(57)【要約】  脂肪酸油混合物および少なくとも１種の遊離脂肪酸を経口投与に適した被覆カプセルまたは被覆錠剤の形態中に含む組成物、ならびにその使用方法が開示される。さらに、脂肪酸油混合物、少なくとも１種の界面活性剤、および任意選択で少なくとも１種の遊離脂肪酸を被覆カプセルまたは被覆錠剤の形態中に含む予備濃縮物、ならびにその使用方法が開示される。予備濃縮物は、水性溶液中で自己ナノ乳化型薬物送達システム（ＳＮＥＤＤＳ）、自己マイクロ乳化型薬物送達システム（ＳＭＥＤＤＳ）、または自己乳化型薬物送達システム（ＳＥＤＤＳ）を形成する能力がある。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ゼラチンカプセル剤または錠剤の形態の医薬組成物であって、
脂肪酸油混合物であって、該脂肪酸油混合物の少なくとも７５重量％のエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）およびドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）を含み、ＥＰＡおよびＤＨＡがエチルエステルおよびトリグリセリドから選択される形態で存在する、脂肪酸油混合物；および
少なくとも１種の遊離脂肪酸；
を含み、
ここで、ゼラチンカプセル剤または錠剤は少なくとも１つのコーティングを含む、
医薬組成物。
【請求項２】
少なくとも１つのコーティングが、腸溶性コーティング、副層（ｓｕｂ−ｌａｙｅｒｓ）、最上層（ｔｏｐ−ｌａｙｅｒｓ）、およびこれらの組合せから選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
ゼラチンカプセル剤が、少なくとも１つの腸溶性コーティングを含む、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
ゼラチンカプセル剤が、少なくとも１つの腸溶性コーティング、および腸溶性コーティング上の少なくとも１つの最上層を含む、請求項２に記載の組成物。
【請求項５】
ゼラチンカプセル剤が、少なくとも１つの腸溶性コーティング、およびゼラチンカプセルの壁と腸溶性コーティングとの間の少なくとも１つの副層を含む、請求項２に記載の組成物。
【請求項６】
少なくとも１つの副層が封止剤を含む、請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
ゼラチンカプセル剤が、腸溶性コーティング上の少なくとも１つの最上層をさらに含む、請求項５に記載の組成物。
【請求項８】
錠剤が、少なくとも１つの腸溶性コーティングを含む、請求項２に記載の組成物。
【請求項９】
錠剤が、少なくとも１つの腸溶性コーティング、および腸溶性コーティング上の少なくとも１つの最上層を含む、請求項２に記載の組成物。
【請求項１０】
錠剤が、少なくとも１つの腸溶性コーティング、および錠剤表面と腸溶性コーティングとの間の少なくとも１つの副層を含む、請求項２に記載の組成物。
【請求項１１】
少なくとも１つの副層が、封止剤を含む、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
錠剤が、腸溶性コーティング上の少なくとも１つの最上層をさらに含む、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１３】
少なくとも１つのコーティングが、ゼラチン、フィルム形成剤、ポリマー、およびコポリマーから選択される少なくとも１種の材料を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項１４】
少なくとも１つのコーティングが、ゼラチン、メタクリル酸とメタクリル酸メチルとのコポリマー、メタクリル酸とアクリル酸メチルとのコポリマー、メタクリル酸とメタクリル酸エチルとのコポリマー、メタクリル酸とアクリル酸エチルとのコポリマー、酢酸フタル酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸フタル酸ポリビニル、およびこれらの混合物から選択される少なくとも１種の材料を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項１５】
少なくとも１つのコーティングが、ｐＨ依存性またはｐＨ非依存性である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１６】
少なくとも１つのコーティングが、少なくとも１種の可塑剤を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項１７】
少なくとも１種の可塑剤が、クエン酸トリエチル、トリアセチン、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、フタレート、ソルビトール、グリセリン、およびこれらの混合物から選択される、請求項１６に記載の組成物。
【請求項１８】
ゼラチンカプセルが、硬質カプセルまたは軟質カプセルである、請求項１に記載の組成物。
【請求項１９】
ゼラチンカプセル充填量が、約０．４００ｇ〜約１．３００ｇの範囲である、請求項１に記載の組成物。
【請求項２０】
ゼラチンカプセル充填量が、約０．６００ｇ〜約１．２００ｇの範囲である、請求項１に記載の組成物。
【請求項２１】
ゼラチンカプセル充填量が、約０．８００ｇ〜約１．０００ｇの範囲である、請求項１に記載の組成物。
【請求項２２】
ゼラチンカプセル剤または錠剤が、ＥＰＡおよびＤＨＡ全体の３０％未満を胃中で放出する、請求項１に記載の組成物。
【請求項２３】
ゼラチンカプセル剤または錠剤の形態の食品サプリメント（ｆｏｏｄ  ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ）または栄養サプリメント（ｎｕｔｒｉｔｉｏｎａｌ  ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ）組成物であって、
脂肪酸油混合物であって、該脂肪酸油混合物の約２５重量％〜約７５重量％のエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）およびドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）を含み、ＥＰＡおよびＤＨＡはエチルエステルおよびトリグリセリドから選択される形態で存在する、脂肪酸油混合物；および
少なくとも１種の遊離脂肪酸；
を含み、
ここで、ゼラチンカプセル剤または錠剤は少なくとも１つのコーティングを含む、
組成物。
【請求項２４】
ゼラチンカプセル剤または錠剤の形態の医薬予備濃縮物（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｐｒｅｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｅ）であって、
脂肪酸油混合物であって、該脂肪酸油混合物の少なくとも７５重量％のエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）およびドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）を含み、ＥＰＡおよびＤＨＡはエチルエステルおよびトリグリセリドから選択される形態で存在する、脂肪酸油混合物；
少なくとも１種の遊離脂肪酸；および
少なくとも１種の界面活性剤；
を含み、
ここで、ゼラチンカプセル剤または錠剤は少なくとも１つのコーティングを含む、
予備濃縮物。
【請求項２５】
ゼラチンカプセル剤または錠剤の形態の医薬予備濃縮物であって、
予備濃縮物の重量に対して約４５重量％〜約５５重量％の脂肪酸油混合物であって、該脂肪酸油混合物の重量に対して約８０重量％〜約８８重量％のエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）およびドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）を含み、ＥＰＡおよびＤＨＡがエチルエステルの形態で存在する、脂肪酸油混合物；
予備濃縮物の重量に対して約１０重量％〜約１５重量％の少なくとも１種の遊離脂肪酸であって、該少なくとも１種の遊離脂肪酸に対して約８０重量％〜約８８重量％のＥＰＡおよびＤＨＡを含み、ＥＰＡおよびＤＨＡが遊離脂肪酸の形態で存在する、少なくとも１種の遊離脂肪酸；および
予備濃縮物の重量に対して約３０重量％〜約４０重量％であって、ポリソルベート２０から選択される、少なくとも１種の界面活性；
を含み、
ここで、ゼラチンカプセル剤または錠剤は少なくとも１つのコーティングを含む、
予備濃縮物。
【請求項２６】
ゼラチンカプセル剤または錠剤の形態の医薬予備濃縮物であって、
予備濃縮物の重量に対して約４５重量％〜約５５重量％の脂肪酸油混合物であって、該脂肪酸油混合物の重量に対して約８０重量％〜約８８重量％のエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）およびドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）を含み、ＥＰＡおよびＤＨＡはエチルエステルの形態で存在する、脂肪酸油混合物；
予備濃縮物の重量に対して約１０重量％〜約１５重量％であって、オレイン酸から選択される、少なくとも１種の遊離脂肪酸；および
予備濃縮物の重量に対して約３０重量％〜約４０重量％であって、ポリソルベート２０から選択される、少なくとも１種の界面活性剤；
を含み、
ここで、ゼラチンカプセル剤または錠剤は少なくとも１つのコーティングを含む、
予備濃縮物。
【請求項２７】
ゼラチンカプセル剤または錠剤の形態の医薬予備濃縮物であって、
予備濃縮物の重量に対して約６５重量％〜約７５重量％の脂肪酸油混合物であって、該脂肪酸油混合物の約８０重量％〜約８８重量％のエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）およびドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）を含み、ＥＰＡおよびＤＨＡがエチルエステルの形態で存在する、脂肪酸油混合物；
予備濃縮物の重量に対して約１５重量％〜約２０重量％であって、オレイン酸から選択される、少なくとも１種の遊離脂肪酸；および
予備濃縮物の重量に対して約１０重量％〜約１５重量％であって、ポリソルベート２０から選択される、少なくとも１種の界面活性剤；
を含み、
ゼラチンカプセル剤または錠剤は少なくとも１つのコーティングを含む、
予備濃縮物。
【請求項２８】
ゼラチンカプセル剤または錠剤の形態の医薬予備濃縮物であって、
予備濃縮物の重量に対して約４５重量％〜約５５重量％の脂肪酸油混合物であって、該脂肪酸油混合物の約８０重量％〜約８８重量％のエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）およびドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）を含み、ＥＰＡおよびＤＨＡがエチルエステルの形態で存在する、脂肪酸油混合物；
予備濃縮物の重量に対して約１０重量％〜約１５重量％の少なくとも１種の遊離脂肪酸であって、該少なくとも１種の遊離脂肪酸の約８０重量％〜約８８重量％のＥＰＡおよびＤＨＡを含み、ＥＰＡおよびＤＨＡは遊離脂肪酸の形態で存在する、少なくとも１種の遊離脂肪酸；および
予備濃縮物の重量に対して約４０重量％〜約５０重量％であって、ポリソルベート２０およびレシチンから選択される、少なくとも２種の界面活性剤；
を含み、
ここで、ゼラチンカプセル剤または錠剤は少なくとも１つのコーティングを含む、
予備濃縮物。
【請求項２９】
ゼラチンカプセル剤または錠剤の形態の医薬予備濃縮物であって、
脂肪酸油混合物であって、該脂肪酸油混合物の少なくとも７５重量％のエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）およびドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）を含み、ＥＰＡおよびＤＨＡが遊離酸の形態で存在する、脂肪酸油混合物；および
少なくとも１種の界面活性剤；
を含み、
ここで、ゼラチンカプセル剤または錠剤は少なくとも１つのコーティングを含む、
予備濃縮物。
【請求項３０】
ゼラチンカプセル剤または錠剤の形態の医薬予備濃縮物であって、
予備濃縮物の重量に対して約６０重量％〜約７０重量％の脂肪酸油混合物であって、該脂肪酸油混合物の約８０重量％〜約８８重量％のエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）およびドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）を含み、ＥＰＡおよびＤＨＡは遊離酸の形態で存在する、脂肪酸油混合物；および、
予備濃縮物の重量に対して約３０重量％〜約４０重量％であって、ポリソルベート２０およびレシチンから選択される、少なくとも２種の界面活性剤；
を含み、
ここで、ゼラチンカプセル剤または錠剤は少なくとも１つのコーティングを含む、
予備濃縮物。
【請求項３１】
ゼラチンカプセル剤または錠剤の形態の医薬予備濃縮物であって、
脂肪酸油混合物であって、該脂肪酸油混合物の少なくとも７５重量％のエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）およびドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）を含み、ＥＰＡおよびＤＨＡはエチルエステルおよびトリグリセリドから選択される形態で存在する、脂肪酸油混合物；および
少なくとも１種の界面活性剤；
を含み、
ゼラチンカプセル剤または錠剤は少なくとも１つのコーティングを含む、
予備濃縮物。
【請求項３２】
ゼラチンカプセル剤または錠剤の形態の医薬予備濃縮物であって、
予備濃縮物の重量に対して約７５重量％〜約８５重量％の脂肪酸油混合物であって、該脂肪酸油混合物の約８０重量％〜約８８重量％のエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）およびドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）を含み、ＥＰＡおよびＤＨＡはエチルエステルの形態で存在する、脂肪酸油混合物；および
予備濃縮物の重量に対して約１５重量％〜約２５重量％であって、ポリソルベート８０から選択される、少なくとも１種の界面活性剤；
を含み、
ここで、ゼラチンカプセル剤または錠剤は少なくとも１つのコーティングを含む、
予備濃縮物。
【請求項３３】
ゼラチンカプセル剤または錠剤の形態の食品サプリメントまたは栄養サプリメント予備濃縮物であって、
脂肪酸油混合物であって、該脂肪酸油混合物の約２５重量％〜約７５重量％のエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）およびドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）を含み、ＥＰＡおよびＤＨＡはエチルエステルおよびトリグリセリドから選択される形態で存在する、脂肪酸油混合物；
少なくとも１種の遊離脂肪酸；および
少なくとも１種の界面活性剤；
を含み、
ここで、ゼラチンカプセル剤または錠剤は少なくとも１つのコーティングを含む、
予備濃縮物。
【請求項３４】
ゼラチンカプセル剤または錠剤の形態の食品サプリメント予備濃縮物または栄養サプリメント予備濃縮物であって、
脂肪酸油混合物であって、該脂肪酸油混合物の約２５重量％〜約７５重量％のエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）およびドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）を含み、ＥＰＡおよびＤＨＡは遊離酸の形態で存在する、脂肪酸油混合物；および
少なくとも１種の界面活性剤；
を含み、
ここで、ゼラチンカプセル剤または錠剤は少なくとも１つのコーティングを含む、
予備濃縮物。
【請求項３５】
ゼラチンカプセル剤または錠剤の形態の食品サプリメント予備濃縮物または栄養サプリメント予備濃縮物であって、
脂肪酸油混合物であって、該脂肪酸油混合物の約２５重量％〜約７５重量％のエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）およびドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）を含み、ＥＰＡおよびＤＨＡはエチルエステルおよびトリグリセリドから選択される形態で存在する、脂肪酸油混合物；および
少なくとも１種の界面活性剤；
を含み、
ここで、ゼラチンカプセル剤または錠剤は少なくとも１つのコーティングを含む、
予備濃縮物。
【請求項３６】
少なくとも１つのコーティングが、腸溶性コーティング、副層、最上層、およびこれらの組合せから選択される、請求項２４から３５までのいずれか一項に記載の予備濃縮物。
【請求項３７】
ゼラチンカプセル剤が、少なくとも１つの腸溶性コーティングを含む、請求項３６に記載の予備濃縮物。
【請求項３８】
ゼラチンカプセル剤が、少なくとも１つの腸溶性コーティング、および腸溶性コーティング上の少なくとも１つの最上層を含む、請求項３６に記載の予備濃縮物。
【請求項３９】
ゼラチンカプセル剤が、少なくとも１つの腸溶性コーティング、およびゼラチンカプセルの壁と腸溶性コーティングとの間の少なくとも１つの副層を含む、請求項３７に記載の予備濃縮物。
【請求項４０】
少なくとも１つの副層が、封止剤を含む、請求項３９に記載の予備濃縮物。
【請求項４１】
ゼラチンカプセル剤が、腸溶性コーティング上に少なくとも１つの最上層をさらに含む、請求項３９に記載の予備濃縮物。
【請求項４２】
錠剤が、少なくとも１つの腸溶性コーティングを含む、請求項３６に記載の予備濃縮物。
【請求項４３】
錠剤が、少なくとも１つの腸溶性コーティング、および腸溶性コーティング上の少なくとも１つの最上層を含む、請求項３６に記載の予備濃縮物。
【請求項４４】
錠剤が、少なくとも１つの腸溶性コーティング、および錠剤表面と腸溶性コーティングとの間の少なくとも１つの副層を含む、請求項３６に記載の予備濃縮物。
【請求項４５】
少なくとも１つの副層が、封止剤を含む、請求項４３に記載の予備濃縮物。
【請求項４６】
錠剤が、腸溶性コーティング上に少なくとも１つの最上層をさらに含む、請求項４３に記載の予備濃縮物。
【請求項４７】
少なくとも１つのコーティングが、ゼラチン、フィルム形成剤、ポリマー、およびコポリマーから選択される少なくとも１種の材料を含む、請求項２４から３５までのいずれか一項に記載の予備濃縮物。
【請求項４８】
少なくとも１つのコーティングが、ゼラチン、メタクリル酸とメタクリル酸メチルとのコポリマー、メタクリル酸とアクリル酸メチルとのコポリマー、メタクリル酸とメタクリル酸エチルとのコポリマー、メタクリル酸とアクリル酸エチルとのコポリマー、酢酸フタル酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸フタル酸ポリビニル、およびこれらの混合物から選択される少なくとも１種の材料を含む、請求項２４から３５までのいずれか一項に記載の予備濃縮物。
【請求項４９】
少なくとも１つのコーティングが、ｐＨ依存性またはｐＨ非依存性である、請求項２４から３５までのいずれか一項に記載の予備濃縮物。
【請求項５０】
少なくとも１つのコーティングが、少なくとも１種の可塑剤を含む、請求項２４から３５までのいずれか一項に記載の予備濃縮物。
【請求項５１】
少なくとも１種の可塑剤が、クエン酸トリエチル、トリアセチン、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、フタレート、ソルビトール、グリセリン、およびこれらの混合物から選択される、請求項５０に記載の予備濃縮物。
【請求項５２】
ゼラチンカプセルが、硬質カプセルまたは軟質カプセルである、請求項２４から３５までのいずれか一項に記載の予備濃縮物。
【請求項５３】
ゼラチンカプセル充填量が、約０．４００ｇ〜約１．３００ｇの範囲である、請求項２４から３５までのいずれか一項に記載の予備濃縮物。
【請求項５４】
ゼラチンカプセル充填量が、約０．６００ｇ〜約１．２００ｇの範囲である、請求項５３に記載の予備濃縮物。
【請求項５５】
ゼラチンカプセル充填量が、約０．８００ｇ〜約１．０００ｇの範囲である、請求項５４に記載の予備濃縮物。
【請求項５６】
ゼラチンカプセル剤または錠剤が、ＥＰＡおよびＤＨＡ全体の３０％未満を胃中で放出する、請求項２４から３５までのいずれか一項に記載の予備濃縮物。
【請求項５７】
少なくとも１種の界面活性剤が、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０、およびこれらの混合物から選択される、請求項２４、２９、３１、および３３から３５までのいずれか一項に記載の予備濃縮物。
【請求項５８】
請求項２４から３２までのいずれか一項に記載の医薬予備濃縮物を含み、予備濃縮物が水性溶液中でエマルションを形成する、自己ナノ乳化型薬物送達システム（ＳＮＥＤＤＳ）、自己マイクロ乳化型薬物送達システム（ＳＭＥＤＤＳ）、または自己乳化型薬物送達システム（ＳＥＤＤＳ）。
【請求項５９】
それを必要とする対象における少なくとも１種の健康問題を治療する方法であって、請求項２４から３２までのいずれか一項に記載の医薬予備濃縮物を対象に投与することを含み、少なくとも１種の健康問題が、異常な血漿中脂質レベル、心血管機能、免疫機能、視覚機能、インスリン作用、神経発達、心不全、および心筋梗塞後から選択される、方法。
