(57)【要約】  本発明は、インターロイキン−１βおよび／またはインターロイキン−６および／またはインターロイキン−８活性の増加を伴う疾患、ならびに／あるいは、前記サイトカインの活性を低下させることで治療し得る疾患の予防および／または治療のためのケイ素含有生分解性物質に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
インターロイキン−１βおよび／またはインターロイキン−６および／またはインターロイキン−８活性の増加を伴う疾患、ならびに／あるいは、インターロイキン−１βおよび／またはインターロイキン−６および／またはインターロイキン−８の活性低下が治癒過程に有益である疾患（ただし、損傷欠陥、例えば慢性糖尿病性神経症性潰瘍、慢性下腿潰瘍、床ずれ、二次癒合感染創、非刺激性一次癒合創傷、例えば特に解離性裂傷または擦傷は除外する）の予防および／または治療のためのケイ素含有生分解性物質であって、ケイ素含有生分解性物質がポリヒドロキシケイ酸エチルエステル化合物であるケイ素含有生分解性物質。
【請求項２】
前記物質が繊維状、繊維マトリックス、粉末、液体調製物、モノリスおよび／またはコーティングである請求項１に記載のケイ素含有生分解性物質。
【請求項３】
（ａ）少なくとも１つのテトラエトキシシランの加水分解／縮合反応
（ｂ）単相溶液を生成するための、好ましくは反応系の穏やかな混合と同時に行うエバポレーション
（ｃ）単相溶液の冷却、および
（ｄ）シリカゾル材料を生成するための熟成
（ｅ）繊維または繊維マトリックスを生成するためのシリカゾル材料からのスレッドの取り出し、および／または、
粉末を生成するためのシリカゾル材料の乾燥、特に噴霧乾燥若しくは凍結乾燥、および場合により液体調製物を生成するための該粉末の溶媒への溶解、および／または、
ケイ素含有生分解性物質によりコーティングする物品へのシリカゾル材料のコーティング、および／または、
モノリスを生成するためのシリカゾル材料の型への流し込み
により製造される、請求項２に記載のケイ素含有生分解性物質。
【請求項４】
請求項３に従って製造され、工程（ａ）において、テトラエトキシシランを、０〜≦７の初期ｐＨで、場合により水溶性溶媒、好ましくはエタノールの存在下、０〜８０℃の温度で酸触媒し、工程（ｂ）において、４℃で１０ｓ−１の剪断速度で０．５〜２Ｐａ・ｓの範囲の粘度まで単相溶液をエバポレートする、請求項３に記載のケイ素含有生分解性物質。
【請求項５】
工程（ａ）における酸触媒反応を、ケイ素化合物に対して、１：１．７〜１：１．９、好ましくは１：１．７〜１：１．８の範囲のモル比の硝酸水溶液により行う、請求項４に記載のケイ素含有生分解性物質。
【請求項６】
インターロイキン−１βおよび／またはインターロイキン−６および／またはインターロイキン−８活性の増加を伴う疾患、ならびに／あるいは、インターロイキン−１βおよび／またはインターロイキン−６および／またはインターロイキン−８の活性低下が治癒過程に有益である疾患の予防および／または治療のためのケイ素含有生分解性物質であって、疾患が、自己免疫疾患、アレルギー、腸炎、大腸炎、胃炎、関節炎、心筋炎、皮膚炎、耳炎、肺炎、ショック肺、血液凝固障害、炎症性骨／関節疾患、関節リウマチ、敗血症、敗血性ショック、移植後後遺症、急性および慢性炎症、炎症性大腸炎、移植片対宿主病、ショック、脳卒中、急性呼吸器症候群（ＡＲＤＳ）、乾癬、再狭窄、エイズ、悪液質、頭蓋脳外傷、アレルギー、寄生性感染症、アレルギー性鼻炎、アレルギー性喘息、アトピー性皮膚炎、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、移植片対宿主病、移植片拒絶反応、喘息および慢性閉塞性肺疾患、慢性胃炎、皮膚の急性および慢性炎症、乾癬、皮膚アレルギー、寄生性皮膚感染症、アトピー性皮膚炎、特に神経皮膚炎、皮膚筋炎、尋常性天疱瘡および／またはその他の局所的および全身性感染症および／または急性および慢性炎症状態から選択される、請求項１〜５のいずれかに記載のケイ素含有生分解性物質。
【請求項７】
インターロイキン−１βおよび／またはインターロイキン−６および／またはインターロイキン−８活性の増加を伴う疾患、ならびに／あるいは、インターロイキン−１βおよび／またはインターロイキン−６および／またはインターロイキン−８の活性低下が治癒過程に有益である疾患の予防および／または治療のためケイ素含有生分解性物質であって、疾患が、皮膚の急性および慢性炎症、乾癬、皮膚アレルギー、寄生性皮膚感染症、アトピー性皮膚炎、特に神経皮膚炎、皮膚筋炎および／または尋常性天疱瘡から選択される、請求項６に記載のケイ素含有生分解性物質。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、インターロイキン−１βおよび／またはインターロイキン−６および／またはインターロイキン−８活性の増加を伴う疾患、ならびに／あるいは、前記サイトカインの活性を低下させることで治療し得る疾患の予防および／または治療のためのケイ素含有生分解性物質に関する。
