(57)【要約】  式(I)(R、Y3、R1、R2、R3、R4およびR5は本明細書での定義通りである)で表されるオピオイド受容体アンタゴニストを提供する。
2013520497.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)で表されるオピオイド受容体アンタゴニスト
【化１】
2013520497.tif 000027
(式中、
Rは、水素、OH、OC1〜6アルキル、C1〜8アルキル、C1〜8ハロアルキル、C2〜8アルケニル、C2〜8アルキニル、1つもしくは複数の基Y1で置換されたアリール、アリール基が1つもしくは複数の基Y1で置換されているCH2-アリール、OCOC1〜8アルキル、COC1〜8アルキル、CONH2、NHCHO、NH2、NHSO2C1〜8アルキルまたはNHCO2C1〜8アルキルであり;
Y3は、水素、Br、Cl、F、CN、CF3、NO2、OR8、CO2R9、C1〜6アルキル、NR10R11、NHCOR12、NHCO2R12、CONR13R14またはCH2(CH2)nY2であり;
R1、R2、R3およびR4はそれぞれ独立に、以下の構造:
【化２】
2013520497.tif 000028
の1つであるか、あるいはR1とR2、R2とR3および/またはR3とR4は一緒に結合してシクロアルキル基または橋かけ複素環を形成しており;
各Y1は独立に、水素、OH、Br、Cl、F、CN、CF3、NO2、N3、OR8、CO2R9、C1〜6アルキル、NR10R11、NHCOR12、NHCO2R12、CONR13R14またはCH2(CH2)nY2であるか、あるいは隣接する2つのY1基は-O-CH2-O-または-O-CH2CH2-O-基を形成しており;
各Y2は独立に、水素、CF3、CO2R9、C1〜8アルキル、NR10R11、NHCOR12、NHCO2R12、CONR13R14、CH2OH、CH2OR8、COCH2R9、
【化３】
2013520497.tif 000029
2013520497.tif 000030
であり、
各nは独立に0、1、2または3であり;
各oは独立に0、1、2または3であり;
各R8、R9、R10、R11、R12、R13およびR14は独立に、水素、C1〜8アルキル、CH2-アリールであり、前記アリール基は1つもしくは複数の置換基OH、Br、Cl、F、CN、CF3、NO2、N3、C1〜6アルキルまたはCH2(CH2)nY2'で置換されており;
各Y2'は独立に、水素、CF3またはC1〜6アルキルであり;
R5は、
【化４】
2013520497.tif 000031
-CH2CH2-X-R6、または
【化５】
2013520497.tif 000032
であり、
R6は、C1〜8アルキル、C2〜8アルケニル、C1〜4アルキル置換C4〜8シクロアルキル、C1〜4アルキル置換C4〜8シクロアルケニルまたはチオフェンであり;
Xは単結合、-C(O)-または-CH(OR15)-であり;
R15は水素、C1〜6アルキル、-(CH2)q-フェニルまたは-C(O)-R16であり;
R16はC1〜4アルキルまたは-(CH2)q-フェニルであり;
各qは独立に1、2または3であり;
R17は水素、C1〜8アルキル、1つもしくは複数の基Y1で置換されたCO2C1〜8アルキルアリール、1つもしくは複数の基Y1で置換されたCH2-アリールまたはCO2C1〜8アルキルであり;
R18は、水素、C1〜8アルキル、C2〜8アルケニル、C3〜8アルキニル、CH2CO2C1〜8アルキル、CO2C1〜8アルキルまたは1つもしくは複数の基Y1で置換されたCH2-アリールであり;
R19は構造(a)〜(p):
【化６Ａ】
2013520497.tif 000033
【化６Ｂ】
2013520497.tif 000034
【化６Ｃ】
2013520497.tif 000035
からなる群から選択される基であり、
Qは、NR21、CH2、O、S、SOまたはSO2であり;
各Y4は独立に、Br、Cl、F、CN、CF3、NO2、N3、OR22、CO2R23、C1〜6アルキル、NR24R25、NHCOR26、NHCO2R27、CONR28R29またはCH2(CH2)nY2であるか、あるいは、隣接する2つのY4基は-O-CH2-O-または-O-CH2CH2-O-基を形成しており;
pは0、1、2または3であり;
R20は、水素、C1〜8アルキル、C2〜8アルケニル、C2〜8アルケニル、CH2OR30または1つもしくは複数の置換基Y1で置換されたCH2-アリールであり;
各R21は独立に、水素、C1〜8アルキル、1つもしくは複数の置換基Y1で置換されたCH2-アリール、NR31R32、NHCOR33、NHCO2R34、CONR35R36、CH2(CH2)nY2またはC(=NH)NR37R38であり;
R30は、水素、C1〜8アルキル、C2〜8アルケニル、C2〜8アルケニル、CH2O2C1〜8アルキル、CO2C1〜8アルキルまたは1つもしくは複数の置換基Y1で置換されたCH2-アリールであり;
R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R31、R32、R33、R34、R35、R36、R37およびR38は独立に、水素、C1〜8アルキル、1つもしくは複数の置換基OH、Br、Cl、F、CN、CF3、NO2、N3、C1〜6アルキルまたはCH2(CH2)nY2'で置換されたCH2-アリールであり;
ZはN、OまたはSであり、ZがOまたはSである場合、R18は存在せず;
X1は、水素、C1〜8アルキル、C2〜8アルケニルまたはC2〜8アルキニルであり;
X2は、水素、C1〜8アルキル、C2〜8アルケニルまたはC2〜8アルキニルであるか;
あるいはX1とX2は一緒に=O、=Sまたは=NHを形成しており、
ただし、R5が;
【化７】
2013520497.tif 000036
である場合、R1、R2、R3およびR4の少なくとも1つは、上記で定義したような水素以外のものである)
または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２】
Rが、水素、OH、OC1〜3アルキル、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、1つもしくは複数の基Y1で置換されたアリール、アリール基が1つもしくは複数の基Y1で置換されているCH2-アリール、OCOC1〜4アルキル、COC1〜4アルキル、CONH2、NHCHO、NH2、NHSO2C1〜4アルキルまたはNHCO2C1〜4アルキルであり;
Y3が、水素、Br、Cl、F、CN、CF3、NO2、OR8、CO2R9、C1〜3アルキル、NR10R11、NHCOR12、NHCO2R12、CONR13R14またはCH2(CH2)nY2である、
請求項1に記載のオピオイド受容体アンタゴニスト。
【請求項３】
R1、R2、R3およびR4がそれぞれ独立に、以下の構造:
【化８】
2013520497.tif 000037
の1つであるか、あるいはR1とR2、R2とR3および/またはR3とR4が一緒に結合して5〜7員アルキル基または橋かけ複素環になっている、請求項2に記載のオピオイド受容体アンタゴニスト。
【請求項４】
R5が
【化９】
2013520497.tif 000038
である、請求項3に記載のオピオイド受容体アンタゴニスト。
【請求項５】
R1、R2、R3およびR4の少なくとも1つが水素以外である、請求項4に記載のオピオイド受容体アンタゴニスト。
【請求項６】
Rが、水素、OH、OC1〜2アルキル、C1〜2アルキル、C1〜2ハロアルキル、C2〜3アルケニル、C2〜3アルキニル、1つもしくは複数の基Y1で置換されたアリール、アリール基が1つもしくは複数の基Y1で置換されているCH2-アリール、COC1〜2アルキル、CONH2、NHCHO、NH2、NHSO2C1〜2アルキルまたはNHCO2C1〜2アルキルである、請求項1に記載のオピオイド受容体アンタゴニスト。
【請求項７】
Rが、水素、OH、OCH3、OCF3、COCH3、OCOCH3、CONH2、NHCHO、NH2、NHSO2CH3またはNHCO2CH3である、請求項1に記載のオピオイド受容体アンタゴニスト。
【請求項８】
Rが水素、OH、OCH3またはOCF3である、請求項1に記載のオピオイド受容体アンタゴニスト。
【請求項９】
Y3が水素である、請求項1に記載のオピオイド受容体アンタゴニスト。
【請求項１０】
R1、R2、R3およびR4がそれぞれ独立に、以下の構造:
【化１０】
2013520497.tif 000039
の1つであるか、あるいはR1とR2、R2とR3および/またはR3とR4が一緒に結合して5〜7員アルキル基または橋かけ複素環になっている、請求項1に記載のオピオイド受容体アンタゴニスト。
【請求項１１】
R1、R2、R3およびR4がそれぞれ独立に水素、メチルまたはエチルである、請求項1に記載のオピオイド受容体アンタゴニスト。
【請求項１２】
R1、R2、R3およびR4がそれぞれ独立に水素またはメチルである、請求項1に記載のオピオイド受容体アンタゴニスト。
【請求項１３】
R1、R2、R3およびR4がそれぞれ独立に水素またはメチルであり、R1、R2、R3およびR4の少なくとも1つがメチルである、請求項1に記載のオピオイド受容体アンタゴニスト。
【請求項１４】
R5が水素、C1〜4アルキルまたは-(CH2)n-フェニルである、請求項1に記載のオピオイド受容体アンタゴニスト。
【請求項１５】
R5が
【化１１】
2013520497.tif 000040
である、請求項1に記載のオピオイド受容体アンタゴニスト。
【請求項１６】
Rが水素、OH、OCH3またはOCF3であり;
Y3が水素であり;
R1、R2、R3およびR4がそれぞれ独立に水素、メチルまたはエチルであり;
R5が水素、C1〜4アルキルまたは-(CH2)n-フェニルである、請求項1に記載のオピオイド受容体アンタゴニスト。
【請求項１７】
R5が
【化１２】
2013520497.tif 000041
である場合、R1、R2、R3およびR4の少なくとも1つが上記で定義したような水素以外のものである、請求項1に記載のオピオイド受容体アンタゴニスト。
【請求項１８】
R2が上記で定義したような水素以外のものである、請求項1に記載のオピオイド受容体アンタゴニスト。
【請求項１９】
R2がC1〜8アルキルである、請求項18に記載のオピオイド受容体アンタゴニスト。
【請求項２０】
R2がメチルまたはエチルである、請求項18に記載のオピオイド受容体アンタゴニスト。
【請求項２１】
R2がメチルである、請求項18に記載のオピオイド受容体アンタゴニスト。
【請求項２２】
請求項1に記載のオピオイド受容体アンタゴニストおよび薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項２３】
それを必要とする対象に有効量の請求項1に記載のオピオイド受容体アンタゴニストを投与する工程を含む、オピオイド受容体をアンタゴナイズする方法。
【請求項２４】
それを必要とする対象に有効量の請求項1に記載のオピオイド受容体アンタゴニストを投与する工程を含む、薬物依存症、薬物乱用、うつ病、不安症、統合失調症、肥満および摂食障害を治療する方法。
【請求項２５】
それを必要とする対象に有効量の請求項1に記載のオピオイド受容体アンタゴニストを投与する工程を含む、アルコール依存症、ニコチン依存症、コカイン依存症およびメタンフェタミン依存症を治療する方法。
【請求項２６】
