(57)【要約】本発明は、新規なピペリジン誘導体、及び医薬組成物の製造における活性成分としてのそれらの使用に関する。本発明はまた、これらの化合物の１又は２以上を含む医薬組成物、及び、特にマラリア等の原虫感染症の治療又は予防のための医薬としてのそれらの使用を含む、関連した側面に関する。【選択図】    なし
2013516453.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物、又はそのような化合物の塩：
【化１】
2013516453.tif 000044
式中、
−ＸはＣＨ又はＮであり；
Ｒ１は、−ＮＯ２、−Ｎ（ＣＨ３）２又は−ＮＣＨ３（ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）を表し；かつＲ２は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シアノ、ハロゲン、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、メチルスルフォニル、アセチル又はアセチルアミノを表すか；又は
−ＸはＣＨであり、Ｒ１は水素であり、かつＲ２はエチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、メチルスルフォニル、アセチルアミノ又はメトキシカルボニルであるか；又は
−ＸはＣＨであり、Ｒ１はシアノであり、かつＲ２は、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルスルフォニル又はアセチルアミノであるか；又は
−ＸはＣＨであり、Ｒ１はクロロであり、かつＲ２は、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ジフルオロメトキシ、メチルスルフォニル又はアセチルアミノであるか；又は
−ＸはＣＨであり、Ｒ１はメトキシ又はイソプロポキシであり、かつＲ２はトリフルオロメチルであるか；又は
−ＸはＣＨであり、Ｒ１はメチルスルフォニル又はエチルスルフォニルであり、かつＲ２はトリフルオロメチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ又はジフルオロメトキシである。
【請求項２】
−ＸがＣＨ又はＮであり；
Ｒ１が、−ＮＯ２、−Ｎ（ＣＨ３）２又は−ＮＣＨ３（ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）を表し；かつＲ２が、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シアノ、ハロゲン、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、メチルスルフォニル、アセチル又はアセチルアミノを表すか；又は
−ＸがＣＨであり、Ｒ１が水素であり、かつＲ２が、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、メチルスルフォニル、アセチルアミノ又はメトキシカルボニルであるか；又は
−ＸがＣＨであり、Ｒ１がシアノであり、かつＲ２が、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ
−ブチル、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルスルフォニル又はアセチルアミノであるか；又は
−ＸがＣＨであり、Ｒ１がクロロであり、かつＲ２が、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ジフルオロメトキシ、メチルスルフォニル又はアセチルアミノであるか；又は
−ＸがＣＨであり、Ｒ１がメトキシ又はイソプロポキシであり、かつＲ２がトリフルオロメチルである、請求項１に記載の化合物、又はそのような化合物の塩。
【請求項３】
−ＸがＣＨ又はＮであり；
Ｒ１が、−ＮＯ２、−Ｎ（ＣＨ３）２又は−ＮＣＨ３（ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）を表し；かつＲ２が、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、メチルスルフォニル又はアセチルアミノを表すか；又は
−ＸがＣＨであり、Ｒ１が水素であり、かつＲ２が、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、メチルスルフォニル、アセチルアミノ又はメトキシカルボニルであるか；又は
−ＸがＣＨであり、Ｒ１がシアノであり、かつＲ２が、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルスルフォニル又はアセチルアミノであるか；又は
−ＸがＣＨであり、Ｒ１がクロロであり、かつＲ２が、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ジフルオロメトキシ、メチルスルフォニル又はアセチルアミノであるか；又は
−ＸがＣＨであり、Ｒ１がメトキシ又はイソプロポキシであり、かつＲ２がトリフルオロメチルである、請求項１に記載の化合物、又はそのような化合物の塩。
【請求項４】
Ｒ１が、−ＮＯ２、−Ｎ（ＣＨ３）２又は−ＮＣＨ３（ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）を表し；かつＲ２が、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シアノ、ハロゲン、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、メチルスルフォニル、アセチル又はアセチルアミノを表す、請求項１に記載の化合物、又はそのような化合物の塩。
【請求項５】
Ｒ１が、−ＮＯ２、−Ｎ（ＣＨ３）２又は−ＮＣＨ３（ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）を表し；かつＲ２が、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、メチルスルフォニル又はアセチルアミノを表す、請求項１に記載の化合物、又はそのような化合物の塩。
【請求項６】
ＸがＣＨである、請求項４又は５に記載の化合物、又はそのような化合物の塩。
【請求項７】
ＸがＮである、請求項４又は５に記載の化合物、又はそのような化合物の塩。
【請求項８】
Ｒ１が−ＮＯ２を表す、請求項４〜７のいずれか１項に記載の化合物、又はそのような化合物の塩。
【請求項９】
Ｒ１が−Ｎ（ＣＨ３）２を表す、請求項４〜７のいずれか１項に記載の化合物、又はそのような化合物の塩。
【請求項１０】
Ｒ１が−ＮＣＨ３（ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）を表す、請求項４〜７のいずれか１項に記載の化合物、又はそのような化合物の塩。
【請求項１１】
Ｒ２がエチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、エトキシ、ｎ−プロポキシ又はイソプロポキシである、請求項４〜１０のいずれか１項に記載の化合物、又はそのような化合物の塩。
【請求項１２】
Ｒ２がイソプロポキシである、請求項１１に記載の化合物、又はそのような化合物の塩。
【請求項１３】
Ｒ２がトリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、メチルスルフォニル又はアセチルアミノである、請求項４〜１０のいずれか１項に記載の化合物、又はそのような化合物の塩。
【請求項１４】
Ｒ２がメトキシである、請求項４〜１０のいずれか１項に記載の化合物、又はそのような化合物の塩。
【請求項１５】
Ｒ２が水素、メチル、ｎ−プロピル、シアノ、ハロゲン又はアセチルである、請求項４〜１０のいずれか１項に記載の化合物、又はそのような化合物の塩。
【請求項１６】
下記からなる群より選択される請求項１に記載の化合物、又はそれらの化合物の塩：
（Ｓ）−Ｎ−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−Ｎ−｛１−ベンジル−２−［４−（４−ジメチルアミノ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド、
（Ｓ）−Ｎ−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−Ｎ−｛１−ベンジル−２−［４−（４−ジメチルアミノ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−３−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アクリルアミド、
（Ｓ）−Ｎ−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−Ｎ−｛１−ベンジル−２−［４−（４−ジメチルアミノ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−３−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−アクリルアミド、
（Ｓ）−Ｎ−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−Ｎ−｛１−ベンジル−２−［４−（４−ジメチルアミノ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−３−（６−エトキシ−ピリジン−３−イル）−アクリルアミド、
（Ｓ）−Ｎ−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−Ｎ−｛１−ベンジル−２−［４−（４−ジメチルアミノ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−３−（４−エトキシ−フェニル）−アクリルアミド、
（Ｓ）−Ｎ−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−Ｎ−｛１−ベンジル−２−［４−（４−ジメチルアミノ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−３−（４−メタンスルフォニル−フェニル）−アクリルアミド、
（Ｓ）−３−（４−アセチルアミノ−フェニル）−Ｎ−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−Ｎ−｛１−ベンジル−２−［４−（４−ジメチルアミノ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アクリルアミド、
（Ｓ）−Ｎ−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−Ｎ−｛１−ベンジル−２−［４−（４−ジメチルアミノ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−３−（４−プロポキシ−フェニル）−アクリルアミド、
（Ｓ）−Ｎ−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−Ｎ−｛１−ベンジル−２−［４−（４−ジメチルアミノ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−３−（４−イソプロポキシ−フェニル）−アクリルアミド、
（Ｓ）−Ｎ−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−Ｎ−｛１−ベンジル−２−［４−（４−ジメチルアミノ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−３−（４−エチル−フェニル）−アクリルアミド、
（Ｓ）−Ｎ−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−Ｎ−｛１−ベンジル−２−［４−（４−ジメチルアミノ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−２
−オキソ−エチル｝−３−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−アクリルアミド、
（Ｓ）−Ｎ−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−Ｎ−｛１−ベンジル−２−［４−（４−ジメチルアミノ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−アクリルアミド、
（Ｓ）−Ｎ−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−Ｎ−｛１−ベンジル−２−［４−（４−ジメチルアミノ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−３−（４−イソプロピル−フェニル）−アクリルアミド、
（Ｓ）−Ｎ−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−Ｎ−［１−ベンジル−２−（４−｛４−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミノ］−ベンジル｝−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド、
（Ｓ）−Ｎ−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−Ｎ−［１−ベンジル−２−（４−｛４−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミノ］−ベンジル｝−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−３−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アクリルアミド、