【背景技術】
【０００２】
ケイ素は微量元素であり、その結合したケイ酸塩の形態は人にとって重要である。ケイ素は、組織の強度および弾力性に関与するタンパク質の構成要素である。ケイ素は、結合組織、骨、皮膚、毛髪、爪および血管にも取り込まれる。さらに、ケイ素はからだの防御系、すなわち免疫系を強化し、創傷治癒を促進する。ケイ素の欠乏は、成長障害、骨粗鬆症の危険性を高める骨安定性の低下、ならびに早発性の脱毛、もろい爪および皮膚変化を引き起こす。皮膚における考え得る変化は、シワ形成の増加、乾燥、落屑、角化の増加、掻痒、肥大化および弾力性の低下に起因する痛みを伴う皮膚のひび割れである。さらに、からだの防御系、いわゆる免疫系はケイ素の欠乏により弱くなり、それにより感染症に対する罹病性は増加する。
【０００３】
米国特許出願第２００６／０１７８２６８号は、骨、軟骨、皮膚、動脈、結合組織、関節、毛髪、爪および皮膚の疾患、ならびに骨粗鬆症、リウマチ性疾患、動脈硬化、関節炎、心血管疾患、アレルギー性疾患および変性疾患の治療用の非コロイド状ケイ酸およびホウ酸からなる水溶液を記載する。
【０００４】
米国特許出願第２００６／００９９２７６号は、第４級アンモニウム化合物、アミノ酸若しくはアミノ酸源またはそれらの組み合わせの同時存在下、ケイ素化合物をオリゴマーへ加水分解することによるシリカ誘導体の製造方法を開示する。シリカ成形品を、感染症、爪、毛髪、皮膚、歯、コラーゲン、結合組織、および骨の疾患、骨減少症を治療するための医薬品、変性（老化）過程に対する細胞形成のための医薬品として使用することができる。
【０００５】
米国特許第６，３３５，４５７号は、ケイ酸がポリペプチドと複合体を形成する固体物質を開示する。この特許は、この固体物質を含む治療上有効な混合物も開示する。
【０００６】
国際公開第２００９／０１８３５６号は、前立腺ガン、結腸直腸がん、肺がん、乳がん、肝がん、神経細胞のガン、骨のガン、ＨＩＶ症候群、関節リウマチ、多発性硬化症、エプスタイン・バーウイルス、線維筋痛、慢性疲労症候群、糖尿病、ベーチェット病、炎症性大腸炎、クローン病、褥瘡、栄養障害性潰瘍、放射線療法または化学療法により弱まった免疫系、血腫またはそれらの組み合わせを予防若しくは治療するためのリン酸ナトリウム化合物、アンモニウム化合物およびケイ酸塩を含有する混合物に関する。
【０００７】
国際公開第２００９／０５２０９０号は、ケイ酸塩を含有する組成物を用いる、炎症性疾患、自己免疫疾患、細菌性若しくはウィルス性感染症およびガンの治療方法を記載する。
【０００８】
米国特許出願第２００３／００１８０１１号は、脂肪酸および水溶性ケイ酸ポリマーを含む、抗アレルギー剤若しくは抗炎症剤としての医薬品組成物に関する。
【０００９】
米国特許第５，５３４，５０９号は、不活性担体としての単糖類若しくは糖アルコールとともに、活性剤として水溶性ケイ酸ポリマーを含む、アレルギー、炎症、痛みを治療するための、または末梢血液循環若しくは知覚障害を改善するための医薬品組成物に関する。
【００１０】
独国特許第１９６０９５５１号は、ポリヒドロキシケイ酸エチルエステルに基づく生体吸収性（連続的）繊維の製造を記載する。この繊維は、生分解性および／または生体吸収性（インプラント）物質用の強化繊維として使用される。この繊維は、生分解性組成物の製造にも使用することができる。
【００１１】
国際公開第０１／４２４２８号は、皮膚細胞を栄養溶液の表面に適用し、独国特許第１９６０９５５１号に記載された繊維からなる表面要素により皮膚細胞を成長させる、皮膚インプラントを製造する方法を記載する。
【００１２】
欧州特許出願第１２６２５４２号は、繊維マトリックスを、独国特許第１９６０９５５１号に従う細胞支持体および／または指向性構造として使用する、細胞、組織および器官のインビトロにおける生成方法に関する。
【００１３】
国際公開第２００６／０６９５６７号は、独国特許第１９６０９５５１号に従う繊維マトリックスが１つの層においても使用される多層ドレッシングに関する。この多層ドレッシングは、創傷欠陥、例えば慢性糖尿病性神経症性潰瘍, 慢性下腿潰瘍, 床ずれ, 二次癒合感染創、非刺激性一次癒合創傷、例えば特に解離性裂傷若しくは擦傷を治療するために使用される。
【００１４】
とりわけ、国際公開第２００８／０８６９７０号、国際公開第２００８／１４８３８４号、ＰＣＴ／ＥＰ２００８／０１０４１２およびＰＣＴ／ＥＰ２００９／００４８０６は、本発明に従って使用し得る別のポリヒドロキシケイ酸エチルエステルの製造を記載する。この化合物は、一般的に人間医学、医用工学、フィルター技術、バイオテクノロジーまたは断熱材産業における生体吸収性物質用として記載されている。また、この物質が創傷治療および創傷治癒の分野において有利に使用できることも記載されている。例えば、繊維を外科用縫合材料または強化繊維として使用することができる。不織布材料を、浅い傷の治療において、体液（例えば、血液）の濾過において、または生体反応器の分野における培養補助具として使用することができる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１５】
