＳ  （ＥＳＩ）  Ｃ２０Ｈ１７Ｆ３Ｎ４Ｏ２Ｓに関する計算値：４３４．１０；実測値：４３５  ［Ｍ＋Ｈ］。
【０３３７】
この一般手法は、４−メチルチアゾール−２−アミンを適切なアミンに置換することにより、種々の異なる８−メチル−Ｎ−（置換）−６−アリール−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−カルボキサミド誘導体を調製するために用いられ得る。代替的には、誘導体は、ＤＩＥＡの存在下で、室温〜５０℃で、適切なフェニルカルバメートを８−メチル−６−アリール−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジンと反応させることによっても、調製され得る。
実施例  １４．  Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）−６−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２Ｈ−ピラジノ［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−カルボキサミド（化合物  ７４０）
【０３３８】
ステップ１．  ３−ブロモ−６−クロロピラジン−２−アミン（６０）の合成
【化７８】
2013509442.tif 000082
【０３３９】
１−ブロモピロリジン−２，５−ジオン（２７．５ｇ、１５４ｍｍｏｌ）を、還流下で加熱したクロロホルム（２００ｍＬ）中の６−クロロピラジン−２−アミン（５９；２０ｇ、１５４ｍｍｏｌ）の溶液に、３０分間に亘って一部ずつ付加した。付加完了後、反応混合物を冷却して、水で洗浄し、濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、ＣＨ２Ｃｌ２で溶離して、３−ブロモ−６−クロロピラジン−２−アミン（６０；８ｇ、収率２５％）を得た。  ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ４Ｈ３ＢｒＣｌＮ３に関する計算値：２０８．４４；実測値。
【０３４０】
ステップ２．  ６−クロロ−３−メトキシピラジン−２−アミン（６１）の合成
【化７９】
2013509442.tif 000083
【０３４１】
３−ブロモ−６−クロロ−２−ピラジンアミン（６０；１．０ｇ）、ナトリウムメトキシド（３ｍＬ、ＭｅＯＨ中２５％  ｗ／ｗ）およびＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を、還流で３時間加熱した。溶媒を蒸発させて、残渣をＥｔＯＡｃおよびブライン中に溶解した。有機層を分離して、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタンで溶離して、６−クロロ−３−メトキシピラジン−２−アミン（６１；２．０ｇ、収率３３％）を得た。  ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ５Ｈ６ＣｌＮ３Ｏに関する計算値：１５９．５７。
【０３４２】
ステップ３．  ３−アミノ−５−クロロピラジン−２−オール（６２）の合成
【化８０】
2013509442.tif 000084
【０３４３】
ＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）中の６−クロロ−３−メトキシピラジン−２−アミン（６１；２ｇ、１２．５３ｍｍｏｌ）の溶液に、トリブロモボラン（３．１４ｇ、１２．５３ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を一晩撹拌した。ＭｅＯＨを付加し、混合物を水に溶解した。溶液を、ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ８〜９に調整して、次に、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、３−アミノ−５−クロロピラジン−２−オール（６２；０．９ｇ、収率５０％）を得た。  ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ４Ｈ４ＣｌＮ３Ｏに関する計算値：１４５．５５。
【０３４４】
ステップ４．  ６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン（６３）
【化８１】
2013509442.tif 000085
【０３４５】
ＣＨ３ＣＮ（１００ｍＬ）中の３−アミノ−５−クロロピラジン−２−オール（６２；０．９ｇ、６．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、１，２−ジブロモエタン（１．１６ｇ、６．１８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．７１ｇ、１２．３７ｍｍｏｌ）を付加した。混合物を一晩還流した。室温に冷却後、混合物を濃縮し、水に溶解して、次に、ＥｔＯＡｃで抽出した。併合有機相を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン（６３；０．８ｇ、収率７５％）を得た。  ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ６Ｈ６ＣｌＮ３Ｏに関する計算値：１７１．５８；実測値：１７３  ［Ｍ＋Ｈ］。
【０３４６】
ステップ５．  ６−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン（６４）の合成
【化８２】
2013509442.tif 000086
【０３４７】
３−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（８８６ｍｇ、４．６６ｍｍｏｌ）を、４：１  ジオキサン／水（２５ｍＬ）中の６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン（６３；０．８ｇ、４．６６ｍｍｏｌ）の溶液に付加した。混合物を真空で脱酸素化し、窒素を充填し戻した。混合物を窒素下で３０分間撹拌した後、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５３９ｍｇ、０．４６６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．２９ｇ、９．３２ｍｍｏｌ）を付加した。反応が完了するまで、溶液を１００℃に加熱した。次に、反応混合物を水で抽出し、有機層を乾燥し、濃縮して、粗製油を生じ、これをシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、６−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン（６４；０．３５ｇ、収率２７％）を得た。  ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１３Ｈ１０Ｆ３Ｎ３Ｏに関する計算値：２８１．２３；実測値：２８２  ［Ｍ＋Ｈ］。
【０３４８】
この一般カップリング手法を用いて、３−（トリフルオロメチル）−フェニルボロン酸を適切なボロン酸で置換することにより、種々の異なる６−アリール−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン誘導体を調製し得る。
【０３４９】
ステップ６．  Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）−６−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２Ｈ−ピラジノ［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−カルボキサミド（化合物  ７４０）の合成
【化８３】
2013509442.tif 000087
【０３５０】
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の６−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン（６４；１００ｍｇ、０．３５６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１２６ｍｇ、１．２４５ｍｍｏｌ）の溶液に、ビス（トリクロロメチル）カルボネート（５２．８ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）を付加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで、４−メチルチアゾール−２−アミン（１２２ｍｇ、１．０６７ｍｍｏｌ）を付加して、混合物を一晩撹拌した。溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）−６−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２Ｈ−ピラジノ［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−カルボキサミド（化合物  ７４０；４０ｍｇ、収率２７％）を得た。  ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１８Ｈ１４Ｆ３Ｎ５Ｏ２Ｓに関する計算値：４２１．０８；実測値  ４２２  ［Ｍ＋Ｈ］。
【０３５１】
この一般手法を用いて、４−メチルチアゾール−２−アミンを適切なアミンで置換することにより、種々の異なるＮ−置換−６−アリール−２Ｈ−ピラジノ［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−カルボキサミド誘導体を調製し得る。代替的には、誘導体は、ＤＩＥＡの存在下で、室温〜５０℃で、適切なフェニルカルバメートを６−アリール−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［２，３−ｂ］［１，４］オキサジンと反応させることによっても調製し得る。
実施例１５．  Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−８（７Ｈ）−カルボキサミド（化合物  ７０９）の調製
【０３５２】
ステップ１．  ２−クロロ−５−メトキシピリミジン−４−アミン（６６）の合成
【化８４】
2013509442.tif 000088
【０３５３】
ジオキサン（２０ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−５−メトキシピリミジン（６５；９．８ｇ、５５ｍｍｏｌ）に、２５％水酸化アンモニウム（２５ｍＬ）を付加した。その結果生じた反応混合物を、密閉管中で２１時間、１００℃に加熱した。冷却後、溶媒を真空下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、２−クロロ−５−メトキシピリミジン−４−アミン（６６；８．３１ｇ、収率９５％）を得た。  ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ５Ｈ６ＣｌＮ３Ｏに関する計算値：１５９．５７。
【０３５４】
ステップ２．  ４−アミノ−２−クロロピリミジン−５−オール（６７）の合成
【化８５】
2013509442.tif 000089
【０３５５】
ＣＨ２Ｃｌ２（１．５Ｌ）中の２−クロロ−５−メトキシピリミジン−４−アミン（６６；８．３ｇ、５２ｍｍｏｌ）の溶液に、三臭化ホウ素（７５ｍＬ）を滴下した。混合物を、室温で一晩撹拌した。溶液が均質になるまで、ＭｅＯＨを注意深く付加した。溶媒を真空下で除去し、ＮａＨＣＯ３水溶液を付加した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機層を乾燥して、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、４−アミノ−２−クロロピリミジン−５−オール（６７；４．１ｇ、収率５４％）を得た。  ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ４Ｈ４ＣｌＮ３Ｏに関する計算値：１４５．５５。
【０３５６】
ステップ３．  ２−クロロ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン（６８）の合成
【化８６】
2013509442.tif 000090
【０３５７】
４−アミノ−２−クロロピリミジン−５−オール（６７；３．７５ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２５００ｍＬ）中に取り、１，２−ジブロモエタン（４．８５ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１０．６８ｇ、７７．４ｍｍｏｌ）を加えた。その結果生じた反応混合物を、４時間還流した。混合物中の固体を、濾過により除去した。濾液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、２−クロロ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン（６８；３．１８ｇ、収率７２％）を得た。  ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ６Ｈ６ＣｌＮ３Ｏに関する計算値：１７１．５８；実測値  １７３  ［Ｍ＋Ｈ］。
【０３５８】
ステップ４．  ２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン（６９）の合成
【化８７】
2013509442.tif 000091
【０３５９】
２−クロロ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン（６８；１．４１ｇ、８．２２ｍｍｏｌ）、３−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（１．８７ｇ、９．８６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４７５ｍｇ、０．４１１ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（２．０９ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）およびジオキサン／水（４：１、３５ｍｌ）を、密閉管に付加し、窒素を充填した。次いで、混合物を、１２時間、１２０℃に加熱した。冷却後、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）を付加し、混合物をＮａ２ＳＯ４のパッドに通した。溶媒を真空下で除去し、残渣を、カラムクロマトグラフィー（１：１５  ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン（６９；１．２０ｇ、収率５２％）を得た。  ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１３Ｈ１０Ｆ３Ｎ３Ｏに関する計算値：２８１．２３；実測値  ２８２［Ｍ＋Ｈ］。
【０３６０】
この一般カップリング手法を用いて、３−（トリフルオロメチル）−フェニルボロン酸を適切なボロン酸で置換することにより、種々の異なる２−アリール−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン誘導体を調製し得る。
【０３６１】
ステップ５．  Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−８（７Ｈ）−カルボキサミド（化合物  ７０９）の合成
【化８８】
2013509442.tif 000092
【０３６２】
ＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）中の２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン（８４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６９；１０６ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリホスゲン（４４．５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を付加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで、４−メチルチアゾール−２−アミン（１０３ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を付加して、反応混合物を一晩撹拌した。溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−８（７Ｈ）−カルボキサミド（化合物  ７０９；５６ｍｇ、収率４４％）を得た。  ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１８Ｈ１４Ｆ３Ｎ５Ｏ２Ｓに関する計算値：４２１．０８；実測値  ４２２  ［Ｍ＋Ｈ］。
【０３６３】
この一般手法を用いて、４−メチルチアゾール−２−アミンを適切なアミンで置換することにより、種々の異なるＮ−置換−２−アリール−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−８（７Ｈ）−カルボキサミド誘導体を調製し得る。代替的には、誘導体は、ＤＩＥＡの存在下で、室温〜５０℃で、適切なフェニルカルバメートを２−アリール−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジンと反応させることによっても調製し得る。
実施例  １６．  ４−（ジメチルアミノ）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−８（７Ｈ）−カルボキサミド（化合物  ７３６）の調製
【０３６４】
ステップ１．  エチル  ３−フルオロベンズイミデート塩酸塩（７１）の合成
【化８９】
2013509442.tif 000093
【０３６５】
３−フルオロベンゾニトリル（７０；２０．０ｇ、１６５ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（５０ｍＬ）の溶液を、氷浴で冷却した。ＨＣｌガスを、飽和まで溶液を通して発泡させて、反応混合物を一晩撹拌した。固体を濾過により収集し、冷エーテルで洗浄して、エチル−３−フルオロベンズイミデート塩酸塩を固体として得た（７１；３３．５ｇ、収率９９％）。  ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ９Ｈ１０ＦＮＯ−ＨＣｌに関する計算値：２０３．６４。
【０３６６】
ステップ２．  ３−フルオロベンズイミドアミド塩酸塩（７２）の合成
【化９０】
2013509442.tif 000094
【０３６７】
（１５０ｍＬ）およびＥｔＯＨ中のエチル−３−フルオロベンズイミデート塩酸塩（７１；３３．５ｇ、１６４ｍｍｏｌ）の溶液を、−５〜−１０℃に冷却した。アンモニアを発泡し、溶液を飽和させて、反応混合物を一晩撹拌した。固体を濾過により収集し、冷エーテルで洗浄して、３−フルオロベンズイミドアミド塩酸塩（７２；２７．２ｇ、収率９５％）を得た。  ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ７Ｈ１７ＦＮ２−ＨＣｌに関する計算値：１３８．１４。
【０３６８】
ステップ３．  ２−（３−フルオロフェニル）−５−メトキシピリミジン−４，６−ジオール（７３）の合成
【化９１】
2013509442.tif 000095
【０３６９】
ナトリウム（２．０５ｇ、８９．３ｍｍｏｌ）を、０℃で無水メタノール（６０ｍＬ）に付加した。ナトリウムが完全に溶解した後、３−フルオロベンズイミドアミド塩酸塩（７２；５．０ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）を冷却溶液に付加した。次いで、ジメチル２−メトキシマロネート（４．６７ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）を、０℃で３０分間に亘って滴下した。その結果生じた反応混合物を、１．５時間還流した。冷却後、溶液をＨＣｌで中和した。溶媒を真空下で除去し、残渣を、カラムクロマトグラフィーにより精製して、２−（３−フルオロフェニル）−５−メトキシピリミジン−４，６−ジオール（７３；３．５７ｇ、収率５３％）を得た。  ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１１Ｈ９ＦＮ２Ｏ３に関する計算値：２３６．２０。
【０３７０】
ステップ４．  ４，６−ジクロロ−２−（３−フルオロフェニル）−５−メトキシピリミジン（７４）の合成
【化９２】
2013509442.tif 000096
【０３７１】
ＰＯＣｌ３（２０ｍＬ）中の２−（３−フルオロフェニル）−５−メトキシピリミジン−４，６−ジオール（７３；３．５７ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）の溶液を、２２時間還流した。過剰ＰＯＣｌ３を真空下で除去し、残渣を水およびＣＨ２Ｃｌ２間に分配した。有機層を乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、４，６−ジクロロ−２−（３−フルオロフェニル）−５−メトキシピリミジン（７４；４．１０ｇ、収率９９％）を得た。  ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１１Ｈ７Ｃｌ２ＦＮ２Ｏに関する計算値：２７３．０９。
【０３７２】
ステップ５．  ６−クロロ−２−（３−フルオロフェニル）−５−メトキシピリミジン−４−アミン（７５）の合成
【化９３】
2013509442.tif 000097
【０３７３】
４，６−ジクロロ−２−（３−フルオロフェニル）−５−メトキシピリミジン（７４；４．１ｇ、１５ｍｍｏｌ）および２５％水酸化アンモニウム（５０ｍＬ）を、密閉管中で２１時間、１００℃に加熱した。冷却後、溶媒を真空下で除去し、残渣を、カラムクロマトグラフィーにより精製して、６−クロロ−２−（３−フルオロフェニル）−５−メトキシピリミジン−４−アミン（７５；２．７ｇ、収率７１％）を得た。  ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１１Ｈ９ＣｌＦＮ３Ｏに関する計算値：２５３．６６。
【０３７４】
ステップ６．  ４−アミノ−６−クロロ−２−（３−フルオロフェニル）ピリミジン−５−オール（７６）の合成
【化９４】
2013509442.tif 000098
【０３７５】
ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中の６−クロロ−２−（３−フルオロフェニル）−５−メトキシピリミジン−４−（７５；２．７ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）の溶液に、三臭化ホウ素（１０．２ｍＬ）を滴下した。その結果生じた反応混合物を、室温で２４時間撹拌した。溶液が均質になるまで、ＭｅＯＨを注意深く付加した。溶媒を真空下で除去し、ＮａＨＣＯ３水溶液を付加した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機層を乾燥して、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィーにより精製して、４−アミノ−６−クロロ−２−（３−フルオロフェニル）ピリミジン−５−オール（７６；１．０７ｇ、収率４２％）を得た。  ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１０Ｈ７ＣｌＦＮ３Ｏに関する計算値：２３９．６３。
【０３７６】
ステップ７．  ４−クロロ−２−（３−フルオロフェニル）−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−７（８Ｈ）−オン（７７）の合成
【化９５】
2013509442.tif 000099
【０３７７】
４−アミノ−６−クロロ−２−（３−フルオロフェニル）ピリミジン−５−オール（７６；５．３ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２２００ｍＬ）中に溶解して、Ｋ２ＣＯ３（１５．２ｇ、１１０ｍｍｏｌ）を加えた。２−クロロアセチルクロリド（２．５０ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を２４時間還流した。溶媒を真空下で除去し、残渣を、カラムクロマトグラフィーにより精製して、４−クロロ−２−（３−フルオロフェニル）−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−７（８Ｈ）−オン（７７；３．４ｇ、収率５５％）を得た。  ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１２Ｈ７ＣｌＦＮ３Ｏ２に関する計算値：２７９．６５。
【０３７８】
