(57)【要約】本発明は、置換イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン誘導体、その医薬的に許容される塩、及び上述のいずれもの互変異性体を提供し、ここでそのような化合物は、βサイトアミロイド前駆体タンパク質切断酵素（ＢＡＣＥ）を阻害するので、ＢＡＣＥが関与する、アルツハイマー病のような疾患の治療に有用であり得る。本発明はまた、上記の化合物のいずれも含んでなる医薬組成物と、ＢＡＣＥが関与する疾患、障害、又は状態の治療における、上記の化合物及び医薬組成物のいずれもの使用を提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2013522364.tif 000032
［式中：
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は：
ａ）  −Ｈ、
ｂ）  ハロゲン、
ｃ）  −Ｃ１−６アルキル、
ｄ）  −Ｃ３−１０シクロアルキル、
ｅ）  −Ｃ１−４アルキレン−Ｃ３−１０シクロアルキル、
ｆ）  −ヘテロシクリル、
ｇ）  −Ｃ１−４アルキレン−ヘテロシクリル、
ｈ）  −フェニル、
ｉ）  −Ｃ１−４アルキレン−フェニル、
ｊ）  −ヘテロアリール、
ｋ）  −Ｃ１−４アルキレン−ヘテロアリール、
ｌ）  −シアノ、
ｍ）  −ＣＦ３、
ｎ）  −ＯＣＦ３、
ｏ）  −Ｏ−Ｒａ、
ｐ）  −Ｓ（Ｏ）ｗ−Ｒａ、
ｑ）  −Ｓ（Ｏ）２Ｏ−Ｒａ、
ｒ）  −ＮＲａＲｂ、
ｓ）  −Ｃ（Ｏ）−Ｒａ、
ｔ）  −Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒａ、
ｕ）  −ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、
ｖ）  −Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、
ｗ）  −ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、
ｘ）  −ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、
ｙ）  −ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、及び
ｚ）  −ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、
からなる群よりそれぞれ独立して選択され、ここで該アルキル、アルキレン、シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、及びヘテロアリール基は、Ｒｚより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよく；
Ｒ５は、水素、−Ｃ１−６アルキル、又は−Ｃ１−４アルキレン−Ｃ３−１０シクロアルキルであり、ここで該アルキル、アルキレン、及びシクロアルキル基は、Ｒｚより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよく；
Ｒ６は、水素、−Ｃ１−６アルキル、又は−Ｃ１−４アルキレン−Ｃ３−１０シクロアルキルであり、ここで該アルキル、アルキレン、及びシクロアルキル基は、Ｒｚより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよく；
Ｒ７は：
ａ）  −Ｈ、
ｂ）  −ハロゲン、
ｃ）  −Ｃ１−６アルキル、
ｄ）  −Ｃ３−１０シクロアルキル、
ｅ）  −Ｃ１−４アルキレン−Ｃ３−１０シクロアルキル、
ｆ）  −ヘテロシクリル、
ｇ）  −Ｃ１−４アルキレン−ヘテロシクリル、
ｈ）  −フェニル、
ｉ）  −Ｃ１−４アルキレン−フェニル、
ｊ）  −ヘテロアリール、
ｋ）  −Ｃ１−４アルキレン−ヘテロアリール、
ｌ）  −シアノ、
ｍ）  −ＣＦ３、
ｎ）  −ＯＣＦ３、
ｏ）  −Ｏ−Ｒｃ、
ｐ）  −Ｓ（Ｏ）ｗ−Ｒｃ、
ｑ）  −Ｓ（Ｏ）２Ｏ−Ｒｃ、
ｒ）  −ＮＲｃＲｄ、
ｓ）  −Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ、
ｔ）  −Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｃ、
ｕ）  −ＯＣ（Ｏ）−Ｒｃ、
ｖ）  −Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、
ｗ）  −ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄ、
ｘ）  −ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、
ｙ）  −ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｄ、
ｚ）  −ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、
ａａ）  −Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−Ｏ−Ｒｃ、又は
ｂｂ）  −Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−ＮＲｃＲｄであり、ここで該アルキル、アルキレン、シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、及びヘテロアリール基は、Ｒｙより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよく；
Ｒ８とＲ９は：
ａ）  −Ｈ、
ｂ）  −ハロゲン、
ｃ）  −Ｃ１−６アルキル、
ｄ）  −Ｃ３−１０シクロアルキル、
ｅ）  −Ｃ１−４アルキレン−Ｃ３−１０シクロアルキル、
ｆ）  −ヘテロシクリル、
ｇ）  −Ｃ１−４アルキレン−ヘテロシクリル、
ｈ）  −フェニル、
ｉ）  −Ｃ１−４アルキレン−フェニル、
ｊ）  −ヘテロアリール、
ｋ）  −Ｃ１−４アルキレン−ヘテロアリール、
ｌ）  −シアノ、
ｍ）  −ＣＦ３、
ｎ）  −ＯＣＦ３、
ｏ）  −Ｏ−Ｒａ、
ｐ）  −Ｓ（Ｏ）ｗ−Ｒａ、
ｑ）  −Ｓ（Ｏ）２Ｏ−Ｒａ、
ｒ）  −ＮＲａＲｂ、
ｓ）  −Ｃ（Ｏ）−Ｒａ、
ｔ）  −Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒａ、
ｕ）  −ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、
ｖ）  −Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、
ｗ）  −ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、
ｘ）  −ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、
ｙ）  −ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、及び
ｚ）  −ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、
からなる群よりそれぞれ独立して選択され、ここで該アルキル、アルキレン、シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、及びヘテロアリール基は、Ｒｚより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよく；
ＲａとＲｂは、水素、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、ヘテロアリール、−Ｃ１−４アルキレン−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｃ１−４アルキレン−ヘテロシクリル、−Ｃ１−４アルキレン−フェニル、及び−Ｃ１−４アルキレン−ヘテロアリールからなる群より独立して選択され、ここで該アルキル、アルキレン、シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、及びヘテロアリール基は、Ｒｚより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい；又は、ＲａとＲｂが同じ窒素原子へともに付くならば、その窒素原子と一緒に、アゼチジノ、ピロリジノ、ピラゾリジノ、イミダゾリジノ、オキサゾリジノ、イソオキサゾリジノ、チアゾリジノ、イソチアゾリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、アゼパノ、２−オキソ−ピロリジン−１−イル、２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル、２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル、２−オキソ−チアゾリジン−３−イル、３−オキソ−イソオキサゾリジン−２−イル、３−オキソ−イソチアゾリジン−３−イル、２−オキソ−ピペリジン−１−イル、２−オキソ−ピペラジン−１−イル、３−オキソ−モルホリン−４−イル、３−オキソ−チオモルホリン−４−イル、２−オキソ−アゼパン−１−イル、１Ｈ−ピロール−１−イル、３−ピロリン−１−イル、イミダゾール−１−イル、２−イミダゾリン−１−イル、１Ｈ−ピラゾール−１−イル、２−ピラゾリン−１−イル、１，２，３−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−１−イル、及びテトラゾール−１−イルからなる群より選択される複素環式環を形成してもよく、ここでそれぞれの環は、Ｒｚより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい；
ＲｃとＲｄは、水素、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、ヘテロアリール、−Ｃ１−４アルキレン−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｃ１−４アルキレン−ヘテロシクリル、−Ｃ１−４アルキレン−フェニル、及び−Ｃ１−４アルキレン−ヘテロアリールからなる群より独立して選択され、ここで該アルキル、アルキレン、シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、及びヘテロアリール基は、Ｒｙより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい；又は、ＲｃとＲｄが同じ窒素原子へともに付くならば、その窒素原子と一緒に、アゼチジノ、ピロリジノ、ピラゾリジノ、イミダゾリジノ、オキサゾリジノ、イソオキサゾリジノ、チアゾリジノ、イソチアゾリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、アゼパノ、２−オキソ−ピロリジン−１−イル、２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル、２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル、２−オキソ−チアゾリジン−３−イル、３−オキソ−イソオキサゾリジン−２−イル、３−オキソ−イソチアゾリジン−３−イル、２−オキソ−ピペリジン−１−イル、２−オキソ−ピペラジン−１−イル、３−オキソ−モルホリン−４−イル、３−オキソ−チオモルホリン−４−イル、２−オキソ−アゼパン−１−イル、１Ｈ−ピロール−１−イル、３−ピロリン−１−イル、イミダゾール−１−イル、２−イミダゾリン−１−イル、１Ｈ−ピラゾール−１−イル、２−ピラゾリン−１−イル、１，２，３−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−１−イル、及びテトラゾール−１−イルからなる群より選択される複素環式環を形成してもよく、ここでそれぞれの環は、Ｒｙより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい；
ＲｅとＲｆは、水素、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、ヘテロアリール、−Ｃ１−４アルキレン−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｃ１−４アルキレン−ヘテロシクリル、−Ｃ１−４アルキレン−フェニル、及び−Ｃ１−４アルキレン−ヘテロアリールからなる群より独立して選択され、ここで該アルキル、アルキレン、シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、ナフチル、及びヘテロアリール基は、ハロゲン、メチル、エチル、イソプロピル、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３からなる群より独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい；又は、ＲｅとＲｆが同じ窒素原子へともに付くならば、その窒素原子と一緒に、アゼチジノ、ピロリジノ、ピラゾリジノ、イミダゾリジノ、オキサゾリジノ、イソオキサゾリジノ、チアゾリジノ、イソチアゾリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、アゼパノ、２−オキソ−ピロリジン−１−イル、２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル、２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル、２−オキソ−チアゾリジン−３−イル、３−オキソ−イソオキサゾリジン−２−イル、３−オキソ−イソチアゾリジン−３−イル、２−オキソ−ピペリジン−１−イル、２−オキソ−ピペラジン−１−イル、３−オキソ−モルホリン−４−イル、３−オキソ−チオモルホリン−４−イル、２−オキソ−アゼパン−１−イル、１Ｈ−ピロール−１−イル、３−ピロリン−１−イル、イミダゾール−１−イル、２−イミダゾリン−１−イル、１Ｈ−ピラゾール−１−イル、２−ピラゾリン−１−イル、１，２，３−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−１−イル、及びテトラゾール−１−イルからなる群より選択される複素環式環を形成してもよく、ここでそれぞれの環は、ハロゲン、メチル、エチル、イソプロピル、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３からなる群より独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい；
Ｒｙは：
ａ）  −ハロゲン、
ｂ）  −ＮＲｅＲｆ、
ｃ）  −Ｏ−Ｒｅ、
ｄ）  −Ｓ−Ｒｅ、
ｅ）  −Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅ、
ｆ）  −シアノ、
ｇ）  −Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ、
ｈ）  −Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｅ、
ｉ）  −Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、
ｊ）  ハロゲン及び−ＯＨからなる群より独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい−Ｃ１−６アルキル、
ｋ）  ハロゲン及び−ＯＨからなる群より独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい−ヘテロシクリル、
ｌ）  ハロゲン及び−ＯＨからなる群より独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい−Ｃ３−１０シクロアルキル、
ｍ）  −ＣＦ３、
ｎ）  −ＯＣＦ３、
ｏ）  ハロゲン及び−ＯＨからなる群より独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい−フェニル、又は
ｐ）  ハロゲン及び−ＯＨからなる群より独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい−ヘテロアリールであり；
Ｒｚは：
ａ）  −ハロゲン、
ｂ）  −ＮＲｅＲｆ、
ｃ）  −Ｏ−Ｒｅ、
ｄ）  −Ｓ−Ｒｅ、
ｅ）  −Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅ、
ｆ）  −シアノ、
ｇ）  −Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ、
ｈ）  −Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｅ、
ｉ）  −Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、
ｊ）  ハロゲンで１回以上置換されていてもよい−Ｃ１−６アルキル、
ｋ）  ハロゲンで１回以上置換されていてもよい−ヘテロシクリル、
ｌ）  ハロゲンで１回以上置換されていてもよい−Ｃ３−１０シクロアルキル、
ｍ）  −ＣＦ３、
ｎ）  −ＯＣＦ３、
ｏ）  ハロゲンで１回以上置換されていてもよい−フェニル、又は
ｐ）  ハロゲンで１回以上置換されていてもよい−ヘテロアリールであり、そして
ｗは、０〜２の整数であり；
ここでＲ２とＲ３の少なくとも１つは、−Ｈではない］
の化合物又はその医薬的に許容される塩、又は、Ｒ５が−Ｈであれば、上述のいずれもの互変異性体。
【請求項２】
Ｒ１、Ｒ３、及びＲ４が−Ｈである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ５が−Ｈである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ６が−Ｈである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ８とＲ９が−Ｈである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２が、−Ｏ−ＣＨ２−フェニル、フェニル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルであり、ここで該フェニル、シクロペンチル、及びシクロヘキシル部分は、ハロゲン、−ＣＦ３、−Ｏ−ＣＦ３、−ＣＨ３、及び−ＯＣＨ３からなる群より独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２が、ハロゲン、−ＣＦ３、−Ｏ−ＣＦ３、−ＣＨ３、及び−ＯＣＨ３からなる群より独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよいフェニルである、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ７が−Ｏ−Ｒｃである、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物と医薬的に許容される担体、賦形剤、又は希釈剤を含んでなる、医薬組成物。
【請求項１０】
医学的に効果的な有効成分をさらに含んでなる、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
医学的に効果的な有効成分が、β−セクレターゼ阻害剤、γ−セクレターゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、非ステロイド性抗炎症薬、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸受容体アゴニスト、コリンエステラーゼ阻害剤、ビタミンＥ、ＣＢ−１受容体アンタゴニスト、ＣＢ−１受容体逆アゴニスト、抗生物質、Ａβへ結合するか又はＡβへ結合する抗体を誘導する薬剤、抗Ａβ抗体、Ａβワクチン、又はＲＡＧＥ／ＲＡＧＥリガンド相互作用アンタゴニストである、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
医薬品における使用のための、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物又は請求項９〜１１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
アルツハイマー病、軽度認知障害、アルツハイマー型の認知症、ダウン症候群、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血、脳アミロイド血管症、変性性認知症、びまん性レビー小体型アルツハイマー病、及び中枢性又は末梢性アミロイド疾患からなる群より選択される障害の治療における使用のための、請求項１２に記載の化合物又は医薬組成物。
【請求項１４】
アルツハイマー病の治療における使用のための、請求項１２に記載の化合物又は医薬組成物。
【請求項１５】
認知パフォーマンスを改善することにおける使用のための、請求項１２に記載の化合物又は医薬組成物。
【請求項１６】
ＡＤＡＳ−ｃｏｇスコアを低下させることにおける使用のための、請求項１２に記載の化合物又は医薬組成物。
【請求項１７】
ＡＤＡＳ−ｃｏｇスコアを維持することにおける使用のための、請求項１２に記載の化合物又は医薬組成物。
【請求項１８】
ＡＤＡＳ−ｃｏｇスコアの増加速度を抑えることにおける使用のための、請求項１２に記載の化合物又は医薬組成物。
【請求項１９】
生理学的リガンドとＢＡＣＥの相互作用を阻害することにおける使用のための、請求項１２に記載の化合物又は医薬組成物。
【請求項２０】
ヒト被検者においてα−分泌経路を増加させることにおける使用のための、請求項１２に記載の化合物又は医薬組成物。
【請求項２１】
β−セクレターゼ阻害剤、γ−セクレターゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、非ステロイド性抗炎症薬、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸受容体アゴニスト、コリンエステラーゼ阻害剤、ビタミンＥ、ＣＢ−１受容体アンタゴニスト、ＣＢ−１受容体逆アゴニスト、抗生物質、Ａβへ結合するか又はＡβへ結合する抗体を誘導する薬剤、抗Ａβ抗体、Ａβワクチン、及びＲＡＧＥ／ＲＡＧＥリガンド相互作用アンタゴニストからなる群より選択される医学的に効果的な有効成分との、同時的、継続的、又は連続的な投与のための組合せにおける使用のための、請求項１２に記載の化合物又は医薬組成物。
【請求項２２】
請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物又は請求項９〜１１のいずれか１項に記載の医薬組成物をヒトへ投与することを含んでなる、疾患、障害、又は状態を治療する方法。
【請求項２３】
疾患、障害、又は状態が、アルツハイマー病、軽度認知障害、アルツハイマー型の認知症、ダウン症候群、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血、脳アミロイド血管症、変性性認知症、びまん性レビー小体型アルツハイマー病、及び中枢性又は末梢性アミロイド疾患からなる群より選択される、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
疾患、障害、又は状態がアルツハイマー病である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２５】
請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物又は請求項９〜１１のいずれか１項に記載の医薬組成物をヒトへ投与することを含んでなる、認知パフォーマンスを改善する方法。
【請求項２６】
請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物又は請求項９〜１１のいずれか１項に記載の医薬組成物をヒトへ投与することを含んでなる、ヒトにおいてＡＤＡＳ−ｃｏｇスコアを低下させる方法。
【請求項２７】
請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物又は請求項９〜１１のいずれか１項に記載の医薬組成物をヒトへ投与することを含んでなる、ヒトにおいてＡＤＡＳ−ｃｏｇスコアを維持する方法。
【請求項２８】
請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物又は請求項９〜１１のいずれか１項に記載の医薬組成物をヒトへ投与することを含んでなる、ヒトにおいてＡＤＡＳ−ｃｏｇスコアの増加速度を減少させる方法。
【請求項２９】
請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物又は請求項９〜１１のいずれか１項に記載の医薬組成物をヒトへ投与することを含んでなる、生理学的リガンドとＢＡＣＥの相互作用を阻害する方法。
【請求項３０】
請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物又は請求項９〜１１のいずれか１項に記載の医薬組成物をヒトへ投与することを含んでなる、ヒトにおいてα−分泌経路を増加させる方法。
【請求項３１】
請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物の、医薬品の製造のための使用。
【請求項３２】
請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物の、アルツハイマー病、軽度認知障害、アルツハイマー型の認知症、ダウン症候群、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血、脳アミロイド血管症、変性性認知症、びまん性レビー小体型アルツハイマー病、及び中枢性又は末梢性アミロイド疾患からなる群より選択される疾患、障害、又は状態の治療用医薬品の製造への使用。
【請求項３３】
請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物の、アルツハイマー病を治療するための医薬品の製造への使用。
【請求項３４】
請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物の、認知パフォーマンスを改善するための医薬品の製造への使用。
【請求項３５】
請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物の、ＡＤＡＳ−ｃｏｇスコアを低下させるための医薬品の製造への使用。
【請求項３６】
請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物の、ＡＤＡＳ−ｃｏｇスコアを維持するための医薬品の製造への使用。
【請求項３７】
請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物の、ＡＤＡＳ−ｃｏｇスコアの増加速度を抑えるための医薬品の製造への使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
本出願は、その全体が本明細書に完全に述べられるかのように参照により組み込まれる、米国仮特許出願番号６１／３１６，５９９（２０１０年３月２３日出願）に対する優先権の利益を主張する。
【０００２】
技術分野
本発明は、β−セクレターゼ（βサイトアミロイド前駆体タンパク質切断酵素（ＢＡＣＥ））の阻害剤として有用な置換イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンに関する。
【背景技術】
【０００３】
アルツハイマー病は、細胞外プラーク及び細胞内神経原線維濃縮体の形態のβ−アミロイド（Ａβ）の脳中での異常な沈積を特徴とする。アミロイド蓄積の速度は、Ａβの生成、凝集、及び脳からの放出の速度の組合せである。一般に、アミロイド斑の主要な構成成分は、より大きなサイズの前駆体タンパク質のタンパク分解産物である、４ｋＤアミロイドタンパク質（βＡ４；Ａβ、β−タンパク質、及びβＡＰとも呼ばれる）である。
【０００４】
アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）は、末梢組織中のニューロン及びグリア細胞において発現される、６９５〜７７０のアミノ酸の糖タンパク質である。ＡＰＰは、大きな外部ドメイン、膜貫通領域、及び短い細胞質テールがある受容体様の構造を有する。Ａβは、３９〜４２のアミノ酸のペプチドであって、ＡＰＰの外部ドメインの一部を構成して、一部がＡＰＰの膜貫通ドメインまで伸びる。
【０００５】
ＡＰＰを膜から放出して、ＡＰＰの可溶性の末端切断形態（ｓＡＰＰ）を産生する、少なくとも２つの分泌機序が存在する。ＡＰＰとその断片を膜より放出するプロテアーゼは、「セクレターゼ」と呼ばれる。ほとんどのｓＡＰＰは、Ａβタンパク質の内部で切断してｓＡＰＰαを放出して、インタクトなＡβの放出を妨げる、推定上のα−セクレターゼによって放出される。より少ない分量のｓＡＰＰは、ＡＰＰのＮＨ２末端付近で切断して、完全なＡβドメインを含有するＣＯＯＨ末端断片（ＣＴＦ）を産生するβ−セクレターゼによって放出される。
【０００６】
このように、β−セクレターゼ又はβサイトアミロイド前駆体タンパク質切断酵素（「ＢＡＣＥ」）の活性は、アルツハイマー病の特徴である、異常なＡＰＰの切断、Ａβの産生、及びβ−アミロイド斑の脳中での蓄積をもたらす。加えて、β−セクレターゼによるＡＰＰのプロセシングは、Ａβ産生の速度決定工程であると考えられている。故に、ＢＡＣＥを阻害することができる治療薬剤は、アルツハイマー病の治療に有用であり得る。
【０００７】
本発明の化合物は、ＢＡＣＥの活性を阻害して、それにより不溶性Ａβの生成を妨げるか又はその生成速度を低下させることによって、アルツハイマー病を治療するのに有用であり得る。
【発明の概要】
【０００８】
本発明は、βサイトアミロイド前駆体タンパク質切断酵素（ＢＡＣＥ）を阻害して、それ故に、ＢＡＣＥが関与する、アルツハイマー病のような疾患の治療に有用であり得る、置換イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン誘導体へ向けられる。本発明はまた、置換イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン誘導体を含んでなる医薬組成物と、ＢＡＣＥが関与する疾患の治療における、上記の化合物及び医薬組成物の使用へ向けられる。
【０００９】
１つの側面において、本発明は、式（Ｉ）：
【００１０】
【化１】
2013522364.tif 000002
【００１１】
の化合物、その医薬的に許容される塩、及び上述のいずれもの互変異性体を提供し、ここで個々の置換基の独自性（identity）については、以下により詳しく説明する。
別の側面において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その医薬的に許容される塩、及び上述のいずれもの互変異性体の製造の方法を提供する。
【００１２】
別の側面において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その医薬的に許容される塩、又は上述のいずれもの互変異性体を含んでなる医薬組成物を提供する。１つの態様において、医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物、その医薬的に許容される塩、又は上述のいずれもの互変異性体と医薬的に許容される担体、賦形剤、希釈剤、又はこれらの混合物を含む。別の側面において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その医薬的に許容される塩、又は上述のいずれもの互変異性体を含んでなる医薬組成物の製造の方法を提供する。
【００１３】
別の側面において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その医薬的に許容される塩、又は上述のいずれもの互変異性体、又は式（Ｉ）の化合物、その医薬的に許容される塩、又は上述のいずれもの互変異性体を含んでなる医薬組成物を、疾患、障害、又は状態を有する被検者へ投与することを含んでなる、治療の方法を提供する。
【００１４】
別の側面において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その医薬的に許容される塩、又は上述のいずれもの互変異性体、又は式（Ｉ）の化合物、その医薬的に許容される塩、又は上述のいずれもの互変異性体を含んでなる医薬組成物を、疾患、障害、又は状態を有する被検者、又は疾患、障害、又は状態を有するリスクがある被検者へ投与することを含んでなる、治療の方法を提供し、ここで該疾患、障害、又は状態は、アルツハイマー病、軽度認知障害、アルツハイマー型の認知症、ダウン症候群、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血、脳アミロイド血管症、変性性認知症、びまん性レビー小体型アルツハイマー病、及び中枢性又は末梢性アミロイド疾患からなる群より選択される。
【００１５】
本発明の追加の特徴については、下記に記載する。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
該当なし
【発明を実施するための形態】