それを必要とする対象に有効量の請求項1に記載のオピオイド受容体アンタゴニストを投与する工程を含む、糖尿病、糖尿病性合併症、糖尿病性網膜症、性的障害/繁殖障害、てんかん性発作、高血圧症、脳出血、うっ血性心不全、睡眠障害、アテローム性動脈硬化症、関節リウマチ、脳卒中、脂質異常症、高トリグリセリド血症、高血糖症、高リポタンパク血症、物質乱用、薬物の過剰服用、強迫行動障害および常習行為を治療する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
(関連出願情報)
本出願は、2010年2月24日出願の米国仮出願番号第61/307,534号および2010年3月23日出願の同第61/316,423号に関する優先権を請求するものである。この両方を参照により本明細書に組み込む。
【０００２】
本発明は4-アリールピペラジン化合物に関する。これらの化合物はオピオイド受容体アンタゴニストとして機能し、様々な病状を治療するのに使用することができる。
【背景技術】
【０００３】
オピオイド受容体μ、δ、κおよびオピオイド様受容体ORL-1は、その構造中に7つのヘリックス膜貫通(helical trans-membrane spanning)ドメインを有するGタンパク質共役受容体(GPCR)のスーパーファミリーに属する1。このグループのタンパク質に焦点をあてた研究努力の大部分はμ受容体に向けられている。その理由はこのμ受容体が、モルヒネおよびフェンタニルなどのそれぞれアヘン剤およびオピオイド鎮痛剤の両方の作用を媒介するためである2。しかし、年を追って、タンパク質のファミリー全体が多くの生物学的過程に積極的に関与していることが益々明らかになってきている2。さらに、選択的アンタゴニストの出現は、この受容体ファミリーの負調節と正調節の両方を介して薬物療法の機会が存在することを実証している3-8。
【０００４】
オピオイド受容体系は広く研究されており、何千もの化合物が合成され、インビトロでの結合および機能アッセイならびに動物モデルで評価されている2。オピオイド受容体系を特性評価する努力のうちの肝要な部分は、強力な純粋アンタゴニストの発見である。μ、δおよびκオピオイド受容体で競合的アンタゴニストであるナロキソン(1a)およびナルトレキソン(1b) 9はどちらも、オピオイド系を特定し特性評価するための薬理学的手段として広範囲に使用されている(構造について図1を参照されたい)。さらに、ナロキソンは、ヘロインの過剰摂取を治療し、モルヒネによって引き起こされる呼吸抑制を逆転させることが証明されている9。ナルトレキソンは、ヘロインおよびアルコールの依存症を治療するのに使用される。
【０００５】
1978年に、Zimmermanおよび共同研究者らは、3,4-ジメチル-4-(3-ヒドロキシフェニル)ピペリジン(2a、LY272922)のN置換類似体をもとにした構造的に独特な一連のオピオイド受容体純粋アンタゴニストの発見を報告している10。アンタゴニスト活性がN-アリルまたはN-シクロプロピルメチル置換基に依存するナロキソン(1a)やナルトレキソン(1b)とは異なって、N-メチル類似体2bを含むすべてのN-置換trans-3,4-ジメチル-4-(3-ヒドロキシフェニル)ピペリジン(2)はオピオイド受容体純粋アンタゴニストである10-14。より興味のある類似体のいくつかには、GI運動性障害のためのFDA承認薬物であるアルビモパン(3)15、肥満の治療のために開発されたLY255,582(2d)13,16ならびにうつ病18、不安症19およびストレス誘発性コカイン再発(cocaine relapse)18のラットモデルで活性を示す選択的κオピオイド受容体アンタゴニストJDTic(4) 6-8, 17が含まれる。JDTicは有望な治療法のようである。
【０００６】
Komotoらは、「New μ-Opioid Receptor Agonists with Piperazine Moiety」という表題の文献において6a〜fのような構造を報告している。彼らは、これらの化合物がオピオイド受容体アンタゴニスト的効能を有するとは記していない20。これらの化合物を、5a〜jを調製するための経路と類似した経路で合成している。現在のところ、ナロキソン(1a)、ナルトレキソン(1b)で代表されるアヘン剤の部類ならびにアルビモパン、LY255,582およびJDTicで代表されるN-置換3,4-ジメチル-4-(3-ヒドロキシフェニル)ピペリジンは、ただ2つの公知の非ペプチド純粋オピオイド受容体アンタゴニストである。本明細書で説明するような3-[4-(置換ピペラジン-イル)]フェノール(5)が純粋オピオイド受容体アンタゴニストであるという発見は、この重要な化合物の部類に第3の例を加えるものである。
【０００７】
選択的κオピオイドアンタゴニストでの研究により、この系がストレス、恐怖および不安ならびに報酬希求行動(reward-seeking behavior)に関連する脳プロセスに密に関与することが示されている。研究により、JDTic(4)および別のκオピオイド選択的アンタゴニストであるnor-BNIは、齧歯動物での多重行動パラダイム(multiple behavioral paradigm)において、恐怖およびストレス誘発性応答を用量依存的に軽減することが分かっている(強制水泳アッセイにおける不動性18,21、高架式十字迷路(elevated plus maze)における探索行動(exploratory behavior)の減少および恐怖増強驚愕(fear-potentiated startle)18,21。さらに、選択的κアンタゴニストは、ラットにおけるコカイン自己投与のストレス誘発性回復を低下させ18、コカインの場所嗜好性条件付け(place preference conditioning)のストレス誘発性相乗作用を阻止し22-24、依存性誘発エタノール自己投与を減少させ25、ラットにおいて剥奪誘導性摂食を減少させ26、U50,488によって媒介されたプレパルス抑制を阻止することが分かっている27。いくつかの動物試験における受容体遮断の行動結果に関するこれらの観察は、κアンタゴニストが不安症、うつ病、統合失調症、依存症および摂食障害を治療するのに有用であることを示唆している。
【０００８】
従来報告されているLY255582などの非選択的オピオイド受容体アンタゴニストは、肥満ラットにおいて、代謝エネルギー消費を増大させ、体重を減少させるが筋肉量は維持されることが分かっている。これらの報告は、オピオイド受容体アンタゴニストが、肥満の影響を予防、治療および/または改善するのに有用である可能性を示唆している。Eli Lilly and Companyは、潜在的薬物療法としてμ、δおよびK受容体と相互作用する(非選択的と称される)、肥満および関連疾患を治療するための新規の部類のオピオイド受容体アンタゴニストを開発している28,29。このLillyの特許は、そうした化合物が、摂食障害(過食症、神経性無食欲症等)、糖尿病、糖尿病性合併症、糖尿病性網膜症、性的障害/繁殖障害、うつ病、不安症、てんかん性発作、高血圧症、脳出血、うっ血性心不全、睡眠障害、アテローム性動脈硬化症、関節リウマチ、脳卒中、脂質異常症、高トリグリセリド血症、高血糖症、高リポタンパク血症、物質乱用、薬物の過剰服用、強迫行動障害(イヌの足舐めなど)ならびに例えばギャンブルおよびアルコール依存症などの常習行為を含む肥満および関連疾患の治療および/または予防に有用であることを示唆している。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Komotoら、「New μ-Opioid Receptor Agonists with Piperazine Moiety」
【非特許文献２】Kirk-Othmer Encyclopedia of Chemical Technology、Fourth Edition、Vol. 18、1996年、480〜590頁
【非特許文献３】Tanatani、A.; Mio、M. J.; Moore、J. S.、Chain Length-Dependent Affinity of Helical Foldamers for a Rodlike Guest. Journal of the American Chemical Society 2001年、123、(8)、1792〜1793頁
【非特許文献４】Ognyanov、V. I.; Balan、C; Bannon、A. W.; Bo、Y.; Dominguez、C; Fotsch、C; Gore、V. K.; Klionsky、L.; Ma、V. V.; Qian、Y.-X.; Tamir、R.; Wang、X.; Xi、N.; Xu、S.; Zhu、D.; Gavva、N. R.; Treanor、J. J. S.; Norman、M. H.、Design of Potent、Orally Available Antagonists of the Transient Receptor Potential Vanilloid 1 . Structurea Activity Relationships of 2-Piperazin-1-yl-1H-benzimidazoles. Journal of Medicinal Chemistry 2006年、49、(12)、3719〜3742頁
【非特許文献５】Smith、G. G.; Evans、R. C; Baum、R.、Neighboring residue effects: evidence for intramolecular assistance to racemization or epimerization of dipeptide residues. Journal of the American Chemical Society 1986年、108、(23)、7327〜7332頁
【非特許文献６】Thomas、J. B.; Fall、M. J.; Cooper、J. B.; Rothman、R. B.; Mascarella、S. W.; Xu、H.; Partilla、J. S.; Dersch、C. M. ; McCullough、K. B.; Cantrell、B. E.; Zimmerman、D. M.;Carroll、F. I.、Identification of an Opioid Kappa Receptor Subtype-Selective N-Substituent for (+)-(3R,4R)-Dimethyl-4-(3-hydroxyphenyl)piperidine. Journal of Medicinal Chemistry 1998年、41、(26)、5188〜5197頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
アリール置換ピペラジン(5)は新規な部類のオピオイド受容体アンタゴニストである(代表的な構造については以下の実施例の部を参照されたい)。N-置換3,4-ジメチル-4-(3-ヒドロキシフェニル)ピペリジンと同様に、N-メチル置換類似体5fも純粋オピオイドアンタゴニストである。N-置換基をN-フェニルプロピル基に変えると、μ、δおよびκオピオイド受容体で0.88、13.4および4.09nMのKe値を有する5bが得られる。これらの値はN-フェニルプロピル3,4-ジメチル-4-(3-ヒドロキシフェニル)ピペリジン2c(RTI-5989-264)のKe値と類似している。この部類5jからのJDTic様の類似体は、μ、δおよびkオピオイド受容体でそれぞれ22、274および2.7nMのKe値を有する(Table1(表1)を参照されたい)。これまで合成されたこの部類のすべての化合物は比較的非選択的なオピオイド受容体アンタゴニストである。したがって、そのオピオイド受容体特性はむしろ、ナロキソン(1a)、ナルトレキソン(1b)および当初報告されたN-置換3,4-ジメチル-4-(3-ヒドロキシフェニル)ピペリジンの特性に近い13。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
