(57)【要約】本発明は、X1〜X5、Y、Z1〜Z3およびRが明細書および特許請求の範囲に記載される意味を有する、式(I)の化合物に関する。前記化合物は、免疫性、炎症性、自己免疫性、アレルギー性の障害および免疫媒介性疾患の処置または予防用のJAK阻害剤として有用である。本発明はまた、前記化合物を含む薬学的組成物、そのような化合物の調製、および医用薬剤としての使用に関する。2013508332.tif 000455
2013508332.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグもしくは代謝産物:
2013508332.tif 000447
式中、
RはHまたはFであり;
A環は5員芳香族複素環であり、Z1、Z2およびZ3は、C(R1)、N、N(R1)、OおよびSからなる群より独立して選択され、但しZ1、Z2、Z3のうち少なくとも1つはNであり;
各R1は独立してH、ハロゲン; CN; C(O)OR2; OR2; C(O)R2; C(O)N(R2R2a); S(O)2N(R2R2a); S(O)N(R2R2a); S(O)2R2; S(O)R2; N(R2)S(O)2N(R2aR2b); N(R2)S(O)N(R2aR2b); SR2; N(R2R2a); NO2; OC(O)R2; N(R2)C(O)R2a; N(R2)S(O)2R2a; N(R2)S(O)R2a; N(R2)C(O)N(R2aR2b); N(R2)C(O)OR2a; OC(O)N(R2R2a); T1; C1〜6アルキル; C2〜6アルケニル; またはC2〜6アルキニルであり、C1〜6アルキル; C2〜6アルケニル; およびC2〜6アルキニルは、同一であるかまたは異なる1個または複数のR3で置換されていてもよく;
R2、R2a、R2bはH; T1; C1〜6アルキル; C2〜6アルケニル; およびC2〜6アルキニルからなる群より独立して選択され、C1〜6アルキル; C2〜6アルケニル; およびC2〜6アルキニルは、同一であるかまたは異なる1個または複数のR3で置換されていてもよく;
R3はハロゲン; CN; C(O)OR4; OR4; C(O)R4; C(O)N(R4R4a); S(O)2N(R4R4a); S(O)N(R4R4a); S(O)2R4; S(O)R4; N(R4)S(O)2N(R4aR4b); N(R4)S(O)N(R4aR4b); SR4; N(R4R4a); NO2; OC(O)R4; N(R4)C(O)R4a; N(R4)S(O)2R4a; N(R4)S(O)R4a; N(R4)C(O)N(R4aR4b); N(R4)C(O)OR4a; OC(O)N(R4R4a); またはT1であり;
R4、R4a、R4bはH; T1; C1〜6アルキル; C2〜6アルケニル; およびC2〜6アルキニルからなる群より独立して選択され、C1〜6アルキル; C2〜6アルケニル; およびC2〜6アルキニルは、同一であるかまたは異なる1個または複数のハロゲンで置換されていてもよく;
T1はC3〜7シクロアルキル; または飽和4〜7員ヘテロシクリルであり、T1は、同一であるかまたは異なる1個または複数のR10で置換されていてもよく;
Yは(C(R5R5a))nであり;
nは0、1、2、3または4であり;
R5、R5aはH; および非置換C1〜6アルキルからなる群より独立して選択され; または一緒になってオキソ(=O)を形成し;
R5、R5aは一緒になって非置換C3〜7シクロアルキルを形成してもよく;
X1はC(R6)またはNであり; X2はC(R6a)またはNであり; X3はC(R6b)またはNであり; X4はC(R6c)またはNであり; X5はC(R6d)またはNであり、但しX1、X2、X3、X4、X5のうち多くとも2つはNであり;
R6、R6a、R6b、R6c、R6dはH; ハロゲン; CN; C(O)OR7; OR7; C(O)R7; C(O)N(R7R7a); S(O)2N(R7R7a); S(O)N(R7R7a); S(O)2R7; S(O)R7; N(R7)S(O)2N(R7aR7b); N(R7)S(O)N(R7aR7b); SR7; N(R7R7a); NO2; OC(O)R7; N(R7)C(O)R7a; N(R7)S(O)2R7a; N(R7)S(O)R7a; N(R7)C(O)N(R7aR7b); N(R7)C(O)OR7a; OC(O)N(R7R7a); T2; C1〜6アルキル; C2〜6アルケニル; およびC2〜6アルキニルからなる群より独立して選択され、C1〜6アルキル; C2-6アルケニル; およびC2〜6アルキニルは、同一であるかまたは異なる1個または複数のR11で置換されていてもよく;
R6/R6a、R6a/R6bという対のうち1つは一緒になってT3環を形成してもよく;
R7、R7a、R7bはH; T2; C1〜6アルキル; C2〜6アルケニル; およびC2〜6アルキニルからなる群より独立して選択され、C1〜6アルキル; C2〜6アルケニル; およびC2〜6アルキニルは、同一であるかまたは異なる1個または複数のR8で置換されていてもよく;
R8はハロゲン; CN; C(O)OR9; OR9; C(O)R9; C(O)N(R9R9a); S(O)2N(R9R9a); S(O)N(R9R9a); S(O)2R9; S(O)R9; N(R9)S(O)2N(R9aR9b); N(R9)S(O)N(R9aR9b); SR9; N(R9R9a); NO2; OC(O)R9; N(R9)C(O)R9a; N(R9)S(O)2R9a; N(R9)S(O)R9a; N(R9)C(O)N(R9aR9b); N(R9)C(O)OR9a; OC(O)N(R9R9a); またはT2であり;
R9、R9a、R9bはH; T2; C1〜6アルキル; C2〜6アルケニル; およびC2〜6アルキニルからなる群より独立して選択され、C1〜6アルキル; C2〜6アルケニル; およびC2〜6アルキニルは、同一であるかまたは異なる1個または複数のR12で置換されていてもよく;
R10はハロゲン; CN; C(O)OR13; OR13; 環が少なくとも部分飽和しているオキソ(=O); C(O)R13; C(O)N(R13R13a); S(O)2N(R13R13a); S(O)N(R13R13a); S(O)2R13; S(O)R13; N(R13)S(O)2N(R13aR13b); N(R13)S(O)N(R13aR13b); SR13; N(R13R13a); NO2; OC(O)R13; N(R13)C(O)R13a; N(R13)S(O)2R13a; N(R13)S(O)R13a; N(R13)C(O)N(R13aR13b); N(R13)C(O)OR13a; OC(O)N(R13R13a); C1〜6アルキル; C2〜6アルケニル; またはC2〜6アルキニルであり、C1〜6アルキル; C2〜6アルケニル; およびC2〜6アルキニルは、同一であるかまたは異なる1個または複数のR14で置換されていてもよく;
R13、R13a、R13bはH; C1〜6アルキル; C2〜6アルケニル; およびC2〜6アルキニルからなる群より独立して選択され、C1〜6アルキル; C2〜6アルケニル; およびC2〜6アルキニルは、同一であるかまたは異なる1個または複数のR14で置換されていてもよく;
R11、R12はハロゲン; CN; C(O)OR15; OR15; C(O)R15; C(O)N(R15R15a); S(O)2N(R15R15a); S(O)N(R15R15a); S(O)2R15; S(O)R15; N(R15)S(O)2N(R15aR15b); N(R15)S(O)N(R15aR15b); SR15; N(R15R15a); NO2; OC(O)R15; N(R15)C(O)R15a; N(R15)S(O)2R15a; N(R15)S(O)R15a; N(R15)C(O)N(R15aR15b); N(R15)C(O)OR15a; OC(O)N(R15R15a); またはT2からなる群より独立して選択され;
R15、R15a、R15bはH; T2; C1〜6アルキル; C2〜6アルケニル; およびC2〜6アルキニルからなる群より独立して選択され、C1〜6アルキル; C2〜6アルケニル; およびC2〜6アルキニルは、同一であるかまたは異なる1個または複数のハロゲンで置換されていてもよく;
R14はハロゲン; CN; C(O)OR16; OR16; C(O)R16; C(O)N(R16R16a); S(O)2N(R16R16a); S(O)N(R16R16a); S(O)2R16; S(O)R16; N(R16)S(O)2N(R16aR16b); N(R16)S(O)N(R16aR16b); SR16; N(R16R16a); NO2; OC(O)R16; N(R16)C(O)R16a; N(R16)S(O)2R16a; N(R16)S(O)R16a; N(R16)C(O)N(R16aR16b); N(R16)C(O)OR16a; またはOC(O)N(R16R16a)であり;
R16、R16a、R16bはH; C1〜6アルキル; C2〜6アルケニル; およびC2〜6アルキニルからなる群より独立して選択され、C1〜6アルキル; C2〜6アルケニル; およびC2〜6アルキニルは、同一であるかまたは異なる1個または複数のハロゲンで置換されていてもよく;
T2はフェニル; ナフチル; インデニル; インダニル; C3〜7シクロアルキル; 4〜7員ヘテロシクリル; または7〜11員ヘテロビシクリルであり、T2は、同一であるかまたは異なる1個または複数のR17で置換されていてもよく;
T3はフェニル; C3〜7シクロアルキル; または4〜7員ヘテロシクリルであり、T3は、同一であるかまたは異なる1個または複数のR18で置換されていてもよく;
R17、R18はハロゲン; CN; C(O)OR19; OR19; 環が少なくとも部分飽和しているオキソ(=O); C(O)R19; C(O)N(R19R19a); S(O)2N(R19R19a); S(O)N(R19R19a); S(O)2R19; S(O)R19; N(R19)S(O)2N(R19aR19b); N(R19)S(O)N(R19aR19b); SR19; N(R19R19a); NO2; OC(O)R19; N(R19)C(O)R19a; N(R19)S(O)2R19a; N(R19)S(O)R19a; N(R19)C(O)N(R19aR19b); N(R19)C(O)OR19a; OC(O)N(R19R19a); C1〜6アルキル; C2〜6アルケニル; およびC2〜6アルキニルからなる群より独立して選択され、C1〜6アルキル; C2〜6アルケニル; およびC2〜6アルキニルは、同一であるかまたは異なる1個または複数のR20で置換されていてもよく;
R19、R19a、R19bはH; C1〜6アルキル; C2〜6アルケニル; およびC2〜6アルキニルからなる群より独立して選択され、C1〜6アルキル; C2〜6アルケニル; およびC2〜6アルキニルは、同一であるかまたは異なる1個または複数のR20で置換されていてもよく;
R20はハロゲン; CN; C(O)OR21; OR21; C(O)R21; C(O)N(R21R21a); S(O)2N(R21R21a); S(O)N(R21R21a); S(O)2R21; S(O)R21; N(R21)S(O)2N(R21aR21b); N(R21)S(O)N(R21aR21b); SR21; N(R21R21a); NO2; OC(O)R21; N(R21)C(O)R21a; N(R21)S(O)2R21a; N(R21)S(O)R21a; N(R21)C(O)N(R21aR21b); N(R21)C(O)OR21a; またはOC(O)N(R21R21a)であり;
R21、R21a、R21bはH; C1〜6アルキル; C2〜6アルケニル; およびC2〜6アルキニルからなる群より独立して選択され、C1〜6アルキル; C2〜6アルケニル; およびC2〜6アルキニルは、同一であるかまたは異なる1個または複数のハロゲンで置換されていてもよい。
【請求項２】
RがHである、請求項1記載の化合物。
【請求項３】
A環がピラゾール、オキサゾールまたはイソオキサゾールである、請求項1または2記載の化合物。
【請求項４】
同一であるかまたは異なる0個、1個または2個のR1がH以外である、請求項1または2記載の化合物。
【請求項５】
R1がOR2、または同一であるかもしくは異なる1個もしくは2個のR3で置換されていてもよいC1〜4アルキルである、請求項1〜4のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６】
R3がハロゲン; CN; OR4; C(O)N(R4R4a); またはC(O)T1であり、T1が、C(O)に結合した少なくとも1個の環窒素原子を含有する非置換4〜7員複素環である、請求項1〜5のいずれか一項記載の化合物。
【請求項７】
nが0、1または2である、請求項1〜6のいずれか一項記載の化合物。
【請求項８】
R5、R5aがHである、請求項1〜7のいずれか一項記載の化合物。
【請求項９】
X1、X2、X3、X4、X5のうちいずれもNではないかまたは1つがNである、請求項1〜8のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１０】
R6、R6a、R6b、R6c、R6dがHである、請求項1〜9のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１１】
R6、R6a、R6b、R6c、R6dのうち少なくとも1つがH以外である、請求項1〜9のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１２】
R6、R6a、R6b、R6c、R6dがH; ハロゲン; CN; C(O)OR7; C(O)N(R7R7a); S(O)2NR7R7a); およびN(R7)S(O)2R7aからなる群より独立して選択され、但しR6、R6a、R6b、R6c、R6dのうち1つまたは2つがH以外である、請求項11記載の化合物。
【請求項１３】
R7、R7a、R7bがH; および非置換C1〜4アルキルからなる群より独立して選択される、請求項11または12記載の化合物。
【請求項１４】
式(I)中、Y、X1、X2、X3、X4、X5が式(Ia)：
2013508332.tif 000448
を与えるように選択され、但しR6がH以外である、請求項11〜13のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１５】
式(I)中、Y、X1、X2、X3、X4、X5が式(Ib)：
2013508332.tif 000449
を与えるように選択され、但しR6、およびR6a、R6b、R6c、R6dのうち1つがH以外である、請求項11〜13のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１６】
式(I)中、Y、X1、X2、X3、X4、X5が式(Ic)：
2013508332.tif 000450
を与えるように選択され、但しR6bがH以外である、請求項11〜13のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１７】
以下からなる群より選択される、請求項1記載の化合物:
2-((6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ベンゾニトリル;
1-(2-フルオロベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
2-((6-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ベンゾニトリル;
2-((6-(1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ベンゾニトリル;
2-((6-(イソオキサゾール-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ベンゾニトリル;
2-((6-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ベンゾニトリル;
2-((6-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ベンゾニトリル;
2-((6-(イソオキサゾール-3-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ベンゾニトリル;
2-((6-(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ベンゾニトリル;
2-((6-(1-(2-メトキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ベンゾニトリル;
2-((6-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ベンゾニトリル;
2-((6-(1-イソプロピル-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ベンゾニトリル;
2-(4-(1-(2-シアノベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イルアミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)-N-メチルアセトアミド;
2-((6-(1-(2-モルホリノ-2-オキソエチル)-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ベンゾニトリル;
2-((6-(1-(2-シアノエチル)-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ベンゾニトリル;
2-((6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ベンズアミド;
N-メチル-N-(4-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)フェニル)メタンスルホンアミド;
N-(4-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)フェニル)メタンスルホンアミド;
2-((6-(1-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ベンゾニトリル;
2-((6-(1-(3-シアノプロピル)-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ベンゾニトリル;
2-((6-(3-メチル-1-プロピル-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ベンゾニトリル;
2-((6-(1-(2,2-ジフルオロエチル)-3-メチル-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ベンゾニトリル;
2-((6-(1-(2-メトキシエチル)-3-メチル-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ベンゾニトリル;
2-((6-(1-(2,2-ジフルオロエチル)-3-メトキシ-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ベンゾニトリル;
2-((6-(1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ベンゾニトリル;
1-(1-(2-フルオロフェニル)エチル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-(2-クロロベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-(2-フルオロベンジル)-N-(1-(2-メトキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-(2,6-ジフルオロベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-(2,5-ジフルオロベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-(2,3-ジフルオロベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
2-(4-(1-(2,5-ジフルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イルアミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)エタノール;
2-(4-(1-(2,3-ジフルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イルアミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)エタノール;
2-(4-(1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イルアミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)エタノール;
4-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ベンゼンスルホンアミド;
2-((6-(1-(2,2-ジフルオロエチル)-3-メトキシ-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ベンズアミド;
2-((6-(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ベンゾニトリル;
2-((6-(3-メトキシ-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ベンゾニトリル;
2-((6-(1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ベンゾニトリル;
N-メチル-4-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ベンゼンスルホンアミド;
2-((6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)安息香酸;
2-((6-(1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ベンズアミド;
2-((6-(1-(2,2-ジフルオロエチル)-3-メチル-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ベンズアミド;
2-((6-(1-(2-ヒドロキシエチル)-3-メトキシ-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ベンゾニトリル;
1-((2-フルオロピリジン-3-イル)メチル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-((3-フルオロピリジン-4-イル)メチル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-(2,4-ジフルオロベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-フェネチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
2-(4-(1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イルアミノ)-3-メトキシ-1H-ピラゾール-1-イル)エタノール;
2-(4-(1-(2,3-ジフルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イルアミノ)-3-メトキシ-1H-ピラゾール-1-イル)エタノール;
2-(4-(1-(2,5-ジフルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イルアミノ)-3-メトキシ-1H-ピラゾール-1-イル)エタノール;
4-フルオロ-2-((6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ベンゾニトリル;
4-フルオロ-2-((6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ベンズアミド;
N-(6-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ピリジン-3-イル)メタンスルホンアミド;
N-(2-メチル-6-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ピリジン-3-イル)メタンスルホンアミド;
1-(4-フルオロフェニル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-(4-クロロフェニル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-(4-フルオロ-3-メトキシフェニル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
(R)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-((6-(3-メチルモルホリノ)ピリジン-2-イル)メチル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-(2-クロロ-5-フルオロベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-(5-クロロ-2-フルオロベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(2-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-(3-フルオロベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
3-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ベンゾニトリル;
1-(3-メトキシベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-(3-クロロベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
4-(6-((1-(2,2-ジフルオロエチル)-3-メトキシ-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ベンゼンスルホンアミド;
1-(3-クロロ-2-フルオロベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
2-(4-((1-(2,6-ジフルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)エタノール;
N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-フェニル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
N-(2-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)メタンスルホンアミド;
1-ベンジル-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-(2-フルオロフェネチル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-(3,4-ジフルオロベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-(3,5-ジフルオロベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
3-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ベンズアミド;
1-(3-フルオロフェネチル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-(4-フルオロフェネチル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(3-メチルベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(2-メチルベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(2-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(3-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-(2-メトキシベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-(2-フルオロベンジル)-N-(1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-(4-((1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-2-オール;
1-(2-フルオロ-6-メトキシベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-(5-フルオロ-2-メトキシベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
(2-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)メタノール;
1-(2-フルオロ-3-メトキシベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-(2-フルオロ-5-メトキシベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-(4-((1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)エタノン;
1-(2-フルオロベンジル)-N-(1-(メチルスルホニル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
N-(3-クロロ-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(2,3,6-トリフルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-(4-フルオロベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-(3-イソプロピルベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-(2-イソプロピルベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-(2-(2-メトキシエトキシ)ベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
4-((1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-カルボキサミド;
1-(3-フルオロ-5-メトキシベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-ベンジル-N-(3-メトキシ-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
2-(4-((1-ベンジル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-3-メトキシ-1H-ピラゾール-1-イル)エタノール;
2-フルオロ-3-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ベンゾニトリル;
2-フルオロ-6-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ベンゾニトリル;
1-ベンジル-N-(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-ベンジル-N-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-(2-シクロプロピルベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-(4-((1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)-2-メチルプロパン-2-オール;
2-(4-((1-ベンジル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-3-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)エタノール;
1-(2-(ベンジルオキシ)ベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-(3-フルオロ-2-メチルベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-(5-フルオロ-2-メチルベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-(2-フルオロ-6-メチルベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-ベンジル-N-(1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-ベンジル-N-(1-(2,2-ジフルオロエチル)-3-メトキシ-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-ベンジル-N-(1-(2,2-ジフルオロエチル)-3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
4-(6-((1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ベンゼンスルホンアミド;
3-(6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ベンゼンスルホンアミド;
N-(1-(2-(ジエチルアミノ)エチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-(2-フルオロベンジル)-N-(1-(2-モルホリノエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
N-(1-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
N-(2-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)プロパン-2-スルホンアミド;
4-(6-((1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ベンゼンスルホンアミド;
N-(1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-(2,5-ジフルオロベンジル)-N-(1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
2-((6-((1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)-4-フルオロベンゾニトリル;
N-(2-((6-((1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)メタンスルホンアミド塩酸塩;
1-(3-(2-メトキシエトキシ)ベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
2-(4-((1-ベンジル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)-N-メチルアセトアミド;
2,2,2-トリフルオロ-N-(2-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)エタンスルホンアミド;
4-(6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ベンズアミド;
N-メチル-4-(6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ベンズアミド;
(4-(6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)フェニル)(モルホリノ)メタノン;
2-フルオロ-4-(6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ベンゼンスルホンアミド;
N-(2-ヒドロキシエチル)-4-(6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ベンゼンスルホンアミド;
N-(3-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)メタンスルホンアミド;
N-(3-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)プロパン-2-スルホンアミド;
N-(3-フルオロ-2-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)メタンスルホンアミド;
1-(2-フルオロベンジル)-N-(1-(2-(ピペリジン-1-イル)エチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-(2-フルオロベンジル)-N-(1-(3-(ピペリジン-1-イル)プロピル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-(2-フルオロベンジル)-N-(1-(3-モルホリノプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
(3-(6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)フェニル)(モルホリノ)メタノン;
N-(2-ヒドロキシエチル)-3-(6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ベンズアミド;
N-(2-ヒドロキシエチル)-4-(6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ベンズアミド;
(4-(6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)フェニル)(4-メチルピペラジン-1-イル)メタノン;
1-(2,5-ジフルオロベンジル)-N-(1-(2,2-ジフルオロエチル)-3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
2-((6-((1-(2,2-ジフルオロエチル)-3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)-4-フルオロベンゾニトリル;
1-(2,5-ジフルオロベンジル)-N-(1-(2,2-ジフルオロエチル)-3-メトキシ-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
2-((6-((1-(2,2-ジフルオロエチル)-3-メトキシ-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)-4-フルオロベンゾニトリル;
N-(1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(3-フルオロ-2-メチルベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-(2,3-ジフルオロベンジル)-N-(1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-(3-クロロ-2-フルオロベンジル)-N-(1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
N-(1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(2,3,6-トリフルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(2,3,5-トリフルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-(2,6-ジフルオロ-3-メトキシベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-(2,6-ジフルオロベンジル)-N-(1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-(2-シクロプロピルベンジル)-N-(1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(3-モルホリノベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(2,3,5,6-テトラフルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-(2-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)ベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-(2-フルオロベンジル)-N-(1-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
2-(3-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェノキシ)エタノール;
N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(3-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)ベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
2-(2-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェノキシ)エタノール;
1-(3-(3-メトキシプロポキシ)ベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-((6-フルオロピリジン-2-イル)メチル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
(S)-1-(3-(2-メトキシプロポキシ)ベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-(3-(シクロプロピルメトキシ)ベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-(2-(シクロプロピルメトキシ)ベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-((6-モルホリノピリジン-2-イル)メチル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-(3-((2S,6R)-2,6-ジメチルモルホリノ)ベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
N-(1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(3-(2-メトキシエトキシ)ベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
N-(1-(3-(アゼチジン-1-イル)プロピル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-(2,3-ジクロロベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
2-メチル-3-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェノール;
N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(2-モルホリノベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(3-((テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)ベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-(2-フルオロベンジル)-N-(1-(2-(ピペラジン-1-イル)エチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-((6-(ジメチルアミノ)ピリジン-2-イル)メチル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
N-(1-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(3-(2-メトキシエトキシ)ベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-(3-(2-メトキシエトキシ)-2-メチルベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
N-(1-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(3-モルホリノベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
(R)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-((6-((テトラヒドロフラン-3-イル)アミノ)ピリジン-2-イル)メチル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-((6-(ピロリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)メチル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
4-メチル-3-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェノール;
2-(4-((1-(3-モルホリノベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)エタノール;
(3-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)(モルホリノ)メタノン;
1-(2-フルオロベンジル)-N-(1-((1-メチルピペリジン-3-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
(R)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-((6-((テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)ピリジン-2-イル)メチル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-(2-フルオロベンジル)-N-(1-(3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロピル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(3-(モルホリノメチル)ベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
2-(4-((1-(2,3,5,6-テトラフルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)エタノール;
N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(3-(ピペリジン-1-イル)ベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(3-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
N-(2-メトキシエチル)-3-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ベンズアミド;
N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(2-メチル-3-モルホリノベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
N-メチル-2-(4-((1-(3-モルホリノベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)アセトアミド;
エチル1-(3-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)ピペリジン-3-カルボキシレート;
3-(4-((1-(3-モルホリノベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパンアミド;
1-(2-フルオロ-5-モルホリノベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-(3-(2-アミノピリジン-4-イル)ベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
N,N-ジメチル-3-(4-((1-(3-モルホリノベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパンアミド;
(R)-1-(6-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-オール;
2-(3-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェノキシ)アセトアミド;
N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(2,3,6-トリフルオロ-5-モルホリノベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
3-(4-((1-(3-モルホリノベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-1-オール;
1-(3-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)ベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
3-(4-((1-(3-モルホリノベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)-1-(ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン;
1-(2-フルオロ-3-モルホリノベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(3-(ピペラジン-1-イル)ベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
N-(1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(3-モルホリノベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
N-メチル-3-(4-((1-(3-モルホリノベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパンアミド;
1-(3-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
6-(6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン;
N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(ナフタレン-1-イルメチル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-(2-(2-(ベンジルオキシ)エトキシ)ベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-(3-(2-(ベンジルオキシ)エトキシ)ベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
4-(3-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)チオモルホリン1,1-ジオキシド;
N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(2-フェノキシベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-(2-(3-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェノキシ)エチル)ピロリジン-2-オン;
1-(3-(2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-5-イル)ベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
4-(3-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)モルホリン-3-オン;
1-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-4-イルメチル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-((2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-5-イル)メチル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(3-(ピリジン-4-イル)ベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
4-(3-((6-((1-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)モルホリン-3-オン;
4-(3-((6-((1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)モルホリン-3-オン;
1-(3-(4-((1-(3-モルホリノベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)プロピル)ピロリジン-2-オン;
N-(1-((3-((ジメチルアミノ)メチル)オキセタン-3-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(3-モルホリノベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
4-(3-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)モルホリン-3-オール;
3-((1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸;
1-(2-フルオロベンジル)-N-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
2-(3-((1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)エタノール;
4-((1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-N-メチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド;
2-(4-((1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1H-イミダゾール-1-イル)エタノール;
1-(2-フルオロベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピロール-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
4-((1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-N,1-ジメチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド;
4-((1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1-メチル-N-(2-モルホリノエチル)-1H-ピロール-2-カルボキサミド;
(4-((1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)(モルホリノ)メタノン;
N-(シアノメチル)-4-((1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド;
4-((1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-N,N,1-トリメチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド;
2-(3-((1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1H-ピロール-1-イル)エタノール;
(1-メチル-4-((1-(3-モルホリノベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1H-ピロール-2-イル)(モルホリノ)メタノン;
N-(1-(3-(ジメチルアミノ)-2-メチルプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(3-モルホリノベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-(ジメチルアミノ)-3-(4-((1-(3-モルホリノベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-2-オール;
N-(1-(3-アミノプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(3-モルホリノベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
N-シクロプロピル-3-(4-((1-(3-モルホリノベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパンアミド;
1-(3-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)ピペラジン-2-オン;
2-(4-((1-(2,3,6-トリフルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)エタノール;
1-(2,3-ジフルオロ-5-モルホリノベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-(2,6-ジフルオロ-3-モルホリノベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
2-(4-((1-(2-フルオロ-3-モルホリノベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)エタノール;
4-(2-フルオロ-3-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)モルホリン-3-オン;
N-(1-((3-((メチルアミノ)メチル)オキセタン-3-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(3-モルホリノベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
2-(4-((1-(2-シクロプロピルベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)エタノール;
2-(4-((1-(2-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)エタノール;
N-(1-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(2,3,6-トリフルオロ-5-モルホリノベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
N-(1-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(2-フルオロ-3-モルホリノベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
2-(4-((1-(2-フルオロ-5-モルホリノベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)エタノール;
2-(4-((1-(2,3,6-トリフルオロ-5-モルホリノベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)エタノール;
4-(2-フルオロ-3-((6-((1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)モルホリン-3-オン;
2-(4-((1-(3-(ピペラジン-1-イル)ベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)エタノール;
1-(3-モルホリノベンジル)-N-(1-(ピペリジン-3-イルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-(3-フルオロ-5-モルホリノベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