ステップ８．  ４−クロロ−２−（３−フルオロフェニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン（７８）の合成
【化９６】
2013509442.tif 000100
【０３７９】
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の４−クロロ−２−（３−フルオロフェニル）−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−７（８Ｈ）−オン（７７；３．４ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）の溶液に、９．８ＭのＢＨ３−Ｍｅ２Ｓ（１２．４ｍＬ、１２１ｍｍｏｌ）を付加した。反応混合物を、一晩還流した。冷却後、メタノール（８ｍＬ）を溶液に滴下し、反応混合物を３０分間還流した。溶媒を真空下で除去して、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、４−クロロ−２−（３−フルオロフェニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン（７８；２．１６ｇ、収率６７％）を得た。  ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１２Ｈ９ＣｌＦＮ３Ｏに関する計算値：２６５．６７。
【０３８０】
ステップ９．  ２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−アミン（７９）の合成
【化９７】
2013509442.tif 000101
【０３８１】
ジオキサン（７０ｍｌ）中の４−クロロ−２−（３−フルオロフェニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン（７９；５５０ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）、３３％ジメチルアミン溶液（３５ｍＬ）の混合物を、密閉管中で２４時間、９０℃で加熱した。溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−アミン（８０；４２０ｍｇ、収率７４％）を得た。  ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１４Ｈ１５ＦＮ４Ｏに関する計算値：２７４．２９、実測値  ２７５。
【０３８２】
上記の一般プロトコールを用いて、類似の２−（３−フルオロフェニル）−４−（ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ−１−イル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン  ８１
【化９８】
2013509442.tif 000102
を、ピロルジンでジメチルアミンを置換することにより、２−（３−フルオロフェニル）−４−モルホリノ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン  ８２
【化９９】
2013509442.tif 000103
を、モルホリンでジメチルアミンを置換することにより、合成した。
【０３８３】
ステップ１０．  ４−（ジメチルアミノ）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−８（７Ｈ）−カルボキサミド（化合物  ７３６）の合成
【化１００】
2013509442.tif 000104
【０３８４】
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−アミン（８０；９０ｍｇ、０．３２８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１１６ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリホスゲン（４９ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）を付加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、ピリジン−４−アミン（９３ｍｇ、０．９８４ｍｍｏｌ）を付加して、反応混合物を２４時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、４−（ジメチルアミノ）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−８（７Ｈ）−カルボキサミドを得た（化合物  ７３６；２４ｍｇ、収率１９％）。  ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ２０Ｈ１９ＦＮ６Ｏ２に関する計算値：３９４．１６；実測値  ３９５  ［Ｍ＋Ｈ］。
【０３８５】
この一般手法を用いて、ピリジン−４−アミンを適切なアミンで置換することにより、種々の異なる４−置換−２−アリール−Ｎ−置換−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−８（７Ｈ）−カルボキサミド誘導体を調製し得る。代替的には、誘導体は、ＤＩＥＡの存在下で、室温〜５０℃で、適切なフェニルカルバメートを２−アリール−置換−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−アミンと反応させることによっても調製し得る。
実施例１７．  ２−（３−フルオロフェニル）−４−（ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−８（７Ｈ）−カルボキサミド（化合物  ７３８）の調製
【０３８６】
ステップ１．  ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（２−（３−フルオロフェニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（８３）の合成
【化１０１】
2013509442.tif 000105
【０３８７】
４−クロロ−２−（３−フルオロフェニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン（７９；５５０ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（７．７ｇ、４１．４ｍｍｏｌ）およびジオキサン（１００ｍＬ）を、密閉管に付加した。反応混合物を、１００℃で２４時間撹拌した。ｓｏｌｖｅｎｔを除去し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（３−フルオロフェニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（８３；５４０ｍｇ、収率６３％）を得た。  ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ２１Ｈ２６ＦＮ５Ｏ３に関する計算値：４１５．４６。
【０３８８】
ステップ２．  ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（２−（３−フルオロフェニル）−８−（ピリジン−４−イルカルバモイル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（８４）の合成
【化１０２】
2013509442.tif 000106
【０３８９】
ＣＨ２Ｃｌ２（７ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ４−（２−（３−フルオロフェニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（８３；１２０ｍｇ、０．２８９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１０２ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）の溶液に、トリホスゲン（４３ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）を付加した。反応混合物を、室温で２時間撹拌した。ピリジン−４−アミン（８２ｍｇ、０．８６７ｍｍｏｌ）を付加し、反応混合物を２４時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（２−（３−フルオロフェニル）−８−（ピリジン−４−イルカルバモイル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（８４；８５ｍｇ、収率５５％）を得た。  ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ２７Ｈ３０ＦＮ７Ｏ４に関する計算値：５３５．５７。
【０３９０】
この一般手法を用いて、ピリジン−４−アミンを適切なアミンで置換することにより、種々の異なる４−アリール−８−置換−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）置換−１−カルボキシレート誘導体を調製し得る。代替的には、誘導体は、ＤＩＥＡの存在下で、室温〜５０℃で、適切なフェニルカルバメートを４−アリール−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）置換−１−カルボキシレートと反応させることによっても調製し得る。
【０３９１】
ステップ３．  ２−（３−フルオロフェニル）−４−（ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−８（７Ｈ）−カルボキサミド（化合物  ７３８）の合成
【化１０３】
2013509442.tif 000107
【０３９２】
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（２−（３−フルオロフェニル）−８−（ピリジン−４−イルカルバモイル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（８４；８５ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）を１Ｎ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）に付加し、混合物を室温で一晩撹拌した。溶液を飽和ＮａＨＣＯ３で中和して、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を併合し、乾燥して、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、２−（３−フルオロフェニル）−４−（ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−８（７Ｈ）−カルボキサミド（化合物  ７３８；０ｍｇ、収率５８％）を得た。  ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ２２Ｈ２２ＦＮ７Ｏ２に関する計算値：４３５．１８；実測値  ４３６  ［Ｍ＋Ｈ］。
実施例  １８．  ２，２−ジメチル−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−６−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−カルボキサミド（化合物  ５６０）の調製
【０３９３】
ステップ１．  エチル  ２−（（６−ブロモ−２−ニトロピリジン−３−イル）オキシ）−２−メチルプロパノエート（８６）の合成
【化１０４】
2013509442.tif 000108
【０３９４】
ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中の６−ブロモ−２−ニトロピリジン−３−オール（８５；３．２８ｇ、１５ｍｍｏｌ）、エチル  ２−ブロモ−２−メチルプロパノエート（３．５１ｇ、１８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３の混合物を、室温で４８時間撹拌した。水を付加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。併合有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮して、カラムクロマトグラフィーで精製し、石油エーテル：ＥｔＯＡｃで溶離して、エチル  ２−（（６−ブロモ−２−ニトロピリジン−３−イル）オキシ）−２−メチルプロパノエート（８６；１．３ｇ、３６％）を黄色固体として得た。  ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１１Ｈ１３ＢｒＮ２Ｏ５に関する計算値：３３３．１４。
【０３９５】
ステップ２．  ６−ブロモ−２，２−ジメチル−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（８７）の合成
【化１０５】
2013509442.tif 000109
【０３９６】
ＨＯＡｃ（５０ｍＬ）中のエチル  ２−（（６−ブロモ−２−ニトロピリジン−３−イル）オキシ）−２−メチルプロパノエート（８６；５．５ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）および鉄粉末（５．２ｇ、９２ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で２時間加熱した。熱い溶液をセライトのパッドに通して濾過し、濃縮した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ水溶液で処理して、ＥｔＯＡｃで抽出した。併合有機層をブラインで洗浄し、濃縮して、６−ブロモ−２，２−ジメチル−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（８７；４．１ｇ、９２％）を白色固体として得た。  ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ９Ｈ９ＢｒＮ２Ｏ２に関する計算値：２５７．０８。
【０３９７】
ステップ３．  ６−ブロモ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン（８８）の合成
【化１０６】
2013509442.tif 000110
【０３９８】
６−ブロモ−２，２−ジメチル−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（８７；４．４ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）およびＢＨ３・Ｍｅ２Ｓ（ＴＨＦ中２．５Ｍ、６４ｍＬ、１６０ｍｍｏｌ）の溶液を、２４時間、還流加熱した。冷却後、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を溶液に一部ずつ付加し、反応混合物を３０分間還流した。次いで、反応混合物を濃縮し、水を付加して、混合物を酢酸エチルで抽出した。併合有機層をブラインで洗浄し、乾燥して（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、カラムクロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチル：石油エーテルで溶離して、６−ブロモ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン（８８；２．５ｇ、５７％）を黄色油として得た。  ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ９Ｈ１１ＢｒＮ２Ｏに関する計算値：２４３．１０；実測値  ２４５  ［Ｍ＋Ｈ］。
【０３９９】
ステップ４．  ２，２−ジメチル−６−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン（８９）の合成
【化１０７】
2013509442.tif 000111
【０４００】
１，２−ジメトキシエタン（２０ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の化合物  ６−ブロモ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン  （８８；１．０ｇ、４．１１ｍｍｏｌ）、（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸（１．２ｇ、６．１７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２．７ｇ、８．２２ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で１８時間撹拌した。固体を濾過し、濾液を濃縮して、暗色残渣を得て、これをカラムクロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチル：石油エーテルで溶離して、２，２−ジメチル−６−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン（８９；１．１３ｇ、８９％）をオフホワイト色固体として得た。  ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１６Ｈ１５Ｆ３Ｎ２Ｏに関する計算値：３０８．３０；実測値  ３０９  ［Ｍ＋Ｈ］。
【０４０１】
この一般カップリング手法を用いて、３−（トリフルオロメチル）−フェニルボロン酸を適切なボロン酸で置換することにより、種々の異なる２，２−ジメチル−６−アリール−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン誘導体を調製し得る。
【０４０２】
ステップ５．  ２，２−ジメチル−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−６−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−カルボキサミド（化合物  ５６０）の合成
【化１０８】
2013509442.tif 000112
【０４０３】
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の２，２−ジメチル−６−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン（８９；１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１６ｍＬ、１．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、トリホスゲン（４８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を付加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、ピリジン−４−アミン（９２ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を付加し、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥して（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにより精製して、２，２−ジメチル−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−６−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−カルボキサミド（化合物  ５６０；４０ｍｇ、２９％）を得た。  ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ２２Ｈ１９Ｆ３Ｎ４Ｏ２に関する計算値：４２８．１５；実測値：４２９  ［Ｍ＋Ｈ］。
【０４０４】
この一般手法を用いて、ピリジン−４−アミンを適切なアミンで置換することにより、種々の異なる２，２−ジメチル−Ｎ−置換−６−アリール−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−カルボキサミド誘導体を調製し得る。代替的には、誘導体は、ＤＩＥＡの存在下で、室温〜５０℃で、適切なフェニルカルバメートを２，２−ジメチル−６−アリール−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジンと反応させることによっても調製し得る。
実施例  １９．  （Ｓ）−６−（３−（３−フルオロピロリジン−１−イル）フェニル）−２，２−ジメチル−Ｎ−（５−メチルピリジン−３−イル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−カルボキサミド（化合物  ６６０）の調製
【０４０５】
ステップ  １．  （Ｓ）−１−（３−ブロモフェニル）−３−フルオロピロリジン（９１）の合成
【化１０９】
2013509442.tif 000113
【０４０６】
トルエン（１００ｍＬ）中の１，３−ジブロモベンゼン（９０；５ｇ、２１．２０ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−３−フルオロピロリジン塩酸塩（２．９３ｇ、２３．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＩＮＡＰ（１．３２ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．９７ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（６．９３ｇ、５０．９ｍｍｏｌ）を付加した。反応物を、１２１℃で１０時間撹拌した。混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）−１−（３−ブロモフェニル）−３−フルオロピロリジン（９１；３．５ｇ、６８％）を得た。  ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１０Ｈ１１ＢｒＦＮに関する計算値：２４４．１０。
【０４０７】
ステップ２．  （Ｓ）−（３−（３−フルオロピロリジン−１−イル）フェニル）ボロン酸（９２）の合成
【化１１０】
2013509442.tif 000114
【０４０８】
ＴＨＦ（７０ｍＬ）中の（Ｓ）−１−（３−ブロモフェニル）−３−フルオロピロリジン（９１；３．５ｇ、１４．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃でｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中の２．５Ｍ溶液、１２ｍＬ，２８．６８ｍｍｏｌ）を付加し、反応混合物を同一温度で１時間撹拌して、トリメチルボレート（１．７９ｇ、１７．２１ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を−７８℃でさらに３０分間撹拌後、ＭｅＯＨを付加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）−（３−（３−フルオロピロリジン−１−イル）フェニル）ボロン酸（９２；９４０ｍｇ，３１％）を得た。  ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１０Ｈ１３ＢＦＮＯ２に関する計算値：２０９．０３；実測値：２１０  ［Ｍ＋Ｈ］。
【０４０９】
ステップ３．  （Ｓ）−６−（３−（３−フルオロピロリジン−１−イル）フェニル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン（９３）の合成
【化１１１】
2013509442.tif 000115
【０４１０】
１，２−ジメトキシエタン（１０ｍＬ）中の化合物  ６−ブロモ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン（８８；３５０ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−（３−（３−フルオロピロリジン−１−イル）フェニル）ボロン酸（３３０ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６０ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．９４ｇ、２．８８ｍｍｏｌ）の混合物を、９５℃で一晩撹拌した。反応混合物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＥｔＯＡｃ：石油エーテルで溶離して、（Ｓ）−６−（３−（３−フルオロピロリジン−１−イル）フェニル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン（９３；２９０ｍｇ、６２％）を得た。  ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１９Ｈ２２ＦＮ３Ｏに関する計算値：３２７．４０；実測値：３２８  ［Ｍ＋Ｈ］。
【０４１１】