したがって、本発明は、
【００１２】
【化１】
2013520497.tif 000003
【００１３】
(式中、
Rは、水素、OH、OC1〜6アルキル、C1〜8アルキル、C1〜8ハロアルキル、C2〜8アルケニル、C2〜8アルキニル、1つもしくは複数の基Y1で置換されたアリール、アリール基が1つもしくは複数の基Y1で置換されているCH2-アリール、OCOC1〜8アルキル、COC1〜8アルキル、CONH2、NHCHO、NH2、NHSO2C1〜8アルキルまたはNHCO2C1〜8アルキルであり;
Y3は、水素、Br、Cl、F、CN、CF3、NO2、OR8、CO2R9、C1〜6アルキル、NR10R11、NHCOR12、NHCO2R12、CONR13R14またはCH2(CH2)nY2であり;
R1、R2、R3およびR4はそれぞれ独立に、以下の構造:
【００１４】
【化２】
2013520497.tif 000004
【００１５】
の1つであるか、あるいはR1とR2、R2とR3および/またはR3とR4は一緒に結合してシクロアルキル基または橋かけ複素環を形成しており;
各Y1は独立に、水素、OH、Br、Cl、F、CN、CF3、NO2、N3、OR8、CO2R9、C1〜6アルキル、NR10R11、NHCOR12、NHCO2R12、CONR13R14またはCH2(CH2)nY2であるか、あるいは隣接する2つのY1基は-O-CH2-O-または-O-CH2CH2-O-基を形成しており;
各Y2は独立に、水素、CF3、CO2R9、C1〜8アルキル、NR10R11、NHCOR12、NHCO2R12、CONR13R14、CH2OH、CH2OR8、COCH2R9、
【００１６】
【化３】
2013520497.tif 000005
【００１７】
であり、
各nは独立に0、1、2または3であり;
各oは独立に0、1、2または3であり;
各R8、R9、R10、R11、R12、R13およびR14は独立に、水素、C1〜8アルキル、CH2-アリールであり、前記アリール基は1つもしくは複数の置換基OH、Br、Cl、F、CN、CF3、NO2、N3、C1〜6アルキルまたはCH2(CH2)nY2'で置換されており;
各Y2'は独立に、水素、CF3またはC1〜6アルキルであり;
R5は、
【００１８】
【化４】
2013520497.tif 000006
【００１９】
-CH2CH2-X-R6、または
【００２０】
【化５】
2013520497.tif 000007
【００２１】
であり、
R6は、C1〜8アルキル、C2〜8アルケニル、C1〜4アルキル置換C4〜8シクロアルキル、C1〜4アルキル置換C4〜8シクロアルケニルまたはチオフェンであり;
Xは単結合、-C(O)-または-CH(OR15)-であり;
R15は水素、C1〜6アルキル、-(CH2)q-フェニルまたは-C(O)-R16であり;
R16はC1〜4アルキルまたは-(CH2)q-フェニルであり;
各qは独立に1、2または3であり;
R17は水素、C1〜8アルキル、1つもしくは複数の基Y1で置換されたCO2C1〜8アルキルアリール、1つもしくは複数の基Y1で置換されたCH2-アリールまたはCO2C1〜8アルキルであり;
R18は、水素、C1〜8アルキル、C2〜8アルケニル、C3〜8アルキニル、CH2CO2C1〜8アルキル、CO2C1〜8アルキルまたは1つもしくは複数の基Y1で置換されたCH2-アリールであり;
R19は構造(a)〜(p):
【００２２】
【化６Ａ】
2013520497.tif 000008
【化６Ｂ】
2013520497.tif 000009
【００２３】
からなる群から選択される基であり、
Qは、NR21、CH2、O、S、SOまたはSO2であり;
各Y4は独立に、Br、Cl、F、CN、CF3、NO2、N3、OR22、CO2R23、C1〜6アルキル、NR24R25、NHCOR26、NHCO2R27、CONR28R29またはCH2(CH2)nY2であるか、あるいは、隣接する2つのY4基は-O-CH2-O-または-O-CH2CH2-O-基を形成しており;
pは0、1、2または3であり;
R20は、水素、C1〜8アルキル、C2〜8アルケニル、C2〜8アルケニル、CH2OR30または1つもしくは複数の置換基Y1で置換されたCH2-アリールであり;
各R21は独立に、水素、C1〜8アルキル、1つもしくは複数の置換基Y1で置換されたCH2-アリール、NR31R32、NHCOR33、NHCO2R34、CONR35R36、CH2(CH2)nY2またはC(=NH)NR37R38であり;
R30は、水素、C1〜8アルキル、C2〜8アルケニル、C2〜8アルケニル、CH2O2C1〜8アルキル、CO2C1〜8アルキルまたは1つもしくは複数の置換基Y1で置換されたCH2-アリールであり;
R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R31、R32、R33、R34、R35、R36、R37およびR38は独立に、水素、C1〜8アルキル、1つもしくは複数の置換基OH、Br、Cl、F、CN、CF3、NO2、N3、C1〜6アルキルまたはCH2(CH2)nY2'で置換されたCH2-アリールであり;
ZはN、OまたはSであり、ZがOまたはSである場合、R18は存在せず;
X1は、水素、C1〜8アルキル、C2〜8アルケニルまたはC2〜8アルキニルであり;
X2は、水素、C1〜8アルキル、C2〜8アルケニルまたはC2〜8アルキニルであるか;
あるいはX1とX2は一緒に=O、=Sまたは=NHを形成しており、
ただし、R5が;
【００２４】
【化７】
2013520497.tif 000010
【００２５】
である場合、R1、R2、R3およびR4の少なくとも1つは、上記で定義したような水素以外のものである)
で表されるアリール置換ピペラジンオピオイド受容体アンタゴニストまたは薬学的に許容されるその塩を対象とする。
【００２６】
本発明は、上記したオピオイド受容体アンタゴニストおよび薬学的に許容される担体を含む医薬組成物も含む。
【００２７】
本発明は、それを必要とする対象に有効量の上記したオピオイド受容体アンタゴニストを投与する工程を含む、オピオイド受容体をアンタゴナイズする方法も含む。
【００２８】
本発明は、それを必要とする対象に有効量の上記したオピオイド受容体アンタゴニストを投与する工程を含む、薬物依存症、薬物乱用、うつ病、不安症、統合失調症、肥満および摂食障害を治療する方法も含む。
【００２９】
本発明は、それを必要とする対象に有効量の上記したオピオイド受容体アンタゴニストを投与する工程を含む、アルコール依存症、ニコチン依存症、コカイン依存症およびメタンフェタミン依存症を治療する方法も含む。
【００３０】
本発明は、それを必要とする対象に有効量の上記したオピオイド受容体アンタゴニストを投与する工程を含む、糖尿病、糖尿病性合併症、糖尿病性網膜症、性的障害/繁殖障害、てんかん性発作、高血圧症、脳出血、うっ血性心不全、睡眠障害、アテローム性動脈硬化症、関節リウマチ、脳卒中、脂質異常症、高トリグリセリド血症、高血糖症、高リポタンパク血症、物質乱用、薬物の過剰服用、強迫行動障害および常習行為を治療する方法も含む。
【００３１】
本発明のより完全な評価およびそれに付随する利点の多くは、以下の詳細な説明と合わせて以下の図を参照することによって本発明がより良く理解されれば容易に得られよう。
【図面の簡単な説明】
【００３２】
【図１】化合物1〜6の化学構造を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００３３】
本発明の広範な説明は上記の本発明の概要の部において提供されている。
【００３４】
本発明の他の実施形態では:
Rは、水素、OH、OC1〜3アルキル、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、1つまたは複数の基Y1で置換されたアリール、アリール基が1つまたは複数の基Y1で置換されているCH2-アリール、OCOC1〜4アルキル、COC1〜4アルキル、CONH2、NHCHO、NH2、NHSO2C1〜4アルキルまたはNHCO2C1〜4アルキルであり;
Y3は、水素、Br、Cl、F、CN、CF3、NO2、OR8、CO2R9、C1〜3アルキル、NR10R11、NHCOR12、NHCO2R12、CONR13R14またはCH2(CH2)nY2である。
【００３５】
本発明の他の実施形態では、R1、R2、R3およびR4はそれぞれ独立に以下の構造:
【００３６】
【化８】
2013520497.tif 000011
【００３７】
のうちの1つであるか、あるいはR1とR2、R2とR3および/またはR3とR4は一緒に結合して5〜7員アルキル基または橋かけ複素環になっている。
【００３８】
本発明の他の実施形態では、R5は
【００３９】
【化９】
2013520497.tif 000012
【００４０】
である。
【００４１】
本発明の他の実施形態では、R1、R2、R3およびR4の少なくとも1つは水素以外である。
【００４２】
本発明の他の実施形態では、Rは、水素、OH、OC1〜2アルキル、C1〜2アルキル、C1〜2ハロアルキル、C2〜3アルケニル、C2〜3アルキニル、1つまたは複数の基Y1で置換されたアリール、アリール基が1つまたは複数の基Y1で置換されているCH2-アリール、COC1〜2アルキル、CONH2、NHCHO、NH2、NHSO2C1〜2アルキルまたはNHCO2C1〜2アルキルである。
【００４３】
本発明の他の実施形態では、Rは、水素、OH、OCH3、OCF3、COCH3、OCOCH3、CONH2、NHCHO、NH2、NHSO2CH3またはNHCO2CH3である。
【００４４】
本発明の他の実施形態では、Rは水素、OH、OCH3またはOCF3である。
【００４５】
本発明の他の実施形態では、Y3は水素である。
【００４６】
本発明の他の実施形態では、R1、R2、R3およびR4はそれぞれ独立に、以下の構造:
【００４７】
【化１０】
2013520497.tif 000013
【００４８】
の1つであるか、あるいはR1とR2、R2とR3および/またはR3とR4は一緒に結合して5〜7員アルキル基または橋かけ複素環になっている。
【００４９】
本発明の他の実施形態では、R1、R2、R3およびR4はそれぞれ独立に水素、メチルまたはエチルである。
【００５０】
本発明の他の実施形態では、R1、R2、R3およびR4はそれぞれ独立に水素またはメチルである。
【００５１】
本発明の他の実施形態では、R1、R2、R3およびR4はそれぞれ独立に水素またはメチルであり、R1、R2、R3およびR4の少なくとも1つはメチルである。
【００５２】
本発明の他の実施形態では、R5は水素、C1〜4アルキルまたは-(CH2)n-フェニルである。
【００５３】
本発明の他の実施形態では、R5は
【００５４】
【化１１】
2013520497.tif 000014
【００５５】
である。
【００５６】
本発明の他の実施形態では:
Rは水素、OH、OCH3またはOCF3であり;
Y3は水素であり;
R1、R2、R3およびR4はそれぞれ独立に水素、メチルまたはエチルであり;
R5は水素、C1〜4アルキルまたは-(CH2)n-フェニルである。
【００５７】
1つの好ましい実施形態では、R2は、上記で定義したような水素以外のものである。この置換は、オピオイド効能を一桁のオーダーで増大させることができる。得られる立体中心でのキラリティーは(R)であっても(S)であってもよい。好ましい置換基は、C1〜8アルキル、好ましくはメチル、エチルおよびプロピルである。
【００５８】
本発明の他の実施形態では、R5が
【００５９】
【化１２】
