(57)【要約】  本発明は、ＪＡＫとＳＹＫを阻害して、自己免疫疾患と炎症性疾患の治療に有用である、式（Ｉ）［式中、変数のｎ、ｐ、ｑ、Ｑ、Ｘ、Ｘ’、及びＹは、本明細書に記載のように定義される］の新規ピロロピラジン誘導体の使用に関する。
2013522334.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2013522334.tif 000218
[式中：
Ｙは、ＣＨ（Ｒ１）であり；
Ｒ１は、Ｈ又はＲ１ａであり；
Ｒ１ａは、１以上のＲ１ａ’で置換されていてもよい、低級アルキル、低級アルコキシ、フェニル、ベンジル、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はシクロアルキルアルキルであり；
Ｒ１ａ’は、ハロゲン、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級ハロアルキル、オキソ、ヒドロキシ、又は−ＣＮであり；
Ｘは、Ｃ（Ｒ２）（Ｒ３）、Ｎ（Ｒ２）、Ｓ（＝Ｏ）２、又はＯであり；
それぞれのＲ２は、独立して、Ｈ又はＲ２ａであり；
それぞれのＲ２ａは、独立して、低級アルキル、低級ハロアルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、シアノ、シアノ低級アルキル、ヒドロキシ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２ａ’、又はＳ（＝Ｏ）２Ｒ２ａ’であり；
それぞれのＲ２ａ’は、独立して、Ｈ又は低級アルキルであり；
それぞれのＸ’は、独立して、ハロゲン、低級アルキル、シアノ、ヒドロキシ、低級ハロアルキル、低級ヒドロキシアルキル、ヘテロアリール、スピロヘテロシクロアルキル、スピロシクロアルキル、低級アルコキシ、低級アルキルアミノ、又は低級ジアルキルアミノである；
又はＸ’とＲ２は、一緒になって、１以上のＲ２’で置換されていてもよい二環式の環系を形成し；
Ｒ２’は、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルキル、低級ハロアルキル、低級ヒドロキシアルキル、シアノ、又は−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３であり；
Ｒ３は、Ｈ、ヒドロキシ、ハロゲン、又は低級アルキルである；
又は、Ｒ２とＲ３は、一緒になって、１以上のＲ２’で置換されていてもよいスピロ環式の環系を形成し；
ｑは、０、１、２、３、又は４であり；
ｎは、０又は１であり；
ｐは、０又は１であり；
Ｑは、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、又はＱ’であり；
Ｑ’は、１以上のＱａで置換されていてもよい、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、フェニルオキシ、フェニル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり；
Ｑａは、Ｑｂ又はＱｃであり；
Ｑｂは、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、−ＣＮ、−ＳＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、又は−Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３であり；
Ｑｃは、Ｑｄ又はＱｅ’である；
又は、２つのＱａは、一緒になって、１以上のＱｂ又はＱｃで置換されていてもよい二環式の環系を形成し；
Ｑｄは、−Ｏ（Ｑｅ）、−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｑｅ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｑｅ）２、−Ｓ（Ｏ）２（Ｑｅ）、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｑｅ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｑｅ）、−Ｎ（Ｑｅ）２；−Ｎ（Ｑｅ）Ｃ（＝Ｏ）（Ｑｅ）、−Ｎ（Ｑｅ）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｑｅ）、又は−Ｎ（Ｑｅ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｑｅ）２であり；
それぞれのＱｅは、独立して、Ｈ又はＱｅ’であり；
それぞれのＱｅ’は、独立して、１以上のＱｆで置換されていてもよい、低級アルキル、フェニル、ベンジル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキル低級アルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり；
Ｑｆは、Ｑｇ又はＱｈであり；
Ｑｇは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、又は−Ｃ（＝Ｏ）（Ｑｈ）であり；
Ｑｈは、１以上のＱｉで置換されていてもよい、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、アミノ、フェニル、ベンジル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり；そして
Ｑｉは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、低級アルキル、低級ハロアルキル、又は低級アルコキシである］の化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
ＹがＣＨ（Ｒ１）であり；
Ｒ１は、Ｈ又はＲ１ａであり；
Ｒ１ａは、１以上のＲ１ａ’で置換されていてもよい、低級アルキル、低級アルコキシ、フェニル、ベンジル、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はシクロアルキルアルキルであり；
Ｒ１ａ’は、ハロゲン、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級ハロアルキル、オキソ、ヒドロキシ、又は−ＣＮであり；
Ｘは、Ｃ（Ｒ２）（Ｒ３）、Ｎ（Ｒ２）、Ｓ（＝Ｏ）２、又はＯであり；
それぞれのＲ２は、独立して、Ｈ又はＲ２ａであり；
それぞれのＲ２ａは、独立して、低級アルキル、低級ハロアルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、シアノ、シアノ低級アルキル、ヒドロキシ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２ａ’、又はＳ（＝Ｏ）２Ｒ２ａ’であり；
それぞれのＲ２ａ’は、独立して、Ｈ又は低級アルキルであり；
それぞれのＸ’は、独立して、ハロゲン、低級アルキル、シアノ、ヒドロキシ、低級ハロアルキル、低級ヒドロキシアルキル、ヘテロアリール、スピロヘテロシクロアルキル、スピロシクロアルキル、低級アルコキシ、低級アルキルアミノ、又は低級ジアルキルアミノである；
又は、Ｘ’とＲ２は、一緒になって、１以上のＲ２’で置換されていてもよい二環式の環系を形成し；
Ｒ２’は、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルキル、低級ハロアルキル、低級ヒドロキシアルキル、シアノ、又は−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３であり；
Ｒ３は、Ｈ、ヒドロキシ、ハロゲン、又は低級アルキルである；
又は、Ｒ２とＲ３は、一緒になって、１以上のＲ２’で置換されていてもよいスピロ環式の環系を形成し；
ｑは、０、１、２、３、又は４であり；
ｎは、０又は１であり；
ｐは、０又は１であり；
Ｑは、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、又はＱ’であり；
Ｑ’は、１以上のＱａで置換されていてもよい、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、フェニル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり；
Ｑａは、Ｑｂ又はＱｃであり；
Ｑｂは、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、−ＣＮ、−ＳＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、又は−Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３であり；
Ｑｃは、Ｑｄ又はＱｅ’である；
又は、２つのＱａは、一緒になって、１以上のＱｂ又はＱｃで置換されていてもよい、二環式の環系を形成し；
Ｑｄは、−Ｏ（Ｑｅ）、−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｑｅ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｑｅ）２、−Ｓ（Ｏ）２（Ｑｅ）、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｑｅ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｑｅ）、−Ｎ（Ｑｅ）２；−Ｎ（Ｑｅ）Ｃ（＝Ｏ）（Ｑｅ）、−Ｎ（Ｑｅ）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｑｅ）、又は−Ｎ（Ｑｅ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｑｅ）２であり；
それぞれのＱｅは、独立して、Ｈ又はＱｅ’であり；
それぞれのＱｅ’は、独立して、１以上のＱｆで置換されていてもよい、低級アルキル、フェニル、ベンジル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキル低級アルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり；
Ｑｆは、Ｑｇ又はＱｈであり；
Ｑｇは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、又は−Ｃ（＝Ｏ）（Ｑｈ）であり；
Ｑｈは、１以上のＱｉで置換されていてもよい、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、アミノ、フェニル、ベンジル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり；そして
Ｑｉは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、低級アルキル、低級ハロアルキル、又は低級アルコキシである、請求項１の化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項３】
Ｑが、１以上のＱａで置換されていてもよい、シクロアルキル、フェニル、又はヘテロアリールである、請求項１又は２のいずれかの化合物。
【請求項４】
ＸがＣ（Ｒ２）（Ｒ３）である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が、低級アルキル、シアノ、ハロゲン、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、ヘテロアリール、又はヒドロキシである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
ｎが０であってｐが０である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
ｎが１であってｐが０である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
ｎが１であってｐが１である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２がシアノである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
ｑが０である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１が、請求項１又は２のいずれかで定義されるような１以上のＲ１ａ’で置換されていてもよい、低級アルキル、低級アルコキシ、シクロアルキル、低級ハロアルキル、又は低級ハロアルキルシクロアルキルである、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１ａ’が低級アルキル又は低級ハロアルキルである、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１が、低級アルキル、低級アルコキシ、シクロアルキル、低級ハロアルキル、又は低級ハロアルキルシクロアルキルである、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１が低級アルキル又はシクロアルキルである、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ３がＨである、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ３が低級アルキルである、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｑが、請求項１又は２のいずれかで定義されるような１以上のＱａで置換されていてもよい、１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル、シクロアルキル、イミダゾリル、シクロアルキルオキシ、低級アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ、ピラゾリル、ピリジニル、チアゾリル、チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル、又はトリアゾリルである、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｑａが、請求項１又は２のいずれかで定義されるような１以上のＱｆで置換されていてもよい、−ＯＱｅ、−Ｎ（Ｑｅ）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｑｅ）２、アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘクス−３−イル、低級ハロアルキル、低級アルキル、シクロアルキル、フェニル、モルホリニル、低級アルコキシ、シクロアルキル低級アルキル、ピペラジニル、ピラゾリル、ピロリル、ピロリジニル、チオフェニルである、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｑｆがハロゲン又は−Ｃ（＝Ｏ）（Ｑｈ）（ここでＱｈは、低級アルキルである）である、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２０】
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｒ）−１−メチル−２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アミド；
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｒ）−１−メチル−２−オキソ−２−ピペリジン−１−イル−エチル）−アミド；
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−１−（ピロリジン−１−カルボニル）−プロピル］−アミド；
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−２−メチル−１−（ピロリジン−１−カルボニル）−プロピル］−アミド；
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｒ）−１−シクロプロピル−２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アミド；
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アミド；
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−２−メチル−１−（ピペリジン−１−カルボニル）−プロピル］−アミド；
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−２−メチル−１−（モルホリン−４−カルボニル）−プロピル］−アミド；
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−２−（３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソ−エチル］−アミド；
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）
−２，２−ジメチル−１−（ピロリジン−１−カルボニル）−プロピル］−アミド；
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−２−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソ−エチル］−アミド；
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−２−ピペリジン−１−イル−エチル）−アミド；
２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−２，２−ジメチル−１−（ピロリジン−１−カルボニル）−プロピル］−アミド；
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−２−（３−シアノ−ピロリジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソ−エチル］−アミド；
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−１−メチル−２−（３−メチル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−アミド；
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−１−メチル−２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−アミド；
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｒ）−２−アゼチジン−１−イル−１−メチル−２−オキソ−エチル）−アミド；
２−フェノキシ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−２−メチル−１−（ピロリジン−１−カルボニル）−プロピル］−アミド；
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［２，２，２−トリフルオロ−１−（ピロリジン−１−カルボニル）−エチル］−アミド；
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−２−（３−シアノ−アゼチジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソ−エチル］−アミド；
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−２−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソ−エチル］−アミド；
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−２−（（Ｓ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソ−エチル］−アミド；
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−２−（（Ｒ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソ−エチル］−アミド；
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−１−メチル−２−（２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプト−６−イル）−２−オキソ−エチル］−アミド；
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−１−メチル−２−オキソ−２−（３−トリフルオロメチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−アミド；
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｒ）−１−シクロペンチル−２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アミド；
２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｒ）−１−シクロプロピル−２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アミド；
２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−１−（３−シアノ−３−メチル−ピロリジン−１−カルボニル）−２，２−ジメチル−プロピル］−アミド；
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−１−（３−シアノ−ピペリジン−１−カルボニル）−２，２−ジメチル−プロピル］−アミド；
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−１−（（Ｓ）−３−シアノ−ピロリジン−１−カルボニル）−２，２−ジメチル−プロピル］−アミド；
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−２，２−ジメチル−１−（ピペリジン−１−カルボニル）−プロピル］−アミド；
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−１−（３−シアノ−アゼチジン−１−カルボニル）−２，２−ジメチル−プロピル］−アミド；
２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−１−（１−メチル−シクロプロピル）−２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エチル］−アミド；
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−１−（４−シアノ−ピペリジン−１−カルボニル）−２，２−ジメチル−プロピル］−アミド；
２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−１−（３−シアノ−３−フルオロ−ピロリジン−１−カルボニル）−２，２−ジメチル−プロピル］−アミド；
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｒ）−１−シクロヘキシル−２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アミド；
２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸｛（Ｒ）−１−［３−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−３−フルオロ−ピロリジン−１−カルボニル］−２，２−ジメチル−プロピル｝−アミド；
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−１−（３−シアノ−３−メチル−アゼチジン−１−カルボニル）−２，２−ジメチル−プロピル］−アミド；
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−２−（３−シアノ−アゼチジン−１−イル）−１−シクロペンチル−２−オキソ−エチル］−アミド；
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−１−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−カルボニル）−２，２−ジメチル−プロピル］−アミド；
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−１−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボニル）−２，２−ジメチル−プロピル］−アミド；
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−１−（４−シアノ−ピペリジン−１−カルボニル）−３−メチル−ブチル］−アミド；
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−１−（４−シアノ−４−メチル−ピペリジン−１−カルボニル）−２，２−ジメチル−プロピル］−アミド；
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−２−（４−シアノ−ピペリジン−１−イル）−１−シクロペンチル−２−オキソ−エチル］−アミド；
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｓ）−２−（４−シアノ−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロピル）−エチル］−アミド；
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）
−２−（４−シアノ−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロピル）−エチル］−アミド；
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−１−ベンジル−２−（４−シアノ−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−アミド；
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−１−（４−シアノ−ピペリジン−１−カルボニル）−３，３−ジメチル−ブチル］−アミド；
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−１−（４−シアノ−ピペリジン−１−カルボニル）−２，２−ジメチル−プロピル］−アミド；
２−（３−ピロリジン−１−イル−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−１−（４−シアノ−ピペリジン−１−カルボニル）−２，２−ジメチル−プロピル］−アミド；
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−１−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−カルボニル）−２，２−ジメチル−プロピル］−アミド；
２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−１−（３−シアノ−アゼチジン−１−カルボニル）−２，２−ジメチル−プロピル］−アミド；
２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−１−（４−シアノ−ピペリジン−１−カルボニル）−２，２−ジメチル−プロピル］−アミド；
２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−１−（４−シアノ−ピペリジン−１−カルボニル）−２，２−ジメチル−プロピル］−アミド；
２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−１−（４−シアノ−ピペリジン−１−カルボニル）−２，２−ジメチル−プロピル］−アミド；
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−１−（４−アセチル−ピペラジン−１−カルボニル）−２，２−ジメチル−プロピル］−アミド；
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−２，２−ジメチル−１−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−カルボニル）−プロピル］−アミド；
２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−１−（（Ｓ）−３−シアノ−ピロリジン−１−カルボニル）−２，２−ジメチル−プロピル］−アミド；
２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−１−（（Ｒ）−３−シアノ−ピロリジン−１−カルボニル）−２，２−ジメチル−プロピル］−アミド；
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−２−（４−シアノ−ピペリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−２−オキソ−エチル］−アミド；
２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−２−（３−シアノ−アゼチジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソ−エチル］−アミド；
２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−２−（４−シアノ−ピペリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−２−オキソ−エチル］−アミド；
２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−１−（４−シアノ−ピペリジン−１−カルボニル）−２，２−ジメチル−プロピル］−アミド；
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−１−（４−ヒドロキシ−４−フェニル−ピペリジン−１−カルボニル）−２，２−ジメチル−プロピル］−アミド；
２−（２，５−ジメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−１−（４−シアノ−ピペリジン−１−カルボニル）−２，２−ジメチル−プロピル］−アミド；
２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−２−（４−シアノ−ピペリジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソ−エチル］−アミド；
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−２−（３−シアノ−アゼチジン−１−イル）−１−シクロプロピル−２−オキソ−エチル］−アミド；
２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−１−（３−シアノ−アゼチジン−１−カルボニル）−３−メチル−ブチル］−アミド；
２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−２−（３−シアノ−アゼチジン−１−イル）−１−シクロプロピル−２−オキソ−エチル］−アミド；
２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−２−（４−シアノ−ピペリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−２−オキソ−エチル］−アミド；
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−１−（４−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−カルボニル）−２，２−ジメチル−プロピル］−アミド；
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−１−（４−ヒドロキシ−４−メチル−ピペリジン−１−カルボニル）−２，２−ジメチル−プロピル］−アミド；
２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｓ）−２−（４−シアノ−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロピル）−エチル］−アミド；
２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−２−（４−シアノ−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロピル）−エチル］−アミド；
２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−２−（３−シアノ−アゼチジン−１−イル）−１−シクロヘキシル−２−オキソ−エチル］−アミド；
２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−１−（４−シアノ−ピペリジン−１−カルボニル）−２，２−ジメチル−プロピル］−アミド；
２−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−１−（４−シアノ−ピペリジン−１−カルボニル）−２，２−ジメチル−プロピル］−アミド；
２−［１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−１−（４−シアノ−ピペリジン−１−カルボニル）−２，２−ジメチル−プロピル］−アミド；
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−２−（（Ｓ）−３−シアノ−ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−２−オキ
ソ−エチル］−アミド；
２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−２−（（Ｓ）−３−シアノ−ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−２−オキソ−エチル］−アミド；
２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−２−（（Ｒ）−３−シアノ−ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−２−オキソ−エチル］−アミド；
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−２−（（Ｒ）−３−シアノ−ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−２−オキソ−エチル］−アミド；
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−１−シクロプロピル−２−（２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプト−６−イル）−２−オキソ−エチル］−アミド；
２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−１−シクロプロピル−２−（２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプト−６−イル）−２−オキソ−エチル］−アミド；
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−１−シクロプロピル−２−（（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−ヒドロキシメチル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘクス−３−イル）−２−オキソ−エチル］−アミド；
２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−１−シクロプロピル−２−（（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−ヒドロキシメチル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘクス−３−イル）−２−オキソ−エチル］−アミド；
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−１−シクロプロピル−２−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−２−オキソ−エチル］−アミド；
２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−１−シクロプロピル−２−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−２−オキソ−エチル］−アミド；
２−シクロヘキシルオキシ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−１−（４−シアノ−ピペリジン−１−カルボニル）−２，２−ジメチル−プロピル］−アミド；
２−（３，３，３−トリフルオロ−プロポキシ）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−１−（４−シアノ−ピペリジン−１−カルボニル）−２，２−ジメチル−プロピル］−アミド；
２−シクロペンチルオキシ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−１−（４−シアノ−ピペリジン−１−カルボニル）−２，２−ジメチル−プロピル］−アミド；
２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−１−（４−シアノ−ピペリジン−１−カルボニル）−２，２−ジメチル−プロピル］−アミド；
２−イソプロポキシ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−１−（４−シアノ−ピペリジン−１−カルボニル）−２，２−ジメチル−プロピル］−アミド；
２−（４−クロロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−２−（３−シアノ−アゼチジン−１−イル）−１−シクロプロピル−２−オキソ−エチル］−アミド；
２−（７−クロロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−２−（３−シアノ−アゼチジン−１−イル）−１−シクロプロピル−２−オキソ−エチル］−アミド；
２−（７−ピロリジン−１−イル−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−２−（３−シアノ−アゼチジン−１−イル）−１−シクロプロピル−２−オキソ−エチル］−アミド；
２−［７−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−２−（３−シアノ−アゼチジン−１−イル）−１−シクロプロピル−２−オキソ−エチル］−アミド；
２−（７−メトキシ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−２−（３−シアノ−アゼチジン−１−イル）−１−シクロプロピル−２−オキソ−エチル］−アミド；
２−（７−クロロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−２−（３−シアノ−アゼチジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソ−エチル］−アミド；
２−（７−ピロリジン−１−イル−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−２−（３−シアノ−アゼチジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソ−エチル］−アミド；
２−［７−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−２−（３−シアノ−アゼチジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソ−エチル］−アミド；
２−（７−メトキシ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−２−（３−シアノ−アゼチジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソ−エチル］−アミド；
２−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−２−（３−シアノ−アゼチジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソ−エチル］−アミド；
２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｓ）−１−（４−シアノ−ピペリジン−１−カルボニル）−３，３，３−トリフルオロ−プロピル］−アミド；
２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−１−（４−シアノ−ピペリジン−１−カルボニル）−３，３，３−トリフルオロ−プロピル］−アミド；
