(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、及びＹは、本明細書に記載される通りである］の一般式を有する新規化合物を提供する。従って、本化合物は、医薬的に許容される組成物において提供され得て、免疫学的障害又は過剰増殖性障害の治療用に使用され得る。
2013517220.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2013517220.tif 000535
の化合物、その立体異性体、互変異性体、及び医薬的に許容される塩［式中、
Ｘは、Ｎ又はＣＲ４であり；
Ｙは、Ｎ又はＣＲ５であり；
Ｒ１は、非存在、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ１−１２アルケニル、Ｃ１−１２アルキニル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、又は３〜２０員ヘテロシクリルであり、ここでＲ１は、独立して、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲａＲｂ、Ｃ１−３アルキレン、又は（オキソ、−ＣＮ、又はハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−６アルキルによって置換されていてもよい；
Ｒ２は、非存在、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−（Ｃ１−６アルキレン）−、−（Ｃ２−６アルケニレン）−、−（Ｃ２−６アルキニレン）−、−（Ｃ０−６アルキレン）ＣＮ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲａ（Ｃ０−３アルキレン）−、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｏ（Ｃ０−３アルキレン）−、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ（Ｏ）（Ｃ０−３アルキレン）−、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲａＣ（Ｏ）（Ｃ０−３アルキレン）−、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＮＲａ（Ｃ０−３アルキレン）−、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ０−３アルキレン）−、−（Ｃ０−３アルキレン）ＯＣ（Ｏ）（Ｃ０−３アルキレン）−、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂ（Ｃ０−３アルキレン）−、−（Ｃ０−３アルキレン）ＯＣ（Ｏ）ＮＲａ（Ｃ０−３アルキレン）−、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲａＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ０−３アルキレン）−、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｓ（Ｏ）１−２（Ｃ０−３アルキレン）−、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲａＳ（Ｏ）１−２（Ｃ０−３アルキレン）−、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲａ（Ｃ０−３アルキレン）−、又は−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲａＳ（Ｏ）１−２ＮＲｂ（Ｃ０−３アルキレン）−であり、ここで前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、アルケニレン、及びアルキニレンは、独立して、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲｃ、−ＳＲｃ、−ＮＲｃＲｄ、又は（ハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−３アルキルによって置換されていてもよい；
Ｒ３は、非存在、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、又は３〜２０員ヘテロシクリルであり、ここでＲ３は、独立して、Ｒ６によって置換されていてもよい；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、又はＣ１−３アルキルであり；
Ｒ５は、水素、ハロゲン、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、−（Ｃ０−３アルキレン）ＣＮ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲａＲｂ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＯＲａ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＳＲａ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｓ（Ｏ）１−２Ｒａ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲａＳ（Ｏ）１−２Ｒｂ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲａＲｂ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲａＳ（Ｏ）１−２ＮＲａＲｂ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ３−１２シクロアルキル、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ６−１４アリール、−（Ｃ０−３アルキレン）３〜１２員ヘテロシクリル、又は−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ（Ｏ）３〜１２員ヘテロシクリルであり、ここで前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、シクロアルキル、アリール、及びヘテロシクリルは、独立して、ハロゲン、オキソ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＣＮ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＯＲｃ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｓ（Ｏ）０−２Ｒｃ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＳ（Ｏ）１−２Ｒｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＳ（Ｏ）１−２ＮＲｃＲｄ、又は（オキソ、−ＣＮ、又はハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−６アルキルによって置換されていてもよい；
Ｒ６は、独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲａＲｂ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、３〜７員ヘテロシクリル、又はＣ６−１４アリールであり、そしてここで前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、及びアリールは、独立して、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲｃ、−ＳＲｃ、−ＮＲｃＲｄ、又は（オキソ又はハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−６アルキルによって置換されていてもよい；
それぞれのＲａ及びＲｂは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ３−６シクロアルキル、−（Ｃ０−３アルキレン）３〜１２員ヘテロシクリル、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ（Ｏ）３〜１２員ヘテロシクリル、又は−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ６−１４アリール｛ここで前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、及びアリールは、独立して、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲｅ、−ＮＲｅＲｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｇ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｇ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｇＲｈ、−ＮＲｇＣ（Ｏ）Ｒｈ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｇＲｈ、−ＮＲｇＣ（Ｏ）ＮＲｇＲｈ、−ＮＲｇＣ（Ｏ）ＯＲｈ、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒｇ、−ＮＲｇＳ（Ｏ）１−２Ｒｈ、−Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲｇＲｈ、−ＮＲｇＳ（Ｏ）１−２ＮＲｇＲｈ、Ｃ３−６シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクリル、フェニル、又は（オキソ又はハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−３アルキルによって置換されていてもよい｝であるか又はそれらが付く原子と一緒になって、オキソ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、又は（オキソ、ハロゲン、ＯＲｇ、又はＮＲｇＮＲｈによって置換されていてもよい）Ｃ１−６アルキルによって置換されていてもよい３〜６員ヘテロシクリルを形成し；
それぞれのＲｃ及びＲｄは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ３−６シクロアルキル、−（Ｃ０−３アルキレン）３〜１２員ヘテロシクリル、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ（Ｏ）３〜１２員ヘテロシクリル、又は−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ６−１４アリール｛ここで前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、及びアリールは、独立して、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲｇ、−ＮＲｇＲｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｇ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｇ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｇＲｈ、−ＮＲｇＣ（Ｏ）Ｒｈ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｇＲｈ、−ＮＲｇＣ（Ｏ）ＮＲｇＲｈ、−ＮＲｇＣ（Ｏ）ＯＲｈ、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒｇ、−ＮＲｇＳ（Ｏ）１−２Ｒｈ、−Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲｇＲｈ、−ＮＲｇＳ（Ｏ）１−２ＮＲｇＲｈ、Ｃ３−６シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクリル、フェニル、又は（オキソ又はハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−６アルキルによって置換されていてもよい｝であるか又はそれらが付く原子と一緒になって、オキソ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、又は（オキソ又はハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−６アルキルによって置換されていてもよい３〜６員ヘテロシクリルを形成し；そして
それぞれのＲｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈは、独立して、水素であるか又は（ハロゲン又はオキソによって置換されていてもよい）Ｃ１−６アルキルである］。
【請求項２】
ＸがＣＲ４であってＹがＣＲ５である、請求項１の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、非存在、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル、フェニル、又は３〜２０員ヘテロシクリルであり、ここでＲ１は、独立して、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲａＲｂ、Ｃ１−３アルキレン、又は（オキソ、−ＣＮ、又はハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−６アルキルによって置換されていてもよい、請求項１〜２のいずれか１項の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が：
【化２−１】
2013517220.tif 000536
【化２−２】
2013517220.tif 000537
より選択される、請求項１〜３のいずれか１項の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が、非存在、−ＮＨＳ（Ｏ）２−、−Ｎ（ＣＨ３）Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ２−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ２）２Ｏ−、−（ＣＨ２）２Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＨＣＨ２−、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＮ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＮ、メチレン、エチレン、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、
【化３】
2013517220.tif 000538
［式中、波線は、式Ｉ中の付加点を表す］である、請求項１〜４のいずれか１項の化合物。
【請求項６】
Ｒ３が、非存在、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、又は３〜１２員ヘテロシクリルであり、ここでＲ３は、１〜３のＲ６によって置換されていてもよい、請求項１〜５のいずれか１項の化合物。
【請求項７】
Ｒ３が、非存在、水素、メチル、エチル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（ＣＦ３）２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＮ、−（ＣＨ２）２ＣＮ、−（ＣＨ２）３ＣＮ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＮ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＮ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＮ、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ（ＣＨ３）Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、シクロプロピル、１−シアノシクロプロプ−１−イル、１−トリフルオロメチルシクロプロプ−１−イル、１−メチルシクロプロプ−１−イル、２−フルオロシクロプロプ−１−イル、２，２−ジメチルシクロプロプ−１−イル、２−シアノシクロプロピル、シクロブチル、４−カルボキシシクロブチル、１−シアノシクロブト−１−イル、４−アミノシクロブチル、シクロペンチル、３−アミノシクロヘキシル、４−アミノシクロヘキシル、２−ヒドロキシシクロヘキシル、３−ヒドロキシシクロヘキシル、４−ヒドロキシシクロヘキシル、２−ヒドロキシシクロヘキシル、４−シアノシクロヘキシル、フェニル、２−クロロ−４−シアノフェニル、２−シアノフェニル、３−シアノフェニル、４−シアノフェニル、３−メチルスルホニルフェニル、３−フルオロフェニル、４−メトキシフェニル、ピリジニル、ピリジン−３−イル、６−シアノピリジニル、６−トリフルオロメチルピリジニル、２−シアノピリジン−４−イル、４−シアノピリジン−２−イル、５−シアノピリジン−２−イル、３−フルオロピリジン−５−イル、チアゾール−５−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、ピラジン−２−イル、オキサゾール−２−イル、オキサゾール−４−イル、１−メチルピラゾール−５−イル、１−メチルピラゾール−４−イル、１−メチルイミダゾール−２−イル、
【化４】
2013517220.tif 000539
オキセタン−３−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、Ｎ−メチルピペリジン−２−イル、Ｎ−メチルモルホリン−２−イル、１−メチルピロリジン−２−イル、ピロリジニル、ピロリジノニル、ピペリジノニル、３，３−ジフルオロピロリジン−２−イル、１−イソプロピルピロリジン−２−イル、２−メチルピロリジン−２−イル、１−メチルシアノピロリジン−２−イル、１−シクロブチルピロリジン−２−イル、モルホリニル、ピラン−４−イル、Ｎ−メチルピペラジニル、チアゾール−５−イル、イソチアゾール−５−イル、Ｎ−エチルピペリジン−２−イル、Ｎ−（２−メトキシエチル）ピペリジン−２−イル、Ｎ−メチルアゼパン−２−イル、
【化５】
2013517220.tif 000540
［式中、波線は、式Ｉ中の付加点を表す］である、請求項１〜６のいずれか１項の化合物。
【請求項８】
−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３が一緒になって：
【化６−１】
2013517220.tif 000541
【化６−２】
2013517220.tif 000542
【化６−３】
2013517220.tif 000543
【化６−４】
2013517220.tif 000544
【化６−５】
2013517220.tif 000545
【化６−６】
2013517220.tif 000546
【化６−７】
2013517220.tif 000547
【化６−８】
2013517220.tif 000548
【化６−９】
2013517220.tif 000549
【化６−１０】
2013517220.tif 000550
【化６−１１】
2013517220.tif 000551
【化６−１２】
2013517220.tif 000552
【化６−１３】
2013517220.tif 000553
【化６−１４】
2013517220.tif 000554
【化６−１５】
2013517220.tif 000555
である、請求項１〜７のいずれか１項の化合物。
【請求項９】
Ｒ４が、水素、メチル、又はＦである、請求項１〜８のいずれか１項の化合物。
【請求項１０】
Ｒ５が、水素、ハロゲン、Ｃ１−１２アルキル、−（Ｃ０−３アルキレン）ＣＮ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＯＲａ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲａＲｂ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ３−１２シクロアルキル、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲａＳ（Ｏ）１−２Ｒｂ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲａＳ（Ｏ）１−２ＮＲａＲｂ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲａＲｂ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｓ（Ｏ）１−２Ｒａであり、ここでＲ５は、独立して、ハロゲン、オキソ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＣＮ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＯＲｃ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｓ（Ｏ）０−２Ｒｃ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＳ（Ｏ）１−２Ｒｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＳ（Ｏ）１−２ＮＲｃＲｄ、又は（オキソ、−ＣＮ、又はハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−６アルキルによって置換されていてもよい、請求項１〜９のいずれか１項の化合物。
【請求項１１】
Ｒ５が：
水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シアノ、２−メチルブチル、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ、Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノ、メチルスルホニルアミノメチル、２−（メチルスルホニルアミノ）エチル、シクロプロピルメチル、２−［Ｎ−（２−プロピルスルホニル）アミノ］エチル、２−［Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−アミノ］エチル、２−（シクロプロピルカルボニルアミノ）エチル、２−（アセチルアミノ）エチル、２−（メトキシメチル−カルボニルアミノ）エチル、シクロペントキシメチル、シクロプロピルメトキシメチル、２，２，２−トリフルオロエトキシメチル、シクロヘキシル、メチルアミノ、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）エチル、２−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ）エチル、２−（エトキシカルボニルアミノ）エチル、１−ヒドロキシエチル、Ｎ−アシルアミノメチル、２−アミノ−１，１−ジフルオロエチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、ヒドロキシメチル、メトキシ、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノメチル、（２−カルボキシシクロプロピル）（ヒドロキシ）メチル、２−ヒドロキシエチル、アミノカルボニルメチル、メチルアミノカルボニルメチル、エチルアミノカルボニルメチル、１−ヒドロキシプロピル、１，２−ジヒドロキシエチル、Ｎ−（２−メチルプロピル）アミノカルボニルメチル、シクロペンチルアミノカルボニルメチル、２−（メトキシカルボニルアミノ）エチル、２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル、ｔｅｒｔ−ブチルアミノカルボニルメチル、シクロブチルアミノカルボニルメチル、２−ヒドロキシエトキシ、イソプロピルアミノカルボニルメチル、Ｎ−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノカルボニルメチル）アミノカルボニルメチル、４，４−ジフルオロシクロヘキシル−アミノカルボニルメチル、２，２−ジフルオロエチルアミノカルボニルメチル、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルアミノカルボニルメチル、シクロペンチルメチル、Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−メチルアミノカルボニルメチル、２−アミノ−１，１−ジフルオロエチル、３−ピリジル、モルホリノメチル、モルホリノカルボニルメチル、２−シアノ−２−メチルエチル、トリフルオロメチル、１−ヒドロキシ−１−メチルエチル、１−（Ｎ−イソプロピルアミノカルボニル）エチル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、Ｎ−（メチルスルホニル）−Ｎ−メチルアミノメチル、ジフルオロメチル、２−（２−ブチルスルホニルアミノ）エチル、２−（４−フルオロフェニルカルボニルアミノ）エチル、２−（シクロブチルカルボニル−アミノ）エチル、２−（２−メチルブタノイルアミノ）エチル、２−（ベンゾイルアミノ）エチル、２，２−ジフルオロシクロプロピル、３−シアノベンジル、２−メチルプロポキシメチル、２−シクロプロピルエチル、３−ピリジルメチル、メチルスルホニルメチル、エトキシカルボニルアミノメチル、３−ピリジルカルボニルアミノメチル、イソプロピルスルホニルアミノメチル、２−ピリジルカルボニルアミノメチル、シクロプロピルスルホニル−アミノメチル、シクロペンチルスルホニルアミノメチル、２−メチルプロパノイルアミノメチル、シクロプロピルカルボニルアミノメチル、２−フルオロベンゾイルアミノメチル、３−フルオロベンゾイルアミノメチル、１−メチルプロピルスルホニルアミノメチル、２−メチルプロピルスルホニルアミノメチル、メトキシアセチルアミノメチル、エチルスルホニルアミノメチル、２−（３，３，３−トリフルオロプロピルスルホニル−アミノ）エチル、２−（２，２−ジフルオロシクロプロピルカルボニルアミノ）エチル、フルオロメチル、２−ヒドロキシエチルアミノ、２−メトキシエチルアミノ、１−アミノエチル、２−（エチルスルホニルアミノ）エチル、２，２−ジメチルプロポキシメチル、１−メトキシエチル、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルアミノメチル、２，２，２−トリフルオロエチル−アミノメチル、
【化７−１】
2013517220.tif 000556
【化７−２】
2013517220.tif 000557
［式中、波線は、式Ｉ中の付加点を表す］である、請求項１〜１０のいずれか１項の化合物。
【請求項１２】
Ｒ６が、独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲａＲｂ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、３〜７員ヘテロシクリル、又はＣ６−１４アリールであり、そしてここで前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、及びアリールは、独立して、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲｃ、−ＳＲｃ、−ＮＲｃＲｄ、又は（オキソ又はハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−６アルキルによって置換されていてもよい、請求項１〜１１のいずれか１項の化合物。
【請求項１３】
それぞれのＲａ及びＲｂが、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ３−６シクロアルキル、−３〜１２員ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）３〜１２員ヘテロシクリル、又は−Ｃ６−１４アリール｛ここで前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、及びアリールは、独立して、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲｅ、−ＮＲｅＲｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｇ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｇ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｇＲｈ、−ＮＲｇＣ（Ｏ）Ｒｈ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｇＲｈ、−ＮＲｇＣ（Ｏ）ＮＲｇＲｈ、−ＮＲｇＣ（Ｏ）ＯＲｈ、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒｇ、−ＮＲｇＳ（Ｏ）１−２Ｒｈ、−Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲｇＲｈ、−ＮＲｇＳ（Ｏ）１−２ＮＲｇＲｈ、Ｃ３−６シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクリル、フェニル、又は（オキソ又はハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−３アルキルによって置換されていてもよい｝であるか又はそれらが付く原子と一緒になって、オキソ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、又は（オキソ、ハロゲン、ＯＲｇ、又はＮＲｇＮＲｈによって置換されていてもよい）Ｃ１−６アルキルによって置換されていてもよい３〜６員ヘテロシクリルを形成する、請求項１〜１２のいずれか１項の化合物。
【請求項１４】
それぞれのＲｃ及びＲｄが、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ３−６シクロアルキル、−３〜１２員ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）３〜１２員ヘテロシクリル、又は−Ｃ６−１４アリール｛ここで前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、及びアリールは、独立して、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲｇ、−ＮＲｇＲｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｇ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｇ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｇＲｈ、−ＮＲｇＣ（Ｏ）Ｒｈ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｇＲｈ、−ＮＲｇＣ（Ｏ）ＮＲｇＲｈ、−ＮＲｇＣ（Ｏ）ＯＲｈ、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒｇ、−ＮＲｇＳ（Ｏ）１−２Ｒｈ、−Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲｇＲｈ、−ＮＲｇＳ（Ｏ）１−２ＮＲｇＲｈ、Ｃ３−６シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクリル、フェニル、又は（オキソ又はハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−６アルキルによって置換されていてもよい｝であるか又はそれらが付く原子と一緒になって、オキソ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、又は（オキソ又はハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−６アルキルによって置換されていてもよい３〜６員ヘテロシクリルを形成する、請求項１〜１３のいずれか１項の化合物。
【請求項１５】
それぞれのＲｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈが、独立して、ハロゲン又はオキソによって置換されていてもよい、水素、メチル、エチル、プロピル、又はイソプロピルである、請求項１〜１４のいずれか１項の化合物。
【請求項１６】
実施例１〜１０１４より選択される、請求項１の化合物。
【請求項１７】
請求項１〜１６のいずれか１項の化合物、その立体異性体、互変異性体、又は医薬的に許容される塩と医薬的に許容される担体、アジュバント、又は媒体（vehicle）を含んでなる医薬組成物。
【請求項１８】
医薬品としての使用のための、請求項１〜１６のいずれか１項の化合物、その立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、又は医薬的に許容される塩。
【請求項１９】
免疫学的疾患を治療するときの医薬品としての使用のための、請求項１〜１６のいずれか１項の化合物、その立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、又は医薬的に許容される塩。
【請求項２０】
関節リウマチ、喘息、全身性紅斑性狼瘡、乾癬、ＩＢＤ、及び移植拒絶より選択される免疫学的疾患を治療するときの医薬品としての使用のための、請求項１〜１６のいずれか１項の化合物、その立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、又は医薬的に許容される塩。
【請求項２１】
ＪＡＫ１キナーゼ活性の阻害に反応する疾患、特に免疫学的疾患、より特別には、関節リウマチ、喘息、全身性紅斑性狼瘡、乾癬、ＩＢＤ、及び移植拒絶より選択される免疫学的疾患の治療用医薬品の製造における、請求項１〜１６のいずれか１項の化合物、その立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、又は医薬的に許容される塩の使用。
【請求項２２】
本明細書に実質的に記載されるような新規の化合物、製法、方法、及び使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
Ｊａｎｕｓキナーゼの阻害剤である、式Ｉの化合物、並びにこれらの化合物を含有する組成物、そして限定されないが、哺乳動物細胞の in vitro、in situ、及びin vivo 診断又は治療が含まれる、使用方法。
【発明の概要】
【０００２】
発明の背景
サイトカイン経路は、炎症及び免疫の多くの側面が含まれる、広範囲の生体機能に媒介する。ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、及びＴＹＫ２が含まれるＪａｎｕｓキナーゼ（ＪＡＫ）は、Ｉ型及びＩＩ型サイトカイン受容体と会合する細胞質プロテインキナーゼであって、サイトカインのシグナル伝達を調節する。コグネイト受容体とサイトカインの会合は、受容体会合ＪＡＫの活性化の引き金となって、これがシグナル伝達兼転写活性化因子（ＳＴＡＴ）タンパク質のＪＡＫ媒介性チロシンリン酸化と、最終的には、特定の遺伝子セットの転写活性化をもたらす（Schindler et al., 2007, J Biol. Chem. 282: 20059-63）。ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、及びＴＹＫ２が広汎な遺伝子発現のパターンを示すのに対して、ＪＡＫ３の発現は、白血球に制限される。サイトカイン受容体は、典型的には、ヘテロ二量体として機能的であるので、結果として、通常は、１より多い種類のＪＡＫキナーゼがサイトカイン受容体複合体と会合する。多くの事例において遺伝学的研究を介して、異なるサイトカイン受容体複合体と会合する特定のＪＡＫが決定されて、他の実験証拠によって確証されてきた。
【０００３】
ＪＡＫ１は、初めは、新規キナーゼのスクリーニングにおいて同定された（Wilks A.F., 1989, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 86:1603-1607）。遺伝学的研究と生化学的研究は、ＪＡＫ１が機能的かつ物理的にＩ型インターフェロン（例、ＩＦＮα）、ＩＩ型インターフェロン（例、ＩＦＮγ）、ＩＬ−２及びＩＬ−６のサイトカイン受容体複合体と会合することが示されている（Kisseleva et al., 2002, gene 285:1-24; Levy et al., 2005, Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 3:651-662; O’Shea et al., 2002, Cell, 109 (suppl.): S121-S131）。ＪＡＫ１ノックアウトマウスは、ＬＩＦ受容体シグナル伝達における欠陥により、周産期に死亡する（Kisseleva et al., 2002, gene 285:1-24; O’Shea et al., 2002, Cell, 109 (suppl.): S121-S131）。ＪＡＫ１ノックアウトマウスに由来する組織の特性決定によって、ＩＦＮ、ＩＬ−１０、ＩＬ−２／ＩＬ−４、及びＩＬ−６経路におけるこのキナーゼのきわめて重要な役割が実証された。最近、欧州委員会によって、ＩＬ−６経路に標的指向するヒト化モノクローナル抗体（トシリズマブ）が中等度〜重度の関節リウマチの治療用に承認された（Scheinecker et al., 2009, Nat. Rev. Drug Discov. 8:273-274）。
【０００４】
生化学的研究と遺伝学的研究により、ＪＡＫ２と単鎖（例、ＥＰＯ）、ＩＬ−３、及びインターフェロンγのサイトカイン受容体ファミリーの間の会合が示されている（Kisseleva et al., 2002, gene 285:1-24; Levy et al., 2005, Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 3:651-662; O’Shea et al., 2002, Cell, 109 (suppl.): S121-S131）。このことに一致して、ＪＡＫ２ノックアウトマウスは、貧血で死亡する（O’Shea et al., 2002, Cell, 109 (suppl.): S121-S131）。ＪＡＫ２（例、ＪＡＫ２  Ｖ６１７Ｆ）のキナーゼ活性化突然変異は、ヒトの骨髄増殖性障害（ＭＰＤ）に関連している。
【０００５】
ＪＡＫ３は、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−７、ＩＬ−９、ＩＬ−１５、及びＩＬ−２１サイトカイン受容体複合体に存在する、共通サイトカイン受容体γ鎖と専ら会合する。ＪＡＫ３は、リンパ系細胞の発生及び増殖にきわめて重要であり、ＪＡＫ３での突然変異は、重度複合免疫不全症（ＳＣＩＤ）をもたらす（O’Shea et al., 2002, Cell, 109 (suppl.): S121-S131）。リンパ球を調節することにおけるその役割に基づいて、ＪＡＫ３とＪＡＫ３媒介経路は、免疫抑制性の適応症（例、移植拒絶と関節リウマチ）の標的とされてきた（Baslund et al., 2005, Arthritis & Rheumatism 52:2686-2692; Changelian et al., 2003, Science 302: 875-878）。
【０００６】
ＴＹＫ２は、Ｉ型インターフェロン（例、ＩＦＮα）、ＩＬ−６、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２、及びＩＬ−２３のサイトカイン受容体複合体と会合する（Kisseleva et al., 2002, gene 285:1-24; Watford, W.T. & O’Shea, J.J., 2006, Immunity 25:695-697）。このことに一致して、ＴＹＫ２欠乏性のヒトに由来する一次細胞では、Ｉ型インターフェロン、ＩＬ−６、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２、及びＩＬ−２３のシグナル伝達が欠損している。最近、欧州委員会によって、ＩＬ−１２及びＩＬ−２３のサイトカインの共有ｐ４０サブユニットに標的指向する完全ヒトモノクローナル抗体（ウステキヌマブ）が中等度〜重度の尋常性乾癬の治療用に承認された（Krueger et al., 2007, N. Engl. J. Med. 356:580-92; Reich et al., 2009, Nat. Rev. Drug Discov. 8:355-356）。さらに、ＩＬ−１２及びＩＬ−２３の経路に標的指向する抗体で、クローン病を治療するための臨床試験が行われた（Mannon et al., 2004, N. Engl. J. Med. 351:2069-79）。
【０００７】
発明の概要
１つの側面には、式Ｉ：
【０００８】
【化１】
2013517220.tif 000003
【０００９】
［式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、本明細書に定義される］の化合物、その立体異性体、互変異性体、又は医薬的に許容される塩が含まれる。
【００１０】
別の側面には、式Ｉの化合物と医薬的に許容される担体、アジュバント、又は媒体（vehicle）が含まれる医薬組成物が含まれる。
【００１１】
別の側面には、患者においてＪＡＫ１キナーゼ活性の阻害に反応する疾患又は状態を治療するか又はその重度を軽減する方法が含まれる。この方法には、式Ｉの化合物の治療有効量を患者へ投与することが含まれる。
【００１２】
別の側面には、療法における使用のための、式Ｉの化合物、その立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、又は医薬的に許容される塩が含まれる。
【００１３】
別の側面には、式Ｉの化合物、その立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、又は医薬的に許容される塩の、ＪＡＫ１キナーゼ活性の阻害に反応する疾患の治療用医薬品の製造における使用が含まれる。
【００１４】
別の側面には、ＪＡＫ１キナーゼの阻害に反応する疾患又は障害を治療するためのキットが含まれる。このキットには、式Ｉの化合物を含んでなる第一の医薬組成物と使用説明書が含まれる。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
諸定義
「アシル」は、式：−Ｃ（Ｏ）−Ｒ［式中、Ｒは、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキル−置換アルキル、又はヘテロシクリル−置換アルキルであり、ここで該アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、及びヘテロシクリルは、本明細書に定義される通りである］によって表されるカルボニル含有置換基を意味する。アシル基には、アルカノイル（例、アセチル）、アロイル（例、ベンゾイル）、及びヘテロアロイル（例、ピリジノイル）が含まれる。
【００１６】
「アルキル」という用語は、飽和した直鎖又は分岐鎖の一価炭化水素残基を意味し、ここで該アルキル残基は、本明細書に記載される１以上の置換基で独立して置換されていてもよい。１つの例において、アルキル残基は、１〜１８の炭素原子（Ｃ１−Ｃ１８）である。他の例において、アルキル残基は、Ｃ０−Ｃ６、Ｃ０−Ｃ５、Ｃ０−Ｃ３、Ｃ１−Ｃ１２、Ｃ１−Ｃ１０、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ５、Ｃ１−Ｃ４、又はＣ１−Ｃ３である。Ｃ０アルキルは、結合を意味する。アルキル基の例には、メチル（Ｍｅ、−ＣＨ３）、エチル（Ｅｔ、−ＣＨ２ＣＨ３）、１−プロピル（ｎ−Ｐｒ、ｎ−プロピル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−プロピル（ｉ−Ｐｒ、ｉ−プロピル、−ＣＨ（ＣＨ３）２）、１−ブチル（ｎ−Ｂｕ、ｎ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−１−プロピル（ｉ−Ｂｕ、ｉ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−ブチル（ｓ−Ｂｕ、ｓ−ブチル、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−２−プロピル（ｔ−Ｂｕ、ｔ−ブチル、−Ｃ（ＣＨ３）３）、１−ペンチル（ｎ−ペンチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、１−ヘキシル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３））、２−メチル−２−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、４−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−３−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、２，３−ジメチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３，３−ジメチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）３、１−ヘプチル、及び１−オクチルが含まれる。
【００１７】
「アルケニル」という用語は、少なくとも１つの不飽和部位（即ち、炭素−炭素二重結合）がある、直鎖又は分岐鎖の一価炭化水素残基を意味し、ここで該アルケニル残基は、本明細書に記載される１以上の置換基で独立して置換されていてもよく、「シス（cis）」及び「トランス（trans）」配置、あるいはまた「Ｅ」及び「Ｚ」配置を有する残基が含まれる。１つの例において、アルケニル残基は、２〜１８の炭素原子（Ｃ２−Ｃ１８）である。他の例において、アルケニル残基は、Ｃ２−Ｃ１２、Ｃ２−Ｃ１０、Ｃ２−Ｃ８、Ｃ２−Ｃ６、又はＣ２−Ｃ３である。例には、限定されないが、エテニル又はビニル（−ＣＨ＝ＣＨ２）、プロプ−１−エニル（−ＣＨ＝ＣＨＣＨ３）、プロプ−２−エニル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）、２−メチルプロプ−１−エニル、ブト−１−エニル、ブト−２−エニル、ブト−３−エニル、ブタ−１，３−ジエニル、２−メチルブタ−１，３−ジエン、ヘクス−１−エニル、ヘクス−２−エニル、ヘクス−３−エニル、ヘクス−４−エニル、及びヘキサ−１，３−ジエニルが含まれる。
【００１８】
「アルコキシ」という用語は、式：−ＯＲ［式中、Ｒは、本明細書に定義されるようにさらに置換されていてもよい、アルキル、アルケニル、アルキニル、又はシクロアルキルである］によって表される直鎖又は分岐鎖の一価残基を意味する。アルコキシ基には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、モノ、ジ、及びトリ−フルオロメトキシ、及びシクロプロポキシが含まれる。
【００１９】
「アルキニル」という用語は、少なくとも１つの不飽和部位（即ち、炭素−炭素三重結合）がある、直鎖又は分岐鎖の一価炭化水素残基を意味し、ここで該アルキニル残基は、本明細書に記載される１以上の置換基で独立して置換されていてもよい。１つの例において、アルキニル残基は、２〜１８の炭素原子（Ｃ２−Ｃ１８）である。他の例において、アルキニル残基は、Ｃ２−Ｃ１２、Ｃ２−Ｃ１０、Ｃ２−Ｃ８、Ｃ２−Ｃ６、又はＣ２−Ｃ３である。例には、限定されないが、エチニル（−Ｃ≡ＣＨ）、プロプ−１−イニル（−Ｃ≡ＣＣＨ３）、プロプ−２−イニル（プロパルジル、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）、ブト−１−イニル、ブト−２−イニル、及びブト−３−イニルが含まれる。
【００２０】
「アルキレン」は、元のアルカンの同じ又は２つの異なる炭素原子からの２つの水素原子の除去に由来する２つの一価残基中心を有する、飽和した分岐鎖又は直鎖の炭化水素基を意味する。１つの例において、この二価アルキレン基は、１〜１８の炭素原子（Ｃ１−Ｃ１８）である。他の例において、この二価アルキレン基は、Ｃ０−Ｃ６、Ｃ０−Ｃ５、Ｃ０−Ｃ３、Ｃ１−Ｃ１２、Ｃ１−Ｃ１０、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ５、Ｃ１−Ｃ４、又はＣ１−Ｃ３である。Ｃ０アルキレン基は、結合を意味する。例示のアルキレン基には、メチレン（−ＣＨ２−）、１，１−エチル（−ＣＨ（ＣＨ３）−）、（１，２−エチル（−ＣＨ２ＣＨ２−）、１，１−プロピル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−）、２，２−プロピル（−Ｃ（ＣＨ３）２−）、１，２−プロピル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−）、１，３−プロピル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、１，１−ジメチルエチ−１，２−イル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−）、１，４−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、等が含まれる。
【００２１】
「アルケニレン」は、元のアルケンの同じ又は２つの異なる炭素原子からの２つの水素原子の除去に由来する２つの一価残基中心を有する、不飽和で分岐鎖又は直鎖の炭化水素基を意味する。１つの例において、アルケニレン基は、２〜１８の炭素原子（Ｃ２−Ｃ１８）である。他の例において、アルケニレン基は、Ｃ２−Ｃ１２、Ｃ２−Ｃ１０、Ｃ２−Ｃ８、Ｃ２−Ｃ６、又はＣ２−Ｃ３である。例示のアルケニレン基には、１，２−エチレン（−ＣＨ＝ＣＨ−）が含まれる。
【００２２】
「アルキニレン」は、元のアルキンの同じ又は２つの異なる炭素原子からの２つの水素原子の除去に由来する２つの一価残基中心を有する、不飽和で分岐鎖又は直鎖の炭化水素基を意味する。１つの例において、アルキニレン残基は、２〜１８の炭素原子（Ｃ２−Ｃ１８）である。他の例において、アルキニレン残基は、Ｃ２−Ｃ１２、Ｃ２−Ｃ１０、Ｃ２−Ｃ８、Ｃ２−Ｃ６、又はＣ２−Ｃ３である。例示のアルキニレン残基には、アセチレン（−Ｃ≡Ｃ−）、プロパルジル（−ＣＨ２Ｃ≡Ｃ−）、及び４−ペンチニル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ≡Ｃ−）が含まれる。
【００２３】
「アミジン」は、基：−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨＲ（式中、Ｒは、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキル−置換アルキル、又はヘテロシクリル−置換アルキルであり、ここで該アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、及びヘテロシクリルは、本明細書に定義される通りである）を意味する。特別なアミジンは、基：−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ２である。
【００２４】
「アミノ」は、置換されていてもよい、一級（即ち、−ＮＨ２）、二級（即ち、−ＮＲＨ）、及び三級（即ち、−ＮＲＲ）アミン（式中、Ｒは、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキル−置換アルキル、又はヘテロシクリル−置換アルキルであり、ここで該アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、及びヘテロシクリルは、本明細書に定義される通りである）を意味する。特別な二級及び三級アミンは、アルキルアミン、ジアルキルアミン、アリールアミン、ジアリールアミン、アラルキルアミン、及びジアラルキルアミンであり、ここで該アルキルは、本明細書に定義される通りであって、置換されていてもよい。特別な二級及び三級アミンは、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、フェニルアミン、ベンジルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジプロピルアミン、及びジイソプロピルアミンである。
【００２５】
本明細書に使用する「アミノ保護基」は、化合物上の他の官能基に対して反応が行われる間に、アミノ基を遮断又は保護するためによく利用される基の誘導体を意味する。そのような保護基の例には、それを外すと所望のアミン基を再生することができる、カルバメート、アミド、アルキル、及びアリール基、イミン、並びに、多くのＮ−ヘテロ原子誘導体が含まれる。特別なアミノ保護基は、Ｐｍｂ（ｐ−メトキシベンジル）、Ｂｏｃ（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）、Ｆｍｏｃ（９−フルオレニルメチルオキシカルボニル）、及びＣｂｚ（カルボベンジルオキシ）である。これらの基のさらなる例は、T. W. Greene 及び P. G. M. Wuts「有機合成の保護基（Protective Groups in Organic Synthesis）」、第２版、ジョン・ウィリー・アンド・サンズ社、ニューヨーク州ニューヨーク（1991）、第７章；E. Haslam「有機化学の保護基（Protective Groups in Organic Chemistry）」J. G. W. McOmie（監修）プレナム・プレス、ニューヨーク州ニューヨーク（1973）、第５章、及び T. W. Greene「有機合成の保護基（Protective Groups in Organic Synthesis）」ジョン・ウィリー・アンド・サンズ、ニューヨーク州ニューヨーク（1981）に見出される。「保護化アミノ」という用語は、上記のアミノ保護基の１つで置換されたアミノ基を意味する。
【００２６】
「アリール」は、単独で、又は別の基の一部として使用されるとき、１以上の基へ縮合しているかいないかに拘らず、指定された炭素原子の数、又は（数が指定されていなければ）１４までの炭素原子を有する、炭素環式芳香族基を意味する。１つの例には、６〜１４の炭素原子を有するアリール基が含まれる。別の例には、６〜１０の炭素原子を有するアリール基が含まれる。アリール基の例には、フェニル、ナフチル、ビフェニル、フェナントレニル、ナフタセニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニル、１Ｈ−インデニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニル、等が含まれる（例えば、「ラングの化学ハンドブック（Lang's Handbook of Chemistry）」（Dean, J. A. 監修）第１３版、表７−２［1985］を参照のこと）。特別なアリールは、フェニルである。置換フェニル又は置換アリールは、本明細書で特定される基より選択される、１、２、３、４、又は５、例えば、１〜２、１〜３又は１〜４の置換基で置換されたフェニル基又はアリール基を意味する。１つの例において、アリール上にあってもなくてもよい置換基は、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ヒドロキシ、保護化ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ６アルキル）、アルコキシ（例えば、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）、ベンジルオキシ、カルボキシ、保護化カルボキシ、カルボキシメチル、保護化カルボキシメチル、ヒドロキシメチル、保護化ヒドロキシメチル、アミノメチル、保護化アミノメチル、トリフルオロメチル、アルキルスルホニルアミノ、アルキルスルホニルアミノアルキル、アリールスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノアルキル、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又は特定される他の基より選択される。これらの置換基中の１以上のメチン（ＣＨ）及び／又はメチレン（ＣＨ２）基もまた、上記に示す基に類似した基で置換されてもよい。「置換フェニル」という用語の例には、２−クロロフェニル、２−ブロモフェニル、４−クロロフェニル、２，６−ジクロロフェニル、２，５−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３−クロロフェニル、３−ブロモフェニル、４−ブロモフェニル、３，４−ジブロモフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、２−フルオロフェニル、等のようなモノ若しくはジ（ハロ）フェニル基；４−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシフェニル、２，４−ジヒドロキシフェニル、これらの保護化ヒドロキシ誘導体、等のようなモノ若しくはジ（ヒドロキシ）フェニル基；３又は４−ニトロフェニルのようなニトロフェニル基；シアノフェニル基、例えば、４−シアノフェニル；４−メチルフェニル、２，４−ジメチルフェニル、２−メチルフェニル、４−（イソプロピル）フェニル、４−エチルフェニル、３−（ｎ−プロピル）フェニル、等のようなモノ若しくはジ（低級アルキル）フェニル基；モノ若しくはジ（アルコキシ）フェニル基、例えば、３，４−ジメトキシフェニル、３−メトキシ−４−ベンジルオキシフェニル、３−エトキシフェニル、４−（イソプロポキシ）フェニル、４−（ｔ−ブトキシ）フェニル、３−エトキシ−４−メトキシフェニル、等；３又は４−トリフルオロメチ���フェニル；４−カルボキシフェニルのようなモノ若しくはジカルボキシフェニル又は（保護化カルボキシ）フェニル基；３−（保護化ヒドロキシメチル）フェニル又は３，４−ジ（ヒドロキシメチル）フェニルのようなモノ若しくはジ（ヒドロキシメチル）フェニル又は（保護化ヒドロキシメチル）フェニル；２−（アミノメチル）フェニル又は２，４−（保護化アミノメチル）フェニルのようなモノ若しくはジ（アミノメチル）フェニル又は（保護化アミノメチル）フェニル；又は、３−（Ｎ−メチルスルホニルアミノ）フェニルのようなモノ若しくはジ（Ｎ−（メチルスルホニルアミノ））フェニルが含まれる。また、「置換フェニル」という用語は、置換基が異なる場合の二置換フェニル基、例えば、３−メチル−４−ヒドロキシフェニル、３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル、２−メトキシ−４−ブロモフェニル、４−エチル−２−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル、２−ヒドロキシ−４−クロロフェニル、等、並びに、置換基が異なる場合の三置換フェニル基、例えば、３−メトキシ−４−ベンジルオキシ−６−メチルスルホニルアミノ、３−メトキシ−４−ベンジルオキシ−６−フェニルスルホニルアミノ、及び、３−メトキシ−４−ベンジルオキシ−５−メチル−６−フェニルスルホニルアミノのような、置換基が異なる場合の四置換フェニル基を表す。特別な置換フェニル基には、２−クロロフェニル、２−アミノフェニル、２−ブロモフェニル、３−メトキシフェニル、３−エトキシ−フェニル、４−ベンジルオキシフェニル、４−メトキシフェニル、３−エトキシ−４−ベンジルオキシフェニル、３，４−ジエトキシフェニル、３−メトキシ−４−ベンジルオキシフェニル、３−メトキシ−４−（１−クロロメチル）ベンジルオキシ−６−メチルスルホニルアミノフェニル基が含まれる。縮合アリール環も、置換アルキル基と同じやり方で、本明細書に特定される任意の（例えば、１、２又は３の）置換基で置換されてよい。
【００２７】
「癌」及び「癌性」、「新生物」、「腫瘍」という用語は、典型的には非制御の細胞増殖を特徴とする、哺乳動物中の生理学的状態を意味するか又は記載する。「腫瘍」は、１以上の癌性細胞を含む。癌の例には、癌腫、リンパ腫、芽腫、肉腫、及び白血病又はリンパ系悪性腫瘍が含まれる。そのような癌のより特別な例には、扁平細胞癌（例、上皮扁平細胞癌）、小細胞肺癌、非小細胞肺癌（「ＮＳＣＬＣ」）、肺の腺腫、及び肺の扁平上皮癌が含まれる肺癌、腹膜の癌、肝細胞癌、胃腸癌が含まれる胃又は腹部の癌、膵臓癌、膠芽腫、子宮頚部癌、卵巣癌、肝癌、膀胱癌、肝腫瘍、乳癌、結腸癌、直腸癌、結直腸癌、子宮内膜癌又は子宮癌、唾液腺癌、腎臓癌又は腎癌、前立腺癌、外陰癌、甲状腺癌、肝臓癌、肛門癌、陰茎癌、メラノーマ、多発性骨髄腫、及びＢ細胞リンパ腫、脳並びに頭頚部の癌、及び関連する転移癌が含まれる。
【００２８】
「化学療法剤」は、所与の障害、例えば、癌又は炎症障害の治療に有用な薬剤である。化学療法剤の例には、ＮＳＡＩＤ；グルココルチコイドのようなホルモン剤；ヒドロコーチゾン、酢酸ヒドロコーチゾン、酢酸コーチゾン、ピバル酸チクソコルトール、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンアルコール、モメタゾン、アムシノニド、ブデソニド、デソニド、フルオシノニド、フルオシノロンアセトニド、ハルシノニド、ベタメタゾン、リン酸ベタメタゾンナトリウム、デキサメタゾン、リン酸デキサメタゾンナトリウム、フルオコルトロン、ヒドロコーチゾン−１７−ブチレート、ヒドロコーチゾン−１７−バレレート、ジプロピオン酸アクロメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、プレドニカルベート、クロベタゾン−１７−ブチレート、クロベタゾール−１７−プロピオネート、カプロン酸フルオコルトロン、ピバル酸フルオコルトロン、及び酢酸フルプレドニデンのようなコルチコステロイド剤；フェニルアラニン−グルタミン−グリシン（ＦＥＧ）とそのＤ−異性型（ｆｅＧ）（IMULAN BioTherapeutics, LLC）のような免疫選択的抗炎症ペプチド（ＩｍＳＡＩＤｓ）；アザチオプリン、シクロスポリン（シクロスポリンＡ）、Ｄ−ペニシラミン、金塩類、ヒドロキシクロロキン、レフルノミド、メトトレキセート（ＭＴＸ）、ミノサイクリン、スルファサラジン、シクロホスファミドのような抗リウマチ薬；エタネルセプト（Ｅｎｂｒｅｌ）、インフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ）、アダリムマブ（Ｈｕｍｉｒａ）、セルトリズマブペゴール（Ｃｉｍｚｉａ）、ゴリムマブ（Ｓｉｍｐｏｎｉ）のような腫瘍壊死因子α（ＴＮＦα）ブロッカー；アナキンラ（Ｋｉｎｅｒｅｔ）のようなインターロイキン１（ＩＬ−１）ブロッカー；リツキシマブ（ＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標））のような、Ｂ細胞に対するモノクローナル抗体；アバタセプト（Ｏｒｅｎｃｉａ）のようなＴ細胞副刺激ブロッカー；トシリズマブ（ＡＣＴＥＭＥＲＡ（登録商標））のようなインターロイキン６（ＩＬ−６）ブロッカー；レブリキズマブのようなインターロイキン１３（ＩＬ−１３）ブロッカー；ロンタリズマブのようなインターフェロンα（ＩＦＮ）ブロッカー；ｒｈｕＭＡｂ  β７のようなβ７インテグリンブロッカー；抗Ｍ１プライムのようなＩｇＥ経路ブロッカー；抗リンホトキシンα（ＬＴａ）のような分泌型ホモ三量体ＬＴａ３及び膜結合型ヘテロ三量体ＬＴａ１／β２ブロッカー；タモキシフェン、フィナステリド又はＬＨＲＨアンタゴニストのようなホルモンアンタゴニスト；放射活性同位体（例、Ａｔ２１１、Ｉ１３１、Ｉ１２５、Ｙ９０、Ｒｅ１８６、Ｒｅ１８８、Ｓｍ１５３、Ｂｉ２１２、Ｐ３２、Ｐｂ２１２、及びＬｕの放射活性同位体）；チオプラチン、ＰＳ−３４１、フェニルブチレート、ＥＴ−１８−ＯＣＨ３、又はファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤（Ｌ−７３９７４９、Ｌ−７４４８３２）のような種々の治験薬剤；クエルセチン、レスベラトロール、ピセアタンノール、没食子酸エピガロカテキン、テアフラビン、フラバノール、プロシアニジン、ベツリン酸、及びこれらの誘導体のようなポリフェノール；クロロキ��のようなオートファジー阻害剤；チオテパ及びシクロホスファミド（ＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標））のようなアルキル化剤；ブスルファン、インプロスルファン、及びピポスルファンのようなアルキルスルホネート；ベンゾドーパ、カルボクオン、メトウレドーパ、及びウレドーパのようなアジリジン；アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホルアミド、及びトリメチロメラミンが含まれる、エチレンイミン及びメチラメラミン；アセトゲニン（特に、ブラタシン及びブラタシノン）；δ−９−テトラヒドロカンナビノール（ドロナビノール、ＭＡＲＩＮＯＬ（登録商標））；β−ラパコン；ラパコール；コルヒチン；ベツリン酸；カンプトテシン（合成類似体のトポテカン（ＨＹＣＡＭＴＩＮ（登録商標））、ＣＰＴ−１１（イリノテカン、ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ（登録商標））、アセチルカンプトテシン、スコポレクチン、及び９−アミノカンプトテシンが含まれる）；ブリオスタチン；カリスタチン；ＣＣ−１０６５（そのアドゼレシン、カルゼレシン、及びビゼレシン合成類似体が含まれる）；ポドフィロトキシン；ポドフィリン酸；テニポシド；クリプトフィシン（特に、クリプトフィシン１とクリプトフィシン８）；ドラスタチン；デュオカルマイシン（合成類似体、ＫＷ−２１８９及びＣＢ１−ＴＭ１が含まれる）；エレウテロビン；パンクラチスタチン；サルコジクチイン；スポンジスタチン；クロラムブシル、クロマファジン、クロロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、塩酸メクロレタミンオキシド、メルファラン、ノブエンビキン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタードのようなナイトロジェンマスタード；カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、及びラニムスチンのようなニトロソ尿素；エンジイン抗生物質（例えば、カリケアマイシン、特に、カリケアマイシンγ１１とカリケアマイシンωI１（例えば、Nicolaou et al., Angew. Chem Intl. Ed. Engl., 33: 183-186 (1994) を参照のこと）；ＣＤＰ３２３、経口α−４インテグリン阻害剤；ダイネマイシン（ダイネマイシンＡが含まれる）；エスペラマイシン；並びに、ネオカルジノスタチン発色団と関連するクロモプロテインエンジインの抗生物質発色団、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、アントラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン、カルミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、ドキソルビシン（ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ（登録商標）、モルホリノ−ドキソルビシン、シアノモルホリノ−ドキソルビシン、２−ピロリノ−ドキソルビシン、ドキソルビシンＨＣｌリポソーム注射剤（ＤＯＸＩＬ（登録商標））、リポソームドキソルビシンＴＬＣ  Ｄ−９９（ＭＹＯＣＥＴ（登録商標））、ＰＥＧ化リポソームドキソルビシン（ＣＡＥＬＹＸ（登録商標））、及びデオキシドキソルビシンが含まれる）、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシンＣのようなマイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、��リボマイシン、ペプレオマイシン、ポルフィロマイシン、ピューロマイシン、クエラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシンのような抗生物質；メトトレキセート、ゲンシタビン（ＧＥＭＺＡＲ（登録商標））、テガフール（ＵＦＴＯＲＡＬ（登録商標））、カペシタビン（ＸＥＬＯＤＡ（登録商標））、エポチロン、及び５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）のような代謝拮抗薬；デノプテリン、メトトレキセート、プテロプテリン、トリメトレキセートのような葉酸類似体；フルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニンのようなプリン類似体；アンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロキシウリジンのようなピリミジン類似体；カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトンのようなアンドロゲン；アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタンのような抗副腎剤；フロリン酸のような葉酸補充剤；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；エニルウラシル；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトラキセート；デホファミン；デメコルシン；ジアジクオン；エルフォルニチン；酢酸エリプチニウム；エポチロン；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシ尿素；レンチナン；ロニダイニン；メイタンシン及びアンサマイトシンのようなメイタンシノイド；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダンモール；ニトラエリン；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ロソキサントロン；２−エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標）多糖複合体（JHS Natural Products，オレゴン州ユージーン）；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジクオン；２，２’，２’−トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン（特に、Ｔ−２トキシン、ベラクリンＡ、ロリジンＡ、及びアングイジン）；ウレタン；ビンデシン（ＥＬＤＩＳＩＮＥ（登録商標）、ＦＩＬＤＥＳＩＮ（登録商標））；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン；アラビノシド（「Ａｒａ−Ｃ」）；チオテパ；タキソイド、例えば、パクリタキセル（ＴＡＸＯＬ（登録商標））、パクリタキセルのアルブミン結合性ナノ粒子製剤（ＡＢＲＡＸＡＮＥＴＭ）、及びドセタキセル（ＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標））；クロラムブシル；６−チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキセート；シスプラチン、オキサリプラチン（例、ＥＬＯＸＡＴＩＮ（登録商標））、及びカルボプラチンのような白金薬剤；ビンブラスチン（ＶＥＬＢＡＮ（登録商標））、ビンクリスチン（ＯＮＣＯＶＩＮ（登録商標））、ビンデシン（ＥＬＤＩＳＩＮＥ（登録商標）、ＦＩＬＤＥＳＩＮ（登録商標））、及びビノレルビン（ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（登録商標））が含まれる、チューブリン重合化が微小管を形成することを妨げるビンカアルカロイド；エトポシド（ＶＰ−１６）；イホスファミド；ミトキサントロン；ロイコボリン；ノバントロン；エダトレキセート；ダウノマイシン；アミノプテリン；イバンドロネート；トポイソメラーゼ阻害剤、ＲＦＳ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；ベキサロテン（ＴＡＲＧＲＥＴＩＮ（登録商標））が含まれる、フェンレチニド、レチノール酸のようなレチノイド；クロドロネート（例えば、ＢＯＮＥＦＯＳ（登録商標）又はＯＳＴＡＣ（登録商標））、エチドロネート（ＤＩＤＲＯＣＡＬ（登録商標））、ＮＥ−５８０９５、ゾレドロン酸／ゾレドロネート（ＺＯＭＥＴＡ（登録商標））、アレンドロネート（ＦＯＳＡＭＡＸ（登録商標））、パミドロネート（ＡＲＥＤＩＡ（登録商標））、チルドロネート（ＳＫＥＬＩＤ（登録商標））、又はリセドロネート（ＡＣＴＯＮＥＬ（登録商標））のようなビスホスホネート；トロキサシタビン（１，３−ジオキソランヌクレオシドシトシン類似体）；アンチセンスオリゴヌクレオチド、特に、例えば、ＰＫＣ−α、Ｒａｆ、Ｈ−Ｒａｓ、及び上皮増殖因子受容体（ＥＧＦ−Ｒ）のような、異常な細胞増殖に関与する可能性があるシグナル伝達経路中の遺伝子の発現を阻害するもの；ＴＨＥＲＡＴＯＰＥ（登録商標）ワクチンのようなワクチンと、遺伝子治療ワクチン、例えば、ＡＬＬＯＶＥＣＴＩＮ（登録商標）ワクチン、ＬＥＵＶＥＣＴＩＮ（登録商標）ワクチン、及びＶＡＸＩＤ（登録商標）ワクチン；トポイソメラーゼ１阻害剤（例、ＬＵＲＴＯＴＥＣＡＮ（登録商標））；ｒｍＲＨ（例、ＡＢＡＲＥＬＩＸ（登録商標））；ＢＡＹ４３９００６（ソラフェニブ；バイエル）；ＳＵ−１１２４８（スニチニブ、ＳＵＴＥＮＴ（登録商標）、ファイザー）；ペリフォシン、ＣＯＸ−２阻害剤（例、セレコキシブ又はエトリコキシブ）、プロテオソーム阻害剤（例、ＰＳ３４１）；ボルテゾミブ（ＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標））；ＣＣＩ−７７９；チピファルニブ（Ｒ１１５７７）；オラフェニブ、ＡＢＴ５１０；オブリメルセンナトリウム（ＧＥＮＡＳＥＮＳＥ（登録商標））のようなＢｃｌ−２阻害剤；ピキサントロン；ＥＧＦＲ阻害剤（以下の定義を参照のこと）；ロナファルニブ（ＳＣＨ６６３６、ＳＡＲＡＳＡＲＴＭ）のようなファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤；
及び、上記のいずれもの医薬的に許容される塩、酸、又は誘導体；並びに、ＣＨＯＰ［シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、及びプレドニゾロンの複合療法の略語］；及びＦＯＬＦＯＸ［５−ＦＵ及びロイコボリンと複合したオキサリプラチン（ＥＬＯＸＡＴＩＮＴＭ）での治療レジメンの略語］のような上記の２以上の組み合わせが含まれる。
【００２９】
本明細書に定義されるような追加の化学療法剤には、癌の増殖を促進し得るホルモンの効果を調節、抑制、遮断、又は阻害するように作用する「抗ホルモン剤」又は「内分泌治療薬」が含まれる。それらは、それら自体がホルモンであり得て、限定されないが、混在したアゴニスト／アンタゴニスト特性がある抗エストロゲン［タモキシフェン（ＮＯＬＶＡＤＥＸ（登録商標））、４−ヒドロキシタモキシフェン、トレミフェン（ＦＡＲＥＳＴＯＮ（登録商標））、イドキシフェン、ドロロキシフェン、ラロキシフェン（ＥＶＩＳＴＡ（登録商標））、トリオキシフェン、ケオキシフェンが含まれる］とＳＥＲＭ３のような選択的エストロゲン受容体調節薬（ＳＥＲＭ）；フルベストラント（ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標））及びＥＭ８００のような、アゴニスト特性のない純粋な抗エストロゲン［このような薬剤は、エストロゲン受容体（ＥＲ）二量体化を妨げる、ＤＮＡ結合を阻害する、ＥＲ代謝回転を高める、及び／又はＥＲレベルを抑制する可能性がある］；アロマターゼ阻害剤［ホルメスタン及びエキセメスタン（ＡＲＯＭＡＳＩＮ（登録商標））のようなステロイド性アロマターゼ阻害剤とアナストラゾール（ＡＲＩＭＩＤＥＸ（登録商標））、レトロゾール（ＦＥＭＡＲＡ（登録商標））及びアミノグルテチミドのような非ステロイド性アロマターゼ阻害剤が含まれて、他のアロマターゼ阻害剤には、ボロゾール（ＲＩＶＩＳＯＲ（登録商標））、酢酸メゲストロール（ＭＥＧＡＳＥ（登録商標））、ファドロゾール、及び４（５）−イミダゾールが含まれる］；黄体形成ホルモン放出ホルモンアゴニスト［リュープロリド（ＬＵＰＲＯＮ（登録商標）及びＥＬＩＧＡＲＤ（登録商標））、ゴセレリン、ブセレリン、及びトリプテレリンが含まれる］；性ステロイド［酢酸メゲストロール及び酢酸メドロキシプロゲステロンのようなプロゲスチン、ジエチルスチルベストロール及びプレマリンのようなエストロゲン、並びにフルオキシメステロン、全トランスレチノイン酸、及びフェンレチニドのようなアンドロゲン／レチノイドが含まれる］；オナプリストン；抗プロゲステロン；エストロゲン受容体ダウンレギュレータ（ＥＲＤ）；フルタミド、ニルタミド、及びビカルタミドのような抗アンドロゲンが含まれる。
【００３０】
追加の化学療法剤には、アレムツズマブ（Ｃａｍｐａｔｈ）、ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）、ジェネンテク）；セツキシマブ（ＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標）、Imclone）；パニツムマブ（ＶＥＣＴＩＢＩＸ（登録商標）、アムジェン）、リツキシマブ（ＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標）、ジェネンテク／Biogen Idec）、ペルツズマブ（ＯＭＮＩＴＡＲＧ（登録商標）、２Ｃ４、ジェネンテク）、トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）、ジェネンテク）、トシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ，Corixia）、及び抗体−薬物コンジュゲート、ゲムツズマブ・オゾガマイシン（ＭＹＬＯＴＡＲＧ（登録商標）、ワイス）のような治療用抗体が含まれる。本発明の化合物と組み合わせる薬剤として治療ポテンシャルがある追加のヒト化モノクローナル抗体には、アポリズマブ、アセリズマブ、アトリズマブ、バピノイズマブ、ビバツズマブ・メルタンシン、カンツズマブ・メルタンシン、セデリズマブ、セルトリズマブ・ペゴール、シドフシツズマブ、シドツズマブ、ダクリズマブ、エクリズマブ、エファリズマブ、エプラツズマブ、エルリズマブ、フェルビズマブ、フォントリズマブ、ゲムツズマブ・オゾガマイシン、イノツズマブ・オゾガマイシン、イピリムマブ、ラベツズマブ、リンツズマブ、マツズマブ、メポリズマブ、モタビズマブ、モトビズマブ、ナタリズマブ、ニモツズマブ、ノロビズマブ、ヌマビズマブ、オクレリズマブ、オマリズマブ、パリビズマブ、パスコリズマブ、ペクフシツズマブ、ペクツズマブ、ペクセリズマブ、ラリビズマブ、ラニビズマブ、レスリビズマブ、レスリズマブ、レシビズマブ、ロベリズマブ、ルプリズマブ、シブロツズマブ、シプリズマブ、ソンツズマブ、タカツズマブ・テトラキセタン、タドシズマブ、タリズマブ、テフィバズマブ、トシリズマブ、トラリズマブ、ツコツズマブ・セルモロイキン、ツクシツズマブ、ウマビズマブ、ウルトキサズマブ、ウステキヌマブ、ビシリズマブ、及び抗インターロイキン−１２（ＡＢＴ−８７４／Ｊ６９５、ワイス・リサーチ及びアボット・ラボラトリース）［これは、インターロイキン−１２ｐ４０タンパク質を認識するように遺伝子修飾された、専らヒトの配列で完全長の組換えＩｇＧ１λ抗体である］が含まれる。
【００３１】
化学療法剤にはまた、ＥＧＦＲへ結合するか又は他のやり方で直接それと相互作用して、そのシグナル伝達活性を妨げるか又は抑制して、あるいは「ＥＧＦＲアンタゴニスト」とも呼ばれる、「ＥＧＦＲ阻害剤」が含まれる。そのような薬剤の例には、ＥＧＦＲへ結合する抗体及び低分子が含まれる。ＥＧＦＲへ結合する抗体の例には、ＭＡｂ５７９（ＡＴＣＣ  ＣＲＬ  ＨＢ８５０６）、ＭＡｂ４５５（ＡＴＣＣ  ＣＲＬ  ＨＢ８５０７）、ＭＡｂ２２５（ＡＴＣＣ  ＣＲＬ  ８５０８）、ＭＡｂ５２８（ＡＴＣＣ  ＣＲＬ  ８５０９）（米国特許第４，９４３，５３３号、Mendelsohn et al. を参照のこと）と、キメラ化２２５（Ｃ２２５又はセツキシマブ；ＥＲＢＵＴＩＸ（登録商標））及び再形成ヒト２２５（Ｈ２２５）（ＷＯ９６／４０２１０、Imclone Systems 社を参照のこと）のようなこれらの変異体；ＩＭＣ−１１Ｆ８［完全にヒトのＥＧＦＲ標的化抗体（Imclone）］；ＩＩ型突然変異体ＥＧＦＲへ結合する抗体（米国特許第５，２１２，２９０号）；米国特許第５，８９１，９９６号に記載のような、ＥＧＦＲへ結合するヒト化及びキメラ抗体；並びに、ＥＧＦＲへ結合する、ＡＢＸ−ＥＧＦ又はパニツムマブのようなヒト抗体（ＷＯ９８／５０４３３、Abgenix／アムジェンを参照のこと）；ＥＭＤ５５９００（Stragliotto et al. Eur. J. Cancer 32A: 636-640 (1996)）；ＥＭＤ７２００（マツズマブ）、ＥＧＦＲ結合についてＥＧＦとＴＧＦ−αの両方と競合する、ＥＧＦＲに対して指向されたヒト化ＥＧＦＲ抗体（ＥＭＤ／メルク）；ヒトＥＧＦＲ抗体、ＨｕＭａｘ−ＥＧＦＲ（GenMab）；Ｅ１．１、Ｅ２．４、Ｅ２．５、Ｅ６．２、Ｅ６．４、Ｅ２．１１、Ｅ６．３、及びＥ７．６．３として知られて、ＵＳ６，２３５，８８３に記載されている完全ヒト抗体；ＭＤＸ−４４７（Medarex 社）；及びｍＡｂ８０６又はヒト化ｍＡｂ８０６（Johns et al., J. Biol. Chem. 279(29): 30375-30384 (2004)）が含まれる。抗ＥＧＦＲ抗体は、細胞毒性薬とコンジュゲートして、それによりイムノコンジュゲートを産生する場合がある（例えば、ＥＰ６５９，４３９Ａ２，Merck Patent GmbH を参照のこと）。ＥＧＦＲアンタゴニストには、米国特許第５，６１６，５８２、５，４５７，１０５、５，４７５，００１、５，６５４，３０７、５，６７９，６８３、６，０８４，０９５、６，２６５，４１０、６，４５５，５３４、６，５２１，６２０、６，５９６，７２６、６，７１３，４８４、５，７７０，５９９、６，１４０，３３２、５，８６６，５７２、６，３９９，６０２、６，３４４，４５９、６，６０２，８６３、６，３９１，８７４、６，３４４，４５５、５，７６０，０４１、６，００２，００８、及び５，７４７，４９８号、並びに以下のＰＣＴ公開公報：ＷＯ９８／１４４５１、ＷＯ９８／５００３８、ＷＯ９９／０９０１６、及びＷＯ９９／２４０３７に記載される化合物のような低分子が含まれる。特別な低分子ＥＧＦＲアンタゴニストには、ＯＳＩ−７７４（ＣＰ−３５８７７４，エルロチニブ、ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標）ジェネンテク／OSI Pharmaceuticals）；ＰＤ１８３８０５（ＣＩ１０３３、２−プロペンアミド、Ｎ−［４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−［３−（４−モルホリニル）プロポキシ］−６−キナゾリニル］−��塩酸塩、ファイザー社）；ＺＤ１８３９、ゲフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡ（登録商標））、４−（３’−クロロ−４’−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン、アストラゼネカ）；ＺＭ１０５１８０（（６−アミノ−４−（３−メチルフェニル−アミノ）−キナゾリン、ゼネカ）；ＢＩＢＸ−１３８２（Ｎ８−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−Ｎ２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２，８−ジアミン、ベーリインガー・インゲルハイム）；ＰＫＩ−１６６（（Ｒ）−４−［４−［（１−フェニルエチル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−フェノール）；（Ｒ）−６−（４−ヒドロキシフェニル）−４−［（１−フェニルエチル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン）；ＣＬ−３８７７８５（Ｎ−［４−［（３−ブロモフェニル）アミノ］−６−キナゾリニル］−２−ブチンアミド）；ＥＫＢ−５６９（Ｎ−［４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−３−シアノ−７−エトキシ−６−キノリニル］−４−（ジメチルアミノ）−２−ブテンアミド）（ワイス）；ＡＧ１４７８（ファイザー）；ＡＧ１５７１（ＳＵ５２７１；ファイザー）；ラパチニブ（ＴＹＫＥＲＢ（登録商標）、ＧＳＫ５７２０１６又はＮ−［３−クロロ−４−［（３−フルオロフェニル）メトキシ］フェニル］−６［５−［［［２メチルスルホニル）エチル］アミノ］メチル］−２−フラニル］−４−キナゾリンアミン）のようなデュアルＥＧＦＲ／ＨＥＲ２チロシンキナーゼ阻害剤が含まれる。
【００３２】
化学療法剤には、「チロシンキナーゼ阻害剤」も含まれて、それには、先のパラグラフにおいて注目したＥＧＦＲ標的化薬；武田薬品より入手可能なＴＡＫ１６５のような低分子ＨＥＲ２チロシンキナーゼ阻害剤；ＣＰ−７２４，７１４、ＥｒｂＢ２受容体チロシンキナーゼの経口選択阻害剤（ファイザー及び OSI）；ＥＫＢ−５６９（ワイスより入手可能）のようなデュアルＨＥＲ阻害剤（これは、ＥＧＦＲへ選好的に結合するが、ＨＥＲ２とＥＧＦＲの両方の過剰発現細胞を阻害する）；ラパチニブ（ＧＳＫ５７２０１６；グラクソ・スミスクラインより入手可能）、経口ＨＥＲ２及びＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤；ＰＫＩ−１６６（ノバルティスより入手可能）；カネルチニブ（ＣＩ−１０３３；ファルマシア）のような汎ＨＥＲ阻害剤；Ｒａｆ−１シグナル伝達を阻害する、アンチセンス剤、ＩＳＩＳ−５１３２（ISIS Pharmaceuticals より入手可能）のようなＲａｆ−１阻害剤；メシル酸イマチニブ（ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標）、グラクソ・スミスクラインより入手可能）のような非ＨＥＲ標的化ＴＫ阻害剤；スニチニブ（ＳＵＴＥＮＴ（登録商標）、ファイザーより入手可能）のような多重標的化チロシンキナーゼ阻害剤；バタラニブ（ＰＴＫ７８７／ＺＫ２２２５８４、ノバルティス／シェーリングＡＧより入手可能）のようなＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤；ＭＡＰＫ細胞外調節キナーゼＩ阻害剤、ＣＩ−１０４０（ファルマシアより入手可能）；ＰＤ１５３０３５、４−（３−クロロアニリノ）キナゾリンのようなキナゾリン；ピリドピリミジン；ピリミドピリミジン；ピロロピリミジン（ＣＧＰ５９３２６、ＣＧＰ６０２６１、及びＣＧＰ６２７０６のような）；ピラゾロピリミジン、４−（フェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；クルクミン（ジフェルロイルメタン、４，５−ビス（４−フルオロアニリノ）フタルイミド）；ニトロチオフェン部分を含有するチルホスチン；ＰＤ−０１８３８０５（ワーナー・ランバート）；アンチセンス分子（例えば、ＨＥＲをコードする核酸へ結合するもの）；キノキサリン（米国特許第５，８０４，３９６号）；トリホスチン（米国特許第５，８０４，３９６号）；ＺＤ６４７４（アストラゼネカ）；ＰＴＫ−７８７（ノバルティス／シェーリングＡＧ）；ＣＩ−１０３３（ファイザー）のような汎ＨＥＲ阻害剤；Ａｆｆｉｎｉｔａｃ（ＩＳＩＳ  ３５２１；Isis／リリー）；メシル酸イマチニブ（ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標））；ＰＫＩ１６６（ノバルティス）；ＧＷ２０１６（グラクソ・スミスクライン）；ＣＩ−１０３３（ファイザー）；ＥＫＢ−５６９（ワイス）；セマキシニブ（ファイザー）；ＺＤ６４７４（アストラゼネカ）；ＰＴＫ−７８７（ノバルティス／シェーリングＡＧ）；ＩＮＣ−１Ｃ１１（Imclone）、ラパマイシン（シロリムス、ＲＡＰＡＭＵＮＥ（登録商標））；又は、以下の特許公開公報：米国特許第５，８０４，３９６号；ＷＯ１９９９／０９０１６（アメリカン・サイナミッド）；ＷＯ１９９８／４３９６０（アメリカン・サイナミッド）；ＷＯ１９９７／３８９８３（ワーナー・ランバート）；ＷＯ１９９９／０６３７８（ワーナー・ランバート）；ＷＯ１９９９／０６３９６（ワーナー・ランバート）；���Ｏ１９９６／３０３４７（ファイザー社）；ＷＯ１９９６／３３９７８（ゼネカ）；ＷＯ１９９６／３３９７（ゼネカ）、及びＷＯ１９９６／３３９８０（ゼネカ）のいずれかに記載のような化学療法剤が含まれる。