【特許文献１】米国特許出願第２００６／０１７８２６８号明細書
【特許文献２】米国特許出願第２００６／００９９２７６号明細書
【特許文献３】米国特許第６，３３５，４５７号明細書
【特許文献４】国際公開第２００９／０１８３５６号パンフレット
【特許文献５】国際公開第２００９／０５２０９０号パンフレット
【特許文献６】米国特許出願第２００３／００１８０１１号明細書
【特許文献７】米国特許第５，５３４，５０９号明細書
【特許文献８】独国特許第１９６０９５５１号明細書
【特許文献９】国際公開第０１／４２４２８号明細書
【特許文献１０】欧州特許出願第１２６２５４２号明細書
【特許文献１１】国際公開第２００６／０６９５６７号明細書
【特許文献１２】国際公開第２００８／０８６９７０号明細書
【特許文献１３】国際公開第２００８／１４８３８４号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
前記生分解性ポリヒドロキシケイ酸エチルエステル化合物（例えば、繊維状または不織布形態）を、インターロイキン−１βおよび／またはインターロイキン−６および／またはインターロイキン−８活性の増加を伴う疾患、ならびに／あるいは、前記サイトカインの活性を低下させることで治療し得る疾患の予防および／または治療のために使用できることは、先行技術において開示されていない。創傷治療および創傷治癒のためのポリヒドロキシケイ酸エチルエステル化合物の使用は前記文献に確かに記載されており、創傷治癒が前炎症過程若しくは抗炎症過程を伴うことが知られているが、先行技術は、特に炎症性疾患および／または自己免疫疾患に対する、前記生分解性ポリヒドロキシケイ酸エチルエステル化合物の予防的および／または治療的な一般的使用を記載しない。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
したがって、本発明は、インターロイキン−１βおよび／またはインターロイキン−６および／またはインターロイキン−８活性の増加を伴う疾患、ならびに／あるいは、インターロイキン−１βおよび／またはインターロイキン−６および／またはインターロイキン−８の活性低下が治癒過程に有益である疾患（ただし、創傷欠陥、例えば慢性糖尿病性神経症性潰瘍、慢性下腿潰瘍、床ずれ、二次癒合感染創、非刺激性一次癒合創傷、例えば特に解離性裂傷若しくは擦傷は除外する）の予防および／または治療のためのケイ素含有生分解性物質であって、ケイ素含有生分解性物質がポリヒドロキシケイ酸エチルエステル化合物であるケイ素含有生分解性物質に関する。本発明は、インターロイキン−１βおよび／またはインターロイキン−６および／またはインターロイキン−８活性の増加を伴う疾患、ならびに／あるいは、インターロイキン−１βおよび／またはインターロイキン−６および／またはインターロイキン−８の活性低下が治癒過程に有益である疾患（ただし、創傷欠陥、例えば慢性糖尿病性神経症性潰瘍、慢性下腿潰瘍、床ずれ、二次癒合感染創、非刺激性一次癒合創傷、例えば特に解離性裂傷若しくは擦傷は除外する）の予防および／または治療のための生分解性ポリヒドロキシケイ酸エチルエステル化合物の使用も含む。
【００１８】
本発明は、以下の特許文献：独国特許第１９６０９５５１号、国際公開第０１／４２４２８号、欧州特許出願第１２６２５４２号、国際公開第２００６／０６９５６７号、国際公開第２００８／０８６９７０号、国際公開第２００８／１４８３８４号、ＰＣＴ／ＥＰ２００８／０１０４１２およびＰＣＴ／ＥＰ２００９／００４８０６に記載される発明の物質の使用の発明を包含しない。創傷欠陥、例えば慢性糖尿病性神経症性潰瘍、慢性下腿潰瘍、床ずれ、二次癒合感染創、非刺激性一次癒合創傷、例えば特に解離性裂傷若しくは擦傷の治療のための、ポリヒドロキシケイ酸エチルエステル繊維不織布材の多層ドレッシングの構成要素としての使用が国際公開第２００６／０６９５６７号に記載されている。欧州特許出願第１２６２５４２号には、本発明のポリヒドロキシケイ酸エチルエステル化合物の種々の再生医療用途が記載されている。本発明に従う用語「再生医療用途」は、欧州特許出願第１２６２５４２号に記載される生成物、方法および用途を対象とする。したがって、これらが本発明の課題に関連する場合には、本発明は欧州特許出願第１２６２５４２号で論じられる発明に従うケイ素含有生分解性物質の再生医療の使用を含まない。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１ａ】ケラチノサイトにおけるＩＬ−１β合成についてのＥＬＩＳＡ分析の結果を示す。
【図１ｂ】ケラチノサイトにおけるＩＬ−１βについてのＥＬＩＳＡ分析の結果を示す。
【図２ａ】ケラチノサイトにおけるＩＬ−６についてのＥＬＩＳＡ分析の結果を示す。
【図２ｂ】ケラチノサイトにおけるＩＬ−６についてのＥＬＩＳＡ分析の結果を示す。
