(57)【要約】本発明は、式Ｉ：［式中、Ａ、Ｒ１〜Ｒ７は、明細書において定義されている］で示される化合物及びその薬学的に許容しうる塩、それらの製造、それらを含有する医薬組成物及び特に脂質異常症、アテローム動脈硬化症及び心血管疾患のような、ＨＤＬ−コレステロール上昇剤で処置しうる疾患の治療及び／又は予防のための医薬としてのそれらの使用。
2013539775.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１５６】
2013539775.tif 000165
［式中、
Ａは、ＣＨ又はＮから選択され；
Ｒ１は、低級アルキル、
シクロアルキル、
低級シクロアルキルアルキル、
低級ヒドロキシアルキル、
低級アルコキシアルキル、
低級ハロゲンアルキル、
低級カルバモイルアルキル、
低級アルキルカルボニルアミノアルキル、
低級フェニルアルキル、
低級ヘテロシクリルアルキル（ここで、ヘテロシクリル基は、非置換であるか
、又はオキソで置換されている）、
低級ヘテロアリールアルキル（ここで、ヘテロアリール基は、非置換であるか
、又は低級アルキルで一もしくは二置換されている）及び
非置換であるか、又はハロゲンで一もしくは二置換されているフェニルからなる群より選択され；
Ｒ２及びＲ６は、互いに独立に、水素又はハロゲンであり；
Ｒ３及びＲ５は、互いに独立に、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、低級ハロゲンアルコキシ及びシアノからなる群より選択され；
Ｒ４は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、低級ハロゲンアルコキシ、アミノ、アジド及びシアノからなる群より選択され；
Ｒ７は、低級アルキル、
低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシアルキル、
低級ヒドロキシイミノ−アルキル、低級アルコキシイミノ−アルキル、
低級シクロアルキル（該シクロアルキルは、非置換であるか、又はヒドロキシで置換されている）
低級ヘテロシクリル、
フェニル（該フェニルは、非置換であるか、又は低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、シアノ、低級アルキルアミノカルボニル及びハロゲンからなる群より選択される１個もしくは２個の基で置換されている）及び
ヘテロアリール（該ヘテロアリールは、非置換であるか、又は低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、シアノ、低級アルキルアミノカルボニル及びハロゲンからなる群より選択される１個もしくは２個の基で置換されている）からなる群より選択される］で示される化合物及びその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２】
Ｒ１が、低級シクロアルキルアルキル又は低級ハロゲンアルキルである、請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、低級ハロゲンアルキルである、請求項１又は２記載の式Ｉの化合物。
【請求項４】
Ｒ２及びＲ６が、水素である、請求項１〜３のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項５】
Ｒ３及びＲ５が、水素又は低級アルキルである、請求項１〜４のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項６】
Ｒ４が、低級アルキル又はハロゲンである、請求項１〜５のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項７】
Ｒ４が、ハロゲンである、請求項１〜６のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項８】
Ｒ７が、フェニル（該フェニルは、非置換であるか、又は低級アルキル、ヒドロキシ、シアノ、低級アルキルアミノカルボニル及びハロゲンからなる群より選択される１個もしくは２個の基で置換されている）、あるいはヘテロアリール（該ヘテロアリールは、非置換であるか、又は低級アルキル、ヒドロキシ、シアノ、低級アルキルアミノカルボニル及びハロゲンからなる群より選択される１個もしくは２個の基で置換されている）である、請求項１〜７のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項９】
Ｒ７が、ヘテロアリール（該ヘテロアリールは、非置換であるか、又は低級アルキル、ヒドロキシ、シアノ、低級アルキルアミノカルボニル及びハロゲンからなる群より選択される１個もしくは２個の基で置換されている）である、請求項１〜８のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項１０】
ヘテロアリールが、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、［１，２，３］チアジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル及び３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジニルからなる群より選択され、該ヘテロアリールが、非置換であるか、又は低級アルキル、ヒドロキシ、シアノ、低級アルキルアミノカルボニル及びハロゲンからなる群より選択される１個もしくは２個の基で置換されている、請求項１〜９のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項１１】
Ａが、ＣＨである、請求項１〜１０のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項１２】
式：
【化１５７】
2013539775.tif 000166
［式中、
Ｒ１は、低級アルキル、
シクロアルキル、
低級シクロアルキルアルキル、
低級ヒドロキシアルキル、
低級アルコキシアルキル、
低級ハロゲンアルキル、
低級カルバモイルアルキル、
低級アルキルカルボニルアミノアルキル、
低級フェニルアルキル、
低級ヘテロシクリルアルキル（ここで、ヘテロシクリル基は、非置換であるか、又はオキソで置換されている）、
低級ヘテロアリールアルキル（ここで、ヘテロアリール基は、非置換であるか、又は低級アルキルで一もしくは二置換されている）及び
非置換であるか、又はハロゲンで一もしくは二置換されているフェニルからなる群より選択され；
Ｒ２及びＲ６は、互いに独立に、水素又はハロゲンであり；
Ｒ３及びＲ５は、互いに独立に、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、低級ハロゲンアルコキシ及びシアノからなる群より選択され；
Ｒ４は、水素、低級アルコキシ、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、低級ハロゲンアルコキシ、アミノ、アジド及びシアノからなる群より選択され；
Ｒ７は、低級アルキル、
低級ヒドロキシアルキル、
低級シクロアルキル（該シクロアルキルは、非置換であるか、又はヒドロキシで置換されている）、
低級ヘテロシクリル、
フェニル（該フェニルは、非置換であるか、又は低級アルキル、ヒドロキシ及びハロゲンからなる群より選択される１個もしくは２個の基で置換されている）及び
ヘテロアリール（該ヘテロアリールは、非置換であるか、又は低級アルキル、ヒドロキシ、シアノ及びハロゲンからなる群より選択される１個もしくは２個の基で置換されている）からなる群より選択される］で示される、請求項１記載の式Ｉの化合物及びその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１３】
以下：
ペンタン酸［５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−アミド，
Ｎ−［５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−ベンズアミド、
Ｎ−［５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−ニコチンアミド、
Ｎ−［５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−イソニコチンアミド、
Ｎ−［５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−アセトアミド、
Ｎ−［５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−ブチルアミド、
ピリジン−２−カルボン酸［５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−アミド、
Ｎ−［５−（４−クロロ−フェニル）−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−３−イル］−ベンズアミド、
Ｎ−［５−（４−クロロ−フェニル）−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−３−イル］−アセトアミド、
Ｎ−［５−（４−クロロ−フェニル）−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−３−イル］−ニコチンアミド、
Ｎ−［５−（４−クロロ−フェニル）−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−３−イル］−イソニコチンアミド、
ピラジン−２−カルボン酸［５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−アミド、
２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−アミド、
３−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸［５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−アミド、
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−アミド、
５−メチル−イソオキサゾール−３−カルボン酸［５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−アミド、
ピリダジン−３−カルボン酸［５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−アミド、
Ｎ−［５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−３−メチル−イソニコチンアミド、
ピリミジン−５−カルボン酸［５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−アミド、
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−アミド、
２，４−ジメチル−オキサゾール−５−カルボン酸［５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−アミド、
イソチアゾール−５−カルボン酸［５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−アミド、
５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−アミド、
１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−アミド、
Ｎ−［５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−２−メチル−イソニコチンアミド、
５−メチル−チアゾール−２−カルボン酸［５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−アミド、
４−メチル−［１，２，３］チアジアゾール−５−カルボン酸［５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−アミド、
Ｎ−［５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−６−メチル−ニコチンアミド、
Ｎ−［５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−２−メチル−ニコチンアミド、
イソオキサゾール−５−カルボン酸［５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−アミド、
３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸［５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−アミド、
Ｎ−［５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−２−ヒドロキシ−イソニコチンアミド、
１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸［５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−アミド、
ピリミジン−４−カルボン酸［５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−アミド、
チアゾール−２−カルボン酸［５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−アミド、
３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸［５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−アミド、
５−メチル−オキサゾール−４−カルボン酸［５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−アミド、
Ｎ−（５−（３，４−ジメチルフェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル）−ニコチンアミド、
Ｎ−（５−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル）−ニコチンアミド、
５−ヒドロキシ−ピリジン−２−カルボン酸［５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−アミド、
Ｎ−（５−（４−クロロフェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル）−５−メチルニコチンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（５−（４−クロロフェニル）−６−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルオキシ）ピリジン−３−イル）ピリダジン−３−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（５−（４−クロロフェニル）−６−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルオキシ）ピリジン−３−イル）ニコチンアミド、
Ｎ−（５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル）ニコチンアミド、
Ｎ−（５−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル）ニコチンアミド、
Ｎ−（５−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル）ニコチンアミド、
Ｎ−（５−（４−エチルフェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル）ニコチンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（６−（４−クロロフェニル）−５−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルオキシ）ピラジン−２−イル）ニコチンアミド、
Ｎ−（６−（４−クロロフェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピラジン−２−イル）ニコチンアミド、
Ｎ−（６−（４−クロロフェニル）−５−シクロブトキシピラジン−２−イル）ニコチンアミド、
Ｎ−（６−（４−クロロフェニル）−５−シクロブトキシピラジン−２−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド、
Ｎ−（５−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド、
Ｎ−（５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド、
Ｎ−（５−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド、
Ｎ−（５−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド、
Ｎ−（５−（４−エチルフェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド、
Ｎ−（５−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシイソニコチンアミド、
Ｎ−（５−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（５−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロニコチンアミド、
Ｎ−（５−（４−クロロフェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシベンズアミド、
Ｎ−（５−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル）−５−シアノニコチンアミド、
Ｎ−（５−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル）ピリダジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル）ピリダジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（５−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル）ピリダジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（５−（４−エチルフェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル）ピリダジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（５−（４−クロロフェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル）フラン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（５−（４−クロロフェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル）フラン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（５−（４−クロロフェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル）−５−メチルフラン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（５−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−６−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−３−イル）ベンズアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（５−（４−クロロフェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル）テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（５−（４−クロロフェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル）テトラヒドロフラン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（５−（４−クロロフェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−カルボキサミド、
Ｎ−（５−（４−アミノ−３−クロロフェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル）−５−ヨードニコチンアミド、
Ｎ−（５−フェニル−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル）ニコチンアミド、
Ｎ−（５−（４−フルオロフェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル）ニコチンアミド、
Ｎ−（５−（３−クロロフェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル）ニコチンアミド、
Ｎ−（５−（４−クロロフェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル）−５−メトキシニコチンアミド、
Ｎ−（５−（４−クロロフェニル）−６−シクロブトキシピリジン−３−イル）ピラジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（５−（４−クロロフェニル）−６−シクロブトキシピリジン−３−イル）ニコチンアミド、
Ｎ−（５−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−カルボキサミド、
Ｎ−（５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−カルボキサミド、
５−メチル−オキサゾール−４−カルボン酸［５−（４−クロロ−フェニル）−６−シクロブトキシ−ピリジン−３−イル］−アミド、
Ｎ−［５−（４−クロロ−フェニル）−６−シクロブトキシ−ピリジン−３−イル］−５−メチル−ニコチンアミド、
Ｎ５−（５−（４−クロロフェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル）−Ｎ２−メチルピリジン−２，５−ジカルボキサミド、
５−ブロモ−Ｎ−（５−（４−クロロフェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル）ニコチンアミド、
Ｎ−（５−（４−クロロフェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル）−２−メトキシプロパンアミド、
Ｎ３−（５−（４−クロロフェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル）−Ｎ５−メチルピリジン−３，５−ジカルボキサミド、
（＋）−Ｎ−（５−（４−クロロフェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル）−２−メトキシプロパンアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（５−（４−クロロフェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル）−２−（メトキシイミノ）プロパンアミドからなる群より選択される、請求項１記載の式Ｉの化合物及びその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１４】
以下：
Ｎ−［５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−ニコチンアミド、
Ｎ−［５−（４−クロロ−フェニル）−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−３−イル］−ニコチンアミド、
３−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸［５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−アミド、
ピリダジン−３−カルボン酸［５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−アミド、
１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸［５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−アミド、
５−メチル−オキサゾール−４−カルボン酸［５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−アミド、
Ｎ−（５−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル）−ニコチンアミド、
Ｎ−［５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−ニコチンアミド、
Ｎ−［５−（４−クロロ−フェニル）−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−３−イル］−ニコチンアミド、
３−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸［５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−アミド、
ピリダジン−３−カルボン酸［５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−アミド、
１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸［５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−アミド、
５−メチル−オキサゾール−４−カルボン酸［５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−アミド、
Ｎ−（５−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル）−ニコチンアミド、
Ｎ−（５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル）ニコチンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（６−（４−クロロフェニル）−５−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルオキシ）ピラジン−２−イル）ニコチンアミド、
Ｎ−（６−（４−クロロフェニル）−５−シクロブトキシピラジン−２−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド、
Ｎ−（５−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド、
Ｎ−（５−（４−クロロフェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシベンズアミド、
Ｎ−（５−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル）−５−シアノニコチンアミド、
Ｎ−（５−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル）ピリダジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（５−（４−クロロフェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル）−５−メチルフラン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（５−（４−クロロフェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−カルボキサミド、
Ｎ−（５−（４−クロロフェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル）−５−メトキシニコチンアミド、及び
Ｎ−（５−（４−クロロフェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル）−２−メトキシプロパンアミドからなる群より選択される、請求項１記載の式Ｉの化合物並びにその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１５】
請求項１〜１４のいずれか一項記載の式Ｉの化合物並びに薬学的に許容しうる担体及び／又は補助剤を含む、医薬組成物。
【請求項１６】
ＨＤＬ−コレステロール上昇剤で処置しうる疾患、特にアテローム性動脈硬化症、末梢血管疾患、脂質異常症、高βリポタンパク血症、低αリポタンパク血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、心血管疾患、例えば、狭心症、虚血、心虚血、脳卒中、心筋梗塞、再灌流傷害、血管形成術後再狭窄、高血圧、並びに糖尿病、肥満症又は内毒素血症の血管合併症の治療及び／又は予防に使用するための請求項１５記載の医薬組成物。
【請求項１７】
医薬としての使用のための、請求項１〜１４のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項１８】
アテローム性動脈硬化症、末梢血管疾患、脂質異常症、高βリポタンパク血症、低αリポタンパク血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、心血管疾患、例えば、狭心症、虚血、心虚血、脳卒中、心筋梗塞、再灌流傷害、血管形成術後再狭窄、高血圧、並びに糖尿病、肥満症又は内毒素血症の血管合併症の治療及び／又は予防に使用するための、請求項１〜１４のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項１９】
ＨＤＬ−コレステロール上昇剤で処置しうる疾患の治療及び／又は予防の方法であって、請求項１〜１４のいずれか一項記載の式Ｉの化合物をヒト又は動物に投与することを含む方法。
【請求項２０】
アテローム性動脈硬化症、末梢血管疾患、脂質異常症、高βリポタンパク血症、低αリポタンパク血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、心血管疾患、例えば、狭心症、虚血、心虚血、脳卒中、心筋梗塞、再灌流傷害、血管形成術後再狭窄、高血圧、並びに糖尿病、肥満症又は内毒素血症の血管合併症の治療及び／又は予防、特に脂質異常症、アテローム動脈硬化症及び心血管疾患の治療及び／又は予防のための医薬の製造のための、請求項１〜１４のいずれか一項記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項２１】