2013520497.tif 000015
【００６０】
である場合、R1、R2、R3およびR4の少なくとも1つは、上記で定義したような水素以外のものである。
【００６１】
本発明の他の好ましい実施形態では、オピオイド受容体アンタゴニストは、以下の実施例の部で説明する通りである。
【００６２】
本発明は、具体的に上記されていないこれらの組合せを含む、上記定義の異なる構造の基の任意かつすべての組合せを含む。
【００６３】
本開示を通して用いられる「アルキル基」または「アルキルラジカル」という用語は、直鎖状、分岐状および環状のアルキル基ならびに部分などのそのすべての構造異性体を包含する。別段の記述のない限り、本明細書で説明するすべてのアルキル基は、2、3、4、5、6または7個の炭素原子などのその間の特定のすべての値および下位範囲を含む1〜8個の炭素原子を有することができる。代表的な例には、メチル、エチル、プロピルおよびシクロヘキシルが含まれる。
【００６４】
本開示を通して用いられる「ハロアルキル基」または「ハロアルキルラジカル」という用語は、直鎖状、分岐状および環状の基ならびに部分などのそのすべての構造異性体を包含する。別段の記述のない限り、本明細書で説明するすべてのハロアルキル基は、2、3、4、5、6または7個の炭素原子などのその間の特定のすべての値および下位範囲を含む1〜8個の炭素原子を有することができる。C1〜2ハロアルキル基が特に好ましい。少なくとも1個の水素原子はハロゲン原子、すなわちフッ素、塩素、臭素またはヨウ素で置き換えられている。一実施形態では、水素原子のすべてがハロゲン原子で置き換えられている。フッ素が好ましい。ペルフルオロアルキル基が特に好ましい。ハロアルキル基の例には、トリフルオロメチル(-CF3)およびペルフルオロエチル(-CF2CF3)が含まれる。
【００６５】
アルケニル基またはアルキニル基はそれぞれ1つもしくは複数の二重結合または三重結合をもつことができる。容易に理解されるように、アルケニルまたはアルキニル基がヘテロ原子と結合している場合、二重結合または三重結合はヘテロ原子と直接結合している炭素原子と一緒には形成されない。別段の記述のない限り、本明細書で説明するすべてのアルケニルおよびアルキニル基は、3、4、5、6または7個の炭素原子などのその間の特定のすべての値および下位範囲を含む2〜8個の炭素原子を有することができる。好ましい例には-CH=CH2、-CH2CH=CH2、-CCHおよび-CH2CCHが含まれる。
【００６６】
アリール基は、1つまたは複数のC1〜4アルキル基置換基をもつことができるフェニル、ナフチル、フェナントリル、アントラセニル基などの炭化水素アリール基である。
【００６７】
本発明の化合物は、適切な酸を用いたアミンの保護による薬学的に許容される塩の形態であってよい。その酸は無機酸であっても有機酸であってもよい。適切な酸には、例えば塩酸、ヨウ化水素酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、クエン酸、酢酸、フマル酸、酒石酸およびギ酸が含まれる。
【００６８】
オピオイド受容体の選択性は、示された受容体での結合親和性をもとにするか、またはオピオイド機能アッセイにおけるその選択性で判定することができる。
【００６９】
本発明の化合物は、オピオイド受容体と結合させるために使用することができる。そうした結合は、受容体を有効量の本発明の化合物と接触させることによって遂行することができる。もちろん、そうした接触は水性媒体中で、好ましくは生理学的に適切なイオン強度、pH等で実施することが好ましい。受容体アンタゴニズムは、本明細書で説明する化合物の好ましい作用の仕方である。
【００７０】
本発明の化合物は、オピオイド受容体を結合させることによって改善される病状を有する患者を治療するためか、またはκオピオイド受容体系の一時的抑制が望ましい任意の治療において使用することもできる。そうした病状には、アヘン剤依存症(ヘロイン依存症など)、コカイン、ニコチンまたはエタノール依存症が含まれる。本発明の化合物は、細胞増殖抑制剤、抗片頭痛剤、免疫調節剤、免疫抑制剤、抗関節炎剤、抗アレルギー剤、殺ウイルス剤として、下痢を治療するため、抗精神病剤、抗統合失調症剤、抗うつ剤、神経障害剤、鎮咳剤、抗依存症剤(antiaddictive agent)、抗喫煙剤として、アルコール依存症を治療するため、血圧降下剤として、外傷性虚血(traumatic ischemia)による麻痺を治療および/または予防するため、虚血性外傷(ischemic trauma)に対する一般的神経防護、痛覚過敏症の神経成長因子治療および神経移植のための補助剤、抗利尿剤、興奮剤、抗けいれん剤として、または肥満を治療するために使用することもできる。さらに、本発明の化合物は、Lドーパ治療に伴うジスキネジーの治療のためのLドーパの補助剤として、パーキンソン病の治療において使用することができる。
【００７１】
本発明の化合物は、コカイン、アルコール、メタンフェタミン、ニコチン、ヘロインおよび他の薬物乱用に対する依存症などの依存症を治療するために特に有用である。ニコチンに関して、本発明の化合物はニコチン離脱症状を治療するのにも有用である。
【００７２】
化合物は、医療分野で十分確立されている従来技術のいずれかによって、有効な量で投与することができる。例えば化合物は経口、静脈内または筋肉内で投与することができる。そのように投与する場合、本発明の化合物を、そうした医薬組成物に慣用的に使用される周知の薬剤用担体および添加物のいずれかと一緒にすることができる。投与形態、担体、添加物、薬力学等の考察についてはKirk-Othmer Encyclopedia of Chemical Technology、Fourth Edition、Vol. 18、1996年、480〜590頁を参照されたい。これを参照により本明細書に組み込む。患者は好ましくは哺乳動物であり、ヒトが特に好ましい。当業者は有効量を容易に決定することができる。本発明者らの研究によれば、マウスにおいて、本発明の化合物について最大で300mg/kgの量まで毒性および致死性は示されていない。
【００７３】
本発明の化合物は、1日当たり単回投与または1日当たり複数回投与として投与することができる。複数回投与で投与する場合、その投薬量は、投薬間の時間について等用量であっても異なる量であってもよい(すなわち、例えば睡眠の際に終夜にわたるなどの投薬間の時間が長い場合、化合物が効果的なレベルで患者の血流中により長く存在できるようにするために、投与される用量をより多くする)。好ましくは、化合物およびその化合物を含む組成物を単回投与かまたは1日当たり2つ〜4つの等用量で投与する。
【００７４】
本発明の化合物を含む適切な組成物は、水または慣用的な薬剤用固体担体などの生理学的に許容される担体、望むなら、1つまたは複数の緩衝剤および他の添加剤をさらに含む。
【００７５】
本発明の化合物は、例えば以下の実施例で示すスキームで合成することができる。当業者は、例示した化合物の合成法を、式Iの範囲内の他の化合物の調製に容易に適用させることができることを理解されよう。
【実施例】
【００７６】
本発明について概略説明してきたが、さらなる理解は特定の具体的な実施例を参照することによって得ることができる。ただし、本明細書ではこれらの実施例は例示の目的でのみ提供されるものであり、別段の指定のない限り、本発明を限定しようとするものではない。
【００７７】
化学および生物学
本発明の化合物5a〜fは、例えばスキーム1に示す反応順序にしたがって合成することができる。tert-ブトキシカルボニル保護された出発ピペラジン7a〜eを、標準的な条件を用いて適切なピペラジンをBoc2OまたはBoc-ONで処理することによって調製した。7a〜dに必要なピペラジンは市販されている。7eに必要なピペラジンは報告されている方法で合成した。tert-ブトキシカルボニル保護されたピペラジン7a〜eを、パラジウム触媒条件下で3-ブロモアニソールとカップリングして8a〜eを得た。8a〜eを塩化メチレン中、-78℃で三臭化ホウ素で処理してtert-ブトキシカルボニル基を取り外し、メチルエーテルを脱メチル化して9a〜eを得た。1,2-ジクロロエタン中で、3-フェニルプロピオンアルデヒドおよびナトリウムトリアセトキシボロヒドリドを用いて9a〜eを還元的にアルキル化して所望の5a〜eを得た。水素雰囲気下でホルムアルデヒドおよびラネーニッケルを用いて9bを還元的にアルキル化して5fを得た。
【００７８】
化合物5g、hは、スキーム2に示す経路で合成することができる。化合物10を、パラジウム触媒条件下で3-ブロモアニソールとカップリングして11を得る。11を酢酸水溶液還流下で活性炭担持パラジウムで処理し、N-アリル-保護基を取り外して12を得た。12を塩化メチレン中、-78℃で三臭化ホウ素で処理し、12を脱メチル化してフェノール13を得た。1,2-ジクロロエタン中で、3-フェニルプロピオンアルデヒドおよびナトリウムトリアセトキシボロヒドリドを用いて13を還元的にアルキル化して6hを得た。10を、トリエチルアミンを含む塩化メチレン中で(Boc2)Oで処理してN-アリル、N-Boc保護されたピペラジン14を得る。14を酢酸水溶液還流下で活性炭担持パラジウムで処理し、N-アリル基を選択的に取り外して15を得た。化合物15をパラジウム触媒条件下で3-ブロモアニソールとカップリングして16を得た。16を塩化メチレン中、-78℃で三臭化ホウ素で処理してtert-ブトキシカルボニル基を取り外し、メチルエーテルを脱メチル化して17を得た。1,2-ジクロロエタン中で、3-フェニルプロパンアルデヒドおよびナトリウムトリアセトキシボロヒドリドを用いて17を還元的にアルキル化して所望の5gを得た。
【００７９】
スキーム3に5iおよび5jの合成の概要を示す。化合物9bを、BOPを用いてN-Boc-バリンとカップリングしてアミドを得る。これを単離しないで、テトラヒドロフラン中のジボランを用いて直接還元して5iにする。テトラヒドロフラン中でBOPを用いて5iを7-OH-Boc-D-Ticとカップリングさせ、次いで塩化メチレン中のトリフルオロ酢酸で処理して5jを得る。
【００８０】
生物学
オピオイド受容体のアンタゴニズムおよび特異性の測定を、クローン化されたヒト受容体において、選択的アゴニスト(D-Ala2、MePhe4、Gly-ol5)エンケファリン(DAMGO、μ受容体)、シクロ[D-Pen2,D-Pen5]エンケファリン(DPDPE、δ)および5,7,8-(-)-N-メチル-N-[7-(1-ピロリジニル)-1-オキサスピロ[4,5]デカ-8-イル]ベンゼンアセトアミド(U69,593、κ)によって産生された[35S]GTPγS結合の刺激を阻害する選択された試験化合物の能力をモニタリングすることによって得た(Table1(表1))。
【００８１】
結果
化合物5a〜jは、インビボでの[35S]GTPγSの機能アッセイで、κオピオイド受容体について高い効能(低いKe値)を示す。5b〜e、5gおよび5jは特に高い効能を示す。本発明の化合物は、インビトロ機能試験によれば強力なκオピオイド受容体アンタゴニストである。いくつかの化合物は、μおよびδオピオイド受容体に対して、κオピオイド受容体について良好な選択性を示した。
【００８２】
【化１３】
2013520497.tif 000016
【００８３】
【化１４】
2013520497.tif 000017
【００８４】
【化１５】
2013520497.tif 000018
【００８５】
実験
3-[4-(置換ピペラジン-1-イル)]フェノール(6a〜e)の調製のための一般的手順