【００３３】
「ＮＳＡＩＤ」という用語と「非ステロイド性抗炎症薬」という用語は、鎮痛、解熱、及び抗炎症効果のある治療薬剤を意味する。ＮＳＡＩＤには、酵素：シクロオキシゲナーゼの非選択阻害剤が含まれる。ＮＳＡＩＤの具体例には、アスピリン、イブプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、オキサプロジン、及びナプロキセンのようなプロピオン酸誘導体、インドメタシン、スリンダク、エトドラク、ジクロフェナクのような酢酸誘導体、ピロキシカム、メロキシカム、テノキシカム、ドロキシカム、ロルノキシカム、及びイソキシカムのようなエノール酸誘導体、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、トルフェナム酸のようなフェナム酸誘導体、並びに、セレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、パレコキシブ、ロフェコキシブ、ロフェコキシブ、及びバルデコキシブのようなＣＯＸ−２阻害剤が含まれる。ＮＳＡＩＤは、関節リウマチ、骨関節炎、炎症性関節症、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、ライター症候群、急性痛風、月経困難症、転移性骨疼痛、頭痛及び偏頭痛、術後疼痛、炎症及び組織損傷による軽度〜中等度の疼痛、発熱、イレウス、及び腎仙痛のような状態の症状緩和に適用することができる。
【００３４】
加えて、化学療法剤には、本明細書に記載の化学療法剤のいずれもの医薬的に許容される塩、酸、又は誘導体、並びに、それらの２以上の組合せが含まれる。
【００３５】
「シクロアルキル」は、非芳香族、飽和又は一部不飽和の炭化水素環の基を意味し、ここでシクロアルキル基は、本明細書に記載される１以上の置換基で独立して置換されていてもよい。１つの例において、シクロアルキル基は、３〜１２の炭素原子（Ｃ３−Ｃ１２）である。他の例において、シクロアルキルは、Ｃ３−Ｃ８、Ｃ３−Ｃ１０、又はＣ５−Ｃ１０である。他の例において、シクロアルキル基は、単環として、Ｃ３−Ｃ８、Ｃ３−Ｃ６、又はＣ５−Ｃ６である。別の例において、シクロアルキル基は、二環として、Ｃ７−Ｃ１２である。別の例において、シクロアルキル基は、スピロ系として、Ｃ５−Ｃ１２である。単環式シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１−シクロペント−１−エニル、１−シクロペント−２−エニル、１−シクロペント−３−エニル、シクロヘキシル、過重水素シクロヘキシル、１−シクロヘクス−１−エニル、１−シクロヘクス−２−エニル、１−シクロヘクス−３−エニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル、及びシクロドデシルが含まれる。７〜１２の環原子を有する二環式シクロアルキルの例示の配置には、限定されないが、［４，４］、［４，５］、［５，５］、［５，６］又は［６，６］の環系が含まれる。例示の架橋二環式シクロアルキルには、限定されないが、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、及びビシクロ［３．２．２］ノナンが含まれる。スピロシクロアルキルの例には、スピロ［２．２］ペンタン、スピロ［２．３］ヘキサン、スピロ［２．４］ヘプタン、スピロ［２．５］オクタン、及びスピロ［４．５］デカンが含まれる。
【００３６】
本明細書に使用する「カルボキシ保護基」は、その分子の他の位置での後続の反応（複数）の条件に対して安定であって、その分子の残部を壊すことなく適切な時点で外して、非保護化カルボキシ基を生じ得る基を意味する。カルボキシ保護基の例には、エステル基とヘテロシクリル基が含まれる。カルボン酸基のエステル誘導体を利用して、化合物上の他の官能基に対して反応を行っている間に、カルボン酸基を遮断するか又は保護することができる。そのようなエステル基の例には、置換アリールアルキル（４−ニトロベンジル、４−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、２，４−ジメトキシベンジル、２，４，６−トリメトキシベンジル、２，４，６−トリメチルベンジル、ペンタメチルベンジル、３，４−メチレンジオキシベンジル、ベンズヒドリル、４，４’−ジメトキシベンズヒドリル、２，２’，４，４’−テトラメトキシベンズヒドリルのような置換ベンジルが含まれる）、アルキル又は置換アルキルエステル（メチル、エチル、ｔ−ブチルアリル又はｔ−アミル、トリフェニルメチル（トリチル）、４−メトキシトリチル、４，４’−ジメトキシトリチル、４，４’，４”−トリメトキシトリチル、２−フェニルプロプ−２−イルのような）、ｔ−ブチルチオエステルのようなチオエステル、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリルエステル、フェナシル、２，２，２−トリクロロエチル、β−（トリメチルシリル）エチル、β−（ジ（ｎ−ブチル）メチルシリル）エチル、ｐ−トルエンスルホニルエチル、４−ニトロベンジルスルホニルエチル、アリル、シンナミル、１−（トリメチルシリルメチル）プロプ−１−エン−３−イルのようなシリルエステル、及び類似の部分が含まれる。別のカルボキシ保護基の例は、１，３−オキサゾリニルのようなヘテロシクリル基である。これらの基のさらなる例は、T. W. Greene 及び P. G. M. Wuts「有機合成の保護基（Protective Groups in Organic Synthesis）」、第２版、ジョン・ウィリー・アンド・サンズ社、ニューヨーク州ニューヨーク（1991）、第５章；E. Haslam「有機化学の保護基（Protective Groups in Organic Chemistry）」J. G. W. McOmie（監修）プレナム・プレス、ニューヨーク州ニューヨーク（1973）、第５章、及び T. W. Greene「有機合成の保護基（Protective Groups in Organic Synthesis）」ジョン・ウィリー・アンド・サンズ、ニューヨーク州ニューヨーク（1981）、第５章に見出される。「保護化カルボキシ」という用語は、上記のカルボキシ保護基の１つで置換されたカルボキシ基を意味する。
【００３７】
「グアニジン」は、基：−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨＲ（式中、Ｒは、水素、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキル−置換アルキル、又はヘテロシクリル−置換アルキルであり、ここで該アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、及びヘテロシクリルは、本明細書に定義される通りである）を意味する。特別なグアニジンは、基：−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ２である。
【００３８】
本明細書に使用する「ヒドロキシ保護基」は、化合物上の他の官能基に対して反応が行われる間に、ヒドロキシ基を遮断又は保護するためによく利用されるヒドロキシ基の誘導体を意味する。そのような保護基の例には、テトラヒドロピラニルオキシ、ベンゾイル、アセトキシ、カルバモイルオキシ、ベンジル、及びシリルエーテル（例、ＴＢＳ、ＴＢＤＰＳ）基が含まれる。これらの基のさらなる例は、T. W. Greene 及び P. G. M. Wuts「有機合成の保護基（Protective Groups in Organic Synthesis）」、第２版、ジョン・ウィリー・アンド・サンズ社、ニューヨーク州ニューヨーク（1991）、第２〜３章；E. Haslam「有機化学の保護基（Protective Groups in Organic Chemistry）」J. G. W. McOmie（監修）プレナム・プレス、ニューヨーク州ニューヨーク（1973）、第５章、及び T. W. Greene「有機合成の保護基（Protective Groups in Organic Synthesis）」ジョン・ウィリー・アンド・サンズ、ニューヨーク州ニューヨーク（1981）に見出される。「保護化ヒドロキシ」という用語は、上記のヒドロキシ保護基の１つで置換されたヒドロキシ基を意味する。
【００３９】
「複素環式基」、「複素環式」、「複素環」、「ヘテロシクリル」、又は「ヘテロシクロ」は、単独で、及びヘテロシクロアルキル基のように複合基中の部分として使用されるとき、交換可能的に使用されて、３〜２０の環原子を有する、あらゆる単環式、二環式、三環式又はスピロで、飽和又は不飽和、芳香族（ヘテロアリール）又は非芳香族の環系を意味して、ここで環原子は、炭素であって、環又は環系中の少なくとも１つの原子は、窒素、イオウ、又は酸素より選択されるヘテロ原子である。１つの例において、ヘテロシクリルには、３〜１２の環原子が含まれて、単環、二環、三環、及びスピロ環の環系が含まれて、ここで環原子は、炭素であって、環又は環系中の少なくとも１つの原子は、窒素、イオウ、又は酸素より選択されるヘテロ原子である。１つの例において、ヘテロシクリルには、１〜４のヘテロ原子が含まれる。別の例において、ヘテロシクリルには、窒素、イオウ、又は酸素より選択される１以上のヘテロ原子を有する、３〜７員の単環が含まれる。別の例において、ヘテロシクリルには、窒素、イオウ、又は酸素より選択される１以上のヘテロ原子を有する、４〜６員の単環が含まれる。別の例において、ヘテロシクリルには、３員の単環が含まれる。別の例において、ヘテロシクリルには、４員の単環が含まれる。別の例において、ヘテロシクリルには、５〜６員の単環が含まれる。１つの例において、ヘテロシクリル基には、０〜３の二重結合が含まれる。どの窒素又はイオウヘテロ原子も、酸化されていてもよく（例、ＮＯ、ＳＯ、ＳＯ２）、そしてどの窒素ヘテロ原子も、四級化されていてもよい（例、［ＮＲ４］＋Ｃｌ−、［ＮＲ４］＋ＯＨ−）。例示の複素環は、オキシラニル、アジリジニル、チイラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、１，２−ジチエタニル、１，３−ジチエタニル、ピロリジニル、ジヒドロ−１Ｈ−ピロリル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロチエニル、テトラヒドロチエニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−チオモルホリニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ヘキサヒドロチオピラニル、ヘキサヒドロピリミジニル、オキサジナニル、チアジナニル、チオキサニル、ホモピペラジニル、ホモピペリジニル、アゼパニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、オキサゼパニル、ジアゼパニル、１，４−ジアゼパニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、チアゼパニル、テトラヒドロチオピラニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、１，１−ジオキソイソチアゾリジノニル、オキサゾリジノニル、イミダゾリジノニル、４，５，６，７−テトラヒドロ［２Ｈ］インダゾリル、テトラヒドロベンゾイミダゾリル、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］イミダゾリル、１，６−ジヒドロイミダゾール［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、チアジニル、オキサジニル、チアジアジニル、オキサジアジニル、ジチアジニル、ジオキサジニル、オキサチアジニル、チアトリアジニル、オキサトリアジニル、ジチアジアジニル、イミダゾリニル、ジヒドロピリミジル、テトラヒドロピリミジル、１−ピロリニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、インドリニル、チアピラニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ジチアニル、ジチオラニル、ピリミジノニル、ピリミジンジオニル、ピリミジン−２，４−ジオニル、ピペラジノニル、ピペラジンジオニル、ピラゾリジニルイミダゾリニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、６−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、アザビシクロ［２．２．２］ヘキサニル、２−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、２−アザビシクロ［２．２．２］オクタニル、８−アザビシクロ［２．２．２］オクタニル、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン、アザスピロ［３．５］ノナニル、アザスピロ［２．５］オクタニル、アザスピロ［４．５］デカニル、１−アザスピロ［４．５］デカン−２−オニル、アザスピロ［５．５］ウンデカニル、テトラヒドロインドリル、オクタヒドロインドリル、テトラヒドロイソインドリル、テトラヒドロインダゾリル、１，１−ジオキソヘキサヒドロチオピラニルである。イオウ又は酸素原子と１〜３の窒素原子を含有する５員複素環の例は、チアゾリル（チアゾール−２−イル及びチアゾール−２−イルＮ−オキシドが含まれる）、チアジアゾリル（１，３，４−チアジアゾール−５−イル及び１，２，４−チアジアゾール−５−イルが含まれる）、オキサゾリル（例えば、オキサゾール−２−イル）、及びオキサジアゾリル（１，３，４−オキサジアゾール−５−イル及び１，２，４−オキサジアゾール−５−イルのような）である。２〜４の窒素原子を含有する例示の５員複素環には、イミダゾリル（イミダゾール−２−イルのような）；トリアゾリル（１，３，４−トリアゾール−５−イル；１，２，３−トリアゾール−５−イル、１，２，４−トリアゾール−５−イルのような）；及び、テトラゾリル（１Ｈ−テトラゾール−５−イルのような）が含まれる。例示のベンゾ縮合５員複素環は、ベンゾオキサゾール−２−イル、ベンズチアゾール−２−イル、及びベンゾイミダゾール−２−イルである。１〜３の窒素原子と任意選択的にイオウ又は酸素原子を含有する、例示の６員複素環は、例えば、ピリジル（ピリド−２−イル、ピリド−３−イル、及びピリド−４−イルのような）；ピリミジル（ピリミド−２−イル及びピリミド−４−イルのような）；トリアジニル（１，３，４−トリアジン−２−イル及び１，３，５−トリアジン−４−イルのような）；ピリダジニル（特に、ピリダジン−３−イル）、及びピラジニルである。ピリジンＮ−オキシド及びピリダジンＮ−オキシドとピリジル、ピリミド−２−イル、ピリミド−４−イル、ピリダジニル、及び１、３、４−トリアジン−２−イル基は、他の例示の複素環基である。「置換されていてもよい複素環」の置換基には、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、アシル、ハロゲン、メルカプト、オキソ、カルボキシル、ハロ置換アルキル、アミノ、シアノ、ニトロ、アミジノ、グアニジノが含まれる。
【００４０】
「ヘテロアリール」は、単独で、及びヘテロアラルキル基のような複合基中の部分として使用されるとき、あらゆる単環式、二環式、又は三環式の環系を意味して、ここでは、少なくとも１つの環が、窒素、酸素、及びイオウより選択される１〜４のヘテロ原子を含有する５若しくは６員の芳香族環であって、例示の態様では、少なくとも１つのヘテロ原子が窒素である。例えば、「ラングの化学ハンドブック（Lang's Handbook of Chemistry）」上記、を参照のこと）。この定義に含まれるのは、上記のヘテロアリール環のいずれかがアリール環へ縮合している、あらゆる二環式の基である。１つの態様において、ヘテロアリールには、１以上の環原子が窒素、イオウ、又は酸素である、４〜６員の単環式芳香族基が含まれる。別の態様において、ヘテロアリールには、１以上の環原子が窒素、イオウ、又は酸素である、５〜６員の単環式芳香族基が含まれる。例示のヘテロアリール基（置換又は未置換のいずれでも）には、チエニル、フリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、チアトリアゾリル、オキサトリアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、テトラジニル、テトラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジニル、イミダゾール［１，２−ａ］ピリミジニル、及びプリニル、並びにベンゾ縮合誘導体、例えば、ベンゾオキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイミダゾリル、及びインドリルが含まれる。「ヘテロアリール」基の追加例は、１，３−チアゾール−２−イル、４−（カルボキシメチル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル、４−（カルボキシメチル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２−イルナトリウム塩、１，２，４−チアジアゾール−５−イル、３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル、１，３，４−トリアゾール−５−イル、２−メチル−１，３，４−トリアゾール−５−イル、２−ヒドロキシ−１，３，４−トリアゾール−５−イル、２−カルボキシ−４−メチル−１，３，４−トリアゾール−５−イルナトリウム塩、２−カルボキシ−４−メチル−１，３，４−トリアゾール−５−イル、１，３−オキサゾール−２−イル、１，３，４−オキサジアゾール−５−イル、２−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−５−イル、２−（ヒドロキシメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、１，３，４−チアジアゾール−５−イル、２−チオール−１，３，４−チアジアゾール−５−イル、２−（メチルチオ）−１，３，４−チアジアゾール−５−イル、２−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−５−イル、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル、１−（１−（ジメチルアミノ）エト−２−イル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル、１−（カルボキシメチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル、１−（カルボキシメチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イルナトリウム塩、１−（メチルスルホン酸）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル、１−（メチルスルホン酸）−１Ｈ��テトラゾール−５−イルナトリウム塩、２−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル、１，２，３−トリアゾール−５−イル、１−メチル−１，２，３−トリアゾール−５−イル、２−メチル−１，２，３−トリアゾール−５−イル、４−メチル−１，２，３−トリアゾール−５−イル、ピリド−２−イルＮ−オキシド、６−メトキシ−２−（ｎ−オキシド）−ピリダズ−３−イル、６−ヒドロキシピリダズ−３−イル、１−メチルピリド−２−イル、１−メチルピリド−４−イル、２−ヒドロキシピリミド−４−イル、１，４，５，６−テトラヒドロ−５，６−ジオキソ−４−メチル−ａｓ−トリアジン−３−イル、１，４，５，６−テトラヒドロ−４−（ホルミルメチル）−５，６−ジオキソ−ａｓ−トリアジン−３−イル、２，５−ジヒドロ−５−オキソ−６−ヒドロキシ−ａｓ−トリアジン−３−イル、２，５−ジヒドロ−５−オキソ−６−ヒドロキシ−ａｓ−トリアジン−３−イルナトリウム塩、２，５−ジヒドロ−５−オキソ−６−ヒドロキシ−２−メチル−ａｓ−トリアジン−３−イルナトリウム塩、２，５−ジヒドロ−５−オキソ−６−ヒドロキシ−２−メチル−ａｓ−トリアジン−３−イル、２，５−ジヒドロ−５−オキソ−６−メトキシ−２−メチル−ａｓ−トリアジン−３−イル、２，５−ジヒドロ−５−オキソ−ａｓ−トリアジン−３−イル、２，５−ジヒドロ−５−オキソ−２−メチル−ａｓ−トリアジン−３−イル、２，５−ジヒドロ−５−オキソ−２，６−ジメチル−ａｓ−トリアジン−３−イル、テトラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−６−イル、及び８−アミノテトラゾロ［１，５−ｂ］−ピリダジン−６−イルである。ヘテロアリール基は、複素環について記載のように、置換されていてもよい。
【００４１】
特別な態様において、ヘテロシクリル基は、そのヘテロシクリル基の炭素原子で付く。例を挙げると、炭素結合したヘテロシクリル基には、ピリジン環の２、３、４、５、又は６位、ピリダジンの３、４、５、又は６位、ピリミジン環の２、４、５、又は６位、ピラジン環の２、３、５、又は６位、フラン、テトラヒドロフラン、チオフラン、チオフェン、ピロール、又はテトラヒドロピロール環の２、３、４、又は５位、オキサゾール、イミダゾール、又はチアゾール環の２、４、又は５位、イソオキサゾール、ピラゾール、又はイソチアゾール環の３、４、又は５位、アジリジン環の２又は３位、アゼチジン環の２、３、又は４位、キノリン環の２、３、４、５、６、７、又は８位、又はイソキノリン環の１、３、４、５、６、７、又は８位での結合配置が含まれる。
【００４２】
ある態様において、ヘテロシクリル基は、窒素で結合している。例を挙げると、この窒素結合性のヘテロシクリル又はヘテロアリール基には、アジリジン、アゼチジン、ピロール、ピロリジン、２−ピロリン、３−ピロリン、イミダゾール、イミダゾリジン、２−イミダゾリン、３−イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、２−ピラゾリン、３−ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドール、インドリン、１Ｈ−インダゾールの１位、イソインドール又はイソインドリンの２位、モルホリンの４位、及びカルバゾール又はβ−カルボリンの９位での結合配置が含まれる。
【００４３】
「脱離基」は、化学反応において第一反応体より置き換えられる、化学反応中の第一反応体の部分を意味する。脱離基の例には、限定されないが、ハロゲン原子、アルコキシ、及びスルホニルオキシ基が含まれる。例示のスルホニルオキシ基には、限定されないが、アルキルスルホニルオキシ基（例えば、メチルスルホニルオキシ（メシレート基）及びトリフルオロメチルスルホニルオキシ（トリフレート基））、アリールスルホニルオキシ基（例えば、ｐ−トルエンスルホニルオキシ（トシラート基）、及びｐ−ニトロスルホニルオキシ（ノシレート基））が含まれる。
【００４４】
「置換されていてもよい」は、他に特定されなければ、ある基が未置換であっても、その基について列挙される置換基の１以上（例えば、０、１、２、３又は４）によって置換されてもよい（ここで前記置換基は、同じでも異なってもよい）ことを意味する。ある態様において、置換されていてもよい基は、１の置換基を有する。別の態様において、置換されていてもよい基は、２の置換基を有する。別の態様において、置換されていてもよい基は、３の置換基を有する。
【００４５】
ある態様では、二価の基が特定の結合配置なしに一般的に記載される（例えば、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−基）。この一般的な記載には、他に特定されなければ、両方の結合配置が含まれることを意味すると理解される。例えば、Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３基において、Ｒ２基が−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−として記載されるならば、この基は、他に特定されなければ、Ｒ１−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−Ｒ３としても、Ｒ１−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−Ｒ３としても結合することができると理解される。
【００４６】
「添付文書」は、治療用製品の使用に関する、適応症、使用法、投与量、投与法、禁忌、及び／又は警告についての情報を含有する、そのような治療用製品の市販包装品に通常含まれる説明書を意味する。
【００４７】
「医薬的に許容される塩」には、酸付加塩と塩基付加塩がともに含まれる。「医薬的に許容される酸付加塩」は、遊離塩基の生物学的有効性及び特性を保持して、生物学的にも他の点でも望ましくなくはなく、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、炭酸、リン酸、等のような無機酸、並びに、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、グルタミン酸、アントラニル酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、エンボン酸、フェニル酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、等のような、脂肪族、脂環式、芳香族、芳香脂肪族（araliphatic）、複素環式、カルボン酸、及びスルホン酸群の有機酸より選択され得る有機酸と共に形成される塩を意味する。
【００４８】
「医薬的に許容される塩基付加塩」には、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムの塩、等のような無機塩基より誘導されるものが含まれる。特に、塩基付加塩は、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム、及びマグネシウムの塩である。医薬的に許容される無毒性の有機塩基より誘導される塩には、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２−ジエチルアミノエタノール、トロメタミン、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂、等のような、一級、二級、及び三級アミン、置換アミン（天然に存在する置換アミンが含まれる）、環式アミンと塩基性イオン交換樹脂の塩が含まれる。特に、無毒性の有機塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トロメタミン、ジシクロヘキシルアミン、コリン、及びカフェインである。
【００４９】
「滅菌」製剤は、無菌性であるか又はすべての生きた微生物とその胞子がない。
【００５０】
「立体異性体」は、同一の化学組成を有するが、原子又は基の空間における配置に関して異なる化合物を意味する。立体異性体には、ジアステレオマー、エナンチオマー、配座異性体、等が含まれる。
【００５１】
「キラル」が鏡像パートナーの重ね合わせ不能性の特性を有する分子に関連するのに対して、「アキラル」という用語は、その鏡像パートナーに重ね合わせ可能である分子に関連する。
【００５２】
「ジアステレオマー」は、２以上のキラル性の中心があって、その分子が互いの鏡像ではない立体異性体を意味する。ジアステレオマーは、異なる物理特性（例、融点、沸点、スペクトル特性）又は生理活性を有する。ジアステレオマーの混合物は、電気泳動やＨＰＬＣのようなクロマトグラフィーといった高分解能の分析手技の下で分離され得る。
【００５３】
「エナンチオマー」は、重ね合わせ不能な互いの鏡像である、化合物の２つの立体異性体を意味する。
【００５４】
本明細書で使用する立体化学の定義及び慣例は、S. P. Parker（監修）「マクグローヒル化学用語辞典（McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms）」(1984)、マクグローヒル・ブック・カンパニー、ニューヨーク；及び Eliel, E. and Wilen, S.,「有機化合物の立体化学（Stereochemistry of Organic Compounds）」ジョン・ウィリー・アンド・サンズ社、ニューヨーク（1994）に概ね従う。多くの有機化合物が光学活性型で存在する、即ち、それらは、平面偏光の面を回転させる能力を有する。光学活性化合物について記載する場合、接頭辞のＤ及びＬ、又はＲ及びＳは、そのキラル中心（複数）に関する分子の絶対配置を示すために使用される。接頭辞のｄ及びｌ又は（＋）及び（−）は、その化合物による平面偏光の回転の記号を明示するために利用されて、（−）又はｌは、その化合物が左旋性であることを意味する。（＋）又はｄの接頭辞がある化合物は、右旋性である。所与の化学構造では、これらの立体異性体は、それらが互いの鏡像であること以外は、同一である。特定の立体異性体は、エナンチオマーと呼ばれる場合もあり、そのような異性体の混合物は、しばしば、エナンチオマー混合物と呼ばれる。エナンチオマーの５０：５０混合物は、ラセミ混合物又はラセミ体と呼ばれるが、これは、化学反応又は製法において立体選択性も立体特異性もない場合に起こり得る。「ラセミ混合物」及び「ラセミ体」という用語は、光学活性のない、２つのエナンチオマー分子種の等モル混合物を意味する。
【００５５】
「互変異性体」又は「互変異性型」という用語は、低いエネルギー障壁を介して相互変換可能である、異なるエネルギーの構造異性体を意味する。例えば、プロトン互変異性体（プロトトロピック互変異性体としても知られる）には、ケト−エノール及びイミン−エナミン異性化のような、プロトンの移動による相互変換物が含まれる。原子価互変異性体には、結合電子のいくつかの再構成による相互変換物が含まれる。
【００５６】
「溶媒和物」は、１以上の溶媒分子と本発明の化合物の会合体又は複合体を意味する。溶媒和物を生成する溶媒の例には、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸、及びエタノールアミンが含まれる。「水和物」という用語は、溶媒分子が水である場合の複合体を意味する。
【００５７】
「被検者」、「個体」、又は「患者」は、脊椎動物である。ある態様において、脊椎動物は、哺乳動物である。哺乳動物には、限定されないが、酪農動物（乳牛のような）、狩猟動物、ペット（ネコ、イヌ、及びウマのような）、霊長動物、マウス、及びラットが含まれる。ある態様において、哺乳動物は、ヒトである。
【００５８】
「治療有効量」は、（ｉ）特別な疾患、状態、又は障害を治療するか又は予防する、（ｉｉ）特別な疾患、状態、又は障害の１以上の症状を弱化させる、改善する、又は消失させる、又は（ｉｉｉ）本明細書に記載される特別な疾患、状態、又は障害の１以上の症状の発現を予防するか又は遅らせる、本発明の化合物の量を意味する。癌の場合、薬物の治療有効量は、癌細胞の数を低下させる；腫瘍サイズを縮小させる；癌細胞の末梢臓器への浸潤を阻害する（即ち、ある程度まで遅らせて、好ましくは停止させる）；腫瘍転移を阻害する（即ち、ある程度まで遅らせて、好ましくは停止させる）；腫瘍増殖をある程度まで阻害する；及び／又は、癌に関連した症状の１以上をある程度まで緩和する可能性がある。薬物が癌の増殖を妨げる、及び／又は既存の癌細胞を殺傷し得る程度に応じて、それは、細胞増殖抑制性、及び／又は細胞傷害性であり得る。癌療法では、効力は、例えば、疾患進行までの時間（ＴＴＰ）を評価することによって、及び／又は応答率（ＲＲ）を決定することによって測定することができる。免疫学的障害の場合、治療有効量は、アレルギー障害、自己免疫及び／又は炎症疾患の症状、又は急性炎症反応（例、喘息）の症状を減らすか又は緩和するのに十分な量である。いくつかの態様において、治療有効量は、Ｂ細胞の活性又は数を有意に減らすのに十分な、本明細書に記載される化学成分（chemical entity）の量である。
【００５９】
「治療」（及び、「治療する」又は「治療すること」のような変形）は、治療される個体又は細胞の自然経過を変化させる試みにおける臨床介入を意味して、臨床病理の予防用に、又はその経過の間のいずれでも実施することができる。望ましい治療効果には、疾患の発生又は再発を予防すること、症状の緩和、疾患のあらゆる直接的又は間接的な病理学的結果の消失、疾患の状態の安定化（即ち、悪化させないこと）、転移を防ぐこと、疾患進行速度を減少させること、疾患状態の改善又は緩和、治療を受けない場合の予測生存期間に比べて生存期間を延長させること、並びに寛解又は予後改善が含まれる。いくつかの態様では、疾患又は障害の発症を遅らせるか又は疾患又は障害の進行を遅くするために本発明の化合物を使用する。治療を必要とする人々には、すでにその状態又は障害がある人々だけでなく、その状態又は障害を有する傾向がある（例えば、遺伝突然変異によって）人々、又はその状態又は障害を予防しなければならない人々が含まれる。
【００６０】
「この発明の化合物（複数）」及び「本発明の化合物（複数）」という用語には、他に示さなければ、式Ｉの化合物とその立体異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、塩（例、医薬的に許容される塩）、及びプロドラッグが含まれる。他に述べなければ、本明細書で図示される構造には、１以上の同位体濃縮原子の存在においてのみ異なる化合物も含まれるものとする。例えば、１以上の水素原子が重水素又はトリチウムに置き換わっている、又は１以上の炭素原子が１３Ｃ又は１４Ｃ−濃縮炭素に置き換わっている式Ｉ、ＩＩ、及びＩＩＩの化合物も、本発明の範囲内にある。
【００６１】
ＪＡＫ１キナーゼの阻害剤
本発明の１つの側面は、式Ｉ：
【００６２】
【化２】
2013517220.tif 000004
【００６３】
の化合物、その立体異性体、互変異性体、及び医薬的に許容される塩を提供する［式中、
Ｘは、Ｎ又はＣＲ４であり；
Ｙは、Ｎ又はＣＲ５であり；
Ｒ１は、非存在、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ１−１２アルケニル、Ｃ１−１２アルキニル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、又は３〜２０員ヘテロシクリルであり、ここでＲ１は、独立して、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲａＲｂ、Ｃ１−３アルキレン、又は（オキソ、−ＣＮ、又はハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−６アルキルによって置換されていてもよい；
Ｒ２は、非存在、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−（Ｃ１−６アルキレン）−、−（Ｃ２−６アルケニレン）−、−（Ｃ２−６アルキニレン）−、−（Ｃ０−６アルキレン）ＣＮ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲａ（Ｃ０−３アルキレン）−、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｏ（Ｃ０−３アルキレン）−、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ（Ｏ）（Ｃ０−３アルキレン）−、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲａＣ（Ｏ）（Ｃ０−３アルキレン）−、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＮＲａ（Ｃ０−３アルキレン）−、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ０−３アルキレン）−、−（Ｃ０−３アルキレン）ＯＣ（Ｏ）（Ｃ０−３アルキレン）−、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂ（Ｃ０−３アルキレン）−、−（Ｃ０−３アルキレン）ＯＣ（Ｏ）ＮＲａ（Ｃ０−３アルキレン）−、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲａＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ０−３アルキレン）−、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｓ（Ｏ）１−２（Ｃ０−３アルキレン）−、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲａＳ（Ｏ）１−２（Ｃ０−３アルキレン）−、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲａ（Ｃ０−３アルキレン）−、又は−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲａＳ（Ｏ）１−２ＮＲｂ（Ｃ０−３アルキレン）−であり、ここで前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、アルケニレン、及びアルキニレンは、独立して、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲｃ、−ＳＲｃ、−ＮＲｃＲｄ、又は（ハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−３アルキルによって置換されていてもよい；
Ｒ３は、非存在、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、又は３〜２０員ヘテロシクリルであり、ここでＲ３は、独立して、Ｒ６によって置換されていてもよい；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、又はＣ１−３アルキルであり；
Ｒ５は、水素、ハロゲン、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、−（Ｃ０−３アルキレン）ＣＮ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲａＲｂ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＯＲａ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＳＲａ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｓ（Ｏ）１−２Ｒａ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲａＳ（Ｏ）１−２Ｒｂ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲａＲｂ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲａＳ（Ｏ）１−２ＮＲａＲｂ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ３−１２シクロアルキル、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ６−１４アリール、−（Ｃ０−３アルキレン）３〜１２員ヘテロシクリル、又は−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ（Ｏ）３〜１２員ヘテロシクリルであり、ここで前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、シクロアルキル、アリール、及びヘテロシクリルは、独立して、ハロゲン、オキソ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＣＮ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＯＲｃ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｓ（Ｏ）０−２Ｒｃ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＳ（Ｏ）１−２Ｒｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＳ（Ｏ）１−２ＮＲｃＲｄ、又は（オキソ、−ＣＮ、又はハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−６アルキルによって置換されていてもよい；
Ｒ６は、独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲａＲｂ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、３〜７員ヘテロシクリル、又はＣ６−１４アリールであり、そしてここで前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、及びアリールは、独立して、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲｃ、−ＳＲｃ、−ＮＲｃＲｄ、又は（オキソ又はハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−６アルキルによって置換されていてもよい；
それぞれのＲａ及びＲｂは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ３−６シクロアルキル、−（Ｃ０−３アルキレン）３〜１２員ヘテロシクリル、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ（Ｏ）３〜１２員ヘテロシクリル、又は−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ６−１４アリール｛ここで前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、及びアリールは、独立して、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲｅ、−ＮＲｅＲｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｇ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｇ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｇＲｈ、−ＮＲｇＣ（Ｏ）Ｒｈ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｇＲｈ、−ＮＲｇＣ（Ｏ）ＮＲｇＲｈ、−ＮＲｇＣ（Ｏ）ＯＲｈ、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒｇ、−ＮＲｇＳ（Ｏ）１−２Ｒｈ、−Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲｇＲｈ、−ＮＲｇＳ（Ｏ）１−２ＮＲｇＲｈ、Ｃ３−６シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクリル、フェニル、又は（オキソ又はハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−３アルキルによって置換されていてもよい｝であるか又はそれらが付く原子と一緒になって、オキソ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、又は（オキソ、ハロゲン、ＯＲｇ、又はＮＲｇＮＲｈによって置換されていてもよい）Ｃ１−６アルキルによって置換されていてもよい３〜６員ヘテロシクリルを形成し；
それぞれのＲｃ及びＲｄは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ３−６シクロアルキル、−（Ｃ０−３アルキレン）３〜１２員ヘテロシクリル、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ（Ｏ）３〜１２員ヘテロシクリル、又は−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ６−１４アリール｛ここで前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、及びアリールは、独立して、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲｇ、−ＮＲｇＲｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｇ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｇ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｇＲｈ、−ＮＲｇＣ（Ｏ）Ｒｈ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｇＲｈ、−ＮＲｇＣ（Ｏ）ＮＲｇＲｈ、−ＮＲｇＣ（Ｏ）ＯＲｈ、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒｇ、−ＮＲｇＳ（Ｏ）１−２Ｒｈ、−Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲｇＲｈ、−ＮＲｇＳ（Ｏ）１−２ＮＲｇＲｈ、Ｃ３−６シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクリル、フェニル、又は（オキソ又はハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−６アルキルによって置換されていてもよい｝であるか又はそれらが付く原子と一緒になって、オキソ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、又は（オキソ又はハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−６アルキルによって置換されていてもよい３〜６員ヘテロシクリルを形成し；そして
それぞれのＲｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈは、独立して、水素であるか又は（ハロゲン又はオキソによって置換されていてもよい）Ｃ１−６アルキルである］。
【００６４】
ある態様において、Ｒ１とＲ２が非存在であるとき、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５の１つは、水素以外である。
【００６５】
ある態様において、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、同時に非存在ではない。
【００６６】
ある態様において、Ｒ２とＲ３が非存在であるとき、Ｒ１は、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ１−１２アルケニル、及びＣ１−１２アルキニル以外である。ある態様において、Ｒ２とＲ３が非存在であるとき、Ｒ５は、ＯＨ以外である。
【００６７】
ある態様には、式Ｉの化合物、その立体異性体、互変異性体、及び医薬的に許容される塩が含まれる［ここで、
Ｘは、Ｎ又はＣＲ４であり；
Ｙは、Ｎ又はＣＲ５であり；
Ｒ１は、非存在、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ１−１２アルケニル、Ｃ１−１２アルキニル、Ｃ３−１２シクロアルキル、フェニル、５〜６員ヘテロアリール、又は３〜２０員ヘテロシクリルであり、ここでＲ１は、独立して、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、Ｃ１−３アルキレン、又は（オキソ、−ＣＮ、又はハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−６アルキルによって置換されていてもよい；
Ｒ２は、非存在、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−（Ｃ１−６アルキレン）−、−（Ｃ２−６アルケニレン）−、−（Ｃ２−６アルキニレン）−、−（Ｃ１−６アルキレン）ＣＮ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲａ（Ｃ０−３アルキレン）−、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｏ（Ｃ０−３アルキレン）−、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ（Ｏ）（Ｃ０−３アルキレン）−、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲａＣ（Ｏ）（Ｃ０−３アルキレン）−、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＮＲａ（Ｃ０−３アルキレン）−、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ０−３アルキレン）−、−（Ｃ０−３アルキレン）ＯＣ（Ｏ）（Ｃ０−３アルキレン）−、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂ（Ｃ０−３アルキレン）−、−（Ｃ０−３アルキレン）ＯＣ（Ｏ）ＮＲａ（Ｃ０−３アルキレン）−、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲａＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ０−３アルキレン）−、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｓ（Ｏ）１−２（Ｃ０−３アルキレン）−、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲａＳ（Ｏ）１−２（Ｃ０−３アルキレン）−、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲａ（Ｃ０−３アルキレン）−、又は−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲａＳ（Ｏ）１−２ＮＲｂ（Ｃ０−３アルキレン）−であり、ここで前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、アルケニレン、及びアルキニレンは、独立して、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲｃ、−ＮＲｃＲｄ、又は（ハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−３アルキルによって置換されていてもよい；
Ｒ３は、非存在、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル、３〜１２員ヘテロシクリル、又は５〜６員ヘテロアリールであり、ここで前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールは、独立して、１〜４のＲ６によって置換されていてもよい；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、又はＣ１−３アルキルであり；
Ｒ５は、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−（Ｃ１−６アルキレン）ＣＮ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲａＲｂ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＯＲａ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｓ（Ｏ）１−２Ｒａ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲａＳ（Ｏ）１−２Ｒｂ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲａＲｂ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲａＳ（Ｏ）１−２ＮＲａＲｂ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ３−６シクロアルキル、−（Ｃ０−３アルキレン）フェニル、−（Ｃ０−３アルキレン）３〜７員ヘテロシクリル、−（Ｃ０−３アルキレン）５〜６員ヘテロアリールであり、ここで前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールは、独立して、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲｃ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、又は（オキソ、−ＣＮ、又はハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−６アルキルによって置換されていてもよい；
Ｒ６は、独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、３〜７員ヘテロシクリル、５〜６員ヘテロアリール、又はフェニルであり、そしてここで前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、及びフェニルは、独立して、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲｃ、−ＮＲｃＲｄ、又は（ハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−６アルキルによって置換されていてもよい；
それぞれのＲａ及びＲｂは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクリル、５〜６員ヘテロアリール、又はフェニル｛ここで前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、及びフェニルは、独立して、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲｅ、−ＮＲｅＲｆ、又は（ハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−３アルキルによって置換されていてもよい｝であるか又はそれらが付く原子と一緒になって、オキソ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、又は（ハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−６アルキルによって置換されていてもよい３〜６員ヘテロシクリルを形成し；
それぞれのＲｃ及びＲｄは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクリル、５〜６員ヘテロアリール、又はフェニル｛ここで前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、及びフェニルは、独立して、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲｇ、−ＮＲｇＲｈ、又は（ハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−６アルキルによって置換されていてもよい｝であるか又はそれらが付く原子と一緒になって、オキソ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、又は（ハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−６アルキルによって置換されていてもよい３〜６員ヘテロシクリルを形成し；そして
それぞれのＲｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈは、独立して、水素であるか又は（ハロゲン又はオキソによって置換されていてもよい）Ｃ１−６アルキルである］。
【００６８】
ある態様において、Ｒ１とＲ２が非存在であるとき、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５の１つは、水素以外である。
【００６９】
ある態様において、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、同時に非存在ではない。
【００７０】
ある態様には、式Ｉの化合物、その立体異性体、互変異性体、及び医薬的に許容される塩が含まれる［ここで、
Ｘは、Ｎ又はＣＲ４であり；
Ｙは、Ｎ又はＣＲ５であり；
Ｒ１は、Ｃ４−７シクロアルキル又は４〜７員ヘテロシクリルであり、ここで前記シクロアルキル及びヘテロシクリルは、独立して、ハロゲン、オキソ、Ｃ１−３アルキレン、又は（ハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−６アルキルによって置換されていてもよい；
Ｒ２は、非存在、−（Ｃ１−６アルキレン）−、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲａ（Ｃ０−３アルキレン）−、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｏ（Ｃ０−３アルキレン）−、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ（Ｏ）（Ｃ０−３アルキレン）−、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲａＣ（Ｏ）（Ｃ０−３アルキレン）−、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＮＲａ（Ｃ０−３アルキレン）−、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ０−３アルキレン）−、−（Ｃ０−３アルキレン）ＯＣ（Ｏ）（Ｃ０−３アルキレン）−、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂ（Ｃ０−３アルキレン）−、−（Ｃ０−３アルキレン）ＯＣ（Ｏ）ＮＲａ（Ｃ０−３アルキレン）−、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲａＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ０−３アルキレン）−、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｓ（Ｏ）１−２（Ｃ０−３アルキレン）−、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲａＳ（Ｏ）１−２（Ｃ０−３アルキレン）−、又は−（Ｃ０−３アルキレン）Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲａ（Ｃ０−３アルキレン）−であり、ここで前記アルキレンは、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、又はＣ１−３アルキルによって置換されていてもよい；
Ｒ３は、非存在、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル、４〜７員ヘテロシクリル、又は５〜６員ヘテロアリールであり、ここで前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールは、独立して、１〜４のＲ６によって置換されていてもよい；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、又はＣ１−３アルキルであり；
Ｒ５は、水素、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル又はＣ２−６アルキニル、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ３−７シクロアルキル、−（Ｃ０−３アルキレン）フェニル、−（Ｃ０−３アルキレン）４〜６員ヘテロアリール、−（Ｃ０−３アルキレン）４〜６員ヘテロシクリル、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ（Ｏ）４〜６員ヘテロシクリル、又は−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂであり、ここで前記アルキレンは、オキソ又はハロゲンによって置換されていてもよく、前記アルキル、アルケニル、又はアルキニルは、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲａ、又は−ＮＲａＲｂによって置換されていてもよく、そして前記シクロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルは、独立して、オキソ、ハロゲン、Ｃ１−３アルキル、−ＯＲｃ、又は−ＮＲｃＲｄによって置換されていてもよい；
Ｒ６は、独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−６アルキル）、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、又はＣ２−６アルキニルであり、そしてここで前記アルキル、アルケニル、及びアルキニルは、独立して、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲｃ、又は−ＮＲｃＲｄによって置換されていてもよい；
それぞれのＲａ及びＲｂは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、４〜６員ヘテロシクリル｛ここで前記アルキル、シクロアルキル、及びヘテロシクリルは、独立して、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲｅ、又は−ＮＲｅＲｆによって置換されていてもよい｝であるか又はそれらが付く原子と一緒になって、オキソ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、又はＣ１−６アルキルによって置換されていてもよい３〜６員ヘテロシクリルを形成し；
それぞれのＲｃ及びＲｄは、独立して、水素であるか又は（ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲｇ、又は−ＮＲｇＲｈによって置換されていてもよい）Ｃ１−６アルキルであるか、又はそれらが付く原子と一緒になって、オキソ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、又はＣ１−６アルキルによって置換されていてもよい３〜６員ヘテロシクリルを形成し；そして
それぞれのＲｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈは、独立して、水素であるか又は（ハロゲン又はオキソによって置換されていてもよい）Ｃ１−６アルキルである］。
【００７１】
１つの態様において、Ｘは、ＣＲ４であり、Ｙは、Ｎであり、Ｒ１とＲ２は、非存在であり、そしてＲ３とＲ４は、水素である。
【００７２】
１つの態様において、Ｘは、ＣＲ４であり、Ｙは、ＣＲ５であり、Ｒ１とＲ２は、非存在であり、そしてＲ３とＲ４は、水素である。
【００７３】
１つの態様において、Ｘは、ＣＲ４であり、Ｙは、ＣＲ５であり、Ｒ１とＲ２は、非存在であり、そしてＲ３、Ｒ４、及びＲ５は、水素である。
【００７４】
１つの態様において、Ｘは、ＣＲ４である。別の態様において、Ｘは、Ｎである。
【００７５】
１つの態様において、Ｙは、ＣＲ５である。別の態様において、Ｙは、Ｎである。
【００７６】
１つの態様において、Ｘは、ＣＲ４であり、Ｙは、ＣＲ５である。
【００７７】
別の態様において、Ｘは、ＣＲ４であり、Ｙは、Ｎである。
【００７８】
別の態様において、Ｘは、Ｎであり、Ｙは、ＣＲ５である。
【００７９】
別の態様において、Ｘは、Ｎであり、Ｙは、Ｎである。
【００８０】
１つの態様において、Ｒ１は、非存在である。１つの態様において、Ｒ１は、非存在であるが但し、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、すべてが同時に非存在ではない。
【００８１】
１つの態様において、Ｒ１は、（ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、又は−ＮＲａＲｂによって置換されていてもよい）Ｃ１−Ｃ６アルキルである。１つの態様において、Ｒ１は、（ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲａ、又は−ＮＲａＲｂによって置換されていてもよい）Ｃ１−Ｃ６アルキルである。１つの態様において、Ｒ１は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、
【００８２】
【化３】
2013517220.tif 000005
【００８３】
［式中、波線は、式Ｉ中の付加点を表す］より選択される。１つの態様において、Ｒ１は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、
【００８４】
【化４】
2013517220.tif 000006
【００８５】
［式中、波線は、式Ｉ中の付加点を表す］より選択される。
【００８６】
１つの態様において、Ｒ１は、３〜２０員ヘテロシクリルであり、ここでＲ１は、独立して、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲａＲｂ、Ｃ１−３アルキレン、又は（オキソ、−ＣＮ、又はハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−６アルキルによって置換されていてもよい。１つの態様において、Ｒ１は、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、Ｃ１−３アルキレン、又は（ハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−６アルキルによって置換されていてもよい３〜１２員ヘテロシクリルである。１つの態様において、Ｒ１は、ハロゲン、オキソ、Ｃ１−３アルキレン、又は（ハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−６アルキルによって置換されていてもよい４〜７員ヘテロシクリルであり、ここで前記ヘテロシクリルは、オキセタニル、アゼチジニル、チエタニル、テトラヒドロフラニル、２，３−ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、２，３−ジヒドロチエニル、ピロリジニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリル、イミダゾリジニル、２Ｈ−ピラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ピペラジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、オキサジナニル、チアジナニル、ピペリジニル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、２−アザビシクロ［２．２．２］オクタニル、オキセパニル、及びアゼパニルより選択される。別の態様において、Ｒ１は、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、又はピペリジニルであり、ここでＲ１は、ハロゲン、オキソ、Ｃ１−３アルキレン、又は（ハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−６アルキルによって置換されていてもよい。別の態様において、Ｒ１は、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾイミダゾリル、４，５，６，７−テトラヒドロ［２Ｈ］インダゾリル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、１，１−ジオキソイソチアゾリジニル、オキサゾリジノニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、又はイミダゾリジノニルであり、ここでＲ１は、独立して、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲａＲｂ、Ｃ１−３アルキレン、又は（オキソ、−ＣＮ、又はハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−６アルキルによって置換されていてもよい。別の態様において、Ｒ１は、ピペリジニル又はテトラヒドロピラニルであり、ここでＲ１は、独立して、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲａＲｂ、Ｃ１−３アルキレン、又は（オキソ、−ＣＮ、又はハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−６アルキルによって置換されていてもよい。
【００８７】
１つの態様において、Ｒ１は、３〜２０員ヘテロシクリルであり、ここでＲ１は、独立して、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲａＲｂ、Ｃ１−３アルキレン、又は（オキソ、−ＣＮ、又はハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−６アルキルによって置換されていてもよいが但し、Ｒ５は、水素又は−ＯＨ以外である。
【００８８】
別の態様において、Ｒ１は、３〜１２員ヘテロシクリルであり、ここでＲ１は、独立して、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲａＲｂ、Ｃ１−３アルキレン、又は（オキソ、−ＣＮ、又はハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−６アルキルによって置換されていてもよい。別の態様において、Ｒ１は、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、Ｃ１−３アルキレン、又はＣ１−６アルキルによって置換されていてもよい３〜１２員ヘテロシクリルであり、ここで前記ヘテロシクリルは、オキセタニル、アゼチジニル、チエタニル、テトラヒドロフラニル、２，３−ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、２，３−ジヒドロチエニル、ピロリジニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリル、イミダゾリジニル、２Ｈ−ピラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ピペラジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、オキサジナニル、チアジナニル、ピペリジニル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、２−アザビシクロ［２．２．２］オクタニル、オキセパニル、アゼパニル、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン、オクタヒドロ−１Ｈ−インドリル、１−アザスピロ［４．５］デカニル、
【００８９】
【化５】
2013517220.tif 000007
【００９０】
［式中、波線は、式Ｉ中の付加点を表す］より選択される。１つの態様において、Ｒ１は、
【００９１】
【化６】
2013517220.tif 000008
【００９２】
［式中、波線は、式Ｉ中の付加点を表す］である。１つの態様において、Ｒ１は、
【００９３】
【化７】
2013517220.tif 000009
【００９４】
［式中、波線は、式Ｉ中の付加点を表す］である。
【００９５】
別の態様において、Ｒ１は、１又は２のハロゲン、オキソ、Ｃ１−３アルキレン、又は（ハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−６アルキルによって置換されていてもよい、アゼチジニル、ピロリジニル、又はピペリジニルである。別の態様において、Ｒ１は、１又は２のハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、Ｃ１−３アルキレン、又は（ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、Ｃ１−３アルキレン、又は（ハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−６アルキルによって置換されていてもよい）Ｃ１−６アルキルによって置換されていてもよい、アゼチジニル、ピロリジニル、又はピペリジニルである。
【００９６】
別の態様において、Ｒ１は、１又は２のハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲａＲｂ、Ｃ１−３アルキレン、又は（オキソ、−ＣＮ、又はハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−６アルキルによって置換されていてもよい、モルホリニル、ピペラジニル、２−アザビシクロ［２．２．２］オクタニル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、又はピペリジニルである。別の態様において、Ｒ１は、１又は２のハロゲン、オキソ、又は（ハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−６アルキルによって置換されていてもよい、モルホリニル、ピペラジニル、２−アザビシクロ［２．２．２］オクタニル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、又はピペリジニルである。
【００９７】
別の態様において、Ｒ１は、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲａＲｂ、Ｃ１−３アルキレン、又は（オキソ、−ＣＮ、又はハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−６アルキルによって置換されていてもよいピペリジニルである。別の態様において、Ｒ１は、１又は２のハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、Ｃ１−３アルキレン、又は（ハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−６アルキルによって置換されていてもよいピペリジニルである。別の態様において、Ｒ１は、１又は２のハロゲン、オキソ、又はＣ１−６アルキルによって置換されていてもよいピペリジニルである。別の態様において、Ｒ１は、メチル、オキソ、フルオロ、又はメトキシによって置換されていてもよいピペリジニルである。別の態様において、Ｒ１は、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、２−メチルピペリジン−３−イル、又は２−メチルピペリジン−４−イルである。別の態様において、Ｒ１は、（Ｒ）−ピペリジン−３−イルである。別の態様において、Ｒ１は、（Ｓ）−ピペリジン−３−イルである。別の態様において、Ｒ１は、置換された（Ｒ）−ピペリジン−４−イルであり、ここで前記ピペリジニルは、オキソ、Ｃ１−３アルキル、ハロゲン、又は−ＯＲａより選択される１〜３の基によって置換されている。別の態様において、Ｒ１は、置換された（Ｓ）−ピペリジン−４−イルであり、ここで前記ピペリジニルは、オキソ、Ｃ１−３アルキル、ハロゲン、又は−ＯＲａより選択される１〜３の基によって置換されている。別の態様において、Ｒ１は、（Ｒ）−（Ｒ）−２−メチルピペリジン−４−イル、（Ｒ）−（Ｓ）−２−メチルピペリジン−４−イル、（Ｓ）−（Ｒ）−２−メチルピペリジン−４−イル、又は（Ｓ）−（Ｓ）−２−メチルピペリジン−４−イルである。別の態様において、Ｒ１は、（Ｒ）−（Ｒ）−３−フルオロピペリジン−４−イル、（Ｒ）−（Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル、（Ｓ）−（Ｒ）−３−フルオロピペリジン−４−イル、又は（Ｓ）−（Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イルである。別の態様において、Ｒ１は、ピペリジノニル、２−メチルピペリジン−４−イル、３−メチルピペリジン−４−イル、４−メチルピペリジン−４−イル、２−フルオロピペリジニル、３−フルオロピペリジン−４−イル、３，３−ジフルオロピペリジン−４−イル、３−メトキシピペリジン−４−イル、又は
【００９８】
【化８】
2013517220.tif 000010
【００９９】
［式中、波線は、式Ｉ中の付加点を表す］である。
【０１００】
別の態様において、Ｒ１は、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲａＲｂ、Ｃ１−３アルキレン、又は（オキソ、−ＣＮ、又はハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−６アルキルによって置換されていてもよいピペリジニルであるが但し、Ｒ５は、水素又は−ＯＨ以外である。別の態様において、Ｒ１は、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲａＲｂ、Ｃ１−３アルキレン、又は（オキソ、−ＣＮ、又はハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−６アルキルによって置換されていてもよいテトラヒドロピラニルであるが但し、Ｒ５は、水素又は−ＯＨ以外である。
【０１０１】
別の態様において、Ｒ１は、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲａＲｂ、Ｃ１−３アルキレン、又は（オキソ、−ＣＮ、又はハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−６アルキルによって置換されていてもよいテトラヒドロピラニルであって、Ｒ２とＲ３はともに非存在であるが但し、Ｒ５は、水素又は−ＯＨ以外である。
【０１０２】
別の態様において、Ｒ１は、（Ｒ）−ピロリジン−３−イルである。別の態様において、Ｒ１は、（Ｓ）−ピロリジン−３−イルである。
【０１０３】
１つの態様において、Ｒ１は、Ｃ４−７シクロアルキルであり、ここでＲ１は、独立して、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲａＲｂ、Ｃ１−３アルキレン、又は（オキソ、−ＣＮ、又はハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−６アルキルによって置換されていてもよい。１つの態様において、Ｒ１は、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、Ｃ１−３アルキレン、又は（ハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−６アルキルによって置換されていてもよいＣ４−７シクロアルキルである。１つの態様において、Ｒ１は、ハロゲン、オキソ、Ｃ１−３アルキレン、又は（ハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−６アルキルによって置換されていてもよいＣ４−７シクロアルキルである。１つの態様において、前記シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである。１つの態様において、Ｒ１は：
【０１０４】
【化９】
2013517220.tif 000011
【０１０５】
［式中、波線は、式Ｉ中の付加点を表す］より選択される。
【０１０６】
別の態様において、Ｒ１は、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲａＲｂ、Ｃ１−３アルキレン、又は（オキソ、−ＣＮ、又はハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−６アルキルによって置換されていてもよいシクロヘキシルである。別の態様において、Ｒ１は、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、Ｃ１−３アルキレン、又は（ハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−６アルキルによって置換されていてもよいシクロヘキシルである。別の態様において、Ｒ１は、ハロゲン、オキソ、Ｃ１−３アルキレン、又は（ハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−６アルキルによって置換されていてもよいシクロヘキシルである。別の態様において、Ｒ１は、シクロヘキシルである。１つの態様において、Ｒ１は、シクロヘキシル、２−ヒドロキシシクロヘキシル、３−ヒドロキシシクロヘキシル、４−ヒドロキシシクロヘキシル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２−メチルシクロヘキシル、又は４，４−ジフルオロシクロヘキシル、
【０１０７】
【化１０】
2013517220.tif 000012
【０１０８】
［式中、Ｒ１は、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、Ｃ１−３アルキレン、又は（ハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−６アルキルによって置換されていてもよくて、式中、波線は、式Ｉ中の付加点を表す］より選択される。
【０１０９】
１つの態様において、Ｒ１は、
【０１１０】
【化１１】
2013517220.tif 000013
【０１１１】
より選択されて、Ｒ２−Ｒ３は、
【０１１２】
【化１２】
2013517220.tif 000014
【０１１３】
［式中、波線は、式Ｉ中の付加点を表す］より選択される。
【０１１４】
１つの態様において、Ｒ１は、
【０１１５】
【化１３】
2013517220.tif 000015
【０１１６】
［式中、波線は、式Ｉ中の付加点を表す］より選択される。
【０１１７】
ある態様では、Ｒ２とＲ３が非存在であって、Ｒ１は、
【０１１８】
【化１４】
2013517220.tif 000016
【０１１９】
［式中、Ｒ１０は、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲａＲｂ、Ｃ１−３アルキレン、又は（オキソ、−ＣＮ、又はハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−６アルキルであり、式中、波線は、式Ｉ中の付加点を表す］より選択される。このパラグラフの別の態様において、Ｒ５は、水素又は−ＯＨ以外である。
【０１２０】
ある態様では、Ｒ２とＲ３が非存在であって、Ｒ１は、
【０１２１】
【化１５】
2013517220.tif 000017
【０１２２】
［式中、Ｒ１０は、−ＯＨ、−ＮＨ（ＣＨ２ＣＦ３）、−ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、又はハロゲンであり、式中、波線は、式Ｉ中の付加点を表す］より選択される。このパラグラフの別の態様において、Ｒ５は、水素又は−ＯＨ以外である。
【０１２３】
別の態様において、Ｒ１は、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲａＲｂ、Ｃ１−３アルキレン、又は（オキソ、−ＣＮ、又はハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−６アルキルによって置換されていてもよいシクロペンチルである。別の態様において、Ｒ１は、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、Ｃ１−３アルキレン、又は（ハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−６アルキルによって置換されていてもよいシクロペンチルである。別の態様において、Ｒ１は、シクロペンチルである。
【０１２４】
別の態様において、Ｒ１は、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲａＲｂ、Ｃ１−３アルキレン、又は（オキソ、−ＣＮ、又はハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−６アルキルによって置換されていてもよいＣ６−１４アリールである。別の態様において、Ｒ１は、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲａＲｂ、Ｃ１−３アルキレン、又は（オキソ、−ＣＮ、又はハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−６アルキルによって置換されていてもよいフェニルである。別の態様において、Ｒ１は、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、又は（ハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−６アルキルによって置換されていてもよいフェニルである。１つの態様において、Ｒ１は、４−シアノフェニルである。
【０１２５】
