(57)【要約】  本発明は、４，４−二置換されたピペリジン誘導体、これらを含む医薬組成物、並びにＤＰＰ−１によってモジュレートされる疾患及び病状の治療におけるそれらの使用に関する。    【化１】2013522218.tif 000038
2013522218.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物であって、
【化１】
2013522218.tif 000037
式中、
Ｒ1は、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ2〜4アルキニル、−ＣＨ2−ＣＮ、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ3、−（Ｃ1〜2アルキル）−Ｏ−（Ｃ1〜2アルキル）、−（Ｃ1〜2アルキル）−Ｓ−（Ｃ1〜2アルキル）、−（Ｃ1〜2アルキル）−ＳＯ−（Ｃ1〜2アルキル）、−（Ｃ1〜2アルキル）−ＳＯ2−（Ｃ1〜2アルキル）、−ＣＨ2−フェニル、−ＣＨ2−（５〜６員ヘテロアリール）及び−ＣＨ（ＯＨ）−（５〜６員ヘテロアリール）からなる群から選択され、
前記５〜６員ヘテロアリールは、それが単独であっても置換基の一部としてであっても、任意にハロゲンで置換され、
Ｒ2は、−Ｏ−Ｑ1及び−ＮＲA−Ｑ1からなる群から選択され、
ＲAは、水素及びメチルからなる群から選択され、
Ｑ1は、水素、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ3〜8シクロアルキル、−ＣＨ2−（Ｃ3〜8シクロアルキル）、ヘテロシクリル及び−ＣＨ2−（ヘテロシクリル）からなる群から選択され、
前記Ｃ3〜8シクロアルキル又はヘテロシクリルは、それが単独であっても置換基の一部としてであっても、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1〜4アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ1〜4アルコキシ、シアノ、アミノ、（Ｃ1〜4アルキル）アミノ、ジ（Ｃ1〜4アルキル）アミノ、−ＣＯ2Ｈ及び−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1〜4アルキル）からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、あるいは、
ＲAとＱ1は、それらに結合している窒素原子と一体となって、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、アゼピニル、アゼタジニル及びデカヒドロ−イソキノリン−２−イルからなる群から選択される環構造を形成し、
Ｒ3は、
（ａ）フェニル；前記フェニルは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＮＲBＲC、Ｃ1〜4アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ1〜4アルコキシ、−ＣＯ2Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲDＲE、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1〜4アルキル）、−ＮＨ−ＳＯ2−（Ｃ1〜4アルキル）、−ＮＨ−ＳＯ2−ＣＦ3及びーＮＨ−ＳＯ2−（ピリジル）からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
ＲB及びＲCは、それぞれ独立して、水素及びＣ1〜4アルキルからなる群から選択され、並びに、
ＲDは、水素及びＣ1〜4アルキルからなる群から選択され、及びＲEは、水素、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ3〜8シクロアルキル及びフェニルからなる群から選択される、
（ｂ）−（ＣＨ2）−Ｒ4；式中、Ｒ4は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル及びチアゾリルからなる群から選択され、
前記フェニル、ピリジル、ピリミジニル及びチアゾリルは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＮＲFＲG、Ｃ1〜4アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ1〜4アルコキシ、−ＣＯ2Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲHＲJ、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1〜4アルキル）、−ＮＨ−ＳＯ2−（Ｃ1〜4アルキル）、−ＮＨ−ＳＯ2−ＣＦ3及び−ＮＨ−ＳＯ2−（ピリジル）からなる群から選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
ＲF及びＲGは、それぞれ独立して、水素及びＣ1〜4アルキルからなる群から選択され、及び
ＲHは、水素及びＣ1〜4アルキルからなる群から選択され、及びＲJは、水素、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ3〜8シクロアルキル及びフェニルからなる群から選択され、
あるいは、ＲHとＲJは、それらに結合している窒素原子と一体となってピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、アゼピニル及びアゼタジニルからなる群から選択される環構造を形成する、並びに
（ｃ）−ＣＨ2−フェニル−Ｑ2；
式中、Ｑ2は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、イミダゾリル、チアゾリル、テトラゾリル及びベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリルからなる群から選択され、及び、
Ｑ2の前記フェニル又はピリジルは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ1〜4アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ1〜4アルコキシ、−ＮＲKＲL、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1〜4アルキル）、−ＣＯ2Ｈ及び−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1〜4アルキル）から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、及びＲK及びＲLは、独立して、水素及びＣ1〜4アルキルからなる群から選択される、
からなる群から選択され、
但し、Ｒ1が−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ3で、かつＲ3がフェニルである場合、Ｒ2は、エトキシ以外である、
化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ1は、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ2〜4アルキニル、−ＣＨ2−ＣＮ、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ3、−（Ｃ1〜2アルキル）−Ｏ−（Ｃ1〜2アルキル）、−（Ｃ1〜2アルキル）−Ｓ−（Ｃ1〜2アルキル）、−（Ｃ1〜2アルキル）−ＳＯ−（Ｃ1〜2アルキル）、−（Ｃ1〜2アルキル）−ＳＯ2−（Ｃ1〜2アルキル）、−ＣＨ2−フェニル、−ＣＨ2−（５〜６員のヘテロアリール）及び−ＣＨ（ＯＨ）−（５〜６員のヘテロアリール）からなる群から選択され、
前記５〜６員のヘテロアリールは、それが単独であっても置換基の一部としてであっても、任意にハロゲンで置換され、
Ｒ2は、−Ｏ−Ｑ1及び−ＮＲA−Ｑ1からなる群から選択され、
ＲAは、水素及びメチルからなる群から選択され、
Ｑ1は、水素、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ3〜6シクロアルキル、−ＣＨ2−（Ｃ3〜6シクロアルキル）、５〜６員のヘテロシクリル及び−ＣＨ2−（５〜６員のヘテロシクリル）からなる群から選択され、
前記Ｃ3〜6シクロアルキル又５〜６員のヘテロシクリルは、単独であっても又は置換基の一部としてであっても、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1〜4アルキル、トリフルオロメチル、−ＣＯ2Ｈ及び−Ｃ（Ｏ）−О−（Ｃ1〜4アルキル）からなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で任意に置換されているか、あるいは、
ＲAとＱ1は、それらに結合している窒素原子と一体となって、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル及びデカヒドロ−イソキノリン−２−イルからなる群から選択される環構造を形成し、
Ｒ3は、
（ａ）フェニル；前記フェニルは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＮＲBＲC、Ｃ1〜4アルキル、トリフルオロメチル、−ＣＯ2Ｈ及び−Ｃ（Ｏ）−ＮＲDＲEからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で任意に置換され、
ＲBとＲCは、水素及びＣ1〜2アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、及び
ＲDは、水素及びＣ1〜4アルキルからなる群から選択され、並びにＲEは、水素、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ3〜8シクロアルキル及びフェニルからなる群から選択される、
（ｂ）−ＣＨ2−Ｒ4；式中、Ｒ4は、フェニル及びピリジルからなる群から選択され、
前記フェニル又はピリジルは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＮＲFＲG、Ｃ1〜4アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ1〜4アルコキシ、−ＣＯ2Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲHＲJ、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1〜4アルキル）、−ＮＨ−ＳＯ2−（Ｃ1〜4アルキル）、−ＮＨ−ＳＯ2−ＣＦ3及び−ＮＨ−ＳＯ2−（ピリジル）からなる群から独立して選択される１〜２個の置換基によって、任意に置換され、
ＲF及びＲGはそれぞれ独立して、水素及びＣ1〜2アルキルからなる群から選択され、
ＲHは、水素及びＣ1〜4アルキルからなる群から選択され、並びにＲJは、水素、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ3〜6シクロアルキル及びフェニルからなる群から選択されるか、あるいは、ＲHとＲJは、それらに結合した窒素原子と一体となって、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル及びモルホリニルからなる群から選択される環構造を形成する、並びに、
（ｃ）−ＣＨ2−フェニル−Ｑ2；式中、Ｑ2は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、テトラゾリル及びベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリルからなる群から選択され、及び
Ｑ2の前記フェニル又はピリジルは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ1〜4アルコキシ、−ＮＲKＲL、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1〜4アルキル）、−ＣＯ2Ｈ及び−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1〜4アルキル）からなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で任意に置換され、及び、ＲKとＲLは、水素及びＣ1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される、
からなる群から選択され、
但し、Ｒ1が−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ3かつＲ3がフェニルの場合、Ｒ2は、エトキシ以外である、
請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ1は、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ2〜4アルキニル、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ3、−ＣＨ2−ＣＮ、−（Ｃ1〜2アルキル）−Ｏ−（Ｃ1〜2アルキル）、−（Ｃ1〜2アルキル）−Ｓ−（Ｃ1〜2アルキル）、−（Ｃ1〜2アルキル）−ＳＯ−（Ｃ1〜2アルキル）、−（Ｃ1〜2アルキル）−ＳＯ2−（Ｃ1〜2アルキル）、−ＣＨ2−フェニル、−ＣＨ2−（５員ヘテロアリール）及び−ＣＨ（ＯＨ）−（５員ヘテロアリール）からなる群から選択され、前記５員ヘテロアリールは、任意にハロゲンで置換され、
Ｒ2は、−ＯＨ、−ＯＣＨ3、−Ｏ−ＣＨ2−（Ｃ5〜6シクロアルキル）及び−ＮＲA−Ｑ1からなる群から選択され、
ＲAは、水素及びメチルからなる群から選択され、
Ｑ1は、Ｃ5〜6シクロアルキル、−ＣＨ2−（Ｃ5〜6シクロアルキル）、５〜６員の飽和ヘテロシクリル及び−ＣＨ2−（５〜６員のヘテロシクリル）からなる群から選択され、前記Ｃ5〜6シクロアルキル又は５〜６員のヘテロシクリルは、それが単独であっても置換基の一部としてであっても、任意に、ヒドロキシ、Ｃ1〜2アルキル、−ＣＯ2Ｈ及び−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1〜2アルキル）からなる群から選択される置換基で置換され、あるいは、
ＲA及びＱ1は、それらに結合した窒素原子と一体となって、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル及びデカヒドロ−イソキノリン−２−イルからなる群から選択される環構造を形成し、
Ｒ3は、
（ａ）フェニル；前記フェニルは、Ｃ1〜2アルキル及びトリフルオロメチルからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で任意に置換される、
（ｂ）−ＣＨ2−Ｒ4；式中、Ｒ4は、フェニル及びピリジルからなる群から選択され、
前記フェニルは、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ1〜2アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、−ＣＯ2Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲHＲJ、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1〜2アルキル）、−ＮＨ−ＳＯ2−（Ｃ1〜2アルキル）、−ＮＨ−ＳＯ2−ＣＦ3及び−ＮＨ−ＳＯ2−（ピリジル）からなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で任意に置換され、
ＲHは、水素及びＣ1〜2アルキルからなる群から選択され、並びにＲJは、水素、Ｃ1〜2アルキル、Ｃ5〜6シクロアルキル及びフェニルからなる群から選択されるか、あるいは、ＲHとＲJは、それらに結合した窒素原子と一体となって、ピロリジニル及びモリホリニルからなる群から選択される環構造を形成する、並びに
（ｃ）−ＣＨ2−（フェニル）−Ｑ2；式中、Ｑ2は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、テトラゾリル及びベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリルからなる群から選択され、及び
Ｑ2の前記フェニル又はピリジルは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ1〜2アルコキシ、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1〜2アルキル）及びＣＯ2Ｈからなる群から選択される置換基で任意に置換される、
からなる群から選択される、
請求項２に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ1は、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−プロピン−２−イル、１Ｒ−ヒドロキシ−エチル、−ＣＨ2−ＣＮ、−（メチル）−Ｏ−（メチル）、−（メチル）−Ｓ−（メチル）、−（エチル）−Ｓ−（メチル）、−（エチル）−Ｓ−（エチル）、−（エチル）−ＳＯ−（エチル）、−（エチル）−ＳＯ2−（エチル）、−ＣＨ2−フェニル、−ＣＨ2−（フル−２−イル）、−ＣＨ2−（チエン−２−イル）、−ＣＨ2−（４−ブロモ−チエン−２−イル）、−ＣＨ2−（５−クロロ−チエン−２−イル）、−ＣＨ2−（イミダゾリル−４−イル）、−ＣＨ2−（チアゾール−２−イル）、−ＣＨ2−（ピラゾール−１−イル）、−ＣＨ2−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）及び−ＣＨ（ＯＨ）−（チエン−２−イル）からなる群から選択され、
Ｒ2は、ヒドロキシ、メトキシ、シクロヘキシル−メトキシ−、モルホリン−４−イル、ピペリジン−１−イル、デカヒドロ−イソキノリン−２−イル、シクロヘキシル−アミノ、シクロヘキシル−メチル−アミノ−、４−ヒドロキシ−シクロヘキシル−アミノ−、トランス−（１−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミノ）−、トランス−（１−（４−メトキシカルボニル−シクロヘキシル）−アミノ）−、トランス−（１−（４−メトキシカルボニル−シクロヘキシル）−メチル−アミノ）−、トランス−（１−（４−カルボキシ−シクロヘキシル）−アミノ）−、トランス−（１−（４−カルボキシ−シクロヘキシル）−メチル−アミノ）−、トランス−（１−（４−メトキシカルボニル−シクロヘキシル）−アミノ）−、トランス−（１−（４−カルボキシ−シクロヘキシル）−アミノ）−、トランス−（１−（４−カルボキシ−シクロヘキシル）−アミノ）−、Ｎ−メチル−Ｎ−（シクロヘキシル−メチル）−アミノ−、テトラヒドロピラン−４−イル−アミノ−、テトラヒドロピラン−４−イル−メチル−アミノ−、１−メチル−ピペリジン−４−イル−メチル−アミノ−及び４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル−アミノ−からなる群から選択され、
Ｒ3は、フェニル、４−メチルフェニル、３，５−ジ（トリフルオロメチル）フェニル、−ＣＨ2−フェニル、−ＣＨ2−（４−クロロフェニル）、−ＣＨ2−（３−ヨードフェニル）、−ＣＨ2−（４−ヨードフェニル）、−ＣＨ2−（２−シアノフェニル）、−ＣＨ2−（４−シアノフェニル）、−ＣＨ2−（４−ニトロフェニル）、−ＣＨ2−（４−アミノフェニル）、−ＣＨ2−（４−トリフルオロメチルフェニル）、−ＣＨ2−（２−カルボキシフェニル）、−ＣＨ2−（４−カルボキシフェニル）、−ＣＨ2−（３−メトキシフェニル）、−ＣＨ2−（２，４−ジフルオロフェニル）、−ＣＨ2−（４−（アミノ−カルボニル）−フェニル）、−ＣＨ2−（４−（シクロヘキシル−アミノ−カルボニル）−フェニル）、−ＣＨ2−（４−（フェニル−アミノ−カルボニル）−フェニル）、−ＣＨ2−（４−（ジメチル−アミノ−カルボニル）−フェニル）、−ＣＨ2−（４−（モルホリン−４−イル−カルボニル）−フェニル）、−ＣＨ2−（４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニル）、−ＣＨ2−（４−（メチル−スルホニル−アミノ）−フェニル）、−ＣＨ2−（４−（トリフルオロメチル−スルホニル−アミノ）−フェニル）、−ＣＨ2−（４−（ピリド−２−イル−スルホニル−アミノ）−フェニル）、−ＣＨ2−（４−（メチル−カルボニル−アミノ）−フェニル）、−ＣＨ2−（ピリド−３−イル）、−ＣＨ2−（ピリド−４−イル）、−ＣＨ2−（３−（フェニル）−フェニル）、−ＣＨ2−（４−（フェニル）−フェニル）、−ＣＨ2−（４−（４−シアノフェニル）−フェニル）、−ＣＨ2−（４−（３−メトキシフェニル）−フェニル）、−ＣＨ2−（３−（３−カルボキシフェニル）−フェニル）、−ＣＨ2−（３−（４−カルボキシフェニル）−フェニル）、−ＣＨ2−（４−（３−カルボキシフェニル）−フェニル）、−ＣＨ2−（４−（４−カルボキシフェニル）−フェニル）、−ＣＨ2−（３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−フェニル）、−ＣＨ2−（４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−フェニル）、−ＣＨ2−（４−（２−メチル−カルボニル−アミノ−フェニル）−フェニル）、−ＣＨ2−（４−（３−メチル−カルボニル−アミノ−フェニル）−フェニル）、−ＣＨ2−（４−（ピリド−３−イル）−フェニル）、−ＣＨ2−（４−（ピリド−４−イル）−フェニル）、−ＣＨ2−（４−（２−メトキシ−ピリド−３−イル）−フェニル）、−ＣＨ2−（４−（６−メトキシ−ピリド−３−イル）−フェニル）、−ＣＨ2−（４−（２−クロロ−ピリド−３−イル）−フェニル）、−ＣＨ2−（３−（６−ヒドロキシ−ピリド−３−イル）フェニル）、−ＣＨ2−（４−（６−ヒドロキシ−ピリド−３−イル）−フェニル、−ＣＨ2−（３−（ピリミジン−５−イル）−フェニル）、−ＣＨ2−（４−（ピリミジン−５−イル）−フェニル）、−ＣＨ2−（４−（テトラゾール−５−イル）−フェニル）及び−ＣＨ2−（４−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−フェニル）からなる群から選択される、
請求項３に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ1は、−ＣＨ2−ＣＮ、−（メチル）−Ｓ−（メチル）、−（エチル）−Ｓ−（メチル）、−ＣＨ2−（フル−２−イル）、−ＣＨ2−（チエン−２−イル）、−ＣＨ2−（イミダゾリル−４−イル）、−ＣＨ2−（チアゾール−２−イル）及び−ＣＨ（ＯＨ）−（チエン−２−イル）からなる群から選択され、
Ｒ2は、シクロヘキシル−メトキシ−、ピペリジン−１−イル、シクロヘキシル−アミノ、シクロヘキシル−メチル−アミノ−、４−ヒドロキシ−シクロヘキシル−アミノ−、トランス−（１−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミノ）−、トランス−（１−（４−メトキシカルボニル−シクロヘキシル）−アミノ）−、トランス−（１−（４−メトキシカルボニル−シクロヘキシル）−メチル−アミノ）−、トランス−（１−（４−カルボキシ−シクロヘキシル）−アミノ）−、トランス−（１−（４−カルボキシ−シクロヘキシル）−メチル−アミノ）−、トランス−（１−（４−メトキシカルボニル−シクロヘキシル）−アミノ）−、トランス−（１−（４−カルボキシ−シクロヘキシル）−アミノ）−、Ｎ−メチル−Ｎ−（シクロヘキシル−メチル）−アミノ−、テトラヒドロピラン−４−イル−アミノ−、テトラヒドロピラン−４−イル−メチル−アミノ−、１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル−アミノ−及び４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル−アミノ−からなる群から選択され、
Ｒ3は、フェニル、４−メチルフェニル、３，５−ジ（トリフルオロメチル）フェニル、−ＣＨ2−フェニル、−ＣＨ2−（４−クロロフェニル）、−ＣＨ2−（３−ヨードフェニル）、−ＣＨ2−（４−ヨードフェニル）、−ＣＨ2−（２−シアノフェニル）、−ＣＨ2−（４−シアノフェニル）、−ＣＨ2−（４−ニトロフェニル）、−ＣＨ2−（４−アミノフェニル）、−ＣＨ2−（４−トリフルオロメチルフェニル）、−ＣＨ2−（２−カルボキシフェニル）、−ＣＨ2−（４−カルボキシフェニル）、−ＣＨ2−（３−メトキシフェニル）、−ＣＨ2−（２，４−ジフルオロフェニル）、−ＣＨ2−（４−（アミノ−カルボニル）−フェニル）、−ＣＨ2−（４−（シクロヘキシル−アミノ−カルボニル）−フェニル）、−ＣＨ2−（４−（フェニル−アミノ−カルボニル）−フェニル）、−ＣＨ2−（４−（ジメチル−アミノ−カルボニル）−フェニル）、−ＣＨ2−（４−（モルホリン−４−イル−カルボニル）−フェニル）、−ＣＨ2−（４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニル）、−ＣＨ2−（４−（メチル−スルホニル−アミノ）−フェニル）、−ＣＨ2−（４−（トリフルオロメチル−スルホニル−アミノ）−フェニル）、−ＣＨ2−（４−（ピリド−２−イル−スルホニル−アミノ）−フェニル）、−ＣＨ2−（４−（メチル−カルボニル−アミノ）−フェニル）、−ＣＨ2−（ピリド−３−イル）、−ＣＨ2−（ピリド−４−イル）、−ＣＨ2−（３−（フェニル）−フェニル）、−ＣＨ2−（４−（フェニル）−フェニル）、−ＣＨ2−（４−（４−シアノフェニル）−フェニル）、−ＣＨ2−（４−（３−メトキシフェニル）−フェニル）、−ＣＨ2−（３−（３−カルボキシフェニル）−フェニル）、−ＣＨ2−（３−（４−カルボキシフェニル）−フェニル）、−ＣＨ2−（４−（３−カルボキシフェニル）−フェニル）、−ＣＨ2−（４−（４−カルボキシフェニル）−フェニル）、−ＣＨ2−（３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−フェニル）、−ＣＨ2−（４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−フェニル）、−ＣＨ2−（４−（２−メチル−カルボニル−アミノ−フェニル）−フェニル）、−ＣＨ2−（４−（３−メチル−カルボニル−アミノ−フェニル）−フェニル）、−ＣＨ2−（４−（ピリド−３−イル）−フェニル）、−ＣＨ2−（４−（ピリド−４−イル）−フェニル）、−ＣＨ2−（４−（２−メトキシ−ピリド−３−イル）−フェニル）、−ＣＨ2−（４−（６−メトキシ−ピリド−３−イル）−フェニル）、−ＣＨ2−（４−（２−クロロ−ピリド−３−イル）−フェニル）、−ＣＨ2−（３−（６−ヒドロキシ−ピリド−３−イル）フェニル）、−ＣＨ2−（４−（６−ヒドロキシ−ピリド−３−イル）−フェニル、−ＣＨ2−（３−（ピリミジン−５−イル）−フェニル）、−ＣＨ2−（４−（ピリミジン−５−イル）−フェニル）、−ＣＨ2−（４−（テトラゾール−５−イル）−フェニル）及び−ＣＨ2−（４−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−フェニル）からなる群から選択され、及び
星印の立体中心が、アミノ基が下方向配向にあるような立体配置の鏡像体過剰で存在する、
請求項４に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ1は、−（エチル）−Ｓ−（メチル）−、ＣＨ2−（フル−２−イル）、−ＣＨ2−（チエン−２−イル）及び−ＣＨ2−（チアゾール−２−イル）からなる群から選択され、
Ｒ2は、シクロヘキシル−メトキシ−、ピペリジン−１−イル、シクロヘキシル−アミノ、シクロヘキシル−メチル−アミノ−、４−ヒドロキシ−シクロヘキシル−アミノ−、トランス−（１−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミノ）−、トランス−（１−（４−メトキシカルボニル−シクロヘキシル）−アミノ）−、トランス−（１−（４−メトキシカルボニル−シクロヘキシル）−メチル−アミノ）−、トランス−（１−（４−カルボキシ−シクロヘキシル）−アミノ）−、トランス−（１−（４−カルボキシ−シクロヘキシル）−メチル−アミノ）−、トランス−（１−（４−メトキシカルボニル−シクロヘキシル）−アミノ）−、トランス−（１−（４−カルボキシ−シクロヘキシル）−アミノ）−、Ｎ−メチル−Ｎ−（シクロヘキシル−メチル）−アミノ−、テトラヒドロピラン−４−イル−アミノ−、テトラヒドロピラン−４−イル−メチル−アミノ−、及び４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル−アミノ−からなる群から選択され、
Ｒ3は、フェニル、４−メチルフェニル、３，５−ジ（トリフルオロメチル）フェニル、−ＣＨ2−フェニル、−ＣＨ2−（４−クロロフェニル）、−ＣＨ2−（３−ヨードフェニル）、−ＣＨ2−（４−ヨードフェニル）、−ＣＨ2−（２−シアノフェニル）、−ＣＨ2−（４−シアノフェニル）、−ＣＨ2−（４−ニトロフェニル）、−ＣＨ2−（４−アミノフェニル）、−ＣＨ2−（４−トリフルオロメチルフェニル）、−ＣＨ2−（２−カルボキシフェニル）、−ＣＨ2−（４−カルボキシフェニル）、−ＣＨ2−（３−メトキシフェニル）、−ＣＨ2−（２，４−ジフルオロフェニル）、−ＣＨ2−（４−（アミノ−カルボニル）−フェニル）、−ＣＨ2−（４−（シクロヘキシル−アミノ−カルボニル）−フェニル）、−ＣＨ2−（４−（フェニル−アミノ−カルボニル）−フェニル）、−ＣＨ2−（４−（ジメチル−アミノ−カルボニル）−フェニル）、−ＣＨ2−（４−（モルホリン−４−イル−カルボニル）−フェニル）、−ＣＨ2−（４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニル）、−ＣＨ2−（４−（メチル−スルホニル−アミノ）−フェニル）、−ＣＨ2−（４−（トリフルオロメチル−スルホニル−アミノ）−フェニル）、−ＣＨ2−（４−（ピリド−２−イル−スルホニル−アミノ）−フェニル）、−ＣＨ2−（４−（メチル−カルボニル−アミノ）−フェニル）、−ＣＨ2−（ピリド−３−イル）、−ＣＨ2−（ピリド−４−イル）、−ＣＨ2−（４−（フェニル）−フェニル）、−ＣＨ2−（４−（４−シアノフェニル）−フェニル）、−ＣＨ2−（４−（３−メトキシフェニル）−フェニル）、−ＣＨ2−（３−（３−カルボキシフェニル）−フェニル）、−ＣＨ2−（３−（４−カルボキシフェニル）−フェニル）、−ＣＨ2−（４−（３−カルボキシフェニル）−フェニル）、−ＣＨ2−（４−（４−カルボキシフェニル）−フェニル）、−ＣＨ2−（３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−フェニル）、−ＣＨ2−（４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−フェニル）、−ＣＨ2−（４−（２−メチル−カルボニル−アミノ−フェニル）−フェニル）、−ＣＨ2−（４−（３−メチル−カルボニル−アミノ−フェニル）−フェニル）、−ＣＨ2−（４−（ピリド−３−イル）−フェニル）、−ＣＨ2−（４−（ピリド−４−イル）−フェニル）、−ＣＨ2−（４−（２−メトキシ−ピリド（pyrdi）−３−イル）−フェニル）、−ＣＨ2−（４−（６−メトキシ−ピリド−３−イル）−フェニル）、−ＣＨ2−（４−（２−クロロ−ピリド−３−イル）−フェニル）、−ＣＨ2−（３−（６−ヒドロキシ−ピリド−３−イル）フェニル）、−ＣＨ2−（４−（６−ヒドロキシ−ピリド−３−イル）−フェニル、−ＣＨ2−（３−（ピリミジン−５−イル）−フェニル）、−ＣＨ2−（４−（ピリミジン−５−イル）−フェニル）、−ＣＨ2−（４−（テトラゾール−５−イル）−フェニル）及び−ＣＨ2−（４−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−フェニル）からなる群から選択され、及び
星印の立体中心が、（Ｓ）立体配置の鏡像体過剰で存在する、
請求項４に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ1が−ＣＨ2−（チエン−２−イル）であり、
Ｒ2は、シクロヘキシル−メトキシ−、シクロヘキシル−アミノ、シクロヘキシル−メチル−アミノ、トランス−（１−（４−メトキシカルボニル−シクロヘキシル）−アミノ）−、トランス−（１−（４−カルボキシ−シクロヘキシル）−アミノ）−、トランス−（１−（４−メトキシカルボニル−シクロヘキシル）−アミノ）−、Ｎ−メチル−Ｎ−（シクロヘキシル−メチル）−アミノ−、及びテトラヒドロピラン−４−イル−メチル−アミノ−からなる群から選択され、
Ｒ3は、フェニル、４−メチルフェニル、３，５−ジ（トリフルオロメチル）フェニル、−ＣＨ2−フェニル、−ＣＨ2−（３−ヨードフェニル）、−ＣＨ2−（４−ヨードフェニル）、−ＣＨ2−（４−シアノフェニル）、−ＣＨ2−（４−ニトロフェニル）、−ＣＨ2−（４−アミノフェニル）、−ＣＨ2−（３メトキシフェニル）、−ＣＨ2−（４−（アミノ−カルボニル）−フェニル）、−ＣＨ2−（４−（シクロヘキシル−アミノ−カルボニル）−フェニル）、−ＣＨ2−（４−（フェニル−アミノ−カルボニル）−フェニル）、−ＣＨ2−（４−（ジメチル−アミノ−カルボニル）−フェニル）、−ＣＨ2−（４−（モルホリン−４−イル−カルボニル）−フェニル）、−ＣＨ2−（４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニル）、−ＣＨ2−（４−（メチル−スルホニル−アミノ）−フェニル）、−ＣＨ2−（４−（ピリド−２−イル−スルホニル−アミノ）−フェニル）、−ＣＨ2−（４−（メチル−カルボニル−アミノ）−フェニル）、−ＣＨ2−（ピリド−３−イル）、−ＣＨ2−（ピリド−４−イル）、−ＣＨ2−（４−（フェニル）−フェニル）、−ＣＨ2−（４−（４−シアノフェニル）−フェニル）、−ＣＨ2−（４−（３−メトキシフェニル）−フェニル）、−ＣＨ2−（４−（２−メチル−カルボニル−アミノ−フェニル）−フェニル）、−ＣＨ2−（４−（３−メチル−カルボニル−アミノ−フェニル）−フェニル）、−ＣＨ2−（４−（ピリド−３−イル）−フェニル）、−ＣＨ2−（４−（ピリド−４−イル）−フェニル）、−ＣＨ2−（４−（２−メトキシ−ピリド−３−イル）−フェニル）、−ＣＨ2−（４−（６−メトキシ−ピリド−３−イル）−フェニル）、−ＣＨ2−(４−（２−クロロ−ピリド−３−イル）−フェニル）、−ＣＨ2−（３−（６−ヒドロキシ−ピリド−３−イル）フェニル）、−ＣＨ2−（４−（６−ヒドロキシ−ピリド−３−イル）−フェニル、−ＣＨ2−（３−（ピリミジン−５−イル）−フェニル）、−ＣＨ2−（４−（ピリミジン−５−イル）−フェニル）、−ＣＨ2−（４−（テトラゾール−５−イル）−フェニル）及び−ＣＨ2−（４−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−フェニル）からなる群から選択され、及び
星印の立体中心が、（Ｓ）立体配置の鏡像体過剰で存在する、
請求項４に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項８】
Ｒ1が−ＣＨ2−（チエン−２−イル）であり、
Ｒ2は、シクロヘキシル−アミノ、シクロヘキシル−メチル−アミノ、トランス−（１−（４−メトキシカルボニル−シクロヘキシル）−アミノ）−、Ｎ−メチル−Ｎ−（シクロヘキシル−メチル）−アミノ−、及びテトラヒドロピラン−４−イル−メチル−アミノ−からなる群から選択され、
Ｒ3は、フェニル、４−メチルフェニル、−ＣＨ2−フェニル、−ＣＨ2−（４−ヨードフェニル）、−ＣＨ2−（４−シアノフェニル）、−ＣＨ2−（４−ニトロフェニル）、−ＣＨ2−（４−（アミノ−カルボニル）−フェニル）、−ＣＨ2−（４−（シクロヘキシル−アミノ−カルボニル）−フェニル）、−ＣＨ2−（４−（フェニル−アミノ−カルボニル）−フェニル）、−ＣＨ2−（４−（モルホリン−４−イル−カルボニル）−フェニル）、−ＣＨ2−（４−（メチル−スルホニル−アミノ）−フェニル）、−ＣＨ2−（４−（ピリド−２−イル−スルホニル−アミノ）−フェニル）、−ＣＨ2−（４−（メチル−カルボニル−アミノ）−フェニル）、−ＣＨ2−（ピリド−４−イル）、−ＣＨ2−（４−（フェニル）−フェニル）、−ＣＨ2−（４−（４−シアノフェニル）−フェニル）、−ＣＨ2−（４−（３−メトキシフェニル）−フェニル）、−ＣＨ2−（４−（３−メチル−カルボニル−アミノ−フェニル）−フェニル）、−ＣＨ2−（４−（ピリド−３−イル）−フェニル）、−ＣＨ2−（４−（ピリド−４−イル）−フェニル）、−ＣＨ2−（４−（２−メトキシ−ピリド−３−イル）−フェニル）、−ＣＨ2−（４−（６−メトキシ−ピリド−３−イル）−フェニル）、−ＣＨ2−（４−（２−クロロ−ピリド−３−イル）−フェニル）、−ＣＨ2−（３−（６−ヒドロキシ−ピリド−３−イル）フェニル）、−ＣＨ2−（４−（６−ヒドロキシ−ピリド−３−イル）−フェニル、−ＣＨ2−（３−（ピリミジン−５−イル）−フェニル）、−ＣＨ2−（４−（ピリミジン−５−イル）−フェニル）及び−ＣＨ2−（４−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−フェニル）からなる群から選択され、及び
星印の立体中心が、（Ｓ）立体配置の鏡像体過剰で存在する、
請求項４に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項９】
Ｒ1が、フル−２−イル−メチル及びチエン−２−イル−メチルからなる群から選択され、
Ｒ2が、シクロヘキシル−メチル−アミノ−及びシクロヘキシル−アミノ−からなる群から選択され、
Ｒ3が、−ＣＨ2−（ピリド−３−イル）及び−ＣＨ2−（４−（フェニル）−フェニル）からなる群から選択され、及び
星印の立体中心が、（Ｓ）立体配置の鏡像体過剰で存在する、
請求項４に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ1が−ＣＨ2−（チエン−２−イル）であり、Ｒ2は、シクロヘキシル−アミノ、シクロヘキシル−メチル−アミノ、トランス−（１−（４−メトキシカルボニル−シクロヘキシル）−アミノ）−及びＮ−メチル−Ｎ−（シクロヘキシル−メチル）−アミノ−からなる群から選択され、Ｒ3は、フェニル、４−メチルフェニル、−ＣＨ2−（４−シアノフェニル）、−ＣＨ2−（４−ニトロフェニル）、−ＣＨ2−（４−（ピリド−２−イル−スルホニル−アミノ）−フェニル）、−ＣＨ2−（４−（ピリド−４−イル）−フェニル）、−ＣＨ2−（４−（６−メトキシ−ピリド−３−イル）−フェニル）、−ＣＨ2−（４−（６−ヒドロキシ−ピリド−３−イル）−フェニル及び−ＣＨ2−（４−（ピリミジン−５−イル）−フェニル）からなる群から選択され、及び、星印の立体中心が、（Ｓ）立体配置の鏡像体過剰で存在する、請求項４に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項１１】
星印の立体中心が、（Ｓ）立体配置の鏡像体過剰で存在する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
医薬的に許容される担体と請求項１に記載の化合物とを含む、医薬組成物。
【請求項１３】
請求項１に記載の化合物と医薬的に許容できる担体とを混合することにより製造される、医薬組成物。
【請求項１４】
請求項１に記載の化合物と医薬的に許容できる担体とを混合することを含む医薬組成物を製造する方法。
【請求項１５】
ＤＰＰ−１によって媒介される疾患を治療する方法であって、当該治療を必要とする対象に治療上有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項１６】
前記ＤＰＰ−１によって媒介される疾患が、関節リウマチ、喘息、慢性閉塞性肺疾患、敗血症、過敏性腸症候群、嚢胞性線維症、及び腹部大動脈瘤からなる群から選択される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
関節リウマチ、喘息、慢性閉塞性肺疾患、敗血症、過敏性腸症候群、嚢胞性線維症、又は腹部大動脈瘤の治療を必要とする対象におけるその治療の方法であって、当該対象に治療上有効量の請求項１２の組成物を投与することを含む、方法。
【請求項１８】
関節リウマチ、喘息、慢性閉塞性肺疾患、敗血症、過敏性腸症候群、嚢胞性線維症、及び腹部大動脈瘤からなる群から選択される疾患の治療の方法であって、当該治療を必要とする対象に治療上有効量の請求項１の組成物を投与することを含む、方法。
【請求項１９】
（ａ）関節リウマチ、（ｂ）喘息、（ｃ）慢性閉塞性肺疾患、（ｄ）敗血症、（ｅ）過敏性腸症候群、（ｆ）嚢胞性線維症、又は（ｇ）腹部大動脈瘤の治療を必要とする対象におけるその治療用薬剤の調製のための、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項２０】