4-(3-((6-((1-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)-2-フルオロフェニル)モルホリン-3-オン;
2-(4-((1-(3-フルオロ-5-モルホリノベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)エタノール;
4-(3-フルオロ-5-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)モルホリン-3-オン;
4-(3,4-ジフルオロ-5-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)モルホリン-3-オン;
1-(2-フルオロ-3-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)ピペラジン-2-オン;
1-(2-フルオロ-3-((6-((1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)ピペラジン-2-オン;
2-(4-((1-(2,3-ジフルオロ-5-モルホリノベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)エタノール;
1-(3-((6-((1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)ピペラジン-2-オン;
4-(3-フルオロ-5-((6-((1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)モルホリン-3-オン;
4-(3,4-ジフルオロ-5-((6-((1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)モルホリン-3-オン;
1-(3-モルホリノベンジル)-N-(1-(ピロリジン-3-イルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
4-(2,4,5-トリフルオロ-3-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)モルホリン-3-オン;
4-(2,4,5-トリフルオロ-3-((6-((1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)モルホリン-3-オン;
2-(4-((1-(2,3,6-トリフルオロ-5-(ピペラジン-1-イル)ベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)エタノール;
1-(3-フルオロ-5-((6-((1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)ピペラジン-2-オン;
1-(3-フルオロ-5-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)ピペラジン-2-オン;
1-(3-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(2,3,6-トリフルオロ-5-(ピペラジン-1-イル)ベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-(2-フルオロ-3-(ピペラジン-1-イル)ベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
2-(4-((1-(3-フルオロ-5-(3-オキソモルホリノ)ベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)-N-メチルアセトアミド;
2-(4-((1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)-N-メチルアセトアミド;
2-(4-((1-((6-フルオロピリジン-2-イル)メチル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)-N-メチルアセトアミド;
4-(2,4-ジフルオロ-3-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)モルホリン-3-オン;
4-(2,4-ジフルオロ-3-((6-((1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)モルホリン-3-オン;
4-(3-((6-((1-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)-2,4,5-トリフルオロフェニル)モルホリン-3-オン;
1-(3,4-ジフルオロ-5-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)ピペラジン-2-オン;
1-(3,4-ジフルオロ-5-((6-((1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)ピペラジン-2-オン;
4-(2,5-ジフルオロ-3-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)モルホリン-3-オン;
4-(2,5-ジフルオロ-3-((6-((1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)モルホリン-3-オン;
4-(3-((6-((1-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)-2,4-ジフルオロフェニル)モルホリン-3-オン;
1-(2,4-ジフルオロ-3-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)ピペラジン-2-オン;
1-(2,6-ジフルオロ-3-(ピペラジン-1-イル)ベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-(2,4-ジフルオロ-3-((6-((1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)ピペラジン-2-オン;
1-(3-(4-メトキシピペリジン-1-イル)ベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
2-(4-((1-(2,6-ジフルオロ-3-(ピペラジン-1-イル)ベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)エタノール;
2-(4-((1-(2,3-ジフルオロ-5-(ピペラジン-1-イル)ベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)エタノール;
1-(2-フルオロベンジル)-N-(1-(ピロリジン-3-イルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
(3-フルオロ-5-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)(モルホリノ)メタノン;
(3-フルオロ-5-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)(ピペラジン-1-イル)メタノン;
N-(1H-ピラゾール-4-イル)-1-(2,3,6-トリフルオロ-5-モルホリノベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
2-(4-((1-(2,6-ジフルオロ-3-モルホリノベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)エタノール;
2-(4-((1-(2-フルオロ-3-(ピペラジン-1-イル)ベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)エタノール;
4-(3-((6-((1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)-5-フルオロフェニル)モルホリン-3-オン;
(2-フルオロ-3-((6-((1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)(モルホリノ)メタノン;
2-(4-((1-((6-フルオロピリジン-2-イル)メチル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)エタノール;
1-(2,3-ジフルオロ-5-(ピペラジン-1-イル)ベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン; および
(2-フルオロ-3-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)(モルホリノ)メタノン。
【請求項１８】
請求項1〜17のいずれか一項記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を、薬学的に許容される担体と共に含み、任意で1つまたは複数の他の薬学的組成物と併用される、薬学的組成物。
【請求項１９】
医用薬剤として使用される、請求項1〜17のいずれか一項記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２０】
JAKに関連する疾患または障害を処置または予防する方法において使用される、請求項1〜17のいずれか一項記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２１】
免疫性、炎症性、自己免疫性もしくはアレルギー性の障害もしくは疾患、または移植拒絶反応もしくは移植片対宿主病を、処置または予防する方法において使用される、請求項1〜17のいずれか一項記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２２】
増殖性疾患を処置または予防する方法において使用される、請求項1〜17のいずれか一項記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２３】
JAKに関連する疾患および障害からなる群より選択される1つまたは複数の状態の処置、制御、遅延または予防を、それを必要とする哺乳動物患者において行うための方法であって、治療有効量の請求項1〜17のいずれか一項記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を該患者に投与する段階を含む方法。
【請求項２４】
請求項1〜17のいずれか一項記載の化合物の調製のための方法であって、以下の工程を含む方法:
(a) B'が好適な脱離基であり、かつRが請求項1〜17のいずれかに示す意味を有する式(II)の化合物：
2013508332.tif 000451
と、下記式の化合物：
2013508332.tif 000452
とを反応させて、式(III)の化合物：
2013508332.tif 000453
を得る工程; ならびに
(b) 式(III)の化合物と、X1〜X5およびYが請求項1〜17のいずれかに示す意味を有し、かつC'が好適な反応性基である式(IV)の化合物：
2013508332.tif 000454
とを反応させて、式(I)の化合物を得る工程。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、シグナル伝達、増殖およびサイトカイン分泌などの細胞活性を調節するためのタンパク質キナーゼ活性を調節するために有用な、薬学的に許容されるその塩、プロドラッグおよび代謝産物を含むキナーゼ阻害剤の新規クラスに関する。より具体的には、本発明は、キナーゼ活性、特にJAK3活性、および上述の細胞活性に関するシグナル伝達経路を阻害、制御および/または調節する化合物を提供する。さらに、本発明は、例えば免疫性、炎症性、自己免疫性もしくはアレルギー性の障害または疾患、あるいは移植拒絶反応もしくは移植片対宿主病の処置または予防用の、前記化合物を含む薬学的組成物、および前記化合物を調製するための方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
キナーゼは、タンパク質、脂質、糖、ヌクレオシドおよび他の細胞代謝産物のリン酸化を触媒し、真核細胞の生理機能のすべての局面において重要な役割を果たす。特に、タンパク質キナーゼおよび脂質キナーゼは、成長因子、サイトカインまたはケモカインなどの細胞外メディエーターまたは細胞外刺激に応答して細胞の活性化、成長、分化および生存を制御するシグナル伝達事象に関与する。一般に、タンパク質キナーゼは2つの群、すなわちチロシン残基を優先的にリン酸化するキナーゼ、ならびにセリン残基および/またはスレオニン残基を優先的にリン酸化するキナーゼに分類される。チロシンキナーゼとしては、上皮成長因子受容体(EGFR)などの膜貫通型成長因子受容体、およびヤヌスキナーゼ(JAK)などのサイトゾルにおける非受容体型キナーゼが挙げられる。
【０００３】
不適切に高いタンパク質キナーゼ活性は、がん、代謝疾患、自己免疫障害または炎症性障害を含む多くの疾患に関与している。この効果は、酵素の変異、過剰発現または不適切な活性化による制御機序の破綻によって直接的または間接的に引き起こされうる。すべてのこれらの場合において、キナーゼの選択的阻害は有益な効果を示すと予想される。
【０００４】
近年の創薬の焦点となったキナーゼの1つの群は、非受容体型チロシンキナーゼのヤヌスキナーゼ(JAK)ファミリーである。哺乳動物において、このファミリーは4つのメンバー、すなわちJAK1、JAK2、JAK3およびチロシンキナーゼ2(TYK2)を有する。各タンパク質はキナーゼドメインおよび触媒的に不活性な偽キナーゼドメインを有する。JAKタンパク質は、それらのアミノ末端FERM(バンド4.1、エズリン、ラディキシン、モエシン)ドメインを通じてサイトカイン受容体に結合する。サイトカインのそれらの受容体への結合後、JAKは活性化されて受容体をリン酸化し、それによってシグナル伝達分子用の、特にシグナル伝達性転写因子(Stat)ファミリーメンバー用のドッキング部位を作り出す(Yamaoka et al., 2004. The Janus kinases (Jaks). Genome Biology 5(12): 253（非特許文献1）)。
【０００５】
哺乳動物において、JAK1、JAK2およびTYK2は遍在性に発現される。対照的に、JAK3の発現は主に造血細胞においてであり、細胞の発達および活性化によって高度に制御される(Musso et al., 1995. 181(4):1425-31（非特許文献2）)。
【０００６】
JAK欠損細胞系および遺伝子標的マウスの研究は、サイトカインシグナル伝達におけるJAKの必須で重複しない機能を明らかにした。JAK1ノックアウトマウスは、吸乳が妨げられる神経学的効果におそらく関係する、出生時の致死表現型を示す(Rodig et al., 1998. Cell 93(3):373-83（非特許文献3）)。JAK2遺伝子の欠失は、赤血球生成欠損の結果として胎生期12.5日目の胚性致死を生じさせる(Neubauer et al., 1998. Cell 93(3):397-409（非特許文献4）)。興味深いことに、JAK3欠損は、常染色体劣性重症複合免疫不全症(SCID)を有するヒトにおいて最初に同定された(Macchi et al., 1995. Nature 377(6544):65-68（非特許文献5）)。JAK3ノックアウトマウスもSCIDを示すが非免疫性不全は示さず、これは、免疫抑制剤としてのJAK3阻害剤がインビボで制限的な効果を示すと見込まれ、したがって免疫抑制に有望な薬物を提示するということを示唆している(Papageorgiou and Wikman 2004, Trends in Pharmacological Sciences 25(11):558-62（非特許文献6）)。
【０００７】
JAK3の活性化型変異が急性巨核芽球性白血病(AMKL)患者において観察された(Walters et al., 2006. Cancer Cell 10(1):65-75（非特許文献7）)。JAK3のこれらの変異型は、マウスモデルにおいてBa/F3細胞を形質転換して因子非依存性に増殖させ、巨核芽球性白血病の特徴を誘導することができる。
【０００８】
JAK3阻害に関連する疾患および障害は、例えばWO 01/42246（特許文献1）およびWO 2008/060301（特許文献2）にさらに記載されている。
【０００９】
医学分野で有用でありうるいくつかのJAK3阻害剤が文献において報告された(O'Shea et al., 2004. Nat. Rev. Drug Discov. 3(7):555-64（非特許文献8）)。強力なJAK3阻害剤(CP-690,550)は、臓器移植の動物モデル(Changelian et al., 2003, Science 302(5646):875-888（非特許文献9）)および臨床試験(Pesu et al., 2008. Immunol. Rev. 223, 132-142（非特許文献10）で考察)において有効性を示すと報告された。CP-690,550阻害剤は、JAK3キナーゼに対して選択的ではなく、JAK2キナーゼをほぼ等しい効力で阻害する(Jiang et al., 2008, J. Med. Chem. 51(24):8012-8018（非特許文献11）)。JAK2の阻害が貧血を引き起こしうることから、JAK2よりも大きな効力でJAK3を阻害する選択的JAK3阻害剤が有利な治療特性を示しうると予想される(Ghoreschi et al., 2009. Nature Immunol. 4, 356-360（非特許文献12）)。
【００１０】
JAK3およびJAK2キナーゼ阻害活性を示すピリミジン誘導体はWO-A 2008/009458（特許文献3）に記載されている。JAK経路の調節またはJAKキナーゼ、特にJAK3の阻害が起こる状態の処置におけるピリミジン化合物は、WO-A 2008/118822（特許文献4）およびWO-A 2008/118823（特許文献5）に記載されている。
【００１１】
JAK3阻害剤としてのフルオロ置換ピリミジン化合物は、出願番号PCT/EP2010/054685（特許文献6）の国際特許出願に記載されている。
【００１２】
JAK阻害剤は当技術分野で公知であるが、少なくとも部分的により有効な薬学的に関連性のある特性、例えば活性、特にJAK2キナーゼとの選択性、およびADME特性を有するさらなるJAK阻害剤を提供することが必要である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１３】
【特許文献１】WO 01/42246
【特許文献２】WO 2008/060301
【特許文献３】WO-A 2008/009458
【特許文献４】WO-A 2008/118822
【特許文献５】WO-A 2008/118823
【特許文献６】PCT/EP2010/054685
【非特許文献】
【００１４】
【非特許文献１】Yamaoka et al., 2004. The Janus kinases (Jaks). Genome Biology 5(12): 253
【非特許文献２】Musso et al., 1995. 181(4):1425-31
【非特許文献３】Rodig et al., 1998. Cell 93(3):373-83
【非特許文献４】Neubauer et al., 1998. Cell 93(3):397-409
【非特許文献５】Macchi et al., 1995. Nature 377(6544):65-68
【非特許文献６】Papageorgiou and Wikman 2004, Trends in Pharmacological Sciences 25(11):558-62
【非特許文献７】Walters et al., 2006. Cancer Cell 10(1):65-75
【非特許文献８】O'Shea et al., 2004. Nat. Rev. Drug Discov. 3(7):555-64
【非特許文献９】Changelian et al., 2003, Science 302(5646):875-888
【非特許文献１０】Pesu et al., 2008. Immunol. Rev. 223, 132-142
【非特許文献１１】Jiang et al., 2008, J. Med. Chem. 51(24):8012-8018
【非特許文献１２】Ghoreschi et al., 2009. Nature Immunol. 4, 356-360
【発明の概要】
【００１５】
したがって、本発明の目的は、好ましくはJAK2との選択性を示し、JAKに関連する障害の処置または予防において有効でありうる、JAK阻害剤としての化合物の新規クラスを提供することにある。
【００１６】
したがって、本発明は、式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグもしくは代謝産物を提供する:
2013508332.tif 000003
式中、
RはHまたはFであり;
A環は5員芳香族複素環であり、Z1、Z2およびZ3は、C(R1)、N、N(R1)、OおよびSからなる群より独立して選択され、但しZ1、Z2、Z3のうち少なくとも1つはNであり; 
各R1は独立してH、ハロゲン; CN; C(O)OR2; OR2; C(O)R2; C(O)N(R2R2a); S(O)2N(R2R2a); S(O)N(R2R2a); S(O)2R2; S(O)R2; N(R2)S(O)2N(R2aR2b); N(R2)S(O)N(R2aR2b); SR2; N(R2R2a); NO2; OC(O)R2; N(R2)C(O)R2a; N(R2)S(O)2R2a; N(R2)S(O)R2a; N(R2)C(O)N(R2aR2b); N(R2)C(O)OR2a; OC(O)N(R2R2a); T1; C1〜6アルキル; C2〜6アルケニル; またはC2〜6アルキニルであり、C1〜6アルキル; C2〜6アルケニル; およびC2〜6アルキニルは、同一であるかまたは異なる1個または複数のR3で置換されていてもよく;
R2、R2a、R2bはH; T1; C1〜6アルキル; C2〜6アルケニル; およびC2〜6アルキニルからなる群より独立して選択され、C1〜6アルキル; C2〜6アルケニル; およびC2〜6アルキニルは、同一であるかまたは異なる1個または複数のR3で置換されていてもよく;
R3はハロゲン; CN; C(O)OR4; OR4; C(O)R4; C(O)N(R4R4a); S(O)2N(R4R4a); S(O)N(R4R4a); S(O)2R4; S(O)R4; N(R4)S(O)2N(R4aR4b); N(R4)S(O)N(R4aR4b); SR4; N(R4R4a); NO2; OC(O)R4; N(R4)C(O)R4a; N(R4)S(O)2R4a; N(R4)S(O)R4a; N(R4)C(O)N(R4aR4b); N(R4)C(O)OR4a; OC(O)N(R4R4a); またはT1であり; 
R4、R4a、R4bはH; T1; C1〜6アルキル; C2〜6アルケニル; およびC2〜6アルキニルからなる群より独立して選択され、C1〜6アルキル; C2〜6アルケニル; およびC2〜6アルキニルは、同一であるかまたは異なる1個または複数のハロゲンで置換されていてもよく;
T1はC3〜7シクロアルキル; または飽和4〜7員ヘテロシクリルであり、T1は、同一であるかまたは異なる1個または複数のR10で置換されていてもよく;
Yは(C(R5R5a))nであり;
nは0、1、2、3または4であり;
R5、R5aはH; および非置換C1〜6アルキルからなる群より独立して選択され; または一緒になってオキソ(=O)を形成し;
R5、R5aは一緒になって非置換C3〜7シクロアルキルを形成してもよく;
X1はC(R6)またはNであり; X2はC(R6a)またはNであり; X3はC(R6b)またはNであり; X4はC(R6c)またはNであり; X5はC(R6d)またはNであり、但しX1、X2、X3、X4、X5のうち多くとも2つはNであり;
R6、R6a、R6b、R6c、R6dはH; ハロゲン; CN; C(O)OR7; OR7; C(O)R7; C(O)N(R7R7a); S(O)2N(R7R7a); S(O)N(R7R7a); S(O)2R7; S(O)R7; N(R7)S(O)2N(R7aR7b); N(R7)S(O)N(R7aR7b); SR7; N(R7R7a); NO2; OC(O)R7; N(R7)C(O)R7a; N(R7)S(O)2R7a; N(R7)S(O)R7a; N(R7)C(O)N(R7aR7b); N(R7)C(O)OR7a; OC(O)N(R7R7a); T2; C1〜6アルキル; C2〜6アルケニル; およびC2〜6アルキニルからなる群より独立して選択され、C1〜6アルキル; C2-6アルケニル; およびC2〜6アルキニルは、同一であるかまたは異なる1個または複数のR11で置換されていてもよく;
R6/R6a、R6a/R6bという対のうち1つは一緒になってT3環を形成してもよく;
R7、R7a、R7bはH; T2; C1〜6アルキル; C2〜6アルケニル; およびC2〜6アルキニルからなる群より独立して選択され、C1〜6アルキル; C2〜6アルケニル; およびC2〜6アルキニルは、同一であるかまたは異なる1個または複数のR8で置換されていてもよく;
R8はハロゲン; CN; C(O)OR9; OR9; C(O)R9; C(O)N(R9R9a); S(O)2N(R9R9a); S(O)N(R9R9a); S(O)2R9; S(O)R9; N(R9)S(O)2N(R9aR9b); N(R9)S(O)N(R9aR9b); SR9; N(R9R9a); NO2; OC(O)R9; N(R9)C(O)R9a; N(R9)S(O)2R9a; N(R9)S(O)R9a; N(R9)C(O)N(R9aR9b); N(R9)C(O)OR9a; OC(O)N(R9R9a); またはT2であり; 
R9、R9a、R9bはH; T2; C1〜6アルキル; C2〜6アルケニル; およびC2〜6アルキニルからなる群より独立して選択され、C1〜6アルキル; C2〜6アルケニル; およびC2〜6アルキニルは、同一であるかまたは異なる1個または複数のR12で置換されていてもよく;
R10はハロゲン; CN; C(O)OR13; OR13; 環が少なくとも部分飽和しているオキソ(=O); C(O)R13; C(O)N(R13R13a); S(O)2N(R13R13a); S(O)N(R13R13a); S(O)2R13; S(O)R13; N(R13)S(O)2N(R13aR13b); N(R13)S(O)N(R13aR13b); SR13; N(R13R13a); NO2; OC(O)R13; N(R13)C(O)R13a; N(R13)S(O)2R13a; N(R13)S(O)R13a; N(R13)C(O)N(R13aR13b); N(R13)C(O)OR13a; OC(O)N(R13R13a); C1〜6アルキル; C2〜6アルケニル; またはC2〜6アルキニルであり、C1〜6アルキル; C2〜6アルケニル; およびC2〜6アルキニルは、同一であるかまたは異なる1個または複数のR14で置換されていてもよく;
R13、R13a、R13bはH; C1〜6アルキル; C2〜6アルケニル; およびC2〜6アルキニルからなる群より独立して選択され、C1〜6アルキル; C2〜6アルケニル; およびC2〜6アルキニルは、同一であるかまたは異なる1個または複数のR14で置換されていてもよく;
R11、R12はハロゲン; CN; C(O)OR15; OR15; C(O)R15; C(O)N(R15R15a); S(O)2N(R15R15a); S(O)N(R15R15a); S(O)2R15; S(O)R15; N(R15)S(O)2N(R15aR15b); N(R15)S(O)N(R15aR15b); SR15; N(R15R15a); NO2; OC(O)R15; N(R15)C(O)R15a; N(R15)S(O)2R15a; N(R15)S(O)R15a; N(R15)C(O)N(R15aR15b); N(R15)C(O)OR15a; OC(O)N(R15R15a); またはT2からなる群より独立して選択され;
R15、R15a、R15bはH; T2; C1〜6アルキル; C2〜6アルケニル; およびC2〜6アルキニルからなる群より独立して選択され、C1〜6アルキル; C2〜6アルケニル; およびC2〜6アルキニルは、同一であるかまたは異なる1個または複数のハロゲンで置換されていてもよく;
R14はハロゲン; CN; C(O)OR16; OR16; C(O)R16; C(O)N(R16R16a); S(O)2N(R16R16a); S(O)N(R16R16a); S(O)2R16; S(O)R16; N(R16)S(O)2N(R16aR16b); N(R16)S(O)N(R16aR16b); SR16; N(R16R16a); NO2; OC(O)R16; N(R16)C(O)R16a; N(R16)S(O)2R16a; N(R16)S(O)R16a; N(R16)C(O)N(R16aR16b); N(R16)C(O)OR16a; またはOC(O)N(R16R16a)であり; 
R16、R16a、R16bはH; C1〜6アルキル; C2〜6アルケニル; およびC2〜6アルキニルからなる群より独立して選択され、C1〜6アルキル; C2〜6アルケニル; およびC2〜6アルキニルは、同一であるかまたは異なる1個または複数のハロゲンで置換されていてもよく;
T2はフェニル; ナフチル; インデニル; インダニル; C3〜7シクロアルキル; 4〜7員ヘテロシクリル; または7〜11員ヘテロビシクリルであり、T2は、同一であるかまたは異なる1個または複数のR17で置換されていてもよく;
T3はフェニル; C3〜7シクロアルキル; または4〜7員ヘテロシクリルであり、T3は、同一であるかまたは異なる1個または複数のR18で置換されていてもよく;
R17、R18はハロゲン; CN; C(O)OR19; OR19; 環が少なくとも部分飽和しているオキソ(=O); C(O)R19; C(O)N(R19R19a); S(O)2N(R19R19a); S(O)N(R19R19a); S(O)2R19; S(O)R19; N(R19)S(O)2N(R19aR19b); N(R19)S(O)N(R19aR19b); SR19; N(R19R19a); NO2; OC(O)R19; N(R19)C(O)R19a; N(R19)S(O)2R19a; N(R19)S(O)R19a; N(R19)C(O)N(R19aR19b); N(R19)C(O)OR19a; OC(O)N(R19R19a); C1〜6アルキル; C2〜6アルケニル; およびC2〜6アルキニルからなる群より独立して選択され、C1〜6アルキル; C2〜6アルケニル; およびC2〜6アルキニルは、同一であるかまたは異なる1個または複数のR20で置換されていてもよく;
R19、R19a、R19bはH; C1〜6アルキル; C2〜6アルケニル; およびC2〜6アルキニルからなる群より独立して選択され、C1〜6アルキル; C2〜6アルケニル; およびC2〜6アルキニルは、同一であるかまたは異なる1個または複数のR20で置換されていてもよく;
R20はハロゲン; CN; C(O)OR21; OR21; C(O)R21; C(O)N(R21R21a); S(O)2N(R21R21a); S(O)N(R21R21a); S(O)2R21; S(O)R21; N(R21)S(O)2N(R21aR21b); N(R21)S(O)N(R21aR21b); SR21; N(R21R21a); NO2; OC(O)R21; N(R21)C(O)R21a; N(R21)S(O)2R21a; N(R21)S(O)R21a; N(R21)C(O)N(R21aR21b); N(R21)C(O)OR21a; またはOC(O)N(R21R21a)であり; 
R21、R21a、R21bはH; C1〜6アルキル; C2〜6アルケニル; およびC2〜6アルキニルからなる群より独立して選択され、C1〜6アルキル; C2〜6アルケニル; およびC2〜6アルキニルは、同一であるかまたは異なる1個または複数のハロゲンで置換されていてもよい。
【００１７】
変数または置換基を異なる変種の群より選択することができて、そのような変数または置換基が2回以上出現する場合、各変種は同一でも異なっていてもよい。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
本発明の意味内で、用語は以下のように使用される。
【００１９】
「アルキル」とは、直鎖状または分岐状の炭化水素鎖を意味する。アルキル炭素の各水素を、さらに指定される置換基で置き換えることができる。
【００２０】
「アルケニル」とは、少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を含有する直鎖状または分岐状の炭化水素鎖を意味する。アルケニル炭素の各水素を、さらに指定される置換基で置き換えることができる。
【００２１】
「アルキニル」とは、少なくとも1つの炭素-炭素三重結合を含有する直鎖状または分岐状の炭化水素鎖を意味する。アルキニル炭素の各水素を、さらに指定される置換基で置き換えることができる。
【００２２】
「C1〜4アルキル」とは、1〜4個の炭素原子を有するアルキル鎖を意味し、例えば分子の末端に存在する場合はメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチルを意味し、または例えば分子の2つの部分がこのアルキル基によって結合している場合は-CH2-、-CH2-CH2-、-CH(CH3)-、-CH2-CH2-CH2-、-CH(C2H5)-、-C(CH3)2-を意味する。C1〜4アルキル炭素の各水素を、さらに指定される置換基で置き換えることができる。
【００２３】
「C1〜6アルキル」とは、1〜6個の炭素原子を有するアルキル鎖を意味し、例えば分子の末端に存在する場合はC1〜4アルキル、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシルを意味し、または例えば分子の2つの部分がこのアルキル基によって結合している場合は-CH2-、-CH2-CH2-、-CH(CH3)-、-CH2-CH2-CH2-、-CH(C2H5)-、-C(CH3)2-を意味する。C1〜6アルキル炭素の各水素を、さらに指定される置換基で置き換えることができる。
【００２４】
「C2〜6アルケニル」とは、2〜6個の炭素原子を有するアルケニル鎖を意味し、例えば分子の末端に存在する場合は-CH=CH2、-CH=CH-CH3、-CH2-CH=CH2、-CH=CH-CH2-CH3、-CH=CH-CH=CH2を意味し、または例えば分子の2つの部分がこのアルケニル基によって結合している場合は-CH=CH-を意味する。C2〜6アルケニル炭素の各水素を、さらに指定される置換基で置き換えることができる。
【００２５】
「C2〜6アルキニル」とは、2〜6個の炭素原子を有するアルキニル鎖を意味し、例えば分子の末端に存在する場合は-C≡CH、-CH2-C≡CH、CH2-CH2-C≡CH、CH2-C≡C-CH3を意味し、または例えば分子の2つの部分がこのアルキニル基によって結合している場合は-C≡C-を意味する。C2〜6アルキニル炭素の各水素を、さらに指定される置換基で置き換えることができる。
【００２６】
「C3〜7シクロアルキル」または「C3〜7シクロアルキル環」とは、3〜7個の炭素原子を有する環状アルキル鎖、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチルを意味する。好ましくは、シクロアルキルとはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルを意味する。シクロアルキル炭素の各水素を、さらに指定される置換基で置き換えることができる。「C3〜5シクロアルキル」または「C3〜5シクロアルキル環」という用語は相応に定義される。
【００２７】
「ハロゲン」とはフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。ハロゲンは、フルオロまたはクロロであることが一般に好ましい。
【００２８】
「4〜7員ヘテロシクリル」または「4〜7員複素環」とは、最大数までの二重結合を含有しうる4個、5個、6個または7個の環原子を有する環(完全飽和、部分飽和または不飽和の芳香環または非芳香環)であって、少なくとも1個の環原子〜最大4個の環原子が硫黄(-S(O)-、-S(O)2-を含む)、酸素および窒素(=N(O)-を含む)からなる群より選択されるヘテロ原子で置き換えられ、環が炭素原子または窒素原子を経由して分子の残りに結合している環を意味する。4〜7員複素環の例としてはアゼチジン、オキセタン、チエタン、フラン、チオフェン、ピロール、ピロリン、イミダゾール、イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、オキサゾール、オキサゾリン、イソオキサゾール、イソオキサゾリン、チアゾール、チアゾリン、イソチアゾール、イソチアゾリン、チアジアゾール、チアジアゾリン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、オキサゾリジン、イソオキサゾリジン、チアゾリジン、イソチアゾリジン、チアジアゾリジン、スルホラン、ピラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、イミダゾリジン、ピリジン、ピリダジン、ピラジン、ピリミジン、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、テトラゾール、トリアゾール、トリアゾリジン、テトラゾリジン、ジアゼパン、アゼピンまたはホモピペラジンがある。「5〜6員ヘテロシクリル」または「5〜6員複素環」という用語は相応に定義される。
【００２９】
「飽和4〜7員ヘテロシクリル」または「飽和4〜7員複素環」とは、完全飽和「4〜7員ヘテロシクリル」または「4〜7員複素環」を意味する。
【００３０】
「5員芳香族ヘテロシクリル」または「5員芳香族複素環」とは、シクロペンタジエニルから誘導される複素環であって、少なくとも1個の炭素原子が硫黄(-S(O)-、-S(O)2-を含む)、酸素および窒素(=N(O)-を含む)からなる群より選択されるヘテロ原子で置き換えられる複素環を意味する。そのような複素環の例としてはフラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、テトラゾールがある。
【００３１】
「7〜11員ヘテロビシクリル」または「7〜11員複素二環」とは、少なくとも1個の環原子が両方の環によって共有される、最大数までの二重結合を含有しうる7〜11個の環原子を有する2つの環の複素環系(完全飽和、部分飽和または不飽和の芳香環または非芳香環)であって、少なくとも1個の環原子〜最大6個の環原子が硫黄(-S(O)-、-S(O)2-を含む)、酸素および窒素(=N(O)-を含む)からなる群より選択されるヘテロ原子で置き換えられ、環が炭素原子または窒素原子を経由して分子の残りに結合している複素環系を意味する。7〜11員複素二環の例としてはインドール、インドリン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾイミダゾリン、キノリン、キナゾリン、ジヒドロキナゾリン、キノリン、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、デカヒドロキノリン、イソキノリン、デカヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ジヒドロイソキノリン、ベンゾアゼピン、プリンまたはプテリジンがある。9〜11員複素二環という用語は、1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカンのような2つの環のスピロ構造、または8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタンのような架橋複素環も含む。
【００３２】
式(I)の好ましい化合物は、その中に含有される1つまたは複数の残基が以下に示す意味を有する化合物であり、好ましい置換基定義のすべての組み合わせが本発明の対象である。式(I)のすべての好ましい化合物に関して、本発明はまた、すべての比率のすべてのその互変異性形および立体異性形ならびに互変異性混合物および立体異性混合物、ならびに薬学的に許容されるそれらの塩を含む。
【００３３】
本発明の好ましい態様では、後述の置換基は独立して以下の意味を有する。したがって、1つまたは複数のこれらの置換基は、以下に示す好ましいまたはより好ましい意味を有しうる。
【００３４】
好ましくは、RはHである。
【００３５】
好ましくは、A環はピラゾール環、ピロール環またはイミダゾール環である。また好ましくは、A環はピラゾール環、オキサゾール環またはイソオキサゾール環である。より好ましくは、A環は4-ピラゾールである。
【００３６】
好ましくは、同一であるかまたは異なる0個、1個または2個のR1はH以外である。
【００３７】
好ましくは、R1はOR2、あるいは同一であるかまたは異なる1個または2個のR3で置換されていてもよいC1〜4アルキルである。
【００３８】
さらに好ましくは、R1はC1〜4アルキルである。
【００３９】
好ましくは、R3はハロゲン; CN; OR4; C(O)N(R4R4a); またはC(O)T1であり、T1は、C(O)に結合した少なくとも1個の環窒素原子を含有する非置換4〜7員複素環(より好ましくはモルホリン)である。好ましくは、R3はハロゲン; OR4; C(O)N(R4R4a); N(R4R4a); またはT1である。
【００４０】
好ましくは、T1は非置換であり、あるいは同一であるかまたは異なる1個または複数の非置換C1〜6アルキルで置換されている。
【００４１】
好ましくは、nは0、1または2である。より好ましくは0または1である。
【００４２】
好ましくは、R5、R5aはHである。
【００４３】
好ましくは、X1、X2、X3、X4、X5のうちいずれもNではないかまたは1つがNである。
【００４４】
好ましい一態様では、R6、R6a、R6b、R6c、R6dはHである。
【００４５】
代替の好ましい態様では、R6、R6a、R6b、R6c、R6dのうち少なくとも1つはH以外である。より好ましくは、R6、R6a、R6b、R6c、R6dのうち1つ、2つまたは3つはH以外である。さらに好ましくは、R6、R6a、R6b、R6c、R6dはH; ハロゲン; CN; C(O)OR7; C(O)N(R7R7a); S(O)2NR7R7a); およびN(R7)S(O)2R7aからなる群より独立して選択され、但しR6、R6a、R6b、R6c、R6dのうち1つまたは2つはH以外である。さらに好ましくは、R6、R6a、R6b、R6c、R6dはH; ハロゲン; CN; C(O)N(R7R7a); およびT1からなる群より独立して選択され、但しR6、R6a、R6b、R6c、R6dのうち1つまたは2つはH以外である。
【００４６】
好ましい一態様では、R6/R6a、R6a/R6bという対のうち1つは一緒になってT3環を形成する。別の好ましい態様では、R6/R6a、R6a/R6bという対のいずれも一緒になってT3環を形成しない。
【００４７】
好ましくは、R7、R7a、R7bはH; および非置換C1〜4アルキルからなる群より独立して選択される。
【００４８】
好ましくは、R6、R6a、R6b、R6c、R6dのうち少なくとも1つがH以外である場合、式(I)中、Y、X1、X2、X3、X4、X5は式(Ia)：
2013508332.tif 000004
を与えるように選択され、但しR6はH以外である。
【００４９】
好ましくは、R6、R6a、R6b、R6c、R6dのうち少なくとも1つがH以外である場合、式(I)中、Y、X1、X2、X3、X4、X5は式(Ib)：
2013508332.tif 000005
を与えるように選択され、但しR6、およびR6a、R6b、R6c、R6dのうち1つはH以外である。さらに好ましくは、R6bはHである。
【００５０】
好ましくは、R6、R6a、R6b、R6c、R6dのうち少なくとも1つがH以外である場合、式(I)中、Y、X1、X2、X3、X4、X5は式(Ic)：
2013508332.tif 000006
を与えるように選択され、但しR6bはH以外である。
【００５１】
好ましくは、R11はハロゲンである。
【００５２】
好ましくは、R12はハロゲンである。
【００５３】
好ましくは、T2はC3〜7シクロアルキル; または飽和4〜7員ヘテロシクリルであり、T2は、同一であるかまたは異なる1個または複数の非置換C1〜6アルキルで置換されていてもよい。
【００５４】
上述の基の一部または全部が好ましい意味を有する式(I)の化合物も、本発明の目的である。
【００５５】
本発明のさらなる好ましい化合物は、以下からなる群より選択される:
2-((6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ベンゾニトリル;
1-(2-フルオロベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
2-((6-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ベンゾニトリル;
2-((6-(1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ベンゾニトリル;
2-((6-(イソオキサゾール-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ベンゾニトリル;
2-((6-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ベンゾニトリル;
2-((6-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ベンゾニトリル;
2-((6-(イソオキサゾール-3-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ベンゾニトリル;
2-((6-(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ベンゾニトリル;
2-((6-(1-(2-メトキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ベンゾニトリル;
2-((6-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ベンゾニトリル;
2-((6-(1-イソプロピル-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ベンゾニトリル;
2-(4-(1-(2-シアノベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イルアミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)-N-メチルアセトアミド;
2-((6-(1-(2-モルホリノ-2-オキソエチル)-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ベンゾニトリル;
2-((6-(1-(2-シアノエチル)-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ベンゾニトリル;
2-((6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ベンズアミド;
N-メチル-N-(4-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)フェニル)メタンスルホンアミド;
N-(4-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)フェニル)メタンスルホンアミド;
2-((6-(1-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ベンゾニトリル;
2-((6-(1-(3-シアノプロピル)-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ベンゾニトリル;
2-((6-(3-メチル-1-プロピル-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ベンゾニトリル;
2-((6-(1-(2,2-ジフルオロエチル)-3-メチル-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ベンゾニトリル;
2-((6-(1-(2-メトキシエチル)-3-メチル-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ベンゾニトリル;
2-((6-(1-(2,2-ジフルオロエチル)-3-メトキシ-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ベンゾニトリル;
2-((6-(1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ベンゾニトリル;
1-(1-(2-フルオロフェニル)エチル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-(2-クロロベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-(2-フルオロベンジル)-N-(1-(2-メトキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-(2,6-ジフルオロベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-(2,5-ジフルオロベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-(2,3-ジフルオロベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
2-(4-(1-(2,5-ジフルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イルアミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)エタノール;
2-(4-(1-(2,3-ジフルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イルアミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)エタノール;
2-(4-(1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イルアミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)エタノール;
4-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ベンゼンスルホンアミド;
2-((6-(1-(2,2-ジフルオロエチル)-3-メトキシ-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ベンズアミド;
2-((6-(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ベンゾニトリル;
2-((6-(3-メトキシ-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ベンゾニトリル;
2-((6-(1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ベンゾニトリル;
N-メチル-4-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ベンゼンスルホンアミド;
2-((6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)安息香酸;
2-((6-(1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ベンズアミド;
2-((6-(1-(2,2-ジフルオロエチル)-3-メチル-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ベンズアミド;
2-((6-(1-(2-ヒドロキシエチル)-3-メトキシ-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ベンゾニトリル;
1-((2-フルオロピリジン-3-イル)メチル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-((3-フルオロピリジン-4-イル)メチル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-(2,4-ジフルオロベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-フェネチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
2-(4-(1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イルアミノ)-3-メトキシ-1H-ピラゾール-1-イル)エタノール;
2-(4-(1-(2,3-ジフルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イルアミノ)-3-メトキシ-1H-ピラゾール-1-イル)エタノール;
2-(4-(1-(2,5-ジフルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イルアミノ)-3-メトキシ-1H-ピラゾール-1-イル)エタノール;
4-フルオロ-2-((6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ベンゾニトリル;
4-フルオロ-2-((6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ベンズアミド;
N-(6-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ピリジン-3-イル)メタンスルホンアミド;
N-(2-メチル-6-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ピリジン-3-イル)メタンスルホンアミド;
1-(4-フルオロフェニル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-(4-クロロフェニル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-(4-フルオロ-3-メトキシフェニル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
(R)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-((6-(3-メチルモルホリノ)ピリジン-2-イル)メチル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-(2-クロロ-5-フルオロベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-(5-クロロ-2-フルオロベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(2-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-(3-フルオロベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
3-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ベンゾニトリル;
1-(3-メトキシベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-(3-クロロベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
4-(6-((1-(2,2-ジフルオロエチル)-3-メトキシ-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ベンゼンスルホンアミド;
1-(3-クロロ-2-フルオロベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
2-(4-((1-(2,6-ジフルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)エタノール;
N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-フェニル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
N-(2-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)メタンスルホンアミド;
1-ベンジル-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-(2-フルオロフェネチル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-(3,4-ジフルオロベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-(3,5-ジフルオロベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
3-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ベンズアミド;
1-(3-フルオロフェネチル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-(4-フルオロフェネチル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(3-メチルベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(2-メチルベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(2-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(3-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-(2-メトキシベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-(2-フルオロベンジル)-N-(1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-(4-((1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-2-オール;
1-(2-フルオロ-6-メトキシベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-(5-フルオロ-2-メトキシベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
(2-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)メタノール;
1-(2-フルオロ-3-メトキシベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-(2-フルオロ-5-メトキシベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-(4-((1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)エタノン;
1-(2-フルオロベンジル)-N-(1-(メチルスルホニル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
N-(3-クロロ-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(2,3,6-トリフルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-(4-フルオロベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-(3-イソプロピルベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-(2-イソプロピルベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-(2-(2-メトキシエトキシ)ベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
4-((1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-カルボキサミド;
1-(3-フルオロ-5-メトキシベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-ベンジル-N-(3-メトキシ-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
2-(4-((1-ベンジル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-3-メトキシ-1H-ピラゾール-1-イル)エタノール;
2-フルオロ-3-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ベンゾニトリル;
2-フルオロ-6-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ベンゾニトリル;
1-ベンジル-N-(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-ベンジル-N-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-(2-シクロプロピルベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-(4-((1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)-2-メチルプロパン-2-オール;
2-(4-((1-ベンジル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-3-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)エタノール;