【００１７】
以下の定義は、定義される用語を明確化するためのものである。本明細書に使用される特別な用語が具体的に定義されないとしても、その用語が不確定であるとみなしてはならない。むしろ、そのような未定義の用語は、本発明が指向される技術分野の当業者にとって簡明で通常の意味に従って解釈されるべきである。
【００１８】
本明細書に使用するように、「アルキル」という用語は、本明細書にさらに記載されるように、許容される多数の度合いの置換で置換されていてもよい、１〜１０の炭素原子を有する完全に飽和した直鎖又は分岐鎖の炭化水素を意味する。本明細書に使用する「アルキル」の例には、限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル、ｎ−ペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、及び２−エチルヘキシルが含まれる。
【００１９】
本明細書を通して使用されるように、アルキル基中の炭素原子数は、本明細書に定義されるようなアルキル基がｘ〜ｙを含む炭素原子を含有することを意味する、「Ｃｘ−ｙアルキル」という句によって表される。従って、Ｃ１−６アルキルは、１〜６の炭素原子を有する、上記に記載されるようなアルキル鎖を表して、例えば、限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル、ｎ−ペンチル、ネオペンチル、及びｎ−ヘキシルが含まれる。
【００２０】
本明細書に使用するように、「アルキレン」という用語は、本明細書にさらに記載されるように、許容される多数の度合いの置換で置換されていてもよい、１〜１０の炭素原子を有する完全に飽和した直鎖又は分岐鎖の二価炭化水素残基を意味する。本明細書に使用する「アルキレン」の例には、限定されないが、メチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、１−メチルエチレン、２−メチルエチレン、ジメチルメチレン、ｎ−ブチレン、１−メチル−ｎ−プロピレン、及び２−メチル−ｎ−プロピレンが含まれる。
【００２１】
本明細書を通して使用されるように、アルキレン基中の炭素原子数は、本明細書に定義されるようなアルキレン基がｘ〜ｙを含む炭素原子を含有することを意味する、「Ｃｘ−ｙアルキレン」という句によって表される。従って、Ｃ１−４アルキレンは、１〜４の炭素原子を有する、上記に記載されるようなアルキレン鎖を表して、例えば、限定されないが、メチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、１−メチルエチレン、２−メチルエチレン、ジメチルメチレン、ｎ−ブチレン、１−メチル−ｎ−プロピレン、及び２−メチル−ｎ−プロピレンが含まれる。
【００２２】
本明細書に使用するように、「シクロアルキル」という用語は、本明細書にさらに記載されるように、許容される多数の度合いの置換で置換されていてもよい、３〜１０員の環式炭化水素環を意味する。そのような「シクロアルキル」基は、単環式、二環式、又は三環式である。本明細書に使用する「シクロアルキル」という用語には、芳香族環を含有する環系を含めないが、１以上の不飽和度を有する環系が含まれる。本明細書に使用する「シクロアルキル」基の例には、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、１−ノルボニル、２−ノルボニル、７−ノルボニル、１−アダマンチル、及び２−アダマンチルが含まれる。
【００２３】
本明細書を通して使用されるように、シクロアルキル基中の炭素原子数は、本明細書に定義されるようなシクロアルキル基がｘ〜ｙを含む炭素原子を含有することを意味する、「Ｃｘ−ｙシクロアルキル」という句によって表される。類似の用語法が他の用語及び範囲にも同様に適用される。従って、Ｃ３−１０シクロアルキルは、３〜１０の炭素を有する、上記に記載されるようなシクロアルキル基を表して、例えば、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、１−ノルボニル、２−ノルボニル、７−ノルボニル、１−アダマンチル、及び２−アダマンチルが含まれる。
【００２４】
本明細書に使用するように、「複素環」又は「ヘテロシクリル」という用語は、１以上のヘテロ原子を含有する、単環又は多環式の環系を意味する。このような「複素環」又は「ヘテロシクリル」基は、本明細書にさらに記載されるように、許容される多数の度合いの置換で置換されていてもよい。本明細書に使用する「複素環」又は「ヘテロシクリル」という用語には、芳香族環を含有する環系を含めないが、１以上の不飽和度を有する環系が含まれる。ヘテロ原子の例には、窒素、酸素、又はイオウの原子が含まれて、Ｎ−オキシド、酸化イオウ、及び二酸化イオウも含まれる。環系中の炭素原子はまた、酸化されて、２−オキソ−ピロリジン−１−イル又は２−オキソ−ピペリジン−１−イルのような複素環式環を形成してもよい。環系中のどの環も、３〜１２員である。このような環は、別の複素環式環（複数）又はシクロアルキル環（複数）の１以上へ縮合していてもよい。本明細書に使用する「複素環」又は「ヘテロシクリル」基の例には、限定されないが、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、１，４−ジオキサン、１，３−ジオキサン、ピペリジン、ピロリジン、モルホリン、テトラヒドロチオピラン、及びテトラヒドロチオフェンが含まれて、ここで付加は、その付加が化学的に実現可能である限りにおいて、前記環上のどの点でも起こり得る。従って、例えば、「モルホリン」は、モルホリン−２−イル、モルホリン−３−イル、及びモルホリン−４−イルを意味し得る。
【００２５】
本明細書に使用するように、「複素環」又は「ヘテロシクリル」が可能な置換基として引用されるとき、「複素環」又は「ヘテロシクリル」基は、その点での付加が化学的に実現可能である程度で、炭素原子又はあらゆるヘテロ原子のいずれを介しても付加することができる。例えば、「ヘテロシクリル」には、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、及びピロリジン−３−イルが含まれよう。「複素環」又は「ヘテロシクリル」基が環中に窒素原子を含有する場合、窒素原子を介した付加は、代替的に、「−イノ（ino）」の接尾辞をその環名とともに使用することによって示し得る。例えば、ピロリジノは、ピロリジン−１−イルを意味する。
【００２６】
本明細書に使用するように、「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素を意味する。
本明細書に使用するように、「ハロアルキル」という用語は、ハロゲンで１回以上置換された、本明細書に定義されるようなアルキル基を意味する。本明細書に使用する分岐鎖又は直鎖「ハロアルキル」基の例には、限定されないが、１以上のハロゲン、例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードで独立的に置換された、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、及びｔ−ブチルが含まれる。「ハロアルキル」という用語には、−ＣＦ３、−ＣＨ２−ＣＦ３、及び−ＣＦ２Ｃｌのような基が含まれると解釈されたい。
【００２７】
本明細書に使用するように、「アリール」という用語は、本明細書にさらに記載されるように、許容される多数の度合いの置換で置換されていてもよい、６〜１０員の環式芳香族炭化水素を意味する。本明細書に使用する「アリール」基の例には、限定されないが、フェニル及びナフチルが含まれる。本明細書に使用するように、「アリール」という用語には、フェニル又はナフチル基が１〜３の非芳香族で飽和又は不飽和の炭素環式環と縮合していてもよい環系も含まれる。例えば、「アリール」には、芳香族又は非芳香族のいずれの環（複数）への付加が可能な、インデンのような環系が含まれよう。
【００２８】
本明細書に使用するように、「ヘテロアリール」という用語は、少なくとも１つの芳香族環を含有して、１以上のヘテロ原子も含有する、置換されていてもよい５〜１４員の単環式又は多環式の環系を意味する。そのような「ヘテロアリール」基は、本明細書にさらに記載されるように、許容される多数の度合いの置換で置換されていてもよい。少なくとも１つの芳香族環と少なくとも１つの非芳香族環を含有する多環式の「ヘテロアリール」基において、芳香族環（複数）は、ヘテロ原子を含有する必要がない。従って、例えば、本明細書に使用する「ヘテロアリール」には、インドリルが含まれよう。さらに、付加点は、その付加点を含有する環が芳香族であるか、又はヘテロ原子を含有するかにかかわらず、その環系内のどの環に対してでもよい。従って、例えば、本明細書に使用する「ヘテロアリール」には、インドリン−１−イル、インドリン−３−イル、及びインドリン−５−イルが含まれよう。ヘテロ原子の例には、窒素、酸素、又はイオウ原子が含まれて、実現可能な場合、Ｎ−オキシド、酸化イオウ、及び二酸化イオウが含まれる。本明細書に使用する「ヘテロアリール」基の例には、限定されないが、フリル、チオフェニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、プテリジニル、及びフェナジニルが含まれ、ここで付加は、その付加が化学的に実現可能である限りにおいて、前記環上のどの点でも起こり得る。従って、例えば、「チアゾリル」は、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、及びチアゾール−５−イルを意味する。
【００２９】
本明細書に使用するように、「ヘテロアリール」が可能な置換基として引用されるとき、「ヘテロアリール」基は、その点での付加が化学的に実現可能である程度で、炭素原子又はあらゆるヘテロ原子のいずれを介しても付加することができる。
【００３０】
本明細書に使用するように、「置換（された）」という用語は、指定された部分の１以上の水素が、列挙された単数又は複数の置換基で置換されることを意味し、他に述べなければ、その置換が安定しているか又は化学的に実現可能な化合物をもたらすという条件で、多数の度合いの置換が許容される。安定した化合物又は化学的に実現可能な化合物とは、湿気又は他の化学的に反応性の条件の非存在下に約−８０℃〜約＋４０℃の温度で保存されるときに、少なくとも１週の間、その化学構造が実質的には変化しないもの、又は患者への療法的又は予防的投与に有用であるのに十分長い間その完全性を維持する化合物のことである。本明細書に使用するように、「１以上の・・・で置換された」又は「・・・で１回以上置換された」という句は、上記の安定性及び化学的実現性の条件が満たされることを条件として、利用可能な結合部位の数に基づいて可能な１〜最大数の置換基に等しい置換基の数に関連する。
【００３１】
本明細書に使用するように、表される様々な官能基は、ハイフン又はダッシュ（−）又はアステリスク（＊）を有する官能基に付加点を有すると理解されよう。言い換えると、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３の場合、付加点は、左端のＣＨ２基にあると理解されよう。ある基がアステリスクもダッシュも無しに引用されるならば、その付加点は、当業者が概してその基に関連づける付加点である。例えば、「メチル」は、メチル基が何であるかについて一般的に理解されている意味と一致するように、−ＣＨ３である。
【００３２】
どの可変基も、どの１つの構成要素（例、Ｒａ）又は多数の構成要素において１回より多く出現する場合、その各出現での定義は、他のあらゆる出現時のその定義とは無関係である。
【００３３】
本明細書に使用するように、多原子の二価分子種は、左から右へ読むべきである。例えば、明細書又は特許請求項にＡ−Ｄ−Ｅと引用されて、Ｄが−ＯＣ（Ｏ）−として定義されるならば、Ｄを置き換えて生じる基は、Ａ−ＯＣ（Ｏ）−Ｅであって、Ａ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｅではない。
【００３４】
本明細書に使用するように、「〜であってもよい（optionally）」という用語は、後続して記載される事象（複数）が起きても起きなくてもよいことを意味する。
本明細書に使用するように、「投与する」又は「投与すること」は、被検者へ化合物又は組成物を導入するように、導入することを意味する。この用語は、ある特定の送達形式に限定されず、例えば、皮下送達、静脈内送達、筋肉内送達、嚢内送達、点滴技術による送達、経皮送達、経口送達、経鼻送達、及び直腸送達を含めることができる。さらに、送達の形式に依存して、投与することは、例えば、医療専門家（例、医師、看護師、等）、薬剤師、又は被検者（即ち、自己投与）を含めて、様々な個人によって行うことができる。
【００３５】
本明細書に使用するように、「治療する」又は「治療すること」又は「治療」は、疾患、障害、又は状態とその特徴的な症状の本質に依存して、疾患、障害、又は状態の進行を遅らせること、疾患、障害、又は状態を制御すること、疾患、障害、又は状態の発症を遅らせること、疾患、障害、又は状態を特徴付ける１以上の症状を改善すること、又は疾患、障害、又は状態、又はその特徴的な症状の再発を遅らせることの１以上を意味することができる。
【００３６】
本明細書に使用するように、「被検者」は、限定されないが、ヒト、ウマ、ウシ、ヒツジ、ブタ、マウス、ラット、イヌ、ネコ、並びにチンパンジー、ゴリラ、及びアカゲザルのような霊長動物といった、あらゆる哺乳動物を意味する。ある態様において、「被検者」は、ヒトである。別の態様において、「被検者」は、疾患、障害、又は状態を特徴付ける１以上の症状を示すヒトである。別の態様において、「被検者」は、ＢＡＣＥが関与する疾患、障害、又は状態を有するヒトである。「被検者」という用語は、病院、診療所、又は研究施設に関して特別な状況を有する（例えば、入院患者、試験参加者、等として）ことを被検者に要求しない。
【００３７】
本明細書に使用するように、「化合物」という用語には、遊離酸、遊離塩基、及びこれらの塩が含まれる。従って、「態様１の化合物」又は「特許請求項１の化合物」のような句は、態様１又は特許請求項１により含まれる、あらゆる遊離酸、遊離塩基、及びそれらの塩を意味すると企図される。
【００３８】
本明細書に使用するように、「置換イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン誘導体」は、下記に詳しく記載するような、式（Ｉ）によって表される２−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンカルボン酸ベンゾイミダゾール−２−イルアミドの誘導体を意味する。
【００３９】
本明細書に使用するように、「医薬組成物」という用語は、哺乳動物の宿主へ、例えば、経口的に、局所的に、非経口的に、吸入スプレーにより、又は直腸より、慣用の無害な担体、希釈剤、アジュバント、媒体、等を含有する単位投与製剤において投与され得る組成物を意味するために使用される。本明細書に使用する「非経口」という用語には、皮下注射、静脈内、筋肉内、嚢内の注射、又は点滴技術によるものが含まれる。
【００４０】
本明細書に使用するように、本発明の化合物又は塩に関連して使用される「互変異性体」という用語は、下記に示すように、置換ベンゾイミダゾール基に関して生成され得る互変異性体を意味する。
【００４１】
【化２】
2013522364.tif 000003
【００４２】
本発明には、すべてのそのような互変異性体と、それを作製する方法と使用する方法が含まれる。本明細書を通して、ある化学式（一般式又はそれ以外の式）が、１位が未置換である１Ｈ−ベンゾイミダゾール部分を有する化合物（すぐ上に示した左端の構造に明示されるような）を開示するときはいつでも、その化学式はまた、そのベンゾイミダゾール部分が互変異性化を受けて、すぐ上に示す他の２つのベンゾイミダゾール互変異性体のいずれか一方を生成すること以外は他の点で同一である化合物を暗黙裡に開示する。従って「式（Ｉ）の化合物の互変異性体」という句は、式（Ｉ）のＲ５基が水素である式（Ｉ）の化合物を意味して、ここで前記互変異性体は、すぐ上に記載した互変異性の関係に従って、式（Ｉ）の化合物に関連する。
【００４３】
本明細書に使用するように、「ＢＡＣＥ阻害剤」又は「ＢＡＣＥの阻害剤」という句は、ＢＡＣＥと相互作用してその酵素活性を阻害することが可能である、本明細書に定義されるような構造を有する化合物を意味するために使用される。ＢＡＣＥ酵素活性を阻害することは、ペプチド又はタンパク質を切断するＢＡＣＥの能力を低下させることを意味する。このペプチド又はタンパク質はＡＰＰであり得て、ＢＡＣＥ阻害剤は、ＡＰＰのＮＨ２末端の近くでＡＰＰを切断して、完全なＡβドメインを含有するＣＯＯＨ末端断片（ＣＴＦ）を産生するＢＡＣＥの能力を低下させる可能性がある。様々な態様において、ＢＡＣＥ活性のそのような低下は、少なくとも約５０％、少なくとも約７５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、又は少なくとも約９９％である。様々な態様において、ＢＡＣＥの酵素活性を低下させるのに必要とされるＢＡＣＥ阻害剤の濃度は、約３０μＭ未満、約１０μＭ未満、又は約１μＭ未満である。
【００４４】
本発明の範囲内にまた含まれるのは、式（Ｉ）によって表される化合物の個々のエナンチオマー、その医薬的に許容される塩、又は上述のいずれもの互変異性体、並びに、これらの全部又は一部のラセミ混合物である。本発明にはまた、式（Ｉ）によって表される化合物の個々のエナンチオマー、その医薬的に許容される塩、又は上述のいずれもの互変異性体、並びに、１以上の立体中心が反転している、これらのジアステレオ異性体がある混合物が含まれる。他に述べなければ、本明細書で図示する構造には、１以上の同位体濃縮元素の存在においてのみ異なる化合物も含まれることになる。例えば、水素原子の重水素又はトリチウムによる置換、又は炭素原子の１３Ｃ又は１４Ｃ−濃縮炭素による置換を除けば本構造を有する化合物も、本発明の範囲内にある。
【００４５】
いくつかの側面において、本発明は、置換イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン誘導体、置換イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン誘導体を含んでなる医薬組成物、置換イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン誘導体を作製する方法、置換イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン誘導体を含んでなる医薬組成物を作製する方法、及び置換イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン誘導体又は置換イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン誘導体を含んでなる医薬組成物を、特に、ＢＡＣＥの酵素活性に関連している可能性がある、アルツハイマー病のような疾患、障害、又は状態の治療のために使用する方法に関する。
【００４６】
第一の側面において、本発明は、置換イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン誘導体，その医薬的に許容される塩、及び上述のいずれもの互変異性体を提供する。このような化合物、塩、又はこれらの互変異性体は、下記により詳しく考察するように、ＢＡＣＥのタンパク分解活性の低下に有用である。
【００４７】
第一の態様（即ち、態様１）において、本発明は、式（Ｉ）：
【００４８】
【化３】
2013522364.tif 000004
【００４９】
［式中：
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は：
ａ）  −Ｈ、
ｂ）  −ハロゲン、
ｃ）  −Ｃ１−６アルキル、
ｄ）  −Ｃ３−１０シクロアルキル、
ｅ）  −Ｃ１−４アルキレン−Ｃ３−１０シクロアルキル、
ｆ）  −ヘテロシクリル、
ｇ）  −Ｃ１−４アルキレン−ヘテロシクリル、
ｈ）  −フェニル、
ｉ）  −Ｃ１−４アルキレン−フェニル、
ｊ）  −ヘテロアリール、
ｋ）  −Ｃ１−４アルキレン−ヘテロアリール、
ｌ）  −シアノ、
ｍ）  −ＣＦ３、
ｎ）  −ＯＣＦ３、
ｏ）  −Ｏ−Ｒａ、
ｐ）  −Ｓ（Ｏ）ｗ−Ｒａ、
ｑ）  −Ｓ（Ｏ）２Ｏ−Ｒａ、
ｒ）  −ＮＲａＲｂ、
ｓ）  −Ｃ（Ｏ）−Ｒａ、
ｔ）  −Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒａ、
ｕ）  −ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、
ｖ）  −Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、
ｗ）  −ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、
ｘ）  −ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、
ｙ）  −ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、及び
ｚ）  −ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、
からなる群よりそれぞれ独立して選択され、ここで該アルキル、アルキレン、シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、及びヘテロアリール基は、Ｒｚより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよく；
Ｒ５は、水素、−Ｃ１−６アルキル、又は−Ｃ１−４アルキレン−Ｃ３−１０シクロアルキルであり、ここで該アルキル、アルキレン、及びシクロアルキル基は、Ｒｚより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよく；
Ｒ６は、水素、−Ｃ１−６アルキル、又は−Ｃ１−４アルキレン−Ｃ３−１０シクロアルキルであり、ここで該アルキル、アルキレン、及びシクロアルキル基は、Ｒｚより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよく；
Ｒ７は：
ａ）  −Ｈ、
ｂ）  −ハロゲン、
ｃ）  −Ｃ１−６アルキル、
ｄ）  −Ｃ３−１０シクロアルキル、
ｅ）  −Ｃ１−４アルキレン−Ｃ３−１０シクロアルキル、
ｆ）  −ヘテロシクリル、
ｇ）  −Ｃ１−４アルキレン−ヘテロシクリル、
ｈ）  −フェニル、
ｉ）  −Ｃ１−４アルキレン−フェニル、
ｊ）  −ヘテロアリール、
ｋ）  −Ｃ１−４アルキレン−ヘテロアリール、
ｌ）  −シアノ、
ｍ）  −ＣＦ３、
ｎ）  −ＯＣＦ３、
ｏ）  −Ｏ−Ｒｃ、
ｐ）  −Ｓ（Ｏ）ｗ−Ｒｃ、
ｑ）  −Ｓ（Ｏ）２Ｏ−Ｒｃ、
ｒ）  −ＮＲｃＲｄ、
ｓ）  −Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ、
ｔ）  −Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｃ、
ｕ）  −ＯＣ（Ｏ）−Ｒｃ、
ｖ）  −Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、
ｗ）  −ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄ、
ｘ）  −ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、
ｙ）  −ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｄ、
ｚ）  −ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、
ａａ）  −Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−Ｏ−Ｒｃ、又は
ｂｂ）  −Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−ＮＲｃＲｄであり、ここで該アルキル、アルキレン、シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、及びヘテロアリール基は、Ｒｙより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよく；
Ｒ８とＲ９は：
ａ）  −Ｈ、
ｂ）  −ハロゲン、
ｃ）  −Ｃ１−６アルキル、
ｄ）  −Ｃ３−１０シクロアルキル、
ｅ）  −Ｃ１−４アルキレン−Ｃ３−１０シクロアルキル、
ｆ）  −ヘテロシクリル、
ｇ）  −Ｃ１−４アルキレン−ヘテロシクリル、
ｈ）  −フェニル、
ｉ）  −Ｃ１−４アルキレン−フェニル、
ｊ）  −ヘテロアリール、
ｋ）  −Ｃ１−４アルキレン−ヘテロアリール、
ｌ）  −シアノ、
ｍ）  −ＣＦ３、
ｎ）  −ＯＣＦ３、
ｏ）  −Ｏ−Ｒａ、
ｐ）  −Ｓ（Ｏ）ｗ−Ｒａ、
ｑ）  −Ｓ（Ｏ）２Ｏ−Ｒａ、
ｒ）  −ＮＲａＲｂ、
ｓ）  −Ｃ（Ｏ）−Ｒａ、
ｔ）  −Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒａ、
ｕ）  −ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、
ｖ）  −Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、
ｗ）  −ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、
ｘ）  −ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、
ｙ）  −ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、及び
ｚ）  −ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、
からなる群よりそれぞれ独立して選択され、ここで該アルキル、アルキレン、シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、及びヘテロアリール基は、Ｒｚより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよく；
ＲａとＲｂは、水素、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、ヘテロアリール、−Ｃ１−４アルキレン−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｃ１−４アルキレン−ヘテロシクリル、−Ｃ１−４アルキレン−フェニル、及び−Ｃ１−４アルキレン−ヘテロアリールからなる群より独立して選択され、ここで該アルキル、アルキレン、シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、及びヘテロアリール基は、Ｒｚより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい；又は、ＲａとＲｂが同じ窒素原子へともに付くならば、その窒素原子と一緒に、アゼチジノ、ピロリジノ、ピラゾリジノ、イミダゾリジノ、オキサゾリジノ、イソオキサゾリジノ、チアゾリジノ、イソチアゾリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、アゼパノ、２−オキソ−ピロリジン−１−イル、２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル、２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル、２−オキソ−チアゾリジン−３−イル、３−オキソ−イソオキサゾリジン−２−イル、３−オキソ−イソチアゾリジン−３−イル、２−オキソ−ピペリジン−１−イル、２−オキソ−ピペラジン−１−イル、３−オキソ−モルホリン−４−イル、３−オキソ−チオモルホリン−４−イル、２−オキソ−アゼパン−１−イル、１Ｈ−ピロール−１−イル、３−ピロリン−１−イル、イミダゾール−１−イル、２−イミダゾリン−１−イル、１Ｈ−ピラゾール−１−イル、２−ピラゾリン−１−イル、１，２，３−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−１−イル、及びテトラゾール−１−イルからなる群より選択される複素環式環を形成してもよく、ここでそれぞれの環は、Ｒｚより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい；
ＲｃとＲｄは、水素、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、ヘテロアリール、−Ｃ１−４アルキレン−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｃ１−４アルキレン−ヘテロシクリル、−Ｃ１−４アルキレン−フェニル、及び−Ｃ１−４アルキレン−ヘテロアリールからなる群より独立して選択され、ここで該アルキル、アルキレン、シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、及びヘテロアリール基は、Ｒｙより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい；又は、ＲｃとＲｄが同じ窒素原子へともに付くならば、その窒素原子と一緒に、アゼチジノ、ピロリジノ、ピラゾリジノ、イミダゾリジノ、オキサゾリジノ、イソオキサゾリジノ、チアゾリジノ、イソチアゾリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、アゼパノ、２−オキソ−ピロリジン−１−イル、２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル、２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル、２−オキソ−チアゾリジン−３−イル、３−オキソ−イソオキサゾリジン−２−イル、３−オキソ−イソチアゾリジン−３−イル、２−オキソ−ピペリジン−１−イル、２−オキソ−ピペラジン−１−イル、３−オキソ−モルホリン−４−イル、３−オキソ−チオモルホリン−４−イル、２−オキソ−アゼパン−１−イル、１Ｈ−ピロール−１−イル、３−ピロリン−１−イル、イミダゾール−１−イル、２−イミダゾリン−１−イル、１Ｈ−ピラゾール−１−イル、２−ピラゾリン−１−イル、１，２，３−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−１−イル、及びテトラゾール−１−イルからなる群より選択される複素環式環を形成してもよく、ここでそれぞれの環は、Ｒｙより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい；
ＲｅとＲｆは、水素、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、ヘテロアリール、−Ｃ１−４アルキレン−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｃ１−４アルキレン−ヘテロシクリル、−Ｃ１−４アルキレン−フェニル、及び−Ｃ１−４アルキレン−ヘテロアリールからなる群より独立して選択され、ここで該アルキル、アルキレン、シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、ナフチル、及びヘテロアリール基は、ハロゲン、メチル、エチル、イソプロピル、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３からなる群より独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい；又は、ＲｅとＲｆが同じ窒素原子へともに付くならば、その窒素原子と一緒に、アゼチジノ、ピロリジノ、ピラゾリジノ、イミダゾリジノ、オキサゾリジノ、イソオキサゾリジノ、チアゾリジノ、イソチアゾリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、アゼパノ、２−オキソ−ピロリジン−１−イル、２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル、２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル、２−オキソ−チアゾリジン−３−イル、３−オキソ−イソオキサゾリジン−２−イル、３−オキソ−イソチアゾリジン−３−イル、２−オキソ−ピペリジン−１−イル、２−オキソ−ピペラジン−１−イル、３−オキソ−モルホリン−４−イル、３−オキソ−チオモルホリン−４−イル、２−オキソ−アゼパン−１−イル、１Ｈ−ピロール−１−イル、３−ピロリン−１−イル、イミダゾール−１−イル、２−イミダゾリン−１−イル、１Ｈ−ピラゾール−１−イル、２−ピラゾリン−１−イル、１，２，３−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−１−イル、及びテトラゾール−１−イルからなる群より選択される複素環式環を形成してもよく、ここでそれぞれの環は、ハロゲン、メチル、エチル、イソプロピル、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３からなる群より独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい；