関節リウマチ、喘息、慢性閉塞性肺疾患、敗血症、過敏性腸症候群、嚢胞性線維症、及び腹部大動脈瘤からなる群から選択される疾患の治療を必要とする対象において前記疾患を治療する方法に使用するための、請求項１に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、４，４−二置換されたピペリジン誘導体、これらを含む医薬組成物、及びＤＰＰ−１によってモジュレートされる疾患及び病状の治療におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）は不可逆的な空気流制限の進行性悪化を特徴とする。ＣＯＰＤは、小気道の閉塞を伴う慢性閉塞性気管支炎と、空洞の膨大及び肺実質の破壊、肺弾性の喪失、及び小気道の閉鎖を伴う肺気腫と、からなる。ＣＯＰＤ患者では、気道及び肺実質の気管支肺胞洗浄（ＢＡＬ）で、好中球、細胞毒性Ｔリンパ球、及びマクロファージの数が増加している。これらの炎症性細胞の存在は、気道の閉塞及び肺胞壁破壊の重症度と高い相関がある。実験動物において、好中球エラスターゼ、カテプシンＧ及びプロテイナーゼ３が、肺気腫及び粘液分泌過剰を引き起こし得ることが示されている。グランザイムＡ及びＢは、活性化された細胞障害性Ｔリンパ球の顆粒においてのみ発現される中性セリンプロテアーゼである。ＣＯＰＤでは、多形核好中球（ＰＭＮ）由来プロテアーゼ、カテプシン及びマトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）の増加によって、プロテアーゼ−抗プロテアーゼのバランスがタンパク質分解の増加側に傾いていると見られる。したがって、上述の関連するプロテアーゼの全て又はほとんどを阻害する薬剤が、ＣＯＰＤの治療に有効であると見込まれる。
【０００３】
ジペプチジルペプチダーゼー１（ＤＰＰ−１、カテプシンＣ）は、カテプシンＢ、Ｋ、Ｈ、Ｌ、Ｏ、及びＳもまた含むリソソームのパパイン型システインプロテアーゼ族の一員である。ＤＰＰ−１（ＭＷ  ２００ｋｄ）は、双方ともに単一の蛋白質前駆体に由来するジスルフィド結合した重鎖及び軽鎖の二量体から構成される。ＤＰＰ−１  ｍＲＮＡは、肺、脾臓、腎臓及び肝臓等の組織中、ＰＭＮ、細胞毒性Ｔリンパ球、肺胞マクロファージ及び肥満細胞等の炎症性細胞で、高い発現を示す。ＤＰＰ−１の生物学的機能は、Ｎ末端からジペプチドを除去することによって、不活性なプロ酵素を活性酵素に変換することである。ＤＰＰ−１によって活性化されるプロ酵素は、ＰＭＮ由来プロテアーゼ、グランザイムＡ及びＢ、キマーゼ並びにトリプターゼである。ＣＯＰＤではこれらの酵素が重要な病理学的役割を果たしているため、小分子によるＤＰＰ−１の阻害は、ＣＯＰＤの合理的な治療的介入となり得る。ＤＰＰ−１阻害剤の更なる治療適応は、喘息、鼻炎、及び関節リウマチである。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
ＤＰＰ−１介在の疾患及び病状の治療に、ＤＰＰ−１の阻害剤のニーズが依然として存在し、この疾患及び病状には、関節リウマチ、喘息、慢性閉塞性肺疾患、敗血症、過敏性腸症候群、嚢胞性線維症、及び腹部大動脈瘤が挙げられるがこれらに限定されない。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、式Ｉの化合物：
【０００６】
【化１】
2013522218.tif 000003
式中、
Ｒ1は、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ2〜4アルキニル、−ＣＨ2−ＣＮ、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ3、−（Ｃ1〜2アルキル）−Ｏ−（Ｃ1〜2アルキル）、−（Ｃ1〜2アルキル）−Ｓ−（Ｃ1〜2ルキル）、−（Ｃ1〜2アルキル）−ＳＯ−（Ｃ1〜2アルキル）、−（Ｃ1〜2アルキル）−ＳＯ−2−（Ｃ1〜2アルキル）、−ＣＨ2−フェニル、−ＣＨ2−（５〜６員ヘテロアリール）及び−ＣＨ（ＯＨ）−（５〜６員ヘテロアリール）からなる群から選択され、
５〜６員ヘテロアリールは、それが単独であっても置換基の一部としてであっても、任意にハロゲンで置換され、
Ｒ2は、−Ｏ−Ｑ1及び−ＮＲA−Ｑ1からなる群から選択され、
ＲAは、水素及びメチルからなる群から選択され、
Ｑ1は、水素、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ3〜8シクロアルキル、−ＣＨ2−（Ｃ3〜8シクロアルキル）、ヘテロシクリル及び−ＣＨ2−（ヘテロシクリル）からなる群から選択され、
Ｃ3〜8シクロアルキル又はヘテロシクリルは、それが単独であっても置換基の一部としてであっても、ハロゲン、水素、Ｃ1〜4アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ1〜4アルコキシ、シアノ、アミノ、（Ｃ1〜4アルキル）アミノ、ジ（Ｃ1〜4アルキル）アミノ、−ＣＯ2Ｈ及び−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1〜4アルキル）からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、あるいは、
（Ｒ2が−ＮＲA−Ｑ1の場合）ＲA及びＱ1は、それらに結合した窒素原子と一体となって、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、アゼピニル、アゼタジニル及びデカヒドロ−イソキノリン−２−イルからなる群から選択される環構造を形成し、
Ｒ3は、
（ａ）フェニル；フェニルは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＮＲBＲC、Ｃ1〜4アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ1〜4アルコキシ、−ＣＯ2Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲDＲE、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1〜4アルキル）、−ＮＨ−ＳＯ2−（Ｃ1〜4アルキル）、−ＮＨ−ＳＯ2−ＣＦ3及び−ＮＨ−ＳＯ2−（ピリジル）からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
ＲB及びＲCは、それぞれ独立して、水素及びＣ1〜4アルキルからなる群から選択され、並びに
ＲDは、水素及びＣ1〜4アルキルからなる群から選択され、及びＲEは、水素、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ3〜8シクロアルキル及びフェニルからなる群から選択される、
（ｂ）−（ＣＨ2）−Ｒ4；式中、Ｒ4は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル及びチアゾリルからなる群から選択され、
フェニル、ピリジル、ピリミジニル及びチアゾリルは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＮＲFＲG、Ｃ1〜4アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ1〜4アルコキシ、−ＣＯ2Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲHＲJ、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1〜4アルキル）、−ＮＨ−ＳＯ2−（Ｃ1〜4アルキル）、−ＮＨ−ＳＯ2−ＣＦ3及び−ＮＨ−ＳＯ2−（ピリジル）からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
ＲF及びＲGは、それぞれ独立して、水素及びＣ1〜4アルキルからなる群から選択され、及び
ＲHは、水素及びＣ1〜4アルキルからなる群から選択され、及びＲJは、水素、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ3〜8シクロアルキル及びフェニルからなる群から選択され、
あるいは、ＲHとＲJは、それらに結合した窒素原子と一体となってピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、アゼピニル及びアゼタジニルからなる群から選択される環構造を形成する、並びに
（ｃ）−ＣＨ2−フェニル−Ｑ2；
式中、Ｑ2は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、イミダゾリル、チアゾリル、テトラゾリル及びベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリルからなる群から選択され、及び、
Ｑ2のフェニル又はピリジルは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ1〜4アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ1〜4アルコキシ、−ＮＲKＲL、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1〜4アルキル）、−ＣＯ2Ｈ及び−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1〜4アルキル）から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、及びＲK及びＲLは、水素及びＣ1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される、からなる群から選択され、
（Ｑ2の基は、２−、３−又は４−位でフェニルに結合している）、
但し、Ｒ1が−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ3で、かつＲ3がフェニルである場合、Ｒ2は、エトキシ以外である、
並びにそれらの医薬的に許容され得る塩に関する。
【０００７】
本発明は更に、式（Ｉ）の化合物を調製するための方法に関する。本発明は、本明細書に記載の方法に従って製造される生成物に更に関する。
【０００８】
本発明の実例は、医薬的に許容され得るキャリアを含む医薬組成物、及び本明細書に記載の方法に従って製造される製品である。本発明の実例は、本明細書に記載の方法に従って製造される製品と、医薬的に許容され得るキャリアとを混合することにより製造される医薬組成物である。本発明の実例は、本明細書に記載の方法に従って製造される製品と、医薬的に許容され得るキャリアとを混合することを含む、医薬組成物の製造方法である。
【０００９】
本発明の代表的な例は、ＤＰＰ−１（カテプシンＣ）が介在する疾患（関節リウマチ、喘息、慢性閉塞性肺疾患、敗血症、過敏性腸症候群、嚢胞性線維症、及び腹部大動脈瘤からなる群から選択される）の治療を必要とする対象におけるその治療の方法であって、これには、上記の化合物又は医薬的に許容され得る組成物の治療上有効量を対象に投与する工程を含む。
【００１０】
本発明のもう１つの実施例は、（ａ）関節リウマチ、（ｂ）喘息、（ｃ）慢性閉塞性肺疾患、（ｄ）敗血症、（ｅ）過敏性腸症候群、（ｆ）嚢胞性線維症、（ｇ）腹部大動脈瘤の治療を必要とする対象において疾患を治療するため、本明細書に記述される任意の化合物を、薬剤調製物として使用することである。
【００１１】
別の一実施例において、本発明は、関節リウマチ、喘息、慢性閉塞性肺疾患、敗血症、過敏性腸症候群、嚢胞性線維症、及び腹部大動脈瘤からなる群から選択される疾患の治療を必要とする対象におけるその治療の方法に使用するための、本発明に記述される化合物に関する。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本発明は式（Ｉ）の化合物、並びにその医薬的に許容され得る塩を調製する方法に関する。
【００１３】
【化２】
2013522218.tif 000004
式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、本明細書で定義されているとおりであり、並びにその医薬的に許容し得る塩に更に関する。本発明の式（Ｉ）の化合物は、ＤＰＰ−１（カテプシンＣ）が介在する障害、疾患及び病状の治療に有用なＤＰＰ−１の阻害剤であり、障害、疾患及び病状には、関節リウマチ、喘息、慢性閉塞性肺疾患、敗血症、過敏性腸症候群、嚢胞性線維症、及び腹部大動脈瘤が挙げられるがこれらに限定されない。
【００１４】
本発明の一実施形態において、Ｒ1は、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ2〜4アルキニル、−ＣＨ2−ＣＮ、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ3、−（Ｃ1〜2アルキル）−Ｏ−（Ｃ1〜2アルキル）、−（Ｃ1〜2アルキル）−Ｓ−（Ｃ1〜2アルキル）、−（Ｃ1〜2アルキル）−ＳＯ−（Ｃ1〜2アルキル）、−（Ｃ1〜2アルキル）−ＳＯ2−（Ｃ1〜2アルキル）、−ＣＨ2−フェニル、−ＣＨ2−（５〜６員ヘテロアリール）及び−ＣＨ（ＯＨ）−（５〜６員ヘテロアリール）からなる群から選択され、５〜６員のヘテロアリールは、それが単独であっても置換基の一部としてであっても、任意にハロゲンで置換される。本発明の別の実施形態において、Ｒ1は、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ2〜4アルキニル、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ3、−ＣＨ2−ＣＮ、−（Ｃ1〜2アルキル）−Ｏ−（Ｃ1〜2アルキル）、−（Ｃ1〜2アルキル）−Ｓ−（Ｃ1〜2アルキル）、−（Ｃ1〜2アルキル）−ＳＯ−（Ｃ1〜2アルキル）、−（Ｃ1〜2アルキル）−ＳＯ2−（Ｃ1〜2アルキル）、−ＣＨ2−フェニル、−ＣＨ2−（５員ヘテロアリール）及び−ＣＨ（ＯＨ）−（５員ヘテロアリール）からなる群から選択され、５員ヘテロアリールは、任意にハロゲンで置換される。
【００１５】
本発明の一実施形態において、Ｒ1は、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−プロピン−２−イル、１Ｒ−ヒドロキシ−エチル、−ＣＨ2−ＣＮ、−（メチル）−Ｏ−（メチル）、−（メチル）−Ｓ−（メチル）、−（エチル）−Ｓ−（メチル）、−（エチル）−Ｓ−（エチル）、−（エチル）−ＳＯ−（エチル）、−（エチル）−ＳＯ2−（エチル）、−ＣＨ2−フェニル、−ＣＨ2−（フル−２−イル）、−ＣＨ2−（チエン−２−イル）、−ＣＨ2−（４−ブロモ−チエン−２−イル）、−ＣＨ2−（５−クロロ−チエン−２−イル）、−ＣＨ2−（イミダゾリル−４−イル）、−ＣＨ2−（チアゾール−２−イル）、−ＣＨ2−（ピラゾール−１−イル）、−ＣＨ2−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）及び−ＣＨ（ＯＨ）−（チエン−２−イル）からなる群から選択される。本発明の別の実施形態において、Ｒ1は、−ＣＨ2−ＣＮ、−（メチル）−Ｓ−（メチル）、−（エチル）−Ｓ−（メチル）、−ＣＨ2−（フル−２−イル）、−ＣＨ2−（チエン−２−イル）、−ＣＨ2−（イミダゾリル−４−イル）、−ＣＨ2−（チアゾール−２−イル）及び−ＣＨ（ＯＨ）−（チエン−２−イル）からなる群から選択される。本発明の別の一実施形態において、Ｒ1は、−（エチル）−Ｓ−（メチル）−、ＣＨ2−（フル−２−イル）、−ＣＨ2−（チエン−２−イル）及び−ＣＨ2−（チアゾール−２−イル）からなる群から選択される。本発明の別の実施形態では、Ｒ1は、フル−２−イル−メチル及びチエン−２−イル−メチルからなる群から選択される。本発明の別の一実施形態において、Ｒ1は、−ＣＨ2−（チエン−２−イル）である。
【００１６】
本発明の一実施形態において、Ｒ1は、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ3以外である。
【００１７】
本発明の一実施形態において、Ｒ2は、−Ｏ−Ｑ1及び−ＮＲA−Ｑ1からなる群から選択され、ＲAは、水素及びメチルからなる群から選択され、Ｑ1は、水素、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ3〜6シクロアルキル、−ＣＨ2−（Ｃ3〜6シクロアルキル）、５〜６員のヘテロシクリル及び−ＣＨ2−（５〜６員のヘテロシクリル）からなる群から選択され、Ｃ3〜6シクロアルキル又は５〜６員のヘテロシクリルは、それが単独であっても置換基の一部としてであっても、水素、Ｃ1〜4アルキル、トリフルオロメチル、−ＣＯ2Ｈ及び−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1〜4アルキル）からなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で任意に置換され、あるいは、ＲAとＱ1は、それらに結合した窒素原子と一体となって、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル及びデカヒドロ−イソキノリン−２−イルからなる群から選択される環構造を形成する。
【００１８】
本発明の別の実施形態において、Ｒ2は、−ＯＨ、−ＯＣＨ3、−Ｏ−ＣＨ2−（Ｃ5〜6シクロアルキル）及び−ＮＲA−Ｑ1からなる群から選択され、ＲAは、水素及びメチルからなる群から選択され、Ｑ1は、Ｃ5〜6シクロアルキル、−ＣＨ2−（Ｃ5〜6シクロアルキル）、５〜６員の飽和ヘテロシクリル及び−ＣＨ2−（５〜６員のヘテロシクリル）からなる群から選択され、Ｃ5〜6シクロアルキル又は５〜６員のヘテロシクリルは、それが単独であっても置換基の一部としてであっても、ヒドロキシ、Ｃ1〜2アルキル、−ＣＯ2Ｈ及び−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1〜2アルキル）からなる群から選択される置換基で任意に置換され、あるいは、ＲA及びＱ1は、それらに結合した窒素原子と一体となって、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル及びデカヒドロ−イソキノリン−２−イルからなる群から選択される環構造を形成する。
【００１９】
本発明の別の実施形態において、Ｒ2は、ヒドロキシ、メトキシ、シクロヘキシル−メトキシ−、モルホリン−４−イル、ピペリジン−１−イル、デカヒドロ−イソキノリン−２−イル、シクロヘキシル−アミノ、シクロヘキシル−メチル−アミノ−、４−ヒドロキシ−シクロヘキシル−アミノ−、トランス−（１−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミノ）−、トランス−（１−（４−メトキシカルボニル−シクロヘキシル）−アミノ）−、トランス−（１−（４−メトキシカルボニル−シクロヘキシル）−メチル−アミノ）−、トランス−（１−（４−カルボキシ−シクロヘキシル）−アミノ）−、トランス−（１−（４−カルボキシ−シクロヘキシル）−メチル−アミノ）−、トランス−（１−（４−メトキシカルボニル−シクロヘキシル）−アミノ）−、トランス−（１−（４−カルボキシ−シクロヘキシル）−アミノ）−、Ｎ−メチル−Ｎ−（シクロヘキシル−メチル）−アミノ−、テトラヒドロピラン−４−イル−アミノ−、テトラヒドロピラン−４−イル−メチル−アミノ−、１−メチル−ピペリジン−４−イル−メチル−アミノ−及び４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル−アミノ−からなる群から選択される。
【００２０】
本発明の別の実施形態において、Ｒ2は、シクロヘキシル−メトキシ−、ピペリジン−１−イル、シクロヘキシル−アミノ、シクロヘキシル−メチル−アミノ−、４−ヒドロキシ−シクロヘキシル−アミノ−、トランス−（１−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミノ）−、トランス−（１−（４−メトキシカルボニル−シクロヘキシル）−アミノ）−、トランス−（１−（４−メトキシカルボニル−シクロヘキシル）−メチル−アミノ）−、トランス−（１−（４−カルボキシ−シクロヘキシル）−アミノ）−、トランス−（１−（４−カルボキシ−シクロヘキシル）−メチル−アミノ）−、トランス−（１−（４−メトキシカルボニル−シクロヘキシル）−アミノ）−、トランス−（１−（４−カルボキシ−シクロヘキシル）−アミノ）−、Ｎ−メチル−Ｎ−（シクロヘキシル−メチル）−アミノ−、テトラヒドロピラン−４−イル−アミノ−、テトラヒドロピラン−４−イル−メチル−アミノ−、１−メチル−ピペリジン−４−イル−メチル−アミノ−及び４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル−アミノ−からなる群から選択される。本発明の別の実施形態においては、Ｒ2は、シクロヘキシル−メトキシ−、シクロヘキシル−アミノ、シクロヘキシル−メチル−アミノ−、トランス−（１−（４−メトキシカルボニル−シクロヘキシル）−アミノ）−、トランス−（１−（４−カルボキシ−シクロヘキシル）−アミノ）−、トランス−（１−（４−メトキシカルボニル−シクロヘキシル）−アミノ）−、Ｎ−メチル−Ｎ−（シクロヘキシル−メチル）−アミノ−、及びテトラヒドロピラン−４−イル−メチル−アミノ−からなる群から選択される。本発明の別の実施形態においては、Ｒ2は、シクロヘキシル−アミノ、シクロヘキシル−メチル−アミノ、トランス−（１−（４−メトキシカルボニル−シクロヘキシル）−アミノ）−、Ｎ−メチル−Ｎ−（シクロヘキシル−メチル）−アミノ−、及びテトラヒドロピラン−４−イル−メチル−アミノ−からなる群から選択される。本発明の別の実施形態においては、Ｒ2は、シクロヘキシル−アミノ、シクロヘキシル−メチル−アミノ−、トランス−（１−（４−メトキシカルボニル−シクロヘキシル）−アミノ）−及びＮ−メチル−Ｎ−（シクロヘキシル−メチル）−アミノ−からなる群から選択される。本発明の別の実施形態においては、Ｒ2は、シクロヘレキシル−メチル−アミノ及びシクロヘキシル−アミノ−からなる群から選択される。
【００２１】
本発明の一実施形態では、Ｒ2は、エトキシ以外である。本発明の別の実施形態では、Ｒ2は、−Ｏ−（Ｃ1〜2アルキル）以外である。本発明の別の実施形態では、Ｒ2は−Ｏ−（Ｃ−1〜4アルキル）以外である。本発明の別の実施形態では、Ｒ2は−Ｏ−（Ｃ2〜3アルキル）以外である。
【００２２】
本発明の１つの実施形態では、Ｒ2は、−Ｏ−Ｑ1である。本発明の別の実施形態では、Ｒ2は、ヒドロキシ、メトキシ及び−Ｏ−ＣＨ2−（Ｃ5〜6シクロアルキル）からなる群から選択される。本発明の別の実施形態では、Ｒ2は、ヒドロキシ、メトキシ及び−Ｏ−ＣＨ2−シクロヘキシルからなる群から選択される。本発明の別の実施形態では、Ｒ2は、−Ｏ−ＣＨ2−シクロヘキシルである。
【００２３】
本発明の別の実施形態において、Ｒ2は、−ＮＲAＱ1である。本発明の一実施形態において、ＲAは、水素及びメチルからなる群から選択される。本発明の別の実施形態において、ＲAは、水素である。
【００２４】
本発明の一実施形態では、Ｒ2は、−ＮＲA−Ｑ1であり、ＲAは、水素及びメチルからなる群から選択され、Ｑ1は、水素、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ3〜6シクロアルキル、−ＣＨ2−（Ｃ3〜6シクロアルキル）、５〜６員のシクロアルキル及び−ＣＨ2−（５〜６員のシクロアルキル）からなる群から選択され、Ｃ3〜6シクロアルキル又は５〜６員のシクロアルキルは、それが単独であっても置換基の一部としてであっても、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1〜4アルキル、トリフルオロメチル、−ＣＯ2Ｈ及び−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1〜4アルキル）からなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で任意に置換されているか、あるいは、ＲAとＱ1は、それらに結合した窒素原子と一体となって、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル及びデカヒドロ−イソキノリン−２−イルからなる群から選択される環構造を形成する。
【００２５】
本発明の別の実施形態では、Ｒ2は、−ＮＲA−Ｑ1であり、ＲAは、水素及びメチルからなる群から選択され、Ｑ1は、Ｃ5〜6シクロアルキル、−ＣＨ2−（Ｃ5〜6シクロアルキル）、５〜６員の飽和ヘテロシクリル及び−ＣＨ2−（５〜６員のヘテロシクリル）からなる群から選択され、Ｃ5〜6シクロアルキル又は５〜６員のヘテロシクリルは、それが単独であっても置換基の一部としてであっても、ヒドロキシ、Ｃ1〜2アルキル、−ＣＯ2Ｈ及び−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1〜2アルキル）からなる群から選択される置換基で任意に置換され、あるいは、ＲAとＱ1は、それらに結合した窒素原子と一体となって、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル及びデカヒドロ−イソキノリン−２−イルからなる群から選択される環構造を形成する。
【００２６】
本発明の別の実施形態においては、Ｒ2は、モルホリン−４−イル、ピペリジン−１−イル、デカヒドロ−イソキノリン−２−イル、シクロヘキシル−アミノ、シクロヘキシル−メチル−アミノ−、４−ヒドロキシ−シクロヘキシル−アミノ−、トランス−（１−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミノ）−、トランス−（１−（４−メトキシカルボニル−シクロヘキシル）−アミノ）−、トランス−（１−（４−メトキシカルボニル−シクロヘキシル）−メチル−アミノ）−、トランス−（１−（４−カルボキシ−シクロヘキシル）−アミノ）−、トランス−（１−（４−カルボキシ−シクロヘキシル）−メチル−アミノ）−、トランス−（１−（４−メトキシカルボニル−シクロヘキシル）−アミノ）−、トランス−（１−（４−カルボキシ−シクロヘキシル）−アミノ）−、トランス−（１−（４−カルボキシ−シクロヘキシル）−アミノ）−、Ｎ−メチル−Ｎ−（シクロヘキシル−メチル）−アミノ−、テトラヒドロピラン−４−イル−アミノ−、テトラヒドロピラン−４−イル−メチル−アミノ−、１−メチル−ピペリジン−４−イル−メチル−アミノ−及び４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル−アミノ−からなる群から選択される。本発明の別の実施形態において、Ｒ2は、ピペリジン−１−イル、シクロヘキシル−アミノ、シクロヘキシル−メチル−アミノ−、４−ヒドロキシ−シクロヘキシル−アミノ−、トランス−（１−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミノ）−、トランス−（１−（４−メトキシカルボニル−シクロヘキシル）−アミノ）−、トランス−（１−（４−メトキシカルボニル−シクロヘキシル）−メチル−アミノ）−、トランス−（１−（４−カルボキシ−シクロヘキシル）−アミノ）−、トランス−（１−（４−カルボキシ−シクロヘキシル）−メチル−アミノ）−、Ｎ−メチル−Ｎ−（シクロヘキシル−メチル）−アミノ−、テトラヒドロピラン−４−イル−アミノ−、テトラヒドロピラン−４−イル−メチル−アミノ−、１−メチル−ピペリジン−４−イル−メチル−アミノ−及び４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル−アミノ−からなる群から選択される。本発明の別の実施形態では、Ｒ2は、シクロヘキシル−アミノ、シクロヘキシル−メチル−アミノ、トランス−（１−（４−メトキシカルボニル−シクロヘキシル）−アミノ）−、トランス−（１−（４−カルボキシ−シクロヘキシル）−アミノ）−、Ｎ−メチル−Ｎ−（シクロヘキシル−メチル）−アミノ−、及びテトラヒドロピラン−４−イル−メチル−アミノ−からなる群から選択される。
【００２７】
本発明の一実施形態において、Ｒ2は、−ＮＲA−Ｑ1であり、ＲAとＱ1は、それらに結合した窒素原子と一体となって、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル及びデカヒドロ−イソキノリン−２−イルからなる群から選択される環構造を形成する。本発明の別の実施形態において、Ｒ2は、−ＮＲA−Ｑ1であり、ＲAとＱ1は、それらに結合した窒素原子と一体となって、ピペリジン−１イル、モルホリン−４−イル及びデカヒドロ−イソキノリン−２−イルからなる群から選択される環構造を形成する。本発明の別の実施形態において、Ｒ2は、−ＮＲA−Ｑ1であり、ＲAとＱ1は、それらに結合した窒素原子と一体となって、ピペリジン−１イルを形成する。
【００２８】
本発明の一実施形態において、Ｒ3は、
（ａ）フェニル；フェニルは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＮＲBＲC、Ｃ1〜4アルキル、トリフルオロメチル、−ＣＯ2Ｈ及び−Ｃ（Ｏ）−ＮＲDＲEからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で任意に置換される化合物であり、ＲBとＲCは、水素及びＣ1〜2アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され；並びに、式中ＲDは、水素及びＣ1〜4アルキルからなる群から選択され、及びＲEは、水素、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ3〜8シクロアルキル及びフェニルからなる群から選択される、
（ｂ）−（ＣＨ2）−Ｒ4；式中、Ｒ4は、フェニル及びピリジルからなる群から選択され、フェニル又はピリジルは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＮＲFＲG、Ｃ1〜4アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ1〜4アルコキシ、−ＣＯ2Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲHＲJ、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1〜4アルキル）、−ＮＨ−ＳＯ2−（Ｃ1〜4アルキル）、−ＮＨ−ＳＯ2−ＣＦ3及び−ＮＨ−ＳＯ2−（ピリジル）からなる群から独立して選択される１〜２個の置換基によって、任意に置換され、ＲF及びＲGは、それぞれ独立して、水素及びＣ1〜2アルキルからなる群から選択され、ＲHは、水素及びＣ1〜4アルキルからなる群から選択され、及びＲJは、水素、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ3〜6シクロアルキル及びフェニルからなる群から選択され、あるいは、ＲHとＲJは、それらに窒素原子と一体となって、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル及びモルホリニルからなる群から選択される環構造を形成する、並びに
（ｃ）−ＣＨ2−フェニル−Ｑ2；Ｑ2は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、テトラゾリル及びベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリルからなる群から選択され、Ｑ2のフェニル又はピリジルは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ1〜4アルコキシ、−ＮＲKＲL、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1〜4アルキル）、−ＣＯ2Ｈ及び−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1〜4アルキル）から独立して選択される１〜２個の置換基で任意に置換され、及びＲK及びＲLは、それぞれ独立して、水素及びＣ1〜4アルキルからなる群から選択される、からなる群から選択される。
【００２９】
本発明の別の実施形態では、Ｒ3は、
（ａ）フェニル；フェニルは、Ｃ1〜2アルキル及びトリフルオロメチルからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で任意に置換され、
（ｂ）−ＣＨ2−Ｒ4；式中、Ｒ4は、フェニル及びピリジルからなる群から選択され、フェニルは、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ1〜2アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、−ＣＯ2Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲHＲJ、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1〜2アルキル）、−ＮＨ−ＳＯ2−（Ｃ1〜2アルキル）、−ＮＨ−ＳＯ2−ＣＦ3及び−ＮＨ−ＳＯ2−（ピリジル）からなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で任意に置換され、ＲHは、水素及びＣ1〜2アルキルからなる群から選択され、及びＲJは、水素、Ｃ1〜2アルキル、Ｃ5〜6シクロアルキル及びフェニルからなる群から選択され、あるいは、ＲHとＲJは、それらに結合した窒素原子と一体となって、ピロリジニル及びモリホリニルからなる群から選択される環構造を形成する、並びに
（ｃ）−ＣＨ2−（フェニル）−Ｑ2；式中、Ｑ2は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、テトラゾリル及びベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリルからなる群から選択され、Ｑ2のフェニル又はピリジルは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ1〜2アルコキシ、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1〜2アルキル）及びＣＯ2Ｈからなる群から選択される、からなる群から選択される。
【００３０】
本発明の別の実施形態において、Ｒ3は、フェニル、４−メチルフェニル、３，５−ジ（トリフルオロメチル）フェニル、−ＣＨ2−フェニル、−ＣＨ2−（４−クロロフェニル）、−ＣＨ2−（３−ヨードフェニル）、−ＣＨ2−（４−ヨードフェニル）、−ＣＨ2−（２−シアノフェニル）、−ＣＨ2−（４−シアノフェニル）、−ＣＨ2−（４−ニトロフェニル）、−ＣＨ2−（４−アミノフェニル）、−ＣＨ2−（４−トリフルオロメチルフェニル）、−ＣＨ2−（２−カルボキシフェニル）、−ＣＨ2−（４−カルボキシフェニル）、−ＣＨ2−（３−メトキシフェニル）、−ＣＨ2−（２，４−ジフルオロフェニル）、−ＣＨ2−（４−（アミノ−カルボニル）−フェニル）、−ＣＨ2−（４−（シクロヘキシル−アミノ−カルボニル）−フェニル）、−ＣＨ2−（４−（フェニル−アミノ−カルボニル）−フェニル）、−ＣＨ2−（４−（ジメチル−アミノ−カルボニル）−フェニル）、−ＣＨ2−（４−（モルホリン−４−イル−カルボニル）−フェニル）、−ＣＨ2−（４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニル）、−ＣＨ2−（４−（メチル−スルホニル−アミノ）−フェニル）、−ＣＨ2−（４−（トリフルオロメチル−スルホニル−アミノ）−フェニル）、−ＣＨ2−（４−（ピリド−２−イル−スルホニル−アミノ）−フェニル）、−ＣＨ2−（４−（メチル−カルボニル−アミノ）−フェニル）、−ＣＨ2−（ピリド−３−イル）、−ＣＨ2−（ピリド−４−イル）、−ＣＨ2−（３−（フェニル）−フェニル）、−ＣＨ2−（４−（フェニル）−フェニル）、−ＣＨ2−（４−（４−シアノフェニル）−フェニル）、−ＣＨ2−（４−（３−メトキシフェニル）−フェニル）、−ＣＨ2−（３−（３−カルボキシフェニル）−フェニル）、−ＣＨ2−（３−（４−カルボキシフェニル）−フェニル）、−ＣＨ2−（４−（３−カルボキシフェニル）−フェニル）、−ＣＨ2−（４−カルボキシフェニル）−フェニル）、−ＣＨ2−（３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−フェニル）、−ＣＨ2−（４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−フェニル）、−ＣＨ2−（４−（２−メチル−カルボニル−アミノ−フェニル）−フェニル）、−ＣＨ2−（４−（３−メチル−カルボニル−アミノ−フェニル）−フェニル）、−ＣＨ2−（４−（ピリド−３−イル）−フェニル）、−ＣＨ2−（４−（ピリド−４−イル）−フェニル）、−ＣＨ2−（４−（２−メトキシ−ピリド−３−イル）−フェニル）、−ＣＨ2−（４−（６−メトキシ−ピリド−３−イル）−フェニル）、−ＣＨ2−（４−（２−クロロ−ピリド−３−イル）−フェニル）、−ＣＨ2−（３−（６−ヒドロキシ−ピリド−３−イル）フェニル）、−ＣＨ2−（４−（６−ヒドロキシ−ピリド−３−イル）−フェニル、−ＣＨ2−（３−（ピリミジン−５−イル）−フェニル）、−ＣＨ2−（４−（ピリミジン−５−イル）−フェニル）、−ＣＨ2−（４−（テトラゾール−５−イル）−フェニル）及び−ＣＨ2−（４−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−フェニル）からなる群から選択される。
【００３１】
本発明の別の実施形態において、Ｒ3は、フェニル、４−メチルフェニル、３，５−ジ（トリフルオロメチル）フェニル、−ＣＨ2−フェニル、−ＣＨ2−（４−クロロフェニル）、−ＣＨ2−（３−ヨードフェニル）、−ＣＨ2−（４−ヨードフェニル）、−ＣＨ2−（２−シアノフェニル）、−ＣＨ2−（４−シアノフェニル）、−ＣＨ2−（４−ニトロフェニル）、−ＣＨ2−（４−アミノフェニル）、−ＣＨ2−（４−トリフルオロメチルフェニル）、−ＣＨ2−（２−カルボキシフェニル）、−ＣＨ2−（４−カルボキシフェニル）、−ＣＨ2−（３−メトキシフェニル）、−ＣＨ2−（２，４−ジフルオロフェニル）、−ＣＨ2−（４−（アミノ−カルボニル）−フェニル）、−ＣＨ2−（４−（シクロヘキシル−アミノ−カルボニル）−フェニル）、−ＣＨ2−（４−（フェニル−アミノ−カルボニル）−フェニル）、−ＣＨ2−（４−（ジメチル−アミノ−カルボニル）−フェニル）、−ＣＨ2−（４−（モルホリン−４−イル−カルボニル）−フェニル）、−ＣＨ2−（４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニル）、−ＣＨ2−（４−（メチル−スルホニル−アミノ）−フェニル）、−ＣＨ2−（４−（トリフルオロメチル−スルホニル−アミノ）−フェニル）、−ＣＨ2−（４−（ピリド−２−イル−スルホニル−アミノ）−フェニル）、−ＣＨ2−（４−（メチル−カルボニル−アミノ）−フェニル）、−ＣＨ2−（ピリド−３−イル）、−ＣＨ2−（ピリド−４−イル）、−ＣＨ2−（３−（フェニル）−フェニル）、−ＣＨ2−（４−（フェニル）−フェニル）、−ＣＨ2−（４−（４−シアノフェニル）−フェニル）、−ＣＨ2−（４−（３−メトキシフェニル）−フェニル）、−ＣＨ2−（３−（３−カルボキシフェニル）−フェニル）、−ＣＨ2−（３−（４−カルボキシフェニル）−フェニル）、−ＣＨ2−（４−（３−カルボキシフェニル）−フェニル）、−ＣＨ2−（４−（４−カルボキシフェニル）−フェニル）、−ＣＨ2−（３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−フェニル）、−ＣＨ2−（４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−フェニル）、−ＣＨ2−（４−（２−メチル−カルボニル−アミノ−フェニル）−フェニル）、−ＣＨ2−（４−（３−メチル−カルボニル−アミノ−フェニル）−フェニル）、−ＣＨ2−（４−（ピリド−３−イル）−フェニル）、−ＣＨ2−（４−（ピリド−４−イル）−フェニル）、−ＣＨ2−（４−（２−メトキシ−ピリド−３−イル）−フェニル）、−ＣＨ2−（４−（６−メトキシ−ピリド−３−イル）−フェニル）、−ＣＨ2−（４−（２−クロロ−ピリド−３−イル）−フェニル)、−ＣＨ2−（３−（６−ヒドロキシ−ピリド−３−イル）フェニル）、−ＣＨ2−（４−（６−ヒドロキシ−ピリド−３−イル）−フェニル、−ＣＨ2−（３−（ピリミジン−５−イル）−フェニル）、−ＣＨ2−（４−（ピリミジン−５−イル）−フェニル）、−ＣＨ2−（４−（テトラゾール−５−イル）−フェニル）及び−ＣＨ2−（４−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−フェニル）からなる群から選択される。
【００３２】