（Ｓ）−Ｎ−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−Ｎ−［１−ベンジル−２−（４−｛４−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミノ］−ベンジル｝−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−３−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−アクリルアミド、
（Ｓ）−Ｎ−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−Ｎ−［１−ベンジル−２−（４−｛４−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミノ］−ベンジル｝−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−３−（６−エトキシ−ピリジン−３−イル）−アクリルアミド、
（Ｓ）−Ｎ−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−Ｎ−［１−ベンジル−２−（４−｛４−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミノ］−ベンジル｝−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−３−（４−エトキシ−フェニル）−アクリルアミド、
（Ｓ）−Ｎ−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−Ｎ−［１−ベンジル−２−（４−｛４−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミノ］−ベンジル｝−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−３−（４−メタンスルフォニル−フェニル）−アクリルアミド、
（Ｓ）−３−（４−アセチルアミノ−フェニル）−Ｎ−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−Ｎ−［１−ベンジル−２−（４−｛４−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミノ］−ベンジル｝−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−アクリルアミド、
（Ｓ）−Ｎ−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−Ｎ−［１−ベンジル−２−（４−｛４−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミノ］−ベンジル｝−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−３−（４−プロポキシ−フェニル）−アクリルアミド、
（Ｓ）−Ｎ−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−Ｎ−［１−ベンジル−２−（４−｛４−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミノ］−ベンジル｝−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−３−（４−イソプロポキシ−フェニル）−アクリルアミド、
（Ｓ）−Ｎ−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−Ｎ−［１−ベンジル−２−（４−｛４−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミノ］−ベンジル｝−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−３−（４−エチル−フェニル）−アクリルアミド、
（Ｓ）−Ｎ−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−Ｎ−［１−ベンジル−２−（４−｛４−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミノ］−ベンジル｝−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−３−（４−ジフルオロメトキシ
−フェニル）−アクリルアミド、
（Ｓ）−Ｎ−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−Ｎ−［１−ベンジル−２−（４−｛４−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミノ］−ベンジル｝−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−３−（４−イソプロピル−フェニル）−アクリルアミド、
（Ｓ）−Ｎ−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−Ｎ−［１−ベンジル−２−（４−｛４−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミノ］−ベンジル｝−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−アクリルアミド及び
（Ｓ）−Ｎ−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−Ｎ−｛１−ベンジル−２−［４−（４−ニトロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド。
【請求項１７】
下記からなる群より選択される請求項１に記載の化合物、又はそれらの化合物の塩：
（Ｓ）−Ｎ−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）ベンジル］−Ｎ−｛１−（４−（４−（ジメチルアミノ）ベンジル）ピペラジン−１−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル｝シンナムアミド、
（Ｓ）−Ｎ−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）ベンジル］−Ｎ−｛１−［４−（４−（ジメチルアミノ）ベンジル）ピペラジン−１−イル］−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル｝−３−（ｐ−トリル）アクリルアミド、
（Ｓ）−Ｎ−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）ベンジル］−Ｎ−｛１−（４−（４−（ジメチルアミノ）ベンジル）ピペラジン−１−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル｝−３−（４−プロピルフェニル）アクリルアミド、
（Ｓ）−Ｎ−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）ベンジル］−Ｎ−｛１−（４−（４−（ジメチルアミノ）ベンジル）ピペラジン−１−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル｝−３−（４−メトキシフェニル）アクリルアミド、
（Ｓ）−３−（４−アセチル−フェニル）−Ｎ−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）ベンジル］−Ｎ−｛１−（４−（４−（ジメチルアミノ）ベンジル）ピペラジン−１−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル｝アクリルアミド、
（Ｓ）−Ｎ−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）ベンジル］−３−（４−シアノフェニル）−Ｎ−｛１−（４−（４−（ジメチルアミノ）ベンジル）ピペラジン−１−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル｝アクリルアミド、
（Ｓ）−Ｎ−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）ベンジル］−Ｎ−｛１−（４−（４−（ジメチルアミノ）ベンジル）ピペラジン−１−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル｝−３−（４−フルオロフェニル）アクリルアミド及び
（Ｓ）−Ｎ−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）ベンジル］−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−｛１−（４−（４−（ジメチルアミノ）ベンジル）ピペラジン−１−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル｝アクリルアミド。
【請求項１８】
下記からなる群より選択される請求項１に記載の化合物、又はそれらの化合物の塩：
（Ｓ）−Ｎ−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−Ｎ−［１−ベンジル−２−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−３−（４−エチル−フェニル）−アクリルアミド、
（Ｓ）−Ｎ−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−Ｎ−［１−ベンジル−２−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−アクリルアミド、
（Ｓ）−Ｎ−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−Ｎ−［１−ベンジル−２−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−３−（４−エトキシ−フェニル）−アクリルアミド、
（Ｓ）−４−（２−｛［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−［
１−ベンジル−２−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−カルバモイル｝−ビニル）−安息香酸  メチルエステル、
（Ｓ）−Ｎ−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−Ｎ−［１−ベンジル−２−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−３−（４−メタンスルフォニル−フェニル）−アクリルアミド、
（Ｓ）−３−（４−アセチルアミノ−フェニル）−Ｎ−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−Ｎ−［１−ベンジル−２−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−アクリルアミド、
（Ｓ）−Ｎ−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−Ｎ−［１−ベンジル−２−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−３−（４−プロポキシ−フェニル）−アクリルアミド、
（Ｓ）−Ｎ−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−Ｎ−［１−ベンジル−２−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−３−（４−イソプロポキシ−フェニル）−アクリルアミド、
（Ｓ）−Ｎ−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−Ｎ−［１−ベンジル−２−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−３−（４−イソプロピル−フェニル）−アクリルアミド、
（Ｓ）−Ｎ−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−Ｎ−｛１−ベンジル−２−［４−（４−シアノ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド、
（Ｓ）−Ｎ−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−Ｎ−｛１−ベンジル−２−［４−（４−シアノ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−３−（４−エトキシ−フェニル）−アクリルアミド、
（Ｓ）−Ｎ−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−Ｎ−｛１−ベンジル−２−［４−（４−シアノ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−３−（４−メタンスルフォニル−フェニル）−アクリルアミド、
（Ｓ）−３−（４−アセチルアミノ−フェニル）−Ｎ−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−Ｎ−｛１−ベンジル−２−［４−（４−シアノ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アクリルアミド、
（Ｓ）−Ｎ−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−Ｎ−｛１−ベンジル−２−［４−（４−シアノ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−３−（４−プロポキシ−フェニル）−アクリルアミド、
