(57)【要約】  式Ｉの化合物：2013504604.tif 000257（式中、Ｘ、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5およびＲ6は、本明細書中に定義された通りである）は、Ｃ型肝炎ウイルスＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害剤として有用である。
2013504604.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物またはその塩：
【化１】
2013504604.tif 000246
(I)
（式中、
Ｘは、Ｏ、ＣＨ2およびＳから選択され、
Ｒ2は、（Ｃ3-6）シクロアルキル、アリールまたはＨｅｔであり、これらはすべて、１〜５つのＲ20置換基で置換されていてもよく、Ｒ20は、いずれの場合も、独立して、ａ）〜ｃ）から選択され、
ａ）ハロ、シアノ、オキソまたはニトロ；
ｂ）Ｒ7、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ7、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ7、−ＯＲ7、−ＳＲ7、−ＳＯＲ7、−ＳＯ2Ｒ7、−（Ｃ1-6）アルキレン−Ｒ7、−（Ｃ1-6）アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ7、−（Ｃ1-6）アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ7、−（Ｃ1-6）アルキレン−ＯＲ7、−（Ｃ1-6）アルキレン−ＳＲ7、−（Ｃ1-6）アルキレン−ＳＯＲ7または−（Ｃ1-6）アルキレン−ＳＯ2Ｒ7
（Ｒ7は、いずれの場合も、独立して、Ｈ、（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ2-6）アルケニル、（Ｃ2-6）アルキニル、（Ｃ1-6）ハロアルキル、（Ｃ3-7）シクロアルキル、（Ｃ3-7）スピロシクロアルキル（Ｎ、ＯおよびＳから選択される、１〜３個のヘテロ原子を含有していてもよい）、アリールおよびＨｅｔから選択され、
前記（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ2-6）アルケニル、（Ｃ2-6）アルキニル、（Ｃ1-6）ハロアルキルおよび（Ｃ3-7）シクロアルキルは、−ＯＨ、オキソ、−（Ｃ1-6）アルキル（−Ｏ−（Ｃ1-6）アルキルで置換されていてもよい）、ハロ、−（Ｃ1-6）ハロアルキル、（Ｃ3-7）シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ1-6）アルキル、シアノ、ＣＯＯＨ、−Ｎ（Ｒ8）Ｒ9、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ8）Ｒ9、（Ｃ3-7）スピロシクロアルキル（Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有してもよい）、アリール、−（Ｃ1-6）アルキル−アリール、Ｈｅｔおよび−（Ｃ1-6）アルキル−Ｈｅｔからそれぞれ独立して選択される１〜５つの置換基で置換されていてもよく、
前記アリールおよびＨｅｔのそれぞれは、ｉ）〜ｉｉｉ）からそれぞれ独立して選択される１〜３つの置換基で置換されていてもよい
ｉ）ハロ、シアノ、オキソ、チオキソ、イミノ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1-6）アルキル、−Ｏ−（Ｃ1-6）ハロアルキル、（Ｃ3-7）シクロアルキル、（Ｃ1-6）ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1-6）アルキル、ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2−ＮＨ（Ｃ1-6）アルキル、−ＳＯ2−Ｎ（（Ｃ1-6）アルキル）2、−ＳＯ2（Ｃ1-6）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ2、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ1-4）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（（Ｃ1-4）アルキル）2、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ3-7）シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（（Ｃ1-4）アルキル）（Ｃ3-7）シクロアルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1-4）アルキル、−Ｎ（（Ｃ1-4）アルキル）2、−ＮＨ（Ｃ3-7）シクロアルキル、−Ｎ（（Ｃ1-4）アルキル）（Ｃ3-7）シクロアルキルまたは−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ1-4）アルキル；
ｉｉ）−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1-6）ハロアルキル、または−Ｏ−（Ｃ1-6）アルキルで置換されていてもよい（Ｃ1-6）アルキル；
ｉｉｉ）アリールまたはＨｅｔ（前記アリールおよびＨｅｔのそれぞれは、ハロ、ＯＨ、（Ｃ1-6）アルキルまたは−Ｏ（Ｃ1-6）アルキルで置換されていてもよい））；
ｃ）−Ｎ（Ｒ8）Ｒ9、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ8）Ｒ9、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ8）Ｒ9、−ＳＯ2−Ｎ（Ｒ8）Ｒ9、−（Ｃ1-6）アルキレン−Ｎ（Ｒ8）Ｒ9、−（Ｃ1-6）アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ8）Ｒ9、−（Ｃ1-6）アルキレン−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ8）Ｒ9、−（Ｃ1-6）アルキレン−ＳＯ2−Ｎ（Ｒ8）Ｒ9または−（Ｃ1-6）アルキレン−ＮＲ9−ＳＯ2−Ｎ（Ｒ8）Ｒ9
（前記（Ｃ1-6）アルキレンは、−ＯＨ、−（Ｃ1-6）アルキル、ハロ、−（Ｃ1-6）ハロアルキル、（Ｃ3-7）シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ1-6）アルキル、シアノ、ＣＯＯＨ、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1-4）アルキル、−ＮＨ（Ｃ3-7）シクロアルキル、−Ｎ（（Ｃ1-4）アルキル）（Ｃ3-7）シクロアルキルおよび−Ｎ（（Ｃ1-4）アルキル）2からそれぞれ独立して選択される１または２つの置換基で置換されていてもよく、
Ｒ8は、いずれの場合も、独立して、Ｈ、（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ3-7）シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ7および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ7から選択され、
Ｒ9は、いずれの場合も、独立して、ハロ、シアノ、Ｒ7、ＯＲ7、−（Ｃ1-6）アルキレン−Ｒ7、−ＳＯ2Ｒ7、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ7、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ7、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ7および−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ8）Ｒ7から選択され、Ｒ7およびＲ8は、上で定義された通りであり、
または、Ｒ8とＲ9は、これらが結合しているＮと一緒に連結することによって、Ｎ、ＯおよびＳからそれぞれ独立して選択される１〜３個のヘテロ原子をさらに含有していてもよい４〜７員の複素環を形成し、各Ｓヘテロ原子は、独立しておよび可能であれば、これが１または２個の酸素原子とさらに結合することによって、基ＳＯまたはＳＯ2を形成するように、酸化状態で存在していてもよく、
前記複素環は、（Ｃ1-6）アルキル（ＯＨで置換されていてもよい）、（Ｃ1-6）ハロアルキル、ハロ、オキソ、−ＯＨ、ＳＨ、−Ｏ（Ｃ1-6）アルキル、−Ｓ（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ3-7）シクロアルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1-6）アルキル、−Ｎ（（Ｃ1-6）アルキル）2、−ＮＨ（Ｃ3-7）シクロアルキル、−Ｎ（（Ｃ1-4）アルキル）（Ｃ3-7）シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ1-6）アルキルおよび−ＮＨＣ（＝Ｏ）−（Ｃ1-6）アルキルからそれぞれ独立して選択される１〜３つの置換基で置換されていてもよい）、
Ｒ3は、Ｈ、ハロ、（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ1-6）ハロアルキル、−Ｏ−（Ｃ1-6）アルキル、−Ｓ−（Ｃ1-6）アルキル、シアノ、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1-6）アルキルおよび−Ｎ（（Ｃ1-6）アルキル）2から選択され、
Ｒ5は、Ｈ、（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ3-7）シクロアルキル、（Ｃ3-7）シクロアルキル−（Ｃ1-6）アルキル−、−Ｏ−（Ｃ1-6）アルキル、−Ｓ−（Ｃ1-6）アルキル、シアノ、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1-6）アルキル、−Ｎ（（Ｃ1-6）アルキル）2、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−（Ｃ1-3）アルキル、アリール、アリール−（Ｃ1-6）アルキル−、ＨｅｔまたはＨｅｔ−（Ｃ1-6）アルキル−から選択され、前記（Ｃ1-6）アルキル、アリール、アリール−（Ｃ1-6）アルキル−、ＨｅｔまたはＨｅｔ−（Ｃ1-6）アルキル−は、（Ｃ1-6）アルキル、ハロ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−Ｏ（Ｃ1-6）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1-6）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1-6）アルキル、シアノ、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1-6）アルキル、および−Ｎ（（Ｃ1-6）アルキル）2からそれぞれ独立して選択される１〜４つの置換基で置換されていてもよく、
Ｒ6は、（Ｃ1-8）アルキル、（Ｃ2-8）アルケニル、（Ｃ2-8）アルキニル、（Ｃ3-7）シクロアルキル、アリールおよびＨｅｔから選択され、
前記Ｒ6は、１〜６つのＲ21置換基で置換されていてもよく、
Ｒ21は、いずれの場合も、独立して、以下から選択される
ｃ）ハロ、ＮＨ2、ＮＯ2、シアノ、アジドまたはオキソ；
ｄ）Ｒ210、ＯＲ210、ＮＲ210Ｒ211、ＳＲ210、ＳＯＲ210、ＳＯ2Ｒ210、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ210、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ210、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ210Ｒ211、ＮＲ211Ｃ（＝Ｏ）Ｒ212、ＮＲ211Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ212、ＮＲ211Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ211Ｒ212、ＮＲ211ＳＯ2Ｒ210、ＮＲ211ＳＯ2ＮＲ210Ｒ212およびＳＯ2ＮＲ210Ｒ211
（Ｒ210は、Ｈ、（Ｃ1-8）アルキル、（Ｃ1-8）ハロアルキル、（Ｃ2-8）アルケニル、（Ｃ2-8）アルキニル、（Ｃ3-7）シクロアルキル、（Ｃ5-7）シクロアルケニル、（Ｃ3-7）スピロシクロアルキル（Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有してもよい）、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ211、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ211、アリールおよびＨｅｔから選択され、これらすべては、ＯＨ、ＮＨ2、シアノ、オキソ、ＮＯ2、ハロ、Ｒ212、ＯＲ211、ＳＲ211、ＮＲ211Ｒ212、ＮＲ211Ｃ（＝Ｏ）Ｒ212、ＮＲ211Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ212、ＮＲ211Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ211Ｒ212、ＮＲ211ＳＯ2Ｒ210、ＮＲ211ＳＯ2ＮＲ210Ｒ212、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ211、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ211、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ211Ｒ212から選択される１〜６つの置換基で置換されていてもよく、
Ｒ211は、Ｈ、（Ｃ1-6）アルキル、および（Ｃ3-7）シクロアルキルから選択され、
Ｒ212は、Ｈ、（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ2-6）アルケニル、（Ｃ2-6）アルキニル、（Ｃ1-6）ハロアルキル、−Ｏ−（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ3-7）シクロアルキル、（Ｃ3-7）シクロアルケニル、アリールおよびＨｅｔから選択され、これらすべては、ＯＨ、ＮＨ2、シアノ、オキソ、ＮＯ2、ハロ、（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ3-7）シクロアルキル、（Ｃ1-6）ハロアルキル、Ｏ−（Ｃ1-6）アルキル、Ｓ−（Ｃ1-6）アルキル、ＮＨ（Ｃ1-6）アルキル、Ｎ（（Ｃ1-6）アルキル）2、アリールおよびＨｅｔから選択される１〜６つの置換基で置換されていてもよく、アリールおよびＨｅｔは、ＯＨ、ハロ、（Ｃ1-3）アルキルおよび−Ｏ（Ｃ1-3）アルキルから選択される１〜３つの置換基で置換されていてもよく、
または、Ｒ210とＲ211、またはＲ211とＲ212が、これらが結合してＮと一緒に連結することによって、Ｎ、ＯおよびＳからそれぞれ独立して選択される１〜３個のヘテロ原子をさらに含有していてもよい４〜７員の複素環を形成し、各Ｓヘテロ原子は、独立しておよび可能であれば、これが１または２個の酸素原子とさらに結合することによって、基ＳＯまたはＳＯ2を形成するように、酸化状態で存在していてもよく、前記複素環は、（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ1-6）ハロアルキル、ハロ、オキソ、−ＯＨ、ＳＨ、−Ｏ（Ｃ1-6）アルキル、−Ｓ（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ3-7）シクロアルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1-6）アルキル、−Ｎ（（Ｃ1-6）アルキル）2、−ＮＨ（Ｃ3-7）シクロアルキル、−Ｎ（（Ｃ1-4）アルキル）（Ｃ3-7）シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ1-6）アルキルおよび−ＮＨＣ（＝Ｏ）−（Ｃ1-6）アルキルからそれぞれ独立して選択される１〜３つの置換基で置換されていてもよい））。
【請求項２】
ＸがＯである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ2が以下の式：
【化２】
2013504604.tif 000247
（式中、Ｒ20bは、Ｈ、ハロ、（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ1-6）ハロアルキル、（Ｃ3-7）シクロアルキルおよび−Ｏ−（Ｃ1-6）ハロアルキルから選択され、Ｒ20aは、請求項１に記載のＲ20である）から選択される請求項１もしくは２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ20が、ａ）〜ｃ）から選択される
ａ）ハロまたはシアノ；
ｂ）Ｒ7、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ7、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ7、−ＯＲ7または−（Ｃ1-6）アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ7
（Ｒ7は、いずれの場合も、Ｈ、（Ｃ1-4）アルキル、フェニルおよびＨｅｔから独立して選択され、
前記（Ｃ1-4）アルキルは、−ＯＨ、ハロ、（Ｃ3-7）シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ1-3）アルキル、シアノ、ＣＯＯＨ、−Ｎ（Ｒ8）Ｒ9、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ8）Ｒ9、アリールおよびＨｅｔからそれぞれ独立して選択される１〜３つの置換基で置換されていてもよく、
前記フェニルおよびＨｅｔのそれぞれは、ｉ）〜ｉｉｉ）からそれぞれ独立して選択される１〜３つの置換基で置換されていてもよく、
ｉ）ハロ、シアノ、オキソ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1-6）アルキル、ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2−ＮＨ（Ｃ1-3）アルキル、−ＳＯ2−Ｎ（（Ｃ1-3）アルキル）2、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1-3）アルキル、−Ｎ（（Ｃ1-3）アルキル）2；
ｉｉ）−ＯＨまたは−Ｏ−（Ｃ1）アルキルで置換されていてもよい（Ｃ1-4）アルキル；
ｉｉｉ）フェニルまたはＨｅｔ（前記フェニルおよびＨｅｔのそれぞれは、ハロ、ＯＨまたは−Ｏ（Ｃ1）アルキルからなる群から選択される１〜３つの置換基で置換されていてもよい）；
各Ｈｅｔは、
【化３】
2013504604.tif 000248
から選択される）；
ｃ）−Ｎ（Ｒ8）Ｒ9、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ8）Ｒ9、−ＳＯ2−Ｎ（Ｒ8）Ｒ9、−（Ｃ1-3）アルキレン−Ｎ（Ｒ8）Ｒ9または−（Ｃ1-3）アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ8）Ｒ9
（前記（Ｃ1-3）アルキレンは、−ＯＨおよび−Ｏ−（Ｃ1-3）アルキルからそれぞれ独立して選択される１または２つの置換基で置換されていてもよく、
Ｒ8は、いずれの場合も独立して、Ｈおよび（Ｃ1-3）アルキルから選択され、
Ｒ9は、いずれの場合も独立して、ハロ、シアノ、Ｒ7、ＯＲ7、−ＳＯ2Ｒ7、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ7および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ7から選択され、Ｒ7は、上で定義された通りであり、
または、Ｒ8とＲ9は、これらが結合しているＮと一緒に連結することによって、Ｎ、ＯおよびＳからそれぞれ独立して選択される１〜３個のヘテロ原子をさらに含有していてもよい４〜７員の複素環を形成し、各Ｓヘテロ原子は、独立しておよび可能であれば、これが１または２個の酸素原子とさらに結合することによって、基ＳＯまたはＳＯ2を形成するように、酸化状態で存在していてもよく、
前記複素環は、（Ｃ1-3）アルキル（−ＯＨで置換されていてもよい）、−Ｏ（Ｃ1-3）アルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1-3）アルキルおよび−Ｎ（（Ｃ1-3）アルキル）2からそれぞれ独立して選択される１〜３つの置換基で置換されていてもよい））、
請求項１から３までのいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ20が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ3、（Ｃ1-3）アルキル、Ｏ−（Ｃ1-3）アルキル、（Ｃ1-3）アルキル−ＣＯＯＨ、（Ｃ1-3）アルキル−ＣＯＮＨ2、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1-3）アルキル、Ｎ（（Ｃ1-3）アルキル）2、フェニルまたはＨｅｔから選択され、前記フェニルおよびＨｅｔが、ハロ、ＯＨ、（Ｃ1-3）アルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1-3）アルキル、−Ｎ（（Ｃ1-3）アルキル）2、Ｏ−（Ｃ1-3）アルキル、フェニルまたはＨｅｔからなる群から選択される１〜３つの置換基で置換されていてもよく、
各Ｈｅｔが、
【化４】
2013504604.tif 000249
から選択される、請求項４に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ3がＨである、請求項１から５までのいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ5がＨである、請求項１から６までのいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｒ6が、（Ｃ1-6）アルキル、
【化５】
2013504604.tif 000250
から選択され、
Ｒ6が、１〜３つのＲ21置換基で置換されていてもよく、
Ｒ21が、以下から選択される、
ａ）ハロ、ＮＨ2、シアノ、アジドまたはオキソ；
ｂ）Ｒ210、ＯＲ210、ＮＲ210Ｒ211、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ210、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ210、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ210Ｒ211、ＮＲ211Ｃ（＝Ｏ）Ｒ212、ＮＲ211Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ212、ＮＲ211Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ211Ｒ212およびＮＲ211ＳＯ2Ｒ210
（Ｒ210は、Ｈ、（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ2-6）アルケニル、（Ｃ3-6）シクロアルキル、（Ｃ5-7）シクロアルケニル、（Ｃ3-7）スピロシクロアルキル、アリールおよびＨｅｔから選択され、これらすべては、ＯＨ、ＮＨ2、シアノ、オキソ、ハロ、Ｒ212、ＯＲ211、ＳＲ211、ＮＲ211Ｒ212、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ211、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ211およびＣ（＝Ｏ）ＮＲ211Ｒ212から選択される１〜６つの置換基で置換されていてもよく、
Ｒ211は、Ｈおよび（Ｃ1-6）アルキルから選択され、
Ｒ212は、Ｈ、（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ2-6）アルケニル、（Ｃ2-6）アルキニル、（Ｃ1-6）ハロアルキル、−Ｏ−（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ3-7）シクロアルキル、（Ｃ3-7）シクロアルケニル、アリールおよびＨｅｔから選択され、これらすべては、ＯＨ、ハロ、（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ3-7）シクロアルキル、Ｏ−（Ｃ1-6）アルキル、Ｓ−（Ｃ1-6）アルキル、ＮＨ（Ｃ1-6）アルキル、Ｎ（（Ｃ1-6）アルキル）2、アリールおよびＨｅｔから選択される１〜３つの置換基で置換されていてもよく、アリールおよびＨｅｔは、ＯＨ、ハロ、（Ｃ1-3）アルキルおよび−Ｏ（Ｃ1-3）アルキルから選択される１〜３つの置換基で置換されていてもよく、
または、Ｒ210とＲ211、またはＲ211とＲ212は、これらが結合しているＮと一緒に連結することによって、Ｎ、ＯおよびＳからそれぞれ独立して選択される１〜３個のヘテロ原子をさらに含有していてもよい４〜７員の複素環を形成し、各Ｓヘテロ原子は、独立しておよび可能であれば、これが１または２個の酸素原子とさらに結合することによって、基ＳＯまたはＳＯ2を形成するように酸化状態で存在していてもよく、前記複素環は、（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ1-6）ハロアルキル、ハロ、オキソ、ＯＨ、−Ｏ（Ｃ1-6）アルキルおよび−ＮＨ2からそれぞれ独立して選択される１〜３つの置換基で置換されていてもよい）、
請求項１から７までのいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｒ21が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＮＨ2、（Ｃ1-3）アルキル、（Ｃ2-4）アルケニル、アリールまたはＨｅｔから選択され、（Ｃ1-3）アルキル、（Ｃ2-4）アルケニル、アリールおよびＨｅｔが、ハロ、ＯＨ、（Ｃ1-3）アルキル、（Ｃ3-6）シクロアルキル、Ｏ−（Ｃ1-3）アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（（Ｃ1-3）アルキル）2、ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ1-3）アルキル、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ1-3）アルキル、フェニルまたはＨｅｔで置換されていてもよく、Ｈｅｔが、ＯおよびＳからそれぞれ独立して選択される１〜２個のＮ原子および０〜２個のヘテロ原子を有する５〜７員の複素環である、請求項８に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
式：
【化６】
2013504604.tif 000251
2013504604.tif 000252
2013504604.tif 000253
2013504604.tif 000254
を有する請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
【化７】
2013504604.tif 000255
2013504604.tif 000256
からなる群から選択される式で表される化合物。
【請求項１２】
薬剤としての、請求項１から１０までのいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
治療有効量の、請求項１から１０までのいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩と、１つまたは複数の薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
【請求項１４】
少なくとも１つの他の抗ウイルス剤をさらに含む、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
Ｃ型肝炎ウイルスに感染している哺乳動物または感染する危険性のある哺乳動物におけるＣ型肝炎ウイルス感染症の治療のための薬剤を製造するための、請求項１から１０までのいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、これら両方が本明細書中に参考として組み込まれている、２００９年９月１８日に出願した米国特許出願第６１／２４３７８３号および２０１０年６月１５日に出願した米国特許出願第６１／３５４８２０号の優先権を主張するものである。
本発明は、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染症の治療のための化合物、組成物および方法に関する。特に、本発明は、Ｃ型肝炎ウイルスＮＳ５Ｂポリメラーゼの新規阻害剤、このような化合物を含有する医薬組成物およびこれら化合物をＨＣＶ感染症の治療に使用するための方法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
世界中で少なくとも１億７千万人の人がＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）に感染していると推定される。急性ＨＣＶ感染症は、多くの場合、慢性感染症へと進行し、一部の感染した個人では、慢性感染症が肝硬変および肝癌などの重症な肝疾患につながる。新規および特定の抗ＨＣＶ治療の開発が、最優先であり、複製に不可欠なウイルス特異の機能は、創薬にとってもっとも興味のあるターゲットである。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明は、ＨＣＶポリメラーゼ酵素に対する阻害活性を有する、新しい一連の化合物を提供する。特に本発明による化合物は、ＨＣＶのＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ、具体的にはＨＣＶによってコードされる酵素ＮＳ５Ｂを阻害することによってＲＮＡ合成を阻害する。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明の一態様は、式（Ｉ）の化合物またはその塩：
【化１】
2013504604.tif 000003
（式中、
Ｘは、Ｏ、ＣＨ2およびＳから選択され、
Ｒ2は、（Ｃ3-6）シクロアルキル、アリールまたはＨｅｔであり、これらはすべて、１〜５つのＲ20置換基で置換されていてもよく、Ｒ20は、いずれの場合も、独立して、ａ）〜ｃ）から選択され、
ａ）ハロ、シアノ、オキソまたはニトロ；
ｂ）Ｒ7、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ7、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ7、−ＯＲ7、−ＳＲ7、−ＳＯＲ7、−ＳＯ2Ｒ7、−（Ｃ1-6）アルキレン−Ｒ7、−（Ｃ1-6）アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ7、−（Ｃ1-6）アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ7、−（Ｃ1-6）アルキレン−ＯＲ7、−（Ｃ1-6）アルキレン−ＳＲ7、−（Ｃ1-6）アルキレン−ＳＯＲ7または−（Ｃ1-6）アルキレン−ＳＯ2Ｒ7
（Ｒ7は、いずれの場合も、独立して、Ｈ、（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ2-6）アルケニル、（Ｃ2-6）アルキニル、（Ｃ1-6）ハロアルキル、（Ｃ3-7）シクロアルキル、（Ｃ3-7）スピロシクロアルキル（Ｎ、ＯおよびＳ、アリールおよびＨｅｔから選択される、１〜３個のヘテロ原子を含有していてもよい）から選択され、
前記（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ2-6）アルケニル、（Ｃ2-6）アルキニル、（Ｃ1-6）ハロアルキルおよび（Ｃ3-7）シクロアルキルは、−ＯＨ、オキソ、−（Ｃ1-6）アルキル（−Ｏ−（Ｃ1-6）アルキルで置換されていてもよい）、ハロ、−（Ｃ1-6）ハロアルキル、（Ｃ3-7）シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ1-6）アルキル、シアノ、ＣＯＯＨ、−Ｎ（Ｒ8）Ｒ9、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ8）Ｒ9、（Ｃ3-7）スピロシクロアルキル（Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有してもよい）、アリール、−（Ｃ1-6）アルキル−アリール、Ｈｅｔおよび−（Ｃ1-6）アルキル−Ｈｅｔからそれぞれ独立して選択される１〜５つの置換基で置換されていてもよく、
前記アリールおよびＨｅｔのそれぞれは、ｉ）〜ｉｉｉ）からそれぞれ独立して選択される１〜３つの置換基で置換されていてもよい
【０００５】
ｉ）ハロ、シアノ、オキソ、チオキソ、イミノ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1-6）アルキル、−Ｏ−（Ｃ1-6）ハロアルキル、（Ｃ3-7）シクロアルキル、（Ｃ1-6）ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1-6）アルキル、ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2−ＮＨ（Ｃ1-6）アルキル、−ＳＯ2−Ｎ（（Ｃ1-6）アルキル）2、−ＳＯ2（Ｃ1-6）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ2、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ1-4）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（（Ｃ1-4）アルキル）2、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ3-7）シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（（Ｃ1-4）アルキル）（Ｃ3-7）シクロアルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1-4）アルキル、−Ｎ（（Ｃ1-4）アルキル）2、−ＮＨ（Ｃ3-7）シクロアルキル、−Ｎ（（Ｃ1-4）アルキル）（Ｃ3-7）シクロアルキルまたは−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ1-4）アルキル；
【０００６】
ｉｉ）−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1-6）ハロアルキル、または−Ｏ−（Ｃ1-6）アルキルで置換されていてもよい（Ｃ1-6）アルキル；
ｉｉｉ）アリールまたはＨｅｔ（前記アリールおよびＨｅｔのそれぞれは、ハロ、ＯＨ、（Ｃ1-6）アルキルまたは−Ｏ（Ｃ1-6）アルキルで置換されていてもよい））；
ｃ）−Ｎ（Ｒ8）Ｒ9、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ8）Ｒ9、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ8）Ｒ9、−ＳＯ2−Ｎ（Ｒ8）Ｒ9、−（Ｃ1-6）アルキレン−Ｎ（Ｒ8）Ｒ9、−（Ｃ1-6）アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ8）Ｒ9、−（Ｃ1-6）アルキレン−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ8）Ｒ9、−（Ｃ1-6）アルキレン−ＳＯ2−Ｎ（Ｒ8）Ｒ9または−（Ｃ1-6）アルキレン−ＮＲ9−ＳＯ2−Ｎ（Ｒ8）Ｒ9
（前記（Ｃ1-6）アルキレンは、−ＯＨ、−（Ｃ1-6）アルキル、ハロ、−（Ｃ1-6）ハロアルキル、（Ｃ3-7）シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ1-6）アルキル、シアノ、ＣＯＯＨ、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1-4）アルキル、−ＮＨ（Ｃ3-7）シクロアルキル、−Ｎ（（Ｃ1-4）アルキル）（Ｃ3-7）シクロアルキルおよび−Ｎ（（Ｃ1-4）アルキル）2からそれぞれ独立して選択される１または２つの置換基で置換されていてもよく、
Ｒ8は、いずれの場合も、独立して、Ｈ、（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ3-7）シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ7および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ7から選択され、
Ｒ9は、いずれの場合も、独立して、ハロ、シアノ、Ｒ7、ＯＲ7、−（Ｃ1-6）アルキレン−Ｒ7、−ＳＯ2Ｒ7、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ7、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ7、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ7および−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ8）Ｒ7から選択され、Ｒ7およびＲ8は、上で定義された通りであり、
【０００７】
または、Ｒ8とＲ9は、これらが結合しているＮと一緒に連結することによって、Ｎ、ＯおよびＳからそれぞれ独立して選択される１〜３個のヘテロ原子をさらに含有していてもよい４〜７員の複素環を形成し、各Ｓヘテロ原子は、独立しておよび可能であれば、これが１または２個の酸素原子とさらに結合することによって、基ＳＯまたはＳＯ2を形成するように、酸化状態で存在していてもよく、
前記複素環は、（Ｃ1-6）アルキル（ＯＨで置換されていてもよい）、（Ｃ1-6）ハロアルキル、ハロ、オキソ、−ＯＨ、ＳＨ、−Ｏ（Ｃ1-6）アルキル、−Ｓ（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ3-7）シクロアルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1-6）アルキル、−Ｎ（（Ｃ1-6）アルキル）2、−ＮＨ（Ｃ3-7）シクロアルキル、−Ｎ（（Ｃ1-4）アルキル）（Ｃ3-7）シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ1-6）アルキルおよび−ＮＨＣ（＝Ｏ）−（Ｃ1-6）アルキルからそれぞれ独立して選択される１〜３つの置換基で置換されていてもよい）、
【０００８】
Ｒ3は、Ｈ、ハロ、（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ1-6）ハロアルキル、−Ｏ−（Ｃ1-6）アルキル、−Ｓ−（Ｃ1-6）アルキル、シアノ、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1-6）アルキルおよび−Ｎ（（Ｃ1-6）アルキル）2から選択され、
Ｒ5は、Ｈ、（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ3-7）シクロアルキル、−（Ｃ1-6）アルキル−（Ｃ3-7）シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ1-6）アルキル、−Ｓ−（Ｃ1-6）アルキル、シアノ、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1-6）アルキル、−Ｎ（（Ｃ1-6）アルキル）2、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−（Ｃ1-3）アルキル、アリール、−（Ｃ1-6）アルキル−アリール、Ｈｅｔまたは−（Ｃ1-6）アルキル−Ｈｅｔから選択され、前記（Ｃ1-6）アルキル、アリール、−（Ｃ1-6）アルキル−アリール、Ｈｅｔまたは−（Ｃ1-6）アルキル−Ｈｅｔは、（Ｃ1-6）アルキル、ハロ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−Ｏ（Ｃ1-6）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1-6）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1-6）アルキル、シアノ、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1-6）アルキル、および−Ｎ（（Ｃ1-6）アルキル）2からそれぞれ独立して選択される１〜４つの置換基で置換されていてもよく、
【０００９】
Ｒ6は、（Ｃ1-8）アルキル、（Ｃ2-8）アルケニル、（Ｃ2-8）アルキニル、（Ｃ3-7）シクロアルキル、アリールおよびＨｅｔから選択され、
前記Ｒ6は、１〜６つのＲ21置換基で置換されていてもよく、
Ｒ21は、いずれの場合も、独立して、以下から選択される
ａ）ハロ、ＮＨ2、ＮＯ2、シアノ、アジドまたはオキソ；
ｂ）Ｒ210、ＯＲ210、ＮＲ210Ｒ211、ＳＲ210、ＳＯＲ210、ＳＯ2Ｒ210、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ210、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ210、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ210Ｒ211、ＮＲ211Ｃ（＝Ｏ）Ｒ212、ＮＲ211Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ212、ＮＲ211Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ211Ｒ212、ＮＲ211ＳＯ2Ｒ210、ＮＲ211ＳＯ2ＮＲ210Ｒ212およびＳＯ2ＮＲ210Ｒ211
（Ｒ210は、Ｈ、（Ｃ1-8）アルキル、（Ｃ1-8）ハロアルキル、（Ｃ2-8）アルケニル、（Ｃ2-8）アルキニル、（Ｃ3-7）シクロアルキル、（Ｃ5-7）シクロアルケニル、（Ｃ3-7）スピロシクロアルキル（Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有してもよい）、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ211、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ211、アリールおよびＨｅｔから選択され、これらすべては、ＯＨ、ＮＨ2、シアノ、オキソ、ＮＯ2、ハロ、Ｒ212、ＯＲ211、ＳＲ211、ＮＲ211Ｒ212、ＮＲ211Ｃ（＝Ｏ）Ｒ212、ＮＲ211Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ212、ＮＲ211Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ211Ｒ212、ＮＲ211ＳＯ2Ｒ210、ＮＲ211ＳＯ2ＮＲ210Ｒ212、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ211、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ211、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ211Ｒ212から選択される１〜６つの置換基で置換されていてもよく、
【００１０】
Ｒ211は、Ｈ、（Ｃ1-6）アルキル、および（Ｃ3-7）シクロアルキルから選択され、
Ｒ212は、Ｈ、（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ2-6）アルケニル、（Ｃ2-6）アルキニル、（Ｃ1-6）ハロアルキル、−Ｏ−（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ3-7）シクロアルキル、（Ｃ3-7）シクロアルケニル、アリールおよびＨｅｔから選択され、これらすべては、ＯＨ、ＮＨ2、シアノ、オキソ、ＮＯ2、ハロ、（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ3-7）シクロアルキル、（Ｃ1-6）ハロアルキル、Ｏ−（Ｃ1-6）アルキル、Ｓ−（Ｃ1-6）アルキル、ＮＨ（Ｃ1-6）アルキル、Ｎ（（Ｃ1-6）アルキル）2、アリールおよびＨｅｔから選択される１〜６つの置換基で置換されていてもよく、アリールおよびＨｅｔは、ＯＨ、ハロ、（Ｃ1-3）アルキルおよび−Ｏ（Ｃ1-3）アルキルから選択される１〜３つの置換基で置換されていてもよく、
または、Ｒ210とＲ211、またはＲ211とＲ212が、これらが結合してＮと一緒に連結することによって、Ｎ、ＯおよびＳからそれぞれ独立して選択される１〜３個のヘテロ原子をさらに含有していてもよい４〜７員の複素環を形成し、各Ｓヘテロ原子は、独立しておよび可能であれば、これが１または２個の酸素原子とさらに結合することによって、基ＳＯまたはＳＯ2を形成するように、酸化状態で存在していてもよく、前記複素環は、（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ1-6）ハロアルキル、ハロ、オキソ、−ＯＨ、ＳＨ、−Ｏ（Ｃ1-6）アルキル、−Ｓ（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ3-7）シクロアルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1-6）アルキル、−Ｎ（（Ｃ1-6）アルキル）2、−ＮＨ（Ｃ3-7）シクロアルキル、−Ｎ（（Ｃ1-4）アルキル）（Ｃ3-7）シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ1-6）アルキルおよび−ＮＨＣ（＝Ｏ）−（Ｃ1-6）アルキルからそれぞれ独立して選択される１〜３つの置換基で置換されていてもよい））
を提供する。
【００１１】
本発明の別の態様は、薬剤としての式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
本発明のさらなる別の態様は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩と、１つまたは複数の薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。
【００１２】
本態様の実施形態によると、本発明による医薬組成物は、少なくとも１つの他の抗ウイルス剤をさらに含む。
本発明はまた、Ｃ型肝炎ウイルスに感染にしているヒトまたは感染する危険性のあるヒトにおけるＣ型肝炎ウイルス感染症の治療のための、本明細書中の上に記載されている医薬組成物の使用も提供する。
本発明のさらなる態様は、Ｃ型肝炎ウイルスに感染しているヒトまたは感染の危険性のあるヒトにおけるＣ型肝炎ウイルス感染症を治療する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩、または本明細書中で上に記載されているその組成物を、ヒトに投与するステップを含む方法を含む。
本発明の別の態様は、Ｃ型肝炎ウイルスに感染しているヒトまたは感染の危険性のあるヒトにおけるＣ型肝炎ウイルス感染症を治療する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物もしくはその薬学的に許容される塩と、少なくとも１種の他の抗ウイルス剤との組合せ、またはその組成物をヒトに投与するステップを含む方法を含む。
Ｃ型肝炎ウイルスに感染しているヒトまたは感染する危険性のあるヒトにおけるＣ型肝炎ウイルス感染症を治療するための、本明細書中に記載されている式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用もまた本発明の範囲内にある。
【００１３】
本発明の別の態様は、Ｃ型肝炎ウイルスに感染しているヒトまたは感染する危険性のあるヒトにおけるＣ型肝炎ウイルス感染症の治療のための薬剤を製造するための、本明細書中に記載されている式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
本発明の追加の態様は、Ｃ型肝炎ウイルス感染症を治療するのに効果的な組成物と、Ｃ型肝炎ウイルスによる感染症を治療するためにこの組成物を使用することができることを示すラベルを含む包装材料とを含む製品であって、この組成物が本発明による式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む製品について言及している。
本発明のさらなる別の態様は、Ｃ型肝炎ウイルスの複製が阻害される条件下で、ウイルスを有効量の式（Ｉ）の化合物またはその塩に曝露するステップを含む、Ｃ型肝炎ウイルスの複製を阻害する方法に関する。
【００１４】
さらに、Ｃ型肝炎ウイルスの複製を阻害するための式（Ｉ）の化合物またはその塩の使用が本発明の範囲に含まれる。
【００１５】
別の態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物の生成に有用な新規な中間体を提供する。特に、新規な中間体は、例に開示されている、１５４ａ１、１５４ａ２、１５４ａ３、１５４ａ４、１５４ａ５、１５４ａ６、１５４ａ７、１５４ａ８、１５４ａ９、１５４ｂ１および１５４ｃ１と指定された中間体からなる群から選択される、１つまたは複数の中間体を含む。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