1-(2-(ベンジルオキシ)ベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-(3-フルオロ-2-メチルベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-(5-フルオロ-2-メチルベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-(2-フルオロ-6-メチルベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-ベンジル-N-(1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-ベンジル-N-(1-(2,2-ジフルオロエチル)-3-メトキシ-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-ベンジル-N-(1-(2,2-ジフルオロエチル)-3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
4-(6-((1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ベンゼンスルホンアミド;
3-(6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ベンゼンスルホンアミド;
N-(1-(2-(ジエチルアミノ)エチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-(2-フルオロベンジル)-N-(1-(2-モルホリノエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
N-(1-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
N-(2-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)プロパン-2-スルホンアミド;
4-(6-((1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ベンゼンスルホンアミド;
N-(1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-(2,5-ジフルオロベンジル)-N-(1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
2-((6-((1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)-4-フルオロベンゾニトリル;
N-(2-((6-((1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)メタンスルホンアミド塩酸塩;
1-(3-(2-メトキシエトキシ)ベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
2-(4-((1-ベンジル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)-N-メチルアセトアミド;
2,2,2-トリフルオロ-N-(2-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)エタンスルホンアミド;
4-(6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ベンズアミド;
N-メチル-4-(6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ベンズアミド;
(4-(6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)フェニル)(モルホリノ)メタノン;
2-フルオロ-4-(6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ベンゼンスルホンアミド;
N-(2-ヒドロキシエチル)-4-(6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ベンゼンスルホンアミド;
N-(3-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)メタンスルホンアミド;
N-(3-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)プロパン-2-スルホンアミド;
N-(3-フルオロ-2-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)メタンスルホンアミド;
1-(2-フルオロベンジル)-N-(1-(2-(ピペリジン-1-イル)エチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-(2-フルオロベンジル)-N-(1-(3-(ピペリジン-1-イル)プロピル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-(2-フルオロベンジル)-N-(1-(3-モルホリノプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
(3-(6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)フェニル)(モルホリノ)メタノン;
N-(2-ヒドロキシエチル)-3-(6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ベンズアミド;
N-(2-ヒドロキシエチル)-4-(6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ベンズアミド;
(4-(6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)フェニル)(4-メチルピペラジン-1-イル)メタノン;
1-(2,5-ジフルオロベンジル)-N-(1-(2,2-ジフルオロエチル)-3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
2-((6-((1-(2,2-ジフルオロエチル)-3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)-4-フルオロベンゾニトリル;
1-(2,5-ジフルオロベンジル)-N-(1-(2,2-ジフルオロエチル)-3-メトキシ-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
2-((6-((1-(2,2-ジフルオロエチル)-3-メトキシ-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)-4-フルオロベンゾニトリル;
N-(1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(3-フルオロ-2-メチルベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-(2,3-ジフルオロベンジル)-N-(1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-(3-クロロ-2-フルオロベンジル)-N-(1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
N-(1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(2,3,6-トリフルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(2,3,5-トリフルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-(2,6-ジフルオロ-3-メトキシベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-(2,6-ジフルオロベンジル)-N-(1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-(2-シクロプロピルベンジル)-N-(1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(3-モルホリノベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(2,3,5,6-テトラフルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-(2-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)ベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-(2-フルオロベンジル)-N-(1-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
2-(3-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェノキシ)エタノール;
N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(3-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)ベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
2-(2-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェノキシ)エタノール;
1-(3-(3-メトキシプロポキシ)ベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-((6-フルオロピリジン-2-イル)メチル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
(S)-1-(3-(2-メトキシプロポキシ)ベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-(3-(シクロプロピルメトキシ)ベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-(2-(シクロプロピルメトキシ)ベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-((6-モルホリノピリジン-2-イル)メチル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-(3-((2S,6R)-2,6-ジメチルモルホリノ)ベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
N-(1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(3-(2-メトキシエトキシ)ベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
N-(1-(3-(アゼチジン-1-イル)プロピル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-(2,3-ジクロロベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
2-メチル-3-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェノール;
N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(2-モルホリノベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(3-((テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)ベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-(2-フルオロベンジル)-N-(1-(2-(ピペラジン-1-イル)エチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-((6-(ジメチルアミノ)ピリジン-2-イル)メチル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
N-(1-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(3-(2-メトキシエトキシ)ベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-(3-(2-メトキシエトキシ)-2-メチルベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
N-(1-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(3-モルホリノベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
(R)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-((6-((テトラヒドロフラン-3-イル)アミノ)ピリジン-2-イル)メチル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-((6-(ピロリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)メチル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
4-メチル-3-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェノール;
2-(4-((1-(3-モルホリノベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)エタノール;
(3-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)(モルホリノ)メタノン;
1-(2-フルオロベンジル)-N-(1-((1-メチルピペリジン-3-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
(R)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-((6-((テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)ピリジン-2-イル)メチル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-(2-フルオロベンジル)-N-(1-(3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロピル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(3-(モルホリノメチル)ベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
2-(4-((1-(2,3,5,6-テトラフルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)エタノール;
N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(3-(ピペリジン-1-イル)ベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(3-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
N-(2-メトキシエチル)-3-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ベンズアミド;
N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(2-メチル-3-モルホリノベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
N-メチル-2-(4-((1-(3-モルホリノベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)アセトアミド;
エチル1-(3-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)ピペリジン-3-カルボキシレート;
3-(4-((1-(3-モルホリノベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパンアミド;
1-(2-フルオロ-5-モルホリノベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-(3-(2-アミノピリジン-4-イル)ベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
N,N-ジメチル-3-(4-((1-(3-モルホリノベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパンアミド;
(R)-1-(6-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-オール;
2-(3-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェノキシ)アセトアミド;
N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(2,3,6-トリフルオロ-5-モルホリノベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
3-(4-((1-(3-モルホリノベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-1-オール;
1-(3-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)ベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
3-(4-((1-(3-モルホリノベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)-1-(ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン;
1-(2-フルオロ-3-モルホリノベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(3-(ピペラジン-1-イル)ベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
N-(1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(3-モルホリノベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
N-メチル-3-(4-((1-(3-モルホリノベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパンアミド;
1-(3-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
6-(6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン;
N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(ナフタレン-1-イルメチル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-(2-(2-(ベンジルオキシ)エトキシ)ベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-(3-(2-(ベンジルオキシ)エトキシ)ベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
4-(3-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)チオモルホリン1,1-ジオキシド;
N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(2-フェノキシベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-(2-(3-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェノキシ)エチル)ピロリジン-2-オン;
1-(3-(2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-5-イル)ベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
4-(3-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)モルホリン-3-オン;
1-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-4-イルメチル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-((2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-5-イル)メチル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(3-(ピリジン-4-イル)ベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
4-(3-((6-((1-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)モルホリン-3-オン;
4-(3-((6-((1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)モルホリン-3-オン;
1-(3-(4-((1-(3-モルホリノベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)プロピル)ピロリジン-2-オン;
N-(1-((3-((ジメチルアミノ)メチル)オキセタン-3-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(3-モルホリノベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
4-(3-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)モルホリン-3-オール;
3-((1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸;
1-(2-フルオロベンジル)-N-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
2-(3-((1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)エタノール;
4-((1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-N-メチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド;
2-(4-((1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1H-イミダゾール-1-イル)エタノール;
1-(2-フルオロベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピロール-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
4-((1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-N,1-ジメチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド;
4-((1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1-メチル-N-(2-モルホリノエチル)-1H-ピロール-2-カルボキサミド;
(4-((1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)(モルホリノ)メタノン;
N-(シアノメチル)-4-((1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド;
4-((1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-N,N,1-トリメチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド;
2-(3-((1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1H-ピロール-1-イル)エタノール;
(1-メチル-4-((1-(3-モルホリノベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1H-ピロール-2-イル)(モルホリノ)メタノン;
N-(1-(3-(ジメチルアミノ)-2-メチルプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(3-モルホリノベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-(ジメチルアミノ)-3-(4-((1-(3-モルホリノベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-2-オール;
N-(1-(3-アミノプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(3-モルホリノベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
N-シクロプロピル-3-(4-((1-(3-モルホリノベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパンアミド;
1-(3-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)ピペラジン-2-オン;
2-(4-((1-(2,3,6-トリフルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)エタノール;
1-(2,3-ジフルオロ-5-モルホリノベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-(2,6-ジフルオロ-3-モルホリノベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
2-(4-((1-(2-フルオロ-3-モルホリノベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)エタノール;
4-(2-フルオロ-3-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)モルホリン-3-オン;
N-(1-((3-((メチルアミノ)メチル)オキセタン-3-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(3-モルホリノベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
2-(4-((1-(2-シクロプロピルベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)エタノール;
2-(4-((1-(2-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)エタノール;
N-(1-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(2,3,6-トリフルオロ-5-モルホリノベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
N-(1-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(2-フルオロ-3-モルホリノベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
2-(4-((1-(2-フルオロ-5-モルホリノベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)エタノール;
2-(4-((1-(2,3,6-トリフルオロ-5-モルホリノベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)エタノール;
4-(2-フルオロ-3-((6-((1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)モルホリン-3-オン;
2-(4-((1-(3-(ピペラジン-1-イル)ベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)エタノール;
1-(3-モルホリノベンジル)-N-(1-(ピペリジン-3-イルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-(3-フルオロ-5-モルホリノベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
4-(3-((6-((1-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)-2-フルオロフェニル)モルホリン-3-オン;
2-(4-((1-(3-フルオロ-5-モルホリノベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)エタノール;
4-(3-フルオロ-5-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)モルホリン-3-オン;
4-(3,4-ジフルオロ-5-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)モルホリン-3-オン;
1-(2-フルオロ-3-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)ピペラジン-2-オン;
1-(2-フルオロ-3-((6-((1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)ピペラジン-2-オン;
2-(4-((1-(2,3-ジフルオロ-5-モルホリノベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)エタノール;
1-(3-((6-((1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)ピペラジン-2-オン;
4-(3-フルオロ-5-((6-((1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)モルホリン-3-オン;
4-(3,4-ジフルオロ-5-((6-((1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)モルホリン-3-オン;
1-(3-モルホリノベンジル)-N-(1-(ピロリジン-3-イルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
4-(2,4,5-トリフルオロ-3-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)モルホリン-3-オン;
4-(2,4,5-トリフルオロ-3-((6-((1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)モルホリン-3-オン;
2-(4-((1-(2,3,6-トリフルオロ-5-(ピペラジン-1-イル)ベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)エタノール;
1-(3-フルオロ-5-((6-((1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)ピペラジン-2-オン;
1-(3-フルオロ-5-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)ピペラジン-2-オン;
1-(3-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(2,3,6-トリフルオロ-5-(ピペラジン-1-イル)ベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-(2-フルオロ-3-(ピペラジン-1-イル)ベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
2-(4-((1-(3-フルオロ-5-(3-オキソモルホリノ)ベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)-N-メチルアセトアミド;
2-(4-((1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)-N-メチルアセトアミド;
2-(4-((1-((6-フルオロピリジン-2-イル)メチル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)-N-メチルアセトアミド;
4-(2,4-ジフルオロ-3-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)モルホリン-3-オン;
4-(2,4-ジフルオロ-3-((6-((1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)モルホリン-3-オン;
4-(3-((6-((1-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)-2,4,5-トリフルオロフェニル)モルホリン-3-オン;
1-(3,4-ジフルオロ-5-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)ピペラジン-2-オン;
1-(3,4-ジフルオロ-5-((6-((1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)ピペラジン-2-オン;
4-(2,5-ジフルオロ-3-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)モルホリン-3-オン;
4-(2,5-ジフルオロ-3-((6-((1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)モルホリン-3-オン;
4-(3-((6-((1-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)-2,4-ジフルオロフェニル)モルホリン-3-オン;
1-(2,4-ジフルオロ-3-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)ピペラジン-2-オン;
1-(2,6-ジフルオロ-3-(ピペラジン-1-イル)ベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
1-(2,4-ジフルオロ-3-((6-((1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)ピペラジン-2-オン;
1-(3-(4-メトキシピペリジン-1-イル)ベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
2-(4-((1-(2,6-ジフルオロ-3-(ピペラジン-1-イル)ベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)エタノール;
2-(4-((1-(2,3-ジフルオロ-5-(ピペラジン-1-イル)ベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)エタノール;
1-(2-フルオロベンジル)-N-(1-(ピロリジン-3-イルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
(3-フルオロ-5-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)(モルホリノ)メタノン;
(3-フルオロ-5-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)(ピペラジン-1-イル)メタノン;
N-(1H-ピラゾール-4-イル)-1-(2,3,6-トリフルオロ-5-モルホリノベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン;
2-(4-((1-(2,6-ジフルオロ-3-モルホリノベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)エタノール;
2-(4-((1-(2-フルオロ-3-(ピペラジン-1-イル)ベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)エタノール;
4-(3-((6-((1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)-5-フルオロフェニル)モルホリン-3-オン;
(2-フルオロ-3-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)(モルホリノ)メタノン;
2-(4-((1-((6-フルオロピリジン-2-イル)メチル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)エタノール;
1-(2,3-ジフルオロ-5-(ピペラジン-1-イル)ベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン; および
(2-フルオロ-3-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)(モルホリノ)メタノン。
【００５６】
本発明の化合物の1つの好ましい群は実施例1〜58の化合物を意味する。さらなる群は実施例59〜283によって形成される。
【００５７】
本発明の化合物のプロドラッグも本発明の範囲内にある。
【００５８】
「プロドラッグ」とは、生体内における生理的条件下での酵素、胃酸などとの反応、例えばいずれも酵素的に行われる酸化、還元、加水分解などによって本発明の化合物に変換される誘導体を意味する。プロドラッグの例としては、本発明の化合物中のアミノ基がアシル化、アルキル化もしくはリン酸化されて例えばエイコサノイルアミノ、アラニルアミノ、ピバロイルオキシメチルアミノを形成する化合物、またはヒドロキシル基がアシル化、アルキル化、リン酸化もしくはボレートに変換されて例えばアセチルオキシ、パルミトイルオキシ、ピバロイルオキシ、スクシニルオキシ、フマリルオキシ、アラニルオキシを形成する化合物、またはカルボキシル基がエステル化もしくはアミド化された化合物がある。これらの化合物は、本発明の化合物から周知の方法に従って生成することができる。
【００５９】
式(I)の化合物の代謝産物も本発明の範囲内にある。
【００６０】
「代謝産物」という用語は、細胞または生物、好ましくは哺乳動物において本発明の化合物のいずれかから誘導されるすべての分子を意味する。
【００６１】
好ましくは、この用語は、生理的条件下で任意のそのような細胞または生物に存在する任意の分子とは異なる分子に関する。
【００６２】
本発明の化合物の代謝産物の構造は、各種の適切な方法を使用すれば当業者には明らかであろう。
【００６３】
一般式(I)の化合物の互変異性、例えばケト-エノール互変異性が生じうる場合、個々の形態、例えばケト形およびエノール形が別々におよび任意の比の混合物として一緒に包含される。これは立体異性体、例えば鏡像異性体、シス/トランス異性体、配座異性体などにも当てはまる。
【００６４】
所望であれば、当技術分野で周知の方法、例えば液体クロマトグラフィーによって異性体を分離することができる。これは例えばキラル固定相を使用することによる鏡像異性体にも当てはまる。さらに、鏡像異性体をジアステレオマーに変換すること、すなわち鏡像異性的に純粋な補助化合物とカップリングすること、得られたジアステレオマーの引き続いての分離、および補助残基の切断によって、鏡像異性体を単離することができる。あるいは、光学的に純粋な出発原料を使用する立体選択的合成によって、式(I)の化合物の任意の鏡像異性体を得ることができる。
【００６５】
式(I)の化合物は結晶形または非晶形で存在しうる。さらに、式(I)の化合物の結晶形の一部は多形として存在しうるものであり、これらは本発明の範囲内に含まれる。式(I)の化合物の多形は、X線粉末回折(XRPD)パターン、赤外(IR)スペクトル、ラマンスペクトル、示差走査熱量測定(DSC)、熱重量分析(TGA)および固体核磁気共鳴(ssNMR)を含むがそれに限定されないいくつかの慣習的な分析技術を使用して特性決定および識別することができる。
【００６６】
式(I)の化合物が1個または複数の酸性基または塩基性基を含有する場合、本発明はまた、それらの対応する薬学的または中毒学的に許容される塩、特にそれらの薬学的に利用可能な塩を含む。したがって、酸性基を含有する式(I)の化合物は、例えばアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩またはアンモニウム塩として本発明に従って使用することができる。そのような塩のより正確な例としてはナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、あるいはアンモニア、または例えばエチルアミン、エタノールアミン、トリエタノールアミンもしくはアミノ酸などの有機アミンとの塩が挙げられる。1個または複数の塩基性基、すなわちプロトン化可能な基を含有する式(I)の化合物は、無機酸または有機酸とのそれらの付加塩の形態で存在しうるものであり、本発明に従って使用することができる。好適な酸の例としては塩化水素、臭化水素、リン酸、硫酸、硝酸、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、シュウ酸、酢酸、酒石酸、乳酸、サリチル酸、安息香酸、ギ酸、プロピオン酸、ピバル酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、スルファミン酸、フェニルプロピオン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、イソニコチン酸、クエン酸、アジピン酸、および当業者に公知の他の酸が挙げられる。式(I)の化合物が分子中に酸性基および塩基性基を同時に含有する場合、本発明はまた、上述の塩形態に加えて、分子内塩またはベタイン(双性イオン)を含む。式(I)のそれぞれの塩は、当業者に公知の慣習的な方法、例えばこれらと有機もしくは無機の酸もしくは塩基とを溶媒または分散剤中で接触させること、または他の塩とのアニオン交換もしくはカチオン交換によって得ることができる。本発明はまた、低い生理適合性が理由で薬学的な剤における使用に直接好適ではないが例えば化学反応または薬学的に許容される塩の調製のための中間体として使用可能な、式(I)の化合物のすべての塩を含む。
【００６７】
本発明を通じて、「薬学的に許容される」という用語は、対応する化合物、担体または分子がヒトへの投与に好適であることを意味する。好ましくは、この用語は、動物、好ましくはヒトにおける使用に関してEMEA(欧州)および/またはFDA(米国)および/または任意の他国の規制当局などの規制当局によって承認されたことを意味する。
【００６８】
本発明はさらに、本発明の化合物のすべての溶媒和物を含む。
【００６９】
本発明によれば、「JAK」は、JAKファミリーのすべてのメンバー(例えばJAK1、JAK2、JAK3およびTYK2)を含む。
【００７０】
本発明によれば、「JAK1」または「JAK1キナーゼ」という表現は「ヤヌスキナーゼ1」を意味する。JAK1をコードするヒト遺伝子は染色体1p31.3上に位置する。
【００７１】
本発明によれば、「JAK2」または「JAK2キナーゼ」という表現は「ヤヌスキナーゼ2」を意味する。JAK2をコードするヒト遺伝子は染色体9p24上に位置する。
【００７２】
本発明によれば、「JAK3」または「JAK3キナーゼ」という表現は「ヤヌスキナーゼ3」を意味する。JAK3をコードする遺伝子はヒト染色体19p13.1上に位置し、主に造血細胞に存在する。JAK3は、インターロイキン2(IL-2)受容体のγ鎖に関連する細胞質タンパク質チロシンキナーゼである。この鎖は、インターロイキンIL-4、IL-7、IL-9、IL-15およびIL-21を含むいくつかのリンパ球向性サイトカインの受容体の成分としても働く(Schindler et al., 2007. J. Biol. Chem. 282(28):20059-63)。JAK3は、特にマスト細胞、リンパ球およびマクロファージ中のサイトカインに対する免疫細胞の応答において重要な役割を果たす。JAK3の阻害は、移植拒絶反応の予防において有益な効果を示した(Changelian et al., 2003, Science 302(5646):875-888)。
【００７３】
さらに、本発明によれば、「JAK3」または「JAK3キナーゼ」という表現は、JAK3の変異型、好ましくは急性巨核芽球性白血病(AMKL)患者に見られるJAK3変異体を含む。より好ましくは、これらの変異体は単一のアミノ酸変異である。JAK3変異の活性化が急性巨核芽球性白血病(AMKL)患者において観察された(Walters et al., 2006. Cancer Cell 10(1):65-75)。したがって、好ましい態様では、「JAK」という表現は、V7221またはP132T変異を有するJAK3タンパク質も含む。
【００７４】
本発明によれば、「TYK2」または「TYK2キナーゼ」という表現は「タンパク質チロシンキナーゼ2」を意味する。JAK3およびTYK2遺伝子はそれぞれ染色体19p13.1および19p13.2上でクラスター化している。
【００７５】
実施例に示すように、本発明の化合物を、JAK2キナーゼに比べてのJAK3の選択性について試験した。示されるように、すべての試験化合物はJAK2よりも選択的にJAK3に結合する(以下の表5を参照)。
【００７６】
したがって、本発明の化合物は、JAKに関連する疾患および障害、例えば免疫障害、炎症性障害、自己免疫障害もしくはアレルギー性障害、移植拒絶反応、移植片対宿主病、またはがんなどの増殖性疾患の予防または処置に有用であると考えられる。
【００７７】
好ましい態様では、本発明の化合物は選択的JAK3阻害剤である。
【００７８】
JAK1/JAK3両方の阻害剤も同等に好ましい。
【００７９】
本発明の化合物は、JAK3、例えばそのキナーゼ活性に対して効果を示すか否かを決定することでさらに特徴づけることができる(Changelian et al., 2003, Science 302(5646):875-888およびオンライン補遺; Yang et al., 2007. Bioorg. Med. Chem. Letters 17(2): 326-331)。
【００８０】
簡潔に言えば、JAK3キナーゼ活性は、触媒ドメイン(JH1触媒ドメイン)を含む組換えGST-JAK3融合タンパク質を使用して測定することができる。JAK3キナーゼ活性はELISAによって以下のように測定する。プレートを、基質としてのランダムL-グルタミン酸およびチロシン共重合体(4:1; 100μg/ml)で終夜コーティングする。プレートを洗浄し、阻害剤ありまたはなしの組換えJAK3 JH1:GSTタンパク質(100ng/ウェル)を室温で30分間インキュベートする。HPR抱合PY20抗ホスホチロシン抗体(ICN)を加え、TMB(3,3',5,5'-テトラメチルベンジジン)によって発達させる(Changelian et al., 2003, Science 302(5646):875-888およびオンライン補遺)。
【００８１】
JAK2またはJAK3依存性シグナル伝達に対する低分子薬物の阻害活性を評価する細胞ベースアッセイ(TF-1細胞増殖)が記載された(Chen et al., 2006. Bioorg. Med. Chem. Letters 16(21): 5633-5638)。
【００８２】
本発明は、有効成分としての式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩を、薬学的に許容される担体と共に含み、任意で1つまたは複数の他の薬学的組成物と併用する、薬学的組成物を提供する。
【００８３】
「薬学的組成物」とは、1つまたは複数の有効成分、および担体を構成する1つまたは複数の不活性成分、ならびに、任意の2つ以上の成分の組み合わせ、複合体形成または凝集、あるいは1つまたは複数の成分の解離、あるいは1つまたは複数の成分の他の種類の反応または相互作用により直接的または間接的に得られる任意の生成物を意味する。したがって、本発明の薬学的組成物は、本発明の化合物と薬学的に許容される担体とを混合することで作製される任意の組成物を包含する。
【００８４】
「担体」という用語は、治療薬がそれによって投与される希釈剤、補助剤、賦形剤または媒体を意味する。そのような薬学的担体は滅菌液体、例えば水、およびピーナッツ油、大豆油、ミネラルオイル、ゴマ油などを含むがそれに限定されない石油、動物、植物または合成起源の油を含む油でありうる。薬学的組成物を経口投与する場合、水が好ましい担体である。薬学的組成物を静脈内投与する場合、生理食塩水およびブドウ糖水溶液が好ましい担体である。生理食塩水、ならびにブドウ糖およびグリセリン水溶液が、好ましくは注射用溶液剤の液体担体として使用される。好適な薬学的賦形剤としてはデンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセリン、タルク、塩化ナトリウム、脱脂粉乳、グリセリン、プロピレン、グリコール、水、エタノールなどが挙げられる。所望であれば、組成物は微量の湿潤剤もしくは乳化剤またはpH緩衝剤を含有してもよい。これらの組成物は溶液剤、懸濁液剤、乳剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、持続放出製剤などの形態を取りうる。組成物をトリグリセリドなどの伝統的な結合剤および担体によって坐薬として調剤することができる。経口製剤は製薬グレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、炭酸マグネシウムなどの標準的担体を含みうる。好適な薬学的担体の例はE.W. Martinの「Remington's Pharmaceutical Sciences」に記載されている。そのような組成物は、治療有効量の好ましくは純粋な形態の治療薬を、患者への適切な投与のための形態を与えるために好適な量の担体と共に含有する。製剤は投与様式に適しているべきである。
【００８５】
本発明の薬学的組成物は、組成物中の第1の化合物ではない1つまたは複数の式(I)の化合物、または他のJAK阻害剤のような、1つまたは複数のさらなる化合物を、有効成分として含みうる。さらなる生理活性化合物はステロイド、ロイコトリエンアンタゴニスト、シクロスポリンまたはラパマイシンでありうる。
【００８６】
本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩、および他の薬学的に活性な薬剤は、一緒にまたは別々に投与することができ、別々に投与する場合、これは別々にまたは任意の順序で逐次的に起こりうる。同一製剤中で併用する場合、2つの化合物は安定でかつ互いにおよび製剤の他の成分と相溶性でなければならないと認識される。別々に調剤する場合、そのような化合物について当技術分野で公知のように任意の好都合な製剤として好都合にそれらを与えることができる。
【００８７】
式(I)の化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、または式(I)の化合物を含む薬学的組成物が別の薬物または薬学的に活性な薬剤と併用投与されること、および/あるいは本発明の薬学的組成物がそのような薬物または薬学的に活性な薬剤をさらに含むことが、本発明内にさらに含まれる。
【００８８】
この文脈で、「薬物または薬学的に活性な薬剤」という用語は、例えば研究者または臨床医が求めている組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を誘発する薬物または薬学的な剤を含む。
【００８９】
「併用した」または「併用して」または「併用」は、一部または全部の化合物を別々に、異なる製剤中、異なる投与様式(例えば皮下、静脈内または経口)および異なる投与時間で投与することができる機能的同時投与として理解すべきである。そのような併用の個々の化合物は、別々の薬学的組成物として逐次投与するか、併用された薬学的組成物として同時投与することができる。
【００９０】
例えば、関節リウマチ治療において、他の化学療法薬または抗体薬との併用が想定される。関節リウマチ治療のために本発明の化合物およびそれらの塩と併用することができる薬学的に活性な薬剤の好適な例としては以下が挙げられる: アムトルメチングアシル、ミゾリビンおよびリメキソロンなどの免疫抑制剤; エタネルセプト、インフリキシマブ、アダリムマブ、アナキンラ、アバタセプト、リツキシマブなどの抗TNFα剤; レフルノミドなどのチロシンキナーゼ阻害剤; スブレウム(subreum)などのカリクレインアンタゴニスト; オプレルベキンなどのインターロイキン11アゴニスト; インターフェロンβ1アゴニスト; NRD-101(Aventis)などのヒアルロン酸アゴニスト; アナキンラなどのインターロイキン1受容体アンタゴニスト; 塩酸アミプリロースなどのCD8アンタゴニスト; リューマコン(reumacon)などのβアミロイド前駆体タンパク質アンタゴニスト; シペマスタットなどのマトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤ならびにメトトレキサート、スルファサラジン、シクロスポリンA、ヒドロキシクロロキン、オーラノフィン、オーロチオグルコース、金チオリンゴ酸ナトリウムおよびペニシラミンなどの他の疾患修飾性抗リウマチ薬(DMARD)。
【００９１】
特に、本明細書において定義される処置は、唯一の治療として適用することができ、あるいは本発明の化合物に加えて慣習的な手術または放射線療法もしくは化学療法を包含しうる。したがって、本発明の化合物を、がんなどの増殖性疾患の処置用の既存の治療薬と併用することもできる。併用される好適な薬剤としては以下が挙げられる:
(i) 腫瘍内科において使用される抗増殖薬/抗悪性腫瘍薬およびその組み合わせ、例えばアルキル化剤(例えばシスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファンおよびニトロソウレア); 代謝拮抗薬(例えば5-フルオロウラシルおよびテガフールのようなフルオロピリミジン、ラルチトレキセド、メトトレキサートなどの葉酸代謝拮抗薬、シトシンアラビノシド、ヒドロキシウレアならびにゲムシタビン); 抗腫瘍抗生物質(例えばアドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシンC、ダクチノマイシンおよびミトラマイシンのようなアントラサイクリン); 有糸分裂阻害剤(例えばビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンおよびビノレルビンのようなビンカアルカロイド、ならびにパクリタキセルおよびタキソテールのようなタキソイド); ならびにトポイソメラーゼ阻害剤(例えばエトポシドおよびテニポシドのようなエピポドフィロトキシン、アムサクリン、トポテカンならびにカンプトテシン); 
(ii) 細胞分裂阻害剤、例えば抗エストロゲン(例えばタモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェンおよびイドキシフェン)、エストロゲン受容体ダウンレギュレーター(例えばフルベストラント)、抗アンドロゲン(例えばビカルタミド、フルタミド、ニルタミドおよび酢酸シプロテロン)、LHRHアンタゴニストまたはLHRHアゴニスト(例えばゴセレリン、リュープロレリンおよびブセレリン)、プロゲストーゲン(例えば酢酸メゲストロール)、アロマターゼ阻害剤(例えばアナストロゾール、レトロゾール、ボロゾールおよびエキセメスタン)、ならびにフィナステリドなどの5αレダクターゼ阻害剤;
(iii) 抗浸潤剤(例えば4-(6-クロロ-2,3-メチレンジオキシアニリノ)-7-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エトキシ]-5-テトラヒドロピラン-4-イルオキシ-キナゾリン(AZD0530)およびN-(2-クロロ-6-メチルフェニル)-2-{6-[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル]-2-メチルピリミジン-4-イルアミノ}チアゾール-5-カルボキサミド(ダサチニブ、BMS-354825)のようなc-Srcキナーゼファミリー阻害剤、ならびにマリマスタットのようなメタロプロテアーゼ阻害剤、ならびにウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化因子受容体機能阻害剤);
(iv) 成長因子機能阻害剤: 例えば、そのような阻害剤としては成長因子抗体および成長因子受容体抗体(例えば抗erbB2抗体トラスツズマブ[ハーセプチン(商標)]および抗erbB1抗体セツキシマブ[C225])が挙げられ、そのような阻害剤としては例えばチロシンキナーゼ阻害剤、例えば上皮成長因子ファミリー阻害剤(例えば、N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-メトキシ-6-(3-モルホリノプロポキシ)キナゾリン-4-アミン(ゲフィチニブ、ZD 1839)、Λ/-(3-エチニルフェニル)-6,7-ビス(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-4-アミン(エルロチニブ、OSI-774)および6-アクリルアミド-Λ/-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-(3-モルホリノプロポキシ)-キナゾリン-4-アミン(CI 1033)などのEGFRファミリーチロシンキナーゼ阻害剤、ならびにラパチニブなどのerbB2チロシンキナーゼ阻害剤)、肝細胞成長因子ファミリー阻害剤、イマチニブなどの血小板由来成長因子ファミリー阻害剤、セリン/スレオニンキナーゼ阻害剤(例えばファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤などのRas/Rafシグナル伝達阻害剤、例えばソラフェニブ(BAY 43-9006))、ならびにMEKおよび/またはAktキナーゼを通じた細胞シグナル伝達の阻害剤も挙げられ; 
(v) 抗血管新生薬、例えば、血管内皮成長因子の作用を阻害する薬剤、例えば抗血管内皮細胞成長因子抗体ベバシズマブ(アバスチン(商標))ならびに4-(4-ブロモ-2-フルオロアニリノ)-6-メトキシ-7-(1-メチルピペリジン-4-イルメトキシ)キナゾリン(ZD6474; WO 01/32651内の実施例2)、4-(4-フルオロ-2-メチルインドール-5-イルオキシ)-6-メトキシ-7-(3-ピロリジン-1-イルプロポキシ)キナゾリン(AZD2171; WO 00/47212内の実施例240)、バタラニブ(PTK787; WO 98/35985)およびSU1 1248(スニチニブ; WO 01/60814)などのVEGF受容体チロシンキナーゼ阻害剤、ならびに他の機序によって働く化合物(例えばリノミド、インテグリンαvβ3機能阻害剤およびアンジオスタチン);
(vi) 血管損傷剤、例えばコンブレタスタチンA4および国際特許出願WO 99/02166に開示される化合物;
(vii) アンチセンス治療薬、例えば抗rasアンチセンス薬ISIS 2503などの上記で列挙した標的を指向する治療薬;
(viii) 遺伝子療法アプローチ、例えば、異常p53または異常BRCA1もしくはBRCA2などの異常遺伝子を置き換えるアプローチ、シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼまたは細菌ニトロレダクターゼ酵素を使用するアプローチなどのGDEPT(遺伝子指向性酵素プロドラッグ療法)アプローチ、および、多剤耐性遺伝子療法などの、化学療法または放射線療法に対する患者の耐性を増大させるアプローチ; ならびに
(ix) 免疫療法アプローチ、例えば、インターロイキン2、インターロイキン4または顆粒球マクロファージコロニー刺激因子などのサイトカインの形質移入などの、患者の腫瘍細胞の免疫原性を増大させるエクスビボおよびインビボのアプローチ、T細胞アネルギーを減少させるアプローチ、サイトカイン形質移入樹状細胞などの形質移入免疫細胞を使用するアプローチ、サイトカイン形質移入腫瘍細胞系を使用するアプローチ、ならびに抗イディオタイプ抗体を使用するアプローチ。
【００９２】
さらなる併用処置はWO-A 2009/008992およびWO-A 2007/107318に記載され、これらは参照により本明細書に組み入れられる。
【００９３】
したがって、そのような併用の個々の化合物は、別々の薬学的組成物として逐次投与するか、併用された薬学的組成物として同時投与することができる。
【００９４】
本発明の薬学的組成物は経口、直腸、局所、非経口(皮下、筋肉内および静脈内を含む)、経眼(点眼)、経肺(経鼻もしくは頬側吸入)または経鼻投与に好適な組成物を含むが、任意の所与の症例に最も好適な経路は、処置される状態の性質および重症度、ならびに有効成分の性質に依存する。それらは単位剤形で好都合に提示することができ、薬学分野で周知の方法のいずれかによって調製することができる。
【００９５】
実用では、式(I)の化合物を有効成分として、慣習的な薬学的配合技術に従って薬学的担体と均質混合で組み合わせることができる。担体は、投与、例えば経口または非経口(静脈内を含む)投与に望ましい調製形態に応じて多種多様な形態を取りうる。経口剤形用の組成物を調製する上で、通常の薬学的媒体のいずれか、例えば、懸濁液剤、エリキシル剤および溶液剤などの経口液体製剤の場合の水、グリコール、油、アルコール、香味料、防腐剤、着色料など; または散剤、硬および軟カプセル剤ならびに錠剤などの経口固体製剤の場合のデンプン、糖、結晶セルロースなどの担体、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などを使用することができ、固体経口製剤が液体製剤よりも好ましい。
【００９６】