【請求項６０】
異常な血漿中脂質レベル、心血管機能、免疫機能、視覚機能、インスリン作用、神経発達、心不全、および心筋梗塞後から選択される少なくとも１種の健康問題を治療するための、ゼラチンカプセル剤または錠剤の形態の医薬組成物であって、
脂肪酸油混合物であって、該脂肪酸油混合物の少なくとも７５重量％のエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）およびドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）を含み、ＥＰＡおよびＤＨＡはエチルエステルおよびトリグリセリドから選択される形態で存在する、脂肪酸油混合物；および
少なくとも１種の遊離脂肪酸；
を含み、
ここで、ゼラチンカプセル剤または錠剤は少なくとも１つのコーティングを含む、
組成物。
【請求項６１】
異常な血漿中脂質レベル、心血管機能、免疫機能、視覚機能、インスリン作用、神経発達、心不全、および心筋梗塞後から選択される少なくとも１種の健康問題を治療するための、ゼラチンカプセル剤または錠剤の形態の医薬予備濃縮物であって、
脂肪酸油混合物であって、該脂肪酸油混合物の少なくとも７５重量％のエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）およびドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）を含み、ＥＰＡおよびＤＨＡはエチルエステルおよびトリグリセリドから選択される形態で存在する、脂肪酸油混合物；
少なくとも１種の遊離脂肪酸；および
少なくとも１種の界面活性剤；
を含み、
ここで、ゼラチンカプセル剤または錠剤は少なくとも１つのコーティングを含む、
予備濃縮物。
【請求項６２】
異常な血漿中脂質レベル、心血管機能、免疫機能、視覚機能、インスリン作用、神経発達、心不全、および心筋梗塞後から選択される少なくとも１種の健康問題を治療するための、ゼラチンカプセル剤または錠剤の形態の医薬予備濃縮物を含む自己ナノ乳化型薬物送達システム（ＳＮＥＤＤＳ）、自己マイクロ乳化型薬物送達システム（ＳＭＥＤＤＳ）、または自己乳化型薬物送達システム（ＳＥＤＤＳ）であって、予備濃縮物は、
脂肪酸油混合物であって、該脂肪酸油混合物の少なくとも７５重量％のエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）およびドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）を含み、ＥＰＡおよびＤＨＡはエチルエステルおよびトリグリセリドから選択される形態で存在する、脂肪酸油混合物；
少なくとも１種の遊離脂肪酸；および
少なくとも１種の界面活性剤；
を含み、
ここで、ゼラチンカプセル剤または錠剤は少なくとも１つのコーティングを含み、
予備濃縮物は水性溶液中でエマルションを形成する、
薬物送達システム。
【請求項６３】
異常な血漿中脂質レベル、心血管機能、免疫機能、視覚機能、インスリン作用、神経発達、心不全、および心筋梗塞後から選択される少なくとも１種の健康問題を治療するための、ゼラチンカプセル剤または錠剤の形態の医薬予備濃縮物であって、
脂肪酸油混合物であって、該脂肪酸油混合物の少なくとも７５重量％のエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）およびドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）を含み、ＥＰＡおよびＤＨＡは遊離酸の形態で存在する、脂肪酸油混合物；および
少なくとも１種の界面活性剤；
を含み、
ここで、ゼラチンカプセル剤または錠剤は少なくとも１つのコーティングを含む、
予備濃縮物。
【請求項６４】
異常な血漿中脂質レベル、心血管機能、免疫機能、視覚機能、インスリン作用、神経発達、心不全、および心筋梗塞後から選択される少なくとも１種の健康問題を治療するための、ゼラチンカプセル剤または錠剤の形態の医薬予備濃縮物を含む自己ナノ乳化型薬物送達システム（ＳＮＥＤＤＳ）、自己マイクロ乳化型薬物送達システム（ＳＭＥＤＤＳ）、または自己乳化型薬物送達システム（ＳＥＤＤＳ）であって、予備濃縮物は、
脂肪酸油混合物であって、該脂肪酸油混合物の少なくとも７５重量％のエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）およびドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）を含み、ＥＰＡおよびＤＨＡは遊離酸の形態で存在する、脂肪酸油混合物；および
少なくとも１種の界面活性剤；
を含み、
ここで、ゼラチンカプセル剤または錠剤は少なくとも１つのコーティングを含み、
予備濃縮物は水性溶液中でエマルションを形成する、
薬物送達システム。
【請求項６５】
異常な血漿中脂質レベル、心血管機能、免疫機能、視覚機能、インスリン作用、神経発達、心不全、および心筋梗塞後から選択される少なくとも１種の健康問題を治療するための、ゼラチンカプセル剤または錠剤の形態の医薬予備濃縮物であって、
脂肪酸油混合物であって、該脂肪酸油混合物の少なくとも７５重量％のエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）およびドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）を含み、ＥＰＡおよびＤＨＡはエチルエステルおよびトリグリセリドから選択される形態で存在する、脂肪酸油混合物；および
少なくとも１種の界面活性剤；
を含み、
ここで、ゼラチンカプセル剤または錠剤は少なくとも１つのコーティングを含む、
予備濃縮物。
【請求項６６】
異常な血漿中脂質レベル、心血管機能、免疫機能、視覚機能、インスリン作用、神経発達、心不全、および心筋梗塞後から選択される少なくとも１種の健康問題を治療するための、ゼラチンカプセル剤または錠剤の形態の医薬予備濃縮物を含む自己ナノ乳化型薬物送達システム（ＳＮＥＤＤＳ）、自己マイクロ乳化型薬物送達システム（ＳＭＥＤＤＳ）、または自己乳化型薬物送達システム（ＳＥＤＤＳ）であって、予備濃縮物は、
脂肪酸油混合物であって、該脂肪酸油混合物の少なくとも７５重量％のエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）およびドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）を含み、ＥＰＡおよびＤＨＡはエチルエステルおよびトリグリセリドから選択される形態で存在する、脂肪酸油混合物：および
少なくとも１種の界面活性剤；
を含み、
ここで、ゼラチンカプセル剤または錠剤は少なくとも１つのコーティングを含み、
予備濃縮物は水性溶液中でエマルションを形成する、
薬物送達システム。
【請求項６７】
少なくとも１種の界面活性剤が、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０、およびこれらの混合物から選択される、請求項６１、６３、および６５のいずれか一項に記載の予備濃縮物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、そのすべてが参照によりその全体で本明細書に組み込まれる、２００９年１０月２３日に出願の米国特許仮出願第６１／２５４２９１号、２００９年１０月２３日に出願の米国特許仮出願第６１／２５４２９３号、および２００９年１０月２３日に出願の米国特許仮出願第６１／２５４２９６号に基づく優先権を主張する。
【０００２】
本開示は、一般に、経口投与に適した被覆型カプセル剤または被覆型錠剤の形態中に脂肪酸油混合物を含む組成物および予備濃縮物（ｐｒｅｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｅ）、ならびにそれらの使用方法を対象とする。ここで開示されるカプセル剤および錠剤は、例えば、異常な血漿中脂質レベル、心血管機能、免疫機能、視覚機能、インスリン作用、神経発達（ｎｅｕｒｏｎａｌ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ）、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、混合型脂質異常症、心不全、および心筋梗塞後（ＭＩ）を含めた少なくとも１種の健康問題の治療的処置および／または調節のために、対象に投与することができる。
【背景技術】
【０００３】
ヒトにおいて、コレステロールおよびトリグリセリドは、血流中のリポタンパク質複合体の一部であり、超遠心分離によって高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）、中間密度リポタンパク質（ＩＤＬ）、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）、および超低密度リポタンパク質（ＶＬＤＬ）画分に分離することができる。コレステロールおよびトリグリセリドは、肝臓中で合成され、ＶＬＤＬ中に組み込まれ、血漿中に放出される。高レベルの総コレステロール（総−Ｃ）、ＬＤＬ−Ｃ、およびアポリポタンパク質Ｂ（ＬＤＬ−ＣおよびＶＬＤＬ−Ｃのための膜複合体）は、ヒトのアテローム性動脈硬化症を促進し、ＨＤＬ−Ｃおよびその輸送複合体のレベルを低下させ、アポリポタンパク質Ａは、アテローム性動脈硬化症の発症とも関連している。さらに、ヒトにおける心血管疾病率および死亡率は、総−ＣおよびＬＤＬ−Ｃのレベルに正比例して、ＨＤＬ−Ｃのレベルに逆比例して変化し得る。さらに、研究は、非ＨＤＬコレステロールは、高トリグリセリド血症、血管疾患、動脈硬化性疾患、および関連状態の指標であることを示唆している。実際、ＮＣＥＰ  ＡＴＰ  ＩＩＩは、非ＨＤＬコレステロールの低下を治療目標と明記している。
【０００４】
オメガ−３脂肪酸は、血漿中脂質レベル、心血管および免疫機能、インスリン作用、神経発達、ならび視覚機能を調節することができる。一般には魚油とも呼ばれる海産油（Ｍａｒｉｎｅ  ｏｉｌｓ）は、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）およびドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）を含めたオメガ−３脂肪酸の供給源であり、脂質代謝を調節することが見出されている。植物をベースにした油および微生物油（ｍｉｃｒｏｂｉａｌ  ｏｉｌｓ）も、オメガ−３脂肪酸の供給源である。オメガ−３脂肪酸は、心血管疾患、例えば高血圧および高トリグリセリド血症に関する危険因子に対して、ならびに凝固第ＶＩＩ因子リン脂質複合体の活性に対して有益な効果を有する可能性がある。オメガ−３脂肪酸は、また、血清中トリグリセリドを低下させ、血清中ＨＤＬコレステロールを増加させ、収縮期および拡張期血圧および／または脈拍数を低下させる可能性があり、かつ血液凝固第ＶＩＩ因子−リン脂質複合体の活性を低下させる可能性がある。さらに、オメガ−３脂肪酸は、一般に、十分な耐容性があり、重篤な副作用を起こさない。
【０００５】
オメガ−３脂肪酸のいくつかの製剤が開発されている。例えば、オメガ−３脂肪酸油混合物の１つの形態は、Ｏｍａｃｏｒ（登録商標）／Ｌｏｖａｚａ（商標）／Ｚｏｄｉｎ（登録商標）／Ｓｅａｃｏｒ（登録商標）の商標で販売されているような、ＤＨＡおよびＥＰＡを含む魚油に由来する主としてオメガ−３の長鎖多不飽和脂肪酸の濃縮物である。例えば、米国特許第５５０２０７７号、５６５６６６７号、５６９８５９４号および７７３２４８８号を参照されたい。詳細には、Ｌｏｖａｚａ（商標）の各１０００ｍｇカプセル剤は、少なくとも９０％のオメガ−３脂肪酸エチルエステル（８４％ＥＰＡ／ＤＨＡ）；すなわち、ほぼ４６５ｍｇのＥＰＡエチルエステルおよびほぼ３７５ｍｇのＤＨＡエチルエステルを含む。
【０００６】
しかし、証拠は、少なくともＣ24までの長鎖脂肪酸およびアルコールが可逆的に相互変換されることを示唆している。脂肪アルコールを脂肪酸に変換する酵素系が、肝臓、線維芽細胞、および脳中に存在する。一部の組織で、脂肪酸は、還元されてアルコールに戻り得る。脂肪酸分子のカルボン酸官能基は、結合を標的にするが、このイオン化できる基は、該分子が腸管壁のような細胞膜を横切ることの障害となり得る。結果として、カルボン酸官能基は、エステルとして保護されることが多い。エステルは、カルボン酸に比べて極性が小さく、脂肪性細胞膜をより容易に横断することができる。血流中に入れば、エステルは、血中のエステラーゼ酵素によって加水分解されて遊離カルボン酸に戻ることができる。血漿中酵素は、エステルを十分な速さでは加水分解しないが、エステルの遊離カルボン酸への変換は、主に肝臓中で生じる可能性がある。多不飽和脂肪酸のエチルエステルも、インビボで加水分解されて遊離カルボン酸となることができる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
したがって、当技術分野では、細胞膜を横断する能力を維持しながら、インビボでのオメガ−３脂肪酸の放出を改善し、かつ可溶化、消化、生物学的利用能および／または吸収を高める組成物および／または方法に対する必要性が残っている。
【０００８】
前述の一般的説明および以下の詳細な説明は、双方とも、単に例示および説明のためであり、特許請求される本発明の開示を限定するものでないことを理解されたい。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本開示は、ゼラチンカプセル剤または錠剤の形態の医薬組成物であって、脂肪酸油混合物と、少なくとも１種の遊離脂肪酸とを含み、脂肪酸油混合物は、脂肪酸油混合物の少なくとも７５重量％のエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）およびドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）を含み、ＥＰＡおよびＤＨＡはエチルエステルおよびトリグリセリドから選択される形態で存在し、ゼラチンカプセル剤または錠剤は少なくとも１つのコーティングを含む、医薬組成物を対象とする。
【００１０】
本開示は、また、ゼラチンカプセル剤または錠剤の形態の食品サプリメント（ｆｏｏｄ  ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ）または栄養サプリメント（ｎｕｔｒｉｔｉｏｎａｌ  ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ）組成物であって、脂肪酸油混合物と、少なくとも１種の遊離脂肪酸とを含み、脂肪酸油混合物は、脂肪酸油混合物の約２５重量％〜約７５重量％のエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）およびドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）を含み、ＥＰＡおよびＤＨＡはエチルエステルおよびトリグリセリドから選択される形態で存在し、ゼラチンカプセル剤または錠剤は少なくとも１つのコーティングを含む、組成物を対象とする。
【００１１】
本開示は、また、ゼラチンカプセル剤または錠剤の形態の医薬予備濃縮物であって、脂肪酸油混合物と、少なくとも１種の遊離脂肪酸と、少なくとも１種の界面活性剤とを含み、脂肪酸油混合物は、脂肪酸油混合物の少なくとも７５重量％のエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）およびドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）を含み、ＥＰＡおよびＤＨＡはエチルエステル、トリグリセリドから選択される形態で存在し、ゼラチンカプセル剤または錠剤は少なくとも１つのコーティングを含む、予備濃縮物を対象とする。
【００１２】
本開示は、また、ゼラチンカプセル剤または錠剤の形態の医薬予備濃縮物であって、予備濃縮物の重量に対して約４５重量％〜約５５重量％の脂肪酸油混合物と、予備濃縮物の重量に対して約１０重量％〜約１５重量％の少なくとも１種の遊離脂肪酸と、予備濃縮物の重量に対して約３０重量％〜約４０重量％の少なくとも１種の界面活性剤とを含み、脂肪酸油混合物は、脂肪酸油混合物の約８０重量％〜約８８重量％のエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）およびドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）を含み、ＥＰＡおよびＤＨＡはエチルエステルの形態で存在し、該少なくとも１種の遊離脂肪酸は、該少なくとも１種の遊離脂肪酸の約８０重量％〜約８８重量％のＥＰＡおよびＤＨＡを含み、ＥＰＡおよびＤＨＡは遊離脂肪酸の形態で存在し、界面活性剤は、ポリソルベート２０から選択され、ゼラチンカプセル剤または錠剤は少なくとも１つのコーティングを含む、予備濃縮物を対象とする。
【００１３】
本開示は、また、ゼラチンカプセル剤または錠剤の形態の医薬予備濃縮物であって、予備濃縮物の重量に対して約４５重量％〜約５５重量％の脂肪酸油混合物と、予備濃縮物の重量に対して約１０重量％〜約１５重量％の少なくとも１種の遊離脂肪酸と、予備濃縮物の重量に対して約３０重量％〜約４０重量％の少なくとも１種の界面活性剤とを含み、脂肪酸油混合物は、脂肪酸油混合物の約８０重量％〜約８８重量％のエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）およびドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）を含み、ＥＰＡおよびＤＨＡはエチルエステルの形態で存在し、遊離脂肪酸は、オレイン酸から選択され、界面活性剤は、ポリソルベート２０から選択され、ゼラチンカプセル剤または錠剤は少なくとも１つのコーティングを含む、予備濃縮物を対象とする。
【００１４】
本開示は、また、ゼラチンカプセル剤または錠剤の形態の医薬予備濃縮物であって、予備濃縮物の重量に対して約６５重量％〜約７５重量％の脂肪酸油混合物と、予備濃縮物の重量に対して約１５重量％〜約２０重量％の少なくとも１種の遊離脂肪酸と、予備濃縮物の重量に対して約１０重量％〜約１５重量％の少なくとも１種の界面活性剤とを含み、脂肪酸油混合物は、脂肪酸油混合物の約８０重量％〜約８８重量％のエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）およびドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）を含み、ＥＰＡおよびＤＨＡはエチルエステルの形態で存在し、遊離脂肪酸は、オレイン酸から選択され、界面活性剤は、ポリソルベート２０から選択され、ゼラチンカプセル剤または錠剤は少なくとも１つのコーティングを含む、予備濃縮物を対象とする。
【００１５】
本開示は、また、ゼラチンカプセル剤または錠剤の形態の医薬予備濃縮物であって、予備濃縮物の重量に対して約４５重量％〜約５５重量％の脂肪酸油混合物と、予備濃縮物の重量に対して約１０重量％〜約１５重量％の少なくとも１種の遊離脂肪酸と、予備濃縮物の重量に対して約４０重量％〜約５０重量％の少なくとも２種の界面活性剤とを含み、脂肪酸油混合物は、脂肪酸油混合物の約８０重量％〜約８８重量％のエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）およびドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）を含み、ＥＰＡおよびＤＨＡはエチルエステルの形態で存在し、該少なくとも１種の遊離脂肪酸は、該少なくとも１種の遊離脂肪酸の約８０重量％〜約８８重量％のＥＰＡおよびＤＨＡを含み、ＥＰＡおよびＤＨＡは遊離脂肪酸の形態で存在し、界面活性剤は、ポリソルベート２０およびレシチンから選択され、ゼラチンカプセル剤または錠剤は少なくとも１つのコーティングを含む、予備濃縮物を対象とする。
【００１６】
本開示は、また、ゼラチンカプセル剤または錠剤の形態の医薬予備濃縮物であって、脂肪酸油混合物と、少なくとも１種の界面活性剤とを含み、脂肪酸油混合物は、脂肪酸油混合物の少なくとも７５重量％のエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）およびドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）を含み、ＥＰＡおよびＤＨＡは遊離酸の形態で存在し、ゼラチンカプセル剤または錠剤は少なくとも１つのコーティングを含む、予備濃縮物を対象とする。
【００１７】
本開示は、また、ゼラチンカプセル剤または錠剤の形態の医薬予備濃縮物であって、予備濃縮物の重量に対して約６０重量％〜約７０重量％の脂肪酸油混合物と、予備濃縮物の重量に対して約３０重量％〜約４０重量％の少なくとも２種の界面活性剤とを含み、脂肪酸油混合物は、脂肪酸油混合物の約８０重量％〜約８８重量％のエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）およびドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）を含み、ＥＰＡおよびＤＨＡは遊離酸の形態で存在し、界面活性剤は、ポリソルベート２０およびレシチンから選択され、ゼラチンカプセル剤または錠剤は少なくとも１つのコーティングを含む、予備濃縮物を対象とする。
【００１８】
