(57)【要約】本明細書は、マトリックス重合体および安定化構成成分を含む流体組成物、当該流体組成物の作製方法、ならびに当該流体組成物を使用して、個体の皮膚状態を治療する方法を開示する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）実質的に非架橋であるヒアルロナン重合体；および
ｂ）マンニトール；
を含む流体組成物であって、
前記流体組成物が、約５０Ｐａ・ｓ〜約１５０Ｐａ・ｓの動的粘度を有し；そして
前記流体組成物が、約２００ｍＯｓｍ／Ｌ〜約４００ｍＯｓｍ／Ｌの容量オスモル濃度を有する、流体組成物。
【請求項２】
前記非架橋ヒアルロナン重合体が、前記組成物中に存在する全ヒアルロナン重合体の少なくとも９５重量％である、請求項１に記載の流体組成物。
【請求項３】
前記ヒアルロナン重合体が、架橋ヒアルロナン重合体を本質的に含まない、請求項１に記載の流体組成物。
【請求項４】
前記ヒアルロナン重合体が、架橋ヒアルロナン重合体を全く含まない、請求項３に記載の流体組成物。
【請求項５】
前記ヒアルロナン重合体が、約１１．５ｍｇ／ｍＬ〜約１５．５ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する、請求項１に記載の流体組成物。
【請求項６】
前記ヒアルロナン重合体が、約１３．５ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する、請求項５に記載の流体組成物。
【請求項７】
前記ヒアルロナン重合体が、２，０００，０００Ｄａを超え、かつ約５，０００，０００Ｄａ未満の平均分子量を有する、請求項１に記載の流体組成物。
【請求項８】
前記ヒアルロナン重合体が、高分子量のヒアルロナンおよび低分子量のヒアルロナンの両方を含む、請求項１に記載の流体組成物。
【請求項９】
前記高分子量のヒアルロナンが、２，０００，０００Ｄａを超える分子量を有し、前記低分子量のヒアルロナンが、１，０００，０００Ｄａ未満の分子量を有する、請求項８に記載の流体組成物。
【請求項１０】
前記マンニトールが、最大でも前記組成物の５．０％（ｗ／ｖ）で存在する、請求項１に記載の流体組成物。
【請求項１１】
前記マンニトールが、前記組成物の約０．５％（ｗ／ｖ）〜約５％（ｗ／ｖ）で存在する、請求項１に記載の流体組成物。
【請求項１２】
前記マンニトールが、約０．８％（ｗ／ｖ）〜約１．２％（ｗ／ｖ）で存在する、請求項１１に記載の流体組成物。
【請求項１３】
前記マンニトールが、約１％（ｗ／ｖ）で存在する、請求項１２に記載の流体組成物。
【請求項１４】
前記マンニトールが、約０．０６ｍｇ／ｍＬ〜約０．７ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する、請求項１に記載の流体組成物。
【請求項１５】
前記流体組成物が、約２７０ｍＯｓｍ／Ｌ〜約３９０ｍＯｓｍ／Ｌの容量オスモル濃度を有する、請求項１に記載の流体組成物。
【請求項１６】
前記流体組成物の前記ヒアルロナン重合体が、約１３．５ｍｇ／ｍＬの濃度で存在し、前記マンニトールが、約１％（ｗ／ｖ）で存在する、請求項１に記載の流体組成物。
【請求項１７】
ａ）約１１．５ｍｇ／ｍＬ〜約１５．５ｍｇ／ｍＬの濃度で存在し、実質的に非架橋であるヒアルロナン重合体；および
ｂ）前記組成物の約０．５％（ｗ／ｖ）〜約５％（ｗ／ｖ）で存在するマンニトール、
を含む、流体組成物。
【請求項１８】
前記ヒアルロナン重合体が、前記組成物中に存在する全ヒアルロナン重合体の少なくとも９５重量％である、請求項１７に記載の流体組成物。
【請求項１９】
前記ヒアルロナン重合体が、架橋ヒアルロナン重合体を本質的に含まない、請求項１７に記載の流体組成物。
【請求項２０】
前記ヒアルロナン重合体が、架橋ヒアルロナン重合体を全く含まない、請求項１９に記載の流体組成物。
【請求項２１】
前記ヒアルロナン重合体が、約１３．５ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する、請求項２０に記載の流体組成物。
【請求項２２】
前記ヒアルロナン重合体が、２，０００，０００Ｄａを超え、かつ約５，０００，０００Ｄａ未満の平均分子量を有する、請求項１７に記載の流体組成物。
【請求項２３】
前記ヒアルロナン重合体が、高分子量のヒアルロナンおよび低分子量のヒアルロナンの両方を含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項２４】
前記高分子量のヒアルロナンが、２，０００，０００Ｄａを超える分子量を有し、前記低分子量のヒアルロナンが、１，０００，０００Ｄａ未満の分子量を有する、請求項２３に記載の流体組成物。
【請求項２５】
前記マンニトールが、約０．８％（ｗ／ｖ）〜約１．２％（ｗ／ｖ）で存在する、請求項１７に記載の流体組成物。
【請求項２６】
前記マンニトールが、約１％（ｗ／ｖ）で存在する、請求項２５に記載の流体組成物。
【請求項２７】
前記流体組成物前記ヒアルロナン重合体が、約１３．５ｍｇ／ｍＬの濃度で存在し、および前記マンニトールが、約１％（ｗ／ｖ）で存在する、請求項１７に記載の流体組成物。
【請求項２８】
ａ）約１１．５ｍｇ／ｍＬ〜約１５．５ｍｇ／ｍＬの濃度で存在し、実質的に非架橋であるヒアルロナン重合体；および
ｂ）最大でも前記組成物の５．０％（ｗ／ｖ）で存在するマンニトール、
を含む、流体組成物。
【請求項２９】
前記ヒアルロナン重合体が、前記組成物中に存在する全ヒアルロナン重合体の少なくとも９５重量％である、請求項２８に記載の流体組成物。
【請求項３０】
前記ヒアルロナン重合体が、架橋ヒアルロナン重合体を本質的に含まない、請求項２８に記載の流体組成物。
【請求項３１】
前記ヒアルロナン重合体が、架橋ヒアルロナン重合体を全く含まない、請求項３０に記載の流体組成物。
【請求項３２】
前記ヒアルロナン重合体が、約１３．５ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する、請求項２８に記載の流体組成物。
【請求項３３】
前記ヒアルロナン重合体が、２，０００，０００Ｄａを超え、かつ約５，０００，０００Ｄａ未満の平均分子量を有する、請求項２８に記載の流体組成物。
【請求項３４】
前記ヒアルロナン重合体が、高分子量のヒアルロナンおよび低分子量のヒアルロナンの両方を含む、請求項２８に記載の流体組成物。
【請求項３５】
前記高分子量のヒアルロナンが、２，０００，０００Ｄａを超える分子量を有し、前記低分子量のヒアルロナンが、１，０００，０００Ｄａ未満の分子量を有する、請求項３４に記載の流体組成物。
【請求項３６】
前記マンニトールが、約０．８％（ｗ／ｖ）〜約１．２％（ｗ／ｖ）で存在する、請求項２８に記載の流体組成物。
【請求項３７】
前記マンニトールが、約１％（ｗ／ｖ）で存在する、請求項３６に記載の流体組成物。
【請求項３８】
前記流体組成物前記ヒアルロナン重合体が、約１３．５ｍｇ／ｍＬの濃度で存在し、および前記マンニトールが、約１％（ｗ／ｖ）で存在する、請求項２８に記載の流体組成物。
【請求項３９】
下記のステップ： 
ａ）マンニトールを生理学的に許容される緩衝液と合わせてマンニトール緩衝溶液を作製するステップ、ここで前記マンニトールは、前記溶液の約０．５％（ｗ／ｖ）〜約５％（ｗ／ｖ）で存在する；
ｂ）ヒアルロナン重合体を前記マンニトール緩衝溶液と合わせて前記ヒアルロナン重合体を水和するステップ、ここで前記ヒアルロナン重合体は、約１１．５ｍｇ／ｍＬ〜約１５．５ｍｇ／ｍＬの濃度で存在し、かつ前記ヒアルロナン重合体は、実質的に非架橋である；および
ｃ）前記流体組成物を、狭い開口部を通じて、第１の容器と第２の容器との間を再循環させることによって、前記流体組成物を寸法調整するステップ；
を含む、流体組成物を作製する方法であって、
前記流体組成物が、約５０Ｐａ・ｓ〜約１５０Ｐａ・ｓの動的粘度を有し、
前記流体組成物が、約２００ｍＯｓｍ／Ｌ〜約４００ｍＯｓｍ／Ｌの容量オスモル濃度を有する、方法。
【請求項４０】
請求項１に記載の流体組成物を個体の真皮領域に投与するステップを含む、皮膚の状態の改善を必要とする個体において、前記状態を改善する方法であって、ここで前記投与が前記状態を改善させる、方法。
【請求項４１】
治療する皮膚状態は、皮膚の脱水症、皮膚の弾性欠如、皮膚の粗さ、皮膚の緊縮性欠如、皮膚線条もしくは妊娠線、皮膚の蒼白、または皮膚の皺である、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
ａ）約１１．５ｍｇ／ｍＬ〜約１５．５ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する非架橋ヒアルロナン重合体、
ｂ）架橋ヒアルロナン重合体、
ｃ）最大でも前記組成物の５．０％（ｗ／ｖ）で存在するマンニトール、
を含む、流体組成物。
【請求項４３】
ゲル：流体の比率が、最大で１０：９０である、請求項４２に記載の流体組成物。
【請求項４４】
ゲル：流体の比率が、約５５：４５〜約８０：２０である、請求項４２に記載の流体組成物。
【請求項４５】
ゲル：流体の比率が、約８５：１５〜約１００：０である、請求項４２に記載の流体組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本特許出願は、米国特許法第１１９条（ｅ）に従って、２０１０年３月１２日に出願された米国特許仮出願第６１／３１３，６６４号の優先権を主張し、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０００２】
皮膚充填剤は、軟組織および皮膚補正に有用である。皮膚充填剤組成物に多く使用される重合体は、ヒアルロン酸（ＨＡ）で知られるヒアルロナンである。水分子に対して優れた生体適合性および親和性を示すにも関わらず、自然状態では、ヒアルロナンは、皮膚充填剤として乏しい生体力学特性を示す。Tezel and Fredrickson,The Science of Hyaluronic Acid Dermal Fillers,J Cosmet Laser Ther.10(1):35-42(2008), Kablik,et al.,Comparative Physical Properties of Hyaluronic Acid Dermal Fillers,Dermatol Surg.35 Suppl 1:302-312(2009), Beasley,et al.,Hyaluronic Acid Fillers:A Comprehensive Review,Facial Plast Surg.25(2):86-94(2009)のそれぞれは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。１つの主要な理由は、この重合体が可溶性であり、皮膚領域に投与されると、急速に消失することである。Tezel, 上記、2008、Kablik、上記、2009、Beasley、上記、2009。このｉｎ  ｖｉｖｏクリアランスは、主として、分解、主にヒアルロニダーゼを介した酵素分解、およびフリーラジカルを介した化学分解によって達成される。このｉｎ  ｖｉｖｏ分解経路の影響を最小化するために、ヒアルロナンのようなマトリックス重合体は、互いに架橋し合って、ヒドロゲルを形成する。ヒドロゲルは、溶け易く、より固い物質であるため、このような架橋マトリックス重合体を含む皮膚充填剤は、埋め込み部位で定位置に留まる。Tezel、上記、2008、Kablik、上記、2009、Beasley、上記、2009。ヒアルロナンのような架橋マトリックス重合体はまた、より高い固形性が、充填剤の力学的特性を改善し、充填剤が皮膚領域をより良く持ち上げ、皮膚領域に充填するため、皮膚充填剤の構成成分に適している。Tezel、上記、2008、Kablik、上記、2009、Beasley、上記、2009。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
ヒアルロナンは、皮膚の様々な層に豊富にあり、良好な水和を確実にし、コラーゲンマトリックスの組織を補助し、細胞外マトリックスの組織を補助する充填材料として作用するなど複数の機能を有する。しかしながら、年齢とともに、皮膚に存在するヒアルロナンの量は減少する。ヒアルロナンの損失は、例えば、皮膚の脱水症、皮膚の弾性欠如、皮膚の粗さ、皮膚の緊縮性欠如、皮膚線条および／または妊娠線、皮膚の蒼白、ならびに皮膚の皺等の様々な皮膚状態をもたらす。したがって、この皮膚状態を治療するために、年齢とともに失われる内因性マトリックス重合体に代わり得る皮膚治療法を施すことが、望ましい場合がある。しかしながら、架橋ヒアルロナンのような架橋マトリックス重合体のヒドロゲルを含む現在の皮膚充填剤は、架橋性が、重合体の細胞外マトリックスに統合する能力を阻害するため、失われた内因性重合体の代わりをするために使用することができない。しかしながら、上述のように、ヒアルロナンのような非架橋マトリックス重合体は可溶性であり、細胞外マトリックス内に統合し、失われた内因性ヒアルロン酸に代わることができるが、非架橋マトリックス重合体は、ｉｎ  ｖｉｖｏ分解経路によって体から急速に消失する。したがって、マトリックス重合体の分解を低減または阻害する安定化構成成分をさらに含む非架橋マトリックス重合体を含む流体組成物が必要とされる。
【発明の効果】
【０００４】
本明細書に開示される流体組成物は、この目標を達成する。このような流体組成物は、マトリックス重合体と、マトリックス重合体のｉｎ  ｖｉｖｏ分解を低減または阻害する安定化構成成分とを含む。本開示の流体組成物の投与は、内因性重合体の損失を補うことによって、例えば、脱水症および皮膚の弾性等の皮膚状態を改善する。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
したがって、本明細書の態様は、マトリックス重合体および安定化構成成分を含む流体組成物を提供する。このような流体組成物を作製するのに有用なマトリックス重合体には、グリコサミノグリカン（コンドロイチン硫酸塩、デルマタン硫酸塩、ケラタン硫酸塩、ヒアルロン酸等）、およびラブリシンが挙げられるが、これらに限定されない。このような流体組成物を作製するのに有用な安定化構成成分には、ポリオールおよびフラボノイドが挙げられるが、これらに限定されない。
【０００６】
本明細書の他の態様は、本明細書に開示される流体組成物を作製する方法を提供する。一態様では、流体組成物を作製する方法は、ａ）安定化構成成分を生理学的に許容される緩衝液と合わせて、安定化構成成分緩衝溶液を作製するステップおよびｂ）マトリックス重合体を、安定化構成成分緩衝溶液と合わせて、マトリックス重合体を水和するステップを含む。別の態様では、流体組成物を作製する方法は、ａ）安定化構成成分を、生理学的に許容される緩衝液と合わせて、安定化構成成分緩衝溶液を作製するステップ、ｂ）マトリックス重合体を、安定化構成成分緩衝溶液と合わせて、マトリックス重合体を水和するステップ、およびｃ）流体組成物を寸法調整するステップとを含む。この方法は、ステップ（ａ）の後に、安定化構成成分緩衝溶液を滴定して、所望のｐＨを得ることを含むステップ；ステップ（ａ）の後に、安定化構成成分緩衝溶液をろ過することを含むステップ；マトリックス重合体を安定化構成成分緩衝溶液と合わせて、マトリックス重合体を水和することが、比較的長時間にわたり低速でマトリックス重合体を安定化構成成分緩衝溶液と混合することによって起こるステップ（ｂ）；マトリックス重合体を安定化構成成分緩衝溶液と合わせて、マトリックス重合体を水和することが、比較的長時間にわたり低速で、マトリックス重合体を安定化構成成分緩衝液と混合し、次に比較的長時間の休止が続くことによって起こるステップ（ｂ）；マトリックス重合体を安定化構成成分緩衝溶液と合わせてマトリックス重合体を水和することが、比較的長時間にわたり低速で、マトリックス重合体を安定化構成成分緩衝溶液と混合し、次に比較的短時間の攪拌期間と、続いて比較的長時間の休止期間との交互のサイクルを使用して、マトリックス重合体を安定化構成成分緩衝溶液と混合することによって起こる、ステップ（ｂ）；マトリックス重合体を安定化構成成分緩衝溶液と合わせて、マトリックス重合体を水和することが、比較的長期間にわたって低速でマトリックス重合体を安定化構成成分緩衝溶液と混合し、次に、比較的短時間の攪拌期間と、続いて比較的長時間の休止期間との交互のサイクルを使用して、マトリックス重合体を安定化構成成分緩衝溶液と混合し、次に比較的長時間の休止が続くことによって、起こるステップ（ｂ）；ステップ（ｂ）もしくはステップ（ｃ）の後に流体組成物を脱気することを含むステップ；ステップ（ｃ）の後に、シリンジを流体組成物で充填することを含むステップ；および／またはステップ（ｃ）の後に、流体組成物で充填されたシリンジを滅菌することを含むステップ、をさらに含んでもよく、または含まなくてもよい。
【０００７】
本明細書のさらに他の態様は、本明細書に開示される方法によって作製される本明細書に開示される流体組成物を提供する。
【０００８】
本明細書のさらに他の態様は、皮膚状態の改善を必要とする個体に行う方法を提供し、この方法は、本明細書に開示される流体組成物を、個体の真皮領域に投与し、その投与により状態を改善するステップを含む。本開示の流体組成物によって治療される皮膚状態には、皮膚の脱水症、皮膚の弾性欠如、皮膚の粗さ、皮膚の緊縮性の欠如、皮膚線条もしくは妊娠線、皮膚の蒼白、および／または皮膚の皺が挙げられるが、これらに限定されない。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１】マンニトールあり、およびない場合の、ヒアルロナン重合体分解の結果を示すグラフである。図１Ａは、時間にわたってＧ’Ｇ”を描くグラフを示す。図１Ｂは、時間にわたって動的粘度を描くグラフを示す。ＳＧＭ１８１ａは、マンニトールなしの、１３．５ｍｇ／ｍＬのヒアルロナン重合体を含む流体組成物（対照）であり、ＳＧＭ１８１ｂは、１３．５ｍｇ／ｍＬのヒアルロナン重合体および５％のマンニトールを含む流体組成物である。
【図２】安定化剤の濃度を増加させることによるマトリックス重合体を含む流体組成物の動的粘度への影響を示すグラフである。このグラフは、時間（秒）に対する動的粘度（Ｐａ・ｓ）を描く。ＳＧＭ１７３ａは、マンニトールなしの、１３．５ｍｇ／ｍＬのヒアルロナン重合体を含む流体組成物（対照）であり、ＳＧＭ１７３ｃは、１３．５ｍｇ／ｍＬのヒアルロナン重合体および５％のマンニトールを含む流体組成物であり、ＳＧＭ１７３ｄは、１３．５ｍｇ／ｍＬのヒアルロナン重合体および９％のマンニトールを含む流体組成物である。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
本明細書の態様は、部分的に、マトリックス重合体および安定化構成成分を含む流体組成物を提供する。本明細書に使用される際、用語「流体」は、分子が互いに自由に通過し合う連続した非晶質の物質を指す。流体は、休止時には、剪断力を維持することができず、このような力を受けると、連続的に形状を変化する。本明細書に開示される組成物は、非架橋マトリックス重合体の存在のために、事実上の流体であるが、このような流体組成物は、その性質により、ゲルまたは他の固形物質である架橋マトリックス重合体を含んでも、含まなくてもよいことに留意されたい。したがって、本明細書に開示される特定の流体組成物は、粘弾性特性を示す。
【００１１】
本明細書の態様は、部分的に、マトリックス重合体を含む流体組成物を提供する。本明細書に使用される際、用語「マトリックス重合体」は、細胞外マトリックス重合体の一部に、またはそれとして機能することができる重合体およびその薬学的に許容される塩を指す。マトリックス重合体の非限定的な例には、コンドロイチン硫酸塩、デルマタン硫酸塩、ケラタン硫酸塩、ヒアルロナンのようなグリコサミノグリカン、潤滑剤、およびコラーゲンが挙げられる。マトリックス重合体の薬学的に許容される塩の非限定的な例には、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩、およびこれらの組み合わせが挙げられる。
【００１２】
本明細書の態様は、部分的に、グリコサミノグリカンを含む流体組成物を提供する。本明細書に使用される際、用語「グリコサミノグリカン」は、「ＧＡＧ」および「ムコ多糖」と同義であり、二糖類単位の反復を含む長鎖の非分枝多糖類を指す。反復単位は、ヘキソース（炭素数６個の糖）またはヘキスロン酸からなり、ヘキソサミン（窒素を含有する炭素数６個の糖）およびその薬学的に許容される塩に結合される。ＧＡＧファミリーのメンバーは、それが有するヘキソサミン、ヘキソース、またはヘキスロン酸単位（例えば、グルクロン酸、イズロン酸、ガラクトース、ガラクトサミン、グルコサミン等）の種類によって変化し、グリコシド結合の幾何学形状によっても変化する場合がある。いずれのグリコサミノグリカンも、グリコサミノグリカンが、例えば、水和または弾性等の皮膚状態を改善するという条件で、本明細書に開示される組成物に有用である。表１に、代表的なＧＡＧを列挙する。
【表１】
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【００１３】
本明細書の態様は、部分的に、コンドロイチン硫酸塩を含む流体組成物を提供する。本明細書に使用される際、用語「コンドロイチン硫酸塩」は、Ｄ−グルクロン酸（ＧｌｃＡ）およびＮ−アセチル−Ｄ−ガラクトサミン（ＧａｌＮＡｃ）の２つの交互の単糖類の二糖類、ならびにその薬学的に許容される塩を含む非分枝鎖の様々な鎖長の硫酸化ＧＡＧを指す。コンドロイチン硫酸塩はまた、Ｌ−イズロン酸（ＩｄｏＡ）にエピマー化されるＤ−グルクロン酸残基を含んでもよく、その場合は、結果として得られる二糖類は、デルマタン硫酸塩と称される。コンドロイチン硫酸塩重合体には、１００個以上の個別の糖類の連鎖を有することができ、それぞれは、可変の位置および量で硫酸化されてもよい。コンドロイチン硫酸塩は、軟骨の重要な構造構成成分であり、圧縮への抵抗を多く提供する。いずれのコンドロイチン硫酸塩も、コンドロイチン硫酸塩が、例えば、水和または弾性等の皮膚状態を改善するという条件で、本明細書に開示される組成物に有用である。コンドロイチン硫酸塩の薬学的に許容される塩の非限定的な例には、コンドロイチン硫酸ナトリウム、コンドロイチン硫酸カリウム、コンドロイチン硫酸マグネシウム、コンドロイチン硫酸カルシウム、およびこれらの組み合わせが挙げられる。
【００１４】
本明細書の態様は、部分的に、ケラタン硫酸塩を含む流体組成物を提供する。本明細書に使用される際、用語「ケラタン硫酸塩」は、β−Ｄ−ガラクトースおよびＮ−アセチル−Ｄ−ガラクトサミン（ＧａｌＮＡｃ）ならびにそれらの薬学的に許容される塩をそれ自体が含む二糖類単位を含む様々な長さのＧＡＧを指す。ケラタン硫酸塩の反復領域内の二糖類はフコシル化されてもよく、Ｎ−アセチルノイラミン酸がその鎖の末端をキャップする。いずれのケラタン硫酸塩も、ケラタン硫酸塩が、例えば、水和または弾性等の皮膚状態を改善するという条件で、本明細書に開示される組成物に有用である。ケラタン硫酸塩の薬学的に許容される塩の非限定的な例には、ケラタン硫酸ナトリウム、ケラタン硫酸カリウム、ケラタン硫酸マグネシウム、ケラタン硫酸カルシウム、およびこれらの組み合わせが挙げられる。
【００１５】
本明細書の態様は、部分的に、ヒアルロン酸を含む流体組成物を提供する。本明細書に使用される際、用語「ヒアルロン酸（hyaluronic acid）」は、「ＨＡ」、「ヒアルロン酸（hyaluronic acid）」、および「ヒアルロン酸（hyaluronate）」と同義であり、二糖類単位を含むアニオン性の非硫酸化グリコサミノグリカン重合体を指し、これらの二糖類単位は、交互のβ−１，４グリコシド結合およびβ−１，３グリコシド結合によって一緒に結合されるＤ−グルクロン酸およびＤ−Ｎ−アセチルグルコサミンモノマー、ならびにそれらの薬学的に許容される塩をそれ自体に含む。ヒアルロナンは、動物源および非動物源から精製することができる。ヒアルロナンの重合体は、約５，０００Ｄａ〜約２０，０００，０００Ｄａの寸法に及ぶ場合がある。いずれのヒアルロン酸も、ヒアルロナンが、例えば、水和または弾性等の皮膚状態を改善するという条件で、本明細書に開示される組成物に有用である。ヒアルロン酸の薬学的に許容される塩の非限定的な例には、ヒアルロナンナトリウム、ヒアルロナンカリウム、ヒアルロナンマグネシウム、ヒアルロナンカルシウム、およびこれらの組み合わせが挙げられる。
【００１６】
本明細書の態様は、部分的に、ラブリシンを含む流体組成物を提供する。本明細書に使用される際、用語「ラブリシン」は、ＰＲＧ４遺伝子によってコードされる大きな水溶性糖タンパク質およびその薬学的に許容される塩を指す。分子量が２０６，０００Ｄａを有し、ほぼ等しい割合のタンパク質およびグリコサミノグリカンを含む。ラブリシン分子の構造は、部分的に延在する柔軟な桿の構造であり、溶液中では、構造予測から予期されるであろうよりも小さな空間的ドメインを占める。この特徴が、分子の境界の潤滑能を補助することができる。ラブリシンは、滑液中および関節軟骨の表面（表面層）上に存在し、そのため関節潤滑および滑膜の恒常性において重要な役割を果たす。いずれのラブリシンも、ラブリシンが、例えば、水和または弾性等の皮膚状態を改善するという条件で、本明細書に開示される組成物に有用である。ラブリシンの薬学的に許容される塩の非限定的な例には、ラブリシンナトリウム、ラブリシンカリウム、ラブリシンマグネシウム、ラブリシンカルシウム、およびこれらの組み合わせが挙げられる。
【００１７】
本明細書の態様は、部分的に、架橋マトリックス重合体を含む流体組成物を提供する。本明細書に使用される際、用語「架橋」は、個々の重合体分子、またはモノマー鎖を、ゲルのような一層安定した構造に接合する分子間結合を指す。したがって、架橋マトリックス重合体には、少なくとも１つの個々の重合体分子を別の分子に接合する少なくとも１つの分子間結合を有する。本明細書に開示されるマトリックス重合体は、限定されないが、ジビニルスルホン類、ジグリシジルエーテル類、およびビス−エポキシド類を含むジアルデヒド類およびジスルフィド類架橋剤を使用して架橋することができる。ヒアルロナン架橋剤の非限定的な例には、ジビニルスルホン（ＤＶＳ）、１，４−ブタンジオールジグリシジルエーテル（ＢＤＤＥ）、１，２−ビス（２，３−エポキシプロポキシ）エチレン（ＥＧＤＧＥ）、１，２，７，８−ジエポキシオクタン（ＤＥＯ）、ビスカルボジイミド（ＢＣＤＩ）、アジピン酸ジヒドラジド（ＡＤＨ）、ビス（スルホスクシンイミジル）スベリン酸塩（ＢＳ）、ヘキサメチレンジアミン（ＨＭＤＡ）、１−（２，３−エポキシプロピル）−２，３−エポキシシクロヘキサン、またはこれらの組み合わせが挙げられる。