定義
本明細書で具体的に定義されていない用語は、本開示および文脈を考慮して当業者であれば適用したであろう意味を適用すべきである。しかし本明細書中で使用される場合、反対であると特定されない限り、以下の用語は示された意味を有し、以下の慣習に従うものとする。
以下で定義された基、ラジカル、または部分において、炭素原子の数は、しばしば基の前に置かれていて特定される。例えば、Ｃ1-6−アルキルは、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基またはラジカルを意味する。一般的に、２つ以上の部分基を含む基に対して、最初に指定される部分基は、ラジカルの結合点であり、例えば置換基「−Ｃ1-3−アルキル−アリール」は、Ｃ1-3−アルキル基に結合しているアリール基を意味し、このＣ1-3−アルキル基はコアに結合している。特に指定のない限り、置換基は、部分基のいずれか１つに結合していてもよいことを理解されたい。前の例「−Ｃ1-3−アルキル−アリール」において、置換基は、Ｃ1-3−アルキルまたはアリール部分のいずれかまたは両方に結合していてもよい。
【００１７】
本発明の化合物が化学名の形態および式で表されており、いずれかの矛盾がある場合には、式が優先されるものとする。
以下の記号表示は、
【化２】
2013504604.tif 000004
部分式において、定義された分子の残りの部分に接続する結合を示すために使用される。
「Ｃ1-n−アルキル」（式中、ｎは２〜ｎの整数である）という用語は、単独または別の基と組み合わせた場合のいずれにおいても、１〜ｎ個のＣ原子を有する、非環式の、飽和した、分枝または直鎖の炭化水素ラジカルを意味する。例えばＣ1-5−アルキルという用語は、ラジカルＨ3Ｃ−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ（ＣＨ3）−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−Ｃ（ＣＨ3）2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−Ｃ（ＣＨ3）2−、Ｈ3Ｃ−Ｃ（ＣＨ3）2−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ（ＣＨ3）−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）−およびＨ3Ｃ−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）−ＣＨ2−を包含する。
「Ｃ1-n−アルキレン」（式中、ｎは整数２〜ｎである）という用語は、単独または別のラジカルと組み合わせた場合のいずれにおいても、１〜ｎ個の炭素原子を含有する、非環式、直鎖また分枝の二価アルキルラジカルを意味する。例えば、Ｃ1-4−アルキレンという用語には、−（ＣＨ2）−、−（ＣＨ2−ＣＨ2）−、−（ＣＨ（ＣＨ3））−、−（ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2）−、−（Ｃ（ＣＨ3）2）−、−（ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3））−、−（ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2）−、−（ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3））−、−（ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2）−、−（ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3））−、−（ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−ＣＨ2）−、−（ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2）−、−（ＣＨ2−Ｃ（ＣＨ3）2）−、−（Ｃ（ＣＨ3）2−ＣＨ2）−、−（ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ（ＣＨ3））−、−（ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3））−、−（ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）−ＣＨ2）−、−（ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3））−および−（ＣＨＣＨ（ＣＨ3）2）−が含まれる。
【００１８】
「Ｃ2-n−アルケニル」という用語は、前記の基のそのような炭素原子のうちの少なくとも２つが二重結合で互いに結合している場合、少なくとも２個の炭素原子を有する、「Ｃ1-n−アルキル」に対する定義において定義された基に対して使用される。
「Ｃ2-n−アルキニル」という用語は、前記の基のそのような炭素原子のうちの少なくとも２つが三重結合で互いに結合している場合、少なくとも２個の炭素原子を有する、「Ｃ1-n−アルキル」に対する定義において定義された基に対して使用される。
「Ｃ3-n−シクロアルキル」（式中、ｎは整数４〜ｎである）という用語は、単独または別のラジカルと組み合わせた場合のいずれにおいても、３〜ｎ個のＣ原子を有する、環式の、飽和した、非分枝の炭化水素ラジカルを意味する。例えばＣ3-7−シクロアルキルという用語には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが含まれる。
【００１９】
「Ｃ3-n−シクロアルケニル」（式中、ｎは整数４〜ｎである）という用語は、単独または別のラジカルと組み合わせた場合のいずれにおいても、３〜ｎ個のＣ原子（少なくともこれらＣ原子のうちの２個は、二重結合により互いに結合している）を有する、環式の、不飽和ではあるが、非芳香族であり、非分枝の炭化水素ラジカルを意味する。例えばＣ3-7−シクロアルケニルという用語には、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニルおよびシクロヘプタトリエニルが含まれる。
「アリール」という用語は、本明細書で使用する場合、単独または別のラジカルと組み合わせた場合のいずれにおいても、６個の炭素原子を含有する炭素環の芳香族単環式の基を意味し、芳香族、飽和または不飽和であってよい、第２の５または６員の炭素環式基にさらに縮合していてもよい。アリールとして、これらに限らないが、フェニル、インダニル、インデニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、テトラヒドロナフチルおよびジヒドロナフチルが挙げられる。
【００２０】
「Ｈｅｔ」という用語は、本明細書で使用する場合、単独または別のラジカルと組み合わせた場合のいずれにおいても、Ｏ、ＮおよびＳからそれぞれ独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、４〜７員の飽和した、不飽和もしくは芳香族の複素環を意味するか、または可能な限り、Ｏ、ＮおよびＳからそれぞれ独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する、７〜１４員の飽和した、不飽和または芳香族のヘテロ多環式を意味することを意図し、特に指定のない限り、ここで各Ｎヘテロ原子は、独立しておよび可能であれば、これが酸素原子とさらに結合することによって、Ｎ酸化物基を形成するように酸化状態で存在していてもよく、各Ｓヘテロ原子は、独立しておよび可能であれば、これが１または２個の酸素原子とさらに結合することによって、基ＳＯまたはＳＯ2を形成するように酸化状態で存在していてもよい。Ｈｅｔ基が置換されている場合、特に指定のない限り、置換基は、任意の炭素原子またはそのヘテロ原子（さもなければ水素原子を担持している）に結合していてもよいと理解されたい。
「ヘテロ原子」という用語は、本明細書で使用する場合、Ｏ、ＳまたはＮを意味することを意図する。
【００２１】
「複素環」という用語は、本明細書で使用する場合および特に指定のない限り、単独または別のラジカルと組み合わせた場合のいずれにおいても、Ｏ、ＮおよびＳからそれぞれ独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜７員の飽和した、不飽和または芳香族の複素環を意味するか、または水素原子をそこから除去することによって生成される一価のラジカルを意味することを意図する。このようなヘテロシクリルの例として、これらに限らないが、アゼチジン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、チアゾリジン、オキサゾリジン、ピロール、チオフェン、フラン、ピラゾール、イミダゾール、イソキサゾール、オキサゾール、イソチアゾール、チアゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピペリジン、ピペラジン、アゼピン、ジアゼピン、ピラン、１，４−ジオキサン、４−モルホリン、４−チオモルホリン、ピリジン、ピリジン−Ｎ−酸化物、ピリダジン、ピラジン、ピリミジン、および以下のヘテロシクリル：
【化３】
2013504604.tif 000005
ならびにその飽和、不飽和および芳香族の誘導体が挙げられる。
【００２２】
「ヘテロ多環式」という用語は、本明細書で使用する場合および特に指定のない限り、単独または別のラジカルと組み合わせた場合のいずれにおいても、炭素環、複素環または任意の他の環を含めた、１つまたは複数の他の環に縮合した、上で定義された複素環を意味するか、または水素原子をそこから除去することによって生成される一価のラジカルを意味することを意図する。このようなヘテロ多環式の例として、これらに限らないが、インドール、イソインドール、ベンゾイミダゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンゾジオキソール、ベンゾチアゾール、キノリン、イソキノリン、ナフチリジン、および以下のヘテロ多環式：
【化４】
2013504604.tif 000006
ならびにその飽和した、不飽和および芳香族の誘導体が挙げられる。
【００２３】
「ハロ」という用語は、本明細書で使用する場合、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードから選択されるハロゲン置換基を意味することを意図する。
「オキソ」という用語は、本明細書で使用する場合、二重結合（＝Ｏ）により置換基として炭素原子に結合している酸素原子を意味することを意図する。
「チオキソ」という用語は、本明細書で使用する場合、二重結合（＝Ｓ）により置換基として炭素原子に結合している硫黄原子を意味することを意図する。
「イミノ」という用語は、本明細書で使用する場合、二重結合（＝ＮＨ）により置換基として炭素原子に結合しているＮＨ基を意味することを意図する。
「シアノ」または「ＣＮ」という用語は、本明細書で使用する場合、三重結合（Ｃ≡Ｎ）により炭素原子に結合している窒素原子を意味することを意図する。
【００２４】
「その塩」という用語は、本明細書で使用する場合、本発明による化合物の任意の酸および／または塩基付加塩、これだけに限らないが、その薬学的に許容される塩を含めた塩を意味することを意図する。上述されたもの以外の他の酸の塩、例えば本発明の化合物を精製または単離するのに有用なもの（例えばトリフルオロアセテート塩）もまた本発明の一部を構成する。
本明細書で使用する場合、「薬学的に許容される塩」とは、その酸性塩または塩基性塩を生成することによって親化合物が修飾される、開示した化合物の誘導体を指す。薬学的に許容される塩の例として、これらに限らないが、例えばアミンなどの塩基性残基の鉱物性または有機酸の塩、例えばカルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩または有機酸塩などが挙げられる。例えば、このような塩として、酢酸塩、アスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸、炭酸水素塩、酒石酸水素塩、臭化物／臭化水素酸塩、Ｃａ−エデト酸塩／エデト酸塩、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物／塩酸塩、クエン酸塩、エジシル酸塩、エタンジスルホン酸塩、エストレート、エシレート、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、グリコリルアルサニル酸塩（ｇｌｙｃｏｌｌｙｌａｒｓｎｉｌａｔｅｓ）、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、ヒドロキシマレイン酸塩、ヒドロキシナフトエート、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、メシレート、臭化メチル塩、硝酸メチル塩、メチル硫酸塩、ムコ酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、パントテン酸塩、フェニル酢酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロ酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、スルファミド、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トルエンスルホン酸塩、トリエチオダイド、アンモニウム、ベンザチン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミンならびにプロカインなどが挙げられる。さらに薬学的に許容される塩は、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛などの金属からのカチオンを用いて形成することができる。
【００２５】
本発明の薬学的に許容される塩は、塩基性または酸性の部分を含有する親化合物から、従来の化学的方法により合成することができる。一般的に、このような塩は、これらの化合物の遊離酸または遊離塩基の形態と、水または有機希釈剤、例えばエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、もしくはアセトニトリルなど、またはこれらの混合物中の、十分な量の適切な塩基または酸とを反応させることによって調製することができる。
【００２６】
「治療」という用語は、本明細書で使用する場合、Ｃ型肝炎疾患の症状を緩和または排除するため、および／または患者内のウイルス量を減少させるために、本発明による化合物または組成物を投与することを意味することを意図する。「治療」という用語はまた、個体がウイルスへ曝露された後ではあるが、疾患の症状が出現する前に、および／または血液中のウイルスが検出される前に、疾患の症状の出現を阻止するため、および／またはウイルスが血液中の検出可能なレベルに到達するのを阻止するため、本発明による化合物または組成物を投与することを包含する。
【００２７】
「治療有効量」という用語は、それを必要とする患者に投与した場合、化合物が効果を発揮する疾患状態、病状、または障害に対する治療を行うのに十分な本発明による化合物の量を意味する。このような量であれば、研究者または臨床医が追求する、組織系または患者の生物学的または医学的反応を誘発するのに十分である。治療有効量を構成する本発明による化合物の量は、化合物およびその生物活性、投与に使用される組成物、投与時間、投与経路、化合物の排泄速度、治療期間、治療している疾患状態または障害のタイプおよびその重症度、本発明の化合物と併用または同時に使用される薬物、ならびに患者の年齢、体重、全般的な健康状態、性別および栄養などの要因に応じて異なることになる。このような治療有効量は、当業者自身の知識、最新技術、および本開示を考慮して、当業者が規定通りに決定することができる。
【００２８】
本発明はまた、１つまたは複数の原子が、同じ原子番号を有するが、圧倒的に自然界に見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子で置き換えられている、すべての薬学的に許容される、同位体標識した本発明の化合物も提供する。
【００２９】
好ましい実施形態
以下の好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物：
【化５】
2013504604.tif 000007
の基および置換基を詳細に記載する。
【００３０】
本明細書中に設定された任意のおよびそれぞれ個々の定義は、本明細書中に設定された任意のおよびそれぞれ個々の定義と組み合わせることができる。
Ｘ：
Ｘ−Ａ：別の実施形態では、Ｘは、Ｏ、ＳまたはＣＨ2である。
【００３１】
Ｘ−Ｂ：別の実施形態では、Ｘは、ＯまたはＳである。
Ｘ−Ｃ：一実施形態では、Ｘは、Ｏである。
Ｒ2：
Ｒ2−Ａ：一実施形態では、Ｒ2は、（Ｃ3-6）シクロアルキル、アリールまたはＨｅｔ（１〜５個のＲ20置換基で置換されていてもよく、Ｒ20は、本明細書中で定義された通りである）から選択される。
Ｒ2−Ｂ：別の実施形態では、Ｒ2は、（Ｃ4-6）シクロアルキル、アリールまたはＨｅｔ（１〜３個のＲ20置換基で置換されていてもよく、Ｒ20は、本明細書中で定義された通りである）から選択される。
Ｒ2−Ｃ：別の実施形態では、Ｒ2は、アリールまたはＨｅｔ（１〜３個のＲ20置換基で置換されていてもよく、Ｒ20は、本明細書中で定義された通りである）から選択される。
Ｒ2−Ｄ：別の実施形態では、Ｒ2は、フェニルまたはＨｅｔから選択され、Ｈｅｔは、Ｏ、ＮおよびＳからそれぞれ独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５もしくは６員の複素環であるか、またはＯ、ＮおよびＳからそれぞれ独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する９もしくは１０員の二環式ヘテロ多環式であり、フェニルおよびＨｅｔは、１〜３個のＲ20置換基で置換されていてもよく、Ｒ20は本明細書中で定義された通りである。
Ｒ2−Ｅ：別の実施形態では、Ｒ2は、フェニルまたはＨｅｔであり、Ｈｅｔは、１もしくは２個のＮヘテロ原子を含有する５もしくは６員の芳香族複素環であるか、または１もしくは２個のＮヘテロ原子を含有する９〜１０員の二環式ヘテロ多環式であり、フェニルおよびＨｅｔは、１〜３個のＲ20置換基で置換されていてもよく、Ｒ20は、本明細書中で定義された通りである。
【００３２】
Ｒ2−Ｆ：別の実施形態では、Ｒ2は、以下の式：
【化６】
2013504604.tif 000008
（式中、Ｒ2は、１〜３つのＲ20置換基で置換されていてもよく、Ｒ20は、本明細書中で定義された通りである）から選択される。
【００３３】
Ｒ2−Ｇ：別の実施形態では、Ｒ2は、式：
【化７】
2013504604.tif 000009
（式中、Ｒ2は、１〜３つのＲ20置換基で置換されていてもよく、Ｒ20は、本明細書中で定義された通りである）から選択される。
【００３４】
Ｒ2−Ｈ：別の実施形態では、Ｒ2は、以下の式：
【化８】
2013504604.tif 000010
（式中、Ｒ20bは、定義された通りである）から選択される。
Ｒ20b−Ａ：本実施形態では、Ｒ20bは、Ｈ、ハロ、（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ1-6）ハロアルキル、（Ｃ3-7）シクロアルキルおよび−Ｏ−（Ｃ1-6）ハロアルキルから選択される。
【００３５】
Ｒ20b−Ｂ：本実施形態では、Ｒ20bは、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ3、ＣＨＦ2、ＣＦ3、シクロプロピル、シクロブチルおよび−ＯＣＦ3から選択される。
Ｒ20b−Ｃ：本実施形態では、Ｒ20bは、Ｈ、ＣＨＦ2またはＣＦ3である。
Ｒ20b−Ｄ：本実施形態では、Ｒ20bは、ＨまたはＣＦ3である。
Ｒ20b−Ｅ：本実施形態では、Ｒ20bは、ＣＦ3であり、Ｒ20aは、Ｒ20（式中、Ｒ20は、本明細書中で定義された通りである）である。
【００３６】
Ｒ20：
Ｒ20−Ａ：一実施形態では、Ｒ20は、ａ）〜ｃ）から選択される
ａ）ハロ、シアノ、オキソまたはニトロ；
ｂ）Ｒ7、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ7、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ7、−ＯＲ7、−ＳＲ7、−ＳＯＲ7、−ＳＯ2Ｒ7、−（Ｃ1-6）アルキレン−Ｒ7、−（Ｃ1-6）アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ7、−（Ｃ1-6）アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ7、−（Ｃ1-6）アルキレン−ＯＲ7、−（Ｃ1-6）アルキレン−ＳＲ7、−（Ｃ1-6）アルキレン−ＳＯＲ7または−（Ｃ1-6）アルキレン−ＳＯ2Ｒ7
（Ｒ7は、いずれの場合も、独立して、Ｈ、（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ2-6）アルケニル、（Ｃ2-6）アルキニル、（Ｃ1-6）ハロアルキル、（Ｃ3-7）シクロアルキル、（Ｃ3-7）スピロシクロアルキル（Ｎ、ＯおよびＳから選択される、１〜３個のヘテロ原子を含有していてもよい）、アリールおよびＨｅｔから選択され、
前記（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ2-6）アルケニル、（Ｃ2-6）アルキニル、（Ｃ1-6）ハロアルキルおよび（Ｃ3-7）シクロアルキルは、−ＯＨ、オキソ、−（Ｃ1-6）アルキル（−Ｏ−（Ｃ1-6）アルキルで置換されていてもよい）、ハロ、−（Ｃ1-6）ハロアルキル、（Ｃ3-7）シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ1-6）アルキル、シアノ、ＣＯＯＨ、−Ｎ（Ｒ8）Ｒ9、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ8）Ｒ9、（Ｃ3-7）スピロシクロアルキル（Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有してもよい）、アリール、−（Ｃ1-6）アルキル−アリール、Ｈｅｔおよび−（Ｃ1-6）アルキル−Ｈｅｔからそれぞれ独立して選択される１〜５つの置換基で置換されていてもよく、
前記アリールおよびＨｅｔのそれぞれは、ｉ）〜ｉｉｉ）からそれぞれ独立して選択される１〜３つの置換基で置換されていてもよい
【００３７】
ｉ）ハロ、シアノ、オキソ、チオキソ、イミノ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1-6）アルキル、−Ｏ−（Ｃ1-6）ハロアルキル、（Ｃ3-7）シクロアルキル、（Ｃ1-6）ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1-6）アルキル、ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2−ＮＨ（Ｃ1-6）アルキル、−ＳＯ2−Ｎ（（Ｃ1-6）アルキル）2、−ＳＯ2（Ｃ1-6）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ2、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ1-4）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（（Ｃ1-4）アルキル）2、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ3-7）シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（（Ｃ1-4）アルキル）（Ｃ3-7）シクロアルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1-4）アルキル、−Ｎ（（Ｃ1-4）アルキル）2、−ＮＨ（Ｃ3-7）シクロアルキル、−Ｎ（（Ｃ1-4）アルキル）（Ｃ3-7）シクロアルキルまたは−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ1-4）アルキル；
【００３８】
ｉｉ）−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1-6）ハロアルキル、または−Ｏ−（Ｃ1-6）アルキルで置換されていてもよい（Ｃ1-6）アルキル；
ｉｉｉ）アリールまたはＨｅｔ（前記アリールおよびＨｅｔのそれぞれは、ハロ、ＯＨ、（Ｃ1-6）アルキルまたは−Ｏ（Ｃ1-6）アルキルで置換されていてもよい））；
ｃ）−Ｎ（Ｒ8）Ｒ9、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ8）Ｒ9、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ8）Ｒ9、−ＳＯ2−Ｎ（Ｒ8）Ｒ9、−（Ｃ1-6）アルキレン−Ｎ（Ｒ8）Ｒ9、−（Ｃ1-6）アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ8）Ｒ9、−（Ｃ1-6）アルキレン−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ8）Ｒ9、−（Ｃ1-6）アルキレン−ＳＯ2−Ｎ（Ｒ8）Ｒ9または−（Ｃ1-6）アルキレン−ＮＲ9−ＳＯ2−Ｎ（Ｒ8）Ｒ9
（前記（Ｃ1-6）アルキレンは、−ＯＨ、−（Ｃ1-6）アルキル、ハロ、−（Ｃ1-6）ハロアルキル、（Ｃ3-7）シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ1-6）アルキル、シアノ、ＣＯＯＨ、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1-4）アルキル、−ＮＨ（Ｃ3-7）シクロアルキル、−Ｎ（（Ｃ1-4）アルキル）（Ｃ3-7）シクロアルキルおよび−Ｎ（（Ｃ1-4）アルキル）2からそれぞれ独立して選択される１または２つの置換基で置換されていてもよく、
Ｒ8は、いずれの場合も、独立して、Ｈ、（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ3-7）シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ7および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ7から選択され、
【００３９】
Ｒ9は、いずれの場合も、独立して、ハロ、シアノ、Ｒ7、ＯＲ7、−（Ｃ1-6）アルキレン−Ｒ7、−ＳＯ2Ｒ7、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ7、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ7、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ7および−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ8）Ｒ7から選択され、Ｒ7およびＲ8は、上で定義された通りであり、
または、Ｒ8とＲ9は、これらが結合しているＮと一緒に連結することによって、Ｎ、ＯおよびＳからそれぞれ独立して選択される１〜３個のヘテロ原子をさらに含有していてもよい４〜７員の複素環を形成し、各Ｓヘテロ原子は、独立しておよび可能であれば、これが１または２個の酸素原子とさらに結合することによって、基ＳＯまたはＳＯ2を形成するように、酸化状態で存在していてもよく、
前記複素環は、（Ｃ1-6）アルキル（ＯＨで置換されていてもよい）、（Ｃ1-6）ハロアルキル、ハロ、オキソ、−ＯＨ、ＳＨ、−Ｏ（Ｃ1-6）アルキル、−Ｓ（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ3-7）シクロアルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1-6）アルキル、−Ｎ（（Ｃ1-6）アルキル）2、−ＮＨ（Ｃ3-7）シクロアルキル、−Ｎ（（Ｃ1-4）アルキル）（Ｃ3-7）シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ1-6）アルキルおよび−ＮＨＣ（＝Ｏ）−（Ｃ1-6）アルキルからそれぞれ独立して選択される１〜３つの置換基で置換されていてもよい）。
【００４０】
Ｒ20−Ｂ：一実施形態では、Ｒ20は、ａ）〜ｃ）から選択される
ａ）ハロ、シアノ、オキソ；
ｂ）Ｒ7、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ7、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ7、−ＯＲ7、−ＳＯ2Ｒ7、−（Ｃ1-6）アルキレン−Ｒ7、−（Ｃ1-6）アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ7、−（Ｃ1-6）アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ7、−（Ｃ1-6）アルキレン−ＯＲ7、
（Ｒ7は、いずれの場合も、独立して、Ｈ、（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ2-6）アルケニル、（Ｃ1-6）ハロアルキル、（Ｃ3-7）シクロアルキル、（Ｃ3-7）スピロシクロアルキル（Ｎ、ＯおよびＳから選択される、１〜３個のヘテロ原子を含有していてもよい）、アリールおよびＨｅｔから選択され、
前記（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ2-6）アルケニル、（Ｃ1-6）ハロアルキルおよび（Ｃ3-7）シクロアルキルは、−ＯＨ、オキソ、−（Ｃ1-6）アルキル、ハロ、−（Ｃ1-6）ハロアルキル、（Ｃ3-7）シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ1-6）アルキル、シアノ、ＣＯＯＨ、−Ｎ（Ｒ8）Ｒ9、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ8）Ｒ9、（Ｃ3-7）スピロシクロアルキル（Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有してもよい）、アリールおよびＨｅｔからそれぞれ独立して選択される１〜４つの置換基で置換されていてもよく、
前記アリールおよびＨｅｔのそれぞれは、ｉ）〜ｉｉｉ）からそれぞれ独立して選択される１〜３つの置換基で置換されていてもよい
【００４１】
ｉ）ハロ、シアノ、オキソ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1-6）アルキル、ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2−ＮＨ（Ｃ1-4）アルキル、−ＳＯ2−Ｎ（（Ｃ1-4）アルキル）2、−ＳＯ2（Ｃ1-4）アルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1-4）アルキル、−Ｎ（（Ｃ1-4）アルキル）2；
ｉｉ）−ＯＨまたは−Ｏ−（Ｃ1-3）アルキルで置換されていてもよい（Ｃ1-4）アルキル；
【００４２】
ｉｉｉ）アリールまたはＨｅｔ（前記アリールおよびＨｅｔのそれぞれは、ハロ、ＯＨ、（Ｃ1-3）アルキルまたは−Ｏ（Ｃ1-3）アルキルで置換されていてもよい））；
ｃ）−Ｎ（Ｒ8）Ｒ9、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ8）Ｒ9、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ8）Ｒ9、−ＳＯ2−Ｎ（Ｒ8）Ｒ9、−（Ｃ1-6）アルキレン−Ｎ（Ｒ8）Ｒ9、−（Ｃ1-6）アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ8）Ｒ9、−（Ｃ1-6）アルキレン−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ8）Ｒ9、−（Ｃ1-6）アルキレン−ＳＯ2−Ｎ（Ｒ8）Ｒ9または−（Ｃ1-6）アルキレン−ＮＲ9−ＳＯ2−Ｎ（Ｒ8）Ｒ9
（前記（Ｃ1-6）アルキレンは、−ＯＨ、ハロ、−Ｏ−（Ｃ1-3）アルキル、シアノ、ＣＯＯＨ、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1-4）アルキルおよび−Ｎ（（Ｃ1-4）アルキル）2からそれぞれ独立して選択される１または２つの置換基で置換されていてもよく、
Ｒ8は、いずれの場合も、独立して、Ｈ、（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ3-7）シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ7および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ7から選択され、
Ｒ9は、いずれの場合も、独立して、ハロ、シアノ、Ｒ7、ＯＲ7、−ＳＯ2Ｒ7、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ7、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ7および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ7から選択され、Ｒ7は、上で定義された通りであり、
または、Ｒ8とＲ9は、これらが結合しているＮと一緒に連結することによって、Ｎ、ＯおよびＳからそれぞれ独立して選択される１〜３個のヘテロ原子をさらに含有していてもよい４〜７員の複素環を形成し、各Ｓヘテロ原子は、独立しておよび可能であれば、これが１または２個の酸素原子とさらに結合することによって、基ＳＯまたはＳＯ2を形成するように、酸化状態で存在していてもよく、
前記複素環は、（Ｃ1-6）アルキル（−ＯＨで置換されていてもよい）、（Ｃ1-6）ハロアルキル、ハロ、−Ｏ（Ｃ1-6）アルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1-6）アルキルおよび−Ｎ（（Ｃ1-6）アルキル）2からそれぞれ独立して選択される１〜３つの置換基で置換されていてもよい）。
【００４３】
Ｒ20−Ｃ：一実施形態では、Ｒ20は、ａ）〜ｃ）から選択される
ａ）ハロまたはシアノ；
ｂ）Ｒ7、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ7、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ7、−ＯＲ7、−ＳＯ2Ｒ7、−（Ｃ1-6）アルキレンＣ（＝Ｏ）Ｒ7または−（Ｃ1-6）アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ7、
（Ｒ7は、いずれの場合も、独立して、Ｈ、（Ｃ1-4）アルキル、（Ｃ2-4）アルケニル、（Ｃ1-4）ハロアルキル、（Ｃ3-7）シクロアルキル、アリールおよびＨｅｔから選択される）、
前記（Ｃ1-4）アルキル、（Ｃ2-4）アルケニルおよび（Ｃ1-4）ハロアルキルは、−ＯＨ、−（Ｃ1-6）アルキル、ハロ、（Ｃ3-7）シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ1-3）アルキル、シアノ、ＣＯＯＨ、−Ｎ（Ｒ8）Ｒ9、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ8）Ｒ9、アリールおよびＨｅｔからそれぞれ独立して選択される１〜３つの置換基で置換されていてもよく、
前記アリールおよびＨｅｔのそれぞれは、ｉ）〜ｉｉｉ）からそれぞれ独立して選択される１〜３つの置換基で置換されていてもよい
ｉ）ハロ、シアノ、オキソ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1-6）アルキル、ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2−ＮＨ（Ｃ1-4）アルキル、−ＳＯ2−Ｎ（（Ｃ1-4）アルキル）2、−ＳＯ2（Ｃ1-4）アルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1-4）アルキル、−Ｎ（（Ｃ1-4）アルキル）2；
【００４４】
ｉｉ）−ＯＨまたは−Ｏ−（Ｃ1-3）アルキルで置換されていてもよい（Ｃ1-4）アルキル；
ｉｉｉ）アリールまたはＨｅｔ（前記アリールおよびＨｅｔのそれぞれは、ハロ、ＯＨ、（Ｃ1-3）アルキルまたは−Ｏ（Ｃ1-3）アルキルで置換されていてもよい））；
Ｈｅｔは、Ｎ、ＯおよびＳからそれぞれ独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５または６員の複素環であり、または、
Ｈｅｔは、Ｎ、ＯおよびＳからそれぞれ独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する９または１０員の複素環であり、
【００４５】
各Ｎヘテロ原子は、独立しておよび可能であれば、これが酸素とさらに結合することによって、Ｎ−オキシド基を形成するように、酸化状態で存在していてもよく、
各Ｓヘテロ原子は、独立しておよび可能であれば、これが１または２個の酸素原子とさらに結合することによって、基ＳＯまたはＳＯ2を形成するように、酸化状態で存在していてもよく、
ｃ）−Ｎ（Ｒ8）Ｒ9、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ8）Ｒ9、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ8）Ｒ9、−ＳＯ2−Ｎ（Ｒ8）Ｒ9、−（Ｃ1-6）アルキレン−Ｎ（Ｒ8）Ｒ9、−（Ｃ1-6）アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ8）Ｒ9、−（Ｃ1-6）アルキレン−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ8）Ｒ9、−（Ｃ1-6）アルキレン−ＳＯ2−Ｎ（Ｒ8）Ｒ9または−（Ｃ1-6）アルキレン−ＮＲ9−ＳＯ2−Ｎ（Ｒ8）Ｒ9
（前記（Ｃ1-6）アルキレンは、−ＯＨ、ハロ、−Ｏ−（Ｃ1-3）アルキル、シアノ、ＣＯＯＨ、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1-4）アルキルおよび−Ｎ（（Ｃ1-4）アルキル）2からそれぞれ独立して選択される１または２つの置換基で置換されていてもよく、
Ｒ8は、いずれの場合も、独立して、Ｈおよび（Ｃ1-4）アルキルから選択され、
Ｒ9は、いずれの場合も、独立して、ハロ、シアノ、Ｒ7、ＯＲ7、−ＳＯ2Ｒ7、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ7および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ7から選択され、Ｒ7は、上で定義された通りであり、
または、Ｒ8とＲ9は、これらが結合しているＮと一緒に連結することによって、Ｎ、ＯおよびＳからそれぞれ独立して選択される１〜３個のヘテロ原子をさらに含有していてもよい４〜７員の複素環を形成し、各Ｓヘテロ原子は、独立しておよび可能であれば、これが１または２個の酸素原子とさらに結合することによって、基ＳＯまたはＳＯ2を形成するように、酸化状態で存在していてもよく、
前記複素環は、（Ｃ1-3）アルキル（−ＯＨで置換されていてもよい）、（Ｃ1-3）ハロアルキル、ハロ、−Ｏ（Ｃ1-3）アルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1-3）アルキルおよび−Ｎ（（Ｃ1-3）アルキル）2からそれぞれ独立して選択される１〜３つの置換基で置換されていてもよい）。
【００４６】
Ｒ20−Ｄ：一実施形態では、Ｒ20は、ａ）〜ｃ）から選択される
ａ）ハロまたはシアノ；
ｂ）Ｒ7、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ7、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ7、−ＯＲ7、−ＳＯ2Ｒ7または−（Ｃ1-6）アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ7
（Ｒ7は、いずれの場合も、Ｈ、（Ｃ1-4）アルキル、（Ｃ2-4）アルケニル、（Ｃ1-4）ハロアルキル、（Ｃ3-7）シクロアルキル、アリールおよびＨｅｔから独立して選択され、
前記（Ｃ1-4）アルキル、（Ｃ2-4）アルケニルおよび（Ｃ1-4）ハロアルキルは、−ＯＨ、−（Ｃ1-4）アルキル、ハロ、（Ｃ3-7）シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ1-3）アルキル、シアノ、ＣＯＯＨ、−Ｎ（Ｒ8）Ｒ9、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ8）Ｒ9、アリールおよびＨｅｔからそれぞれ独立して選択される１〜３つの置換基で置換されていてもよく、
前記アリールおよびＨｅｔのそれぞれは、ｉ）〜ｉｉｉ）からそれぞれ独立して選択される１〜３つの置換基で置換されていてもよく、
【００４７】
ｉ）ハロ、シアノ、オキソ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1-6）アルキル、ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2−ＮＨ（Ｃ1-3）アルキル、−ＳＯ2−Ｎ（（Ｃ1-3）アルキル）2、−ＳＯ2（Ｃ1-3）アルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1-3）アルキル、−Ｎ（（Ｃ1-3）アルキル）2；
ｉｉ）−ＯＨまたは−Ｏ−（Ｃ1-3）アルキルで置換されていてもよい（Ｃ1-4）アルキル；
【００４８】
ｉｉｉ）フェニルまたはＨｅｔ（前記フェニルおよびＨｅｔのそれぞれは、ハロ、ＯＨ、（Ｃ1-3）アルキルまたは−Ｏ（Ｃ1-3）アルキルで置換されていてもよい）；
各Ｈｅｔは、
【化９】
2013504604.tif 000011
から選択される）；
ｃ）−Ｎ（Ｒ8）Ｒ9、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ8）Ｒ9、−ＳＯ2−Ｎ（Ｒ8）Ｒ9、−（Ｃ1-3）アルキレン−Ｎ（Ｒ8）Ｒ9または−（Ｃ1-3）アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ8）Ｒ9
（前記（Ｃ1-3）アルキレンは、−ＯＨおよび−Ｏ−（Ｃ1-3）アルキルからそれぞれ独立して選択される１または２つの置換基で置換されていてもよく、
【００４９】
Ｒ8は、いずれの場合も独立して、Ｈおよび（Ｃ1-3）アルキルから選択され、
Ｒ9は、いずれの場合も独立して、ハロ、シアノ、Ｒ7、ＯＲ7、−ＳＯ2Ｒ7、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ7および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ7から選択され、Ｒ7は、上で定義された通りであり、
または、Ｒ8とＲ9は、これらが結合しているＮと一緒に連結することによって、Ｎ、ＯおよびＳからそれぞれ独立して選択される１〜３個のヘテロ原子をさらに含有していてもよい４〜７員の複素環を形成し、各Ｓヘテロ原子は、独立しておよび可能であれば、これが１または２個の酸素原子とさらに結合することによって、基ＳＯまたはＳＯ2を形成するように、酸化状態で存在していてもよく、
【００５０】
前記複素環は、（Ｃ1-3）アルキル（−ＯＨで置換されていてもよい）、−Ｏ（Ｃ1-3）アルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1-3）アルキルおよび−Ｎ（（Ｃ1-3）アルキル）2からそれぞれ独立して選択される１〜３つの置換基で置換されていてもよい）。
【００５１】
Ｒ20−Ｅ：一実施形態では、Ｒ20は、ａ）〜ｃ）から選択される
ａ）ハロまたはシアノ；
ｂ）Ｒ7、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ7、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ7、−ＯＲ7または−（Ｃ1-6）アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ7
（Ｒ7は、いずれの場合も、Ｈ、（Ｃ1-4）アルキル、フェニルおよびＨｅｔから独立して選択され、
【００５２】
前記（Ｃ1-4）アルキルは、−ＯＨ、ハロ、（Ｃ3-7）シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ1-3）アルキル、シアノ、ＣＯＯＨ、−Ｎ（Ｒ8）Ｒ9、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ8）Ｒ9、アリールおよびＨｅｔからそれぞれ独立して選択される１〜３つの置換基で置換されていてもよく、
【００５３】
前記フェニルおよびＨｅｔのそれぞれは、ｉ）〜ｉｉｉ）からそれぞれ独立して選択される１〜３つの置換基で置換されていてもよく、
ｉ）ハロ、シアノ、オキソ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1-6）アルキル、ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2−ＮＨ（Ｃ1-3）アルキル、−ＳＯ2−Ｎ（（Ｃ1-3）アルキル）2、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1-3）アルキル、−Ｎ（（Ｃ1-3）アルキル）2；
ｉｉ）−ＯＨまたは−Ｏ−（Ｃ1）アルキルで置換されていてもよい（Ｃ1-4）アルキル；
ｉｉｉ）フェニルまたはＨｅｔ（前記フェニルおよびＨｅｔのそれぞれは、ハロ、ＯＨまたは−Ｏ（Ｃ1）アルキルで置換されていてもよい）；
【００５４】
各Ｈｅｔは、
【化１０】
2013504604.tif 000012
から選択される）；
ｃ）−Ｎ（Ｒ8）Ｒ9、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ8）Ｒ9、−ＳＯ2−Ｎ（Ｒ8）Ｒ9、−（Ｃ1-3）アルキレン−Ｎ（Ｒ8）Ｒ9または−（Ｃ1-3）アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ8）Ｒ9
（前記（Ｃ1-3）アルキレンは、−ＯＨおよび−Ｏ−（Ｃ1-3）アルキルからそれぞれ独立して選択される１または２つの置換基で置換されていてもよく、
Ｒ8は、いずれの場合も独立して、Ｈおよび（Ｃ1-3）アルキルから選択され、
Ｒ9は、いずれの場合も独立して、ハロ、シアノ、Ｒ7、ＯＲ7、−ＳＯ2Ｒ7、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ7および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ7から選択され、Ｒ7は、上で定義された通りであり、
または、Ｒ8とＲ9は、これらが結合しているＮと一緒に連結することによって、Ｎ、ＯおよびＳからそれぞれ独立して選択される１〜３個のヘテロ原子をさらに含有していてもよい４〜７員の複素環を形成し、各Ｓヘテロ原子は、独立しておよび可能であれば、これが１または２個の酸素原子とさらに結合することによって、基ＳＯまたはＳＯ2を形成するように、酸化状態で存在していてもよく、
前記複素環は、（Ｃ1-3）アルキル（−ＯＨで置換されていてもよい）、−Ｏ（Ｃ1-3）アルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1-3）アルキルおよび−Ｎ（（Ｃ1-3）アルキル）2からそれぞれ独立して選択される１〜３つの置換基で置換されていてもよい）。
【００５５】
Ｒ20−Ｆ：別の実施形態では、Ｒ20は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ3、（Ｃ1-3）アルキル、Ｏ−（Ｃ1-3）アルキル、（Ｃ1-3）アルキル−ＣＯＯＨ、（Ｃ1-3）アルキル−ＣＯＮＨ2、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1-3）アルキル、Ｎ（（Ｃ1-3）アルキル）2、フェニルまたはＨｅｔから選択され、前記フェニルおよびＨｅｔが、ハロ、ＯＨ、（Ｃ1-3）アルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1-3）アルキル、−Ｎ（（Ｃ1-3）アルキル）2、Ｏ−（Ｃ1-3）アルキル、フェニルまたはＨｅｔから選択される１〜２つの置換基で置換されていてもよく、
【００５６】
各Ｈｅｔが、
【化１１】
2013504604.tif 000013
から選択される。
【００５７】
Ｒ3：
Ｒ3−Ａ：一実施形態では、Ｒ3は、Ｈ、ハロ、（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ1-6）ハロアルキル、−Ｏ−（Ｃ1-6）アルキル、−Ｓ−（Ｃ1-6）アルキル、シアノ、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1-6）アルキルおよび−Ｎ（（Ｃ1-6）アルキル）2から選択される。
【００５８】
Ｒ3−Ｂ：一実施形態では、Ｒ3は、Ｈ、ハロ、（Ｃ1-6）アルキル、−Ｏ−（Ｃ1-6）アルキル、シアノ、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1-6）アルキルおよび−Ｎ（（Ｃ1-6）アルキル）2から選択される。
Ｒ3−Ｃ：別の実施形態では、Ｒ3は、Ｈ、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、（Ｃ1-6）アルキル、−Ｏ−（Ｃ1-6）アルキルおよび−Ｎ（（Ｃ1-6）アルキル）2から選択される。
Ｒ3−Ｄ：別の実施形態では、Ｒ3は、Ｈ、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、−ＯＣＨ3および−Ｎ（ＣＨ3）2から選択される。
【００５９】
Ｒ3−Ｅ：別の実施形態では、Ｒ3は、ＨまたはＦである。