Ｒｙは：
ａ）  −ハロゲン、
ｂ）  −ＮＲｅＲｆ、
ｃ）  −Ｏ−Ｒｅ、
ｄ）  −Ｓ−Ｒｅ、
ｅ）  −Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅ、
ｆ）  −シアノ、
ｇ）  −Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ、
ｈ）  −Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｅ、
ｉ）  −Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、
ｊ）  ハロゲン及び−ＯＨからなる群より独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい−Ｃ１−６アルキル、
ｋ）  ハロゲン及び−ＯＨからなる群より独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい−ヘテロシクリル、
ｌ）  ハロゲン及び−ＯＨからなる群より独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい−Ｃ３−１０シクロアルキル、
ｍ）  −ＣＦ３、
ｎ）  −ＯＣＦ３、
ｏ）  ハロゲン及び−ＯＨからなる群より独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい−フェニル、又は
ｐ）  ハロゲン及び−ＯＨからなる群より独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい−ヘテロアリールであり；
Ｒｚは：
ａ）  −ハロゲン、
ｂ）  −ＮＲｅＲｆ、
ｃ）  −Ｏ−Ｒｅ、
ｄ）  −Ｓ−Ｒｅ、
ｅ）  −Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅ、
ｆ）  −シアノ、
ｇ）  −Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ、
ｈ）  −Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｅ、
ｉ）  −Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、
ｊ）  ハロゲンで１回以上置換されていてもよい−Ｃ１−６アルキル、
ｋ）  ハロゲンで１回以上置換されていてもよい−ヘテロシクリル、
ｌ）  ハロゲンで１回以上置換されていてもよい−Ｃ３−１０シクロアルキル、
ｍ）  −ＣＦ３、
ｎ）  −ＯＣＦ３、
ｏ）  ハロゲンで１回以上置換されていてもよい−フェニル、又は
ｐ）  ハロゲンで１回以上置換されていてもよい−ヘテロアリールであり、そして
ｗは、０〜２の整数であり；
ここでＲ２とＲ３の少なくとも１つは、−Ｈではない］
の化合物又はその医薬的に許容される塩、又は上述のいずれもの互変異性体を提供する。
【００５０】
態様２：Ｒｙが：
ａ）  −ハロゲン、
ｂ）  −ＮＲｅＲｆ、
ｃ）  −Ｏ−Ｒｅ、
ｄ）  −Ｓ−Ｒｅ、
ｅ）  −Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅ、
ｆ）  −シアノ、
ｇ）  −Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ、
ｈ）  −Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｅ、
ｉ）  −Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、
ｊ）  ハロゲンで１回以上置換されていてもよい−Ｃ１−６アルキル、
ｋ）  ハロゲンで１回以上置換されていてもよい−ヘテロシクリル、
ｌ）  ハロゲンで１回以上置換されていてもよい−Ｃ３−１０シクロアルキル、
ｍ）  −ＣＦ３、
ｎ）  −ＯＣＦ３、
ｏ）  ハロゲンで１回以上置換されていてもよい−フェニル、又は
ｐ）  ハロゲンで１回以上置換されていてもよい−ヘテロアリール、
である、態様１による化合物。
【００５１】
態様３：Ｒ１が、−Ｈ、ハロゲン、メチル、エチル、イソプロピル、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＳＣＨ３、−ＳＯ２−ＣＨ３、−ＮＨ２、−ＮＨ−ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＯＨ、又は−ＳＨである、態様２による化合物。
【００５２】
態様４：Ｒ１が、水素、ハロゲン、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３、又は−ＯＣＦ３である、態様３による化合物。
態様５：Ｒ１が水素である、態様４による化合物。
【００５３】
態様６：Ｒ４が、−Ｈ、ハロゲン、メチル、エチル、イソプロピル、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＳＣＨ３、−ＳＯ２−ＣＨ３、−ＮＨ２、−ＮＨ−ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＯＨ、又は−ＳＨである、態様２〜５のいずれにもよる化合物。
【００５４】
態様７：Ｒ４が、水素、ハロゲン、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３、又は−ＯＣＦ３である、態様６による化合物。
態様８：Ｒ４が水素である、態様２〜７のいずれにもよる化合物。
【００５５】
態様９：Ｒ５が水素である、態様２〜８のいずれにもよる化合物。
態様１０：Ｒ６が、水素、ハロゲン、メチル、エチル、イソプロピル、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＳＣＨ３、−ＳＯ２−ＣＨ３、−ＮＨ２、−ＮＨ−ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＯＨ、又は−ＳＨである、態様２〜９のいずれにもよる化合物。
【００５６】
態様１１：Ｒ６が、水素、ハロゲン、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３、又は−ＯＣＦ３である、態様１０による化合物。
態様１２：Ｒ６が水素である、態様１１による化合物。
【００５７】
態様１３：Ｒ２が、−Ｈ、ハロゲン、メチル、エチル、イソプロピル、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＳＣＨ３、−ＳＯ２−ＣＨ３、−ＮＨ２、−ＮＨ−ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキレン−フェニル、−Ｓ−Ｃ１−４アルキレン−フェニル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−４アルキレン−フェニル、−Ｏ−フェニル、−Ｓ−フェニル、−Ｓ（Ｏ）２−フェニル、フェニル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキレン−ヘテロアリール、−Ｓ−Ｃ１−４アルキレン−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−４アルキレン−ヘテロアリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｓ−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリール、ヘテロアリール、−Ｏ−Ｃ１−４アルキレン−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｓ−Ｃ１−４アルキレン−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−４アルキレン−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｓ−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ３−１０シクロアルキル、又はＣ３−１０シクロアルキルであり、ここで該アルキレン、フェニル、ヘテロアリール、及びシクロアルキル基は、それぞれ、Ｒｚより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、態様２〜１２のいずれにもよる化合物。
【００５８】
態様１４：Ｒ２が−Ｈである、態様１３による化合物。
態様１５：Ｒ２が、−Ｏ−Ｃ１−４アルキレン−フェニル、−Ｓ−Ｃ１−４アルキレン−フェニル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−４アルキレン−フェニル、−Ｏ−フェニル、−Ｓ−フェニル、−Ｓ（Ｏ）２−フェニル、フェニル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキレン−ヘテロアリール、−Ｓ−Ｃ１−４アルキレン−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−４アルキレン−ヘテロアリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｓ−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリール、ヘテロアリール、−Ｏ−Ｃ１−４アルキレン−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｓ−Ｃ１−４アルキレン−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−４アルキレン−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｓ−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ３−１０シクロアルキル、又は−Ｃ３−１０シクロアルキルであり、ここで該アルキレン、フェニル、ヘテロアリール、及びシクロアルキル基は、それぞれ、Ｒｚより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、態様１３による化合物。
【００５９】
態様１６：Ｒ２が、−Ｏ−ＣＨ２−フェニル、フェニル、又は−Ｃ３−１０シクロアルキルであり、ここで該フェニル及びシクロアルキル基は、それぞれ、Ｒｚより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、態様１３による化合物。
【００６０】
態様１７：Ｒ２が−Ｏ−ＣＨ２−フェニルであり、ここで該フェニル基は、ハロゲン、−ＣＦ３、−Ｏ−ＣＦ３、−ＣＨ３、及び−ＯＣＨ３からなる群より独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、態様１３による化合物。
【００６１】
態様１８：Ｒ２がフェニルであり、ここで該フェニル基は、ハロゲン、−ＣＦ３、−Ｏ−ＣＦ３、−ＣＨ３、及び−ＯＣＨ３からなる群より独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、態様１３による化合物。
【００６２】
態様１９：Ｒ２が−Ｃ３−１０シクロアルキルであり、ここで該シクロアルキル基は、ハロゲン、−ＣＦ３、−Ｏ−ＣＦ３、−ＣＨ３、及び−ＯＣＨ３からなる群より独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、態様１３による化合物。
【００６３】
態様２０：Ｒ２がシクロヘキシル又はシクロペンチルであり、ここでそれぞれのシクロアルキル基は、ハロゲン、−ＣＦ３、−Ｏ−ＣＦ３、−ＣＨ３、及び−ＯＣＨ３からなる群より独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、態様１３による化合物。
【００６４】
態様２１：Ｒ２がヘテロアリールであり、ここで該ヘテロアリール基は、ハロゲン、−ＣＦ３、−Ｏ−ＣＦ３、−ＣＨ３、及び−ＯＣＨ３からなる群より独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、態様１３による化合物。
【００６５】
態様２２：Ｒ２が、１Ｈ−ピロール−１−イル、１Ｈ−ピロール−２−イル、１Ｈ−ピロール−３−イル、フラン−２−イル、フラン−３−イル、チオフェン−２−イル、チオフェン−３−イル、１Ｈ−イミダゾール−１−イル、１Ｈ−イミダゾール−２−イル、１Ｈ−イミダゾール−４−イル、１Ｈ−イミダゾール−５−イル、１Ｈ−ピラゾール−１−イル、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１Ｈ−ピラゾール−５−イル、オキサゾール−２−イル、オキサゾール−４−イル、オキサゾール−５−イル、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、チアゾール−５−イル、イソオキサゾール−３−イル、イソオキサゾール−４−イル、イソオキサゾール−５−イル、イソチアゾール−３−イル、イソチアゾール−４−イル、イソチアゾール−５−イル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル、フラザン−３−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリダジン−３−イル、ピリダジン−４−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、ピラジン−２−イル、及び１，３，５−トリアジン−２−イルであり、ここでそれぞれのヘテロアリール基は、ハロゲン、−ＣＦ３、−Ｏ−ＣＦ３、−ＣＨ３、及び−ＯＣＨ３からなる群より独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、態様１３による化合物。
【００６６】
態様２３：Ｒ２が、１Ｈ−ピロール−２−イル、１Ｈ−ピロール−３−イル、フラン−２−イル、及びチオフェン−２−イルであり、ここでそれぞれのヘテロアリール基は、ハロゲン、−ＣＦ３、−Ｏ−ＣＦ３、−ＣＨ３、及び−ＯＣＨ３からなる群より独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、態様１３による化合物。
【００６７】
態様２４：Ｒ３が、−Ｈ、ハロゲン、メチル、エチル、イソプロピル、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＳＣＨ３、−ＳＯ２−ＣＨ３、−ＮＨ２、−ＮＨ−ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキレン−フェニル、−Ｓ−Ｃ１−４アルキレン−フェニル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−４アルキレン−フェニル、−Ｏ−フェニル、−Ｓ−フェニル、−Ｓ（Ｏ）２−フェニル、フェニル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキレン−ヘテロアリール、−Ｓ−Ｃ１−４アルキレン−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−４アルキレン−ヘテロアリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｓ−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリール、ヘテロアリール、−Ｏ−Ｃ１−４アルキレン−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｓ−Ｃ１−４アルキレン−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−４アルキレン−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｓ−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ３−１０シクロアルキル、又はＣ３−１０シクロアルキルであり、ここで該アルキレン、フェニル、ヘテロアリール、及びシクロアルキル基は、それぞれ、Ｒｚより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、態様２〜２３のいずれにもよる化合物。
【００６８】
態様２５：Ｒ３が水素である、態様２４による化合物。
態様２６：Ｒ３が、−Ｏ−Ｃ１−４アルキレン−フェニル、−Ｓ−Ｃ１−４アルキレン−フェニル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−４アルキレン−フェニル、−Ｏ−フェニル、−Ｓ−フェニル、−Ｓ（Ｏ）２−フェニル、フェニル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキレン−ヘテロアリール、−Ｓ−Ｃ１−４アルキレン−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−４アルキレン−ヘテロアリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｓ−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリール、ヘテロアリール、−Ｏ−Ｃ１−４アルキレン−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｓ−Ｃ１−４アルキレン−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−４アルキレン−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｓ−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ３−１０シクロアルキル、又は−Ｃ３−１０シクロアルキルであり、ここで該アルキレン、フェニル、ヘテロアリール、及びシクロアルキル基は、それぞれ、Ｒｚより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、態様２４による化合物。
【００６９】
態様２７：Ｒ３が、−Ｏ−ＣＨ２−フェニル、フェニル、又は−Ｃ３−１０シクロアルキルであり、ここで該フェニル及びシクロアルキル基は、それぞれ、Ｒｚより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、態様２４による化合物。
【００７０】
態様２８：Ｒ３が−Ｏ−ＣＨ２−フェニルであり、ここで該フェニル基は、ハロゲン、−ＣＦ３、−Ｏ−ＣＦ３、−ＣＨ３、及び−ＯＣＨ３からなる群より独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、態様２４による化合物。
【００７１】
態様２９：Ｒ３がフェニルであり、ここで該フェニル基は、ハロゲン、−ＣＦ３、−Ｏ−ＣＦ３、−ＣＨ３、及び−ＯＣＨ３からなる群より独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、態様２４による化合物。
【００７２】
態様３０：Ｒ３が−Ｃ３−１０シクロアルキルであり、ここで該シクロアルキル基は、ハロゲン、−ＣＦ３、−Ｏ−ＣＦ３、−ＣＨ３、及び−ＯＣＨ３からなる群より独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、態様２４による化合物。
【００７３】
態様３１：Ｒ３がシクロヘキシル又はシクロペンチルであり、ここでそれぞれのシクロアルキル基は、ハロゲン、−ＣＦ３、−Ｏ−ＣＦ３、−ＣＨ３、及び−ＯＣＨ３からなる群より独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、態様２４による化合物。
【００７４】
態様３２：Ｒ３がヘテロアリールであり、ここで該ヘテロアリール基は、ハロゲン、−ＣＦ３、−Ｏ−ＣＦ３、−ＣＨ３、及び−ＯＣＨ３からなる群より独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、態様２４による化合物。
【００７５】
態様３３：Ｒ３が、１Ｈ−ピロール−１−イル、１Ｈ−ピロール−２−イル、１Ｈ−ピロール−３−イル、フラン−２−イル、フラン−３−イル、チオフェン−２−イル、チオフェン−３−イル、１Ｈ−イミダゾール−１−イル、１Ｈ−イミダゾール−２−イル、１Ｈ−イミダゾール−４−イル、１Ｈ−イミダゾール−５−イル、１Ｈ−ピラゾール−１−イル、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１Ｈ−ピラゾール−５−イル、オキサゾール−２−イル、オキサゾール−４−イル、オキサゾール−５−イル、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、チアゾール−５−イル、イソオキサゾール−３−イル、イソオキサゾール−４−イル、イソオキサゾール−５−イル、イソチアゾール−３−イル、イソチアゾール−４−イル、イソチアゾール−５−イル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル、フラザン−３−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリダジン−３−イル、ピリダジン−４−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、ピラジン−２−イル、及び１，３，５−トリアジン−２−イルであり、ここでそれぞれのヘテロアリール基は、ハロゲン、−ＣＦ３、−Ｏ−ＣＦ３、−ＣＨ３、及び−ＯＣＨ３からなる群より独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、態様２４による化合物。
【００７６】
態様３４：Ｒ３が、１Ｈ−ピロール−２−イル、１Ｈ−ピロール−３−イル、フラン−２−イル、及びチオフェン−２−イルであり、ここでそれぞれのヘテロアリール基は、ハロゲン、−ＣＦ３、−Ｏ−ＣＦ３、−ＣＨ３、及び−ＯＣＨ３からなる群より独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、態様２４による化合物。
【００７７】
態様３５：Ｒ８が、−Ｈ、ハロゲン、メチル、エチル、イソプロピル、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＳＣＨ３、−ＳＯ２−ＣＨ３、−ＮＨ２、−ＮＨ−ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＯＨ、又は−ＳＨである、態様２〜３４のいずれにもよる化合物。
【００７８】
態様３６：Ｒ８が、ハロゲン、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３、又は−ＯＣＦ３である、態様３５による化合物。
態様３７：Ｒ８が、−ＮＨ２、−ＮＨ−ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、又は−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２である、態様３５による化合物。
【００７９】
態様３８：Ｒ８が−Ｈである、態様３５による化合物。
態様３９：Ｒ９が、−Ｈ、ハロゲン、メチル、エチル、イソプロピル、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＳＣＨ３、−ＳＯ２−ＣＨ３、−ＮＨ２、−ＮＨ−ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＯＨ、又は−ＳＨである、態様２〜３８のいずれにもよる化合物。
【００８０】
態様４０：Ｒ９が、ハロゲン、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３、又は−ＯＣＦ３である、態様３９による化合物。
態様４１：Ｒ９が、−ＮＨ２、−ＮＨ−ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、又は−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２である、態様３９による化合物。
【００８１】
態様４２：Ｒ９が−Ｈである、態様３９による化合物。
態様４３：Ｒ７が−Ｈではない、態様２〜４２のいずれにもよる化合物。
態様４４：Ｒ７が、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−４アルキレン−Ｃ−３−１０シクロアルキル、−Ｃ１−４アルキレン−ヘテロシクリル、−Ｏ−Ｒｃ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−Ｏ−Ｒｃ、又はＯ−Ｃ１−６アルキレン−ＮＲｃＲｄであり、ここで該アルキル、アルキレン、及びシクロアルキル基は、Ｒｙより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、態様２〜４２のいずれにもよる化合物。
【００８２】
態様４５：Ｒ７がフルオロ又はクロロである、態様４４による化合物。
態様４６：Ｒ７が、Ｒｙより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい−Ｃ１−６アルキルである、態様４４による化合物。
【００８３】
態様４７：Ｒ７が、ハロゲン、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＦ３、又は−ＯＣＨ２ＣＦ３で１回以上置換されていてもよい−Ｃ１−６アルキルである、態様４４による化合物。
【００８４】
態様４８：Ｒ７が、ハロゲンで１回以上置換されていてもよい−Ｃ１−６アルキルである、態様４４による化合物。
態様４９：Ｒ７が、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ−プロピル、イソブチル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、又はｔｅｒｔ−ブチルである、態様４４による化合物。
【００８５】
態様５０：Ｒ７が、メチル、エチル、又はイソプロピルである、態様４４による化合物。
態様５１：Ｒ７がメチルである、態様４４による化合物。
【００８６】
態様５２：Ｒ７が−Ｏ−Ｒｃである、態様４４による化合物。
態様５３：Ｒ７が−ＮＨ−Ｒｃである、態様４４による化合物。
態様５４：Ｒ７が−Ｎ（ＣＨ３）−Ｒｃである、態様４４による化合物。
【００８７】
態様５５：Ｒｃが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、又はｔｅｒｔ−ブチルである、態様５２〜５４のいずれにもよる化合物。
【００８８】
態様５６：Ｒｃが、−フェニル、−ＣＨ２−フェニル、又は−（ＣＨ２）２−フェニルであり、ここで該フェニル基は、ハロゲン、メチル、エチル、イソプロピル、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨ−ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、及び−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２からなる群より独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、態様５２〜５４のいずれにもよる化合物。
【００８９】
態様５７：Ｒｃが−ＣＨ２−ヘテロアリール又は−（ＣＨ２）２−ヘテロアリールであり、ここで該ヘテロアリール基は、ハロゲン、メチル、エチル、イソプロピル、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨ−ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、及び−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２からなる群より独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、態様５２〜５４のいずれにもよる化合物。
【００９０】
態様５８：Ｒｃが、ピリド−２−イル、ピロール−２−イル、オキサゾール−２−イル、チアゾール−２−イル、イミダゾール−２−イル、イソオキサゾール−３−イル、及びイソチアゾール−３−イルであり、ここで列挙したヘテロアリール基のそれぞれは、ハロゲン、メチル、エチル、イソプロピル、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨ−ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、及び−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２からなる群より独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、態様５２〜５４のいずれにもよる化合物。
【００９１】
態様５９：Ｒｃが、−Ｃ３−１０シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｃ３−１０シクロアルキル、又は−（ＣＨ２）２−Ｃ３−１０シクロアルキルであり、ここで該シクロアルキル基は、ハロゲン、メチル、エチル、イソプロピル、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨ−ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、及び−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２からなる群より独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、態様５２〜５４のいずれにもよる化合物。
【００９２】
態様６０：Ｒｃが、−（ＣＨ２）０−２−シクロプロピル、−（ＣＨ２）０−２−シクロブチル、−（ＣＨ２）０−２−シクロペンチル、−（ＣＨ２）０−２−シクロヘキシル、−（ＣＨ２）０−２−１−アダマンチル、−（ＣＨ２）０−２−２−アダマンチルであり、ここで列挙したシクロアルキル基のそれぞれは、ハロゲン、メチル、エチル、イソプロピル、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨ−ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、及び−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２からなる群より独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、態様５２〜５４のいずれにもよる化合物。
【００９３】
態様６１：Ｒｃが−ＣＨ２−ヘテロシクリル又は−（ＣＨ２）２−ヘテロシクリルであり、ここで該ヘテロシクリル基は、ハロゲン、メチル、エチル、イソプロピル、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨ−ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、及び−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）３からなる群より独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、態様５２〜５４のいずれにもよる化合物。
【００９４】
態様６２：ヘテロシクリル基が、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、テトラヒドロチオフェン−２−イル、テトラヒドロチオフェン−３−イル、テトラヒドロピラン−２−イル、テトラヒドロピラン−３−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ピペラジン−１−イル、ピペラジン−２−イル、モルホリン−２−イル、モルホリン−３−イル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−２−イル、チオモルホリン−３−イル、及びチオモルホリン−４−イルからなる群より選択され、ここで前記ヘテロシクリル基のそれぞれは、ハロゲン、メチル、エチル、イソプロピル、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨ−ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、及び−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）３からなる群より独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、態様６１による化合物。
【００９５】
態様６３：Ｒｃが−ヘテロシクリルであり、ここで該ヘテロシクリル基は、ハロゲン、メチル、エチル、イソプロピル、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨ−ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、及び−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）３からなる群より独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、態様５２〜５４のいずれにもよる化合物。