別の態様において、Ｒ１は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、フェニル、４−シアノフェニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、２−メチルシクロヘキシル、２−ヒドロキシシクロヘキシル、３−ヒドロキシシクロヘキシル、４−ヒドロキシシクロヘキシル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペリジノニル、２−メチルピペリジン−４−イル、３−メチルピペリジン−４−イル、４−メチルピペリジン−４−イル、２−フルオロピペリジニル、３−フルオロピペリジン−４−イル、３，３−ジフルオロピペリジン−４−イル、３−メトキシピペリジン−４−イル、２，２−ジメチルテトラヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、アゼパニル、オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−オニル、１−アザスピロ［４．５］デカン−２−オニル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾロイル、１，１−ジオキソヘキサヒドロチオピラニル、（１Ｒ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン、
【０１２６】
【化１６】
2013517220.tif 000018
【０１２７】
［式中、波線は、式Ｉ中の付加点を表す］より選択される。
【０１２８】
別の態様において、Ｒ１は、メチル、メチレン、エチル、プロピル、ブチル、フェニル、４−シアノフェニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、２−メチルシクロヘクス−１−イル、２−ヒドロキシシクロヘクス−１−イル、３−ヒドロキシシクロヘクス−１−イル、４−ヒドロキシシクロヘクス−１−イル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペリジノニル、２−メチルピペリジン−４−イル、３−メチルピペリジン−４−イル、４−メチルピペリジン−４−イル、２−フルオロピペリジニル、３−フルオロピペリジン−４−イル、３，３−ジフルオロピペリジン−４−イル、３−メトキシピペリジン−４−イル、２，２−ジメチルテトラヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピラン−２−イル、テトラヒドロピラン−３−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、アゼパニル、オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−オニル、１−アザスピロ［４．５］デカン−２−オニル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾイミダゾロイル、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾロイル、１，１−ジオキソヘキサヒドロチオピラニル、（１Ｒ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン、
【０１２９】
【化１７】
2013517220.tif 000019
【０１３０】
［式中、波線は、式Ｉ中の付加点を表す］より選択される。
【０１３１】
１つの態様において、Ｒ２は、非存在である。１つの態様において、Ｒ２は、非存在であるが但し、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、すべてが同時に非存在ではない。
【０１３２】
１つの態様において、Ｒ２とＲ３は、非存在である。１つの態様において、Ｒ２とＲ３は非存在であるが但し、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、すべてが同時に非存在ではない。
【０１３３】
１つの態様において、Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルであり、ここで前記アルキル、アルケニル、又はアルキニルは、独立して、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲｃ、−ＳＲｃ、−ＮＲｃＲｄ、又は（ハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−３アルキルによって置換されていてもよく、そしてＲ３は、非存在である。１つの態様において、Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルであり、ここで前記アルキル、アルケニル、又はアルキニルは、独立して、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲｃ、−ＮＲｃＲｄ、又は（ハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−３アルキルによって置換されていてもよく、そしてＲ３は、非存在である。１つの態様において、Ｒ２は、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、及び
【０１３４】
【化１８】
2013517220.tif 000020
【０１３５】
［式中、波線は、式Ｉ中の付加点を表す］より選択される。
【０１３６】
１つの態様において、Ｒ２は、−（Ｃ１−６アルキレン）−であり、ここで前記アルキレンは、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲｃ、−ＳＲｃ、−ＮＲｃＲｄ、又は（ハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−３アルキルによって置換されていてもよい。１つの態様において、Ｒ２は、−（Ｃ１−６アルキレン）−であり、ここで前記アルキレンは、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲｃ、−ＮＲｃＲｄ、又は（ハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−３アルキルによって置換されていてもよい。１つの態様において、Ｒ２は、−（Ｃ１−６アルキレン）−であり、ここで前記アルキレンは、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、又はＣ１−３アルキルによって置換されていてもよい。別の態様において、Ｒ２は、メチレン、エチレン、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、プロピレン、又はブチレンであり、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲｃ、−ＮＲｃＲｄ、又はＣ１−３アルキルによって置換されていてもよい。別の態様において、Ｒ２は、メチレン、エチレン、−Ｃ（ＣＨ３）２−、及び
【０１３７】
【化１９】
2013517220.tif 000021
【０１３８】
［式中、波線は、式Ｉ中の付加点を表す］より選択される。
【０１３９】
１つの態様において、Ｒ２は、−（Ｃ０−６アルキレン）ＣＮであり、ここで前記アルキレンは、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲｃ、−ＳＲｃ、−ＮＲｃＲｄ、又は（ハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−３アルキルによって置換されていてもよく、そしてＲ３は、非存在である。１つの態様において、Ｒ２は、−（Ｃ１−６アルキレン）ＣＮであり、ここで前記アルキレンは、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲｃ、−ＮＲｃＲｄ、又は（ハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−３アルキルによって置換されていてもよく、そしてＲ３は、非存在である。別の態様において、Ｒ２は、−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＮ、又は−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＮであり、そしてＲ３は、非存在である。
【０１４０】
別の態様において、Ｒ１は、３〜２０員ヘテロシクリル又はＣ３−１２シクロアルキルであり、ここでＲ１は、独立して、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲａＲｂ、Ｃ１−３アルキレン、又は（オキソ、−ＣＮ、又はハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−６アルキルによって置換されていてもよく、Ｒ２は、−ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＮ、又は−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＮであり、そしてＲ３は、非存在であるが但し、Ｒ５は、水素又は−ＯＨ以外である。
【０１４１】
１つの態様において、Ｒ２は、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲａ（Ｃ０−３アルキレン）−であり、ここで前記アルキレンは、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲｃ、−ＳＲｃ、−ＮＲｃＲｄ、又は（ハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−３アルキルによって置換されていてもよい。１つの態様において、Ｒ２は、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲａ（Ｃ０−３アルキレン）−であり、ここで前記アルキレンは、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲｃ、−ＮＲｃＲｄ、又は（ハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−３アルキルによって置換されていてもよい。１つの態様において、Ｒ２は、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲａ（Ｃ０−３アルキレン）−であり、ここで前記アルキレンは、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、又はＣ１−３アルキルによって置換されていてもよい。別の態様において、Ｒ２は、−ＮＨ−、−ＮＨＣＨ２−、又は−ＮＨＣＨ２ＣＨ２−である。
【０１４２】
１つの態様において、Ｒ２は、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｏ（Ｃ０−３アルキレン）−であり、ここで前記アルキレンは、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲｃ、−ＳＲｃ、−ＮＲｃＲｄ、又は（ハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−３アルキルによって置換されていてもよい。１つの態様において、Ｒ２は、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｏ（Ｃ０−３アルキレン）−であり、ここで前記アルキレンは、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲｃ、−ＮＲｃＲｄ、又は（ハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−３アルキルによって置換されていてもよい。１つの態様において、Ｒ２は、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｏ（Ｃ０−３アルキレン）−であり、ここで前記アルキレンは、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、又はＣ１−３アルキルによって置換されていてもよい。別の態様において、Ｒ２は、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ２）２Ｏ−、又は−（ＣＨ２）２Ｏ−である。
【０１４３】
１つの態様において、Ｒ２は、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲａＣ（Ｏ）（Ｃ０−３アルキレン）−又は−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＮＲａ（Ｃ０−３アルキレン）−であり、ここで前記アルキレンは、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲｃ、−ＳＲｃ、−ＮＲｃＲｄ、又は（ハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−３アルキルによって置換されていてもよい。１つの態様において、Ｒ２は、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲａＣ（Ｏ）（Ｃ０−３アルキレン）−又は−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＮＲａ（Ｃ０−３アルキレン）−であり、ここで前記アルキレンは、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲｃ、−ＮＲｃＲｄ、又は（ハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−３アルキルによって置換されていてもよい。１つの態様において、Ｒ２は、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲａＣ（Ｏ）（Ｃ０−３アルキレン）−又は−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＮＲａ（Ｃ０−３アルキレン）−であり、ここで前記アルキレンは、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、又はＣ１−３アルキルによって置換されていてもよい。別の態様において、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−又は−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）−である。別の態様において、Ｒ２は、−ＮＨＣ（Ｏ）−又は−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２−である。
【０１４４】
１つの態様において、Ｒ２は、−（Ｃ０−３アルキレン）ＯＣ（Ｏ）ＮＲａ（Ｃ０−３アルキレン）−又は−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲａＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ０−３アルキレン）−であり、ここで前記アルキレンは、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲｃ、−ＳＲｃ、−ＮＲｃＲｄ、又は（ハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−３アルキルによって置換されていてもよい。１つの態様において、Ｒ２は、−（Ｃ０−３アルキレン）ＯＣ（Ｏ）ＮＲａ（Ｃ０−３アルキレン）−又は−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲａＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ０−３アルキレン）−であり、ここで前記アルキレンは、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲｃ、−ＮＲｃＲｄ、又は（ハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−３アルキルによって置換されていてもよい。１つの態様において、Ｒ２は、−（Ｃ０−３アルキレン）ＯＣ（Ｏ）ＮＲａ（Ｃ０−３アルキレン）−又は−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲａＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ０−３アルキレン）−であり、ここで前記アルキレンは、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、又はＣ１−３アルキルによって置換されていてもよい。別の態様において、Ｒ２は、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ２−、又は−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２−である。
【０１４５】
１つの態様において、Ｒ２は、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ（Ｏ）（Ｃ０−３アルキレン）−であり、ここで前記アルキレンは、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲｃ、−ＳＲｃ、−ＮＲｃＲｄ、又は（ハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−３アルキルによって置換されていてもよい。１つの態様において、Ｒ２は、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ（Ｏ）（Ｃ０−３アルキレン）−であり、ここで前記アルキレンは、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲｃ、−ＮＲｃＲｄ、又は（ハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−３アルキルによって置換されていてもよい。１つの態様において、Ｒ２は、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ（Ｏ）（Ｃ０−３アルキレン）−であり、ここで前記アルキレンは、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、又はＣ１−３アルキルによって置換されていてもよい。別の態様において、Ｒ２は、
【０１４６】
【化２０】
2013517220.tif 000022
【０１４７】
［式中、波線は、付加点を表す］より選択される。
【０１４８】
１つの態様において、Ｒ２は、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ０−３アルキレン）−又は−（Ｃ０−３アルキレン）ＯＣ（Ｏ）（Ｃ０−３アルキレン）−であり、ここで前記アルキレンは、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲｃ、−ＳＲｃ、−ＮＲｃＲｄ、又は（ハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−３アルキルによって置換されていてもよい。１つの態様において、Ｒ２は、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ０−３アルキレン）−又は−（Ｃ０−３アルキレン）ＯＣ（Ｏ）（Ｃ０−３アルキレン）−であり、ここで前記アルキレンは、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲｃ、−ＮＲｃＲｄ、又は（ハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−３アルキルによって置換されていてもよい。１つの態様において、Ｒ２は、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ０−３アルキレン）−又は−（Ｃ０−３アルキレン）ＯＣ（Ｏ）（Ｃ０−３アルキレン）−であり、ここで前記アルキレンは、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、又はＣ１−３アルキルによって置換されていてもよい。別の態様において、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−より選択される。
【０１４９】
１つの態様において、Ｒ２は、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｓ（Ｏ）１−２（Ｃ０−３アルキレン）−であり、ここで前記アルキレンは、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲｃ、−ＳＲｃ、−ＮＲｃＲｄ、又は（ハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−３アルキルによって置換されていてもよい。１つの態様において、Ｒ２は、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｓ（Ｏ）１−２（Ｃ０−３アルキレン）−であり、ここで前記アルキレンは、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲｃ、−ＮＲｃＲｄ、又は（ハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−３アルキルによって置換されていてもよい。１つの態様において、Ｒ２は、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｓ（Ｏ）１−２（Ｃ０−３アルキレン）−であり、ここで前記アルキレンは、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、又はＣ１−３アルキルによって置換されていてもよい。別の態様において、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２、
【０１５０】
【化２１】
2013517220.tif 000023
【０１５１】
［式中、波線は、付加点を表す］より選択される。
【０１５２】
１つの態様において、Ｒ２は、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲａＳ（Ｏ）１−２（Ｃ０−３アルキレン）−又は−（Ｃ０−３アルキレン）Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲａ（Ｃ０−３アルキレン）−であり、ここで前記アルキレンは、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲｃ、−ＳＲｃ、−ＮＲｃＲｄ、又は（ハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−３アルキルによって置換されていてもよい。１つの態様において、Ｒ２は、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲａＳ（Ｏ）１−２（Ｃ０−３アルキレン）−又は−（Ｃ０−３アルキレン）Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲａ（Ｃ０−３アルキレン）−であり、ここで前記アルキレンは、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲｃ、−ＮＲｃＲｄ、又は（ハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−３アルキルによって置換されていてもよい。１つの態様において、Ｒ２は、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲａＳ（Ｏ）１−２（Ｃ０−３アルキレン）−又は−（Ｃ０−３アルキレン）Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲａ（Ｃ０−３アルキレン）−であり、ここで前記アルキレンは、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、又はＣ１−３アルキルによって置換されていてもよい。別の態様において、Ｒ２は、−ＮＨＳ（Ｏ）２−、−Ｎ（ＣＨ３）Ｓ（Ｏ）２−、又は−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ２−である。
【０１５３】
１つの態様において、Ｒ２は、非存在、−ＮＨＳ（Ｏ）２−、−Ｎ（ＣＨ３）Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ２−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ２）２Ｏ−、−（ＣＨ２）２Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＨＣＨ２−、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＮ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＮ、メチレン、エチレン、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、
【０１５４】
【化２２】
2013517220.tif 000024
【０１５５】
［式中、波線は、式Ｉ中の付加点を表す］より選択される。
【０１５６】
１つの態様において、Ｒ２は、非存在、メチレン、エチレン、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＮＨ−、−ＮＨＣＨ２−、−（ＣＨ２）２Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）−、−ＮＨＳ（Ｏ）２−、
【０１５７】
【化２３】
2013517220.tif 000025
【０１５８】
［式中、波線は、式Ｉ中の付加点を表す］である。
【０１５９】
１つの態様において、Ｒ２は、非存在、メチレン、エチレン、
【０１６０】
【化２４】
2013517220.tif 000026
【０１６１】
［式中、波線は、式Ｉ中の付加点を表す］である。
【０１６２】
１つの態様において、Ｒ３は、非存在である。
【０１６３】
１つの態様において、Ｒ３は、水素である。
【０１６４】
１つの態様において、−Ｒ２−Ｒ３は、−ＣＨＯである。
【０１６５】
１つの態様において、Ｒ２は、非存在であり、そしてＲ３は、水素である。
【０１６６】
１つの態様において、Ｒ１とＲ２は、非存在である。
【０１６７】
１つの態様において、Ｒ３は、１〜３のＲ６によって置換されていてもよいＣ１−６アルキルである。別の態様において、Ｒ３は、１〜３のオキソ、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）１−２（Ｃ１−６アルキル）、−ＯＲａ、−ＳＲａ、又は−ＮＲａＲｂによって置換されていてもよいＣ１−６アルキルである。別の態様において、Ｒ３は、１〜３のオキソ、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−６アルキル）、−ＯＲａ、又は−ＮＲａＲｂによって置換されていてもよいＣ１−６アルキルである。別の態様において、Ｒ３は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、又はｔ−ブチルであり、オキソ、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−６アルキル）、−ＯＲａ、又は−ＮＲａＲｂによって置換されていてもよい。別の態様において、Ｒ３は、メチル、エチル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（ＣＦ３）２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＮ、−（ＣＨ２）２ＣＮ、−（ＣＨ２）３ＣＮ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＮ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＮ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＮ、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ（ＣＨ３）Ｎ（ＣＨ３）２、及び−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２より選択される。
【０１６８】
１つの態様において、Ｒ３は、１〜３のＲ６によって置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキルである。１つの態様において、Ｒ３は、１〜３のオキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）１−２（Ｃ１−６アルキル）、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲａＲｂ、又は（オキソ又はハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−６アルキルによって置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキルである。１つの態様において、Ｒ３は、１〜３のオキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−６アルキル）、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、又は（ハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−６アルキルによって置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキルである。別の態様において、Ｒ３は、１〜３のオキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−６アルキル）、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、又は（ハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−６アルキルによって置換されていてもよいシクロプロピルである。別の態様において、Ｒ３は、シクロプロピル、１−シアノシクロプロプ−１−イル、１−トリフルオロメチルシクロプロプ−１−イル、１−メチルシクロプロプ−１−イル、２−フルオロシクロプロプ−１−イル、２，２−ジメチルシクロプロプ−１−イル、２−シアノシクロプロピル、シクロブチル、４−カルボキシシクロブチル、１−シアノシクロブト−１−イル、４−アミノシクロブチル、シクロペンチル、３−アミノシクロヘキシル、４−アミノシクロヘキシル、２−ヒドロキシシクロヘキシル、３−ヒドロキシシクロヘキシル、４−ヒドロキシシクロヘキシル、及び２−ヒドロキシシクロヘキシルより選択される。
【０１６９】
１つの態様において、Ｒ３は、１〜３のＲ６によって置換されていてもよいＣ６−１４アリールである。１つの態様において、Ｒ３は、１〜３のＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）１−２（Ｃ１−６アルキル）、−ＯＲａ、−ＳＲａ、又は−ＮＲａＲｂによって置換されていてもよいＣ６−１４アリールである。１つの態様において、Ｒ３は、１〜３のＲ６によって置換されていてもよいフェニルである。１つの態様において、Ｒ３は、１〜３のＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−６アルキル）、−ＯＲａ、又は−ＮＲａＲｂによって置換されていてもよいフェニルである。別の態様において、Ｒ３は、フェニル、２−クロロ−４−シアノフェニル、２−シアノフェニル、３−シアノフェニル、４−シアノフェニル、３−メチルスルホニルフェニル、３−フルオロフェニル、又は４−メトキシフェニルである。
【０１７０】
１つの態様において、Ｒ３は、１〜３のＲ６によって置換されていてもよい５〜６員ヘテロアリールである。１つの態様において、Ｒ３は、１〜３のオキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）１−２（Ｃ１−６アルキル）、−ＯＲａ、−ＳＲａ、又は−ＮＲａＲｂによって置換されていてもよい５〜６員ヘテロアリールである。１つの態様において、Ｒ３は、１〜３のオキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−６アルキル）、−ＯＲａ、又は−ＮＲａＲｂによって置換されていてもよい５〜６員ヘテロアリールである。１つの態様において、Ｒ３は、１〜３のオキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−６アルキル）、−ＯＲａ、又は−ＮＲａＲｂによって置換されていてもよい、ピリジニル、チアゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、オキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリルである。１つの態様において、Ｒ３は、ピリジニル、ピリジン−３−イル、６−シアノピリジニル、６−トリフルオロメチルピリジニル、２−シアノピリジン−４−イル、４−シアノピリジン−２−イル、５−シアノピリジン−２−イル、３−フルオロピリジン−５−イル、チアゾール−５−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、ピラジン−２−イル、オキサゾール−２−イル、オキサゾール−４−イル、１−メチルピラゾール−５−イル、１−メチルピラゾール−４−イル、１−メチルイミダゾール−２−イル、
【０１７１】
【化２５】
2013517220.tif 000027
【０１７２】
［式中、波線は、式Ｉ中の付加点を表す］より選択される。１つの態様において、Ｒ３は、チアゾール−５−イル及びイソチアゾール−５−イルより選択される。
【０１７３】
１つの態様において、Ｒ３は、１〜３のＲ６によって置換されていてもよい３〜１２員ヘテロシクリルである。１つの態様において、Ｒ３は、１〜３のＲ６によって置換されていてもよい４〜７員ヘテロシクリルである。１つの態様において、Ｒ３は、１〜３のオキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、又は−ＮＲａＲｂによって置換されていてもよい４〜７員ヘテロシクリルであり、ここで前記アルキル、アルケニル、及びアルキニルは、オキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｃ、又は−ＮＲｃＲｄによって置換されていてもよい。１つの態様において、Ｒ３は、１〜３のオキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＲａ、又は−ＮＲａＲｂによって置換されていてもよい４〜７員ヘテロシクリルであり、ここで前記アルキル、アルケニル、及びアルキニルは、オキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｃ、又は−ＮＲｃＲｄによって置換されていてもよい。１つの態様において、Ｒ３は、１〜３のオキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＲａ、又は−ＮＲａＲｂによって置換されていてもよい、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニルであり、ここで前記アルキル、アルケニル、及びアルキニルは、オキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｃ、又は−ＮＲｃＲｄによって置換されていてもよい。１つの態様において、Ｒ３は、オキセタン−３−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、Ｎ−メチルピペリジン−２−イル、Ｎ−メチルモルホリン−２−イル、１−メチルピロリジン−２−イル、ピロリジニル、ピロリジノニル、ピペリジノニル、３，３−ジフルオロピロリジン−２−イル、１−イソプロピルピロリジン−２−イル、２−メチルピロリジン−２−イル、１−メチルシアノピロリジン−２−イル、１−シクロブチルピロリジン−２−イル、モルホリニル、ピラン−４−イル、Ｎ−メチルピペラジニル、
【０１７４】
【化２６】
2013517220.tif 000028
【０１７５】
［式中、波線は、式Ｉ中の付加点を表す］より選択される。１つの態様において、Ｒ３は、（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イルである。１つの態様において、Ｒ３は、Ｎ−エチルピペリジン−２−イル、Ｎ−（２−メトキシエチル）ピペリジン−２−イル、Ｎ−メチルアゼパン−２−イル、
【０１７６】
【化２７】
2013517220.tif 000029
【０１７７】
［式中、波線は、式Ｉ中の付加点を表す］より選択される。
【０１７８】
１つの態様において、Ｒ３は、非存在、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、フェニル、ピリジニル、チアゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、オキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキセタニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピラニル、又はモルホリニルであり、オキソ、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−６アルキル）、−ＯＲａ、又は−ＮＲａＲｂによって置換されていてもよい。
【０１７９】
１つの態様において、Ｒ３は、非存在、水素、メチル、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＮ、−（ＣＨ２）２ＣＮ、１−シアノシクロプロプ−１−イル、シクロプロピル、フェニル、３−シアノフェニル、４−シアノフェニル、３−メチルスルホニルフェニル、３−フルオロフェニル、６−シアノピリジニル、４−シアノピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピラジン−２−イル、ピリミジン−５−イル、チアゾール−５−イル、又はオキサゾール−４−イルである。
【０１８０】
１つの態様において、Ｒ３は、非存在、水素、メチル、エチル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（ＣＦ３）２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＮ、−（ＣＨ２）２ＣＮ、−（ＣＨ２）３ＣＮ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＮ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＮ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＮ、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ（ＣＨ３）Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、シクロプロピル、１−シアノシクロプロプ−１−イル、１−トリフルオロメチルシクロプロプ−１−イル、１−メチルシクロプロプ−１−イル、２−フルオロシクロプロプ−１−イル、２，２−ジメチルシクロプロプ−１−イル、２−シアノシクロプロピル、シクロブチル、４−カルボキシシクロブチル、１−シアノシクロブト−１−イル、４−アミノシクロブチル、シクロペンチル、３−アミノシクロヘキシル、４−アミノシクロヘキシル、２−ヒドロキシシクロヘキシル、３−ヒドロキシシクロヘキシル、４−ヒドロキシシクロヘキシル、２−ヒドロキシシクロヘキシル、フェニル、２−クロロ−４−シアノフェニル、２−シアノフェニル、３−シアノフェニル、４−シアノフェニル、３−メチルスルホニルフェニル、３−フルオロフェニル、４−メトキシフェニル、ピリジニル、ピリジン−３−イル、６−シアノピリジニル、６−トリフルオロメチルピリジニル、２−シアノピリジン−４−イル、４−シアノピリジン−２−イル、５−シアノピリジン−２−イル、３−フルオロピリジン−５−イル、チアゾール−５−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、ピラジン−２−イル、オキサゾール−２−イル、オキサゾール−４−イル、１−メチルピラゾール−５−イル、１−メチルピラゾール−４−イル、１−メチルイミダゾール−２−イル、
【０１８１】
【化２８】
2013517220.tif 000030
【０１８２】
オキセタン−３−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、Ｎ−メチルピペリジン−２−イル、Ｎ−メチルモルホリン−２−イル、１−メチルピロリジン−２−イル、ピロリジニル、ピロリジノニル、ピペリジノニル、３，３−ジフルオロピロリジン−２−イル、１−イソプロピルピロリジン−２−イル、２−メチルピロリジン−２−イル、１−メチルシアノピロリジン−２−イル、１−シクロブチルピロリジン−２−イル、モルホリニル、ピラン−４−イル、Ｎ−メチルピペラジニル、
【０１８３】
【化２９】
2013517220.tif 000031
【０１８４】
［式中、波線は、式Ｉ中の付加点を表す］より選択される。
【０１８５】
１つの態様において、Ｒ４は、水素、メチル、又はＦである。別の態様において、Ｒ４は、水素である。
【０１８６】
１つの態様において、Ｒ５は、水素である。
【０１８７】
ある態様において、Ｒ５は、水素、ハロゲン、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、−（Ｃ０−６アルキレン）ＣＮ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲａＲｂ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＯＲａ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＳＲａ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｓ（Ｏ）１−２Ｒａ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲａＳ（Ｏ）１−２Ｒｂ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲａＲｂ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲａＳ（Ｏ）１−２ＮＲａＲｂ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ３−６シクロアルキル、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ６−１４アリール、−（Ｃ０−３アルキレン）３〜１２員ヘテロシクリル、又は−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ（Ｏ）３〜１２員ヘテロシクリルであり、ここで前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、シクロアルキル、アリール、及びヘテロシクリルは、独立して、ハロゲン、オキソ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＣＮ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＯＲｃ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｓ（Ｏ）０−２Ｒｃ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＳ（Ｏ）１−２Ｒｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＳ（Ｏ）１−２ＮＲｃＲｄ、又は（オキソ、−ＣＮ、又はハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−６アルキルによって置換されていてもよいが但し、Ｒ５は、ＯＨ以外である。
【０１８８】
ある態様において、Ｒ５は、ハロゲン、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、−（Ｃ０−６アルキレン）ＣＮ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲａＲｂ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＯＲａ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＳＲａ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｓ（Ｏ）１−２Ｒａ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲａＳ（Ｏ）１−２Ｒｂ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲａＲｂ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲａＳ（Ｏ）１−２ＮＲａＲｂ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ３−６シクロアルキル、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ６−１４アリール、−（Ｃ０−３アルキレン）３〜１２員ヘテロシクリル、又は−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ（Ｏ）３〜１２員ヘテロシクリルであり、ここで前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、シクロアルキル、アリール、及びヘテロシクリルは、独立して、ハロゲン、オキソ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＣＮ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＯＲｃ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｓ（Ｏ）０−２Ｒｃ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＳ（Ｏ）１−２Ｒｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＳ（Ｏ）１−２ＮＲｃＲｄ、又は（オキソ、−ＣＮ、又はハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−６アルキルによって置換されていてもよいが但し、Ｒ５は、ＯＨ以外である。
【０１８９】
１つの態様において、Ｒ５は、ハロゲンである。１つの態様において、Ｒ５は、Ｆである。
【０１９０】
１つの態様において、Ｒ５は、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニルであり、ここで前記アルキル、アルケニル、及びアルキニルは、独立して、ハロゲン、オキソ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＣＮ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＯＲｃ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｓ（Ｏ）０−２Ｒｃ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＳ（Ｏ）１−２Ｒｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＳ（Ｏ）１−２ＮＲｃＲｄ、又は（オキソ、−ＣＮ、又はハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−６アルキルによって置換されていてもよい。１つの態様において、Ｒ５は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルであり、ここで前記アルキル、アルケニル、及びアルキニルは、独立して、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲｃ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、又は（オキソ、−ＣＮ、又はハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−６アルキルによって置換されていてもよい。１つの態様において、Ｒ５は、メチル、エチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、２−メチルブチル、３，３−ジフルオロブト−１−イル、イソブチル、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、
【０１９１】
【化３０】
2013517220.tif 000032
【０１９２】
［式中、波線は、式Ｉ中の付加点を表す］より選択される。
【０１９３】
１つの態様において、Ｒ５は、ハロゲン、オキソ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＣＮ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＯＲｃ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｓ（Ｏ）０−２Ｒｃ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＳ（Ｏ）１−２Ｒｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＳ（Ｏ）１−２ＮＲｃＲｄ、又は（オキソ、−ＣＮ、又はハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−６アルキルによって独立して置換されていてもよいＣ１−１２アルキルである。１つの態様において、Ｒ５は、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲａ、又は−ＮＲａＲｂによって置換されていてもよいＣ１−６アルキルである。別の態様において、Ｒ５は、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲａ、又は−ＮＲａＲｂによって置換されていてもよい、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、又は２−メチルプロピルであり、ここでＲａとＲｂは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、４〜６員ヘテロシクリルであるか又はそれらが付く原子と一緒になって、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、又はモルホリニル基を形成する。別の態様において、Ｒ５は、メチル、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、イソプロピル、又は２−メチルプロピルである。
【０１９４】
１つの態様において、Ｒ５は、−（Ｃ０−３アルキレン）ＣＮであり、ここで前記アルキレンは、独立して、ハロゲン、オキソ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＣＮ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＯＲｃ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｓ（Ｏ）０−２Ｒｃ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＳ（Ｏ）１−２Ｒｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＳ（Ｏ）１−２ＮＲｃＲｄ、又は（オキソ、−ＣＮ、又はハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−６アルキルによって置換されていてもよい。１つの態様において、Ｒ５は、−（Ｃ０−３アルキレン）ＣＮであり、ここで前記アルキレンは、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲｃ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、又は（オキソ、−ＣＮ、又はハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−６アルキルによって置換されていてもよい。１つの態様において、Ｒ５は、−（Ｃ１−６アルキレン）ＣＮであり、ここで前記アルキレンは、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲｃ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、又は（オキソ、−ＣＮ、又はハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−６アルキルによって置換されていてもよい。１つの態様において、Ｒ５は、−ＣＮ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＮより選択される。
【０１９５】
１つの態様において、Ｒ５は、−ＣＮである。
【０１９６】
１つの態様において、Ｒ５は、−（Ｃ０−３アルキレン）ＯＲａ又は−（Ｃ０−３アルキレン）ＳＲａであり、ここで前記アルキレンは、独立して、ハロゲン、オキソ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＣＮ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＯＲｃ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｓ（Ｏ）０−２Ｒｃ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＳ（Ｏ）１−２Ｒｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＳ（Ｏ）１−２ＮＲｃＲｄ、又は（オキソ、−ＣＮ、又はハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−６アルキルによって置換されていてもよい。１つの態様において、Ｒ５は、−（Ｃ０−３アルキレン）ＯＲａであり、ここで前記アルキレンは、独立して、ハロゲン、オキソ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＣＮ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＯＲｃ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｓ（Ｏ）０−２Ｒｃ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＳ（Ｏ）１−２Ｒｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＳ（Ｏ）１−２ＮＲｃＲｄ、又は（オキソ、−ＣＮ、又はハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−６アルキルによって置換されていてもよい。１つの態様において、Ｒ５は、−（Ｃ０−３アルキレン）ＯＲａであり、ここで前記アルキレンは、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲｃ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、又は（オキソ、−ＣＮ、又はハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−６アルキルによって置換されていてもよい。１つの態様において、Ｒ５は、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、
【０１９７】
【化３１】
2013517220.tif 000033
【０１９８】
［式中、波線は、式Ｉ中の付加点を表す］より選択される。
【０１９９】
１つの態様において、Ｒ５は、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲａＲｂであり、ここで前記アルキレンは、独立して、ハロゲン、オキソ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＣＮ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＯＲｃ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｓ（Ｏ）０−２Ｒｃ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＳ（Ｏ）１−２Ｒｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＳ（Ｏ）１−２ＮＲｃＲｄ、又は（オキソ、−ＣＮ、又はハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−６アルキルによって置換されていてもよい。１つの態様において、Ｒ５は、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲａＲｂであり、ここで前記アルキレンは、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲｃ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、又は（オキソ、−ＣＮ、又はハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−６アルキルによって置換されていてもよい。１つの態様において、Ｒ５は、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＦ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、
【０２００】
【化３２】
2013517220.tif 000034
【０２０１】
［式中、波線は、式Ｉ中の付加点を表す］より選択される。
【０２０２】
１つの態様において、Ｒ５は、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ３−１２シクロアルキルであり、ここで前記アルキレン及びシクロアルキルは、独立して、ハロゲン、オキソ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＣＮ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＯＲｃ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｓ（Ｏ）０−２Ｒｃ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＳ（Ｏ）１−２Ｒｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＳ（Ｏ）１−２ＮＲｃＲｄ、又は（オキソ、−ＣＮ、又はハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−６アルキによって置換されていてもよい。１つの態様において、Ｒ５は、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ３−６シクロアルキルであり、ここで前記アルキレン及びシクロアルキルは、独立して、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲｃ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、又は（オキソ、−ＣＮ、又はハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−６アルキルによって置換されていてもよい。１つの態様において、Ｒ５は、−ＣＨ２シクロペンチル、−ＣＨ２シクロプロピル、−ＣＨ２ＣＨ２シクロプロピル、シクロプロピル、２，２−ジフルオロシクロプロピル、及びシクロブチルより選択される。
【０２０３】
１つの態様において、Ｒ５は、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ３−７シクロアルキルである。別の態様において、Ｒ５は、シクロプロピル又はシクロブチルである。
【０２０４】
１つの態様において、Ｒ５は、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂであり、ここで前記アルキレンは、独立して、ハロゲン、オキソ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＣＮ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＯＲｃ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｓ（Ｏ）０−２Ｒｃ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＳ（Ｏ）１−２Ｒｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＳ（Ｏ）１−２ＮＲｃＲｄ、又は（オキソ、−ＣＮ、又はハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−６アルキルによって置換されていてもよい。１つの態様において、Ｒ５は、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂであり、ここで前記アルキレンは、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲｃ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、又は（オキソ、−ＣＮ、又はハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−６アルキルによって置換されていてもよい。１つの態様において、Ｒ５は、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨシクロペンチル、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）（シクロペンチル）、-ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）（ピロリジン−１−イル）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）（モルホリニル）、及び
【０２０５】
【化３３】
2013517220.tif 000035
【０２０６】
［式中、波線は、式Ｉ中の付加点を表す］より選択される。
【０２０７】
１つの態様において、Ｒ５は、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂであり、ここで前記アルキレンは、独立して、ハロゲン、オキソ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＣＮ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＯＲｃ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｓ（Ｏ）０−２Ｒｃ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＳ（Ｏ）１−２Ｒｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＳ（Ｏ）１−２ＮＲｃＲｄ、又は（オキソ、−ＣＮ、又はハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−６アルキルによって置換されていてもよい。１つの態様において、Ｒ５は、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂであり、ここで前記アルキレンは、オキソ又はハロゲンによって置換されていてもよく；そしてＲａとＲｂは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、４〜６員ヘテロシクリル｛ここで前記アルキル、シクロアルキル、及びヘテロシクリルは、独立して、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲｅ、又は−ＮＲｅＲｆによって置換されていてもよい｝であるか又はそれらが付く原子と一緒になって、オキソ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、又はＣ１−６アルキルによって置換されていてもよい３〜６員ヘテロシクリルを形成する。別の態様において、Ｒ５は、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＲａであり、そしてＲａとＲｂは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、４〜６員ヘテロシクリル｛ここで前記アルキル、シクロアルキル、及びヘテロシクリルは、独立して、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲｅ、又は−ＮＲｅＲｆによって置換されていてもよい｝であるか又はそれらが付く原子と一緒になって、オキソ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、又はＣ１−６アルキルによって置換されていてもよい３〜６員ヘテロシクリルを形成する。別の態様において、Ｒ５は、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）（シクロペンチル）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（シクロペンチル）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（イソプロピル）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）（ピロリジン−１−イル）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）（モルホリニル）、又は
【０２０８】
【化３４】
2013517220.tif 000036
【０２０９】
［式中、波線は、式Ｉ中の付加点を表す］である。
【０２１０】
１つの態様において、Ｒ５は、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂであり、ここで前記アルキレンは、独立して、ハロゲン、オキソ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＣＮ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＯＲｃ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｓ（Ｏ）０−２Ｒｃ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＳ（Ｏ）１−２Ｒｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＳ（Ｏ）１−２ＮＲｃＲｄ、又は（オキソ、−ＣＮ、又はハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−６アルキルによって置換されていてもよい。１つの態様において、Ｒ５は、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂであり、ここで前記アルキレンは、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲｃ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、又は（オキソ、−ＣＮ、又はハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−６アルキルによって置換されていてもよい。１つの態様において、Ｒ５は、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ピリジン−３−イル、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ピリジン−４−イル、
【０２１１】
【化３５】
2013517220.tif 000037
【０２１２】
［式中、波線は、式Ｉ中の付加点を表す］より選択される。
【０２１３】
１つの態様において、Ｒ５は、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲａＳ（Ｏ）１−２Ｒｂであり、ここで前記アルキレンは、独立して、ハロゲン、オキソ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＣＮ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＯＲｃ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｓ（Ｏ）０−２Ｒｃ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＳ（Ｏ）１−２Ｒｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＳ（Ｏ）１−２ＮＲｃＲｄ、又は（オキソ、−ＣＮ、又はハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−６アルキルによって置換されていてもよい。１つの態様において、Ｒ５は、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲａＳ（Ｏ）１−２Ｒｂであり、ここで前記アルキレンは、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲｃ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、又は（オキソ、−ＣＮ、又はハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−６アルキルによって置換されていてもよい。１つの態様において、Ｒ５は、−ＣＨ２ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＳ（Ｏ）２シクロプロピル、−ＣＨ２ＮＨＳ（Ｏ）２シクロペンチル、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ３、
【０２１４】
【化３６】
2013517220.tif 000038
【０２１５】
［式中、波線は、式Ｉ中の付加点を表す］より選択される。
【０２１６】
１つの態様において、Ｒ５は、−（Ｃ０−３アルキレン）５〜１２員ヘテロアリールであり、ここで前記アルキレン及びヘテロアリールは、独立して、ハロゲン、オキソ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＣＮ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＯＲｃ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｓ（Ｏ）０−２Ｒｃ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＳ（Ｏ）１−２Ｒｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＳ（Ｏ）１−２ＮＲｃＲｄ、又は（オキソ、−ＣＮ、又はハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−６アルキルによって置換されていてもよい。１つの態様において、Ｒ５は、−（Ｃ０−３アルキレン）５〜６員ヘテロアリールであり、ここで前記アルキレン及びヘテロアリールは、独立して、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲｃ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、又は（オキソ、−ＣＮ、又はハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−６アルキルによって置換されていてもよい。１つの態様において、Ｒ５は、−ＣＨ２ＣＨ２トリアゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、−ＣＨ２ピラゾリル、−ＣＨ２ピリジニル、
【０２１７】
【化３７】
2013517220.tif 000039
【０２１８】
［式中、波線は、式Ｉ中の付加点を表す］より選択される。
【０２１９】
１つの態様において、Ｒ５は、−（Ｃ０−３アルキレン）４〜６員ヘテロアリールであり、ここで前記アルキレンは、独立して、ハロゲン、オキソ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＣＮ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＯＲｃ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｓ（Ｏ）０−２Ｒｃ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＳ（Ｏ）１−２Ｒｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＳ（Ｏ）１−２ＮＲｃＲｄ、又は（オキソ、−ＣＮ、又はハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−６アルキルによって置換されていてもよい。１つの態様において、Ｒ５は、−（Ｃ０−３アルキレン）４〜６員ヘテロアリールであり、ここで前記アルキレンは、オキソ又はハロゲンによって置換されていてもよく、そして前記ヘテロアリールは、オキソ、ハロゲン、Ｃ１−３アルキル、−ＯＲｃ、又は−ＮＲｃＲｄによって置換されていてもよい。１つの態様において、Ｒ５は、ピリジニルである。
【０２２０】
１つの態様において、Ｒ５は、−（Ｃ０−３アルキレン）３〜１２員ヘテロシクリルであり、ここで前記アルキレン及びヘテロシクリルは、独立して、ハロゲン、オキソ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＣＮ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＯＲｃ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｓ（Ｏ）０−２Ｒｃ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＳ（Ｏ）１−２Ｒｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＳ（Ｏ）１−２ＮＲｃＲｄ、又は（オキソ、−ＣＮ、又はハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−６アルキルによって置換されていてもよい。１つの態様において、Ｒ５は、−（Ｃ０−３アルキレン）３〜７員ヘテロシクリルであり、ここで前記アルキレン及びヘテロシクリルは、独立して、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲｃ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、又は（オキソ、−ＣＮ、又はハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−６アルキルによって置換されていてもよい。１つの態様において、Ｒ５は、オキセタニル、１，１−ジオキソチオモルホリニル、−ＣＨ２ＣＨ２（１，１−ジオキソチオモルホリニル）、−ＣＨ２ＣＨ２トリアゾリル、トリアゾリル、−ＣＨ２ピラゾリル、−ＣＨ２ピリジニル、ピリジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、−ＣＨ２（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）、モルホリニル、アゼチジニル、２−アセチルピロリジン−３−イル、−ＣＨ２テトラヒドロピラニル、−ＣＨ２テトラヒドロピラン−４−イル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、−ＣＨ２テトラヒドロフラン−２−イル、−ＣＨ２ＣＨ２テトラヒドロフラニル、−ＣＨ２モルホリニル、１−アセチルピペリジン−４−イル、−Ｃ（Ｏ）モルホリニル、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）モルホリニル、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）（１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イル）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ピロリジニル、
【０２２１】
【化３８】
2013517220.tif 000040
【０２２２】
［式中、波線は、式Ｉ中の付加点を表す］より選択される。
【０２２３】
１つの態様において、Ｒ５は、−（Ｃ０−３アルキレン）４〜６員ヘテロシクリルであり、ここで前記アルキレンは、独立して、ハロゲン、オキソ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＣＮ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＯＲｃ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｓ（Ｏ）０−２Ｒｃ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＳ（Ｏ）１−２Ｒｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＳ（Ｏ）１−２ＮＲｃＲｄ、又は（オキソ、−ＣＮ、又はハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−６アルキルによって置換されていてもよい。１つの態様において、Ｒ５は、−（Ｃ０−３アルキレン）４〜６員ヘテロシクリルであり、ここで前記アルキレンは、オキソ又はハロゲンによって置換されていてもよく、そして前記ヘテロシクリルは、オキソ、ハロゲン、Ｃ１−３アルキル、−ＯＲｃ、又は−ＮＲｃＲｄによって置換されていてもよい。１つの態様において、Ｒ５は、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）（４〜６員ヘテロシクリル）又は−ＣＨ２（４〜６員ヘテロシクリル）であり、ここで前記ヘテロシクリルは、オキソ、ハロゲン、Ｃ１−３アルキル、−ＯＲｃ、又は−ＮＲｃＲｄによって置換されていてもよい。別の態様において、前記ヘテロシクリルは、オキセタニル、ピリジニル、ピロリジニル、ピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、又は
【０２２４】
【化３９】
2013517220.tif 000041
【０２２５】
［式中、波線は、式Ｉ中の付加点を表す］である。別の態様において、Ｒ５は、ピリジン−３−イル、ピロリジン−１−イル、ピラン−４−イル、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）（ピロリジン−１−イル）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）、−ＣＨ２（モルホリニル）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）（モルホリニル）、−ＣＨ２（ピロリジン−２−オン−１−イル）、又は
【０２２６】
【化４０】
2013517220.tif 000042
【０２２７】
［式中、波線は、式Ｉ中の付加点を表す］である。
【０２２８】
１つの態様において、Ｒ５は、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｓ（Ｏ）１−２Ｒａであり、ここで前記アルキレンは、独立して、ハロゲン、オキソ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＣＮ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＯＲｃ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｓ（Ｏ）０−２Ｒｃ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＳ（Ｏ）１−２Ｒｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＳ（Ｏ）１−２ＮＲｃＲｄ、又は（オキソ、−ＣＮ、又はハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−６アルキルによって置換されていてもよい。１つの態様において、Ｒ５は、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｓ（Ｏ）１−２Ｒａであり、ここで前記アルキレンは、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲｃ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、又は（オキソ、−ＣＮ、又はハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−６アルキルによって置換されていてもよい。１つの態様において、Ｒ５は、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３より選択される。
【０２２９】
１つの態様において、Ｒ５は、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ６−１２アリールであり、ここで前記アルキレン及びアリールは、独立して、ハロゲン、オキソ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＣＮ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＯＲｃ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｓ（Ｏ）０−２Ｒｃ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＳ（Ｏ）１−２Ｒｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＳ（Ｏ）１−２ＮＲｃＲｄ、又は（オキソ、−ＣＮ、又はハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−６アルキルによって置換されていてもよい。１つの態様において、Ｒ５は、−（Ｃ０−３アルキレン）フェニルであり、ここで前記アルキレン及びフェニルは、独立して、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲｃ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、又は（オキソ、−ＣＮ、又はハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−６アルキルによって置換されていてもよい。１つの態様において、Ｒ５は、−ＣＨ２フェニル、フェニル、
【０２３０】
【化４１】
2013517220.tif 000043
【０２３１】
［式中、波線は、式Ｉ中の付加点を表す］より選択される。
【０２３２】
１つの態様において、Ｒ５は、−（Ｃ０−３アルキレン）フェニルであり、ここで前記アルキレンは、オキソ又はハロゲンによって置換されていてもよく、そして前記フェニルは、ハロゲン、Ｃ１−３アルキル、−ＯＲｃ、又は−ＮＲｃＲｄによって置換されていてもよい。
【０２３３】
１つの態様において、Ｒ５は、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂであり、ここで前記アルキレンは、独立して、ハロゲン、オキソ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＣＮ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＯＲｃ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｓ（Ｏ）０−２Ｒｃ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＳ（Ｏ）１−２Ｒｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＳ（Ｏ）１−２ＮＲｃＲｄ、又は（オキソ、−ＣＮ、又はハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−６アルキルによって置換されていてもよい。１つの態様において、Ｒ５は、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂであり、ここで前記アルキレンは、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲｃ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、又は（オキソ、−ＣＮ、又はハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−６アルキルによって置換されていてもよい。１つの態様において、Ｒ５は、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３及び−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ３より選択される。
【０２３４】