２−（１−シクロペンチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−２−（４−シアノ−ピペリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−２−オキソ−エチル］−アミド；
２−（１−フェニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−２−（４−シアノ−ピペリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−２−オキソ−エチル］−アミド；
２−（３−ピロリジン−１−イル−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−２−（３−シアノ−アゼチジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソ−エチル］−アミド；
２−（３−メチルカルバモイル−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−２−（３−シアノ−アゼチジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソ−エチル］−アミド；
２−（３−イソプロピルカルバモイル−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−２−（３−シアノ−アゼチジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソ−エチル］−アミド；
２−［３−（シクロプロピルメチル−カルバモイル）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−２−（３−シアノ−アゼチジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソ−エチル］−アミド；
２−（４−シクロペント−１−エニル−ピリジン−２−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３
−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−２−（３−シアノ−アゼチジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソ−エチル］−アミド；
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−２−（４−シアノ−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−１−フェニル−エチル］−アミド；
２−ピリジン−２−イル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−１−（４−シアノ−ピペリジン−１−カルボニル）−２，２−ジメチル−プロピル］−アミド；
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−２−（４−シアノ−ピペリジン−１−イル）−１−シクロプロピルメチル−２−オキソ−エチル］−アミド；
２−［１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−１−（４−シアノ−ピペリジン−１−カルボニル）−２，２−ジメチル−プロピル］−アミド；
２−（４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−１−（４−シアノ−ピペリジン−１−カルボニル）−２，２−ジメチル−プロピル］−アミド；
２−（１−シクロプロピルメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−１−（４−シアノ−ピペリジン−１−カルボニル）−２，２−ジメチル−プロピル］−アミド；
２−（１−シクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−１−（４−シアノ−ピペリジン−１−カルボニル）−２，２−ジメチル−プロピル］−アミド；
２−（１−シクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−２−（４−シアノ−ピペリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−２−オキソ−エチル］−アミド；
２−［１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−１−（４−シアノ−ピペリジン−１−カルボニル）−２，２−ジメチル−プロピル］−アミド；
２−［３−（３，３−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−２−（３−シアノ−アゼチジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソ−エチル］−アミド；
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−シアノ−ピペリジン−１−カルボニル）−２−メチル−ブチル］−アミド；
２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−２−（３−シアノ−アゼチジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソ−エチル］−アミド；
２−［（１Ｓ，５Ｒ）−３−（３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘクス−３−イル）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−２−（３−シアノ−アゼチジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソ−エチル］−アミド；
２−（４−メトキシ−ピリジン−２−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−１−（４−シアノ−ピペリジン−１−カルボニル）−２，２−ジメチル−プロピル］−アミド；
２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−１−（４−シアノ−ピペリジン−１−カルボニル）−２，２−ジメチル−プロピル］−アミド；
２−（４−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−２−（４−シアノ−ピペリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−２−オキソ−エチル］−アミド；
２−（４−シクロペンチルオキシ−ピリジン−２−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−１−（４−シアノ−ピペリジン−１−カルボニル）−２，２−ジメチル−プロピル］−アミド；
２−（４−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−２−（３−シアノ−アゼチジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソ−エチル］−アミド；
２−［１−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−２−（３−シアノ−アゼチジン−１−イル）−１−シクロプロピル−２−オキソ−エチル］−アミド；
２−［１−（２，３，５−トリフルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−２−（３−シアノ−アゼチジン−１−イル）−１−シクロプロピル−２−オキソ−エチル］−アミド；
２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−１−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−カルボニル）−２，２−ジメチル−プロピル］−アミド；
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−１−（７，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，６］ナフチリジン−６−カルボニル）−２，２−ジメチル−プロピル］−アミド；
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｓ）−２−（３−シアノ−アゼチジン−１−イル）−２−オキソ−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エチル］−アミド；
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−１−（２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボニル）−２，２−ジメチル−プロピル］−アミド；
２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−１−シクロプロピル−２−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−アミド；
２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−１−（４−ヒドロキシ−４−メチル−ピペリジン−１−カルボニル）−２，２−ジメチル−プロピル］−アミド；
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−２−（３−シアノ−３−メチル−アゼチジン−１−イル）−１−シクロプロピル−２−オキソ−エチル］−アミド；
２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−２−（３−シアノ−３−メチル−アゼチジン−１−イル）−１−シクロプロピル−２−オキソ−エチル］−アミド；
２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−１−（３−シアノ−３−メチル−アゼチジン−１−カルボニル）−２，２−ジメチル−プロピル］−アミド；
２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−１−シクロプロピル−２−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−アミド；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリジン−２−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−２−（４−シアノ−ピペリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−２−オキソ−エチル］−アミド；
２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−１−シクロプロピル−２−（４−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−アミド；
２−（４−フェニル−ピリジン−２−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−２−（４−シアノ−ピペリジン−１−イル）−１−シクロプロ
ピル−２−オキソ−エチル］−アミド；
２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−１−シクロプロピル−２−（３−ヒドロキシ−３−メチル−アゼチジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−アミド；
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（１Ｒ，２Ｒ）−１−（４−シアノ−ピペリジン−１−カルボニル）−２−メチル−ブチル］−アミド；
２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−１−シクロプロピル−２−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−アミド；
２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−２−（３−シアノ−３−エチル−アゼチジン−１−イル）−１−シクロプロピル−２−オキソ−エチル］−アミド；
２−（４−ピラゾール−１−イル−ピリジン−２−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−２−（３−シアノ−アゼチジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソ−エチル］−アミド；
２−（４−ピロール−１−イル−ピリジン−２−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−２−（３−シアノ−アゼチジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソ−エチル］−アミド；
２−（４−チオフェン−２−イル−ピリジン−２−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−２−（４−シアノ−ピペリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−２−オキソ−エチル］−アミド；
２−（４−メチルカルバモイル−ピリジン−２−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−２−（３−シアノ−アゼチジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソ−エチル］−アミド；
２−（２−クロロ−チアゾール−５−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−１−（４−シアノ−ピペリジン−１−カルボニル）−２，２−ジメチル−プロピル］−アミド；
２−［１−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−１−（３−シアノ−アゼチジン−１−カルボニル）−２，２−ジメチル−プロピル］−アミド；
２−［１−（３−フルオロ−フェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−１−（３−シアノ−アゼチジン−１−カルボニル）−２，２−ジメチル−プロピル］−アミド；
２−（２−メチル−１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−２−（３−シアノ−アゼチジン−１−イル）−１−シクロプロピル−２−オキソ−エチル］−アミド；
２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−２−（３−シアノ−アゼチジン−１−イル）−１−シクロプロピル−２−オキソ−エチル］−アミド；
２−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−２−（３−シアノ−アゼチジン−１−イル）−１−シクロプロピル−２−オキソ−エチル］−アミド；
２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−２−（３−シアノ−アゼチジン−１−イル）−１−シクロプロピル−２−オキソ−エチル］−アミド；
２−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−２−（３−シアノ−アゼチジン−１−イル）−１−シクロプロピル−２−オキソ−エチル］−アミド；
２−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−
カルボン酸［（Ｒ）−２−（３−シアノ−アゼチジン−１−イル）−１−シクロプロピル−２−オキソ−エチル］−アミド；
２−［２−メチル−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−２−（３−シアノ−アゼチジン−１−イル）−１−シクロプロピル−２−オキソ−エチル］−アミド；及び
２−フェニル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−２−（３−シアノ−アゼチジン−１−イル）−１−シクロプロピル−２−オキソ−エチル］−アミドからなる群より選択される化合物。
【請求項２１】
炎症又は自己免疫状態を治療することを必要とする患者へ請求項１〜２０のいずれか１項の化合物の治療有効量を投与することを含んでなる、それを治療するための方法。
【請求項２２】
化学療法剤又は抗増殖剤、抗炎症剤、免疫調節剤又は免疫抑制剤、神経栄養因子、心臓血管系疾患を治療するための薬剤、糖尿病を治療するための薬剤、又は免疫不全障害を治療するための薬剤より選択される追加の治療薬剤を投与することをさらに含んでなる、請求項２１の方法。
【請求項２３】
狼瘡が含まれる免疫障害、多発性硬化症、慢性関節リウマチ、乾癬、Ｉ型糖尿病、臓器移植、異種移植由来の合併症、糖尿病、癌、喘息、アトピー性皮膚炎、自己免疫甲状腺障害、潰瘍性大腸炎、クローン病、アルツハイマー病、及び白血病を治療することを必要とする患者へ請求項１〜２０のいずれか１項の化合物の治療有効量を投与することを含んでなる、それを治療するための方法。
【請求項２４】
請求項１〜２０のいずれか１項の化合物を少なくとも１つの医薬的に許容される担体、賦形剤、又は希釈剤と混合して含んでなる医薬組成物。
【請求項２５】
化学療法剤又は抗増殖剤、抗炎症剤、免疫調節剤又は免疫抑制剤、神経栄養因子、心臓血管系疾患を治療するための薬剤、糖尿病を治療するための薬剤、又は免疫不全障害を治療するための薬剤より選択される追加の治療薬剤をさらに含んでなる、請求項２４の医薬組成物。
【請求項２６】
炎症又は自己免疫状態を治療するための、請求項１〜２０のいずれか１項の化合物。
【請求項２７】
請求項２１〜２５に言及される状態のいずれか１つを治療するための、請求項１〜２０のいずれか１項の化合物。
【請求項２８】
炎症障害又は自己免疫障害の治療用医薬品の製造における、請求項１〜２０のいずれか１項の化合物の使用。
【請求項２９】
本明細書の上記に記載のような発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＪＡＫ及びＳＹＫ阻害剤であって、ＪＡＫ３を選択的に阻害して、自己免疫疾患及び炎症性疾患の治療に有用である新規ピロロピラジン誘導体の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
プロテインキナーゼは、最大のヒト酵素ファミリーの１つを構成して、リン酸基をタンパク質へ付加することによって、多くの異なるシグナル伝達プロセスを調節する；特に、チロシンキナーゼは、タンパク質をチロシン残基のアルコール部分でリン酸化する。チロシンキナーゼファミリーには、細胞の増殖、遊走、及び分化を制御するメンバーが含まれる。癌、自己免疫疾患、及び炎症性疾患が含まれる多様なヒト疾患において、異常なキナーゼ活性との関連が示唆されてきた。プロテインキナーゼが細胞シグナル伝達の重要な調節因子の１つであるので、それらは、キナーゼ活性の低分子阻害剤で細胞機能を調節するための手段を提供して、それにより良好なドラッグデザインの標的となる。キナーゼ媒介性疾患プロセスの治療に加えて、キナーゼ活性の選択的で有効な阻害剤は、細胞シグナル伝達プロセスの検討と療法上興味深い他の細胞標的の同定にも有用である。
【０００３】
ＪＡＫ（ＪＡｎｕｓキナーゼ）は、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、及びＴＹＫ２が含まれる、細胞質プロテインチロシンキナーゼのファミリーである。ＪＡＫのそれぞれは、別々のサイトカイン受容体の細胞質内部分と選好的に会合している（Annu. Rev. Immunol. 16 (1998), pp. 293-322）。ＪＡＫは、リガンド結合に続いて活性化されて、それ自体は固有のキナーゼ活性を欠いているサイトカイン受容体をリン酸化することによって、シグナル伝達を始動させる。このリン酸化により、ＳＴＡＴタンパク質（シグナル伝達兼転写活性化因子）として知られる他の分子の受容体上にドッキング部位が創出されて、リン酸化されたＪＡＫは、様々なＳＴＡＴタンパク質へ結合する。ＳＴＡＴタンパク質、又はＳＴＡＴは、チロシン残基のリン酸化によって活性化されるＤＮＡ結合タンパク質であり、シグナル伝達分子としても転写因子としても機能して、最終的には、サイトカイン応答遺伝子のプロモーターに存在する特定のＤＮＡ配列へ結合する（Leonard et al., (2000), J. Allergy Clin. Immunol. 105: 877-888）。
【０００４】
アレルギー、喘息、移植（同種移植片）拒絶のような自己免疫疾患、慢性関節リウマチ、筋萎縮性側索硬化症、及び多発性硬化症、並びに固形悪性腫瘍と白血病及びリンパ腫のような血液悪性腫瘍といった多くの異常な免疫応答の媒介において、ＪＡＫ／ＳＴＡＴシグナル伝達との関連が示唆されてきた。
【０００５】
従って、ＪＡＫとＳＴＡＴは、多数の潜在的に相互関連するシグナル伝達経路の成分であり（Oncogene 19 (2000), pp. 5662-5679）、このことは、他のシグナル伝達経路に干渉することなくＪＡＫ−ＳＴＡＴ経路の１つの要素を特異的に標的化することの難しさを示している。
【０００６】
ＪＡＫ３が含まれるＪＡＫキナーゼは、急性リンパ芽球性白血病（小児癌の最も一般的な形態）の小児由来の原発性白血病細胞において豊富に発現されていて、諸研究により、ある種の細胞におけるＳＴＡＴ活性化がアポトーシスを調節するシグナルと関連付けられてきた（Demoulin et al., (1996), Mol. Cell. Biol. 16: 4710-6; Jurlander et al., (1997), Blood. 89: 4146-52; Kaneko et al., (1997), Clin. Exp. Immun. 109: 185-193; 及び Nakamura et al., (1996), J. Biol. Chem. 271: 19483-8）。それらは、リンパ球の分化、機能、及び生存にも重要であることが知られている。特にＪＡＫ３は、リンパ球、マクロファージ、及び肥満細胞の機能において必須の役割を担っている。このＪＡＫ
キナーゼの重要性からすれば、ＪＡＫ経路を調節する化合物は、ＪＡＫ３に選択的なものを含めて、リンパ球、マクロファージ、又は肥満細胞の機能に関連する疾患又は状態を治療するのに有用であり得る（Kudlacz et al., (2004) Am. J. Transplant 4: 51-57; Changelian (2003) Science 302: 875-878）。ＪＡＫ経路の標的化又はＪＡＫキナーゼ（特に、ＪＡＫ３）の調節が療法上有用であると考慮される状態には、白血病、リンパ腫、移植拒絶（例、膵島移植拒絶）、骨髄移植適用（例、移植片対宿主病）、自己免疫疾患（例、糖尿病）、及び、炎症（例、喘息、アレルギー反応）が含まれる。ＪＡＫ３の阻害が有益であり得る状態については、以下でより詳しく考察する。
【０００７】
しかしながら、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、及びＴｙｋ２の相対的に普遍的な発現と対照的に、ＪＡＫ３は、より制限されて調節された発現を有する。数種のＪＡＫ（ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、Ｔｙｋ２）が多様なサイトカイン受容体によって使用される一方で、ＪＡＫ３は、その受容体にγｃを含有するサイトカインによってのみ使用される。故に、ＪＡＫ３は、その受容体が一般的なγ鎖を使用することが今日までに示されたサイトカイン（ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−７、ＩＬ−９、ＩＬ−１５、及びＩＬ−２１）のサイトカインシグナル伝達においてある役割を担っている。ＪＡＫ１がとりわけサイトカインのＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−７、ＩＬ−９、及びＩＬ−２１の受容体と相互作用するのに対し、ＪＡＫ２は、とりわけ、ＩＬ−９及びＴＮＦ−αの受容体と相互作用する。あるサイトカイン（例、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−７、ＩＬ−９、ＩＬ−１５、及びＩＬ−２１）がその受容体へ結合するとすぐに、受容体のオリゴマー形成が生じ、会合したＪＡＫキナーゼの細胞質テールの近傍化をもたらして、そのＪＡＫキナーゼ上のチロシン残基のトランスリン酸化を促進する。このトランスリン酸化により、ＪＡＫキナーゼの活性化がもたらされる。
【０００８】
動物試験により、Ｂ及びＴリンパ球の成熟化においてＪＡＫ３が不可欠な役割を担うだけでなく、Ｔ細胞の機能を維持するのにもＪＡＫ３が構成的に必要とされることが示唆された。この新規機序を介した免疫活性の調節は、移植拒絶や自己免疫疾患のようなＴ細胞増殖性障害の治療に有用であることが証明される可能性がある。
【０００９】
特に、ＪＡＫ３は、多様な生物学的プロセスに関連していることが示唆されてきた。例えば、ＩＬ−４及びＩＬ−９によって誘導されるマウス肥満細胞の増殖及び生存は、ＪＡＫ３及びγ鎖のシグナル伝達に依存することが示された（Suzuki et al., (2000), Blood
96: 2172-2180）。ＪＡＫ３はまた、ＩｇＥ受容体媒介性の肥満細胞脱顆粒反応において不可欠な役割を担っていて（Malaviya et al., (1999), Biochem. Biophys. Res. Commun. 257: 807-813）、ＪＡＫ３キナーゼの阻害は、アナフィラキシーが含まれるＩ型過敏反応を予防することが示された（Malaviya et al., (1999), J. Biol. Chem. 274: 27028-27038）。ＪＡＫ３阻害は、同種移植片拒絶への免疫抑制をもたらすことも示された（Kirken, (2001), Transpl. Proc. 33: 3268-3270）。ＪＡＫ３キナーゼはまた、慢性関節リウマチ（Muller-Ladner et al., (2000), J. Immunal. 164: 3894-3901）；家族性筋萎縮性側索硬化症（Trieu et al., (2000), Biochem Biophys. Res. Commun. 267: 22-25）；白血病（Sudbeck et al., (1999), Clin. Cancer Res. 5: 1569-1582）；菌状息肉腫［Ｔ細胞リンパ腫の１形態］（Nielsen et al., (1997), Prac. Natl. Acad. Sci. USA 94: 6764-6769）；及び、異常な細胞増殖（Yu et al., (1997), J. Immunol. 159: 5206-5210; Catlett-Falcone et al., (1999), Immunity 10: 105-115）の早期及び後期に関与する機序にも関連することが示唆された。
【００１０】
ＪＡＫ３阻害剤は、臓器移植、異種移植、狼瘡、多発性硬化症、慢性関節リウマチ、乾癬、Ｉ型糖尿病と糖尿病由来の合併症、癌、喘息、アトピー性皮膚炎、自己免疫甲状腺障害、潰瘍性大腸炎、クローン病、アルツハイマー病、白血病、及び免疫抑制が望ましい他の適応症のための免疫抑制剤として有用な療法である。
【００１１】
ＪＡＫ３の非造血系の発現も報告されてきたが、このことの機能上の意義はまだ明確化されていない（J. Immunol. 168 (2002), pp. 2475-2482）。ＳＣＩＤへの骨髄移植が治癒的である（Blood 103 (2004), pp. 2009-2018）ので、ＪＡＫ３が他の組織又は臓器において本質的な非重複機能を有する可能性は低いらしい。従って、免疫抑制薬の他の標的とは対照的に、制限されたＪＡＫ３の分布は、魅力的である。発現が免疫系に限られた分子標的に作用する薬剤は、最適の効力／毒性比をもたらすことだろう。故に、ＪＡＫ３に標的指向することは、理論上は、免疫抑制が必要とされる場所で（即ち、免疫反応に活発に参画している細胞上で）、これら細胞集団の外側では何ら効果ももたらすことなく、免疫抑制を提供するはずである。様々なＳＴＡＴ-／-系統において免疫反応の欠陥が記載されてきた（J. Investig. Med. 44 (1996), pp. 304-311; Curr. Opin. Cell Biol. 9 (1997), pp. 233-239）が、ＳＴＡＴの普遍的な分布と、低分子阻害剤で標的指向し得る酵素活性をこれらの分子が欠いているという事実は、免疫抑制の主要な標的としてのそれらの非選択性に貢献してきた。
【００１２】
ＳＹＫ（脾臓チロシンキナーゼ）は、ＢＣＲシグナル伝達を介したＢ細胞活性化に必須である非受容体チロシンキナーゼである。ＳＹＫは、リン酸化されたＢＣＲへの結合時に活性化されるので、ＢＣＲ活性化に続く早期のシグナル伝達事象を始動させる。ＳＹＫが欠損したマウスは、Ｂ細胞発生において早期のブロックを示す（Cheng et al. Nature 378:303, 1995; Turner et al. Nature 378:298, 1995）。故に、ＳＹＫ酵素活性の細胞中での阻害は、自己抗体の産生に対するその効果を介した、自己免疫疾患の治療法として提唱されている。
【００１３】
ＢＣＲシグナル伝達及びＢ細胞活性化におけるその役割に加えて、ＳＹＫは、ＦｃaＲＩ媒介性の肥満細胞脱顆粒化及び好酸球活性化にも重要な役割を担う。従って、ＳＹＫは、喘息が含まれるアレルギー障害に関連している可能性がある（Wong et al. Expert Opin Investig Drugs 13: 743, 2004 に概説されている）。ＳＹＫは、ＦｃaＲＩのリン酸化されたγ鎖へそのＳＨ２ドメインを介して結合して、下流のシグナル伝達に必須である（Taylor et al. Mol. Cell. Biol. 15:4149, 1995）。ＳＹＫ欠損肥満細胞は、欠陥のある脱顆粒、アラキドン酸及びサイトカイン分泌を示す（Costello et al. Oncogene 13: 2595, 1996）。このことは、肥満細胞中のＳＹＫ活性を阻害する薬剤についても示されてきた（Yamamoto et al. J Pharmacol Exp Ther 306:1174, 2003）。喘息の動物モデルにおいて、ＳＹＫアンチセンスオリゴヌクレオチドでの処置は、抗原誘発性の好酸球及び好中球浸潤を阻害する（Stenton et al. J Immunol 169:1028, 2002）。ＳＹＫ欠損好酸球はまた、ＦｃεＲ刺激に反応して、障害性の活性化を示す（Lach-Trifilieffe et al. Blood 96: 2506, 2000）。故に、ＳＹＫの低分子阻害剤は、喘息が含まれるアレルギー誘発性の炎症性疾患の治療に有用であろう。
【００１４】
ＪＡＫ及び／又はＳＹＫ経路の調節に関与する治療が有益であると考慮される数多くの状態に鑑みれば、ＪＡＫ及び／又はＳＹＫ経路を調節する新規化合物とこれらの化合物を使用する方法が多種多様な患者へ実質的な治療利益をもたらすはずであることはすぐに明らかである。本発明で提供するのは、ＪＡＫ及び／又はＳＹＫ経路の標的化又はＪＡＫ又はＳＹＫキナーゼ（特にＪＡＫ３）の阻害が自己免疫疾患及び炎症性疾患の治療に療法的に有用である状態の治療に使用のための新規ピロロピラジン誘導体である。
【００１５】
本発明で提供する新規ピロロピラジン誘導体は、ＪＡＫ３を選択的に阻害して、自己免疫疾患及び炎症性疾患の治療に有用である。本発明の化合物は、ＪＡＫ及び／又はＳＹＫ経路を調節して、自己免疫疾患及び炎症性疾患の治療に有用な新規ピロロピラジン誘導体であり、ここで好ましい化合物は、ＪＡＫ３を選択的に阻害する。例えば、本発明の化合物は、ＪＡＫ３及びＳＹＫを阻害し得て、ここで好ましい化合物は、ＪＡＫキナーゼのＪ
ＡＫ３に選択的であって、自己免疫疾患及び炎症性疾患の治療に有用な新規ピロロピラジン誘導体である。さらに、本発明の化合物は、ＪＡＫ３とＪＡＫ２を阻害し得て、ここで好ましい化合物は、ＪＡＫキナーゼのＪＡＫ３に選択的であって、自己免疫疾患及び炎症性疾患の治療に有用な新規ピロロピラジン誘導体である。同様に、本発明の化合物は、ＪＡＫ３とＪＡＫ１を阻害し得て、ここで好ましい化合物は、ＪＡＫキナーゼのＪＡＫ３に選択的であって、自己免疫疾患及び炎症性疾患の治療に有用な新規ピロロピラジン誘導体である。
【発明の概要】
【００１６】
本出願は、式Ｉ：
【００１７】
【化１】
2013522334.tif 000003
【００１８】
［式中：
Ｙは、ＣＨ（Ｒ１）であり；
Ｒ１は、Ｈ又はＲ１ａであり；
Ｒ１ａは、１以上のＲ１ａ’で置換されていてもよい、低級アルキル、低級アルコキシ、フェニル、ベンジル、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はシクロアルキルアルキルであり；
Ｒ１ａ’は、ハロゲン、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級ハロアルキル、オキソ、ヒドロキシ、又は−ＣＮであり；
Ｘは、Ｃ（Ｒ２）（Ｒ３）、Ｎ（Ｒ２）、Ｓ（＝Ｏ）２、又はＯであり；
それぞれのＲ２は、独立して、Ｈ又はＲ２ａであり；
それぞれのＲ２ａは、独立して、低級アルキル、低級ハロアルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、シアノ、シアノ低級アルキル、ヒドロキシ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２ａ’、又はＳ（＝Ｏ）２Ｒ２ａ’であり；
それぞれのＲ２ａ’は、独立して、Ｈ又は低級アルキルであり；
それぞれのＸ’は、独立して、ハロゲン、低級アルキル、シアノ、ヒドロキシ、低級ハロアルキル、低級ヒドロキシアルキル、ヘテロアリール、スピロヘテロシクロアルキル、スピロシクロアルキル、低級アルコキシ、低級アルキルアミノ、又は低級ジアルキルアミノである；
又はＸ’とＲ２は、一緒になって、１以上のＲ２’で置換されていてもよい二環式の環系を形成し；
Ｒ２’は、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルキル、低級ハロアルキル、低級ヒドロキシアルキル、シアノ、又は−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３であり；
Ｒ３は、Ｈ、ヒドロキシ、ハロゲン、又は低級アルキルである；
又は、Ｒ２とＲ３は、一緒になって、１以上のＲ２’で置換されていてもよいスピロ環式の環系を形成し；
ｑは、０、１、２、３、又は４であり；
ｎは、０又は１であり；
ｐは、０又は１であり；
Ｑは、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、又はＱ’であり；
Ｑ’は、１以上のＱａで置換されていてもよい、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、フェニルオキシ、フェニル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり；
Ｑａは、Ｑｂ又はＱｃであり；
Ｑｂは、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、−ＣＮ、−ＳＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、又は−Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３であり；
Ｑｃは、Ｑｄ又はＱｅ’である；
又は、２つのＱａは、一緒になって、１以上のＱｂ又はＱｃで置換されていてもよい二環式の環系を形成し；
Ｑｄは、−Ｏ（Ｑｅ）、−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｑｅ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｑｅ）２、−Ｓ（Ｏ）２（Ｑｅ）、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｑｅ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｑｅ）、−Ｎ（Ｑｅ）２；−Ｎ（Ｑｅ）Ｃ（＝Ｏ）（Ｑｅ）、−Ｎ（Ｑｅ）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｑｅ）、又は−Ｎ（Ｑｅ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｑｅ）２であり；
それぞれのＱｅは、独立して、Ｈ又はＱｅ’であり；
それぞれのＱｅ’は、独立して、１以上のＱｆで置換されていてもよい、低級アルキル、フェニル、ベンジル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキル低級アルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり；
Ｑｆは、Ｑｇ又はＱｈであり；
Ｑｇは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、又は−Ｃ（＝Ｏ）（Ｑｈ）であり；
Ｑｈは、１以上のＱｉで置換されていてもよい、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、アミノ、フェニル、ベンジル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり；そして
Ｑｉは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、低級アルキル、低級ハロアルキル、又は低級アルコキシである］の化合物又はその医薬的に許容される塩を提供する。
【００１９】
本出願は、式Ｉ’：
【００２０】
【化２】
2013522334.tif 000004
【００２１】
［式中：
Ｙは、ＣＨ（Ｒ１）であり；
Ｒ１は、Ｈ又はＲ１ａであり；
Ｒ１ａは、１以上のＲ１ａ’で置換されていてもよい、低級アルキル、低級アルコキシ、フェニル、ベンジル、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はシクロアルキルアルキルであり；
Ｒ１ａ’は、ハロゲン、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級ハロアルキル、オキソ、ヒドロキシ、又は−ＣＮであり；
Ｘは、Ｃ（Ｒ２）（Ｒ３）、Ｎ（Ｒ２）、Ｓ（＝Ｏ）２、又はＯであり；
それぞれのＲ２は、独立して、Ｈ又はＲ２ａであり；
それぞれのＲ２ａは、独立して、低級アルキル、低級ハロアルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、シアノ、シアノ低級アルキル、ヒドロキシ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２ａ’、又はＳ（＝Ｏ）２Ｒ２ａ’であり；
それぞれのＲ２ａ’は、独立して、Ｈ又は低級アルキルであり；
それぞれのＸ’は、独立して、ハロゲン、低級アルキル、シアノ、ヒドロキシ、低級ハロアルキル、低級ヒドロキシアルキル、ヘテロアリール、スピロヘテロシクロアルキル、スピロシクロアルキル、低級アルコキシ、低級アルキルアミノ、又は低級ジアルキルアミノである；
又はＸ’とＲ２は、一緒になって、１以上のＲ２’で置換されていてもよい二環式の環系を形成し；
Ｒ２’は、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルキル、低級ハロアルキル、低級ヒドロキシアルキル、シアノ、又は−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３であり；
Ｒ３は、Ｈ、ヒドロキシ、ハロゲン、又は低級アルキルである；
又は、Ｒ２とＲ３は、一緒になって、１以上のＲ２’で置換されていてもよいスピロ環式の環系を形成し；
ｑは、０、１、２、３、又は４であり；
ｎは、０又は１であり；
ｐは、０又は１であり；
Ｑは、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、又はＱ’であり；
Ｑ’は、１以上のＱａで置換されていてもよい、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、フェニル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり；
Ｑａは、Ｑｂ又はＱｃであり；
Ｑｂは、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、−ＣＮ、−ＳＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、又は−Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３であり；
Ｑｃは、Ｑｄ又はＱｅ’である；
又は、２つのＱａは、一緒になって、１以上のＱｂ又はＱｃで置換されていてもよい二環式の環系を形成し；
Ｑｄは、−Ｏ（Ｑｅ）、−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｑｅ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｑｅ）２、−Ｓ（Ｏ）２（Ｑｅ）、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｑｅ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｑｅ）、−Ｎ（Ｑｅ）２；−Ｎ（Ｑｅ）Ｃ（＝Ｏ）（Ｑｅ）、−Ｎ（Ｑｅ）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｑｅ）、又は−Ｎ（Ｑｅ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｑｅ）２であり；
それぞれのＱｅは、独立して、Ｈ又はＱｅ’であり；
それぞれのＱｅ’は、独立して、１以上のＱｆで置換されていてもよい、低級アルキル、フェニル、ベンジル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキル低級アルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり；