【００１８】
本明細書の態様は、部分的に、ある架橋度を有する架橋マトリックス重合体を含む流体組成物を提供する。本明細書に使用される際、用語「架橋度」は、例えば、ヒアルロナンの二糖類モノマー単位等の架橋剤に結合したマトリックス重合体モノマー単位の割合を指す。したがって、４％の架橋度を有する架橋マトリックスを有する流体組成物は、平均で、１００モノマー単位ごとに４個の架橋分子が存在することを意味する。その他の全パラメータが等しい場合、架橋度が大きければ、ゲルはより硬くなる。架橋度の非限定的な例としては、約１％〜約１５％が挙げられる。
【００１９】
本明細書の態様は、部分的に、非架橋マトリックス重合体を含む流体組成物を提供する。本明細書に使用される際、用語「非架橋」は、個々のマトリックス重合体分子またはモノマー鎖を接合する分子間結合の欠如を意味する。したがって、非架橋マトリックス重合体は、いずれの他のマトリックス重合体にも、分子間結合によって結合されていない。
【００２０】
本明細書の態様は、部分的に、実質的に非架橋マトリックス重合体を含む流体組成物を提供する。本明細書に使用される際、用語「実質的に非架橋」は、本明細書に開示される流体組成物中の非架橋マトリックス重合体が、少なくとも組成物の９０重量％のレベルで存在し、残りの最大でも組成物の１０重量％には、架橋マトリックス重合体を含む他の構成成分からなることを意味する。本明細書に開示される流体組成物に含まれるマトリックス重合体は、水溶性を留めるために、低い架橋度を示す。
【００２１】
本明細書の態様は、部分的に、架橋マトリックス重合体を本質的に含まない流体組成物を提供する。本明細書に使用される際、用語「本質的に含まない」（または、「本質的に〜から構成される」）は、微量の架橋マトリックス重合体しか検出されない流体組成物を指す。
【００２２】
本明細書の態様は、部分的に、架橋マトリックス重合体を全く含まない流体組成物を提供する。本明細書に使用される際、用語「全く含まない」とは、使用される器具もしくはプロセスの検出範囲内において、架橋マトリックス重合体が検出不可能であるか、またはその存在が認められないことを指す。
【００２３】
本明細書の態様は、部分的に、ある比率の架橋マトリックス重合体および非架橋重合体を含む流体組成物を提供する。架橋および非架橋マトリックス重合体のこの比率は、ゲル：流体の比率としても既知である。本明細書に開示される流体組成物を作製するのに有用なゲル：流体のいずれの比率も、本明細書に開示されるように、皮膚状態を改善する本明細書に開示される流体組成物を生産するという条件で、有用である。ゲル：流体の比率の非限定的な例には、１００：０、９８：２、９０：１０、７５：２５、７０：３０、６０：４０、５０：５０、４０：６０、３０：７０、２５：７５、１０：９０、２：９８、および０：１００が挙げられる。
【００２４】
本明細書の態様は、部分的に、ある平均分子量を有するマトリックス重合体を含む流体組成物を提供する。本明細書に使用される際、用語「分子量」は、分子中の原子の原子量の合計を指す。例えば、メタン（ＣＨ４）の分子量は、１６．０４３ｇ／ｍｏｌであり、原子量は、炭素＝１２．０１１ｇ／ｍｏｌ、水素＝１．００８ｇ／ｍｏｌである。
【００２５】
したがって、一実施形態では、流体組成物は、実質的に非架橋マトリックス重合体を含む。この実施形態の他の態様では、流体組成物は、例えば、組成物中に存在する全マトリックス重合体の約９０重量％、約９１重量％、約９２重量％、約９３重量％、約９４重量％、約９５重量％、約９６重量％、約９７重量％、約９８重量％、または約９９％、または約１００重量％に相当する非架橋マトリックス重合体を含む。この実施形態の他の態様ではさらに、流体組成物は、非架橋マトリックス重合体を含み、例えば、組成物中に存在する全マトリックス重合体の少なくとも９０重量％、少なくとも９１重量％、少なくとも９２重量％、少なくとも９３重量％、少なくとも９４重量％、少なくとも９５重量％、少なくとも９６重量％、少なくとも９７重量％、少なくとも９８重量％、少なくとも９９重量％に相当する非架橋マトリックス重合体を含む。実施形態の他の態様ではさらに、流体組成物は、組成物中に存在する全マトリックス重合体の例えば、約９０重量％〜約１００重量％、約９３重量％〜約１００重量％、約９５重量％〜約１００重量％、または約９７重量％〜約１００重量％に相当する非架橋マトリックス重合体を含む。
【００２６】
別の実施形態では、流体組成物は、実質的に非架橋グリコサミノグリカンを含む。この実施形態の態様では、流体組成物は、実質的に非架橋コンドロイチン硫酸塩重合体、実質的に非架橋コンドロイチン硫酸塩重合体、または実質的に非架橋ヒアルロナン重合体を含む。実施形態の他の態様では、流体組成物は、例えば、組成物中に存在する全グリコサミノグリカンの約９０重量％、約９１重量％、約９２重量％、約９３重量％、約９４重量％、約９５重量％、約９６重量％、約９７重量％、約９８重量％、または約９９％、または約１００重量％に相当する非架橋グリコサミノグリカンを含む。実施形態の他の態様ではさらに、流体組成物は、例えば、組成物中に存在する全グリコサミノグリカンの、少なくとも９０重量％、少なくとも９１重量％、少なくとも９２重量％、少なくとも９３重量％、少なくとも９４重量％、少なくとも９５重量％、少なくとも９６重量％、少なくとも９７重量％、少なくとも９８重量％、または少なくとも９９重量％に相当する非架橋グリコサミノグリカンを含む。実施形態の他の態様ではさらに、流体組成物は、例えば、組成物中に存在する全グリコサミノグリカンの、約９０重量％〜約１００重量％、約９３重量％〜約１００重量％、約９５重量％〜約１００重量％、または約９７重量％〜約１００重量％に相当する非架橋グリコサミノグリカンを含む。
【００２７】
別の実施形態ではさらに、流体組成物は、実質的に非架橋ラブリシンを含む。実施形態の態様では、流体組成物は、例えば、組成物中に存在する全ラブリシンの、約９０重量％、約９１重量％、約９２重量％、約９３重量％、約９４重量％、約９５重量％、約９６重量％、約９７重量％、約９８重量％、または約９９％、もしくは約１００重量％に相当する非架橋ラブリシンを含む。実施形態の別の態様では、流体組成物は、例えば、組成物中に存在する全ラブリシンの、少なくとも９０重量％、少なくとも９１重量％、少なくとも９２重量％、少なくとも９３重量％、少なくとも９４重量％、少なくとも９５重量％、少なくとも９６重量％、少なくとも９７重量％、少なくとも９８重量％、または少なくとも９９重量％に相当する非架橋ラブリシンを含む。実施形態の他の態様ではさらに、流体組成物は、例えば、組成物中に存在する全ラブリシンの、約９０重量％〜約１００重量％、約９３重量％〜約１００重量％、約９５重量％〜約１００重量％、または約９７重量％〜約１００重量％に相当する非架橋ラブリシンを含む。
【００２８】
別の実施形態では、流体組成物は、架橋マトリックス重合体を全く含まない非架橋マトリックス重合体を含む。
【００２９】
別の実施形態ではさらに、流体組成物は、架橋グリコサミノグリカンを全く含まない非架橋グリコサミノグリカンを含む。実施形態の態様では、流体組成物は、架橋コンドロイチン硫酸塩重合体を全く含まない非架橋コンドロイチン硫酸塩重合体を含む。実施形態の別の態様では、流体組成物は、架橋ケラタン硫酸塩重合体を全く含まない非架橋ケラタン硫酸塩重合体を含む。この実施形態の別の態様ではさらに、流体組成物は、架橋ヒアルロナン重合体を全く含まない非架橋ヒアルロナン重合体を含む。
【００３０】
別の実施形態ではさらに、流体組成物は、架橋ラブリシンを全く含まない非架橋ラブリシンを含む。
【００３１】
別の実施形態では、流体組成物は、架橋マトリックス重合体を本質的に含まない非架橋マトリックス重合体を含む。
【００３２】
別の実施形態ではさらに、流体組成物は、架橋グリコサミノグリカンを本質的に含まない非架橋グリコサミノグリカンを含む。実施形態の態様では、流体組成物は、架橋コンドロイチン硫酸塩重合体を本質的に含まない非架橋コンドロイチン硫酸塩重合体を含む。実施形態の別の態様では、流体組成物は、架橋ケラタン硫酸塩重合体を本質的に含まない非架橋ケラタン硫酸塩重合体を含む。実施形態の別の態様ではさらに、流体組成物は、架橋ヒアルロナン重合体を本質的に含まない非架橋ヒアルロナン重合体を含む。
【００３３】
別の実施形態ではさらに、流体組成物は、架橋ラブリシンを本質的に含まない非架橋ラブリシンを含む。
【００３４】
別の実施形態では、流体組成物は、架橋マトリックス重合体を含む。実施形態の他の態様では、流体組成物は、架橋マトリックス重合体を含み、部分的に架橋のマトリックス重合体は、例えば、組成物中に存在する全マトリックス重合体の約１重量％、約２重量％、約３重量％、約４重量％、約５重量％、約６重量％、約７重量％、約８重量％、または約９％、もしくは約１０重量％に相当する。この実施形態のさらに他の態様にでは、流体組成物は、架橋マトリックス重合体を含み、部分的に架橋マトリックス重合体は、例えば、組成物中に存在する全マトリックス重合体の最大で１重量％、最大で２重量％、最大で３重量％、最大で４重量％、最大で５重量％、最大で６重量％、最大で７重量％、最大で８重量％、最大で９重量％、または最大で１０重量％に相当する。実施形態の他の態様ではさらに、流体組成物は、架橋マトリックス重合体を含み、部分的に架橋マトリックス重合体は、例えば、組成物中に存在する全マトリックス重合体の約０重量％〜約１０重量％、約１重量％〜約１０重量％、約３重量％〜約１０重量％、または約５重量％〜約１０重量％に相当する。
【００３５】
実施形態の他の態様では、流体組成物は、架橋マトリックス重合体を含み、その架橋度は、約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、約１１％、約１２％、約１３％、約１４％、または約１５％である。実施形態他の態様ではさらに、流体組成物は、架橋マトリックス重合体を含み、その架橋度は、最大で１％、最大で２％、最大で３％、最大で４％、最大で５％、最大で６％、最大で７％、最大で８％、最大で９％、最大で１０％、最大で１１％、最大で１２％、最大で１３％、最大で１４％、または最大で１５％である。実施形態の他の態様ではさらに、流体組成物は、架橋マトリックス重合体を含み、その架橋度は、約１％〜約１５％、約２％〜約１１％、約３％〜約１０％、約１％〜約５％、約１０％〜約１５％、約１１％〜約１５％、約６％〜約１０％、または約６％〜約８％である。
【００３６】
別の実施形態ではさらに、流体組成物は、架橋グリコサミノグリカンを含む。実施形態の態様では、流体組成物は、架橋コンドロイチン硫酸塩重合体、架橋ケラタン硫酸塩重合体、または架橋ヒアルロナン重合体を含む。この実施形態の他の態様では、流体組成物は、架橋グリコサミノグリカンを含み、架橋グリコサミノグリカンは、例えば、組成物中に存在する全グリコサミノグリカンの約１重量％、約２重量％、約３重量％、約４重量％、約５重量％、約６重量％、約７重量％、約８重量％、または約９％、もしくは約１０重量％に相当する。実施形態の他の態様ではさらに、流体組成物は、例えば、組成物中に存在する全グリコサミノグリカンの最大で１重量％、最大で２重量％、最大で３重量％、最大で４重量％、最大で５重量％、最大で６重量％、最大で７重量％、最大で８重量％、最大で９重量％、または最大で１０重量％に相当する架橋グリコサミノグリカンを含む。実施形態の他の態様ではさらに、流体組成物は、例えば、組成物中に存在する全グリコサミノグリカン約０重量％〜約１０重量％、約１重量％〜約１０重量％、約３重量％〜約１０重量％、または約５重量％〜約１０重量％に相当する架橋グリコサミノグリカンを含む。
【００３７】
実施形態の他の態様では、流体組成物は、架橋グリコサミノグリカンを含み、その架橋度は、約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、約１１％、約１２％、約１３％、約１４％、または約１５％である。実施形態の他の態様ではさらに、流体組成物は、架橋グリコサミノグリカンを含み、その架橋度は、最大で１％、最大で２％、最大で３％、最大で４％、最大で５％、最大で６％、最大で７％、最大で８％、最大で９％、最大で１０％、最大で１１％、最大で１２％、最大で１３％、最大で１４％、または最大で１５％である。実施形態の他の態様ではさらに、流体組成物は、架橋グリコサミノグリカンを含み、その架橋度は、約１％〜約１５％、約２％〜約１１％、約３％〜約１０％、約１％〜約５％、約１０％〜約１５％、約１１％〜約１５％、約６％〜約１０％、または約６％〜約８％である。
【００３８】
別の実施形態ではさらに、流体組成物は、架橋ラブリシンを含む。実施形態の態様では、流体組成物は、例えば、組成物中に存在する全ラブリシンの約１重量％、約２重量％、約３重量％、約４重量％、約５重量％、約６重量％、約７重量％、約８重量％、または約９％、もしくは約１０重量％に相当する架橋ラブリシンを含む。実施形態の他の態様では、流体組成物は、例えば、組成物中に存在する全ラブリシンの最大で１重量％、最大で２重量％、最大で３重量％、最大で４重量％、最大で５重量％、最大で６重量％、最大で７重量％、最大で８重量％、最大で９重量％、または最大で１０重量％に相当する架橋ラブリシンを含む。実施形態他の態様ではさらに、流体組成物は、例えば、組成物中に存在する全ラブリシンの約０重量％〜約１０重量％、約１重量％〜約１０重量％、約３重量％〜約１０重量％、または約５重量％〜約１０重量％に相当する架橋ラブリシンを含む。
【００３９】
実施形態の他の態様では、流体組成物は、架橋ラブリシンを含み、その架橋度は、約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、約１１％、約１２％、約１３％、約１４％、または約１５％である。この実施形態のさらに他の態様において、流体組成物は、架橋ラブリシンを含み、その架橋度は、最大で１％、最大で２％、最大で３％、最大で４％、最大で５％、最大で６％、最大で７％、最大で８％、最大で９％、最大で１０％、最大で１１％、最大で１２％、最大で１３％、最大で１４％、または最大で１５％である。実施形態の他の態様ではさらに、流体組成物は、架橋ラブリシンを含み、その架橋度は、約１％〜約１５％、約２％〜約１１％、約３％〜約１０％、約１％〜約５％、約１０％〜約１５％、約１１％〜約１５％、約６％〜約１０％、または約６％〜約８％である。
【００４０】
別の実施形態では、流体組成物は、例えば、水和または弾性等の皮膚状態を改善するために十分な量の非架橋マトリックス重合体を含む。実施形態の態様では、流体組成物は、例えば、約５ｍｇ／ｍＬ、約６ｍｇ／ｍＬ、約７ｍｇ／ｍＬ、約８ｍｇ／ｍＬ、約９ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ、約１１ｍｇ／ｍＬ、約１２ｍｇ／ｍＬ、約１３ｍｇ／ｍＬ、約１３．５ｍｇ／ｍＬ、約１４ｍｇ／ｍＬ、約１５ｍｇ／ｍＬ、約１６ｍｇ／ｍＬ、約１７ｍｇ／ｍＬ、約１８ｍｇ／ｍＬ、約１９ｍｇ／ｍＬ、または約２０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する非架橋マトリックス重合体を含む。実施形態の他の態様では、流体組成物は、例えば、少なくとも１ｍｇ／ｍＬ、少なくとも５ｍｇ／ｍＬ、少なくとも１０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも１５ｍｇ／ｍＬ、少なくとも２０ｍｇ／ｍＬ、または少なくとも２５ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する非架橋マトリックス重合体を含む。実施形態の他の態様ではさらに、流体組成物は、例えば、最大で１ｍｇ／ｍＬ、最大で５ｍｇ／ｍＬ、最大で１０ｍｇ／ｍＬ、最大で１５ｍｇ／ｍＬ、最大で２０ｍｇ／ｍＬ、または最大で２５ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する非架橋マトリックス重合体を含む。実施形態の他の態様ではさらに、流体組成物は、例えば、約７．５ｍｇ／ｍＬ〜約１９．５ｍｇ／ｍＬ、約８．５ｍｇ／ｍＬ〜約１８．５ｍｇ／ｍＬ、約９．５ｍｇ／ｍＬ〜約１７．５ｍｇ／ｍＬ、約１０．５ｍｇ／ｍＬ〜約１６．５ｍｇ／ｍＬ、約１１．５ｍｇ／ｍＬ〜約１５．５ｍｇ／ｍＬ、または約１２．５ｍｇ／ｍＬ〜約１４．５ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する非架橋マトリックス重合体を含む。
【００４１】
別の実施形態ではさらに、流体組成物は例えば、水和または弾性等の皮膚状態を改善するために十分な量で存在する非架橋グリコサミノグリカンを含む。実施形態の態様では、流体組成物は、例えば、約２ｍｇ／ｍＬ、約３ｍｇ／ｍＬ、約４ｍｇ／ｍＬ、約５ｍｇ／ｍＬ、約６ｍｇ／ｍＬ、約７ｍｇ／ｍＬ、約８ｍｇ／ｍＬ、約９ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ、約１１ｍｇ／ｍＬ、約１２ｍｇ／ｍＬ、約１３ｍｇ／ｍＬ、約１３．５ｍｇ／ｍＬ、約１４ｍｇ／ｍＬ、約１５ｍｇ／ｍＬ、約１６ｍｇ／ｍＬ、約１７ｍｇ／ｍＬ、約１８ｍｇ／ｍＬ、約１９ｍｇ／ｍＬ、または約２０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する非架橋グリコサミノグリカンを含む。実施形態の他の態様では、流体組成物は例えば、少なくとも１ｍｇ／ｍＬ、少なくとも２ｍｇ／ｍＬ、少なくとも３ｍｇ／ｍＬ、少なくとも４ｍｇ／ｍＬ、少なくとも５ｍｇ／ｍＬ、少なくとも１０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも１５ｍｇ／ｍＬ、少なくとも２０ｍｇ／ｍＬ、または少なくとも２５ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する非架橋グリコサミノグリカンを含む。実施形態の他の態様ではさらに、流体組成物は、例えば、最大で１ｍｇ／ｍＬ、最大で２ｍｇ／ｍＬ、最大で３ｍｇ／ｍＬ、最大で４ｍｇ／ｍＬ、最大で５ｍｇ／ｍＬ、最大で１０ｍｇ／ｍＬ、最大で１５ｍｇ／ｍＬ、最大で２０ｍｇ／ｍＬ、または最大で２５ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する非架橋グリコサミノグリカンを含む。実施形態の他の態様ではさらに、流体組成物は、例えば、約７．５ｍｇ／ｍＬ〜約１９．５ｍｇ／ｍＬ、約８．５ｍｇ／ｍＬ〜約１８．５ｍｇ／ｍＬ、約９．５ｍｇ／ｍＬ〜約１７．５ｍｇ／ｍＬ、約１０．５ｍｇ／ｍＬ〜約１６．５ｍｇ／ｍＬ、約１１．５ｍｇ／ｍＬ〜約１５．５ｍｇ／ｍＬ、または約１２．５ｍｇ／ｍＬ〜約１４．５ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する非架橋グリコサミノグリカンを含む。
【００４２】
別の実施形態ではさらに、流体組成物は、例えば、水和または弾性等の皮膚状態を改善するために十分な量で存在する非架橋ラブリシンを含む。実施形態の態様では、流体組成物は、例えば、約５ｍｇ／ｍＬ、約６ｍｇ／ｍＬ、約７ｍｇ／ｍＬ、約８ｍｇ／ｍＬ、約９ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ、約１１ｍｇ／ｍＬ、約１２ｍｇ／ｍＬ、約１３ｍｇ／ｍＬ、約１３．５ｍｇ／ｍＬ、約１４ｍｇ／ｍＬ、約１５ｍｇ／ｍＬ、約１６ｍｇ／ｍＬ、約１７ｍｇ／ｍＬ、約１８ｍｇ／ｍＬ、約１９ｍｇ／ｍＬ、または約２０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する非架橋ラブリシンを含む。実施形態の他の態様では、流体組成物は、非架橋ラブリシンは、例えば、少なくとも１ｍｇ／ｍＬ、少なくとも５ｍｇ／ｍＬ、少なくとも１０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも１５ｍｇ／ｍＬ、少なくとも２０ｍｇ／ｍＬ、または少なくとも２５ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する非架橋ラブリシンを含む。実施形態の他の態様ではさらに、流体組成物は、例えば、最大で１ｍｇ／ｍＬ、最大で５ｍｇ／ｍＬ、最大で１０ｍｇ／ｍＬ、最大で１５ｍｇ／ｍＬ、最大で２０ｍｇ／ｍＬ、または最大で２５ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する非架橋ラブリシンを含む。実施形態の他の態様ではさらに、流体組成物は、例えば、約７．５ｍｇ／ｍＬ〜約１９．５ｍｇ／ｍＬ、約８．５ｍｇ／ｍＬ〜約１８．５ｍｇ／ｍＬ、約９．５ｍｇ／ｍＬ〜約１７．５ｍｇ／ｍＬ、約１０．５ｍｇ／ｍＬ〜約１６．５ｍｇ／ｍＬ、約１１．５ｍｇ／ｍＬ〜約１５．５ｍｇ／ｍＬ、または約１２．５ｍｇ／ｍＬ〜約１４．５ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する非架橋ラブリシンを含む。
【００４３】
実施形態ではさらに、流体組成物は、架橋マトリックス重合体および非架橋マトリックス重合体を含む。実施形態の別の態様では、流体組成物は、架橋マトリックス重合体および非架橋マトリックス重合体を含み、ゲル：流体の比率は、流体を形成するのに十分である。実施形態の他の態様では、流体組成物は、架橋マトリックス重合体および非架橋マトリックス重合体を含み、ゲル：流体の比率は、例えば、約０：１００、約１：９９、約２：９８、約３：９７、約４：９６、約５：９５、約６：９４、約７：９３、約８：９２、約９：９１、または約１０：９０である。この実施形態の他の態様ではさらに、流体組成物は、架橋マトリックス重合体および非架橋マトリックス重合体を含み、ゲル：流体の比率は、例えば、最大で１：９９、最大で２：９８、最大で３：９７、最大で４：９６、最大で５：９５、最大で６：９４、最大で７：９３、最大で８：９２、最大で９：９１、または最大で１０：９０である。実施形態のさらに他の態様では、流体組成物は、架橋マトリックス重合体および非架橋マトリックス重合体を含み、ゲル：流体の比率は、例えば、約０：１００〜約３：９７、約０：１００〜約５：９５、または約０：１００〜約１０：９０である。
【００４４】
実施形態の他の態様では、流体組成物は、架橋マトリックス重合体および非架橋マトリックス重合体を含み、ゲル：流体の比率は、例えば、約１５：８５、約２０：８０、約２５：７５、約３０：７０、約３５：６５、約４０：６０、約４５：５５、約５０：５０、約５５：４５、約６０：４０、約６５：３５、約７０：３０、約７５：２５、約８０：２０、約８５：１５、約９０：１０、約９５：５、約９８：２、または約１００：０である。実施形態の他の態様ではさらに、流体組成物は、架橋マトリックス重合体および非架橋マトリックス重合体を含み、ゲル：流体の比率は、例えば、最大で１５：８５、最大で２０：８０、最大で２５：７５、最大で３０：７０、最大で３５：６５、最大で４０：６０、最大で４５：５５、最大で５０：５０、最大で５５：４５、最大で６０：４０、最大で６５：３５、最大で７０：３０、最大で７５：２５、最大で８０：２０、最大で８５：１５、最大で９０：１０、最大で９５：５、最大で９８：２、または最大で１００：０である。実施形態の他の態様ではさらに、流体組成物は、架橋マトリックス重合体および非架橋マトリックス重合体を含み、ゲル：流体の比率は、例えば、約１０：９０〜約７０：３０、約１５：８５〜約７０：３０、約１０：９０〜約５５：４５、約８０：２０〜約９５：５、約９０：１０〜約１００：０、約７５：２５〜約１００：０、または約６０：４０〜約１００：０である。
【００４５】
別の実施形態では、流体組成物は、実質的に非架橋ヒアルロナンを含む。この実施形態の態様において、流体組成物は、例えば、組成物中に存在する全ヒアルロン酸の約９０重量％、約９１重量％、約９２重量％、約９３重量％、約９４重量％、約９５重量％、約９６重量％、約９７重量％、約９８重量％、または約９９％、もしくは約１００重量％に相当する非架橋ヒアルロナンを含む。実施形態の他の態様では、流体組成物は、例えば、組成物中に存在する全ヒアルロン酸の少なくとも９０重量％、少なくとも９１重量％、少なくとも９２重量％、少なくとも９３重量％、少なくとも９４重量％、少なくとも９５重量％、少なくとも９６重量％、少なくとも９７重量％、少なくとも９８重量％、または少なくとも９９重量％に相当する非架橋ヒアルロナンを含む。実施形態の他の態様ではさらに、流体組成物は、例えば、組成物中に存在する全ヒアルロン酸の、約９０重量％〜約１００重量％、約９３重量％〜約１００重量％、約９５重量％〜約１００重量％、または約９７重量％〜約１００重量％に相当する非架橋ヒアルロナンを含む。
【００４６】
別の実施形態ではさらに、流体組成物は、、例えば、水和または弾性等の皮膚状態を改善するために十分な量で存在する非架橋ヒアルロナンを含む。実施形態の態様では、流体組成物は、例えば、約５ｍｇ／ｍＬ、約６ｍｇ／ｍＬ、約７ｍｇ／ｍＬ、約８ｍｇ／ｍＬ、約９ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ、約１１ｍｇ／ｍＬ、約１２ｍｇ／ｍＬ、約１３ｍｇ／ｍＬ、約１３．５ｍｇ／ｍＬ、約１４ｍｇ／ｍＬ、約１５ｍｇ／ｍＬ、約１６ｍｇ／ｍＬ、約１７ｍｇ／ｍＬ、約１８ｍｇ／ｍＬ、約１９ｍｇ／ｍＬ、または約２０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する非架橋ヒアルロナンを含む。実施形態の他の態様では、流体組成物は、例えば、少なくとも１ｍｇ／ｍＬ、少なくとも５ｍｇ／ｍＬ、少なくとも１０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも１５ｍｇ／ｍＬ、少なくとも２０ｍｇ／ｍＬ、または少なくとも２５ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する非架橋ヒアルロナンを含む。実施形態の他の態様にではさらに、流体組成物は、例えば、最大で１ｍｇ／ｍＬ、最大で５ｍｇ／ｍＬ、最大で１０ｍｇ／ｍＬ、最大で１５ｍｇ／ｍＬ、最大で２０ｍｇ／ｍＬ、または最大で２５ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する非架橋ヒアルロナンを含む。実施形態の他の態様ではさらに、流体組成物は、例えば、約７．５ｍｇ／ｍＬ〜約１９．５ｍｇ／ｍＬ、約８．５ｍｇ／ｍＬ〜約１８．５ｍｇ／ｍＬ、約９．５ｍｇ／ｍＬ〜約１７．５ｍｇ／ｍＬ、約１０．５ｍｇ／ｍＬ〜約１６．５ｍｇ／ｍＬ、約１１．５ｍｇ／ｍＬ〜約１５．５ｍｇ／ｍＬ、または約１２．５ｍｇ／ｍＬ〜約１４．５ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する非架橋ヒアルロナンを含む。