本開示は、また、ゼラチンカプセル剤または錠剤の形態の医薬予備濃縮物であって、脂肪酸油混合物と、少なくとも１種の界面活性剤とを含み、脂肪酸油混合物は、脂肪酸油混合物の少なくとも７５重量％のエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）およびドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）を含み、ＥＰＡおよびＤＨＡはエチルエステルおよびトリグリセリドから選択される形態で存在し、ゼラチンカプセル剤または錠剤は少なくとも１つのコーティングを含む、予備濃縮物を対象とする。
【００１９】
本開示は、また、ゼラチンカプセル剤または錠剤の形態の医薬予備濃縮物であって、予備濃縮物の重量に対して約７５重量％〜約８５重量％の脂肪酸油混合物と、予備濃縮物の重量に対して約１５重量％〜約２５重量％の少なくとも１種の界面活性剤とを含み、脂肪酸油混合物は、脂肪酸油混合物の約８０重量％〜約８８重量％のエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）およびドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）を含み、ＥＰＡおよびＤＨＡはエチルエステルの形態で存在し、界面活性剤は、ポリソルベート８０から選択され、ゼラチンカプセル剤または錠剤は少なくとも１つのコーティングを含む、予備濃縮物を対象とする。
【００２０】
本開示は、また、ゼラチンカプセル剤または錠剤の形態の食品サプリメントまたは栄養サプリメント予備濃縮物であって、脂肪酸油混合物と、少なくとも１種の遊離脂肪酸と、少なくとも１種の界面活性剤とを含み、脂肪酸油混合物は、脂肪酸油混合物の約２５重量％〜約７５重量％のエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）およびドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）を含み、ＥＰＡおよびＤＨＡはエチルエステルおよびトリグリセリドから選択される形態で存在し、ゼラチンカプセル剤または錠剤は少なくとも１つのコーティングを含む、予備濃縮物を対象とする。
【００２１】
本開示は、また、ゼラチンカプセル剤または錠剤の形態の食品サプリメント予備濃縮物または栄養サプリメント予備濃縮物であって、脂肪酸油混合物と、少なくとも１種の界面活性剤とを含み、脂肪酸油混合物は、脂肪酸油混合物の約２５重量％〜約７５重量％のエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）およびドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）を含み、ＥＰＡおよびＤＨＡは遊離酸の形態で存在し、ゼラチンカプセル剤または錠剤は少なくとも１つのコーティングを含む、予備濃縮物を対象とする。
【００２２】
本開示は、また、ゼラチンカプセル剤または錠剤の形態の食品サプリメント予備濃縮物または栄養サプリメント予備濃縮物であって、脂肪酸油混合物と、少なくとも１種の界面活性剤とを含み、脂肪酸油混合物は、脂肪酸油混合物の約２５重量％〜約７５重量％のエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）およびドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）を含み、ＥＰＡおよびＤＨＡはエチルエステルおよびトリグリセリドから選択される形態で存在し、ゼラチンカプセル剤または錠剤は少なくとも１つのコーティングを含む、予備濃縮物を対象とする。
【００２３】
本開示は、また、異常な血漿中脂質レベル、心血管機能、免疫機能、視覚機能、インスリン作用、神経発達、心不全、および心筋梗塞後から選択される少なくとも１種の健康問題を治療するための、ゼラチンカプセル剤または錠剤の形態の医薬組成物であって、脂肪酸油混合物と、少なくとも１種の遊離脂肪酸とを含み、脂肪酸油混合物は、脂肪酸油混合物の少なくとも７５重量％のエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）およびドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）を含み、ＥＰＡおよびＤＨＡはエチルエステルおよびトリグリセリドから選択される形態で存在し、ゼラチンカプセル剤または錠剤は少なくとも１つのコーティングを含む、組成物を対象とする。
【００２４】
本開示は、また、異常な血漿中脂質レベル、心血管機能、免疫機能、視覚機能、インスリン作用、神経発達、心不全、および心筋梗塞後から選択される少なくとも１種の健康問題を治療するための、ゼラチンカプセル剤または錠剤の形態の医薬予備濃縮物であって、脂肪酸油混合物と、少なくとも１種の遊離脂肪酸と、少なくとも１種の界面活性剤とを含み、脂肪酸油混合物は、脂肪酸油混合物の少なくとも７５重量％のエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）およびドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）を含み、ＥＰＡおよびＤＨＡはエチルエステルおよびトリグリセリドから選択される形態で存在し、ゼラチンカプセル剤または錠剤は少なくとも１つのコーティングを含む、予備濃縮物を対象とする。
【００２５】
本開示は、また、異常な血漿中脂質レベル、心血管機能、免疫機能、視覚機能、インスリン作用、神経発達、心不全、および心筋梗塞後から選択される少なくとも１種の健康問題を治療するための、ゼラチンカプセル剤または錠剤の形態の医薬予備濃縮物を含む、自己ナノ乳化型薬物送達システム（ＳＮＥＤＤＳ）、自己マイクロ乳化型薬物送達システム（ＳＭＥＤＤＳ）、または自己乳化型薬物送達システム（ＳＥＤＤＳ）であって、予備濃縮物は、脂肪酸油混合物と、少なくとも１種の遊離脂肪酸と、少なくとも１種の界面活性剤とを含み、脂肪酸油混合物は、脂肪酸油混合物の少なくとも７５重量％のエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）およびドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）を含み、ＥＰＡおよびＤＨＡはエチルエステルおよびトリグリセリドから選択される形態で存在し、ゼラチンカプセル剤または錠剤は少なくとも１つのコーティングを含み、予備濃縮物は水性溶液中でエマルションを形成する、薬物送達システムを対象とする。
【００２６】
本開示は、また、異常な血漿中脂質レベル、心血管機能、免疫機能、視覚機能、インスリン作用、神経発達、心不全、および心筋梗塞後から選択される少なくとも１種の健康問題を治療するための、ゼラチンカプセル剤または錠剤の形態の医薬予備濃縮物であって、脂肪酸油混合物と、少なくとも１種の界面活性剤とを含み、脂肪酸油混合物は、脂肪酸油混合物の少なくとも７５重量％のエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）およびドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）を含み、ＥＰＡおよびＤＨＡは遊離酸の形態で存在し、ゼラチンカプセル剤または錠剤は少なくとも１つのコーティングを含む、予備濃縮物を対象とする。
【００２７】
本開示は、また、異常な血漿中脂質レベル、心血管機能、免疫機能、視覚機能、インスリン作用、神経発達、心不全、および心筋梗塞後から選択される少なくとも１種の健康問題を治療するための、ゼラチンカプセル剤または錠剤の形態の医薬予備濃縮物を含む自己ナノ乳化型薬物送達システム（ＳＮＥＤＤＳ）、自己マイクロ乳化型薬物送達システム（ＳＭＥＤＤＳ）、または自己乳化型薬物送達システム（ＳＥＤＤＳ）であって、予備濃縮物は、脂肪酸油混合物と、少なくとも１種の界面活性剤とを含み、脂肪酸油混合物は、脂肪酸油混合物の少なくとも７５重量％のエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）およびドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）を含み、ＥＰＡおよびＤＨＡは遊離酸の形態で存在し、ゼラチンカプセル剤または錠剤は少なくとも１つのコーティングを含み、予備濃縮物は水性溶液中でエマルションを形成する、薬物送達システムを対象とする。
【００２８】
本開示は、また、異常な血漿中脂質レベル、心血管機能、免疫機能、視覚機能、インスリン作用、神経発達、心不全、および心筋梗塞後から選択される少なくとも１種の健康問題を治療するための、ゼラチンカプセル剤または錠剤の形態の医薬予備濃縮物であって、脂肪酸油混合物と、少なくとも１種の界面活性剤とを含み、脂肪酸油混合物は、脂肪酸油混合物の少なくとも７５重量％のエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）およびドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）を含み、ＥＰＡおよびＤＨＡはエチルエステルおよびトリグリセリドから選択される形態で存在し、ゼラチンカプセル剤または錠剤は少なくとも１つのコーティングを含む、予備濃縮物を対象とする。
【００２９】
本開示は、また、異常な血漿中脂質レベル、心血管機能、免疫機能、視覚機能、インスリン作用、神経発達、心不全、および心筋梗塞後から選択される少なくとも１種の健康問題を治療するための、ゼラチンカプセル剤または錠剤の形態の医薬予備濃縮物を含む自己ナノ乳化型薬物送達システム（ＳＮＥＤＤＳ）、自己マイクロ乳化型薬物送達システム（ＳＭＥＤＤＳ）、または自己乳化型薬物送達システム（ＳＥＤＤＳ）であって、予備濃縮物は、脂肪酸油混合物と、少なくとも１種の界面活性剤とを含み、脂肪酸油混合物は、脂肪酸油混合物の少なくとも７５重量％のエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）およびドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）を含み、ＥＰＡおよびＤＨＡはエチルエステルおよびトリグリセリドから選択される形態で存在し、ゼラチンカプセル剤または錠剤は少なくとも１つのコーティングを含み、予備濃縮物は水性溶液中でエマルションを形成する、薬物送達システムを対象とする。
【図面の簡単な説明】
【００３０】
【図１】予備濃縮物Ａ〜Ｌの粘度を示す図である。
【図２】胃メディウム（ｍｅｄｉａ）および腸メディウム（ｍｅｄｉａ）中での予備濃縮物Ａ〜Ｆ、ＩおよびＪの平均粒度分布を示す図である。
【図３】胃メディウム中で予備濃縮物Ａを４回連続で測定した場合に、Ｍａｌｖｅｒｎゼータサイザーから得られる読出しデータを示す図である。
【図４】胃メディウム中で予備濃縮物Ｂを４回連続で測定した場合に、Ｍａｌｖｅｒｎゼータサイザーから得られる読出しデータを示す図である。
【図５】胃メディウム中で予備濃縮物Ｃを４回連続で測定した場合に、Ｍａｌｖｅｒｎゼータサイザーから得られる読出しデータを示す図である。
【図６】胃メディウム中で予備濃縮物Ｄを４回連続で測定した場合に、Ｍａｌｖｅｒｎゼータサイザーから得られる読出しデータを示す図である。
【図７】胃メディウム中で予備濃縮物Ｅを４回連続で測定した場合に、Ｍａｌｖｅｒｎゼータサイザーから得られる読出しデータを示す図である。
【図８】胃メディウム中で予備濃縮物Ｆを４回連続で測定した場合に、Ｍａｌｖｅｒｎゼータサイザーから得られる読出しデータを示す図である。
【図９】胃メディウム中で予備濃縮物Ｉを４回連続で測定した場合に、Ｍａｌｖｅｒｎゼータサイザーから得られる読出しデータを示す図である。
【図１０】胃メディウム中で予備濃縮物Ｊを４回連続で測定した場合に、Ｍａｌｖｅｒｎゼータサイザーから得られる読出しデータを示す図である。
【図１１】腸メディウム中で予備濃縮物Ａを４回連続で測定した場合に、Ｍａｌｖｅｒｎゼータサイザーから得られる読出しデータを示す図である。
【図１２】腸メディウム中で予備濃縮物Ｂを４回連続で測定した場合に、Ｍａｌｖｅｒｎゼータサイザーから得られる読出しデータを示す図である。
【図１３】腸メディウム中で予備濃縮物Ｃを４回連続で測定した場合に、Ｍａｌｖｅｒｎゼータサイザーから得られる読出しデータを示す図である。
【図１４】腸メディウム中で予備濃縮物Ｄを４回連続で測定した場合に、Ｍａｌｖｅｒｎゼータサイザーから得られる読出しデータを示す図である。
【図１５】腸メディウム中で予備濃縮物Ｅを４回連続で測定した場合に、Ｍａｌｖｅｒｎゼータサイザーから得られる読出しデータを示す図である。
【図１６】腸メディウム中で予備濃縮物Ｆを４回連続で測定した場合に、Ｍａｌｖｅｒｎゼータサイザーから得られる読出しデータを示す図である。
【図１７】腸メディウム中で予備濃縮物Ｉを４回連続で測定した場合に、Ｍａｌｖｅｒｎゼータサイザーから得られる読出しデータを示す図である。
【図１８】腸メディウム中で予備濃縮物Ｊを４回連続で測定した場合に、Ｍａｌｖｅｒｎゼータサイザーから得られる読出しデータを示す図である。
【図１９】Ｏｍａｃｏｒ（登録商標）の脂肪分解の際のＥＰＡ−ＥＥおよびＤＨＡ−ＥＥの消失ならびにＥＰＡ−ＦＡおよびＤＨＡ−ＦＡの出現を示す図である。
【図２０】Ｏｍａｃｏｒ（登録商標）に関する異なる時点でのＥＰＡ＋ＤＨＡの回収パーセントを示す図である。
【図２１】Ｏｍａｃｏｒ（登録商標）に関する異なる時点でのＥＰＡ−ＥＥ、ＤＨＡ−ＥＥおよび全Ｋ８５ＥＥの脂肪分解パーセントを示す図である。
【図２２】予備濃縮物Ａの脂肪分解の際のＥＰＡ−ＥＥおよびＤＨＡ−ＥＥの消失ならびにＥＰＡ−ＦＡおよびＤＨＡ−ＦＡの出現を示す図である。
【図２３】予備濃縮物Ａに関する異なる時点でのＥＰＡ＋ＤＨＡの回収パーセントを示す図である。
【図２４】予備濃縮物Ａに関する異なる時点でのＥＰＡ−ＥＥ、ＤＨＡ−ＥＥおよび全Ｋ８５ＥＥの脂肪分解パーセントを示す図である。
【図２５】予備濃縮物Ｂの脂肪分解の際のＥＰＡ−ＥＥおよびＤＨＡ−ＥＥの消失ならびにＥＰＡ−ＦＡおよびＤＨＡ−ＦＡの出現を示す図である。
【図２６】予備濃縮物Ｂに関する異なる時点でのＥＰＡ＋ＤＨＡの回収パーセントを示す図である。
【図２７】予備濃縮物Ｂに関する異なる時点でのＥＰＡ−ＥＥ、ＤＨＡ−ＥＥおよび全Ｋ８５ＥＥの脂肪分解パーセントを示す図である。
【図２８】予備濃縮物Ｃの脂肪分解の際のＥＰＡ−ＥＥおよびＤＨＡ−ＥＥの消失ならびにＥＰＡ−ＦＡおよびＤＨＡ−ＦＡの出現を示す図である。
【図２９】予備濃縮物Ｃに関する異なる時点でのＥＰＡ＋ＤＨＡの回収パーセントを示す図である。
【図３０】予備濃縮物Ｃに関する異なる時点でのＥＰＡ−ＥＥ、ＤＨＡ−ＥＥおよび全Ｋ８５ＥＥの脂肪分解パーセントを示す図である。
【図３１】予備濃縮物Ｄの脂肪分解の際のＥＰＡ−ＥＥおよびＤＨＡ−ＥＥの消失ならびにＥＰＡ−ＦＡおよびＤＨＡ−ＦＡの出現を示す図である。
【図３２】予備濃縮物Ｄに関する異なる時点でのＥＰＡ＋ＤＨＡの回収パーセントを示す図である。
【図３３】予備濃縮物Ｄに関する異なる時点でのＥＰＡ−ＥＥ、ＤＨＡ−ＥＥおよび全Ｋ８５ＥＥの脂肪分解パーセントを示す図である。
【図３４】予備濃縮物Ｅの脂肪分解の際のＥＰＡ−ＥＥおよびＤＨＡ−ＥＥの消失ならびにＥＰＡ−ＦＡおよびＤＨＡ−ＦＡの出現を示す図である。
【図３５】予備濃縮物Ｅに関する異なる時点でのＥＰＡ＋ＤＨＡの回収パーセントを示す図である。
【図３６】予備濃縮物Ｅに関する異なる時点でのＥＰＡ−ＥＥ、ＤＨＡ−ＥＥおよび全Ｋ８５ＥＥの脂肪分解パーセントを示す図である。
【図３７】実施例１４に関するＥＰＡの血漿中濃度対全脂質濃度の時間プロフィールを示す図である。
【図３８】実施例２２に記載のような被覆型および非被覆型錠剤の投与に続く時間経過に伴う血清中ＥＰＡレベルを示す図である。
【図３９】実施例２２に記載のような被覆型および非被覆型錠剤の投与に続く時間経過に伴う血清中ＤＨＡレベルを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００３１】
本開示の特定の態様を、以下でより詳細に説明する。本出願中で使用され本明細書中で明らかにされる用語および定義は、本開示内での意味を説明するものと解釈される。本明細書に適用され、かつ上記で参照された特許および科学文献は、参照により本明細書に組み込まれる。参照により組み込まれる用語および／または定義と矛盾しているなら、本明細書中で提供される用語および定義が優先する。
【００３２】
単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈がそうでないことを要求しない限り、複数への言及を包含する。
【００３３】
用語「ほぼ」および「約」は、言及した数字または値とほとんど同じであることを意味する。本明細書中で使用する場合、用語「ほぼ」および「約」は、指定された量、頻度または値の±１０％を包含すると一般には理解されたい。
【００３４】
用語「投与する」、「投与」または「投与すること」は、本明細書中で使用する場合、（１）健全な開業医またはその認められた代行者が、あるいはその指示のもとで、本開示による組成物を提供、付与、投薬および／または処方すること、ならびに（２）患者または当人が、本開示による組成物を受入、服用または消費することを指す。
【００３５】
本開示は、被覆されていてもよいカプセル剤、例えばゼラチンカプセル剤、および錠剤として製剤化された、脂肪酸油混合物および少なくとも１種の遊離脂肪酸を含む医薬組成物および補充物組成物を提供する。
【００３６】
また、本明細書では、脂肪酸油混合物および少なくとも１種の界面活性剤を含む予備濃縮物が開示される。一部の実施形態において、予備濃縮物は、脂肪酸油混合物、少なくとも１種の遊離脂肪酸、および少なくとも１種の界面活性剤を含む。本開示の予備濃縮物は、水性メディウム（ｍｅｄｉｕｍ）と混合されると、小さなまたはきわめて小さな平均粒径の分散液をもたらすことができる。このような分散液は、ナノエマルション、マイクロエマルション、またはエマルションとして特徴付けることができる。例えば、送達によって、予備濃縮物は、胃液またはその他の生理液で分散液を作り出し、自己ナノ乳化型薬物送達システム（ＳＮＥＤＤＳ）、自己マイクロ乳化型薬物送達システム（ＳＭＥＤＤＳ）、または自己乳化型薬物送達システム（ＳＥＤＤＳ）を生成すると考えられている。
【００３７】
脂肪酸油混合物
本開示の組成物は、少なくとも１種の脂肪酸油混合物を含む。該脂肪酸油混合物は、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）およびドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）を含む。本明細書中で使用する場合、用語「脂肪酸油混合物」は、不飽和（例えば、単不飽和、多不飽和）または飽和脂肪酸などの脂肪酸、ならびにその薬学的に許容されるエステル、遊離酸、モノ−、ジ−およびトリグリセリド、誘導体、複合体、前駆体、塩、およびこれらの混合物を包含する。一部の実施形態において、脂肪酸油混合物は、エチルエステルおよびトリグリセリドから選択される形態の、オメガ−３脂肪酸などの脂肪酸を含む。他の実施形態において、脂肪酸油混合物中の脂肪酸は、遊離酸の形態で存在する。
【００３８】
用語「オメガ−３脂肪酸」は、天然および合成のオメガ−３脂肪酸、ならびにその薬学的に許容されるエステル、遊離酸、トリグリセリド、誘導体、複合体（例えば、それぞれ参照により本明細書に組み込まれる、Ｚａｌｏｇａらの米国特許出願公開第２００４／０２５４３５７号；およびＨｏｒｒｏｂｉｎらの米国特許第６２４５８１１号を参照されたい）、前駆体、塩、およびこれらの混合物を包含する。オメガ−３脂肪酸油の例には、限定はされないが、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）、α−リノレン酸（ＡＬＡ）、ヘネイコサペンタエン酸（ＨＰＡ）、ドコサペンタエン酸（ＤＰＡ）、エイコサテトラエン酸（ＥＴＡ）、エイコサトリエン酸（ＥＴＥ）およびオクタデカテトラエン酸（すなわちステアリドン酸、ＳＴＡ）などのオメガ−３多不飽和長鎖脂肪酸；オメガ−３脂肪酸とグリセロールとのエステル、例えばモノ−、ジ−およびトリグリセリド；ならびにオメガ−３脂肪酸と第１級、第２級および／または第３級アルコールとのエステル、例えば脂肪酸メチルエステルおよび脂肪酸エチルエステルが含まれる。本開示によるオメガ−３脂肪酸、そのエステル、トリグリセリド、誘導体、複合体、前駆体、塩および／またはこれらの混合物は、それらの純粋な形態で、および／または、例えば海産油（例えば、魚油および精製魚油濃縮物）、藻類油（ａｌｇａｅ  ｏｉｌ）、微生物油、および植物をベースにした油のような油の成分として使用することができる。
【００３９】
本開示の一部の実施形態において、脂肪酸油混合物は、ＥＰＡおよびＤＨＡを含む。さらに、例えば、一部の実施形態において、脂肪酸油混合物は、エチルエステルおよびトリグリセリドから選択される形態のＥＰＡおよびＤＨＡを含む。他の実施形態において、脂肪酸油混合物は、遊離酸の形態のＥＰＡおよびＤＨＡを含む。
【００４０】
本開示の脂肪酸油混合物は、さらに、ＥＰＡおよびＤＨＡ以外の少なくとも１種の脂肪酸を含めてもよい。このような脂肪酸の例として、限定はされないが、ＥＰＡおよびＤＨＡ以外のオメガ−３脂肪酸ならびにオメガ−６脂肪酸が含まれる。例えば、本開示の一部の実施形態において、脂肪酸油混合物は、α−リノレン酸（ＡＬＡ）、ヘネイコサペンタエン酸（ＨＰＡ）、ドコサペンタエン酸（ＤＰＡ）、エイコサテトラエン酸（ＥＴＡ）、エイコサトリエン酸（ＥＴＥ）およびステアリドン酸（ＳＴＡ）から選択される、ＥＰＡおよびＤＨＡ以外の少なくとも１種の脂肪酸を含む。一部の実施形態において、ＥＰＡおよびＤＨＡ以外の少なくとも１種の脂肪酸は、リノール酸、γ−リノレン酸（ＧＬＡ）、アラキドン酸（ＡＡ）、ドコサペンタエン酸（すなわち、オスボンド酸）、およびこれらの混合物から選択される。一部の実施形態において、ＥＰＡおよびＤＨＡ以外の少なくとも１種の脂肪酸は、エチルエステルおよびトリグリセリドから選択される形態で存在する。他の実施形態において、ＥＰＡおよびＤＨＡ以外の少なくとも１種の脂肪酸は、遊離酸の形態で存在する。