Ｑｆは、Ｑｇ又はＱｈであり；
Ｑｇは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、又は−Ｃ（＝Ｏ）（Ｑｈ）であり；
Ｑｈは、１以上のＱｉで置換されていてもよい、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、アミノ、フェニル、ベンジル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、
又はヘテロアリールであり；そして
Ｑｉは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、低級アルキル、低級ハロアルキル、又は低級アルコキシである］の化合物又はその医薬的に許容される塩を提供する。
【００２２】
本出願は、式Ｉ’’：
【００２３】
【化３】
2013522334.tif 000005
【００２４】
［式中：
Ｙは、ＣＨ（Ｒ１）であり；
Ｒ１は、Ｈ又はＲ１ａであり；
Ｒ１ａは、１以上のＲ１ａ’で置換されていてもよい、低級アルキル、低級アルコキシ、フェニル、ベンジル、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はシクロアルキルアルキルであり；
Ｒ１ａ’は、ハロゲン、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級ハロアルキル、オキソ、ヒドロキシ、又は−ＣＮであり；
Ｘは、Ｃ（Ｒ２）（Ｒ３）、Ｎ（Ｒ２）、又はＯであり；
それぞれのＲ２は、独立して、Ｈ又はＲ２ａであり；
それぞれのＲ２ａは、独立して、低級アルキル、低級ハロアルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、シアノ、シアノ低級アルキル、ヒドロキシ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２ａ’、又はＳ（＝Ｏ）２Ｒ２ａ’であり；
それぞれのＲ２ａ’は、独立して、Ｈ又は低級アルキルであり；
それぞれのＸ’は、独立して、ハロゲン、低級アルキル、シアノ、ヒドロキシ、低級ハロアルキル、低級ヒドロキシアルキル、ヘテロアリール、スピロヘテロシクロアルキル、スピロシクロアルキル、低級アルコキシ、低級アルキルアミノ、又は低級ジアルキルアミノである；
又はＸ’とＲ２は、一緒になって、１以上のＲ２’で置換されていてもよい二環式の環系を形成し；
Ｒ２’は、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級ハロアルキル、低級ヒドロキシアルキル、シアノ、又は−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３であり；
Ｒ３は、Ｈ、ヒドロキシ、ハロゲン、又は低級アルキルであり；
ｑは、０、１、２、３、又は４であり；
ｎは、０又は１であり；
ｐは、０又は１であり；
Ｑは、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、又はＱ’であり；
Ｑ’は、１以上のＱａで置換されていてもよい、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキル、フェニル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり；
Ｑａは、Ｑｂ又はＱｃであり；
Ｑｂは、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、−ＣＮ、−ＳＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、又は−Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３であり；
Ｑｃは、Ｑｄ又はＱｅ’である；
又は、２つのＱａは、一緒になって、１以上のＱｂ又はＱｃで置換されていてもよい二環式の環系を形成し；
Ｑｄは、−Ｏ（Ｑｅ）、−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｑｅ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｑｅ）２、−Ｓ（Ｏ）２（Ｑｅ）、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｑｅ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｑｅ）、−Ｎ（Ｑｅ）２；−Ｎ（Ｑｅ）Ｃ（＝Ｏ）（Ｑｅ）、−Ｎ（Ｑｅ）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｑｅ）、又は−Ｎ（Ｑｅ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｑｅ）２であり；
それぞれのＱｅは、独立して、Ｈ又はＱｅ’であり；
それぞれのＱｅ’は、独立して、１以上のＱｆで置換されていてもよい、低級アルキル、フェニル、ベンジル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり；
Ｑｆは、Ｑｇ又はＱｈであり；
Ｑｇは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、又は−Ｃ（＝Ｏ）（Ｑｈ）であり；
Ｑｈは、１以上のＱｉで置換されていてもよい、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、アミノ、フェニル、ベンジル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり；そして
Ｑｉは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、低級アルキル、低級ハロアルキル、又は低級アルコキシである］の化合物又はその医薬的に許容される塩を提供する。
【００２５】
本出願は、炎症及び／又は自己免疫状態を治療することを必要とする患者へ請求項１〜４０のいずれか１項の化合物の治療有効量を投与することを含んでなる、それを治療するための方法を提供する。
【００２６】
本出願は、式Ｉの化合物を少なくとも１つの医薬的に許容される担体、賦形剤、又は希釈剤と混合して含んでなる医薬組成物を提供する。
定義
本明細書に使用する「１つの（a 又は an）」実体という句は、その実体の１以上を意味し；例えば、「化合物（a compound）」は、１以上の化合物又は少なくとも１つの化合物を意味する。このように、「１つの（a 又は an）」、「１以上の」、及び「少なくとも１つの」という用語は、本明細書において交換可能的に使用することができる。
【００２７】
「上記に定義されるような」という句は、「発明の概要」、又は最も広義の特許請求項において提供されるような、それぞれの基についての最も広い定義に言及する。下記に提供される他のすべての態様において、それぞれの態様に存在し得て、明確には定義されない置換基は、「発明の概要」で提供される最も広い定義を保持する。
【００２８】
本明細書において使用されるように、特許請求項の移行句又は本体のいずれにあっても、「含む（comprise）」及び「含んでなる（comprising）」という用語は、無制約の意味を有すると解釈されたい。即ち、この用語は、「少なくとも〜を有する」又は「少なくとも〜が含まれる」という句と同義に解釈されたい。製造方法の文脈で使用される場合、「含んでなる」という用語は、その方法には少なくとも引用の工程が含まれるが、追加の工程も含まれ得ることを意味する。化合物又は組成物の文脈で使用される場合、「含んでなる」という用語は、その化合物又は組成物に少なくとも引用の特徴又は成分が含まれるが、追加の特徴又は成分も含まれ得ることを意味する。
【００２９】
本明細書に使用するように、他に具体的に示さなければ、「又は（or）」という単語は、「及び／又は」という「包含的な」意味で使用されて、「いずれか一方／又は」という
「排他的な」意味では使用されない。
【００３０】
「独立して」という用語は、本明細書において、ある可変基（variable）が同じ化合物内で同じ定義又は異なる定義を有する可変基の存在又は非存在に拘らず、どの事例でも適用されることを示すために使用される。従って、Ｒ”が２回現れて、「独立して、炭素又は窒素」と定義される化合物では、両方のＲ”が炭素であっても、両方のＲ”が窒素であっても、一方のＲ”が炭素で他方が窒素であってもよい。
【００３１】
本発明において利用されるか又は特許請求される化合物について図示して記載するあらゆる部分又は式において、どの可変基（例、Ｘ、Ｘ’、又はＱ）でも１回より多く生じる場合、それぞれの出現でのその定義は、他のあらゆる出現でのその定義とは無関係である。また、置換基及び／又は可変基の複数の組合せも、そのような組合せが安定した化合物をもたらしさえすれば、許容される。
【００３２】
結合の最後にある「＊」、又は結合を通過して引かれる「----」という記号は、ある官能基又は他の化学部分が、それが一部である分子の残りへ付加する点をいずれも意味する。従って、例えば：
【００３３】
【化４】
2013522334.tif 000006
【００３４】
（異なる頂点で結合するのではなく）環系の中へ引かれる結合は、その結合が好適な環原子のいずれへ付いてもよいことを示す。
本明細書に使用する「任意選択の（optional）」又は「〜であってもよい（optionally）」という用語は、後続に記載される事象又は状況が生じても生じなくてもよいことを意味して、その記載には、その事象又は状況が生じる事例とそれが生じない事例が含まれる。例えば、「置換されていてもよい（optionally substituted）」は、その置換されていてもよい部分が水素又は置換基を取り込んでよいことを意味する。
【００３５】
本明細書に使用する「一緒になって二環式の環系を形成する」という句は、結合して二環式の環系を形成することを意味し、ここでそれぞれの環は、４〜７の炭素原子又は４〜７の炭素とヘテロ原子のいずれでも構成されてよく、飽和でも不飽和でもよい。
【００３６】
「約」という用語は、「ほぼ」、「その付近」、「概ね」、又は「およそ」を意味するために本明細書に使用される。「約」という用語が数的範囲と共に使用される場合、それは、示される数値の上と下の境界を広げることによってその範囲を変化させる。一般に、「約」という用語は、本明細書において、数値を上述値の上下２０％の分散だけ変化させるために使用される。
【００３７】
本明細書に記載の定義は、「ヘテロアルキルアリール」、「ハロアルキルヘテロアリール」、「アリールアルキルヘテロシクリル」、「アルキルカルボニル」、「アルコキシアルキル」、「シクロアルキルアルキル」、等のような化学関連の組合せを形成するために付加してよい。「アルキル」という用語が、「フェニルアルキル」又は「ヒドロキシアルキル」にあるように、別の用語に続く接尾語として使用される場合、これは、下記に定義されるようなアルキル基が他の具体的に列挙される基より選択される１〜２の置換基で置換されていることを意味するものである。従って、例えば、「フェニルアルキル」は、１
〜２のフェニル置換基を有するアルキル基を意味するので、ベンジル、フェニルエチル、及びビフェニルが含まれる。「アルキルアミノアルキル」は、１〜２のアルキルアミノ置換基を有するアルキル基である。「ヒドロキシアルキル」には、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシブチル、２−（ヒドロキシメチル）、３−ヒドロキシプロピル、等が含まれる。従って、本明細書に使用するように、「ヒドロキシアルキル」という用語は、下記に定義されるヘテロアルキル基の亜集合を明確化するために使用される。−ア（ラ）ルキルという用語は、未置換のアルキル又はアラルキル基のいずれかを意味する。（ヘテロ）アリール又は（ヘト）アリールという用語は、アリール又はヘテロアリール基のいずれかを意味する。
【００３８】
式Ｉ、Ｉ’、及びＩ”の化合物は、互変異性を示す場合がある。互変異性の化合物は、２以上の相互交換可能な分子種として存在することができる。プロトン移動性の（prototropic）互変異性体は、共有結合した水素原子の２つの原子間の移動より生じる。一般に、互変異性体は、平衡状態で存在して、個々の互変異性体を単離する試みからは、通常、その化学及び物理特性が化合物の混合物と一致した混合物が生成される。平衡の位置は、その分子内の化学特性に依存する。例えば、アセトアルデヒドのような、多くの脂肪族アルデヒド及びケトンでは、ケト型が優勢であるのに対し、フェノール類では、エノール型が優勢である。よくあるプロトン移動性の互変異性体には、ケト／エノール（−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ−⇔−Ｃ（−ＯＨ）＝ＣＨ−）、アミド／イミド酸（−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−⇔−Ｃ（−ＯＨ）＝Ｎ−）、及びアミジン（−Ｃ（＝ＮＲ）−ＮＨ−⇔−Ｃ（−ＮＨＲ）＝Ｎ−）の互変異性体が含まれる。後の２つは、ヘテロアリール及び複素環式環において特に一般的であって、本発明には、該化合物のすべての互変異性型が含まれる。
【００３９】
本明細書に使用する技術及び科学用語は、他に定義されなければ、本発明が関連する技術分野の当業者によって通常理解される意味を有する。本明細書では、当業者に知られた様々な方法論及び材料が参照される。薬理学の一般原理について説明する標準的な参考文献には、「グッドマン・ギルマンの薬理書（Goodman and Gilman's The Pharmacological
Basis of Therapeutics）」第１０版、マクグロー・ヒル・カンパニー社、ニューヨーク（2001）が含まれる。本発明を実行するときは、当業者に知られたどの好適な材料及び／又は方法も利用してよい。しかしながら、好ましい材料及び方法について記載する。以下の記載及び実施例において参照される材料、試薬、等は、他に述べなければ、市販の供給元より入手可能である。
【００４０】
本明細書に使用する「アシル」という用語は、式：−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ（ここでＲは、水素又は本明細書に定義されるような低級アルキルである）の基を意味する。本明細書に使用する「アルキルカルボニル」という用語は、式：Ｃ（＝Ｏ）Ｒ（ここでＲは、本明細書に定義されるようなアルキルである）の基を意味する。Ｃ１−６アシルという用語は、６までの炭素原子を含有する−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ基を意味する。本明細書に使用する「アリールカルボニル」という用語は、式：Ｃ（＝Ｏ）Ｒ（ここでＲは、アリール基である）の基を意味し；本明細書に使用する「ベンゾイル」という用語は、Ｒがフェニルである「アリールカルボニル」基を意味する。
【００４１】
本明細書に使用する「アルキル」という用語は、１〜１０の炭素原子を含有する、非分岐鎖又は分岐鎖で、飽和した、一価の炭化水素残基を示す。「低級アルキル」という用語は、１〜６の炭素原子を含有する、直鎖又は分岐鎖の炭化水素残基を示す。本明細書に使用する「Ｃ１−１０アルキル」は、１〜１０の炭素から構成されるアルキルを意味する。アルキル基の例には、限定されないが、低級アルキル基（メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、又はペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシルが含まれる）、ヘプチル、及びオクチルが含まれる。
【００４２】
「アルキル」という用語が、「フェニルアルキル」又は「ヒドロキシアルキル」にあるように、別の用語に続く接尾語として使用される場合、これは、上記に定義されるようなアルキル基が他の具体的に列挙される基より選択される１〜２の置換基で置換されていることを意味するものである。従って、例えば、「フェニルアルキル」は、Ｒ’Ｒ”−残基（ここでＲ’は、フェニル残基であり、Ｒ”は、本明細書に定義されるようなアルキレン残基である）を示し、フェニルアルキル部分の付加点は、アルキレン残基上にあると理解される。アリールアルキル残基の例には、限定されないが、ベンジル、フェニルエチル、３−フェニルプロピルが含まれる。「アリールアルキル」、「アリールアルキル」、又は「アラルキル」という用語は、Ｒ’がアリール残基であること以外は、同様に解釈される。「ヘテロアリール−アルキル」又は「ヘテロアリールアルキル」という用語は、Ｒ’がアリール又はヘテロアリール残基のいずれでもあってよいこと以外は、同様に解釈される。
【００４３】
本明細書に使用する「ハロアルキル」という用語は、１、２、又は３以上の水素原子がハロゲンによって置換されている、上記に定義されるような非分岐鎖又は分岐鎖のアルキル基を示す。「低級ハロアルキル」という用語は、１、２、又は３以上の水素原子がハロゲンによって置換されている、１〜６の炭素原子を含有する、直鎖又は分岐鎖の炭化水素残基を示す。例は、１−フルオロメチル、１−クロロメチル、１−ブロモメチル、１−ヨードメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、トリブロモメチル、トリヨードメチル、１−フルオロエチル、１−クロロエチル、１−ブロモエチル、１−ヨードエチル、２−フルオロエチル、２−クロロエチル、２−ブロモエチル、２−ヨードエチル、２，２−ジクロロエチル、３−ブロモプロピル、又は２，２，２−トリフルオロエチルである。
【００４４】
本明細書に使用する「アルキレン」という用語は、他に示さなければ、１〜１０の炭素原子の二価飽和直鎖炭化水素残基（例、（ＣＨ２）ｎ）、又は２〜１０の炭素原子の分岐鎖飽和二価炭化水素残基（例、−ＣＨＭｅ−又は−ＣＨ２ＣＨ（ｉ−Ｐｒ）ＣＨ２−）を示す。メチレンの場合を除いて、アルキレン基の開いた原子価は、同じ原子へ付かない。アルキレン残基の例には、限定されないが、メチレン、エチレン、プロピレン、２−メチル−プロピレン、１，１−ジメチル−エチレン、ブチレン、２−エチルブチレンが含まれる。
【００４５】
本明細書に使用する「アルコキシ」という用語は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、ｉ−プロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、ｉ−ブチルオキシ、ｔ−ブチルオキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシのような、−Ｏ−アルキル基（ここでアルキルは、上記に定義される通りである）を意味して、それらの異性体が含まれる。本明細書に使用する「低級アルコキシ」は、先に定義したような「低級アルキル」基があるアルコキシ基を示す。本明細書に使用する「Ｃ１−１０アルコキシ」は、−Ｏ−アルキル（ここでアルキルは、Ｃ１−１０である）を意味する。
【００４６】
本明細書に使用する「ヒドロキシアルキル」という用語は、異なる炭素原子上の１〜３の水素原子がヒドロキシル基に置き換わっている、本明細書に定義されるようなアルキル残基を示す。
【００４７】
本明細書に使用する「シクロアルキル」という用語は、３〜８の炭素原子を含有する飽和の炭素環式環、即ち、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、又はシクロオクチルを意味する。本明細書に使用する「Ｃ３−７シクロアルキル」は、炭素環式環に３〜７の炭素を含むシクロアルキルを意味する。
【００４８】
「シクロアルケニル」という用語は、他に特定されなければ、５〜７の炭素原子を含有してその環内に炭素−炭素二重結合を有する、一部不飽和の炭素環を意味する。例えば、Ｃ５−６シクロアルケニルは、５〜６員の原子を有するシクロアルケニル基を意味する。ある態様において、シクロアルケニル基は、１つの炭素−炭素二重結合をその環内に有する。他の態様において、シクロアルケニル基は、１より多い炭素−炭素二重結合をその環内に有する。しかしながら、シクロアルケニル環は、芳香族ではない。シクロアルケニル基は、１以上の置換基で置換されていてもよい。シクロアルケニルの例には、限定されないが、シクロペンテニルとシクロヘキセニルが含まれる。
【００４９】
本明細書に使用する「ハロゲン」又は「ハロ」という用語は、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素を意味する。
本明細書に使用する「アミノ」という用語には、−ＮＲ２（ここでそれぞれのＲ基は、独立して、Ｈ又は低級アルキルであり、ここで低級アルキルは、本明細書に定義される通りである）が含まれる。アミノ基の例には、ジメチルアミノ、メチルアミノ、及びＮＨ２が含まれる。
【００５０】
本明細書に使用するように、「アリール」という用語は、単環式又は二環式（「ビアリール」とも呼ばれる）で、置換又は未置換の炭素環式芳香族基を意味する。アリール基の例は、フェニル、ナフチル、等である。
【００５１】
本明細書に使用する「ヘテロアリール」という用語は、各環に４〜８の原子を含有する少なくとも１つの芳香族環を有し、１以上のＮ、Ｏ、又はＳヘテロ原子を取り込んで、残る環原子は炭素である、５〜１８の環原子の単環式、二環式（「ヘテロビアリール」）、又は三環式の残基を意味し、ヘテロアリール残基の付加点は、芳香族環上にあると理解される。当業者によく知られているように、ヘテロアリール環は、そのすべてが炭素の対照物より少ない芳香族特性を有する。従って、本発明の目的では、ヘテロアリール基は、ある度合いの芳香族特性を有しさえすればよい。ヘテロアリール部分の例には、５〜６の環原子と１〜３のヘテロ原子を有する単環式の芳香族複素環が含まれて、限定されないが、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、アルコキシ、チオ、低級ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロ、ハロアルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、及びジアルキルアミノアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニル及びカルバモイル、アルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、アルキルカルボニルアミノ及びアリールカルボニルアミノより選択される１以上の、好ましくは１又は２の置換基で置換されていてもよい、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリニル、ピラゾリル、イミダゾリル、インドリル、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、トリアゾリン、トリアゾリル、チオフェニル、フラニル、チアジアゾール、及びオキサジアキソリンが含まれる。二環式部分の例には、限定されないが、キノリニル、インダゾリル、イソキノリニル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、ピロロピリジニル、ピロロピラジニル、及びベンゾイソチアゾールが含まれる。
【００５２】
本明細書に使用する「ヘテロシクロアルキル」、「ヘテロシクリル」又は「複素環」という用語は、各環に３〜８の原子がある、１以上の環、好ましくは１〜２の環又は３つの環からなり、１以上の環炭素原子と１以上の環ヘテロ原子（Ｎ、Ｏ、又はＳ（＝Ｏ）０−２より選択される）を取り込む、一価の飽和環式残基を意味し、ここで付加点は、炭素原子又はヘテロ原子のいずれを介してもよく、そしてそれは、他に示さなければ、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルアミノスルホニ
ル、アリールアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノより選択される１以上、好ましくは１又は２又は３の置換基で独立的に置換されていてもよい。複素環式残基の例には、限定されないが、アゼチジニル、ピロリジニル、ヘキサヒドロアゼピニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イソインドリニル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロカルボリニル、イミダゾリニル、チオモルホリニル、キヌクリジニル、及びイミダゾリニルが含まれる。
【００５３】
「臓器拒絶」という句には、血管化及び／又は非血管化（例、骨髄、膵島細胞）移植の状況での急性同種移植片又は異種移植片拒絶と慢性同種移植片又は異種移植片拒絶が含まれる。
【００５４】
本明細書に使用する「賦形剤」という用語は、医薬組成物を調製するのに有用であり、概して安全、無害で、生物学的にも他の点でも望ましくなくはない化合物を意味して、ヒトの医薬使用だけでなく獣医学上の使用にも許容される賦形剤が含まれる。本発明の化合物は、単独で投与することができるが、一般的には、企図される投与経路と標準の薬務（pharmaceutical practice）に関連して選択される１以上の好適な医薬賦形剤、希釈剤、又は担体と混合して投与されるものである。
【００５５】
「医薬的に許容される」は、概して安全、無害で、生物学的にも他の点でも望ましくなくはない医薬組成物を調製するのに有用であることを意味して、ヒトの医薬使用だけでなく獣医学上の使用にも許容されることが含まれる。
【００５６】
有効成分の「医薬的に許容される塩」の形態には、非塩型には非存在であった、望ましい薬物動態特性を有効成分に初めて付与する場合もあって、体内における有効成分のその治療活性に関する薬力学に正の影響を及ぼす場合さえある。化合物の「医薬的に許容される塩」という句は、医薬的に許容されて、親化合物の望まれる薬理活性を保有する塩を意味する。そのような塩には：（１）塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、等のような無機酸とともに形成されるか、又は酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタン−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］−オクト−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフト酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコ酸、等のような有機酸とともに形成される酸付加塩、又は（２）親化合物に存在する酸性プロトンが金属イオン（例、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、又はアルミニウムイオン）に置き換えられるか又はエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミン、等のような有機塩基と配位結合するときに形成される塩が含まれる。
【００５７】
その定義が上記に示される化学基に好ましい残基は、「実施例」において具体的に例示されるものである。
式Ｉ、Ｉ’、又はＩ”の１つの変形形態では、Ｑが、低級アルキルで置換されていてもよい、シクロアルキル又はヘテロアリールである。
【００５８】
式Ｉ、Ｉ’、又はＩ”の１つの変形形態では、ＸがＣ（Ｒ２）（Ｒ３）である。
式Ｉ、Ｉ’、又はＩ”の１つの変形形態では、Ｒ２が、低級アルキル、シアノ、ハロゲン、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、ヘテロアリール、又はヒドロキシである。
【００５９】
式Ｉ、Ｉ’、又はＩ”の１つの変形形態では、ｎが０であって、ｐが０である。
式Ｉ、Ｉ’、又はＩ”の１つの変形形態では、ｎが１であって、ｐが０である。
式Ｉ、Ｉ’、又はＩ”の１つの変形形態では、ｎが１であって、ｐが１である。
【００６０】
式Ｉ、Ｉ’、又はＩ”の１つの変形形態では、ｎが０であって、ｐが１である。
式Ｉ、Ｉ’、又はＩ”の１つの変形形態では、ｑが０である。
式Ｉ、Ｉ’、又はＩ”の１つの変形形態では、ｑが１である。
【００６１】
式Ｉ、Ｉ’、又はＩ”の１つの変形形態では、Ｒ１がＲ１ａである。
式Ｉ、Ｉ’、又はＩ”の１つの変形形態では、ｑが０であって、Ｒ１が、低級アルキル、低級アルコキシ、シクロアルキル、低級ハロアルキル、又は低級ハロアルキルシクロアルキルである。
【００６２】
式Ｉ、Ｉ’、又はＩ”の１つの変形形態では、Ｒ１が低級アルキル又はシクロアルキルである。
式Ｉ、Ｉ’、又はＩ”の１つの変形形態では、Ｒ３がＨである。
【００６３】
式Ｉ、Ｉ’、又はＩ”の１つの変形形態では、Ｒ３が低級アルキルである。
式Ｉ、Ｉ’、又はＩ”の１つの変形形態では、Ｒ３がハロゲンである。
式Ｉ、Ｉ’、又はＩ”の１つの変形形態では、ｑが０であって、Ｒ１が低級アルキル又はシクロアルキルである。
【００６４】
式Ｉ、Ｉ’、又はＩ”の１つの変形形態では、ｑが０であって、Ｒ３がＨである。
式Ｉ、Ｉ’、又はＩ”の１つの変形形態では、ｑが０であって、Ｒ３が低級アルキルである。
【００６５】
式Ｉ、Ｉ’、又はＩ”の１つの変形形態では、ｑが０であって、Ｒ３がハロゲンである。
式Ｉ、Ｉ’、又はＩ”の１つの変形形態では、Ｒ１が、１以上のＲ１ａ’で置換されていてもよい、低級アルキル、低級アルコキシ、シクロアルキル、低級ハロアルキル、又は低級ハロアルキルシクロアルキルである。
【００６６】
式Ｉ、Ｉ’、又はＩ”の１つの変形形態では、Ｒ１ａ’が低級アルキル又は低級ハロアルキルである。
式Ｉ、Ｉ’、又はＩ”の１つの変形形態では、Ｒ１が、低級アルキル、低級アルコキシ、シクロアルキル、低級ハロアルキル、又は低級ハロアルキルシクロアルキルである。
【００６７】
式Ｉ、Ｉ’、又はＩ”の１つの変形形態では、ｎが１であり、ｐが１であって、Ｒ１が、低級アルキル、低級アルコキシ、シクロアルキル、低級ハロアルキル、又は低級ハロアルキルシクロアルキルである。
【００６８】
式Ｉ、Ｉ’、又はＩ”の１つの変形形態では、ｎが１であり、ｐが１であって、Ｒ１が低級アルキル又はシクロアルキルである。
式Ｉ、Ｉ’、又はＩ”の１つの変形形態では、Ｒ１が低級アルキル又はシクロアルキルであり、ｎが１であり、ｐが１であって、ｑが０である。
【００６９】
式Ｉ、Ｉ’、又はＩ”の１つの変形形態では、Ｒ１が低級アルキル又はシクロアルキルであり、ｎが１であり、ｐが１であって、Ｒ３がＨである。
式Ｉ、Ｉ’、又はＩ”の１つの変形形態では、Ｒ１が低級アルキル又はシクロアルキルであり、ｎが１であり、ｐが１であって、Ｒ３が低級アルキルである。
【００７０】
式Ｉ、Ｉ’、又はＩ”の１つの変形形態では、Ｒ１が低級アルキル又はシクロアルキルであり、ｎが１であり、ｐが１であって、Ｒ３がハロゲンである。
式Ｉ、Ｉ’、又はＩ”の１つの変形形態では、ｎが０であり、ｐが１であって、Ｒ１が、低級アルキル、低級アルコキシ、シクロアルキル、低級ハロアルキル、又は低級ハロアルキルシクロアルキルである。
【００７１】
式Ｉ、Ｉ’、又はＩ”の１つの変形形態では、ｎが０であり、ｐが１であって、Ｒ１が低級アルキル又はシクロアルキルである。
式Ｉ、Ｉ’、又はＩ”の１つの変形形態では、Ｒ１が低級アルキル又はシクロアルキルであり、ｎが０であり、ｐが１であって、ｑが０である。
【００７２】
式Ｉ、Ｉ’、又はＩ”の１つの変形形態では、Ｒ１が低級アルキル又はシクロアルキルであり、ｎが０であり、ｐが１であって、Ｒ３がＨである。
式Ｉ、Ｉ’、又はＩ”の１つの変形形態では、Ｒ１が低級アルキル又はシクロアルキルであり、ｎが０であり、ｐが１であって、Ｒ３が低級アルキルである。
【００７３】
式Ｉ、Ｉ’、又はＩ”の１つの変形形態では、Ｒ１が低級アルキル又はシクロアルキルであり、ｎが０であり、ｐが１であって、Ｒ３がハロゲンである。
式Ｉ、Ｉ’、又はＩ”の１つの変形形態では、ｎが０であり、ｐが０であって、Ｒ１が、低級アルキル、低級アルコキシ、シクロアルキル、低級ハロアルキル、又は低級ハロアルキルシクロアルキルである。
【００７４】
式Ｉ、Ｉ’、又はＩ”の１つの変形形態では、ｎが０であり、ｐが０であって、Ｒ１が低級アルキル又はシクロアルキルである。
式Ｉ、Ｉ’、又はＩ”の１つの変形形態では、Ｒ１が低級アルキル又はシクロアルキルであり、ｎが０であり、ｐが０であって、ｑが０である。
【００７５】
式Ｉ、Ｉ’、又はＩ”の１つの変形形態では、Ｒ１が低級アルキル又はシクロアルキルであり、ｎが０であり、ｐが０であって、Ｒ３がＨである。
式Ｉ、Ｉ’、又はＩ”の１つの変形形態では、Ｒ１が低級アルキル又はシクロアルキルであり、ｎが０であり、ｐが０であって、Ｒ３が低級アルキルである。
【００７６】
式Ｉ、Ｉ’、又はＩ”の１つの変形形態では、Ｒ１が低級アルキル又はシクロアルキルであり、ｎが０であり、ｐが０であって、Ｒ３がハロゲンである。
式Ｉ、Ｉ’、又はＩ”の１つの変形形態では、ｎが１であり、ｐが０であり、Ｒ１が、低級アルキル、低級アルコキシ、シクロアルキル、低級ハロアルキル、又は低級ハロアルキルシクロアルキルである。
【００７７】
式Ｉ、Ｉ’、又はＩ”の１つの変形形態では、ｎが１であり、ｐが０であり、Ｒ１が低級アルキル又はシクロアルキルである。
式Ｉ、Ｉ’、又はＩ”の１つの変形形態では、ｎが１であり、ｐが０であり、Ｒ１が低級アルキル又はシクロアルキルであり、ｑが０である。
【００７８】
式Ｉ、Ｉ’、又はＩ”の１つの変形形態では、ｎが１であり、ｐが０であり、Ｒ１が低級アルキル又はシクロアルキルであり、Ｒ３がＨである。
式Ｉ、Ｉ’、又はＩ”の１つの変形形態では、ｎが１であり、ｐが０であり、Ｒ１が低級アルキル又はシクロアルキルであり、Ｒ３が低級アルキルである。
【００７９】
式Ｉ、Ｉ’、又はＩ”の１つの変形形態では、ｎが１であり、ｐが０であり、Ｒ１が低級アルキル又はシクロアルキルであり、Ｒ３がハロゲンである。
式Ｉ、Ｉ’、又はＩ”の１つの変形形態では、Ｑが、１以上のＱａで置換されていてもよい、シクロアルキル、フェニル、又はヘテロアリールである。
【００８０】
式Ｉ、Ｉ’、又はＩ”の１つの変形形態では、Ｑが、低級アルキルで置換されていてもよい、シクロアルキル又はヘテロアリールである。
式Ｉ、Ｉ’、又はＩ”の１つの変形形態では、ＸがＣ（Ｒ２）（Ｒ３）である。
【００８１】
式Ｉ、Ｉ’、又はＩ”の１つの変形形態では、Ｒ２が、低級アルキル、シアノ、ハロゲン、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、ヘテロアリール、フェニル、又はヒドロキシである。
【００８２】
式Ｉ、Ｉ’、又はＩ”の１つの変形形態では、Ｒ２が、低級アルキル、シアノ、ハロゲン、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、フェニル、又はヒドロキシである。
式Ｉ、Ｉ’、又はＩ”の１つの変形形態では、Ｒ２が、低級アルキル、シアノ、ハロゲン、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、フェニル、又はヒドロキシであって、Ｒ３がＨである。
【００８３】
式Ｉ、Ｉ’、又はＩ”の１つの変形形態では、Ｑが、１以上のＱａで置換されていてもよい、１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル、シクロアルキル、イミダゾリル、シクロアルキルオキシ、低級アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ、ピラゾリル、ピリジニル、チアゾリル、チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル、又はトリアゾリルである。
【００８４】
式Ｉ、Ｉ’、又はＩ”の１つの変形形態では、Ｑａが、１以上のＱｆで置換されていてもよい、−ＯＱｅ、−Ｎ（Ｑｅ）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｑｅ）２、アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘクス−３−イル、低級ハロアルキル、低級アルキル、シクロアルキル、フェニル、モルホリニル、低級アルコキシ、シクロアルキル低級アルキル、ピペラジニル、ピラゾリル、ピロリル、ピロリジニル、チオフェニルである。
【００８５】
式Ｉ、Ｉ’、又はＩ”の１つの変形形態では、Ｑｆがハロゲン又は−Ｃ（＝Ｏ）（Ｑｈ）（ここでＱｈは、低級アルキルである）である。
式Ｉ、Ｉ’、又はＩ”の１つの変形形態では、ＸがＣ（Ｒ２）（Ｒ３）であって、Ｑが、１以上のＱａで置換されていてもよい、シクロアルキル、フェニル、又はヘテロアリールである。
【００８６】
式Ｉ、Ｉ’、又はＩ”の１つの変形形態では、Ｒ２が、低級アルキル、シアノ、ハロゲン、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、ヘテロアリール、又はヒドロキシであり、ＸがＣ（Ｒ２）（Ｒ３）であって、Ｑが、１以上のＱａで置換されていてもよい、シクロアルキル、フェニル、又はヘテロアリールである。
【００８７】
式Ｉ、Ｉ’、又はＩ”の１つの変形形態では、ｎが０であり、ｐが０であり、Ｒ２が、低級アルキル、シアノ、ハロゲン、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、ヘテロアリール、又はヒドロキシであり、ＸがＣ（Ｒ２）（Ｒ３）であって、Ｑが、１以上のＱａで置換されていてもよい、シクロアルキル、フェニル、又はヘテロアリールである。
【００８８】
式Ｉ、Ｉ’、又はＩ”の１つの変形形態では、ｎが１であり、ｐが０であり、Ｒ２が、低級アルキル、シアノ、ハロゲン、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、ヘテロアリール、又はヒドロキシであり、ＸがＣ（Ｒ２）（Ｒ３）であって、Ｑが、１以上のＱａで置換されていてもよい、シクロアルキル、フェニル、又はヘテロアリールである。
【００８９】
式Ｉ、Ｉ’、又はＩ”の１つの変形形態では、ｎが１であり、ｐが１であり、Ｒ２が、低級アルキル、シアノ、ハロゲン、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、ヘテロアリール、又はヒドロキシであり、ＸがＣ（Ｒ２）（Ｒ３）であって、Ｑが、１以上のＱａで置換されていてもよい、シクロアルキル、フェニル、又はヘテロアリールである。
【００９０】
式Ｉ、Ｉ’、又はＩ”の１つの変形形態では、Ｒ２がシアノであり、ＸがＣ（Ｒ２）（Ｒ３）であって、Ｑが、１以上のＱａで置換されていてもよい、シクロアルキル、フェニル、又はヘテロアリールである。
【００９１】
式Ｉ、Ｉ’、又はＩ”の１つの変形形態では、ｑが０であり、Ｒ２が、低級アルキル、シアノ、ハロゲン、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、ヘテロアリール、又はヒドロキシであり、ＸがＣ（Ｒ２）（Ｒ３）であって、Ｑが、１以上のＱａで置換されていてもよい、シクロアルキル、フェニル、又はヘテロアリールである。
【００９２】
式Ｉ、Ｉ’、又はＩ”の１つの変形形態では、ｑが０であり、Ｒ２がシアノであり、ＸがＣ（Ｒ２）（Ｒ３）であって、Ｑが、１以上のＱａで置換されていてもよい、シクロアルキル、フェニル、又はヘテロアリールである。
【００９３】
式Ｉ、Ｉ’、又はＩ”の１つの変形形態では、Ｒ１が、低級アルキル、低級アルコキシ、シクロアルキル、低級ハロアルキル、又は低級ハロアルキルシクロアルキルであり、ｑが０であり、Ｒ２がシアノであり、ＸがＣ（Ｒ２）（Ｒ３）であって、Ｑが、１以上のＱａで置換されていてもよい、シクロアルキル、フェニル、又はヘテロアリールである。
【００９４】
式Ｉ、Ｉ’、又はＩ”の１つの変形形態では、Ｒ１が低級アルキル又はシクロアルキルであり、ｑが０であり、Ｒ２がシアノであり、ＸがＣ（Ｒ２）（Ｒ３）であって、Ｑが、１以上のＱａで置換されていてもよい、シクロアルキル、フェニル、又はヘテロアリールである。
【００９５】
式Ｉ、Ｉ’、又はＩ”の１つの変形形態では、Ｒ３がＨであり、Ｒ１が低級アルキル又はシクロアルキルであり、ｑが０であり、Ｒ２がシアノであり、Ｒ２が、低級アルキル、シアノ、ハロゲン、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、ヘテロアリール、又はヒドロキシであり、ＸがＣ（Ｒ２）（Ｒ３）であって、Ｑが、１以上のＱａで置換されていてもよい、シクロアルキル、フェニル、又はヘテロアリールである。
【００９６】
式Ｉ、Ｉ’、又はＩ”の１つの変形形態では、Ｒ３が低級アルキルであり、Ｒ１が低級アルキル又はシクロアルキルであり、ｑが０であり、Ｒ２がシアノであり、Ｒ２が、低級アルキル、シアノ、ハロゲン、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、ヘテロアリール、又はヒドロキシであり、ＸがＣ（Ｒ２）（Ｒ３）であって、Ｑが、１以上のＱａで置換されていてもよい、シクロアルキル、フェニル、又はヘテロアリールである。
【００９７】
本出願は、炎症又は自己免疫状態を治療することを必要とする患者へ式Ｉの化合物の治療有効量を投与することを含んでなる、それを治療するための方法を提供する。
本出願は、化学療法剤又は抗増殖剤、抗炎症剤、免疫調節剤又は免疫抑制剤、神経栄養因子、心臓血管系疾患を治療するための薬剤、糖尿病を治療するための薬剤、又は免疫不全障害を治療するための薬剤より選択される追加の治療薬剤を投与することをさらに含ん
でなる、上記の方法を提供する。
【００９８】
本出願は、慢性関節リウマチを治療することを必要とする患者へ式Ｉの化合物の治療有効量を投与することを含んでなる、それを治療するための方法を提供する。
本出願は、喘息を治療することを必要とする患者へ式Ｉの化合物の治療有効量を投与することを含んでなる、それを治療するための方法を提供する。
【００９９】
本出願は、炎症状態を治療することを必要とする患者へ式Ｉの化合物の治療有効量を投与することを含んでなる、それを治療するための方法を提供する。
本出願は、Ｔ細胞増殖性障害を阻害することを必要とする患者へ式Ｉの化合物の治療有効量を投与することを含んでなる、それを阻害するための方法を提供する。
【０１００】
本出願は、Ｔ細胞増殖性障害を阻害することを必要とする患者へ式Ｉの化合物の治療有効量を投与することを含んでなる、それを阻害するための方法を提供する。
本出願は、増殖性障害が癌である、上記の方法を提供する。
【０１０１】
本出願は、Ｂ細胞増殖性障害を治療することを必要とする患者へ式Ｉの化合物の治療有効量を投与することを含んでなる、それを治療するための方法を提供する。