本発明の別の実施形態において、Ｒ3は、フェニル、４−メチルフェニル、３，５−ジ（トリフルオロメチル）フェニル、−ＣＨ2−フェニル、−ＣＨ2−（４−クロロフェニル）、−ＣＨ2−（３−ヨードフェニル）、−ＣＨ2−（４−ヨードフェニル）、−ＣＨ2−（２−シアノフェニル）、−ＣＨ2−（４−シアノフェニル）、−ＣＨ2−（４−ニトロフェニル）、−ＣＨ2−（４−アミノフェニル）、−ＣＨ2−（４−トリフルオロメチルフェニル）、−ＣＨ2−（２−カルボキシフェニル）、−ＣＨ2−（４−カルボキシフェニル）、−ＣＨ2−（３−メトキシフェニル）、−ＣＨ2−（２，４−ジフルオロフェニル）、−ＣＨ2−（４−（アミノ−カルボニル）−フェニル）、−ＣＨ2−（４−（シクロヘキシル−アミノ−カルボニル）−フェニル）、−ＣＨ2−（４−（フェニル−アミノ−カルボニル）−フェニル）、−ＣＨ2−（４−（ジメチル−アミノ−カルボニル）−フェニル）、−ＣＨ2−（４−（モルホリン−４−イル−カルボニル）−フェニル）、−ＣＨ2−（４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニル）、−ＣＨ2−（４−（メチル−スルホニル−アミノ）−フェニル）、−ＣＨ2−（４−（トリフルオロメチル−スルホニル−アミノ）−フェニル）、−ＣＨ2−（４−（ピリド−２−イル−スルホニル−アミノ）−フェニル）、−ＣＨ2−（４−（メチル−カルボニル−アミノ）−フェニル）、−ＣＨ2−（ピリド−３−イル）、−ＣＨ2−（ピリド−４−イル）、−ＣＨ2−（４−（フェニル）−フェニル）、−ＣＨ2−（４−（４−シアノフェニル）−フェニル）、−ＣＨ2−（４−（３−メトキシフェニル）−フェニル）、−ＣＨ2−（３−（３−カルボキシフェニル）−フェニル）、−ＣＨ2−（３−（４−カルボキシフェニル）−フェニル）、−ＣＨ2−（４−（３−カルボキシフェニル）−フェニル）、−ＣＨ2−（４−（４−カルボキシフェニル）−フェニル）、−ＣＨ2−（３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−フェニル）、−ＣＨ2−（４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−フェニル）、−ＣＨ2−（４−（２−メチル−カルボニル−アミノ−フェニル）−フェニル）、−ＣＨ2−（４−（３−メチル−カルボニル−アミノ−フェニル）−フェニル）、−ＣＨ2−（４−（ピリド−３−イル）−フェニル）、−ＣＨ2−（４−（ピリド−４−イル）−フェニル）、−ＣＨ2−（４−（２−メトキシ−ピリド−３−イル）−フェニル）、−ＣＨ2−（４−（６−メトキシ−ピリド−３−イル）−フェニル）、−ＣＨ2−（４−（２−クロロ−ピリド−３−イル）−フェニル）、−ＣＨ2−（３−（６−ヒドロキシ−ピリド−３−イル）フェニル）、−ＣＨ2−（４−（６−ヒドロキシ−ピリド−３−イル）−フェニル、−ＣＨ2−（３−（ピリミジン−５−イル）−フェニル）、−ＣＨ2−（４−（ピリミジン−５−イル）−フェニル）、−ＣＨ2−（４−（テトラゾール−５−イル）−フェニル）及び−ＣＨ2−（４−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−フェニル）からなる群から選択される。
【００３３】
本発明の別の実施形態において、Ｒ3は、フェニル、４−メチルフェニル、３，５−ジ（トリフルオロメチル）フェニル、−ＣＨ2−フェニル、−ＣＨ2−（３−ヨードフェニル）、−ＣＨ2−（４−ヨードフェニル）、−ＣＨ2−（４−シアノフェニル）、−ＣＨ2−（４−ニトロフェニル）、−ＣＨ2−（４−アミノフェニル）、−ＣＨ2−（３−メトキシフェニル）、−ＣＨ2−（４−アミノ−カルボニル）−フェニル）、−ＣＨ2−（４−シクロヘキシル−アミノ−カルボニル）−フェニル）、−ＣＨ2−（４−（フェニル−アミノ−カルボニル）フェニル）、−ＣＨ2−（４−（ジメチル−アミノ−カルボキシ）−フェニル）、−ＣＨ2−４−（モルホリン−４−イル−カルボニル）−フェニル）、−ＣＨ2−（４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニル）、−ＣＨ2−（４−（メチル−スルホニル−アミノ）−フェニル）、−ＣＨ2−（４−（ピリド−２−イル−スルホニル−アミノ）−フェニル）、−ＣＨ2−（４−（メチル−カルボニル−アミノ）−フェニル）、−ＣＨ2−（ピリド−３−イル）、−ＣＨ2−（ピリド−４−イル）、−ＣＨ2−（４−（フェニル）−フェニル）、−ＣＨ2−（４−（４−カルボキシフェニル）−フェニル）、−ＣＨ2−（４−（３−メトキシフェニル）−フェニル）、−ＣＨ2−（４−（２−メチル−カルボニル−アミノ−フェニル）−フェニル）、−ＣＨ2−（４−（３−メチル−カルボニル−アミノ−フェニル）−フェニル）、−ＣＨ2−（４−（ピリド−３−イル）−フェニル、−ＣＨ2−（４−（ピリド−４−イル）−フェニル、−ＣＨ2−（４−（２−メトキシ−ピリド−３−イル）−フェニル）、−ＣＨ2−（４−（６−メトキシ−ピリド−３−イル）−フェニル）、−ＣＨ2−（４−２−クロロ−ピリド−３−イル）−フェニル）、−ＣＨ2−（３−（６−ヒドロキシ−ピリド−３−イル）−フェニル）、−ＣＨ2−（４−（６−ヒドロキシ−ピリド−３−イル）−フェニル）、−ＣＨ2−（３−（ピリミジン−５−イル）−フェニル）、−ＣＨ2−（４−（ピリミジン−５−イル）−フェニル）、−ＣＨ2−（４−（テトラゾール−５−イル）−フェニル）及び−ＣＨ2−（４−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−フェニル）からなる群から選択される。
【００３４】
本発明の別の実施形態において、Ｒ3は、フェニル、４−メチルフェニル、−ＣＨ2−フェニル、−ＣＨ2−（４−ヨードフェニル）、−ＣＨ2−（４−シアノフェニル）、−ＣＨ2−（４−ニトロフェニル）、−ＣＨ2−（４−（アミノ−カルボニル）−フェニル）、−ＣＨ2−（４−（シクロヘキシル−アミノ−カルボニル）−フェニル）、−ＣＨ2−（４−（フェニル−アミノ−カルボニル）−フェニル）、−ＣＨ2−（４−（モルホリン−４−イル−カルボニル）−フェニル）、−ＣＨ2−（４−（メチル−スルホニル−アミノ）−フェニル）、−ＣＨ2−（４−（ピリド−２−イル−スルホニル−アミノ）−フェニル）、−ＣＨ2−（４−（メチル−カルボニル−アミノ）−フェニル）、−ＣＨ2−（ピリド−４−イル）、−ＣＨ2−（４−（フェニル）−フェニル）、−ＣＨ2−（４−（４−シアノフェニル）−フェニル）、−ＣＨ2−（４−（３−メトキシフェニル）−フェニル）、−ＣＨ2−（４−（３−メチル−カルボニル−アミノ−フェニル）−フェニル）、−ＣＨ2−（４−（ピリド−３−イル）−フェニル）、−ＣＨ2−（４−（ピリド−４−イル）−フェニル）、−ＣＨ2−（４−（２−メトキシ−ピリド−３−イル）−フェニル）、−ＣＨ2−（４−（６−メトキシ−ピリド−３−イル）−フェニル）、−ＣＨ2−（４−（２−クロロ−ピリド−３−イル）−フェニル）、−ＣＨ2−（３−（６−ヒドロキシ−ピリド−３−イル）フェニル）、−ＣＨ2−（４−（６−ヒドロキシ−ピリド−３−イル）−フェニル）、−ＣＨ2−（３−（ピリミジン−５−イル）−フェニル）、−ＣＨ2−（４−（ピリミジン−５−イル）−フェニル）及び−ＣＨ2−（４−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−フェニル）からなる群から選択される。
【００３５】
本発明の別の実施形態において、Ｒ3は、−ＣＨ2−（ピリド−３−イル）及び−ＣＨ2−（４−（フェニル）−フェニル）からなる群から選択される。本発明の別の実施形態において、Ｒ3は、フェニル、４−メチルフェニル、−ＣＨ2−（４−シアノフェニル）、−ＣＨ2−（４ニトロフェニル）、−ＣＨ2−（４−（ピリド−２−イル−スルホニル−アミノ）−フェニル）、−ＣＨ2−（４−（ピリド−４−イル）−フェニル）、−ＣＨ2−（４−（６−メトキシ−ピリド−３−イル）−フェニル）、−ＣＨ2−（４−（６−ヒドロキシ−ピリド−３−イル）−フェニル）及び−ＣＨ2−（４−（ピリミジン−５−イル）−フェニル）からなる群から選択される。
【００３６】
本発明の一実施形態において、Ｒ3は、フェニルであり；フェニルは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＮＲBＲC、Ｃ1〜4アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ1〜4アルコキシ、−ＣＯ2Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲDＲE、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1〜4アルキル）、−ＮＨ−ＳＯ2−（Ｃ1〜4アルキル）、−ＮＨ−ＳＯ2−ＣＦ3及び−ＮＨ−ＳＯ2−（ピリジル）からなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で任意に置換されており、ＲBとＲCは、水素及びＣ1〜2アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され及び、ＲDは、水素及びＣ1〜4アルキルからなる群から選択され、並びにＲEは、水素、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ3〜8シクロアルキル及びフェニルからなる群から選択される。
【００３７】
本発明の別の実施形態において、Ｒ3は、フェニルであり；フェニルは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＮＲBＲC、Ｃ1〜4アルキル、トリフルオロメチル、−ＣＯ2Ｈ及び−Ｃ（Ｏ）−ＮＲDＲEからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で任意に置換され、ＲBとＲCは、水素及びＣ1〜2アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、及びＲDは、水素及びＣ1〜4アルキルからなる群から選択され、並びにＲEは、水素、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ3〜8シクロアルキル及びフェニルからなる群から選択される。本発明の別の実施形態において、Ｒ3は、（ａ）フェニルであり；フェニルは、Ｃ1〜2アルキル及びトリフルオロメチルからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で任意に置換される。本発明の別の実施形態では、Ｒ3は、フェニル、４−メチルフェニル及び３，５−ジ（トリフルオロメチル）フェニルからなる群から選択される。本発明の別の実施形態では、Ｒ3は、フェニル及び４−メチルフェニルからなる群から選択される。
【００３８】
本発明の別の実施形態において、Ｒ3は、−ＣＨ2−Ｒ4であり；Ｒ4は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル及びトリアゾリルからなる群から選択され、フェニル、ピリジル、ピリミジニル及びトリアゾリルは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＮＲFＲG、Ｃ1〜4アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ1〜4アルコキシ、−ＣＯ2Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲHＲJ、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1〜4アルキル）、−ＮＨ−ＳＯ2−（Ｃ1〜4アルキル）、−ＮＨ−ＳＯ2−ＣＦ3及び−ＮＨ−ＳＯ2−（ピリジル）からなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で任意に置換され、ＲHは、水素及びＣ1〜2アルキルからなる群から選択され、及びＲJは、水素、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ3〜8シクロアルキル及びフェニルからなる群から選択され、あるいは、ＲHとＲJは、それらに結合した窒素原子と一体となって、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モリホリニル、アゼピニル及びアゼタジニルからなる群から選択される環構造を形成する。
【００３９】
本発明の別の実施形態において、Ｒ3は、−ＣＨ2−Ｒ4であり、Ｒ4は、フェニル又はピリジルからなる群から選択され、フェニル又はピリジルは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＮＲFＲG、Ｃ1〜4アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ1〜4アルコキシ、−ＣＯ2Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲHＲJ、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1〜4アルキル）、−ＮＨ−ＳＯ2−（Ｃ1〜4アルキル）、−ＮＨ−ＳＯ2−ＣＦ3及び−ＮＨ−ＳＯ2−（ピリジル）からなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で任意に置換され、ＲF及びＲGは、水素及びＣ1〜2アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、ＲHは、水素及びＣ1〜4アルキルからなる群から選択され、及びＲJは、水素、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ3〜8シクロアルキル及びフェニルからなる群から選択され、あるいは、ＲHとＲJは、それらに結合した窒素原子と一体となって、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル及びモリホリニルからなる群から選択される環構造を形成する。
【００４０】
本発明の別の実施形態において、Ｒ3は、−ＣＨ2−Ｒ4であり、Ｒ4は、フェニル及びピリジルからなる群から選択され、フェニルは、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ1〜2アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、−ＣＯ2Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲHＲJ、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1〜2アルキル）、−ＮＨ−ＳＯ2−（Ｃ1〜2アルキル）、−ＮＨ−ＳＯ2−ＣＦ3及び−ＮＨ−ＳＯ2−（ピリジル）からなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で任意に置換され、ＲHは、水素及びＣ1〜2アルキルからなる群から選択され、及びＲJは、水素、Ｃ1〜2アルキル、Ｃ5〜6シクロアルキル及びフェニルからなる群から選択され、あるいは、ＲHとＲJは、それらに結合した窒素原子と一体となって、ピロリジニル及びモリホリニルからなる群から選択される環構造を形成する。
【００４１】
本発明の別の実施形態において、Ｒ3は、−ＣＨ2−フェニル、−ＣＨ2−（４−クロロフェニル）、−ＣＨ2−（３−ヨードフェニル）、−ＣＨ2−（４−ヨードフェニル）、−ＣＨ2−（２−シアノフェニル）、−ＣＨ2−（４−シアノフェニル）、−ＣＨ2−（４−ニトロフェニル）、−ＣＨ2−（４−アミノフェニル）、−ＣＨ2−（４−フルオロメチルフェニル）、−ＣＨ2−（２−カルボキシフェニル）、−ＣＨ2−（４−カルボキシフェニル）、−ＣＨ2−（３−メトキシフェニル）、−ＣＨ2−（２，４−（ジフルオロフェニル）、−ＣＨ2−（４−（アミノ−カルボニル）−フェニル）、−ＣＨ2−（４−（シクロヘキシル−アミノ−カルボニル）−フェニル）、−ＣＨ2−（４−（フェニル−アミノ−カルボニル）−フェニル）、−ＣＨ2−（４−（ジメチル−アミノ−カルボニル）−フェニル）、−ＣＨ2−（４−（モルホリン−４−イル−カルボニル）−フェニル）、−ＣＨ2−（４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニル）、−ＣＨ2−（４−（メチル−スルホニル−アミノ）−フェニル）、−ＣＨ2−（４−（トリフルオロメチル−スルホニル−アミノ）−フェニル）、−ＣＨ2−（４−（ピリド−２−イル−スルホニル−アミノ）−フェニル）、−ＣＨ2−（４−（メチル−カルボニル−アミノ）−フェニル）、−ＣＨ2−（ピリド−３−イル）及び−ＣＨ2−（ピリド−４−イル）からなる群から選択される。
【００４２】
本発明の別の実施形態において、Ｒ3は、−ＣＨ2−フェニル、−ＣＨ2−（３−ヨードフェニル）、−ＣＨ2−（４−ヨードフェニル）、−ＣＨ2−（４−シアノフェニル）、−ＣＨ2−（４−ニトロフェニル）、−ＣＨ2−（４−アミノフェニル）、−ＣＨ2−（３−メトキシフェニル）、−ＣＨ2−（４−（アミノ−カルボニル）−フェニル）、−ＣＨ2−（４−（シクロヘキシル−アミノ−カルボニル）−フェニル）、−ＣＨ2−（４−（フェニル−アミノ−カルボニル）−フェニル）、−ＣＨ2−（４−（ジメチル−アミノ−カルボニル）−フェニル）、−ＣＨ2−（４−（モルホリン−４−イル−カルボニル）−フェニル）、−ＣＨ2−（４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニル）、−ＣＨ2−（４−（メチル−スルホニル−アミノ）−フェニル）、−ＣＨ2−（４−（ピリド−２−イル−スルホニル−アミノ）−フェニル）、−ＣＨ2−（４−（メチル−カルボニル−アミノ）−フェニル）、−ＣＨ2−（ピリド−３−イル）及び−ＣＨ2−（ピリド−４−イル）からなる群から選択される。本発明の別の実施形態において、Ｒ3は、−ＣＨ2−フェニル、−ＣＨ2−（４−ヨードフェニル）、−ＣＨ2−（４−シアノフェニル）、−ＣＨ2−（４−ニトロフェニル）、−ＣＨ2−（４−アミノ−カルボニル）−フェニル）、−ＣＨ2−（４−（シクロヘキシル−アミノ−カルボニル）−フェニル）、−ＣＨ2−（４−（フェニル−アミノ−カルボニル）−フェニル）、−ＣＨ2−（４−（モルホリン−４−イル−カルボニル）−フェニル）、−ＣＨ2−（４−（メチル−スルホニル−アミノ）−フェニル）、−ＣＨ2−（４−（ピリド−２−イル−スルホニル−アミノ）−フェニル）、−ＣＨ2−（４−（メチル−カルボニル−アミノ）−フェニル）及び−ＣＨ2−（ピリド−４−イル）からなる群から選択される。本発明の別の実施形態において、Ｒ3は、−ＣＨ2−（４−シアノフェニル）、−ＣＨ2−（４−ニトロフェニル）及び−ＣＨ2−（４−（ピリド−２−イル−スルホニル−アミノ）−フェニル）からなる群から選択される。本発明の別の実施形態において、Ｒ3は−ＣＨ2−（ピリド−３−イル）である。
【００４３】
本発明の別の実施形態において、Ｒ3は、−ＣＨ2−フェニル−Ｑ2であり；Ｑ2は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、イミダゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル及びベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリルからなる群から選択され、Ｑ2のフェニル又はピリジルは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ1〜4アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ1〜4アルコキシ、−ＮＲKＲL、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1〜4アルキル）、−ＣＯ2Ｈ及び−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1〜4アルキル）から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、並びにＲKとＲLは、それぞれ独立して、水素及びＣ1〜4アルキルからなる群から選択される。
【００４４】
本発明の別の実施形態では、Ｒ3は、−ＣＨ2−フェニル−Ｑ2であり、Ｑ2は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、テトラゾリル及びベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリルからなる群から選択され、Ｑ2のフェニル又はピリジルは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ1〜4アルコキシ、−ＮＲKＲL、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1〜4アルキル）、−ＣＯ2Ｈ及び−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1〜4アルキル）から独立して選択される１〜２個の置換基で任意に置換され、並びにＲKとＲLは、それぞれ独立して、水素及びＣ1〜4アルキルからなる群から選択される。本発明の別の実施形態において、Ｒ3は、−ＣＨ2−（フェニル）−Ｑ2であり、Ｑ2は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、テトラゾリル及びベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリルからなる群から選択され、Ｑ2のフェニル又はピリジルは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ1〜2アルコキシ、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1〜2アルキル）及び−ＣＯ2Ｈからなる群から選択される置換基で任意に置換される。
【００４５】
本発明の別の実施形態では、Ｒ3は、−ＣＨ2−（３−（フェニル）−フェニル）、−ＣＨ2−（４−（フェニル）−フェニル）、−ＣＨ2−（４−（４−シアノフェニル）−フェニル）、−ＣＨ2−（４−（３−メトキシフェニル）−フェニル）、−ＣＨ2−（３−（３−カルボキシフェニル）−フェニル）、−ＣＨ2−（３−（４−カルボキシフェニル）−フェニル）、−ＣＨ2−（４−（３−カルボキシフェニル）−フェニル）、−ＣＨ2−（４−（４−カルボキシフェニル）−フェニル）、−ＣＨ2−（３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−フェニル）、−ＣＨ2−（４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−フェニル）、−ＣＨ2−（４−（２−メチル−カルボニル−アミノ−フェニル）−フェニル）、−ＣＨ2−（４−（３−メチル−カルボニル−アミノ−フェニル）−フェニル）、−ＣＨ2−（４−（ピリド−３−イル）−フェニル）、−ＣＨ2−（４−（ピリド−４−イル）−フェニル）、−ＣＨ2−（４−（２−メトキシ−ピリド−３−イル）−フェニル）、−ＣＨ2−（４−（６−メトキシ−ピリド−３−イル）−フェニル）、−ＣＨ2−（４−（２−クロロ−ピリド−３−イル）−フェニル）、−ＣＨ2−（３−（６−ヒドロキシ−ピリド−３−イル）フェニル）、−ＣＨ2−（４−（６−ヒドロキシ−ピリド−３−イル）−フェニル、−ＣＨ2−（３−（ピリミジン−５−イル）−フェニル）、−ＣＨ2−（４−（ピリミジン−５−イル）−フェニル）、−ＣＨ2−（４−（テトラゾール−５−イル）−フェニル）及び−ＣＨ2−（４−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−フェニル）からなる群から選択される。
【００４６】
本発明の別の実施形態において、Ｒ3は、−ＣＨ2−（４−（フェニル）−フェニル）、−ＣＨ2−（４−（４−シアノフェニル）−フェニル）、−ＣＨ2−（４−（３−メトキシフェニル）−フェニル）、−ＣＨ2−（３−（３−カルボキシフェニル）−フェニル）、−ＣＨ2−（３−（４−カルボキシフェニル）−フェニル）、−ＣＨ2−（４−（３−カルボキシフェニル）−フェニル）、−ＣＨ2−（４−（４−カルボキシフェニル）−フェニル）、−ＣＨ2−（３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−フェニル）、−ＣＨ2−（４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−フェニル）、−ＣＨ2−（４−（２−メチル−カルボニル−アミノ−フェニル）−フェニル）、−ＣＨ2−（４−（３−メチル−カルボニル−アミノ−フェニル）−フェニル）、−ＣＨ2−（４−（ピリド−３−イル）−フェニル）、−ＣＨ2−（４−（ピリド−４−イル）−フェニル）、−ＣＨ2−（４−（２−メトキシ−ピリド−３−イル）−フェニル）、−ＣＨ2−（４−（６−メトキシ−ピリド−３−イル）−フェニル）、−ＣＨ2−（４−（２−クロロ−ピリド−３−イル）−フェニル）、−ＣＨ2−（３−（６−ヒドロキシ−ピリド−３−イル）フェニル）、−ＣＨ2−（４−（６−ヒドロキシ−ピリド−３−イル）−フェニル、−ＣＨ2−（３−（ピリミジン−５−イル）−フェニル）、−ＣＨ2−（４−（ピリミジン−５−イル）−フェニル）、−ＣＨ2−（４−（テトラゾール−５−イル）−フェニル）及び−ＣＨ2−（４−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−フェニル）からなる群から選択される。本発明の別の実施形態では、Ｒ3は、−ＣＨ2−（４−（フェニル）−フェニル）、−ＣＨ2−（４−（４−シアノフェニル）−フェニル）、−ＣＨ2−（４−（３−メトキシフェニル）−フェニル）、−ＣＨ2−（４−（２−メチル−カルボニル−アミノ−フェニル）−フェニル）、−ＣＨ2−（４−（３−メチル−カルボニル−アミノ−フェニル）−フェニル）、−ＣＨ2−（４−（ピリド−３−イル）−フェニル）、−ＣＨ2−（４−（ピリド−４−イル）−フェニル）、−ＣＨ2−（４−（２−メトキシ−ピリド−３−イル）−フェニル）、−ＣＨ2−（４−（６−メトキシ−ピリド−３−イル）−フェニル）、−ＣＨ2−（４−（２−クロロ−ピリド−３−イル）−フェニル）、−ＣＨ2−（３−（６−ヒドロキシ−ピリド−３−イル）フェニル）、−ＣＨ2−（４−（６−ヒドロキシ−ピリド−３−イル）−フェニル、−ＣＨ2−（３−（ピリミジン−５−イル）−フェニル）、−ＣＨ2−（４−（ピリミジン−５−イル）−フェニル）、−ＣＨ2−（４−（テトラゾール−５−イル）−フェニル）及び−ＣＨ2−（４−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−フェニル）からなる群から選択される。
【００４７】
本発明の別の実施形態では、Ｒ3は、−ＣＨ2−（４−（フェニル）−フェニル）、−ＣＨ2−（４−（４−シアノフェニル）−フェニル）、−ＣＨ2−（４−（３−メトキシフェニル）−フェニル）、−ＣＨ2−（４−（３−メチル−カルボニル−アミノ−フェニル）−フェニル）、−ＣＨ2−（４−（ピリド−３−イル）−フェニル）、−ＣＨ2−（４−（ピリド−４−イル）−フェニル）、−ＣＨ2−（４−（２−メトキシ−ピリド−３−イル）−フェニル）、−ＣＨ2−（４−（６−メトキシ−ピリド−３−イル）−フェニル）、−ＣＨ2−（４−（２−クロロ−ピリド−３−イル）−フェニル）、−ＣＨ2−（３−（６−ヒドロキシ−ピリド−３−イル）フェニル）、−ＣＨ2−（４−（６−ヒドロキシ−ピリド−３−イル）−フェニル、−ＣＨ2−（３−（ピリミジン−５−イル）−フェニル）、−ＣＨ2−（４−（ピリミジン−５−イル）−フェニル）及び−ＣＨ2−（４−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−フェニル）からなる群から選択される。本発明の別の実施形態において、Ｒ3は、−ＣＨ2−（４−（ピリド−４−イル）−フェニル）、−ＣＨ2−（４−（６−メトキシ−ピリド−３−イル）−フェニル）、−ＣＨ2−（４−（６−ヒドロキシ−ピリド−３−イル）−フェニル及び−ＣＨ2−（４−（ピリミジン−５−イル）−フェニル）からなる群から選択される。本発明の別の実施形態では、Ｒ3は、−ＣＨ2）−（４−（フェニル）−フェニル）である。
【００４８】
本発明の一実施形態では、Ｒ3は、フェニル以外である。
【００４９】
一実施形態において、本発明は、「*」印で示される立体中心が、（Ｒ）配置において存在する、式（Ｉ）の化合物に関する。好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、鏡像体過剰率が約８０％以上で（Ｒ）配置において存在し、より好ましくは、約９０％以上の鏡像体過剰率で、更により好ましくは、約９５％以上の鏡像体過剰率で、更により好ましくは、約９８％以上の鏡像体過剰率で、最も好ましくは、約９９％以上の鏡像体過剰率で存在する。
【００５０】
一実施形態において、本発明は、「*」印で示される立体中心が、（Ｓ）配置において存在する、式（Ｉ）の化合物に関する。好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、鏡像体過剰率が約８０％以上で（Ｓ）配置において存在し、より好ましくは、約９０％以上の鏡像体過剰率で、更により好ましくは、約９５％以上の鏡像体過剰率で、更により好ましくは、約９８％以上の鏡像体過剰率で、最も好ましくは、約９９％以上の鏡像体過剰率で存在する。
【００５１】
本発明の付加的実施形態は、本明細書で定義された１つ以上の変数に対して選択される置換基（すなわち、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3等）が、本明細書で定義された完成品リストから選択される任意の個々の置換基又は置換基の任意のサブセットであるように独立して選択されることを包含する。本発明の別の実施形態は、以下の表１〜３に列挙される代表的な化合物から選択される、任意の単一化合物又は化合物のサブセットである。
【００５２】
本発明の式（Ｉ）の代表的な化合物は、以下の表１〜３に列挙されるとおりである。特に断らない限り、以下の表１〜３に列挙される化合物は、−ＣＨ−Ｒ1に結合したアミノ基が下向きで存在するような立体異性体の鏡像体過剰で調製されたものである。特記しない限り、その立体異性体は、相当する（Ｓ）−鏡像異性体である。
【００５３】
【表１】
2013522218.tif 000005
【００５４】
【表２−１】
2013522218.tif 000006
【００５５】
【表２−２】
2013522218.tif 000007
【００５６】
【表３−１】
2013522218.tif 000008
【００５７】
【表３−２】
2013522218.tif 000009
bこの化合物に関して、式（Ｉ）の化合物の−ＣＨ−Ｒ1部分に結合したアミノ基は、図に描いたとおりに「下」方向に存在するが、Ｒ1置換基の性質及び立体配向命名法のために、立体中心は、（Ｒ）配置で存在するとして定義される。
【００５８】
加えて、化合物＃１１８は、その構造が以下に示され、
【００５９】
【化３】
2013522218.tif 000010
式中、Ｒ1は、チエン−２−イルであり、Ｒ3は、３，５−ジ（トリフルオロメチル）−フェニル）であり、化合物＃１２０及び化合物＃１３３の合成において中間体として調製されたものである。
【００６０】
別の実施形態において、本発明は、生物学的実施例１に記載の手順に従って測定したＩＣ50が、約１０μＭ以下、好ましくは約５．０μＭ以下、より好ましくは約１．０μＭ以下、より好ましくは約０．５μＭ以下、より好ましくは約０．１μＭ以下である、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００６１】
本明細書で使用するとき、「ハロゲン」は、塩素、臭素、フッ素及びヨウ素を意味する。
【００６２】
本明細書で使用するとき、用語「Ｃ1〜4アルキル」は、単独であっても置換基の一部としての使用であっても、１〜４個の炭素原子を含有する直鎖及び分枝を含む。例えば、Ｃ1〜4アルキルラジカルには、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソプチル、ｓｅｃ−ブチル及びｔ−ブチルが挙げられる。当業者には、用語「−（Ｃ1〜4アルキル）−」は、本明細書で定義される任意のＣ1〜4アルキル炭素鎖を指し、ここで、そのＣ1〜4アルキル炭素鎖は、二価であり、２つの結合点を介して（好ましくは２つの末端炭素原子を介して）更に結合している。
【００６３】
本明細書で使用するとき、用語「Ｃ2〜4アルキニル」は、単独であっても置換基の一部としての使用であっても、２〜４個の炭素原子の直鎖及び分枝炭素鎖組成物で、更に１つ以上の（好ましくは１つの）不飽和三重結合を含む。例えば、アルキニルラジカルには、エチニル、ｎ−プロピン−２−イル、ｎ−ブチン−２−イル等が挙げられる。
【００６４】
本明細書で使用するとき、用語「Ｃ1〜4アルコキシ」は、単独であっても置換基の一部としての使用であっても、１〜４個の炭素原子の上記のいずれかの直鎖及び分子炭素鎖組成物の酸素エーテルラジカルを示す。例えば、アルコキシラジカルには、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔ−ブトキシが挙げられる。
【００６５】
本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、用語「Ｃ3〜8シクロアルキル」は、任意の安定な３〜６員環の単環式飽和環系、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルを意味する。好ましくは、Ｃ3〜8シクロアルキルは、シクロペンチル及びシクロヘキシルからなる群から選択され、より好ましくは、Ｃ3〜8シクロアルキルはシクロヘキシルである。
【００６６】
本明細書で使用するとき、特記されない限り、用語「５〜６員ヘテロアリール」は、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択される少なくとも１個のへテロ原子を含有している任意の５員又は６員の単環式芳香環構造（Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から独立して選択される１〜３個の追加のヘテロ原子を含有している）を示す。５〜６員ヘテロアリールは、安定した構造をもたらすように、環の任意のヘテロ原子又は炭素原子で結合させることができる。好適なヘテロアリール基の例には、フリル、チエニル−ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル−ピラゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラニル、トリアジニル等が挙げられるが、これらに限定されない。好ましいヘテロアリール基としては、フリル、チエニル、イミダゾリル−ピラゾリル及びトリアゾリル（例えば、１，２，４−トリアゾリル）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６７】
本明細書で使用するとき、用語「ヘテロシクリル」は、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有し、任意にＯ、Ｎ及びＳからなる群から独立して選択される１〜３個の追加のヘテロ原子を含有する、任意の５〜７員の単環式、飽和、部分的に不飽和又は芳香族の環状構造、又はＯ、Ｎ及びＳからなる群から選択される少なくとも１個のへテロ原子を含有し、任意にＯ、Ｎ及びＳからなる群から独立して選択される１〜４個の追加のヘテロ原子を含有する、任意の９〜１０員の飽和、部分的に不飽和、部分的に芳香族（ベンゾ縮合を含む）又は芳香族の二環式環系を示す。ヘテロシクロアルキル基は、安定した構造をもたらすように、環の任意のヘテロ原子又は炭素原子で結合させることができる。好適なヘテロシクリル基の例としては、フリル、チエニル、ピロリル、ピロリジニル、ピロリニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、ピリジル、ピペリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、インドリル、インドリジニル、イソインドリニル、インドリニル、ベンゾフリル、ベノチエニル、インダゾリニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、プリニル、キノリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、プテリジニル、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジニル、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリル、２，３−ジヒドロベンゾフリル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、４，５−ジヒドロ−チアゾリル等が挙げられるが、これらに限定されない。好ましいヘテロシクリル基としては、フリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、イソキノリニル、ピリジル、ピリミジニル及びベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６８】
特定の基が「置換される」場合、その基は独立して置換基のリストから選択される１個以上の置換基、好ましくは１〜５個の置換基、より好ましくは１〜３個の置換基、最も好ましくは１〜２個の置換基を有してよい。
【００６９】
置換基に関連して、用語「独立して」は、１つ以上のそのような置換基が可能な場合、そのような置換基は同一でも又は互いに異なっていてもよいことを意味する。
【００７０】
本明細書で使用するとき、表記「*」は、立体中心の存在を示す。本発明による化合物が少なくとも１つのキラル中心を有する場合、この化合物はそれにしたがってエナンチオマーとして存在してよい。化合物が２つ以上のキラル中心を有する場合、この化合物はそれにしたがってジアステレオマーとして存在してよい。このような異性体及びこれらの混合物の全てが本発明の範囲内に包括されることが理解されるであろう。好ましくは、化合物がエナンチオマーとして存在する場合、エナンチオマーは、約８０％以上のエナンチオマー過剰率、より好ましくは、約９０％以上のエナンチオマー過剰率、更に好ましくは、約９５％以上のエナンチオマー過剰率、更により好ましくは約９８％以上のエナンチオマー過剰率、最も好ましくは、約９９％以上のエナンチオマー過剰率で存在する。同様に、化合物がジアステレオマーとして存在する場合、ジアステレオマーは、約８０％より多いか又は約８０％に等しいジアステレオマー過剰率、より好ましくは、約９０％より多いか又は約９０％に等しいジアステレオマー過剰率、更に好ましくは、約９５％より多いか又は約９５％に等しいジアステレオマー過剰率、更により好ましくは約９８％より多いか又は約９８％に等しいジアステレオマー過剰率、最も好ましくは、約９９％より多いか又は約９９％に等しいジアステレオマー過剰率で存在する。
【００７１】
更に、本発明の化合物のいくつかの結晶形態は多型として存在することができ、そのようなものは、本発明に含まれることが意図される。加えて、本発明のいくつかの化合物は、水との溶媒和物（すなわち、水和物）又は一般的な有機溶媒との溶媒和物を形成することができ、そのような溶媒和物もまた、本発明の範囲内に包含されることが意図される。
【００７２】
本開示全体で使用される標準的な命名法の下では、指定される側鎖の末端部が最初に記載され、結合点に向かって隣接する官能基が続く。したがって、例えば、「フェニルＣ1〜Ｃ6アルキルアミノカルボニルＣ1〜Ｃ6アルキル」置換基は、以下の式の基を指す。
【００７３】
【化４】
2013522218.tif 000011
【００７４】
明細書、特にスキーム及び実施例で使用される略語は、以下のとおりである。
【００７５】
【表４】
2013522218.tif 000012
【００７６】
本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、用語「単離された形態」は、化合物が、別の化合物（一種又は複数）との任意の固体混合物、溶媒系又は生物学的環境から分離された形態で存在することを意味する。一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、単離された形態で調製される。
【００７７】
本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、用語「実質的に純粋な化合物」は、単離された化合物中の不純物のモルパーセントが、約５モルパーセント未満、好ましくは約２モルパーセント未満、より好ましくは約０．５モルパーセント未満、最も好ましくは約０．１モルパーセント未満であることを意味する。一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、実質的に純粋な形態で存在する。
【００７８】
本明細書で使用するとき、特に断りのない限り、用語「実質的に対応する塩の形を含まない」は、式（Ｉ）の化合物を説明するために用いるとき、単離した式（Ｉ）の塩基中の対応する塩の形のモルパーセントが、約５モルパーセント未満、好ましくは約２モルパーセント未満、より好ましくは約０．５モルパーセント未満、最も好ましくは約０．１モルパーセント未満であることを意味する。本発明の一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、対応する塩の形態を実質的に含まない形態で存在する。
【００７９】
本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、「処置する」、「処置」等の用語は、疾患、病状、又は障害への対処を目的とする、対象又は患者（好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒト）の管理及びケアを包含し、並びに症状若しくは合併症の発現の予防、症状若しくは合併症の緩和、又は疾患、病状、若しくは障害の除去のための、本発明の化合物の投与を包含する。