錠剤およびカプセル剤は、投与が容易であることから、最も有利な経口単位剤形を代表し、いずれの場合でも薬学的固体担体が明らかに使用される。所望であれば、錠剤を標準的な水性または非水性技術でコーティングすることができる。そのような組成物および製剤は少なくとも0.1パーセントの活性化合物を含有するはずである。当然、これらの組成物中の活性化合物の割合は変動しうるものであり、好都合には単位の重量の約2パーセント〜約60パーセントでありうる。そのような治療上有用な組成物中の活性化合物の量は、有効投与量が得られる量である。活性化合物は、例えば液滴剤またはスプレー剤として鼻腔内投与することもできる。
【００９７】
錠剤、丸剤、カプセル剤などはトラガントゴム、アラビアゴム、コーンスターチまたはゼラチンなどの結合剤; リン酸二カルシウムなどの賦形剤; コーンスターチ、ジャガイモデンプン、アルギン酸などの崩壊剤; ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤; およびスクロース、ラクトースまたはサッカリンなどの甘味料も含有しうる。単位剤形がカプセル剤である場合、上記種類の材料に加えて、脂肪油などの液体担体を含有しうる。
【００９８】
各種の他の材料がコーティングとして、または単位剤形の物理的形態を変更するために存在しうる。例えば、錠剤をセラック、糖またはその両方でコーティングすることができる。シロップ剤またはエリキシル剤は、有効成分に加えて、甘味料としてのスクロース、防腐剤としてのメチルパラベンおよびプロピルパラベン、色素、ならびにサクランボ味またはオレンジ味などの香味料を含有しうる。
【００９９】
式(I)の化合物は非経口投与することもできる。これらの活性化合物の溶液または懸濁液を、ヒドロキシプロピルセルロースなどの界面活性剤と好適に混合された水中で調製することができる。分散液を油中のグリセリン、液体ポリエチレングリコールおよびその混合物中で調製することもできる。普通の貯蔵および使用条件下で、これらの製剤は、微生物の成長を防ぐ防腐剤を含有する。
【０１００】
注射液剤用に好適な薬学的形態としては、滅菌水溶液剤または水性懸濁液剤、および滅菌注射用溶液剤または懸濁液剤の即時調製用の滅菌散剤が挙げられる。いずれの場合でも、形態は滅菌されていなければならず、容易なシリンジ注入可能性が存在する程度に流動的でなければならない。それは製造条件および貯蔵条件下で安定でなければならず、細菌および真菌などの微生物の汚染作用に対して保存されなければならない。担体は、水、エタノール、ポリオール(例えばグリセリン、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール)、その好適な混合物、ならびに植物油を例えば含有する溶媒または分散媒でありうる。
【０１０１】
哺乳動物、特にヒトに有効量の本発明の化合物を与えるために任意の好適な投与経路を使用することができる。例えば経口、直腸、局所、非経口、経眼、経肺、経鼻などを使用することができる。剤形としては錠剤、トローチ剤、分散液剤、懸濁液剤、溶液剤、カプセル剤、クリーム剤、軟膏剤、エアロゾル剤などが挙げられる。好ましくは、式(I)の化合物を経口投与する。
【０１０２】
使用される有効成分の有効投与量は、使用される特定の化合物、投与様式、処置される状態、および処置される状態の重症度に応じて変動しうる。当業者はそのような投与量を容易に確認することができる。
【０１０３】
通常、本発明の化合物の治療有効量は、動物の年齢および体重、処置を必要とする正確な状態およびその重症度、製剤の性質、ならびに投与経路を例えば含むいくつかの要因に依存する。しかし、炎症性疾患、例えば関節リウマチ(RA)の処置のための式(I)の化合物の有効量は、一般に1日当たりレシピエント(哺乳動物)の体重1kg当たり0.1〜100mgの範囲、より通常には1日当たり体重1kg当たり1〜10mgの範囲である。したがって、70kgの成体哺乳動物では、1日当たりの実際の量は通常70〜700mgであると見込まれ、この量を1日当たり単一用量で、またはより通常には、総一日量が同一である1日当たり複数回(例えば2回、3回、4回、5回または6回など)の部分用量で与えることができる。薬学的に許容されるその塩、プロドラッグまたは代謝産物の有効量は、式(I)の化合物の有効量の割合としてそれ自体決定することができる。同様の投与量が、上記で言及した他の状態の処置に適していると想定される。
【０１０４】
本明細書で使用する「有効量」という用語は、例えば研究者または臨床医が求めている組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を誘発する薬物または薬学的な剤の量を意味する。
【０１０５】
さらに、「治療有効量」という用語は、そのような量を受け取っていない対応する対象に比べて改善された、疾患、障害もしくは副作用の処置、治癒、予防もしくは寛解、または疾患もしくは障害の進行速度の減少を生じさせる任意の量を意味する。この用語は、正常な生理機能を増強するために有効な量もその範囲内に含む。
【０１０６】
本発明の別の局面は、医用薬剤として使用される、本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩である。
【０１０７】
本発明の別の局面は、JAKに関連する疾患または障害を処置または予防する方法において使用される、本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩である。
【０１０８】
本発明の文脈では、JAKに関連する疾患または障害は、JAKが関与する疾患または障害として定義される。
【０１０９】
好ましい態様では、JAKに関連する疾患または障害は免疫性、炎症性、自己免疫性もしくはアレルギー性の障害もしくは疾患、または移植拒絶反応もしくは移植片対宿主病である。
【０１１０】
したがって、本発明の別の局面は、免疫性、炎症性、自己免疫性もしくはアレルギー性の障害もしくは疾患、または移植拒絶反応もしくは移植片対宿主病を処置または予防する方法において使用される、本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩である。
【０１１１】
組織および臓器の炎症は、多種多様な障害および疾患において起こり、特定の変種ではサイトカインファミリーの受容体の活性化により生じる。JAKの活性化に関連する例示的炎症性障害としては、放射線曝露による皮膚炎症、喘息、アレルギー性炎症および慢性炎症が非限定的に挙げられる。
【０１１２】
本発明によれば、自己免疫疾患とは、自身の成分、例えばタンパク質、脂質またはDNAに対する身体の免疫反応によって少なくとも部分的に誘発される疾患のことである。臓器特異的自己免疫障害の例としては、膵臓で発症するインスリン依存性糖尿病(I型)、甲状腺で発症する橋本甲状腺炎およびグレーブス病、胃で発症する悪性貧血、副腎で発症するクッシング病およびアジソン病、肝臓で発症する慢性活動性肝炎; 多嚢胞性卵巣症候群(PCOS)、セリアック病、乾癬、炎症性腸疾患(IBD)ならびに強直性脊椎炎がある。非臓器特異的自己免疫障害の例としては関節リウマチ、多発性硬化症、全身性狼瘡および重症筋無力症がある。
【０１１３】
I型糖尿病は、ランゲルハンス島のインスリン分泌β細胞に対する自己反応性T細胞の選択的攻撃によって生じる。この疾患におけるJAK3の標的化は、JAK経路を通じてシグナル伝達する複数のサイトカインがβ細胞のT細胞媒介性自己免疫破壊に関与することがわかるという観察に基づく。実際、JAK3阻害剤JANEX-1は、I型糖尿病のNODマウスモデルにおける自己免疫性糖尿病の自然発症を予防することがわかった。
【０１１４】
好ましい態様では、自己免疫疾患は関節リウマチ(RA)、炎症性腸疾患(IBD; クローン病および潰瘍性大腸炎)、乾癬、全身性エリテマトーデス(SLE)ならびに多発性硬化症(MS)からなる群より選択される。
【０１１５】
関節リウマチ(RA)は、世界の人口の約1%において発症する慢性進行性で衰弱性の炎症性疾患である。RAは、手および足の小関節で主に発症する対称性多発性関節炎である。関節裏層である滑膜における炎症に加えて、パンヌスと呼ばれる組織の攻撃的な前面が局所的関節構造を侵襲および破壊する(Firestein 2003, Nature 423:356-361)。
【０１１６】
炎症性腸疾患(IBD)は慢性再発性小腸炎により特徴づけられる。IBDはクローン病および潰瘍性大腸炎表現型に細分される。クローン病は末端回腸および結腸を最も頻繁に巻き込み、貫壁性であり、非連続的である。対照的に、潰瘍性大腸炎では、炎症は連続的であり、直腸および結腸の粘膜層に限定される。直腸および結腸に限局される症例の約10%では、クローン病または潰瘍性大腸炎の決定的な分類を行うことができず、「不定大腸炎」と称される。いずれの疾患も皮膚、眼または関節の腸外炎症を含む。好中球誘導性傷害は好中球遊走阻害剤の使用により予防することができる(Asakura et al., 2007, World J Gastroenterol. 13(15):2145-9)。
【０１１７】
乾癬は、人口の約2%において発症する慢性炎症性皮膚疾患である。それは頭皮、肘および膝に通常見られる赤色で鱗状の皮膚斑を特徴とし、重度の関節炎と関連しうる。病変は異常ケラチノサイト増殖、ならびに真皮および表皮への炎症細胞の浸潤により引き起こされる(Schon et al., 2005, New Engl. J. Med. 352:1899-1912)。
【０１１８】
全身性エリテマトーデス(SLE)は、T細胞媒介性のB細胞活性化によって発生する慢性炎症性疾患であり、糸球体腎炎および腎不全を生じさせる。ヒトSLEは、持続性自己反応性CD4+メモリー細胞の増殖を初期段階において特徴とする(D'Cruz et al., 2007, Lancet 369(9561):587-596)。
【０１１９】
多発性硬化症(MS)は炎症性および脱髄性神経疾患である。それはCD4+タイプ1Tヘルパー細胞が媒介する自己免疫障害と考えられていたが、最近の研究は他の免疫細胞の役割を示した(Hemmer et al., 2002, Nat. Rev. Neuroscience 3, 291-301)。
【０１２０】
マスト細胞はJAK3を発現し、JAK3は、炎症性メディエーターの放出を含むIgE媒介性のマスト細胞応答の重要な制御因子である。JAK3は、マスト細胞媒介性アレルギー反応の処置における妥当な標的であることがわかった。マスト細胞活性化に関連するアレルギー性障害としては、アレルギー性鼻炎(枯草熱)、アレルギー性蕁麻疹(urticaria)(蕁麻疹(hives))、血管浮腫、アレルギー性喘息およびアナフィラキシー、例えばアナフィラキシーショックなどの、I型即時型過敏症反応が挙げられる。これらの障害はJAK3活性の阻害、例えば本発明のJAK3阻害剤の投与によって処置または予防することができる。
【０１２１】
移植拒絶反応(同種移植片移植拒絶反応)は、例えば腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚および角膜の移植後の急性および慢性同種移植片拒絶反応を非限定的に含む。T細胞が同種移植片拒絶反応の特定の免疫応答において中心的な役割を果たすことが知られている。超急性、急性および慢性臓器移植拒絶反応を処置することができる。超急性拒絶反応は移植後数分以内に生じる。急性拒絶反応は一般に移植後6〜12ヶ月以内に生じる。超急性および急性拒絶反応は、免疫抑制剤で処置する場合、典型的には可逆的である。臓器機能の漸進的損失を特徴とする慢性拒絶反応は、移植後にはいつでも生じうることから、移植レシピエントにとって現在進行中の懸念事項である。
【０１２２】
移植片対宿主病(GVDH)は同種骨髄移植(BMT)における主要な合併症である。GVDHは、レシピエントの組織適合性複合体系の差を認識してそれに反応するドナーT細胞によって引き起こされ、著しい罹患率および死亡率を生じさせる。JAK3はGVHDの誘導において重要な役割を果たすものであり、JAK3阻害剤JANEX-1による処置はGVHDの重症度を減弱することがわかった(Cetkovic-Cvrlje and Ucken, 2004において考察)。
【０１２３】
好ましい態様では、炎症性疾患は眼疾患である。
【０１２４】
ドライアイ症候群(DES、乾性角結膜炎としても知られる)は、眼科医が処置する最も一般的な問題の1つである。時々、DESは涙液機能不全症候群と呼ばれる(Jackson, 2009. Canadian Journal Ophthalmology 44(4), 385-394)。DESは20歳〜45歳の人口の最大10%において発症し、この割合は年齢と共に増大する。多種多様な人工涙液製品が利用可能であるが、これらの製品は症状の一過性の軽減しか与えない。したがって、ドライアイを処置する薬剤、組成物および治療方法が必要である。
【０１２５】
本明細書で使用する「ドライアイ障害」は、Dry Eye Workshop(DEWS)の最近の公式報告において要約された疾患状態を包含するように意図されており、公式報告はドライアイを「不快感、視覚障害および涙膜の不安定性の症状を眼表面の潜在的な損傷と共に生じさせる、涙液および眼表面の多因子疾患」として定義した。「それは涙膜の浸透圧増大および眼表面の炎症を伴う」(Lemp, 2007. "The Definition and Classification of Dry Eye Disease: Report of the Definition and Classification Subcommittee of the International Dry Eye Workshop", The Ocular Surface, 5(2), 75-92)。ドライアイは乾性角結膜炎とも時々呼ばれる。いくつかの態様では、ドライアイ障害の処置は、眼の不快感、視覚障害、涙膜の不安定性、涙液の高浸透圧および眼表面の炎症などの、ドライアイ障害の特定の症状を寛解させることを包含する。
【０１２６】
ぶどう膜炎は眼内炎症の最も一般的な形態であり、依然として失明の重大な原因である。ぶどう膜炎の現行の処置は、重症の副作用を示しかつ包括的に免疫抑制的である全身投薬を使用する。臨床的には、非感染性ぶどう膜炎の慢性進行性または再発性の形態は局所的および/または全身的副腎皮質ステロイドで処置される。さらに、シクロスポリンおよびラパマイシンなどのマクロライドが使用され、いくつかの場合ではシクロホスファミドおよびクロラムブシルなどの細胞毒性薬、ならびにアザチオプリン、メトトレキサートおよびレフルノミドなどの代謝拮抗薬が使用される(Srivastava et al., 2010. Uveitis: Mechanisms and recent advances in therapy. Clinica Chimica Acta, doi:10.1016/j.cca.2010.04.017)。
【０１２７】
さらなる眼疾患、併用処置および投与経路は例えばWO-A 2010/039939に記載され、これは参照により本明細書に組み入れられる。
【０１２８】
さらなる好ましい態様では、JAKに関連する疾患または障害は増殖性疾患、特にがんである。
【０１２９】
JAKに特に関連する疾患および障害は増殖性障害または疾患、特にがんである。
【０１３０】
したがって、本発明の別の局面は、増殖性疾患、特にがんを処置または予防する方法において使用される、本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩である。
【０１３１】
がんは、異常細胞の制御されない成長および拡散を特徴とする疾患の群を含む。一般に、すべての種類のがんは、細胞の悪性成長を生じさせる、細胞の成長、分裂および生存の制御における何らかの異常を包含する。細胞の前記悪性成長に寄与する主要な要因としては、成長シグナルからの独立、抗成長シグナルに対する非感受性、アポトーシスの回避、無制限の複製可能性、持続的な血管新生、組織の浸潤および転移、ならびにゲノムの不安定性がある(Hanahan and Weinberg, 2000. The Hallmarks of Cancer. Cell 100, 57-70)。
【０１３２】
典型的には、がんは血液がん(例えば白血病およびリンパ腫)ならびに肉腫および細胞腫などの固形がん(例えば脳がん、乳がん、肺がん、結腸がん、胃がん、肝がん、膵がん、前立腺がん、卵巣がん)として分類される。
【０１３３】
本発明のJAK阻害剤は、皮膚がんならびにリンパ腫および白血病などの血液悪性腫瘍を含む特定の悪性腫瘍を処置する上でも有用でありうる。
【０１３４】
特に、例えばJAK3の活性化によってJAK-STATシグナル伝達経路が活性化されるがんは、JAK3阻害剤による処置に応答すると予想される。JAK3変異を有するがんの例としては急性巨核芽球性白血病(AMKL)(Walters et al., 2006. Cancer Cell 10(1):65-75)および乳がん(Jeong et al., 2008. Clin. Cancer Res. 14, 3716-3721)がある。
【０１３５】
増殖性疾患または障害は、真性多血症(PV)などの骨髄増殖性障害(MPD)において観察される増大した細胞増殖を特徴とする疾患の群を含む。
【０１３６】
本発明のさらに別の局面は、JAKに関連する疾患および障害の処置または予防用の医用薬剤の製造のための、本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用である。
【０１３７】
本発明のさらに別の局面は、免疫性、炎症性、自己免疫性もしくはアレルギー性の障害もしくは疾患、または移植拒絶反応もしくは移植片対宿主病を処置または予防するための医用薬剤の製造のための、本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用である。
【０１３８】
本発明のさらに別の局面は、増殖性疾患、特にがんを処置または予防するための医用薬剤の製造のための、本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用である。
【０１３９】
本発明のこれらの使用の文脈では、JAKに関連する疾患および障害は上記定義の通りである。
【０１４０】
本発明のさらに別の局面は、JAKに関連する疾患および障害からなる群より選択される1つまたは複数の状態の処置、制御、遅延または予防を、それを必要とする哺乳動物患者において行うための方法であって、治療有効量の本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩を該患者に投与する段階を含む方法である。
【０１４１】
本発明のさらに別の局面は、免疫性、炎症性、自己免疫性もしくはアレルギー性の障害もしくは疾患、または移植拒絶反応もしくは移植片対宿主病からなる群より選択される1つまたは複数の状態の処置、制御、遅延または予防を、それを必要とする哺乳動物患者において行うための方法であって、治療有効量の本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩を該患者に投与する段階を含む方法である。
【０１４２】
本発明のさらに別の局面は、増殖性疾患、特にがんの処置、制御、遅延または予防を、それを必要とする哺乳動物患者において行うための方法であって、治療有効量の本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩を該患者に投与する段階を含む方法である。
【０１４３】
本発明のこれらの方法の文脈では、JAKに関連する疾患および障害は上記定義の通りである。
【０１４４】
本明細書で使用する「処置する」または「処置」という用語は、疾患の進行の緩徐化、中断、抑止または中止がありうるすべてのプロセスを意味するように意図されているが、すべての症状の全面的な除去を必ずしも示さない。
【０１４５】
本発明の薬学的組成物に関して上記で論じたすべての態様は、本発明の上述の第1または第2の医学的使用または方法にも当てはまる。
【０１４６】
一般に、本発明の化合物は、以下の工程を含む方法に従って調製することができる:
(a) B'がクロロのような好適な脱離基であり、Rが上記に示す意味を有する、式(II)：
2013508332.tif 000007
の化合物と、下記式の化合物：
2013508332.tif 000008
とを反応させて、式(III)の化合物：
2013508332.tif 000009
を得る工程; ならびに
(b) 式(III)の化合物と、X1〜X5、Yが上記に示す意味を有し、C'がブロモのような好適な反応性基である、式(IV)の化合物：
2013508332.tif 000010
とを反応させて、式(I)の化合物を得る工程。
【０１４７】
本発明の化合物の調製の例示的経路を以下で説明する。そのような経路を特に活性化化学基または保護化学基の導入との組み合わせで組み合わせまたは調整することは、当業者には明らかである。
【０１４８】
本発明の化合物の調製の例示的な一般的経路をスキーム1および2に概説し、ここで例えばRはHであり、Yは化学結合(n=0)またはメチレン(n=1であり、R5、R5aはHである)であり、X1〜X5はCHである(フェニル基Phを生じさせる)。
2013508332.tif 000011
【実施例】
【０１４９】
分析方法
NMRスペクトルはBrucker dpx400上で得た。LCMSはAgilent 1100上でGemini C18、3x30mm、3ミクロンを使用して行った。カラム流量は1.2mL/分とし、使用溶媒は水およびアセトニトリル(0.1%ギ酸-高pH、0.1%アンモニア-低pH)とし、注入体積は3μLとした。波長は254および210nmとした。
【０１５０】
方法A
カラム: Phenomenex Gemini-C18、3x30mm、3ミクロン。流量: 1.2mL/分。
【０１５１】
（表１）
2013508332.tif 000012
【０１５２】
方法B
カラム: Phenomenex Gemini-C18、4.6x150mm、5ミクロン。流量: 1.0mL/分。
【０１５３】
（表２）
2013508332.tif 000013
【０１５４】
（表３）略語
2013508332.tif 000014
2013508332.tif 000015
2013508332.tif 000016
【０１５５】
実験
手順A
4-アミノ-1-N-アルキル化ピラゾールの合成の一般的手順
4-ニトロピラゾール(300mg、2.65mmol)、炭酸カリウム(2当量)およびアルキル化試薬(1.1当量)のアセトニトリル(10mL)溶液を60℃で18時間加熱した。室温に冷却後、混合物をEtOAcで希釈し、水で洗浄した。有機相を収集し、乾燥させ(MgSO4)、減圧濃縮した。粗残渣をメタノール(10mL)に溶解させ、パラジウム担持炭素(50mg)を加え、反応液を水素バルーン下で18時間攪拌した。得られた混合物をセライトを通じて濾過し、濾液を減圧濃縮して所望の生成物を得た。
【０１５６】
手順B
4-アミノ-3-メチル-1-N-アルキル化ピラゾールの合成の一般的手順
3-メチルピラゾール(1.96mL、24.0mmol)の硫酸(15mL)溶液を-5℃に冷却し、硝酸カリウム(1.1当量)を数回に分けて加えた。反応液を室温に昇温し、16時間攪拌した。混合物を0℃に冷却し、水酸化アンモニウム溶液で中和した。得られた固体を濾過し、風乾させて3-メチル-4-ニトロ-1H-ピラゾールを得た。3-メチル-4-ニトロピラゾール(300mg、2.6mmol)、炭酸カリウム(2当量)およびアルキル化試薬(1.1当量)のアセトニトリル(10mL)溶液を60℃で18時間加熱した。室温に冷却後、混合物をEtOAcで希釈し、水で洗浄した。有機相を収集し、乾燥させ(MgSO4)、減圧濃縮した。粗残渣をメタノール(10mL)に溶解させ、パラジウム担持炭素(50mg)を加え、反応液を水素バルーン下で18時間攪拌した。得られた混合物をセライトを通じて濾過し、濾液を減圧濃縮して所望の生成物を得た。
【０１５７】
手順C
3-メトキシN-置換ピラゾールの合成の一般的手順
3-メトキシ-4-ニトロ-1H-ピラゾール(200mg、1.4mmol)、炭酸カリウム(2当量)およびアルキル化試薬(1.1当量)のアセトニトリル(10mL)溶液を60℃で18時間加熱した。室温に冷却後、混合物をEtOAcで希釈し、水で洗浄した。有機相を収集し、乾燥させ(MgSO4)、減圧濃縮した。粗残渣をメタノール(10mL)に溶解させ、パラジウム担持炭素(50mg)を加え、反応液を水素バルーン下で18時間攪拌した。得られた混合物をセライトを通じて濾過し、濾液を減圧濃縮して所望の生成物を得た。
【０１５８】
実施例1
2-((6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ベンゾニトリル
2013508332.tif 000017
工程(i)
1-メチル-1H-ピラゾール-4-アミン(173mg、1.29mmol)、6-クロロ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(200mg、1.29mmol)およびHCl(25μL、ジオキサン中4M)のイソプロパノール(2mL)懸濁液をマイクロ波中140℃で1時間加熱した。室温に冷却後、混合物を濾過し、得られた固体を冷イソプロパノールおよびジエチルエーテルで洗浄してN-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミンを得た。
工程(ii)
N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン(100mg、0.46mmol)、2-(ブロモメチル)ベンゾニトリル(1.1当量)および炭酸カリウム(2当量)のDMF(2mL)溶液を室温で18時間攪拌した。得られた混合物をEtOAcで希釈し、H2O、次にブラインで洗浄した。有機相を収集し、乾燥させ(MgSO4)、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:EtOAc)で精製して標記生成物を得た。
2013508332.tif 000018
LC-MS方法B、(ES+) 331.0、RT=8.04分。
【０１５９】
実施例2
1-(2-フルオロベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
1-(ブロモメチル)-2-フルオロベンゼンを使用して実施例1の手順に従って以下の化合物を作製した。
2013508332.tif 000019
LC-MS方法B、(ES+) 324.1、RT=8.46分。
【０１６０】
実施例3
2-((6-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ベンゾニトリル
1-メチル-1H-ピラゾール-3-アミンを使用して実施例1の手順に従って以下の化合物を作製した。
2013508332.tif 000020
LC-MS方法B、(ES+) 331.1、RT=8.28分。
【０１６１】
実施例4
2-((6-(1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ベンゾニトリル
1H-ピラゾール-4-アミンを使用して実施例1の手順に従って以下の化合物を作製した。
2013508332.tif 000021
LC-MS方法B、(ES+) 317.1、RT=7.35分。
【０１６２】
実施例5
2-((6-(イソオキサゾール-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ベンゾニトリル
イソオキサゾール-4-アミンを使用して実施例1の手順に従って以下の化合物を作製した。
2013508332.tif 000022
LC-MS方法B、(ES+) 318.0、RT=8.85分。
【０１６３】
実施例6
2-((6-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ベンゾニトリル
1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-アミンを使用して実施例1の手順に従って以下の化合物を作製した。
2013508332.tif 000023
LC-MS方法B、(ES+) 345.1、RT=8.18分。
【０１６４】
実施例7
2-((6-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ベンゾニトリル
1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-4-アミンを使用して実施例1の手順に従って以下の化合物を作製した。
2013508332.tif 000024
LC-MS方法B、(ES+) 359.1、RT=8.70分。
【０１６５】
実施例8
2-((6-(イソオキサゾール-3-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ベンゾニトリル
イソオキサゾール-3-アミンを使用して実施例1の手順に従って以下の化合物を作製した。
2013508332.tif 000025
LC-MS方法B、(ES+) 318.0、RT=8.66分。
【０１６６】
実施例9
2-((6-(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ベンゾニトリル
1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-アミンを使用して実施例1の手順に従って以下の化合物を作製した。
2013508332.tif 000026
LC-MS方法B、(ES+) 345.1、RT=8.58分。
【０１６７】
実施例10
2-((6-(1-(2-メトキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ベンゾニトリル
1-(2-メトキシエチル)-1H-ピラゾール-4-アミンを使用して実施例1の手順に従って以下の化合物を作製した。
2013508332.tif 000027
LC-MS方法B、(ES+) 375.1、RT=8.22分。
【０１６８】
実施例11
2-((6-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ベンゾニトリル
1-エチル-1H-ピラゾール-4-アミンを使用して実施例1の手順に従って以下の化合物を作製した。1-エチル-1H-ピラゾール-4-アミンは、ヨウ化エチルをアルキル化剤として使用して手順Aにより調製した。
2013508332.tif 000028
LC-MS方法B、(ES+) 345.1、RT=8.58分。
【０１６９】
実施例12
2-((6-(1-イソプロピル-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ベンゾニトリル
1-イソプロピル-1H-ピラゾール-4-アミンを使用して実施例1の手順に従って以下の化合物を作製した。1-イソプロピル-1H-ピラゾール-4-アミンは、ヨウ化イソプロピルをアルキル化剤として使用して手順Aにより調製した。
2013508332.tif 000029
LC-MS方法B、(ES+) 359.1、RT=9.07分。
【０１７０】
実施例13
2-(4-(1-(2-シアノベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イルアミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)-N-メチルアセトアミド
2-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)-N-メチルアセトアミドを使用して実施例1の手順に従って以下の化合物を作製した。2-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)-N-メチルアセトアミドは、2-ブロモ-N-メチルアセトアミドをアルキル化剤として使用して手順Aにより調製した。
2013508332.tif 000030
LC-MS方法B、(ES+) 388.1、RT=7.11分。
【０１７１】
実施例14
2-((6-(1-(2-モルホリノ-2-オキソエチル)-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ベンゾニトリル
2-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)-1-モルホリノエタノンを使用して実施例1の手順に従って以下の化合物を作製した。2-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)-1-モルホリノエタノンは、2-クロロ-1-モルホリノエタノンをアルキル化剤として使用して手順Aにより調製した。
2013508332.tif 000031
LC-MS方法B、(ES+) 444.1、RT=7.43分。
【０１７２】
実施例15
2-((6-(1-(2-シアノエチル)-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ベンゾニトリル
3-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)プロパンニトリルを使用して実施例1の手順に従って以下の化合物を作製した。3-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)プロパンニトリルは、3-ブロモプロパンニトリルをアルキル化剤として使用して手順Aにより調製した。
2013508332.tif 000032
LC-MS方法B、(ES+) 370.1、RT=7.61分。
【０１７３】
実施例16
2-((6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ベンズアミド
2013508332.tif 000033
2-((6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ベンゾニトリル(実施例1参照)(40mg、0.24mmol)、水酸化ナトリウム(0.5mL、H2O中1M)および過酸化水素(33%水溶液0.2mL)のエタノール(5mL)懸濁液を60℃で3時間加熱した。室温に冷却後、混合物をEtOAcで希釈し、水で洗浄した。有機相を収集し、乾燥させ(MgSO4)、減圧濃縮して標記生成物を得た。
2013508332.tif 000034
LC-MS方法B、(ES+) 349.1、RT=6.46分。
【０１７４】
実施例17
N-メチル-N-(4-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)フェニル)メタンスルホンアミド
2013508332.tif 000035
工程(i)
4-ブロモアニリン(1.00g、5.81mmol)および塩化メタンスルホニル(1当量)のジクロロメタン(10mL)およびピリジン(5mL)溶液を室温で18時間攪拌した。次に得られた混合物をジクロロメタンで希釈し、水、次にブラインで洗浄した。有機相を収集し、乾燥させ(MgSO4)、減圧濃縮してN-(4-ブロモフェニル)メタンスルホンアミドを得た。
工程(ii)
N-(4-ブロモフェニル)メタンスルホンアミド(200mg、0.80mmol)、炭酸カリウム(2当量)およびヨウ化メチル(2当量)のDMF(2mL)溶液を60℃で18時間加熱した。室温に冷却後、混合物をEtOAcで希釈し、水で洗浄した。有機相を収集し、乾燥させ(MgSO4)、減圧濃縮してN-(4-ブロモフェニル)-N-メチルメタンスルホンアミドを得た。
工程(iii)
N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン(実施例1、工程(i)参照)(60mg、0.28mmol)、N-(4-ブロモフェニル)-N-メチルメタンスルホンアミド(1.1当量)、ヨウ化銅(0.1当量)、リン酸カリウム(2当量)およびtrans-1,2-ジアミノシクロヘキサン(0.1当量)のジオキサン(2mL)懸濁液をマイクロ波中160℃で2時間加熱した。室温に冷却後、混合物をEtOAcで希釈し、水で洗浄した。有機相を収集し、乾燥させ(MgSO4)、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:EtOAc)で精製して標記生成物を得た。
2013508332.tif 000036
LC-MS方法B、(ES+) 399.1、RT=8.18分。
【０１７５】
実施例18
N-(4-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)フェニル)メタンスルホンアミド
実施例17(工程iおよびiii)の手順に従って以下の化合物を作製した。
2013508332.tif 000037
LC-MS方法B、(ES+) 385.1、RT=7.55分。
【０１７６】
実施例19
2-((6-(1-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ベンゾニトリル
1-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-アミンを使用して実施例1の手順に従って以下の化合物を作製した。
2013508332.tif 000038
LC-MS方法B、(ES+) 359.1、RT=9.03分。
【０１７７】
実施例20
2-((6-(1-(3-シアノプロピル)-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ベンゾニトリル
4-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)ブタンニトリルを使用して実施例1の手順に従って以下の化合物を作製した。4-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)ブタンニトリルは、4-ブロモブタンニトリルをアルキル化剤として使用して手順Aにより調製した。
2013508332.tif 000039
LC-MS方法B、(ES+) 384.2、RT=7.85分。
【０１７８】
実施例21
2-((6-(3-メチル-1-プロピル-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ベンゾニトリル
3-メチル-1-プロピル-1H-ピラゾール-4-アミンを使用して実施例1の手順に従って以下の化合物を作製した。
2013508332.tif 000040
LC-MS方法B、(ES+) 373.2、RT=8.51分。
【０１７９】
実施例22
2-((6-(1-(2,2-ジフルオロエチル)-3-メチル-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ベンゾニトリル
1-(2,2-ジフルオロエチル)-3-メチル-1H-ピラゾール-4-アミンを使用して実施例1の手順に従って以下の化合物を作製した。
2013508332.tif 000041
LC-MS方法B、(ES+) 395.1、RT=8.56分。
【０１８０】
実施例23
2-((6-(1-(2-メトキシエチル)-3-メチル-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ベンゾニトリル
1-(2-メトキシエチル)-3-メチル-1H-ピラゾール-4-アミンを使用して実施例1の手順に従って以下の化合物を作製した。1-(2-メトキシエチル)-3-メチル-1H-ピラゾール-4-アミンは、1-ブロモ-2-メトキシエタンをアルキル化剤として使用して手順Bにより調製した。
2013508332.tif 000042
LC-MS方法B、(ES+) 389.1、RT=7.86分。
【０１８１】
実施例24
2-((6-(1-(2,2-ジフルオロエチル)-3-メトキシ-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ベンゾニトリル
1-(2,2-ジフルオロエチル)-3-メトキシ-1H-ピラゾール-4-アミンをアルキル化剤として使用して実施例1の手順に従って以下の化合物を作製した。
2013508332.tif 000043
LC-MS方法B、(ES+) 411.1、RT=9.14分。
【０１８２】
実施例25
2-((6-(1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ベンゾニトリル
2-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)エタノールを使用して実施例1の手順に従って以下の化合物を作製した。2-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)エタノールは、2-ブロモエタノールをアルキル化剤として使用して手順Aにより調製した。
2013508332.tif 000044
LC-MS方法B、(ES+) 361.1、RT=6.74分。
【０１８３】
実施例26
1-(1-(2-フルオロフェニル)エチル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
1-(1-ブロモエチル)-2-フルオロベンゼンをアルキル化剤として使用して実施例1の手順に従って以下の化合物を作製した。
2013508332.tif 000045
LC-MS方法B、(ES+) 338.1、RT=8.69分。
【０１８４】
実施例27
1-(2-クロロベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
1-(ブロモメチル)-2-クロロベンゼンをアルキル化剤として使用して実施例1の手順に従って以下の化合物を作製した。
2013508332.tif 000046
LC-MS方法B、(ES+) 340.0、RT=8.56分。
【０１８５】
実施例28
1-(2-フルオロベンジル)-N-(1-(2-メトキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
1-(2-メトキシエチル)-1H-ピラゾール-4-アミン、次に1-(ブロモメチル)-2-フルオロベンゼンをアルキル化剤として使用して実施例1の手順に従って以下の化合物を作製した。
2013508332.tif 000047
LC-MS方法B、(ES+) 368.1、RT=8.19分。
【０１８６】
実施例29
1-(2,6-ジフルオロベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
2-(ブロモメチル)-1,3-ジフルオロベンゼンをアルキル化剤として使用して実施例1の手順に従って以下の化合物を作製した。
2013508332.tif 000048
2013508332.tif 000049
LC-MS方法B、(ES+) 342.0、RT=7.99分。
【０１８７】
実施例30
1-(2,5-ジフルオロベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
2-(ブロモメチル)-1,4-ジフルオロベンゼンをアルキル化剤として使用して実施例1の手順に従って以下の化合物を作製した。
2013508332.tif 000050
LC-MS方法B、(ES+) 342.0、RT=8.27分。
【０１８８】
実施例31
1-(2,3-ジフルオロベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
1-(ブロモメチル)-2,3-ジフルオロベンゼンをアルキル化剤として使用して実施例1の手順に従って以下の化合物を作製した。
2013508332.tif 000051
LC-MS方法B、(ES+) 342.0、RT=8.31分。
【０１８９】
実施例32
2-(4-(1-(2,5-ジフルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イルアミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)エタノール
2-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1イル)エタノールおよび2-(ブロモメチル)-1,4-ジフルオロベンゼンをアルキル化剤として使用して実施例1の手順に従って以下の化合物を作製した。2-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1イル)エタノールは、2-ブロモエタノールをアルキル化剤として使用して手順Aにより調製した。
2013508332.tif 000052
LC-MS方法B、(ES+) 372.1、RT=7.34分。
【０１９０】
実施例33
2-(4-(1-(2,3-ジフルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イルアミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)エタノール
2-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1イル)エタノールおよび1-(ブロモメチル)-2,3-ジフルオロベンゼンをアルキル化剤として使用して実施例1の手順に従って以下の化合物を作製した。2-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1イル)エタノールは、2-ブロモエタノールをアルキル化剤として使用して手順Aにより調製した。
2013508332.tif 000053
LC-MS方法B、(ES+) 372.1、RT=7.39分。
【０１９１】
実施例34
2-(4-(1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イルアミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)エタノール
2-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1イル)エタノールおよび1-(ブロモメチル)-2フルオロベンゼンをアルキル化剤として使用して実施例1の手順に従って以下の化合物を作製した。2-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1イル)エタノールは、2-ブロモエタノールをアルキル化剤として使用して手順Aにより調製した。
2013508332.tif 000054
LC-MS方法B、(ES+) 354.0、RT=7.13分。
【０１９２】
実施例35
4-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ベンゼンスルホンアミド
4-(ブロモメチル)ベンゼンスルホンアミドをアルキル化剤として使用して実施例17、工程(iii)の手順に従って以下の化合物を作製した。
2013508332.tif 000055
LC-MS方法B、(ES+) 371.0、RT=6.68分。
【０１９３】
実施例36
2-((6-(1-(2,2-ジフルオロエチル)-3-メトキシ-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ベンズアミド
2-((6-(1-(2,2-ジフルオロエチル)-3-メトキシ-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ベンゾニトリル(実施例24)を使用して実施例16の手順に従って以下の化合物を作製した。
2013508332.tif 000056
LC-MS方法B、(ES+) 429.0、RT=7.38分。
【０１９４】
実施例37
2-((6-(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ベンゾニトリル
1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-アミン塩酸塩を使用して実施例1の手順に従って以下の化合物を作製した。
2013508332.tif 000057
LC-MS方法B、(ES+) 345.0、RT=7.38分。
【０１９５】
実施例38
2-((6-(3-メトキシ-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ベンゾニトリル
3-メトキシ-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-アミンを使用して実施例1の手順に従って以下の化合物を作製した。
2013508332.tif 000058
LC-MS方法B、(ES+) 429.0、RT=9.77分。
【０１９６】
実施例39
2-((6-(1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ベンゾニトリル
1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-アミンを使用して実施例1の手順に従って以下の化合物を作製した。1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-アミンは、2,2-ジフルオロメタンスルホネートをアルキル化剤として使用して手順Aにより調製した。
2013508332.tif 000059
【０１９７】
2,2-ジフルオロメタンスルホネートは、2,2-ジフルオロエタノール(0.38mL、6.1mmol)、塩化メタンスルホニル(0.94mL、12.2mmol)およびピリジン(5mL)のジクロロメタン(10mL)溶液を室温で16時間攪拌することで調製した。次に混合物をジクロロメタンで希釈し、H2O、次にブラインで洗浄した。有機相を収集し、乾燥させ(MgSO4)、減圧濃縮して2,2-ジフルオロメタンスルホネートを得た。
2013508332.tif 000060
LC-MS方法B、(ES+) 381.0, RT =8.43分。
【０１９８】
実施例40
N-メチル-4-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ベンゼンスルホンアミド
4-ブロモ-N-メチルベンゼンスルホンアミドをアルキル化剤として使用して実施例17(工程iii)の手順に従って以下の化合物を作製した。
2013508332.tif 000061
4-ブロモ-N-メチルベンゼンスルホンアミドは、4-ブロモベンゼンスルホニルクロリド(400mg、1.57mmol)、メチルアミン(0.78mL、THF中2M溶液)およびピリジン(1mL)のジクロロメタン(5mL)溶液を室温で16時間攪拌することで調製した。次に混合物をジクロロメタンで希釈し、H2O、次にブラインで洗浄した。有機相を収集し、乾燥させ(MgSO4)、減圧濃縮して4-ブロモ-N-メチルベンゼンスルホンアミドを得た。
2013508332.tif 000062
LC-MS方法B、(ES+) 385.0、RT=7.45分。
【０１９９】
実施例41
2-((6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)安息香酸
2013508332.tif 000063
工程(i)
o-トルイル酸メチル(0.93mL、6.6mmol)、N-ブロモスクシンイミド(1.25g、7.0mmol)およびアザイソブチロニトリル(11mg、0.07mmol)のクロロホルム(10mL)溶液を65°で16時間加熱した。室温に冷却後、混合物をジクロロメタンで希釈し、H2O、次にブラインで洗浄した。有機相を収集し、乾燥させ(MgSO4)、減圧濃縮してメチル2-(ブロモメチル)ベンゾエートを得た。
工程(ii)
メチル2-(ブロモメチル)ベンゾエートを使用して実施例1の手順に従ってメチル2-((6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ベンゾエートを調製した。
工程(iii)
メチル2-((6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ベンゾエート(15mg、0.04mmol)および水酸化ナトリウム(1mL、4M水溶液)のTHF(3mL)溶液を室温で2時間攪拌した。次に混合物をHCl(2M)で酸性化し、EtOAc中に抽出した。有機相を収集し、乾燥させ(MgSO4)、減圧濃縮して標記生成物を得た。
2013508332.tif 000064
LC-MS方法B、(ES+) 350.0、RT=6.91分。
【０２００】
実施例42
2-((6-(1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ベンズアミド
2-((6-(1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ベンゾニトリル(実施例39参照)を使用して実施例16の手順に従って以下の化合物を作製した。
2013508332.tif 000065
LC-MS方法B、(ES+) 399.0、RT=6.80分。
【０２０１】
実施例43
2-((6-(1-(2,2-ジフルオロエチル)-3-メチル-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ベンズアミド
2-((6-(1-(2,2-ジフルオロエチル)-3-メチル-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ベンゾニトリル(実施例22参照)を使用して実施例16の手順に従って以下の化合物を作製した。
2013508332.tif 000066
LC-MS方法B、(ES+) 413.0、RT=6.85分。
【０２０２】
実施例44
2-((6-(1-(2-ヒドロキシエチル)-3-メトキシ-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ベンゾニトリル
2-(4-アミノ-3-メトキシ-1H-ピラゾール-1-イル)エタノールを使用して実施例1の手順に従って以下の化合物を作製した。2-(4-アミノ-3-メトキシ-1H-ピラゾール-1-イル)エタノールは、2-ブロモエタノールをアルキル化試薬として使用して手順Cにより調製した。
2013508332.tif 000067
LC-MS方法B、(ES+) 391.0、RT=7.12分。
【０２０３】
実施例45
1-((2-フルオロピリジン-3-イル)メチル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
2013508332.tif 000068
工程(i)
2-フルオロピリジン-3-カルボキシアルデヒド(400mg、3.2mmol)および水素化ホウ素ナトリウム(121mg、3.2mmol)のメタノール(8mL)溶液を室温で16時間攪拌した。次に混合物をEtOAcで希釈し、H2O、次にブラインで洗浄した。有機相を収集し、乾燥させ(MgSO4)、減圧濃縮して(2-フルオロピリジン-3-イル)メタノールを得た。
工程(ii)
(2-フルオロピリジン-3-イル)メタノール(400mg、3.1mmol)、塩化メタンスルホニル(0.37mL、4.7mmol)およびトリエチルアミン(0.88mL、6.30mmol)のジクロロメタン(10mL)溶液を室温で16時間攪拌した。次に混合物をジクロロメタンで希釈し、H2O、次にブラインで洗浄した。有機相を収集し、乾燥させ(MgSO4)、減圧濃縮して(2-フルオロピリジン-3-イル)メチルメタンスルホネートを得た。
工程(iii)
(2-フルオロピリジン-3-イル)メチルメタンスルホネートを使用して実施例1の手順に従って標記化合物を作製した。
2013508332.tif 000069
LC-MS方法B、(ES+) 325.0、RT=6.71分。
【０２０４】
実施例46
1-((3-フルオロピリジン-4-イル)メチル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
3-フルオロピリジン-4-カルボキシアルデヒドを使用して実施例45の手順に従って以下の化合物を作製した。
2013508332.tif 000070
LC-MS方法B、(ES+) 325.0、RT=6.31分。
【０２０５】
実施例47
1-(2,4-ジフルオロベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
1-(ブロモメチル)-2,4-ジフルオロベンゼンを使用して実施例1の手順に従って以下の化合物を作製した。
2013508332.tif 000071
LC-MS方法B、(ES+) 342.0、RT=8.34分。
【０２０６】
実施例48
N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-フェネチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
2-(ブロモエチル)ベンゼンをアルキル化剤として使用して実施例1の手順に従って以下の化合物を作製した。
2013508332.tif 000072
LC-MS方法B、(ES+) 320.0、RT=8.46分。
【０２０７】
実施例49
2-(4-(1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イルアミノ)-3-メトキシ-1H-ピラゾール-1-イル)エタノール
2-(4-アミノ-3-メトキシ-1H-ピラゾール-1-イル)エタノールおよび2-フルオロベンジルブロミドをアルキル化試薬として使用して実施例1に従って以下の化合物を調製した。2-(4-アミノ-3-メトキシ-1H-ピラゾール-1-イル)エタノールは、2-ブロモエタノールをアルキル化試薬として使用して手順Cにより調製した。
2013508332.tif 000073
LC-MS方法B、(ES+) 384.0、RT=7.51分。
【０２０８】
実施例50
2-(4-(1-(2,3-ジフルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イルアミノ)-3-メトキシ-1H-ピラゾール-1-イル)エタノール
2-(4-アミノ-3-メトキシ-1H-ピラゾール-1-イル)エタノールおよび2,3-ジフルオロベンジルブロミドをアルキル化試薬として使用して実施例1に従って以下の化合物を調製した。2-(4-アミノ-3-メトキシ-1H-ピラゾール-1-イル)エタノールは、2-ブロモエタノールをアルキル化試薬として使用して手順Cにより調製した。
2013508332.tif 000074
LC-MS方法B、(ES+) 402.0、RT=7.78分。
【０２０９】
実施例51
2-(4-(1-(2,5-ジフルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イルアミノ)-3-メトキシ-1H-ピラゾール-1-イル)エタノール
2-(4-アミノ-3-メトキシ-1H-ピラゾール-1-イル)エタノールおよび2,5-ジフルオロベンジルブロミドをアルキル化試薬として使用して実施例1に従って以下の化合物を調製した。2-(4-アミノ-3-メトキシ-1H-ピラゾール-1-イル)エタノールは、2-ブロモエタノールをアルキル化試薬として使用して手順Cにより調製した。
2013508332.tif 000075
LC-MS方法B、(ES+) 402.0、RT=7.74分。
【０２１０】
実施例52
4-フルオロ-2-((6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ベンゾニトリル
3-(ブロモメチル)-4-フルオロベンゾニトリルをアルキル化試薬として使用して実施例1に従って以下の化合物を調製した。
2013508332.tif 000076
LC-MS方法B、(ES+) 349.0、RT=7.91分。
【０２１１】
実施例53
4-フルオロ-2-((6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ベンズアミド
4-フルオロ-2-((6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ベンゾニトリル(実施例52参照)を使用して実施例16に従って以下の化合物を調製した。
2013508332.tif 000077
LC-MS方法B、(ES+) 367.0、RT=6.41分。
【０２１２】
実施例54
N-(6-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ピリジン-3-イル)メタンスルホンアミド
6-ブロモピリジン-3-アミンを使用して実施例17(工程iおよびiii)の手順に従って以下の化合物を作製した。
2013508332.tif 000078
LC-MS方法B、(ES+) 386、RT=6.16分。
【０２１３】
実施例55
N-(2-メチル-6-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ピリジン-3-イル)メタンスルホンアミド
6-ブロモ-2-メチルピリジン-3-アミンを使用して実施例17(工程iおよびiii)の手順に従って以下の化合物を作製した。
2013508332.tif 000079
LC-MS方法B、(ES+) 400、RT=6.17分。
【０２１４】
実施例56
1-(4-フルオロフェニル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
1-ブロモ-4-フルオロベンゼンを使用して実施例17(工程iii)の手順に従って以下の化合物を作製した。
2013508332.tif 000080
LC-MS方法B、(ES+) 310、RT=8.64分。
【０２１５】
実施例57
1-(4-クロロフェニル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
1-ブロモ-4-クロロベンゼンを使用して実施例17(工程iii)の手順に従って以下の化合物を作製した。
2013508332.tif 000081
LC-MS方法B、(ES+) 326、RT=9.86分。
【０２１６】
実施例58
1-(4-フルオロ-3-メトキシフェニル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
4-ブロモ-1-フルオロ-2-メトキシベンゼンを使用して実施例17(工程iii)の手順に従って以下の化合物を作製した。
2013508332.tif 000082
LC-MS方法B、(ES+) 340、RT=8.97分。
【０２１７】
実施例59
(R)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-((6-(3-メチルモルホリノ)ピリジン-2-イル)メチル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
(R)-3-メチルモルホリンを使用して実施例188の手順に従って標記化合物を作製した。
2013508332.tif 000083
LC-MS方法B、(ES+) 406、RT=7.28分。
【０２１８】
実施例60
1-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
4-フルオロ-3-メチル-フェニルボロン酸を使用して実施例74の手順に従って以下の化合物を作製した。
2013508332.tif 000084
LC-MS方法B、(ES+) 324.0、RT=9.30分。
【０２１９】
実施例61
N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
4-メタンスルホニルフェニルボロン酸を使用して実施例74の手順に従って以下の化合物を作製した。
2013508332.tif 000085
LC-MS方法B、(ES+) 370.0、RT=7.38分。
【０２２０】
実施例62
1-(2-クロロ-5-フルオロベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
2-(ブロモメチル)-1-クロロ-4-フルオロベンゼンを使用して実施例1(工程ii)の手順に従って以下の化合物を作製した。
2013508332.tif 000086
LC-MS方法B、(ES+) 358.0、RT=8.83分。