【図３ａ】内皮細胞におけるＩＬ−６についてのＥＬＩＳＡ分析の結果を示す。
【図３ｂ】内皮細胞におけるＩＬ−６についてのＥＬＩＳＡ分析の結果を示す。
【図４ａ】繊維芽細胞におけるＩＬ−６についてのＥＬＩＳＡ分析の結果を示す。
【図４ｂ】繊維芽細胞におけるＩＬ−６についてのＥＬＩＳＡ分析の結果を示す。
【図５ａ】ケラチノサイトにおけるＩＬ−８についてのＥＬＩＳＡ分析の結果を示す。
【図５ｂ】ケラチノサイトにおけるＩＬ−８についてのＥＬＩＳＡ分析の結果を示す。
【図６ａ】内皮細胞におけるＩＬ−８についてのＥＬＩＳＡ分析の結果を示す。
【図６ｂ】内皮細胞におけるＩＬ−８についてのＥＬＩＳＡ分析の結果を示す。
【図７ａ】繊維芽細胞におけるＩＬ−８についてのＥＬＩＳＡ分析の結果を示す。
【図７ｂ】繊維芽細胞におけるＩＬ−８についてのＥＬＩＳＡ分析の結果を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
用語「ポリヒドロキシケイ酸エチルエステル化合物」は、一般式：Ｈ［ＯＳｉ８Ｏ１２（ＯＨ）ｘ(ＯＣ２Ｈ５)６−ｘ]ｎＯＨ〔式中、ｘは２〜５であり、ｎ＞１（ポリマー）である〕の本発明に従う全ての化合物を表す。
【００２１】
本発明のケイ素含有生分解性物質は、好ましくは繊維状、繊維マトリックス、粉末、モノリスおよび／またはコーティングの形態の物質である。このケイ素含有生分解性物質は、下記に記載する方法に従って製造することができる：
（ａ）少なくとも１つのテトラエトキシシランの加水分解／縮合反応
（ｂ）単相溶液を生成するための、好ましくは反応系の穏やかな混合と同時に行うエバポレーション
（ｃ）単相溶液の冷却、および
（ｄ）シリカゾル材料を生成するための熟成
（ｅ）繊維または繊維マトリックスを生成するためのシリカゾル材料からのスレッドの取り出し、および／または、
粉末を生成するためのシリカゾル材料の乾燥、特に噴霧乾燥若しくは凍結乾燥、および場合により液体調製物を生成するための該粉末の溶媒への溶解、および／または、
ケイ素含有生分解性物質によりコーティングする物品へのシリカゾル材料のコーティング、および／または、
モノリスを生成するためのシリカゾル材料の型への流し込み。
【００２２】
本発明によれば、本発明のケイ素含有生分解性物質は、好ましくは繊維状、繊維マトリックス（不織布）、粉末、液体調製物および／またはコーティングである。
【００２３】
本発明の別の実施態様においては、工程（ａ）において、テトラエトキシシランを、０〜≦７の初期ｐＨで、場合により水溶性溶媒、好ましくはエタノールの存在下、０〜８０℃の温度で酸触媒し、工程（ｂ）において、４℃で１０ｓ−１の剪断速度で０．５〜２Ｐａ・ｓの範囲の粘度まで単相溶液をエバポレートして、本発明のケイ素含有生分解性物質を前述のとおり製造する。
【００２４】
本発明の別の実施態様においては、工程（ａ）における酸触媒反応を、ケイ素化合物に対して、１：１．７〜１：１．９、好ましくは１：１．７〜１：１．８の範囲のモル比の硝酸水溶液により行い、本発明のケイ素含有生分解性物質を前述のとおり製造する。工程（ａ）における加水分解／縮合反応は、好ましくは２０〜６０℃の、好ましくは２０〜５０℃の温度範囲で、少なくとも１時間行う。好ましくは、工程（ａ）における加水分解／縮合反応は数時間、例えば８〜１６時間行う。また、この反応を４週間の期間で行うこともできる。本発明の好ましい実施態様において、工程（ｂ）は、混合が可能である密閉装置（好ましくは、回転式エバポレータおよび／または攪拌槽）内で、１〜１０１３ｍｂａｒの、好ましくは６００ｍｂａｒ未満（＜６００ｍｂａｒ）の圧力下で、場合により、エバポレートする成分の分圧を１〜８ｍ３／ｈ（好ましくは２．５〜４．５ｍ３／ｈ）に低下させるための化学的不活性キャリアガスを連続供給しながら、３０〜９０℃、好ましくは６０〜７５℃、より好ましくは６０〜７０℃の反応温度で、かつ、好ましくは最大８０回転／分（好ましくは２０〜８０回転／分）で反応系を穏やかに攪拌しながら、４℃で１０ｓ−１の剪断速度で０．５〜３０Ｐａ・ｓの、好ましくは４℃で１０ｓ−１の剪断速度で０．５〜２Ｐａ・ｓの、特に好ましくは（４℃で１０ｓ−１の剪断速度で測定した）約１Ｐａ・ｓの混合物の粘度までエバポレーションすることにより溶媒（水、エタノール）を除去しながら行う。本発明の別の実施態様において、ケイ素含有生分解性物質を工程（ｃ）において、好ましくは２〜４℃まで冷却する。熟成（工程ｄ）は、好ましくはこの低温下で行う。熟成は数時間または数日、最大で３〜４週間行ってもよい。工程（ｄ）における熟成は、４℃で１０ｓ−１の剪断速度で３０〜１００Ｐａ・ｓのゾルの粘度および２〜５の損失係数（４℃、１０ｓ−１、１％変形）まで行う。
【００２５】
工程（ｅ）におけるシリカゾル材料からのスレッドの取り出しは、好ましくは紡糸工程により行う。前記紡糸工程は、例えば独国特許第１９６０９５５１号および独国特許出願第１０２００４０６３５９９号に記載されるような通常の条件で行うことができる。
【００２６】