Ｒ3−Ｆ：別の実施形態では、Ｒ3は、Ｈである。
Ｒ5：
Ｒ5−Ａ：一実施形態では、Ｒ5は、Ｈ、（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ3-7）シクロアルキル、−（Ｃ1-6）アルキル−（Ｃ3-7）シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ1-6）アルキル、−Ｓ−（Ｃ1-6）アルキル、シアノ、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1-6）アルキル、−Ｎ（（Ｃ1-6）アルキル）2、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−（Ｃ1-3）アルキル、アリール、−（Ｃ1-6）アルキル−アリール、Ｈｅｔまたは−（Ｃ1-6）アルキル−Ｈｅｔから選択され、前記（Ｃ1-6）アルキル、アリール、−（Ｃ1-6）アルキル−アリール、Ｈｅｔまたは−（Ｃ1-6）アルキル−Ｈｅｔは、（Ｃ1-6）アルキル、ハロ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−Ｏ（Ｃ1-6）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1-6）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1-6）アルキル、シアノ、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1-6）アルキル、および−Ｎ（（Ｃ1-6）アルキル）2からそれぞれ独立して選択される、１〜４つの置換基で置換されていてもよい。
Ｒ5−Ｂ：一実施形態では、Ｒ5は、Ｈ、（Ｃ1-6）アルキル、−Ｏ−（Ｃ1-6）アルキル、−Ｓ−（Ｃ1-6）アルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1-6）アルキル、−Ｎ（（Ｃ1-6）アルキル）2、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−（Ｃ1-3）アルキル、−（Ｃ1-6）アルキル−アリールまたは−（Ｃ1-6）アルキル−Ｈｅｔから選択され、前記（Ｃ1-6）アルキル、−（Ｃ1-6）アルキル−アリールまたは−（Ｃ1-6）アルキル−Ｈｅｔは、（Ｃ1-6）アルキル、ハロ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−Ｏ（Ｃ1-6）アルキル、シアノ、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1-6）アルキル、および−Ｎ（（Ｃ1-6）アルキル）2からそれぞれ独立して選択される、１〜４つの置換基で置換されていてもよい。
Ｒ5−Ｃ：別の実施形態では、Ｒ5は、Ｈ、（Ｃ1-6）アルキル、−Ｏ−（Ｃ1-6）アルキル、−ＮＨ2、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−（Ｃ1-3）アルキル、−（Ｃ1-6）アルキル−アリールまたは−（Ｃ1-6）アルキル−Ｈｅｔから選択される。
Ｒ5−Ｄ：別の実施形態では、Ｒ5は、Ｈ、ＣＨ3、−ＯＣＨ2ＣＨ3、ＮＨ2、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−ＣＨ3、−（ＣＨ2）2−アリールである。
Ｒ5−Ｅ：別の実施形態では、Ｒ5は、ＨまたはＣＨ3である。
【００６０】
Ｒ5−Ｆ：一実施形態では、Ｒ5は、Ｈである。
Ｒ6：
Ｒ6−Ａ：一実施形態では、Ｒ6は、（Ｃ1-8）アルキル、（Ｃ2-8）アルケニル、（Ｃ2-8）アルキニル、（Ｃ3-7）シクロアルキル、アリールおよびＨｅｔから選択され、Ｒ6は、１〜６つのＲ21置換基で置換されていてもよく、Ｒ21は、本明細書中で定義された通りである。
【００６１】
Ｒ6−Ｂ：一実施形態では、Ｒ6は、（Ｃ1-6）アルキル、アリールおよびＨｅｔから選択され、Ｒ6は、１〜３つのＲ21置換基で置換されていてもよく、Ｒ21は、本明細書中で定義された通りである。
【００６２】
Ｒ6−Ｃ：一実施形態では、Ｒ6は、（Ｃ1-6）アルキル、フェニルおよびＨｅｔから選択され、Ｒ6は、１〜３つのＲ21置換基で置換されていてもよく、Ｈｅｔは、１もしくは２個のＮヘテロ原子を含有する５もしくは６員の芳香族複素環であり、Ｒ21は、本明細書中で定義された通りである。
Ｒ6−Ｄ：一実施形態では、Ｒ6は、（Ｃ1-6）アルキルから選択され、Ｒ6は、１〜３つのＲ21置換基で置換されていてもよく、Ｒ21は、本明細書中で定義された通りである。
【００６３】
Ｒ6−Ｅ：さらに別の実施形態では、Ｒ6は、（Ｃ1-6）アルキル、
【化１２】
2013504604.tif 000014
から選択され、Ｒ6は、１〜３つのＲ21置換基で置換されていてもよく、Ｒ21は、本明細書中で定義された通りである。
Ｒ6−Ｆ：さらに別の実施形態では、Ｒ6は、（Ｃ1-6）アルキルおよび
【化１３】
2013504604.tif 000015
から選択され、Ｒ6は、１〜３つのＲ21置換基で置換されていてもよく、Ｒ21は、本明細書中で定義された通りである。
【００６４】
Ｒ21：
Ｒ21−Ａ：別の実施形態では、Ｒ21は、以下から選択される
ａ）ハロ、ＮＨ2、ＮＯ2、シアノ、アジドまたはオキソ；
ｂ）Ｒ210、ＯＲ210、ＮＲ210Ｒ211、ＳＲ210、ＳＯＲ210、ＳＯ2Ｒ210、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ210、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ210、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ210Ｒ211、ＮＲ211Ｃ（＝Ｏ）Ｒ212、ＮＲ211Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ212、ＮＲ211Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ211Ｒ212、ＮＲ211ＳＯ2Ｒ210、ＮＲ211ＳＯ2ＮＲ210Ｒ212およびＳＯ2ＮＲ210Ｒ211
（Ｒ210は、Ｈ、（Ｃ1-8）アルキル、（Ｃ1-8）ハロアルキル、（Ｃ2-8）アルケニル、（Ｃ2-8）アルキニル、（Ｃ3-7）シクロアルキル、（Ｃ5-7）シクロアルケニル、（Ｃ3-7）スピロシクロアルキル（Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有してもよい）、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ211、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ211、アリールおよびＨｅｔから選択され、これらすべては、ＯＨ、ＮＨ2、シアノ、オキソ、ＮＯ2、ハロ、Ｒ212、ＯＲ211、ＳＲ211、ＮＲ211Ｒ212、ＮＲ211Ｃ（＝Ｏ）Ｒ212、ＮＲ211Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ212、ＮＲ211Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ211Ｒ212、ＮＲ211ＳＯ2Ｒ210、ＮＲ211ＳＯ2ＮＲ210Ｒ212、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ211、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ211、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ211Ｒ212から選択される１〜６つの置換基で置換されていてもよく、
Ｒ211は、Ｈ、（Ｃ1-6）アルキル、および（Ｃ3-7）シクロアルキルから選択され、
Ｒ212は、Ｈ、（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ2-6）アルケニル、（Ｃ2-6）アルキニル、（Ｃ1-6）ハロアルキル、−Ｏ−（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ3-7）シクロアルキル、（Ｃ3-7）シクロアルケニル、アリール、Ｈｅｔから選択され、これらすべては、ＯＨ、ＮＨ2、シアノ、オキソ、ＮＯ2、ハロ、（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ3-7）シクロアルキル、（Ｃ1-6）ハロアルキル、Ｏ−（Ｃ1-6）アルキル、Ｓ−（Ｃ1-6）アルキル、ＮＨ（Ｃ1-6）アルキル、Ｎ（（Ｃ1-6）アルキル）2、アリールおよびＨｅｔから選択される１〜６つの置換基で置換されていてもよく、アリールおよびＨｅｔは、ＯＨ、ハロ、（Ｃ1-3）アルキルおよび−Ｏ（Ｃ1-3）アルキルから選択される１〜３つの置換基で置換されていてもよく、
または、Ｒ210とＲ211、またはＲ211とＲ212が、これらが結合してＮと一緒に連結することによって、Ｎ、ＯおよびＳからそれぞれ独立して選択される１〜３個のヘテロ原子をさらに含有していてもよい４〜７員の複素環を形成し、各Ｓヘテロ原子は、独立しておよび可能であれば、これが１または２個の酸素原子とさらに結合することによって、基ＳＯまたはＳＯ2を形成するように、酸化状態で存在していてもよく、前記複素環は、（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ1-6）ハロアルキル、ハロ、オキソ、−ＯＨ、ＳＨ、−Ｏ（Ｃ1-6）アルキル、−Ｓ（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ3-7）シクロアルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1-6）アルキル、−Ｎ（（Ｃ1-6）アルキル）2、−ＮＨ（Ｃ3-7）シクロアルキル、−Ｎ（（Ｃ1-4）アルキル）（Ｃ3-7）シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ1-6）アルキルおよび−ＮＨＣ（＝Ｏ）−（Ｃ1-6）アルキルからそれぞれ独立して選択される１〜３つの置換基で置換されていてもよい）。
【００６５】
Ｒ21−Ｂ：別の実施形態では、Ｒ21は、以下から選択される
ａ）ハロ、ＮＨ2、シアノ、アジドまたはオキソ；
ｂ）Ｒ210、ＯＲ210、ＮＲ210Ｒ211、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ210、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ210、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ210Ｒ211、ＮＲ211Ｃ（＝Ｏ）Ｒ212、ＮＲ211Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ212、ＮＲ211Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ211Ｒ212およびＮＲ211ＳＯ2Ｒ210
（Ｒ210は、Ｈ、（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ2-6）アルケニル、（Ｃ3-6）シクロアルキル、（Ｃ5-7）シクロアルケニル、（Ｃ3-7）スピロシクロアルキル、アリールおよびＨｅｔから選択され、これらすべては、ＯＨ、ＮＨ2、シアノ、オキソ、ハロ、Ｒ212、ＯＲ211、ＳＲ211、ＮＲ211Ｒ212、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ211、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ211およびＣ（＝Ｏ）ＮＲ211Ｒ212から選択される１〜６つの置換基で置換されていてもよく、
Ｒ211は、Ｈおよび（Ｃ1-6）アルキルから選択され、
Ｒ212は、Ｈ、（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ2-6）アルケニル、（Ｃ2-6）アルキニル、（Ｃ1-6）ハロアルキル、−Ｏ−（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ3-7）シクロアルキル、（Ｃ3-7）シクロアルケニル、アリールおよびＨｅｔから選択され、これらすべては、ＯＨ、ハロ、（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ3-7）シクロアルキル、Ｏ−（Ｃ1-6）アルキル、Ｓ−（Ｃ1-6）アルキル、ＮＨ（Ｃ1-6）アルキル、Ｎ（（Ｃ1-6）アルキル）2、アリールおよびＨｅｔから選択される１〜３つの置換基で置換されていてもよく、アリールおよびＨｅｔは、ＯＨ、ハロ、（Ｃ1-3）アルキルおよび−Ｏ（Ｃ1-3）アルキルから選択される１〜３つの置換基で置換されていてもよく、
【００６６】
または、Ｒ210とＲ211、またはＲ211とＲ212が、これらが結合してＮと一緒に連結することによって、Ｎ、ＯおよびＳからそれぞれ独立して選択される１〜３個のヘテロ原子をさらに含有していてもよい４〜７員の複素環を形成し、各Ｓヘテロ原子は、独立しておよび可能であれば、これが１または２個の酸素原子とさらに結合することによって、基ＳＯまたはＳＯ2を形成するように、酸化状態で存在していてもよく、前記複素環は、（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ1-6）ハロアルキル、ハロ、オキソ、ＯＨ、−Ｏ（Ｃ1-6）アルキルおよび−ＮＨ2からそれぞれ独立して選択される１〜３つの置換基で置換されていてもよい）。
【００６７】
Ｒ21−Ｃ：別の実施形態では、Ｒ21は、以下から選択される
ａ）ハロ；
ｂ）Ｒ210、ＯＲ210、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ210Ｒ211、ＮＲ211Ｃ（＝Ｏ）Ｒ212およびＮＲ211Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ212
（Ｒ210は、Ｈ、（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ2-6）アルケニル、（Ｃ3-6）シクロアルキル、（Ｃ5-7）シクロアルケニル、（Ｃ3-7）スピロシクロアルキル、アリールおよびＨｅｔから選択され、これらすべては、ＯＨ、ＮＨ2、シアノ、オキソ、ハロ、Ｒ212、ＯＲ211、ＮＲ211Ｒ212、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ211、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ211およびＣ（＝Ｏ）ＮＲ211Ｒ212から選択される１〜３つの置換基で置換されていてもよく、
Ｒ211は、Ｈおよび（Ｃ1-6）アルキルから選択され、
Ｒ212は、Ｈ、（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ2-6）アルケニル、（Ｃ2-6）アルキニル、−Ｏ−（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ3-7）シクロアルキル、（Ｃ3-7）シクロアルケニル、アリールおよびＨｅｔから選択され、これらすべては、ＯＨ、ハロ、（Ｃ1-6）アルキル、Ｏ−（Ｃ1-6）アルキル、アリールおよびＨｅｔから選択される１〜３つの置換基で置換されていてもよく、
または、Ｒ210とＲ211、またはＲ211とＲ212が、これらが結合してＮと一緒に連結することによって、Ｎ、ＯおよびＳからそれぞれ独立して選択される１〜２個のヘテロ原子をさらに含有していてもよい４〜７員の複素環を形成し、各Ｓヘテロ原子は、独立しておよび可能であれば、これが１または２個の酸素原子とさらに結合することによって、基ＳＯまたはＳＯ2を形成するように、酸化状態で存在していてもよく、前記複素環は、（Ｃ1-6）アルキル、オキソまたは−Ｏ（Ｃ1-6）アルキルで置換されていてもよい）。
【００６８】
Ｒ21−Ｄ：別の実施形態では、Ｒ21は、以下から選択される
ａ）ハロ；
ｂ）Ｒ210、ＯＲ210、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ210Ｒ211およびＮＲ211Ｃ（＝Ｏ）Ｒ212
（Ｒ210は、Ｈ、（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ2-6）アルケニル、（Ｃ3-6）シクロアルキル、（Ｃ5-7）シクロアルケニル、（Ｃ3-7）スピロシクロアルキル、アリールおよびＨｅｔから選択され、これらすべては、ＯＨ、ＮＨ2、シアノ、ハロ、Ｒ212、ＯＲ211およびＣ（＝Ｏ）ＮＲ211Ｒ212から選択される１〜３つの置換基で置換されていてもよく、
Ｒ211は、Ｈおよび（Ｃ1-6）アルキルから選択され、
Ｒ212は、Ｈ、（Ｃ1-4）アルキル、（Ｃ2-4）アルケニル、−Ｏ−（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ3-7）シクロアルキル、（Ｃ3-7）シクロアルケニル、アリールおよびＨｅｔから選択され、これらすべては、ＯＨ、ハロ、（Ｃ1-6）アルキル、Ｏ−（Ｃ1-6）アルキル、アリールおよびＨｅｔから選択される１〜３つの置換基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔは、１〜２個のＮ原子ならびにＯおよびＳからそれぞれ独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を有する５〜７員の複素環であり、
または、Ｒ210とＲ211、またはＲ211とＲ212が、これらが結合してＮと一緒に連結することによって、Ｎ、ＯおよびＳからそれぞれ独立して選択される１〜２個のヘテロ原子をさらに含有していてもよい４〜７員の複素環を形成し、各Ｓヘテロ原子は、独立しておよび可能であれば、これが１または２個の酸素原子とさらに結合することによって、基ＳＯまたはＳＯ2を形成するように、酸化状態で存在していてもよい）。
【００６９】
Ｒ21−Ｅ：別の実施形態では、Ｒ21は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＮＨ2、（Ｃ1-3）アルキル、（Ｃ2-4）アルケニル、アリールまたはＨｅｔから選択され、（Ｃ1-3）アルキル、（Ｃ2-4）アルケニル、アリールおよびＨｅｔは、ハロ、ＯＨ、（Ｃ1-3）アルキル、（Ｃ3-6）シクロアルキル、Ｏ−（Ｃ1-3）アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（（Ｃ1-3）アルキル）2、ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ1-3）アルキル、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ1-3）アルキル、フェニルまたはＨｅｔで置換されていてもよく、Ｈｅｔは、１〜２個のＮ原子ならびにＯおよびＳからそれぞれ独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を有する５〜７員の複素環である。
【００７０】
Ｒ21−Ｆ：別の実施形態では、Ｒ21は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、（Ｃ1-3）アルキル、フェニルまたはＨｅｔから選択され、（Ｃ1-3）アルキル、フェニルおよびＨｅｔは、ハロ、ＯＨ、（Ｃ1-3）アルキル、Ｏ−（Ｃ1-3）アルキル、フェニルまたはＨｅｔで置換されていてもよく、Ｈｅｔは、１〜２個のＮ原子ならびにＯおよびＳからそれぞれ独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を有する５〜７員の複素環である。
【００７１】
Ｒ21−Ｇ：別の実施形態では、Ｒ21は、以下から選択される
ａ）ハロ、シアノ、アジドまたはオキソ；
ｂ）Ｒ210、ＯＲ210、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ210、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ210、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ210Ｒ211、ＮＲ211Ｃ（＝Ｏ）Ｒ212、ＮＲ211Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ212、ＮＲ211Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ211Ｒ212およびＮＲ211ＳＯ2Ｒ210
（Ｒ210は、Ｈ（Ｒ6が（Ｃ1-8）アルキルであり、Ｒ21がＯＲ210である場合、Ｒ210はＨにはならないという条件で）、（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ2-6）アルケニル、（Ｃ3-6）シクロアルキル、（Ｃ5-7）シクロアルケニル、（Ｃ3-7）スピロシクロアルキル、アリールおよびＨｅｔから選択され、これらすべては、ＯＨ、ＮＨ2、シアノ、オキソ、ハロ、Ｒ212、ＯＲ211、ＳＲ211、ＮＲ211Ｒ212、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ211、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ211およびＣ（＝Ｏ）ＮＲ211Ｒ212から選択される１〜６つの置換基で置換されていてもよく、
Ｒ211は、Ｈおよび（Ｃ1-6）アルキルから選択され、
Ｒ212は、Ｈ、（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ2-6）アルケニル、（Ｃ2-6）アルキニル、（Ｃ1-6）ハロアルキル、−Ｏ−（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ3-7）シクロアルキル、（Ｃ3-7）シクロアルケニル、アリールおよびＨｅｔから選択され、これらすべては、ＯＨ、ハロ、（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ3-7）シクロアルキル、Ｏ−（Ｃ1-6）アルキル、Ｓ−（Ｃ1-6）アルキル、ＮＨ（Ｃ1-6）アルキル、Ｎ（（Ｃ1-6）アルキル）2、アリールおよびＨｅｔ（Ｈｅｔはトリアゾールまたはテトラゾールにはならないという条件で）から選択される１〜３つの置換基で置換されていてもよく、
または、Ｒ210とＲ211、またはＲ211とＲ212が、これらが結合してＮと一緒に連結することによって、Ｎ、ＯおよびＳからそれぞれ独立して選択される１〜３個のヘテロ原子をさらに含有していてもよい４〜７員の複素環を形成し、各Ｓヘテロ原子は、独立しておよび可能であれば、これが１または２個の酸素原子とさらに結合することによって、基ＳＯまたはＳＯ2を形成するように、酸化状態で存在していてもよく、前記複素環は、（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ1-6）ハロアルキル、ハロ、オキソ、ＯＨ、−Ｏ（Ｃ1-6）アルキルおよび−ＮＨ2からそれぞれ独立して選択される１〜３つの置換基で置換されていてもよい）。
【００７２】
Ｒ21−Ｈ：別の実施形態では、Ｒ21は、以下から選択される
ａ）ハロ；
ｂ）Ｒ210、ＯＲ210、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ210Ｒ211、ＮＲ211Ｃ（＝Ｏ）Ｒ212およびＮＲ211Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ212
（Ｒ210は、Ｈ（Ｒ6が（Ｃ1-8）アルキルであり、Ｒ21がＯＲ210である場合、Ｒ210はＨにはならないという条件で）、（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ2-6）アルケニル、（Ｃ3-6）シクロアルキル、（Ｃ5-7）シクロアルケニル、（Ｃ3-7）スピロシクロアルキル、アリールおよびＨｅｔから選択され、これらすべては、ＯＨ、ＮＨ2、シアノ、オキソ、ハロ、Ｒ212、ＯＲ211、ＮＲ211Ｒ212、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ211、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ211およびＣ（＝Ｏ）ＮＲ211Ｒ212から選択される１〜３つの置換基で置換されていてもよく、
【００７３】
Ｒ211は、Ｈおよび（Ｃ1-6）アルキルから選択され、
Ｒ212は、Ｈ、（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ2-6）アルケニル、（Ｃ2-6）アルキニル、−Ｏ−（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ3-7）シクロアルキル、（Ｃ3-7）シクロアルケニル、アリールおよびＨｅｔから選択され、これらすべては、ＯＨ、ハロ、（Ｃ1-6）アルキル、Ｏ−（Ｃ1-6）アルキル、アリールおよびＨｅｔ（Ｈｅｔはトリアゾールまたはテトラゾールにはならないという条件で）から選択される１〜３つの置換基で置換されていてもよく、
または、Ｒ210とＲ211、またはＲ211とＲ212が、これらが結合してＮと一緒に連結することによって、Ｎ、ＯおよびＳからそれぞれ独立して選択される１〜２個のヘテロ原子をさらに含有していてもよい４〜７員の複素環を形成し、各Ｓヘテロ原子は、独立しておよび可能であれば、これが１または２個の酸素原子とさらに結合することによって、基ＳＯまたはＳＯ2を形成するように、酸化状態で存在していてもよく、前記複素環は、（Ｃ1-6）アルキル、オキソまたは−Ｏ（Ｃ1-6）アルキルで置換されていてもよい）。
【００７４】
Ｒ21−Ｉ：別の実施形態では、Ｒ21は、以下から選択される
ａ）ハロ、
ｂ）Ｒ210、ＯＲ210、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ210Ｒ211およびＮＲ211Ｃ（＝Ｏ）Ｒ212
（Ｒ210は、Ｈ（Ｒ6が（Ｃ1-8）アルキルであり、Ｒ21がＯＲ210である場合、Ｒ210はＨにはならないという条件で）、（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ2-6）アルケニル、（Ｃ3-6）シクロアルキル、（Ｃ5-7）シクロアルケニル、（Ｃ3-7）スピロシクロアルキル、アリールおよびＨｅｔから選択され、これらはすべて、ＯＨ、ＮＨ2、シアノ、ハロ、Ｒ212、ＯＲ211およびＣ（＝Ｏ）ＮＲ211Ｒ212から選択される１〜３つの置換基で置換されていてもよく、
Ｒ211は、Ｈおよび（Ｃ1-6）アルキルから選択され、
Ｒ212は、Ｈ、（Ｃ1-4）アルキル、（Ｃ2-4）アルケニル、−Ｏ−（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ3-7）シクロアルキル、（Ｃ3-7）シクロアルケニル、アリールおよびＨｅｔから選択され、これらはすべて、ＯＨ、ハロ、（Ｃ1-6）アルキル、Ｏ−（Ｃ1-6）アルキル、アリールおよびＨｅｔから選択される１〜３つの置換基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔは、１〜２個のＮ原子ならびにＯおよびＳからそれぞれ独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を有する５〜７員の複素環であり、
または、Ｒ210とＲ211、またはＲ211とＲ212は、これらが結合しているＮと一緒に連結することによって、Ｎ、ＯおよびＳからそれぞれ独立して選択される１〜２個のヘテロ原子をさらに含有していてもよい４〜７員の複素環を形成し、各Ｓヘテロ原子は、独立しておよび可能であれば、これが１または２個の酸素原子とさらに結合することによって、基ＳＯまたはＳＯ2を形成するように、酸化状態で存在していてもよい）。
【００７５】
好ましい本発明のやや一般的な実施形態の例が、以下の表に記載されており、この表の中で、各実施形態の各置換基は、上に記載の定義に従い定義される。
【表１】
2013504604.tif 000016
【００７６】
もっとも好ましい本発明による化合物の例は、以下の表１〜９に列挙されているそれぞれ単一の化合物である。
具体的に示されていない限り、明細書および添付の特許請求の範囲全体を通して与えられている化学式または名称は、互変異性体ならびにすべての立体異性体、光学異性体および幾何学異性体（例えばエナンチオマー、ジアステレオマー、Ｅ／Ｚ異性体、アトロプ異性体）およびそのラセミ体ならびに異なる割合の別のエナンチオマーの混合物、ジアステレオマーの混合物、またはこのような異性体およびエナンチオマーが存在する前述の形態のいずれかの混合物、ならびに塩（薬学的に許容されるその塩およびその溶媒和物、例えば遊離化合物の溶媒和物またはその化合物の塩の溶媒和物などを含めた水和物などを含む）を包含するものとする。
医薬組成物
式（Ｉ）の化合物を投与するのに適した調製物は、当業者には明らかであり、例えば錠剤、丸剤、カプセル剤、坐剤、ロゼンジ剤、トローチ剤、溶液剤、シロップ剤、エリキシル剤、サッシェ剤、注射剤、吸入剤および散剤などが挙げられる。薬学的に活性化合物（複数可）の含有量は、全体の組成物の０．０５〜９０質量％、好ましくは０．１〜５０質量％の範囲内とすべきである。
【００７７】
適切な錠剤は、例えば、式（Ｉ）による１つまたは複数の化合物と、既知の賦形剤、例えば不活性な希釈剤、担体、崩壊剤、助剤、界面活性剤、結合剤および／または潤滑剤などと混合することによって得ることができる。錠剤はいくつかの層からなってもよい。
一日あたりの適切な一般式（Ｉ）の化合物の用量範囲は、普通０．０１〜２００ｍｇ／体重（ｋｇ）、好ましくは０．１〜１００ｍｇ／体重（ｋｇ）、より好ましくは０．１〜５０ｍｇ／体重（ｋｇ）である。各用量単位が５％〜９５％の活性化合物（ｗ／ｗ）を含有することが有利となり得る。このような調製物は、２０％〜８０％の活性化合物を含有するのが好ましい。
実際の薬学的有効量または治療のための用量は、当業者には既知の要因、例えば患者の年齢および体重、投与経路ならびに疾患の重症度などに当然依存することになる。いずれにせよ、この組合せは、患者独自の病状に基づき薬学的有効量を与えることが可能となるような用量および方法で投与されることになる。
【００７８】
併用療法
併用療法は、本発明による化合物、またはその薬学的に許容される塩が、少なくとも１つの追加の抗ウイルス剤と共に同時投与されることを想定している。この追加の薬剤を本発明の化合物と組み合わせることによって、単一の剤形を作り出すことができる。別法としてこれら追加の薬剤を、複数の剤形の一部として別々に、同時または経時的に投与することができる。
【００７９】
本発明の医薬組成物が、本発明による化合物、またはその薬学的に許容される塩と、１つまたは複数の追加の抗ウイルス剤との組合せを含む場合、化合物と追加の薬剤は両方とも、単剤治療レジメンにおいて通常投与される用量の約１０〜１００％の間の用量レベル、より好ましくは約１０〜８０％の間の用量レベルで存在すべきである。本発明の化合物と追加の抗ウイルス剤または薬剤との間に相乗的相互作用がある場合、この組合せの中の任意またはすべての活性薬剤の用量は、単剤治療レジメンにおいて通常投与される用量よりも減少させることができる。
【００８０】
このような併用療法における使用を想定した抗ウイルス剤には、ヒトにおけるウイルスの形成および／または複製を阻害するのに効果的な薬剤（化合物または生物学的製剤）が含まれ、これだけに限らないが、ヒトにおけるウイルスの形成および／または複製に必要な宿主またはウイルスメカニズムを妨げる薬剤が含まれる。このような薬剤は、別の抗ＨＣＶ剤、ＨＩＶ阻害剤、ＨＡＶ阻害剤、およびＨＢＶ阻害剤から選択することができる。
【００８１】
他の抗ＨＣＶ剤には、Ｃ型肝炎に関連した症状または疾患の進行を減少または阻止するのに効果的な薬剤が含まれる。このような薬剤として、これらに限らないが、免疫調節剤、ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、他のＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、ＨＣＶライフサイクルにおける別のターゲットの阻害剤、および例えばこれらだけに限らないがリバビリン、アマンタジン、レボビリンおよびビラミジンなどを含めた他の抗ＨＣＶ剤が挙げられる。
免疫調節剤には、ヒトにおける免疫系反応を強化または増強するのに効果的な薬剤（化合物または生物学的製剤）が含まれる。免疫調節剤として、これらに限らないが、ＴＬＲ（トール様受容体アンタゴニスト）、例えばＡＮＡ７７３（ＴＬＲ−７）およびＩＭＯ−２１２５（ＴＬＲ−９）など、イノシンモノホスフェートデヒドロゲナーゼ阻害剤、例えばＶＸ−４９７（メリメポジブ、Ｖｅｒｔｅｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、クラスＩインターフェロン、クラスＩＩインターフェロン、コンセンサスインターフェロン、アシアロ−インターフェロン、ペグ化インターフェロン、さらに、例えばこれだけに限らないが、他のタンパク質、例えばこれだけに限らないがヒトアルブミンなどとコンジュゲートしたインターフェロンなどを含めたコンジュゲートインターフェロンなどが挙げられる。クラスＩインターフェロンは、すべてが受容体タイプＩと結合するインターフェロンのグループであり、自然に生成したものと合成により生成したものとの両方のクラスＩインターフェロンを含み、その一方でクラスＩＩインターフェロンは、すべてが受容体タイプＩＩに結合する。クラスＩインターフェロンの例として、これらに限らないが、α−、β−、δ−、ω−およびζ−インターフェロンが挙げられ、クラスＩＩインターフェロンの例として、これらに限らないが、γ−インターフェロンが挙げられる。１つの好ましい態様では、他の抗ＨＣＶ剤は、インターフェロンである。好ましくは、インターフェロンは、インターフェロンα２Ｂ、ペグ化インターフェロンα、コンセンサスインターフェロン、インターフェロンα２Ａおよびリンパ芽インターフェロンからなる群から選択される。１つの好ましい態様では、組成物は、本発明の化合物と、インターフェロンと、リバビリンとを含む。
【００８２】
ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤には、ヒトのＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼの機能を阻害するのに効果的な薬剤（化合物または生物学的製剤）が含まれる。ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤として、例えばＢＩ１３３５（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＶＸ−８１３およびＶＸ−９５０（Ｖｅｒｔｅｘ）、ＳＣＨ−５０３０３４およびＳＣＨ−９００５１８（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ）、ＡＢＴ−４５０（Ａｂｂｏｔｔ／Ｅｎａｎｔａ）、ＶＢＹ３７６（Ｖｉｒｏｂａｙ）、ＰＨＹ１７６６（Ｐｈｅｎｏｍｉｘ）、ＩＴＭＮ−１９１（ＩｎｔｅｒＭｕｎｅ／Ｒｏｃｈｅ）、ＴＭＣ４３５３５０（Ｍｅｄｉｖｉｒ／Ｔｉｂｏｔｅｃ）およびＭＫ７００９（Ｍｅｒｃｋ）などの候補が挙げられる。
【００８３】
ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤には、ＨＣＶポリメラーゼの機能を阻害するのに効果的な薬剤（化合物または生物学的製剤）が含まれる。このような阻害剤には、これらに限らないが、ＮＳ４Ａ、ＮＳ５Ａ、ＮＳ５Ｂポリメラーゼなどの非ヌクレオシド阻害剤およびヌクレオシド阻害剤が含まれる。ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤の例として、これらに限らないが、国際特許出願第０３／００７９４５号、国際特許出願第０３／０１０１４０号、国際特許出願第０３／０１０１４１号、米国特許出願公開第６，４４８，２８１号、国際特許出願第０２／０４４２５号、国際特許出願第２００８／０１９４７７号、国際特許出願第２００７／０８７７１７号、国際特許出願第２００６／００７６９３号、国際特許出願第２００５／０８０３８８号、国際特許出願第２００４／０９９２４１号、国際特許出願第２００４／０６５３６７号、国際特許出願第２００４／０６４９２５号（すべてＢｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍによる）、（これらすべてが本明細書中に参照により組み込まれている）に記載の化合物およびＲ−７１２８（Ｒｏｃｈｅ／Ｐｈａｒｍａｓｓｅｔ）、ＰＳＩ−７８５１（Ｐｈａｒｍａｓｓｅｔ）、ＩＤＸ１８４（Ｉｄｅｎｉｘ）、ＶＸ−７５９、ＶＸ−９１６およびＶＸ−２２２（Ｖｅｒｔｅｘ）、ＭＫ−３２８１（Ｍｅｒｃｋ）、ＡＢＴ−３３３およびＡＢＴ−０７２（Ａｂｂｏｔｔ）、ＡＮＡ５９８（Ａｎａｄｙｓ）ならびにＰＦ８６８５５４（Ｐｆｉｚｅｒ）などの候補が挙げられる。
【００８４】
「ＨＣＶライフサイクルの別のターゲットの阻害剤」という用語は、本明細書で使用する場合、ＨＣＶポリメラーゼ機能を阻害すること以外でヒトにおけるＨＣＶの形成および／または複製を阻害するのに効果的な薬剤（化合物または生物学的製剤）を意味する。これには、ＨＣＶライフサイクルに必要な宿主またはＨＣＶウイルスターゲットを妨げる薬剤、または、定義されていないまたは不完全に定義されたメカニズムを介して、ＨＣＶ細胞培養アッセイにおいて特異的に阻害する薬剤が含まれる。ＨＣＶライフサイクルにおける別のターゲットの阻害剤として、例えばウイルスターゲット、例えばＣｏｒｅ、Ｅ１、Ｅ２、ｐ７、ＮＳ２／３プロテアーゼ、ＮＳ３ヘリカーゼ、配列内リボソーム侵入部位（ＩＲＥＳ）、ＨＣＶエントリーおよびＨＣＶアセンブリーなど、または宿主ターゲット、例えばシクロフィリンＢ、ホスファチジルイノシトール４−キナーゼＩＩＩα、ＣＤ８１、ＳＲ−Ｂ１、クローディン１、ＶＡＰ−Ａ、ＶＡＰ−Ｂなどを阻害する薬剤が挙げられる。ＨＣＶライフサイクルにおける別のターゲットの阻害剤の具体的な例として、ＩＳＩＳ−１４８０３（ＩＳＩＳ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＧＳ９１９０（Ｇｉｌｅａｄ）、ＧＳ９１３２（Ｇｉｌｅａｄ）、Ａ−８３１（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＮＭ−８１１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＢＭＳ−７９００５２（ＢＭＳ）およびＤＥＢＩＯ−０２５（Ｄｅｂｉｏ  Ｐｈａｒｍａ）が挙げられる。
【００８５】
患者が、Ｃ型肝炎ウイルスと、１つまたは複数の他のウイルス、例えばこれらだけに限らないがヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、Ａ型肝炎ウイルス（ＨＡＶ）およびＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）などに同時に感染するということが起こる可能性がある。したがって、本発明による化合物と、ＨＩＶ阻害剤、ＨＡＶ阻害剤およびＨＢＶ阻害剤の少なくとも１つとを共投与することによって、このような同時感染を治療するための併用療法も想定される。
【００８６】
ＨＩＶ阻害剤には、ＨＩＶの形成および／または複製を阻害するのに効果的な薬剤（化合物または生物学的製剤）が含まれる。これには、限定はされないが、ヒトにおけるＨＩＶの形成および／または複製に必要な宿主またはウイルスメカニズムを妨げる薬剤が含まれる。ＨＩＶ阻害剤として、これらに限らないが、以下のものが挙げられる：
−ＮＲＴＩ（ヌクレオシドまたはヌクレオチド逆転写酵素阻害剤）として、これらだけに限らないが、ジドブジン（ＡＺＴ）、ジダノシン（ｄｄＩ）、ザルシタビン（ｄｄＣ）、スタブジン（ｄ４Ｔ）、ラミブジン（３ＴＣ）、エムトリシタビン、アバカビルスクシネート、エルブシタビン、アデホビルジピボキシル、ロブカビル（ＢＭＳ−１８０１９４）ロデノシン（ＦｄｄＡ）およびテノホビル（テノホビルジソプロキシルおよびテノホビルジソプロキシルフマル酸塩を含む）、ＣＯＭＢＩＶＩＲ（商標）（３ＴＣおよびＡＺＴを含有）、ＴＲＩＺＩＶＩＲ（商標）（アバカビル、３ＴＣおよびＡＺＴを含有）、ＴＲＵＶＡＤＡ（商標）（テノホビルおよびエムトリシタビンを含有）、ＥＰＺＩＣＯＭ（商標）（アバカビルおよび３ＴＣを含有）などが挙げられ、
−ＮＮＲＴＩ（非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤）として、これらだけに限らないが、ネビラピン、デラビラジン、エファビレンツ、エトラビリンおよびリルピビリンが挙げられ、
−プロテアーゼ阻害剤として、これらだけに限らないが、リトナビル、チプラナビル、サキナビル、ネルフィナビル、インジナビル、アンプレナビル、ホスアンプレナビル、アタザナビル、ロピナビル、ダルナビル、ラシナビル、ブレカナビル、ＶＸ−３８５およびＴＭＣ−１１４が挙げられ、
−エントリー阻害剤として、これらだけに限らないが
−ＣＣＲ５アンタゴニスト（これらだけに限らないがマラビロック、ビクリビロック、ＩＮＣＢ９４７１およびＴＡＫ−６５２が挙げられる）、
−ＣＸＣＲ４アンタゴニスト（これだけに限らないがＡＭＤ−１１０７０が挙げられる）、
−融合阻害剤（これらだけに限らないがエンフュービルタイド（Ｔ−２０）、ＴＲ１−１１４４およびＴＲ１−９９９が挙げられる）、
−その他（これだけに限らないがＢＭＳ−４８８０４３が挙げられる）、
−インテグラーゼ阻害剤（これらだけに限らないが、ラルテグラビル（ＭＫ−０５１８）、ＢＭＳ−７０７０３５およびエルビテグラビア（ＧＳ９１３７）が挙げられる）、
−ＴＡＴ阻害剤、
−成熟化阻害剤（これだけに限らないがベリビマト（ＰＡ−４５７）が挙げられる）、
−免疫調節薬（これだけに限らないがレバミソールが挙げられる）、
−他の抗ウイルス剤として、ヒドロキシ尿素、リバビリン、ＩＬ−２、ＩＬ−１２およびペンサフシドが挙げられる。
【００８７】
ＨＡＶ阻害剤には、ＨＡＶの形成および／または複製を阻害するのに効果的な薬剤（化合物または生物学的製剤）が含まれる。これには、ヒトにおけるＨＡＶの形成および／または複製に必要な宿主またはウイルスメカニズムを妨げる薬剤が含まれるが、これらに限定されない。ＨＡＶ阻害剤として、これに限らないが、Ａ型肝炎ワクチンが挙げられる。
【００８８】
ＨＢＶ阻害剤には、ヒトにおけるＨＢＶの形成および／または複製を阻害するのに効果的な薬剤（化合物または生物学的製剤）が含まれる。これには、ヒトにおけるＨＢＶの形成および／または複製に必要な宿主またはウイルスメカニズムを妨げる薬剤が含まれるが、これらに限定されない。ＨＢＶ阻害剤として、これらに限らないが、ＨＢＶウイルスのＤＮＡポリメラーゼを阻害する薬剤およびＨＢＶワクチンが挙げられる。
【００８９】
したがって、１つの実施形態によると、本発明の医薬組成物は、治療有効量の１つまたは複数の抗ウイルス剤をさらに含む。
さらなる実施形態は、１つまたは複数の抗ウイルス剤が、少なくとも１つの他の抗ＨＣＶ剤を含む、本発明の医薬組成物を提供する。
【００９０】
本発明の医薬組成物のより具体的な実施形態によると、少なくとも１つの他の抗ＨＣＶ剤は、少なくとも１つの免疫調節剤を含む。
【００９１】
本発明の医薬組成物の別のより具体的な実施形態によると、少なくとも１つの他の抗ＨＣＶ剤は、ＨＣＶポリメラーゼの少なくとも１つの他の阻害剤を含む。
本発明の医薬組成物のさらに別のより具体的な実施形態によると、少なくとも１つの他の抗ＨＣＶ剤は、ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼの少なくとも１つの阻害剤を含む。
【００９２】
本発明の医薬組成物のさらなる別のより具体的な実施形態によると、少なくとも１つの他の抗ＨＣＶ剤は、ＨＣＶライフサイクルにおける別のターゲットの少なくとも１つの阻害剤を含む。
【実施例】
【００９３】
本発明の他の特徴は、本発明の原理を例として示す以下の非限定的な例から明らかになるであろう。当業者には周知であるように、反応成分を空気または湿気から保護する必要がある場合、反応は、不活性雰囲気（これだけに限らないが、窒素またはＡｒが挙げられる）内で実施する。本発明の化合物の調製は、様々な化学基の保護および脱保護を含み得る。保護および脱保護の必要性、ならびに適切な保護基および反応条件の選択は、当業者により容易に決定することができる。保護基の化学的性質は、例えば、本明細書中に参照により組み込まれているGreene, "Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley & Sons, New York(1981)、およびこの最新版の中に見出すことができる。温度は摂氏温度（℃）で示されている。溶液のパーセンテージおよび比は、別途述べられていない限り、体積対体積の関係を表す。フラッシュクロマトグラフィーは、W. C. Still et al., J. Org. Chem., (1978), 43, 2923の手順に従い、シリカゲル（ＳｉＯ2）上で行う。エレクトロスプレー質量分析を用いて質量スペクトル分析を記録する。Ｉｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（カラムカートリッジＳｉＯ2）を用いて、ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ上での精製を実施する。特に指定のない限り、分取ＨＰＬＣは、この精製方法である。標準的条件下、ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ  ５μＭ逆相カラム、１９×５０ｍｍならびにＭｅＯＨおよび１０ｍＭ水性炭酸アンモニウムを使用する勾配を用いて、またはＳｕｎＦｉｒｅ（商標）Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ  ５μＭ逆相カラム、１９×５０ｍｍならびにＭｅＯＨおよび１０ｍＭ水性ギ酸アンモニウムを使用する勾配を用いて、またはＳｕｎＦｉｒｅ（商標）Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ  ５μＭ逆相カラム、１９×５０ｍｍならびに溶媒として０．１％ＴＦＡ／アセトニトリルおよび０．１％ＴＦＡ／水を使用する勾配を用いて分取ＨＰＬＣを行う。
化合物は、適切ならばＴＦＡ塩として単離する。分析ＨＰＬＣは、標準的条件下、以下のいずれかを用いて行う：Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ（商標）Ｃ１８  ３．５μＭ逆相カラム、４．８×５０ｍｍ  ｉ．ｄ．，２２０ｎＭにて１２０Å、ＭｅＯＨおよび１０ｍＭ水性ギ酸アンモニウムの線型勾配で溶出、またはＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８  ３．５μＭ逆相カラム、４．８×５０ｍｍ  ｉ．ｄ．、２２０ｎＭにて１２０Å、ＭｅＯＨおよび１０ｍＭ水性の炭酸アンモニウムの線型勾配で溶出、またはＣｏｍｂｉｓｃｒｅｅｎ（商標）ＯＤＳ−ＡＱ  Ｃ１８逆相カラム、ＹＭＣ、５０×４．６ｍｍ  ｉ．ｄ．、５μＭ、２２０ｎＭにて１２０Å、Ｈ2Ｏ中０．１％ＴＦＡおよびＭｅＣＮ中０．１％ＴＦＡを使用する線型勾配で溶出。
分析ＵＰＬＣは、標準的条件下、ＨＳＳ（商標）Ｃ１８逆相カラム、３０×２．１ｍｍ  ｉ．ｄ．、１．８μＭを用いて、以下の表（溶媒Ａは、Ｈ2Ｏ中０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂは、ＭｅＣＮ中０．１％ＴＦＡ）に記載されている線型勾配で溶出して行う。
【００９４】
【表２】
2013504604.tif 000017
【００９５】
本明細書中で使用する略語または記号として以下のものが挙げられる：
Ａｃ：アセチル；ＡｃＣｌ：塩化アセチル；ＡｃＯＨ：酢酸；Ａｃ2Ｏ：無水酢酸；９−ＢＢＮ：９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン；ＢＩＮＡＰ：２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル；Ｂｎ：ベンジル（フェニルメチル）；ＢＯＣまたはＢｏｃ：ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル；ＢＯＰ：ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート；Ｂｕ：ブチル；ＣＤＩ：１，１−カルボニルジイミダゾール；Ｃｙ：シクロヘキシル；ＤＢＵ：１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン；ＤＣＥ：ジクロロエタン；ＤＣＭ：ジクロロメタン；ＤＥＡＤ：アゾジカルボン酸ジエチル；（ＤＨＱ）2ＰＨＡＬ：ヒドロキニジン−１，４−フタラジンジイルジエーテル；ＤＩＡＤ：アゾジカルボン酸ジイソプロピル；ＤｉＢＡｌ−Ｈ：水素化ジ−ｉ−ブチルアルミニウム；ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン；ＤＭＡまたはＤＭＡｃ：ジメチルアセトアミド；ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン；ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド；ＢｎＯＨ：ベンジルアルコール；ＤＰＰＡ：ジフェニルホスホリルアジド；ｄｐｐｆ：１，１’−ジフェニルホスフィニルフェロセン；ＥＣ50：５０％有効濃度；Ｅｔ：エチル；Ｅｔ2Ｏ：ジエチルエーテル；ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル；ＥｔＯＨ：エタノール；ＨＡＴＵ：Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート；Ｈｅｘ：ヘキサン；ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー；ＩＣ50：５０％抑制濃度；iＰｒまたはｉ−Ｐｒ：１−メチルエチル（イソ−プロピル）；ｉ−ＰｒＯＨ：イソプロパノール；（ｉ−Ｐｒ）2Ｏ：ジイソプロピルエーテル；ＬＣ−ＭＳ：液体クロマトグラフィー−質量分析；ＬｉＨＭＤＳ：リチウムヘキサメチルジシラジド；ｍＣＰＢＡ：メタ−クロロ過安息香酸；Ｍｅ：メチル；ＭｅＣＮ：アセトニトリル；ＭｅＩ：ヨードメタン；ＭｅＯＨ：メタノール；ＭＳ：質量分析（ＥＳ：エレクトロスプレー）；ＭｓＣｌ：メタンスルホニルクロリド；ＮａＨＢ（ＯＡｃ）3：トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム；ＮａＨＭＤＳ：ナトリウム−１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン；ＮＭＯ：Ｎ−モルホリン酸化物；ＮＭＰ：Ｎ−メチルピロリジノン（ｐｙｒｏｌｉｄｉｎｏｎｅ）；Ｐｈ：フェニル；ＰｈＮ（Ｔｆ）2：Ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド；ＰＰｈ3：トリフェニルホスフィン；Ｐｒ：ｎ−プロピル；Ｐｒｅｐ：分取の；Ｐｓｉ：ポンド／平方インチ；Ｒｐｍ：回転／分；ＲＴ：室温（約１８℃〜２５℃）；ＳNＡｒ：求核性の芳香族置換；ｔ−ＢＭＥ：ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（ｂｕｔｌｙｍｅｔｈｙｌｅｔｈｅｒ）；ｔｅｒｔ−ブチルまたはｔ−ブチル：１，１−ジメチルエチル；ｔｅｒｔ−ＢｕＯＨまたはｔ−ＢｕＯＨ：ｔｅｒｔ−ブタノール；ＴＢＡＢ：テトラブチルアンモニウムブロミド；ＴＢＡＦ：テトラブチルアンモニウムフルオリド；ＴＢＴＵ：２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート；ＴＥＡまた��Ｅｔ3Ｎ：トリエチルアミン；ＴＥＭＰＯ：２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシフリーラジカル；ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸；ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー；ＴＭＳ：トリメチルシリル；ＴＭＳＣＮ：トリメチルシリルシアニド；ＵＨＰ：尿素ヒドロペルオキシド；ＵＰＬＣ：超高速液体クロマトグラフィー。