本出願は、狼瘡が含まれる免疫障害、多発性硬化症、慢性関節リウマチ、乾癬、Ｉ型糖尿病、臓器移植、異種移植由来の合併症、糖尿病、癌、喘息、アトピー性皮膚炎、自己免疫甲状腺障害、潰瘍性大腸炎、クローン病、アルツハイマー病、及び白血病を治療することを必要とする患者へ式Ｉの化合物の治療有効量を投与することを含んでなる、それを治療するための方法を提供する。
【０１０２】
本出願は、血管化又は非血管化移植の急性同種移植片又は異種移植片拒絶と慢性同種移植片又は異種移植片拒絶が含まれるあらゆる形態の臓器拒絶を予防又は治療することを必要とする患者へ式Ｉの化合物を投与することを含んでなる、それらを予防又は治療するための方法を提供する。
【０１０３】
本出願は、ＪＡＫ３活性の in vitro 生化学アッセイにおいて５０マイクロモル濃度以下のＩＣ５０を示す式Ｉ、Ｉ’、又はＩ”の化合物を投与することを含んでなる、ＪＡＫ３活性を阻害するための方法を提供する。
【０１０４】
本出願は、該化合物がＪＡＫ３活性の in vitro 生化学アッセイにおいて１００ナノモル濃度以下のＩＣ５０を示す、上記の方法を提供する。
本出願は、該化合物がＪＡＫ３活性の in vitro 生化学アッセイにおいて１０ナノモル濃度以下のＩＣ５０を示す、上記の方法を提供する。
【０１０５】
本出願は、ＳＹＫ活性の in vitro 生化学アッセイにおいて５０マイクロモル濃度以下のＩＣ５０を示す式Ｉの化合物を投与することを含んでなる、ＳＹＫ活性を阻害するための方法を提供する。
【０１０６】
本出願は、該化合物がＳＹＫ活性の in vitro 生化学アッセイにおいて１００ナノモル濃度以下のＩＣ５０を示す、上記の方法を提供する。
本出願は、該化合物がＳＹＫ活性の in vitro 生化学アッセイにおいて１０ナノモル濃度以下のＩＣ５０を示す、上記の方法を提供する。
【０１０７】
本出願は、炎症状態を治療することを必要とする患者へ式Ｉの化合物と組み合わせて抗炎症化合物の治療有効量を同時投与することを含んでなる、それを治療するための方法を提供する。
【０１０８】
本出願は、免疫障害を治療することを必要とする患者へ式Ｉの化合物と組み合わせて免疫抑制化合物の治療有効量を同時投与することを含んでなる、それを治療するための方法を提供する。
【０１０９】
本出願は、式Ｉ、Ｉ’、又はＩ”の化合物を少なくとも１つの医薬的に許容される担体、賦形剤、又は希釈剤と混合して含んでなる医薬組成物を提供する。
本出願は、化学療法剤又は抗増殖剤、抗炎症剤、免疫調節剤又は免疫抑制剤、神経栄養因子、心臓血管系疾患を治療するための薬剤、糖尿病を治療するための薬剤、及び免疫不全障害を治療するための薬剤より選択される追加の治療薬剤をさらに含んでなる、上記の組成物を提供する。
【０１１０】
本出願は、式Ｉ、Ｉ’、又はＩ”の化合物を製造するための方法を提供する。
本出願は、上記に記載の化合物を炎症又は自己免疫状態を治療するために提供する。
本出願は、上記に記載の化合物を上記に言及した状態のいずれも治療するために提供する。
【０１１１】
本出願は、式Ｉ、Ｉ’、又はＩ”の化合物の、炎症障害の治療用医薬品の製造における使用を提供する。
本出願は、式Ｉ、Ｉ’、又はＩ”の化合物の、自己免疫障害の治療用医薬品の製造における使用を提供する。
【０１１２】
本出願は、上記に記載のような発明を提供する。
【発明を実施するための形態】
【０１１３】
化合物
本発明によって、そして本発明の範囲内に含まれる代表的な化合物の例を以下の表に提供する。以下に続くこれらの実施例及び製法を提供するのは、当業者が本発明をより明確に理解して実践することを可能にするためである。それらは本発明の範囲を制限するものではなく、単にそれを例示して代表するものとみなすべきである。
【０１１４】
概して、本出願において使用する命名法は、ＡＵＴＯＮＯＭＴＭ  ｖ．４．０（ＩＵＰＡＣ系統命名法の作成用のバイルシュタイン研究所コンピュータ化システム）に基づく。図示される構造とその構造に付与される名称の間に矛盾があれば、図示される構造が重視されるべきである。さらに、ある構造又は構造の一部の立体化学が、例えば、実線又は点線で示されなければ、その構造又は構造の一部には、そのすべての立体異性体が含まれると解釈されるべきである。
【０１１５】
表Ｉは、式Ｉに従う例示の化合物を図示する。
表Ｉ
【０１１６】
【表１−１】
2013522334.tif 000007
【０１１７】
【表１−２】
2013522334.tif 000008
【０１１８】
【表１−３】
2013522334.tif 000009
【０１１９】
【表１−４】
2013522334.tif 000010
【０１２０】
【表１−５】
2013522334.tif 000011
【０１２１】
【表１−６】
2013522334.tif 000012
【０１２２】
【表１−７】
2013522334.tif 000013
【０１２３】
【表１−８】
2013522334.tif 000014
【０１２４】
【表１−９】
2013522334.tif 000015
【０１２５】
【表１−１０】
2013522334.tif 000016
【０１２６】
【表１−１１】
2013522334.tif 000017
【０１２７】
【表１−１２】
2013522334.tif 000018
【０１２８】
【表１−１３】
2013522334.tif 000019
【０１２９】
【表１−１４】
2013522334.tif 000020
【０１３０】
【表１−１５】
2013522334.tif 000021
【０１３１】
【表１−１６】
2013522334.tif 000022
【０１３２】
【表１−１７】
2013522334.tif 000023
【０１３３】
【表１−１８】
2013522334.tif 000024
【０１３４】
【表１−１９】
2013522334.tif 000025
【０１３５】
【表１−２０】
2013522334.tif 000026
【０１３６】
【表１−２１】
2013522334.tif 000027
【０１３７】
【表１−２２】
2013522334.tif 000028
【０１３８】
【表１−２３】
2013522334.tif 000029
【０１３９】
【表１−２４】
2013522334.tif 000030
【０１４０】
【表１−２５】
2013522334.tif 000031
【０１４１】
【表１−２６】
2013522334.tif 000032
【０１４２】
【表１−２７】
2013522334.tif 000033
【０１４３】
【表１−２８】
2013522334.tif 000034
【０１４４】
【表１−２９】
2013522334.tif 000035
【０１４５】
【表１−３０】
2013522334.tif 000036
【０１４６】
【表１−３１】
2013522334.tif 000037
【０１４７】
【表１−３２】
2013522334.tif 000038
【０１４８】
【表１−３３】
2013522334.tif 000039
【０１４９】
【表１−３４】
2013522334.tif 000040
【０１５０】
【表１−３５】
2013522334.tif 000041
【０１５１】
【表１−３６】
2013522334.tif 000042
【０１５２】
【表１−３７】
2013522334.tif 000043
【０１５３】
合成
ピロロピラジニル出発材料の製造のための一般スキーム：
スキーム１
【０１５４】
【化５】
2013522334.tif 000044
【０１５５】
スキーム２
【０１５６】
【化６】
2013522334.tif 000045
【０１５７】
スキーム３
【０１５８】
【化７】
2013522334.tif 000046
【０１５９】
一般スキームについての記載
上記の一般スキームにおいて、Ｑは、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、又はＱ’であり得て、Ｑ’は、１以上のＱａで置換されていてもよい、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、フェニル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり得て、Ｑａは、Ｑｂ又はＱｃであり得て、Ｑｂは、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、−ＣＮ、−ＳＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、又は−Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３であり得て、Ｑｃは、Ｑｄ又はＱｅ’であり得るか又は２つのＱａは、一緒になって、１以上のＱｂ又はＱｃで置換されていてもよい二環式の環系を形成し、Ｑｄは、−Ｏ（Ｑｅ）、−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｑｅ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｑｅ）２、−Ｓ（Ｏ）２（Ｑｅ）、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｑｅ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｑｅ）、−Ｎ（Ｑｅ）２；−Ｎ（Ｑｅ）Ｃ（＝Ｏ）（Ｑｅ）、−Ｎ（Ｑｅ）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｑｅ）、又は−Ｎ（Ｑｅ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｑｅ）２であり得て、それぞれのＱｅは、独立して、Ｈ又はＱｅ’であり得て、それぞれのＱｅ’は、独立して、１以上のＱｆで置換されていてもよい、低級アルキル、フェニル、ベンジル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキル低級アルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり得て、Ｑｆは、Ｑｇ又はＱｈであり得て、Ｑｇは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、又は−Ｃ（＝Ｏ）（Ｑｈ）であり得て、Ｑｈは、１以上のＱｉで置換されていてもよい、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、アミノ、フェニル、ベンジル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり得て、Ｑｉは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、低級アルキル、低級ハロアルキル、又は低級アルコキシであり得る。
【０１６０】
上記の一般スキームにおいて、Ｒ１は、Ｈ又はＲ１ａであり得て、Ｒ１ａは、１以上のＲ１ａ’で置換されていてもよい、低級アルキル、低級アルコキシ、フェニル、ベンジル、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はシクロアルキルアルキルであり得て、Ｒ１ａ’は、ハロゲン、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級ハロアルキル、オキソ、ヒドロキシ、又は−ＣＮであり得る。
【０１６１】
上記の一般スキームにおいて、Ｒ４とＲ５は、一緒に、本明細書において式Ｉ’’：
【０１６２】
【化８】
2013522334.tif 000047
【０１６３】
において定義されるような複素環式部分を形成し得て、Ｘは、Ｃ（Ｒ２）（Ｒ３）、Ｎ（Ｒ２）、Ｓ（＝Ｏ）２、又はＯであり得て、それぞれのＲ２は、独立して、Ｈ又はＲ２ａであり得て、それぞれのＲ２ａは、独立して、低級アルキル、低級ハロアルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、シアノ、シアノ低級アルキル、ヒドロキシ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２ａ’、又はＳ（＝Ｏ）２Ｒ２ａ’であり得て、それぞれのＲ２ａ’は、独立して、Ｈ又は低級アルキルであり得て、それぞれのＸ’は、独立して、ハロゲン、低級アルキル、シアノ、ヒドロキシ、低級ハロアルキル、低級ヒドロキシアルキル、ヘテロアリール、スピロヘテロシクロアルキル、スピロシクロアルキル、低級アルコキシ、低級アルキルアミノ、又は低級ジアルキルアミノであり得るか又はＸ’とＲ２は、一緒になって、１以上のＲ２’で置換されていてもよい二環式の環系を形成し、Ｒ２’は、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルキル、低級ハロアルキル、低級ヒドロキシアルキル、シアノ、又は−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３であり得て、Ｒ３は、Ｈ、ヒドロキシ、ハロゲン、又は低級アルキルであり得るか又はＲ２とＲ３は、一緒になって、１以上のＲ２’で置換されていてもよい二環式の環系を形成し、ｑは、０、１、２、３、又は４であり得て、ｎは、０又は１であり得て、ｐは、０又は１であり得る。
【０１６４】
手順１
【０１６５】
【化９】
2013522334.tif 000048
【０１６６】
方法Ａ
工程１
２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（５．０ｇ，２５．２ミリモル）の１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）中の部分懸濁液へ２．０Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（２５ｍＬ，５０．０ミリモル）と３７％ホルムアルデヒド水溶液（１９ｍＬ，２５２ミリモル）を加えた。この黒ずんだ均質の反応混合物を室温で一晩撹拌した。有機物を減圧下に蒸発させた。水層を１．０Ｍ  ＨＣｌで中和して、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。合わせた有機物を濃縮して、２．６ｇの橙色の固形物を得た。静置させると、濃褐色の沈殿が水層に生成した。この沈殿を濾過によって採取して、乾燥させた。この茶褐色の固形物を熱い１０％  ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡＣ（３ｘ２００ｍＬ）で抽出した。この抽出物を合わせて蒸発させて、さらに３．０５ｇの橙色の固形物を得た。全体収量は、５．６５ｇ（８７％）の（２−ブロモ−７−ヒドロキシメチル−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−５−イル）−メタノールであった。
【０１６７】
工程２
（２−ブロモ−７−ヒドロキシメチル−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−５−イル）−メタノール（５．６５ｇ，２１．９ミリモル）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）懸濁液へ２．０Ｍ
ＮａＯＨ水溶液（３３ｍＬ，６６ミリモル）を加えた。この均質な反応混合物を一晩撹拌してから、有機物を減圧下に除去した。水性の残渣を１．０Ｍ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ４とした。生じる沈殿を濾過により採取してＨ２Ｏで濯いで、３．６８ｇの黄色の固形物を得た。濾液をＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出して有機物を減圧下に濃縮して、さらに０．９２ｇの黄色の固形物を得た。全体収量は、４．６０ｇ（９２％）の（２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−メタノールであった。
【０１６８】
工程３
濃Ｈ２ＳＯ４（２．３ｍＬ）をＣｒＯ３（２．６７ｇ）へ注意深く加えてからＨ２Ｏで１０ｍＬへ希釈することによって、ジョーンズ（Jones）試薬のストック溶液（２．６７Ｍ）を調製した。（２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−メタノール（４．６ｇ，２０．１ミリモル）のアセトン（３００ｍＬ）中の部分懸濁液へジョーンズ試薬（９ｍＬ，２４．０ミリモル）をゆっくり加えた。この添加の間に出発材料は徐々に溶けて、濃厚な緑色の沈殿が形成された。この反応混合物を１５分間撹拌してから、ｉ−ＰｒＯＨ（２ｍＬ）で反応停止させて、Ｃｅｌｉｔｅで濾過し、アセトンで濯いだ。濾液を濃縮して、４．７６ｇの２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルバルデヒドを黄橙色の固形物として得て、これをさらに精製せずに使用した。この固形物のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液へ０℃でＮａＨ（鉱油中６０％，１．２ｇ，３０．１ミリモル）を加えた。この反応混合物を室温で３０分間撹拌してから、再び０℃へ冷やして、塩化２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（４．３ｍＬ，２４．１ミリモル）をゆっくり加えた。この反応混合物を室温へ温めて１時間撹拌してから、Ｈ２Ｏで反応停止させて、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。合わせた有機物をＨ２Ｏ（３ｘ）と塩水で洗浄してから、ＭｇＳＯ４で乾燥させて濃縮した。この残渣をＳｉＯ２クロマトグラフィー（２０％〜３０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、３．８２ｇ（５３％）の２−ブロモ−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルバルデヒドを黄色の固形物として単離した。
【０１６９】
方法Ｂ
工程１
乾燥した丸底フラスコにおいて、２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（５．０ｇ，２５．２ミリモル）をＤＭＦ（５０ｍＬ）に溶かした。この反応混合物を０℃へ冷やして、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、１．２２ｇ，３０．６ミリモル）を加えた。この反応混合物を室温へ温めて、１５分間撹拌してから、再び０℃へ冷やして、ＳＥＭ−Ｃｌ（５．４ｍＬ，３０．４ミリモル）をゆっくり加えた。この添加が完了した後で、氷浴を外して、この反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。この反応混合物を５０ｍＬの水で反応停止させて、１５０ｍＬのジエチルエーテル（２ｘ）で抽出した。合わせた有機層を３０ｍＬの水で２回、そして３０ｍＬの塩水で１回洗浄してから、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、濃縮した。この残渣を約２０ｇのＳｉＯ２に吸着させて、２００ｇのＳｉＯ２とＥｔＯＡｃ／ヘキサン（勾配：０〜１５％  ＥｔＯＡｃ）でクロマトグラフ処理した。生成物を含有するすべての画分を合わせて濃縮して、６．６１ｇ（８０％）の２−ブロモ−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジンを、徐々に固化する薄黄色のオイルとして得た。
【０１７０】
工程２
丸底フラスコにおいて、２−ブロモ−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（６．５８ｇ，２０．０ミリモル）をクロロホ
ルム（ペンテン安定化、１２０ｍＬ）に溶かして、塩化クロロメチレンジメチルイミニウム（１０．３ｇ，８０．２ミリモル）を加えた。この反応混合物を、一定流の窒素ガスをこの反応混合物に泡立てて通しながら、還流で８時間撹拌した。この濃褐色の溶液を室温へ冷やして、一晩撹拌した。この反応混合物を約１００ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３溶液で注意深く（注意：発熱性）反応停止させてから、２００ｍＬのジエチルエーテルで２回抽出した。この有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、濃縮した。この残渣を約２０ｇのＳｉＯ２に吸着させて、２００ｇのＳｉＯ２とＥｔＯＡｃ／ヘキサン（勾配：０〜２５％  ＥｔＯＡｃ）でクロマトグラフ処理した。生成物を含有するすべての画分を合わせて濃縮して、５．９２ｇ（８３％）の２−ブロモ−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルバルデヒド及び２−クロロ−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルバルデヒドのほぼ３：１の混合物を黄色の固形物として得た。
【０１７１】
手順２
【０１７２】
【化１０】
2013522334.tif 000049
【０１７３】
フラスコ中で、２−ブロモ−５−（２−トリメチルシラニルエトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルバルデヒド（３．１１ｇ，８．７４ミリモル）をジオキサン（１２０ｍＬ）とＨ２Ｏ（３０ｍＬ）に溶かして、この混合物を０℃で冷やした。スファム酸（Sufamic acid）（５．０９ｇ，５２．４ミリモル）を加えて、亜塩素酸ナトリウム（１．２８ｇ，１１．４ミリモル）及びリン酸二水素カリウム（１４．３ｇ，１０４．９ミリモル）のＨ２Ｏ（７５ｍＬ）溶液の滴下漏斗による１５分にわたる滴下を続けた。この混合物をそのまま室温へ２時間にわたり温めた。生じる黄色の固形物を濾過して取り、Ｈ２Ｏとヘキサンで洗浄して、乾燥させた。次いで、濾液をＥｔＯＡｃで抽出して、合わせた有機物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて濃縮して、追加の生成物を得た。全部で３．７１ｇの２−ブロモ−５−（２−トリメチルシラニルエトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸を黄色の固形物として入手した。
【０１７４】
手順３
【０１７５】
【化１１】
2013522334.tif 000050
【０１７６】
工程１
４ｍＬのトルエンと０．５ｍＬの水中の２−ブロモ−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルバルデヒド（０．３３ｇ，０．９３ミリモル）、シクロプロピルボロン酸（０．１２ｇ，１．３９ミリモル）、トリシクロヘキシルホスフィン（０．０２６ｇ，０．０９ミリモル）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０１ｇ，０．０４６ミリモル）、及び三塩基性リン酸カリウム（０．６３ｇ，２．９７ミリモル）の混合物をアルゴンに５分間満たしてから、１００℃で１８時間加熱した。冷やした混合物をＣｅｌｉｔｅのパッドに通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄して、減圧下に濃縮した。この残渣を１０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、０．２４ｇ（８１％）の２−シクロプロピル−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルバルデヒドを黄色の粉末として得た。
【０１７７】
工程２
２−シクロプロピル−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルバルデヒド（０．２４ｇ，０．７５ミリモル）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）及び水（２ｍＬ）溶液へスルファミン酸（０．４４ｇ，４．５４ミリモル）を０℃で加えた。次いで、亜塩素酸ナトリウム（０．０９ｇ，０．９８ミリモル）及びリン酸二水素カリウム（１．２２ｇ，９．０ミリモル）の６ｍＬの水溶液を滴下した。添加後、この反応混合物を室温へ温めて、２時間撹拌してから、水と酢酸エチルの間で分配した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下に濃縮した。この残渣をヘキサンで摩砕して、０．２２ｇ（８７％）の２−シクロプロピル−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸を淡黄色の粉末として得た。
【０１７８】
手順４
【０１７９】
【化１２】
2013522334.tif 000051
【０１８０】
工程１
２−ブロモ−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルバルデヒド（１．３３ｇ，３．７３ミリモル）及び１−エチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（９９５ｍｇ，４．４８ミリモル）の１，２−ＤＭＥ（２０ｍＬ）溶液へＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（０．２２ｇ，０．１９ミリモル）と２．０Ｍ  Ｋ２ＣＯ３水溶液（５．６ｍＬ，１１．２ミリモル）を加えた。この反応混合物をＮ２で１５分間泡立てることによって脱気してから、１００℃で一晩加熱した。生じるえび茶色の反応混合物を冷やして、Ｈ２Ｏで希釈してから、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させて濃縮した。この粗製の残渣をＳｉＯ２クロマトグラフィー（３０％〜８０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、１．１２ｇ（８１％）の２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルバルデヒドを淡橙色〜
茶褐色の固形物として得た。
【０１８１】
工程２
２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルバルデヒド（１．１２ｇ，３．０１ミリモル）の１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１０ｍＬ）溶液へ０℃でスルファミン酸（１．７６ｇ，１８．１ミリモル）を加えた。次いで、ＮａＣｌＯ２（０．４４ｇ，３．９２ミリモル）及びＫＨ２ＰＯ４（４．９２ｇ，３６．２ミリモル）のＨ２Ｏ（３０ｍＬ）溶液を滴下漏斗より１５分にわたり加えた。氷浴を外して、この黄色の濁った反応混合物を室温で２．５時間撹拌した。この反応混合物をＨ２Ｏで希釈して、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させて濃縮して油状の黄色の固形物とし、これを５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで摩砕して、１．０５ｇ（９０％）の２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸を淡黄色の固形物として得た。
【０１８２】
医薬組成物と投与
本発明の化合物は、多種多様な経口投与の剤形及び担体において製剤化してよい。経口投与は、錠剤、被覆錠剤、糖衣錠、硬ゼラチンカプセル剤及び軟ゼラチンカプセル剤、溶液剤、乳剤、シロップ剤、又は懸濁液剤の形態であり得る。本発明の化合物は、他の投与経路の中でも、連続した（静脈内点滴）局所の非経口、筋肉内、静脈内、皮下、経皮（これには、浸透増強剤を含めてよい）、頬内、経鼻、吸入、及び坐剤の投与が含まれる、他の投与経路によって投与されるときも有効である。好ましい投与の方法は、概して、疾病の度合いと有効成分に対する患者の応答に従って調整することができる、簡便な１日投薬レジメンを使用する経口投与であり得る。
【０１８３】
本発明の単数又は複数の化合物は、それらの医薬的に使用可能な塩と同様に、１以上の慣用の賦形剤、担体、又は希釈剤と一緒に、医薬組成物及び単位剤形の形態中へ入れてよい。医薬組成物と単位剤形は、追加の活性化合物又は成分の有り無しで、慣用の成分を慣用の比率で含んでよく、単位剤形は、利用するように企図される１日投与量範囲に釣り合った、どの好適な有効量の有効成分も含有してよい。医薬組成物は、錠剤又は充填カプセル剤のような固形剤、半固形剤、散剤、持続放出製剤、又は溶液剤、懸濁液剤、乳剤、エリキシル剤のような液剤、又は経口使用のための充填カプセル剤として；又は直腸又は膣投与用の坐剤の形態で；又は非経口使用のための無菌の注射可能な溶液剤の形態で利用してよい。典型的な調製物は、約５％〜約９５％（ｗ／ｗ）の単数又は複数の活性化合物を含有するものである。「調製物」又は「剤形」という用語には、活性化合物の固体製剤と液体製剤の両方が含まれると企図されて、当業者は、標的の臓器又は組織と所望される用量及び薬物動態変数に依存して、有効成分が異なる調製物で存在し得ることを理解されよう。
【０１８４】
固体形態の調製物には、散剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤、及び分散性顆粒剤が含まれる。固体担体は、希釈剤、香味剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁剤、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤、又は被包化材料としても作用し得る、１以上の物質であってよい。散剤では、担体は、一般に、微細化された有効成分との混合物である、微細化された固形物である。錠剤では、有効成分は、一般に、必要な結合能力を有する担体と好適な比率で混合されて、所望される形状及び大きさへ圧縮される。好適な担体には、限定されないが、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、低融点ワックス、ココア脂、等が含まれる。固体形態の調製物は、有効成分に加えて、着色剤、フレーバー、安定化剤、緩衝剤、人工及び天然甘味料、分散剤
、濃化剤、可溶化剤、等を含有してよい。
【０１８５】
液体製剤も経口投与に適していて、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤、水溶液剤、水性懸濁液剤が含まれる、液体製剤が含まれる。これらには、液体形態の調製物へ使用の直前に変換されることが企図された固体形態の調製物が含まれる。乳剤は、溶液剤において、例えば、水性プロピレングリコール溶液剤において調製しても、レシチン、ソルビタンモノオレエート、又はアカシアのような乳化剤を含有してもよい。水溶液剤は、有効成分を水に溶解して、好適な着色剤、フレーバー、安定化剤、及び濃化剤を加えることによって調製することができる。水性懸濁液剤は、微細化された有効成分を、天然又は合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースのような粘稠材料と他のよく知られた懸濁剤とともに水中に分散させることによって調製することができる。
【０１８６】
本発明の化合物は、非経口投与（例、注射、例えば、ボーラス注射又は連続注入による）用に製剤化してよく、保存剤を添加した、アンプル剤、プレ充填シリンジ剤、少量注入剤での単位用量形態でも、多用量容器でも提示してよい。本組成物は、油性又は水性媒体中の懸濁液剤、溶液剤、又は乳剤のような形態（例えば、ポリエチレングリコール水溶液中の溶液剤）をとってよい。油性又は非水性の担体、希釈剤、溶媒、又は媒体の例には、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油（例、オリーブ油）、及び注射可能な有機エステル（例、オレイン酸エチル）が含まれて、保存剤、湿潤剤、乳化剤又は懸濁剤、安定化剤及び／又は分散剤のような製剤化剤を含有してよい。あるいは、有効成分は、無菌固形物の防腐的単離によるか又は溶液からの凍結乾燥によって得られる、好適な媒体（例、無菌の発熱物質除去水）で使用前に復元されるための粉末形態であってよい。
【０１８７】
本発明の化合物は、表皮への局所投与用に、軟膏剤、クリーム剤又はローション剤として、又は経皮パッチ剤として製剤化してよい。軟膏剤及びクリーム剤は、例えば、好適な濃化剤及び／又はゲル化剤を加えた水性又は油性の基剤とともに製剤化してよい。ローション剤は、水性又は油性の基剤とともに製剤化してよく、一般的には、１以上の乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁剤、濃化剤、又は着色剤も含有する。口腔中の局所投与に適した製剤には、活性剤を香味基剤、通常は、ショ糖及びアカシア又はトラガカントに含んでなる口内錠；有効成分をゼラチン及びグリセリン又はショ糖及びアカシアのような不活性基剤に含んでなる香錠；並びに、有効成分を好適な液体担体に含んでなる洗口剤が含まれる。
【０１８８】
本発明の化合物は、坐剤としての投与用に製剤化してよい。脂肪酸グリセリドの混合物又はココア脂のような低融点ワックスを初めに融かして、有効成分を均質に（例えば、撹拌することによって）分散させる。次いで、この融けた均質混合物を簡便な大きさの型へ注いで、そのまま冷やして、固まらせる。
【０１８９】
本発明の化合物は、膣投与用に製剤化してよい。有効成分に加えて、当該技術分野において適正であることが知られているような担体を含有する、ペッサリー剤、タンポン剤、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、フォーム剤、又はスプレー剤である。
【０１９０】
本発明の化合物は、経鼻投与用に製剤化してよい。この溶液剤又は懸濁液剤は、慣用の手段によって、例えば、滴瓶、ピペット、又はスプレーで鼻腔へ直接適用する。この製剤は、単用量又は多用量の形態で提供してよい。滴瓶又はピペットの後者の場合、このことは、適正な所定量の溶液剤又は懸濁液剤を患者が投与することによって達成し得る。スプレー剤の場合、このことは、例えば、目盛り付きの噴霧スプレーポンプの手段によって達成し得る。
【０１９１】
本発明の化合物は、エアゾール投与（特に気道への投与で、鼻腔内投与が含まれる）用に製剤化してよい。該化合物は、一般に、例えば、５ミクロン以下の次数の小さな粒径を有する。そのような粒径は、当該技術分野で知られた手段によって、例えば、微粒子化によって得ることができる。有効成分は、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、又はジクロロテトラフルオロエタン、又は二酸化炭素、又は他の好適なガスといった好適な推進剤とともに加圧パックにおいて提供される。エアゾール剤は、簡便には、レシチンのような界面活性剤も含有してよい。薬物の用量は、目盛り付きの栓によって制御してよい。あるいは、有効成分は、乾燥粉末、例えば、乳糖、デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースのようなデンプン誘導体、及びポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）のような好適な粉末基剤中の化合物の粉末混合物の形態で提供してよい。この粉末担体は、鼻腔中でゲルを形成する。粉末組成物は、例えば、（例えば、ゼラチンの）カプセル剤又はカートリッジ剤又はブリスターパック剤において単位剤形で提示されてよく、そこからその粉末は、吸入器の手段によって投与してよい。
【０１９２】
所望される場合、有効成分の持続又は制御放出投与に適合した腸溶コーティング剤とともに製剤を調製することができる。例えば、本発明の化合物は、経皮又は皮下の薬物送達デバイスにおいて製剤化することができる。これらの送達系は、化合物の持続放出が必要であるとき、そして治療レジメンへの患者コンプライアンスが不可欠であるとき、有利である。経皮送達系では、しばしば、化合物を皮膚接着性の固体支持体へ付ける。関心対象の化合物は、浸透エンハンサー、例えば、アゾン（１−ドデシルアザ−シクロヘプタン−２−オン）と組み合わせることもできる。持続放出送達系は、外科手術又は注射によって真皮下の層へ皮下挿入する。この真皮下のインプラントは、化合物を脂溶性の膜（例、シリコンゴム）又は生分解性ポリマー（例、ポリ乳酸）に被包化する。
【０１９３】
好適な製剤については、医薬担体、希釈剤、及び賦形剤と共に、「レミントン：調剤の科学及び実践（Remington: The Science and Practice of Pharmacy）」1995, E. W. Martin 監修、マック・パブリッシング・カンパニー（第19版）、ペンシルベニア州イーストンに記載されている。熟練した製剤科学者は、本明細書の教示内で本製剤を修飾して、本発明の組成物を不安定にすることもその治療活性を損なうこともなく、特別な投与経路用に数多くの製剤を提供することができる。
【０１９４】
本発明の化合物を水や他の媒体により溶けやすくさせるための修飾は、例えば、当該技術分野の通常の技量内に十分にある、わずかな修飾（塩製剤化、エステル化、等）によって容易に達成することができる。また、患者における最大の有益効果のために本化合物の薬物動態を制御するために特別な化合物の投与経路と薬物投与法（dosage regimen）を修飾することも、当該技術分野の通常の技量内に十分にある。
【０１９５】
本明細書に使用する「治療有効量」という用語は、個体における疾患の症状を抑えるのに必要とされる量を意味する。この用量は、それぞれの特別な症例において、個々の必要条件に応じて調整される。その投与量は、治療される疾患の重症度、患者の年齢と全般的な健康状況、患者が治療されている他の医薬品、投与の経路及び形式、並びに、関与する医療従事者の選好性及び経験といった数多くの要因に依存して、広い限度内で変動し得る。経口投与では、１日につき約０．０１ｍｇ／ｋｇ（体重）と約１０００ｍｇ／ｋｇ（体重）の間の１日投与量が単独療法において、及び／又は複合療法において適正であるべきである。好ましい１日投与量は、約０．１ｍｇ／ｋｇ（体重）と約５００ｍｇ／ｋｇ（体重）の間にあり、より好ましいのは、０．１ｍｇ／ｋｇ（体重）と約１００ｍｇ／ｋｇ（体重）の間にあり、そして最も好ましいのは、１日につき１．０ｍｇ／ｋｇ（体重）と約１０ｍｇ／ｋｇ（体重）の間にある。従って、７０ｋｇのヒトへの投与では、投与量範囲は、１日につき約７ｍｇ〜０．７ｇであろう。１日投与量は、単一投与量として、又は分
割投与量で、典型的には１日につき１回〜５回の投与量で投与することができる。一般的には、化合物の最適用量より少ない、より少量の投与量で治療を開始する。その後、個々の患者に最適な効果に達するまで、投与量をわずかな増分だけ増やしてゆく。当業者は、本明細書に記載の疾患を治療するにあたって、過度の実験なしに、そして自身の知識、経験と本出願の開示に依拠して、所与の疾患及び患者への本発明の化合物の治療有効量を確定することができよう。
【０１９６】
医薬調製物は、好ましくは、単位剤形にある。そのような形態において、調製物は、適正量の有効成分を含有する単位用量へ細分される。単位剤形は、包装された調製物であり得て、この包装品は、パケット錠剤、カプセル剤、及びバイアル又はアンプル中の散剤のように、離散量の調製物を含有する。また、単位剤形は、カプセル剤、錠剤、カシェ剤、又は口内錠そのものであっても、上記のいずれの適正数が包装形態にあるものであってもよい。
【０１９７】
適応症と治療法
本出願は、炎症又は自己免疫状態を治療することを必要とする患者へ式Ｉの化合物の治療有効量を投与することを含んでなる、それを治療するための方法を提供する。
【０１９８】
本出願は、化学療法剤又は抗増殖剤、抗炎症剤、免疫調節剤又は免疫抑制剤、神経栄養因子、心臓血管系疾患を治療するための薬剤、糖尿病を治療するための薬剤、又は免疫不全障害を治療するための薬剤より選択される追加の治療薬剤を投与することをさらに含んでなる、上記の方法を提供する。
【０１９９】
本出願は、慢性関節リウマチを治療することを必要とする患者へ式Ｉの化合物の治療有効量を投与することを含んでなる、それを治療するための方法を提供する。
本出願は、喘息を治療することを必要とする患者へ式Ｉの化合物の治療有効量を投与することを含んでなる、それを治療するための方法を提供する。
【０２００】
本出願は、炎症状態を治療することを必要とする患者へ式Ｉの化合物の治療有効量を投与することを含んでなる、それを治療するための方法を提供する。
本出願は、Ｔ細胞増殖性障害を阻害することを必要とする患者へ式Ｉの化合物の治療有効量を投与することを含んでなる、それを阻害するための方法を提供する。
【０２０１】
本出願は、Ｔ細胞増殖性障害を阻害することを必要とする患者へ式Ｉの化合物の治療有効量を投与することを含んでなる、それを阻害するための方法を提供する。
本出願は、増殖性障害が癌である、上記の方法を提供する。
【０２０２】
本出願は、Ｂ細胞増殖性障害を治療することを必要とする患者へ式Ｉの化合物の治療有効量を投与することを含んでなる、それを治療するための方法を提供する。
本出願は、狼瘡が含まれる免疫障害、多発性硬化症、慢性関節リウマチ、乾癬、Ｉ型糖尿病、臓器移植、異種移植由来の合併症、糖尿病、癌、喘息、アトピー性皮膚炎、自己免疫甲状腺障害、潰瘍性大腸炎、クローン病、アルツハイマー病、及び白血病を治療することを必要とする患者へ式Ｉの化合物の治療有効量を投与することを含んでなる、それを治療するための方法を提供する。
【０２０３】
本出願は、血管化又は非血管化移植の急性同種移植片又は異種移植片拒絶と慢性同種移植片又は異種移植片拒絶が含まれるあらゆる形態の臓器拒絶を予防又は治療することを必要とする患者へ式Ｉの化合物を投与することを含んでなる、それらを予防又は治療するための方法を提供する。
【０２０４】
本出願は、ＪＡＫ３活性の in vitro 生化学アッセイにおいて５０マイクロモル濃度以下のＩＣ５０を示す式Ｉの化合物を投与することを含んでなる、ＪＡＫ３活性を阻害するための方法を提供する。
【０２０５】
本出願は、該化合物がＪＡＫ３活性の in vitro 生化学アッセイにおいて１００ナノモル濃度以下のＩＣ５０を示す、上記の方法を提供する。
本出願は、該化合物がＪＡＫ３活性の in vitro 生化学アッセイにおいて１０ナノモル濃度以下のＩＣ５０を示す、上記の方法を提供する。
【０２０６】
本出願は、ＳＹＫ活性の in vitro 生化学アッセイにおいて５０マイクロモル濃度以下のＩＣ５０を示す式Ｉの化合物を投与することを含んでなる、ＳＹＫ活性を阻害するための方法を提供する。
【０２０７】
本出願は、該化合物がＳＹＫ活性の in vitro 生化学アッセイにおいて１００ナノモル濃度以下のＩＣ５０を示す、上記の方法を提供する。
本出願は、該化合物がＳＹＫ活性の in vitro 生化学アッセイにおいて１０ナノモル濃度以下のＩＣ５０を示す、上記の方法を提供する。
