(57)【要約】
2013517279.tif 000099  上記式を有する化合物〔式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｙ、Ａ、ｎ及びＬは、本明細書に定義する通りである〕並びにその製造及び使用方法を開示する。
2013517279.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉに記載の化合物又はその塩：
【化１】
2013517279.tif 000096
〔式中、
Ｒ１は、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであって、ここで、前記ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルは少なくとも２つのハロ基を含有し（Ｒ１は、ジハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり）、
Ｙは結合であり、且つＸ１はＯであり、Ｘ２はＮ又はＣＨであり、且つＸ３はＮ又はＮＨであるか、
あるいは、Ｙは−Ｃ（Ｏ）−であり、且つＸ１及びＸ２はＣＨ又はＮであり、Ｘ３はＯ又はＳであるか、
あるいは、Ｙは−Ｃ（Ｏ）−であり、且つＸ１はＯであり、Ｘ２はＣＨ又はＮであり、且つＸ３はＣＨ又はＮであり、
ｎは０〜４であり、
Ａは、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＸ−、−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＸ−、−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）ＮＲＸＣ（＝Ｏ）ＮＲＸ、−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）ＮＲＸＣ（＝Ｏ）−、−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲＸ−、−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）ＳＯ２ＮＲＸ−、−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）ＮＲＸＳＯ２−、−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）ＮＨＣＨ（ＣＦ３）−、−ＣＨ（ＣＦ３）ＮＨ−、−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）ＣＨ（ＣＦ３）ＮＨ−、−ＣＨ（ＣＦ３）−、−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）ＣＨ（ＣＦ３）−、又は−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）ＮＲＸ−であり、
ｎが０である場合、Ｒ２及びＲ３は、独立して、Ｈ、並びに置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、及び（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−から選択され、
ｎが１〜４である場合、Ｒ２及びＲ３は、独立して、Ｈ、フルオロ、及び置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、及び（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−から選択され、ここで、ｎが１であり、Ｒ２がＦであり、且つＲ３がＨである場合、Ｚは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＸ−、−ＮＲＸＣ（＝Ｏ）ＮＲＸ、−ＳＯ２ＮＲＸ−、−ＮＨＣＨ（ＣＦ３）−、−ＣＨ（ＣＦ３）ＮＨ−、−ＣＨ（ＣＦ３）−、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、−ＮＲＸ−、又は−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−ＮＲＸ−であり、且つ
ｎが１〜４である場合、Ｒ２は、−ＮＲＡＲＢ、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＮＲＡＲＢ、−ＣＯＮＲＡＲＢ、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯＮＲＡＲＢ、−ＣＯ２Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯ２Ｈ、ヒドロキシル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、及び（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−から選択され、且つＲ３は、Ｈ並びに置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、及び（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−から選択され、
ここで、Ｒ２及びＲ３の前記置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、及び（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−のアリール、シクロアルキル、及び各（Ｃ１−Ｃ４）アルキルの部分のいずれかは、独立してハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、−ＮＲＡＲＡ、−（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）ＮＲＡＲＡ、及びヒドロキシルから選択される１、２又は３個の基により置換されていてもよいか、
あるいは、Ｒ２及びＲ３は、これらが結合している原子と共に、置換されていてもよい４、５、６、又は７員のシクロアルキル又はヘテロシクロアルキル基を形成し、ここで、前記ヘテロシクロアルキル基は、独立してＮ、Ｏ、及びＳから選択される１又は２個のヘテロ原子を含有し、且つ前記置換されていてもよいシクロアルキル又はヘテロシクロアルキル基は、独立して（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロゲン、シアノ、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、−ＯＲＹ、−ＮＲＹＲＹ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＹ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＹＲＹ、−ＮＲＹＣ（＝Ｏ）ＲＹ、−ＳＯ２ＮＲＹＲＹ、−ＮＲＹＳＯ２ＲＹ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＹＲＹ、−ＮＲＹＣ（＝Ｏ）ＯＲＹ、及び−ＮＲＹＣ（＝Ｏ）ＮＲＹＲＹから選択される１、２又は３個の置換基により置換されていてもよく、且つ、
Ｌは、Ｒ４によって置換されている５〜６員のヘテロアリール又はフェニルであり、且つ更に置換されていてもよく、
ここで、Ｌが更に置換される場合、Ｌは、独立してハロゲン、シアノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択される１又は２個の置換基により置換され、
Ｒ４は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）Ｎ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）Ｎ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシ−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、置換されていてもよい（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい５〜６員のヘテロシクロアルキル、又は置換されていてもよい５〜６員のヘテロアリールであり、
ここで、前記置換されていてもよいシクロアルキル、フェニル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールは、独立して（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロゲン、シアノ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ−、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシル、−ＮＲＡＲＣ、及び−（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）ＮＲＡＲＣから選択される１、２又は３個の基により置換されていてもよいか、
あるいは、Ｌ−Ｒ４は、共に、１，３−ベンゾジオキソリル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、ベンゾフラニル、テトラヒドロイソキノリル、又はイソインドリニル基を形成し、ここで、前記ベンゾフラニル、テトラヒドロイソキノリル、又はイソインドリニル基は、独立して（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロゲン、シアノ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ−、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシル、−ＮＲＡＲＣ、及び−（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）ＮＲＡＲＣから選択される１、２又は３個の基により置換されていてもよく、
ここで、各ＲＡは、独立して、Ｈ及び（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択され、
ＲＢは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであるか、あるいは、ＲＡ及びＲＢは、これらが結合している原子と共に、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１個の更なるヘテロ原子を含有してもよく、且つ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルにより置換されていてもよい４〜６員の複素環を形成し、
ＲＣは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、５〜６員のヘテロシクロアルキル、又は５〜６員のヘテロアリールであるか、あるいは、ＲＡ及びＲＣは、これらが結合している原子と共に、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１個の更なるヘテロ原子を含有してもよく、且つ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルにより置換されていてもよい４〜８員の複素環を形成し、
各ＲＸは、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び置換されていてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルキルから選択され、ここで、前記置換されていてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルキルは、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）ＮＨ−、又は（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）Ｎ−により置換されていてもよく、且つ、
各ＲＹは、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、及び−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルフェニルから選択されるが、
但し、Ｙが−Ｃ（Ｏ）−であり、且つＡが−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＸ−又は−ＳＯ２ＮＲＸ−である場合、Ｒ２及びＲ３のうちの少なくとも１つはＨではない〕
（但し、前記化合物は、２，２，２−トリフルオロ−１−［５−［［メチル（フェニルメチル）アミノ］メチル］−２−チエニル］−エタノン、２，２，２−トリフルオロ−１−［５−［［［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ］メチル］−２−チエニル］−エタノン、Ｎ−メチル−２−フェニル−Ｎ−（２−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）エチル）アセトアミド、Ｎ−メチル−２−フェニル−Ｎ−（２−（５−（トリクロロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）エチル）アセトアミド、Ｎ−［２−［５−（ジクロロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］エチル］−Ｎ−メチル−ベンゼンアセトアミド、Ｎ−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］−５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−アセトアミド、及びＮ−（フェニルメチル）−５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−メタンアミンではない）。
【請求項２】
Ｒ１が、少なくとも２つのフルオロ原子を含有するフルオロ−アルキル基である、請求項１に記載の化合物又は塩。
【請求項３】
Ｒ１が、少なくとも２つのフルオロ基を含有する（Ｃ１−Ｃ２）アルキル基である、請求項１に記載の化合物又は塩。
【請求項４】
Ｒ１が、ＣＨＦ２又はＣＦ３である、請求項１に記載の化合物又は塩。
【請求項５】
Ｒ１がＣＦ３である、請求項１に記載の化合物又は塩。
【請求項６】
Ｙが結合である場合、Ｘ１がＯであり、Ｘ２及びＸ３がＮであるか、又はＸ１がＯであり、Ｘ２がＣＨであり、Ｘ３がＮである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
【請求項７】
Ｙが結合である場合、Ｘ１がＯであり、且つＸ２及びＸ３がＮである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
【請求項８】
Ｙが−Ｃ（Ｏ）−である場合、Ｘ３がＳであり、Ｘ１がＣＨであり、且つＸ２がＮであるか、又はＸ３がＳであり、Ｘ１がＮであり、且つＸ２がＣＨであるか、又はＸ３がＯであり、Ｘ１がＣＨであり、且つＸ２がＮであるか、又はＸ３がＯであり、Ｘ１がＮであり、且つＸ２がＣＨであるか、又はＸ１及びＸ２がＣＨであり、Ｘ３がＳであるか、又はＸ１及びＸ２がＣＨであり、Ｘ３がＯである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
【請求項９】
Ｙが−Ｃ（Ｏ）−である場合、Ｘ３がＳであり、Ｘ１がＣＨであり、且つＸ２がＮであるか、又はＸ３がＳであり、Ｘ１がＮであり、且つＸ２がＣＨであるか、又はＸ３がＯであり、Ｘ１がＣＨであり、且つＸ２がＮであるか、又はＸ３がＯであり、Ｘ１がＮであり、且つＸ２がＣＨであるか、又はＸ１及びＸ２がＣＨであり、Ｘ３がＳである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
【請求項１０】
Ｙが−Ｃ（Ｏ）−である場合、Ｘ１及びＸ２がＣＨであり、Ｘ３がＳである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
【請求項１１】
Ｙが−Ｃ（Ｏ）−である場合、Ｘ１がＯであり、Ｘ２及びＸ３がＣＨであるか、又はＸ１がＯであり、Ｘ２がＣＨであり、且つＸ３がＮであるか、又はＸ１がＯであり、Ｘ２がＮであり、且つＸ３がＣＨであるか、又はＸ１がＯであり、Ｘ２及びＸ３がＮである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
【請求項１２】
Ｙが−Ｃ（Ｏ）−である場合、Ｘ１がＯであり、Ｘ２及びＸ３がＣＨである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
【請求項１３】
Ａが、−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＸ−、−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）ＳＯ２ＮＲＸ−、−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）ＮＲＸＣ（＝Ｏ）ＮＲＸ−、又は−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）ＮＲＸＣ（＝Ｏ）−である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
【請求項１４】
Ａが、−（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＸ−、−（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）ＳＯ２ＮＲＸ−、−（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）ＮＲＸＣ（＝Ｏ）ＮＲＸ−、又は−（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）ＮＲＸＣ（＝Ｏ）−である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
【請求項１５】
Ａが、−（（Ｃ２−Ｃ４）アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＸ−、−（（Ｃ２−Ｃ４）アルキル）ＳＯ２ＮＲＸ−、又は−（（Ｃ２−Ｃ４）アルキル）ＮＲＸＣ（＝Ｏ）−である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
【請求項１６】
Ａが、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２ＮＨ−、又は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
【請求項１７】
各ＲＸが、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、又は置換されていてもよい（Ｃ２−Ｃ４）アルキルから選択され、ここで、前記置換されていてもよい（Ｃ２−Ｃ４）アルキルは、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）ＮＨ−、又は（（Ｃ１−Ｃ２）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ２）アルキル）Ｎ−により置換されていてもよい、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
【請求項１８】
各ＲＸが、独立して、Ｈ、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ヒドロキシエチル−、メトキシメチル−、シアノエチル−、Ｎ−メチルアミノエチル−又はジメチルアミノエチル−から選択される、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
【請求項１９】
各ＲＸが、独立して、Ｈ又はメチルである、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
【請求項２０】
ＲＸが、Ｈである、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
【請求項２１】
ｎが、０〜３である、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
【請求項２２】
ｎが、０又は１である、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
【請求項２３】
ｎが、１である、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
【請求項２４】
Ｒ２及びＲ３が、これらが結合している原子と共に、置換されていてもよい４、５、又は６員のシクロアルキル又はヘテロシクロアルキル基を形成し、ここで、前記ヘテロシクロアルキル基が、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１個のヘテロ原子を含有し、且つ前記置換されていてもよいシクロアルキル又はヘテロシクロアルキル基が、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロゲン、シアノ、アリール（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−、−ＯＲＹａ、−ＮＲＹａＲＹｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＹａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＹａＲＹｂ、−ＮＲＹｂＣ（＝Ｏ）ＲＹａ、−ＳＯ２ＮＲＹａＲＹｂ、−ＮＲＹｂＳＯ２ＲＹａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＹａＲＹｂ、−ＮＲＹｂＣ（＝Ｏ）ＯＲＹａ、−ＮＲＹｂＣ（＝Ｏ）ＮＲＹａＲＹｂから選択される置換基により置換されていてもよく、ここで、ＲＹａは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル及び−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルフェニルから選択され、且つ各ＲＹｂは、独立して、Ｈ及び（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択される、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
【請求項２５】
Ｒ２及びＲ３が、これらが結合している原子と共に、置換されていてもよい４、５、又は６員のシクロアルキル又はヘテロシクロアルキル基を形成し、ここで、前記ヘテロシクロアルキル基が、Ｎ及びＯから選択される１個のヘテロ原子を含有し、且つ前記置換されていてもよいシクロアルキル又はヘテロシクロアルキル基が、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−、及び（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−から選択される置換基により置換されていてもよい、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
【請求項２６】
Ｒ２及びＲ３が、これらが結合している原子と共に、テトラヒドロピラニル又はＮ−メチル−ピペリジニル基を形成する、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
【請求項２７】
Ｒ２及びＲ３が、独立して、置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−、及び（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−から選択される、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
【請求項２８】
Ｒ２及びＲ３が、各々メチルである、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
【請求項２９】
Ｒ２及びＲ３のうちの一方はＨであり、且つＲ２及びＲ３のうちの他方は、置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−、及び（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−から選択されるが、但し、Ｙが−Ｃ（Ｏ）−である場合、Ａは、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＸ−又は−ＳＯ２ＮＲＸ−ではない、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
【請求項３０】
ｎが１〜４である場合、Ｒ２は、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、（（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）アミノ、アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（置換（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（ここで、前記置換（Ｃ１−Ｃ３）アルキル部分は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、又は１〜８個のフルオロ基により置換されている）、アミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）アミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、及び（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−から選択され、且つＲ３は、Ｈ並びに置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、及び（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−から選択され、且つＡが−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＸ−、−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）ＮＲＸＣ（＝Ｏ）ＮＲＸ、−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）ＮＲＸＣ（＝Ｏ）−、−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）ＳＯ２−、−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）ＳＯ２ＮＲＸ−、−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）ＮＲＸＳＯ２−、−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）ＮＨＣＨ（ＣＦ３）−、−ＣＨ（ＣＦ３）ＮＨ−、−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）ＣＨ（ＣＦ３）ＮＨ−、−ＣＨ（ＣＦ３）−、−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）ＣＨ（ＣＦ３）−、又は−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）ＮＲＸ−である、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
【請求項３１】
ｎが１〜４である場合、Ｒ２は、アミノ、ヒドロキシル、及び（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシから選択され、且つＲ３は、Ｈ並びに置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−、及び（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−から選択され、且つＡが−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＸ−、−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）ＮＲＸＣ（＝Ｏ）ＮＲＸ、−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）ＮＲＸＣ（＝Ｏ）−、−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）ＳＯ２−、−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）ＳＯ２ＮＲＸ−、−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）ＮＲＸＳＯ２−、−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）ＮＨＣＨ（ＣＦ３）−、−ＣＨ（ＣＦ３）ＮＨ−、−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）ＣＨ（ＣＦ３）ＮＨ−、−ＣＨ（ＣＦ３）−、−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）ＣＨ（ＣＦ３）、又は−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）ＮＲＸ−である、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
【請求項３２】
Ａが、−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＸ−、−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）ＮＲＸＣ（＝Ｏ）ＮＲＸ、−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）ＮＲＸＣ（＝Ｏ）−、−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）ＳＯ２−、−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）ＳＯ２ＮＲＸ−、−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）ＮＲＸＳＯ２−、−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）ＮＨＣＨ（ＣＦ３）−、−ＣＨ（ＣＦ３）ＮＨ−、−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）ＣＨ（ＣＦ３）ＮＨ−、−ＣＨ（ＣＦ３）−、−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）ＣＨ（ＣＦ３）−、又は−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）ＮＲＸ−である場合、ｎが１であり、Ｒ２がヒドロキシルであり、Ｒ３がＨ又はメチルである、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
【請求項３３】
ｎが１〜４であり、且つＡが−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＸ−又は−ＳＯ２ＮＲＸ−である場合、−Ｒ２は、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、（（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）アミノ、アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（置換（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）アミノ）（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（ここで、前記（置換（Ｃ１−Ｃ３）アルキル部分は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、又は１〜８個のフルオロ基により置換されている）、アミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）アミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、及び（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−から選択され、且つＲ３は、置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、及び（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−から選択される、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
【請求項３４】
Ａが−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＸ−又は−ＳＯ２ＮＲＸ−である場合、ｎは１〜３であり、Ｒ２はヒドロキシルであり、且つＲ３はメチルである、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
【請求項３５】
Ａが−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＸ−又は−ＳＯ２ＮＲＸ−である場合、ｎは１であり、Ｒ２はヒドロキシルであり、且つＲ３はメチルである、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
【請求項３６】
Ｌが、Ｒ４によって置換されている５〜６員のヘテロアリール又はフェニル基であり、且つハロゲン、シアノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択される１個の置換基により更に置換されていてもよい、請求項１〜３５のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
【請求項３７】
Ｌが、Ｒ４によって置換されているチアゾリル、チエニル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル又はフェニルであり、且つメチル基によって更に置換されていてもよい、請求項１〜３５のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
【請求項３８】
Ｌが、Ｒ４によってのみ置換されているチアゾリル又はオキサゾリルである、請求項１〜３５のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
【請求項３９】
Ｌが、Ｒ４によってのみ置換されているチアゾリルである、請求項１〜３５のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
【請求項４０】
Ｒ４が、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）Ｎ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、置換されていてもよいフェニル、又は置換されていてもよい５〜６員のヘテロアリールである、請求項１〜３９のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
【請求項４１】
Ｒ４が、フェニル、４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、４−シアノフェニル、４−メトキシフェニル、ピリド−２−イル、ピリド−３−イル、又はピリド−４−イルである、請求項１〜３９のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
【請求項４２】
Ｒ４が、フェニル、４−クロロフェニル、又は４−フルオロフェニルである、請求項１〜３９のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
【請求項４３】
Ａが、−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＸ−又は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）ＮＲＸＣ（＝Ｏ）−であり、
各ＲＸが、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、又は置換されていてもよい（Ｃ２−Ｃ４）アルキルから選択され、ここで、前記置換されていてもよい（Ｃ２−Ｃ４）アルキルは、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）ＮＨ−、又は（（Ｃ１−Ｃ２）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ２）（アルキル）Ｎ−により置換されていてもよく、
ｎが１〜４であり、
Ｒ２及びＲ３が、これらが結合している原子と共に、置換されていてもよい４、５、又は６員のシクロアルキル又はヘテロシクロアルキル基を形成し、ここで、前記シクロアルキル基は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１個のヘテロ原子を含有し、且つ前記置換されていてもよいシクロアルキル又はヘテロシクロアルキル基は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロゲン、シアノ、アリール（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−、−ＯＲＹａ、−ＮＲＹａＲＹｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＹａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＹａＲＹｂ、−ＮＲＹｂＣ（＝Ｏ）ＲＹａ、−ＳＯ２ＮＲＹａＲＹｂ、−ＮＲＹｂＳＯ２ＲＹａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＹａＲＹｂ、−ＮＲＹｂＣ（＝Ｏ）ＯＲＹａ、−ＮＲＹｂＣ（＝Ｏ）ＮＲＹａＲＹｂ）（ここで、ＲＹａは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、及び−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルフェニルから選択される）から選択される置換基により置換されていてもよく、且つ各ＲＹｂは、独立して、Ｈ及び（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−から選択されるか、
あるいは、Ｒ２及びＲ３が、独立して、Ｈ並びに置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−、及び（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ２）アルキルから選択されるか、
あるいは、Ｒ２が、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、（（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）アミノ、アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、又は（（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、且つＲ３はＨ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであるか、
あるいは、Ｒ２がヒドロキシルであり、且つＲ３がＨ又はメチルであり、
Ｌが、Ｒ４により置換されている５〜６員のヘテロアリール又はフェニル基であり、且つハロゲン、シアノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択される１個の置換基により更に置換されていてもよく、且つ、
Ｒ４が、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）Ｎ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、置換されていてもよいフェニル、又は置換されていてもよい５〜６員のヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物又は塩。
【請求項４４】
Ａが、−（（Ｃ２−Ｃ４）アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＸ−又は−（（Ｃ２−Ｃ４）アルキル）ＮＲＸＣ（＝Ｏ）−であり、
ｎが１〜３であり、
Ｒ２及びＲ３が、これらが結合している原子と共に、置換されていてもよい４、５、又は６員のシクロアルキル又はヘテロシクロアルキル基を形成し、ここで、前記ヘテロシクロアルキル基は、Ｎ及びＯから選択される１個のヘテロ原子を含有し、且つ前記置換されていてもよいシクロアルキル又はヘテロシクロアルキル基は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−、及び（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−から選択される置換基により置換されていてもよいか、
あるいは、Ｒ２が、Ｈ並びに置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−、及び（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−から選択され、且つＲ３が、Ｈ及びメチルから選択されるか、
あるいは、Ｒ２が、（Ｃ１−Ｃ２）アルキルアミノ、（（Ｃ１−Ｃ２）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ２）アルキル）アミノ、アミノ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、又は（（Ｃ１−Ｃ２）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ２）アルキル）アミノ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり、且つＲ３が、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ２）アルキルであるか、
あるいは、Ｒ２がヒドロキシルであり、且つＲ３がＨ又はメチルであり、
Ｌが、Ｒ４により置換されているチアゾリル、チエニル、トリアゾリル、オキサゾリル、又はフェニルであり、且つメチル基により更に置換されていてもよく、且つ、
Ｒ４が、Ｈ、メチル、フェニル、４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、４−シアノフェニル、４−メトキシフェニル、ピリド−２−イル、ピリド−３−イル、又はピリド−４−イルである、請求項１に記載の化合物又は塩。
【請求項４５】
Ａが、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２ＮＨ−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＳＯ２ＮＨ−、又は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−であり、
ＲＸが、Ｈであり、
ｎが、１であり、
Ｒ２及びＲ３が、これらが結合している原子と共に、テトラヒドロピラニル又はＮ−メチル−ピペリジニル基を形成するか、又はＲ２及びＲ３がメチルであるか、又はＲ２が−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２であり、且つＲ３がＨであるか、又はＲ２がヒドロキシルであり、且つＲ３がＨ又はメチルであり、且つ、
Ｌが、Ｒ４によってのみ置換されているチアゾリル又はオキサゾリルであり、ここで、Ｒ４は、フェニル、４−クロロフェニル、又は４−フルオロフェニルである、請求項１に記載の化合物又は塩。
【請求項４６】
以下の式を有する、請求項１に記載の化合物又はその塩：
【化２】
2013517279.tif 000097
〔式中、
Ｒ１は、−ＣＦ３であり、
ｎは、０〜４であり、