請求項１〜１４のいずれか一項に定義したとおりの式Ｉの化合物の製造方法であって、
式：
【化１５８】
2013539775.tif 000167
［式中、Ａ及びＲ１〜Ｒ６は、請求項１に定義したとおりである］の化合物を、
式：
【化１５９】
2013539775.tif 000168
［式中、Ｒ７は、請求項１に定義したとおりである］の酸と、カップリング剤の助けで、塩基性条件下で、カップリングすること、そして、所望であれば、得られた式Ｉの化合物を、その薬学的に許容しうる塩に変換することを含む方法。
【請求項２２】
本明細書において先に記載したとおりの発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＨＤＬ−コレステロール上昇剤であるＮ−ピリジン−３−イル又はＮ−ピラジン−２−イルカルボキサミド化合物、それらの製造、それらを含有する医薬組成物及び治療的活性物質としてのそれらの使用に関する。
特に、本発明は、式Ｉ：
【化１】
2013539775.tif 000003
［式中、Ａ、Ｒ１〜Ｒ７は、以下に記載するとおりである］の化合物並びにその異性体及びその薬学的に許容しうる塩に関する。
【０００２】
本発明の化合物は、ＨＤＬ−コレステロール上昇剤であり、したがって、脂質異常症、アテローム動脈硬化症及び循環器疾患のような疾患及び障害の治療的及び／又は予防的処置に使用することができる。
【０００３】
アテローム動脈硬化症及びそれに伴う冠動脈性心疾患は、先進工業国における死因の第１位である。冠動脈性心疾患の発症のリスクは、ある種の血漿脂質レベルと強い相関を持つことが証明されている。脂質は、血中でリポタンパク質により輸送される。リポタンパク質の一般構造は、中性脂肪（トリグリセリド及びコレステロールエステル）のコアと極性脂質（リン脂質及び非エステル化コレステロール）のエンベロープである。異なるコア脂質含量を持つ３つの異なる種類の血漿リポタンパク質が存在する：コレステリルエステル（ＣＥ）が豊富な低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）；やはりコレステリルエステル（ＣＥ）が豊富な高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）；及びトリグリセリド（ＴＧ）が豊富な超低密度リポタンパク質（ＶＬＤＬ）。異なるリポタンパク質は、その異なる浮力密度又はサイズに基づいて分離することができる。
【０００４】
高いＬＤＬ−コレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）及びトリグリセリドレベルは、心血管疾患の発症リスクと、正に相関し、一方高レベルのＨＤＬ−コレステロール（ＨＤＬ−Ｃ）は、負に相関する。
【０００５】
完全に満足できるＨＤＬ上昇療法は存在しない。ナイアシンは、ＨＤＬを有意に増加させることができるが、コンプライアンスが下がる重大な忍容性問題を有する。フィブラート及びＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ阻害薬は、ＨＤＬ−コレステロールをわずかだけ上昇させる（≒１０−１２％）。結果として、血漿ＨＤＬレベルを有意に上昇させることができる忍容性の高い物質について、未だ満たされていない大きな医学的ニーズが存在している。
【０００６】
よって、ＨＤＬ−コレステロール上昇剤は、アテローム動脈硬化症、末梢血管疾患、脂質異常症、高βリポタンパク血症、低αリポタンパク血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、心血管疾患、狭心症、虚血、心虚血、卒中、心筋梗塞、再灌流傷害、血管形成術後再狭窄、高血圧、並びに糖尿病、肥満症又は内毒素血症の血管合併症の治療及び／又は予防用の医薬品として有用である。
【０００７】
更に、ＨＤＬ−コレステロール上昇剤は、別の化合物と併用してもよく、該化合物は、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬、ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質（ＭＴＰ）／ＡｐｏＢ分泌阻害薬、ＰＰＡＲアクチベーター、胆汁酸再取り込み阻害薬、コレステリルエステル転送タンパク質（ＣＥＴＰ）阻害薬、コレステロール吸収阻害薬、コレステロール合成阻害薬、フィブラート、ナイアシン、ナイアシン又は他のＨＭ７４ａアゴニストを含有する製剤、イオン交換樹脂、酸化防止剤、ＡＣＡＴ阻害薬又は胆汁酸捕捉剤である。
【０００８】
したがって本発明の目的は、強力なＨＤＬ−コレステロール上昇剤である化合物を提供することである。本発明の式（Ｉ）の化合物は、ＨＤＬ−コレステロール上昇剤で処置しうる疾患及び障害の治療及び／又は予防のために非常に有用であることが見い出された（即ち、式（Ｉ）の化合物は、脂質異常症、アテローム動脈硬化症及び心血管疾患の治療及び／又は予防のために特に有用である）。本発明の目的はまた、ＨＤＬ−濃度を上昇させる治療活性濃度で、ＣＢ１受容体と相互作用していない化合物を提供することである。これは、ＣＢ１受容体のアゴニストとアンタゴニストの両方ともが副作用を引き起こす可能性があるため、ＣＢ１受容体リガンドは、ＨＤＬ−コレステロール上昇剤の治療有用性を損なわせるかもしれないからである。
【０００９】
発明の詳細な説明
特に断りのない限り、以下の定義は、本明細書において本発明を記述するために使用される種々の用語の意味及び範囲を説明及び定義するために明記される。
【００１０】
本明細書において、用語「低級」は、１個〜７個、特に１個〜４個の炭素原子からなる基を意味するのに用いる。
【００１１】
用語「アルキル」は、単独で又は他の基と組み合わされて、１〜２０個の炭素原子、特に１〜１６個の炭素原子、さらに特に１〜１０個の個炭素原子の分岐鎖又は直鎖の、一価の飽和脂肪族炭化水素ラジカルを指す。
【００１２】
用語「低級アルキル」又は「Ｃ１−７−アルキル」は、単独で又は組み合わされて、１〜７個の炭素原子の直鎖又は分岐鎖のアルキル基、特に１〜６個の炭素原子の直鎖又は分岐鎖のアルキル基、そしてさらに特に１〜４個の炭素原子の直鎖又は分岐鎖のアルキル基を示す。直鎖又は分岐鎖のＣ１−７アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル，異性体ペンチル、異性体ヘキシル及び異性体ヘプチル、特にエチル、プロピル、イソプロピル及びtert−ブチルである。
【００１３】
用語「低級アルコキシ」又は「Ｃ１−７−アルコキシ」は、基Ｒ’−Ｏ−を指し、ここで、Ｒ’は、低級アルキルであり、用語「低級アルキル」は、先に与えた意味を有する。低級アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ及びtert−ブトキシ、特にメトキシである。
【００１４】
用語「低級アルコキシアルキル」又は「Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル」は、先に定義したとおりの低級アルコキシ基で一又は多置換された、先に定義したとおりの低級アルキル基を指す。低級アルコキシアルキル基の例は、例えば、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３及び本明細書において具体的に例示される基である。さらに特に、低級アルコキシアルキルは、メトキシエチルである。
【００１５】
用語「低級ヒドロキシアルキル」又は「ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル」は、先に定義したとおりの低級アルキル基を指し、ここで、低級アルキル基の水素原子の少なくとも１個は、ヒドロキシ基で置き換えられている。特に興味深いのは、Ｃ３−７−ヒドロキシアルキル基である。低級ヒドロキシアルキル基の例は、２−ヒドロキシブチル、３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル及び本明細書において具体的に例示される基である。
【００１６】
用語「低級ヒドロキシイミノ−アルキル」又は「ヒドロキシイミノ−Ｃ１−７−アルキル」は、先に定義したとおりの低級アルキル基を指し、ここで、低級アルキル基の水素原子の少なくとも１個は、ヒドロキシイミノ基（＝Ｎ−ＯＨ）で置き換えられている。特に興味深いのは、１−ヒドロキシイミノエチル基−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）−ＣＨ３である。
【００１７】
用語「低級アルコキシイミノ−アルキル」又は「Ｃ１−７−アルコキシイミノ−Ｃ１−７−アルキル」は、先に定義したとおりの低級アルキル基を指し、ここで、低級アルキル基の水素原子の少なくとも１個は、低級アルコキシイミノ基（＝Ｎ−ＯＲ、Ｒ＝低級アルキル）で置き換えられている。低級アルコキシイミノ−アルキル基の例は、１−メトキシイミノエチル又は１−エトキシイミノエチルである。さらに特に、低級アルコキシイミノ−アルキルは、１−メトキシイミノエチル（−Ｃ（＝Ｎ−ＯＣＨ３）−ＣＨ３）である。用語「シクロアルキル」又は「Ｃ３−７−シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチル、さらに特にシクロプロピルのような、３〜７個の炭素原子を含有する飽和炭素環基を指す。
【００１８】
用語「低級シクロアルキルアルキル」又は「Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−７−アルキル」は、先に定義したとおりの低級アルキル基を指し、ここで、低級アルキル基の水素原子の少なくとも１個は、シクロアルキル基で置き換えられている。低級シクロアルキルアルキル基の中で特に興味深いのは、シクロプロピルメチルである。
【００１９】
用語「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを指し、フルオロ、クロロ及びブロモが特に興味深い。さらに特に、ハロゲンは、フルオロ及びクロロを指す。
【００２０】
用語「低級ハロゲンアルキル」又は「ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル」は、ハロゲンで、好ましくはフルオロ又はクロロで、最も好ましくはフルオロで、一又は多置換された低級アルキル基を指す。低級ハロゲンアルキル基の例は、例えば、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＦ３）２、−ＣＦ２−ＣＦ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＦ３及び本明細書において具体的に例示される基である。特に興味深いのは、基：トリフルオロメチル（−ＣＦ３）、２，２，２−トリフルオロエチル（−ＣＨ２ＣＦ３）及び１，１，１−トリフルオロ−プロパン−２−イル（−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＦ３）である。
【００２１】
用語「低級ハロゲンアルコキシ」又は「ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ」は、ハロゲンで、好ましくはフルオロ又はクロロで、最も好ましくはフルオロで、一又は多置換された低級アルコキシ基を指す。低級ハロゲンアルキル基の例は、例えば、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｃｌ、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＨ（ＣＦ３）２、−ＯＣＦ２−ＣＦ３及び−ＯＣＨ（ＣＨ３）−ＣＦ３である。
【００２２】
用語「シアノ」は、基−ＣＮを意味する。
【００２３】
用語「アミノ」は、基−ＮＨ２を指す。
【００２４】
用語「アジド」は、基−Ｎ＝Ｎ＋＝Ｎ−を意味する。
【００２５】
用語「カルバモイル」又は「アミノカルボニル」は、基−ＣＯ−ＮＨ２を指す。
【００２６】
用語「低級カルバモイルアルキル」又は「カルバモイル−Ｃ１−７−アルキル」は、先に定義したとおりの低級アルキル基を指し、ここで、低級アルキル基の水素原子の１個は、カルバモイル基で置き換えられている。低級カルバモイルアルキル基の例は、３−カルバモイルプロピル、４−カルバモイルブチル及び５−カルバモイルペンチル、さらに特に４−カルバモイルブチルである。
【００２７】
用語「低級アルキルカルボニル」は、基−ＣＯ−Ｒ”を指し、ここで、Ｒ”は、先に本明細書で定義したとおりの低級アルキルである。「低級アルキルカルボニルアミノ」は、基−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ”を指し、ここで、Ｒ”は、先に本明細書で定義したとおりの低級アルキルである。
【００２８】
用語「低級アルキルカルボニルアミノアルキル」又は「Ｃ１−７−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−７−アルキル」は、先に定義したとおりの低級アルキル基を指し、ここで、低級アルキル基の水素原子の１個は、低級アルキルカルボニルアミノ基で置き換えられている。低級アルキルカルボニルアミノアルキル基に関する例は、エチルカルボニルアミノエチルである。
【００２９】
用語「低級アルキルアミノカルボニル」又は「Ｃ１−７−アルキルアミノカルボニル」は、基−ＣＯ−ＮＨ−Ｒを指し、ここで、Ｒは、先に定義したとおりの低級アルキル基である。低級アルキルアミノカルボニル基に関する例は、メチルアミノカルボニルである。
【００３０】
用語「低級フェニルアルキル」又は「フェニル−Ｃ１−７−アルキル」は、先に定義したとおりの低級アルキル基を指し、ここで、低級アルキル基の水素原子の少なくとも１個は、フェニル基で置き換えられている。特に、低級フェニルアルキルは、ベンジルを意味する。
【００３１】
用語「ヘテロシクリル」は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１個、２個又は３個のヘテロ原子を有しうる、飽和又は部分的に不飽和の３−、４−、５−、６−又は７−員の環を指す。ヘテロシクリル環の例は、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼチジニル、アゼピニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、オキシラニル、チアジアゾリルイジニル、オキセタニル、ジオキソラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル及びチオモルホリニルを包含する。特に興味深いのは、テトラヒドロフラニル基である。
【００３２】
用語「低級ヘテロシクリルアルキル」又は「ヘテロシクリル−Ｃ１−７−アルキル」は、先に定義したとおりの低級アルキル基を指し、ここで、低級アルキル基の水素原子の少なくとも１個は、先に定義したとおりのヘテロシクリル基で置き換えられている。
【００３３】
用語「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１個、２個又は３個のヘテロ原子を有しうる、芳香族の５−又は６−員の環を指す。ヘテロアリール基の例は、例えば、フラニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、オキサトリアゾリル、テトラゾリル、ペンタゾリル又はピロリルである。用語「ヘテロアリール」は、また、２つの５−又は６−員の環を含む二環式基であり、ここで、その１つ又は両方の環が芳香族であり、そして窒素、酸素又は硫黄から選択される１個、２個又は３個の原子を含有し得、例えば、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル、キノキサリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、インダゾリル及び３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジニルを包含する。ヘテロアリール基は、場合により、低級アルキル、ヒドロキシ、シアノ又はハロゲンで一又は二置換されうる。特に興味深いヘテロアリール基は、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、［１，２，３］チアジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル及び３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジニルである。
【００３４】
用語「低級ヘテロアリールアルキル」又は「ヘテロアリール−Ｃ１−７−アルキル」は、先に定義したとおりの低級アルキル基を指し、ここで、低級アルキル基の水素原子の少なくとも１個は、先に定義したとおりのヘテロアリール基で置き換えられている。
【００３５】
「異性体」は、同一の分子式を有することにより特徴づけられるが、それらの原子の結合の性質又は配列において異なるか、あるいは、空間におけるそれらの原子の配置において異なる、１つの化合物のあらゆる形態である。好ましくは、異性体は、空間におけるそれらの原子の配置において異なり、そして、「立体異性体」とも称されうる。互いに鏡像ではない立体異性体は、「ジアステレオ異性体」と称され、そして、重ね合わせることのできない鏡像である立体異性体は、「エナンチオマー」又は時には光学異性体と称される。４個の同一でない置換基に結合している炭素原子は、「不斉中心」と称される。
【００３６】
用語「薬学的に許容しうる塩」は、遊離塩基又は遊離酸の生物学的有効性及び特性を留め、かつ、望ましくないそれ自身の特性を一切有しないそれらの塩を指す。この塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等のような無機酸（好ましくは塩酸）及びギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、サリチル酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、Ｎ−アセチルシステイン等の有機酸で形成される。このように、好ましい「薬学的に許容しうる塩」は、式Ｉの化合物の酢酸塩、臭化物塩、塩化物塩、ギ酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、メシラート塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、硫酸塩、酒石酸塩及びトシラート塩を包含する。加えて、薬学的に許容しうる塩は、遊離酸への無機塩基又は有機塩基の付加により調製することができる。無機塩基から誘導される塩は、特に限定されないが、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム塩等を包含する。有機塩基から誘導される塩は、特に限定されないが、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、ジエチルアミン、リジン、アルギニン、Ｎ−エチルピペリジン、ピペリジン、ピペラジン等のような、第一級、第二級及び第三級アミン、天然置換アミンを包含する置換アミン、環状アミン並びに塩基性イオン交換樹脂の塩を包含する。式Ｉの化合物はまた、両性イオンの形でも、又は水和物の形でも存在することができる。式Ｉの化合物の特に好ましい薬学的に許容しうる塩は、塩酸塩である。
【００３７】
本発明は、式：
【化２】
2013539775.tif 000004
［式中、
Ａは、ＣＨ又はＮから選択され；
Ｒ１は、低級アルキル、
シクロアルキル、
低級シクロアルキルアルキル、
低級ヒドロキシアルキル、
低級アルコキシアルキル、
低級ハロゲンアルキル、
低級カルバモイルアルキル、
低級アルキルカルボニルアミノアルキル、
低級フェニルアルキル、
低級ヘテロシクリルアルキル（ここで、ヘテロシクリル基は、非置換であるか、又はオキソで置換されている）、
低級ヘテロアリールアルキル（ここで、ヘテロアリール基は、非置換であるか、又は低級アルキルで一もしくは二置換されている）及び
非置換であるか、又はハロゲンで一もしくは二置換されているフェニル、からなる群より選択され；
Ｒ２及びＲ６は、互いに独立に、水素又はハロゲンであり；
Ｒ３及びＲ５は、互いに独立に、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、低級ハロゲンアルコキシ及びシアノからなる群より選択され；
Ｒ４は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、低級ハロゲンアルコキシ、アミノ、アジド及びシアノからなる群より選択され；
Ｒ７は、低級アルキル、
低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシアルキル、
低級ヒドロキシイミノ−アルキル、低級アルコキシイミノ−アルキル、
低級シクロアルキル（該シクロアルキルは、非置換であるか、又はヒドロキシで置換されている）
低級ヘテロシクリル、
フェニル（該フェニルは、非置換であるか、又は低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、シアノ、低級アルキルアミノカルボニル及びハロゲンからなる群より選択される１個もしくは２個の基で置換されている）及び
ヘテロアリール（該ヘテロアリールは、非置換であるか、又は低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、シアノ、低級アルキルアミノカルボニル及びハロゲンからなる群より選択される１個もしくは２個の基で置換されている）からなる群より選択される］で示される化合物及びその薬学的に許容しうる塩に関する。
【００３８】
本発明の式Ｉの化合物は、Ｒ１が、低級アルキル、シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシアルキル、低級ハロゲンアルキル、低級カルバモイルアルキル、低級アルキルカルボニルアミノアルキル、低級フェニルアルキル、低級ヘテロシクリルアルキル（ここで、ヘテロシクリル基は、非置換であるか、又はオキソで置換されている）又は低級ヘテロアリールアルキル（ここで、ヘテロアリール基は、非置換であるか、又は低級アルキルで一もしくは二置換されている）からなる群より選択されるそれらである。
【００３９】
本発明は、特に、Ｒ１が、シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、低級アルコキシアルキル及び低級ハロゲンアルキルから選択される式Ｉの化合物に関する。さらに特に、Ｒ１は、シクロブチル、シクロプロピルメチル、２−メトキシエチル及び低級ハロゲンアルキルから選択される。よりさらに特に、Ｒ１は、シクロプロピルメチル又は低級ハロゲンアルキルである。最も特に、Ｒ１は、２，２，２−トリフルオロエチル又は１，１，１−トリフルオロ−プロパン−２−イルであり、Ｒ１が、２，２，２−トリフルオロエチルであるのが最も興味深い。
【００４０】
本発明の式Ｉの化合物は、Ｒ２及びＲ６が、互いに独立に、水素又はハロゲンであるそれらである。Ｒ２及びＲ６が水素である式Ｉの化合物が、特に興味深い。
【００４１】
本発明は、さらに、Ｒ３及びＲ５が、互いに独立に、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、低級ハロゲンアルコキシ及びシアノからなる群より選択される、式Ｉの化合物に関する。特に、本発明は、Ｒ３及びＲ５が、水素、ハロゲン及び低級アルキル、さらに特に水素、フルオロ、クロロ及びメチルから選択される式Ｉの化合物に関する。
【００４２】
さらに、本発明は、Ｒ４が、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、低級ハロゲンアルコキシ、アミノ、アジド及びシアノからなる群より選択される式Ｉの化合物に関連する。さらに特に、Ｒ４は、低級アルキル又はハロゲンである。最も特に、Ｒ４は、ハロゲン、更に具体的にはクロロである。
【００４３】
本発明の式Ｉの化合物は、さらに、
Ｒ７が、低級アルキル、
低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシアルキル、
低級ヒドロキシイミノ−アルキル、低級アルコキシイミノ−アルキル、
低級シクロアルキル（該シクロアルキルは、非置換であるか、又はヒドロキシで置換されている）、
低級ヘテロシクリル、
フェニル（該フェニルは、非置換であるか、又は低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、シアノ、低級アルキルアミノカルボニル及びハロゲンからなる群より選択される１個もしくは２個の基で置換されている）及び
ヘテロアリール（該ヘテロアリールは、非置換であるか、又は低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、シアノ、低級アルキルアミノカルボニル及びハロゲンからなる群より選択される１個もしくは２個の基で置換されている）からなる群より選択される、それらである。
【００４４】
本発明の式Ｉの化合物の１つのグループは、Ｒ７が、低級アルキル、特にメチル、プロピル又はブチルである、それらである。
【００４５】
本発明の式Ｉの化合物のもう１つのグループは、Ｒ７が、フェニル（該フェニルは、非置換であるか、又は低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、シアノ、低級アルキルアミノカルボニル及びハロゲンの群から選択される１個もしくは２個の基で置換されている）であるか、又はヘテロアリール（該ヘテロアリールは、非置換であるか、又は低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、シアノ、低級アルキルアミノカルボニル及びハロゲンからなる群より選択される１個もしくは２個の基で置換されている）である、それらである。
【００４６】
特に興味深いのは、Ｒ７が、ヘテロアリール（該ヘテロアリールは、非置換であるか、又は低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、シアノ、低級アルキルアミノカルボニル及びハロゲンからなる群より選択される１個もしくは２個の基で置換されている）である、本発明による式Ｉの化合物である。特に、本発明は、Ｒ７が、ヘテロアリール（該ヘテロアリールは、非置換であるか、又は低級アルキル、ヒドロキシ、シアノ、低級アルキルアミノカルボニル及びハロゲンからなる群より選択される１個もしくは２個の基で置換されている）である、式Ｉの化合物に関する。
【００４７】
さらに特に、本発明は、Ｒ７が、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、［１，２，３］チアジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル及び３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジニルからなる群より選択されるヘテロアリール（該ヘテロアリールは、非置換であるか、又は低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、シアノ、低級アルキルアミノカルボニル及びハロゲンからなる群より選択される１個もしくは２個の基で置換されている）である、式Ｉの化合物に関する。よりさらに特に、Ｒ７は、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリダジニル及びピリミジニルからなる群より選択されるヘテロアリール（該ヘテロアリールは、非置換であるか、又は低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、シアノ、低級アルキルアミノカルボニル及びハロゲンからなる群より選択されている１個もしくは２個の基で置換されている）である。最も特に、Ｒ７は、ピリジル（該ピリジルは、非置換であるか、又は低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、シアノ、低級アルキルアミノカルボニル及びハロゲンからなる群より選択される１個もしくは２個の基で置換されている）である。
【００４８】
特に、本発明は、Ｒ７が、フラン−２−イル、５−メチル−フラン−２−イル、フラン−３−イル、５−メチル−オキサゾール−４−イル、２，４−ジメチル−オキサゾール−５−イル、イソオキサゾール−５−イル、３−メチル−イソオキサゾール−４−イル、３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル、５−メチル−イソオキサゾール−３−イル、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル、５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル、２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル、チアゾール−２−イル、５−メチル−チアゾール−２−イル、イソチアゾール−５−イル、４−メチル−［１，２，３］チアジアゾール−５−イル、ピリジン−２−イル、３−メチルピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、２，４−ジフルオロ−ピリジン−３−イル、２−メチル−ピリジン−３−イル、５−メチル−ピリジン−３−イル、６−メチル−ピリジン−３−イル、５−シアノ−ピリジン−３−イル、５−ブロモ−ピリジン−３−イル、５−ヨード−ピリジン−３−イル、５−メトキシ−ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、２−メチル−ピリジン−４−イル、３−メチル−ピリジン−４−イル、２−ヒドロキシ−ピリジン−４−イル、５−ヒドロキシ−ピリジン−２−イル、ピラジン−２−イル、ピリダジン−３−イル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イル及び４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イルからなる群より選択される、式Ｉの化合物に関する。さらに特に、Ｒ７は、ピリジン−３−イル、３−メチル−イソオキサゾール−４−イル、ピリダジン−３−イル、１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル及び５−メチル−オキサゾール−４−イルから選択される。最も特に、Ｒ７は、ピリジン−３−イルである。
【００４９】
特に、本発明は、ＡがＣＨである、式Ｉの化合物に関する。これらは、式：
【化３】
2013539775.tif 000005
［式中、
Ｒ１は、低級アルキル、
シクロアルキル、
低級シクロアルキルアルキル、
低級ヒドロキシアルキル、
低級アルコキシアルキル、
低級ハロゲンアルキル、
低級カルバモイルアルキル、
低級アルキルカルボニルアミノアルキル、
低級フェニルアルキル、
低級ヘテロシクリルアルキル（ここで、ヘテロシクリル基は、非置換であるか、又はオキソで置換されている）、
低級ヘテロアリールアルキル（ここで、ヘテロアリール基は、非置換であるか、又は低級アルキルで一もしくは二置換されている）及び
非置換であるか、又はハロゲンで一もしくは二置換されているフェニルからなる群より選択され；
Ｒ２及びＲ６は、互いに独立に、水素又はハロゲンであり；
Ｒ３及びＲ５は、互いに独立に、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、低級ハロゲンアルコキシ及びシアノからなる群より選択され；
Ｒ４は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、低級ハロゲンアルコキシ、アミノ、アジド及びシアノからなる群より選択され；
Ｒ７は、低級アルキル、
低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシアルキル、