【０２０８】
本出願は、炎症状態を治療することを必要とする患者へ式Ｉの化合物と組み合わせて抗炎症化合物の治療有効量を同時投与することを含んでなる、それを治療するための方法を提供する。
【０２０９】
本出願は、免疫障害を治療することを必要とする患者へ式Ｉの化合物と組み合わせて免疫抑制化合物の治療有効量を同時投与することを含んでなる、それを治療するための方法を提供する。
【実施例】
【０２１０】
以下の実施例は、本発明の範囲内にある化合物の製法と生物学的評価について例解する。以下に続くこれらの実施例及び製法を提供するのは、当業者が本発明をより明確に理解して実施することを可能にするためである。それらは、本発明の範囲を限定するものとみなすべきではなく、単にそれを例示して代表するものとみなすべきである。
【０２１１】
略語
よく使用される略語には：アセチル（Ａｃ）、アゾ−ビス−イソブチリルニトリル（ＡＩＢＮ）、気圧（Ａｔｍ）、９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（９−ＢＢＮ又はＢＢＮ）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ピロ炭酸ジｔｅｒｔ−ブチル又はｂｏｃ無水物（ＢＯＣ２Ｏ）、ベンジル（Ｂｎ）、ブチル（Ｂｕ）、ケミカルアブストラクト登録番号（ＣＡＳＲＮ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ又はＺ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（ＤＡＳＴ）、ジベンジリデンアセトン（ｄｂａ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン（ＤＢＮ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ又はＤＩＢＡＬ−Ｈ）、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、１，１’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）エタン（ｄｐｐｅ）、１，１’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ｄｐｐｆ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、エ
チル（Ｅｔ）、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、２−エトキシ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（ＥＥＤＱ）、ジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ）、酢酸（ＨＯＡｃ）、１−Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、イソプロパノール（ＩＰＡ）、リチウムヘキサメチルジシラザン（ＬｉＨＭＤＳ）、メタノール（ＭｅＯＨ）、融点（ｍｐ又はＭＰ）、ＭｅＳＯ２−（メシル又はＭｓ）、メチル（Ｍｅ）、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、ｍ−クロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）、質量スペクトル（ｍｓ又はＭＳ）、メチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）、Ｎ−カルボキシ無水物（ＮＣＡ）、Ｎ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）、Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）、ジクロム酸ピリジニウム（ＰＤＣ）、フェニル（Ｐｈ）、プロピル（Ｐｒ）、イソプロピル（ｉ−Ｐｒ）、重量ポンド毎平方インチ（ｐｓｉ）、ピリジン（ｐｙｒ）、室温（ｒｔ又はＲＴ）、２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（ＳＥＭＣｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル又はｔ−ＢｕＭｅ２Ｓｉ（ＴＢＤＭＳ）、トリエチルアミン（ＴＥＡ又はＥｔ３Ｎ）、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン１−オキシル（ＴＥＭＰＯ）、トリフレート又はＣＦ３ＳＯ２−（Ｔｆ）、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、１，１’−ビス−２，２，６，６−テトラメチルヘプタン−２，６−ジオン（ＴＭＨＤ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム・テトラフルオロホウ酸塩（ＴＢＴＵ）、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、トリメチルシリル又はＭｅ３Ｓｉ（ＴＭＳ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（ＴｓＯＨ又はｐＴｓＯＨ）、４−Ｍｅ−Ｃ６Ｈ４ＳＯ２−又はトシル（Ｔｓ）、Ｎ−ウレタン−Ｎ−カルボキシ無水物（ＵＮＣＡ）。接頭語：ノルマル（ｎ−）、イソ（ｉ−）、二級（ｓｅｃ−）、三級（ｔｅｒｔ−）、及びｎｅｏ（ネオ）が含まれる慣用の命名法は、アルキル部分とともに使用されるとき、その通例の意味を有する（J. Rigaudy and D. P. Klesney,「有機化学の命名法（Nomenclature in Organic Chemistry）」IUPAC 1979 ペルガモン・プレス、オックスフォード）。
【０２１２】
製造の実施例
実施例１．
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−２，２−ジメチル−１−（ピロリジン−１−カルボニル）−プロピル］−アミド
【０２１３】
【化１３】
2013522334.tif 000052
【０２１４】
工程１
５０ｍＬの丸底フラスコにＢｏｃ−Ｄ−ｔｅｒｔ−ロイシン（１．００ｇ，４．３２ミリモル）、ＨＯＢＴ（７２８ｍｇ，４．７６ミリモル）、ＥＤＣ（９１２ｍｇ，４．７６ミリモル）、及びピロリジン（０．５７ｍＬ，６．８９ミリモル）を入れた。次いで、ＤＭＦ（１８ｍＬ）に続いてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．１ｍＬ，６．３ミリモル）を加えた。この黄色の反応混合物を室温で一晩撹拌してから、Ｈ２Ｏで反応停止
させて、Ｅｔ２Ｏ（２ｘ）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏで２回、そして塩水で１回洗浄してから、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濃縮した。この残渣を４０ｇのＳｉＯ２とＥｔＯＡｃ／ヘキサン（勾配：０〜３０％  ＥｔＯＡｃ）でのクロマトグラフィーによって精製して、１．０ｇ（８３％）の３，３−ジメチル−１−オキソ−１−（ピロリジン−１−イル）ブタン−２−イルカルバミン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルを灰白色の固形物として得た。
【０２１５】
工程２
１０ｍＬの丸底フラスコ中で、３，３−ジメチル−１−オキソ−１−（ピロリジン−１−イル）ブタン−２−イルカルバミン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（０．１６０ｇ，０．５６ミリモル）をＭｅＯＨ中１．０Ｍ塩化水素溶液（３．６ｍＬ，３．６ミリモル）に溶かした。この反応混合物を室温で一晩撹拌してから濃縮して、１４０ｍｇの（Ｒ）−２−アミノ−３，３−ジメチル−１−（ピロリジン−１−イル）ブタン−１−オン塩酸塩を吸湿性で灰白色のフォームとして得て、これをさらに精製せずに使用した。
【０２１６】
工程３
１０ｍＬの丸底フラスコに２−シクロプロピル−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（０．１２ｇ，０．３６ミリモル）、（Ｒ）−２−アミノ−３，３−ジメチル−１−（ピロリジン−１−イル）ブタン−１−オン塩酸塩（１３７ｍｇ，０．５３ミリモル）、ＨＯＢｔ（６１ｍｇ，０．４０ミリモル）、及びＥＤＣ（７６ｍｇ，０．４０ミリモル）を入れた。次いで、ＤＭＦ（１．６ｍＬ）に続いてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１６ｍＬ，０．９２ミリモル）を加えた。この淡黄色の反応混合物を室温で一晩撹拌してから、水で反応停止させて、ジエチルエーテル（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水で２回、そして塩水で１回洗浄してから、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、濃縮した。この残渣を８ｇのＳｉＯ２とＥｔＯＡｃ／ヘキサン（勾配：０〜６０％  ＥｔＯＡｃ）でのクロマトグラフィーによって精製して、１９５ｍｇの（Ｒ）−２−シクロプロピル−Ｎ−（３，３−ジメチル−１−オキソ−１−（ピロリジン−１−イル）ブタン−２−イル）−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキサミドを粘稠な黄色のオイルとして得た。
【０２１７】
工程４
１０ｍＬの丸底フラスコ中で、（Ｒ）−２−シクロプロピル−Ｎ−（３，３−ジメチル−１−オキソ−１−（ピロリジン−１−イル）ブタン−２−イル）−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキサミド（０．１９ｇ，０．３４ミリモル）をジクロロメタン（１．４ｍＬ）に溶かした。トリフルオロ酢酸（１．０５ｍＬ，１３．７ミリモル）を加えて、この淡黄色の反応混合物を室温で２時間撹拌してから、減圧下に濃縮した。この残渣をトルエン（３ｍＬ）に溶かし、濃縮してから、高真空下に３０分間置いた。生じるフォームをジクロロメタン（１．４ｍＬ）に溶かして、エチレンジアミン（１．４０ｍＬ，２０．７ミリモル）を加えた。この淡黄色の反応混合物を室温で２時間撹拌してから水で反応停止させて、ＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水と塩水で洗浄してから硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、濃縮した。この残渣を８ｇのＳｉＯ２とＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（勾配：０〜１０％  ＭｅＯＨ）でのクロマトグラフィーによって精製して、黄色の固形物を得た。ＥｔＯＡｃでの摩砕によって、６３ｍｇ（５０％）の２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−２，２−ジメチル−１−（ピロリジン−１−カルボニル）−プロピル］−アミドを白色の粉末として得た。MS: (M+H)+ = 370; mp = 201.0-203.0。
【０２１８】
実施例２．
２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−２，２−ジメチル−１−（ピロリジン−１−カルボニル）−プロピル］−アミド
【０２１９】
【化１４】
2013522334.tif 000053
【０２２０】
工程１
フラスコ中で、２−ブロモ−５−（２−トリメチルシラニルエトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（１２５ｍｇ，０．３４ミリモル）、（Ｒ）−２−アミノ−３，３−ジメチル−１−ピロリジン−１−イル−ブタン−１−オン塩酸塩（１５５ｍｇ，０．７０ミリモル）、ＥＤＣ（１４８ｍｇ，０．７７ミリモル）、及びＨＯＢｔ（１０４ｍｇ，０．７７２ミリモル）を合わせた。ＤＭＦ（４．０ｍＬ）に続いてｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（０．１９ｍＬ，１．０７ミリモル）を加えた。この反応混合物を室温で１時間撹拌してから濃縮した。この残渣をＥｔＯＡｃと１０％クエン酸に取って、有機層を１０％クエン酸、飽和ＮａＨＣＯ３、飽和ＬｉＣｌ、及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて濃縮して、１６２ｍｇ（９０％）の２−ブロモ−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−２，２−ジメチル−１−（ピロリジン−１−カルボニル）−プロピル］−アミドを粘稠な茶褐色のオイルとして得た。
【０２２１】
工程２
圧力管中で、２−ブロモ−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−２，２−ジメチル−１−（ピロリジン−１−カルボニル）−プロピル］−アミド（１６２ｍｇ，０．３０ミリモル）と１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステル（８０ｍｇ，０．３６ミリモル）をＤＭＥ（３．０ｍＬ）に溶かした。Ｋ２ＣＯ３水溶液（２．０Ｍ，０．４５ｍＬ，０．９０ミリモル）とＰｄ（ＰＰｈ３）４（１７ｍｇ，０．０１５ミリモル）を加えて、この混合物を穏やかなＮ２流で１５分間脱気した。次いで、このバイアルを密封して９０℃で６時間加熱した。この反応混合物を室温へ冷やし、Ｈ２Ｏで反応停止させて、ＥｔＯＡｃで抽出した。この有機抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて、濃縮した。この残渣をＳｉＯ２クロマトグラフィー（２０〜１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、１２５ｍｇ（７５％）の２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−２，２−ジメチル−１−（ピロリジン−１−カルボニル）−プロピル］−アミドを淡褐色のフォームとして得た。
【０２２２】
工程３
２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−２，２−ジメチル−１−（ピロリジン−１−カルボニル）−プロピル］−アミドのＣＨ２Ｃ
ｌ２（２．２５ｍＬ）溶液へＴＦＡ（０．７５ｍＬ）を加えた。この反応混合物を一晩撹拌して、濃縮した。この残渣を水酸化アンモニウム、ＭｅＯＨ、及びＣＨ２Ｃｌ２の混合物（１：１０：６０，３．０ｍｌ）に溶かして、室温で９０分間撹拌した。次いで、この反応混合物を濃縮して、残渣をＳｉＯ２クロマトグラフィー（０〜１０％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、８５ｍｇ（８９％）の２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−２，２−ジメチル−１−（ピロリジン−１−カルボニル）−プロピル］−アミドを黄色の粉末として得た。MS: (M+H)+ = 424。
【０２２３】
実施例３．
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｒ）−１−シクロペンチル−２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アミド
【０２２４】
【化１５】
2013522334.tif 000054
【０２２５】
Ｂｏｃ−Ｄ−ｔｅｒｔ−ロイシンにＢｏｃ−Ｄ−シクロペンチルグリシンを代用して、実施例１に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 382。
実施例４．
２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｒ）−１−シクロプロピル−２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アミド
【０２２６】
【化１６】
2013522334.tif 000055
【０２２７】
Ｂｏｃ−Ｄ−ｔｅｒｔ−ロイシンにＢｏｃ−Ｄ−シクロプロピルグリシンを代用して、そして２−シクロプロピル−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸に２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸を代用して、実施例１に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 408; mp = 210.0-212.0。
【０２２８】
実施例５．
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−２−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソ−エチル］−アミド
【０２２９】
【化１７】
2013522334.tif 000056
【０２３０】
Ｂｏｃ−Ｄ−ｔｅｒｔ−ロイシンにＢｏｃ−Ｄ−アラニンを代用して、そしてピロリジンに３，３−ジフルオロピロリジン塩酸塩を代用して、実施例１に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 364。
【０２３１】
実施例６．
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−２−（３−シアノ−ピロリジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソ−エチル］−アミド
【０２３２】
【化１８】
2013522334.tif 000057
【０２３３】
Ｂｏｃ−Ｄ−ｔｅｒｔ−ロイシンにＢｏｃ−Ｄ−アラニンを代用して、そしてピロリジンにピロリジン−３−カルボニトリル塩酸塩を代用して、実施例１に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 353。
【０２３４】
実施例７．
２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−２−（３−シアノ−３−メチル−ピロリジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソ−エチル］−アミド
【０２３５】
【化１９】
2013522334.tif 000058
【０２３６】
工程１
３−シアノピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０ｇ，５．１ミリモル）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液へ−７８℃でＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１．０Ｍ，５．６ｍＬ，５．６ミリモル）をゆっくり加えた。この反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌してから、ヨードメタン（０．４８ｍＬ，７．６４ミリモル）をゆっくり加えた。この反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌してから室温へ温めて、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応停止させた。Ｈ２Ｏで希釈してＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出してから、ＭｇＳＯ４で乾燥させて濃縮した。この残渣をＳｉＯ２クロマトグラフィー（２０％〜４０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、０．９５ｇ（８９％）の３−シアノ−３−メチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを薄黄色の固形物として得た。
【０２３７】
工程２
３−シアノ−３−メチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの試料（０．５０ｇ，２．３８ミリモル）をＭｅＯＨ中１．０Ｍ  ＨＣｌ（１２ｍＬ）に溶かした。この反応混合物を室温で一晩撹拌してから濃縮して、０．３８ｇの３−メチルピロリジン−３−カルボニトリル塩酸塩を吸湿性で白色の泡状固形物として得て、これをさらに精製せずに使用した。
【０２３８】
工程３
２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−２−（３−シアノ−３−メチル−ピロリジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソ−エチル］−アミド。ピロリジンに３−メチルピロリジン−３−カルボニトリル塩酸塩を代用して、そして２−シクロプロピル−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸に２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸を代用して、実施例１に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 463; mp = 228.0-230.0。
【０２３９】
実施例８．
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−２−（３−シアノ−アゼチジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソ−エチル］−アミド
【０２４０】
【化２０】
2013522334.tif 000059
【０２４１】
工程１
Ｂｏｃ−Ｄ−アラニン（１．０ｇ，５．２９ミリモル）とＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム・テトラフルオロホウ酸塩（１．８７ｇ，５．８１ミリモル）をジクロロメタンに溶かした。３−シアノアゼチジン塩酸塩（０．９４ｇ，７．９３ミリモル）と、次いでＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．３ｍＬ，１３．２ミリモル）を加えて、この混合物を室温で１６時間撹拌した。水と酢酸エチルを加えて、この層を分離させた。水層を酢酸エチルでもう１回抽出した。合わせた有機層を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮した。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、０．９１ｇ（６８％）の［（Ｒ）−２−（３−シアノ−アゼチジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソ−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。
【０２４２】
工程２
［（Ｒ）−２−（３−シアノ−アゼチジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソ−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０５ｇ，３．２７ミリモル）を４ｍＬのジクロロメタンに溶かした。この溶液を氷浴に冷やして、１．２ｍＬのトリフルオロ酢酸をゆっくり加えた。１．５時間後、この反応物を濃縮して、１−（（Ｒ）−２−アミノ−プロピオニル）−アゼチジン−３−カルボニトリルトリフルオロ酢酸塩を得て、これをさらに精製せずに使用した。
【０２４３】
工程３
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−２−（３−シアノ−アゼチジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソ−エチル］−アミド。（Ｒ）−２−アミノ−３，３−ジメチル−１−（ピロリジン−１−イル）ブタン−１−オン塩酸塩に１−（（Ｒ）−２−アミノ−プロピオニル）−アゼチジン−３−カルボニトリルトリフルオロ酢酸塩を代用して、実施例１、工程３〜４に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 339。
【０２４４】
実施例９．
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−１−（３−シアノ−アゼチジン−１−カルボニル）−２，２−ジメチル−プロピル］−アミド
【０２４５】
【化２１】
2013522334.tif 000060
【０２４６】
Ｂｏｃ−Ｄ−アラニンにＢｏｃ−Ｄ−ｔｅｒｔ−ロイシンを代用して、実施例８に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 381。
実施例１０．
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−１−（３−シアノ−３−メチル−アゼチジン−１−カルボニル）−２，２−ジメチル−プロピル］−アミド
【０２４７】
【化２２】
2013522334.tif 000061
【０２４８】
工程１
３−シアノアゼチジン塩酸塩（３．６４ｇ，３０．７ミリモル）を７７ｍＬのジクロロメタンに懸濁させた。トリエチルアミン（４．３ｍＬ，３０．７ミリモル）を加えて、二炭酸ジｔｅｒｔ−ブチル（８．０ｇ，３６．８ミリモル）の少量ずつの添加を続けた。この反応混合物を１６時間撹拌してから、塩酸水溶液とジクロロメタンで希釈した。層を分離させて、水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、蒸発させた。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、５．５ｇ（９８％）の３−シアノアゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。
【０２４９】
工程２
３−シアノアゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．５ｇ，２．７４ミリモル）を１１ｍＬのＴＨＦに溶かして、この反応物を−７８℃へ冷やした。ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（１Ｍ  ＴＨＦ溶液の３．０２ｍＬ，３．０２ミリモル）をゆっくり加えた。３０分後、ヨードメタン（０．２６ｍＬ，４．１２ミリモル）を加えた。この反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌してから、１６時間にわたって室温へ温めた。この反応物へ水と酢酸エチルを加え、層を分離させて、水層を酢酸エチルで２回以上抽出した。合わせた有機層を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、蒸発させた。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、０．２３ｇ（４２％）の３−シアノ−３−メチル−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。
【０２５０】
工程３
３−シアノ−３−メチル−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２３ｇ，１．１７ミリモル）を１２ｍＬのジクロロメタンに溶かしてから、この反応物を氷浴中で撹拌した。トリフルオロ酢酸（３．６ｍＬ）をゆっくり加えて、この溶液を室温へ温めた。３時間後、この反応混合物を蒸発させて３−シアノ−３−メチル−アゼチジントリフルオロ酢酸塩を得て、これをさらに精製せずに使用した。
【０２５１】
工程４
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−１−（３−シアノ−３−メチル−アゼチジン−１−カルボニル）−２，２−ジメチル−プロピル］−アミド。３−シアノアゼチジン塩酸塩に３−シアノ−３−メチル−アゼチジントリフルオロ酢酸塩を代用して、そしてＢｏｃ−Ｄ−アラニンにＢｏｃ−Ｄ−ｔｅｒｔ−ロイシンを代用して、実施例８に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 395。
【０２５２】
実施例１１．
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−１−（４−シアノ−ピペリジン−１−カルボニル）−２，２−ジメチル−プロピル］−アミド
【０２５３】
【化２３】
2013522334.tif 000062
【０２５４】
ピロリジンにピペリジン−４−カルボニトリルを代用して、そしてすべてのＮ−Ｂｏｃ脱保護化工程で塩酸の代わりにトリフルオロ酢酸を使用して、実施例１に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 409; mp = 249.0-251.0。
【０２５５】
実施例１２．
２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−１−（３−シアノ−３−フルオロ−ピロリジン−１−カルボニル）−２，２−ジメチル−プロピル］−アミド
【０２５６】
【化２４】
2013522334.tif 000063
【０２５７】
工程１
３−オキソピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．０ｇ，１０．８ミリモル）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液へ０℃でＫＣＮ（１．０５ｇ，１６．２ミリモル）に続いてＨ２Ｏ（１０ｍＬ）を加えた。この均質な橙色〜茶褐色の反応混合物へ重亜硫酸ナトリウム（１．６９ｇ，１６．２ミリモル）のＨ２Ｏ（１０ｍＬ）溶液を加えた。この濁った反応混合物を０℃で１時間撹拌してから、ＣＨＣｌ３（３ｘ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させて、濃縮した。生じる淡褐色のオイルをＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）に溶かして、−７８℃へ冷やしてから、ＤＡＳＴ（９０％）（１．７４ｍｌ，１１．９ミリモル）をゆっくり加えた。この反応混合物を−７８℃で１０分間撹拌してから、０℃へ温めて、１時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で注意深く反応停止させてから、Ｈ２Ｏで希釈して、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させて濃縮して茶褐色のオイルとし、これをＳｉＯ２クロマトグラフィー（１０％〜２５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、０．４５ｇ（２０％）の３−シアノ−３−フルオロピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを白色の固形物として得た。
【０２５８】
工程２
３−シアノ−３−フルオロピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２４０ｍｇ，１．１２ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液へＴＦＡ（２．０ｍＬ，２６．０ミリモル）を加えた。この薄黄色の反応混合物を室温で４時間撹拌してから濃縮して黄色のオイルとして、高真空下に乾燥させた。５０ｍＬのフラスコ中で、上記のオイル（２３７ｍｇ，１．０４ミリモル）、（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３，３−ジメチルブタン酸（２００ｍｇ，０．８７ミリモル）、及びＨＯＢＴ（１４６ｍｇ，０．９５ミリモル）を合わせた。次いで、ＤＭＦ（４ｍＬ）に続いてＨＡＴＵ（３６２ｍｇ，０．９５ミリモル）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４５ｍＬ，２．５９ミリモル）を加えた。この黄色の反応混合物を室温で一晩撹拌してから、Ｈ２Ｏで反応停止させて、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。合わせた有機物をＨ２Ｏ（３ｘ）で洗浄してから、ＭｇＳＯ４で乾燥させて、濃縮した。この粗製の残渣をＳｉＯ２クロマトグラフィー（２０％〜５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、２３４ｍｇ（８３％）の（２Ｒ）−１−（３−シアノ−３−フルオロピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを粘稠な無色のオイルとして単離した。
【０２５９】
工程３
（２Ｒ）−１−（３−シアノ−３−フルオロピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２３４ｍｇ，０．７２ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液へＴＦＡ（２．０ｍＬ，２６．０ミリモル）を加えた。この反応混合物を室温で３時間撹拌してから濃縮して高真空下に乾燥させて、１−（（Ｒ）−２−アミノ−３，３−ジメチルブタノイル）−３−フルオロピロリジン−３−カルボニトリルトリフルオロ酢酸塩を薄黄色のオイルとして得て、これをさらに精製せずに使用した。
【０２６０】
工程４
２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−１−（３−シアノ−３−フルオロ−ピロリジン−１−カルボニル）−２，２−ジメチル−プロピル］−アミド。（Ｒ）−２−アミノ−３，３−ジメチル−１−（ピロリジン−１−イル）ブタン−１−オン塩酸塩に１−（（Ｒ）−２−アミノ−３，３−ジメチルブタノイル）−３−フルオロピロリジン−３−カルボニトリルトリフルオロ酢酸塩を代用して、そして２−シクロプロピル−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸に２−（
１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸を代用して、実施例１、工程３〜４に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 467。
【０２６１】
実施例１３．
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−１−（（Ｓ）−３−シアノ−ピペリジン−１−カルボニル）−２，２−ジメチル−プロピル］−アミドと２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−１−（（Ｒ）−３−シアノ−ピペリジン−１−カルボニル）−２，２−ジメチル−プロピル］−アミド
【０２６２】
【化２５】
2013522334.tif 000064
【０２６３】
ピロリジンにピペリジン−３−カルボニトリルトリフルオロ酢酸塩を代用して、そしてすべてのＮ−Ｂｏｃ脱保護化工程で塩酸の代わりにトリフルオロ酢酸を使用して、実施例１に概説した手順に従って製造した。工程３でＳｉＯ２クロマトグラフィーによりジアステレオマーを分離させた。Ｒ，Ｓ−ジアステレオマー、MS: (M+H)+ = 409；Ｒ，Ｒ−ジアステレオマー、MS: (M+H)+ = 409。
【０２６４】
実施例１４．
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−１−（（Ｓ）−３−シアノ−ピロリジン−１−カルボニル）−２，２−ジメチル−プロピル］−アミド
【０２６５】
【化２６】
2013522334.tif 000065
【０２６６】
ピロリジンに（Ｓ）−ピロリジン−３−カルボニトリルトリフルオロ酢酸塩を代用して、そしてＢｏｃ−Ｄ−ｔｅｒｔ−ロイシンにＦｍｏｃ−Ｄ−ｔｅｒｔ−ロイシンを代用して、  実施例１に概説した手順に従って製造した。工程２のＦＭＯＣ脱保護化では、トリスアミン−ポリスチレン樹脂を使用した。MS: (M+H)+ = 395。
【０２６７】
実施例１５．
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−１−（（Ｒ）−３−シアノ−ピロリジン−１−カルボニル）−２，２−ジメチル−プロピル］−アミド
【０２６８】
【化２７】
2013522334.tif 000066
【０２６９】
ピロリジンに（Ｒ）−ピロリジン−３−カルボニトリルトリフルオロ酢酸塩を代用して、そしてＢｏｃ−Ｄ−ｔｅｒｔ−ロイシンにＦｍｏｃ−Ｄ−ｔｅｒｔ−ロイシンを代用して、実施例１に概説した手順に従って製造した。工程２のＦＭＯＣ脱保護化では、トリスアミン−ポリスチレン樹脂を使用した。MS: (M+H)+ = 395。
【０２７０】
実施例１６．
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−２−（４−シアノ−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロピル）−エチル］−アミドと２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｓ）−２−（４−シアノ−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロピル）−エチル］−アミド
【０２７１】
【化２８】
2013522334.tif 000067
【０２７２】
ピロリジンにピペリジン−４−カルボニトリルを代用して、Ｂｏｃ−Ｄ−ｔｅｒｔ−ロイシンにＮ−Ｂｏｃ−２−（１−トリフルオロメチルシクロプロピル）−ＤＬ−グリシンを代用して、そしてすべてのＮ−Ｂｏｃ脱保護化工程で塩酸の代わりにトリフルオロ酢酸を使用して、実施例１に概説した手順に従って製造した。このＲ及びＳ−エナンチオマーは、工程３でキラル分取用ＳＦＣクロマトグラフィーにより分離させた。Ｒ−エナンチオマー、(M+H)+ = 461；Ｓ−エナンチオマー、(M+H)+= 461。
【０２７３】
実施例１７．
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｒ）−１−シクロヘキシル−２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アミド
【０２７４】
【化２９】
2013522334.tif 000068
【０２７５】
Ｂｏｃ−Ｄ−ｔｅｒｔ−ロイシンにＢｏｃ−Ｄ−シクロヘキシルグリシンを代用して、実施例１に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 396。
実施例１８．
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−１−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−カルボニル）−２，２−ジメチル−プロピル］−アミド
【０２７６】
【化３０】
2013522334.tif 000069
【０２７７】
ピロリジンに４，４−ジフルオロピペリジン塩酸塩を代用して、実施例１に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 420。
実施例１９．
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−２，２−ジメチル−１−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−カルボニル）−プロピル］−アミド
【０２７８】
【化３１】
2013522334.tif 000070
【０２７９】
ピロリジンに４−（トリフルオロメチル）ピペリジン塩酸塩を代用して、実施例１に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 452。
実施例２０．
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−１−（４−シアノ−ピペリジン−１−カルボニル）−３−メチル−ブチル］−アミド
【０２８０】
【化３２】
2013522334.tif 000071
【０２８１】
Ｂｏｃ−Ｄ−ｔｅｒｔ−ロイシンにＢｏｃ−Ｄ−ロイシンを代用して、そしてピロリジンにピペリジン−４−カルボニトリルを代用して、実施例１に概説した手順に従って製造した。すべてのＮ−Ｂｏｃ脱保護化工程でトリフルオロ酢酸を使用した。MS: (M+H)+ = 409。
【０２８２】
実施例２１．
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｒ）−１−メチル−２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アミド
【０２８３】
【化３３】
2013522334.tif 000072
【０２８４】
Ｂｏｃ−Ｄ−ｔｅｒｔ−ロイシンにＢｏｃ−Ｄ−アラニンを代用して、実施例１に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 328; mp = 237.0-239.0。
実施例２２．
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｒ）−１−メチル−２−オキソ−２−ピペリジン−１−イル−エチル）−アミド
【０２８５】
【化３４】
2013522334.tif 000073
【０２８６】
ピロリジンにピペリジンを代用して、そしてＢｏｃ−Ｄ−ｔｅｒｔ−ロイシンにＢｏｃ−Ｄ−アラニンを代用して、実施例１に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 342; mp = 190.0-192.0。
【０２８７】
実施例２３．
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−１−（ピロリジン−１−カルボニル）−プロピル］−アミド
【０２８８】
【化３５】
2013522334.tif 000074
【０２８９】
Ｂｏｃ−Ｄ−ｔｅｒｔ−ロイシンにＢｏｃ−Ｄ−アミノ酪酸を代用して、実施例１に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 342; mp = 240.9-242.5。
実施例２４．