【００４７】
実施形態の他の態様では、流体組成物は、例えば、約１，０００，０００Ｄａ、約１，５００，０００Ｄａ、約２，０００，０００Ｄａ、約２，５００，０００Ｄａ、約３，０００，０００Ｄａ、約３，５００，０００Ｄａ、約４，０００，０００Ｄａ、約４，５００，０００Ｄａ、または約５，０００，０００Ｄａの平均分子量を有する非架橋ヒアルロナンを含む。実施形態の他の態様ではさらに、流体組成物は、例えば、少なくとも１，０００，０００Ｄａ、少なくとも１，５００，０００Ｄａ、少なくとも２，０００，０００Ｄａ、少なくとも２，５００，０００Ｄａ、少なくとも３，０００，０００Ｄａ、少なくとも３，５００，０００Ｄａ、少なくとも４，０００，０００Ｄａ、少なくとも４，５００，０００Ｄａ、または少なくとも５，０００，０００Ｄａの平均分子量を有する非架橋ヒアルロナンを含む。実施形態の他の態様ではさらに、流体組成物は、例えば、約１，０００，０００Ｄａ〜約５，０００，０００Ｄａ、約１，５００，０００Ｄａ〜約５，０００，０００Ｄａ、約２，０００，０００Ｄａ〜約５，０００，０００Ｄａ、約２，５００，０００Ｄａ〜約５，０００，０００Ｄａ、約２，０００，０００Ｄａ〜約３，０００，０００Ｄａ、約２，５００，０００Ｄａ〜約３，５００，０００Ｄａ、または約２，０００，０００Ｄａ〜約４，０００，０００Ｄａの平均分子量を有する非架橋ヒアルロナンを含む。態様ではさらに、流体組成物は、例えば、２，０００，０００Ｄａ超〜約３，０００，０００Ｄａ未満、２，０００，０００Ｄａ超〜約３，５００，０００Ｄａ未満、２，０００，０００Ｄａ超〜約４，０００，０００Ｄａ未満、２，０００，０００Ｄａ超〜約４，５００，０００Ｄａ未満、２，０００，０００Ｄａ超〜約５，０００，０００Ｄａ未満の平均分子量を有する非架橋ヒアルロナンを含む。
【００４８】
別の実施形態では、流体組成物は、高分子量のヒアルロナンおよび低分子量のヒアルロナンの両方の様々な比率での組み合わせを含む非架橋ヒアルロナンを含む。本明細書に使用される際、用語「高分子量のヒアルロナン」は、１，０００，０００Ｄａ以上の分子量を有するヒアルロナン重合体を指す。高分子量のヒアルロナンの非限定的な例には、約１，５００，０００Ｄａのヒアルロナン、約２，０００，０００Ｄａのヒアルロナン、約２，５００，０００Ｄａのヒアルロナン、約３，０００，０００Ｄａのヒアルロナン、約３，５００，０００Ｄａのヒアルロナン、約４，０００，０００Ｄａのヒアルロナン、約４，５００，０００Ｄａのヒアルロナン、約５，０００，０００Ｄａのヒアルロナンが挙げられる。本明細書に使用される際、用語「低分子量のヒアルロナン」は、１，０００，０００Ｄａ未満の分子量を有するヒアルロナン重合体を指す。低分子量のヒアルロン酸の非限定的な例には、約２００，０００Ｄａのヒアルロナン、約３００，０００Ｄａのヒアルロナン、約４００，０００Ｄａのヒアルロナン、約５００，０００Ｄａのヒアルロナン、約６００，０００Ｄａのヒアルロナン、約７００，０００Ｄａのヒアルロナン、約８００，０００Ｄａのヒアルロナン、約９００，０００Ｄａのヒアルロナンが挙げられる。
【００４９】
したがって、一実施形態において、流体組成物は、高分子量のヒアルロン酸および低分子量のヒアルロン酸両方の約２０：１、約１５：１、約１０：１、約５：１、約１：１、約１：５、約１：１０、約１：１５、または約１：２０の比率での組み合わせを含む非架橋ヒアルロナンを含む。
【００５０】
別の実施形態ではさらに、流体組成物は、架橋ヒアルロナンを含む。実施形態の態様では、流体組成物は、例えば、組成物中に存在する全ヒアルロナンの約１重量％、約２重量％、約３重量％、約４重量％、約５重量％、約６重量％、約７重量％、約８重量％、または約９％、もしくは約１０重量％に相当する架橋ヒアルロナンを含む。実施形態の他の態様では、流体組成物は、例えば、組成物中に存在する全ヒアルロナンの最大でも１重量％、最大でも２重量％、最大でも３重量％、最大でも４重量％、最大でも５重量％、最大でも６重量％、最大でも７重量％、最大でも８重量％、最大でも９重量％、または最大でも１０重量％に相当する架橋ヒアルロナンを含む。実施形態の他の態様ではさらに、流体組成物は、例えば、組成物中に存在する全ヒアルロナンの、約０重量％〜約１０重量％、約１重量％〜約１０重量％、約３重量％〜約１０重量％、または約５重量％〜約１０重量％に相当する架橋ヒアルロナンを含む。
【００５１】
実施形態の他の態様では、流体組成物は、架橋ヒアルロナンを含み、その架橋度は、約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、約１１％、約１２％、約１３％、約１４％、または約１５％である。実施形態の他の態様ではさらに、流体組成物は、架橋ヒアルロナンを含み、その架橋度は、最大で１％、最大で２％、最大で３％、最大で４％、最大で５％、最大で６％、最大で７％、最大で８％、最大で９％、最大で１０％、最大で１１％、最大で１２％、最大で１３％、最大で１４％、または最大で１５％である。実施形態の他の態様ではさらに、流体組成物は、架橋ヒアルロナンを含み、その架橋度は、約１％〜約１５％、約２％〜約１１％、約３％〜約１０％、約１％〜約５％、約１０％〜約１５％、約１１％〜約１５％、約６％〜約１０％、または約６％〜約８％である。
【００５２】
実施形態の他の態様では、流体組成物は、例えば、約１，０００，０００Ｄａ、約１，５００，０００Ｄａ、約２，０００，０００Ｄａ、約２，５００，０００Ｄａ、約３，０００，０００Ｄａ、約３，５００，０００Ｄａ、約４，０００，０００Ｄａ、約４，５００，０００Ｄａ、または約５，０００，０００Ｄａの平均分子量を有する架橋ヒアルロナンを含む。実施形態の他の態様ではさらに、流体組成物は、例えば、少なくとも１，０００，０００Ｄａ、少なくとも１，５００，０００Ｄａ、少なくとも２，０００，０００Ｄａ、少なくとも２，５００，０００Ｄａ、少なくとも３，０００，０００Ｄａ、少なくとも３，５００，０００Ｄａ、少なくとも４，０００，０００Ｄａ、少なくとも４，５００，０００Ｄａ、または少なくとも５，０００，０００Ｄａの平均分子量を有する架橋ヒアルロナンを含む。実施形態の他の態様ではさらに、流体組成物は、例えば、約１，０００，０００Ｄａ〜約５，０００，０００Ｄａ、約１，５００，０００Ｄａ〜約５，０００，０００Ｄａ、約２，０００，０００Ｄａ〜約５，０００，０００Ｄａ、約２，５００，０００Ｄａ〜約５，０００，０００Ｄａ、約２，０００，０００Ｄａ〜約３，０００，０００Ｄａ、約２，５００，０００Ｄａ〜約３，５００，０００Ｄａ、または約２，０００，０００Ｄａ〜約４，０００，０００Ｄａの平均分子量を含む架橋ヒアルロナンを含む。
【００５３】
実施形態ではさらに、流体組成物は、架橋ヒアルロナンおよび非架橋ヒアルロナンを含む。実施形態の態様では、流体組成物は、架橋ヒアルロナンおよび非架橋ヒアルロナンを含み、ゲル：流体の比率は、流体を形成するのに十分である。実施形態の他の態様では、流体組成物は、架橋ヒアルロナンおよび非架橋ヒアルロナンを含み、ゲル：流体の比率は、例えば、約０：１００、約１：９９、約２：９８、約３：９７、約４：９６、約５：９５、約６：９４、約７：９３、約８：９２、約９：９１、または約１０：９０である。実施形態の他の態様ではさらに、流体組成物は、架橋ヒアルロナンおよび非架橋ヒアルロナンを含み、ゲル：流体の比率は、例えば、最大で１：９９、最大で２：９８、最大で３：９７、最大で４：９６、最大で５：９５、最大で６：９４、最大で７：９３、最大で８：９２、最大で９：９１、または最大で１０：９０である。実施形態の他の態様ではさらに、流体組成物は、架橋ヒアルロナンおよび非架橋ヒアルロナンを含み、ゲル：流体の比率は、例えば、約０：１００〜約３：９７、約０：１００〜約５：９５、または約０：１００〜約１０：９０である。
【００５４】
実施形態の他の態様では、流体組成物は、架橋ヒアルロナンおよび非架橋ヒアルロナンを含み、ゲル：流体の比率は、例えば、約１５：８５、約２０：８０、約２５：７５、約３０：７０、約３５：６５、約４０：６０、約４５：５５、約５０：５０、約５５：４５、約６０：４０、約６５：３５、約７０：３０、約７５：２５、約８０：２０、約８５：１５、約９０：１０、約９５：５、約９８：２、または約１００：０である。実施形態の他の態様ではさらに、流体組成物は、架橋ヒアルロナンおよび非架橋ヒアルロナンを含み、ゲル：流体の比率は、例えば、最大で１５：８５、最大で２０：８０、最大で２５：７５、最大で３０：７０、最大で３５：６５、最大で４０：６０、最大で４５：５５、最大で５０：５０、最大で５５：４５、最大で６０：４０、最大で６５：３５、最大で７０：３０、最大で７５：２５、最大で８０：２０、最大で８５：１５、最大で９０：１０、最大で９５：５、最大で９８：２、または最大で１００：０である。実施形態の他の態様ではさらに、流体組成物は、架橋ヒアルロナンおよび非架橋ヒアルロナンを含み、ゲル：流体の比率は、例えば、約１０：９０〜約７０：３０、約１５：８５〜約７０：３０、約１０：９０〜約５５：４５、約８０：２０〜約９５：５、約９０：１０〜約１００：０、約７５：２５〜約１００：０、または約６０：４０〜約１００：０である。
【００５５】
本明細書の態様は、部分的に、安定化構成成分を含む流体組成物を提供する。本明細書に使用される際、用語「安定化構成成分」は、本明細書に開示されるマトリックス重合体の分解を低減または阻害する分子を指す。安定化構成成分は、酵素分解を低減もしくは阻害することができ、および／または化学分解を低減もしくは阻害することができる。安定化構成成分の非限定的な例には、ポリオールおよびフラボノイドが挙げられる。
【００５６】
本明細書の態様は、部分的に、ポリオールを含む流体組成物を提供する。本明細書に使用される際、用語「ポリオール」は、「糖アルコール」、「多価アルコール」、および「ポリアルコール」と同義であり、例えば、そのカルボニル基（アルデヒド、またはケトン、還元糖）が、一級または二級ヒドロキシル基に還元された（したがって、アルコール）マンノースからのマンニトール、キシロースからのキシリトール、およびからのラクツロースからのラクチトール等、炭水化物の水素化形状を指す。ポリオールには一般式Ｈ（ＨＣＨＯ）ｎ＋１Ｈを有する。単糖類および二糖類の両方が、ポリオールを形成することができるが、二糖類から生成されたポリオールは、１つのアルデヒド基しか還元に利用できないため、完全に水素化されない。本明細書に開示される流体組成物は、単一のポリオールか、または複数のポリオール類を含むことができる。
【００５７】
本明細書に開示される流体組成物は、薬学的に許容されるポリオールを含む。本明細書に使用される際、用語「薬学的に許容される」とは、哺乳動物に投与される際に、有害な、アレルギー性の、または他の不都合もしくは不要な反応をもたらさない任意の分子的実体あるいは組成物を意味する。２炭素ポリオールであるグリコールは、ポリオールが哺乳動物に対して有毒であるため、薬学的に許容されないことは、当該技術分野に知られている。３または４個の炭素原子を含むポリオール類が、典型的に薬学的に許容されることもまた、当該技術分野で知られている。したがって、３個以上の炭素原子を含むポリオール類が、概して、本明細書に開示される組成物を作製するのに有用である。
【００５８】
本明細書に開示される流体組成物は、ヒアルロナンのような非架橋グリコサミノグリカンを、酵素分解および化学分解等の分解から保護するために十分な量のポリオールを含む。グリコサミノグリカン分解の１つの主要な手段は、ＯＨ・ラジカルのようにフリーラジカルへの露出による化学分解である。フリーラジカルは、開殻構造に不対電子を有する、原子、分子、またはイオンである。不対電子は、その化学反応性を高くする。
【００５９】
フリーラジカルが多数の生物学的過程に、重要な役割を果たし、いくつかは、顆粒球およびマクロファージ等の食細胞による細菌の細胞内殺菌のように生物に必要である。フリーラジカルはまた、レドックスシグナル伝達（redox signaling）と呼ばれる特定の細胞シグナル伝達プロセスに関与している。２つの最も重要な酸素中心のフリーラジカルは、スーパーオキシドラジカルおよびヒドロキシルラジカルである。還元条件下で、分子酸素から生成される。例えば、スーパーオキシドアニオン（Ｏ２−）は、別の電子を捕捉して、過酸化物イオン（Ｏ２２−）を形成することができ、次々に２つのＨ＋プロトンと反応して、過酸化水素（Ｈ２Ｏ２）を形成することができる。還元型に遷移金属が存在する過酸化水素の分解（フェントン反応）は、ヒドロキシラジカル（ＯＨ・）の形成をもたらす。このようにして形成されたフリーラジカルは、一連の反応の発生をもたらし、活性酸素の様々な種の形成につながる。表２に、酸素の主要な活性種を記載する。
【表２】
2013522283.tif 000003
【００６０】
その反応性のために、同一のフリーラジカルが、細胞損傷をもたらす不要な側面の反応に関与することがある。本明細書の目的上、ＯＨ・ラジカルは、ヒアルロナンおよびその他のグリコサミノグリカンのグルクロン環の中のカルボキシル基に隣接する炭素上に位置する水素と相互作用し、抜き取る。この抜き取りにより、グリコシド結合の分裂、重合体の脱重合をもたらす。
【化１】
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【００６１】
一般的に、皮膚充填剤に使用されるヒアルロナンおよび他のマトリックス重合体に見られる架橋は、重合体を、酸素のフリーラジカル種の化学分解から保護する。これは、架橋中に形成される結合が、フリーラジカルによって付着する酸素を遮蔽するためである。しかしながら、本明細書に開示される非架橋グリコサミノグリカンは、このような保護を全く与えられていない。本明細書は、フリーラジカルの酸化分解からマトリックス重合体を保護する代替方法を開示する。本明細書に開示されるポリオールが、活性酸素のフリーラジカルを中和することができる安定化剤として作用することがわかっている。安定化剤としてのポリオールは、ヒアルロナンのようなマトリックス重合体を、酸化的ストレスの影響から保護し、本明細書に開示される流体組成物の分解を制限する安定化構成成分である。
【００６２】
したがって、いずれのポリオールも、哺乳類に無毒であり、ヒアルロナンのような非架橋マトリックス重合体を、分解から保護するならば、本明細書に開示される組成物を作製するのに有用である。ポリオールの非限定的な例には、グリセロール、エリトリトール、トレイトール、アラビトール、エリトリトール、リビトール、キシリトール、ガラクチトール（またはズルシトール）、グルシトール（またはソルビトール）、イジトール、イノシトール、マンニトール、イソマルト、ラクチトール、マルチトール、およびポリグリシトールが挙げられる。ポリオールの他の非限定的な例は、例えば、Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems(Howard C.Ansel et al.,eds.,Lippincott Williams & Wilkins Publishers,7th ed.1999), Remington:The Science and Practice of Pharmacy(Alfonso R.Gennaro ed.,Lippincott,Williams & Wilkins,20th ed.2000), Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics(Joel G.Hardman et al.,eds.,McGraw-Hill Professional,10th ed.2001), Handbook of Pharmaceutical Excipients(Raymond C.Rowe et al.,APhA Publications,4th edition2003)にあり、それぞれが、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【００６３】
したがって、一実施形態では、流体組成物は、マトリックス重合体の分解を低減または阻害することができる薬学的に許容されるポリオールを含む。実施形態の態様では、流体組成物は、薬学的に許容される３炭素ポリオール、薬学的に許容される４炭素ポリオール、薬学的に許容される５炭素ポリオール、薬学的に許容される６炭素ポリオール、薬学的に許容される７炭素ポリオール、薬学的に許容される８炭素ポリオール、薬学的に許容される９炭素ポリオール、薬学的に許容される１０炭素ポリオール、薬学的に許容される１１炭素ポリオール、または薬学的に許容される１２炭素ポリオールを含む。実施形態の他の態様では、流体組成物は、グリセロール、エリトリトール、トレイトール、アラビトール、エリトリトール、リビトール、キシリトール、ガラクチトール（もしくはズルシトール）、グルシトール（もしくはソルビトール）、イジトール、イノシトール、マンニトール、イソマルト、ラクチトール、マルチトール、またはポリグリシトールを含む。
【００６４】
別の実施形態では、流体組成物は、マトリックス重合体の分解を低減または阻害することができる単一のポリオールを含む。別の実施形態ではさらに、流体組成物は、それぞれ、マトリックス重合体の分解を低減または阻害することができる複数のポリオールを含む。実施形態の態様では、流体組成物は、１つ以上のポリオール、２つ以上のポリオール、３つ以上のポリオール、４つ以上のポリオール、または５つ以上のポリオールを含む。実施形態の他の態様では、流体組成物は、１つ〜５つのポリオール、２つ〜５つのポリオール、３つ〜５つのポリオール、２つ〜４つのポリオール、２つ〜５つのポリオール、または３つ〜５つのポリオールを含む。
【００６５】
別の実施形態ではさらに、流体組成物は、マトリックス重合体の分解を低減または阻害するために十分な量のポリオールを含む。この実施形態の態様において、流体組成物は、例えば、組成物の約０．１％（ｗ／ｖ）、組成物の約０．２％（ｗ／ｖ）、組成物の約０．３％（ｗ／ｖ）、組成物の約０．４％（ｗ／ｖ）、組成物の約０．５％（ｗ／ｖ）、組成物の約０．６％（ｗ／ｖ）、組成物の約０．７％（ｗ／ｖ）、組成物の約０．８％（ｗ／ｖ）、組成物の約０．９％（ｗ／ｖ）、組成物の約１．０％（ｗ／ｖ）、組成物の約２．０％（ｗ／ｖ）、組成物の約３．０％（ｗ／ｖ）、組成物の約４．０％（ｗ／ｖ）、組成物の約５．０％（ｗ／ｖ）、組成物の約６．０％（ｗ／ｖ）、組成物の約７．０％（ｗ／ｖ）、組成物の約８．０％（ｗ／ｖ）、組成物の約９．０％（ｗ／ｖ）、または組成物の約１０％（ｗ／ｖ）の量のポリオールを含む。他の態様では、流体組成物は、例えば、少なくとも組成物の０．１％（ｗ／ｖ）、少なくとも組成物の０．２％（ｗ／ｖ）、少なくとも組成物の０．３％（ｗ／ｖ）、少なくとも組成物の０．４％（ｗ／ｖ）、少なくとも組成物の０．５％（ｗ／ｖ）、少なくとも組成物の０．６％（ｗ／ｖ）、少なくとも組成物の０．７％（ｗ／ｖ）、少なくとも組成物の０．８％（ｗ／ｖ）、少なくとも組成物の０．９％（ｗ／ｖ）、少なくとも組成物の１．０％（ｗ／ｖ）、少なくとも組成物の２．０％（ｗ／ｖ）、少なくとも組成物の３．０％（ｗ／ｖ）、少なくとも組成物の４．０％（ｗ／ｖ）、少なくとも組成物の５．０％（ｗ／ｖ）、少なくとも組成物の６．０％（ｗ／ｖ）、少なくとも組成物の７．０％（ｗ／ｖ）、少なくとも組成物の８．０％（ｗ／ｖ）、少なくとも組成物の９．０％（ｗ／ｖ）、または少なくとも組成物の１０％（ｗ／ｖ）の量のポリオールを含む。他の態様ではさらに、流体組成物は、例えば、最大でも組成物の０．１％（ｗ／ｖ）、最大でも組成物の０．２％（ｗ／ｖ）、最大でも組成物の０．３％（ｗ／ｖ）、最大でも組成物の０．４％（ｗ／ｖ）、最大でも組成物の０．５％（ｗ／ｖ）、最大でも組成物の０．６％（ｗ／ｖ）、最大でも組成物の０．７％（ｗ／ｖ）、最大でも組成物の０．８％（ｗ／ｖ）、最大でも組成物の０．９％（ｗ／ｖ）、最大でも組成物の１．０％（ｗ／ｖ）、最大でも組成物の２．０％（ｗ／ｖ）、最大でも組成物の３．０％（ｗ／ｖ）、最大でも組成物の４．０％（ｗ／ｖ）、最大でも組成物の５．０％（ｗ／ｖ）、最大でも組成物の６．０％（ｗ／ｖ）、最大でも組成物の７．０％（ｗ／ｖ）、最大でも組成物の８．０％（ｗ／ｖ）、最大でも組成物の９．０％（ｗ／ｖ）、または最大でも組成物の１０％（ｗ／ｖ）の量のポリオールを含む。他の態様ではさらに、流体組成物は、例えば、組成物の約０．１％（ｗ／ｖ）〜約１．０％（ｗ／ｖ）、組成物の約０．１％（ｗ／ｖ）〜約２．０％（ｗ／ｖ）、組成物の約０．１％（ｗ／ｖ）〜約３．０％（ｗ／ｖ）、組成物の約０．１％（ｗ／ｖ）〜約４．０％（ｗ／ｖ）、組成物の約０．１％（ｗ／ｖ）〜約５．０％（ｗ／ｖ）、組成物の約０．２％（ｗ／ｖ）〜約０．９％（ｗ／ｖ）、組成物の約０．２％（ｗ／ｖ）〜約１．０％（ｗ／ｖ）、組成物の約０．２％（ｗ／ｖ）〜約２．０％（ｗ／ｖ）、組成物の約０．５％（ｗ／ｖ）〜約１．０％（ｗ／ｖ）、または組成物の約０．５％（ｗ／ｖ）〜約２．０％（ｗ／ｖ）の量のポリオールを含む。
【００６６】
実施形態の他の態様では、ポリオールを含む流体組成物は、例えば、約０．０１ｍｇ／ｍＬ、約０．０２ｍｇ／ｍＬ、約０．０３ｍｇ／ｍＬ、約０．０４ｍｇ／ｍＬ、約０．０５ｍｇ／ｍＬ、約０．０６ｍｇ／ｍＬ、約０．０７ｍｇ／ｍＬ、約０．０８ｍｇ／ｍＬ、約０．０９ｍｇ／ｍＬ、約０．１ｍｇ／ｍＬ、約０．２ｍｇ／ｍＬ、約０．３ｍｇ／ｍＬ、約０．４ｍｇ／ｍＬ、約０．５ｍｇ／ｍＬ、約０．６ｍｇ／ｍＬ、約０．７ｍｇ／ｍＬ、約０．８ｍｇ／ｍＬ、約０．９ｍｇ／ｍＬ、約１．０ｍｇ／ｍＬ、約２．０ｍｇ／ｍＬ、約３．０ｍｇ／ｍＬ、約４．０ｍｇ／ｍＬ、約５．０ｍｇ／ｍＬ、約６．０ｍｇ／ｍＬ、約７．０ｍｇ／ｍＬ、約８．０ｍｇ／ｍＬ、約９．０ｍｇ／ｍＬ、または約１０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。実施形態の他の態様ではさらに、流体組成物は、例えば、少なくとも０．０１ｍｇ／ｍＬ、少なくとも０．０２ｍｇ／ｍＬ、少なくとも０．０３ｍｇ／ｍＬ、少なくとも０．０４ｍｇ／ｍＬ、少なくとも０．０５ｍｇ／ｍＬ、少なくとも０．０６ｍｇ／ｍＬ、少なくとも０．０７ｍｇ／ｍＬ、少なくとも０．０８ｍｇ／ｍＬ、少なくとも０．０９ｍｇ／ｍＬ、少なくとも０．１ｍｇ／ｍＬ、少なくとも０．２ｍｇ／ｍＬ、少なくとも０．３ｍｇ／ｍＬ、少なくとも０．４ｍｇ／ｍＬ、少なくとも０．５ｍｇ／ｍＬ、少なくとも０．６ｍｇ／ｍＬ、少なくとも０．７ｍｇ／ｍＬ、少なくとも０．８ｍｇ／ｍＬ、少なくとも０．９ｍｇ／ｍＬ、少なくとも１．０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも２．０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも３．０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも４．０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも５．０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも６．０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも７．０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも８．０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも９．０ｍｇ／ｍＬ、または少なくとも１０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在するポリオールを含む。実施形態の他の態様ではさらに、流体組成物は、例えば、最大で０．０１ｍｇ／ｍＬ、最大で０．０２ｍｇ／ｍＬ、最大で０．０３ｍｇ／ｍＬ、最大で０．０４ｍｇ／ｍＬ、最大で０．０５ｍｇ／ｍＬ、最大で０．０６ｍｇ／ｍＬ、最大で０．０７ｍｇ／ｍＬ、最大で０．０８ｍｇ／ｍＬ、最大で０．０９ｍｇ／ｍＬ、最大で０．１ｍｇ／ｍＬ、最大で０．２ｍｇ／ｍＬ、最大で０．３ｍｇ／ｍＬ、最大で０．４ｍｇ／ｍＬ、最大で０．５ｍｇ／ｍＬ、最大で０．６ｍｇ／ｍＬ、最大で０．７ｍｇ／ｍＬ、最大で０．８ｍｇ／ｍＬ、最大で０．９ｍｇ／ｍＬ、最大で１．０ｍｇ／ｍＬ、最大で２．０ｍｇ／ｍＬ、最大で３．０ｍｇ／ｍＬ、最大で４．０ｍｇ／ｍＬ、最大で５．０ｍｇ／ｍＬ、最大で６．０ｍｇ／ｍＬ、最大で７．０ｍｇ／ｍＬ、最大で８．０ｍｇ／ｍＬ、最大で９．０ｍｇ／ｍＬ、または最大で１０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在するポリオールを含む。態様ではその他、流体組成物は、例えば、約０．０１ｍｇ／ｍＬ〜約０．７ｍｇ／ｍＬ、約０．０６ｍｇ／ｍＬ〜約０．７ｍｇ／ｍＬ、約０．０１ｍｇ／ｍＬ〜約１．０ｍｇ／ｍＬ、約０．０５ｍｇ／ｍＬ〜約１．０ｍｇ／ｍＬ、約０．０６ｍｇ／ｍＬ〜約１．０ｍｇ／ｍＬ、約０．１ｍｇ／ｍＬ〜約１．０ｍｇ／ｍＬ、約０．１ｍｇ／ｍＬ〜約２．０ｍｇ／ｍＬ、約０．１ｍｇ／ｍＬ〜約３．０ｍｇ／ｍＬ、約０．１ｍｇ／ｍＬ〜約４．０ｍｇ／ｍＬ、約０．１ｍｇ／ｍＬ〜約５．０ｍｇ／ｍＬ、約０．２ｍｇ／ｍＬ〜約０．９ｍｇ／ｍＬ、約０．２ｍｇ／ｍＬ〜約１．０ｍｇ／ｍＬ、約０．２ｍｇ／ｍＬ〜約２．０ｍｇ／ｍＬ、約０．５ｍｇ／ｍＬ〜約１．０ｍｇ／ｍＬ、または約０．５ｍｇ／ｍＬ〜約２．０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在するポリオールを含む。
【００６７】