【００８０】
本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、用語「予防」は、（ａ）１つ以上の症状の頻度の低減、（ｂ）１つ以上の症状の重篤度の軽減、（ｃ）更なる症状の発現の遅延化若しくは回避、並びに／又は（ｄ）疾患若しくは状態の発現の遅延化若しくは回避、を含むものとする。
【００８１】
本発明が予防方法を目的とする場合、その方法を必要とする対象（すなわち、予防を必要とする患者）が、予防されるべき障害、疾患若しくは病状のうち少なくとも１つの症状を経験又は示しているいずれの対象又は患者（好ましくは哺乳類、より好ましくはヒト）をも包含することを、当業者は理解するであろう。更に、この方法を必要とする対象は加えて、予防されるべき障害、疾患、又は病状のいずれの症状も示していないが、それらの障害、疾患又は病状の発現のリスクがあると医師、臨床医又は他の医療専門家によって見なされている対象（好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒト）であってよい。例えば、限定されるものではないが、家族暦、個体素因、合併（併発）障害又は合併（併発）症状、遺伝子検査等を含めた、対象の診療歴の結果として、対象は、障害、疾患又は病状の発現のリスクがあると（及びそれゆえ、予防又は予防処置の必要があると）見なされる場合がある。
【００８２】
用語「対象」は、本明細書で使用するとき、処置、観察又は実験の対象である動物、好ましくは哺乳類、最も好ましくはヒトを指す。好ましくは、対象は、処置及び／又は予防すべき疾病又は疾患の少なくとも１つの症状を経験し及び／又は示している。
【００８３】
本明細書で使用するとき、用語「治療的に有効な量」は、研究者、獣医、医師又は他の臨床医により求められている、処置されている疾病又は疾患の症状の緩和を含む生体学的反応又は医薬的反応を組織系、動物又はヒトにおいて引き出す活性化合物又は薬剤の量を意味する。
【００８４】
本明細書で使用するとき、用語「組成物」は、特定の成分を特定の量で含む製品、並びに特定の成分の特定の量での組み合わせから直接的又は間接的に生じる任意の製品を包含することを意図する。
【００８５】
本明細書で使用するとき、用語「ＤＰＰ−１介在疾患」には、ＤＰＰ−１活性の阻害によって媒介され得る任意の病状、疾患又は障害が含まれ得る。当業者には、ＤＰＰ−１介在疾患には次のものが挙げられるが、これらに限定されないことが理解されよう：
（ａ）気道障害：気管支性、アレルギー性、内因性、外因性、運動誘発性、薬物誘発性（アスピリン及びＮＳＡＩＤ誘発性を含む）及びダスト誘発性の喘息を含む、断続性及び持続性の両方の、あらゆる重症度の喘息、並びに気道過敏反応の他の原因を含む、気流閉塞性障害、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）；感染性及び好酸性の気管支炎を含む気管支炎；気腫；気管支拡張症；嚢胞性線維症；サルコイドーシス；農夫肺及び関連疾患；過敏性肺臓炎；特発性線維化性肺胞炎、特発性間質性肺炎、抗腫瘍療法に併発する線維症、並びに結核及びアスペルギルス症及び他の真菌感染症を含む慢性感染症を含む肺線維症；肺移植の合併症；肺脈管構造の血管炎性及び血栓性の障害；及び肺高血圧症；気道の炎症及び分泌状態に関連する慢性咳；並びに医原性咳の治療を含む鎮咳剤活性；薬物性鼻炎及び血管運動神経性鼻炎を含む急性及び慢性鼻炎、神経性鼻炎（花粉症）を含む通年性及び季節性アレルギー性鼻炎；鼻ポリープ症；感冒を含む急性ウイルス感染、及び呼吸器合胞体ウイルス、インフルエンザ、コロナウイルス（ＳＡＲＳを含む）及びアデノウイルスによる感染、
（ｂ）皮膚障害：乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、又は他の湿疹性皮膚病、及び遅延型過敏反応；植物性及び光線性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、疱疹状皮膚炎、扁平苔癬、硬化性萎縮性苔癬、壊疽性膿皮症、皮膚サルコイド、円板状紅斑性狼瘡、天疱瘡、類天疱瘡、表皮水疱瘡、じんま疹、血管性浮腫、脈管炎、中毒疹、皮膚好酸球増加症、円形脱毛症、男性型脱毛症、スイート症候群、ウェーバー・クリスチャン症候群、多形性紅斑；感染性及び非完成性両方の蜂巣炎、脂肪織炎、皮膚リンパ腫、非黒色腫性の皮膚がん及び他の異形性病変；固定薬疹を含む薬物誘発性障害、
（ｃ）眼の障害：通年性及び春のアレルギー性結膜炎を含む、眼瞼炎、結膜炎、虹彩炎；前部及び後部ブドウ膜炎；脈絡膜炎；網膜に作用する自己免疫性、変性又は炎症性の障害；交感性眼炎を含む眼炎；サルコイドーシス；ウイルス性、真菌性及び細菌性を含む感染症、
（ｄ）泌尿生殖器障害：間質性腎炎及び糸球体腎炎を含む腎炎；腎炎症候群；急性及び慢性（間質性）膀胱炎を含む膀胱炎並びにハナー潰瘍；急性及び慢性の尿道炎、前立腺炎、精巣上体炎、卵巣炎並びに卵管炎；外陰膣炎；ペーロニー病；勃起不全、
（ｅ）同種移植拒絶障害：急性及び慢性の、例えば、腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚、若しくは角膜の移植に続くもの、又は輸血に続くもの；又は慢性移植片対宿主病、
（ｆ）自己免疫及びアレルギー性疾患：関節リウマチ、過敏性腸症候群、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、橋本甲状腺炎、グレーブス病、アジソン病、真性糖尿病、特発性血小板減少性紫斑病、好酸球性筋膜炎、高ＩｇＥ症候群、抗リン脂質抗体症候群及びセザリー症候群、
（ｇ）がん：前立腺、乳房、肺、卵巣、膵臓、腸及び結腸、胃がんを含む一般的ながん、皮膚及び脳腫瘍並びに骨髄に作用する悪性腫瘍（白血病を含む）、並びにホジキン及び非ホジキンリンパ腫等のリンパ球増殖系の治療を含むがん、転移性疾患及び腫瘍再発の予防及び治療、並びに腫瘍随伴症候群を含むがん、
（ｈ）感染性疾患：生殖器疣、尋常性疣贅、足底疣贅、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、単純ヘルペスウイルス、伝染性軟属腫、天然痘、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、水痘帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）、ライノウイルス、アデノウイルス、コロナウイルス、インフルエンザ、パラインフルエンザ等のウイルス性疾患；結節空洞、ハンセン病等の細菌性疾患；真菌性疾患、クラミジア、カンジダ、アスペルギルス、クリプトコックス髄膜炎、ニューモシスチスカリニ）、クリプトスポリジウム症、ヒストプラズマ症、トキソプラズマ症、トリパノソーマ感染症、及びリーシュマニア症等の他の感染性疾患。
【００８６】
別の実施形態において、本発明は、ＤＤＰ−１媒介の障害の治療及び／又は予防のための方法に関し、ＤＰＰ−１媒介の障害は、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、急性肺外傷、成人呼吸窮迫症候群、腹部又は胸部の動脈瘤、リウマチ性関節炎、変形性関節症、多発性硬化症、敗血症及びトキソプラズマ症からなる群から選択される。
【００８７】
別の実施形態において、本発明は、ＤＤＰ−１媒介の障害の治療及び／又は予防のための方法に関し、ＤＰＰ−１媒介の障害は、リウマチ性関節炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、敗血症、過敏性腸疾患、嚢胞性線維症、及び腹部大動脈瘤からなる群から選択される。
【００８８】
本明細書においてより詳しく記述されるように、例えば「反応性」及び「反応した」等の用語は、本明細書において、（ａ）そのような化学的実体の実際に記述されている形態、及び（ｂ）その化合物が名称付けられる際にあると見なされる媒質内でのそのような化学的実体の任意の形態のうちの任意の１つである化学的実体を指す。
【００８９】
当業者は、特に指示がない限り、反応工程（１つ又は複数）は、適切な条件下で、公知の方法に従って行われ、所望の生成物を提供することを認識するであろう。当業者は、更に、本明細書に提示された明細書及び特許請求の範囲において、試薬又は試薬のクラス／種類（例えば、塩基、溶媒等）が方法の１つ以上の工程に引用されている場合、個々の試薬は、それぞれの反応工程に関して独立して選択され、同一であっても又は互いに異なっていてもよいことを認識するであろう。例えば、方法の２つの工程が、試薬として有機又は無機塩基を挙げている場合、第一工程に関して選択される有機又は無機塩基は、第２の工程の有機又は無機塩基と同一でも又は異なっていてもよい。更に、当業者は、本発明の反応工程を、様々な溶媒又は溶媒系中で行うことができ、その反応工程はまた、適切な溶媒又は溶媒系の混合物中でも行うことができることを認識するであろう。
【００９０】
より簡潔な説明を提供するために、本発明に提供されるいくつかの量的表現は、用語「約」により修飾されていない。用語「約」が明白に使用されていても、又はされていなくとも、本明細書に提供されるあらゆる量は、実際の提供される値を指すことを意味し、またそのような所定の値に関する実験条件及び／又は測定条件による近似値を含む、当業者に基づき合理的に推測されるそのような所定の値の近似値を指すことも意味することが理解される。
【００９１】
より簡潔な説明を提供するために、本明細書の量的表現のいくつかは、約量Ｘ〜約量Ｙの範囲として列挙される。範囲が列挙されていようといまいと、範囲は、列挙された上限及び下限に限定されるものではなく、約量Ｘ〜約量Ｙの全範囲、又はその中の任意の範囲を含むと理解される。
【００９２】
好適な溶媒、塩基、反応温度、並びに他の反応パラメータ及び成分の例は、本明細書で以下に詳細に説明される。当業者は、上記例の列挙が、以後の特許請求の範囲に記載される発明を決して限定する意図はなく、そのように解釈すべきではないことを認識する。
【００９３】
本明細書で使用されるとき、特に断りがない限り、用語「脱離基」は、置換又は代替反応中に離脱する帯電又は非帯電の原子又は基を意味する。好適な例には、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、メシラート、トシラート、及び同様物が挙げられるが、これらに限定されない。
【００９４】
本明細書で使用されるとき、特に断りがない限り、用語「窒素保護基」は、窒素原子に結合してその窒素原子が反応に関与することから保護することができ、また反応後に容易に除去できる基を意味する。好適な窒素保護基としては、式Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ（式中、Ｒは、例えばメチル、エチル、ｔ−ブチル、ベンジル、フェニルエチル、ＣＨ2＝ＣＨ−ＣＨ2−及びこれらに類するものである）のカルバメート基、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’（式中、Ｒ’は、例えばメチル、フェニル、トリフルオロメチル、及びこれらに類するものである）のアミド基、式−ＳＯ2−Ｒ”（式中、Ｒ”は、例えばトリル、フェニル、トリフルオロメチル、２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−イル−、２，３，６−トリメチル−４−メトキシベンゼン、及びこれらに類するものである）のＮ−スルホニル誘導体基が挙げられるが、これらに限定されない。他の好適な窒素保護基は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９１等の教科書に見出される。
【００９５】
本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、用語「酸素保護基」は、酸素原子に結合することで、かかる酸素原子を反応への関与から保護することができ、かつ反応後には容易に除去できる基を意味する。好適な酸素保護基としては、アセチル、ベンゾイル、ｔ−ブチル−ジメチルシリル、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、ＭＯＭ、ＴＨＰ等が挙げられるが、これらに限定されない。他の好適な酸素保護基は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９１等の教科書に見出される。
【００９６】
本発明による化合物の調製方法が、立体異性体の混合物を生じる場合、これらの異性体は、例えば分取クロマトグラフィー等の従来の技術により分離することができる。化合物はラセミ体で調製されてよく、又は個々のエナンチオマーをエナンチオ選択的合成、又は分割のいずれかにより調製することができる。化合物は、例えば、（−）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸及び／又は（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸等の光学活性酸を用いて塩を形成させた後に、分別結晶化を行い、遊離塩基を再生させることによりジアステレオマー対を形成させる等の標準的技術により、それら化合物の成分である鏡像異性体に分割することもできる。化合物はまた、ジアステレオマーエステル又はアミドを形成させた後に、クロマトグラフィー分離を行い、キラル補助基を除去することによっても分割されてよい。代替的に、化合物は、キラルＨＰＬＣカラムを使用して分割されてよい。
【００９７】
加えて、標準物質に対するキラルＨＰＬＣを用いて、鏡像体過剰率（％ｅｅ）を決定することができる。鏡像体過剰率は、以下のように算出することができる：
［（Ｒモル−Ｓモル）／（Ｒモル＋Ｓモル）］×１００％
式中、Ｒモル及びＳモルは、Ｒモル＋Ｓモル＝１となるような、混合物中のＲ及びＳモル分率である。あるいは、鏡像体過剰率は、以下のように、所望の鏡像体及び調製された混合物の旋光度から算出することもできる：
ｅｅ＝（［α−ｏｂｓ］／［α−ｍａｘ］）×１００
【００９８】
本発明の化合物の任意の調製方法中、関与する任意の分子の感受性又は反応性基を保護することが必要かつ／又は望ましいと思われる。これは、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ編、Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，１９７３及びＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９１に記載のもの等の、従来の保護基を用いて達成されてよい。保護基は、続く都合のよい段階で、当技術分野にて公知の方法を用いて除去され得る。
【００９９】
薬剤での使用に際し、本発明の化合物の塩は非毒性の「医薬的に許容可能な塩」を指す。しかし他の塩も本発明による化合物又はそれらの医薬的に許容可能な塩の調製に有用となり得る。化合物の好適な医薬的に許容され得る塩には、例えば、化合物の溶液を、医薬的に許容され得る酸、例えば、塩酸、硫酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸、炭酸又はリン酸の溶液とともに混合して形成され得る酸付加塩が挙げられる。更に、本発明の化合物が酸性部分を担持する場合、これらの好適な医薬的に許容可能な塩としては、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム又はカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム又はマグネシウム塩）、及び好適な有機配位子で形成される塩（例えば、四級アンモニウム塩）を挙げることができる。したがって、代表的な、医薬的に許容され得る塩には以下のものが挙げられるが、これらに限定されない：酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、硼酸塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストラート、エシラート、フマル酸塩、グリセプテート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコーリルアルサニレート、ヘキシルレゾルシネート、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフタレン酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、臭化メチル、硝酸メチル、硫酸メチル、ムコ酸塩、ナプシレート、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、パモ酸塩（エンボネート）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクレート、トシル酸塩、トリエチオジド及び吉草酸塩。
【０１００】
医薬的に許容され得る塩の調製に使用されることができる代表的な酸としては、以下のものが挙げられるが、これらに限定されない：酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アシル化アミノ酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、Ｌ−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、（＋）−カンファー酸、カンファースルホン酸、（＋）−（１Ｓ）−カンファー−１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、Ｄ−グルコン酸、Ｄ−グルコロン酸、Ｌ−グルタミン酸、α−オキソ−グルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、（＋）−Ｌ−乳酸、（±）−ＤＬ−乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、（−）−Ｌ−リンゴ酸、マロン酸、（±）−ＤＬ−マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、Ｌ−ピログルタミン酸、サリチル酸、４−アミノ−サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、（＋）−Ｌ−酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸及びウンデシレン酸。
【０１０１】
医薬的に許容され得る塩の調製に使用されることができる代表的な塩基には、以下のものが挙げられるが、これらに限定されない：アンモニア、Ｌ−アルギニン、ベネタミン、ベンザチン、水酸化カルシウム、コリン、デアノール、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２−（ジエチルアミノ）−エタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−グルカミン、ヒドラバミン、１Ｈ−イミダゾール、Ｌ−リシン、水酸化マグネシウム、４−（２−ヒドロキシエチル）−モルホリン−ピペラジン、水酸化カリウム、１−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジン、第二級アミン、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロメタミン及び水酸化亜鉛。
【０１０２】
本発明は、その範囲内に本発明の化合物のプロドラッグを含む。一般に、そのようなプロドラッグは、必要な化合物に容易にインビボで変換され得る化合物の機能的誘導体である。すなわち、本発明の治療法では、用語「投与」は、記載する種々の障害の、具体的に開示する化合物を用いた、又は具体的には開示しないが、患者に投与された後にインビボで特定の化合物に転換する化合物を用いた治療を包含すべきである。好適なプロドラッグ誘導体の選択及び調製に関する通常の手順は、例えば、「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５に述べられている。
【０１０３】
式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ3が、−（ＣＨ2）−Ｒ4及び−ＣＨ2−フェニル−Ｑ2からなる群から選択され、及びＲ2が−ＮＲA−Ｑ1である）は、以下のスキーム１で概説された方法に従って調製することができる。
【０１０４】
【化５】
2013522218.tif 000013
【０１０５】
これによると、既知の化合物又は既知の方法により調製された化合物である式（Ｖ）の好適に置換された化合物（式中、ＰＧ1は、Ｂｏｃ、ＣＢｚ等の窒素保護基から好適に選択され、ＰＧ2は、メトキシ、ベンジルオキシ等のカルボン酸保護基から好適に選択される）を、ＬＤＡ、ＬＨＭＤＡ等の好適に選択された塩基の存在下、及びＴＨＦ、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン等の好適に選択された有機溶媒中で、既知の化合物又は既知の方法により調製された化合物である式（ＶＩ）の好適に置換された化合物（式中、ＬＧ1は、ブロモ、クロロ等の好適に選択された脱離基である）と反応させ、式（ＶＩＩ）に対応する化合物を得る。
【０１０６】
式（ＶＩＩ）の化合物は、既知の方法により、酸素保護基ＰＧ2を取り除くように反応させ、式（ＶＩＩＩ）に対応する化合物を得る。例えば、ＰＧ2がメトキシである場合、式（ＶＩＩ）の化合物は、ＴＨＦ等の好適に選択された溶媒中で、ＮａＯＨ等の好適に選択された塩基と反応させることにより、脱保護することができる。
【０１０７】
式（ＶＩＩＩ）の化合物を、既知の化合物又は既知の方法により調製された式（ＩＸ）の化合物である好適に選択されたアミンと、ＨＢＴＵ、ＨＡＴＵ等の好適に選択されたカップリング剤の存在下、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ−ピリジン等の好適に選択された塩基の存在下、ＤＭＦ、ＴＨＦ等の好適に選択された有機溶媒中で反応させ、式（Ｘ）に対応する化合物を得る。
【０１０８】
式（Ｘ）の化合物が、既知の方法により、窒素保護基ＰＧ1を取り除くよう反応させ、式（ＸＩ）に対応する化合物を得る。例えば、ＰＧ1がＢＯＣの場合、式（Ｘ）の化合物は、１，４−ジオキサン等の好適に選択された溶媒中で、ＨＣｌ等の好適に選択された酸と反応させることによって脱保護することができる。
【０１０９】
式（ＸＩ）の化合物を、ＨＢＴＵ、ＨＡＴＵ等の好適に選択されたカップリング剤の存在下、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ−ピリジン等の好適に選択される塩基の存在下、ＤＭＦ、ＴＨＦ等の好適に選択された有機溶媒の存在中で、既知の化合物又は既知の方法により調製された化合物である、式（ＸＩＩ）の好適に置換された化合物（ＰＧ3は、Ｂｏｃ、ＣＢｚ等の好適に選択された窒素保護基である）と反応させ、式（ＸＩＩＩ）に対応する化合物を得る。
【０１１０】
式（ＸＩＩＩ）の化合物は、既知の方法により、窒素保護基ＰＧ3を取り除くように反応させ、式（Ｉａ）に対応する化合物を得る。例えば、ＰＧ3がＢＯＣである場合、式（Ｘ）の化合物を、例えば、１，４−ジオキサンのような好適に選択された溶媒中で、ＨＣｌのような好適に選択された酸と反応させることにより、あるいは、塩化メチレン等の好適に選択された溶媒中で、ＴＦＡ等の好適に選択された酸と反応させることによって脱保護することができる。
【０１１１】
あるいは、式（Ｉ）の化合物（Ｒ3が、−（ＣＨ2）−Ｒ4及び−ＣＨ2−フェニル−Ｑ2からなる群から選択され、及びＲ2が、−ＮＲA−Ｑ1である）は、以下のスキーム２に概説された方法に従って調製することができる。
【０１１２】
【化６】
2013522218.tif 000014
【０１１３】
これによると、例えば上記スキーム１で説明したように調製された、式（ＶＩＩ）の好適に置換された化合物を、既知の方法により、窒素保護基ＰＧ1を取り除くように反応させ、式（ＸＩＶ）に対応する化合物を得る。例えば、ＰＧ1がＢｏｃである場合、式（ＶＩＩ）の化合物を、例えば１，４−ジオキサン等の好適に選択された溶媒中で、ＨＣｌ等の好適に選択された酸と反応させることにより、あるいは、塩化メチレン等の好適に選択された溶媒中で、ＴＦＡ等の好適に選択された酸と反応させることによって脱保護することができる。
【０１１４】
式（ＸＩＶ）の化合物（式中、ＰＧ3は、Ｂｏｃ、ＣＢｚ等の好適に選択された窒素保護基であり、既知の化合物又は既知の方法により調整された化合物である）を、ＨＢＴＵ、ＨＡＴＵ等の好適に選択されたカップリング剤の存在下で、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ−ピリジン等の好適に選択された塩基の存在下で、ＤＭＦ、ＴＨＦ等の好適に選択された有機溶媒中で、式（ＸＩＩ）の好適に置換された化合物と反応させ、式（ＸＶ）に対応する化合物を得る。
【０１１５】
式（ＸＶ）の化合物を、既知の方法により、酸素保護基ＰＧ2を取り除くように反応させ、式（ＸＶＩ）に対応する化合物を得る。例えば、ＰＧ2がメトキシである場合、式（ＸＶ）の化合物を、ＴＨＦ等の好適に選択された溶媒中で、ＮａＯＨ等の好適に選択された塩基と反応させることにより、脱保護することができる。
【０１１６】
式（ＸＶＩ）の化合物を、既知の化合物又は既知の方法により調製された化合物である好適に置換された式（ＩＸ）の化合物と、ＨＢＴＵ、ＨＡＴＵ等の好適に選択されたカップリング剤の存在下、好適に選択された有機塩基、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ−ピリジン等の好適に選択された塩基の存在下、及びＤＭＦ、ＴＨＦ等の好適に選択された有機溶媒中で反応させ、式（ＸＶＩＩ）に対応する化合物を得る。
【０１１７】
式（ＸＶＩＩ）の化合物は、既知の方法により、窒素保護基ＰＧ3を取り除くように反応させ、式（Ｉａ）に対応する化合物を得る。例えば、ＰＧ3がＢＯＣである場合、式（ＸＶＩＩ）の化合物を、例えば、１，４−ジオキサン等の好適に選択された溶媒中で、ＨＣｌ等の好適に選択された酸と反応させることにより、あるいは、塩化メチレン等の好適に選択された溶媒中で、ＴＦＡ等の好適に選択された酸と反応させることにより、脱保護することができる。
【０１１８】
式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ3は、−（ＣＨ2）−Ｒ4及び−ＣＨ2−フェニル−Ｑ2からなる群から選択され、及びＲ2が−Ｏ−Ｑ1である）は、以下のスキーム３に概説された方法で調製することができる。
【０１１９】
【化７】
2013522218.tif 000015
【０１２０】
これによると、式（ＸＶＩＩＩ）の好適に置換された化合物（式中、ＰＧ1は、Ｂｏｃ、ＣＢｚ等の好適に選択された窒素保護基であり、既知の化合物又は既知の方法により調製された化合物である）を、既知の化合物又は既知の方法により調整された化合物である式（ＸＩＸ）の好適に置換された化合物と、ＤＣＣ、ＢＯＰ−Ｃｌ等の好適に選択されたカップリング剤存在下、ＤＭＡＰの存在下、及びＤＣＭ、ジエチルエーテル等の好適に選択された有機溶媒中で、反応させ、式（ＸＸ）に対応する化合物を得る。
【０１２１】
式（ＸＸ）の化合物を、式（ＶＩ）の好適に置換された化合物（式中、ＬＧ1は、ブロモ、クロロ等の好適に選択された脱離基であり、既知の化合物又は既知の方法により調製された化合物である）と、ＬＤＡ、ＬＨＭＦＳ等の好適に選択された塩基の存在下で、ＴＨＦ、ジエチルエーテル等の好適に選択された触媒中で、反応させ、式（ＸＸＩ）に対応する化合物を得る。
【０１２２】
式（ＸＸＩ）の化合物は、既知の方法により、窒素保護基ＰＧ1を取り除くように反応させ、式（ＸＸＩＩ）に対応する化合物を得る。例えば、ＰＧ1がＢＯＣである場合、式（ＸＸＩ）の化合物を、例えば、１，４−ジオキサン等の溶媒中で、ＨＣｌ等の好適に選択された酸と反応させることにより、あるいは、塩化メチレン等の好適に選択された溶媒中で、ＴＦＡ等の酸と反応さることにより、脱保護することができる。
【０１２３】
式（ＸＸＩＩ）の化合物を、式（ＸＩＩ）の好適に置換された化合物（式中、ＰＧ3は、Ｂｏｃ、ＣＢｚ等の好適に選択された窒素保護基であり、既知の化合物又は既知の方法により調製された化合物である）と、ＨＢＴＵ、ＨＡＴＵ等の好適に選択されたカップリング剤の存在下、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ−ピリジン等の好適に選択された塩基の存在下、及びＤＭＦ、ＴＨＦ等の好適に選択された有機溶媒中で、反応させ、式（ＸＸＩＩＩ）に対応する化合物を得る。
【０１２４】
式（ＸＸＩＩＩ）の化合物は、既知の方法により、窒素保護基ＰＧ3を取り除くように反応させ、式（Ｉｂ）に対応する化合物を得る。例えば、ＰＧ3がＢＯＣである場合、式（ＸＸＩＩＩ）の化合物を、例えば、１，４−ジオキサン等の好適に選択された溶媒中で、ＨＣｌ等の好適に選択された酸と反応させることにより、あるいは、塩化メチレン等の好適に選択された溶媒中で、ＴＦＡ等の酸と反応させることにより、脱保護することができる。
【０１２５】
Ｒ3が任意に置換されたフェニルである式（Ｉ）の化合物は、下記のスキーム４に概説される方法に従って調製することができる。
【０１２６】
【化８】
2013522218.tif 000016
【０１２７】
これによると、式（ＸＸＩＶ）（式中、ＰＧ1は、Ｂｏｃ、ＣＢｚ等の好適に選択された窒素保護基であり、既知の化合物又は既知の方法によって調製された化合物である）を、式（ＩＸ）の好適に置換された化合物又は式（ＸＩＸ）の好適に置換された化合物と反応させ、式（ＸＸＶ）に対応する化合物を得る。
【０１２８】
特に、式（ＸＸＩＶ）の化合物を、既知の化合物又は既知の方法で調製された化合物である式（ＩＸ）の好適に置換された化合物と、ＨＢＴＵ、ＨＡＴＵ等のカップリング剤の存在下、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ−ピリジン等の好適に選択された塩基の存在下、及びＤＭＦ、ＴＨＦ等の好適に選択された有機溶媒中で反応させ、式（ＸＸＶ）に対応する化合物（式中、Ｒ2は、−ＮＲA−Ｑ1である）を得る。
【０１２９】
これによると、式（ＸＸＩＶ）の化合物を、既知の化合物又は既知の方法で調製された式（ＸＩＸ）の好適に置換された化合物と、ＤＣＣ、ＢＯＰ−Ｃｌ等の好適に選択されたカップリング剤の存在下で、ＤＣＭ、ＴＨＦ等の好適に選択された有機溶媒中で反応させ、式（ＸＸＶ）（式中、Ｒ2は、−Ｏ−Ｑ1である）に対応する化合物を得る。
【０１３０】
式（ＸＸＶ）の化合物を、既知の方法により、窒素保護基ＰＧ1を取り除くように反応させ、式（ＸＸＶＩ）に対応する化合物を得る。例えば、ＰＧ1がＢＯＣである場合、式（ＸＸＩ）の化合物を、例えば、１，４−ジオキサン等の好適に選択された溶媒中で、ＨＣｌ等の好適に選択された酸と反応させることにより、あるいは、塩化メチレン等の好適に選択された溶媒中で、ＴＦＡのような酸と反応させることにより、脱保護することができる。
【０１３１】
式（ＸＸＶＩ）の化合物を、式（ＸＩＩ）の好適に置換された化合物（式中、ＰＧ3は、Ｂｏｃ、ＣＢｚ等の好適に選択された窒素保護基であり、既知の化合物又は既知の方法で調製された化合物である）と、ＨＢＴＵ、ＨＡＴＵ等の好適に選択されたカップリング剤の存在下、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ−ピリジン等の好適に選択された塩基の存在下、及びＤＭＦ、ＴＨＦ等の好適に選択された有機溶媒中で、反応させ、式（ＸＸＶＩＩ）に対応する化合物を得る。
【０１３２】
式（ＸＸＶＩＩ）の化合物を、既知の方法により、窒素保護基ＰＧ3を取り除くように反応させ、式（Ｉｃ）に対応する化合物を得る。例えば、ＰＧ3がＢｏｃである場合、式（ＸＸＶＩＩ）の化合物を、例えば１，４−ジオキサン等の好適に選択された溶媒中で、ＨＣｌ等の好適に選択された酸と反応させることにより、あるいは、塩化メチレン等の好適に選択された溶媒中で、ＴＦＡのような酸と反応させることにより、脱保護することができる。
【０１３３】
Ｒ3が任意に置換されたフェニルである式（Ｉ）の化合物は、下記のスキーム５に概説される方法に従って調製することができる。
【０１３４】
【化９】
2013522218.tif 000017
【０１３５】
これによると、既知の化合物又は既知の方法で調製された化合物である好適に置換された式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物を、式（ＸＸＩＸ）の好適に置換された化合物（式中、ＰＧ4は、Ｂｏｃ、ＣＢｚ等の好適に選択された窒素保護基であり、既知の化合物又は既知の方法で調製された化合物である）と、ＮａＨ、カリウムｔ−ブトキシド等の好適に選択された試薬の存在下で、ＤＭＦ、ＴＨＦ等の好適に選択された有機溶媒中で反応させ、式（ＸＸＸ）に対応する化合物を得る。
【０１３６】
式（ＸＸＸ）の化合物を、水性ＨＣｌ等の好適に選択された加水分解剤と、１，４−ジオキサン等のニートで又は好適に選択された溶媒中で、好ましくはニートで、反応させ、式（ＸＸＸＩ）に対応する化合物を得る。その加水分解条件下での式（ＸＸＸ）の反応において、ＰＧ4保護基が除去されることを、当業者は理解するであろう。
【０１３７】
式（ＸＸＸＩ）の化合物を、既知の方法に従って、ピペリジニル窒素を保護するように反応させ、式（ＸＸＸＩＩ）に対応する化合物（式中、ＰＧ5は、Ｂｏｃ、ＣＢｚ等の好適に選択された保護基である）を得る。例えば、ＰＧ5がＢＯＣである場合、式（ＸＸＸＩ）の化合物上のピペリジニル窒素を、水性ＮａＯＨ等の好適に選択された塩基存在下で、Ｂｏｃ無水物と反応させることによって、保護することができる。
【０１３８】
式（ＸＸＸＩＩ）の化合物を、式（ＩＸ）の好適に置換された化合物又は式（ＸＩＸ）の好適に置換された化合物と反応させることで、式（ＸＸＸＩＩＩ）に対応する化合物を得る。
【０１３９】
特に、式（ＸＸＸＩＩ）の化合物を、既知の化合物又は既知の方法で調製された化合物である式（ＩＸ）の好適に置換された化合物と、ＨＢＴＵ、ＨＡＴＵ等の好適に選択されたカップリング剤の存在下、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ−ピリジン等の好適に選択された塩基の存在下、及びＤＭＦ、ＴＨＦ等の好適に選択された有機溶媒中で反応させ、式（ＸＸＸＩＩＩ）に対応する化合物（式中、Ｒ2は、−ＮＲA−Ｑ1である）を得る。
【０１４０】
あるいは、式（ＸＸＸＩＩ）の化合物を、既知の化合物又は既知の方法で調製された化合物である式（ＸＩＸ）の好適に置換された化合物と、ＤＣＣ、ＢＯＰ−Ｃｌ等の好適に選択されたカップリング剤の存在下で、ＤＣＭ、ＴＨＦ等の好適に選択された有機溶媒中で反応させ、式（ＸＸＸＩＩＩ）に対応する化合物（式中、Ｒ2は、−Ｏ−Ｑ1である）を得る。
【０１４１】
式（ＸＸＸＩＩＩ）の化合物を、既知の方法により、窒素保護基ＰＧ5を取り除くように反応させ、式（ＸＸＸＩＶ）に対応する化合物を得る。例えば、ＰＧ1がＢｏｃである場合、式（ＸＸＸＩＩＩ）の化合物を、例えば、１，４−ジオキサン等の好適に選択された溶媒中で、ＨＣｌ等の好適に選択された酸と反応させることにより、あるいは、塩化メチレン等の好適に選択された溶媒中で、ＴＦＡ等の酸と反応させることにより、脱保護することができる。
【０１４２】
式（ＸＸＸＩＶ）の化合物を、式（ＸＩＩ）の好適に置換された化合物（式中、ＰＧ3は、Ｂｏｃ、ＣＢｚ等の好適に選択された窒素保護基であり、既知の化合物又は既知の方法で調製された化合物である）と、ＨＢＴＵ、ＨＡＴＵ等の好適に選択されたカップリング剤の存在下、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ−ピリジン等の好適に選択された塩基の存在下、及びＤＭＦ、ＴＨＦ等の好適に選択された有機溶媒中で、反応させ、式（ＸＸＸＶ）に対応する化合物を得る。
【０１４３】
式（ＸＸＸＸＶ）の化合物を、既知の方法により、窒素保護基ＰＧ3を取り除くように反応させ、式（Ｉｃ）に対応する化合物を得る。例えば、ＰＧ3がＢｏｃである場合、式（ＸＸＸＶ）の化合物を、１，４−ジオキサン等の好適に選択された溶媒中で、ＨＣｌ等の好適に選択された酸と反応させることにより、脱保護することができる。
【０１４４】
式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ3は、−ＣＨ2−フェニル−Ｑ2である）は、以下のスキーム６に概説された方法で調製することができることを、当業者は理解するであろう。
【０１４５】
【化１０】
2013522218.tif 000018
【０１４６】
これによると、式（ＸＸＸＶＩ）の好適に置換された化合物（式中、ＬＧ2は、ヨード、ブロモ等から好適に選択された脱離基であり、及びＰＧ3は、Ｂｏｃ、ＣＢｚ等の好適に選択された窒素保護基であり、例えば本明細書に記載されたように調製された化合物である）を、既知の化合物又は既知の方法により調整された化合物である式（ＸＸＸＶＩＩ）の化合物である好適に置換されたボロン酸と、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）2Ｃｌ2等の好適に選択された触媒の存在下、Ｎａ2ＣＯ3、Ｃｓ2ＣＯ3等の好適に選択された無機塩基の存在下、及び１，４−ジオキサン、水等、あるいはその溶媒の混合物中で反応させ、式（ＸＸＸＶＩＩＩ）に対応する化合物を得る。
【０１４７】
式（ＸＸＸＶＩＩＩ）の化合物を、既知の方法により、窒素保護基ＰＧ3を取り除くように反応させ、式（Ｉｄ）に対応する化合物を得る。例えば、ＰＧ3がＢｏｃである場合、式（ＸＸＸＶＩＩＩ）の化合物を、例えば、１，４−ジオキサン等の好適に選択された溶媒中で、ＨＣｌ等の好適に選択された酸と反応させることにより、脱保護することができる。
【０１４８】
式（Ｉ）の化合物が、Ｒ3置換基上の端末カルボキシ基で調製され、そのカルボキシ基を、好適に置換されたアミン（例えばＮＨＲFＲG）と、ＨＢＴＵ等の好適に選択されたカップリング剤の存在下、ＤＩＰＥＡ等の好適に選択された塩基の存在下、及びＤＭＦ等のような好適に選択された溶媒中で反応させ、カルボキシ基（−Ｃ（Ｏ）ＯＨ）が、対応するアミノ基（−Ｃ（Ｏ）−ＮＲFＲG）に転化されているような対応する化合物を得ることができることを当業者は理解するであろう。
【０１４９】
式（Ｉ）の化合物が、Ｒ3置換基上の端末ニトロ基で調製され、そのニトロ基を、Ｐｄ／Ｃ等の好適に選択された触媒の存在下で、ＴＨＦ、エタノール等の好適に選択された溶媒中で、水素と反応させ、ニトロ基（−ＮＯ2）が、対応するアミノ基（−ＮＨ2）に転化されているような対応する化合物を得ることができることを当業者は理解するであろう。そのアミノ基は、例えば、ＤＩＰＥＡ等の塩基の存在下で、ＤＣＥ等の溶媒中で、無水酢酸と更に反応させることができ、アミノ基が、対応するメチル−カルボニル−アミノ基（−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ3）に転化されているような対応する化合物を得ることができる。別に、そのアミノ基を、ＤＩＰＥＡ等の塩基の存在下で、ＤＣＥ等の溶媒中で、好適に置換された塩化スルホニルと反応させ、アミノ基が、対応するスルホンアミド基（−ＮＨ−ＳＯ2−ＣＨ3）に転化されているような対応する化合物を得ることができる。
【０１５０】
式（Ｉ）の化合物が、Ｒ3置換基上の端末シアノ基で調製され、そのシアノ基を、ＴＨＦ／メタノール等の好適に選択された溶媒中で、ＮａＯＨ等の好適に選択された塩基と反応させ、シアノ基（ＣＮ）が、対応するアミノ基（−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2）に転化されているような対応する式（Ｉ）の化合物を得ることができることを当業者は理解するであろう。あるいは、シアノ基を、ＨＣｌ等の好適に選択された酸と反応させ、シアノ基（ＣＮ）が、対応するカルボキシ基（−Ｃ（Ｏ）ＯＨ）に転化されている式（Ｉ）に対応する化合物を得ることができる。あるいは、シアノ基を、ジブチルスタンナノン等の好適に選択された触媒の存在下で、ＤＭＥ等の好適に選択された溶媒中で、アジドトリメチルシランと反応させ、シアノ基（−ＣＮ）を対応する１，２，３，４−テトラゾール−２−イル基に転化することができる。
【０１５１】
当業者によって容易に理解されるように、上述され並びに本明細書に従う実施例で記載されたような端末Ｒ3置換基上の更なる化学的変換は、式（Ｉ）の好適に置換された化合物又は式（Ｉ）化合物の合成における中間体で実行され得る。このような変換は、限定されるものではないが、Ｒ2置換基の付着前又は付着後、及び／又は−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ2）−Ｒ1置換基の付着前又は付着後を含む式（Ｉ）の化合物の合成の任意のポイントで行い得ることを、当業者は更に理解するであろう。
【０１５２】