低級ヒドロキシイミノ−アルキル、低級アルコキシイミノ−アルキル、
低級シクロアルキル（該シクロアルキルは、非置換であるか、又はヒドロキシで置換されている）、
低級ヘテロシクリル、
フェニル（該フェニルは、非置換であるか、又は低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、シアノ、低級アルキルアミノカルボニル及びハロゲンからなる群より選択される１個もしくは２個の基で置換されている）、
ヘテロアリール（該ヘテロアリールは、非置換であるか、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、シアノ、低級アルキルアミノカルボニル及びハロゲンからなる群より選択される１個もしくは２個の基で置換されている）からなる群より選択される］で示されるピリジン誘導体及びその薬学的に許容しうる塩である。
【００５０】
特に、本発明は、式：
【化４】
2013539775.tif 000006
［式中、
Ｒ１は、低級アルキル、
シクロアルキル、
低級シクロアルキルアルキル、
低級ヒドロキシアルキル、
低級アルコキシアルキル、
低級ハロゲンアルキル、
低級カルバモイルアルキル、
低級アルキルカルボニルアミノアルキル、
低級フェニルアルキル、
低級ヘテロシクリルアルキル（ここで、ヘテロシクリル基は、非置換であるか、又はオキソで置換されている）、
低級ヘテロアリールアルキル（ここで、ヘテロアリール基は、非置換であるか、又は低級アルキルで一もしくは二置換されている）及び
非置換であるか、又はハロゲンで一もしくは二置換されているフェニル
からなる群より選択され；
Ｒ２及びＲ６は、互いに独立に、水素又はハロゲンであり；
Ｒ３及びＲ５は、互いに独立に、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、低級ハロゲンアルコキシ及びシアノからなる群より選択され；
Ｒ４は、水素、低級アルコキシ、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、低級ハロゲンアルコキシ、アミノ、アジド及びシアノからなる群より選択され；
Ｒ７は、低級アルキル、
低級ヒドロキシアルキル、
低級シクロアルキル（該シクロアルキルは、非置換であるか、又はヒドロキシで置換されている）、
低級ヘテロシクリル、
フェニル（該フェニルは、非置換であるか、又は低級アルキル、ヒドロキシ及びハロゲンからなる群より選択される１個もしくは２個の基で置換されている）、
ヘテロアリール（該ヘテロアリールは、非置換であるか、又は低級アルキル、ヒドロキシ、シアノ及びハロゲンからなる群より選択される１個もしくは２個の基で置換されている）からなる群より選択される］で示される化合物及びその薬学的に許容しうる塩に関する。
【００５１】
本発明は、また、ＡがＮである、式Ｉの化合物に関する。これらは、式：
【化５】
2013539775.tif 000007
［式中、
Ｒ１は、低級アルキル、
シクロアルキル、
低級シクロアルキルアルキル、
低級ヒドロキシアルキル、
低級アルコキシアルキル、
低級ハロゲンアルキル、
低級カルバモイルアルキル、
低級アルキルカルボニルアミノアルキル、
低級フェニルアルキル、
低級ヘテロシクリルアルキル（ここで、ヘテロシクリル基は、非置換であるか、又はオキソで置換されている）、
低級ヘテロアリールアルキル（ここで、ヘテロアリール基は、非置換であるか、又は低級アルキルで一もしくは二置換されている）及び
非置換であるか、又はハロゲンで一もしくは二置換されているフェニル
からなる群より選択され、
Ｒ２及びＲ６は、互いに独立に、水素又はハロゲンであり；
Ｒ３及びＲ５は、互いに独立に、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、低級ハロゲンアルコキシ及びシアノからなる群より選択され；
Ｒ４は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、低級ハロゲンアルコキシ、アミノ、アジド及びシアノからなる群より選択され；
Ｒ７は、低級アルキル、
低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシアルキル、
低級ヒドロキシイミノ−アルキル、低級アルコキシイミノ−アルキル、
低級シクロアルキル（該シクロアルキルは、非置換であるか、又はヒドロキシで置換されている）、
低級ヘテロシクリル、
フェニル（該フェニルは、非置換であるか、又は低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、シアノ、低級アルキルアミノカルボニル及びハロゲンからなる群より選択される１個もしくは２個の基で置換されている）、
ヘテロアリール（該ヘテロアリールは、非置換であるか、又は低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、シアノ、低級アルキルアミノカルボニル及びハロゲンからなる群より選択される１個もしくは２個の基で置換されている）からなる群より選択されている］で示されるピラジン誘導体及びその薬学的に許容しうる塩である。
【００５２】
特定の本発明の式Ｉの化合物は、下記：
ペンタン酸［５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−アミド、
Ｎ−［５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−ベンズアミド、
Ｎ−［５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−ニコチンアミド、
Ｎ−［５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−イソニコチンアミド、
Ｎ−［５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−アセトアミド、
Ｎ−［５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−ブチルアミド、
ピリジン−２−カルボン酸［５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−アミド、
Ｎ−［５−（４−クロロ−フェニル）−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−３−イル］−ベンズアミド、
Ｎ−［５−（４−クロロ−フェニル）−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−３−イル］−アセトアミド、
Ｎ−［５−（４−クロロ−フェニル）−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−３−イル］−ニコチンアミド、
Ｎ−［５−（４−クロロ−フェニル）−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−３−イル］−イソニコチンアミド、
ピラジン−２−カルボン酸［５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−アミド、
２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−アミド、
３−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸［５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−アミド、
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−アミド、
５−メチル−イソオキサゾール−３−カルボン酸［５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−アミド、
ピリダジン−３−カルボン酸［５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−アミド、
Ｎ−［５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−３−メチル−イソニコチンアミド、
ピリミジン−５−カルボン酸［５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−アミド、
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−アミド、
２，４−ジメチル−オキサゾール−５−カルボン酸［５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−アミド、
イソチアゾール−５−カルボン酸［５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−アミド、
５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−アミド、
１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−アミド、
Ｎ−［５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−２−メチル−イソニコチンアミド、
５−メチル−チアゾール−２−カルボン酸［５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−アミド、
４−メチル−［１，２，３］チアジアゾール−５−カルボン酸［５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−アミド、
Ｎ−［５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−６−メチル−ニコチンアミド、
Ｎ−［５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−２−メチル−ニコチンアミド、
イソオキサゾール−５−カルボン酸［５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−アミド、
３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸［５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−アミド、
Ｎ−［５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−２−ヒドロキシ−イソニコチンアミド、
１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸［５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−アミド、
ピリミジン−４−カルボン酸［５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−アミド、
チアゾール−２−カルボン酸［５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−アミド、
３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸［５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−アミド、
５−メチル−オキサゾール−４−カルボン酸［５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−アミド、
Ｎ−（５−（３，４−ジメチルフェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル）−ニコチンアミド、
Ｎ−（５−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル）−ニコチンアミド及びこれらの薬学的に許容しうる塩である。
【００５３】
さらに本発明の式Ｉの化合物は、下記：
５−ヒドロキシ−ピリジン−２−カルボン酸［５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−アミド、
Ｎ−（５−（４−クロロフェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル）−５−メチルニコチンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（５−（４−クロロフェニル）−６−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルオキシ）ピリジン−３−イル）ピリダジン−３−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（５−（４−クロロフェニル）−６−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルオキシ）ピリジン−３−イル）ニコチンアミド、
Ｎ−（５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル）ニコチンアミド、
Ｎ−（５−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル）ニコチンアミド、
Ｎ−（５−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル）ニコチンアミド、
Ｎ−（５−（４−エチルフェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル）ニコチンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（６−（４−クロロフェニル）−５−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルオキシ）ピラジン−２−イル）ニコチンアミド、
Ｎ−（６−（４−クロロフェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピラジン−２−イル）ニコチンアミド、
Ｎ−（６−（４−クロロフェニル）−５−シクロブトキシピラジン−２−イル）ニコチンアミド、
Ｎ−（６−（４−クロロフェニル）−５−シクロブトキシピラジン−２−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド、
Ｎ−（５−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド、
Ｎ−（５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド、
Ｎ−（５−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド、
Ｎ−（５−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド、
Ｎ−（５−（４−エチルフェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド、
Ｎ−（５−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシイソニコチンアミド、
Ｎ−（５−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（５−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロニコチンアミド、
Ｎ−（５−（４−クロロフェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシベンズアミド、
Ｎ−（５−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル）−５−シアノニコチンアミド、
Ｎ−（５−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル）ピリダジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル）ピリダジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（５−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル）ピリダジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（５−（４−エチルフェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル）ピリダジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（５−（４−クロロフェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル）フラン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（５−（４−クロロフェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル）フラン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（５−（４−クロロフェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル）−５−メチルフラン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（５−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−６−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−３−イル）ベンズアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（５−（４−クロロフェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル）テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（５−（４−クロロフェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル）テトラヒドロフラン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（５−（４−クロロフェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−カルボキサミド、
Ｎ−（５−（４−アミノ−３−クロロフェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル）−５−ヨードニコチンアミド、
Ｎ−（５−フェニル−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル）ニコチンアミド、
Ｎ−（５−（４−フルオロフェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル）ニコチンアミド、
Ｎ−（５−（３−クロロフェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル）ニコチンアミド、
Ｎ−（５−（４−クロロフェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル）−５−メトキシニコチンアミド、
Ｎ−（５−（４−クロロフェニル）−６−シクロブトキシピリジン−３−イル）ピラジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（５−（４−クロロフェニル）−６−シクロブトキシピリジン−３−イル）ニコチンアミド、
Ｎ−（５−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−カルボキサミド、
Ｎ−（５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−カルボキサミド、
５−メチル−オキサゾール−４−カルボン酸［５−（４−クロロ−フェニル）−６−シクロブトキシ−ピリジン−３−イル］−アミド、
Ｎ−［５−（４−クロロ−フェニル）−６−シクロブトキシ−ピリジン−３−イル］−５−メチル−ニコチンアミド、
Ｎ５−（５−（４−クロロフェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル）−Ｎ２−メチルピリジン−２，５−ジカルボキサミド、
５−ブロモ−Ｎ−（５−（４−クロロフェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル）ニコチンアミド、
Ｎ−（５−（４−クロロフェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル）−２−メトキシプロパンアミド、
Ｎ３−（５−（４−クロロフェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル）−Ｎ５−メチルピリジン−３，５−ジカルボキサミド、
（＋）−Ｎ−（５−（４−クロロフェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル）−２−メトキシプロパンアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（５−（４−クロロフェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル）−２−（メトキシイミノ）プロパンアミド及びこれらの薬学的に許容しうる塩である。
【００５４】
さらに特に、本発明の式Ｉの化合物は、下記：
Ｎ−［５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−ニコチンアミド、
Ｎ−［５−（４−クロロ−フェニル）−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−３−イル］−ニコチンアミド、
３−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸［５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−アミド、
ピリダジン−３−カルボン酸［５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−アミド、
１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸［５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−アミド、
５−メチル−オキサゾール−４−カルボン酸［５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−アミド、
Ｎ−（５−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル）−ニコチンアミド、
Ｎ−（５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル）ニコチンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（６−（４−クロロフェニル）−５−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルオキシ）ピラジン−２−イル）ニコチンアミド、
Ｎ−（６−（４−クロロフェニル）−５−シクロブトキシピラジン−２−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド、
Ｎ−（５−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド、
Ｎ−（５−（４−クロロフェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシベンズアミド、
Ｎ−（５−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル）−５−シアノニコチンアミド、
Ｎ−（５−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル）ピリダジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（５−（４−クロロフェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル）−５−メチルフラン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（５−（４−クロロフェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−カルボキサミド、
Ｎ−（５−（４−クロロフェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル）−５−メトキシニコチンアミド、
Ｎ−（５−（４−クロロフェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル）−２−メトキシプロパンアミド及びこれらの薬学的に許容しうる塩である。
【００５５】
よりさらに特に、本発明は、Ｎ−［５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−ニコチンアミドである、式Ｉの化合物及びその薬学的に許容しうる塩に関する。
【００５６】
またさらに特に、本発明は、Ｎ−［５−（４−クロロ−フェニル）−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−３−イル］−ニコチンアミドである、式Ｉの化合物及びその薬学的に許容しうる塩に関する。
【００５７】
またさらに特に、本発明は、Ｎ−（５−（４−クロロフェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル）−５−メトキシニコチンアミドである、式Ｉの化合物及びその薬学的に許容しうる塩に関する。
【００５８】
式Ｉの化合物は、式：
【化６】
2013539775.tif 000008
［式中、Ａ及びＲ１〜Ｒ６は、先に本明細書で定義したとおりである］の化合物を、
式：
【化７】
2013539775.tif 000009
［式中、Ｒ７は、先に本明細書で定義したとおりである］の酸と、塩基性条件下、カップリング剤の助けで、カップリングすること、そして所望であれば、得られた式Ｉの化合物を、その薬学的に許容しうる塩に変換することを含む方法により調製することができる。
【００５９】
式ＩＩの化合物と式ＩＩＩの酸との反応のためのカップリング剤は、例えば、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（ＥＤＣＩ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）−メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドへキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）、１−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）又はＯ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ウロニウム−ヘキサフルオロ−ホスファート（ＨＢＴＵ）である。より特に、カップリング剤は、ＨＢＴＵである。適切な塩基は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン及び特にＮ−メチルモルホリンを包含する。
【００６０】
一般構造Ｉ−Ａを有する本化合物の合成は、スキーム１に従って達成することができる。
【００６１】
スキーム１の手順に従い、化合物ＡＡ（３−ブロモ−２−クロロ−５−ニトロ−ピリジン、ＣＡＳ登録番号 ５４７０−１７−７）を出発材料として用いることができる。ＡＡは、市販されている。
【００６２】
化合物ＡＢは、塩基（例えば水素化ナトリウム）の存在下、不活性溶媒（例えばジメチルホルムアミド）を用いてか又は用いず、室温〜溶媒の還流温度の温度（好ましくは室温）で、適切に置換された第一級又は第二級アルコールＲ１−ＯＨとの反応により、ＡＡから調製することができる。
【００６３】
化合物ＡＣは、芳香族ニトロ基の還元に関する当技術分野において公知の数多くの可能な選択肢を用いた還元により、ＡＢから調製することができる。１つの便利な還元方法は、室温〜昇温、好ましくは２５℃での、塩酸を添加した、適切な溶媒混合物（好ましくはエタノール）中の塩化第一スズの使用である。
【００６４】
【化８】
2013539775.tif 000010
【００６５】
化合物ＩＩは、適切な触媒（特にパラジウム触媒、そしてより特にパラジウム（ＩＩ）アセタート／トリフェニルホスフィン混合物又はパラジウム（ＩＩ）塩化物−ｄｐｐｆ（１，１’−ビス（ジフェニル−ホスフィノ）フェロセン）錯体）及び塩基（例えば、トリエチルアミン、炭酸ナトリウム又はリン酸カリウム）の存在下、不活性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド、トルエン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル及びジメトキシエタン）中で、ＡＣから、式ＡＤで示される適切に置換されたアリール金属種、特にアリールボロン酸又はアリールボロン酸エステルをカップリングすることにより、調製することができる。
【００６６】
パラジウムで触媒されるSuzuki反応にとって有害な官能基を含有する式ＡＤの化合物は、この反応を実施する目的で、適切な保護基（Ｐ）で保護することができる。適切なアミン保護基は、例えば、ベンジルオキシ−カルボニル（Ｚ）、ｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）であり、一方適切な酸保護基は、例えば、ベンジル（Ｂｎ）、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）、メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）又はアリル基及びシリル基（例えば、トリメチルシリル、トリエチルシリル及びtert−ブチルジメチルシリルエステル）である（より詳細には、T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3rd editionを参照されたい）。保護基の除去は、当技術分野において公知の適切な方法により実施することができる。
【００６７】
化合物Ｉ−Ａは、ＩＩ及び対応する式ＩＩＩの酸から、適切なアミド結合形成反応により調製することができる。これらの反応は、当技術分野において公知である。例えばＮ，Ｎ’−カルボニル−ジイミダゾール（ＣＤＩ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（ＥＤＣＩ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）−メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドへキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）、１−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）及びＯ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ウロニウム−ヘキサフルオロ−ホスファート（ＨＢＴＵ）のようなカップリング試薬を用いて、かかる変換をもたらすことができる。便利な方法は、例えばＨＢＴＵ及び塩基（例えばＮ−メチルモルホリン）を、例えばジメチルホルムアミドのような不活性溶媒中、室温で用いることである。