【００９６】
（例１Ａ）
化合物１００１の調製
【化１４】
2013504604.tif 000018
本明細書中に参照により組み込まれている国際特許出願第２００８／０１９４７号に記載の通り中間体１ａ１を調製する。
【００９７】
ステップ１：
２−アミノ−５−ヒドロキシ安息香酸（０．５０ｇ、３．２７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中で、塩化ピリジル１ａ１（１．００ｇ、３．２５ｍｍｏｌ）およびＣｓ2ＣＯ3（２．２０ｇ、６．７７ｍｍｏｌ）と合わせる。この混合物を８０℃に加熱し、２時間撹拌する。この混合物を、ＲＴまで冷却し、ＨＡＴＵ（１．３３ｇ、３．５０ｍｍｏｌ）、（ＮＨ4）ＨＣＯ3（０．６３ｇ、８．００ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．２５ｍＬ、９．００ｍｍｏｌ）を添加する。この混合物を１時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ3（２×）およびブラインで洗浄する。有機相をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗製の物質を、フラッシュクロマトグラフィー（６：４〜４：６Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ）で精製することによって、中間体１ａ２を生成する。
【００９８】
ステップ２：
以下の刊行物に記載されている還元的アミノ化方法：
本明細書中に参照により組み込まれている、Abdel-Magid, A. F.; Carson, K. G.; Harris, B. D.; Maryanoff, C. A.; Shah, R. D. J. Org. Chem. 1996, 61, 3849。
アニリン１ａ２（３８０ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＥ（１０ｍＬ）に添加し、続いて４−メチルベンズアルデヒド（０．１１ｍＬ、０．９５ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（８６μＬ、１．５ｍｍｏｌ）およびＮａＨＢ（ＯＡｃ）3（３００ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）を添加する。この混合物をＲＴで２０時間撹拌する。次いでこの混合物をＥｔＯＡｃ中で希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ3およびブラインで洗浄する。有機相をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗製の物質をフラッシュクロマトグラフィー（７：３〜６：４Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ）で精製することによって、中間体１ａ３を生成する。
ステップ３：
中間体１ａ３（６２．３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を、（ＭｅＯ）3ＣＨ（０．５０ｍＬ）に添加し、続いてＴＦＡ（２５μＬ）を添加する。この混合物をＲＴで２時間撹拌する。この混合物を、直接ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣに注入することによって、化合物１００１を単離する。
【００９９】
（例２Ａ）
化合物１００２の調製
【化１５】
2013504604.tif 000019
本明細書中に参照により組み込まれている国際特許出願第２００９／０１８６５６号に記載の通り、中間体２ａ１を調製する。化合物１００２を化合物１００１と類似の方法で調製する。
【０１００】
（例３Ａ）
化合物１００３の調製
【化１６】
2013504604.tif 000020
本明細書中に参照により組み込まれている国際特許出願第２００９／０１８６５６号に記載の通り、アルデヒド３ａ１を調製する。
ステップ１：
ＤＣＥ４５ｍＬ中のアルデヒド３ａ１（２．０ｇ、９．５ｍｍｏｌ）に、３，３−ジフルオロピペリジン−ＨＣｌ塩（１．６ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）およびＮａ（ＡｃＯ）3ＢＨ（２．８ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）を添加する。この混合物をＲＴで一晩撹拌する。この混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄する。次いで有機相をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製することによって（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ、１５〜４０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）、ピリジル塩化物３ａ２を生成する。
塩化ピリジル３ａ２を２−アミノ−５−ヒドロキシ安息香酸と結合させ、次いで例１Ａに示されているように１００３を生成する。
【０１０１】
（例４Ａ）
中間体４Ａ４の調製
【化１７】
2013504604.tif 000021
ステップ１：
ピリジン−２，４−ジオール（９７ｇ、８７３ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（１２１ｇ、８７３ｍｍｏｌ）および水（１Ｌ）の混合物を１００℃に加熱する。ヨウ素（２２２ｇ、８７３ｍｍｏｌ）を少しずつ添加する。ヨウ素が消費されたら、この反応物をＫＨＳＯ4（０．８７３Ｌ、８７３ｍｍｏｌ）でクエンチする。固体を濾過で収集し、Ｅｔ2Ｏ／ＭｅＣＮ（１：１）（２×）で洗浄し、気流の上で一晩乾燥させ、トルエン（３×）で共蒸発させることによって、ヨウ化物４ａ１が生じる。
【０１０２】
ステップ２：
４ａ１（２０７ｇ、８７３ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（０．７ｍＬ、８．７ｍｍｏｌ）およびＰＯＣｌ3（１Ｌ、１１ｍｏｌ）の混合物を撹拌しながら９０℃で一晩加熱する。この溶液を濃縮し、飽和水性ＮａＨＣＯ3でクエンチし、ＤＣＭで抽出し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮する。トルエンでの共蒸発により、二塩化物４ａ２を生成する。
ステップ３：
４ａ２（２０１ｇ、７３４ｍｍｏｌ）およびＮａＯＭｅ（５１．５ｇ、９５４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２Ｌ）中混合物を、ＲＴで一晩撹拌し、次いで４５℃で３時間加熱する。この反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮する。静置させた時点で、結晶を形成する。これらを収集し、少量の（ｉ−Ｐｒ）2Ｏで洗浄し、続いてヘプタンで洗浄し、気流の上で乾燥させることによって、４ａ３を生成する。
【０１０３】
ステップ４：
４ａ３（３３．１ｇ、１２３ｍｍｏｌ）、ＫＦ（７．１４ｇ、１２３ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（２３．３９ｇ、１２３ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１６５ｍＬ）中溶液を８０℃で加熱する。メチル−２−クロロ−２，２−ジフルオロアセテート（５１．８ｍＬ、４９１ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を１２０℃で１．５時間加熱する。この反応混合物を、ブラインへ注ぎ入れ、Ｅｔ2Ｏを添加する。固体を濾過し、層を分離する。有機層を水で洗浄し、水層をＥｔ2Ｏで抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、続いてＫｕｇｅｌｒｏｈｒ蒸留することにより、トリフルオロメチル誘導体４ａ４を生成する。
【０１０４】
（例４Ｂ）
（合成方法Ａ）：化合物１００４の調製
【化１８】
2013504604.tif 000022
塩化ピリジル４ａ４を、２−アミノ−５−ヒドロキシ安息香酸に添加し、次いで例１Ａに示されている通り１００４を生成する。
【０１０５】
（例５Ａ）
中間体５Ａ１の調製
【化１９】
2013504604.tif 000023
ステップ１：
ホルムアミジン酢酸塩（１５．３ｇ、１４７ｍｍｏｌ）と１，３，３，３−テトラフルオロ−１−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）プロパ−１−エン（２０．８ｇ、９８ｍｍｏｌ）を、０℃で、ＤＣＭ（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）中で混合する。この反応混合物を激しく撹拌し、ＮａＯＨ（６Ｍ、７０．７ｍＬ）溶液を、３０分間に渡り滴加し、３５分間撹拌する。次いで層を分離し、有機相を真空下で濃縮する。残渣をｋｕｇｅｌｒｏｈｒ蒸留（８０℃、３ｍｍＨｇ）で精製し、次いでｖｉｇｒｅｕｘカラムで蒸留することによって、所望の生成物５ａ１を生成する。
【０１０６】
（例５Ｂ）
化合物５Ｂ３の調製
【化２０】
2013504604.tif 000024
ステップ１：
Ａｒ下で、２−アミノ−５−ヒドロキシ安息香酸（２１．２２ｇ、１３９ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ（１４０ｍＬ）中に懸濁させる。この混合物に、２，４−ジフルオロベンズアルデヒド（２３．３９ｇ、１６５ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物をＲＴで３０分間撹拌する。水槽で冷却しながらこの混合物にＮａＣＮＢＨ3（１７．７８ｇ、２７８ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、この反応混合物をＲＴで一晩撹拌する。この反応をＨ2Ｏ（５００ｍＬ）でクエンチし、固体を濾過で収集し、Ｈ2Ｏで洗浄する。固体を真空下、５０℃で乾燥することによって、化合物５ｂ１を得る。
【０１０７】
ステップ２：
Ａｒ下で、化合物５ｂ１（２２．８０ｇ、８１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２００ｍＬ）中に溶解し、ＨＡＴＵ（３７．２５ｇ、９７ｍｍｏｌ）、（ＮＨ4）ＨＣＯ3（１２．９１ｇ、１６２ｍｍｏｌ）およびＥｔ3Ｎ（３４．１４ｍＬ、２４３ｍｍｏｌ）をこの溶液に添加する。この反応混合物をＲＴで一晩撹拌する。ＤＭＦを高真空下で取り除き、残渣をＨ2Ｏ（４００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する（３×）。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を飽和水性ＮａＨＣＯ3およびブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮乾燥する。この粗生成物をＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ（１：１）中で粉砕し、次いでＤＣＭ中で粉砕し、濾過収集することによって、５ｂ２を生成する。
【０１０８】
ステップ３：
Ａｒ下で、化合物５ｂ２（１９．５８ｇ、７０ｍｍｏｌ）を（ＭｅＯ）3ＣＨ（１５０ｍＬ）中に懸濁させ、ＴＦＡ（７．５ｍＬ）を添加する。この混合物をＲＴで６０分間撹拌する。溶媒を真空下で取り除く。残渣をＨ2Ｏ（約２５０ｍＬ）で処理し、激しく撹拌する。固体を濾過収集し、Ｈ2Ｏおよびヘキサンですすぎ、高真空下、＜５０℃で乾燥させることによって、所望の生成物５ｂ３を得る。
【０１０９】
（例５Ｃ）
（合成方法Ｂ）：化合物１００６の調製
【化２１】
2013504604.tif 000025
ステップ１：
フェノール５ｂ３（３０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１ｍＬ）中溶液に、ＲＴで、Ｋ2ＣＯ3（４１ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）および２−フルオロピリミジン５ａ１（２０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を添加する。この反応混合物を８０℃で１時間撹拌する。ＡｃＯＨ（５００μＬ）を添加し、生成した溶液をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣに注入することによって、凍結乾燥後、所望の生成物１００６を単離する。
【０１１０】
（例６Ａ）
化合物１００８の調製
【化２２】
2013504604.tif 000026
本明細書中に参照により組み込まれている、国際特許出願第２００９／０１８６５６号に記載の通り、アニリン６ａ１を調製する。
ステップ１：
例１Ａステップ２に記載の通り、６ａ２を形成するための還元的アミノ化を実施する。
ステップ２：
ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中フェノール６ａ２（１．４ｇ、４．５３ｍｍｏｌ）に、ＲＴで、Ｃｓ2ＣＯ3（２．２ｇ、６．７９ｍｍｏｌ）および２−フルオロ−３−トリフルオロメチルピリジン（１．５ｇ、９．０６ｍｍｏｌ）を添加する。この溶液を還流で３時間撹拌し、次いで濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーで精製することによって（２０〜５０％ＡｃＯＥｔ／Ｈｅｘ）、６ａ３を生成する。
ステップ３：
ｉ）ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中のエステル６ａ３（０．８８ｇ、１．９ｍｍｏｌ）に、１０Ｎ  ＮａＯＨ（０．５８ｍＬ、５．８ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物をＲＴで４時間撹拌する。ＴＨＦ（２ｍＬ）およびＭｇＳＯ4を添加し、溶液を濾過する。
ｉｉ）重炭酸アンモニウム（０．４６ｇ、５．８ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．８８ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を濾液に添加し、この混合物をＲＴで２時間撹拌する。生成した混合物を水中で希釈し、次いでＥｔＯＡｃで抽出する（３×）。有機物の抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、次いで濃縮する。カルボキサミド６ａ４をさらなる精製なしで利用する。
ステップ４：
例１Ａステップ３に記載のプロトコルを用いて、化合物１００８を６ａ４から調製する。
【０１１１】
（例７Ａ）
化合物１００９の調製
【化２３】
2013504604.tif 000027
ステップ１：
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の１００８（２４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）に、１０Ｎ  ＮａＯＨ（９μＬ、０．０９ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物をＲＴで２０時間撹拌する。次いでこの溶液をＡｃＯＨ（２ｍＬ）で希釈し、ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣで精製することによって、凍結乾燥後、化合物１００９を生成する。
【０１１２】
（例８Ａ）
（合成方法Ｃ）：化合物１０１２の調製
【化２４】
2013504604.tif 000028
ステップ１：
ＤＣＭ（１ｍＬ）中１００４（２２０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）に、ＨＢｒ（ＡｃＯＨ中４８％、３．５ｍＬ）を添加する。この反応物を８０℃で９時間撹拌する。Ｅｔ2Ｏ／ＥｔＯＡｃ（２０／３０ｍＬ）の混合物を添加し、飽和水性ＮａＨＣＯ3およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮する。Ｅｔ2Ｏを用いて粉砕し、続いて濾過することによって１０１２を単離する。
【０１１３】
（例９Ａ）
（合成方法Ｄ）：化合物１０１０の調製
【化２５】
2013504604.tif 000029
ステップ１：
ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中１０１２（３５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）に、Ｋ2ＣＯ3（３３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）および２−ブロモエチルメチルエーテル（３６μＬ、０．３７ｍｍｏｌ）を添加する。この反応物を８０℃で１．５時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ、水、飽和水性ＮａＨＣＯ3およびブラインで洗浄する。有機相をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し、続いてｐｒｅｐ．ＨＰＬＣで精製することによって、１０１０を生成する。
【０１１４】
（例１０Ａ）
（合成方法Ｅ）：化合物１０１１の調製
【化２６】
2013504604.tif 000030
ステップ１：
例９Ａステップ１に記載のプロトコルを用いて、１０１２およびｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテートから化合物１０ａ１を調製する。
ステップ２：
ＤＣＭ（１ｍＬ）中１０ａ１（４４ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）に、ＲＴでＴＦＡ（１ｍＬ）を添加する。この反応物を一晩撹拌し、次いでｐｒｅｐ．ＨＰＬＣで精製することによって、１０１１を生成する。
【０１１５】
（例１１Ａ）
例１１Ａ：化合物１０１３の調製
【化２７】
2013504604.tif 000031
ステップ１：
フェノール５ｂ３と３，４，５−トリフルオロベンズアルデヒドとの間のＳNＡｒを、フラッシュクロマトグラフィーによる精製を用いて、例５Ｃステップ１に記載の通り実施する。
【０１１６】
ステップ２：
アルデヒド１１ａ１（６６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中混合物に、ＮａＢＨ4（２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加する。この混合物をＲＴで２時間撹拌し、ＡｃＯＨ（１ｍＬ）で希釈し、ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣへと直接注入することによって、１０１３を単離する。
【０１１７】
（例１２Ａ）
中間体１２Ａ１の調製
【化２８】
2013504604.tif 000032
参照：本明細書中に参照により組み込まれている、Su, D.-B.; Duan, J.-X.; Chen, Q.-Y Tet. Lett. 1991, 32, 7689。
ステップ１：
ＮＭＰ（１４５ｍＬ）をＡｒで３０分間脱気し、次いで８０℃に加熱する。ＫＦ（７．６２ｇ、１３１ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（Ｉ）（２４．９９ｇ、１３１ｍｍｏｌ）および２−ヨードピリジン−３−オール（２９ｇ、１３１ｍｍｏｌ）を一度に添加し、続いてメチル２−クロロ−２，２−ジフルオロアセテート（５５．４ｍＬ、５２５ｍｍｏｌ）を添加する。生成した混合物を、Ｎ2下、１２０℃で３夜加熱する。この混合物をＲＴまで冷却し、次いでゆっくりと撹拌しているＮａＣｌの５０％濃縮溶液（１Ｌ）とＥｔ2Ｏ（４Ｌ）の混合物へと静かに注ぐ。有機層を慎重にデカントし、水層をＥｔ2Ｏで抽出する（３×）。合わせた有機層を濃縮し、ブラインで洗浄し（４×）、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮する。シリカ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ１．２％〜１０）上でのフラッシュクロマトグラフィー、次いで（ｉ−Ｐｒ2Ｏ：ＥｔＯＡｃ９：１）、それに続くヘプタン中での粉砕により１２ａ１を得る。
【０１１８】
（例１２Ｂ）
（合成方法Ｆ）：化合物１０１４の調製
【化２９】
2013504604.tif 000033
ステップ１：
１２ａ１（３００ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）中溶液に、ＲＴで、Ｃｓ2ＣＯ3（８９４ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）およびメチル−５−クロロ−２−ニトロベンゾエート（３９７ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を添加する。この反応混合物を７０℃で２時間撹拌する。生成した混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄する。有機相をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し、続いてｃｏｍｂｉｆｌａｓｈで精製（２０〜５０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）することによって、１２ｂ１を生成する。
【０１１９】
ステップ２：
窒素雰囲気下で、１２ｂ１（３２５ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中溶液に、ＲＴで、Ｐｄ／Ｃ（１０％ｗ／ｗ、３２ｍｇ）を添加する。この反応混合物をＨ2雰囲気でパージし、次いでＨ2下で４時間撹拌する。生成した混合物をＭｉｌｌｅｘ（登録商標）フィルターを介して濾過し、真空下で濃縮することによって、１２ｂ２を生成する。
【０１２０】
ステップ３：
アニリン１２ｂ２（１９０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（３ｍＬ）中溶液に、ＲＴで、２，４−ジフルオロベンズアルデヒド（９３ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＮａ（ＯＡｃ）3ＢＨ（１５０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を添加する。この反応混合物をＲＴで一晩撹拌する。追加のアルデヒド（２１０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）およびＮａ（ＯＡｃ）3ＢＨ（３００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を１２時間後に添加する。ＡｃＯＨ（１ｍＬ）およびＮａ（ＣＮ）ＢＨ3（７４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）も添加することによって、ＲＴで２時間撹拌後、この反応を完了させる。生成した混合物をＥｔＯＡｃおよび飽和水性ＮａＨＣＯ3で希釈し、有機相を分離する。水相をＥｔＯＡｃで再抽出し、合わせた有機相を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し、続いてｃｏｍｂｉｆｌａｓｈで精製（５〜４０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）することによって、１２ｂ３を生成する。
【０１２１】
ステップ４：
エステル１２ｂ３（２１０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（２：１、４．４ｍＬ）混合物中溶液に、ＲＴで、１Ｎ  ＮａＯＨ（２．４ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）を添加する。この反応混合物をＲＴで一晩撹拌する。生成した溶液ｐＨを、１Ｎ  ＨＣｌの添加により５．５に調整し、水相をＥｔＯＡｃで抽出する（３×）。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮することによって、酸１２ｂ４を生成する。
【０１２２】
ステップ５：
例５Ｂステップ２に記載のプロトコルを用いて、酸１２ｂ４からアミド１２ｂ５を調製する。
ステップ６：
例１Ａステップ３に記載のプロトコルを用いて、１２ｂ５から化合物１０１４を調製する。
【０１２３】
（例１３Ａ）
（合成方法Ｇ）：化合物１０１５の調製
【化３０】
2013504604.tif 000034
ステップ１：
フェノール５ｂ３（７５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２ｍＬ）中溶液に、ＲＴで、Ｋ2ＣＯ3（１３０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）および４−クロロ−３−トリフルオロメチルピリジン塩酸塩（８５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を添加する。１５０℃で１２分間撹拌しながら、この混合物をマイクロ波内で加熱する。この混合物を水で希釈し、次いでＤＣＭで抽出する（３×）。この粗生成物をＤＭＳＯ中に取り込み、ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣで精製することによって、凍結乾燥後、所望の生成物１０１５を単離する。
【０１２４】
（例１４Ａ）
化合物１０１６の調製
【化３１】
2013504604.tif 000035
ステップ１：
４−ブロモ−２，６−ジフルオロベンジルアルコール（１．００ｇ、４．４８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中混合物に、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（２．１２ｇ、５．００ｍｍｏｌ）を添加する。この混合物をＲＴで２時間撹拌する。次いでこの混合物をＥｔＯＡｃと飽和水性ＮａＨＣＯ3の間に分配する。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製することによって、アルデヒド１４ａ１を生成する。
【０１２５】
例１２Ｂに記載の順序を用いて、１４ａ１から化合物１０１６を調製する。
（例１５Ａ）
化合物１５Ａ３の調製
【化３２】
2013504604.tif 000036
ステップ１：
ＭｅＣＮ（１００ｍＬ）およびＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２−フルオロ−５−ヨード安息香酸（５．１２ｇ、１９ｍｍｏｌ）に、０℃で、ＤＢＵ（３．２０ｍＬ、２０．９ｍｍｏｌ）およびＭｅＩ（１．８０ｍＬ、２８．５ｍｍｏｌ）を添加する。この反応物をＲＴで一晩撹拌し、次いで水（３００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出し（２×）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮することによって、１５ａ１を生成する。
【０１２６】
ステップ２：
アリールヨウ化物１５ａ１（５．４ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）を乾燥ジオキサン（５０ｍＬ）中に溶解し、トリブチルビニルスタンナン（６．２ｍＬ、２１．２ｍｍｏｌ）を添加する。この溶液を脱気し、Ｐｄ（ＰＰｈ3）2Ｃｌ2（１．３５ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を添加する。この反応物を２時間加熱還流する。この混合物をＲＴまで冷却し、濃縮し、直接フラッシュクロマトグラフィー（０〜５％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）にかけることによって、アルケン１５ａ２を単離する。
【０１２７】
ステップ３：
ＴＨＦ（１３０ｍＬ）および水（１００ｍＬ）中に溶解したアルケン１５ａ２（３．４９ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）に、ｔ−ＢｕＯＨ（１．４ｍＬ）およびＮａＩＯ4（１１．８ｇ、５６．６ｍｍｏｌ）中２．５％ＯｓＯ4を添加する。この混合物をＲＴで一晩撹拌する。揮発物を減圧下で取り除き、この混合物をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出する。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー（０〜５％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）での精製によりアルデヒド１５ａ３を生成する。
【０１２８】
（例１５Ｂ）
中間体１５Ｂ１の調製
【化３３】
2013504604.tif 000037
ステップ１：
クロロピリジン２ａ１（３．００ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＳＯ（１５ｍＬ）中混合物に、ＲＴで、ジベンゾ−１８−クラウン−６（２．０６ｇ、５．７ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＫＦ（３．３１ｇ、５７ｍｍｏｌ）を添加する。この混合物をＲＴで５分間撹拌し、１分間超音波処理し、次いで１７０℃で３０分間、マイクロ波（事前に撹拌を３０秒）内で加熱する。この混合物をＥｔＯＡｃ（６００ｍＬ）およびエーテル（１００ｍＬ）中で希釈する。固体の副生成物を濾過により取り除く。有機性の濾液を水およびブラインで洗浄する。有機相をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、部分的に濃縮する。この混合物をエーテルおよびヘキサン（５０／３００ｍＬ）中で希釈し、超音波処理し、濾別する（クラウン−６を除去するための中型フリット）。濾液を濃縮乾燥する。粗生成物をｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（５％〜５０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で精製することによって、フルオロピリジン１５ｂ１を単離する。
【０１２９】
（例１５Ｃ）
化合物１０１７の調製
【化３４】
2013504604.tif 000038
ステップ１〜３の参照：本明細書中に参照により組み込まれている、Cogan, D. A.; Liu, G.; Ellman, J. Tetrahedron. 1999, 55, 8883。
【０１３０】
ステップ１：
（Ｓ）−（−）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド（１．５２ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を、Ｎ2雰囲気下で、ＤＣＥ（３０ｍＬ）中２，４，６−トリフルオロベンズアルデヒド（２．０ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）に添加する。次いでＴｉ（ＯＥｔ）4（４．８ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を一度に添加する。この混合物を８０℃に温め、２．５時間撹拌し、その後ＴＬＣは、反応の完了を示す。水（１０ｍＬ）を激しく撹拌している冷たい溶液（氷槽）に添加し、セライト（２０ｇ）をこの懸濁液に添加する。このスラリーをＲＴで３０分間激しく撹拌する。この混合物を濾過し、セライトケーキをＤＣＭで洗浄する。濾液を濃縮し、ＥｔＯＡｃ中に取り上げ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮することによって、１５ｃ１を生成する。
【０１３１】
ステップ２：
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中のイミン１５ｃ１（３．２８ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）に、−２０℃で、Ｅｔ2Ｏ（１０ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）中３．０Ｍ  ＭｅＭｇＢｒをゆっくりと添加する。この混合物を−２０℃で１時間撹拌し、次いでＲＴで２時間撹拌する。ＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液を添加し、この２つの相を分離させる。水相をＤＣＭで再抽出し（２×）、合わせた有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮する。ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈによる精製で、ジアステレオマー１５ｃ２と１５ｃ３を分離する。上記参照により組み込まれている、Cogan. D. A. et al.に記載の前例に基づき、絶対立体配置を特定した。
【０１３２】
ステップ３：
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中１５ｃ２（１．９３ｇ、６．９１ｍｍｏｌ）に、ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌを添加する。この溶液をＲＴで１時間撹拌し、次いで濃縮することによって、粗製の塩酸塩１５ｃ４を生成する。
【０１３３】
ステップ４：
ＤＭＳＯ（４ｍＬ）中アルデヒド１５ａ３（４１９ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）に、アミン１５ｃ４（４９０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（１．２ｇ、９ｍｍｏｌ）を添加する。この溶液を９０℃で４時間撹拌し、次いで１２０℃で２４時間撹拌する。２．５Ｎ  ＮａＯＨ（９．７ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）を添加し、この溶液を５０℃で１時間撹拌する。水を添加し、生成した混合物を３Ｎ  ＨＣｌで中和する。生成した残渣を分離し、次いでＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中に取り込む。この混合物を０℃に冷やし、次いで濃縮Ｈ2ＳＯ4（１６０μＬ、２．５６ｍｍｏｌ）およびＨ2Ｏ2３０％（２９０μＬ、２．５６ｍｍｏｌ）を添加する。この溶液をＲＴで１時間撹拌し、水で希釈し、ＤＣＭで抽出する（２×）。合わせた有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮することによって、フェノール１５ｃ５を生成する。
ステップ５：
例５Ｂステップ２に記載のプロトコルを用いて、酸１５ｃ５からカルボキサミド中間体を調製する。粗製カルボキサミドを、例１Ａステップ３に記載のプロトコルの対象とすることによって、フェノール１５ｃ６を得る。
【０１３４】
ステップ６：
ＤＭＦ（２ｍＬ）中フェノール１５ｃ６（７５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）に、Ｃｓ2ＣＯ3（５６ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）およびフルオロピリジン１５ｂ１（８６ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を添加する。この反応物を１２０℃に加熱し、マイクロ波内で３０分間撹拌する。この混合物をＡｃＯＨ（１ｍＬ）およびＤＭＳＯ（２ｍＬ）で希釈し、この混合物をｓｅｍｉ−ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣに注入することによって、１０１７を単離する。
【０１３５】
（例１６Ａ）
（合成方法Ｈ）：化合物１０１９の調製
【化３５】
2013504604.tif 000039
ステップ１：
例５Ｃステップ１に記載のプロトコルを用いて、フェノール５ｂ３および４−フルオロ−３−トリフルオロメチルベンズアルデヒドからアリールエーテル１６ａ１を調製する。
ステップ２：
アルデヒド１６ａ１（４０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）のギ酸（９５％、０．５ｍＬ）中混合物に、ＵＨＰ（２０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加する。この混合物をＲＴで１時間撹拌し、濃縮する。残渣をＤＭＳＯ中に取り込み、次いでＡｃＯＨをｐｒｅｐ．ＨＰＬＣに注入することによって、化合物１０１９を単離する。
【０１３６】
（例１７Ａ）
化合物１０２０の調製
【化３６】
2013504604.tif 000040
ステップ１：
ＤＭＦ（４ｍＬ）中ニトリル１０１８（６０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）に、ＮＨ4Ｃｌ（３２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）およびＮａＮ3（３９ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を添加する。封管内でこの反応混合物を９０℃で３時間加熱する。この混合物をＡｃＯＨ中で希釈し、次いでｐｒｅｐ．ＨＰＬＣに注入することによって、化合物１０２０を単離する。
【０１３７】
（例１８Ａ）
化合物１０２１の調製
【化３７】
2013504604.tif 000041
ステップ１：
ＴＨＦ（２ｍＬ）中のアルデヒド１６ａ１（６６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）に、ＮａＢＨ4（２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加する。この反応混合物をＲＴで２時間撹拌する。この混合物をＡｃＯＨ中で希釈し、次いでｐｒｅｐ．ＨＰＬＣに注入することによって、化合物１０２１を単離する。
【０１３８】
（例１９Ａ）
（合成方法Ｉ）：化合物１０２２の調製
【化３８】
2013504604.tif 000042
ステップ１：
例５Ｂに記載の順序を用いて、フェノール１９ａ１を調製する。
ＤＭＦ（１ｍＬ）中のフェノール１９ａ１（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｃｓ2ＣＯ3（８６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびクロロピリジン２ａ１（５５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加する。この混合物を撹拌しながら９０℃で４時間加熱する。次いでこの混合物を直接ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ装置に注入することによって、１０２２を単離する。この化合物をｐｒｅｐ．ＴＬＣ（９５：５ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）で再精製する。
【０１３９】
（例２０Ａ）
（合成方法Ｊ）：化合物１０２３の調製
【化３９】
2013504604.tif 000043
ステップ１：
４−フルオロフェニルスルホニルクロリド（５００ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中混合物に、ＮＥｔ3（０．４０ｍＬ、２．８７ｍｍｏｌ）およびシクロペンチルアミン（０．２６ｍＬ、２．６４ｍｍｏｌ）を添加する。この混合物をＲＴで一晩撹拌する。次いでこの混合物をＤＣＭで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌおよびブラインで洗浄する。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮する。粗製のスルホンアミド２０ａ１をさらなる精製なしで使用する。
【０１４０】
ステップ２：
フェノール１９ａ１（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２ｍＬ）中混合物に、Ｋ2ＣＯ3（１１１ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）およびフルオロアレーン２０ａ１（１２０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を添加する。この混合物を撹拌しながら１１０℃で１８時間加熱する。この混合物を濾過し、ＤＭＳＯ／ＭｅＣＮ中で希釈し、次いでｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ装置に直接注入することによって、１０２３を単離する。
【０１４１】
（例２１Ａ）
（合成方法Ｋ）：化合物１０２５の調製
【化４０】
2013504604.tif 000044
ステップ１：
３−フルオロ−２−トリフルオロメチル安息香酸（１．００ｇ、４．８１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（４５ｍＬ、７：２）中混合物に、調製したばかりのジアゾメタンのエーテル中溶液を添加し、特徴的な黄色の色が持続するまでこれを続ける。この混合物を濃縮することによってメチルエステル２１ａ１を生成する。これをさらなる精製なしに利用する。
ステップ２：
フェノール１９ａ１（２００ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中のフルオロアレーン２１ａ１（１３０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）およびＣｓ2ＣＯ3（４１０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）と合わせる。マイクロ波内で、この混合物を９０℃で１０分間撹拌する。追加の１．２当量の２１ａ１を添加し、この混合物を同じマイクロ波条件下に曝す。この方法をさらにもう１回繰り返し、この反応をＡｃＯＨでクエンチする。この混合物を水中で希釈し、ＤＣＭで抽出する。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗製の１０２５をフラッシュクロマトグラフィーで精製する（ＤＣＭ〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）。次いで生成した物質をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣで再精製することによって、化合物１０２５を生成する。
【０１４２】
（例２２Ａ）
（合成方法Ｌ）：化合物１０２７の調製
【化４１】
2013504604.tif 000045
ステップ１：
例１５Ｃステップ６に記載のプロトコルを用いて、フェノール１９ａ１および２，６−ジメチル−４−フルオロベンズアルデヒドからアリールエーテル２２ａ１を調製する。
ステップ２：
アルデヒド２２ａ１（１５０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍＬ）中混合物に、水（６ｍＬ）およびスルファミン酸（１１０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）中のＮａＨ2ＰＯ4（１４０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を添加する。この混合物を０℃に冷やし、水（６ｍＬ）中ＮａＣｌＯ2（９０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を１０分間の期間に渡り添加する。この混合物を０℃で１５分間撹拌し、１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ２に酸性化する。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、次いで水およびブラインで洗浄する。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗製の１０２７をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣで精製することによって、最終化合物を生成する。
【０１４３】
（例２３Ａ）
（合成方法Ｍ）：化合物１０２９の調製
【化４２】
2013504604.tif 000046
ステップ１：
例５Ｂステップ２に記載のプロトコル用いて、酸１０２７からカルボキサミド１０２９をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣによる精製で調製する。
【０１４４】
（例２４Ａ）
中間体２４Ａ２の調製
【化４３】
2013504604.tif 000047
ステップ１
例５Ｂステップ１に記載のプロトコル用いて、２−アミノ−５−ヒドロキシ安息香酸から中間体２４ａ１を調製する。
ステップ２
Ａｒ下で、アントラニル酸誘導体２４ａ１（１．０ｇ、３．３６ｍｍｏｌ、１．０当量）を２−メトキシエタノール（７ｍＬ）中に溶解する。この混合物に、ホルムアミジン酢酸塩（０．４２ｇ、４．０ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を添加する。この混合物を２時間還流させる（ＬＣ−ＭＳで観察）。追加のホルムアミジン酢酸塩（０．２８ｇ、２．７ｍｍｏｌ、０．８当量）を添加し、この混合物をもう２時間還流させる。この混合物をＲＴまで冷却し、濾過し、エタノールで洗浄することによって、キナゾリノン２４ａ２を生成する。濃縮およびエタノールからの再結晶により、追加の生成物を濾液から回収することができる。
【０１４５】
（例２４Ｂ）
化合物２００１の調製
【化４４】
2013504604.tif 000048
ステップ１：
例５Ｃステップ１に記載のプロトコルを用いて、フェノール２４ａ２（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を３，５−ジクロロ−４−フルオロニトロベンゼン（８４ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）に結合させる。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、次いで水およびブラインで洗浄する。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣をＴＨＦ（８ｍＬ）中に取り込む。この混合物に、１Ｎ  ＨＣｌ（５ｍＬ）およびスズ（１１０ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を添加する。この混合物をＲＴで２時間撹拌し、セライトを介して濾過し、濃縮する。粗製の２４ｂ１を次のステップでさらなる精製なしに利用する。
ステップ２：
ヒドロキシルアミド２４ｂ１（４０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中混合物に、ＡｃＣｌ（８μＬ、０．１０ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ3（２８μＬ、０．２０ｍｍｏｌ）を添加する。この混合物をＲＴで１時間撹拌し、濃縮する。残渣をＤＭＳＯ中に取り込み、次いでｐｒｅｐ．ＨＰＬＣに注入することによって、２００１を単離する。
【０１４６】
（例２５Ａ）
化合物２００３の調製
【化４５】
2013504604.tif 000049
本明細書中に参照により組み込まれている以下の参照：国際特許出願第２００８／０１９４７７号に記載のプロトコルを用いてアルデヒド２５ａ１を調製する。
【０１４７】
ステップ１：
２４ａ２（２．０ｇ、６．５ｍｍｏｌ）およびアルデヒド２５ａ１（１．６４ｇ、７．８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３０ｍＬ）中混合物に、Ｋ2ＣＯ3（２．２５ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）を添加する。この混合物を４０℃で２時間撹拌する。この反応混合物をＲＴまで冷却し、次いで撹拌しながらＨ2Ｏ（５００ｍＬ）に注ぎ入れる。固体を濾過で収集し、Ｈ2Ｏで洗浄し、高真空下、＜５０℃で乾燥させる。次いで固体をＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ（４：１）中で一晩粉砕することによって、所望の生成物２５ａ２を得る。