本発明は、１つ以上の式（Ｉ）の化合物と、医薬的に許容され得る担体とを含有する医薬的組成物を更に含む。本明細書に記載した本発明の化合物のうちの１つ以上を活性成分として含有する医薬組成物は、従来の医薬的配合技術に従って、化合物又は医薬的担体を伴う化合物をしっかりと混合することによって調製することができる。担体は、所望の投与経路（例えば、経口、非経口）に応じて様々な形態をとることができる。したがって、縣濁剤、エリキシル剤及び溶液のような液体経口製剤では、好適な担体及び添加剤として、水、グリコール、油、アルコール、香味剤、保存剤、安定剤、着色剤等が挙げられ、散剤、カプセル剤及び錠剤のような固体経口製剤では、好適な担体及び添加剤として、デンプン、糖、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤等が挙げられる。固体経口製剤は、糖等の物質でコーティングされてもよく、又は主要な吸収部位に関し調整するために腸溶コーティングされてもよい。非経口投与のための担体は通常無菌水からなり、また他の成分を加えて溶解度又は保存性を向上させてよい。注射用の懸濁液又は溶液は、水性担体を適切な添加剤とともに用いて調製されてもよい。
【０１５３】
本発明の医薬的組成物を調製するために、活性成分としての１つ以上の本発明の化合物を、従来の医薬的配合技術に従って、医薬的担体とともに緊密に混合するが、この担体は、例えば、経口又は筋内等の非経口投与に所望される製剤の形態に応じて様々な形態をとることができる。経口剤形における組成物の調製には、任意の通常の医薬的媒体を用いることができる。したがって、例えば、縣濁剤、エリキシル剤及び液剤等の液体経口製剤のための好適な担体及び添加剤には、水、グリコール、油、アルコール、香味剤、保存剤、着色剤及び同様物が挙げられ、散剤、カプセル剤、カプレット剤、ジェルカップ及び錠剤等の固体経口製剤のための適切な担体及び添加剤には、澱粉、糖、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、錠剤崩壊剤及び同様物が挙げられる。投与が容易であることから、錠剤及びカプセル剤は、最も有利な経口用量単位形態であり、この場合、固形の医薬的担体が明らかに使用される。所望により、錠剤は、標準的技術により、糖コーティング又は腸溶コーティングされてもよい。非経口のための担体は、通常、無菌水を含むが、例えば、溶解性を助ける等の目的のため、又は保存のために他の成分を含んでもよい。注射用の懸濁液も調製することができ、その場合、適切な液体担体、懸濁化剤及びこれらに類するものを使用することができる。本明細書の医薬組成物は、単位用量、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、注射液、茶さじ一杯及びこれらに類するもの当たり、上述した有効用量を送達するのに必要な活性成分の量を含むであろう。本明細書の医薬組成物は、投薬量単位（例えば、錠剤、カプセル、粉末、注射、坐剤、茶さじ等）当たり約０．０１〜約１，０００ｍｇ又はこの中の任意の量若しくは範囲を含有し、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日又はこの中の任意の量若しくは範囲、好ましくは約０．１〜約５０ｍｇ／ｋｇ／日又はこの中の任意の量若しくは範囲、好ましくは約０．１〜約２５ｍｇ／ｋｇ／日又はこの中の任意の量若しくは範囲、好ましくは約０．１〜約１５ｍｇ／ｋｇ／日又はこの中の任意の量若しくは範囲、好ましくは約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日又はこの中の任意の量若しくは範囲、好ましくは約０．１〜約５ｍｇ／ｋｇ／日又はこの中の任意の量若しくは範囲の投薬量で与えてよい。しかしながら、投与量は、患者に必要とされる量、処置されている病状の重症度、及び使用される化合物に応じて変動し得る。連日投与又は断続的投与の使用のいずれかを用いることができる。
【０１５４】
好ましくは、これらの組成物は、経口、非経口、鼻腔内、舌下又は直腸投与、又は吸入若しくは送気による投与のための、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒、無菌非経口溶液又は縣濁液、定量エアゾル又は液体噴霧剤、ドロップ、アンプル、自動注入装置又は坐薬等の単位剤の形態である。あるいは、本組成物は、例えば、デカン酸塩等の活性化合物の不溶性塩といった、週一回又は月一回の投与に好適な形態で提供され得、筋肉注射用デポ製剤を提供するよう構成することもできる。錠剤等の固形組成物の調製に関しては、主要活性成分を、医薬的担体、例えば従来の打錠調製成分、トウモロコシデンプン、乳糖、ショ糖、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム又はゴム及び他の医薬的希釈剤、例えば水と混合して、本発明の化合物又はその医薬的に許容可能な塩の均質混合物を含む固形予備配合組成物を形成する。これらの予備配合組成物を均質と称する場合、これは、活性成分が組成物全体にむらなく分散し、それゆえに、この組成物を、同等に効果的な、錠剤、丸剤及びカプセル剤等の剤形に容易に分割できることを意味する。この固体予備処方組成物は、次に０．０１〜約１０００ｍｇ（又はその中の任意の量若しくは範囲）の本発明の活性成分を含有する、上述したタイプの単位剤形に再分割される。新規な組成物の錠剤又は丸剤は、長期間作用の利点を付与する剤形を提供するためにコーティングすることができ、又は別様に配合することができる。例えば、錠剤又は丸剤は、内側投与成分及び外側投与成分を含むことができ、後者は前者の外皮の形態である。２つの成分は、胃での崩壊を阻止し、また内側成分を無傷で十二指腸内まで通過させる、又は放出を遅延させることができる腸溶性の層により分離されることができる。このような腸溶性層又はコーティング用には様々な材料を使用することができ、そのような材料には、セラック、セチルアルコール及び酢酸セルロースのような材料を伴う多数のポリマー酸が挙げられる。
【０１５５】
経口投与又は注入により本発明の新規組成物を組み込み得る液体形としては、水性液剤、好適に香味付けされたシロップ剤、水性又は油性縣濁剤、及び綿実油、ゴマ油、ヤシ油又はピーナッツ油のような食用油を含む香味付けされたエマルション、並びにエリキシル剤及び同様の医薬的賦形剤が挙げられる。水性懸濁剤に好適な分散剤又は懸濁化剤としては、合成及び天然ゴム、トラガカント、アカシア、アルギン酸塩、デキストラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニル−ピロリドン又はゼラチン等が挙げられる。
【０１５６】
本発明に記載される処置方法はまた、本明細書に定義される任意の化合物、及び医薬的に許容され得る担体を含む医薬組成物を用いて実施してもよい。この医薬組成物は、化合物を約０．０１ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、又はこの範囲の任意の値若しくは範囲を含み得、好ましくは、化合物を約１．０ｍｇ〜約５００ｍｇ、又はこの範囲の任意の値若しくは範囲を含み得、かつ選択された投与方法に好適な任意の形態に含めることができる。担体は、結合剤、懸濁化剤、滑沢剤、着香剤、甘味剤、保存剤、染料、及びコーティングが挙げられるが、これらに限定されない必要かつ不活性な医薬的賦形剤を含む。経口投与用に好適な組成物としては、丸剤、錠剤、カプレット剤、カプセル剤（それぞれ迅速放出、時限放出及び持続放出製剤を含む）、顆粒及び散剤のような固体形、並びに液剤、シロップ剤、エリキシル剤、乳剤及び縣濁剤等の液体形が挙げられる。非経口投与用に有用な形態には、無菌溶液、乳液及び懸濁液が挙げられる。
【０１５７】
有利なことに、本発明の化合物は、単一の一日用量で投与されてよく、又は全一日用量を一日２回、３回又は４回に分割して投与されてもよい。更に、本発明のための化合物は、当業者に周知の、好適な鼻腔内ビヒクルの局所使用による鼻腔内剤形で、又は経皮皮膚パッチを介して投与されることができる。経皮送達システムの形態で投与する場合には、用量の投与は、勿論、投与計画全体において断続的なものではなく連続的であろう。
【０１５８】
例えば、錠剤又はカプセル剤の形態での経口投与のために、活性薬物成分をエタノール、グリセロール、水及びこれらに類するもの等の無毒な、医薬的に許容可能な経口不活性担体と組み合わせることができる。更に、所望又は必要であれば、適切な結合剤、潤滑剤、錠剤崩壊剤及び着色剤を混合物中に組み込むこともできる。好適な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、ブドウ糖又はβ−乳糖等の天然糖、トウモロコシ甘味剤、アカシア、トラガカント等の天然及び合成ゴム、又はオレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム及びこれらに類するものが挙げられるが、これらに限定されない。崩壊剤としては、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガム及びこれらに類するものが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１５９】
液体は、合成及び天然ゴム、トラガカント、アカシア、メチル−セルロース及び同様物等の好適に香味付けされた懸濁化剤又は分散剤の形態をとる。非経口投与のためには、無菌懸濁液及び溶液が望まれる。静脈内投与が所望される場合、適当な防腐剤を一般に含有する等張製剤を用いる。
【０１６０】
本発明の医薬的組成物を調製するには、活性成分としての式（Ｉ）の化合物を、従来の医薬的配合技術に従って、医薬的担体とともに緊密に混合するが、その担体は、投与（例えば経口又は非経口）に所望される製剤の形態に応じて、非常に様々な形態をとることができる。医薬的に許容可能な好適な担体は、当技術分野にて周知である。これらの医薬的に許容可能な担体のいくつかの説明は、Ｔｈｅ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ（ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ及びｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｇｒｅａｔ  Ｂｒｉｔａｉｎにより出版）に見出すことができる。
【０１６１】
医薬組成物の配合方法は、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ，Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｒｅｖｉｓｅｄ  ａｎｄ  Ｅｘｐａｎｄｅｄ，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １〜３，ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ  ｅｔ  ａｌ；Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ  Ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １〜２，ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ａｖｉｓ  ｅｔ  ａｌ；及びＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｄｉｓｐｅｒｓｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １〜２，ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ  ｅｔ  ａｌ；ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ  ｂｙ  Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．等の多数の文献に記載されている。
【０１６２】
本発明の化合物は、ＤＰＰ−１によって媒介される疾患の治療が必要な際にはいつでも、任意の前述の組成物で、かつ当該技術分野において確立された投与レジメンに従って投与することができる。
【０１６３】
生成物の１日用量は、ヒト成人につき１日当たり０．１〜約１０，０００ｍｇ又はこの範囲の任意の値若しくは範囲の幅広い範囲で変動し得る。経口投与では、組成物は好ましくは、処置される患者に対する、症状に応じた投薬量の調節のために、０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、１００、１５０、２００、２５０、５００及び１，０００ミリグラムの活性成分を含有する錠剤の形態で提供される。薬物の有効量は、通常、１日当たり約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重、又はこの中の任意の量若しくは範囲の投薬量で供給される。好ましくは、この範囲は、１日当たり約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約５０．０ｍｇ／ｋｇ体重、又はこの範囲の任意の値若しくは範囲である。より好ましくは、この範囲は、１日当たり約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約２５．０ｍｇ／ｋｇ体重、又はこの範囲の任意の値若しくは範囲である。より好ましくは、この範囲は、１日当たり約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１５．０ｍｇ／ｋｇ体重、又はこの範囲の任意の値若しくは範囲である。より好ましくは、この範囲は、１日当たり約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１０．０ｍｇ／ｋｇ体重、又はこの範囲の任意の値若しくは範囲である。より好ましくは、この範囲は、１日当たり約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約５．０ｍｇ／ｋｇ体重、又はこの範囲の任意の値若しくは範囲である。化合物は、１日当たり１〜４回の投薬計画で投与されてよい。
【０１６４】
投与するべき最適用量は、当業者により容易に決定することができ、また使用される特定の化合物、投与モード、製剤の強度、投与モード、及び疾病状態の進行により変動するであろう。加えて、患者の年齢、体重、食事及び投与時間等の、処置されている特定の患者に関連した因子も、用量の調整に必要となるであろう。
【０１６５】
当業者は、公知の及び一般に認められた好適な細胞及び／又は動物モデルを使用したインビボ及びインビトロの両方での試験により、所定の疾患を処置又は予防する試験化合物の能力を予測できることを認識するであろう。例えば、Ｍｅｔｈｏｔ，Ｎ．ら「Ｉｎ  Ｖｉｖｏ  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｓｅｒｉｎｅ  Ｐｒｏｔｅａｓｅ  Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ  Ｒｅｑｕｉｒｅｓ  ａ  Ｈｉｇｈ  Ｆｒａｃｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｃａｔｈｅｐｓｉｎ  Ｃ」、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，（２００８），Ｖｏｌ．７３，Ｎｏ．６，ｐｐ１８５７〜１８６５は、カテプシンＣ（ＤＰＰ−１）の阻害をラットにおいて測定するインビボアッセイを開示している。
【０１６６】
当業者は更に、健康な受診者及び／又は上記障害に罹患している患者を対象としたヒト初回投与、用量範囲及び効力試験を含むヒトの臨床試験を、臨床及び医学分野で周知な方法に従い実施できることを認識するであろう。
【０１６７】
以下の実施例は、本発明の理解を補助するよう示され、その後に続く特許請求の範囲に示される本発明を如何様にも限定するよう意図されるものではなく、また限定するよう解釈されるべきではない。
【０１６８】
以下の実施例において、いくつかの合成生成物は、残留物として単離されたものとして列挙されている。当業者であれば、用語「残留物」が、生成物が単離された物理的状態に限定するものではなく、例えば、固体、油、泡状体、ゴム、シロップ、及びこれらに類するものを含み得ることを理解するであろう。
【実施例】
【０１６９】
実施例１：化合物＃３
（Ｓ）−１−（２−アミノ−３−（チオフェン−２−イル）プロパノイル）−４−（ビフェニル−４−イルメチル）−Ｎ−（シクロヘキシルメチル）ピペリジン−４−カルボキサミド塩酸塩
【０１７０】
【化１１】
2013522218.tif 000019
【０１７１】
ステップＡ：４−ビフェニル−４−イルメチル−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−第三ブチルエステル４−メチルエステル：乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）中−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−第三ブチルエステル４−メチルエステル（１３．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃にてアルゴン下で、リチウムジイソプロピルアミドの２Ｍ溶液（ヘプタン／ＴＨＦ／エチルベンゼン中の２Ｍ溶液；１５．８３ｍｍｏｌ、７．９２ｍＬ）を滴下により添加した。得られた溶液を−７８℃で２時間攪拌した。４−ビフェニルメチルブロマイド（１５．８３ｍｍｏｌ；３．９１ｇ）を添加し、得られた溶液を、−７８℃で２時間攪拌し、次いで室温で一夜加温した。酢酸エチル（１５０ｍＬ）を添加した。得られた溶液を、１Ｍの塩酸水溶液（２×５０ｍＬ）次いで食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過及び蒸発後に、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液グラディエント：ヘプタン中０〜５０％の酢酸エチル）で精製し、４−ビフェニル−４−イルメチル−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−第三ブチルエステル４−メチルエステルを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４３２．３［Ｍ＋Ｎａ］+。
【０１７２】
ステップＢ：４−ビフェニル−４−イルメチル−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸モノ−第三ブチルエステル：ＴＨＦ（３０ｍＬ）及びメタノール（２０ｍＬ）中、４−ビフェニル−４−イルメチル−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−第三ブチルエステル４−メチルエステル（１１．４ｍｍｏｌ；４．６５ｇ）の溶液に、水酸化ナトリウムの１Ｍ溶液（２８．４ｍｍｏｌ、２８．４ｍＬ）を添加し、得られた溶液を４８時間加熱環流した。次いで得られた混合物を蒸発させ、残渣に１Ｎの塩酸溶液（２００ｍＬ）を添加した。形成された白色沈殿物を濾過により分離し、４−ビフェニル−４−イルメチル−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸モノ−第三ブチルエステルを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３９５．７６［Ｍ＋Ｎａ］+。
【０１７３】
ステップＣ：４−ビフェニル−４−イルメチル−ピペリジン−４−カルボン酸シクロヘキシルメチルアミド塩酸塩：ＤＭＦ（５０ｍＬ）中、４−ビフェニル−４−イルメチル−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸モノ−第三ブチルエステル（６．３２ｍｍｏｌ；２．５ｇ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−−ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミン（１５．８ｍｍｏｌ；２．８０ｍＬ）及びＨＢＴＵ（７．５９ｍｍｏｌ；２．８８ｇ）添加し、得られた混合物を室温で一夜攪拌した。酢酸エチル（２００ｍＬ）を添加し、得られた溶液を、１Ｎの塩酸溶液（２×２５ｍＬ）、次いで食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過及び蒸発後に、フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液グラディエント：ヘプタン中０〜５０％の酢酸エチル）で残渣を精製し、蒸発後、４−ビフェニル−４−イルメチル−４−（シクロヘキシルメチル−カルバモイル）−ピペリジン−１−カルボン酸第三ブチルエステルを得た。このように得られた物質を、ＴＨＦ（８ｍＬ）に溶解させ、１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中の４Ｎ  ＨＣｌ溶液を添加した。得られた混合物を、室温で一夜攪拌し、蒸発させた。残渣を、ジエチルエーテルで粉砕し、乾燥させ、４−ビフェニル−４−イルメチル−ピペリジン−４−カルボン酸シクロヘキシルメチルアミドを塩酸塩として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３９１．０９［Ｍ＋Ｎａ］+。
【０１７４】
ステップＤ：１−［２−（Ｓ）−アミノ−３−チオフェン−２−イル−プロピオニル］−４−ビフェニル−４−イルメチル−ピペリジン−４−カルボン酸シクロヘキシルメチルアミド塩酸塩：ＤＭＦ（２０ｍＬ）中、４−ビフェニル−４−イルメチル−ピペリジン−４−カルボン酸シクロヘキシルメチルアミド（３．９８ｍｍｏｌ；１．７ｇ）に、（Ｓ）−２−第三−ブトキシカルボニルアミノ−３−チオフェン−２−イル−プロピオン酸（４．６３ｍｍｏｌ；１．２６ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミン（１３．９ｍｍｏｌ；２．４６ｍＬ）及びＨＢＴＵ（６．０２ｍｍｏｌ；２．２８ｇ）を添加し、得られた混合物を、室温で一夜攪拌した。次いで得られた混合物を、逆相ＨＰＬＣで精製し、目的のフラクションを合わせて、凍結乾燥させた。残渣をＴＨＦ（５ｍＬ）中に溶解して、１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中の４Ｎ  ＨＣｌ溶液を添加した。得られた溶液を室温で７時間攪拌し、蒸発させた。残渣をジエチルエーテル中で粉砕し、減圧下で乾燥させ、１−［２−（Ｓ）−アミノ−３−チオフェン−２−イル−プロピオニル］−４−ビフェニル−４−イルメチル−ピペリジン−４−カルボン酸シクロヘキシルメチルアミドを塩酸塩として得た。
【０１７５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ  ７．３３〜７．７２（７Ｈ、ｍ）、７．３１（１Ｈ、ｄｄ）、７．１１〜７．２９（２Ｈ，ｍ）、７．１１（１Ｈ，ｄ）、６．９６（１Ｈ，ｄ）、４．６５〜４．６８（１Ｈ，ｍ）、４．２４〜４．３２（１Ｈ，ｍ）、３．５７〜３．７４（２Ｈ，ｍ）、３．２０〜３．４０（４Ｈ，ｍ）、２．６５〜３．１０（４Ｈ，ｍ）、０．６〜２．２０（１５Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５４４．０４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１７６】
実施例２：化合物＃６
（Ｓ）−１−（２−アミノ−３−（チオフェン−２−イル）プロパノイル）−４−（ビフェニル−４−イルメチル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボキサミド塩酸塩
【０１７７】
【化１２】
2013522218.tif 000020
【０１７８】
ステップＡ：４−ビフェニル−４−イルメチル−ピペリジン−４−カルボン酸メチルエステル：ジクロロメタン（１０ｍｍＬ）中−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１第三−ブチルエステル４−メチルエステル（７．３２ｍｍｏｌ；３ｇ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を０℃で添加し、得られた混合物を、０℃で３時間攪拌した。次いで、得られた混合物を蒸発させた。得られた残渣を、酢酸エチル（５０ｍＬ）中に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム（２５ｍＬ）、次いで食塩水（２５ｍＬ）で洗浄した。有機相を、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させ、４−ビフェニル−４−イルメチル−ピペリジン−４−カルボン酸メチルエステルを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３１０．２８［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１７９】
ステップＢ：４−ビフェニル−４−イルメチル−１−［２−（Ｓ）−第三−ブトキシカルニボルアミノ−３−チオフェン−２−イル−プロピオニル］−ピペリジン−４−カルボン酸メチルエステル：ＤＭＦ（２０ｍＬ）中、４−ビフェニル−４−イルメチル−ピペリジン−４−カルボン酸メチルエステル（８．７３ｍｍｏｌ；２．７ｇ）の溶液に、（Ｓ）−２−第三−ブトキシカルボニルアミノ−３−チオフェン−２−イル−プロピオン酸（９．５８ｍｍｏｌ；２．６０ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミン（１７．４６ｍｍｏｌ；３．１ｍＬ）及びＨＢＴＵ（１０．４８ｍｍｏｌ；３．９７ｇ）を添加し、得られた混合物を、室温で一夜攪拌した。酢酸エチル（２００ｍＬＬ）を加え、得られた溶液を、１Ｎ塩酸溶液（２×５０ｍＬ）、次いで食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過及び蒸発後に、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液グラディエント：ヘプタン中０〜６０％酢酸エチル）で精製し、蒸発後、４−ビフェニル−４−イルメチル−１−［２−（Ｓ）−第三−ブトキシカルボニルアミノ−３−チオフェン−２−イル−プロピオニル］−ピペリジン−４−カルボン酸メチルエステルを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５６５．３６［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１８０】
ステップＣ：４−ビフェニル−４−イルメチル−１−［２−（Ｓ）−第三−ブトキシカルボニルアミノ−３−チオフェン−２−イル−プロピオニル］−ピペリジン−４−カルボン酸：ＴＨＦ（３０ｍＬ）とメタノール（２０ｍＬ）中、４−ビフェニル−４−イルメチル−１−［２−（Ｓ）−第三−ブトキシカルニボルアミノ−３−チオフェン−２−イル−プロピオニル］−ピペリジン−４−カルボン酸メチルエステル（５．６３ｍｍｏｌ；３．１７ｇ）溶液に、１Ｍの水酸化ナトリウム溶液を添加し、得られた混合物を４８時間加熱環流した。得られた混合物を、次いで蒸発させ、１Ｎ塩酸溶液（２００ｍＬ）を残渣に添加した。形成された白色沈殿物を濾過により分離し、４−ビフェニル−４−イルメチル−１−［２−（Ｓ）−第三−ブトキシカルボニルアミノ−３−チオフェン−２−イル−プロピオニル］−ピペリジン−４−カルボン酸を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５４７．４４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１８１】
ステップＤ：１−［２−（Ｓ）−アミノ−３−チオフェン−２−イル−プロピオニル］−４−ビフェニル−４−イルメチル−ピペリジン−４−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−アミド塩酸塩：ＤＭＦ（５ｍＬ）中、４−ビフェニル−４−イルメチル−１−［２−（Ｓ）−第三−ブトキシカルボニルアミノ−３−チオフェン−２−イル−プロピオニル］−ピペリジン−４−カルボン酸（０．２４ｍｍｏｌ；０．１３ｇ）の溶液に、Ｃ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−メチルアミン（０．２８ｍｍｏｌ；０．０２７ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミン（０．４８ｍｍｏｌ；０．０８４ｍｌ）及びＨＢＴＵ（０．２８ｍｍｏｌ；０．０８４ｇ）を添加し、得られた混合物を、室温で一夜攪拌した。次いで得られた混合物を逆相ＨＰＬＣで精製し、目的のフラクションを合わせて、凍結乾燥させた。得られた残渣を、ＴＨＦ（５ｍＬ）中に溶解させ、１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中の４Ｎ  ＨＣｌを添加した。得られた溶液を、室温で７時間攪拌し、蒸発させた。残渣をジエチルエーテル中で粉砕し、減圧下で乾燥させ、１−［２−（Ｓ）−アミノ−３−チオフェン−２−イル−プロピオニル］−４−ビフェニル−４−イルメチル−ピペリジン−４−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−アミドを塩酸塩として得た。
【０１８２】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ  ７．３３〜７．７２（７Ｈ，ｍ）、７．３１（１Ｈ，ｄｄ）、７．１１〜７．２９（２Ｈ，ｍ）、７．１１（１Ｈ，ｄ）、６．９６（１Ｈ，ｄ）、４．６５〜４．６８（１Ｈ，ｍ）、４．２４〜４．３２（１Ｈ，ｍ）、３．８０〜４．００（４Ｈ，ｍ）、３．５０〜３．７０（２Ｈ，ｍ）、３．２０〜３．５０（４Ｈ，ｍ）、２．６５〜３．２０（４Ｈ，ｍ）０．７０〜２．３０（９Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５４６．０４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１８３】
実施例３：化合物＃１５
（Ｓ）−シクロヘキシルメチル１−（２−アミノ−３−（チオフェン−２−イル）プロパノイル）−４−（４−シアノベンジル）ピペリジン−４−カルボキシレート塩酸塩
【０１８４】
【化１３】
2013522218.tif 000021
【０１８５】
ステップＡ：ジクロロメタン（１００ｍＬ）中−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−第三−ブチルエステル４−シクロヘキシルメチルエステル−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸モノ−第三−ブチルエステル（６６．９４ｍｍｏｌ；１５．３５ｇ）の溶液に、ジメチルアミノピリジン（１．１２ｍｍｏｌ；０．１４ｇ）とジクロロヘキシルカルボジイミド（６６．９４ｍｍｏｌ；１２．８３ｇ）を添加し、得られた混合物を室温で３時間攪拌した。得られた溶液を蒸発させ、残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）中に溶解させた。得られた溶液を、１Ｎ塩酸溶液（２×５０ｍＬ）及び食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過及び蒸発後に、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液グラディエント：ヘプタン中０〜５％酢酸エチル）で精製し、ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−第三−ブチルエステル４−シクロヘキシルメチルエステルを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３２６．２９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１８６】
ステップＢ：４−（４−シアノ−ベンジル）−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−第三−ブチルエステル４−シクロヘキシルメチルエステル：乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）中−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−第三−ブチルエステル４−シクロヘキシルメチルエステル（６．６１ｍｍｏｌ；２．１５ｇ）の溶液に、−７８℃、アルゴン下で、リチウムジイソプロピルアミド（ヘプタン／ＴＨＦ／エチルベンゼン中の２Ｍ溶液；８．５９ｍｍｏｌ；４．２９ｍＬ）を滴下により添加した。得られた溶液を−７８℃で２時間攪拌した。４−ブロモメチル−ベンゾニトリル（６．６１ｍｍｏｌ；１．３０ｇ）を添加し、得られた溶液を−７８℃で２時間攪拌し、次いで室温で一夜加温した。酢酸エチル（１５０ｍＬ）を添加した。得られた溶液を、１Ｎ塩酸水溶液（２×５０ｍＬ）及び食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過及び蒸発後に、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液グラディエント：ヘプタン中０〜５０％酢酸エチル）で精製し、４−（４−シアノ−ベンジル）−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−第三−ブチルエステル４−シクロヘキシルメチルエステルを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４３６．３８［Ｍ＋Ｎａ］+。
【０１８７】
ステップＣ：４−（４−シアノ−ベンジル）−ピペリジン−４−カルボン酸シクロヘキシルメチルエステル：ジクロロメタン（１２ｍＬ）中、４−（４−シアノ−ベンジル）−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−第三−ブチルエステル４−シクロヘキシルメチルエステル（３．９０ｍｍｏｌ；１．７２ｇ）の溶液に、０℃にて、トリフルオロ酢酸（１２ｍＬ）を添加し、得られた混合物を室温で２時間攪拌した。得られた混合物を蒸発させた。得られた残渣を、酢酸エチル（５０ｍＬ）中に溶解させ、飽和重炭酸ナトリウム溶液（２５ｍＬ）及び食塩水（２５ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させ、４−（４−シアノ−ベンジル）−ピペリジン−４−カルボン酸シクロヘキシルメチルエステルを得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：７．５５（１Ｈ，ｄ）、７．２０（１Ｈ，ｄ）、３．９０（２Ｈ，ｄｄ）、３．３５（２Ｈ，ｍ）、２．７０〜３．１０（３Ｈ，ｍ）、２．６０（１Ｈ，ｍ）、２．２５（１Ｈ，ｍ）、０．７０〜２．２０（１５Ｈ，ｍ）。
【０１８８】
ステップＤ：１−［２−（Ｓ）−アミノ−３−チオフェン−２−イル−プロピニル］−４−（４−シアノ−ベンジル）−ピペリジン−４−カルボン酸シクロヘキシルメチルエステル塩酸塩：ＤＭＦ（２ｍＬ）中、４−（４−シアノ−ベンジル）−ピペリジン−４−カルボン酸シクロヘキシルメチルエステル（０．３７７ｍｍｏｌ；０．１２８ｇ）の溶液に、（Ｓ）−２−第三−ブトキシカルボニルアミノ−３−チオフェン−２−イル−プロピオン酸（０．３７７ｍｍｏｌ；０．１０２ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミン（０．７５５ｍｍｏｌ；０．１３４ｍＬ）及びＨＢＴＵ（０．４９１ｍｍｏｌ；０．１８６ｇ）を添加し、得られた混合物を、室温で一夜攪拌した。得られた混合物を、逆相ＨＰＬＣで精製し、目的のフラクションを合わせて、凍結乾燥させた。残渣を、１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中の４Ｍ−ＨＣｌ溶液に溶解し、室温で一夜攪拌した。この溶液を蒸発させ、残渣をジエチルエーテル中で粉砕し、減圧下で乾燥させ、１−［２−（Ｓ）−アミノ−３−チオフェン−２−イル−プロピニル］−４−（４−シアノ−ベンジル）−ピペリジン−４−カルボン酸シクロヘキシルメチルエステルを塩酸塩として得た。
【０１８９】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ  ７．６４（２Ｈ，ｄ）、７．４６（１Ｈ，ｄ）、７．３３（１Ｈ，ｄ）、７．２３（２Ｈ，ｄ）、７．１０（１Ｈ，ｄｄ）、４．６９（１Ｈ，ｍ）、４．３６（１Ｈ，ｍ）、３．８３（２Ｈ，ｄ）、３．６０〜３．８０（１Ｈ，ｍ）、３．３０〜３．５０（４Ｈ，ｍ）、２．５５〜３．１０（４Ｈ，ｍ）、０．５５〜２．０（１５Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４９４．２７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１９０】
実施例４：化合物＃４７
（Ｓ）−１−（２−アミノ−３−（チオフェン−２−イル）プロパノイル）−Ｎ−シクロヘキシル−４−（（３’−メトキシビフェニル−４−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボキサミド塩酸塩
【０１９１】
【化１４】
2013522218.tif 000022
【０１９２】
ステップＡ：１−（２−（Ｓ）−アミノ−３−チオフェン−２−イル−プロピオニル）−４−（３’−メトキシ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−カルボン酸シクロヘキシルアミド塩酸塩：ジオキサン（２ｍＬ）中、（Ｓ）−｛２−［４−シクロヘキシルカルバモイル−４−（４−ヨード−ベンジル）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−１−チオフェン−２−イルメチル−エチル｝−カルバミン酸第三−ブチルエステル１ｄ（０．２２１ｍｍｏｌ；０．１５ｇ）（上記実施例１に記載しれたように調製され、４−ビフェニルメチルブロマイドを４−ヨードベンジルブロマイドに置き換えかつシクロヘキシルメチルアミンをシクロヘキシルアミンに置き換えた化合物）と、３−メトキシフェニルボロン酸（０．２６５ｍｍｏｌ；０．０４ｇ）との溶液に、重炭酸ナトリウム１０％水溶液（０．５３ｍＬ）を添加し、続いて１，１’−ビス−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）−フェロセンパラジウムジクロライド（０．０１１ｍｍｏｌ；７．２ｍｇ）を添加した。得られた混合物を、１００℃で３時間、密閉された管内で加熱した。得られた混合物を、室温まで冷却し、次いで逆相ＨＰＬＣで精製した。所望のフラクションを回収し、凍結乾燥させた。得られた残渣を、１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中の４Ｍ  ＨＣＬ溶液に溶解し、得られた溶液を、室温で一夜攪拌した。得られた溶液を、次いで蒸発させ、残渣をジエチルエーテルで粉砕し、減圧下で乾燥させ、１−（２−（Ｓ）−アミノ−３−チオフェン−２−イル−プロピオニル）−４−（３’−メトキシ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−カルボン酸シクロヘキシルアミドを塩酸塩として得た。
【０１９３】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ  ６．８２〜７．５０（１１Ｈ，Ｍ）、４．６５（１Ｈ，ｍ）、４．２７（１Ｈ，ｍ）、３．８３（３Ｈ，ｓ）、３．６０〜３．８０（２Ｈ，ｍ）、３．２０〜３．４０（４Ｈ，ｍ）、２．６５〜２．８５（２Ｈ，ｍ）、０．６〜２．２（１４Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５６０．１７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１９４】
実施例５：化合物＃５９
（Ｓ）−１−（２−アミノ−３−（チオフェン−２−イル）プロパノイル）−Ｎ−シクロヘキシル−４−（４−（ジメチルカルバモイル）ベンジル）ピペリジン−４−カルボキサミド塩酸塩
【０１９５】
【化１５】
2013522218.tif 000023
【０１９６】
ステップＡ：ピペリジン−１，４−ジカルボン酸４−ベンジルエステル１−第三−ブチルエステル：ジクロロメタン（１００ｍＬ）中、ピペリジン−１，４−ジカルボン酸モノ−第三−ブチルエステル（３５．９４ｍｍｏｌ；８．２４ｇ）の溶液に、ベンジルアルコール（５５．７９ｍｍｏｌ；４．７３ｍＬ）、ジメチルアミノピリジン（０．７２ｍｍｏｌ；０．０８ｇ）及びジシクロヘキシルカルボジイミド（４３．１３ｍｍｏｌ；８．２７ｇ）を添加し、得られた混合物を、室温で３時間攪拌した。得られた溶液を蒸発させ、残渣を酢酸エチル（３００ｍＬ）に溶解した。得られた溶液を、１Ｎ塩酸溶液（２×５０ｍＬ）及び食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過及び蒸発後、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液グラディエント：ヘプタン中０〜５０％酢酸エチル）で精製し、ピペリジン−１，４−ジカルボン酸４−ベンジルエステル１−第三−ブチルエステルを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３２０．１９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１９７】