ステップ４．  （Ｓ）−６−（３−（３−フルオロピロリジン−１−イル）フェニル）−２，２−ジメチル−Ｎ−（５−メチルピリジン−３−イル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−カルボキサミド（化合物  ６６０）の合成
【化１１２】
2013509442.tif 000116
【０４１２】
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の（Ｓ）−６−（３−（３−フルオロピロリジン−１−イル）フェニル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン（９３；６５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６１ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の混合物に、トリホスゲン（２４ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を付加した。反応混合物を、室温で１．５時間撹拌した。５−メチルピリジン−３−アミン（４３ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を付加し、反応混合物を６０℃で１８時間撹拌した。次いで、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液および水で洗浄した。有機層を濃縮し、クロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）−６−（３−（３−フルオロピロリジン−１−イル）フェニル）−２，２−ジメチル−Ｎ−（５−メチルピリジン−３−イル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−カルボキサミド（化合物  ６６０；３４ｍｇ、３１％）を黄色固体として得た。  ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ２６Ｈ２８ＦＮ５Ｏ２に関する計算値：４６１．２２；実測値：４６２  ［Ｍ＋Ｈ］。
【０４１３】
（Ｓ）−６−（３−（３−フルオロピロリジン−１−イル）フェニル）−２，２−ジメチル−Ｎ−（５−メチルピリジン−３−イル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−カルボキサミドに関して上記した手順と同様の手順を用いて、エナンチオマー（Ｓ）−３−フルオロピロリジン塩酸塩から出発して、（Ｒ）−６−（３−（３−フルオロピロリジン−１−イル）フェニル）−２，２−ジメチル−Ｎ−（５−メチルピリジン−３−イル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−カルボキサミド（化合物  ７０１）を調製した。
実施例  ２０．  ２，２−ジメチル−Ｎ−（５−メチルピリジン−３−イル）−６−（３−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−カルボキサミド（化合物  ６２９）の調製
【０４１４】
ステップ１．  メチル  ３−（２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ベンゾエート（９４）の合成
【化１１３】
2013509442.tif 000117
【０４１５】
窒素雰囲気下で、ジメトキシエタン（５０ｍＬ）中の６−ブロモ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン（８８；１．５ｇ、６．２ｍｍｏｌ）、（３−（メトキシカルボニル）フェニル）ボロン酸（１．４５ｇ、８．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２６０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ，）および炭酸セシウム（４．０ｇ、１２．３４ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、クロマトグラフィーにより精製し、ＥｔＯＡｃ：石油エーテルで溶離して、メチル  ３−（２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ベンゾエート（９４；１．７ｇ、９２％）を黄色固体として得た。  ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１７Ｈ１８Ｎ２Ｏ３に関する計算値：２９８．３４。
【０４１６】
ステップ２．  メチル  ３−（２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）安息香酸（９５）の合成
【化１１４】
2013509442.tif 000118
【０４１７】
溶媒混合物ＭｅＯＨ：ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（５ｍＬ：５ｍＬ：３ｍＬ）中の化合物  メチル３−（２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ベンゾエート（９４；７００ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２００ｍｇ、４．７ｍｍｏｌ）を付加し、混合物を周囲温度で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、水（２５ｍＬ）を付加して、濃塩酸でｐＨを３〜４に調整した。沈殿物を濾過し、乾燥して、メチル  ３−（２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）安息香酸（９５；０．５９ｇ、８４％）を白色固体として得た。  ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１６Ｈ１６Ｎ２Ｏ３に関する計算値：２８４．３１。
【０４１８】
ステップ３．  （３−（２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）フェニル）（ピロリジン−１−イル）メタノン（９６）の合成
【化１１５】
2013509442.tif 000119
【０４１９】
メチル  ３−（２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）安息香酸（９５；０．５９ｇ、２．１ｍｍｏｌ）、ピロリジン（３００ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）および２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ）（１．６ｇ、４．２ｍｍｏｌ）を、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１０ｍＬ）中に溶解した。次いで、ジイソプロピルエチルアミン（０．８ｍｌ、４．２ｍｍｏｌ）を付加し、室温で一晩撹拌した。次いで、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出して、併合有機層を飽和重炭酸ナトリウムおよび水およびブラインで洗浄時、乾燥して（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ：石油エーテルで粉砕して、（３−（２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）フェニル）（ピロリジン−１−イル）メタノン（９６；０．４９ｇ、７２％）を黄色固体として得た。  ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ２０Ｈ２３Ｎ３Ｏ２に関する計算値：３３７．４２；実測値：３３８  ［Ｍ＋Ｈ］。
【０４２０】
ステップ４．  ２，２−ジメチル−６−（３−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン（９７）の合成
【化１１６】
2013509442.tif 000120
【０４２１】
ＴＨＦ（７．５ｍＬ）中の（３−（２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）フェニル）（ピロリジン−１−イル）メタノン（９６；０．４９ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）およびＢＨ３・Ｍｅ２Ｓ（ＴＨＦ中１０Ｍ、１．５ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）の混合物を、１８時間還流加熱した。冷却後、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を溶液に付加し、還流を１時間継続した。反応混合物を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２で溶離して、２，２−ジメチル−６−（３−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン（９７；０．３６ｇ、７６％）を半固体として得た。  ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ２０Ｈ２５Ｎ３Ｏに関する計算値：３２３．４３；実測値：３２４  ［Ｍ＋Ｈ］。
【０４２２】
ステップ５．  ２，２−ジメチル−Ｎ−（５−メチルピリジン−３−イル）−６−（３−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−カルボキサミド（化合物  ６２９）の合成
【化１１７】
2013509442.tif 000121
【０４２３】
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の２，２−ジメチル−６−（３−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン（９７；５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリホスゲン（１９ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）を付加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、５−メチルピリジン−３−アミン（２５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を付加し、混合物を６０℃で一晩撹拌した。反応混合物をクロマトグラフィーにより精製して、２，２−ジメチル−Ｎ−（５−メチルピリジン−３−イル）−６−（３−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−カルボキサミド（化合物  ６２９；１５ｍｇ、２０％）を得た。  ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ２７Ｈ３１Ｎ５Ｏ２に関する計算値：４５７．２５；実測値：４５８  ［Ｍ＋Ｈ］。
【０４２４】
この一般手法を用いて、５−メチルピリジンを適切なアミンで置換することにより、種々の異なる２，２−ジメチル−Ｎ−置換−６−（３−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−カルボキサミド誘導体を調整し得る。代替的には、誘導体は、ＤＩＥＡの存在下で、室温〜５０℃で、適切なフェニルカルバメートを２，２−ジメチル−６−（３−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジンと反応させることによっても調製し得る。
実施例  ２１．  ６−（３−（（ジメチルａｍｉｎｏ）メチル）フェニル）−２，２−ジメチル−Ｎ−（ピリジン−３−イル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−カルボキサミド（化合物  ６７７）の調製
【０４２５】
ステップ１．  ３−（２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（９８）の合成
【化１１８】
2013509442.tif 000122
【０４２６】
メチル  ３−（２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）安息香酸（０．５０ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）、ジメチルアミン塩酸塩（９５；７１０ｍｇ、８．７１ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１．３ｇ、３．４２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中に溶解した。次いで、ジイソプロピルエチルアミン（５６２ｍｇ、４．３６ｍｍｏｌ）を付加し、３０℃で一晩撹拌した。次に、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出して、併合有機層を飽和重炭酸ナトリウムおよび水およびブラインで洗浄し、乾燥して（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ：石油エーテルで粉砕して、３−（２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（９８；４９３ｍｇ、９０％）を得た。  ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１８Ｈ２１Ｎ３Ｏ２に関する計算値：３１１．３８；実測値：３１２  ［Ｍ＋Ｈ］。
【０４２７】
ステップ２．  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  １−（３−（２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン  （９９）
【化１１９】
2013509442.tif 000123
【０４２８】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３−（２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（９８；０．４９ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）およびＢＨ３・Ｍｅ２Ｓ（ＴＨＦ中１０Ｍ、１．５６ｍＬ、１５．６ｍｍｏｌ）混合物を、１８時間還流加熱した。冷却後、ＭｅＯＨを溶液に付加し、濃縮して１時間還流した。反応混合物を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２で溶離して、１−（３−（２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（９９；０．２ｇ、４３％）を得た。  ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１８Ｈ２３Ｎ３Ｏに関する計算値：２９７．３９；実測値：２９８  ［Ｍ＋Ｈ］。
【０４２９】
ステップ３．  ６−（３−（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）−２，２−ジメチル−Ｎ−（ピリジン−３−イル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−カルボキサミド（化合物  ６７７）の合成
【化１２０】
2013509442.tif 000124
【０４３０】
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の１−（３−（２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（９９；５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリホスゲン（１８ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）を付加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、ピリジン−３−アミン（４２ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を付加し、混合物を６０℃で一晩撹拌した。反応混合物をクロマトグラフィーにより精製して、６−（３−（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）−２，２−ジメチル−Ｎ−（ピリジン−３−イル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−カルボキサミド（化合物  ６７７；１５ｍｇ、２３％）を得た。  ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ２４Ｈ２７Ｎ５Ｏ２に関する計算値：４１７．２２；実測値：４１８  ［Ｍ＋Ｈ］。
【０４３１】
この一般手順を用いて、ピリジン−３−アミンを適切なアミンで置換することにより、種々の異なる６−（３−（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）−２，２−ジメチル−Ｎ−置換−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−カルボキサミド誘導体を調製し得る。代替的には、誘導体は、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）の存在下で、室温〜５０℃で、適切なフェニルカルバメートを１−（３−（２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミンと反応させることによっても調製し得る。
実施例  ２２．  １−メチル−２−オキソ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）−６−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４（１Ｈ）−カルボキサミド−トリフルオロ酢酸塩（化合物  ５２０）の調製
【０４３２】
ステップ１．  エチル  ２−（６−クロロ−３−ニトロピリジン−２−イルアミノ）酢酸塩（１０１）の合成
【化１２１】
2013509442.tif 000125
【０４３３】
Bioorganic and Med. Chem. Letters、2006、16、839-844における同様の文献手法に従って、調製した。窒素雰囲気下で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（〜０．１Ｍの２，６−ジクロロ−３−ニトロピリジン）中の２，６−ｄｉクロロ−３−ニトロピリジン（１００：５０ｇ、２５９ｍｍｏｌ）およびエチル２−アミノアセテート（２９．３４ｇ、２８５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１００．４３ｇ、７７７ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で３時間撹拌して、反応をＴＬＣによりモニタリングした。飽和炭酸水素ナトリウム溶液を反応混合物に付加し、酢酸エチルで抽出し（２回）、併合有機層を水およびブラインで洗浄し、次いで真空濃縮して、褐色残渣を生じ、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、エチル  ２−（６−クロロ−３−ニトロピリジン−２−イルアミノ）酢酸塩（１０１；５０ｇのＳ．Ｍから４２ｇ、６６％）を黄色固体として得た。  ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ９Ｈ１０ＣｌＮ３Ｏ４に関する計算値  （ｍ／ｚ）  ２５９．６５。
【０４３４】
ステップ２．  エチル  ２−（３−ニトロ−６−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イルアミノ）アセテート（１０２）の合成
【化１２２】
2013509442.tif 000126
【０４３５】
窒素雰囲気で、５００ｍｌの１，２−ジメトキシエタンおよび３２ｍｌの水中のエチル２−（６−クロロ−３−ニトロピリジン−２−イルアミノ）アセテート（１０１；２５ｇ、９３ｍｍｏｌ）、３−（トリフルオロメチル）−フェニルボロン酸（１９．６ｇ、１１１．６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３．８ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（６６ｇ、１８６ｍｍｏｌ）の混合物を、６５℃で２時間撹拌した。固体を濾過し、濾液を真空濃縮して暗色残渣を得て、これをカラムクロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチル／石油エーテル＝１：１０で溶離して、エチル  ２−（３−ニトロ−６−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イルアミノ）アセテート（１０２；３１ｇ、９３．５％）を白色固体として得た。  ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１６Ｈ１４Ｆ３Ｎ３Ｏ４に関する計算値  （ｍ／ｚ）  ３６９．３０。
【０４３６】
ステップ３．  ６−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン（１０４）の合成
【化１２３】
2013509442.tif 000127
【０４３７】
３００ｍｌのメタノール中のエチル  ２−（３−ニトロ−６−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イルアミノ）アセテート（１０２；３１ｇ、９．５４ｍｍｏｌ）および３．０ｇの湿性Ｐｄ−Ｃ（湿度、５０％）の懸濁液を、周囲温度で約６時間、Ｈ２下で水素添加した。セライトを通した濾過により黒色触媒を除去し、濾液を真空濃縮して、粗製オフホワイト色固体  エチル２−（３−ニトロ−６−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イルアミノ）アセテート（１０３；３５．６ｇ）を得て、これを、さらに精製することなく次のステップで用いた。
【０４３８】
次いで、２−（３−ニトロ−６−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イルアミノ）アセテート（１０３；３５．６ｇ）を３００ｍｌのＥｔＯＨ中に溶解し、２２時間還流撹拌した。溶媒を減圧中で除去し、残渣を、酢酸エチル／石油エーテル＝１：８を溶離液として用いるフラッシュクロマトグラフィーに投入して、６−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン（１０４；２３ｇ、８３％）を黄色固体として得た。  ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１４Ｈ１０Ｆ３Ｎ３Ｏに関する計算値  （ｍ／ｚ）  ２９３．２４、実測値  ２９４［Ｍ＋Ｈ］。
【０４３９】
ステップ４．  １−メチル−６−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン（１０５）の合成
【化１２４】
2013509442.tif 000128
【０４４０】
ナトリウムヘキサメチルジシラジド（ＮａＨＭＤＳ）（５３．４ｍｌ、ＴＨＦ中４０％、１０３．２ｍｍｏｌ）を、０℃で、４００ｍｌのドライＴＨＦ中の６−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン（１０４；２５．２ｇ、８６．０ｍｍｏｌ）の溶液に付加した。付加後、混合物を同一温度で０．５時間撹拌した。ＣＨ３Ｉを赤黒色溶液に付加し、混合物を室温で一晩撹拌した。１００ｍｌの飽和ＮＨ４Ｃｌおよび５００ｍｌの水を反応混合物に付加し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍｌ×２）で抽出し、併合有機層を水、ブラインで洗浄して、乾燥し、濃縮して、粗残渣を得て、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、１−メチル−６−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン（１０５；１３．８ｇ、５２％）を白色固体として得た。  ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１５Ｈ１２Ｆ３Ｎ３Ｏに関する計算値  （ｍ／ｚ）  ３０７．２７、実測値  ３０８［Ｍ＋Ｈ］。
【０４４１】
ステップ５．  １−メチル−２−オキソ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）−６−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４（１Ｈ）−カルボキサミド−トリフルオロ酢酸塩（化合物  ５２０）の合成
【化１２５】