【００９６】
態様６４：ヘテロシクリル基が、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、テトラヒドロチオフェン−２−イル、テトラヒドロチオフェン−３−イル、テトラヒドロピラン−２−イル、テトラヒドロピラン−３−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ピペラジン−２−イル、モルホリン−２−イル、モルホリン−３−イル、チオモルホリン−２−イル、及びチオモルホリン−３−イルからなる群より選択され、ここで前記ヘテロシクリル基のそれぞれは、ハロゲン、メチル、エチル、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨ−ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、及び−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）３からなる群より独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、態様６３による化合物。
【００９７】
態様６５：Ｒ７が、−Ｏ−（ＣＨ２）１−４−Ｒｙ、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）Ｒｙ、−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｒｙ、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｒｙ、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−Ｒｙ、−Ｏ−（ＣＨ２）２−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｒｙ、−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｒｙ、又は−Ｏ−（ＣＨ２）１−３−Ｏ−（ＣＨ２）１−３−Ｒｙである、態様４４による化合物。
【００９８】
態様６６：Ｒ７が、−Ｏ−（ＣＨ２）１−４−Ｒｙ、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｒｙ、−Ｏ−（ＣＨ２）２−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｒｙ、又は−Ｏ−（ＣＨ２）１−３−Ｏ−（ＣＨ２）１−３−Ｒｙである、態様４４による化合物。
【００９９】
態様６７：Ｒ７が−Ｏ−ＣＨ２−Ｒｙである、態様４４による化合物。
態様６８：Ｒ７が−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｒｙである、態様４４による化合物。
態様６９：Ｒ７が−Ｏ−（ＣＨ２）３−Ｒｙである、態様４４による化合物。
【０１００】
態様７０：Ｒ７が−Ｏ−（ＣＨ２）３−Ｒｙである、態様４４による化合物。
態様７１：Ｒ７が−Ｏ−（ＣＨ２）４−Ｒｙである、態様４４による化合物。
態様７２：Ｒ７が−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｒｙ又は−Ｏ−（ＣＨ２）２−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｒｙである、態様４４による化合物。
【０１０１】
態様７３：Ｒ７が、−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｒｙ、−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＨ２−Ｒｙ、−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）３−Ｒｙ、−Ｏ−（ＣＨ２）３−Ｏ−ＣＨ２−Ｒｙ、−Ｏ−（ＣＨ２）３−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｒｙ、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｒｙ、又は−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２）３−Ｒｙである、態様４４による化合物。
【０１０２】
態様７４：Ｒｙが−ＮＲｅＲｆ又は−Ｏ−Ｒｅである、態様６５〜７３のいずれにもよる化合物。
態様７５：Ｒｙが−Ｏ−Ｒｅである、態様６５〜７４のいずれにもよる化合物。
【０１０３】
態様７６：Ｒｙが−ＮＲｅＲｆである、態様６５〜７４のいずれにもよる化合物。
態様７７：ＲｅとＲｆが、水素、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−１０シクロアルキル、及びフェニルからなる群より独立して選択され、ここで該アルキル、シクロアルキル、及びフェニル基は、ハロゲン、メチル、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、及び−ＯＣＦ３からなる群より独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい；又は、ＲｅとＲｆが同じ窒素原子へともに付くならば、その窒素原子と一緒に、アゼチジノ、ピロリジノ、ピラゾリジノ、イミダゾリジノ、オキサゾリジノ、イソオキサゾリジノ、チアゾリジノ、イソチアゾリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、アゼパノ、２−オキソ−ピロリジン−１−イル、２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル、２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル、２−オキソ−チアゾリジン−３−イル、３−オキソ−イソオキサゾリジン−２−イル、３−オキソ−イソチアゾリジン−３−イル、２−オキソ−ピペリジン−１−イル、２−オキソ−ピペラジン−１−イル、３−オキソ−モルホリン−４−イル、３−オキソ−チオモルホリン−４−イル、２−オキソ−アゼパン−１−イル、１Ｈ−ピロール−１−イル、３−ピロリン−１−イル、イミダゾール−１−イル、２−イミダゾリン−１−イル、１Ｈ−ピラゾール−１−イル、２−ピラゾリン−１−イル、１，２，３−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−１−イル、及びテトラゾール−１−イルからなる群より選択される複素環式環を形成してもよく、ここでそれぞれの環は、ハロゲン、メチル、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、及び−ＯＣＦ３からなる群より独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、態様７４〜７６のいずれにもよる化合物。
【０１０４】
態様７８：Ｒｆが水素であり；そしてＲｅは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、又はｔｅｒｔ−ブチルであり、ここで列挙したアルキル基のそれぞれは、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、及び−ＯＣＦ３からなる群より独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、態様７４〜７７のいずれにもよる化合物。
【０１０５】
態様７９：Ｒｆがメチルであり；そしてＲｅは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、又はｔｅｒｔ−ブチルであり、ここで列挙したアルキル基のそれぞれは、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、及び−ＯＣＦ３からなる群より独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、態様７４〜７７のいずれにもよる化合物。
【０１０６】
態様８０：ＮＲｅＲｆが、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ（ＣＨ３）２）２、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＮＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）、−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、−ＮＨ（Ｃ（ＣＨ３）３）、−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、アゼチジノ、ピロリジノ、ピラゾリジノ、イミダゾリジノ、オキサゾリジノ、イソオキサゾリジノ、チアゾリジノ、イソチアゾリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、アゼパノ、２−オキソ−ピロリジン−１−イル、２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル、２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル、２−オキソ−チアゾリジン−３−イル、３−オキソ−イソオキサゾリジン−２−イル、３−オキソ−イソチアゾリジン−３−イル、２−オキソ−ピペリジン−１−イル、２−オキソ−ピペラジン−１−イル、３−オキソ−モルホリン−４−イル、３−オキソ−チオモルホリン−４−イル、２−オキソ−アゼパン−１−イル、１Ｈ−ピロール−１−イル、３−ピロリン−１−イル、イミダゾール−１−イル、２−イミダゾリン−１−イル、１Ｈ−ピラゾール−１−イル、２−ピラゾリン−１−イル、１，２，３−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−１−イル、及びテトラゾール−１−イルであり、ここでそれぞれの環は、ハロゲン、メチル、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、及び−ＯＣＦ３からなる群より独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、態様７６による化合物。
【０１０７】
態様８１：ＮＲｅＲｆが、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ（ＣＨ３）２）２、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＮＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）、−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、−ＮＨ（Ｃ（ＣＨ３）３）、又は−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）である、態様７６による化合物。
【０１０８】
態様８２：ＮＲｅＲｆが、アゼチジノ、ピロリジノ、ピラゾリジノ、イミダゾリジノ、オキサゾリジノ、イソオキサゾリジノ、チアゾリジノ、イソチアゾリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、アゼパノ、２−オキソ−ピロリジン−１−イル、２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル、２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル、２−オキソ−チアゾリジン−３−イル、３−オキソ−イソオキサゾリジン−２−イル、３−オキソ−イソチアゾリジン−３−イル、２−オキソ−ピペリジン−１−イル、２−オキソ−ピペラジン−１−イル、３−オキソ−モルホリン−４−イル、３−オキソ−チオモルホリン−４−イル、２−オキソ−アゼパン−１−イル、１Ｈ−ピロール−１−イル、３−ピロリン−１−イル、イミダゾール−１−イル、２−イミダゾリン−１−イル、１Ｈ−ピラゾール−１−イル、２−ピラゾリン−１−イル、１，２，３−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−１−イル、及びテトラゾール−１−イルであり、ここでそれぞれの環は、ハロゲン、メチル、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、及び−ＯＣＦ３からなる群より独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、態様７６による化合物。
【０１０９】
態様８３：その遊離（非塩）型である、態様２〜８２のいずれにもよる化合物。
態様８４：医薬的に許容される塩の形態である、態様２〜８２のいずれにもよる化合物。
【０１１０】
態様８５：塩酸塩の形態である、態様８４による化合物。
態様８６：その中に存在するどの「ヘテロシクリル」基も、アゼチジン−１−イル、アゼチジン−２−イル、アゼチジン−３−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロチオフェン−２−イル、テトラヒドロチオフェン−３−イル、ピラゾリジン−１−イル、ピラゾリジン−３−イル、ピラゾリジン−４−イル、イミダゾリジン−１−イル、イミダゾリジン−２−イル、イミダゾリジン−４−イル、オキサゾリジン−２−イル、オキサゾリジン−３−イル、オキサゾリジン−４−イル、オキサゾリジン−５−イル、イソオキサゾリジン−２−イル、イソオキサゾリジン−３−イル、イソオキサゾリジン−４−イル、イソオキサゾリジン−５−イル、チアゾリジン−２−イル、チアゾリジン−３−イル、チアゾリジン−４−イル、チアゾリジン−５−イル、イソチアゾリジン−２−イル、イソチアゾリジン−３−イル、イソチアゾリジン−４−イル、イソチアゾリジン−５−イル、１，３−ジオキソラン−２−イル、１，３−ジオキソラン−４−イル、１，３−オキサチオラン−２−イル、１，３−オキサチオラン−４−イル、１，３−オキサチオラン−５−イル、１，２−ジチオラン−３−イル、１，２−ジチオラン−４−イル、１，３−ジチオラン−２−イル、１，３−ジチオラン−４−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、テトラヒドロピラン−２−イル、テトラヒドロピラン−３−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、チアン−２−イル、チアン−３−イル、チアン−４−イル、ピペラジン−１−イル、ピペラジン−２−イル、モルホリン−２−イル、モルホリン−３−イル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−２−イル、チオモルホリン−３−イル、チオモルホリン−４−イル、１，４−ジオキサン−２−イル、１，３−ジオキサン−２−イル、１，３−ジオキサン−４−イル、１，３−ジオキサン−５−イル、１，４−ジチアン−２−イル、１，３−ジチアン−２−イル、１，３−ジチアン−４−イル、１，３−ジチアン−５−イル、１，２−ジチアン−３−イル、１，２−ジチアン−４−イル、アゼパン−１−イル、アゼパン−２−イル、アゼパン−３−イル、アゼパン−４−イル、及び２−オキソ−ピロリジン−１−イル、２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル、２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル、２−オキソ−チアゾリジン−３−イル、３−オキソ−イソオキサゾリジン−２−イル、３−オキソ−イソチアゾリジン−３−イル、２−オキソ−ピペリジン−１−イル、２−オキソ−ピペラジン−１−イル、３−オキソ−モルホリン−４−イル、３−オキソ−チオモルホリン−４−イル、及び２−オキソ−アゼパン−１−イルからなる群より選択され、ここでこれら列挙した環のそれぞれは、ハロゲン、−ＮＨ２、シアノ、−ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヒドロキシル、チオール、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＮＨ−Ｃ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−Ｓ−Ｃ１−４アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ１−４アルキル、及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２からなる群より独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよく、そしてここでこれら列挙した環のいずれの中のどの窒素原子も、化学的に実現可能であるときは、酸化されていてもよく、そしてここでこれら列挙した環のいずれの中のどのイオウ原子も、化学的に実現可能であるときは、１回又は２回酸化されていてもよい、態様１〜８５のいずれにもよる化合物。
【０１１１】
態様８７：その中に存在するどの「ヘテロアリール」基も、１Ｈ−ピロール−１−イル、１Ｈ−ピロール−２−イル、１Ｈ−ピロール−３−イル、フラン−２−イル、フラン−３−イル、チオフェン−２−イル、チオフェン−３−イル、１Ｈ−イミダゾール−１−イル、１Ｈ−イミダゾール−２−イル、１Ｈ−イミダゾール−４−イル、１Ｈ−イミダゾール−５−イル、１Ｈ−ピラゾール−１−イル、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１Ｈ−ピラゾール−５−イル、オキサゾール−２−イル、オキサゾール−４−イル、オキサゾール−５−イル、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、チアゾール−５−イル、イソオキサゾール−３−イル、イソオキサゾール−４−イル、イソオキサゾール−５−イル、イソチアゾール−３−イル、イソチアゾール−４−イル、イソチアゾール−５−イル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル、フラザン−３−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリダジン−３−イル、ピリダジン−４−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、ピラジン−２−イル、１，３，５−トリアジン−２−イル、１Ｈ−インドール−１−イル、１Ｈ−インドール−２−イル、１Ｈ−インドール−３−イル、２Ｈ−イソインドール−１−イル、２Ｈ−イソインドール−２−イル、キノリン−２−イル、キノリン−３−イル、キノリン−４−イル、イソキノリン−１−イル、イソキノリン−３−イル、イソキノリン−４−イル、ベンゾオキサゾール−２−イル、ベンゾチアゾール−２−イル、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル、ベンゾフラン−２−イル、ベンゾフラン−３−イル、ベンゾチオフェン−２−イル、及びベンゾチオフェン−３−イルからなる群より選択され、ここでこれら列挙した環のそれぞれは、ハロゲン、−ＮＨ２、シアノ、−ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヒドロキシル、チオール、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＮＨ−Ｃ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−Ｓ−Ｃ１−４アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、及びフェニルからなる群より独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、態様１〜８６のいずれにもよる化合物。
【０１１２】
態様８８：Ｒ５が水素であって、ベンゾイミダゾールは、以下の互変異性型：
【０１１３】
【化４】
2013522364.tif 000005
【０１１４】
で存在する、態様２〜８７のいずれにもよる化合物。
態様８９：Ｒ５が水素であって、ベンゾイミダゾールは、以下の互変異性型：
【０１１５】
【化５】
2013522364.tif 000006
【０１１６】
で存在する、態様２〜８７のいずれにもよる化合物。
態様９０：Ｒ５が水素であって、ベンゾイミダゾールは、以下の互変異性型：
【０１１７】
【化６】
2013522364.tif 000007
【０１１８】
で存在する、態様２〜８７のいずれにもよる化合物。
態様９１：態様１による化合物。
態様９２：Ｒ１が、−Ｈ、ハロゲン、メチル、エチル、イソプロピル、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＳＣＨ３、−ＳＯ２−ＣＨ３、−ＮＨ２、−ＮＨ−ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＯＨ、又は−ＳＨである、態様９１による化合物。
【０１１９】
態様９３：Ｒ１が、水素、ハロゲン、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３、又は−ＯＣＦ３である、態様９２による化合物。
態様９４：Ｒ１が水素である、態様９３による化合物。
【０１２０】
態様９５：Ｒ４が、−Ｈ、ハロゲン、メチル、エチル、イソプロピル、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＳＣＨ３、−ＳＯ２−ＣＨ３、−ＮＨ２、−ＮＨ−ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＯＨ、又は−ＳＨである、態様９１〜９４のいずれにもよる化合物。
【０１２１】
態様９６：Ｒ４が、水素、ハロゲン、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３、又は−ＯＣＦ３である、態様９５による化合物。
態様９７：Ｒ４が水素である、態様９６による化合物。
【０１２２】
態様９８：Ｒ５が水素である、態様９１〜９７のいずれにもよる化合物。
態様９９：Ｒ６が、水素、ハロゲン、メチル、エチル、イソプロピル、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＳＣＨ３、−ＳＯ２−ＣＨ３、−ＮＨ２、−ＮＨ−ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＯＨ、又は−ＳＨである、態様９１〜９８のいずれにもよる化合物。
【０１２３】
態様１００：Ｒ６が、水素、ハロゲン、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３、又は−ＯＣＦ３である、態様９９による化合物。
態様１０１：Ｒ６が水素である、態様１００による化合物。
【０１２４】
態様１０２：Ｒ２が、−Ｈ、ハロゲン、メチル、エチル、イソプロピル、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＳＣＨ３、−ＳＯ２−ＣＨ３、−ＮＨ２、−ＮＨ−ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキレン−フェニル、−Ｓ−Ｃ１−４アルキレン−フェニル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−４アルキレン−フェニル、−Ｏ−フェニル、−Ｓ−フェニル、−Ｓ（Ｏ）２−フェニル、フェニル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキレン−ヘテロアリール、−Ｓ−Ｃ１−４アルキレン−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−４アルキレン−ヘテロアリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｓ−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリール、ヘテロアリール、−Ｏ−Ｃ１−４アルキレン−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｓ−Ｃ１−４アルキレン−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−４アルキレン−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｓ−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ３−１０シクロアルキル、又はＣ３−１０シクロアルキルであり、ここで該アルキレン、フェニル、ヘテロアリール、及びシクロアルキル基は、それぞれ、Ｒｚより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、態様９１〜１０１のいずれにもよる化合物。
【０１２５】
態様１０３：Ｒ２が−Ｈである、態様１０２による化合物。
態様１０４：Ｒ２が、−Ｏ−Ｃ１−４アルキレン−フェニル、−Ｓ−Ｃ１−４アルキレン−フェニル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−４アルキレン−フェニル、−Ｏ−フェニル、−Ｓ−フェニル、−Ｓ（Ｏ）２−フェニル、フェニル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキレン−ヘテロアリール、−Ｓ−Ｃ１−４アルキレン−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−４アルキレン−ヘテロアリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｓ−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリール、ヘテロアリール、−Ｏ−Ｃ１−４アルキレン−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｓ−Ｃ１−４アルキレン−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−４アルキレン−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｓ−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ３−１０シクロアルキル、又は−Ｃ３−１０シクロアルキルであり、ここで該アルキレン、フェニル、ヘテロアリール、及びシクロアルキル基は、それぞれ、Ｒｚより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、態様１０２による化合物。
【０１２６】
態様１０５：Ｒ２が、−Ｏ−ＣＨ２−フェニル、フェニル、又は−Ｃ３−１０シクロアルキルであり、ここで該フェニル及びシクロアルキル基は、それぞれ、Ｒｚより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、態様１０２による化合物。
【０１２７】
態様１０６：Ｒ２が−Ｏ−ＣＨ２−フェニルであり、ここで該フェニル基は、ハロゲン、−ＣＦ３、−Ｏ−ＣＦ３、−ＣＨ３、及び−ＯＣＨ３からなる群より独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、態様１０２による化合物。
【０１２８】
態様１０７：Ｒ２がフェニルであり、ここで該フェニル基は、ハロゲン、−ＣＦ３、−Ｏ−ＣＦ３、−ＣＨ３、及び−ＯＣＨ３からなる群より独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、態様１０２による化合物。
【０１２９】
態様１０８：Ｒ２が−Ｃ３−１０シクロアルキルであり、ここで該シクロアルキル基は、ハロゲン、−ＣＦ３、−Ｏ−ＣＦ３、−ＣＨ３、及び−ＯＣＨ３からなる群より独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、態様１０２による化合物。
【０１３０】
態様１０９：Ｒ２がシクロヘキシル又はシクロペンチルであり、ここでそれぞれのシクロアルキル基は、ハロゲン、−ＣＦ３、−Ｏ−ＣＦ３、−ＣＨ３、及び−ＯＣＨ３からなる群より独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、態様１０２による化合物。
【０１３１】
態様１１０：Ｒ２がヘテロアリールであり、ここで該ヘテロアリール基は、ハロゲン、−ＣＦ３、−Ｏ−ＣＦ３、−ＣＨ３、及び−ＯＣＨ３からなる群より独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、態様１０２による化合物。
【０１３２】
態様１１１：Ｒ２が、１Ｈ−ピロール−１−イル、１Ｈ−ピロール−２−イル、１Ｈ−ピロール−３−イル、フラン−２−イル、フラン−３−イル、チオフェン−２−イル、チオフェン−３−イル、１Ｈ−イミダゾール−１−イル、１Ｈ−イミダゾール−２−イル、１Ｈ−イミダゾール−４−イル、１Ｈ−イミダゾール−５−イル、１Ｈ−ピラゾール−１−イル、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１Ｈ−ピラゾール−５−イル、オキサゾール−２−イル、オキサゾール−４−イル、オキサゾール−５−イル、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、チアゾール−５−イル、イソオキサゾール−３−イル、イソオキサゾール−４−イル、イソオキサゾール−５−イル、イソチアゾール−３−イル、イソチアゾール−４−イル、イソチアゾール−５−イル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル、フラザン−３−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリダジン−３−イル、ピリダジン−４−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、ピラジン−２−イル、及び１，３，５−トリアジン−２−イルであり、ここでそれぞれのヘテロアリール基は、ハロゲン、−ＣＦ３、−Ｏ−ＣＦ３、−ＣＨ３、及び−ＯＣＨ３からなる群より独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、態様１０２による化合物。
【０１３３】
態様１１２：Ｒ２が、１Ｈ−ピロール−２−イル、１Ｈ−ピロール−３−イル、フラン−２−イル、及びチオフェン−２−イルであり、ここでそれぞれのヘテロアリール基は、ハロゲン、−ＣＦ３、−Ｏ−ＣＦ３、−ＣＨ３、及び−ＯＣＨ３からなる群より独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、態様１０２による化合物。
【０１３４】
態様１１３：Ｒ３が、−Ｈ、ハロゲン、メチル、エチル、イソプロピル、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＳＣＨ３、−ＳＯ２−ＣＨ３、−ＮＨ２、−ＮＨ−ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキレン−フェニル、−Ｓ−Ｃ１−４アルキレン−フェニル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−４アルキレン−フェニル、−Ｏ−フェニル、−Ｓ−フェニル、−Ｓ（Ｏ）２−フェニル、フェニル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキレン−ヘテロアリール、−Ｓ−Ｃ１−４アルキレン−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−４アルキレン−ヘテロアリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｓ−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリール、ヘテロアリール、−Ｏ−Ｃ１−４アルキレン−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｓ−Ｃ１−４アルキレン−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−４アルキレン−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｓ−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ３−１０シクロアルキル、又はＣ３−１０シクロアルキルであり、ここで該アルキレン、フェニル、ヘテロアリール、及びシクロアルキル基は、それぞれ、Ｒｚより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、態様９１〜１１２のいずれにもよる化合物。
【０１３５】
態様１１４：Ｒ３が水素である、態様１１３による化合物。
