(57)【要約】  本発明は、試験流体における凝固パラメータを測定するためのデバイスに関し、このデバイスは、試験流体に面するセンサ表面を有する界面センサを備える。本発明は、このセンサ表面が血液成分に対して接着性領域と非接着性領域とを有することを特徴とする。非接着性領域は、可能な限りタンパク質耐性および/または細胞耐性となっており、接着性領域および非接着性領域は、センサ表面にモザイク状に配置されていることを特徴とする。また、非接着性領域は、ポリマーコーティング製、特に、ポリエチレン(PE)またはポリエチレングリコール(PEG)製であり、接着性領域は金またはポリスチレン(PS)製であることを特徴とする。
2013504069.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
試料流体に面するセンサ表面を有する界面センサ(10)を備えた、試料流体における凝固パラメータを測定するための装置であって、前記センサ表面が、血液成分に対する接着性領域(14)と非接着性領域(12)とを含むことを特徴とする装置。
【請求項２】
前記非接着性領域(12)が、可能な限りタンパク質耐性および/または細胞耐性となっていることを特徴とする、請求項1に記載の装置。
【請求項３】
前記接着性領域(14)および前記非接着性領域(12)が、前記センサ表面にモザイク状に配置されていることを特徴とする、請求項1または2に記載の装置。
【請求項４】
前記非接着性領域が、ポリマーコーティング製、特に、ポリエチレン(PE)またはポリエチレングリコール(PEG)製であることを特徴とする、請求項1から3のいずれか一項に記載の装置。
【請求項５】
前記接着性領域(14)が金またはポリスチレン(PS)製であることを特徴とする、請求項1から4のいずれか一項に記載の装置。
【請求項６】
前記非接着性領域が、全表面の少なくとも20%〜最大限90%を占めることを特徴とする、請求項1から5のいずれか一項に記載の装置。
【請求項７】
前記センサ表面に活性化因子が1つ組み込まれていることを特徴とする、請求項1から6のいずれか一項に記載の装置。
【請求項８】
前記センサ表面がフィブリノゲンを含むことを特徴とする、請求項7に記載の装置。
【請求項９】
前記表面が複数層を含むことを特徴とする、請求項1から8のいずれか一項に記載の装置。
【請求項１０】
前記界面センサが共振器の形で設けられていることを特徴とする、請求項1から9のいずれか一項に記載の装置。
【請求項１１】
前記共振器(10)が音響共振器の形で、特に、水晶振動子または厚みすべり振動子の形であることを特徴とする、請求項10に記載の装置。
【請求項１２】
前記界面センサが光学センサの形で、特に表面プラズモン共鳴測定のために設けられることを特徴とする、請求項1から9のいずれか一項に記載の装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、請求項1のプリアンブルに特定されているタイプの装置に関する。
【背景技術】
【０００２】
血液の分析は、医学において極めて重要である。その分析により、様々な疾患、異常、感染症または凝固障害の検出が可能となる。このような分析は一般的に、まず血流から採取し、その後さらに検査室において処理した試料について行われる。止血分析がここで特別な役割を担う。患者が一定の凝固価を直接決定することが可能なデバイスは、既に広く使用されている。これは主に、クイック値、プロトロンビン時間に当てはまる。しかしながら、異なるパラメータを分析するためには、今のところ別個のデバイスが必要である。
【０００３】
さらに、水晶振動子によって物質特性を決定するデバイスが知られている。この技術は、たとえば特許文献１に開示されているように、「水晶振動子マイクロバランス」(QCM)として広く知られている。QCMの一態様は、所望の物質が水晶の特に接着性の表面に吸着し、したがってその共振周波数が変化することに基づき、これにより物質の数または機能性に関して結論を下すことが可能となる。さらに、いくつかの発振器を備え、異なる物質の検出には異なるコーティングを示す水晶が特許文献２に開示されている。
【０００４】
従来技術に従って共振器または水晶振動子を用いる凝固測定は、かなり不正確である。たとえば、音響学的な不透過性を有する表面上に粘弾性層が形成される場合、粘度測定が不可能となってしまう。これは、たとえば、この層が音波の侵入深さに対して厚すぎて、したがって測定しようとする試料流体に音波が到達することが阻止される場合である。
【０００５】
一方、完全にタンパク質耐性および/または細胞耐性の表面では、水晶振動子表面上で直接凝固が生ずることがないというさらなる問題がある。その結果、音波は、測定しようとする媒体へと十分に深く侵入することができなくなる。この場合、凝固によってもたらされる粘度変化を全く測定することができない、または有効な測定値が得られない。したがって、血液試料に面する表面を有する水晶振動子または厚みすべり振動子を用いて血液パラメータを測定することが一般に知られているが、得られる結果は必ずしも再現性がないことがある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】独国特許出願公開第69610183号明細書（DE69610183T2）
【特許文献２】国際公開第9940397号（WO9940397）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の目的は、様々な一次および二次止血パラメータの信頼性のある正確で迅速な決定が可能となる、止血を測定するための装置を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