【００６８】
スキーム２のもう１つの手順に従い、化合物ＡＣを出発材料として用いることができる。
【００６９】
化合物ＢＤは、ＡＣ及び対応する式ＩＩＩの酸から、適切なアミド結合形成反応により調製することができる。これらの反応は、当技術分野において公知である。例えばＮ，Ｎ’−カルボニル−ジイミダゾール（ＣＤＩ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（ＥＤＣＩ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）−メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドへキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）、１−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）及びＯ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ウロニウム−ヘキサフルオロ−ホスファート（ＨＢＴＵ）のようなカップリング試薬を用いて、かかる変換をもたらすことができる。便利な方法は、例えばＨＢＴＵ及び塩基、例えばＮ−メチルモルホリンを、例えばジメチルホルムアミドのような不活性溶媒中、室温で用いることである。
【００７０】
化合物Ｉ−Ａは、適切な触媒（特にパラジウム触媒、そしてより特にパラジウム（ＩＩ）アセタート／トリフェニルホスフィン混合物又はパラジウム（ＩＩ）塩化物−ｄｐｐｆ（１，１’−ビス（ジフェニル−ホスフィノ）フェロセン）錯体）及び塩基（例えば、トリエチルアミン、炭酸ナトリウム又はリン酸カリウム）の存在下、不活性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド、トルエン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル及びジメトキシエタン）中で、ＢＤから、式ＡＤで示される適切に置換されたアリール金属種、特にアリールボロン酸又はアリールボロン酸エステルをカップリングすることにより、調製することができる。
【００７１】
【化９】
2013539775.tif 000011
パラジウムで触媒されるSuzuki反応にとって有害な官能基を含有する式ＡＤの化合物は、この反応を実施する目的で、適切な保護基（Ｐ）で保護することができる。適切なアミン保護基は、例えば、ベンジルオキシ−カルボニル（Ｚ）、ｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）であり、一方適切な酸保護基は、例えば、ベンジル（Ｂｎ）、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）、メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）又はアリル基及びシリル基（例えば、トリメチルシリル、トリエチルシリル及びtert−ブチルジメチルシリルエステル）である（より詳細には、T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3rd editionを参照されたい）。保護基の除去は、当技術分野において公知の適切な方法により実施することができる。
【００７２】
スキーム３の手順に従い、化合物ＣＡ（３−ブロモ−５−クロロ−２−フルオロ−ピリジン、ＣＡＳ登録番号 ８８４４８４−８７−５）を、出発材料として用いることができる。ＣＡは、市販されている。
【００７３】
化合物ＣＢは、適切な触媒（特にパラジウム触媒、そしてより特にパラジウム（ＩＩ）アセタート／トリフェニルホスフィン混合物又はパラジウム（ＩＩ）塩化物−ｄｐｐｆ（１，１’−ビス（ジフェニル−ホスフィノ）フェロセン）錯体）及び塩基（例えば、トリエチルアミン、炭酸ナトリウム又はリン酸カリウム）の存在下、不活性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド、トルエン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル及びジメトキシエタン）中で、ＣＡから、式ＡＤで示される適切に置換されたアリール金属種、特にアリールボロン酸又はアリールボロン酸エステルをカップリングすることにより、調製することができる。
【００７４】
パラジウムで触媒されるSuzuki反応にとって有害な官能基を含有する式ＡＤの化合物は、この反応を実施する目的で、適切な保護基（Ｐ）で保護することができる。適切なアミン保護基は、例えばベンジルオキシ−カルボニル（Ｚ）、ｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）であり、一方適切な酸保護基は、例えば、ベンジル（Ｂｎ）、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）、メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）又はアリル基及びシリル基（例えば、トリメチルシリル、トリエチルシリル及びtert−ブチルジメチルシリルエステル）である（より詳細には、T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3rd editionを参照されたい）。保護基の除去は、当技術分野において公知の適切な方法により実施することができる。
【００７５】
化合物ＣＣは、塩基（例えば水素化ナトリウム）の存在下、不活性溶媒（例えばジメチルホルムアミド）を用いてか又は用いず、室温〜溶媒の還流温度の温度（好ましくは室温）で、適切に置換された第一級又は第二級アルコールＲ１−ＯＨとの反応により、ＣＢから調製することができる。
【００７６】
一般式ＣＤの化合物は、一般式ＣＣの化合物から、適切な溶媒（例えば、第一級アルコール、特にメタノール）中、一酸化炭素圧：１〜２００bar、特に１〜７０barで、そして０〜１５０℃、特に１〜１００℃の温度で、遷移金属、より具体的にはパラジウム、優先的には、パラジウム（ＩＩ）塩化物−ｄｐｐｆで触媒される、一酸化炭素との反応により得ることができる。
【００７７】
得られたエステルＣＤの、当業者に周知の方法によるけん化が、一般式ＣＥの酸に導く。
【００７８】
一般式ＣＦの化合物は、沸騰しているｔ−ブタノール中、一般式ＣＥの化合物から、クルチウス転位により、優先的には、アジ化ジフェニルホスホリル及び塩基（特にトリエチルアミン）で処理することにより、得ることができる。一般式ＣＦのカルバミン酸は、当技術分野で公知の方法により脱保護して、一般式ＩＩのアミンを得ることができる。あるいは、一般式ＩＩのアミンは、一般式ＣＥの酸から、対応する第一級アミドを合成し、続いてホフマン転位することにより、調製することができる。
【００７９】
【化１０】
2013539775.tif 000012
【００８０】
化合物Ｉ−Ａは、ＩＩ及び対応する式ＩＩＩの酸から、適切なアミド結合形成反応により調製することができる。これらの反応は、当技術分野において公知である。例えばＮ，Ｎ’−カルボニル−ジイミダゾール（ＣＤＩ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（ＥＤＣＩ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）−メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドへキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）、１−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）及びＯ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ウロニウム−ヘキサフルオロ−ホスファート（ＨＢＴＵ）のようなカップリング試薬を用いて、かかる変換をもたらすことができる。便利な方法は、例えばＨＢＴＵ及び塩基（例えばＮ−メチルモルホリン）を、例えばジメチルホルムアミドのような不活性溶媒中、室温で用いることである。
【００８１】
スキーム４の手順に従い、一般式ＤＡの化合物（例えばＷＯ２００８０４０６５１及びＷＯ２００８０４０６４９に記載されている合成物）を出発原料として用いて、一般式Ｉ−Ｂの化合物を与えることができる。
【００８２】
特に一般式ＤＢの化合物は、塩基（例えば炭酸セシウム）の存在下、不活性溶媒（例えばジメチルホルムアミド）を用いてか又は用いず、室温〜溶媒の還流温度の温度（好ましくは室温）で、一般式ＤＡの化合物から、適切に置換された第一級又は第二級アルコールＲ１−ＯＨとの反応により、調製することができる。
【００８３】
得られた一般式ＤＢのエステルの、当業者に周知の方法によるけん化が、一般式ＤＣの酸に導く。
【００８４】
一般式ＤＤの化合物は、沸騰しているｔ−ブタノール中、一般式ＤＣの化合物から、クルチウス転位により、優先的には、アジ化ジフェニルホスホリル及び塩基（特にトリエチルアミン）で処理することにより得ることができる。一般式ＤＤのカルバメートは、当技術分野で公知の方法により脱保護して、一般式ＩＶのアミンを得ることができる。あるいは、一般式ＩＶのアミンは、一般式ＤＣの酸から、対応する第一級アミドを合成し、続いてホフマン転位することにより、調製することができる。
【００８５】
一般式Ｉ−Ｂの化合物は、ＩＶ及び対応する式ＩＩＩの酸から、適切なアミド結合形成反応により調製することができる。これらの反応物は、当技術分野において公知である。例えばＮ，Ｎ’−カルボニル−ジイミダゾール（ＣＤＩ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボ−ジイミド（ＤＣＣ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（ＥＤＣＩ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）−メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドへキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）、１−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）及びＯ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ウロニウム−ヘキサフルオロ−ホスファート（ＨＢＴＵ）のようなカップリング試薬を用いて、かかる変換をもたらすことができる。便利な方法は、例えばＨＢＴＵ及び塩基（例えばＮ−メチルモルホリン）を、不活性溶媒（例えばジメチルホルムアミド）中、室温で用いることである。
【００８６】
【化１１】
2013539775.tif 000013
【００８７】
一般式Ｉ−Ａ又はＩ−Ｂの化合物は、必要ならば、当技術分野において公知の方法により、同じ一般式のその他の化合物にさらに加工することができる。これは例えば当技術分野において公知の方法による保護基の除去（より詳細には、T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3rd editionを参照されたい）；又は簡単な官能基の変換、例えばケト基のヒドロキシイミノ又はメトキシイミノ基への変換を伴う。
【００８８】
上記のように、本発明の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容しうる塩は、ＨＤＬ−コレステロール上昇剤で処置しうる疾患の治療及び／又は予防のための医薬としてとして使用することができる。かかる疾患の例は、アテローム性動脈硬化症、末梢血管疾患、脂質異常症、高βリポタンパク血症、低αリポタンパク血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、心血管疾患、例えば、狭心症、虚血、心虚血、脳卒中、心筋梗塞、再灌流傷害、血管形成術後再狭窄、高血圧、並びに糖尿病、肥満症又は内毒素血症の血管合併症である。特に興味深いのは、脂質異常症、アテローム動脈硬化症及び心血管疾患の治療及び／又は予防のための医薬としての使用である。
【００８９】
本発明は、したがって、先に定義したとおりの式Ｉの化合物又はその薬学的に許容しうる塩及び薬学的に許容しうる担体及び／又は補助剤を含む医薬組成物にも関する。本医薬組成物は、ＨＤＬ−コレステロール上昇剤で処置しうる疾患の治療及び／又は予防において、有用である。
【００９０】
このように、本発明は、アテローム性動脈硬化症、末梢血管疾患、脂質異常症、高βリポタンパク血症、低αリポタンパク血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、心血管疾患、例えば、狭心症、虚血、心虚血、脳卒中、心筋梗塞、再灌流傷害、血管形成術後再狭窄、高血圧、並びに糖尿病、肥満症又は内毒素血症の血管合併症の治療及び／又は予防における使用のための、先に定義したとおりの医薬組成物に関する。
【００９１】
その他の実施態様において、本発明は、ＨＤＬ−コレステロール上昇剤で処置しうる疾患の治療及び／又は予防のための方法であって、治療有効量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容しうる塩を、それを必要とする患者に対して投与することを含む方法に関する。かかる疾患の例は、アテローム性動脈硬化症、末梢血管疾患、脂質異常症、高βリポタンパク血症、低αリポタンパク血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、心血管疾患、例えば、狭心症、虚血、心虚血、脳卒中、心筋梗塞、再灌流傷害、血管形成術後再狭窄、高血圧、並びに糖尿病、肥満症又は内毒素血症の血管合併症である。脂質異常症、アテローム動脈硬化症及び心血管疾患の治療及び／又は予防のための方法が好ましい。
【００９２】
本発明は、医薬としての使用のための式Ｉの化合物又はその薬学的に許容しうる塩にも関する。更に具体的には、本発明は、ＨＤＬ−コレステロール上昇剤としての使用のための式Ｉの化合物又はその薬学的に許容しうる塩に関する。このように、本発明は、アテローム性動脈硬化症、末梢血管疾患、脂質異常症、高βリポタンパク血症、低αリポタンパク血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、心血管疾患、例えば、狭心症、虚血、心虚血、脳卒中、心筋梗塞、再灌流傷害、血管形成術後再狭窄、高血圧、並びに糖尿病、肥満症又は内毒素血症の血管合併症の治療及び／又は予防における使用のための、特に脂質異常症、アテローム動脈硬化症及び心血管疾患の治療及び／又は予防における使用のための式Ｉの化合物又はその薬学的に許容しうる塩に関連する。
【００９３】
加えて、本発明は、ＨＤＬ−コレステロール上昇剤で処置しうる疾患の治療及び／又は予防のための医薬の製造のための先に定義したとおりの式Ｉの化合物又はその薬学的に許容しうる塩の使用に関する。かかる疾患の例は、アテローム性動脈硬化症、末梢血管疾患、脂質異常症、高βリポタンパク血症、低αリポタンパク血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、心血管疾患、例えば、狭心症、虚血、心虚血、脳卒中、心筋梗塞、再灌流傷害、血管形成術後再狭窄、高血圧、並びに糖尿病、肥満症又は内毒素血症の血管合併症である。特に興味深いのは、脂質異常症、アテローム動脈硬化症及び心血管疾患の治療及び／又は予防のための医薬の製造のための、先に定義したとおりの式Ｉの化合物又はその薬学的に許容しうる塩の使用である。
【００９４】
加えて、式ＩのＨＤＬ上昇剤は、他の化合物（該化合物は、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター、ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質（ＭＴＰ）／ＡｐｏＢ分泌阻害薬、ＰＰＡＲアクチベーター、コレステリルエステル転送タンパク質（ＣＥＴＰ）阻害薬、胆汁酸再取り込み阻害薬、コレステロール吸収阻害薬、コレステロール合成阻害薬、フィブラート、ナイアシン、ナイアシン又は他のＨＭ７４ａアゴニストを含有する製剤、イオン交換樹脂、酸化防止剤、ＡＣＡＴ阻害薬又は胆汁酸捕捉剤からなる群より選択される）との組み合わせ又は会合において有用である。
【００９５】
本発明は、したがって、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター、ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質（ＭＴＰ）／ＡｐｏＢ分泌阻害薬、ＰＰＡＲアクチベーター、コレステリルエステル転送タンパク質（ＣＥＴＰ）阻害薬、胆汁酸再取り込み阻害薬、コレステロール吸収阻害薬、コレステロール合成阻害薬、フィブラート、ナイアシン、ナイアシン又は他のＨＭ７４ａアゴニストを含有する製剤、イオン交換樹脂、酸化防止剤、ＡＣＡＴ阻害薬又は胆汁酸捕捉剤、並びに薬学的に許容しうる担体及び／又は補助剤からなる群より選択される化合物との組み合わせ又は会合において、先に定義したとおりの式Ｉの化合物又はその薬学的に許容しうる塩を含む医薬組成物にも関する。
【００９６】
本発明は、さらに、アテローム性動脈硬化症、末梢血管疾患、脂質異常症、高βリポタンパク血症、低αリポタンパク血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、心血管障害、狭心症、虚血、心虚血、脳卒中、心筋梗塞、再灌流傷害、血管形成術後再狭窄、高血圧、並びに糖尿病、肥満症又は内毒素血症の血管合併症のような疾患の治療及び／又は予防における使用のための、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター、ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質（ＭＴＰ）／ＡｐｏＢ分泌阻害薬、ＰＰＡＲアクチベーター、コレステリルエステル転送タンパク質（ＣＥＴＰ）阻害薬、胆汁酸再取り込み阻害薬、コレステロール吸収阻害薬、コレステロール合成阻害薬、フィブラート、ナイアシン、ナイアシン又は他のＨＭ７４ａアゴニストを含有する製剤、イオン交換樹脂、酸化防止剤、ＡＣＡＴ阻害薬又は胆汁酸捕捉剤からなる群より選択される化合物との組み合わせ又は会合における、先に定義したとおりの式Ｉの化合物又はその薬学的に許容しうる塩に関する。
【００９７】
本発明は、ＨＤＬ−コレステロール上昇剤で処置しうる疾患の治療及び／又は予防のための方法であって、治療有効量の化合物（ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター、ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質（ＭＴＰ）／ＡｐｏＢ分泌阻害薬、ＰＰＡＲアクチベーター、コレステリルエステル転送タンパク質（ＣＥＴＰ）阻害薬、胆汁酸再取り込み阻害薬、コレステロール吸収阻害薬、コレステロール合成阻害薬、フィブラート、ナイアシン、ナイアシン又は他のＨＭ７４ａアゴニストを含有する製剤、イオン交換樹脂、酸化防止剤、ＡＣＡＴ阻害薬又は胆汁酸捕捉剤からなる群より選択される）との組み合わせ又は会合において、治療有効量の式Ｉによる化合物又はその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む方法にも関する。
【００９８】
医薬組成物
式Ｉの化合物の化合物及び／又はその薬学的に許容しうる塩は、経腸、非経口又は局所投与用の医薬組成物の形で使用することができる。これらは、例えば、経口的に（例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤もしくは懸濁剤の形で）、口内に（例えば、口腔（バッカル錠）の形で）、直腸内に（例えば、坐剤の形で）、非経口的に（例えば、筋肉内、静脈内もしくは皮下注射用の注射液もしくは輸液の形で）、又は局所的に（例えば、軟膏剤、クリーム剤もしくは油剤の形で）投与することができる。特に興味深いのは、経口投与である。
【００９９】
医薬組成物の生産は、当業者が精通しているやり方で、記載の式（Ｉ）の化合物及び／又はその薬学的に許容しうる塩を、場合により他の治療上有用な物質と組合せて、適切な非毒性の不活性な治療上併用できる固体又は液体担体物質、及び必要に応じて通常の製剤補助剤と一緒に、ガレヌス製剤の投与剤形にすることによって達成できる。
【０１００】
適切な担体物質は、無機担体物質だけでなく、有機担体物質であってもよい。よって例えば、乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩は、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤用の担体物質として使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤用に適切な担体物質は、例えば、植物油、ロウ、脂肪並びに半固体及び液体ポリオールである（しかし活性成分の性質に応じて、軟ゼラチンカプセル剤の場合には担体が必要でないかもしれない）。液剤及びシロップ剤の生産に適切な担体物質は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖等である。注射液に適切な担体物質は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール及び植物油である。坐剤に適切な担体物質は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪及び半液体又は液体ポリオールである。局所製剤に適切な担体物質は、グリセリド、半合成及び合成グリセリド、水素化油、液体ロウ、流動パラフィン、液体脂肪アルコール、ステロール、ポリエチレングリコール及びセルロース誘導体である。
【０１０１】
通常の安定化剤、保存料、湿潤剤及び乳化剤、粘稠度改善剤、香味改善剤、浸透圧を変化させる塩、緩衝物質、可溶化剤、着色料及びマスキング剤及び酸化防止剤は、製剤補助剤として考慮に入れられる。
【０１０２】
式（Ｉ）の化合物の治療有効量又は用量は、広い限界内で、制御すべき疾患、患者の年齢及び個々の症状、並びに投与の様式に応じて変化させることができ、当然ながら各特定の症例における個々の要求に合わせられる。成人患者には、約１〜１００mg、特に約１〜５０mgの１日用量が考慮に入れられる。疾患の重篤度及び正確な薬物動態プロフィールに応じて、本化合物は、１回又は数回の１日用量単位で、例えば、１〜３回の用量単位として投与することができる。
【０１０３】
本医薬組成物は、便利には約１〜１００mg、好ましくは５〜５０mgの式（Ｉ）の化合物を含有する。
【０１０４】
以下の実施例Ｃ１〜Ｃ３では、本発明の典型的な組成物を説明するが、それらの代表的なものとしてのみ役に立つ。
【０１０５】
実施例Ｃ１
下記成分を含有するフィルムコート錠は、常法で製造することができる：
【表１】
2013539775.tif 000014
【０１０６】
活性成分を篩にかけ、微晶質セルロースと混合し、混合物を水中のポリビニルピロリドンの溶液で顆粒化する。顆粒をグリコールデンプンナトリウム及びステアリン酸マグネシウムと混合し、圧縮して、それぞれ１２０又は３５０mgの核を得る。上記の皮膜の水溶液／懸濁液により核を滑らかにする。
【０１０７】
実施例Ｃ２
下記の成分を含有するカプセル剤は常法により製造できる。
【表２】
2013539775.tif 000015
【０１０８】
成分を篩にかけ、混合し、サイズ２のカプセルに充填する。
【０１０９】
実施例Ｃ３
注射剤は下記の組成を有することができる。
【表３】
2013539775.tif 000016
【０１１０】
活性成分を、ポリエチレングリコール４００と注射用水（一部）の混合物に溶解する。酢酸を加えて、ｐＨを５．０に調整する。水の残量を加えて、容量を１．０mlに調整する。溶液を濾過し、適切な過剰量を使用してバイアルに充填し、滅菌する。
【０１１１】
薬理試験
下記の試験を、式Ｉの化合物の活性及びそれらの有益な薬理学的特性を測定するために実施した。
【０１１２】
細胞のＡＢＣＡ１タンパク質のアップレギュレーションの検出
ＡＢＣＡ１タンパク質のレベルを増大させる本発明の化合物の能力を、９６穴マイクロプレート中のＴＨＰ―１マクロファージ細胞の重複培養により測定した。細胞を、１００μl培地中１００，０００細胞／穴の初期濃度で蒔き、そして、１０％ウシ胎児血清、ｂ−メルカプトエタノール３μl/L、ＲＰＭＩ−１６４０培地中で６８時間ＰＭＡ（１００nM）を添加して、付着性マクロファージに分化した。次に、１％ＦＣＳ、２５μg/mlアセチル化ＬＤＬを含有するＲＰＭＩ−１６４０培地を用いて、３７℃で２４時間、細胞をインキュベートした。アセチル化ＬＤＬでのインキュベーションに続いて、細胞を５０μlＰＢＳで２回洗浄し、そしてＤＭＳＯ中に溶解した対象の化合物を含有するＲＰＭＩ−１６４０培地１００μlで、さらに２４時間インキュベートした。細胞の存在下での最終ＤＭＳＯ濃度を０．５％に保持した。新鮮な培地、フェノールレッド非含有ＲＰＭＩ、Alexa Fluor（登録商標）６４７標識化ApoA-I含有０．２％ＢＳＡに交換して、ハイコンテンツ画像解析を用いたApoA-I結合アッセイを、２時間／３７oＣ／５％ＣＯ２で開始した。次に、細胞をＰＢＳ（１５分、室温）中の４％ホルムアルデヒドで固定した。続いて、細胞核をHoechst溶液（３μM PBS）で、そして細胞質をCell Mask Blue（２μg/ml ＰＢＳ）で、室温で１５分間染色した。最後に染色した細胞を、ホルムアルデヒドの２回目の処理により固定した。固定した染色細胞を洗浄し、そして、ＰＢＳ中に４℃で保持し、調製後１ヶ月まで、すぐに読み取ることができた。このApoA-Iの結合が、実際、細胞中のＡＢＣＡ１のレベルを反映したことは、ＡＢＣＡ１発現を小さい干渉ＲＮＡのトランスフェクションにより人工的に減少させたときの、シグナルの損失により証明された。
【０１１３】
Alexa Fluor 647−標識アポリポタンパク質A-I（２０nM）を次のように調製した：ＮＡＰ脱塩カラム（GE Healthcare）上で、ヒト組換え型アポリポタンパク質A−I（ApoA−I）を、０．０２M ＮａＨＣＯ３、ｐＨ８．２の緩衝剤に交換し、同じ緩衝剤で調節することにより、濃度を４０μM（１．１３mg/ml）にした。ApoA-Iを、Alexa Fluor カルボン酸サクシニミジルエステル（Alexa Fluor 647、Invitrogen A-20006）で、モル比２：１（Alexa対ApoA−I）で、室温で振とう下１時間インキューベーションすることにより、蛍光標識した。残る非結合標識を、ｐＨ８．２での０．０２M ＮａＨＣＯ３ への緩衝剤交換により除去した。
【０１１４】
画像化及びデータ収集を、２０ｘ水液浸対物レンズ及びＵＶ３６０又は４０５レーザーを用いたＯＰＥＲＡ共焦点マイクロプレート画像読取装置で行ない、細胞核を同定し、そして、６３５レーザーを用いて、蛍光ApoA−Iを同定した。１穴当たり８視野を取り込んだ。画像取込及び分析を、Acapella softwareで行った。ApoA−Iのない、対照穴において検知されたバックグラウンド蛍光を、差し引いた。
【０１１５】
XLfit3プログラム（ID Business Solutions Ltd. UK）、用量反応（Dose-response one site）のためのモデル２０５を用いて、ＥＣ５０値を計算した。本発明の化合物は、濃度３μMで、ＡＢＣＡ１タンパク質レベルを、４５％を超えて増大させる。好ましくは本化合物は、ＡＢＣＡ１タンパク質検出アッセイにおいて、０．１μM〜１０μMの範囲のＥＣ５０値を示す。よりさらに好ましくは、本発明の化合物は、０．１μM〜３μMの範囲のＥＣ５０値を有する。
【０１１６】
【表４】
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【０１１７】
コレステロール流出アッセイ
本発明の化合物がコレステロールの流出を刺激する能力を、９６穴マイクロプレート中のＴＨＰ−１細胞の重複培養で測定する。細胞を１５００００個／穴の初密度で蒔き、１０％ウシ胎児血清、３μl／Ｌのβ−メルカプトエタノール、ＲＰＭＩ−１６４０培地中でＰＭＡ（１００ng/ml）を添加して７２時間マクロファージに分化させる。細胞をＲＰＭＩ−１６４０で１回洗浄し、２％ ＦＣＳ、５０μg/mlアセチル化ＬＤＬ、及び１０μCi/ml ［３Ｈ］コレステロールを含有するＲＰＭＩ−１６４０培地を３７℃で４８時間ロードする。ロード後に、細胞をＲＰＭＩ−１６４０で１回洗浄し、１mg/ml無脂肪酸ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を含有するＲＰＭＩ−１６４０培地中で、ＤＭＳＯ溶液からの対象の化合物と共に追加的に２４時間インキュベーションする。インキュベーションしてから細胞を１回洗浄し、化合物の存在下で１mg/ml ＢＳＡを含有するＲＰＭＩ−１６４０中で１０μg/mlアポリポタンパク質ＡＩを添加することにより、追加的に６時間コレステロールの流出を誘導する。インキュベーション後に、上清中の放射能を測定し、コレステロールの流出を、ＤＭＳＯのみで処理された同型培養を超える刺激率として表す。XLfit3プログラム（ID Business Solutions Ltd. UK）を使用してＳ字曲線をあてはめ、ＥＣ５０値を決定した。
【０１１８】
本発明の化合物は、コレステロール流出アッセイで０．１μM〜３．０μMの範囲のＥＣ５０値を示す。好ましくは、本発明の化合物は、０．１μM〜１．５μMの範囲のＥＣ５０値を有する。
【０１１９】
ＣＢ１及びＣＢ２受容体親和性
カンナビノイド受容体についての本発明の化合物の親和性を、セムリキ森林ウイルス系を用いてヒトＣＢ１受容体を一過性にトランスフェクトしたヒト胎児腎臓（ＨＥＫ）細胞の膜調製物を、放射性リガンドとしての［３Ｈ］−ＣＰ−５５，９４０と一緒に用いて測定した。本発明の化合物を加えたか又は加えていない、新たに調製した細胞膜調製物の［３Ｈ］−リガンドとのインキュベーション後、ガラス繊維フィルターでの濾過により、結合及び遊離リガンドの分離を実行した。フィルター上の放射活性を、シンチレーション計数により測定した。
【０１２０】
カンナビノイドＣＢ２受容体についての本発明の化合物の親和性を、セムリキ森林ウイルス系を用いてヒトＣＢ２受容体を一過性にトランスフェクトしたヒト胎児腎臓（ＨＥＫ）細胞の膜調製物を、放射性リガンドとしての［３Ｈ］−ＣＰ−５５，９４０と一緒に用いて測定した。本発明の化合物を加えたか又は加えていない、新たに調製した細胞膜調製物の［３Ｈ］−リガンドとのインキュベーション後、ガラス繊維フィルターでの濾過により、結合及び遊離リガンドの分離を実行した。フィルター上の放射活性を、シンチレーション計数により測定した。
【０１２１】
本化合物の放射性リガンド［３Ｈ］−ＣＰ−５５，９４０を置き換える能力を、ＣＢ１及びＣＢ２受容体アッセイの両方について、濃度１０μMで測定し、値を［阻害％＠１０μM］で与えた。低級阻害％が低いほど、ＣＢ１又はＣＢ２受容体阻害に基づく副作用の可能性が低い。
【０１２２】
本発明の化合物は、ＣＢ１及びＣＢ２の両受容体アッセイにおいて、濃度１０μMで、５０％を下回る阻害値を示す。好ましくは、本発明の化合物は、ＣＢ１及びＣＢ２の両受容体アッセイにおいて、３５％を下回る阻害値を示し、さらにより好ましくは、両アッセイにおいて２０％を下回る阻害値を示す。
【表５】
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【０１２３】
本発明の化合物の生物学的活性のさらなる実証は、当技術分野において周知の、以下のインビボアッセイにより果たすことができる。