１つの態様において、Ｒ５は、水素、フルオロ、メチル、エチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、２−メチルブチル、イソブチル、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、
【０２３５】
【化４２】
2013517220.tif 000044
【０２３６】
、−ＣＦ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、
【０２３７】
【化４３】
2013517220.tif 000045
【０２３８】
、−ＣＨ２シクロペンチル、−ＣＨ２シクロプロピル、−ＣＨ２ＣＨ２シクロプロピル、シクロプロピル、２，２−ジフルオロシクロプロピル、シクロブチル、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨシクロペンチル、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）（シクロペンチル）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）（ピロリジン−１−イル）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）（モルホリニル）、
【０２３９】
【化４４】
2013517220.tif 000046
【０２４０】
、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ピリジン−３−イル、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ピリジン−４−イル、
【０２４１】
【化４５】
2013517220.tif 000047
【０２４２】
、−ＣＨ２ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＳ（Ｏ）２シクロプロピル、−ＣＨ２ＮＨＳ（Ｏ）２シクロペンチル、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ３、
【０２４３】
【化４６】
2013517220.tif 000048
【０２４４】
、オキセタニル、１，１−ジオキソチオモルホリニル、−ＣＨ２ＣＨ２（１，１−ジオキソチオモルホリニル）、−ＣＨ２ＣＨ２トリアゾリル、トリアゾリル、−ＣＨ２ピラゾリル、−ＣＨ２ピリジニル、ピリジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、アゼチジニル、２−アセチルピロリジン−３−イル、−ＣＨ２テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、−ＣＨ２ＣＨ２テトラヒドロフラニル、−ＣＨ２モルホリニル、１−アセチルピペリジン−４−イル、−Ｃ（Ｏ）モルホリニル、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）モルホリニル、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）（１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イル）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ピロリジニル、
【０２４５】
【化４７】
2013517220.tif 000049
【０２４６】
、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＣＨ２フェニル、フェニル、
【０２４７】
【化４８】
2013517220.tif 000050
【０２４８】
［式中、波線は、式Ｉ中の付加点を表す］より選択される。
【０２４９】
ある態様において、Ｙは、ＣＲ５であり、Ｒ５は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シアノ、２−メチルブチル、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ、Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノ、メチルスルホニルアミノメチル、２−（メチルスルホニルアミノ）エチル、シクロプロピルメチル、２−［Ｎ−（２−プロピルスルホニル）アミノ］エチル、２−［Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−アミノ］エチル、２−（シクロプロピルカルボニルアミノ）エチル、２−（アセチルアミノ）エチル、２−（メトキシメチル−カルボニルアミノ）エチル、シクロペントキシメチル、シクロプロピルメトキシメチル、２，２，２−トリフルオロエトキシメチル、シクロヘキシル、メチルアミノ、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）エチル、２−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ）エチル、２−（エトキシカルボニルアミノ）エチル、１−ヒドロキシエチル、Ｎ−アシルアミノメチル、２−アミノ−１，１−ジフルオロエチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、ヒドロキシメチル、メトキシ、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノメチル、（２−カルボキシシクロプロピル）（ヒドロキシ）メチル、２−ヒドロキシエチル、アミノカルボニルメチル、メチルアミノカルボニルメチル、エチルアミノカルボニルメチル、１−ヒドロキシプロピル、１，２−ジヒドロキシエチル、Ｎ−（２−メチルプロピル）アミノカルボニルメチル、シクロペンチルアミノカルボニルメチル、２−（メトキシカルボニルアミノ）エチル、２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル、ｔｅｒｔ−ブチルアミノカルボニルメチル、シクロブチルアミノカルボニルメチル、２−ヒドロキシエトキシ、イソプロピルアミノカルボニルメチル、Ｎ−（Ｎ’Ｎ’−ジメチルアミノカルボニルメチル）アミノカルボニルメチル、４，４−ジフルオロシクロヘキシル−アミノカルボニルメチル、２，２−ジフルオロエチルアミノカルボニルメチル、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルアミノカルボニルメチル、シクロペンチルメチル、Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−メチルアミノカルボニルメチル、２−アミノ−１，１−ジフルオロエチル、３−ピリジル、モルホリノメチル、モルホリノカルボニルメチル、２−シアノ−２−メチルエチル、トリフルオロメチル、１−ヒドロキシ−１−メチルエチル、１−（Ｎ−イソプロピルアミノカルボニル）エチル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、Ｎ−（メチルスルホニル）−Ｎ−メチルアミノメチル、ジフルオロメチル、２−（２−ブチルスルホニルアミノ）エチル、２−（４−フルオロフェニルカルボニルアミノ）エチル、２−（シクロブチルカルボニル−アミノ）エチル、２−（２−メチルブタノイルアミノ）エチル、２−（ベンゾイルアミノ）エチル、２，２−ジフルオロシクロプロピル、３−シアノベンジル、２−メチルプロポキシメチル、２−シクロプロピルエチル、３−ピリジルメチル、メチルスルホニルメチル、エトキシカルボニルアミノメチル、３−ピリジルカルボニルアミノメチル、イソプロピルスルホニルアミノメチル、２−ピリジルカルボニルアミノメチル、シクロプロピルスルホニル−アミノメチル、シクロペンチルスルホニルアミノメチル、２−メチルプロパノイルアミノメチル、シクロプロピルカルボニルアミノメチル、２−フルオロベンゾイルアミノメチル、３−フルオロベンゾイルアミノメチル、１−メチルプロピルスルホニルアミノメチル、２−メチルプロピルスルホニルアミノメチル、メトキシアセチルアミノメチル、エチルスルホニルアミノメチル、２−（３，３，３−トリフルオロプロピルスルホニル−アミノ）エチル、２−（２，２−ジフルオロシクロプロピルカルボニルアミノ）エチル、フルオロメチル、２−ヒドロキシエチルアミノ、２−メトキシエチルアミノ、１−アミノエチル、２−（エチルスルホニルアミノ）エチル、２，２−ジメチルプロポキシメチル、１−メトキシエチル、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルアミノメチル、２，２，２−トリフルオロエチル−アミノメチル、
【０２５０】
【化４９−１】
2013517220.tif 000051
【０２５１】
【化４９−２】
2013517220.tif 000052
【０２５２】
［式中、波線は、式Ｉ中の付加点を表す］である。
【０２５３】
ある態様において、Ｒ６は、独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲａＲｂ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、３〜７員へテロシクリル、又はＣ６−１４アリールであり、そしてここで前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、及びアリールは、独立して、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲｃ、−ＳＲｃ、−ＮＲｃＲｄ、又は（オキソ又はハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−６アルキルによって置換されていてもよい。
【０２５４】
１つの態様において、Ｒ６は、独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＲａＳ（Ｏ）２（Ｃ１−６アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、又は３〜７員ヘテロシクリルであり、ここで前記アルキル、シクロアルキル、及びヘテロシクリルは、独立して、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲｃ、−ＮＲｃＲｄ、又は（ハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−６アルキルによって置換されていてもよい。１つの態様において、Ｒ６は、独立して、オキソ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、シクロプロピル、シクロブチル、−ＣＦ３、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、ピロリジニル、又はピロリジノニルである。
【０２５５】
１つの態様において、Ｒ６は、独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−６アルキル）、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、Ｃ１−６アルキル、又はＣ３−６シクロアルキルであり、そしてここで前記アルキル、アルケニル、及びアルキニルは、独立して、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲｃ、又は−ＮＲｃＲｄによって置換されていてもよい。１つの態様において、Ｒ６は、ハロゲン、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、又は−ＣＮである。
【０２５６】
１つの態様において、Ｒ３は、オキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−６アルキル）、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、及びＣ１−６アルキルより独立して選択される１〜３のＲ６によって置換されていてもよく、そしてここで前記アルキル、アルケニル、及びアルキニルは、独立して、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲｃ、又は−ＮＲｃＲｄによって置換されていてもよい。
【０２５７】
１つの態様において、Ｒ３は、オキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＲａＳ（Ｏ）２（Ｃ１−６アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、又は３〜７員ヘテロシクリルより独立して選択される１〜３のＲ６によって置換されていてもよく、ここで前記アルキル、シクロアルキル、及びヘテロシクリルは、独立して、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲｃ、−ＮＲｃＲｄ、又は（ハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−６アルキルによって置換されていてもよい。
【０２５８】
ある態様において、それぞれのＲａ及びＲｂは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ３−６シクロアルキル、−３〜１２員ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）３〜１２員ヘテロシクリル、又は−Ｃ６−１４アリール｛ここで前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、及びアリールは、独立して、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲｅ、−ＮＲｅＲｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｇ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｇ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｇＲｈ、−ＮＲｇＣ（Ｏ）Ｒｈ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｇＲｈ、−ＮＲｇＣ（Ｏ）ＮＲｇＲｈ、−ＮＲｇＣ（Ｏ）ＯＲｈ、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒｇ、−ＮＲｇＳ（Ｏ）１−２Ｒｈ、−Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲｇＲｈ、−ＮＲｇＳ（Ｏ）１−２ＮＲｇＲｈ、Ｃ３−６シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクリル、フェニル、又は（オキソ又はハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−３アルキルによって置換されていてもよい｝であるか又はそれらが付く原子と一緒になって、オキソ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、又は（オキソ、ハロゲン、ＯＲｇ、又はＮＲｇＮＲｈによって置換されていてもよい）Ｃ１−６アルキルによって置換されていてもよい３〜６員ヘテロシクリルを形成する。
【０２５９】
ある態様において、それぞれのＲａ及びＲｂは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）３〜６員ヘテロシクリル、又はフェニルであり、ここで前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、及びフェニルは、独立して、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲｅ、−ＮＲｅＲｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｇ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｇ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｇＲｈ、−ＮＲｇＣ（Ｏ）Ｒｈ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｇＲｈ、−ＮＲｇＣ（Ｏ）ＮＲｇＲｈ、−ＮＲｇＣ（Ｏ）ＯＲｈ、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒｇ、−ＮＲｇＳ（Ｏ）１−２Ｒｈ、−Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲｇＲｈ、−ＮＲｇＳ（Ｏ）１−２ＮＲｇＲｈ、Ｃ３−６シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクリル、フェニル、又は（オキソ又はハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−３アルキルによって置換されていてもよい。
【０２６０】
１つの態様において、それぞれのＲａ及びＲｂは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクリル、５〜６員ヘテロアリール、又はフェニルであり、ここで前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、及びフェニルは、独立して、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲｅ、−ＮＲｅＲｆ、又は（ハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−３アルキルによって置換されていてもよい。
【０２６１】
１つの態様において、それぞれのＲａ及びＲｂは、独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、シクロプロピル、２，２−ジフルオロシクロプロピル、２−フルオロシクロプロピル、２−メチルシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、Ｎ−メチルピペラジニル、ピラゾリル、Ｎ−メチルピラゾリル、アゼチジニル、１，１−ジオキソチオモルホリニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、ピリジニル、シアノピリジニル、フェニル、及びフルオロフェニルより選択される。
【０２６２】
ある態様において、ＲａとＲｂは、独立して、それらが付く原子と一緒になって、オキソ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、又は（オキソ、ハロゲン、ＯＲｇ、又はＮＲｇＮＲｈによって置換されていてもよい）Ｃ１−６アルキルによって置換されていてもよい３〜６員ヘテロシクリルを形成する。
【０２６３】
１つの態様において、ＲａとＲｂは、独立して、それらが付く原子と一緒になって、オキソ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、又は（ハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−６アルキルによって置換されていてもよい３〜６員ヘテロシクリルを形成する。１つの態様において、前記ヘテロシクリルは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピペリジノニル、モルホリニル、及び１，１−ジオキソモルホリニルである。
【０２６４】
１つの態様において、ＲａとＲｂは、それらが付く原子と一緒になって、オキソ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、又はＣ１−６アルキルによって置換されていてもよい、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、及びモルホリニルより選択される４〜６員ヘテロシクリルを形成する。
【０２６５】
１つの態様において、ＲａとＲｂは、独立して、水素、メチル、イソプロピル、シクロプロピル、又はシクロペンチルである。
【０２６６】
１つの態様において、ＲａとＲｂは、それらが付く原子と一緒になって、オキソ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、又はＣ１−６アルキルによって置換されていてもよい、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、及びモルホリニルより選択される４〜６員ヘテロシクリルを形成する。
【０２６７】
ある態様において、それぞれのＲｃ及びＲｄは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ３−６シクロアルキル、−３〜１２員ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）３〜１２員ヘテロシクリル、又は−Ｃ６−１４アリール｛ここで前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、及びアリールは、独立して、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲｇ、−ＮＲｇＲｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｇ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｇ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｇＲｈ、−ＮＲｇＣ（Ｏ）Ｒｈ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｇＲｈ、−ＮＲｇＣ（Ｏ）ＮＲｇＲｈ、−ＮＲｇＣ（Ｏ）ＯＲｈ、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒｇ、−ＮＲｇＳ（Ｏ）１−２Ｒｈ、−Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲｇＲｈ、−ＮＲｇＳ（Ｏ）１−２ＮＲｇＲｈ、Ｃ３−６シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクリル、フェニル、又は（オキソ又はハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−６アルキルによって置換されていてもよい｝であるか又はそれらが付く原子と一緒になって、オキソ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、又は（オキソ又はハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−６アルキルによって置換されていてもよい３〜６員ヘテロシクリルを形成する。
【０２６８】
ある態様において、それぞれのＲｃ及びＲｄは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ３−６シクロアルキル、−３〜６員ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）３〜６員ヘテロシクリル、又はフェニルであり、ここで前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、及びフェニルは、独立して、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲｇ、−ＮＲｇＲｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｇ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｇ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｇＲｈ、−ＮＲｇＣ（Ｏ）Ｒｈ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｇＲｈ、−ＮＲｇＣ（Ｏ）ＮＲｇＲｈ、−ＮＲｇＣ（Ｏ）ＯＲｈ、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒｇ、−ＮＲｇＳ（Ｏ）１−２Ｒｈ、−Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲｇＲｈ、−ＮＲｇＳ（Ｏ）１−２ＮＲｇＲｈ、Ｃ３−６シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクリル、フェニル、又は（オキソ又はハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−６アルキルによって置換されていてもよい。
【０２６９】
１つの態様において、それぞれのＲｃ及びＲｄは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクリル、５〜６員ヘテロアリール、又はフェニルであり、ここで前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、及びフェニルは、独立して、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲｇ、−ＮＲｇＲｈ、又は（ハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−６アルキルによって置換されていてもよい。
【０２７０】
１つの態様において、それぞれのＲｃ及びＲｄは、独立して、水素、メチル、エチル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、シクロプロピル、２，２−ジフルオロシクロプロピル、２−フルオロシクロプロピル、２−メチルシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、Ｎ−メチルピペラジニル、ピラゾリル、Ｎ−メチルピラゾリル、アゼチジニル、１，１−ジオキソチオモルホリニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、ピリジニル、シアノピリジニル、フェニル、及びフルオロフェニルである。
【０２７１】
ある態様において、ＲｃとＲｄは、独立して、それらが付く原子と一緒になって、オキソ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、又は（オキソ又はハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−６アルキルによって置換されていてもよい３〜６員ヘテロシクリルを形成する。
【０２７２】
１つの態様において、それぞれのＲｃ及びＲｄは、独立して、水素、メチル、又はエチルであり、フルオロ又はオキソによって置換されていてもよい。１つの態様において、それぞれのＲｃ及びＲｄは、独立して、水素、メチル、又はエチルである。
【０２７３】
１つの態様において、ＲｃとＲｄは、それらが付く原子と一緒になって、オキソ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、又は（ハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−６アルキルによって置換されていてもよい３〜６員ヘテロシクリルを形成する。１つの態様において、前記ヘテロシクリルは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピペリジノニル、モルホリニル、及び１，１−ジオキソモルホリニルである。
【０２７４】
１つの態様において、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、及びＲｈは、独立して、水素又はメチルである。
【０２７５】
１つの態様において、それぞれのＲｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈは、独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、又はイソプロピルであり、ハロゲン又はオキソによって置換されていてもよい。１つの態様において、それぞれのＲｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈは、独立して、水素、メチル、又はエチルである。
【０２７６】
別の態様において、Ｘは、ＣＲ４であり；
Ｙは、Ｎ又はＣＲ５であり；
Ｒ１は、Ｃ１−３アルキレン又はＣ１−３アルキルによって置換されていてもよい、アゼチジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、又はシクロヘキシルであり；
Ｒ２は、非存在、Ｃ１−３アルキル、−ＮＨ−、−ＮＨＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−（ＣＨ２）２Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２、−ＮＨＳ（Ｏ）２−、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ２）２−であり；
Ｒ３は、非存在、
オキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−６アルキル）、−ＯＲａ、又は−ＮＲａＲｂによって置換されていてもよいＣ１−６アルキル、
オキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−６アルキル）、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、又は（ハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−６アルキルによって置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、
Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−６アルキル）、−ＯＲａ、又は−ＮＲａＲｂによって置換されていてもよいフェニル、
オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−ＣＦ３、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−６アルキル）、−ＯＲａ、又は−ＮＲａＲｂによって置換されていてもよい５〜６員ヘテロアリール、又は
オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−ＣＦ３、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−６アルキル）、−ＯＲａ、又は−ＮＲａＲｂによって置換されていてもよい４〜７員ヘテロシクリルであり；
Ｒ４は、水素、Ｆ、又はメチルであり；
Ｒ５は、水素、
ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲａ、又は−ＮＲａＲｂによって置換されていてもよい、Ｃ１−６アルキル又はＣ３−６シクロアルキル、
−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＲａ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）（４〜６員ヘテロシクリル）、−ＣＨ２（４〜６員ヘテロシクリル）、−（Ｃ０−３アルキレン）４〜６員ヘテロアリール、又は−（Ｃ０−３アルキレン）フェニルであり、
ここで前記アルキレンは、オキソ又はハロゲンによって置換されていてもよく、そして前記ヘテロシクリル、ヘテロアリール、及びフェニルは、独立して、オキソ、ハロゲン、Ｃ１−３アルキル、−ＯＲｃ、又は−ＮＲｃＲｄによって置換されていてもよい；
それぞれのＲａ及びＲｂは、独立して、水素、Ｃ１−３アルキル、又はＣ３−６シクロアルキル｛ここで前記アルキル及びシクロアルキルは、独立して、オキソ又はハロゲンによって置換されていてもよい｝であるか又はそれらが付く原子と一緒になって、オキソ、ハロゲン、又はＣ１−３アルキルによって置換されていてもよい３〜６員ヘテロシクリルを形成し；そして
それぞれのＲｃ及びＲｄは、独立して、水素又はＣ１−６アルキルであるか又はそれらが付く原子と一緒になって、オキソ、ハロゲン、又はＣ１−３アルキルによって置換されていてもよい３〜６員ヘテロシクリルを形成する。
【０２７７】
別の態様において、Ｘは、ＣＲ４であり；Ｙは、Ｎ又はＣＲ５であり；Ｒ１は、Ｃ１−３アルキレン、−ＣＮ、−ＯＲａ、又はＣ１−３アルキルによって置換されていてもよい、アゼチジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルであり；Ｒ２は、非存在、Ｃ１−３アルキル、−ＮＨ−、−ＮＨＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−（ＣＨ２）２Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２、−ＮＨＳ（Ｏ）２−、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ２）２−であり；
Ｒ３は、非存在、水素、
オキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−６アルキル）、−ＯＲａ、又は−ＮＲａＲｂによって置換されていてもよいＣ１−６アルキル；
オキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−６アルキル）、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、又は（ハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−６アルキルによって置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、
Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−６アルキル）、−ＯＲａ、又は−ＮＲａＲｂによって置換されていてもよいフェニル、
オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−ＣＦ３、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−６アルキル）、−ＯＲａ、又は−ＮＲａＲｂによって置換されていてもよい５〜６員ヘテロアリール、又は
オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−ＣＦ３、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−６アルキル）、−ＯＲａ、又は−ＮＲａＲｂによって置換されていてもよい４〜７員ヘテロシクリルであり；
Ｒ４は、水素、Ｆ、又はメチルであり；
Ｒ５は、水素、
ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲａ、又は−ＮＲａＲｂによって置換されていてもよい、Ｃ１−１２アルキル又はＣ３−１２シクロアルキル、
−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＲａ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）（４〜６員ヘテロシクリル）、−ＣＨ２（４〜６員ヘテロシクリル）、−（Ｃ０−３アルキレン）４〜６員ヘテロアリール、又は−（Ｃ０−３アルキレン）フェニル｛ここで前記アルキレンは、オキソ又はハロゲンによって置換されていてもよく、そして前記ヘテロシクリル、ヘテロアリール、及びフェニルは、独立して、オキソ、ハロゲン、Ｃ１−３アルキル、−ＯＲｃ、又は−ＮＲｃＲｄによって置換されていてもよい｝であり；
それぞれのＲａ及びＲｂは、独立して、水素、Ｃ１−３アルキル、又はＣ３−６シクロアルキル｛ここで前記アルキル及びシクロアルキルは、独立して、オキソ又はハロゲンによって置換されていてもよい｝であるか又はそれらが付く原子と一緒になって、オキソ、ハロゲン、又はＣ１−３アルキルによって置換されていてもよい３〜６員ヘテロシクリルを形成し；そして
それぞれのＲｃ及びＲｄは、独立して、水素又はＣ１−６アルキルであるか又はそれらが付く原子と一緒になって、オキソ、ハロゲン、又はＣ１−３アルキルによって置換されていてもよい３〜６員ヘテロシクリルを形成する。
【０２７８】
別の態様において、Ｒ１は、Ｃ１−３アルキレン又はＣ１−３アルキルによって置換されていてもよい、アゼチジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、又はシクロヘキシルであり；Ｒ２は、非存在であり；そしてＲ３は、水素である。別の態様において、Ｒ１は、Ｃ１−３アルキレン又はＣ１−３アルキルによって置換されていてもよい、アゼチジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、又はシクロヘキシルであり；Ｒ２は、非存在であり；Ｒ３は、水素であり；そしてＲ５は、−ＣＮであるか又は（ハロゲン又はオキソによって置換されていてもよい）Ｃ１−３アルキルである。
【０２７９】
別の態様において、Ｘは、ＣＨであり；Ｙは、ＣＲ５であり；Ｒ１は、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルであり、ここでＲ１は、Ｃ１−３アルキレン、ハロゲン、−ＯＲａ、−ＣＮ、−ＮＲａＲｂ、又は（オキソ、−ＯＲａ、−ＣＮ、−ＮＲａＲｂ、又はハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−６アルキルによって置換されていてもよく；Ｒ２は、非存在であり；Ｒ３は、非存在であり；Ｒ５は、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＮＨ２、又は−Ｎ（ＣＨ３）２によって置換されていてもよいＣ１−１２アルキルであり；そして、それぞれのＲａ及びＲｂは、独立して、（オキソ又はハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−３アルキルより選択される。
【０２８０】
別の態様において、Ｘは、ＣＨであり；Ｙは、ＣＲ５であり；Ｒ１は、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、又はシクロヘキシルであり、ここでＲ１は、Ｃ１−３アルキレン、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、又は（オキソ、−ＣＮ、又はハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−３アルキルによって置換されていてもよく；Ｒ２は、非存在であり；Ｒ３は、非存在であり；そしてＲ５は、（ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＮＨ２、又は−Ｎ（ＣＨ３）２によって置換されていてもよい）Ｃ１−６アルキルである。
【０２８１】
別の態様において、Ｘは、ＣＨであり；Ｙは、ＣＲ５であり；Ｒ１は、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルであり、ここでＲ１は、Ｃ１−３アルキレン、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、又は（オキソ、−ＣＮ、又はハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−３アルキルによって置換されていてもよく；Ｒ２は、非存在であり；Ｒ３は、非存在であり；そしてＲ５は、
【０２８２】
【化５０】
2013517220.tif 000053
【０２８３】
［式中、波線は、式Ｉ中の付加点を表す］より選択される。
【０２８４】
別の態様において、Ｒ１は、Ｃ１−３アルキレン又はＣ１−３アルキルによって置換されていてもよいピペリジニルであり；Ｒ２は、オキソによって置換されていてもよいＣ１−３アルキルであり；Ｒ３は、（オキソ、ハロゲン、又は−ＣＮによって置換されていてもよい）Ｃ１−６アルキル、フェニル、又はピリジニルであり、ここで前記フェニル及びピリジニルは、独立して、ハロゲン又は−ＣＮによって置換されていてもよい。
【０２８５】
別の態様には、式ＩＩａ〜ＩＩｃ：
【０２８６】
【化５１】
2013517220.tif 000054
【０２８７】
の化合物、その立体異性体、互変異性体、及び医薬的に許容される塩が含まれる。
【０２８８】
別の態様には、式ＩＩａ〜ＩＩｆ：
【０２８９】
【化５２】
2013517220.tif 000055
【０２９０】
の化合物、その立体異性体、互変異性体、及び医薬的に許容される塩が含まれる。
【０２９１】
別の態様では、式ＩＩにおいて、Ｒ２は、非存在、Ｃ（Ｏ）、又はＳ（Ｏ）２であり；そしてＲ３は、水素であるか又は（ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲｃ、又は−ＮＲｃＲｄによって置換されていてもよい）Ｃ１−６アルキルである；又は、一緒になって、−Ｒ２−Ｒ３は、−ＣＮ、−ＯＨ、又は−ＮＨ２である。
【０２９２】
別の態様では、式ＩＩにおいて、Ｒ２は、非存在であり；そしてＲ３は、水素、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、又は（ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲｃ、又は−ＮＲｃＲｄによって置換されていてもよい）Ｃ１−６アルキルである；又は、一緒になって、−Ｒ２−Ｒ３は、−ＣＮ、−ＯＨ、又は−ＮＨ２である。
【０２９３】
別の態様では、式ＩＩａ〜ＩＩｆにおいて、Ｙは、ＣＲ５であり；Ｒ５は、ハロゲン、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、−（Ｃ０−３アルキレン）ＣＮ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲａＲｂ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＯＲａ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＳＲａ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｓ（Ｏ）１−２Ｒａ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲａＳ（Ｏ）１−２Ｒｂ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲａＲｂ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲａＳ（Ｏ）１−２ＮＲａＲｂ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ３−６シクロアルキル、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ６−１４アリール、−（Ｃ０−３アルキレン）３〜１２員ヘテロシクリル、又は−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ（Ｏ）３〜１２員ヘテロシクリルであり、ここで前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、シクロアルキル、アリール、及びヘテロシクリルは、独立して、ハロゲン、オキソ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＣＮ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＯＲｃ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｓ（Ｏ）０−２Ｒｃ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＳ（Ｏ）１−２Ｒｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＳ（Ｏ）１−２ＮＲｃＲｄ、又は（オキソ、−ＣＮ、又はハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−６アルキルによって置換されていてもよいが但し、Ｒ５は、−ＯＨ以外である。
【０２９４】
別の態様では、式ＩＩにおいて、Ｙは、ＣＲ５であり；Ｒ５は、（ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲａ、又は−ＮＲａＲｂによって置換されていてもよい）Ｃ１−６アルキルであり、そしてそれぞれのＲａ及びＲｂは、独立して、水素又は（ハロゲン、オキソ、又は−ＣＮによって置換されていてもよい）Ｃ１−３アルキルであるか又はそれらが付く原子と一緒になって、オキソ、ハロゲン、又はＣ１−３アルキルによって置換されていてもよい３〜６員ヘテロシクリルを形成する。
【０２９５】
別の態様には、式ＩＩ：
【０２９６】
【化５３】
2013517220.tif 000056
【０２９７】
の化合物、その立体異性体、互変異性体、及び医薬的に許容される塩が含まれる。
【０２９８】
別の態様では、式ＩＩにおいて、Ｒ２は、非存在であり；そしてＲ３は、水素である。
【０２９９】
別の態様では、式ＩＩにおいて、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）−であり；そしてＲ３は、Ｃ１−６アルキル又はＣ３−６シクロアルキルであり、ここで前記アルキル及びシクロアルキルは、独立して、Ｃ１−３アルキル、オキソ、ハロゲン、又は−ＣＮによって置換されていてもよい。
【０３００】
別の態様では、式ＩＩにおいて、Ｙは、ＣＲ５であり；Ｒ５は、（ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲａ、又は−ＮＲａＲｂによって置換されていてもよい）Ｃ１−６アルキルであり、そしてＲａ及びＲｂは、独立して、水素又はＣ１−３アルキルであるか又はそれらが付く原子と一緒になって、オキソ、ハロゲン、又はＣ１−３アルキルによって置換されていてもよい３〜６員ヘテロシクリルを形成する。
【０３０１】
別の態様では、式ＩＩにおいて、Ｙは、Ｎである。
【０３０２】
別の態様には、式ＩＩＩ：
【０３０３】
【化５４】
2013517220.tif 000057
【０３０４】
の化合物、その立体異性体、互変異性体、及び医薬的に許容される塩が含まれる。
【０３０５】
別の態様には、式ＩＩＩ−ＩＩＩａ：
【０３０６】
【化５５】
2013517220.tif 000058
【０３０７】
の化合物、その立体異性体、互変異性体、及び医薬的に許容される塩が含まれる。
【０３０８】
別の態様では、式ＩＩＩにおいて、Ｒ２は、非存在であり；そしてＲ３は、水素である。
【０３０９】
別の態様では、式ＩＩＩにおいて、Ｒ２は、−ＣＨ２−又は−ＣＨ２ＣＨ２−であり；そしてＲ３は、フェニル、ピリジニル、又はピリミジニルであり、ここで前記Ｒ３は、独立して、Ｃ１−３アルキル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、又は−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−３アルキル）によって置換されていてもよい。
【０３１０】
別の態様では、式ＩＩＩにおいて、Ｒ２は、−Ｓ（Ｏ）２−であり；そしてＲ３は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、ピリジニル、又はピリミジニルであり、ここで前記アルキル及びシクロアルキルは、独立して、Ｃ１−３アルキル、オキソ、ハロゲン、又は−ＣＮによって置換されていてもよく、そしてここで前記フェニル、ピリジニル、及びピリミジニルは、独立して、Ｃ１−３アルキル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、又は−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−６アルキル）によって置換されていてもよい。
【０３１１】
別の態様では、式ＩＩＩにおいて、Ｒ２は、非存在であり；Ｒ３は、オキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−６アルキル）、−ＯＲａ、又は−ＮＲａＲｂによって置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり；そしてＲａ及びＲｂは、独立して、水素又はＣ１−３アルキルである。
【０３１２】
別の態様では、式ＩＩＩにおいて、Ｒ２は、非存在であり；Ｒ３は、オキソ、Ｃ１−３アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−３アルキル）、−ＯＲａ、又は−ＮＲａＲｂによって置換されていてもよい４〜７員ヘテロシクリルであり、ここで前記アルキルは、ハロゲン又は−ＣＮによって置換されていてもよく；そしてＲａ及びＲｂは、独立して、水素又はＣ１−３アルキルである。
【０３１３】
別の態様では、式ＩＩＩにおいて、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）−であり；Ｒ３は、フェニル、４〜６員ヘテロアリール、又は４〜６員ヘテロシクリルであり、ここで前記ヘテロシクリル、ヘテロアリール、及びフェニルは、独立して、オキソ、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−６アルキル）、−ＯＲａ、又は−ＮＲａＲｂによって置換されていてもよく、ここで前記アルキルは、ハロゲン又は−ＣＮによって置換されていてもよい；そしてＲａ及びＲｂは、独立して、水素又はＣ１−３アルキルである。
【０３１４】
別の態様では、式ＩＩにおいて、Ｒ２は、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−であり；そしてＲ３は、５〜６員ヘテロシクリル又は５〜６員ヘテロアリールであり、ここで前記Ｒ３は、独立して、Ｃ１−３アルキル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、又は−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−３アルキル）によって置換されていてもよい。
【０３１５】
別の態様では、式ＩＩＩ−ＩＩＩａにおいて、Ｒ２は、−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ｒ３は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、ピリジニル、又はピリミジニルであり、ここで前記アルキル及びシクロアルキルは、独立して、Ｃ１−３アルキル、オキソ、ハロゲン、又は−ＣＮによって置換されていてもよく、そしてここで前記フェニル、ピリジニル、及びピリミジニルは、独立して、Ｃ１−３アルキル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、又は−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−６アルキル）によって置換されていてもよい。Ｙは、ＣＲ５であり、そしてＲ５は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−（Ｃ０−６アルキレン）ＣＮ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲａＲｂ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＯＲａ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＳＲａ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｓ（Ｏ）１−２Ｒａ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲａＳ（Ｏ）１−２Ｒｂ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲａＲｂ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲａＳ（Ｏ）１−２ＮＲａＲｂ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ３−６シクロアルキル、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ６−１４アリール、−（Ｃ０−３アルキレン）３〜１２員ヘテロシクリル、又は−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ（Ｏ）３〜１２員ヘテロシクリルであり、ここで前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、シクロアルキル、アリール、及びヘテロシクリルは、独立して、ハロゲン、オキソ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＣＮ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＯＲｃ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｓ（Ｏ）０−２Ｒｃ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＳ（Ｏ）１−２Ｒｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ０−３アルキレン）ＮＲｃＳ（Ｏ）１−２ＮＲｃＲｄ、又は（オキソ、−ＣＮ、又はハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−６アルキルによって置換されていてもよいが但し、Ｒ５は、−ＯＨ以外である。
【０３１６】
別の態様では、式ＩＩＩにおいて、Ｙは、ＣＲ５であり；Ｒ５は、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲａ、又は−ＮＲａＲｂによって置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり、そしてＲａ及びＲｂは、独立して、水素又はＣ１−３アルキルであるか又はそれらが付く原子と一緒になって、オキソ、ハロゲン、又はＣ１−３アルキルによって置換されていてもよい３〜６員ヘテロシクリルを形成する。
【０３１７】
別の態様では、式ＩＩＩにおいて、Ｙは、Ｎである。
【０３１８】
ある態様において、−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３は、一緒になって：
【０３１９】
【化５６−１】
2013517220.tif 000059
【０３２０】
【化５６−２】
2013517220.tif 000060
【０３２１】
【化５６−３】
2013517220.tif 000061
【０３２２】
【化５６−４】
2013517220.tif 000062
【０３２３】
【化５６−５】
2013517220.tif 000063
【０３２４】
【化５６−６】
2013517220.tif 000064
【０３２５】
【化５６−７】
2013517220.tif 000065
【０３２６】
【化５６−８】
2013517220.tif 000066
【０３２７】
【化５６−９】
2013517220.tif 000067
【０３２８】
【化５６−１０】
2013517220.tif 000068
【０３２９】
【化５６−１１】
2013517220.tif 000069
【０３３０】
【化５６−１２】
2013517220.tif 000070
【０３３１】
【化５６−１３】
2013517220.tif 000071
【０３３２】
【化５６−１４】
2013517220.tif 000072
【０３３３】
【化５６−１５】
2013517220.tif 000073
【０３３４】
［式中、波線は、式Ｉ中の付加点を表す］である。
【０３３５】
別の態様には、実施例１〜１０８より選択される化合物が含まれる。
【０３３６】
別の態様には、実施例１〜５７８より選択される化合物が含まれる。
【０３３７】
別の態様には、実施例１〜１０１４より選択される化合物が含まれる。
【０３３８】
別の態様には：
１−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−２−［１−（テトラヒドロ−ピラン−３−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル］−エタノン；
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［１−（テトラヒドロ−ピラン−３−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル］−アセトアミド；
（（Ｓ）−１−オキセタン−３−イル−ピペリジン−２−イル）−［４−（６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−メタノン；
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−１−（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン；
（１−シクロヘキシル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル）−メタノール−ｄ１１；
トランス−［３−（２−メチル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロペンチル］−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミン；
イソプロピル−［４−（６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキシル］−アミン；
（１Ｒ，３Ｒ）−３−（２−メチル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキサノール；及び
Ｎ−［４−（６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−イル］−メタンスルホンアミドより選択される化合物が含まれる。
【０３３９】
別の態様には：
シス−４−［２−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−エチル）−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル］−シクロヘキサンカルボニトリル；
トランス−（Ｒ）−１−｛１−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エチルアミノ）−シクロヘキシル］−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル｝−エタノール；
トランス−｛４−［２−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−エチル）−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル］−シクロヘキシル｝−アセトニトリル；
（１Ｒ，３Ｒ）−３−［２−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−エチル）−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル］−シクロヘキサノール；
トランス−３−｛４−［２−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−エチル）−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル］−シクロヘキシル｝−プロピオニトリル；
トランス−４−［２−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−エチル）−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル］−シクロヘキサンカルボニトリル；
１−（１−メタンスルホニル−４−メチル−ピペリジン−４−イル）−２−メチル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン；
（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（テトラヒドロ−ピラン−３−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル］−エタノール；及び
（１Ｒ，３Ｒ）−３−（２−メチル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキサノールより選択される化合物が含まれる。
【０３４０】
別の態様には：
１−（１−ベンジル−３，３−ジフルオロ−ピペリジン−４−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン；
２−［（Ｒ）−３−（６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−ピロリジン−１−イル］−エタノール；
３−［（Ｒ）−３−（６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−ピロリジン−１−イル］−プロピオニトリル；
Ｎ−（１−ピペリジン−４−イル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イルメチル）−メタンスルホンアミド；
イソプロピル−［４−（６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキシル］−アミン；
トランス−３−｛［４−（６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキシルアミノ］−メチル｝−ベンゾニトリル；
１−フェニル−２−［（Ｒ）−３−（６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−エタノン；
１−（８−ベンジル−８−アザビシクロ［３．２．１］ｏｃｔ−３−イル）−２−メチル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン；及び
３−［４−（２−イソプロピル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−プロピオニトリルより選択される化合物が含まれる。
【０３４１】
別の態様には：
［４−（２−ヒドロキシメチル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキシル］−アセトニトリル；
３−［４−（２−ヒドロキシメチル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−シクロヘキシル］−プロピオニトリル；
（Ｒ）−１−［１−（４−メタンスルホニルメチル−シクロヘキシル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル］−エタノール；
Ｎ−［２−（１−シクロヘキシル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル）−エチル］−アセトアミド；
１−シクロヘキシル−２−（（Ｒ）−１−メトキシ−エチル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン；
（Ｒ）−１−（１−シクロペンチル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル）−エタノール；
（Ｒ）−１−［１−（１−ブト−３−イニル−ピペリジン−４−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル］−エタノール；
２−［１−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−２−メチル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル］エタノール；及び
２−メチル−１−ピペリジン−４−イル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセンより選択される化合物が含まれる。
【０３４２】
本発明の化合物は、１以上の不斉炭素原子を含有してよい。従って、該化合物は、ジアステレオマー、エナンチオマー、又はこれらの混合物として存在してよい。該化合物の合成は、ラセミ体、ジアステレオマー、又はエナンチオマーを出発材料として、又は中間体として利用してよい。クロマトグラフィー又は結晶化の方法によって、特別なジアステレオマー化合物の混合物を分離しても、１以上の特別なジアステレオマーに濃縮してもよい。同様に、当該技術分野で知られた同じ技術又は他の技術を使用して、エナンチオマー混合物を分離しても、エナンチオマーで濃縮してもよい。不斉炭素又は窒素原子のそれぞれは、Ｒ又はＳ配置であってよく、これら配置のいずれも本発明の範囲内にある。
【０３４３】
別の側面には、生理学的条件の下で放出されて（例えば、加水分解されて）式Ｉの化合物を生じる、既知のアミノ保護基及びカルボキシ保護基が含まれる、式Ｉの化合物のプロドラッグが含まれる。特別なプロドラッグの群は、アミノ、アミジノ、アミノアルキレンアミノ、イミノアルキレンアミノ、又はグアニジノ基中の窒素原子が、ヒドロキシ（ＯＨ）基、アルキルカルボニル（−ＣＯ−Ｒ）基、アルコキシカルボニル（−ＣＯ−ＯＲ）、アシルオキシアルキル−アルコキシカルボニル（−ＣＯ−Ｏ−Ｒ−Ｏ−ＣＯ−Ｒ）基［式中、Ｒは、一価又は二価の基、例えば、アルキル、アルキレン、又はアリール、又は式：−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＰ１Ｐ２−ハロアルキル（ここでＰ１とＰ２は、同じであるか又は異なっていて、水素、アルキル、アルコキシ、シアノ、ハロゲン、アルキル、又はアリールである）を有する基である］で置換されている化合物である。特別な態様において、窒素原子は、式Ｉの化合物のアミジノ基の窒素原子の１つである。プロドラッグは、式Ｉの化合物をアシル基のような活性化基と反応させて、例えば、式Ｉの化合物中の窒素原子を活性化アシル基の例示のカルボニルへ結合させることによって製造することができる。活性化カルボニル化合物の例は、カルボニル基へ結合した脱離基を含有するものであり、例えば、ハロゲン化アシル、アシルアミン、アシルピリジニウム塩、アシルアルコキシド、アシルフェノキシド（ｐ−ニトロフェノキシアシル、ジニトロフェノキシアシル、フルオロフェノキシアシル、及びジフルオロフェノキシアシルのような）が含まれる。この反応は、一般に、不活性溶媒において−７８〜約５０℃のような低下した温度で行う。この反応はまた、無機塩基（例えば、炭酸カリウム又は重炭酸ナトリウム）又は有機塩基（ピリジン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリエタノールアミン、等が含まれるアミンのような）の存在下に行ってよい。
【０３４４】
ＪＡＫ１阻害化合物の合成
式Ｉの化合物は、本明細書に記載の合成経路によって製造してよい。ある態様では、本明細書に含まれる記載に加えて、又はそれに照らして、化学の技術分野でよく知られた方法を使用することができる。出発材料は、アルドリッチ・ケミカルズ（ウィスコンシン州ミルウォーキー）のような市販供給元より概して入手可能であるか、又は当業者によく知られた方法を使用して容易に製造される（例えば、Louis F. Fieser and Mary Fieser「有機合成用の試薬（Reagents for Organic Synthesis）」1-19 巻、ウィリー、ニューヨーク（1967-1999 版）、「バイルシュタイン・有機化学ハンドブック（Beilsteins Handbuch der organischen Chemie）」４，Aufl. ed．Springer-Verlag（ベルリン）補遺を含む（バイルシュタインオンラインデータベースからも利用可能）、又は「複素環式化学総説（Comprehensive Heterocyclic Chemistry）」Katrizky and Rees 監修、ペルガモン・プレス（1984）において一般的に記載される方法によって製造される）。
【０３４５】
式Ｉの化合物は、単独で製造しても、少なくとも２、例えば５〜１，０００の式Ｉの化合物、又は１０〜１００の式Ｉの化合物を含んでなる化合物ライブラリーとして製造してよい。式Ｉの化合物のライブラリーは、液相又は固相のいずれかの化学を当業者に知られた手順によって使用する、コンビナトリアル「スプリット・ミックス（sprit and mix）」アプローチによるか又は多重並列合成によって製造することができる。このように、本発明のさらなる側面により、少なくとも２の式Ｉの化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、又は医薬的に許容される塩を含んでなる、化合物ライブラリーを提供する。
【０３４６】
例解の目的のために、下記に図示する反応スキーム１〜２２は、本発明の化合物、並びに主要な中間体を合成するための経路を提供する。個々の反応工程のより詳しい記載については、以下の実施例セクションを参照のこと。当業者は、本発明の化合物を合成するために、他の合成経路を使用し得ることを理解されよう。具体的な出発材料及び試薬については下記のスキームに図示して考察するが、他の出発材料及び試薬を容易に代用して、多様な誘導体及び／又は反応条件を提供することができる。さらに、下記に記載の方法によって製造される化合物の多くは、本開示に照らして、当業者によく知られた慣用の化学を使用して、さらに修飾することができる。
【０３４７】
本発明の化合物の製造では、中間体の離れた官能基（例、一級又は二級アミン）の保護化が必要であり得る。そのような保護基の必要性は、離れた官能基の性質と製造法の条件に依存して変動するものである。好適なアミノ保護基（ＮＨ−Ｐｇ）には、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジル、フェニルスルホニル、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢｚ）、及び９−フルオレニルメチレンオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）が含まれる。このような保護化の必要性は、当業者によって容易に決定される。保護基とその使用についての一般的な記載としては、T. W. Greene「有機合成の保護基（Protective Groups in Organic Synthesis）」ジョン・ウィリー・アンド・サンズ、ニューヨーク（1991）を参照のこと。
【０３４８】
本発明の化合物は、容易に入手可能な出発材料より、下記の反応スキーム１〜２２に図解される一般法を使用して製造することができる。
【０３４９】
反応スキーム１
【０３５０】
【化５７】
2013517220.tif 000074
【０３５１】
反応スキーム１に示すように、式Ｉの化合物を製造することができる。例えば、市販品より入手可能な４−置換アザインドール（ここでＸは、ＣＲ４である）又はイミダゾピリジン（ここでＸは、Ｎである）（Ｌｇは、脱離基、例えばクロロである）を適正なアミノ保護基（Ｐｇ）で保護化して、アミノ保護化（１．２）を得ることができる。（１．２）のニトロ化によって、ニトロ化合物（１．３）を得る。化合物（１．３）を好適に置換されたアミン（式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、本明細書に定義される）で塩基の存在下に処理することによって、化合物（１．４）を製造することができる。化合物（１．４）を２つの異なる経路で環化させて、三環系の誘導体を入手することができる。１つの経路では、化合物（１．４）の還元、トリエチルオルトホルミル誘導体（ここでＲ５は、本明細書に定義される）での環化、及び脱保護化によって、化合物（１．５）を得る。別の経路では、化合物（１．４）の還元、亜硝酸ｎ−ブチルでの環化、及び脱保護化によって、化合物（１．７）を得る。化合物（１．５）又は（１．７）を好適な切断条件で別個に処理して、化合物（１．６）又は（１．８）を得る。
【０３５２】
反応スキーム２
【０３５３】
【化５８】
2013517220.tif 000075
【０３５４】
式Ｉの化合物はまた、反応スキーム２に示すように合成することができる。例えば、アザインドール（ここでＸは、ＣＲ４である）又はイミダゾピリジン（ここでＸは、Ｎである）（１．３）を塩基の存在下に置換アミン、例えば−ＮＨ２Ｒ１と反応させて、化合物（２．１）を得ることができる。別個の還元、環化、及び脱保護化によって、化合物（２．２）又は（２．３）を別々に得る。化合物（２．２）又は（２．３）のさらに別個の誘導化によって、化合物（２．４）又は（２．５）を得る。
【０３５５】
反応スキーム２ａ
【０３５６】
【化５９】
2013517220.tif 000076
【０３５７】
式Ｉの化合物はまた、反応スキーム２ａに示すように合成することができる。例えば、アザインドール（ここでＸは、ＣＲ４である）又はイミダゾピリジン（ここでＸは、Ｎである）（１．３）を塩基の存在下に置換アミン、例えば−ＮＨ２Ｒ１と反応させて、化合物（２．１ａ）を得ることができる。還元後、２つの一般法を使用して、イミダゾール生成を達成することができる。ｉ）ＥＤＣＩ又はＨＡＴＵのような好適なカップリング試薬の存在下での酸塩化物又はカルボン酸での処理によるアミド結合形成によってアミドを得てから、氷酢酸のような試薬で処理することによってこれを脱水的に環化することができる。脱保護化によって、化合物（２．３ａ）が得られる。ｉｉ）イミダート（imidate）での処理に脱保護化を続けて、化合物（２．３ａ）を得る。化合物（２．３）のさらなる別個の誘導化によって、化合物（２．４ａ）を得る。
【０３５８】
反応スキーム３
【０３５９】
【化６０】
2013517220.tif 000077
【０３６０】
式Ｉの化合物はまた、反応スキーム３に示すように合成することができる。例えば、アザインドール（ここでＸは、ＣＲ４である）又はイミダゾピリジン（ここでＸは、Ｎである）（１．４）は、還元を受けて、アミン（３．１）を生成することができる。化合物（３．１）を、例えば塩化マロニルで環化させて、脱保護化して、化合物３．２を得ることができる。（３．２）の置換アミン（ここでＲａ及びＲｂは、本明細書に定義される）でのアミド化により、化合物（３．３）を得る。（３．２）の還元によって、アルコール（３．４）を得る。アルコール（３．４）は、アミノ化を受けて化合物（３．５）を得ることができるか、又はＲａ−Ｌｇ（ここでＬｇは、脱離基である）でさらに誘導化して化合物（３．６）を得ることができる。
【０３６１】
反応スキーム４
【０３６２】
【化６１】
2013517220.tif 000078
【０３６３】
式Ｉの化合物はまた、反応スキーム４に示すように合成することができる。例えば、化合物（３．１）を、例えば酢酸２−クロロ−２−オキソエチルで環化させ、脱保護化して加水分解して、三環系アルコール化合物（４．１）を得ることができる。アルコール（４．１）は、アミノ化を受けて化合物（４．２）を得ることができるか、又はＲａ−Ｌｇ（ここでＬｇは、脱離基である）でさらに誘導化して化合物（４．３）を得ることができる。
【０３６４】
反応スキーム５
【０３６５】
【化６２】
2013517220.tif 000079
【０３６６】
式Ｉの化合物、例えば（５．７）は、反応スキーム５に示すように合成することができる。例えば、市販品より入手可能な４−クロロアザインドールを４−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）及びトリエチルアミンの存在下に塩化フェニルスルホニルで保護化して、スルホンアミド（５．１）を得ることができる。化合物（５．１）を硝酸テトラブチルアンモニウム及び無水トリフルオロ酢酸（ＴＦＡＡ）でニトロ化して、ニトロ化合物（５．２）を得ることができる。化合物（５．２）を、ジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下に、式：Ｈ２Ｎ［Ｒ１−Ｒ２−（Ｒ３−（Ｒ６）ｎ）］（ここでｎは、０〜４である）を有するアミンで、例えば、市販品より入手可能な（Ｒ）−１−ベンジル−３−アミノピペリジン（ここでＲ１はピペリジニルであり、Ｒ２はメチレンであり、Ｒ３はフェニルであり、そしてｎは０である）で誘導化することができる。化合物（５．３）を塩化アンモニウムの存在下に鉄で還元して、ジアミン化合物（５．４）を得る。化合物（５．４）をｐ−トルエンスルホン酸の存在下にＲ５−置換オルトギ酸エステル、例えばオルトギ酸トリエチル（ここでＲ５は、水素である）で環化させて、１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン化合物（５．５）を得る。化合物（５．５）のメタノール中の水酸化ナトリウム水溶液での加水分解によって、化合物（５．６）を得る。化合物（５．６）を還流メタノール中の水酸化パラジウム（ＩＩ）のような好適な触媒の存在下にギ酸アンモニウムのような好適な水素供給源で処理して、化合物（５．７）を得る。
【０３６７】
反応スキーム６
【０３６８】
【化６３】
2013517220.tif 000080
【０３６９】
反応スキーム６は、式Ｉの化合物、例えば化合物（６．５）の合成を図解する。化合物（５．２）を、ジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下に、好適に保護化されたジアミン、例えば市販品より入手可能な１−Ｂｏｃ−３−アミノアゼチジンで処理することによって、化合物（６．１）を製造することができる。化合物（６．１）をパラジウム担持カーボンの存在下に水素で還元することによって、ジアミン化合物（６．２）を得る。化合物（６．２）をｐ−トルエンスルホン酸の存在下にＲ５−置換オルトギ酸エステル、例えばオルトギ酸トリエチル（ここでＲ５は、水素である）で環化させて、三環系化合物（６．３）を得る。化合物（６．３）のメタノール／テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中の水酸化ナトリウム水溶液での加水分解によって、化合物（６．４）を得る。（６．４）のトリフルオロ酢酸のような酸での脱保護化によって、化合物（６．５）を得る。
【０３７０】
反応スキーム７
【０３７１】
【化６４】
2013517220.tif 000081
【０３７２】
反応スキーム７は、式Ｉの化合物、例えば化合物（７．４）の合成を図解する。亜硝酸ｎ−ブチルを臭化銅（ＩＩ）の存在下に使用して保護化３，４−ジアミノアザインドール（５．４）を環化させて、１，６−ジヒドロピロロ［２，３−ｂ］［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリジン化合物（７．１）を得ることができる。メタノール中の水酸化ナトリウム水溶液を使用する化合物（７．１）の脱保護化によって、化合物（７．２）を得る。化合物（７．２）の、還流メタノール中のギ酸アンモニウム及び水酸化パラジウム（ＩＩ）での処理によって、化合物（７．３）を得る。ジクロロメタン（ＤＣＭ）中のＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、及びＤＭＡＰのような好適なカップリング試薬の存在下に式：Ｌｇ−Ｒ２−Ｒ３（ここでＬｇは、脱離基である）の化合物、例えば、式：Ｒ３ＣＯ２Ｈ（ここでＲ２は、−Ｃ（Ｏ）−である）のカルボン酸と反応させることによって、化合物（７．３）を誘導化することができる。
【０３７３】
反応スキーム８
【０３７４】
【化６５】
2013517220.tif 000082
【０３７５】
反応スキーム８は、化合物（８．５）の合成を図解する。例えば、保護化３，４−ジアミノアザインドール（５．４）をトリエチルアミンのような塩基の存在下に塩化マロニルエチルで処理してから酢酸の存在下に環化させて、イミダゾロ化合物（８．１）を得ることができる。化合物（８．１）を水素化アルミニウムリチウムのような還元剤で還元して、アルコール（８．２）を得ることができる。メタノール中の水酸化ナトリウム水溶液を使用する化合物（８．２）の脱保護化によって、化合物（８．３）を得る。還流メタノール中のギ酸アンモニウム及び水酸化パラジウム（ＩＩ）での化合物（８．３）の処理によって、化合物（８．４）を得る。例えば、ＤＣＭ中のＨＯＢｔ及びＥＤＣＩのような好適なカップリング試薬の存在下にカルボン酸を使用して化合物（８．４）を変換して、化合物（８．５）を得ることができる。
【０３７６】
反応スキーム９
【０３７７】
【化６６】
2013517220.tif 000083
【０３７８】
反応スキーム９は、化合物（９．４）の合成を図解する。還流下に加熱したエタノール中の２−置換エテンを使用して（５．７）のようなアミノ化合物をアルキル化して、化合物（９．１）を得ることができる。トリアセトキシホウ水素化ナトリウムのような好適な還元剤の存在下に、酢酸の存在又は非存在のいずれかの下で、適正なアルデヒド（ここでＲ”は、水素である）又はケトン（ここでＲ”は、Ｃ１−３アルキルである）、又はＯ＝Ｒ２−Ｒ３のようなオキソ置換化合物を使用して化合物（５．７）をアルキル化して、化合物（９．３）を得ることができる。あるいは、ＴＨＦ中の炭酸カリウムのような塩基の存在下に化合物（５．７）を好適なハロアルカン（ここでＬｇは、ハロゲンのような脱離基である）でアルキル化して、（９．４）の化合物を得ることができる。
【０３７９】
反応スキーム１０
【０３８０】
【化６７】
2013517220.tif 000084
【０３８１】
反応スキーム１０は、化合物（１０．２）及び（１０．３）の合成を図解する。例えば、トリエチルアミンのような塩基の存在下にアミノ化合物（１０．１）を様々な官能化塩化スルホニルで処理して、化合物（１０．２）を得ることができる。トリエチルアミンのような塩基の存在下に化合物（１０．１）を様々な酸塩化物へカップリングさせて、化合物（１０．３）を得ることができる。
【０３８２】
反応スキーム１１
【０３８３】
【化６８】
2013517220.tif 000085
【０３８４】
反応スキーム１１は、化合物（１１．１）及び（１１．２）の合成を図解する。ジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下にアミノ化合物（１０．１）を４−クロロピリジンのような好適な塩化ヘテロアリールで処理して、化合物（１１．１）を得ることができる。酢酸銅（ＩＩ）の存在下に、酸素雰囲気の存在又は非存在のいずれかでジクロロメタンのような好適な溶媒を使用して、化合物（１０．１）をアリール又はヘテロアリールボロン酸へカップリングさせて、化合物（１１．２）を得ることができる。
【０３８５】
反応スキーム１２
【０３８６】
【化６９】
2013517220.tif 000086
【０３８７】
反応スキーム１２は、化合物（１２．５）の合成を図解する。化合物（１２．１）のような好適に保護化された３，４−ジアミノアザインドールをエタノールのような好適な溶媒の存在下に好適なアミジンで環化させて、置換イミダゾロ化合物（１２．２）を得ることができる。ＴＨＦのような適合可能な溶媒中で水酸化リチウムのような水性塩基を使用して、化合物（１２．２）を加水分解して、酸性塩化合物（１２．３）を得ることができる。化合物（１２．３）より、ＤＭＦのような適合可能な溶媒中のＨＡＴＵのような好適なカップリング試薬の存在下に好適な一級又は二級アミンを使用して、化合物（１２．４）を製造することができる。水酸化ナトリウム水溶液を使用して化合物（１２．４）を加水分解して、化合物（１２．５）を得ることができる。
【０３８８】
反応スキーム１３
【０３８９】
【化７０】
2013517220.tif 000087
【０３９０】
反応スキーム１３は、化合物（１２．５）の代わりの合成を図解する。化合物（１４）をエタノールのような適合可能な溶媒において上昇温度で、メチルアミンのような好適なアミンで処理して、アミド化合物（１２．４）を直接得ることができる。水酸化ナトリウム水溶液を使用して化合物（１２．４）を加水分解して、化合物（１２．５）を得ることができる。
【０３９１】
反応スキーム１４
【０３９２】
【化７１】
2013517220.tif 000088
【０３９３】
反応スキーム１４は、化合物（１４．２）の合成を図解する。化合物（１２．１）のような保護化３，４−ジアミノアザインドールを、触媒のｐ−トルエンスルホン酸の存在下で延長して加熱して、オルト酢酸トリエチルのようなトリエチルオルトアルカンで環化させて、置換イミダゾロ化合物（１４．１）を得ることができる。化合物（１４．１）のメタノール中の水酸化ナトリウム水溶液での加水分解によって、化合物（１４．２）を得る。
【０３９４】
反応スキーム１５
【０３９５】
【化７２】
2013517220.tif 000089
【０３９６】
反応スキーム１５は、化合物（１５．３）の合成を図解する。化合物（１２．１）のような好適に保護化された３，４−ジアミノアザインドールをトリエチルアミンのような塩基の存在下に塩化アセトキシアセチルで処理してから酢酸の存在下に環化させて、置換イミダゾロ化合物（１５．１）を得ることができる。ＴＨＦのような適合可能な溶媒において水酸化リチウムのような水性塩基を使用して化合物（１５．１）を加水分解して、アルコール化合物（１５．２）を得ることができる。化合物（１５．２）のメタノール中の水酸化ナトリウム水溶液での加水分解によって、化合物（１５．３）を得る。
【０３９７】
反応スキーム１６
【０３９８】
【化７３】
2013517220.tif 000090
【０３９９】
反応スキーム１６は、化合物（１６．２）の合成を図解する。例えば、アルコール化合物（１５．２）をトリエチルアミンのような好適な塩基の存在下に塩化メタンスルホニルで処理することができて、生じる生成物を水素化ナトリウムのような好適な塩基の存在下に、２−ピロリジノンのような適合可能なアミン又はラクタムと反応させて、化合物（１６．１）を得ることができる。化合物（１６．１）の水酸化ナトリウム水溶液での加水分解によって、化合物（１６．２）を得る。
【０４００】
反応スキーム１７
【０４０１】
【化７４】
2013517220.tif 000091
【０４０２】
反応スキーム１７は、化合物（１７．７）の合成を図解する。化合物（１７．１）の製造についてはすでに記載されている（Itoh et. al., J. Heterocyclic Chem., 19, 513-517 (1982) を参照のこと）。化合物（１７．１）をトリエチルアミンのような好適な塩基の存在下に塩化メタンスルホニルで処理して、化合物（１７．２）を得ることができる。硝酸テトラブチルアンモニウムを無水トリフルオ酢酸の存在下に使用する（１７．２）のニトロ化によって、化合物（１７．３）を得る。化合物（１７．３）を適正な一級アミンと反応させて化合物（１７．４）を得ることができて、次いでこれを塩化アンモニウムの存在下に鉄のような還元剤で処理して、アニリン（１７．５）を得ることができる。化合物（１７．５）を環化させてイミダゾール（１７．６）を得てから、これを水酸化ナトリウム水溶液で加水分解して、化合物（１７．７）を得ることができる。
【０４０３】
反応スキーム１８
【０４０４】
【化７５】
2013517220.tif 000092
【０４０５】