【０２２１】
実施例63
1-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
2-(ブロモメチル)-1-クロロ-3-フルオロベンゼンを使用して実施例1(工程ii)の手順に従って以下の化合物を作製した。
2013508332.tif 000087
LC-MS方法B、(ES+) 358.0、RT=8.45分。
【０２２２】
実施例64
1-(5-クロロ-2-フルオロベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
2-(ブロモメチル)-4-クロロ-1-フルオロベンゼンを使用して実施例1(工程ii)の手順に従って以下の化合物を作製した。
2013508332.tif 000088
LC-MS方法B、(ES+) 358.0、RT=8.81分。
【０２２３】
実施例65
N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(2-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
1-(ブロモメチル)-2-トリフルオロメチルベンゼンを使用して実施例1(工程ii)の手順に従って以下の化合物を作製した。
2013508332.tif 000089
LC-MS方法B、(ES+) 374.0、RT=9.03分。
【０２２４】
実施例66
N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
1-(ブロモメチル)-3-トリフルオロメチルベンゼンを使用して実施例1(工程ii)の手順に従って以下の化合物を作製した。
2013508332.tif 000090
LC-MS方法B、(ES+) 374.0、RT=8.97分。
【０２２５】
実施例67
1-(3-フルオロベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
1-(ブロモメチル)-3-フルオロベンゼンを使用して実施例1(工程ii)の手順に従って以下の化合物を作製した。
2013508332.tif 000091
LC-MS方法B、(ES+) 324.0、RT=8.05分。
【０２２６】
実施例68
3-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ベンゾニトリル
3-(ブロモメチル)ベンゾニトリルを使用して実施例1(工程ii)の手順に従って以下の化合物を作製した。
2013508332.tif 000092
LC-MS方法B、(ES+) 331.0、RT=7.49分。
【０２２７】
実施例69
1-(3-メトキシベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
1-(ブロモメチル)-3-メトキシベンゼンを使用して実施例1(工程ii)の手順に従って以下の化合物を作製した。
2013508332.tif 000093
LC-MS方法B、(ES+) 336.0、RT=7.89分。
【０２２８】
実施例70
1-(3-クロロベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
1-(ブロモメチル)-3-クロロベンゼンを使用して実施例1(工程ii)の手順に従って以下の化合物を作製した。
2013508332.tif 000094
LC-MS方法B、(ES+) 340.0、RT=8.62分。
【０２２９】
実施例71
4-(6-((1-(2,2-ジフルオロエチル)-3-メトキシ-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ベンゼンスルホンアミド
1-(2,2-ジフルオロエチル)-3-メトキシ-1H-ピラゾール-4-アミンを使用して実施例1(工程i)の手順に従ってN-(1-(2,2-ジフルオロエチル)-3-メトキシ-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミンを得た後、4-ブロモベンゼンスルホンアミドをアルキル化剤として使用して実施例17(工程iii)の手順に従って、以下の化合物を作製した。
2013508332.tif 000095
LC-MS方法B、(ES+) 451.0、RT=7.73分。
【０２３０】
実施例72
1-(3-クロロ-2-フルオロベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
1-(ブロモメチル)-3-クロロ-2-フルオロベンゼンを使用して実施例1(工程ii)の手順に従って以下の化合物を作製した。
2013508332.tif 000096
LC-MS方法B、(ES+) 357.9、RT=8.73分。
【０２３１】
実施例73
2-(4-((1-(2,6-ジフルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)エタノール
2-(ブロモメチル)-1,3-ジフルオロベンゼンと、2-ブロモエタノールをアルキル化剤として使用して手順Aに従って調製した2-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)エタノールとを使用して、実施例1の手順に従って以下の化合物を作製した。
2013508332.tif 000097
LC-MS方法B、(ES+) 372.0、RT=6.99分。
【０２３２】
実施例74
N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-フェニル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
2013508332.tif 000098
工程(i)
6-クロロ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(100mg、0.65mmol)、ベンゼンボロン酸(1.5当量)、酢酸銅(2当量)およびピリジン(2当量)のジクロロメタン(2mL)懸濁液をマイクロ波中80℃で15分間加熱した。室温に冷却後、混合物を濾過し、得られた濾液を濃縮して6-クロロ-1-フェニル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジンを緑色油状物(138mg、92%)として得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。
工程(ii)
6-クロロ-1-フェニル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジンおよび1-メチル-1H-ピラゾール-4-アミンを使用して実施例1(工程i)の手順に従って標記化合物を作製した。
2013508332.tif 000099
LC-MS方法B、(ES+) 292、RT=8.31分。
【０２３３】
実施例75
N-(2-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)メタンスルホンアミド
2013508332.tif 000100
工程(i)
6-クロロ-1H-ピラゾール[3,4-d]ピリミジン(305mg、1.97mmol)、2-ニトロベンジルブロミド(1.97mmol)および炭酸カリウム(3.94mmol)のDMF溶液を室温で2時間攪拌した。得られた混合物をH2Oで洗浄し、DCMで抽出した後、疎水性フリットを使用して乾燥させた。有機相を減圧濃縮して褐色油状物を得た。得られた油状物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM:EtOAc)で精製して、6-クロロ-1-(2-ニトロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジンを黄色固体として得た。
工程(ii)
6-クロロ-1-(2-ニトロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(170mg、0.59mmol)および塩化スズ(2.95mmol)のエタノール懸濁液を室温で16時間攪拌した。得られた混合物をH2Oで洗浄し、DCMで抽出した後、疎水性フリットを使用して乾燥させた。有機相を減圧濃縮して2-((6-クロロ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)アニリンを得た。
工程(iii)
2-((6-クロロ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)アニリン(260mg、1.00mmol)および塩化メタンスルホニル(1.65mmol)のDCM:ピリジン(50:50)懸濁液を室温で17時間攪拌した。得られた混合物をH2Oで洗浄し、DCMで抽出した後、疎水性フリットを使用して乾燥させた。有機相を減圧濃縮してN-(2-((6-クロロ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)メタンスルホンアミドを黄色ゴム状物として得た。
工程(iv)
N-(2-((6-クロロ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)メタンスルホンアミド(53mg、0.16mmol)、1-メチル-1H-ピラゾール-4-アミン(0.24mmol)およびHCl(0.26mmol、ジオキサン中4M)のイソプロパノール中懸濁液をマイクロ波中140℃で1時間加熱した。室温に冷却後、混合物をH2Oで洗浄し、DCMで抽出した後、疎水性フリットを使用して乾燥させた。有機相を減圧濃縮した。精製を分取HPLCで行った。所望の画分を減圧濃縮して標記化合物を得た。
2013508332.tif 000101
LC-MS方法B、(ES+) 399、RT=7.14分。
【０２３４】
実施例76
1-ベンジル-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
(ブロモメチル)ベンゼンを使用して実施例1(工程ii)の手順に従って以下の化合物を作製した。
2013508332.tif 000102
LC-MS方法B、(ES+) 306、RT=7.86分。
【０２３５】
実施例77
1-(2-フルオロフェネチル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
1-(2-ブロモエチル)-2-フルオロベンゼンを使用して実施例1(工程ii)の手順に従って以下の化合物を作製した。
2013508332.tif 000103
LC-MS方法B、(ES+) 338、RT=8.29分。
【０２３６】
実施例78
1-(3,4-ジフルオロベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
4-(ブロモメチル)-1,2-ジフルオロベンゼンを使用して実施例1(工程ii)の手順に従って以下の化合物を作製した。
2013508332.tif 000104
LC-MS方法B、(ES+) 342.0、RT=8.31分。
【０２３７】
実施例79
1-(3,5-ジフルオロベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
1-(ブロモメチル)-3,5-ジフルオロベンゼンを使用して実施例1(工程ii)の手順に従って以下の化合物を作製した。
2013508332.tif 000105
LC-MS方法B、(ES+) 342.0、RT=8.37分。
【０２３８】
実施例80
3-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ベンズアミド
実施例16の手順に従って3-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ベンゾニトリル(実施例68)を加水分解して標記化合物を得た。
2013508332.tif 000106
LC-MS方法B、(ES+) 349.0、RT=5.93分。
【０２３９】
実施例81
1-(3-フルオロフェネチル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
1-フルオロ-3-(2-ブロモエチル)ベンゼンを使用して実施例1(工程ii)の手順に従って以下の化合物を作製した。
2013508332.tif 000107
LC-MS方法B、(ES+) 338、RT=8.26分。
【０２４０】
実施例82
1-(4-フルオロフェネチル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
1-(2-ブロモエチル)-4-フルオロベンゼンを使用して実施例1(工程ii)の手順に従って以下の化合物を作製した。
2013508332.tif 000108
LC-MS方法B、(ES+) 338、RT=8.26分。
【０２４１】
実施例83
N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(3-メチルベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
1-(ブロモメチル)-3-メチルベンゼンを使用して実施例1(工程ii)の手順に従って以下の化合物を作製した。
2013508332.tif 000109
LC-MS方法B、(ES+) 320.0、RT=8.41分。
【０２４２】
実施例84
N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(2-メチルベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
1-(ブロモメチル)-2-メチルベンゼンを使用して実施例1(工程ii)の手順に従って以下の化合物を作製した。
2013508332.tif 000110
2013508332.tif 000111
LC-MS方法B、(ES+) 320.0、RT=8.36分。
【０２４３】
実施例85
N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(2-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
1-(ブロモメチル)-2-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンを使用して実施例1(工程ii)の手順に従って以下の化合物を作製した。
2013508332.tif 000112
LC-MS方法B、(ES+) 390.0、RT=9.08分。
【０２４４】
実施例86
N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(3-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
1-(ブロモメチル)-3-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンを使用して実施例1(工程ii)の手順に従って以下の化合物を作製した。
2013508332.tif 000113
LC-MS方法B、(ES+) 390.0、RT=9.21分。
【０２４５】
実施例87
1-(2-メトキシベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
1-(クロロメチル)-2-(メトキシ)ベンゼンを使用して実施例1(工程ii)の手順に従って以下の化合物を作製した。
2013508332.tif 000114
LC-MS方法B、(ES+) 336.0、RT=8.01分。
【０２４６】
実施例88
1-(2-フルオロベンジル)-N-(1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
1-(ブロモメチル)-2-フルオロベンゼンおよび6-クロロ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジンを使用して実施例1(工程ii)の手順に従い、続いて6-クロロ-1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジンおよび1-メチル-1H-ピラゾール-4-アミンを使用して実施例1(工程i)の手順に従って、以下の化合物を作製した。
2013508332.tif 000115
LC-MS方法B、(ES+) 310.0、RT=7.23分。
【０２４７】
実施例89
1-(4-((1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-2-オール
1-(ブロモメチル)-2-フルオロベンゼンおよび6-クロロ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジンを使用して実施例1(工程ii)の手順に従い、続いて6-クロロ-1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジンおよび1-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-2-オールを使用して実施例1(工程i)の手順に従って、以下の化合物を作製した。1-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-2-オールは、1-ブロモプロパン-2-オールをアルキル化剤として使用して手順Aに従って調製した。
2013508332.tif 000116
LC-MS方法B、(ES+) 368.0、RT=7.45分。
【０２４８】
実施例90
1-(2-フルオロ-6-メトキシベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
2-(ブロモメチル)-1-フルオロ-3-メトキシベンゼンを使用して実施例1(工程ii)の手順に従って以下の化合物を作製した。
2013508332.tif 000117
LC-MS方法B、(ES+) 354.0、RT=8.01分。
【０２４９】
実施例91
1-(5-フルオロ-2-メトキシベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
2-(ブロモメチル)-4-フルオロ-1-メトキシベンゼンを使用して実施例1(工程ii)の手順に従って以下の化合物を作製した。
2013508332.tif 000118
LC-MS方法B、(ES+) 354.0、RT=8.27分。
【０２５０】
実施例92
(2-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)メタノール
(2-(ブロモメチル)フェニル)メタノールを使用して実施例1(工程ii)の手順に従って以下の化合物を作製した。
2013508332.tif 000119
LC-MS方法B、(ES+) 336.0、RT=6.72分。
【０２５１】
実施例93
1-(2-フルオロ-3-メトキシベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
(2-フルオロ-3-メトキシフェニル)メタノールを使用して実施例45(工程ii)の手順に従い、次に実施例1(工程ii)の手順に従って、以下の化合物を作製した。
2013508332.tif 000120
LC-MS方法B、(ES+) 354.0、RT=7.97分。
【０２５２】
実施例94
1-(2-フルオロ-5-メトキシベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)メタノールを使用して実施例45(工程ii)の手順に従い、次に実施例1(工程ii)の手順に従って、以下の化合物を作製した。
2013508332.tif 000121
LC-MS方法B、(ES+) 354.0、RT=8.07分。
【０２５３】
実施例95
1-(4-((1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)エタノン
2013508332.tif 000122
1-(2-フルオロベンジル)-N-(1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン(56mg、0.18mmol)(実施例88)のDCM(2mL)溶液にトリエチルアミン(38μL、1.5当量)および塩化アセチル(15μL、1.2当量)を加えた。室温で30分間攪拌後、反応混合物を水で反応停止させた。水相をDCMで抽出し、一緒にした有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を分取HPLCで精製して標記生成物を得た。
2013508332.tif 000123
LC-MS方法B、(ES+) 352.0、RT=9.09分。
【０２５４】
実施例96
1-(2-フルオロベンジル)-N-(1-(メチルスルホニル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
2013508332.tif 000124
工程(i)
4-ニトロ-1H-ピラゾール(250mg、2.2mmol)のDCM(5mL)溶液にトリエチルアミン(0.46mL、1.5当量)および塩化メタンスルホニル(0.20mL、1.2当量)を加えた。室温で1時間攪拌後、水を加え、水相をDCMで抽出した。一緒にした有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をメタノール5mLに溶解させ、パラジウム担持炭素を不活性雰囲気下で加えた。反応混合物を水素雰囲気下、室温で終夜攪拌した。得られた混合物をセライトを通じて濾過し、濾液を減圧濃縮して1-(メチルスルホニル)-1H-ピラゾール-4-アミンを褐色油状物(0.34g、2.1mmol、96%)として得た。
工程(ii)
1-(ブロモメチル)-2-フルオロベンゼンおよび6-クロロ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジンを使用して実施例1(工程ii)の手順に従い、続いて6-クロロ-1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジンおよび1-(メチルスルホニル)-1H-ピラゾール-4-アミンを使用して実施例1(工程i)の手順に従って、標記化合物を作製した。
2013508332.tif 000125
LC-MS方法B、(ES+) 387.9、RT=8.61分。
【０２５５】
実施例97
N-(3-クロロ-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
2013508332.tif 000126
工程(i)
4-ニトロピラゾール(500mg、4.4mmol)およびパラジウム担持アルミナ(50mg)のエタノール(10mL)および塩酸(2mL、6M水溶液)溶液をH2バルーン下、室温で16時間攪拌した。次に混合物をセライトを通じて濾過し、濾液を減圧濃縮して3-クロロ-1H-ピラゾール-4-アミンを得た。
工程(ii)
1-(ブロモメチル)-2-フルオロベンゼンおよび6-クロロ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジンを使用して実施例1(工程ii)の手順に従い、続いて6-クロロ-1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジンおよび3-クロロ-1H-ピラゾール-4-アミンを使用して実施例1(工程i)の手順に従って、標記化合物を作製した。
2013508332.tif 000127
LC-MS方法B、(ES+) 343.9、RT=8.26分。
【０２５６】
実施例98
N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(2,3,6-トリフルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
2-(ブロモメチル)-1,3,4-トリフルオロベンゼンを使用して実施例1(工程ii)の手順に従って以下の化合物を作製した。
2013508332.tif 000128
LC-MS方法B、(ES+) 360、RT=8.18分。
【０２５７】
実施例99
1-(4-フルオロベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
1-(ブロモメチル)-4-フルオロベンゼンを使用して実施例1(工程ii)の手順に従って以下の化合物を作製した。
2013508332.tif 000129
LC-MS方法B、(ES+) 324、RT=8.06分。
【０２５８】
実施例100
1-(3-イソプロピルベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
3-イソプロピルベンズアルデヒドを使用して実施例45の手順に従って以下の化合物を作製した。
2013508332.tif 000130
LC-MS方法B、(ES+) 348.0、RT=9.48分。
【０２５９】
実施例101
1-(2-イソプロピルベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
2-イソプロピルベンズアルデヒドを使用して実施例45の手順に従って以下の化合物を作製した。
2013508332.tif 000131
LC-MS方法B、(ES+) 348.0、RT=9.34分。
【０２６０】
実施例102
1-(2-(2-メトキシエトキシ)ベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
以下のように合成した2-(2-メトキシエトキシ)ベンズアルデヒドを使用して実施例45の手順に従って以下の化合物を作製した。サリチルアルデヒド(0.50mL、4.7mmol)、(2-ブロモメチル)メチルエーテル(0.54mL、1.2当量)および炭酸カリウム(0.66g、1当量)のメタノール(1.5mL)中混合物をマイクロ波で100℃に2時間加熱した。蒸発後、残渣を石油エーテルで粉砕し、粉砕物を減圧濃縮して2-(2-メトキシエトキシ)ベンズアルデヒドを黄色油状物(0.64g、3.6mmol、75%)として得た。
2013508332.tif 000132
LC-MS方法B、(ES+) 380.0、RT=7.83分。
【０２６１】
実施例103
4-((1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-カルボキサミド
2013508332.tif 000133
1-(2-フルオロベンジル)-N-(1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン(実施例88)(111mg、0.36mmol)のACN/H2O(9:1、4mL)溶液にシアン酸カリウム(35mg、1.2当量)を加えた。室温で30分後、反応混合物を飽和炭酸ナトリウムで中和し、水相をDCMで抽出した。一緒にした有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を分取HPLCで精製して標記生成物を得た。
2013508332.tif 000134
LC-MS方法B、(ES+) 353.0、RT=7.75分。
【０２６２】
実施例104
1-(3-フルオロ-5-メトキシベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
1-(ブロモメチル)-3-フルオロ-5-メトキシベンゼンを使用して実施例1(工程ii)の手順に従って以下の化合物を作製した。
2013508332.tif 000135
LC-MS方法B、(ES+) 354、RT=8.31分。
【０２６３】
実施例105
1-ベンジル-N-(3-メトキシ-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
3-メトキシ-1-メチル-1H-ピラゾール-4-アミンおよび(ブロモメチル)ベンゼンを使用して実施例1の手順に従って以下の化合物を作製した。3-メトキシ-1-メチル-1H-ピラゾール-4-アミンは、ヨウ化メチルをアルキル化剤として使用して手順Cにより調製した。
2013508332.tif 000136
LC-MS方法B、(ES+) 336.0、RT=8.41分。
【０２６４】
実施例106
2-(4-((1-ベンジル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-3-メトキシ-1H-ピラゾール-1-イル)エタノール
2-(4-アミノ-3-メトキシ-1H-ピラゾール-1-イル)エタノールおよび(ブロモメチル)ベンゼンを使用して実施例1の手順に従って以下の化合物を作製した。2-(4-アミノ-3-メトキシ-1H-ピラゾール-1-イル)エタノールは、2-ブロモエタノールをアルキル化剤として使用して手順Cにより調製した。
2013508332.tif 000137
LC-MS方法B、(ES+) 366.0、RT=7.31分。
【０２６５】
実施例107
2-フルオロ-3-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ベンゾニトリル
2-フルオロ-3-メチルベンゾニトリルを使用して実施例41(工程i〜ii)の手順に従って以下の化合物を作製した。
2013508332.tif 000138
LC-MS方法B、(ES+) 349.0、RT=7.73分。
【０２６６】
実施例108
2-フルオロ-6-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ベンゾニトリル
2-フルオロ-6-メチルベンゾニトリルを使用して実施例41(工程i〜ii)の手順に従って以下の化合物を作製した。
2013508332.tif 000139
LC-MS方法B、(ES+) 349.0、RT=7.83分。
【０２６７】
実施例109
1-ベンジル-N-(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-アミンおよび(ブロモメチル)ベンゼンを使用して実施例1の手順に従って以下の化合物を作製した。1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-アミンは、ヨウ化メチルをアルキル化剤として使用して手順Bにより調製した。
2013508332.tif 000140
LC-MS方法B、(ES+) 320.0、RT=7.71分。
【０２６８】
実施例110
1-ベンジル-N-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-アミンおよび(ブロモメチル)ベンゼンを使用して実施例1の手順に従って以下の化合物を作製した。1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-アミンは、ヨウ化メチルをアルキル化剤として使用して手順Bにより調製した。
2013508332.tif 000141
LC-MS方法B、(ES+) 320.0、RT=7.97分。
【０２６９】
実施例111
1-(2-シクロプロピルベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
2-シクロプロピルベンズアルデヒドを使用して実施例45の手順に従って以下の化合物を作製した。
2013508332.tif 000142
LC-MS方法B、(ES+) 346.0、RT=9.01分。
【０２７０】
実施例112
1-(4-((1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)-2-メチルプロパン-2-オール
1-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)-2-メチルプロパン-2-オールおよび1-(ブロモメチル)-2-フルオロベンゼンを使用して実施例1の手順に従って以下の化合物を作製した。1-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)-2-メチルプロパン-2-オールは、1-クロロ-2-メチルプロパン-2-オールをアルキル化剤として使用して手順Aにより調製した。
2013508332.tif 000143
LC-MS方法B、(ES+) 382.0、RT=7.87分。
【０２７１】
実施例113
2-(4-((1-ベンジル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-3-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)エタノール
2-(4-アミノ-3-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)エタノールおよび(ブロモメチル)ベンゼンを使用して実施例1の手順に従って以下の化合物を作製した。2-(4-アミノ-3-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)エタノールは、2-ブロモエタノールをアルキル化剤として使用して手順Bにより調製した。
2013508332.tif 000144
LC-MS方法B、(ES+) 350.0、RT=7.04分。
【０２７２】
実施例114
1-(2-(ベンジルオキシ)ベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
2-(ベンジルオキシ)ベンズアルデヒドを使用して実施例45の手順に従って以下の化合物を作製した。
2013508332.tif 000145
LC-MS方法B、(ES+) 412.0、RT=9.47分。
【０２７３】
実施例115
1-(3-フルオロ-2-メチルベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
1-(ブロモメチル)-3-フルオロ-2-メチルベンゼンを使用して実施例1(工程ii)の手順に従って以下の化合物を作製した。
2013508332.tif 000146
LC-MS方法B、(ES+) 338.0、RT=8.61分。
【０２７４】
実施例116
1-(5-フルオロ-2-メチルベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
2-(ブロモメチル)-4-フルオロ-1-メチルベンゼンを使用して実施例1(工程ii)の手順に従って以下の化合物を作製した。
2013508332.tif 000147
LC-MS方法B、(ES+) 338.0、RT=8.58分。
【０２７５】
実施例117
1-(2-フルオロ-6-メチルベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
2-フルオロ-6-メチルベンズアルデヒドを使用して実施例45の手順に従って以下の化合物を作製した。
2013508332.tif 000148
LC-MS方法B、(ES+) 338.0、RT=8.51分。
【０２７６】
実施例118
1-ベンジル-N-(1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-アミンおよび(ブロモメチル)ベンゼンを使用して実施例1の手順に従って以下の化合物を作製した。1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-アミンは、2,2-ジフルオロメタンスルホネートをアルキル化剤として使用して手順Bにより調製した(実施例39参照)。
2013508332.tif 000149
LC-MS方法B、(ES+) 356.0、RT=8.62分。
【０２７７】
実施例119
1-ベンジル-N-(1-(2,2-ジフルオロエチル)-3-メトキシ-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
1-(2,2-ジフルオロエチル)-3-メトキシ-1H-ピラゾール-4-アミンおよび(ブロモメチル)ベンゼンを使用して実施例1の手順に従って以下の化合物を作製した。
2013508332.tif 000150
LC-MS方法B、(ES+) 386.0、RT=9.32分。
【０２７８】
実施例120
1-ベンジル-N-(1-(2,2-ジフルオロエチル)-3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
1-(2,2-ジフルオロエチル)-3-メチル-1H-ピラゾール-4-アミンおよび(ブロモメチル)ベンゼンを使用して実施例1の手順に従って以下の化合物を作製した。
2013508332.tif 000151
LC-MS方法B、(ES+) 370.0、RT=8.81分。
【０２７９】
実施例121
4-(6-((1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ベンゼンスルホンアミド
2-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)エタノールを使用して実施例1(工程i)の手順に従い、次に4-ブロモベンゼンスルホンアミドを使用して実施例17(工程iii)の手順に従って、以下の化合物を作製した。
2013508332.tif 000152
LC-MS方法B、(ES+) 401.0、RT=6.17分。
【０２８０】
実施例122
3-(6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ベンゼンスルホンアミド
3-ブロモベンゼンスルホンアミドを使用して実施例17(工程iii)の手順に従って以下の化合物を作製した。
2013508332.tif 000153
LC-MS方法B、(ES+) 371.0、RT=6.83分。
【０２８１】
実施例123
N-(1-(2-(ジエチルアミノ)エチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
1-(2-(ジエチルアミノ)エチル)-1H-ピラゾール-4-アミンおよび1-(ブロモメチル)-2-フルオロベンゼンを使用して実施例1の手順に従って以下の化合物を作製した。1-(2-(ジエチルアミノ)エチル)-1H-ピラゾール-4-アミンは、2-クロロ-N,N-ジエチルエタンアミン塩酸塩をアルキル化剤として使用して手順Aにより調製した。
2013508332.tif 000154
LC-MS方法B、(ES+) 409、RT=5.61分。
【０２８２】
実施例124
1-(2-フルオロベンジル)-N-(1-(2-モルホリノエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
1-(2-モルホリノエチル)-1H-ピラゾール-4-アミンおよび1-(ブロモメチル)-2-フルオロベンゼンを使用して実施例1の手順に従って以下の化合物を作製した。1-(2-モルホリノエチル)-1H-ピラゾール-4-アミンは、4-(2-クロロエチル)モルホリン塩酸塩をアルキル化剤として使用して手順Aにより調製した。
2013508332.tif 000155
LC-MS方法B、(ES+) 423.1、RT=5.49分。
【０２８３】
実施例125
N-(1-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
1-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-1H-ピラゾール-4-アミンおよび1-(ブロモメチル)-2-フルオロベンゼンを使用して実施例1の手順に従って以下の化合物を作製した。1-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-1H-ピラゾール-4-アミンは、3-クロロ-N,N-ジメチルプロパン-1-アミン塩酸塩をアルキル化剤として使用して手順Aにより調製した。
2013508332.tif 000156
LC-MS方法B、(ES+) 395、RT=5.36分。
【０２８４】
実施例126
N-(2-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)プロパン-2-スルホンアミド
プロパン-2-スルホニルクロリドを使用して実施例75の手順に従って以下の化合物を作製した。
2013508332.tif 000157
LC-MS方法B、(ES+) 427、RT=8.15分。
【０２８５】
実施例127
4-(6-((1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ベンゼンスルホンアミド
1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-アミンを使用して実施例1(工程i)の手順に従い(実施例118参照)、次に4-ブロモベンゼンスルホンアミドを使用して実施例17(工程iii)の手順に従って、以下の化合物を作製した。
2013508332.tif 000158
LC-MS方法B、(ES+) 421.0、RT=7.25分。
【０２８６】
実施例128
N-(1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-アミンおよび1-(ブロモメチル)-2-フルオロベンゼンを使用して実施例1の手順に従って以下の化合物を作製した。1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-アミンは、2,2-ジフルオロメタンスルホネートをアルキル化剤として使用して手順Aにより調製した(実施例39参照)。
2013508332.tif 000159
LC-MS方法B、(ES+) 374、RT=8.72分。
【０２８７】
実施例129
1-(2,5-ジフルオロベンジル)-N-(1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-アミンおよび2-(ブロモメチル)-1,4-ジフルオロベンゼンを使用して実施例1の手順に従って以下の化合物を作製した。1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-アミンは、2,2-ジフルオロメタンスルホネートをアルキル化剤として使用して手順Aにより調製した(実施例39参照)。
2013508332.tif 000160
LC-MS方法B、(ES+) 392、RT=8.91分。
【０２８８】
実施例130
2-((6-((1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)-4-フルオロベンゾニトリル
1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-アミンおよび2-(ブロモメチル)-4-フルオロベンゾニトリルを使用して実施例1の手順に従って以下の化合物を作製した。1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-アミンは、2,2-ジフルオロメタンスルホネートをアルキル化剤として使用して手順Aにより調製した(実施例39参照)。
2013508332.tif 000161
LC-MS方法B、(ES+) 399、RT=8.60分。
【０２８９】
実施例131
N-(2-((6-((1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)メタンスルホンアミド塩酸塩
1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-アミンを工程(iv)で使用して実施例75の手順に従って以下の化合物を作製した。1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-アミンは、2,2-ジフルオロメタンスルホネートをアルキル化剤として使用して手順Aにより調製した(実施例39参照)。
2013508332.tif 000162
LC-MS方法B、(ES+) 449、RT=7.89分。
【０２９０】
実施例132
1-(3-(2-メトキシエトキシ)ベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
3-ヒドロキシベンズアルデヒドを使用して実施例102の手順に従って以下の化合物を作製した。
2013508332.tif 000163
LC-MS方法B、(ES+) 380.0、RT=7.75分。
【０２９１】
実施例133
2-(4-((1-ベンジル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)-N-メチルアセトアミド
2-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)-N-メチルアセトアミドおよび(ブロモメチル)ベンゼンを使用して実施例1の手順に従って以下の化合物を作製した。2-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)-N-メチルアセトアミドは、2-ブロモ-N-メチルアセトアミドをアルキル化剤として使用して手順Aにより調製した。
2013508332.tif 000164
LC-MS方法B、(ES+) 363.0、RT=6.88分。
【０２９２】
実施例134
2,2,2-トリフルオロ-N-(2-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)エタンスルホンアミド
2,2,2-トリフルオロエタンスルホニルクロリドを工程(iii)で使用して実施例75の手順に従って以下の化合物を作製した。
2013508332.tif 000165
LC-MS方法B、(ES+) 467、RT=8.47分。
【０２９３】
実施例135
4-(6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ベンズアミド
4-ブロモベンズアミドを使用して実施例17(工程iii)の手順に従って以下の化合物を作製した。
2013508332.tif 000166
LC-MS方法B、(ES+) 335.0、RT=6.28分。
【０２９４】
実施例136
N-メチル-4-(6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ベンズアミド
以下のように調製した4-ブロモ-N-メチルベンズアミドを使用して実施例17(工程iii)の手順に従って以下の化合物を作製した。
2013508332.tif 000167
4-ブロモ安息香酸(300mg、1.49mmol)、ヒドロキシベンゾトリアゾール(1.1当量)、1(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミドHCl(1.1当量)およびジイソプロピルエチルアミン(2当量)のDMF(2mL)溶液を室温で20分間攪拌した。メチルアミン(1当量)を加え、反応液を室温で16時間攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で反応停止させ、酢酸エチル中に抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、減圧濃縮して4-ブロモ-N-メチルベンズアミドを得た。
2013508332.tif 000168
LC-MS方法B、(ES+) 349.0、RT=6.68分。
【０２９５】
実施例137
(4-(6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)フェニル)(モルホリノ)メタノン
(2-ブロモフェニル)(モルホリノ)メタノンを使用して実施例17(工程iii)の手順に従って以下の化合物を作製した。(2-ブロモフェニル)(モルホリノ)メタノンはモルホリンを使用して実施例136と同様に調製した。
2013508332.tif 000169
LC-MS方法B、(ES+) 405.1、RT=6.89分。
【０２９６】
実施例138
2-フルオロ-4-(6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ベンゼンスルホンアミド
4-ブロモ-2-フルオロベンゼンスルホンアミドを使用して実施例17(工程iii)の手順に従って以下の化合物を作製した。
2013508332.tif 000170
LC-MS方法B、(ES+) 389.0、RT=7.01分。
【０２９７】
実施例139
N-(2-ヒドロキシエチル)-4-(6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ベンゼンスルホンアミド
2-アミノエタノールを使用して実施例40の手順に従って以下の化合物を作製した。
2013508332.tif 000171
LC-MS方法B、(ES+) 415.0、RT=6.66分。
【０２９８】
実施例140
N-(3-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)メタンスルホンアミド
3-(ブロモメチル)アニリンを工程(i)で使用して実施例75(工程i、iii〜iv)の手順に従って以下の化合物を作製した。
2013508332.tif 000172
LC-MS方法B、(ES+) 399、RT=6.78分。
【０２９９】
実施例141
N-(3-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)プロパン-2-スルホンアミド
3-(ブロモメチル)アニリン(工程i)およびプロパン-2-スルホニルクロリド(工程iii)を使用して実施例75(工程i、iii〜iv)の手順に従って以下の化合物を作製した。
2013508332.tif 000173
LC-MS方法B、(ES+) 427、RT=7.35分。
【０３００】
実施例142
N-(3-フルオロ-2-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)メタンスルホンアミド
2-(ブロモメチル)-1-フルオロ-3-ニトロベンゼンを使用して実施例75の手順に従って以下の化合物を作製した。
2013508332.tif 000174
LC-MS方法B、(ES+) 417、RT=7.69分。
【０３０１】
実施例143
1-(2-フルオロベンジル)-N-(1-(2-(ピペリジン-1-イル)エチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
6-クロロ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジンおよび1-(ブロモメチル)-2-フルオロベンゼンを使用して実施例1(工程ii)の手順に従い、続いて6-クロロ-1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジンおよび1-(2-(ピペリジン-1-イル)エチル)-1H-ピラゾール-4-アミンを使用して実施例1(工程i)の手順に従って、以下の化合物を作製した。1-(2-(ピペリジン-1-イル)エチル)-1H-ピラゾール-4-アミンは、1-(2-クロロエチル)ピペリジンを使用して手順Aにより調製した。
2013508332.tif 000175
LC-MS方法B、(ES+) 421.1、RT=5.64分。
【０３０２】
実施例144
1-(2-フルオロベンジル)-N-(1-(3-(ピペリジン-1-イル)プロピル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
6-クロロ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジンおよび1-(ブロモメチル)-2-フルオロベンゼンを使用して実施例1(工程ii)の手順に従い、続いて6-クロロ-1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジンおよび1-(3-(ピペリジン-1-イル)プロピル)-1H-ピラゾール-4-アミンを使用して実施例1(工程i)の手順に従って、以下の化合物を作製した。1-(3-(ピペリジン-1-イル)プロピル)-1H-ピラゾール-4-アミンは、1-(3-クロロプロピル)ピペリジンを使用して手順Aにより調製した。
2013508332.tif 000176
LC-MS方法B、(ES+) 435.1、RT=5.55分。
【０３０３】
実施例145
1-(2-フルオロベンジル)-N-(1-(3-モルホリノプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
6-クロロ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジンおよび1-(ブロモメチル)-2-フルオロベンゼンを使用して実施例1(工程ii)の手順に従い、続いて6-クロロ-1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジンおよび1-(3-モルホリノプロピル)-1H-ピラゾール-4-アミンを使用して実施例1(工程i)の手順に従って、以下の化合物を作製した。1-(3-モルホリノプロピル)-1H-ピラゾール-4-アミンは、4-(3-クロロプロピル)モルホリンを使用して手順Aにより調製した。
2013508332.tif 000177
LC-MS方法B、(ES+) 437.1、RT=5.56分。
【０３０４】
実施例146
(3-(6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)フェニル)(モルホリノ)メタノン
(3-ブロモフェニル)(モルホリノ)メタノンを使用して実施例17(工程iii)の手順に従って以下の化合物を作製した。(3-ブロモフェニル)(モルホリノ)メタノンは3-ブロモ安息香酸およびモルホリンを使用して実施例136と同様に調製した。
2013508332.tif 000178
LC-MS方法B、(ES+) 405.0、RT=7.06分。
【０３０５】
実施例147
N-(2-ヒドロキシエチル)-3-(6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ベンズアミド
3-ブロモ-N-(2-ヒドロキシエチル)ベンズアミドを使用して実施例17(工程iii)の手順に従って以下の化合物を作製した。3-ブロモ-N-(2-ヒドロキシエチル)ベンズアミドは3-ブロモ安息香酸および2-アミノエタノールを使用して実施例136と同様に調製した。
2013508332.tif 000179
LC-MS方法B、(ES+) 379.0、RT=6.24分。
【０３０６】
実施例148
N-(2-ヒドロキシエチル)-4-(6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ベンズアミド
4-ブロモ-N-(2-ヒドロキシエチル)ベンズアミドを使用して実施例17(工程iii)の手順に従って以下の化合物を作製した。4-ブロモ-N-(2-ヒドロキシエチル)ベンズアミドは2-アミノエタノールを使用して実施例136と同様に調製した。
2013508332.tif 000180
LC-MS方法B、(ES+) 379.0、RT=6.14分。
【０３０７】
実施例149
(4-(6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)フェニル)(4-メチルピペラジン-1-イル)メタノン
(4-ブロモフェニル)(4-メチルピペラジン-1-イル)メタノンを使用して実施例17(工程iii)の手順に従って以下の化合物を作製した。(4-ブロモフェニル)(4-メチルピペラジン-1-イル)メタノンは1-メチルピペラジンを使用して実施例136と同様に調製した。
2013508332.tif 000181
LC-MS方法B、(ES+) 418.1、RT=4.73分。
【０３０８】
実施例150
1-(2,5-ジフルオロベンジル)-N-(1-(2,2-ジフルオロエチル)-3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
1-(2,2-ジフルオロエチル)-3-メチル-1H-ピラゾール-4-アミンおよび2-(ブロモメチル)-1,4-ジフルオロベンゼンを使用して実施例1の手順に従って以下の化合物を作製した。1-(2,2-ジフルオロエチル)-3-メチル-1H-ピラゾール-4-アミンは、2,2-ジフルオロメタンスルホネートをアルキル化剤として使用して手順Bにより調製した(実施例39参照)。
2013508332.tif 000182
LC-MS方法B、(ES+) 406.0、RT=9.06分。
【０３０９】
実施例151
2-((6-((1-(2,2-ジフルオロエチル)-3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)-4-フルオロベンゾニトリル
1-(2,2-ジフルオロエチル)-3-メチル-1H-ピラゾール-4-アミンおよび2-(ブロモメチル)-4-フルオロベンゾニトリルを使用して実施例1の手順に従って以下の化合物を作製した。1-(2,2-ジフルオロエチル)-3-メチル-1H-ピラゾール-4-アミンは、2,2-ジフルオロメタンスルホネートをアルキル化剤として使用して手順Bにより調製した(実施例39参照)。
2013508332.tif 000183
LC-MS方法B、(ES+) 413.0、RT=8.73分。
【０３１０】
実施例152
1-(2,5-ジフルオロベンジル)-N-(1-(2,2-ジフルオロエチル)-3-メトキシ-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
1-(2,2-ジフルオロエチル)-3-メトキシ-1H-ピラゾール-4-アミンおよび2-(ブロモメチル)-1,4-ジフルオロベンゼンを使用して実施例1の手順に従って以下の化合物を作製した。1-(2,2-ジフルオロエチル)-3-メトキシ-1H-ピラゾール-4-アミンは、2,2-ジフルオロメタンスルホネートをアルキル化剤として使用して手順Cにより調製した(実施例39参照)。
2013508332.tif 000184
LC-MS方法B、(ES+) 422.0、RT=9.53分。
【０３１１】
実施例153
2-((6-((1-(2,2-ジフルオロエチル)-3-メトキシ-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)-4-フルオロベンゾニトリル
1-(2,2-ジフルオロエチル)-3-メトキシ-1H-ピラゾール-4-アミンおよび2-(ブロモメチル)-4-フルオロベンゾニトリルを使用して実施例1の手順に従って以下の化合物を作製した。1-(2,2-ジフルオロエチル)-3-メトキシ-1H-ピラゾール-4-アミンは、2,2-ジフルオロメタンスルホネートをアルキル化剤として使用して手順Cにより調製した(実施例39参照)。
2013508332.tif 000185
LC-MS方法B、(ES+) 429.0、RT=9.22分。
【０３１２】
実施例154
N-(1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(3-フルオロ-2-メチルベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-アミンおよび1-(ブロモメチル)-3-フルオロ-2-メチルベンゼンを使用して実施例1の手順に従って以下の化合物を作製した。1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-アミンは、2,2-ジフルオロメタンスルホネートをアルキル化剤として使用して手順Aにより調製した(実施例39参照)。
2013508332.tif 000186
LC-MS方法B、(ES+) 388.1、RT=9.22分。
【０３１３】
実施例155
1-(2,3-ジフルオロベンジル)-N-(1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-アミンおよび1-(ブロモメチル)-2,3-ジフルオロベンゼンを使用して実施例1の手順に従って以下の化合物を作製した。1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-アミンは、2,2-ジフルオロメタンスルホネートをアルキル化剤として使用して手順Aにより調製した(実施例39参照)。
2013508332.tif 000187
LC-MS方法B、(ES+) 392.1、RT=8.86分。
【０３１４】
実施例156
1-(3-クロロ-2-フルオロベンジル)-N-(1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-アミンおよび1-(ブロモメチル)-3-クロロ-2-フルオロベンゼンを使用して実施例1の手順に従って以下の化合物を作製した。1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-アミンは、2,2-ジフルオロメタンスルホネートをアルキル化剤として使用して手順Aにより調製した(実施例39参照)。
2013508332.tif 000188
LC-MS方法B、(ES+) 408.0、RT=9.32分。
【０３１５】
実施例157
N-(1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(2,3,6-トリフルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-アミンおよび2-(ブロモメチル)-1,3,4-トリフルオロベンゼンを使用して実施例1の手順に従って以下の化合物を作製した。1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-アミンは、2,2-ジフルオロメタンスルホネートをアルキル化剤として使用して手順Aにより調製した(実施例39参照)。
2013508332.tif 000189
LC-MS方法B、(ES+) 410、RT=8.92分。
【０３１６】
実施例158
N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(2,3,5-トリフルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
1-(ブロモメチル)-2,3,5-トリフルオロベンゼンを使用して実施例1(工程ii)の手順に従って以下の化合物を作製した。
2013508332.tif 000190
LC-MS方法B、(ES+) 360、RT=8.17分。
【０３１７】
実施例159
1-(2,6-ジフルオロ-3-メトキシベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
2-(ブロモメチル)-1,3-ジフルオロ-4-メトキシベンゼンを使用して実施例1(工程ii)の手順に従って以下の化合物を作製した。
2013508332.tif 000191
LC-MS方法B、(ES+) 372、RT=7.89分。
【０３１８】
実施例160
1-(2,6-ジフルオロベンジル)-N-(1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-アミンおよび2-(ブロモメチル)-1,3-ジフルオロベンゼンを使用して実施例1の手順に従って以下の化合物を作製した。1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-アミンは、2,2-ジフルオロメタンスルホネートをアルキル化剤として使用して手順Aにより調製した(実施例39参照)。
2013508332.tif 000192
LC-MS方法B、(ES+) 392.0、RT=8.61分。
【０３１９】
実施例161
1-(2-シクロプロピルベンジル)-N-(1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-アミンおよび1-シクロプロピル-2-((メチルスルホニル)メチル)ベンゼンを使用して実施例1の手順に従って以下の化合物を作製した。1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-アミンは、2,2-ジフルオロメタンスルホネートをアルキル化剤として使用して手順Aにより調製した(実施例39参照)。1-シクロプロピル-2-((メチルスルホニル)メチル)ベンゼンは、シクロプロピルベンズアルデヒドを使用して実施例45(工程iおよびii)と同様に調製した。