ステップＢ：４−（４−メトキシカルボニル−ベンジル）−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸４−ベンジルエステル１−第三−ブチルエステル：乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）中、ピペリジン−１，４−ジカルボン酸４−ベンジルエステル１−第三−ブチルエステル（３０．１２ｍｍｏｌ；９．６２ｇ）の溶液に、−７８℃にてアルゴン下で、リチウムジイソプロピルアミドの２Ｍ溶液（ヘプタン／ＴＨＦ／エチルベンゼン中の２Ｍ溶液；３９．１６ｍｍｏｌ；１９．５８ｍＬ）を添加した。得られた溶液を、−７８℃で２時間攪拌した。４−ブロモメチル安息香酸メチルエステル（３０．１２ｍｍｏｌ；６．９０ｇ）を添加し、得られた溶液を、−７８℃で２時間攪拌し、一夜で室温まで加温した。酢酸エチル（１５０ｍＬ）を添加した。得られた溶液を、１Ｎ塩酸溶液（２×５０ｍＬ）及び食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過及び蒸発後、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液グラディエント：ヘプタン中０〜５０％酢酸エチル）で精製し、４−（４−メトキシカルボニル−ベンジル）−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸４−ベンジルエステル１−第三−ブチルエステルを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４６８．２０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１９８】
ステップＣ：４−（４−メトキシカルボニル−ベンジル）−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸モノ−第三−ブチルエステル：テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）とエタノール（４０ｍＬ）中、４−（４−メトキシカルボニル−ベンジル）−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸４−ベンジルエステル１−第三−ブチルエステル（１０．６５ｍｍｏｌ；４．９８ｇ）の溶液に、炭素上の１０％パラジウム（３ｇ）を添加し、得られた混合物を、５０ｐｓｉの水素圧下で、５時間、室温で水素添加した。濾過により触媒を除去し、ろ液を蒸発させ、４−（４−メトキシカルボニル−ベンジル）−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸モノ−第三−ブチルエステルを得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ）：７．９５（２Ｈ，ｄ）、７．１９（２Ｈ，ｄ）、３．９０（３Ｈ，ｓ）、２．９２（４Ｈ，ｍ）、２．０５（２Ｈ，ｓ）、１．４０〜１．７０（４Ｈ，ｍ）、１．４５（９Ｈ，ｓ）。
【０１９９】
ステップＤ：４−（４−シクロヘキシルカルバモイル−ピペリジン−４−イルメチル）−安息香酸メチルエステル：ＤＭＦ（４０ｍＬ）中、４−（４−メトキシカルボニル−ベンジル）−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸４−ベンジルエステル１−第三−ブチルエステル（９．３５ｍｍｏｌ；３．５３ｇ）の溶液に、シクロヘキシルアミン（１１．２２ｍｍｏｌ；１．２８ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミン（２３．３８ｍｍｏｌ；４．１４ｍＬ）及びＨＢＴＵ（１１．２２ｍｍｏｌ；４．２６ｇ）を添加し、得られた混合物を、室温で一夜攪拌した。酢酸エチル（２００ｍＬ）を添加し、得られた溶液を、１Ｎ塩酸溶液（２×５０ｍＬ）及び食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過及び蒸発後、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液グラディエント：ヘプタン中０〜７０％酢酸エチル）で精製し、蒸発後に、４−シクロヘキシル−カルバモイル−４−（４−メトキシカルボニル−ベンジル）−ピペリジン−１−カルボン酸第三−ブチルエステルを得た。このように得られた物質をジクロロメタン（２５ｍｌ）中に溶解させ、トリフルオロ酢酸（２５ｍＬ）を添加した。得られた混合物を室温で２時間攪拌し、蒸発させた。残渣を、ジクロロメタン（３００ｍＬ）中に溶解させ、飽和重炭酸ナトリウム溶液（５０ｍＬ）及び食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させ、４−（４−シクロヘキシルカルバモイル−ピペリジン−４−イルメチル）−安息香酸メチルエステルを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４５９．３０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２００】
ステップＥ：４−［１−（２−（Ｓ）−第三−ブトキシカルボニルアミノ−３−チオフェン−２−イル−プロピオニル）−４−シクロヘキシルカルバモイル−ピペリジン−４−イルメチル］安息香酸メチルエステル：ＤＭＦ（５０ｍＬ）中、４−（４−シクロヘキシルカルバモイル−ピペリジン−４−イルメチル）−安息香酸メチルエステル（３．３２ｍｍｏｌ；１．１９ｇ）の溶液に、（Ｓ）−２−第三−ブトキシカルボニルアミノ−３−チオフェン−２−イル−プロピオン酸（３．３２ｍｍｏｌ；０．９０ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミン（６．６４ｍｍｏｌ；１．１８ｍＬ）及びＨＢＴＵ（４．３２ｍｍｏｌ；１．６４ｇ）を添加し、得られた混合物を、室温で一夜攪拌した。酢酸エチル（１５０ｍＬ）を添加し、得られた溶液を、１Ｎ塩酸溶液（２×５０ｍＬ）及び食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。硫酸マグネシウムで有機相を乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液グラディエント：ジクロロメタン中０〜１０％メタノール）で精製し、所望のフラクションを合わせ、蒸発させ、４−［１−（２−（Ｓ）−第三−ブトキシカルボニルアミノ−３−チオフェン−２−イル−プロピオニル）−４−シクロヘキシルカルバモイル−ピペリジン−４−イルメチル］安息香酸メチルエステルを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６１２．１３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２０１】
ステップＦ：４−［１−（２−（Ｓ）−第三−ブトキシカルボニルアミノ−３−チオフェン−２−イル−プロピオニル）−４−シクロヘキシルカルバモイル−ピペリジン−４−イルメチル］−安息香酸：ＴＨＦ（３０ｍＬ）とメタノール（１０ｍＬ）中、４−［１−（２−第三−ブトキシカルボニルアミノ−３−チオフェン−２−イル−プロピオニル）−４−シクロヘキシルカルバモイル−ピペリジン−４−イルメチル］安息香酸メチルエステル（４．４６ｍｍｏｌ；２．７３ｇ）の溶液に、水酸化ナトリウムの１Ｍ溶液（６．６９ｍｍｏｌ；６．６９ｍＬ）を添加し、得られた混合物を、室温で一夜攪拌した。次いで得られた混合物を蒸発させ、水（２０ｍＬ）を添加した。１Ｎ塩酸溶液（１０ｍＬ）を、滴下により添加した。形成された沈殿物を、濾過により分離し、乾燥後に、４−［１−（２−（Ｓ）−第三−ブトキシカルボニルアミノ−３−チオフェン−２−イル−プロピオニル）−４−シクロヘキシルカルバモイル−ピペリジン−４−イルメチル］−安息香酸を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５９８．２３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２０２】
ステップＧ：１−（２−（Ｓ）−アミノ−３−チオフェン−２−イル−プロピオニル）−４−（４−ジメチルカルバモイル−ベンジル）−ピペリジン−４−カルボン酸シクロヘキシルアミド塩酸塩：ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中、４−［１−（２−第三−ブトキシカルボニルアミノ−３−チオフェン−２−イル−プロピオニル）−４−シクロヘキシルカルバモイル−ピペリジン−４−イルメチル］−安息香酸（０．２０１ｍｍｏｌ；０．１２ｇ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン塩酸塩（０．２４１ｍｍｏｌ；０．０２ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミン（０．５０２ｍｍｏｌ；０．０８９ｍＬ）及びＨＢＴＵ（０．２４１ｍｍｏｌ；０．０９１ｇ）を添加し、得られた混合物を、室温で一夜攪拌した。次いで、この混合物を逆相ＨＰＬＣで精製し、所望のフラクションを合わせて、凍結乾燥させた。得られた残渣を、１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中の４Ｎ  ＨＣｌ溶液に溶解させ、得られた溶液を、室温で５時間攪拌し、蒸発させた。残渣を、ジエチルエーテルで粉砕し、減圧中で乾燥させ、１−（２−（Ｓ）−アミノ−３−チオフェン−２−イル−プロピオニル）−４−（４−ジメチルカルバモイル−ベンジル）−ピペリジン−４−カルボン酸シクロヘキシルアミドを、塩酸塩として得た。
【０２０３】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ  ７．４３（１Ｈ，ｄ）、７．３５（２Ｈ，ｄｄ）、７．１６（２Ｈ，ｄｄ）、７．０５（１Ｈ，ｄｄ）、６．９６（１Ｈ，ｄ）、４．５８（１Ｈ，ｍ）、４．３１（１Ｈ，ｍ）、３．６５（２Ｈ，ｓ）、３．３１（４Ｈ，ｍ）、３．１０（３Ｈ，ｓ）、２．９９（３Ｈ，ｓ）、２．７０〜２．８７（２Ｈ，ｍ）、１．１０〜２．２０（１４Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５２５．３０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２０４】
実施例６：化合物＃９０
（Ｓ）−４−（４−アセトアミドベンジル）−１−（２−アミノ−３−（チオフェン−２−イル）プロパノイル）−Ｎ−シクロヘキシルピペリジン−４−カルボキサミド塩酸塩
【０２０５】
【化１６】
2013522218.tif 000024
【０２０６】
ステップＡ：（Ｓ）−｛２−［４−（４−アミノベンジル）−４−シクロヘキシルカルバモイル−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−１−チオフェン−２−イルメチル−エチル｝−カルバミン酸第三−ブチルエステル：テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）とエタノール（４０ｍＬ）中、｛２−［４−シクロヘキシルカルバモイル−４−（４−ニトロ−ベンジル）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−１−チオフェン−２−イルメチル−エチル｝−カルバミン酸第三−ブチルエステル（９．７７ｍｍｏｌ；５．８５ｇ）（４−ビフェニルメチルブロマイドを」４−ニトロベンジルブロマイドで置き換えかつシクロヘキシルメチルアミンをシクロヘキシルアミンで置き換えて、実施例１のように調製された化合物）の溶液に、炭素上の１０％パラジウム（２ｇ）を添加し、得られた混合物を、５０ｐｓｉの水素圧下、室温で一夜水素添加した。触媒を濾過により除去し、ろ液を蒸発させ、（Ｓ）−｛２−［４−（４−アミノベンジル）−４−シクロヘキシルカルバモイル−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−１−チオフェン−２−イルメチル−エチル｝−カルバミン酸第三−ブチルエステルを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５６９．４０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２０７】
ステップＢ：４−（４−アセチルアミノベンジル）−１−（２−（Ｓ）−アミノ−３−チオフェン−２−イル−プロピオニル）−ピペリジン−４−カルボン酸シクロヘキシルアミド塩酸塩：１，２−ジクロロエタン（５ｍＬ）中、｛２−［４−（４−アミノベンジル）−４−シクロヘキシルカルバモイル−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−１−チオフェン−２−イルメチル−エチル｝−カルバミン酸第三−ブチルエステル（０．３５３ｍｍｏｌ；０．２ｇ）の溶液に、無水酢酸（０．４２２ｍｍｏｌ；０．０４３ｇ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミン（０．７０３ｍｍｏｌ；０．１２３ｍＬ）を添加し、得られた溶液を、室温で３時間攪拌した。次いで得られた混合物を、逆相ＨＰＬＣで精製した。所望のフラクションを合わせて、凍結乾燥させた。得られた残渣を、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）と１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中の４Ｎ  ＨＣｌ中に溶解させ、次いで、この混合物を室温で６時間攪拌し、蒸発させた。残渣をジエチルエーテル中で粉砕し、減圧下で乾燥させ、４−（４−アセチルアミノベンジル）−１−（２−（Ｓ）−アミノ−３−チオフェン−２−イル−プロピオニル）−ピペリジン−４−カルボン酸シクロヘキシルアミドを、塩酸塩として得た。
【０２０８】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ０）：δ  ７．４３（１Ｈ，ｄ）、７．３５（２Ｈ，ｄｄ）、７．１６（２Ｈ，ｄｄ）、７．０５（１Ｈ，ｄｄ）、６．９６（１Ｈ，ｄ）、４．７０（１Ｈ，ｍ）、４．３１（１Ｈ，ｍ）、３．５〜３．７（２Ｈ，ｍ）、３．３０（４Ｈ，ｍ）、２．６５〜２．７８（２Ｈ，ｍ）、２．１０（３Ｈ，ｓ）、１．１〜１．９０（１４Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５１０．９４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２０９】
実施例７：化合物＃８７
（Ｓ）−１−（２−アミノ−３−（チオフェン−２−イル）プロパノイル）−Ｎ−シクロヘキシル−４−（４−（ピリジン−２−スルホンアミド）ベンジル）ピペリジン−４−カルボキサミド塩酸塩
【０２１０】
【化１７】
2013522218.tif 000025
【０２１１】
ステップＡ：１−（２−アミノ−３−（チオフェン−２−イル−プロピオニル）−４−［４−（ピリジン−２−スルホニルアミノ）−ベンジル］−ピペリジン−４−カルボン酸シクロヘキシルアミド塩酸塩：１，２−ジクロロエタン（５ｍＬ）中、｛２−［４−（４−アミノベンジル）−４−シクロヘキシルカルバモイル−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−１−チオフェン−２−イルメチル−エチル｝−カルバミン酸第三−ブチルエステル（０．３５２ｍｍｏｌ、０．２ｇ）の溶液に−ピリジン−２−スルホニルクロライド（０．４２２ｍｍｏｌ；０．０７５ｇ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミン（０．７０３ｍｍｏｌ；０．１２３ｍＬ）を添加し、得られた溶液を、室温で３時間攪拌した。得られた混合物を蒸発させ、残渣を逆相ＨＰＬＣで精製した。所望のフラクションを合わせて、凍結乾燥させた。残渣を、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）と１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中の４Ｎ  ＨＣｌ溶液中に溶解させ、得られた混合物を室温で６時間攪拌し、蒸発させた。残渣をジエチルエーテル中で粉砕し、減圧下で乾燥させ、４−（４−アセチルアミノベンジル）−１−（２−アミノ−チオフェン−２−イル−プロピオニル）−ピペリジン−４−カルボン酸シクロヘキシルアミドを、塩酸塩として得た。
【０２１２】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ  ８．６５（１Ｈ，ｄ）、７．９４（２Ｈ，ｍ）、７．５６（１Ｈ，ｍ）、７．３（１Ｈ，ｍ）、６．８７〜７．１０（６Ｈ，ｍ）、４．６２（１Ｈ，ｍ）、４．２０（１Ｈ，ｍ）、３．６０（２Ｈ，ｍ）、３．３０（４Ｈ，ｍ）、２．６０〜２．８０（２Ｈ，ｍ）、１．１０〜２．１０（１４Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６０９．８７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２１３】
実施例８：化合物＃１１６
（Ｓ）−１−（２−アミノ−３−（チオフェン−２−イル）プロパノイル）−４−（４−カルバモイルベンジル）−Ｎ−（シクロヘキシルメチル）ピペリジン−４−カルボキサミド塩酸塩
【０２１４】
【化１８】
2013522218.tif 000026
【０２１５】
ステップＡ：４−（４−カルバモイルベンジル）−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸モノ−第三−ブチルエステル：テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）とメタノール（５０ｍＬ）中、４−（４−シアノベンジル）−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−第三−ブチルエステル４−メチルエステル（２３．０４ｍｍｏｌ；８．２６ｇ）（実施例１のように調製されたが、４−ビフェニルメチルブロマイドを４−シクロベンジルブロマイドに置き換えた化合物）の溶液に、１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（４６．１ｍｍｏ；４６．１ｍＬ）を添加し、得られた溶液を４８時間加熱環流した。次いで、混合物を蒸発させ、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（５０ｍＬ）を添加し、沈殿物の形成を得た。固体を、濾過により分離し、減圧下で乾燥させ、４−（４−カルバモイルベンジル）−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸モノ−第三−ブチルエステルを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３８４．８９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２１６】
ステップＢ：４−（４−カルバモイルベンジル）−ピペリジン−４−カルボン酸シクロヘキシルメチルアミド塩酸塩：ＤＭＦ（５ｍＬ）中、４−（４−カルバモイルベンジル）−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸モノ−第三−ブチルエステル（１．３８ｍｍｏｌ；０．５ｇ）の溶液に、シクロヘキシルメチルアミン（１１８ｍｍｏｌ；０．１５４ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミン（２．８１ｍｍｏｌ；０．５０ｍＬ）及びＨＢＴＵ（１．３８ｍｍｏｌ；０．５１ｇ）を添加し、得られた混合物を室温で一夜攪拌した。この混合物を、逆相ＨＰＬＣで精製した。所望のフラクションを合わせて、凍結乾燥させた。残渣を、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）と１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中の４Ｎ  ＨＣｌ溶液に溶解させ、得られた混合物を室温で４時間攪拌し、蒸発させた。残渣を、ジエチルエーテル中で粉砕し、減圧下で乾燥させ、４−（４−カルバモイルベンジル）−ピペリジン−４−カルボン酸シクロヘキシルメチルアミドを塩酸塩として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３５８．４０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２１７】
ステップＣ：１−（２−（Ｓ）−アミノ−３−チオフェン−２−イル−プロパノイル）−４−（４−カルバモイルベンジル）−ピペリジン−４−カルボン酸シクロヘキシルメチルアミド塩酸塩：ＤＭＦ（５ｍＬ）中、４−（４−カルバモイルベンジル）−ピペリジン−４−カルボン酸シクロヘキシルメチルアミド塩酸塩（０．５８４ｍｍｏｌ；０．２３ｇ）の溶液に、（Ｓ）−２−第三−ブトキシカルボニルアミノ−３−チオフェン−２−イル−プロピオン酸（０．６４２ｍｍｏｌ；０．１７４ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミン（２．３３５ｍｍｏｌ；０．４１３ｍＬ）及びＨＢＴＵ（０．７０１ｍｍｏｌ；０．２６６ｇ）を添加し、得られた混合物を、室温で一夜攪拌した。この混合物を、逆相ＨＰＬＣで精製し、所望のフラクションを合わせて、凍結乾燥させた。得られた残渣を、ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解させ、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中４Ｎ  ＨＣｌ溶液を添加した。得られた溶液を室温で５時間攪拌し、蒸発させた。残渣を、ジエチルエーテル中で粉砕し、減圧下で乾燥させ、１−（２−（Ｓ）−アミノ−３−チオフェン−２−イル−プロパノイル）−４−（４−カルバモイルベンジル）−ピペリジン−４−カルボン酸シクロヘキシルメチルアミドを塩酸塩として得た。
【０２１８】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：７．８０（２Ｈ，ｍ）、７．３５（１Ｈ，ｍ）、７．１４（２Ｈ，ｍ）、７．００（１Ｈ，ｍ）、６．９２（１Ｈ，ｍ）、４．６６（１Ｈ，ｍ）、４．２１（１Ｈ，ｍ）、３．５５〜３．７０（２Ｈ，ｍ）、３．２０〜３．４０（６Ｈ，ｍ）、２．６５〜３．００（２Ｈ，ｍ）、０．６０〜２．１５（１５Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５１０．９８［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２１９】
実施例９：化合物＃１２６
（Ｓ）−４−（４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンジル）−１−（２−アミノ−３−（チオフェン−２−イル）プロパノイル）−Ｎ−シクロヘキシルピペリジン−４−カルボキサミド塩酸塩
【０２２０】
【化１９】
2013522218.tif 000027
【０２２１】
ステップＡ：１−（２−（Ｓ）−アミノ−３−チオフェン−２−イル−プロピオニル）−４−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンジル］−ピペリジン−４−カルボン酸シクロヘキシルアミド塩酸塩：ジメトキシエタン（３ｍＬ）中、｛２−［４−（４−シアノベンジル）−４−シクロヘキシルカルバモイル−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−１−チオフェン−２−イルメチル−エチル｝−カルバミン酸第三−ブチルエステル（９．７７ｍｍｏｌ；５．８５ｇ）（４−ビフェニルメチルブロマイドを４−シアノベンジルブロマイドに置き換えかつシクロヘキシルメチルアミンをシクロヘキシルアミンに置き換えて、実施例１のように調製された化合物）の溶液に、トリメチルシリルアジド（０．６７ｍｍｏｌ；０．０８８ｍＬ）及び酸化ジブチルスズ（０．２０１ｍｍｏｌ；５３．１５ｍｇ）を添加した。混合物を１００℃で１８時間加熱し、次いで逆相ＨＰＬＣで精製した。所望のフラクションを回収し、凍結乾燥させ、残渣をＴＨＦ（２ｍＬ）中に溶解し、１，４−ジオキサン（４ｍＬ）中の４Ｎ  ＨＣｌ溶液を添加した。得られた溶液を室温で５時間攪拌し、蒸発させた。残渣を、ジエチルエーテル中で粉砕し、減圧下で乾燥させ、１−（２−（Ｓ）−アミノ−３−チオフェン−２−イル−プロピオニル）−４−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンジル］−ピペリジン−４−カルボン酸シクロヘキシルアミドを塩酸塩として得た。
【０２２２】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ  ７．９１（２Ｈ，ｍ）、７．４０（１Ｈ，ｄ）、７．３０（２Ｈ，ｍ）、７．０１（１Ｈ，ｍ）、６．９２（１Ｈ，ｄ）、４．３０（１Ｈ，ｍ）、３．６５（２Ｈ，ｍ）、３．００〜３．４０（５Ｈ，ｍ）、２．６０〜２．９０（２Ｈ，ｍ）、０．６０〜２．２０（１４Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５２２．１３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２２３】
実施例１０：化合物＃８０
２−［１−（２−（Ｓ）−アミノ−３−チオフェン−２−イル−プロピオニル）−４−シクロヘキシルカルバモイル−ピペリジン−４−イルメチル］−安息香酸塩酸塩
【０２２４】
【化２０】
2013522218.tif 000028
【０２２５】
ステップＡ：２−［１−（２−（Ｓ）−アミノ−３−チオフェン−２−イル−プロピオニル）−４−シクロヘキシルカルバモイル−ピペリジン−４−イルメチル］−安息香酸塩酸：１２Ｎ塩酸（２ｍＬ）中、｛２−［４−（２−シアノ−ベンジル）−４−シクロヘキシルカルバモイル−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−１−チオフェン−２−イルメチルーエチル｝−カルバミン酸第三−ブチルエステル（０．３４６ｍｍｏｌ；２００ｍｇ）（４−ビフェニルメチルブロマイドを２−シアノベンジルブロマイドに置き換えかつシクロヘキシルメチルアミンをシクロヘキシルアミンに置き換えて、実施例１のように調製された化合物）の溶液を、３時間加熱環流して、２−［１−（２−（Ｓ）−アミノ−３−チオフェン−２−イル−プロピオニル）−４−シクロヘキシルカルバモイル−ピペリジン−４−イルメチル］−安息香酸を塩酸塩として得た。
【０２２６】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ  ６．９０〜７．９０（７Ｈ，ｍ）、４．６０（１Ｈ，ｍ）、４．２０（１Ｈ，ｍ）３．４０〜３．７０（２Ｈ，ｍ）、３．２０〜３．４０（４Ｈ，ｍ）、２．６０〜３．１０（２Ｈ，ｍ）、１．００〜２．５０（１４Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４９６．７０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２２７】
実施例１１：化合物＃１１１
４−｛［１−（２−（Ｓ）−アミノ−３−チオフェン−２−イル−プロピオニル）−４−フェニル−ピペリジン−４−カルボニル］−アミノ｝−トランス−シクロヘキサンカルボン酸
【０２２８】
【化２１】
2013522218.tif 000029
【０２２９】
ステップＡ：４−｛［１−（２−（Ｓ）−アミノ−３−チオフェン−２−イル−プロピオニル）−４−フェニル−ピペリジン−４−カルボニル］−アミノ｝−トランス−シクロヘキサンカルボン酸：テトラヒドロフラン（１ｍＬ）とメタノール（１ｍＬ）中、（Ｓ）−｛２−［４−（２−シアノベンジル）−４−シクロヘキシルカルバモイル−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−１−チオフェン−２−イルメチル−エチル｝−カルバミン酸第三−ブチルエステル（０．３４６ｍｍｏｌ；２００ｍｇ）（トランス−４−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルを、（Ｓ）−２−第三−ブトキシカルボニルアミノ−３−チオフェン−２−イル−プロピオン酸と反応させることによって調製された化合物）の溶液に、１Ｍ  ＮａＯＨ溶液（０．３７６ｍｍｏｌ；０．３７６ｍＬ）を添加した。結果として得られた混合物を室温で一晩攪拌した。次いでこの混合物を、逆相ＨＰＬＣで精製した。所望のフラクションを合わせて、凍結乾燥させた。得られた残渣を、テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中に溶解させ、ジオキサン溶液（４ｍＬ）中の４Ｎ  ＨＣｌを添加した。得られた混合物を室温で４時間攪拌し、蒸発させた。残渣を、ジエチルエーテルで粉砕し、４−｛［１−（２−（Ｓ）−アミノ−３−チオフェン−２−イル−プロピオニル）−４−フェニル−ピペリジン−４−カルボニル］−アミノ｝−トランス−シクロヘキサンカルボン酸を塩酸塩として得た。
【０２３０】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ  ７．２０〜７．４０（６Ｈ，ｍ）、６．９０〜７．０４（２Ｈ，ｍ）、７．７０（１Ｈ，ｍ）、４．２０（１Ｈ，ｍ）、３．５７〜３．７０（２Ｈ，ｍ）、３．２０〜３．４０（４Ｈ，ｍ）、２．９０〜３．１０（１Ｈ，ｍ）、１．００〜２．５０（１２Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４８４．２９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２３１】
実施例１２：化合物＃１３３
１−（２−（Ｓ）−アミノ−３−チオフェン−２−イル−プロピオニル）−４−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペリジン−４−カルボン酸シクロヘキシルメチルアミド塩酸塩
【０２３２】
【化２２】
2013522218.tif 000030
【０２３３】
ステップＡ：４−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−ピペリジン−４−カルボニトリル塩酸塩：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中、（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−アセトニトリル（２５ｍｍｏｌ；６．３３ｇ）とビス−（２−クロロエチル）−カルバミン酸第三−ブチルエステル（２８ｍｍｏｌ；６．７３ｇ）の溶液に、アルゴン下にて、水素化ナトリウム（７５ｍｍｏｌ；１．９０ｇ）を、３０分間にわたり少しずつ添加した。添加が完了したら、得られた混合物を７０℃に１時間加熱し、次いで室温で２日間と半日攪拌した。ジエチルエーテル（２５０ｍＬ）を添加し、続いて水（２０ｍＬ）を添加した。有機相を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、次いで蒸発させた。得られた残渣を、４Ｎ塩酸溶液（２０ｍＬ）中に溶解させ、混合物を室温で１時間攪拌した。得られた混合物を蒸発させ、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）中で粉砕した。固体を、遠心分離により分離し、逆相ＨＰＬＣで精製した。所望のフラクションを合わせて、凍結乾燥させた。得られた残渣を、酢酸エチル（５０ｍＬ）中に溶解させ、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液で洗浄した。硫酸マグネシウムで有機相を乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をジエチルエーテル中に溶解させ、１Ｎ  ＨＣｌ溶液（１０ｍＬ）を、滴下により添加した。形成された白色沈殿物を、遠心分離により分離し、減圧下で乾燥させ、４−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−ピペリジン−４−カルボニトリルを塩酸塩として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３２３．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２３４】
ステップＢ：４−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸モノ−第三−ブチルエステル：４−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−ピペリジン−４−カルボニトリル塩酸塩（１．６１７ｍｍｏｌ；５８０ｍｇ）の溶液を、１２Ｎ塩酸溶液（２５ｍＬ）に溶解させ、得られた混合物を、３日間と半日加熱環流した。次いで、混合物を室温に冷却させ、次いで蒸発により乾燥させた。残渣を、３Ｍ水酸化ナトリウム溶液（５ｍＬ）に溶解させ、Ｂｏｃ無水物（３．２３４ｍｍｏｌ；７０６ｍｇ）を添加した。結果として得られた混合液を室温で１時間撹拌した。次いで、２Ｎ  ＨＣｌ溶液（１０ｍＬ）で混合物を酸性化させ、ジエチルエーテル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、更に蒸発させ、４−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸モノ−第三−ブチルエステルを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４６４．１［Ｍ＋Ｎａ］+。
【０２３５】
ステップＣ：４−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−ピペリジン−４−カルボン酸シクロヘキシルメチルアミド塩酸塩：ＤＭＦ（２ｍＬ）中、４−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸モノ−第三−ブチルエステル（０．５ｍｍｏｌ；２２０．７ｍｇ）の溶液に、シクロヘキシルメチルアミン（０．６ｍｍｏｌ；０．０７８ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミン（１ｍｍｏｌ；０．１７４ｍＬ）及びＨＢＴＵ（０．６ｍｍｏｌ；２２８ｍｇ）を添加し、得られた混合物を、室温で一夜攪拌した。次いで、この混合物を、逆相ＨＰＬＣで精製した。所望のフラクションを合わせて、凍結乾燥させた。得られた残渣を、１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中に溶解させ、１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中の４Ｎ  ＨＣｌ溶液を添加した。得られた混合物を、室温で２時間攪拌し、次いで蒸発させ、４−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−ピペリジン−４−カルボン酸シクロヘキシルメチルアミドを塩酸塩として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４３７．３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２３６】
ステップＤ：１−（２−（Ｓ）−アミノ−３−チオフェン−２−イル−プロピオニル）−４−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−ピペリジン−４−カルボン酸シクロヘキシルメチルアミド塩酸塩：ＤＭＦ（３ｍＬ）中、４−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−ピペリジン−４−カルボン酸シクロヘキシルメチルアミド塩酸塩（０．１６９ｍｍｏｌ；０．０８ｇ）の溶液に、（Ｓ）−２−第三−ブトキシカルボニルアミノ−３−チオフェン−２−イル−プロピオン酸（０．２０３ｍｍｏｌ；５５．１ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミン（０．３３８ｍｍｏｌ；０．０５９ｍＬ）及びＨＢＴＵ（０．２０３ｍｍｏｌ；７７ｍｇ）を添加し、得られた混合物を室温で２０分間攪拌した。次いで、この混合物を、逆相ＨＰＬＣで精製し、所望のフラクションを合わせて、凍結乾燥させた。得られた残渣を、１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中に溶解させ、１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中４Ｎ  ＨＣｌ溶液を添加した。得られた溶液を、室温で２時間攪拌して、蒸発させた。この残渣を、ジエチルエーテルで粉砕し、１−（２−（Ｓ）−アミノ−３−チオフェン−２−イル−プロピオニル）−４−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−ピペリジン−４−カルボン酸シクロヘキシルメチルアミドを塩酸塩として得た。
【０２３７】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ  ８．３（３Ｈ，ｂ）、７．７〜７．８（２Ｈ，ｓ）、７．２５（１Ｈ，ｍ）６．８５（２Ｈ，ｍ）、４．７（１Ｈ，ｍ）、４．２５（１Ｈ，ｍ）、２．２〜３．８（８Ｈ，ｍ）、２．３〜３．０（４Ｈ，ｍ）、０．６〜２．０（１０Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５９０．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２３８】
本発明の追加的化合物が、上のスキーム及び実施例に記載されたような方法に従って調製された。適切な物質が調製された場合には、その化合物の構造が、1ＨＮＭＲ及び／又はＭＳによって確認された。可能でかつ確認された場合、測定及び計算された分子量の値が、以下の表４に表示されている。
【０２３９】
【表５−１】
2013522218.tif 000031
【０２４０】
【表５−２】
2013522218.tif 000032
【０２４１】
【表５−３】
2013522218.tif 000033
【０２４２】
生物学的実施例１：ＤＰＰ−１阻害アッセイ（インビトロ）
試験化合物は、経口発生ＧＲ−ＡＭＣ（グリシン−アルギニン−アミノ−４メチルクマリン、Ｂａｃｈｅｍ、Ｉ−１２１５）を使用してＤＰＰ−１（カテプシンＣ）阻害活性を評価した。放出されるアミノメチルクマリンの量は、ＤＰＰ−１活性に比例し、この反応を黒色９６−穴プレートを用いてＭｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓプレートリーダーで経時的にモニターする。
【０２４３】
試験は全て室温下で実施された。アッセイ緩衝液は、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ  ７．０）、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、２ｍＭグルタチオン（ＧＳＨ）、及び０．００２％  ＴＷＥＥＮ  ２０からなっていた。緩衝液にＧＳＨ及びＴＷＥＥＮ  ２０を毎日新しく加えた。使用の直前に、組み換え型ヒトＤＰＰ−１（２４０μＭストック液、分子量４９．６ｋＤ）の施設内調製物を、新しい２ｍＭジチオスレイトール（ＤＴＴ）を含むアッセイ緩衝液で６００倍に希釈して酵素を活性化させ、次にアッセイ緩衝液（ＤＴＴを含まない）で１３３倍に希釈し、３ｎＭのＤＰＰ−１作用溶液とした。試験化合物をＤＭＳＯで、最終アッセイ濃度の２０倍になるように、希釈した。
【０２４４】
９６穴の黒色Ｃｏｓｔａｒ  ３９１５プレートに、９０μＬの１１μＭ  ＧＲ−ＡＭＣ、５μＬの試験化合物（混合後）を加え、５μＬの３ｎＭ  ＤＰＰ−１を加えて反応を開始した。蛍光反応を、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ＤｅｖｉｃｅｓＳｐｅｃｔｒａｍａｘ  ＸＰＳリーダー上で、励起３６０ｎｍ、放射４４０ｎｍで経時的にモニターした。このリーダーのＳｏｆｔｍａｘ  Ｐｒｏソフトウェアにより、選択したデータ（反応の最初の３〜５分）の初期速度と、初期経時データの最良線形回帰が測定された。最終アッセイの条件は、０．１５ｎＭのＤＰＰ−１、１０μＭのＧＲ−ＡＭＣ、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ  ７．０、１００ｍＭのＮａＣｌ、２ｍＭのＧＳＨ、０．００２％のＴＷＥＥＮ  ２０、１μＭのＤＴＴ、５．０％のＤＭＳＯであった。初期速度を試験化合物に対してプロットした。これは、４パラメータロジスティック式（非線形回帰、Ｓ字状用量−反応（傾き変動））を使用し、固定Ｈｉｌｌ（１．０）で、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ（登録商標）ソフトウェアを用い、ＤＰＰ−１  ＩＣ50を測定した。アッセイラン内の変動係数（ＣＶ）は概して＜１０％であり、アッセイラン間のＣＶは＜２０％であった。