粉末を生成するためのシリカゾルの乾燥は、好ましくは噴霧乾燥または凍結乾燥により行う。粉末は、モノリスの粉砕および破砕または本発明の繊維の粉砕および破砕により得ることができる。液体調製物を生成するために、この粉末を溶媒に溶解させる。適当な溶媒は、用途に応じて（例えば、注入用溶液または懸濁液）水性若しくは油性である。
【００２７】
ケイ素含有生分解性物質によりコーティングされる物品は、好ましくはシリカゾル材料で被覆され、物品をシリカゾルに浸すことにより、シリカゾルの散布により、またはスピンコーティングあるいは噴霧により被覆される。
【００２８】
工程（ｄ）のシリカゾル材料を、（モノリスを生成するために）型に流し込み、その後乾燥させることができる。
【００２９】
さらに、本発明のケイ素含有生分解性物質に関するより具体的な情報は、独国特許第１９６０９５５１号、国際公開第０１／４２４２８号、欧州特許出願第１２６２５４２号、国際公開第２００６／０６９５６７号、国際公開第２００８／０８６９７０号、国際公開第２００８／１４８３８４号、ＰＣＴ／ＥＰ２００８／０１０４１２およびＰＣＴ／ＥＰ２００９／００４８０６に見出すことができる。
【００３０】
本発明の意味において、表現「生分解性」は、一般的な組織再生（例えば創傷）の間の典型的な条件に物質をさらした場合に、分解する本発明のポリヒドロキシケイ酸エチルエステル化合物の特性を意味する。本発明のポリヒドロキシケイ酸エチルエステル化合物は、本発明の意味において、特に、３７℃に温度調整された０．０５Ｍのトリス緩衝液（ｐＨ７．４）（Ｆｌｕｋａ  ９３３７１）中に完全に溶解した４８時間後、好ましくは３６時間後、とりわけ好ましくは２４時間後に「生物学的に分解性」若しくは「生分解性」である。
【００３１】
サイトカインおよびケモカインは、感染症、けがおよびガンに対する炎症および反応を制御する。いくつかのサイトカインが外因性および内因性物質に対する反応を増強させるのに対して、別のサイトカインは炎症を抑えることにより治癒を促進する。ほとんど全ての炎症誘発サイトカインの発現および生成は、炎症反応との関係において、ＮＦκｂ転写因子により制御されるシグナル経路を介して制御されている。したがって、ＮＦκｂ転写因子は、インターロイキン−１β、インターロイキン−６およびインターロイキン−８の誘導における主要調節分子でもある。インターロイキン−１β、インターロイキン−６およびインターロイキン−８は、炎症増強または炎症開始サイトカインであり、これは、発熱、炎症、組織破壊および場合によりショックおよび死亡を伴う。したがって、ＩＬ−１βおよび／またはＩＬ−６および／またはＩＬ−８の生物活性を下げることは、種々の治療手段の目的となり、多数の炎症性疾患においてうまく適用されている。
【００３２】
用語「インターロイキン−１βおよび／またはインターロイキン−６および／またはインターロイキン−８活性の増加を伴う疾患、ならびに／あるいは、インターロイキン−１βおよび／またはインターロイキン−６および／またはインターロイキン−８の活性低下が治癒過程に有益である疾患」には、好ましくは以下の疾患が含まれる：自己免疫疾患、アレルギー、腸炎、大腸炎、胃炎、関節炎、心筋炎、皮膚炎、耳炎、肺炎、ショック肺、血液凝固障害、炎症性骨／関節疾患、関節リウマチ、敗血症、敗血性ショック、移植後後遺症、急性および慢性炎症、炎症性大腸炎、移植片対宿主病、ショック、脳卒中、急性呼吸器症候群（ＡＲＤＳ）、乾癬、再狭窄、エイズ、悪液質、頭蓋脳外傷、アレルギー、寄生性感染症、アレルギー性鼻炎、アレルギー性喘息、アトピー性皮膚炎、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、移植片対宿主病、移植片拒絶反応、喘息および慢性閉塞性肺疾患、慢性胃炎、皮膚の急性および慢性炎症、乾癬、皮膚アレルギー、寄生性皮膚感染症、アトピー性皮膚炎、特に神経皮膚炎、皮膚筋炎、尋常性天疱瘡および／またはその他の局所的および全身性感染症。
【００３３】
自己免疫疾患には、特に以下の疾患が含まれる：円形脱毛症、抗リン脂質症候群、筋萎縮性側索硬化症、多腺性内分泌障害−カンジダ症−外胚葉性ジストロフィー（多腺性自己免疫疾患）、側頭動脈炎、アテローム性動脈硬化症、自己免疫腸疾患、ＣＲＥＳＴ症候群、クローン病、皮膚筋炎、ジューリング疱疹状皮膚炎、真性糖尿病１型、後天性表皮水疱症、線維筋痛、慢性自己免疫胃炎、グッドパスチャー症候群、ギラン・バレー症候群、橋本甲状腺炎、ＰＡＮＤＡＳ、甲状腺機能亢進症、特発性血小板減少性紫斑病、膠原病、若年性関節リウマチ、冠動脈性心疾患、頭蓋下顎機能障害、クリオグロブリン血症、寒冷凝集素症、硬化性苔癬、線状ＩｇＡ水疱症、ライム関節炎、エリテマトーデス、混合性結合組織病、アジソン病、バセドー病、重症筋無力症、ナルコレプシー、尋常性天疱瘡、悪性貧血（ビールマー病）、ヴェールホーフ病、重症筋無力症、多発性筋炎、原発性胆汁性肝硬変、リウマチ性多発筋痛、関節リウマチ、シェーグレン症候群、硬皮症、全身強直性症候群、交感性眼炎、巨細胞性動脈炎、潰瘍性大腸炎、脈管炎、ヴェゲナー肉芽腫症、ベーチェット病、自己免疫肝炎、水疱性類天疱瘡、脂漏性天疱瘡、多発性血管炎、多発神経障害、ライター症候群、リウマチ熱、チャーグ・ストラウス症候群、副鼻腔炎、サルコイドーシス、高安動脈炎、トキソプラズマ症、糸球体腎炎、橋本甲状腺炎、ベーチェット病、再発性多発軟骨炎、全軟骨炎、全身性軟骨軟化症、多発性軟骨炎、多腺性自己免疫不全症、シェーンライン・ヘノッホ紫斑病（アナフィラキシー性紫斑病、アレルギー性血管炎）、白斑、セリアック病、自己免疫性腎炎および血管炎および／または自己免疫性白血病。