2013508332.tif 000193
LC-MS方法B、(ES+) 396.1、RT=9.61分。
【０３２０】
実施例162
N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(3-モルホリノベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
2013508332.tif 000194
工程(i)
1-(ブロモメチル)-3-ヨードベンゼンを使用して実施例1の手順に従って1-(3-ヨードベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミンを作製した。
工程(ii)
1-(3-ヨードベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン(80mg、0.185mmmol)をジオキサン(1.2mL)に溶解させ、マイクロ波管に加えた。次にCs2CO3(150mg、0.462mmol)およびX-Phos配位子(ジシクロヘキシル(2',4',6'-トリイソプロピル-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)ホスフィン、4.4mg、9.2μmol)およびモルホリン(40μL、0.462mmol)の混合物、続いて触媒Pd2(dba)3(1.65mg、1.8μmol)を攪拌溶液に加えた。溶液を窒素で5分間脱気し、管を窒素下で封止した。管をマイクロ波オーブン中140℃で1時間加熱した後、混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。水相を酢酸エチルで抽出し、一緒にした有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。次に溶液を濾過し、溶媒を減圧除去して粗固体を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル100%→酢酸エチル/MeOH=85:15)で精製して、標記化合物を白色固体(38mg、収率52%)として得た。
2013508332.tif 000195
LC-MS方法B、(ES+) 391.0、RT=7.44分。
【０３２１】
実施例163
N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(2,3,5,6-テトラフルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
3-(ブロモメチル)-1,2,4,5-テトラフルオロベンゼンを使用して実施例1(工程ii)の手順に従って以下の化合物を作製した。
2013508332.tif 000196
LC-MS方法B、(ES+) 377.9、RT=8.49分。
【０３２２】
実施例164
1-(2-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)ベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
2-(ブロモメチル)-1-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)ベンゼンを使用して実施例1(工程ii)の手順に従って以下の化合物を作製した。
2013508332.tif 000197
LC-MS方法B、(ES+) 391.9、RT=8.74分。
【０３２３】
実施例165
1-(2-フルオロベンジル)-N-(1-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
1-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)-1H-ピラゾール-4-アミンおよび1-(ブロモメチル)-2-フルオロベンゼンを使用して実施例1の手順に従って以下の化合物を作製した。
2013508332.tif 000198
1-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)-1H-ピラゾール-4-アミンを調製するために、2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エタノール(287mg、2.2mmol)、4-ニトロピラゾール(250mg、2.2mmol)およびトリフェニルホスフィン(696mg、2.64mmol)の無水THF(10mL)溶液にジエチルアゾジカルボキシレート(500mg、451μl、2.86mmol)を滴下した。反応混合物を室温で2時間攪拌し、DCM(100mL)で希釈し、水(50mL)で洗浄した。有機相を収集し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル100%→石油エーテル/酢酸エチル、70:30)で精製して所望の中間体を得た。残渣をメタノール(10mL)に溶解させ、パラジウム担持炭素(50mg)を加え、反応液を水素バルーン下で18時間攪拌した。得られた混合物をセライトを通じて濾過し、濾液を減圧濃縮して1-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)-1H-ピラゾール-4-アミンを得て、これをさらに精製せずに使用した。
2013508332.tif 000199
LC-MS方法B、(ES+) 422.1、RT=8.81分。
【０３２４】
実施例166
2-(3-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェノキシ)エタノール
2013508332.tif 000200
工程(i)
2-ベンジルオキシエタノールを使用して実施例171と同様に3-(2-(ベンジルオキシ)エトキシ)ベンズアルデヒドを調製した。
工程(ii)
3-(2-(ベンジルオキシ)エトキシ)ベンズアルデヒドを使用して実施例45(工程i〜iii)の手順に従って1-(3-(2-(ベンジルオキシ)エトキシ)ベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミンを作製した。
工程(iii)
1-(3-(2-(ベンジルオキシ)エトキシ)ベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン(39mg、86μmol)をメタノール2mLに溶解させた後、パラジウム担持炭素を不活性雰囲気下で加え、反応混合物を水素雰囲気下、室温で終夜攪拌した。反応混合物をセライトを通じて濾過し、蒸発させて、分取HPLCによる精製後に標記化合物を得た。
2013508332.tif 000201
LC-MS方法B、(ES+) 366.0、RT=6.64分。
【０３２５】
実施例167
N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(3-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)ベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
2013508332.tif 000202
工程(i)
3-ヒドロキシベンズアルデヒド(2.0g、16mmol)、トリエチルアミン(3.4mL、1.5当量)およびジメチルアミノピリジン(50mg、0.025当量)のDCM(100mL)溶液にtert-ブチルジメチルシリルクロリド(3.7g、1.5当量)を数回に分けて加えた。室温で2時間攪拌後、水を加えた。水相をDCMで抽出し、一緒にした有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ベンズアルデヒド(3.6g、16mmol、100%)を得た。
工程(ii)
実施例45(工程i〜iii)に記載の手順に従い、最後の工程でTBDMS基の脱保護を同時に行い、3-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェノールを作製した。
工程(iii)
3-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェノール(15mg、47μmol)のDMF(1mL)溶液に1-(2-クロロエチル)ピペリジンHCl(24mg、1.5当量)および炭酸カリウム(30mg、2.5当量)を加えた。60℃で3時間後、反応混合物をDCMと水との間で分配した。水相をDCMで抽出し、一緒にした有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を分取HPLCで精製して標記化合物(2.2mg、5μmol、11%)を得た。LC-MS方法B、(ES+) 433.10、RT=5.18分。
【０３２６】
実施例168
2-(2-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェノキシ)エタノール
2-ヒドロキシベンズアルデヒドを使用して実施例166(工程i〜iii)の手順に従って以下の化合物を作製した。
2013508332.tif 000203
LC-MS方法B、(ES+) 366.0、RT=7.03分。
【０３２７】
実施例169
1-(3-(3-メトキシプロポキシ)ベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
3-メトキシ-1-プロパノールを使用して実施例171と同様に調製した3-(3-メトキシプロポキシ)ベンズアルデヒドを使用して実施例45の手順に従って以下の化合物を作製した。
2013508332.tif 000204
LC-MS方法B、(ES+) 394.0、RT=8.30分。
【０３２８】
実施例170
1-((6-フルオロピリジン-2-イル)メチル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
6-フルオロピコリンアルデヒドを使用して実施例45の手順に従って以下の化合物を作製した。
2013508332.tif 000205
LC-MS方法B、(ES+) 324.9、RT=6.94分。
【０３２９】
実施例171
(S)-1-(3-(2-メトキシプロポキシ)ベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
(S)-3-(2-メトキシプロポキシ)ベンズアルデヒドを使用して実施例45の手順に従って以下の化合物を作製した。
2013508332.tif 000206
【０３３０】
(S)-3-(2-メトキシプロポキシ)ベンズアルデヒドを調製するために、窒素下、二つ口フラスコ中でトリフェニルホスフィン(0.96g、3.66mmol)を乾燥THF(4mL)に溶解させた。混合物を氷浴中で0℃に冷却し、ジエチルアゾジカルボキシレート(0.638g、3.66mmol)、続いて(S)-2-メトキシプロパン-1-オール(0.33g、3.66mmol)を滴下した。最後に、3-ヒドロキシベンズアルデヒド(0.343g、2.82mmol)の乾燥THF(4mL)溶液を加え、反応混合物を室温で24時間攪拌した。次に混合物をジエチルエーテル(25mL)に希釈し、水(20mL)およびブライン(20mL)で洗浄した。次に有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧蒸発させて粗生成物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン100%→ヘキサン:酢酸エチル、1:1)で精製して(S)-3-(2-メトキシプロポキシ)ベンズアルデヒドを透明油状物(64mg、収率12%)として得た。
2013508332.tif 000207
LC-MS方法B、(ES+) 394、RT=8.20分。
【０３３１】
実施例172
1-(3-(シクロプロピルメトキシ)ベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
3-ヒドロキシベンズアルデヒドおよび(ブロモメチル)シクロプロパンをアルキル化剤として使用して実施例102と同様に合成した3-(シクロプロピルメトキシ)ベンズアルデヒドを使用して実施例45の手順に従って以下の化合物を作製した。
2013508332.tif 000208
LC-MS方法B、(ES+) 376.0、RT=9.05分。
【０３３２】
実施例173
1-(2-(シクロプロピルメトキシ)ベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
2-(シクロプロピルメトキシ)ベンズアルデヒドを使用して実施例45の手順に従って以下の化合物を作製した。2-(シクロプロピルメトキシ)ベンズアルデヒドは、2-ヒドロキシベンズアルデヒドおよび(ブロモメチル)シクロプロパンをアルキル化剤として使用して実施例102と同様に調製した。
2013508332.tif 000209
LC-MS方法B、(ES+) 376.0、RT=9.12分。
【０３３３】
実施例174
N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-((6-モルホリノピリジン-2-イル)メチル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
2013508332.tif 000210
窒素下、マイクロ波管中で1-((6-フルオロピリジン-2-イル)メチル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン(実施例170)(27mg、0.08mmol)をモルホリン(0.6ml)に溶解させ、封止し、180℃で1時間加熱した。混合物をDCMで希釈し、水で洗浄し、水相をDCMで再抽出した。一緒にした有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させて標記化合物を帯黄色固体(20mg、収率64%)として得た。
2013508332.tif 000211
LC-MS方法B、(ES+) 392.0、RT=6.84分。
【０３３４】
実施例175
1-(3-((2S,6R)-2,6-ジメチルモルホリノ)ベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
(3S,5R)-3,5-ジメチルモルホリンを使用して実施例162の手順に従って以下の化合物を作製した。
2013508332.tif 000212
LC-MS方法B、(ES+) 419.0、RT=8.45分。
【０３３５】
実施例176
N-(1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(3-(2-メトキシエトキシ)ベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
2013508332.tif 000213
工程(i)
1-ブロモ-2-メトキシエタンをアルキル化剤として使用して実施例172の手順に従って3-(2-メトキシエトキシ)ベンズアルデヒドを調製した。
工程(ii)
3-(2-メトキシエトキシ)ベンズアルデヒドを使用して実施例45(工程iおよびii)と同様に3-(2-メトキシエトキシ)ベンジルメタンスルホネートを調製した。
工程(iii)
1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-アミンおよび3-(2-メトキシエトキシ)ベンジルメタンスルホネートを使用して実施例1の手順に従って標記化合物を作製した。1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-アミンは、2,2-ジフルオロメタンスルホネートをアルキル化剤として使用して手順Aにより調製した(実施例39参照)。
2013508332.tif 000214
LC-MS方法B、(ES+) 430.0、RT=8.45分。
【０３３６】
実施例177
N-(1-(3-(アゼチジン-1-イル)プロピル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
1-(3-(アゼチジン-1-イル)プロピル)-1H-ピラゾール-4-アミンおよび1-(ブロモメチル)-2-フルオロベンゼンを使用して実施例1の手順に従って以下の化合物を作製した。1-(3-(アゼチジン-1-イル)プロピル)-1H-ピラゾール-4-アミンは、3-(アゼチジン-1-イル)プロパン-1-オールを使用して実施例165と同様に調製した。
2013508332.tif 000215
LC-MS方法B、(ES+) 407、RT=5.55分。
【０３３７】
実施例178
1-(2,3-ジクロロベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
1-(ブロモメチル)-2,3-ジクロロベンゼンおよび6-クロロ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジンを使用して実施例1(工程ii)の手順に従い、続いて1-メチル-1H-ピラゾール-4-アミンを使用して実施例1(工程i)の手順に従って、以下の化合物を作製した。
2013508332.tif 000216
LC-MS方法B、(ES+) 374/376、RT=9.21分。
【０３３８】
実施例179
2-メチル-3-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェノール
2013508332.tif 000217
工程(i)
2-メチル-3-ヒドロキシ安息香酸(0.50g、3.3mmol)のTHF(30mL)溶液にボラン-テトラヒドロフラン(THF中1M、4.6mL、1.4当量)を加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリウムを加えた。水相をDCMで抽出した。一緒にした有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して3-(ヒドロキシメチル)-2-メチルフェノールを定量的収率で得た。
工程(ii)
実施例45(工程ii)と同様に2-メチル-3-(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)フェニルメタンスルホネートを調製した。
工程(iii)
2-メチル-3-(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)フェニルメタンスルホネートを使用して実施例1(工程ii)の手順に従って2-メチル-3-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニルメタンスルホネートを合成した。
工程(iv)
前工程からの残渣(0.24mmol)をエタノール(2mL)および水酸化ナトリウム(0.5mL、水中10%)に溶解させた。10%水酸化ナトリウムを定期的に加えながら完了(数日間)まで反応混合物を還流下で攪拌した。蒸発後、残渣を分取HPLCで精製して標記化合物を得た。
2013508332.tif 000218
LC-MS方法B、(ES+) 336.0、RT=7.05分。
【０３３９】
実施例180
N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(2-モルホリノベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
2013508332.tif 000219
工程(i)
2-フルオロベンズアルデヒド(0.5mL、4.8mmol)、モルホリン(0.6mL、1.5当量)および炭酸カリウム(1.3g、2当量)の混合物をマイクロ波中125℃で2.5時間加熱した。蒸発後、残渣を水とDCMとの間で分配し、水相をDCMで抽出した。一緒にした有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して2-モルホリノベンズアルデヒド(0.57g、63%)を得た。
工程(ii)
2-モルホリノベンズアルデヒドを使用して実施例45(工程i〜iii)と同様に標記化合物を調製した。
2013508332.tif 000220
LC-MS方法B、(ES+) 391.1、RT=8.04分。
【０３４０】
実施例181
N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(3-((テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)ベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
テトラヒドロフラン-3-オールを使用して実施例162の手順に従って以下の化合物を作製した。
2013508332.tif 000221
LC-MS方法B、(ES+) 392.1、RT=7.73分。
【０３４１】
実施例182
1-(2-フルオロベンジル)-N-(1-(2-(ピペラジン-1-イル)エチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
2013508332.tif 000222
工程(i)
tert-ブチル4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-カルボキシレートを使用して実施例165と同様にtert-ブチル4-(2-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)エチル)ピペラジン-1-カルボキシレートを調製した。
工程(ii)
tert-ブチル4-(2-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)エチル)ピペラジン-1-カルボキシレートを使用して実施例1の手順に従ってtert-ブチル4-(2-(4-(1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)エチル)ピペラジン-1-カルボキシレートを作製した。
工程(iii)
4-(2-(4-(1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)エチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(117mg、0.225mmol)のジオキサン(2mL)溶液に過剰の塩酸溶液(ジオキサン中4N、2ml)を加えた。反応混合物を室温で18時間攪拌し、減圧濃縮した。得られた残渣を高pHで分取HPLCで精製して標記生成物を得た。
2013508332.tif 000223
LC-MS方法B、(ES+) 422、RT=5.19分。
【０３４２】
実施例183
1-((6-(ジメチルアミノ)ピリジン-2-イル)メチル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
2013508332.tif 000224
窒素下、マイクロ波管中で1-((6-フルオロピリジン-2-イル)メチル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン(実施例170)(45mg、0.138mmol)をDMF(0.6ml)に溶解させた。これを封止し、180℃で1時間加熱した。混合物を濃縮し、分取HPLCで精製して1-((6-(ジメチルアミノ)ピリジン-2-イル)メチル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミンを帯黄色固体(20mg、収率42%)として得た。
2013508332.tif 000225
LC-MS方法B、(ES+) 350.1、RT=5.06分。
【０３４３】
実施例184
N-(1-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(3-(2-メトキシエトキシ)ベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
2013508332.tif 000226
工程(i)
1-ブロモ-2-メトキシエタンをアルキル化剤として使用して実施例102の手順に従って3-(2-メトキシエトキシ)ベンズアルデヒドを調製した。
工程(ii)
3-(2-メトキシエトキシ)ベンズアルデヒドを使用して実施例45(工程iおよびii)と同様に3-(2-ヒドロキシエトキシ)ベンジルメタンスルホネートを調製した。
工程(iii)
3-クロロ-N,N-ジメチルプロパン-1-アミンHClをアルキル化剤として使用して手順Aにより1-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-1H-ピラゾール-4-アミンを調製した。
工程(iv)
3-(2-ヒドロキシエトキシ)ベンジルメタンスルホネートおよび6-クロロ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジンを使用して実施例1(工程ii)の手順に従い、続いて1-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-1H-ピラゾール-4-アミンを使用して実施例1(工程i)の手順に従って、標記化合物を作製した。
2013508332.tif 000227
LC-MS方法B、(ES+) 451.1、RT=5.32分。
【０３４４】
実施例185
1-(3-(2-メトキシエトキシ)-2-メチルベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
2013508332.tif 000228
工程(i)
3-ヒドロキシ-2-メチル安息香酸(0.50g、3.3mmol)のDMF(6mL)溶液に窒素雰囲気下0℃で炭酸カリウム(1.4g、3当量)をゆっくりと加えた。0℃で30分間攪拌後、1-ブロモ-2-メトキシエタン(1.4mL、4.5当量)を滴下した。反応混合物を室温で1時間、次に80℃で終夜攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配し、水相を酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して2-メトキシエチル3-(2-メトキシエトキシ)-2-メチルベンゾエート(0.83g、3.1mmol、94%)を得た。
工程(ii)
2-メトキシエチル3-(2-メトキシエトキシ)-2-メチルベンゾエート(0.83g、3.1mmol)のDCM(50mL)溶液に不活性雰囲気下0℃でDIBAL(THF中1M、13.6mL、4.4当量)を滴下した。室温で24時間攪拌後、ゼリー状析出物の溶解まで反応液を飽和塩化アンモニウムで反応停止させた。水相をDCMで抽出し、一緒にした有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して(3-(2-メトキシエトキシ)-2-メチルフェニル)メタノールを定量的収率で得た。
工程(iii)
(3-(2-メトキシエトキシ)-2-メチルフェニル)メタノールを使用して実施例45(工程iiおよびiii)の手順に従って標記化合物を調製した。
2013508332.tif 000229
LC-MS方法B、(ES+) 394.1、RT=8.32分。
【０３４５】
実施例186
N-(1-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(3-モルホリノベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
2013508332.tif 000230
工程(i)
(3-モルホリノフェニル)メタノールを使用して実施例45(工程ii)の手順に従って3-モルホリノベンジルメタンスルホネートを調製した。
工程(ii)
3-クロロ-N,N-ジメチルプロパン-1-アミンHClをアルキル化剤として使用して手順Aにより1-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-1H-ピラゾール-4-アミンを調製した。
工程(iii)
3-モルホリノベンジルメタンスルホネートおよび6-クロロ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジンを使用して実施例1(工程ii)の手順に従い、続いて1-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-1H-ピラゾール-4-アミンを使用して実施例1(工程i)の手順に従って、標記化合物を作製した。
2013508332.tif 000231
LC-MS方法B、(ES+) 462.2、RT=5.21分。
【０３４６】
実施例187
(R)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-((6-((テトラヒドロフラン-3-イル)アミノ)ピリジン-2-イル)メチル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
(S)-テトラヒドロフラン-3-アミントシル酸塩を使用して実施例183の手順に従って以下の化合物を作製した。
2013508332.tif 000232
LC-MS方法B、(ES+) 392.1、RT=5.02分。
【０３４７】
実施例188
N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-((6-(ピロリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)メチル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
2013508332.tif 000233
窒素下、マイクロ波管中で1-((6-フルオロピリジン-2-イル)メチル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン(実施例170)(45mg、0.138mmol)をジオキサン/ピロリジン(0.6mL、1:1)に溶解させた。これを封止し、160℃で1時間加熱した。混合物を減圧濃縮し、MeOH(2mL)に再溶解させた。固体を16時間にわたって析出させ、濾取し、さらなるMeOHで粉砕してN-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-((6-(ピロリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)メチル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミンを白色固体(17mg、収率33%)として得た。
2013508332.tif 000234
LC-MS方法B、(ES+) 376.2、RT=4.95分。
【０３４８】
実施例189
4-メチル-3-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェノール
2013508332.tif 000235
工程(i)
実施例179(工程i)と同様に5-ヒドロキシ-2-メチル安息香酸(0.50g、3.3mmol)を3-(ヒドロキシメチル)-4-メチルフェノールに定量的収率で還元した。
工程(ii)
このアルコールのDCM 20mL溶液に三臭化リン(0.70mL、2.25当量)を0℃で滴下した。室温で終夜攪拌後、反応液を飽和炭酸水素ナトリウムで反応停止させ、水相をDCMで抽出した。一緒にした有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させてベンジルブロミド(0.56mg、2.8mmol、85%)を得た。
工程(iii)
3-(ブロモメチル)-4-メチルフェノールを使用して実施例1に記載のように標記化合物を作製した。
2013508332.tif 000236
LC-MS方法B、(ES+) 336.1、RT=7.15分。
【０３４９】
実施例190
2-(4-((1-(3-モルホリノベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)エタノール
2013508332.tif 000237
工程(i)
(3-モルホリノフェニル)メタノールを使用して実施例45(工程ii)の手順に従って3-モルホリノベンジルメタンスルホネートを調製した。
工程(ii)
2-ブロモエタノールをアルキル化剤として使用して手順Aに従って2-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)エタノールを調製した。
工程(iii)
3-モルホリノベンジルメタンスルホネートおよび6-クロロ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジンを使用して実施例1(工程ii)の手順に従い、続いて2-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)エタノールを使用して実施例1(工程i)の手順に従って、標記化合物を作製した。
2013508332.tif 000238
LC-MS方法B、(ES+) 421.2、RT=6.73分。
【０３５０】
実施例191
(3-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)(モルホリノ)メタノン
2013508332.tif 000239
工程(i)
1-(ブロモメチル)-3-ヨードベンゼンを使用して実施例1に従って1-(3-ヨードベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミンを作製した。
工程(ii)
1-(3-ヨードベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン(54mg、0.13mmol)、酢酸パラジウム(1.4mg、0.05当量)、Xantphos(7.2mg、0.1当量)およびリン酸カリウム(106mg、4当量)の混合物を一酸化炭素で数回掃流した後、トルエン(1mL)およびモルホリン(33μL、3当量)を加えた。80℃で2時間攪拌後、反応混合物を水とDCMとの間で分配した。水相をDCMで抽出し、一緒にした有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。残渣を分取HPLCで精製して標記化合物(40mg、96μmol、74%)を得た。
2013508332.tif 000240
LC-MS方法B、(ES+) 419.2、RT=6.42分。
【０３５１】
実施例192
1-(2-フルオロベンジル)-N-(1-((1-メチルピペリジン-3-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
1-(ブロモメチル)-2-フルオロベンゼンおよび6-クロロ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジンを使用して実施例1(工程ii)の手順に従い、続いて1-((1-メチルピペリジン-3-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-アミンを使用して実施例1(工程i)の手順に従って、標記化合物を作製した。1-((1-メチルピペリジン-3-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-アミンは、3-(ブロモメチル)-1-メチルピペリジンをアルキル化剤として使用して手順Aにより調製した。
2013508332.tif 000241
LC-MS方法B、(ES+) 421.2、RT=5.29分。
【０３５２】
実施例193
(R)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-((6-((テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)ピリジン-2-イル)メチル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
2013508332.tif 000242
窒素下、二つ口フラスコ中でNaH(10mg、0.246mmol)の乾燥DMF(1mL)に(R)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メタノール(22mg、0.214mmol)を加えた。1-((6-フルオロピリジン-2-イル)メチル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン(実施例170)(50mg、0.154mmol)のDMF(1ml)中攪拌溶液に別のNaH(10mg、0.246mmol)を加えた。この溶液を二つ口フラスコに加え、室温で16時間攪拌した。反応液をNH4Cl(飽和溶液、1mL)で反応停止させ、酢酸エチル(20mL)で希釈した。有機相を分離し、NaHCO3(飽和溶液、20mL)で洗浄した。水相を酢酸エチル(2x10mL)で再抽出した。一緒にした有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させて粗生成物を得て、これを分取HPLCで精製した。(R)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-((6-((テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)ピリジン-2-イル)メチル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミンを白色固体(24mg、収率38%)として得た。
2013508332.tif 000243
LC-MS方法B、(ES+) 407.1、RT=7.65分。
【０３５３】
実施例194
1-(2-フルオロベンジル)-N-(1-(3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロピル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
1-(3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロピル)-1H-ピラゾール-4-アミンおよび1-(ブロモメチル)-2-フルオロベンゼンを使用して実施例1の手順に従って以下の化合物を作製した。1-(3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロピル)-1H-ピラゾール-4-アミンは、3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロパン-1-オールを使用して実施例165と同様に調製した。
2013508332.tif 000244
LC-MS方法B、(ES+) 450.2、RT=4.18分。
【０３５４】
実施例195
N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(3-(モルホリノメチル)ベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
(3-(モルホリノメチル)フェニル)メタノールを使用して実施例45(工程ii〜iii)の手順に従って以下の化合物を作製した。
2013508332.tif 000245
LC-MS方法B、(ES+) 405.2、RT=4.52分。
【０３５５】
実施例196
2-(4-((1-(2,3,5,6-テトラフルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)エタノール
2-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)エタノールおよび3-(ブロモメチル)-1,2,4,5-テトラフルオロベンゼンを使用して実施例1の手順に従って以下の化合物を作製した。2-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)エタノールは、2-ブロモエタノールをアルキル化剤として使用して手順Aと同様に調製した。
2013508332.tif 000246
LC-MS方法B、(ES+) 408、RT=7.68分。
【０３５６】
実施例197
N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(3-(ピペリジン-1-イル)ベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
ピペリジンを工程(ii)で使用して実施例162の手順に従って以下の化合物を作製した。
2013508332.tif 000247
LC-MS方法B、(ES+) 389.2、RT=5.67分。
【０３５７】
実施例198
N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
2013508332.tif 000248
工程(i)
1-(ブロモメチル)-3-ヨードベンゼンを使用して実施例1に従って1-(3-ヨードベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミンを作製した。
工程(ii)
ACN/水(1:1、2mL)中の1-(3-ヨードベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン(50mg、0.12mmol)、3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-ボロン酸ピナコールエステル(29mg、1.2当量)、炭酸ナトリウム(31mg、2.5当量)およびビス(ジフェニルホスフィノ)-フェロセンジクロロパラジウム(II)-DCM錯体(5mg、0.05当量)をマイクロ波中130℃で30分間加熱した。反応混合物をメタノールで希釈し、チオールカラムに通し、メタノールで洗浄し、蒸発させた。残渣をDCMに溶解させ、有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して1-(3-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミンを得た。
工程(iii)
1-(3-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミンをメタノール(8mL)に溶解させ、パラジウム担持炭素を不活性雰囲気下で加えた。反応混合物を水素雰囲気下、室温で終夜攪拌した。混合物をセライト上で濾過した後、蒸発させ、残渣を分取HPLCで精製して標記化合物(13mg、32μmol、2工程にわたって38%)を得た。
2013508332.tif 000249
LC-MS方法B、(ES+) 390.2、RT=8.40分。
【０３５８】
実施例199
N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(3-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
N-メチルピペラジンを工程(ii)で使用して実施例162の手順に従って以下の化合物を作製した。
2013508332.tif 000250
LC-MS方法B、(ES+) 404.2、RT=5.00分。
【０３５９】
実施例200
N-(2-メトキシエチル)-3-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ベンズアミド
2-メトキシエタンアミンを使用して実施例191の手順に従って以下の化合物を作製した。
2013508332.tif 000251
LC-MS方法B、(ES+) 407.1、RT=6.65分。
【０３６０】
実施例201
N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(2-メチル-3-モルホリノベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
2013508332.tif 000252
工程(i)
2-メチル-3-モルホリノ安息香酸(0.5g、2.26mmol)を乾燥THF(12mL)に窒素下で溶解させ、溶液を氷浴で0℃に冷却した。BH3溶液(THF中1M、3.39mL、3.39mmol)を滴下し、反応液を終夜室温に到達させた。混合物をNH4Cl(飽和溶液、2mL)で反応停止させ、酢酸エチル(20mL)で希釈した。有機相を分離し、水(10mL)およびブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。濾過溶液を減圧蒸発させて(2-メチル-3-モルホリノフェニル)メタノールを粗油状物として得て、これを2時間かけて結晶化させた(0.5g、定量)。
工程(ii)
(2-メチル-3-モルホリノフェニル)メタノール(0.468g、2.26mmol)を乾燥DCM(14mL)にトリエチルアミン(0.669mL、4.82mmol)と共に溶解させ、この攪拌溶液を氷浴中で0℃に冷却した。塩化メシル(0.415g、3.62mmol)を滴下し、反応液を終夜室温に到達させた。混合物DCM(25mL)中で希釈し、水(20mL)で洗浄し、水相をDCM(20mL)で再抽出した。一緒にした有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧除去して4-(3-(クロロメチル)-2-メチルフェニル)モルホリンを粗油状物(0.5g、収率98%)として得た。
工程(iii)
4-(3-(クロロメチル)-2-メチルフェニル)モルホリンおよび6-クロロ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジンを使用して実施例1(工程ii)の手順に従い、続いて4-(3-((6-クロロ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)-2-メチルフェニル)モルホリンおよび1-メチル-1H-ピラゾール-4-アミンを使用して実施例1(工程i)の手順に従って、標記化合物を作製した。
2013508332.tif 000253
LC-MS方法B、(ES+) 405.2、RT=8.33分。
【０３６１】
実施例202
N-メチル-2-(4-((1-(3-モルホリノベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)アセトアミド
2013508332.tif 000254
工程(i)
(3-モルホリノフェニル)メタノールを使用して実施例45(工程ii)の手順に従って3-モルホリノベンジルメタンスルホネートを調製した。
工程(ii)
2-ブロモ-N-メチルアセトアミドを使用して手順Aに従って2-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)アセトアミドを調製した。
工程(iii)
3-モルホリノベンジルメタンスルホネートおよび6-クロロ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジンを使用して実施例1(工程ii)の手順に従い、続いて2-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)アセトアミドを使用して実施例1(工程i)の手順に従って、標記化合物を作製した。
2013508332.tif 000255
LC-MS方法B、(ES+) 448.2、RT=6.63分。
【０３６２】
実施例203
エチル1-(3-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)ピペリジン-3-カルボキシレート
エチルピペリジン-3-カルボキシレートを工程(ii)で使用して実施例162の手順に従って以下の化合物を作製した。
2013508332.tif 000256
LC-MS方法B、(ES+) 461.2、RT=8.95分。
【０３６３】
実施例204
3-(4-((1-(3-モルホリノベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパンアミド
2013508332.tif 000257
3-クロロプロパンアミドを工程(ii)で使用して実施例186の手順に従って以下の化合物を作製した。
2013508332.tif 000258
LC-MS方法B、(ES+) 448.1、RT=6.41分。
【０３６４】
実施例205
1-(2-フルオロ-5-モルホリノベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
2013508332.tif 000259
工程(i)
5-アミノ-2-フルオロベンジルアルコール(500mg、3.5mmol)のトルエン(12mL)溶液にDIEA(2当量)および2-ブロモエチルエーテル(1.5当量)を加え、反応液を90℃に18時間加熱した。溶媒を減圧除去し、残渣をEtOAcとH2Oとの間で分配した。有機相を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:EtOAc)で精製して2(2-フルオロ-5-モルホリノフェニル)メタノール(550mg、74%)を黄色油状物として得た。
工程(ii)
実施例209(工程ii)に類似した方法を使用して2(2-フルオロ-5-モルホリノフェニル)メタノールから4-(3-(ブロモメチル)-4-フルオロフェニル)モルホリンを調製した。
工程(iii)
4-(3-(ブロモメチル)-4-フルオロフェニル)モルホリンを使用して実施例1(工程ii)の手順に従って標記化合物を作製した。
2013508332.tif 000260
LC-MS方法B、(ES+) 409、RT=7.67分。
【０３６５】
実施例206
1-(3-(2-アミノピリジン-4-イル)ベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
2013508332.tif 000261
工程(i)
2-アミノ-4-ブロモピリジン(0.50g、2.9mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(1.1g、1.5当量)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.13g、0.05当量)、X-phos(0.14g、0.1当量)および酢酸カリウム(0.57mg、2当量)を窒素下、ジオキサン(2.5ml)中で混合した後、110℃で4時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物をメタノールで希釈し、チオールカートリッジに通し、蒸発させて4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-アミンを得て、これをさらに精製せずに使用した。
工程(ii)
4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-アミンを使用して実施例198(工程ii)に記載のように鈴木反応を行って、分取HPLCでの精製後に標記化合物を得た(5.6mg、14μmol、12%)。
2013508332.tif 000262
LC-MS方法B、(ES+) 398.1、RT=4.98分。
【０３６６】
実施例207
N,N-ジメチル-3-(4-((1-(3-モルホリノベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパンアミド
2013508332.tif 000263
工程(i)
3-ヒドロキシ-N,N-ジメチルプロパンアミドを使用して実施例165の手順に従って3-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)-N,N-ジメチルプロパンアミドを作製した。
工程(ii)
(3-モルホリノフェニル)メタノールを使用して実施例45(工程ii)の手順に従って3-モルホリノベンジルメタンスルホネートを調製した。
工程(iii)
3-モルホリノベンジルメタンスルホネートおよび6-クロロ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジンを使用して実施例1(工程ii)の手順に従い、続いて3-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)-N,N-ジメチルプロパンアミドを使用して実施例1(工程i)の手順に従って、標記化合物を作製した。
2013508332.tif 000264
LC-MS方法B、(ES+) 476.2、RT=7.15分。
【０３６７】
実施例208
(R)-1-(6-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-オール
ピロリジン-3-オールを使用して実施例188の手順に従って以下の化合物を作製した。
2013508332.tif 000265
LC-MS方法B、(ES+) 392.1、RT=4.51分。
【０３６８】
実施例209
2-(3-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェノキシ)アセトアミド
2013508332.tif 000266
工程(i)
3-ヒドロキシベンジルアルコール(500mg、4mmol)のアセトニトリル(10mL)溶液に2-ブロモアセトアミド(1当量)および炭酸カリウム(1当量)を加えた。得られた懸濁液を室温で18時間攪拌した。溶媒を減圧除去し、残渣をEtOAcとH2Oとの間で分配した。水層を希HCl(2M)で酸性化した後、EtOAc(3x50mL)で再抽出した。有機相を一緒にし、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(EtOAc:メタノール)で精製して2-(3-(ヒドロキシメチル)フェノキシ)アセトアミド(320mg、43%)を得た。
工程(ii)
2-(3-(ヒドロキシメチル)フェノキシ)アセトアミド(320mg、1.76mmol)をジクロロメタン(12mL)に懸濁させ、懸濁液を0℃に冷却した(氷浴)。三臭化リン(1.5当量)をゆっくりと加え、反応液を室温に昇温した。18時間攪拌後、反応液をNaHCO3(飽和水溶液)の添加により反応停止させた。生成物をジクロロメタンで抽出し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧濃縮して2-(3-(ブロモメチル)フェノキシ)アセトアミドを白色固体として得た。
工程(iii)
2-(3-(ブロモメチル)フェノキシ)アセトアミドを使用して実施例1(工程ii)の手順に従って標記化合物を作製した。
2013508332.tif 000267
LC-MS方法B、(ES+) 379、RT=6.37分。
【０３６９】
実施例210
N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(2,3,6-トリフルオロ-5-モルホリノベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
2013508332.tif 000268
工程(i)
3-アミノ-2,5,6-トリフルオロ安息香酸(500mg、2.6mmol)のTHF(4mL)溶液を0℃に冷却した(氷浴)。ボラン(2.5当量、THF中1M)を20分かけて滴下した。反応液を室温にゆっくりと昇温し、室温で18時間攪拌した。反応液を飽和NH4Cl(水溶液)の添加により反応停止させ、EtOAcで抽出した。有機相をH2O、次にブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧濃縮して(3-アミノ-2,5,6-トリフルオロフェニル)メタノールを淡褐色固体(425mg、92%)として得た。
工程(ii)
(3-アミノ-2,5,6-トリフルオロフェニル)メタノール(200mg、1.1mmol)のDMF(3mL)溶液にDIEA(1.6mL)および2-ブロモエチルエーテル(5当量)を加え、反応液を80℃に18時間加熱した。反応液を室温に冷却し、EtOAcで希釈し、H2O、次に飽和NH4Cl(水溶液)で洗浄した。有機相を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:EtOAc)で精製して(2,3,6-トリフルオロ-5-モルホリノフェニル)メタノール(110mg、48%)を得た。
工程(iii)
実施例209(工程ii)に類似した方法を使用して(2,3,6-トリフルオロ-5-モルホリノフェニル)メタノールから4-(3-(ブロモメチル)-2,4,5-トリフルオロフェニル)モルホリンを調製した。
工程(iv)
4-(3-(ブロモメチル)-2,4,5-トリフルオロフェニル)モルホリンを使用して実施例1(工程ii)の手順に従って標記化合物を作製した。
2013508332.tif 000269
LC-MS方法B、(ES+) 445、RT=8.28分。
【０３７０】
実施例211
3-(4-((1-(3-モルホリノベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-1-オール
3-ブロモプロパン-1-オールを工程(ii)で使用して実施例202の手順に従って以下の化合物を作製した。
2013508332.tif 000270
LC-MS方法B、(ES+) 435.2、RT=6.84分。
【０３７１】
実施例212
1-(3-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)ベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
4,4-ジフルオロピペリジンを工程(ii)で使用して実施例162の手順に従って以下の化合物を作製した。
2013508332.tif 000271
LC-MS方法B、(ES+) 425.1、RT=9.06分。
【０３７２】
実施例213
3-(4-((1-(3-モルホリノベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)-1-(ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン
2013508332.tif 000272
工程(i)
4-ニトロ-1H-ピラゾール(0.50g、4.4mmol)をDMF(5mL)に溶解させた。メチル-3-ブロモプロピオネート(0.72mL、1.5当量)および炭酸カリウム(0.92g、1.5当量)の添加後、反応混合物を50℃で3時間攪拌し、次に水とDCMとの間で分配した。水相をDCMで抽出し、一緒にした有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。残渣をメタノール(5mL)中で水酸化リチウム(3M、水溶液)(4.4mL、3当量)と共に室温で30分かけて加水分解し、反応混合物を蒸発乾固させて3-(4-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン酸を定量的収率で得た。
工程(ii)
3-(4-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン酸(4.4mmol)のDMF 5mL溶液にジイソプロピルエチルアミン(1.2mL、1.5当量)、ピペリジン(0.66mL、1.5当量)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.90g、1.5当量)およびN-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド(1.27g、1.5当量)を加えた。室温で17時間攪拌後、飽和炭酸水素ナトリウムを加え、水相をDCMで抽出した。一緒にした有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて3-(4-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル)-1-(ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オンを定量的収率で得た。
工程(iii)
3-(4-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル)-1-(ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン(4.4mmol)をメタノール5mLに溶解させ、パラジウム担持炭素を不活性雰囲気下で加えた。反応混合物を水素雰囲気下、室温で終夜攪拌した。得られた混合物をセライトを通じて濾過し、濾液を減圧濃縮して3-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)-1-(ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オンを定量的収率で得た。
工程(iv)
3-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)-1-(ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オンを使用して実施例186(工程iおよびiii)の手順に従って標記化合物を作製した。
2013508332.tif 000273
LC-MS方法B、(ES+) 516.2、RT=8.22分。
【０３７３】
実施例214
1-(2-フルオロ-3-モルホリノベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
2013508332.tif 000274
工程(i)
3-アミノ-2-フルオロ安息香酸(500mg、3.1mmol)のDMF(10mL)溶液にDIEA(4.5mL)および2-ブロモエチルエーテル(5当量)を加え、反応液を80℃に18時間加熱した。反応液を室温に冷却し、EtOAcで希釈し、飽和NH4Cl(水溶液)で洗浄した。有機相を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:EtOAc)で精製して2-(2-ブロモエトキシ)エチル2-フルオロ-3-モルホリノベンゾエート(450mg、38%)を黄色油状物として得た。
工程(ii)
2-(2-ブロモエトキシ)エチル2-フルオロ-3-モルホリノベンゾエート(450mg、1.2mmol)のTHF(5mL)溶液に水素化ホウ素リチウム(1.5当量)を加え、反応液を室温で18時間攪拌した。反応液を飽和NH4Cl(水溶液)の添加により反応停止させ、EtOAcで抽出した。有機相を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:EtOAc)で精製して(2-フルオロ-3-モルホリノフェニル)メタノールを得た。
工程(iii)
実施例209(工程ii)に類似した方法を使用して(2-フルオロ-3-モルホリノフェニル)メタノールから4-(3-(ブロモメチル)-2-フルオロフェニル)モルホリンを調製した。
工程(iv)
4-(3-(ブロモメチル)-2-フルオロフェニル)モルホリンを使用して実施例1(工程ii)の手順に従って標記化合物を作製した。
2013508332.tif 000275
LC-MS方法B、(ES+) 409、RT=7.92分。
【０３７４】
実施例215
N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(3-(ピペラジン-1-イル)ベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
2013508332.tif 000276
工程(i)