Ａは、−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＸ−、−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）ＮＲＸＣ（＝Ｏ）ＮＲＸ、−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）ＮＲＸＣ（＝Ｏ）−、−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲＸ−、−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）ＳＯ２ＮＲＸ−、−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）ＮＲＸＳＯ２−、−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）ＮＨＣＨ（ＣＦ３）−、−ＣＨ（ＣＦ３）ＮＨ−、−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）ＣＨ（ＣＦ３）ＮＨ−、−ＣＨ（ＣＦ３）−、−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）ＣＨ（ＣＦ３）−、又は−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）ＮＲＸ−であり、
ｎが０である場合、Ｒ２及びＲ３は、独立して、Ｈ並びに置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、及び（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−から選択され、
ｎが１〜４である場合、Ｒ２及びＲ３は、独立して、Ｈ、フルオロ、及び置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、及び（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−から選択され、ここで、ｎが１であり、Ｒ２がＦであり、且つＲ３がＨである場合、Ａは、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＸ−、−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＸ−、−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）ＮＲＸＣ（＝Ｏ）ＮＲＸ、−ＳＯ２ＮＲＸ−、−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）ＳＯ２ＮＲＸ−、−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）ＮＨＣＨ（ＣＦ３）−、−ＣＨ（ＣＦ３）ＮＨ−、−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）ＣＨ（ＣＦ３）ＮＨ−、−ＣＨ（ＣＦ３）−、−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）ＣＨ（ＣＦ３）−、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、又は−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）ＮＲＸ−であり、且つ、
ｎが１〜４である場合、Ｒ２は、アミノ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシから選択され、且つＲ３は、Ｈ並びに置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、及び（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−から選択され、
ここで、Ｒ２及びＲ３の、前記置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、及び（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−のアリール、シクロアルキル、及び各（Ｃ１−Ｃ４）アルキル部分のいずれかは、独立してハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ハロゲン、ＮＲＡＲＡ、−（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）ＮＲＡＲＡ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシル、シアノ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、及びハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシから選択される１、２又は３個の基により置換されていてもよいか、
あるいは、Ｒ２及びＲ３は、これらが結合している原子と共に、置換されていてもよい４、５、６、又は７員のシクロアルキル又はヘテロシクロアルキル基を形成し、ここで、前記ヘテロシクロアルキル基は、独立してＮ、Ｏ、及びＳから選択される１又は２個のヘテロ原子を含有し、且つ前記置換されていてもよいシクロアルキル又はヘテロシクロアルキル基は、独立して（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロゲン、シアノ、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、−ＯＲＹ、−ＮＲＹＲＹ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＹ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＹＲＹ、−ＮＲＹＣ（＝Ｏ）ＲＹ、−ＳＯ２ＮＲＹＲＹ、−ＮＲＹＳＯ２ＲＹ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＹＲＹ、−ＮＲＹＣ（＝Ｏ）ＯＲＹ、−ＮＲＹＣ（＝Ｏ）ＮＲＹＲＹから選択される１、２又は３個の置換基により置換されていてもよく、且つ、
Ｌは、Ｒ４によって置換されている５〜６員のヘテロアリール又はフェニルであり、且つ更に置換されていてもよく、
ここで、Ｌが更に置換される場合、Ｌは、独立して、ハロゲン、シアノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択される１又は２個の置換基により置換され、
Ｒ４は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）Ｎ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、置換されていてもよい（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい５〜６員のヘテロシクロアルキル、又は置換されていてもよい５〜６員のヘテロアリールであり、
ここで、前記置換されていてもよいシクロアルキル、フェニル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールは、独立して（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロゲン、シアノ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシル、−ＮＲＡＲＡ、及び−（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）ＮＲＡＲＡから選択される１、２又は３個の基により置換されていてもよいか、
あるいは、Ｌ−Ｒ４は、共に、１，３−ベンゾジオキソリル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、ベンゾフラニル、テトラヒドロイソキノリル、又はイソインドリニル基を形成し、ここで、前記ベンゾフラニル、テトラヒドロイソキノリル、又はイソインドリニル基は、独立してハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、シアノ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、及びハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択される１、２又は３個の基により置換されていてもよく、
ここで、各ＲＡは、独立して、Ｈ及び（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択され、
各ＲＸは、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、又は置換されていてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルキルから選択され、ここで、前記置換されていてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルキルは、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）ＮＨ−、又は（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）Ｎ−により置換されていてもよく、且つ、
各ＲＹは、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、及び−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルフェニルから選択される〕。
【請求項４７】
Ｎ−（（４−（４−フェニルチアゾ−ル−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ブタンアミド、
４−（５−（ジフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−Ｎ−（２−（２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−４−イル）−２−メチルプロピル）ブタンアミド、
Ｎ−（２−（２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−４−イル）−２−メチルプロピル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ブタンアミド、
Ｎ−（４−（ジメチルアミノ）−２−（２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−４−イル）ブチル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ブタンアミド
Ｎ−（（４−（２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−４−イル）−１−メチルピペリジン−４−イル）メチル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ブタンアミド、
Ｎ−（２−（２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−４−イル）−２−メチルプロピル−２，２−ジメチル−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ブタンアミド、
Ｎ−（２−（２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−４−イル）エチル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ブタンアミド、
Ｎ−（（４−（２−（４−クロロフェニル）チアゾール−４−イル）−１−メチルピペリジン−４−イル）メチル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ブタンアミド、
Ｎ−（２−（２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−４−イル）−２−ヒドロキシエチル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ブタンアミド、
４−（５−（ジフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−Ｎ−（４−（ジメチルアミノ）−２−（２−(４−フルオロフェニル)オキサゾール−４−イル）ブチル）ブタンアミド、
Ｎ−（２−（２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−４−イル）−２−メチルプロピル）−３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（３−（２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−４−イル）−３−ヒドロキシプロピル）−３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパンアミド、
Ｎ−（２−（２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−４−イル）−２−メチルプロピル）−４−（５−（２，２，２−トリフルオロアセチル）チオフェン−２−イル）ブタンアミド、
Ｎ−（２−（２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−４−イル）エチル）−４−（５−（２，２，２−トリフルオロアセチル）チオフェン−２−イル）ブタンアミド，
Ｎ−（２−（３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロピル）−４−（５−（２，２，２−トリフルオロアセチル）チオフェン−２−イル）ブタンアミド、
３−（２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−４−イル）−Ｎ−（３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロピル）プロパンアミド、
Ｎ−（２−（３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）−４−（５−（２，２，２−トリフルオロアセチル）チオフェン−２−イル）ブタンアミド、
Ｎ−（４−（ジメチルアミノ）−２−（２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−４−イル）ブチル）−４−（５−（２，２，２−トリフルオロアセチル）チオフェン−２−イル）ブタンアミド、
Ｎ−（（４−（２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−４−イル）−１−メチルピペリジン−４−イル）メチル−４−（５−（２，２，２−トリフルオロアセチル）チオフェン−２−イル）ブタンアミド、
である化合物又はその薬学上許容される塩。
【請求項４８】
請求項１〜４７のいずれか一項に記載の化合物又は塩と、１種以上の薬学上許容される賦形剤とを含んでなる、医薬組成物。
【請求項４９】
ＨＤＡＣを阻害する方法であって、式Ｉに記載の化合物又はその塩：
【化３】
2013517279.tif 000098
〔式中、
Ｒ１は、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであって、ここで、前記ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルは少なくとも２つのハロ基を含有し（Ｒ１は、ジハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり）、
Ｙは結合であり、且つＸ１はＯであり、Ｘ２はＮ又はＣＨであり、且つＸ３はＮ又はＮＨであるか、
あるいは、Ｙは−Ｃ（Ｏ）−であり、且つＸ１及びＸ２はＣＨ又はＮであり、Ｘ３はＯ又はＳであるか、
あるいは、Ｙは−Ｃ（Ｏ）−であり、且つＸ１はＯであり、Ｘ２はＣＨ又はＮであり、且つＸ３はＣＨ又はＮであり、
ｎは０〜４であり、
Ａは、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＸ−、−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＸ−、−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）ＮＲＸＣ（＝Ｏ）ＮＲＸ、−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）ＮＲＸＣ（＝Ｏ）−、−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲＸ−、−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）ＳＯ２ＮＲＸ−、−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）ＮＲＸＳＯ２−、−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）ＮＨＣＨ（ＣＦ３）−、−ＣＨ（ＣＦ３）ＮＨ−、−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）ＣＨ（ＣＦ３）ＮＨ−、−ＣＨ（ＣＦ３）−、−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）ＣＨ（ＣＦ３）−、又は−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）ＮＲＸ−であり、
ｎが０である場合、Ｒ２及びＲ３は、独立して、Ｈ並びに置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、及び（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−から選択され、
ｎが１〜４である場合、Ｒ２及びＲ３は、独立して、Ｈ、フルオロ、及び置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、及び（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−から選択され、ここで、ｎが１であり、Ｒ２がＦであり、且つＲ３がＨである場合、Ｚは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＸ−、−ＮＲＸＣ（＝Ｏ）ＮＲＸ、−ＳＯ２ＮＲＸ−、−ＮＨＣＨ（ＣＦ３）−、−ＣＨ（ＣＦ３）ＮＨ−、−ＣＨ（ＣＦ３）−、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、−ＮＲＸ−、又は−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−ＮＲＸ−であり、且つ
ｎが１〜４である場合、Ｒ２は、−ＮＲＡＲＢ、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＮＲＡＲＢ、−ＣＯＮＲＡＲＢ、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯＮＲＡＲＢ、−ＣＯ２Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯ２Ｈ、ヒドロキシル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、及び（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−から選択され、且つＲ３は、Ｈ並びに置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、及び（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−から選択され、
ここで、Ｒ２及びＲ３の前記置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、及び（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−のアリール、シクロアルキル、及び各（Ｃ１−Ｃ４）アルキルの部分のいずれかは、独立して、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、−ＮＲＡＲＡ、−（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）ＮＲＡＲＡ、及びヒドロキシルから選択される１、２又は３個の基により置換されていてもよいか、
あるいは、Ｒ２及びＲ３は、これらが結合している原子と共に、置換されていてもよい４、５、６、又は７員のシクロアルキル又はヘテロシクロアルキル基を形成し、ここで、前記ヘテロシクロアルキル基は、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１又は２個のヘテロ原子を含有し、且つ前記置換されていてもよいシクロアルキル又はヘテロシクロアルキル基は、独立して、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロゲン、シアノ、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、−ＯＲＹ、−ＮＲＹＲＹ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＹ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＹＲＹ、−ＮＲＹＣ（＝Ｏ）ＲＹ、−ＳＯ２ＮＲＹＲＹ、−ＮＲＹＳＯ２ＲＹ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＹＲＹ、−ＮＲＹＣ（＝Ｏ）ＯＲＹ、及び−ＮＲＹＣ（＝Ｏ）ＮＲＹＲＹから選択される１、２又は３個の置換基により置換されていてもよく、且つ、
Ｌは、Ｒ４によって置換されている５〜６員のヘテロアリール又はフェニルであり、且つ更に置換されていてもよく、
ここで、Ｌが更に置換される場合、Ｌは、独立して、ハロゲン、シアノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択される１又は２個の置換基により置換され、
Ｒ４は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）Ｎ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）Ｎ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシ−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、置換されていてもよい（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい５〜６員のヘテロシクロアルキル、又は置換されていてもよい５〜６員のヘテロアリールであり、
ここで、前記置換されていてもよいシクロアルキル、フェニル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールは、独立して、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロゲン、シアノ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ−、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシル、−ＮＲＡＲＣ、及び−（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）ＮＲＡＲＣから選択される１、２又は３個の基により置換されていてもよいか、
あるいは、Ｌ−Ｒ４は、共に、１，３−ベンゾジオキソリル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、ベンゾフラニル、テトラヒドロイソキノリル、又はイソインドリニル基を形成し、ここで、前記ベンゾフラニル、テトラヒドロイソキノリル、又はイソインドリニル基は、独立して、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロゲン、シアノ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ−、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシル、−ＮＲＡＲＣ、及び−（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）ＮＲＡＲＣから選択される１、２又は３個の基により置換されていてもよく、
ここで、各ＲＡは、独立して、Ｈ及び（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択され、
ＲＢは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであるか、あるいは、ＲＡ及びＲＢは、これらが結合している原子と共に、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１個の更なるヘテロ原子を含有してもよく、且つ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルにより置換されていてもよい４〜６員の複素環を形成し、
ＲＣは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、５〜６員のヘテロシクロアルキル、又は５〜６員のヘテロアリールであるか、あるいは、ＲＡ及びＲＣは、これらが結合している原子と共に、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１個の更なるヘテロ原子を含有してもよく、且つ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルにより置換されていてもよい４〜８員の複素環を形成し、
各ＲＸは、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び置換されていてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルキルから選択され、ここで、前記置換されていてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルキルは、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）ＮＨ−、又は（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）Ｎ−により置換されていてもよく、且つ、
各ＲＹは、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、及び−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルフェニルから選択されるが、
但し、Ｙが−Ｃ（Ｏ）−であり、且つＡが−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＸ−又は−ＳＯ２ＮＲＸ−である場合、Ｒ２及びＲ３のうちの少なくとも１つはＨではない〕
（前記化合物は、２，２，２−トリフルオロ−１−［５−［［メチル（フェニルメチル）アミノ］メチル］−２−チエニル］−エタノン又は２，２，２−トリフルオロ−１−［５−［［［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ］メチル］−２−チエニル］−エタノンではない）
を、ＨＤＡＣと接触させることを含んでなる、方法。
【請求項５０】
ＨＤＡＣを阻害する方法であって、請求項１〜４７のいずれか一項に記載の化合物又は塩を、ＨＤＡＣと接触させることを含んでなる、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）酵素を阻害する化合物、これら化合物の調製、ＨＤＡＣ活性の阻害により寛解する疾患又は病状の治療におけるこれら化合物の使用、及びこれら化合物を含んでなる医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
クロマチン構造は、ヒストン八量体に巻き付いているＤＮＡを含み、それがヌクレオソームを形成する。コンパクトなヌクレオソームのコア粒子から伸長するＮ末端尾部を備えるコアヒストンは、イプシロンリシン残基においてアセチル化又は脱アセチルされて、ヒストン−ＤＮＡ及びヒストン−非ヒストンタンパク質の相互作用に影響を与え得る。ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）は、ヒストン及び非ヒストンタンパク質の脱アセチルを触媒し、エピジェネティックな制御において重要な役割を果たす。現在、３つのクラスに体系化されている１８の公知のＨＤＡＣが存在する：クラスＩのＨＤＡＣ（ＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ２、ＨＤＡＣ３、ＨＤＡＣ８及びＨＤＡＣ１１）は、主に核に局在し；クラスＩＩのＨＤＡＣ（ＨＤＡＣ４、ＨＤＡＣ５、ＨＤＡＣ６、ＨＤＡＣ７、ＨＤＡＣ９及びＨＤＡＣ１０）は、核と細胞質との間を往復し；クラスＩＩＩのＨＤＡＣ（ＳＩＲＴ１〜７）は、その細胞内の様々なオルガネラに局在する。
【０００３】
クラスＩＩのＨＤＡＣは、更にクラスＩＩａのＨＤＡＣ及びクラスＩＩｂのＨＤＡＣとして特徴付けられるる。
【０００４】
ＨＤＡＣ９は、ヒトのＴｒｅｇで高度に発現するクラスＩＩａのヒストンデアセチラーゼである。ＨＤＡＣ９の欠損は、１）Ｆｏｘｐ３発現（及び他のＴｒｅｇマーカー）を増加させる、２）Ｆｏｘｐ３及びヒストン３のアセチル化を増加させる、３）Ｆｏｘｐ３−ＤＮＡ結合を増加させる、４）Ｔｒｅｇ数を増加させる、５）インビトロ及びインビボにおける抑制活性を上昇させる、及び６）マウスの大腸炎を寛解させる。ＨＤＡＣ９が欠損しているＴｒｅｇは、完全に不適合である心臓同種移植片に対する永続的な耐性を誘導する。更に、ＨＤＡＣ９阻害剤は、恐らく、異常な細胞の増殖、分化及び生存、例えば、乳房及び前立腺の腫瘍に関連する疾患及び障害の治療に有用である。
【０００５】
先行技術のデータは、クラスＩＩａのヒストンデアセチラーゼであるＨＤＡＣ７のターゲティングが、インビトロ及びインビボにおけるＴｒｅｇ抑制を強化することを示している。ＨＤＡＣ７は、ＦＯＸＰ３＋Ｔｒｅｇの機能を強化し、長期的な異型移植の生存を誘導する。
【０００６】
クラスＩＩｂのＨＤＡＣであるＨＤＡＣ６の阻害は、ＦＯＸＰ３タンパク質、及びＣＴＬＡ、ＩＬ−１０、ＴＮＲ１８を含むＴｒｅｇ関連遺伝子の発現増加と共に、インビトロにおけるＴｒｅｇ抑制機能を上昇させることが示されている。インビボにおけるＨＤＡＣ６の阻害は、デキストラン硫酸ナトリウムによって誘導される大腸炎モデル、及び大腸炎のＣＤ４＋ＣＤ６２Ｌｈｉｇｈ養子移入モデルにおいて、大腸炎の重症度を低下させた。更に、治療量以下の用量のラパマイシンによるＨＤＡＣ６の阻害は、心臓の異型移植の生存を延長させた。
【０００７】
上記証拠に基づいて、クラスＩＩのＨＤＡＣ活性（より具体的には、ＨＤＡＣ９又はＨＤＡＣ７又はＨＤＡＣ６）の経口的に利用可能な小分子選択的阻害剤は、Ｔｒｅｇ活性の増強及び強化によって自己免疫疾患を調節すると予想される。
【０００８】
他のクラスＩＩのＨＤＡＣ、例えば、ＨＤＡＣ４及び５の阻害は、ＨＤＡＣ−ＭＥＦ２複合体の安定性及び活性を調節することにより筋形成を害するので、恐らく、筋肉疾患、並びに心臓肥大及び心不全を含む心疾患の治療に有用である可能性がある。また、クラスＩＩのＨＤＡＣ活性の阻害は、細胞周期の制御を混乱させるか又は細胞周期の制御に干渉する新規アプローチを表す。
【０００９】
クラスＩＩのＨＤＡＣ阻害剤は、ＨＤＡＣ活性の調節により寛解する疾患又は病状（特に、細胞増殖性疾患（癌等）、糖尿病（Ｉ型及び／又はＩＩ型の糖尿病）、炎症、心疾患、肥満、卒中、癲癇、抑うつ、免疫疾患、又はウイルス若しくは真菌の感染症）の研究及び／又は治療における治療可能性を有する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
しかし、多くのＨＤＡＣ阻害剤は、ＨＤＡＣのアイソフォームを全て阻害する。全てのＨＤＡＣアイソフォームではなく、１以上のＨＤＡＣアイソフォームを阻害するＨＤＡＣ阻害剤を同定することが有益である。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明は、新規ＨＤＡＣ阻害剤に関する。具体的には、本発明は、式Ｉに記載の化合物又はその塩、特に薬学上許容される塩に関し：
【化１】
2013517279.tif 000003
〔式中、
Ｒ１は、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであって、ここで、前記ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルは少なくとも２つのハロ基を含有し（Ｒ１は、ジハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり）、
Ｙは結合であり、且つＸ１はＯであり、Ｘ２はＮ又はＣＨであり、且つＸ３はＮ又はＮＨであるか、
あるいは、Ｙは−Ｃ（Ｏ）−であり、且つＸ１及びＸ２はＣＨ又はＮであり、Ｘ３はＯ又はＳであるか、
あるいは、Ｙは−Ｃ（Ｏ）−であり、且つＸ１はＯであり、Ｘ２はＣＨ又はＮであり、且つＸ３はＣＨ又はＮであり、
ｎは０〜４であり、
Ａは、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＸ−、−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＸ−、−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）ＮＲＸＣ（＝Ｏ）ＮＲＸ、−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）ＮＲＸＣ（＝Ｏ）−、−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲＸ−、−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）ＳＯ２ＮＲＸ−、−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）ＮＲＸＳＯ２−、−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）ＮＨＣＨ（ＣＦ３）−、−ＣＨ（ＣＦ３）ＮＨ−、−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）ＣＨ（ＣＦ３）ＮＨ−、−ＣＨ（ＣＦ３）−、−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）ＣＨ（ＣＦ３）−、又は−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）ＮＲＸ−であり、
ｎが０である場合、Ｒ２及びＲ３は、独立して、Ｈ、並びに置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、及び（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択され、
ｎが１〜４である場合、Ｒ２及びＲ３は、独立して、Ｈ、フルオロ、及び置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、及び（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−であり、ここで、ｎが１であり、Ｒ２がＦであり、且つＲ３がＨである場合、Ｚは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＸ−、−ＮＲＸＣ（＝Ｏ）ＮＲＸ、−ＳＯ２ＮＲＸ−、−ＮＨＣＨ（ＣＦ３）−、−ＣＨ（ＣＦ３）ＮＨ−、−ＣＨ（ＣＦ３）−、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、−ＮＲＸ−、又は−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−ＮＲＸ−であり、且つ
ｎが１〜４である場合、Ｒ２は、−ＮＲＡＲＢ、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＮＲＡＲＢ、−ＣＯＮＲＡＲＢ、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯＮＲＡＲＢ、−ＣＯ２Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯ２Ｈ、ヒドロキシル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、及び（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−から選択され、且つＲ３は、Ｈ並びに置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、及び（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−から選択され、
ここで、任意のＲ２及びＲ３の前記置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、及び（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−のアリール、シクロアルキル、及び各（Ｃ１−Ｃ４）アルキルの部分は、独立して、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、−ＮＲＡＲＡ、−（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）ＮＲＡＲＡ、及びヒドロキシルから選択される１、２又は３個の基により置換されていてもよいか、
あるいは、Ｒ２及びＲ３は、これらが結合している原子と共に、置換されていてもよい４、５、６、又は７員のシクロアルキル又はヘテロシクロアルキル基を形成し、ここで、前記ヘテロシクロアルキル基は、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１又は２個のヘテロ原子を含有し、且つ前記置換されていてもよいシクロアルキル又はヘテロシクロアルキル基は、独立して、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロゲン、シアノ、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、−ＯＲＹ、−ＮＲＹＲＹ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＹ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＹＲＹ、−ＮＲＹＣ（＝Ｏ）ＲＹ、−ＳＯ２ＮＲＹＲＹ、−ＮＲＹＳＯ２ＲＹ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＹＲＹ、−ＮＲＹＣ（＝Ｏ）ＯＲＹ、及び−ＮＲＹＣ（＝Ｏ）ＮＲＹＲＹから選択される１、２又は３個の置換基により置換されていてもよく、且つ、
Ｌは、Ｒ４によって置換される５〜６員のヘテロアリール又はフェニルであり、且つ更に置換されていてもよく、
ここで、Ｌが更に置換される場合、Ｌは、独立して、ハロゲン、シアノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択される１又は２個の置換基により置換され、
Ｒ４は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）Ｎ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）Ｎ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシ−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、置換されていてもよい（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい５〜６員のヘテロシクロアルキル、又は置換されていてもよい５〜６員のヘテロアリールであり、
ここで、前記置換されていてもよいシクロアルキル、フェニル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールは、独立して、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロゲン、シアノ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ−、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシル、−ＮＲＡＲＣ、及び−（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）ＮＲＡＲＣから選択される１、２又は３個の基により置換されていてもよいか、
あるいは、Ｌ−Ｒ４は、共に、１，３−ベンゾジオキソリル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、ベンゾフラニル、テトラヒドロイソキノリル、又はイソインドリニル基を形成し、ここで、前記ベンゾフラニル、テトラヒドロイソキノリル、又はイソインドリニル基は、独立して、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロゲン、シアノ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ−、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシル、−ＮＲＡＲＣ、及び−（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）ＮＲＡＲＣから選択される１、２又は３個の基により置換されていてもよく、
ここで、各ＲＡは、独立して、Ｈ及び（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択され、
ＲＢは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであるか、あるいは、ＲＡ及びＲＢは、これらが結合している原子と共に、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１個の更なるヘテロ原子を含有してもよく、且つ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルにより置換されていてもよい４〜６員の複素環を形成し、
ＲＣは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、５〜６員のヘテロシクロアルキル、又は５〜６員のヘテロアリールであるか、あるいは、ＲＡ及びＲＣは、これらが結合している原子と共に、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１個の更なるヘテロ原子を含有してもよく、且つ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルにより置換されていてもよい４〜８員の複素環を形成し、
各ＲＸは、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び置換されていてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルキルから選択され、ここで、前記置換されていてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルキルは、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）ＮＨ−、又は（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）Ｎ−により置換されていてもよく、且つ、
各ＲＹは、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、及び−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルフェニルから選択されるが、
但し、Ｙが−Ｃ（Ｏ）−であり、且つＡが−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＸ−又は−ＳＯ２ＮＲＸ−である場合、Ｒ２及びＲ３のうちの少なくとも１つはＨではない（Ｒ２及びＲ３のうちの一方又は両方のいずれかがＨではない〕、