【００４１】
本開示によって包含されるさらなる脂肪酸、またはそれらの混合物（脂肪酸油混合物）の例として、限定はされないが、欧州薬局方で規定された脂肪酸、オメガ−３エチルエステル９０および精製海産油、例えば、欧州薬局方オメガ−３酸トリグリセリド、欧州薬局方オメガ−３酸エチルエステル６０、欧州薬局方オメガ−３酸に富む魚油モノグラフ、および／または例えば米国薬局方魚油モノグラフが含まれる。
【００４２】
本開示に適した種々の脂肪酸を含む脂肪酸油混合物の市販例として、限定はされないが、Ｉｎｃｒｏｍｅｇａ（商標）ＴＧ７０１０ＳＲ、Ｉｎｃｒｏｍｅｇａ（商標）Ｅ７０１０ＳＲ、Ｉｎｃｒｏｍｅｇａ（商標）ＴＧ６０１５、Ｉｎｃｒｏｍｅｇａ（商標）ＥＰＡ５００ＴＧＳＲ、Ｉｎｃｒｏｍｅｇａ（商標）Ｅ４００２００ＳＲ、Ｉｎｃｒｏｍｅｇａ（商標）Ｅ４０１０、Ｉｎｃｒｏｍｅｇａ（商標）ＤＨＡ７００ＴＧＳＲ、Ｉｎｃｒｏｍｅｇａ（商標）ＤＨＡ７００ＥＳＲ、Ｉｎｃｒｏｍｅｇａ（商標）ＤＨＡ５００ＴＧＳＲ、Ｉｎｃｒｏｍｅｇａ（商標）ＴＧ３３２２ＳＲ、Ｉｎｃｒｏｍｅｇａ（商標）Ｅ３３２２ＳＲ、Ｉｎｃｒｏｍｅｇａ（商標）ＴＧ３３２２、Ｉｎｃｒｏｍｅｇａ（商標）Ｅ３３２２、Ｉｎｃｒｏｍｅｇａ（商標）Ｔｒｉｏ  ＴＧ／ＥＥなどのＩｎｃｒｏｍｅｇａ（商標）オメガ−３海産油濃縮物（Ｃｒｏｄａ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  ＰＬＣ社、ヨークシア、英国）；ＥＰＡＸ２０５０ＴＧ、ＥＰＡＸ５５００ＥＥ、ＥＰＡＸ５５００ＴＧ、ＥＰＡＸ５０００ＥＥ、ＥＰＡＸ５０００ＴＧ、ＥＰＡＸ６０００ＥＥ、ＥＰＡＸ６０００ＴＧ、ＥＰＡＸ６０００ＦＡ、ＥＰＡＸ６５００ＥＥ、ＥＰＡＸ６５００ＴＧ、ＥＰＡＸ４５１０ＴＧ、ＥＰＡＸ１０５０ＴＧ、ＥＰＡＸ６０１５ＴＧ／ＥＥ、ＥＰＡＸ４０２０ＴＧ、およびＥＰＡＸ４０２０ＥＥ（ＥＰＡＸは、ノルウェーの企業Ａｕｓｔｅｖｏｌｌ  Ｓｅａｆｏｏｄ  ＡＳＡの全株所有子会社である）；最終医薬品であるＯｍａｃｏｒ（登録商標）／Ｌｏｖａｚａ（商標）／Ｚｏｄｉｎ（登録商標）／Ｓｅａｃｏｒ（登録商標）、Ｋ８５ＥＥ、およびＡＧＰ１０３（Ｐｒｏｎｏｖａ  ＢｉｏＰｈａｒｍａ  Ｎｏｒｇｅ  ＡＳ）；ＭＥＧ−３（登録商標）ＥＰＡ／ＤＨＡ魚油濃縮物（Ｏｃｅａｎ  Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ社、Ｃａｎａｄａ）；ＤＨＡ  ＦＮＯ「機能性栄養油（Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎａｌ  Ｏｉｌ）」およびＤＨＡ  ＣＬ「澄明液（Ｃｌｅａｒ  Ｌｉｑｕｉｄ）」（Ｌｏｎｚａ）；Ｓｕｐｅｒｂａ（商標）オキアミ油（Ａｋｅｒ社）；市場で作られたＤＨＡを含むオメガ−３製品；Ｎｅｐｔｕｎｅオキアミ油（Ｎｅｐｔｕｎｅ社）；Ｍｏｌｌｅｒｓ社によって製造されたタラ肝油製品および抗還流魚油濃縮物（ａｎｔｉ−ｒｅｆｌｕｘ  ｆｉｓｈ  ｏｉｌ）（ＴＧ）；Ｌｙｓｉオメガ−３魚油；Ｓｅｖｅｎ  Ｓｅａｓ  Ｔｒｉｏｍｅｇａ（登録商標）タラ肝油ブレンド（Ｓｅｖｅｎ  Ｓｅａｓ社）；Ｆｒｉ  Ｆｌｙｔオメガ−３（Ｖｅｓｔｅｒａｌｅｎｓ社）；およびＥｐａｄｅｌ（Ｍｏｃｈｉｄａ社）が含まれる。これらの商業的実施形態は、水産、藻類、微生物および植物をベースにした供給源などの種々の供給源からオメガ−３脂肪酸を得るための、エステル交換法または調製方法の結果として種々のオメガ−３脂肪酸、組合せ、およびその他の成分を提供する。
【００４３】
本開示による脂肪酸油混合物は、動物油および／または非動物油に由来していてもよい。本開示の一部の実施形態において、脂肪酸油混合物は、海産油、藻類油、植物をベースにした油、および微生物油から選択される少なくとも１種の油に由来する。海産油としては、例えば、魚油、オキアミ油、魚に由来する脂質組成物が挙げられる。植物をベースにした油としては、例えば、亜麻仁油、カノーラ油、カラシナ種子油、およびダイズ油が挙げられる。微生物油としては、例えば、Ｍａｒｔｅｋ社による製品が挙げられる。本開示の少なくとも１つの実施形態において、脂肪酸油混合物は、魚油などの海産油に由来する。少なくとも１つの実施形態において、海産油は精製魚油である。
【００４４】
本開示の一部の実施形態において、脂肪酸油混合物中のオメガ−３脂肪酸などの脂肪酸は、アルキルエステルなどにエステル化される。アルキルエステルとしては、限定はされないが、エチル、メチル、プロピル、ブチルエステル、およびこれらの混合物を挙げることができる。他の実施形態において、脂肪酸は、モノ−、ジ−およびトリグリセリドから選択される。
【００４５】
一部の実施形態において、脂肪酸油混合物は、脂肪の多い魚種に由来する体油、例えばカタクチイワシ油またはマグロ油のエステル交換、ならびにそれに続く、尿素分画とその後の分子蒸留を含む物理−化学的精製工程によって得られる。一部の実施形態において、粗油混合物を、エステル交換の前に、環境汚染物質および／またはコレステロールの量を低減するためのストリッピング工程に付すこともできる。
【００４６】
別の実施形態において、脂肪酸油混合物は、例えば超臨界ＣＯ2抽出またはクロマトグラフィー技術を使用し、魚油濃縮物から主要なＥＰＡおよびＤＨＡを濃縮することによって得られる。本開示に包含されるエチルトリグリセリド形態の脂肪酸の商業的実施形態には、限定はされないが、Ｋ８５ＴＧ（Ｐｒｏｎｏｖａ  ＢｉｏＰｈａｒｍａ  Ｎｏｒｇｅ  ＡＳ）が含まれる。本開示に包含されるエチルエステル形態の脂肪酸の商業的実施形態には、限定はされないが、Ｋ８５ＥＥ（Ｐｒｏｎｏｖａ  ＢｉｏＰｈａｒｍａ  Ｎｏｒｇｅ  ＡＳ）が含まれる。
【００４７】
別の実施形態において、脂肪酸油混合物は、エチルエステルの形態の脂肪酸油混合物を加水分解することによって得られる。本開示に包含される遊離酸形態の脂肪酸の商業的実施形態には、限定はされないが、Ｋ８５ＦＡ（Ｐｒｏｎｏｖａ  ＢｉｏＰｈａｒｍａ  Ｎｏｒｇｅ  ＡＳ）が含まれる。
【００４８】
本開示の一部の実施形態において、脂肪酸油混合物中の少なくとも１種のオメガ−３脂肪酸は、シス−立体配置を有する。例として、限定はされないが、（ａｌｌ−Ｚ）−９，１２，１５−オクタデカトリエン酸（ＡＬＡ）、（ａｌｌ−Ｚ）−６，９，１２，１５−オクタデカテトラエン酸（ＳＴＡ）、（ａｌｌ−Ｚ）−１１，１４，１７−エイコサトリエン酸（ＥＴＥ）、（ａｌｌ−Ｚ）−５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）、（ａｌｌ−Ｚ）−４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）、（ａｌｌ−Ｚ）−８，１１，１４，１７−エイコサテトラエン酸（ＥＴＡ）、（ａｌｌ−Ｚ）−７，１０，１３，１６，１９−ドコサペンタエン酸（ＤＰＡ）、（ａｌｌ−Ｚ）−６，９，１２，１５，１９−ヘネイコサペンタエン酸（ＨＰＡ）、（ａｌｌ−Ｚ）−５，８，１１，１４−エイコサテトラエン酸、（ａｌｌ−Ｚ）−４，７，１０，１３，１６−ドコサペンタエン酸（オスボンド酸）、（ａｌｌ−Ｚ）−９，１２−オクタデカジエン酸（リノール酸）、（ａｌｌ−Ｚ）−５，８，１１，１４−エイコサテトラエン酸（ＡＡ）、（ａｌｌ−Ｚ）−６，９，１２−オクタデカトリエン酸（ＧＬＡ）、（Ｚ）−９−オクタデセン酸（オレイン酸）、１３（Ｚ）−ドコセン酸（エルカ酸）、（Ｒ−（Ｚ））−１２−ヒドロキシ−９−オクタデセン酸（リシノール酸）が含まれる。
【００４９】
本開示の一部の実施形態において、脂肪酸油混合物中でのＥＰＡ：ＤＨＡの重量比は、約１：１０〜約１０：１、約１：８〜約８：１、約１：６〜約６：１、約１：５〜約５：１、約１：４〜約４：１、約１：３〜約３：１、または約１：２〜約２：１の範囲にある。少なくとも１つの実施形態において、脂肪酸油混合物中でのＥＰＡ：ＤＨＡの重量比は、約１：２〜約２：１の範囲にある。少なくとも１つの実施形態において、脂肪酸油混合物中でのＥＰＡ：ＤＨＡの重量比は、約１：１〜約２：１の範囲にある。少なくとも１つの実施形態において、脂肪酸油混合物中でのＥＰＡ：ＤＨＡの重量比は、約１．２〜約１．３の範囲にある。
【００５０】
本開示の一部の実施形態において、組成物および／または予備濃縮物は、遊離酸形態の１種または複数の脂肪酸またはその混合物を含む。理論によって拘束されるものではないが、遊離酸形態の脂肪酸は、体内での脂肪分解を増強または改善することができると考えられる。例えば、遊離酸形態の少なくとも１種の脂肪酸の添加は、効率的な取込みのための脂肪酸エステルおよび／またはトリグリセリドの遊離脂肪酸形態への相互変換を増強または改善することができる。遊離脂肪酸は、例えば、脂肪酸のインビボでの加水分解、溶解度、生物学的利用能、吸収、またはこれらの任意の組合せの増強または改善を提供することができる。
【００５１】
遊離脂肪酸の例として、限定はされないが、遊離酸形態の、多不飽和脂肪酸、例えばＥＰＡ、ＤＨＡ、α−リノレン酸（ＡＬＡ）、ヘネイコサペンタエン酸（ＨＰＡ）、ドコサペンタエン酸（ＤＰＡ）、エイコサテトラエン酸（ＥＴＡ）、エイコサトリエン酸（ＥＴＥ）、ステアリドン酸（ＳＴＡ）、リノール酸、γ−リノレン酸（ＧＬＡ）、アラキドン酸（ＡＡ）、オスボンド酸、オレイン酸、リシノール酸、エルカ酸、およびこれらの混合物が含まれる。
【００５２】
本開示の一部の実施形態において、組成物は、エチルエステルおよびトリグリセリドから選択される形態の脂肪酸油混合物、および少なくとも１種の遊離脂肪酸を含み、該少なくとも１種の遊離脂肪酸は、例えば、該少なくとも１種の遊離脂肪酸の少なくとも８０重量％のオメガ−３脂肪酸、該少なくとも１種の遊離脂肪酸の少なくとも９０重量％のオメガ−３脂肪酸を含む。一部の実施形態において、組成物は、エチルエステルおよびトリグリセリドから選択される形態の脂肪酸油混合物を含み、かつ少なくとも１種の遊離脂肪酸は、オレイン酸、リシノール酸、リノール酸、およびエルカ酸から選択される。一実施形態において、少なくとも１種の遊離脂肪酸は、オレイン酸またはリノール酸を含む。
【００５３】
一部の実施形態において、少なくとも１種の遊離脂肪酸は、その少なくとも１種の遊離脂肪酸の少なくとも７５重量％のＥＰＡおよびＤＨＡを含む。例えば、一部の実施形態において、少なくとも１種の遊離脂肪酸は、その少なくとも１種の遊離脂肪酸の少なくとも８０重量％、少なくとも８５重量％、少なくとも９０重量％、または少なくとも９５重量％のＥＰＡおよびＤＨＡを含む。一部の実施形態において、少なくとも１種の遊離脂肪酸は、その少なくとも１種の遊離脂肪酸の約８５重量％、約９０重量％、約９５重量％、または間にはさまれた任意の数などの、その少なくとも１種の遊離脂肪酸の約８０重量％のＥＰＡおよびＤＨＡを含む。少なくとも１種の遊離脂肪酸は、純粋な形態で、かつ／または例えば海産油（例えば、魚油および精製魚油濃縮物）、微生物油および植物ベース油のような油の成分として使用することができる。
【００５４】
一部の実施形態において、少なくとも１種の遊離脂肪酸は、その少なくとも１種の遊離脂肪酸の約７５重量％〜約９５重量％の、例えば、その少なくとも１種の遊離脂肪酸の約７５重量％〜約９０重量％、約７５重量％〜約８５重量％、約７５重量％〜約８０重量％、約８０重量％〜約９５重量％、約８０重量％〜約９０重量％、約８０重量％〜約８５重量％、約８５重量％〜約９５重量％、約８５重量％〜約９０重量％、さらに例えば、その少なくとも１種の遊離脂肪酸の約９０重量％〜約９５重量％、または間にはさまれた任意の数などのＥＰＡおよびＤＨＡを含む。少なくとも１つの実施形態において、少なくとも１種の遊離脂肪酸は、その少なくとも１種の遊離脂肪酸の約８０重量％〜約８５重量％のＥＰＡおよびＤＨＡを、例えば、その少なくとも１種の遊離脂肪酸の約８０重量％〜約８８重量％、例えば約８４重量％のＥＰＡおよびＤＨＡを含む。
【００５５】
医薬
本開示の一部の実施形態において、脂肪酸油混合物は、活性医薬成分（ＡＰＩ）として作用する。一部の実施形態において、脂肪酸油混合物は、薬学的に許容される量で存在する。本明細書中で使用する場合、用語「薬学的有効量」は、それを必要とする対象における作用、症状など、少なくとも１種の健康問題を治療、例えば減弱および／または緩和するのに十分な量を意味する。本開示の少なくとも一部の実施形態において、脂肪酸油混合物は、さらなる活性薬剤を含まない。
【００５６】
組成物が医薬組成物である場合、脂肪酸油混合物は、脂肪酸油混合物の少なくとも７５重量％のＥＰＡおよびＤＨＡを含む。例えば、一実施形態において、脂肪酸油混合物は、脂肪酸油混合物の少なくとも８０重量％の、例えば脂肪酸油混合物の少なくとも８５重量％、少なくとも９０重量％、または少なくとも９５重量％のＥＰＡおよびＤＨＡを含む。一部の実施形態において、脂肪酸油混合物は、脂肪酸油混合物の約８０重量％の、例えば脂肪酸油混合物の約８５重量％、約９０重量％、約９５重量％、またはその間の任意の数などのＥＰＡおよびＤＨＡを含む。
【００５７】
例えば、一部の実施形態において、脂肪酸油混合物は、脂肪酸油混合物の約７５重量％〜約９５重量％のＥＰＡおよびＤＨＡを、例えば、脂肪酸油混合物の約７５重量％〜約９０重量％、約７５重量％〜約８８重量％、約７５重量％〜約８５重量％、約７５重量％〜約８０重量％、約８０重量％〜約９５重量％、約８０重量％〜約９０重量％、約８０重量％〜約８５重量％、約８５重量％〜約９５重量％、約８５重量％〜約９０重量％、さらには例えば約９０重量％〜約９５重量％、またはその間の任意の数のＥＰＡおよびＤＨＡを含む。少なくとも１つの実施形態において、脂肪酸油混合物は、脂肪酸油混合物の約８０重量％〜約８５重量％の、例えば脂肪酸油混合物の約８０重量％〜約８８重量％、例えば約８４重量％のＥＰＡおよびＤＨＡを含む。
【００５８】
一部の実施形態において、脂肪酸油混合物は、脂肪酸油混合物の少なくとも９５重量％のＥＰＡまたはＤＨＡ、あるいはＥＰＡおよびＤＨＡを含む。
【００５９】
さらなる実施形態において、脂肪酸油混合物は、他のオメガ−３脂肪酸を含むことができる。例えば、本開示は、脂肪酸油混合物の少なくとも９０重量％のオメガ−３脂肪酸を包含する。
【００６０】
一実施形態において、例えば、脂肪酸油混合物は、脂肪酸油混合物の約７５重量％〜約８８重量％のＥＰＡおよびＤＨＡを含み、ここで、該脂肪酸油混合物は、脂肪酸油混合物の少なくとも９０重量％のオメガ−３脂肪酸を含む。
【００６１】
別の実施形態において、脂肪酸油混合物は、脂肪酸油混合物の約７５重量％〜約８８重量％のＥＰＡおよびＤＨＡを含み、ここで、該脂肪酸油混合物は、脂肪酸油混合物の少なくとも９０重量％のオメガ−３脂肪酸を含み、該脂肪酸油混合物はα−リノレン酸（ＡＬＡ）を含む。
【００６２】
一実施形態において、脂肪酸油混合物は、脂肪酸油混合物の約８０重量％〜約８８重量％のＥＰＡおよびＤＨＡを含み、さらにドコサペンタエン酸（ＤＰＡ）を含む。
【００６３】
別の実施形態において、脂肪酸油混合物は、脂肪酸油混合物の約８０重量％〜約８８重量％のＥＰＡおよびＤＨＡを含み、さらに脂肪酸油混合物の約１重量％〜約４重量％の（ａｌｌ−Ｚ）オメガ−３）−６，９，１２，１５，１８−ヘネイコサペンタエン酸（ＨＰＡ）を含む。
【００６４】
別の実施形態において、脂肪酸油混合物は、脂肪酸油混合物の約８０重量％〜約８８重量％のＥＰＡおよびＤＨＡ、および脂肪酸油混合物の１重量％〜約４重量％のＥＰＡおよびＤＨＡ以外の脂肪酸を含み、ここで、ＥＰＡおよびＤＨＡ以外の脂肪酸は、Ｃ20、Ｃ21またはＣ22の炭素原子を有する。
【００６５】
一実施形態において、脂肪酸油混合物は、Ｋ８５ＥＥまたはＡＧＰ１０３（Ｐｒｏｎｏｖａ  ＢｉｏＰｈａｒｍａ  Ｎｏｒｇｅ  ＡＳ）を含むことができる。別の実施形態において、脂肪酸油混合物は、Ｋ８５ＴＧ（Ｐｒｏｎｏｖａ  ＢｉｏＰｈａｒｍａ  Ｎｏｒｇｅ  ＡＳ）を含むことができる。さらに別の実施形態において、脂肪酸油混合物は、Ｋ８５ＦＡ（ＢｉｏＰｈａｒｍａ  Ｎｏｒｇｅ  ＡＳ）を含むことができる。
【００６６】
本開示の一部の実施形態において、医薬組成物は、生物学的利用能の増強、例えば、約４０％を超える生物学的利用能の増強、例えば約８０％の増強を提供する。
【００６７】
ＥＰＡおよびＤＨＡ製品
少なくとも１つの実施形態において、脂肪酸油混合物は、脂肪酸油混合物の少なくとも７５重量％のＥＰＡおよびＤＨＡを含み、その少なくとも９５％はＥＰＡである。別の実施形態において、脂肪酸油混合物は、脂肪酸油混合物の少なくとも８０重量％のＥＰＡおよびＤＨＡを含み、その少なくとも９５％はＥＰＡである。さらに別の実施形態において、脂肪酸油混合物は、脂肪酸油混合物の少なくとも９０重量％のＥＰＡおよびＤＨＡを含み、その少なくとも９５％はＥＰＡである。
【００６８】
別の実施形態において、脂肪酸油混合物は、脂肪酸油混合物の少なくとも７５重量％のＥＰＡおよびＤＨＡを含み、その少なくとも９５％はＤＨＡである。例えば、一実施形態において、脂肪酸油混合物は、脂肪酸油混合物の少なくとも８０重量％のＥＰＡおよびＤＨＡを含み、その少なくとも９５％はＤＨＡである。別の実施形態において、脂肪酸油混合物は、脂肪酸油混合物の少なくとも９０重量％のＥＰＡおよびＤＨＡを含み、その少なくとも９５％はＤＨＡである。
【００６９】
補充物
本開示は、さらに、脂肪酸油混合物を含む食品サプリメントまたは栄養サプリメントを提供し、ここで、該脂肪酸油混合物は、脂肪酸油混合物の７５重量％未満のＥＰＡおよびＤＨＡを含む。一部の実施形態において、例えば、脂肪酸油混合物は、脂肪酸油混合物の７０重量％未満の、例えば脂肪酸油混合物の６５重量％未満、６０重量％未満、５５重量％未満、５０重量％未満、４５重量％未満、４０重量％未満、さらには３５重量％未満のＥＰＡおよびＤＨＡを含む。
【００７０】
一部の実施形態において、脂肪酸油混合物は、脂肪酸油混合物の約２５重量％〜約７５重量％のＥＰＡおよびＤＨＡを、例えば、脂肪酸油混合物の約３０重量％〜約７５重量％、約３０重量％〜約７０重量％、約３０重量％〜約６５重量％、約３０重量％〜約５５重量％、約３０重量％〜約５０重量％、約３０重量％〜約４５重量％、約３０重量％〜約４０重量％、そしてさらに例えば約３０重量％〜約３５重量％のＥＰＡおよびＤＨＡを含む。
【００７１】
界面活性剤／予備濃縮物
本開示は、予備濃縮組成物を提供し、ここで、用語「予備濃縮物」は、少なくとも１種の脂肪酸油混合物および少なくとも１種の界面活性剤を含む組成物を指す。一部の実施形態において、例えば、予備濃縮物は、エチルエステルおよびトリグリセリドから選択される形態の脂肪酸油混合物、少なくとも１種の遊離脂肪酸、ならびに少なくとも１種の界面活性剤を含む。他の実施形態において、予備濃縮物は、遊離酸形態の脂肪酸油混合物および少なくとも１種の界面活性剤を含む。さらに他の実施形態において、予備濃縮物は、エチルエステルおよびトリグリセリドから選択される形態の脂肪酸油混合物および少なくとも１種の界面活性剤を含む。
【００７２】
界面活性剤は、例えば、液体の表面張力、または２種の液体間の表面張力を低下させることができる。例えば、本開示による界面活性剤は、脂肪酸油混合物と水性溶液との間の表面張力を低下させることができる。
【００７３】
化学的に言えば、界面活性剤は、少なくとも１つの親水性部分および少なくとも１つの疎水性（すなわち、親油性）部分を備えた分子である。界面活性剤の特性は、その界面活性剤の親水性−親油性バランス（ＨＬＢ）で表すことができ、ここで、ＨＬＢ値は、界面活性剤の親油性特性に対する親水度の尺度である。ＨＬＢ値は、通常、０〜２０の範囲にあり、０のＨＬＢ値は高い親水性を意味し、２０のＨＬＢ値は高い親油性を意味する。界面活性剤は、他の界面活性剤と組み合わせて使用されることが多く、この場合、ＨＬＢ値は相加的である。界面活性剤混合物のＨＬＢ値は、次のように計算することができる：
ＨＬＢA（界面活性剤Ａの分率）＋ＨＬＢB（界面活性剤Ｂの分率）＝ＨＬＢA+B混合物
【００７４】
界面活性剤は、一般には、イオン性界面活性剤、例えば、アニオン性またはカチオン性界面活性剤、および非イオン性界面活性剤として分類される。界面活性剤が２つの反対に帯電した基を含むなら、該界面活性剤は、双性イオン性界面活性剤と命名される。その他の部類の界面活性剤には、例えば、リン脂質が包含される。
【００７５】
本開示の少なくとも１つの実施形態において、組成物は、非イオン性、アニオン性、カチオン性、および双性イオン性界面活性剤から選択される少なくとも１種の界面活性剤を含む。
【００７６】
本開示に適した非イオン性界面活性剤の非限定的例を以下で言及する。
【００７７】
Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）界面活性剤は、各側に親水性ポリマー（ポリオキシエチレン（ポリ（エチレンオキシド）））を備えた中央の疎水性ポリマー（ポリオキシプロピレン（ポリ（プロピレンオキシド）））から構成される非イオン性コポリマーである。種々の市販Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）製品を表１に列挙する。
【００７８】
【表１】
2013508348.tif 000002
【００７９】
Ｂｒｉｊ（登録商標）は、ポリエチレンエーテルを含む非イオン性界面活性剤である。種々の市販Ｂｒｉｊ（登録商標）製品を表２に列挙する。
【００８０】
【表２】
2013508348.tif 000003