tert-ブチル-4-(3-(エトキシカルボニル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート(0.20g、0.60mmol)をTHF(1mL)に溶解させ、水素化ホウ素リチウム(0.10g、7.5当量)を3回に分けて加えた。反応混合物を室温で48時間攪拌した後、氷冷下で飽和塩化アンモニウムで反応停止させた。水相をDCMで抽出し、一緒にした有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させてtert-ブチル4-(3-(ヒドロキシメチル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート(0.16mg、0.54mmol、90%)を得た。
工程(ii)
tert-ブチル4-(3-(ヒドロキシメチル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレートを使用して実施例45(工程ii)に従ってtert-ブチル-4-(3-(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレートを作製した。
工程(iii)
tert-ブチル4-(3-(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレートを使用して実施例1に従ってtert-ブチル-4-(3-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレートを作製した。
工程(iv)
tert-ブチル-4-(3-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート(1.10g、2.25mmol)を室温にてTFA/DCM(1:2、12mL)で1時間処理した。蒸発乾固後、残渣を分取HPLCで精製して標記化合物(103mg、0.26mmol、2工程にわたって12%)を得た。
2013508332.tif 000277
LC-MS方法B、(ES+) 390.1、RT=4.93分。
【０３７５】
実施例216
N-(1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(3-モルホリノベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
2,2-ジフルオロメタンスルホネートを工程(ii)でアルキル化剤として使用して実施例202の手順に従って以下の化合物を作製した。
2013508332.tif 000278
LC-MS方法B、(ES+) 441.2、RT=8.22分。
【０３７６】
実施例217
N-メチル-3-(4-((1-(3-モルホリノベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパンアミド
3-クロロ-N-メチルプロパンアミドを工程(ii)で使用して実施例202の手順に従って以下の化合物を作製した。
2013508332.tif 000279
LC-MS方法B、(ES+) 462.2、RT=6.72分。
【０３７７】
実施例218
1-(3-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
実施例198(工程iおよびii)の手順に従って以下の化合物を作製した。
2013508332.tif 000280
LC-MS方法B、(ES+) 388.1、RT=8.19分。
【０３７８】
実施例219
6-(6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン
6-ブロモ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-3(4H)-オンを使用して実施例17(工程iii)の手順に従って以下の化合物を作製した。
2013508332.tif 000281
LC-MS方法B、(ES+) 363.0、RT=6.97分。
【０３７９】
実施例220
N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(ナフタレン-1-イルメチル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
1-(ブロモメチル)ナフタレンを工程(ii)で使用して実施例1(工程ii)の手順に従って標記化合物を作製した。
2013508332.tif 000282
LC-MS方法B、(ES+) 356.0、RT=8.91分。
【０３８０】
実施例221
1-(2-(2-(ベンジルオキシ)エトキシ)ベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
2-ヒドロキシベンズアルデヒドおよび2-ベンジルオキシエタノールを使用して実施例171の手順に従って標記化合物を作製した。
2013508332.tif 000283
LC-MS方法B、(ES+) 456.1、RT=9.68分。
【０３８１】
実施例222
1-(3-(2-(ベンジルオキシ)エトキシ)ベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
実施例166(工程i〜ii)の手順に従って標記化合物を作製した。
2013508332.tif 000284
LC-MS方法B、(ES+) 456.1、RT=9.68分。
【０３８２】
実施例223
4-(3-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)チオモルホリン1,1-ジオキシド
チオモルホリン1,1-ジオキシドを工程(ii)で使用して実施例162の手順に従って標記化合物を作製した。
2013508332.tif 000285
LC-MS方法B、(ES+) 439.0、RT=7.05分。
【０３８３】
実施例224
N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(2-フェノキシベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
1-(ブロモメチル)-2-フェノキシベンゼンを使用して実施例1(工程ii)の手順に従って標記化合物を作製した。
2013508332.tif 000286
LC-MS方法B、(ES+) 398.0、RT=9.40分。
【０３８４】
実施例225
1-(2-(3-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェノキシ)エチル)ピロリジン-2-オン
1-(2-ヒドロキシエチル)ピロリジン-2-オンを使用して実施例171と同様に調製した3-(2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エトキシ)ベンズアルデヒドを使用して実施例45(工程i〜iii)の手順に従って以下の化合物を作製した。
2013508332.tif 000287
LC-MS方法B、(ES+) 433.0、RT=7.14分。
【０３８５】
実施例226
1-(3-(2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-5-イル)ベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタンを工程(ii)で使用して実施例162の手順に従って以下の化合物を作製した。
2013508332.tif 000288
LC-MS方法B、(ES+) 417.1、RT=8.25分。
【０３８６】
実施例227
4-(3-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)モルホリン-3-オン
2013508332.tif 000289
工程(i)
1-(ブロモメチル)-3-ヨードベンゼンを使用して実施例1の手順に従って1-(3-ヨードベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミンを作製した。
工程(ii)
1-(3-ヨードベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン(50mg、0.12mmol)のジオキサン(1mL)溶液にモルホリン-3-オン(15mg、1.25当量)、ヨウ化銅(4.4mg、0.2当量)、リン酸カリウム(49mg、2当量)およびN,N'-ジメチルエチレンジアミン(5μl、0.4当量)を加えた。90℃で16時間攪拌後、反応混合物を0.5M EDTAとDCMとの間で分配した。水相をDCMで抽出し、一緒にした有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。残渣を分取HPLCで精製して標記化合物(23mg、56μmol、47%)を得た。
2013508332.tif 000290
LC-MS方法B、(ES+) 405.1、RT=6.31分。
【０３８７】
実施例228
1-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-4-イルメチル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-4-イルメタノールを使用して実施例209(工程ii〜iii)の手順に従って以下の化合物を作製した。
2013508332.tif 000291
LC-MS方法B、(ES+) 350.1、RT=7.88分。
【０３８８】
実施例229
1-((2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-5-イル)メチル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-5-イル)メタノールを使用して実施例209(工程ii〜iii)の手順に従って以下の化合物を作製した。
2013508332.tif 000292
LC-MS方法B、(ES+) 364.1、RT=7.95分。
【０３８９】
実施例230
N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(3-(ピリジン-4-イル)ベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジンを工程(iii)で使用して実施例198(工程iおよびii)の手順に従って以下の化合物を作製した。
2013508332.tif 000293
LC-MS方法B、(ES+) 383.1、RT=5.15分。
【０３９０】
実施例231
4-(3-((6-((1-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)モルホリン-3-オン
2013508332.tif 000294
工程(i)
(3-ヨードフェニル)メタノールを使用して実施例227(工程ii)の手順に従って4-(3-(ヒドロキシメチル)フェニル)モルホリン-3-オンを調製した。
工程(ii)
4-(3-(ヒドロキシメチル)フェニル)モルホリン-3-オンを使用して実施例189(工程ii)の手順に従って4-(3-(ブロモメチル)フェニル)モルホリン-3-オンを調製した。
工程(iii)
3-クロロ-N,N-ジメチルプロパン-1-アミンHClをアルキル化剤として使用して手順Aにより1-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-1H-ピラゾール-4-アミンを調製した。
工程(iv)
4-(3-(ブロモメチル)フェニル)モルホリン-3-オンおよび6-クロロ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジンを使用して実施例1(工程ii)の手順に従い、続いて1-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-1H-ピラゾール-4-アミンを使用して実施例1(工程i)の手順に従って、標記化合物を作製した。
2013508332.tif 000295
LC-MS方法B、(ES+) 476.2、RT=4.74分。
【０３９１】
実施例232
4-(3-((6-((1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)モルホリン-3-オン
2-ブロモエタノールを工程(iii)で使用して実施例231の手順に従って標記化合物を作製した。
2013508332.tif 000296
LC-MS方法B、(ES+) 435.1、RT=5.91分。
【０３９２】
実施例233
1-(3-(4-((1-(3-モルホリノベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)プロピル)ピロリジン-2-オン
(3-モルホリノフェニル)メタノールを工程(ii)で、1-(3-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)プロピル)ピロリジン-2-オンを工程(iii)で使用して、実施例45(工程iiおよびiii)の手順に従って以下の化合物を作製した。1-(3-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)プロピル)ピロリジン-2-オンは、1-(3-ヒドロキシプロピル)ピロリジン-2-オンを使用して実施例165と同様に調製した。
2013508332.tif 000297
LC-MS方法B、(ES+) 502.3、RT=7.29分。
【０３９３】
実施例234
N-(1-((3-((ジメチルアミノ)メチル)オキセタン-3-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(3-モルホリノベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
2013508332.tif 000298
工程(i)
窒素下、二つ口フラスコ中で4-ニトロ-1H-ピラゾール(0.5g、4.42mmol)およびK2CO3(1.22g、8.84mmol)をアセトニトリル(30mL)に懸濁させ、(3-(ブロモメチル)オキセタン-3-イル)メタノール(1.36g、7.52mmol)を滴下した。反応液を60℃で16時間加熱し、溶液を約1/3の体積に減圧濃縮した後、DCM(50mL)と水(50mL)との間で分配した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させて(3-((4-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)オキセタン-3-イル)メタノールを透明油状物(0.94g、定量的収率)として得た。
工程(ii)
(3-((4-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)オキセタン-3-イル)メタノール(0.6g、2.8mmol)をトリエチルアミン(0.778mL、5.6mmol)と共にDCM(16ml)に溶解させ、反応液を0℃で冷却した。塩化メシル(0.415g、3.62mmol)を滴下し、反応液を終夜室温に到達させた。混合物DCM(25mL)中で希釈し、水(20mL)で洗浄し、水相をDCM(20mL)で再抽出した。一緒にした有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧除去した。(3-((4-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)オキセタン-3-イル)メチルメタンスルホネートを帯黄色油状物(0.9g、定量的収率)として得た。
工程(iii)
マイクロ波バイアル中で(3-((4-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)オキセタン-3-イル)メチルメタンスルホネート(0.225g、0.935mmol)をK2CO3(0.297g、2.15mmol)およびジメチルアミン(MeOH中2M、1.87mL、3.75mmol)と共にアセトニトリル(6mL)に懸濁させ、窒素下で封止した。これを70℃で36時間加熱した後、DCM(20mL)で希釈し、水(20mL)およびブライン(20mL)で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧除去した。粗生成物を分取HPLCで精製してN,N-ジメチル-1-(3-((4-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)オキセタン-3-イル)メタンアミンを白色固体(33mg、収率15%)として得た。
工程(iv)
実施例213(工程iii)の条件に従ってN,N-ジメチル-1-(3-((4-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)オキセタン-3-イル)メタンアミン(33mg、0.137mmol)を水素化して1-((3-((ジメチルアミノ)メチル)オキセタン-3-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-アミン(29mg、定量的収率)を得た。
工程(v)
3-モルホリノベンジルメタンスルホネート(実施例202、工程(i))および6-クロロ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジンを使用して実施例1(工程ii)の手順に従い、続いて1-((3-((ジメチルアミノ)メチル)オキセタン-3-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-アミンを使用して実施例1(工程i)の手順に従って、標記化合物を作製した。
2013508332.tif 000299
【０３９４】
実施例235
4-(3-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)モルホリン-3-オール
2013508332.tif 000300
工程(i)
4-(3-((6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)モルホリン-3-オンを実施例227と同様に合成した。
工程(ii)
4-(3-((6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)モルホリン-3-オン(45mg、0.12mmol)のメタノール4mL溶液に水素化ホウ素リチウム(170mg、70当量を10分ごとに7回に分けて)を加えた。反応混合物を蒸発させ、残渣を酢酸エチルと水との間で分配した。水相を酢酸エチルで抽出し、一緒にした有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。残渣を分取HPLCで精製して標記化合物(5mg、12μmol、10%)を得た。
2013508332.tif 000301
LC-MS方法B、(ES+) 407.2、RT=4.04分。
【０３９５】
実施例236
3-((1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸
1-(ブロモメチル)-2-フルオロベンゼンおよび6-クロロ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジンを使用して実施例1(工程ii)の手順に従い、続いて3-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸を使用して実施例1(工程i)の手順に従って、標記化合物を作製した。
2013508332.tif 000302
LC-MS方法B、(ES+) 368.0、RT=7.82分。
【０３９６】
実施例237
1-(2-フルオロベンジル)-N-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
1-(ブロモメチル)-2-フルオロベンゼンおよび6-クロロ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジンを使用して実施例1(工程ii)の手順に従い、続いて1-メチル-1H-イミダゾール-4-アミンを使用して実施例1(工程i)の手順に従って、標記化合物を作製した。1-メチル-1H-イミダゾール-4-アミンは、4-ニトロ-1H-イミダゾールおよびヨウ化メチルを使用して手順Aにより調製した。
2013508332.tif 000303
LC-MS方法B、(ES+) 324.0、RT=5.50分。
【０３９７】
実施例238
2-(3-((1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)エタノール
1-(ブロモメチル)-2-フルオロベンゼンおよび6-クロロ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジンを使用して実施例1(工程ii)の手順に従い、続いて2-(3-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)エタノールを使用して実施例1(工程i)の手順に従って、標記化合物を作製した。2-(3-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)エタノールは、3-ニトロ-1H-ピラゾールおよび2-ブロモエタノールを使用して手順Aにより調製した。
2013508332.tif 000304
LC-MS方法B (ES+) 354、RT=7.38分。
【０３９８】
実施例239
4-((1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-N-メチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド
2013508332.tif 000305
工程(i)
4-ニトロピロール-2-カルボン酸水和物(200mg、1.28mmol)、メチルアミン(1.28mmol、THF中2M)、ヒドロキシベンゾトリアゾール(1.41mmol)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(1.41mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(2.56mmol)のDMF溶液を室温で24時間攪拌した。得られた混合物をH2Oで洗浄し、DCMで抽出した後、疎水性フリットを使用して乾燥させた。有機相を減圧濃縮してN-メチル-4-ニトロ-1H-ピロール-2-カルボキサミドを黄色ゴム状物として得た。
工程(ii)
N-メチル-4-ニトロ-1H-ピロール-2-カルボキサミド(75mg、0.44mmol)のメタノール溶液を脱気し、N2(g)で洗い流した。10% Pd担持活性炭を加え、混合物を脱気し、N2(g)で洗い流した。H2(g)を適用し、反応混合物を室温で14時間攪拌した。得られた混合物をセライトを通じて濾過した後、減圧濃縮して4-アミノ-N-メチル-1H-ピロール-2-カルボキサミドを緑色固体として得た。
工程(iii)
1-(ブロモメチル)-2-フルオロベンゼンおよび6-クロロ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジンを使用して実施例1(工程ii)の手順に従い、続いて3-アミノ-N-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミドを使用して実施例1(工程i)の手順に従って、標記化合物を作製した。
2013508332.tif 000306
LC-MS方法B、(ES+) 366、RT=7.44分。
【０３９９】
実施例240
2-(4-((1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1H-イミダゾール-1-イル)エタノール
2013508332.tif 000307
工程(i)
ACNの代わりにDMF中で4-ニトロ-1H-イミダゾールおよび2-ブロモエタノールを使用して手順Aにより2-(4-アミノ-1H-イミダゾール-1-イル)エタノールを調製した。
工程(ii)
1-(ブロモメチル)-2-フルオロベンゼンおよび6-クロロ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジンを使用して実施例1(工程ii)と同様に6-クロロ-1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジンを調製した。
工程(iii)
6-クロロ-1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジンおよび2-(4-アミノ-1H-イミダゾール-1-イル)エタノールを使用して実施例1(工程i)の手順に従って標記化合物を作製した。
2013508332.tif 000308
LC-MS方法B、(ES+) 354.0、RT=5.20分。
【０４００】
実施例241
1-(2-フルオロベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピロール-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
1-(ブロモメチル)-2-フルオロベンゼンおよび6-クロロ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジンを使用して実施例1(工程ii)の手順に従い、続いて1-メチル-1H-ピロール-3-アミンを使用して実施例1(工程i)の手順に従って、標記化合物を作製した。1-メチル-1H-ピロール-3-アミンは、3-ニトロ-1H-ピロールおよびヨウ化メチルを使用して手順Aにより調製した。
2013508332.tif 000309
LC-MS方法B、(ES+) 323、RT=9.26分。
【０４０１】
実施例242
4-((1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-N,1-ジメチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド
1-メチル-4-ニトロ-1H-ピロール-2-カルボン酸を工程(i)で使用して実施例239の手順に従って標記化合物を作製した。
2013508332.tif 000310
LC-MS方法B、(ES+) 380、RT=8.10分。
【０４０２】
実施例243
4-((1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1-メチル-N-(2-モルホリノエチル)-1H-ピロール-2-カルボキサミド
1-メチル-4-ニトロ-1H-ピロール-2-カルボン酸および2-モルホリノエタンアミンを工程(i)で使用して実施例239の手順に従って標記化合物を作製した。
2013508332.tif 000311
LC-MS方法B、(ES+) 479、RT=5.62分。
【０４０３】
実施例244
(4-((1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)(モルホリノ)メタノン
1-メチル-4-ニトロ-1H-ピロール-2-カルボン酸およびモルホリンを使用して実施例239の手順に従って標記化合物を作製した。
2013508332.tif 000312
LC-MS方法B、(ES+) 436、RT=8.15分。
【０４０４】
実施例245
N-(シアノメチル)-4-((1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド
1-メチル-4-ニトロ-1H-ピロール-2-カルボン酸および2-アミノアセトニトリルを工程(i)で使用して実施例239の手順に従って標記化合物を作製した。
2013508332.tif 000313
LC-MS方法B、(ES+) 405、RT=8.44分。
【０４０５】
実施例246
4-((1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-N,N,1-トリメチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド
1-メチル-4-ニトロ-1H-ピロール-2-カルボン酸およびジメチルアミンを工程(i)で使用して実施例239の手順に従って標記化合物を作製した。
2013508332.tif 000314
LC-MS方法B、(ES+) 394、RT=8.30分。
【０４０６】
実施例247
2-(3-((1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1H-ピロール-1-イル)エタノール
1-(ブロモメチル)-2-フルオロベンゼンおよび6-クロロ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジンを使用して実施例1(工程ii)の手順に従い、続いて2-(3-アミノ-1H-ピロール-1-イル)エタノールを使用して実施例1(工程i)の手順に従って、標記化合物を作製した。2-(3-アミノ-1H-ピロール-1-イル)エタノールは、3-ニトロ-1H-ピロールおよび2-ブロモエタノールを使用して手順Aにより調製した。
2013508332.tif 000315
LC-MS方法B、(ES+) 353、RT=7.67分。
【０４０７】
実施例248
(1-メチル-4-((1-(3-モルホリノベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1H-ピロール-2-イル)(モルホリノ)メタノン
2013508332.tif 000316
工程(i)
1-メチル-4-ニトロ-1H-ピロール-2-カルボン酸およびモルホリンを使用して実施例239(工程i〜ii)と同様に(4-アミノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)(モルホリノ)メタノンを調製した。
工程(ii)
実施例202(工程i)の手順に従って3-モルホリノベンジルメタンスルホネートを調製した。
工程(iii)
(4-アミノ-1-メチル-1H-ピロール-2-イル)(モルホリノ)メタノンを工程(i)で、3-モルホリノベンジルメタンスルホネートを工程(ii)で使用して、実施例1の手順に従って標記化合物を作製した。
2013508332.tif 000317
LC-MS方法B、(ES+) 503.2、RT=7.87分。
【０４０８】
実施例249
N-(1-(3-(ジメチルアミノ)-2-メチルプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(3-モルホリノベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
(3-モルホリノフェニル)メタノールおよび1-(3-(ジメチルアミノ)-2-メチルプロピル)-1H-ピラゾール-4-アミンを使用して実施例45(工程iiおよびiii)の手順に従って標記化合物を作製した。1-(3-(ジメチルアミノ)-2-メチルプロピル)-1H-ピラゾール-4-アミンは、3-(ジメチルアミノ)-2-メチルプロパン-1-オールを使用して実施例165と同様に調製した。
2013508332.tif 000318
工程(i)
3-(ジメチルアミノ)-2-メチルプロパン-1-オールを使用して実施例165と同様に1-(3-(ジメチルアミノ)-2-メチルプロピル)-1H-ピラゾール-4-アミンを調製した。
工程(ii)
実施例202(工程i)の手順に従って3-モルホリノベンジルメタンスルホネートを調製した。
工程(iii)
1-(3-(ジメチルアミノ)-2-メチルプロピル)-1H-ピラゾール-4-アミンを工程(i)で、3-モルホリノベンジルメタンスルホネートを工程(ii)で使用して、実施例1の手順に従って標記化合物を作製した。
2013508332.tif 000319
LC-MS方法B、(ES+) 476、RT=5.17分。
【０４０９】
実施例250
1-(ジメチルアミノ)-3-(4-((1-(3-モルホリノベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-2-オール
2013508332.tif 000320
工程(i)
4-ニトロ-1H-ピラゾール(1.0g、8.8mmol)、グリシドール(0.58mL、8.8mmol)およびトリフェニルホスフィン(2.14g、10.6mmol)のTHF(40mL)中攪拌冷却(0℃)溶液にDIAD(2.25mL、11.4mmol)を加えた。24時間後、反応混合物を酢酸エチルおよび水で希釈した。水層を酢酸エチルで抽出し、一緒にした有機層を洗浄し(ブライン)、乾燥させ(無水MgSO4)、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(Isolera、シリカ、50g、石油エーテル中0〜90%酢酸エチル)により4-ニトロ-1-(オキシラン-2-イルメチル)-1H-ピラゾールを帯黄白色固体(0.71g、収率48%)として得た。LCMS(UPLC、低pH)、RT=0.74分。
工程(ii)
4-ニトロ-1-(オキシラン-2-イルメチル)-1H-ピラゾール(200mg、1.2mmol)をジメチルアミン(メタノール中2M、5mL)中、室温で終夜攪拌した。溶液を濃縮して1-(ジメチルアミノ)-3-(4-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-2-オールを黄色固体(定量)として得た。LC-MS(UPLC、高pH)、(ES+) 215.2、RT=0.75分。
工程(iii)
1-(ジメチルアミノ)-3-(4-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-2-オール(253mg、1.18mmol)およびパラジウム担持炭素(10%、25mg)を水素バルーン下、エタノール(5mL)中で24時間攪拌した。パラジウムをセライトを通じて濾去し、溶液を濃縮して1-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)-3-(ジメチルアミノ)プロパン-2-オールを褐色油状物(200mg)として得て、これを以下の反応でそのまま使用した。
工程(iv)
実施例202(工程i)の手順に従って3-モルホリノベンジルメタンスルホネートを調製した。
工程(v)
1-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)-3-(ジメチルアミノ)プロパン-2-オールを工程(i)で、(3-3-モルホリノベンジルメタンスルホネートを工程(ii)で使用して、実施例1の手順に従って標記化合物を作製した。
2013508332.tif 000321
LC-MS方法B、(ES+) 478.3、RT=4.96分。
【０４１０】
実施例251
N-(1-(3-アミノプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(3-モルホリノベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
2013508332.tif 000322
工程(i)
tert-ブチル(3-ブロモプロピル)カルバメートを使用して手順Aと同様にtert-ブチル(3-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)プロピル)カルバメートを調製した。
工程(ii)
実施例202(工程i)の手順に従って3-モルホリノベンジルメタンスルホネートを調製した。
工程(iii)
tert-ブチル(3-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)プロピル)カルバメートを工程(i)で、3-モルホリノベンジルメタンスルホネートを工程(ii)で使用して、実施例1の手順に従ってtert-ブチル(3-(4-((1-(3-モルホリノベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)プロピル)カルバメートを作製した。
工程(iii)
実施例215(工程iv)の手順に従ってBoc脱保護により標記化合物を作製した。
2013508332.tif 000323
LC-MS方法B、(ES+) 434、RT=4.97分。
【０４１１】
実施例252
N-シクロプロピル-3-(4-((1-(3-モルホリノベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパンアミド
3-クロロ-N-シクロプロピルプロパンアミドを工程(ii)で使用して実施例202の手順に従って標記化合物を作製した。
2013508332.tif 000324
LC-MS方法B、(ES+) 488.3、RT=7.18分。
【０４１２】
実施例253
1-(3-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)ピペラジン-2-オン
2013508332.tif 000325
工程(i)
tert-ブチル3-オキソピペラジン-1-カルボキシレートを工程(ii)で使用して実施例227の手順に従ってtert-ブチル4-(3-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)-3-オキソピペラジン-1-カルボキシレートを作製した。
工程(ii)
実施例215(工程iv)の手順に従って標記化合物を脱保護した。
2013508332.tif 000326
LC-MS方法B、(ES+) 404.2、RT=4.49分。
【０４１３】
実施例254
2-(4-((1-(2,3,6-トリフルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)エタノール
2-(ブロモメチル)-1,3,4-トリフルオロベンゼンおよび2-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)エタノールを使用して実施例1の手順に従って標記化合物を作製した。2-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)エタノールは、2-ブロモエタノールをアルキル化剤として使用して手順Aと同様に調製した。
2013508332.tif 000327
LC-MS方法B、(ES+) 390.1、RT=7.30分。
【０４１４】
実施例255
1-(2,3-ジフルオロ-5-モルホリノベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
2013508332.tif 000328
工程(i)
5-アミノ-2,3-ジフルオロ安息香酸を使用して実施例205(工程i)の手順に従って2-(2-ブロモエトキシ)エチル2,3-ジフルオロ-5-モルホリノベンゾエートを形成した。
工程(ii)
2-(2-ブロモエトキシ)エチル2,3-ジフルオロ-5-モルホリノベンゾエートを使用して実施例45(工程i)の手順に従って(2,3-ジフルオロ-5-モルホリノフェニル)メタノールを形成した。
工程(iii)
実施例189(工程ii)の手順に従って4-(3-(ブロモメチル)-4,5-ジフルオロフェニル)モルホリンを作製した。
工程(iv)
4-(3-(ブロモメチル)-4,5-ジフルオロフェニル)モルホリンを使用して実施例1(工程ii)の手順に従って標記化合物を作製した。
2013508332.tif 000329
LC-MS方法B、(ES+) 427、RT=8.25分。
【０４１５】
実施例256
1-(2,6-ジフルオロ-3-モルホリノベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
3-アミノ-2,6-ジフルオロ安息香酸を使用して実施例255の手順に従って標記化合物を作製した。
2013508332.tif 000330
LC-MS方法B、(ES+) 427、RT=7.88分。
【０４１６】
実施例257
2-(4-((1-(2-フルオロ-3-モルホリノベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)エタノール
2-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)エタノールを使用して実施例214の手順に従って標記化合物を作製した。2-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)エタノールは、2-ブロモエタノールをアルキル化剤として使用して手順Aと同様に調製した。
2013508332.tif 000331
LC-MS方法B、(ES+) 439.2、RT=7.00分。
【０４１７】
実施例258
4-(2-フルオロ-3-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)モルホリン-3-オン
2013508332.tif 000332
工程(i)
3-ブロモ-2-フルオロ安息香酸を使用して実施例45(工程i)の手順に従って4-(2-フルオロ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル)モルホリン-3-オンを形成した後、実施例189(工程ii)の臭素化手順に従って、1-ブロモ-3-(ブロモメチル)-2-フルオロベンゼンを合成した。
工程(ii)
1-ブロモ-3-(ブロモメチル)-2-フルオロベンゼンを使用して実施例1の手順に従って1-(3-ブロモ-2-フルオロベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミンを形成した。
工程(iii)
1-(3-ブロモ-2-フルオロベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミンを使用して実施例227(工程ii)の手順に従って標記化合物を作製した。
2013508332.tif 000333
LC-MS方法B、(ES+) 423.2、RT=6.64分。
【０４１８】
実施例259
N-(1-((3-((メチルアミノ)メチル)オキセタン-3-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(3-モルホリノベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
2013508332.tif 000334
工程(i)
メチルアミンを使用して実施例234(工程i〜iii)の手順に従ってN-メチル-1-(3-((4-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)オキセタン-3-イル)メタンアミンを形成した。
工程(ii)
窒素下、二つ口フラスコ中でN-メチル-1-(3-((4-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)オキセタン-3-イル)メタンアミン(0.13g、0.575mmol)をEt3N(0.24mL、1.72mmol)と共にDCM(6mL)に溶解させた。攪拌溶液をアセトン/ドライアイス浴中にて-10℃で冷却した後、無水トリフルオロ酢酸(0.241g、1.15mmol)のDCM(3mL)溶液を加えた。次に反応液を3時間かけて室温に到達させた。反応液をNH4Cl(飽和溶液、2mL)で反応停止させ、DCM(20mL)で希釈し、H2O(20mL)で洗浄した。水相をDCM(10mL)で1回抽出し、一緒にした有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過した。溶媒を蒸発させて2,2,2-トリフルオロ-N-メチル-N-((3-((4-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)オキセタン-3-イル)メチル)アセトアミド化合物を帯黄色油状物(0.198g、定量的収率)として得た。
工程(iii)
2,2,2-トリフルオロ-N-メチル-N-((3-((4-ニトロ-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)オキセタン-3-イル)メチル)アセトアミドを使用して実施例213(工程iii)の手順に従ってN-((3-((4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)オキセタン-3-イル)メチル)-2,2,2-トリフルオロ-N-メチルアセトアミドを合成した。
工程(iv)
3-モルホリノベンジルメタンスルホネート(実施例202、工程(i)参照)および6-クロロ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジンを使用して実施例1(工程ii)の手順に従い、続いてN-((3-((4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)オキセタン-3-イル)メチル)-2,2,2-トリフルオロ-N-メチルアセトアミドを使用して実施例1(工程i)の手順に従って、2,2,2-トリフルオロ-N-メチル-N-((3-((4-((1-(3-モルホリノベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)オキセタン-3-イル)メチル)アセトアミドを作製した。
工程(v)
小さいバイアル中で2,2,2-トリフルオロ-N-メチル-N-((3-((4-((1-(3-モルホリノベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)オキセタン-3-イル)メチル)アセトアミド(22mg、37.5μmol)をMeOH(1mL)に溶解させた。溶液にK2CO3(26mg、187μmol)のH2O(60μL)溶液を加え、閉鎖したバイアルを55℃に1.5時間加熱した。次に混合物をEtOAc(7mL)で希釈し、H2O(5ml)で洗浄した。水相をCHCl3/IPA=2:1の混合物で抽出した(3mLx2)。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。粗生成物(22mg)を分取HPLCで精製して標記化合物(2mg)を得た。
2013508332.tif 000335
【０４１９】
実施例260
2-(4-((1-(2-シクロプロピルベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)エタノール
1-(ブロモメチル)-2-シクロプロピルベンゼンおよび2-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)エタノールを使用して実施例1の手順に従って標記化合物を作製した。2-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)エタノールは、2-ブロモエタノールをアルキル化剤として使用して手順Aと同様に調製した。
2013508332.tif 000336
LC-MS方法B、(ES+) 376、RT=8.07分。
【０４２０】
実施例261
2-(4-((1-(2-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)エタノール
2-(ブロモメチル)-1-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)ベンゼンおよび2-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)エタノールを使用して実施例1の手順に従って標記化合物を作製した。2-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)エタノールは、2-ブロモエタノールをアルキル化剤として使用して手順Aと同様に調製した。
2013508332.tif 000337
LC-MS方法B、(ES+) 422、RT=7.87分。
【０４２１】
実施例262
N-(1-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(2,3,6-トリフルオロ-5-モルホリノベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
2013508332.tif 000338
工程(i)
3-クロロ-N,N-ジメチルプロパン-1-アミンHClをアルキル化剤として使用して手順Aにより1-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-1H-ピラゾール-4-アミンを調製した。
工程(ii)
3-クロロ-N,N-ジメチルプロパン-1-アミンをアルキル化剤として使用して手順Aに従って1-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-1H-ピラゾール-4-アミンを形成した。
工程(iii)
実施例210(工程i〜iii)の手順に従って4-(3-(ブロモメチル)-2,4,5-トリフルオロフェニル)モルホリンを作製した。
工程(iii)
1-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-1H-ピラゾール-4-アミンを工程(i)で、4-(3-(ブロモメチル)-2,4,5-トリフルオロフェニル)モルホリンを工程(ii)で使用して、実施例1の手順に従って標記化合物を作製した。
2013508332.tif 000339
【０４２２】
実施例263
N-(1-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(2-フルオロ-3-モルホリノベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
1-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-1H-ピラゾール-4-アミンを工程(iv)で使用して実施例214の手順に従って標記化合物を作製した。3-クロロ-N,N-ジメチルプロパン-1-アミンHClをアルキル化剤として使用して手順Aと同様に1-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-1H-ピラゾール-4-アミンを調製した。
2013508332.tif 000340
LC-MS方法B、(ES+) 480.2、RT=5.28分。
【０４２３】
実施例264
2-(4-((1-(2-フルオロ-5-モルホリノベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)エタノール
2-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)エタノールを工程(iii)で使用して実施例205の手順に従って標記化合物を形成した。2-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)エタノールは、2-ブロモエタノールをアルキル化剤として使用して手順Aに従って合成した。
2013508332.tif 000341
LC-MS方法B、(ES+) 439.2、RT=6.86分。
【０４２４】
実施例265
2-(4-((1-(2,3,6-トリフルオロ-5-モルホリノベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)エタノール
2013508332.tif 000342
工程(i)
2-ブロモエタノールをアルキル化剤として使用して手順Aに従って2-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)エタノールを合成した。
工程(ii)
2-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)エタノールを工程(iv)で使用して実施例210の手順に従って標記化合物を形成した。
2013508332.tif 000343
【０４２５】
実施例266
4-(2-フルオロ-3-((6-((1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)モルホリン-3-オン
2013508332.tif 000344
工程(i)
3-ブロモ-2-フルオロ安息香酸を使用して実施例45(工程i)の手順に従って4-(2-フルオロ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル)モルホリン-3-オンを形成した後、実施例189(工程ii)と同様の臭素化手順に従って、1-ブロモ-3-(ブロモメチル)-2-フルオロベンゼンを形成した。
工程(ii)
2-ブロモエタノールをアルキル化剤として使用して手順Aに従って2-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)エタノールを作製した。
工程(iii)
1-ブロモ-3-(ブロモメチル)-2-フルオロベンゼンおよび2-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)エタノールを使用して実施例1の手順に従って2-(4-((1-(3-ブロモ-2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)エタノールを形成した。
工程(iv)
2-(4-((1-(3-ブロモ-2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)エタノールを使用して実施例227(工程ii)の手順に従って標記化合物を作製した。
2013508332.tif 000345
LC-MS方法B、(ES+) 453.1、RT=6.04分。
【０４２６】
実施例267
2-(4-((1-(3-(ピペラジン-1-イル)ベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)エタノール
2013508332.tif 000346
工程(i)
2-ブロモエタノールをアルキル化剤として使用して手順Aに従って2-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)エタノールを作製した。
工程(ii)
2-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)エタノールを工程(iii)で使用して実施例215の手順に従って標記化合物を作製した。
2013508332.tif 000347
LC-MS方法B、(ES+) 420.2、RT=4.51分。
【０４２７】
実施例268
1-(3-モルホリノベンジル)-N-(1-(ピペリジン-3-イルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
2013508332.tif 000348
工程(i)
(3-モルホリノフェニル)メタノールを使用して実施例45(工程ii)の手順に従って3-モルホリノベンジルメタンスルホネートを調製した。
工程(ii)
1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-3-カルボン酸を使用して実施例45(工程i)の手順に従ってtert-ブチル3-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-カルボキシレートを調製した。
工程(iii)
tert-ブチル3-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-カルボキシレートを使用して実施例165の手順に従ってtert-ブチル3-((4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレートを調製した。
工程(iv)
3-モルホリノベンジルメタンスルホネートおよび6-クロロ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジンを使用して実施例1(工程ii)の手順に従い、続いてtert-ブチル3-((4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレートを使用して実施例1(工程i)の手順に従って、tert-ブチル3-((4-((1-(3-モルホリノベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレートを作製した。
工程(v)
tert-ブチル3-((4-((1-(3-モルホリノベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレートを使用して実施例215(工程iv)の手順に従って標記化合物を作製した。
2013508332.tif 000349
LC-MS方法B、(ES+) 474、RT=5.19分。
【０４２８】
実施例269
1-(3-フルオロ-5-モルホリノベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
2013508332.tif 000350
工程(i)
3-アミノ-5-フルオロ安息香酸を使用して実施例214(工程i〜iii)の手順に従って(3-フルオロ-5-モルホリノフェニル)メタノールを形成した。
工程(ii)
4-(3-(ブロモメチル)-5-フルオロフェニル)モルホリンを工程(ii)で使用して実施例1の手順に従って標記化合物を形成した。
2013508332.tif 000351
LC-MS方法B、(ES+) 409、RT=8.19分。
【０４２９】
実施例270
4-(3-((6-((1-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)-2-フルオロフェニル)モルホリン-3-オン
2013508332.tif 000352
工程(i)
3-ブロモ-2-フルオロ安息香酸を使用して実施例45(工程i)の手順に従って(3-ブロモ-2-フルオロフェニル)メタノールを形成した後、実施例189(工程ii)の臭素化手順に従って、1-ブロモ-3-(ブロモメチル)-2-フルオロベンゼンを形成した。
工程(ii)
3-クロロ-N,N-ジメチルプロパン-1-アミンHClをアルキル化剤として使用して手順Aにより1-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-1H-ピラゾール-4-アミンを調製した。
工程(iii)
1-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-1H-ピラゾール-4-アミンおよび1-ブロモ-3-(ブロモメチル)-2-フルオロベンゼンを使用して実施例1の手順に従って1-(3-ブロモ-2-フルオロベンジル)-N-(1-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミンを形成した。
工程(iv)
1-(3-アミノ-2-フルオロベンジル)-N-(1-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミンを使用して実施例227(工程ii)の手順に従って標記化合物を作製した。
2013508332.tif 000353
LC-MS方法B、(ES+) 494.2、RT=4.68分。
【０４３０】
実施例271
2-(4-((1-(3-フルオロ-5-モルホリノベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)エタノール
2-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)エタノールを使用して実施例269の手順に従って標記化合物を作製した。2-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)エタノールは、2-ブロモエタノールをアルキル化剤として使用して手順Aに従って作製した。
2013508332.tif 000354
LC-MS方法B、(ES+) 439.2、RT=7.26分。
【０４３１】
実施例272
4-(3-フルオロ-5-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)モルホリン-3-オン
2013508332.tif 000355
工程(i)
1-ブロモ-3-(ブロモメチル)-5-フルオロベンゼンを使用して実施例1の手順に従って1-(3-ブロモ-5-フルオロベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミンを作製した。
工程(ii)
1-(3-ブロモ-5-フルオロベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミンを使用して実施例227(工程ii)の手順に従って標記化合物を作製した。
2013508332.tif 000356
LC-MS方法B、(ES+) 423.1、RT=6.80分。
【０４３２】
実施例273
4-(3,4-ジフルオロ-5-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)モルホリン-3-オン
2013508332.tif 000357
工程(i)
(5-ブロモ-2,3-ジフルオロフェニル)メタノールを使用して実施例45(工程ii〜iii)の手順に従って1-(5-ブロモ-2,3-ジフルオロベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミンを作製した。
工程(ii)
1-(5-ブロモ-2,3-ジフルオロベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミンを使用して実施例227(工程ii)の手順に従って標記化合物を作製した。
2013508332.tif 000358
LC-MS方法B、(ES+) 441.2、RT=7.05分。
【０４３３】
実施例274
1-(2-フルオロ-3-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)ピペラジン-2-オン1
2013508332.tif 000359
工程(i)
1-(3-ブロモ-2-フルオロベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミンおよびtert-ブチル3-オキソピペラジン-1-カルボキシレートを工程(iii)で使用して実施例258の手順に従ってtert-ブチル4-(2-フルオロ-3-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)-3-オキソピペラジン-1-カルボキシレートを作製した。
工程(ii)
tert-ブチル4-(2-フルオロ-3-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)-3-オキソピペラジン-1-カルボキシレートを使用して実施例215(工程iv)の手順に従って標記化合物を作製した。
2013508332.tif 000360
LC-MS方法B、(ES+) 422、RT=4.54分。
【０４３４】
実施例275
1-(2-フルオロ-3-((6-((1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)ピペラジン-2-オン
2013508332.tif 000361
工程(i)
2-ブロモエタノールをアルキル化剤として使用して手順Aに従って2-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)エタノールを作製した。
工程(ii)
tert-ブチル3-オキソピペラジン-1-カルボキシレートおよび2-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)エタノールを使用して実施例258の手順に従ってtert-ブチル4-(2-フルオロ-3-((6-((1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)-3-オキソピペラジン-1-カルボキシレートを作製した。