【００３４】
本発明の化合物により好ましくは治療される疾患は、皮膚の急性および慢性炎症、乾癬、皮膚アレルギー、寄生性皮膚感染症、アトピー性皮膚炎、特に神経皮膚炎、皮膚筋炎および／または尋常性天疱瘡である。
【００３５】
ポリヒドロキシケイ酸エチルエステル化合物の適する投与量は、一般的に、１日あたり総量で０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇ（体重）であり、１回または複数回で投与する。好ましくは、１日あたり０．０１〜２５ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは０．１〜５ｍｇ／ｋｇの投与量で使用する。しかしながら、ポリヒドロキシケイ酸エチルエステル化合物の生分解特性は、長期間、この化合物を高い投与量で投与することができ、例えばモノリスの形態の蓄積として体内（例えば皮下）で分解されることも意味する。
【００３６】
本発明の物質またはそれらの前駆体（例えば、上記の工程（ｄ）のシリカゾル）は、医薬品において一般的な担体物質、フィラー、崩壊調整剤、バインダー、潤滑剤、吸収剤、希釈剤、香料調整剤、顔料等を所望の投与量に代えて調製することができる。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ、第１５版、Ｍａｃｋ出版社、イーストペンシルベニア（１９８０）が参照される。
【００３７】
本発明の物質を、所望の経口、経粘膜（例えば、舌下腺、口腔、直腸、鼻腔または膣）、非経口（例えば、皮下、筋肉内、ボーラス注入、動脈内、静脈内）、経皮経路または局所的（例えば、皮膚上への直接投与または露出器官若しくは創傷への局所塗布）の投与形態において投与することができる。
【００３８】
経口投与について、特に、タブレット、被覆タブレット、フィルム被覆タブレット、カプセル、ピル、粉末、顆粒、ペースト、懸濁液、エマルションまたは溶液を考慮してよい。
【００３９】
タブレット、被覆タブレット、カプセル等は、例えば、上述したように、工程（ｄ）で得られたシリカゾル材料を、モノリスを生成するためにタブレット状またはカプセル状の型に流し込むことにより得ることができる。しかしながら、上述した粉末状の本発明の物質を用いて、タブレットおよびカプセルを一般的な方法により調製することもできる。既知の添加剤、例えば、デキストロース、糖、ソルビトール、マンニトール、ポリビニルピロリドンなどの希釈剤、トウモロコシデンプンまたはアルギン酸などの崩壊剤、デンプンまたはゼラチンなどのバインダー、ステアリン酸マグネシウムまたはタルクなどの潤滑剤、および／またはカルボキシポリメチレン、カルボキシメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロースまたは酢酸ポリビニルなど蓄積効果を達成するための薬剤を、本発明の物質若しくはそれらの前駆体に添加することができる。また、タブレットは複数の層から構成されていてもよい。本発明の物質を含むカプセルは、例えば、本発明の物質若しくはそれらの前駆体と不活性担体（例えば、ラクトースまたはソルビトール）を混合し、それらをゼラチンカプセルによりカプセル化することにより調製することができる。それに対して、被覆タブレットは、タブレットと同様にして調製されたコアをタブレットコーティングにおいて通常使用される薬剤（例えば、ポリビニルピロリドンまたはシェラック、アラビアゴム、タルク、二酸化チタンまたは糖）でコーティングすることにより調製することができる。被覆タブレットのシェルも複数の層からなっていてよく、上述したタブレット用の添加剤を使用することができる。
【００４０】
非経口投与、注射および点滴調製物を使用することもできる。関節注射について、対応して調製された結晶懸濁液を使用することもできる。筋肉注射については、例えば注射または懸濁用の水溶液および油性溶液ならびに対応するデボー製剤などの液体調製物を適用できる。直腸投与に関して、全身治療若しくは局所治療のいずれに対しても本発明の物質を、坐薬、カプセル、溶液（例えば浣腸の形態）および軟膏の形態で使用することができる。さらに、調製物として膣用薬剤を挙げることができる。注射若しくは懸濁液用の溶液などの液体調製物は、例えば、上述した粉末状の本発明の物質に適当な水溶液または油性溶液を加えることにより得ることができる。別の種類の調製物は、当業者に既知である。本発明の物質の溶液若しくは懸濁液は、サッカリン、チクロまたは糖などの薬剤の味覚改良剤およびバニラまたはオレンジ抽出物などの香味料をさらに含むことができる。さらに、本発明の物質は、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどの懸濁化助剤またはｐ−ヒドロキシベンゾエートなどの防腐剤を含むことができる。適当な坐薬は、例えば、適切な担体（例えば、天然脂肪若しくはポリエチレングリコールまたはそれらの誘導体）を混合することにより調製することができる。