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−２−メチル−１−（ピロリジン−１−カルボニル）−プロピル］−アミド
【０２９０】
【化３６】
2013522334.tif 000075
【０２９１】
Ｂｏｃ−Ｄ−ｔｅｒｔ−ロイシンにＢｏｃ−Ｄ−バリンを代用して、実施例１に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 356; mp = 171.0-172.1。
実施例２５．
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｒ）−１−シクロプロピル−２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アミド
【０２９２】
【化３７】
2013522334.tif 000076
【０２９３】
Ｂｏｃ−Ｄ−ｔｅｒｔ−ロイシンにＢｏｃ−Ｄ−シクロプロピルグリシンを代用して、実施例１に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 354; mp = 254.0-256.0。
実施例２６．
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−２−メチル−１−（ピペリジン−１−カルボニル）−プロピル］−アミド
【０２９４】
【化３８】
2013522334.tif 000077
【０２９５】
ピロリジンにピペリジンを代用して、そしてＢｏｃ−Ｄ−ｔｅｒｔ−ロイシンにＢｏｃ−Ｄ−バリンを代用して、実施例１に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 370; mp = 183.0-185.0。
【０２９６】
実施例２７．
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）
−２−メチル−１−（モルホリン−４−カルボニル）−プロピル］−アミド
【０２９７】
【化３９】
2013522334.tif 000078
【０２９８】
ピロリジンにモルホリンを代用して、そしてＢｏｃ−Ｄ−ｔｅｒｔ−ロイシンにＢｏｃ−Ｄ−バリンを代用して、実施例１に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 372; mp = 154.0-156.0。
【０２９９】
実施例２８．
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−２−（３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソ−エチル］−アミド
【０３００】
【化４０】
2013522334.tif 000079
【０３０１】
ピロリジンに３−メトキシピロリジン塩酸塩を代用して、そしてＢｏｃ−Ｄ−ｔｅｒｔ−ロイシンにＢｏｃ−Ｄ−アラニンを代用して、実施例１に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 358。
【０３０２】
実施例２９．
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−２−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソ−エチル］−アミド
【０３０３】
【化４１】
2013522334.tif 000080
【０３０４】
ピロリジンに３−ヒドロキシピロリジンを代用して、そしてＢｏｃ−Ｄ−ｔｅｒｔ−ロイシンにＢｏｃ−Ｄ−アラニンを代用して、実施例１に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 344。
【０３０５】
実施例３０．
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−１−メチル−２−（３−メチル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−アミド
【０３０６】
【化４２】
2013522334.tif 000081
【０３０７】
ピロリジンに３−メチルピロリジンを代用して、そしてＢｏｃ−Ｄ−ｔｅｒｔ−ロイシンにＢｏｃ−Ｄ−アラニンを代用して、実施例１に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 342。
【０３０８】
実施例３１．
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−１−メチル−２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−アミド
【０３０９】
【化４３】
2013522334.tif 000082
【０３１０】
ピロリジンに２−メチルピロリジンを代用して、そしてＢｏｃ−Ｄ−ｔｅｒｔ−ロイシンにＢｏｃ−Ｄ−アラニンを代用して、実施例１に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 342。
【０３１１】
実施例３２．
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［２，２，２−トリフルオロ−１−（ピロリジン−１−カルボニル）−エチル］−アミド
【０３１２】
【化４４】
2013522334.tif 000083
【０３１３】
工程１
５０ｍＬの丸底フラスコ中で、３，３，３−トリフルオロ−ＤＬ−アラニン（０．６０ｇ，４．２ミリモル）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に懸濁させた。トリエチルアミン（０．７０ｍＬ，５．０ミリモル）に続いて二炭酸ジｔｅｒｔ−ブチル（１．０ｇ，４．６ミリモル）を加えた。この薄黄色の溶液を室温で週末にわたり撹拌した。この反応混合物を約１００ｍＬのジクロロメタンで希釈して、約１５ｍＬの１．０Ｍ  ＨＣｌ水溶液で洗浄した。水層を約１００ｍＬのジクロロメタンで抽出した。この有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濃縮して、１．０７ｇの２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３，３，３−トリフルオロ−プロピオン酸を淡黄色の固形物として得て、これをさらに精製せずに使用した。
【０３１４】
工程２
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［２，２，２−トリフルオロ−１−（ピロリジン−１−カルボニル）−エチル］−アミド。Ｂｏｃ−Ｄ−ｔｅｒｔ−ロイシンに２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３，３，３−トリフルオロ−プロピオン酸を代用して、実施例１に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 382。
【０３１５】
実施例３３．
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−２−（（Ｓ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソ−エチル］−アミド
【０３１６】
【化４５】
2013522334.tif 000084
【０３１７】
ピロリジンに（Ｓ）−３−フルオロピロリジン塩酸塩を代用して、そしてＢｏｃ−Ｄ−ｔｅｒｔ−ロイシンにＢｏｃ−Ｄ−アラニンを代用して、実施例１に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 346。
【０３１８】
実施例３４．
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−２−（（Ｒ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソ−エチル］−アミド
【０３１９】
【化４６】
2013522334.tif 000085
【０３２０】
ピロリジンに（Ｒ）−３−フルオロピロリジン塩酸塩を代用して、そしてＢｏｃ−Ｄ−ｔｅｒｔ−ロイシンにＢｏｃ−Ｄ−アラニンを代用して、実施例１に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 346。
【０３２１】
実施例３５．
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−１−メチル−２−オキソ−２−（３−トリフルオロメチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−アミド
【０３２２】
【化４７】
2013522334.tif 000086
【０３２３】
ピロリジンに３−（トリフルオロメチル）ピロリジン塩酸塩を代用して、そしてＢｏｃ−Ｄ−ｔｅｒｔ−ロイシンにＢｏｃ−Ｄ−アラニンを代用して、実施例１に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 396。
【０３２４】
実施例３６．
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−２，２−ジメチル−１−（ピペリジン−１−カルボニル）−プロピル］−アミド
【０３２５】
【化４８】
2013522334.tif 000087
【０３２６】
ピロリジンにピペリジンを代用して、実施例１に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 384。
実施例３７．
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−２−（３−シアノ−アゼチジン−１−イル）−１−シクロペンチル−２−オキソ−エチル］−アミド
【０３２７】
【化４９】
2013522334.tif 000088
【０３２８】
Ｂｏｃ−Ｄ−アラニンにＢｏｃ−Ｄ−シクロペンチルグリシンを代用して、実施例１２に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 393。
実施例３８．
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−１−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−カルボニル）−２，２−ジメチル−プロピル］−アミド
【０３２９】
【化５０】
2013522334.tif 000089
【０３３０】
ピロリジンに３，３−ジフルオロピロリジン塩酸塩を代用して、実施例１に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 406。
実施例３９．
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−１−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボニル）−２，２−ジメチル−プロピル］−アミド
【０３３１】
【化５１】
2013522334.tif 000090
【０３３２】
ピロリジンに１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンを代用して、実施例１に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 432。
実施例４０．
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−１−（４−シアノ−４−メチル−ピペリジン−１−カルボニル）−２，２−ジメチル−プロピル］−アミド
【０３３３】
【化５２】
2013522334.tif 000091
【０３３４】
工程１
丸底フラスコ中で、４−シアノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．７０ｇ，３．３ミリモル）をＴＨＦ（１４ｍＬ）に溶かした。この溶液を−７６℃へ冷やして、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液、３．７ｍＬ，３．７ミリモル）を１５分にわたり滴下した。この黄色の溶液を−７６℃で３０分間撹拌してから、ヨードメタン（０．３２ｍＬ，５．１ミリモル）をゆっくり加えた。この反応混合物を−７６℃で３０分間撹拌してから、室温へ１時間にわたり温めた。この反応混合物を１０ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応停止させ、水で希釈して、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。この有機層を水と塩水で洗浄してから硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、濃縮した。この残渣を０％〜２０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンでのＳｉＯ２クロマトグラフィーによって精製して、０．７１ｇ（９５％）の４−シアノ−４−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを薄黄色のオイルとして得た。
【０３３５】
工程２
丸底フラスコ中で、４−シアノ−４−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．３５ｇ，１．５６ミリモル）を塩化水素のメタノール中１．０Ｍ溶液（９．０ｍＬ，９．００ミリモル）に溶かした。この反応混合物を室温で一晩撹拌してから濃縮して、０．２７ｇの４−メチル−ピペリジン−４−カルボニトリル塩酸塩を灰白色のフォームとして得て、これをさらに精製せずに使用した。
【０３３６】
工程３
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−１−（４−シアノ−４−メチル−ピペリジン−１−カルボニル）−２，２−ジメチル−プロピル］−アミド。ピロリジンに４−メチル−ピペリジン−４−カルボニトリル塩酸塩を代用して、実施例１に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 423。
【０３３７】
実施例４１．
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−２−（４−シアノ−ピペリジン−１−イル）−１−シクロペンチル−２−オキソ−エチル］−アミド
【０３３８】
【化５３】
2013522334.tif 000092
【０３３９】
ピロリジンにピペリジン−４−カルボニトリルを代用して、Ｂｏｃ−Ｄ−ｔｅｒｔ−ロイシンにＢｏｃ−Ｄ−シクロペンチルグリシンを代用して、そしてすべてのＮ−Ｂｏｃ脱保護化工程で塩酸の代わりにトリフルオロ酢酸を使用して、実施例１に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 421。
【０３４０】
実施例４２．
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−１−ベンジル−２−（４−シアノ−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−アミド
【０３４１】
【化５４】
2013522334.tif 000093
【０３４２】
ピロリジンにピペリジン−４−カルボニトリルを代用して、Ｂｏｃ−Ｄ−ｔｅｒｔ−ロイシンにＢｏｃ−Ｄ−フェニルアラニンを代用して、そしてすべてのＮ−Ｂｏｃ脱保護化工程で塩酸の代わりにトリフルオロ酢酸を使用して、実施例１に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 443。
【０３４３】
実施例４３．
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−１−（４−シアノ−ピペリジン−１−カルボニル）−３，３−ジメチル−ブチル］−アミド
【０３４４】
【化５５】
2013522334.tif 000094
【０３４５】
ピロリジンにピペリジン−４−カルボニトリルを代用して、Ｂｏｃ−Ｄ−ｔｅｒｔ−ロイシンにＢｏｃ−β−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｄ−アラニンを代用して、そしてすべてのＮ−Ｂｏｃ脱保護化工程で塩酸の代わりにトリフルオロ酢酸を使用して、実施例１に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 423。
【０３４６】
実施例４４．
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−１−（４−シアノ−ピペリジン−１−カルボニル）−２，２−ジメチル−プロピル］−アミド
【０３４７】
【化５６】
2013522334.tif 000095
【０３４８】
工程１において（Ｒ）−２−アミノ−３，３−ジメチル−１−ピロリジン−１−イル−ブタン−１−オン塩酸塩に１−（（Ｒ）−２−アミノ−３，３−ジメチル−ブチリル）−ピペリジン−４−カルボニトリルトリフルオロ酢酸塩を代用して、そして工程２において１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステルに３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニルボロン酸を代用して、実施例２に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 581。
【０３４９】
実施例４５．
２−（３−ピロリジン−１−イル−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−１−（４−シアノ−ピペリジン−１−カルボニル）−２，２−ジメチル−プロピル］−アミド
【０３５０】
【化５７】
2013522334.tif 000096
【０３５１】
工程１において（Ｒ）−２−アミノ−３，３−ジメチル−１−ピロリジン−１−イル−ブタン−１−オン塩酸塩に１−（（Ｒ）−２−アミノ−３，３−ジメチル−ブチリル）−ピペリジン−４−カルボニトリルトリフルオロ酢酸を代用して、そして工程２において１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステルに３−（１−ピロリジニル）フェニルボロン酸塩酸塩を代用して、実施例２に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 514。
【０３５２】
実施例４６．
２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−１−（３−シアノ−アゼチジン−１−カルボニル）−２，２−ジメチル−プロピル］−アミド
【０３５３】
【化５８】
2013522334.tif 000097
【０３５４】
ピロリジンに３−シアノアゼチジン塩酸塩を代用して、そして２−シクロプロピル−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸に２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸を代用して、実施例１に概説した手順に従って製造した。すべてのＮ−Ｂｏｃ脱保護化工程で塩酸の代わりにトリフルオロ酢酸を使用した。MS: (M+H)+ = 421。
【０３５５】
実施例４７．
２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−１−（４−シアノ−ピペリジン−１−カルボニル）−２，２−ジメチル−プロピル］−アミド
【０３５６】
【化５９】
2013522334.tif 000098
【０３５７】
工程１において（Ｒ）−２−アミノ−３，３−ジメチル−１−ピロリジン−１−イル−ブタン−１−オン塩酸塩に１−（（Ｒ）−２−アミノ−３，３−ジメチル−ブチリル）−ピペリジン−４−カルボニトリルトリフルオロ酢酸塩を代用して、そして工程２において１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステルに１−Ｂｏｃ−ピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステルを代用して、実施例２に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 435。
【０３５８】
実施例４８．
２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−１−（４−シアノ−ピペリジン−１−カルボニル）−２，２−ジメチル−プロピル］−アミド
【０３５９】
【化６０】
2013522334.tif 000099
【０３６０】
工程１において（Ｒ）−２−アミノ−３，３−ジメチル−１−ピロリジン−１−イル−ブタン−１−オン塩酸塩に１−（（Ｒ）−２−アミノ−３，３−ジメチル−ブチリル）−ピペリジン−４−カルボニトリルトリフルオロ酢酸塩を代用して、そして工程２において１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステルに１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステルを代用して、実施例２に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 449。
【０３６１】
実施例４９．
２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−１−（４−シアノ−ピペリジン−１−カルボニル）−２，２−ジメチル−プロピル］−アミド
【０３６２】
【化６１】
2013522334.tif 000100
【０３６３】
工程１において（Ｒ）−２−アミノ−３，３−ジメチル−１−ピロリジン−１−イル−ブタン−１−オン塩酸塩に１−（（Ｒ）−２−アミノ−３，３−ジメチル−ブチリル）−ピペリジン−４−カルボニトリルトリフルオロ酢酸塩を代用して、実施例２に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 463。
【０３６４】
実施例５０．
２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−１−（４−シアノ−ピペリジン−１−カルボニル）−２，２−ジメチル−プロピル］−アミド
【０３６５】
【化６２】
2013522334.tif 000101
【０３６６】
工程１において（Ｒ）−２−アミノ−３，３−ジメチル−１−ピロリジン−１−イル−ブタン−１−オン塩酸塩に１−（（Ｒ）−２−アミノ−３，３−ジメチル−ブチリル）−ピペリジン−４−カルボニトリルトリフルオロ酢酸塩を代用して、そして工程２において１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステルに３，４，５−トリメトキシフェニルボロン酸を代用して、実施例２に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 535。
【０３６７】
実施例５１．
２−（２，５−ジメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−１−（４−シアノ−ピペリジン−１−カルボニル）−２，２−ジメチル−プロピル］−アミド
【０３６８】
【化６３】
2013522334.tif 000102
【０３６９】
工程１において（Ｒ）−２−アミノ−３，３−ジメチル−１−ピロリジン−１−イル−ブタン−１−オン塩酸塩に１−（（Ｒ）−２−アミノ−３，３−ジメチル−ブチリル）−ピペリジン−４−カルボニトリルトリフルオロ酢酸塩を代用して、そして工程２において１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステルに２，５−ジメトキシフェニルボロン酸を代用して、実施例２に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ =
505。
【０３７０】
実施例５２．
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−１−（４−アセチル−ピペラジン−１−カルボニル）−２，２−ジメチル−プロピル］−アミド
【０３７１】
【化６４】
2013522334.tif 000103
【０３７２】
ピロリジンに１−アセチルピペラジンを代用して、実施例１に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 427。
実施例５３．
２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−１−（（Ｓ）−３−シアノ−ピロリジン−１−カルボニル）−２，２−ジメチル−プロピル］−アミド
【０３７３】
【化６５】
2013522334.tif 000104
【０３７４】
ピロリジンに（Ｓ）−ピロリジン−３−カルボニトリルトリフルオロ酢酸塩を代用して、そして２−シクロプロピル−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸に２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸を代用して、実施例１に概説した手順に従って製造した。すべてのＮ−Ｂｏｃ脱保護化工程で塩酸の代わりにトリフルオロ酢酸を使用した。MS: (M+H)+ = 435。
【０３７５】
実施例５４．
２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−１−（（Ｒ）−３−シアノ−ピロリジン−１−カルボニル）−２，２−ジメチル−プロピル］−アミド
【０３７６】
【化６６】
2013522334.tif 000105
【０３７７】
ピロリジンに（Ｒ）−ピロリジン−３−カルボニトリルトリフルオロ酢酸塩を代用して、そして２−シクロプロピル−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸に２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸を代用して、実施例１に概説した手順に従って製造した。すべてのＮ−Ｂｏｃ脱保護化工程で塩酸の代わりにトリフルオロ酢酸を使用した。MS: (M+H)+ = 435。
【０３７８】
実施例５５．
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−２−（４−シアノ−ピペリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−２−オキソ−エチル］−アミド
【０３７９】
【化６７】
2013522334.tif 000106
【０３８０】
ピロリジンにピペリジン−４−カルボニトリルを代用して、そしてＢｏｃ−Ｄ−ｔｅｒｔ−ロイシンにＢｏｃ−Ｄ−シクロプロピルグリシンを代用して、実施例１に概説した手順に従って製造した。マイクロ波反応器において２，２，２−トリフルオロエタノールを使用して、Ｎ−Ｂｏｃ脱保護化を達成した。MS: (M+H)+ = 393。
【０３８１】
実施例５６．
２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−２−（４−シアノ−ピペリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−２−オキソ−エチル］−アミド
【０３８２】
【化６８】
2013522334.tif 000107
【０３８３】
ピロリジンにピペリジン−４−カルボニトリルを代用して、Ｂｏｃ−Ｄ−ｔｅｒｔ−ロイシンにＢｏｃ−Ｄ−シクロプロピルグリシンを代用して、そして２−シクロプロピル−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸に２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸を代用して、実施例１に概説した手順に従って製造した。マイクロ波反応器において２，２，２−トリフルオロエタノールを使用して、Ｎ−Ｂｏｃ脱保護化を達成した。MS: (M+H)+ = 433。
【０３８４】
実施例５７．
２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−２−（３−シアノ−アゼチジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソ−エチル］−アミド
【０３８５】
【化６９】
2013522334.tif 000108
【０３８６】
ピロリジンに３−シアノアゼチジン塩酸塩を代用して、Ｂｏｃ−Ｄ−ｔｅｒｔ−ロイシンにＢｏｃ−Ｄ−アラニンを代用して、そして２−シクロプロピル−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸に２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸を代用して、実施例１に概説した手順に従って製造した。すべてのＮ−Ｂｏｃ脱保護化工程で塩酸の代わりにトリフルオロ酢酸を使用した。MS: (M+H)+ = 393。
【０３８７】
実施例５８．
２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−２−（４−シアノ−ピペリジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソ−エチル］−アミド
【０３８８】
【化７０】
2013522334.tif 000109
【０３８９】
ピロリジンにピペリジン−４−カルボニトリルを代用して、Ｂｏｃ−Ｄ−ｔｅｒｔ−ロイシンにＢｏｃ−Ｄ−アラニンを代用して、そして２−シクロプロピル−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸に２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸を代用して、実施例１に概説した手順に従って製造した。すべてのＮ−Ｂｏｃ脱保護化工程で塩酸の代わりにトリフルオロ酢酸を使用した。MS: (M+H)+ = 421。
【０３９０】
実施例５９．
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｒ）−２−アゼチジン−１−イル−１−メチル−２−オキソ−エチル）−アミド
【０３９１】
【化７１】
2013522334.tif 000110
【０３９２】
ピロリジンにアゼチジン塩酸塩を代用して、そしてＢｏｃ−Ｄ−ｔｅｒｔ−ロイシンにＢｏｃ−Ｄ−アラニンを代用して、実施例１に概説した手順に従って製造した。すべてのＮ−Ｂｏｃ脱保護化工程で塩酸の代わりにトリフルオロ酢酸を使用した。MS: (M+H)+ = 314。
【０３９３】
実施例６０．
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−１−メチル−２−（２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプト−６−イル）−２−オキソ−エチル］−アミド
【０３９４】
【化７２】
2013522334.tif 000111
【０３９５】
ピロリジンに２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタン（Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47, 4512）を代用して、そしてＢｏｃ−Ｄ−ｔｅｒｔ−ロイシンにＢｏｃ−Ｄ−アラニンを代用して、実施例１に概説した手順に従って製造した。マイクロ波反応器において２，２，２−トリフルオロエタノールを使用して、Ｎ−Ｂｏｃ脱保護化を達成した。MS: (M+H)+ = 356。
【０３９６】
実施例６１．
２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−１−（１−メチル−シクロプロピル）−２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エチル］−アミド
【０３９７】
【化７３】
2013522334.tif 000112
【０３９８】
工程１
（１−メチルシクロプロピル）メタノール（２．０ｇ，２３．２ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）溶液へＰＣＣ（５．５１ｇ，２５．５ミリモル）を少量ずつ加えた。生じる濃褐色の反応混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物をＣｅｌｉｔｅのパッドで濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で濯いだ。濾液を周囲温度で濃縮した。この粗製の茶褐色で油状の残渣をＳｉＯ２の２”パッドに通過させ、ＣＨ２Ｃｌ２で濯いだ。濾液を周囲温度で濃縮して、２．４ｇの１−メチル−シクロプロパンカルバルデヒドを淡黄色〜緑色のオイルとして得て、これをさらに精製せずに使用した。
【０３９９】
工程２
１−メチル−シクロプロパンカルバルデヒド（１．８５ｇ，２２．０ミリモル）のＣＨＣｌ３（３０ｍＬ）溶液へ（Ｓ）−２−アミノ−２−フェニルエタノール（２．７４ｇ，２０．０ミリモル）とＭｇＳＯ４（３ｇ）を加えた。この濁った反応混合物を室温で３時間撹拌してから濾過し、ＣＨＣｌ３（１０ｍＬ）で濯いだ。０℃へ冷やして、トリメチルシランカルボニトリル（５．０ｍｌ，３９．９ミリモル）をゆっくり加えた。この橙色の反応混合物を０℃で１時間撹拌してから、そのまま室温へ一晩温めた。この反応物を１．０Ｍ  ＨＣｌで反応停止させて、５分間激しく撹拌してから、１０％  ＮａＯＨ水溶液で中和して、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させて、濃縮して、淡い橙色のオイルとした。ＮＭＲ分析は、ＴＭＳ−エーテルがいくらか残っていることを示した。この粗生成物を１０ｍＬの３．０Ｍ  ＨＣｌ水溶液で１０分間処理すると、この時点でＴＬＣは、シリル基が外れていることを証明した。ＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて、濃縮した。この残渣をＳｉＯ２クロマトグラフィー（１０〜３０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、１．０ｇ（２２％）の（Ｒ）−２−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチルアミノ）−２−（１−メチルシクロプロピル）アセトニトリルを無色のオイルで単一のジアステレオマーとして単離した。
【０４００】
工程３
（Ｒ）−２−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチルアミノ）−２−（１−メチルシクロプロピル）アセトニトリル（１．０ｇ，４．３ミリモル）を６Ｍ  ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ，６０．０ミリモル）に溶かして、１００℃で２０時間加熱した。この反応混合物を室温へ冷やして、４Ｍ  ＮａＯＨを使用して、ｐＨ＝８へゆっくり調整した。生じる白色の沈殿を濾過により採取して、高真空で乾燥させて、０．３４ｇの生成物を得た。濾液を蒸発させて白色の固形物としてから、少量の冷水で摩砕して、濾過と乾燥の後で、さらに０．６６ｇの白色の固形物を得た。全収量は、１．０ｇ（９２％）の（Ｒ）−２−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチルアミノ）−２−（１−メチルシクロプロピル）酢酸であった。
【０４０１】
工程４
（Ｒ）−２−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチルアミノ）−２−（１−メ
チルシクロプロピル）酢酸（１．０ｇ，４．０ミリモル）をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に懸濁させた。ＭｅＯＨ中１．０Ｍ  ＨＣｌ（４．０ｍＬ，４．０ミリモル）を加えて、すべての固形物を溶かして、無色の溶液を得た。１０％  Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を加えて、Ｈ２バルーン下に一晩撹拌した。この反応混合物をＣｅｌｉｔｅで濾過し、ＭｅＯＨで濯いだ。濾液を濃縮して、粘稠な白色の固形物（１．０ｇ）とした。Ｅｔ２Ｏでの摩砕によって、７００ｍｇの（Ｒ）−２−アミノ−２−（１−メチルシクロプロピル）酢酸・塩酸塩を白色の固形物として得た。
【０４０２】
工程５
（Ｒ）−２−アミノ−２−（１−メチルシクロプロピル）酢酸・塩酸塩（６６４ｍｇ，４．０ミリモル）の１，４−ジオキサン（８ｍＬ）懸濁液へ１．０Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（４．０ｍＬ，４．０ミリモル）を加えた。すべての固形物が溶けて、無色の溶液を得た。二炭酸ジｔｅｒｔ−ブチル（８７５ｍｇ，４．０ミリモル）を加えて、室温で一晩激しく撹拌した。この反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、１．０Ｍ  ＨＣｌで中和して、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ）で抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させて濃縮して、粘稠な無色のオイルとした。石油エーテルで数時間の摩砕によって、０．４２ｇ（４６％）の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−（１−メチル−シクロプロピル）−酢酸を２回の収穫の白色の固形物として得た。
【０４０３】
工程６
２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−１−（１−メチル−シクロプロピル）−２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エチル］−アミド。Ｂｏｃ−Ｄ−ｔｅｒｔ−ロイシンに（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−（１−メチル−シクロプロピル）−酢酸を代用して、そして２−シクロプロピル−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸に２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸を代用して、実施例１に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 422。
【０４０４】
実施例６２．
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−１−（４−ヒドロキシ−４−フェニル−ピペリジン−１−カルボニル）−２，２−ジメチル−プロピル］−アミド
【０４０５】
【化７４】
2013522334.tif 000113
【０４０６】
工程１
丸底フラスコにＢｏｃ−Ｄ−ｔｅｒｔ−ロイシン（０．３０ｇ，１．３ミリモル）、４
−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン（３４５ｍｇ，１．９５ミリモル）、ＨＯＢＴ（２１８ｍｇ，１．４３ミリモル）、及びＥＤＣ（２７４ｍｇ，１．４３ミリモル）を入れた。次いで、ＤＭＦ（６ｍＬ）に続いてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３４ｍＬ，１．９５ミリモル）を加えた。この淡黄色の反応混合物を室温で一晩撹拌してから水で反応停止させて、ジエチルエーテル（２ｘ）で抽出した。この有機層を合わせて、水で２回、そして塩水で１回洗浄してから、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、濃縮した。この残渣を２４ｇのＳｉＯ２でのクロマトグラフィーによって０〜４０％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで精製して、０．４８ｇ（９５％）の［（Ｒ）−１−（４−ヒドロキシ−４−フェニル−ピペリジン−１−カルボニル）−２，２−ジメチル−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを灰白色のフォームとして得た。
【０４０７】
工程２
５ｍＬマイクロ波バイアルに［（Ｒ）−１−（４−ヒドロキシ−４−フェニル−ピペリジン−１−カルボニル）−２，２−ジメチル−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２０ｇ，０．５１ミリモル）と２，２，２−トリフルオロエタノール（２．６ｍＬ）を入れた。このバイアルをアルゴンで満たしてから密封して、マイクロ波照射下に１５０℃で４時間加熱した。この反応混合物を濃縮して、０．１９ｇの（Ｒ）−２−アミノ−１−（４−ヒドロキシ−４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−ブタン−１−オンを淡黄色のオイルとして得て、これをさらに精製せずに使用した。
【０４０８】
工程３
丸底フラスコに２−シクロプロピル−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（０．１２ｇ，０．３６ミリモル）、（Ｒ）−２−アミノ−１−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン−１−イル）−３，３−ジメチルブタン−１−オン（１９１ｍｇ，０．４９ミリモル）、ＨＯＢＴ（６１ｍｇ，０．４０ミリモル）、及びＥＤＣ（７６ｍｇ，０．４０ミリモル）を入れた。次いで、ＤＭＦ（１．６ｍＬ）に続いてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１２ｍＬ，０．６８ミリモル）を加えた。この反応混合物を室温で週末にわたり撹拌して、水で反応停止させて、ジエチルエーテル（２ｘ）で抽出した。この有機層を合わせて、水で２回、そして塩水で１回洗浄してから、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、濃縮した。この残渣を１２ｇのＳｉＯ２でのクロマトグラフィーによって０〜６０％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで精製して、０．２１ｇ（９４％）の２−シクロプロピル−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−１−（４−ヒドロキシ−４−フェニル−ピペリジン−１−カルボニル）−２，２−ジメチル−プロピル］−アミドを淡黄色のオイルとして得た。