【０１２４】
痩せた固形飼料給餌ラットにおける血漿脂質レベルに及ぼす効果
式Ｉで示される化合物の、血漿脂質レベルに及ぼす効果は、経口強制投与により化合物を投与された、痩せた固形飼料給餌Sprague-Dawleyラットで決定した。１週間環境馴化させた後で、血漿脂質測定のために血液試料を４時間絶食動物から採取した。次に、ＨＤＬ−コレステロールレベルに基づいて動物を処置群に割り付けた。式Ｉで示される化合物を、１日１回５日間強制投与により投与した。対照動物にはビヒクルのみを投与した。血漿脂質分析のために、５日目に４時間絶食ラットから最終処置の２時間後に血液を採取した。比色酵素アッセイ（Roche Diagnostic GmbH, Mannheim, Germany）を使用して、総コレステロール、ＨＤＬ−コレステロール及びトリグリセリドを測定することにより、総コレステロール、ＨＤＬ−コレステロール及びトリグリセリドを決定した。ＨＤＬ−Ｃはまた、ＳＭＡＲＴシステム（Pharmacia）を使用したsuperpose-6カラムのサイズ排除クロマトグラフィーを使用して定量した。曲線下面積を計算するために非線形最小二乗カーブフィッティング手順を使用して、各ピークについてガウス分布を仮定してリポタンパク質の分布を計算した。化合物の濃度もまた、血漿で決定した。
【０１２５】
肥満高脂肪食給餌ラットにおける血漿脂質レベルに及ぼす効果
血漿脂質レベルのモデュレーションにおける化合物の有効性を、また、化合物投与後２８〜２９日の肥満雄性Sprague Dawleyラットでも測定した。１０週齢の雄性Sprague-Dawleyラットに３週間高脂肪食を給餌した。処置を開始する１週間前に評価した均一なＢＷ及びＦＩによって肥満ラットを群に振り分けた。食品混合物としての処置を行った。２９日目に、食後条件、すなわち食餌を除去してから４時間後の午前中に軽度麻酔下で血液を採取した（後眼窩法）。低速遠心分離により血漿を血液から分離し、選択した器官を取り出した（例えば肝臓、脂肪）。比色酵素アッセイ（Roche Diagnostic GmbH, Mannheim, Germany）を使用して総コレステロール、ＨＤＬ−コレステロール、ＬＤＬ−コレステロール及びトリグリセリドを測定することにより、総コレステロール、ＨＤＬ−コレステロール及びトリグリセリドを決定した。ＨＤＬ−Ｃを、また、ＳＭＡＲＴシステム（Pharmacia）を使用したsuperpose-6カラムのサイズ排除クロマトグラフィーを使用して定量した。曲線下面積を計算するために非線形最小二乗カーブフィッティング手順を使用して、各ピークについてガウス分布を仮定してリポタンパク質の分布を計算した。化合物の濃度もまた、血漿中で決定した。
【０１２６】
ハムスターにおける血漿脂質レベルに及ぼす効果
血漿脂質レベルのモデュレーションにおける化合物の有効性を、化合物を５日間毎日投与後のハムスターで決定した。６〜８週齢の雄性ハムスターを実験に使用した。１週間環境馴化させた後で、血漿脂質を測定するために血液試料を４時間絶食動物から採取した。次に、ＨＤＬ−コレステロールレベルに基づいて動物を処置群に割り付けた。化合物を、１日１回５日間強制投与により投与した。対照動物にはビヒクルのみを投与した。血漿脂質分析にために、５日目に４時間絶食ハムスターから最終処置の２時間後に血液を採取した。比色酵素アッセイ（Roche Diagnostic GmbH, Mannheim, Germany）を使用して総コレステロール、ＨＤＬ−コレステロール、ＬＤＬ−コレステロール及びトリグリセリドを決定した。ＨＤＬ−コレステロール、ＬＤＬ−コレステロール、及びＶＬＤＬ−コレステロールレベルを、また、ＳＭＡＲＴシステム（Pharmacia）を使用したsuperpose-6カラムのサイズ排除クロマトグラフィーを使用して定量した。曲線下面積を計算するために非線形最小二乗カーブフィッティング手順を使用して、各ピークについてガウス分布を仮定してリポタンパク質の分布を計算した。化合物の濃度もまた、血漿中で決定した。
【０１２７】
コレステロール／脂肪給餌ハムスターにおける血漿脂質レベルに及ぼす効果
血漿脂質レベルのモデュレーションにおける化合物の有効性を、化合物を５日間毎日投与後のハムスターで決定した。６〜８週齢の雄性ハムスターを実験に使用した。１週間環境馴化させた後で、血漿脂質を測定するために血液試料を４時間絶食動物から採取した。次に、ＨＤＬ−コレステロールレベルに基づいて動物を処置群に割り付けた。化合物を、１日１回５日間強制投与により投与した。対照動物にはビヒクルのみを投与した。血漿脂質分析のために、５日目に４時間絶食ハムスターから最終処置の２時間後に血液を採取した。比色酵素アッセイ（Roche Diagnostic GmbH, Mannheim, Germany）を使用して総コレステロール、ＨＤＬ−コレステロール、ＬＤＬ−コレステロール及びトリグリセリドを測定した。ＨＤＬ−コレステロールも、標準手順により血漿からＨＤＬを選択的に沈殿させた後に測定した。 
【０１２８】
実施例
ＭＳ＝質量分析；ＥＩ＝電子イオン化；ＥＳＩ＝エレクトロスプレー；ＮＭＲデータは、内部テトラメチルシランに対するppm（δ）として報告され、試料溶媒（特に断りない限りｄ６−ＤＭＳＯ）からの重水素ロックシグナルに参照される；カップリング定数（Ｊ）は、単位ヘルツであり、ｍｐ＝融点；ｂｐ＝沸点；ＨＰＬＣ＝ＬＣ＝高性能液体クロマトグラフィー、Ｒｔ＝保持時間、ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー、ＲＴ＝室温、ＤＩＰＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン、ＤＰＰＡ＝リン酸ジフェニルエステルアジド、ＴＢＴＵ＝Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ウロニウム−テトラフルオロボラート；ＴＥＭＰＯ＝２，２，６，６−テトラ−メチルピペリジン１−オキシルラジカル、ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド、ＤＭＳＯ＝ジメチル−スルホキシド、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン、ＣＡＮ＝ＣＡＳ登録番号である。
【０１２９】
中間体の調製
実施例Ａ
【化１２】
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３−ブロモ−５−ニトロ−２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジンの調製
水素化ナトリウム（３．２ｇ、８０．０２mmol）を、２，２，２−トリフルロエタノール（ＣＡＳ登録番号 ７５−８９−８）（６０ml）に、窒素雰囲気下、０℃で、少しずつ注意深く加え、そして、２５℃で３０分間撹拌した。次にトリフルオロエタノール中の３−ブロモ−２−クロロ−５−ニトロピリジン（ＣＡＳ登録番号 ５４７０−１７−７）（２ｇ、８．４２mmol）を加え、そして反応混合物を１６時間還流した。溶媒を真空下で蒸発させ、そして残留物を水に溶かし、そして酢酸エチル（３×１２０ml）で抽出した。合わせた有機層を、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮して、粗残留物（３ｇ）を得た。粗残留物を、カラムクロマトグラフィー（３％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、所望の生成物（２．４ｇ、９５％）を、黄色の液体として得た。ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：反応せず。ＮＭＲは、構造と一致した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ４．９０（ｍ，２Ｈ），８．６８（ｄ，１Ｈ），８．９８（ｄ，１Ｈ）。
【０１３０】
実施例Ｂ
【化１３】
2013539775.tif 000022
３−ブロモ−２−シクロプロピルメトキシ−５−ニトロ−ピリジンの調製
無水ＤＭＦ（２０ml）中の水素化ナトリウム（２．２１ｇ、５５．３４mmol）の溶液に、シクロプロピルメタノール（ＣＡＳ登録番号 ２５１６−３３−８）（１２．４５ml、１５３．２mmol）を、窒素下、０℃で加え、そして反応混合物を、２５℃で３０分間撹拌した。次に３−ブロモ−２−クロロ−５−ニトロピリジン（ＣＡＳ登録番号 ５４７０−１７−７）（７．３ｇ、３０．７４mmol）を０℃で滴下し、そして２時間、２５℃で撹拌した。反応混合物に水（６０ml）を加え、そして酢酸エチル（３×１００ml）で抽出した。合わせた有機層を、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で蒸発させて、粗残留物（１２ｇ）を得た。粗残留物を、カラムクロマトグラフィー（２％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、所望の生成物（２．０６ｇ、３２％）を明黄色の固体として得て、そして未反応３−ブロモ−２−クロロ−５−ニトロピリジン１．７ｇを回収した。ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：反応せず。ＮＭＲは、構造と一致した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ０．４１（ｍ，２Ｈ），０．６５（ｍ，２Ｈ），１．３２（ｍ，１Ｈ），４．３４（ｄ，２Ｈ），８．６０（ｄ，１Ｈ），８．９６（ｄ，１Ｈ）。
【０１３１】
実施例Ｃ
【化１４】
2013539775.tif 000023
５−ブロモ−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イルアミンの調製
エタノール（１００ml）中の３−ブロモ−５−ニトロ−２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン（２．４ｇ、７．９７mmol）の溶液に、ＨＣｌ（０．３ml）及び塩化第一スズ（１０．５ｇ、５５．８１mmol）を２５℃で加え、そして反応混合物を、２５℃で４時間撹拌した。出発材料が完全に消費された（ＴＬＣによりモニタリングした）後、エタノールを減圧下で蒸発させ、酢酸エチルで希釈し、Ｎａ２ＣＯ３水溶液で中和し、そしてセライトベッドを通して濾過した。有機層を分離し、そして水層を、さらに酢酸エチル（２×１２０ml）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして真空下で蒸発させて、所望の化合物（２．１ｇ、９７％）を褐色の液体として得た。これを次の工程でさらに精製することなく、そのまま用いた。ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：反応せず。ＮＭＲは、構造と一致した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ４．７０（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｄ，１Ｈ），７．５４（ｄ，１Ｈ）。
【０１３２】
実施例Ｄ
【化１５】
2013539775.tif 000024
５−ブロモ−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−３−イルアミンの調製
メタノール（３０ml）中の３−ブロモ−２−シクロプロピルメトキシ−５−ニトロ−ピリジン（６００mg、２．１９mmol）の溶液に、水（１５ml）、亜鉛末（１ｇ、１５．３７mmol）及びアンモニウム塩化物（１．２８ｇ、２４．０９mmol）を２５℃で加え、そして反応混合物を、２５℃で４５分間撹拌した。出発材料が完全に消費された（ＴＬＣによりモニタリングした）後、反応混合物を、セライトベッドを通して濾過し、そして濾液を減圧下で蒸発させて、粗残留物を得た。残留物を、ジクロロメタンに溶解し、そして水及びブラインで洗浄した。有機部分を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして蒸発させて、化合物（５０７mg、９５％）を得た。この化合物を、次の工程でさらに精製することなく用いた。ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：２４４．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３３】
実施例Ｅ
【化１６】
2013539775.tif 000025
５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イルアミンの調製
密閉管内のＤＭＥ、エタノール、水（３：１：１）（５０ml）中の５−ブロモ−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イルアミン（２．１ｇ、７．７４mmol）の溶液に、４−クロロフェニルボロン酸（ＣＡＳ登録番号 １６７９−１８−１）（１．８ｇ、１１．６２mmol）及びリン酸カリウム（４．９ｇ、２３．２２mmol）を加え、そして次に反応混合物を、窒素で１５分間パージした。次にＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（６５１mg、０．９３mmol）を反応混合物に加え、そして１００℃で４時間加熱した。反応混合物を濾取し、フィルターケークを、酢酸エチル（３×２０ml）で洗浄した。有機層を、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして真空下で蒸発させて、粗生成物（１．９ｇ）を得た。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（２０〜２５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、所望の生成物（１．３ｇ、５６％）を褐色の液体として得た。ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：３０３．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３４】
実施例Ｆ
【化１７】
2013539775.tif 000026
５−（４−クロロ−フェニル）−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−３−イルアミンの調製
５−ブロモ−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−３−イルアミン及び４−クロロフェニルボロン酸を用いて、標記化合物を、実施例Ｅと同様に合成した（４４％）。ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：２７５．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３５】
実施例Ｇ
【化１８】
2013539775.tif 000027
Ｎ−［５−ブロモ−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−ニコチンアミドの調製
ＤＭＦ（３３mL）中のニコチン酸（４５４mg、３．６９mmol）の溶液に、連続的にＴＢＴＵ（１．１８ｇ、３．６９mmol）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．１６mL、１８．４mmol）及び５−ブロモ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−アミン（１ｇ、３．６９mmol）を加えた。褐色の混合物を、アルゴン下、室温で３時間撹拌した。ＤＭＦを蒸発させた後、褐色の油状物を酢酸エチル（５０mL）と１M ＮａＯＨ（３０mL）とに分配した。水層を、酢酸エチル（１×５０mL）で逆抽出した。有機部分を、水（２×２５mL）及びブライン（２５mL）で洗浄し、次にＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして真空下で濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ、ヘプタン中１０％〜１００％酢酸エチル）により精製して、所望の生成物を、白色の固体（５８０mg；４２％）として得た。ＭＳ（ＥＩ）：３７６．１；３７８．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３６】
実施例１
【化１９】
2013539775.tif 000028
ペンタン酸［５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−アミドの調製
ＤＭＦ（５ml）中の５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イルアミン（５０mg、０．１６５mmol）及び吉草酸（３６mg、０．２４７mmol）の溶液に、Ｎ−メチルモルホリン（５１mg、０．５mmol）及びＨＢＴＵ（９４mg、０．２４７mmol）を加え、そして反応混合物を、２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を、水に注ぎ、そして酢酸エチル（３×２０ml）で抽出した。合わせた酢酸エチル部分を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして蒸発させて、粗物質（６０mg）を得た。粗生成物を、分取ＨＰＬＣにより精製し、そして所望の生成物（３０mg、４７％）を、粘着性の白色の固体として得た。ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：３８７．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３７】
実施例２
【化２０】
2013539775.tif 000029
Ｎ−［５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−ベンズアミドの調製
５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イルアミン及び安息香酸を出発原料として用いて、標記化合物を、実施例１と同様に合成した。ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：４０７．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３８】
実施例３
【化２１】
2013539775.tif 000030
Ｎ−［５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−ニコチンアミドの調製
５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イルアミン及びニコチン酸を出発原料として用いて、標記化合物を、実施例１と同様に合成した。ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：４０８．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３９】
実施例４
【化２２】
2013539775.tif 000031
Ｎ−［５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−イソニコチンアミドの調製
５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イルアミン及びイソニコチン酸を出発原料として用いて、標記化合物を、実施例１と同様に合成した。ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：４０８．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４０】
実施例５
【化２３】
2013539775.tif 000032
Ｎ−［５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−アセトアミドの調製
５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イルアミン及び酢酸を出発原料として用いて、標記化合物を、実施例１と同様に合成した。ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：３４５．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４１】
実施例６
【化２４】
2013539775.tif 000033
Ｎ−［５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−ブチルアミドの調製
５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イルアミン及びｎ−酪酸を出発原料として用いて、標記化合物を、実施例１と同様に合成した。ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：３７３．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４２】
実施例７
【化２５】
2013539775.tif 000034
ピリジン−２−カルボン酸［５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−アミドの調製
５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イルアミン及びピリジン−２−カルボン酸を出発原料として用いて、標記化合物を、実施例１と同様に合成した。ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：４０８．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４３】
実施例８
【化２６】
2013539775.tif 000035
Ｎ−［５−（４−クロロ−フェニル）−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−３−イル］−ベンズアミドの調製
５−（４−クロロ−フェニル）−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−３−イルアミン及び安息香酸を出発原料として用いて、標記化合物を、実施例１と同様に合成した。ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：３７９．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４４】
実施例９
【化２７】
2013539775.tif 000036
Ｎ−［５−（４−クロロ−フェニル）−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−３−イル］−アセトアミドの調製
５−（４−クロロ−フェニル）−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−３−イルアミン及び酢酸を出発原料として用いて、標記化合物を、実施例１と同様に合成した。ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：３１７．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４５】
実施例１０
【化２８】
2013539775.tif 000037
Ｎ−［５−（４−クロロ−フェニル）−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−３−イル］−ニコチンアミドの調製
５−（４−クロロ−フェニル）−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−３−イルアミン及びニコチン酸を出発原料として用いて、標記化合物を、実施例１と同様に合成した。ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：３８０．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４６】
実施例１１
【化２９】
2013539775.tif 000038
Ｎ−［５−（４−クロロ−フェニル）−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−３−イル］−イソニコチンアミドの調製
５−（４−クロロ−フェニル）−６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−３−イルアミン及びイソニコチン酸を出発原料として用いて、標記化合物を、実施例１と同様に合成した。ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：３８０．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４７】
実施例１２
【化３０】
2013539775.tif 000039
ピラジン−２−カルボン酸［５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−アミドの調製
５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イルアミン及び２−ピラジンカルボン酸を出発原料として用いて、標記化合物を、実施例１と同様に合成した。ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：４０９．６（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４８】
実施例１３
【化３１】
2013539775.tif 000040
２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−アミドの調製
５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イルアミン及び１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸を出発原料として用いて、標記化合物を、実施例１と同様に合成した。ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：４２５．６（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４９】
実施例１４
【化３２】
2013539775.tif 000041
３−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸［５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−アミドの調製
５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イルアミン及び３−メチル−４−イソオキサゾールカルボン酸を出発原料として用いて、標記化合物を、実施例１と同様に合成した。ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：４１２．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５０】
実施例１５
【化３３】
2013539775.tif 000042
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−アミドの調製
５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イルアミン及び１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸を出発原料として用いて、標記化合物を、実施例１と同様に合成した。ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：４１１．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５１】
実施例１６
【化３４】
2013539775.tif 000043
５−メチル−３−イソオキサゾールカルボン酸［５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−アミドの調製
５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イルアミン及び５−メチル−３−イソオキサゾールカルボン酸を出発原料として用いて、標記化合物を、実施例１と同様に合成した。ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：４１２．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５２】
実施例１７
【化３５】
2013539775.tif 000044
３−ピリダジンカルボン酸［５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−アミドの調製
５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イルアミン及び３−ピリダジンカルボン酸を出発原料として用いて、標記化合物を、実施例１と同様に合成した。ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：４０９．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５３】
実施例１８
【化３６】
2013539775.tif 000045
Ｎ−［５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−３−メチル−４−ピリジンカルボン酸アミドの調製
５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イルアミン及び３−メチル−４−ピリジンカルボン酸を出発原料として用いて、標記化合物を、実施例１と同様に合成した。ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：４２２．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５４】
実施例１９
【化３７】
2013539775.tif 000046
５−ピリミジンカルボン酸［５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−アミドの調製
５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イルアミン及び５−ピリミジンカルボン酸を出発原料として用いて、標記化合物を、実施例１と同様に合成した。ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：４０９．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５５】
実施例２０
【化３８】
2013539775.tif 000047
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸［５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−アミドの調製
５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イルアミン及び１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸を出発原料として用いて、標記化合物を、実施例１と同様に合成した。ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：４０９．２（Ｍ−Ｈ）。