（Ｓ）−Ｎ−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−Ｎ−｛１−ベンジル−２−［４−（４−シアノ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−３−（４−イソプロポキシ−フェニル）−アクリルアミド、
（Ｓ）−Ｎ−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−Ｎ−｛１−ベンジル−２−［４−（４−シアノ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−３−（４−エチル−フェニル）−アクリルアミド、
（Ｓ）−Ｎ−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−Ｎ−｛１−ベンジル−２−［４−（４−シアノ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−３−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−アクリルアミド、
（Ｓ）−Ｎ−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−Ｎ−｛１−ベンジル−２−［４−（４−シアノ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−３−（４−イソプロピル−フェニル）−アクリルアミド、
（Ｓ）−Ｎ−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−Ｎ−｛１−ベンジル−２−［４−（４−シアノ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アクリルアミド、
（Ｓ）−Ｎ−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−Ｎ−｛１−ベンジル−２−［４−（４−シアノ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−アクリルアミド、
（Ｓ）−Ｎ−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−Ｎ−｛１−ベンジル−２−［４−（４−クロロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−３−（４−エトキシ−フェニル）−アクリルアミド、
（Ｓ）−Ｎ−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−Ｎ−｛１−ベンジル−２−［４−（４−クロロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−３−（４−メタンスルフォニル−フェニル）−アクリルアミド、
（Ｓ）−３−（４−アセチルアミノ−フェニル）−Ｎ−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−Ｎ−｛１−ベンジル−２−［４−（４−クロロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アクリルアミド、
（Ｓ）−Ｎ−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−Ｎ−｛１−ベンジル−２−［４−（４−クロロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−３−（４−プロポキシ−フェニル）−アクリルアミド、
（Ｓ）−Ｎ−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−Ｎ−｛１−ベンジル−２−［４−（４−クロロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−３−（４−イソプロポキシ−フェニル）−アクリルアミド、
（Ｓ）−Ｎ−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−Ｎ−｛１−ベンジル−２−［４−（４−クロロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−３−（４−エチル−フェニル）−アクリルアミド、
（Ｓ）−Ｎ−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−Ｎ−｛１−ベンジル−２−［４−（４−クロロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−３−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−アクリルアミド、
（Ｓ）−Ｎ−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−Ｎ−｛１−ベンジル−２−［４−（４−クロロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−３−（４−イソプロピル−フェニル）−アクリルアミド、
（Ｓ）−Ｎ−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−Ｎ−｛１−ベンジル−２−［４−（４−クロロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−アクリルアミド、
（Ｓ）−Ｎ−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−Ｎ−｛１−ベンジル−２−［４−（４−メトキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド及び
（Ｓ）−Ｎ−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−Ｎ−｛１−ベンジル−２−［４−（４−イソプロポキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド。
【請求項１９】
下記からなる群より選択される請求項１に記載の化合物、又はそれらの化合物の塩：
（Ｓ）−Ｎ−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−Ｎ−｛１−ベンジル−２−［４−（４−（メチルスルフォニル）−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−３−（４−イソプロポキシフェニル）−アクリルアミド、（Ｓ）−Ｎ−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−Ｎ−｛１−ベンジル−２−［４−（４−（メチルスルフォニル）−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−アクリルアミド、
（Ｓ）−Ｎ−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−Ｎ−｛１−ベンジル−２−［４−（４−（メチルスルフォニル）−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−３−（４−プロポキシフェニル）−アクリルアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）ベンジル）−Ｎ−（１−（４−（４−（メチルスルフォニル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アクリルアミド、
（Ｓ）−Ｎ−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−Ｎ−｛１−
ベンジル−２−［４−（４−（エチルスルフォニル）−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−３−（４−プロポキシフェニル）−アクリルアミド及び
（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）ベンジル）−Ｎ−（１−（４−（４−（エチルスルフォニル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アクリルアミド。
【請求項２０】
請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体物質を含む医薬組成物。
【請求項２１】
医薬として使用するための、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項２０に記載の組成物。
【請求項２２】
原虫感染症の治療及び／又は予防に使用するための、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２３】
マラリアの治療及び／又は予防に使用するための、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２４】
原虫感染症の治療及び／又は予防のための医薬組成物の製造のための、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項２５】
マラリアの治療及び／又は予防のための、請求項２４に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式Ｉの新規化合物に関する。また、本発明は、該化合物の製造のための方法、１又は２以上の式Ｉの化合物を含む医薬組成物、及び特にマラリア感染を治療もしくは予防するための、又は睡眠病、シャーガス病、アメーバ症、ジアルジア症、トリコモナス症、トキソプラスマ症、レーシュマニア症のようなその他の原虫症を治療もしくは予防するための医薬としてのこれらの使用を含む関連した側面に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
ヒト、並びに家畜及び家畜動物に影響を及ぼす多数の重病は、例えば、キネトプラスト（ｋｉｎｅｔｏｐｌａｓｔｉｄａ）、アピコンプレクサ（ａｐｉｃｏｍｐｌｅｘａ）、アナロビック・プロトゾア（ａｎａｅｒｏｂｉｃ  ｐｒｏｔｏｚｏａ）、微胞子虫（ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｉｄｉａ）及びプラスモディウム（ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ）などの原生動物生物によって引き起こされる。これらの疾患に臨床的に最も関連したものがマラリアである。
【０００３】
マラリアは、２１世紀において人類に影響を及ぼす最も深刻かつ複雑な健康問題のうちの１つである。本疾患は、世界中で約３００，０００，０００人に影響を及ぼしており、毎年１，０００，０００〜１，５００，０００人の命を奪う。マラリアは、４種の寄生原虫プラスモディウム属によって生じる感染症であり、熱帯熱マラリア原虫（Ｐ．ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ）が４種のうちで最も重篤である。熱帯熱マラリア原虫に対するワクチンを開発するための全ての試みが、今まで失敗している。従って、マラリアに対する療法及び予防措置は、薬物に限定される。種々の分類の抗マラリア薬が存在する。最も広く使用されているものは、キノリン抗マラリア薬、例えば予防及び療法の両方のために特に有効な薬物であったクロロキンである。しかし、多くの現在利用可能な抗マラリア薬に対する耐性が急速に広がっており、新薬が必要とされている。マラリア原虫の多薬剤耐性株の報告は、新たな抗マラリア薬の探索を特に緊急なものとしている。
【０００４】
熱帯熱マラリア原虫（Ｐ．ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ）は、雌ハマダラカ蚊が刺すことによって人体に入る（また、これは、漸近のドナーからの輸血によっても伝染しえる；赤血球、濃縮血小板、白血球、寒冷沈降物及び新鮮な血漿を含むほとんど全ての感染血液成分は、マラリアを伝染させることができる）。マラリア原虫寄生虫は、まず肝臓に入り込み、感染サイクルの後期段階の間には、赤血球内で繁殖する。この段階の間に、寄生虫は、ヘモグロビンを分解して、増殖のための栄養素として分解生成物を使用する。
【０００５】
現在の抗原生動物化学療法薬の蓄えの限界は、この治療領域における新薬の必要性を強く示している。本発明は、原虫感染の予防治療及び／又は予防に、特にマラリアの、特に熱帯熱原虫マラリアの治療及び／又は予防に有用である新規の低分子量の、非ペプチド性の、式Ｉの非キノリン化合物の同定に関する。
【０００６】
ＷＯ２００７／０４６０７５もまた、抗マラリア薬としてのピペラジン誘導体を開示する。本出願でクレームする化合物のいくつかと最も近いＷＯ２００７／０４６０７５の化合物は実施例５４の化合物であり、それは、本明細書の参考実施例１に対応する。しかし、ＷＯ２００７／０４６０７５の実施例５４の化合物に構造的に最も近い本出願でクレームする化合物は、５０％血清の存在下で、Ｐ．ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ株、ＮＦ５４の赤内期（ｅｒｙｔｈｒｏｃｙｔｉｃ  ｓｔａｇｅｓ）に対して、イン  ヴィトロにて、ＷＯ２００７／０４６０７５の実施例５４の化合物と比較して顕著に高い活性を示す（下記の表
１を見よ。）。
【発明の概要】
【０００７】
本発明の詳細な記述
ｉ）    本発明は、式Ｉの新規な化合物に関する：
【０００８】
【化１】
2013516453.tif 000003
【０００９】
式中、
−ＸはＣＨ又はＮであり；