ステップ２：
ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の２５ａ２（２．３１ｇ、４．８ｍｍｏｌ）に、０℃で、ＮａＢＨ4（０．２２ｇ、２．８ｍｍｏｌ）を少しずつ添加する。この反応混合物を０℃で４０分間撹拌し、Ｈ2Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出する（３×）。合わせたＥｔＯＡｃ層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮乾燥することによって、粗製の２５ａ３を生成する。これをさらなる精製なしに利用する。
ステップ３：
ステップ２で回収したキンゾリジノン２５ａ３をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中に取り込む。この混合物に、Ｎａ2ＣＯ3（１．０２ｇ、９．６ｍｍｏｌ）およびＩ2（１．７１ｇ、６．７ｍｍｏｌ）を添加する。この反応混合物をＲＴで一晩撹拌する。ＭｅＯＨを真空下で取り除き、残渣をＥｔＯＡｃ中で希釈し（１００ｍＬ）、２０％Ｎａ2Ｓ2Ｏ3で洗浄する。有機相をＥｔＯＡｃで逆抽出する（２×）。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮する。残渣をＥｔＯＡｃ中で粉砕することによって、化合物２００３を生成する。
【０１４８】
（例２６Ａ）
（合成方法Ｎ）：化合物２００４の調製
【化４６】
2013504604.tif 000050
ステップ１：
例５Ｃステップ１に記載のプロトコル用いて、フェノール２４ａ２（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を３，５−ジクロロ−４−フルオロニトロベンゼン（８４ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）に結合させる。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、次いで水およびブラインで洗浄する。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣をＴＨＦ（８ｍＬ）中に取り込む。この混合物に、１Ｎ  ＨＣｌ（５ｍＬ）およびスズ（１１０ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を添加する。この混合物をＲＴで２時間撹拌し、次いで６０℃に加熱し、撹拌を２４時間継続する。この混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、次いで飽和水性ＮａＨＣＯ3およびブラインで洗浄する。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣をＤＭＳＯ中に取り込み、次いでｐｒｅｐ．ＨＰＬＣに注入することによって、２００４を単離する。
【０１４９】
（例２７Ａ）
（合成方法Ｏ）：化合物２００６の調製
【化４７】
2013504604.tif 000051
ステップ１：
例５Ｃステップ１に記載のプロトコルを用いて、フェノール２４ａ２を２−フルオロ−５−ピリジンカルボキサルデヒドに結合させる。ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣでの精製により２００６を生成する。
【０１５０】
（例２８Ａ）
化合物２００７の調製
【化４８】
2013504604.tif 000052
ステップ１：
アルデヒド２００６（７０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のｔ−ＢｕＯＨ／２−Ｍｅ−２−ブテン（５ｍＬ、３：２）中混合物に、０℃で、ＣａＣｌＯ2（１７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）およびＮａＨ2ＰＯ4一水和物（１３０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）の水溶液２ｍＬを添加する。この反応混合物をＲＴで２時間撹拌し、部分的に濃縮し、濾過し、次いでｐｒｅｐ．ＨＰＬＣで精製することによって、２００７を生成する。
【０１５１】
（例２９Ａ）
中間体２９Ａ１の調製
【化４９】
2013504604.tif 000053
ステップ１：
アルコール２００３（１．５７ｇ、３．１ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ3（７０ｍＬ）中混合物に、ＳＯＣｌ2（０．７１ｍＬ、９．７ｍｍｏｌ）を添加する。この混合物を４０℃で２時間撹拌し、次いでＲＴで一晩撹拌する。溶媒を真空下で取り除き、残渣をＣＨ2Ｃｌ2と共蒸発させる（３×）。残渣をＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ中で粉砕し、濾過することによって、ベンジルクロリド２９ａ１を生成する。
【０１５２】
（例２９Ｂ）
（合成方法Ｐ）：化合物２００８および２０２５の調製
【化５０】
2013504604.tif 000054
ステップ１：
ＤＭＦ（２ｍＬ）中のＮａＨ（鉱油中６０％分散液、７．５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）に、４−アザインドール（６ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を添加する。５分間撹拌後、２９ａ１（４０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を添加し、生成した溶液をＲＴで０．５時間撹拌する。この混合物をＴＦＡで酸性化し、直接ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣに注入することによって、２００８および２０２５を分離および単離する。
【０１５３】
（例３０Ａ）
（合成方法Ｑ）：化合物２００９の調製
【化５１】
2013504604.tif 000055
ステップ１：
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２９ａ１（４０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）に、スタンナン誘導体（８３ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ3）4（１１ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を添加する。マイクロ波内で、この反応物を１２０℃で２０分間撹拌する。この混合物をＴＦＡで酸性化し、直接ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣに注入することによって、２００９を分離および単離する。
【０１５４】
（例３１Ａ）
化合物２０１１の調製
【化５２】
2013504604.tif 000056
ステップ１：
４−（トリフルオロメチル）ピリジン３−アミン（８８０ｍｇ、５．４０ｍｍｏｌ）の５０％Ｈ2ＳＯ4（１２．２５ｍＬ）中溶液を、−５℃に冷却し、ＮａＮＯ2（４４７ｍｇ、６．４８ｍｍｏｌ）の水溶液（４．４ｍＬ）をゆっくりと添加する。この混合物をＲＴまで戻し、撹拌を３０分間継続する。この反応混合物を１００〜１１０℃まで２時間加熱する。この反応媒体を飽和水性ＮａＨＣＯ3溶液（ｐＨ＞７に保つ）に滴加し、この混合物をＥｔ2Ｏ（２×）およびＥｔＯＡｃで抽出する（３×）。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、減圧下で濾過濃縮することによって、ヒドロキシピリジン３１ａ１を得る。
【０１５５】
例１２Ｂ（合成方法Ｆ）に記載のものと同じ順序を用いて、ヒドロキシルピリジン３１ａ１を使用することによって、２０１１を合成する。
【０１５６】
（例３２Ａ）
（合成方法Ｒ）：化合物２０１２の調製
【化５３】
2013504604.tif 000057
ステップ１：
例２４Ｂステップ２に記載のプロトコルを用いて、アニリン２００４をアシル化することによって、２０１２を生成する。
【０１５７】
（例３３Ａ）
（合成方法Ｓ）：化合物２０１５の調製
【化５４】
2013504604.tif 000058
ステップ１：
ＤＭＦ（２ｍＬ）中のベンジルクロリド２９ａ１（４１ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）に、ボロン酸（１９ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびＫ3ＰＯ4（７０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を添加する。この混合物全体に渡りＡｒを１０分間バブリングし、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（４．５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加する。マイクロ波内で、この反応物を１１０℃で２０分間撹拌する。この混合物をＲＴまで冷却した後、減圧下で揮発物を取り除く。残渣をＤＭＳＯ（１ｍＬ）中に取り込み、次いでＡｃＯＨ（０．５ｍＬ）をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣに注入することによって、２０１５を単離する。
【０１５８】
（例３４Ａ）
化合物２０２２の調製
【化５５】
2013504604.tif 000059
ステップ１：
例１５Ｃステップ６に記載のプロトコルを用いて、フェノール２４ａ２をフルオロピリジン１５ｂ１に結合させる。フラッシュクロマトグラフィーでの精製により（６：１：１ＥｔＯＡｃ／アセトン／Ｈｅｘ）、２０２２を生成する。
【０１５９】
（例３５Ａ）
化合物２０２３の調製
【化５６】
2013504604.tif 000060
ステップ１：
ｉ）例５Ｃステップ１に記載の条件を用いて、フェノール２４ａ２を３，４−ジニトロフルオロベンゼンに結合させる。この反応混合物をＥｔＯＡｃ中で希釈し、水およびブラインで洗浄する。有機相をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮することによって、粗製のアリールエーテルを生成する。これを次のステップでそのまま利用する。
【０１６０】
ｉｉ）ＥｔＯＨ（８ｍＬ）中の残渣に、ＮＨ4Ｃｌ（３ｍＬ）および鉄粉末（５５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の飽和水溶液を添加する。この反応混合物を還流で２０時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄する（２×）。有機相をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮することによって、３５ａ１を生成する。これをさらなる精製なしに利用する。
【０１６１】
ステップ２：
参照：本明細書中に参照により組み込まれている、Beaulieu P. L.; HachE, B.; Van Moos, E. Synthesis 2003, 1683。
【０１６２】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中のジアニリン３５ａ１（７０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）に、水（０．１ｍＬ）を添加し、次いでアセトアルデヒド（８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびオキソン（登録商標）（７４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加する。この反応物をＲＴで２０時間撹拌し、次いでＡｃＯＨ（４ｍＬ）で希釈し、ｓｅｍｉ−ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣで精製することによって、２０２３を生成する。
【０１６３】
（例３６Ａ）
（合成方法Ｔ）：化合物２０２６の調製
【化５７】
2013504604.tif 000061
ステップ１：
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２９ａ１（６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）に、アゼチジン（１０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびＥｔ3Ｎ（６７μＬ、０．４８ｍｍｏｌ）を添加する。この溶液をＲＴで２．５時間撹拌する。この混合物をＴＦＡで酸性化し、ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣに注入することによって、２０２６を単離する。
【０１６４】
（例３７Ａ）
化合物２０２９の調製
【化５８】
2013504604.tif 000062
ステップ１：
ヨウ化物１ａ１（３００ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中溶液に、−４０℃でｉ−ＰｒＭｇＣｌ（ＴＨＦ中０．５４ｍＬ、２．０Ｍ溶液）を添加する。この反応混合物を３０分間撹拌し、次いでアリル臭化物（０．１３ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を添加する。この混合物を−４０℃で１５分間撹拌し、次いで撹拌をＲＴで３０分間継続する。この混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出する（３×）。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、真空下で濾過し、濃縮する。さらなる精製なしに、粗製のアルケン３７ａ１をこれに続くステップで使用する。
ステップ２：
例１５Ａ、ステップ３に記載の手順を用いて、アルケン３７ａ１をアルデヒド３７ａ２へと変換する。
ステップ３：
例２５Ａ、ステップ２に記載の手順を用いて、アルデヒド３７ａ２をアルコール３７ａ３に還元する。
【０１６５】
ステップ４：
ＰＰｈ3（３０．５ｇ、１１６ｍｍｏｌ）および１，２，３−トリアゾール（７．３ｇ、１０６ｍｍｏｌ）を、アルコール３７ａ３（２３．０ｇ、１０６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）中混合物に添加する。この溶液を０℃に冷やし、ＤＥＡＤ（２３．５ｇ、１１６ｍｍｏｌ）を滴加する。この反応混合物を０℃で４５分間撹拌し、次いで室温まで温め、１時間撹拌する。水（１００ｍＬ）を添加し、この混合物をＥｔＯＡｃで抽出する（３×２００ｍＬ）。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗製の物質を乾燥させ、数回トルエンと共蒸発させ、一定質量になるまで高真空下で乾燥させる。残渣をヘキサン中に取り込み、０℃に４８時間冷却する。所望の生成物３７ａ４を濾過により回収する。
ステップ５：
ステップ６例１５Ｃに記載のプロトコルを用いて、フェノール２４ａ２をクロロピリジン３７ａ４に結合させることによって、化合物２０２９を得る。
【０１６６】
（例３８Ａ）
（合成方法Ｕ）：化合物２０３０の調製
【化５９】
2013504604.tif 000063
ステップ１：
３−ヒドロキシテトラヒドロフラン（３０μＬ、０．４９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中混合物に、ＲＴで、フェノール２４ａ２（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ3（７０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加する。ＤＩＡＤ（３８μＬ、０．２６ｍｍｏｌ）を滴加し、次いでこの反応混合物をＲＴで一晩撹拌する。この混合物を濾過し、濃縮する。残渣をＤＭＳＯ中に取り込み、次いでｐｒｅｐ．ＨＰＬＣに注入することによって、化合物２０３０を単離する。
【０１６７】
（例３９Ａ）
（合成方法Ｖ）：化合物２０３２の調製
【化６０】
2013504604.tif 000064
参照：本明細書中に参照により組み込まれている、Buck, E.; Song, Z. J.; Tschaen, D.; Dormer, P. G.; Volante, R. P.; Reider, P. J. Org. Lett., 2002, 4, 1623。
ステップ１：
フェノール２４ａ２（６０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（２ｍＬ）中混合物に、ＲＴで、３−ヨードピリジン（５０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１９５ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、２，２，６，６−テトラメチルヘプタン−３，５−ジオン（１２μＬ、０．０６ｍｍｏｌ）およびＣｕＣｌ（Ｉ）（６ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加する。この混合物をＡｒでパージし、マイクロ波内で、１６０℃で３０分間加熱する。次いで生成した混合物を濾過し、ｓｅｍｉ−ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣでそのまま精製することによって、凍結乾燥後、所望の生成物２０３２を生成する。
【０１６８】
（例４０Ａ）
化合物２０３３の調製
【化６１】
2013504604.tif 000065
ステップ１：
例５Ｃ、ステップ１に記載のプロトコルを用いて、フェノール２４ａ２を３，６−ジクロロピリダジンに結合させる。この生成物を精製なしでそれに続くステップで使用する。
【０１６９】
ステップ２：
クロロピリダジン４０ａ１（６０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を、モルホリン（１ｍＬ）と合わせ、マイクロ波内で、１４０℃で２０分間撹拌しながら加熱する。この混合物を濃縮し、残渣をＤＭＳＯ中に取り込み、ｐｒｅｐ  ＨＰＬＣに注入することによって、化合物２０３３を単離する。
【０１７０】
（例４１Ａ）
化合物２０３８および２０３９の調製
【化６２】
2013504604.tif 000066
ステップ１：
ｉ）フェノール２４ａ２（２４０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３ｍＬ）中溶液に、ＲＴで、５−ブロモ−２−ニトロピリジン（１２０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（３００ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）を添加する。この混合物を１００℃に加熱し、５時間撹拌する。次いでこの混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し（２×）、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮する。
ｉｉ）生成した残渣をＥｔＯＨ（５ｍＬ）中に溶解し、Ｐｄ／Ｃ（１０％ｗ／ｗ、２０ｍｇ）を添加する。Ｈ2の１気圧下でこの混合物をＲＴで２時間撹拌する。この溶液をセライト上で濾過し、真空下で濃縮する。残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解し、１Ｎ  ＨＣｌで抽出する（２×）。
有機相と水相を分離し、以下の通り操作する：
水相をＮａＯＨ  １０Ｎで塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出し（２×）、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮する。残渣をＭｅＯＨ中に取り込み、次いでＮａ2ＣＯ3（２００ｍｇ、３ｍｍｏｌ）およびＩ2（１４５ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物をＲＴで１時間撹拌する。この混合物をＭｉｌｌｅｘ（登録商標）上で濾過し、ＡｃＯＨで希釈し、ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ上へ注入することによって、アミノピリジン誘導体２０３８を得る。
【０１７１】
有機相をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮する。残渣をＭｅＯＨ中に取り込み、次いでＮａ2ＣＯ3（２００ｍｇ、３ｍｍｏｌ）およびＩ2（１４５ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物をＲＴで１時間撹拌する。次いでこの混合物をＭｉｌｌｅｘ（商標）上で濾過し、ＡｃＯＨで希釈し、次いでｐｒｅｐ．ＨＰＬＣに注入することによって、ピリジン誘導体２０３９を得る。
【０１７２】
（例４２Ａ）
（合成方法Ｗ）：化合物２０４２の調製
【化６３】
2013504604.tif 000067
ステップ１：
ｉ）フェノール２４ａ２（６０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２ｍＬ）中溶液に、ＲＴで、２−ブロモ−５−ニトロピリジン（３２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（７０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を添加する。この混合物を６０℃に加熱し、１時間撹拌する。次いでこの混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄する。有機相をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濃縮する。
ｉｉ）得た生成した残渣をＥｔＯＨ（８ｍＬ）中に溶解し、鉄粉末（３９ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）およびＮＨ4Ｃｌ（６４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を添加する。この混合物をＲＴで２０時間撹拌する。追加の鉄（２ｅｑ）および１Ｎ  ＨＣｌ（３ｍＬ）を添加し、撹拌をもう６時間継続する。次いでこの混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ3およびブラインで洗浄する。有機相をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣をＡｃＯＨ中に取り込み、次いでｐｒｅｐ．ＨＰＬＣに注入することによって、アミノピリジン誘導体２０４２を得る。
【０１７３】
（例４３Ａ）
（合成方法Ｘ）：化合物２０４５の調製
【化６４】
2013504604.tif 000068
参照：本明細書中に参照により組み込まれている、Yoakim, C.; Guse, I.; O'Meara, J.; Thavonekham, B. Synlett, 2003, 473。
ステップ１：
３−メトキシプロパン−１−オール（２１μＬ、０．２１ｍｍｏｌ）、化合物２０３６（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）および４−ジフェニルホスフィノ安息香酸２−トリメチルシリルエチルエステル（ＴＨＦ中０．５Ｍ、４３０μＬ、０．２１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中混合物に、ＤＩＡＤ（４６μＬ、０．２３ｍｍｏｌ）を添加する。この反応混合物をＲＴで３時間撹拌する。この混合物に、ＴＢＡＦ（１．０Ｍ  ＴＨＦ、４２０μＬ、０．４２ｍｍｏｌ）を添加する。この混合物をさらに１時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水、１Ｎ  ＮａＯＨおよびブラインで洗浄する。有機相をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣をＤＭＳＯ中に取り込み、次いでｐｒｅｐ．ＨＰＬＣに注入することによって、化合物２０４５を単離する。
【０１７４】
（例４４Ａ）
化合物２０４７の調製
【化６５】
2013504604.tif 000069
ステップ１：
エチルエステル２０４６（７５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）および水（０．４ｍＬ）中混合物に、ＬｉＯＨ（３９ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を添加する。この反応混合物をＲＴで一晩撹拌する。この混合物を濃縮し、残渣をＤＭＳＯ／ＡｃＯＨ中に取り込み、次いでｐｒｅｐ．ＨＰＬＣに注入することによって、酸４４ａ１を単離する。
ステップ２：
例１のステップ３に記載されているように、カルボキサミド４４ａ１をキナゾリノン２０４７に変換する。
【０１７５】
（例４５Ａ）
化合物２０４９および２０５４の調製
【化６６】
2013504604.tif 000070
ステップ１：
ｉ）例３８Ａに記載のプロトコルを用いて（合成方法Ｕ）、ｔｒａｎｓ−Ｎ−Ｂｏｃ−４−アミノシクロヘキサノールをフェノール２４ａ２に結合させる。部分的精製をｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（ＤＣＭ中３％ＭｅＯＨ）で遂行する。
ｉｉ）Ｂｏｃ保護された中間体（５７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中混合物に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加する。この混合物をＲＴで０．５時間撹拌する。この混合物を濃縮し、残渣をＤＭＳＯ中に取り込み、次いでｐｒｅｐ  ＨＰＬＣに注入することによって、２０４９を単離する。
ステップ２：
アミン２０４９（４ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．３ｍＬ）中混合物に、Ｂｏｃ2Ｏ（２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）および１Ｎ  ＮａＯＨ（１０μＬ、０．０１ｍｍｏｌ）を添加する。この混合物をＲＴで１時間撹拌する。この混合物を濃縮し、残渣をＤＭＳＯ中に取り込み、次いでｐｒｅｐ  ＨＰＬＣに注入することによって、２０５４を単離する。
【０１７６】
（例４６Ａ）
化合物２０５０の調製
【化６７】
2013504604.tif 000071
ステップ１：
例５Ｃに記載のプロトコルを用いて（合成方法Ｂ）、３，５−ジフルオロベンゾニトリルをフェノール２４ａ２に結合させる。
ステップ２：
封管した容器内で、ニトリル４６ａ１（２５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）のジオキサン（０．５ｍＬ）中混合物に、アジドトリブチルスズ（６０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加する。この混合物を１００℃に加熱し、２０時間撹拌する。この混合物をヘキサン中で希釈し、固体を収集する。固体残渣をＤＭＳＯ／ＡｃＯＨ中に取り込み、次いでｐｒｅｐ  ＨＰＬＣに注入することによって、２０５０を単離する。
【０１７７】
（例４７Ａ）
化合物２０５１の調製
【化６８】
2013504604.tif 000072
ステップ１：
酸２０４７（５６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）中混合物に、ボラン・ＴＨＦ錯体（ＴＨＦ中１．０Ｍ、０．５１ｍＬ、０．５１ｍｍｏｌ）を添加する。この混合物をＲＴで１時間撹拌する。この反応物を１Ｎ  ＨＣｌでクエンチし、０．５時間撹拌する。この混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ3で希釈し、次いでＥｔＯＡｃで抽出する。有機相をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣をＭｅＯＨ中に取り込み、次いでＮａ2ＣＯ3（１１０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）およびＩ2（７８ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を添加する。この混合物をＲＴで１時間撹拌し、この混合物を飽和水性Ｎａ2Ｓ2Ｏ3で希釈することによってクエンチする。水性混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。有機相をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗生成物をｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（ＤＣＭ中６％ＭｅＯＨ）で精製し、次いでｐｒｅｐ  ＨＰＬＣで再び精製することによって、化合物２０５１を生成する。
【０１７８】
（例４８Ａ）
化合物２０５２および２０５３の調製
【化６９】
2013504604.tif 000073
ステップ１：
エチル−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキシレートをｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（Ｈｅｘ中２０〜５０％ＥｔＯＡｃ）で分離することによって、ｔｒａｎｓ−およびｃｉｓ−異性体４８ａ１および４８ａ２を生成する。
ステップ２および３：
例３８Ａに記載のプロトコルを用いて（合成方法Ｕ）、各アルコール４８ａ１および４８ａ２をフェノール２４ａ２に結合させることによって、化合物２０５２および２０５３を生成する。
【０１７９】
（例４９Ａ）
（合成方法Ｙ）：化合物２０５７の調製
【化７０】
2013504604.tif 000074
ステップ１：
例４５のステップ１ｉｉ）に記載のプロトコルを用いて、２１０９のＢｏｃ基を脱保護する。粗製のＴＦＡ塩４９ａ１は精製しない。
ステップ２：
酸４９ａ１（４５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１ｍＬ）中混合物に、ＮＥｔ3（８０μＬ、０．５８ｍｍｏｌ）およびＭｓＣｌ（１０μＬ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加する。この混合物をＲＴで０．５時間撹拌する。この混合物をＡｃＯＨで酸性化し、次いでｐｒｅｐ  ＨＰＬＣに注入することによって、化合物２０５７を単離する。
【０１８０】
（例５０Ａ）
化合物２０６０の調製
【化７１】
2013504604.tif 000075
ステップ１：
例２５Ａのステップ２に記載のプロトコルを用いて、１，４−シクロヘキサンジオンモノエチレンケタールをアルコール５０ａ１に還元する。
ステップ２：
例３８Ａに記載のプロトコルを用いて（合成方法Ｕ）、アルコール５０ａ１をフェノール２４ａ２に結合させることによって、化合物２０６０を生成する。
【０１８１】
（例５１Ａ）
化合物２０６１の調製
【化７２】
2013504604.tif 000076
ステップ１：
ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中エステル２０５２（１６０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）に、１０Ｎ  ＮａＯＨ（３８μＬ、０．３８ｍｍｏｌ）を添加する。この混合物をＲＴで０．５時間撹拌する。ＮａＯＨをもう１当量を添加し、この混合物を２０分間撹拌する。この混合物をＡｃＯＨで酸性化し、次いでｐｒｅｐ  ＨＰＬＣに注入することによって、酸５１ａ１を単離する。
ステップ２：
例４７Ａのステップ１に記載のプロトコルを用いて、酸５１ａ１を化合物２０６１に還元する。
【０１８２】
（例５２Ａ）
化合物２０６２の調製
【化７３】
2013504604.tif 000077
ステップ１：
ケタール２０６０（３０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．９ｍＬ）および水（０．１ｍＬ）中混合物に、ＴＦＡ（０．１ｍＬ）を添加する。この混合物をＲＴで２時間撹拌する。この混合物を濃縮し、残渣をＤＭＳＯ中に取り込み、次いでｐｒｅｐ．ＨＰＬＣに注入することによって、２０６２を単離する。
【０１８３】
（例５３Ａ）
化合物２０６３の調製
【化７４】
2013504604.tif 000078
参照：本明細書中に参照により組み込まれている、Williams, J., M.; Jobson, R. B.; Yasuda, N. Marchesini, G.; Dolling, U.-H. Tetrehedron Lett. 1995, 36, 5461。
ステップ１：
エステル２０５２（４８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン・ＨＣｌ（１６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）中撹拌混合物を、−１５℃に冷却する。ｉ−ＰｒＭｇＣｌ（Ｅｔ2Ｏ中２．０Ｍ、１５６μＬ、０．３１ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を０．５時間撹拌する。この混合物を飽和水性ＮＨ4Ｃｌで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する（３×）。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣をＤＭＳＯ中に取り込み、次いでｐｒｅｐ．ＨＰＬＣに注入することによって、２０６３を単離する。
【０１８４】
（例５４Ａ）
化合物２０６５の調製
【化７５】
2013504604.tif 000079
ステップ１：
２−フルオロ−３−トリフルオロメチル安息香酸（１．００ｇ、４．８ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中混合物に、ＢｎＢｒ（０．６３ｍＬ、５．３ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（０．８６ｍＬ、５．８ｍｍｏｌ）を添加する。この混合物をＲＴで一晩撹拌する。この混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ中で希釈する。有機相を１Ｎ  ＨＣｌ、水、１Ｎ  ＮａＯＨおよびブラインで洗浄し、次いでＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製することによって、ベンジルエステル５４ａ１を生成する。
ステップ２：
例１３Ａに記載のプロトコルを用いて（合成方法Ｇ）、フルオロアレーン５４ａ１をフェノール２４ａ２に結合させることによって、化合物２０６５を生成する。
【０１８５】
（例５５Ａ）
化合物２０６６の調製
【化７６】
2013504604.tif 000080
ステップ１：
エステル２０６５（６０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１ｍＬ）中混合物に、２．５Ｎ  ＮａＯＨ（０．２ｍＬ、０．５０ｍｍｏｌ）を添加する。この混合物をＲＴで２時間撹拌する。この混合物をＡｃＯＨで酸性化し、次いでｐｒｅｐ  ＨＰＬＣに注入することによって、酸２０６６を単離する。
【０１８６】
（例５６Ａ）
（合成方法Ｚ）：化合物２０６７の調製
【化７７】
2013504604.tif 000081
ステップ１：
例４６Ａステップ２に記載のプロトコルを用いて、ニトリル２０７５をテトラゾール誘導体２０６７に変換する。
【０１８７】
（例５７Ａ）
化合物２０６８の調製
【化７８】
2013504604.tif 000082
ステップ１：
例２５Ａのステップ２および３に記載のプロトコルを用いて、アルデヒド２１１０をアルコール誘導体２０６８に還元する。
【０１８８】
（例５８Ａ）
（合成方法ＡＡ）：化合物２０７０の調製
【化７９】
2013504604.tif 000083
ステップ１：
酸５１ａ１（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）およびメチルアミン・ＨＣｌ（８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．６ｍＬ）中混合物に、ＮＥｔ3（６０μＬ、０．４２ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２９ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を添加する。この混合物をＲＴで３時間撹拌する。この混合物をＡｃＯＨで酸性化し、次いでｐｒｅｐ  ＨＰＬＣに注入することによって、アミド２０７０を単離する。
【０１８９】
（例５９Ａ）
化合物２０７２の調製
【化８０】
2013504604.tif 000084
ステップ１：
−１５℃に冷却した酸５１ａ１（２３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）中混合物に、Ｎ−メチルモルホリン（８μＬ、０．０７ｍｍｏｌ）およびｉ−ブチルクロロホルメート（８μＬ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加する。この混合物を０．５時間撹拌する。飽和水性ＮＨ4ＯＨ（約１０μＬ）を添加し、この混合物をＲＴまで温め、撹拌を３時間継続する。この混合物を濃縮し、残渣をＡｃＯＨ中に取り込み、次いでｐｒｅｐ  ＨＰＬＣに注入することによって、カルボキサミド２０７２を単離する。
【０１９０】
（例６０Ａ）
化合物２０７６の調製
【化８１】
2013504604.tif 000085
ステップ１：
メチルエステル２０７３（５４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１．３ｍＬ）中混合物に、ＬｉＯＨ（３１ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を添加する。この反応混合物をＲＴで２時間撹拌する。この混合物を濃縮し、残渣をＤＭＳＯ／ＡｃＯＨ中に取り込み、次いでｐｒｅｐ  ＨＰＬＣに注入することによって、酸２０７６を単離する。
【０１９１】
（例６１Ａ）
化合物２０７７の調製
【化８２】
2013504604.tif 000086
ステップ１：
０℃に冷やしたエチルエステル４８ａ２（１００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）中混合物に、ＭｅＭｇＢｒ（エーテル中３．０Ｍ、０．７７ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）を添加する。この反応混合物をＲＴまで温め、２時間撹拌する。この混合物を０．１Ｎ  ＨＣｌ中で希釈し、次いでＥｔＯＡｃで抽出する（３×）。有機相をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濃縮する。シリカゲルのパッド（溶離液：ＥｔＯＡｃ）を介して粗生成物を濾過することによって、ジオール６１ａ１を生成する。
ステップ２：
例３８Ａに記載のプロトコルを用いて（合成方法Ｕ）、ジオール６１ａ１をフェノール２４ａ２に結合させることによって、化合物２０７７を生成する。引き続き生成物をｐｒｅｐ  ＨＰＬＣおよびｃｏｍｂｉｆｌａｓｈで精製する。
【０１９２】
（例６２Ａ）
化合物４０２２および２０７８の調製
【化８３】
2013504604.tif 000087
ステップ１：
塩化ベンジル２９ａ１（３２０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中混合物に、Ｅｔ4ＮＣＮ（１７０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加する。この反応混合物をＲＴで５時間撹拌する。この混合物をＤＣＭ中で希釈し、０．５Ｎ  ＨＣｌ、飽和水性ＮａＨＣＯ3、水およびブラインで洗浄する。有機相をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗製のニトリル４０２２は、さらなる精製をせずに次のステップに進む。
ステップ２：
ニトリル４０２２（３００ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（４ｍＬ）および濃縮Ｈ2ＳＯ4（１ｍＬ）中混合物を１００℃に加熱し、２日間撹拌する。次いでこの混合物を水に注ぎ入れ、１Ｎ  ＮａＯＨを慎重に添加することによって中和させ、沈殿物が形成するまでこれを続ける。固体２０７８を濾過で収集し、乾燥させる。
【０１９３】
（例６３Ａ）
（合成方法ＡＢ）：化合物２０７９の調製
【化８４】
2013504604.tif 000088
ステップ１：
フェノール２４ａ２（２５０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（４ｍＬ）中の５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサルデヒド（１９０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびＣｓ2ＣＯ3（６５０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）と合わせる。マイクロ波内で、この混合物を１１０℃で１０分間撹拌する。ＲＴまで冷却後、ＡｃＯＨをこの混合物に添加し、これを濾過し、次いでＨＰＬＣに注入することによって、化合物２０７９を単離する。
【０１９４】
（例６４Ａ）
化合物２０８０の調製
【化８５】
2013504604.tif 000089
ステップ１：
アルコール２１１１（１１０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中混合物に、ＰＰｈ3（２００ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、ＤＰＰＡ（１７０μＬ、０．７８ｍｍｏｌ）およびＤＩＡＤ（１６０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を添加する。この混合物をＲＴで０．５時間撹拌する。次いでこの混合物を飽和水性ＮＨ4Ｃｌ中で希釈し、次いでＥｔＯＡｃで抽出する（３×）。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗製のアジド６４ａ１をｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（２〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製する。
ステップ２：
アジド６４ａ１（２５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中混合物に、トリメチルシリルアセチレン（１６０μＬ、１．１６ｍｍｏｌ）を添加する。マイクロ波内で、この混合物を撹拌しながら１３０℃で３０分間加熱する。この加熱サイクルをさらに４回繰り返す。この混合物を濃縮し、残渣をＡｃＯＨ中に取り込み、次いでｐｒｅｐ  ＨＰＬＣに注入することによって、トリアゾール誘導体２０８０を単離する。
【０１９５】
（例６５Ａ）
（合成方法ＡＤ）：化合物２１０２の調製
【化８６】
2013504604.tif 000090
ステップ１：
フェノール２４ａ２（１．５ｇ、３．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）中混合物に、エチル−２−ブロモチアゾール−５−カルボキシレート（１．０ｇ、４．３ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（０．９９ｇ、１１ｍｍｏｌ）を添加する。この混合物を９０℃に加熱し、Ａｒ雰囲気下で１８時間撹拌する。この混合物を水で希釈し、次いでＥｔＯＡｃで抽出する（２×）。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗生成物の試料をｐｒｅｐ  ＨＰＬＣで精製することによって、２１０２を単離する。
【０１９６】
（例６５Ｂ）
（合成方法ＡＥ）：化合物２０８６の調製
【化８７】
2013504604.tif 000091
ステップ１：
０℃に冷やした、エステル２１０２（２００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）中粗製混合物（ｐｒｅｐ  ＨＰＬＣで精製されていない）に、ＤｉＢＡｌ−Ｈ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、３．２５ｍＬ、３．２５ｍｍｏｌ）を添加する。この混合物をＲＴまで温め、１８時間撹拌し、Ｒｏｃｈｅｌｌｅ塩の飽和水溶液を添加することによってクエンチする。次いでこの混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機抽出物を濃縮する。粗生成物をｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製することによって、アルコール６５ｂ１を生成する。
ステップ２：
例２５Ａのステップ３に記載のプロトコルを用いて、アルコール６５ｂ１を化合物２０８６に変換する。
【０１９７】
（例６６Ａ）
（合成方法ＡＦ）：化合物２０８８の調製
【化８８】
2013504604.tif 000092
ステップ１：
０℃に冷やした、エステル２１０３（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）中混合物に、１Ｎ  ＮａＯＨ（１．１ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を添加する。この混合物をＲＴまで温め、３時間撹拌する。この混合物のｐＨを約３〜４に調整し、生成した沈殿物を濾過で回収し、１Ｎ  ＨＣｌで洗浄する。粗製の酸６６ａ１を真空下で乾燥させ、次いでさらなる精製なしに次のステップに進行する。
ステップ２：
例１Ａのステップ３に記載の通り、カルボキサミド６６ａ１をキナゾリノン２０８８に変換する。
【０１９８】
（例６７Ａ）
化合物２０９１の調製
【化８９】
2013504604.tif 000093
ステップ１：
酸５１ａ１（４０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）およびＮ−メチル−１，２−フェニレンジアミン（３４ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．６ｍＬ）中混合物に、ＮＥｔ3（３８μＬ、０．２７ｍｍｏｌ）およびＴＢＴＵ（３５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加する。この混合物をＲＴで１．５時間撹拌する。この混合物をＥｔＯＡｃ中で希釈し、水およびブラインで洗浄する。有機相をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣をＡｃＯＨ中に取り込み、この混合物を油浴内で７０℃に加熱し、１時間撹拌する。この混合物を濾過し、次いでｐｒｅｐ  ＨＰＬＣに注入することによって、ベンゾイミダゾール誘導体２０９１を単離する。
【０１９９】
（例６８Ａ）
化合物２０９７の調製
【化９０】
2013504604.tif 000094
ステップ１：
臭化物２０９２（２５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（０．７ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．３５ｍＬ）中混合物に、ＮＥｔ3（４０μＬ、０．２８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（４．４ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を添加する。この混合物全体に渡りＣＯを５分間バブリングし、この混合物を８５℃に加熱し、１気圧のＣＯ（バルーン）下で３６時間撹拌する。この混合物をＭｅＣＮ中で希釈し、濾過し、次いでｐｒｅｐ  ＨＰＬＣに注入することによって、メチルエステル２０９７を単離する。
【０２００】
（例６９Ａ）
化合物２１００の調製
【化９１】
2013504604.tif 000095
ステップ１：
−７８℃に冷却した、臭化物２０９２（１１ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．５ｍＬ）中混合物に、ｉ−ＰｒＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ（ＴＨＦ中１．３Ｍ、２０μＬ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加する。この混合物を−７８℃で２時間撹拌する。飽和水性ＮＨ4Ｃｌ（１ｍＬ）を添加し、この混合物をＲＴまで温める。この混合物をＭｅＣＮ中で希釈し、濾過し、次いでｐｒｅｐ  ＨＰＬＣに注入することによって、メチルエステル２１００を単離する。
【０２０１】
（例７０Ａ）
中間体７０Ａ４の調製
【化９２】
2013504604.tif 000096
ステップ１：
ＢＦ3−Ｅｔ2Ｏ（１１０ｍＬ、８７０ｍｍｏｌ）を、ＲＴで、ＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）中の５−ヒドロキシ−２−ニトロ安息香酸（１５ｇ、８１．３ｍｍｏｌ）に添加する。温度が７０℃に到達するまでＥｔ2Ｏを蒸留で除去し、この反応混合物を一晩加熱還流する。ＢＦ3−Ｅｔ2Ｏ（５０ｍＬ）を添加することによって、この反応を完了し、さらに２４時間還流する。ＭｅＯＨを真空下で取り除き、残渣をＤＣＭ（３００ｍＬ）中で希釈し、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、真空下で濃縮することによって、メチルエステル７０ａ１を生成する。
ステップ２：