2013509442.tif 000129
【０４４２】
同様の文献手法（Gool et al Tet Lett,2008,49,7171-7173)に従って調製した。１−メチル−６−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン  １０５および２−アミノチアゾールを、本明細書中に略記した一般尿素生成条件に付して、ＨＰＬＣにより精製し、ＭｅＯＨおよび０．１％ＴＦＡで溶離して、１−メチル−２−オキソ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）−６−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４（１Ｈ）−カルボキサミドをＴＦＡ塩（化合物  ５２０；５９．６ｍｇ、３３％）として得た。  ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１９Ｈ１４Ｆ３Ｎ５Ｏ２Ｓ・Ｃ２ＨＯ２Ｆ３に関する計算値  （ｍ／ｚ）  ５４７．４３、実測値  ４３４［Ｍ＋Ｈ］。
【０４４３】
この一般手順を用いて、２−アミノチアゾールを適切なアミンで置換することにより、種々の異なる１−メチル−２−オキソ−Ｎ−置換−６−アリール−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４（１Ｈ）−カルボキサミド誘導体を調製し得る。代替的には、誘導体は、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）の存在下で、室温〜５０℃で、適切なフェニルカルバメートを１−メチル−６−アリール−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンと反応させることによっても調製し得る。
実施例  ２３．  １−メチル−Ｎ−（チアゾール−２−イル）−６−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４（１Ｈ）−カルボキサミド−ＴＦＡ塩（化合物  ５２９）の調製
【０４４４】
ステップ１．  １−メチル−６−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン（１０６）の合成
【化１２６】
2013509442.tif 000130
【０４４５】
２６５ｍｌのＴＨＦ中の１−メチル−６−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン（１０５；８．８ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）および９−ＢＢＮ（３２．２１ｇ、１３２ｍｍｏｌ）の溶液を、４時間還流撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、油状生成物（６．４ｇ、８１％）を得た。次いで、この粗生成物を純石油エーテルで粉砕して、１−メチル−６−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン（１０６；２．８ｇ、３５％）を白色固体として、３．３ｇの粗製油（９−ＢＢＮ（４２％）が夾雑)を得た。  ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１５Ｈ１４Ｆ３Ｎ３（ｍ／ｚ）に関する計算値  ２９３．２９、実測値  ２９４［Ｍ＋Ｈ］。
【０４４６】
ステップ２．  １−メチル−Ｎ−（チアゾール−２−イル）−６−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４（１Ｈ）−カルボキサミド−ＴＦＡ塩（化合物  ５２９）の合成
【化１２７】
2013509442.tif 000131
【０４４７】
同様の文献手法（Gool et al Tet Lett,2008,49,7171-7173）に従って調製した。１−メチル−６−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン  １０６および２−アミノチアゾールを、上記の一般条件に付して、ＨＰＬＣにより精製し、ＭｅＯＨおよび０．１％ＴＦＡで溶離して、１−メチル−Ｎ−（チアゾール−２−イル）−６−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４（１Ｈ）−カルボキサミドをＴＦＡ塩として得た（化合物  ５２９；７２．４ｍｇ、３９％）。  ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１９Ｈ１４Ｆ３Ｎ５Ｏ２Ｓ・Ｃ２ＨＯ２Ｆ３に関する計算値  （ｍ／ｚ）  ５４７．４３、実測値  ４３４［Ｍ＋Ｈ］。
【０４４８】
この手順を用いて、２−アミノチアゾールを適切なアミンで置換することにより、種々の異なる１−メチル−Ｎ−置換−６−アリール−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４（１Ｈ）−カルボキサミド誘導体を調製し得る。代替的には、誘導体は、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）の存在下で、室温〜５０℃で、適切なフェニルカルバメートを１−メチル−６−アリール−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジンと反応させることによっても調製し得る。
実施例  ２４．  Ｎ−（５−メチルピリジン−３−イル）−７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド（化合物  ５８５）の調製
【０４４９】
ステップ１．  ｔｅｒｔ−ブチル  ６−クロロピリジン−２−イルカルバメート（１０８）の合成
【化１２８】
2013509442.tif 000132
【０４５０】
ＴＨＦ（３００ｍｌ）中のＮａＨＭＤＳ（３５１ｍｌ、０．７ｍｏｌ）を０℃に冷却し、ＴＨＦ（３００ｍｌ）中の２−アミノ−６−クロロピリジン（１０７；４０ｇ、０．３１１ｍｏｌ）の溶液を付加し、その後、ＴＨＦ中のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（６８ｇ、０．３１１ｍｏｌ）の溶液を付加して、内部温度が０℃より低く保持されるのを保証した。その結果生じた反応混合物を室温で１時間熟成させて、次いで、１Ｍの塩酸塩を付加することにより注意深く酸性にしてｐＨ３として、ＥｔＯＡｃで抽出し、次に併合有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで順次洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗生成物を生じ、これをエーテルで粉砕して、所望の生成物  ｔｅｒｔ−ブチル  ６−クロロピリジン−２−イルカルバメート（１０８；４５ｇ、収率６３．４％）を得た。  ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１０Ｈ１３ＣｌＮ２Ｏ２に関する計算値（ｍ／ｚ）  ２２８．６９。
【０４５１】
ステップ２．  ｔｅｒｔ−ブチル  ７−クロロ−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（１０９）の合成
【化１２９】
2013509442.tif 000133
【０４５２】
ＴＨＦ（６００ｍＬ）中のテトラメチルエチレンジアミン（ＴＭＥＤＡ）（６３．８４ｇ、０．５４９ｍｏｌ）の撹拌溶液に、−２０℃で、ｎ−ＢｕＬｉ（２２０ｍＬ、０．５４９ｍｏｌ、ヘキサン中２．５Ｍ）を１０分間に亘って付加した。溶液を−２０℃〜１０℃で３０分間撹拌し、その後、−７８℃に冷却した。ＴＨＦ（３００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ６−クロロピリジン−２−イルカルバメート（１０８；５７．０ｇ、０．２４９ｍｏｌ）の溶液を１５分かけて付加した。反応混合物を１時間熟成させて、次に、ＣｕＩ（４７．６ｇ、０．２４９ｍｏｌ）を一度に付加した。反応混合物を−１０℃に１時間温めた。１−クロロ−３−ヨードプロパン（７６．５ｇ、０．３７４ｍｏｌ）を正味１分間掛けて付加し、冷却浴を除去して、反応を周囲温度に温めた後、一晩還流した。反応完了時に、反応混合物を冷却し、飽和重炭酸ナトリウムの付加によりクエンチした。水性層をＥｔＯＡｃで抽出し、併合有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥して、短いシリカゲルパッドを通して濾過し、濃縮して、粗生成物を得て、これをエーテルで粉砕して、ｔｅｒｔ−ブチル  ７−クロロ−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（１０９；４３ｇ、収率６７％）を得た。  ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１３Ｈ１７ＣｌＮ２Ｏ２に関する計算値  （ｍ／ｚ）  ２６８．７４。
【０４５３】
ステップ３．  ７−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン（１１０）の合成
【化１３０】
2013509442.tif 000134
【０４５４】
Ｔｅｒｔ−ブチル  ７−クロロ−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（１０９；２１ｇ、０．０７８ｍｏｌ）をＣＦ３ＣＯＯＨ（１００ｍｌ）に付加し、室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＥＡ中に溶解した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を、ｐＨ＝９になるまで注意深く付加した。水性層をＥｔＯＡｃで再び抽出し、併合有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥して、濾過し、濃縮して、７−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン（１１０；１２．９ｇ、収率９８％）を得た。  ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ８Ｈ９ＣｌＮ２に関する計算値  （ｍ／ｚ）  １６８．６２。
【０４５５】
ステップ４．  ７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン（１１１）の合成
【化１３１】
2013509442.tif 000135
【０４５６】
窒素雰囲気下で、１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン（１１０；１．２ｇ、７．１２ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（４０ｍＬ）中に溶解して、３−（トリフルオロメチル）−フェニルボロン酸（２．０３ｇ、１０．６８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（４．６４ｇ、１４．２４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２９７ｍｇ、０．３５６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、９０℃で一晩撹拌した。固体を濾液した。次に、濾液をＨ２Ｏで希釈して、酢酸エチルで抽出した。併合有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、次に真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン（１１１；１．２５ｇ、６３％）を得た。  ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１５Ｈ１３Ｆ３Ｎ２に関する計算値  （ｍ／ｚ）  ２７８．２７。
【０４５７】
この一般手順を用いて、３−（トリフルオロメチル）−フェニルボロン酸を適切なボロン酸で置換することにより、種々の異なる７−アリール−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン誘導体を調製し得る。
【０４５８】
ステップ５．  Ｎ−（５−メチルピリジン−３−イル）−７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド（化合物  ５８５）の合成
【化１３２】
2013509442.tif 000136
【０４５９】
窒素雰囲気下で、無水ＴＨＦ中の７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン（１１１；０．３６ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＴＥＡ（０．１５ｍｌ、１ｍｍｏｌ、３．０当量）の混合物に、トリホスゲン（４３ｍｇ、０．１４４  ｍｍｏｌ、０．４当量）を一部ずつ付加した。次いで、上記混合物を、７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン（１１１）が消失するまで（ＴＬＣによりモニタリング）、３０℃で３０分間撹拌した。５−メチルピリジン−３−アミン（０．３６ｍｍｏｌ，１．０当量）を付加し、反応物を６０℃で１８時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム（５ｍｌ）およびジクロロメタン（１０ｍｌ）を反応混合物に付加した。有機層を水（１０ｍｌ）およびブラインで洗浄し、次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、真空濃縮した。粗生成物をｐｒｅｐ−ＴＬＣにより精製して、Ｎ−（５−メチルピリジン−３−イル）−７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド（化合物  ５８５；４０ｍｇ、２７％）を白色固体として得た。  ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ２２Ｈ１９Ｆ３Ｎ４Ｏに関する計算値  （ｍ／ｚ）  ４１２．４１。
【０４６０】
３−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）フェニル７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（化合物  ６４１）および（３−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）フェニル）（７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）メタノン（化合物  ６４２）を、化合物ｓ  ５６２および５１８に関して上記した経路により合成した。
【０４６１】
この一般手順を用いて、５−メチルピリジン−３−アミンを適切なアミンで置換することにより、種々の異なるＮ−置換−７−アリール−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド誘導体を調製し得る。代替的には、誘導体は、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）の存在下で、室温〜５０℃で、適切なフェニル  カルバメートを７−アリール−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジンと反応させることによっても調製し得る。
実施例  ２５．  ４−オキソ−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド（化合物  ７１９）の調製
【０４６２】
ステップ１．  ｔｅｒｔ−ブチル  ７−クロロ−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（１１２）の合成
【化１３３】
2013509442.tif 000137
【０４６３】
ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の７−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン（１１０；６．０ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ２Ｏ（１５．６ｇ、７１．４ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（１３．１ｇ、１０７．１ｍｍｏｌ）の混合物を、一晩還流しながら撹拌した。ＴＬＣが反応完了を示したら、混合物を水中に注ぎ入れた。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル  ７−クロロ−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（１１２；８．７４ｇ、９１％）を白色固体として得た。  ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１３Ｈ１７ＣｌＮ２Ｏ２に関する計算値  （ｍ／ｚ）  ２６８．７４。
【０４６４】
ステップ２．  ｔｅｒｔ−ブチル  ７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（１１３）の合成
【化１３４】
2013509442.tif 000138
【０４６５】
ｔｅｒｔ−ブチル  ７−クロロ−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（１１２；７．７４ｇ、２８．７７ｍｍｏｌ）、（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸（１０．９４ｇ、５７．５４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２．３５ｇ、２．８８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１８．７２ｇ、５７．５４ｍｍｏｌ）およびジオキサン／Ｈ２Ｏ（１０／１、ｖ／ｖ）（１６５  ｍＬ）の混合物を、窒素雰囲気下で１００℃で一晩撹拌した。溶媒を除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）中に溶解した。溶液をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上でのクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１で溶離）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル  ７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレートを白色固体として得た（１１３；９．６３ｇ、収率８９％）。  ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ２０Ｈ２１Ｆ３Ｎ２Ｏ２に関する計算値：３７８．１６。
【０４６６】
この一般カップリング手法を用いて、３−（トリフルオロメチル）−フェニルボロン酸を適切なボロン酸で置換することにより、種々の異なるｔｅｒｔ−ブチル  ７−アリール−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート誘導体を調整し得る。
【０４６７】
ステップ３．  ｔｅｒｔ−ブチル  ４−オキソ−７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（１１４）の合成
【化１３５】
2013509442.tif 000139
【０４６８】
ｔ−ＢｕＯＨ（３８．５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３５．８ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（１１３；１０．４ｇ、２７．５１ｍｍｏｌ）およびＮａＨ２ＰＯ４（８．２５４ｇ、６８．７８ｍｍｏｌ）の混合物を、５０℃に加熱し、次いで、ＮａＭｎＯ４／Ｈ２Ｏ（４０％）（５５．０２ｇ）を滴下して、温度を６０℃以下に保持した。過マンガン酸塩の付加完了後、反応物を５０℃で７時間撹拌した（ＴＬＣプレートおよびＬＣＭＳにより、反応時間を決定した）。反応完了後、紫色が消えるまで、Ｎａ２ＳＯ３固体を冷却反応混合物に注意深く付加した。その結果生じた懸濁液を濾過して、二酸化マンガンを除去し、濾液をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出して、併合有機層をＮａ２ＣＯ３およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルカラム上でのクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝６／１で溶離）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−オキソ−７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレートを黄色固体として得た（１１４；８．０ｇ、収率７４％）。  ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ２０Ｈ１９Ｆ３Ｎ２Ｏ３に関する計算値：３９２．１３。
【０４６９】
ステップ４．  ７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン（１１５）の合成
【化１３６】
2013509442.tif 000140
【０４７０】
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−オキソ−７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（１１４；１．０ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）をＨＣｌ／ＭｅＯＨ（１０ｍＬ、３Ｎ）中に溶解し、次いで、室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、Ｎａ２ＣＯ３水溶液を付加することによりｐＨを〜１０にした。その結果生じた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン（１１５；０．８５ｇ、収率１１４％）を黄色固体として得た。  ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１５Ｈ１１Ｆ３Ｎ２Ｏに関する計算値：２９２．０８；実測値：２９３  ［Ｍ＋Ｈ］。
【０４７１】
ステップ５．  ４−オキソ−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド（化合物  ７１９）の合成
【化１３７】
2013509442.tif 000141
【０４７２】
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン（１１５；１５０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２８ｍＬ、２．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリホスゲン（１５２ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を付加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、ピリジン−４−アミン（１４４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を付加し、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、クロマトグラフィーにより精製して、４−オキソ−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド（化合物  ７１９；１５ｍｇ、７％）を得た。  ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ２１Ｈ１５Ｆ３Ｎ４Ｏ２に関する計算値：４１２．１１；実測値：４１３  ［Ｍ＋Ｈ］。
【０４７３】
この一般手順を用いて、５−ピリジン−４−アミンを適切なアミンで置換することにより、種々の異なる４−オキソ−Ｎ−置換−７−アリール−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド誘導体を調製し得る。代替的には、誘導体は、ＤＩＥＡの存在下で、室温〜５０℃で、適切なフェニルカルバメートを７−アリール−２，３−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オンと反応させることによっても調製し得る。
実施例２６．  ４，４−ジフルオロ−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド（化合物  ７４３）
【０４７４】