更に、式Ｉの化合物又はその塩を含んでなる医薬組成物、式Ｉの化合物又はその塩とＨＤＡＣとを接触させることによりＨＤＡＣを阻害する方法、並びに式Ｉの化合物又はその塩あるいは式Ｉの化合物又はその塩を含んでなる医薬組成物を被験体に投与することを含んでなる、ＨＤＡＣの阻害により媒介される疾患又は障害を有する被験体を治療する方法に関する。
【００１２】
１つの実施形態では、式Ｉの化合物は、２，２，２−トリフルオロ−１−［５−［［メチル（フェニルメチル）アミノ］メチル］−２−チエニル］−エタノン、２，２，２−トリフルオロ−１−［５−［［［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ］メチル］−２−チエニル］−エタノン、Ｎ−メチル−２−フェニル−Ｎ−（２−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）エチル）アセトアミド、Ｎ−メチル−２−フェニル−Ｎ−（２−（５−（トリクロロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）エチル）アセトアミド、Ｎ−［２−［５−（ジクロロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］エチル］−Ｎ−メチル−ベンゼンアセトアミド、Ｎ−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］−５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−アセトアミド、及びＮ−（フェニルメチル）−５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−メタンアミン、又はその塩、特にその薬学的塩を除外する。
【００１３】
本発明は、更に、本発明の化合物を含んでなる医薬組成物に関する。本発明は、更に、ＨＤＡＣ酵素を阻害する方法、及び本発明の化合物又は本発明の化合物を含んでなる医薬組成物を使用して、それに関連する病状を治療する方法に関する。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本明細書全体にわたって提供される式Ｉの様々な基及び置換基の択一的定義は、１以上の化合物種の群に加えて、個々に本明細書に開示される各化合物種を具体的に記載することを意図する。本発明の範囲は、これらの基及び置換基の定義の任意の組合せを含む。
【００１５】
本発明の１つの実施形態では、Ｒ１は、少なくとも２つのフルオロ基（原子）を含有するフルオロ−アルキル基である。別の実施形態では、Ｒ１は、少なくとも２つのフルオロ基を含有する（Ｃ１−Ｃ２）アルキル基である。特定の実施形態では、Ｒ１は、ＣＨＦ２又はＣＦ３であり、より具体的には、Ｒ１は、ＣＦ３である。
【００１６】
選択された実施形態では、Ｙが結合である場合、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は、これらが結合している原子と共に、オキサジアゾリル（Ｘ１はＯであり、Ｘ２及びＸ３はＮである）又は／及びオキサゾリル（Ｘ１はＯであり、Ｘ２はＣＨであり、Ｘ３はＮである）環部分を形成する。特定の実施形態では、Ｙが結合である場合、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は、これらが結合している原子と共に、オキサジアゾリル環部分を形成する。
【００１７】
選択された実施形態では、Ｙが−Ｃ（Ｏ）−である場合、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は、これらが結合している原子と共に、チアゾリル（Ｘ３はＳであり、Ｘ１はＣＨであり、且つＸ２はＮであるか、又はＸ３はＳであり、Ｘ１はＮであり、且つＸ２はＣＨである）、オキサゾリル（Ｘ３はＯであり、Ｘ１はＣＨであり、且つＸ２はＮであるか、又はＸ３はＯであり、Ｘ１はＮであり、Ｘ２はＣＨである）、チエニル（Ｘ１及びＸ２はＣＨであり、Ｘ３はＳである）、又はフラニル（Ｘ１及びＸ２はＣＨであり、Ｘ３はＯである）環部分を形成する。特定の実施形態では、Ｙが−Ｃ（Ｏ）−である場合、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は、これらが結合している原子と共に、チエニル、チアゾリル又はオキサゾリル環部分、より具体的には、チエニル部分を形成する。
【００１８】
選択された実施形態では、Ｙが−Ｃ（Ｏ）−である場合、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は、これらが結合している原子と共に、フラニル又はフリル（Ｘ１はＯであり、Ｘ２及びＸ３はＣＨである）、オキサゾリル（Ｘ１はＯであり、Ｘ２はＣＨであり、且つＸ３はＮである）、イソオキサゾリル（Ｘ１はＯであり、Ｘ２はＮであり、且つＸ３はＣＨである）、又はオキサジアゾリル（Ｘ１はＯであり、Ｘ２及びＸ３はＮである）環部分を形成する。特定の実施形態では、Ｙが−Ｃ（Ｏ）−である場合、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は、これらが結合している原子と共に、フラニル（フリル）環部分を形成する。
【００１９】
本発明は、更に、式（Ｉ−ａ）の化合物に関する：
【化２】
2013517279.tif 000004
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ａ、ｎ及びＬは、本明細書に定義する通りである〕。
【００２０】
本発明は、更に、式（Ｉ−ｂ）の化合物に関する：
【化３】
2013517279.tif 000005
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ａ、Ｚ、ｎ及びＬは、本明細書に定義する通りである〕。
【００２１】
本発明は、更に、式（Ｉ−ｃ）の化合物に関する：
【化４】
2013517279.tif 000006
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ａ、ｎ及びＬは、本明細書に定義する通りである〕。
【００２２】
本発明は、更に、式（Ｉ−ｄ）、（Ｉ−ｅ）、（Ｉ−ｆ）、（Ｉ−ｇ）、又は（Ｉ−ｈ）の化合物に関する：
【化５】
2013517279.tif 000007
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ａ、ｎ及びＬは、本明細書に定義する通りである〕。
【００２３】
本発明は、更に、式（Ｉ−ｉ）、（Ｉ−ｊ）、（Ｉ−ｋ）、又は（Ｉ−ｌ）の化合物に関する：
【化６】
2013517279.tif 000008
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ａ、ｎ及びＬは、本明細書に定義する通りである〕。
【００２４】
本発明の別の実施形態では、Ａは、−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＸ−、−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）ＳＯ２ＮＲＸ−、−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）ＮＲＸＣ（＝Ｏ）ＮＲＸ−、又は−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）ＮＲＸＣ（＝Ｏ）−、特に、−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＸ−、−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）ＳＯ２ＮＲＸ−、又は−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）ＮＲＸＣ（＝Ｏ）−である。本発明の別の実施形態では、Ａは、−（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＸ−、−（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）ＳＯ２ＮＲＸ−、−（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）ＮＲＸＣ（＝Ｏ）ＮＲＸ−、又は−（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）ＮＲＸＣ（＝Ｏ）−、特に、−（（Ｃ２−Ｃ４）アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＸ−、−（（Ｃ２−Ｃ４）アルキル）ＳＯ２ＮＲＸ−、又は−（（Ｃ２−Ｃ４）アルキル）ＮＲＸＣ（＝Ｏ）−である。特定の実施形態では、Ａは、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２ＮＨ−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＳＯ２ＮＨ−、又は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−である。
【００２５】
別の実施形態では、各ＲＸは、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、又は置換さてもよい（Ｃ２−Ｃ４）アルキルから選択され、前記置換されていてもよい（Ｃ２−Ｃ４）アルキルは、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）ＮＨ−、又は（（Ｃ１−Ｃ２）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ２）アルキル）Ｎ−により置換されていてもよい。他の実施形態では、各ＲＸは、独立して、Ｈ、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ヒドロキシエチル−、メトキシメチル−、シアノエチル−、Ｎ−メチルアミノエチル−、又はジメチルアミノエチル−から選択される。特定の実施形態では、各ＲＸは、独立してＨ又はメチルである。特定の実施形態では、ＲＸはＨである。
【００２６】
本発明の別の実施形態では、ｎは０〜４、特に０〜３である。特定の実施形態では、ｎは１である。
【００２７】
本発明の別の実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、これらが結合している原子と共に、置換されていてもよい４、５、又は６員のシクロアルキル又はヘテロシクロアルキル基を形成し、前記ヘテロシクロアルキル基は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１個のヘテロ原子を含有し、前記置換されていてもよいシクロアルキル又はヘテロシクロアルキル基は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロゲン、シアノ、アリール（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−、−ＯＲＹａ、−ＮＲＹａＲＹｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＹａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＹａＲＹｂ、−ＮＲＹｂＣ（＝Ｏ）ＲＹａ、−ＳＯ２ＮＲＹａＲＹｂ、−ＮＲＹｂＳＯ２ＲＹａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＹａＲＹｂ、−ＮＲＹｂＣ（＝Ｏ）ＯＲＹａ、−ＮＲＹｂＣ（＝Ｏ）ＮＲＹａＲＹｂから選択される置換基により置換されていてもよく、ここで、ＲＹａは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、及び−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルフェニルから選択され、各ＲＹｂは、独立して、Ｈ及び（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択される。
【００２８】
本発明の特定の実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、これらが結合している原子と共に、置換されていてもよい４、５、又は６員のシクロアルキル又はヘテロシクロアルキル基を形成し、前記ヘテロシクロアルキル基は、Ｎ及びＯから選択される１個のヘテロ原子を含有し、前記置換されていてもよいシクロアルキル又はヘテロシクロアルキル基は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−、及び（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−から選択される置換基により置換されていてもよい。
【００２９】
本発明の特定の実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、これらが結合している原子と共に、テトラヒドロピラニル又はピペリジニル基を形成し、前記テトラヒドロピラニル又はピペリジニルは、（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、又はベンジル基により置換されていてもよい。より具体的な実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、これらが結合している原子と共に、テトラヒドロピラニル又はＮ−メチル−ピペリジニル基を形成する。
【００３０】
本発明の別の実施形態では、（任意の値のｎについて）Ｒ２及びＲ３は、独立して、Ｈ、並びに置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−、及び（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−から選択されるが、但し、Ｙが−Ｃ（Ｏ）−である場合、Ａは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＸ−又は−ＳＯ２ＮＲＸ−ではない。
【００３１】
更なる実施形態では、（任意の値のｎについて）Ｒ２及びＲ３はＨではない；すなわち、Ｒ２及びＲ３は、独立して、置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−、及び（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−から選択される。
【００３２】
更なる実施形態では、（任意の値のｎについて）Ｒ２及びＲ３のうちの一方はＨであり、Ｒ２及びＲ３のうちの他方は、置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−、及び（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−から選択されるが、但し、Ｙが−Ｃ（Ｏ）−である場合、Ａは、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＸ−又は−ＳＯ２ＮＲＸ−ではない。
【００３３】
本発明の別の実施形態では、（任意の値のｎについて）Ｒ２は、Ｈ並びに置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−、及び（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−から選択され、Ｒ３は、Ｈ及びメチルから選択されるが、但し、Ｙが−Ｃ（Ｏ）−であり且つＡが−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＸ−又は−ＳＯ２ＮＲＸ−である場合、Ｒ２及びＲ３のうちの少なくとも１つはＨでない、すなわち、Ｒ２及びＲ３の両方がＨではないか、又はＲ２及びＲ３のうちの一方がＨではない。更なる実施形態では、（任意の値のｎについて）Ｒ２は、置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−、及び（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−から選択され、Ｒ３はメチルである。更なる実施形態では、（任意の値のｎについて）Ｒ２は、置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−、及び（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−から選択され、Ｒ３は、Ｈ又はメチルである（但し、Ｙが−Ｃ（Ｏ）である場合、Ａは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＸ−又は−ＳＯ２ＮＲＸ−ではない）。本発明の特定の実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、独立して、Ｈ及びメチルから選択される（但し、Ｙが−Ｃ（Ｏ）である場合、Ａは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＸ又は−ＳＯ２ＮＲＸ−ではない）。より具体的な実施形態では、Ｒ２及びＲ３の両方がメチルである。
【００３４】
本発明の別の実施形態では、ｎが１〜４である場合、Ｒ２は、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、（（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）アミノ、アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（置換（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（式中、前記（置換（Ｃ１−Ｃ３）アルキル部分は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、又は１〜８個のフルオロ基により置換される）、アミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）アミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、及び（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−から選択され、Ｒ３は、Ｈ並びに置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、及び（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−から選択され、これは、Ａが−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＸ−、−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）ＮＲＸＣ（＝Ｏ）ＮＲＸ、−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）ＮＲＸＣ（＝Ｏ）−、−ＳＯ２−、−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）ＳＯ２−、−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）ＳＯ２ＮＲＸ−、−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）ＮＲＸＳＯ２−、−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）ＮＨＣＨ（ＣＦ３）−、−ＣＨ（ＣＦ３）ＮＨ−、−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）ＣＨ（ＣＦ３）ＮＨ−、−ＣＨ（ＣＦ３）−、−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）ＣＨ（ＣＦ３）−、又は−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）ＮＲＸ−である場合である。
【００３５】
本発明の更に別の実施形態では、ｎが１〜４である場合、Ｒ２は、アミノ、ヒドロキシル、及び（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシから選択され、Ｒ３は、Ｈ並びに置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−、及び（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−から選択され、これは、Ａが−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＸ−、−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）ＮＲＸＣ（＝Ｏ）ＮＲＸ、−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）ＮＲＸＣ（＝Ｏ）−、−ＳＯ２−、−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）ＳＯ２−、−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）ＳＯ２ＮＲＸ−、−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）ＮＲＸＳＯ２−、−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）ＮＨＣＨ（ＣＦ３）−、−ＣＨ（ＣＦ３）ＮＨ−、−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）ＣＨ（ＣＦ３）ＮＨ−、−ＣＨ（ＣＦ３）−、−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）ＣＨ（ＣＦ３）、又は−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）ＮＲＸ−である場合である。
【００３６】
別の実施形態では、ｎは１〜３であり、Ｒ２はヒドロキシルであり、且つＲ３はＨ又はメチルであり、より具体的には、ｎは１であり、Ｒ２はヒドロキシルであり、且つＲ３はＨ又はメチルであり、これは、Ａが−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＸ−、−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）ＮＲＸＣ（＝Ｏ）ＮＲＸ、−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）ＮＲＸＣ（＝Ｏ）−、−ＳＯ２−、−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）ＳＯ２−、−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）ＳＯ２ＮＲＸ−、−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）ＮＲＸＳＯ２−、−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）ＮＨＣＨ（ＣＦ３）−、−ＣＨ（ＣＦ３）ＮＨ−、−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）ＣＨ（ＣＦ３）ＮＨ−、−ＣＨ（ＣＦ３）−、−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）ＣＨ（ＣＦ３）−、又は−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）ＮＲＸ−である場合である。
【００３７】
本発明の更なる実施形態では、ｎが１〜４であり、且つＡが−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＸ−又は−ＳＯ２ＮＲＸ−である場合、−Ｒ２は、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、（（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）アミノ、アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（置換（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）アミノ）（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（式中、前記置換（Ｃ１−Ｃ３）アルキル部分は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、又は１〜８個のフルオロ基により置換される）、アミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）アミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、及び（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−から選択され、Ｒ３は、置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、及び（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−から選択される。
【００３８】
別の実施形態では、Ａが−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＸ−又は−ＳＯ２ＮＲＸ−である場合、ｎは１−３であり、Ｒ２はヒドロキシルであり、且つＲ３はメチルである。更に別の実施形態では、Ａが−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＸ−又は−ＳＯ２ＮＲＸ−である場合、ｎは１であり、Ｒ２はヒドロキシルであり、且つＲ３はメチルである。
【００３９】
本発明の別の実施形態では、Ｌは、Ｒ４によって置換される５〜６員のヘテロアリール又はフェニル基であり、ハロゲン、シアノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択される１個の置換基により更に置換されていてもよい。別の実施形態では、Ｌは、Ｒ４によって置換されるチアゾリル、チエニル、トリアゾリル、オキサゾリル、又はフェニルであり、メチル基によって更に置換されていてもよい。特定の実施形態では、Ｌは、Ｒ４によってのみ置換されるチアゾリル又はオキサゾリルである。
【００４０】
他の実施形態では、Ｒ４は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）Ｎ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、置換されていてもよいフェニル、又は置換されていてもよい５〜６員のヘテロアリールである。別の実施形態では、Ｒ４は、Ｈ、メチル、フェニル、４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、４−シアノフェニル、４−メトキシフェニル、ピリド−２−イル、ピリド−３−イル、又はピリド−４−イルである。特定の実施形態では、Ｒ４は、フェニル、４−クロロフェニル、又は４−フルオロフェニルである。
【００４１】
本発明で使用する用語「アルキル」は、飽和している直鎖又は分枝鎖の炭化水素部分を表し、これは、非置換であってもよく、本発明で定義する置換基のうちの１以上により置換されていてもよい。例示的なアルキルとしては、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソ−ペンチル（３−メチル−ブチル）、ｎｅｏ−ペンチル（２，２−ジメチルプロピル）等が挙げられるが、これらに限定されない。用語「Ｃ１−Ｃ４」は、１〜４個の炭素原子を含有するアルキルを指す。
【００４２】
用語「アルキル」が、「ハロアルキル」又は「シクロアルキル−アルキル」又は「アリールアルキル」等の他の置換基と組み合わせて用いられる場合、用語「アルキル」は、二価の直鎖又は分枝鎖の炭化水素ラジカルを包含することを意図する。例えば、「アリールアルキル」は、そのアルキル部分が二価の直鎖又は分枝鎖の炭素ラジカルであり、且つそのアリール部分が本明細書に定義する通りであるラジカル−アリールアルキルを意味することを意図し、ベンジル基（−ＣＨ２−フェニル）中に存在する結合配置により表される。
【００４３】
更に、２つの他の基に結合している基等の二価の置換基を定義するために用語「アルキル」を使用してもよい。この例では、用語「アルキル」は、二価の直鎖又は分枝鎖の炭化水素ラジカルを包含するようことを意図する。例えば、「ペンチル」は、ペンチル部分が、二価の直鎖（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）又は分枝鎖（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−）の５−炭素ラジカルのうちのいずれか１つであるペンチレンジラジカルを表す。
【００４４】
本発明で使用する用語「シクロアルキル」は、非芳香族の、飽和している環式炭化水素環を指す。用語「（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル」は、３〜８個の環炭素原子を有する非芳香族環式炭化水素環を指す。本発明において有用である例示的な「（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル」基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及びシクロオクチルが挙げられる。
【００４５】
「アルコキシ」は、酸素連結原子を通して結合しているアルキルラジカルを含有する基を指す。用語「（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ」は、酸素連結原子を通して結合している少なくとも１個且つ最大４個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖の炭化水素ラジカルを指す。本発明において有用である例示的な「（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ」基としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、及びｔ−ブトキシが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４６】
「アリール」は、６〜１０個の炭素環原子を含有する芳香族の、一価の単環式又は二環式の炭化水素ラジカルを含む基又は部分を表し、これは、非置換であってもよく、本明細書に定義する置換基のうちの１以上により置換されていてもよく、また、１以上のシクロアルキル環に縮合してもよく、これは、非置換であってもよく、本明細書に定義する置換基のうちの１以上により置換されていてもよい。
【００４７】
一般に、本発明の化合物では、アリールはフェニルである。
【００４８】
複素環基は、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキル基であってよい。
【００４９】
「ヘテロシクロアルキル」は、安定な、非芳香族の、一価の単環式又は二環式のラジカルを含む基又は部分を表し、これは、飽和又は部分的に不飽和であり、３〜１０個の環原子を含有し、これは、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、また、非置換であってもよく、本明細書に定義する置換基のうちの１以上により置換されていてもよい。ヘテロシクロアルキルは、単環式又は二環式のラジカルの任意の原子に結合してもよく、これにより安定な構造が生じる。この用語は、環１個あたり２個の原子で環同士が接合している二環式ヘテロシクロアルキル部分を包含し、例えば、以下における結合配置により例示される：２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、７−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、２−チア−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、２，６−ジアザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デシル、２−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デシル、２，４，９−トリアザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デシル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクチル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクチル、２−アザビシクロ［２．２．２］オクチル、３−アザビシクロ［３．２．１］オクチル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクチル、オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジル基。この用語は、具体的には、１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル基における結合配置により例示される通り、環１個あたり１個の原子で環同士が接合している二環式ヘテロシクロアルキル部分（スピロ）を除外する。ヘテロシクロアルキルの例示的な例としては、アゼチジニル、ピロリジル（又はピロリジニル）、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジニル、テトラヒドロフリル（又はテトラヒドロフラニル）、ジヒドロフリル、オキサゾリニル、チアゾリニル、ピラゾリニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、１，３−ジオキソラニル、１，３−ジオキサニル、１，４−ジオキサニル、１，３−オキサチオラニル、１，３−オキサチアニル、１，３−ジチアニル、アザビシクロ［３．２．１］オクチル、アザビシクロ［３．３．１］ノニル、アザビシクロ［４．３．０］ノニル、オキサビシクロ［２．２．１］ヘプチル、及び１，５，９−トリアザシクロドデシルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５０】
一般的に、本発明の化合物では、ヘテロシクロアルキル基は、５員及び／又は６員のヘテロシクロアルキル基であり、例えば、ピロリジル（又はピロリジニル）、テトラヒドロフリル（又はテトラヒドロフラニル）、テトラヒドロチエニル、ジヒドロフリル、オキサゾリニル、チアゾリニル又はピラゾリニル、ピペリジル（又はピペリジニル）、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、１，３−ジオキソラニル、テトラヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジニル、１，４−ジオキサニル、１，３−オキサチアニル、及び１，３−ジチアニルである。
【００５１】
「ヘテロアリール」は、芳香族の一価の単環式又は二環式のラジカルを含む基又は部分を表し、これは、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１０個の環原子を含有し、非置換であってもよく、本明細書に定義する置換基のうちの１以上により置換されていてもよい。また、この用語は、ヘテロシクロアルキル環部分に縮合しているアリール環部分を含有する二環式の複素環−アリール化合物を包含し、これは、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１０個の環原子を含有し、非置換であってもよく、本明細書に定義する置換基のうちの１以上により置換されていてもよい。ヘテロアリールの例示的な例としては、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、フリル（又はフラニル）、イソチアゾリル、フラザニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、ピリジル（又はピリジニル）、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、テトラジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、ベンゾ［ｂ］チエニル、イソベンゾフリル、２，３−ジヒドロベンゾフリル、クロメニル、クロマニル、インドリジニル、イソインドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キンゾリニル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、テトラヒドロキノリニル、シノリニル、プテリジニル、イソチアゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５２】
本発明の化合物中に存在するヘテロアリール基のうちのいくつかは、５〜６員の単環式のヘテロアリール基である。選択される５員ヘテロアリール基は、１個の窒素、酸素、又は硫黄の環ヘテロ原子を含有し、任意で、１、２又は３個の更なる窒素環原子を含有する。選択される６員ヘテロアリール基は、１、２、３又は４個の窒素環ヘテロ原子を含有する。選択される５又は６員のヘテロアリール基としては、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、フリル、イソチアゾリル、フラザニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、及びテトラゾリル、又はピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル及びチアジアゾリルが挙げられる。
【００５３】
用語「ハロゲン」及び「ハロ」は、クロロ、フルオロ、ブロモ又はヨード置換基を表す。「ヒドロキシ」又は「ヒドロキシル」は、ラジカル−ＯＨを意味することを意図する。
【００５４】
本発明の化合物は、当業者に認識されている通り、「化学的に安定である」と考えられるもののみである。
【００５５】
したがって、本発明は、更に、式Ｉに係る化合物又はその塩、特に薬学上許容される塩に関する：
〔式中、
Ａは、−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＸ−、−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）ＳＯ２ＮＲＸ−、−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）ＮＲＸＣ（＝Ｏ）ＮＲＸ−、又は−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）ＮＲＸＣ（＝Ｏ）−、特に、−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＸ−、−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）ＳＯ２ＮＲＸ−又は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＮＲＸＣ（＝Ｏ）−であり、
各ＲＸは、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、又は置換されていてもよい（Ｃ２−Ｃ４）アルキルから選択され、前記置換されていてもよい（Ｃ２−Ｃ４）アルキルは、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）ＮＨ−、又は（（Ｃ１−Ｃ２）アルキル）（Ｃ１−Ｃ２）（アルキル）Ｎ−により置換されていてもよく、
ｎは１〜４であり、
Ｒ２及びＲ３は、これらが結合している原子と共に、置換されていてもよい４、５、又は６員のシクロアルキル又はヘテロシクロアルキル基を形成し、前記シクロアルキル基は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１個のヘテロ原子を含有し、前記置換されていてもよいシクロアルキル又はヘテロシクロアルキル基は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロゲン、シアノ、アリール（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−、−ＯＲＹａ、−ＮＲＹａＲＹｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＹａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＹａＲＹｂ、−ＮＲＹｂＣ（＝Ｏ）ＲＹａ、−ＳＯ２ＮＲＹａＲＹｂ、−ＮＲＹｂＳＯ２ＲＹａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＹａＲＹｂ、−ＮＲＹｂＣ（＝Ｏ）ＯＲＹａ、−ＮＲＹｂＣ（＝Ｏ）ＮＲＹａＲＹｂ）（式中、ＲＹａは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、及び−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルフェニルから選択される）から選択される置換基により置換されていてもよく、且つ各ＲＹｂは、独立して、Ｈ及び（Ｃ１）Ｃ４アルキルから選択されるか、
あるいは、Ｒ２及びＲ３は、独立して、Ｈ、並びに置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−、及び（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ２）アルキルから選択されるか、
あるいは、Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、（（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）アミノ、アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、又は（（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、且つＲ３はＨ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであるか、
あるいは、Ｒ２はヒドロキシルであり、且つＲ３はＨ又はメチルであり、
Ｌは、Ｒ４により置換される５〜６員のヘテロアリール又はフェニル基であり、ハロゲン、シアノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択される１個の置換基により更に置換されていてもよく、
Ｒ４は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）Ｎ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、置換されていてもよいフェニル、又は置換されていてもよい５〜６員のヘテロアリールである〕。
【００５６】
本発明は、更に、式Ｉに係る化合物又はその塩、特に薬学上許容される塩に関する：
〔式中、
Ａは、−（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＸ−、−（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）ＳＯ２ＮＲＸ−、−（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）ＮＲＸＣ（＝Ｏ）ＮＲＸ−、又は−（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）ＮＲＸＣ（＝Ｏ）−、特に、−（（Ｃ２−Ｃ４）アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＸ−、−（（Ｃ２−Ｃ４）アルキル）ＳＯ２ＮＲＸ−、又は−（（Ｃ２−Ｃ４）アルキル）ＮＲＸＣ（＝Ｏ）−であり、
ｎは１〜３であり、
Ｒ２及びＲ３は、これらが結合している原子と共に、置換されていてもよい４、５、又は６員のシクロアルキル又はヘテロシクロアルキル基を形成し、前記ヘテロシクロアルキル基は、Ｎ及びＯから選択される１個のヘテロ原子を含有し、前記置換されていてもよいシクロアルキル又はヘテロシクロアルキル基は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、及び（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−から選択される置換基により置換されていてもよいか、