本明細書の態様は、部分的に、フラボノイドを任意に含んでもよく、または含まなくてもよい流体組成物を提供する（表３）。フラボノイド（またはバイオフラボノイド）は、様々な有益な生化学的効果および抗酸化効果を有するとして周知である、植物中に見られるポリフェノール性のケトン含有および非ケトン含有の二次代謝産物の類を指す。フラボノイドの非限定的な例には、Ｃ−メチル化フラボノイド、Ｏ−メチル化フラボノイド、イソフラボノイド、ネオフラボノイド、フラボノリグラン、フラノフラボノイド、ピラノフラボノイド、メチレンジオキシフラボノイド、プレニル化フラボノイド、オーロン、フラボン、フラボノール、フラバノン、フラバノノール、フラバン−３−オール、フラバン−４−オール、ロイコアントシアニジン（フラバン−３，４−ジオール）、アントシアニジン、およびタンニンが挙げられる。この物質および薬理学の当該技術分野で既知の他の物質が、本明細書に開示される流体組成物に含まれてもよいことを理解されたい。例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences Mac Publishing Company,Easton, PA 16th Edition 1980を参照のこと。
【００６８】
オーロンは、２−ベンジリデン−１−ベンゾフラン−３−オンから誘導される化合物である。オーロンの非限定的な例には、４，５，６−トリヒドロキシ−オーロン、オーロイシジン、ヒスピドール、レプトシジン、マリチメチン、およびスルフレチンが挙げられる。
【００６９】
ケトン含有フラボノイド類の３つの主なクラスは、２−フェニルクロメン−４−オン（２−フェニル−１，４−ベンゾピロン）から誘導される化合物であるフラボン類、３−フェニルクロメン−４−オン（３−フェニル−１，４−ベンゾピロン）から誘導される化合物であるイソフラボン類、および４−フェニルクマリン（４−フェニル−１，２−ベンゾピロン）から誘導される化合物であるネオフラボン類である（表３）。フラボン類は、それ自体が、３−ヒドロキシル官能基、２，３−ジヒドロ官能基の存在または非存在に基づいて、両方の官能基欠いた２−フェニルクロメン−４−オンから誘導される化合物であるフラボン類、３−ヒドロキシル基を有するが２，３−ジヒドロ基を欠いた３−ヒドロキシ−２−フェニルクロメン−４−オンから誘導されるフラボノール類（３−ヒドロキシフラボン）、２，３−ジヒドロ基を有するが３−ヒドロキシル基を欠いた２，３−ジヒドロ−２−フェニルクロメン−４−オンから誘導される化合物であるフラバノン類、両方の官能基を有する３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−２−フェニルクロメン−４−オンから誘導される化合物であるフラバノノール類（３−ヒドロキシフラバノンまたは２，３−ジヒドロフラバノール）の、４つの群に分割される。
【００７０】
フラボン類の非限定的な例には、アカセチン、アピイン、アピゲニン、アピゲトリン、アルトインドネシアニンＰ、バイカレイン、バイカリン、クリシン、シナロシド、ジオスメチン、ジオスミン、オイパチリン、フラボキサート、６−ヒドロキシフラボン、ゲンクワニン、ヒドロスミン、ルテオリン、ネペチン、ネピトリン（ネペチン７−グルコシド）、ノビレチン、オリエンチン（イソオリエンチン）、オロキシンジン、オロキシリンＡ、ロイホリン、スクテラレイン、スクテラリン、タンゲリチン、テクトクリシン、テツイン（ｔｅｔｕｉｎ）、トリシン、ベロニカストロシド、ビテキシン（イソビテキシン）、およびオウゴニンが挙げられる。フラボノール類の非限定的な例には、３−ヒドロキシフラボン、アザレアチン、フィセチン、ガランギン、ゴシペチン、ケンペリド、ケンフェロール、イソラムネチン、モリン、ミリセチン、ナツダイダイン、パキポドール、ケルセチン、ラムナジン、ラムネチン、およびソホリンが挙げられる。フラバノン類の非限定的な例には、ブチン、エリオジクチオール、ヘルペレチン、ヘスペリジン、ホモエリオジクチオール、イソサクラネチン、ナリンゲニン、ナリンギン、ピノセムブリン、ポンシリン、サクラネチン、サクラニン、およびステルビンが挙げられる。フラバノノール類の非限定的な例には、タキシホリン（ジヒドロケルセチン）、およびアロマデンドリン（ジヒドロケンフェロール）が挙げられる。
【００７１】
イソフラボノイドは、イソフラボン類およびイソフラバン類を含む（表３）。イソフラボノイド類の非限定的な例には、アルピヌムイソフラボン、アナギロイドイソフラボンＡおよびＢ、カリコシン、ダイドゼイン、ダイジン、デルボン、ジ−Ｏ−メチルアルピヌムイソフラボン、フォルモノネチン、ゲニステイン、ゲニスチン、グリシテイン、イプリフラボン、イリゲニン、イリジン、イリロン、４′−メチル−アルピヌムイソフラボン、５−Ｏ−メチルゲニステイン、ルテオン、オノニン、オロボール、プランテンセイン、プルネチン、プソイドバプチゲニン、プシ−テクトリゲニン、プエラリン、レツシン、テクトリジン、テクトリゲニン、ならびにウィテオン（wighteone）が挙げられる。
【００７２】
ネオフラボノイド類には、４−アリルクマリン類（ネオフラボン類）、４−アリルクロマン類、ダルベルギオン類、およびダルベルギキノール類が挙げられる（表３）。ネオフラボン類は、４−フェニルクマリン（または４−アリール−クマリン）から誘導される化合物、４−フェニルクロメンから誘導されるネオフラベン化合物である。ネオフラボノイド類の非限定的な例には、カロフィロイド、クタレアゲニン、ダルベルギクロメン、ダルベルギン、およびニベチン（nivetin）が挙げられる。
【００７３】
非ケトン含有フラボノイド類には、フラバン−３−オール類およびカテキン類が挙げられる。フラバン−３−オール類（フラバノール類）は、２−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−３−オール骨格から誘導されるフラボノイド類のクラスである。カテキンには、２つのベンゼン環（Ａ環およびＢ環と称する）ならびにヒドロキシル基を有するジヒドロピラン複素環（Ｃ環）が、炭素３上に有する。Ａ環は、レゾルシノール部分に類似し、一方でＢ環は、カテコール部分に類似する。炭素２および３位の分子に２つのキラル中心が存在する。したがって、それは４つのジアステレオ異性体を有する。異性体のうちの２つは、トランス配列にあり、カテキンと称され、他の２つは、シス配列にあり、エピカテキンと称される。非ケトン含有フラボノイド類の非限定的な例には、アフゼレキン、アルスロメリンＡ（arthromerin A）、アルスロメリンＢ（ａｒｔｈｒｏｍｅｒｉｎ  Ｂ）、カテキン、エピカテキン、エピガロカテキン、エピカテキンガラート、エピガロカテキンガラート、エピガロカテキンガラート、エピアフゼレキン、フィセチニドール、ガロカテキン、ガロカテキンガラート、ギボルチニドール、メシアダノール（３−Ｏ−メチルカテキン）、メスキトール、ロビネチニドール、およびテアルビジンが挙げられる。
【００７４】
フラバン−４−オール類（３−デオキシフラボノイド類）は、２−フェニルクロマン−４−オールから誘導されるフラバン誘導のアルコール類である。フラバン−４−オール類の非限定的な例には、アピフォロール、およびルテオホロールが挙げられる。
【００７５】
ロイコアントシアニジン（フラバン−３，４−ジオール類）は、２−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−３，４−ジオールから誘導される化合物である。フラバン−３，４−ジオール類の非限定的な例には、ロイコシアニジン、ロイコデルフィニジン、ロイコマルビジン、ロイコペラルゴニジン、ロイコペオニジン、ロイコロビネチニジン、およびメラカシジンが挙げられる。
【００７６】
アントシアニジン類は、２−フェニルクロメニリウムから誘導される化合物である。アントシアニジン類の非限定的な例には、アンチリニン、アピゲニニジン、オーランチニジン、カペンシニジン、クリサンテニン（chrysanthenin）、コルムニジン（columnidin）、コンメリニン、シアニジン、６−ヒドロキシシアニジン、シアニジン−３−（ジ−ｐ−クマリルグルコシド）−５−グルコシド、シアノサルビアニン、デルフィニジン、ジオスメチニジン、エウロピニジン、フィセチニジン、ゲスネリジン、ギボルチニジン、ヒルスチジン、ルテオリニジン、マルビジン、５−デソキシ−マルビジン、マルビン、ミルチリン、オエニン、ペオニジン、５−デソキシ−ペオニジン、ペラルゴニジン、ペツニジン、プリムリン、プロトシアニン、プロトデルフィン、プルケリジン、プルケリジン３−グルコシド、プルケリジン３−ラムノシド、ロビネチニジン、ロシニジン、トリセチニジン、チューリッパニン、およびビオルデルフィンが挙げられる。
【００７７】
タンニン類は、２−フェニルクロメニリウムから誘導される化合物である。加水分解性タンニン、非加水分解性タンニン（縮合型タンニン、プロアントシアニジン）、および擬似タンニンの３つの主要なタンニン類のクラスが存在する。
【００７８】
加水分解性タンニン類は、それ自体が、アグリコンタンニン類およびグリコシドタンニン類を含むオリゴマータンニン類、エラジタンニン類、ガロタンニン類、ならびに未分類タンニン類、の４つの群に分割される。アグリコンタンニン類には、エラグ酸、ガラギン酸、および没食子酸が挙げられる。グリコシドタンニン類の非限定的な例には、グルコース、キナ酸、およびシキミ酸が挙げられる。エラジタンニン類の非限定的な例には、カスタラギン（ベルカラギン）、カスタリン、カスアリクチン、カスアリイン、カスアリニン、コルヌシインＥ、グランジニン、ペダンキュラギン、プニカコルテインＣ、プニグルコニン、プニカラギン、プニカラギンα、プニカリン、２−Ｏ−ガロイル−プニカリン、スタキウリン、ストリクチニン、およびテリマグランジンＩＩが挙げられる。ガロタンニン類の非限定的な例には、コリラギン、ガロイルグルコース、ジガロイルグルコース、トリガロイルグルコース、テトラガロイルグルコース、ペンタガロイルグルコース、ヘキサガロイルグルコース、ヘプタガロイルグルコース、オクタガロイルグルコース、およびタンニン酸が挙げられる。未分類のタンニン類には、アクチッシミンＡ、アクチッシミンＢ、ケブラグ酸、ケブリニン酸、シンナムタンニンＢ１、コンブレグルチニン、ゲラニイン、グラナチンＢ、ロブリンＡ、ロブリンＢ、ロブリンＣ、ロブリンＤ、ロブリンＥ、スタキウリン、テルカチン（tercatin）、テルフラビンＡ、テルフラビンＢ、テルガラギン、ベスカリン、１，３，４−トリ−Ｏ−ガロイルキナ酸、３，５−ジ−Ｏ−ガロイル−シキミ酸、および３，４，５−トリ−Ｏ−ガロイルシキミ酸が挙げられる。
【００７９】
縮合型タンニン類（プロアントシアニジン類）は、本質的に、カテキン等のフラボノイドの重合鎖である。縮合型タンニン類の非限定的な例には、プロアントシアニジン、プロデルフィニジン、プロフィセチニジン、プロギボルチニジン、およびプロロビネチジンが挙げられる。
【表３−１】
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【表３−２】
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【表３−３】
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【００８０】
本明細書に開示される流体組成物に含まれるフラボノイドの量は、本明細書に開示されるマトリックス重合体の分解を低減または阻害するために効果的な量である。したがって、本明細書に開示される流体組成物に含まれるフラボノイドの量は、全組成物の約０．１重量％〜約１０重量％である。さらに、本明細書に開示される流体組成物は、単一のフラボノイドか、または複数のフラボノイドを含んでもよい。さらに、本明細書に開示される流体組成物は、薬学的に許容されるフラボノイドを含む。
【００８１】
したがって、一実施形態では、流体組成物は、マトリックス重合体の分解を低減または阻害することが可能な薬学的に許容されるフラボノイドを含む。実施形態の態様では、流体組成物は、薬学的に許容されるＣ−メチル化フラボノイド、薬学的に許容されるＯ−メチル化フラボノイド、薬学的に許容されるイソフラボノイド、薬学的に許容されるネオフラボノイド、薬学的に許容されるフラボノリグラン、薬学的に許容されるフラノフラボノイド、薬学的に許容されるピラノフラボノイド、薬学的に許容されるメチレンジオキシフラボノイド、薬学的に許容されるプレニル化フラボノイド、薬学的に許容されるオーロン、薬学的に許容されるフラボン、薬学的に許容されるフラボノール、薬学的に許容されるフラバノン、薬学的に許容されるフラバノノール、薬学的に許容されるフラバン−３−オール、薬学的に許容されるフラバン−４−オール、薬学的に許容されるロイコアントシアニジン、薬学的に許容されるアントシアニジン、および薬学的に許容されるタンニンを含む。
【００８２】
別の実施形態では、流体組成物は、マトリックス重合体の分解を低減または阻害することが可能な単一のフラボノイドを含む。別の実施形態ではさらに、流体組成物は、マトリックス重合体の分解を低減または阻害することが可能な複数のフラボノイドを含む。この実施形態の態様において、流体組成物は、１つ以上のフラボノイド、２つ以上のフラボノイド、３つ以上のフラボノイド、４つ以上のフラボノイド、または５つ以上のフラボノイドを含む。この実施形態の他の態様において、流体組成物は、１つ〜５つのフラボノイド、２つ〜５つのフラボノイド、３つ〜５つのフラボノイド、２つ〜４つのフラボノイド、２つ〜５つのフラボノイド、３つ〜５つのフラボノイドを含む。
【００８３】
別の実施形態ではさらに、流体組成物は、マトリックス重合体の分解を低減または阻害するために十分な量のフラボノイドを含む。実施形態の態様では、流体組成物は、例えば、組成物の約０．１％（ｗ／ｖ）、組成物の約０．２％（ｗ／ｖ）、組成物の約０．３％（ｗ／ｖ）、組成物の約０．４％（ｗ／ｖ）、組成物の約０．５％（ｗ／ｖ）、組成物の約０．６％（ｗ／ｖ）、組成物の約０．７％（ｗ／ｖ）、組成物の約０．８％（ｗ／ｖ）、組成物の約０．９％（ｗ／ｖ）、組成物の約１．０％（ｗ／ｖ）、組成物の約２．０％（ｗ／ｖ）、組成物の約３．０％（ｗ／ｖ）、組成物の約４．０％（ｗ／ｖ）、組成物の約５．０％（ｗ／ｖ）、組成物の約６．０％（ｗ／ｖ）、組成物の約７．０％（ｗ／ｖ）、組成物の約８．０％（ｗ／ｖ）、組成物の約９．０％（ｗ／ｖ）、または組成物の約１０％（ｗ／ｖ）の量のフラボノイドを含む。他の態様では、流体組成物は、例えば、少なくとも組成物の０．１％（ｗ／ｖ）、少なくとも組成物の０．２％（ｗ／ｖ）、少なくとも組成物の０．３％（ｗ／ｖ）、少なくとも組成物の０．４％（ｗ／ｖ）、少なくとも組成物の０．５％（ｗ／ｖ）、少なくとも組成物の０．６％（ｗ／ｖ）、少なくとも組成物の０．７％（ｗ／ｖ）、少なくとも組成物の０．８％（ｗ／ｖ）、少なくとも組成物の０．９％（ｗ／ｖ）、少なくとも組成物の１．０％（ｗ／ｖ）、少なくとも組成物の２．０％（ｗ／ｖ）、少なくとも組成物の３．０％（ｗ／ｖ）、少なくとも組成物の４．０％（ｗ／ｖ）、少なくとも組成物の５．０％（ｗ／ｖ）、少なくとも組成物の６．０％（ｗ／ｖ）、少なくとも組成物の７．０％（ｗ／ｖ）、少なくとも組成物の８．０％（ｗ／ｖ）、少なくとも組成物の９．０％（ｗ／ｖ）、または少なくとも組成物の１０％（ｗ／ｖ）の量のフラボノイドを含む。さらに他の態様では、流体組成物は、例えば、最大でも組成物の０．１％（ｗ／ｖ）、最大でも組成物の０．２％（ｗ／ｖ）、最大でも組成物の０．３％（ｗ／ｖ）、最大でも組成物の０．４％（ｗ／ｖ）、最大でも組成物の０．５％（ｗ／ｖ）、最大でも組成物の０．６％（ｗ／ｖ）、最大でも組成物の０．７％（ｗ／ｖ）、最大でも組成物の０．８％（ｗ／ｖ）、最大でも組成物の０．９％（ｗ／ｖ）、最大でも組成物の１．０％（ｗ／ｖ）、最大でも組成物の２．０％（ｗ／ｖ）、最大でも組成物の３．０％（ｗ／ｖ）、最大でも組成物の４．０％（ｗ／ｖ）、最大でも組成物の５．０％（ｗ／ｖ）、最大でも組成物の６．０％（ｗ／ｖ）、最大でも組成物の７．０％（ｗ／ｖ）、最大でも組成物の８．０％（ｗ／ｖ）、最大でも組成物の９．０％（ｗ／ｖ）、または最大でも組成物の１０％（ｗ／ｖ）の量のフラボノイドを含む。さらに他の態様では、流体組成物は、例えば、組成物の約０．１％（ｗ／ｖ）〜約１．０％（ｗ／ｖ）、約０．１％（ｗ／ｖ）〜約２．０％（ｗ／ｖ）、約０．１％（ｗ／ｖ）〜約３．０％（ｗ／ｖ）、約０．１％（ｗ／ｖ）〜約４．０％（ｗ／ｖ）、約０．１％（ｗ／ｖ）〜約５．０％（ｗ／ｖ）、約０．２％（ｗ／ｖ）〜約０．９％（ｗ／ｖ）、約０．２％（ｗ／ｖ）〜約１．０％（ｗ／ｖ）、約０．２％（ｗ／ｖ）〜約２．０％（ｗ／ｖ）、約０．５％（ｗ／ｖ）〜約１．０％（ｗ／ｖ）、または約０．５％（ｗ／ｖ）〜約２．０％（ｗ／ｖ）の量のフラボノイドを含む。
【００８４】
本明細書の態様は、部分的に、別の活性成分を任意で含んでもよく、または含まなくてもよい流体組成物を提供する。本明細書に使用される際、用語「活性成分」は、薬剤を含むが、これに限定されない。薬剤は、概して、疾患の治療、治癒、予防、または診断に使用されるか、その他身体もしくは精神の健康を強化する化学物質として定義される。
【００８５】
本明細書の態様は、部分的に、かゆみ止め剤を任意で含んでもよく、または含まなくてもよい流体組成物を提供する。本明細書に開示される流体組成物に含まれるかゆみ止め剤の量は、組成物の投与にあたって、個体が経験するかゆみの反応を軽減するのに効果的な量である。したがって、本明細書に開示される流体組成物に含まれるかゆみ止め剤の量は、全組成物の約０．１重量％〜約５重量％である。かゆみ止め剤の非限定的な例には、メチルスルホニルメタン、重炭酸ナトリウム、カラミン、アラントイン、カオリン、ペパーミント、ティーツリー油、およびそれらの組み合わせが挙げられる。
【００８６】
したがって、一実施形態では、流体組成物は、マトリックス重合体、安定化構成成分、およびかゆみ止め剤を含む。実施形態の態様では、流体組成物は、マトリックス重合体、安定化構成成分、およびかゆみ止め剤を含み、存在するかゆみ止め剤の量は、全組成物の約０．１％（ｗ／ｖ）〜約５％（ｗ／ｖ）、全組成物の約０．１％（ｗ／ｖ）〜約１％（ｗ／ｖ）、または全組成物の約０．１％（ｗ／ｖ）〜約０．５％（ｗ／ｖ）である。実施形態の他の態様では、流体組成物は、マトリックス重合体、安定化構成成分、およびかゆみ止め剤を含み、存在するかゆみ止め剤の量は、約０．３％である。実施形態の別の態様では、流体組成物は、マトリックス重合体、安定化構成成分、およびメチルスルホニルメタン、重炭酸ナトリウム、カラミン、アラントイン、カオリン、ペパーミント、ティーツリー油、またはそれらの組み合わせを含む。実施形態の態様では、流体組成物は、マトリックス重合体、安定化構成成分、およびメチルスルホニルメタン、重炭酸ナトリウム、カラミン、アラントイン、カオリン、ペパーミント、ティーツリー油、またはそれらの組み合わせを含み、存在するメチルスルホニルメタン、重炭酸ナトリウム、カラミン、アラントイン、カオリン、ペパーミント、またはティーツリー油の量は、全組成物の約０．１％（ｗ／ｖ）〜約５％（ｗ／ｖ）、全組成物の約０．１％（ｗ／ｖ）〜約１％（ｗ／ｖ）、または全組成物の約０．１％（ｗ／ｖ）〜約０．５％（ｗ／ｖ）である。実施形態の他の態様では、流体組成物は、マトリックス重合体、安定化構成成分、およびメチルスルホニルメタン、重炭酸ナトリウム、カラミン、アラントイン、カオリン、ペパーミント、ティーツリー油、またはそれらの組み合わせを含み、存在するメチルスルホニルメタン、重炭酸ナトリウム、カラミン、アラントイン、カオリン、ペパーミント、またはティーツリー油の量は、約０．３％である。別の実施形態では、流体組成物は、マトリックス重合体、安定化構成成分を含むが、かゆみ止め剤は含まない。
【００８７】
本明細書の態様は、部分的に、抗セルライト剤を任意で含んでもよく、または含まなくてもよい流体組成物を提供する。本明細書に開示される流体組成物に含まれる抗セルライト剤の量は、組成物の投与にあたって、個体が経験する脂肪沈着を軽減するのに効果的な量である。したがって、本明細書に開示される流体組成物に含まれる抗セルライト剤の量は、全組成物の約０．１重量％〜約５重量％である。抗セルライト剤の非限定的な例には、ホルスコリン、ならびにカフェイン、テオフィリン、テオブロミン、およびアミノフィリン等のキサンチン化合物、ならびにその組み合わせが挙げられるが、これに限定されない。
【００８８】
したがって、一実施形態では、流体組成物は、マトリックス重合体、安定化構成成分、および抗セルライト剤を含む。実施形態の態様では、流体組成物は、マトリックス重合体、安定化構成成分、および抗セルライト剤を含み、存在する抗セルライト剤の量は、全組成物の約０．１％（ｗ／ｖ）〜約５％（ｗ／ｖ）、全組成物の約０．１％（ｗ／ｖ）〜約１％（ｗ／ｖ）、または全組成物の約０．１％（ｗ／ｖ）〜約０．５％（ｗ／ｖ）である。実施形態の他の態様では、流体組成物は、マトリックス重合体、安定化構成成分、および抗セルライト剤を含み、存在する抗セルライト剤の量は、約０．３％である。実施形態の別の態様では、流体組成物は、マトリックス重合体、安定化構成成分、およびホルスコリン、キサンチン化合物、またはそれらの組み合わせを含む。実施形態の態様では、流体組成物は、マトリックス重合体、安定化構成成分、およびホルスコリン、キサンチン化合物、またはその組み合わせを含み、存在するホルスコリンまたはキサンチン化合物の量は、全組成物の約０．１％（ｗ／ｖ）〜約５％（ｗ／ｖ）、全組成物の約０．１％（ｗ／ｖ）〜約１％（ｗ／ｖ）、または全組成物の約０．１％（ｗ／ｖ）〜約０．５％（ｗ／ｖ）である。この実施形態の他の態様において、流体組成物は、マトリックス重合体、安定化構成成分、およびホルスコリン、キサンチン化合物、またはその組み合わせを含み、存在するホルスコリンまたはキサンチン化合物の量は、約０．３％である。別の実施形態では、流体組成物は、マトリックス重合体、安定化構成成分を含むが、抗セルライト剤は含まない。
【００８９】
本明細書の態様は、部分的に、抗瘢痕化剤を任意に含んでもよく、または含まなくてもよい流体組成物を提供する。本明細書に開示される流体組成物に含まれる抗瘢痕化剤の量は、組成物の投与にあたり、個体が経験する瘢痕化反応を軽減するのに効果的な量である。したがって、本明細書に開示される流体組成物に含まれる瘢痕化剤の量は、全組成物の約０．１重量％〜約５重量％である。抗瘢痕化剤の非限定的な例には、ＩＦＮ−γ、フルオロウラシル、ポリ（乳酸−グリコール酸共重合体）、メチル化ポリエチレングリコール、ポリ乳酸、ポリエチレングリコール、およびその組み合わせが挙げられる。
【００９０】
したがって、一実施形態では、流体組成物は、マトリックス重合体、安定化構成成分、および抗瘢痕化剤を含む。実施形態の態様では、流体組成物は、マトリックス重合体、安定化構成成分、および抗瘢痕化剤を含み、存在する抗瘢痕化剤の量は、全組成物の約０．１％（ｗ／ｖ）〜約５％（ｗ／ｖ）、全組成物の約０．１％（ｗ／ｖ）〜約１％（ｗ／ｖ）、または全組成物の約０．１％（ｗ／ｖ）〜約０．５％（ｗ／ｖ）である。実施形態の他の態様では、流体組成物は、マトリックス重合体、安定化構成成分、および抗瘢痕化剤を含み、存在する抗瘢痕化剤の量は、０．３％である。この実施形態の別の態様において、流体組成物は、マトリックス重合体、安定化構成成分、およびＩＦＮ−γ、フルオロウラシル、ポリ（乳酸−グリコール酸共重合体）、メチル化ポリエチレングリコール、ポリ乳酸、ポリエチレングリコール、またはその組み合わせを含む。この実施形態の態様では、流体組成物は、マトリックス重合体、安定化構成成分、およびＩＦＮ−γ、フルオロウラシル、ポリ（乳酸−グリコール酸共重合体）、メチル化ポリエチレングリコール、ポリ乳酸、ポリエチレングリコール、またはそれらの組み合わせを含み、存在するＩＦＮ−γ、フルオロウラシル、ポリ（乳酸−グリコール酸共重合体）、メチル化ポリエチレングリコール、ポリ乳酸、またはポリエチレングリコールの量は、全組成物の約０．１％（ｗ／ｖ）〜約５％（ｗ／ｖ）、全組成物の約０．１％（ｗ／ｖ）〜約１％（ｗ／ｖ）、または全組成物の約０．１％（ｗ／ｖ）〜約０．５％（ｗ／ｖ）である。この実施形態の他の態様において、流体組成物は、マトリックス重合体、安定化構成成分、およびＩＦＮ−γ、フルオロウラシル、ポリ（乳酸−グリコール酸共重合体）、メチル化ポリエチレングリコール、ポリ乳酸、ポリエチレングリコール、またはその組み合わせを含み、存在するＩＦＮ−γ、フルオロウラシル、ポリ（乳酸−グリコール酸共重合体）、メチル化ポリエチレングリコール、ポリ乳酸、またはポリエチレングリコールの量は、約０．３％である。別の実施形態において、流体組成物は、マトリックス重合体、安定化構成成分を含むが、抗瘢痕化剤は含まない。
【００９１】
本明細書の態様は、部分的に、抗炎症剤を任意に含んでもよく、または含まなくてもよい流体組成物を提供する。本明細書に開示される流体組成物に含まれる抗炎症剤の量は、組成物の投与にあたり、個体が経験する炎症反応を軽減するのに効果的な量である。したがって、本明細書に開示される流体組成物に含まれる抗炎症剤の量は、約０．１重量％〜約５重量％である。抗炎症剤の非限定的な例には、デキサメタゾン、プレドニゾロン、コルチコステロン、ブデソニド、エストロゲン、スルファサラジン、メサラミン、およびその組み合わせが挙げられる。
【００９２】
したがって、一実施形態では、流体組成物は、マトリックス重合体、安定化構成成分、および抗炎症剤を含む。実施形態の態様では、流体組成物は、マトリックス重合体、安定化構成成分、および抗炎症剤を含み、存在する抗炎症剤の量は、全組成物の約０．１％（ｗ／ｖ）〜約５％（ｗ／ｖ）、全組成物の約０．１％（ｗ／ｖ）〜約１％（ｗ／ｖ）、または全組成物の約０．１％（ｗ／ｖ）〜約０．５％（ｗ／ｖ）である。実施形態の他の態様では、流体組成物は、マトリックス重合体、安定化構成成分、および抗炎症剤を含み、存在する抗炎症剤の量は、約０．３％である。実施形態の別の態様では、流体組成物は、マトリックス重合体、安定化構成成分、およびデキサメタゾン、プレドニゾロン、コルチコステロン、ブデソニド、エストロゲン、スルファサラジン、メサラミン、またはその組み合わせを含む。実施形態の態様では、流体組成物は、マトリックス重合体、安定化構成成分、およびデキサメタゾン、プレドニゾロン、コルチコステロン、ブデソニド、エストロゲン、スルファサラジン、メサラミン、またはその組み合わせを含み、存在するデキサメタゾン、プレドニゾロン、コルチコステロン、ブデソニド、エストロゲン、スルファサラジン、またはメサラミンの量は、全組成物の約０．１％（ｗ／ｖ）〜約５％（ｗ／ｖ）、全組成物の約０．１％（ｗ／ｖ）〜約１％（ｗ／ｖ）、または全組成物の約０．１％（ｗ／ｖ）〜約０．５％（ｗ／ｖ）である。実施形態の他の態様では、流体組成物は、マトリックス重合体、安定化構成成分、およびデキサメタゾン、プレドニゾロン、コルチコステロン、ブデソニド、エストロゲン、スルファサラジン、メサラミン、またはそれらの組み合わせを含み、存在するデキサメタゾン、プレドニゾロン、コルチコステロン、ブデソニド、エストロゲン、スルファサラジン、またはメサラミンの量は約０．３％である。別の実施形態では、流体組成物は、マトリックス重合体、安定化構成成分を含むが、麻酔薬は含まない。