反応スキーム１８は、化合物（１８．６）の合成を図解する。化合物（５．２）をＮ−ブロモスクシンイミドのような臭素化試薬で処理して化合物（１８．１）を得てから、これを適正な一級アミンで処理して、中間体（１８．２）を得ることができる。化合物（１８．２）を塩化アンモニウムの存在下に鉄のような還元剤で処理してアニリン（１８．３）を得てから、これを環化させて、イミダゾール（１８．４）を得ることができる。化合物（１８．４）を［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）及び炭酸水素ナトリウムの存在下に塩化亜鉛メチル及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、又はトリメチルボロキシンのようなアルキル化試薬で処理して、アルキル化した化合物（１８．５）を得ることができる。次いで、化合物（１８．５）を水酸化ナトリウム水溶液で加水分解して、化合物（１８．６）を得ることができる。
【０４０６】
反応スキーム１９
【０４０７】
【化７６】
2013517220.tif 000093
【０４０８】
反応スキーム１９は、化合物（１９．５）の合成を図解する。化合物（５．２）をＳｅｌｅｃｔ−Ｆｌｕｏｒのようなフッ素化試薬で処理して化合物（１９．１）を得てから、これを適正な一級アミンで処理して、中間体（１９．２）を得ることができる。次いで、化合物（１９．２）を塩化アンモニウムの存在下に鉄のような還元剤で処理してアニリン（１９．３）を得てから、これを環化させて、イミダゾール（１９．４）を得ることができる。化合物（１９．４）を水酸化ナトリウム水溶液で加水分解して、化合物（１９．５）を得ることができる。
【０４０９】
反応スキーム２０
【０４１０】
【化７７】
2013517220.tif 000094
【０４１１】
反応スキーム２０は、化合物（２０．２）の合成を図解する。例えば、化合物（２０．１）をＳｅｌｅｃｔ−Ｆｌｕｏｒのようなフッ素化剤で処理して、化合物（２０．２）を直接得ることができる。
【０４１２】
反応スキーム２１
【０４１３】
【化７８】
2013517220.tif 000095
【０４１４】
（２１．１）型の化合物より、例えば、オルトギ酸トリエチルでの環化によって、（２１．４）及び（２１．５）型の化合物を合成することができる。例えば、（２１．２）をリチウムジイソプロピルアミドのような好適な塩基で処理してから、Ｎ−ハロスクシンイミドのような好適なハロゲン供給源で不活性化することによって、（２１．２）のハロゲン化を達成することができる。（２１．３）中のハロゲンをナトリウムメトキシドのような好適な求核試薬で置き換えることによって、（２１．４）型の化合物を製造することができる。同様に、（２１．３）中のハロゲンの、エタノールアミンのような好適なアミンでの置換によって、（２１．５）型の化合物を製造することができる。
【０４１５】
反応スキーム２２
【０４１６】
【化７９】
2013517220.tif 000096
【０４１７】
（２２．１）型の化合物より、ジクロロメチレン−塩化ジメチルイミニウムのような試薬との反応によって、（２２．３）型の化合物を直接製造することができる。あるいは、初めに（２２．１）型の化合物をイソチオシアン酸アルキルのような試薬と反応させることによって、（２２．３）型の化合物を製造することができる。１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩のような試薬との反応による、（２２．２）型の化合物の環化によって、（２２．３）型の化合物を製造することができる。
【０４１８】
適正な官能基が存在する場合、様々な式の化合物又はその製造に使用するどの中間体も、縮合、置換、酸化、還元、又は切断の反応を利用する１以上の標準合成法によってさらに誘導化し得ることが理解されよう。特別な置換アプローチには、慣用のアルキル化、アリール化、ヘテロアリール化、アシル化、スルホニル化、ハロゲン化、ニトロ化、ホルミル化、及びカップリングの手順が含まれる。
【０４１９】
さらなる例では、一級アミン又は二級アミン基をアシル化によってアミド基（−ＮＨＣＯＲ’又は−ＮＲＣＯＲ’）へ変換してよい。アシル化は、ジクロロメタンのような好適な溶媒におけるトリエチルアミンのような塩基の存在下での適正な酸塩化物との反応によって、又はジクロロメタンのような好適な溶媒におけるＨＡＴＵ（Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロリン酸塩）のような好適なカップリング剤の存在下での適正なカルボン酸との反応によって達成し得る。同様に、ジクロロメタンのような好適な溶媒におけるトリエチルアミンのような好適な塩基の存在下での適正な塩化スルホニルとの反応によって、アミン基をスルホンアミド基（−ＮＨＳＯ２Ｒ’又は−ＮＲ”ＳＯ２Ｒ’）基へ変換し得る。ジクロロメタンのような好適な溶媒におけるトリエチルアミンのような好適な塩基の存在又は非存在下での適正なイソシアネートとの反応によって、一級又は二級アミン基を尿素基（−ＮＨＣＯＮＲ’Ｒ”又は−ＮＲＣＯＮＲ’Ｒ”）へ変換することができる。
【０４２０】
例えば、酢酸エチル又はアルコール（例、メタノール）のような溶媒において、例えば、金属触媒（例えば、カーボンのような支持体上でパラジウム）の存在下で例えば水素を使用する接触水素化による、ニトロ（−ＮＯ２）基の還元によって、アミン（−ＮＨ２）を入手することができる。あるいは、この変換は、塩酸のような酸の存在下に、例えば、金属（例、スズ又は鉄）を使用する化学還元によって行ってよい。
【０４２１】
さらなる例では、エーテル（例、テトラヒドロフランのような環状エーテル）のような溶媒において、適正な温度（例えば、約−７８℃〜その溶媒の還流温度）で、例えば、金属触媒（例えば、カーボンのような支持体上でパラジウム、又はラネー・ニッケル）の存在下で例えば水素を使用する、例えば接触水素化によるニトリル（−ＣＮ）の還元によって、アミン（−ＣＨ２ＮＨ２）基を入手し得る。
【０４２２】
さらなる例では、カルボン酸基（−ＣＯ２Ｈ）より、対応するアシルアジド（−ＣＯＮ３）への変換、クルチウス転位、及び生じるイソシアネート（−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ）の加水分解によって、アミン（−ＮＨ２）基を入手し得る。
【０４２３】
ハロゲン化炭化水素（例えば、ジクロロメタン）又はメタノールのようなアルコールといった溶媒において、必要な場合は、酢酸のような酸の存在下に、周囲温度付近でアミンとホウ水素化物（例えば、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム又はシアノホウ水素化ナトリウム）を利用する還元アミノ化によって、アルデヒド基（−ＣＨＯ）をアミン基（−ＣＨ２ＮＲ’Ｒ”））へ変換し得る。
【０４２４】
さらなる例では、適正なホスホラン又はホスホネートを当業者に知られた標準条件の下で使用するウィッティヒ（Wittig）又はワズワース−エモンズ（Wadsworth-Emmons）反応の使用によって、アルデヒド基をアルケニル基（−ＣＨ＝ＣＨＲ’）へ変換し得る。
【０４２５】
アルデヒド基は、水素化ジイソブチルアルミニウムをトルエンのような好適な溶媒において使用するエステル基（−ＣＯ２Ｅｔのような）又はニトリル（−ＣＮ）の還元によって入手し得る。あるいは、アルデヒド基は、当業者に知られたどの好適な酸化剤でも使用する、アルコール基の酸化によって入手してよい。
【０４２６】
エステル基（−ＣＯ２Ｒ’）は、Ｒの特性に依存して、酸又は塩基触媒による加水分解によって、対応する酸基（−ＣＯ２Ｈ）へ変換され得る。Ｒがｔ−ブチルであれば、例えば、水性溶媒中のトリフルオロ酢酸のような有機酸での処理によって、又は水性溶媒中の塩酸のような無機酸での処理によって、酸触媒による加水分解を達成することができる。
【０４２７】
カルボン酸基（−ＣＯ２Ｈ）は、ジクロロメタンのような好適な溶媒における、ＨＡＴＵのような好適なカップリング剤の存在下での適正なアミンとの反応によって、アミド（ＣＯＮＨＲ’又は−ＣＯＮＲ’Ｒ”）へ変換し得る。
【０４２８】
さらなる例では、カルボン酸を、対応する酸塩化物（−ＣＯＣｌ）への変換に続くアーント・アイシュタート（Arndt-Eistert）合成によって、１つの炭素だけホモログ化する（即ち、−ＣＯ２Ｈから−ＣＨ２ＣＯ２Ｈへ）ことができる。
【０４２９】
さらなる例では、例えば、水素化アルミニウムリチウムのような水素化金属錯体をジエチルエーテル又はテトラヒドロフランにおいて使用するか又はホウ水素化ナトリウムをメタノールのような溶媒において使用する還元によって、対応するエステル（例、−ＣＯ２Ｒ’）又はアルデヒド（−ＣＨＯ）より−ＯＨ基を生成することができる。あるいは、例えば、水素化アルミニウムリチウムをテトラヒドロフランのような溶媒において使用するか又はボランをテトラヒドロフランのような溶媒において使用することによる、対応する酸（−ＣＯ２Ｈ）の還元によってアルコールを製造し得る。
【０４３０】
アルコール基は、当業者に知られた条件を使用して、ハロゲン原子、又はアルキルスルホニルオキシ（例、トリフルオロメチルスルホニルオキシ）又はアリールスルホニルオキシ（例、ｐ−トルエンスルホニルオキシ）基のようなスルホニルオキシ基といった脱離基へ変換し得る。例えば、アルコールをハロゲン化炭素水素（例、ジクロロメタン）中の塩化チオニルと反応させて、対応する塩化物を得ることができる。この反応では、塩基（例、トリエチルアミン）も使用してよい。
【０４３１】
別の例では、テトラヒドロフランのような溶媒において、ホスフィン（例、トリフェニルホスフィン）とアゾジカルボン酸ジエチル、ジイソプロピル、又はジメチルのようなアクチベータの存在下で、フェノール又はアミドをアルコールとカップリングさせることによって、アルコール、フェノール、又はアミド基をアルキル化することができる。あるいは、アルキル化は、好適な塩基（例、水素化ナトリウム）を使用する脱プロトン化に続く、ハロゲン化アルキルのようなアルキル化剤の後続の付加によって達成してよい。
【０４３２】
化合物中の芳香族ハロゲン置換基は、テトラヒドロフランのような溶媒における、任意選択的に低温（例、−７８℃付近）での塩基（例えば、ｎ−ブチル又はｔ−ブチルリチウムのようなリチウム塩基）での処理によるハロゲン−金属交換へ処してから、求電子試薬で不活性化して、所望の置換基を導入することができる。このように、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを求電子試薬として使用することによって、ホルミル基を導入することができる。あるいは、芳香族ハロゲン置換基を金属（例、パラジウム又は銅）触媒反応へ処して、例えば、酸、エステル、シアノ、アミド、アリール、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、チオ、又はアミノ置換基を導入してよい。利用し得る好適な手順には、ヘック（Heck）、鈴木（Suzuki）、スチル（Stille）、ブッフバルト（Buchwald）、又はハートウィグ（Hartwig）によって記載されるものが含まれる。
【０４３３】
芳香族ハロゲン置換基は、アミン又はアルコールのような適正な求核試薬との反応に従う、求核置換を受けてもよい。有利にも、そのような反応は、マイクロ波照射の存在下に、上昇温度で行ってよい。
【０４３４】
分離の方法
例示の「スキーム」のそれぞれでは、反応生成物を互いから、及び／又は出発材料から分離することが有利であり得る。各工程又は一連の工程の所望される生成物は、当該技術分野で一般的な技術によって、所望される均質性の度合いまで分離及び／又は精製（その後、分離）される。典型的には、このような分離には、溶媒又は溶媒混合物からの多相抽出、結晶化、又は摩砕、蒸留、昇華、又はクロマトグラフィーが関与する。クロマトグラフィーには、あらゆる数の方法が関与する可能性があり、例えば：逆相及び順相；サイズ排除；イオン交換；超臨界流体；高速、中速、及び低速液体クロマトグラフィーの方法及び装置；小スケール分析；擬似移動床式（ＳＭＢ）及び分取用の厚層又は薄層クロマトグラフィー、並びに小スケールの薄層及びフラッシュクロマトグラフィーの技術が含まれる。
【０４３５】
別の分離法の群は、所望の生成物、未反応の出発材料、反応の副生成物、等へ結合するか又は他のやり方でそれらを分離可能にするように選択される試薬での混合物の処理に関与する。このような試薬には、活性炭、分子篩い、イオン交換媒体、等のような吸着剤又は吸収剤が含まれる。あるいは、この試薬は、塩基性材料の場合の酸、酸性材料の場合の塩基、抗体のような結合試薬、結合タンパク質、クラウンエーテルのような選択キレーター、液体／液体イオン交換試薬（ＬＩＸ）、等であり得る。
【０４３６】
適正な分離法の選択は、関与する材料の性質に依存する。例示の分離法には、蒸留及び昇華における沸点と分子量、クロマトグラフィーにおける極性官能基の存在又は非存在、多相抽出における酸性及び塩基性媒体中の材料の安定性、等が含まれる。当業者は、所望される分離を達成する可能性が最も高い技術を適用するものである。
【０４３７】
ジアステレオマー混合物は、その物理化学上の差異に基づいて、クロマトグラフィー及び／又は分別結晶化のような当業者によく知られた方法によって、これらの個々のジアステレオ異性体へ分離することができる。エナンチオマーは、適正な光学活性化合物（例、キラルアルコールのようなキラル補助基又はモッシャー（Mosher）の酸塩化物）との反応によってエナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物へ変換すること、このジアステレオ異性体を分離すること、及び個々のジアステレオ異性体を対応する純粋なエナンチオマーへ変換すること（例えば、加水分解すること）によって分離することができる。また、本発明の化合物のいくつかは、アトルプ異性体（例、置換ビアリール）であり得て、本発明の一部とみなされる。エナンチオマーはまた、キラルＨＰＬＣカラム又は超臨界流体クロマトグラフィーの使用によって分離することができる。
【０４３８】
光学活性のある分割剤を使用するジアステレオマーの生成のような方法を使用するラセミ混合物の分割によって、単一の立体異性体（例、その立体異性体を実質的に含まないエナンチオマー）を入手することができる（Eliel, E. and Wilen, S.「有機化合物の立体化学（Stereochemistry of Organic Compounds）」ジョン・ウィリー・アンド・サンズ社、ニューヨーク（1994）；Lochmuller, C. H., J. Chromatogr., 113(3): 283-302 (1975)）。本発明のキラル化合物のラセミ混合物は、（１）キラル化合物とのイオン性、ジアステレオマー塩の生成と分別結晶化又は他の方法による分離、（２）キラル誘導化試薬とのジアステレオマー化合物の生成、そのジアステレオマーの分離、及び純粋な立体異性体への変換、及び（３）実質的に純粋であるか又は濃縮された立体異性体の直接的にキラル条件下での分離が含まれる、どの好適な方法によっても分離及び単離することができる。「薬物の立体化学、分析法、及び薬理学（Drug Stereochemistry, Analytical Methods and Pharmacology）」Irving W. Wainer 監修、マーセル・デッカー社、ニューヨーク（1993）を参照のこと。
【０４３９】
カルボン酸及びスルホン酸のような酸性官能基を担う不斉化合物とブルシン、キニーネ、エフェドリン、ストリキニーネ、α−メチル−β−フェニルエチルアミン（アンフェタミン）、等のような鏡像異性的に純粋なキラル塩基の反応によって、ジアステレオマー塩を生成することができる。このジアステレオマー塩は、分別結晶化又はイオンクロマトグラフィーによって分離するように誘導してよい。アミノ化合物の光学異性体の分離では、カンファースルホン酸、酒石酸、マンデル酸、又は乳酸のようなキラルのカルボン酸又はスルホン酸の付加により、ジアステレオマー塩の生成をもたらすことができる。
【０４４０】
あるいは、分割すべき基質をキラル化合物の１つのエナンチオマーと反応させて、ジアステレオマーの対を生成する（Eliel, E. and Wilen, S.「有機化合物の立体化学（Stereochemistry of Organic Compounds）」ジョン・ウィリー・アンド・サンズ社、ニューヨーク（1994）p. 322）。メンチル誘導体のような鏡像異性的に純粋なキラル誘導化試薬と不斉化合物を反応させることに続く、そのジアステレオマーの分離と加水分解によってジアステレオマー化合物を生成して、純粋な、又は濃縮されたエナンチオマーを得ることができる。光学純度を決定する方法は、メンチルエステル、例えば、（−）クロロギ酸メンチルのようなキラルエステルを塩基の存在下に作製すること、又はラセミ混合物のモッシャー（Mosher）エステル、酢酸α−メトキシ−α−（トリフルオロメチル）フェニル（Jacob, J. Org. Chem. 47:4165 (1982)）を作製すること、及びそのＮＭＲスペクトルについて、その２つのアトルプ異性エナンチオマー又はジアステレオマーの存在を分析することに関わる。アトルプ異性化合物の安定したジアステレオマーは、アトルプ異性体のナフチル−イソキノリンの分離の方法（ＷＯ９６／１５１１１）に従った、順相及び逆相クロマトグラフィーによって分離させて単離することができる。方法（３）では、キラル定常相を使用するクロマトグラフィーによって、２つのエナンチオマーのラセミ混合物を分離することができる（「キラル液体クロマトグラフィー（Chiral Liquid Chromatography）」W. J. Lough（監修）チャップマン・アンド・ホール、ニューヨーク（1989）; Okamoto, J. of Chromatogr. 513:375-378 (1990)）。濃縮又は精製されたエナンチオマーは、旋光度及び円二色性のような、不斉炭素原子のある他のキラル分子を判別するために使用される方法によって判別することができる。キラル中心及びエナンチオマーの絶対立体化学は、Ｘ線結晶学によって決定することができる。
【０４４１】
式Ｉの化合物とその合成中間体の位置異性体（例えば、Ｅ型とＺ型）は、ＮＭＲ及び分析用ＨＰＬＣのような特性決定法によって観測され得る。相互変換のエネルギー障壁が十分に高いある種の化合物では、例えば、分取用ＨＰＬＣによってＥ及びＺ異性体を分離することができる。
【０４４２】
医薬組成物と投与
別の態様は、本発明の化合物と治療上不活性な担体、希釈剤、又は賦形剤を含有する医薬組成物又は医薬品、並びに本発明の化合物を使用してそのような組成物及び医薬品を製造する方法を提供する。１つの例では、周囲温度で、適正なｐＨで、そして所望される純度の度合いで、生理学的に許容される担体、即ち、製剤の投与形態へ利用される投与量及び濃度ではレシピエントに対して無害である担体とともに混合することによって、式Ｉの化合物を製剤化することができる。製剤のｐＨは、化合物の特別な使用と濃度に主に依存するが、好ましくは、約３〜約８のいずれの範囲でもある。１つの例では、式Ｉの化合物を酢酸緩衝液においてｐＨ５で製剤化する。別の態様において、式Ｉの化合物は、無菌である。本化合物は、例えば、固体又は非結晶の組成物として、凍結乾燥製剤として、又は水溶液剤として保存され得る。
【０４４３】
組成物は、良好な医療行為に一致したやり方で製剤化、投薬、及び投与される。この文脈での考慮のための要因には、治療される特別な障害、治療される特別な哺乳動物、個々の患者の臨床状態、障害の原因、薬剤の送達部位、投与の方法、投与のスケジューリング、及び医療従事者に知られた他の要因が含まれる。
【０４４４】
１つの例では、非経口的に投与される本発明の化合物の投薬あたりの治療有効量は、約０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ、あるいは、約０．１〜２０ｍｇ／ｋｇ（患者体重）／日の範囲にあり、使用される化合物の典型的な開始範囲は、０．３〜１５ｍｇ／ｋｇ／日である。別の態様では、錠剤及びカプセル剤のような経口の単位剤形は、約５〜約１００ｍｇの本発明の化合物を含有する。
【０４４５】
本発明の化合物は、経口、局所（頬内及び舌下が含まれる）、直腸、膣、経皮、非経口、皮下、腹腔内、肺内、皮内、鞘内、吸入、硬膜外、及び鼻腔内と、局所治療が所望されるならば、病巣内の投与が含まれる、どの好適な手段によっても投与されてよい。非経口注入には、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内、又は皮下の投与が含まれる。
【０４４６】
本発明の化合物は、どの簡便な投与形態（例、錠剤、散剤、カプセル剤、溶液剤、分散液剤、懸濁液剤、シロップ剤、スプレー剤、吸入剤（vapors）、坐剤、ゲル剤、乳剤、パッチ剤）でも投与してよい。そのような組成物は、医薬調製時の慣用成分、例えば、希釈剤、担体、ｐＨ調整剤、甘味剤、増嵩剤、及びさらなる活性薬剤を含有してよい。
【０４４７】
典型的な製剤は、本発明の化合物と担体又は賦形剤を混合することによって調製する。好適な担体及び賦形剤は当業者によく知られていて、例えば、Ansel, Howard C., et al.「アンセルの医薬剤形及び薬物送達系（Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems）」フィラデルフィア：リッピンコット、ウィリアムズ・アンド・ウィルキンス（2004）；Gennaro, Alfonso R., et al.「レミントン：調剤の科学及び実践（Remington: The Science and Practice of Pharmacy）」フィラデルフィア：リッピンコット、ウィリアムズ・アンド・ウィルキンス（2000）；及び、Rowe, Raymond C.「医薬賦形剤の手引き（Handbook of Pharmaceutical Excipients）」シカゴ、ファーマシューティカル・プレス（2005）に詳しく記載されている。製剤には、１以上の緩衝剤、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、滑沢剤、乳化剤、懸濁剤、保存剤、抗酸化剤、不透明化剤（opaquing agents）、滑剤、加工補助剤、着色剤、甘味剤、芳香剤、香味剤、希釈剤、及び薬物（即ち、本発明の化合物又はその医薬組成物）の洗練された外観を提供するための他の既知の添加剤、又は医薬製品（即ち、医薬品）の製造における補助剤も含めてよい。
【０４４８】
好適な経口剤形の例は、約２ｍｇ、５ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２５０ｍｇ、又は５００ｍｇの本発明の化合物を約９５〜３０ｍｇの無水乳糖、約５〜４０ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、約５〜３０ｍｇのポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）Ｋ３０、及び約（例えば）１〜１０ｍｇのステアリン酸マグネシウムと複合して含有する錠剤である。初めに、粉末化した成分を一緒に混合してから、ＰＶＰの溶液剤と混合する。慣用の機器を使用して、生じる組成物を乾燥させ、造粒し、ステアリン酸マグネシウムと混合し、錠剤の形態へ圧縮することができる。エアゾール製剤の例は、本発明の化合物（例えば、５〜４００ｍｇ）を、所望されるならば、強壮剤（tonicifier）（例、塩化ナトリウムのような塩）を加えて、好適な緩衝溶液剤（例、リン酸緩衝液）に溶かすことによって調製することができる。この溶液剤は、不純物と混入物を除去するために、例えば、０．２ミクロンフィルターを使用して、濾過してよい。
【０４４９】
故に、ある態様には、式Ｉの化合物、その立体異性体、互変異性体、又は医薬的に許容される塩を含んでなる医薬組成物が含まれる。さらなる態様には、式Ｉの化合物、又はその立体異性体、互変異性体、又は医薬的に許容される塩を医薬的に許容される担体又は賦形剤と一緒に含んでなる医薬組成物が含まれる。
【０４５０】
別の態様には、式Ｉの化合物、その立体異性体、互変異性体、又は医薬的に許容される塩を含んでなる、過剰増殖性疾患の治療に使用の医薬組成物が含まれる。別の態様には、式Ｉの化合物、その立体異性体、互変異性体、又は医薬的に許容される塩を含んでなる、癌の治療に使用の医薬組成物が含まれる。別の態様には、式Ｉの化合物、その立体異性体、互変異性体、又は医薬的に許容される塩を含んでなる、免疫学的障害の治療に使用の医薬組成物が含まれる。別の態様には、式Ｉの化合物、その立体異性体、互変異性体、又は医薬的に許容される塩を含んでなる、関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、又は喘息の治療に使用の医薬組成物が含まれる。別の態様には、式Ｉの化合物、その立体異性体、互変異性体、又は医薬的に許容される塩を含んでなる、関節リウマチ、喘息、全身性紅斑性狼瘡、乾癬、ＩＢＤ、及び移植拒絶の治療に使用の医薬組成物が含まれる。
【０４５１】
ＪＡＫ１阻害剤での治療の方法とその使用
式Ｉの化合物は、ＪＡＫ１キナーゼの活性を阻害する。従って、式Ｉの化合物は、シグナル伝達兼転写活性化因子（ＳＴＡＴ）のＪＡＫ１キナーゼによるリン酸化、並びにＳＴＡＴ媒介性のサイトカイン産生を阻害する。式Ｉの化合物は、ＩＬ−６、ＩＬ−１５、ＩＬ−７、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−９、ＩＬ−１０、ＩＬ−１３、ＩＬ−２１、Ｇ−ＣＳＦ、ＩＦＮα、ＩＦＮβ、又はＩＦＮγの経路のようなサイトカイン経路を介して、細胞中のＪＡＫ１キナーゼ活性を阻害するのに有用である。式Ｉの化合物は、異常なＩＬ−６、ＩＬ−１５、ＩＬ−７、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ９、ＩＬ−１０、ＩＬ−１３、ＩＬ−２１、Ｇ−ＣＳＦ、ＩＦＮα、ＩＦＮβ、又はＩＦＮγのサイトカインシグナル伝達によって促進される免疫学的障害の治療に使用することができる。
【０４５２】
別の態様には、患者においてＪＡＫ１キナーゼ活性の阻害に応答する疾患又は状態を治療するか又はその重症度を軽減する方法が含まれる。この方法には、本発明の化合物の治療有効量を患者へ投与する工程が含まれる。
【０４５３】
１つの態様において、疾患又は状態は、癌、卒中、糖尿病、肝肥大、心臓血管系疾患、多発性硬化症、アルツハイマー病、嚢胞性線維症、ウイルス疾患、自己免疫疾患、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、乾癬、関節リウマチ、炎症性腸疾患、喘息、アレルギー障害、炎症、神経系障害、ホルモン関連疾患、臓器移植に関連した状態、免疫不全障害、破壊性骨障害、増殖性障害、感染症、細胞死に関連した状態、トロンビン誘発性血小板凝集、肝疾患、Ｔ細胞活性化が関与する病理学的免疫状態、ＣＮＳ障害、又は骨髄増殖性障害である。
【０４５４】
１つの態様において、疾患又は状態は、癌である。
【０４５５】
１つの態様において、疾患は、骨髄増殖性障害である。
【０４５６】
１つの態様において、骨髄増殖性障害は、真性多血症、本態性血小板増加症、骨髄線維症、又は慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）である。
【０４５７】
１つの態様において、癌は、乳房、卵巣、頚部、前立腺、精巣、陰茎、尿生殖器管の癌、精巣腫瘍、食道、喉頭、胃部、胃、胃腸、皮膚の癌、角化棘細胞腫、濾胞状腺癌、メラノーマ、肺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、肺腺癌、肺の扁平上皮癌、結腸、膵臓、甲状腺、乳頭、膀胱、肝臓、胆管、腎臓、骨の癌、骨髄性障害、リンパ系障害、毛様細胞、頬腔及び咽頭（口部）、唇、舌、口腔、唾液腺、咽頭、小腸、結腸、直腸、肛門、腎臓、前立腺、外陰部、甲状腺、大腸、子宮内膜、子宮、脳、中枢神経系の癌、腹膜癌、肝細胞癌、頭部癌、頚部癌、ホジキン病、又は白血病である。
【０４５８】
１つの態様において、心臓血管系疾患は、再狭窄、心肥大、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、又は鬱血性心不全である。
【０４５９】
１つの態様において、神経変性疾患は、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、及び脳虚血、並びに、外傷性損傷、グルタミン酸神経毒性、又は低酸素症によって引き起こされる神経変性疾患である。
【０４６０】
１つの態様において、炎症性疾患は、関節リウマチ、乾癬、喘息、炎症性腸疾患、接触皮膚炎、又は遅延型過敏性反応である。
【０４６１】
１つの態様において、自己免疫疾患は、狼瘡又は多発性硬化症である。
【０４６２】
１つの態様において、ＪＡＫ１キナーゼの阻害へ応答する疾患又は状態は、関節リウマチである。
【０４６３】
１つの態様において、ＪＡＫ１キナーゼの阻害へ応答する疾患又は状態は、関節リウマチ、喘息、全身性紅斑性狼瘡、乾癬、ＩＢＤ、又は移植拒絶である。
【０４６４】
別の態様には、癌の治療を必要とする哺乳動物においてそれを治療する方法が含まれ、ここで該方法は、式Ｉの化合物、その立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、又は医薬的に許容される塩の治療有効量を前記動物へ投与することを含む。
【０４６５】
別の態様には、療法における使用のための、式Ｉの化合物、その立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、又は医薬的に許容される塩が含まれる。別の態様において、療法は、免疫学的障害、例えば、関節リウマチの治療である。別の態様において、療法は、癌の治療である。
【０４６６】
別の態様には、関節リウマチ、喘息、全身性紅斑性狼瘡、乾癬、ＩＢＤ、及び移植拒絶より選択される疾患を治療することにおける使用のための、式Ｉの化合物、その立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、又は医薬的に許容される塩が含まれる。
【０４６７】
別の態様には、本明細書に記載の疾患（例、癌又は免疫学的障害）の治療用医薬品の製造における、式Ｉの化合物、その立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、又は医薬的に許容される塩の使用が含まれる。
【０４６８】
組合せ療法
式Ｉの化合物は、単独で、又は他の治療用化学療法剤と組み合わせて利用してよい。本発明の化合物は、１以上の追加の薬物、例えば、抗過剰増殖剤、抗癌剤、細胞増殖抑制剤、細胞傷害剤、抗炎症剤、又は化学療法剤と組み合わせて使用することができる。この医薬複合製剤又は投薬レジメンの第二の化合物は、好ましくは、本発明の化合物に対して、それらが互いに悪影響を及ぼさないような、相補的な活性を有する。そのような薬剤は、好適には、企図される目的に有効である量で組み合わせて存在する。これらの化合物は、単一の医薬組成物において一緒に、又は別々に投与されてよく、別々に投与されるとき、これは、同時的又は連続的に生じ得る。このような連続投与は、時間が接近していても離れていてもよい。１つの態様において、本発明の化合物は、シスプラチン、ドキソルビシン、タキソール、タキソテール、及びマイトマイシンＣからなる群より選択される細胞増殖抑制化合物と同時投与される。別の態様において、細胞増殖抑制化合物は、ドキソルビシンである。別の態様において、本発明の化合物は、ＮＳＡＩＤ及びコルチコステロイドより選択される抗炎症剤と同時投与される。別の態様において、本発明の化合物は、抗リウマチ剤（１つの例では、ＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標））と同時投与される。別の態様において、本発明の化合物は、エタネルセプト（Ｅｎｂｒｅｌ）、インフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ）、アダリムマブ（Ｈｕｍｉｒａ）、セルトリズマブ・ペゴール（Ｃｉｍｚｉａ）、ゴリムマブ（Ｓｉｍｐｏｎｉ）、アナキンラ（Ｋｉｎｅｒｅｔ）のようなインターロイキン−１（ＩＬ−１）ブロッカー、リツキシマブ（ＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標））のようなＢ細胞に対するモノクローナル抗体、アバタセプト（Ｏｒｅｎｃｉａ）のようなＴ細胞同時刺激ブロッカー、トシリズマブ（ＡＣＴＥＭＥＲＡ（登録商標））のようなインターロイキン−６（ＩＬ−６）ブロッカー；レブリキズマブのようなインターロイキン−１３（ＩＬ−１３）ブロッカー；ロンタリズマブのようなインターフェロンα（ＩＦＮ）ブロッカー；ｒｈｕＭＡｂ  β７のようなβ７インテグリンブロッカー；抗Ｍ１プライムのようなＩｇＥ経路ブロッカー；抗リンホトキシンα（ＬＴａ）のような分泌型ホモ三量体ＬＴａ３及び膜結合型ヘテロ三量体ＬＴａ１／β２ブロッカーより選択される化学療法剤と同時投与される。
【０４６９】
本発明の化合物はまた、放射線療法と組み合わせて使用することができる。「放射線療法」という句は、新生物の治療における電磁気又は粒子放射線の使用を意味する。放射線療法は、腫瘍組織と正常組織の両方において、増殖細胞の死を引き起こすのに十分高い放射線量を標的領域へ送達する。放射線投与量のレジメンは、一般に、吸収放射線量（ｒａｄ）、時間、及び線量分割に関して決定されて、腫瘍専門医によって慎重に決定されなければならない。患者が受ける放射線の量は、様々な考慮事項に拠るが、このうち最も重要な考慮事項の２つは、身体の他の重要な構造又は臓器に対する腫瘍の位置と、腫瘍が拡大した程度である。放射線療法剤の例は、Principles I and Practice of Oncology, 24875（Devita et al., 4th ed., vol 1, 1993）中の Hellman「Principles of Radiation Therapy, Cancer（癌放射線療法の原理）」に提供されている。放射線療法の別の形態には、三次元原体外部照射、強度変調放射線療法（ＩＭＲＴ）、定位放射線手術、及び小線源療法（組織内放射線療法）が含まれ、後者では、放射線の線源が移植「種子」として腫瘍の中へ直接置かれる。これらの代替の治療モダリティは、より多くの放射線量を腫瘍へ送達して、標準的な外部照射の放射線療法と比べるときの、その効能の増加を説明する。
【０４７０】
製造物品
別の態様には、式Ｉの化合物を製造する方法が含まれる。該方法には：（ａ）式ｉ：
【０４７１】
【化８０】
2013517220.tif 000097
【０４７２】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＸは、式Ｉに定義される通りであり、そしてＺは、水素又はアミノ保護基である］の化合物を式ｉｉ：
ＣＲ５（Ｌｇ）３      ｉｉ
［式中、Ｒ５は、式Ｉに定義される通りであり、Ｌｇは、脱離基である］の化合物と、式ｉｉｉ：
【０４７３】
【化８１】
2013517220.tif 000098
【０４７４】
の化合物を生成するのに十分な条件の下で反応させる工程；及び
（ｂ）任意選択的に前記アミノ保護基を脱保護化して、式Ｉの化合物を生成する工程が含まれる。
【０４７５】
別の態様には、式Ｉの化合物を製造する方法が含まれる。該方法には：（ａ）式ｉｖ：
【０４７６】
【化８２】
2013517220.tif 000099
【０４７７】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＸは、式Ｉに定義される通りであり、そしてＺは、水素又はアミノ保護基である］の化合物を鉄粉、ギ酸、及びハロゲン塩と接触させて、式ｖ：
【０４７８】
【化８３】
2013517220.tif 000100
【０４７９】
の化合物を生成する工程；及び
（ｂ）任意選択的に前記アミノ保護基を脱保護化して、式Ｉの化合物を生成する工程が含まれる。１つの態様において、前記接触させる工程は、鉱酸、例えば、ＨＢｒ、ＨＣｌ、及びＨ２ＳＯ４を含まない。１つの態様において、前記接触させる工程は、反応物を約５０〜１２０℃の範囲の温度まで加熱する工程をさらに含む。別の態様において、前記接触させる工程は、溶媒、例えば、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、ヘキサノール、又はシクロヘキサノールより選択されるプロトン性溶媒をさらに含む。１つの態様において、前記アルコールは、イソプロパノールである。１つの態様において、前記アルコールは、１−ブタノールである。１つの態様において，前記ハロゲン塩は、ＮａＩ、ＬｉＢｒ、ＬｉＣｌ、ＮａＣｌ、及びＮＨ４Ｃｌより選択される。１つの態様において、前記ハロゲン塩は、ＮＨ４Ｃｌである。１つの態様において、前記接触させる工程は、１０当量の前記鉄粉、１０当量の前記ハロゲン塩（例えば、ＮＨ４Ｃｌ）、ギ酸：溶媒（例えば、ギ酸：イソプロパノール、あるいはギ酸：１−ブタノール）の１：１混合物と、この反応物を約６０〜８０℃、あるいは８０〜１２０℃の範囲の温度まで加熱する工程をさらに含む。
【０４８０】
別の態様には、式ｖｉ−ｉ又はｖｉ−ｉｉ：
【０４８１】
【化８４】
2013517220.tif 000101
【０４８２】
［式中、ＲｘとＲｙは、アミノ保護基、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲａＲｂ、Ｃ３−６シクロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、又はＣ６−１０アリールより独立して選択され、ここで前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、及びアリールは、独立して、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲｇ、−ＮＲｇＲｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｇ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｇ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｇＲｈ、−ＮＲｇＣ（Ｏ）Ｒｈ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｇＲｈ、−ＮＲｇＣ（Ｏ）ＮＲｇＲｈ、−ＮＲｇＣ（Ｏ）ＯＲｈ、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒｇ、−ＮＲｇＳ（Ｏ）１−２Ｒｈ、−Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲｇＲｈ、−ＮＲｇＳ（Ｏ）１−２ＮＲｇＲｈ、Ｃ３−６シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクリル、フェニル、又は（オキソ又はハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−６アルキルによって置換されていてもよく；そして、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｇ、及びＲｈは、式Ｉに定義される通りである］の化合物とその塩を製造する方法が含まれる。１つの態様において、ＲｘとＲｙは、独立して、水素、メチル、又はアミノ保護基である。１つの態様において、基：−ＮＲｘＲｙは、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏｔｅｒｔ−ブチルである。１つの態様において、基：−ＮＲｘＲｙは、−ＮＨ２である。
【０４８３】
この方法には、式ｖｉｉ−ｉ又はｖｉｉ−ｉｉの化合物をエーテル生成条件の下で反応させて、式ｖｉ−ｉ又はｖｉ−ｉｉの化合物を生成する工程が含まれる。
【０４８４】
【化８５】
2013517220.tif 000102
【０４８５】
１つの態様において、前記エーテル生成条件は、（ａ）式：Ｐ（Ｒｖ）３の化合物を式：ＲｗＮ＝ＮＲｚ［ここでＲｖ、Ｒｗ、及びＲｚは、水素、ハロゲン、−ＯＲｇ、−ＳＲｇ、−ＮＲｇＲｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１２シクロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、又はＣ６−１４アリールより独立して選択され、ここで前記アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、及びアリールは、独立して、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲｇ、−ＮＲｇＲｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｇ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｇ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｇＲｈ、−ＮＲｇＣ（Ｏ）Ｒｈ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｇＲｈ、−ＮＲｇＣ（Ｏ）ＮＲｇＲｈ、−ＮＲｇＣ（Ｏ）ＯＲｈ、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒｇ、−ＮＲｇＳ（Ｏ）１−２Ｒｈ、−Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲｇＲｈ、−ＮＲｇＳ（Ｏ）１−２ＮＲｇＲｈ、Ｃ３−６シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクリル、フェニル、又は（オキソ又はハロゲンによって置換されていてもよい）Ｃ１−６アルキルによって置換されていてもよく；そして、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｇ、及びＲｈは、式Ｉに定義される通りである］の化合物と式ｖｉｉ−ｉ又はｖｉｉ−ｉｉより選択される化合物と、ｖｉ−ｉ又はｖｉ−ｉｉの化合物を生成するのに十分な条件の下で接触させる工程を含む。
【０４８６】
１つの態様において、式：Ｐ（Ｒｖ）３の化合物は：ホスフィン、メチルジフェニルホスフィン、トリフルオロホスフィン、亜リン酸トリメチル、亜リン酸トリエチル、亜リン酸トリプロピル、トリシクロペンチルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、トリフェニルホスフィン、トリトリルホスフィン、トリメチルホスフィン、トリエチルホスフィン、トリプロピルホスフィン、及びトリブチルホスフィンより選択される。
【０４８７】
１つの態様において、式：ＲｗＮ＝ＮＲｚの化合物は、アゾジカルボン酸ジｐ−クロロベンジル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、アゾカルボン酸ジエチル、アゾジカルボニルジピペリジン、アゾジカルボン酸ジベンジル、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボサミド、テトライソプロピルアゾジカルボキサミド、及び４，４’−アゾピリジンより選択される。
【０４８８】
１つの態様において、十分な条件には、溶媒、例えば、アセトニトリル、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、トルエン、及びジエチルエーテルより選択される溶媒が含まれる。
【０４８９】
１つの態様において、前記エーテル生成条件は、式ｖｉｉ−ｉ［ここでＲｘは水素であり、Ｒｙはアミノ保護基である］の化合物をトリフェニルホスフィン及びアゾジカルボン酸ジイソプロピルと接触させて、式ｖｉ−ｉの化合物を生成する工程を含む。１つの態様において、式ｖｉ−ｉ［ここでＲｘ又はＲｙは、アミノ保護基である］の化合物は、前記アミノ保護基を外して式ｖｉ−ｉ［ここでＲｘとＲｙは、水素である］の化合物を生成するのに十分な条件の下でさらに反応させる。
【０４９０】
別の態様には、ＪＡＫ１キナーゼの阻害に応答する疾患又は障害を治療するためのキットが含まれる。このキットには：
（ａ）式Ｉの化合物を含んでなる、第一の医薬組成物；及び
（ｂ）使用説明書が含まれる。
【０４９１】
別の態様において、このキットには：
（ｃ）化学療法剤が含まれる、第二の医薬組成物がさらに含まれる。
【０４９２】
１つの態様において、上記説明書は、前記第一の医薬組成物と前記第二の医薬組成物の、それを必要とする患者への同時、連続、又は分離投与について記載する。
【０４９３】
１つの態様において、第一の組成物と第二の組成物は、別々の容器に含まれる。
【０４９４】
１つの態様において、第一の組成物と第二の組成物は、同一の容器に含まれる。
【０４９５】
使用のための容器には、例えば、ボトル、バイアル、シリンジ、ブリスターパック、等が含まれる。この容器は、ガラス又はプラスチックのような多様な素材より成型してよい。容器には、上記の状態を治療するのに有効である式Ｉの化合物又はその製剤が含まれて、無菌のアクセスポートを有してよい（例えば、容器は、皮下注射針によって穿刺可能な栓を有する、静脈内溶液剤のバッグ又はバイアルであり得る）。容器には、少なくとも１つの式Ｉの化合物を含んでなる組成物が含まれる。このラベル又は添付文書は、その組成物が癌のような第一優先の状態を治療するために使用されることを示す。１つの態様において、ラベル又は添付文書は、式Ｉの化合物を含んでなる組成物が障害を治療するために使用し得ることを示す。加えて、ラベル又は添付文書は、治療される患者が、過活動又は不規則なキナーゼ活性を特徴とする障害を有する患者であることを示す場合がある。ラベル又は添付文書はまた、その組成物が他の障害を治療するために使用し得ることを示す場合がある。
【０４９６】
製造物品は、（ａ）式Ｉの化合物がその中に含まれる第一容器；及び（ｂ）第二の医薬製剤がその中に含まれる第二容器を含んでよく、ここで第二の医薬製剤は、化学療法剤を含む。本発明のこの態様における製造物品は、第一及び第二の化合物が卒中、血栓、又は血栓症障害のリスク状態にある患者を治療するために使用し得ることを示す添付文書をさらに含んでよい。あるいは、又は追加的に、製造物品は、注射用静菌性水（ＢＷＦＩ）、リン酸緩衝化生理食塩水、リンゲル液、及びデキストロース溶液のような医薬的に許容される緩衝液を含んでなる第二（又は第三）の容器をさらに含んでよい。さらにそれには、他の緩衝液、希釈剤、フィルター、針、及びシリンジを含めて、商業上及び使用者の視点より望まれる他の材料を含めてよい。
【０４９７】
本発明を例解するために、以下の実施例が含まれる。しかしながら、これらの実施例は、本発明を制限するのではなくて、本発明を実施する方法を示唆するものにすぎないと理解されたい。当業者は、記載の化学反応が他の式Ｉの化合物を製造するために容易に適用され得て、式Ｉの化合物を製造するための代替法も本発明の範囲内にあることを認められよう。例えば、本発明により例示されない化合物の合成は、当業者に明らかな修飾によって、例えば、干渉する基を適正に保護することによって、記載されるもの以外の（当該技術分野で知られた）他の好適な試薬を利用することによって、及び／又は反応条件の定型的な修飾を行うことによって、成功裡に実施することができる。あるいは、本明細書に開示されるか又は当該技術分野で知られた他の反応は、本発明の他の化合物を製造するための適用可能性を有するものと認められるものである。
【実施例】
【０４９８】
本発明は、以下の実施例を参照してより完全に理解されよう。しかしながら、それらは、本発明の範囲を限定するものとして解釈されてはならない。本明細書に使用する略語は、以下の通りである：
略語：
ａｑ．              水性
Ｂｎ                ベンジル
Ｂｏｃ２Ｏ          二炭酸ジｔｅｒｔ−ブチル
ＣＤＣｌ３          重水素化クロロホルム
ＤＣＭ              ジクロロメタン
ＤＩＡＤ            アゾジカルボン酸ジイソプロピル
ＤＩＰＥＡ          ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ            ４−（ジメチルアミノ）ピリジン
ＤＭＡＷ９０        ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＡｃＯＨ／Ｈ２Ｏ（９０：１８：３：２）
ＤＭＡＷ２４０      ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＡｃＯＨ／Ｈ２Ｏ（２４０：２０：３：２）
ＤＭＳＯ            ジメチルスルホキシド
ＤＭＳＯ−ｄ６      重水素化ＤＭＳＯ
ＤＭＥ              １，２−ジメトキシエタン
ＤＭＦ              ジメチルホルムアミド
ＥＤＣＩ            １−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩
ｅｑ                当量
ＥＳＩ              エレクトロスプレー
Ｅｔ                エチル
ＥｔＯＡｃ          酢酸エチル
ＥｔＯＨ            エタノール
Ｅｔ３Ｎ            トリエチルアミン
Ｅｔ２Ｏ            ジエチルエーテル
ｈ                  時間
ｈｒ                時間
ＨＡＴＵ            ２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロリン酸塩
ＨＣｌ              塩酸
ＨＭ−Ｎ            Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＨＭ−Ｎは、珪藻土の改良型である
ＨＯＢｔ            ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ            高速液体クロマトグラフィー
ＩＭＳ              工業用メチル化酒精
ＩＰＡ              イソプロピルアルコール
ＬＤＡ              リチウムジイソプロピルアミド
ＬｉＯＨ            水酸化リチウム
ｍｉｎ              分
ＭｅＯＨ            メタノール
ＭｅＯＤ            重水素化メタノール
ＭｇＳＯ４          硫酸マグネシウム
ＮａＨ              水素化ナトリウム
ＮａＯＨ            水酸化ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ４          硫酸ナトリウム
ＮａＨＣＯ３          重炭酸ナトリウム／炭酸水素ナトリウム
ＮａＯＨ            水酸化ナトリウム
ＮＥｔ３              トリエチルアミン
ＮＨ３                アンモニア
ＮＨ４Ｃｌ            塩化アンモニウム
ｐ−ＴｓＯＨ        パラ−トルエンスルホン酸
ＲＴ                保持時間（分）
ＳＣＸ−２          充填済Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）、化学結合型プロピルスルホン酸官能基付きシリカベース吸着剤
ＳＦＣ              超臨界流体クロマトグラフィー
Ｓｉ−ＳＰＥ        充填済Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）シリカフラッシュクロマトグラフィーカートリッジ
Ｓｉ−ＩＳＣＯ      充填済ＩＳＣＯ（登録商標）シリカフラッシュクロマトグラフィーカートリッジ
ＴＢＡＦ            フッ化テトラブチルアンモニウム
ＴＢＳ              ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
ＴＢＤＭＳ−ＯＴｆ  トリフルオロメタンスルホン酸ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルエステル
ＴＥＡ              トリエチルアミン
ＴＦＡ              トリフルオロ酢酸
ＴＦＡＡ            無水トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ              テトラヒドロフラン
ＴＬＣ              薄層クロマトグラフィー
ＴＭＳＣｌ          塩化トリメチルシリル
全般的な実験条件：
すべての温度は、摂氏（℃）である。他に述べなければ、種々の操作は、室温又は周囲温度（１８〜２５℃）で行った。
【０４９９】
他に述べなければ、実施例の化合物を製造するときに使用する溶媒は、市販の無水グレード品であって、さらなる乾燥も精製もせずに使用した。
【０５００】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、示す場合は周囲温度又は８０℃で、以下の機器の１つを使用して記録した：三重共鳴５ｍｍプローブ付き Varian Unity Inova（400MHz）分光計、三重共鳴５ｍｍプローブ付き Bruker Avance DRX400（400MHz）分光計、１Ｈ及び１３Ｃの検出用の標準５ｍｍ二周波プローブを装着した Bruker Avance DPX300（300MHz）、ＢＢＩ広帯域インバース５ｍｍプローブを使用する Bruker AVIII（400MHz）、又はＱＮＰ（Quad Nucleus 検出）５ｍｍプローブを使用する Bruker AVIII（500MHz）。化学シフトは、内部標準；テトラメチルシラン（ｐｐｍ＝０．００）に対するｐｐｍで表す。以下の略語を使用した：ｂｒ＝ブロードシグナル、ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｄｄ＝二重項の二重項、ｔ＝三重項、ｑ＝四重項、ｍ＝多重項。
【０５０１】
保持時間（ＲＴ）と関連の質量イオン（ｍ＋Ｈ）を決定するための高速液体クロマトグラフィー−質量分析法（ＬＣＭＳ）実験は、以下の方法の1つを使用して実施した：
方法Ａ：PDA UV 検出器付き Waters Acquity UPLC システムへ連結した Waters Micromass ZQ2000 四重極質量分析計で実験を実施した。この分光計は、陽イオン及び陰イオンの形式で作動するエレクトロスプレー源を有する。このシステムは、４０℃で維持する Acquity BEH Ｃ１８  １．７μｍ  １００ｘ２．１ｍｍカラム、又は４０℃で維持する Acquity BEH Shield ＲＰ１８  １．７μｍ  １００ｘ２．１ｍｍカラムと０．４ｍｌ／分の流速を使用する。開始の溶媒系は、最初の４分間、０．１％ギ酸を含有する９５％の水（溶媒Ａ）と０．１％ギ酸を含有する５％のアセトニトリル（溶媒Ｂ）であって、次の５．６分間にわたって５％の溶媒Ａと９５％の溶媒Ｂまでの勾配を続けた。これを０．８分間維持した後で、次の１．２分間にわたって９５％の溶媒Ａと５％の溶媒Ｂへ戻した。全体のランタイムは、８分であった。
【０５０２】
方法Ｂ：ＵＶダイオードアレイ検出器及びオートサンプラー付き Hewlett Packard 1050 LC システムへ連結した Finnigan AQA シングル四重極質量分析計で実験を実施した。この分光計は、陽イオン形式で作動するエレクトロスプレー源を有する。Sedex 65 蒸発光散乱検出器を使用して、追加の検出を実施する。このシステムは、Luna ３ミクロンＣ１８（２）３０ｘ４．６ｍｍカラムを周囲温度で、そして２．０ｍｌ／分の流速を使用する。開始の溶媒系は、最初の０．５分間、０．１％ギ酸を含有する９５％の水（溶媒Ａ）と０．１％ギ酸を含有する５％のメタノール（溶媒Ｂ）であって、次の４．０分間にわたって５％の溶媒Ａと９５％の溶媒Ｂまでの勾配を続けた。これを１．０分間維持した後で、次の０．５分間にわたって９５％の溶媒Ａと５％の溶媒Ｂへ戻した。全体のランタイムは、６分であった。
【０５０３】
方法Ｃ：
【０５０４】
【表１】
2013517220.tif 000103
【０５０５】
方法Ｄ：
【０５０６】
【表２】
2013517220.tif 000104
【０５０７】
方法Ｅ：
【０５０８】
【表３】
2013517220.tif 000105
【０５０９】
方法Ｆ：
【０５１０】
【表４】
2013517220.tif 000106
【０５１１】
方法Ｇ：ＨＰＬＣ機器：Waters Acquity UPLC；移動相Ａ：０．１％ギ酸含有Ｈ２Ｏ；移動相Ｂ：０．１％ギ酸含有ＣＨ３ＣＮ；カラム：Acquity UPLC BEH Ｃ１８，１．７μｍ，２．１ｘ３０ｍｍ；カラム温度：８０℃；ＬＣ勾配：１．４分で５〜９５％  Ｂ、０．３分で９５％；ＬＣ流速：８００μＬ／分；ＵＶ波長：２２０ｎｍ及び２５４ｎｍ；質量分析計：Waters SQ 検出器；イオン化：ＥＳＩ＋；走査範囲：１００〜８００ａｍｕ。
【０５１２】
方法Ｈ：ダイオードアレイ検出器及び１００ポジションオートサンプラー付き Hewlett Packard 1100 LC システムへ連結した Waters Platform LC 四重極質量分析計で実験を実施した。この分光計は、陽イオン及び陰イオンの形式で作動するエレクトロスプレー源を有する。Sedex 85 蒸発光散乱検出器を使用して、追加の検出を実施する。このシステムは、Phenomenex Luna ３ミクロンＣ１８（２）３０ｘ４．６ｍｍカラムを周囲温度で、そして２．０ｍｌ／分の流速を使用する。開始の溶媒系は、最初の０．５分間、０．１％ギ酸を含有する９５％の水（溶媒Ａ）と０．１％ギ酸を含有する５％のアセトニトリル（溶媒Ｂ）であって、次の４分間にわたって５％の溶媒Ａと９５％の溶媒Ｂまでの勾配を続けた。これを１分間維持した後で、次の０．５分間にわたって９５％の溶媒Ａと５％の溶媒Ｂへ戻した。全体のランタイムは、６分であった。
【０５１３】
方法Ｉ：Waters 996 ダイオードアレイ検出器付き Waters 1525 LC システムへ連結した Waters ZMD 四重極質量分析計で実験を実施した。この分光計は、陽イオン及び陰イオンの形式で作動するエレクトロスプレー源を有する。Sedex 85 蒸発光散乱検出器を使用して、追加の検出を実施する。このシステムは、Luna ３ミクロンＣ１８（２）３０ｘ４．６ｍｍカラムを周囲温度で、そして２．０ｍｌ／分の流速を使用する。開始の溶媒系は、最初の０．５分間、０．１％ギ酸を含有する９５％の水（溶媒Ａ）と０．１％ギ酸を含有する５％のアセトニトリル（溶媒Ｂ）であって、次の４分間にわたって５％の溶媒Ａと９５％の溶媒Ｂまでの勾配を続けた。これを１分間維持した後で、次の０．５分間にわたって９５％の溶媒Ａと５％の溶媒Ｂへ戻した。全体のランタイムは、６分であった。
【０５１４】
方法Ｊ：
【０５１５】
【表５】
2013517220.tif 000107
【０５１６】
方法Ｋ：
【０５１７】
【表６】
2013517220.tif 000108
【０５１８】
方法Ｌ：
【０５１９】
【表７】
2013517220.tif 000109
【０５２０】
方法Ｍ：
【０５２１】
【表８】
2013517220.tif 000110
【０５２２】
方法Ｎ：
【０５２３】
【表９】
2013517220.tif 000111
【０５２４】
方法Ｏ：
【０５２５】
【表１０】
2013517220.tif 000112
【０５２６】
方法Ｐ：
【０５２７】
【表１１】
2013517220.tif 000113
【０５２８】
方法Ｑ：以下の条件を使用して化合物を分析した：ＵＶダイオードアレイ検出器及び１００ポジションオートサンプラー付き Hewlett Packard 1100 LC システムへ連結した Waters ZMD シングル四重極質量分析計からなるシステムで実験を実施した。この分光計は、陽イオン及び陰イオンの形式で作動するエレクトロスプレー源を有する。このシステムは、Phenomenex Luna ３ミクロンＣ１８（２）３０ｘ４．６ｍｍカラムを周囲温度で、そして２．０ｍｌ／分の流速を使用する。開始の溶媒系は、最初の０．５分間、０．１％ギ酸を含有する９５％の水（溶媒Ａ）と０．１％ギ酸を含有する５％のアセトニトリル（溶媒Ｂ）であって、次の４．０分間にわたって５％の溶媒Ａと９５％の溶媒Ｂまでの勾配を続けた。これを１分間維持した後で、次の０．５分間にわたって９５％の溶媒Ａと５％の溶媒Ｂへ戻した。全体のランタイムは、６分であった。
【０５２９】
方法Ｒ：以下の条件を使用して化合物を分析した：ダイオードアレイ検出器及び１００ポジションオートサンプラー付き Hewlett Packard 1050 LC システムへ連結した VG Platform II 四重極分光計で実験を実施した。この分光計は、陽イオン及び陰イオンの形式で作動するエレクトロスプレー源を有する。Sedex 85 蒸発光散乱検出器を使用して、追加の検出を実施する。このシステムは、Luna ３ミクロンＣ１８（２）３０ｘ４．６ｍｍカラムを周囲温度で、そして２．０ｍｌ／分の流速を使用する。開始の溶媒系は、最初の０．５分間、０．１％ギ酸を含有する９５％の水（溶媒Ａ）と０．１％ギ酸を含有する５％のアセトニトリル（溶媒Ｂ）であって、次の４分間にわたって５％の溶媒Ａと９５％の溶媒Ｂまでの勾配を続けた。これを１分間維持した後で、次の０．５分間にわたって９５％の溶媒Ａと５％の溶媒Ｂへ戻した。全体のランタイムは、６分であった。
【０５３０】
他に特定しなければ、以下の方法の１つを使用して、保持時間（ＲＴ）を決定するための分析用キラル超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）実験を実施した。
【０５３１】
方法Ａ１：
【０５３２】
【表１２】
2013517220.tif 000114
【０５３３】
方法Ａ２：
【０５３４】
【表１３】
2013517220.tif 000115
【０５３５】
方法Ａ３：
【０５３６】
【表１４】
2013517220.tif 000116
【０５３７】
方法Ａ４：
【０５３８】
【表１５】
2013517220.tif 000117
【０５３９】
示す場合、逆相高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用して化合物を精製した。他に示さなければ、条件は、以下の通りであった：示す定常相と移動相を使用し、Phenomenex Gemini Ｃ１８カラム（２５０ｘ２１．２ｍｍ，５ミクロン）での溶出、１８ｍｌ／分の流速で操作して、Gilson UV／Vis-155 デュアルチャネル検出器と Gilson GX-271 自動化液体ハンドラーを使用する。
【０５４０】
マイクロ波実験は、単一モード共鳴器と動的場チューニングを使用する、Biotage Initiator 2.0（４００Ｗ  ＭＡＧＮＥＴＲＯＮ（登録商標））を使用して行った。４０〜２５０℃の温度が達成可能であって、２０バールまでの圧力に到達可能である。
【０５４１】
生物学的実施例
これまでの諸研究は、ヒトのＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３又はＴＹＫ２の単離キナーゼドメインが in vitro キナーゼアッセイにおいてペプチド基質をリン酸化することを示した（Saltzman et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 246: 627-633 (2004)）。ヒトのＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、又はＴＹＫ２キナーゼドメイン（ＧｅｎＢａｎｋ配列アセッション番号：Ｐ２３４５８の番号付けによるＪＡＫ１アミノ酸残基：Ｎ８５２〜Ｄ１１５４、ＧｅｎＢａｎｋ配列アセッション番号ＮＰ＿００４９６３．１の番号付けによるＪＡＫ２アミノ酸残基：Ｄ８１２〜Ｇ１１３２；ＧｅｎＢａｎｋ配列アセッション番号Ｐ５２３３３の番号付けによるＪＡＫ３アミノ酸残基：Ｓ７８３〜Ｓ１１２４、及びＧｅｎＢａｎｋ配列アセッション番号Ｐ２９５９７の番号付けによるＴＹＫ２アミノ酸残基：Ｎ８７３〜Ｃ１１８７）をコードする組換えバキュロウイルス発現ベクターで感染させたＳＦ９昆虫細胞の抽出物よりヒトのＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、又はＴＹＫ２の触媒的に活性なキナーゼドメインを精製した。ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、又はＴＹＫ２キナーゼドメインの活性は、ヒトのＪＡＫ３タンパク質に由来するペプチド基質のリン酸化の定量（Saltzman et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 246: 627-633 (2004)）が含まれる、いくつかの直接的及び間接的な方法によって測定することができる。ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、又はＴＹＫ２のキナーゼドメインの活性について、Caliper LabChip 技術を使用してＪＡＫ３由来ペプチドのリン酸化をモニタリングすることによって in vitro で測定した。
【０５４２】
実施例Ａ
ＪＡＫ２阻害アッセイプロトコール
単離ＪＡＫ２キナーゼドメインの活性について、Caliper LabChip 技術（Caliper Life Sciences，マサチューセッツ州ホプキントン）を使用して、Ｎ末端が５−カルボキシフルオレセインで蛍光標識されたＪＡＫ３由来ペプチド（Ｖａｌ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ−Ｔｙｒ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｔｈｒ）のリン酸化をモニタリングすることによって測定した。阻害定数（Ｋｉ）を定量するために、化合物をＤＭＳＯで連続希釈して、０．２ｎＭ  精製ＪＡＫ２酵素、１００ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．２）、０．０１５％  Ｂｒｉｊ−３５、１．５μＭ  ペプチド基質、２５μＭ  ＡＴＰ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、４ｍＭ  ＤＴＴを２％の最終ＤＭＳＯ濃度で含有する５０μＬキナーゼ反応液へ加えた。反応液を３８４ウェルポリプロピレンマイクロタイタープレートにおいて２２℃で３０分間インキュベートしてから、２５μＬのＥＤＴＡ含有溶液（１００ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．２）、０．０１５％  Ｂｒｉｊ−３５、１５０ｍＭ  ＥＤＴＡ）の添加によって止めて、５０ｍＭの最終ＥＤＴＡ濃度とした。このキナーゼ反応の停止後、Caliper LabChip 3000 を製造業者の仕様書に従って使用して、リン酸化産物の比率をペプチド基質全体の画分として定量した。次いで、モリソン（Morrison）密着結合モデル（Morrison, J. F., Biochim. Biophys. Acta. 185: 269-296 (1969)；William, J. W. and Morrison, J. F., Meth. Enzymol., 63: 437-467 (1979)）を使用して、Ｋｉ値を決定した。
【０５４３】
実施例Ｂ
ＪＡＫ１及びＴＹＫ２阻害アッセイプロトコール
単離ＪＡＫ１又はＴＹＫ２キナーゼドメインの活性について、Caliper LabChip 技術（Caliper Life Sciences，マサチューセッツ州ホプキントン）を使用して、Ｎ末端が５−カルボキシフルオレセインで蛍光標識されたＪＡＫ３由来ペプチド（Ｖａｌ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ−Ｔｙｒ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｔｈｒ）のリン酸化をモニタリングすることによって測定した。阻害定数（Ｋｉ）を定量するために、化合物をＤＭＳＯで連続希釈して、１．５ｎＭ  ＪＡＫ１又は１ｎＭ精製ＴＹＫ２酵素、１００ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．２）、０．０１５％  Ｂｒｉｊ−３５、１．５μＭ  ペプチド基質、２５μＭ  ＡＴＰ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、４ｍＭ  ＤＴＴを２％の最終ＤＭＳＯ濃度で含有する５０μＬキナーゼ反応液へ加えた。反応液を３８４ウェルポリプロピレンマイクロタイタープレートにおいて２２℃で３０分間インキュベートしてから、２５μＬのＥＤＴＡ含有溶液（１００ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．２）、０．０１５％  Ｂｒｉｊ−３５、１５０ｍＭ  ＥＤＴＡ）の添加によって止めて、５０ｍＭの最終ＥＤＴＡ濃度とした。このキナーゼ反応の停止後、Caliper LabChip 3000 を製造業者の仕様書に従って使用して、リン酸化産物の比率をペプチド基質全体の画分として定量した。次いで、モリソン（Morrison）密着結合モデル（Morrison, J. F., Biochim. Biophys. Acta. 185: 269-296 (1969)；William, J. W. and Morrison, J. F., Meth. Enzymol., 63: 437-467 (1979)）を使用して、Ｋｉ値を決定した。
【０５４４】
実施例Ｃ
ＪＡＫ３阻害アッセイプロトコール
単離ＪＡＫ３キナーゼドメインの活性について、Caliper LabChip 技術（Caliper Life Sciences，マサチューセッツ州ホプキントン）を使用して、Ｎ末端が５−カルボキシフルオレセインで蛍光標識されたＪＡＫ３由来ペプチド（Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｙｓ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ａｒｇ）のリン酸化をモニタリングすることによって測定した。阻害定数（Ｋｉ）を定量するために、化合物をＤＭＳＯで連続希釈して、５ｎＭ  精製ＪＡＫ３酵素、１００ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．２）、０．０１５％  Ｂｒｉｊ−３５、１．５μＭ  ペプチド基質、５μＭ  ＡＴＰ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、４ｍＭ  ＤＴＴを２％の最終ＤＭＳＯ濃度で含有する５０μＬキナーゼ反応液へ加えた。反応液を３８４ウェルポリプロピレンマイクロタイタープレートにおいて２２℃で３０分間インキュベートしてから、２５μＬのＥＤＴＡ含有溶液（１００ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．２）、０．０１５％  Ｂｒｉｊ−３５、１５０ｍＭ  ＥＤＴＡ）の添加によって止めて、５０ｍＭの最終ＥＤＴＡ濃度とした。このキナーゼ反応の停止後、Caliper LabChip 3000 を製造業者の仕様書に従って使用して、リン酸化産物の比率をペプチド基質全体の画分として定量した。次いで、モリソン（Morrison）密着結合モデル（Morrison, J. F., Biochim. Biophys. Acta. 185: 269-296 (1969)；William, J. W. and Morrison, J. F., Meth. Enzymol., 63: 437-467 (1979)）を使用して、Ｋｉ値を決定した。
【０５４５】
実施例Ｄ
細胞ベースの薬理学アッセイ
ＪＡＫ２依存型のシグナル伝達又は増殖を測定するように設計された細胞ベースのアッセイにおいて化合物の活性を定量した。９６ウェルマイクロタイタープレートにおいて、化合物をＤＭＳＯで連続希釈して、ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ突然変異タンパク質を発現するＳｅｔ−２細胞（ドイツ微生物及び細胞培養物コレクション［German Collection of Microorganisms and Cell Cultures；ＤＳＭＺ］；ブラウンシュバイク、ドイツ）とともに、ＲＰＭＩ培地中１００，０００個の細胞／ウェルの最終細胞密度と０．５７％の最終ＤＭＳＯ濃度で、３７℃で１時間インキュベートした。次いで、Meso Scale Discovery（ＭＳＤ）技術（メリーランド州ゲイザースバーグ）を製造業者のプロトコールに従って使用して、インキュベートした細胞のライゼートにおいて、ＳＴＡＴ５リン酸化に対する化合物媒介性の効果を測定して、ＥＣ５０値を決定した。あるいは、連続希釈した化合物を、１０％胎仔ウシ血清を含むＲＰＭＩ培地（Invitrogen 社；カリフォルニア州カールスバッド）へ２５００個の細胞／ウェルの最終細胞密度と０．３％の最終ＤＭＳＯ濃度で３８４マイクロタイタープレートへ加えて、３７℃で７２時間インキュベートした。次いで、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）発光細胞生存度アッセイを製造業者のプロトコール（プロメガ；ウィスコンシン州マジソン）を使用して細胞生存度を定量して、ＥＣ５０値を決定した。
【０５４６】
ＴＹＫ２依存型のシグナル伝達を測定するように設計された細胞ベースのアッセイにおいて化合物の活性を定量した。９６ウェルマイクロタイタープレートにおいて、化合物をＤＭＳＯで連続希釈して、ＮＫ９２細胞（アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション（ＡＴＣＣ）；バージニア州マナッサス）とともに、ＲＰＭＩ培地中１００，０００個の細胞／ウェルの最終細胞密度と０．５７％の最終ＤＭＳＯ濃度でインキュベートした。次いで、ＮＫ９２細胞と化合物を含有するマイクロタイタープレートへ１０ｎｇ／ｍＬの最終濃度でヒト組換えＩＬ−１２（Ｒ＆Ｄシステムズ；ミネソタ州ミネアポリス）を加えて、このプレートを３７℃で１時間インキュベートした。次いで、Meso Scale Discovery（ＭＳＤ）技術（メリーランド州ゲイザースバーグ）を製造業者のプロトコールに従って使用して、インキュベートした細胞のライゼートにおいて、ＳＴＡＴ４リン酸化に対する化合物媒介性の効果を測定して、ＥＣ５０値を決定した。
【０５４７】
ＪＡＫ１又はＪＡＫ２依存型のシグナル伝達を測定するように設計された細胞ベースのアッセイにおいて化合物の活性を定量した。３８４ウェルマイクロタイタープレートにおいて、化合物をＤＭＳＯで連続希釈して、ＴＦ−１細胞（アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション（ＡＴＣＣ）；バージニア州マナッサス）とともに、フェノールレッドを含まない、１％活性炭／デキストラン処理済ＦＢＳ、０．１ｍＭ  ＮＥＡＡ、１ｍＭピルビン酸ナトリウムのＯｐｔｉ  ＭＥＭ培地（Invitrogen 社；カリフォルニア州カールスバッド）中１００，０００個の細胞／ウェルの最終細胞密度と０．２％の最終ＤＭＳＯ濃度でインキュベートした。次いで、ＴＦ−１細胞と化合物を含有するマイクロタイタープレートへヒト組換えＩＬ−６（Ｒ＆Ｄシステムズ；ミネソタ州ミネアポリス）又はＥＰＯ（Invitrogen 社；カリフォルニア州カールスバッド）をそれぞれ３０ｎｇ／ｍＬ又は１０ユニット／ｍＬの最終濃度で加えて、このプレートを３７℃で３０分間インキュベートした。次いで、Meso Scale Discovery（ＭＳＤ）技術（メリーランド州ゲイザースバーグ）を製造業者のプロトコールに従って使用して、ＩＬ−６又はＥＰＯの存在下でそれぞれインキュベートした細胞のライゼートにおいて、ＳＴＡＴ３又はＳＴＡＴ５のリン酸化に対する化合物媒介性の効果を測定して、ＥＣ５０値を決定した。
【０５４８】
実施例Ｅ
代替的な細胞ベースの薬理学アッセイ
ＴＹＫ２依存型のシグナル伝達を測定するように設計された細胞ベースのアッセイにおいて化合物の活性を定量した。３８４ウェルマイクロタイタープレートにおいて、化合物をＤＭＳＯで連続希釈して、ＮＫ９２細胞（アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション（ＡＴＣＣ）；バージニア州マナッサス）とともに、ＲＰＭＩ培地中５０，０００個の細胞／ウェルの最終細胞密度と０．２％の最終ＤＭＳＯ濃度でインキュベートした。次いで、ＮＫ９２細胞と化合物を含有するマイクロタイタープレートへ３０ｎｇ／ｍＬの最終濃度でヒト組換えＩＬ−１２（Ｒ＆Ｄシステムズ；ミネソタ州ミネアポリス）を加えて、このプレートを３７℃で４５分間インキュベートした。次いで、Meso Scale Discovery（ＭＳＤ）技術（メリーランド州ゲイザースバーグ）を製造業者のプロトコールに従って使用して、インキュベートした細胞のライゼートにおいて、ＳＴＡＴ４リン酸化に対する化合物媒介性の効果を測定して、ＥＣ５０値を決定した。
【０５４９】
実施例１〜３、５〜２８、及び３０〜１０１４の化合物について、ＪＡＫ１キナーゼ活性を阻害するそれらの能力を試験した。実施例１〜３、５〜２８、及び３０〜１０１４の化合物は、ＪＡＫ１キナーゼ活性アッセイ（実施例Ｂ）において約５００ｎＭ未満のＫｉを有することがわかった。実施例１、５〜１２、１４、１７〜２３、２５、２６、２８〜３２、３４〜３８、４０〜５４、５７〜６５、及び６７〜１０８の化合物は、ＪＡＫ１キナーゼ活性アッセイ（実施例Ｂ）において約１００ｎＭ未満のＫｉを有することがわかった。故に、本発明の化合物は、阻害剤ｏｆＪＡＫ１キナーゼの阻害剤として有用である。
【０５５０】
製造の実施例
実施例Ｆ
【０５５１】
【化８６】
2013517220.tif 000118
【０５５２】
Ｎ−（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−ベンズアミド
３−フルオロピリジン−４−アミン（２．２０ｋｇ，１９．６モル）の無水テトラヒドロフラン（２５Ｌ）溶液を−５℃へ冷やして、窒素で満たした。この溶液にトリエチルアミン（３．９９ｋｇ／５．５Ｌ，３９．４モル）を入れた。内部温度を−５℃と５℃の間に維持しながら、塩化ベンゾイル（３．１７３ｋｇ／２．６２ｌ，２２．５７モル）を滴下漏斗より２時間にわたり滴下して、この反応混合物をそのままさらに２時間静置させた。次いで、この反応混合物を濾過して、乾燥テトラヒドロフラン（５ｘ２０Ｌ）で洗浄した。このテトラヒドロフラン溶液を真空下に濃縮して粗生成物を得て、これを酢酸エチル及びヘキサンより再結晶させ、濾過して乾燥させて、Ｎ−（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−ベンズアミド（３．９０ｋｇ，９２％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.51 (1H, t, J = 5.46 Hz), 8.45 (1H, d, J = 2.34 Hz), 8.39 (1H, d, J = 5.46 Hz), 8.30 (1 H, s), 7.89 (2H, d, J = 8.20 Hz), 7.62 (1H, t, J = 7.03 Hz), 7.53 (2H, t, J = 7.81 Hz)。
【０５５３】
ヨウ化４−ベンズアミド−１−エチル−３−フルオロ−ピリジニウム
Ｎ−（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−ベンズアミド（１．９５ｋｇ，９．０モル）の無水ジメチルホルムアミド（１０Ｌ）溶液を窒素雰囲気下に置いて、７０℃で加熱した。温度をモニタリングしながら、この加熱した溶液にヨードエタン（１．５５ｋｇ／０．７９５Ｌ，９．９モル）を滴下により入れた。この添加により発熱が生じて、反応機の内部温度は、この添加の間に１１０℃へ上昇した。１００℃の温度をさらに２時間維持した後で、この反応物を室温へ冷やした。この反応混合物を酢酸エチル（５０Ｌ，５℃へ予冷）へ注いで、１時間撹拌した。沈殿した固形物を濾過によって採取して、酢酸エチル（３ｘ１０Ｌ）で洗浄した。この黄色がかった固形物、ヨウ化４−ベンズアミド−１−エチル−３−フルオロ−ピリジニウムをトレー真空オーブンにおいて５０℃で乾燥させて、３．２５ｋｇ（９７％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 11.37 (1H, s), 9.41 (1H, dd, J = 5.86, 1.56 Hz), 8.88 (1H, dd, J = 7.03, 1.56 Hz), 8.73 (1H, t, J = 7.42 Hz), 7.99 (2H, d, J = 8.20 Hz), 7.72 (1H, t, J = 7.42 Hz), 7.61 (2H, t, J = 8.20 Hz), 4.52 (2H, q, J = 7.42 Hz), 1.54 (3H, t, J = 7.42 Hz)。
【０５５４】
Ｎ−（１−エチル−３−フルオロ−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）ベンズアミド
内部の反応温度を−５℃と１０℃の間に維持しながら、ヨウ化４−ベンズアミド−１−エチル−３−フルオロ−ピリジニウム（６．４５ｋｇ，１７．３モル）のメタノール（４０Ｌ）溶液にホウ水素化ナトリウム（１．８２ｋｇ，４３．３モル）を５〜６時間にわたり少量ずつ添加した。この添加に続いて、飽和塩化アンモニウム水溶液（１０Ｌ）を加えて、この反応混合物を１時間撹拌してから、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１２Ｌ）を加えて、この混合物をそのまま一晩静置させた。メタノールを真空下に除去して、生じる水溶液を酢酸エチル（３ｘ３０Ｌ）で抽出し、水、塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮した有機層より、３．３６ｋｇのＮ−（１−エチル−３−フルオロ−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）ベンズアミド（７８％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.78 (2H, d, J = 7.7 Hz), 7.48 (4H, dq, J = 14.9, 7.4 Hz), 3.17 (2H, s), 2.89 (2H, s), 2.65 (2H, t, J = 5.6 Hz), 2.55 (2H, q, J = 7.1 Hz), 1.13 (3H, t, J = 7.2 Hz)。
【０５５５】
Ｎ−（（３Ｓ，４Ｒ）−１−エチル−３−フルオロピペリジン−４−イル）ベンズアミド
１０Ｌシュレンク（Schlenck）フラスコに［Ｒｕ（ＣＯＤ）（ＣＦ３ＣＯ２）２］（５２．６ｇ，１２１ミリモル）と（Ｒ）−（−）−１−［（Ｓ）−２−ジフェニルホスフィノ）フェロセニル］エチルジｔｅｒｔ−ブチルホスフィン（ＣＡＳ＃：１５５８３０−６９−６，６８．８ｇ，１２７ミリモル）を入れて、５回の真空−アルゴン充填サイクルで処理した。この反応物へ乾燥及び脱気させたメタノール（４．０Ｌ）及びジクロロメタン（２．５Ｌ）をカニューレより加えて、生じる懸濁液を４０℃で４５分間撹拌した後で、室温へ冷やした。
【０５５６】
５０Ｌオートクレーブを窒素でパージした。Ｎ−（１−エチル−３−フルオロ−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）ベンズアミド（６．００ｋｇ，２４．１６モル）をメタノール（１９Ｌ）とジクロロメタン（１Ｌ）に溶かして、この不活性オートクレーブへ移した。４回の高真空−窒素充填サイクルの後で、このオートクレーブへ調製済みの触媒溶液（６．５Ｌ）を加えた。この反応物を水素ガスで２０バールへ加圧して、そのまま１０００ｒｐｍで、室温で２０時間放置し、４０℃まで７時間加熱してから、２５℃へ冷やした。窒素パージに続いて、オートクレーブの内容物をメタノール（２．０Ｌ）とともに６０Ｌ反応機へ移した。デロキサン（Deloxan）ＴＨＰＩＩ（２．４ｋｇ，４０質量％）を加えて、５００ｒｐｍで、室温で３日間撹拌した。この懸濁液をＡｒｂｏｃｅｌ（０．７ｋｇ）上で高真空をかけて濾過し、濾過ケークをメタノール（５．０Ｌ）で洗浄して、溶媒を２０ミリバール及び４５℃で蒸発させた。６．５８ｋｇのＮ−（（３Ｓ，４Ｒ）−１−エチル−３−フルオロピペリジン−４−イル）ベンズアミドを入手して、これをさらに精製せずに使用した。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.83 (2H, t, J = 9.1 Hz), 7.53 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.45 (2H, t, J = 7.6 Hz), 4.84 (1H, d, J = 49.28 Hz), 4.25-3.91 (1H, m), 3.37-3.22 (2H, m), 3.10-2.95 (1H, m), 2.60-2.39 (2H, m), 2.32-2.02 (3H, m), 1.79 (1H, d, J= 12.3 Hz), 1.11 (3H, t, J = 7.2 Hz)。
【０５５７】
（３Ｓ，４Ｒ）−１−エチル−３−フルオロピペリジン−４−アミン二塩酸塩
Ｎ−（（３Ｓ，４Ｒ）−１−エチル−３−フルオロピペリジン−４−イル）ベンズアミド（６．５８ｋｇ，２４．１６モル）の塩酸水溶液（３５Ｌ，２０９モル）溶液を１３０℃の外部温度まで１０時間加熱しから、そのまま室温で一晩静置させた。沈殿した固形物を濾過して取って、水（２Ｌ）で洗浄した。濾液を濃縮して、エタノール（２０Ｌ）を６０℃で加えた。この溶液を室温へ一晩ゆっくり冷やすと、結晶化が生じて、この黄色の懸濁液を０℃へ１時間冷やし、ガラスフリット上で濾過し、冷却エタノール（１０Ｌ，０℃）とジエチルエーテル（５Ｌ）で洗浄した。この黄褐色の固形物をフィルターより取って、真空オーブン中で乾燥させて、４．７０ｋｇの（３Ｓ，４Ｒ）−１−エチル−３−フルオロピペリジン−４−アミン二塩酸塩（８５％）を得た。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 5.35 (d, J = 47.2 Hz, 1H), 4.32-3.43 (m, 4H), 3.32 (s, 3H), 2.32 (s, 2H), 1.40 (s, 3H), 1.16 (d, J = 6.1 Hz, 2H)。
【０５５８】
実施例Ｇ
【０５５９】
【化８７】
2013517220.tif 000119
【０５６０】
１−ベンジル−５，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸エチルエステル（５９．４６ｇ，０．２モル、ＥＰ２１２３６５１  Ａ１に従って製造）の酢酸エチル（６００ｍｌ）溶液を脱気して、アセトアルデヒド（１３．２２ｇ，０．３モル）と１０％パラジウム担持活性炭（６ｇ）を入れた。この混合物をそのまま大気下に３時間撹拌してから、ＣＥＬＩＴＥに通して濾過し、少量のメタノールで洗浄して真空下に濃縮して、１−エチル−５，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸エチルエステルを得て、これを直ちに３Ｎ塩酸溶液（４７０ｍｌ）へ入れて、４時間加熱して還流させた。完了後すぐに、この反応物を室温へ冷やして真空下に濃縮して、４３．５ｇ（１００％）の１−エチル−３，３−ジフルオロ−４，４−ジヒドロキシ−ピペリジニウムを薄黄色の粉末として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｆ）：RT = 0.13分, m+H = 182.0. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.84 (s, 1H), 6.93 (s, 2H), 3.82 (s, 1H), 3.60-3.32 (m, 2H), 3.15 (d, J = 41.5, 2H), 3.09 (s, 1H), 2.07 (dd, J = 30.7, 17.4, 2H), 1.25 (t, J = 7.2, 3H)。
【０５６１】
１−エチル−３，３−ジフルオロ−ピペリジン−４−オンオキシム