あるいは、Ｒ２は、Ｈ並びに置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−、及び（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−から選択され、且つＲ３は、Ｈ及びメチルから選択されるか、
あるいは、Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ２）アルキルアミノ、（（Ｃ１−Ｃ２）アルキル）（Ｃ１−Ｃ２）アルキル）アミノ、アミノ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、又は（Ｃ１−Ｃ２）アルキル）（Ｃ１−Ｃ２）アルキル）アミノ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり、且つＲ３は、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ２）アルキルであるか、
あるいは、Ｒ２はヒドロキシルであり、且つＲ３はＨ又はメチルであり、
Ｌは、Ｒ４により置換されるチアゾリル、チエニル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、又はフェニルであり、メチル基により更に置換されていてもよく、
Ｒ４は、Ｈ、メチル、フェニル、４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、４−シアノフェニル、４−メトキシフェニル、ピリド−２−イル、ピリド−３−イル、又はピリド−４−イルである〕。
【００５７】
具体的には、本発明は、更に、式Ｉに係る化合物又はその塩、特に薬学上許容される塩に関する：
〔式中、
Ａは、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２ＮＨ−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＳＯ２ＮＨ−、又は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−であり、
ＲＸは、Ｈであり、
ｎは、１であり、
Ｒ２及びＲ３は、これらが結合している原子と共に、テトラヒドロピラニル基を形成するか、又はＲ２及びＲ３はメチルであるか、又はＲ２は−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２であり、且つＲ３はＨであるか、又はＲ２はヒドロキシルであり、且つＲ３はメチルであり、
Ｌは、Ｒ４によってのみ置換されるチアゾリル又はオキサゾリルであり、ここで、Ｒ４は、フェニル、４−クロロフェニル、又は４−フルオロフェニルである〕。
【００５８】
より具体的には、本発明は、更に、式Ｉに係る化合物又はその塩、特に薬学上許容される塩に関する：
〔式中、
Ａは、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２ＮＨ−、又は−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＳＯ２ＮＨ−であり、
ｎは１であり、
Ｒ２及びＲ３は、これらが結合している原子と共に、Ｎ−メチル−ピペリジニル基を形成するか、又はＲ２及びＲ３はメチルであるか、又はＲ２及びＲ３はＨであるか、又はＲ２は−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２であり、且つＲ３はＨであるか、又はＲ２はヒドロキシルであり、且つＲ３はＨ又はメチルであり、
Ｌは、Ｒ４によってのみ置換されるチアゾリル又はオキサゾリルであり、ここで、Ｒ４は、フェニル、４−クロロフェニル、又は４−フルオロフェニルである〕。
【００５９】
別の実施形態では、本発明は、式（１−ａ）の化合物又はその塩、特に薬学上許容される塩に関する：
【化７】
2013517279.tif 000009
〔式中、
Ｒ１は、−ＣＦ３であり、
ｎは、０〜４であり、
Ａは、−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＸ−、−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）ＮＲＸＣ（＝Ｏ）ＮＲＸ、−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）ＮＲＸＣ（＝Ｏ）−、−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲＸ−、−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）ＳＯ２ＮＲＸ−、−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）ＮＲＸＳＯ２−、−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）ＮＨＣＨ（ＣＦ３）−、−ＣＨ（ＣＦ３）ＮＨ−、−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）ＣＨ（ＣＦ３）ＮＨ−、−ＣＨ（ＣＦ３）−、−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）ＣＨ（ＣＦ３）−、又は−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）ＮＲＸ−であり、
ｎが０である場合、Ｒ２及びＲ３は、独立して、Ｈ、並びに置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、及び（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−から選択され、
ｎが１−４である場合、Ｒ２及びＲ３は、独立して、Ｈ、フルオロ、及び置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、及び（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−から選択され、ここで、ｎが１であり、Ｒ２がＦであり、且つＲ３がＨである場合、Ａは、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＸ−、−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＸ−、−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）ＮＲＸＣ（＝Ｏ）ＮＲＸ、−ＳＯ２ＮＲＸ−、−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）ＳＯ２ＮＲＸ−、−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）ＮＨＣＨ（ＣＦ３）−、−ＣＨ（ＣＦ３）ＮＨ−、−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）ＣＨ（ＣＦ３）ＮＨ−、−ＣＨ（ＣＦ３）−、−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）ＣＨ（ＣＦ３）−、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、又は−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）ＮＲＸ−であり、
ｎが１〜４である場合、Ｒ２は、アミノ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシから選択され、Ｒ３は、Ｈ並びに置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、及び（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−から選択され、
ここで、Ｒ２及びＲ３のいずれかの、前記置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、及び（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−のアリール、シクロアルキル、及び各（Ｃ１−Ｃ４）アルキル部分は、独立して、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ハロゲン、ＮＲＡＲＡ、−（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）ＮＲＡＲＡ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシル、シアノ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、及びハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシから選択される１、２又は３個の基により置換されていてもよいか、
あるいは、Ｒ２及びＲ３は、これらが結合している原子と共に、置換されていてもよい４、５、６、又は７員のシクロアルキル又はヘテロシクロアルキル基を形成し、前記ヘテロシクロアルキル基は、独立してＮ、Ｏ、及びＳから選択される１又は２個のヘテロ原子を含有し、前記置換されていてもよいシクロアルキル又はヘテロシクロアルキル基は、独立して、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロゲン、シアノ、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、−ＯＲＹ、−ＮＲＹＲＹ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＹ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＹＲＹ、−ＮＲＹＣ（＝Ｏ）ＲＹ、−ＳＯ２ＮＲＹＲＹ、−ＮＲＹＳＯ２ＲＹ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＹＲＹ、−ＮＲＹＣ（＝Ｏ）ＯＲＹ、−ＮＲＹＣ（＝Ｏ）ＮＲＹＲＹから選択される１、２又は３個の置換基により置換されていてもよく、
Ｌは、Ｒ４によって置換される５〜６員のヘテロアリール又はフェニルであり、且つ更に置換されていてもよく、
Ｌが更に置換される場合、Ｌは、独立して、ハロゲン、シアノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択される１又は２個の置換基により置換され、
Ｒ４は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）Ｎ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、置換されていてもよい（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい５〜６員のヘテロシクロアルキル、又は置換されていてもよい５〜６員のヘテロアリールであり、
前記置換されていてもよいシクロアルキル、フェニル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールは、独立して、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロゲン、シアノ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシル、−ＮＲＡＲＡ、及び−（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）ＮＲＡＲＡから選択される１、２又は３個の基により置換されていてもよいか、
あるいは、Ｌ−Ｒ４は、共に、１，３−ベンゾジオキソリル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、ベンゾフラニル、テトラヒドロイソキノリル、又はイソインドリニル基を形成し、前記ベンゾフラニル、テトラヒドロイソキノリル、又はイソインドリニル基は、独立して、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、シアノ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、及びハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択される１、２又は３個の基により置換されていてもよく、
各ＲＡは、独立して、Ｈ及び（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択され、
各ＲＸは、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、又は置換されていてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルキルから選択され、前記置換されていてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルキルは、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）ＮＨ−、又は（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）Ｎ−により置換されていてもよく、
各ＲＹは、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、及び−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルフェニルから選択される〕。
【００６０】
本発明で使用する用語「本発明の化合物」は、任意の形態、すなわち任意の塩、又は非塩の形態（例えば、遊離酸又は塩基の形態として、又はその薬学上許容される塩として）、及びその任意の物理的形態（例えば、非固体形態（例えば、液体又は半固体の形態を含む）、及び固体形態（例えば、非晶質又は結晶質の形態、特定の多形形態、水和物を含む溶媒和物（例えば、モノ−、ジ−、及びヘミ−水和物）、及び様々な形態の混合物である、（上に定義した通りの）式（Ｉ）の化合物を意味する。
【００６１】
本発明で使用する用語「置換されていてもよい」は、非置換の基又は環（例えば、シクロアルキル、複素環及びヘテロアリール環）及び１以上の特定の置換基で置換されている基又は環を意味する。
【００６２】
式（Ｉ）に係る化合物は、１以上の不斉中心（キラル中心とも呼ばれる）を含有することができるので、個々の鏡像異性体、ジアステレオマー若しくは他の立体異性体、又はこれらの混合物として存在する場合もある。不斉炭素原子等のキラル中心は、アルキル基等の置換基中に存在する場合もある。キラル中心の立体化学が、式Ｉ、又は本明細書に例証される任意の化学構造に存在すると指定されていない場合、構造は、全ての個々の立体異性体及びその全ての混合物を包含することを意図する。したがって、１以上のキラル中心を含有している式Ｉに係る化合物は、ラセミ混合物、非ラセミ混合物（ｓｃａｌｅｍｉｃ  ｍｉｘｔｕｒｅ）又はジアステレオ異性的に若しくは鏡像異性的に純粋な物質として用いることができる。
【００６３】
１以上の不斉中心を含有する式Ｉに係る化合物の個々の立体異性体は、当業者に公知である方法により分離することができる。例えば、このような分離は、（１）ジアステレオマーの塩、複合体又は他の誘導体の形成；（２）例えば、酵素的酸化又は還元による、立体異性体特異的試薬を用いた選択反応；あるいは、（３）例えば、結合しているキラルリガンドを備えるシリカ等のキラル支持体上、又はキラル触媒の存在下等、キラル環境下におけるガス−液体又は液体クロマトグラフィーによって実施することができる。当業者は、上記分離手順のうちの１つにより望ましい立体異性体を別の化学実体に変換する場合、望ましい形態を遊離させるための更なる工程が必要であることを認識する。あるいは、光学的に活性である試薬、基質、触媒又は溶媒を使用する不斉合成によって、又は不斉転換により一方の鏡像異性体を他方に変換することによって、特定の立体異性体を合成することができる。
【００６４】
開示される化合物又はその塩が、構造により命名又は表現される場合、化合物又はその溶媒和物（特に、水和物）を含む塩は、結晶質形態、非結晶質形態、又はこれらの混合物で存在し得ることを理解されたい。また、化合物又はその塩若しくは溶媒和物（特に、水和物）は、多形性（すなわち、様々な結晶質形態が生じる能力）を示し得る。これら様々な結晶質形態は、典型的に「多形」として知られている。構造により命名又は表現される場合、開示される化合物又はその溶媒和物（特に、水和物）は、その全ての多形も含むことを理解されたい。多形は、同じ化学組成を有するが、充填、幾何学的配置及び結晶質固体状態の他の記述的な特性は異なる。したがって、多形は、形状、密度、硬度、変形性、安定性、及び溶解特性等の異なる物性を有する場合がある。多形は、典型的に、異なる融点、ＩＲスペクトル及びＸ線粉末回折パターンを示し、これらを同定に使用することもできる。当業者は、例えば、化合物の結晶化／再結晶化において用いられる条件を変化又は調節することにより、様々な多形を生じさせることができることを認識するであろう。
【００６５】
これらは医学において使用される可能性があるので、式Ｉの化合物の塩は、薬学上許容される塩であることが好ましい。好適な薬学上許容される塩としては、Ｂｅｒｇｅ，Ｂｉｇｈｌｅｙ  ａｎｄ  Ｍｏｎｋｈｏｕｓｅ，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ（１９７７）６６，ｐｐ  １−１９に記載されているものが挙げられる。用語「薬学上許容される塩」内に含まれる塩は、本発明の化合物の無毒な塩を指す。
【００６６】
典型的に、塩は、必要に応じて望ましい酸又は塩基を用いることによって容易に調製することができる。塩は、溶液から沈殿させ、濾過によって収集してもよく、溶媒を蒸発させることによって回収してもよい。
【００６７】
本発明の化合物が塩基である（塩基性部分を含有している）場合、望ましい塩の形態は、当技術分野において公知である任意の好適な方法により調製することができ、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸；又は酢酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸等の有機酸；又はグルクロン酸若しくはガラクツロン酸等のピラノシジル酸；又はクエン酸若しくは酒石酸等のアルファヒドロキシ酸；又はアスパラギン酸若しくはグルタミン酸等のアミノ酸；又は安息香酸若しくは桂皮酸等の芳香族酸；又はｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸等のスルホン酸で遊離塩基を処理することが挙げられる。
【００６８】
好適な付加塩は、無毒な塩を形成する酸から形成され、例としては、酢酸塩、ｐ−アミノ安息香酸塩、アスコビル酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、ビスメチレンサリチル酸塩、重硫酸塩、酒石酸水素塩、ホウ酸塩、カルシウムエデト酸塩、カンシル酸塩、炭酸塩、クラブラン酸塩、クエン酸塩、シクロヘキシルスルファミン酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシル酸塩、エタンジスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、グリコリルアルサル酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、二塩酸塩、ヒドロフマル酸塩、リン酸水素塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロマレイン酸塩、ヒドロコハク酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、イセチオン酸塩、イタコン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、臭化メチル、硝酸メチル、硫酸メチル、モノカリウムマレイン酸塩、ムケート、ナプシル酸塩、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミン、シュウ酸塩、オキサロ酢酸塩、パモ酸塩（エンボネート）、パルメート、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ピルビン酸塩、ポリガラクツロ酸塩、プロピオン酸塩、糖酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオダイド、トリフルオロ酢酸塩及び吉草酸塩が挙げられる。
【００６９】
他の例示的な酸付加塩としては、ピロ硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオン酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、ブチン−１，４−ジオアート、ヘキシン−１，６−ジオアート、クロロ安息香酸塩、安息香酸メチル、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニルブトレート、乳酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、マンデル酸塩）、並びにキシレンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩及びナフタレン−２−スルホン酸塩等のスルホン酸塩が挙げられる。
【００７０】
本発明の塩基性化合物を塩として分離する場合、その化合物の対応する遊離塩基形態は、当技術分野において公知である任意の好適な方法により調製することができ、例えば、無機又は有機塩基、好適には、前記化合物の遊離塩基形態よりも高いｐＫａを有する無機又は有機塩基で塩を処理することが挙げられる。
【００７１】
本発明の化合物が酸である（酸性部分を含有している）場合、望ましい塩は、当技術分野において公知である任意の好適な方法により調製することができ、例えば、無機又は有機塩基、例えば、（一級、二級、又は三級）アミン、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物等で遊離酸を処理することが挙げられる。好適な塩の例示的な例としては、グリシン及びアルギニン等のアミノ酸、アンモニア；一級、二級、及び三級のアミン；並びにＮ−メチル−Ｄ−グルカミン等の環状アミン、ジエチルアミン、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、エチレンジアミン、ジシクロヘキシルアミン、エタノールアミン、ピペリジン、モルホリン及びピペラジンに由来する有機塩に加えて、ナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウム及びリチウムに由来する無機塩が挙げられる。
【００７２】
本発明の特定の化合物は、１当量以上の酸（化合物が塩基性部分を含有する場合）又は塩基（化合物が酸性部分を含有する場合）と共に塩を形成することができる。本発明は、その範囲内に、全ての可能な化学量論的及び非化学量的な塩形態を含む。
【００７３】
塩基性部分及び酸性部分の両方を有する本発明の化合物は、双性イオン、塩基性部分の酸付加塩、又は酸性部分の塩基塩の形態であってもよい。
【００７４】
また、本発明は、本発明の化合物の１つの薬学上許容される塩（例えば、塩酸塩）の、本発明の化合物の別の薬学上許容される塩（例えば、ナトリウム塩）への変換を提供する。
【００７５】
結晶質形態である式Ｉの化合物又はその塩の溶媒和物については、当業者は、結晶化中に溶媒分子が結晶格子に組み込まれる薬学上許容される溶媒和物を形成できることを認識する。溶媒和物は、エタノール、イソプロパノール、ＤＭＳＯ、酢酸、エタノールアミン、及び酢酸エチル等の非水性溶媒を含んでいてもよく、又は、結晶格子に組み込まれる溶媒として水を含んでいてもよい。結晶格子に組み込まれる溶媒が水である溶媒和物を典型的に「水和物」と呼ぶ。水和物は、可変量の水を含有している組成物に加えて化学量的な水和物も含む。本発明は、このような溶媒和物を全て含む。
【００７６】
また、本発明は、自然界で最も一般的にみられる原子質量又は質量数と異なる原子質量又は質量数を有する原子により１以上の原子が置換されていることを除いて式Ｉに記載されているものと同一である、同位体で標識された化合物を含む。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例としては、３Ｈ、１１Ｃ、１４Ｃ、１８Ｆ、１２３Ｉ、又は１２５Ｉ等の、水素、炭素、窒素、酸素、フッ素、ヨウ素、及び塩素の同位体が挙げられる。
【００７７】
前述の同位体及び／又は他の原子の他の同位体を含有する本発明の化合物及び前記化合物の薬学上許容される塩は、本発明の範囲内である。本発明の同位体で標識された化合物、例えば、３Ｈ又は１４Ｃ等の放射性同位体が組み込まれているものは、薬物及び／又は基質の生体内分布アッセイにおいて有用である。調製の容易性及び検出性により、トリチウム化されている例えば３Ｈ、及び炭素１４、すなわち１４Ｃの同位体が特に好ましい。ＰＥＴ（陽電子射出断層撮影法）においては、１１Ｃ及び１８Ｆ同位体が特に有用である。
【００７８】
式（Ｉ）の化合物は、医薬組成物において使用することを意図しているので、それらは、各々実質的に純粋な形態で、例えば、少なくとも純度６０％、より好適には少なくとも純度７５％、好ましくは少なくとも純度８５％、特に少なくとも純度９８％（％は、重量ベースで重量に基づく）で提供されることが好ましいことは容易に理解されるであろう。医薬組成物において使用するためのより純粋な形態を調製するために、化合物の不純な調製物を使用してもよい。
【００７９】
式Ｉの化合物は、以下のスキームに例示する合成手順を用いることにより、又は熟練した有機化学者の知識を利用することにより得ることができる。これらスキームにおいて提供される合成は、適切な前駆体を使用して様々な異なるＲ１及びＲ２基を有する本発明の化合物を製造するために適用可能であり、前記基は、必要に応じて適切に保護して、本明細書に概説する反応と適合させる。必要である場合、後で脱保護することにより、一般的に開示される天然の化合物が得られる。スキームは、式Ｉの化合物についてのみ示すが、これらは、本発明の化合物を製造するために用いることができるプロセスを例示するものである。
【００８０】
中間体（本発明の化合物の調製において使用される化合物）は、塩として存在してもよい。したがって、中間体に関して、語句「式（数字）の化合物」は、その構造式を有する化合物又はその薬学上許容される塩を意味する。
【００８１】
本発明の具体的な化合物としては、実施例１の化合物であるＮ−［４−（４−フェニル−チアゾール−２−イル）−テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル］−４−（５−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ブチルアミドが挙げられる。
【００８２】
本明細書に記載する方法を使用して調製することができる化合物としては、
Ｎ−（（４−（４−フェニルチアゾール−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ブタンアミド、
４−（５−（ジフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−Ｎ−（２−（２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−４−イル）−２−メチルプロピル）ブタンアミド、
Ｎ−（２−（２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−４−イル）−２−メチルプロピル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ブタンアミド、
Ｎ−（４−（ジメチルアミノ）−２−（２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−４−イル）ブチル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ブタンアミド、
Ｎ−（（４−（２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−４−イル）−１−メチルピペリジン−４−イル）メチル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ブタンアミド、
Ｎ−（２−（２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−４−イル）−２−メチルプロピル）−２，２−ジメチル−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ブタンアミド、
Ｎ−（２−（２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−４−イル）エチル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ブタンアミド、
Ｎ−（（４−（２−（４−クロロフェニル）チアゾール−４−イル）−１−メチルピペリジン−４−イル）メチル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ブタンアミド、
Ｎ−（２−（２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−４−イル）−２−ヒドロキシエチル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ブタンアミド、
４−（５−（ジフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−Ｎ−（４−（ジメチルアミノ）−２−（２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−４−イル）ブチル）ブタンアミド、
Ｎ−（２−（２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−４−イル）−２−メチルプロピル）−３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（３−（２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−４−イル）−３−ヒドロキシプロピル）−３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパンアミド、
Ｎ−（２−（２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−４−イル）−２−メチルプロピル）−４−（５−（２，２，２−トリフルオロアセチル）チオフェン−２−イル）ブタンアミド、
Ｎ−（２−（２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−４−イル）エチル）−４−（５−（２，２，２−トリフルオロアセチル）チオフェン−２−イル）ブタンアミド、
Ｎ−（２−（３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロピル）−４−（５−（２，２，２−トリフルオロアセチル）チオフェン−２−イル）ブタンアミド、
３−（２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−４−イル）−Ｎ−（３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロピル）プロパンアミド、
Ｎ−（２−（３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）−４−（５−（２，２，２−トリフルオロアセチル）チオフェン−２−イル）ブタンアミド、
Ｎ−（４−（ジメチルアミノ）−２−（２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−４−イル）ブチル）−４−（５−（２，２，２−トリフルオロアセチル）チオフェン−２−イル）ブタンアミド、
Ｎ−（（４−（２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−４−イル）−１−メチルピペリジン−４−イル）メチル）−４−（５−（２，２，２−トリフルオロアセチル）チオフェン−２−イル）ブタンアミド、
及びこれらの塩、特に薬学上許容される塩が挙げられる。
【００８３】
本発明の特定の化合物は、
Ｎ−（４−（ジメチルアミノ）−２−（２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−４−イル）ブチル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ブタンアミド、
Ｎ−（（４−（２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−４−イル）−１−メチルピペリジン−４−イル）メチル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ブタンアミド、
Ｎ−（２−（２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−４−イル）−２−メチルプロピル）−２，２−ジメチル−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ブタンアミド、
Ｎ−（２−（２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−４−イル）−２−メチルプロピル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ブタンアミド、
Ｎ−（２−（３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）−４−（５−（２，２，２−トリフルオロアセチル）チオフェン−２−イル）ブタンアミド、
Ｎ−（４−（ジメチルアミノ）−２−（２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−４−イル）ブチル）−４−（５−（２，２，２−トリフルオロアセチル）チオフェン−２−イル）ブタンアミド、
Ｎ−（２−（２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−４−イル）−２−ヒドロキシエチル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ブタンアミド、
及びこれらの塩、特に薬学上許容される塩が挙げられる。
【００８４】
ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ．，１００  ＣａｍｂｒｉｄｇｅＰａｒｋ  Ｄｒｉｖｅ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＭＡ  ０２１４０，ＵＳＡ（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃａｍｂｒｉｄｇｅｓｏｆｔ．ｃｏｍ）から入手可能なソフトウェアである命名プログラムＣｈｅｍＤｒａｗ  １１．０を使用して、化合物名を作成した。
【００８５】
式Ｉの化合物は、以下に概説する方法に従って調製することができる。
【化８】
2013517279.tif 000010
【化９】
2013517279.tif 000011
【化１０】
2013517279.tif 000012
【化１１】
2013517279.tif 000013
【化１２】
2013517279.tif 000014
【化１３】
2013517279.tif 000015
【００８６】
また、本発明は、式Ｉの化合物の様々な重水素化形態を含む。炭素原子に結合している各利用可能な水素原子は、独立して、重水素原子で置換されていてもよい。当業者は、式Ｉの化合物の重水素化形態を合成する方法について知っている。例えば、重水素化アルキル基（例えば、Ｎ−（デューテロ−メチル）アミン）は、従来の技術により調製することができる（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩから入手可能なメチル−ｄ３−アミン、カタログ番号４８９，６８９−２を参照されたい）。このような化合物の使用により、Ｎ−メチル基の様々な水素原子が重水素原子で置換されている式Ｉの化合物を調製することが可能になる。
【００８７】
本発明は、式Ｉの化合物又はその塩、特にその薬学上許容される塩とアセチラーゼとを接触させることを含む、ＨＤＡＣを阻害する方法に関する。また、本発明は、治療上有効な量の式Ｉの化合物又はその塩、特にその薬学上許容される塩を、それを必要としている患者、具体的にはヒトに投与することを含む、ＨＤＡＣ媒介性疾患又は障害を治療する方法に関する。本発明で使用する「患者」は哺乳類、具体的には、ヒトを指す。治療上「有効な量」は、このような治療を必要としている患者に投与したとき、本明細書に定義する治療効果を生じさせるのに十分である化合物の量を意味することを意図する。したがって、例えば、治療上有効な量の式Ｉの化合物、又はその薬学上許容される塩は、それを必要としているヒトに投与したときに、ＨＤＡＣ活性により媒介される疾患状態が軽減、緩和、又は予防されるようにＨＤＡＣの活性を阻害するのに十分である本発明の剤の量である。このような量に相当する所与の化合物の量は、具体的な化合物（例えば、具体的な化合物の効力（ｐＸＣ５０）、有効性（ＥＣ５０）及び生物学的半減期）、疾患状態及びその重篤度、治療を必要とする患者のアイデンティティ（例えば、年齢、身長、及び体重）等の要因に依存して変動するが、当業者は慣習的に決定することができる。同様に、治療の期間及び化合物の投与期間（投薬間隔及び投薬のタイミング、例えば、食前／食事中／食後）は、治療を必要としている哺乳類のアイデンティティ（例えば、体重）、具体的な化合物及びその特性（例えば、薬学的特性）、疾患又は病状とその重篤度、及び用いられる特定の組成物及び方法に応じて変動するが、当業者であれば決定することができる。
【００８８】
「治療する」又は「治療」は、疾患状態がＨＤＡＣにより引き起こされるか又は媒介される場合、患者の疾患状態を少なくとも和らげることを意味することを意図する。疾患状態を和らげるための治療法は、例えば、疾患を予防、遅延、防止、治療、又は治癒させるための任意の従来許容し得る方法で本発明の化合物を使用することを含む。
【００８９】
１つの実施形態では、本発明は、患者、具体的にはヒトにおける自己免疫障害、免疫疾患、炎症性障害、移植片／移植片拒絶（例えば同種移植）、リンパ球減少又は移植片対宿主病（ＧｖＨＤ）を治療、寛解、又は予防する方法であって、患者におけるＴｒｅｇ細胞又はＴｒｅｇ細胞集団の量及び／又は活性を増加させるのに十分な量の本発明の化合物を患者に投与して、患者における自己免疫障害、炎症性障害、移植片／移植片拒絶、リンパ球減少、又はＧｖＨＤを治療、寛解、又は予防することを含む方法に関する。
【００９０】
本発明の化合物によって治療することができる疾患及び症状の更なる例としては、冠動脈疾患、アレルギー及びアレルギー反応、及び敗血症／中毒性ショックが挙げられるが、これらに限定されない。
【００９１】
例示的な自己免疫障害としては、多発性硬化症、若年性特発性関節炎、乾癬性関節炎、Ｃ型肝炎ウイルス関連混合型クリオグロブリン血症、多発性筋炎、皮膚筋炎、多腺性症候群２型、自己免疫肝疾患、川崎病、重症筋無力症、Ｘ連鎖免疫調節異常多発性内分泌障害腸症候群（ＩＰＥＸ（症候群））、１型糖尿病、乾癬、甲状腺機能低下症、溶血性貧血、自己免疫性多内分泌腺症−カンジダ症−外胚葉性ジストロフィ（ＡＰＥＣＥＤ）、血小板減少症、多発性関節炎、シェーグレン症候群、関節リウマチ、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、クローン病、潰瘍性大腸炎、湿疹、胃炎又は甲状腺炎が挙げられるが、これらに限定されない。非限定的な例の一部として、炎症性障害は、接触過敏症、アトピー性皮膚炎又はスティル病であってもよい。
【００９２】
自己免疫疾患の更なる例としては、変形性関節症、全身性硬化症、サルコイドーシス、インスリン依存型糖尿病（ＩＤＤＭ、ＩＩ型糖尿病）、反応性関節炎、強皮症、脈管炎、ヴェーゲナー肉芽腫症、橋本病、強皮症、卵巣炎、狼瘡（ＳＬＥ）、グレーヴス病、喘息、クリオグロブリン血症、原発性硬化性胆管炎、尋常性天疱瘡、溶血性貧血、及び悪性貧血を含む自己免疫疾患が挙げられるが、これらに限定されない。
【００９３】
移植／移植片拒絶（例えば同種移植）、リンパ球減少又は移植片対宿主病（ＧｖＨＤ）の例は、細胞、組織及び臓器の移植手技から生じるものであり、例えば、幹細胞、心臓細胞等の筋肉細胞、島細胞、肝細胞等の治療用細胞移植、骨髄移植、皮膚移植、骨移植、肺移植、腎臓移植、肝臓移植、及び心臓移植である。
【００９４】
本発明の化合物によって治療することができる疾患及び病状の他の例としては、嚢胞性線維症、骨粗鬆症、肥満、癲癇、抑うつ、サラセミア、鎌状赤血球貧血、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）及び痛覚過敏、心疾患（例えば、卒中、高血圧症、アテローム血栓性疾患、アテローム性動脈硬化症、又は急性冠動脈症候群における梗塞面積の制限）、筋萎縮に関与する疾患又は障害、ゲンタミシン誘導性聴力損失、薬剤抵抗性（例えば、骨肉腫及び結腸癌の細胞における薬剤抵抗性）、感染症及び免疫不全／免疫低下患者が挙げられるが、これらに限定されない。感染症の例は、ウイルス、真菌、細菌、マイコプラズマ等の様々な病原体の感染、並びに単細胞及び多細胞の真核生物による感染に関する。一般的なヒト病原体としては、ＨＩＶ、ＨＳＶ、ＨＰＶ、Ａ型、Ｂ型及びＣ型の肝炎ウイルス、インフルエンザ、デング熱、ゾステレラ（ｚｏｓｔｒｅｌｌａ）、風疹、ＲＳＶ、ロタウイルス、グラム陽性菌、グラム陰性菌、連鎖球菌、破傷風、ブドウ球菌、結核、リステリア菌、及びマラリアが挙げられるが、これらに限定されない。
【００９５】
別の実施形態では、本発明は、新生細胞、例えば、癌細胞及び腫瘍細胞の増殖を停止させるか又は低減するためのＨＤＡＣ阻害剤及びその使用に関する。
【００９６】
以下の癌型でみられる癌細胞及び／又は腫瘍細胞の増殖は、本発明の化合物を用いる治療により低減することができる：癌腫（例えば、腺癌）、肝細胞癌腫、肉腫、骨髄腫（例えば多発性骨髄腫）、多発性骨髄腫、白血病、幼年期急性リンパ芽球性白血病及びリンパ腫（例えば、皮膚リンパ腫細胞）における骨疾患の治療、並びに腺扁平上皮癌、混合性中胚葉腫瘍、癌肉腫及び奇形癌等の癌の混合型。
【００９７】
本発明の１つの態様では、乳房又は前立腺の癌又は腫瘍が、本発明のＨＤＡＣ阻害剤を使用して治療される。
【００９８】
本発明の化合物を使用して治療することができる他の癌としては、膀胱癌、肺癌、結腸癌、直腸癌、子宮内膜癌、卵巣癌；頭頚部癌、及び黒色腫が挙げられるが、これらに限定されない。
【００９９】
本発明の阻害剤は、単独で使用してもよく、新生細胞、例えば腫瘍及び癌を治療するための標準的な抗ガンレジメンと組合せて使用してもよい。
【０１００】
本発明の化合物は、全身投与及び局所投与の両方を含む任意の好適な投与経路により投与することができる。全身投与としては、経口投与、非経口投与、経皮投与、直腸投与、及び吸入による投与が挙げられる。非経口投与は、腸内、経皮、又は吸入以外の投与経路を指し、典型的には注射又は注入による。非経口投与は、静脈内、筋肉内、及び皮下への注射又は注入を含む。吸入は、口を通じて吸入されようと鼻通路を通じて吸入されようと、患者の肺への投与を指す。局所投与は、皮膚への塗布を含む。
【０１０１】
本発明の化合物は、一度に投与してもよく、又は所定の期間に様々な間隔で多数の用量が投与される投与レジメンに従って投与してもよい。例えば、用量を１日当たり１、２、３、又は４回投与してもよい。用量は、望ましい治療効果を達成するまで投与してもよく、又は望ましい治療効果を維持するために無期限に投与してもよい。本発明の化合物に好適な投薬レジメンは、吸収、分布及び半減期等のその化合物の薬物速度論的特性に依存し、これは当業者によって決定され得る。更に、本発明の化合物についての、このようなレジメンを投与する期間を含む好適な投薬レジメンは、治療される病状、治療される病状の重篤度、治療される患者の年齢及び身体状況、治療される患者の病歴、併用療法の性質、望ましい治療効果、及び当業者の知識及び専門知識内の同様の要因に依存する。更に、好適な投薬レジメンは、投薬レジメンに対する個々の患者の応答、又は個々の患者が変化に必要とする時間に応じて調整を必要とする場合があることを当業者は理解するであろう。
【０１０２】
ＨＤＡＣ媒介性疾患状態の治療は、単独療法として、又は以下の剤のうちの１以上と組合せる等、他の剤と組み合わせる２つ又は複数の療法を併用して、本発明の化合物を用いて行うことができる：ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤、アセチルトランスフェラーゼエンハンサー、プロテアソーム、又はＨＳＰ９０阻害剤、並びにコルチコステロイド、ラパマイシン、アザチオプリン、ミコフェノール酸、シクロスポリン、メルカプトプリン（６−ＭＰ）、バシリキシマブ、ダクリズマブ、シロリムス、タクロリムス、ムロモナブ−ＣＤ３、シクロホスファミド及びメトトレキセートが挙げられるが、これらに限定されないＴ抑制細胞を活性化しない１以上の免疫抑制剤。これら剤は、当技術分野において公知である通り有効な量で投与される。