Ｒ１は、−ＮＯ２、−Ｎ（ＣＨ３）２又は−ＮＣＨ３（ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）を表し；かつＲ２は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シアノ、ハロゲン、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、メチルスルフォニル、アセチル又はアセチルアミノを表すか；又は
−ＸはＣＨであり、Ｒ１は水素であり、かつＲ２はエチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、メチルスルフォニル、アセチルアミノ又はメトキシカルボニルであるか；又は
−ＸはＣＨであり、Ｒ１はシアノであり、かつＲ２は、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルスルフォニル又はアセチルアミノであるか；又は
−ＸはＣＨであり、Ｒ１はクロロであり、かつＲ２は、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ジフルオロメトキシ、メチルスルフォニル又はアセチルアミノであるか；又は
−ＸはＣＨであり、Ｒ１はメトキシ又はイソプロポキシであり、かつＲ２はトリフルオロメチルであるか；又は
−ＸはＣＨであり、Ｒ１はメチルスルフォニル又はエチルスルフォニルであり、かつＲ２はトリフルオロメチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ又はジフルオロメトキシであり、特にトリフルオロメチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−プロポキシ又はイソプロポキシである。
【００１０】
ｉｉ）  本発明のさらなる態様は、
−ＸがＣＨ又はＮであり；
Ｒ１が、−ＮＯ２、−Ｎ（ＣＨ３）２又は−ＮＣＨ３（ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）を表し；かつＲ２が、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シアノ、ハロゲン、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメ
チル、ジフルオロメトキシ、メチルスルフォニル、アセチル又はアセチルアミノを表すか；又は
−ＸがＣＨであり、Ｒ１が水素であり、かつＲ２が、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、メチルスルフォニル、アセチルアミノ又はメトキシカルボニルであるか；又は
−ＸがＣＨであり、Ｒ１がシアノであり、かつＲ２が、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルスルフォニル又はアセチルアミノであるか；又は
−ＸがＣＨであり、Ｒ１がクロロであり、かつＲ２が、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ジフルオロメトキシ、メチルスルフォニル又はアセチルアミノであるか；又は
−ＸがＣＨであり、Ｒ１がメトキシ又はイソプロポキシであり、かつＲ２がトリフルオロメチルである、態様ｉ）に従う式Ｉの化合物に関する。
【００１１】
ｉｉｉ）  本発明のさらなる態様は、
−ＸがＣＨ又はＮであり；
Ｒ１が、−ＮＯ２、−Ｎ（ＣＨ３）２又は−ＮＣＨ３（ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）を表し；かつＲ２が、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、メチルスルフォニル又はアセチルアミノを表すか；又は
−ＸがＣＨであり、Ｒ１が水素であり、かつＲ２が、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、メチルスルフォニル、アセチルアミノ又はメトキシカルボニルであるか；又は
−ＸがＣＨであり、Ｒ１がシアノであり、かつＲ２が、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルスルフォニル又はアセチルアミノであるか；又は
−ＸがＣＨであり、Ｒ１がクロロであり、かつＲ２が、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ジフルオロメトキシ、メチルスルフォニル又はアセチルアミノであるか；又は
−ＸがＣＨであり、Ｒ１がメトキシ又はイソプロポキシであり、かつＲ２がトリフルオロメチルである、態様ｉ）に従う式Ｉの化合物に関する。
【００１２】
ｉｖ）  本発明のさらなる態様は、
Ｒ１が、−ＮＯ２、−Ｎ（ＣＨ３）２又は−ＮＣＨ３（ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）を表し；かつＲ２が、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シアノ、ハロゲン、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、メチルスルフォニル、アセチル又はアセチルアミノを表す、態様ｉ）に従う式Ｉの化合物に関する。
【００１３】
ｖ）  本発明のさらなる態様は、
Ｒ１が、−ＮＯ２、−Ｎ（ＣＨ３）２又は−ＮＣＨ３（ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）を表し；かつＲ２が、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、メチルスルフォニル又はアセチルアミノを表す、態様ｉ）に従う式Ｉの化合物に関する。
【００１４】
ｖｉ）  本発明のさらなる態様は、ＸがＣＨである、態様ｉｖ）又はｖ）に従う式Ｉの化合物に関する。
【００１５】
ｖｉｉ）  本発明のさらなる態様は、ＸがＮである、態様ｉｖ）又はｖ）に従う式Ｉの化合物に関する。
【００１６】
ｖｉｉｉ）  本発明のさらなる態様は、Ｒ１が−ＮＯ２を表す、態様ｉｖ）〜ｖｉｉ）のいずれか１つに従う式Ｉの化合物に関する。
【００１７】
ｉｘ）  本発明のさらなる態様は、Ｒ１が−Ｎ（ＣＨ３）２を表す、態様ｉｖ）〜ｖｉｉ）のいずれか１つに従う式Ｉの化合物に関する。
【００１８】
ｘ）  本発明のさらなる態様は、Ｒ１が−ＮＣＨ３（ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）を表す、態様ｉｖ）〜ｖｉｉ）のいずれか１つに従う式Ｉの化合物に関する。
【００１９】
ｘｉ）  本発明のさらなる態様は、Ｒ２がエチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、エトキシ、ｎ−プロポキシ又はイソプロポキシである、態様ｉｖ）〜ｘ）のいずれか１つに従う式Ｉの化合物に関する。
【００２０】
ｘｉｉ）  本発明のさらなる態様は、Ｒ２がイソプロポキシである、態様ｘｉ）に従う式Ｉの化合物に関する。
【００２１】
ｘｉｉｉ）  本発明のさらなる態様は、Ｒ２がトリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、メチルスルフォニル又はアセチルアミノである、態様ｉｖ）〜ｘ）のいずれか１つに従う式Ｉの化合物に関する。
【００２２】
ｘｉｖ）  本発明のさらなる態様は、Ｒ２がメトキシである、態様ｉｖ）〜ｘ）のいずれか１つに従う式Ｉの化合物に関する。
【００２３】
ｘｖ）  本発明のさらなる態様は、Ｒ２が水素、メチル、ｎ−プロピル、シアノ、ハロゲン又はアセチルである、態様ｉｖ）〜ｘ）のいずれか１つに従う式Ｉの化合物に関する。
【００２４】
本明細書で使用する「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素、特にフッ素又は塩素を意味する。
【００２５】
化合物、塩、医薬組成物、疾病等について複数形が使用される場合は、単数の化合物、塩等をも意味することが意図されている。
【００２６】
式Ｉの化合物に対する上記又は下記のいずれの言及も、適切かつ好都合なように、式Ｉの化合物の塩、特に薬学的に許容される塩をも指すものと理解されるべきである。
【００２７】
「薬学的に許容される塩」という用語は、無毒性の無機若しくは有機酸及び／又は塩基付加塩を意味する。「Ｓａｌｔ  ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｂａｓｉｃ  ｄｒｕｇｓ」、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．（１９８６）、３３、２０１−２１７」を参照してもよい。
【００２８】
本発明はまた、同位体標識された、特に２Ｈ（デューテリウム）標識された式Ｉの化合物をも含み、当該同位体標識された化合物は、１又は２以上の原子が、同じ原子番号を有するが、自然において通常見出される原子量と異なる原子量を有する原子によってそれぞれ置き換えられていることを除いては、式Ｉの化合物と同一である。同位体標識された、特に２Ｈ（デューテリウム）標識された式Ｉの化合物、及びその塩は、本発明の範囲に含まれる。水素をより重い同位体２Ｈ（デューテリウム）に置換することにより代謝安定性
が増大するため、例えば、ｉｎ−ｖｉｖｏでの半減期が長くなり、あるいは、必要用量を減らすことができ、又は、チトクロームＰ４５０酵素の阻害が軽減され得るため、例えば、安全性プロファイルが改善される。本発明の１つの態様においては、式Ｉの化合物は同位体標識されていないか、又は、それらは１若しくは２以上のデューテリウム原子によってのみ標識されている。副態様においては、式Ｉの化合物は全く同位体標識されていない。同位体標識された式Ｉの化合物は、適切な試薬又は出発物質の適宜な同位体種を用いることを除いては、下記の方法と同様に製造してもよい。
【００２９】
式Ｉの好ましい化合物の例は、下記の化合物から成る群より選択される：
（Ｓ）−Ｎ−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−Ｎ−｛１−ベンジル−２−［４−（４−ジメチルアミノ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド、
（Ｓ）−Ｎ−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−Ｎ−｛１−ベンジル−２−［４−（４−ジメチルアミノ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−３−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アクリルアミド、
（Ｓ）−Ｎ−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−Ｎ−｛１−ベンジル−２−［４−（４−ジメチルアミノ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−３−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−アクリルアミド、
（Ｓ）−Ｎ−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−Ｎ−｛１−ベンジル−２−［４−（４−ジメチルアミノ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−３−（６−エトキシ−ピリジン−３−イル）−アクリルアミド、
（Ｓ）−Ｎ−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−Ｎ−｛１−ベンジル−２−［４−（４−ジメチルアミノ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−３−（４−エトキシ−フェニル）−アクリルアミド、
（Ｓ）−Ｎ−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−Ｎ−｛１−ベンジル−２−［４−（４−ジメチルアミノ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−３−（４−メタンスルフォニル−フェニル）−アクリルアミド、
（Ｓ）−３−（４−アセチルアミノ−フェニル）−Ｎ−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−Ｎ−｛１−ベンジル−２−［４−（４−ジメチルアミノ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アクリルアミド、
（Ｓ）−Ｎ−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−Ｎ−｛１−ベンジル−２−［４−（４−ジメチルアミノ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−３−（４−プロポキシ−フェニル）−アクリルアミド、
（Ｓ）−Ｎ−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−Ｎ−｛１−ベンジル−２−［４−（４−ジメチルアミノ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−３−（４−イソプロポキシ−フェニル）−アクリルアミド、
（Ｓ）−Ｎ−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−Ｎ−｛１−ベンジル−２−［４−（４−ジメチルアミノ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−３−（４−エチル−フェニル）−アクリルアミド、
（Ｓ）−Ｎ−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−Ｎ−｛１−ベンジル−２−［４−（４−ジメチルアミノ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−３−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−アクリルアミド、