１−エチル−３，３−ジフルオロ−４，４−ジヒドロキシ−ピペリジニウム（１０．２１３ｇ，４６．９３ミリモル）のエタノール（８０ｍｌ）懸濁液にヒドロキシルアミン水溶液（５０重量％，３．５８ｍｌ，５８．４ミリモル）を入れて、そのまま一晩静置させた。濃厚な沈殿をエタノール（２０ｍｌ）の添加と加熱で溶かした。次いで、この溶液を室温へ冷やした後で、氷上に置いた。次いで、沈殿した固形物を濾過によって採取して真空で乾燥させて、８．２７ｇ（９９％）の１−エチル−３，３−ジフルオロ−ピペリジン−４−オンオキシムを得た。ＬＣＭＳ（方法Ｆ）：RT = 0.14分, m+H = 179.0 1H NMR (400 MHz, D2O) δ 4.07-3.82 (m, 2H), 3.53 (s, 2H), 3.38 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.13 (s, 2H), 1.38 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
【０５６２】
１−エチル−３，３−ジフルオロ−ピペリジン−４−イルアミン
１−エチル−３，３−ジフルオロ−ピペリジン−４−オンオキシム（６．１８６ｇ，３４．７２ミリモル）のテトラヒドロフラン（３００ｍｌ）溶液を氷浴上で０℃へ冷やして、テトラヒドロフラン中１Ｍテトラヒドロアルミン酸リチウム（６９．４ｍｌ，６９．４ミリモル）を入れて、そのまま一晩静置させて、徐々に室温へ温めた。この反応物を酒石酸カリウムナトリウムの１Ｎ水溶液（７０ｍｌ）の添加で冷まして、そのままさらに一晩撹拌した。白色のスラリーを酢酸エチル（５０ｍｌ）で２回、そしてジクロロメタン（５０ｍｌ）で２回抽出して、硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下に濃縮して、４．７１ｇ（８３％）の１−エチル−３，３−ジフルオロ−ピペリジン−４−イルアミンを得た。ＬＣＭＳ（方法Ｆ）：RT = 0.14分, m+H = 179.0 1H NMR (400 MHz, D2O) δ 4.07-3.82 (m, 2H), 3.53 (s, 2H), 3.38 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.13 (s, 2H), 1.38 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
【０５６３】
実施例Ｈ
【０５６４】
【化８８】
2013517220.tif 000120
【０５６５】
２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ペンタン二酸（Ｓ）−ジメチル
ＭｅＯＨ（７Ｌ）へＴＭＳＣｌを０℃でゆっくり加えて、この混合物を３０分間撹拌してから、この混合物へＬ−グルタミン酸（７００ｇ，４．７６モル）を加えた。この混合物を、完全な反応が観測されるまで（ＴＬＣによってモニタリングする）室温で撹拌した。０℃へ冷却後、内部温度を２５℃未満に保ちながら、この反応溶液へＥｔ３Ｎ（３１３０ｇ，３１モル）とＢｏｃ２Ｏ（１１４２ｇ，５，２３モル）を順にゆっくり加えて、生じる溶液を１６時間撹拌した。濃縮後、残渣を５Ｌの水へ注いで、酢酸エチル（１０Ｌ）で抽出した。有機相を４Ｌの２０％クエン酸と塩水で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過と濃縮の後で、粗製の２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ペンタン二酸（Ｓ）−ジメチル（１３００ｇ）を薄黄色のオイルとして入手した。
【０５６６】
１，５−ジヒドロキシペンタン−２−イルカルバミン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
２０Ｌ反応機に１０Ｌの乾燥ＴＨＦとＬｉＢＨ４（４００ｇ）を入れて、０℃へ冷やした。次いで、内部温度を１５℃未満に保ちながら、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ペンタン二酸（Ｓ）−ジメチルのＴＨＦ溶液（１０００ｇ／３．６３モル、２Ｌの乾燥ＴＨＦに溶かした）を滴下した。この混合物を室温へゆっくり温めて、１６時間撹拌した。０℃へ冷やしてから、この反応混合物へＭｅＯＨ（１０Ｌ）を滴下して、過剰量の還元試薬を不活性化した。濃縮して、残渣を５Ｌの水へ注いだ。酢酸エチルでの抽出後、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、溶媒を真空で除去して、７３０ｇの粗製１，５−ジヒドロキシペンタン−２−イルカルバミン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルを薄黄色のオイルとして得た。
【０５６７】
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルカルバミン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
機械撹拌子を取り付けた２０Ｌ反応機に１，５−ジヒドロキシペンタン−２−イルカルバミン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（９５０ｇ，４．３３モル）、Ｐｈ３Ｐ（２２７２ｇ，８．６６モル）、及びＤＣＭ（１０Ｌ）を入れた。次いで、この反応溶液へＤＩＡＤ（１７５１ｇ，８．６６モル）を滴下した。この溶液を、反応が完了するまで、室温で４８時間撹拌した、濾過と真空での濃縮の後で、石油エーテルを溶出液とするカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、５５０ｇのテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルカルバミン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルを白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.77 (m, 1H), 3.78 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 3.63 (d, J = 8.8 Hz, 3H), 3.38 (m, 1H), 1.88 (td, J = 8.4, 3.8 Hz, 1H), 1.74 (ddd, J = 10.4, 9.1, 4.9 Hz, 1H), 1.65-1.51 (m, 2H), 1.45 (s, 9H)。
【０５６８】
（Ｓ）−（テトラヒドロ−ピラン−３−イル）アミン塩酸塩
中間体のテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルカルバミン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４１４ｇ，２．０６モル）をＭｅＯＨの６Ｎ  ＨＣｌ溶液（４Ｌ）へ室温で加えて、反応が完了するまで（ＴＬＣによってモニタリングする）この反応混合物を撹拌した。真空での濃縮後、２８３ｇの（Ｓ）−（テトラヒドロ−ピラン−３−イル）アミン塩酸塩（収率９９．８％，エナンチオマー過剰率＞９９％）を白色の固形物として入手した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.37 (s, 3H), 3.87-3.72 (m, 1H), 3.70-3.57 (m, 1H), 3.54-3.38 (m, 2H), 3.12 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 2.05-1.89 (m, 1H), 1.81-1.60 (m, 2H), 1.49 (dtd, J= 12.5, 8.3, 4.3 Hz, 1H)。
【０５６９】
Ｌ−グルタミン酸にＤ−グルタミン酸を代用することによって、上記の手順を使用して、（Ｒ）−（テトラヒドロ−ピラン−３−イル）アミン塩酸塩も合成した。
【０５７０】
生成物のエナンチオマー過剰率は、下記の記載のように決定した。
【０５７１】
（Ｓ）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）シンナムアミド
（Ｓ）−（テトラヒドロ−ピラン−３−イル）アミン塩酸塩（０．６５ｇ，４．７ミリモル、１．０当量）の３０ｍＬのＤＣＭ溶液へ酸クロリド（６）（１．２ｇ，７．２ミリモル．１．５当量）とＥｔ３Ｎ（１．４３ｇ，１４．４ミリモル、３．０当量）を順に０℃で滴下して、この混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、この反応混合物を塩水で洗浄して、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過と濃縮の後で、残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）によって精製して、１．０ｇ（収率９０％）の（Ｓ）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）シンナムアミドを白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.63 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 7.4, 1.9 Hz, 2H), 7.42-7.30 (m, 3H), 6.41 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 5.99 (m, 1H), 4.22-4.08 (m, 1H), 3.84-3.70 (m, 2H), 3.68-3.51 (m, 2H), 1.98-1.70 (m, 4H), 1.68-1.52 (m, 1H)。
【０５７２】
（Ｒ）及び（Ｓ）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）シンナムアミドのｅ．ｅ．分析のキラルＨＰＬＣ条件：
カラム：ＣＨｌＲＡＬＰＡＫ  ＩＡ  ０．４６ｃｍｘ２５ｃｍ，５μｍ
移動相：ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＨ＝８０／２０（ｖ／ｖ）％
検出器：ＵＶ２１４ｎｍ
流速：０．７ｍＬ／分
カラム温度：周囲温度
（Ｓ）異性体の保持時間：１０．２分
（Ｒ）異性体の保持時間：１３．４分
実施例１
【０５７３】
【化８９】
2013517220.tif 000121
【０５７４】
１−ベンゼンスルホニル−４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
４−クロロ−７−アザインドール（１．００ｇ，６．５５ミリモル）のジクロロメタン（ＤＣＭ）（５０ｍｌ）中の撹拌懸濁液を４−（ジメチルアミノ）ピリジン（８０．０ｍｇ，０．６６ミリモル）、トリエチルアミン（１．３６ｍｌ，９．８３ミリモル）、及び塩化ベンゼンスルホニル（０．９３ｍｌ，７．２１ミリモル）で、周囲温度で処理した。この混合物をそのまま一晩静置させてから、ＤＣＭで希釈して、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水、及び塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下に濃縮して、粗生成物を得た。摩砕（ジエチルエーテル）によって、１．５９ｇ（８３％）の１−ベンゼンスルホニル−４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ，ＥＳＩ）：RT = 4.48分, m+H = 293.3; 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 8.31 (d, 1H), 8.18 (m, 2H), 7.78 (m, 1H), 7.62-7.56 (m, 1H), 7.52-7.45 (m, 2H),  7.20 (m, 1H),  6.72 (m, 1H)。
【０５７５】
１−ベンゼンスルホニル−４−クロロ−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
１−ベンゼンスルホニル−４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２９３ｍｇ，１．００ミリモル）のＤＣＭ（５ｍｌ）中の撹拌溶液へＤＣＭ（５ｍｌ）に溶かした硝酸テトラブチルアンモニウム（３８１ｍｇ，１．２５ミリモル）を−５℃で滴下した。反応温度を０℃未満に維持しながら、無水トリフルオロ酢酸（１８０μｌ，１．２９ミリモル）を加えた。次いで、この混合物を−５℃で３０分間、周囲温度で５時間撹拌した後で、０．２５当量の硝酸テトラブチルアンモニウム及び無水トリフルオロ酢酸を加えて、生じる混合物をそのまま周囲温度で１８時間静置させた。ＤＣＭを加えて、この混合物を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下に濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：シクロヘキサン中０〜２５％酢酸エチル）による精製によって、２６６ｍｇ（７９％）の１−ベンゼンスルホニル−４−クロロ−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ，ＥＳＩ）：RT = 4.57分, m+H = 338.4; 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 9.00 (s, 1H), 8.23-8.17 (m, 2H), 7.94 (dd, 1H), 7.68-7.62 (m, 1H), 7.58-7.52 (m, 2H), 6.88-6.85 (m, 1H)。
【０５７６】
（１−ベンゼンスルホニル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−（（Ｒ）−１−ベンジル−ピペリジン−３−イル）アミン
１−ベンゼンスルホニル−４−クロロ−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２６０ｍｇ，０．７７ミリモル）、（Ｒ）−１−ベンジル−３−アミノピペリジン（１７５ｍｇ，０．９２ミリモル）、ジイソプロピルエチルアミン（１９７μｌ，１．１６ミリモル）のプロパン−２−オール（５ｍｌ）中の混合物をマイクロ波反応機において１２０℃で１０分間加熱した。この混合物をＤＣＭで希釈してから、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：シクロヘキサン中０〜４０％酢酸エチル）によって精製して、４２９ｍｇの（１−ベンゼンスルホニル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−（（Ｒ）−１−ベンジル−ピペリジン−３−イル）アミンを得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。ＬＣＭＳ（方法Ｂ，ＥＳＩ）：RT = 3.58分, m+H = 492.5; 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 9.53 (br s, 1H),  9.10 (s, 1H),  8.19-8.15 (m, 2H), 7.69-7.33 (m, 9H), 6.68-6.61 (m, 1H), 4.24-4.15 (br m, 1H),  3.54 (s, 2H),  2.77-2.27 (br m, 4H), 1.88-1.74 (br m, 3H), 1.69-1.52 (br m, 1H)。
【０５７７】
１−ベンゼンスルホニル−Ｎ＊４＊−（（Ｒ）−１−ベンジル−ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４，５−ジアミン
（１−ベンゼンスルホニル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−（（Ｒ）−１−ベンジル−ピペリジン−３−イル）アミン（約０．７７ミリモル）、鉄粉（１２９ｍｇ，２．３１ミリモル）、及び塩化アンモニウム（２０６ｍｇ，３．８５ミリモル）のエタノール／水（８ｍｌ，３：１）中の混合物を４時間加熱して還流させた。冷却後、この混合物をＣＥＬＩＴＥ（登録商標）に通して濾過し、濾過ケークをエタノールで徹底的に洗浄した。濾液と洗液を合わせて、真空下に濃縮した。生じる残渣を酢酸エチルと水の間で分配して、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下に濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：ＤＣＭ中０〜１０％メタノール）による精製によって残渣を得て、これをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：酢酸エチル中０〜５％メタノール）によって精製して、３０３ｍｇ（８４％）の１−ベンゼンスルホニル−Ｎ＊４＊−（（Ｒ）−１−ベンジル−ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４，５−ジアミンを得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ，ＥＳＩ）：RT = 2.48-2.68分, m+H = 462.6; 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 8.12-8.08 (m, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.55-7.49 (m, 1H), 7.46-7.38 (m, 3H), 7.37-7.22 (m, 5H), 6.47 (s, 1H),  5.32-5.26 (br m, 1H), 4.00-3.87 (br m, 1H), 3.58-3.46 (br m, 2H), 2.94-2.28 (br m, 6H), 1.82-1.67 (br m, 2H)。
【０５７８】
６−ベンゼンスルホニル−１−（（Ｒ）−１−ベンジル−ピペリジン−３−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン
１−ベンゼンスルホニル−Ｎ＊４＊−（（Ｒ）−１−ベンジル−ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４，５−ジアミン（５０．０ｍｇ，１０８μモル）、オルトギ酸トリエチル（４５．０μｌ，２７１μモル）、及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物（触媒量）のトルエン（１ｍｌ）中の混合物を１８時間加熱して還流させた。冷却後、酢酸エチルを加えて、この混合物を水と塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下に濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：ＤＣＭ中０〜１００％酢酸エチル）による精製によって、４５．０ｍｇ（８８％）の６−ベンゼンスルホニル−１−（（Ｒ）−１−ベンジル−ピペリジン−３−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセンを得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ，ＥＳＩ）：RT = 3.22分, m+H = 472.6; 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 8.88 (s, 1H), 8.31 (br s, 1H), 8.22-8.18 (m, 2H), 7.72 (d, 1H), 7.56-7.51 (m, 1H), 7.48-7.43 (m, 2H), 7.35-7.26 (m, 5H), 6.62 (d, 1H), 4.65 (br s, 1H), 3.68-3.48 (br m, 2H), 3.12-3.03 (br m, 1H), 2.79-2.69 (br m, 1H), 2.63-2.43 (br m, 2H), 2.23-2.12 (br m, 1H), 2.03-1.90 (br m, 1H), 1.88-1.69 (br m, 2H)。
【０５７９】
１−（（Ｒ）−１−ベンジル−ピペリジン−３−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン
６−ベンゼンスルホニル−１−（（Ｒ）−１−ベンジル−ピペリジン−３−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン（４０．０ｍｇ，８５．０μモル）をメタノール（１ｍｌ）中の水酸化ナトリウム（６．８０ｍｇ，１７０μモル）で、周囲温度で処理して、２時間後に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１ｍｌ）の添加を続けて、さらに５時間撹拌した。この混合物を真空下に一部濃縮して、生じる懸濁液を酢酸エチル（２ｘ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下に濃縮して、残渣を残した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中２．５〜５％メタノールで溶出させる）による精製によって、２２．０ｍｇ（７８％）の１−（（Ｒ）−１−ベンジル−ピペリジン−３−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセンを得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ，ＥＳＩ）：RT = 1.92分, m+H = 332.2; 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 9.95 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.39-7.31 (m, 5H), 7.31-7.22 (m, 1H), 6.63 (d, 1H), 4.86-4.77 (m, 1H), 3.65 (dd, 2H), 3.20 (m, 1H), 2.78 (m, 1H), 2.66 (m, 1H), 2.50 (m, 1H), 2.25 (m, 1H), 2.15-1.94 (m, 1H), 1.92-1.80 (m, 2H)。
【０５８０】
実施例２
【０５８１】
【化９０】
2013517220.tif 000122
【０５８２】
１−（（Ｒ）−１−ベンジル−ピペリジン−３−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン（１２５ｍｇ，０．３８ミリモル）、水酸化パラジウム（２０重量％担持カーボン、２６．０ｍｇ，４０．０μモル）、及びギ酸アンモニウム（２３９ｍｇ，３．８０ミリモル）のメタノール（１０ｍｌ）中の混合物を１．５時間加熱して還流させた。冷却後、この混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、濾過ケークをメタノールで洗浄して、真空下に濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中５〜１０％メタノール中２Ｍ  ＮＨ３溶液で溶出させる）による精製によって、７０．０ｍｇ（７６％）の（Ｒ）−１−ピペリジン−３−イル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセンを得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ，ＥＳＩ）：RT = 0.86分, m+H = 242.2; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 11.84 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.48-7.45 (m, 1H), 6.79 (m, 1H), 4.64-4.54 (m, 1H), 3.27 (m, 1H), 2.95 (m, 1H), 2.87 (dd, 1H), 2.58 (m, 1H), 2.23 (m, 1H), 2.09 (m, 1H), 1.81-1.74 (m, 1H), 1.72-1.60 (m, 1H)。
【０５８３】
実施例３
【０５８４】
【化９１】
2013517220.tif 000123
【０５８５】
３−（１−ベンゼンスルホニル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（Ｒ）−１−ベンジル−３−アミノピペリジンに１−Ｂｏｃ−３−アミノアゼチジンを代用すること以外は（１−ベンゼンスルホニル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−（（Ｒ）−１−ベンジル−ピペリジン−３−イル）−アミンの製造について記載の手順に従うことによって、４３１ｍｇ（８８％）の表題化合物を作製した。ＬＣＭＳ（方法Ｂ，ＥＳＩ）：RT = 4.79分, m+H = 474.6; 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 9.23 (d, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.20 (m, 2H), 7.66-7.60 (m, 2H), 7.56-7.50 (m, 2H), 6.58 (d, 1H), 4.75 (m, 1H), 4.42 (dd, 2H), 3.91 (dd, 2H), 1.45 (s, 9H)。
【０５８６】
３−（５−アミノ−１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−（１−ベンゼンスルホニル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４２５ｍｇ，８９８μモル）のパラジウム（１０％担持カーボン、９５．０ｍｇ，９０．０μモル）含有ＴＨＦ（１５ｍｌ）中の溶液を水素雰囲気下に周囲温度で２４時間撹拌した。この混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、濾過ケークをＴＨＦで徹底的に洗浄して、合わせた濾液を真空下に濃縮して４９８ｍｇの３−（５−アミノ−１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得て、これをさらに精製せずに使用した。ＬＣＭＳ（方法Ｂ，ＥＳＩ）：RT = 4.04分, m+H = 444.4。
【０５８７】
３−（６−ベンゼンスルホニル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−（５−アミノ−１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８９８μモルであると仮定される）、オルトギ酸トリエチル（３７３μｌ，２．２５ミリモル）、及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１７．０ｍｇ，９０．０μモル）のトルエン（１０ｍｌ）中の混合物を密封管において１１０℃で２時間加熱した。冷却後、酢酸エチルを加えて、生じる固形物を濾過によって単離し、酢酸エチルで洗浄して真空下に５０℃で乾燥させて、２９２ｍｇ（７２％）の３−（６−ベンゼンスルホニル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。濾液残渣のシリカゲルでのクロマトグラフィー精製（勾配：ＤＣＭ中０〜１００％酢酸エチル）によって、さらに７６ｍｇの表題化合物も単離した。ＬＣＭＳ（方法Ｂ，ＥＳＩ）：RT = 4.45分, m+H = 454.4; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 8.75 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.15-8.11 (m, 2H), 8.00 (d, 1H), 7.71-7.67 (m, 1H), 7.62-7.57 (m, 2H), 7.16 (d, 1H), 5.67 (m, 1H), 4.48 (m, 2H), 4.29 (m, 2H), 1.43 (s, 9H)。
【０５８８】
３−（６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−（６−ベンゼンスルホニル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３５５ｍｇ，０．７８ミリモル）のメタノール（１０ｍｌ）及びＴＨＦ（１０ｍｌ）懸濁液を１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（１０ｍｌ）で、周囲温度で９０時間処理した。この混合物を真空下に一部濃縮して、生じる水性の残渣を酢酸エチル（２ｘ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下に濃縮して、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：ＤＣＭ中０〜１０％メタノール）によって精製して、２１５ｍｇ（８８％）の３−（６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを残した。ＬＣＭＳ（方法Ａ，ＥＳＩ）：RT = 3.00分, m+H = 314.1; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 11.91 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.49 (t, 1H), 6.72 (dd, 1H), 5.68 (m, 1H), 4.50 (m, 2H), 4.35 (m, 2H), 1.45 (s, 9H)。
【０５８９】
実施例４
【０５９０】
【化９２】
2013517220.tif 000124
【０５９１】
ＤＣＭ（５ｍｌ）中の３−（６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１８５ｍｇ，０．５９ミリモル）をＴＦＡ（５ｍｌ）で、周囲温度で１時間処理した。溶媒を真空下に除去して、Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＳＣＸ−２カラム（勾配：メタノール〜メタノール中２Ｍ  ＮＨ３）を使用して残渣を精製して、１１８ｍｇ（９４％）の１−アゼチジン−３−イル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセンを得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ，ＥＳＩ）：RT = 0.36分, m+H = 214.2; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 11.84 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.46 (t, 1H), 6.94 (dd, 1H), 5.61-5.54 (m, 1H), 4.00 (m, 4H)。
【０５９２】
実施例５
【０５９３】
【化９３】
2013517220.tif 000125
【０５９４】
（Ｒ）−１−ピペリジン−３−イル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン（３４．０ｍｇ，１４０μモル）のＤＣＭ（８ｍｌ）中の撹拌溶液へ０℃でシアノ酢酸（１３．０ｍｇ，１５０μモル）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２３．０ｍｇ，１７０μモル）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（２６．０ｍｇ，２１０μモル）、及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（４１．０ｍｇ，２１０μモル）を加えた。次いで、この混合物を周囲温度で２４時間撹拌した。生じる懸濁液を濾過して、単離した固形物を摩砕（ＤＣＭ）して、２７．０ｍｇ（６３％）の３−オキソ−３−［（Ｒ）−３−（６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−プロピオニトリルを得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ，ＥＳＩ）：RT = 1.93分, m+H = 309.1; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 11.87 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 7.51-7.47 (m, 1H), 6.95-6.82 (m, 1H), 4.90-4.38 (m, 2H), 4.17 (s, 1H), 4.07-3.94 (m, 1H), 3.77-3.57 (m, 1H), 3.23-2.67 (m, 2H), 2.36-2.05 (m, 2H), 1.93-1.63 (m, 2H)。
【０５９５】
実施例６
【０５９６】
【化９４】
2013517220.tif 000126
【０５９７】
（Ｒ）−１−ピペリジン−３−イル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン（５０．０ｍｇ，０．２１ミリモル）及びトリエチルアミン（５７．０μｌ，０．４１ミリモル）のＤＣＭ（１ｍｌ）中の撹拌懸濁液へ塩化ベンゾイル（２６．０μｌ，０．２２ミリモル）を周囲温度で加えた。次いで、この混合物を３０分間撹拌して、この時点で溶媒を真空下に除去した。残渣をシクロヘキサンに１８時間懸濁させて、溶媒をデカントした。残る固形物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：ＤＣＭ中０〜５％メタノール）によって精製して、黄色の固形物を得た。摩砕（水）によって粘稠なゴムを得て、これをＤＣＭに溶かし、硫酸マグネシウムで乾燥させて濃縮して、１２．８ｍｇ（１８％）のフェニル−［（Ｒ）−３−（６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−メタノンを得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ，ＥＳＩ）：RT = 2.62分, m+H = 346.1; 1H NMR (400MHz, 80 °C, DMSO-d6) δ: 11.44 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.44-7.32 (m, 6H), 6.75 (s, 1H), 4.77-4.70 (m, 1H), 4.46 (m, 1H), 3.95 (m, 1H), 3.48 (t, 1H), 3.26-3.17 (m, 1H), 2.37-2.28 (m, 2H), 1.90-1.75 (m, 2H)。
【０５９８】
実施例７
【０５９９】
【化９５】
2013517220.tif 000127
【０６００】
フェニル酢酸（３３．０ｍｇ，０．２４ミリモル）、ＨＡＴＵ（９１．０ｍｇ，０．２４ミリモル）、及びジイソプロピルエチルアミン（７５．０μｌ，０．４４ミリモル）のＤＭＦ（１ｍｌ）中の撹拌溶液へ１−ピペリジン−４−イル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン（４８．０ｍｇ，０．２０ミリモル）を加えた。生じる混合物を周囲温度で６０時間撹拌した。溶媒を真空下に蒸発させて、残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：ＤＣＭ中０〜５％メタノール中２Ｍ  ＮＨ３溶液）によって精製して、４７．５ｍｇ（６６％）の２−フェニル−１−［４−（６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−エタノンを得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ，ＥＳＩ）：RT = 2.73分, m+H = 360.1; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 11.85 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.46 (t, 1H), 7.36-7.21 (m, 5H), 6.71 (dd, 1H), 4.91-4.80 (m, 1H), 4.64 (m, 1H), 4.19 (m, 1H), 3.81 (dd, 2H), 3.37 (m, 1H), 2.92 (m, 1H), 2.12 (m, 2H), 2.04-1.77 (m, 2H)。
【０６０１】
実施例８
【０６０２】
【化９６】
2013517220.tif 000128
【０６０３】
（Ｒ）−１−ピペリジン−３−イル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン（５０．０ｍｇ，２１０μモル）、オキサゾール−４−カルボキサルデヒド（４０．０ｍｇ，４１４μモル）及びトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（８８ｍｇ，４１４μモル）の１，２−ジクロロエタン／メタノール（５ｍｌ，４：１）中の混合物を周囲温度で一晩撹拌した。この混合物をＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＳＣＸ−２カラム（勾配：メタノール〜メタノール中２Ｍ  ＮＨ３）上へロードして、塩基性の生成物を合わせて、真空下に濃縮した。生じる残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：ＤＣＭ中５〜１０％メタノール）によって精製して、３２．０ｍｇ（４８％）の１−（（Ｒ）−１−オキサゾール−４−イルメチル−ピペリジン−３−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセンを得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ，ＥＳＩ）：RT = 1.26分, m+H = 323.1; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 11.83 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.44 (t, 1H), 6.58 (m, 1H), 4.76-4.69 (m, 1H), 3.61-3.48 (q, 2H), 3.11 (m, 1H), 2.77 (m, 1H), 2.60 (m, 1H), 2.43 (m, 1H), 2.17-2.10 (m, 1H), 2.05-1.94 (m, 1H), 1.74 (m, 2H)。
【０６０４】
実施例９
【０６０５】
【化９７】
2013517220.tif 000129
【０６０６】
（Ｒ）−１−ピペリジン−３−イル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン（５０．０ｍｇ，２１０μモル）及びトリエチルアミン（５７．０μｌ，４１０μモル）のＤＣＭ（１ｍｌ）中の撹拌懸濁液へ塩化メタンスルホニル（１７．０μｌ，２２０μモル）を周囲温度で加えた。撹拌を３０分間続けてから、溶媒を真空下に除去した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：ＤＣＭ中０〜５％メタノール）によって精製して、粗製の固形物を得た。摩砕（水）によって、４２．７ｍｇ（６４％）の１−（（Ｒ）−１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセンを得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ，ＥＳＩ）：RT = 2.18分, m+H = 320.1; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 11.89 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.50-7.47 (t, 1H), 6.75 (dd, 1H), 4.85-4.76 (m, 1H), 3.96 (m, 1H), 3.59 (m, 1H), 3.19 (dd, 1H), 3.02-2.91 (m+s, 4H), 2.34-2.14 (m, 2H), 1.97-1.78 (m, 2H)。
【０６０７】
実施例１０
【０６０８】
【化９８】
2013517220.tif 000130
【０６０９】
アクリロニトリル（１２．５μｌ，２０８μモル）及び（Ｒ）−１−ピペリジン−３−イル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン（１０．０ｍｇ，４１．０μモル）のエタノール（１ｍｌ）中の混合物を８０℃で５時間加熱した。冷却後、溶媒を真空下に除去して、残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：ＤＣＭ中０〜１０％メタノール中２Ｍ  ＮＨ３溶液）によって精製して、１０．０ｍｇ（８３％）の３−［（Ｒ）−３−（６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］プロピオニトリルを得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ，ＥＳＩ）：RT=1.80分, m+H = 295.2; 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 10.06 (s, 1H), 8.84-8.79 (m, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.45 (d, 1H), 6.80 (d, 1H), 4.88-4.80 (m, 1H), 3.31 (m, 1H), 2.89-2.74 (m, 3H), 2.68 (m, 1H), 2.61-2.49 (m, 3H), 2.32 (m, 1H), 2.14-1.85 (m, 3H)。
【０６１０】
実施例１１
【０６１１】
【化９９】
2013517220.tif 000131
【０６１２】
（Ｒ）−１−ピペリジン−３−イル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン（５０．０ｍｇ，２１０μモル）のＴＨＦ（３ｍｌ）中の撹拌溶液へ２−ブロモアセトアミド（３２．０ｍｇ，２２０μモル）と炭酸カリウム（８６．０ｍｇ，６２０μモル）を加えた。この混合物を周囲温度で１８時間撹拌してから、５０℃まで２４時間加熱した。この溶液をＴＨＦで希釈し、濾過して、真空下に濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：酢酸エチル中０〜２０％メタノール）による残渣の精製と単離生成物の後続の真空下に４５℃での乾燥によって、７．５０ｍｇ（１２％）の２−［（Ｒ）−３−（６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−アセトアミドを得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ，ＥＳＩ）：RT = 1.09分, m+H = 299.1; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 11.83 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.46 (m, 2H), 7.13 (s, 1H), 6.80 (dd, 1H), 4.88-4.79 (m, 1H), 3.10 (m, 1H), 2.99 (s, 2H), 2.74 (m, 2H), 2.42 (m, 1H), 2.14 (m, 1H), 2.09-1.89 (m, 1H), 1.84-1.73 (m, 2H)。
【０６１３】
実施例１２
【０６１４】
【化１００】
2013517220.tif 000132
【０６１５】
フェニルボロン酸（５０．０ｍｇ，４１４μモル）、酢酸銅（ＩＩ）一水和物（４．００ｍｇ，２０．７μモル）、及び４Å分子篩いのＤＣＭ（３ｍｌ）懸濁液を密封バイアル中で５分間撹拌した。（Ｒ）−１−ピペリジン−３−イル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン（５０．０ｍｇ，２１０μモル）を加えて、この混合物を酸素雰囲気下に４０℃で７８時間加熱した。冷却後、ＤＣＭを加えて、この混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水、及び塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下に濃縮して、残渣を残した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：ＤＣＭ中０〜１０％メタノール）による精製によって、６．００ｍｇ（９％）の１−（（Ｒ）−１−フェニル−ピペリジン−３−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセンを得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ，ＥＳＩ）：RT = 3.34分, m+H = 318.1; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 11.88 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.48-7.45 (m, 1H), 7.25-7.19 (m, 2H), 7.02 (d, 2H), 6.84-6.78 (t, 1H), 6.68 (dd, 1H), 4.89-4.81 (m, 1H), 3.96 (m, 1H), 3.66 (m, 1H), 3.29-3.24 (m, 1H), 3.01-2.92 (m, 1H), 2.33-2.15 (m, 2H), 1.98-1.86 (m, 2H)。
【０６１６】
実施例１３
【０６１７】
【化１０１】
2013517220.tif 000133
【０６１８】
５ｍｌマイクロ波バイアルに（Ｒ）−１−ピペリジン−３−イル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン（５０．０ｍｇ，２１０μモル）、４−クロロピリジン塩酸塩（３９．０ｍｇ，２５９μモル）、ジイソプロピルエチルアミン（８９．０μｌ，５１８μモル）、及びプロパン−２−オール（４ｍｌ）を入れた。この混合物をマイクロ波反応機において１５０℃で２０分間、続いて１８０℃で１時間加熱した。追加の４−クロロピリジン塩酸塩（０．５当量）及びジイソプロピルエチルアミン（０．５当量）を加えて、この混合物をマイクロ波反応機において１８０℃で１時間加熱した。溶媒を真空下に除去して、単離した残渣をＤＣＭと水の間で分配した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮乾固させた。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：ＤＣＭ中０〜１０％メタノール中２Ｍ  ＮＨ３溶液）による精製によって残渣を得て、これを摩砕（ジエチルエーテル）して、２８．０ｍｇ（４２％）の（Ｒ）−１−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４’］ビピリジニル−３−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセンを得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ，ＥＳＩ）：RT = 1.70分, m+H = 319.1; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 11.88 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.17 (m, 2H), 7.46 (t, 1H), 6.90 (m, 2H), 6.68 (dd, 1H), 4.82-4.72 (m, 1H), 4.23 (m, 1H), 3.96 (m, 1H), 3.47 (dd, 1H), 3.14-3.05 (m, 1H), 2.32-2.21 (m, 2H), 1.94-1.81 (m, 2H)。
【０６１９】
実施例１４
【０６２０】
【化１０２】
2013517220.tif 000134
【０６２１】
１−［（Ｒ）−１−（６−クロロ−ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−３−イル］−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン
（Ｒ）−１−ピペリジン−３−イル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン（５０．０ｍｇ，２１０μモル）、４，６−ジクロロピリミジン（３９．０ｍｇ，２５９μモル）、及びトリエチルアミン（４３．０μｌ，３１１μモル）のＤＣＭ（５ｍｌ）中の混合物を周囲温度で６時間撹拌して、そのまま７２時間静置させた。ＤＣＭを加えて、この混合物を水と塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下に濃縮して、黄色の固形物を残した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：ＤＣＭ中０〜１０％メタノール）による精製によって、６５．０ｍｇ（８９％）の１−［（Ｒ）−１−（６−クロロ−ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−３−イル］−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセンを得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ，ＥＳＩ）：RT = 3.31分, m+H = 354.3; 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 10.10 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.45 (d, 1H), 6.83 (d, 1H), 6.65 (s, 1H), 4.99 (m, 1H), 4.75-4.69 (m, 1H), 4.24 (m, 1H), 3.45 (dd, 1H), 3.25 (m, 1H), 2.56 (m, 1H), 2.41-2.31 (m, 1H), 2.11 (m, 1H), 1.91-1.85 (m, 1H)。
【０６２２】
１−（（Ｒ）−１−ピリミジン−４−イル−ピペリジン−３−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン
１−［（Ｒ）−１−（６−クロロ−ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−３−イル］−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン（６２．０ｍｇ，１７５μモル）のパラジウム（１０％担持カーボン、１９．０ｍｇ，１８．０μモル）含有エタノール（６ｍｌ）溶液を水素雰囲気下に周囲温度で１８時間撹拌した。この混合物にパラジウム（１０％担持カーボン、１９．０ｍｇ，１８．０μモル）を再び入れて、撹拌を２４時間続けた。この混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過して、真空下に濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：ＤＣＭ中０〜１０％メタノール）による精製によって、２３．０ｍｇ（４１％）の１−（（Ｒ）−１−ピリミジン−４−イル−ピペリジン−３−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセンを得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ，ＥＳＩ）：RT = 1.64分, m+H = 320.1; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 11.87 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.47 (t, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.83 (dd, 1H), 4.84 (m, 1H), 4.77-4.67 (m, 1H), 4.36 (m, 1H), 3.47 (dd, 1H), 3.22-3.12 (m, 1H), 2.36 (m, 2H), 1.93 (m, 1H), 1.85-1.74 (m, 1H)。
【０６２３】
実施例１５
【０６２４】
【化１０３】
2013517220.tif 000135
【０６２５】
［６−ベンゼンスルホニル−１−（（Ｒ）−１−ベンジル−ピペリジン−３−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル］酢酸エチルエステル
１−ベンゼンスルホニル−Ｎ＊４＊−（（Ｒ）−１−ベンジル−ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４，５−ジアミン（３５０ｍｇ，０．７６ミリモル）のＤＣＭ（２０ｍｌ）中の撹拌溶液へトリエチルアミン（１２６μｌ，０．９１ミリモル）に続いて塩化マロニルエチル（１００μｌ，０．８０ミリモル）を０℃で滴下した。この混合物を１時間撹拌して、溶媒を真空下に除去した。生じる残渣を酢酸（１０ｍｌ）に溶かして、１１０℃まで２２時間加熱した。溶媒の除去後、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で塩基性にして、ＤＣＭ（３ｘ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮乾固させて、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中４０％酢酸エチルで溶出させる）によって精製して、３１０ｍｇ（７３％）の［６−ベンゼンスルホニル−１−（（Ｒ）−１−ベンジル−ピペリジン−３−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル］−酢酸エチルエステルを得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ，ＥＳＩ）：RT = 3.64分, m+H = 558.5; 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 8.83 (s, 1H), 8.23 (d, 2H), 7.80 (d, 1H), 7.59-7.45 (m, 3H), 7.36-7.27 (m, 5H), 6.97 (s, 1H), 4.63-4.42 (m, 1H), 4.17-4.04 (m, 5H), 3.74-3.51 (m, 2H), 3.16-2.67 (m, 3H), 2.40-2.15 (m, 2H), 2.12-1.69 (m, 2H), 1.29-1.18 (m, 3H)。
【０６２６】
２−［６−ベンゼンスルホニル−１−（（Ｒ）−１−ベンジル−ピペリジン−３−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル］エタノール
［６−ベンゼンスルホニル−１−（（Ｒ）−１−ベンジル−ピペリジン−３−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル］−酢酸エチルエステル（３００ｍｇ，５３８μモル）のＴＨＦ（１０ｍｌ）中の撹拌溶液へ水素化アルミニウムリチウム（ＴＨＦ中１Ｍ溶液、４０４μｌ，４０４μモル）を−１０℃で加えた。この混合物をそのまま周囲温度へ３時間にわたり温めた。ＴＬＣが不完全な変換を示したので、この混合物を−１０℃へ再び冷やして、追加の水素化アルミニウムリチウム（２６９μｌ，２６９μモル）で処理して、さらに１時間撹拌した。この反応物を水（約０．５ｍｌ）の添加によって慎重に冷まし、酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えて、生じる混合物を濾過して、濃縮乾固させた。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：ＤＣＭ中０〜１０％メタノール）による精製によって、１１０ｍｇ（４０％）の２−［６−ベンゼンスルホニル−１−（（Ｒ）−１−ベンジル−ピペリジン−３−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル］エタノールを得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ，ＥＳＩ）：RT = 3.13-3.27分, m+H = 516.4; 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 8.79 (s, 1H), 8.22 (d, 2H), 7.79 (d, 1H), 7.58-7.52 (m, 1H), 7.50-7.43 (m, 2H), 7.30 (m, 5H), 6.90 (m, 1H), 4.81-4.48 (m, 1H), 4.21-3.89 (m, 3H), 3.78-3.43 (m, 2H), 3.20-2.58 (m, 4H), 2.45-1.80 (m, 5H)。
【０６２７】
２−［１−（（Ｒ）−１−ベンジル−ピペリジン−３−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル］エタノール
２−［６−ベンゼンスルホニル−１−（（Ｒ）−１−ベンジル−ピペリジン−３−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル］エタノール（１０５ｍｇ，２０４μモル）のメタノール（５ｍｌ）溶液を２Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（３ｍｌ）で、周囲温度で２．５時間処理した。この混合物を真空下に一部濃縮して、水性の残渣を水で希釈して、酢酸エチル（２ｘ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下に濃縮して、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：ＤＣＭ中０〜１０％メタノール）によって精製して、６１ｍｇ（８０％）の２−［１−（（Ｒ）−１−ベンジル−ピペリジン−３−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル］エタノールを得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ，ＥＳＩ）：RT = 1.91分, m+H = 376.2; 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 9.91 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.40-7.20 (m, 6H), 6.82 (s, 1H), 4.84-4.26 (m, 2H), 4.25-4.16 (m, 2H), 3.74-3.59 (m, 2H), 3.23-3.02 (m, 5H), 2.37 (m, 2H), 2.09-1.81 (m, 3H)。
【０６２８】
実施例１６
【０６２９】
【化１０４】
2013517220.tif 000136
【０６３０】
２−［１−（（Ｒ）−１−ベンジル−ピペリジン−３−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル］エタノールを使用すること以外は（Ｒ）−１−ピペリジン−３−イル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセンの製造について記載の手順に従うことによって、９３ｍｇ（７１％）の表題化合物を作製した。ＬＣＭＳ（方法Ａ，ＥＳＩ）：RT = 0.93分, m+H = 286.1; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 11.84 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.52-7.49 (m, 1H), 6.87 (dd, 1H), 4.95-4.89 (m, 1H), 4.59 (s, 1H), 3.91 (dd, 2H), 3.22-3.14 (m, 2H), 3.11-3.00 (m, 2H), 2.82-2.68 (m, 1H), 2.60-2.52 (m, 1H), 2.03 (d, 1H), 1.91 (d, 1H), 1.77-1.66 (m, 1H)。
【０６３１】
実施例１７
【０６３２】
【化１０５】
2013517220.tif 000137
【０６３３】
（２−（（Ｒ）−１−ピペリジン−３−イル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル）エタノール（４８．０ｍｇ，１６８μモル）のＤＣＭ（１０ｍｌ）中の撹拌溶液へ０℃で、シアノ酢酸（１６．０ｍｇ，１８５μモル）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２７．０ｍｇ，２０２μモル）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（２７．０ｍｇ，２１０μモル）、及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（４１．０ｍｇ，２１０μモル）を加えた。この混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。粗製の反応混合物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：ＤＣＭ中０〜１０％メタノール）によって精製して、Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＳＣＸ−２カラム（勾配：メタノール〜メタノール中２Ｍ  ＮＨ３）を使用して再精製して、３９．０ｍｇ（６６％）の３−｛（Ｒ）−３−［２−（２−ヒドロキシ−エチル）−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル］−ピペリジン−１−イル｝−３−オキソプロピオニトリルを得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ，ＥＳＩ）：RT = 1.92分, m+H = 353.1; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 11.86 (s, 1H), 8.52 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 6.78 (d, 1H), 5.01-4.81 (m, 1H), 4.81-4.47 (m, 2H), 4.24-3.74 (m, 6H), 3.45-2.85 (m, 4H), 2.12-1.58 (m, 3H)。
【０６３４】
実施例１８
【０６３５】
【化１０６】
2013517220.tif 000138
【０６３６】
６−ベンゼンスルホニル−１−（（Ｒ）−１−ベンジル−ピペリジン−３−イル）−１，６−ジヒドロ−１，２，３，５，６−ペンタアザ−ａｓ−インダセン
１−ベンゼンスルホニル−Ｎ＊４＊−（（Ｒ）−１−ベンジル−ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４，５−ジアミン（３００ｍｇ，０．６５ミリモル）のアセトニトリル（６ｍｌ）中の撹拌溶液を臭化銅（ＩＩ）（１７４ｍｇ，０．７８ミリモル）と亜硝酸ｎ−ブチル（１１４μｌ，０．９７ミリモル）で処理してから、７０℃まで２時間加熱した。冷却後、この反応物を１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（約５ｍｌ）の添加によって冷まして、５分間撹拌した。この混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で塩基性にして、酢酸エチル（３ｘ）で抽出した。合わせた抽出物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下に濃縮して、茶褐色の残渣を残した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：シクロヘキサン中０〜６０％酢酸エチル）による精製によって、２００ｍｇ（６５％）の６−ベンゼンスルホニル−１−（（Ｒ）−１−ベンジル−ピペリジン−３−イル）−１，６−ジヒドロ−１，２，３，５，６−ペンタアザ−ａｓ−インダセンを茶褐色の残渣として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ，ＥＳＩ）：RT = 3.38分, m+H = 473.5; 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 9.18 (s, 1H), 8.21 (m, 2H), 7.82 (d, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.53-7.46 (m, 2H), 7.30 (s, 5H), 6.75 (d, 1H), 4.88 (m, 1H), 3.61 (dd, 2H), 3.25 (m, 1H), 3.03 (m, 1H), 2.57 (m, 1H), 2.39-2.17 (m, 3H), 2.10-1.87 (m, 2H)。
【０６３７】
１−（（Ｒ）−１−ベンジル−ピペリジン−３−イル）−１，６−ジヒドロ−１，２，３，５，６−ペンタアザ−ａｓ−インダセン
６−ベンゼンスルホニル−１−（（Ｒ）−１−ベンジル−ピペリジン−３−イル）−１，６−ジヒドロ−１，２，３，５，６−ペンタアザ−ａｓ−インダセン（１９５ｍｇ，０．４１ミリモル）を１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（５ｍｌ）とメタノール（５ｍｌ）で、周囲温度で４時間処理した。この混合物を真空下に一部濃縮して、水性の残渣を酢酸エチル（３ｘ）で抽出した。合わせた抽出物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下に濃縮して、橙色の残渣を残した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中５０〜８０％酢酸エチルで溶出させる）による精製によって、ガラス（７８ｍｇ）を得た。後続の摩砕（ジエチルエーテル）によって、３１ｍｇ（２３％）の１−（（Ｒ）−１−ベンジル−ピペリジン−３−イル）−１，６−ジヒドロ−１，２，３，５，６−ペンタアザ−ａｓ−インダセンを得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ，ＥＳＩ）：RT = 2.42分, m+H = 333.2; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.34 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 7.55 (t, 1H), 7.34-7.17 (m, 5H), 6.78 (dd, 1H), 5.10-5.00 (m, 1H), 3.72-3.49 (m, 2H), 3.22 (m, 1H), 2.95 (m, 1H), 2.57-2.50 (m, 1H), 2.32 (m, 1H), 2.26-2.09 (m, 2H), 1.98-1.83 (m, 2H)。
【０６３８】
実施例１９
【０６３９】
【化１０７】
2013517220.tif 000139
【０６４０】
【化１０８】
2013517220.tif 000140
【０６４１】
１−（（Ｒ）−１−ベンジル−ピペリジン−３−イル）−１，６−ジヒドロ−１，２，３，５，６−ペンタアザ−ａｓ−インダセンを使用すること以外は（Ｒ）−１−ピペリジン−３−イル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセンの製造について記載の手順に従うことによって、７７ｍｇ（７６％）の表題化合物を作製した。ＬＣＭＳ（方法Ｂ，ＥＳＩ）： RT = 0.39分, m+H = 243.3; 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 10.18 (s, 1H), 9.11 (m, 1H), 7.45 (m, 1H), 6.90 (m, 1H), 4.96 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 3.44 (dd, 1H), 3.20-3.13 (m, 1H), 2.88 (m, 1H), 2.48-2.40 (m, 2H), 2.02-1.94 (m, 1H), 1.86-1.71 (m, 1H)。
【０６４２】
３−オキソ−３−［（Ｒ）−３−（６Ｈ−１，２，３，５，６−ペンタアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］プロピオニトリル
（Ｒ）−１−ピペリジン−３−イル−１，６−ジヒドロ−１，２，３，５，６−ペンタアザ−ａｓ−インダセン（７２ｍｇ，２９７μモル）のＤＣＭ（１５ｍｌ）中の撹拌溶液へ０℃でシアノ酢酸（３０．０ｍｇ，３５７μモル）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（５６．０ｍｇ，４１６μモル）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（５８．０ｍｇ，４７５μモル）、及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（９１．０ｍｇ，４７５μモル）を加えた。次いで、この混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。粗製の反応混合物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：ＤＣＭ中０〜６％メタノール）によって精製して、８２ｍｇ（９２％）の３−オキソ−３−［（Ｒ）−３−（６Ｈ−１，２，３，５，６−ペンタアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］プロピオニトリルを得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ，ＥＳＩ）：RT = 2.73分, m+H = 310.1; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 12.38 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 7.64-7.59 (m, 1H), 7.12 (m, 1H), 5.28-4.96 (m, 1H), 4.81-4.31 (m, 1H), 4.20-3.70 (m, 3H), 3.36-2.96 (m, 2H), 2.44-1.68 (m, 4H)。
【０６４３】
実施例２０
【０６４４】
【化１０９】
2013517220.tif 000141
【０６４５】
６−ベンゼンスルホニル−１−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−２−エトキシ−２−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン
１−ベンゼンスルホニル−Ｎ＊４＊−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４，５−ジアミン（５００ｍｇ，１．０８ミリモル）、オルト酢酸トリエチル（３９４μｌ，２．１６ミリモル）、及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物（２０．０ｍｇ，１０８μモル）のトルエン（１０ｍｌ）中の混合物を２時間加熱して還流させた。冷却後、酢酸エチルを加えて、この混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水、及び塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下に濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：ＤＣＭ中０〜５０％酢酸エチル）による精製によって、４８１ｍｇ（８８％）の６−ベンゼンスルホニル−１−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−２−エトキシ−２−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセンを得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ，ＥＳＩ）：RT = 3.30分, m+H = 532.4。
【０６４６】
６−ベンゼンスルホニル−１−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−２−メチル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン
６−ベンゼンスルホニル−１−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−２−エトキシ−２−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン（３７５ｍｇ，７０５μモル）及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物（触媒量）のトルエン（１０ｍｌ）中の混合物を１８時間加熱して還流させた。冷却後、酢酸エチルを加えて、この混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水、及び塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下に濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：ＤＣＭ中０〜７．５％メタノール）による精製によって、２８２ｍｇ（８２％）の６−ベンゼンスルホニル−１−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−２−メチル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセンを得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ，ＥＳＩ）：RT = 3.16分, m+H = 486.4; 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 8.79 (s, 1H), 8.23 (d, 2H), 7.85 (d, 1H),  7.42-7.39 (m, 9H), 4.48-4.28 (m, 1H), 3.62 (s, 2H), 3.24-3.03 (m, 2H), 2.75-2.48 (m, 5H), 2.29-2.15 (m, 2H), 1.93-1.76 (m, 2H)。
【０６４７】
１−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−２−メチル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン
６−ベンゼンスルホニル−１−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−２−メチル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン（２７５ｍｇ，５６６μモル）のメタノール（２０ｍｌ）中の混合物を１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（５ｍｌ）で処理して、そのまま周囲温度で１８時間静置させた。この混合物を真空下に一部濃縮して、生じる懸濁液を酢酸エチル（３ｘ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水と塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下に濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：ＤＣＭ中０〜１０％メタノール）による精製によって残渣を得て、これを摩砕（ジエチルエーテル）して、１３７ｍｇ（７０％）の１−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−２−メチル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセンを得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ，ＥＳＩ）： RT = 1.83分, m+H = 346.1; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 11.78 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.51 (t, 1H), 7.40-7.40 (m, 4H), 7.28-7.27 (m, 1H), 6.96 (s, 1H), 4.48 (s, 1H), 3.62 (s, 2H), 3.04 (d, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.57 (d, 2H), 2.23 (t, 2H), 1.88 (d, 2H)。
【０６４８】
実施例２１
【０６４９】
【化１１０】
2013517220.tif 000142
【０６５０】
２−［６−ベンゼンスルホニル−１−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル］−Ｎ−メチルアセトアミド
２５ｍｌマイクロ波バイアルに［６−ベンゼンスルホニル−１−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル］−酢酸エチルエステル（２５０ｍｇ，４４８μモル）とメチルアミン（エタノール中３３重量％，５ｍｌ）を入れた。この混合物をマイクロ波反応機において１５０℃で３０分間加熱して、真空下に濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：ＤＣＭ中０〜１０％メタノール）による精製によって、２３１ｍｇ（定量的な収率）の２−［６−ベンゼンスルホニル−１−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル］−Ｎ−メチルアセトアミドを得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ，ＥＳＩ）：RT = 3.19分, m+H = 543.4; 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 8.83 (s, 1H), 8.23 (d, 2H), 7.89 (d, 1H), 7.57-7.27 (m, 9H), 7.00 (br s, 1H), 4.62-4.49 (m, 1H), 3.93 (s, 2H), 3.61 (s, 2H), 3.16-3.06 (m, 2H), 2.83-2.77 (d, 3H), 2.66-2.50 (m, 2H), 2.29-2.16 (m, 2H), 1.89-1.79 (m, 2H)。
【０６５１】
２−［１−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル］−Ｎ−メチルアセトアミド
２−［６−ベンゼンスルホニル−１−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル］−Ｎ−メチルアセトアミド（２５０ｍｇ，４６０μモル）のメタノール（１０ｍｌ）中の混合物を１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（５ｍｌ）で処理して、そのまま周囲温度で８時間静置させた。この混合物を真空下に一部濃縮して、生じる懸濁液を酢酸エチル（２ｘ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水と塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下に濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：ＤＣＭ中０〜１２％メタノール）による精製によって残渣を得て、これを摩砕（ジエチルエーテル）して、１６３ｍｇ（８８％）の２−［１−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル］−Ｎ−メチルアセトアミドを得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ，ＥＳＩ）：RT = 1.92分, m+H = 403.1; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 11.82 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.19 (d, 1H), 7.53 (t, 1H), 7.41-7.39 (m, 4H), 7.28 (t, 1H), 7.01 (s, 1H), 4.56-4.54 (m, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.61 (s, 2H), 3.04 (d, 2H), 2.66-2.52 (m, 5H), 2.17 (t, 2H), 1.91 (d, 2H)。
【０６５２】
実施例２２
【０６５３】
【化１１１】
2013517220.tif 000143
【０６５４】
酢酸６−ベンゼンスルホニル−１−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イルメチルエステル
１−ベンゼンスルホニル−Ｎ＊４＊−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４，５−ジアミン（２５０ｍｇ，５４０μモル）及びトリエチルアミン（９７．０μｌ，７００μモル）のＤＣＭ（６ｍｌ）中の混合物を塩化アセトキシアセチル（６４．０μｌ，５９６μモル）で滴下処理して、周囲温度で１時間撹拌した。この混合物を真空下に濃縮して、酢酸（３ｍｌ）に取って、密封管において１００℃で１８時間加熱した。冷却後、酢酸を真空下に除去して、残渣を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム溶液の間で分配した。有機相を水と塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下に濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：ＤＣＭ中０〜１００％酢酸エチル）による精製によって、２１９ｍｇ（７５％）の酢酸６−ベンゼンスルホニル−１−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イルメチルエステルを得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ，ＥＳＩ）：RT = 3.30分, m+H = 544.4; 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 8.90 (s, 1H), 8.23 (d, 2H), 7.89 (d, 1H), 7.58-7.27 (m, 9H), 5.40 (s, 2H), 4.50-4.37 (m, 1H), 3.62 (s, 2H), 3.13 (d, 2H), 2.68-2.52 (m, 2H), 2.26-2.16 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.92-1.82 (m, 2H)。
【０６５５】
［６−ベンゼンスルホニル−１−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル］メタノール
酢酸６−ベンゼンスルホニル−１−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イルメチルエステル（２１５ｍｇ，３９５μモル）のＴＨＦ（４ｍｌ）溶液を１Ｍ  ＬｉＯＨ水溶液（５１４μｌ，５１４μモル）で処理して、周囲温度で４５分間激しく撹拌した。この混合物を水で希釈して、酢酸エチル（２ｘ）中へ抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下に濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：ＤＣＭ中０〜１０％メタノール）による精製によって、１５８ｍｇ（８０％）の［６−ベンゼンスルホニル−１−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル］メタノールを得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ，ＥＳＩ）：RT = 3.11分, m+H = 502.4; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 8.69 (s, 1H), 8.20-8.09 (m, 3H), 7.76-7.57 (m, 3H), 7.44-7.33 (m, 6H), 5.74 (t, 1H), 4.83-4.67 (m, 3H), 3.62 (s, 2H), 3.04 (d, 2H), 2.46-2.30 (m, 2H), 2.27-2.12 (m, 2H), 1.99-1.86 (m, 2H)。
【０６５６】
［１−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル］メタノール
［６−ベンゼンスルホニル−１−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル］メタノール（７５．０ｍｇ，１５０μモル）のメタノール／ＴＨＦ（１：１，１０ｍｌ）中の混合物を１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（５ｍｌ）で処理して、そのまま周囲温度で８時間静置させた。この混合物を真空下に一部濃縮して、生じる懸濁液を酢酸エチル（２ｘ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水と塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下に濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：ＤＣＭ中０〜１０％メタノール）による精製によって残渣を得て、これを摩砕（ジエチルエーテル）して、３４ｍｇ（６３％）の［１−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル］メタノールを得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ，ＥＳＩ）：RT = 1.85分, m+H = 362.1; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 11.86 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.54 (t, 1H), 7.41-7.39 (m, 4H), 7.29-7.27 (m, 1H), 6.99 (s, 1H), 5.65 (t, 1H), 4.80-4.67 (m, 3H), 3.62 (s, 2H), 3.06 (d, 2H), 2.71-2.49 (m, 2H), 2.21-2.18 (m, 2H), 1.95-1.85 (m, 2H)。