【００８１】
Ｓｐａｎ（登録商標）は、ソルビタンエステルを含む非イオン性界面活性剤である。Ｓｐａｎ（登録商標）は、Ａｌｄｒｉｃｈ社を含む様々な供給源から入手可能である。種々の市販Ｓｐａｎ（登録商標）製品を表３に列挙する。
【００８２】
【表３】
2013508348.tif 000004
【００８３】
Ｔｗｅｅｎ（登録商標）（ポリソルベート）は、ポリオキシエチレンソルビタンエステルを含む非イオン性界面活性剤である。種々の市販Ｔｗｅｅｎ（登録商標）製品を表４に列挙する。
【００８４】
【表４】
2013508348.tif 000005
【００８５】
Ｍｙｒｊ（登録商標）は、ポリオキシエチレン脂肪酸エステルを含む非イオン性界面活性剤である。種々の市販Ｍｙｒｊ（登録商標）製品を表５に列挙する。
【００８６】
【表５】
2013508348.tif 000006
【００８７】
Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）は非イオン性界面活性剤である。種々の市販Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）製品を表６に列挙する。
【００８８】
【表６】
2013508348.tif 000007
【００８９】
本開示によれば、その他の典型的な非イオン性界面活性剤として、限定はされないが、ジアセチルモノグリセリド、ジエチレングリコールモノパルミトステアレート、エチレングリコールモノパルミトステアレート、ベヘン酸グリセリル、ジステアリン酸グリセリル、モノリノール酸グリセリル、モノオレイン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、マクロゴールセトステアリルエーテル（セトマクロゴール１０００およびポリオキシ２０セトステアリルエーテルなど）、マクロゴール１５ヒドロキシステアレート、マクロゴールラウリルエーテル（ラウレス４およびラウロマクロゴール４００など）、マクロゴールモノメチルエーテル、マクロゴールオレイルエーテル（ポリオキシル１０オレイルエーテルなど）、マクロゴールステアレート（ポリオキシル４０ステアレートなど）、メンフェゴール、モノおよびジグリセリド、ノノキシノール（ノノキシノール−９、ノノキシノール−１０およびノノキシノール−１１など）、オクトキシノール（オクトキシノール９およびオクストキシノール１０など）、ポリオキサマー（ポリオキサレンなど）、ポリオキサマー１８８、ポリオキサマー４０７、ポリオキシルヒマシ油（ポリオキシル３５ヒマシ油など）、ポリオキシル水素化ヒマシ油（ポリオキシル４０水素化ヒマシ油など）、プロピレングリコールジアセテート、ラウリン酸プロピレングリコール（ジラウリン酸プロピレングリコールおよびモノラウリン酸プロピレングリコールなど）が含まれる。さらなる例として、プロピレングリコールモノパルミトステアレート、キラヤ、ソルビタンエステル、および蔗糖エステルが含まれる。
【００９０】
本開示に適したアニオン性界面活性剤としては、例えば、過フッ化カルボン酸および過フッ化スルホン酸の塩、アルキル硫酸塩（ドデシル硫酸ナトリウムおよびラウリル硫酸アンモニウムなど）、硫酸エーテル（ラウリルエーテル硫酸ナトリウムなど）、およびアルキルベンゼンスルホン酸塩が挙げられる。
【００９１】
本開示に適したカチオン性界面活性剤としては、例えば、第４級アンモニウム化合物（塩化ベンザルコニウム、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンゼトニウムおよび臭化セチルトリメチルアンモニウムなど）またはその他のトリメチルアルキルアンモニウム塩が挙げられる。
【００９２】
双性イオン性界面活性剤としては、限定はされないが、例えば、ドデシルベタイン、ココアンホグリシネート、およびコカミドプロピルベタインが挙げられる。
【００９３】
本開示の一部の実施形態において、界面活性剤は、リン脂質、その誘導体、またはその類似体を含むことができる。このような界面活性剤は、例えば、天然、合成、半合成のリン脂質、その誘導体、およびその類似体から選択することができる。典型的なリン脂質系界面活性剤としては、飽和、不飽和および／または多不飽和脂質を含むホスファチジルコリン（ジオレオイルホスファチジルコリン、ジペンタデカノイルホスファチジルコリン、ジラウロイルホスファチジルコリン、ジミリストイルホスファチジルコリン、ジパルミトイルホスファチジルコリン、ジステアロイルホスファチジルコリンなど）、ジエイコペンタエノイル（ＥＰＡ）コリン、ジドコサヘキサエノイル（ＤＨＡ）コリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルセリン、およびホスファチジルイノシトールが挙げられる。その他の典型的なリン脂質系界面活性剤としては、大豆レシチン、卵レシチン、ジオレイルホスファチジルコリン、ジステアロイルホスファチジルグリセロール、ＰＥＧ化リン脂質、およびジミリストイルホスファチジルコリンが挙げられる。
【００９４】
リン脂質は、例えばホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリンおよびホスファチジルイノシトールから選択される、「天然」であっても、または水産性起源に由来するものでもよい。脂肪酸部分は、１４：０、１６：０、１６：１ｎ−７、１８：０、１８：１ｎ−９、１８：１ｎ−７、１８：２ｎ−６、１８：３ｎ−３、１８：４ｎ−３、２０：４ｎ−６、２０：５ｎ−３、２２：５ｎ−３および２２：６ｎ−３、またはこれらの任意の組合せから選択することができる。一実施形態において、脂肪酸部分は、パルミチン酸、ＥＰＡおよびＤＨＡから選択される。
【００９５】
本開示に適したその他の典型的な界面活性剤を表７に列挙する。
【００９６】
【表７】
2013508348.tif 000008
【００９７】
本開示の一部の実施形態において、少なくとも１種の界面活性剤は、Ｌａｂｒａｓｏｌ、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＲＨ４０、またはＣｒｅｍｏｐｈｏｒとＴｗｅｅｎ−８０との組合せを含まない。
【００９８】
一部の実施形態において、少なくとも１種の界面活性剤は、約１０未満の、例えば約９未満、または約８未満の親水性−親油性バランス（ＨＬＢ）を有する。
【００９９】
ＥＰＡ＋ＤＨＡの少なくとも１種の界面活性剤に対する重量比は、界面活性剤の選択、ＤＨＡに対するＥＰＡの比率、および全般的製剤に応じて変化することができる。本開示の一部の実施形態において、ＥＰＡ＋ＤＨＡ：界面活性剤の重量比は、約１０：５〜約１０：０．００１、約１０:４〜約１０：０．００５、約１０：３〜約１０：０．０１、約１０：２〜約０．０１５、約１０：２〜約１０：０．０２、または約１０：１５〜約１０：０．０３の範囲にある。
【０１００】
補助界面活性剤（ｃｏ−ｓｕｒｆａｃｔａｎｔ）
一部の実施形態において、本開示の予備濃縮物は、さらに、少なくとも１種の補助界面活性剤を含む。本明細書中で使用する場合、用語「補助界面活性剤」は、予備濃縮物の乳化および／または安定性に影響を及ぼすために、例えばそれらを増加または増強するために、例えばエマルションの形成を助けるために、例えば少なくとも１種の界面活性剤と組み合わせて予備濃縮物に添加される物質を意味する。一部の実施形態において、少なくとも１種の補助界面活性剤は親水性である。
【０１０１】
本開示に適した補助界面活性剤の例として、限定はされないが、１〜６個の炭素を含む短鎖アルコール（例えば、エタノール）、ベンジルアルコール、アルカンジオールおよびトリオール（例えば、プロピレングリコール、グリセロール、ＰＥＧおよびＰＥＧ４００などのポリエチレングリコール）、テトラグリコールなどのグリコールエーテルおよびグリコフロール（例えばテトラヒドロフルフリルＰＥＧエーテル）、Ｎ−メチルピロリドン（例えば、Ｐｈａｒｍａｓｏｌｖｅ（登録商標））および２−ピロリドン（例えば、Ｓｏｌｕｐｈｏｒ（登録商標）Ｐ）などのピロリジン誘導体、ならびに胆汁酸塩、例えば、デオキシコール酸ナトリウムが含まれる。さらなる例としては、オレイン酸エチルが含まれる。
【０１０２】
一部の実施形態において、少なくとも１種の補助界面活性剤は、予備濃縮物の重量に対して約１重量％〜約１０重量％を構成する。
【０１０３】
溶媒
一部の実施形態において、組成物および／または予備濃縮物は、さらに、少なくとも１種の溶媒を含む。本開示に適した親水性溶媒としては、限定はされないが、水混和性アルコールを含むアルコール、例えば、無水エタノールおよび／またはグリセロール、およびグリコール（例えば、エチレンオキシドなどのオキシドから得られるグリコール、１，２−プロピレングリコール）が挙げられる。その他の非限定的例としては、ポリアルキレングリコールなどのポリオール、例えば、ポリエチレングリコールなどのポリ（Ｃ2〜3）アルキレングリコールが含まれる。
【０１０４】
本開示の一部の実施形態において、予備濃縮物は、補助界面活性剤および溶媒の双方として作用する少なくとも１種の物質、例えばエタノールなどのアルコールを含む。他の実施形態において、予備濃縮物は、少なくとも１種の補助界面活性剤および異なる物質である少なくとも１種の溶媒を含む。例えば、一部の実施形態において、予備濃縮物は、補助界面活性剤としてエタノールを、および溶媒としてグリセロールを含む。
【０１０５】
スーパー崩壊剤
本開示の一部の実施形態において、組成物および／または予備濃縮物は、少なくとも１種のスーパー崩壊剤を含むことができる。スーパー崩壊剤は、例えば、崩壊効率を改善し、在来の崩壊剤と比較して使用レベルの低減をもたらすことができる。スーパー崩壊剤の例として、限定はされないが、クロスカルメロース（架橋セルロース）、クロスポビドン（架橋ポリマー）、デンプングリコール酸ナトリウム（架橋デンプン）、および大豆多糖類が含まれる。スーパー崩壊剤の市販例には、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）（ＢＡＳＦ社）、Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ（登録商標）ＸＬ（ＩＳＰ社）、およびＡｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（ＦＭＣ  ＢｉｏＰｏｌｙｍｅｒ社）が含まれる。
【０１０６】
組成物および／または予備濃縮物は、その組成物および／または予備濃縮物の約１重量％〜約２５重量％、例えば、約１重量％〜約２０重量％、または約１重量％〜約１５重量％の少なくとも１種のスーパー崩壊剤を含むことができる。一部の実施形態において、少なくとも１種のスーパー崩壊剤を含む組成物および／または予備濃縮物は、錠剤の形態で存在する。
【０１０７】
一部の実施形態において、予備濃縮物中の脂肪酸油混合物：界面活性剤の重量比は、約１：１〜約１０：１、約１．１〜約８：１、１：１〜約７：１、１：１〜約６：１、１：１〜約５：１、１：１〜約４：１、１：１〜約３：１、または１：１〜約２：１の範囲にある。
【０１０８】
一部の実施形態において、少なくとも１種の界面活性剤は、予備濃縮物の総重量に対して約５重量％〜約５５重量％を構成する。例えば、一部の実施形態において、少なくとも１種の界面活性剤は、予備濃縮物の総重量に対して約５重量％〜約３５重量％、約１０重量％〜約３５重量％、約１５重量％〜約３５重量％、約１５重量％〜約３０重量％、または約２０重量％〜約３０重量％を構成する。
【０１０９】
ＳＮＥＤＤＳ／ＳＭＥＤＤＳ／ＳＥＤＤＳ
本開示の予備濃縮物は、自己ナノ乳化型薬物送達システム（ＳＮＥＤＤＳ）、自己マイクロ乳化型薬物送達システム（ＳＭＥＤＤＳ）、または自己乳化型薬物送達システム（ＳＥＤＤＳ）の形態で存在することができ、ここで、予備濃縮物は、水性溶液中でエマルションを形成する。
【０１１０】
理論によって拘束されるものではないが、予備濃縮物は、体内の胃および／または腸メディウムと接触するとＳＮＥＤＤＳ、ＳＭＥＤＤＳ、および／またはＳＥＤＤＳを形成し、該予備濃縮物はミセル粒子を含むエマルションを形成すると考えられる。エマルションは、例えば、体内での取込みに向けた脂肪酸の安定性の増強または改善をもたらし、かつ／または吸収に向けた表面積の増大または改善をもたらすことができる。ＳＮＥＤＤＳ／ＳＭＥＤＤＳ／ＳＥＤＤＳは、したがって、インビボでの脂肪酸の加水分解、溶解度、生物学的利用能、吸収、またはこれらの任意の組合せの増強または改善をもたらすことができる。
【０１１１】
一般に、既知のＳＮＥＤＤＳ／ＳＭＥＤＤＳ／ＳＥＤＤＳ製剤は、約１０ｍｇの薬物および約５００ｍｇの界面活性剤／補助界面活性剤を含む。本明細書で開示するＳＮＥＤＤＳ／ＳＭＥＤＤＳ／ＳＥＤＤＳは、逆の関係を有し得る、すなわち、活性医薬成分（ＡＰＩ）を含む脂肪酸油混合物の量は、界面活性剤の量を超える。
【０１１２】
本発明で開示するＳＮＥＤＤＳ／ＳＭＥＤＤＳ／ＳＥＤＤＳは、約５ｎｍ〜約１０μｍの範囲の粒径（すなわち粒子直径）からなることができる。例えば、一部の実施形態において、粒径は、約５ｎｍ〜約１μｍ、例えば約５０ｎｍ〜約７５０ｎｍ、約１００ｎｍ〜約５００ｎｍ、または約１５０ｎｍ〜約３５０ｎｍの範囲にある。
【０１１３】
賦形剤
本発明で開示する組成物、予備濃縮物、および／またはＳＮＥＤＤＳ／ＳＭＥＤＤＳ／ＳＥＤＤＳは、さらに、少なくとも１種の非活性医薬成分、例えば賦形剤を含むことができる。非活性成分は、活性成分を可溶化、懸濁、増粘、希釈、乳化、安定化、防腐、保護、着色、着香、および／または形成して適用可能で効果的な製剤とし、結果として、その製剤が使用するのに安全で、好都合で、かつ／またはさもなければ許容されるようにすることができる。少なくとも１種の非活性成分は、コロイド状二酸化ケイ素、クロスポビドン、乳酸一水和物、レシチン、微結晶セルロース、ポリビニルアルコール、ポビドン、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、タルク、二酸化チタン、およびキサンタンガムから選択することができる。
【０１１４】
本発明で開示する組成物、予備濃縮物、および／またはＳＮＥＤＤＳ／ＳＭＥＤＤＳ／ＳＥＤＤＳは、さらに、少なくとも１種の酸化防止剤を含めることができる。本開示に適した酸化防止剤の例として、限定はされないが、α−トコフェロール（ビタミンＥ）、ＥＤＴＡカルシウム二ナトリウム、α−トコフェリルアセテート、ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、およびブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）が含まれる。
【０１１５】
形態
本発明で開示する組成物および／または予備濃縮物は、例えばカプセル剤、錠剤、サシェ剤、または薬物送達に適した任意のその他の形態で投与することができる。剤形は、経口投与に適した任意の形状、例えば、球、卵、楕円、立方体形状、規則および／または不規則形状を有することができる。剤形は、当技術分野で公知の方法により調製することができ、前に考察したような１種または複数のさらなる薬学的に許容される賦形剤を含むことができる。
【０１１６】
本開示の一部の実施形態において、組成物および／または予備濃縮物は、カプセル剤または錠剤の形態で存在する。カプセル壁を形成する材料は、例えば、ゼラチンまたはアルギン酸塩以外の多糖類を含むことができる。少なくとも１つの実施形態において、カプセルはゼラチンカプセルである。カプセルは、硬質カプセルでも軟質カプセルでもよい。
【０１１７】
剤形が錠剤の形態で存在する場合、該錠剤は、例えば、崩壊性錠剤、急速溶解性錠剤、起泡性錠剤、急速溶融錠剤、および／またはミニ錠剤でよい。錠剤製剤は、例えば、国際公開第２００６／０００２２９号中に記載されている。本開示の一部の実施形態において、錠剤はＮｅｕｓｉｌｉｎ（例えば、アルミノメタケイ酸マグネシウム）を含む。
【０１１８】
本開示のカプセル剤および／または錠剤は、少なくとも１つのコーティングを含むことができる。このようなコーティングは、カプセル剤または錠剤の放出（例えば、ＥＰＡおよび／またはＤＨＡの放出）を所定の期間遅延させることができる。例えば、少なくとも１つのコーティングは、剤形が胃酸または消化液にさらされることなしに胃を通過し、胃の外側でのＥＰＡおよび／またはＤＨＡの放出を遅延させることを可能にすることができる。一部の実施形態において、カプセル剤および／または錠剤は、全ＥＰＡおよび／またはＤＨＡの３０％未満、例えば２５％未満、２０％未満、１５％未満、または１０％未満を胃中で放出する。
【０１１９】
一部の実施形態において、少なくとも１つのコーティングは、腸溶性コーティング、副層、最上層、およびこれらの組合せから選択される。用語「副層（ｓｕｂ−ｌａｙｅｒ）」は、本明細書中で使用する場合、カプセル壁材料（例えば、ゼラチン壁）または錠剤表面と腸溶性コーティングとの間に配置されるコーティング層を意味する。用語「最上層（ｔｏｐ−ｌａｙｅｒ）」は、本明細書中で使用する場合、カプセル壁材料または錠剤表面を覆う、腸溶性コーティング上のコーティング層を意味する。副層および最上層の化学組成は、カプセル剤または錠剤の総合的組成に応じて変えることができる。本発明で開示される副層および最上層のための典型的な材料としては、多糖類などのフィルム膜形成剤、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースが挙げられる。
【０１２０】
本開示の実施形態において、カプセル剤および／または錠剤は、少なくとも１つの腸溶性コーティングを含む。一部の実施形態において、カプセル剤および／または錠剤は、少なくとも１つの腸溶性コーティング、およびその少なくとも１つの腸溶性コーティングを覆う少なくとも１つの最上層を含む。他の実施形態において、カプセル剤および／または錠剤は、少なくとも１つの腸溶性コーティング、およびカプセル壁または錠剤表面と少なくとも１つの腸溶性コーティングとの間の少なくとも１つの副層を含む。さらに他の実施形態において、カプセル剤および／または錠剤は、少なくとも１つの腸溶性コーティング、カプセル壁または錠剤表面と少なくとも１つの腸溶性コーティングを覆う少なくとも１つの最上層との間の少なくとも１つの副層を含む。一部の実施形態において、少なくとも１つの副層（群）および／または最上層（群）は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む。
【０１２１】
一部の実施形態において、少なくとも１つの副層は、封止剤を含む。適切な封止剤は、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、およびキサンタンガムなどの透過性または可溶性薬剤を含むことができる。その他の薬剤を添加して、封止剤または障壁層の加工性を改善することができる。このような薬剤としては、タルク、コロイド性シリカ、ポリビニルアルコール、二酸化チタン、ミクロ化シリカ、フュームドシリカ、モノステアリン酸グリセロール、マグネシウムトリシリケート、およびステアリン酸マグネシウム、またはこれらの混合物が挙げられる。封止剤または障壁層は、流動床コーター（例えばＷｕｒｓｔｅｒコーティング）またはパンコーティング装置などの任意の公知手段を使用して、溶液（例えば、水性）または懸濁液から塗布することができる。適切な封止剤または障壁としては、例えば、Ｃｏｌｏｒｃｏｎ社から入手可能なＯｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩなどのＯｐａｄｒｙ（登録商標）製品が挙げられる。
【０１２２】
一部の実施形態では、少なくとも１つのコーティングがｐＨ非依存性である。ｐＨ非依存性のプロフィールを有するコーティングは、一般に、所定期間の後に侵食または溶解され、その期間は、一般に、コーティングの厚さに直接的に比例する。他の実施形態では、少なくとも１つのコーティングがｐＨ依存性である。ｐＨ依存性のプロフィールを有するコーティングは、一般に、胃の酸性ｐＨではそれらの完全性を維持できるが、より塩基性である上部腸に入ると侵食または溶解される。一部の実施形態では、少なくとも１つのコーティングが約５未満のｐＨで不溶性であり、約６を超えるｐＨで可溶性である。
【０１２３】
本開示に適したコーティング材料の例として、限定はされないが、ゼラチン、フィルム形成剤、ポリマー、およびコポリマーが含まれる。ポリマーおよびコポリマーの例には、限定はされないが、アクリレートをベースにしたポリマーおよびコポリマー（例えば、メタクリル酸、メタクリル酸とメタクリル酸メチルとのコポリマー、メタクリル酸とアクリル酸メチルとのコポリマー、メタクリル酸とメタクリル酸エチルとのコポリマー、およびメタクリル酸とアクリル酸エチルとのコポリマー）、ならびに多糖類および／またはセルロースをベースにしたポリマーおよびコポリマー（例えば、酢酸フタル酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、および酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース）が含まれる。その他のポリマーとしては、例えば、酢酸フタル酸ポリビニルが挙げられる。少なくとも１つのコーティングに適したさらなる材料としては、胃中の低ｐＨで溶解できないが、消化管系のより下の部分のより高いｐＨで溶解することのできる、薬学的に許容される酸性化合物が挙げられる。
【０１２４】
本開示に適した市販ポリマーの例には、Ｅｖｏｎｉｋ社からのＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）製品が含まれる。ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ポリマーは、アクリレートおよび／またはメタクリレートをベースにしたポリマー性ラッカー物質であり、ｐＨ非依存性でもｐＨ依存性でもあり得る。