【０１５６】
実施例２１
【化３９】
2013539775.tif 000048
２，４−ジメチル−５−オキサゾールカルボン酸［５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−アミドの調製
５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イルアミン及び２，４−ジメチル−５−オキサゾールカルボン酸を出発原料として用いて、標記化合物を、実施例１と同様に合成した。ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：４２６．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５７】
実施例２２
【化４０】
2013539775.tif 000049
５−イソチアゾールカルボン酸［５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−アミドの調製
５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イルアミン及び５−イソチアゾールカルボン酸を出発原料として用いて、標記化合物を、実施例１と同様に合成した。ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：４１４．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５８】
実施例２３
【化４１】
2013539775.tif 000050
５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−アミドの調製
５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イルアミン及び５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸を出発原料として用いて、標記化合物を、実施例１と同様に合成した。ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：４０９．２（Ｍ−Ｈ）。
【０１５９】
実施例２４
【化４２】
2013539775.tif 000051
１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−アミドの調製
５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イルアミン及び１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸を出発原料として用いて、標記化合物を、実施例１と同様に合成した。ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：３９５．２（Ｍ−Ｈ）。
【０１６０】
実施例２５
【化４３】
2013539775.tif 000052
Ｎ−［５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−２−メチル−４−ピリジンカルボン酸アミドの調製
５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イルアミン及び２−メチル−４−ピリジンカルボン酸を出発原料として用いて、標記化合物を、実施例１と同様に合成した。ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：４２２．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６１】
実施例２６
【化４４】
2013539775.tif 000053
５−メチル−２−チアゾール−カルボン酸［５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−アミドの調製
５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イルアミン及び５−メチル−２−チアゾールカルボン酸を出発原料として用いて、標記化合物を、実施例１と同様に合成した。ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：４２８．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６２】
実施例２７
【化４５】
2013539775.tif 000054
４−メチル−１，２，３−チアジアゾール−５−カルボン酸［５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−アミドの調製
５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イルアミン及び４−メチル−１，２，３−チアジアゾール−５−カルボン酸を出発原料として用いて、標記化合物を、実施例１と同様に合成した。ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：４２９．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６３】
実施例２８
【化４６】
2013539775.tif 000055
Ｎ−［５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−６−メチル−３−ピリジンカルボン酸アミドの調製
５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イルアミン及び６−メチル−３−ピリジンカルボン酸を出発原料として用いて、標記化合物を、実施例１と同様に合成した。ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：４２０．４（Ｍ−Ｈ）。
【０１６４】
実施例２９
【化４７】
2013539775.tif 000056
Ｎ−［５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−２−メチル−３−ピリジンカルボン酸アミドの調製
５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イルアミン及び２−メチル−３−ピリジンカルボン酸を出発原料として用いて、標記化合物を、実施例１と同様に合成した。ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：４２１．８（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６５】
実施例３０
【化４８】
2013539775.tif 000057
５−イソオキサゾールカルボン酸［５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−アミドの調製
５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イルアミン及び５−イソオキサゾールカルボン酸を出発原料として用いて、標記化合物を、実施例１と同様に合成した。ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：３９８．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６６】
実施例３１
【化４９】
2013539775.tif 000058
３，５−ジメチル−４−イソオキサゾールカルボン酸［５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−アミドの調製
５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イルアミン及び３，５−ジメチル−４−イソオキサゾールカルボン酸を出発原料として用いて、標記化合物を、実施例１と同様に合成した。ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：４２６．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６７】
実施例３２
【化５０】
2013539775.tif 000059
Ｎ−［５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−４−ピリジンカルボン酸アミドの調製
５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イルアミン及び１，２−ジヒドロ−２−オキソ−４−ピリジンカルボン酸を出発原料として用いて、標記化合物を、実施例１と同様に合成した。ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：４２４．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６８】
実施例３３
【化５１】
2013539775.tif 000060
１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸［５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−アミドの調製
５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イルアミン及び１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸を出発原料として用いて、標記化合物を、実施例１と同様に合成した。ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：４２５．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６９】
実施例３４
【化５２】
2013539775.tif 000061
４−ピリミジンカルボン酸［５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−アミドの調製
５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イルアミン及び４−ピリミジンカルボン酸を出発原料として用いて、標記化合物を、実施例１と同様に合成した。ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：４０９．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１７０】
実施例３５
【化５３】
2013539775.tif 000062
２−チアゾールカルボン酸［５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−アミドの調製
５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イルアミン及び２−チアゾールカルボン酸を出発原料として用いて、標記化合物を、実施例１と同様に合成した。ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：４１４．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１７１】
実施例３６
【化５４】
2013539775.tif 000063
３−メチル−２−ピリジンカルボン酸［５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−アミドの調製
５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イルアミン及び３−メチル−２−ピリジンカルボン酸を出発原料として用いて、標記化合物を、実施例１と同様に合成した。ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：４２２．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１７２】
実施例３７
【化５５】
2013539775.tif 000064
５−メチル−４−オキサゾールカルボン酸［５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−アミドの調製
５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イルアミン及び５−メチル−４−オキサゾールカルボン酸を出発原料として用いて、標記化合物を、実施例１と同様に合成した。ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）：４１２．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１７３】
実施例３８
【化５６】
2013539775.tif 000065
Ｎ−（５−（３，４−ジメチルフェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル）ニコチンアミドの調製
２５mL密閉管中で、Ｎ−（５−ブロモ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル）ニコチンアミド（２００mg、５３２μmol）を、トルエン（１１mL）と合わせた。アルゴン雰囲気下で、３．４−ジメチルベンゼンボロン酸（１６０mg、１．０６mmol）、炭酸ナトリウム水溶液（２M、０．５３mL）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（１２mg、０．０１６mmol）を加えた。９０℃で２時間後、暗赤色の懸濁液を室温に冷やし、酢酸エチル（１０mL）で希釈し、そして、水（１０mL）及びブライン（１０mL）で洗浄した。水層を、酢酸エチル（１５mL）で逆抽出した。有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして真空下で濃縮した。酢酸エチル／ヘプタン（５mL、１／２）からの結晶化により、白色の固体（９６mg）を得て、濾液を、蒸発乾固させて、そしてカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２０ｇ、ヘプタン中１０％〜１００％酢酸エチル）により精製して、所望の生成物の第２部分を、白色の固体（１３９mg）として得た。全体の収率は６５％であった；ＭＳ（ＥＩ）：４０２．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１７４】
実施例３９
【化５７】
2013539775.tif 000066
Ｎ−（５−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル）ニコチン−アミドの調製
２５ml密閉管中で、Ｎ−（５−ブロモ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル）ニコチンアミド（５２０mg、１．３８mmol）を、トルエン（２０mL）と合わせた。アルゴン雰囲気下で、４−クロロ−３−メチルフェニルボロン酸（４７１mg、２．７７mmol）、炭酸ナトリウム水溶液（２M、１．３８mL）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（３０mg、０．０４１mmol）を加えた。９０℃で２時間後、暗赤色の懸濁液を、室温に冷やし、酢酸エチル（１０mL）で希釈し、そして、水（１０mL）及びブライン（１０mL）で洗浄した。水層を、酢酸エチル（１５mL）で逆抽出した。有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして真空下で濃縮した。粗物質（７６０mg）を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２０ｇ、ヘプタン中２０％〜１００％の酢酸エチル）により精製して、標記化合物を、明褐色の固体（５７５mg、９８％）として得た。ＭＳ（ＥＩ）：４２２．８（Ｍ＋Ｈ）。
【０１７５】
実施例４０
【化５８】
2013539775.tif 000067
５−ヒドロキシ−ピリジン−２−カルボン酸［５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−アミドの調製
５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イルアミン及び５−ヒドロキシ−２−ピリジンカルボン酸（ＣＡＳ登録番号 １５０６９−９２−８）を出発原料として用いて、標記化合物を、実施例１と同様に合成した。ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）９６．３％、４２２．０５２３（Ｍ−Ｈ）−。
【０１７６】
実施例４１
【化５９】
2013539775.tif 000068
Ｎ−（５−（４−クロロフェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル）−５−メチルニコチン−アミドの調製
５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イルアミン及び５−メチル−３−ピリジンカルボン酸（ＣＡＳ登録番号 ３２２２−４９−９）を出発原料として用いて、標記化合物を、実施例１と同様に合成した。ＭＳ（ＥＩ）４２２．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１７７】
実施例４２
【化６０】
2013539775.tif 000069
（Ｓ）−Ｎ−（５−（４−クロロフェニル）−６−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルオキシ）ピリジン−３−イル）ピリダジン−３−カルボキサミドの調製
ａ）  ５−クロロ−３−（４−クロロ−フェニル）−２−フルオロ−ピリジン
【化６１】
2013539775.tif 000070
水（５０mL）及びＴＨＦ（５０mL）中の３−ブロモ−５−クロロ−２−フルオロ−ピリジン（ＣＡＳ登録番号 ８８４４９４−８７−５；２．０ｇ、９．５０mmol）、４−クロロフェニルボロン酸（ＣＡＳ登録番号 １６７９−１８−１；１．５ｇ、９．５０mmol）；テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０．５５ｇ、０．４８mmol）及び炭酸カリウム（２．６ｇ、１９mmol）の混合物を、還流温度で１８時間加熱した。反応混合物を、冷却し、酢酸エチルで希釈し、相を分離し、そして水相を、酢酸エチルで抽出した。有機相をプールし、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして溶媒を、真空下で除去した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル上、ヘプタン〜ヘプタン：酢酸エチル＝９：１の勾配）により精製して、標記生成物（２．２ｇ、９５％）を、白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２４１．０（Ｍ）＋。
【０１７８】
ｂ）  ５−クロロ−３−（４−クロロ−フェニル）−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ピリジン
【化６２】
2013539775.tif 000071
乾燥ＤＭＦ１０ml中の（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール１．１３３ｇの混合物に、水素化ナトリウム（６０％）３９７mgを加え、そして、混合物を、室温で３０分間撹拌した。得られた溶液を、乾燥ＤＭＦ２０ml中の５−クロロ−３−（４−クロロ−フェニル）−２−フルオロ−ピリジン２．１８５ｇの溶液に、室温で滴下した。次に反応混合物を、室温で２時間撹拌した。得られた明黄色の混合物を、水と酢酸エチルとに分配し、相を分離した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、そしてヘプタン〜ヘプタン：酢酸エチル＝９：１の勾配を用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物２．３３０ｇ（７６．８０％）を、無色の液体として得た。
；ＭＳ（ＥＳＩ）３３６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７９】
ｃ）  （Ｓ）−メチル  ５−（４−クロロフェニル）−６−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルオキシ）ニコチン酸
【化６３】
2013539775.tif 000072
メタノール５０mL中の５−クロロ−３−（４−クロロ−フェニル）−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ピリジン２．４２ｇの溶液に、トリエチルアミン１．０９ｇ及びＰｄＣｌ２．ｄｐｐｆ．ＣＨ２Ｃｌ２  ０．４８４ｇを加えた。混合物を、一酸化炭素７０barの雰囲気下、１５０℃に２０時間加熱した。反応混合物を、室温に冷やした。固体を、濾過により除去し、そして、母液を蒸発させ、そしてヘプタン〜ヘプタン：酢酸エチル８５：１５の勾配を用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物０．８６２ｇ（３３％）を明黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）３５９（Ｍ＋）。
【０１８０】
ｄ）  （Ｓ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルオキシ）ニコチン酸
【化６４】
2013539775.tif 000073
テトラヒドロフラン９mL中の（Ｓ）−メチル  ５−（４−クロロフェニル）−６−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルオキシ）ニコチン酸０．８６０ｇの溶液に、水中の水酸化リチウムの１M 溶液３mLを加え、そして、混合物を、室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして、残留物を、１M 塩酸を添加することにより、ｐＨ＝２まで酸性化した。酢酸エチルを加え、そして、相を分離した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして、溶媒を除去して、標記化合物８３０mg（１００％）を、明黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）３４４．１（Ｍ−Ｈ）−。
【０１８１】
ｅ）  ［５−（４−クロロ−フェニル）−６−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル
【化６５】
2013539775.tif 000074
（Ｓ）−５−（４−クロロフェニル）−６−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルオキシ）ニコチン酸（０．３００ｇ、８６８μmol）を、ｔ−ブタノール（３．０mL）中に懸濁した。ＤＰＰＡ（３５８mg、２８２μl）及びトリエチルアミン（８７．８mg、１２０μl、８６８μmol）を加え、そして反応混合物を、１００℃で一晩撹拌した。混合物を、室温に冷やし、酢酸エチル及び炭酸ナトリウム溶液で抽出し、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして真空下で濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２０ｇ、ヘプタン中５％〜２５％の酢酸エチル）により精製して、標記化合物０．３６ｇ（９９％）を、白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＩ）４１７．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８２】
ｆ）  ５−（４−クロロ−フェニル）−６−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ピリジン−３−イルアミン
【化６６】
2013539775.tif 000075
トリフルオロ酢酸（２．７４ｇ、１．８５ml、２４．０mmol）を、（Ｓ）−tert−ブチル  ５−（４−クロロフェニル）−６−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルオキシ）ピリジン−３−イルカルバミン酸（０．３５０ｇ、８４０μmol）に加えた。得られた黄色の溶液を、室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物を酢酸エチルと１M Ｎａ２ＣＯ３溶液とに分配し、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして真空下で濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２０ｇ、ヘプタン中５〜５０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物０．２２ｇ（８２％）を、明褐色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＩ）３１７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８３】
ｇ）  （Ｓ）−Ｎ−（５−（４−クロロフェニル）−６−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルオキシ）ピリジン−３−イル）ピリダジン−３−カルボキサミド
【化６７】
2013539775.tif 000076
ピリダジン−３−カルボン酸（ＣＡＳ登録番号 ２１６４−６１−６；４３．１mg、３４７μmol）を、ＤＭＦ（１．０mL）中に懸濁した。ＴＢＴＵ（１１２mg、３４７μmol）、エチルジイソプロピルアミン（１０２mg、１３１μl、７８９μmol）及び５−（４−クロロ−フェニル）−６−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ピリジン−３−イルアミン（０．１００ｇ、３１６μmol）を加え、そして反応混合物を、室温で１時間撹拌した。反応混合物を、酢酸エチル及び１M クエン酸酸性溶液で抽出し；有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして真空下で濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１０ｇ、ヘプタン中１０％〜５０％の酢酸エチル）により精製して、標記化合物０．１１ｇ（８３％）を、白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＩ）４２３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８４】
実施例４３
【化６８】
2013539775.tif 000077
（Ｓ）−Ｎ−（５−（４−クロロフェニル）−６−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルオキシ）ピリジン−３−イル）ニコチンアミド
５−（４−クロロ−フェニル）−６−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ピリジン−３−イルアミン（実施例４２ｆ）及び３−ピリジンカルボン酸（ＣＡＳ登録番号 ５９−６７−６）を出発原料として用いて、標記化合物を、実施例４２ｇと同様に合成した。ＭＳ（ＥＩ）４２２．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８５】
実施例４４
【化６９】
2013539775.tif 000078
Ｎ−（５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル）ニコチン−アミドの調製
Ｎ−［５−ブロモ−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−ニコチンアミド（実施例Ｇ）及びＢ−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−ボロン酸（ＣＡＳ登録番号 １３７５０４−８６−０）を出発原料として用いて、標記化合物を、実施例３９と同様に合成した。ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）９６．４、４２４．０４８２（Ｍ−Ｈ）−。
【０１８６】
実施例４５
【化７０】
2013539775.tif 000079
Ｎ−（５−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル）ニコチン−アミドの調製
Ｎ−［５−ブロモ−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−ニコチンアミド（実施例Ｇ）及びＢ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−ボロン酸（ＣＡＳ登録番号 １４４４３２−８５−９）を出発原料として用いて、標記化合物を、実施例３９と同様に合成した。ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）９８．０、４２４．０４８３（Ｍ−Ｈ）−。
【０１８７】
実施例４６
【化７１】
2013539775.tif 000080
Ｎ−（５−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル）ニコチン−アミドの調製
Ｎ−［５−ブロモ−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−ニコチンアミド（実施例Ｇ）及びＢ−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−ボロン酸（ＣＡＳ登録番号 １６０５９１−９１−３）を出発原料として用いて、標記化合物を、実施例３９と同様に合成した。ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）９７．２％、４２４．０４８３（Ｍ−Ｈ）−。
【０１８８】
実施例４７
【化７２】
2013539775.tif 000081
Ｎ−（５−（４−エチルフェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル）ニコチンアミドの調製
Ｎ−［５−ブロモ−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−ニコチンアミド（実施例Ｇ）及びＢ−（４−エチルフェニル）−ボロン酸（ＣＡＳ登録番号 ６３１３９−２１−９）を出発原料として用いて、標記化合物を、実施例３９と同様に合成した。ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）１００％、４０２．１４０９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８９】
実施例４８
【化７３】
2013539775.tif 000082
（Ｓ）−Ｎ−（６−（４−クロロフェニル）−５−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルオキシ）ピラジン−２−イル）ニコチンアミドの調製
ａ）  ６−（４−クロロ−フェニル）−５−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル
【化７４】
2013539775.tif 000083
５−ブロモ−６−（４−クロロフェニル）−２−ピラジンカルボン酸メチルエステル（ＣＡＳ登録番号 ９６０２４７−７９−４、２．４２０ｇ、７．３９mmol）を、乾燥ＤＭＳＯ（２５mL）に溶解した。炭酸セシウム（４．４１ｇ、８．１３mmol）及び（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール（９２７mg、８．１３mmol）を加え、そして反応混合物を、室温で２時間撹拌した。混合物を、水と酢酸エチルとに分配した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして真空下で濃縮した。粗残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１００ｇ、ヘプタン中１０％〜５０％の酢酸エチル）により精製して、標記化合物２．５３ｇ（９５％）を、黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＩ）３６１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９０】
ｂ）  ６−（４−クロロ−フェニル）−５−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸
【化７５】
2013539775.tif 000084
６−（４−クロロ−フェニル）−５−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステルを出発材料として用いて、標記化合物を、実施例４２ｄと同様に合成した。ＭＳ（ＥＳＩ）３４５．０（Ｍ−Ｈ）−。
【０１９１】
ｃ）  ［６−（４−クロロ−フェニル）−５−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ピラジン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル
【化７６】
2013539775.tif 000085
６−（４−クロロ−フェニル）−５−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸を出発材料として用いて、標記化合物を、実施例４２ｅと同様に合成した。ＭＳ（ＥＩ）４１８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９２】
ｄ）  ６−（４−クロロ−フェニル）−５−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ピラジン−２−イルアミン
【化７７】
2013539775.tif 000086
［６−（４−クロロ−フェニル）−５−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ピラジン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルを出発材料として用いて、標記化合物を、実施例４２ｆと同様に合成した。ＭＳ（ＥＩ）３１８．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９３】
ｅ）  （Ｓ）−Ｎ−（６−（４−クロロフェニル）−５−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルオキシ）ピラジン−２−イル）ニコチンアミド
【化７８】
2013539775.tif 000087
６−（４−クロロ−フェニル）−５−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ピラジン−２−イルアミン（０．１００ｇ、３１５μmol）を、乾燥ピリジン（１．０mL）に溶解し、塩化ニコチノイル塩酸塩（６１．６mg、３４６μmol）を加え、そして、懸濁液を、マイクロ波中、１４０℃で１０分間、撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして、粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１０ｇ、０％〜５０％ ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３９／１／０．１）により精製して、標記化合物０．１２１ｇ（９１％）を、白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）１００％、４２３．０８２１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９４】
実施例４９
【化７９】
2013539775.tif 000088
Ｎ−（６−（４−クロロフェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピラジン−２−イル）ニコチンアミドの調製
ａ）  ６−（４−クロロ−フェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル
【化８０】
2013539775.tif 000089
５−ブロモ−６−（４−クロロフェニル）−２−ピラジンカルボン酸メチルエステル（ＣＡＳ登録番号 ９６０２４７−７９−４）及び２，２，２−トリフルオロエタノールを出発原料として用いて、標記化合物を、実施例４８ａと同様に合成した。ＭＳ（ＥＩ）３４７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９５】
ｂ）  ６−（４−クロロ−フェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸
【化８１】
2013539775.tif 000090
６−（４−クロロ−フェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステルを出発材料として用いて、標記化合物を、実施例４２ｄと同様に合成した。ＭＳ（ＥＳＩ）３３１．１（Ｍ−Ｈ）−。
【０１９６】
ｃ）  ［６−（４−クロロ−フェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピラジン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル
【化８２】
2013539775.tif 000091
６−（４−クロロ−フェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸を出発材料として用いて、標記化合物を、実施例４２ｅと同様に合成した。ＭＳ（ＥＩ）４０４．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９７】
ｄ）  ６−（４−クロロ−フェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピラジン−２−イルアミン
【化８３】
2013539775.tif 000092
［６−（４−クロロ−フェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピラジン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルを出発材料として用いて、標記化合物を、実施例４２ｆと同様に合成した。ＭＳ（ＥＩ）３０４．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９８】
ｅ）  Ｎ−（６−（４−クロロフェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピラジン−２−イル）ニコチンアミド
【化８４】
2013539775.tif 000093
６−（４−クロロ−フェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピラジン−２−イルアミン（実施例４９ｄ）及び塩化ニコチノイル塩酸塩を出発原料として用いて、標記化合物を、実施例４８ｅと同様に合成した。ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）９５．７％、４０７．０５３２（Ｍ−Ｈ）−。
【０１９９】
実施例５０
【化８５】
2013539775.tif 000094
Ｎ−（６−（４−クロロフェニル）−５−シクロブトキシピラジン−２−イル）ニコチンアミドの調製
ａ）  ６−（４−クロロ−フェニル）−５−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−カルボン酸
【化８６】
2013539775.tif 000095
シクロプロピルメタノール（１．５４ｇ、１．７３ml、２１．３mmol）を、乾燥ＤＭＦ（１５mL）で希釈し；水素化ナトリウム（５１２mg、２１．３mmol）を数回に分けて加え、そして反応混合物を、室温で１５分間撹拌した。得られた溶液を、乾燥ＤＭＦ（１５mL）中の５−ブロモ−６−（４−クロロフェニル）ピラジン−２−カルボン酸（ＣＡＳ登録番号 ９６０２４７−８０−７；３．０４０ｇ、９．７mmol）の溶液に、＜５℃で、徐々に加えた。反応混合物を、室温で３０分間撹拌し；水を加え、そして、混合物を、１M ＨＣｌ溶液で、ｐＨ＝２まで酸性化した。混合物を、酢酸エチルで抽出し；有機相を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして真空下で濃縮した。粗生成物は、依然、出発材料を含有しており、これを再びＤＭＦ １５mL中に溶解し；ＤＭＦ １５mL中のシクロプロピルメタノール（１．０５ｇ、１．１８ml、１４．５mmol）及び水素化ナトリウム（５８２mg、１４．５mmol）の溶液を加え、そして、混合物を、室温で３時間撹拌した。水を加え、そして反応混合物を、１M ＨＣｌ溶液で、ｐＨ２まで酸性化し；生成物が沈殿して、標記化合物２．５５ｇ（８６％）を、明黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）３０３．２（Ｍ−Ｈ）−。
【０２００】
ｂ）  ［６−（４−クロロ−フェニル）−５−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル
【化８７】
2013539775.tif 000096
６−（４−クロロ−フェニル）−５−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−カルボン酸（実施例５０ａ）を出発材料として用いて、標記化合物を、実施例４２ｅと同様に合成した。ＭＳ（ＥＩ）３７６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０１】
ｃ）  ６−（４−クロロ−フェニル）−５−シクロブトキシ−ピラジン−２−イルアミン
【化８８】
2013539775.tif 000097
ＴＦＡ（１４．８ｇ、１０mL、１３０mmol）を、［６−（４−クロロ−フェニル）−５−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例５０ｂ、１．３６５ｇ、３．６３mmol）に加えた。得られた黄色の溶液を、室温で１時間撹拌した。溶媒を、蒸発させ、そして、残留物を、酢酸エチルと１M Ｎａ２ＣＯ３溶液とに分配し；有機相を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして真空下で濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１００ｇ、ヘプタン中１０％〜５０％の酢酸エチル；次に酢酸エチル／メタノール９／１）により精製して、標記化合物０．１３３ｇ（１３％）（転位による）を、黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＩ）２７６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０２】
ｄ）  Ｎ−（６−（４−クロロフェニル）−５−シクロブトキシピラジン−２−イル）ニコチンアミド
【化８９】
2013539775.tif 000098
６−（４−クロロ−フェニル）−５−シクロブトキシ−ピラジン−２−イルアミン（実施例５０ｃ）及び塩化ニコチノイル塩酸塩を出発原料として用いて、標記化合物を、実施例４８ｅと同様に合成した。ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）９７．４％、３８１．１０９６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０３】
実施例５１
【化９０】
2013539775.tif 000099
Ｎ−（６−（４−クロロフェニル）−５−シクロブトキシピラジン−２−イル）ピリミジン−５−カルボキサミドの調製
６−（４−クロロ−フェニル）−５−シクロブトキシ−ピラジン−２−イルアミン（実施例５０ｃ）及び５−ピリミジンカルボン酸（ＣＡＳ登録番号 ４５９５−６１−３）を出発原料として用いて、標記化合物を、実施例４２ｇと同様に合成した。ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）９６．３％、４８２．１０７３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０４】
実施例５２
【化９１】
2013539775.tif 000100
Ｎ−（５−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミドの調製
ａ）  ピリミジン−５−カルボン酸［５−ブロモ−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−アミド
【化９２】
2013539775.tif 000101
５−ブロモ−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イルアミン（実施例Ｄ）及び５−ピリミジンカルボン酸（ＣＡＳ登録番号 ４５９５−６１−３）を出発原料として用いて、標記化合物を、実施例４２ｇと同様に合成した。ＭＳ（ＥＳＩ）３７５．２（Ｍ−Ｈ）−。
【０２０５】
ｂ）  Ｎ−（５−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド
【化９３】
2013539775.tif 000102
ピリミジン−５−カルボン酸［５−ブロモ−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−アミド（実施例５２ａ）及びＢ−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−ボロン酸（ＣＡＳ登録番号 １６１９５０−１０−３）を出発原料として用いて、標記化合物を、実施例３９と同様に合成した。ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）１００％、４２１．０６９８（Ｍ−Ｈ）−。
【０２０６】
実施例５３
【化９４】
2013539775.tif 000103
Ｎ−（５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミドの調製
ピリミジン−５−カルボン酸［５−ブロモ−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−アミド（実施例５２ａ）及びＢ−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−ボロン酸（ＣＡＳ登録番号 １３７５０４−８６−０）を出発原料として用いて、標記化合物を、実施例３９と同様に合成した。ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）９７．７％、４２５．０４４８（Ｍ−Ｈ）−。
【０２０７】
実施例５４
【化９５】
2013539775.tif 000104
Ｎ−（５−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミドの調製
ピリミジン−５−カルボン酸［５−ブロモ−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−アミド（実施例５２ａ）及びＢ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−ボロン酸（ＣＡＳ登録番号 １４４４３２−８５−９）を出発原料として用いて、標記化合物を、実施例３９と同様に合成した。ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）９３．５％、４２５．０４４９（Ｍ−Ｈ）−。
【０２０８】
実施例５５
【化９６】
2013539775.tif 000105
Ｎ−（５−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミドの調製
ピリミジン−５−カルボン酸［５−ブロモ−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−アミド（実施例５２ａ）及びＢ−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−ボロン酸（ＣＡＳ登録番号 １６０５９１−９１−３）を出発原料として用いて、標記化合物を、実施例３９と同様に合成した。ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）９２．２％、４２５．０４４６（Ｍ−Ｈ）−。
【０２０９】
実施例５６
【化９７】
2013539775.tif 000106
Ｎ−（５−（４−エチルフェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミドの調製
ピリミジン−５−カルボン酸［５−ブロモ−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−アミド（実施例５２ａ）及びＢ−（４−エチルフェニル）−ボロン酸（ＣＡＳ登録番号 ６３１３９−２１−９）を出発原料として用いて、標記化合物を、実施例３９と同様に合成した。ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）１００％、４０３．１３８４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１０】
実施例５７
【化９８】
2013539775.tif 000107
Ｎ−（５−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシイソニコチンアミドの調製
ａ）  ５−（４−クロロ−３−メチル−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イルアミン
【化９９】
2013539775.tif 000108
５−ブロモ−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イルアミン（実施例Ｄ）及びＢ−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−ボロン酸（ＣＡＳ登録番号 １６１９５０−１０−３）を出発原料として用いて、標記化合物を、実施例３９と同様に合成した。ＭＳ（ＥＩ）３１７．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１１】
ｂ）  Ｎ−（５−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシイソニコチンアミド
【化１００】
2013539775.tif 000109
５−（４−クロロ−３−メチル−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イルアミン（実施例５７ａ）及び１，２−ジヒドロ−２−オキソ−４−ピリジンカルボン酸（ＣＡＳ登録番号 ２２２８２−７２−０）を出発原料として用いて、標記化合物を、実施例４２ｇと同様に合成した。ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）１００％、４３６．０６８９（Ｍ−Ｈ）−。
【０２１２】
実施例５８
【化１０１】
2013539775.tif 000110
Ｎ−（５−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドの調製
ａ）  １，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸［５−ブロモ−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−アミド
【化１０２】
2013539775.tif 000111
５−ブロモ−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イルアミン（実施例Ｄ）及び１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（ＣＡＳ登録番号 ７８７０３−５３−４）を出発原料として用いて、標記化合物を、実施例４２ｇと同様に合成した。ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）１００％、３９３．００６３（Ｍ−Ｈ）−。
【０２１３】
ｂ）  Ｎ−（５−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【化１０３】
2013539775.tif 000112
１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸［５−ブロモ−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−アミド（実施例５８ａ）及びＢ−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−ボロン酸（ＣＡＳ登録番号 １６１９５０−１０−３）を出発原料として用いて、標記化合物を、実施例３９と同様に合成した。ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）９６．１％、４３９．１１５４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１４】
実施例５９
【化１０４】
2013539775.tif 000113
Ｎ−（５−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロニコチンアミドの調製
５−（４−クロロ−３−メチル−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イルアミン（実施例５７ａ）及び２，４−ジフルオロ−３−ピリジンカルボン酸（ＣＡＳ登録番号 ８４９９３７−９０−２）を出発原料として用いて、標記化合物を、実施例４２ｇと同様に合成した。ＭＳ（ＥＩ）４５８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１５】
実施例６０
【化１０５】
2013539775.tif 000114
Ｎ−（５−（４−クロロフェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−ベンズアミドの調製
５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イルアミン（実施例Ｅ）及び２−ヒドロキシ−安息香酸（ＣＡＳ登録番号 ６９−７２−７）を出発原料として用いて、標記化合物を、実施例４２ｇと同様に合成した。ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）９７．７％、４２１．５０８０（Ｍ−Ｈ）−。
【０２１６】
実施例６１
【化１０６】
2013539775.tif 000115
Ｎ−（５−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル）−５−シアノニコチンアミドの調製
５−（４−クロロ−３−メチル−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イルアミン（実施例５７ａ）及び５−シアノ−３−ピリジンカルボン酸（ＣＡＳ登録番号 ８８７５７９−６２−６）を出発原料として用いて、標記化合物を、実施例４２ｇと同様に合成した。ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）９８．７％、４４５．０６９３（Ｍ−Ｈ）−。
【０２１７】
実施例６２
【化１０７】
2013539775.tif 000116
Ｎ−（５−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル）ピリダジン−３−カルボキサミドの調製
ａ）  ピリダジン−３−カルボン酸［５−ブロモ−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−アミド
【化１０８】
2013539775.tif 000117
５−ブロモ−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イルアミン（実施例Ｄ）及び３−ピリダジンカルボン酸（ＣＡＳ登録番号 ２１６４−６１−６）を出発原料として用いて、標記化合物を、実施例４２ｇと同様に合成した。ＭＳ（ＥＳＩ）３７５．２（Ｍ−Ｈ）−。
【０２１８】
ｂ）  Ｎ−（５−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル）ピリダジン−３−カルボキサミド
【化１０９】
2013539775.tif 000118
ピリダジン−３−カルボン酸［５−ブロモ−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−アミド（実施例６２ａ）及びＢ−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−ボロン酸（ＣＡＳ登録番号 １６１９５０−１０−３）を出発原料として用いて、標記化合物を、実施例３９と同様に合成した。ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）９４．２％、４２３．０８２８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１９】
実施例６３
【化１１０】
2013539775.tif 000119
Ｎ−（５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル）ピリダジン−３−カルボキサミドの調製
ピリダジン−３−カルボン酸［５−ブロモ−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−アミド（実施例６２ａ）及びＢ−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−ボロン酸（ＣＡＳ登録番号 １３７５０４−８６−０）を出発原料として用いて、標記化合物を、実施例３９と同様に合成した。ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）１００％、４２５．０４３８（Ｍ−Ｈ）−。
【０２２０】
実施例６４
【化１１１】
2013539775.tif 000120
Ｎ−（５−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル）ピリダジン−３−カルボキサミドの調製
ピリダジン−３−カルボン酸［５−ブロモ−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−アミド（実施例６２ａ）及びＢ−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−ボロン酸（ＣＡＳ登録番号 １６０５９１−９１−３）を出発原料として用いて、標記化合物を、実施例３９と同様に合成した。ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）９８．７％、４２７．０５８７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２１】
実施例６５
【化１１２】
2013539775.tif 000121
Ｎ−（５−（４−エチルフェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル）ピリダジン−３−カルボキサミドの調製
ピリダジン−３−カルボン酸［５−ブロモ−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−アミド（実施例６２ａ）及びＢ−（４−エチルフェニル）−ボロン酸（ＣＡＳ登録番号 ６３１３９−２１−９）を出発原料として用いて、標記化合物を、実施例３９と同様に合成した。ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）９８．９％、４０３．１３８６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２２】
実施例６６
【化１１３】
2013539775.tif 000122
Ｎ−（５−（４−クロロフェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル）フラン−２−カルボキサミドの調製
５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イルアミン（実施例Ｅ）及び２−フランカルボン酸（ＣＡＳ登録番号 ８８−１４−２）を出発原料として用いて、標記化合物を、実施例４２ｇと同様に合成した。ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）９８．０％、３９７．０５６６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２３】
実施例６７
【化１１４】
2013539775.tif 000123
Ｎ−（５−（４−クロロフェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル）フラン−３−カルボキサミドの調製
５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イルアミン（実施例Ｅ）及び３−フランカルボン酸（ＣＡＳ登録番号 ４８８−９３−７）を出発原料として用いて、標記化合物を、実施例４２ｇと同様に合成した。ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）９８．２％、３９５．０４１４（Ｍ−Ｈ）−。
【０２２４】
実施例６８
【化１１５】
2013539775.tif 000124
Ｎ−（５−（４−クロロフェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル）−５−メチルフラン−２−カルボキサミドの調製
５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イルアミン（実施例Ｅ）及び５−メチル−２−フランカルボン酸（ＣＡＳ登録番号 １９１７−１５−３）を出発原料として用いて、標記化合物を、実施例４２ｇと同様に合成した。ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）９８．０％、４０９．５７４（Ｍ−Ｈ）−。
【０２２５】
実施例６９
【化１１６】
2013539775.tif 000125
Ｎ−（５−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−６−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−３−イル）ベンズアミドの調製