態様１１５：Ｒ３が、−Ｏ−Ｃ１−４アルキレン−フェニル、−Ｓ−Ｃ１−４アルキレン−フェニル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−４アルキレン−フェニル、−Ｏ−フェニル、−Ｓ−フェニル、−Ｓ（Ｏ）２−フェニル、フェニル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキレン−ヘテロアリール、−Ｓ−Ｃ１−４アルキレン−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−４アルキレン−ヘテロアリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｓ−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリール、ヘテロアリール、−Ｏ−Ｃ１−４アルキレン−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｓ−Ｃ１−４アルキレン−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−４アルキレン−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｓ−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ３−１０シクロアルキル、又は−Ｃ３−１０シクロアルキルであり、ここで該アルキレン、フェニル、ヘテロアリール、及びシクロアルキル基は、それぞれ、Ｒｚより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、態様１１３による化合物。
【０１３６】
態様１１６：Ｒ３が、−Ｏ−ＣＨ２−フェニル、フェニル、又は−Ｃ３−１０シクロアルキルであり、ここで該フェニル及びシクロアルキル基は、それぞれ、Ｒｚより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、態様１１３による化合物。
【０１３７】
態様１１７：Ｒ３が−Ｏ−ＣＨ２−フェニルであり、ここで該フェニル基は、ハロゲン、−ＣＦ３、−Ｏ−ＣＦ３、−ＣＨ３、及び−ＯＣＨ３からなる群より独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、態様１１３による化合物。
【０１３８】
態様１１８：Ｒ３がフェニルであり、ここで該フェニル基は、ハロゲン、−ＣＦ３、−Ｏ−ＣＦ３、−ＣＨ３、及び−ＯＣＨ３からなる群より独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、態様１１３による化合物。
【０１３９】
態様１１９：Ｒ３が−Ｃ３−１０シクロアルキルであり、ここで該シクロアルキル基は、ハロゲン、−ＣＦ３、−Ｏ−ＣＦ３、−ＣＨ３、及び−ＯＣＨ３からなる群より独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、態様１１３による化合物。
【０１４０】
態様１２０：Ｒ３がシクロヘキシル又はシクロペンチルであり、ここでそれぞれのシクロアルキル基は、ハロゲン、−ＣＦ３、−Ｏ−ＣＦ３、−ＣＨ３、及び−ＯＣＨ３からなる群より独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、態様１１３による化合物。
【０１４１】
態様１２１：Ｒ３がヘテロアリールであり、ここで該ヘテロアリール基は、ハロゲン、−ＣＦ３、−Ｏ−ＣＦ３、−ＣＨ３、及び−ＯＣＨ３からなる群より独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、態様１１３による化合物。
【０１４２】
態様１２２：Ｒ３が、１Ｈ−ピロール−１−イル、１Ｈ−ピロール−２−イル、１Ｈ−ピロール−３−イル、フラン−２−イル、フラン−３−イル、チオフェン−２−イル、チオフェン−３−イル、１Ｈ−イミダゾール−１−イル、１Ｈ−イミダゾール−２−イル、１Ｈ−イミダゾール−４−イル、１Ｈ−イミダゾール−５−イル、１Ｈ−ピラゾール−１−イル、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１Ｈ−ピラゾール−５−イル、オキサゾール−２−イル、オキサゾール−４−イル、オキサゾール−５−イル、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、チアゾール−５−イル、イソオキサゾール−３−イル、イソオキサゾール−４−イル、イソオキサゾール−５−イル、イソチアゾール−３−イル、イソチアゾール−４−イル、イソチアゾール−５−イル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル、フラザン−３−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリダジン−３−イル、ピリダジン−４−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、ピラジン−２−イル、及び１，３，５−トリアジン−２−イルであり、ここでそれぞれのヘテロアリール基は、ハロゲン、−ＣＦ３、−Ｏ−ＣＦ３、−ＣＨ３、及び−ＯＣＨ３からなる群より独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、態様１１３による化合物。
【０１４３】
態様１２３：Ｒ３が、１Ｈ−ピロール−２−イル、１Ｈ−ピロール−３−イル、フラン−２−イル、及びチオフェン−２−イルであり、ここでそれぞれのヘテロアリール基は、ハロゲン、−ＣＦ３、−Ｏ−ＣＦ３、−ＣＨ３、及び−ＯＣＨ３からなる群より独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、態様１１３による化合物。
【０１４４】
態様１２４：Ｒ８が、−Ｈ、ハロゲン、メチル、エチル、イソプロピル、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＳＣＨ３、−ＳＯ２−ＣＨ３、−ＮＨ２、−ＮＨ−ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＯＨ、又は−ＳＨである、態様９１〜１２３のいずれにもよる化合物。
【０１４５】
態様１２５：Ｒ８が、ハロゲン、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３、又は−ＯＣＦ３である、態様１２４による化合物。
態様１２６：Ｒ８が、−ＮＨ２、−ＮＨ−ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、又は−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２である、態様１２４による化合物。
【０１４６】
態様１２７：Ｒ８が−Ｈである、態様１２４による化合物。
態様１２８：Ｒ９が、−Ｈ、ハロゲン、メチル、エチル、イソプロピル、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＳＣＨ３、−ＳＯ２−ＣＨ３、−ＮＨ２、−ＮＨ−ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＯＨ、又は−ＳＨである、態様９１〜１２７のいずれにもよる化合物。
【０１４７】
態様１２９：Ｒ９が、ハロゲン、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３、又は−ＯＣＦ３である、態様１２８による化合物。
態様１３０：Ｒ９が、−ＮＨ２、−ＮＨ−ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、又は−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２である、態様１２８による化合物。
【０１４８】
態様１３１：Ｒ９が−Ｈである、態様１２８による化合物。
態様１３２：Ｒ７が−Ｈではない、態様９１〜１３１のいずれにもよる化合物。
態様１３３：Ｒ７が、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−４アルキレン−Ｃ−３−１０シクロアルキル、−Ｃ１−４アルキレン−ヘテロシクリル、−Ｏ−Ｒｃ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−Ｏ−Ｒｃ、又はＯ−Ｃ１−６アルキレン−ＮＲｃＲｄであり、ここで該アルキル、アルキレン、及びシクロアルキル基は、Ｒｙより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、態様９１〜１３１のいずれにもよる化合物。
【０１４９】
態様１３４：Ｒ７がフルオロ又はクロロである、態様１３３による化合物。
態様１３５：Ｒ７が、Ｒｙより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい−Ｃ１−６アルキルである、態様１３３による化合物。
【０１５０】
態様１３６：Ｒ７が、ハロゲン、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＦ３、又は−ＯＣＨ２ＣＦ３で１回以上置換されていてもよい−Ｃ１−６アルキルである、態様１３３による化合物。
【０１５１】
態様１３７：Ｒ７が、ハロゲンで１回以上置換されていてもよい−Ｃ１−６アルキルである、態様１３３による化合物。
態様１３８：Ｒ７が、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ−プロピル、イソブチル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、又はｔｅｒｔ−ブチルである、態様１３３による化合物。
【０１５２】
態様１３９：Ｒ７が、メチル、エチル、又はイソプロピルである、態様１３３による化合物。
態様１４０：Ｒ７がメチルである、態様１３３による化合物。
【０１５３】
態様１４１：Ｒ７が−Ｏ−Ｒｃである、態様１３３による化合物。
態様１４２：Ｒ７が−ＮＨ−Ｒｃである、態様１３３による化合物。
態様１４３：Ｒ７が−Ｎ（ＣＨ３）−Ｒｃである、態様１３３による化合物。
【０１５４】
態様１４４：Ｒｃが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、又はｔｅｒｔ−ブチルである、態様１４１〜１４３のいずれにもよる化合物。
【０１５５】
態様１４５：Ｒｃが、−フェニル、−ＣＨ２−フェニル、又は−（ＣＨ２）２−フェニルであり、ここで該フェニル基は、ハロゲン、メチル、エチル、イソプロピル、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨ−ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、及び−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２からなる群より独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、態様１４１〜１４３のいずれにもよる化合物。
【０１５６】
態様１４６：Ｒｃが−ＣＨ２−ヘテロアリール又は−（ＣＨ２）２−ヘテロアリールであり、ここで該ヘテロアリール基は、ハロゲン、メチル、エチル、イソプロピル、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨ−ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、及び−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２からなる群より独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、態様１４１〜１４３のいずれにもよる化合物。
【０１５７】
態様１４７：Ｒｃが、ピリド−２−イル、ピロール−２−イル、オキサゾール−２−イル、チアゾール−２−イル、イミダゾール−２−イル、イソオキサゾール−３−イル、及びイソチアゾール−３−イルであり、ここで列挙したヘテロアリール基のそれぞれは、ハロゲン、メチル、エチル、イソプロピル、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨ−ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、及び−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２からなる群より独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、態様１４１〜１４３のいずれにもよる化合物。
【０１５８】
態様１４８：Ｒｃが、−Ｃ３−１０シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｃ３−１０シクロアルキル、又は−（ＣＨ２）２−Ｃ３−１０シクロアルキルであり、ここで該シクロアルキル基は、ハロゲン、メチル、エチル、イソプロピル、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨ−ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、及び−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２からなる群より独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、態様１４１〜１４３のいずれにもよる化合物。
【０１５９】
態様１４９：Ｒｃが、−（ＣＨ２）０−２−シクロプロピル、−（ＣＨ２）０−２−シクロブチル、−（ＣＨ２）０−２−シクロペンチル、−（ＣＨ２）０−２−シクロヘキシル、−（ＣＨ２）０−２−１−アダマンチル、−（ＣＨ２）０−２−２−アダマンチルであり、ここで列挙したシクロアルキル基のそれぞれは、ハロゲン、メチル、エチル、イソプロピル、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨ−ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、及び−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２からなる群より独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、態様１４１〜１４３のいずれにもよる化合物。
【０１６０】
態様１５０：Ｒｃが−ＣＨ２−ヘテロシクリル又は−（ＣＨ２）２−ヘテロシクリルであり、ここで該ヘテロシクリル基は、ハロゲン、メチル、エチル、イソプロピル、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨ−ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、及び−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）３からなる群より独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、態様１４１〜１４３のいずれにもよる化合物。
【０１６１】
態様１５１：ヘテロシクリル基が、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、テトラヒドロチオフェン−２−イル、テトラヒドロチオフェン−３−イル、テトラヒドロピラン−２−イル、テトラヒドロピラン−３−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ピペラジン−１−イル、ピペラジン−２−イル、モルホリン−２−イル、モルホリン−３−イル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−２−イル、チオモルホリン−３−イル、及びチオモルホリン−４−イルからなる群より選択され、ここで前記ヘテロシクリル基のそれぞれは、ハロゲン、メチル、エチル、イソプロピル、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨ−ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、及び−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）３からなる群より独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、態様１５０による化合物。
【０１６２】
態様１５２：Ｒｃが−ヘテロシクリルであり、ここで該ヘテロシクリル基は、ハロゲン、メチル、エチル、イソプロピル、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨ−ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、及び−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）３からなる群より独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、態様１４１〜１４３のいずれにもよる化合物。
【０１６３】
態様１５３：ヘテロシクリル基が、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、テトラヒドロチオフェン−２−イル、テトラヒドロチオフェン−３−イル、テトラヒドロピラン−２−イル、テトラヒドロピラン−３−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ピペラジン−２−イル、モルホリン−２−イル、モルホリン−３−イル、チオモルホリン−２−イル、及びチオモルホリン−３−イルからなる群より選択され、ここで前記ヘテロシクリル基のそれぞれは、ハロゲン、メチル、エチル、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨ−ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、及び−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）３からなる群より独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、態様１５２による化合物。
【０１６４】
態様１５４：Ｒ７が、−Ｏ−（ＣＨ２）１−４−Ｒｙ、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）Ｒｙ、−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｒｙ、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｒｙ、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−Ｒｙ、−Ｏ−（ＣＨ２）２−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｒｙ、−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｒｙ、又は−Ｏ−（ＣＨ２）１−３−Ｏ−（ＣＨ２）１−３−Ｒｙである、態様１３３による化合物。
【０１６５】
態様１５５：Ｒ７が、−Ｏ−（ＣＨ２）１−４−Ｒｙ、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｒｙ、−Ｏ−（ＣＨ２）２−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｒｙ、又は−Ｏ−（ＣＨ２）１−３−Ｏ−（ＣＨ２）１−３−Ｒｙである、態様１３３による化合物。
【０１６６】
態様１５６：Ｒ７が−Ｏ−ＣＨ２−Ｒｙである、態様１３３による化合物。
態様１５７：Ｒ７が−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｒｙである、態様１３３による化合物。
態様１５８：Ｒ７が−Ｏ−（ＣＨ２）３−Ｒｙである、態様１３３による化合物。
【０１６７】
態様１５９：Ｒ７が−Ｏ−（ＣＨ２）３−Ｒｙである、態様１３３による化合物。
態様１６０：Ｒ７が−Ｏ−（ＣＨ２）４−Ｒｙである、態様１３３による化合物。
態様１６１：Ｒ７が−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｒｙ又は−Ｏ−（ＣＨ２）２−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｒｙである、態様１３３による化合物。
【０１６８】
態様１６２：Ｒ７が、−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｒｙ、−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＨ２−Ｒｙ、−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）３−Ｒｙ、−Ｏ−（ＣＨ２）３−Ｏ−ＣＨ２−Ｒｙ、−Ｏ−（ＣＨ２）３−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｒｙ、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｒｙ、又は−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２）３−Ｒｙである、態様１３３による化合物。
【０１６９】
態様１６３：Ｒｙが−Ｏ−Ｒｅである、態様１５４〜１６２のいずれにもよる化合物。
態様１６４：Ｒｙが−ＯＨである、態様１５４〜１６３のいずれにもよる化合物。
態様１６５：Ｒｙが−ＮＲｅＲｆである、態様１５４〜１６３のいずれにもよる化合物。
【０１７０】
態様１６６：ＲｅとＲｆが、水素、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−１０シクロアルキル、及びフェニルからなる群より独立して選択され、ここで該アルキル、シクロアルキル、及びフェニル基は、ハロゲン、メチル、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、及び−ＯＣＦ３からなる群より独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい；又は、ＲｅとＲｆが同じ窒素原子へともに付くならば、その窒素原子と一緒に、アゼチジノ、ピロリジノ、ピラゾリジノ、イミダゾリジノ、オキサゾリジノ、イソオキサゾリジノ、チアゾリジノ、イソチアゾリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、アゼパノ、２−オキソ−ピロリジン−１−イル、２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル、２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル、２−オキソ−チアゾリジン−３−イル、３−オキソ−イソオキサゾリジン−２−イル、３−オキソ−イソチアゾリジン−３−イル、２−オキソ−ピペリジン−１−イル、２−オキソ−ピペラジン−１−イル、３−オキソ−モルホリン−４−イル、３−オキソ−チオモルホリン−４−イル、２−オキソ−アゼパン−１−イル、１Ｈ−ピロール−１−イル、３−ピロリン−１−イル、イミダゾール−１−イル、２−イミダゾリン−１−イル、１Ｈ−ピラゾール−１−イル、２−ピラゾリン−１−イル、１，２，３−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−１−イル、及びテトラゾール−１−イルからなる群より選択される複素環式環を形成してもよく、ここでそれぞれの環は、ハロゲン、メチル、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、及び−ＯＣＦ３からなる群より独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、態様１６３〜１６５のいずれにもよる化合物。
【０１７１】
態様１６７：Ｒｆが水素であり；そしてＲｅは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、又はｔｅｒｔ−ブチルであり、ここでそれぞれの列挙したアルキル基は、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、及び−ＯＣＦ３からなる群より独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、態様１６３〜１６６のいずれにもよる化合物。
【０１７２】
態様１６８：Ｒｆがメチルであり；そしてＲｅは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、又はｔｅｒｔ−ブチルであり、ここでそれぞれの列挙したアルキル基は、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、及び−ＯＣＦ３からなる群より独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、態様１６３〜１６６のいずれにもよる化合物。
【０１７３】
態様１６９：ＮＲｅＲｆが、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ（ＣＨ３）２）２、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＮＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）、−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、−ＮＨ（Ｃ（ＣＨ３）３）、−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、アゼチジノ、ピロリジノ、ピラゾリジノ、イミダゾリジノ、オキサゾリジノ、イソオキサゾリジノ、チアゾリジノ、イソチアゾリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、アゼパノ、２−オキソ−ピロリジン−１−イル、２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル、２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル、２−オキソ−チアゾリジン−３−イル、３−オキソ−イソオキサゾリジン−２−イル、３−オキソ−イソチアゾリジン−３−イル、２−オキソ−ピペリジン−１−イル、２−オキソ−ピペラジン−１−イル、３−オキソ−モルホリン−４−イル、３−オキソ−チオモルホリン−４−イル、２−オキソ−アゼパン−１−イル、１Ｈ−ピロール−１−イル、３−ピロリン−１−イル、イミダゾール−１−イル、２−イミダゾリン−１−イル、１Ｈ−ピラゾール−１−イル、２−ピラゾリン−１−イル、１，２，３−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−１−イル、及びテトラゾール−１−イルであり、ここでそれぞれの環は、ハロゲン、メチル、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、及び−ＯＣＦ３からなる群より独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、態様１６５による化合物。
【０１７４】
態様１７０：ＮＲｅＲｆが、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ（ＣＨ３）２）２、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＮＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）、−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、−ＮＨ（Ｃ（ＣＨ３）３）、又は−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）である、態様１６５による化合物。
【０１７５】
態様１７１：ＮＲｅＲｆが、アゼチジノ、ピロリジノ、ピラゾリジノ、イミダゾリジノ、オキサゾリジノ、イソオキサゾリジノ、チアゾリジノ、イソチアゾリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、アゼパノ、２−オキソ−ピロリジン−１−イル、２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル、２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル、２−オキソ−チアゾリジン−３−イル、３−オキソ−イソオキサゾリジン−２−イル、３−オキソ−イソチアゾリジン−３−イル、２−オキソ−ピペリジン−１−イル、２−オキソ−ピペラジン−１−イル、３−オキソ−モルホリン−４−イル、３−オキソ−チオモルホリン−４−イル、２−オキソ−アゼパン−１−イル、１Ｈ−ピロール−１−イル、３−ピロリン−１−イル、イミダゾール−１−イル、２−イミダゾリン−１−イル、１Ｈ−ピラゾール−１−イル、２−ピラゾリン−１−イル、１，２，３−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−１−イル、及びテトラゾール−１−イルであり、ここでそれぞれの環は、ハロゲン、メチル、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、及び−ＯＣＦ３からなる群より独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、態様１６５による化合物。
【０１７６】
態様１７２：Ｒ７がメチルである、態様９１〜１３１のいずれにもよる化合物。
態様１７３：Ｒ７がクロロである、態様９１〜１３１のいずれにもよる化合物。
態様１７４：Ｒ７が−ＮＨＣＨ３又は−Ｎ（ＣＨ３）２である、態様９１〜１３１のいずれにもよる化合物。
【０１７７】
態様１７５：Ｒ７が、モルホリン−４−イル、４−メチル−ピペラジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、又はピロリジン−１−イルである、態様９１〜１３１のいずれにもよる化合物。
【０１７８】
態様１７６：Ｒ７が３−（ＮＨ２）−ピロリジン−１−イル又は３−（ＮＨ２）−ピペリジン−１−イルである、態様９１〜１３１のいずれにもよる化合物。
態様１７７：Ｒ７が−ＮＨ−（ピロリジン−３−イル）である、態様９１〜１３１のいずれにもよる化合物。
【０１７９】
態様１７８：Ｒ７がピペリジン−４−イルである、態様９１〜１３１のいずれにもよる化合物。
態様１７９：Ｒ７が、３−ＯＨ−ピペリジン−１−イル、４−ＯＨ−ピペリジン−１−イル、又は３−ＯＨ−ピロリジン−１−イルである、態様９１〜１３１のいずれにもよる化合物。
【０１８０】
態様１８０：Ｒ７が３−メトキシ−ピロリジン−１−イル又は４−メトキシ−ピペリジン−１−イルである、態様９１〜１３１のいずれにもよる化合物。
態様１８１：Ｒ７が−ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＣＯ２Ｈである、態様９１〜１３１のいずれにもよる化合物。
【０１８１】
態様１８２：Ｒ７が、４−ＯＨ−シクロヘキシルオキシ、３−ＯＨ−シクロヘキシルオキシ、又は３−ＯＨ−シクロペンチルオキシである、態様９１〜１３１のいずれにもよる化合物。
【０１８２】
態様１８３：Ｒ７が、ピペリジン−３−イルオキシ、テトラヒドロピラン−４−イルオキシ、又は１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシである、態様９１〜１３１のいずれにもよる化合物。
【０１８３】
態様１８４：Ｒ７がメトキシである、態様９１〜１３１のいずれにもよる化合物。
態様１８５：Ｒ７が２−メトキシエトキシである、態様９１〜１３１のいずれにもよる化合物。
【０１８４】
態様１８６：Ｒ７が２−エトキシエトキシである、態様９１〜１３１のいずれにもよる化合物。
態様１８７：Ｒ７が２−イソプロポキシエトキシである、態様９１〜１３１のいずれにもよる化合物。
【０１８５】
態様１８８：Ｒ７が３−エトキシ−ｎ−プロポキシである、態様９１〜１３１のいずれにもよる化合物。
態様１８９：Ｒ７が−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３である、態様９１〜１３１のいずれにもよる化合物。
【０１８６】
態様１９０：Ｒ７が−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｎ（ＣＨ３）２である、態様９１〜１３１のいずれにもよる化合物。
態様１９１：Ｒ７が−Ｏ−ＣＨ２−ＣＯ２Ｈである、態様９１〜１３１のいずれにもよる化合物。
【０１８７】
態様１９２：Ｒ７が−Ｏ−（ＣＨ２）２−ＮＨ２である、態様９１〜１３１のいずれにもよる化合物。
態様１９３：Ｒ７が−Ｏ−（ＣＨ２）２−ＮＨＣＨ３又は−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｎ（ＣＨ３）２である、態様９１〜１３１のいずれにもよる化合物。
【０１８８】