【０１０３】
本発明の化合物は、通常、患者に投与する前に医薬組成物に製剤化されるが、必須ではない。したがって、別の態様では、本発明は、本発明の化合物と薬学上許容される賦形剤とを含む医薬組成物に関する。
【０１０４】
本発明の医薬組成物を調製し、バルク形態で包装してもよく、ここでは、有効な量の本発明の化合物を抽出し、次いで、散剤、シロップ剤及び注射液等として患者に投与してよい。あるいは、本発明の医薬組成物を調製し、単位剤形で包装してもよい。経口適用については、例えば、１以上の錠剤又はカプセル剤を投与してもよい。医薬組成物の用量は、少なくとも治療上有効な量の本発明の化合物（すなわち、式Ｉの化合物又はその塩、特に薬学上許容される塩）を含有する。単位剤形で調製される場合、医薬組成物は、１ｍｇ〜１０００ｍｇの本発明の化合物を含有し得る。
【０１０５】
本発明の医薬組成物は、典型的に、１つの本発明の化合物を含有する。しかし、特定の態様では、本発明の医薬組成物は、１を超える本発明の化合物を含有する。更に、本発明の医薬組成物は、任意で、１以上の更なる薬学的活性化合物を更に含んでもよい。
【０１０６】
本発明で使用する「薬学上許容される賦形剤」は、組成物に形状又は粘稠度を与えることに関与する材料、組成物又はビヒクルを意味する。各賦形剤は、患者に投与されたときに本発明の化合物の効果を実質的に低下させる相互作用、及び薬学上許容されない医薬組成物を生じさせる相互作用を回避するように、混合されたときに医薬組成物の他の成分と適合しなければならない。更に、各賦形剤は、無論、それを薬学上許容されるようにするために十分に高純度でなければならない。
【０１０７】
本発明の化合物と、薬学上許容される賦形剤とは、典型的に、望ましい投与経路により患者に投与するのに適した剤形に製剤化される。従来の剤形は、（１）錠剤、カプセル剤、カプレット、丸剤、トローチ、散剤、シロップ剤、エリキシル剤、懸濁剤、液剤、乳剤、サシェ、及びカシェ剤等の経口投与；（２）再構成するための無菌液、懸濁剤及び散剤等の非経口投与；（３）経皮貼付剤等の経皮投与；（４）坐剤等の直腸投与；（５）エアゾール剤及び溶液等の吸入；並びに（６）クリーム剤、軟膏剤、ローション剤、液剤、パスタ剤、スプレー、発泡体、及びゲル剤等の局所投与に適したものを含む。
【０１０８】
好適な薬学上許容される賦形剤は、選択される具体的な剤形に依存して変動する。更に、好適な薬学上許容される賦形剤は、組成物において機能し得る具体的な機能について選択してもよい。例えば、均一な剤形の生産を容易にする能力について、特定の薬学上許容される賦形剤を選択してもよい。安定な剤形の生産を容易にする能力について、特定の薬学上許容される賦形剤を選択してもよい。患者に投与されたとき、ある臓器又は身体部分から別の臓器又は身体部分への本発明の化合物を運搬又は輸送を容易にする能力について、特定の薬学上許容される賦形剤を選択してもよい。患者のコンプライアンスを強化する能力について、特定の薬学上許容される賦形剤を選択してもよい。
【０１０９】
好適な薬学上許容される賦形剤としては、以下の種類の賦形剤が挙げられる：希釈剤、充填剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、流動促進剤、造粒剤、コーティング剤、湿潤剤、溶媒、共溶媒、懸濁化剤、乳化剤、甘味剤、香料、風味マスキング剤、着色剤、固化防止剤、湿潤剤、キレート剤、可塑剤、増粘剤、酸化防止剤、保存剤、安定剤、界面活性剤及び緩衝剤。当業者は、特定の薬学上許容される賦形剤が１以上の機能を発揮する場合があり、前記賦形剤が製剤中にどの程度存在するか及びどのような他の成分が製剤中に存在するかによって別の機能を発揮する場合もあることを認識する。
【０１１０】
当業者は、本発明において使用するのに適切な量の好適な薬学上許容される賦形剤を選択できるような知識及び技術を有している。更に、薬学上許容される賦形剤について記載し、好適な薬学上許容される賦形剤を選択するのに有用であり得る多数の情報源を当業者は入手可能である。例としては、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ）、Ｔｈｅ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｄｄｉｔｉｖｅｓ（Ｇｏｗｅｒ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｌｉｍｉｔｅｄ）、及びＴｈｅ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ（ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ）が挙げられる。
【０１１１】
本発明の医薬組成物は、当業者に公知の技術及び方法を用いて調製される。当技術分野において一般的に用いられる方法のうちの一部は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ）に記載されている。
【０１１２】
１つの態様では、本発明は、錠剤又はカプセル剤等の固体の経口剤形であって、有効な量の本発明の化合物と、希釈剤又は充填剤とを含む剤形に関する。好適な希釈剤及び充填剤としては、ラクトース、スクロース、デキストロース、マンニトール、ソルビトール、デンプン（例えば、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、及びアルファ化デンプン）、セルロース及びその誘導体（例えば微結晶性セルロース）、硫酸カルシウム、及び第二リン酸カルシウムが挙げられる。経口固体剤形は、結合剤を更に含んでもよい。好適な結合剤としては、デンプン（例えば、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、及びアルファ化デンプン）、ゼラチン、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、トラガカントゴム、グアーガム、ポビドン、並びにセルロース、及びその誘導体（例えば、微結晶性セルロース）が挙げられる。経口固体剤形は、崩壊剤を更に含んでもよい。好適な崩壊剤としては、クロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロース（ｃｒｏｓｃａｒｍｅｌｏｓｅ）、アルギン酸及びカルボキシルメチルセルロースナトリウムが挙げられる。経口固体剤形は、潤滑剤を更に含んでもよい。好適な滑沢剤としては、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム及びタルクが挙げられる。
【実施例】
【０１１３】
以下の実施例は、本発明を例証するものである。これら実施例は、本発明の範囲を限定することを意図するものではなく、本発明の化合物、組成物、及び方法を調製及び使用するために当業者に指針を与えることを意図する。本発明の具体的な実施形態について記載するが、本発明の趣旨及び範囲を逸脱することなく様々な変更及び修正を行い得ることが当業者には明らかである。
【０１１４】
以下の実験の説明では、以下の略語を使用してもよい：
【０１１５】
【表１】
2013517279.tif 000016
【０１１６】
実施例１
工程１：４−シアノ酪酸
【化１４】
2013517279.tif 000017
γ−ブチロラクトン（５ｇ、０．０５８ｍｏｌ）及びＫＣＮ（４．１ｇ、０．０６４ｍｏｌ）の混合物を２時間かけて１９０℃に加熱した。得られた反応混合物をゆっくり室温に冷却し、クエン酸溶液を使用してｐＨ約３〜４に酸性化した。ＥｔＯＡｃを混合物に添加したところ、３０分間撹拌した後に２層が分離した。有機層を回収し、水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させて、茶色の液体として純粋な４−シアノ酪酸（２．４ｇ、収率３６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．３４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．５０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．３１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．８１−１．７１（ｍ，２Ｈ）．
【０１１７】
工程２：２−（４−フェニルチアゾール−２−イル）アセトニトリル
【化１５】
2013517279.tif 000018
ＥｔＯＨ（２５ｍＬ）中の２−ブロモアセトフェノン（２ｇ、１０ｍｍｏｌ）及び２−シアノチオアセトアミド（１ｇ、１０ｍｍｏｌ）の混合物を、４時間かけて８０℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、アンモニア水溶液に注いだ（最終ｐＨは＞７であった）。次いで、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、Ｈ２Ｏ及びブラインで有機層を洗浄した。減圧下で溶媒を除去し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２３０〜４００メッシュ、溶出剤：石油エーテル中８％のＥｔＯＡｃ）により粗生成物を精製して、黄色の固体として２−（４−フェニルチアゾール−２−イル）アセトニトリル（１．５ｇ、収率７５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．８８−７．９１（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．２７−７．４８（ｍ，３Ｈ），４．１９（ｓ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ１１Ｈ８Ｎ２Ｓの計算値：２００．０４；実測値：２０１．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１１８】
工程３：４−（４−フェニルチアゾール−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル
【化１６】
2013517279.tif 000019
２−（４−フェニルチアゾール−２−イル）アセトニトリル（０．８４ｇ、４．１９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液を０℃に冷却した。１０分間にわたって、ＮａＨ（０．５ｇ、油中６０％の分散物）を少しずつ添加した。得られた混合物を室温に加温し、２０分間撹拌した。２−ブロモエチルエーテル（１．５８ｍＬ、１２．５ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温で１時間更に撹拌し、次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチした。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏ及びブラインで有機層を洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０〜１２０メッシュ、溶出剤：石油エーテル中４〜８％のＥｔＯＡｃ）により残渣を精製して、黄色の固体として４−（４−フェニルチアゾール−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル（０．９７ｇ、収率８５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．９１−７．９４（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．３７−７．４８（ｍ，３Ｈ），４．０７−４．１４（ｍ，２Ｈ），３．８７−３．９６（ｍ，２Ｈ），２．３２−２．４３（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ１５Ｈ１４Ｎ２ＯＳの計算値：２７０．０８；実測値：２７１．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１１９】
工程４：（４−（４−フェニルチアゾール−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタンアミン
【化１７】
2013517279.tif 000020
０℃の、４−（４−フェニルチアゾール−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル（４００ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を、ＬｉＡｌＨ４（２２０ｍｇ、５．９ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）懸濁液に添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、水で慎重にクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（中性アルミナ、溶出剤：ＣＨＣｌ３中５％のＭｅＯＨ）により残渣を精製して、（４−（４−フェニルチアゾール−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタンアミン（１５０ｍｇ、収率３７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．８９−７．９１（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．３３−７．４６（ｍ，３Ｈ），３．８９−３．９３（ｍ，２Ｈ），３．６３−３．６９（ｍ，２Ｈ），３．０３（ｓ，２Ｈ），２．３０−２．３３（ｍ，２Ｈ），１．９０−１．９７（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ１５Ｈ１８Ｎ２ＯＳの計算値：２７４．１１；実測値：２７５．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１２０】
工程５：４−シアノ−Ｎ−（（４−（４−フェニルチアゾール−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ブタンアミド
【化１８】
2013517279.tif 000021
４−シアノ酪酸（１００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解させ、ＨＡＴＵ（３２０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、０℃の（４−（４−フェニルチアゾール−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタンアミン（１９０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）及びＮＭＭ（０．２ｍＬ、２．１９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をゆっくり室温に加温し、４時間撹拌し、次いで、それをＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を水及びブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカ６０〜１２０メッシュ、溶出剤：石油エーテル中２０〜２５％のＥｔＯＡｃ）により粗生成物を精製して、純粋な４−シアノ−Ｎ−（（４−（４−フェニルチアゾール−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ブタンアミド（１１０ｍｇ、収率４６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．０１（ｍ，１Ｈ），７．９５−７．８９（ｍ，２Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．４２−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．３３−７．２８（ｍ，１Ｈ），３．９１−３．８５（ｄｔ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，３．９Ｈｚ，２Ｈ），３．６０−３．４９（ｍ，４Ｈ），２．３３−２．２４（ｍ，６Ｈ），２．００−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．８３−１．７３（ｍ，２Ｈ）．
【０１２１】
工程６：５−アミノ−５−（ヒドロキシイミノ）−Ｎ−（（４−（４−フェニルチアゾール−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ペンタンアミド
【化１９】
2013517279.tif 000022
４−シアノ−Ｎ−（（４−（４−フェニルチアゾール−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ブタンアミド（１１０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を５ｍＬのエタノールに溶解させ、８−ヒドロキシキノリン（１ｍｇ）を添加した。この反応混合物に、水（０．５ｍＬ）中の第１のヒドロキシルアミン塩酸塩（４１ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、水（０．５ｍＬ）中の炭酸ナトリウム（５０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１２時間加熱還流した。減圧下で溶媒を除去し、粗生成物である５−アミノ−５−（ヒドロキシイミノ）−Ｎ−（（４−（４−フェニルチアゾール−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ペンタンアミド（１００ｍｇ、粗物質）を更に精製することなく用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．６９（ｍ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．９６−７．９３（ｍ，２Ｈ），７．８４−７．８０（ｍ，１Ｈ），７．４５−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．３４−７．３２（ｍ，１Ｈ），４．１２−４．０９（ｍ，２Ｈ），３．８０−３．７５（ｍ，２Ｈ），３．４２−３．３８（ｍ，４Ｈ），３．１５−３．１４（ｍ，２Ｈ），２．５３（ｍ，２Ｈ），２．１２−２．０２（ｍ，２Ｈ），１．８９−１．８４（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ２０Ｈ２６Ｎ４Ｏ３Ｓの計算値：４０２．１７；実測値：４０３．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１２２】
工程７：Ｎ−（（４−（４−フェニルチアゾール−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ブタンアミド
【化２０】
2013517279.tif 000023
５−アミノ−５−（ヒドロキシイミノ）−Ｎ−（（４−（４−フェニルチアゾール−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ペンタンアミド（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の無水ピリジン（２ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、トリフルオロ酢酸無水物（０．１ｍＬ、０．７４ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物をゆっくり室温に加温し、１１０℃で３時間更に還流させた。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで有機層を洗浄した。減圧下で溶媒を除去し、カラムクロマトグラフィー［シリカゲル６０〜１２０メッシュ、溶出剤：石油エーテル中１５％のＥｔＯＡｃ］により粗生成物を精製して、Ｎ−（（４−（４−フェニルチアゾール−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ブタンアミド（３０ｍｇ、収率２８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）  δ  ７．９４−７．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．３９−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．３１−７．２７（ｍ，１Ｈ），３．９２−３．８７（ｄｔ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，３．８Ｈｚ，２Ｈ），３．６１−３．５２（ｍ，４Ｈ），２．７６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．３６−２．３２（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，２Ｈ），２．２７−２．２３（ｍ，２Ｈ），２．００−１．９４（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ２２Ｈ２３Ｆ３Ｎ４Ｏ３Ｓの計算値：４８０．１４；実測値：４８１．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１２３】
実施例２
４−（クロロメチル）−２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール
【化２１】
2013517279.tif 000024
ＥｔＯＨ−ＴＨＦ（２０ｍＬ−１０ｍＬ）中の４−フルオロベンズアミド（２．５ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）及び１，３−ジクロロアセトン（２．７ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）の混合物を２４時間かけて８５℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、１０％のＮａＨＣＯ３溶液でクエンチした。有機生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、Ｈ２Ｏ及びブラインで有機層を洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０〜１２０メッシュ、溶出剤：石油エーテル中６〜１０％のＥｔＯＡｃ）により粗生成物を精製して、白色の固体として４−（クロロメチル）−２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール（１．２ｇ、収率３２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ８．０７−８．０２（ｍ，２Ｈ），７．７０（ｍ，１Ｈ），７．１９−７．１３（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．５８（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ１０Ｈ７ＦＣｌＮＯの計算値：２１１．０２；実測値：２１２．０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１２４】
２−（２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−４−イル）アセトニトリル
【化２２】
2013517279.tif 000025
室温の４−（クロロメチル）−２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール（１．０ｇ、４．７ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液にＫＩ（３．１４ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３０分間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗２−（４−フルオロフェニル）−４−（ヨードメチル）オキサゾールを得た。粗生成物をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解させ、溶液にシアン化ナトリウム（０．４６ｇ、９．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で６時間撹拌し、水でクエンチした。有機生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、Ｈ２Ｏ及びブラインで有機層を洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０〜１２０メッシュ、溶出剤：石油エーテル中１０〜１５％のＥｔＯＡｃ）により粗生成物を精製して、オフホワイトの固体として２−（２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−４−イル）アセトニトリル（０．７５ｇ、収率７８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ８．０５−８．００（ｍ，２Ｈ），７．７３（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．１４（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７３（ｓ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ１１Ｈ７ＦＮ２Ｏの計算値：２０２．０５；実測値：２０３．０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１２５】
２−（２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−４−イル）−２−メチルプロパンニトリル
【化２３】
2013517279.tif 000026
実施例１の工程３に記載の通り、ヨードメタンを使用して、２−（２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−４−イル）アセトニトリルから白色固体としてこの化合物を合成した（１５ｇ、収率６６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ８．０７−８．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，５．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．１９−７．１３（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），１．７６（ｓ，６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ１３Ｈ１１ＦＮ２Ｏの計算値：２３０．０９；実測値：２３１．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１２６】
２−（２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−４−イル）−２−メチルプロパン−１−アミン
【化２４】
2013517279.tif 000027
実施例１の工程４に記載の通り、２−（２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−４−イル）−２−メチルプロパンニトリルからこの化合物を合成し（１４ｇ、粗物質）、更に精製することなく用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）  δ  ８．０７−８．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，５．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．２６−７．２０（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｓ，２Ｈ），１．３１（ｓ，６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ１３Ｈ１５ＦＮ２Ｏの計算値：２３４．１２；実測値：２３５．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１２７】
４−シアノ−Ｎ−（２−（２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−４−イル）−２−メチルプロピル）ブタンアミド
【化２５】
2013517279.tif 000028
実施例１の工程５に記載の通り、４−シアノ酪酸及び２−（２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−４−イル）−２−メチルプロパン−１−アミンからこの化合物を合成した（５００ｍｇ、収率３４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ８．０５−８．００（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．２０−７．１４（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．６６−６．６４（ｍ，１Ｈ），３．４６−３．４４（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．５０−２．４５（ｍ，２Ｈ），２．４３−２．３８（ｍ，２Ｈ），２．０５−２．０１（ｍ，２Ｈ），１．３１（ｍ，６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ１８Ｈ２０ＦＮ３Ｏ２の計算値：３２９．１５；実測値：３３０．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１２８】
５−アミノ−Ｎ−（２−（２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−４−イル）−２−メチルプロピル）−５−（ヒドロキシイミノ）ペンタンアミド
【化２６】
2013517279.tif 000029
実施例１の工程６に記載の通り、４−シアノ−Ｎ−（２−（２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−４−イル）−２−メチルプロピル）ブタンアミドからこの化合物を合成し（２５０ｍｇ、粗物質）、更に精製することなく用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．７１（ｓ，１Ｈ），８．０３−８．００（ｍ，２Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．６３−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．３９−７．３５（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），５．３２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．２８−３．２７（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），２．１０−２．０７（ｍ，２Ｈ），１．９５−１．９１（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．６７（ｍ，２Ｈ），１．１９（ｓ，６Ｈ）
【０１２９】
４−（５−（ジフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−Ｎ−（２−（２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−４−イル）−２−メチルプロピル）ブタンアミド
【化２７】
2013517279.tif 000030
実施例１の工程７に記載の通り、酢酸エチルジフルオロを用いて、５−アミノ−Ｎ−（２−（２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−４−イル）−２−メチルプロピル）−５−（ヒドロキシイミノ）ペンタンアミドからこの化合物を合成した（４５ｍｇ、収率１５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．０１−７．９８（ｍ，２Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．６７−７．６４（ｍ，１Ｈ），７．５８−７．３３（ｍ，３Ｈ），３．２８−３．２７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．７８−２．７４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．１９−２．１６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．９２−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．１９（ｓ，６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ２０Ｈ２１Ｆ３Ｎ４Ｏ３の計算値：４２２．１６；実測値：４２３．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１３０】
実施例３
Ｎ−（２−（２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−４−イル）−２−メチルプロピル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ブタンアミド
【化２８】
2013517279.tif 000031
実施例１の工程７に記載の通り、５−アミノ−Ｎ−（２−（２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−４−イル）−２−メチルプロピル）−５−（ヒドロキシイミノ）ペンタンアミドからこの化合物を合成した（６０ｍｇ、収率１２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ８．０２−７．９９（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｍ，１Ｈ），７．１８−７．１３（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．５９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．４６−３．４５（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），２．９４−２．９１（ｍ，２Ｈ），２．３５−２．３１（ｍ，２Ｈ），２．２１−２．１４（ｍ，２Ｈ），１．３１（ｓ，６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ２０Ｈ２０Ｆ４Ｎ４Ｏ３の計算値：４４０．１５；実測値：４４１．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１３１】
実施例４
５−アミノ−５−（ヒドロキシイミノ）ペンタン酸
【化２９】
2013517279.tif 000032
例えば実施例１の工程６に記載の通り、４−シアノ酪酸からこの化合物を合成し（５．３ｇ、粗物質）、更に精製することなく用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．６４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１０．９４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１０．３９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．４２−２．３８（ｍ，２Ｈ），２．２６−２．２３（ｍ，２Ｈ），１．８６−１．７９（ｍ，２Ｈ）．Ｃ５Ｈ１０Ｎ２Ｏ３の計算値：１４６．０７；実測値：１４７．０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１３２】
４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ブタン酸
【化３０】
2013517279.tif 000033
実施例１の工程７に記載の通り、５−アミノ−５−（ヒドロキシイミノ）ペンタン酸から淡黄色の粘稠な液体としてこの化合物を合成した（２ｇ、収率２５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ２．９０−２．８５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．３５−２．３０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．９５−１．８５（ｍ，２Ｈ）．
【０１３３】
４−（ジメチルアミノ）−２−（２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−４−イル）ブタンニトリル
【化３１】
2013517279.tif 000034
ナトリウムアミド（９６０ｍｇ、２４．７ｍｍｏｌ）をトルエン（１５ｍＬ）に懸濁させ、０℃に冷却した。温度を０℃に維持しながら、この懸濁液に２−（２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−４−イル）アセトニトリル（２．５ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）のトルエン（３０ｍＬ）溶液を滴下した。反応混合物を２０分間撹拌した。別々に、ビス−（２−クロロエチル）−メチル−アミン塩酸塩（２．１３ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）を水（４ｍＬ）に取り、０℃に冷却し、アンモニア水溶液で塩基性化した（溶液のｐＨを約８に調節した）。水性層から油性層を分離し、トルエンで有機生成物を抽出した。水酸化ナトリウムペレット上でトルエン層を乾燥させた。化合物ビス−（２−クロロエチル）−メチル−アミンの無水トルエン溶液を０℃の反応混合物に添加した。反応混合物を室温に加温し、１１０℃で３時間更に加熱した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた抽出物を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０〜１２０メッシュ、溶出剤：ＥｔＯＡｃ中の５％のＭｅＯＨ、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２中５％のＭｅＯＨ）により粗生成物を精製して、４−（ジメチルアミノ）−２−（２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−４−イル）ブタンニトリル（１．１５ｇ、収率３５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）  δ  ８．１０−８．０７（ｍ，２Ｈ），７．９９（ｍ，１Ｈ），７．２９−７．２５（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），４．２４−４．２０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），２．５９−２．４６（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｓ，６Ｈ），２．２３−２．１７（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ１５Ｈ１６ＦＮ３Ｏの計算値：２７３．１３；実測値：２７４．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１３４】
３−（２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−４−イル）−Ｎ１，Ｎ１−ジメチルブタン−１，４−ジアミン
【化３２】
2013517279.tif 000035
４−（ジメチルアミノ）−２−（２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−４−イル）ブタンニトリル（４００ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）をアンモニアのメタノール（４０ｍＬ）飽和溶液に溶解させ、室温でそれにラネーニッケル（７００ｍｇ）を添加した。２４時間１０ｋｇ／ｃｍ２の圧力下でオートクレーブにて、得られた混合物に水素添加した。Ｃｅｌｉｔｅ床を通して反応混合物を濾過した。減圧下で濾液を濃縮して、粗３−（２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−４−イル）−Ｎ１，Ｎ１−ジメチルブタン−１，４−ジアミン（３２０ｍｇ、粗物質）を得、これを更に精製することなく用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ１５Ｈ２０ＦＮ３Ｏの計算値：２７７．１６；実測値：２７８．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１３５】
Ｎ−（４−（ジメチルアミノ）−２−（２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−４−イル）ブチル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ブタンアミド
【化３３】
2013517279.tif 000036
実施例１の工程５に記載の通り、３−（２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−４−イル）−Ｎ１，Ｎ１−ジメチルブタン−１，４−ジアミン及び４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ブタン酸からこの化合物を合成した（６０ｍｇ、収率１９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）  δ  ８．０８−８．０４（ｍ，２Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．２８−７．２３（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．５８−３．５３（ｍ，１Ｈ），３．４７−３．４２（ｍ，１Ｈ），３．１７−３．１０（ｍ，１Ｈ），３．０３−２．９６（ｍ，２Ｈ），２．８８−２．８４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．８１（ｓ，６Ｈ），２．３１−２．２８（ｍ，２Ｈ），２．１２−２．０２（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ２２Ｈ２５Ｆ４Ｎ５Ｏ３の計算値：４８３．１９；実測値：４８４．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１３６】
実施例５
４−（２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−４−イル）−１−メチルピペリジン−４−カルボニトリル
【化３４】
2013517279.tif 000037
実施例４の工程３に記載の通り、２−（２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−４−イル）アセトニトリル及びビス−（２−クロロエチル）−メチル−アミン塩酸塩からこの化合物を合成した（４３０ｍｇ、収率３０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．３０（ｓ，１Ｈ），８．０５−８．００（ｍ，２Ｈ），７．４１−７．３５（ｍ，２Ｈ），２．８３−２．７９（ｍ，２Ｈ），２．２６−２．１８（ｍ，７Ｈ），２．０４−１．９４（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ１６Ｈ１６ＦＮ３Ｏの計算値：２８５．１３；実測値：２８６．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１３７】