【００９３】
本明細書の態様は、部分的に、麻酔薬を任意に含んでもよく、または含まなくてもよい流体組成物を提供する。麻酔薬は、好ましくは局所麻酔薬、すなわち、可逆の局所麻酔および痛覚の喪失をもたらす麻酔薬、例えば、アミノアミド局所麻酔剤およびアミノエステル局所麻酔財等である。本明細書に開示される流体組成物に含まれる麻酔薬の量は、組成物の投与にあたり個体が経験する痛みを軽減するのに効果的な量である。したがって、本明細書に開示される流体組成物に含まれる麻酔薬の量は、全組成物の約０．１重量％〜約５重量％である。麻酔薬の非限定的な例には、リドカイン、アンブカイン、アモラノン、アミロカイン、ベノキシネート、ベンゾカイン、ベトキシカイン、ビフェナミン、ブピバカイン、ブタカイン、ブタンベン、ブタニリカイン、ブテタミン、ブトキシカイン、カルチカイン、クロロプロカイン、コカエチレン、コカイン、シクロメチカイン、ジブカイン、ジメチソキン、ジメトカイン、ジペロドン、ジサイクロミン、エクゴニジン、エクゴニン、塩化エチル、エチドカイン、β−オイカイン、ユープロシン、フェナルコミン、フォルモカイン、ヘキシルカイン、ヒドロキシテトラカイン、イソプロピルｐ−アミノベンゾアート、ロイシノカインメシレート、レボキサドロール、リドカイン、メピバカイン、メプリルカイン、メタブトキシカイン、塩化メチル、ミルテカイン、ネパイン、オクタカイン、オルトカイン、オキセサゼイン、パレトキシカイン、フェナカイン、フェノール、ピペロカイン、ピリドカイン、ポリドカノール、プラモキシン、プリロカイン、プロカイン、プロパノカイン、プロパラカイン、プロピポカイン、プロポキシカイン、擬似コカイン、ピロカイン、ロピバカイン、サリチルアルコール、テトラカイン、トリカイン、トリメカイン、ゾラミン、それらの組み合わせ、およびそれらの塩が挙げられる。アミノエステル局所麻酔剤の非限定的な例には、プロカイン、クロロプロカイン、コカイン、シクロメチカイン、ジメトカイン（ラロカイン）、プロポキシカイン、プロカイン（ノボカイン）、プロパラカイン、テトラカイン（アメソカイン）が挙げられる。アミノアミド局所麻酔剤の非限定的な例には、アルチカイン、ブピバカイン、シンコカイン（ジブカイン）、エチドカイン、レボブピバカイン、リドカイン（リグノカイン）、メピバカイン、ピペロカイン、プリロカイン、ロピバカイン、およびトリメカインが挙げられる。組み合わせの局所麻酔剤の非限定的な例は、リドカイン／プリロカイン（ＥＭＬＡ）である。
【００９４】
したがって、一実施形態では、流体組成物は、マトリックス重合体、安定化構成成分、ならびに麻酔薬およびその塩を含む。実施形態の態様では、流体組成物は、マトリックス重合体、安定化構成成分、ならびにアミノアミド局所麻酔剤およびその塩、またはアミノエステル局所麻酔剤およびその塩を含む。この実施形態の他の態様では、流体組成物は、マトリックス重合体、安定化構成成分、およびプロカイン、クロロプロカイン、コカイン、シクロメチカイン、ジメトカイン、プロポキシカイン、プロカイン、プロパラカイン、テトラカイン、またはその塩を含む。実施形態の他の態様ではさらに、流体組成物は、マトリックス重合体、安定化構成成分、およびアルチカイン、ブピバカイン、シンコカイン、エチドカイン、レボブピバカイン、リドカイン、メピバカイン、ピペロカイン、プリロカイン、ロピバカイン、トリメカイン、またはその塩を含む。実施形態の他の態様ではさらに、流体組成物は、マトリックス重合体、安定化構成成分、およびリドカイン／プリロカインの組み合わせを含む。
【００９５】
実施形態の他の態様では、流体組成物は、マトリックス重合体、安定化構成成分、および麻酔薬を含み、存在する麻酔薬の量は、全組成物の約０．１％（ｗ／ｖ）〜約５％（ｗ／ｖ）、全組成物の約０．１％（ｗ／ｖ）〜約１％（ｗ／ｖ）、または全組成物の約０．１％（ｗ／ｖ）〜約０．５％（ｗ／ｖ）である。実施形態の他の態様では、流体組成物は、マトリックス重合体、安定化構成成分、および麻酔薬を含み、存在する麻酔薬の量は、約０．３％である。実施形態の他の態様では、流体組成物は、マトリックス重合体、安定化構成成分、ならびにアミノアミド局所麻酔剤およびその塩、またはアミノエステル局所麻酔剤およびその塩を含み、存在する局所麻酔の量は、全組成物の約０．１％（ｗ／ｖ）〜約５％（ｗ／ｖ）、全組成物の約０．１％（ｗ／ｖ）〜約１％（ｗ／ｖ）、または全組成物の約０．１％（ｗ／ｖ）〜約０．５％（ｗ／ｖ）である。実施形態の他の態様では、流体組成物は、マトリックス重合体、安定化構成成分、ならびにアミノアミド局所麻酔剤およびその塩、またはアミノエステル局所麻酔剤およびその塩を含み、存在する麻酔薬の量は、約０．３％である。
【００９６】
実施形態の別の態様では、流体組成物は、マトリックス重合体、安定化構成成分、およびリドカインまたはリドカイン塩を含む。実施形態の態様では、流体組成物は、マトリックス重合体、安定化構成成分、およびリドカインまたはリドカイン塩を含み、存在するリドカインまたはリドカイン塩の量は、全組成物の約０．１％（ｗ／ｖ）〜約５％（ｗ／ｖ）、全組成物の約０．１％（ｗ／ｖ）〜約１％（ｗ／ｖ）、または全組成物の約０．１％（ｗ／ｖ）〜約０．５％（ｗ／ｖ）である。実施形態の他の態様では、流体組成物は、マトリックス重合体、安定化構成成分、およびリドカインまたはリドカイン塩を含み、存在するリドカインまたはリドカイン塩の量は、約０．３％である。
【００９７】
別の実施形態では、流体組成物は、マトリックス重合体、安定化構成成分を含むが、麻酔薬を含まない。
【００９８】
本明細書の態様は、部分的に、複素弾性率、弾性率、粘性率、およびｔａｎδを示す本明細書に開示される流体組成物を提供する。本明細書に開示されるマトリックス重合体は、力が印加される際（圧力、変形）に、組成物にはその中に弾性構成成分（例えば、架橋マトリックス重合体のような固体様）、および粘性構成成分（例えば、非架橋マトリックス重合体のような液体様）を有する、という点で粘弾性である。この特性を説明したレオロジー属性は、複素弾性率（Ｇ＊）であり、変形への流体組成物の全体の抵抗を定義する。複素弾性率は弾性率（Ｇ’）および粘性率（Ｇ”）の合計として定義することができる。Falcone,et al.,Temporary Polysaccharide Dermal Fillers:A Model for Persistence Based on Physical Properties,Dermatol Surg.35(8):1238-1243(2009), Tezel, 上記、2008, Kablik, 上記、2009, Beasley, 上記、2009は、それぞれ参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。弾性率は、組成物の堅さを特徴付け、組成物の運動からのエネルギーの貯蔵を説明するために貯蔵弾性率として既知である。弾性率は、弾性と強度との間の相互作用（Ｇ’＝応力／歪み）であり、組成物の硬度または軟度の定量的測定を提供する。力が印加されるときの速度に依存するが、組成物がより強固であれば、弾性率が高くなり、例えば、注入のように物質を既定の距離で変形させるにはより大きな力を要する。
【００９９】
粘性率はまた、粘性消散として損失されるエネルギーを説明するため、損失係数としても知られている。Ｔａｎδは、粘性率と弾性率との比率であり、ｔａｎδ＝Ｇ’／Ｇ”である。Falcone, 上記、2009。本明細書に開示されるｔａｎδ値については、ｔａｎδは、０．６２８ｒａｄ／ｓの周波数での動的弾性率から得られる。ｔａｎδが低いほど、強固で、硬く、または弾性の大きい組成物となる。
【０１００】
したがって、一実施形態では、流体組成物は、複素弾性率を示す。実施形態の態様では、流体組成物は、例えば、約２５Ｐａ、約５０Ｐａ、約７５Ｐａ、約１００Ｐａ、約１２５Ｐａ、約１５０Ｐａ、約１７５Ｐａ、約２００Ｐａ、約２５０Ｐａ、約３００Ｐａ、約３５０Ｐａ、約４００Ｐａ、約４５０Ｐａ、約５００Ｐａ、約５５０Ｐａ、約６００Ｐａ、約６５０Ｐａ、約７００Ｐａ、約７５０Ｐａ、または約８００Ｐａの複素弾性率を示す。実施形態の他の態様では、流体組成物は、例えば、最大で２５Ｐａ、最大で５０Ｐａ、最大で７５Ｐａ、最大で１００Ｐａ、最大で１２５Ｐａ、最大で１５０Ｐａ、最大で１７５Ｐａ、最大で２００Ｐａ、最大で２５０Ｐａ、最大で３００Ｐａ、最大で３５０Ｐａ、最大で４００Ｐａ、最大で４５０Ｐａ、最大で５００Ｐａ、最大で５５０Ｐａ、最大で６００Ｐａ、最大で６５０Ｐａ、最大で７００Ｐａ、最大で７５０Ｐａ、または最大で８００Ｐａの複素弾性率を示す。実施形態の他の態様ではさらに、流体組成物は、例えば、約２５Ｐａ〜約１５０Ｐａ、約２５Ｐａ〜約３００Ｐａ、約２５Ｐａ〜約５００Ｐａ、約２５Ｐａ〜約８００Ｐａ、約１２５Ｐａ〜約３００Ｐａ、約１２５Ｐａ〜約５００Ｐａ、または約１２５Ｐａ〜約８００Ｐａの複素弾性率を示す。
【０１０１】
別の実施形態では、流体組成物は、弾性率を示す。実施形態の態様では、流体組成物は、例えば、約２５Ｐａ、約５０Ｐａ、約７５Ｐａ、約１００Ｐａ、約１２５Ｐａ、約１５０Ｐａ、約１７５Ｐａ、約２００Ｐａ、約２５０Ｐａ、約３００Ｐａ、約３５０Ｐａ、約４００Ｐａ、約４５０Ｐａ、約５００Ｐａ、約５５０Ｐａ、約６００Ｐａ、約６５０Ｐａ、約７００Ｐａ、約７５０Ｐａ、または約８００Ｐａの弾性率を示す。実施形態の他の態様では、流体組成物は、例えば、最大で２５Ｐａ、最大で５０Ｐａ、最大で７５Ｐａ、最大で１００Ｐａ、最大で１２５Ｐａ、最大で１５０Ｐａ、最大で１７５Ｐａ、最大で２００Ｐａ、最大で２５０Ｐａ、最大で３００Ｐａ、最大で３５０Ｐａ、最大で４００Ｐａ、最大で４５０Ｐａ、最大で５００Ｐａ、最大で５５０Ｐａ、最大で６００Ｐａ、最大で６５０Ｐａ、最大で７００Ｐａ、最大で７５０Ｐａ、または最大で８００Ｐａの弾性率を示す。実施形態の他の態様ではさらに、流体組成物は、例えば、約２５Ｐａ〜約１５０Ｐａ、約２５Ｐａ〜約３００Ｐａ、約２５Ｐａ〜約５００Ｐａ、約２５Ｐａ〜約８００Ｐａ、約１２５Ｐａ〜約３００Ｐａ、約１２５Ｐａ〜約５００Ｐａ、または約１２５Ｐａ〜約８００Ｐａの弾性率を示す。
【０１０２】
別の実施形態では、流体組成物は、粘性率を示す。実施形態の態様では、流体組成物は、例えば、約１０Ｐａ、約２０Ｐａ、約３０Ｐａ、約４０Ｐａ、約５０Ｐａ、約６０Ｐａ、約７０Ｐａ、約８０Ｐａ、約９０Ｐａ、約１００Ｐａ、約１１０Ｐａ、約１２０Ｐａ、約１３０Ｐａ、約１４０Ｐａ、または約１５０Ｐａの粘性率を示す。実施形態の他の態様では、流体組成物は、例えば、最大で１０Ｐａ、最大で２０Ｐａ、最大で３０Ｐａ、最大で４０Ｐａ、最大で５０Ｐａ、最大で６０Ｐａ、最大で７０Ｐａ、最大で８０Ｐａ、最大で９０Ｐａ、最大で１００Ｐａ、最大で１１０Ｐａ、最大で１２０Ｐａ、最大で１３０Ｐａ、最大で１４０Ｐａ、または最大で１５０Ｐａの粘性率を示す。実施形態の他の態様ではさらに、流体組成物は、例えば、約１０Ｐａ〜約３０Ｐａ、約１０Ｐａ〜約５０Ｐａ、約１０Ｐａ〜約１００Ｐａ、約１０Ｐａ〜約１５０Ｐａ、または約７０Ｐａ〜約１００Ｐａの粘性率を示す。
【０１０３】
別の実施形態では、本明細書に開示される流体組成物は、ｔａｎδを示す。実施形態の態様では、流体組成物は、例えば、約０．１、約０．２、約０．３、約０．４、約０．５、約０．６、約０．７、約０．８、約０．９、または約１．０のｔａｎδを示す。実施形態の他の態様では、流体組成物は、例えば、最大で０．１、最大で０．２、最大で０．３、最大で０．４、最大で０．５、最大で０．６、最大で０．７、最大で０．８、最大で０．９、または最大で１．０のｔａｎδを示す。実施形態の他の態様ではさらに、流体組成物は、例えば、約０．１〜約０．３、約０．３〜約０．５、約０．３〜約０．６、約０．１〜約０．５、または約０．１〜約０．６のｔａｎδを示す。
【０１０４】
本明細書の態様は、部分的に、動的粘度を示す本明細書に開示される流体組成物を提供する。粘度は、剪断応力または引張応力のいずれかによって引き起こされる剪断または流動に対する流体の抵抗である。粘度は、流体の層が、互いに摺動しようにする際に及ぼされる分子間摩擦によって生じる流体への内部流動抵抗を説明し、流体摩擦の指標であると考えることができる。粘性の低い流体ほど、移動の容易さ（流動性）が大きい。
【０１０５】
粘度を動的粘度（時にηが使用されるが、μ）または動粘度（ν）の２つの方法で定義することができる。動的粘度は、絶対粘度または複素粘度としても既知であり、流体によって離される単位距離を維持する際に、単位速度で１つの水平面をもう１つに対して移動させるのに必要な単位面積あたりの接線力である。動的粘度のＳＩ物理単位は、パスカル−秒（Ｐａ・ｓ）であり、Ｎ・ｍ‐２・ｓに等しい。動的粘度は、τ＝μｄｖｘ／ｄｚとして表すことができ、式中、τ＝剪断応力、μ＝動的粘度、およびｄｖｘ／ｄｚは、長時間にわたる速度勾配である。例えば、１Ｐａ・ｓの粘度を有する流体を２つのプレートの間に置き、１つのプレートが、１パスカルの剪断応力で横向きに押される場合、１秒間に、プレート間の層の厚さに等しい距離を移動する。記号で表される動的粘度も使用され、液体、堅濁液、またはスラリーが印加される力に応答して流動する距離を測定するために使用される様々な種類のレオメーター、装置を用いて、測定される。
【０１０６】
動粘度（ν）は、動的粘度と密度との比率であり、力が関与しない量であり、次のように定義される：ν＝μ／ρであり、式中、μは、動的粘度であり、ρはＳＩ単位ｋｇ／ｍ３の密度である。動粘度は、通常、ガラス毛管粘度計によって、ＳＩ単位ｍ２／ｓとして測定される。
【０１０７】
流体の粘度は、温度依存性が高く、動的粘度または動粘度のいずれかが意味のあるものにするためには、参照温度を引用する必要がある。本明細書に開示される粘度値については、動的粘度は、コーン／プレート幾何学形状２°／４０ｃｍおよび２０℃の温度で、１Ｐａにおいて測定される。２０℃での様々な流体の動的粘度の例は、次の通りである：水は約１．０×１０−３Ｐａ・ｓであり、血液は約３−４×１０−３Ｐａ・ｓであり、植物油は約６０〜８５×１０−３Ｐａ・ｓであり、潤滑油ＳＥ３０は約０．２Ｐａ・ｓであり、グリセリンは約１．４Ｐａ・ｓであり、メープルシロップは約２〜３Ｐａ・ｓであり、ハチミツは約１０Ｐａ・ｓであり、チョコレートシロップは約１０〜２５Ｐａ・ｓであり、ピーナッツバターは約１５０〜２５０Ｐａ・ｓであり、ラードは約１，０００Ｐａ・ｓであり、植物性ショートニングは約１，２００Ｐａ・ｓであり、タールは約３０，０００Ｐａ・ｓである。
【０１０８】
したがって、一実施形態では、マトリックス重合体および安定化構成成分を含む流体組成物は、動的粘度を示す。実施形態の態様では、マトリックス重合体および安定化構成成分を含みむ流体組成物は、例えば、約１０Ｐａ・ｓ、約２０Ｐａ・ｓ、約３０Ｐａ・ｓ、約４０Ｐａ・ｓ、約５０Ｐａ・ｓ、約６０Ｐａ・ｓ、約７０Ｐａ・ｓ、約８０Ｐａ・ｓ、約９０Ｐａ・ｓ、約１００Ｐａ・ｓ、約１２５Ｐａ・ｓ、約１５０Ｐａ・ｓ、約１７５Ｐａ・ｓ、約２００Ｐａ・ｓ、約２２５Ｐａ・ｓ、約２５０Ｐａ・ｓ、約２７５Ｐａ・ｓ、約３００Ｐａ・ｓ、約４００Ｐａ・ｓ、約５００Ｐａ・ｓ、約６００Ｐａ・ｓ、約７００Ｐａ・ｓ、約７５０Ｐａ・ｓ、約８００Ｐａ・ｓ、約９００Ｐａ・ｓ、約１，０００Ｐａ・ｓ、約１，１００Ｐａ・ｓ、または約１，２００Ｐａ・ｓの動的粘度を示す。実施形態の他の態様では、マトリックス重合体および安定化構成成分を含む流体組成物は、例えば、最大で１０Ｐａ・ｓ、最大で２０Ｐａ・ｓ、最大で３０Ｐａ・ｓ、最大で４０Ｐａ・ｓ、最大で５０Ｐａ・ｓ、最大で６０Ｐａ・ｓ、最大で７０Ｐａ・ｓ、最大で８０Ｐａ・ｓ、最大で９０Ｐａ・ｓ、最大で１００Ｐａ・ｓ、最大で１２５Ｐａ・ｓ、最大で１５０Ｐａ・ｓ、最大で１７５Ｐａ・ｓ、最大で２００Ｐａ・ｓ、最大で２２５Ｐａ・ｓ、最大で２５０Ｐａ・ｓ、最大で２７５Ｐａ・ｓ、最大で３００Ｐａ・ｓ、最大で４００Ｐａ・ｓ、最大で５００Ｐａ・ｓ、最大で６００Ｐａ・ｓ、最大で７００Ｐａ・ｓ、最大で７５０Ｐａ・ｓ、最大で８００Ｐａ・ｓ、最大で９００Ｐａ・ｓ、または最大で１０００Ｐａ・ｓの動的粘度を示す。実施形態の他の態様ではさらに、マトリックス重合体および安定化構成成分を含む流体組成物は、例えば、約１０Ｐａ・ｓ〜約１００Ｐａ・ｓ、約１０Ｐａ・ｓ〜約１５０Ｐａ・ｓ、約１０Ｐａ・ｓ〜約２５０Ｐａ・ｓ、約５０Ｐａ・ｓ〜約１００Ｐａ・ｓ、約５０Ｐａ・ｓ〜約１５０Ｐａ・ｓ、約５０Ｐａ・ｓ〜約２５０Ｐａ・ｓ、約１００Ｐａ・ｓ〜約５００Ｐａ・ｓ、約１００Ｐａ・ｓ〜約７５０Ｐａ・ｓ、約１００Ｐａ・ｓ〜約１，０００Ｐａ・ｓ、約１００Ｐａ・ｓ〜約１，２００Ｐａ・ｓ、約３００Ｐａ・ｓ〜約５００Ｐａ・ｓ、約３００Ｐａ・ｓ〜約７５０Ｐａ・ｓ、約３００Ｐａ・ｓ〜約１，０００Ｐａ・ｓ、または約３００Ｐａ・ｓ〜約１，２００Ｐａ・ｓの動的粘度を示す。
【０１０９】
本明細書の態様は、部分的に、本明細書に開示される注入可能である流体組成物を提供する。本明細書に使用される際、用語「注入可能」は、細針を伴う注入装置を使用して、個体真皮領域内へ組成物を投与するために必要な特性を有する本明細書に開示される流体組成物を指す。本明細書に使用される際、用語「細針」は、２７ゲージ以下の針を指す。本明細書に開示される流体組成物を注入できるようにするには、以下に記載されるように、流体組成物を寸法調整することによって実施できる。
【０１１０】
したがって、一実施形態では、流体組成物は、マトリックス重合体および安定化構成成分を含み、その組成物は、注入可能である。実施形態の態様では、マトリックス重合体および安定化構成成分を含む流体組成物は、細針によって注入可能である。実施形態の他の態様では、マトリックス重合体および安定化構成成分を含む流体組成物は、例えば、約２７ゲージ、約３０ゲージ、または約３２ゲージの針によって注入可能である。実施形態の他の態様ではさらに、マトリックス重合体および安定化構成成分を含む流体組成物は、例えば、２７ゲージ以下、３０ゲージ以下、または３２ゲージ以下の針によって注入可能である。実施形態の他の態様ではさらに、マトリックス重合体および安定化構成成分を含む流体組成物は、例えば、約２７ゲージ〜約３２ゲージの針によって注入可能である。
【０１１１】
この実施形態の他の態様において、流体組成物は、架橋マトリックス重合体を含み、架橋マトリックス重合体の平均粒子寸法は、例えば、約２００μｍ、約２５０μｍ、約３００μｍ、約３５０μｍ、約４００μｍ、約４５０μｍ、約５００μｍ、約５５０μｍ、約６００μｍ、約６５０μｍ、約７００μｍ、約７５０μｍ、または約８００μｍである。実施形態の他の態様ではさらに、流体組成物は、架橋マトリックス重合体を含み、架橋マトリックス重合体の平均粒子寸法は、例えば、最大で２００μｍ、最大で２５０μｍ、最大で３００μｍ、最大で３５０μｍ、最大で４００μｍ、最大で４５０μｍ、最大で５００μｍ、最大で５５０μｍ、最大で６００μｍ、最大で６５０μｍ、最大で７００μｍ、最大で７５０μｍ、または最大で８００μｍである。実施形態の他の態様ではさらに、流体組成物は、架橋マトリックス重合体を含み、架橋マトリックス重合体の平均粒子寸法は、例えば、約２００μｍ〜約３００μｍ、約３００μｍ〜約４００μｍ、約４００μｍ〜約５００μｍ、約５００μｍ〜約６００μｍ、約６００μｍ〜約７００μｍ、約７００μｍ〜約８００μｍ、約２００μｍ〜約４００μｍ、約２００μｍ〜約５００μｍ、約２００μｍ〜約６００μｍ、約２００μｍ〜約７００μｍ、約２００μｍ〜約８００μｍ、約３００μｍ〜約５００μｍ、約３００μｍ〜約６００μｍ、約３００μｍ〜約７００μｍ、または約３００μｍ〜約８００μｍである。
【０１１２】
本明細書の態様は、部分的に、生理学的に許容される容量オスモル濃度を示す本明細書に開示される流体組成物を提供する。本明細書に使用される際、用語「生理学的に許容される容量オスモル濃度」は、生体の正常機能に一致して、または特徴的な容量オスモル濃度を指す。したがって、本組成物に開示される流体組成物の投与は、哺乳動物に投与される際に、長期的または恒久的な有害な影響が実質的に有さない容量オスモル濃度を提示する。容量オスモル濃度は、溶液中の浸透活性溶質の濃度を指す。容量オスモル濃度は、溶媒１リットルあたりの浸透活性溶質のオスモルに関して表される（Ｏｓｍｏｌ／ＬまたはＯｓｍ／Ｌ）。容量オスモル濃度は、溶質のモルより浸透活性溶質粒子のモルを測定するため、分子量と異なる。この違いは、溶液中で解離することができる化合物もあれば、一方でできない化合物もあるため、生じる。溶液の容量オスモル濃度は、以下の式から計算することができる：Ｏｓｍｏｌ／Ｌ＝ΣφｉηｉＣｉ、式中、φは、浸透係数であり、溶液の非理想性の度合いに相当し、ηは、分子が中に解離する粒子数（例えば、イオン）であり、Ｃは、溶質のモル濃度であり、ｉは、特定の溶質の識別を表す指標である。本明細書に開示される組成物の容量オスモル濃度は、溶液を測定する従来の方法を使用して測定することができる。
【０１１３】
本明細書の態様は、部分的に、生理学的に許容される重量オスモル濃度を示す本明細書に開示される流体組成物を提供する。本明細書に使用される際、用語「生理学的に許容される重量オスモル濃度」は、生体の正常機能に一致して、またはそれに特徴的な重量オスモル濃度を指す。したがって、本組成物中に開示される流体組成物の投与は、哺乳動物に投与される際に、長期的または恒久的な有害な影響が実質的に有さない重量オスモル濃度を示す。重量オスモル濃度は、体内の水１キロあたりの浸透活性溶質の濃度を指し、溶媒１キログラムあたりの浸透活性溶質のオスモルに関して表され（ｏｓｍｏｌ／ｋｇまたはＯｓｍ／ｋｇ）、その溶液中に存在する全溶質の重量モル濃度の合計に等しい。溶液の重量オスモル濃度は、浸透圧計を使用して測定することができる。現代の研究室で最も多く使用される機器は、凝固点降下浸透圧計である。この機器は、重量オスモル濃度の増加により、溶液中で起こる凝固点の変化（凝固点降下浸透圧計）、または重量オスモル濃度の増加により溶液中に起こる蒸気圧の変化（蒸気圧降下浸透圧計）を測定する。
【０１１４】
したがって、一実施形態では、マトリックス重合体および安定化構成成分を含む流体組成物は、生理学的に許容される容量オスモル濃度を示す。実施形態の態様では、マトリックス重合体および安定化構成成分を含む流体組成物は、例えば、約１００ｍＯｓｍ／Ｌ、約１５０ｍＯｓｍ／Ｌ、約２００ｍＯｓｍ／Ｌ、約２５０ｍＯｓｍ／Ｌ、約３００ｍＯｓｍ／Ｌ、約３５０ｍＯｓｍ／Ｌ、約４００ｍＯｓｍ／Ｌ、約４５０ｍＯｓｍ／Ｌ、または約５００ｍＯｓｍ／Ｌの容量オスモル濃度を示す。実施形態の他の態様では、マトリックス重合体および安定化構成成分を含む流体組成物は、例えば、少なくとも１００ｍＯｓｍ／Ｌ、少なくとも１５０ｍＯｓｍ／Ｌ、少なくとも２００ｍＯｓｍ／Ｌ、少なくとも２５０ｍＯｓｍ／Ｌ、少なくとも３００ｍＯｓｍ／Ｌ、少なくとも３５０ｍＯｓｍ／Ｌ、少なくとも４００ｍＯｓｍ／Ｌ、少なくとも４５０ｍＯｓｍ／Ｌ、または少なくとも５００ｍＯｓｍ／Ｌの容量オスモル濃度を示す。実施形態の他の態様ではさらに、マトリックス重合体および安定化構成成分を含む流体組成物は、例えば、最大で１００ｍＯｓｍ／Ｌ、最大で１５０ｍＯｓｍ／Ｌ、最大で２００ｍＯｓｍ／Ｌ、最大で２５０ｍＯｓｍ／Ｌ、最大で３００ｍＯｓｍ／Ｌ、最大で３５０ｍＯｓｍ／Ｌ、最大で４００ｍＯｓｍ／Ｌ、最大で４５０ｍＯｓｍ／Ｌ、または最大で５００ｍＯｓｍ／Ｌの容量オスモル濃度を示す。実施形態の他の態様ではさらに、マトリックス重合体および安定化構成成分を含む流体組成物は、例えば、約１００ｍＯｓｍ／Ｌ〜約５００ｍＯｓｍ／Ｌ、約２００ｍＯｓｍ／Ｌ〜約５００ｍＯｓｍ／Ｌ、約２００ｍＯｓｍ／Ｌ〜約４００ｍＯｓｍ／Ｌ、約３００ｍＯｓｍ／Ｌ〜約４００ｍＯｓｍ／Ｌ、約２７０ｍＯｓｍ／Ｌ〜約３９０ｍＯｓｍ／Ｌ、約２２５ｍＯｓｍ／Ｌ〜約３５０ｍＯｓｍ／Ｌ、約２５０ｍＯｓｍ／Ｌ〜約３２５ｍＯｓｍ／Ｌ、約２７５ｍＯｓｍ／Ｌ〜約３００ｍＯｓｍ／Ｌ、または約２８５ｍＯｓｍ／Ｌ〜約２９０ｍＯｓｍ／Ｌの容量オスモル濃度を示す。
【０１１５】
別の実施形態では、マトリックス重合体および安定化構成成分を含む流体組成物は、生理学的に許容される重量オスモル濃度を示す。実施形態の態様では、マトリックス重合体および安定化構成成分を含む流体組成物は、例えば、約１００ｍＯｓｍ／ｋｇ、約１５０ｍＯｓｍ／ｋｇ、約２００ｍＯｓｍ／ｋｇ、約２５０ｍＯｓｍ／ｋｇ、約３００ｍＯｓｍ／ｋｇ、約３５０ｍＯｓｍ／ｋｇ、約４００ｍＯｓｍ／ｋｇ、約４５０ｍＯｓｍ／ｋｇ、または約５００ｍＯｓｍ／ｋｇの重量オスモル濃度を示す。実施形態の他の態様では、マトリックス重合体および安定化構成成分を含む流体組成物は、例えば、少なくとも１００ｍＯｓｍ／ｋｇ、少なくとも１５０ｍＯｓｍ／ｋｇ、少なくとも２００ｍＯｓｍ／ｋｇ、少なくとも２５０ｍＯｓｍ／ｋｇ、少なくとも３００ｍＯｓｍ／ｋｇ、少なくとも３５０ｍＯｓｍ／ｋｇ、少なくとも４００ｍＯｓｍ／ｋｇ、少なくとも４５０ｍＯｓｍ／ｋｇ、または少なくとも５００ｍＯｓｍ／ｋｇの重量オスモル濃度を示す。実施形態の他の態様ではさらに、マトリックス重合体および安定化構成成分を含む流体組成物は、例えば、最大で１００ｍＯｓｍ／ｋｇ、最大で１５０ｍＯｓｍ／ｋｇ、最大で２００ｍＯｓｍ／ｋｇ、最大で２５０ｍＯｓｍ／ｋｇ、最大で３００ｍＯｓｍ／ｋｇ、最大で３５０ｍＯｓｍ／ｋｇ、最大で４００ｍＯｓｍ／ｋｇ、最大で４５０ｍＯｓｍ／ｋｇ、または最大で５００ｍＯｓｍ／ｋｇの重量オスモル濃度を示す。実施形態の他の態様ではさらに、マトリックス重合体および安定化構成成分を含む流体組成物は、例えば、約１００ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約５００ｍＯｓｍ／ｋｇ、約２００ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約５００ｍＯｓｍ／ｋｇ、約２００ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約４００ｍＯｓｍ／ｋｇ、約３００ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約４００ｍＯｓｍ／ｋｇ、約２７０ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約３９０ｍＯｓｍ／ｋｇ、約２２５ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約３５０ｍＯｓｍ／ｋｇ、約２５０ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約３２５ｍＯｓｍ／ｋｇ、約２７５ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約３００ｍＯｓｍ／ｋｇ、または約２８５ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約２９０ｍＯｓｍ／ｋｇの重量オスモル濃度を示す。