（Ｓ）−Ｎ−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−Ｎ−｛１−ベンジル−２−［４−（４−ジメチルアミノ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−アクリルアミド、
（Ｓ）−Ｎ−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−Ｎ−｛１−ベンジル−２−［４−（４−ジメチルアミノ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−３−（４−イソプロピル−フェニル）−アクリルアミド、
（Ｓ）−Ｎ−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−Ｎ−［１−
ベンジル−２−（４−｛４−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミノ］−ベンジル｝−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド、
（Ｓ）−Ｎ−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−Ｎ−［１−ベンジル−２−（４−｛４−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミノ］−ベンジル｝−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−３−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アクリルアミド、
（Ｓ）−Ｎ−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−Ｎ−［１−ベンジル−２−（４−｛４−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミノ］−ベンジル｝−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−３−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−アクリルアミド、
（Ｓ）−Ｎ−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−Ｎ−［１−ベンジル−２−（４−｛４−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミノ］−ベンジル｝−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−３−（６−エトキシ−ピリジン−３−イル）−アクリルアミド、
（Ｓ）−Ｎ−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−Ｎ−［１−ベンジル−２−（４−｛４−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミノ］−ベンジル｝−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−３−（４−エトキシ−フェニル）−アクリルアミド、
（Ｓ）−Ｎ−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−Ｎ−［１−ベンジル−２−（４−｛４−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミノ］−ベンジル｝−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−３−（４−メタンスルフォニル−フェニル）−アクリルアミド、
（Ｓ）−３−（４−アセチルアミノ−フェニル）−Ｎ−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−Ｎ−［１−ベンジル−２−（４−｛４−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミノ］−ベンジル｝−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−アクリルアミド、
（Ｓ）−Ｎ−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−Ｎ−［１−ベンジル−２−（４−｛４−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミノ］−ベンジル｝−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−３−（４−プロポキシ−フェニル）−アクリルアミド、
（Ｓ）−Ｎ−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−Ｎ−［１−ベンジル−２−（４−｛４−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミノ］−ベンジル｝−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−３−（４−イソプロポキシ−フェニル）−アクリルアミド、
（Ｓ）−Ｎ−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−Ｎ−［１−ベンジル−２−（４−｛４−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミノ］−ベンジル｝−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−３−（４−エチル−フェニル）−アクリルアミド、
（Ｓ）−Ｎ−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−Ｎ−［１−ベンジル−２−（４−｛４−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミノ］−ベンジル｝−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−３−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−アクリルアミド、
（Ｓ）−Ｎ−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−Ｎ−［１−ベンジル−２−（４−｛４−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミノ］−ベンジル｝−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−３−（４−イソプロピル−フェニル）−アクリルアミド、
（Ｓ）−Ｎ−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−Ｎ−［１−ベンジル−２−（４−｛４−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミノ］−ベンジル｝−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−
フェニル）−アクリルアミド及び
（Ｓ）−Ｎ−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−Ｎ−｛１−ベンジル−２−［４−（４−ニトロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド。
【００３０】
式Ｉの好ましい化合物のさらなる例は、下記の化合物から成る群より選択される：
（Ｓ）−Ｎ−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）ベンジル］−Ｎ−｛１−（４−（４−（ジメチルアミノ）ベンジル）ピペラジン−１−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル｝シンナムアミド、
（Ｓ）−Ｎ−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）ベンジル］−Ｎ−｛１−［４−（４−（ジメチルアミノ）ベンジル）ピペラジン−１−イル］−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル｝−３−（ｐ−トリル）アクリルアミド、
（Ｓ）−Ｎ−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）ベンジル］−Ｎ−｛１−（４−（４−（ジメチルアミノ）ベンジル）ピペラジン−１−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル｝−３−（４−プロピルフェニル）アクリルアミド、
（Ｓ）−Ｎ−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）ベンジル］−Ｎ−｛１−（４−（４−（ジメチルアミノ）ベンジル）ピペラジン−１−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル｝−３−（４−メトキシフェニル）アクリルアミド、
（Ｓ）−３−（４−アセチル−フェニル）−Ｎ−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）ベンジル］−Ｎ−｛１−（４−（４−（ジメチルアミノ）ベンジル）ピペラジン−１−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル｝アクリルアミド、
（Ｓ）−Ｎ−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）ベンジル］−３−（４−シアノフェニル）−Ｎ−｛１−（４−（４−（ジメチルアミノ）ベンジル）ピペラジン−１−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル｝アクリルアミド、
（Ｓ）−Ｎ−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）ベンジル］−Ｎ−｛１−（４−（４−（ジメチルアミノ）ベンジル）ピペラジン−１−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル｝−３−（４−フルオロフェニル）アクリルアミド及び
（Ｓ）−Ｎ−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）ベンジル］−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−｛１−（４−（４−（ジメチルアミノ）ベンジル）ピペラジン−１−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル｝アクリルアミド。
【００３１】
式Ｉの好ましい化合物のさらなる例は、下記の化合物から成る群より選択される：
（Ｓ）−Ｎ−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−Ｎ−［１−ベンジル−２−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−３−（４−エチル−フェニル）−アクリルアミド、
（Ｓ）−Ｎ−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−Ｎ−［１−ベンジル−２−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−アクリルアミド、
（Ｓ）−Ｎ−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−Ｎ−［１−ベンジル−２−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−３−（４−エトキシ−フェニル）−アクリルアミド、
（Ｓ）−４−（２−｛［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−［１−ベンジル−２−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−カルバモイル｝−ビニル）−安息香酸  メチルエステル、
（Ｓ）−Ｎ−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−Ｎ−［１−ベンジル−２−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−３−（４−メタンスルフォニル−フェニル）−アクリルアミド、
（Ｓ）−３−（４−アセチルアミノ−フェニル）−Ｎ−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−Ｎ−［１−ベンジル−２−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−アクリルアミド、
（Ｓ）−Ｎ−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−Ｎ−［１−ベンジル−２−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−３−（４−プロポキシ−フェニル）−アクリルアミド、
（Ｓ）−Ｎ−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−Ｎ−［１−ベンジル−２−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−３−（４−イソプロポキシ−フェニル）−アクリルアミド、