【０１２５】
例えば、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬおよびＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＳは、低含有量の第４級アンモニウム基を含むアクリルおよびメタクリル酸エステルのコポリマーを含むアクリル樹脂である。アンモニウム基は、塩として存在し、ラッカー被膜に透過性を生じさせる。ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬおよびＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＳは、それぞれ、自由透過性（ＲＬ）およびわずかに透過性（ＲＳ）であり、ｐＨ非依存性である。該ポリマーは、水および消化液中でｐＨ非依存的に膨潤する。膨潤状態において、それらは、水および溶解された活性化合物に対して透過性である。具体例として、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ３０Ｄ、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ  ＰＯ、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ１００、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ１２，５、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＳ３０Ｄ、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＳ  ＰＯ、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＳ１００、およびＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＳ  １２，５が含まれる。ｐＨ非依存性ポリマーのさらなる例には、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｅ１００、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｅ１２，５、およびＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｅ  ＰＯが含まれる。本開示の少なくとも１つの実施形態において、少なくとも１つのコーティングはＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＳ  ３０Ｄを含む。
【０１２６】
さらに、例えば、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＬおよびＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｓは、メタクリル酸およびメタクリル酸メチルエステルから合成されるアニオン性ポリマーである。それらは、酸および純水に不溶性であり、中性から弱アルカリ性条件で可溶性になる。ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌおよび、ＥＵＤＲＡＧＩＴ  Ｓの透過性は、ｐＨ依存性である。ｐＨ５．０超で、ポリマーは徐々に透過性になる。具体例には、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ１００−５５、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ１００、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ１００  １２，５、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｓ１００、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｓ１２，５、およびＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＦＳ３０Ｄが含まれる。ｐＨ依存性ポリマーのさらなる例には、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｅ１００、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｅ１２，５、およびＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＰＯが含まれる。本開示の少なくとも１つの実施形態において、少なくとも１つのコーティングは、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ１００−５５を含む。
【０１２７】
少なくとも１つのコーティングは、少なくとも１種の可塑剤を含むことができる。可塑剤は、例えば、少なくとも１つのコーティングのｐＨに敏感な材料の機械的特性を改善することができる。適切な可塑剤としては、限定はされないが、クエン酸トリエチル、トリアセチン、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、フタレート、ソルビトール、およびグリセリンが挙げられる。可塑剤の量は、少なくとも１つのコーティングの化学組成およびカプセル剤または錠剤の化学組成および大きさに応じて変えることができる。一部の実施形態において、例えば、可塑剤の量は、その少なくとも１つのコーティングの約１０重量％〜約６０重量％の範囲にある。
【０１２８】
コーティング材料の量またはその少なくとも１つのコーティングの厚さは、異なるコーティング層の化学組成および数、ならびにカプセル剤または錠剤の化学組成、大きさおよび形状に応じて変わり得る。一般的に言って、コーティングは、胃中でのＥＰＡおよび／またはＤＨＡの実質的放出を防止するのに十分な厚さでなければならないが、カプセル剤または錠剤の大きさに有意に寄与してはならない。本開示の一部の実施形態において、少なくとも１つのコーティングの厚さは、約１０μｍ〜約２ｍｍ、例えば、約２０μｍ〜約１ｍｍの範囲にある。一部の実施形態において、少なくとも１つのコーティングは、約１％〜約５０％のドライカプセル壁形成材料（例えば、ゼラチン）を含む。
【０１２９】
本開示によるカプセル剤は、製造過程での酸化を防ぐために低酸素条件で製造することができる。カプセル剤は、例えば、当技術分野で公知の標準的方法を使用する直接カプセル化によって調製することができる。このような方法の例には、限定はされないが、単純コアセルベーション法（例えば、ＥＳ２００９３４６、ＥＰ００５２５１０、およびＥＰ０３４６８７９を参照されたい）、複合コアセルベーション法（例えば、ＧＢ１３９３８０５を参照されたい）、二重乳化法（例えば、米国特許第４６５２４４１号を参照されたい）、単純乳化法（例えば、米国特許第５４４５８３２号を参照されたい）、および溶媒蒸発法（例えば、ＧＢ２２０９９３７を参照されたい）が含まれる。これらの方法は、例えば、連続処理およびバッチサイズの柔軟性を提供することができる。本開示は、さらに、あらかじめ調製されたカプセル剤（例えば、脂肪酸油混合物を含むゼラチンカプセル剤）を被覆することを提供する。あらかじめ調製されたカプセル剤のコーティングは、例えば、噴霧乾燥技術を使用して噴霧すること、あらかじめ形成されたカプセル剤を含むコーティングパン中に噴霧すること、またはカプセル剤をコーティング溶液中に浸漬することによって実施することができる。
【０１３０】
本開示の一部の実施形態において、カプセル充填量は、約０．４００ｇ〜約１．６００ｇの範囲にある。例えば、一部の実施形態において、カプセル充填量は、約０．４００ｇ〜約１．３００ｇ、約０．６００ｇ〜約１．２００ｇ、約０．６００ｇ〜約０．８００ｇ、約０．８００ｇ〜約１．０００ｇ、約１．０００ｇ〜約１．２００ｇ、またはこれらの間の任意の量の範囲にある。例えば、一部の実施形態において、カプセル充填量は、約０．６００ｇ、約０．８００ｇ、約１．０００ｇ、または約１．２００ｇである。
【０１３１】
本開示の一部の実施形態において、組成物および／または予備濃縮物は、約３００ｍｇ〜約４００ｍｇ、例えば約３７５ｍｇのＤＨＡを含む。一部の実施形態において、組成物および／または予備濃縮物は、約４００ｍｇ〜約５００ｍｇ、例えば約４６５ｍｇのＥＰＡを含む。一実施形態において、例えば、組成物および／または予備濃縮物は、約３７５ｍｇのＤＨＡおよび約４６５ｍｇのＥＰＡを含む。
【０１３２】
方法または使用
本開示は、さらに、それを必要とする対象における少なくとも１種の健康問題を治療および／または調節する方法を包含する。本発明で開示される組成物および予備濃縮物は、例えば異常な血漿中脂質レベル、心血管機能、免疫機能、視覚機能、インスリン作用、神経発達、心不全、および心筋梗塞後を含めた少なくとも１種の健康問題の治療処置および／または調節のために、例えばカプセル剤、錠剤、または対象への薬物送達に適した任意のその他の形態で投与することができる。
【０１３３】
一実施形態において、本開示は、それを必要とする対象における少なくとも１種の健康問題を治療する方法であって、ゼラチンカプセル剤または錠剤の形態の医薬組成物を対象に投与することを含み、組成物は、薬学的有効量の脂肪酸油混合物と、少なくとも１種の遊離脂肪酸とを含み、脂肪酸油混合物は、脂肪酸油混合物の少なくとも７５重量％のエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）およびドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）を含み、ＥＰＡおよびＤＨＡは、エチルエステルおよびトリグリセリドから選択される形態で存在し、ゼラチンカプセル剤または錠剤は、少なくとも１つのコーティングを含む、方法を提供する。一部の実施形態において、該方法は、トリグリセリドレベル、非−ＨＤＬコレステロールレベル、ＬＤＬコレステロールレベルおよび／またはＶＬＤＬコレステロールレベルの上昇の少なくとも１つを治療する。例えば、該方法は、トリグリセリドレベルの上昇した対象において、トリグリセリドレベルを、約３０％〜約８０％、例えば約４０％〜約７０％、約４０％〜約６０％、または約３０％〜約５０％低下させることができる。
【０１３４】
別の実施形態において、本開示は、それを必要とする対象における少なくとも１種の健康問題を調節する方法であって、ゼラチンカプセル剤または錠剤の形態の補充物組成物を対象に投与することを含み、組成物は、脂肪酸油混合物と、少なくとも１種の遊離脂肪酸とを含み、脂肪酸油混合物は、脂肪酸油混合物の約２５重量％〜約７５重量％のエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）およびドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）を含み、ＥＰＡおよびＤＨＡはエチルエステルおよびトリグリセリドから選択される形態で存在し、ゼラチンカプセル剤または錠剤は少なくとも１つのコーティングを含み、少なくとも１種の健康問題は、異常な血漿中脂質レベル、心血管機能、免疫機能、視覚機能、インスリン作用、神経発達、心不全、および心筋梗塞後から選択される、方法を提供する。
【０１３５】
本開示は、さらに、ＥＰＡおよび／またはＤＨＡの加水分解、溶解度、生物学的利用能、吸収、およびこれらの組合せから選択される少なくとも１つのパラメーターを増強する方法を提供する。生物学的利用能を、例えば、少なくとも４０％、例えば約８０％または少なくとも８５％増大させることができる。
【０１３６】
一実施形態において、ＥＰＡおよび／またはＤＨＡの加水分解、溶解度、生物学的利用能、吸収、およびこれらの組合せから選択される少なくとも１つのパラメーターを増強する方法は、エチルエステルおよびトリグリセリドから選択される形態のＥＰＡおよびＤＨＡを含む脂肪酸油混合物；ならびに少なくとも１種の遊離脂肪酸を、ゼラチンカプセル剤または錠剤の形態で組み合わせることを含み、ゼラチンカプセル剤または錠剤は、少なくとも１つのコーティングを含む。
【０１３７】
別の実施形態において、ＥＰＡおよび／またはＤＨＡの加水分解、溶解度、生物学的利用能、吸収、およびこれらの組合せから選択される少なくとも１つのパラメーターを増強する方法は、エチルエステルおよびトリグリセリドから選択される形態のＥＰＡおよびＤＨＡを含む脂肪酸油混合物；少なくとも１種の遊離脂肪酸；ならびに少なくとも１種の界面活性剤を、ゼラチンカプセル剤または錠剤の形態で組み合わせることを含み、ゼラチンカプセル剤または錠剤は、少なくとも１つのコーティングを含む。
【０１３８】
他の実施形態において、ＥＰＡおよび／またはＤＨＡの加水分解、溶解度、生物学的利用能、吸収、およびこれらの組合せから選択される少なくとも１つのパラメーターを増強する方法は、遊離酸形態のＥＰＡおよびＤＨＡを含む脂肪酸油混合物；ならびに少なくとも１種の遊離脂肪酸を、ゼラチンカプセル剤または錠剤の形態で組み合わせることを含み、ゼラチンカプセル剤または錠剤は、少なくとも１つのコーティングを含む。
【０１３９】
さらに別の実施形態において、ＥＰＡおよび／またはＤＨＡの加水分解、溶解度、生物学的利用能、吸収、およびこれらの組合せから選択される少なくとも１つのパラメーターを増強する方法は、エチルエステルおよびトリグリセリドから選択される形態のＥＰＡおよびＤＨＡを含む脂肪酸油混合物；ならびに少なくとも１種の界面活性剤を、ゼラチンカプセル剤または錠剤の形態で組み合わせることを含み、ゼラチンカプセル剤または錠剤は、少なくとも１つのコーティングを含む。
【０１４０】
本発明で開示される予備濃縮物は、本発明で開示される方法において、水性溶液中で自己ナノ乳化型薬物送達システム（ＳＮＥＤＤＳ）、自己マイクロ乳化型薬物送達システム（ＳＭＥＤＤＳ）、または自己乳化型薬物送達システム（ＳＥＤＤＳ）を形成することができる。
【０１４１】
本開示の一部の実施形態において、医薬または補充物組成物、あるいは医薬または補充物予備濃縮物は、少なくとも１種の健康問題を治療および／または調節するために、それを必要とする対象に投与することができる。
【０１４２】
一部の実施形態において、本開示の予備濃縮物は、水性溶液中で自己ナノ乳化型薬物送達システム（ＳＮＥＤＤＳ）、自己マイクロ乳化型薬物送達システム（ＳＭＥＤＤＳ）、または自己乳化型薬物送達システム（ＳＥＤＤＳ）を形成する。一部の実施形態において、水性溶液は、胃メディウムおよび／または腸メディウムである。
【０１４３】
脂肪酸油混合物の１日総投与量は、約０．６００ｇ〜約６．０００ｇの範囲にあってよい。例えば、一部の実施形態において、脂肪酸油混合物の総投与量は、約０．８００ｇ〜約４．０００ｇ、約１．０００ｇ〜約４．０００ｇ、約０．５０００ｇ〜約４．０００ｇ、約０．２５０ｇ〜約２．０００ｇ、約０．４００ｇ〜約２．０００ｇ、または約１．０００ｇ〜約２．０００ｇの範囲にある。一実施形態において、脂肪酸油混合物は、Ｋ８５ＥＥおよびＡＧＰ１０３脂肪酸油組成物から選択される。別の実施形態において、脂肪酸油混合物はＫ８５ＦＡを含む。
【０１４４】
投与は、ヒトなどの対象に脂肪酸、例えばオメガ−３脂肪酸の服用量を提供する、経口または任意のその他の形態の投与でよい。例えば、本発明で開示される組成物および予備濃縮物は、カプセル剤および／または錠剤として、１日に１〜１０個の服用量で、例えば、１日に１〜４回、例えば１日に１回、２回、３回、または４回で、さらには例えば１日に１回、２回または３回で投与することができる。
【０１４５】
製剤
本開示の一部の実施形態において、予備濃縮物は、ゼラチンカプセル剤または錠剤の形態の医薬予備濃縮物であって、脂肪酸油混合物と、少なくとも１種の遊離脂肪酸と、少なくとも１種の界面活性剤とを含み、脂肪酸油混合物は、脂肪酸油混合物の少なくとも７５重量％のエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）およびドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）を含み、ＥＰＡおよびＤＨＡはエチルエステルおよびトリグリセリドから選択される形態で存在し、ゼラチンカプセル剤または錠剤は少なくとも１つのコーティングを含む、予備濃縮物である。
【０１４６】
一実施形態において、ゼラチンカプセル剤または錠剤の形態の医薬予備濃縮物は、脂肪酸油混合物と、少なくとも１種の遊離脂肪酸と、少なくとも１種の界面活性剤とを含み、脂肪酸油混合物は、脂肪酸油混合物の少なくとも９５重量％のＥＰＡエチルエステル、ＤＨＡエチルエステル、またはこれらの混合物を含み、遊離脂肪酸は、リノール酸、α−リノレン酸（ＡＬＡ）、γ−リノール酸（ＧＬＡ）、およびオレイン酸から選択され、界面活性剤は、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、およびこれらの混合物から選択され、ゼラチンカプセル剤または錠剤は少なくとも１つのコーティングを含む。
【０１４７】
別の実施形態において、ゼラチンカプセル剤または錠剤の形態の医薬予備濃縮物は、脂肪酸油混合物と、少なくとも１種の遊離脂肪酸と、少なくとも１種の界面活性剤とを含み、脂肪酸油混合物は、脂肪酸油混合物の約８０重量％〜約８８重量％のＥＰＡおよびＤＨＡを含み、ＥＰＡおよびＤＨＡはエチルエステルの形態で存在し、遊離脂肪酸は、オレイン酸を含み、界面活性剤は、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、およびこれらの混合物から選択され、該少なくとも１種の界面活性剤は予備濃縮物の重量に対して４０重量％未満を構成し、ゼラチンカプセル剤または錠剤は少なくとも１つのコーティングを含む。
【０１４８】
別の実施形態において、ゼラチンカプセル剤または錠剤の形態の医薬予備濃縮物は、脂肪酸油混合物と、少なくとも１種の遊離脂肪酸と、少なくとも１種の界面活性剤とを含み、脂肪酸油混合物は、脂肪酸油混合物の約８０重量％〜約８８重量％のＥＰＡおよびＤＨＡを含み、ＥＰＡおよびＤＨＡはエチルエステルの形態で存在し、遊離脂肪酸は、リノール酸を含み、界面活性剤は、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、およびこれらの混合物から選択され、該少なくとも１種の界面活性剤は予備濃縮物の重量に対して３５重量％未満を構成し、ゼラチンカプセル剤または錠剤は少なくとも１つのコーティングを含む。
【０１４９】
別の実施形態において、ゼラチンカプセル剤または錠剤の形態の医薬予備濃縮物は、脂肪酸油混合物と、少なくとも１種の遊離脂肪酸と、少なくとも１種の界面活性剤とを含み、脂肪酸油混合物は、脂肪酸油混合物の約８０重量％〜約８８重量％のＥＰＡおよびＤＨＡを含み、該ＥＰＡおよびＤＨＡはエチルエステルの形態で存在し、該少なくとも１種の遊離脂肪酸は、該少なくとも１種の遊離脂肪酸の約８０重量％〜約８８重量％のＥＰＡおよびＤＨＡを含み、該ＥＰＡおよびＤＨＡは遊離酸の形態で存在し、界面活性剤は、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、およびこれらの混合物から選択され、ゼラチンカプセル剤または錠剤は少なくとも１つのコーティングを含む。例えば、医薬予備濃縮物は、脂肪酸油混合物としてのＫ８５ＥＥ、少なくとも１種の遊離脂肪酸としてのＫ８５ＦＡ、およびポリソルベート２０、ポリソルベート８０、およびこれらの混合物から選択される少なくとも１種の界面活性剤を含むことができる。
【０１５０】
別の実施形態において、医薬予備濃縮物は、脂肪酸油混合物としてＫ８５ＥＥ；少なくとも１種の遊離脂肪酸としてＫ８５ＦＡ；ならびにポリソルベート２０またはポリソルベート８０から選択される少なくとも１種の界面活性剤を含むことができ、ここで、［Ｋ８５ＥＥ］：［Ｔｗｅｅｎ］：［Ｋ８５ＦＡ］は、例えば、約５：２：０．５〜５：４：２の範囲にある。さらなる実施形態において、［Ｋ８５ＥＥ］：［Ｔｗｅｅｎ］：［Ｋ８５ＦＡ］の比率は、約［４〜５］：［３〜４］：［１〜１．５］である。
【０１５１】
別の実施形態において、脂肪酸油混合物の約８０重量％〜約８８重量％のＥＰＡおよびＤＨＡを含む約５〜１０％の最小値から約５０％の最大値までの脂肪酸油混合物（ここで、該ＥＰＡおよびＤＨＡはエチルエステルの形態で存在する）は、Ｋ８５−ＦＡ組成物（Ｋ８５−ＥＥ脂肪酸エチルエステル組成物を加水分解することによって達成されるＫ８５−ＦＡ脂肪酸のプロフィールに対応する）、ＥＰＡ、ＤＰＡ、ＤＨＡ、およびこれらの組合せから選択される遊離脂肪酸によって置き換えられる。例えば、全脂肪酸油混合物１ｇ中、４００ｍｇ〜８４０ｍｇであるＥＰＡ−ＥＥおよびＤＨＡ−ＥＥの含有量は、Ｋ８５−ＦＡ組成物から選択される遊離脂肪酸１ｇ中の４０〜４４０ｍｇによって置き換えられる。
【０１５２】
他の実施形態において、ゼラチンカプセル剤または錠剤の形態の予備濃縮物は、食品サプリメントまたは栄養サプリメント予備濃縮物であり、脂肪酸油混合物と、少なくとも１種の遊離脂肪酸と、少なくとも１種の界面活性剤とを含み、脂肪酸油混合物は、脂肪酸油混合物の約２５重量％〜約７５重量％のエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）およびドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）を含み、ＥＰＡおよびＤＨＡはエチルエステルおよびトリグリセリドから選択される形態で存在し、ゼラチンカプセル剤または錠剤は少なくとも１つのコーティングを含む。