【０１１６】
本明細書の態様は、部分的に、薬学的な組成物である、本明細書に開示される流体組成物を提供する。本明細書に使用される際、用語「薬学的な組成物」は、「薬学的に許容される組成物」と同義であり、例えば、本明細書に開示されるマトリックス重合体のいずれか等の活性成分の治療有効濃度を指す。マトリックス重合体活性成分を含む薬学的な組成物は、医学的および獣医学的応用に有用である。薬学的な組成物は、単独でか、または他の補助的な活性成分、薬剤、薬品、もしくはホルモンと併用して患者に投与することができる。
【０１１７】
本明細書の態様は、部分的に、薬理学的に許容される賦形剤を含む薬学的な組成物である本明細書に開示される流体組成物を提供する。本明細書に使用される際、用語「薬理学的に許容される賦形剤」は、「薬理学的な賦形剤」または「賦形剤」と同義であり、哺乳動物に投与される際、長期的もしくは恒久的な有害な影響が実質的に有しない任意の賦形剤を指し、例えば、安定化剤、増量剤、凍結防止剤、分散防止剤、添加剤、媒体、担体、希釈剤、または補助剤等の化合物を包含する。賦形剤は、一般的に、活性成分と混合されるか、または活性成分を希釈もしくは封入することが可能であり、固形剤、半固形剤、あるいは液体剤であってもよい。マトリックス重合体活性成分を含む薬学的な組成物が、薬学的に許容される組成物中への活性成分の進行を促進する１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含むことができることも想定される。薬理学的に許容される賦形剤のいずれも、マトリックス重合体活性成分と不適合性ではない限りは、薬学的に許容される組成物に使用することが検討される。薬理学的に許容される賦形剤の非限定的な例は、例えば、Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems(Howard C.Ansel et al.,eds.,Lippincott Williams & Wilkins Publishers,7th ed.1999), Remington:The Science and Practice of Pharmacy(Alfonso R.Gennaro ed.,Lippincott,Williams & Wilkins,20th ed.2000), Goodman & Gilman' The Pharmacological Basis of Therapeutics(Joel G.Hardman et al.,eds.,McGraw-Hill Professional,10th ed.2001), およびHandbook of Pharmaceutical Excipients(Raymond C.Rowe et al.,APhA Publications,4th edition2003)にあり、それぞれが、参照によってその全体が本明細書に組み込まれる。
【０１１８】
本明細書に開示される薬学的な組成物が、限定されないが、緩衝液、防腐剤、緊張力調節剤、塩、抗酸化剤、重量オスモル濃度調節剤、乳化剤、湿潤剤、および甘味剤または香味剤等を含むその他の薬学的に許容される構成成分（または薬学的な構成成分）を、制限なく任意に含んでもよく、または含まなくてもよいことも想定される。
【０１１９】
薬学的に許容される緩衝液は、結果として得られる調製物が、薬学的に許容される限りは、本明細書に開示される薬学的な組成物を調製するために使用可能な任意の緩衝液である。薬学的に許容される緩衝液の非限定的な例には、酢酸塩緩衝液、ホウ酸塩緩衝液、クエン酸塩緩衝液、中性緩衝食塩水、リン酸塩緩衝液、およびリン酸緩衝食塩水が挙げられる。濃度の薬学的に許容される緩衝液のいずれも、マトリックス重合体活性成分の治療有効量が、この有効濃度の緩衝液を使用して回収されるという条件で、本明細書に開示される薬学的な組成物の配合に有用であり得る。生理学的に許容される緩衝液の濃度の非限定的な例は、約０．１ｍＭ〜約９００ｍＭの範囲内に存在する。薬学的に許容される緩衝液のｐＨは、結果として得られる調製物が、薬学的に許容される限り調節可能である。酸または塩基が、必要に応じて薬学的な組成物のｐＨを調節するために使用できることを理解されたい。緩衝ｐＨレベルのいずれも、マトリックス重合体活性成分の治療有効量が、この有効ｐＨレベルを使用して回復されるという条件で、薬学的な組成物の配合に有用であり得る。生理学的に許容されるｐＨの非限定的な例は、約ｐＨ５．５〜約ｐＨ８．５の範囲内に存在する。
【０１２０】
薬学的に許容される抗酸化剤には、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、アセチルシステイン、ブチルヒドロキシアニソール、およびブチルヒドロキシトルエンが挙げられるが、これに限定されない。薬学的に許容される防腐剤には、塩化ベンザルコニウム、クロロブタノール、チメロサール、酢酸フェニル水銀、硝酸フェニル水銀、ならびに、例えば、例えば、ＰＵＲＩＴＥ（商標）（Ａｌｌｅｒｇａｎ社．アーバイン，カリフォルニア州）等の安定化オキシクロロ組成物、ならびに例えば、ＤＴＰＡまたはＤＴＰＡ−ビスアミド、カルシウムＤＴＰＡ、およびＣａＮａＤＴＰＡ−ビスアミド等のキレート剤が挙げられるが、これに限定されない。
【０１２１】
薬学的な組成物に有用な張度調節剤には、例えば、塩化ナトリウムおよび塩化カリウム等の塩、ならびにグリセリンが挙げられるが限定されない。薬学的な組成物は、塩として提供されてもよいし、限定されないが、塩酸、硫酸、酢酸、乳酸、リンゴ酸、コハク酸等の多くの酸を用いて形成することができる。塩は、対応する遊離塩基の形態より水性溶媒またはプロトン性溶媒中に可溶性である傾向がある。その他、薬理学の当該技術分野に既知の物質が、本発明において有用な薬学的な組成物に含み得ることを理解されたい。薬理学的に許容される組成物の他の非限定的な例は、例えば、Ansel, 上記、（1999）、Gennaro、上記、(2000)、Hardman、上記、(2001)、およびRowe、上記、(2003)にあり、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０１２２】
本明細書に開示される薬学的な組成物は、概して、マトリックス重合体活性成分を含む薬学的に許容される組成物として投与される。本明細書に使用される際、用語「薬学的に許容される」とは、個体に投与される際に、有害、アレルギー、または他の不都合もしくは不要の、反応をもたらさない、任意の分子的実体あるいは組成物を意味する。
【０１２３】
本明細書の態様は、部分的に、本明細書に開示される流体組成物を作製する方法を提供する。一態様では、流体組成物を作製する方法は、ａ）安定化構成成分を生理学的に許容される緩衝液とあわせて、安定化構成成分緩衝溶液を作製するステップと、ｂ）マトリックス重合体を安定化構成成分緩衝液溶液と合わせて、マトリックス重合体を水和するステップと、ｃ）流体組成物を寸法調整するステップと、を含む方法である。この方法は、ステップ（ａ）の後に、安定化構成成分緩衝溶液を滴定して、所望のｐＨを得ることを含むステップ；ステップ（ａ）の後に、安定化構成成分緩衝溶液をろ過することを含むステップ；マトリックス重合体を安定化構成成分緩衝溶液と合わせて、マトリックス重合体を水和することが、比較的長時間にわたり低速でマトリックス重合体を安定化構成成分緩衝溶液と混合することによって起こるステップ（ｂ）；マトリックス重合体を安定化構成成分緩衝溶液と合わせて、マトリックス重合体を水和することが、比較的長時間にわたり低速で、マトリックス重合体を安定化構成成分緩衝液と混合し、次に比較的長時間の休止が続くことによって起こるステップ（ｂ）；マトリックス重合体を安定化構成成分緩衝溶液と合わせて、マトリックス重合体を水和することが、比較的長時間にわたり低速で、マトリックス重合体を安定化構成成分緩衝溶液と混合し、次に比較的短時間の攪拌期間と、続いて比較的長時間の休止期間との交互のサイクルを使用して、マトリックス重合体を安定化構成成分緩衝溶液と混合することによって起こる、ステップ（ｂ）；マトリックス重合体を安定化構成成分緩衝溶液と合わせて、マトリックス重合体を水和することが、比較的長期間にわたって低速でマトリックス重合体を安定化構成成分緩衝溶液と混合し、次に比較的短時間の攪拌期間と、続いて比較的長時間の休止期間との交互のサイクルを使用して、マトリックス重合体を安定化構成成分緩衝溶液と混合し、次に比較的長時間の休止が続くことによって起こるステップ（ｂ）；ステップ（ｂ）もしくはステップ（ｃ）の後に流体組成物を脱気することを含むステップ；ステップ（ｃ）の後に、シリンジを流体組成物で充填することを含むステップ；および／または、ステップ（ｃ）の後に、流体組成物で充填されたシリンジを滅菌することを含むステップをさらに含んでもよく、または含まなくてもよい。
【０１２４】
本明細書の態様は、部分的に、本明細書に開示される方法によって作成される本明細書に開示される流体組成物を提供する。一態様では、流体組成物は、マトリックス重合体および安定化構成成分を含み、流体組成物は、ａ）安定化構成成分を、生理学的に許容される緩衝液と合わせて、安定化構成成分緩衝溶液を作製するステップと、ｂ）マトリックス重合体を安定化構成成分緩衝溶液と合わせて、マトリックス重合体を水和するステップと、ｃ）流体組成物を寸法調整するステップと、を含む方法によって作製される。この方法は、ステップ（ａ）の後に、安定化構成成分緩衝溶液を滴定して、所望のｐＨを得ることを含むステップ；ステップ（ａ）の後に、安定化構成成分緩衝溶液をろ過することを含むステップ；マトリックス重合体を安定化構成成分緩衝溶液と合わせてマトリックス重合体を水和することが、比較的長時間にわたり低速でマトリックス重合体を安定化構成成分緩衝溶液と混合することによって起こるステップ（ｂ）；マトリックス重合体を安定化構成成分緩衝溶液と合わせて、マトリックス重合体を水和することが、比較的長時間にわたり低速で、マトリックス重合体を安定化構成成分緩衝液と混合し、次に比較的長時間の休止が続くことによって起こるステップ（ｂ）；マトリックス重合体を安定化構成成分緩衝溶液と合わせてマトリックス重合体を水和することが、比較的長時間にわたり低速で、マトリックス重合体を安定化構成成分緩衝溶液と混合し、次に比較的短時間の攪拌期間と、続いて比較的長時間の休止期間との交互のサイクルを使用して、マトリックス重合体を安定化構成成分緩衝溶液と混合することによって起こる、ステップ（ｂ）；マトリックス重合体を安定化構成成分緩衝溶液と合わせて、マトリックス重合体を水和することが、比較的長期間にわたって低速でマトリックス重合体を安定化構成成分緩衝溶液と混合し、次に、比較的短時間の攪拌期間と、続いて比較的長時間の休止期間との交互のサイクルを使用して、マトリックス重合体を安定化構成成分緩衝溶液と混合し、次に比較的長時間の休止が続くことによって、起こるステップ（ｂ）；ステップ（ｂ）もしくはステップ（ｃ）の後に流体組成物を脱気することを含むステップ；ステップ（ｃ）の後に、シリンジを流体組成物で充填することを含むステップ；および／またはおよび／またはステップ（ｃ）の後に、流体組成物で充填されたシリンジを滅菌することを含むステップをさらに含んでもよく、または含まなくてもよい。
【０１２５】
本明細書の態様は、部分的に、安定化構成成分を生理学的に許容される緩衝液と合わせて、安定化構成成分緩衝溶液を作製することを含むステップを有する方法を提供する。安定化構成成分は、本明細書に開示される安定化構成成分の任意のものであってもよい。本明細書に使用される際、用語「生理学的に許容される緩衝液」は、生体の正常機能に一致して、または特徴的な緩衝液を指す。したがって、本明細書に開示される流体組成物を作製するために使用される緩衝液は、哺乳動物に投与される際、長期的または恒久的な有害影響が実質的に有しない、緩衝能力を示す。生理学的に許容される緩衝液には、酢酸塩緩衝液、ホウ酸塩緩衝液、クエン酸塩緩衝液、中性緩衝食塩水、リン酸塩緩衝液、およびリン酸緩衝食塩水が挙げられるが、これに限定されない。さらに、生理学的に許容される緩衝液は、効果的な緩衝能力を達成する濃度にある。生理学的に許容される緩衝液が効果的な緩衝能力を達成する濃度の非限定的な例は、約０．１ｍＭ〜約９００ｍＭである。
【０１２６】
したがって、一実施形態では、安定化構成成分は、生理学的に許容される緩衝液と合わせて安定化構成成分緩衝溶液を作製する。実施形態の態様では、安定化構成成分は、酢酸塩緩衝液、ホウ酸塩緩衝液、クエン酸塩緩衝液、中性緩衝食塩水、リン酸塩緩衝液、またはリン酸緩衝食塩水と合わされて、安定化緩衝溶液を作製する。他の安定化構成成分は、塩ナトリウム、リン酸ナトリウム、または両方と合せる。
【０１２７】
別の実施形態では、生理学的に許容される緩衝液は、効果的な緩衝能力を達成するのに必要な濃度である。この実施形態の態様において、生理学的に許容される緩衝液は、例えば、少なくとも０．１ｍＭ、少なくとも０．２ｍＭ、少なくとも０．３ｍＭ、少なくとも０．４ｍＭ、少なくとも０．５ｍＭ、少なくとも０．６ｍＭ、少なくとも０．７ｍＭ、少なくとも０．８ｍＭ、または少なくとも０．９ｍＭの濃度である。実施形態の他の態様では、生理学的に許容される緩衝液は、例えば、少なくとも１．０ｍＭ、少なくとも２．０ｍＭ、少なくとも３．０ｍＭ、少なくとも４．０ｍＭ、少なくとも５．０ｍＭ、少なくとも６．０ｍＭ、少なくとも７．０ｍＭ、少なくとも８．０ｍＭ、または少なくとも９．０ｍＭの濃度である。実施形態の他の態様ではさらに、生理学的に許容される緩衝液は、例えば、少なくとも１０ｍＭ、少なくとも２０ｍＭ、少なくとも３０ｍＭ、少なくとも４０ｍＭ、少なくとも５０ｍＭ、少なくとも６０ｍＭ、少なくとも７０ｍＭ、少なくとも８０ｍＭ、または少なくとも９０ｍＭの濃度である。この実施形態のさらに他の態様において、生理学的に許容される緩衝液は、例えば、少なくとも１００ｍＭ、少なくとも２００ｍＭ、少なくとも３００ｍＭ、少なくとも４００ｍＭ、少なくとも５００ｍＭ、少なくとも６００ｍＭ、少なくとも７００ｍＭ、少なくとも８００ｍＭ、または少なくとも９００ｍＭの濃度である。
【０１２８】
実施形態の態様ではさらに、生理学的に許容される緩衝液は、例えば、最大で０．１ｍＭ、最大で０．２ｍＭ、最大で０．３ｍＭ、最大で０．４ｍＭ、最大で０．５ｍＭ、最大で０．６ｍＭ、最大で０．７ｍＭ、最大で０．８ｍＭ、または最大で０．９ｍＭの濃度である。実施形態の他の態様ではさらに、生理学的に許容される緩衝液は、例えば、最大で１．０ｍＭ、最大で２．０ｍＭ、最大で３．０ｍＭ、最大で４．０ｍＭ、最大も５．０ｍＭ、最大で６．０ｍＭ、最大で７．０ｍＭ、最大で８．０ｍＭ、または最大で９．０ｍＭの濃度である。実施形態の他の態様ではさらに、生理学的に許容される緩衝液は、例えば、最大で１０ｍＭ、最大で２０ｍＭ、最大で３０ｍＭ、最大で４０ｍＭ、最大で５０ｍＭ、最大で６０ｍＭ、最大で７０ｍＭ、最大で８０ｍＭ、または最大で９０ｍＭの濃度である。実施形態の他の態様ではさらに、生理学的に許容される緩衝液は、例えば、最大で１００ｍＭ、最大で２００ｍＭ、最大で３００ｍＭ、最大で４００ｍＭ、最大で５００ｍＭ、最大で６００ｍＭ、最大で７００ｍＭ、最大で８００ｍＭ、または最大で９００ｍＭの濃度である。この実施形態の他の態様ではさらに、生理学的に許容される緩衝液は、例えば、約０．１ｍＭ〜約９００ｍＭ、０．１ｍＭ〜約５００ｍＭ、０．１ｍＭ〜約１００ｍＭ、０．１ｍＭ〜約９０ｍＭ、０．１ｍＭ〜約５０ｍＭ、１．０ｍＭ〜約９００ｍＭ、１．０ｍＭ〜約５００ｍＭ、１．０ｍＭ〜約１００ｍＭ、１．０ｍＭ〜約９０ｍＭ、または１．０ｍＭ〜約５０ｍＭの濃度である。
【０１２９】
本明細書の態様は、部分的に、安定化構成成分緩衝溶液を滴定して、所望のｐＨを得る任意のステップを有する方法を提供する。安定化構成成分緩衝溶液は、任意の生理学的に許容される所望のｐＨに滴定することができる。本明細書に使用される際、用語「生理学的に許容されるｐＨ」は、生体の正常機能に一致して、または特徴的なｐＨを指す。したがって、本明細書に開示される流体組成物を作製するために使用されるｐＨは、哺乳動物に投与される際、実質的に長期的または恒久的な有害な影響を有しないｐＨである。生理学的に許容されるｐＨの非限定的な例は、約ｐＨ５．５〜約ｐＨ８．５の範囲内に存在する。酸または塩基が、安定化構成成分緩衝溶液のｐＨを調節するために使用されてもよいことを理解されたい。
【０１３０】
したがって、一実施形態では、安定化構成成分緩衝溶液は、生理学的に許容されるｐＨに滴定される。実施形態の態様では、安定化構成成分緩衝溶液は、例えば、少なくとも約ｐＨ５．０、少なくとも約ｐＨ５．５、少なくとも約ｐＨ６．０、少なくとも約ｐＨ６．５、少なくとも約ｐＨ７．０、または約ｐＨ７．５のｐＨに滴定される。実施形態の別の態様では、安定化構成成分緩衝溶液は、例えば、最大で約ｐＨ５．０、最大で約ｐＨ５．５、最大で約ｐＨ６．０、最大で約ｐＨ６．５、最大で約ｐＨ７．０、または最大で約ｐＨ７．５のｐＨに滴定される。実施形態の別の態様ではさらに、安定化構成成分緩衝溶液は、例えば、約ｐＨ５．０〜約ｐＨ８．０に滴定され、効果的なｐＨレベルは約ｐＨ５．０〜約ｐＨ７．０であり、効果的なｐＨレベルは約ｐＨ５．０〜約ｐＨ６．０であり、約ｐＨ５．５〜約ｐＨ８．０であり、効果的なｐＨレベルは約ｐＨ５．５〜約ｐＨ７．０であり、効果的なｐＨレベルは約ｐＨ５．５〜約ｐＨ５．０であり、約ｐＨ５．５〜約ｐＨ７．５であり、効果的なｐＨレベルは約ｐＨ５．５〜約ｐＨ６．５である。
【０１３１】
本明細書の態様は、部分的に、安定化構成成分緩衝溶液をろ過して、微粒子および不純物を除去する任意のステップを有する方法を提供する。例えば、安定化構成成分緩衝溶液をろ過して、安定化構成成分緩衝溶液から、微粒子および不純物を除去してもよく、またはしなくてもよい。使用されるフィルタは、安定化構成成分緩衝溶液から除去されるべき微粒子および不純物を十分に除去する細孔寸法である必要がある。細孔寸法の非限定的な例は、５．０μｍ以下の範囲である。
【０１３２】
したがって、一実施形態では、安定化構成成分緩衝溶液をろ過して、微粒子または不純物を除去する。この実施形態の態様において、安定化構成成分緩衝溶液は、微粒子および不純物を除去するのに十分な細孔寸法を通じてろ過する。実施形態の他の態様では、安定化構成成分緩衝液は、例えば、約０．１μｍ以下、約０．２５μｍ以下、約０．５μｍ以下、約０．７５μｍ以下、約１μｍ以下、約２μｍ以下、約３μｍ以下、約４μｍ以下、または約５μｍ以下の細孔寸法によってろ過される。
【０１３３】
本明細書の態様は、部分的に、マトリックス重合体を安定化構成成分緩衝溶液と合わせて、マトリックス重合体を水和するステップを有する方法を提供する。マトリックス重合体は、本明細書に開示されるマトリックス重合体のうち任意のもの、その塩、および／またはその混合物であってもよい。マトリックス重合体は、本明細書に記載のように、部分的に架橋マトリックス重合体、実質的に非架橋マトリックス重合体、架橋マトリックスを本質的に含まないマトリックス重合体、または架橋マトリックスを全く含まないマトリックス重合体であってもよい。マトリックス重合体の源は、細菌源または動物源からであってもよい。
【０１３４】
使用される方法は、本明細書に開示される流体組成物を生産する様態でマトリックス重合体を水和するのに十分であるという条件で、方法によらずマトリックス重合体を安定化構成成分緩衝溶液と合わせることができる。採用される方法のいずれも、本明細書に開示される流体組成物と一貫性がないため、マトリックス重合体の分解に至ることはないことを理解されたい。例えば、マトリックス重合体を安定化構成成分緩衝溶液と合わせるステップは、比較的長時間にわたり低速で、マトリックス重合体を安定化構成成分緩衝溶液と混合することを含んでもよい。混合に使用される速度の非限定的な例は、約５０ｒｐｍ〜約５００ｒｐｍである。比較的長い攪拌時間は、効果的にマトリックス重合体を安定化構成成分緩衝溶液と合わせて、マトリックス重合体の水和を可能にするのに十分な時間である。比較的低速での混合するための時間の非限定的な例には、約４時間〜約１６時間が挙げられる。合わせるステップは、ひんやりとした雰囲気温度で実施される。ひんやりとした雰囲気温度の非限定的な例には、例えば、約２０℃を超えない温度、約１５℃を超えない温度、または約１０℃を超えない温度等、約２５℃を超えない温度が挙げられる。別の非限定的な例として、ひんやりとした雰囲気温度は、約２℃〜約８℃の温度である。
【０１３５】
別の非限定的な例に、マトリックス重合体を安定化構成成分緩衝溶液と合わせるステップは、比較的短時間の攪拌期間と、続いて比較的長時間の休止期間との交互のサイクルを伴ってもよく、または伴わなくてもよい。この攪拌／休止ステップは、マトリックス重合体を安定化構成成分緩衝溶液組成物と合わせるために、１回実行されてもよく、または複数回実行されてもよい。例えば、攪拌／休止ステップは、２回以上、５回以上、または１０回以上実行されてもよい、安定化構成成分緩衝溶液用いたマトリックス重合体の攪拌は、機械的振とう、手動振とう、超音波、振動等、およびこれらの組み合わせを含むがこれに限定されない組成物を攪拌するのに十分な任意の方法によって実施することができる。比較的短い攪拌時間は、マトリックス重合体を安定化構成成分緩衝溶液と効果的に合わせて、本明細書に開示される流体組成物を作製するのに十分な時間である。攪拌時間の非限定的な例には、約１分〜約１５分が挙げられる。同様に、比較的長時間の休止は、マトリックス重合体を安定化構成成分緩衝溶液と効果的に合わせて、本明細書に開示される流体組成物を作製するために十分な時間である。休止時間の非限定的な例には、約１５分〜約１８０分が挙げられる。例えば、安定化構成成分緩衝溶液組成物を有するマトリックス重合体は、約１分間攪拌され、次に約３０分間休止を許可されてもよい。攪拌／休止ステップが使用される場合、それは、典型的に、上述の、比較的長時間にわたる低速を含む、合わせるステップに続く。
【０１３６】
マトリックス重合体を安定化構成成分緩衝溶液と合わせた後、組成物は、比較的長時間の休止が可能である。比較的長い休止時間は、マトリックス重合体を安定化構成成分緩衝溶液と効果的に合わせて、本明細書に開示される流体組成物を作製するのに十分な時間である。合わせるステップの後の、休止期間の非限定的な例には、約４時間〜約１６時間が挙げられる。
【０１３７】
したがって、一実施形態では、マトリックス重合体は、マトリックス重合体を水和するために、安定化構成成分緩衝溶液と合わせる。この実施形態の態様では、マトリックス重合体は、マトリックス重合体を水和し、組成物の滑らかな稠度を達成するために、安定化構成成分緩衝溶液と合わせる。実施形態の他の態様では、安定化構成成分緩衝溶液は、部分的に架橋マトリックス重合体、実質的に非架橋マトリックス重合体、架橋マトリックス重合体を本質的に含まないマトリックス重合体、架橋マトリックス重合体を全く含まないマトリックス重合体と合わせる。
【０１３８】
別の実施形態では、マトリックス重合体は、比較的長時間にわたり低速でマトリックス重合体を安定化構成成分緩衝溶液と混合することによって、安定化構成成分緩衝溶液と合わせる。実施形態の態様では、マトリックス重合体は、例えば、約６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、１３時間、または１４時間にわたって、約５０ｒｐｍ、約１００ｒｐｍ、約１５０ｒｐｍ、約２００ｒｐｍ、約２５０ｒｐｍ、約３００ｒｐｍ、約３５０ｒｐｍ、約４００ｒｐｍ、約４５０ｒｐｍ、または約５００ｒｐｍで、マトリックス重合体を安定化構成成分緩衝溶液と混合することによって、安定化構成成分緩衝溶液と合わせる。実施形態の他の態様では、マトリックス重合体は、例えば、約６時間以上、７時間以上、８時間以上、９時間以上、１０時間以上、１１時間以上、１２時間以上、１３時間以上、または１４時間以上にわたって、約５０ｒｐｍ、約１００ｒｐｍ、約１５０ｒｐｍ、約２００ｒｐｍ、約２５０ｒｐｍ、約３００ｒｐｍ、約３５０ｒｐｍ、約４００ｒｐｍ、約４５０ｒｐｍ、または約５００ｒｐｍで、マトリックス重合体を安定化構成成分緩衝溶液と混合することによって、安定化構成成分緩衝溶液と合わせる。実施形態の他の態様ではさらに、マトリックス重合体は、例えば、約６時間以上、７時間以上、８時間以上、９時間以上、１０時間以上、１１時間以上、１２時間以上、１３時間以上、または１４時間以上にわたって、最大で５０ｒｐｍ、最大で１００ｒｐｍ、最大で１５０ｒｐｍ、最大で２００ｒｐｍ、最大で２５０ｒｐｍ、最大で３００ｒｐｍ、最大で３５０ｒｐｍ、最大で４００ｒｐｍ、最大で４５０ｒｐｍ、または最大で５００ｒｐｍで、マトリックス重合体を安定化構成成分緩衝溶液と混合することによって、安定化構成成分緩衝溶液と合わせる。実施形態の他の態様ではさらに、マトリックス重合体は、約８時間〜約１２時間にわたって、約５０ｒｐｍ〜約５００ｒｐｍで、マトリックス重合体を安定化構成成分緩衝溶液と混合することによって、安定化構成成分緩衝溶液と合わせる。
【０１３９】