ステップ１．  ４，４−ジフルオロ−７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン（１１６）の合成
【化１３８】
2013509442.tif 000142
【０４７５】
７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン（１１５；１．４６ｇ、５ｍｍｏｌ）を三フッ化ジエチルアミノ硫黄（ＤＡＳＴ）（１０ｍＬ）で処理し、次いで、３０℃で３日間撹拌した。反応を水（滴下）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出して、併合有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過して、濃縮した。残渣を、シリカゲルカラム上でのクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１で溶離）により精製して、４，４−ジフルオロ−７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジンを黄色固体として得た（１１６；７５９ｍｇ、収率５０％）。  ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１５Ｈ１１Ｆ５Ｎ２に関する計算値：３１４．０８；実測値：３１５  ［Ｍ＋Ｈ］。
【０４７６】
ステップ２．  ４，４−ジフルオロ−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド（化合物  ７４３）の合成
【化１３９】
2013509442.tif 000143
【０４７７】
方法Ａ：  ３ｍＬのドライＴＨＦ中の４，４−ジフルオロ−７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン（１１６；５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の混合物に、トリエチルアミン（０．０６６ｍＬ、０．４８ｍｍｏｌ）を一度に付加し、その後、トリホスゲン（１９ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）を付加した。上記の混合物を３０℃で１〜２時間撹拌し、４−アミノピリジン（３０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、２．０当量）を反応混合物に付加して、さらに２０時間撹拌した。水ジクロロメタン（１０ｍＬ）を反応混合物に付加し、有機層を水（１０ｍＬ）およびブラインで順次洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣにより精製して、４，４−ジフルオロ−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド（化合物  ７４３；２０ｍｇ、２９％）を淡黄色固体として得た。  ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ２１Ｈ１５Ｆ５Ｎ４Ｏに関する計算値：４３４．１２；実測値：４３５［Ｍ＋Ｈ］。
実施例２７．  ４，４−ジフルオロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド（化合物  ８１４）の調製
【化１４０】
2013509442.tif 000144
【０４７８】
方法Ｂ：  アセトニトリル中の４，４−ジフルオロ−７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン（１１６；５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、フェニルピリジン−２−イルカルバメート（６９ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（２３ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）の混合物を、密閉管中で６０℃で１８時間過熱した。粗生成物を分取ＴＬＣプレート上に載せて精製して、酢酸エチル／石油エーテル（１：８）で溶離した。これにより、４，４−ジフルオロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−１，８−  ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド（化合物  ８１４）を淡黄色固体として得た。収率６０％。  ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ２１Ｈ１５Ｆ５Ｎ４Ｏに関する計算値：４３４．１２；実測値：４３５  ［Ｍ＋Ｈ］。
【０４７９】
これらの一般手順を用いて、適切なアミンまたはフェニルカルバメートを選択することにより、種々の異なる４，４−ジフルオロ−Ｎ−置換−７−アリール−３，４−ジヒドロ−１，８−  ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド誘導体を調製し得る。
実施例２８．  ４，４−ジメチルＮ−（ピリジン−４−イル）−７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド（化合物  ８２６）の調製
【０４８０】
ステップ１．  Ｎ−（６−アミノピリジン−２−イル）−３−メチルブト−２−エンアミド（１１８）の合成
【化１４１】
2013509442.tif 000145
【０４８１】
ドライＴＨＦ（１５０ｍＬ）およびＥｔ３Ｎ（３５ｍＬ、０．２５ｍｏｌ、２．５当量）中の１，４−ジアミノピリジン（３２．７ｇ、０．３ｍｏｌ、３．０当量）の溶液に、３−メチルブト−２−エノイルクロリド（１２ｇ、０．１０ｍｏｌ、１．０当量）を０℃で１０分間に亘って滴下した。付加後、反応混合物を室温で１時間撹拌した。残留混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液中に注ぎ入れて、ＤＣＭ（８０ｍＬ×２）で抽出した。併合有機層を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥して、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をシリカゲル上に吸着させ、クロマトグラフィーカラム上に載せて、酢酸エチルおよび石油エーテル（１：５）で溶離して、Ｎ−（６−アミノピリジン−２−イル）−３−メチルブト−２−エンアミドを白色固体として得た（１０．７ｇ、５６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１０Ｈ１３Ｎ３Ｏに関する計算値：１９１．２３。
【０４８２】
ステップ２．  ７−アミノ−４，４−ｄｉメチル３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（１１９）の合成
【化１４２】
2013509442.tif 000146
【０４８３】
窒素雰囲気下で、ＭｅＳＯ３Ｈ（２．８５ｇ、３０．０ｍｍｏｌ、３．０当量）を、２０℃より低い温度に保持しながら、２０ｍＬのドライジクロロメタン中のＮ−（６−アミノピリジン−２−イル）−３−メチルブト−２−エンアミド（１１８；１．９１ｇ、１０．０ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に付加した。上記の混合物を、６０ｍＬのドライＤＣＭ中のＡｌＣｌ３（１０．７ｇ、８０．０ｍｍｏｌ、８．０当量）の懸濁液に滴下し、１０℃より低い温度を保持するよう制御した。付加後、反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。氷水（１００ｍＬ）を反応混合物に付加し、１０分間撹拌して、ＮａＯＨ酔余液（２Ｎ）で塩基性にして、ｐＨ＝８〜１０とした。水性層をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１００：１０）（２×５０ｍＬ）で抽出し、併合有機層を水およびブラインで洗浄し、減圧下で蒸発させて、粗残渣を得た。粗生成物を酢酸エチル／石油エーテル＝１：１中で粉砕して、白色固体の７−アミノ−４，４−ｄｉメチル３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（１１９；１．２５ｇ、６３％）を得た。  ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１０Ｈ１３Ｎ３Ｏに関する計算値：１９１．２３。
【０４８４】
ステップ３．  ７−クロロ−４，４−ジメチル３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（１２０）の合成
【化１４３】
2013509442.tif 000147
【０４８５】
２ｍＬの濃塩酸中の７−アミノ−４，４−ジメチル３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（１１９；１９１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、０℃で、水（３８６ｍｇ／０．５ｍＬ）中のＮａＮＯ２の溶液を付加した。３０分間撹拌後、粉末ＣｕＣｌ（１５０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を上記の混合物に付加し、２時間撹拌した。水（５ｍＬ）を反応混合物に付加し、ＮＨ４ＯＨでｐＨを９〜１０に調整し、次いで、酢酸エチル（２×）で抽出した。併合有機層を水、ブラインで洗浄し、真空濃縮して、黄色固体を得た。粗製物質をシリカゲルフラッシュカラム上に載せて、溶離液として酢酸エチル／石油エーテル＝１０：１を用いて、黄色固体の７−クロロ−４，４−ジメチル３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（１２０；１０５ｍｇ、５０％）を得た。  ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１０Ｈ１１ＣｌＮ２Ｏに関する計算値  ２１０．０６。
【０４８６】
ステップ４．  ７−クロロ−４，４−ジメチル１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン（１２１）の合成
【化１４４】
2013509442.tif 000148
【０４８７】
窒素雰囲気下で、５０ｍＬのドライＴＨＦ中の７−クロロ−４，４−ジメチル３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（１２０；１．９ｇ、９．０５ｍｍｏＬ、１．０当量）の撹拌溶液に、ＢＦ３．Ｅｔ２Ｏ（２．７ｇ、１９．０ｍｍｏｌ、２．１当量）を０℃で一度に付加した。混合物を０℃で１０分間撹拌し、次いで、水素化ホウ素ナトリウム（０．７２ｇ、１９．０ｍｍｏｌ、２．１当量）を付加して、反応物を室温で１８時間撹拌した。酢酸エチル（２０ｍＬ）を反応混合物に付加し、その後、９ｍＬの１Ｍ  ＨＣｌを滴下して、混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液中に注ぎ入れ、酢酸エチル（２×６０ｍＬ）で抽出した。併合有機層を水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を石油エーテル中で粉砕することにより精製して、７−クロロ−４，４−ジメチル１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン（１２１；１．７４ｇ、９８％）を黄色固体として得た。  ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１０Ｈ１３ＣｌＮ２に関する計算値：１９６．６８。
【０４８８】
ステップ５．  ４，４−ジメチル７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン（１２２）の合成
【化１４５】
2013509442.tif 000149
【０４８９】
窒素雰囲気下で、２０ｍＬのジメトキシエタン（ＤＭＥ）および２ｍＬの水中の７−クロロ−４，４−ジメチル１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン（１２１；１．０ｇ、５．１ｍｍｏｌ、１．０当量）、３−（トリフルオロメチル）−フェニルボロン酸（１．４５ｇ、７．６５ｍｍｏｌ、１．５当量．）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４２５ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、０．１０当量）および炭酸セシウム（４．１ｇ、１２．７５ｍｍｏｌ、２．５当量）の混合物を、９０℃で一晩撹拌した。反応混合物をシリカゲル上に吸着させて、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチル／石油エーテル（１：２０）で溶離して、４，４−ジメチル７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジンを黄色固体として得た（１２２；１．２７ｇ、８１％）。  ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１７Ｈ１７Ｆ３Ｎ２に関する計算値：３０６．３３。
【０４９０】
ステップ６．  ４，４−ジメチルＮ−（ピリジン−４−イル）−７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド（化合物  ８２６）の合成
【化１４６】
2013509442.tif 000150
【０４９１】
方法Ａ：  アセトニトリル中の４，４−ジメチル７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン（１２２；６１．２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、フェニルピリジン−４−イルカルバメート（６５ｍｇ、０．０．３ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（２５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の混合物を、密閉管中で６０℃で１８時間加熱した。粗生成物を分取ＴＬＣプレート上に載せて精製して、酢酸エチル／石油エーテル（１：３）で溶離した。これにより、４，４−ジメチルＮ−（ピリジン−４−イル）−７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド（化合物  ８２６）を白色固体として得た。収率７４％。  ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ２３Ｈ２１Ｆ３Ｎ４Ｏに関する計算値：４２６．１７；実測値：４２７  ［Ｍ＋Ｈ］。
実施例２９．  ４，４−ジメチルＮ−（３−メチルピリジン−４−イル）−７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド（化合物  ８３４）の調製
【化１４７】
2013509442.tif 000151
【０４９２】
方法Ｂ：  ３ｍＬのドライＴＨＦ中の３−メチルピリジン−４−アミン（１２２；４３．３ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の混合物に、トリエチルアミン（０．３ｍＬ）を一度に付加し、その後、トリホスゲン（４７．５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を付加した。上記の混合物を５０℃で２時間撹拌し、４，４−ジメチル７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン（６１．２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を反応混合物に付加して、６０℃でさらに２０時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム溶液およびジクロロメタン（１０ｍＬ）を反応混合物に付加し、有機層を、水（１０ｍＬ）およびブラインで順次洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣにより精製して、４，４−ジメチルＮ−（３−メチルピリジン−４−イル）−７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド（化合物  ８３４）を黄色固体として得た。収率２３％。  ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ２４Ｈ２３Ｆ３Ｎ４Ｏに関する計算値：４４０．１８；実測値：４４１［Ｍ＋Ｈ］。
【０４９３】
これらの一般手順を用いて、適切なアミンまたはフェニルカルバメートを選択することにより、種々の異なる４，４−ジメチルＮ−（３−置換−７−アリール−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド誘導体を調製し得る。
実施例３０．  ４−メチルＮ−（ピリジン−４−イル）−７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド（化合物  ７８６）の調製
【０４９４】
ステップ１．  ４−メチル７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン（１２４）の合成
【化１４８】
2013509442.tif 000152
【０４９５】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ４−ヒドロキシ−４−メチル７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（１２３；０．５４ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（１０ｍＬ）を付加した。４０分後、ＴＬＣは、出発物質が消失したことを示した。ＴＦＡおよびＤＣＭを、真空除去した。残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解し、これをＨ２Ｏ、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、４−メチル７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジンを黄色固体として得た（１２４；４００ｍｇ、定量的収率）。  ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１６Ｈ１３Ｆ３Ｎ２Ｏに関する計算値：２９０．２８。
【０４９６】
ステップ３．  ４−メチル７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン（１２５）の合成
【化１４９】
2013509442.tif 000153
【０４９７】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４−メチル７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン（１２４；６７４ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（１５０ｍｇ）の混合物を、Ｈ２の雰囲気中で一晩撹拌した。ＴＬＣが反応完了を示した後、混合物を濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上でのクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１で溶離）により精製して、４−メチル７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジンを白色固体として得た（１２５；６２９ｍｇ、収率９３％）。  ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１６Ｈ１５Ｆ３Ｎ２に関する計算値：２９２．１２；実測値：２９３  ［Ｍ＋Ｈ］。
【０４９８】
ステップ４．  ４−メチルＮ−（ピリジン−４−イル）−７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド（化合物  ７８６）の合成
【化１５０】
2013509442.tif 000154
【０４９９】
方法Ａ：  ３ｍＬのドライＴＨＦ中の４−アミノピリジン（３２ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の混合物に、トリエチルアミン（０．５ｍＬ）を一度に付加し、その後、トリホスゲン（３３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を付加した。上記の混合物を室温で３時間撹拌し、４−メチル７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン（１２５；０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を反応混合物に付加して、６０℃でさらに１８時間撹拌した。水を反応混合物に付加し、水性部分をジクロロメタン（３×１５ｍＬ）で抽出した。併合有機物をＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣで精製して、４−メチルＮ−（ピリジン−４−イル）−７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド（化合物  ７８６）を白色固体として得た。  ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ２２Ｈ１９Ｆ３Ｎ４Ｏに関する計算値：４１２．１５；実測値：４１３  ［Ｍ＋Ｈ］。
実施例３１．  ４−メチルＮ−（ピリジン−２−イル）−７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド（化合物  ７８５）の調製
【化１５１】
2013509442.tif 000155
【０５００】
方法Ｂ：  アセトニトリル中の４−メチル７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン（１２５；４０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、フェニルピリジン−２−イルカルバメート（６０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の混合物を、一晩還流した。アセトニトリルを、減圧したで蒸発により除去した。残渣をジクロロメタン中に溶解し、Ｎａ２ＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄して、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣプレート上に載せて精製して、４−メチルＮ−（ピリジン−２−イル）−７−（（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド（化合物  ７８５）を白色固体として得た。収率：２１％。  ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ２２Ｈ１９Ｆ３Ｎ４Ｏに関する計算値：  ４１２．１５；実測値：４１３  ［Ｍ＋Ｈ］。
【０５０１】
これらの一般手順を用いて、適切なアミンまたはフェニルカルバメートを選択することにより、種々の異なる４−メチルＮ−置換−７−アリール−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド誘導体を調製し得る。
実施例３２．  ２−（３−クロロフェニル）−５−オキソ−Ｎ−（ピリジン−３−イル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−９（６Ｈ）−カルボキサミド（化合物  ７４７）の調製
【０５０２】
ステップ１．  ｔｅｒｔ−ブチル  ２−クロロ−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−９（６Ｈ）−カルボキシレート（１２７）の合成
【化１５２】
2013509442.tif 000156
【０５０３】
ドライアイス浴中で冷却したＴＨＦ（３００ｍＬ）中のテトラメチルエチレンジアミン（ＴＭＥＤＡ）（５．６ｇ、４８．２４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（１９．３ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｍ、４８．２４ｍｍｏｌ）を５分間に亘って付加した。２０分後、ＴＨＦ（２５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ６−クロロピリジン−２−イルカルバメート（１２６；５．０ｇ、２１．８８ｍｍｏｌ）の溶液を、５分間に亘って滴下した。反応混合物を１時間撹拌し、次いで、ＣｕＩ（４．２ｇ、２１．８８ｍｍｏｌ）を一度に付加した。反応混合物を、１時間、−２０℃に温めた。１−クロロ−４−ヨードブタン（７．２ｇ、３２．８２ｍｍｏｌ）を付加し、反応混合物を周囲温度に温めて、その後、１８時間還流した。次いで、飽和重炭酸ナトリウムの付加により、反応混合物をクエンチした。水性層をＥｔＯＡｃで抽出し、その後、水およびブラインで洗浄した。併合有機層を濃縮して、粗生成物を得て、これを、石油エーテルで粉砕して、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−クロロ−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−９（６Ｈ）−カルボキシレート（１２７；３．５ｇ、５６％）を淡黄色固体として得た。  ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１４Ｈ１９ＣｌＮ２Ｏ２に関する計算値：２８２．７７。