態様１９４：Ｒ７が−Ｏ−（ＣＨ２）３−Ｎ（ＣＨ３）２又は−Ｏ−（ＣＨ２）３−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２である、態様９１〜１３１のいずれにもよる化合物。
態様１９５：Ｒ７が、−Ｏ−（ＣＨ２）２−ＮＨ−Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｏ−（ＣＨ２）２−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ３）２、又は−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｎ（ＣＨ（ＣＨ３）２）２である、態様９１〜１３１のいずれにもよる化合物。
【０１８９】
態様１９６：Ｒ７が２−（ＮＨ２）−ｎ−プロピルオキシである、態様９１〜１３１のいずれにもよる化合物。
態様１９７：Ｒ７が−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｎ（ＣＨ３）−（ＣＨ２）２−Ｎ（ＣＨ３）２である、態様９１〜１３１のいずれにもよる化合物。
【０１９０】
態様１９８：Ｒ７が−Ｏ−（ＣＨ２）２−ＮＨ−（シクロヘキシル）である、態様９１〜１３１のいずれにもよる化合物。
態様１９９：Ｒ７が−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｎ（ＣＨ３）２である、態様９１〜１３１のいずれにもよる化合物。
【０１９１】
態様２００：Ｒ７が１−メチル−ピロリジン−２−イル−メトキシである、態様９１〜１３１のいずれにもよる化合物。
態様２０１：Ｒ７が１−メチル−ピロリジン−３−イルオキシ又は１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシである、態様９１〜１３１のいずれにもよる化合物。
【０１９２】
態様２０２：Ｒ７が、−Ｏ−（ＣＨ２）２−（ピロリジン−１−イル）、−Ｏ−（ＣＨ２）２−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）、−Ｏ−（ＣＨ２）２−（２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）、−Ｏ−（ＣＨ２）２−（モルホリン−４−イル）、−Ｏ−（ＣＨ２）２−（アゼパン−１−イル）、−Ｏ−（ＣＨ２）２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）、又は−Ｏ−（ＣＨ２）２−（ピペリジン−１−イル）である、態様９１〜１３１のいずれにもよる化合物。
【０１９３】
態様２０３：Ｒ７が−Ｏ−（ＣＨ２）２−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）である、態様９１〜１３１のいずれにもよる化合物。
態様２０４：Ｒ７が−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｎ（ＣＨ３）−（２−ピリジル）である、態様９１〜１３１のいずれにもよる化合物。
【０１９４】
態様２０５：Ｒ７が
【０１９５】
【化７】
2013522364.tif 000008
【０１９６】
である、態様９１〜１３１のいずれにもよる化合物。
態様２０６：Ｒ７がテトラヒドロフラン−２−イルメトキシ又はテトラヒドロフラン−３−イルメトキシである、態様９１〜１３１のいずれにもよる化合物。
【０１９７】
態様２０７：Ｒ７が２−ヒドロキシ−１−メチル−ｎ−プロポキシである、態様９１〜１３１のいずれにもよる化合物。
態様２０８：Ｒ７が１−ヒドロキシプロプ−２−イルオキシである、態様９１〜１３１のいずれにもよる化合物。
【０１９８】
態様２０９：Ｒ７が
【０１９９】
【化８】
2013522364.tif 000009
【０２００】
である、態様９１〜１３１のいずれにもよる化合物。
態様２１０：Ｒ７が２−ヒドロキシ−ｎ−ブトキシである、態様９１〜１３１のいずれにもよる化合物。
【０２０１】
態様２１１：Ｒ７が３−ヒドロキシ−ｎ−ブトキシである、態様９１〜１３１のいずれにもよる化合物。
態様２１２：Ｒ７が２−ヒドロキシ−３−メチル−ｎ−ブトキシである、態様９１〜１３１のいずれにもよる化合物。
【０２０２】
態様２１３：Ｒ７が３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−ｎ−プロポキシである、態様９１〜１３１のいずれにもよる化合物。
態様２１４：Ｒ７が３−（ジメチルアミノ）−２−ヒドロキシ−ｎ−プロポキシである、態様９１〜１３１のいずれにもよる化合物。
【０２０３】
態様２１５：Ｒ７が２−フルオロ−ｎ−プロポキシである、態様９１〜１３１のいずれにもよる化合物。
態様２１６：Ｒ７が２−ヒドロキシ−２−メチル−ｎ−プロポキシである、態様９１〜１３１のいずれにもよる化合物。
【０２０４】
態様２１７：Ｒ７が３−ヒドロキシ−ｎ−プロポキシである、態様９１〜１３１のいずれにもよる化合物。
態様２１８：Ｒ７が２−ヒドロキシ−ｎ−プロポキシである、態様９１〜１３１のいずれにもよる化合物。
【０２０５】
態様２１９：Ｒ７が２−ヒドロキシ−ｎ−ペンチルオキシである、態様９１〜１３１のいずれにもよる化合物。
態様２２０：Ｒ７が２−ヒドロキシ−ｎ−ヘキシルオキシである、態様９１〜１３１のいずれにもよる化合物。
【０２０６】
態様２２１：Ｒ７が３−ヒドロキシ−３−メチル−ｎ−ブトキシである、態様９１〜１３１のいずれにもよる化合物。
態様２２２：Ｒ７が１−（ヒドロキシメチル）−２−ヒドロキシエトキシである、態様９１〜１３１のいずれにもよる化合物。
【０２０７】
態様２２３：Ｒ７が１−（ヒドロキシメチル）−２−メトキシエトキシである、態様９１〜１３１のいずれにもよる化合物。
態様２２４：Ｒ７が３−ヒドロキシ−１−メチル−ｎ−ブトキシである、態様９１〜１３１のいずれにもよる化合物。
【０２０８】
態様２２５：Ｒ７が２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−ｎ−プロポキシである、態様９１〜１３１のいずれにもよる化合物。
態様２２６：Ｒ７が３，４−ジヒドロキシ−ｎ−ブトキシである、態様９１〜１３１のいずれにもよる化合物。
【０２０９】
態様２２７：Ｒ７が４−ヒドロキシ−ｎ−ブトキシである、態様９１〜１３１のいずれにもよる化合物。
態様２２８：Ｒ７が
【０２１０】
【化９】
2013522364.tif 000010
【０２１１】
である、態様９１〜１３１のいずれにもよる化合物。
態様２２９：Ｒ７が
【０２１２】
【化１０】
2013522364.tif 000011
【０２１３】
である、態様９１〜１３１のいずれにもよる化合物。
態様２３０：Ｒ７が
【０２１４】
【化１１】
2013522364.tif 000012
【０２１５】
である、態様９１〜１３１のいずれにもよる化合物。
態様２３１：Ｒ７が２，３−ジメトキシ−ｎ−プロポキシである、態様９１〜１３１のいずれにもよる化合物。
【０２１６】
態様２３２：Ｒ７が−Ｓ−（ＣＨ２）２−ＯＨである、態様９１〜１３１のいずれにもよる化合物。
態様２３３：Ｒ７が２−フルオロ−３−ヒドロキシ−ｎ−プロポキシである、態様９１〜１３１のいずれにもよる化合物。
【０２１７】
態様２３４：Ｒ７が３−フルオロ−ｎ−プロポキシである、態様９１〜１３１のいずれにもよる化合物。
態様２３５：Ｒ７が４−ヒドロキシ−ｎ−ペンチルオキシである、態様９１〜１３１のいずれにもよる化合物。
【０２１８】
態様２３６：Ｒ７が−Ｏ−ＣＨ２−ＣＮである、態様９１〜１３１のいずれにもよる化合物。
態様２３７：Ｒ７が−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）２である、態様９１〜１３１のいずれにもよる化合物。
【０２１９】
態様２３８：Ｒ７が３−フルオロ−ｎ−プロポキシである、態様９１〜１３１のいずれにもよる化合物。
態様２３９：Ｒ７が２−ヒドロキシエトキシである、態様９１〜１３１のいずれにもよる化合物。
【０２２０】
態様２４０：Ｒ７が２−ヒドロキシ−ｎ−プロポキシである、態様９１〜１３１のいずれにもよる化合物。
態様２４１：Ｒ７が−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−Ｏ−Ｒｃであり、ここでＲｃは−Ｈである、態様９１〜１３１のいずれにもよる化合物。
【０２２１】
態様２４２：Ｒ７が−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−Ｏ−Ｒｃであり、ここでＲｃは、ハロゲン及び−ＯＨからなる群より独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい−Ｃ１−６アルキルであって、ここで該アルキレンは、ハロゲンで１回以上置換されていてもよい、態様９１〜１３１のいずれにもよる化合物。
【０２２２】
態様２４３：Ｒ７が−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−Ｏ−Ｒｃであり、ここでＲｃは−Ｈであって、該アルキレンは、ハロゲンで１回以上置換されていてもよい、態様９１〜１３１のいずれにもよる化合物。
【０２２３】
態様２４４：その遊離（非塩）型である、態様９１〜２４３のいずれにもよる化合物。
態様２４５：医薬的に許容される塩の形態である、態様９１〜２４３のいずれにもよる化合物。
【０２２４】
態様２４６：塩酸塩の形態である、態様２４５による化合物。
態様２４７：Ｒ５が水素であって、ベンゾイミダゾールは、以下の互変異性型：
【０２２５】
【化１２】
2013522364.tif 000013
【０２２６】
で存在する、態様９１〜２４６のいずれにもよる化合物。
態様２４８：Ｒ５が水素であって、ベンゾイミダゾールは、以下の互変異性型：
【０２２７】
【化１３】
2013522364.tif 000014
【０２２８】
で存在する、態様９１〜２４６のいずれにもよる化合物。
態様２４９：Ｒ５が水素であって、ベンゾイミダゾールは、以下の互変異性型：
【０２２９】
【化１４】
2013522364.tif 000015
【０２３０】
で存在する、態様９１〜２４６のいずれにもよる化合物。
実験全般のセクション
以下の経路は、式（Ｉ）の化合物、その医薬的に許容される塩、又は上述のいずれもの互変異性体を合成する一般的な方法を例示する。当業者は、本発明の化合物が、本明細書に具体的に記載する方法以外の方法によって、本明細書に記載の方法の適用によって、及び／又は当該技術分野で知られた方法の適用によって作製され得ることを理解されよう。一般に、本発明の化合物は、下記に示すような多工程合成で製造することができる。示される量はすべて概数であって、例示の目的のためにのみ示される。
【０２３１】
反応条件、一般試薬、一般溶媒、又は分析の方法について記載するときに、以下の略語を使用する場合がある。このリストは網羅的であることを企図しない。実験法が下記に定義されない頭字語又は略語を利用する事例において、その頭字語又は略語は、関連する技術分野の当業者に理解される意味を有する。
【０２３２】
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ＤＩＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ＨＢＴＵ＝２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロリン酸塩
ＨＣｌ＝塩酸
ＤＭＥ＝ジメチルエタン
ＬＡＨ＝水素化アルミニウムリチウム
ＬＣＭＳ＝ＬＣ−ＭＳ＝ＬＣ／ＭＳ＝液体クロマトグラフィー質量分析法
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー
ｒｔ又はＲＴ又はｒ．ｔ．＝室温
ｈ＝時間
ｍｉｎ＝分
Ｍ＝モル濃度
Ｎ＝規定濃度
工程１−Ａ：置換２−アミノベンゾイミダゾールの合成
４−ブロモ−２−ニトロアニリン（１ミリモル）、ボロン酸（１．５ミリモル）、及びＮａ２ＣＯ３（３ミリモル）の混合物へトルエン（１０ｍＬ）と水（５ｍＬ）を加える（ある事例では、トルエンをＤＭＥに換えてよい）。生じる混合物を窒素で１０分間パージする。次いで、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０５ミリモル）を加えて、この反応混合物を、反応が実質的に完了するまで（例、２〜１０時間）、窒素下に還流で加熱する。次いで、この反応混合物を室温へ冷やして、セライトに通して濾過してから、酢酸エチルで洗浄する。有機層を分離させて、硫酸ナトリウムで乾燥させてから濃縮して、シリカゲル定常相とヘキサン中の酢酸エチルを溶出液として使用するカラムクロマトグラフィーによって精製する。この精製された溶液は、４−置換−２−ニトロアニリン化合物を含有する。
【０２３３】
この４−置換−２−ニトロアニリン化合物（１ミリモル）を、酢酸エチル−メタノール混合物（約１：１）を使用する溶液中へ取る。この溶液へＰｄ−Ｃを加えて、生じる混合物を水素雰囲気下に約３０分〜１時間撹拌する（ある事例では、Ｐｄ−Ｃ及びＨ２の代わりにＳｎＣｌ２を使用してよい）。次いで、この溶液をセライトで濾過し、メタノールで洗浄してから濃縮すると、ジアミンの特徴的な濃褐色が明らかになる。このジアミン化合物をメタノール中へ取って、ＣＮＢｒ（１ミリモル）を加える。生じる混合物を室温で約３０分間撹拌する。次いで、この溶液を濃縮乾固させて、この溶液をエーテルで３回洗浄することによって残留メタノールを除去し、乾燥を続けて、置換２−アミノベンゾイミダゾール誘導体を臭化水素酸塩として入手する。以下の反応スキームは、本文のテキスト記載に従う図解を提供する。
【０２３４】
【化１５】
2013522364.tif 000016
【０２３５】
工程１−Ｂ：置換２−アミノベンゾイミダゾールの代替合成法
４−ブロモ−ベンゼン−１，２−ジアミン（１ミリモル）、ボロン酸（１．５ミリモル）、及びＮａ２ＣＯ３（３ミリモル）の混合物へトルエン（１０ｍＬ）と水（５ｍＬ）を加える（ある事例では、トルエンをＤＭＥに換えてよい）。生じる混合物を窒素で１０分間パージする。次いで、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０５ミリモル）を加えて、この混合物を窒素下に還流で４時間加熱する。次いで、この反応混合物を室温へ冷やしてセライトに通して濾過してから、酢酸エチルで洗浄する。有機層を分離させて硫酸ナトリウムで乾燥させてから濃縮して、シリカゲル定常相とヘキサン中の酢酸エチルを溶出液として使用するカラムクロマトグラフィーによって精製する。この精製された溶液は、４−置換−１，２−ジアミノフェニル化合物を含有する。このジアミン化合物をメタノール中に取って、ＣＮＢｒ（１ミリモル）を加える。生じる混合物を室温で約３０分間撹拌する。次いで、この溶液を濃縮乾固させて、この溶液をエーテルで３回洗浄することによって残留メタノールを除去し、乾燥を続けて、置換２−アミノベンゾイミダゾール誘導体を臭化水素酸塩として入手する。以下の反応スキームは、本文のテキスト記載に従う図解を提供する。
【０２３６】
【化１６】
2013522364.tif 000017
【０２３７】
工程１−Ｃ：置換２−アミノベンゾイミダゾールの代替合成法
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の５−フルオロ−２−ニトロ−フェニルアミン（１ミリモル）、アルコール（２ミリモル）、及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３ミリモル）の混合物を約６０℃で一晩加熱する。この混合物を室温へ冷却後、水を加えてから、この混合物を酢酸エチルで抽出する。有機層を塩水で洗浄してＮａ２ＳＯ４で乾燥させてから、濃縮する。この粗製材料をシリカゲルカラムで精製して、５−アルキルオキシ−２−ニトロ−フェニルアミンを得る。この５−アルキルオキシ−２−ニトロ−フェニルアミン（１．０ミリモル）を丸底フラスコ中の酢酸エチル−メタノール混合物（約１：１，１０ｍＬ）に溶かす。この溶液へＰｄ−Ｃを加えて、反応を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）でモニタリングしながら、この混合物を水素雰囲気下に撹拌する。ＴＬＣが反応の実質的な完了を示した後で、この溶液をセライトで濾過してからメタノールで洗浄して濃縮して、４−アルキルオキシ−ベンゼン−１，２−ジアミンを入手する。この４−アルキルオキシ−ベンゼン−１，２−ジアミン（１ミリモル）をエタノールに溶かして、ＣＮＢｒ（１．５ミリモル）を加える。生じる濃褐色の溶液を６０℃で３０分間加熱する。その後、この混合物を室温へ冷やして、溶媒を蒸発させる。次いで、この混合物をエーテルで２〜３回洗浄して、５−アルキルオキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミンを臭化水素酸塩として得る。以下の反応スキームは、本文のテキスト記載に従う図解を提供する。
【０２３８】
【化１７】
2013522364.tif 000018
【０２３９】
工程２：置換２−アミノベンゾイミダゾールアミドの合成
ＤＭＦ（３ｍＬ）中のカルボン酸（１ミリモル）、ＨＢＴＵ（１ミリモル）、及びＤＩＥＡ（３ミリモル）の混合物を８０℃で１０分間加熱する。この反応混合物へ置換２−アミノベンゾイミダゾール臭化水素酸塩（１ミリモル）を加えて、この混合物を８０℃で３０分間加熱し続ける。この反応混合物を室温へ冷却後、重炭酸ナトリウムの水溶液を加えて、この混合物を３０分間撹拌する。次いで、この混合物を濾過し、水で洗浄して、シリカゲルカラムで精製して、置換２−アミノベンゾイミダゾールアミドを得る。以下の反応スキームは、本文のテキスト記載に従う図解を提供する。
【０２４０】
【化１８】
2013522364.tif 000019
【０２４１】
工程３：６−アルコキシイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボン酸アミドの合成
アルコール（０．４８ミリモル）の乾燥ＤＭＦ（１ｍＬ）溶液へＮａＨ（０．８０ミリモル、鉱油中６０％分散液）を加えて、この混合物を窒素下に室温で２０分間撹拌する。この反応混合物へ６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン誘導体（０．１６ミリモル）を加える。この反応は、実質的に完了するまで、ＬＣＭＳによってモニタリングする。次いで、１０ｍＬの水を加えて、この反応混合物を１０分間撹拌する。次いで、この反応物を微細なフリット漏斗に通して濾過して、この粗生成物を水で洗浄する。空気乾燥の後で、ＤＣＭとメタノール中２Ｎアンモニア（９：１）を使用するカラムクロマトグラフィー（予め充填したシリカカラム）によって生成物を精製する。
【０２４２】
【化１９】
2013522364.tif 000020
【０２４３】
工程４：６−アミノ−置換イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−カルボン酸アミドの合成
６−クロロイミダゾ［１、２−ｂ］ピリダジン誘導体（０．１６ミリモル）の乾燥Ｎ−メチルピロリドン（１ｍＬ）溶液へアミン（０．８０ミリモル）を加えて、この混合物を８０℃で撹拌する。この反応は、実質的に完了するまで、ＬＣＭＳによってモニタリングする。この反応混合物を冷却後、１０ｍＬの水を加えて、この反応混合物を１０分間撹拌する。次いで、この反応混合物を濾過して、この粗生成物水で洗浄する。空気乾燥後、ＤＣＭとメタノール中２Ｎアンモニア（９：１）を使用するカラムクロマトグラフィー（予め充填したシリカカラム）によって生成物を精製する。
【０２４４】
【化２０】
2013522364.tif 000021
【実施例】
【０２４５】
特定の実施例化合物の合成
あるいくつかの実施例化合物の合成法について下記に記載する。これらの具体的な合成法は、上記に記載した一般的な合成経路に補完することを企図している。どの実施例化合物についても具体的な合成法が引用されるわけではない。具体的な合成法が記載されない実施例化合物では、その化合物は、上記に記載した一般法に類似した方法によって、及び／又は特定の実施例化合物の合成について下記に記載した方法に類似した方法によって合成することができる。
【０２４６】
実施例８：６−（２−メトキシ−エトキシ）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボン酸［５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−アミド
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の６−クロロ−イミダゾ［１、２−ｂ］ピリダジン−２−カルボン酸（２．５ｇ）、ＨＢＴＵ（４．４１ｇ）、及びＤＩＥＡ（４．０ｍＬ）の混合物を室温で１０分間撹拌した。この反応混合物へ５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミン臭化水素酸塩（３．６１ｇ）を加えて、この混合物を８０℃で３０分間撹拌した。この反応混合物を室温へ冷却後、重炭酸ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）を加えて、この混合物を３０分間撹拌した。次いで、この混合物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させ、８０ｇの予充填シリカゲルカラムで、ＤＣＭ中０〜１０％  ２Ｍアンモニア−メタノールの勾配で精製した。４．４ｇの６−クロロ−イミダゾ［１、２−ｂ］ピリダジン−２−カルボン酸［５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−2-イル］−アミドを入手した。LCMS (m/z): 457.8. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.85-12.45 (2H, m) 9.08 (1H, s) 8.36 (1H, d) 7.93-8.04 (2H, m) 7.83 (1H, s) 7.67-7.75 (2H, m) 7.49-7.64 (3H, m)。
【０２４７】
２−メトキシ−エタノール（０．０１３ｍＬ）の乾燥ＤＭＦ（０．２５ｍＬ）溶液へ水素化ナトリウム（８ｍｇ，鉱油中６０％分散液）を加えて、この混合物を窒素下に室温で２０分間撹拌した。この反応混合物へ６−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボン酸［５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−アミド（３０ｍｇ）を加えて、この混合物を７０℃へ温めた。この反応は、実質的に完了するまで、ＬＣＭＳによって１時間モニタリングした。この反応混合物を冷却後、１０ｍＬの水を加えて、この反応混合物を１０分間撹拌した。次いで、この反応物を微細なフリット漏斗に通して濾過して、この粗生成物を水で洗浄した。空気乾燥後、この生成物を、ＤＣＭ中０〜６％  ２Ｍアンモニア−メタノールの勾配を使用するカラムクロマトグラフィー（予充填シリカカラム）によって精製した。２０ｍｇの６−（２−メトキシ−エトキシ）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボン酸［５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−アミドを入手した。LCMS (m/z): 497.8.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.83 (1H, s) 8.14 (1H, d) 7.93-8.03 (2H, m) 7.83 (1H, s) 7.67-7.74 (2H, m) 7.57-7.63 (1H, m) 7.51 (1H, dd) 7.10 (1H, d) 4.42-4.49 (2H, m) 3.70-3.76 (2H, m) 3.32-3.34 (3H, m)。
【０２４８】
実施例２７：６−（２−モルホリン−4-イル−エトキシ）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボン酸［５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−アミド
乾燥ＤＭＦ（１ｍＬ）中の６−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボン酸［５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−アミド（１００ｍｇ）及び２−モルホリン−４−イル−エタノール（２５０μＬ）の撹拌混合物へＮａＨ（１００ｍｇ，鉱油中６０％分散液）を加えて、この混合物を室温で１時間撹拌した。これへ水（２０ｍＬ）を加えて、この反応混合物を１０分間撹拌した。沈殿した固形物を濾過して、ＤＣＭとメタノール中２Ｎアンモニアを使用するカラムクロマトグラフィー（１２ｇの予充填シリカゲルカラムカートリッジ）によって精製して、６−（２−モルホリン−4-イル−エトキシ）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボン酸［５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−アミド（４２ｍｇ）を得た。LCMS (m/z): 552.8。
【０２４９】
実施例１２０：６−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−ブトキシ）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボン酸［５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−アミド
（２Ｒ，４Ｒ）−（−）−ペンタンジオール（３１．２ｍｇ）の乾燥ＤＭＦ（１ｍＬ）溶液へＮａＨ（１２ｍｇ，鉱油中６０％分散液）を加えて、この混合物を窒素下に室温で２０分間撹拌した。この混合物へ６−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボン酸［５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−アミド（４５．６ｍｇ）を加えた。この反応は、実質的に完了するまで、ＬＣＭＳによってモニタリングした。次いで、１０ｍＬの水を加えて、この反応混合物を１０分間撹拌した。次いで、この反応物を微細なフリット漏斗に通して濾過して、この粗生成物を水で洗浄した。空気乾燥後、カラムクロマトグラフィーによって精製して、６−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−ブトキシ）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボン酸［５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−アミド（２５．２ｍｇ）を入手した。LCMS (m/z): 526.1. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.39 (1H, s) 7.89 (1H, s) 7.45-7.85 (7 H, m) 6.79 (1H, d) 5.42 (1H, ddd) 3.95 (1H, d) 2.18 (1H, brs) 1.91 (1H, ddd) 1.69-1.79 (1H, m) 1.44 (3H, d) 1.26 (3H, d)。
【０２５０】
実施例１２２：６−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−プロポキシ）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボン酸［５−（３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−アミド
（Ｒ）−２−ヒドロキシ−プロピオン酸メチルエステル（１０ｇ）及び３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（１５ｍＬ）のＤＣＭ（４００ｍＬ）中の撹拌溶液へカンファースルホン酸（５０ｍｇ）を加えた（発熱反応）。この反応混合物を周囲温度で２時間撹拌して、飽和重炭酸塩溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過して濃縮して、粗製の（Ｒ）−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−プロピオン酸メチルエステルを得て、これをそのまま次の工程に使用した。無水エーテル（４００ｍＬ）中のＬＡＨ（４ｇ）の撹拌懸濁液へ０〜５℃で（Ｒ）−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−プロピオン酸メチルエステルを３０分の時間にわたって滴下した。この添加の完了後、冷浴を外して、この反応混合物を室温で２時間撹拌した。生じる混合物を０〜５℃へ冷やして酢酸エチルを滴下して、過剰のＬＡＨを反応停止させて、飽和硫酸ナトリウム溶液と固体硫酸ナトリウムの添加を続けた。生じる混合物を室温で１時間撹拌し、固形物を濾過して取って、この固形物をエーテルで洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣を、シリカゲルの定常相（ヘキサン中０．１Ｍトリエチルアミンで前処理）と酢酸エチル中のヘキサンを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、（Ｒ）−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−プロパン−１−オールを得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.51-4.75 (1H, m) 3.76-4.02 (2H, m) 3.42-3.62 (3H, m) 1.67-1.90 (2H, m) 1.46-1.63 (4H, m) 1.10-1.24 (3H, m)。
【０２５１】
ＤＭＥ（６０ｍＬ）及び水（６０ｍＬ）中の４−ブロモ−２−ニトロアニリン（２．１７ｇ）、３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニルボロン酸（３．５ｇ）、及びＮａ２ＣＯ３（３．５ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．５ｇ）の混合物を真空下に脱気して、この真空をＮ２ガスで解除した。生じる反応混合物を９０〜１００℃で４時間撹拌し続けた。この反応混合物を室温へ冷やし、有機層を分離させて、水層を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、硫酸ナトリウムを濾過して除き、濾液を濃縮して、残渣を、シリカゲル定常相とヘキサン中の酢酸エチル（２：８）を溶出液として使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、３’−クロロ−３−ニトロ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルアミン（３．２ｇ）を得た。
【０２５２】
エタノール（１００ｍＬ）中の３’−クロロ−３−ニトロ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルアミン（３．２ｇ）の撹拌溶液へＳｎＣｌ２（１２ｇ）を加えて、生じる反応混合物を１００℃で１６時間撹拌し続けた。揮発物質を減圧下に除去して、残渣を酢酸エチル（５００ｍＬ）に取った。これへ飽和重炭酸塩溶液（３００ｍＬ）を加えて、室温で３０分間撹拌した。これをセライトのパッドに通して濾過して、このセライトパッドを酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を乾燥させ、濾過して濃縮して、残渣を次の工程にそのまま使用した。これをメタノール（１００ｍＬ）に溶かして、ＣＮＢｒ（４ｇ）を加えた。生じる混合物を室温で約１時間撹拌した。次いで、この溶液を濃縮乾固させて、トルエンと約３回共蒸発させることによって残留メタノールを除去し、この臭化水素酸塩を無水エーテル（１００ｍＬ）で洗浄することを続けて、５−（３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミン臭化水素酸塩（２．８ｇ）を得た。LCMS (m/z): 312.8。
【０２５３】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の６−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボン酸（６００ｍｇ）、ＨＢＴＵ（９００ｍｇ）、ＤＩＥＡ（１ｍＬ）、及び５−（３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミン臭化水素酸塩（７９４ｍｇ）の混合物を撹拌しながら８０℃で１時間加熱した。この反応混合物を室温へ冷却後、重炭酸ナトリウム水溶液を加えて、この混合物を室温で３０分間撹拌した。固形物を濾過し、水で洗浄し、真空下に乾燥させて、６−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボン酸［５−（３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−アミド（８９０ｍｇ）を得た。LCMS (m/z): 491.8。
【０２５４】