【００４１】
経皮投与に関しては、または局所投与用のゲル、軟膏、脂肪軟膏、クリーム、ペースト、粉末、ミルクおよびチンキとしての調製物に関しては、パッチが可能である。絆創膏は、先行技術において記載されるように、好ましくは本発明の物質から作られた繊維または繊維マトリックス（不織布）からなる。
【００４２】
本発明の別の実施態様においては、本発明の物質若しくはそれらの前駆体を、例えば被覆すべき物質若しくは物品を上述した工程（ｄ）におけるシリカゾル材料に浸漬することにより、前記シリカゾル材料を散布またはスピンコートあるいは噴霧することによる被覆工程により被覆させることができる。
【００４３】
上述した投与形態は、製造工程で添加することのできる他の活性医薬成分を含んでいてよい。
【実施例】
【００４４】
１．ポリヒドロキシケイ酸エチルエステルからの本発明の繊維マトリックスの調製
加水分解／縮合反応の誘導物質として、１１２４．９８ｇのＴＥＯＳ（テトラヒドロキシシラン）を攪拌容器内に投入した。３１３．６０ｇのエタノールを溶媒として加えた。混合物を攪拌した。これとは別に、１ＮのＨＮＯ３（５５．６２ｇ）を水（１２０．７６ｇ）で希釈し、ＴＥＯＳ−エタノール混合物に添加した。混合物を１８時間攪拌した。
【００４５】
その後、この工程により得られた混合物を、担体流を供給して攪拌（６０回転／分）しながら、１Ｐａ・ｓの動的粘度（剪断速度１０ｓ−１、４℃）まで、６２℃の温度でエバポレートした。
【００４６】
その後、密閉されたポリプロピレン熟成ビーカーにおいて溶液を、安静下で直立させて、約５５Ｐａ・ｓの動的粘度（剪断速度１０ｓ−１、４℃）および３．０の損失係数まで、４℃の温度で熟成させた。
【００４７】
次いで、熟成により得られたゾルを繊維に紡いだ。繊維の製造は、一般的な紡織装置において行った。このために、−１５℃まで冷却した圧縮シリンダーに紡織材料を充填した。紡織材料にノズルを介して圧力をかけた。局部温度に応じて、またそれによる紡織材料の粘度に応じて、形成された紡糸スレッドは約５０μｍの直径を有していた。流動性のハチミツ様材料は、圧縮シリンダーの下部に配置された２ｍの長さの紡織シャフト内に自重により落下した。温度は２５℃、相対湿度は１９％であった。スレッドが交換台上に達した際、それらは実質的に円筒形を保持していたが、未だ流動性であり、それらの接触面で繊維束（不織布）として互いに接着した。
【００４８】
２．ケラチノサイトにおける構成的および誘導インターロイキン−１β合成
実施例１においてポリヒドロキシケイ酸エチルエステル（図においてはＰＫＳＥＥと略する）から調製した繊維マトリックスの、ケラチノサイトにおける構成的インターロイキン−１β合成への影響を確認するために、各ウェルに２０００００個のケラチノサイトと３ｍｌの成長培地を含む６ウェル細胞培養プレートを使用した。次いで、この細胞培養プレートを適当なプラスチックハンガーを取り付けた。ポリヒドロキシケイ酸エチルエステル化合物の試験の場合、それぞれ１ｃｍ２のポリヒドロキシケイ酸エチルエステル繊維マトリックスをハンガーに注入し、１ｍｌの培地で覆った。コントロールでは、ハンガーに１ｍｌの培地を補充した。プラスチックハンガーの内容物を、薄膜により細胞培養培地から分離した。しかしながら、薄膜の浸透性により、ハンガーの内容物と細胞培養培地との間で溶解物質の交換をすることができる。培養プレートを２〜４日間培養した。その後、細胞培養上清中のインターロイキン−１βの絶対量および相対量をＥＬＩＳＡ分析［ヒトＩＬ−１βＥＬＩＳＡキット：Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ製］により測定した。図１ａは、培養後７２時間での構成的インターロイキン−１β合成の著しくかつ大幅な低下（スチューデントｔテスト）を示す。
【００４９】
初めの２４時間にＩＬ−１β（５００ユニット／ｍｌ）を加えることによりケラチノサイトを活性化する点で異なる以外は、同様にして別の試験を行った。次いで、数回洗浄することにより、外因的に加えたＩＬ−１βを培養物から除去し、培養物を２４時間通常成長培地で培養した。図１ｂは、未処理培養物と比較して、本発明の物質で処理したケラチノサイト培養物の誘導インターロイキン１β合成における著しくかつ大幅な低下（スチューデントｔテスト）を示す。
【００５０】
３．ケラチノサイト、内皮細胞および線維芽細胞における構成的および誘導インターロイキン−６合成