a.パラジウム触媒による3-メトキシフェニル化手順。厚肉のガラス製封管中で、1当量のピペラジン7a〜cを、1.5当量の3-ブロモアニソール、0.005当量のPd2(dba)3、1.5当量のKOtBuおよびトルエン中の1M溶液としての0.01当量のP(tBu)3と一緒に、20mLの無水トルエンに溶解した。この封管をアルゴンでフラッシュし、密封し、110℃で16時間加熱した。容器を室温に冷却し、開放し、内容物をセライトでろ過した。ろ過した溶液を減圧下で蒸発させてその体積を5分の1にした。残留溶液を、ヘキサン-EtOAc(5:1)で溶出させてシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーにかけた。一緒にした生成物含有画分をロータリーエバポレーターにかけ、残留した油状物を高真空下で乾燥した。
【００８６】
b.遷移金属フリーでの3-メトキシフェニル化3。凝縮器を備えた丸底フラスコ中、乾燥アルゴン雰囲気下で1.1当量のKN(Si(CH3)3)2を7mLの無水1,4-ジオキサンに懸濁させた。ピペラジン7d、eを1当量加え、次いで1当量の3-ブロモアニソールを加えた。反応混合物を100℃で2.5時間撹拌し、室温に冷却し、H2O(10mL)でクエンチした。混合物にEt2O(15mL)を加え、激しく振とうさせた。層を分離し、水層をEt2O(10mL)で2回抽出した。貯まった有機溶液をロータリーエバポレーターで濃縮し、残留物を、ヘキサン-EtOAc(5:1)で溶出させてシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーにかけた。一緒にした生成物含有画分をロータリーエバポレーターにかけ、残留する油状物を高真空下で乾燥した。
【００８７】
c.BBr3によるN-BocおよびO-Me保護基の取り外し。アルゴン雰囲気下で、1当量のBoc保護されたフェニルピペラジン8をCH2Cl2(20mL)に溶解し、溶液を-78℃に冷却した。この混合物に4当量のBBr3をCH2Cl2中の1M溶液として導入した。反応混合物を4時間撹拌し、0℃に加温し、さらに2時間撹拌した。この溶液に無水MeOH(20mL)を徐々に加え、溶液を5分間撹拌した。次いで溶媒を減圧下、25℃で除去した。残留物をMeOH(20mL)に再溶解し、溶媒を減圧下で再度除去して残留物を得た。これを再結晶化するか、または遊離塩基に転換させ、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィーで精製して生成物を得た。
【００８８】
d.濃HBrによるN-BocおよびO-Me保護基の取り外し。丸底フラスコ中で8を濃HBrに溶解し、溶液を16時間還流させた。ロータリーエバポレーターによる溶媒の除去によって残留物を得た。これをMeOHに溶解した。この溶液を過剰のNaHCO3と一緒に10分間撹拌し、次いでろ過した。溶液を減圧下で濃縮し、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィーにかけて生成物を得た。
【００８９】
e.3-フェニルプロパンアルデヒドを用いた9a〜eの還元的アルキル化。乾燥フラスコ中で、1当量のフェニルピペラジン9a〜eを、1.5当量の3-フェニルプロパンアルデヒドおよび1.5当量のEt3Nと一緒に1,2-ジクロロエタン(20mL)に溶解した。溶液を0℃に冷却し、次いで1.5当量のNa(OAc)3BHを加えた。反応混合物を0℃で1時間撹拌し、25℃に加温した。2時間撹拌した後、反応混合物をNaHCO3(20mL)の濃厚溶液に加え、激しく振とうさせた。層を分離し、有機層をH2O(5mL)で1回洗浄し、ブライン(5mL)で1回洗浄した。有機溶液を脱水し(MgSO4)、ろ過し、溶媒を減圧下で除去して生成物を得た。これを指定した通り精製した。
【００９０】
1-tert-ブトキシカルボニル-4-(3-メトキシフェニル)ピペラジン(8a)。一般的手順aを用い、0.996g(5.35mmol)の市販のBoc-ピペラジン7aを用いてクロマトグラフィーにかけた後、1.53g(98%)の8aを黄色がかった固体として得た:mp62〜63℃。
1H NMR (CDCl3) δ 7.18 (t, 1H)、6.54 (m, 1H)、6.46. (s, 1H)、6.45 (m, 1H)、3.79 (s, 3H)、3.57 (m, 4H)、3.13 (m, 4H)、1.48 (s, 9H)。ESIMS: m/z 293 (M+H+, 100)。
【００９１】
(S)-tert-ブチル-4-(3-メトキシフェニル)-3-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(8b)。一般的手順aを用い、1.32g(6.60mmol)のBoc-ピペラジン7b4を用いてクロマトグラフィーにかけた後、1.19g(59%)の8bを黄色油状物として得た。スペクトルは8cのそれと同じであった。
【００９２】
(R)-tert-ブチル-4-(3-メトキシフェニル)-3-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(8c)。一般的手順aを用い、1.00g(5.00mmol)のBoc-ピペラジン7b4を用いてクロマトグラフィーにかけた後、841mg(55%)の8cを黄色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 7.17 (t, 1H)、6.67 (d, 1H)、6.43. (d, 1H)、4.37 (bm, 1H)、3.84, (m, 1H)、3.79 (s, 3H)、3.77 (bd, 1H)、3.33 (m, 1H)、3.18 (bm, 2H)、1.48 (s, 9H)、1.01 (d, 3H)。ESIMS: m/z 425 (M+Na+, 100)。
【００９３】
(Z)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(3-メトキシフェニル)-3,5-ジメチルピペラジン(8d)。一般的手順bを用い、588mg(2.74mmol)のBoc-ピペラジン7dを用いてクロマトグラフィーにかけた後、407mg(46%)の8dを黄色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 7.20 (t, 1H)、6.69 (m, 3H)、4.15 (m, 0.7H)、3.89 (bm, 1.3H)、3.79 (s, 3H)、3.06 (m, 2H)、2.88 (m, 2H)、1.48 (d, 9H)、1.20 (d, 2.1H)、0.81 (d, 3.1H)。ESIMS: m/z 321 (M+H+, 50)。
【００９４】
(2S,5R)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(3-メトキシフェニル)-2,5-ジメチルピペラジン(8e)。一般的手順bを用い、433mg(2.02mmol)のBoc-ピペラジン7eを用いてクロマトグラフィーにかけた後、397mg(65%)の8eを黄色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 7.17 (t, 1H)、6.52 (d, 1H)、6.47〜6.45 (m, 1H)、4.15 (q, 1H)、4.03〜3.98 (m, 1H)、3.41 (q, 1H)、3.30 (dd, 1H)、2.97〜2.90 (dd, 1H)、2.84 (dd, 1H)、1.45 (s, 9H)、1.32 (d, 3H)、1.04 (d, 3H)。ESIMS: m/z 321 (M+H+ 50)。
【００９５】
(2S,5R)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(3-メトキシフェニル)-2,5-ジメチルピペラジン(16)。一般的手順aを用い、1.04g(3.79mmol)のBoc-ピペラジン15を用いてクロマトグラフィーにかけた後、288mg(24%)の16を黄色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 7.12 (t, 1H)、6.46 (d, 1H)、6.37 (s, 1H)、6.35 (d, 1H)、4.39 (b, 1H)、3.94 (bm, 1H)、3.79 (s, 3H)、3.78 (m, 1H)、3.40 (dd, 1H)、3.25 (dd, 1H)、3.11 (d, 1H)、1.48 (s, 9H)、1.25 (d, 3H)、1.03 (d, 3H)。ESIMS: m/z 221 (M-Boc+H+, 95;), 321 (M+H+, 20)。
【００９６】
(2R,5S)-1-アリル-4-(3-メトキシフェニル)-2,5-ジメチルピペラジン(11)。一般的手順aを用い、1.00g(6.48mmol)のアリル-ピペラジン105を用いてクロマトグラフィーにかけた後、715mg(55%収率)の11を黄色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 7.19 (t, 1H)、6.67 (dd, 1H)、6.62 (m, 1H)、6.56 (dd, 1H)、5.91 (m, 1H)、5.27〜5.17 (m, 2H)、3.79 (s, 3H)、3.45〜3.26 (m, 2H)、3.13 (dd, 1H)、3.00〜2.89 (m, 2H)、2.82〜2.64 (m, 2H)、2.21 (dd, 1H)、1.06 (d, 3H)、0.98 (d, 3H)。ESIMS: m/z 261 (M+H+ 100)。
【００９７】
3-ピペラジン-フェノールジヒドロブロミド(9a)。一般的手順dを用い、1.39の8aおよび20mLの濃HBrを用いた。MeOHから再結晶化させて1.05(65%)の9aをピンク色の結晶として得た:mp>220℃。
1H NMR (d6-DMSO) δ 8.75 (bs, 2H)、7.29 (bs, 2H)、7.16 (t, 1H)、6.55 (d, 1H)、6.51 (s, 1H)、5.45 (d, 1H)、3.36 (m, 2H)、3.22 (m, 4H)、2.50 (m, 2H)。ESIMS: m/z 179 (M+H+, 100)。
【００９８】
(S)-3-(2-メチルピペラジン-1-イル)フェノール(9b)ジヒドロブロミド。一般的手順cを用い、714mg(2.44mmol)の8bを用いて黄褐色固体を得た。これを冷MeOH下で摩砕し、624mg(76%)をろ取した:mp>220℃。この化合物は9cと同じスペクトル情報を有していた(以下を参照されたい)。
【００９９】
(R)-3-(2-メチルピペラジン-1-イル)フェノール(9c)ジヒドロブロミド。一般的手順cを用い、780mg(2.54mmol)の8cを用いて黄褐色固体を得た。これを冷MeOH下で摩砕し、685mg(76%)をろ取した:mp>220℃。
1H NMR (CD3OD) δ 7.33 (q, 1H, ArH)、6.97 (d, 1H, ArH)、6.94 (s, 1H, ArH)、6.80 (d, 1H, ArH)、4.15 (m, 1H, NCH)、3.76 (m, 1H, NCH)、3.71 (bd, 2H, NCH)、3.49 (dd, 1H, NCH)、1.18 (d, 3H, CH3)。ESIMS: m/z 193 (M+H+, 100)。
【０１００】
(Z)-3-(2,6-ジメチルピペラジン-1-イル)フェノール(9d)。一般的手順dを用い、407mg(1.27mmol)の8dおよび10mLの濃HBrを用いた。ジヒドロブロミド塩をMeOHに溶解し、200mgのNaHCO3と一緒に10分間撹拌し、ろ過した。溶液を減圧下で濃縮し、CMA80で溶出させてシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーにかけて180mg(65%)の9dを茶色固体として得た:mp>220℃。