工程(iii)
tert-ブチル4-(2-フルオロ-3-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)-3-オキソピペラジン-1-カルボキシレートを使用して実施例215(工程iv)の手順に従って標記化合物を脱保護した。
2013508332.tif 000362
LC-MS方法B、(ES+) 452、RT=4.29分。
【０４３５】
実施例276
2-(4-((1-(2,3-ジフルオロ-5-モルホリノベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)エタノール
2013508332.tif 000363
工程(i)
2-ブロモエタノールをアルキル化剤として使用して手順Aに従って2-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)エタノールを作製した。
工程(ii)
2-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)エタノールを工程(iv)で使用して実施例255の手順に従って標記化合物を作製した。
2013508332.tif 000364
LC-MS方法50、(ES+) 457.2、RT=7.28分。
【０４３６】
実施例277
1-(3-((6-((1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)ピペラジン-2-オン
2013508332.tif 000365
工程(i)
2-ブロモエタノールをアルキル化剤として使用して手順Aに従って2-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)エタノールを作製した。
工程(ii)
tert-ブチル3-オキソピペラジン-1-カルボキシレートおよび2-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)エタノールを使用して実施例227の手順に従ってtert-ブチル4-(3-((6-((1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)-3-オキソピペラジン-1-カルボキシレートを作製した。
工程(iii)
実施例215(工程iv)の手順に従って標記化合物を作製した。
2013508332.tif 000366
LC-MS方法B、(ES+) 434.0、RT=4.20分。
【０４３７】
実施例278
4-(3-フルオロ-5-((6-((1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)モルホリン-3-オン
2-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)エタノールを使用して実施例272の手順に従って標記化合物を作製した。2-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)エタノールは、2-ブロモエタノールをアルキル化剤として使用して手順Aに従って作製した。
2013508332.tif 000367
LC-MS方法B、(ES+) 453.2、RT=6.10分。
【０４３８】
実施例279
4-(3,4-ジフルオロ-5-((6-((1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)モルホリン-3-オン
2-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)エタノールを使用して実施例273の手順に従って標記化合物を作製した。2-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)エタノールは、2-ブロモエタノールをアルキル化剤として使用して手順Aに従って作製した。
2013508332.tif 000368
LC-MS方法B、(ES+) 470.8、RT=6.26分。
【０４３９】
実施例280
1-(3-モルホリノベンジル)-N-(1-(ピロリジン-3-イルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
2013508332.tif 000369
工程(i)
tert-ブチル3-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシレートを使用して実施例165と同様にtert-ブチル3-((4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ピロリジン-1-カルボキシレートを調製した。
工程(ii)
tert-ブチル3-((4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ピロリジン-1-カルボキシレートを工程(ii)で使用して実施例202の手順に従ってtert-ブチル3-((4-((1-(3-モルホリノベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ピロリジン-1-カルボキシレートを作製した。
工程(iii)
実施例215(工程iv)の手順に従ってBoc脱保護により標記化合物を作製した。
2013508332.tif 000370
LC-MS方法B、(ES+) 460、RT=5.17分。
【０４４０】
実施例281
4-(2,4,5-トリフルオロ-3-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)モルホリン-3-オン
2013508332.tif 000371
工程(i)
ジイソプロピルアミン(4.0mL、1.2当量)のTHF(25mL)溶液にn-ブチルリチウム(ヘキサン中2.5M、10.5mL、1.1当量)を0℃で15分かけて滴下した。15分間攪拌後、2,4,5-トリフルオロブロモベンゼン(5.0g、24mmol)のTHF(50mL)溶液にLDA溶液を-78℃で40分かけて滴下した。溶液を10分間攪拌した後、ドライアイス(50g)のジエチルエーテル(65mL)中スラリーに移した。反応液を室温に昇温し、1M HClで処理した。相を分離し、有機層を0.5M NaOHで抽出した。塩基性抽出物を6M HClでpH 1に酸性化し、ジエチルエーテルで抽出した。一緒にした有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて3-ブロモ-2,5,6-トリフルオロ安息香酸を白色固体(3.2g、52%)として得た。
工程(ii)
実施例179(工程i)と同様に3-ブロモ-2,5,6-トリフルオロ安息香酸を(3-ブロモ-2,5,6-トリフルオロフェニル)メタノールに還元した。
工程(iii)
(3-ブロモ-2,5,6-トリフルオロフェニル)メタノールを使用して実施例227(工程ii)の手順に従って4-(2,4,5-トリフルオロ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル)モルホリン-3-オンを調製した。
工程(iv)
実施例189(工程ii)に従って4-(3-(ブロモメチル)-2,4,5-トリフルオロフェニル)モルホリン-3-オンを作製した。
工程(v)
4-(3-(ブロモメチル)-2,4,5-トリフルオロフェニル)モルホリン-3-オンを使用して実施例1に従って標記化合物を作製した。
2013508332.tif 000372
LC-MS方法B、(ES+) 459.0、RT=6.97分。
【０４４１】
実施例282
4-(2,4,5-トリフルオロ-3-((6-((1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)モルホリン-3-オン
2-ブロモエタノールをアルキル化剤として使用して手順Aにより調製した2-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)エタノールを使用して、実施例281の手順に従って標記化合物を作製した。
2013508332.tif 000373
LC-MS方法B、(ES+) 489.0、RT=6.30分。
【０４４２】
実施例283
2-(4-((1-(2,3,6-トリフルオロ-5-(ピペラジン-1-イル)ベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)エタノール
2013508332.tif 000374
工程(i)
窒素下、二つ口フラスコ中で2,3,5,6-テトラフルオロテレフタロニトリル(1g、5mmol)をアセトン(15mL)に溶解させた。次にtert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレート(1.39g、7.5mmol)の水(3mL)溶液、続いてトリエチルアミン(1.01g、10mmol)を加えた。溶液を55℃に8時間加熱した後、室温に冷却した。得られた固体を濾過した後、アセトンで洗浄した。濾液を減圧濃縮し、残渣を再度DCM(30mL)に溶解させ、1M HCl(30mL)で1回、ブライン(30mL)で1回洗浄した。有機相をNa2SO4に乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧除去してtert-ブチル4-(2,5-ジシアノ-3,4,6-トリフルオロフェニル)ピペラジン-1-カルボキシレートを明黄色固体(0.938g、収率51%)として得た。
工程(ii)
丸底バイアル中で77% H2SO4攪拌溶液(1.5ml)にtert-ブチル4-(2,5-ジシアノ-3,4,6-トリフルオロフェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート(0.52g、1.42mmol)を小分けして加えた。バイアルを窒素下で封止した後、165℃にゆっくりと加熱した。混合物をこの温度で16時間攪拌した後、室温に冷却し、MeOH(10mL)で希釈し、セライトカートリッジ上で濾過した。濾液を蒸発させ、THF(10mL)およびトリエチルアミン(3.4mL、25mmol)に再溶解させた。次にBoc無水物1MのTHF(1.68mL、1.68mmol)溶液をフラスコに加え、混合物を室温で3時間攪拌した。溶液を酢酸エチル(30mL)で希釈し、pH=3の緩衝水溶液(30mL)で洗浄した後、水相を酢酸エチル(2x10mL)で抽出した。一緒にした有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧除去して3-(4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)-2,5,6-トリフルオロ安息香酸を褐色油状物(0.84g)として得た。
工程(iii)
3-(4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)-2,5,6-トリフルオロ安息香酸(0.84g)を標準的還元条件でボランとTHF中で反応させた(実施例179、工程iを参照)。ヘキサン/酢酸エチルの勾配(9:1→1:4)を使用するフラッシュクロマトグラフィーで粗生成物を精製してtert-ブチル4-(2,4,5-トリフルオロ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレートを白色固体(0.18g、工程iiの冒頭からの収率37%)として得た。
工程(iv)
tert-ブチル4-(2,4,5-トリフルオロ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート(180mg、0.52mmol)を標準的条件下でPBr3とDCM中で反応させて(実施例189、工程iiを参照)、tert-ブチル4-(3-(ブロモメチル)-2,4,5-トリフルオロフェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート(57mg)を得た。
工程(v)
2-ブロモエタノールをアルキル化剤として使用して手順Aにより2-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)エタノールを調製した。
工程(vi)
tert-ブチル4-(2,4,5-トリフルオロ-3-((6-((1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレートを得るために、2-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)エタノールを使用して実施例1(工程i)の手順に従い、続いて(tert-ブチル4-(3-(ブロモメチル)-2,4,5-トリフルオロフェニル)ピペラジン-1-カルボキシレートおよび2-(4-((1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)エタノールを使用して実施例1(工程ii)の手順に従って、tert-ブチル4-(2,4,5-トリフルオロ-3-((6-((1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレートを作製した。
工程(vii)
tert-ブチル4-(2,4,5-トリフルオロ-3-((6-((1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレートをジオキサン(1.5mL)およびMeOH(0.7mL)に溶解させ、HCl溶液(4.0Mジオキサン、0.5mL)を加えた。混合物を室温で4時間攪拌した。次に溶媒を蒸発させ、残渣をDMSO(0.5mL)に溶解させ、分取HPLCで精製して2-(4-((1-(2,3,6-トリフルオロ-5-(ピペラジン-1-イル)ベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)エタノールを黄色固体(3mg)として得た。
2013508332.tif 000375
【０４４３】
実施例284
1-(3-フルオロ-5-((6-((1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)ピペラジン-2-オン
2013508332.tif 000376
工程(i)
2-ブロモエタノールをアルキル化剤として使用して手順Aに従って2-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)エタノールを作製した。
工程(ii)
2-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)エタノールを工程(i)で、1-ブロモ-3-(ブロモメチル)-5-フルオロベンゼンを工程(ii)で使用して実施例1の手順に従って2-(4-((1-(3-ブロモ-5-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)エタノールを作製した。
工程(iii)
tert-ブチル3-オキソピペラジン-1-カルボキシレートおよび2-(4-((1-(3-ブロモ-5-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)エタノールを使用して実施例227(工程ii)の手順に従ってtert-ブチル4-(3-フルオロ-5-((6-((1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)-3-オキソピペラジン-1-カルボキシレートを作製した。
工程(iv)
tert-ブチル4-(3-フルオロ-5-((6-((1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)-3-オキソピペラジン-1-カルボキシレートを使用して実施例215(工程iv)の手順に従って標記化合物を作製した。
2013508332.tif 000377
LC-MS方法B、(ES+) 452.2、RT=4.39分。
【０４４４】
実施例285
1-(3-フルオロ-5-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)ピペラジン-2-オン
2013508332.tif 000378
工程(i)
1-ブロモ-3-(ブロモメチル)-5-フルオロベンゼンを工程(ii)で使用して実施例1の手順に従って1-(3-ブロモ-5-フルオロベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミンを作製した。
工程(ii)
tert-ブチル3-オキソピペラジン-1-カルボキシレートを使用して実施例227(工程ii)の手順に従ってtert-ブチル4-(3-フルオロ-5-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)-3-オキソピペラジン-1-カルボキシレートを作製した。
工程(iii)
tert-ブチル4-(3-フルオロ-5-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)-3-オキソピペラジン-1-カルボキシレートを使用して実施例215(工程iv)の手順に従って標記化合物を作製した。
2013508332.tif 000379
LC-MS方法B、(ES+) 422.2、RT=4.61分。
【０４４５】
実施例286
1-(3-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
2013508332.tif 000380
工程(i)
1-(ブロモメチル)-3-ヨードベンゼンを工程(ii)で使用して実施例1の手順に従って1-(3-ヨードベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミンを作製した。
工程(ii)
1-(3-ヨードベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミンおよび3-メトキシアゼチジンを使用して実施例162(工程ii)の手順に従って標記化合物を作製した。
2013508332.tif 000381
LC-MS方法B、(ES+) 391.2、RT=7.99分。
【０４４６】
実施例287
N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(2,3,6-トリフルオロ-5-(ピペラジン-1-イル)ベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミンを工程(vi)で使用して実施例283の手順に従って標記化合物を作製した。
2013508332.tif 000382
【０４４７】
実施例288
1-(2-フルオロ-3-(ピペラジン-1-イル)ベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
2013508332.tif 000383
工程(i)
3-ブロモ-2-フルオロ安息香酸およびtert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレートを使用して実施例162(工程ii)の手順に従って3-(4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-フルオロ安息香酸を合成した。
工程(ii)
3-(4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-フルオロ安息香酸を使用して実施例179(工程i)の手順に従ってtert-ブチル4-(2-フルオロ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレートを形成した。
工程(iii)
tert-ブチル4-(2-フルオロ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレートを使用して実施例201(工程ii)の手順に従ってtert-ブチル4-(3-(クロロメチル)-2-フルオロフェニル)ピペラジン-1-カルボキシレートを合成した。
工程(iv)
tert-ブチル4-(3-(クロロメチル)-2-フルオロフェニル)ピペラジン-1-カルボキシレートを工程(ii)で使用して実施例1の手順に従ってtert-ブチル4-(2-フルオロ-3-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレートを合成した。
工程(v)
tert-ブチル4-(2-フルオロ-3-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレートを使用して実施例215(工程iv)に類似した手順に従って脱保護により標記生成物を形成した。
2013508332.tif 000384
【０４４８】
実施例289
2-(4-((1-(3-フルオロ-5-(3-オキソモルホリノ)ベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)-N-メチルアセトアミド
2013508332.tif 000385
工程(i)
1-Hニトロピラゾール(2.0g、17.6mmol)およびトリエチルアミン(2.5mL、2当量)のTHF(20mL)中攪拌溶液にBoc無水物(1.2当量、2.3mL、THF中2M)を加えた。20℃で18時間攪拌後、反応混合物をEtOAcで希釈し、水、次にブラインで洗浄し、乾燥させ(飽和MgSO4)、濃縮した。石油エーテル40〜60中0〜50% EtOAcの勾配での精製(シリカ、Isolera)によりtert-ブチル4-ニトロ-1H-ピラゾール-1-カルボキシレートを白色固体(1.7g、収率45%)として得た。
2013508332.tif 000386
工程(ii)
水素雰囲気下、エタノール(20mL)中でtert-ブチル4-ニトロ-1H-ピラゾール-1-カルボキシレートをパラジウム担持炭素(10%、170mg)と共に20℃で18時間攪拌した。パラジウムを濾去し、溶媒を減圧除去してtert-ブチル4-アミノ-1H-ピラゾール-1-カルボキシレート(1.48g)を得た。
2013508332.tif 000387
工程(iii)
実施例179(工程i)の手順を使用して3-ブロモ-5-フルオロ安息香酸を還元することで(3-ブロモ-5-フルオロフェニル)メタノールを形成した。
工程(iv)
(3-ブロモ-5-フルオロフェニル)メタノールを使用して実施例227(工程ii)と同様に4-(3-フルオロ-5-(ヒドロキシメチル)フェニル)モルホリン-3-オンを作製した。
工程(v)
4-(3-フルオロ-5-(ヒドロキシメチル)フェニル)モルホリン-3-オンを使用して実施例189(工程ii)と同様に4-(3-(ブロモメチル)-5-フルオロフェニル)モルホリン-3-オンを作製した。
工程(vi)
6-クロロ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジンおよび4-(3-(ブロモメチル)-5-フルオロフェニル)モルホリン-3-オンを使用して実施例1(工程ii)の手順に従って4-(3-((6-クロロ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)-5-フルオロフェニル)モルホリン-3-オンを作製した。
工程(vii)
4-(3-((6-クロロ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)-5-フルオロフェニル)モルホリン-3-オン工程(iii)およびtert-ブチル4-アミノ-1H-ピラゾール-1-カルボキシレートを使用して実施例1(工程i)の手順に従って4-(3-((6-((1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)-5-フルオロフェニル)モルホリン-3-オンを作製した。
工程(viii)
4-(3-((6-((1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)-5-フルオロフェニル)モルホリン-3-オンおよび2-ブロモ-N-メチルアセトアミドを使用して手順Aの条件に従って標記化合物を作製した。
2013508332.tif 000388
LC-MS方法B、(ES+) 480.20、RT=6.18分。
【０４４９】
実施例290
2-(4-((1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)-N-メチルアセトアミド
2013508332.tif 000389
工程(i)
2-ブロモ-N-メチルアセトアミドを使用して手順Aに従って2-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)-N-メチルアセトアミドを作製した。
工程(ii)
6-クロロ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジンおよび1-(クロロメチル)-2-フルオロベンゼンを使用して実施例1(工程ii)の手順に従い、続いて2-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)-N-メチルアセトアミドを使用して実施例1(工程i)の手順に従って、標記化合物を作製した。
2013508332.tif 000390
LC-MS方法B、(ES+) 381、RT=6.87分。
【０４５０】
実施例291
2-(4-((1-((6-フルオロピリジン-2-イル)メチル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)-N-メチルアセトアミド
2013508332.tif 000391
工程(i)
2-ブロモ-N-メチルアセトアミドを使用して手順Aに従って2-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)-N-メチルアセトアミドを作製した。
工程(ii)
6-クロロ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジンおよび2-(クロロメチル)-6-フルオロピリジンを使用して実施例1(工程ii)の手順に従い、続いて2-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)-N-メチルアセトアミドを使用して実施例1(工程i)の手順に従って、標記化合物を作製した。
2013508332.tif 000392
LC-MS方法B、(ES+) 382.1、RT=6.12分。
【０４５１】
実施例292
4-(2,4-ジフルオロ-3-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)モルホリン-3-オン
1-ブロモ-2,4-ジフルオロベンゼンを工程(i)で使用して実施例281の手順に従って標記化合物を形成した。
2013508332.tif 000393
LC-MS方法B、(ES+) 441、RT=6.58分。
【０４５２】
実施例293
4-(2,4-ジフルオロ-3-((6-((1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)モルホリン-3-オン
2013508332.tif 000394
工程(i)
1-ブロモ-2,4-ジフルオロベンゼンを工程(i)で使用して実施例281(工程i〜iv)の手順に従って4-(3-(ブロモメチル)-2,4-ジフルオロフェニル)モルホリン-3-オンを形成した。
工程(ii)
2-ブロモエタノールをアルキル化剤として使用して手順Aにより2-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)エタノールを調製した。
工程(iii)
6-クロロ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジンおよび4-(3-(ブロモメチル)-2,4-ジフルオロフェニル)モルホリン-3-オンを工程(ii)で、続いて2-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)エタノールを工程(i)で使用して、実施例1の手順に従って標記化合物を形成した。
2013508332.tif 000395
LC-MS方法B、(ES+) 471、RT=5.99分。
【０４５３】
実施例294
4-(3-((6-((1-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)-2,4,5-トリフルオロフェニル)モルホリン-3-オン
2013508332.tif 000396
工程(i)
実施例281(工程i〜iv)と同様に4-(3-(ブロモメチル)-2,4,5-トリフルオロフェニル)モルホリン-3-オンを形成した。
工程(ii)
3-クロロ-N,N-ジメチルプロパン-1-アミンHClをアルキル化剤として使用して手順Aに従って1-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-1H-ピラゾール-4-アミンを形成した。
工程(iii)
1-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-1H-ピラゾール-4-アミンを工程(i)で、4-(3-(ブロモメチル)-2,4,5-トリフルオロフェニル)モルホリン-3-オンを工程(ii)で使用して、実施例1の手順に従って標記化合物を作製した。
2013508332.tif 000397
LC-MS方法B、(ES+) 530、RT=4.83分。
【０４５４】
実施例295
1-(3,4-ジフルオロ-5-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)ピペラジン-2-オン
2013508332.tif 000398
工程(i)
5-ブロモ-2,3-ジフルオロ安息香酸を使用して実施例179(工程i)の手順に従って(5-ブロモ-2,3-ジフルオロフェニル)メタノールを合成した。
工程(ii)
(5-ブロモ-2,3-ジフルオロフェニル)メタノールを使用して実施例227(工程ii)の手順に従ってtert-ブチル4-(3,4-ジフルオロ-5-(ヒドロキシメチル)フェニル)-3-オキソピペラジン-1-カルボキシレートを調製した。
工程(iii)
tert-ブチル4-(3,4-ジフルオロ-5-(ヒドロキシメチル)フェニル)-3-オキソピペラジン-1-カルボキシレートを使用して実施例45、工程(ii)の手順に従ってtert-ブチル4-(3,4-ジフルオロ-5-(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)フェニル)-3-オキソピペラジン-1-カルボキシレートを調製した。
工程(iv)
tert-ブチル4-(3,4-ジフルオロ-5-(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)フェニル)-3-オキソピペラジン-1-カルボキシレートを使用して実施例1(工程i)と同様にN-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミンを調製し、続いて実施例1(工程ii)を行ってtert-ブチル4-(3,4-ジフルオロ-5-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)-3-オキソピペラジン-1-カルボキシレートを得た。
工程(v)
tert-ブチル4-(3,4-ジフルオロ-5-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)-3-オキソピペラジン-1-カルボキシレートを使用して実施例215(工程iv)に類似した手順に従って脱保護により標記化合物を形成した。
2013508332.tif 000399
LC-MS方法B、(ES+) 440、RT=4.84分。
【０４５５】
実施例296
1-(3,4-ジフルオロ-5-((6-((1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)ピペラジン-2-オン
2013508332.tif 000400
工程(i)
2-ブロモエタノールをアルキル化剤として使用して手順Aに従って2-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)エタノールを調製した。
工程(ii)
2-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)エタノールを使用して実施例1(工程i)と同様に2-(4-((1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)エタノールを調製した。
工程(iii)
2-(4-((1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)エタノールを工程(iv)で使用して実施例295の手順に従って標記化合物を作製した。
2013508332.tif 000401
LC-MS方法B、(ES+) 470、RT=4.66分。
【０４５６】
実施例297
4-(2,5-ジフルオロ-3-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)モルホリン-3-オン
2013508332.tif 000402
工程(i)
4-アミノ-3-ブロモ-2,5-ジフルオロ-ベンゾニトリル(4.0g、17.2mmol)のギ酸(60mL)溶液にラネーニッケル(5.3g、水中50%スラリー)を加えた。85℃で1時間加熱後、反応混合物をセライトを通じて濾過し、DCMで洗浄し、蒸発乾固させた。残渣をDCMに懸濁させ、飽和炭酸水素ナトリウムで慎重に中和した。水相をDCMで抽出し、一緒にした有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて4-アミノ-3-ブロモ-2,5-ジフルオロベンズアルデヒド(3.4g、14.3mmol、83%)を得た。
2013508332.tif 000403
工程(ii)
4-アミノ-3-ブロモ-2,5-ジフルオロベンズアルデヒド(3.4g、14.3mmol)を酢酸(18mL)に溶解させた後、次亜リン酸(水中50%、39mL)を加えた。次に亜硝酸ナトリウム(1.4当量、1.4g)の水(8mL)溶液を氷冷下で滴下した。室温で2時間攪拌後、反応混合物を氷/水混合物上に注ぎ、水相をDCMで抽出した。一緒にした有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー(石油エーテル中0〜10%酢酸エチル)により3-ブロモ-2,5-ジフルオロベンズアルデヒド(1.3g、6.3mmol、44%)を得た。
2013508332.tif 000404
工程(iii)
3-ブロモ-2,5-ジフルオロベンズアルデヒドを使用して実施例45(工程i)の手順に従って(3-ブロモ-2,5-ジフルオロフェニル)メタノールを調製した。
工程(iv)
(3-ブロモ-2,5-ジフルオロフェニル)メタノールを使用して実施例227(工程ii)の手順に従って4-(2,5-ジフルオロ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル)モルホリン-3-オンを調製した。
工程(v)
実施例189(工程ii)に従って4-(3-(ブロモメチル)-2,5-ジフルオロフェニル)モルホリン-3-オンを作製した。
工程(vi)
4-(3-(ブロモメチル)-2,5-ジフルオロフェニル)モルホリン-3-オンおよびN-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミンを使用して実施例1(工程ii)と同様に標記化合物を調製した。
2013508332.tif 000405
LC-MS方法B、(ES+) 441、RT=6.82分。
【０４５７】
実施例298
4-(2,5-ジフルオロ-3-((6-((1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)モルホリン-3-オン
2013508332.tif 000406
工程(i)
2-ブロモエタノールをアルキル化剤として使用して手順Aに従って2-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)エタノールを調製した。
工程(ii)
2-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)エタノールを使用して実施例1(工程i)と同様に2-(4-((1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)エタノールを調製した。
工程(iii)
2-(4-((1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)エタノールを工程(vi)で使用して実施例297の手順に従って標記化合物を作製した。
2013508332.tif 000407
LC-MS方法B、(ES+) 471、RT=6.26分。
【０４５８】
実施例299
4-(3-((6-((1-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)-2,4-ジフルオロフェニル)モルホリン-3-オン
2013508332.tif 000408
工程(i)
1-ブロモ-2,4-ジフルオロベンゼンを工程(i)で使用して実施例281(工程i〜iv)の手順に従って4-(3-(ブロモメチル)-2,4-ジフルオロフェニル)モルホリン-3-オンを形成した。
工程(ii)
3-クロロ-N,N-ジメチルプロパン-1-アミンHClをアルキル化剤として使用して手順Aにより1-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-1H-ピラゾール-4-アミンを調製した。
工程(iii)
6-クロロ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジンおよび4-(3-(ブロモメチル)-2,4-ジフルオロフェニル)モルホリン-3-オンを使用して実施例1(工程ii)の手順に従い、続いて1-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-1H-ピラゾール-4-アミンを使用して実施例1(工程i)の手順に従って、標記化合物を形成した。
2013508332.tif 000409
LC-MS方法B、(ES+) 512、RT=4.73分。
【０４５９】
実施例300
1-(2,4-ジフルオロ-3-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)ピペラジン-2-オン
2013508332.tif 000410
工程(i)
1-ブロモ-2,4-ジフルオロベンゼンを使用して実施例281(工程i)の手順に従って3-ブロモ-2,6-ジフルオロ安息香酸を調製した。
工程(ii)
3-ブロモ-2,6-ジフルオロ安息香酸を工程(i)で使用して実施例295の手順に従って標記化合物を作製した。
2013508332.tif 000411
LC-MS方法B、(ES+) 440、RT=4.48分。
【０４６０】
実施例301
1-(2,6-ジフルオロ-3-(ピペラジン-1-イル)ベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
2013508332.tif 000412
工程(i)
1-ブロモ-2,4-ジフルオロベンゼンを使用して実施例281(工程i)と同様に3-ブロモ-2,6-ジフルオロ安息香酸を調製した。
工程(ii)
3-ブロモ-2,6-ジフルオロ安息香酸およびtert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレートを使用して実施例162(工程ii)と同様に3-(4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)-2,6-ジフルオロ安息香酸を調製した。
工程(iii)
3-(4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)-2,6-ジフルオロ安息香酸を使用して実施例179(工程i)の手順に従ってtert-ブチル4-(2,4-ジフルオロ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレートを形成した。
工程(iv)
tert-ブチル4-(2,4-ジフルオロ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレートを使用して実施例45(工程ii)の手順に従ってtert-ブチル4-(2,4-ジフルオロ-3-(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレートを合成した。
工程(v)
tert-ブチル4-(2,4-ジフルオロ-3-(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレートおよびN-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミンを使用して実施例1(工程i)、次に工程(ii)の手順に従ってtert-ブチル4-(2,4-ジフルオロ-3-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレートを合成した。
工程(vi)
tert-ブチルtert-ブチル4-(2,4-ジフルオロ-3-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレートを使用して実施例215(工程iv)に類似した手順に従って脱保護により標記生成物を形成した。
2013508332.tif 000413
LC-MS方法B、(ES+) 426、RT=4.81分。
【０４６１】
実施例302
1-(2,4-ジフルオロ-3-((6-((1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)ピペラジン-2-オン
2013508332.tif 000414
工程(i)
2-ブロモエタノールをアルキル化剤として使用して手順Aに従って2-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)エタノールを調製した。
工程(ii)
2-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)エタノールを使用して実施例1(工程i)と同様に2-(4-((1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)エタノールを調製した。
工程(iii)
1-ブロモ-2,4-ジフルオロベンゼンを使用して実施例281(工程i)の手順に従って3-ブロモ-2,6-ジフルオロ安息香酸を調製した。
工程(iv)
3-ブロモ-2,6-ジフルオロ安息香酸を工程(i)で、2-(4-((1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)エタノールを工程(iv)で使用して、実施例295の手順に従って標記化合物を作製した。
2013508332.tif 000415
LC-MS方法B、(ES+) 470、RT=4.31分。
【０４６２】
実施例303
1-(3-(4-メトキシピペリジン-1-イル)ベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
4-メトキシピペリジンを工程(ii)で使用して実施例162の手順に従って以下の化合物を作製した。
2013508332.tif 000416
LC-MS方法B、(ES+) 419、RT=6.21分。
【０４６３】
実施例304
2-(4-((1-(2,6-ジフルオロ-3-(ピペラジン-1-イル)ベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)エタノール
2-(4-((1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)エタノール(実施例302、工程(ii)を参照)を工程(v)で使用して実施例301に従って以下の化合物を作製した。
2013508332.tif 000417
LC-MS方法B、(ES+) 456、RT=4.56分。
【０４６４】
実施例305
2-(4-((1-(2,3-ジフルオロ-5-(ピペラジン-1-イル)ベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)エタノール
5-ブロモ-2,3-ジフルオロ安息香酸を工程(i)で、2-(4-((1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)エタノール(実施例302、工程(ii)を参照)を工程(v)で使用して、実施例301に従って以下の化合物を作製した。
2013508332.tif 000418
LC-MS方法B、(ES+) 456、RT=4.77分。
【０４６５】
実施例306
1-(2-フルオロベンジル)-N-(1-(ピロリジン-3-イルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
2013508332.tif 000419
工程(i)
tert-ブチル3-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシレートを使用して実施例165と同様にtert-ブチル3-((4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ピロリジン-1-カルボキシレートを調製した。
工程(ii)
1-(ブロモメチル)-2-フルオロベンゼンおよび6-クロロ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジンを使用して実施例1(工程ii)と同様に、続いて1-(2-フルオロベンジル)-N-(1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミンおよびtert-ブチル3-((4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ピロリジン-1-カルボキシレートを使用して実施例1(工程i)と同様に、tert-ブチル3-((4-((1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ピロリジン-1-カルボキシレートを調製した。
工程(iii)
tert-ブチル3-((4-((1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ピロリジン-1-カルボキシレートを使用して実施例215(工程iv)の手順に従ってBoc脱保護により標記化合物を作製した。
2013508332.tif 000420
LC-MS方法B、(ES+) 393、RT=5.26分。
【０４６６】
実施例307
(3-フルオロ-5-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)(モルホリノ)メタノン
1-ブロモ-3-(ブロモメチル)-5-フルオロベンゼンを工程(i)で使用して実施例191に従って以下の化合物を作製した。
2013508332.tif 000421
LC-MS方法B、(ES+) 437、RT=6.84分。
【０４６７】
実施例308
(3-フルオロ-5-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)(ピペラジン-1-イル)メタノン
2013508332.tif 000422
工程(i)
1-ブロモ-3-(ブロモメチル)-5-フルオロベンゼンを工程(i)で、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレートを工程(ii)で使用して、実施例191に従ってtert-ブチル4-(3-フルオロ-5-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ベンゾイル)ピペラジン-1-カルボキシレートを作製した。
工程(ii)
tert-ブチル4-(3-フルオロ-5-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ベンゾイル)ピペラジン-1-カルボキシレートを使用して実施例215(工程iv)の手順に従って標記化合物を作製した。
2013508332.tif 000423
LC-MS方法B、(ES+) 436、RT=4.69分。
【０４６８】
実施例309
N-(1H-ピラゾール-4-イル)-1-(2,3,6-トリフルオロ-5-モルホリノベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
2013508332.tif 000424
工程(i)
実施例289(工程i〜ii)に従ってtert-ブチル4-アミノ-1H-ピラゾール-1-カルボキシレートを形成した。
工程(ii)
実施例210(工程i〜iii)に従って4-(3-(ブロモメチル)-2,4,5-トリフルオロフェニル)モルホリンを調製した。
工程(v)
実施例1(工程ii)と同様に4-(3-(ブロモメチル)-2,4,5-トリフルオロフェニル)モルホリンおよび6-クロロ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジンをカップリングして4-(3-((6-クロロ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)-2,4,5-トリフルオロフェニル)モルホリンを得た後、tert-ブチル4-アミノ-1H-ピラゾール-1-カルボキシレートを使用して実施例1(工程i)を行って標記生成物を得た。
2013508332.tif 000425
LC-MS方法B、(ES+) 431.1、RT=7.59分。
【０４６９】
実施例310
2-(4-((1-(2,6-ジフルオロ-3-モルホリノベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)エタノール
2013508332.tif 000426
工程(i)
3-アミノ-2,6-ジフルオロ安息香酸を工程(i)で使用して実施例255(工程i〜iii)に従って4-(3-(ブロモメチル)-2,4-ジフルオロフェニル)モルホリンを作製した。
工程(ii)
2-ブロモエタノールをアルキル化剤として使用して手順Aに従って2-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)エタノールを形成した。
工程(iii)
標記化合物の作製を、2-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)エタノールおよび6-クロロ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジンを使用して実施例1(工程ii)の手順に従って2-(4-((1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)エタノールを形成することで行った。これに続いて、4-(3-(ブロモメチル)-2,4-ジフルオロフェニル)モルホリンを使用して実施例1(工程i)の手順を行った。
2013508332.tif 000427
LC-MS方法B、(ES+) 457.2、RT=6.98分。
【０４７０】
実施例311
2-(4-((1-(2-フルオロ-3-(ピペラジン-1-イル)ベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)エタノール
2-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)エタノールを工程(iv)で使用して実施例288に従って以下の化合物を作製した。
2013508332.tif 000428
LC-MS方法B、(ES+) 438.2、RT=4.52分。
【０４７１】
実施例312
4-(3-((6-((1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)-5-フルオロフェニル)モルホリン-3-オン
実施例289工程(i〜vii)に従って以下の化合物を作製した。
2013508332.tif 000429
LC-MS方法B、(ES+) 409.1、RT=6.32分。
【０４７２】
実施例313
(2-フルオロ-3-((6-((1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)(モルホリノ)メタノン
2013508332.tif 000430
工程(i)
6-クロロ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジンおよび1-ブロモ-3-(ブロモメチル)-2-フルオロベンゼンを使用して実施例1(工程ii)と同様に、続いて2-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)エタノールを使用して実施例1(工程ii)と同様に、2-(4-((1-(3-ブロモ-2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)エタノールを作製した。
工程(ii)
2-(4-((1-(3-ブロモ-2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)エタノールを使用して実施例191(工程ii)に従って標記化合物を作製した。
2013508332.tif 000431
LC-MS方法B、(ES+) 467.2、RT=6.09分。
【０４７３】
実施例314
2-(4-((1-((6-フルオロピリジン-2-イル)メチル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)エタノール
6-フルオロピコリンアルデヒドを工程(i)で、2-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)エタノールを工程(iii)で使用して、実施例45の手順に従って以下の化合物を作製した。2-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)エタノールは、2-ブロモエタノールをアルキル化剤として使用して手順Aにより調製した。
2013508332.tif 000432
LC-MS方法B、(ES+) 355.1、RT=6.18分。
【０４７４】
実施例315
1-(2,3-ジフルオロ-5-(ピペラジン-1-イル)ベンジル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-アミン
5-ブロモ-2,3-ジフルオロ安息香酸を工程(i)で使用して実施例301に従って以下の化合物を作製した。
2013508332.tif 000433
LC-MS方法B、(ES+) 426、RT=5.07分。
【０４７５】
実施例316
(2-フルオロ-3-((6-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)フェニル)(モルホリノ)メタノン
1-ブロモ-3-(ブロモメチル)-2-フルオロベンゼンを工程(i)で使用して実施例191に従って以下の化合物を作製した。
2013508332.tif 000434
LC-MS方法B、(ES+) 437, RT =6.65分。
【０４７６】
実施例317
生物学アッセイ
JAKに対する本発明の化合物の効果の決定
上述の実施例に記載の本発明の化合物を、ZAP-70について記載のKinobeads(商標)アッセイ(WO-A 2007/137867)で試験した。簡潔に言えば、試験化合物(様々な濃度)と固定化されたアミノピリド-ピリミジンリガンド24を有するアフィニティーマトリックスとを細胞溶解物アリコートに加え、溶解物試料中のタンパク質に結合させた。インキュベーション時間後、捕捉されたタンパク質を有するビーズを溶解物から分離した。次に結合したタンパク質を溶出させ、ドットブロット手順およびOdyssey赤外線検出システムで特定の抗体を使用してJAK2およびJAK3の存在を検出および定量化した。個々のキナーゼの用量反応曲線を作成し、IC50値を計算した。ZAP-70(WO-A 2007/137867)およびキナーゼ選択性プロファイリング(WO-A 2006/134056)に関するKinobeads(商標)アッセイは既に記載されている。
【０４７７】
プロトコール
アフィニティーマトリックスの洗浄
アフィニティーマトリックスを、0.2% NP40を含有する1xDP緩衝液(IGEPAL(登録商標)CA-630、Sigma、#I3021)15mLで2回洗浄した後、0.2% NP40を含有する1xDP緩衝液に再懸濁させた(3%ビーズスラリー)。
5xDP緩衝液: 250mMトリス-HCl pH 7.4、25%グリセリン、7.5mM MgCl2、750mM NaCl、5mM Na3VO4; 5xDP緩衝液を0.22μmフィルターを通じて濾過し、アリコートにして-80℃で貯蔵する。5xDP緩衝液をH2Oで希釈して、1mM DTTおよび25mM NaFを含有する1xDP緩衝液にする。
【０４７８】
試験化合物の調製
試験化合物のストック溶液をDMSO中で調製した。96ウェルプレート中で、DMSO中5mMの希釈試験化合物の溶液30μLを調製した。この溶液から出発して1:3希釈系列(9段階)を調製した。対照実験(試験化合物なし)では、2% DMSOを含有する緩衝液を使用した。
【０４７９】
細胞培養および細胞溶解物の調製
1Lスピナーフラスコ(Integra Biosciences、#182101)中で、Molt4細胞(ATCCカタログ番号CRL-1582)およびRamos細胞(ATCCカタログ番号CRL-1596)を、10%ウシ胎仔血清(Invitrogen)を補充したRPMI 1640培地(Invitrogen、#21875-034)中、0.15x106〜1.2x106細胞/mLの密度で懸濁させて増殖させた。細胞を遠心分離で回収し、1xPBS緩衝液(Invitrogen、#14190-094)で1回洗浄し、細胞ペレットを液体窒素中で凍結させ、続いて-80℃で貯蔵した。Potter Sホモジナイザー中で細胞を溶解緩衝液: 50mM Tris-HCl、0.8% NP40、5%グリセリン、150mM NaCl、1.5mM MgCl2、25mM NaF、1mMバナジン酸ナトリウム、1mM DTT、pH 7.5中で均質化した。緩衝液25mL当たり1個のコンプリートEDTAフリー錠(プロテアーゼ阻害剤カクテル、Roche Diagnostics、1873580)を加えた。材料を機械化POTTER Sを使用して10回ダウンス処理し、50mLファルコン管に移し、氷上で30分間インキュベートし、4℃にて20,000g(予冷したSorvall SLA600中で10,000rpm)で10分間遠心沈殿させた。上澄み液を超遠心機(UZ)-ポリカーボネート管(Beckmann、355654)に移し、4℃にて100,000g(予冷したTi50.2中で33,500rpm)で1時間遠心した。上澄み液を再度新たな50mLファルコン管に移し、タンパク質濃度をBradfordアッセイ(BioRad)により決定し、アリコート当たり50mgのタンパク質を含有する試料を調製した。試料を実験に直ちに使用し、または液体窒素中で凍結させ、-80℃で凍結貯蔵した。
【０４８０】
細胞溶解物の希釈
細胞溶解物(プレート当たりタンパク質約50mg)を水浴中室温で解凍した後、氷上で貯蔵した。解凍した細胞溶解物にプロテアーゼ阻害剤(緩衝剤25mL当たり1錠; EDTAフリープロテアーゼ阻害剤カクテル; Roche Diagnostics 1873580)を含有する1xDP 0.8% NP40緩衝液を加えて総タンパク質量10mg/mLの最終タンパク質濃度に達した。希釈細胞溶解物を氷上で貯蔵した。1体積のMolt4溶解物および2体積のRamos溶解物を組み合わせる(比1:2)ことで混合Molt4/Ramos溶解物を調製した。
【０４８１】
溶解物の試験化合物およびアフィニティーマトリックスとのインキュベーション
96ウェルフィルタープレート(Multiscreen HTS、BVフィルタープレート、Millipore #MSBVN1250)にアフィニティーマトリックス(3%ビーズスラリー)100μL、化合物溶液3μLおよび希釈溶解物50μLをウェル毎に加えた。プレートに封をし、低温室中、プレート振盪機(Heidolph tiramax 1000)上にて750rpmで3時間インキュベートした。その後、プレートを洗浄緩衝液(1xDP 0.4% NP40)230μLで3回洗浄した。フィルタープレートを収集プレート(Greiner bio-one、PP-マイクロプレート96ウェルV字形、65120)上に配置した後、ビーズを試料緩衝液(100mM Tris、pH 7.4、4% SDS、0.00025% ブロモフェノールブルー、20%グリセリン、50mM DTT)20μLで溶出した。溶出液を-80℃で速やかに凍結させ、-20℃で貯蔵した。
【０４８２】
溶出したキナーゼの検出および定量化
ニトロセルロース膜上にスポッティングし、対象となるキナーゼに対する第1の抗体、および蛍光標識された第2の抗体(抗ウサギIRDye(商標)抗体800(Licor、#926-32211)を使用して、溶出液中のキナーゼを検出および定量化した。LI-COR Biosciences(米国ネブラスカ州リンカーン)からのOdyssey赤外線撮像システムを、製造者が提供した説明書に従って操作した(Schutz-Geschwendener et al., 2004.  Quantitative, two-color Western blot detection with infrared fluorescence.  Published May 2004 by LI-COR Biosciences, www.licor.com)。
【０４８３】
溶出液のスポッティング後、ニトロセルロース膜(BioTrace NT; PALL、#BTNT30R)をOdysseyブロッキング緩衝液(LICOR、927-40000)と共に室温で1時間インキュベートすることにより最初にブロッキングした。次にブロッキングした膜を、Odysseyブロッキング緩衝液(LICOR #927-40000)中で希釈した第1の抗体と共に、表4に示す温度で16時間インキュベートした。その後、0.2% Tween 20を含有するPBS緩衝液で膜を室温で10分間、2回洗浄した。次に、Odysseyブロッキング緩衝液(LICOR #927-40000)中で希釈した検出抗体(抗ウサギIRDye(商標)抗体800、Licor、#926-32211)と共に、膜を室温で60分間インキュベートした。その後、0.2% Tween 20を含有する1xPBS緩衝液で膜を室温で各10分間、2回洗浄した。次に膜をPBS緩衝液で1回すすいで残留Tween 20を除去した。膜をPBS緩衝液中で4℃に保持した後、Odyssey機器でスキャンした。製造者の説明書に従って蛍光シグナルを記録および分析した。
【０４８４】
（表４）抗体の供給源および希釈率
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【０４８５】
結果
（表５）Kinobeads(商標)アッセイにおいて決定された阻害値(μMでのIC50)(活性レベル: A＜0.1μM; 0.1μM≦B＜1μM; 1μM≦C＜10μM; D≧10μM)
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【国際調査報告】
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