（４−（２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−４−イル）−１−メチルピペリジン−４−イル）メタンアミン
【化３５】
2013517279.tif 000038
実施例１の工程４に記載の通り、４−（２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−４−イル）−１−メチルピペリジン−４−カルボニトリルからこの化合物を合成し（１７０ｍｇ、粗物質）、更に精製することなく用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ１６Ｈ２０ＦＮ３Ｏの計算値：２８９．１６；実測値：２９０．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１３８】
Ｎ−（（４−（２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−４−イル）−１−メチルピペリジン−４−イル）メチル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ブタンアミド
【化３６】
2013517279.tif 000039
実施例１の工程５に記載の通り、（４−（２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−４−イル）−１−メチルピペリジン−４−イル）メタンアミン及び４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ブタン酸からこの化合物を合成した（２５ｍｇ、収率１０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）  δ  ８．０８−８．０４（ｍ，２Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．２５−７．２１（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），３．４３（ｍ，２Ｈ），２．８５−２．８１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，４Ｈ），２．３９（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．２９−２．２５（ｍ，２Ｈ），２．２３−２．１９（ｍ，２Ｈ），２．０６−１．９８（ｍ，２Ｈ），１．９０−１．８３（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ２３Ｈ２５Ｆ４Ｎ５Ｏ３の計算値：４９５．１９；実測値：４９６．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１３９】
実施例６
４−シアノ−Ｎ−（２−（２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−４−イル）−２−メチルプロピル）−２，２−ジメチルブタンアミド
【化３７】
2013517279.tif 000040
実施例１の工程５に記載の通り、２−（２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−４−イル）−２−メチルプロパン−１−アミン及び４−シアノ−２，２−ジメチルブタン酸からこの化合物を合成した（５００ｍｇ、収率４０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ８．０３−７．９８（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．２０−７．１４（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），３．３９−３．３７（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），２．４０−２．３４（ｍ，２Ｈ），１．９９−１．９３（ｍ，２Ｈ），１．３２−１．３１（ｍ，１２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ２０Ｈ２４ＦＮ３Ｏ２の計算値：３５７．１９；実測値：３５８．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１４０】
５−アミノ−Ｎ−（２−（２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−４−イル）−２−メチルプロピル）−５−（ヒドロキシイミノ）−２，２−ジメチルペンタンアミド
【化３８】
2013517279.tif 000041
実施例１の工程６に記載の通り、４−シアノ−Ｎ−（２−（２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−４−イル）−２−メチルプロピル）−２，２−ジメチルブタンアミドからこの化合物を合成し（１００ｍｇ、粗物質）、更に精製することなく用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．６８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．０２−７．９７（ｍ，２Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．３９−７．３３（ｍ，２Ｈ），５．２６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．２６−３．２４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），１．８８−１．８２（ｍ，２Ｈ），１．６９−１．６４（ｍ，２Ｈ），１．１８（ｍ，６Ｈ），１．０７（ｍ，６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ２０Ｈ２７ＦＮ４Ｏ３の計算値：３９０．２１；実測値：３９１．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１４１】
Ｎ−（２−（２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−４−イル）−２−メチルプロピル）−２，２−ジメチル−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ブタンアミド
【化３９】
2013517279.tif 000042
実施例１の工程７に記載の通り、５−アミノ−Ｎ−（２−（２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−４−イル）−２−メチルプロピル）−５−（ヒドロキシイミノ）−２，２−ジメチルペンタンアミドからこの化合物を合成した（３３ｍｇ、収率２７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ８．０２−７．９９（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．３９−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．１９−７．１４（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），３．４２−３．４１（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），２．８７−２．８３（ｍ，２Ｈ），２．０８−２．０４（ｍ，２Ｈ），１．３４（ｍ，１２Ｈ）．Ｃ２２Ｈ２４Ｆ４Ｎ４Ｏ３の計算値：４６８．１８；実測値：４６９．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１４２】
実施例７
２−（２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−４−イル）エタンアミン
【化４０】
2013517279.tif 000043
０℃の、２−（２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−４−イル）アセトニトリル（５００ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５ｍＬ）撹拌溶液にＢＨ３．Ｍｅ２Ｓ（約１．０ｍＬ、９．９ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を１時間６０℃で撹拌した。ＭｅＯＨで反応混合物をクエンチし、室温で１０分間撹拌した。粗反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで有機層を洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（中性アルミナ、溶出剤：ＣＨＣｌ３中３％のＭｅＯＨ）により粗生成物を精製して、純粋な２−（２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−４−イル）エタンアミン（１９０ｍｇ、収率３７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ１１Ｈ１１ＦＮ２Ｏの計算値：２０６．０９；実測値：２０６．９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１４３】
Ｎ−（２−（２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−４−イル）エチル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ブタンアミド
【化４１】
2013517279.tif 000044
実施例１の工程５に記載の通り、（２−（２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−４−イル）エタンアミン及び４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ブタン酸からこの化合物を合成した（６０ｍｇ、収率３２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ８．０２−７．９９（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．１８−７．１３（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．２８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．６４−３．６０（ｍ，２Ｈ），２．９４−２．９０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．８１−２．７７（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．３３−２．２９（ｍ，２Ｈ），２．２０−２．１２（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ１８Ｈ１６Ｆ４Ｎ４Ｏ３の計算値：４１２．１２；実測値：４１３．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１４４】
実施例８
４−（クロロメチル）−２−（４−クロロフェニル）チアゾール
【化４２】
2013517279.tif 000045
ＥｔＯＨ−ＴＨＦ（２０ｍＬ−１０ｍＬ）中の４−クロロチオベンズアミド（０．５ｇ、２．９ｍｍｏｌ）及び１，３−ジクロロアセトン（０．４ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）の混合物を１０時間かけて８５℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、１０％のＮａＨＣＯ３溶液でクエンチした。有機生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、Ｈ２Ｏ及びブラインで有機層を洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下で溶媒を除去し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０〜１２０メッシュ、溶出剤：石油エーテル中３〜５％のＥｔＯＡｃ）により粗生成物を精製して、白色の固体として４−（クロロメチル）−２−（４−クロロフェニル）チアゾール（０．５５ｇ、収率７７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．９１−７．８８（ｍ，２Ｈ），７．４４−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），４．７５（ｓ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ１０Ｈ７Ｃｌ２ＮＳの計算値：２４２．９７；実測値：２４４．０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１４５】
２−（２−（４−クロロフェニル）チアゾール−４−イル）アセトニトリル
【化４３】
2013517279.tif 000046
触媒量の１８−クラウン−６−エーテル（２０ｍｇ）を、４−（クロロメチル）−２−（４−クロロフェニル）チアゾール（０．５５ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）溶液に添加し、次いで、シアン化カリウム（０．２２ｇ、３．３７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１０時間還流させた。次いで、反応混合物を水でクエンチし、有機生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物をＨ２Ｏ及びブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０〜１２０メッシュ、溶出剤：石油エーテル中１５％のＥｔＯＡｃ）により粗生成物を精製して、オフホワイトの固体として２−（２−（４−クロロフェニル）チアゾール−４−イル）アセトニトリル（０．４３ｇ、収率８２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．８９−７．８６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４５−７．４２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｓ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ１１Ｈ７ＣｌＮ２Ｓの計算値：２３４．００；実測値：２３５．０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１４６】
４−（２−（４−クロロフェニル）チアゾール−４−イル）−１−メチルピペリジン−４−カルボニトリル
【化４４】
2013517279.tif 000047
実施例４の工程３に記載の通り、２−（２−（４−クロロフェニル）チアゾール−４−イル）アセトニトリル及びビス−（２−クロロエチル）−メチルアミン塩酸塩からこの化合物を合成した（３５０ｍｇ、収率３２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．９１−７．８８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４３−７．４０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），３．０３−２．９８（ｍ，２Ｈ），２．５７−２．３８（ｍ，７Ｈ），２．２６−２．２１（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ１６Ｈ１６ＣｌＮ３Ｓの計算値：３１７．０８；実測値：３１８．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１４７】
（４−（２−（４−クロロフェニル）チアゾール−４−イル）−１−メチルピペリジン−４−イル）メタンアミン
【化４５】
2013517279.tif 000048
実施例１の工程４に記載の通り、４−（２−（４−クロロフェニル）チアゾール−４−イル）−１−メチルピペリジン−４−カルボニトリルからこの化合物を合成した（２２０ｍｇ、収率４７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．９３−７．９０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．５５−７．５２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），２．６６（ｓ，２Ｈ），２．４８−２．４６（ｍ，２Ｈ），２．１８−２．１３（ｍ，２Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），２．０３−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．６７（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ１６Ｈ２０ＣｌＮ３Ｓの計算値：３２１．１１；実測値：３２２．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１４８】
Ｎ−（（４−（２−（４−クロロフェニル）チアゾール−４−イル）−１−メチルピペリジン−４−イル）メチル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ブタンアミド
【化４６】
2013517279.tif 000049
実施例１の工程５に記載の通り、（４−（２−（４−クロロフェニル）チアゾール−４−イル）−１−メチルピペリジン−４−イル）メタンアミン及び４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ブタン酸からこの化合物を合成した（２０ｍｇ、収率８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）  δ  ７．９７−７．９５（ｍ，２Ｈ），７．４８−７．４６（ｍ，３Ｈ），３．５０（ｍ，２Ｈ），２．８５−２．７９（ｍ，４Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），２．５７−２．４７（ｍ，３Ｈ），２．２７−２．２３（ｍ，２Ｈ），２．０８−１．９６（ｍ，５Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ２３Ｈ２５ＣｌＦ３Ｎ５Ｏ２Ｓの計算値：５２７．１４；実測値：５２８．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１４９】
実施例９
メチル２−（４−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−カルボキシレート
【化４７】
2013517279.tif 000050
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１１ｍＬ、６３．３ｍｍｏｌ）を、０℃のメチル４−フルオロベンズイミダート塩酸塩（１０ｇ、５２．７４ｍｍｏｌ）及びＤＬ−セリンメチルエステルＨＣｌ塩（９．９ｇ、６３．６３ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）溶液に滴下した。反応混合物を２４時間室温で撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、有機層をＨ２Ｏ及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、オレンジ色の液体としてメチル２−（４−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−カルボキシレート（９．５ｇ、収率８１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ８．０２−７．９７（ｍ，２Ｈ），７．１３−７．０７（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），４．９８−４．９２（ｍ，１Ｈ），４．７３−４．５７（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ１１Ｈ１０ＦＮＯ３の計算値：２２３．０６；実測値：２２３．８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１５０】
メチル２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−４−カルボキシレート
【化４８】
2013517279.tif 000051
メチル２−（４−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−カルボキシレート（９．０ｇ、４０．３ｍｍｏｌ）の無水ベンゼン（１８０ｍＬ）溶液に過酸化ベンゾイル（０．４９ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１５分間還流させた。次いで、Ｎ−ブロモスクシンイミド（８．６ｇ、４８．３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２時間還流させた。反応混合物を氷冷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで粗生成物を抽出した。合わせた抽出物を１０％ＮａＨＣＯ３水溶液、Ｈ２Ｏ及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０〜１２０メッシュ、溶出剤：石油エーテル中１０〜１５％のＥｔＯＡｃ）により粗生成物を精製して、白色の固体としてメチル２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−４−カルボキシレート（６ｇ、収率６７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ８．２９（ｓ，１Ｈ），８．１４−８．１０（ｍ，２Ｈ），７．１９−７．１５（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ１１Ｈ８ＦＮＯ３の計算値：２２１．０５；実測値：２２１．８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１５１】
（２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−４−イル）メタノール
【化４９】
2013517279.tif 000052
−１０℃のメチル２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−４−カルボキシレート（６．０ｇ、２７．１３ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（８２ｍＬ、８１．３ｍｍｏｌ、トルエン中１Ｍ）を滴下した。反応混合物を室温に加温し、３時間撹拌した。次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で反応混合物をクエンチし、Ｃｅｌｉｔｅを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を１０％のＮａＨＣＯ３水溶液、Ｈ２Ｏ及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、黄色の固体として（２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−４−イル）メタノール（４．５ｇ、収率８６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ８．０６−８．０１（ｍ，２Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．１８−７．１２（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ１０Ｈ８ＦＮＯ２の計算値：１９３．０５；実測値：１９３．８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１５２】
２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−４−カルバルデヒド
【化５０】
2013517279.tif 000053
０℃の（２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−４−イル）メタノール（４．５ｇ、２３．２９ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（９０ｍＬ）溶液に、デス−マーチンペルヨージナン（１２．８ｇ、３０．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３時間室温で撹拌した。次いで、０℃の飽和ＮａＨＣＯ３溶液で反応混合物をクエンチした。ＥｔＯＡｃで有機生成物を抽出した。合わせた抽出物を、飽和チオ硫酸ナトリウム溶液及びブラインで洗浄した。減圧下で溶媒を除去し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０〜１２０メッシュ、溶出剤：石油エーテル中１０％のＥｔＯＡｃ）により粗生成物を精製して、白色の固体として２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−４−カルバルデヒド（２．８ｇ、収率６３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  １０．０１（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．１４−８．１０（ｍ，２Ｈ），７．２３−７．１７（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ１０Ｈ６ＦＮＯ２の計算値：１９１．０４；実測値：１９１．８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１５３】
２−（２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−４−イル）−２−ヒドロキシアセトニトリル
【化５１】
2013517279.tif 000054
２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−４−カルバルデヒド（５００ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ−Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ、４：６、ｖ／ｖ）溶液に、ＫＨ２ＰＯ４（７１２ｍｇ、５．２３ｍｍｏｌ）及びＮａＣＮ（２５１ｍｇ、５．１２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物をＨ２Ｏ及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、２−（２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−４−イル）−２−ヒドロキシアセトニトリル（５００ｍｇ、収率８７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ８．０７−８．０２（ｍ，２Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．２０−７．１６（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），５．６２（ｓ，１Ｈ），４．３８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ１１Ｈ７ＦＮ２Ｏ２の計算値：２１８．０５；実測値：２１８．８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１５４】
２−アミノ−１−（２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−４−イル）エタノール
【化５２】
2013517279.tif 000055
トリフルオロ酢酸（０．３５ｍＬ、４．６０ｍｍｏｌ）を、０℃のＮａＢＨ４（０  １７４ｇ、４．６０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）懸濁液に滴下し、次いで、更に２−（２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−４−イル）−２−ヒドロキシアセトニトリル（０．２０ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。反応混合物を８時間室温で撹拌し、次いで、減圧下で濃縮し、氷水で希釈した。０℃の１．５ＮのＨＣｌを使用して混合物をｐＨ約２に酸性化し、次いで、２０分間かけて５０Ｃに加熱した。ＮＨ４ＯＨ水溶液で溶液を塩基性化し、ＣＨＣｌ３で有機生成物を抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、減圧下で濃縮して、２−アミノ−１−（２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−４−イル）エタノール（１２０ｍｇ、粗物質）を得、これを更に精製することなく用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ１１Ｈ１１ＦＮ２Ｏ２の計算値：２２２．０８；実測値：２２２．８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１５５】
Ｎ−（２−（２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−４−イル）−２−ヒドロキシエチル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ブタンアミド
【化５３】
2013517279.tif 000056
実施例１の工程５に記載の通り、２−アミノ−１−（２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−４−イル）エタノール及び４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ブタン酸からこの化合物を合成した（６５ｍｇ、収率３４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）  δ  ８．０８−８．０５（ｍ，２Ｈ），７．８８−７．８７（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．２２（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），４．８２−４．７９（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６８−３．６３（ｍ，１Ｈ），３．５７−３．５２（ｍ，１Ｈ），２．８９−２．８５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．３５−２．３１（ｍ，２Ｈ），２．１１−２．０４（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ１８Ｈ１６Ｆ４Ｎ４Ｏ４の計算値：４２８．１１；実測値：４２９．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１５６】
実施例１０
５−アミノ−５−（ヒドロキシイミノ）ペンタン酸
【化５４】
2013517279.tif 000057
４−シアノ酪酸（６．０ｇ、５３．１ｍｍｏｌ）のエタノール（１８０ｍＬ）溶液に、８−ヒドロキシキノリン（３８０ｍｇ）を添加した。次いで、水（３０ｍＬ）中のヒドロキシルアミン塩酸塩（７．８ｇ、１１２．１ｍｍｏｌ）、続いて水（３０ｍＬ）中の炭酸ナトリウム（９．０ｇ、８４．９ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。混合物を８時間加熱還流させ、ＴＬＣ（ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ  ９：１  ｖ／ｖ）によってモニタした。減圧下でエタノールを除去した後、１．５ＮのＨＣｌで反応混合物を酸性化し、減圧下で濃縮して、５−アミノ−５−（ヒドロキシイミノ）ペンタン酸（１２．０ｇ、粗物質）を得、これを更に精製することなく用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．６３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１０．９５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１０．４３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．４２−２．３８（ｍ，２Ｈ），２．２６−２．２３（ｍ，２Ｈ），１．８６−１．７９（ｍ，２Ｈ）．
【０１５７】
４−（５−（ジフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ブタン酸
【化５５】
2013517279.tif 000058
５−アミノ−５−（ヒドロキシイミノ）ペンタン酸（１．０ｇ、６．８４ｍｍｏｌ）の無水ピリジン（１０ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、酢酸ジフルオロエチル（４．０ｍＬ）を滴下した。反応混合物を室温にゆっくり加温し、１０５℃で３時間更に加熱した。減圧下で反応混合物を濃縮し、１．５ＮのＨＣｌで酸性化した。ＥｔＯＡｃで有機生成物を抽出し、合わせた抽出物を１．５ＮのＨＣｌ、水及びブラインで洗浄した。減圧下で溶媒を除去し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０〜１２０メッシュ、溶出剤：石油エーテルにおける２５〜３０％のＥｔＯＡｃ）により粗生成物を精製して、無色の粘稠な液体として−（５−（ジフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ブタン酸（２００ｍｇ、収率２２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．２０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．６１−７．２７（ｍ，１Ｈ），２．８５−２．８０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．３３−２．２９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．９２−１．８５（ｍ，２Ｈ）．
【０１５８】
４−（５−（ジフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−Ｎ−（４−（ジメチルアミノ）−２−（２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−４−イル）ブチル）ブタンアミド
【化５６】
2013517279.tif 000059
実施例１の工程５に記載の通り、３−（２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−４−イル）−Ｎ１，Ｎ１−ジメチルブタン−１，４−ジアミン及び４−（５−（ジフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ブタン酸からこの化合物を合成した（１７ｍｇ、収率６％）。Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）  δ  ８．０８−８．０４（ｍ，２Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．２７−６．９９（ｍ，３Ｈ），３．５７−３．５３（ｍ，１Ｈ），３．４８−３．４３（ｍ，１Ｈ），３．１５−３．０７（ｍ，１Ｈ），３．０３−２．９４（ｍ，２Ｈ），２．８４−２．７７（ｍ，８Ｈ），２．３１−２．２７（ｍ，２Ｈ），２．１２−２．０２（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ２２Ｈ２６Ｆ３Ｎ５Ｏ３の計算値：４６５．２０；実測値：４６６．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１５９】
実施例１１
３−シアノ−Ｎ−（２−（２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−４−イル）−２−メチルプロピル）プロパン−１−スルホンアミド
【化５７】
2013517279.tif 000060
ＤＩＥＡ（０．８ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ）を、２−（２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−４−イル）−２−メチルプロパン−１−アミン（３８４ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２．５ｍＬ）溶液、次いで、０℃の３−シアノプロパン−１−スルホニル塩化物（２５０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を添加した。前記混合物を室温に加温し、１時間更に撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水及びブラインで有機層を洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０〜１２０メッシュ、溶出剤：石油エーテル中３０〜４０％のＥｔＯＡｃ）により粗生成物を精製して、３−シアノ−Ｎ−（２−（２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−４−イル）−２−メチルプロピル）プロパン−１−スルホンアミド（１７０ｍｇ、収率３１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ８．０３−７．９９（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．１９−７．１３（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），３．２８−３．２６（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．１６−３．１１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．５９−２．５５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．１８−２．１３（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｓ，６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ１７Ｈ２０ＦＮ３Ｏ３Ｓの計算値：３６５．１２；実測値：３６４．２（Ｍ−Ｈ）−
【０１６０】
４−（Ｎ−（２−（２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−４−イル）−２−メチルプロピル）スルファモイル）−Ｎ’−ヒドロキシブタンイミドアミド
【化５８】
2013517279.tif 000061
実施例１の工程６に記載の通り３−シアノ−Ｎ−（２−（２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−４−イル）−２−メチルプロピル）プロパン−１−スルホンアミドからこの化合物を合成し（８５ｍｇ、粗物質）、更に精製することなく用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．７９（ｓ，１Ｈ），８．０３−８．００（ｍ，２Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．３９−７．３４（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），６．９８−６．９５（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），５．３７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．０９−３．０７（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．９４−２．９０（ｍ，２Ｈ），２．０５−２．０１（ｍ，２Ｈ），１．８６−１．７９（ｍ，２Ｈ），１．２３（ｓ，６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ１７Ｈ２３ＦＮ４Ｏ４Ｓの計算値：３９８．１４；実測値：３９７．６（Ｍ−Ｈ）−
【０１６１】
Ｎ−（２−（２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−４−イル）−２−メチルプロピル）−３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパン−１−スルホンアミド
【化５９】
2013517279.tif 000062
実施例１の工程７に記載の通り、４−（Ｎ−（２−（２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−４−イル）−２−メチルプロピル）スルファモイル−Ｎ’−ヒドロキシブタンイミドアミドからこの化合物を合成した（１７０ｍｇ、収率３７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）  δ  ８．０７−８．０３（ｍ，２Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．２５−７．２１（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．２７（ｓ，２Ｈ），３．１３−３．０９（ｍ，２Ｈ），３．００−２．９６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．２１−２．１４（ｍ，２Ｈ），１．３３（ｓ，６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ１９Ｈ２０Ｆ４Ｎ４Ｏ４Ｓの計算値：４７６．１１；実測値：４７５．４（Ｍ−Ｈ）−
【０１６２】
実施例１２
１−（２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−４−イル）エタノン
【化６０】
2013517279.tif 000063
新たに調製したジアゾメタンのジエチルエーテル（８０ｍＬ）溶液を、０℃の２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−４−カルバルデヒド（２．０ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）の無水ＣＨＣｌ３（４０ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで、それを飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした。反応混合物をＣＨＣｌ３で希釈し、水及びブラインで有機層を洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０〜１２０メッシュ、溶出剤：石油エーテル中８〜１２％のＥｔＯＡｃ）により粗生成物を精製して、白色の固体として１−（２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−４−イル）エタノン（１．４ｇ、収率６７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ８．２５（ｓ，１Ｈ），８．１３−８．０８（ｍ，２Ｈ），７．２１−７．１５（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ１１Ｈ８ＦＮＯ２の計算値：２０５．０５；実測値：２０５．９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１６３】