インターロイキン−１βの代わりに、細胞培養上清中のインターロイキン−６の絶対量および相対量をＥＬＩＳＡ分析［ヒトＩＬ−６ＥＬＩＳＡキット：Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ製］により測定した以外は実施例２に記載されたのと同様の試験を行った。図２ａは、培養後７２時間での構成的インターロイキン−６合成の著しくかつ大幅な低下（スチューデントｔテスト）を示す。
【００５１】
初めの２４時間にＩＬ−１β（５００ユニット／ｍｌ）を加えることによりケラチノサイトを活性化する点で異なる以外は、同様にして別の試験を行った。次いで、数回洗浄することにより、外因的に加えたＩＬ−１βを培養物から除去し、培養物を２４時間通常成長培地で培養した。図２ｂは、未処理培養物と比較して、本発明の物質で処理したケラチノサイト培養物の、ＩＬ−１βにより誘導されたインターロイキン−６合成における著しくかつ大幅な低下（スチューデントｔテスト）を示す。
【００５２】
ケラチノサイトの代わりに内皮細胞および線維芽細胞に対して、同様の試験を行った。図３ａは、培養後７２時間での内皮細胞における構成的インターロイキン−６合成の著しくかつ大幅な低下（スチューデントｔテスト）を示す。図３ｂは、７２時間後の内皮細胞におけるＩＬ−１β誘導インターロイキン−６合成の著しくかつ大幅な低下（スチューデントｔテスト）を示す。図４ａは、培養後７２時間での線維芽細胞における構成的インターロイキン−６合成の著しくかつ大幅な低下を示す（スチューデントｔテスト）。図４ｂは、線維芽細胞におけるＩＬ−１β誘導インターロイキン−６合成の著しくかつ大幅な低下（スチューデントｔテスト）を示す。
【００５３】
４．ケラチノサイト、内皮細胞および線維芽細胞における構成的および誘導インターロイキン−８合成
インターロイキン−１βの代わりに、細胞培養上清中のインターロイキン−８の絶対量および相対量をＥＬＩＳＡ分析［ヒトＩＬ−８ＥＬＩＳＡキット：Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ製］により測定した以外は実施例２に記載されたのと同様の試験を行った。図５ａは、培養後７２時間での構成的インターロイキン−８合成の著しくかつ大幅な低下（スチューデントｔテスト）を示す。
【００５４】
さらに、初めの２４時間にＩＬ−１β（５００ユニット／ｍｌ）を加えることによりケラチノサイトを活性化する点で異なる以外は、同様にして別の試験を行った。次いで、数回洗浄することにより、外因的に加えたＩＬ−１βを培養物から除去し、培養物を２４時間通常成長培地で培養した。図５ｂは、未処理培養物と比較して、本発明の物質で処理したケラチノサイト培養物の、ＩＬ−１βにより誘導されたインターロイキン−８合成における著しくかつ大幅な低下（スチューデントｔテスト）を示す。
【００５５】
ケラチノサイトの代わりに内皮細胞および線維芽細胞に対して、同様の試験を行った。図６ａは、培養後７２時間での内皮細胞における構成的ンターロイキン−８合成の著しくかつ大幅な低下（スチューデントｔテスト）を示す。図６ｂは、７２時間後の内皮細胞におけるＩＬ−１β誘導インターロイキン−８合成の著しくかつ大幅な低下（スチューデントｔテスト）を示す。図７ａは、培養後７２時間での線維芽細胞における構成的インターロイキン−８合成の著しくかつ大幅な低下を示す（スチューデントｔテスト）。図７ｂは、線維芽細胞におけるＩＬ−１β誘導インターロイキン−８合成の著しくかつ大幅な低下（スチューデントｔテスト）を示す。
【００５６】
図１ａ、２ａ、３ａ、４ａ、５ａ、６ａおよび７ａ：＊；ｐ＜０．０５（コントロールとの比較）；ｎ＝９
図１ｂ、２ｂ、３ｂ、４ｂ、５ｂ、６ｂおよび７ｂ：＊；ｐ＜０．０５（コントロールとの比較）；ｎ＝１２
統計評価はスチューデントｔテストにより行った。
【図１ａ】
2013520462.tif 000002
【図１ｂ】
2013520462.tif 000003
【図２ａ】
2013520462.tif 000004
【図２ｂ】
2013520462.tif 000005
【図３ａ】
2013520462.tif 000006
【図３ｂ】
2013520462.tif 000007
【図４ａ】
2013520462.tif 000008
【図４ｂ】
2013520462.tif 000009
【図５ａ】
2013520462.tif 000010
【図５ｂ】
2013520462.tif 000011
【図６ａ】
2013520462.tif 000012
【図６ｂ】
2013520462.tif 000013
【図７ａ】
2013520462.tif 000014
【図７ｂ】
2013520462.tif 000015
【国際調査報告】
2013520462.tif 000016
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2013520462.tif 000018
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