この目的は、請求項1の特徴部分に従って達成される。
【０００９】
止血パラメータを測定するための本発明による装置は、血液成分に対する接着性領域と非接着性領域との両方からなるセンサ表面を有する界面センサを備える。
【００１０】
共振器表面の接着性および非接着性領域の組合せには、試料流体の血液成分が接着性領域にのみ結合し、凝集体およびフィブリンメッシュを形成することによって非接着性領域に架橋することになるという利点がある。
【００１１】
これにより、センサ表面で直接凝固が確実に生じ、また凝固によってもたらされる、音響学的に不透過性のタンパク質耐性および/または細胞耐性領域における粘度変化が結果的に有用なセンサ信号を確実にもたらすことになる。さらに、これにより、止血パラメータの信頼性のある正確な測定が確保される。加えて、血液成分が特定の領域にのみ結合することができることから、センサ表面に生じる層の厚さが確実に界面センサの侵入深さよりも小さくなる。
【００１２】
簡略化するため、ここで使用する発振器モジュールによる励起についての、また特定のタイプの振動測定についての説明を控えることとする。振動励起および振動測定は公知の従来技術であり、本発明の概念に寄与せず、単に構成条件を提供するだけである。
【００１３】
さらに別の有利な実施形態において、非接着性領域が、タンパク質耐性および/または細胞耐性となっている。これには、血液成分がこれらの表面領域に吸着しないという利点がある。表面に付着している過剰量の血液成分があると、その付着によって粘度がわからなくなってしまうため、かつ/または層が音響学的に不透過性となってしまうため、粘度変化の有効な測定がもはや不可能となってしまう。
【００１４】
さらに別の特に有利な実施形態において、接着性および非接着性領域が、水晶振動子の表面にモザイク状に配置されている。このような表面設計により、特に正確な測定を行うことが可能となる。異なる領域へのこのような細分化により、概ね均質な層の形成を促進する、アンカー部位の最適な分布が確保される。
【００１５】
特に、接着性領域が金製で、非接着性領域がポリエチレン(PE)製である。表面領域にこれらの材料を使用することは、金もポリエチレン(PE)も共にマイクロシステム工学において広く使用され、したがって周知で加工しやすい点で有利である。金層使用の別の利点は、同時に水晶振動子の電極として機能することができることである。
【００１６】
特に、水晶振動子の表面は、非接着性領域が全センサ表面の少なくとも20パーセント〜最大限90パーセントを占めるように細分化される。この範囲により最良の結果が得られることになる。
【００１７】
好ましくは、トロンビンなどの活性化因子が既にセンサ表面に組み込まれている。これにより、試料活性化から実測までの期間を特に短くしなければならないという問題が回避される。このため、装置全体をより単純な設計とすることができる。この活性化因子は、接着性領域にも非接着性領域にも適用することができる。
【００１８】
血液成分は、フィブリノゲン層に付着するため活性化し、これによりその後凝集が誘発される。これにより、たとえば、血液を塗布した時間から実際の凝固までの凝固時間の決定が可能となる。
【００１９】
特に有利な一実施形態において、界面センサが音響共振器の形で設けられている。あるいは、この共振器は厚みすべり振動子、水晶振動子マイクロバランスまたは水晶振動子の形をとることができる。これらの形は、分析学において広く使用され周知である。
【００２０】
有利なさらなる改良によれば、共振器表面が複数層を備えることもできる。これはとりわけ、より複雑なコーティングプロセスにとって望ましい。
【００２１】
さらに別の実施形態において、界面センサが、特に表面プラズモン共鳴測定のために光学センサの形をとる。
【００２２】
本発明のさらなる利点、特徴および可能な用途が、図面に記載されている実施形態と組み合わせて、以下の説明から明らかとなるであろう。これから本発明について、単一の図面を参照してより詳細に説明する。これらの説明、特許請求の範囲、要約書および図面を通して、以下の参照番号の一覧に列挙するような用語および参照番号を使用するものとする。単一の図面とは以下である。
【図面の簡単な説明】
【００２３】
【図１】PEと金とからなる水晶振動子表面の図である。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
図1は、PE層12および金層14を示す水晶振動子10の表面を示す。公知のようにして、PE層は細胞耐性となっている。したがって、PE層により、タンパク質および他の細胞成分ならびに血液成分16の吸着が阻止される。それに対し、金層14は接着性であり、したがってこの領域においては血液成分の吸着が可能となる。血液成分は非接着性PE領域に架橋する。少数の吸着部位しか存在しないことから、十分に深い音響透過を可能にする血液成分層の厚さが確保される。さらに、アンカー部位が形成された結果、水晶振動子の表面近くで凝固プロセスが誘発されることになる。
【００２５】
したがって、血漿凝固パラメータを測定することだけでなく、血小板機能を決定することも可能となる。その結果、どの凝固枝（coagulation branch）に欠陥があるかを決定することができる。
【符号の説明】
【００２６】
10  水晶振動子
12  PE層
14  金層
16  血液成分
【図１】
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【国際調査報告】
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