【０１５３】
本開示の一部の実施形態において、予備濃縮物は、ゼラチンカプセル剤または錠剤の形態脂肪酸油混合物の医薬予備濃縮物であり、脂肪酸油混合物と、少なくとも１種の界面活性剤とを含み、脂肪酸油混合物は、少なくとも７５重量％のエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）およびドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）を含み、ＥＰＡおよびＤＨＡは遊離脂肪酸の形態で存在し、ゼラチンカプセル剤または錠剤は少なくとも１つのコーティングを含む。
【０１５４】
一実施形態において、例えば、ゼラチンカプセル剤または錠剤の形態の医薬予備濃縮物は、脂肪酸油混合物と、少なくとも１種の界面活性剤とを含み、脂肪酸油混合物は、脂肪酸油混合物の約８０重量％〜約８８重量％のＥＰＡおよびＤＨＡを含み、ＥＰＡおよびＤＨＡは遊離酸の形態で存在し、界面活性剤は、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、およびこれらの混合物から選択され、ゼラチンカプセル剤または錠剤は少なくとも１つのコーティングを含む。
【０１５５】
一実施形態において、ゼラチンカプセル剤または錠剤の形態の医薬予備濃縮物は、脂肪酸油混合物と、少なくとも１種の界面活性剤とを含み、脂肪酸油混合物は、脂肪酸油混合物の約８０重量％〜約８８重量％のＥＰＡおよびＤＨＡを含み、ＥＰＡおよびＤＨＡは遊離酸の形態で存在し、界面活性剤は、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、およびこれらの混合物から選択され、該少なくとも１種の界面活性剤は予備濃縮物の重量に対して４０重量％未満を構成し、ゼラチンカプセル剤または錠剤は少なくとも１つのコーティングを含む。
【０１５６】
別の実施形態において、例えば、ゼラチンカプセル剤または錠剤の形態の医薬予備濃縮物は、脂肪酸油混合物と、オレイン酸と、少なくとも１種の界面活性剤とを含み、脂肪酸油混合物は、脂肪酸油混合物の約８０重量％〜約８８重量％のＥＰＡおよびＤＨＡを含み、ＥＰＡおよびＤＨＡは遊離酸の形態で存在し、界面活性剤は、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、およびこれらの混合物から選択され、該少なくとも１種の界面活性剤は予備濃縮物の重量に対して４０重量％未満を構成し、ゼラチンカプセル剤または錠剤は少なくとも１つのコーティングを含む。
【０１５７】
別の実施形態において、ゼラチンカプセル剤または錠剤の形態の医薬予備濃縮物は、脂肪酸油混合物と、α−リノール酸と、少なくとも１種の界面活性剤とを含み、脂肪酸油混合物は、脂肪酸油混合物の約８０重量％〜約８８重量％のＥＰＡおよびＤＨＡを含み、ＥＰＡおよびＤＨＡは遊離酸の形態で存在し、界面活性剤は、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、およびこれらの混合物から選択され、該少なくとも１種の界面活性剤は予備濃縮物の重量に対して３５重量％未満を構成し、ゼラチンカプセル剤または錠剤は少なくとも１つのコーティングを含む。
【０１５８】
別の実施形態において、ゼラチンカプセル剤または錠剤の形態の医薬予備濃縮物は、Ｋ８５ＦＡ脂肪酸油混合物と、ポリソルベート２０およびポリソルベート８０から選択される少なくとも１種の界面活性剤とを含み、ゼラチンカプセル剤または錠剤は少なくとも１つのコーティングを含む。
【０１５９】
他の実施形態において、予備濃縮物は、ゼラチンカプセル剤または錠剤の形態の食品サプリメント予備濃縮物または栄養サプリメント予備濃縮物であり、脂肪酸油混合物と、少なくとも１種の界面活性剤とを含み、脂肪酸油混合物は、脂肪酸油混合物の約２５重量％〜約７５重量％のエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）およびドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）を含み、ＥＰＡおよびＤＨＡは遊離酸の形態で存在し、ゼラチンカプセル剤または錠剤は少なくとも１つのコーティングを含む。
【０１６０】
本開示の一部の実施形態において、予備濃縮物は、ゼラチンカプセル剤または錠剤の形態の医薬予備濃縮物であり、脂肪酸油混合物と、少なくとも１種の界面活性剤とを含み、脂肪酸油混合物は、脂肪酸油混合物の少なくとも約７５重量％のエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）およびドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）を含み、ＥＰＡおよびＤＨＡはエチルエステルおよびトリグリセリドから選択される形態で存在し、ゼラチンカプセル剤または錠剤は少なくとも１つのコーティングを含む。
【０１６１】
一実施形態において、ゼラチンカプセル剤または錠剤の形態の医薬予備濃縮物は、脂肪酸油混合物と、少なくとも１種の界面活性剤とを含み、脂肪酸油混合物は、脂肪酸油混合物の少なくとも約９５重量％のＥＰＡエチルエステル、ＤＨＡエチルエステル、またはこれらの混合物を含み、界面活性剤は、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、およびこれらの混合物から選択され、ゼラチンカプセル剤または錠剤は少なくとも１つのコーティングを含む。
【０１６２】
別の実施形態において、ゼラチンカプセル剤または錠剤の形態の医薬予備濃縮物は、脂肪酸油混合物と、少なくとも１種の界面活性剤とを含み、脂肪酸油混合物は、脂肪酸油混合物の約８０重量％〜約８８重量％のＥＰＡおよびＤＨＡを含み、ＥＰＡおよびＤＨＡはエチルエステルの形態で存在し、界面活性剤は、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、およびこれらの混合物から選択され、該少なくとも１種の界面活性剤は予備濃縮物の重量に対して４０重量％未満を構成し、ゼラチンカプセル剤または錠剤は少なくとも１つのコーティングを含む。
【０１６３】
別の実施形態において、ゼラチンカプセル剤または錠剤の形態の医薬予備濃縮物は、脂肪酸油混合物と、少なくとも１種の界面活性剤とを含み、脂肪酸油混合物は、脂肪酸油混合物の約８０重量％〜約８８重量％のＥＰＡおよびＤＨＡを含み、ＥＰＡおよびＤＨＡはエチルエステルの形態で存在し、界面活性剤は、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、およびこれらの混合物から選択され、該少なくとも１種の界面活性剤は予備濃縮物の重量に対して３５重量％未満を構成し、ゼラチンカプセル剤または錠剤は少なくとも１つのコーティングを含む。
【０１６４】
一部の実施形態において、例えば、ゼラチンカプセル剤または錠剤の形態の医薬予備濃縮物は、脂肪酸油混合物としてのＫ８５ＥＥ；ならびにポリソルベート２０、ポリソルベート８０、およびこれらの混合物から選択される少なくとも１種の界面活性剤を含み、ゼラチンカプセル剤または錠剤は少なくとも１つのコーティングを含む。
【０１６５】
別の実施形態において、ゼラチンカプセル剤または錠剤の形態の医薬予備濃縮物は、脂肪酸油混合物と、少なくとも１種の界面活性剤と、少なくとも１種の補助界面活性剤とを含み、脂肪酸油混合物は、脂肪酸油混合物の約８０重量％〜約８８重量％のＥＰＡおよびＤＨＡを含み、ＥＰＡおよびＤＨＡはエチルエステルの形態で存在し、界面活性剤は、ポリソルベート８０から選択され、補助界面活性剤は、エタノールを含み、ゼラチンカプセル剤または錠剤は少なくとも１つのコーティングを含む。
【０１６６】
他の実施形態において、予備濃縮物は、ゼラチンカプセル剤または錠剤の形態の食品サプリメント予備濃縮物または栄養サプリメント予備濃縮物であり、脂肪酸油混合物と、少なくとも１種の界面活性剤とを含み、脂肪酸油混合物は、脂肪酸油混合物の約２５重量％〜約７５重量％のＥＰＡおよびＤＨＡを含み、ＥＰＡおよびＤＨＡはエチルエステルおよびトリグリセリドから選択される形態で存在し、ゼラチンカプセル剤または錠剤は少なくとも１つのコーティングを含む。
【０１６７】
以下の実施例は、本開示を例示することを意図しているが、それに限定するものではない。当業者は、本明細書中で提供される開示と矛盾しないさらなる実施形態を構想するものと理解される。
［実施例］
【実施例１】
【０１６８】
予備濃縮物
種々の予備濃縮物を表９に記載のように調製した。予備濃縮物を調製するために、下記に示すスキームに従い、重量対重量の基準で成分を混合した。予備濃縮物を、混合後に、および室温で２４時間貯蔵した後に再び、視覚的に検査した。予備濃縮物の項目中で、「澄明」との指摘は透明均一混合物を意味し；「非澄明」との指摘は、視覚検査によって若干の混濁を観察することができる非均一混合物を意味する。混濁の度合いは測定しなかった。
【０１６９】
すべての澄明な予備濃縮物は、ほぼ１００ｍｇの予備濃縮物に胃メディウム（２ｍＬ）を添加することによって、胃メディウム中で乳化された。胃メディウムの組成を表８に示す。
【０１７０】
【表８】
2013508348.tif 000009
【０１７１】
混合のほぼ３時間後に乳化の結果を記録した。大部分の予備濃縮物は、混合直後に乳状エマルションを形成した。３時間後に乳状かつ均一のままであるエマルションを、エマルションの項目中で「乳状」と記載する。分離した、または不均一になった、あるいは油滴が観察されたエマルションを、エマルションの項目中で「分離」と記載する。
【０１７２】
選択したエマルションを、粒径を測定することによってさらに特徴付けた。粒径は、Ｍａｌｖｅｒｎゼータサイザー（Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ社、ウスターシア、英国）を使用し、０．５〜６０００ｎｍの粒径測定範囲および３ｎｍ〜１０μｍの粒子範囲のゼータ電位で測定した。粒径は、三つ組みで測定した。本明細書中で使用されるＫ８５ＥＥ（ＥＥ＝エチルエステル）脂肪酸組成物は、ゼラチンカプセル剤で販売され、主としてＬｏｖａｚａ（商標）またはＯｍａｃｏｒ（登録商標）の商品名で商標化されている。
【０１７３】
【表９】
2013508348.tif 000010
2013508348.tif 000011
2013508348.tif 000012
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2013508348.tif 000018
【０１７４】
調製された予備濃縮物の中で、製剤番号８５は、予備濃縮物中への６０％のＫ８５ＥＥの装填を容易にし、胃メディウム中で約２７５ｎｍと測定される粒径を有する安定なエマルションを与えた。飽和脂肪酸、ステアリン酸およびデカン酸を用いて予備濃縮物を調製する試みは失敗した。加熱することによって均一な予備濃縮物を得ることができたが、該予備濃縮物を室温まで冷却するとステアリン酸またはデカン酸の沈殿が観察された。
【実施例２】
【０１７５】
さらなる予備濃縮物
界面活性剤の最適量を決定するために、Ｋ８５ＥＥおよびＫ８５ＦＡを用いてさらなる予備濃縮物を調製した。表１０に記載の予備濃縮物を実施例１に示したように調製した。予備濃縮物を、混合後に、および室温で２４時間貯蔵した後に再び、視覚的に検査した。予備濃縮物の項目中で、「澄明」との指摘は透明均一混合物を意味し、「混濁」との指摘は、視覚検査で若干の混濁を観察できる不均一混合物を意味する。混濁の度合いは測定しなかった。
【０１７６】
【表１０】
2013508348.tif 000019
2013508348.tif 000020
2013508348.tif 000021
【実施例３】
【０１７７】
予備濃縮物の溶媒との相溶性
溶媒と、一定量のＫ８５ＥＥおよびＴｗｅｅｎ−８０を含む予備濃縮物との相溶性を評価した。表１１に記載の予備濃縮物を、実施例１に示したように、但し下記の溶媒を添加して調製した。予備濃縮物を、混合した後、および室温で２４時間貯蔵した後に再び、視覚的に検査した。予備濃縮物の項目中で、「澄明」との指摘は透明均一混合物を意味し、「混濁」との指摘は、視覚検査で若干の混濁を観察できる不均一混合物を意味する。混濁の度合いは測定しなかった。
【０１７８】
【表１１】
2013508348.tif 000022
2013508348.tif 000023
2013508348.tif 000024
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2013508348.tif 000026
【実施例４】
【０１７９】
予備濃縮物およびＳＮＥＤＤＳ／ＳＭＥＤＤＳ／ＳＥＤＤＳのキャラクタリゼーション
表１２に記載の予備濃縮物Ａ〜Ｌを実施例１に示したと同様に調製した。
【０１８０】
【表１２】
2013508348.tif 000027
【０１８１】
上表１２で、エルカ酸を用いた製剤を除き、すべての予備濃縮物が見たところ澄明かつ均一であった。かくして、予備濃縮物を任意の比率で混合することができ、これらの混合物は、やはり均一かつ澄明な予備濃縮物を形成するだろう。
【０１８２】
また、予備濃縮物Ａ〜Ｌを、各種溶媒との相溶性についてスクリーニングした。このスクリーニングの結果を下表１３に示す。５００ｍｇの予備濃縮物に、ほぼ５０ｍｇの各溶媒を添加した。予備濃縮物Ａについては、すべての溶媒を使用した。エタノールに関しては、すべての予備濃縮物で試験した。混合の後に、および室温で２４時間貯蔵した後に再び、予備濃縮物を視覚的に検査した。予備濃縮物の項目中で、「澄明」との指摘は透明均一混合物を意味し、「非澄明」との指摘は、視覚検査で若干の混濁を観察できる不均一混合物を意味する。混濁の度合いは測定しなかった。
【０１８３】
【表１３】
2013508348.tif 000028
【０１８４】
粘度を物理的特徴づけのパラメーターとして使用することができる。予備濃縮物Ａ〜Ｌについて三つ組みで粘度測定を行った。一般に、粘度は、界面活性剤の種類に対してよりも脂肪酸の種類に対してより大きな感度を示した。図１に、予備濃縮物Ａ〜Ｌの粘度をグラフで図示する。粘度測定値は、Ｔｗｅｅｎ２０とＴｗｅｅｎ８０との間で区別できないが、遊離酸が粘度に影響を及ぼすことができる。
【０１８５】
予備濃縮物Ａ〜Ｆ、Ｉ、およびＪを、胃および腸メディウムで希釈し、エマルション（すなわち、ＳＮＥＤＤＳ／ＳＭＥＤＤＳ／ＳＥＤＤＳ）を形成した。胃メディウムの組成を表１４に、腸メディウムの組成を表１５に示す。
【０１８６】
【表１４】
2013508348.tif 000029
【０１８７】
【表１５】
2013508348.tif 000030
【０１８８】
０．５〜６０００ｎｍの粒径および３ｎｍ〜１０μｍの粒子範囲のゼータ電位測定範囲を備えたＭａｌｖｅｒｎゼータサイザー（Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ社、ウスターシア、英国）を使用して粒径を測定した。粒径を三つ組みで測定した。
【０１８９】
胃メディウムでは、５０ｍｇの予備濃縮物に１ｍＬの胃メディウムを添加することによってエマルションを調製した。下表１６に、胃メディウム中の予備濃縮物Ａ〜Ｆ、ＩおよびＪの粒径測定値を示す。また、胃メディウム中での粒径測定値を図２にグラフで例示する。
【０１９０】
【表１６】
2013508348.tif 000031
【０１９１】
腸メディウムでは、腸メディウム（９００μＬ）に前に得られた胃メディウム（１００μＬ）を添加することによってエマルションを調製した。下表１７に、腸メディウム中の予備濃縮物Ａ〜Ｆ、ＩおよびＪにの粒径測定値を示す。また、腸メディウム中での粒径測定値を図２にグラフで例示する。
【０１９２】
【表１７】
2013508348.tif 000032
【０１９３】
図２に示すように、腸メディウムは、粒度分布、とりわけＴｗｅｅｎ８０を含む予備濃縮物により大きな影響を及ぼす。その観察は、図３〜１８に可視化した。図３〜１８は、それぞれの予備濃縮物の同一サンプルでの４回連続の測定に関するＭａｌｖｅｒｎゼータサイザーからの読取り値を示す。すべての予備濃縮物は、胃メディウム中で単峰型粒度分布に近く、一方、腸メディウムに変えるとＴｗｅｅｎ２０を含む予備濃縮物のみが、単峰型のままである。
【実施例５】
【０１９４】
脂質分解および可溶化
Ｋ８５ＥＥ、ならびに種々の遊離脂肪酸および界面活性剤を含む種々の予備濃縮物に関する脂質分解（すなわち、加水分解）および可溶化の速度を分析するための研究を行った。特に、界面活性剤の量が、脂質分解および可溶化の速度および程度にどのように影響するかを判定するために、４つの実験を計画した。脂質分解は、Ｋ８５ＥＥを含むＳＭＥＤＤＳ製剤で実施した。
【０１９５】
材料
・胆汁酸塩、ブタ胆汁抽出物（Ｓｉｇｍａ社）；ヒオデオキシコール酸およびその他の胆汁酸塩のグリシンおよびタウリン抱合体を含む、
・膵臓リパーゼ、ブタパンクレアーゼ（Ｓｉｇｍａ社）；アミラーゼ、トリプシン、リパーゼ、リボヌクレアーゼおよびプロテアーゼを含めた多くの酵素を含む、
・レシチン；リン脂質（ＬＩＰＯＩＤ  ＡＧ社からのＬＩＰＯＩＤ  Ｓ  ＰＣ）、
・トリズママレアート（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ社）、
・Ｔｗｅｅｎ２０、分子生物学グレード（ＡｐｐｌｉＣｈｅｍ社、ダルムシュタット）、Ｔｗｅｅｎ８０（Ｆｌｕｋａ社）、
・α−リノール酸（Ｓｉｇｍａ社、６０％品）、オレイン酸（Ａｌｄｒｉｃｈ社、９０％品）、
・Ｋ８５−ＥＥおよびＫ８５−ＦＡ
【０１９６】
予備濃縮物Ａ〜Ｅは、表１８に要約したように調製した。
【０１９７】
【表１８】
2013508348.tif 000033
【０１９８】
一般的脂質分解法
Ｚａｎｇｅｎｂｅｒｇらによって開発されたインビトロでの動的脂質分解モデルを微修正して使用した（Ｚａｎｇｅｎｂｅｒｇ，Ｎ．Ｈ．ら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１４，２３７〜２４４，２００１；Ｚａｎｇｅｎｂｅｒｇ，Ｎ．Ｈ．ら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１４，１１５〜１２２，２００１）。脂質分解は、サーモスタットで調温されたジャケット付６００ｍＬガラス容器中、ブタ胆汁抽出物の存在下に塩化カルシウムを連続的に添加しながら実施した。リパーゼ供給源はブタパンクリアチンであり、加水分解の後、ｐＨスタット（ｐＨ６．５）を使用し、水酸化ナトリウム溶液（１．０Ｎ）で滴定した。脂質分解メディウムの初期組成を表１９に示す。
【０１９９】
【表１９】
2013508348.tif 000034
【０２００】
最終体積は、すべての実験で３００ｍＬであり、実験中のカルシウム添加速度は０．０４５ミリモル／分（０．０９ｍｇ／分）であった。すべての実験において、添加されたＫ８５−ＥＥの量は５．５８ｍｇ／ｍＬに相当する。
【０２０１】
ＨＰＬＣによってＫ８５−ＥＥの脂質分解の過程を測定するために、粗サンプルを抜き取り、希塩酸を用いて酸性化した。ＥＰＡ−ＥＥ、ＤＨＡ−ＥＥ、ＥＰＡ−ＦＡおよびＤＨＡ−ＦＡの濃度を、ＨＰＬＣによって三つ組みで測定した。実験は、ＬＣ  Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  １２００シリーズを用い、３０℃のカラム温度、（Ａ）水（０．１％酢酸）および（Ｂ）ＭｅＣＮ（０．１％酢酸）の移動相で、０分から８分までで７０％Ｂから１００％Ｂへの、８分から１５分までで１００％Ｂの、１６分から１６分までで１００％Ｂから７０％Ｂまでの、１６分から２０分までで７０％Ｂのグラジエントで実施された。流速は０．５ｍＬ／分、ＵＶ  （２１０ｎｍ）、注入体積：５μＬ、分析実行時間：２０分とした。
【０２０２】
ＥＰＡエチルエステル（ＥＰＡ−ＥＥ）、ＤＨＡエチルエステル（ＤＨＡ−ＥＥ）、ＥＰＡ遊離酸（ＥＰＡ−ＦＡ）、およびＤＨＡ遊離酸（ＤＨＡ−ＦＡ）の濃度を、時間とともに監視し、脂質分解の速度を表２０に示すように計算し、Ｏｍａｃｏｒ（登録商標）と比較した。
【０２０３】
【表２０】
2013508348.tif 000035
【０２０４】
図１９、２２、２５、２８、３１および３４に、それぞれの供試サンプルの脂質分解の際のＥＰＡ−ＥＥおよびＤＨＡ−ＥＥの消失ならびにＥＰＡ−ＦＡおよびＤＨＡ−ＦＡの出現をグラフで例示する。グラフには、２分から２３３分までのサンプリング時点を含めた。さらに、線形回帰線を含めた。
【０２０５】
図２０、２３、２６、２９、３２および３５に、各供試サンプルに関する異なる時点でのＥＰＡ＋ＤＨＡの回収パーセントを示す。データは、ＥＰＡ−ＥＥ、ＤＨＡ−ＥＥ、ＥＰＡ−ＦＡおよびＤＨＡ−ＦＡの合計として得られ、理論量５５８０μｇ／ｍＬのパーセントとして示される。
【０２０６】
図２１、２４、２７、３０、３３および３６に、ＥＰＡ−ＥＥ、ＤＨＡ−ＥＥおよび全Ｋ８５ＥＥに関する異なる時点での脂質分解パーセントをグラフで示す。値は、２分間の脂質分解の後にＨＰＬＣで測定されるＥＰＡ−ＥＥおよびＤＨＡ−ＥＥの全量に対して計算される。
【実施例６】
【０２０７】
医薬組成物／予備濃縮物中の脂肪酸油混合物
医薬組成物または予備濃縮物中の脂肪酸油混合物（ここで、脂肪酸油混合物はＫ８５−ＥＥ組成物である）を表２１に示す。
【０２０８】
【表２１】
2013508348.tif 000036
【実施例７】
【０２０９】
錠剤製剤
錠剤は、表２２に示す錠剤をＫ８５ＥＥ油に浸漬することによって調製した。平均液体装填量は、約７２ｖ／ｖ％に相当する１６０ｍｇ油／錠剤であった。また、錠剤はスーパー崩壊剤なしで調製することができる。