フェノール７０ａ１（１０ｇ、５０．８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１００ｍＬ）中混合物に、ＲＴで、２−フルオロ−３−トリフルオロメチルピリジン（８．９ｍＬ、７６ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（２４．５ｇ、１８０ｍｍｏｌ）を添加する。この反応物を１００℃で一晩撹拌し、次いでＲＴに冷却する。水（３００ｍＬ）を添加し、この化合物をＥｔＯＡｃで抽出する（３×）。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、真空下で濃縮する。カラムクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）での精製により、化合物７０ａ２を生成する。
【０２０２】
ステップ３：
７０ａ２（４．０ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）のＮＨ3／ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中混合物を、封管内で、１００℃で２４時間撹拌する。この混合物を濃縮し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製することによって（２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）カルボキサミド７０ａ３を生成する。
【０２０３】
ステップ４：
ニトロアレーン７０ａ３（５．０ｇ、１５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中撹拌混合物に、Ｒａｎｅｙ−Ｎｉ（１．０ｇ）を添加する。この反応物をＨ2圧力（１５−２０ｐｓｉ）下、ＲＴで２４時間撹拌する。セライトを介してこの反応混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮することによって、７０ａ４を生成する。
【０２０４】
（例７０Ｂ）
（合成方法ＡＧ）：化合物３００１の調製
【化９３】
2013504604.tif 000097
ステップ１：
アニリン７０ａ４（０．５０ｇ、１．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１７ｍＬ、１：１）中撹拌混合物に、０℃で、４−メチルベンズアルデヒド（０．８１ｇ、６．７ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ3ＣＮ（０．４２ｇ、６．７ｍｍｏｌ）および触媒量のＡｃＯＨを添加する。この反応混合物をＲＴで４８時間撹拌する。溶媒を真空下で取り除き、残渣をＤＣＭ中に取り込み、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、真空下で濃縮する。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製することによって（２０％ＡｃＯＥｔ／石油エーテル）、中間体７０ｂ１を生成する。
ステップ２：
カルボキサミド７０ｂ１（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の（ＥｔＯ）3ＣＨ（１５ｍＬ）中混合物を１２０℃に加熱し、５時間撹拌する。この混合物をＲＴまで冷却し、この時点で沈殿物が形成する。この固体を濾過収集し、乾燥させることによって、化合物３００１を生成する。
【０２０５】
（例７１Ａ）
（合成方法ＡＨ）：化合物３００７の調製
【化９４】
2013504604.tif 000098
ステップ１：
以下の刊行物に記載の還元的アミノ化方法：
本明細書中に参照により組み込まれている、Abdel-Magid, A. F.; Carson, K. G.; Harris, B. D.; Maryanoff, C. A.; Shah, R. D. J. Org. Chem. 1996, 61, 3849。
アニリン７０ａ４（２５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（１ｍＬ）中撹拌混合物に、４−クロロベンズアルデヒド（１２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、Ｎａ（ＡｃＯ）3ＢＨ（２５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（５μＬ）を添加する。ＲＴで一晩、この混合物をオービタルシェーカー上で撹拌する。アルデヒドのもう一分量、Ｎａ（ＡｃＯ）3ＢＨおよびＡｃＯＨを添加し、この混合物をさらに２４時間撹拌する。トリエチルオルトホルメート（０．５ｍＬ）を添加し、この混合物を８０℃まで温め、一晩撹拌する。この反応混合物を濾過し、次いでｐｒｅｐ  ＨＰＬＣに注入することによって、化合物３００７を単離する。
【０２０６】
（例７２Ａ）
（合成方法ＡＩ、ステップ２）：化合物３０２３の調製
【化９５】
2013504604.tif 000099
ステップ１：
２−（４−メチルフェニル）エタノール（１００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中混合物に、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（３４０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を添加する。この混合物をＲＴで２時間撹拌する。生成した混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ3、１０％水性クエン酸およびブラインで洗浄する。有機相をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗製のアルデヒド７２ａ１をさらなる精製なしに、次のステップで利用する。
ステップ２：
１：１ＤＣＭ／ＴＨＦ（３ｍＬ）中のアニリン７０ａ４（６０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）に、アルデヒド７２ａ１（２７ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、Ｎａ（ＯＡｃ）3ＢＨ（１７０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（１０μＬ）を添加する。この反応物をＲＴで２時間撹拌する。生成した混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ3およびブラインで洗浄し、次いでＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮する。残渣に、（ＭｅＯ）3ＣＨ（２ｍＬ）およびＴＦＡ（５０μＬ）を添加し、この反応混合物をＲＴで２時間撹拌する。生成した溶液を濃縮し、ｓｅｍｉ−ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣで精製することによって、３０２３を生成する。
【０２０７】
（例７３Ａ）
（合成方法ＡＪ）：化合物３０２５の調製
【化９６】
2013504604.tif 000100
ステップ１：
ｉ）シクロヘキサン／ＭｅＣＮ（１：１、２ｍＬ）中のアニリン７０ａ４（１１０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）に、Ｓ−スチレン酸化物（４９ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）およびＢｉＣｌ3（２０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加する。封管内で、この混合物を６０℃で２０時間撹拌する。生成した溶液をＭｉｌｌｅｘ（商標）上で濾過し、真空下で濃縮する。
【０２０８】
ｉｉ）得た残渣を（ＭｅＯ）3ＣＨ（２ｍＬ）中に溶解し、ＴＦＡを添加し（２０μＬ）、この反応物をＲＴで１時間撹拌する。生成した溶液を濃縮し、ＤＭＳＯ／ＭｅＯＨ（１：１、３ｍＬ）中に溶解し、ｓｅｍｉ−ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣで精製することによって、３０２５を生成する。
【０２０９】
（例７４Ａ）
化合物３０２７の調製
【化９７】
2013504604.tif 000101
ステップ１：
アニリン７０ａ４（４０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）中撹拌混合物に、ベンズアルデヒド（１５μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ3ＣＮ（１３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（２０μＬ）を添加する。この反応混合物をＲＴで２０時間撹拌する。水（４５μＬ）をこの混合物に添加し、溶媒を真空下で取り除く。残渣を（ＭｅＯ）3ＣＨ（２ｍＬ）中に取り込み、ＴＦＡを添加する（２０μＬ）。この混合物をＲＴで５時間撹拌する。生成した溶液を濃縮し、ＤＭＳＯ／ＡｃＯＨ（１：１、２ｍＬ）中で溶解し、ｓｅｍｉ−ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣで精製することによって、３０２７を生成する。
【０２１０】
（例７５Ａ）
（合成方法ＡＫ）：化合物３０２８の調製
【化９８】
2013504604.tif 000102
ステップ１：
ｉ）（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチルアミン（１７０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）に、Ｋ2ＣＯ3（５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）およびフルオロアレーン１５ａ３（５５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）中溶液を添加する。この反応物を、７０℃で一晩、オービタルシェーカー上で撹拌する。水（１ｍＬ）およびＨＣｌ  １２Ｍ（０．７ｍＬ）を添加し、この反応混合物を７０℃で２時間撹拌する。生成した溶液をＥｔＯＡｃ（４ｍＬ）で希釈し、ブラインで洗浄し（２×）、真空下で濃縮する。
ｉｉ）生成した残渣に、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）を添加し、この反応混合物を２℃に冷却し、Ｈ2Ｏ2３０％（４５μＬ、０．４０ｍｍｏｌ）およびＨ2ＳＯ4１６％（２５μＬ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加する。この反応物を２℃で６時間撹拌する。生成した溶液に、ブライン（２ｍＬ）を添加し、所望の生成物をＥｔＯＡｃ（４ｍＬ）で抽出する（２×）。合わせた有機相をブラインで洗浄し（２×）、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮する。
【０２１１】
ｉｉｉ）残渣に、Ｋ2ＣＯ3（１５０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）および２−フルオロ−３−トリフルオロメチルピリジン（６０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を添加する。この混合物を８５℃で一晩撹拌する。生成した溶液を濾過し、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）およびＡｃＯＨ（１ｍＬ）で洗浄する。濾液をＡｃＯＨ（１ｍＬ）で希釈し、ｓｅｍｉ−ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣで精製することによって、生成物７５ａ１を生成する。
ステップ２：
ｉ）ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中のエステル７５ａ１（７５ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）に、１Ｎ  ＮａＯＨ（１３０μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物をＲＴで２０時間撹拌する。ＴＨＦ（２ｍＬ）およびＭｇＳＯ4を添加し、溶液をＭｉｌｌｅｘ（商標）上で濾過する。
【０２１２】
ｉｉ）（ＮＨ4）ＨＣＯ3（１０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２０ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）を濾液に添加し、生成した混合物をＲＴで１時間撹拌する。生成した溶液を窒素流下で濃縮し、（ＭｅＯ）3ＣＨ（２ｍＬ）およびＴＦＡ（５０μＬ、０．６５ｍｍｏｌ）を添加する。この反応物をＲＴで１時間撹拌する。この混合物をそのままｓｅｍｉ−ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣで精製することによって、化合物３０２８を単離する。
【０２１３】
（例７６Ａ）
化合物３０３４の調製
【化９９】
2013504604.tif 000103
ステップ１：
０℃に冷やした、ＭｅＰ（Ｐｈ）3Ｂｒ（１６．１ｇ、４５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１３０ｍＬ）中混合物に、ＫＨＭＤＳ（ＴＨＦ中０．９１Ｍ、４９．５ｍＬ、４５ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物をＲＴまで温め、１５分間撹拌する。この混合物を再び０℃まで冷やし、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液として２，４−ジフルオロベンズアルデヒド（３．０ｍＬ、２７．４ｍｍｏｌ）を添加する。この混合物を再びＲＴまで温め、３０分間撹拌する。この反応を水でクエンチし、生成した混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄する。有機相をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮する。シリカゲルのパッド（溶離液：Ｈｅｘ中１０％ＥｔＯＡｃ）を介して粗生成物を濾過することによって、アルケン７６ａ１を生成する。
ステップ２：
アルケン７６ａ１（３２２ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）のｔ−ＢｕＯＨ／Ｈ2Ｏ（１：１、１２ｍＬ）中混合物に、Ｋ2ＯｓＯ4・２Ｈ2Ｏ（２５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、（ＤＨＱ）２ＰＨＡＬ（５３ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）およびＮＭＯ（水中６０％、０．６０ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）を添加する。この混合物をＲＴで２１時間撹拌する。この反応混合物をトルエン（１０ｍＬ）および水性Ｎａ2ＳＯ3（４９２ｍｇ、５ｍＬのＨ2Ｏ中３．９ｍｍｏｌ）で希釈する。この混合物を２時間撹拌し、０．３Ｍ  Ｈ2ＳＯ4および飽和水性Ｎａ2ＳＯ4を添加する。次いで有機層を分離し、飽和水性Ｎａ2ＳＯ4で洗浄する。有機相をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮する。粗製ジオール７６ａ２をさらなる精製なしに、次のステップで使用する。
ステップ３：
５℃に冷やした、トリシクロヘキシルホスフィン（４６７ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）中混合物に、ＤＩＡＤ（３１０μＬ、１．６ｍｍｏｌ）を添加する。この混合物を１５℃に温め、１０分間撹拌する。これに、ＴＨＦ（３ｍＬ）中ジオール７６ａ２（２００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加する。この混合物をＲＴで２時間撹拌し、次いでこの反応混合物を濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１：９ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）にかけることによって、エポキシド７６ａ３を単離する。
ステップ４：
例７３Ａに記載の通り、エポキシド７６ａ３およびアニリン７０ａ４を使用して化合物３０３４を合成する（合成方法ＡＪ）。
【０２１４】
（例７７Ａ）
（合成方法ＡＬ）：化合物３０３５の調製
【化１００】
2013504604.tif 000104
合成方法ＡＨに記載の通り、化合物７７ａ１を合成する。
ステップ１：
ＤＭＦ（１．５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中のブロモアレーン７７ａ１（７０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）に、Ｋ2ＣＯ3（６１ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、３−チオフェンボロン酸（２８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ3）4（１７ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を添加する。この反応混合物をＡｒでパージし、５分間超音波処理し、続いて８０℃で一晩撹拌する。生成した混合物をＡｃＯＨで酸性化し、ｓｅｍｉ−ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣで精製することによって、化合物３０３５を生成する。
【０２１５】
（例７８Ａ）
（合成方法ＡＭ）：化合物３０３６の調製
【化１０１】
2013504604.tif 000105
本明細書中に参照により組み込まれている、ＰＣＴ国際特許出願第２００８／０１９４７７号に記載の通り、中間体７８ａ１を調製する。
ステップ１：
参照：本明細書中に参照により組み込まれている、国際特許出願第２００６／０６４２８６号。
アニリン７８ａ１（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中撹拌混合物に、２，４−ジフルオロアセトフェノン（６０μＬ、０．４９ｍｍｏｌ）およびＢｕ2ＳｎＣｌ2（５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を添加する。この反応混合物をＲＴで５分間撹拌し、フェニルシラン（４５μＬ、０．３６ｍｍｏｌ）を添加する。この混合物を８０℃に温め、３時間撹拌する。反応が完了するまで追加のアセトフェノン、Ｂｕ2ＳｎＣｌ2およびフェニルシランを繰り返して添加する。この混合物を濃縮し、粗生成物をｃｏｍｂｉｆｌａｓｈで精製することによって、中間体７８ａ２を生成する。
ステップ２：
例６Ａステップ３および４に記載の通り、中間体７８ａ２を化合物３０３６に変換する。
【０２１６】
（例７９Ａ）
（合成方法ＡＮ）：化合物３０３７の調製
【化１０２】
2013504604.tif 000106
ステップ１：
ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中の臭化アリール７７ａ１（７０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）に、Ｅｔ3Ｎ（５１μＬ、０．３７ｍｍｏｌ）、４−エチニルピリジン（１７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（３ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ3）4（１７ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を添加する。この反応混合物をＡｒでパージし、次いで封管内で、６５℃で加熱する。生成した混合物をＴＦＡで酸性化し、ｓｅｍｉ−ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣに注入することによって、化合物３０３７を単離する。
【０２１７】
（例８０Ａ）
化合物３０４１の調製
【化１０３】
2013504604.tif 000107
例１５Ｃに記載の通り、中間体１５ｃ３を用いて中間体８０ａ１を合成する。
ステップ１：
例２７Ａに記載の通り（合成方法Ｏ）、フェノール８０ａ１を２−フルオロ−３−トリフルオロメチルピリジンに結合させることによって、化合物３０４１を生成する。
【０２１８】
（例８１Ａ）
化合物３０４３の調製
【化１０４】
2013504604.tif 000108
参照：本明細書中に参照により組み込まれている、Arvela, R. K.; Leadbeater, N. E. Synlett 2003, 8, 1145。
ステップ１：
臭化アリール３１４１（４０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．４ｍＬ）中混合物に、ＮｉＣｌ2・６Ｈ2Ｏ（１８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を添加する。この混合物をマイクロ波内で、１７０℃で５分間加熱する。生成した溶液をＡｃＯＨで酸性化し、ｓｅｍｉ−ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣに注入することによって、化合物３０４３を単離する。
【０２１９】
（例８２Ａ）
（合成方法ＡＯ）：化合物３０４４の調製
【化１０５】
2013504604.tif 000109
ステップ１：
４−メチルアセトフェノン（９３０ｍｇ、６．９ｍｍｏｌ）のジオキサン（３０ｍＬ）中溶液に、６０分間に渡り、Ｂｒ2（０．３１ｍＬ、６．１ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍＬ）中溶液をゆっくりと添加する。この反応混合物を３０分間撹拌し、次いでＮａＨＣＯ3の飽和水性溶液でクエンチし、真空下で濃縮する。生成した混合物をＥｔ2Ｏで抽出する（２×）。合わせた有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、次いでＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮することによって、α−ブロモケトン８２ａ１を生成する。
【０２２０】
ステップ２：
ＤＭＦ（２ｍＬ）中のアニリン７０ａ４（９８ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）に、Ｋ2ＣＯ3（１１０ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）およびα−ブロモケトン８２ａ１（１２０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を添加する。この反応混合物をマイクロ波内で、１００℃で１２分間撹拌する。α−ブロモケトン８２ａ１をもう１分量添加し、この反応混合物をマイクロ波内で、１００℃で１２分間再び撹拌する。生成した溶液を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し（２×）、ＩＳＴ（登録商標）相分離器カートリッジに通し、真空下で濃縮する。
粗製残留物をＣＨ（ＯＭｅ）3（４ｍＬ）中で希釈し、ＴＦＡ（０．１ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物をＲＴで一晩撹拌する。次いでこの混合物を濃縮し、残渣をＤＭＳＯ中に取り込み、ｓｅｍｉ−ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣに注入することによって、化合物３０４４を単離する。
【０２２１】
（例８３Ａ）
化合物３０４７の調製
【化１０６】
2013504604.tif 000110
ステップ１：
−７８℃に冷却した、３，５−ジフルオロトルエン（１００ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）中混合物に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ、０．５０ｍＬ、０．８０ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加する。−７８℃で２０分間撹拌後、ＤＭＦ（２０μＬ）を添加し、この混合物をＲＴまで温める。この混合物を、ＥｔＯＡｃと水の間に分配する。有機相を分離し、ブラインで洗浄する。有機物をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮することによって、アルデヒド８３ａ１を生成する。これをさらなる精製なしに次のステップで利用する。
【０２２２】
ステップ２：
例７１Ａに記載の通り（合成方法ＡＨ）、中間体８３ａ１をアニリン７０ａ４に結合させ、化合物３０４７へと変換する。
【０２２３】
（例８４Ａ）
中間体８４Ａ４の調製
【化１０７】
2013504604.tif 000111
ステップ１：
２−アミノ−５−ヒドロキシ安息香酸（２５．０ｇ、１６３ｍｍｏｌ）の水（５００ｍＬ）およびＨ2ＳＯ4  １６Ｍ（３３ｍＬ）中混合物に、０℃で３０分間に渡り、ＮａＮＯ2（２０．９ｇ、３０４ｍｍｏｌ）の水１００ｍＬ中溶液を添加する。添加中温度は０〜５℃の間で維持する。ジアゾ化後、ＫＩ（６７．６ｇ、４０６ｍｍｏｌ）の１００ｍＬ水溶液を添加し、生成した反応混合物を８０〜９０℃に１時間加熱する。この反応混合物を０℃まで冷却し、固体を濾過で収集し、濾液をＥｔ2Ｏで抽出する。合わせた有機層を濃縮し、濾過した固体と合わせる。温水中、木炭で処理し、ＭｅＯＨ（６×）と共蒸発させることによって、ヨウ化物８４ａ１を得る。
ステップ２：
ＭｅＯＨ（１Ｌ）中の８４ａ１（２５．３ｇ、９６．０ｍｍｏｌ）に、Ｈ2ＳＯ4  １６Ｍ（１２．０ｍＬ、１１５ｍｍｏｌ）を添加する。生成した反応混合物を１８時間加熱還流し、次いでＲＴへと冷却する。大部分の溶媒を取り除き、残渣をＥｔＯＡｃと水の間に分配する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、活性炭で脱色する。木炭を濾過し、濾液を濃縮し、ＩＳＣＯフラッシュクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ２：１）で精製することによって、エステル８４ａ２を得る。
ステップ３：
ＤＭＳＯ（２００ｍＬ）中の８４ａ２（１２．０ｇ、４３．２ｍｍｏｌ）に、２−フルオロ−３−トリフルオロメチルピリジン（７．８３ｇ、４７．５ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（１４．９ｇ、１０８ｍｍｏｌ）を添加する。この反応混合物を８０〜８２℃で１．５時間加熱する。この混合物をＲＴまで冷却し、水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮する。残渣をＩＳＣＯフラッシュクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ５：１〜２：１、勾配）で精製することによって、８４ａ３を生成する。
【０２２４】
ステップ４：
例１２Ｂステップ４および５に記載の通り、エステル８４ａ３をカルボキサミド８４ａ４に変換する。
【０２２５】
（例８４Ｂ）
（合成方法ＡＰ）：化合物３０４８の調製
【化１０８】
2013504604.tif 000112
ステップ１：
スルフィンイミン１５ｃ１（１．００ｇ、３．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中溶液に、−７８℃で、ビニルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中１．０Ｍ、９．１ｍＬ、９．１ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加する。この反応混合物を−１０℃までゆっくりと温め、１時間撹拌し、もう１時間継続的に撹拌しながらＲＴまで温める。この反応物をＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出する（２×）。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、真空下で濾過し、濃縮する。ＡｃＯＥｔ／Ｈｅｘ勾配を用いたフラッシュクロマトグラフィーでの精製によって、ジアステレオ異性体８４ｂ１および８４ｂ２を単離する。参照において記載した前例に基づき、絶対立体配置を特定する。
【０２２６】
ステップ２：
例１５Ｃステップ３に記載の通り、スルフィンアミド８４ｂ１をアミン塩酸塩８４ｂ３に変換する。
ステップ３：
ヨウ化物８４ａ３（４５０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、アミン８４ｂ３（２６０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびＣｓ2ＣＯ3（８７０ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）中溶液を、音波槽内で５分間脱気し、次いでＰｄ（ＯＡｃ）2（３６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびＸＡＮＰＨＯＳ（４９ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を添加する。この混合物を２分間脱気する。この反応混合物を６０℃で１．５時間撹拌し、濃縮乾燥し、フラッシュクロマトグラフィーで精製することによって（１０〜９０％ＡｃＯＥｔ／Ｈｅｘ）、８４ｂ４を生成する。
ステップ４：
８４ｂ４（２６０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１：１、４ｍＬ）中混合物に、５Ｎ水性ＮａＯＨ（０．５４ｍＬ、２．７０ｍｍｏｌ）を添加する。この反応物をＲＴで４時間撹拌し、１Ｎ  ＨＣｌでクエンチし、ＡｃＯＥｔで抽出する（３×）。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、真空下で濾過し、濃縮することによって、酸８４ｂ５を生成する。
ステップ５：
例５Ｂステップ２および３に記載の通り、中間体８４ｂ５を化合物３０４８に変換する。
【０２２７】
（例８５Ａ）
化合物３０５３の調製
【化１０９】
2013504604.tif 000113
ステップ１：
８４ｂ５（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）中混合物に、Ｎ2Ｈ4・Ｈ2Ｏ（０．３ｍＬ、６．２ｍｍｏｌ）を添加する。この反応物を６０℃に温め、５時間撹拌する。この混合物を濃縮し、残渣をｃｏｍｂｉｆｌａｓｈにかけることによって、中間体８５ａ１を単離する。
ステップ２：
例５Ｂステップ２および３に記載の通り、中間体８５ａ１を化合物３０５３に変換する。
【０２２８】
（例８６Ａ）
化合物３０５５および３０５６の調製
【化１１０】
2013504604.tif 000114
ステップ１：
ｉ）３０４８（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）中混合物に、０℃で、ＢＨ3（ＴＨＦ中１Ｍ、１２６μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加する。この反応混合物をＲＴで１時間撹拌する。この反応を完了させるため、９−ＢＢＮ（ＴＨＦ中０．５Ｍ、６００μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を６０℃で２時間撹拌する。水性５Ｎ  ＮａＯＨ（０．６０ｍＬ、０．６３ｍｍｏｌ）およびＨ2Ｏ2３０％（１４２μＬ、１．２７ｍｍｏｌ）の添加により、この溶液を０℃でクエンチする。この混合物をＲＴで１時間撹拌し、次いでＡｃＯＥｔで抽出する（３×）。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、真空下で濾過し、濃縮する。
ｉｉ）次いで残渣を、ＤＣＭ（１ｍＬ）中のＩ2（１６ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）およびＮａ2ＣＯ3（２０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）と合わせ、ＲＴで２時間撹拌する。生成した溶液を飽和水性Ｎａ2Ｓ2Ｏ3でクエンチし、ＤＣＭで抽出し（３×）、濃縮する。得た残渣をＭｅＯＨ（６ｍＬ）中に溶解し、ｓｅｍｉ−ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣに注入することによって、アルコール化合物３０５５および３０５６を分離する。
【０２２９】
（例８７Ａ）
化合物３０５７の調製
【化１１１】
2013504604.tif 000115
参照：本明細書中に参照により組み込まれている、Suda, M. Synthesis 1981, 714。
ステップ１：
３０４８（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．５ｍＬ）中混合物に、０℃で、ジアゾメタン（０．７Ｍ／Ｅｔ2Ｏ、１ｍＬ）を添加する。Ｐｄ（ＯＡｃ）2（２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を一度に添加し、この混合物をＲＴで１時間撹拌する。この混合物を窒素流下で部分的に濃縮する。粗製の物質をｐｒｅｐ−ＴＬＣ（１００％ＡｃＯＥｔで溶出）で精製することによって、３０５７を生成する。
【０２３０】
（例８８Ａ）
（合成方法ＡＱ）：化合物３０５８の調製
【化１１２】
2013504604.tif 000116
化合物８８ａ１を例５Ｂに記載の通り合成する。
ステップ１：
ＤＭＦ（２ｍＬ）および水（０．２ｍＬ）中のブロモアレーン８８ａ１（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）に、Ｋ2ＣＯ3（５６ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、３−ピリジンボロン酸（２５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ3）4（１２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を添加する。この反応混合物をＡｒで５分間パージし、マイクロ波内で撹拌しながら１２５℃に２０分間加熱する。生成した混合物をＴＦＡで酸性化し、濾過し、次いでｓｅｍｉ−ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣに注入することによって、化合物３０５８を単離する。
【０２３１】
（例８９Ａ）
化合物３０６４の調製
【化１１３】
2013504604.tif 000117
ステップ１：
３０５５（２２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ／Ｈ2０（０．３／０．２ｍＬ）中混合物に、ＮａＨ2ＰＯ4（水中０．６７Ｍ、２００μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）およびＴＥＭＰＯ（１．２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＮａＣｌＯ2（水中２．０Ｍ、５０μＬ、０．１０ｍｍｏｌ）およびＮａＣｌＯ（５０μＬの希薄Ｊａｖｅｌ（商標）；水０．５ｍＬ中３０μＬ）を添加する。この反応混合物を４５℃まで温め、２時間撹拌する。追加のＴＥＭＰＯ（２ｍｇ）を添加し、４５℃でさらに２時間撹拌を継続する。この混合物をＡｃＯＨで酸性化し、濾過し、ｐｒｅｐ  ＨＰＬＣに注入することによって、３０６４を単離する。
【０２３２】
（例９０Ａ）
化合物３０６７の調製
【化１１４】
2013504604.tif 000118
参照：本明細書中に参照により組み込まれている、Ma, D; Xia, C. Org. Lett. 2001, 3, 2583。
ステップ１：
ヨウ化物８４ａ４（１．００ｇ、２．５ｍｍｏｌ）、３−アミノ−３−（４−メチルフェニル）ブタン酸（０．５３ｇ、２．９ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（０．８５ｇ、６．１ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（２３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）および水（０．２ｍＬ）中混合物を、２５分間マイクロ波内で撹拌しながら、１６０℃に加熱する。この反応物を１Ｎ  ＨＣｌで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する（３×）。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、真空下で濾過し、濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー（９：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）による精製および粉砕（Ｅｔ2Ｏ）により、結合したアニリンを生成する。
ｉｉ）アニリン−カルボキサミドの（ＭｅＯ）3ＣＨ（１０ｍＬ）中混合物に、ＴＦＡ（０．３ｍＬ）を添加する。この混合物をＲＴで３０分間撹拌し、これを濃縮することによって、化合物３０６７を生成する。
【０２３３】
（例９１Ａ）
化合物３０８０の調製
【化１１５】
2013504604.tif 000119
ステップ１：
チオエーテル３０７４（２３ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）のアセトン（０．４ｍＬ）および水（０．１５ｍＬ）中混合物に、Ｏｘｏｎｅ（登録商標）（１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加する。この混合物をＲＴで１時間撹拌する。この混合物をＭｅＣＮ中で希釈し、濾過し、次いでｐｒｅｐ  ＨＰＬＣに注入することによって、化合物３０８０を単離する。
【０２３４】
（例９２Ａ）
（合成方法ＡＲ）：中間体９２Ａ２の調製
【化１１６】
2013504604.tif 000120
ステップ１：
参照：本明細書中に参照により組み込まれている、Sanz, R.; Fernandez, Y.; Castroviejo, M. P.; Perez, A.; Fananas, F. J. J. Org. Chem. 2006, 71, 6291-6294。Ｐｄ（ＯＡｃ）2／Ｘａｎｔｈｐｈｏｓは、このカップリングに対して、Ｐｄ2（ｄｂａ）3／ＢＩＮＡＰよりも優れていることが判明している。
アリールヨウ化物８４ａ３（１５７ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を、トルエン（２ｍＬ）中の２−クロロアニリン（４０μＬ、０．４１ｍｍｏｌ）およびＣｓ2ＣＯ3（１８０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）と合わせ、この混合物を脱気する（Ａｒバブリング）。Ｐｄ（ＯＡｃ）2（１３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）およびＸａｎｔｈｐｈｏｓ（１７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を１１０℃に加熱し、一晩撹拌する。この混合物を濃縮し、残渣をそのままＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ、５％〜１００％）上に充填することによって、ジアリールアニリン９２ａ１を単離する。
【０２３５】
ステップ２：
例１２Ｂのステップ４〜６に記載のプロトコルを用いて、中間体９２ａ１を９２ａ２に変換する。
【０２３６】
（例９２Ｂ）
（合成方法ＡＳ）：化合物３０８４の調製
【化１１７】
2013504604.tif 000121
ステップ１：
塩化アリール９２ａ２（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１ｍＬ）中の４−メチルフェニルボロン酸（２５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）および水性Ｎａ2ＣＯ3（２．０Ｍ、０．１８ｍＬ）と合わせる。この混合物全体に渡り１０分間Ａｒをバブリングし、（Ｂｕ3Ｐ）2Ｐｄ（６ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を添加する。次いでこの混合物を撹拌しながらマイクロ波内で１５０℃に１５分間加熱する。ＲＴに冷却後、次いでこの反応混合物を濾過し、ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣに注入することによって、３０８４を単離する。
【０２３７】
（例９３Ａ）
（合成方法ＡＴ）：化合物３０９０の調製
【化１１８】
2013504604.tif 000122
ステップ１：
例９２Ａステップ１に記載のプロトコルを用いて、中間体８４ａ３を３−アミノ−２−ブロモピリジンに結合させる。
ステップ２：
例８８Ａに記載のプロトコルを用いて（合成プロトコルＡＱ）、中間体９３ａ１を４−メチルフェニルボロン酸に結合させる。
ステップ３：
例１２Ｂステップ４〜６に記載のプロトコルを用いて、中間体９３ａ２を３０９０に変換する。
【０２３８】
（例９４Ａ）
化合物３０９３の調製
【化１１９】
2013504604.tif 000123
例９３Ａに記載の通り、中間体９４ａ１を合成する。
【０２３９】
ステップ１：
ピリジン９４ａ１（６４０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中混合物に、ｍＣＰＢＡ（５５０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を添加する。この混合物をＲＴで１時間撹拌する。この反応混合物を飽和水性Ｎａ2ＣＯ3で希釈し、次いでＤＣＭで抽出する（３×）。有機相をＩＳＴ（登録商標）相分離器カートリッジに通すことによって、Ｎ−酸化物９４ａ２を生成する。
ステップ２：
参照：本明細書中に参照により組み込まれている、Kanekiyo, N.; Kuwada, T.; Choshi, T.; Nobuhiro, J.; Hibino, S. J. Org. Chem. 2001, 66, 8793。
【０２４０】
Ｎ−酸化物９４ａ２（６６０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）のＡｃ2Ｏ（５ｍＬ）中混合物を、１００℃に加熱し、１時間撹拌する。この反応混合物を濃縮し、真空中で乾燥させる。残渣をＴＨＦ／ＭｅＯＨ／水（５：２．５：２．５ｍＬ）中で希釈し、１０Ｎ  ＮａＯＨ（２．５ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）を添加する。この混合物をＲＴで一晩撹拌する。この混合物を飽和水性ＮＨ4Ｃｌ中で希釈し、次いでＤＣＭで抽出する。水相を濃縮する。残渣をＭｅＯＨ中に取り込み、濾過することによって、固体を排除する。有機性濾液を濃縮し、次いでトルエン中で希釈し、再濃縮する（２×）ことによって、粗製のピリジン／酸９４ａ３を生成する。これをさらなる精製なしに次のステップで利用する。
ステップ３：
例１２Ｂステップ５〜６に記載のプロトコルを用いて、中間体９４ａ３を３０９３に変換する。
【０２４１】
（例９５Ａ）
化合物３０９４の調製
【化１２０】
2013504604.tif 000124
ステップ１：
ｉ）アニリン７８ａ１（３００ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（４ｍＬ）およびＡｃＯＨ（５０μＬ）中撹拌混合物に、ＮａＣＮＢＨ3（２５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）およびホルムアルデヒド（水中３５％、２９μＬ、０．３４ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物をＲＴで１時間撹拌する。もう一分量のＮａＣＮＢＨ3およびホルムアルデヒドを添加し、さらにもう１時間、撹拌を継続する。この混合物を濃縮し、次いでＤＭＳＯ（３ｍＬ）および２．５Ｎ  ＮａＯＨ（１ｍＬ）を添加する。この混合物をＲＴで１時間撹拌し、ＡｃＯＨで酸性化し、次いで水とＥｔＯＡｃの間に分配する。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濃縮する。
ｉｉ）例１２Ｂステップ５〜６に記載のプロトコルを用いて、粗製の酸中間体を３０９４に変換する。
【０２４２】
（例９６Ａ）
化合物３０９５の調製
【化１２１】
2013504604.tif 000125
ステップ１：
ピリドン３０９３（２５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１／０．１ｍＬ）中撹拌混合物に、ＴＭＳ−ジアゾメタン（４０μＬ、０．０８ｍｍｏｌ）を添加する。この混合物をＲＴで一晩撹拌する。この混合物を、水で希釈し、次いでＤＣＭで抽出する。有機相をＩＳＴ（登録商標）相分離器カートリッジに通し、次いで濃縮する。粗生成物をｐｒｅｐ  ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ中１０％ＭｅＯＨ）で精製することによって、メチルエーテル３０９５を生成する。
【０２４３】
（例９７Ａ）
化合物３０９６の調製
【化１２２】
2013504604.tif 000126
ステップ１：
ピリドン３０９３（２５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中撹拌混合物に、Ｋ2ＣＯ3（１０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）およびシクロプロピルメチルブロミド（１３μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加する。この混合物をＲＴで一晩撹拌する。この混合物を水で希釈し、次いでＤＣＭで抽出する。有機相をＩＳＴ相分離器カートリッジに通し、次いで濃縮する。粗生成物をｐｒｅｐ  ＨＰＬＣで精製することによって、エーテル３０９６を生成する。
【０２４４】
（例９８Ａ）
（合成方法ＡＵ）：化合物３０９７の調製
【化１２３】
2013504604.tif 000127
ステップ１：
ピリドン３０９３（３４ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１ｍＬ）中撹拌混合物に、Ｃｓ2ＣＯ3（３２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）およびメチル−２−ブロモアセテート（７μＬ、０．０７ｍｍｏｌ）を添加する。この混合物をＲＴで１時間撹拌する。この混合物を水で希釈し、次いでＤＣＭで抽出する。有機相をＩＳＴ相分離器カートリッジに通し、次いで濃縮する。粗生成物をｐｒｅｐ  ＨＰＬＣで精製することによって、エーテル３０９７を生成する。
【０２４５】
（例９９Ａ）
化合物３１００の調製
【化１２４】
2013504604.tif 000128
ステップ１：
ｔ−Ｂｕエステル３０９８（４８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中撹拌混合物に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を添加する。この混合物をＲＴで２時間撹拌する。この混合物を水中で希釈し、次いでＤＣＭで抽出する。有機相をＩＳＴ（登録商標）相分離器カートリッジに通し、次いで濃縮する。粗生成物をｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨ）で精製することによって、酸３１００を生成する。
【０２４６】
（例１００Ａ）
（合成方法ＡＶ）：化合物３１０１の調製
【化１２５】
2013504604.tif 000129
ステップ１：
ブロモピリジン３０８６（１１ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の４−ブロモフェニルボロン酸（７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）および水性Ｎａ2ＣＯ3（２．０Ｍ、４０μＬ）と合わせる。この混合物全体に渡り１０分間Ａｒをバブリングし、（Ｂｕ3Ｐ）2Ｐｄ（１．３ｍｇ、０．００２ｍｍｏｌ）を添加する。次いでこの混合物を６５℃に加熱し、１６時間撹拌する。ＲＴまで冷却後、この反応混合物を濾過し、次いでｐｒｅｐ．ＨＰＬＣに注入することによって、３１０１を単離する。
【０２４７】
（例１０１Ａ）
（合成方法ＡＷ）：化合物３１１０の調製
【化１２６】
2013504604.tif 000130
ステップ１：
例８８Ａに記載のプロトコルを用いて（合成方法ＡＱ）、３−アミノ−４−ヨードピリジンを２，４−ジフルオロフェニルボロン酸に結合させることによって、ビアリール１０１ａ１を形成する。
ステップ２：
例９２Ａに記載のプロトコルを用いて（合成方法ＡＲ）、アミノピリジン１０１ａ１をヨードアレーン８４ａ３に結合させる。
ステップ３：
例１２Ｂステップ４〜６に記載のプロトコルを用いて、中間体１０１ａ２を３１１０に変換する。
【０２４８】
（例１０２Ａ）
化合物３１１４の調製
【化１２７】
2013504604.tif 000131
ステップ１：
Ｂｏｃ保護したアミン３１１３（３３０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中撹拌混合物に、ジオキサン（１．０ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）中４Ｎ  ＨＣｌを添加する。この混合物をＲＴで一晩撹拌する。この混合物を濃縮し、次いでＭｅＣＮ中で希釈し、再濃縮する（３×）。粗生成物をＭｅＣＮ中で粉砕することによって、塩酸塩３１１４を生成する。
【０２４９】
（例１０３Ａ）
（合成方法ＡＸ）：化合物３１１６の調製
【化１２８】
2013504604.tif 000132
合成方法ＡＴを用いて中間体１０３ａ１を調製する。