乾燥ＤＭＦ（１ｍＬ）中の６−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボン酸［５−（３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−アミド（８０ｍｇ）及び（Ｒ）−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−プロパン−１−オール（１００μＬ）の撹拌混合物へＮａＨ（４０ｍｇ，鉱油中の分散液）を加えて、この混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、水（１０ｍＬ）を加えて、この反応混合物を１０分間撹拌した。沈殿した固形物を濾過して、メタノール及びＤＣＭの１：１混合物（５ｍＬ）に溶かした。これへ塩酸の２Ｍメタノール溶液（１ｍＬ）を加えて、室温で２時間撹拌した。空気乾燥後、この生成物を、ＤＣＭとメタノール中２Ｎアンモニアを使用するカラムクロマトグラフィー（１２ｇの予充填シリカゲルカラムカートリッジ）によって精製して、６−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−プロポキシ）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボン酸［５−（３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−アミド（３７ｍｇ）を得た。LCMS (m/z): 532. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.5 及び 11.5 (1H, brs) 8.85 (1H, s) 8.15 (1H, d) 7.92 (1H, brs) 7.87-7.93 (3H, m) 7.55-7.63 (2H, m) 7.08 (1H, d) 5.01 (1H, d) 4.17 (2 H, d) 4.03-4.07 (1H, m) 1.18 (3H, d)。
【０２５５】
実施例１２３：６−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−プロポキシ）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボン酸［５−（３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−アミド
実施例１２２において上記に記載のように、（Ｓ）−２−ヒドロキシ−プロピオン酸メチルエステルより（Ｓ）−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−プロパン−１−オールを製造した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.53-4.75 (1H, m) 3.78-4.03 (2H, m) 3.42-3.67 (3H, m) 2.13 (1H, t) 1.69-1.92 (2H, m) 1.48-1.66 (4H, m) 1.11-1.27 (3H, m)。
【０２５６】
実施例１２２において上記に記載のように、６−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボン酸［５−（３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−アミド（８０ｍｇ）と（Ｓ）−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−プロパン−１−オール（１００μＬ）より６−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−プロポキシ）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボン酸［５−（３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−アミド（３８ｍｇ）を製造した。LCMS (m/z): 532. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.5 及び 11.5 (1H, brs) 8.85 (1H, s) 8.14 (1H, d) 8.02 (1H, brs) 7.85-7.93 (3H, m) 7.55-7.63 (2H, m) 7.07 (1H, d) 5.01 (1H, d) 4.17 (2H, d) 4.02-4.07 (1H, m) 1.19 (3H, d)。
【０２５７】
実施例１３１：６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボン酸［５−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−アミド
実施例１２２と同様に、６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボン酸［５−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−アミドを製造した。LCMS (m/z): 467.8. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.87 (1H, s) 8.16 (1H, d) 7.87 (1H, m) 7.81 (1H, s) 7.67-7.71 (1H, m) 7.62 (1H, d) 7.49-7.54 (2H, m) 7.09 (1H, d) 4.36 (2H, t) 3.79 (2H, t)。
【０２５８】
実施例１４２：６−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボン酸［５−（３−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−アミド
トルエン（１．５Ｌ）及び水（０．６Ｌ）中の４−ブロモ−ベンゼン−１，２−ジアミン（４３ｇ）、３−クロロ−５−フルオロフェニルボロン酸（５０ｇ）、Ｎａ２ＣＯ３（１０７ｇ）の混合物を窒素で３０分間脱気してから、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１０ｇ）を加えて、窒素下に１０５℃で２時間加熱した。この反応塊を室温へ冷やし、セライトベッドで濾過して、酢酸エチルで洗浄した。有機層を分離させ、減圧下に濃縮して、シリカゲルカラム（溶出液：ヘキサン中１０％〜５０％酢酸エチル）で精製した。入手した濃褐色のジアミンをメタノール（０．６Ｌ）に溶かして、ＣＮＢｒ（３６．５ｇ）を加えた。室温で一晩撹拌後、溶媒を蒸発させた。生じる固形物をエーテルで洗浄して乾燥させて、５−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミン臭化水素酸塩（４２ｇ）を入手した。LCMS (m/z): 262.6。
【０２５９】
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の６−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボン酸（２．５ｇ）、ＨＢＴＵ（４．４１ｇ）、及びＤＩＥＡ（４．０ｍＬ）の混合物を室温で１０分間撹拌した。この反応混合物へ５−（３−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミン臭化水素酸塩（３．４６ｇ）を加えて、この混合物を８０℃で３０分間撹拌した。この反応混合物を室温へ冷却後、重炭酸ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）を加えて、この混合物を３０分間撹拌した。次いで、この混合物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、８０ｇの予充填シリカゲルカラムで、ＤＣＭ中０〜１０％  ２Ｍアンモニア−メタノールの勾配で精製した。４．４ｇの６−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボン酸［５−（３−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−アミドを入手した。LCMS (m/z): 441.9. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.18 (2H, br. s.) 9.08 (1H, s) 8.32-8.39 (1H, m) 7.82 (1H, s) 7.46-7.64 (6H, m)。
【０２６０】
６−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボン酸［５−（３−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−アミド（０．０７ｇ）のＮ−メチルピロリドン（１ｍＬ）溶液へピペリジン−４−オール（０．０８ｇ）を加えて、この混合物を８０℃まで１２時間加熱した。この反応混合物を冷却後、１０ｍＬの水を加えて、この反応混合物を１０分間撹拌した。次いで、この反応物を微細なフリット漏斗に通して濾過して、この粗生成物を水で洗浄した。空気乾燥後、ＤＣＭ中０〜１０％  ２Ｍアンモニア−メタノールの勾配を使用するカラムクロマトグラフィー（予充填シリカカラム）によって精製して、６−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボン酸［５−（３−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−アミド（３２ｍｇ）を入手した。LCMS (m/z): 506.7. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.64 (1H, s) 7.93 (1H, d) 7.80-7.86 (1H, m) 7.48-7.65 (4 H, m) 7.35-7.43 (2H, m) 4.79 (1H, br. s.) 3.95 (2H, ddd) 3.70-3.80 (1H, m) 3.18-3.45 (2H, m) 1.79-1.90 (2H, m) 1.39-1.53 (2H, m)。
【０２６１】
実施例１４３：６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボン酸［５−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−アミド
トルエン（１９０ｍＬ）及び水（９０ｍＬ）中の４−ブロモ−２−ニトロアニリン（１９．１ｇ）、３−（トリフルオロメトキシ）フェニルボロン酸（２５．０ｇ）、及びＮａ２ＣＯ３（１６．２ｇ）の混合物を窒素で１０分間パージした。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２．５４ｇ）を加えて、この反応混合物を窒素下に還流で２時間撹拌した。この反応混合物を室温へ冷やしてセライトに通して濾過して、これをトルエンで洗浄した。有機層を分離させて、硫酸ナトリウムで乾燥させてから濃縮して、２２０ｇのシリカゲルカートリッジとヘキサン中の酢酸エチルの勾配を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製した。これにより、２８．５ｇの３−ニトロ−３’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イルアミンを入手した。
【０２６２】
３−ニトロ−３’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イルアミン（２８．５ｇ）をメタノール（２５０ｍＬ）に溶かした。この溶液へＰｄ−Ｃ（１０％，デグサ型、１５ｇ）を加えて、生じる混合物を水素雰囲気下に４時間撹拌した。この溶液をセライトで濾過し、メタノールで洗浄してから濃縮して、３’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−３，４−ジアミン（１７．８ｇ）を得て、これをさらに精製せずに使用した。３’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−３，４−ジアミン（１７．８ｇ）をメタノール（１００ｍＬ）中へ取って、臭化シアン（８．９ｇ）を加えた。生じる混合物を室温で約３０分間撹拌した。この溶液を濃縮乾固させた。生じる粗生成物をジエチルエーテル（１００ｍＬ）で摩砕し、濾過して乾燥させて、５−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミン臭化水素酸塩（２１．３ｇ）を得て、これをさらに精製せずに使用した。LCMS (m/z): 293.9。
【０２６３】
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の６−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボン酸（２．５ｇ）、ＨＢＴＵ（４．４１ｇ）、及びＤＩＥＡ（４．０ｍＬ）の混合物を室温で１０分間撹拌した。この反応混合物へ５−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミン臭化水素酸塩（３．７８ｇ）を加えて、この混合物を８０℃で３０分間撹拌した。この反応混合物を室温へ冷却後、重炭酸ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）を加えて、この混合物を３０分間撹拌した。次いで、この混合物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、８０ｇの予充填シリカゲルカラムで、ＤＣＭ中０〜１０％  ２Ｍアンモニア−メタノールの勾配で精製した。４．７ｇの６−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボン酸［５−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−アミドを入手した。LCMS (m/z): 473.9. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.14 (2H, br. s) 9.08 (1H, s) 8.35 (1H, d) 7.81 (1H, s) 7.73 (1H, d) 7.47-7.65 (5H, m) 7.34 (1H, d)。
【０２６４】
実施例１２２に記載のように、６−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボン酸［５−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−アミド（８０ｍｇ）と２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エタノールより、６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボン酸［５−（３−トリフルオロ−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−アミド（４１ｍｇ）を製造した。LCMS (m/z): 499.8. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.9 (1H, s) 8.2 (1H, d) 7.99 (1H, s) 7.72-7.81 (3H, m) 7.63-7.69 (2H, m) 7.41 (1H, d) 7.16 (1H, d) 4.37 (3H, t) 3.80 (3H,t)。
【０２６５】
実施例１４４：６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボン酸［５−（３−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−アミド
ＤＭＥ（５０ｍＬ）及び２．０Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３（５０ｍＬ）中の４−ブロモ−ベンゼン−１，２−ジアミン（８ｇ）、３−クロロフェニルボロン酸（６．５ｇ）の混合物を窒素で１５分間脱気してから、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．６ｇ）を加えて、窒素下に９０℃で４時間加熱した。この反応塊を室温へ冷やし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮して、シリカゲルカラムで精製した。このように入手した化合物をメタノールに溶かして、ＣＮＢｒ（３．２ｇ）を加えた。室温で３０分間撹拌後、溶媒を蒸発させ、生じる固形物をエーテルで洗浄して乾燥させて、５−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミン臭化水素酸塩（３．３ｇ）を得た。LCMS (m/z): 243.8。
【０２６６】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の６−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボン酸（４００ｍｇ）、ＨＢＴＵ（９００ｍｇ）、及びＤＩＥＡ（１ｍＬ）の混合物を８０℃で１０分間加熱した。この反応混合物へ５−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミン臭化水素酸塩（２６５ｍｇ）を加えて、この混合物を８０℃で３０分間撹拌した。この反応混合物を室温へ冷却後、重炭酸ナトリウム水溶液を加えて、この混合物を３０分間撹拌した。この混合物を濾過し、水で洗浄し、シリカゲルカラムで精製して、６−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボン酸［５−（３−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−アミド（６３５ｍｇ）を入手した。LC-MS (m/z). 423.7。
【０２６７】
実施例１２２に記載のように、６−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボン酸［５−（３−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−アミド（８０ｍｇ）と２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エタノールより６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボン酸［５−（３−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−アミド（４１ｍｇ）を製造した。LCMS (m/z): 449.7. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.38 及び 11.4 (1H, s) 8.84 (1H, s) 8.15 (1H, d) 7.78 (1H, s) 7.71 (1H, s) 7.56-7.66 (2H, m) 7.45-7.51 (2H, m) 7.39 (1H, d) 7.07 (1H, d) 4.98 (1H, t) 4.38 (2H, t) 3.79 (2H, q)。
【０２６８】
実施例１４５：６−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−プロポキシ）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボン酸［５−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−アミド
実施例１２２に記載のように、６−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボン酸［５−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−アミド（５０ｍｇ）と（Ｓ）−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−プロパン−１−オールより６−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−プロポキシ）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボン酸［５−（３−トリフルオロ−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−アミド（２７ｍｇ）を製造した。LCMS (m/z): 513.9. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.83 (1H, s) 8.14 (1H, d) 7.81 (1H, d) 7.73 (1H, d) 7.62 (1H, s) 7.59 (2 H, d) 7.49 (1H, dd) 7.32-7.34 (1H, m) 7.07 (1H, d) 4.99 (1H, d) 4.13-4.18 (2H, m) 4.02-4.07 (1H, m) 1.19 (3H, d)。
【０２６９】
実施例１４６：６−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロポキシ）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボン酸［５−（３−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−アミド
（２Ｒ，３Ｒ）−ブタンジオール（１００ｍｇ）の乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）溶液へＮａＨ（１００ｍｇ，鉱油中６０％分散液）を加えて、この混合物を窒素下に室温で１０分間撹拌した。この混合物へ６−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボン酸［５−（３−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−アミド（６０ｍｇ）を加えて、この混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、１０ｍＬの水を加えて、この反応混合物を１０分間撹拌した。次いで、この反応物を濾紙に通して濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、ＤＣＭ中０〜１０％  ２Ｍアンモニア−メタノールを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、６−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロポキシ）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボン酸［５−（３−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−アミド（２５ｍｇ）を入手した。LCMS (m/z): 495.9. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ12.40 (1H, brs), 11.42 (1H, brs), 8.80-7.00 (9H, Ar-H), 5.10-4.90 (2H, m), 3.90-3.80 (1H, m), 1.30 (3H, d), 1.13 (3H, d)。
【０２７０】
実施例１４７：６−［（Ｓ）−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）メトキシ］−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボン酸［５−（３−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−アミド
（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−２−イル−）−メタノール（３０．６ｍｇ）の乾燥ＤＭＦ（１ｍＬ）溶液へＮａＨ（１２ｍｇ，鉱油中６０％分散液）を加えて、この混合物を窒素下に室温で２０分間撹拌した。この混合物へ６−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボン酸［５−（３−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−アミド（４４．０ｍｇ）を加えて、この混合物を８０℃へ温めた。この反応は、実質的に完了するまで、ＬＣＭＳによってモニタリングした。次いで、１０ｍＬの水を加えて、この反応混合物を１０分間撹拌した。次いで、この反応物を微細なフリット漏斗に通して濾過して、この粗生成物を水で洗浄した。空気乾燥後、生成物、６−［（Ｓ）−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）メトキシ］−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボン酸［５−（３−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−アミド（２４．８ｍｇ）を、ＤＣＭとメタノール中２Ｎアンモニア（９：１）を使用するカラムクロマトグラフィー（予充填シリカカラム）によって精製した。LCMS (m/z): 507.9. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ11.23 (1 H, br. s.) 10.25-10.73 (1H, m) 8.40 (1H, s) 7.74 (2H, d) 7.38-7.44 (2H, m) 7.19-7.25 (2H, m) 7.04 (1H, dt) 6.83-6.89 (1H, m) 4.24-4.42 (3H, m) 3.82-4.03 (2H, m) 1.91-2.17 (2H, m) 1.67-1.82 (2H, m)。
【０２７１】
実施例化合物
表１は、合成した式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩の実例を示す。同定した化合物のそれぞれが本発明の別々の態様を構成し、ここでその態様には、その遊離（非塩）型の化合物、その遊離（非塩）型の化合物の互変異性体、及び上述のいずれもの医薬的に許容される塩が含まれる。他の態様では、引用した化合物のそれぞれがその遊離（非塩）型であり、該化合物のそれぞれの互変異性体が含まれる、本発明の別の態様を構成する。他の態様では、引用した化合物のそれぞれの医薬的に許容される塩が、該化合物のそれぞれの互変異性体の医薬的に許容される塩が含まれる、本発明の別の態様を構成する。他の態様では、引用した化合物のそれぞれの塩酸塩が、前記化合物の互変異性体の塩酸塩が含まれる、本発明の別の態様を構成する。表１は、各化合物のＬＣ−ＭＳデータを示す。この記録したｍ／ｚデータは、約１ａｍｕ内まで正確である。ある実施例では、プロトンＮＭＲスペクトルも記録したが、そのようなデータは、示さない。表１は、一般構造を示して、その置換基の特性によって各化合物を同定する。
【０２７２】
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）データは、Ｍｕｘ−ＵＶ２４８８マルチチャネルＵＶ−Ｖｉｓ検出器（２１５ｎｍ及び２５４ｎｍで記録する）とＳｅｐａｘ  ＧＰ−Ｃ１８（４．６ｘ５０ｍｍ，粒径５ミクロン）カラムを使用する Leap Technologies ＨＴＳ  ＰＡＬ  Ａｕｔｏサンプラーを取り付けた４台のＷａｔｅｒｓ（登録商標）１５２５バイナリーＨＰＬＣポンプを操作する、並列ＭＵＸＴＭシステムでの勾配溶出を使用して入手する。３分の勾配を２５％  Ｂ（９７．５％アセトニトリル、２．５％水、０．０５％  ＴＦＡ）及び７５％  Ａ（９７．５％水、２．５％アセトニトリル、０．０５％  ＴＦＡ）〜１００％  Ｂへ操作する。このシステムは、エレクトロスプレーイオン化を使用するＷａｔｅｒｓ  Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ質量分析計とインターフェイスしている。ＭａｓｓＬｙｎｘソフトウェアを利用する。
【０２７３】
表１
【０２７４】
【化２１】
2013522364.tif 000022
【０２７５】
【表１−１】
2013522364.tif 000023
【０２７６】
【表１−２】
2013522364.tif 000024
【０２７７】
【表１−３】
2013522364.tif 000025
【０２７８】
【表１−４】
2013522364.tif 000026
【０２７９】
【表１−５】
2013522364.tif 000027
【０２８０】
塩基性基又は酸性基を有する表１の化合物は、遊離塩基又は酸として図示する。反応条件と精製条件に依存して、塩基性基又は酸性基を有する表１の様々な化合物は、遊離塩基型、又は塩（ＨＣｌ塩のような）のいずれかで、又は両方の形態で単離された可能性がある。
【０２８１】
下記の表２及び３に示すように、本発明の化合物は、β−セクレターゼ酵素活性を阻害する。β−セクレターゼ酵素活性を阻害する化合物は、限定されないが、アルツハイマー病、軽度認知障害、アルツハイマー型の認知症、ダウン症候群、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血、脳アミロイド血管症、変性性認知症、びまん性レビー小体型アルツハイマー病、及び中枢性又は末梢性アミロイド疾患が含まれる、β−アミロイド斑の蓄積に関連している可能性がある疾患又は状態を治療するのに潜在的に有用である。
【０２８２】
故に、式（Ｉ）の化合物、式（Ｉ）の化合物の互変異性体、及び／又は上述のいずれもの医薬的に許容される塩は、これら疾患の１以上の治療に有用であり得る。
１つの態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、式（Ｉ）化合物の互変異性体、又は上述のいずれもの医薬的に許容される塩を含んでなる医薬組成物を提供する。別の態様において、本発明は、態様１〜２４９（上記に引用）のいずれも化合物、互変異性体、又は医薬的に許容される塩を含んでなる医薬組成物を提供する。別の態様において、該医薬組成物は、態様１〜２４９のいずれも化合物、互変異性体、又は医薬的に許容される塩と医薬的に許容される担体、賦形剤、希釈剤、又はこれらの混合物を含む。
【０２８３】
ある態様において、式（Ｉ）の化合物、式（Ｉ）の化合物の互変異性体、又は上述のいずれもの医薬的に許容される塩を含有する医薬組成物は、例えば、錠剤、トローチ剤、口内錠剤、水性又は油性の懸濁液剤、分散可能な散剤又は顆粒剤、乳剤、硬又は軟カプセル剤、又はシロップ剤若しくはエリキシル剤として、経口使用に適した形態であり得る。経口使用に企図される組成物は、どの既知の方法に従って調製してもよくて、そのような組成物は、医薬品として洗練されて美味な調製品を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤、及び保存剤からなる群より選択される１以上の薬剤を含有してよい。錠剤は、有効成分を、錠剤の製造に適している無害な医薬的に許容される賦形剤と混合して含有してよい。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウム、又はリン酸ナトリウムのような不活性希釈剤；造粒及び崩壊剤（例えば、コーンスターチ又はアルギン酸）；結合剤（例えば、デンプン、ゼラチン、又はアカシア）；及び滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、又はタルク）である。錠剤は、被覆しなくても、あるいは、それらは、胃腸管における崩壊及び吸収を遅らせて、それによってより長い期間にわたる持続作用を提供するために、既知の技術によって被覆してもよい。例えば、グリセリルモノステアレート又はグリセリルジステアレートのような時間遅延材料を利用してよい。それらはまた、制御放出用の浸透療法錠剤を成形するために、米国特許第４，３５６，１０８号；４，１６６，４５２号；及び４，２６５，８７４号に記載の技術によって被覆してよい。
【０２８４】
別の態様において、経口使用のための製剤はまた、有効成分が不活性な固体希釈剤（例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、又はカオリン）と混合される硬ゼラチンカプセル剤、又は有効成分が水又はオイル媒体（例えば、落花生油、流動パラフィン、又はオリーブ油）と混合される軟ゼラチンカプセル剤として提示してよい。
【０２８５】
別の態様において、該組成物は、水性懸濁液剤を含む場合がある。水性懸濁液剤は、活性化合物を水性懸濁液剤の製造に適した賦形剤と混合して含有してよい。このような賦形剤は、懸濁剤（例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム、及びアカシアゴム）であり；分散剤又は湿潤剤は、レシチンのような天然に存在するホスファチド、又は脂肪酸と酸化アルキレンの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンステアレート）、又は長鎖脂肪族アルコールと酸化エチレンの縮合生成物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、又は脂肪酸とヘキシトールより誘導される部分エステルと酸化エチレンの縮合生成物（ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートのような）、又は脂肪酸とヘキシトール無水物より誘導される部分エステルと酸化エチレンの縮合生成物（例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレエート）であってよい。水性懸濁液剤はまた、１以上の着色剤、１以上の香味剤、及び１以上の甘味剤（ショ糖又はサッカリンのような）を含有してよい。