別の実施形態では、マトリックス重合体は、比較的短時間の攪拌期間と、続いて比較的長時間の休止期間との交互のサイクルを使用して、マトリックス重合体を安定化構成成分緩衝溶液と混合することによって、安定化構成成分緩衝溶液と合わせる。実施形態の態様では、マトリックス重合体および安定化構成成分緩衝溶液は、約１分間、約５分間、約１０分間、または約１５分間攪拌され、次に約１５分間、約３０分間、約４５分間、約６０分間、約７５分間、約９０分間、約１０５分間、約１２０分間、約１３５分間、約１５０分間、約１６５分間、または約１８０分間休止させる。実施形態の他の態様では、マトリックス重合体および安定化構成成分緩衝溶液は、約１分間以上、約５分間以上、約１０分間以上、または約１５分間以上攪拌され、次に約１５分間以上、約３０分間以上、約４５分間以上、約６０分間以上、約７５分間以上、約９０分間以上、約１０５分間、約１２０分間以上、約１３５分間以上、約１５０分間以上、約１６５分間以上、または約１８０分間以上休止させる。この実施形態のさらに他の態様において、マトリックス重合体および安定化構成成分緩衝溶液は、最大で１分間、最大で５分間、最大で１０分間、または最大で１５分間攪拌され、次に、最大で１５分間、最大で３０分間、最大で４５分間、最大で６０分間、最大で７５分間、最大で９０分間、最大で１０５分間、最大で１２０分間、最大で１３５分間、最大で１５０分間、最大で１６５分間、または最大で１８０分間休止させる。実施形態の他の態様ではさらに、マトリックス重合体および安定化構成成分緩衝溶液は、最大で１分間、最大で５分間、最大で１０分間、または最大で１５分間攪拌され、次に、約１５分間以上、約３０分間以上、約４５分間以上、約６０分間以上、約７５分間以上、約９０分間以上、約１０５分間、約１２０分間以上、約１３５分間以上、約１５０分間以上、約１６５分間以上、または約１８０分間以上休止させる。実施形態の態様ではその他、マトリックス重合体および安定化構成成分緩衝溶液は、約１分間〜約１５分間攪拌され、次に、約３０分間〜６０分間休止させる。
【０１４０】
本明細書の態様は、部分的に、流体組成物を寸法調整するステップを有する方法を提供する。流体組成物を寸法調整することは、当該ステップにより、１）特定の平均寸法のゲル粒子を有する組成物を作製し、および／または２）粒状の稠度とは対照的に、滑らかな稠度を有する組成物を作製するため、架橋マトリックス重合体が存在する場合に特に重要となる。架橋マトリックス重合体を含む流体組成物に、初期の架橋プロセスにより、例えば、注入によって個体に適正に投与することができる組成物を作製するために、寸法を縮小する必要のある大きなゲルの塊を作製する。ゲル粒子の寸法調整は、個体に適正に（例えば注射により）投与することができる流体組成物を作製するのに好適な任意の方法によって達成できる。非限定的な例には、篩い分けおよび均質化が挙げられる。篩い分け方法では、流体組成物に含まれる大きなゲルの塊が、ゲル粒子を寸法調整するために、一連の篩いまたはスクリーンを通過させることによって分解される。この方法は、明確に定義された平均寸法を有するゲル粒子を生産する。均質化方法では、流体組成物に含まれる大きなゲルの塊が、流体組成物を、狭い開口部を通じて、第１の容器と第２の容器との間で再循環させることによって、分解される。流体組成物の再循環は、組成物を滑らかな流体組成物を得るのに十分な任意の直径を有する開口部を通じて、第１の容器から第２の容器へ通過させることを含んでもよい。開口部の直径の非限定的な例には、約２ｍｍ〜約１０ｍｍが挙げられる。再循環ステップは、１回または、２〜１０回等の複数回実行されてもよい。
【０１４１】
したがって、一実施形態では、流体組成物は寸法調整される。実施形態の他の態様では、流体組成物は、篩い分けによって寸法調整され、寸法調整後の架橋マトリックス重合体の平均粒子寸法は、例えば、約２００μｍ、約２５０μｍ、約３００μｍ、約３５０μｍ、約４００μｍ、約４５０μｍ、約５００μｍ、約５５０μｍ、約６００μｍ、約６５０μｍ、約７００μｍ、約７５０μｍ、または約８００μｍである。実施形態の他の態様ではさらに、流体組成物は、篩い分けによって寸法調整され、寸法調整後の架橋マトリックス重合体の平均粒子寸法は、例えば、最大で２００μｍ、最大で２５０μｍ、最大で３００μｍ、最大で３５０μｍ、最大で４００μｍ、最大で４５０μｍ、最大で５００μｍ、最大で５５０μｍ、最大で６００μｍ、最大で６５０μｍ、最大で７００μｍ、最大で７５０μｍ、または最大で８００μｍである。実施形態の他の態様ではさらに、流体組成物は、篩い分けによって寸法調整され、寸法調整後の架橋マトリックス重合体の平均粒子寸法は、例えば、約２００μｍ〜約３００μｍ、約３００μｍ〜約４００μｍ、約４００μｍ〜約５００μｍ、約５００μｍ〜約６００μｍ、約６００μｍ〜約７００μｍ、約７００μｍ〜約８００μｍ、約２００μｍ〜約４００μｍ、約２００μｍ〜約５００μｍ、約２００μｍ〜約６００μｍ、約２００μｍ〜約７００μｍ、約２００μｍ〜約８００μｍ、約３００μｍ〜約５００μｍ、約３００μｍ〜約６００μｍ、約３００μｍ〜約７００μｍ、または約３００μｍ〜約８００μｍである。
【０１４２】
実施形態の他の態様では、架橋マトリックス重合体を含む流体組成物は、篩い分けによって寸法調整され、寸法調整後の架橋マトリックス重合体の平均粒子寸法は、例えば、約２００μｍ、約２５０μｍ、約３００μｍ、約３５０μｍ、約４００μｍ、約４５０μｍ、約５００μｍ、約５５０μｍ、約６００μｍ、約６５０μｍ、約７００μｍ、約７５０μｍ、または約８００μｍである。実施形態の他の態様ではさらに、架橋マトリックス重合体を含む流体組成物は、篩い分けによって寸法調整され、寸法調整後の架橋マトリックス重合体の平均粒子寸法は、例えば、最大で２００μｍ、最大で２５０μｍ、最大で３００μｍ、最大で３５０μｍ、最大で４００μｍ、最大で４５０μｍ、最大で５００μｍ、最大で５５０μｍ、最大で６００μｍ、最大で６５０μｍ、最大で７００μｍ、最大で７５０μｍ、または最大で８００μｍである。実施形態の他の態様ではさらに、架橋マトリックス重合体を含む流体組成物は、篩い分けによって寸法調整され、寸法調整後の架橋マトリックス重合体の平均粒子寸法は、例えば、約２００μｍ〜約３００μｍ、約３００μｍ〜約４００μｍ、約４００μｍ〜約５００μｍ、約５００μｍ〜約６００μｍ、約６００μｍ〜約７００μｍ、約７００μｍ〜約８００μｍ、約２００μｍ〜約４００μｍ、約２００μｍ〜約５００μｍ、約２００μｍ〜約６００μｍ、約２００μｍ〜約７００μｍ、約２００μｍ〜約８００μｍ、約３００μｍ〜約５００μｍ、約３００μｍ〜約６００μｍ、約３００μｍ〜約７００μｍ、または約３００μｍ〜約８００μｍである。
【０１４３】
実施形態の他の態様では、流体組成物は、狭い開口部を通じて、第１の容器と第２の容器との間で再循環させることによって寸法調整され、再循環後の架橋マトリックス重合体の平均粒子寸法は、例えば、約２００μｍ、約２５０μｍ、約３００μｍ、約３５０μｍ、約４００μｍ、約４５０μｍ、約５００μｍ、約５５０μｍ、約６００μｍ、約６５０μｍ、約７００μｍ、約７５０μｍ、または約８００μｍである。実施形態の他の態様ではさらに、流体組成物は、狭い開口部を通じて、第１の容器と第２の容器との間で１回再循環させることによって寸法調整され、再循環後の架橋マトリックス重合体の平均粒子寸法は、例えば、最大で２００μｍ、最大で２５０μｍ、最大で３００μｍ、最大で３５０μｍ、最大で４００μｍ、最大で４５０μｍ、最大で５００μｍ、最大で５５０μｍ、最大で６００μｍ、最大で６５０μｍ、最大で７００μｍ、最大で７５０μｍ、または最大で８００μｍである。実施形態の他の態様ではさらに、流体組成物は、狭い開口部を通じて、第１の容器と第２の容器との間で再循環させることによって寸法調整され、再循環後の架橋マトリックス重合体の平均粒子寸法は、例えば、約２００μｍ〜約３００μｍ、約３００μｍ〜約４００μｍ、約４００μｍ〜約５００μｍ、約５００μｍ〜約６００μｍ、約６００μｍ〜約７００μｍ、約７００μｍ〜約８００μｍ、約２００μｍ〜約４００μｍ、約２００μｍ〜約５００μｍ、約２００μｍ〜約６００μｍ、約２００μｍ〜約７００μｍ、約２００μｍ〜約８００μｍ、約３００μｍ〜約５００μｍ、約３００μｍ〜約６００μｍ、約３００μｍ〜約７００μｍ、または約３００μｍ〜約８００μｍである。
【０１４４】
実施形態の他の態様では、架橋マトリックス重合体を含む流体組成物は、狭い開口部を通じて、第１の容器と第２の容器との間で再循環させることによって寸法調整され、再循環後の架橋マトリックス重合体の平均粒子寸法は、例えば、約２００μｍ、約２５０μｍ、約３００μｍ、約３５０μｍ、約４００μｍ、約４５０μｍ、約５００μｍ、約５５０μｍ、約６００μｍ、約６５０μｍ、約７００μｍ、約７５０μｍ、または約８００μｍである。実施形態の他の態様ではさらに、架橋マトリックス重合体を含む流体組成物は、狭い開口部を通じて、第１の容器と第２の容器との間で再循環させることによって寸法調整され、再循環後の架橋マトリックス重合体の平均粒子寸法は、例えば、最大で２００μｍ、最大で２５０μｍ、最大で３００μｍ、最大で３５０μｍ、最大で４００μｍ、最大で４５０μｍ、最大で５００μｍ、最大で５５０μｍ、最大で６００μｍ、最大で６５０μｍ、最大で７００μｍ、最大で７５０μｍ、または最大で８００μｍである。実施形態の他の態様ではさらに、架橋マトリックス重合体を含む流体組成物は、狭い開口部を通じて、第１の容器と第２の容器との間で再循環させることによって寸法調整され、再循環後の架橋マトリックス重合体の平均粒子寸法は、例えば、約２００μｍ〜約３００μｍ、約３００μｍ〜約４００μｍ、約４００μｍ〜約５００μｍ、約５００μｍ〜約６００μｍ、約６００μｍ〜約７００μｍ、約７００μｍ〜約８００μｍ、約２００μｍ〜約４００μｍ、約２００μｍ〜約５００μｍ、約２００μｍ〜約６００μｍ、約２００μｍ〜約７００μｍ、約２００μｍ〜約８００μｍ、約３００μｍ〜約５００μｍ、約３００μｍ〜約６００μｍ、約３００μｍ〜約７００μｍ、または約３００μｍ〜約８００μｍである。
【０１４５】
実施形態の態様では、流体組成物は、狭い開口部を通じて、第１の容器と第２の容器との間で１回再循環させることによって寸法調整される。実施形態の態様では、流体組成物は、例えば、２回、３回、４回、５回、６回、７回、８回、９回、または１０回、狭い開口部を通じて、第１の容器と第２の容器との間で再循環させることによって寸法調整される。実施形態の態様では、流体組成物は、例えば、２回、３回、４回、５回、６回、７回、８回、９回、または１０回、狭い開口部を通じて、第１の容器と第２の容器との間で再循環させることによって寸法調整される。実施形態の他の態様では、流体組成物は、例えば、２〜１０回、２〜８回、２〜６回、２〜４回、３〜５回、３〜６回、３〜７回、狭い開口部を通じて、第１の容器と第２の容器との間で再循環させることによって寸法調整される。
【０１４６】
実施形態の他の態様では、流体組成物は例えば、約２ｍｍ、約３ｍｍ、約４ｍｍ、約５ｍｍ、約６ｍｍ、約７ｍｍ、約８ｍｍ、約９ｍｍ、または約１０ｍｍの直径を有する狭い開口部を通じて、第１の容器と第２の容器との間で再循環される。実施形態の他の態様ではさらに、流体組成物は、例えば、少なくとも２ｍｍ、少なくとも３ｍｍ、少なくとも４ｍｍ、少なくとも５ｍｍ、少なくとも６ｍｍ、少なくとも７ｍｍ、少なくとも８ｍｍ、少なくとも９ｍｍ、または少なくとも１０ｍｍの直径を有する狭い開口部を通じて、第１の容器と第２の容器との間で再循環される。実施形態の他の態様ではさらに、流体組成物は、例えば、最大で２ｍｍ、最大で３ｍｍ、最大で４ｍｍ、最大で５ｍｍ、最大で６ｍｍ、最大で７ｍｍ、最大で８ｍｍ、最大で９ｍｍ、または最大で１０ｍｍの直径を有する狭い開口部を通じて、第１の容器と第２の容器との間で再循環される。この実施形態のさらなる態様において、流体組成物は、例えば、約２ｍｍ〜約４ｍｍ、約２ｍｍ〜約６ｍｍ、約２ｍｍ〜約８ｍｍ、または約２ｍｍ〜約１０ｍｍの直径を有する狭い開口部を通じて、第１の容器と第２の容器との間で再循環される。
【０１４７】
本明細書に開示される流体組成物を作製に沿った方法ステップにはその他、組成物を脱気すること、シリンジを組成物で充填すること、組成物を滅菌すること、を含んでもよく、または含まなくてもよい。
【０１４８】
本明細書の態様は、部分的に、本明細書に開示される流体組成物を脱気する任意のステップを有する方法を提供する。本明細書に開示される流体組成物の脱気は、従来技術に基づく標準的な装置を使用して達成することができ、真空下で行うことができる。脱気は、流体組成物から所望量の気体を除去するのに十分な時間で実行される。十分な脱気時間の非限定的な例には、約２時間〜約８時間が挙げられる。
【０１４９】
本明細書の態様は、部分的に、本明細書に開示される流体組成物をシリンジに充填する任意のステップを有する方法を提供する。本説明により有用なシリンジには、例えば、約０．４ｍＬ〜約３．０ｍＬの内部容積を有するシリンジ等、治療有効量の本明細書に開示される流体組成物を真皮領域内に投与するための当該技術分野で既知の任意のシリンジが挙げられる。さらに、シリンジと併せて使用される針の種類は、例えば、直径が約１８Ｇ〜約４０Ｇで、針の長さが約２ｍｍ以上の長さである治療有効量の本明細書に開示される流体組成物を真皮領域内に効果的に投与するのに十分な針である。
【０１５０】
したがって、一実施形態では、流体組成物は、シリンジに充填される。実施形態の態様では、流体組成物は、約０．４ｍＬ、約０．５ｍＬ、約０．６ｍＬ、約０．７ｍＬ、約０．８ｍＬ、約０．９ｍＬ、約１ｍＬ、約１ｍＬ、約１．５ｍＬ、約２ｍＬ、約２．５ｍＬ、または約３ｍＬの内部容積を有するシリンジに充填される。実施形態の他の態様では、流体組成物は、少なくとも０．４ｍＬ、少なくとも０．５ｍＬ、少なくとも０．６ｍＬ、少なくとも０．７ｍＬ、少なくとも０．８ｍＬ、少なくとも０．９ｍＬ、少なくとも１ｍＬ、少なくとも１ｍＬ、少なくとも１．５ｍＬ、少なくとも２ｍＬ、少なくとも２．５ｍＬ、または少なくとも３ｍＬの内部容積を有するシリンジに充填される。実施形態の他の態様ではさらに、流体組成物は、約０．４ｍＬ〜約３ｍＬ、約０．５ｍＬ〜約１．５ｍＬ、または約０．８ｍＬ〜約２．５ｍＬの内部容積を有するシリンジに充填される。別の態様において、流体組成物で充填されたシリンジは、針と組み合わされる。実施形態の態様では、流体組成物が充填されたシリンジは、約１８Ｇ、約２２Ｇ、約２５Ｇ、約２８Ｇ、約３０Ｇ、約３３Ｇ、または約４０Ｇの直径を有する針と組み合わされる。実施形態の他の態様では、流体組成物で充填されたシリンジは、約１８Ｇ以下、約２２Ｇ以下、約２５Ｇ以下、約２８Ｇ以下、約３０Ｇ以下、約３３Ｇ以下、または約４０Ｇ以下の直径を有する針と組み合わされる。実施形態の他の態様ではさらに、流体組成物で充填されたシリンジは、約１８Ｇ〜約４０Ｇ、約２２Ｇ〜約３３Ｇ、または約２６Ｇ〜約４０Ｇの直径を有する針と組み合わされる。
【０１５１】
本明細書の態様は、部分的に、本明細書に開示される流体組成物が充填されたシリンジを滅菌する任意のステップを有する方法を提供する。本明細書に使用される際、用語「滅菌する」は、本明細書に開示される流体組成物の分解を実質的に変化させることなく、効果的に伝染性物質を死滅させるかまたは排除する当該技術分野で既知の任意の方法を指す。滅菌された流体組成物は、約３ヶ月〜約３年間、安定した状態を保つ。充填されたシリンジの滅菌の１つの方法は、オートクレーブである。オートクレーブ滅菌は、滅菌が必要なサンプルに、熱、圧力、および水湿の混合物を与えるによって実施することができる。様々な滅菌温度、圧力、およびサイクル時間が、このステップに使用可能である。例えば、充填されたシリンジは、少なくとも約１２０℃〜約１３０℃以上の温度で滅菌することができる。水湿が利用されてもよく、または利用されなくてもよい。印加される圧力は、いくつかの実施形態では、滅菌プロセスで使用される温度に依存する。滅菌サイクルは、少なくとも約１分間〜約２０分間以上であってもよい。
【０１５２】
滅菌の別の方法は、伝染性物質を死滅または排除することで知られるガス種を使用する。好ましくは、エチレンオキシドが、滅菌ガスとして使用され、医療装置および医療品の滅菌に有用であることが当該技術分野に既知である。
【０１５３】
滅菌の方法はその他、伝染性物質を死滅または排除することで当該技術分野で既知の照射源を使用する。照射光線は、ＨＡ組成物を含むシリンジを標的とし、エネルギーの波長は不要な伝染性物質を死滅または排除する。好ましく有用なエネルギーには、紫外線（ＵＶ）光、ガンマ線照射、可視光線、マイクロ波、あるいは好ましくは分解しているＨＡ組成物を実質的に変化させることなく、不要な伝染性物質を死滅もしくは排除する任意の波長または波長帯域が挙げられるが、これに限定されない。
【０１５４】
したがって、一実施形態では、流体組成物で充填されたシリンジが滅菌される。実施形態の態様では、流体組成物で充填されたシリンジは、オートクレーブ、ガス滅菌、または照射によって滅菌される。実施形態の他の態様では、流体組成物が充填されたシリンジは、滅菌後、約３ヶ月間、約６ヶ月間、約９ヶ月間、約１２ヶ月間、約１８ヶ月間、約２４ヶ月間、約３０ヶ月間、または約３６ヶ月間、安定した状態を保つ。実施形態の他の態様ではさらに、流体組成物で充填されたシリンジは、滅菌後、少なくとも３ヶ月間、少なくとも６ヶ月間、少なくとも９ヶ月間、少なくとも１２ヶ月間、少なくとも１８ヶ月間、少なくとも２４ヶ月間、少なくとも３０ヶ月間、または少なくとも３６ヶ月間、安定した状態を保つ。実施形態の他の態様ではさらに、流体組成物が充填されたシリンジは、滅菌後、約３ヶ月間〜約１２ヶ月間、約３ヶ月間〜約２４ヶ月間、約３ヶ月間〜約３６ヶ月間、約６ヶ月間〜約１２ヶ月間、約６ヶ月間〜約２４ヶ月間、または約６ヶ月間〜約３６ヶ月間、安定した状態を保つ。
【０１５５】
本明細書の態様は、部分的に、皮膚の状態の改善を、それを必要とする個体に行う方法を提供し、本明細書に開示される組成物を、個体の真皮領域に投与するステップを含み、投与により状態が改善する。
【０１５６】
本発明の態様は、部分的に、皮膚の状態を提供する。皮膚状態の非限定的な例には、皮膚の脱水症、皮膚の弾性欠如、粗さ、皮膚の緊縮性欠如、皮膚線条および／または妊娠線、皮膚の蒼白、ならびに皮膚の皺等が挙げられる。
【０１５７】
本発明の態様は、部分的に、皮膚状態の改善を提供する。皮膚状態の改善の非限定的な例には、皮膚を再水和すること、皮膚へ増加した弾性を提供すること、皮膚の粗さを減少させること、より張りのある皮膚にすること、皮膚線条もしくは妊娠線を減少または排除すること、皮膚により良い色合い、光沢、明度、および／または輝きを与えて蒼白を減少させること、皮膚の皺を減少または排除すること、皮膚に皺抵抗を提供すること等が挙げられる。
【０１５８】
したがって、一実施形態では、皮膚状態を治療する方法は、皮膚状態に悩む個体に、マトリックス重合体および安定化構成成分を含む流体組成物を投与するステップを含み、組成物の投与により皮膚状態を改善し、治療する。実施形態の態様では、皮膚の脱水症を治療する方法は、皮膚の脱水症に悩む個体に、マトリックス重合体および安定化構成成分を含む流体組成物を投与するステップを含み、組成物の投与により皮膚を再水和し、皮膚の脱水症を治療する。実施形態の別の態様では、皮膚の弾性欠如を治療する方法は、皮膚の弾性欠如に悩む個体に、マトリックス重合体および安定化構成成分を含む流体組成物を投与するステップを含み、組成物の投与により皮膚の弾性を増加させ、皮膚の弾性欠如を治療する。実施形態の別の態様ではさらに、皮膚の粗さを治療する方法は、皮膚の粗さに悩む個体に、マトリックス重合体および安定化構成成分を含む流体組成物を投与するステップを含み、組成物の投与により皮膚の粗さを減少させ、皮膚の粗さを治療する。実施形態の別の態様ではさらに、皮膚の緊縮性欠如を治療する方法は、皮膚の緊縮性欠如に悩む個体に、マトリックス重合体および安定化構成成分を含む流体組成物を投与するステップを含み、組成物の投与により皮膚をより張った状態にし、皮膚の緊縮性欠如を治療する。
【０１５９】
実施形態の態様ではさらに、皮膚線条もしくは妊娠線を治療する方法は、皮膚線条もしくは妊娠線に悩む個体に、マトリックス重合体および安定化構成成分を含む流体組成物を投与するステップを含み、組成物の投与により皮膚線条もしくは妊娠線を減少または排除し、皮膚線条もしくは妊娠線を治療する。実施形態の別の態様では、皮膚の蒼白を治療する方法は、皮膚の蒼白に悩む個体に、マトリックス重合体および安定化構成成分を含む流体組成物を投与するステップを含み、組成物の投与により皮膚の色合いまたは輝きを増加させ、皮膚の蒼白を治療する。実施形態の別の態様では、皮膚の皺を治療する方法は、皮膚の皺に悩む個体に、マトリックス重合体および安定化構成成分を含む流体組成物を投与するステップを含み、組成物の投与により皮膚の皺を減少または排除し、皮膚の皺を治療する。実施形態の別の態様ではさらに、皮膚の皺を治療する方法は、個体に、マトリックス重合体および安定化構成成分を含む流体組成物を投与するステップを含み、組成物の投与により皮膚を皮膚の皺に抵抗性にし、皮膚の皺を治療する。
【０１６０】
本発明の態様は、部分的に、真皮領域を提供する。本明細書に使用される際、用語「真皮領域」は、表皮−真皮接合部を含む皮膚の領域を指し、真皮は、表面の真皮（乳頭層領域）および深部の真皮（網状層領域）を含む。皮膚は、防水性を提供し感染に対する障壁として機能する表皮、皮膚付属器のための位置として機能する真皮、および皮下組織（皮下脂肪層）の３つの主要な層で構成されている。表皮は、血管を含まず、真皮からの拡散によって栄養補給される。表皮を構成する細胞の主な種類は、ケラチノサイト、メラノサイト、ランゲルハンス細胞、およびメルケル細胞である。
【０１６１】
真皮は、表皮の真下の皮膚の層であり、結合組織で構成され、応力および歪みから体を保護する。真皮は、基底膜によって表皮に堅く結合されている。触覚および温度感覚を司る多数の機械受容器／神経終末を内部に持つ。毛包、汗腺、皮脂腺、アポクリン腺、リンパ管、および血管を含む。真皮の血管は、栄養を与え、自身の細胞、ならびに表皮の基底層から老廃物を除去する。真皮は、乳頭層領域と称される表皮に隣接する表面範囲、および網状層領域として知られる深い分厚い範囲の２つの範囲に構造的に分けられる。
【０１６２】
乳頭層領域は、緩い疎性結合組織から構成される。名称は、表皮に向かって延びる乳頭突起と称される指のような突起に由来する。乳頭突起は、真皮に、表皮と噛み合う「凹凸のある」表面を提供し、皮膚の２つの層間の結合を強化する。網状層領域は、乳頭層領域深くに位置し、通常は非常に分厚い。高密度の不規則な結合組織で構成され、名称は、全体に織り合う、コラーゲン線維、弾性線維、および細網線維が高密度に集まっていることから由来する。このタンパク線維は、真皮に、強度特性、伸展特性、および弾性特性を与える。毛根、皮脂腺、汗腺、受容体、爪、および血管も網状層領域内にある。入れ墨のインクは、真皮内に保持される。妊娠による妊娠線もまた、真皮内に位置する。
【０１６３】
皮下組織は、皮膚の一部ではなく、真皮の下に位置する。その目的は、皮膚を下層の骨および筋肉に付着させること、ならびに、血管および神経を供給することである。緩い結合組織およびエラスチンから構成される。主な細胞の種類は、線維芽細胞、マクロファージ、および脂肪細胞（皮下組織は、体脂肪の５０％を含有する）である。脂肪は、身体にとって詰め物および断熱材として機能する。
【０１６４】
本発明の態様は、部分的に、個体に提供する。本明細書に使用される際、用語「個体」は、ヒトを含む哺乳動物を指す。
【０１６５】
本発明の態様は、部分的に、本明細書に開示される流体組成物の投与を提供する。本明細書に使用される際、用語「投与する」とは、マトリックス重合体および安定化構成成分を含む流体組成物を個体に提供し、臨床的、治療的、または実験的に有益な結果をもたらす可能性がある任意の送達機構を意味する。本明細書に開示される流体組成物を投与するために使用される実際の送達機構は、限定されないが、皮膚状態の種類、皮膚状態の位置、皮膚状態の原因、皮膚状態の重症度、所望の軽減度、所望の軽減持続期間、使用される具体的な流体組成物、使用される具体的な流体組成物の排出速度、使用される具体的な流体組成物の薬力学、使用される具体的な流体組成物に含まれる他の化合物の性質、投与の具体的な経路、例えば、年齢、体重、一般的な健康状態等の、個体の具体的な特徴、病歴、および危険因子、またはそれらの組み合わせを含む因子を考慮して、当業者によって決定することができる。
【０１６６】
したがって、一実施形態では、マトリックス重合体および安定化構成成分を含む流体組成物が、個体の皮膚領域に投与される。実施形態の態様では、マトリックス重合体および安定化構成成分を含む流体組成物は、注入によって、個体の皮膚領域に投与される。実施形態の別の態様では、マトリックス重合体および安定化構成成分を含む流体組成物は、真皮領域への注入によって、個体の皮膚領域に投与される。実施形態の態様では、マトリックス重合体および安定化構成成分を含む流体組成物は、例えば、表皮−真皮接合領域内、乳頭層領域内、網状層領域内、またはそれらの任意の組み合わせへの注入によって、個体の皮膚領域に投与される。
【０１６７】
以下の実施例は、これから熟考される代表的な実施形態を説明するが、本開示の流体組成物、流体組成物を形成する方法、および流体組成物を使用して皮膚状態を治療する方法を限定するものであると解釈されるべきではない。
【実施例】
【０１６８】
実施例１
流体組成物を作製する方法
本実施例は、本明細書に開示される流体組成物を作製する方法を説明する。
【０１６９】
安定化構成成分を生理学的に許容される緩衝液と合わせて、安定化構成成分緩衝溶液を作製するために、０．９ｇのマンニトール（Ｃｏｏｐｅｒ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ社）を、１０リットル瓶中の１Ｌのリン酸緩衝溶液（８．５ｇのＮａＣｌ、０．５６３ｇのＮａＨ２ＰＯ４、０．０４５ｇのＮａ２ＨＰＯ４、および水を含有）に添加し、１５分間混合した。０．９ｍｇ／ｍＬのマンニトールを含有するリン酸緩衝溶液（ｐＨ７．２）を含む安定化構成成分緩衝溶液を作製する。
【０１７０】
上記で作製した安定化構成成分緩衝溶液をろ過するために、マンニトール−リン酸緩衝溶液を、加圧下で、設置された０．２μｍのフィルタでろ過した。
【０１７１】