（Ｓ）−Ｎ−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−Ｎ−［１−ベンジル−２−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−３−（４−イソプロピル−フェニル）−アクリルアミド、
（Ｓ）−Ｎ−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−Ｎ−｛１−ベンジル−２−［４−（４−シアノ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド、
（Ｓ）−Ｎ−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−Ｎ−｛１−ベンジル−２−［４−（４−シアノ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−３−（４−エトキシ−フェニル）−アクリルアミド、
（Ｓ）−Ｎ−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−Ｎ−｛１−ベンジル−２−［４−（４−シアノ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−３−（４−メタンスルフォニル−フェニル）−アクリルアミド、
（Ｓ）−３−（４−アセチルアミノ−フェニル）−Ｎ−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−Ｎ−｛１−ベンジル−２−［４−（４−シアノ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アクリルアミド、
（Ｓ）−Ｎ−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−Ｎ−｛１−ベンジル−２−［４−（４−シアノ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−３−（４−プロポキシ−フェニル）−アクリルアミド、
（Ｓ）−Ｎ−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−Ｎ−｛１−ベンジル−２−［４−（４−シアノ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−３−（４−イソプロポキシ−フェニル）−アクリルアミド、
（Ｓ）−Ｎ−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−Ｎ−｛１−ベンジル−２−［４−（４−シアノ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−３−（４−エチル−フェニル）−アクリルアミド、
（Ｓ）−Ｎ−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−Ｎ−｛１−ベンジル−２−［４−（４−シアノ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−３−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−アクリルアミド、
（Ｓ）−Ｎ−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−Ｎ−｛１−ベンジル−２−［４−（４−シアノ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−３−（４−イソプロピル−フェニル）−アクリルアミド、
（Ｓ）−Ｎ−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−Ｎ−｛１−ベンジル−２−［４−（４−シアノ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アクリルアミド、
（Ｓ）−Ｎ−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−Ｎ−｛１−ベンジル−２−［４−（４−シアノ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−アクリルアミド、
（Ｓ）−Ｎ−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−Ｎ−｛１−ベンジル−２−［４−（４−クロロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−３−（４−エトキシ−フェニル）−アクリルアミド、
（Ｓ）−Ｎ−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−Ｎ−｛１−ベンジル−２−［４−（４−クロロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−３−（４−メタンスルフォニル−フェニル）−アクリルアミド、
（Ｓ）−３−（４−アセチルアミノ−フェニル）−Ｎ−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−Ｎ−｛１−ベンジル−２−［４−（４−クロロ−ベンジル
）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アクリルアミド、
（Ｓ）−Ｎ−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−Ｎ−｛１−ベンジル−２−［４−（４−クロロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−３−（４−プロポキシ−フェニル）−アクリルアミド、
（Ｓ）−Ｎ−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−Ｎ−｛１−ベンジル−２−［４−（４−クロロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−３−（４−イソプロポキシ−フェニル）−アクリルアミド、
（Ｓ）−Ｎ−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−Ｎ−｛１−ベンジル−２−［４−（４−クロロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−３−（４−エチル−フェニル）−アクリルアミド、
（Ｓ）−Ｎ−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−Ｎ−｛１−ベンジル−２−［４−（４−クロロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−３−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−アクリルアミド、
（Ｓ）−Ｎ−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−Ｎ−｛１−ベンジル−２−［４−（４−クロロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−３−（４−イソプロピル−フェニル）−アクリルアミド、
（Ｓ）−Ｎ−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−Ｎ−｛１−ベンジル−２−［４−（４−クロロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−アクリルアミド、
（Ｓ）−Ｎ−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−Ｎ−｛１−ベンジル−２−［４−（４−メトキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド及び
（Ｓ）−Ｎ−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−Ｎ−｛１−ベンジル−２−［４−（４−イソプロポキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド。
【００３２】
式Ｉの好ましい化合物のさらなる例は、下記の化合物から成る群より選択される：
（Ｓ）−Ｎ−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−Ｎ−｛１−ベンジル−２−［４−（４−（メチルスルフォニル）−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−３−（４−イソプロポキシフェニル）−アクリルアミド、（Ｓ）−Ｎ−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−Ｎ−｛１−ベンジル−２−［４−（４−（メチルスルフォニル）−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−アクリルアミド、
（Ｓ）−Ｎ−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−Ｎ−｛１−ベンジル−２−［４−（４−（メチルスルフォニル）−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−３−（４−プロポキシフェニル）−アクリルアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）ベンジル）−Ｎ−（１−（４−（４−（メチルスルフォニル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アクリルアミド、
（Ｓ）−Ｎ−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−Ｎ−｛１−ベンジル−２−［４−（４−（エチルスルフォニル）−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−３−（４−プロポキシフェニル）−アクリルアミド及び
（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）ベンジル）−Ｎ−（１−（４−（４−（エチルスルフォニル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アクリルアミド。
【００３３】
式Ｉの化合物及びこれらの薬学的に許容される塩は、医薬として、例えば経腸又は非経
口投与のための医薬組成物の形態で使用することができ、特にマラリア等の本明細書で言及した疾患の治療及び／又は予防に適している。
【００３４】
医薬組成物の製造は、いずれの当業者によく知られた様式で（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ、Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、２１ｓｔ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（２００５）、Ｐａｒｔ５、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ
Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ」［Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓにより出版］を見よ。）、記述された式Ｉの化合物又はこれらの薬学的に許容される塩を、任意にその他の治療的に有益な物質と組み合わせて、適切な無毒の不活性な治療上許容される固体又は液体の担体材料及び必要に応じて、通常の薬学的アジュバントと共に、製剤投与形態とすることにより遂行することができる。
【００３５】
１つの態様において、本発明は、式Ｉの化合物の薬学的に活性な量を対象に投与することを含む、特にマラリア等の本明細書において言及した疾患の治療又は予防のための方法に関する。
【００３６】
また、式Ｉの化合物又は上述の医薬組成物は、１又は２以上の治療上有用な物質、例えば、キノリン（例えば、キニーネ、クロロキン、アモジアキン、メフロキン、プリマキン及びタフェノキン）、過酸化物抗マラリア薬（例えば、アルテミシニン、アルテメーテル及びアルテスナート）、ピリメタミン−スルファドキシン抗マラリア薬（例えば、ファンシダールＲ）、ヒドロキシナフトキノン（たとえば、アトバクオン）、アクロリン型抗マラリア薬（たとえば、ピロナリジン（ｐｙｒｏｎａｒｉｄｉｎｅ））等の他の抗マラリア薬及びエチルスチバミン、ヒドロキシスチルバミジン、ペンタミジン、スチルバミジン、キナピラミン、ピューロマイシン（ｐｕｒｏｍｙｃｉｎｅ）、プロパミジン、ニフルチモクス（ｎｉｆｕｒｔｉｍｏｘ）、メラルソプロール、ニモラゾール（ｎｉｍｏｒａｚｏｌｅ）、ニフロキシム、アミニトロゾール（ａｍｉｎｉｔｒｏｚｏｌｅ）等の他の抗原虫薬と組み合わせて使用してもよい。
【００３７】
本発明はまた、任意に、１又は２以上の、前段落で言及したような他の治療上有用な物質と組み合わせて使用するための、特にマラリア等の本明細書において言及した疾患の予防及び／又は治療のための医薬組成物の製造のための、式Ｉの化合物の使用に関する。
【００３８】
本発明の式Ｉの化合物は、特に実験の部に記載したように、本明細書に記載した手順に従って製造してもよい。
【００３９】
一般に、全ての化学変換は、文献に記載され、又は下記の手順に記載されるような、周知の標準的方法に従って行うことができる。
【００４０】
Ｒ１が−ＮＣＨ３（ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）である化合物以外の式Ｉの化合物の製造：
【００４１】
【化２】
2013516453.tif 000004
【００４２】
Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−ＯＨ１は、ＤＣＭ（又はＤＭＦ）中で、ＤＩＰＥＡ（又はＮＥＭ）等の塩基の存在下、ＲＴにて、ＴＢＴＵ（又はＰｙＢＯＰ／ＨＯＢｔ）等の活性化剤を用いたペプチドカップリングを介して、ベンジルピペラジン誘導体２とカップリングすることができ、中間体３を与える。あるいは、Ｃｂｚ−Ｐｈｅ−ＯＨも、初期のペプチドカップリング工程で用いることができ、３を与える。Ｂｏｃ−脱保護は、通常、ＤＣＭを溶媒として用いて、３を、ＨＣｌのジオキサン中の４Ｎ溶液と反応させることにより行われ、一方、Ｃｂｚ−脱保護は、ＭｅＯＨ中でのＰｄ／Ｃ触媒を用いた水素化により行われ、アミン中間体４を与える。ＭｅＯＨ中での還流下での、遊離アミン４とアルデヒド５の間の還元的アミノ化により、不安定なイミンが得られ（スキーム中に示さず。）、それをｒｔにてＮａＢＨ４でさらに還元することにより、第二アミン中間体６が得られる。あるいは、還元的アミノ化は、ＣＨ３ＣＮ等の溶媒中、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３等の還元剤の存在下で行うことができ、所望の第二アミン中間体６が得られる。次いで、化合物６は、ＴＢＴＵ、ＰｙＢＯＰ／ＨＯＢｔ又はＧｈｏｓｅｚの試薬等のペプチドカップリング試薬を用いて、ＤＣＭ（又はＤＭＦ）等の溶媒中、ＲＴにて、ＤＩＰＥＡ（又はＮＥＭ）等の塩基の存在下、カルボン酸７とカップリングさせることができる。あるいは、カルボン酸７は、ＤＣＭ中の塩化オキサリルを用いて、対応する酸塩化物（スキーム中に示さず。）に変換することができ、式Ｉの目的化合物８を与える。
【００４３】
Ｒ１＝−ＮＣＨ３（ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）の場合には、式Ｉの化合物はスキーム２に従って製造する。
【００４４】
【化３】
2013516453.tif 000005
【００４５】
Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−ＯＨ１は、ＤＣＭ（又はＤＭＦ）中で、ＤＩＰＥＡ（又はＮＥＭ）等の塩基の存在下、ＲＴにて、ＴＢＴＵ（又はＰｙＢＯＰ／ＨＯＢｔ）等の活性化剤を用いたペプチドカップリング反応を介して、ベンジルピペラジン誘導体９とカップリングされ、中間体１０を与える。あるいは、Ｃｂｚ−Ｐｈｅ−ＯＨも、初期のペプチドカップリング工程で用いることができ、１０を与える。Ｂｏｃ−脱保護は、通常、ＤＣＭを溶媒として用いて、１０を、ＨＣｌのジオキサン中の４Ｎ溶液と反応させることにより行われ、一方、Ｃｂｚ−脱保護は、ＭｅＯＨ中でのＰｄ／Ｃ触媒を用いた水素化により行われ、アミン中間体１１を与える。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３等の還元剤の存在下における、ＣＨ３ＣＮ中、ＲＴでの、遊離アミン１１とアルデヒド５の間の還元的アミノ化により、第二アミン中間体１２が得られる。化合物１２の遊離の水酸基は、例えば、ＴＢＤＭＳＣｌをシリル化剤として用いて保護され、１３を与え、次いで、ＤＣＭ（又はＤＭＦ）等の溶媒中で、ＤＩＰＥＡ等の塩基の存在下、ＲＴにて、ＴＢＴＵ（又はＰｙＢＯＰ／ＨＯＢｔ）等のペプチドカップリング剤を用いて、カルボン酸７とカップリングされる。あるいは、カルボン酸７は、ＤＣＭ中の塩化オキサリルを用いて、対応する酸塩化物（スキーム中に示さず。）に変換することにより活性化することができ、続いて化合物１４を与える。ＭｅＯＨ中の水性１Ｍ  ＨＣｌ又はＴＢＡＦ等のフッ素化剤等の穏和な酸性条件下でのさらなる脱保護により、式Ｉの目的化合物１６が得られる。
【００４６】
式Ｉの化合物は、スキーム３に示す経路に従って製造することもできる。
【００４７】
【化４】
2013516453.tif 000006
【００４８】
ＭｅＯＨ中での還流下での、アミノ酸、Ｈ−Ｐｈｅ−ＯＭｅ．ＨＣｌ１７とアルデヒド５の間の還元的アミノ化により、対応するイミンが得られ、それは、ｒｔにてＮａＢＨ４等の還元剤の存在下でさらに第二アミン１８に還元される。１８はまた、化合物６及び１２について上記した条件を用いて得ることもできる。次いで、エステル１８は、ＤＣＭ中の塩化オキサリル又はＧｈｏｓｅｚの試薬を用いて、カルボン酸７由来の酸塩化物１９とカップリングされる。あるいは、１８は、ＤＣＭ（又はＤＭＦ）等の溶媒中で、ＤＩＰＥＡ（又はＮＥＭ）等の塩基の存在下、ＲＴにて、ＴＢＴＵ（又はＰｙＢＯＰ／ＨＯＢｔ）をカップリング剤として用いたペプチドカップリング反応を介して、カルボン酸７と直接カップリングさせることができる。ＴＨＦ中の０．５Ｎ水性ＬｉＯＨを用いて、０℃にて、エステル２０を注意深くけん化することにより、酸２１が得られる。最後に、ベンジルピペラジン２とペプチドカップリングすることにより、式Ｉの目的化合物８が得られる。
【００４９】
ベンジルピペラジン２及び９は市販されており、かつ／又は下記の合成スキーム４に従って合成することができる：
【００５０】
【化５】
2013516453.tif 000007
【００５１】
桂皮酸７は、は市販されており、かつ／又は下記の経路に従って合成することができる：
経路Ａ：Ｋｎｏｅｖｅｎａｇｅｌ反応
【００５２】
【化６】
2013516453.tif 000008
【００５３】
桂皮酸７は、ピペリジン／ピリジンの混合物中で、アルデヒド２５をマロン酸と共に還流することにより得られる（ＷＯ００／６６５６６）。
【００５４】
経路Ｂ：Ｈｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓ反応
【００５５】
【化７】
2013516453.tif 000009
【００５６】
桂皮酸７は、ＮａＨ等の塩基の存在下、ＴＨＦ等の非プロトン性溶媒中で、アルデヒド２５をホスホノ酢酸トリエチル（ｔｒｉｅｔｈｙｌｐｈｏｓｐｈｏａｃｅｔａｔｅ）２６と反応させ、次いで、ＥｔＯＨ中で、得られたエチルエステルを４Ｎ  ＫＯＨでけん化することにより、２工程で得られる。
【００５７】
下記の実施例により本発明を説明する。すべての温度は摂氏度にて、そして圧力はｍｂａｒで記載する。特に断らない限り、反応はＲＴで行われる。溶媒相互の量の割合は、常に容量部で記載する。目的生成物及び中間体の化学名は、ＣｈｅｍＤｒａｗＰｒｏ  Ａｕｔｏｍａｔｉｃ  Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅプログラムによる補助の下、化学構造式に基づいて求めた。
【００５８】
分析用ＨＰＬＣ条件：
（Ｉ）  ＵＶ／Ｖｉｓ及びＭＳ検出器（ＭＳ：Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｎｎｉｇａｎ  シングル四重極）を備えたＡｇｉｌｅｎｔ１１００シリーズ。カラム（４．６×５０ｍｍ、５μｍ）：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８又はＷａｔｅｒｓ  Ａｔｌａｎｔｉｓ  Ｔ３。塩基性条件：溶出液Ａ：ＭｅＣＮ、Ｂ：濃縮ＮＨ３水溶液（１．０ｍＬ／Ｌ）。勾配、１．５ｍｉｎに渡って５〜９５％Ａ。流速：４．５ｍＬ／ｍｉｎ。
【００５９】
酸性条件：溶出液Ａ：水＋０．０４％ＴＦＡ、Ｂ：ＭｅＣＮ。勾配、１．５ｍｉｎに渡って５〜９５％。流速：４．５ｍＬ／ｍｉｎ。
【００６０】
分取用ＨＰＬＣ条件：
ＵＶ／Ｖｉｓ＋ＭＳ又はＵＶ／Ｖｉｓ＋ＥＬＳＤ検出器を備えたＧｉｌｓｏｎ。塩基性条件：溶出液：Ａ：ＭｅＣＮ、Ｂ：Ｈ２Ｏ＋０．５％ＮＨ３（２５％水性）。
【００６１】
（ＩＩ）  Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅカラム、１９×５０ｍｍ、５μｍ。勾配：５ｍｉｎに渡って２０〜９０％Ａ。流速：４０ｍＬ／ｍｉｎ。
【００６２】
（ＩＩＩ）  Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅカラム、３０×７５ｍｍ、１０μｍ。勾配：６ｍｉｎに渡って２０〜９０％Ａ。流速：７５ｍＬ／ｍｉｎ。
【００６３】
下記の略語を本明細書で使用する：
ＡｃＯＨ              酢酸
Ｂｏｃ                ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−ＯＨ  Ｂｏｃ−Ｌ−フェニルアラニン
Ｃｂｚ                ベンジルオキシカルボニル
Ｃｂｚ−Ｐｈｅ−ＯＨ  Ｃｂｚ−Ｌ−フェニルアラニン
ＤＣＭ                ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ            Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ                Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
Ｅｔ                  エチル
ＥｔＯＨ              エタノール
ＥｔＯＡｃ            酢酸エチル
Ｅｔ２Ｏ              ジエチルエーテル
ＥＬＳＤ              蒸発光散乱検出
ｈ                    時間
ＨＯＢｔ              ヒドロキシベンゾトリアゾール
Ｈ−Ｐｈｅ−ＯＭｅ．ＨＣｌ      Ｌ−フェニルアラニン  メチルエステル塩酸塩
ＨＰＬＣ              高速液体クロマトグラフィー
ＬＣ−ＭＳ            液体クロマトグラフィー−質量分析
Ｍｅ                  メチル
ＭｅＯＨ              メタノール
ｍｉｎ                分
ＭＳ                  質量分析
ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３  ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド
ＮＥＭ                Ｎ−エチルモルフォリン
ＰＢＳ                リン酸緩衝生理食塩水
Ｐｄ／Ｃ              パラジウム炭素
ＰＧ                  保護基
ＰｙＢＯＰ            ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−
ピロリジノホスフォニウムヘキサフルオロホスフェート
ｑｕａｎｔ．          定量的
ＲＴ                  室温
Ｒｔ                  ＨＰＬＣにおける物質の（分で表した）保持時間
ＴＢＡＦ              フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム
ＴＢＤＭＳＣｌ        ｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン
ＴＢＴＵ              Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−
テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
ＴＦＡ                トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ                テトラヒドロフラン
ＵＶ                  紫外線
Ｖｉｓ                可視
♯                    番号
【００６４】
スキーム１に示した経路を介した式Ｉの化合物の製造−一般的手順及び実施例：
一般的方法Ａ−工程１
【００６５】
【化８】
2013516453.tif 000010
【００６６】
１ｍｍｏｌのＢｏｃ−Ｐｈｅ−ＯＨ又はＣｂｚ−Ｐｈｅ−ＯＨの、０．６ｍＬの乾燥ＤＣＭ（又はＤＭＦ）中の攪拌した懸濁液に、アルゴン下、１ｍｍｏｌのＴＢＴＵと２ｍｍｏｌのＮＥＭを連続的に添加する。得られた明黄色の懸濁液をＲＴにて１ｈ攪拌した後、１ｍｍｏｌのベンジルピペラジンの、０．２５ｍＬの乾燥ＤＣＭ（又はＤＭＦ）中の溶液を添加する。得られた反応混合物を、ＲＴにて一晩、さらに攪拌する。完了後すぐに、反応液をＤＣＭで希釈し、そしてＮａＨＣＯ３の飽和溶液でクェンチする。水相をＤＣＭ（×３）で抽出し、合わせた有機相をＨ２Ｏと塩水（ｂｒｉｎｅ）で連続的に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）で精製して、表題化合物を得る。
【００６７】
中間体１
【００６８】
【表１】
2013516453.tif 000011
【００６９】
【化９】
2013516453.tif 000012
【００７０】
ＰＧ＝Ｂｏｃを用いて：
１ｍｍｏｌのＢｏｃ−保護アミンの、９ｍＬの乾燥ＤＣＭ中の溶液に、０℃にて、ジオキサン中の４Ｎ、ＨＣｌ４．５ｍＬを滴下する。得られた反応混合物を、窒素雰囲気下、ＲＴにて４ｈ攪拌し、０℃に冷却し、そして１ＮのＮａＯＨ水溶液で注意深くｐＨ＝７に中和する。次いで、水相をＤＣＭ（×３）で抽出する。合わせた有機相を連続的にＨ２Ｏと塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮して、遊離の第一アミンを得、それをさらに精製することなく次の工程で使用する。
【００７１】
ＰＧ＝Ｃｂｚを用いて：
２ｍｍｏｌのＣｂｚ−保護アミン、Ｐｄ−Ｃ１０％（１００ｍｇ）の、乾燥ＥｔＯＨ（２５ｍＬ）中の混合物を、ＲＴにて、水素雰囲気下で３ｈ攪拌する。反応混合物をセライト上でろ過し、そして減圧下で濃縮して、遊離の第一アミンを得、それをさらに精製する
ことなく次の工程で使用する。
【００７２】
中間体２
【００７３】
【表２】
2013516453.tif 000013
【００７４】
【化１０】
2013516453.tif 000014
【００７５】
一般的方法Ｃ１：