【０４０９】
工程４
丸底フラスコ中で、２−シクロプロピル−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−１−（４−ヒドロキシ−４−フェニル−ピペリジン−１−カルボニル）−２，２−ジメチル−プロピル］−アミド（０．２１ｇ，０．３３ミリモル）をアセトニトリル（４．２ｍＬ）に溶かした。１８−クラウン−６（８９ｍｇ，０．３３ミリモル）とフッ化セシウム（５０７ｍｇ，３．３４ミリモル）を加えた。この反応混合物を８５℃で一晩、次いで室温で２４時間撹拌した。この反応混合物へシリカゲル（約１ｇ）を加えて、この懸濁液を濃縮して、１２ｇのＳｉＯ２でのクロマトグラフィーによって０〜１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタンから０〜１０％  ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで精製して、オイルを得た。ジクロロメタン／ヘキサンでの摩砕によって、４５ｍｇ（２６％）の２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−１−（４−ヒドロキシ−４−フェニル−ピペリジン−１−カルボニル）−２，２−ジメチル−プロピル］−アミドを黄色の粉末とし
て得た。MS: (M+H)+ = 476。
【０４１０】
実施例６３
【０４１１】
【化７５】
2013522334.tif 000114
【０４１２】
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アミド。Ｂｏｃ−Ｄ−ｔｅｒｔ−ロイシンにＢｏｃ−Ｌ−アラニンを代用して、実施例１に概説した手順に従って製造した。マイクロ波反応器において２，２，２−トリフルオロエタノールを使用して、Ｎ−Ｂｏｃ脱保護化を達成した。MS: (M+H)+ = 328。
【０４１３】
実施例６４．
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−２−ピペリジン−１−イル−エチル）−アミド
【０４１４】
【化７６】
2013522334.tif 000115
【０４１５】
ピロリジンにピペリジンを代用して、そしてＢｏｃ−Ｄ−ｔｅｒｔ−ロイシンにＢｏｃ−Ｌ−アラニンを代用して、実施例１に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 342。
【０４１６】
実施例６５．
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−２−（３−シアノ−アゼチジン−１−イル）−１−シクロプロピル−２−オキソ−エチル］−アミド
【０４１７】
【化７７】
2013522334.tif 000116
【０４１８】
ピロリジンに３−シアノアゼチジン塩酸塩を代用して、そしてＢｏｃ−Ｄ−ｔｅｒｔ−ロイシンにＢｏｃ−Ｄ−シクロプロピルグリシンを代用して、実施例１に概説した手順に従って製造した。マイクロ波反応器において２，２，２−トリフルオロエタノールを使用して、Ｎ−Ｂｏｃ脱保護化を達成した。MS: (M+H)+ = 365。
【０４１９】
実施例６６．
２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−２−（３−シアノ−アゼチジン−１−イル）−１−シクロプロピル−２−オキソ−エチル］−アミド
【０４２０】
【化７８】
2013522334.tif 000117
【０４２１】
ピロリジンに３−シアノアゼチジン塩酸塩を代用して、Ｂｏｃ−Ｄ−ｔｅｒｔ−ロイシンにＢｏｃ−Ｄ−シクロプロピルグリシンを代用して、そして２−シクロプロピル−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸に２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸を代用して、実施例１に概説した手順に従って製造した。マイクロ波反応器において２，２，２−トリフルオロエタノールを使用して、Ｎ−Ｂｏｃ脱保護化を達成した。MS: (M+H)+ = 405。
【０４２２】
実施例６７．
２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−１−（３−シアノ−アゼチジン−１−カルボニル）−３−メチル−ブチル］−アミド
【０４２３】
【化７９】
2013522334.tif 000118
【０４２４】
ピロリジンに３−シアノアゼチジン塩酸塩を代用して、Ｂｏｃ−Ｄ−ｔｅｒｔ−ロイシンにＢｏｃ−Ｄ−ロイシンを代用して、そして２−シクロプロピル−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸に２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸を代用して、実施例１に概説した手順に従って製造した。すべてのＮ−Ｂｏｃ脱保護化工程で塩酸の代わりにトリフルオロ酢酸を使用した。MS: (M+H)+ = 421。
【０４２５】
実施例６８．
２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−２−（４−シアノ−ピペリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−２−オキソ−エチル］−アミド
【０４２６】
【化８０】
2013522334.tif 000119
【０４２７】
ピロリジンにピペリジン−４−カルボニトリルを代用して、Ｂｏｃ−Ｄ−ｔｅｒｔ−ロイシンにＢｏｃ−Ｄ−シクロプロピルグリシンを代用して、そして２−シクロプロピル−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸に２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸を代用して、実施例１に概説した手順に従って製造した。すべてのＮ−Ｂｏｃ脱保護化工程で塩酸の代わりにトリフルオロ酢酸を使用した。MS: (M+H)+ = 447。
【０４２８】
実施例６９．
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−１−（４−ヒドロキシ−４−メチル−ピペリジン−１−カルボニル）−２，２−ジメチル−プロピル］−アミド
【０４２９】
【化８１】
2013522334.tif 000120
【０４３０】
ピロリジンに４−メチル−ピペリジン−４−オールを代用して、実施例１に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 414。
実施例７０．
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−１−（４−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−カルボニル）−２，２−ジメチル−プロピル］−アミド
【０４３１】
【化８２】
2013522334.tif 000121
【０４３２】
工程１
３つ首丸底フラスコ中で、４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（１．０ｇ，４．３ミリモル）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶かした。この反応混合物を０℃へ冷やして、トリメチル（トリフルオロメチル）シラン（０．７８ｍＬ，５．３ミリモル）を加えた。次いで、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液、０．０５ｍＬ，０．０５ミリモル）を加えると、それにより内部温度が３０℃へ上昇した。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。追加のＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液、４．３ｍＬ，４．３ミリモル）を加えて、この反応混合物を室温で４．２５時間撹拌した。この反応混合物を水で反応停止させて、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ）で抽出した。この有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、濃縮した。この残渣をトルエンで摩砕して、０．８２ｇ（６３％）の４−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルを淡黄色の固形物として得た。
【０４３３】
工程２
丸底フラスコ中で、４−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（０．８２ｇ，２．７ミリモル）をＥｔＯＨ（５ｍＬ）に溶かした。１０％パラジウム担持カーボン（Degussa 型、８２ｍｇ）を加えて、このフラスコを真空にし、アルゴンで満たし、真空にして、水素で満たした。この反応混合物を水素雰囲気（バルーン）下に室温で一晩撹拌してから、Ｃｅｌｉｔｅで濾過して、ＭｅＯＨで濯いだ。濾液を濃縮して、０．４４ｇ（９７％）の４−トリフルオロメチル−ピペリジン−４
−オールを薄黄色の固形物として得た。
【０４３４】
工程３
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−１−（４−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−カルボニル）−２，２−ジメチル−プロピル］−アミド。ピロリジンに４−トリフルオロメチル−ピペリジン−４−オールを代用して、実施例１に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 468。
【０４３５】
実施例７１．
２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−２−（４−シアノ−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロピル）−エチル］−アミドと２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｓ）−２−（４−シアノ−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロピル）−エチル］−アミド
【０４３６】
【化８３】
2013522334.tif 000122
【０４３７】
ピロリジンにピペリジン−４−カルボニトリルを代用して、Ｂｏｃ−Ｄ−ｔｅｒｔ−ロイシンにＮ−Ｂｏｃ−２−（１−トリフルオロメチルシクロプロピル）−ＤＬ−グリシンを代用して、そして２−シクロプロピル−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸に２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸を代用して、実施例１に概説した手順に従って製造した。すべてのＮ−Ｂｏｃ脱保護化工程で塩酸の代わりにトリフルオロ酢酸を使用した。このＲ及びＳ−エナンチオマーは、工程３でキラル分取用ＳＦＣクロマトグラフィーにより分離させた。Ｒ−エナンチオマー、(M+H)+ = 515；Ｓ−エナンチオマー、(M+H)+= 515。
【０４３８】
実施例７２．
２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−２−（３−シアノ−アゼチジン−１−イル）−１−シクロヘキシル−２−オキソ−エチル］−アミド
【０４３９】
【化８４】
2013522334.tif 000123
【０４４０】
ピロリジンに３−シアノアゼチジン塩酸塩を代用して、Ｂｏｃ−Ｄ−ｔｅｒｔ−ロイシンにＢｏｃ−Ｄ−シクロヘキシルグリシンを代用して、そして２−シクロプロピル−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸に２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸を代用して、実施例１に概説した手順に従って製造した。すべてのＮ−Ｂｏｃ脱保護化工程で塩酸の代わりにトリフルオロ酢酸を使用した。MS: (M+H)+ = 447。
【０４４１】
実施例７３．
２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−１−（４−シアノ−ピペリジン−１−カルボニル）−２，２−ジメチル−プロピル］−アミド
【０４４２】
【化８５】
2013522334.tif 000124
【０４４３】
工程１
１−メチル−４−トリブチルスタンニル−１Ｈ−イミダゾールをＷＯ２００７／０６２２８８に従って製造した。
【０４４４】
工程２
圧力管中で、２−ブロモ−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−１−（４−シアノ−ピペリジン−１−カルボニル）−２，２−ジメチル−プロピル］−アミド（１２５ｍｇ，０．２２ミリモル）と１−メチル−４−トリブチルスタンニル−１Ｈ−イミダゾール（９７ｍｇ，０．２６ミリモル）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶かした。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１２．５ｍｇ，０．０１ミリモル）とＣｕＩ（８ｍｇ，０．０４ミリモル）を加えた。この管を密封して、８０℃で１．５時間加熱した。この反応混合物を室温へ冷やし、Ｈ２Ｏで反応停止させ
て、ＥｔＯＡｃで抽出した。この有機抽出物を飽和ＬｉＣｌ水溶液と塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて、濃縮した。この残渣をＳｉＯ２クロマトグラフィー（０〜１０％  ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、１２１ｍｇ（９５％）の２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−１−（４−シアノ−ピペリジン−１−カルボニル）−２，２−ジメチル−プロピル］−アミドを淡褐色のゴムとして得た。
【０４４５】
工程３
２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−１−（４−シアノ−ピペリジン−１−カルボニル）−２，２−ジメチル−プロピル］−アミド。（Ｒ）−２−シクロプロピル−Ｎ−（３，３−ジメチル−１−オキソ−１−（ピロリジン−１−イル）ブタン−２−イル）−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキサミドに２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−１−（４−シアノ−ピペリジン−１−カルボニル）−２，２−ジメチル−プロピル］−アミドを代用して、実施例１、工程４に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 449。
【０４４６】
実施例７４．
２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸｛（Ｒ）−１−［３−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−３−フルオロ−ピロリジン−１−カルボニル］−２，２−ジメチル−プロピル｝−アミド
【０４４７】
【化８６】
2013522334.tif 000125
【０４４８】
２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸｛（Ｒ）−１−［３−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−３−フルオロ−ピロリジン−１−カルボニル］−２，２−ジメチル−プロピル｝−アミド。実施例１６、工程４の間の追加の生成物として単離した。MS: (M+H)+ = 510。
【０４４９】
実施例７５．
２−フェノキシ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−２−メチル−１−（ピロリジン−１−カルボニル）−プロピル］−アミド
【０４５０】
【化８７】
2013522334.tif 000126
【０４５１】
工程１
２−ブロモ−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルバルデヒド（３．２９ｇ，９．２３ミリモル）、フェノール（１．０４ｇ，１１．０８ミリモル）、Ｋ３ＰＯ４（３．９２ｇ，１８．４６ミリモル）、［２’−（ジｔｅｒｔ−ブチル−ホスファニル）−ビフェニル−２−イル］−ジメチル−アミン（０．１５７ｇ，０．４６ミリモル）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．１０３ｇ，０．４６ミリモル）、及び脱気トルエン（５０ｍＬ）の混合物を密封管中で窒素下に１５０℃で一晩撹拌した。この反応混合物を室温へ冷やして、酢酸エチルと水の間で分配した。水層を酢酸エチルで抽出して、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濃縮した。この残渣をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（０〜３０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、２．０９ｇ（６１％）の２−フェノキシ−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルバルデヒドをベージュ色の固形物として得た。
【０４５２】
工程２
濃Ｈ２ＳＯ４（２．３ｍＬ）をＣｒＯ３（２．６７ｇ）へ注意深く加えてからＨ２Ｏで１０ｍＬへ希釈することによって、ジョーンズ試薬のストック溶液（２．６７Ｍ）を調製した。２−フェノキシ−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルバルデヒド（２．３５ｇ，６．３７ミリモル）のアセトン（７５ｍＬ）溶液へジョーンズ試薬（５ｍＬ，１３．４ミリモル）を０℃で滴下した。この反応混合物を室温で２時間撹拌してからｉ−ＰｒＯＨ（２ｍＬ）で反応停止させ、ＥｔＯＡｃで希釈してＣｅｌｉｔｅで濾過し、ＥｔＯＡｃで濯いだ。濾液を冷水（３ｘ）と塩水で洗浄してから、ＭｇＳＯ４で乾燥させて濃縮した。この残渣をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（３０〜７０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、１．５９ｇ（６５％）の２−フェノキシ−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸を淡黄色の固形物として得た。
【０４５３】
工程３
２−フェノキシ−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（０．１０ｇ，０．２６ミリモル）、４−ジメチルアミノピリジン（０．０４８ｇ，０．３９ミリモル）、及び（３−ジメチルアミノ−プロピル）−エチル−カルボジイミド（０．０７５ｇ，０．３９ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液へＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）中の（Ｒ）−２−アミノ−３−メチル−１−ピロリジン−１−イル−ブタン−１−オン（０．０６６ｇ，０．３９ミリモル）を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌してから、水で反応停止させて、酢酸エチル（３ｘ）で抽出した。有機層を水と飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄してＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濃縮した。この残渣をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（０〜１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、２−フェノキシ−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−２−メチル−１−（ピロリジン−１−カルボニル）−プロピル］−アミドを黄色のオイルと
して得た。
【０４５４】
工程４
工程３からの２−フェノキシ−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−２−メチル−１−（ピロリジン−１−カルボニル）−プロピル］−アミドのジクロロメタン（０．５ｍＬ）溶液へトリフルオロ酢酸（０．７ｍＬ）を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌してから濃縮した。この残渣をＴＨＦ（１ｍＬ）、水（０．５ｍＬ）、及びＥｔ３Ｎ（０．５ｍＬ）とともに２時間撹拌してから濃縮した。この残渣を酢酸エチルと水の間で分配して、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させて、濃縮した。この残渣をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（５％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、０．０４９ｇ（４６％，２工程）の２−フェノキシ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−２−メチル−１−（ピロリジン−１−カルボニル）−プロピル］−アミドを白色のフォームとして得た。MS: 408 (M+H)+。
【０４５５】
実施例７６．
２−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−１−（４−シアノ−ピペリジン−１−カルボニル）−２，２−ジメチル−プロピル］−アミド
【０４５６】
【化８８】
2013522334.tif 000127
【０４５７】
工程１
フラスコ中で４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール（１．００ｇ，５．１６ミリモル）、シクロプロピルボロン酸（８８６ｍｇ，１０．３ミリモル）、及び炭酸ナトリウム（１．０９ｇ，１０．３ミリモル）を合わせて、この混合物を１，２−ジクロロエタン（２０ｍＬ）に懸濁させた。酢酸銅（ＩＩ）（９３６ｍｇ，５．１６ミリモル）及び２，２−ビピリジン（８０５ｍｇ，５．１６ミリモル）の１，２−ジクロロエタン（４０ｍＬ）懸濁液を５０℃へ温めて加えて、生じる混合物を７０℃で一晩加熱した。次いで、この混合物を冷やして濾過して、固形物をＥｔＯＡｃで濯いだ。合わせた濾液を濃縮して、残渣をＥｔＯＡｃと５０％飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に取った。有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ、飽和ＮａＨＣＯ３、及び飽和ＮａＣｌで洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。この溶液を濃縮して残渣をＳｉＯ２クロマトグラフィー（５〜３５％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、５１７ｍｇ（４３％）の１−シクロプロピル−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾールを無色のオイルとして得た。
【０４５８】
工程２
フラスコ中で１−シクロプロピル−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール（４０５ｍｇ，１．７３ミリモル）をＴＨＦ（８．０ｍＬ）に溶かして、この溶液を０℃へ冷やした。イソプ
ロピルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中２．０Ｍ，１．０４ｍＬ，２．０８ミリモル）を滴下して、この混合物を０℃で４５分間撹拌して、その後で２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．５３ｍＬ，２．６０ミリモル）を加えて、この混合物をそのまま室温へ１時間にわたり温めた。この混合物を５０％飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応停止させて、ＥｔＯＡｃで抽出した。この有機抽出物を飽和ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて、この溶液を濃縮した。この残渣をＳｉＯ２クロマトグラフィー（２０〜５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、４０５ｍｇ（８３％）の１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステルを無色の粘稠なオイルとして得た。
【０４５９】
工程３
２−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−１−（４−シアノ−ピペリジン−１−カルボニル）−２，２−ジメチル−プロピル］−アミド。工程１において（Ｒ）−２−アミノ−３，３−ジメチル−１−ピロリジン−１−イル−ブタン−１−オン塩酸塩に１−（（Ｒ）−２−アミノ−３，３−ジメチル−ブチリル）−ピペリジン−４−カルボニトリルトリフルオロ酢酸塩を代用して、そして工程２において１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステルに１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステルを代用して、実施例２に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 475。
【０４６０】
実施例７７．
２−［１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−１−（４−シアノ−ピペリジン−１−カルボニル）−２，２−ジメチル−プロピル］−アミド
【０４６１】
【化８９】
2013522334.tif 000128
【０４６２】
工程１
マイクロ波バイアル中で４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール（１．００ｇ，５．１６ミリモル）と炭酸セシウム（６．７２ｇ，２０．６ミリモル）をＤＭＦ（８．０ｍＬ）に懸濁させて、１，１，１−トリフルオロ−２−ヨードエタン（２．０６ｍＬ，２０．６ミリモル）を加えた。この混合物をマイクロ波によって９０℃で６０分間加熱してから、この混合物を濾過して、濾過ケークをＥｔＯＡｃで濯いだ。濾液を濃縮してから、ＥｔＯＡｃと５０％飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に取った。有機層を飽和ＬｉＣｌと飽和ＮａＣｌで洗浄してから、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。この溶液を濃縮して残渣をＳｉＯ２クロマトグラフィー（５〜３５％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、１．０８ｇ（７６％）の４−ヨード−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾールを無色のオイルとして得た。
【０４６３】
工程２
１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステル。１−シクロプロピル−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾールに４−ヨード−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾールを代用して、実施例８０、工程２に概説した手順に従って製造した。
【０４６４】
工程３
２−［１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−１−（４−シアノ−ピペリジン−１−カルボニル）−２，２−ジメチル−プロピル］−アミド。工程１において（Ｒ）−２−アミノ−３，３−ジメチル−１−ピロリジン−１−イル−ブタン−１−オン塩酸塩に１−（（Ｒ）−２−アミノ−３，３−ジメチル−ブチリル）−ピペリジン−４−カルボニトリルトリフルオロ酢酸塩を代用して、そして工程２において１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステルに１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステルを代用して、実施例２に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 517。
【０４６５】
実施例７８．
２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−１−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−カルボニル）−２，２−ジメチル−プロピル］−アミド
【０４６６】
【化９０】
2013522334.tif 000129
【０４６７】
ピロリジンに４，４−ジフルオロピペリジン塩酸塩を代用して、そして２−シクロプロピル−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸に２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸を代用して、実施例１に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ =
474。
【０４６８】
実施例７９．
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−１−（７，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，６］ナフチリジン−６−カルボニル）−２，２−ジメチル−プロピル］−アミド
【０４６９】
【化９１】
2013522334.tif 000130
【０４７０】
ピロリジンに５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン二塩酸塩を代用して、実施例１に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 433。
実施例８０．
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−２−（３−シアノ−アゼチジン−１−イル）−２−オキソ−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エチル］−アミドと２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｓ）−２−（３−シアノ−アゼチジン−１−イル）−２−オキソ−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エチル］−アミド
【０４７１】
【化９２】
2013522334.tif 000131
【０４７２】
アゼチジン−３−カルボニトリル塩酸塩にピペリジン−４−カルボニトリルを代用して、そしてＢｏｃ−Ｄ−ｔｅｒｔ−ロイシンにＮ−Ｂｏｃ−４’−テトラヒドロピラニルグリシンを代用して、実施例１に概説した手順に従って製造した。すべてのＮ−Ｂｏｃ脱保護化工程で塩酸の代わりにトリフルオロ酢酸を使用した。このＲ及びＳ−エナンチオマーは、工程３でキラル分取用ＳＦＣクロマトグラフィーにより分離させた。Ｒ−エナンチオマー、(M+H)+ = 409；Ｓ−エナンチオマー、(M+H)+= 409。
【０４７３】
実施例８１．
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−１−（２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボニル）−２，２−ジメチル−プロピル］−アミド
【０４７４】
【化９３】
2013522334.tif 000132
【０４７５】
ピロリジンにインドリンを代用して、実施例１に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 418。
実施例８２．
２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−１−シクロプロピル−２−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−アミド
【０４７６】
【化９４】
2013522334.tif 000133
【０４７７】
ピロリジンに３，３−ジフルオロピロリジン塩酸塩を代用して、Ｂｏｃ−Ｄ−ｔｅｒｔ−ロイシンにＢｏｃ−Ｄ−シクロプロピルグリシンを代用して、そして２−シクロプロピル−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸に２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸を代用して、実施例１に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 444。
【０４７８】
実施例８３．
２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−１−（４−ヒドロキシ−４−メチル−ピペリジン−１−カルボニル）−２，２−ジメチル−プロピル］−アミド
【０４７９】
【化９５】
2013522334.tif 000134
【０４８０】
ピロリジンに４−メチル−ピペリジン−４−オールを代用して、そして２−シクロプロピル−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸に２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸を代用して、実施例１に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ =
468。
【０４８１】
実施例８４．
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−２−（（Ｓ）−３−シアノ−ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−２−オキソ−エチル］−アミド
【０４８２】
【化９６】
2013522334.tif 000135
【０４８３】
ピロリジンに（Ｓ）−ピロリジン−３−カルボニトリルを代用して、そしてＢｏｃ−Ｄ−ｔｅｒｔ−ロイシンにＢｏｃ−Ｄ−シクロプロピルグリシンを代用して、実施例１に概説した手順に従って製造した。工程２のＮ−Ｂｏｃ脱保護化は、マイクロ波反応器において２，２，２−トリフルオロエタノールを使用して達成した。工程４のＳＥＭ脱保護化は、還流アセトニトリル中のＣｓＦを使用して達成した。MS: (M+H)+ = 379。
【０４８４】
実施例８５．
２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−２−（（Ｓ）−３−シアノ−ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−２−オキソ−エチル］−アミド
【０４８５】
【化９７】
2013522334.tif 000136
【０４８６】
ピロリジンに（Ｓ）−ピロリジン−３−カルボニトリルを代用して、Ｂｏｃ−Ｄ−ｔｅｒｔ−ロイシンにＢｏｃ−Ｄ−シクロプロピルグリシンを代用して、そして２−シクロプロピル−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸に２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸を代用して、実施例１に概説した手順に従って製造した。工程２のＮ−Ｂｏｃ脱保護化は、マイクロ波反応器において２，２，２−トリフルオロエタノールを使用して達成した。工程４のＳＥＭ脱保護化は、還流アセトニトリル中のＣｓＦを使用して達成した。MS: (M+H)+ = 419。
【０４８７】
実施例８６．
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−２−（（Ｒ）−３−シアノ−ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−２−オキソ−エチル］−アミド
【０４８８】
【化９８】
2013522334.tif 000137
【０４８９】
ピロリジンに（Ｒ）−ピロリジン−３−カルボニトリルを代用して、そしてＢｏｃ−Ｄ−ｔｅｒｔ−ロイシンにＢｏｃ−Ｄ−シクロプロピルグリシンを代用して、実施例１に概説した手順に従って製造した。工程２のＮ−Ｂｏｃ脱保護化は、マイクロ波反応器において２，２，２−トリフルオロエタノールを使用して達成した。工程４のＳＥＭ脱保護化は、還流アセトニトリル中のＣｓＦを使用して達成した。MS: (M+H)+ = 379。
【０４９０】
実施例８７．
２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−２−（（Ｒ）−３−シアノ−ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−２−オキソ−エチル］−アミド
【０４９１】
【化９９】
2013522334.tif 000138
【０４９２】
ピロリジンに（Ｒ）−ピロリジン−３−カルボニトリルを代用して、Ｂｏｃ−Ｄ−ｔｅｒｔ−ロイシンにＢｏｃ−Ｄ−シクロプロピルグリシンを代用して、そして２−シクロプロピル−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸に２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸を代用して、実施例１に概説した手順に従って製造した。工程２のＮ−Ｂｏｃ脱保護化は、マイクロ波反応器において２，２，２−トリフルオロエタノールを使用して達成した。工程４のＳＥＭ脱保護化は、還流アセトニトリル中のＣｓＦを使用して達成した。MS: (M+H)+ = 419。
【０４９３】
実施例８８．
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−１−シクロプロピル−２−（２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプト−６−イル）−２−オキソ−エチル］−アミド
【０４９４】
【化１００】
2013522334.tif 000139
【０４９５】
ピロリジンに２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタン・シュウ酸塩を代用して、そしてＢｏｃ−Ｄ−ｔｅｒｔ−ロイシンにＢｏｃ−Ｄ−シクロプロピルグリシンを代用して、実施例１に概説した手順に従って製造した。工程２のＮ−Ｂｏｃ脱保護化は、マイクロ波反応器において２，２，２−トリフルオロエタノールを使用して達成した。工程４のＳＥＭ脱保護化は、還流アセトニトリル中のＣｓＦを使用して達成した。MS: (M+H)+
= 382。
【０４９６】
実施例８９．
２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−１−シクロプロピル−２−（２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプト−６−イル）−２−オキソ−エチル］−アミド
【０４９７】
【化１０１】
2013522334.tif 000140
【０４９８】
ピロリジンに２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタンシュウ酸塩を代用して、Ｂｏｃ−Ｄ−ｔｅｒｔ−ロイシンにＢｏｃ−Ｄ−シクロプロピルグリシンを代用して、そして２−シクロプロピル−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸に２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸を代用して、実施例１に概説した手順に従って製造した。工程２のＮ−Ｂｏｃ脱保護化は、マイクロ波反応器において２，２，２−トリフルオロエタノールを使用して達成した。工程４のＳＥＭ脱保護化は、還流アセトニトリル中のＣｓＦを使用して達成した。MS: (M+H)+ = 422。
【０４９９】
実施例９０．
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−１−シクロプロピル−２−（（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−ヒドロキシメチル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘクス−３−イル）−２−オキソ−エチル］−アミド
【０５００】
【化１０２】
2013522334.tif 000141
【０５０１】
ピロリジンに（１α，５α，６α）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イルメタノールを代用して、そしてＢｏｃ−Ｄ−ｔｅｒｔ−ロイシンにＢｏｃ−Ｄ−シクロプロピルグリシンを代用して、実施例１に概説した手順に従って製造した。工程２のＮ−Ｂｏｃ脱保護化は、マイクロ波反応器において２，２，２−トリフルオロエタノールを使用して達成した。工程４のＳＥＭ脱保護化は、還流アセトニトリル中のＣｓＦを使用して達成した。MS: (M+H)+ = 396。
【０５０２】
実施例９１．