【０６５７】
実施例２３
【０６５８】
【化１１２】
2013517220.tif 000144
【０６５９】
［６−ベンゼンスルホニル−１−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル］−酢酸エチルエステル
１−ベンゼンスルホニル−Ｎ＊４＊−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４，５−ジアミン（２．００ｇ，４．３３ミリモル）及び３−エトキシ−イミノプロピオン酸エチル塩酸塩（２．５４ｇ，１３．０ミリモル）のエタノール（３０ｍｌ）中の混合物を１８時間加熱して還流させた。冷却後、溶媒を真空下に除去して、生じる残渣を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム溶液の間で分配した。有機相を水と塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下に濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：ＤＣＭ中０〜１００％酢酸エチル）による精製によって、２．０８ｇ（８６％）の［６−ベンゼンスルホニル−１−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル］−酢酸エチルエステルを得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ，ＥＳＩ）：RT = 3.48分, m+H = 558.4; 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 8.84 (s, 1H), 8.23 (d, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.60-7.35 (m, 9H), 4.42-4.23 (m, 1H), 4.18 (q, 2H), 4.07 (s, 2H), 3.61 (s, 2H), 3.18-3.07 (m, 2H), 2.71-2.52 (m, 2H), 2.27-2.11 (m, 2H), 1.98-1.84 (m, 2H), 1.25 (t, 3H)。
【０６６０】
［６−ベンゼンスルホニル−１−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル］酢酸リチウム
［６−ベンゼンスルホニル−１−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル］−酢酸エチルエステル（２００ｍｇ，３６０μモル）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液を１Ｍ水酸化リチウム水溶液（４３０μｌ，４３０μモル）で処理して、周囲温度で４５分間激しく撹拌した。この混合物を真空下に濃縮して、残渣をトルエン（２ｘ）と共沸させて、２０５ｍｇ（定量的な収率）の［６−ベンゼンスルホニル−１−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル］酢酸リチウムを得た；ＬＣＭＳ（方法Ｂ，ＥＳＩ）：RT = 3.34分, m+H = 530.3; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 8.55 (s, 1H), 8.16-8.00 (m, 3H), 7.71-7.64 (m, 1H), 7.63-7.54 (m, 2H), 7.49-7.27 (m, 6H), 4.62-4.42 (m, 1H), 3.64-3.53 (m, 4H), 3.06-2.90 (m, 2H), 2.40-2.23 (m, 2H), 2.18-2.06 (m, 2H), 2.05-1.94 (m, 2H)。
【０６６１】
２−［６−ベンゼンスルホニル−１−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル］−１−モルホリン−４−イル−エタノン
［６−ベンゼンスルホニル−１−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル］−酢酸リチウム（１９３ｍｇ，３６０μモル）のＤＭＦ（５ｍｌ）溶液をモルホリン（４７．０μｌ，５４０μモル）、ＤＩＰＥＡ（２７７μｌ，１．６２ミリモル）、及びＨＡＴＵ（２０５ｍｇ，５４０μモル）で処理して、周囲温度で２時間撹拌した。この混合物を水で希釈して、酢酸エチル（３ｘ）中へ抽出した。合わせた有機抽出物を水と塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下に濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：ＤＣＭ中０〜１０％メタノール）による精製によって、２３１ｍｇ（定量的な収率）の２−［６−ベンゼンスルホニル−１−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル］−１−モルホリン−４−イル−エタノンを得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ，ＥＳＩ）：RT = 3.23分, m+H = 599.4; 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 8.81 (s, 1H), 8.24 (d, 2H), 7.88 (d, 1H), 7.60-7.26 (m, 9H), 4.81-4.68 (m, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.80-3.74 (m, 2H), 3.63-3.51 (m, 8H), 3.15-3.05 (m, 2H), 2.67-2.50 (m, 2H), 2.32-2.18 (m, 2H), 1.93-1.80 (m, 2H)。
【０６６２】
２−［１−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル］−１−モルホリン−４−イル−エタノン
２−［６−ベンゼンスルホニル−１−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル］−１−モルホリン−４−イル−エタノン（２１６ｍｇ，３６０μモル）のメタノール／ＴＨＦ（４：１，８ｍｌ）中の混合物を２Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（５ｍｌ）で処理して、そのまま周囲温度で３時間静置させた。この混合物を真空下に一部濃縮して、生じる懸濁液を酢酸エチル（３ｘ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水と塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下に濃縮して、橙色の残渣を残した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：ＤＣＭ中０〜１０％メタノール）による精製によって残渣を得て、これを摩砕（ジエチルエーテル）して、１０９ｍｇ（６６％）の２−［１−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル］−１−モルホリン−４−イル−エタノンを得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ，ＥＳＩ）：RT = 2.08分, m+H = 459.1; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 11.82 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.54 (t, 1H), 7.41-7.39 (m, 4H), 7.28-7.27 (m, 1H), 7.01 (s, 1H), 4.48-4.33 (m, 1H), 4.25 (s, 2H), 3.67-3.52 (m, 8H), 3.51-3.44 (m, 2H), 3.08-2.99 (m, 2H), 2.64-2.52 (m, 2H), 2.21-2.11 (m, 2H), 1.95-1.84 (m, 2H)。
【０６６３】
実施例２４
【０６６４】
【化１１３】
2013517220.tif 000145
【０６６５】
メタンスルホン酸６−ベンゼンスルホニル−１−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イルメチルエステル
［６−ベンゼンスルホニル−１−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル］−メタノール（７０．０ｍｇ，１４０μモル）及びトリエチルアミン（４８．０μｌ，３５０μモル）の混合物を塩化メタンスルホニル（２２．０μｌ，２８０μモル）で、０℃で処理した。１時間後、この混合物をＤＣＭで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水、及び塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下に濃縮して、８７ｍｇ（定量的な収率）のメタンスルホン酸６−ベンゼンスルホニル−１−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イルメチルエステルを残して、これを精製せずに次の工程に使用した。ＬＣＭＳ（方法Ｂ，ＥＳＩ）：RT = 3.42分, m+H = 580.3。
【０６６６】
１−［６−ベンゼンスルホニル−１−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イルメチル］−ピロリジン−２−オン
２−ピロリジノン（１８．０ｍｇ，２１２μモル）のＴＨＦ（１ｍｌ）溶液を水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、８．００ｍｇ，２１２μモル）で処理して、周囲温度で３０分間撹拌した。メタンスルホン酸６−ベンゼンスルホニル−１−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イルメチルエステル（８２．０ｍｇ，１４１μモル）をＴＨＦ（４ｍｌ）に含有する溶液を加えてから、２時間撹拌した。この混合物を酢酸エチルで希釈し、水と塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下に濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：ＤＣＭ中０〜１０％メタノール）による精製によって、５３ｍｇ（６６％）の１−［６−ベンゼンスルホニル−１−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イルメチル］−ピロリジン−２−オンを得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ，ＥＳＩ）：RT = 3.26分, m+H = 569.4; 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 8.86 (s, 1H), 8.24 (d, 2H), 7.89 (d, 1H), 7.56-7.27 (m, 9H), 4.82-70 (m, 3H), 3.59 (s, 2H), 3.33 (t, 2H), 3.10-3.03 (m, 2H), 2.63-2.50 (m, 2H), 2.40 (t, 2H), 2.30-2.21 (m, 2H), 2.02-1.90 (m, 2H), 1.73-1.64 (m, 2H)。
【０６６７】
１−［１−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イルメチル］−ピロリジン−２−オン
１−［６−ベンゼンスルホニル−１−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イルメチル］−ピロリジン−２−オン（５０．０ｍｇ，８８．０μモル）のメタノール／ＴＨＦ（３：１，６ｍｌ）中の混合物を２Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（５ｍｌ）で処理して、そのまま周囲温度で３時間静置させた。この混合物を真空下に一部濃縮して、生じる懸濁液を酢酸エチル（３ｘ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水と塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下に濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：ＤＣＭ中０〜１０％メタノール）による精製によって残渣を得て、これを摩砕（ジエチルエーテル）して、１５．０ｍｇ（４０％）の１−［１−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イルメチル］−ピロリジン−２−オンを灰白色の固形物として得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ，ＥＳＩ）：RT = 2.18分, m+H = 429.1; 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 9.49 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 7.45 (d, 3H), 7.37 (t, 2H), 7.32-7.27 (m, 1H), 7.22 (br s, 1H), 4.86 (s, 2H), 4.81-4.69 (m, 1H), 3.63 (s, 2H), 3.37 (t, 2H), 3.16-3.07 (m, 2H), 2.88-2.71 (m, 2H), 2.43 (t, 2H), 2.37-2.24 (m, 2H), 2.03-1.92 (m, 2H), 1.77-1.67 (m, 2H)。
【０６６８】
表１に示す実施例２５〜１０８は、上記に記載の実施例に概ね従って、必要な場合に非本質的な変更を行って、製造した。各化合物について使用する一般的な合成法を示す。
【０６６９】
表１
【０６７０】
【表１６−１】
2013517220.tif 000146
【０６７１】
【表１６−２】
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【０６７２】
【表１６−３】
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【０６７３】
【表１６−４】
2013517220.tif 000149
【０６７４】
【表１６−５】
2013517220.tif 000150
【０６７５】
【表１６−６】
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【０６７６】
【表１６−７】
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【０６７７】
【表１６−８】
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【０６７８】
【表１６−９】
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【０６７９】
【表１６−１０】
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【０６８０】
【表１６−１１】
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【０６８１】
【表１６−１２】
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【０６８２】
【表１６−１３】
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【０６８３】
【表１６−１４】
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【０６８４】
【表１６−１５】
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【０６８５】
【表１６−１６】
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【０６８６】
【表１６−１７】
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【０６８７】
実施例１０９
【０６８８】
【化１１４】
2013517220.tif 000163
【０６８９】
（Ｓ）−３−（１−ベンゼンスルホニル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１−ベンゼンスルホニル−４−クロロ−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．６７６９ｇ，２．００４ミリモル）、（Ｓ）−３−アミノ−１−Ｂｏｃ−ピペリジン（０．４２６９ｇ，２．１３２ミリモル）、及びジイソプロピルエチルアミン（０．４５ｍＬ，２．６ミリモル）のプロパン−２−オール（１２ｍｌ）中の混合物をマイクロ波反応機において１１０℃で２０分間加熱した。溶媒を真空で蒸発させてから、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中０〜３０％酢酸エチル）によって精製して、８５３．７ｍｇ（８５％）の（Ｓ）−３−（１−ベンゼンスルホニル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳＩ）：RT = 1.19分, m+H = 502.3。
【０６９０】
６−ベンゼンスルホニル−２−メチル−１−（Ｓ）−ピペリジン−３−イル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン
（Ｓ）−３−（１−ベンゼンスルホニル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．３０３６ｇ，０．６０５３ミリモル）及び鉄粉（０．３３９９ｇ，６．０８６ミリモル）の混合物へ酢酸（４ｍＬ）と１，４−ジオキサン中４．０Ｍの塩化水素（０．８０ｍＬ，３．２ミリモル）を加えた。この反応物を密封バイアル中に１００℃で２０時間撹拌した。固形物を濾過によって採取してから、濃ＨＣｌ水溶液（２ｍＬ）と酢酸（２ｍＬ）に再び溶かした。この混合物をマイクロ波反応機において１２０℃で３０分間加熱してから、油浴中で１００℃に１５時間保った。この反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和して、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、真空で蒸発させて、６８．５ｍｇ（２９％）の６−ベンゼンスルホニル−２−メチル−１−（Ｓ）−ピペリジン−３−イル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセンを得て、これを精製せずに先へ進めた。ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳＩ）：RT = 0.53分, m+H = 396.2。
【０６９１】
２−メチル−１−（Ｓ）−ピペリジン−３−イル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン
６−ベンゼンスルホニル−２−メチル−１−（Ｓ）−ピペリジン−３−イル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン（６８．５ｍｇ，０．１７３ミリモル）のメタノール（２ｍＬ）溶液へ水中５．０Ｍの水酸化ナトリウム（０．２０ｍＬ，１．０ミリモル）を加えた。この反応混合物を５０℃で１．５時間撹拌してから、溶媒を真空で蒸発させた。粗製の残渣をジクロロメタンと飽和重炭酸ナトリウム水溶液の間で分配して、水層をジクロロメタンで４回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、真空で蒸発させた。分取用ＨＰＬＣによる精製によって、６．４ｍｇ（１４％）の２−メチル−１−（Ｓ）−ピペリジン−３−イル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセンを得た。ＬＣＭＳ（方法Ｃ，ＥＳＩ）：RT = 2.05分, m+H = 256.1; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 11.76 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.45 (t, J = 3.0 Hz, 1H), 6.86-6.76 (m, 1H), 4.49 (s, 1H), 3.10-2.92 (m, 2H), 2.74 - 2.65 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.45-2.30 (m, 2H), 2.01 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 1.85 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 1.77-1.60 (m, 1H)。
【０６９２】
実施例１１０及び１１０ａ
【０６９３】
【化１１５】
2013517220.tif 000164
【０６９４】
３−（１−ベンゼンスルホニル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−アゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１−ベンゼンスルホニル−４−クロロ−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．６９８１ｇ，２．０６７ミリモル）、３−アミノ−アゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．４７５２ｇ，２．２１７ミリモル）、及びジイソプロピルエチルアミン（０．５０ｍＬ，２．９ミリモル）のプロパン−２−オール（１２ｍＬ）中の混合物をマイクロ波反応機において１２０℃で２０分間加熱した。溶媒を真空で蒸発させてから、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中０〜３０％酢酸エチル）によって精製して、０．８８６９ｇ（８３％）の３−（１−ベンゼンスルホニル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−アゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。ＬＣＭＳ（方法Ｅ，ＥＳＩ）：RT = 2.07分, m+H = 516.2。
【０６９５】
３−（６−ベンゼンスルホニル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−アゼパン−１−カルバルデヒド
３−（１−ベンゼンスルホニル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−アゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４７０．９ｍｇ，０．９１３３ミリモル）、鉄粉（０．５１８７ｇ，９．２８８ミリモル）、塩化アンモニウム（０．４９８５ｇ，９．３１９ミリモル）、ギ酸（８ｍＬ，２００ミリモル）、及び１−ブタノール（８ｍＬ，９０ミリモル）の混合物を１００℃で２時間撹拌した。室温へ冷却後、この反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過して、鉄と無機固形物を除去し、エタノールで濯いだ。濾液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和して、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、真空で蒸発させて、３７１．３ｍｇの３−（６−ベンゼンスルホニル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−アゼパン−１−カルバルデヒドを得て、これを精製せずに先へ進めた。ＬＣＭＳ（方法Ｆ，ＥＳＩ）：RT = 0.56分, m+H = 396.2。
【０６９６】
１−アゼパン−３−イル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン
３−（６−ベンゼンスルホニル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−アゼパン−１−カルバルデヒド（０．９１３ミリモル）のメタノール（８ｍＬ）溶液へ水中１０．０Ｍの水酸化ナトリウム（１．０ｍＬ，１０ミリモル）を加えた。この反応混合物を５０℃で２０時間撹拌した。メタノールを真空下に蒸発させて、粗製の残渣をジクロロメタンと飽和重炭酸ナトリウム水溶液の間で分配して、水層をジクロロメタンで４回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、真空で蒸発させた。分取用ＨＰＬＣに続くキラルＳＦＣによる精製によって、１−アゼパン−３−イル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセンの分離したエナンチオマー（１３．５ｍｇ及び１５．７ｍｇ）を得た。
【０６９７】
第一溶出エナンチオマー：ＬＣＭＳ（方法Ｃ，ＥＳＩ）：RT = 2.13分, m+H = 256.1; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 11.79 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.44 (t, J = 3.0 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 3.3, 1.9 Hz, 1H), 4.80 (dq, J = 10.1, 5.2 Hz, 1H), 3.26-3.22 (m, 1H), 3.22-3.11 (m, 2H), 2.98 (dt, J = 8.9, 4.7 Hz, 1H), 2.85-2.71 (m, 1H), 2.21 (dd, J = 13.6, 6.6 Hz, 1H), 2.12 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 1.86-1.73 (m, 2H), 1.73-1.60 (m, 2H)。
【０６９８】
第二溶出エナンチオマー：ＬＣＭＳ（方法Ｃ，ＥＳＩ）：RT = 2.17分, m+H = 256.1; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 11.79 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.44 (t, J = 3.0 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 3.3, 1.9 Hz, 1H), 4.79 (dq, J = 10.1, 5.2 Hz, 1H), 3.24 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 3.22-3.12 (m, 2H), 2.98 (dt, J = 12.2, 4.6 Hz, 1H), 2.87-2.73 (m, 1H), 2.29-2.16 (m, 1H), 2.10 (dd, J = 21.5, 11.0 Hz, 1H), 1.79 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.72-1.60 (m, 2H)。
【０６９９】
実施例１１１
【０７００】
【化１１６】
2013517220.tif 000165
【０７０１】
Ｎ−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−２−クロロ−アセトアミド
２，４−ジメトキシベンジルアミン（１．５０ｍＬ，１０．０ミリモル）及びトリエチルアミン（２．００ｍＬ，１４．３ミリモル）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液へ０℃で塩化クロロアセチル（０．８０ｍＬ，１０ミリモル）を加えた。次いで、この反応物を０℃で３時間撹拌した。粗製の反応混合物を酢酸エチルと水の間で分配して、有機層を塩水と硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、真空で蒸発させて、２．２０７４ｇ（９１％）のＮ−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−２−クロロ−アセトアミドを得て、これを精製せずに先へ進めた。ＬＣＭＳ（方法Ｅ，ＥＳＩ）：RT = 1.43分, m+H = 244.2。
【０７０２】
Ｎ−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−２−ヨード−アセトアミド
Ｎ−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−２−クロロ−アセトアミド（２．２０７４ｇ，９．０５８４ミリモル）のアセトン（２０ｍＬ）溶液へヨウ化ナトリウム（４．１２１ｇ，２７．４９ミリモル）を加えた。この反応混合物を５０℃で２時間撹拌してから、濾過して、無機塩を除去した。濾液を真空で蒸発させ、酢酸エチルに再懸濁させて、再び濾過した。濾液を真空で蒸発させて、４．０１ｇのＮ−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−２−ヨード−アセトアミドを得て、これを精製せずに先へ進めた。ＬＣＭＳ（方法Ｅ，ＥＳＩ）：RT = 1.46分, m+H = 336.2; 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.17 (d, J = 8.2, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.47 (d, J = 2.2, 1H), 6.44 (dd, J = 8.2, 2.3, 1H), 4.36 (d, J = 5.8, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.68 (s, 2H)。
【０７０３】
Ｎ−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−２−（４−エトキシ−２−オキソ−シクロヘクス−３−エニル）−アセトアミド
４．０ｍＬ  ＴＨＦ中のＴＨＦ中１．０Ｍリチウムヘキサメチルジシラジドの−７８℃溶液（０．９０ｍＬ）へ３−エトキシ−２−シクロヘキセン−１−オン（０．１００ｍＬ，０．６８７ミリモル）を加えた。−７８℃で４０分間撹拌後、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（１．０ｍＬ，８．３ミリモル）を加えた。５分後、Ｎ−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−２−ヨード−アセトアミド（０．３４２ｇ，１．０２ミリモル）を２．０ｍＬ  ＴＨＦ中の溶液として加えた。この反応物を−７８℃に１時間保ってから水で冷まして、酢酸エチルと水の間で分配した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、真空で蒸発させた。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン中０〜１００％酢酸エチル）による精製によって、１３３．５ｍｇ（５６％）のＮ−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−２−（４−エトキシ−２−オキソ−シクロヘクス−３−エニル）−アセトアミドを得た。ＬＣＭＳ（方法Ｅ，ＥＳＩ）：RT = 1.57分, m+H = 336.2; 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.17 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.47-6.39 (m, 2H), 6.35 (s, 1H), 5.32 (s, 1H), 4.38 - 4.30 (m, 2H), 3.90 (dd, J = 13.5, 6.5 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 2.77 (dd, J = 14.3, 5.6 Hz, 1H), 2.68 (dt, J = 10.6, 5.5 Hz, 1H), 2.59-2.48 (m, 1H), 2.37 (ddd, J = 12.0, 6.3, 2.9 Hz, 1H), 2.17 (ddd, J = 13.1, 11.2, 4.6 Hz, 2H), 1.72 (ddd, J = 25.0, 12.6, 4.9 Hz, 1H), 1.36 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。
【０７０４】
Ｎ−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−２−（４−オキソ−シクロヘクス−２−エニル）−アセトアミド
Ｎ−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−２−（４−エトキシ−２−オキソ−シクロヘクス−３−エニル）−アセトアミド（５４９ｍｇ，１．５８ミリモル）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液へ−７８℃でヘプタン中１．０Ｍの水素化ジイソブチルアルミニウム（２．０ｍＬ）を加えた。次いで、この反応混合物を０℃で１時間撹拌した。水中５Ｍの塩化水素（２．０ｍＬ）を加えて、この反応混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、この反応混合物を水と酢酸エチルの間で分配して、有機層を塩水と硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、真空で蒸発させて、４７１．８ｍｇ（９８％）のＮ−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−２−（４−オキソ−シクロヘクス−２−エニル）−アセトアミドを得て、これを精製せずに先へ進めた。ＬＣＭＳ（方法Ｅ，ＥＳＩ）：RT = 1.23分, m+H = 304.2; 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.19 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.84 (ddd, J = 10.2, 2.6, 1.3 Hz, 1H), 6.45 (dt, J = 8.2, 2.2 Hz, 2H), 5.97 (dd, J = 10.2, 2.1 Hz, 1H), 5.88 (s, 1H), 4.38 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.02 (s, 1H), 2.51-2.36 (m, 2H), 2.36-2.27 (m, 1H), 2.23 (dd, J = 14.5, 7.6 Hz, 1H), 2.19-2.08 (m, 1H), 1.76-1.62 (m, 1H)。
【０７０５】
１−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−ヘキサヒドロ−インドール−２，６−ジオン
Ｎ−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−２−（４−オキソ−シクロヘクス−２−エニル）−アセトアミド（４６９．８ｍｇ，１．５４９ミリモル）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液へ水素化ナトリウム（鉱油の６０重量％，２４５ｍｇ，６．１２ミリモル）を加えた。この反応混合物を室温で１時間撹拌してから、飽和塩化アンモニウム水溶液で冷ました。次いで、この混合物をジクロロメタンで２回抽出して、合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、真空で蒸発させた。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン中０〜１０％メタノール）による精製によって、３６５．０ｍｇ（７８％）の１−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−ヘキサヒドロ−インドール−２，６−ジオンを得た。ＬＣＭＳ（方法Ｅ，ＥＳＩ）：RT = 1.22分, m+H = 304.2; 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ: 7.11 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.48 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 4.72 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.04 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.88 (dd, J = 13.3, 6.7 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 2.77-2.59 (m, 4H), 2.38-2.21 (m, 3H), 2.10 (dd, J = 13.8, 7.8 Hz, 1H), 1.82 (dd, J = 13.3, 6.2 Hz, 1H)。
【０７０６】
６−アミノ−１−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−オクタヒドロ−インドール−２−オン
１−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−ヘキサヒドロ−インドール−２，６−ジオン（４７ｍｇ，０．１５ミリモル）のメタノール中７．０Ｍのアンモニア（１０ｍＬ）溶液へパラジウム（活性炭の１０重量％，２６ｍｇ）を加えた。この反応混合物を１気圧の水素ガス下に室温で２０時間撹拌した。次いで、この反応混合物をセライトに通して濾過して、真空で蒸発させた。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：２％トリエチルアミン含有ジクロロメタン中０〜５％メタノール）による精製によって、２８．７ｍｇ（６１％）の６−アミノ−１−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−オクタヒドロ−インドール−２−オンを得た。ＬＣＭＳ（方法Ｅ，ＥＳＩ）：RT = 0.94分, m+H = 305.2; 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ: 7.11 (d, J = 8.3, 1H), 6.52 (d, J = 1.7, 1H), 6.50-6.44 (m, 1H), 4.73 (d, J = 15.1, 1H), 4.13 (d, J = 15.1, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.64 (d, J = 3.2, 1H), 2.56-2.52 (m, 1H), 2.49 (dd, J = 16.5, 6.9, 1H), 2.25 (d, J = 14.5, 1H), 2.19 (td, J = 11.4, 5.7, 1H), 2.01 (d, J = 16.2, 1H), 1.83-1.69 (m, 2H), 1.25 (s, 2H), 1.14 (s, 1H)。
【０７０７】
６−（１−ベンゼンスルホニル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−１−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−オクタヒドロ−インドール−２−オン
１−ベンゼンスルホニル−４−クロロ−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１３７．２ｍｇ，０．４０６２ミリモル）、６−アミノ−１−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−オクタヒドロ−インドール−２−オン（１０７．８ｍｇ，０．３５４２ミリモル）、及びジイソプロピルエチルアミン（０．１０ｍＬ，０．５７ミリモル）のプロパン−２−オール（１．５ｍｌ）中の混合物をマイクロ波反応機において１２０℃で２０分間加熱した。溶媒を真空で蒸発させてから、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン中０〜１００％酢酸エチル）によって精製して、１５２．３ｍｇ（７１％）の６−（１−ベンゼンスルホニル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−１−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−オクタヒドロ−インドール−２−オンを得た。ＬＣＭＳ（方法Ｅ，ＥＳＩ）：RT = 1.81分, m+H = 606.0。
【０７０８】
６−（６−ベンゼンスルホニル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−１−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−オクタヒドロ−インドール−２−オン
６−（１−ベンゼンスルホニル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−１−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−オクタヒドロ−インドール−２−オン（１２２ｍｇ，０．２０１ミリモル）、鉄粉（６７．２ｍｇ，１．２０ミリモル）、塩化アンモニウム（９２．２ｍｇ，１．７２ミリモル）、１−ブタノール（４．０ｍＬ）、及びギ酸（１．０ｍＬ）の混合物を１００℃で６時間加熱した。ギ酸（２ｍＬ）、鉄粉（１３１ｍｇ）、及び塩化アンモニウム（１４４ｍｇ）を加えて、この反応混合物を１００℃でさらに２時間加熱した。室温へ冷却後、この反応混合物をセライトに通して濾過して鉄と無機固形物を除去し、エタノールで濯いだ。濾液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和して、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、真空で蒸発させた。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン中０〜１０％メタノール）による精製によって、８１．０ｍｇ（６９％）の６−（６−ベンゼンスルホニル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−１−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−オクタヒドロ−インドール−２−オンを得た。ＬＣＭＳ（方法Ｅ，ＥＳＩ）：RT = 1.58分, m+H = 586.2。
【０７０９】
６−（６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−オクタヒドロ−インドール−２−オン
６−（６−ベンゼンスルホニル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−１−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−オクタヒドロ−インドール−２−オン（８１．０ｍｇ，０．１３８ミリモル）のアニソール（２ｍＬ，２０ミリモル）溶液へトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ，６ミリモル）を加えた。この反応混合物を厚壁の反応容器に密封して、１１０℃で２０時間加熱した。粗製の反応混合物を真空で蒸発させてから、０．４ｍＬの水中１Ｍ水酸化ナトリウムとともにメタノール（３ｍＬ）に再び溶かした。この反応混合物を５０℃で２．５時間撹拌してから、真空で蒸発させた。分取用ＨＰＬＣによる精製によって、１１．５ｍｇ（２８％）の６−（６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−オクタヒドロ−インドール−２−オンをラセミ混合物（シス）として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｃ，ＥＳＩ）：RT = 2.53分, m+H = 296.1; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 11.82 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.46 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 4.57 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 3.90-3.74 (m, 1H), 2.58 (m, 1H), 2.31 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 2.12-1.81 (m, 7H)。
【０７１０】
実施例１１２及び１１２ａ
【０７１１】
【化１１７】
2013517220.tif 000166
【０７１２】
６−（５−アミノ−１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−１−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−オクタヒドロ−インドール−２−オン
６−（１−ベンゼンスルホニル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−１−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−オクタヒドロ−インドール−２−オン（実施例１１１のように製造）（１５２．３ｍｇ，０．２５１５ミリモル）のエタノール（３ｍＬ）溶液へ塩化アンモニウム（５９．０ｍｇ，１．１０ミリモル）、鉄粉（７０．４ｍｇ，１．２６ミリモル）、及び水（５ｍＬ）を加えた。この反応混合物をで７０℃で１．５時間撹拌した。室温へ冷却後、この反応混合物をセライトに通して濾過して、鉄と無機固形物を除去して、エタノールで濯いだ。濾液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和して、ジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、真空で蒸発させて、１３４．５ｍｇ（９３％）の６−（５−アミノ−１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−１−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−オクタヒドロ−インドール−２−オンを得て、これを精製せずに先へ進めた。ＬＣＭＳ（方法Ｅ，ＥＳＩ）：RT = 1.43分, m+H = 576.2。
【０７１３】
６−（６−ベンゼンスルホニル−２−メチル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−１−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−オクタヒドロ−インドール−２−オン
６−（５−アミノ−１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−１−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−オクタヒドロ−インドール−２−オン（１３４．５ｍｇ，０．２３３６ミリモル）の酢酸（１．５ｍＬ）溶液へ鉄粉（９８．６ｍｇ，１．７６ミリモル）を加えた。この反応混合物を１００℃で２２時間加熱した。この反応混合物をメタノールで希釈して、セライトに通して濾過した。濾液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和して、ジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、真空で蒸発させた。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン中０〜１０％メタノール）による精製によって、５５．９ｍｇ（４０％）の６−（６−ベンゼンスルホニル−２−メチル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−１−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−オクタヒドロ−インドール−２−オンを得た。ＬＣＭＳ（方法Ｅ，ＥＳＩ）：RT = 1.53分, m+H = 600.2。
【０７１４】
６−（２−メチル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−オクタヒドロ−インドール−２−オン
６−（６−ベンゼンスルホニル−２−メチル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−１−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−オクタヒドロ−インドール−２−オンを使用して、実施例１１１について記載した手順に従って、表題化合物を収率５６．５％で立体異性体の混合物として入手した。ＬＣＭＳ（方法Ｃ，ＥＳＩ）：RT = 2.55分, m+H = 310.1; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 11.78 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 4.50 (s, 1H), 3.83 (dd, J = 16.1, 7.5 Hz, 1H), 2.62 (m, 4H), 2.33 (m, 2H), 2.07 (m, 3H), 1.95 (m, 2H), 1.85 (m, 1H)。
【０７１５】
キラルＳＦＣによる精製によって、６−（２−メチル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−オクタヒドロ−インドール−２−オンの分離したエナンチオマーを得た。
【０７１６】
実施例１１３
【０７１７】
【化１１８】
2013517220.tif 000167
【０７１８】
（１−ベンゼンスルホニル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−シクロヘキシル−アミン
１−ベンゼンスルホニル−４−クロロ−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１０ｇ，２９．６ミリモル）、シクロヘキシルアミン（３．４ｍｌ，３０．０ミリモル）、ジイソプロピルエチルアミン（１１ｍｌ，６５．０ミリモル）のプロパン−２−オール（１５０ｍｌ）中の混合物を８０℃で１４時間加熱した。次いで、この混合物を２５℃へ冷やして、６時間撹拌した。生じる黄色の固形物を真空濾過によって採取し、プロパン−２−オール（１ｘ３０ｍｌ）で洗浄し、空気乾燥させて、（１−ベンゼンスルホニル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−シクロヘキシル−アミン（１０．４５ｇ，９０％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ｇ，ＥＳＩ）：RT = 1.33分, m+H = 401.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.93 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.13 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 7.77 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.66 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 4.12-4.01 (m, 1H), 2.02-1.93 (m, 2H), 1.76-1.54 (m, 3H), 1.55-1.38 (m, 4H), 1.33-1.20 (m, 1H)。
【０７１９】
１−ベンゼンスルホニル−Ｎ−４−シクロヘキシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４，５−ジアミン
（１−ベンゼンスルホニル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−シクロヘキシル−アミン（１０ｇ，２５．０ミリモル）及びパラジウム担持カーボン（２．７ｇ，１０湿重量％，Degussa, E101 NE/W）のＴＨＦ及びエタノールの３：１混合物（２００ｍｌ）中の懸濁液を水素雰囲気（２〜３バルーン）下に５０℃で１３時間撹拌した。この反応混合物２５℃へ冷やしてから、Ｃｅｌｉｔｅに通して濾過した。濾液を減圧下に濃縮して、粗製の１−ベンゼンスルホニル−Ｎ−４−シクロヘキシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４，５−ジアミン（９．６１ｇ，１００％）をバラ色のフォームとして得た。ＬＣＭＳ（方法Ｇ，ＥＳＩ）：RT = 0.83分，m+H = 371.2。この材料を追加の精製も特性決定もせずに後続の反応に使用した。
【０７２０】
６−ベンゼンスルホニル−１−シクロヘキシル−２−メチル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン
１−ベンゼンスルホニル−Ｎ−４−シクロヘキシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４，５−ジアミン（１．０４ｇ，２．８２ミリモル）及びオルト酢酸トリエチル（１．２９ｍｌ，７．０５ミリモル）のトルエン（１０ｍｌ）溶液へｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．４２９ｇ，２．２６ミリモル）を２５℃で加えた。この反応混合物を１０５℃で１３時間加熱してから２５℃へ冷やして、半飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍｌ）とＥｔＯＡｃ及びヘプタンの１：１混合物（２ｘ１２５ｍｌ）の間で分配した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濾液を減圧下に濃縮した。生じる固形物のシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：ＣＨ２Ｃｌ２中０〜８％  ＣＨ３ＯＨ）による精製によって、６−ベンゼンスルホニル−１−シクロヘキシル−２−メチル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン（０．５７ｇ，５２％）をベージュ色の固形物として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｇ，ＥＳＩ）：RT = 0.99分, m+H = 395.2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.80 (s, 1H), 8.23 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.26 (s, 1H), 6.90 (br s, 1H), 4.43-4.25 (m, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.30-2.11 (m, 2H), 2.11-1.99 (m, 3H), 1.99-1.81 (m, 2H), 1.57-1.41 (m, 2H)。
【０７２１】
１−シクロヘキシル−２−メチル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン
６−ベンゼンスルホニル−１−シクロヘキシル−２−メチル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン（０．５７４ｇ，１．４６ミリモル）のＣＨ３ＯＨ（２０ｍｌ）溶液へ水酸化ナトリウム（１０ｍｌの１．０Ｍ水溶液、１０ミリモル）を２５℃で加えた。この反応混合物を５０℃で１４時間撹拌してから２５℃へ冷やして、減圧下にほぼ１５ｍｌ容量へ濃縮した。次いで、この材料を水（１００ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（２ｘ２００ｍｌ）の間で分配した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濾液を減圧下に濃縮した。分取用ＨＰＬＣ（カラム：Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ，５ｘ１０ｃｍ，１０μｍ；検出：ＵＶ  ２５４ｎｍ，移動相Ａ：０．１％  ＮＨ４ＯＨ含有水；移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；流速：１２０ｍＬ／分；勾配：１５分にわたり５〜９５％  Ｂ）による残渣の精製によって、１−シクロヘキシル−２−メチル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン（０．１８１ｇ，４９％）を灰白色の固形物として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｃ，ＥＳＩ）：RT = 3.26分, m+H = 255.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.77 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.45 (t, J = 2.9 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 4.53-4.35 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.34-2.18 (m, 2H), 1.92 (t, J = 13.8 Hz, 4H), 1.78 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 1.64-1.36 (m, 3H)。
【０７２２】
実施例１１４
【０７２３】
【化１１９】
2013517220.tif 000168
【０７２４】
（１−ベンゼンスルホニル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシル）−アミン
１−ベンゼンスルホニル−４−クロロ−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．４３３ｇ，１．２８ミリモル）、４，４−ジフルオロシクロヘキシルアミン塩酸塩（０．２４２ｇ，１．４１ミリモル）、ジイソプロピルエチルアミン（０．４９１ｍｌ，２．８２ミリモル）のプロパン−２−オール（１０ｍｌ）中の混合物をマイクロ波反応機において１１０℃で２０分間加熱した。次いで、この混合物を２５℃へ冷やして、水（５０ｍｌ）とＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ１００ｍｌ）の間で分配した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濾液を減圧下に濃縮した。生じる黄色の固形物の、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中０〜６０％  ＥｔＯＡｃ）による精製によって、（１−ベンゼンスルホニル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシル）−アミン（０．４６ｇ，８２％）を黄色の固形物として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｇ，ＥＳＩ）：RT = 1.21分, m+H = 437; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.91 (s, 1H), 8.83 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.84 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.77 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.66 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 4.39-4.26 (m, 1H), 2.29-1.98 (m, 6H), 1.83-1.68 (m, 2H)。
【０７２５】
１−ベンゼンスルホニル−Ｎ−４−（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４，５−ジアミン
（１−ベンゼンスルホニル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシル）−アミン（０．４６ｇ，１．４６ミリモル）及びパラジウム担持カーボン（０．３００ｇ，１０湿重量％，Degussa, E101 NE/W）のＴＨＦ及びエタノールの２：１混合物（６０ｍｌ）中の懸濁液を水素雰囲気（２バルーン）下に５０℃で１３時間撹拌した。この反応混合物を２５℃へ冷やしてから、Ｃｅｌｉｔｅに通して濾過した。濾液を減圧下に濃縮して、粗製の１−ベンゼンスルホニル−Ｎ−４−（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４，５−ジアミンを淡いピンク色のオイルとして得た。ＴＬＣ：ヘプタン中４０％  ＥｔＯＡｃ，Ｒｆ＝０．１０。この材料を追加の精製も特性決定もせずに以下の次の工程に使用した。
【０７２６】
６−ベンゼンスルホニル−１−（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシル）−２−メチル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン
先の工程で入手した粗製材料とオルト酢酸トリエチル（０．７３ｍｌ，４．００ミリモル）のトルエン（７０ｍｌ）溶液へｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．２４０ｇ，１．３０ミリモル）を２５℃で加えた。この反応混合物を１００℃で４．５時間加熱してから２５℃へ冷やして、半飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（２ｘ１００ｍｌ）の間で分配した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濾液を減圧下に濃縮した。生じる固形物のシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：ＣＨ２Ｃｌ２中０〜１０％  ＣＨ３ＯＨ）による精製によって、６−ベンゼンスルホニル−１−（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシル）−２−メチル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン（０．２９ｇ，２工程で４２％）を灰白色の固形物として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｇ，ＥＳＩ）：RT = 0.92分, m+H = 431.3; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.81 (s, 1H), 8.23 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.83 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.26 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 4.52-4.37 (m, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.66-2.56 (m, 1H), 2.46-2.33 (m, 2H), 2.13-1.90 (m, 4H)。
【０７２７】
１−（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシル）−２−メチル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン
６−ベンゼンスルホニル−１−（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシル）−２−メチル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン（０．２８６ｇ，０．６６４ミリモル）のＣＨ３ＯＨ（２０ｍｌ）溶液へ水酸化ナトリウム（１０ｍｌの１．０Ｍ水溶液、１０ミリモル）を２５℃で加えた。この反応混合物を５０℃で３時間撹拌してから２５℃へ冷やして、減圧下にほぼ１５ｍｌ容量へ濃縮した。次いで、この材料を水（１００ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（２ｘ２００ｍｌ）の間で分配した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濾液を減圧下に濃縮した。分取用ＨＰＬＣによる残渣の精製によって、１−（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシル）−２−メチル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン（０．１２５ｇ，６５％）を灰白色の固形物として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｃ，ＥＳＩ）：RT = 3.23分, m+H = 291.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.81 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.48 (t, J = 3.0 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 4.78-4.66 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.59-2.52 (m, 1H), 2.35-2.13 (m, 5H), 2.06-1.94 (m, 2H)。
【０７２８】
実施例１１５
【０７２９】
【化１２０】
2013517220.tif 000169
【０７３０】
４−（１−ベンゼンスルホニル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１−ベンゼンスルホニル−４−クロロ−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１５．６ｇ，４６．２ミリモル）、４−アミノ−１−Ｂｏｃ−ピペリジン（１０．１８ｇ，５０．８ミリモル）、ジイソプロピルエチルアミン（２０．９ｍｌ，１２０ミリモル）のプロパン−２−オール（２００ｍｌ）中の混合物を８０℃で１１時間加熱した。次いで、この混合物を２５℃へ冷やして、減圧下に濃縮した。この黄橙色の残渣を水（１５０ｍｌ）とＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ２００ｍｌ）の間で分配した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濾液を減圧下に濃縮して、粗製の４−（１−ベンゼンスルホニル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２６．４ｇ，１１４％）を黄橙色のフォームとして得た。この材料の一部（１１．２ｇ）を以下の次の工程に使用した。残りの材料をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中０〜７０％  ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物（１３．４９ｇ）を黄色の固形物として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｇ，ＥＳＩ）：RT = 1.24分, m+H = 502.3; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.10 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.19 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.63 (dd, J = 8.1, 5.9 Hz, 2H), 7.52 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 6.70 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 4.22-4.07 (m, 1H), 4.01 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 3.12 (t, J = 11.3 Hz, 2H), 2.17-2.04 (m, 2H), 1.69-1.58 (m, 2H), 1.47 (s, 9H)。
【０７３１】
４−（５−アミノ−１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−（１−ベンゼンスルホニル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１１．２ｇ，２２．４ミリモル）及びパラジウム担持カーボン（１．４５ｇ，１０湿重量％，Degussa, E101 NE/W）のＴＨＦ及びエタノールの２：１混合物（１５０ｍｌ）中の懸濁液を水素雰囲気（２〜３バルーン）下に５０℃で１８時間撹拌した。この反応混合物を２５℃へ冷やしてから、Ｃｅｌｉｔｅに通して濾過した。濾液を減圧下に濃縮して、赤橙色の残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：ＣＨ２Ｃｌ２中０〜７％  ＣＨ３ＯＨ）によって精製して、濃赤色のオイルを得た。この材料をＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍｌ）に溶かして、Ｅｔ２Ｏ（２００ｍｌ）を加えた。この混合物を減圧下にほぼ６０ｍｌ容量へ濃縮して、ピンク色の固形物を得た。この材料を真空濾過によって採取し、Ｅｔ２Ｏ（２ｘ３０ｍｌ）で洗浄し、空気乾燥させて、４−（５−アミノ−１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７．２３ｇ，６９％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ｇ，ＥＳＩ）：RT = 0.87分, m+H = 472.3; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.04-7.99 (m, 2H), 7.70-7.65 (m, 1H), 7.61-7.55 (m, 3H), 7.49 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.37 (s, 1H), 3.94-3.86 (m, 2H), 2.95 (s, 1H), 2.54-2.48 (m, 2H), 1.92-1.79 (m, 3H), 1.40 (s, 9H), 1.38-1.27 (m, 2H)。
【０７３２】
４−［１−ベンゼンスルホニル−５−（２−シクロペンチル−アセチルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−（５−アミノ−１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．００ｇ，４．００ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍｌ）溶液へシクロペンチル酢酸（０．５３２ｍｌ，４．２４ミリモル）、ジイソプロピルエチルアミン（１．５ｍｌ，８．５０ミリモル）、及びＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．８９ｇ，４．７０ミリモル）を２５℃で連続的に加えた。この反応混合物を２５℃で９時間撹拌してから、１．０Ｍ  ＨＣｌ（１２５ｍｌ）とＣＨ２Ｃｌ２（１２５ｍｌ）の間で分配した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濾液を減圧下に濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：ＣＨ２Ｃｌ２中０〜８％  ＣＨ３ＯＨ）による残渣の精製によって、４−［１−ベンゼンスルホニル−５−（２−シクロペンチル−アセチルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０５ｇ，４０％）を灰白色の固形物として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｇ，ＥＳＩ）：RT = 1.15分, m+H = 582.5。この材料を、追加の特性決定をせずに以下の次の工程に使用した。
【０７３３】
Ｎ−［１−ベンゼンスルホニル−４−（ピペリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−２−シクロペンチル−アセトアミド（塩酸塩）
４−［１−ベンゼンスルホニル−５−（２−シクロペンチル−アセチルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２２２ｇ，０．３８２ミリモル）の１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）溶液へＨＣｌの１，４−ジオキサン中４．０Ｍ溶液（１０ｍｌ）を２５℃で加えた。この反応混合物を２５℃で１時間撹拌してから減圧下に濃縮して、粗製のＮ−［１−ベンゼンスルホニル−４−（ピペリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−２−シクロペンチル−アセトアミド（塩酸塩）を白色の固形物として得た。この材料を追加の精製も特性決定もせずに以下の次の工程に使用した。
【０７３４】
Ｎ−［１−ベンゼンスルホニル−４−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−２−シクロペンチル−アセトアミド
粗製のＮ−［１−ベンゼンスルホニル−４−（ピペリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−２−シクロペンチル−アセトアミド（塩酸塩）（０．３８２ミリモル、先の工程で入手した）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）溶液へジイソプロピルエチルアミン（０．１６６ｍｌ，０．９５４ミリモル）と塩化メタンスルホニル（０．０２７ｍｌ，０．３５０ミリモル）を２５℃で連続的に加えた。この反応混合物を２５℃で３０分間撹拌してから、半飽和ＮａＨＣＯ３（７５ｍｌ）とＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）の間で分配した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濾液を減圧下に濃縮して、Ｎ−［１−ベンゼンスルホニル−４−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−２−シクロペンチル−アセトアミドを白色のフォームとして得た。ＬＣＭＳ（方法Ｇ，ＥＳＩ）：RT = 0.93分, m+H = 560.3。この材料を追加の精製も特性決定もせずに以下の次の工程に使用した。
【０７３５】
６−ベンゼンスルホニル−２−シクロペンチルメチル−１−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン
粗製のＮ−［１−ベンゼンスルホニル−４−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−２−シクロペンチル−アセトアミド（０．３８２ミリモル、先の工程で入手した）の氷酢酸（６ｍｌ）溶液を１０５℃で８時間加熱した。次いで、この反応混合物を２５℃へ冷やし、その温度で一晩撹拌して、減圧下に濃縮して、粗製の６−ベンゼンスルホニル−２−シクロペンチルメチル−１−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセンを茶褐色のオイルとして得た。ＬＣＭＳ（方法Ｇ，ＥＳＩ）：RT=0.98分, m+H = 542.3。この材料を追加の精製も特性決定もせずに以下の次の工程に使用した。
【０７３６】
２−シクロペンチルメチル−１−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン
粗製の６−ベンゼンスルホニル−２−シクロペンチルメチル−１−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン（０．３８２ミリモル、先の工程で入手した）のＥｔＯＨ（１０ｍｌ）溶液へ水酸化ナトリウム（５ｍｌの１．０Ｍ水溶液、１０ミリモル）を２５℃で加えた。この反応混合物を５０℃で４時間撹拌してから２５℃へ冷やして、減圧下にほぼ７ｍｌ容量へ濃縮した。次いで、この材料を水（１００ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（２ｘ１００ｍｌ）の間で分配した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濾液を減圧下に濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：ＣＨ２Ｃｌ２中７〜１５％  ＣＨ３ＯＨ）による残渣の精製によって、灰白色の固形物を得た。この材料を、分取用ＨＰＬＣ（カラム：Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ，３ｘ１０ｃｍ，１０μｍ；検出：ＵＶ  ２５４ｎｍ，移動相Ａ：０．１％  ＮＨ４ＯＨ含有水；移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；勾配：１５分にわたり５〜９５％  Ｂ）による追加の精製へ処して、２−シクロペンチルメチル−１−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン（０．０２３ｇ，４工程で１５％）を灰白色の固形物として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｃ，ＥＳＩ）：RT = 3.54分, m+H = 402.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.82 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.50 (t, J = 2.9 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 4.79-4.63 (m, 1H), 3.81 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 3.06 (t, J = 11.4 Hz, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.66 - 2.53 (m, 2H), 2.46-2.31 (m, 1H), 1.98 (d, J = 10.2 Hz, 2H), 1.86-1.74 (m, 2H), 1.72-1.60 (m, 3H), 1.60-1.48 (m, 3H), 1.36-1.23 (m, 2H)。
【０７３７】
実施例１１６
【０７３８】
【化１２１】
2013517220.tif 000170
【０７３９】
Ｎ−｛１−ベンゼンスルホニル−４−［１−（２−シアノ−エチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−２−シクロペンチル−アセトアミド
４−［１−ベンゼンスルホニル−５−（２−シクロペンチル−アセチルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．４２１ｇ，０．７２４ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）溶液へトリフルオロ酢酸（２ｍｌ）を２５℃で加えた。この反応混合物を２５℃で３０分間撹拌してから、減圧下に濃縮した。この残渣を半飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（２ｘ１００ｍｌ）の間で分配して、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下に濃縮して、残渣をＤＭＦ（８ｍｌ）に２５℃で溶かした。アクリロニトリル（１．０ｍｌ，０．２００ミリモル）を加えて、この反応混合物を２５℃で１８時間撹拌してから、減圧下に濃縮した。この残渣を水（１００ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（２ｘ１００ｍｌ）の間で分配した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濾液を減圧下に濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：ＣＨ２Ｃｌ２中０〜７％  ＣＨ３ＯＨ）による残渣の精製によって、Ｎ−｛１−ベンゼンスルホニル−４−［１−（２−シアノ−エチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−２−シクロペンチル−アセトアミド（０．１６９ｇ，６３％）を白色のフォームとして得た。ＬＣＭＳ（方法Ｇ，ＥＳＩ）：RT = 0.70分, m+H = 535.4。この材料を、追加の特性決定をせずに以下の次の工程に使用した。
【０７４０】
３−［４−（６−ベンゼンスルホニル−２−シクロペンチルメチル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−プロピオニトリル
Ｎ−｛１−ベンゼンスルホニル−４−［１−（２−シアノ−エチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−２−シクロペンチル−アセトアミド（０．３１６ミリモル、先の工程で入手した）の氷酢酸（６ｍｌ）溶液を１００℃で１３時間加熱した。この反応混合物を２５℃へ冷やして、減圧下に濃縮して、粗製の３−［４−（６−ベンゼンスルホニル−２−シクロペンチルメチル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−プロピオニトリルを茶褐色のオイルとして得た。ＬＣＭＳ（方法Ｇ，ＥＳＩ）：RT = 0.82分, m+H = 517.4。この材料を追加の精製も特性決定もせずに以下の次の工程に使用した。
【０７４１】
３−［４−（２−シクロペンチルメチル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−プロピオニトリル
粗製の３−［４−（６−ベンゼンスルホニル−２−シクロペンチルメチル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−プロピオニトリル（０．３１６ミリモル、先の工程で入手した）のＥｔＯＨ（１０ｍｌ）溶液へ水酸化ナトリウム（５ｍｌの１．０Ｍ水溶液、１０ミリモル）を２５℃で加えた。この反応混合物を５０℃で３時間撹拌してから、２５℃へ冷やして、一晩撹拌した。次いで、この反応混合物を水（１００ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（２ｘ１００ｍｌ）の間で分配した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濾液を減圧下に濃縮した。分取用ＨＰＬＣ（カラム：Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ，３ｘ１０ｃｍ，１０μｍ；検出：ＵＶ２３０ｎｍ，移動相Ａ：０．１％  ＮＨ４ＯＨ含有水；移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；勾配：１５分にわたり５〜９５％  Ｂ）による残渣の精製によって、３−［４−（２−シクロペンチルメチル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−プロピオニトリル（０．０２３ｇ，４工程で１９％）を灰白色の固形物として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｃ，ＥＳＩ）：RT = 2.95分, m+H = 377.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.75 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.39 (t, J = 3.0 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 4.57-4.45 (m, 1H), 3.12 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 2.96 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 2.78 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.75-2.55 (m, 4H), 2.43-2.24 (m, 3H), 1.92-1.71 (m, 4H), 1.72-1.59 (m, 2H), 1.60-1.45 (m, 2H), 1.38-1.20 (m, 2H)。
【０７４２】
実施例１１７
【０７４３】
【化１２２】