３−（２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−４−イル）−３−ヒドロキシプロパンニトリル
【化６１】
2013517279.tif 000064
１−（２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−４−イル）エタノン（１．４ｇ、６．８２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ−Ｈ２Ｏ（２８ｍＬ、１：１、ｖ／ｖ）溶液に、ＫＨ２ＰＯ４（１．９ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）、ＫＣＮ（６５５ｍｇ、１０．２ｍｍｏｌ）、及び触媒量の１８−クラウン−６（１００ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を８０℃で１０時間撹拌し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物をＨ２Ｏ及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０〜１２０メッシュ、溶出剤：石油エーテル中４０〜５０％のＥｔＯＡｃ）により粗生成物を精製して、淡黄色の固体として３−（２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−４−イル）−３−ヒドロキシプロパンニトリル（３００ｍｇ、収率１９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ８．０５−８．００（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），７．２１−７．１８（ｍ，２Ｈ），５．１２（ｍ，１Ｈ），２．９９−２．９６（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ１２Ｈ９ＦＮ２Ｏ２の計算値：２３２．０６；実測値：２３２．９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１６４】
３−アミノ−１−（２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−４−イル）プロパン−１−オール
【化６２】
2013517279.tif 000065
実施例９の工程６に記載の通り、３−（２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−４−イル）−３−ヒドロキシプロパンニトリルからこの化合物を合成し（２００ｍｇ、収率５０％）、更に精製することなく用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．０１−７．９４（ｍ，３Ｈ），７．３８−７．３２（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），４．７０−４．６５（ｍ，１Ｈ），２．７５−２．６６（ｍ，２Ｈ），１．８８−１．６８（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ１２Ｈ１３ＦＮ２Ｏ２の計算値：２３６．１０；実測値：２３６．９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１６５】
３−シアノ−Ｎ−（３−（２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−４−イル）−３−ヒドロキシプロピル）プロパンアミド
【化６３】
2013517279.tif 000066
実施例１の工程５に記載の通り、３−アミノ−１−（２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−４−イル）プロパン−１−オール及び３−シアノプロパン酸から淡黄色の固体としてこの化合物を合成した（１５０ｍｇ、収率５６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）  δ  ８．０７−８．０２（ｍ，２Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．２６−７．２０（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），４．７５−４．７１（ｍ，１Ｈ），３．４２−３．３３（ｍ，２Ｈ），２．７１−２．６６（ｍ，２Ｈ），２．５５−２．５０（ｍ，２Ｈ），２．１３−１．９１（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ１６Ｈ１６ＦＮ３Ｏ３の計算値：３１７．１２；実測値：３１８．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１６６】
４−アミノ−Ｎ−（３−（２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−４−イル）−３−ヒドロキシプロピル）−４−（ヒドロキシイミノ）ブタンアミド
【化６４】
2013517279.tif 000067
実施例１の工程６に記載の通り、３−シアノ−Ｎ−（３−（２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−４−イル）−３−ヒドロキシプロピル）プロパンアミドからこの化合物を合成し（９０ｍｇ、粗物質）、更に精製することなく用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ１６Ｈ１９ＦＮ４Ｏ４の計算値：３５０．１４；実測値：３５１．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１６７】
Ｎ−（３−（２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−４−イル）−３−ヒドロキシプロピル）−３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパンアミド
【化６５】
2013517279.tif 000068
実施例１の工程７に記載の通り、４−アミノ−Ｎ−（３−（２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−４−イル）−３−ヒドロキシプロピル）−４−（ヒドロキシイミノ）ブタンアミドからこの化合物を合成した（２０ｍｇ、収率１８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）  δ  ８．０８−８．０５（ｍ，２Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．２３（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．７４−４．７１（ｍ，１Ｈ），３．４１−３．３５（ｍ，２Ｈ），３．１８−３．１４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．７３−２．７０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．１３−２．０５（ｍ，１Ｈ），２．０１−１．９２（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ１８Ｈ１６Ｆ４Ｎ４Ｏ４の計算値：４２８．１１；実測値：４２９．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１６８】
実施例１３
４−オキソ−４−（チオフェン−２−イル）ブタン酸
【化６６】
2013517279.tif 000069
無水コハク酸（１１．９ｇ、０．１２ｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）溶液に無水塩化アルミニウム（１５．８ｇ、０．１２ｍｏｌ）を添加し、反応混合物を０℃に冷却した。次いで、同じ温度を維持しながら、チオフェン（１０．０ｇ、０．１２ｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）溶液を滴下した。反応混合物を室温に加温し、８時間撹拌した。次いで、混合物を０℃に冷却し、６ＮのＨＣｌを使用して、ｐＨを約３に調節した。ＣＨ２Ｃｌ２で有機生成物を抽出した。合わせた抽出物を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカ６０〜１２０メッシュ、溶出剤：ＣＨ２Ｃｌ２中５〜１０％のＭｅＯＨ）により粗生成物を精製して、４−オキソ−４−（チオフェン−２−イル）ブタン酸（８．３ｇ、収率３８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．１８（ｓ，１Ｈ），８．００−７．９８（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．２３（ｍ，１Ｈ），３．２１−３．１８（ｍ，２Ｈ），２．５８−２．５５（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ８Ｈ８Ｏ３Ｓの計算値：１８４．０２；実測値：１８４．９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１６９】
４−（チオフェン−２−イル）ブタン酸
【化６７】
2013517279.tif 000070
ヒドラジン水和物（９９％）（２．２ｍＬ、４５．９ｍｍｏｌ）及びＫＯＨペレット（２．３７ｇ、４２．４ｍｍｏｌ）を４−オキソ−４−（チオフェン−２−イル）ブタン酸（２．３ｇ、１２．４８ｍｍｏｌ）のエチレングリコール（３０ｍＬ）溶液に添加し、反応混合物を１０時間かけて１８０℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈した。水層をジエチルエーテルで洗浄し、６ＮのＨＣｌで酸性化し、次いで、ジエチルエーテルで抽出した。次いで、有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカ６０〜１２０メッシュ、溶出剤：ＣＨ２Ｃｌ２中２％のＭｅＯＨ）により粗生成物を精製して、４−（チオフェン−２−イル）ブタン酸（１．８ｇ、収率８５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．０６（ｓ，１Ｈ），７．３１−７．２９（ｍ，１Ｈ），６．９４−６．９１（ｍ，１Ｈ），６．８４−６．８２（ｍ，１Ｈ），２．８２−２．７７（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），２．２７−２．２２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．８６−１．７６（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ８Ｈ１０Ｏ２Ｓの計算値：１７０．０４；実測値：１７０．８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１７０】
メチル４−（チオフェン−２−イル）ブタン酸塩
【化６８】
2013517279.tif 000071
触媒量の濃Ｈ２ＳＯ４（１ｍＬ）を、０℃の４−（チオフェン−２−イル）ブタン酸（１．２ｇ、７．０５ｍｍｏｌ）の無水ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）溶液に添加した。得られた反応混合物を４時間かけて７０℃に加熱し、室温に冷却し、減圧下で濃縮した。次いで、混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を水及びブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカ６０〜１２０メッシュ、溶出剤：石油エーテル中５〜１０％のＥｔＯＡｃ）により粗生成物を精製して、メチル４−（チオフェン−２−イル）ブタン酸塩（１．１ｇ、収率８９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．１４−７．１２（ｍ，１Ｈ），６．９４−６．９１（ｍ，１Ｈ），６．８１−６．８０（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），２．９１−２．８６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．４１−２．３６（ｍ，２Ｈ），２．０７−１．９７（ｍ，２Ｈ）．
【０１７１】
メチル４−（５−ホルミルチオフェン−２−イル）ブタン酸塩
【化６９】
2013517279.tif 000072
新たに蒸留したＰＯＣｌ３（０．４ｍＬ、４．１２ｍｍｏｌ）を、０℃のメチル４−（チオフェン−２−イル）ブタン酸塩（１．１ｇ、５．９７ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（０．７ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を１．５時間かけて１１０℃に更に加熱し、次いで室温に冷却し、氷水でクエンチした。Ｎａ２ＣＯ３水溶液を使用して、反応混合物のｐＨを約７に調節した。ジエチルエーテルで有機生成物を抽出し、合わせた抽出物を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、メチル４−（５−ホルミルチオフェン−２−イル）ブタン酸塩（１．０ｇ、収率８３％）を得、これを更に精製することなく用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ９．８２（ｓ，１Ｈ），７．６３−７．６１（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９４−６．９２（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），２．９６−２．９１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．４２−２．３７（ｍ，２Ｈ），２．０９−１．９９（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ１０Ｈ１２Ｏ３Ｓの計算値：２１２．０５；実測値：２１２．９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１７２】
４−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）チオフェン−２−イル）ブタン酸塩
【化７０】
2013517279.tif 000073
ＣｓＦ（７０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を、０℃のメチル４−（５−ホルミルチオフェン−２−イル）ブタン酸塩（１．０ｇ、４．７１ｍｍｏｌ）の無水１，２−ジメトキシエタン（５ｍＬ）溶液に添加し、次いで、トリフルオロメチルトリメチルシラン（０．８ｍＬ、５．６５ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を４時間室温で撹拌し、３ＮのＨＣｌでクエンチし、更に３０分間撹拌した。ＥｔＯＡｃで粗生成物を抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカ６０〜１２０メッシュ、溶出剤：石油エーテル中１０％のＥｔＯＡｃ）により粗生成物を精製して、黄色の液体としてメチル４−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）チオフェン−２−イル）ブタン酸塩（０．６３ｇ、収率４７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．０２−７．０１（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７４−６．７３（ｍ，１Ｈ），５．２３−５．１７（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），２．８８−２．８４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．８１−２．８０（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），２．４０−２．３６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．０５−１．９７（ｍ，２Ｈ）．
【０１７３】
メチル４−（５−（２，２，２−トリフルオロアセチル）チオフェン−２−イル）ブタン酸塩
【化７１】
2013517279.tif 000074
実施例９の工程４に記載の通り、メチル４−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）チオフェン−２−イル）ブタン酸塩からこの化合物を合成した（５５０ｍｇ、収率７９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．８３−７．８１（ｍ，１Ｈ），６．９８−６．９７（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．００−２．９５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．４３−２．３９（ｍ，２Ｈ），２．１２−２．０２（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ１１Ｈ１１Ｆ３Ｏ３Ｓの計算値：２８０．０４；実測値：２７９．６（Ｍ−Ｈ）−
【０１７４】
４−（５−（２，２，２−トリフルオロアセチル）チオフェン−２−イル）ブタン酸
【化７２】
2013517279.tif 000075
メチル４−（５−（２，２，２−トリフルオロアセチル）チオフェン−２−イル）ブタノアート（２５０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ−Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ、２：１  ｖ／ｖ）に溶解させ、０℃に冷却した。ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（３５ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温に加温し、１．５時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、ＥｔＯＡｃで水層を洗浄した。１．５ＮのＨＣｌを使用して、水層のｐＨを２〜３に調節した。生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、４−（５−（２，２，２−トリフルオロアセチル）チオフェン−２−イル）ブタン酸（２２０ｍｇ、粗物質）を得、これを更に精製することなく用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．１３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．００−７．９８（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．１９（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），２．９８−２．９３（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），２．３１−２．２６（ｍ，２Ｈ），１．９３−１．８３（ｍ，２Ｈ）ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ１０Ｈ９Ｆ３Ｏ３Ｓの計算値：２６６．０２；実測値：２６４．８（Ｍ−Ｈ）−
【０１７５】
Ｎ−（２−（２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−４−イル）−２−メチルプロピル）−４−（５−（２，２，２−トリフルオロアセチル）チオフェン−２−イル）ブタンアミド
【化７３】
2013517279.tif 000076
実施例１の工程５に記載の通り、２−（２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−４−イル）−２−メチルプロパン−１−アミン及び４−（５−（２，２，２−トリフルオロアセチル）チオフェン−２−イル）ブタン酸からこの化合物を合成した（４０ｍｇ、収率１５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，８０ｏＣ）  δ  ８．０１−７．９７（ｍ，２Ｈ），７．９５−７．９４（ｍ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．３２−７．２８（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１５−７．１４（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３３−３．３２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．９４−２．９１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．２３−２．１９（ｍ，２Ｈ），１．９５−１．８８（ｍ，２Ｈ），１．２４（ｓ，６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ２３Ｈ２２Ｆ４Ｎ２Ｏ３Ｓの計算値：４８２．１３；実測値：４８３．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１７６】
実施例１４
２−（２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−４−イル）エタンアミン
【化７４】
2013517279.tif 000077
実施例７の工程１に記載の通り、２−（２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−４−イル）アセトニトリルからこの化合物を合成した（１５０ｍｇ、収率７４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．０３−７．９９（ｍ，３Ｈ），７．４０−７．３５（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），２．９３−２．９０（ｍ，２Ｈ），２．６９−２．６５（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ１１Ｈ１１ＦＮ２Ｏの計算値：２０６．０９；実測値：２０７．０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１７７】
Ｎ−（２−（２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−４−イル）エチル）−４−（５−（２，２，２−トリフルオロアセチル）チオフェン−２−イル）ブタンアミド
【化７５】
2013517279.tif 000078
実施例１の工程５に記載の通り、２−（２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−４−イル）エタンアミン及び４−（５−（２，２，２−トリフルオロアセチル）チオフェン−２−イル）ブタン酸からこの化合物を合成した（５４ｍｇ、収率１７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．００−７．９４（ｍ，３Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｍ，１Ｈ），７．３３−７．２８（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１６−７．１４（ｍ，１Ｈ），３．４１−３．３６（ｍ，２Ｈ），２．９６−２．９２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．７２−２．６８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．２０−２．１６（ｍ，２Ｈ），１．９７−１．８９（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ２１Ｈ１８Ｆ４Ｎ２Ｏ３Ｓの計算値：４５４．１０；実測値：４５５．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１７８】
実施例１５
２−（３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロパンニトリル
【化７６】
2013517279.tif 000079
メチル４−フルオロベンズイミダート（７５０ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）の無水ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、２−シアノ−２−メチルプロパンヒドラジド（５００ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（０．５ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１時間加熱還流させた。減圧下で反応混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ６０〜１２０メッシュ、溶出剤：石油エーテル中１０〜１５％のＥｔＯＡｃ）により粗生成物を精製して、２−（３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロパンニトリル（５５０ｍｇ、収率６０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）  δ  ８．０３−７．９８（ｍ，２Ｈ），７．２９−７．２３（ｍ，２Ｈ），１．８１（ｓ，６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ１２Ｈ１１ＦＮ４の計算値：２３０．１０；実測値：２３１．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１７９】
２−（３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロパン−１−アミン
【化７７】
2013517279.tif 000080
実施例１の工程４に記載の通り２−（３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロパンニトリルからこの化合物を合成し（１００ｍｇ、粗物質）、更に精製することなく用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ１２Ｈ１５ＦＮ４の計算値：２３４．１３；実測値：２３３．１（Ｍ−Ｈ）−
【０１８０】
Ｎ−（２−（３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロピル）−４−（５−（２，２，２−トリフルオロアセチル）チオフェン−２−イル）ブタンアミド
【化７８】
2013517279.tif 000081
実施例１の工程５に記載の通り、２−（３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロパン−１−アミン及び４−（５−（２，２，２−トリフルオロアセチル）チオフェン−２−イル）ブタン酸からこの化合物を合成した（７０ｍｇ、収率３８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １３．７５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．０２−７．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，６．０Ｈｚ，２Ｈ），７．９５−７．９４（ｍ，１Ｈ），７．８０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．２７−７．２３（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．１４−７．１３（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．３９−３．３８（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），２．８７−２．８３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．１８−２．１４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．８８−１．８１（ｍ，２Ｈ），１．３１（ｓ，６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ２２Ｈ２２Ｆ４Ｎ４Ｏ２Ｓの計算値：４８２．１４；実測値：４８１．３（Ｍ−Ｈ）−
【０１８１】
実施例１６
４−メトキシ−４−オキソブタン酸
【化７９】
2013517279.tif 000082
触媒量の濃Ｈ２ＳＯ４（４．０ｍＬ）を、０℃のコハク酸（４０ｇ、０．３４ｍｏｌ）の無水ＭｅＯＨ（４００ｍＬ）溶液に添加し、得られた混合物を１６時間室温で撹拌した。次いで、減圧下で反応混合物を濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で中和した。ヘキサンで水層を洗浄し、６ＮのＨＣｌを使用してｐＨを約２〜３に酸性化し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカ６０〜１２０メッシュ、溶出剤：石油エーテル中２５〜３０％のＥｔＯＡｃ）により粗生成物を精製して、４−メトキシ−オキソブタン酸（２．９ｇ、収率６％）を得た。Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ３．７１（ｓ，３Ｈ），２．７２−２．６９（ｍ，２Ｈ），２．６６−２．６２（ｍ，２Ｈ）．
【０１８２】
メチル５−クロロ−４−オキソペンタン酸塩
【化８０】
2013517279.tif 000083
ＮＭＭ（２．４１ｍＬ、２１．９５ｍｍｏｌ）を、４−メトキシ−４−オキソブタン酸（２．９ｇ、２１．９５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（６０ｍＬ）溶液、次いで、−１５℃のイソブチルクロロギ酸塩（３．１３ｍＬ、２４．１５ｍｍｏｌ）に滴下し、同じ温度を維持しながら、反応混合物を３０分間撹拌した。新たに調製したＥｔ２Ｏ（約１００ｍＬ）中のジアゾメタンを−１５℃の反応混合物に添加し、次いで、混合物を室温に加温し、更に１時間撹拌した。反応が完了した後（ＴＬＣによりモニタした、溶出剤：石油エーテル：ＥｔＯＡｃ  １：１  ｖ／ｖ）、１０分間（溶液の黄色が消えるまで）反応混合物に無水ＨＣｌ（ｇ）をパージした。次いで、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で反応混合物を中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカ６０〜１２０メッシュ、溶出剤：石油エーテル中３０％のＥｔＯＡｃ）により粗生成物を精製して、メチル５−クロロ−４−オキソペンタン酸塩（１．７ｇ、収率４７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ４．１６（ｓ，２Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），２．９３−２．８８（ｍ，２Ｈ），２．６９−２．６４（ｍ，２Ｈ）．
【０１８３】
メチル３−（２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−４−イル）プロパン酸塩
【化８１】
2013517279.tif 000084
密封した管中で、４−フルオロベンズアミド（１．１ｇ、７．９１ｍｍｏｌ）及びメチル５−クロロ−４−オキソペンタン酸塩（１．５６ｇ、９．４８ｍｍｏｌ）の混合物を６時間かけて１３０℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２で有機生成物を抽出した。合わせた抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０〜１２０メッシュ、溶出剤：石油エーテル中１０％のＥｔＯＡｃ）により粗生成物を精製して、メチル３−（２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−４−イル）プロパン酸塩（７８０ｍｇ、収率３９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ８．０３−７．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，５．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．１６−７．１１（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），２．９５−２．９０（ｍ，２Ｈ），２．７６−２．７１（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ１３Ｈ１２ＦＮＯ３の計算値：２４９．０８；実測値：２５０．０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１８４】
３−（２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−４−イル）プロパン酸
【化８２】
2013517279.tif 000085
実施例１３の工程７に記載の通り、メチル３−（２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−４−イル）プロパン酸塩からこの化合物を合成し（６００ｍｇ、粗物質）、更に精製することなく用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ８．０３−７．９９（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．１８−７．１２（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），２．９６−２．９１（ｍ，２Ｈ），２．８２−２．７７（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ１２Ｈ１０ＦＮＯ３の計算値：２３５．０６；実測値：２３５．９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１８５】
Ｎ−（３−シアノプロピル）−３−（２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−４−イル）プロパンアミド
【化８３】
2013517279.tif 000086
実施例１の工程５に記載の通り、４−アミノブチロニトリル塩酸塩及び３−（２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−４−イル）プロパン酸からこの化合物を合成した（５１０ｍｇ、収率６６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ８．００−７．９７（ｍ，２Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．１６−７．１２（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），３．３９−３．３４（ｍ，２Ｈ），２．９５−２．８８（ｍ，２Ｈ），２．６２−２．５８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．３５−２．３１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．８７−１．８３（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ１６Ｈ１６ＦＮ３Ｏ２の計算値：３０１．１２；実測値：３０２．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１８６】
Ｎ−（４−アミノ−４−（ヒドロキシイミノ）ブチル）−３−（２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−４−イル）プロパンアミド
【化８４】
2013517279.tif 000087
実施例１の工程６に記載の通り、Ｎ−（３−シアノプロピル）−３−（２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−４−イル）プロパンアミドからこの化合物を合成し（１５０ｍｇ、粗物質）、更に精製することなく用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ１６Ｈ１９ＦＮ４Ｏ３の計算値：３３４．１４；実測値：３３５．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１８７】
３−（２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−４−イル）−Ｎ−（３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロピル）プロパンアミド
【化８５】
2013517279.tif 000088
実施例１の工程７に記載の通り、Ｎ−（４−アミノ−４−（ヒドロキシイミノ）ブチル−３−（２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−４−イル）プロパンアミドからこの化合物を合成した（３０ｍｇ、収率１６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ８．００−７．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，５．３Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．１６−７．１１（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．０６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．３９−３．３４（ｍ，２Ｈ），２．９４−２．９１（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．８４−２．８０（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），２．６２−２．５８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．０１−１．９４（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ１８Ｈ１６Ｆ４Ｎ４Ｏ３の計算値：４１２．１２；実測値：４１３．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１８８】
実施例１７
２−（３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）アセトニトリル
【化８６】
2013517279.tif 000089
実施例１５の工程１に記載の通り、メチル４−フルオロベンズイミダート塩酸塩及び２−シアノアセトヒドラジドからこの化合物を合成した（４５０ｍｇ、収率５６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．９５−７．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，５．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２２−７．１６（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），３．９６（ｓ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ１０Ｈ７ＦＮ４の計算値：２０２．０７；実測値：２００．０（Ｍ−Ｈ）−
【０１８９】
２−（３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エタンアミン
【化８７】
2013517279.tif 000090
実施例４の工程４に記載の通り、２−（３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）アセトニトリルからこの化合物を合成し（１００ｍｇ、粗物質）、更に精製することなく用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ１０Ｈ１１ＦＮ４の計算値：２０６．１０；実測値：２０７．０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１９０】
Ｎ−（２−（３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）−４−（５−（２，２，２−トリフルオロアセチル）チオフェン−２−イル）ブタンアミド
【化８８】
2013517279.tif 000091
実施例１の工程５に記載の通り、２−（３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エタンアミン及び４−（５−（２，２，２−トリフルオロアセチル）チオフェン−２−イル）ブタン酸からこの化合物を合成した（６５ｍｇ、収率３８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １３．４７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．０２−７．９９（ｍ，２Ｈ），７．９４−７．９３（ｍ，１Ｈ），７．７０（ｍ，１Ｈ），７．２４−７．２１（ｍ，２Ｈ），７．１５−７．１４（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５０−３．４５（ｍ，２Ｈ），２．９５−２．９２（ｍ，４Ｈ），２．２０−２．１６（ｍ，２Ｈ），１．９６−１．８９（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ２０Ｈ１８Ｆ４Ｎ４Ｏ２Ｓの計算値：４５４．１１；実測値：４５３．３（Ｍ−Ｈ）−
【０１９１】
実施例１８
Ｎ−（４−（ジメチルアミノ）−２−（２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−４−イル）ブチル）−４−（５−（２，２，２−トリフルオロアセチル）チオフェン−２−イル）ブタンアミド
【化８９】
2013517279.tif 000092
実施例１の工程５に記載の通り、３−（２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−４−イル）−Ｎ１，Ｎ１−ジメチルブタン−１，４−ジアミン及び４−（５−（２，２，２−トリフルオロアセチル）チオフェン−２−イル）ブタン酸からこの化合物を合成した（３２ｍｇ、収率１６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，８０ｏＣ）  δ  ８．０１−７．９８（ｄｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，５．３Ｈｚ，２Ｈ），７．９３（ｍ，２Ｈ），７．７０−７．６７（ｍ，１Ｈ），７．３４−７．２９（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．１５−７．１４（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３９−３．３４（ｍ，２Ｈ），２．９４−２．９１（ｍ，３Ｈ），２．８２−２．７６（ｍ，２Ｈ），２．５３（ｓ，６Ｈ），２．２１−２．１７（ｍ，２Ｈ），１．９６−１．９０（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ２５Ｈ２７Ｆ４Ｎ３Ｏ３Ｓの計算値：５２５．１７；実測値：５２４．４（Ｍ−Ｈ）−
【０１９２】
実施例１９
Ｎ−（（４−（２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−４−イル）−１−メチルピペリジン−４−イル）メチル）−４−（５−２，２，２−トリフルオロアセチル）チオフェン−２−イル）ブタンアミド
【化９０】
2013517279.tif 000093