【０５０４】
ステップ２．  ｔｅｒｔ−ブチル  ２−クロロ−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−９（６Ｈ）−カルボキシレート（１２８）の合成
【化１５３】
2013509442.tif 000157
【０５０５】
ｔ−ＢｕＯＨ（３００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２４０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ２−クロロ−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−９（６Ｈ）−カルボキシレート（１２７；２０．０ｇ、７０．９２ｍｍｏｌ）およびＮａＨ２ＰＯ４・Ｈ２Ｏ（１６．６ｇ、１０６．４ｍｍｏｌ）の混合物を、５０℃Ｃに加熱した。ＮａＭｎＯ４（４０％水溶液）（６０ｍＬ）を付加し、反応物を５０℃で撹拌した。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）を用いて、反応の進行をモニタリングした。紫色が消えるまでＮａ２ＳＯ３を冷却反応混合物に注意深く付加することにより反応を整えて、その後、ＥｔＯＡｃで抽出した。併合有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥して（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチル：石油エーテルで溶離して、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−クロロ−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−９（６Ｈ）−カルボキシレート（１２８；７．０４ｇ、３７％）を白色固体として得た。  ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１４Ｈ１７ＣｌＮ２Ｏ２に関する計算値：２９６．７５。
【０５０６】
ステップ３．  ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（３−クロロフェニル）−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−９（６Ｈ）−カルボキシレート（１２９）の合成
【化１５４】
2013509442.tif 000158
【０５０７】
ジオキサン：Ｈ２Ｏ（１０：１、ｖ：ｖ）（２００ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ２−クロロ−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−９（６Ｈ）−カルボキシレート（１２８；７．０ｇ、２３．６ｍｍｏｌ）、３−クロロフェニル  ボロン酸（９．２３ｇ、５９．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．９７ｇ、２．３６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１９．２ｇ、５９．０ｍｍｏｌ）の混合物を、１８時間還流で撹拌した。次いで、反応物をＥｔＯＡｃで抽出し、水およびブラインで洗浄した。併合有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチル：石油エーテルで溶離して、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（３−クロロフェニル）−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−９（６Ｈ）−カルボキシレート（１２９；５．５ｇ、６３％）を白色固体として得た。  ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ２０Ｈ２１ＣｌＮ２Ｏ３に関する計算値：３７２．８５。
【０５０８】
この一般カップリング手法を用いて、３−クロロフェニルボロン酸を適切なボロン酸で置換することにより、種々の異なるｔｅｒｔ−ブチル  ２−アリール−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−９（６Ｈ）−カルボキシレート誘導体を調製し得る。
【０５０９】
ステップ４．  （３−クロロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−５−オン（１３０）の合成
【化１５５】
2013509442.tif 000159
【０５１０】
ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（３−クロロフェニル）−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−９（６Ｈ）−カルボキシレート（１２９；０．２８ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）をＨＣｌ／ＭｅＯＨ（５ｍｌ、３Ｎ）中に溶解し、次いで、周囲温度で撹拌した。反応混合物を濃縮して、粗製２−（３−クロロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−５−オン（１３０；２０２ｍｇ、８７％）を油として得た。  ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１５Ｈ１３ＣｌＮ２Ｏに関する計算値：２７２．７３。
【０５１１】
ステップ５．  ２−（３−クロロフェニル）−５−オキソ−Ｎ−（ピリジン−３−イル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−９（６Ｈ）−カルボキサミド（化合物  ７４７）の合成
【化１５６】
2013509442.tif 000160
【０５１２】
ＴＨＦ中の３−アミノピリジン（３０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．３ｍＬ、２．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリホスゲン（７６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で付加し、混合物を６０℃で２時間撹拌した。次いで、２−（３−クロロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−５−オン（１３０；５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を付加し、混合物を６０℃で一晩撹拌した。水を付加し、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。併合有機層をブラインで洗浄して、濃縮した。残渣を分取薄層クロマトグラフィーにより精製して、２−（３−クロロフェニル）−５−オキソ−Ｎ−（ピリジン−３−イル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−９（６Ｈ）−カルボキサミド（化合物  ７４７；３０ｍｇ、４８％）を得た。  ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ２１Ｈ１７ＣｌＮ４Ｏ２に関する計算値：３９２．１０；実測値：３９３  ［Ｍ＋Ｈ］。
【０５１３】
この一般手順を用いて、ピリジン−３−アミンを適切なアミンで置換することにより、種々の異なる２−アリール−５−オキソ−Ｎ−置換−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−９（６Ｈ）−カルボキサミド誘導体を調製し得る。代替的には、誘導体は、ＤＩＥＡの存在下で、室温〜５０℃で、適切なフェニルカルバメートを２−アリール−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−５−オンと反応させることによっても調製し得る。
実施例３３．  ２−（３−クロロフェニル）−６，６−ジメチルＮ−（４−メチルｔｈｉａｚｏｌ−２−イル）−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−９（６Ｈ）−カルボキサミド（化合物  ８３６）の調製
【０５１４】
ステップ１．  ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（３−クロロフェニル）−６，６−ジメチル５−オキソ−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−９（６Ｈ）−カルボキシレート（１３１）の合成
【化１５７】
2013509442.tif 000161
【０５１５】
ＴＨＦ（６３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ２−（３−クロロフェニル）−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−９（６Ｈ）−カルボキシレート（１２９；１．７５ｇ、４．７０ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔ−ＢｕＯＫ（５．２６ｇ、４７．０ｍｍｏｌ）を付加した。混合物を−４０℃で１時間撹拌した。次いで、ＣＨ３Ｉ（２．３４ｍＬ、３７．６ｍｍｏｌ）を付加し、混合物を−４０℃で１時間、室温で２時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を付加し、水性層をＥｔＯＡｃで抽出した。併合有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチル：石油エーテルで溶離して、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（３−クロロフェニル）−６，６−ジメチル５−オキソ−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−９（６Ｈ）−カルボキシレート（１３１；  ７０３ｍｇ、３７％）を黄色油として得た。  ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ２２Ｈ２５ＣｌＮ２Ｏ３に関する計算値：４００．９０。
【０５１６】
ステップ２．  ２−（３−クロロフェニル）−６，６−ジメチル６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−５−オン（１３２）の合成
【化１５８】
2013509442.tif 000162
【０５１７】
Ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（３−クロロフェニル）−６，６−ジメチル５−オキソ−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−９（６Ｈ）−カルボキシレート（１３１；１．２ｇ、３．０ｍｍｏｌ）をＨＣｌ／ＭｅＯＨ（３０ｍｌ、３Ｎ）中に溶解し、次いで、室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、その後、ＮａＨＣＯ３水溶液を付加して、ｐＨ＝１０とした。その結果生じた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、２−（３−クロロフェニル）−６，６−ジメチル６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−５−オン（１３２；８９０ｍｇ、９９％）を黄色固体として得た。  ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１７Ｈ１７ＣｌＮ２Ｏに関する計算値：３００．７８；実測値：３０１。［Ｍ＋Ｈ］。
【０５１８】
ステップ３．  ２−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（３−フルオロピリジン−４−イル）−６，６−ジメチル５−オキソ−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−９（６Ｈ）−カルボキサミド（化合物  ８３６）の合成
【化１５９】
2013509442.tif 000163
【０５１９】
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の３−フルオロピリジン−４−アミン（３８ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．３ｍＬ、２．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、トリホスゲン（４０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を窒素下で付加し、混合物を５０℃で２時間撹拌した。次いで、２−（３−クロロフェニル）−６，６−ジメチル６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−５−オン（１３２；５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を付加し、混合物を６０℃で１８時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム溶液およびＥｔＯＡｃを反応混合物に付加し、分離して、水性層をＥｔＯＡｃで抽出した。併合有機層をブラインで洗浄し、乾燥して（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣を分取薄層クロマトグラフィーにより精製して、２−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（３−フルオロピリジン−４−イル）−６，６−ジメチル５−オキソ−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−９（６Ｈ）−カルボキサミド（化合物  ８３７；６．３ｍｇ、９％）を白色固体として得た。  ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ２３Ｈ２０ＣｌＦＮ４Ｏ２に関する計算値：４３８．１３；実測値：４３９  ［Ｍ＋Ｈ］。
【０５２０】
この一般手順を用いて、３−フルオロピリジン−４−アミンを適切なアミンで置換することにより、種々の異なる２−アリール−Ｎ−置換−６，６−ジメチル５−オキソ−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−９（６Ｈ）−カルボキサミド誘導体を調製し得る。代替的には、誘導体は、ＤＩＥＡの存在下で、室温〜５０℃で、適切なフェニル  カルバメートを２−アリール−６，６−ジメチル６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−５−オンと反応させることによっても調製し得る。
実施例３４．  ２−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−９（６Ｈ）−カルボキサミド（化合物  ７２８）の調製
【０５２１】
ステップ１．  ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（３−クロロフェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−９（６Ｈ）−カルボキシレート（１３３）の合成
【化１６０】
2013509442.tif 000164
【０５２２】
１，４−ジオキサン：Ｈ２Ｏ（１０：１、１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ２−クロロ−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−９（６Ｈ）−カルボキシレート（１２７；１ｇ、３．５４ｍｍｏｌ）、３−クロロフェニル  ボロン酸（１．１ｇ、７．０８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２９５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２．３ｇ、７．０８ｍｍｏｌ）の混合物を、１１０℃に一晩加熱した。反応混合物を濃縮し、クロマトグラフィーにより精製して、酢酸エチル：石油エーテルで溶離して、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（３−クロロフェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−９（６Ｈ）−カルボキシレート（１３３；１．１５ｇ、９０％）を半固体として得た。  ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ２０Ｈ２３ＣｌＮ２Ｏ２に関する計算値：３５８．８６。
【０５２３】
この一般カップリング手法を用いて、３−クロロフェニルボロン酸を適切なボロン酸で置換することにより、種々の異なるｔｅｒｔ−ブチル  ２−アリール−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−９（６Ｈ）−カルボキシレート誘導体を調製し得る。
【０５２４】
ステップ２．  ２−（３−クロロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン（１３４）の合成
【化１６１】
2013509442.tif 000165
【０５２５】
ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（３Ｎ、１０ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ２−（３−クロロフェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−９（６Ｈ）−カルボキシレート（１３３；７９０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮して、２−（３−クロロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン（１３４；８５９ｍｇ、１００％）を白色固体として得た。  ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１５Ｈ１５ＣｌＮ２に関する計算値：２５８．７５。
【０５２６】
ステップ３．  ２−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−９（６Ｈ）−カルボキサミド（化合物  ７２８）の合成
【化１６２】
2013509442.tif 000166
【０５２７】
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の２−（３−クロロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン（１３４；７５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、トリホスゲン（６０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．３ｍＬ、２．１５ｍｍｏｌ）の混合物を、５０℃に３０分間加熱した。次いで、ピリジン−４−アミン（２８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を付加し、混合物を５０℃に３時間加熱した。混合物を濃縮し、分取薄層クロマトグラフィーにより精製して、２−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−９（６Ｈ）−カルボキサミド（化合物  ７２８；３６．８ｍｇ、３９％）を黄色固体として得た。  ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ２１Ｈ１９ＣｌＮ４Ｏに関する計算値：３７８．１２；実測値：３７９  ［Ｍ＋Ｈ］。
【０５２８】
この一般手順を用いて、ピリジン−４−アミンを適切なアミンで置換することにより、種々の異なる２−アリール−Ｎ−置換−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−９（６Ｈ）−カルボキサミド誘導体を調整し得る。代替的には、誘導体は、ＤＩＥＡの存在下で、室温〜５０℃で、適切なフェニル  カルバメートを２−アリール−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピンと反応させることによっても調製し得る。
実施例３５．  ２−（３−クロロフェニル）−５，５−ジフルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−９（６Ｈ）−カルボキサミド（化合物  ７９９）の調製
【０５２９】
ステップ１．  ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（３−クロロフェニル）−５，５−ジフルオロ−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−９（６Ｈ）−カルボキシレート  （１３５）の合成
【化１６３】
2013509442.tif 000167
【０５３０】
ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（３−クロロフェニル）−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−９（６Ｈ）−カルボキシレート（１２９；１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）および三フッ化ジエチルアミノ硫黄（ＤＡＳＴ）（２ｍＬ）の混合物を、室温で３日間、次いで４４℃で３日間撹拌した。水を徐々に付加し、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。クロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチル：石油エーテルで溶離して、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（３−クロロフェニル）−５，５−ジフルオロ−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−９（６Ｈ）−カルボキシレート（１３５；７５ｍｇ、７０％）を得た。  ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ２０Ｈ２１ＣｌＦ２Ｎ２Ｏ２に関する計算値：３９４．８４。
【０５３１】
ステップ２．  ２−（３−クロロフェニル）−５，５−ジフルオロ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン（１３６）の合成
【化１６４】
2013509442.tif 000168
【０５３２】
ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（３Ｎ、２５ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ２−（３−クロロフェニル）−５，５−ジフルオロ−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−９（６Ｈ）−カルボキシレート（１３５；１．１６ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で一晩撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、ＥｔＯＡｃで抽出し、濃縮して、２−（３−クロロフェニル）−５，５−ジフルオロ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン（１３６；８０８ｍｇ、９３％）を得た。  ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１５Ｈ１３ＣｌＦ２Ｎ２に関する計算値：２９４．７３。
【０５３３】
ステップ３．  ２−（３−クロロフェニル）−５，５−ジフルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−９（６Ｈ）−カルボキサミド（化合物  ７９９）の合成