1H NMR (CDCl3) δ 7.15 (t, 1H)、6.68 (m, 2H)、3.14 (m, 4H)、2.71 (dd, 2H, J=12Hz)、0.80 (d, 3H)。ESIMS: m/z 207 (M+H+, 100)。
【０１０１】
(2S,5S)-3-(2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)フェノール(9e)。一般的手順dを用い、397mg(1.80mmol)の8eおよび10mLの濃HBrを用いた。ジヒドロブロミド塩をMeOHに溶解し、200mgのNaHCO3と一緒に10分間撹拌し、次いでろ過した。溶液を減圧下で濃縮し、CMA80-CH2Cl2(1:1)で溶出させてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけて522mg(29%)の9eを灰色固体として得た:mp>220℃。
1H NMR (CDCl3) δ 7.10 (q, 1H)、6.52 (m, 1H)、6.45 (s, 1H)、6.41 (m, 1H)、4.23 (m, 2H)、3.89〜3.39 (m, 4H)、3.03 (dd, 2H)、1.45 (d, 3H)、1.15 (d, 3H)。ESIMS: m/z 207 (M+H+ 100)。
【０１０２】
3-[(2S,5R)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]フェノール(17)ジヒドロブロミド。一般的手順cを用い、288mg(0.90mmol)の16を用いて深紅色残留物を得た。NMRによればこれは純粋であった(100%)。
1H NMR (CD3OD) δ 7.44 (t, 1H)、7.23 (m, 2H)、6.97 (m, 1H)、4.39 (m, 1H)、4.22 (m, 1H)、3.97〜3.82 (m, 2H)、3.71 (m, 1H)、3.29 (m, 1H)、1.48 (d, 3H)、1.25 (d, 3H)。ESIMS: m/z 207 (M+H+, 100)。
【０１０３】
3-[(2R,5S)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]フェノール(13)。丸底フラスコ中で、715mg(2.74mmol)の12を10mLのCH3COOHおよび5mLのH2Oに溶解した。この混合物に50mgの10%の活性炭担持Pdを加え、懸濁液を還流下で12時間加熱撹拌した。混合物を冷却し、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。この残留物に20mLの濃厚NaHCO3を加え、この混合物をEtOAcで十分に抽出した。貯まった有機抽出物をブラインで1回洗浄し、MgSO4で脱水し、溶媒を減圧下で除去して605mgのオレンジ色油状物を得た。これはNMRにより純粋な(2R,5S)-1-(3-メトキシフェニル)-2,5-ジメチルピペラジニウムアセテートであった。
1H NMR (CDCl3) δ 7.21 (t, 1H)、6.73 (dd, 1H)、6.62 (m, 1H)、6.67 (m, 1H)、6.63 (m, 1H)、3.79 (s, 3H)、3.12〜2.90 (m, 4H)、2.70 (dd, 1H)、2.46 (dd, 1H)、1.07 (d, 3H)、0.93 (d, 3H)。ESIMS: m/z 221 (M+H+, 100)。
一般的手順cを用い、363mg(1.65mmol)のこの油状物を用いて残留物を得た。これを5mLのMeOHに溶解し、過剰のNaHCO3と一緒に撹拌した。混合物をろ過し、溶媒をロータリーエバポレーターにかけて残留物を得た。これをクロマトグラフィーで精製して215mgの13を白色固体(63%収率)として得た。この化合物のスペクトル情報は17と同一であることが分かった。
【０１０４】
3-(4-フェニルプロピルピペラジン-1-イル)フェノール(5a)ジヒドロクロリド。一般的手順eを用い、250mg(0.735mmol)の9aを用いた。粗生成物を、CMA80-CH2Cl2(1:1)で溶出させてシリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィーにかけた。回収した遊離塩基を、2mLのEtOH中の2M HCl溶液に溶解してジヒドロクロリド塩に転換させ、減圧下で溶媒を除去した。固体をEtOAcに懸濁し、ろ取して55mg(20%)の5a・2HClを黄褐色粉末として得た:mp194〜201℃(分解(dec))。
1H NMR (CD3OD) δ 7.33〜7.21 (m, 5H)、7.09 (t, 1H)、6.52〜6.38 (m, 3H)、3.81〜3.76 (bd, 2H)、3.67〜3.63 (bd, 2H)、3.29〜3.18 (m, 4H)、3.09〜3.00 (bt, 2H)、2.75 (t, 2H)、2.13 (m, 2H)。ESIMS: m/z 297 (M+H+, 100)。
分析、C19H26Cl2N2Oでの計算値:C、61.79;H、7.10;N、7.55。実測値:C、61.72;H、7.10;N、7.38。
【０１０５】
(S)-3-(2-メチル-4-フェニルプロピルピペラジン-1-イル)フェノール(5b)ジヒドロクロリド。一般的手順eを用い、247mg(0.886mmol)の9bを用いた。粗生成物を5mLのEtOH中のHClの2M溶液に溶解し、減圧下で溶媒を除去することによってジヒドロクロリド塩を作製した。この塩をEtOH-EtOAcから再結晶化して126mg(37%)の5b・2HClを白色粉末として得た:mp>220℃。[α]=+2.17(c 0.46、CH3OH)。この化合物について集めたスペクトル情報は5cで得たものと同一であった(以下を参照されたい)。分析、C20H28Cl2N2Oでの計算値:C、62.66;H、7.36;N、7.31。実測値:C、62.45;H、7.53;N、7.29。
【０１０６】
(R)-3-(2-メチル-4-フェニルプロピルピペラジン-1-イル)フェノール(5c)ジヒドロクロリド。一般的手順eを用い、175mg(0.886mmol)の9cを用いた。生成物を5mLのEtOH中のHClの2M溶液に溶解し、減圧下で溶媒を除去することによってジヒドロクロリド塩を作製した。この塩をEtOH-EtOAcから再結晶化して55mg(19%)の5c・HClを白色粉末として得た:mp>220℃;[α]-2.17(c 0.46、CH3OH)。
1H NMR (CD3OD) δ 7.40〜7.27 (m, 9H)、3.95〜3.70 (b, 2H)、3.70〜3.50 (b, 2H)、3.33 (m, 2H)、3.30 (m, 3H)、2.78 (t, 2H)、1.17 (d, 3H)。ESIMS: m/z 311 (M+H+, 100)。
分析、C20H28Cl2N2Oでの計算値:C、62.66;H、7.36;N、7.31。実測値:C、62.15;H、7.36;N、7.02。
【０１０７】
(Z)-3-(2,6-ジメチル-4-(3-フェニルプロピル)ピペラジン-1-イル)フェノール(5d)ジヒドロクロリド。一般的手順eを用い、65mg(0.315mmol)の9dを用いた。粗生成物をCMA80-CH2Cl2(1:1)で溶出させて分取TLCにかけて20mg(20%)の5dを琥珀色の残留物として得た。この物質を5mLのEtOH中の2M HClに溶解し、減圧下で溶媒を除去することによって5d・2HClを調製した:mp210〜212℃。
1H NMR (CDCl3中で遊離塩基) δ 7.30〜7.18 (m, 4H)、7.13 (t, 1H)、6.67 (d, 1H)、6.66 (s, 1H)、6.59 (dd, 1H)、3.19 (m, 2H)、2.81 (dd, 2H)、2.66 (t, 2H, J=9Hz)、2.41 (dd, 2H)、2.08 (dd, 2H, J=9Hz)、1.88 (m, 3H)、0.81 (d, 6H, J=6Hz)。ESIMS: m/z 325 (M+H+, 100)。
分析、C21H30Cl2N2O・H2Oでの計算値:C、60.72;H、7.76;N、6.74。実測値:C、61.10;H、7.80;N、6.63。
【０１０８】
3-[(2S,5S)-2,5-ジメチル-4-(3-フェニルプロピル)ピペラジン-1-イル]フェノール(5e)ジヒドロクロリド。一般的手順eを用い、83mg(0.225mmol)の9eを用いた。粗生成物をCMA80-CH2Cl2(1:1)で溶出させてシリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィーにかけて琥珀色の残留物を得た。この残留物を5mLのEtOH中の2M HClに溶解し、減圧下で溶媒を除去することによってジヒドロクロリドを調製した。残留物を1mLのMeOHに溶解し、5e・2HClの白色結晶をろ取して8mg(9%)を得た:mp>220℃(分解)。
1H NMR (CDCl3中で遊離塩基) δ 7.30〜7.18 (m, 4H)、7.13 (t, 1H)、6.67 (d, 1H)、6.66 (s, 1H)、6.59 (dd, 1H)、3.19 (m, 2H)、2.81 (dd, 2H)、2.66 (t, 2H, J=9Hz)、2.41 (dd, 2H)、2.08 (dd, 2H, J=9Hz)、1.88 (m, 3H)、0.81 (d, 6H, J=6Hz)。ESIMS: m/z 325 (M+H+, 100)。
分析、C21H3OCl2N2Oでの計算値:C、60.72;H、7.76;N、6.74。実測値:C、61.01;H、7.70;N、6.80。
【０１０９】
(S)-3-(2,4-ジメチルピペラジン-1-イル)フェノール(5f)ジヒドロクロリド。H2の雰囲気下室温で、109mg(0.567mmol)のピペラジン9b、0.5mLのラネーニッケルスラリーおよびEtOH中のホルムアルデヒド(0.5mL、H2O中に37%)を15mLのEtOH中で8時間撹拌した。懸濁液をろ過し、溶媒を蒸発させて粗製残留物を得た。これをCMA80-CH2Cl2(1:1)で溶出させてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離した。生成物を含む画分からロータリーエバポレーターにより溶媒を除去し、EtOH中の2M HCl溶液で酸性化し、Et2Oを加えて結晶化させ、冷却して5f・2HClを得た:mp179〜183℃;[α]D+4.4°(c 0.18、MeOH)。
1H NMR (CDCl3中で遊離塩基) δ 7.09 (t, 1H)、6.50 (dd, 1H)、6.41 (t, 1H)、6.34 (dd, 1H)、3.75 (m, 1H)、3.15 (m, 1H)、2.76 (m, 1H)、2.55 (m, 2H)、2.36 (m, 1H)、2.32 (s, 3H)、1.06 (d, 3H)。ESIMS: m/z 207 (M+1, 100)。
分析、C12H2OCl2N2Oでの計算値:C、51.62;H、7.22、N、10.03。実測値:C、51.88;H、7.51;N、9.89。
【０１１０】
3-((2S,5R)-2,5-ジメチル-4-(3-フェニルプロピル)ピペラジン-1-イル)フェノール(5g)ジヒドロクロリド。一般的手順eを用い、175mg(0.475mmol)の17を用いた。粗生成物を5mLのEtOH中のHClの2M溶液に溶解し、減圧下で溶媒を除去することによってジヒドロクロリド塩を作製した。この塩をEtOH-iPrOH下で摩砕し、ろ取し、真空下で乾燥して88mg(47%)の純粋な5g・HClを白色粉末として得た:mp199℃(分解);[α]25D-9.47(c 0.57、MeOH)。