【０２４５】
上記の手順に従って、本発明の代表的な化合物を試験し、結果を下の表５に記載した。上記手順に従って試験を複数回実施した場合は、その平均の値を下の表５に記載した。
【０２４６】
【表６−１】
2013522218.tif 000034
【０２４７】
【表６−２】
2013522218.tif 000035
【０２４８】
【表６−３】
2013522218.tif 000036
dこれらの化合物については、試験された異なる濃度の数が、上述のように、それが約１０μＭより高かったか、又は約２０μＭより高かったという判定以外に、ＩＣ50値を計算するためには十分ではなかった。
【０２４９】
固形経口製剤−仮想実施例
経口組成物の特定の実施形態として、実施例１におけるとおりに調製した１００ｍｇの化合物＃３を、十分な微粉乳糖とともに配合し、５８０〜５９０ｍｇの合計量を得て、サイズＯの硬質ジェルカプセルに充填した。
【０２５０】
例証する目的のために提供される実施例とともに、前述の説明は本発明の原理を教示するものであるが、本発明の実施は、以下の「特許請求の範囲」及びその等価物の範囲内にあるとき、使用可能な変形例、適応例、及び／又は変更例の全てを包含すると理解されたい。
【手続補正書】
【提出日】平成24年11月14日(2012.11.14)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物であって、
【化１】
2013522218.tif 000039
式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルキニル、−ＣＨ２−ＣＮ、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ３、−（Ｃ１〜２アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜２アルキル）、−（Ｃ１〜２アルキル）−Ｓ−（Ｃ１〜２アルキル）、−（Ｃ１〜２アルキル）−ＳＯ−（Ｃ１〜２アルキル）、−（Ｃ１〜２アルキル）−ＳＯ２−（Ｃ１〜２アルキル）、−ＣＨ２−フェニル、−ＣＨ２−（５〜６員ヘテロアリール）及び−ＣＨ（ＯＨ）−（５〜６員ヘテロアリール）からなる群から選択され、
前記５〜６員ヘテロアリールは、それが単独であっても置換基の一部としてであっても、任意にハロゲンで置換され、
Ｒ２は、−Ｏ−Ｑ１及び−ＮＲＡ−Ｑ１からなる群から選択され、
ＲＡは、水素及びメチルからなる群から選択され、
Ｑ１は、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、−ＣＨ２−（Ｃ３〜８シクロアルキル）、ヘテロシクリル及び−ＣＨ２−（ヘテロシクリル）からなる群から選択され、
前記Ｃ３〜８シクロアルキル又はヘテロシクリルは、それが単独であっても置換基の一部としてであっても、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜４アルコキシ、シアノ、アミノ、（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、−ＣＯ２Ｈ及び−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜４アルキル）からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、あるいは、
ＲＡとＱ１は、それらに結合している窒素原子と一体となって、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、アゼピニル、アゼタジニル及びデカヒドロ−イソキノリン−２−イルからなる群から選択される環構造を形成し、
Ｒ３は、
（ａ）フェニル；前記フェニルは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＮＲＢＲＣ、Ｃ１〜４アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜４アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＤＲＥ、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜４アルキル）、−ＮＨ−ＳＯ２−（Ｃ１〜４アルキル）、−ＮＨ−ＳＯ２−ＣＦ３及びーＮＨ−ＳＯ２−（ピリジル）からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
ＲＢ及びＲＣは、それぞれ独立して、水素及びＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、並びに、
ＲＤは、水素及びＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、及びＲＥは、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル及びフェニルからなる群から選択される、
（ｂ）−（ＣＨ２）−Ｒ４；式中、Ｒ４は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル及びチアゾリルからなる群から選択され、
前記フェニル、ピリジル、ピリミジニル及びチアゾリルは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＮＲＦＲＧ、Ｃ１〜４アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜４アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＨＲＪ、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜４アルキル）、−ＮＨ−ＳＯ２−（Ｃ１〜４アルキル）、−ＮＨ−ＳＯ２−ＣＦ３及び−ＮＨ−ＳＯ２−（ピリジル）からなる群から選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
ＲＦ及びＲＧは、それぞれ独立して、水素及びＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、及び
ＲＨは、水素及びＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、及びＲＪは、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル及びフェニルからなる群から選択され、
あるいは、ＲＨとＲＪは、それらに結合している窒素原子と一体となってピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、アゼピニル及びアゼタジニルからなる群から選択される環構造を形成する、並びに
（ｃ）−ＣＨ２−フェニル−Ｑ２；
式中、Ｑ２は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、イミダゾリル、チアゾリル、テトラゾリル及びベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリルからなる群から選択され、及び、
Ｑ２の前記フェニル又はピリジルは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜４アルコキシ、−ＮＲＫＲＬ、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ及び−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜４アルキル）から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、及びＲＫ及びＲＬは、独立して、水素及びＣ１〜４アルキルからなる群から選択される、
からなる群から選択され、
但し、Ｒ１が−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ３で、かつＲ３がフェニルである場合、Ｒ２は、エトキシ以外である、
化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルキニル、−ＣＨ２−ＣＮ、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ３、−（Ｃ１〜２アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜２アルキル）、−（Ｃ１〜２アルキル）−Ｓ−（Ｃ１〜２アルキル）、−（Ｃ１〜２アルキル）−ＳＯ−（Ｃ１〜２アルキル）、−（Ｃ１〜２アルキル）−ＳＯ２−（Ｃ１〜２アルキル）、−ＣＨ２−フェニル、−ＣＨ２−（５〜６員のヘテロアリール）及び−ＣＨ（ＯＨ）−（５〜６員のヘテロアリール）からなる群から選択され、
前記５〜６員のヘテロアリールは、それが単独であっても置換基の一部としてであっても、任意にハロゲンで置換され、
Ｒ２は、−Ｏ−Ｑ１及び−ＮＲＡ−Ｑ１からなる群から選択され、
ＲＡは、水素及びメチルからなる群から選択され、
Ｑ１は、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、−ＣＨ２−（Ｃ３〜６シクロアルキル）、５〜６員のヘテロシクリル及び−ＣＨ２−（５〜６員のヘテロシクリル）からなる群から選択され、
前記Ｃ３〜６シクロアルキル又５〜６員のヘテロシクリルは、単独であっても又は置換基の一部としてであっても、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、トリフルオロメチル、−ＣＯ２Ｈ及び−Ｃ（Ｏ）−О−（Ｃ１〜４アルキル）からなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で任意に置換されているか、あるいは、
ＲＡとＱ１は、それらに結合している窒素原子と一体となって、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル及びデカヒドロ−イソキノリン−２−イルからなる群から選択される環構造を形成し、
Ｒ３は、
（ａ）フェニル；前記フェニルは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＮＲＢＲＣ、Ｃ１〜４アルキル、トリフルオロメチル、−ＣＯ２Ｈ及び−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＤＲＥからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で任意に置換され、
ＲＢとＲＣは、水素及びＣ１〜２アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、及び
ＲＤは、水素及びＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、並びにＲＥは、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル及びフェニルからなる群から選択される、
（ｂ）−ＣＨ２−Ｒ４；式中、Ｒ４は、フェニル及びピリジルからなる群から選択され、
前記フェニル又はピリジルは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＮＲＦＲＧ、Ｃ１〜４アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜４アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＨＲＪ、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜４アルキル）、−ＮＨ−ＳＯ２−（Ｃ１〜４アルキル）、−ＮＨ−ＳＯ２−ＣＦ３及び−ＮＨ−ＳＯ２−（ピリジル）からなる群から独立して選択される１〜２個の置換基によって、任意に置換され、
ＲＦ及びＲＧはそれぞれ独立して、水素及びＣ１〜２アルキルからなる群から選択され、
ＲＨは、水素及びＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、並びにＲＪは、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル及びフェニルからなる群から選択されるか、あるいは、ＲＨとＲＪは、それらに結合した窒素原子と一体となって、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル及びモルホリニルからなる群から選択される環構造を形成する、並びに、
（ｃ）−ＣＨ２−フェニル−Ｑ２；式中、Ｑ２は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、テトラゾリル及びベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリルからなる群から選択され、及び
Ｑ２の前記フェニル又はピリジルは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１〜４アルコキシ、−ＮＲＫＲＬ、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ及び−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜４アルキル）からなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で任意に置換され、及び、ＲＫとＲＬは、水素及びＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される、
からなる群から選択され、
但し、Ｒ１が−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ３かつＲ３がフェニルの場合、Ｒ２は、エトキシ以外である、
請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ１は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルキニル、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＮ、−（Ｃ１〜２アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜２アルキル）、−（Ｃ１〜２アルキル）−Ｓ−（Ｃ１〜２アルキル）、−（Ｃ１〜２アルキル）−ＳＯ−（Ｃ１〜２アルキル）、−（Ｃ１〜２アルキル）−ＳＯ２−（Ｃ１〜２アルキル）、−ＣＨ２−フェニル、−ＣＨ２−（５員ヘテロアリール）及び−ＣＨ（ＯＨ）−（５員ヘテロアリール）からなる群から選択され、前記５員ヘテロアリールは、任意にハロゲンで置換され、
Ｒ２は、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ２−（Ｃ５〜６シクロアルキル）及び−ＮＲＡ−Ｑ１からなる群から選択され、
ＲＡは、水素及びメチルからなる群から選択され、
Ｑ１は、Ｃ５〜６シクロアルキル、−ＣＨ２−（Ｃ５〜６シクロアルキル）、５〜６員の飽和ヘテロシクリル及び−ＣＨ２−（５〜６員のヘテロシクリル）からなる群から選択され、前記Ｃ５〜６シクロアルキル又は５〜６員のヘテロシクリルは、それが単独であっても置換基の一部としてであっても、任意に、ヒドロキシ、Ｃ１〜２アルキル、−ＣＯ２Ｈ及び−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜２アルキル）からなる群から選択される置換基で置換され、あるいは、
ＲＡ及びＱ１は、それらに結合した窒素原子と一体となって、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル及びデカヒドロ−イソキノリン−２−イルからなる群から選択される環構造を形成し、
Ｒ３は、
（ａ）フェニル；前記フェニルは、Ｃ１〜２アルキル及びトリフルオロメチルからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で任意に置換される、
（ｂ）−ＣＨ２−Ｒ４；式中、Ｒ４は、フェニル及びピリジルからなる群から選択され、
前記フェニルは、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ１〜２アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＨＲＪ、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜２アルキル）、−ＮＨ−ＳＯ２−（Ｃ１〜２アルキル）、−ＮＨ−ＳＯ２−ＣＦ３及び−ＮＨ−ＳＯ２−（ピリジル）からなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で任意に置換され、
ＲＨは、水素及びＣ１〜２アルキルからなる群から選択され、並びにＲＪは、水素、Ｃ１〜２アルキル、Ｃ５〜６シクロアルキル及びフェニルからなる群から選択されるか、あるいは、ＲＨとＲＪは、それらに結合した窒素原子と一体となって、ピロリジニル及びモリホリニルからなる群から選択される環構造を形成する、並びに
（ｃ）−ＣＨ２−（フェニル）−Ｑ２；式中、Ｑ２は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、テトラゾリル及びベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリルからなる群から選択され、及び
Ｑ２の前記フェニル又はピリジルは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１〜２アルコキシ、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜２アルキル）及びＣＯ２Ｈからなる群から選択される置換基で任意に置換される、
からなる群から選択される、
請求項２に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ１は、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−プロピン−２−イル、１Ｒ−ヒドロキシ−エチル、−ＣＨ２−ＣＮ、−（メチル）−Ｏ−（メチル）、−（メチル）−Ｓ−（メチル）、−（エチル）−Ｓ−（メチル）、−（エチル）−Ｓ−（エチル）、−（エチル）−ＳＯ−（エチル）、−（エチル）−ＳＯ２−（エチル）、−ＣＨ２−フェニル、−ＣＨ２−（フル−２−イル）、−ＣＨ２−（チエン−２−イル）、−ＣＨ２−（４−ブロモ−チエン−２−イル）、−ＣＨ２−（５−クロロ−チエン−２−イル）、−ＣＨ２−（イミダゾリル−４−イル）、−ＣＨ２−（チアゾール−２−イル）、−ＣＨ２−（ピラゾール−１−イル）、−ＣＨ２−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）及び−ＣＨ（ＯＨ）−（チエン−２−イル）からなる群から選択され、
Ｒ２は、ヒドロキシ、メトキシ、シクロヘキシル−メトキシ−、モルホリン−４−イル、ピペリジン−１−イル、デカヒドロ−イソキノリン−２−イル、シクロヘキシル−アミノ、シクロヘキシル−メチル−アミノ−、４−ヒドロキシ−シクロヘキシル−アミノ−、トランス−（１−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミノ）−、トランス−（１−（４−メトキシカルボニル−シクロヘキシル）−アミノ）−、トランス−（１−（４−メトキシカルボニル−シクロヘキシル）−メチル−アミノ）−、トランス−（１−（４−カルボキシ−シクロヘキシル）−アミノ）−、トランス−（１−（４−カルボキシ−シクロヘキシル）−メチル−アミノ）−、トランス−（１−（４−メトキシカルボニル−シクロヘキシル）−アミノ）−、トランス−（１−（４−カルボキシ−シクロヘキシル）−アミノ）−、トランス−（１−（４−カルボキシ−シクロヘキシル）−アミノ）−、Ｎ−メチル−Ｎ−（シクロヘキシル−メチル）−アミノ−、テトラヒドロピラン−４−イル−アミノ−、テトラヒドロピラン−４−イル−メチル−アミノ−、１−メチル−ピペリジン−４−イル−メチル−アミノ−及び４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル−アミノ−からなる群から選択され、
Ｒ３は、フェニル、４−メチルフェニル、３，５−ジ（トリフルオロメチル）フェニル、−ＣＨ２−フェニル、−ＣＨ２−（４−クロロフェニル）、−ＣＨ２−（３−ヨードフェニル）、−ＣＨ２−（４−ヨードフェニル）、−ＣＨ２−（２−シアノフェニル）、−ＣＨ２−（４−シアノフェニル）、−ＣＨ２−（４−ニトロフェニル）、−ＣＨ２−（４−アミノフェニル）、−ＣＨ２−（４−トリフルオロメチルフェニル）、−ＣＨ２−（２−カルボキシフェニル）、−ＣＨ２−（４−カルボキシフェニル）、−ＣＨ２−（３−メトキシフェニル）、−ＣＨ２−（２，４−ジフルオロフェニル）、−ＣＨ２−（４−（アミノ−カルボニル）−フェニル）、−ＣＨ２−（４−（シクロヘキシル−アミノ−カルボニル）−フェニル）、−ＣＨ２−（４−（フェニル−アミノ−カルボニル）−フェニル）、−ＣＨ２−（４−（ジメチル−アミノ−カルボニル）−フェニル）、−ＣＨ２−（４−（モルホリン−４−イル−カルボニル）−フェニル）、−ＣＨ２−（４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニル）、−ＣＨ２−（４−（メチル−スルホニル−アミノ）−フェニル）、−ＣＨ２−（４−（トリフルオロメチル−スルホニル−アミノ）−フェニル）、−ＣＨ２−（４−（ピリド−２−イル−スルホニル−アミノ）−フェニル）、−ＣＨ２−（４−（メチル−カルボニル−アミノ）−フェニル）、−ＣＨ２−（ピリド−３−イル）、−ＣＨ２−（ピリド−４−イル）、−ＣＨ２−（３−（フェニル）−フェニル）、−ＣＨ２−（４−（フェニル）−フェニル）、−ＣＨ２−（４−（４−シアノフェニル）−フェニル）、−ＣＨ２−（４−（３−メトキシフェニル）−フェニル）、−ＣＨ２−（３−（３−カルボキシフェニル）−フェニル）、−ＣＨ２−（３−（４−カルボキシフェニル）−フェニル）、−ＣＨ２−（４−（３−カルボキシフェニル）−フェニル）、−ＣＨ２−（４−（４−カルボキシフェニル）−フェニル）、−ＣＨ２−（３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−フェニル）、−ＣＨ２−（４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−フェニル）、−ＣＨ２−（４−（２−メチル−カルボニル−アミノ−フェニル）−フェニル）、−ＣＨ２−（４−（３−メチル−カルボニル−アミノ−フェニル）−フェニル）、−ＣＨ２−（４−（ピリド−３−イル）−フェニル）、−ＣＨ２−（４−（ピリド−４−イル）−フェニル）、−ＣＨ２−（４−（２−メトキシ−ピリド−３−イル）−フェニル）、−ＣＨ２−（４−（６−メトキシ−ピリド−３−イル）−フェニル）、−ＣＨ２−（４−（２−クロロ−ピリド−３−イル）−フェニル）、−ＣＨ２−（３−（６−ヒドロキシ−ピリド−３−イル）フェニル）、−ＣＨ２−（４−（６−ヒドロキシ−ピリド−３−イル）−フェニル、−ＣＨ２−（３−（ピリミジン−５−イル）−フェニル）、−ＣＨ２−（４−（ピリミジン−５−イル）−フェニル）、−ＣＨ２−（４−（テトラゾール−５−イル）−フェニル）及び−ＣＨ２−（４−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−フェニル）からなる群から選択される、
請求項３に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ１は、−ＣＨ２−ＣＮ、−（メチル）−Ｓ−（メチル）、−（エチル）−Ｓ−（メチル）、−ＣＨ２−（フル−２−イル）、−ＣＨ２−（チエン−２−イル）、−ＣＨ２−（イミダゾリル−４−イル）、−ＣＨ２−（チアゾール−２−イル）及び−ＣＨ（ＯＨ）−（チエン−２−イル）からなる群から選択され、
Ｒ２は、シクロヘキシル−メトキシ−、ピペリジン−１−イル、シクロヘキシル−アミノ、シクロヘキシル−メチル−アミノ−、４−ヒドロキシ−シクロヘキシル−アミノ−、トランス−（１−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミノ）−、トランス−（１−（４−メトキシカルボニル−シクロヘキシル）−アミノ）−、トランス−（１−（４−メトキシカルボニル−シクロヘキシル）−メチル−アミノ）−、トランス−（１−（４−カルボキシ−シクロヘキシル）−アミノ）−、トランス−（１−（４−カルボキシ−シクロヘキシル）−メチル−アミノ）−、トランス−（１−（４−メトキシカルボニル−シクロヘキシル）−アミノ）−、トランス−（１−（４−カルボキシ−シクロヘキシル）−アミノ）−、Ｎ−メチル−Ｎ−（シクロヘキシル−メチル）−アミノ−、テトラヒドロピラン−４−イル−アミノ−、テトラヒドロピラン−４−イル−メチル−アミノ−、１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル−アミノ−及び４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル−アミノ−からなる群から選択され、
Ｒ３は、フェニル、４−メチルフェニル、３，５−ジ（トリフルオロメチル）フェニル、−ＣＨ２−フェニル、−ＣＨ２−（４−クロロフェニル）、−ＣＨ２−（３−ヨードフェニル）、−ＣＨ２−（４−ヨードフェニル）、−ＣＨ２−（２−シアノフェニル）、−ＣＨ２−（４−シアノフェニル）、−ＣＨ２−（４−ニトロフェニル）、−ＣＨ２−（４−アミノフェニル）、−ＣＨ２−（４−トリフルオロメチルフェニル）、−ＣＨ２−（２−カルボキシフェニル）、−ＣＨ２−（４−カルボキシフェニル）、−ＣＨ２−（３−メトキシフェニル）、−ＣＨ２−（２，４−ジフルオロフェニル）、−ＣＨ２−（４−（アミノ−カルボニル）−フェニル）、−ＣＨ２−（４−（シクロヘキシル−アミノ−カルボニル）−フェニル）、−ＣＨ２−（４−（フェニル−アミノ−カルボニル）−フェニル）、−ＣＨ２−（４−（ジメチル−アミノ−カルボニル）−フェニル）、−ＣＨ２−（４−（モルホリン−４−イル−カルボニル）−フェニル）、−ＣＨ２−（４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニル）、−ＣＨ２−（４−（メチル−スルホニル−アミノ）−フェニル）、−ＣＨ２−（４−（トリフルオロメチル−スルホニル−アミノ）−フェニル）、−ＣＨ２−（４−（ピリド−２−イル−スルホニル−アミノ）−フェニル）、−ＣＨ２−（４−（メチル−カルボニル−アミノ）−フェニル）、−ＣＨ２−（ピリド−３−イル）、−ＣＨ２−（ピリド−４−イル）、−ＣＨ２−（３−（フェニル）−フェニル）、−ＣＨ２−（４−（フェニル）−フェニル）、−ＣＨ２−（４−（４−シアノフェニル）−フェニル）、−ＣＨ２−（４−（３−メトキシフェニル）−フェニル）、−ＣＨ２−（３−（３−カルボキシフェニル）−フェニル）、−ＣＨ２−（３−（４−カルボキシフェニル）−フェニル）、−ＣＨ２−（４−（３−カルボキシフェニル）−フェニル）、−ＣＨ２−（４−（４−カルボキシフェニル）−フェニル）、−ＣＨ２−（３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−フェニル）、−ＣＨ２−（４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−フェニル）、−ＣＨ２−（４−（２−メチル−カルボニル−アミノ−フェニル）−フェニル）、−ＣＨ２−（４−（３−メチル−カルボニル−アミノ−フェニル）−フェニル）、−ＣＨ２−（４−（ピリド−３−イル）−フェニル）、−ＣＨ２−（４−（ピリド−４−イル）−フェニル）、−ＣＨ２−（４−（２−メトキシ−ピリド−３−イル）−フェニル）、−ＣＨ２−（４−（６−メトキシ−ピリド−３−イル）−フェニル）、−ＣＨ２−（４−（２−クロロ−ピリド−３−イル）−フェニル）、−ＣＨ２−（３−（６−ヒドロキシ−ピリド−３−イル）フェニル）、−ＣＨ２−（４−（６−ヒドロキシ−ピリド−３−イル）−フェニル、−ＣＨ２−（３−（ピリミジン−５−イル）−フェニル）、−ＣＨ２−（４−（ピリミジン−５−イル）−フェニル）、−ＣＨ２−（４−（テトラゾール−５−イル）−フェニル）及び−ＣＨ２−（４−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−フェニル）からなる群から選択され、及び
星印の立体中心が、アミノ基が下方向配向にあるような立体配置の鏡像体過剰で存在する、
請求項４に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ１は、−（エチル）−Ｓ−（メチル）−、ＣＨ２−（フル−２−イル）、−ＣＨ２−（チエン−２−イル）及び−ＣＨ２−（チアゾール−２−イル）からなる群から選択され、
Ｒ２は、シクロヘキシル−メトキシ−、ピペリジン−１−イル、シクロヘキシル−アミノ、シクロヘキシル−メチル−アミノ−、４−ヒドロキシ−シクロヘキシル−アミノ−、トランス−（１−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミノ）−、トランス−（１−（４−メトキシカルボニル−シクロヘキシル）−アミノ）−、トランス−（１−（４−メトキシカルボニル−シクロヘキシル）−メチル−アミノ）−、トランス−（１−（４−カルボキシ−シクロヘキシル）−アミノ）−、トランス−（１−（４−カルボキシ−シクロヘキシル）−メチル−アミノ）−、トランス−（１−（４−メトキシカルボニル−シクロヘキシル）−アミノ）−、トランス−（１−（４−カルボキシ−シクロヘキシル）−アミノ）−、Ｎ−メチル−Ｎ−（シクロヘキシル−メチル）−アミノ−、テトラヒドロピラン−４−イル−アミノ−、テトラヒドロピラン−４−イル−メチル−アミノ−、及び４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル−アミノ−からなる群から選択され、
Ｒ３は、フェニル、４−メチルフェニル、３，５−ジ（トリフルオロメチル）フェニル、−ＣＨ２−フェニル、−ＣＨ２−（４−クロロフェニル）、−ＣＨ２−（３−ヨードフェニル）、−ＣＨ２−（４−ヨードフェニル）、−ＣＨ２−（２−シアノフェニル）、−ＣＨ２−（４−シアノフェニル）、−ＣＨ２−（４−ニトロフェニル）、−ＣＨ２−（４−アミノフェニル）、−ＣＨ２−（４−トリフルオロメチルフェニル）、−ＣＨ２−（２−カルボキシフェニル）、−ＣＨ２−（４−カルボキシフェニル）、−ＣＨ２−（３−メトキシフェニル）、−ＣＨ２−（２，４−ジフルオロフェニル）、−ＣＨ２−（４−（アミノ−カルボニル）−フェニル）、−ＣＨ２−（４−（シクロヘキシル−アミノ−カルボニル）−フェニル）、−ＣＨ２−（４−（フェニル−アミノ−カルボニル）−フェニル）、−ＣＨ２−（４−（ジメチル−アミノ−カルボニル）−フェニル）、−ＣＨ２−（４−（モルホリン−４−イル−カルボニル）−フェニル）、−ＣＨ２−（４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニル）、−ＣＨ２−（４−（メチル−スルホニル−アミノ）−フェニル）、−ＣＨ２−（４−（トリフルオロメチル−スルホニル−アミノ）−フェニル）、−ＣＨ２−（４−（ピリド−２−イル−スルホニル−アミノ）−フェニル）、−ＣＨ２−（４−（メチル−カルボニル−アミノ）−フェニル）、−ＣＨ２−（ピリド−３−イル）、−ＣＨ２−（ピリド−４−イル）、−ＣＨ２−（４−（フェニル）−フェニル）、−ＣＨ２−（４−（４−シアノフェニル）−フェニル）、−ＣＨ２−（４−（３−メトキシフェニル）−フェニル）、−ＣＨ２−（３−（３−カルボキシフェニル）−フェニル）、−ＣＨ２−（３−（４−カルボキシフェニル）−フェニル）、−ＣＨ２−（４−（３−カルボキシフェニル）−フェニル）、−ＣＨ２−（４−（４−カルボキシフェニル）−フェニル）、−ＣＨ２−（３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−フェニル）、−ＣＨ２−（４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−フェニル）、−ＣＨ２−（４−（２−メチル−カルボニル−アミノ−フェニル）−フェニル）、−ＣＨ２−（４−（３−メチル−カルボニル−アミノ−フェニル）−フェニル）、−ＣＨ２−（４−（ピリド−３−イル）−フェニル）、−ＣＨ２−（４−（ピリド−４−イル）−フェニル）、−ＣＨ２−（４−（２−メトキシ−ピリド（pyrdi）−３−イル）−フェニル）、−ＣＨ２−（４−（６−メトキシ−ピリド−３−イル）−フェニル）、−ＣＨ２−（４−（２−クロロ−ピリド−３−イル）−フェニル）、−ＣＨ２−（３−（６−ヒドロキシ−ピリド−３−イル）フェニル）、−ＣＨ２−（４−（６−ヒドロキシ−ピリド−３−イル）−フェニル、−ＣＨ２−（３−（ピリミジン−５−イル）−フェニル）、−ＣＨ２−（４−（ピリミジン−５−イル）−フェニル）、−ＣＨ２−（４−（テトラゾール−５−イル）−フェニル）及び−ＣＨ２−（４−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−フェニル）からなる群から選択され、及び
星印の立体中心が、（Ｓ）立体配置の鏡像体過剰で存在する、
請求項４に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ１が−ＣＨ２−（チエン−２−イル）であり、
Ｒ２は、シクロヘキシル−メトキシ−、シクロヘキシル−アミノ、シクロヘキシル−メチル−アミノ、トランス−（１−（４−メトキシカルボニル−シクロヘキシル）−アミノ）−、トランス−（１−（４−カルボキシ−シクロヘキシル）−アミノ）−、トランス−（１−（４−メトキシカルボニル−シクロヘキシル）−アミノ）−、Ｎ−メチル−Ｎ−（シクロヘキシル−メチル）−アミノ−、及びテトラヒドロピラン−４−イル−メチル−アミノ−からなる群から選択され、
Ｒ３は、フェニル、４−メチルフェニル、３，５−ジ（トリフルオロメチル）フェニル、−ＣＨ２−フェニル、−ＣＨ２−（３−ヨードフェニル）、−ＣＨ２−（４−ヨードフェニル）、−ＣＨ２−（４−シアノフェニル）、−ＣＨ２−（４−ニトロフェニル）、−ＣＨ２−（４−アミノフェニル）、−ＣＨ２−（３メトキシフェニル）、−ＣＨ２−（４−（アミノ−カルボニル）−フェニル）、−ＣＨ２−（４−（シクロヘキシル−アミノ−カルボニル）−フェニル）、−ＣＨ２−（４−（フェニル−アミノ−カルボニル）−フェニル）、−ＣＨ２−（４−（ジメチル−アミノ−カルボニル）−フェニル）、−ＣＨ２−（４−（モルホリン−４−イル−カルボニル）−フェニル）、−ＣＨ２−（４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニル）、−ＣＨ２−（４−（メチル−スルホニル−アミノ）−フェニル）、−ＣＨ２−（４−（ピリド−２−イル−スルホニル−アミノ）−フェニル）、−ＣＨ２−（４−（メチル−カルボニル−アミノ）−フェニル）、−ＣＨ２−（ピリド−３−イル）、−ＣＨ２−（ピリド−４−イル）、−ＣＨ２−（４−（フェニル）−フェニル）、−ＣＨ２−（４−（４−シアノフェニル）−フェニル）、−ＣＨ２−（４−（３−メトキシフェニル）−フェニル）、−ＣＨ２−（４−（２−メチル−カルボニル−アミノ−フェニル）−フェニル）、−ＣＨ２−（４−（３−メチル−カルボニル−アミノ−フェニル）−フェニル）、−ＣＨ２−（４−（ピリド−３−イル）−フェニル）、−ＣＨ２−（４−（ピリド−４−イル）−フェニル）、−ＣＨ２−（４−（２−メトキシ−ピリド−３−イル）−フェニル）、−ＣＨ２−（４−（６−メトキシ−ピリド−３−イル）−フェニル）、−ＣＨ２−（４−（２−クロロ−ピリド−３−イル）−フェニル）、−ＣＨ２−（３−（６−ヒドロキシ−ピリド−３−イル）フェニル）、−ＣＨ２−（４−（６−ヒドロキシ−ピリド−３−イル）−フェニル、−ＣＨ２−（３−（ピリミジン−５−イル）−フェニル）、−ＣＨ２−（４−（ピリミジン−５−イル）−フェニル）、−ＣＨ２−（４−（テトラゾール−５−イル）−フェニル）及び−ＣＨ２−（４−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−フェニル）からなる群から選択され、及び
星印の立体中心が、（Ｓ）立体配置の鏡像体過剰で存在する、
請求項４に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項８】
Ｒ１が−ＣＨ２−（チエン−２−イル）であり、
Ｒ２は、シクロヘキシル−アミノ、シクロヘキシル−メチル−アミノ、トランス−（１−（４−メトキシカルボニル−シクロヘキシル）−アミノ）−、Ｎ−メチル−Ｎ−（シクロヘキシル−メチル）−アミノ−、及びテトラヒドロピラン−４−イル−メチル−アミノ−からなる群から選択され、
Ｒ３は、フェニル、４−メチルフェニル、−ＣＨ２−フェニル、−ＣＨ２−（４−ヨードフェニル）、−ＣＨ２−（４−シアノフェニル）、−ＣＨ２−（４−ニトロフェニル）、−ＣＨ２−（４−（アミノ−カルボニル）−フェニル）、−ＣＨ２−（４−（シクロヘキシル−アミノ−カルボニル）−フェニル）、−ＣＨ２−（４−（フェニル−アミノ−カルボニル）−フェニル）、−ＣＨ２−（４−（モルホリン−４−イル−カルボニル）−フェニル）、−ＣＨ２−（４−（メチル−スルホニル−アミノ）−フェニル）、−ＣＨ２−（４−（ピリド−２−イル−スルホニル−アミノ）−フェニル）、−ＣＨ２−（４−（メチル−カルボニル−アミノ）−フェニル）、−ＣＨ２−（ピリド−４−イル）、−ＣＨ２−（４−（フェニル）−フェニル）、−ＣＨ２−（４−（４−シアノフェニル）−フェニル）、−ＣＨ２−（４−（３−メトキシフェニル）−フェニル）、−ＣＨ２−（４−（３−メチル−カルボニル−アミノ−フェニル）−フェニル）、−ＣＨ２−（４−（ピリド−３−イル）−フェニル）、−ＣＨ２−（４−（ピリド−４−イル）−フェニル）、−ＣＨ２−（４−（２−メトキシ−ピリド−３−イル）−フェニル）、−ＣＨ２−（４−（６−メトキシ−ピリド−３−イル）−フェニル）、−ＣＨ２−（４−（２−クロロ−ピリド−３−イル）−フェニル）、−ＣＨ２−（３−（６−ヒドロキシ−ピリド−３−イル）フェニル）、−ＣＨ２−（４−（６−ヒドロキシ−ピリド−３−イル）−フェニル、−ＣＨ２−（３−（ピリミジン−５−イル）−フェニル）、−ＣＨ２−（４−（ピリミジン−５−イル）−フェニル）及び−ＣＨ２−（４−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−フェニル）からなる群から選択され、及び
星印の立体中心が、（Ｓ）立体配置の鏡像体過剰で存在する、
請求項４に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項９】
Ｒ１が、フル−２−イル−メチル及びチエン−２−イル−メチルからなる群から選択され、
Ｒ２が、シクロヘキシル−メチル−アミノ−及びシクロヘキシル−アミノ−からなる群から選択され、
Ｒ３が、−ＣＨ２−（ピリド−３−イル）及び−ＣＨ２−（４−（フェニル）−フェニル）からなる群から選択され、及び
星印の立体中心が、（Ｓ）立体配置の鏡像体過剰で存在する、
請求項４に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ１が−ＣＨ２−（チエン−２−イル）であり、Ｒ２は、シクロヘキシル−アミノ、シクロヘキシル−メチル−アミノ、トランス−（１−（４−メトキシカルボニル−シクロヘキシル）−アミノ）−及びＮ−メチル−Ｎ−（シクロヘキシル−メチル）−アミノ−からなる群から選択され、Ｒ３は、フェニル、４−メチルフェニル、−ＣＨ２−（４−シアノフェニル）、−ＣＨ２−（４−ニトロフェニル）、−ＣＨ２−（４−（ピリド−２−イル−スルホニル−アミノ）−フェニル）、−ＣＨ２−（４−（ピリド−４−イル）−フェニル）、−ＣＨ２−（４−（６−メトキシ−ピリド−３−イル）−フェニル）、−ＣＨ２−（４−（６−ヒドロキシ−ピリド−３−イル）−フェニル及び−ＣＨ２−（４−（ピリミジン−５−イル）−フェニル）からなる群から選択され、及び、星印の立体中心が、（Ｓ）立体配置の鏡像体過剰で存在する、請求項４に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項１１】
医薬的に許容される担体と請求項１に記載の化合物とを含む、医薬組成物。
【請求項１２】
（ａ）関節リウマチ、（ｂ）喘息、（ｃ）慢性閉塞性肺疾患、（ｄ）敗血症、（ｅ）過敏性腸症候群、（ｆ）嚢胞性線維症、又は（ｇ）腹部大動脈瘤の治療を必要とする対象におけるその治療用薬剤の調製のための、請求項１に記載の化合物の使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２５０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２５０】