実施例１の工程５に記載の通り、（４−（２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−４−イル）−１−メチルピペリジン−４−イル）メタンアミン及び４−（５−（２，２，２−トリフルオロアセチル）チオフェン−２−イル）ブタン酸からこの化合物を合成した（３５ｍｇ、収率１３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，８０ｏＣ）  δ  ８．００−７．９７（ｍ，２Ｈ），７．９４−７．９３（ｍ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．３２−７．２７（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，３Ｈ），７．１３−７．１２（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３１−３．２９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．９２−２．８８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．５９−２．５４（ｍ，２Ｈ），２．１９−２．１３（ｍ，７Ｈ），２．０２−１．９８（ｍ，２Ｈ），１．９１−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．７６−１．７０（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ２６Ｈ２７Ｆ４Ｎ３Ｏ３Ｓの計算値：５３７．１７；実測値：５３６．６（Ｍ−Ｈ）−
【０１９３】
医薬組成物
実施例Ａ
従来の方法を使用して錠剤を調製し、以下のように製剤化する：
【表２】
2013517279.tif 000094
【０１９４】
実施例Ｂ
従来の方法を使用してカプセル剤を調製し、以下のように製剤化する：
【表３】
2013517279.tif 000095
【０１９５】
ヒストンデアセチラーゼ９（ＨＤＡＣ９）阻害アッセイ：
インビトロにおける生化学的機能アッセイにおいて、新規ヒストンデアセチラーゼ９（ＨＤＡＣ９）阻害剤の特性評価を行った。前記アッセイは、ＨＤＡＣ９による蛍光発生基質の脱アセチル化により増加した蛍光シグナルを測定する。市販の基質は、クラスＩＩａのＨＤＡＣに特異的であり、アセチル化されたリシン残基を含有し、脱アセチル後のトリプシン開裂時に蛍光シグナルを放出する。
【０１９６】
具体的には、まず、１００％のＤＭＳＯで様々な濃度に希釈した試験化合物を、３８４ウェルアッセイプレートに分注する。次いで、完全アッセイバッファ（５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ、ｐＨ８．０、１３７ｍＭのＮａＣｌ、２．７ｍＭのＫＣｌ、１ｍＭのＭｇＣｌ２、０．０５％のＢＳＡ、及び０．００５％のＴｗｅｅｎ２０）中の組換えＨＤＡＣ９アイソフォーム４（ＢＰＳ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅから購入）を、Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ  Ｃｏｍｂｉ（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を使用して各ウェルに添加し（５μＬ／ウェル）、次いで、５μＬ／ウェルの基質（ＢＰＳ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅから購入、最終４．５μＭ）を添加した。室温で４５分間インキュベートした後、１０μＬの２×顕色剤溶液（４０μＭのトリプシン及び２０μＭのトリコスタチンＡを含むアッセイバッファ）を添加した。次いで、室温でプレートを１時間インキュベートした後、Ｅｎｖｉｓｉｏｎ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）プレートリーダにおいて４５０ｎｍにて蛍光強度方式で読み取った。ＤＭＳＯのみを含有している対照ウェルにおける蛍光シグナルに対して正規化することにより、各試験ウェルにおける化合物によるＨＤＡＣ９活性の阻害割合を計算した。１００μＭの最終化合物濃度から始まる１１点の３倍希釈系列から、ＡｃｔｉｖｉｔｙＢａｓｅ５データ解析ツール（ＩＤＢＳ）を使用して、試験化合物のｐＩＣ５０値を非線形曲線当てはめにより計算した。
【０１９７】
用量応答実験については、正規化されたデータを以下の等式を用いてＡＢＡＳＥ／ＸＣ５０によって当てはめた：ｙ＝ａ＋（ｂ−ａ）／（１＋（１０＾ｘ／１０＾ｃ）＾ｄ）（式中、ａは最小活性（％）であり、ｂは最大活性（％）であり、ｃはｐＩＣ５０であり、ｄはヒル勾配である）。
【０１９８】
生物学的結果
平均値を決定するために、最低２回の実験についてｐＩＣ５０を平均する。上記方法を使用して決定したとき、実施例１〜１９の化合物は４．０を超えるｐＩＣ５０を示した。例えば、実施例３、４、５及び１８の化合物は、平均＞６のｐＩＣ５０で、上記方法においてＨＤＡＣ９を阻害した。
【０１９９】
参照文献：
米国特許出願公開第２００６０２６９５５９号、米国特許第７，５２１，０４４号、国際公開第２００７０８４７７５号
「Ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｐｒｏｍｏｔｅｓ  ｔｈｅ  ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ  Ｔ  ｃｅｌｌｓ」，Ｒ．Ｔａｏ，Ｅ．Ｆ．ｄｅ  Ｚｏｅｔｅｎ，Ｅ．Ｏ¨ｚｋａｙｎａｋ，Ｃ．Ｃｈｅｎ，Ｌ．Ｗａｎｇ，Ｐ．Ｍ．Ｐｏｒｒｅｔｔ，Ｂ．Ｌｉ，Ｌ．Ａ．Ｔｕｒｋａ，Ｅ．Ｎ．Ｏｌｓｏｎ，Ｍ．Ｉ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ａ．Ｄ．Ｗｅｌｌｓ，Ｗ．Ｗ．Ｈａｎｃｏｃｋ，Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１３（１１），２００７年．
「Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ＨＤＡＣ９  ｂｙ  Ｔ  Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ  Ｃｅｌｌｓ  Ｐｒｅｖｅｎｔｓ  Ｃｏｌｉｔｉｓ  ｉｎ  Ｍｉｃｅ」，Ｅ．Ｆ．ｄｅ  Ｚｏｅｔｅｎ，Ｌ．Ｗａｎｇ，Ｈ．Ｓａｉ，Ｗ．Ｈ．Ｄｉｌｌｍａｎｎ，Ｗ．Ｗ．Ｈａｎｃｏｃｋ，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ．２００９年１０月２８日．
「Ｉｍｍｕｎｏｍｏｄｕｌａｔｏｒｙ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ：ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ｏｆ  ＦＯＸＰ３＋  ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ  Ｔ  ｃｅｌｌｓ」，Ｌ．Ｗａｎｇ，Ｅ．Ｆ．ｄｅ  Ｚｏｅｔｅｎ，Ｍ．Ｉ．Ｇｒｅｅｎｅ及びＷ．Ｗ．Ｈａｎｃｏｃｋ，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ．８（１２）：９６９−８１，２００９年及びその引用文献
「ＨＤＡＣ７  ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ｅｎｈａｎｃｅｓ  ＦＯＸＰ３＋  Ｔｒｅｇ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｉｎｄｕｃｅｓ  ｌｏｎｇ−ｔｅｒｍ  ａｌｌｏｇｒａｆｔ  ｓｕｒｖｉｖａｌ」，Ｌ．Ｗａｎｇら，Ａｍ．Ｊ．Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ  ９，Ｓ６２１（２００９年）．
「Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｃｌａｓｓ  ＩＩ  ＨＤＡＣ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｉｍｐａｉｒ  ｍｙｏｇｅｎｅｓｉｓ  ｂｙ  ｍｏｄｕｌａｔｉｎｇ  ｔｈｅ  ｓｔａｂｉｌｉｔｙ  ａｎｄ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ＨＤＡＣ−ＭＥＦ２  ｃｏｍｐｌｅｘｅｓ」，Ａ．Ｎｅｂｂｉｏｓｏ，Ｆ．Ｍａｎｚｏ，Ｍ．Ｍｉｃｅｌｉ，Ｍ．Ｃｏｎｔｅ，Ｌ．Ｍａｎｅｎｔｅ，Ａ．Ｂａｌｄｉ，Ａ．Ｄｅ  Ｌｕｃａ，Ｄ．Ｒｏｔｉｌｉ，Ｓ．Ｖａｌｅｎｔｅ，Ａ．Ｍａｉ，Ａ．Ｕｓｉｅｌｌｏ，Ｈ．Ｇｒｏｎｅｍｅｙｅｒ，Ｌ．Ａｌｔｕｃｃｉ，ＥＭＢＯ  ｒｅｐｏｒｔｓ  １０（７），７７６−７８２，２００９年及びその引用文献
「Ｍｙｏｃｙｔｅ  Ｅｎｈａｎｃｅｒ  Ｆａｃｔｏｒ  ２  ａｎｄ  Ｃｌａｓｓ  ＩＩ  Ｈｉｓｔｏｎｅ  Ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅｓ  Ｃｏｎｔｒｏｌ  ａ  Ｇｅｎｄｅｒ−Ｓｐｅｃｉｆｉｃ  Ｐａｔｈｗａｙ  ｏｆ  Ｃａｒｄｉｏｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  Ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｂｙ  ｔｈｅ  Ｅｓｔｒｏｇｅｎ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ」，Ｅ．ｖａｎ  Ｒｏｏｉｊ，Ｊ．Ｆｉｅｌｉｔｚ，Ｌ．Ｂ．Ｓｕｔｈｅｒｌａｎｄ，Ｖ．Ｌ．Ｔｈｉｊｓｓｅｎ，Ｈ．Ｊ．Ｃｒｉｊｎｓ，Ｍ．Ｊ．Ｄｉｍａｉｏ，Ｊ．Ｓｈｅｌｔｏｎ，Ｌ．Ｊ．Ｄｅ  Ｗｉｎｄｔ，Ｊ．Ａ．Ｈｉｌｌ，Ｅ．Ｎ．Ｏｌｓｏｎ，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２０１０年１月．
【手続補正書】
【提出日】平成24年10月2日(2012.10.2)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉに記載の化合物又はその塩：
【化１】
2013517279.tif 000100
〔式中、
Ｒ１は、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであって、ここで、前記ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルは少なくとも２つのハロ基を含有し（Ｒ１は、ジハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり）、
Ｙは結合であり、且つＸ１はＯであり、Ｘ２はＮ又はＣＨであり、且つＸ３はＮ又はＮＨであるか、
あるいは、Ｙは−Ｃ（Ｏ）−であり、且つＸ１及びＸ２はＣＨ又はＮであり、Ｘ３はＯ又はＳであるか、
あるいは、Ｙは−Ｃ（Ｏ）−であり、且つＸ１はＯであり、Ｘ２はＣＨ又はＮであり、且つＸ３はＣＨ又はＮであり、
ｎは０〜４であり、
Ａは、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＸ−、−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＸ−、−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）ＮＲＸＣ（＝Ｏ）ＮＲＸ、−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）ＮＲＸＣ（＝Ｏ）−、−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲＸ−、−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）ＳＯ２ＮＲＸ−、−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）ＮＲＸＳＯ２−、−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）ＮＨＣＨ（ＣＦ３）−、−ＣＨ（ＣＦ３）ＮＨ−、−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）ＣＨ（ＣＦ３）ＮＨ−、−ＣＨ（ＣＦ３）−、−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）ＣＨ（ＣＦ３）−、又は−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）ＮＲＸ−であり、
ｎが０である場合、Ｒ２及びＲ３は、独立して、Ｈ、並びに置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、及び（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−から選択され、
ｎが１〜４である場合、Ｒ２及びＲ３は、独立して、Ｈ、フルオロ、及び置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、及び（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−であり、ここで、ｎが１であり、Ｒ２がＦであり、且つＲ３がＨである場合、Ｚは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＸ−、−ＮＲＸＣ（＝Ｏ）ＮＲＸ、−ＳＯ２ＮＲＸ−、−ＮＨＣＨ（ＣＦ３）−、−ＣＨ（ＣＦ３）ＮＨ−、−ＣＨ（ＣＦ３）−、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、−ＮＲＸ−、又は−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−ＮＲＸ−であり、且つ
ｎが１〜４である場合、Ｒ２は、−ＮＲＡＲＢ、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＮＲＡＲＢ、−ＣＯＮＲＡＲＢ、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯＮＲＡＲＢ、−ＣＯ２Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＯ２Ｈ、ヒドロキシル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、及び（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−から選択され、且つＲ３は、Ｈ並びに置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、及び（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−から選択され、
ここで、Ｒ２及びＲ３の前記置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、及び（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−のアリール、シクロアルキル、及び各（Ｃ１−Ｃ４）アルキルの部分のいずれかは、独立してハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、−ＮＲＡＲＡ、−（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）ＮＲＡＲＡ、及びヒドロキシルから選択される１、２又は３個の基により置換されていてもよいか、
あるいは、Ｒ２及びＲ３は、これらが結合している原子と共に、置換されていてもよい４、５、６、又は７員のシクロアルキル又はヘテロシクロアルキル基を形成し、ここで、前記ヘテロシクロアルキル基は、独立してＮ、Ｏ、及びＳから選択される１又は２個のヘテロ原子を含有し、且つ前記置換されていてもよいシクロアルキル又はヘテロシクロアルキル基は、独立して（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロゲン、シアノ、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、−ＯＲＹ、−ＮＲＹＲＹ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＹ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＹＲＹ、−ＮＲＹＣ（＝Ｏ）ＲＹ、−ＳＯ２ＮＲＹＲＹ、−ＮＲＹＳＯ２ＲＹ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＹＲＹ、−ＮＲＹＣ（＝Ｏ）ＯＲＹ、及び−ＮＲＹＣ（＝Ｏ）ＮＲＹＲＹから選択される１、２又は３個の置換基により置換されていてもよく、且つ、
Ｌは、Ｒ４によって置換されている５〜６員のヘテロアリール又はフェニルであり、且つ更に置換されていてもよく、
ここで、Ｌが更に置換される場合、Ｌは、独立してハロゲン、シアノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択される１又は２個の置換基により置換され、
Ｒ４は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）Ｎ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）Ｎ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシ−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、置換されていてもよい（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい５〜６員のヘテロシクロアルキル、又は置換されていてもよい５〜６員のヘテロアリールであり、
ここで、前記置換されていてもよいシクロアルキル、フェニル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールは、独立して（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロゲン、シアノ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ−、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシル、−ＮＲＡＲＣ、及び−（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）ＮＲＡＲＣから選択される１、２又は３個の基により置換されていてもよいか、
あるいは、Ｌ−Ｒ４は、共に、１，３−ベンゾジオキソリル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、ベンゾフラニル、テトラヒドロイソキノリル、又はイソインドリニル基を形成し、ここで、前記ベンゾフラニル、テトラヒドロイソキノリル、又はイソインドリニル基は、独立して（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロゲン、シアノ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ−、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシル、−ＮＲＡＲＣ、及び−（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）ＮＲＡＲＣから選択される１、２又は３個の基により置換されていてもよく、
ここで、各ＲＡは、独立して、Ｈ及び（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択され、
ＲＢは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであるか、あるいは、ＲＡ及びＲＢは、これらが結合している原子と共に、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１個の更なるヘテロ原子を含有してもよく、且つ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルにより置換されていてもよい４〜６員の複素環を形成し、
ＲＣは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、５〜６員のヘテロシクロアルキル、又は５〜６員のヘテロアリールであるか、あるいは、ＲＡ及びＲＣは、これらが結合している原子と共に、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１個の更なるヘテロ原子を含有してもよく、且つ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルにより置換されていてもよい４〜８員の複素環を形成し、
各ＲＸは、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び置換されていてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルキルから選択され、ここで、前記置換されていてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルキルは、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）ＮＨ−、又は（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）Ｎ−により置換されていてもよく、且つ、
各ＲＹは、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、及び−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルフェニルから選択されるが、
但し、Ｙが−Ｃ（Ｏ）−であり、且つＡが−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＸ−又は−ＳＯ２ＮＲＸ−である場合、Ｒ２及びＲ３のうちの少なくとも１つはＨではない〕
（但し、前記化合物は、２，２，２−トリフルオロ−１−［５−［［メチル（フェニルメチル）アミノ］メチル］−２−チエニル］−エタノン、２，２，２−トリフルオロ−１−［５−［［［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ］メチル］−２−チエニル］−エタノン、Ｎ−メチル−２−フェニル−Ｎ−（２−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）エチル）アセトアミド、Ｎ−メチル−２−フェニル−Ｎ−（２−（５−（トリクロロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）エチル）アセトアミド、Ｎ−［２−［５−（ジクロロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］エチル］−Ｎ−メチル−ベンゼンアセトアミド、Ｎ−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］−５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−アセトアミド、及びＮ−（フェニルメチル）−５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−メタンアミンではない）。
【請求項２】
Ｒ１が、ＣＨＦ２又はＣＦ３である、請求項１に記載の化合物又は塩。
【請求項３】
Ｙが結合である場合、Ｘ１がＯであり、且つＸ２及びＸ３がＮである、請求項１又は２に記載の化合物又は塩。
【請求項４】
Ｙが−Ｃ（Ｏ）−である場合、Ｘ１及びＸ２がＣＨであり、且つＸ３がＳである、請求項１又は２に記載の化合物又は塩。
【請求項５】
以下の式を有する、請求項１に記載の化合物又はその塩、特に薬学上許容される塩：
【化２】
2013517279.tif 000101
〔式中、
Ｒ１は、−ＣＦ３であり、
ｎは、０〜４であり、
Ａは、−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＸ−、−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）ＮＲＸＣ（＝Ｏ）ＮＲＸ、−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）ＮＲＸＣ（＝Ｏ）−、−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲＸ−、−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）ＳＯ２ＮＲＸ−、−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）ＮＲＸＳＯ２−、−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）ＮＨＣＨ（ＣＦ３）−、−ＣＨ（ＣＦ３）ＮＨ−、−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）ＣＨ（ＣＦ３）ＮＨ−、−ＣＨ（ＣＦ３）−、−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）ＣＨ（ＣＦ３）−、又は−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）ＮＲＸ−であり、
ｎが０である場合、Ｒ２及びＲ３は、独立して、Ｈ並びに置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、及び（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−から選択され、
ｎが１〜４である場合、Ｒ２及びＲ３は、独立して、Ｈ、フルオロ、及び置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、及び（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−から選択され、ここで、ｎが１であり、Ｒ２がＦであり、且つＲ３がＨである場合、Ａは、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＸ−、−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＸ−、−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）ＮＲＸＣ（＝Ｏ）ＮＲＸ、−ＳＯ２ＮＲＸ−、−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）ＳＯ２ＮＲＸ−、−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）ＮＨＣＨ（ＣＦ３）−、−ＣＨ（ＣＦ３）ＮＨ−、−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）ＣＨ（ＣＦ３）ＮＨ−、−ＣＨ（ＣＦ３）−、−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）ＣＨ（ＣＦ３）−、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、又は−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）ＮＲＸ−であり、且つ、
ｎが１〜４である場合、Ｒ２は、アミノ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシから選択され、且つＲ３は、Ｈ並びに置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、及び（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−から選択され、
ここで、Ｒ２及びＲ３の、前記置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、及び（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−のアリール、シクロアルキル、及び各（Ｃ１−Ｃ４）アルキル部分のいずれかは、独立してハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ハロゲン、ＮＲＡＲＡ、−（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）ＮＲＡＲＡ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシル、シアノ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、及びハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシから選択される１、２又は３個の基により置換されていてもよいか、
あるいは、Ｒ２及びＲ３は、これらが結合している原子と共に、置換されていてもよい４、５、６、又は７員のシクロアルキル又はヘテロシクロアルキル基を形成し、ここで、前記ヘテロシクロアルキル基は、独立してＮ、Ｏ、及びＳから選択される１又は２個のヘテロ原子を含有し、且つ前記置換されていてもよいシクロアルキル又はヘテロシクロアルキル基は、独立して（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロゲン、シアノ、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、−ＯＲＹ、−ＮＲＹＲＹ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＹ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＹＲＹ、−ＮＲＹＣ（＝Ｏ）ＲＹ、−ＳＯ２ＮＲＹＲＹ、−ＮＲＹＳＯ２ＲＹ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＹＲＹ、−ＮＲＹＣ（＝Ｏ）ＯＲＹ、−ＮＲＹＣ（＝Ｏ）ＮＲＹＲＹから選択される１、２又は３個の置換基により置換されていてもよく、且つ、
Ｌは、Ｒ４によって置換されている５〜６員のヘテロアリール又はフェニルであり、且つ更に置換されていてもよく、
ここで、Ｌが更に置換される場合、Ｌは、独立して、ハロゲン、シアノ、及び（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択される１又は２個の置換基により置換され、
Ｒ４は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）Ｎ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、置換されていてもよい（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい５〜６員のヘテロシクロアルキル、又は置換されていてもよい５〜６員のヘテロアリールであり、
ここで、前記置換されていてもよいシクロアルキル、フェニル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールは、独立して（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロゲン、シアノ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシル、−ＮＲＡＲＡ、及び−（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）ＮＲＡＲＡから選択される１、２又は３個の基により置換されていてもよいか、
あるいは、Ｌ−Ｒ４は、共に、１，３−ベンゾジオキソリル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、ベンゾフラニル、テトラヒドロイソキノリル、又はイソインドリニル基を形成し、ここで、前記ベンゾフラニル、テトラヒドロイソキノリル、又はイソインドリニル基は、独立してハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、シアノ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、及びハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択される１、２又は３個の基により置換されていてもよく、
ここで、各ＲＡは、独立して、Ｈ及び（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択され、
各ＲＸは、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、又は置換されていてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルキルから選択され、前記置換されていてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルキルは、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）ＮＨ−、又は（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）Ｎ−により置換されていてもよく、且つ、
各ＲＹは、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、及び−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルフェニルから選択される〕。
【請求項６】
Ａが、−（（Ｃ２−Ｃ４）アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＸ−、−（（Ｃ２−Ｃ４）アルキル）ＳＯ２ＮＲＸ−、又は−（（Ｃ２−Ｃ４）アルキル）ＮＲＸＣ（＝Ｏ）−である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
【請求項７】
各ＲＸが、独立してＨ又はメチルである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
【請求項８】
ｎが、０又は１である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
【請求項９】
Ｒ２及びＲ３が、これらが結合している原子と共に、置換されていてもよい４、５、又は６員のシクロアルキル又はヘテロシクロアルキル基を形成し、ここで、前記ヘテロシクロアルキル基が、Ｎ及びＯから選択される１個のヘテロ原子を含有し、且つ前記置換されていてもよいシクロアルキル又はヘテロシクロアルキル基が、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−、及び（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−から選択される置換基により置換されていてもよい、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
【請求項１０】
Ｒ２が、Ｈ並びに置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−、及び（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−から選択され、且つＲ３が、Ｈ及びメチルから選択されるか、
あるいは、Ｒ２が、（Ｃ１−Ｃ２）アルキルアミノ、（（Ｃ１−Ｃ２）アルキル）（Ｃ１−Ｃ２）アルキル）アミノ、アミノ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、又は（（Ｃ１−Ｃ２）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ２）アルキル）アミノ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり、且つＲ３が、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ２）アルキルであるか、
あるいは、Ｒ２がヒドロキシルであり、且つＲ３がＨ又はメチルであり、
Ｒ２及びＲ３が、独立して、Ｈ及びメチルから選択されるが、但し、Ｙが−Ｃ（Ｏ）である場合、Ａは、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＸ−又は−ＳＯ２ＮＲＸ−ではない、請求項１〜５及び７〜８のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
【請求項１１】
Ｌが、Ｒ４により置換されているチアゾリル、チエニル、トリアゾリル、オキサゾリル、又はフェニルであり、且つメチル基により更に置換されていてもよい、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
【請求項１２】
Ｒ４が、Ｈ、メチル、フェニル、４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、４−シアノフェニル、４−メトキシフェニル、ピリド−２−イル、ピリド−３−イル、又はピリド−４−イルである、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
【請求項１３】
Ａが、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２ＮＨ−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＳＯ２ＮＨ−、又は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−であり、
ＲＸが、Ｈであり、
ｎが、１であり、
Ｒ２及びＲ３が、これらが結合している原子と共に、テトラヒドロピラニル又はＮ−メチル−ピペリジニル基を形成するか、又はＲ２及びＲ３がメチルであるか、又はＲ２が−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２であり、且つＲ３がＨであるか、又はＲ２がヒドロキシルであり、且つＲ３がＨ又はメチルであり、且つ、
Ｌが、Ｒ４によってのみ置換されているチアゾリル又はオキサゾリルであり、ここで、Ｒ４は、フェニル、４−クロロフェニル、又は４−フルオロフェニルである、請求項１に記載の化合物又は塩。
【請求項１４】
Ｎ−（（４−（４−フェニルチアゾール−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル））−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ブタンアミド、
４−（５−（ジフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−Ｎ−（２−（２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−４−イル）−２−メチルプロピル）ブタンアミド、
Ｎ−（２−（２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−４−イル）−２−メチルプロピル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ブタンアミド、
Ｎ−（４−（ジメチルアミノ）−２−（２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−４−イル）ブチル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ブタンアミド、
Ｎ−（（４−（２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−４−イル）−１−メチルピペリジン−４−イル）メチル））−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ブタンアミド、
Ｎ−（２−（２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−４−イル）−２−メチルプロピル）−２，２−ジメチル−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ブタンアミド、
Ｎ−（２−（２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−４−イル）エチル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ブタンアミド、
Ｎ−（（４−（２−（４−クロロフェニル）チアゾール−４−イル）−１−メチルピペリジン−４−イル）メチル））−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ブタンアミド、
Ｎ−（２−（２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−４−イル）−２−ヒドロキシエチル）−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ブタンアミド、
４−（５−（ジフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−Ｎ−（４−（ジメチルアミノ）−２−（２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−４−イル）ブチル）ブタンアミド、
Ｎ−（２−（２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−４−イル）−２−メチルプロピル）−３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（３−（２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−４−イル）−３−ヒドロキシルプロピル）−３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパンアミド、
Ｎ−（２−（２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−４−イル）−２−メチルプロピル）−４−（５−（２，２，２−トリフルオロアセチル）チオフェン−２−イル）ブタンアミド、
Ｎ−（２−（２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−４−イル）エチル）−４−（５−（２，２，２−トリフルオロアセチル）チオフェン−２−イル）ブタンアミド、
Ｎ−（２−（３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロピル）−４−（５−（２，２，２−トリフルオロアセチル）チオフェン−２−イル）ブタンアミド、
３−（２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−４−イル）−Ｎ−（３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロピル）プロパンアミド、
Ｎ−（２−（３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）−４−（５−（２，２，２−トリフルオロアセチル）チオフェン−２−イル）ブタンアミド、
Ｎ−（４−（ジメチルアミノ）−２−（２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−４−イル）ブチル）−４−（５−（２，２，２−トリフルオロアセチル）チオフェン−２−イル）ブタンアミド、
Ｎ−（（４−（２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−４−イル）−１−メチルピペリジン−４−イル）メチル）−４−（５−（２，２，２−トリフルオロアセチル）チオフェン−２−イル）ブタンアミド
である化合物又はその薬学上許容される塩。
【請求項１５】
請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物又は塩と、１種以上の薬学上許容される賦形剤とを含んでなる、医薬組成物。
【請求項１６】
ＨＤＡＣ媒介性疾患又は障害を治療する方法であって、治療有効量の請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物又は塩を、それを必要としているヒトに投与することを含んでなる、方法。
【国際調査報告】
2013517279.tif 000102
2013517279.tif 000103