【０２１０】
【表２２】
2013508348.tif 000037
【実施例８】
【０２１１】
新規Ｋ８５錠剤製剤
錠剤をＫ８５ＥＥまたはＡＧＰ油中、および遊離酸形態の油中に浸漬することによって、表２３に示す成分を含む錠剤製剤を調製した。
【０２１２】
【表２３】
2013508348.tif 000038
【実施例９】
【０２１３】
ＳＥＤＤＳおよびＳＭＥＤＤＳの調製
予備濃縮物は、脂肪酸油混合物を少なくとも１種の界面活性剤および遊離脂肪酸と一緒に混合することによって調製することができる。
【０２１４】
予備濃縮物は、混合の後に、および室温で２４時間貯蔵した後に再び、視覚的に検査し、澄明かつ透明な予備濃縮物を得ることができる。
【０２１５】
次いで、予備濃縮物に水性メディウムを添加して、水中油型エマルションを形成することができる。水中油型エマルションを形成するための分散速度は、きわめて速く、１分未満である。
【０２１６】
形成されたマイクロエマルションを、次いで、脂質分解とも呼ばれる加水分解に関して試験することができる。
【０２１７】
例えば、ＫＥ８５−ＥＥの加水分解過程をＨＰＬＣで測定するために、粗サンプルを抜き取り、希塩酸で酸性化することができる。次いで、ＨＰＬＣでＥＰＡ−エチルエステル、ＤＨＡエチルエステル、ＥＰＡ遊離脂肪酸およびＤＨＡ遊離脂肪酸の濃度を測定することができる。
【０２１８】
すべてのサンプルを非均一相から抜き取り、若干の回収変動性を特に早期の時点で予想することができる。
【０２１９】
【表２４】
2013508348.tif 000039
【０２２０】
実例のＨＰＬＣ分析法は、次のパラメーターを含むことができる：
・ＣｈｅｍＳｔａｔｉｏｎ  Ｂ．０４．０１ソフトウェアを実行する１２００シリーズＬＣおよび６１４０四重極ＭＳを含む、Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社によって製造されたＬＣ−ＭＳの使用；
・カラム：Ｅｃｌｉｐｓｅ  ＸＤＢ  Ｃ１８、２．１×１５０ｍｍ、５μｍ、Ａｇｉｌｅｎｔ；
・カラム温度：２５℃；
・移動相：水（０．１％酢酸）、Ｂ：ＭｅＣＮ（０．１％酢酸）；
・グラジエント：０から８分までで７０％Ｂから１００％Ｂ、８分から１５分まで１００％Ｂ、１６分から１６分までで１００％Ｂから７０％Ｂ、１６分から２０分までで７０％Ｂ；
・流速：０．５ｍＬ／分
・ＵＶ  ２１０ｎｍ；
・注入体積：２５μＬ；および
・分析実行時間：２０分
【０２２１】
次いで、水中油型エマルションを、油滴の粒径を測定するためにさらに分析できる。粒径は、０．６〜６０００ｎｍの粒径測定範囲および３ｎｍ〜１０μｍの粒子範囲のゼータ電位測定範囲を有するＭａｌｖｅｒｎゼータサイザー（Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ社、ウスターシア、英国）を用いて測定することができる。
【０２２２】
表２５には、本開示による医薬組成物および食品サプリメント組成物中に含めることのできる成分を示す。
【０２２３】
【表２５】
2013508348.tif 000040
【０２２４】
さらに、例えば、Ｋ８５ＥＥオメガ−３脂肪酸油、およびＫ８５ＥＥ中のＥＰＡ：ＤＨＡ−ＥＥ比率にほぼ等しいＥＰＡ：ＤＨＡ−ＦＡ比率を有するＫ８５ＦＡから選択される遊離脂肪酸を表２６に例示する。
【０２２５】
【表２６】
2013508348.tif 000041
【０２２６】
さらに、上に示した油混合物の全量を界面活性剤Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０と混合することができる。
【０２２７】
さらに、例えば、Ｋ８５ＥＥ混合脂肪酸組成物は、少なくとも９０％のオメガ−３エチルエステル脂肪酸を含み、ここで、該混合脂肪酸組成物は、該脂肪酸組成物の約８０重量％〜約８８重量％のエイコサペンタエン酸エチルエステルおよびドコサヘキサエン酸エチルエステルを含む。
【０２２８】
［油］：［界面活性剤］：［遊離脂肪酸］の比率の集合（ａ）：ｂ）：ｃ））を表２７に例示する。例えば、Ｋ８５ＥＥまたはＡＧＰ１０３の油は、約４：２：０．５〜４：４：２の範囲の［Ｋ８５ＥＥ］：［界面活性剤］：［遊離脂肪酸］の比率で界面活性剤および補助界面活性剤と一緒に使用される。したがって、界面活性剤の範囲は２〜４、遊離脂肪酸の範囲は０．５〜２でよい。
【０２２９】
本明細書には、表２７に示すＫ８５ＥＥ油混合物を、Ｋ８５ＴＧ油混合物、ならびにエチルエステルおよび／またはトリグリセリド形態の市販オメガ−３油濃縮物で代替できることも包含される。
【０２３０】
【表２７】
2013508348.tif 000042
【実施例１０】
【０２３１】
医薬予備濃縮物組成物
以下の成分を混合することによって、医薬予備濃縮物組成物を調製した。
・脂肪酸油混合物としてＫ８５−ＥＥを１０．８０ｇの量で；
・界面活性剤としてＴｗｅｅｎ−２０（分子生物学グレード、ＡｐｐｌｉＣｈｅｍ社、ダルムシュタット、Ａ４９７４，０２５０、Ｌｏｔ．５Ｎ００４１７４）を７．４４ｇの量で；
・少なくとも１種の脂肪酸としてＥＰＡ−ＦＡを１．５３ｇの量で；およびＤＨＡ−ＦＡを１．２４ｇの量で。
【０２３２】
混合により、透明均一溶液が得られた。製剤の密度は１．０２ｇ／ｍＬであると測定された。次いで、組成物をバイアル瓶（バイアル瓶の大きさ＝４ｍＬ）に充填し、それぞれ１．２５×１６７０ｍｇ＝２０８７ｍｇを含むバイアル瓶を調製し、窒素を吹き込み、パラフィルムで密封した。
【実施例１１】
【０２３３】
ミニブタにおけるインビボ研究
２種の異なる製剤を調製し、インビボ研究用に送付した。製剤１は、実施例１０により、指定量の次の成分：Ｋ８５ＥＥ、Ｔｗｅｅｎ２０、ＥＰＡ−ＦＡおよびＤＨＡ−ＦＡを混合することによって調製され、製剤２はＯＭＡＣＯＲゼラチンカプセル剤であった。
【０２３４】
研究は、Ｅｌｌｅｇａａｒｄ  Ｇｏｔｔｉｎｇｅｎ  Ｍｉｎｉｐｉｇｓ  ＡｐＳからの８尾の雄性Ｇｏｔｔｉｎｇｅｎ  ＳＰＦミニブタで実施した。動物は、寝床としておがくず（Ｊｅｌｕ  Ｗｅｒｋ社、Ｊｏｓｅｆ  Ｅｈｒｌｅｒ社、Ｌｕｄｗｉｇｓｍｕｈｌｅ、Ｄ−７３４９４  ローゼンベルク、ドイツからの「Ｊｅｌｕｘｙｌ」）を用いた床式畜舎（ｆｌｏｏｒ  ｐｅｎ）（１．２ｍ2）中に個々に収容した。
【０２３５】
治療は交差法で実施した。投与量は動物当たり２ｇとした。治療初日を１日目と呼ぶ。治療は、各投与の間に少なくとも１０日間のウォッシュアウト期間をおいて実施した。投与後に血液サンプル（ｎ＝８）を採取した。血漿サンプルを、検証されたＬＣ−ＭＳ／ＭＳ法によってＥＰＡおよびＤＨＡの全脂質含有量について２週間以内に分析した。図３７に示した結果は、ＥＰＡの全脂質濃度の血漿中濃度対時間プロフィールを示し、Ｋ８５  ＳＭＥＤＤＳ製剤に関する優れた生物学的利用能（例えば４０％を超える）を支持している。ＤＨＡの全脂質濃度の時間プロフィールについても類似の結果が示された（図３７には示されていない）。
【実施例１２】
【０２３６】
医薬製剤、ＳＭＥＤＤＳおよびＳＥＤＤＳ
表２８に、調製することのできる医薬製剤、ＳＭＥＤＤＳおよびＳＥＤＤＳを例示する。
【０２３７】
【表２８】
2013508348.tif 000043
【０２３８】
実施形態において、界面活性剤は、２０、４０、６０、８０および８５などのＴｗｅｅｎ（登録商標）界面活性剤から選択される。例えば、本開示による組成物は、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０および４０から選択される少なくとも１種の界面活性剤を含むことができる。
【実施例１３】
【０２３９】
エマルション／マイクロエマルション用予備濃縮物製剤
本開示による次のエマルション／マイクロエマルション用予備濃縮物製剤を調製した。
【０２４０】
医薬製剤１：ＳＥＤＤＳ用組成物
次の成分を混合することによって医薬組成物を調製した：
ａ）５．５ｇ量のＥＰＡ−ＦＡと４．５ｇ量のＤＨＡ−ＦＡとの脂肪酸油混合物（Ｋ８５ＥＥまたはＦＡ脂肪酸混合物中のＥＰＡ：ＤＨＡの比率をほぼ達成している）、
ｂ）ＥＥ形態の第２脂肪酸混合物、すなわち５．０ｇ量のオレイン酸エチル：Ｆｌｕｋａ社、７５１００、１３７０４４５０３０８Ｐ１４、および
ｃ）界面活性剤としての１０．０ｇ量のＴｗｅｅｎ（登録商標）２０、分子生物学グレード、ＡｐｐｌｉＣｈｅｍ社、ダルムシュタット、Ａ４９７４，０２５０、Ｌｏｔ．５Ｎ００４１７４。
【０２４１】
透明均一溶液が得られた。製剤の密度は１．０３ｇ／ｍＬであると測定された。次いで、組成物をバイアル瓶（バイアル瓶の大きさ＝４ｍＬ）に充填し、それぞれ（２４５０ｍｇ×１．２５）＝３０６３ｍｇを含むバイアル瓶を調製し、窒素を吹き込み、パラフィルムで密封した。
【０２４２】
医薬製剤２
前記で例示したと同様の製剤を、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０の代わりにＴｗｅｅｎ（登録商標）８０を用いて調製した。したがって、混合脂肪酸、すなわちＥＰＡ−ＦＡ（１１０ｍｇ）＋ＤＨＡ−ＦＡ（９０ｍｇ）、オレイン酸エチル（１００ｍｇ）、およびＴｗｅｅｎ８０（２００ｍｇ）を用いて調製した。透明均一溶液が得られた。
【実施例１４】
【０２４３】
純水中のエマルション
ＥＰＡエチルエステル（４６５ｍｇ）、ＤＨＡエチルエステル（３７５ｍｇ）およびα−トコフェロール（４ｍｇ）を含む１カプセルのＯｍａｃｏｒ（登録商標）中の油含有物を、表２９に示すような種々の界面活性剤と、シンチレーションバイアル瓶中で混合した。３７℃で水（１０ｍＬ）を添加し、ボルテックスミキサーを使用して混合物を１５秒間揺動した。１分後および５分後に混合物を観察した。エマルションの均一性に関する視覚による評点を次のように評点化した：エマルションでない＝評点０、エマルションであるが均一エマルションでない＝評点１、均一エマルション＝評点２。
【０２４４】
また、混合物を、混合後に、ローラーミキサー中で５分間回転させた。このローラー試験に関する視覚による評点も、同様に評点化した。
【０２４５】
【表２９】
2013508348.tif 000044
2013508348.tif 000045
2013508348.tif 000046
【実施例１５】
【０２４６】
人工胃液中のエマルション
ＥＰＡエチルエステル（４６５ｍｇ）、ＤＨＡエチルエステル（３７５ｍｇ）およびα−トコフェロール（４ｍｇ）を含む１カプセルのＯＭＡＣＯＲ（登録商標）中の油含有物を、表３０に示すような種々の界面活性剤と、シンチレーションバイアル瓶中で混合した。実験は、ペプシンを含まない人工胃液（欧州薬局方６．０、２７４頁）を水の代わりに使用したことを除いて、実施例１４に記載と同様に設定した。
【０２４７】
【表３０】
2013508348.tif 000047
【実施例１６】
【０２４８】
模擬腸液中のエマルション
ＥＰＡエチルエステル（４６５ｍｇ）、ＤＨＡエチルエステル（３７５ｍｇ）およびα−トコフェロール（４ｍｇ）を含む１カプセルのＯｍａｃｏｒ（登録商標）中の油含有物を、表３１に示すような種々の界面活性剤と、シンチレーションバイアル瓶中で混合した。実験は、膵臓粉末を含まない模擬腸液（ｐＨ６．８）（欧州薬局方６．０、２７４頁）を水の代わりに使用したことを除いて、実施例１４に記載と同様に設定した。
【０２４９】
【表３１】
2013508348.tif 000048
【実施例１７】
【０２５０】
エマルションの顕微鏡検査
実施例１５の参照番号５２（胃液）および実施例１６の参照番号５８（腸液）に由来するエマルションをローラー処理の２４時間後に顕微鏡下で検査した。双方のエマルションは、凝集する傾向のない、水中油型懸濁液であることが見出された。
【実施例１８】
【０２５１】
医薬製剤
表３２に、調製することのできる医薬製剤を例示する。
【０２５２】
【表３２】
2013508348.tif 000049
【０２５３】
実施形態において、界面活性剤または界面活性剤の組合せは、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）界面活性剤、すなわち、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）４０、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６０、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６５、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０およびＴｗｅｅｎ（登録商標）８５から選択される。
【０２５４】
別の実施形態において、界面活性剤は、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）界面活性剤と、Ｃｒｅｍｐｈｏｒ（登録商標）から選択される界面活性剤との組合せから選択され、例えば、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０とＣｒｅｍｐｈｏｒ  ＥＬとの組合せである。さらに、さらなる実施形態において、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０およびＳｏｌｕｔｏｌ  ＨＳ１５界面活性剤を、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０およびＴｗｅｅｎ（登録商標）４０と同様、一緒に使用することができる。
【０２５５】
医薬予備濃縮物中の脂肪酸油混合物（ここで、該脂肪酸油混合物はＫ８５ＥＥまたはＡＧＰ−１０３油組成物である）を表３３に示す。
【０２５６】
【表３３】
2013508348.tif 000050
【実施例１９】
【０２５７】
人工胃液および模擬腸液中のさらなるエマルション
予備濃縮物１〜２３を、ＥＰＡ／ＤＨＡエチルエステル（１０００ｍｇのＫ８５ＥＥ）、ならびに表３４に示すような種々の界面活性剤および界面活性剤混合物を用いて調製した。エマルションは、実施例１５および１６に記載のような人工胃液および模擬腸液中の双方で調製した。結果は、表３４に記載のように、人工胃液および模擬腸液中のエマルションの場合と同様であった。
【０２５８】
【表３４】
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2013508348.tif 000052
【０２５９】
人工胃液および模擬腸液の双方中で調製されたエマルション４〜１５は、静置すると数時間均一（乳状）であった。エマルション１〜３は、調製後に（すなわち、静置の数時間後に）多少分離した。エマルション１〜１５の顕微鏡検査は、平均粒径が１００μｍ未満であることを示した。エマルション４の２０秒間の均一化処理（ＵｌｔｒａＲｕｒｒａｘ（ＩＫＡ））は、小さな粒子（＜１０μｍ）の形成の実質的増加をもたらした。
【０２６０】
調製された予備濃縮物をベースにすると、０．５％の非イオン性界面活性剤（例えば、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標））により、人工胃液および模擬腸液の双方中でＥＰＡ／ＤＨＡエチルエステルを乳化することができる。さらに、１種を超える界面活性剤を含めると、エマルションが安定化するようである。さらに、乳化方法に応じて粒径を変えることができる。
【実施例２０】
【０２６１】
酢酸フタル酸セルロースで被覆されたゼラチンカプセル剤
（Ａ）ＥＰＡエチルエステルおよびＤＨＡエチルエステルを含み、酢酸フタル酸セルロースで被覆されたゼラチンカプセル剤
ＥＰＡエチルエステルおよびＤＨＡエチルエステルを含む前もって形成されたゼラチンカプセル剤（Ｏｍａｃｏｒ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ社、ノルウェー）を、酢酸フタル酸セルロース（６％）およびクエン酸トリエチル（３％）のアセトン溶液で被覆した。カプセルを、室温で２４時間乾燥した。１個のカプセル上のコーティング材料（酢酸フタル酸セルロース＋クエン酸トリエチル）は、カプセル重量を１５ｍｇ増加させた。
【０２６２】
（Ｂ）ＥＰＡエチルエステル、ＤＨＡエチルエステルおよびＢｒｉｊ（登録商標）９６Ｖを含み、酢酸フタル酸セルロースで被覆されたゼラチンカプセル剤
ＥＰＡエチルエステル（４６３ｍｇ）、ＤＨＡエチルエステル（３７５ｍｇ）、Ｂｒｉｊ（登録商標）９６Ｖ（６０ｍｇ）およびトコフェロール（４ｍｇ）を含む前もって形成されたゼラチンカプセル剤を、酢酸フタル酸セルロース（６％）およびクエン酸トリエチル（３％）のアセトン溶液で被覆した。カプセルを、室温で２４時間乾燥した。
【実施例２１】
【０２６３】
Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳ３０Ｄで被覆されたゼラチンカプセル剤
（Ａ）ＥＰＡエチルエステルおよびＤＨＡエチルエステルを含み、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳ３０Ｄで被覆されたゼラチンカプセル剤
ＥＰＡエチルエステルおよびＤＨＡエチルエステルを含む前もって形成されたゼラチンカプセル剤（Ｏｍａｃｏｒ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ社、ノルウェー）を、ドイツ、Ｄｅｇｕｓｓａ社からのＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳ３０Ｄの水溶液で被覆した。カプセルを、室温で２４時間乾燥した。
【０２６４】
（Ｂ）ＥＰＡエチルエステル、ＤＨＡエチルエステルおよびＢｒｉｊ（登録商標）９６Ｖを含み、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳ３０Ｄで被覆されたゼラチンカプセル剤
ＥＰＡエチルエステル（４６３ｍｇ）、ＤＨＡエチルエステル（３７５ｍｇ）、Ｂｒｉｊ（登録商標）９６Ｖ（６０ｍｇ）およびトコフェロール（４ｍｇ）を含む前もって形成されたゼラチンカプセル剤を、ドイツＤｅｇｕｓｓａ社からのＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳ３０Ｄの水溶液で被覆した。カプセルを室温で２４時間乾燥した。
【実施例２２】
【０２６５】
腸溶性被覆錠剤
被覆錠剤を調製し、動物モデル（ミニブタ）に投与して、ＥＰＡおよびＤＨＡの血清中レベルを時間とともに測定した。
【０２６６】
２種の錠剤を次のように前処理した：
錠剤３１：２０％ＰＥＧ、１０％Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（崩壊剤）
錠剤３２：２０％ＰＥＧ、０．５Ｍ  ＫＨ2ＰＯ4、１０％Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（崩壊剤）。
【０２６７】
前処理は流動床中で実施され、そこで、Ｎｅｕｓｉｌｉｎ顆粒上に溶液を噴霧し、続いて、顆粒を加熱および／または圧縮し、窒素中で一夜インキュベートした後、Ｋ８５ＥＥ油を装填した。
【０２６８】
錠剤を、水性ＰＶＡの副層コーティング材（Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩ）からなる内側層、および水性腸溶性コーティング材（アシルＥＺＥ  Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００−５５腸溶性コーティング材）からなる外側層で被覆した。
【０２６９】
血清中ＥＰＡレベルに関する結果を表３５に示し、図３８に図示する。血清中ＤＨＡレベルに関する結果を表３６に示し、図３９に図示する。
【０２７０】
【表３５】
2013508348.tif 000053
【０２７１】
【表３６】
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【０２７２】
本開示による錠剤を、Ｋ８５ＥＥ油＋ＦＦＡ＋少なくとも１種の界面活性剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０またはＴｗｅｅｎ（登録商標）８０）、Ｋ８５ＦＡ油＋少なくとも１種の界面活性剤、およびＫ８５ＥＥ＋少なくとも１種の界面活性剤から選択される予備濃縮物で事前装填することができる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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【図３２】
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【図３３】
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【図３４】
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【図３５】
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【図３６】
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【図３７】
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【図３８】
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【図３９】
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【国際調査報告】
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