1H NMR (CD3OD) δ 7.35〜7.22 (m, 6H)、7.00〜6.75 (m, 3H)、4.00〜3.78 (m, 3H)、3.65〜3.29 (m, 4H)、3.20 (dt, 1H)、2.80 (m, 2H)、2.15 (m, 1H)、1.38 (d, 3H)、1.11 (d, 3H)。ESIMS: m/z 325 (M+H+, 100)。
分析、C21H30Cl2N2Oでの計算値:C、63.47;H、7.61;N、7.05。実測値:C、63.47;H、7.67;N、6.89。
【０１１１】
3-((2R,5S)-2,5-ジメチル-4-(3-フェニルプロピル)ピペラジン-1-イル)フェノール(5h)ジヒドロクロリド。一般的手順eを用い、47mg(0.228mmol)の13を用いた。粗生成物を5mLのEtOH中のHClの2M溶液に溶解し、減圧下で溶媒を除去することによってジヒドロクロリド塩を作製した。粗製塩をEtOH-iPrOH下で摩砕し、ろ取し、真空下で乾燥して14mg(15%)の純粋な5h・2HClを白色粉末として得た。これは、5g・2HClで報告したものと同じ融点(199℃分解)およびスペクトルを有していた:[α]25D+9.5(c 0.55、MeOH)。分析、C21H30Cl2N2Oでの計算値:C、63.47;H、7.61;N、7.05。実測値:C、63.31;H、7.51;N、7.29。
【０１１２】
3-{(2S)-4-[(2S)-2-アミノ-3-メチルブチル]-2-メチルピペラジン-1-イル}フェノール(5i)トリヒドロクロリド。丸底フラスコ中で、570mg(2.49mmol)の9bを542mg(2.49mmol)のN-Boc-L-バリンと一緒に無水THF(30mL)に溶解した。溶液を氷浴中で0℃に冷却し、1.38mL(9.97mmol)のEt3Nを加え、次いで1.10g(2.49mmol)のBOPを加えた。フラスコを氷浴から取り外し、反応物を2時間撹拌した。次いで溶液を濃厚NaHCO3水溶液に放出し、混合液を15mLのEtOAcで3回抽出した。貯まった有機抽出物をブラインで洗浄し、脱水し(MgSO4)、ろ過し、溶液を濃縮して残留物を得た。これをシリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して415mg(42%)の中間体アミドを得た。このアミドを20mLのTHFに溶解し、3.18mL(3.18mmol)のBH3 THFの1M溶液を加えた。溶液を還流下で終夜撹拌し、室温に冷却し、5mLのH2Oでクエンチした。この溶液に10mLの濃HClを加え、混合物を1時間撹拌し、20mLの水を加えた。次いで固体NaHCO3を加えて溶液をpH8に調整した。混合物を5mLのCH2Cl2で3回抽出し、ブラインで洗浄し、脱水した(MgSO4)。溶液をロータリーエバポレーターにかけて残留物を得た。これを、CMA80-ヘキサン-EtOAc(6:2:1)で溶出させてシリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して241mg(82%)の5iを白色固体として得た。EtOAc-ヘキサンからの再結晶化により、トリヒドロクロリド塩5i・3HClの分析用試料を調製した:mp210〜212℃;[α]25D+48.8°(c 0.1、MeOH)。
1H NMR (CD3OD) δ 7.46〜7.40 (t, 1H)、7.16 (m, 2H)、6.98 (d, 1H)、4.14 (m, 1H)、3.96 (m, 1H)、3.65 (m, 1H)、3.30 (m, 3H)、2.95 (m, 3H)、2.00 (m, 1H) 1.23〜1.03 (m, 9H)。ESIMS: m/z 278 (M+H+, 100)。
分析、C16H30Cl3N3・H2Oでの計算値:C、47.47;C、7.97;N、10.38。実測値:C、47.02;H、7.96;N、10.03。
【０１１３】
(3R)-7-ヒドロキシ-N-[(1S)-1-{[(3S)-4-(3-ヒドロキシフェニル)-3-メチルピペラジン-1-イル]メチル}-2-メチルプロピル]-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド(5j)トリヒドロクロリド。丸底フラスコ中で、120mg(0.432mmol)の5iおよび133mg(0.454mmol)の7-OH-Boc-D-Ticを無水THF(15mL)に溶解し、溶液を0℃に冷却した。この溶液に0.06mLのEt3Nを加え、次いで201mg(0.454mmol)のBOPを加えた。溶液を室温に加温し、3時間撹拌し、次いで氷冷した濃厚NaHCO3溶液に加えた。混合物を5mLのEtOAcで3回抽出した。貯まった有機抽出物を濃厚NaHCO3溶液で1回洗浄し、ブラインで1回洗浄し、脱水した(MgSO4)。ろ液を減圧下で濃縮して残留物を得た。これを5mLのCH2Cl2および3mLのCF3CO2Hに溶解し、終夜撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮して残留物を得た。これを10mLの濃厚NaHCO3溶液および10mLのEtOAcと一緒に撹拌した。層を分離し、水層を3mLのEtOAcで3回抽出した。貯まった有機抽出物をブラインで1回洗浄し、脱水し(MgSO4)、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮して残留物を得た。これを、CMA80-EtOAc-ヘキサン(2:1:1)で溶出させてシリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して残留物を得た。これを3mLのEtOH中のHClの2M溶液に溶解した。溶媒を減圧下で濃縮して固体を得た。これをMeOH下で摩砕して61mg(31%)の5j・HClを得た:mp>220℃(分解);[α]+67.6(c 0.21、CH3OH)。
1H NMR (CD3OD) δ 8.75 (d, 1H)、7.38 (b, 1H)、7.10 (b+d, 3H)、6.92 (b, 1H)、6.76 (dd, 1H)、6.67 (d, 1H)、4.44〜4.33 (m, 6H)、3.91〜3.67 (m, 3H)、3.67〜3.50 (m, 2H)、3.50〜3.35 (m, 2H)、3.31〜3.21 (m, 1H)、2.81 (dd, 1H) 1.92 (m, 1H)、1.18 (b, 3H)、1.05 (t, 6H)。ESIMS: m/z 453 (M+H+, 100)。
分析、C26H39C13N4O3・3H2Oでの計算値:C、50.69;H、7.36;N、9.09。実測値:C、50.66;H、7.09;H、8.95。
【０１１４】
【表１Ａ】
2013520497.tif 000019
【０１１５】
【表１Ｂ】
2013520497.tif 000020
【０１１６】
追加の実施例
A.化合物12および中間体:
【０１１７】
【化１６】
2013520497.tif 000021
【０１１８】
(2R,5R)-1-tert-ブトキシカルボニル-2,5-ジメチルピペラジン(19)。1.43g(5.19mmol)の(2R,5R)-2,5-ジメチルピペラジンジヒドロブロミド181の溶液を262mg(2.59mmol)のEt3Nと一緒に30mLのMeOHに溶解した。この溶液に565mg(2.59mmol)のBoc2Oを加え、溶液を終夜撹拌した。溶液をロータリーエバポレーターにかけ、20mLのCH2Cl2および20mlの濃厚NaHCO3を加えた。混合物を十分に振とうさせ、層を分離した。有機層を濃厚NaHCO3で2回抽出し、有機層をMgSO4で脱水し、ろ過し、溶媒を除去した。残留物を2:1 CMA80:CH2Cl2で溶出させてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して497mg(84%)の純粋な19を透明油状物として得た。
1H NMR (CDCl3): δ 4.28〜4.02 (bd, 1H); 3.90〜3.63 (bdd, 1H); 2.99〜2.94 (dd, 1H); 2.81〜2.75 (d, 1H); 2.71〜2.62 (m, 1H); 2.53〜2.49 (d, 6H); 1.25 (d, 3H); 1.06 (d, 3H)。ESIMS: m/z 215 (M+H+, 100)。
【０１１９】
(2R,5R)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-(3-メトキシフェニル)-2,5-ジメチルピペラジン(20)。一般的手順bを用い、546mg(2.55mmol)のBoc-ピペラジン19gを用いてクロマトグラフィーにかけた後、515mg(63%)の20を黄色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3): δ 7.17 (t, 1H, J=9Hz); 6.52 (d, 1H); 6.47〜6.45 (m, 1H); 4.15(q, 1H, J=6Hz); 4.03〜3.98 (m, 1H); 3.41 (m, 1H); 3.30 (dd, 1H, Ja=6Hz, Jb=12Hz ); 2.97〜2.90 (dd, 1H, Ja=6HzJb=12Hz); 2.84 (dd, 1H Ja=12Hz, Jb=3Hz); 1.45 (s, 9H); 1.32 (d, 3H, J=6Hz); 1.04 (d, 3H, J=6Hz)。ESIMS: m/z 321 (M+H+, 50)。
【０１２０】
(2R,5R)-3-(2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)フェノール(21)。一般的手順dを用い、515mg(1.61mmol)の20および10mLの濃HBrを用いた。ジヒドロブロミド塩をMeOHに溶解し、200mgのNaHCO3と一緒に10分間撹拌し、次いでろ過した。溶液を減圧下で濃縮し、MeOH/Et2Oから結晶化させて407mg(69%)の21eを白色固体として得た:mp>220℃。
1H NMR (CDCl3): δ 7.10 (q, 1H); 6.52 (m, 1H); 6.45 (s, 1H); 6.41 (m, 1H); 4.23 (m, 2H); 3.89〜3.39 (m, 4H); 3.03 (dd, 2H); 1.45 (d, 3H, J=6Hz); 1.15 (d, 3H, J=6Hz)。ESIMS: m/z 207 (M+H+, 100)。
【０１２１】
3-[(2R,5R)-2,5-ジメチル-4-(3-フェニルプロピル)ピペラジン-1-イル)フェノールジヒドロクロリド(22)。一般的手順fを用い、300mg(0.225mmol)の21を用いた。ジヒドロクロリドを、EtOH中の2M HCl溶液を加え、ロータリーエバポレーターにかけて調製した。粗製HCl塩をEtOH/Et2Oから再結晶化させて260mg(80%)の22を白色結晶性固体として得た。MP>220℃(分解)。
1H NMR (CD3OD): δ 7.26〜7.19 (m, 4H); 7.07 (m, 1H); 6.62 (m, 1H); 6.45 (d, 1H, J=9Hz); 6.37〜6.33 (m, 2H); 4.26 (m, 1H); 3.58〜3.30 (m, 4H); 3.22〜3.03 (m, 2H); 2.75 (t, 2H, J=5Hz); 2.20〜2.01 (m, 2H); 1.50 (d, 1H, J=6Hz); 1.42 (d, 2H, J=6Hz); 1.14 (d, 2H, J=6Hz); 0.97 (d, 1H, J=6Hz)。ESIMS: m/z 325 (M+H+, 100)。α]D25 -12.3°(c 1, MeOH)。