１ｍｍｏｌのアミンと１ｍｍｏｌのアルデヒドの、５ｍＬの乾燥ＭｅＯＨ中の溶液を、窒素下で２４ｈ還流する。次いで、得られた混合物をＲＴに冷却した後、１．５ｍｍｏｌのＮａＢＨ４を少しずつ添加する。得られた不均質な混合物をＲＴにて２ｈ、さらに攪拌し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液でクェンチし、そしてＥｔＯＡｃ（×３）で抽出する。合わせた有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）で精製して、表題化合物を得る。
【００７６】
一般的方法Ｃ２：
１ｍｍｏｌのアミンと１ｍｍｏｌのアルデヒドの、５ｍＬの乾燥ＣＨ３ＣＮ中の溶液に、１．５ｍｍｏｌのＮａＢＨ（ＯＡｃ）３少しずつ添加する。得られた不均質な混合物をＲＴにて４ｈ、さらに攪拌し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液でクェンチし、そしてＥｔＯＡｃ（×３）で抽出する。合わせた有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）で精製して、表題化合物を得る。
【００７７】
中間体３
【００７８】
【表３】
2013516453.tif 000015
【００７９】
【化１１】
2013516453.tif 000016
【００８０】
一般的方法Ｄ１：
１ｍｍｏｌの桂皮酸の、５ｍＬの乾燥ＤＣＭ中の溶液に、窒素下、１．４ｍｍｏｌの１−クロロ−Ｎ，Ｎ−２−トリメチルプロペニルアミン（Ｇｈｏｓｅｚの試薬）を添加する。得られた混合物を、ＲＴにて１ｈ攪拌した後、１ｍｍｏｌのアミンと３ｍｍｏｌのＤＩＰＥＡの、４ｍＬの乾燥ＤＣＭ中の溶液を添加する。反応混合物を、ＲＴにて、一晩さらに攪拌する。完了後すぐに、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液を添加し、そして混合物をＤＣＭ（×３）で抽出する。合わせた有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）又は分取用ＨＰＬＣで精製して、目的化合物を得る。
【００８１】
一般的方法Ｄ２：
１．０５ｍｍｏｌの桂皮酸の、３．５ｍＬの乾燥ＤＣＭ中の溶液（又は懸濁液）に、窒素下、０℃にて、１．１ｍｍｏｌの塩化オキサリルと３滴のＤＭＦを添加する。得られた混合物をＲＴにて１ｈ攪拌し、０℃に冷却した後、１ｍｍｏｌのアミンと２ｍｍｏｌのＤＩＰＥＡの、３ｍＬの乾燥ＤＣＭ中の溶液を添加する。反応混合物を、ＲＴにて一晩さらに攪拌する。完了後すぐに、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液を添加し、そして混合物をＤＣＭ（×３）で抽出する。合わせた有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）又は分取用ＨＰＬＣで精製して、目的化合物を得る。
【００８２】
【表４】
2013516453.tif 000017
【００８３】
【表５】
2013516453.tif 000018
【００８４】
【表６】
2013516453.tif 000019
【００８５】
【表７】
2013516453.tif 000020
【００８６】
【表８】
2013516453.tif 000021
【００８７】
【表９】
2013516453.tif 000022
スキーム２に示した経路を介した式Ｉの化合物の製造−一般的手順及び実施例：
工程１：（Ｓ）−［１−ベンジル−２−（４−｛４−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミノ］−ベンジル｝−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【００８８】
【化１２】
2013516453.tif 000023
【００８９】
６０ｍｍｏｌのＢｏｃ−Ｐｈｅ−ＯＨを用いて、一般的方法Ａに従い、表題化合物を５０％の収率で得る。Ｒｔ＝０．８７；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９７．４２（分析Ｉ、Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅカラム、塩基性条件）。
【００９０】
工程２：（Ｓ）−２−アミノ−１−（４−｛４−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミノ］−ベンジル｝−ピペラジン−１−イル）−３−フェニル−プロパン−１−オン
【００９１】
【化１３】
2013516453.tif 000024
【００９２】
１２ｍｍｏｌのＢｏｃ−保護アミン１０を用いて、一般的方法Ｂに従い、表題化合物を定量的収率で得る。Ｒｔ＝０．６９；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９７．１８（分析Ｉ、Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅカラム、塩基性条件）。
【００９３】
工程３：（Ｓ）−２−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジルアミノ］−１−（４−｛４−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミノ］−ベンジル｝−ピペラジン−１−イル）−３−フェニル−プロパン−１−オン
【００９４】
【化１４】
2013516453.tif 000025
【００９５】
１１．４ｍｍｏｌの遊離アミン１１を用いて、一般的方法Ｃ２に従い、表題化合物を定量的収率で得る。Ｒｔ＝０．７４；［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１３．２４（分析Ｉ、Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅカラム、塩基性条件）。
【００９６】
一般的方法Ｅ−工程４：（Ｓ）−２−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジルアミノ］−１−［４−（４−｛［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−メチル−アミノ｝−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−３−フェニル−プロパン−１−オン
【００９７】
【化１５】
2013516453.tif 000026
【００９８】
３ｍｍｏｌのＴＢＤＭＳＣｌを、１ｍｍｏｌのヒドロキシル１２と３ｍｍｏｌのイミダゾールの、５ｍＬの乾燥ＤＭＦ中の溶液に、ＲＴにて、少しずつ添加する。黄色の溶液をＲＴにて１６ｈ攪拌し、Ｈ２Ｏでクェンチし、そしてＥｔＯＡｃ（×３）で抽出する。合わせた有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９２：８から９５：５へ）で精製して、表題化合物を黄色のフォームとして、８１％の収率で得る。Ｒｔ＝１．１２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝７２７．３１。（分析Ｉ、Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅカラム、塩基性条件）。
【００９９】
工程５
【０１００】
【化１６】
2013516453.tif 000027
【０１０１】
式２８の化合物を一般的方法Ｄ１又はＤ２に従って得る。
【０１０２】
【表１０】
2013516453.tif 000028
【０１０３】
【表１１】
2013516453.tif 000029
【０１０４】
【化１７】
2013516453.tif 000030
【０１０５】
１ｍｍｏｌの保護アルコール２８の、３．５ｍＬの乾燥ＴＨＦ中の溶液に、窒素下、０℃にて、３．５ｍｍｏｌのＴＢＡＦ（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液）を添加する。得られた混合物をＲＴにて４ｈ攪拌し、そして０℃に冷却する。完了後すぐに、Ｈ２Ｏを添加し、そして混合物をＤＣＭ（×３）で抽出する。合わせた有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）又は分取用ＨＰＬＣで精製して、目的化合物を得る。
【０１０６】
【表１２】
2013516453.tif 000031
【０１０７】
【表１３】
2013516453.tif 000032
【０１０８】
スキーム３に示した経路を介した式Ｉの化合物の製造−一般的手順及び実施例：
工程１：（Ｓ）−２−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジルアミノ］−３−フェニル−プロピオン酸  メチルエステル
【０１０９】
【化１８】
2013516453.tif 000033
【０１１０】
一般的方法Ｃ１又はＣ２に従い第二アミン１８を得、そしてさらに精製することなく次の工程で用いる。Ｒｔ＝０．８２；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９６．２０（分析Ｉ、Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅカラム、塩基性条件）。
【０１１１】
【化１９】
2013516453.tif 000034
【０１１２】
一般的方法Ｄ１又はＤ２に従って、式２０の化合物を得る。
【０１１３】
【表１４】
2013516453.tif 000035
【０１１４】
【化２０】
2013516453.tif 000036
【０１１５】
１ｍｍｏｌのメチルエステル２０の、８ｍＬのＥｔ２Ｏと２ｍＬのＨ２Ｏ中の溶液に、０℃にて、１０ｍｍｏｌのＮａＯＨの２Ｍ水溶液を滴下する。反応混合物をＲＴにて２−３ｈ、さらに攪拌する。完了後すぐに、１ＮのＨＣｌを用いて、水相をｐＨ＝２−３に酸性化し、次いでＥｔＯＡｃ（×３）で抽出する。合わせた有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮する。さらに精製することなく、残渣を次の工程で使用する。
【０１１６】
【表１５】
2013516453.tif 000037
【０１１７】
【化２１】
2013516453.tif 000038
【０１１８】
一般的方法Ａに従って式８の化合物を得る。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）又は分取用ＨＰＬＣで精製して、目的化合物を得る。
【０１１９】
【表１６】
2013516453.tif 000039
一般的方法Ｄ２に従って、実施例６６〜７３の化合物を得る。
【０１２０】
【表１７】
2013516453.tif 000040
【０１２１】
インビトロでの抗マラリア活性：熱帯熱マラリア原虫インビトロアッセイ法
ヒト赤血球内の熱帯熱マラリア原虫の赤血球段階に対するインビトロ活性は、［３Ｈ］ヒポキサンチン取り込みアッセイ法を使用して決定する。すべての既知の薬剤に感受性の１つの株（Ｐ．ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ  ＮＦ５４）を本アッセイに使用し、全ての試験化合物を、活性について標準薬クロロキン（ｓｉｇｍａ  Ｃ６６２８）及びアーテスネート（ｓｉｇｍａ−３６、１５９−３）と比較する。化合物をスクリーニング培地［ＨＥＰＥＳ（５．９４ｇ／Ｌ）、ＮａＨＣＯ３（２．１ｇ／Ｌ）、ネオマイシン（１００Ｕ／ｍＬ）
、及びＡｌｂｕｍａｘ（５ｇ／Ｌ）又はヒト血清（最終濃度５０％）を添加したＲＰＭＩ１６４０培地］を用い、９６ウェルのマイクロタイタープレート内で、適宜な濃度範囲で段階希釈し、２回試験を行った。その後、洗浄したヒト赤血球（０．３％寄生虫血）を２．５％のヘマトクリット値で含むスクリーニング培地中でインキュベートした寄生虫培養液を、段階希釈した化合物に添加し、そして３７℃；４％ＣＯ２、３％Ｏ２及び９３％Ｎ２にて加湿雰囲気でインキュベートする。４８時間後に、［３Ｈ］ヒポキサンチン（０．５μＣｉ）をプレートのそれぞれのウェルに添加する。プレートを同じ条件下でさらに２４時間インキュベートし、次いでＢｅｔａｐｌａｔｅ細胞ハーベスター（Ｗａｌｌａｃ）でハーベストし、そして蒸留水で洗浄する。乾燥フィルターを１０ｍＬのシンチレーション液と共にプラスチック箔に挿入し、そしてＢｅｔａｐｌａｔｅ液体シンチレーションカウンターでカウントする。ＩＣ５０値をＭｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｅｘｃｅｌを使用してＳ字阻害曲線から算出する。
【０１２２】
表１：式Ｉの化合物のＩＣ５０値（ｎＭ）
【０１２３】
【表１８】
2013516453.tif 000041
【０１２４】
【表１９】
2013516453.tif 000042
【０１２５】
インビボでの抗マラリア効果試験
Ｐ．ｂｅｒｇｈｅｉ株ＧＦＰ−ＡＮＫＡ（２×１０７個の寄生赤血球を含む０．２ｍＬのヘパリン処置した生理食塩水懸濁液）を第０日に静脈内感染させた３匹の雌性ＮＭＲＩ系マウス（２０〜２２ｇ）の群について、インビボでの抗マラリア活性を評価する。対照マウスでは、寄生虫血は、典型的には感染後第３日までにおよそ４０％に上昇する。化合物は、通常、１０ｍｇ／ｍＬの濃度で、Ｔｗｅｅｎ８０／エタノール（７％／３％）中に調製する。化合物は、１０ｍＬ／ｋｇの容量を経口で単回投与する（１×１００ｍｇ／ｋｇ、感染後２４ｈ）。薬剤による処置の４８ｈ後（感染後第３日）に、１μｌの尾部血液を採取し、１ｍＬのＰＢＳ緩衝液に再懸濁して、１０００００個の赤血球を計数することによって寄生虫血をＦＡＣＳｃａｎ（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）で測定する。活性は、対照群に対する百分率で表した、対照群と処置群間の平均値の相違として算出す
る。
【０１２６】
表２：１００ｍｇ／ｋｇの単回経口投与後の、対照群に対する百分率で表した、式Ｉの化合物の活性（寄生虫血症の阻害）
【０１２７】
【表２０】
2013516453.tif 000043
【国際調査報告】
2013516453.tif 000045
2013516453.tif 000046