ステップ１：
シクロヘキセン１０３ａ１（６５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２ｍＬ）中混合物を、Ａｒでパージし（３×）、１０％Ｐｄ／Ｃ（２５ｍｇ）を添加する。フラスコに１気圧のＨ2を仕込み、ＲＴで一晩撹拌する。この反応混合物を濾過し、次いで濃縮する。残渣を（ＭｅＯ）3ＣＨ（３ｍＬ）中で希釈し、ＴＦＡ（０．１ｍＬ）で処理する。この混合物をＲＴで１日撹拌する。この混合物を濃縮し、残渣をＤＭＳＯ中に取り込み、濾過し、ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣに注入することによって、１０３ａ２を単離する。
ステップ２：
例１Ａ、ステップ３に記載のプロトコルを用いて、カルボキサミド１０３ａ２を化合物３１１６に変換する。
【０２５０】
（例１０４Ａ）
化合物３１２１および３１２３の調製
【化１２９】
2013504604.tif 000133
ステップ１：
アルコール３０５５（２００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液に、ＤＢＵ（７９μＬ、０．５２ｍｍｏｌ）およびＤＰＰＡ（１００μＬ、０．４８ｍｍｏｌ）およびＮａＮ3（１４０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を添加する。この混合物をＲＴで１６時間撹拌する。この混合物を１Ｎ  ＨＣｌ中で希釈し、次いでＥｔＯＡｃで抽出する（３×）。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、真空下で濾過し、濃縮する。ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１：９９〜１０：９０）を用いたフラッシュクロマトグラフィーでの精製によって、アジド３１２１を生成する。
ステップ２：
Ｈ2気圧（バルーン）下で、３１２１（２６０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）および５％Ｐｄ／Ｃ（２５ｍｇ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中混合物を、ＲＴで４時間撹拌する。この混合物を濾過し、次いで濃縮する。ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣでの精製によって、３１２３を生成する。
【０２５１】
（例１０５Ａ）
化合物３１２２の調製
【化１３０】
2013504604.tif 000134
ステップ１：
参照：本明細書中に参照により組み込まれている、Ma, D.; Cai, Q. Org. Lett. 2003, 5, 3799。
【０２５２】
マイクロ波チューブ内で、ブロモピリジン９３ａ１（３００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、フェノール（１０５ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ2ＣＯ3（４１８ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルグリシンをジオキサン（１．７ｍＬ）中で合わせる。この混合物全体に渡り、１０分間Ａｒをバブリングする。次いでＣｕＩ（１７ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を添加し、マイクロ波内で混合物を１５０℃に加熱し、４０分間撹拌する。ＲＴまで冷却後、この混合物をＥｔＯＡｃ中で希釈し、水およびブラインで洗浄する。有機相をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ精製により、１０５ａ１を生成する。
ステップ２：
例１２Ｂステップ４〜６に記載のプロトコルを用いて、中間体１０５ａ１を３１２２に変換する。
【０２５３】
（例１０６Ａ）
化合物３１２４の調製
【化１３１】
2013504604.tif 000135
ステップ１：
例１０４Ａステップ１の副生成物として単離した、ＤＭＦ（１ｍＬ）中ホスホネート１０６ａ１（１５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＫＣＮ（２７ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を添加する。この混合物をＲＴで１時間撹拌し、次いで５０℃に温め、１時間撹拌する。この混合物を再び６０℃に温め、１６時間撹拌する。この混合物を水中で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する（３×）。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濃縮する。ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（５：９５）を用いたｐｒｅｐ−ＴＬＣでの精製により、ニトリル３１２４を生成する。
【０２５４】
（例１０７Ａ）
（合成方法ＡＹ）：化合物３１２９および３１３０の調製
【化１３２】
2013504604.tif 000136
ステップ１および２に対する参照：本明細書中に参照により組み込まれている、Eastwood, P. R. Tet. Lett. 2000, 41, 3705。
【０２５５】
ステップ１：
−７８℃に冷却した、４−メチルシクロヘキサノン（０．５ｍＬ、４．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中混合物に、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、４．５ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ）を添加する。この混合物を４５分間に渡り０℃まで温める。この混合物を再び−７８℃に冷却し、ＴＨＦ（１ｍＬ）中混合物としてＰｈＮ（Ｔｆ）2を添加する。この混合物をＲＴまで温め、２時間撹拌する。この混合物を飽和水性ＮＨ4Ｃｌ中で希釈し、次いでＥｔ2Ｏで抽出する。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗生成物をｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（５〜５０％Ｈｅｘ中Ｅｔ2Ｏ）で精製することによって、ビニルトリフレート１０７ａ１を生成する。
ステップ２：
ビニルトリフレート１０７ａ１（６５００ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（７７０ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（７８０ｍｇ、８．０ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）（９７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびｄｐｐｆ（７４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）中混合物をＡｒでパージする。容器を密閉し、次いで８０℃に加熱し、一晩撹拌する。この混合物を濃縮し、残渣をｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（Ｈｅｘ中０〜１００％Ｅｔ2Ｏで溶出）上に直接充填することによって、ビニルボロネート１０７ａ２を単離する。
【０２５６】
ステップ３：
ｉ）例７７Ａに記載のプロトコルを用いて（合成方法ＡＬ）、ブロモピリジン９３ａ１をビニルボロネート１０７ａ２に結合させる。
ｉｉ）例１２Ｂステップ４〜５に記載のプロトコルを用いて、結合した生成物をカルボキサミド１０７ａ３に変換する。
【０２５７】
ステップ４：
例１２Ｂステップ６に記載のプロトコルを用いて、カルボキサミド１０７ａ３を化合物３１２９に変換する。
ステップ５：
例１０３Ａに記載のプロトコル用いて（合成方法ＡＸ）、カルボキサミド１０７ａ３を化合物３１３０に変換する。
【０２５８】
（例１０８Ａ）
（合成方法ＡＺ）：化合物３１３２の調製
【化１３３】
2013504604.tif 000137
ステップ１：
５−クロロインダノン（０．２５ｇ、１．５ｍｍｏｌ）およびＮＨ4ＯＡｃ（１．２ｇ、１５ｍｍｏｌ）のｉ−ＰｒＯＨ（１５ｍＬ）中混合物をＲＴで１時間撹拌し、ＮａＢＨ3ＣＮ（０．３３ｇ、５．３ｍｍｏｌ）を添加する。この混合物を加熱還流し、３時間撹拌する。５Ｎ  ＮａＯＨ（５ｍＬ）の添加によりこの混合物をクエンチする。水性混合物をＥｔＯＡｃで抽出する（３×）。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製することによって（９：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）、アミン１０８ａ１を生成する。
【０２５９】
ステップ２：
アミン１０８ａ１をヨードアレーン８４ａ３に結合し、次いで例９２Ａ（合成プロトコルＡＲ）に記載のプロトコルを用いて、３１３２に変換する。
【０２６０】
（例１０９Ａ）
化合物３１３４の調製
【化１３４】
2013504604.tif 000138
ステップ１：
２，４，６−トリフルオロベンジルシアニド（０．５０ｇ、２．９ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＢ（９ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（水中６０％、０．９８ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、１，２−ジブロモエタン（１．０ｍＬ）を滴加する。この混合物をＲＴで１６時間撹拌する。この混合物を水で希釈し、次いでＥｔ2Ｏで抽出する（３×）。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣をＭｅＯＨ（１ｍＬ）中に取り込み、１０Ｎ  ＮａＯＨを添加する（４．０ｍＬ）。この混合物を１００℃に加熱し、２時間撹拌する。この混合物を水で希釈し、次いでＥｔ2Ｏで抽出する。水相を濃縮水性ＨＣｌ（ｐＨ約１）で酸性化する。水相をＥｔＯＡｃで抽出する（３×）。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製することによって（１９：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）、酸１０９ａ１を生成する。
ステップ２：
酸１０９ａ１（４００ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）、ＤＰＰＡ（６００ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ3（０．３８ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中混合物をＲＴで２時間撹拌する。この混合物を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１９：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）にかけることによって、アシルアジド中間体を単離する。このアシルアジドをジオキサン（１ｍＬ）中に取り込み、１００℃に加熱し、１時間撹拌する。ＢｎＯＨ（１．０ｍＬ）を添加し、１００℃で２時間撹拌を継続する。この混合物を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（７：３ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）にかけることによって、Ｃｂｚ保護されたベンジルアミン中間体を単離する。Ｃｂｚ−ベンジルアミンのＥｔＯＨ中混合物に、Ｐｄ／Ｃ（５％、５０ｍｇ）を添加する。容器にＨ2を仕込み、１気圧のＨ2下で４時間この混合物を撹拌する。この混合物を濾過し、次いでｐｒｅｐＴＬＣプレートにかけることによって、アミン１０９ａ２を単離する。
ステップ３：
アミン１０９ａ２をヨードアレーン８４ａ３に結合し、次いで例９２Ａに記載のプロトコル（合成プロトコルＡＲ）を用いて３１３４に変換する。
【０２６１】
（例１１０Ａ）
化合物３１３５の調製
【化１３５】
2013504604.tif 000139
例７７Ａに記載のプロトコルを用いて（合成方法ＡＬ）、ピリジルブロミド３０８６を２−フルオロ−４−ホルミルフェニルボロン酸と結合させることによって、１１０ａ１を形成する。
ステップ１：
アルデヒド１１０ａ１（８７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．５ｍＬ）中混合物に、ｄｅｏｘｏｆｌｕｏｒ（商標）（５４μＬ、０．２９ｍｍｏｌ）を滴加する。この混合物をＲＴで３日間撹拌する。この混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ3中で希釈し、次いでＤＣＭで抽出する。有機抽出物をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗生成物をｐｒｅｐ  ＨＰＬＣで精製することによって、化合物３１３５を生成する。
【０２６２】
（例１１１Ａ）
化合物３１３９の調製
【化１３６】
2013504604.tif 000140
ステップ１：
臭化アリール３１３６（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（１：１、２ｍＬ）中混合物に、５％Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）を添加する。フラスコに１気圧のＨ2を仕込み、ＲＴで一晩撹拌する。この反応混合物を濾過し、次いで濃縮する。残渣をＡｃＯＨ（３ｍＬ）中で希釈し、ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣに注入することによって、化合物３１３９を単離する。
【０２６３】
（例１１２Ａ）
（合成方法ＢＡ）：化合物４００８の調製
【化１３７】
2013504604.tif 000141
ステップ１：
アルデヒド２５ａ２（７０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中混合物に、６−アミノベンゾチアゾール（４５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）およびＨＣｌ（ジオキサン中４Ｎ、７６μＬ、０．３１ｍｍｏｌ）を添加する。ＲＴで３０分間撹拌後、ＮａＣＮＢＨ3（３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加し、生成した混合物をＲＴで３０分間撹拌する。次いでこの混合物をＡｃＯＨで希釈し、ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣに注入することによって、４００８を単離する。
【０２６４】
（例１１３Ａ）
化合物４０１６の調製
【化１３８】
2013504604.tif 000142
ステップ１：
アルデヒド２５ａ２（６０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、シクロプロピルスルホンアミド（１６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびモレキュラーシーブ（４Å）のＤＣＥ（２ｍＬ）中混合物を１５０℃に加熱し、５０分間撹拌する。この混合物をＲＴまで冷却し、ＮａＢＨ4（８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を少しずつ添加する。この混合物をＲＴで１時間撹拌する。この混合物を濃縮し、残渣をＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）中に取り込み、Ｉ2（５０ｍｇ）を添加する。この混合物をＲＴで１時間撹拌する。固体Ｎａ2Ｓ2Ｏ3の添加により、この反応をクエンチする。この混合物をＤＭＳＯ／ＡｃＯＨ中で希釈し、濾過し、ｐｒｅｐ  ＨＰＬＣに注入することによって、化合物４０１６を単離する。
【０２６５】
（例１１４Ａ）
化合物４０１８の調製
【化１３９】
2013504604.tif 000143
ステップ１：
シアニド４０２２（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、Ｎａ2ＣＯ3（５４ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）およびＩ2（４４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中混合物をＲＴで１６時間撹拌する。飽和水性のＮａ2Ｓ2Ｏ3の添加により、この反応をクエンチし、次いでＥｔＯＡｃで抽出する。有機抽出物をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗生成物をＤＭＳＯ／ＡｃＯＨ中に取り込み、ｐｒｅｐ  ＨＰＬＣに注入することによって、化合物４０１８を生成する。
【０２６６】
（例１１５Ａ）
（合成方法ＢＢ）：化合物４０２０の調製
【化１４０】
2013504604.tif 000144
ステップ１：
封管内で、ＤＭＦ（３ｍＬ）中のニトリル４０２２（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）に、ＮＨ4Ｃｌ（２６ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）およびＮａＮ3（７９ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を添加する。この反応混合物をＡｒで脱気し、１２０℃に６時間加熱する。この混合物をＥｔＯＡｃ中で希釈し、水およびブラインで洗浄する。有機相をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗生成物をＤＭＳＯ／ＡｃＯＨ中に取り込み、ｐｒｅｐ  ＨＰＬＣに注入することによって、化合物４０２０を生成する。
【０２６７】
（例１１６Ａ）
（合成方法ＢＣ）：化合物４０２１の調製
【化１４１】
2013504604.tif 000145
ステップ１：
ニトリル４０２２（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）中混合物に、ＮＨ2ＯＨ．ＨＣｌ（１６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ3（２０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加する。この混合物を７０℃に加熱し、５時間撹拌する。この混合物をＥｔＯＡｃ中で希釈し、水およびブラインで洗浄する。有機相をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗生成物を、ジオキサン（５ｍＬ）中ＣＤＩ（６６ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）と合わせる。この混合物を１００℃に加熱し、１時間撹拌する。この混合物をＥｔＯＡｃ中で希釈し、水およびブラインで洗浄する。有機相をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣をＤＭＳＯ／ＡｃＯＨ中に取り込み、ｐｒｅｐ  ＨＰＬＣに注入することによって、化合物４０２１を生成する。
【０２６８】
（例１１７Ａ）
化合物４０５３および４０３４の調製：
【化１４２】
2013504604.tif 000146
ステップ１：
アルデヒド２５ａ２（３００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）および（カルボエトキシメチレン）トリフェニルホスホラン（２２０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中混合物を８０℃に加熱し、３時間撹拌する。この混合物をＲＴまで冷却し、濃縮し、残渣をｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（ＤＣＭ中０〜５％ＭｅＯＨ）に充填することによって、不飽和エステル１１７ａ１を単離する。
ステップ２：
ｉ）不飽和エステル１１７ａ１（１１０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中混合物をＡｒ（３×）でパージし、１０％Ｐｄ／Ｃ（３０ｍｇ）を添加する。フラスコに１気圧のＨ2を仕込み、ＲＴで５時間撹拌する。この反応混合物を濾過し、次いで濃縮する。
ｉｉ）残渣をＤＭＳＯ中に取り込み、１Ｎ  ＮａＯＨ（１ｍＬ）で処理し、ＲＴで０．５時間撹拌する。この混合物をＡｃＯＨで酸性化し、ＥｔＯＡｃ中で希釈し、水およびブラインで洗浄する。有機相をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濃縮する。
ｉｉｉ）残渣をＭｅＯＨ中に取り込み、Ｎａ2ＣＯ3（４２ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）およびＩ2（６１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）で処理する。この混合物をＲＴで２時間撹拌する。飽和水性Ｎａ2Ｓ2Ｏ3の添加により、この反応をクエンチする。この混合物をＥｔＯＡｃ中で希釈し、水およびブラインで洗浄する。有機相をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣をＤＭＳＯ中で希釈し、ｐｒｅｐ  ＨＰＬＣに注入することによって、化合物４０５３を単離する。
ステップ３：
ステップ２のセクションｉｉ）に記載のプロトコルを用いて、エステル１１７ａ１を酸４０３４にけん化し、続いてｐｒｅｐ  ＨＰＬＣで精製する。
【０２６９】
（例１１８Ａ）
（合成方法ＢＤ）：化合物４０３３の調製
【化１４３】
2013504604.tif 000147
ステップ１：
例５Ｃに記載のプロトコルを用いて（合成方法Ｂ）、フェノール２４ａ２を２−クロロ−３−トリフルオロメチル−５−ニトロピリジンに結合させることによって、中間体１１８ａ１を形成する。
ステップ２：
ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中のニトロアレーン１１８ａ１（１．１ｇ、２．１ｍｍｏｌ）と１Ｎ  ＨＣｌ（５ｍＬ）の混合物に亜鉛（粉末、０．６９ｇ、１１ｍｍｏｌ）を添加する。この混合物を１００℃で３時間撹拌する。この混合物を濾過し、濾液を濃縮する。残渣をｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（ＤＣＭ中０〜５％ＭｅＯＨ）にかけることによって、化合物４０３３を単離する。
【０２７０】
（例１１８Ｂ）
（合成方法ＢＥ）：化合物４０３０および４０３１の調製
【化１４４】
2013504604.tif 000148
ステップ１：
アミノピリジン４０３３（１２０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のジオキサン（３０ｍＬ）中混合物に、エチルイソシアナトアセテート（４０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を添加する。この混合物を６０℃で１時間撹拌する。この混合物を濃縮し、ＤＭＳＯ（３．５ｍＬ）および１Ｎ  ＮａＯＨ（０．５ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）中に取り込む。この混合物を５０℃で１０分間撹拌し、ＡｃＯＨの添加によりクエンチする。この混合物を濾過し、次いでｐｒｅｐ  ＨＰＬＣに注入することによって、化合物４０３０および４０３１を単離する。
【０２７１】
（例１１９Ａ）
（合成方法ＢＦ）：化合物４０３５および４０３６の調製
【化１４５】
2013504604.tif 000149
ステップ１：
アルデヒド２５ａ２（３００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の冷やした（０℃）混合物に、ＴＭＳＣＮ（０．２５ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）およびＺｎＩ2（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を添加する。この混合物をＲＴで２時間撹拌し、水とＤＣＭの間に分ける。水相を分離し、ＤＣＭで抽出する。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濃縮することによって、中間体１１９ａ１を生成する。これをさらなる精製なしに利用する。
ステップ２：
ＡｃＯＨ（３０ｍＬ）中のニトリル１１９ａ１（１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）と濃縮Ｈ2ＳＯ4（０．５ｍＬ）の混合物を、１００℃で１時間撹拌する。この混合物をＡｃＯＨ中で希釈し、濾過し、次いでｐｒｅｐ．ＨＰＬＣに注入することによって、化合物４０３５および４０３６を単離する。
【０２７２】
（例１２０Ａ）
（合成方法ＢＧ）：化合物５００４の調製
【化１４６】
2013504604.tif 000150
合成方法Ｉを用いて、中間体１２０ａ１をピリジルクロリド１ａ１およびフェノール５ｂ３から合成する。
ステップ１：
１２０ａ１（５６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２．５ｍＬ）中混合物に、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ2ＣＯ3（１８０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、ｒａｃ−ＢＩＮＡＰ（８ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を添加し、続いてピペリジン（４４μＬ、０．５０ｍｍｏｌ）を添加する。この混合物をＡｒで脱気し、次いで１１５℃で一晩撹拌する。この混合物をＤＭＳＯで希釈し、ＴＦＡで酸性化し、次いでｓｅｍｉ−ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣに注入することによって、化合物５００４を単離する。
【０２７３】
（例１２１Ａ）
化合物５０１４の調製
【化１４７】
2013504604.tif 000151
例１９Ａに記載のプロトコルを用いて（合成方法Ｉ）、中間体１２１ａ１をピリジルクロリド３ａ１およびフェノール５ｂ３から合成する。
ステップ１：
アルデヒド１２１ａ１（８０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）および水（４０μＬ）中混合物に、１，２−ジアミノベンゼン（２５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびｏｘｏｎｅ（登録商標）（７０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加する。この混合物をＲＴで２時間撹拌する。この混合物を水で希釈し、ｐＨを約６に調整する。生成した沈殿物を濾過で収集する。粗生成物をＤＭＳＯ／ＭｅＣＮ（１：２）中に取り込み、次いでｐｒｅｐ．ＨＰＬＣで精製することによって、化合物５０１４を生成する。
【０２７４】
（例１２２Ａ）
（合成方法ＢＨ）：化合物５０１６の調製
【化１４８】
2013504604.tif 000152
ステップ１：
アルデヒド１２１ａ１（４０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（０．５ｍＬ）中混合物に、ＡｃＯＨ（４６μＬ）およびモルホリン（１４μＬ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加する。５０℃で３０分間撹拌後、ＮａＣＮＢＨ3（６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を添加し、生成した混合物をＲＴで３０分間撹拌する。次いでこの混合物を水で希釈し、濾過し、ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣに注入することによって、化合物５０１６を単離する。
【０２７５】
（例１２３Ａ）
化合物５０３５の調製
【化１４９】
2013504604.tif 000153
ステップ１：
ｔ−Ｂｕ−エーテル５０３４（４４ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中混合物に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を添加する。生成した混合物をＲＴで２時間撹拌する。この混合物を濃縮し、次いでＤＭＳＯで希釈し、濾過し、ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣに注入することによって、化合物５０３５を単離する。
【０２７６】
（例１２４Ａ）
化合物５０３６の調製
【化１５０】
2013504604.tif 000154
例２５Ａのステップ２および例２９Ａのステップ１に記載のプロトコルを用いてアルデヒド１２１ａ１から中間体１２４ａ１を調製する。
ステップ１：
１２４ａ１（３５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２ｍＬ）中混合物にＮａＣＮ（６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加する。生成した混合物をＲＴで３０分間撹拌する。次にこの混合物をＴＦＡで酸性化し、濾過し、ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣに注入することによって、化合物５０３６を単離する。
【０２７７】
（例１２５Ａ）
（合成方法ＢＩ）：化合物６００３の調製
【化１５１】
2013504604.tif 000155
ステップ１：
酸６００２（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中混合物に、ＣＤＩ（１３０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を添加する。生成した混合物を還流で３０分間撹拌する。この混合物をＲＴまで冷却し、シクロプロパンスルホンアミド（９７ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＤＢＵ（６６μＬ、０．４４ｍｍｏｌ）を添加する。生成した混合物をＲＴで３．５時間撹拌する。この混合物をＡｃＯＨで酸性化し、濾過し、ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣに注入することによって、化合物６００３を単離する。
【０２７８】
（例１２６Ａ）
（合成方法ＢＪ）：化合物６０３４、６０３５および６０３７の調製
【化１５２】
2013504604.tif 000156
例１３Ａに記載のプロトコルを用いて（合成方法Ｇ）、４−フルオロ−３−トリフルオロメチルベンズアルデヒドおよびフェノール２４ａ２からアルデヒド１２６ａ１を調製する。
【０２７９】
ステップ１：
例２５Ａのステップ２に記載のプロトコルを用いて、アルデヒド１２６ａ１をアルコール１２６ａ２に還元する。
ステップ２：
例２５Ａのステップ３に記載のプロトコルを用いて、アルコール１２６ａ２を化合物６０３４に変換する。
【０２８０】
ステップ３：
例２９Ａに記載のプロトコルを用いて、アルコール１２６ａ２を塩化ベンジル１２６ａ３に変換する。
ステップ４：
例６２Ａのステップ１に記載のプロトコルを用いて、塩化ベンジル１２６ａ３をベンジルシアニド１２６ａ４に変換する。
【０２８１】
ステップ５：
例２５Ａのステップ３に記載のプロトコルを用いて、ベンジルシアニド１２６ａ４を化合物６０３７に変換する。
【０２８２】
ステップ６：
ベンジルシアニド１２６ａ４（１．６５ｇ、３．４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中混合物に、ＨＣｌのＭｅＯＨ（８０ｍＬ）中水溶液を添加する。この混合物をＲＴで３時間撹拌し、バブリングしているＮ2でこれをパージする。この混合物を濃縮し、残渣をＭｅＣＮ中に取り込む。この混合物に、１Ｎ  水性ＨＣｌ（３ｍＬ）を添加する。この混合物をＲＴで１時間撹拌する。この混合物をＥｔＯＡｃ中で希釈し、水およびブラインで洗浄し、次いでＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗生成物をｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（Ｈｅｘ中４０〜１００％ＥｔＯＡｃ）で精製することによって、エステル１２６ａ５を生成する。
ステップ７：
例１２Ｂのステップ４に記載のプロトコルを用いて、メチルエステル１２６ａ５を酸１２６ａ６にけん化する。
ステップ８：
例２５Ａのステップ３に記載のプロトコルを用いて、酸１２６ａ６を化合物６０３５に変換する。
【０２８３】
（例１２７Ａ）
化合物６０３３の調製
【化１５３】
2013504604.tif 000157
ステップ１：
例２５Ａのステップ２に記載のプロトコルを用いて、キナゾリノン２４ａ２をキナゾリジノン１２７ａ１に還元する。
ステップ２：
例２７Ａに記載のプロトコルを用いて（合成方法Ｏ）、フェノール１２７ａ１をＦ−アレーン２１ａ１に結合させることによって、ジアリールエーテル１２７ａ２を形成する。
ステップ３：
例６Ａのステップ３ｉ）に記載のプロトコルを用いて、メチルエステル１２７ａ２を酸１２７ａ３にけん化する。
ステップ４：
例２５Ａのステップ３に記載のプロトコルを用いて、キナゾリジノン酸１２７ａ３をキナゾリノン６０３３に酸化する。
【０２８４】
（例１２８Ａ）
（合成方法ＢＫ）：化合物７００３の調製
【化１５４】
2013504604.tif 000158
ステップ１：
ｉ）例６Ａのステップ３ｉ）に記載のプロトコルを用いて、メチルエステル７０３３を酸にけん化する。
ｉｉ）例１Ａのステップ３に記載のプロトコルを用いて、生成したカルボキサミドをキナゾリノン７００３に変換する。
【０２８５】
（例１２９Ａ）
（合成方法ＢＬ）：化合物７００５の調製
【化１５５】
2013504604.tif 000159
例１３Ａに記載のプロトコルを用いて（合成方法Ｇ）、４−フルオロベンズアルデヒドおよびフェノール２４ａ２からアルデヒド１２９ａ１を調製する。
ステップ１：
ＴＨＦ（４ｍＬ）中の１２９ａ１（６２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）に、０℃で、ＰｈＭｇＢｒ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、１５０μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）ゆっくりと添加する。この反応が完了するまで、追加のＰｈＭｇＢｒを徐々に添加する。この混合物をＡｃＯＨでクエンチする。この混合物を濃縮し、ＡｃＯＨ中で希釈し、濾過し、次いでｓｅｍｉ−ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣに注入することによって、化合物７００５を単離する。
【０２８６】
（例１３０Ａ）
化合物７００６の調製
【化１５６】
2013504604.tif 000160
ステップ１：
例２５Ａのステップ２および３に記載のプロトコルを用いて、アルデヒド１２９ａ１をアルコール７００６に還元する。
【０２８７】
（例１３１Ａ）
化合物７０１０および７０１１の調製
【化１５７】
2013504604.tif 000161
例１３Ａに記載のプロトコルを用いて（合成方法Ｇ）、４−フルオロベンズアルデヒドおよびフェノール１２７ａ１からアルデヒド１３１ａ１を調製する。
ステップ１：
ｉ）例１２９Ａに記載の通り（合成方法ＢＬ）、ＭｅＭｇＢｒをアルデヒド１３１ａ１に添加する。
ｉｉ）ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の中間体に、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（３００ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を添加する。この混合物をＲＴで２時間撹拌し、これを飽和水性ＮａＨＣＯ3とＥｔＯＡｃの間に分配する。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗生成物をｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（４０％〜９０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で精製することによって、メチルケトン１３１ａ２を生成する。
ステップ２：
例２５Ａのステップ３に記載のプロトコルを用いて、キナゾリジノン１３１ａ２をキナゾリノン７０１０に酸化する。
ステップ３：
例１２９Ａに記載のプロトコルを用いて（合成方法ＢＬ）、続いて例２５Ａのステップ３に記載のプロトコルを用いて、キナゾリジノン１３１ａ２を７０１１に変換する。
【０２８８】
（例１３２Ａ）
化合物７０１７の調製
【化１５８】
2013504604.tif 000162
例３８Ａに記載のプロトコルを用いて（合成方法Ｕ）、中間体１３２ａ１をＮ−Ｂｏｃ−トルエンスルホンアミドおよびアルコール７００６から調製する。
ステップ１：
例１２３Ａのステップ１に記載のプロトコルを用いて、１３２ａ１のＮ−Ｂｏｃ基を取り除くことによって、７０１７を生成する。
【０２８９】
（例１３３Ａ）
化合物７０２５の調製
【化１５９】
2013504604.tif 000163
ステップ１：
ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中のカルボン酸７００３（１３０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）に、ＤＩＰＥＡ（６５μＬ、０．３７ｍｍｏｌ）およびＢＯＰ試薬（１５０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を添加する。この混合物を５分間撹拌し、０℃に冷却し、次いでＮａＢＨ4（２４ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を添加する。この混合物をＲＴまで温め、１時間撹拌する。追加の２当量のＮａＢＨ4を添加し、この混合物を一晩撹拌する。この混合物をＥｔＯＡｃ中で希釈し、５％水性ＨＣｌ、飽和水性ＮａＨＣＯ3およびブラインで洗浄する。有機相をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濃縮することによって、粗製アルコール１３３ａ１を生成する。これをさらなる精製なしに次のステップで利用する。
ステップ２：
例２５Ａのステップ３に記載のプロトコルを用いて、キナゾリジノン１３３ａ１をキナゾリノン７０２５に酸化する。
【０２９０】
（例１３４Ａ）
化合物７０２８の調製
【化１６０】
2013504604.tif 000164
ステップ１：
アルデヒド２０８３（１５０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中混合物を、４０℃、６０バール、流速１ｍＬ／分で、Ｈ−ｃｕｂｅ水素化反応器に３回通す。この留分を濃縮することによって、キナゾリジノン１３４ａ１を生成する。これをさらなる精製なしに、次のステップで利用する。
ステップ２：
例１２９Ａに記載のプロトコルを用いて（合成方法ＢＬ）、ＭｅＭｇＢｒをキナゾリジノン１３４ａ１に添加することによって、アルコール１３４ａ２を形成する。
ステップ３：
例２５Ａのステップ３に記載のプロトコルを用いて、キナゾリジノン１３４ａ２をキナゾリノン７０２８へと酸化する。
【０２９１】
（例１３５Ａ）
化合物７０２９の調製
【化１６１】
2013504604.tif 000165
ステップ１：
−７８℃に冷却したエステル７０３３（１３８ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中混合物に、ＤｉＢＡｌ−Ｈ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、１．１ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を滴加する。−７８℃で１時間この混合物を撹拌し、この混合物を０℃まで温め、さらに１時間撹拌する。追加の１．７５当量のＤｉＢＡｌ−Ｈを添加し、この混合物を０℃で撹拌し、ＲＴまで徐々に一晩温める。この混合物を再び０℃まで冷まし、３．５当量のＤｉＢＡｌ−Ｈを添加する。この混合物をＤＣＭ中で希釈し、Ｒｏｃｈｅｌｌｅの塩の飽和水性混合物で洗浄する。水相をＤＣＭで逆抽出する（２×）。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗生成物をｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（ＤＣＭ中０〜５％ＭｅＯＨ）で精製することによって、キナゾリジノン１３５ａ１を生成する。
【０２９２】
ステップ２：
例１２９Ａに記載のプロトコルを用いて（合成方法ＢＬ）、ＭｅＭｇＢｒをキナゾリジノン１３５ａ１に添加することによって、アルコール１３５ａ２を形成する。
ステップ３：
例２５Ａのステップ３に記載のプロトコルを用いて、キナゾリジノン１３５ａ２をキナゾリノン７０２９に酸化させる。
【０２９３】
（例１３６Ａ）
化合物７０６３の調製
【化１６２】
2013504604.tif 000166
ステップ１：
−７８℃に冷却したエステル７０３１（２５０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中混合物に、ＮａＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、０．６１ｍＬ、０．６１ｍｍｏｌ）を添加する。この混合物を−７８℃で０．５時間撹拌し、ＭｅＩ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、０．５５ｍＬ、０．５５ｍｍｏｌ）を添加する。この混合物を−７８℃で１時間撹拌し、ＲＴまで温める。この混合物を濃縮し、残渣をＣＨ3ＣＮ／水中に取り込み、濾過し、次いでｐｒｅｐ  ＨＰＬＣに注入することによって、化合物７０６３を単離する。
【０２９４】
（例１３７Ａ）
化合物７０６４の調製
【化１６３】
2013504604.tif 000167
本明細書中に参照により組み込まれている国際特許出願第２００９／０００８１８号に記載の手順に従い、ボロン酸１３７ａ１を調製する。
ステップ１：
参照：本明細書中に参照により組み込まれている、Couts, S. J.; Adams, J.; Krolikowski, D.; Snow, R. J. Tetrahedron Lett. 1994, 35, 5109。
【０２９５】
ボロン酸エステル１３７ａ１（１５０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）のアセトン（２０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中混合物に、ＮａlＯ4（３００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）およびＮＨ4ＯＡｃ（１１０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を添加する。この混合物をＲＴで１６時間撹拌し、２Ｎ  ＮａＯＨ（３０ｍＬ）を添加する。この混合物を１時間撹拌し、次いでこの反応物を１Ｎ  ＨＣｌ（ｐＨ約１）中で希釈する。有機相をＤＣＭで抽出する（３×）。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濃縮することによって、ボロン酸１３７ａ２を生成する。
ステップ２：
例１４４Ａに記載のプロトコルを用いて（合成方法ＡＣ）、フェノール２４ａ２をボロン酸１３７ａ２に結合させることによって、化合物７０６４を形成する。
【０２９６】
（例１３８Ａ）
化合物８００１の調製
【化１６４】
2013504604.tif 000168
例５Ｂに記載の通り、５−ヨード−２−アミノ安息香酸からヨウ化アリール１３８ａ１を調製する。
ステップ１：
Ａｒで脱気したヨウ化物１３８ａ１（６００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）中混合物に、ＲＴで、ビスピナコラトボラン（３７０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（３８０ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2−ＤＣＭ錯体（１２０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加する。この反応物を９５℃で１時間撹拌する。粗製の反応混合物を水で希釈し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出する（３×）。合わせた有機相を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗製の混合物をｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（３％ＭｅＯＨ／ＡｃＯＥｔ）でさらに精製することによって、ボロン酸１３８ａ２を生成する。
ステップ２：
例３３Ａに記載のプロトコルを用いて（合成方法Ｓ）、４−（クロロメチル）ベンジルアルコールをボロン酸１３８ａ２に結合させることによって、化合物８００１を形成する。
【０２９７】
（例１３９Ａ）
（合成方法ＢＭ）：化合物８００２の調製
【化１６５】
2013504604.tif 000169
ステップ１：
１ａ３（１１ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）のトリメチルオルトアセテート（０．２ｍＬ）中混合物に、ＴＦＡ（２５μＬ）を添加する。この混合物をＲＴで２時間撹拌する。この混合物を濾過し、次いでｐｒｅｐ  ＨＰＬＣに注入することによって、化合物８００２を単離する。
【０２９８】
（例１４０Ａ）
（合成方法ＢＮ）：化合物８００４の調製
【化１６６】
2013504604.tif 000170
例５Ｂのステップ１に記載のプロトコルを用いて、アニリン７０ａ４および２，４−ジフルオロベンズアルデヒドからカルボキサミド１４０ａ１を調製する。
ステップ１：
１４０ａ１（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）のヒドロシンナモイルクロリド（０．５ｍＬ）中混合物に、ＴＦＡ（２５μＬ）を添加する。この混合物を５０℃に温め、１６時間撹拌する。この混合物をＡｃＯＨ中で希釈し、濾過し、次いでｐｒｅｐ  ＨＰＬＣに注入することによって、化合物８００４を単離する。
【０２９９】
（例１４１Ａ）
化合物８００５の調製
【化１６７】
2013504604.tif 000171
ステップ１：
１４０ａ１（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）のテトラエチルオルトカーボネート（０．５ｍＬ）中混合物に、ＴＦＡ（２５μＬ）を添加する。この混合物を１２０℃に加熱し、１時間撹拌する。この混合物を濃縮し、次いでＤＭＳＯ中で希釈し、濾過し、次いでｐｒｅｐ  ＨＰＬＣに注入することによって、化合物８００５を単離する。
【０３００】
（例１４２Ａ）
化合物８００７の調製
【化１６８】
2013504604.tif 000172
ステップ１：
参照：本明細書中に参照により組み込まれている、Takagi, K. Chem. Lett. 1985, 14, 1307。
Ａｒで脱気した、ヨウ化物１３８ａ１（５００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．５ｍＬ）中混合物に、ＲＴで、ＮｉＢｒ2（２７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、チオ尿素（１４０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮＢＨ3（１１ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加する。マイクロ波内で、１２０℃で０．５時間この反応物を撹拌する（２×）。粗製の反応混合物をＥｔＯＡｃ／Ｅｔ2Ｏ中で希釈する。有機相を１０％水性クエン酸、水およびブラインで洗浄する。有機相をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濃縮することによって、粗製のジスルフィド１４２ａ１を生成する。これを、さらなる精製なしに次のステップで利用する。
ステップ２：
参照（ジスルフィド還元）：本明細書中に参照により組み込まれている、Vidya Sagar Reddy, G.; Venkat Rao, G.; Iyengar, D. S. Synth. Comm. 2000, 30, 859。
【０３０１】
ジスルフィド１４２ａ１（１００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（６ｍＬ）中混合物に、インジウム粉末（１４０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびＮＨ3Ｃｌ（６４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を添加する。この反応物を還流で１時間撹拌する。この混合物を濃縮乾燥し、残渣をＤＭＦ中に取り込む。この混合物に、２−フルオロ−３−トリフルオロメチルピリジン（５０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）およびＣｓ2ＣＯ3（２２０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を添加する。この混合物を８５℃で１５時間撹拌する。粗製の反応混合物をＥｔＯＡｃ中で希釈し、次いで水およびブラインで洗浄する。有機相をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濃縮することによって、粗製のチオエーテル１４２ａ２を生成する。これをさらなる精製なしに次のステップで利用する。