【０１２２】
B.アルキルピペラジンの調製方法:
【０１２３】
【化１７】
2013520497.tif 000022
【０１２４】
2-エチル-ピペラジン(25)。環状グリシン-(2-エチル-グリシン)ジペプチド232,3(0.11g、7.81mmol)を20mLの無水THFに懸濁させ、31.2mLのBH3 THFの1M溶液を加えた。この混合物を還流下で終夜撹拌し、冷却し10mLのMeOHでクエンチした。この溶液に5mLの濃HBrを加え、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。残留物をMeOH/Et2Oから再結晶化させて1.08gの生成物を白色固体として得た。この塩をMeOHに溶解し、NaHCO3と一緒に撹拌し、Et2Oを加え、ろ過し、溶媒を除去して透明油状物を得ることによって遊離塩基を作製した。
1H NMR (CD3OD): δ 30.91 (t, J=7Hz, 3H)、1.20〜1.30 (m, 2H)、2.30〜3.30 (m, 7H)。ESIMS: m/z 115 (M+H+, 100)。
【０１２５】
1-tert-ブトキシカルボニル-3-エチル-ピペラジン(26)。10mLのMeOH中の1.00g(3.62mmol)の2-エチルピペラジンジヒドロブロミド25の溶液を0℃に冷却した。このフラスコに0.50mL(3.62mmol)のEt3Nを加え、次いで10mL中の790mgのBoc2Oの溶液を4時間かけて滴下した。混合物を12時間撹拌し、次いでロータリーエバポレーターにかけた。残留物を、1:1 CMA80:CH2Cl2で溶出させてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して700mgの26を黄色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3): δ 3.95 (bs, 2H); 2.97 (d, 1H, J=9Hz); 2.77 (m, 2H); 2.48 (m, 2H); 1.46 (s, 9H); 1.40 (m, 2H); 0.95 (t, 3H, J=6Hz) ESIMS: m/z 215 (M+H+, 75); 115 (M-Boc+H+, 100)。
【０１２６】
1-tert-ブトキシカルボニル-3-エチル-4-(3-メトキシフェニル)ピペラジン(27)。一般的手順bを用い、0.30g(5.35mmol)の26を用いてクロマトグラフィーにかけた後、0.20g(44%)の27を透明油状物として得た。
1H NMR (CDCｌ3): δ 7.17 (t, 1H, J=9Hz); 6.47 (dd, 1H, Ja=3Hz, Jb=9Hz); 6.38 (s, 1H); 4.05 (s, 2H); 3.79 (s, 3H); 3.55 (m, 1H); 3.24〜3.06 (m, 4H); 1.48 (m, 11H); 0.92 (t, 3H, J=9Hz)。ESIMS: m/z 321 (M+H+, 100)。
【０１２７】
3-(2-エチルピペラジン-1-イル)フェノールジヒドロブロミド(28)。一般的手順cを用い、200mg(2.54mmol)の10cを用いた。粗製ジヒドロブロミドを1mLのMeOHに溶解し、NaHCO3と一緒に撹拌し、2:1 CMA80:CH2Cl2で溶出させてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して105mgの生成物を透明油状物として得た。
1H NMR (CD3OD): δ 7.08 (t, 1H, J=9Hz); 6.43 (d, 1H); 6.34 (s, 1H); 6.27 (d, 1H, J=9Hz); 3.47 (m, 1H); 3.18 (m, 1H); 3.07〜2.90 (m, 5H); 1.65 (m, 1H); 1.47 (m, 1H); 0.86 (t, 3H, J=6Hz)。ESIMS: m/z 207 (M+H+, 100)。
【０１２８】
3-[2-エチル-4-(3-フェニルプロピル)ピペラジン-1-イル]フェノールジヒドロクロリド(29)。一般的手順fを用い、100mg(0.485mmol)1Oxを用いて、塩を生成させた後、55mgのジヒドロクロリドを得た:mp161〜166℃。
1H NMR (CD3OD): δ 7.35〜7.15 (m, 7H); 7.12 (bs, 1H); 6.91 (bs, 1H); 4.11〜3.50 (m, 5H); 2.77 (t, 2H, J=6Hz)、2.20 (m, 2H); 1.63 (m, 2H)、0.90 (t, 3H, J=6Hz)。ESIMS: m/z 325 (M+H+, 100)。
【０１２９】
C.N-アルキルアミノ1-(3-ヒドロキシフェニル)-2-(S)-メチルピペラジンの合成方法
N-置換(S)-3-(2-メチルピペラジン-1-イル)フェノール30および31の合成
4-N-置換基を担持する化合物を、Thomasらに報告されているtrans-3,4-ジメチル-4-(3-ヒドロキシフェニル)ピペリジンでの化合物4と同様の仕方で合成した。(S)-3-(2-メチルピペラジン-1-イル)フェノールジヒドロブロミドを一連のアミノ酸およびペプチド結合試薬HBTUを用いてアシル化した。精製することなく、得られたアミドをBH3 THFで還元してN置換化合物14を得た。
【０１３０】
【化１８】
2013520497.tif 000023
【０１３１】
一般的手順:
N-Boc保護されたアミノ酸を用いた還元的アルキル化
(S)-3-(2-メチルピペラジン-1-イル)フェノールジヒドロブロミド(100mg、0.282mmol)およびN-Boc保護されたアミノ酸(0.311mmol)を1.5mLのCH3CNおよび0.12mL(0.847mmol)のEt3Nに溶解した。この混合物に、2mLのCH3CN中のHBTU(118mg、0.311mmol)を一括して加えた。反応物を終夜撹拌した。この反応混合物に0.5mLのCH2Cl2を加え、次いで2mLのNaHCO3の飽和水溶液を加えた。混合物を振とうさせ、有機層を分離し、2mL濃厚NaHCO3で再度洗浄した。溶媒をNa2SO4で脱水し、ろ過し、溶液をロータリーエバポレーターで蒸発させ、真空下に置いて茶色泡状物を得た。この物質を2mLの無水THFおよび2mLのBH3 THFの1M溶液に溶解し、溶液を24時間撹拌した。0.5mLの濃HClを注意深く加え、混合物を4時間撹拌し、ロータリーエバポレーターにかけた。残留物を結晶化またはシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。
【０１３２】
3-{(2S)-4-[(2-アミノ-エチル]-2-メチルピペラジン-1-イル}フェノール(31a)。一般的手順を用い、Boc-グリシン(54mg、0.311mmol)を用いた。残留物をMeOH/Et2Oから結晶化して25mgの生成物を黄褐色固体として得た:mp>230℃。
1H NMR (CD3OD): δ 7.40 (t, 1H, J=6Hz); 7.10 (m, 2H); 6.93 (bd, 1H); 4.15 (m, 1H); 3.98〜3.88 (bt, 1H); 3.75〜3.68 (m, 1H); 3.60〜3.50 (bd, 1H); 3.50〜3.39 (bd, 1H); 3.15〜3.01 (m, 2H); 1.36 (d, 3H, J=6Hz)。ESIMS: m/z 236 (M+H+, 100)。
【０１３３】
3-{(2S)-4-[(2R)-2-アミノ-プロピル]-2-メチルピペラジン-1-イル}フェノール(31b)。一般的手順を用い、Boc-D-アラニン(59mg、0.311mmol)を用いた。残留物をMeOH/Et2Oから結晶化して55mgの生成物を白色固体として得た:mp210〜215℃。
1H NMR (CD3OD): δ 7.44 (t, 1H, J=6Hz); 7.16 (m, 2H); 6.98 (m, 1H); 4.16 (bm, 1H); 3.99 (bt, 1H); 3.67 (m, 1H); 3.50〜3.30 (m, 2H); 3.12〜2.85 (bm, 3H); 1.36 (d, 3H, J=6Hz); 1.17 (d, 3H, J=6Hz)。ESIMS: m/z 250 (M+H+, 100)。
【０１３４】
1 . Tanatani、A.; Mio、M. J.; Moore、J. S.、Chain Length-Dependent Affinity of Helical Foldamers for a Rodlike Guest. Journal of the American Chemical Society 2001年、123、(8)、1792〜1793頁。
2. Ognyanov、V. I.; Balan、C; Bannon、A. W.; Bo、Y.; Dominguez、C; Fotsch、C; Gore、V. K.; Klionsky、L.; Ma、V. V.; Qian、Y.-X.; Tamir、R.; Wang、X.; Xi、N.; Xu、S.; Zhu、D.; Gavva、N. R.; Treanor、J. J. S.; Norman、M. H.、Design of Potent、Orally Available Antagonists of the Transient Receptor Potential Vanilloid 1. Structurea Activity Relationships of 2-Piperazin-1-yl-1H-benzimidazoles. Journal of Medicinal Chemistry 2006年、49、(12)、3719〜3742頁。
3. Smith、G. G.; Evans、R. C; Baum、R.、Neighboring residue effects: evidence for intramolecular assistance to racemization or epimerization of dipeptide residues. Journal of the American Chemical Society 1986年、108、(23)、7327〜7332頁。
4. Thomas、J. B.; Fall、M. J.; Cooper、J. B.; Rothman、R. B.; Mascarella、S. W.; Xu、H.; Partilla、J. S.; Dersch、C. M. ; McCullough、K. B.; Cantrell、B. E.; Zimmerman、D. M.;Carroll、F. I.、Identification of an Opioid Kappa Receptor Subtype-Selective N-Substituent for (+)-(3R,4R)-Dimethyl-4-(3-hydroxyphenyl)piperidine. Journal of Medicinal Chemistry 1998年、41、(26)、5188〜5197頁。
【０１３５】
明らかに、上記教示に照らして、本発明の多くの改変形態および変更形態が可能である。したがって、添付の特許請求の範囲内で、本明細書で具体的に説明した以外の仕方で本発明を実施できることを理解されたい。
[参考文献]
2013520497.tif 000024
2013520497.tif 000025
2013520497.tif 000026
【図１】
2013520497.tif 000042
【国際調査報告】
2013520497.tif 000043