【化１６５】
2013509442.tif 000169
【０５３４】
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のピリミジン−４−アミン（５．０ｇ、５２．６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１５ｍＬ、１０７．６ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、フェニル  クロロホルメート（１０．７ｇ、６８．４ｍｍｏｌ）を付加した。反応混合物を、室温で１８時間撹拌した。次に、ＮａＨＣＯ３溶液で反応をクエンチして、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。併合有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥して（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣を石油エーテルで粉砕して、粗製フェニルピリミジン−４−イルカルバメートを得た。ＭｅＣＮ（５ｍＬ）中のフェニル  ピリミジン−４−イルカルバメート（７３ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、２−（３−クロロフェニル）−５，５−ジフルオロ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン（１３６；５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液を、８０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を分取薄層クロマトグラフィーにより精製して、２−（３−クロロフェニル）−５，５−ジフルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−９（６Ｈ）−カルボキサミド（化合物  ７９９；３５ｍｇ、５０％）を白色固体として得た。  ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ２０Ｈ１６ＣｌＦ２Ｎ５Ｏに関する計算値：４１５．１０；実測値：４１６  ［Ｍ＋Ｈ］。
【０５３５】
この一般手順を用いて、この一般手順を用いて、フェニル  ピリミジン−４−イルカルバメートを適切なフェニルカルバメートで置換することにより、種々の異なる２−アリール−５，５−ジフルオロ−Ｎ−ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｄ−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−９（６Ｈ）−カルボキサミド誘導体を調製し得る。
実施例３６．  ７−（３−クロロフェニル）−１−エチル−２−オキソ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド（化合物  ７６５）の調製
【０５３６】
ステップ１．  エチル  ３−（（６−クロロ−３−ｎｉｔｒｏピリジン−２−イル）アミノ）プロパノエート（１３８）の合成
【化１６６】
2013509442.tif 000170
【０５３７】
ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の２，６−ジクロロ−３−ニトロピリジン  （１３７；１．９２ｇ、１０ｍｍｏｌ）、エチル  ３−アミノプロパノエート塩酸塩（１．７ｇ、１１ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（３．９ｇ、３０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。ＴＬＣにより、反応の進行をモニタリングした。飽和ＮａＨＣＯ３溶液を反応混合物に付加し、次にこれを酢酸エチルで抽出した。併合有機層を水およびブラインで洗浄し、次いで濃縮して、エチル  ３−（（６−クロロ−３−ｎｉｔｒｏピリジン−２−イル）アミノ）プロパノエート（１３８；２．８ｇ、１００％）を淡黄色油として得た。  ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１０Ｈ１２ＣｌＮ３Ｏ４に関する計算値：２７３．６７。
【０５３８】
ステップ２．  ７−クロロ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（１３９）の合成
【化１６７】
2013509442.tif 000171
【０５３９】
ＥｔＯＡｃ（８００ｍＬ）中のエチル  ３−（（６−クロロ−３−ｎｉｔｒｏピリジン−２−イル）アミノ）プロパノエート（１３９；３９ｇ、１４３ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（３．９ｇ）の混合物を、水素下（２．５ａｔｍ）で１６時間撹拌した。その結果生じた混合物を、セライトパッドを通して濾過し、濃縮して、クロマトグラフィーにより精製して、暗色固体を得て、これを、さらに精製せずに次のステップに用いた。暗色固体をＡｃＯＨ（１０００ｍＬ）中に溶解し、１３０℃で一晩撹拌した。ＡｃＯＨを、減圧下で除去した。残渣をＥｔＯＨ中に溶解し、活性炭を付加して、６０℃で３時間撹拌し、次いで濾過した。粗製物質を結晶化させて、７−クロロ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］ｄｉアゼピン−２（３Ｈ）−オン（１４０；６．８ｇ、２４％）を灰色固体として得た。  ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ８Ｈ８ＣｌＮ３Ｏに関する計算値：１９７．６２。
【０５４０】
ステップ３．  ７−（３−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（１４１）の合成
【化１６８】
2013509442.tif 000172
【０５４１】
１，２−ジメトキシエタン（５０ｍＬ）および水（３ｍＬ）中の化合物  ７−クロロ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（１４０；１．９７ｇ、１０ｍｍｏｌ）、（３−クロロフェニル）ボロン酸（１．８８ｇ、１２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５７７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（６．５ｇ、２０ｍｍｏｌ）の混合物を、６５℃で一晩撹拌した。固体を濾過し、濾液を濃縮して暗色残渣を得て、これをＣＨ２Ｃｌ２中に取り、水で抽出した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、濃縮した。残渣をメタノールで粉砕して、７−（３−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（１．９ｇ、６２％）を黄色固体として得た。粉砕からの上清を濃縮し、クロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチル：石油エーテルで溶離して、さらに１．１ｇの７−（３−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（１４１）を得た。  ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１４Ｈ１２ＣｌＮ３Ｏに関する計算値：２７３．７２。
【０５４２】
この一般カップリング手法を用いて、３−クロロフェニルボロン酸を適切なボロン酸で置換することにより、種々の異なる７−アリール−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン誘導体を調製し得る。
【０５４３】
ステップ４．  ７−（３−クロロフェニル）−１−エチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（１４２）の合成
【化１６９】
2013509442.tif 000173
【０５４４】
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の７−（３−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（１４１；１６８ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の溶液にｔ−ＢｕＯＫ（８４ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を付加し、反応混合物を１時間撹拌した。次に、ＥｔＩ（０．０５５ｍＬ、０．６８ｍｍｏｌ）を付加し、室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解した。その結果生じた溶液を濾過し、濾液を濃縮した。残渣を分取薄層クロマトグラフィーにより精製して、７−（３−クロロフェニル）−１−エチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（１４２；１６０ｍｇ、８６％）を黄色半固体として得た。  ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１６Ｈ１６ＣｌＮ３Ｏに関する計算値：３０１．７７。
【０５４５】
ステップ５．  ７−（３−クロロフェニル）−１−エチル−２−オキソ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド（化合物  ７６５）の合成
【化１７０】
2013509442.tif 000174
【０５４６】
ＭｅＣＮ（３ｍｌ）中のフェニル  ピリジン−２−イルカルバメート（７１ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、７−（３−クロロフェニル）−１−エチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（１４２；５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（２０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液を、還流で一晩加熱した。反応混合物を濃縮し、分取薄層クロマトグラフィーにより精製して、７−（３−クロロフェニル）−１−エチル−２−オキソ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド（化合物  ７６５；３１ｍｇ、４４％）を白色固体として得た。  ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ２２Ｈ２０ＣｌＮ５Ｏ２に関する計算値：４２１．１３；実測値：４２２  ［Ｍ＋Ｈ］。
【０５４７】
この一般手順を用いて、フェニル  ピリジン−２−イルカルバメートを適切なフェニルカルバメートで置換することにより、種々の異なる７−アリール−１−エチル−２−オキソ−Ｎ−置換−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド誘導体を調製し得る。
実施例３７．  ７−（３−クロロフェニル）−１−エチル−Ｎ−（ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド（化合物  ７８９）の調製
【０５４８】
ステップ１．  ７−（３−クロロフェニル）−１−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン（１４３）の合成
【化１７１】
2013509442.tif 000175
【０５４９】
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の７−（３−クロロフェニル）−１−エチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（１４２；８０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＨ３・Ｍｅ２Ｓ（１ｍＬ、３ｍｍｏｌ）を０℃で付加し、室温で一晩撹拌した。反応に、１Ｎ  ＨＣｌを付加し、３０分間撹拌した。次いで、飽和ＮａＨＣＯ３溶液でｐＨを８に調整し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、濃縮し、分取薄層クロマトグラフィーにより精製して、７−（３−クロロフェニル）−１−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン（１４３；４８ｍｇ、６４％）を固体として得た。  ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１６Ｈ１８ＣｌＮ３に関する計算値：２８７．７９。
【０５５０】
ステップ２．  ７−（３−クロロフェニル）−１−エチル−Ｎ−（ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド（化合物  ７８９）の合成
【化１７２】
2013509442.tif 000176
【０５５１】
ＴＨＦ（３ｍＬ）中のピリジン−３−アミン（３４ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、トリホスゲン（４２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で付加し、混合物を６０℃で約４時間撹拌した。次いで、７−（３−クロロフェニル）−１−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン（１４３；５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を付加し、混合物を６０℃で一晩撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム溶液およびＥｔＯＡｃを反応混合物に付加し、分離して、水性層をＥｔＯＡｃで抽出した。併合有機層をブラインで洗浄し、濃縮した。残渣を分取薄層クロマトグラフィーにより精製して、７−（３−クロロフェニル）−１−エチル−Ｎ−（ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド（化合物  ７８９；３４ｍｇ、４７％）を黄色半固体として得た。  ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ２２Ｈ２２ＣｌＮ５Ｏに関する計算値：４０７．１５；実測値：４０８  ［Ｍ＋Ｈ］。
【０５５２】
この一般手順を用いて、ピリジン−３−アミンを適切なアミンで置換することにより、種々の異なる７−アリール−１−エチル−Ｎ−置換−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（２Ｈ）−カルボキサミド誘導体を調製し得る。代替的には、誘導体は、ＤＩＥＡの存在下で、室温〜５０℃で、適切なフェニル  カルバメートを７−アリール−１−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピンと反応させることによっても調製し得る。
実施例３８．  Ｎ−（ピリジン−４−イル）−７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサゼピン５（２Ｈ）−カルボキサミド（化合物  ５５８）の調製
【０５５３】
ステップ１．  ６−ブロモ−３−（３−ブロモプロポキシ）−２−ニトロピリジン（１４５）の合成
【化１７３】
2013509442.tif 000177
【０５５４】
ＴＨＦ（２２ｍＬ）中のトリフェニルホスフィン（３．９３ｇ、１５ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）溶液に、ＤＩＡＤ（３．０ｇ、１５ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を３０分間撹拌し、次いで、それにＴＨＦ（１８ｍＬ）中の６−ブロモ−２−ニトロピリジン３−オール（２．１９ｇ、１０ｍｍｏｌ）および３−ブロモプロパン−１−オール（２．１ｇ、１５ｍｍｏｌ）の溶液を付加した。反応混合物を室温にして、約２時間撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃと水の間に分配した。有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥して（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチル：石油エーテルで溶離して、６−ブロモ−３−（３−ブロモプロポキシ）−２−ニトロピリジン（１．１８ｇ、３５％）を黄色油として得た。  ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ８Ｈ８Ｂｒ２Ｎ２Ｏ３に関する計算値：３３９．９７。
【０５５５】
ステップ２．  ６−ブロモ−３−（３−ブロモプロポキシ）ピリジン−２−アミン（１４６）の合成
【化１７４】
2013509442.tif 000178
【０５５６】
ＡｃＯＨ（１０ｍＬ）中の６−ブロモ−３−（３−ブロモプロポキシ）−２−ニトロピリジン（１４５；１．１８ｇ、３．４７ｍｍｏｌ）およびＦｅ粉末（０．７８ｇ、１３．８８ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で２時間撹拌した。次いで、反応混合物を室温に冷却して、ＥｔＯＡｃを付加し、混合物を濾過した。濾液を濃縮して、クロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチル：石油エーテルで溶離して、６−ブロモ−３−（３−ブロモプロポキシ）ピリジン−２−アミン（１４６；６００ｍｇ、５６％）を白色固体として得た。  ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ８Ｈ１０Ｂｒ２Ｎ２Ｏに関する計算値：３０９．９９。
【０５５７】
ステップ３．  ７−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサゼピン（１４７）の合成
【化１７５】
2013509442.tif 000179
【０５５８】
ＤＭＦ（５００ｍＬ）中の６−ブロモ−３−（３−ブロモプロポキシ）ピリジン−２−アミン（１４６；５ｇ、１６．１３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＨ（１．２９ｇ、３２．３ｍｍｏｌ、鉱油中に懸濁）を０℃で付加した。反応混合物を１００℃で１時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液および水を付加し、混合物をジクロロメタンで抽出した。併合有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥して（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。同一規模の第二バッチを用いて実施して、併合粗製物質をクロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチル：石油エーテルで溶離して、７−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサゼピン（１４７；５．９ｇ、８０％）を白色固体として得た。  ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ８Ｈ９ＢｒＮ２Ｏに関する計算値：２２９．０７。
【０５５９】
ステップ４．  ７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサゼピン（１４８）の合成
【化１７６】
2013509442.tif 000180
【０５６０】
１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の７−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサゼピン（１４７；１．２ｇ、５．２４ｍｍｏｌ）、（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸（１．５ｇ、７．８６ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２１８ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（３．４ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で窒素雰囲気下で４時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、クロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチル：石油エーテルで溶離して、７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサゼピン（１４８；１．３ｇ、８４％）を得た。  ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１５Ｈ１３Ｆ３Ｎ２Ｏに関する計算値：２９４．２７。
【０５６１】
この一般カップリング手法を用いて、（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸を適切なボロン酸で置換することにより、種々の異なる７−アリール−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサゼピン誘導体を調製し得る。
【０５６２】
ステップ５．  Ｎ−（ピリジン−４−イル）−７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサゼピン５（２Ｈ）−カルボキサミド（化合物  ５５８）の合成
【化１７７】
2013509442.tif 000181
【０５６３】
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサゼピン（１４８；１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１７ｍＬ、１．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、トリホスゲン（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を付加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、ピリジン−４−アミン（９６ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を付加し、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水およびブラインで洗浄して、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過して、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−（ピリジン−４−イル）−７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサゼピン５（２Ｈ）−カルボキサミド（化合物  ５５８；１０ｍｇ、７％）を得た。  ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ２１Ｈ１７Ｆ３Ｎ４Ｏ２に関する計算値：４１４．１３；実測値：４１５  ［Ｍ＋Ｈ］。
【０５６４】
この一般手順を用いて、ピリジン−４−アミンを適切なアミンで置換することにより、種々の異なるＮ−置換−７−アリール−３，４−ジヒドロピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサゼピン５（２Ｈ）−カルボキサミド誘導体を調製し得る。代替的には、誘導体は、ＤＩＥＡの存在下で、室温〜５０℃で、適切なフェニル  カルバメートを７−アリール−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサゼピンと反応させることによっても調製し得る。
実施例３９．  Ｎ−（ピリジン−２−イル）−６−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキサミド（化合物  ８６１）の調製
【０５６５】
ステップ１．  １Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン７−オキシド（１５０）の合成
【化１７８】
2013509442.tif 000182
【０５６６】
ＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）中の１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１４９；２０ｇ、１７０ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（７３ｇ、４３０ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）の懸濁液を３０分間に亘って０℃で付加した。反応物を室温に温めて、３時間撹拌した。ＴＬＣプレートが反応完了を示したら、反応混合物を濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中に溶解し、飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）を付加し、次いで、３０分間撹拌して、濾過し、濾液を濃縮して、その結果生じた残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０／１）中で粉砕して、濾過し、溶媒を除去した。残渣をシリカゲルカラム上でのクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１０／１〜５／１で溶離）により精製して、粗生成物を得て、これをＥｔ２Ｏで粉砕して、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン  ７−オキシドを黄色固体として得た（１５０；９．５ｇ、純度８０％、収率３５％）。  ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ７Ｈ６Ｎ２Ｏに関する計算値：１３４．１４。
【０５６７】
ステップ２．  メチル  ６−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート（１５１）の合成
【化１７９】
2013509442.tif 000183
【０５６８】
ＴＨＦ（３００ｍＬ）中の１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン７−オキシド（１５０；８．９ｇ、６６ｍｍｏｌ）およびヘキサメチルジシラザン（ＨＭＤＳ）（１０．６５ｍＬ、６６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣｌＣＯ２Ｍｅ（１５．７ｇ、１６６ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で室温で滴下した。同一温度で１時間撹拌後、溶媒を除去し、残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解した。ＥｔＯＡｃを飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３×３０ｍＬ）およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過して、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラム上でのクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１で溶離）により精製して、メチル  ６−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレートを白色固体として得た（１５１；３．２５ｇ、収率２３％）。  ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ９Ｈ７ＣｌＮ２Ｏ２に関する計算値：２１０．６７。
【０５６９】
ステップ３．  ６−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１５２）の合成
【化１８０】
2013509442.tif 000184
【０５７０】
メチル  ６−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート（１５１；３．２５ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）、（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸（５．８９ｇ、３１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．２６ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１５．１１ｇ、４６．５ｍｍｏｌ）およびジオキサン／Ｈ２Ｏ（１０／１、ｖ／ｖ）（５０ｍＬ）の混合物を、１００℃で一晩、Ｎ２下で撹拌した。溶媒を除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）中に溶解した。溶液をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過して、濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上でのクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１で溶離）により精製して、６−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを白色固体として得た（１５２；３．６２ｇ、収率８９％）。  ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１４Ｈ９Ｆ３Ｎ２に関する計算値：２６２．２３。
【０５７１】
この一般カップリング手法を用いて、（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸を適切なボロン酸で置換することにより、種々の異なる６−アリール−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン誘導体を調製し得る。
【０５７２】
ステップ４．  ６−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１５３）の合成
【化１８１】
2013509442.tif 000185
【０５７３】
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の６−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１５２；３．６２ｇ、１３．８４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ボラン（１３．８４ｍＬ、Ｍｅ２Ｓ中１０Ｍ、１３８．４ｍｍｏｌ）を付加した。１６時間後、溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラム上でのクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１で溶離）により精製して、６−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを黄色固体として得た（１５３；８８６ｍｇ、収率２４％）。  ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１４Ｈ１１Ｆ３Ｎ２に関する計算値：２６４．２５。
【０５７４】
ステップ５．  Ｎ−（ピリジン−２−イル）−６−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキサミド（化合物  ８６１）の合成
【化１８２】
2013509442.tif 000186
【０５７５】
方法Ａ：  ３ｍＬのドライＴＨＦ中の２−アミノピリジン（５４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の混合物に、トリエチルアミン（０．５ｍＬ）を一度に付加し、その後、トリホスゲン（６８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を付加した。上記の混合物を室温で３時間撹拌し、６−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１５３；５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を反応混合物に付加して、６０℃でさらに１８時間撹拌した。水を反応混合物に付加し、水性部分をジクロロメタン（３×１５ｍＬ）で抽出した。併合有機物をＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣにより精製して、４−メチルＮ−（ピリジン−２−イル）−７−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド（化合物  ８６１）を白色固体として得た。  ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ２２Ｈ１９Ｆ３Ｎ４Ｏに関する計算値：４１２．１５；実測値：４１３  ［Ｍ＋Ｈ］。
【０５７６】
６−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）ピリジン−２−アミン（１６０）の調製
【０５７７】
ステップ１．  ６−ｔｏｓｙｌ−２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン（１５５）の合成
【化１８３】
2013509442.tif 000187
【０５７８】
６００ｍｌのエタノール中のＫＯＨ（３３．２ｇ、０．５９ｍｏｌ）およびｐ−トシルアミド（３７．９ｇ，０．２２ｍｏｌ）の溶液に、３−ブロモ−２，２−ビス（ブロモメチル）プロパン−１−オール（１５４；６０．１ｇ、０．１９ｍｏｌ）を室温で付加して、反応混合物を９０時間、加熱還流した。溶媒を蒸発により除去し、５００ｍｌの１Ｍ  ＫＯＨを付加して、白色懸濁液を室温でさらに２時間撹拌した。混合物を濾過し、洗浄水が中世になるまで、白色フィルターケークを水ですすいだ。フィルターケークを高真空下で乾燥して、６−トシル−２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン（１５５；３０．５５ｇの生成物（１０ｍｏｌ％のトシルアミドを白色固体として含有）を得た。  Ｔｈｅ  ｏｖｅｒａｌｌ  ｙｉｅｌｄ  ｏｆ  純６−トシル−２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタンの全体収率は、以下のように算定された（１５５；２７．４ｇ、５８％）。  ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１２Ｈ１５ＮＯ３Ｓに関する計算値  ２５３．３。
【０５７９】
ステップ２．  ２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン  シュウ酸塩（１５６）の合成
【化１８４】
2013509442.tif 000188
【０５８０】
６−トシル−２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン（１５５；７．３０ｇ、２８．８ｍｏｌ）およびマグネシウム（４．９ｇ、０．２ｍｏｌ）を、メタノール（５００ｍｌ）中で１時間、音波処理した。回転蒸発機で灰色反応混合物からほぼ全部の溶媒を除去して、粘性灰色残渣を得た。ジエチルエーテル（５００ｍｌ）および硫酸ナトリウム（１５．０ｇ）を付加し、その結果生じた薄灰色混合物を３０分間激しく撹拌した後、濾過した。濾液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、エタノール（〜１ｍｌ）中に溶解した無水シュウ酸（１．３ｇ、１４．４ｍｏｌ）有機相に付加した。濃い白色沈澱が直ちに生じた。それを濾し取り、真空下で乾燥して、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン  シュウ酸塩（１５６；３．３７ｇ、８１％）を非晶質白色固体として得た。  ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１０Ｈ２０Ｎ２Ｏ２−Ｃ４Ｏ８に関する計算値  ３７６．２８。
【０５８１】
ステップ３．  エチル  ６−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）ピコリネート（１５７）の合成
【化１８５】
2013509442.tif 000189
【０５８２】
２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン  シュウ酸塩（１５６；２０ｇ、０．２３ｍｏｌ）、エチル  ６−ブロモピコリネート（４４；５６．９ｇ、０．２５ｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（６２ｇ、０．４５４ｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（１００ｍｌ）中に溶解した。懸濁液を１４０℃に加熱した。室温に冷却後、反応物を水に注ぎ入れて、塩化メチレンで抽出した。有機層を蒸発、乾燥して、生成物をシリカゲル上で精製して、エチル  ６−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）ピコリネートを得た（１５７；７．２ｇ、３０％）。  ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１３Ｈ１６Ｎ２Ｏ３に関する計算値  ２４８．１。
【０５８３】
ステップ４．  ６−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）ピコリン酸（１５８）の合成
【化１８６】
2013509442.tif 000190
【０５８４】
エチル  ６−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）ピコリネート（１５７；７．２ｇ、０．０３ｍｏｌ）をジオキサン（５０ｍｌ）中に溶解し、水（５０ｍｌ）中のＮａＯＨ（２．３ｇ、０．０６ｍｏｌ）を付加した。懸濁液を、５０℃で約２時間撹拌した。溶媒を除去し、水（５０ｍｌ）を付加した。ｐＨを５に調整して、６−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）ピコリン酸（１５８；４．５ｇ，７０％）を得た。  ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１１Ｈ１２Ｎ２Ｏ３に関する計算値  ２２０．１；実測値  ２２１．２  ［Ｍ＋Ｈ］。
【０５８５】
ステップ５．  ｔｅｒｔ−ブチル  （６−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）ピリジン−２−イル）カルバメート（１５９）の合成
【化１８７】
2013509442.tif 000191
【０５８６】
ｔ−ＢｕＯＨ（５０ｍｌ）中の６−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）ピコリン酸（１５８；４．４ｇ、０．０２ｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（２．４ｇ、０．０２ｍｏｌ）およびジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）（６．６ｇ、０．０２４ｍｏｌ）を付加した。混合物を一晩還流した。室温に冷却後、溶媒を蒸発させて、粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（６−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）ピリジン−２−イル）カルバメートを得た（１５９；４ｇ、７０％）。  ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１５Ｈ２１Ｎ３Ｏ３に関する計算値  ２９１．３５。
【０５８７】
ステップ６．  ６−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）ピリジン−２−アミン（１６０）の合成
【化１８８】
2013509442.tif 000192
【０５８８】
ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル  （６−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）ピリジン−２−イル）カルバメート（１５９；４．４ｇ、０．０１５ｍｏｌ）の溶液に、ＣＦ３ＣＯＯＨ（２０ｍｌ）を付加した。混合物を、室温で約４時間撹拌した。溶媒を除去し、ＣＨ３ＣＮ（５０ｍｌ）を付加した。ｐＨを７に調整した。揮発性物質を蒸発させた後、６−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）ピリジン−２−アミンを、シリカゲルカラム上での精製により得た（１６０；２．０５ｇ、７０％）。  ＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１０Ｈ１３Ｎ３Ｏに関する計算値  １９１．１；実測値  １９２．２  ［Ｍ＋Ｈ］。
実施例４０  生物学的活性
【０５８９】
質量分析ベースの検定を用いて、ＳＩＲＴ１活性の調節因子を同定した。質量分析ベースの検定は、以下のような２０のアミノ酸残基を有するペプチドを利用する：Ａｃ−ＥＥ−Ｋ（ビオチン）−ＧＱＳＴＳＳＨＳＫ（Ａｃ）ＮｌｅＳＴＥＧ−Ｋ（５ＴＭＲ）−ＥＥ−ＮＨ２（配列番号１）（ここで、Ｋ（Ａｃ）はアセチル化リシン残基であり、Ｎｌｅはノルロイシンである）。Ｃ末端に蛍光体５ＴＭＲ（励起  ５４０ｎｍ／発光  ５８０ｎｍ）で、ペプチドを標識した。ペプチド基質の配列は、ｐ５３を基礎にして、いくつかの修飾を有する。さらに、配列中に天然に存在するメチオニン残基は、メチオニンが合成および精製中に酸化を受け易いことがあるため、ノルロイシンと置き換えられた。
【０５９０】
質量分析検定は、以下のように実施する：０．５μＭのペプチド基質および１２０μＭのβＮＡＤ＋を、１０ｎＭのＳＩＲＴ１とともに、２５℃で２５分間、反応緩衝液（５０ｍＭ  トリス−酢酸塩、ｐＨ８、１３７ｍＭ  ＮａＣｌ、２．７ｍＭ  ＫＣｌ、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、５ｍＭ  ＤＴＴ、０．０５％ＢＳＡ）中でインキュベートする。試験化合物を、上記のように反応に付加し得る。ＳｉｒＴ１遺伝子を、Ｔ７−プロモーター含有ベクター中でクローン化し、ＢＬ２１（ＤＥ３）に形質転換する。ＳＩＲＴ１とともに２５分間インキュベーション後、１０μＬの１０％蟻酸を付加して、反応を停止した。反応物を密閉し、後の質量分析のために凍結した。基質ペプチドの質量の決定により、脱アセチル化ペプチド（生成物）と比較した場合のアセチル化（すなわち出発物質）の程度の精確な決定が可能になる。
【０５９１】
反応開始時の陰性対照として１μＬの５００ｍＭニコチンアミドを付加することにより、サーチュイン活性の抑制のための制御を実行する（たと、最大サーチュイン抑制の決定を可能にする）。サーチュイン活性の活性化のための制御を、１０ｎＭのサーチュインタンパク質を、化合物の代わりに１μＬのＤＭＳＯとともに用いて実行して、検定の線状範囲内の所定の時点での基質の脱アセチル化の量を決定する。この時点は、試験化合物に関して用いたものと同一であり、線状範囲内では、終点は速度の変化を表す。
【０５９２】
上記の検定のために、以下のようにＳＩＲＴ１タンパク質を発現させ、精製した。ＳｉｒＴ１遺伝子をＴ７−プロモーター含有ベクター中でクローン化し、ＢＬ２１（ＤＥ３）に形質転換した。  Ｔｈｅ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｗａｓ  ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ  ｂｙ  ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  １ｍＭのＩＰＴＧをＮ末端Ｈｉｓ−タグ融合タンパク質として用いて、１８℃で一晩、誘導することにより、タンパク質を発現させて、３０，０００×ｇで収穫した。溶解緩衝液（５０ｍＭトリス−ＨＣｌ、２ｍＭ  トリス［２−カルボキシエチル］ホスフィン（ＴＣＥＰ）、１０μＭ  ＺｎＣｌ２、２００ｍＭ  ＮａＣｌ）中のライソザイムで細胞を溶解し、音波処理で１０分間さらに処理して、完全に溶解させた。Ｎｉ−ＮＴＡカラム（Amersham）上でタンパク質を精製し、純タンパク質を含有する分画をプールして、濃縮し、サイジングカラム（セファデックス  Ｓ２００  ２６／６０  ｇｌｏｂａｌ）上で実験を実施した。可溶性タンパク質を含有するピークを収集し、イオン交換カラム（ＭｏｎｏＱ）上で実施した。勾配溶離（２００ｍＭ〜５００ｍＭ  ＮａＣｌ）により、純タンパク質を得た。このタンパク質を濃縮し、透析緩衝液（２０ｍＭ  トリス−ＨＣｌ、２ｍＭ  ＴＣＥＰ）に対して一晩透析した。タンパク質をアリコート化して、さらに使用するまで−８０℃で凍結した。
【０５９３】
式（Ｉ）の活性化化合物に関するＥＣ１．５値ｖは、Ａ（ＥＣ１．５＜１．０μＭ）、Ｂ（ＥＣ１．５  １〜２５μＭ）、Ｃ（ＥＣ１．５  ＞２５μＭ）により表される。最大活性化倍率（％）は、Ａ（活性化倍率＞２００％）またはＢ（活性化倍率＜２００％）により表される。式（Ｉ）の活性化化合物に関するＩＣ５０値は、Ａ（ＩＣ５０＜２０μＭ）またはＢ（ＩＣ５０＞２０μＭ）により表される。「ＮＴ」は試験しなかったことを意味する；「ＮＤ」は決定可能でないことを意味する（＊注：括弧内の数は、米国特許仮出願第６１／２５６，２６９号（これに対して、本出願は優先権を主張する）における化合物の番号を指す）。
表１．  式（Ｉ）の化合物
【表１】
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【０５９４】
表２の化合物は、上記の方法を用いて製造され得る。
表２．
【表２】
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【０５９５】
一実施形態では、本発明の化合物は、化合物番号５００、５０１、５０２、５０３、５０６、５０７、５０８、５１０、５１１、５１３、５１４、５１７、５１９、５２９、５３１、５３３、５３５、５３６、５３７、５３８、５３９、５４１、５４７、５４８、５４９、５５１、５５４、５５６、５５７、５５９、５６０、５６３、５６６、５７０、５７１、５７４、５７８、５７９、５８５、５８６、５８７、５８８、５８９、５９０、５９１、５９２、５９３、５９４、５９５、５９６、５９７、５９８、５９９、６００、６０１、６０２、６０３、６０４、６０５、６０７、６０８、６０９、６１１、６１２、６１３、６１４、６１５、６１６、６１７、６１８、６１９、６２０、６２２、６２３、６２４、６２５、６２６、６３１、６３８、６３９、６４４、６４５、６４６、６４７、６４８、６４９、６５１、６５２、６５３、６５４、６５８、６５９、６６０、６６１、６６２、６６３、６６４、６６６、６６８、６６９、６７０、６７１、６７３、６７５、６７８、６７９、６８２、６８３、６８４、６８５、６８６、６８７、６８８、６８９、６９０、６９１、６９２、６９５、６９６、６９７、６９９、７００、７０１、７０２、７０３、７０７、７１０、７１１、７１３、７２６、７４２、７４５、７４８、７５０、７６８、７８５、７８６、７８７、７９３、７９４、７９５、８０１、８０２、８０４、８０５、８１３、８１９、８２０、８２３、８２５、８２６、８２７、８３０、８３８、８３９、８４０、８４１、８４５、８４６、８４８、８４９、８５０、８５１、８５８、８６０、８６１、８６８、８６９、８７０、８７２、８７３、８７４、８７５、８７６、８７７、８７８、８８０、８８１、８８２、８８３および８８７のうちのいずれか１つから選択される。
等価物
【０５９６】
本発明は、特に、サーチュイン活性化化合物およびその使用方法を提供する。本発明の具体的な実施形態を考察してきたが、上記明細書は例証であって、本発明を制限するものではない。多くの変更が成され得ることは、この明細書を検討すれば当業者には明らかになる。本発明の全範囲は、等価物のその全範囲とともに特許請求の範囲を参照し、本明細書をこのような変更とともに参照することにより、確定されるはずである。
参照による援用
【０５９７】
本明細書中に記述される出版物および特許はすべて、下記の項目を含めて、それぞれ個々の出版物または特許が具体的に且つ独立して参照により援用されることを示すように、これらの記載内容は参照により本明細書中で援用される。抵触する場合、本出願は、本明細書中の任意の定義も含めて、照査する。
【０５９８】
公的データベース、例えばゲノム科学研究所（The Institute for Genomic Research）（ＴＩＧＲ）（www.tigr.org）および／または国立バイオテクノロジー情報センター（National Center for Biotechnology Information）（ＮＣＢＩ）（www.ncbi.nlm.nih.gov）により保持されているものにおける登記と相関する寄託番号を参照する任意のポリヌクレオチドおよびポリペプチド配列も、その記載内容が参照により援用される。
【配列表】
2013509442000001.app
【国際調査報告】
2013509442.tif 000294
2013509442.tif 000295
2013509442.tif 000296