例証する目的のために提供される実施例とともに、前述の説明は本発明の原理を教示するものであるが、本発明の実施は、以下の「特許請求の範囲」及びその等価物の範囲内にあるとき、使用可能な変形例、適応例、及び／又は変更例の全てを包含すると理解されたい。
本発明は以下の態様を包含する。
［１］  式（Ｉ）の化合物であって、
【化１】
2013522218.tif 000040
式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルキニル、−ＣＨ２−ＣＮ、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ３、−（Ｃ１〜２アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜２アルキル）、−（Ｃ１〜２アルキル）−Ｓ−（Ｃ１〜２アルキル）、−（Ｃ１〜２アルキル）−ＳＯ−（Ｃ１〜２アルキル）、−（Ｃ１〜２アルキル）−ＳＯ２−（Ｃ１〜２アルキル）、−ＣＨ２−フェニル、−ＣＨ２−（５〜６員ヘテロアリール）及び−ＣＨ（ＯＨ）−（５〜６員ヘテロアリール）からなる群から選択され、
前記５〜６員ヘテロアリールは、それが単独であっても置換基の一部としてであっても、任意にハロゲンで置換され、
Ｒ２は、−Ｏ−Ｑ１及び−ＮＲＡ−Ｑ１からなる群から選択され、
ＲＡは、水素及びメチルからなる群から選択され、
Ｑ１は、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、−ＣＨ２−（Ｃ３〜８シクロアルキル）、ヘテロシクリル及び−ＣＨ２−（ヘテロシクリル）からなる群から選択され、
前記Ｃ３〜８シクロアルキル又はヘテロシクリルは、それが単独であっても置換基の一部としてであっても、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜４アルコキシ、シアノ、アミノ、（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、−ＣＯ２Ｈ及び−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜４アルキル）からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、あるいは、
ＲＡとＱ１は、それらに結合している窒素原子と一体となって、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、アゼピニル、アゼタジニル及びデカヒドロ−イソキノリン−２−イルからなる群から選択される環構造を形成し、
Ｒ３は、
（ａ）フェニル；前記フェニルは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＮＲＢＲＣ、Ｃ１〜４アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜４アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＤＲＥ、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜４アルキル）、−ＮＨ−ＳＯ２−（Ｃ１〜４アルキル）、−ＮＨ−ＳＯ２−ＣＦ３及びーＮＨ−ＳＯ２−（ピリジル）からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
ＲＢ及びＲＣは、それぞれ独立して、水素及びＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、並びに、
ＲＤは、水素及びＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、及びＲＥは、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル及びフェニルからなる群から選択される、
（ｂ）−（ＣＨ２）−Ｒ４；式中、Ｒ４は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル及びチアゾリルからなる群から選択され、
前記フェニル、ピリジル、ピリミジニル及びチアゾリルは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＮＲＦＲＧ、Ｃ１〜４アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜４アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＨＲＪ、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜４アルキル）、−ＮＨ−ＳＯ２−（Ｃ１〜４アルキル）、−ＮＨ−ＳＯ２−ＣＦ３及び−ＮＨ−ＳＯ２−（ピリジル）からなる群から選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
ＲＦ及びＲＧは、それぞれ独立して、水素及びＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、及び
ＲＨは、水素及びＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、及びＲＪは、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル及びフェニルからなる群から選択され、
あるいは、ＲＨとＲＪは、それらに結合している窒素原子と一体となってピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、アゼピニル及びアゼタジニルからなる群から選択される環構造を形成する、並びに
（ｃ）−ＣＨ２−フェニル−Ｑ２；
式中、Ｑ２は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、イミダゾリル、チアゾリル、テトラゾリル及びベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリルからなる群から選択され、及び、
Ｑ２の前記フェニル又はピリジルは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜４アルコキシ、−ＮＲＫＲＬ、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ及び−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜４アルキル）から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、及びＲＫ及びＲＬは、独立して、水素及びＣ１〜４アルキルからなる群から選択される、
からなる群から選択され、
但し、Ｒ１が−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ３で、かつＲ３がフェニルである場合、Ｒ２は、エトキシ以外である、
化合物又はその医薬的に許容される塩。
［２］  Ｒ１は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルキニル、−ＣＨ２−ＣＮ、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ３、−（Ｃ１〜２アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜２アルキル）、−（Ｃ１〜２アルキル）−Ｓ−（Ｃ１〜２アルキル）、−（Ｃ１〜２アルキル）−ＳＯ−（Ｃ１〜２アルキル）、−（Ｃ１〜２アルキル）−ＳＯ２−（Ｃ１〜２アルキル）、−ＣＨ２−フェニル、−ＣＨ２−（５〜６員のヘテロアリール）及び−ＣＨ（ＯＨ）−（５〜６員のヘテロアリール）からなる群から選択され、
前記５〜６員のヘテロアリールは、それが単独であっても置換基の一部としてであっても、任意にハロゲンで置換され、
Ｒ２は、−Ｏ−Ｑ１及び−ＮＲＡ−Ｑ１からなる群から選択され、
ＲＡは、水素及びメチルからなる群から選択され、
Ｑ１は、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、−ＣＨ２−（Ｃ３〜６シクロアルキル）、５〜６員のヘテロシクリル及び−ＣＨ２−（５〜６員のヘテロシクリル）からなる群から選択され、
前記Ｃ３〜６シクロアルキル又５〜６員のヘテロシクリルは、単独であっても又は置換基の一部としてであっても、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、トリフルオロメチル、−ＣＯ２Ｈ及び−Ｃ（Ｏ）−О−（Ｃ１〜４アルキル）からなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で任意に置換されているか、あるいは、
ＲＡとＱ１は、それらに結合している窒素原子と一体となって、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル及びデカヒドロ−イソキノリン−２−イルからなる群から選択される環構造を形成し、
Ｒ３は、
（ａ）フェニル；前記フェニルは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＮＲＢＲＣ、Ｃ１〜４アルキル、トリフルオロメチル、−ＣＯ２Ｈ及び−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＤＲＥからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で任意に置換され、
ＲＢとＲＣは、水素及びＣ１〜２アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、及び
ＲＤは、水素及びＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、並びにＲＥは、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル及びフェニルからなる群から選択される、
（ｂ）−ＣＨ２−Ｒ４；式中、Ｒ４は、フェニル及びピリジルからなる群から選択され、
前記フェニル又はピリジルは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＮＲＦＲＧ、Ｃ１〜４アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜４アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＨＲＪ、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜４アルキル）、−ＮＨ−ＳＯ２−（Ｃ１〜４アルキル）、−ＮＨ−ＳＯ２−ＣＦ３及び−ＮＨ−ＳＯ２−（ピリジル）からなる群から独立して選択される１〜２個の置換基によって、任意に置換され、
ＲＦ及びＲＧはそれぞれ独立して、水素及びＣ１〜２アルキルからなる群から選択され、
ＲＨは、水素及びＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、並びにＲＪは、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル及びフェニルからなる群から選択されるか、あるいは、ＲＨとＲＪは、それらに結合した窒素原子と一体となって、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル及びモルホリニルからなる群から選択される環構造を形成する、並びに、
（ｃ）−ＣＨ２−フェニル−Ｑ２；式中、Ｑ２は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、テトラゾリル及びベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリルからなる群から選択され、及び
Ｑ２の前記フェニル又はピリジルは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１〜４アルコキシ、−ＮＲＫＲＬ、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ及び−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜４アルキル）からなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で任意に置換され、及び、ＲＫとＲＬは、水素及びＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される、
からなる群から選択され、
但し、Ｒ１が−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ３かつＲ３がフェニルの場合、Ｒ２は、エトキシ以外である、
上記［１］に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
［３］  Ｒ１は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルキニル、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＮ、−（Ｃ１〜２アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜２アルキル）、−（Ｃ１〜２アルキル）−Ｓ−（Ｃ１〜２アルキル）、−（Ｃ１〜２アルキル）−ＳＯ−（Ｃ１〜２アルキル）、−（Ｃ１〜２アルキル）−ＳＯ２−（Ｃ１〜２アルキル）、−ＣＨ２−フェニル、−ＣＨ２−（５員ヘテロアリール）及び−ＣＨ（ＯＨ）−（５員ヘテロアリール）からなる群から選択され、前記５員ヘテロアリールは、任意にハロゲンで置換され、
Ｒ２は、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ２−（Ｃ５〜６シクロアルキル）及び−ＮＲＡ−Ｑ１からなる群から選択され、
ＲＡは、水素及びメチルからなる群から選択され、
Ｑ１は、Ｃ５〜６シクロアルキル、−ＣＨ２−（Ｃ５〜６シクロアルキル）、５〜６員の飽和ヘテロシクリル及び−ＣＨ２−（５〜６員のヘテロシクリル）からなる群から選択され、前記Ｃ５〜６シクロアルキル又は５〜６員のヘテロシクリルは、それが単独であっても置換基の一部としてであっても、任意に、ヒドロキシ、Ｃ１〜２アルキル、−ＣＯ２Ｈ及び−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜２アルキル）からなる群から選択される置換基で置換され、あるいは、
ＲＡ及びＱ１は、それらに結合した窒素原子と一体となって、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル及びデカヒドロ−イソキノリン−２−イルからなる群から選択される環構造を形成し、
Ｒ３は、
（ａ）フェニル；前記フェニルは、Ｃ１〜２アルキル及びトリフルオロメチルからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で任意に置換される、
（ｂ）−ＣＨ２−Ｒ４；式中、Ｒ４は、フェニル及びピリジルからなる群から選択され、
前記フェニルは、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ１〜２アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＨＲＪ、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜２アルキル）、−ＮＨ−ＳＯ２−（Ｃ１〜２アルキル）、−ＮＨ−ＳＯ２−ＣＦ３及び−ＮＨ−ＳＯ２−（ピリジル）からなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で任意に置換され、
ＲＨは、水素及びＣ１〜２アルキルからなる群から選択され、並びにＲＪは、水素、Ｃ１〜２アルキル、Ｃ５〜６シクロアルキル及びフェニルからなる群から選択されるか、あるいは、ＲＨとＲＪは、それらに結合した窒素原子と一体となって、ピロリジニル及びモリホリニルからなる群から選択される環構造を形成する、並びに
（ｃ）−ＣＨ２−（フェニル）−Ｑ２；式中、Ｑ２は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、テトラゾリル及びベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリルからなる群から選択され、及び
Ｑ２の前記フェニル又はピリジルは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１〜２アルコキシ、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜２アルキル）及びＣＯ２Ｈからなる群から選択される置換基で任意に置換される、
からなる群から選択される、
上記［２］に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
［４］  Ｒ１は、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−プロピン−２−イル、１Ｒ−ヒドロキシ−エチル、−ＣＨ２−ＣＮ、−（メチル）−Ｏ−（メチル）、−（メチル）−Ｓ−（メチル）、−（エチル）−Ｓ−（メチル）、−（エチル）−Ｓ−（エチル）、−（エチル）−ＳＯ−（エチル）、−（エチル）−ＳＯ２−（エチル）、−ＣＨ２−フェニル、−ＣＨ２−（フル−２−イル）、−ＣＨ２−（チエン−２−イル）、−ＣＨ２−（４−ブロモ−チエン−２−イル）、−ＣＨ２−（５−クロロ−チエン−２−イル）、−ＣＨ２−（イミダゾリル−４−イル）、−ＣＨ２−（チアゾール−２−イル）、−ＣＨ２−（ピラゾール−１−イル）、−ＣＨ２−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）及び−ＣＨ（ＯＨ）−（チエン−２−イル）からなる群から選択され、
Ｒ２は、ヒドロキシ、メトキシ、シクロヘキシル−メトキシ−、モルホリン−４−イル、ピペリジン−１−イル、デカヒドロ−イソキノリン−２−イル、シクロヘキシル−アミノ、シクロヘキシル−メチル−アミノ−、４−ヒドロキシ−シクロヘキシル−アミノ−、トランス−（１−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミノ）−、トランス−（１−（４−メトキシカルボニル−シクロヘキシル）−アミノ）−、トランス−（１−（４−メトキシカルボニル−シクロヘキシル）−メチル−アミノ）−、トランス−（１−（４−カルボキシ−シクロヘキシル）−アミノ）−、トランス−（１−（４−カルボキシ−シクロヘキシル）−メチル−アミノ）−、トランス−（１−（４−メトキシカルボニル−シクロヘキシル）−アミノ）−、トランス−（１−（４−カルボキシ−シクロヘキシル）−アミノ）−、トランス−（１−（４−カルボキシ−シクロヘキシル）−アミノ）−、Ｎ−メチル−Ｎ−（シクロヘキシル−メチル）−アミノ−、テトラヒドロピラン−４−イル−アミノ−、テトラヒドロピラン−４−イル−メチル−アミノ−、１−メチル−ピペリジン−４−イル−メチル−アミノ−及び４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル−アミノ−からなる群から選択され、
Ｒ３は、フェニル、４−メチルフェニル、３，５−ジ（トリフルオロメチル）フェニル、−ＣＨ２−フェニル、−ＣＨ２−（４−クロロフェニル）、−ＣＨ２−（３−ヨードフェニル）、−ＣＨ２−（４−ヨードフェニル）、−ＣＨ２−（２−シアノフェニル）、−ＣＨ２−（４−シアノフェニル）、−ＣＨ２−（４−ニトロフェニル）、−ＣＨ２−（４−アミノフェニル）、−ＣＨ２−（４−トリフルオロメチルフェニル）、−ＣＨ２−（２−カルボキシフェニル）、−ＣＨ２−（４−カルボキシフェニル）、−ＣＨ２−（３−メトキシフェニル）、−ＣＨ２−（２，４−ジフルオロフェニル）、−ＣＨ２−（４−（アミノ−カルボニル）−フェニル）、−ＣＨ２−（４−（シクロヘキシル−アミノ−カルボニル）−フェニル）、−ＣＨ２−（４−（フェニル−アミノ−カルボニル）−フェニル）、−ＣＨ２−（４−（ジメチル−アミノ−カルボニル）−フェニル）、−ＣＨ２−（４−（モルホリン−４−イル−カルボニル）−フェニル）、−ＣＨ２−（４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニル）、−ＣＨ２−（４−（メチル−スルホニル−アミノ）−フェニル）、−ＣＨ２−（４−（トリフルオロメチル−スルホニル−アミノ）−フェニル）、−ＣＨ２−（４−（ピリド−２−イル−スルホニル−アミノ）−フェニル）、−ＣＨ２−（４−（メチル−カルボニル−アミノ）−フェニル）、−ＣＨ２−（ピリド−３−イル）、−ＣＨ２−（ピリド−４−イル）、−ＣＨ２−（３−（フェニル）−フェニル）、−ＣＨ２−（４−（フェニル）−フェニル）、−ＣＨ２−（４−（４−シアノフェニル）−フェニル）、−ＣＨ２−（４−（３−メトキシフェニル）−フェニル）、−ＣＨ２−（３−（３−カルボキシフェニル）−フェニル）、−ＣＨ２−（３−（４−カルボキシフェニル）−フェニル）、−ＣＨ２−（４−（３−カルボキシフェニル）−フェニル）、−ＣＨ２−（４−（４−カルボキシフェニル）−フェニル）、−ＣＨ２−（３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−フェニル）、−ＣＨ２−（４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−フェニル）、−ＣＨ２−（４−（２−メチル−カルボニル−アミノ−フェニル）−フェニル）、−ＣＨ２−（４−（３−メチル−カルボニル−アミノ−フェニル）−フェニル）、−ＣＨ２−（４−（ピリド−３−イル）−フェニル）、−ＣＨ２−（４−（ピリド−４−イル）−フェニル）、−ＣＨ２−（４−（２−メトキシ−ピリド−３−イル）−フェニル）、−ＣＨ２−（４−（６−メトキシ−ピリド−３−イル）−フェニル）、−ＣＨ２−（４−（２−クロロ−ピリド−３−イル）−フェニル）、−ＣＨ２−（３−（６−ヒドロキシ−ピリド−３−イル）フェニル）、−ＣＨ２−（４−（６−ヒドロキシ−ピリド−３−イル）−フェニル、−ＣＨ２−（３−（ピリミジン−５−イル）−フェニル）、−ＣＨ２−（４−（ピリミジン−５−イル）−フェニル）、−ＣＨ２−（４−（テトラゾール−５−イル）−フェニル）及び−ＣＨ２−（４−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−フェニル）からなる群から選択される、
上記［３］に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
［５］  Ｒ１は、−ＣＨ２−ＣＮ、−（メチル）−Ｓ−（メチル）、−（エチル）−Ｓ−（メチル）、−ＣＨ２−（フル−２−イル）、−ＣＨ２−（チエン−２−イル）、−ＣＨ２−（イミダゾリル−４−イル）、−ＣＨ２−（チアゾール−２−イル）及び−ＣＨ（ＯＨ）−（チエン−２−イル）からなる群から選択され、
Ｒ２は、シクロヘキシル−メトキシ−、ピペリジン−１−イル、シクロヘキシル−アミノ、シクロヘキシル−メチル−アミノ−、４−ヒドロキシ−シクロヘキシル−アミノ−、トランス−（１−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミノ）−、トランス−（１−（４−メトキシカルボニル−シクロヘキシル）−アミノ）−、トランス−（１−（４−メトキシカルボニル−シクロヘキシル）−メチル−アミノ）−、トランス−（１−（４−カルボキシ−シクロヘキシル）−アミノ）−、トランス−（１−（４−カルボキシ−シクロヘキシル）−メチル−アミノ）−、トランス−（１−（４−メトキシカルボニル−シクロヘキシル）−アミノ）−、トランス−（１−（４−カルボキシ−シクロヘキシル）−アミノ）−、Ｎ−メチル−Ｎ−（シクロヘキシル−メチル）−アミノ−、テトラヒドロピラン−４−イル−アミノ−、テトラヒドロピラン−４−イル−メチル−アミノ−、１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル−アミノ−及び４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル−アミノ−からなる群から選択され、
Ｒ３は、フェニル、４−メチルフェニル、３，５−ジ（トリフルオロメチル）フェニル、−ＣＨ２−フェニル、−ＣＨ２−（４−クロロフェニル）、−ＣＨ２−（３−ヨードフェニル）、−ＣＨ２−（４−ヨードフェニル）、−ＣＨ２−（２−シアノフェニル）、−ＣＨ２−（４−シアノフェニル）、−ＣＨ２−（４−ニトロフェニル）、−ＣＨ２−（４−アミノフェニル）、−ＣＨ２−（４−トリフルオロメチルフェニル）、−ＣＨ２−（２−カルボキシフェニル）、−ＣＨ２−（４−カルボキシフェニル）、−ＣＨ２−（３−メトキシフェニル）、−ＣＨ２−（２，４−ジフルオロフェニル）、−ＣＨ２−（４−（アミノ−カルボニル）−フェニル）、−ＣＨ２−（４−（シクロヘキシル−アミノ−カルボニル）−フェニル）、−ＣＨ２−（４−（フェニル−アミノ−カルボニル）−フェニル）、−ＣＨ２−（４−（ジメチル−アミノ−カルボニル）−フェニル）、−ＣＨ２−（４−（モルホリン−４−イル−カルボニル）−フェニル）、−ＣＨ２−（４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニル）、−ＣＨ２−（４−（メチル−スルホニル−アミノ）−フェニル）、−ＣＨ２−（４−（トリフルオロメチル−スルホニル−アミノ）−フェニル）、−ＣＨ２−（４−（ピリド−２−イル−スルホニル−アミノ）−フェニル）、−ＣＨ２−（４−（メチル−カルボニル−アミノ）−フェニル）、−ＣＨ２−（ピリド−３−イル）、−ＣＨ２−（ピリド−４−イル）、−ＣＨ２−（３−（フェニル）−フェニル）、−ＣＨ２−（４−（フェニル）−フェニル）、−ＣＨ２−（４−（４−シアノフェニル）−フェニル）、−ＣＨ２−（４−（３−メトキシフェニル）−フェニル）、−ＣＨ２−（３−（３−カルボキシフェニル）−フェニル）、−ＣＨ２−（３−（４−カルボキシフェニル）−フェニル）、−ＣＨ２−（４−（３−カルボキシフェニル）−フェニル）、−ＣＨ２−（４−（４−カルボキシフェニル）−フェニル）、−ＣＨ２−（３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−フェニル）、−ＣＨ２−（４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−フェニル）、−ＣＨ２−（４−（２−メチル−カルボニル−アミノ−フェニル）−フェニル）、−ＣＨ２−（４−（３−メチル−カルボニル−アミノ−フェニル）−フェニル）、−ＣＨ２−（４−（ピリド−３−イル）−フェニル）、−ＣＨ２−（４−（ピリド−４−イル）−フェニル）、−ＣＨ２−（４−（２−メトキシ−ピリド−３−イル）−フェニル）、−ＣＨ２−（４−（６−メトキシ−ピリド−３−イル）−フェニル）、−ＣＨ２−（４−（２−クロロ−ピリド−３−イル）−フェニル）、−ＣＨ２−（３−（６−ヒドロキシ−ピリド−３−イル）フェニル）、−ＣＨ２−（４−（６−ヒドロキシ−ピリド−３−イル）−フェニル、−ＣＨ２−（３−（ピリミジン−５−イル）−フェニル）、−ＣＨ２−（４−（ピリミジン−５−イル）−フェニル）、−ＣＨ２−（４−（テトラゾール−５−イル）−フェニル）及び−ＣＨ２−（４−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−フェニル）からなる群から選択され、及び
星印の立体中心が、アミノ基が下方向配向にあるような立体配置の鏡像体過剰で存在する、
上記［４］に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
［６］  Ｒ１は、−（エチル）−Ｓ−（メチル）−、ＣＨ２−（フル−２−イル）、−ＣＨ２−（チエン−２−イル）及び−ＣＨ２−（チアゾール−２−イル）からなる群から選択され、
Ｒ２は、シクロヘキシル−メトキシ−、ピペリジン−１−イル、シクロヘキシル−アミノ、シクロヘキシル−メチル−アミノ−、４−ヒドロキシ−シクロヘキシル−アミノ−、トランス−（１−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミノ）−、トランス−（１−（４−メトキシカルボニル−シクロヘキシル）−アミノ）−、トランス−（１−（４−メトキシカルボニル−シクロヘキシル）−メチル−アミノ）−、トランス−（１−（４−カルボキシ−シクロヘキシル）−アミノ）−、トランス−（１−（４−カルボキシ−シクロヘキシル）−メチル−アミノ）−、トランス−（１−（４−メトキシカルボニル−シクロヘキシル）−アミノ）−、トランス−（１−（４−カルボキシ−シクロヘキシル）−アミノ）−、Ｎ−メチル−Ｎ−（シクロヘキシル−メチル）−アミノ−、テトラヒドロピラン−４−イル−アミノ−、テトラヒドロピラン−４−イル−メチル−アミノ−、及び４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル−アミノ−からなる群から選択され、
Ｒ３は、フェニル、４−メチルフェニル、３，５−ジ（トリフルオロメチル）フェニル、−ＣＨ２−フェニル、−ＣＨ２−（４−クロロフェニル）、−ＣＨ２−（３−ヨードフェニル）、−ＣＨ２−（４−ヨードフェニル）、−ＣＨ２−（２−シアノフェニル）、−ＣＨ２−（４−シアノフェニル）、−ＣＨ２−（４−ニトロフェニル）、−ＣＨ２−（４−アミノフェニル）、−ＣＨ２−（４−トリフルオロメチルフェニル）、−ＣＨ２−（２−カルボキシフェニル）、−ＣＨ２−（４−カルボキシフェニル）、−ＣＨ２−（３−メトキシフェニル）、−ＣＨ２−（２，４−ジフルオロフェニル）、−ＣＨ２−（４−（アミノ−カルボニル）−フェニル）、−ＣＨ２−（４−（シクロヘキシル−アミノ−カルボニル）−フェニル）、−ＣＨ２−（４−（フェニル−アミノ−カルボニル）−フェニル）、−ＣＨ２−（４−（ジメチル−アミノ−カルボニル）−フェニル）、−ＣＨ２−（４−（モルホリン−４−イル−カルボニル）−フェニル）、−ＣＨ２−（４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニル）、−ＣＨ２−（４−（メチル−スルホニル−アミノ）−フェニル）、−ＣＨ２−（４−（トリフルオロメチル−スルホニル−アミノ）−フェニル）、−ＣＨ２−（４−（ピリド−２−イル−スルホニル−アミノ）−フェニル）、−ＣＨ２−（４−（メチル−カルボニル−アミノ）−フェニル）、−ＣＨ２−（ピリド−３−イル）、−ＣＨ２−（ピリド−４−イル）、−ＣＨ２−（４−（フェニル）−フェニル）、−ＣＨ２−（４−（４−シアノフェニル）−フェニル）、−ＣＨ２−（４−（３−メトキシフェニル）−フェニル）、−ＣＨ２−（３−（３−カルボキシフェニル）−フェニル）、−ＣＨ２−（３−（４−カルボキシフェニル）−フェニル）、−ＣＨ２−（４−（３−カルボキシフェニル）−フェニル）、−ＣＨ２−（４−（４−カルボキシフェニル）−フェニル）、−ＣＨ２−（３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−フェニル）、−ＣＨ２−（４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−フェニル）、−ＣＨ２−（４−（２−メチル−カルボニル−アミノ−フェニル）−フェニル）、−ＣＨ２−（４−（３−メチル−カルボニル−アミノ−フェニル）−フェニル）、−ＣＨ２−（４−（ピリド−３−イル）−フェニル）、−ＣＨ２−（４−（ピリド−４−イル）−フェニル）、−ＣＨ２−（４−（２−メトキシ−ピリド（pyrdi）−３−イル）−フェニル）、−ＣＨ２−（４−（６−メトキシ−ピリド−３−イル）−フェニル）、−ＣＨ２−（４−（２−クロロ−ピリド−３−イル）−フェニル）、−ＣＨ２−（３−（６−ヒドロキシ−ピリド−３−イル）フェニル）、−ＣＨ２−（４−（６−ヒドロキシ−ピリド−３−イル）−フェニル、−ＣＨ２−（３−（ピリミジン−５−イル）−フェニル）、−ＣＨ２−（４−（ピリミジン−５−イル）−フェニル）、−ＣＨ２−（４−（テトラゾール−５−イル）−フェニル）及び−ＣＨ２−（４−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−フェニル）からなる群から選択され、及び
星印の立体中心が、（Ｓ）立体配置の鏡像体過剰で存在する、
上記［４］に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
［７］  Ｒ１が−ＣＨ２−（チエン−２−イル）であり、
Ｒ２は、シクロヘキシル−メトキシ−、シクロヘキシル−アミノ、シクロヘキシル−メチル−アミノ、トランス−（１−（４−メトキシカルボニル−シクロヘキシル）−アミノ）−、トランス−（１−（４−カルボキシ−シクロヘキシル）−アミノ）−、トランス−（１−（４−メトキシカルボニル−シクロヘキシル）−アミノ）−、Ｎ−メチル−Ｎ−（シクロヘキシル−メチル）−アミノ−、及びテトラヒドロピラン−４−イル−メチル−アミノ−からなる群から選択され、
Ｒ３は、フェニル、４−メチルフェニル、３，５−ジ（トリフルオロメチル）フェニル、−ＣＨ２−フェニル、−ＣＨ２−（３−ヨードフェニル）、−ＣＨ２−（４−ヨードフェニル）、−ＣＨ２−（４−シアノフェニル）、−ＣＨ２−（４−ニトロフェニル）、−ＣＨ２−（４−アミノフェニル）、−ＣＨ２−（３メトキシフェニル）、−ＣＨ２−（４−（アミノ−カルボニル）−フェニル）、−ＣＨ２−（４−（シクロヘキシル−アミノ−カルボニル）−フェニル）、−ＣＨ２−（４−（フェニル−アミノ−カルボニル）−フェニル）、−ＣＨ２−（４−（ジメチル−アミノ−カルボニル）−フェニル）、−ＣＨ２−（４−（モルホリン−４−イル−カルボニル）−フェニル）、−ＣＨ２−（４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）−フェニル）、−ＣＨ２−（４−（メチル−スルホニル−アミノ）−フェニル）、−ＣＨ２−（４−（ピリド−２−イル−スルホニル−アミノ）−フェニル）、−ＣＨ２−（４−（メチル−カルボニル−アミノ）−フェニル）、−ＣＨ２−（ピリド−３−イル）、−ＣＨ２−（ピリド−４−イル）、−ＣＨ２−（４−（フェニル）−フェニル）、−ＣＨ２−（４−（４−シアノフェニル）−フェニル）、−ＣＨ２−（４−（３−メトキシフェニル）−フェニル）、−ＣＨ２−（４−（２−メチル−カルボニル−アミノ−フェニル）−フェニル）、−ＣＨ２−（４−（３−メチル−カルボニル−アミノ−フェニル）−フェニル）、−ＣＨ２−（４−（ピリド−３−イル）−フェニル）、−ＣＨ２−（４−（ピリド−４−イル）−フェニル）、−ＣＨ２−（４−（２−メトキシ−ピリド−３−イル）−フェニル）、−ＣＨ２−（４−（６−メトキシ−ピリド−３−イル）−フェニル）、−ＣＨ２−（４−（２−クロロ−ピリド−３−イル）−フェニル）、−ＣＨ２−（３−（６−ヒドロキシ−ピリド−３−イル）フェニル）、−ＣＨ２−（４−（６−ヒドロキシ−ピリド−３−イル）−フェニル、−ＣＨ２−（３−（ピリミジン−５−イル）−フェニル）、−ＣＨ２−（４−（ピリミジン−５−イル）−フェニル）、−ＣＨ２−（４−（テトラゾール−５−イル）−フェニル）及び−ＣＨ２−（４−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−フェニル）からなる群から選択され、及び
星印の立体中心が、（Ｓ）立体配置の鏡像体過剰で存在する、
上記［４］に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
［８］  Ｒ１が−ＣＨ２−（チエン−２−イル）であり、
Ｒ２は、シクロヘキシル−アミノ、シクロヘキシル−メチル−アミノ、トランス−（１−（４−メトキシカルボニル−シクロヘキシル）−アミノ）−、Ｎ−メチル−Ｎ−（シクロヘキシル−メチル）−アミノ−、及びテトラヒドロピラン−４−イル−メチル−アミノ−からなる群から選択され、
Ｒ３は、フェニル、４−メチルフェニル、−ＣＨ２−フェニル、−ＣＨ２−（４−ヨードフェニル）、−ＣＨ２−（４−シアノフェニル）、−ＣＨ２−（４−ニトロフェニル）、−ＣＨ２−（４−（アミノ−カルボニル）−フェニル）、−ＣＨ２−（４−（シクロヘキシル−アミノ−カルボニル）−フェニル）、−ＣＨ２−（４−（フェニル−アミノ−カルボニル）−フェニル）、−ＣＨ２−（４−（モルホリン−４−イル−カルボニル）−フェニル）、−ＣＨ２−（４−（メチル−スルホニル−アミノ）−フェニル）、−ＣＨ２−（４−（ピリド−２−イル−スルホニル−アミノ）−フェニル）、−ＣＨ２−（４−（メチル−カルボニル−アミノ）−フェニル）、−ＣＨ２−（ピリド−４−イル）、−ＣＨ２−（４−（フェニル）−フェニル）、−ＣＨ２−（４−（４−シアノフェニル）−フェニル）、−ＣＨ２−（４−（３−メトキシフェニル）−フェニル）、−ＣＨ２−（４−（３−メチル−カルボニル−アミノ−フェニル）−フェニル）、−ＣＨ２−（４−（ピリド−３−イル）−フェニル）、−ＣＨ２−（４−（ピリド−４−イル）−フェニル）、−ＣＨ２−（４−（２−メトキシ−ピリド−３−イル）−フェニル）、−ＣＨ２−（４−（６−メトキシ−ピリド−３−イル）−フェニル）、−ＣＨ２−（４−（２−クロロ−ピリド−３−イル）−フェニル）、−ＣＨ２−（３−（６−ヒドロキシ−ピリド−３−イル）フェニル）、−ＣＨ２−（４−（６−ヒドロキシ−ピリド−３−イル）−フェニル、−ＣＨ２−（３−（ピリミジン−５−イル）−フェニル）、−ＣＨ２−（４−（ピリミジン−５−イル）−フェニル）及び−ＣＨ２−（４−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−フェニル）からなる群から選択され、及び
星印の立体中心が、（Ｓ）立体配置の鏡像体過剰で存在する、
上記［４］に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
［９］  Ｒ１が、フル−２−イル−メチル及びチエン−２−イル−メチルからなる群から選択され、
Ｒ２が、シクロヘキシル−メチル−アミノ−及びシクロヘキシル−アミノ−からなる群から選択され、
Ｒ３が、−ＣＨ２−（ピリド−３−イル）及び−ＣＨ２−（４−（フェニル）−フェニル）からなる群から選択され、及び
星印の立体中心が、（Ｓ）立体配置の鏡像体過剰で存在する、
上記［４］に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
［１０］  Ｒ１が−ＣＨ２−（チエン−２−イル）であり、Ｒ２は、シクロヘキシル−アミノ、シクロヘキシル−メチル−アミノ、トランス−（１−（４−メトキシカルボニル−シクロヘキシル）−アミノ）−及びＮ−メチル−Ｎ−（シクロヘキシル−メチル）−アミノ−からなる群から選択され、Ｒ３は、フェニル、４−メチルフェニル、−ＣＨ２−（４−シアノフェニル）、−ＣＨ２−（４−ニトロフェニル）、−ＣＨ２−（４−（ピリド−２−イル−スルホニル−アミノ）−フェニル）、−ＣＨ２−（４−（ピリド−４−イル）−フェニル）、−ＣＨ２−（４−（６−メトキシ−ピリド−３−イル）−フェニル）、−ＣＨ２−（４−（６−ヒドロキシ−ピリド−３−イル）−フェニル及び−ＣＨ２−（４−（ピリミジン−５−イル）−フェニル）からなる群から選択され、及び、星印の立体中心が、（Ｓ）立体配置の鏡像体過剰で存在する、上記［４］に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
［１１］  星印の立体中心が、（Ｓ）立体配置の鏡像体過剰で存在する、上記［１］に記載の化合物。
［１２］  医薬的に許容される担体と上記［１］に記載の化合物とを含む、医薬組成物。
［１３］  上記［１］に記載の化合物と医薬的に許容できる担体とを混合することにより製造される、医薬組成物。
［１４］  上記［１］に記載の化合物と医薬的に許容できる担体とを混合することを含む医薬組成物を製造する方法。
［１５］  ＤＰＰ−１によって媒介される疾患を治療する方法であって、当該治療を必要とする対象に治療上有効量の上記［１］に記載の化合物を投与することを含む、方法。
［１６］  前記ＤＰＰ−１によって媒介される疾患が、関節リウマチ、喘息、慢性閉塞性肺疾患、敗血症、過敏性腸症候群、嚢胞性線維症、及び腹部大動脈瘤からなる群から選択される、上記［１５］に記載の方法。
［１７］  関節リウマチ、喘息、慢性閉塞性肺疾患、敗血症、過敏性腸症候群、嚢胞性線維症、又は腹部大動脈瘤の治療を必要とする対象におけるその治療の方法であって、当該対象に治療上有効量の上記［１２］の組成物を投与することを含む、方法。
［１８］  関節リウマチ、喘息、慢性閉塞性肺疾患、敗血症、過敏性腸症候群、嚢胞性線維症、及び腹部大動脈瘤からなる群から選択される疾患の治療の方法であって、当該治療を必要とする対象に治療上有効量の上記［１］の組成物を投与することを含む、方法。
［１９］  （ａ）関節リウマチ、（ｂ）喘息、（ｃ）慢性閉塞性肺疾患、（ｄ）敗血症、（ｅ）過敏性腸症候群、（ｆ）嚢胞性線維症、又は（ｇ）腹部大動脈瘤の治療を必要とする対象におけるその治療用薬剤の調製のための、上記［１］に記載の化合物の使用。
［２０］  関節リウマチ、喘息、慢性閉塞性肺疾患、敗血症、過敏性腸症候群、嚢胞性線維症、及び腹部大動脈瘤からなる群から選択される疾患の治療を必要とする対象において前記疾患を治療する方法に使用するための、上記［１］に記載の化合物の使用。
【国際調査報告】
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