マトリックス重合体を安定化構成成分緩衝溶液と合わせて、マトリックス重合体を水和するために、マンニトール−リン酸緩衝溶液の約６０％を、新しい瓶に注ぎ、約２．５ＭＤａ〜約３．０ＭＤａの分子量を有する非架橋ナトリウムヒアルロナン重合体を、マンニトール−リン酸緩衝溶液に添加した。残り４０％のマンニトール−リン酸緩衝溶液で仕上げ、最終濃度約１３．５ｍｇ／Ｌの非架橋ヒアルロン酸を得た。該組成物を、次いで約１００ｒｐｍ〜約２００ｒｐｍの速度で、約８時間〜約１２時間、約２℃〜約８℃のひんやりとした雰囲気温度で穏やかに機械的に混合した。組成物を、次に約１分間、組成物を含む瓶を手動で振とうすることによって攪拌し、続いて約３０分間の休止期間を設けた。混合ステップを、組成物を約８〜約１２時間休止させるまでに、さらに３回繰り返した。
【０１７２】
流体組成物を寸法調整するために、上述の流体組成物を、約３ｍｍ〜約５ｍｍの直径を有する狭い開口部を通じて、第１の瓶から第２の瓶へ４回再循環させた。
【０１７３】
流体組成物を脱気するために、上述の組成物を、従来技術に基づく標準的な装置を使用して、約４時間にわたり脱気した。
【０１７４】
実施例２
安定化構成成分がマトリックス重合体の分解を低減または阻害する
本実施例は、安定化構成成分の添加が、本明細書に開示される流体組成物中に含まれるマトリックス重合体の分解を低減または阻害することを説明する。
【０１７５】
試験用の流体組成物を、１）各流体組成物を１ｍＬ作製し、試験する流体組成物に添加したマンニトールの量が、対照用の０％（ｗ／ｖ）、０．５％（ｗ／ｖ）、および５％（ｗ／ｖ）であったことを除き、実施例１に記載の通りに調製した。
【０１７６】
流体組成物中に含まれるヒアルロナン重合体の分解、および結果物のレオロジー処理を、従来の方法に従って実施した。ヒアルロナン重合体の分解抵抗を、マンニトールありおよびなしの流体組成物の中で評価し、この組成物を、組成物が５Ｐａ・ｓ［Ｔ（η＊＝５Ｐａ・ｓ）］の動的粘度に達するまでにかかった時間を分析することにより比較した。分解試験を２回繰り返し、平均動的粘度［Ｔ（η＊＝５Ｐａ・ｓ）ｍｅａｎ］を２回の試験から計算した（表４）。一般的に、５Ｐａ・ｓ［Ｔ（η＊＝５Ｐａ・ｓ）］の動的粘度に達するまでの時間が短いほど、ヒアルロナン重合体の分解抵抗が低い。したがって、流体組成物へのマンニトールの添加が、ヒアルロナン重合体の分解に対する抵抗に有益な影響を有したことを示すために、Ｔ（η＊＝５Ｐａ・ｓ）ＨＡ マンニトールあり＞Ｔ（η＊＝５Ｐａ・ｓ）ＨＡ マンニトールなしであった。各流体組成物について、レオロジー試験の結果（Ｇ’、Ｇ’’、ｔａｎδ、およびη＊＝ｆ（時間）＋η＊＝ｆ（時間）曲線の数学的モデルの値）を判定し、曲線を得た（図１）。
【表４】
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【０１７７】
表４に示されるように、ヒアルロナン重合体は、マンニトールを流体組成物に含めた場合、マンニトールなしの組成物中のヒアルロナン重合体の抵抗と比較して、分解に対して抵抗性があった（表４、図１）。実際に、流体組成物中のマンニトール濃度が高いほど、ヒアルロナン重合体が分解するのに長い時間が必要となる。したがって、マンニトール等の安定化構成成分を流体組成物中に組み込むことによって、安定化構成成分がヒアルロナン重合体の分解抵抗を増加させたため、非架橋ヒアルロナン重合体は、無傷のままであった（図１）。したがって、流体組成物への安定化構成成分の添加は、マトリックス重合体を分解から守った。
【０１７８】
実施例２
流体組成物の様々な特性に対する安定化構成成分の影響
本実施例は、流体の外観、ｐＨ、容量オスモル濃度、および動的粘度を含む本明細書に開示される流体組成物の様々な性質に対する安定化構成成分の影響を説明する。
【０１７９】
試験用の流体組成物を、１）各流体組成物を１ｍＬ作製し、試験流体組成物に添加したマンニトールの量が、対照に０％（ｗ／ｖ）、０．５％（ｗ／ｖ）、５％（ｗ／ｖ）、９％（ｗ／ｖ）、および１７％（ｗ／ｖ）であったことを除き、実施例１に記載の通りに調製した。
【０１８０】
流体組成物の外見を、視覚的に検査した。０％（ｗ／ｖ）、０．５％（ｗ／ｖ）、５％（ｗ／ｖ）、および９％（ｗ／ｖ）のマンニトールを含む試験組成物は、全て無色透明であったが、一方で１７％（ｗ／ｖ）のマンニトールを含む流体組成物は、白濁していた（表５）。この結果は、マンニトールが、１７％（ｗ／ｖ）のマンニトールを含む組成物を除いて、試験したどの流体組成物にも可溶性であったことを示す。さらに、マンニトールの水の溶解度は、１ｇのマンニトール／５．５ｍｌの水、すなわち、質量溶解度１５．４％であることが既知である。まとめると、この結果は、マトリックス重合体を含む流体組成物には、ポリオールが溶液から沈殿し始めるまでに、約１５．４％のマンニトールを含むことができることを示す。
【０１８１】
流体組成物のｐＨを、ｐＨ計を使用して測定した。０％（ｗ／ｖ）、０．５％（ｗ／ｖ）、５％（ｗ／ｖ）、および９％（ｗ／ｖ）のマンニトールを含む試験組成物はどれも６．９のｐＨを有したが、一方で、１７％（ｗ／ｖ）を含む試験組成物は、６．８のｐＨを有した（表５）。この結果は、ｐＨ値はどれもｐＨ計の測定誤差範囲内（±０．２）にあったため、マンニトールは流体組成物のｐＨに影響を与えないことを示す。
【０１８２】
流体組成物の容量オスモル濃度を、浸透圧計を使用して測定した。試験する組成物は、組成物に添加したマンニトール量に相関する広い容量オスモル濃度範囲を示した（表５）。一般的に、流体組成物の容量オスモル濃度は、マンニトールの量が増加するにつれ高くなる。その結果、マトリックス重合体および０．５％のマンニトールを含む流体組成物が、ヒアルロナンに必要な容量オスモル濃度、すなわち、約２７０ｍＯｓｍ／Ｌ〜約３９０ｍＯｓｍ／Ｌの容量オスモル濃度範囲を維持した。一般的に、約２００ｍＯｓｍ／Ｌ〜約４００ｍＯｓｍ／Ｌの容量オスモル濃度範囲が、眼科用粘弾性装置に許容される範囲である。
【０１８３】
容量オスモル濃度試験から得られたデータを、線形回帰によってさらに分析した。この分析により、ｙ＝６８．５７６ｘ-１７．１１８であり、Ｒ２＝０．９８８８であった。この式から、ヒアルロナンを含む流体組成物に１％マンニトールを添加することは、組成物の容量オスモル濃度を５２ｍＯｓｍ／Ｌからおおよそ３５１ｍＯｓｍ／Ｌに増加することを計算した。したがって、マトリックス重合体および１％のマンニトールを含む流体組成物は、マンニトールの組成物への添加にあたり、ヒアルロナン分解抵抗の改善、および容量オスモル濃度の増加という相反する効果の平衡を保つ効果的な組み合わせであった。
【表５】
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【０１８４】
流体組成物の動的粘度を、レオメーターを使用して測定した。０％（ｗ／ｖ）、５％（ｗ／ｖ）、および９％（ｗ／ｖ）のマンニトールを含む試験対象の組成物は、長時間にわたって一定の動的粘度を示し、いずれも１Ｐａで２０Ｐａ・ｓ以内であった（図２）。流体組成物の平均動的粘度は次の通りであった：０％（ｗ／ｖ）のマンニトールを含む組成物には、１６２Ｐａ・ｓの平均動的粘度を有し、５％（ｗ／ｖ）のマンニトールを含む組成物には、１５２Ｐａ・ｓの平均動的粘度を有し、９％（ｗ／ｖ）のマンニトールを含む組成物には、１４８Ｐａ・ｓの平均動的粘度を有した。その結果、約９％以下でのマンニトールの添加が、１Ｐａで約２０Ｐａ・ｓの動的粘度の変化しかもたらさなかったため、安定化構成成分の影響は無視してもよいことを示す。
【０１８５】
実施例３
安定化構成成分を含む流体組成物への滅菌の影響
本実施例は、ｐＨ、動的粘度、および安定化構成成分の安定性を含む、本明細書に開示される流体組成物の様々な特性に対する滅菌の影響を説明する。
【０１８６】
試験用に作製された流体組成物を、１）各流体組成物を１ｍＬ作製し、試験流体組成物に添加したマンニトールの量が、０％（ｗ／ｖ）および１．１％（ｗ／ｖ）であったことを除いて、実施例１に記載の通りに調製した。上記で調製した流体組成物を、ガラス製シリンジに充填し、１３０℃で３分間オートクレーブにより滅菌した。
【０１８７】
流体組成物のｐＨを、ｐＨ計を使用して測定した。その結果、ｐＨ値はいずれも、ｐＨ計の測定誤差範囲内（±０．２）であったため、滅菌は、流体組成物のｐＨに影響を有しないことを示す（表６）。
【０１８８】
流体組成物の動的粘度を、レオメーターを使用して、滅菌の前後に測定した。滅菌の前後の粘度差異は、マンニトールなしの流体組成物については５４Ｐａ・ｓであり、１．１％（ｗ／ｖ）のマンニトールを含む流体組成物については６１Ｐａ・ｓであった（表６）。その結果、２つの組成物間の差異が、レオメーターの測定誤差範囲内（±１０％）であったため、安定化構成成分の添加は動的粘度に対して無視できる程度の影響しかなかったことを示す。したがって、滅菌の前後に、流体組成物の動的粘度に有意な差異はなかった。
【０１８９】
滅菌後のマンニトールの化学的および物理的安定性を、１２１℃で１５分間にわたって、２５％のマンニトールを５回オートクレーブ（Ｉｎｖｅｎｅｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ社，アイタスカ，イリノイ州）することにより判定した。その結果、マンニトールが、滅菌措置後、化学的および物理的に安定していたことを示す。
【表６】
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【０１９０】
実施例４
流体組成物充填済みシリンジの安定性の判定
本実施例は、本明細書に開示される流体組成物の長期的な安定性を判定する方法を説明する。
【０１９１】
流体組成物を、試験流体組成物に添加したマンニトールの量が約１％（ｗ／ｖ）であったことを除き、実施例１に記載の通りに調製した。脱気した流体組成物を、次いでガラス製シリンジに充填し、１３０℃で３分間オートクレーブにより滅菌した。
【０１９２】
結果として得られた組成物充填済みのシリンジを、約２℃〜約８℃、および約１８℃〜約２２℃で保管し、流体組成物の保管寿命を判定する。保管された組成物を、３ヶ月、６ヶ月、９ヶ月、１２ヶ月、１８ヶ月、２４ヶ月、３０ヶ月、および３６ヶ月に、動的粘度、ｐＨ、外観、および容量オスモル濃度を含む様々な特性について試験する。この試験により、流体組成物充填済みのシリンジの安定性、当該製品の保管寿命を判定する。
【０１９３】
実施例５
流体組成物の安全性および有効性の試験
本実施例は、本明細書に開示される流体組成物の安全性および有効性を説明する。
【０１９４】
流体組成物を、試験流体組成物に添加したマンニトールの量が約１％（ｗ／ｖ）であったことを除き、実施例１に記載の通りに調製した。脱気した流体組成物を、次いで、ガラス製シリンジに充填し、１３０℃で３分間オートクレーブにより滅菌した。
【０１９５】
本試験は、３０〜４５歳の男性および女性からなる３９例を含む。同意、人口動態、有害事象、皮膚のデータを含む全ベースラインデータを、試験開始前に各個体から収集した。ベースライン訪問後、各個体に、上述の流体組成物を皮下注入し、第０日（Ｄ０）とした。第１５日（Ｄ１５±７日）に２回目の注入、第３０日（Ｄ３０±７日）に３回目の注入、および最後に第６０日（Ｄ６０±７日）に最終評価のためのフォローアップ訪問を行った。経皮投与を、蓄積注入方法またはｐｉｃｏｔａｇｅ注入方法のいずれかを使用して実行した。各試験訪問に、個体を、有害事象および皮膚形跡について検査し、医師および対象の満足度を評価するためにアンケートを実施した。全研究期間は６０日であった。
【０１９６】
本研究により、目の周辺領域、頬領域、口囲領域、および頸部領域を含む様々な皮膚範囲への流体組成物の６０日間の使用後の皮膚の水和ならびに弾性への組成物の有効性を評価した。皮膚測定を、第０日〜第６０日の４回の各訪問に、様々な範囲に対して、Ｓｋｉｎ  Ｅｖｉｄｅｎｃｅ  ｆｏｒ  ＩＯＭＡ（登録商標）（ＩｎｔｕｉＳｋｉｎ社，リサーチ・トライアングル・パーク，ノースカロライナ州）により評価した。Ｓｋｉｎ  Ｅｖｉｄｅｎｃｅ  ｆｏｒ  ＩＯＭＡは、皮膚の物理的および視覚的パラメータを測定するプローブに基づくシステムである。Ｖｉｓｉｏ  Ｐｒｏｂｅは、その高分解能センサーを使用して、皺、皮脂、毛深さ、黒い斑点、および詰まった毛穴／細菌感染を含む極めて緻密な皮膚画像をとらえる。Ｐｈｙｓｉｏ  Ｐｒｏｂｅは、最先端技術のセンサーを含み、水和、経皮的な水分損失（ＴＥＷＬ）、および皮膚の温度を含む皮膚の重要な特徴をｉｎ  ｖｉｖｏ抽出する。
【０１９７】
蓄積注射法を使用して流体組成物を投与された各個体に対して、頬、頸部、口囲、および目の領域を、Ｓｋｉｎ  Ｅｖｉｄｅｎｃｅ  ｆｏｒ  ＩＯＭＡ（登録商標）によって、Ｄ０〜Ｄ６０の各訪問における水和（％）について測定し、平均水和を各訪問で判定した（表７）。異方性係数（％）、算術的粗さ（Ｒａ）、および輝度（Ｌ）もまた、各個体に対して、Ｄ０〜Ｄ６０の各訪問において、Ｓｋｉｎ  Ｅｖｉｄｅｎｃｅ  ｆｏｒ  ＩＯＭＡ（登録商標）により測定し、平均値を計算した。統計的分析を、ＳＡＳ（商標）ソフトフェアのバージョン９．１（ＳＡＳ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，社、ケーリー，ノースカロライナ州）を使用して、実施した。その結果、頬（ｐ＝０．００３６）、頸部（ｐ＝０．０３４６）、および口囲（ｐ＝０．００２４）領域の全体的な皮膚の水和が、流体組成物の治療により有意に増加したことを示す。特に、頬領域の皮膚の水和は、Ｄ０（平均５０．９％）と比較して、治療のＤ１５までに有意に増加し（平均５５．８％）、皮膚状態の改善は、Ｄ０（平均５０．９％、ｐ＝０．０２６２）と比較して治療のＤ３０（平均５６．４％）、およびＤ０（平均５０．９％、ｐ＝０．００２１）と比較して治療のＤ６０（平均５９．３％）を通じて維持された。さらに、頸部の皮膚の水和は、Ｄ０（平均５９．０％）と比較して、治療のＤ１５までに有意に増加し（平均６６．０％）、この皮膚状態の改善は、Ｄ０（平均５９．０％、ｐ＝０．００２２）と比較して治療のＤ３０（平均６６．５％）、およびＤ０（平均５９．０％、ｐ＝０．０４４８）と比較して治療のＤ６０（平均６５．３％）を通じて維持された。さらに、口囲領域の皮膚の水和は、Ｄ０（平均５２．４％）と比較して、治療のＤ１５までに有意に増加し（平均５８．９％）、この皮膚状態の改善は、Ｄ０（平均５２．４％、ｐ＝０．００４１）と比較して治療のＤ３０（平均６１．２％）、およびＤ０（平均５２．４％、ｐ＝０．０４６７）と比較して治療のＤ６０（平均５９．３％）を通じて維持された。
【表７】
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【０１９８】
ｐｉｃｏｔａｇｅ注入法を使用して流体組成物を投与された各個体に対して、頬、頸部、口囲、および目の領域の水和（％）をＤ０〜Ｄ６０の各訪問時に、Ｓｋｉｎ  Ｅｖｉｄｅｎｃｅ  ｆｏｒ  ＩＯＭＡ（登録商標）により測定し、各訪問時の平均水和を判定した。結果は、ｐｉｃｏｔａｇｅ注入法を使用して流体組成物を投与した個体の、頬、頸部、口囲、または目の領域の水和に、統計的に有意な差がないことを示した。
【０１９９】
異方性に関して、結果は、流体組成物が蓄積注射法を使用して投与した場合に、頸部および口囲領域からの皮膚状態の全体的な改善を示す。流体組成物がｐｉｃｏｔａｇｅ注方法を使用して投与された場合には、異方性に、統計的に有意な差は認められなかった。
【０２００】
皮膚の粗さに関して、結果は、頸部から皮膚状態の全体的な改善を示した。特に、頸部の皮膚の粗さは、Ｄ０（中央値１３．９％、ｐ＝０．０００１）と比較して、治療のＤ３０までに有意に減少した（中央値１６．７％）。流体組成物がｐｉｃｏｔａｇｅ注入法を使用して投与された場合には、皮膚の粗さに、統計的に有意な差は認められなかった。
【０２０１】
蓄積注入方法またはｐｉｃｏｔａｇｅ注入方法のいずれかを使用して調査した４つの領域のいずれに対しても、皮膚の輝度における統計的に有意な差は認められなかった。
【０２０２】
治療は、製品より、注入技術に関連する全有害事象に耐容性良好であった。全有害事象は、４日の平均持続時間で、続発症なく、一時的であった。
【０２０３】
医師による治療評価を評価するアンケートに関しては、蓄積注射法を使用した医師は、Ｄ１５で流体組成物を投与した個体の８８．９％、Ｄ３０で流体組成物を投与した個体の１００％、およびＤ６０で流体組成物を投与した個体の９５．７％に皮膚のきめ（粗さ）が「改善した」または「非常に改善した」と評価した。蓄積注射法を使用した医師は、Ｄ１５で流体組成物を投与した個体の７４．１％、Ｄ３０で流体組成物を投与した個体の８７．５％、およびＤ６０で流体組成物を投与した個体の９１．３％に皮膚の明度が「改善した」または「非常に改善した」と評価した。蓄積注射法を使用した医師は、Ｄ１５で流体組成物を投与した個体の８８．９％、Ｄ３０で流体組成物を投与した個体の１００％、およびＤ６０で流体組成物を投与した個体の９５．７％が、皮膚の水和が「改善した」または「非常に改善した」と評価した。蓄積注射法を使用した医師は、Ｄ１５で流体組成物を投与した個体の４８．１％、Ｄ３０で流体組成物を投与した個体の９１．７％、およびＤ６０で流体組成物を投与した個体の９１．３％に、皮膚の外観（色）が「改善した」または「非常に改善した」と評価した。
【０２０４】
個体による治療評価を評価するアンケートに関しては、蓄積注射法を使用して流体組成物を投与された個体は、Ｄ１５で流体組成物を投与された個体の７２．０％、Ｄ３０で流体組成物を投与された個体の９４．７％、およびＤ６０で流体組成物を投与された個体の８０．９％に、皮膚のきめ（粗さ）が「改善した」または「非常に改善した」と評価した。蓄積注射法を使用して流体組成物を投与された個体は、Ｄ１５で流体組成物を投与された個体の８４．０％、Ｄ３０で流体組成物を投与された個体の８４．３％、およびＤ６０で流体組成物を投与された個体の８５．７％に、皮膚の明度が「改善した」または「非常に改善した」と評価した。蓄積注射法を使用して流体組成物を投与された個体は、Ｄ１５で流体組成物を投与された個体の８４．０％、Ｄ３０で流体組成物を投与された個体の９４．８％、およびＤ６０で流体組成物を投与された個体の９５．０％に、皮膚の水和が「改善した」または「非常に改善した」と評価した。蓄積注射法を使用して流体組成物を投与された個体は、Ｄ１５で流体組成物を投与された個体の３６．０％、Ｄ３０で流体組成物を投与された個体の４２．１％、およびＤ６０で流体組成物を投与された個体の４２．９％に、皮膚の外観（色）が「改善した」または「非常に改善した」と評価した。
【０２０５】
個体による注入方法の評価するアンケートに関しては、蓄積注射法を使用して流体組成物を投与された個体の１００％が、治療のＤ６０に全体的な審美的な効果が「改善した」または「非常に改善した」と評価したが、一方で、ｐｉｃｏｔａｇｅ注入法を使用して流体組成物を投与された個体のうち、治療のＤ６０に全体的な審美的効果を「改善した」または「非常に改善した」と評価したのは１４．３％にすぎなかった。同様に、蓄積注射法を使用して流体組成物を投与された個体の１００％が、治療のＤ６０に皮膚の再生が「改善した」または「非常に改善した」と評価したが、一方で、ｐｉｃｏｔａｇｅ注入方法を使用して流体組成物を投与された個体のうち、治療のＤ６０に皮膚の再生が「改善した」または「非常に改善した」と評価したのは１４．３％にすぎなかった。同様に、蓄積注射法を使用して流体組成物を投与された個体の７８．９％が、治療のＤ６０に顔の膨満が「改善した」または「非常に改善した」と評価したが、一方で、ｐｉｃｏｔａｇｅ注入方法を使用して流体組成物を投与された個体のうち、治療のＤ６０に顔の膨満が「改善した」または「非常に改善した」と評価した例はなかった。全体として、第６０日に、蓄積注射法を使用して流体組成物を投与された個体の９５％が治療に満足していたが、一方で、第６０日に、ｐｉｃｏｔａｇｅ注入法を使用して流体組成物を投与された個体のうち治療に満足していたのは１４．３％にすぎなかった。
【０２０６】
全体的に、本明細書に開示される流体組成物は、頬、頸部、および口囲領域の皮膚の水和に対する有意な有効性、頸部および口囲領域の皮膚の異方性に対する有意な有効性、および頸部の皮膚の粗さに対する有意な有効性を有する。さらに、アンケートの評価は、各訪問時の審美的結果の医師の満足度が、皮膚のきめ、皮膚の明度、皮膚の水和、および全体的な皮膚状態が、第６０日に、８０％超の対象について、「改善した」か、または「非常に改善した」ことを示した。同様に、対象の満足度は、皮膚の粗さ、皮膚の明度、皮膚の水和、および細かい皺の数が、８０％を超の対象について、「改善した」か、または「非常に改善した」ことを示した。
【０２０７】
最後に、本明細書の態様は、様々な実施形態を参照して記載されてきたが、開示される特定の例は、単に本明細書に開示される主題の原理の説明にすぎないことは、当業者に容易に理解されるであろう。したがって、開示される主題が、本明細書に記載の特定の方法論、手順、および／または試薬等に決して限定されないことを理解されたい。したがって、開示される主題の、様々な修正または変化あるいは代替の構成が、本明細書の精神を逸脱することなく、本明細書の教示に従ってなされてもよい。最後に本明細書に使用される用語は、特定の実施形態を説明する目的のためのみであり、本発明の範囲を限定する意図はなく、請求項によってのみ定義される。したがって、本発明は、明確に示され、記載されるものに限定されない。
【０２０８】
本発明の特定の実施形態は、本明細書に記載され、発明者らに既知の本発明を実施するための最良の形態を含む。もちろん、上述の説明を読めば、記載される実施形態の変形は、当業者に明らかになるであろう。発明者は、当業者が、必要に応じてこのような変形を採用することを期待し、発明が、本明細書に具体的に記載される以外にも実施されることを意図する。したがって、本発明は、準拠法により許可されるように、本明細書に添付の請求項に参照される主題のあらゆる修正および相当物を含む。さらに、あらゆる変形の上述の要素の組み合わせはいずれも、本明細書に示されるか、または文脈に明確に否定されない限りは、本発明に包含される。
【０２０９】
本明細書に開示される発明の代替要素または実施形態の群分けは、制限であると解釈されるべきではない。各群のメンバーは、個別か、または群の他のメンバーもしくは本明細書の他の要素を任意に組み合わせて、言及および請求されてもよい。群の１つ以上のメンバーが、便宜性および／または特許性の理由により、１つの群に含まれるか、あるいは消去され得ることが予想される。いかなる包含または消去が生じても、本明細書は、修正された群を包含し、添付の特許請求の範囲に使用される全マーカッシュ群の記載を満たす。
【０２１０】
別段の指定がない限り、材料の量、および分子量、反応条件等の特性、ならびにその他に本明細書および請求項に使用されるものを表す数はいずれも、「約」という用語により全事例において修飾されると理解されたい。本明細書に使用される際、用語「約」は、修飾される項目、パラメータ、または用語が、提示される項目、パラメータ、または用語の値のプラスマイナス上下１０パーセントの範囲を包含する。したがって、逆に指定されない限り、本明細書および添付の請求項に記載の数値パラメータは、本発明によって得られようとする所望の特性に応じて可変な近似値である。少なくとも、請求項の範囲に相当する教義の適用を制限しようとするものではなく、各数値パラメータは、少なくとも、報告される有効数字の数を考慮し、少なくとも通常の丸め技法を適用することによって解釈されるべきである。広範囲に本発明に記載の数値範囲およびパラメータが、近似値であるにもかかわらず、特定の実施例に記載の数値は、可能な限り明確に報告する。しかしながら、全数値は、本質的に、個別の試験の測定値の標準偏差から生じる特定の誤差を必然的に含む。
【０２１１】
本発明の記載との関連で（特に以下の請求項との関連で）使用される用語「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」、および類似の指示対象は、本明細書に指示されるか、文脈により明確に否定されない限り、単数形および複数形の両方を包含する。本明細書中の値の範囲の列挙は、単にその範囲内に含まれる画値を個々に言及する簡略的な方法として機能するように意図される。本明細書に指示されない限り、各値は、本明細書に個別に列挙されたかのように、本明細書に組み込まれる。本明細書に記載の方法のいずれも、本明細書に指示されるか、内容により明確に否定されない限り、任意の好適な順序で実行することができる。本明細書に提示される全実施例、もしくは例示の言語（例えば、「等」）の使用も、単に、本発明をより明らかにするように意図され、請求される以外に本発明の範囲を制限しない。本明細書のいかなる語も、本発明の実施に必須の任意の非請求要素であると解釈されるべきである。
【０２１２】
本明細書に開示される特定の実施形態は、語から成るまたは本質的になるを使用して、特許請求の範囲の中でさらに制限され得る。特許請求の範囲内において使用される場合、出願済みか、または補正により追加されたかのいずれであっても、移行用語の「から成る」は、請求項内に示されない要素、ステップ、または材料のいずれも除外する。移行用語の「本質的に〜から成る」は、請求項の範囲を、特定の材料またはステップ、ならびに基本的および新規の特徴（１つまたは複数）に実質的に影響しないものに限定する。請求される本発明の実施形態は、本明細書に本質的または明示的に記載される。
【０２１３】
本明細書に参照され、特定される特許、特許公表、および他の出版物はいずれも、例えば、本発明に関連して使用されてもよい出版物に記載される方法論を説明および開示する目的で、その全体が参照により本明細書に個別または明示的に組み込まれる。この出版物は、本出願の出願日より前に開示するために単独で提供される。この点に、発明者が、先行発明の効力によってか、または任意の他の理由のために、開示の日時を前にする権利を与えられないという是認であると解釈されるべきではない。文書の日付に関する供述または内容についての表現はいずれも、出願者が入手可能な情報に基づくものであり、文書の日付または内容の正確さについての何らかの是認を構成するものではない。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図２】
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【国際調査報告】
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