ステップ３：
例２５Ａのステップ３に記載のプロトコルを用いて、キナゾリジノン１４２ａ２をキナゾリノン８００７に酸化する。
【０３０２】
（例１４３Ａ）
化合物８００９の調製
【化１６９】
2013504604.tif 000173
ステップ１：
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の１００８（３５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）に、Ｍｅ2ＮＨ2／ＴＨＦ（２Ｍ、４０μＬ、０．０８ｍｍｏｌ）およびＥｔ3Ｎ（２８μＬ、０．２０ｍｍｏｌ）を添加する。この反応物をＲＴで２０時間撹拌する。次いでこの溶液をＡｃＯＨ（２ｍＬ）で希釈し、ｓｅｍｉ−ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣで精製することによって、８００９を生成する。
【０３０３】
（例１４４Ａ）
（合成方法ＡＣ）：化合物２０８３の調製
【化１７０】
2013504604.tif 000174
ステップ１：
参照：本明細書中に参照により組み込まれている、Chan, D. M. T.; Monaco, K. L.; Wang, R.-P.; Winters, M. P. Tet. Lett. 1998, 39, 2933。
フェノール２４ａ２（５００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中混合物に、３−ホルミルフェニルボロン酸（３５７ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）、ＮＥｔ3（１．５ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）、Ｃｕ（ＯＡｃ）2（４３２ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）および活性化した４Ａモレキュラーシーブ（３５０ｍｇ）を添加する。この混合物をＲＴで一晩撹拌し、大気に開放する。次いでセライトのパッドを介してこの反応混合物を濾過する。濾液を濃縮し、粗生成物をｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（０〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製することによって、化合物２０８３を生成する。
【０３０４】
（例１４５Ａ）
化合物２１０７の調製
【化１７１】
2013504604.tif 000175
ステップ１：
Ａｒ下で、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、３６ｍＬ、９１ｍｍｏｌ）の溶液を無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）中で希釈する。この混合物を−７０℃に冷却し、次いで２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（１５ｇ、１１０ｍｍｏｌ）を滴加する。この溶液を０℃まで温め、次いでこの温度で維持し、３０分間撹拌する。この混合物を再び−７０℃まで冷却し、クロロピラジン（８．０ｇ、７０ｍｍｏｌ）を３０分間に渡り滴加する。この混合物を−７０℃で３０分間撹拌する。Ｉ2（２１ｇ、８４ｍｍｏｌ）の無水乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中混合物をこの反応混合物に滴加する。−７０℃で２時間、撹拌を継続し、この混合物を周辺温度まで温める。ＭｅＯＨ（５ｍＬ）を添加してこの混合物をクエンチする。この混合物を蒸発乾固させ、残渣をＥｔＯＡｃ中で希釈し（５０ｍＬ）、次いでシリカゲルのパッドを介して濾過する。濾液を蒸発乾固させ、残渣をｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（Ｈｅｘ／ＤＣＭ、２：１）で精製させることによって、２−クロロ−３−ヨードピラジン１４５ａ１を生成する。
【０３０５】
ステップ２：
参照：本明細書中に参照により組み込まれている、Su, D.-B.; Duan, J.-X.; Chen, Q.-Y Tet. Lett. 1991, 32, 7689。
【０３０６】
乾燥ＫＦ（４．４ｇ、７６ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１１ｇ、５７ｍｍｏｌ）、ＣｌＣＦ2ＣＯＯＭｅ（１１ｇ、７６ｍｍｏｌ）、および２−クロロ−３−ヨードピラジン１４５ａ１（９．２ｇ、３８ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（４０ｍＬ）中混合物を、撹拌しながらＡｒ下で１１５℃に加熱し、この温度で３時間維持する。この混合物をＲＴまで冷却し、この混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチする。この混合物をＨＣｌ（ｐＨ＝約１）で酸性にする。この混合物をエーテル（４×２００ｍＬ）で抽出し、次いで合わせた有機抽出物を飽和水性ＮａＨＣＯ3（２００ｍＬ）および飽和水性ＮａＳ2Ｏ3（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄する。有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させる。この混合物を慎重に濃縮し、次いで高真空（１Ｔｏｒｒ、約７０℃）下で残渣を蒸留することによって、２−クロロ−３−トリフルオロメチルピラジン１４５ａ２を生成する。
ステップ３：
合成方法Ｉに記載のプロトコルを用いて、クロロピラジン１４５ａ２をフェノール２４ａ２に結合させることによって、化合物２１０７を生成する。
【０３０７】
（例１４６Ａ）
（合成方法ＢＯ）：化合物６０４０の調製
【化１７２】
2013504604.tif 000176
ステップ１：
トリメチルオルトギ酸（２０ｍＬ）中の２−アミノ−３−ヒドロキシピリジン（３．０ｇ、２７ｍｍｏｌ）にＴＦＡ（０．５ｍＬ）を添加する。封管内でこの反応混合物を１２０℃で５時間加熱する。この反応混合物を真空下で濃縮乾燥し、粗製の物質をフラッシュクロマトグラフィーで精製することによって（１００％Ｈｅｘ〜６：４Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ）、中間体１４６ａ１を生成する。
【０３０８】
ステップ２：
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の化合物２４ａ２（６００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）に、２−ブロモ−６−フルオロベンゾトリフルオリド（６９３ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）およびＣｓ2ＣＯ3（１．４ｇ、４．３ｍｍｏｌ）を添加する。この反応混合物を４０℃で３日間加熱する。次いでこの反応混合物を周辺温度に冷却し、この溶液をデカントし、固体をＥｔＯＡｃで洗浄する（３×）。合わせた有機相を１Ｎ  ＨＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗生成物をｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨ）で精製することによって、ブロミド１４６ａ２を生成する。
ステップ３：
参照：本明細書中に参照により組み込まれている、McClure, M. S.; Glover, B.; McSorley, E.; Millar, A.; Osterhout, M. H.; Roschangar, F. Org. Lett. 2001, 3, 1677およびPivsa-Art, S.; Satoh, T.; Kawamura, Y.; Miura, M.; Nomura M. Bull. Chem. Soc. Jpn. 1998, 71, 467。
【０３０９】
ＤＭＦ（４ｍＬ）中のブロミド１４６ａ２（１１４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）に、中間体１４６ａ１（８８ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（４２ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＢ（６９ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（８２ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）およびビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（１１ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を添加する。この混合物全体に渡り１０分間Ａｒをバブリングし、次いでバイアルに蓋をし、マイクロ波内で、１７０℃で１０分間この反応物を撹拌する。この混合物をＲＴまで冷却した後、この混合物をＭｅＯＨで希釈し、濾過し、ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣにそのまま注入することによって、６０４０を単離する。
【０３１０】
（例１４７Ａ）
化合物４０５４の調製
【化１７３】
2013504604.tif 000177
ステップ１：
密封したバイアル内で、ＰＯＣｌ3（６ｍＬ）中の化合物２０３６（５００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）をＲＴで１６時間撹拌する。この反応混合物を真空下で濃縮乾燥し、粗製の物質をフラッシュクロマトグラフィーで精製し（１００％ＤＣＭ〜１０：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）、次いでＥｔＯＡｃ中で粉砕することによって、中間体１４７ａ１を生成する。
【０３１１】
ステップ２：
例１４６Ａステップ３に記載の通り、中間体１４７ａ１を化合物４０５４に変換する。
【０３１２】
（例１４８Ａ）
（合成方法ＢＰ）：化合物６０４１の調製
【化１７４】
2013504604.tif 000178
ステップ１：
ＤＭＳＯ（４６ｍＬ）中の化合物１２７ａ１（７．９ｇ、２６ｍｍｏｌ）に、２−ブロモ−６−フルオロベンゾトリフルオリド（７．５ｇ、３１ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（７．１ｇ、５１ｍｍｏｌ）を添加する。この反応混合物を１００℃で１６時間加熱する。次いでこの反応混合物を周辺温度に冷却し、水（３００ｍＬ）を添加する。生成物を酢酸エチルで抽出する（３×１５０ｍＬ）。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗生成物をｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（ＤＣＭ中０〜０．２５％ＭｅＯＨ）で精製することによって、ブロミド１４８ａ１を生成する。
【０３１３】
ステップ２：
ブロミド１４８ａ１（５．０２ｇ、９．４５ｍｍｏｌ）のＤＭＡｃ（５０ｍＬ）中溶液に、Ｚｎ（ＣＮ）2（２．２５ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物の全体に渡りＡｒを２０分間バブリングする。Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（０．９０ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物の全体に渡りＡｒを１０分間バブリングする。次いでこの反応混合物を１１０℃に３時間加熱し、次いで酢酸エチル（１Ｌ）で希釈し、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過する。有機相を濃縮し、粗生成物をｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（ＤＣＭ中１〜１０％ＥｔＯＡｃ）で精製することによって、化合物１４８ａ２を生成する。
ステップ３：
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の化合物１４８ａ２（５００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）に、水（２２０μＬ、３．３ｍｍｏｌ）中のヒドロキシルアミン５０質量％溶液を添加する。この混合物を７０℃で１６時間撹拌し、濃縮することによって、粗製の中間体１４８ａ３を生成する。残渣はさらなる精製なしにそのまま使用する。
ステップ４：
ＮａＯＥｔ中の中間体１４８ａ３（８０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、エタノール（０．７１ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）中２１質量％溶液に、メチルシクロプロパンカルボキシレート（３９ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を添加する。この混合物を８０℃で１時間撹拌する。ＡｃＯＨ（１ｍＬ）をこの反応混合物に添加し、濃縮する。残渣をＭｅＯＨ（１ｍＬ）中に取り込み、ヨウ素（１１９ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を添加する。この反応混合物をＲＴで１時間撹拌する。Ｎａ2Ｓ2Ｏ3水溶液の添加により、過剰なＩ2を破壊する。この混合物をＭｅＯＨで希釈し、濾過し、ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣに直接注入することによって、６０４１を単離する。
【０３１４】
（例１４９Ａ）
化合物８０１０の調製
【化１７５】
2013504604.tif 000179
例９３Ａに記載の通り中間体１４９ａ１を合成する。
ステップ１：
参照：本明細書中に参照により組み込まれている、Sasada, T.; Kobayashi, F.; Sakai, N.; Konakahara, T. Org. Lett. 2009, 11, 2161。
化合物１４９ａ１（１９０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（５００μＬ）中懸濁液に、トリエチルオルトアセテート（１ｍＬ）およびＺｎＣｌ2（５４ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を添加する。密封した試験管内でこの混合物を９０℃で１時間撹拌し、濃縮する。粗生成物をｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（１００％Ｈｅｘ〜１００％ＥｔＯＡｃ）で精製することによって、中間体１４９ａ２を生成する。
ステップ２：
ＡｃＯＨ（２ｍＬ）中の化合物１４９ａ２（１２０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を９０℃で２時間撹拌し、濃縮する。粗生成物をＤＭＳＯ中に溶解し、濾過し、ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣに直接注入することによって、８０１０を単離する。
【０３１５】
（例１５０Ａ）
化合物８０１１の調製
【化１７６】
2013504604.tif 000180
ステップ１：
例１４９Ａステップ１に記載の通り、トリエチルオルトプロピオネートを用いて、中間体１４９ａ１を中間体１５０ａ１に変換する。
【０３１６】
ステップ２：
化合物１５０ａ１（１４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン（８００μＬ）中懸濁液に、ピリジンｐ−トルエンスルホネート（６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加する。次いでバイアルに蓋をし、マイクロ波内でこの反応物を２１５℃で２０分間撹拌する。この混合物をＲＴまで冷却後、この混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈し、水性飽和ＮａＨＣＯ3で洗浄する。有機相をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗生成物をＤＭＳＯ中に溶解し、濾過し、ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣに直接注入することによって、８０１１を単離する。
【０３１７】
（例１５１Ａ）
化合物８０１２の調製
【化１７７】
2013504604.tif 000181
ステップ１：
１５１ａ１を形成するための還元的アミノ化および加水分解を、例１２Ｂステップ３および４に記載の通り実施する。
【０３１８】
ステップ２：
酸１５１ａ１（４２０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）およびシアナミド（４２ｍｇ、９．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中混合物に、ＮＥｔ3（１ｍＬ、７．２ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（５２６ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を添加する。この混合物をＲＴで１時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃで希釈する。この有機溶液を水性飽和ＮＨ4Ｃｌおよびブラインで洗浄する。有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗生成物１５１ａ２を精製なしでそのまま使用する。
【０３１９】
ステップ３：
ＡｃＯＨ（４ｍＬ）中の化合物１５１ａ２（１７０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を９０℃で２時間撹拌し、濃縮する。粗生成物をＤＭＳＯ中に溶解し、濾過し、ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣへと直接注入することによって、８０１２を単離する。
【０３２０】
（例１５２Ａ）
化合物１０３１の調製
【化１７８】
2013504604.tif 000182
ステップ１：
２−クロロピリジン−３−アミン（１５ｇ、１２０ｍｍｏｌ）と４−クロロ−２−フルオロフェニルボロン酸（２０ｇ、１１５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（４００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）中混合物全体に渡り、アルゴンをバブリングする。Ｋ2ＣＯ3（３２ｇ、２３０ｍｍｏｌ）を添加し、続いて（Ｐｈ3Ｐ）4Ｐｄ（６．７ｇ、５．８ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を１００℃で４時間、ＲＴで一晩撹拌する。この反応混合物を水で希釈し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出する（２×）。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗生成物をシリカ（Ｈｅｘ中２０〜２５％ＥｔＯＡｃ）上のクロマトグラフィーで精製することによって、中間体１５２ａ１を生成する。
ステップ２：
参照：本明細書中に参照により組み込まれている、Sanz, R.; Fernandez, Y.; Castroviejo, M. P.; Perez, A.; Fananas, F. J. J. Org. Chem. 2006, 71, 6291-6294。
【０３２１】
メチル２−ブロモ−５−メトキシベンゾエート（２４ｇ、９９ｍｍｏｌ）、化合物１５２ａ１（２２ｇ、９９ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（６．２ｇ、９．９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（９．１ｇ、９．９ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（６８ｇ、４９０ｍｍｏｌ）の脱気したトルエン（４００ｍＬ）中懸濁液を１００℃に１６時間加熱する。この反応混合物を濃縮し、シリカ（Ｈｅｘ中１５〜３５％ＥｔＯＡｃ）上でのクロマトグラフィーで粗生成物を精製することによって、中間体１５２ａ２を生成する。
【０３２２】
ステップ３：
ＴＨＦ（３２０ｍＬ）中の化合物１５２ａ２（２５ｇ、６５ｍｍｏｌ）に、２Ｎ水性ＮａＯＨ（３２０ｍＬ、６５００ｍｍｏｌ）を添加し、この溶液を５０℃で１６時間撹拌する。ジエチルエーテルを添加し、有機相を水で抽出する（３×）。水層を合わせ、１ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨ約５〜６に酸性化する。形成した固体を濾過で収集し、真空下で乾燥させることによって、ＫＯＨ上で化合物１５２ａ３を生成する。
ステップ４：
ＤＭＦ（６００ｍｌ）中の化合物１５２ａ３（１９．９ｇ、５３．４ｍｍｏｌ）に、ＨＡＴＵ（２６．４ｇ、６９．４ｍｍｏｌ）およびＥｔ3Ｎ（２９．７ｍＬ、２１４ｍｍｏｌ）を添加する。次いで重炭酸アンモニウム（１３．９ｇ、１７６ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＥｔ3Ｎ（２９．７ｍＬ、２１４ｍｍｏｌ）をもう一分量添加する。この溶液をＲＴで２時間撹拌する。この混合物を水（１．５Ｌ）で希釈し、形成した固体を濾別し、水で洗浄し、気流上で乾燥させることによって、化合物１５２ａ４が生じる。
【０３２３】
ステップ５：
トリメチルオルトホルメート（３３０ｍＬ）中の化合物１５２ａ４（１５．５ｇ、４１．７ｍｍｏｌ）に、ＴＦＡ（３７．０ｍＬ、５００ｍｍｏｌ）を添加する。この溶液をＲＴで２時間撹拌する。この反応混合物を濃縮し、シリカ（ＥｔＯＡｃ中４〜４０％ＴＨＦ）上でのクロマトグラフィーで粗生成物を精製することによって、中間体１５２ａ５を生成する。
ステップ６：
ＤＣＭ（６００ｍＬ）中の化合物１５２ａ５（３．１ｇ、８．１ｍｍｏｌ）に、三臭化ホウ素（６．１４ｍＬ、６５．０ｍｍｏｌ）を添加する。この混合物をＲＴで１０日間撹拌し、水で希釈する。ＤＣＭを真空下で取り除き、残りの水層をｐＨ５．５に中和する。形成した固体を濾過で収集し、真空下で乾燥させる。生成物をＭｅＣＮ／ＤＣＭから再結晶化させることによって、化合物１５２ａ６を生成する。
ステップ７：
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の化合物１５２ａ６（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）に、試薬１ａ１（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）およびＣｓ2ＣＯ3（１１５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を添加する。この反応混合物を７０℃で１６時間加熱する。次いでこの反応混合物を周辺温度に冷却し、水を添加する。この生成物をＥｔＯＡｃで抽出する（３×）。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗生成物１５２ａ７を精製なしでそのまま使用する。
【０３２４】
ステップ８：
参照：本明細書中に参照により組み込まれている、Carril, M.; SanMartin, R.; Dominguez, E.; Tellitu I, Chem. Eur. J. 2007, 13, 5100。
【０３２５】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の粗製化合物１５２ａ７（１７０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）に、２−メルカプトピリジン（３３ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびｔｒａｎｓ−１，２−ジアミノシクロヘキサン（１０μＬ、０．０８ｍｍｏｌ）を添加する。この反応混合物を１５０℃で１時間加熱する。次いでこの反応混合物を周辺温度に冷却し、水を添加する。この生成物をＥｔＯＡｃで抽出する（３×）。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗生成物１５２ａ８をさらなる精製なしでそのまま使用する。
ステップ９：
アセトン（０．８ｍＬ）および水（０．３ｍＬ）中の粗製化合物１５２ａ８（５２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）に、Ｏｘｏｎｅ（商標）（５６ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を添加する。この反応混合物をＲＴで１６時間撹拌する。次いでこの反応混合物を濾過し、濃縮する。粗生成物をＤＭＳＯ中に溶解し、濾過し、ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣに直接注入することによって、１０３１を単離する。
【０３２６】
（例１５３Ａ）
化合物４０２９の調製
【化１７９】
2013504604.tif 000183
ステップ１：
合成方法Ｃと同様に、化合物４００２をキナゾリノン１５３ａ１に変換する。
ステップ２：
合成方法Ｕを用いて、試薬として市販のＤ3ＣＯＤを用いて、１５３ａ１から化合物４０２９を同様に調製する。
【０３２７】
（例１５４Ａ）
化合物１５４ａ９の調製
【化１８０】
2013504604.tif 000184
ステップ１：
２．４．６−トリフルオロアセトフェノン（１００ｇ、５７４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１Ｌ）中に溶解し、続いてＮａＨＣＯ3（１３５ｇ、１．６１ｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（１２７ｇ、１．４９ｍｏｌ）を添加する。この反応混合物を９０℃で１６時間撹拌する。生成した混合物をＲＴまで冷却し、ＥｔＯＡｃ（１．５Ｌ）中で希釈し、水（１Ｌ）で洗浄する。有機相を無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮乾燥させることによって、１５４ａ１を生成する。これをさらなる精製なしに次のステップでそのまま使用する。
【０３２８】
ステップ２：
機械撹拌装置および冷却器を備えた３口丸底フラスコ内で、１５４ａ１（１０５ｇ、５５６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１Ｌ）、氷ＡｃＯＨ（６０ｍＬ、１．１１モル）およびＡｃ2Ｏ（１０３ｍＬ、１．１１モル）中に溶解する。生成した混合物をアルゴンで２０分間パージし、無水Ｆｅ（ＯＡｃ）2（１９３ｇ、１．１１モル）を添加する。アルゴン下で、この反応混合物を６５℃で一晩撹拌し、次いで濾過する。ＮａＨＣＯ3を用いて濾液を約ｐＨ８に中和し、ＥｔＯＡｃ（２Ｌ）で希釈し、水（１Ｌ）で洗浄する。濾滓をＴＨＦ（３Ｌ）で洗浄し、濾液を、抽出によるＥｔＯＡｃ相と合わせる。合わせた有機相を濃縮乾燥し、シリカのパッドを介して残渣をＥｔＯＡｃで洗浄することによって、エナミド１５４ａ２を生成する。
ステップ３：
エナミド１５４ａ２（１０２ｇ、４７４ｍｍｏｌ）をＨＰＬＣグレードＭｅＯＨ（２Ｌ）中に懸濁させ、この混合物をアルゴンで２０分間パージし、ＲＲ−Ｍｅ−ＢＰＥ−Ｒｈ（（＋）−１，２−ビス（（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ジメチルホスホラノ）エタン（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）テトラフルオロボレート）（５００ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ、０．２％）を添加する。生成した混合物を、１００ｐｓｉの水素下で６時間撹拌し、次いで濾過し、濃縮乾燥することによって、Ｎ−アシルアミン１５４ａ３を生成する。これはさらなる精製を必要としない。
【０３２９】
ステップ４：
Ｎ−アシルアミン１５４ａ３（１０３ｇ、４７４ｍｍｏｌ）を４Ｍ  ＨＣｌ（１．２Ｌ）中に懸濁させ、この反応混合物を１６時間加熱還流する。生成した混合物を真空中で濃縮し、残渣をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中に再溶解し、Ｅｔ2Ｏで沈殿させることによって、塩酸塩としてアミン１５４ａ４を生成する。
【０３３０】
ステップ５：
２−フルオロ−５−ホルミルベンゾニトリル（４１．１ｇ、２７６ｍｍｏｌ）、１５４ａ４（７０ｇ、３３１ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ3（９６．１ｍＬ、６８９ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（４１０ｍＬ）／水（５０ｍＬ）中混合物を７５℃で５日間撹拌する。冷却した反応混合物をＥｔＯＡｃ（２Ｌ）で希釈し、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮することによって、アルデヒド１５４ａ５を得る。これをさらなる精製なしに次のステップで使用する。
【０３３１】
ステップ６：
アルデヒド１５４ａ５（１７０ｇ、２７６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１．３ｍＬ）中の氷冷混合物に、３０％水性Ｈ2Ｏ2（１１４ｍＬ）および濃縮Ｈ2ＳＯ4（４６．４ｍＬ）を逐次添加する。この反応混合物を０℃で７時間撹拌し、次いで１４時間冷蔵庫内に保管する。この反応混合物を水（１．２Ｌ）で希釈し、濾過し、濾液を氷水で処理する。生成した固体を高真空下で乾燥させることによって、フェノール１５４ａ６を生成する。これを次の合成ステップでそのまま使用する。
【０３３２】
ステップ７：
濃縮Ｈ2ＳＯ4（４５０ｍＬ）をニトリル１５４ａ６（６９．７ｇ、２３９ｍｍｏｌ）に慎重に添加する。この反応混合物をＲＴで３日間撹拌し、次いで氷（約４Ｌ）上に注ぐ。水性１０Ｎ  ＮａＯＨを用いて、ｐＨを約２に調整する。生成した固体を濾過で収集する。次いで濾液のｐＨを約３に調整する。生成した固体を濾過で収集する。次いで濾液のｐＨを約４に調整し、生成した固体を濾過で収集する。濾液をＥｔＯＡｃで抽出し（３×）、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させる。溶液を濾過し、真空中で濃縮する。合わせた固体を、水（２００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２Ｌ）の混合物の間で分配する。均一になるまでＮａＨＣＯ3飽和水溶液を懸濁液に添加する。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、次いで無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させる。この溶液を濾過し、真空中で濃縮し、固体が形成されるまで、生成した残渣をＥｔＯＡｃおよびヘキサンで処理する。カルボキサミド１５４ａ７を濾過で回収する。
【０３３３】
ステップ８：
次いでカルボキサミド１５４ａ７（２９．０ｇ；９３．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２１０ｍＬ）中混合物に、Ｃｓ2ＣＯ3（７６．１ｇ；２３３．６ｍｍｏｌ）．３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ブロモベンゼン（２２．７ｇ；９３．４ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物をＲＴで６０時間撹拌する。この反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、ブラインで洗浄し（３×）、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させる。ふるい分け後、溶媒を真空中で取り除く。残渣をＥｔＯＡｃおよびヘキサンで粉砕することによって、ジアリールエーテル１５４ａ８を生成する。
ステップ９：
例１ステップ３に記載のものと類似のプロトコルを用いて、ジアリールエーテル１５４ａ８をキナゾリノン１５４ａ９に変換する。キナゾリノン１５４ａ９をフラッシュクロマトグラフィーで精製する（ＣＨ2Ｃｌ2中５〜３０％ＭｅＯＨ）。
【０３３４】
（例１５４Ｂ）
化合物１５４ｂ１の調製
【化１８１】
2013504604.tif 000185
ステップ１：
臭化アリール１５４ａ９（５．００ｇ、９．２０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３５ｍＬ）中のビス（ネオペンチルグリコラト）ジボロン（３．１２ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（３．０６ｇ、３２．２ｍｍｏｌ）と合わせる。この反応混合物全体に渡りアルゴンを４５分間バブリングし、（ｄｐｐｆ）ＰｄＣｌ2（０．６７ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を添加する。次いでこの反応混合物全体に渡り再びアルゴンを２５分間バブリングする。この反応混合物を９５℃まで温め、８時間撹拌する。次いでこの反応混合物をＥｔＯＡｃ中で希釈し、水で洗浄し、セライトを介して濾過する。有機相を分離させ、次いで水（２×）およびブライン（２×）で洗浄する。有機相をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ中０〜１０％ＭｅＯＨ）にかけることによって、ボロン酸エステル１５４ｂ１を生成する。
【０３３５】
（例１５４Ｃ）
中間体１５４ｃ１の調製
【化１８２】
2013504604.tif 000186
ステップ１：
２−フルオロ−５−ブロモピリジン（１８．０ｇ、１７６ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１８０ｍＬ）中混合物に、エチルアミン塩酸塩（１６．６ｇ、２０５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（５３．５ｍＬ、３０７ｍｍｏｌ）を添加する。この混合物を１００℃に加熱し、一晩撹拌する。追加の当量のエチルアミン塩酸塩およびＤＩＰＥＡを添加し、１００℃での撹拌を１６時間継続する。この混合物をＤＣＭ中で希釈し、有機相を水およびブラインで洗浄する。有機相を無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣をＥｔ2Ｏおよびヘキサン中で粉砕することによって、エチルアミノピリジン１５４ｃ１を生成する。
【０３３６】
（例１５４Ｄ）
（合成方法ＢＱ）
化合物９００１の調製
【化１８３】
2013504604.tif 000187
ステップ１：
ボロン酸エステル１５４ｂ１（３．００ｇ、５．２１ｍｍｏｌ）を、２−メチル−ＴＨＦ（６０ｍＬ）および水（６ｍＬ）中のエチルアミノピリジン１５４ｃ１（１．５７ｇ、７．８ｍｍｏｌ）およびＮａ2ＣＯ3（１．６６ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）と合わせる。アルゴン流下で、この混合物を１５分間超音波処理し、（Ｃｙ3Ｐ）2Ｐｄ（０．３５ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を添加する。この混合物を８０℃に温め、４時間撹拌する。この混合物をＥｔＯＡｃ中で希釈し、ブラインで洗浄する（２×）。有機相を無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ中０〜８％ＭｅＯＨ）にかけることによって、化合物９００１を生成する。
【０３３７】
（例１５５Ａ）
化合物１５５ａ１の調製
【化１８４】
2013504604.tif 000188
ステップ１：
例１５４ｂステップ１に記載の手順と同じように、臭化アリール１５４ａ９をビス（ピナコラト）ジボロンに結合させることによって、ボロン酸エステル１５５ａ１を生成する。
【０３３８】
（例１５５Ｄ）
（合成方法ＢＲ）化合物９００６の調製
【化１８５】
2013504604.tif 000189
ステップ１：
ボロン酸エステル１５５ａ１（６０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１ｍＬ）中で、６−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［Ｄ］イミダゾール（４３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）および２．０Ｍ水性Ｎａ2ＣＯ3（１５０μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）と合わせる。アルゴン流下、この混合物を１５分間超音波処理し、（Ｐｈ3Ｐ）4Ｐｄ（２５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を添加する。この混合物を１２０℃まで温め、１０分間撹拌する。この混合物をＭｅＯＨ中で希釈し、濾過する。溶液を分取ＨＰＬＣに注入することによって、化合物９００６を単離する。
【０３３９】
（例１５６Ａ）
化合物９０１１の調製
【化１８６】
2013504604.tif 000190
ボロン酸エステル１５４ｂ１（１．２０ｇ、２．１ｍｍｏｌ）を、２−メチル−ＴＨＦ（２４ｍＬ）および水（２．４ｍＬ）中の５−アミノ−２−ブロモピリミジン（０．９１ｇ、５．２ｍｍｏｌ）およびＮａ2ＣＯ3（０．６６ｇ、６．２ｍｍｏｌ）と合わせる。アルゴン流下、この反応混合物を１５分間超音波処理し、（Ｃｙ3Ｐ）2Ｐｄ（０．０６９ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を添加する。この反応混合物を８０℃まで温め、１２時間撹拌する。この反応混合物をＥｔＯＡｃ中で希釈し、ブラインで洗浄する（２×）。有機相を無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣を、自動化したフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ中０〜８％ＭｅＯＨ）にかける。部分的に精製された生成物を含有する留分を濃縮し、残渣を再びフラッシュクロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ、ＤＣＭ中０〜８％ＭｅＯＨ）で精製することによって、化合物９０１１を単離する。
【０３４０】
（例１５７Ａ）
化合物９０２５の調製
【化１８７】
2013504604.tif 000191
ステップ１：
１Ｌ水素化ボンベ内の２，４−ジクロロ−６−メチル−５−ニトロピリミジン（１５ｇ、７２ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ3（７．５ｇ、８９ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（１．７ｇ）のＥｔＯＨ（４５０ｍＬ）中混合物を１５分間アルゴンで脱気する。この反応器にＨ2（１５ｐｓｉ）を仕込み、この反応混合物をＲＴで撹拌する。圧力が１５ｐｓｉに留まるまで水素をこの反応混合物に絶えず添加する。２時間撹拌後、この反応混合物をアルゴンで脱気し、セライトのベッドを介して濾過し、ＥｔＯＨで洗浄する。合わせた洗浄物を真空中で濃縮し、残渣をＥｔＯＨ（５００ｍＬ）中に取り込む。この反応混合物を濾過し、濾液をシリカゲル上で時間前吸収する。フラッシュクロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ、ヘキサン中１０％〜５０％ＥｔＯＡｃ）での精製によって、５−アミノ−２−クロロ−４−メチルピリミジン１５７ａ１を生成する。
【０３４１】
ステップ２：
Ｂｏｃ2Ｏ（３７ｇ、７０ｍｍｏｌ）をアミノピリミジン１５７ａ１（７．８ｇ、５４ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１ｇ、８．２ｍｍｏｌ）およびＥｔ3Ｎ（３９ｍＬ、２８０ｍｍｏｌ）の混合物に添加する。この反応混合物をＲＴで１８時間撹拌し、次いで溶媒を真空中で取り除く。残渣を、シリカゲル（１００ｇ）上で時間前吸収する。フラッシュクロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ、ヘキサン中０％〜１０％ＥｔＯＡｃで溶出）での精製によって、ビス−Ｂｏｃ保護されたアミノピリミジン１５７ａ２を生成する。
【０３４２】
ステップ３：
ボロン酸エステル１５４ｂ１（１．２０ｇ、２．１ｍｍｏｌ）を、２−メチル−ＴＨＦ（１２ｍＬ）および水（１．２ｍＬ）中の５−（ビス−Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ）−２−クロロピリミジン１５７ａ２（１．０７ｇ、３．１ｍｍｏｌ）およびＮａ2ＣＯ3（０．６６ｇ、６．２ｍｍｏｌ）と合わせる。アルゴン流下でこの反応混合物を１５分間超音波処理し、（Ｃｙ3Ｐ）2Ｐｄ（０．１４ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加する。次いでこの反応混合物を１４０℃に温め、マイクロ波内で１時間撹拌する。この反応混合物をＥｔＯＡ中で希釈し、ブラインで洗浄する（２×）。有機相を無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ、ヘキサン中６０〜１００％アセトン）に２回かけることによって、化合物９０２５を生成する。
【０３４３】
（例１５８Ａ）
ＮＳ５Ｂ  ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ活性の阻害
本明細書中に参照により組み込まれている、国際特許第２００９／０１８６５７号に記載のアッセイを用いて、Ｃ型肝炎ウイルスＲＮＡ依存性ポリメラーゼ（ＮＳ５Ｂ）に対する抑制活性について本発明の代表的な化合物を試験する。
【０３４４】
（例１５９Ａ）
細胞ベースのルシフェラーゼレポーターＨＣＶ  ＲＮＡ複製アッセイ
細胞培養：
レプリコン細胞を０．２５ｍｇ／ｍＬ、Ｇ４１８で選択することを除き、修飾されたルシフェラーゼレポーター遺伝子（ルシフェラーゼ−ＦＭＤＶ２Ａ−ネオマイシンホスホトランスフェラーゼ遺伝子融合として発現）をコード化する安定したサブゲノムＨＣＶレプリコンを有するＨｕｈ−７細胞を以前に述べたように作った（Lohman et al., 1999. Science 285: 110-113; Vroljik et al., 2003 J.Virol Methods 110: 201-209）。選択された細胞により発現するルシフェラーゼの量は、ＨＣＶ複製レベルと直接相関する。ＭＰ−１細胞と指定されたこれらの細胞を、１０％ＦＢＳおよび０．２５ｍｇ／ｍＬネオマイシン（標準的培地）を補充したＤｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ  Ｍｏｄｉｆｉｅｄ  Ｅａｒｌｅ  Ｍｅｄｉｕｍ（ＤＭＥＭ）内で維持する。細胞をトリプシン処理により培養し、９０％ＦＢＳ／１０％ＤＭＳＯ中で凍結する。アッセイの間、０．５％ＤＭＳＯを含有し、Ｇ４１８を含まない１０％ＦＢＳを補充したＤＭＥＭ培地を使用した（アッセイ培地）。アッセイ当日、ＭＰ−１細胞にトリプシン処理を施し、希釈することによって、アッセイ培地内で１５０００細胞／７０μＬを得る。７０μＬを黒い９６−ウェル  ＶｉｅｗＰｌａｔｅＴＭ（Ｐａｃｋａｒｄ）の各ウェルに分配する。次いで、化合物を添加するまでこのプレートを３７℃でインキュベートする。
【０３４５】
試薬および物質：
細胞培養
【表３】
2013504604.tif 000192
【０３４６】
ルシフェラーゼアッセイ
【表４】
2013504604.tif 000193
【０３４７】
試験化合物の調製：
Ｇ４１８を含まないアッセイ培地内で１００％ＤＭＳＯ中の試験化合物を、まずＤＭＳＯ最終濃度０．５％まで希釈する。この溶液を１５分間超音波処理する。ポリプロピレンＤｅｅｐ−Ｗｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒプレートのカラム３までは、適切な量をアッセイ培地に移すことによって、試験開始の濃度（２×）を得る。カラム４から１１には、４００μＬのＡｓｓａｙ  Ｍｅｄｉｕｍ（０．５％ＤＭＳＯを含有）を添加する。カラム３からカラム４へ２００μＬを移し、次にカラム４からカラム５へ、連続してカラム１１まで移すことによって段階希釈（１／３）を準備する（カラム１２には化合物は含まれていない）。
試験化合物の細胞への添加：
化合物希釈プレートの各ウェルからの７０μＬの量を、Ｃｅｌｌ  Ｐｌａｔｅの対応するウェルに移す（３つのカラムが「阻害なしの対照」として使用されることになる；９つのカラムが用量反応に使用される）。細胞培養プレートを、３７°Ｃ、５％ＣＯ2で、２８時間インキュベートする。
ルシフェラーゼアッセイ：
インキュベーション期間に続いて、９６−ウェルアッセイプレートから培地を吸引し、事前に室温まで温めた、５０μＬの量の１Ｘ  Ｇｌｏ  Ｌｙｓｉｓ  Ｂｕｆｆｅｒ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を各ウェルに添加した。時々振盪させながらこのプレートを室温で１０分間インキュベートする。黒いテープをプレートの底面に付けた。事前に室温に温めておいた５０μＬのＢｒｉｇｈｔ−Ｇｌｏルシフェラーゼ基質（Ｐｒｏｍｅｇａ）を各ウェルに添加し、続いて静かに混合した。カウント遅延１分およびカウント時間２秒として、Ｄａｔａ  Ｍｏｄｅ  Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ（ＣＰＳ）を用いて、Ｐａｃｋａｒｄ  Ｔｏｐｃｏｕｎｔ装置上でルミネセンスを求めた。
培養プレートの各ウェルのルミネセンス測定（ＣＰＳ）は、様々な濃度の阻害剤の存在下で、ＨＣＶ  ＲＮＡ複製の量の測定であった。％阻害を以下の方程式で計算した：
％阻害＝１００−［ＣＰＳ（阻害剤）／ＣＰＳ（対照）×１００］
Ｈｉｌｌモデルに一致させた非線形曲線を阻害濃度データに適用し、ＳＡＳソフトウエア（Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ；ＳＡＳ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、Ｉｎｃ．Ｃａｒｙ、Ｎ．Ｃ．）を使用して５０％有効濃度（ＥＣ50）を計算した。
【０３４８】
化合物の表
以下の表は、本発明を代表する化合物を列挙している。以下の表１〜９に列挙された化合物はすべて、例１５８Ａのアッセイまたは例１５９Ａのアッセイまたはこの両方で試験している。各化合物は、ＩＣ50値またはＥＣ50値が４０μＭより下であるか、またはＩＣ50値およびＥＣ50値が両方とも４０μＭより下である。選択された本発明の化合物の代表的なＩＣ50およびＥＣ50データが、表１０に提供されている。
例に記載されている標準的分析ＨＰＬＣ条件を用いて、各化合物に対する保持時間（ｔR）を測定する。例に記載された分析ＵＰＬＣ条件を用いて測定した各化合物に対する保持時間は、表ではアステリックス（＊）で特定されている。当業者であれば周知であるように、保持時間値は、特定の測定条件に敏感である。したがって、溶媒、流速、線型勾配などの同一条件が使用されたとしても、保持時間値は、例えば異なるＨＰＬＣ装置などで測定された場合には変動する可能性がある。同じ装置で測定されたとしても、例えば異なる個々のＨＰＬＣカラムを使用した場合、値は変動する可能性があり、または同じ装置および同じ個々のカラムで測定されたとしても、例えば個々の測定が異なる状況で行われた場合、値は変動する可能性がある。表１〜９の各化合物を生成するために使用された合成方法は、表の中で特定されている。当業者であれば、様々なステップを実施するために示された時間の量を含めた、合成方法に対する明らかな修正が、表１〜９に列挙された特定の化合物のそれぞれを生成するために必要となり得ることを認識していることであろう。
【０３４９】
表1
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【０３５０】
表2
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【０３５１】
表3
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【０３５２】
表4
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【０３５３】
表5
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【０３５４】
表6
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【０３５５】
表7
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【０３５６】
表8
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【０３５７】
表9
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【０３５８】
表10
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【０３５９】
本発明の出願に列挙されている、すべての特許、特許出願および刊行物を含めた参照のそれぞれは、これらがそれぞれ個々に組み込まれているかのように、参照によりその全体が本明細書中に組み込まれている。さらに、本発明の上記教示において、当業者であれば、本発明に、ある特定の変更または修正を加えることができ、これらの均等物は、本出願に添付の特許請求の範囲によって定義される本発明の範囲内に依然としてあることを理解していることであろう。
【国際調査報告】
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