2013517220.tif 000171
【０７４４】
４−［１−ベンゼンスルホニル−５−（２−シアノ−アセチルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−（５−アミノ−１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．６７７ｇ，１．４４ミリモル、実施例１１５に記載のように製造）のＣＨ２Ｃｌ２及びＤＭＦの６：１混合物（７ｍｌ）中の溶液へシアノ酢酸（０．１３４ｇ，１．５８ミリモル）、ＨＡＴＵ（０．６００ｇ，１．５８ミリモル）、及びジイソプロピルエチルアミン（０．３００ｍｌ，１．７２ミリモル）を２５℃で連続的に加えた。この反応混合物を２５℃で１４時間撹拌してから、飽和ＮａＨＣＯ３（７ｍｌ）を加えて、この混合物を１分間、手で激しく振り混ぜた。相分離カラム（Biotage）を使用して相を分離させて、有機層を減圧下に濃縮して、粗製の４−［１−ベンゼンスルホニル−５−（２−シアノ−アセチルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを茶褐色のオイルとして得た。ＬＣＭＳ（方法Ｇ，ＥＳＩ）：RT = 0.99分, m+H = 539.3。この材料を追加の精製も特性決定もせずに以下の次の工程に使用した。
【０７４５】
Ｎ−［１−ベンゼンスルホニル−４−（ピペリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−２−シアノ−アセトアミド（塩酸塩）
４−［１−ベンゼンスルホニル−５−（２−シアノ−アセチルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．４４ミリモル）の１，４−ジオキサン（２ｍｌ）溶液へＨＣｌの１，４−ジオキサン中４．０Ｍ溶液（４ｍｌ）を２５℃で加えた。この反応混合物を２５℃で１時間撹拌してから減圧下に濃縮して、粗製のＮ−［１−ベンゼンスルホニル−４−（ピペリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−２−シアノ−アセトアミド（塩酸塩）を茶褐色の固形物として得た。この材料を追加の精製も特性決定もせずに以下の次の工程に使用した。
【０７４６】
Ｎ−｛１−ベンゼンスルホニル−４−［１−（プロパン−１−スルホニル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−２−シアノ−アセトアミド
Ｎ−［１−ベンゼンスルホニル−４−（ピペリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−２−シアノ−アセトアミド（塩酸塩）（０．２０５ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）溶液へジイソプロピルエチルアミン（０．１０７ｍｌ，０．６１５ミリモル）と塩化１−プロパンスルホニル（０．０３５ｍｌ，０．３０８ミリモル）を２５℃で連続的に加えた。この反応混合物を２５℃で３時間撹拌してから、飽和ＮａＨＣＯ３（６ｍｌ）とＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）の間で分配した。相分離カラム（Biotage）を使用して相を分離させて、有機層を減圧下に濃縮して、粗製のＮ−｛１−ベンゼンスルホニル−４−［１−（プロパン−１−スルホニル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−２−シアノ−アセトアミドを茶褐色のオイル／固形物として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｇ，ＥＳＩ）：RT = 0.88分, m+H = 545.3。この材料を追加の精製も特性決定もせずに以下の次の工程に使用した。
【０７４７】
｛６−ベンゼンスルホニル−１−［１−（プロパン−１−スルホニル）−ピペリジン−４−イル］−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル｝−アセトニトリル
Ｎ−｛１−ベンゼンスルホニル−４−［１−（プロパン−１−スルホニル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−２−シアノ−アセトアミド（０．２０５ミリモル）の氷酢酸（３ｍｌ）溶液を１００℃で６時間加熱した。この反応混合物を２５℃へ冷やして、減圧下に濃縮して、粗製の｛６−ベンゼンスルホニル−１−［１−（プロパン−１−スルホニル）−ピペリジン−４−イル］−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル｝−アセトニトリルを茶褐色のオイルとして得た。ＬＣＭＳ（方法Ｇ，ＥＳＩ）：RT = 0.93分, m+H = 527.3。この材料を追加の精製も特性決定もせずに以下の次の工程に使用した。
【０７４８】
２−｛１−［１−（プロパン−１−スルホニル）−ピペリジン−４−イル］−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル｝−アセトアミド
｛６−ベンゼンスルホニル−１−［１−（プロパン−１−スルホニル）−ピペリジン−４−イル］−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル｝−アセトニトリル（０．２０５ミリモル）のＥｔＯＨ（２ｍｌ）溶液へ水酸化ナトリウム（１．０Ｍ水溶液の１ｍｌ、１ミリモル）を２５℃で加えた。この反応混合物を５０℃で５時間撹拌してから減圧下に濃縮した。分取用ＨＰＬＣ（カラム：Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ，３ｘ１０ｃｍ，１０μｍ；検出：ＵＶ２３０ｎｍ，移動相Ａ：０．１％  ＮＨ４ＯＨ含有水；移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；勾配：１５分にわたり５〜９５％  Ｂ）による残渣の精製によって、２−｛１−［１−（プロパン−１−スルホニル）−ピペリジン−４−イル］−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル｝−アセトアミド（０．０１１ｇ，４工程で１３％）を灰白色の固形物として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｃ，ＥＳＩ）：RT = 2.92分, m+H = 405.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.83 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.50 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.73 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.70 (s, 1H), 3.99 (s, 2H), 3.86 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 3.18-3.10 (m, 2H), 3.04 (t, J = 11.8 Hz, 2H), 2.06 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 1.83-1.69 (m, 2H), 1.04 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。
【０７４９】
実施例１１８
【０７５０】
【化１２３】
2013517220.tif 000172
【０７５１】
［１−（２−シアノ−エチル）−ピペリジン−４−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ピペリジン−４−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０ｇ，５０．０ミリモル）のエタノール（１００ｍｌ）溶液へアクリロニトリル（３．６ｍｌ，５５．０ミリモル）とトリエチルアミン（２滴）を２５℃で連続的に加えた。この反応混合物を２５℃で３．５時間撹拌してから減圧下に濃縮して、粗製の［１−（２−シアノ−エチル）−ピペリジン−４−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを白色の固形物として得た。ＴＬＣ：ＣＨ２Ｃｌ２中５％  ＣＨ３ＯＨ，Ｒｆ＝０．５６；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.42 (s, 1H), 3.45 (s, 1H), 2.82 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 2.67 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.49 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.18 (td, J = 11.5, 2.3 Hz, 2H), 1.94 (d, J = 12.1 Hz, 3H), 1.51-1.36 (m, 1H), 1.44 (s, 9H)。この材料を追加の精製も特性決定もせずに以下の次の工程に使用した。
【０７５２】
３−（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−プロピオニトリル（塩酸塩）
［１−（２−シアノ−エチル）−ピペリジン−４−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５０．０ミリモル）の１，４−ジオキサン（５０ｍｌ）溶液へＨＣｌの１，４−ジオキサン中４．０Ｍ溶液（１００ｍｌ）を２５℃で加えた。この反応混合物を５０℃で５時間撹拌してから、減圧下に濃縮して、粗製の３−（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−プロピオニトリル（塩酸塩）を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.43 (s, 1H), 8.48 (s, 2H), 3.58-3.50 (m, 2H), 3.46-3.32 (m, 2H), 3.31-3.21 (m, 1H), 3.17 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.13-2.95 (m, 2H), 2.15 (d, J = 13.5 Hz, 2H), 2.04-1.86 (m, 2H)。この材料を追加の精製も特性決定もせずに以下の次の工程に使用した。
【０７５３】
３−［４−（１−ベンゼンスルホニル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−プロピオニトリル
１−ベンゼンスルホニル−４−クロロ−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１５．３５ｇ，４５．５ミリモル）、３−（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−プロピオニトリル（塩酸塩）（９．４８ｇ，５０．０ミリモル）、ジイソプロピルエチルアミン（２４．５ｍｌ，１４１ミリモル）のプロパン−２−オール（２００ｍｌ）中の混合物を８０℃で１８時間加熱した。この混合物を２５℃へ冷やして、ほぼ４０ｍｌ容量へ濃縮した。この材料を水（２０００ｍｌ）とＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ２０００ｍｌ）の間で分配した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濾液を減圧下に濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：ＣＨ２Ｃｌ２中０〜６％  ＣＨ３ＯＨ）による残渣の精製によって、３−［４−（１−ベンゼンスルホニル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−プロピオニトリル（１９．３ｇ，３工程で９３％）を黄橙色のフォームとして得た。ＬＣＭＳ（方法Ｇ，ＥＳＩ）：RT = 0.69分, m+H = 455.3。この材料を、追加の特性決定をせずに以下の次の工程に使用した。
【０７５４】
３−［４−（５−アミノ−１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−プロピオニトリル
３−［４−（１−ベンゼンスルホニル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−プロピオニトリル（１９．３ｇ，４．２５ミリモル）及びパラジウム担持カーボン（３．７ｇ，１０湿重量％，Degussa, E101 NE/W）のＥｔＯＡｃ（１５０ｍｌ）懸濁液を水素（２〜３バルーン）雰囲気下に５０℃で２４時間撹拌した。この反応混合物を２５℃へ冷やしてから、Ｃｅｌｉｔｅに通して濾過して、このＣｅｌｉｔｅをＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍｌ）で洗浄した。濾液と洗液を減圧下に濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：ＣＨ２Ｃｌ２中０〜６％  ＣＨ３ＯＨ）による残渣の精製によって、３−［４−（５−アミノ−１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−プロピオニトリル（１３．６ｇ，７５％）を灰色のフォームとして得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.17-8.09 (m, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.54 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.49-7.41 (m, 3H), 6.52 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.79-3.66 (m, 1H), 2.94-2.82 (m, 3H), 2.72 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.51 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.29 (td, J = 11.5, 2.1 Hz, 2H), 2.12-2.00 (m, 2H), 1.58 (qd, J = 10.9, 3.6 Hz, 2H)。この材料を、追加の特性決定をせずに以下の次の工程に使用した。
【０７５５】
（２−｛１−ベンゼンスルホニル−４−［１−（２−シアノ−エチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルカルバモイル｝−エチル）−カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル
３−［４−（５−アミノ−１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−プロピオニトリル（４．２ｇ，９．９０ミリモル）のＤＭＦ（１００ｍｌ）溶液へＦｍｏｃ−β−アラニン（３．１ｇ，９．９０ミリモル）、ＨＡＴＵ（３．８ｇ，９．９０ミリモル）、及びジイソプロピルエチルアミン（２．１ｍｌ，１２．０ミリモル）を２５℃で連続的に加えた。この反応混合物を２５℃で１４時間撹拌してから、減圧下に濃縮した。この残渣を半飽和ＮａＨＣＯ３（２００ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（２ｘ２００ｍｌ）の間で分配した。合わせた有機層をＭｇ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濾液を減圧下に濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：ＣＨ２Ｃｌ２中０〜７％  ＣＨ３ＯＨ）による残渣の精製によって、（２−｛１−ベンゼンスルホニル−４−［１−（２−シアノ−エチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルカルバモイル｝−エチル）−カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル（６．８９ｇ，９７％）を白色のフォームとして得た。ＬＣＭＳ（方法Ｇ，ＥＳＩ）：RT = 0.85分, m+H = 718.5。1H NMR (400 MHz, CDCl3, 回転異性体の混合物) δ 8.14 (t, J = 10.3 Hz), 7.84 (s), 7.75 (dd, J = 15.2, 7.5 Hz), 7.60-7.54 (m), 7.50 (d, J = 4.1 Hz), 7.44 (t, J = 7.8 Hz), 7.37 (t, J = 7.4 Hz), 7.28 (t, J = 5.8 Hz), 6.52 (t, J = 4.7 Hz), 5.50 (d, J = 11.4 Hz), 4.70 (s), 4.40 (s), 4.33 (d, J = 7.1 Hz), 4.19 (t, J = 6.6 Hz), 3.64 (td, J = 13.3, 6.7 Hz), 3.51 (d, J = 21.9 Hz), 3.39 (d, J = 5.4 Hz), 2.80-2.47 (m), 2.35 (s), 2.30-2.07 (m), 1.93 (d, J = 12.0 Hz), 1.51 (dt, J = 13.5, 6.8 Hz)。
【０７５６】
（２−｛６−ベンゼンスルホニル−１−［１−（２−シアノ−エチル）−ピペリジン−４−イル］−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル｝−エチル）−カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル
（２−｛１−ベンゼンスルホニル−４−［１−（２−シアノ−エチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルカルバモイル｝−エチル）−カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル（６．８９ｇ，９．６０ミリモル）の氷酢酸（９０ｍｌ）溶液を９５℃で１４時間加熱した。この反応混合物を２５℃へ冷やして、減圧下に濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：ＣＨ２Ｃｌ２中０〜８％  ＣＨ３ＯＨ）による残渣の精製によって、（２−｛６−ベンゼンスルホニル−１−［１−（２−シアノ−エチル）−ピペリジン−４−イル］−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル｝−エチル）−カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル（３．００ｇ，４５％）を白色のフォームとして得た。LCMS (方法 G, ESI): RT = 0.94分, m+H = 700.4。この材料を、追加の特性決定をせずに以下の次の工程に使用した。
【０７５７】
３−｛４−［２−（２−アミノ−エチル）−６−ベンゼンスルホニル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル］−ピペリジン−１−イル｝−プロピオニトリル
（２−｛６−ベンゼンスルホニル−１−［１−（２−シアノ−エチル）−ピペリジン−４−イル］−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル｝−エチル）−カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル（３．００ｇ，４．２９ミリモル）のＤＭＦ（４０ｍｌ）溶液へピペリジン（２ｍｌ，２０ミリモル）を２５℃で加えた。この反応混合物を２５℃で１時間撹拌してから、減圧下に濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中５％  ＣＨ３ＯＨ、次いでＣＨ２Ｃｌ２＋２．０Ｍ  ＮＨ３中５％  ＣＨ３ＯＨ）による残渣の精製によって、３−｛４−［２−（２−アミノ−エチル）−６−ベンゼンスルホニル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル］−ピペリジン−１−イル｝−プロピオニトリル（１．２３ｇ，６％）を白色のフォームとして得た。ＬＣＭＳ（方法Ｇ，ＥＳＩ）：RT = 0.47分, m+H = 478.3; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.84 (s, 1H), 8.27-8.14 (m, 2H), 7.83 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 7.57-7.50 (m, 1H), 7.45 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.33 (s, 1H), 4.48-4.35 (m, 1H), 3.27 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.20-3.10 (m, 3H), 3.05 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.79 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.73-2.65 (m, 2H), 2.61 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.35 (td, J = 12.0, 2.2 Hz, 2H), 1.94-1.83 (m, 2H)。
【０７５８】
Ｎ−（２−｛６−ベンゼンスルホニル−１−［１−（２−シアノ−エチル）−ピペリジン−４−イル］−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル｝−エチル）−メタンスルホンアミド
３−｛４−［２−（２−アミノ−エチル）−６−ベンゼンスルホニル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル］−ピペリジン−１−イル｝−プロピオニトリル（０．１６１ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）溶液へジイソプロピルエチルアミン（０．０８４ｍｌ，０．４８３ミリモル）と塩化メタンスルホニル（０．０２２ｍｌ，０．２９０ミリモル）を２５℃で連続的に加えた。この反応混合物を２５℃で１．５時間撹拌してから、半飽和ＮａＨＣＯ３（６ｍｌ）とＣＨ２Ｃｌ２（３ｍｌ）の間で分配した。相分離カラム（Biotage）を使用して相を分離させて、有機層を減圧下に濃縮して、粗製のＮ−（２−｛６−ベンゼンスルホニル−１−［１−（２−シアノ−エチル）−ピペリジン−４−イル］−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル｝−エチル）−メタンスルホンアミドをベージュ色の固形物として得た。この材料を追加の精製も特性決定もせずに以下の次の工程に使用した。
【０７５９】
Ｎ−（２−｛１−［１−（２−シアノ−エチル）−ピペリジン−４−イル］−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル｝−エチル）−メタンスルホンアミド
Ｎ−（２−｛６−ベンゼンスルホニル−１−［１−（２−シアノ−エチル）−ピペリジン−４−イル］−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル｝−エチル）−メタンスルホンアミド（０．１６１ミリモル）のＥｔＯＨ（２ｍｌ）溶液へ水酸化ナトリウム（０．５ｍｌの１．０Ｍ水溶液，０．５ミリモル）を２５℃で加えた。この反応混合物を５０℃で３．５時間撹拌してから、２５℃へ冷やした。次いで、１．０Ｍ塩酸水溶液（０．５ｍｌ）を加えて、この混合物を減圧下に濃縮した。この残渣をＤＭＦ（２ｍｌ）に懸濁させて、０．４５μＭシリンジフィルターに通過させた。生じる溶液の分取用ＨＰＬＣ（カラム：Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ，２１．２ｘ１００ｍｍ，１０μｍ；検出：ＵＶ２２０ｎｍ及び質量、移動相Ａ：０．１％  ＮＨ４ＯＨ含有水；移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；流速：３５ｍＬ／分；勾配：１０分にわたり５〜８５％  Ｂ）による精製によって、Ｎ−（２−｛１−［１−（２−シアノ−エチル）−ピペリジン−４−イル］−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−２−イル｝−エチル）−メタンスルホンアミド（０．０３１ｇ，２工程で４６％）を灰白色の固形物として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｃ，ＥＳＩ）：RT = 2.18分, m+H = 416.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.77 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.18 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 4.58-4.45 (m, 1H), 3.47 (dd, J = 12.9, 6.4 Hz, 2H), 3.19 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.13 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 2.94 (s, 3H), 2.78 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.70 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.60 (d, J = 10.2 Hz, 2H), 2.29 (t, J = 11.5 Hz, 2H), 1.91 (d, J = 9.8 Hz, 2H)。
【０７６０】
実施例１１９
【０７６１】
【化１２４】
2013517220.tif 000173
【０７６２】
４−｛１−ベンゼンスルホニル−５−［２−（３−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−アセチルアミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−（５−アミノ−１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．６７７ｇ，１．４４ミリモル、実施例１１５に記載のように製造）のＣＨ２Ｃｌ２及びＤＭＦの６：１混合物（７ｍｌ）中の溶液へ２−（３−メチルイソオキサゾール−４−イル）酢酸（０．２２３ｇ，１．５８ミリモル）、ＨＡＴＵ（０．６００ｇ，１．５８ミリモル）、及びジイソプロピルエチルアミン（０．３００ｍｌ，１．７２ミリモル）を２５℃で連続的に加えた。この反応混合物を２５℃で１４時間撹拌してから、飽和ＮａＨＣＯ３（７ｍｌ）を加えて、この混合物を１分間、手で激しく振り混ぜた。相分離カラム（Biotage）を使用して相を分離させて、有機層を減圧下に濃縮して、粗製の４−｛１−ベンゼンスルホニル−５−［２−（３−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−アセチルアミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを茶褐色のオイルとして得た。ＬＣＭＳ（方法Ｇ，ＥＳＩ）：RT = 0.99分, m+H = 595.4。この材料を追加の精製も特性決定もせずに以下の次の工程に使用した。
【０７６３】
Ｎ−［１−ベンゼンスルホニル−４−（ピペリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−２−（３−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−アセトアミド（塩酸塩）
４−｛１−ベンゼンスルホニル−５−［２−（３−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−アセチルアミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．４４ミリモル）の１，４−ジオキサン（２ｍｌ）溶液へＨＣｌの１，４−ジオキサン中４．０Ｍ溶液（４ｍｌ）を２５℃で加えた。この反応混合物を２５℃で１時間撹拌してから減圧下に濃縮して、粗製のＮ−［１−ベンゼンスルホニル−４−（ピペリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−２−（３−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−アセトアミド（塩酸塩）を茶褐色の固形物として得た。この材料を追加の精製も特性決定もせずに以下の次の工程に使用した。
【０７６４】
Ｎ−｛１−ベンゼンスルホニル−４−［１−（２−メトキシ−アセチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−２−（３−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−アセトアミド
Ｎ−［１−ベンゼンスルホニル−４−（ピペリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−２−（３−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−アセトアミド（塩酸塩）（０．２０５ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）溶液へジイソプロピルエチルアミン（０．１０７ｍｌ，０．６１５ミリモル）と塩化メトキシアセチル（０．０２８ｍｌ，０．３０８ミリモル）を２５℃で連続的に加えた。この反応混合物を２５℃で３時間撹拌してから、飽和ＮａＨＣＯ３（６ｍｌ）とＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）の間で分配した。相分離カラム（Biotage）を使用して相を分離させて、有機層を減圧下に濃縮して、粗製のＮ−｛１−ベンゼンスルホニル−４−［１−（２−メトキシ−アセチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−２−（３−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−アセトアミドを茶褐色のオイル／固形物として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｇ，ＥＳＩ）：RT = 0.73分, m+H = 567.3。この材料を追加の精製も特性決定もせずに以下の次の工程に使用した。
【０７６５】
１−｛４−［６−ベンゼンスルホニル−２−（３−メチル−イソオキサゾール−４−イルメチル）−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル］−ピペリジン−１−イル｝−２−メトキシ−エタノン
Ｎ−｛１−ベンゼンスルホニル−４−［１−（２−メトキシ−アセチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−２−（３−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−アセトアミド（０．２０５ミリモル）の氷酢酸（３ｍｌ）溶液を１００℃で６時間加熱した。この反応混合物を２５℃へ冷やして、減圧下に濃縮して、粗製の１−｛４−［６−ベンゼンスルホニル−２−（３−メチル−イソオキサゾール−４−イルメチル）−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル］−ピペリジン−１−イル｝−２−メトキシ−エタノンを茶褐色のオイルとして得た。ＬＣＭＳ（方法Ｇ，ＥＳＩ）：RT = 0.77分, m+H = 549.3。この材料を追加の精製も特性決定もせずに以下の次の工程に使用した。
【０７６６】
２−メトキシ−１−｛４−［２−（３−メチル−イソオキサゾール−４−イルメチル）−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル］−ピペリジン−１−イル｝−エタノン
１−｛４−［６−ベンゼンスルホニル−２−（３−メチル−イソオキサゾール−４−イルメチル）−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル］−ピペリジン−１−イル｝−２−メトキシ−エタノン（０．２０５ミリモル）のＥｔＯＨ（２ｍｌ）溶液へ水酸化ナトリウム（１．０Ｍ水溶液の１ｍｌ，１ミリモル）を２５℃で加えた。この反応混合物を５０℃で５時間撹拌してから、減圧下に濃縮した。分取用ＨＰＬＣ（カラム：Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ，２１．２ｘ１００ｍｍ，１０μｍ；検出：ＵＶ  ２５４ｎｍ及び質量、移動相Ａ：０．１％  ＮＨ４ＯＨ含有水；移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；流速：３５ｍＬ／分；勾配：２３分にわたり１０〜９０％  Ｂ）による残渣の精製によって、２−メトキシ−１−｛４−［２−（３−メチル−イソオキサゾール−４−イルメチル）−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル］−ピペリジン−１−イル｝−エタノン（０．００７９ｇ，４工程で９．４％）を灰白色の固形物として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｃ，ＥＳＩ）：RT = 2.87分, m+H = 409.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.88 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.46 (s, J = 11.1 Hz, 1H), 6.43 (s, 1H), 6.31 (s, 1H), 4.95-4.79 (m, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.60 (t, J = 14.6 Hz, 1H), 4.22 (dd, J = 46.2, 14.1 Hz, 2H), 4.02 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 3.39 (s, 3H), 2.85-2.73 (m, 1H), 2.44-2.33 (m, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.84 (d, J = 10.4 Hz, 2H)。
【０７６７】
実施例１２０
【０７６８】
【化１２５】
2013517220.tif 000174
【０７６９】
Ｎ−｛１−ベンゼンスルホニル−４−［１−（２−シアノ−エチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−ブチルアミド
３−［４−（５−アミノ−１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−プロピオニトリル（０．１３０ｇ，０．３０６ミリモル、実施例１１８に記載のように製造）のＣＨ２Ｃｌ２及びＤＭＦの４：１混合物（５ｍｌ）中の溶液へ酪酸（０．０２９ｍｌ，０．３２１ミリモル）、ジイソプロピルエチルアミン（０．０６５ｍｌ，０．３７５ミリモル）、及びＨＡＴＵ（０．１２２ｇ，０．３２１ミリモル）を２５℃で連続的に加えた。この反応混合物を２５℃で１５時間撹拌してから、飽和ＮａＨＣＯ３（６ｍｌ）とＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）の間で分配した。相分離カラム（Biotage）を使用して相を分離させて、有機層を減圧下に濃縮して、粗製のＮ−｛１−ベンゼンスルホニル−４−［１−（２−シアノ−エチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−ブチルアミドを茶褐色のオイルとして得た。ＬＣＭＳ（方法Ｇ，ＥＳＩ）：RT = 0.59分, m+H = 495.3。この材料を追加の精製も特性決定もせずに以下の次の工程に使用した。
【０７７０】
３−［４−（６−ベンゼンスルホニル−２−プロピル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−プロピオニトリル
Ｎ−｛１−ベンゼンスルホニル−４−［１−（２−シアノ−エチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−ブチルアミド（０．３０６ミリモル）の氷酢酸（３ｍｌ）溶液を９５℃で１３時間加熱した。この反応混合物を２５℃へ冷やして、減圧下に濃縮して、粗製の３−［４−（６−ベンゼンスルホニル−２−プロピル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−プロピオニトリルを茶褐色のオイルとして得た。ＬＣＭＳ（方法Ｇ，ＥＳＩ）：RT = 0.66分, m+H = 477.3。この材料を追加の精製も特性決定もせずに以下の次の工程に使用した。
【０７７１】
３−［４−（２−プロピル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−プロピオニトリル
粗製の３−［４−（６−ベンゼンスルホニル−２−プロピル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−プロピオニトリル（０．３０６ミリモル）のＥｔＯＨ（２ｍｌ）溶液へ水酸化ナトリウム（３ｍｌの１．０Ｍ水溶液，３ミリモル）を２５℃で加えた。この反応混合物を５０℃で５時間撹拌してから、２５℃へ冷やして、一晩撹拌した。この混合物を減圧下に濃縮して、残渣を分取用ＨＰＬＣ（カラム：Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ，２１．２ｘ１００ｍｍ，１０μｍ；検出：ＵＶ  ２５４ｎｍ及び質量、移動相Ａ：０．１％  ＮＨ４ＯＨ含有水；移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；流速：３５ｍＬ／分；勾配：１０分にわたり５〜８５％  Ｂ）によって精製して、３−［４−（２−プロピル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−プロピオニトリル（０．０１５ｇ，３工程で１４．５％）を灰白色の固形物として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｃ，ＥＳＩ）：RT = 2.45分, m+H = 337.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.73 (s, 1H), 8.49 (s, J = 13.7 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 4.55-4.44 (m, 1H), 3.12 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 2.94 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.78 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.71 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.66-2.55 (m, 2H), 2.31 (t, J = 11.2 Hz, 2H), 1.90-1.76 (m, 4H), 1.02 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。
【０７７２】
実施例１２１及び１２１ａ
【０７７３】
【化１２６】
2013517220.tif 000175
【０７７４】
（１−ベンゼンスルホニル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル−アミン
１−ベンゼンスルホニル−４−クロロ−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．９２ｇ，２．７ミリモル）、ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルアミン（０．３６ｍｌ，３．０ミリモル）、ジイソプロピルエチルアミン（０．６２ｍｌ，３．５ミリモル）のプロパン−２−オール（１２ｍｌ）中の混合物をマイクロ波反応機において１１０℃で２０分間加熱した。次いで、この混合物を２５℃へ冷やして、水（２００ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（２ｘ２００ｍｌ）の間で分配した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濾液を減圧下に濃縮した。生じる黄色のオイルのシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中０〜６０％  ＥｔＯＡｃ）の精製によって、（１−ベンゼンスルホニル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル−アミン（１．１ｇ，９８％）を黄色の固形物として得た（ＴＬＣ：ヘプタン中５０％  ＥｔＯＡｃ；Ｒｆ＝０．６６）。この材料を、追加の特性決定をせずに以下の次の工程に使用した。
【０７７５】
１−ベンゼンスルホニル−Ｎ−４−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４，５−ジアミン
（１−ベンゼンスルホニル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル−アミン（１．１ｇ，２．７ミリモル）及びパラジウム担持カーボン（０．３０ｇ，１０湿重量％，Degussa, E101 NE/W）のＴＨＦ及びエタノールの２：１混合物（６０ｍｌ）中の懸濁液を水素（２バルーン）雰囲気下に５０℃で２４時間撹拌した。この反応混合物を２５℃へ冷やし、Ｃｅｌｉｔｅに通して濾過して、このＣｅｌｉｔｅをＴＨＦ（２ｘ２０ｍｌ）で洗浄した。濾液と洗液を減圧下に濃縮して、粗製の１−ベンゼンスルホニル−Ｎ−４−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４，５−ジアミンを橙色〜茶褐色のオイルとして得た。この材料をさらなる精製も特性決定もせずに以下の次の工程に使用した。
【０７７６】
６−ベンゼンスルホニル−１−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル−２−メチル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン
先の工程で入手した粗製材料とオルト酢酸トリエチル（１．２ｍｌ，６．７ミリモル）のトルエン（１００ｍｌ）溶液へｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．５６ｇ，３．０ミリモル）を２５℃で加えた。この反応混合物を１００℃で７時間加熱してから２５℃へ冷やして、半飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（２ｘ１００ｍｌ）の間で分配した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濾液を減圧下に濃縮した。生じる固形物のシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：ＣＨ２Ｃｌ２中０〜６％  ＣＨ３ＯＨ）による精製によって、６−ベンゼンスルホニル−１−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル−２−メチル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン（０．７１ｇ，２工程で６５％）を灰白色の固形物として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｇ，ＥＳＩ）：RT = 1.02分, m+H = 407.3。この材料を、さらなる特性決定をせずに以下の次の工程に使用した。
【０７７７】
１−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル−２−メチル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン
６−ベンゼンスルホニル−１−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル−２−メチル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン（０．７１ｇ，１．７５ミリモル）のＴＨＦ及びＥｔＯＨの１：１混合物（３０ｍｌ）中の溶液へ水酸化ナトリウム（１０ｍｌの１．０Ｍ水溶液，１０ミリモル）を２５℃で加えた。この反応混合物を５０℃で２時間撹拌してから２５℃へ冷やして、０．５Ｍ  ＨＣｌ水溶液（１００ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（２ｘ２００ｍｌ）の間で分配した。引き続き、水相を飽和ＮａＨＣＯ３（１２０ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（２ｘ２００ｍｌ）の間で分配した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濾液を減圧下に濃縮して、白色の固形物（０．４７０ｇ）を得た。この材料の半分をＤＭＦ（２ｍｌ）で摩砕し、濾過して、採取した固形物をＥｔ２Ｏ（２ｘ４ｍｌ）で洗浄して空気乾燥させて、ラセミ体の１−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル−２−メチル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン（０．０５３ｇ，２３％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ｇ，ＥＳＩ）：RT = 0.62分, m+H = 267.1 (68275-121); 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.75 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.42 (t, J = 2.9 Hz, 1H), 6.60-6.56 (m, 1H), 4.66 (dd, J = 8.7, 3.9 Hz, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.62-2.54 (m, 2H), 2.49-2.41 (m, 1H), 2.10-2.00 (m, 1H), 1.91 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 1.74-1.56 (m, 2H), 1.51 (t, J = 10.1 Hz, 1H), 1.37 (dd, J = 19.1, 9.7 Hz, 2H)。採取した固形物の他の半分のキラルＳＦＣ（カラム：Phenomenex Lux Cellulose-1，２１．２ｘ２５０ｍｍ，５μｍ；検出：ＵＶ  ２３０ｎｍ，移動相：１：３  ＣＨ３ＯＨ：ＣＯ２；流速：６０ｇ／分；ランタイム：６分）による精製によって、表題化合物の分離した純粋なエナンチオマーを得た。
【０７７８】
実施例１２２
【０７７９】
【化１２７】
2013517220.tif 000176
【０７８０】
３−メチル−ペンタン酸｛１−ベンゼンスルホニル−４−［１−（２−シアノ−エチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−アミド
３−［４−（５−アミノ−１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−プロピオニトリル（０．５４ｇ，１．３ミリモル、実施例１１８に記載のように製造）のＤＭＦ（２０ｍｌ）溶液へラセミ体の３−メチルペンタン酸（０．１８０ｍｌ，１．４ミリモル）、ＨＡＴＵ（０．５３ｇ，１．４ミリモル），及びジイソプロピルエチルアミン（０．４６ｍｌ，２．７ミリモル）を２５℃で連続的に加えた。この反応混合物を２５℃で４時間撹拌してから、減圧下に濃縮した。この残渣を半飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（２ｘ２００ｍｌ）の間で分配した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濾液を減圧下に濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：ＣＨ２Ｃｌ２中０〜８％  ＣＨ３ＯＨ）による残渣の精製によって、３−メチル−ペンタン酸｛１−ベンゼンスルホニル−４−［１−（２−シアノ−エチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−アミド（０．７０６ｇ，１１０％）を灰白色の固形物として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｇ，ＥＳＩ）：RT = 0.73分, m+H = 523.4。この材料を、さらなる特性決定をせずに以下の次の工程に使用した。
【０７８１】
３−｛４−［６−ベンゼンスルホニル−２−（２−メチル−ブチル）−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル］−ピペリジン−１−イル｝−プロピオニトリル
｛１−ベンゼンスルホニル−４−［１−（２−シアノ−エチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−アミド（０．３００ｇ，０．５７４ミリモル）の氷酢酸（８ｍｌ）溶液を９５℃で１４時間加熱した。この反応混合物を２５℃へ冷やして、減圧下に濃縮した。この残渣を半飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（２ｘ１００ｍｌ）の間で分配した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濾液を減圧下に濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：ＣＨ２Ｃｌ２中０〜６％  ＣＨ３ＯＨ）による残渣の精製によって、３−｛４−［６−ベンゼンスルホニル−２−（２−メチル−ブチル）−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル］−ピペリジン−１−イル｝−プロピオニトリル（０．０５１ｇ，１８％）を無色のフォームとして得た。ＬＣＭＳ（方法Ｇ，ＥＳＩ）：RT = 0.83分, m+H = 505.3。この材料を、さらなる特性決定をせずに以下の次の工程に使用した。
【０７８２】
３−｛４−［２−（２−メチル−ブチル）−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル］−ピペリジン−１−イル｝−プロピオニトリル
３−｛４−［６−ベンゼンスルホニル−２−（２−メチル−ブチル）−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル］−ピペリジン−１−イル｝−プロピオニトリル（０．０５１ｇ，１．０ミリモル）のＴＨＦ及びＥｔＯＨの１：１混合物（４ｍｌ）中の溶液へ水酸化ナトリウム（１．５ｍｌの１．０Ｍ水溶液、１．５ミリモル）を２５℃で加えた。この反応混合物を５０℃で２時間撹拌してから２５℃へ冷やして、減圧下に濃縮した。生じる固形物へＣＨ３ＯＨ（２０ｍｌ）を加えて、この混合物を減圧下に濃縮した。このように入手した固形物をＤＭＦ（１．５ｍｌ）に懸濁させて、生じる混合物を０．４５μＭシリンジフィルターに通して濾過した。濾液を分取用ＨＰＬＣ（カラム：Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ，２１．２ｘ１００ｍｍ，１０μｍ；検出：ＵＶ  ２５４ｎｍ及び質量、移動相Ａ：０．１％ギ酸含有水；移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；流速：３５ｍＬ／分；勾配：９．５分にわたり５〜８５％  Ｂ）によって精製して、３−｛４−［２−（２−メチル−ブチル）−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル］−ピペリジン−１−イル｝−プロピオニトリル（０．００８７ｇ，２工程で２３％）を灰白色の固形物として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｃ，ＥＳＩ）：RT = 2.85分, m+H = 365.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.73 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.39 (t, J = 2.9 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 4.56-4.42 (m, 1H), 3.13 (d, J = 10.6 Hz, 3H), 2.96 (dd, J = 15.0, 6.4 Hz, 1H), 2.78 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.74-2.57 (m, 4H), 2.30 (t, J = 11.4 Hz, 2H), 1.98-1.88 (m, 1H), 1.83 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 1.52-1.41 (m, 1H), 1.33-1.22 (m, 1H), 0.92 (dd, J = 14.6, 7.1 Hz, 6H)。
【０７８３】
実施例１２３
【０７８４】
【化１２８】
2013517220.tif 000177
【０７８５】
［１−（２−シアノ−１−メチル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ピペリジン−４−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０ｇ，５０．０ミリモル）のエタノール（１２０ｍｌ）溶液へ（Ｅ）−ブト−２−エンニトリル（４．５ｍｌ，５５．０ミリモル）とトリエチルアミン（２滴）を２５℃で連続的に加えた。この反応混合物を６０℃で１週間撹拌してから、２５℃へ冷やして減圧下に濃縮して、粗製の［１−（２−シアノ−１−メチル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを黄褐色のオイルとして得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.48 (s, 1H), 3.42 (s, 1H), 3.09-2.95 (m, 1H), 2.81-2.61 (m, 3H), 2.49 (dd, J = 16.7, 6.0 Hz, 2H), 2.39-2.23 (m, 3H), 1.94 (d, J = 116Hz, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.18 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。この材料を追加の精製も特性決定もせずに以下の次の工程に使用した。
【０７８６】
３−（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−ブチロニトリル（塩酸塩）
［１−（２−シアノ−１−メチル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５０．０ミリモル）の１，４−ジオキサン（５０ｍｌ）溶液へＨＣｌの１，４−ジオキサン中４．０Ｍ溶液（１００ｍｌ）を２５℃で加えた。この反応混合物を４５℃で３．５時間撹拌してから、２５℃へ冷やして減圧下に濃縮して、粗製の３−（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−ブチロニトリル（塩酸塩）をベージュ色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.52 (s, 2H), 4.21 (s, 2H), 3.83-3.68 (m, 1H), 3.49-3.25 (m, 2H), 3.17 (dd, J = 16.9, 8.0 Hz, 1H), 2.23-1.99 (m, 2H), 1.42 (d, J = 6.7 Hz, 1H)。この材料を追加の精製も特性決定もせずに以下の次の工程に使用した。
【０７８７】
３−［４−（１−ベンゼンスルホニル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−ブチロニトリル
１−ベンゼンスルホニル−４−クロロ−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１５．３３ｇ，４５．４ミリモル）、３−（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−ブチロニトリル（塩酸塩）（５０．０ミリモル）、ジイソプロピルエチルアミン（２４．５ｍｌ，１４１ミリモル）のプロパン−２−オール（２００ｍｌ）中の混合物を８０℃で１８時間加熱した。この混合物を２５℃へ冷やして、ほぼ２５ｍｌ容量へ濃縮した。この材料を水（２００ｍｌ）とＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ２００ｍｌ）の間で分配した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濾液を減圧下に濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：ＣＨ２Ｃｌ２中０〜６％  ＣＨ３ＯＨ）による残渣の精製によって、３−［４−（１−ベンゼンスルホニル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−ブチロニトリル（１１．３ｇ，３工程で５３％）を黄橙色のフォームとして得た。ＬＣＭＳ（方法Ｇ，ＥＳＩ）：RT = 0.70分, m+H = 469.3。この材料を、追加の特性決定をせずに以下の次の工程に使用した。
【０７８８】
３−［４−（５−アミノ−１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−ブチロニトリル
３−［４−（１−ベンゼンスルホニル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−ブチロニトリル（１１．３ｇ，２４．１ミリモル）及びパラジウム担持カーボン（３．２ｇ，１０湿重量％，Degussa, E101 NE/W）のＥｔＯＡｃ（１５０ｍｌ）懸濁液を水素（２〜３バルーン）雰囲気下に５０℃で１４時間撹拌した。この反応混合物を２５℃へ冷やしてから、Ｃｅｌｉｔｅに通して濾過して、このＣｅｌｉｔｅをＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍｌ）で洗浄した。濾液と洗液を減圧下に濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：ＣＨ２Ｃｌ２中０〜８％  ＣＨ３ＯＨ）による残渣の精製によって、３−［４−（５−アミノ−１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−ブチロニトリル（６．５１ｇ，６１％）を灰色のフォームとして得た。ＴＬＣ：ＣＨ２Ｃｌ２中５％  ＣＨ３ＯＨ，Ｒｆ＝０．４０；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.12 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.56-7.49 (m, 1H), 7.48-7.39 (m, 3H), 6.52 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 4.74 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.75-3.63 (m, 1H), 3.13-3.00 (m, 1H), 2.90-2.69 (m, 3H), 2.51 (dd, J = 16.7, 6.3 Hz, 1H), 2.45-2.32 (m, 3H), 2.06 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 1.61-1.46 (m, 2H), 1.19 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。
【０７８９】
Ｎ−｛１−ベンゼンスルホニル−４−［１−（２−シアノ−１−メチル−エチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−プロピオンアミド
３−［４−（５−アミノ−１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−ブチロニトリル（０．１３４ｇ，０．３０５ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２及びＤＭＦの４：１混合物（５ｍｌ）中の溶液へプロピオン酸（０．０１７６ｍｌ，０．３２０ミリモル）、ＨＡＴＵ（０．１２２ｇ，０．３２０ミリモル）、及びジイソプロピルエチルアミン（０．０６２ｍｌ，０．３５８ミリモル）を２５℃で連続的に加えた。この反応混合物を２５℃で１４時間撹拌してから、飽和ＮａＨＣＯ３（４ｍｌ）とＣＨ２Ｃｌ２（３ｍｌ）の間で分配した。相セパレータカラム（Biotage）を使用して相を分離させて、有機層を減圧下に濃縮して、粗製のＮ−｛１−ベンゼンスルホニル−４−［１−（２−シアノ−１−メチル−エチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−プロピオンアミドを茶褐色のオイルとして得た。ＬＣＭＳ（方法Ｇ，ＥＳＩ）：RT = 0.60分, m+H = 495.3。この材料を追加の精製も特性決定もせずに以下の次の工程に使用した。
【０７９０】
３−［４−（６−ベンゼンスルホニル−２−エチル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−ブチロニトリル
Ｎ−｛１−ベンゼンスルホニル−４−［１−（２−シアノ−１−メチル−エチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−プロピオンアミド（０．３０５ミリモル）の氷酢酸（３ｍｌ）溶液を９５℃で１４時間加熱した。この反応混合物を２５℃へ冷やして、減圧下に濃縮して、粗製の３−［４−（６−ベンゼンスルホニル−２−エチル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−ブチロニトリルを茶褐色のオイルとして得た。ＬＣＭＳ（方法Ｇ，ＥＳＩ）：RT = 0.69分, m+H = 477.3。この材料を追加の精製も特性決定もせずに以下の次の工程に使用した。
【０７９１】
３−［４−（２−エチル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−ブチロニトリル
３−［４−（６−ベンゼンスルホニル−２−エチル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−ブチロニトリル（０．３０５ミリモル）のＥｔＯＨ（２ｍｌ）溶液へ水酸化ナトリウム（３ｍｌの１．０Ｍ水溶液、２ミリモル）を２５℃で加えた。この反応混合物を５０℃で５時間撹拌してから２５℃へ冷やした。１．０Ｍ塩酸水溶液（２ｍｌ）と飽和ＮａＨＣＯ３（０．５ｍｌ）を連続的に加えて、この混合物を減圧下に濃縮した。このように入手した固形物をＤＭＦ（２ｍｌ）に懸濁させて、生じる混合物を０．４５μＭシリンジフィルターに通して濾過した。濾液を分取用ＨＰＬＣ（カラム：Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ，２１．２ｘ１００ｍｍ，１０μｍ；検出：ＵＶ  ２２０ｎｍ及び質量、移動相Ａ：０．１％  ＮＨ４ＯＨ含有水；移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；流速：３５ｍＬ／分；勾配：９．５分にわたり５〜８５％  Ｂ）によって精製して、３−［４−（２−エチル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−ブチロニトリル（０．０１５ｇ，４工程で１５％）を灰白色の固形物として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｃ，ＥＳＩ）：RT = 2.39分, m+H = 337.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.74 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.36-7.34 (m, 1H), 7.05 (s, 1H), 4.53-4.39 (m, 1H), 3.21-3.11 (m, 1H), 3.07-2.93 (m, 3H), 2.78 (dd, J = 16.9, 8.1 Hz, 1H), 2.68 (dd, J = 16.9, 6.1 Hz, 1H), 2.63-2.55 (m, 2H), 2.46-2.36 (m, 1H), 1.90-1.83 (m, 1H), 1.34 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.10 (t, J = 6.6 Hz, 3H)。
【０７９２】
実施例１２４
【０７９３】
【化１２９】
2013517220.tif 000178
【０７９４】
１−ピペリジン−４−イル−１，６−ジヒドロ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン（１００ｍｇ，０．４１ミリモル）、ＢＯＣ無水物（９１ｍｇ，０．４１ミリモル）、及びトリエチルアミン（４２μＬ，０．４１ミリモル）のＤＣＥ（５ｍＬ）及びＤＭＦ（５滴）中の混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。この反応混合物を真空下に濃縮して、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（勾配：ＤＣＭ中０〜１０％メタノール中２Ｍ  ＮＨ３溶液）によって精製して、１０６ｍｇ（７５％）の４−（６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ，ＥＳＩ）：RT = 3.12分, m+H = 342.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 11.86 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.47 (t, 1H), 6.76 (dd, 1H), 4.84-4.74 (m, 1H), 4.11 (m, 2H), 3.11 (br s, 2H) 2.12 (d, 2H), 1.99 (qd, 2H), 1.45 (s, 9H)。
【０７９５】
実施例１２５
【０７９６】
【化１３０】
2013517220.tif 000179
【０７９７】
４−（１−ベンゼンスルホニル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン４−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１−ベンゼンスルホニル−４−クロロ−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２３．８ｇ，７０．５ミリモル）、１−ＢＯＣ−４−アミノピペリジン（１５．５ｇ，７７．５ミリモル）及びジイソプロピルエチルアミン（１７．０ｍＬ，９８．７ミリモル）のプロパン−２−オール（２５０ｍＬ）中の撹拌混合物をほぼ２時間加熱して還流させた。冷却後、生じる懸濁液を濾過して、固形物をプロパン−２−オールとジエチルエーテルで洗浄してから空気乾燥させて、３３．６ｇ（９５％）の４−（１−ベンゼンスルホニル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン４−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを黄色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.12 (br d, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.21 (m, 2H), 7.66 (m, 2H), 7.53 (t, 2H), 6.69 (d, 1H), 4.14 (m, 1H), 4.01 (d, 2H), 3.12 (t, 2H), 2.11-2.08 (m, 2H), 1.65-1.64 (m, 2H), 1.48 (s, 9H)。
【０７９８】
４−（５−アミノ−１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン４−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−（１−ベンゼンスルホニル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン４−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２２．０ｇ，４３．９ミリモル）の酢酸（２２０ｍＬ）溶液へ水酸化パラジウム（２０重量％担持カーボン、２．２ｇ）を窒素下に加えた。この反応物を真空にして水素でパージして、この反応物を５０℃まで８時間温めた。この反応容器に水素ガスを再び入れて、室温で１８時間撹拌した。次いで、この混合物をｃｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過して、濾液を真空下に濃縮乾固させた。生じる残渣をＤＣＭと炭酸水素ナトリウム（飽和水溶液）の間で分配し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下に濃縮した。この残渣をメタノールで摩砕し、濾過し、ジエチルエーテルで洗浄して空気乾燥させて、１６．９ｇ（８２％）の４−（５−アミノ−１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン４−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.14 (dd, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.45 (m, 2H), 6.52 (d, 1H), 4.80 (br s, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.86 (m, 1H), 2.97 (t, 2H), 2.61 (m, 2H), 2.03 (d, 2H), 1.46 (s, 9H)。
【０７９９】
４−（６−ベンゼンスルホニル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−（５−アミノ−１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８．００ｇ，１７．０ミリモル）及びオルトギ酸トリエチル（１０．０ｇ，６７．８ミリモル）の酢酸（７５ｍＬ）溶液を１２０℃まで２時間加熱した。冷却後、この混合物を真空で濃縮して、生じる残渣を酢酸エチルに溶かして、炭酸水素ナトリウム（飽和水溶液）で洗浄した。次いで、水層を酢酸エチルで抽出して、残存する生成物を回収した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下に濃縮した。この残渣を摩砕（ＭｅＯＨ）して、６．８０ｇ（８３％）の４−（６−ベンゼンスルホニル−６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.93 (s, 1H), 8.24 (m, 2H), 8.01 (s, 1H),  7.77 (d, 1H), 7.59-7.45 (m, 3H), 6.74 (d, 1H), 4.56 (m, 1H), 4.40 (br s, 2H), 2.98 (br m, 2H), 2.23 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.51 (s, 9H)。
【０８００】
４−（６Ｈ−１，３，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボ菣뢅뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ苣릂菣ꮃ戼㹲 钼裢袼볯銈菣뎃苣뎃苣ꮃ菣讃菣銈볯ꢼ裢醼볯鎼볯閼볯隼裢蚃菣ꦃ苣뚂裢膽뷯銈苣뎃菣뮂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩钽뷯銽뷯銈菣膃菣ꢂ苣蚃菣袼볯躼볯邼뷯貼볯钼볯閼菣ꪃ菣ꮃ볯꺁菣뾂菣벃菣袼볯閼뷯겼볯뢇뿦늶苣뒰볯醼볯趽볯覼룤꺁냦뢅賥誃菣ꪃ苣ꂃ볯銼볯馼볯螽볯鞼볯躼볯龃菣ꊃ菣覼臣ꚇ郧鞁臣芀臣꺁럦袐觧銂볯邼蓢ꞁ볯芙雩릒详鞁臣芀蛥뒍뻥膀臣꺁럦袐觧銂鳧목臣莿룧鞁臣讁苣ꦑꃧ袼냦覼臣ꚁ鯥ꊽ觧銂뻥ꚁ胣鎁苣銂ꧧ鞰매ꖇ臣鮁臣讁苣膀볯邼蓢ꞁ볯颼駦鎖鳧목매ꖇ臣鮁臣芀볯躼볯鎼뷯袼볯馼볯覼臣钼裢袼볯ꢼ裢醼볯鎼볯閼볯隼裢蚃菣ꦃ苣뚂裢膽뷯銈苣뎃菣뮂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩钽뷯銽뷯銈菣膃菣ꢂ苣蚃菣銂苣ꪃ菣ꂃ觨꺁鯥ꊽ觧ꢁ臣ꚁ뻥龁胣겼볯궼볯袼雦閳볯貼볯뎼볯覼볯劚⁔‽⸳㈱裥Ⲇ洠䠫㴠㌠㈴㈮‬猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⁒㐨〰䴠穈‬䑃汃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢 듎›〱㐮‸猨‬䠱Ⱙ㠠㠮‵猨‬䠱Ⱙ㜠㤮‷猨‬䠱Ⱙ㜠㐮″洨‬䠱Ⱙ㘠㘮‶洨‬䠱Ⱙ㐠㘮‶洨‬䠱Ⱙ㐠㐮″戨⁲ⱳ㈠⥈‬⸳㈰⠠Ɑ㈠⥈‬⸲ㄳ⠠Ɑ㈠⥈‬⸲〱⠠Ɑ㈠⥈‬⸱㈵⠠ⱳ㤠⥈胣ં䐼噉邀볯颼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†껥붖뻤醼볯隼㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔳㜱㈲⸰楴≦㈾㄰㔳㜱㈲⸰楴쉦゠〰㠱㰰愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖 醼裢钃菣ꪃ苣뎃裢钼裢ꒂ菣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯鎼볯閼볯隼裢蚃菣ꦃ苣뚂裢膽뷯銈苣뎃菣뮂菣㲳牢ਾ†볯銈볯隼볯銈볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣ꊂ苣銈뷯鎽裢ꒂ菣肃苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼裢钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꮂ菣鲃菣뢅뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ苣릂菣ꮃ볯钼볯钼볯螽볯醼볯躼볯龃菣ꊃ菣覼苣袃菣閃菣ꪂ菣ꊅ藩袼볯邼뷯겼볯ꞁ胣ꢑ鯥ꦸ뫥ꞁ볯芙雩ꚇ郧鞁臣芀臣꺁럦袐觧銂鳧목臣莿룧鞁臣膀껦ꎸ苣閃菣莃苣ꖃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼볯ꎼ볯銈볯貼볯薽볯ꢼ룤銼볯₭꺼볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵뚺뛦ꞁ뫦몇臣鮁苣覼臣袂臣ꚁ닧붣臣龁胣鞲铧邈觧銂釦閠볯궼뷯꾼볯込볯钽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯覼臣ꚁ臣覂ꧧ鞰매ꖇ臣鮁臣膀볯躼볯隼뷯袼볯鎼볯覼臣醼裢钃菣ꪃ苣뎃裢钼裢ꒂ菣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯鎼볯閼볯隼裢蚃菣ꦃ苣뚂裢膽뷯銈苣뎃菣뮂菣銂苣ꪃ菣ꂃ觨꺁鯥ꊽ觧ꢁ臣ꚁ뻥龁胣ㆂ⁈䵎⁒㐨〰䴠穈‬䵄体 듎›ㄱ㠮‵猨‬䠱Ⱙ㠠㔮‸猨‬䠱Ⱙ㠠㈮‷猨‬䠱Ⱙ㜠㐮‷琨‬䠱Ⱙ㘠㜮‸搨Ɽㄠ⥈‬⸴ㄶ⠠Ɑㄠ⥈‬⸳㈱⠠Ɑ㈠⥈‬⸲㜷⠠摴‬䠲Ⱙ㈠㈮‷戨⁲ⱳㄠ⥈‬⸲〱ㄭ㤮‵洨‬䠴芀㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖 ꦃ苣龃뷤꺁볯銈菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣銈볯銈볯钼裢袼볯ꢼ裢醼볯鎼볯閼볯隼裢蚃菣ꦃ苣뚂裢膽뷯銈苣뎃菣뮂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈菣궃菣ꪂ菣뢅菣膃菣ꢂ苣蚃菣㲫牢ਾ†볯銈菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ裢醼볯隼裢뢂菣覃菣銈볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣ꊂ苣銈뷯鎽裢ꒂ菣肃苣뎃볯閼볯邼뷯螽볯銼볯邼볯龃菣ꊃ菣覼胣鎼裢钃菣뢂菣ꮂ菣鲃苣떂菣螃菣覃볯醼볯閼볎볯貼볯躼볯鞼菣ꪃ菣ꮃ볯膀볯銈볯钽뷯銽뷯銈菣膃菣뢂菣膃菣랂菣ꮃ苣궂苣覼裢醼裢ꆃ菣궂苣ꢂ菣뎃볯馼볯钼볎볯貼볯躼볯钼菣ꪃ菣ꮃ볯膀迥뎁菣ꪃ菣Ꞃ菣ꮃ菣ꦃ菣袼볯隼뷯螽볯閼菣ꮃ볯覼臣꒼볯뎼볯袼볯趽볯覼룤꺁럦袐觧銂꿥膰껧ꮁ臣蒁臣隼볯莄臣ꞁ볯钼駦鎖諥놆臣龁胣랆苣鞁臣趏뿥랷郥ꦉ苣膀볯鎽뷯貽뷯钽뷯袼駧늌闥馨볯뎼볯뢼裢銼苣ꦃ菣袼该超볯ꆃ苣躃菣ꮃ胣ꆃ苣躃菣ꮃ룤銼볯₭꺼볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵覼苣뾽铧鞁臣뺲ꏨ鞁臣芀铧颁苣议룦銂苣ꪃ苣늂菣ꞁ臣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼该超볯꒼볯궼룤邼胣閼볯ꆃ苣躃菣ꮃ볯膀곦蒁臣蚈迥ꢔ볯낼볯ꎼ볯뺋藩骼볯躼볯薼†볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯ꢼ郥覜냦궸볯鲀볯邼볯₅궼뷯ꎼ볯覼臣袂臣ꚁ臣覂臣뺲ꏨ鞁臣膀볯醼뷯螽볯醼볯薼볯꺁菣뮂菣鎽臣鎼裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ裢鎼裢뮼볯銈볯隼볯銈볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣ꊂ苣銈뷯鎽裢ꒂ菣肃苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼裢钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣붼裢鞃菣钃苣뎃藩ꆃ菣ꮃ苣릂菣ꮃ苣鞾臣芀볯ꎼ볯뎼볯릖돦ꆼ볯ꖼ볯ꦼ볯骼呒㴠ㄠ㠮蚈‬⭭⁈‽〴⸵㬲㰠畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前⠠〴‰䡍ⱺ䐠卍⥏츠㪴ㄠ⸱㈸⠠ⱳㄠ⥈‬⸸㐵⠠Ɑ㌠⥈‬⸸㌲⠠ⱳㄠ⥈‬⸷〸⠠瑤‬䠱Ⱙ㜠㐮′洨‬䠲Ⱙ㘠㘮‷搨Ɽㄠ⥈‬⸴ㄴ⠠ⱳㄠ⥈‬⸴㌲⠠ⱴㄠ⥈‬⸳ㄶ⠠ⱳ㌠⥈‬⸳㜱㌭〮″洨‬䠳Ⱙ㈠㠮‹搨Ɽㄠ⥈‬⸲㌳ㄭ㤮‷洨‬䠶芀㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖 龮雦设볯銼볯ગ䐼噉邀볯颼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥醼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㌱ㄵ㈷〲琮晩㸢〲㌱ㄵ㈷〲琮晩ꃂ〰㄰ㄸ⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯颼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†菣뮂菣鎽臣랂苣誏臣ꦃ苣龃뷤꺁菣ꦃ菣릂裢袼볯銈菣뎃苣뎃苣ꮃ菣讃菣銈볯銈菣袃菣銈볯ꢼ裢钃菣궃볯銼볯鎼裢芽볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯醼裢馃菣뢂菣銈볯銈菣膃菣銈菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣龃菣㲳牢ਾ†볯銈菣뎃苣뎃苣ꮃ菣讃菣銈볯銈苣궃菣銈볯銈菣袃菣銈볯ꢼ裢钃菣궃볯銼볯鎼裢芽볯钃菣뢂菣袼볯躼볯醼뷯貼볯躼볯邼菣ꪃ菣ꮃ볯膀볯銈菣뎃苣ꮃ裢銼裢ꆃ菣ꮃ裢钃菣ꪃ苣뎃裢钼裢ꒂ菣ꊂ菣뎃볯隼볯钼뷯螽볯鎼볯鎼볯龃菣ꊃ菣覼迥뎁苣ꒂ苣鞃菣钃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣袼볯躼볯鎼뷯겼볯醼볯躼볯龃菣ꊃ菣覼臣鞃菣醃菣銈볯銈苣벃菣袼볯邼뷯겼볯궸臣랷郥ꦉ苣醼駦鎖諥놆臣ꚁ苩膵臣鮁臣芀臣꺁럦袐觧銂볯薽뷯覽뷯薽볯뮙賩蚕꣦覼臣骀臣ꚁ뿦躁臣ꚁ胣뺿뛦銂鳧목룤ꮁ뿦꺸臣龁胣랂菣ꮂ苣ꮃ臣꺁苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯뺋藩骼菣ꮃ苣뎃룤邼胣鎼볯薼藩뢅苣膃菣覼臣袂苣뺲ꏨꮁ苣ꎁ臣膀볯馼볯趽뷯袼볯閼볯覼臣ꦃ苣龃뷤꺁苣릂裢袼볯銈菣뎃苣뎃苣ꮃ菣讃菣銈볯銈菣袃菣銈볯ꢼ裢钃菣궃볯銼볯鎼裢芽볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯醼裢馃菣뢂菣銈볯銈菣膃菣銈菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣龃菣銂믩늉臣閃苣벃菣ꢁ臣ꚁ胣鶁臣ꚁ볯銼볯趽뷯袼볯醼볯覼臣ꦃ苣龃뷤꺁菣ꦃ菣릂裢袼볯銈菣뎃苣뎃苣ꮃ菣讃菣銈볯銈菣袃菣銈볯ꢼ裢钃菣궃볯銼볯鎼裢芽볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯醼裢馃菣뢂菣銈볯銈菣膃菣銈菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣龃菣銂믩늉臣閃苣벃菣ꢁ臣ꚁ뻥龁胣ં䐼噉邀볯颼볯颼胣㲑䐯噉ਾ†菣뮂菣鎽臣랂苣꺁裥邞볯겼볯궼볯袼雦閳볯貼볯뎼볯覼볯劚⁔‽⸲㌵裥Ⲇ洠䠫㴠㔠㘰㐮※猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⁒㐨〰䴠穈‬䑃汃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢 듎›⸹㤰⠠ⱳㄠ⥈‬⸸㠹⠠Ɽㄠ⥈‬⸸㤱⠠摤‬䠲Ⱙ㜠㘮‱洨‬䠲Ⱙ㜠㔮ⴴ⸷㤴⠠Ɑ㈠⥈‬⸷㔳⠠牢猠‬䠴Ⱙ㜠ㄮ‷洨‬䠱Ⱙ㘠㘮‷猨‬䠱Ⱙ㐠ㄮ‸戨⁲ⱳㄠ⥈‬⸳㐹⠠牢猠‬䠱Ⱙ㌠ㄮ‸戨⁲ⱳㄠ⥈‬⸲㜹⠠牢猠‬䠱Ⱙ㈠㌮‶猨‬䠱Ⱙ㈠㈮ⴱ⸱㠹⠠Ɑ㔠⥈‬⸱ㄴㄭ㈮‰洨‬䠳芀㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖 ꦃ苣龃뷤꺁菣ꦃ菣릂臣蚈黦骼볯ꎼ볯뎼볯릖돦ꦼ볯ꖼ볯ꦼ볯骼呒㴠㈠㔮蚈‬⭭⁈‽〵⸶㬴㰠畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前⠠〴‰䡍ⱺ䐠卍⥏츠㪴㤠〮‷搨‬䠱Ⱙ㠠㤮′猨‬䠱Ⱙ㠠ㄮⴵ⸸〱⠠Ɑ㈠⥈‬⸷〸⠠Ɑ㈠⥈‬⸷㘶⠠ⱴ㈠⥈‬⸷㠳㜭ㄮ‹洨‬䠴Ⱙ㜠〮′搨‬䠱Ⱙ㐠㐮′猨‬䠱Ⱙ㌠㠮‹搨‬䠱Ⱙ㈠㠮ⴰ⸲㜵⠠Ɑ㈠⥈‬⸲㐳㈭㈮‴洨‬䠱Ⱙㄠ㤮ⴳ⸱㠵⠠Ɑ㐠⥈‬⸱㔱⠠Ɽ㌠⥈胣ં䐼噉邀볯颼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†菣뮂菣鎽臣랂苣銈볯銈菣뎃苣뎃苣ꮃ菣讃菣銈볯㲮畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲊猯灵钼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰誼⼼畳㹰裢袼볯銈菣뎃苣ꮃ裢銼裢ꆃ菣ꮃ裢钃菣ꪃ苣뎃裢钼裢ꒂ菣覼裢醼볯銈菣궃菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ苣뎃裢钼볯閼裢뢂苣龃菣㲳牢ਾ†볯銈菣뎃苣뎃苣ꮃ菣讃菣銈볯㲮畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲊猯灵钼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰誼⼼畳㹰裢袼볯늼볯銈볯銈菣뎃苣ꮃ裢钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼裢醼볯銈菣궃菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ苣뎃裢钼볯閼裢뢂苣龃菣꺁触蚠臣鎾臣ꚁ胣ꦃ苣龃뷤꺁苣릂裢袼볯銈菣뎃苣뎃苣ꮃ菣讃菣銈볯銈菣袃菣銈볯ꢼ裢钃菣궃볯銼볯鎼裢芽볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯醼裢馃菣뢂菣銈볯銈菣膃菣銈菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣龃菣袂苣膀苣ꪃ苣늂菣ꞁ臣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼该超볯꒼볯궼룤邼胣閼볯ꆃ苣躃菣ꮃ룤銼볯₭꺼볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵뚺뛦覼臣袂苣閁苣ꪁ苣뺲ꏨꞁꇨ財賥袐觧銂ꏨꂀ臣ꚁ胣颼볯邼뷯螽볯颼볯薼볯꺁菣뮂菣鎽臣랂苣銈볯銈菣뎃苣뎃苣ꮃ菣讃菣銈볯誼볯誼裢袼볯銈菣뎃苣ꮃ裢銼裢ꆃ菣ꮃ裢钃菣ꪃ苣뎃裢钼裢ꒂ菣覼裢醼볯銈菣궃菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ苣뎃裢钼볯閼裢뢂苣龃菣銂뻥龁胣겼볯궼볯袼雦閳볯貼볯뎼볯覼볯劚⁔‽⸲㔰裥Ⲇ洠䠫㴠㐠㘷㈮※猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⁒㐨〰䴠穈‬䑃汃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢 듎›⸸㌱⠠Ɑ㈠⥈‬⸷㈸⠠ⱳㄠ⥈‬⸷㜴⠠Ɑ㔠⥈‬⸷㜳㜭㌮′洨‬䠵Ⱙ㘠㔮‰搨‬䠱Ⱙ㐠㘮‷搨‬䠱Ⱙ㐠㈮‰搨‬䠱Ⱙ㌠㜮ⴷ⸳㘶⠠Ɑㄠ⥈‬⸳ㄳ㌭㈮′洨‬䠱Ⱙ㈠㤮‵搨‬䠱Ⱙ㈠㠮‱猨‬䠱Ⱙ㈠㔮‰戨⁲ⱳㄠ⥈‬⸲㘰㈭〮′洨‬䠲Ⱙㄠ㌮″搨‬䠳芀㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖 ꦃ苣龃뷤꺁苣릂裢隼裢馃菣벂菣릂菣鮃菣ꮃ裢醼裢袼볯銈菣뎃苣ꮃ裢銼裢ꆃ菣ꮃ裢钃菣ꪃ苣뎃裢钼裢ꒂ菣覼裢醼볯隼裢뢂菣覃菣銈볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣ꊂ苣銈뷯鎽裢ꒂ菣肃苣뎃戼㹲 隼裢馃菣벂菣릂菣鮃菣ꮃ裢醼裢袼볯늼볯銈볯銈菣뎃苣ꮃ裢钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼裢醼볯隼裢뢂菣覃菣銈볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣ꊂ苣銈뷯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