【０２８６】
また、油性懸濁液剤は、有効成分を植物油（例えば、落花生油、オリーブ油、ゴマ油、又はヤシ油）に、又は流動パラフィンのような鉱油に懸濁させることによって製剤化してよい。油性懸濁液剤は、濃化剤、例えば、ミツロウ、固形パラフィン、又はセチルアルコールを含有してよい。美味な経口調製物を提供するために、上記に示したような甘味剤と香味剤を加えてよい。これらの組成物は、アスコルビン酸のような抗酸化剤の添加によって保存してよい。
【０２８７】
水の添加による水性懸濁液剤の調製に適した分散可能な散剤及び顆粒剤は、活性化合物を分散又は湿潤剤、懸濁剤、及び１以上の保存剤と混合して提供する。好適な分散剤又は湿潤剤と懸濁剤は、すでに上記に言及したものにより例示される。追加の賦形剤、例えば、甘味剤、香味剤、及び着色剤も存在してよい。
【０２８８】
本発明の医薬組成物はまた、水中油型乳剤の形態であり得る。油相は、植物油（例えば、オリーブ油又は落花生油）又は鉱油（例えば、流動パラフィン）、又はこれらの混合物であってよい。好適な乳化剤は、天然に存在するゴム（例えば、アカシアゴム又はトラガカントゴム）、天然に存在するホスファチド（例えば、ダイズ、レシチン）、及び、脂肪酸とヘキシトール無水物より誘導されるエステル又は部分エステル（例えば、ソルビタンモノオレエート）、及び酸化エチレンと前記部分エステルの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート）であってよい。乳剤はまた、甘味剤と香味剤を含有してよい。
【０２８９】
別の態様において、本発明の医薬組成物は、シロップ剤又はエリキシル剤を含む場合がある。シロップ剤とエリキシル剤は、甘味剤（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、又はショ糖）とともに製剤化してよい。このような製剤はまた、粘滑剤、保存剤、香味剤、及び着色剤を含有してよい。この医薬組成物は、注射可能な無菌の水性又は油性懸濁液剤の形態であってよい。この懸濁液剤は、上記に記載の好適な分散剤又は湿潤剤と懸濁剤を使用して、既知の方法に従って製剤化してよい。この無菌の注射可能な調製物はまた、非経口的に許容される無害な希釈剤又は溶媒中の無菌の注射可能な溶液剤又は懸濁液剤（例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液剤）であってよい。利用し得る、許容される担体及び溶媒には、水、リンゲル溶液、及び等張塩化ナトリウム溶液がある。加えて、簡便には、無菌の不揮発性油を溶媒又は懸濁媒体として利用する。この目的のために、合成のモノ若しくはジグリセリドを使用して、どの無刺激性の不揮発性油も利用してよい。加えて、注射可能製剤の調製には、オレイン酸のような脂肪酸が使用される。
【０２９０】
本発明の医薬組成物はまた、本発明の化合物の直腸投与用の坐剤の形態であり得る。これらの組成物は、薬物を、常温では固体であるが直腸温度では液体であるので、直腸中で融けてその薬物を放出する、好適な非刺激性の賦形剤と混合することによって製造することができる。このような材料には、例えば、ココア脂とポリエチレングリコールが含まれる。
【０２９１】
ある態様において、局所使用には、本発明の化合物を含有するクリーム剤、軟膏剤、ゼリー剤、溶液剤、又は懸濁液剤、等が利用され得る。この適用の目的のために、局所適用剤には、洗口剤と含漱剤が含まれる。
【０２９２】
ある態様において、式（Ｉ）の化合物、式（Ｉ）の化合物の互変異性体、又は上述のいずれもの医薬的に許容される塩はまた、小単層小胞、大単層小胞、及び多層小胞のようなリポソーム送達系の形態で投与され得る。リポソーム剤は、コレステロール、ステアリルアミン、又はホスファチジルコリンのような多様なリン脂質より成形され得る。
【０２９３】
塩基性又は酸性の基が構造中に存在する、式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ）の化合物の互変異性体の医薬的に許容される塩も、本発明の範囲内に含まれる。「医薬的に許容される塩」という用語は、生物学的にも、他の点でも、望まれないものではなくて、一般的には、その遊離塩基を好適な有機又は無機酸と反応させることによって、又はその酸を好適な有機又は無機塩基と反応させることによって製造される、本発明の化合物の塩を意味する。代表的な塩には、以下の塩が含まれる：酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、カルシウムエデト酸塩、カムシラート、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシレート、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフト酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシレート、メチル臭化物、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、モノカリウムマレイン酸塩、ムコ酸塩、ナプシレート、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミン、シュウ酸塩、パモ酸塩（エンボン酸塩）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、カリウム、サリチル酸塩、ナトリウム、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシラート、トリエチオジド、トリメチルアンモニウム、及び吉草酸塩。−ＣＯＯＨのような酸性の置換基が存在する場合、アンモニウム、モルホリニウム、ナトリウム、カリウム、バリウム、カルシウム塩、等を剤形としての使用のために生成することができる。アミノのような塩基性の基又はピリジルのような塩基性へテロアリール残基が存在する場合、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、トリフルオロ酢酸塩、トリクロロ酢酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、ピルビン酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、桂皮酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ピクリン酸塩、等のような酸性塩には、Berge, et al., J. Pharm. Sci., 66, 1-19 (1977) に収載される医薬的に許容される塩に関連した酸が含まれる。
【０２９４】
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、式（Ｉ）の化合物の互変異性体、又は上述のいずれもの医薬的に許容される塩と１以上の医薬的に許容される担体、賦形剤、又は希釈剤を含んでなる医薬組成物を提供する。別の態様において、本発明は、態様１〜２４９のいずれもの化合物、互変異性体、又は医薬的に許容される塩と１以上の医薬的に許容される担体、賦形剤、又は希釈剤を含んでなる医薬組成物を提供する。
【０２９５】
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、式（Ｉ）の化合物の互変異性体、又は上述のいずれもの医薬的に許容される塩を医薬品における使用に提供する。別の態様において、本発明は、態様１〜２４９のいずれもの化合物、互変異性体、又は医薬的に許容される塩を医薬品における使用に提供する。
【０２９６】
さらに本発明は、１以上の医学的に有効な活性化合物と組み合わせた、式（Ｉ）の化合物、式（Ｉ）の化合物の互変異性体、又は上述のいずれもの医薬的に許容される塩の、同時的、後続的、又は連続的な投与への使用を提供する。本発明はまた、１以上の医学的に有効な活性化合物と組み合わせた、態様１〜２４９のいずれもの化合物、互変異性体、又は医薬的に許容される塩の、同時的、後続的、又は連続的な投与への使用を提供する。
【０２９７】
このような医学的に有効な有効成分の例には、限定されないが、β−セクレターゼ阻害剤、γ−セクレターゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）（限定されないが、イブプロフェン、ナプロキセン、及びジクロフェナクが含まれる）、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体アゴニスト（限定されないが、メマンチンが含まれる）、コリンエステラーゼ阻害剤（限定されないが、ガランタミン、リバスチグミン、ドネペジル、及びタクリンが含まれる）、ビタミンＥ、ＣＢ−１受容体アンタゴニスト、ＣＢ−１受容体逆アゴニスト、抗生物質（限定されないが、ドキシサイクリン及びリファンピンが含まれる）、Ａβへ結合するか又はＡβへ結合する抗体を誘導する薬剤、抗Ａβ抗体、Ａβワクチン、ＲＡＧＥ／ＲＡＧＥリガンド相互作用アンタゴニストと、本発明の化合物の効力、安全性、簡便性を高めるか又はその望まれない副作用又は毒性を抑える受容体又は酵素に影響を及ぼす他の薬物が含まれる。１つの態様において、本発明は、態様１〜２４９のいずれもの化合物、互変異性体、又は医薬的に許容されると、β−セクレターゼ阻害剤、γ−セクレターゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）（限定されないが、イブプロフェン、ナプロキセン、及びジクロフェナクが含まれる）、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体アゴニスト（限定されないが、メマンチンが含まれる）、コリンエステラーゼ阻害剤（限定されないが、ガランタミン、リバスチグミン、ドネペジル、及びタクリンが含まれる）、ビタミンＥ、ＣＢ−１受容体アンタゴニスト、ＣＢ−１受容体逆アゴニスト、抗生物質（限定されないが、ドキシサイクリン及びリファンピンが含まれる）、Ａβへ結合するか又はＡβへ結合する抗体を誘導する薬剤、抗Ａβ抗体、Ａβワクチン、ＲＡＧＥ／ＲＡＧＥリガンド相互作用アンタゴニストより選択される少なくとも１つの他の医学的に有効な有効成分を含んでなる医薬組成物を提供する。別の態様において、本発明は、β−セクレターゼ阻害剤、γ−セクレターゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）（限定されないが、イブプロフェン、ナプロキセン、及びジクロフェナクが含まれる）、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体アゴニスト（限定されないが、メマンチンが含まれる）、コリンエステラーゼ阻害剤（限定されないが、ガランタミン、リバスチグミン、ドネペジル、及びタクリンが含まれる）、ビタミンＥ、ＣＢ−１受容体アンタゴニスト、ＣＢ−１受容体逆アゴニスト、抗生物質（限定されないが、ドキシサイクリン及びリファンピンが含まれる）、Ａβへ結合するか又はＡβへ結合する抗体を誘導する薬剤、抗Ａβ抗体、Ａβワクチン、ＲＡＧＥ／ＲＡＧＥリガンド相互作用アンタゴニストより選択される少なくとも１つの他の医学的に有効な有効成分と組み合わせた、態様１〜２４９のいずれもの化合物、互変異性体、又は医薬的に許容される塩の同時的、後続的、又は連続的な投与への使用を提供する。
【０２９８】
使用の方法
式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩、又は式（Ｉ）の化合物、式（Ｉ）の化合物の互変異性体、又は上述のいずれもの医薬的に許容される塩を含んでなる医薬組成物は、アルツハイマー病、軽度認知障害、アルツハイマー型の認知症、ダウン症候群、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血、脳アミロイド血管症、変性性認知症、びまん性レビー小体型アルツハイマー病、及び中枢性又は末梢性アミロイド疾患より選択される障害の治療に使用することができる。
【０２９９】
１つの態様において、本発明は、態様１〜２４９のいずれもの化合物、互変異性体、又は医薬的に許容される塩をヒトへ投与することを含んでなる、治療の方法を提供する。別の態様において、本発明は、態様１〜２４９のいずれもの化合物、互変異性体、又は医薬的に許容される塩の少なくとも０．１ミリグラムをヒトへ投与することを含んでなる、治療の方法を提供する。
【０３００】
別の態様において、本発明は、アルツハイマー病、軽度認知障害、アルツハイマー型の認知症、ダウン症候群、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血、脳アミロイド血管症、変性性認知症、びまん性レビー小体型アルツハイマー病、及び中枢性又は末梢性アミロイド疾患より選択される少なくとも１つの障害を治療するように、態様１〜２４９のいずれもの化合物、互変異性体、又は医薬的に許容される塩をヒトへ投与することを含んでなる、治療の方法を提供する。別の態様において、本発明は、アルツハイマー病を治療するように、態様１〜２４９のいずれもの化合物、互変異性体、又は医薬的に許容される塩をヒトへ投与することを含んでなる、治療の方法を提供する。別の態様において、本発明は、軽度認知障害を治療するように、態様１〜２４９のいずれもの化合物、互変異性体、又は医薬的に許容される塩をヒトへ投与することを含んでなる、治療の方法を提供する。別の態様において、本発明は、アルツハイマー型の認知症を治療するように、態様１〜２４９のいずれもの化合物、互変異性体、又は医薬的に許容される塩をヒトへ投与することを含んでなる、治療の方法を提供する。別の態様において、本発明は、脳アミロイド血管症を治療するように、態様１〜２４９のいずれもの化合物、互変異性体、又は医薬的に許容される塩をヒトへ投与することを含んでなる、治療の方法を提供する。
【０３０１】
本明細書に使用するように、「アルツハイマー病」は、ＮＩＮＣＤＳ及びＤＳＭ判定基準、ミニメンタルステート（Mini-Mental State）検査、及び臨床的認知症尺度（Clinical Dementia Rating）によって、特定の限度内で診断され得る障害である。
【０３０２】
別の態様において、本発明は、認知パフォーマンスを改善するように、態様１〜２４９のいずれもの化合物、互変異性体、又は医薬的に許容される塩をヒトへ投与することを含んでなる、治療の方法を提供する。認知パフォーマンスは、当該技術分野で知られているようなアルツハイマー病評価尺度の認知サブスケール（ＡＤＡＳ−ｃｏｇ）で評価し得て、これは認知機能を０〜７０のスケールでスコア化して、スコアが高いほど認知障害が大きいことを示す。従って、スコアの低下は、認知改善を示す。別の態様において、本発明は、ＡＤＡＳ−ｃｏｇスコアが異常に高い被検者においてそのスコアを低下させるように、態様１〜２４９のいずれもの化合物、互変異性体、又は医薬的に許容される塩をヒトへ投与することを含んでなる、治療の方法を提供する。別の態様において、本発明は、被検者においてＡＤＡＳ−ｃｏｇスコアを維持するように、態様１〜２４９のいずれもの化合物、互変異性体、又は医薬的に許容される塩をヒトへ投与することを含んでなる、治療の方法を提供する。別の態様において、本発明は、被検者においてＡＤＡＳ−ｃｏｇスコアの増加速度を減少させるように、態様１〜２４９のいずれもの化合物、互変異性体、又は医薬的に許容される塩をヒトへ投与することを含んでなる、治療の方法を提供する。上記の態様のそれぞれにおいて、被検者は、アルツハイマー型の認知症に罹患している場合がある。さらなる態様において、被検者は、合併症がない早発性アルツハイマー型認知症、妄想を伴う早発性アルツハイマー型認知症、抑うつ気分を伴う早発性アルツハイマー型認知症、合併症がない遅発性アルツハイマー型認知症、妄想を伴う遅発性アルツハイマー型認知症、又は抑うつ気分を伴う遅発性アルツハイマー型認知症に罹患している場合がある。
【０３０３】
加えて、アルツハイマー病の進行は、患者機能の４領域：全般、認知、行動、及び日常活動の検査によっても評価することができる。そのような評価は、「臨床医の面談に基づく認知症変化の印象尺度（ＣＩＢＩＣ又はＣＩＢＩＣプラス）」を使用して実施することができる。別の態様において、本発明は、態様１〜２４９のいずれもの化合物、互変異性体、又は医薬的に許容される塩をヒトへ投与することを含んでなる、被検者の機能の改善のための方法を提供する。ある態様において、被検者の機能は、全般、認知、行動、及び日常活動の１以上である。
【０３０４】
別の態様において、本発明は、態様１〜２４９のいずれもの化合物、互変異性体、又は医薬的に許容される塩を医薬品における使用に提供する。別の態様において、本発明は、態様１〜２４９のいずれもの化合物、互変異性体、又は医薬的に許容される塩を、アルツハイマー病、軽度認知障害、アルツハイマー型の認知症、ダウン症候群、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血、脳アミロイド血管症、変性性認知症、びまん性レビー小体型アルツハイマー病、及び中枢性又は末梢性アミロイド疾患より選択される少なくとも１つの障害の治療における使用に提供する。別の態様において、本発明は、態様１〜２４９のいずれもの化合物、互変異性体、又は医薬的に許容される塩をアルツハイマー病の治療における使用に提供する。別の態様において、本発明は、態様１〜２４９のいずれもの化合物、互変異性体、又は医薬的に許容される塩を軽度認知障害の治療における使用に提供する。別の態様において、本発明は、態様１〜２４９のいずれもの化合物、互変異性体、又は医薬的に許容される塩をアルツハイマー型の認知症の治療における使用に提供する。別の態様において、本発明は、態様１〜２４９のいずれもの化合物、互変異性体、又は医薬的に許容される塩を脳アミロイド血管症の治療における使用に提供する。
【０３０５】
別の態様において、本発明は、態様１〜２４９のいずれもの化合物、互変異性体、又は医薬的に許容される塩を、アルツハイマー病、軽度認知障害、アルツハイマー型の認知症、ダウン症候群、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血、脳アミロイド血管症、変性性認知症、びまん性レビー小体型アルツハイマー病、及び中枢性又は末梢性アミロイド疾患より選択される少なくとも１つの障害の予防における使用に提供する。別の態様において、本発明は、態様１〜２４９のいずれもの化合物、互変異性体、又は医薬的に許容される塩をアルツハイマー病の予防における使用に提供する。別の態様において、本発明は、態様１〜２４９のいずれもの化合物、互変異性体、又は医薬的に許容される塩を軽度認知障害の予防における使用に提供する。別の態様において、本発明は、態様１〜２４９のいずれもの化合物、互変異性体、又は医薬的に許容される塩をアルツハイマー型の認知症の予防における使用に提供する。別の態様において、本発明は、態様１〜２４９のいずれもの化合物、互変異性体、又は医薬的に許容される塩を脳アミロイド血管症の予防における使用に提供する。
【０３０６】
別の態様において、本発明は、態様１〜２４９のいずれもの化合物、互変異性体、又は医薬的に許容される塩を認知パフォーマンスの改善における使用に提供する。別の態様において、本発明は、態様１〜２４９のいずれもの化合物、互変異性体、又は医薬的に許容される塩をＡＤＡＳ−ｃｏｇスコアが異常に高い被検者でのそのスコアの低下における使用に提供する。別の態様において、本発明は、態様１〜２４９のいずれもの化合物、互変異性体、又は医薬的に許容される塩を被検者でのＡＤＡＳ−ｃｏｇスコアの維持における使用に提供する。別の態様において、本発明は、態様１〜２４９のいずれもの化合物、互変異性体、又は医薬的に許容される塩を被検者でのＡＤＡＳ−ｃｏｇスコアの増加速度を減少させることにおける使用に提供する。別の態様において、本発明は、態様１〜２４９のいずれもの化合物、互変異性体、又は医薬的に許容される塩を全般、認知、行動、及び日常活動の１以上での被検者機能の改善における使用に提供する。
【０３０７】
別の態様において、本発明は、態様１〜２４９のいずれもの化合物、互変異性体、又は医薬的に許容される塩の、医薬品の製造への使用を提供する。別の態様において、本発明は、態様１〜２４９のいずれもの化合物、互変異性体、又は医薬的に許容される塩の、アルツハイマー病、軽度認知障害、アルツハイマー型の認知症、ダウン症候群、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血、脳アミロイド血管症、変性性認知症、びまん性レビー小体型アルツハイマー病、及び中枢性又は末梢性アミロイド疾患より選択される少なくとも１つの障害の治療用医薬品の製造への使用を提供する。別の態様において、本発明は、態様１〜２４９のいずれもの化合物、互変異性体、又は医薬的に許容される塩の、アルツハイマー病の治療用医薬品の製造への使用を提供する。別の態様において、本発明は、態様１〜２４９のいずれもの化合物、互変異性体、又は医薬的に許容される塩の、軽度認知障害の治療用医薬品の製造への使用を提供する。別の態様において、本発明は、態様１〜２４９のいずれもの化合物、互変異性体、又は医薬的に許容される塩の、アルツハイマー型の認知症の治療用医薬品の製造への使用を提供する。別の態様において、本発明は、態様１〜２４９のいずれもの化合物、互変異性体、又は医薬的に許容される塩の、脳アミロイド血管症の治療用医薬品の製造への使用を提供する。
【０３０８】
別の態様において、本発明は、態様１〜２４９のいずれもの化合物、互変異性体、又は医薬的に許容される塩の、認知パフォーマンスを改善するための医薬品の製造への使用を提供する。別の態様において、本発明は、態様１〜２４９のいずれもの化合物、互変異性体、又は医薬的に許容される塩の、ＡＤＡＳ−ｃｏｇスコアが異常に高い被検者においてそのスコアを低下させるための医薬品の製造への使用を提供する。別の態様において、本発明は、態様１〜２４９のいずれもの化合物、互変異性体、又は医薬的に許容される塩の、被検者においてＡＤＡＳ−ｃｏｇスコアを維持するための医薬品の製造への使用を提供する。別の態様において、本発明は、態様１〜２４９のいずれもの化合物、互変異性体、又は医薬的に許容される塩の、被検者においてＡＤＡＳ−ｃｏｇスコアの増加速度を減少させるための医薬品の製造への使用を提供する。別の態様において、本発明は、態様１〜２４９のいずれもの化合物、互変異性体、又は医薬的に許容される塩の、全般、認知、行動、及び日常活動の１以上での被検者機能を改善するための医薬品の製造への使用を提供する。
【０３０９】
別の態様において、本発明は、生理学的リガンドとＢＡＣＥの相互作用を阻害するための方法を提供する。ＢＡＣＥの生理学的リガンドの例には、限定されないが、アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）が含まれる。１つの態様において、本発明は、生理学的リガンドとＢＡＣＥの相互作用を阻害するように、態様１〜２４９のいずれもの化合物、互変異性体、又は医薬的に許容される塩をヒトへ投与することを含んでなる、アルツハイマー病又はアルツハイマー型の認知症を治療するための方法を提供する。１つの態様において、生理学的リガンドは、アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）である。さらなる態様において、本発明は、態様１〜２４９のいずれもの化合物、互変異性体、又は医薬的に許容される塩を生理学的リガンドとＢＡＣＥの相互作用の阻害における使用に提供する。さらなる態様において、本発明は、態様１〜２４９のいずれもの化合物、互変異性体、又は医薬的に許容される塩の、生理学的リガンドとＢＡＣＥの相互作用を阻害するための医薬品の製造への使用を提供する。
【０３１０】
別の態様において、本発明は、ヒト被検者においてα−分泌経路を増加させるための方法を提供する。１つの態様において、本発明は、α−分泌経路を増加させるように、態様１〜２４９のいずれもの化合物、互変異性体、又は医薬的に許容される塩をヒトへ投与することを含んでなる、アルツハイマー病又はアルツハイマー型の認知症を治療するための方法を提供する。さらなる態様において、本発明は、態様１〜２４９のいずれもの化合物、互変異性体、又は医薬的に許容される塩をヒト被検者においてα−分泌経路を増加させることにおける使用に提供する。さらなる態様において、本発明は、態様１〜２４９のいずれもの化合物、互変異性体、又は医薬的に許容される塩の、ヒト被検者においてα−分泌経路を増加させるための医薬品の製造への使用を提供する。
【０３１１】
上記に記載した方法又は使用のそれぞれでは、態様１〜２４９のいずれもの化合物、互変異性体、又は医薬的に許容される塩を上記に記載のような医薬製剤の一部として被検者へ投与してよい。
【０３１２】
潜在的に有用な生物学的活性を有する、本発明の式（Ｉ）の化合物、式（Ｉ）の化合物の互変異性体、又は上述のいずれもの医薬的に許容される塩の例を以下の表３において記名により収載する。式（Ｉ）の化合物、式（Ｉ）の化合物の互変異性体、又は上述のいずれもの医薬的に許容される塩の、ＢＡＣＥのタンパク分解活性を阻害する能力については、表３に収載する代表的な式（Ｉ）の化合物を用いて、下記に記載の酵素及び細胞ベースのアッセイを使用して立証した。
【０３１３】
生物学的アッセイ
以下のアッセイ法を使用して、ＢＡＣＥのタンパク分解活性を低下させるのに有効である式（Ｉ）の化合物を同定して評価した。
【０３１４】
ＢＡＣＥ蛍光共鳴エネルギー転移（ＦＲＥＴ）アッセイ
以下のアッセイでは、ローダミン蛍光ドナーとクエンチングアクセプタ（quenching acceptor）を含有するペプチド基質からの蛍光基の切断を観測することによって、ＢＡＣＥのタンパク分解活性を測定する。
【０３１５】
式（Ｉ）の化合物の阻害活性は、スタチン由来の対照阻害剤、ＳＴＡ２００（MP Biomedical カタログ番号：ＳＴＡ−２００）に比較することができる。この切断反応が生じるのは、ＢＡＣＥ−１酵素（R&D Systems，カタログ番号：９３１ＡＳ）を含有する反応混合物へＢＡＣＥ−１基質（Invitrogen，カタログ番号：Ｐ２９８６）を加えて、そのまま約１．５時間進行させたときである。ＢＡＣＥ活性のマーカーとして使用する蛍光について、５４０ｎｍ励起及び５８５ｎｍ発光の波長（Ｅｎｖｉｓｉｏｎ，パーキンエルマー）を使用してモニタリングする。
【０３１６】
典型的なアッセイ反応物は、アッセイ緩衝液（５０ｍＭ酢酸ナトリウム（ｐＨ４〜４．５）、０．０１％  ＣＨＡＰＳ（３−［（３−コラミドプロピル）ジメチルアンモニオ］−１−プロパンスルホネート）、０．０１２５％  Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００、０．００６％  ＥＤＴＡ）［これは、７．５％  ＤＭＳＯ中の試験化合物とともに３０分間プレインキュベートする］にＢＡＣＥ−１酵素を含有する。アッセイ緩衝液中のＢＡＣＥ−１基質の添加で反応を開始して、そのまま室温で約１．５時間進行させる。アッセイは、黒色の３８４ウェルマイクロタイタープレートで実施して、５４０ｎｍ励起及び５８５ｎｍ発光の波長を使用して室温で走査する。
【０３１７】
試験化合物の活性を表２においてＩＣ５０として報告する。ある事例では、ＩＣ５０の代わりに、所与の濃度での阻害パーセントを報告する。アステリスク（＊）は、報告の数値が平均値であることを示す。
【０３１８】
Ａβ細胞ベースアッセイの手順
以下のアッセイでは、野生型ヒトＡＰＰ６９５タンパク質（ＨＥＫ−ＡＰＰｗｔ細胞）を安定的に発現するＨＥＫ２９３細胞（ヒト胚性腎上皮細胞系）より分泌されるＡβ１−４０の量を観測することによって、様々な濃度の目的化合物へ曝露された細胞におけるＢＡＣＥのタンパク分解活性を測定する。
【０３１９】
ＨＥＫ−ＡＰＰｗｔ細胞は、Ｔ−２２５フラスコ中で、２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸）（ｐＨ７．４）（Invitrogen，カタログ番号：１５６３０−１１４）、０．１ｍＭ  ＮＥＡＡ（非必須アミノ酸）（BioWhittaker，カタログ番号：１３−１１４Ｅ）、１０％胎仔ウシ血清（シグマ、カタログ番号：Ｆ４１３５）、及び２５０μｇ／ｍＬ  ヒグロマイシン（Invitrogen，カタログ番号：１０６８７−０１０）を補充した高グルコースＤＭＥＭ（ダルベッコ改良イーグル培地、シグマ、カタログ番号：Ｄ５７９６）において３７℃、５％  ＣＯ２、及び湿度コントロールで増殖させた。
【０３２０】
始めに、試験化合物をＤＭＳＯで調製して、２％  ＦＢＳ（胎仔ウシ血清）を含有するＤＭＥＭ培地で希釈した。ある範囲の濃度を有する１０種の標準化合物溶液を調製した。この標準化合物溶液を使用して、試験化合物のＥＣ５０を決定した。選択する濃度の範囲は、化合物の予測される効力に依ってよい。
【０３２１】
細胞を本アッセイ用に調製するために、ＨＥＫ−ＡＰＰｗｔ細胞を含有するフラスコを少しの間トリプシン処理（１ｍＬトリプシン）して、細胞が剥離したならば、このフラスコへ４ｍＬの１０％  ＦＢＳ−ＤＭＥＭを加えた。剥離した細胞を９００ｒｐｍで５分間遠心分離させて、ペレットとした。
【０３２２】
このＨＥＫ−ＡＰＰｗｔ細胞ペレットを、２％  ＦＢＳを含有する１０ｍＬ  ＤＭＥＭ培地とともに再懸濁させた。この細胞懸濁液の８０μＬを９６ウェル細胞培養プレートの各ウェルへ加えて、１００Ｘ１０４個の細胞／ｍｌを得た。９６ウェル細胞培養プレートの各ウェルへ１０μＬの標準化合物溶液に続いて１０μＬのＡｌａｍａｒブルー溶液を加えた。この細胞を５％  ＣＯ２インキュベータにおいて３７℃で６時間インキュベートした。
【０３２３】
このインキュベーションの最後に、プレートをインキュベータより取り出して、上清を採取した。市販のＡβ１−ＸＥＬＩＳＡキット（IBL, Japan，カタログ番号：２７７２９）を使用することによって、培地中のＡb１−４０濃度を測定した。簡潔に言えば、ＥＬＩＳＡプレートは、抗ヒトＡβ（Ｎ）（８２Ｅ１）マウスＩｇＧモノクローナル抗体でコートした。検出には、西洋ペルオキシダーゼ共役抗ヒトＡβ１１−２８マウスＩｇＧモノクローナル抗体を使用した。細胞培養上清は、ＥＩＡ緩衝液＋プロテアーゼ阻害剤（プロテアーゼ阻害剤（１ｍＬ  ＰＩ／３０ｍＬ緩衝液）を含有するキット緩衝液）で希釈した。この希釈した上清の１００μＬアリコートをＥＬＩＳＡプレートの各ウェルへ加えて、４℃で６時間インキュベートした。このＥＬＩＳＡプレートを、０．０５％  ＴＷＥＥＮ２０を含有するリン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）で８回洗浄した。
【０３２４】
次いで、１００μＬの検出抗体を加えて、４℃で１時間インキュベートした。このプレートを、０．０５％  Ｔｗｅｅｎ２０を含有するＰＢＳ緩衝液で８回洗浄して、１００μＬの発色素原、テトラメチルベンジジン（ＴＭＢ）の添加を続けた。このプレートを暗所において室温で約３０分間インキュベートして、停止溶液（１Ｎ  Ｈ２ＳＯ４）を加えた。
【０３２５】
発色した色の強度は、４５０ｎｍで測定した。４５０ｎｍでの光学密度（ＯＤ４５０）は、細胞によって分泌されるヒトＡβ１−４０の濃度に比例する。参照として、Ｎ−［Ｎ−（３，５−ジフルオロフェナセチル−Ｌ−アラニル）］−Ｓ−フェニルグリシンｔ−ブチルエステル（ＤＡＰＴ，γ−セクレターゼ阻害剤）を使用して、ＢＡＣＥ活性の１００％阻害を示した。このように、本アッセイでは、Ａβ１−４０分泌を低下させる目的化合物の能力を測定する。すべての濃度レベルで阻害パーセントを計算することによって、化合物の効力を表３においてＥＣ５０として報告し、このデータを、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍを使用する非線形曲線適合アルゴリズムに適合させた。アステリスク（＊）は、報告の数値が平均値であることを示す。
【０３２６】
表２
【０３２７】
【表２−１】
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【０３２８】
【表２−２】
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【０３２９】
表３
【０３３０】
【表３−１】
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【０３３１】
【表３−２】
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【０３３２】
本発明について、そのいくつかの態様を参考にして記載して例示してきたが、当業者は、本発明の精神及び範囲より逸脱することなく、様々な変更、修飾、及び代用をそこになし得ることを理解されよう。例えば、本明細書に示すような投与量以外の有効投与量も、治療される被検者の反応性における多様性の結果として適用可能であり得る。同様に、観測される特定の薬理学的応答も、選択される特別な活性化合物に、又は医薬担体が存在するかどうかに、並びに利用する製剤の種類と投与の形式に従って、そしてそれに依存して変動する可能性があり、結果において予測されるそのような変動及び差異も、本発明の目的及び実践に従って考慮される。さらに、本明細書において引用されるすべての化合物が、本明細書と付帯の特許請求項に出現するように、引用される方法、製法、組成物、及び／又は化合物のいずれにも可能なものとして考慮される。
【国際調査報告】
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