ａ）  ３−ブロモ−２−（２−メトキシ−エトキシ）−５−ニトロ−ピリジン
【化１１７】
2013539775.tif 000126
無水ＴＨＦ（１５０ml）中の２−メトキシエタノール（８．８１ｇ、９．１３ml、１１６mmol）の溶液に、水素化ナトリウム（４．６３ｇ、１１６mmol）を、窒素下、５℃以下で加え、そして反応混合物を、２５℃で１時間撹拌した。次に３−ブロモ−２−クロロ−５−ニトロピリジン（ＣＡＳ登録番号 ５４７０−１７−７）（２５ｇ、１０５mmol）を２５℃で滴下し、そして、２５℃で１時間撹拌した。氷水（１５０ml）を反応混合物に加え、そして酢酸エチル（５００mL）で抽出した。合わせた有機層を、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして、減圧下で蒸発させて、粗残留物（２５．７ｇ）を得た。粗残留物を、カラムクロマトグラフィー（１５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、所望の生成物（２１．６ｇ、７４％）を、明黄色の固体として得た。ＧＣ／ＭＳ（ＦＩＤ／ＥＩ）：１００％、２７６．０（Ｍ）＋。
【０２２６】
ｂ）  ５−ブロモ−６−（２−メトキシ−エトキシ）−ピリジン−３−イルアミン
【化１１８】
2013539775.tif 000127
３−ブロモ−２−（２−メトキシ−エトキシ）−５−ニトロ−ピリジン（実施例６９ａ）を出発材料として用いて、標記化合物を、実施例Ｃと同様に合成した。ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）１００％、２４７．００８４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２７】
ｃ）  ５−（４−クロロ−３−メチル−フェニル）−６−（２−メトキシ−エトキシ）−ピリジン−３−イルアミン
【化１１９】
2013539775.tif 000128
５−ブロモ−６−（２−メトキシ−エトキシ）−ピリジン−３−イルアミン（実施例６９ｂ）及びＢ−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−ボロン酸（ＣＡＳ登録番号 １６１９５０−１０−３）を出発原料として用いて、標記化合物を、実施例Ｅと同様に合成した。ＧＣ／ＭＳ（ＦＩＤ／ＥＩ）：１００％、２９２（Ｍ）＋。
【０２２８】
ｄ）  Ｎ−（５−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−６−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−３−イル）ベンズアミド
【化１２０】
2013539775.tif 000129
５−（４−クロロ−３−メチル−フェニル）−６−（２−メトキシ−エトキシ）−ピリジン−３−イルアミン（実施例６９ｃ）及び安息香酸を出発原料として用いて、標記化合物を、実施例４２ｇと同様に合成した。ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）１００％、３９７．１３０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２９】
実施例７０
【化１２１】
2013539775.tif 000130
（ＲＳ）−Ｎ−（５−（４−クロロフェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル）テトラヒドロフラン−２−カルボキサミドの調製
５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イルアミン（実施例Ｅ）及びテトラヒドロ−２−フランカルボン酸（ＣＡＳ登録番号 １６８７４−３３−２）を出発原料として用いて、標記化合物を、実施例４２ｇと同様に合成した。エナンチオマーを、キラルＨＰＬＣ（ChiralPak AD、３０％エタノール／ｎ−ヘプタン）により分離し、（−）エナンチオマーが単離された。ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）１００％、４０１．０８６８（Ｍ＋Ｈ）＋；α20D（ＭｅＯＨ）＝−１６．８°
【０２３０】
実施例７１
【化１２２】
2013539775.tif 000131
（ＳＲ）−Ｎ−（５−（４−クロロフェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル）−テトラヒドロフラン−３−カルボキサミドの調製
５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イルアミン（実施例Ｅ）及びテトラヒドロ−３−フランカルボン酸（ＣＡＳ登録番号 ８９３６４−３１−８）を出発原料として用いて、標記化合物を、実施例４２ｇと同様に合成した。エナンチオマーを、キラルＨＰＬＣ（ChiralPak AD、３０％エタノール／ｎ−ヘプタン）により分離し、（＋）エナンチオマーが単離された。ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）９８．１％、４０１．０８６９（Ｍ＋Ｈ）＋；α20D（ＭｅＯＨ）＝＋１０．１°
【０２３１】
実施例７２
【化１２３】
2013539775.tif 000132
Ｎ−（５−（４−クロロフェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−カルボキサミドの調製
５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イルアミン（実施例Ｅ）及び３，４−ジヒドロ−４−メチル−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］−１，４−オキサジン−７−カルボン酸（ＣＡＳ登録番号 ９１５７０７−５８−３）を出発原料として用いて、標記化合物を、実施例４２ｇと同様に合成した。ＭＳ（ＥＩ）４７９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３２】
実施例７３
【化１２４】
2013539775.tif 000133
Ｎ−（５−（４−アミノ−３−クロロフェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル）−５−ヨードニコチンアミドの調製
ａ）  ｛４−［５−アミノ−２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−２−クロロ−フェニル｝−カルバミン酸ベンジルエステル
【化１２５】
2013539775.tif 000134
５−ブロモ−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イルアミン（実施例Ｃ）及びＮ−［２−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−カルバミン酸フェニルメチルエステル（ＣＡＳ登録番号 １２１８７９１−４２−４）を出発原料として用いて、標記化合物を、実施例Ｅと同様に合成した。ＭＳ（ＥＩ）４５２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３３】
ｂ）  ｛２−クロロ−４−［５−［（５−ヨード−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−カルバミン酸ベンジルエステル
【化１２６】
2013539775.tif 000135
｛４−［５−アミノ−２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−２−クロロ−フェニル｝−カルバミン酸ベンジルエステル（実施例７３ａ）及び５−ヨード−３−ピリジンカルボン酸（ＣＡＳ登録番号 １５３６６−６５−１）を出発原料として用いて、標記化合物を、実施例４２ｇと同様に合成した。ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）６８．６％、６８３．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３４】
ｃ）  Ｎ−（５−（４−アミノ−３−クロロフェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル）−５−ヨードニコチンアミド
【化１２７】
2013539775.tif 000136
｛２−クロロ−４−［５−［（５−ヨード−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−カルバミン酸ベンジルエステル（８７mg、１２７μmol）を、冷却しながら、トリフルオロ酢酸（３mL）と合わせて、褐色の溶液を得た。反応混合物を、室温に温め、そして、７２時間撹拌した。粗反応混合物を、真空下で濃縮し、酢酸エチル５０mLに注ぎ、そして、１M ＮａＯＨ（１×２５mL）で抽出した。水層を、酢酸エチル（１×５０mL）で洗浄した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして真空下で濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２０ｇ、ヘプタン中０％〜４０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物（５９mg、８４％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）９８．１％、５４８．９７９５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３５】
実施例７４
【化１２８】
2013539775.tif 000137
Ｎ−（５−フェニル−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル）ニコチンアミドの調製
Ｎ−［５−ブロモ−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−ニコチンアミド（実施例Ｇ）及びＢ−フェニル−ボロン酸（ＣＡＳ登録番号 ９８−８０−６）を出発原料として用いて、標記化合物を、実施例３９と同様に合成した。ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）１００％、３７４．１１０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３６】
実施例７５
【化１２９】
2013539775.tif 000138
Ｎ−（５−（４−フルオロフェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル）ニコチンアミドの調製
Ｎ−［５−ブロモ−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−ニコチンアミド（実施例Ｇ）及びＢ−（４−フルオロフェニル）−ボロン酸（ＣＡＳ登録番号 １７６５−９３−１）を出発原料として用いて、標記化合物を、実施例３９と同様に合成した。ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）１００％、３９２．１００５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３７】
実施例７６
【化１３０】
2013539775.tif 000139
Ｎ−（５−（３−クロロフェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル）ニコチンアミドの調製
Ｎ−［５−ブロモ−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−ニコチンアミド（実施例Ｇ）及びＢ−（３−クロロフェニル）−ボロン酸（ＣＡＳ登録番号 ６３５０３−６０−６）を出発原料として用いて、標記化合物を、実施例３９と同様に合成した。ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）１００％、４０８．０７１９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３８】
実施例７７
【化１３１】
2013539775.tif 000140
Ｎ−（５−（４−クロロフェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル）−５−メトキシニコチンアミドの調製
５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イルアミン（実施例Ｅ）及び５−メトキシ−３−ピリジンカルボン酸（ＣＡＳ登録番号 ２０８２６−０３−３）を出発原料として用いて、標記化合物を、実施例４２ｇと同様に合成した。ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）９７．８％、４３８．０８１２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３９】
実施例７８
【化１３２】
2013539775.tif 000141
Ｎ−（５−（４−クロロフェニル）−６−シクロブトキシピリジン−３−イル）ピラジン−２−カルボキサミドの調製
ａ）  ５−ブロモ−６−シクロブトキシ−ニコチン酸
【化１３３】
2013539775.tif 000142
５−ブロモ−６−クロロニコチン酸（ＣＡＳ登録番号 ２９２４１−６２−１；３ｇ、１２．７mmol）を、ＤＭＳＯ（３０mL）に溶解し；シクロブタノール（１．１９ｇ、１．２９ml、１６．５mmol）及びカリウムヒドロキシド（粉体）（２．１４ｇ、３８．１mmol）を加え、そして反応混合物を、室温で５時間撹拌した。さらにシクロブタノール（０．５mL）及びＫＯＨ（１ｇ）を加え、そして反応混合物を、室温でさらに２日間撹拌した。水（３０mL）を加え、そして、混合物を、水中の３７％ ＨＣｌ ５mLで酸性化（冷却しながら）した（ｐＨ＝２）。懸濁液を濾過し、そして、水で洗浄した。ケークを真空下で乾燥させて、標記化合物（３．１ｇ、８８．７％）を、白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）２７０．２（Ｍ−Ｈ）−。
【０２４０】
ｂ）  ５−（４−クロロ−フェニル）−６−シクロブトキシ−ニコチン酸
【化１３４】
2013539775.tif 000143
５−ブロモ−６−シクロブトキシ−ニコチン酸（実施例７８ａ；１．５３１ｇ、５．６３mmol）、４−クロロ−フェニルボロン酸（９６８mg、６．１９mmol）、炭酸カリウム（１．５６ｇ、１１．３mmol）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（３２５mg、２８１μmol）を、ＴＨＦ（３８mL）及び水（３８mL）中に懸濁した。反応混合物を、還流温度（１００℃）で、週末にかけて撹拌した。ＴＨＦを除去し、そして、残留物を、水（ｐＨ＝２）と酢酸エチルとに分配した；有機相を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして、真空下で濃縮して、標記化合物（適量）を、オフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）３０２．２（Ｍ−Ｈ）−。
【０２４１】
ｃ）  ［５−（４−クロロ−フェニル）−６−シクロブトキシ−ピリジン−３−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル
【化１３５】
2013539775.tif 000144
５−（４−クロロ−フェニル）−６−シクロブトキシ−ニコチン酸（実施例７８ｂ）を出発材料として用いて、標記化合物を、実施例４２ｅと同様に合成した。ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）９２．９％、３７５．１４５６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４２】
ｄ）  ５−（４−クロロ−フェニル）−６−シクロブトキシ−ピリジン−３−イルアミン
【化１３６】
2013539775.tif 000145
［５−（４−クロロ−フェニル）−６−シクロブトキシ−ピリジン−３−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（１．０４２ｇ、２．７８mmol）を、ジオキサン中の４M ＨＣｌ（１０．４ml、４１．７mmol）に溶解した。反応混合物は、明黄色の溶液であり、これを室温で１時間撹拌した。混合物を、酢酸エチルと１M Ｎａ２ＣＯ３溶液とに分配した。有機相を合わせた、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして真空下で濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１００ｇ、ヘプタン中５％〜７５％の酢酸エチル）により精製して、標記化合物０．３５８ｇ（４６．９％）を、明赤色の油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）９４．３％、２７５．０９５０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４３】
ｅ）  Ｎ−（５−（４−クロロフェニル）−６−シクロブトキシピリジン−３−イル）ピラジン−２−カルボキサミド
【化１３７】
2013539775.tif 000146
５−（４−クロロ−フェニル）−６−シクロブトキシ−ピリジン−３−イルアミン（実施例７８ｄ）及び２−ピラジンカルボン酸（ＣＡＳ登録番号 ９８−９７−５）を出発原料として用いて、標記化合物を、実施例４２ｇと同様に合成した。ＭＳ（ＥＩ）３８１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４４】
実施例７９
【化１３８】
2013539775.tif 000147
Ｎ−（５−（４−クロロフェニル）−６−シクロブトキシピリジン−３−イル）ニコチンアミドの調製
５−（４−クロロ−フェニル）−６−シクロブトキシ−ピリジン−３−イルアミン（実施例７８ｄ）及び塩化ニコチノイル塩酸塩を出発原料として用いて、標記化合物を、実施例４８ｅと同様に合成した。ＭＳ（ＥＩ）３８０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４５】
実施例８０
【化１３９】
2013539775.tif 000148
Ｎ−（５−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−カルボキサミドの調製
５−（４−クロロ−３−メチル−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イルアミン（実施例５７ａ）及び３，４−ジヒドロ−４−メチル−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］−１，４−オキサジン−７−カルボン酸（ＣＡＳ登録番号 ９１５７０７−５８−３）を出発原料として用いて、標記化合物を、実施例４２ｇと同様に合成した。ＭＳ（ＥＩ）４９３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４６】
実施例８１
【化１４０】
2013539775.tif 000149
Ｎ−（５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−カルボキサミドの調製
ａ）  ５−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イルアミン
【化１４１】
2013539775.tif 000150
５−ブロモ−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イルアミン（実施例Ｃ）及びＢ−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−ボロン酸（ＣＡＳ登録番号 １３７５０４−８６−０）を出発原料として用いて、標記化合物を、実施例Ｅと同様に合成した。ＭＳ（ＥＩ）３７９．３（Ｍ＋ＯＡｃ）＋。
【０２４７】
ｂ）  Ｎ−（５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−カルボキサミド
【化１４２】
2013539775.tif 000151
５−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イルアミン（実施例８１ａ）及び３，４−ジヒドロ−４−メチル−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］−１，４−オキサジン−７−カルボン酸（ＣＡＳ登録番号 ９１５７０７−５８−３）を出発原料として用いて、標記化合物を、実施例４２ｇと同様に合成した。ＭＳ（ＥＩ）４９７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４８】
実施例８２
【化１４３】
2013539775.tif 000152
５−メチル−オキサゾール−４−カルボン酸［５−（４−クロロ−フェニル）−６−シクロブトキシ−ピリジン−３−イル］−アミドの調製
５−（４−クロロ−フェニル）−６−シクロブトキシ−ピリジン−３−イルアミン（実施例７８ｄ）及び５−メチル−４−オキサゾールカルボン酸（ＣＡＳ登録番号 １０３８７９−５８−９）を出発原料として用いて、標記化合物を、実施例４２ｇと同様に合成した。ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）１００％、３８４．１１０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４９】
実施例８３
【化１４４】
2013539775.tif 000153
Ｎ−［５−（４−クロロ−フェニル）−６−シクロブトキシ−ピリジン−３−イル］−５−メチル−ニコチンアミドの調製
５−（４−クロロ−フェニル）−６−シクロブトキシ−ピリジン−３−イルアミン（実施例７８ｄ）及び５−メチル−３−ピリジンカルボン酸（ＣＡＳ登録番号 ４０４７３−０４−９）を出発原料として用いて、標記化合物を、実施例４２ｇと同様に合成した。ＭＳ（ＥＩ）３９４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５０】
実施例８４
【化１４５】
2013539775.tif 000154
Ｎ５−（５−（４−クロロフェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル）−Ｎ２−メチルピリジン−２，５−ジカルボキサミドの調製
５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イルアミン（実施例Ｅ）及び６−［（メチルアミノ）−カルボニル］−３−ピリジンカルボン酸（ＣＡＳ登録番号 １７０４６４−３２−１）を出発原料として用いて、標記化合物を、実施例４２ｇと同様に合成した。ＭＳ（ＥＩ）４６５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５１】
実施例８５
【化１４６】
2013539775.tif 000155
５−ブロモ−Ｎ−（５−（４−クロロフェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル）ニコチンアミドの調製
５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イルアミン（実施例Ｅ）及び５−ブロモ−３−ピリジンカルボン酸（ＣＡＳ登録番号 ２０８２６−０４−４）を出発原料として用いて、標記化合物を、実施例４２ｇと同様に合成した。ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）９２．７％、４８５．９６６２（Ｍ−Ｈ）−。
【０２５２】
実施例８６
【化１４７】
2013539775.tif 000156
Ｎ−（５−（４−クロロフェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル）−２−メトキシ−プロパンアミドの調製
５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イルアミン（実施例Ｅ）及び２−メトキシ−プロパン酸（ＣＡＳ登録番号 ４３２４−３７−２）を出発原料として用いて、標記化合物を、実施例４２ｇと同様に合成した。ＭＳ（ＥＩ）３８９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５３】
実施例８７
【化１４８】
2013539775.tif 000157
Ｎ３−（５−（４−クロロフェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル）−Ｎ５−メチルピリジン−３，５−ジカルボキサミドの調製
ａ）  ５−［５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イルカルバモイル］−ニコチン酸エチルエステル
【化１４９】
2013539775.tif 000158
５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イルアミン（実施例Ｅ）及び３，５−ピリジンジカルボン酸３−エチルエステル（ＣＡＳ登録番号 ８４２５４−３７−５）を出発原料として用いて、標記化合物を、実施例４２ｇと同様に合成した。ＭＳ（ＥＩ）４８０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５４】
ｂ）  ５−［５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イルカルバモイル］−ニコチン酸
【化１５０】
2013539775.tif 000159
５−［５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イルカルバモイル］−ニコチン酸エチルエステル（５１０mg、１．０６mmol）を、ＴＨＦ（２５mL）、メタノール（５mL）及び水（５mL）と合わせて、明黄色の懸濁液を得た。反応混合物を、４時間撹拌し、そして真空下で濃縮した。反応混合物を、酢酸エチル１００mLに注ぎ、そして１M ＨＣｌ（１×２５mL）及びブライン（１×２５mL）で抽出した。水層相を、酢酸エチル（１×５０mL）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして真空下で濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ、ヘプタン中０％〜１００％の酢酸エチル）により精製して、標記化合物０．１７ｇ（４８．７％）を、白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）４５０．０（Ｍ−Ｈ）−。
【０２５５】
ｃ）  Ｎ３−（５−（４−クロロフェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル）−Ｎ５−メチルピリジン−３，５−ジカルボキサミド
【化１５１】
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５−［５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イルカルバモイル］−ニコチン酸（１２０mg、２６０μmol）及びメチルアミン塩酸塩（１４０mg、２．６mmol）を、ＤＭＦ（３mL）中に溶解した。ＴＢＴＵ（１２５mg、３９０μmol）及びＤＩＰＥＡ（６７２mg、９０８μl、５．２mmol）を加えた。反応混合物を、室温で２０時間撹拌した。粗反応混合物を、真空下で濃縮し、そして、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１０ｇ、ヘプタン中０％〜１００％の酢酸エチル）により精製して、標記化合物３４mg（２８％）を、白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）９９．５％、４６５．０９２８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５６】
実施例８８
【化１５２】
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（＋）−Ｎ−（５−（４−クロロフェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル）−２−メトキシプロパンアミドの調製
５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イルアミン（実施例Ｅ）及び２−メトキシ−プロパン酸（ＣＡＳ登録番号 ４３２４−３７−２）を出発原料として用いて、標記化合物を、実施例４２ｇと同様に合成し；エナンチオマーを、キラルＨＰＬＣ（ChiralPak AD、１０％エタノール／ｎ−ヘプタン）により分離して、（＋）エナンチオマーが単離された。ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）１００％、３８９．０８７４（Ｍ＋Ｈ）＋；α20D（ＭｅＯＨ）＝＋３７．５°。
【０２５７】
実施例８９
【化１５３】
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（Ｅ）−Ｎ−（５−（４−クロロフェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル）−２−（メトキシイミノ）プロパンアミドの調製
ａ）  Ｎ−［５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−２−オキソ−プロピオンアミド
【化１５４】
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５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イルアミン（実施例Ｅ）及び２−オキソ−プロパン酸（１２７−１７−３）を出発原料として用いて、標記化合物を、実施例４２ｇと同様に合成した。ＭＳ（ＥＩ）３７３．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５８】
ｂ）  （Ｅ）−Ｎ−（５−（４−クロロフェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル）−２−（メトキシイミノ）−プロパンアミド
【化１５５】
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Ｎ−［５−（４−クロロ−フェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−２−オキソ−プロピオンアミド（０．０６３ｇ、１６９μmol）を、メタノール（１．００mL）中に溶解した。Ｏ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩（７０．６mg、８４５μmol）を加え、そして反応混合物を、室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして、残留物を、水と酢酸エチルとに分配し；有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして真空下で濃縮して、標記化合物６７mg（８９％）を、白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＵＶピーク面積／ＥＳＩ）９９．０％、４０２．０８２５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【国際調査報告】
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