２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−１−シクロプロピル−２−（（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−ヒドロキシメチル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘクス−３−イル）−２−オキ
ソ−エチル］−アミド
【０５０３】
【化１０３】
2013522334.tif 000142
【０５０４】
ピロリジンに（１α，５α，６α）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イルメタノールを代用して、Ｂｏｃ−Ｄ−ｔｅｒｔ−ロイシンにＢｏｃ−Ｄ−シクロプロピルグリシンを代用して、そして２−シクロプロピル−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸に２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸を代用して、実施例１に概説した手順に従って製造した。工程２のＮ−Ｂｏｃ脱保護化は、マイクロ波反応器において２，２，２−トリフルオロエタノールを使用して達成した。工程４のＳＥＭ脱保護化は、還流アセトニトリル中のＣｓＦを使用して達成した。MS: (M+H)+ = 436。
【０５０５】
実施例９２．
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−１−シクロプロピル−２−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル）−２−オキソ−エチル］−アミド
【０５０６】
【化１０４】
2013522334.tif 000143
【０５０７】
ピロリジンにチオモルホリン−１，１−ジオキシドを代用して、そしてＢｏｃ−Ｄ−ｔｅｒｔ−ロイシンにＢｏｃ−Ｄ−シクロプロピルグリシンを代用して、実施例１に概説した手順に従って製造した。工程２のＮ−Ｂｏｃ脱保護化は、マイクロ波反応器において２，２，２−トリフルオロエタノールを使用して達成した。工程４のＳＥＭ脱保護化は、還流アセトニトリル中のＣｓＦを使用して達成した。MS: (M+H)+ = 418。
【０５０８】
実施例９３．
２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−１−シクロプロピル−２−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル）−２−オキソ−エチル］−アミド
【０５０９】
【化１０５】
2013522334.tif 000144
【０５１０】
ピロリジンにチオモルホリン−１，１−ジオキシドを代用して、Ｂｏｃ−Ｄ−ｔｅｒｔ−ロイシンにＢｏｃ−Ｄ−シクロプロピルグリシンを代用して、そして２−シクロプロピル−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸に２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸を代用して、実施例１に概説した手順に従って製造した。工程２のＮ−Ｂｏｃ脱保護化は、マイクロ波反応器において２，２，２−トリフルオロエタノールを使用して達成した。工程４のＳＥＭ脱保護化は、還流アセトニトリル中のＣｓＦを使用して達成した。MS: (M+H)+ = 458。
【０５１１】
実施例９４．
２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−１−（４−シアノ−ピペリジン−１−カルボニル）−３，３，３−トリフルオロ−プロピル］−アミドと２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｓ）−１−（４−シアノ−ピペリジン−１−カルボニル）−３，３，３−トリフルオロ−プロピル］−アミド
【０５１２】
【化１０６】
2013522334.tif 000145
【０５１３】
工程１
２−アミノ−４，４，４−トリフルオロブタン酸（０．５０ｇ，３．２ミリモル）の１，４−ジオキサン（８ｍＬ）懸濁液へ１．０Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（６．３７ｍＬ，６．４ミリモル）を加えた。次いで、二炭酸ジｔｅｒｔ−ブチル（７６４ｍｇ，３．５ミリモル）を加えて、室温で一晩激しく撹拌した。この濁った反応混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、１．０Ｍ  ＨＣｌで中和して、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させて濃縮して、無色のオイルとした。石油エーテルでの摩砕によって、６
２０ｍｇ（７６％）の２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４，４，４−トリフルオロ−酪酸を白色の粉末状の固形物として得た。
【０５１４】
工程２
２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−１−（４−シアノ−ピペリジン−１−カルボニル）−３，３，３−トリフルオロ−プロピル］−アミドと２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｓ）−１−（４−シアノ−ピペリジン−１−カルボニル）−３，３，３−トリフルオロ−プロピル］−アミド。ピロリジンにピペリジン−４−カルボニトリルを代用して、Ｂｏｃ−Ｄ−ｔｅｒｔ−ロイシンに２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４，４，４−トリフルオロ−酪酸を代用して、そして２−シクロプロピル−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸に２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸を代用して、実施例１に概説した手順に従って製造した。すべてのＮ−Ｂｏｃ脱保護化工程で塩酸の代わりにトリフルオロ酢酸を使用した。このＲ及びＳ−エナンチオマーは、工程３でキラル分取用ＳＦＣクロマトグラフィーにより分離させた。Ｒ−エナンチオマー、(M+H)+ = 489；Ｓ−エナンチオマー、(M+H)+= 489。
【０５１５】
実施例９５．
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−２−（３−シアノ−３−メチル−アゼチジン−１−イル）−１−シクロプロピル−２−オキソ−エチル］−アミド
【０５１６】
【化１０７】
2013522334.tif 000146
【０５１７】
工程１
１００ｍＬの２首丸底フラスコ中で３−シアノアゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．５ｇ，８．２ミリモル）をＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶かした。この無色の溶液を−７６℃へ冷やして、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液、９．０ｍＬ，９．０ミリモル）を２５分にわたり滴下した。この黄色の溶液を−７６℃で３０分間撹拌してから、ヨードメタン（０．７８ｍＬ，１２．５ミリモル）をゆっくり加えた。この反応混合物を−７６℃で３０分間撹拌してから、室温へ１時間にわたり温めた。この反応混合物を１０ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌで反応停止させて、１０ｍＬの水で希釈してから、約１００ｍｌのＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。合わせた有機層を約１０ｍＬの水と約１０ｍＬの塩水で洗浄してから硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、濃縮した。この残渣を４０ｇのシリカゲルとＥｔＯＡｃ／ヘキサン（勾配：０〜３０％  ＥｔＯＡｃ）でクロマトグラフ処理した。生成物を含有するすべての画分を合わせて濃縮して、１．４４ｇ（８９％）の３−シアノ−３−メチル−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを黄色の固形物として得た。
【０５１８】
工程２
２０ｍＬのマイクロ波バイアルに３−シアノ−３−メチル−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．７５ｇ，３．８２ミリモル）と２，２，２−トリフルオロエタノール（１５．０ｍＬ，２０６ミリモル）を入れた。このバイアルをアルゴンで満たして、閉じた。この無色の溶液をマイクロ波照射下に１５０℃で４時間加熱した。この反応混合物を０℃へ冷やして、塩化水素（ジエチルエーテル中１．０Ｍ溶液、４．６ｍＬ，４．６ミリモル）を滴下した。この淡黄色の溶液を濃縮して、この残渣をジエチルエーテルで摩砕して、４６６ｍｇ（９２％）の３−シアノ−３−メチル−アゼチジン塩酸塩を淡黄色の粉末として得た。
【０５１９】
工程３
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−２−（３−シアノ−３−メチル−アゼチジン−１−イル）−１−シクロプロピル−２−オキソ−エチル］−アミド。ピロリジンに３−シアノ−３−メチル−アゼチジン塩酸塩を代用して、そしてＢｏｃ−Ｄ−ｔｅｒｔ−ロイシンにＢｏｃ−Ｄ−シクロプロピルグリシンを代用して、実施例１に概説した手順に従って製造した。工程２のＮ−Ｂｏｃ脱保護化は、マイクロ波反応器において２，２，２−トリフルオロエタノールを使用して達成した。MS: (M+H)+ = 379。
【０５２０】
実施例９６．
２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−２−（３−シアノ−３−メチル−アゼチジン−１−イル）−１−シクロプロピル−２−オキソ−エチル］−アミド
【０５２１】
【化１０８】
2013522334.tif 000147
【０５２２】
ピロリジンに３−シアノ−３−メチル−アゼチジン塩酸塩を代用して、Ｂｏｃ−Ｄ−ｔｅｒｔ−ロイシンにＢｏｃ−Ｄ−シクロプロピルグリシンを代用して、そして２−シクロプロピル−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸に２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸を代用して、実施例１に概説した手順に従って製造した。工程２のＮ−Ｂｏｃ脱保護化は、マイクロ波反応器において２，２，２−トリフルオロエタノールを使用して達成した。MS: (M+H)+ = 419。
【０５２３】
実施例９７．
２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−１−（３−シアノ−３−メチル−アゼチジン−１−カルボニル）−２，２−ジメチル−プロピル］−アミド
【０５２４】
【化１０９】
2013522334.tif 000148
【０５２５】
ピロリジンに３−シアノ−３−メチル−アゼチジン塩酸塩を代用して、そして２−シクロプロピル−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸に２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸を代用して、実施例１に概説した手順に従って製造した。工程２のＮ−Ｂｏｃ脱保護化は、マイクロ波反応器において２，２，２−トリフルオロエタノールを使用して達成した。MS: (M+H)+ = 435。
【０５２６】
実施例９８．
２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−１−シクロプロピル−２−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−アミド
【０５２７】
【化１１０】
2013522334.tif 000149
【０５２８】
ピロリジンに４，４−ジフルオロピペリジン塩酸塩を代用して、Ｂｏｃ−Ｄ−ｔｅｒｔ−ロイシンにＢｏｃ−Ｄ−シクロプロピルグリシンを代用して、そして２−シクロプロピル−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸に２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸を代用して、実施例１に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 458。
【０５２９】
実施例９９．
２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−１−シクロプロピル−２−（４−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−アミド
【０５３０】
【化１１１】
2013522334.tif 000150
【０５３１】
ピロリジンに４−トリフルオロメチル−ピペリジン−４−オール（実施例７４、工程２）を代用して、Ｂｏｃ−Ｄ−ｔｅｒｔ−ロイシンにＢｏｃ−Ｄ−シクロプロピルグリシンを代用して、そして２−シクロプロピル−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸に２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸を代用して、実施例１に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 506。
【０５３２】
実施例１００．
２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−１−シクロプロピル−２−（３−ヒドロキシ−３−メチル−アゼチジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−アミド
【０５３３】
【化１１２】
2013522334.tif 000151
【０５３４】
工程１
乾燥した丸底フラスコ中で、１−Ｂｏｃ−３−アゼチジノン（０．７０ｇ，４．１ミリモル）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶かした。この溶液を０℃へ冷やして、塩化メチルマグネシウム（ＴＨＦ中３．０Ｍ溶液、２．０ｍＬ，６．０ミリモル）を滴下した。この反応混合物を０℃で１時間撹拌した。この反応混合物を１０ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌで反応停止させ、５ｍＬの水で希釈して、１００ｍＬのＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。合わせた有機層を１０ｍＬの水と１０ｍＬの塩水で洗浄してから合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濃縮して、７５７ｍｇ（９９％）の３−ヒドロキシ−３−メチル−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを灰白色の固形物として得た。
【０５３５】
工程２
丸底フラスコ中で、３−ヒドロキシ−３−メチル−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒ
ｔ−ブチルエステル（０．４０ｇ，２．１３ミリモル）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶かした。この無色の溶液を０℃へ冷やして、トリフルオロ酢酸（６．５ｍｌ）をゆっくり加えた。この添加が完了した後で、氷浴を外して、この反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。この反応混合物を濃縮して、３−メチル−アゼチジン−３−オールトリフルオロ酢酸塩を淡褐色のオイルとして得て、これをさらに精製せずに使用した。
【０５３６】
工程３
２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−１−シクロプロピル−２−（３−ヒドロキシ−３−メチル−アゼチジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−アミド。ピロリジンに３−メチル−アゼチジン−３−オールトリフルオロ酢酸塩を代用して、Ｂｏｃ−Ｄ−ｔｅｒｔ−ロイシンにＢｏｃ−Ｄ−シクロプロピルグリシンを代用して、そして２−シクロプロピル−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸に２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸を代用して、実施例１に概説した手順に従って製造した。すべてのＮ−Ｂｏｃ脱保護化工程で塩酸の代わりにトリフルオロ酢酸を使用した。MS: (M+H)+ = 424。
【０５３７】
実施例１０１．
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（１Ｒ，２Ｒ）−１−（４−シアノ−ピペリジン−１−カルボニル）−２−メチル−ブチル］−アミド
【０５３８】
【化１１３】
2013522334.tif 000152
【０５３９】
ピロリジンにピペリジン−４−カルボニトリルを代用して、そしてＢｏｃ−Ｄ−ｔｅｒｔ−ロイシンにＢｏｃ−Ｄ−イソロイシンを代用して、すべてのＮ−Ｂｏｃ脱保護化工程で塩酸の代わりにトリフルオロ酢酸を使用して、実施例１に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 409。
【０５４０】
実施例１０２．
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−シアノ−ピペリジン−１−カルボニル）−２−メチル−ブチル］−アミド
【０５４１】
【化１１４】
2013522334.tif 000153
【０５４２】
ピロリジンにピペリジン−４−カルボニトリルを代用して、そしてＢｏｃ−Ｄ−ｔｅｒｔ−ロイシンにＢｏｃ−Ｄ−アロ−イソロイシンを代用して、すべてのＮ−Ｂｏｃ脱保護化工程で塩酸の代わりにトリフルオロ酢酸を使用して、実施例１に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 409。
【０５４３】
実施例１０３．
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−２−（４−シアノ−ピペリジン−１−イル）−１−シクロプロピルメチル−２−オキソ−エチル］−アミド
【０５４４】
【化１１５】
2013522334.tif 000154
【０５４５】
工程１
（Ｒ）−２−アミノ−３−シクロプロピルプロピオン酸（０．５７ｇ，４．４ミリモル）の１，４−ジオキサン（８ｍＬ）懸濁液へ１．０Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（４．０ｍＬ，４．０ミリモル）を加えた。次いで、二炭酸ジｔｅｒｔ−ブチル（０．９６ｇ，４．４ミリモル）を加えて、室温で一晩激しく撹拌した。この濁った反応混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、１．０Ｍ  ＨＣｌで中和して、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させて濃縮して（Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−シクロプロピル−プロピオン酸を粘稠な無色のオイルとして得て、これをさらに精製せずに使用した。
【０５４６】
工程２
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−２−（４−シアノ−ピペリジン−１−イル）−１−シクロプロピルメチル−２−オキソ−エチル］−アミド。ピロリジンにピペリジン−４−カルボニトリルを代用して、そしてＢｏｃ−Ｄ−ｔｅｒｔ−ロイシンに（Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−シクロプロピル−プロピオン酸を代用して、すべてのＮ−Ｂｏｃ脱保護化工程で塩酸の代わりにトリフルオロ酢酸を使用して、実施例１に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 407。
【０５４７】
実施例１０４．
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−２−（４−シアノ−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−１−フェニル−エチル］−アミド
【０５４８】
【化１１６】
2013522334.tif 000155
【０５４９】
ピロリジンにピペリジン−４−カルボニトリルを代用して、そしてＢｏｃ−Ｄ−ｔｅｒｔ−ロイシンにＢｏｃ−Ｄ−フェニルグリシンを代用して、すべてのＮ−Ｂｏｃ脱保護化工程で塩酸の代わりにトリフルオロ酢酸を使用して、実施例１に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 429。
【０５５０】
実施例１０５．
２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−１−シクロプロピル−２−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−アミド
【０５５１】
【化１１７】
2013522334.tif 000156
【０５５２】
ピロリジンに３，３−ジフルオロアゼチジン塩酸塩を代用して、Ｂｏｃ−Ｄ−ｔｅｒｔ−ロイシンにＢｏｃ−Ｄ−シクロプロピルグリシンを代用して、そして２−シクロプロピル−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸に２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸を代用して、実施例１に概説した手順に従って製造した。すべてのＮ−Ｂｏｃ脱保護化工程で塩酸の代わりにトリフルオロ酢酸を使用した。MS: (M+H)+ = 416。
【０５５３】
実施例１０６．
２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−２−（３−シアノ−３−エチル−アゼチジン−１−イル
）−１−シクロプロピル−２−オキソ−エチル］−アミド
【０５５４】
【化１１８】
2013522334.tif 000157
【０５５５】
工程１
１００ｍＬの２首丸底フラスコ中で、３−シアノアゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．８０ｇ，４．４ミリモル）をＴＨＦ（１６ｍＬ）に溶かした。この無色の溶液を−７６℃へ冷やして、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液、４．８ｍＬ，４．８ミリモル）を２０分にわたり滴下した。この黄色の溶液を−７６℃で３０分間撹拌してから、ヨードエタン（０．５０ｍＬ，６．２ミリモル）をゆっくり加えた。この反応混合物を−７６℃で３０分間撹拌してから室温へ温めて、３時間撹拌した。この反応混合物を１０ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌで反応停止させて、１０ｍＬの水で希釈してから、約１００ｍｌのＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。合わせた有機層を約１０ｍＬの水と約１０ｍＬの塩水で洗浄してから硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、濃縮した。この残渣を４０ｇシリカゲルとＥｔＯＡｃ／ヘキサン（勾配：０〜２０％  ＥｔＯＡｃ）でクロマトグラフ処理した。生成物を含有するすべての画分を合わせて濃縮して、０．８４ｇ（９１％）の３−シアノ−３−エチル−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを淡黄色のオイルとして得た。
【０５５６】
工程２
丸底フラスコ中で、３−シアノ−３−エチル−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．４０ｇ，１．９ミリモル）をジクロロメタン（１２ｍＬ）に溶かした。この淡黄色の溶液を０℃へ冷やして、トリフルオロ酢酸（４．４ｍＬ）をゆっくり加えた。この添加が完了した後で、氷浴を外して、この反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。この反応混合物を濃縮して、３−シアノ−３−エチル−アゼチジントリフルオロ酢酸塩を淡黄色のオイルとして得て、これをさらに精製せずに使用した。
【０５５７】
工程３
２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−２−（３−シアノ−３−エチル−アゼチジン−１−イル）−１−シクロプロピル−２−オキソ−エチル］−アミド。ピロリジンに３−シアノ−３−エチル−アゼチジントリフルオロ酢酸塩を代用して、Ｂｏｃ−Ｄ−ｔｅｒｔ−ロイシンにＢｏｃ−Ｄ−シクロプロピルグリシンを代用して、そして２−シクロプロピル−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸に２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸を代用して、実施例１に概説した手順に従って製造した。すべてのＮ−Ｂｏｃ脱保護化工程で塩酸の代わりにトリフルオロ酢酸を使用した。MS: (M+H)+ = 433。
【０５５８】
実施例１０７．
２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−１−（４−シアノ−ピペリジン−１−カルボニル）−２，２−ジメチル−プロピル］−アミド
【０５５９】
【化１１９】
2013522334.tif 000158
【０５６０】
工程１において（Ｒ）−２−アミノ−３，３−ジメチル−１−ピロリジン−１−イル−ブタン−１−オン塩酸塩に１−（（Ｒ）−２−アミノ−３，３−ジメチル−ブチリル）−ピペリジン−４−カルボニトリルトリフルオロ酢酸塩を代用して、そして工程２において１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステルに４−（トリフルオロメチル）−フェニルボロン酸を代用して、実施例２に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 513。
【０５６１】
実施例１０８．
２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−２−（３−シアノ−アゼチジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソ−エチル］−アミド
【０５６２】
【化１２０】
2013522334.tif 000159
【０５６３】
工程１
丸底フラスコ中で、Ｂｏｃ−Ｄ−アラニン（５００ｍｇ，２．６４ミリモル）、アゼチジン−３−カルボニトリル塩酸塩（３７６ｍｇ，３．１７ミリモル）、ＨＯＢＴ（４４５ｍｇ，２．９１ミリモル）、及びＨＡＴＵ（１．１１ｇ，２．９１ミリモル）を合わせた。次いで、ＤＭＦ（５ｍＬ）に続いてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．３８ｍＬ，７．９３ミリモル）を加えた。この黄色の反応混合物を室温で３時間撹拌してから水で反応停止させて、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。合わせた有機物を水（３ｘ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて、濃縮した。この残渣をＳｉＯ２クロマトグラフィー（５０
％〜１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、４９３ｍｇ（７４％）の［（Ｒ）−２−（３−シアノアゼチジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソ−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを白色の固形物として得た。
【０５６４】
工程２
［（Ｒ）−２−（３−シアノアゼチジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソ−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８６０ｍｇ，３．４ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）溶液へトリフルオロ酢酸（４．０ｍＬ）を加えた。この反応混合物を室温で２時間撹拌してから濃縮して、１−（（Ｒ）−２−アミノ−プロピオニル）−アゼチジン−３−カルボニトリルトリフルオロ酢酸塩を薄黄色のオイルとして得て、これをさらに精製せずに使用した。
【０５６５】
工程３
丸底フラスコ中で２−ブロモ−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（１．０５ｇ，２．８２ミリモル）（手順１、方法Ｂより誘導する；ほぼ３：１のＢｒ：Ｃｌ）、１−（（Ｒ）−２−アミノ−プロピオニル）−アゼチジン−３−カルボニトリルトリフルオロ酢酸塩（９００ｍｇ，３．３７ミリモル）、及びＨＡＴＵ（１．１８ｇ，３．１ミリモル）を合わせた。次いで、ＤＭＦ（１０ｍＬ）に続いてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．４８ｍＬ，８．４６ミリモル）を加えた。この黄色の反応混合物を室温で一晩撹拌してから、水で反応停止させて、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。合わせた有機物を水（３ｘ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて、濃縮した。この残渣をＳｉＯ２クロマトグラフィー（３０％〜１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、１．１９ｇ（８３％）の２−ブロモ−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−２−（３−シアノ−アゼチジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソ−エチル］−アミド（Ｂｒ及びＣｌ化合物のほぼ３：１の混合物）を白色の泡状固形物として得た。
【０５６６】
工程４
丸底フラスコ中で２−ブロモ−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−２−（３−シアノ−アゼチジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソ−エチル］−アミド（１２５ｍｇ，０．２５ミリモル）と３，４，５−トリメトキシフェニルボロン酸（７８ｍｇ，０．３７ミリモル）をＤＭＥ（２．０ｍＬ）に溶かした。Ｋ２ＣＯ３水溶液（２．０Ｍ，０．３７ｍＬ，０．７４ミリモル）とＰｄ（ＰＰｈ３）４（１４ｍｇ，０．０１２ミリモル）を加えて、この混合物を穏やかなＮ２流で１５分間脱気した。この反応混合物を９０℃で１．５時間加熱してから室温へ冷やし、Ｈ２Ｏで反応停止させて、ＥｔＯＡｃで抽出した。この有機抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて、濃縮した。この残渣をＳｉＯ２クロマトグラフィー（５０〜１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、１４６ｍｇ（＞１００％）の２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−２−（３−シアノ−アゼチジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソ−エチル］−アミドを粘稠な無色のオイルとして得た。
【０５６７】
工程５
上記の２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−２−（３−シアノ−アゼチジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソ−エチル］−アミドのＣＨ２Ｃｌ２（２．２５ｍＬ）溶液へＴＦＡ（０．７５ｍＬ）を加えた。この反応混合物を一晩撹拌して、濃縮した。この残渣を水酸化アンモニウム、ＭｅＯＨ、及びＣＨ２
Ｃｌ２の混合物（１：１０：６０，３．０ｍＬ）に溶かして、室温で９０分間撹拌した。次いで、この反応混合物を濃縮して、残渣をＳｉＯ２クロマトグラフィー（０〜１０％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、９７ｍｇ（８５％，２工程）の２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−２−（３−シアノ−アゼチジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソ−エチル］−アミドを白色の粉末として得た。MS: (M+H)+ = 465。
【０５６８】
実施例１０９．
２−［３−（３，３−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−２−（３−シアノ−アゼチジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソ−エチル］−アミド
【０５６９】
【化１２１】
2013522334.tif 000160
【０５７０】
工程１
３−ブロモフェニルアミン（１０．０ｇ，５８．１ミリモル）と３，３−ジメチル−ジヒドロ−フラン−２，５−ジオン（８．２ｇ，６３．９ミリモル）を３００ｍｌのＤＣＭに懸濁させた。この反応物を５０℃で３時間撹拌した。この反応物を室温へ冷やして、１，１’−カルボニルジイミダゾール（１１．３ｇ，６９．７ミリモル）を分量で加えた。この反応物を再び５０℃へ加熱して、一晩撹拌した。溶媒を蒸発させて、生成物をイソプロピルアルコールより結晶させて、９．３ｇの１−（３−ブロモフェニル）−３，３−ジメチル−ピロリジン−２，５−ジオンを得た。母液を濃縮して、ヘキサン中０％〜２０％酢酸エチルの勾配を使用してクロマトグラフ処理して、さらに１．３ｇの生成物を得て、合わせて１０．６ｇ（６５％）の収量とした。
【０５７１】
工程２
１−（３−ブロモフェニル）−３，３−ジメチル−ピロリジン−２，５−ジオン（１０．６ｇ，３７．７ミリモル）を２００ｍＬのＴＨＦに懸濁させた。ボランジメチルスルフィド錯体（１０．１Ｍ溶液の３３ｍＬ）を加えて、この反応物を室温で３時間撹拌した。この反応物を氷浴に冷やした。メタノール（１００ｍｌ）に続いて３００ｍＬの水を滴下した。この混合物を分液漏斗へ移して、ＤＣＭを加えた。有機相を単離し、塩水で洗浄し、Ｃｅｌｉｔｅに通して濾過して、濃縮した。この生成物を、ヘキサン中０％〜５％酢酸エチルの勾配を使用してクロマトグラフ処理し、濃縮し、メタノールで摩砕して濾過して、８．０ｇ（８４％）の１−（３−ブロモフェニル）−３，３−ジメチル−ピロリジンを得た。
【０５７２】
工程３
１−（３−ブロモフェニル）−３，３−ジメチル−ピロリジン（６．７ｇ，２６．４ミリモル）を１３２ｍＬのＴＨＦに懸濁させて、ドライアイス−アセトン浴中で−７８℃へ冷やした。ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（ペンタン中１．７Ｍ溶液、４６．６ｍｌ，７９．２ミリモル）を滴下して、この反応物を−７８℃１５分間撹拌した。２−イソプロポキシ
−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン（１０．８ｍｌ，５２．８ミリモル）を加えて、この反応物を−７８℃で２時間撹拌した。この反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液で反応停止させて、室温へ温めた。水を加えて、層を分離させた。水層を酢酸エチルで２回逆抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濾過して、濃縮した。この粗生成物を、ヘキサン中０％〜１０％酢酸エチルの勾配を使用してクロマトグラフ処理して、６．０ｇ（７５％）の３，３−ジメチル−１−［３（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−ピロリジンを得た。
【０５７３】
工程４
２−［３−（３，３−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−２−（３−シアノ−アゼチジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソ−エチル］−アミド。３，４，５−トリメトキシフェニルボロン酸に３，３−ジメチル−１−［３（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−ピロリジンを代用して、実施例１０８、工程４〜５に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 472。
【０５７４】
実施例１１０．
２−［３−（３，３−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−２−（３−シアノ−アゼチジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソ−エチル］−アミド
【０５７５】
【化１２２】
2013522334.tif 000161
【０５７６】
工程１
３−ブロモフェニルアミン（２．７８ｇ，１６．２ミリモル）と３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン（２．０ｇ，１７．８ミリモル）を９０ｍＬのジクロロメタンに懸濁させた。この反応物を５０℃で３時間撹拌した。この反応物を室温へ冷やして、１，１’−カルボニルジイミダゾール（３．１４ｇ，１９．４ミリモル）を分量で加えた。この反応物を再び５０℃へ加熱して、一晩撹拌してから室温へ冷やして、溶媒を蒸発させた。この残渣を９０ｍＬの１，２−ジクロロエタンに再び溶かして、追加の１，１’−カルボニルジイミダゾール（１．１３ｇ，７．０ミリモル）を加えた。この反応混合物を還流で２．５時間加熱してから、室温へ冷やした。溶媒を蒸発させて、生成物をイソプロピルアルコールより結晶させて、４．２５ｇ（９９％）の３−（３−ブロモ−フェニル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオンを白色の固形物として得た。
【０５７７】
工程２
３−（３−ブロモ−フェニル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン（４．２５ｇ，１６．０ミリモル）を８０ｍＬのＴＨＦに懸濁させた。ボランジメチルスルフィド錯体（１０．１Ｍ溶液の１４．２ｍＬ）を加えて、この反応物を５０℃
で１時間加熱した。この反応物を氷浴に冷やした。メタノール（６５ｍＬ）に続いて１５０ｍＬの水をゆっくり加えた。この混合物をＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出して、合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させて濃縮した。この残渣をジクロロメタンに取って、生じる懸濁液を濾過した。濾液を濃縮して、この残渣を、０％〜２０％酢酸エチル／ヘプタンの勾配を使用するＳｉＯ２クロマトグラフィーによって精製して、３．６３ｇ（９５％）の３−（３−ブロモ−フェニル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサンを白色の固形物として得た。
【０５７８】
工程３
３−（３−ブロモ−フェニル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン（２．０ｇ，８．４ミリモル）を４０ｍＬのＴＨＦに溶かして、ドライアイス−アセトン浴で−７８℃へ冷やした。ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（ペンタン中１．７Ｍ溶液、１４．８ｍＬ，２５．２ミリモル）を滴下して、この反応物を−７８℃で１５分間撹拌した。２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン（３．４ｍＬ，１６．８ミリモル）を加えて、この反応物を−７８℃で２時間撹拌した。この反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液で反応停止させて、室温へ温めた。水を加えて、層を分離させた。水層を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濾過して、濃縮した。この粗製の残渣を、０％〜１０％酢酸エチル／ヘプタンの勾配を使用してクロマトグラフ処理して、１．９３ｇ（８１％）の３−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサンを白色の固形物として得た。
【０５７９】
工程４
２−［３−（３，３−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−２−（３−シアノ−アゼチジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソ−エチル］−アミド。３，４，５−トリメトキシフェニルボロン酸に３−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサンを代用して、実施例１０８、工程４〜５に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 456。
【０５８０】
実施例１１１．
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリジン−２−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−２−（４−シアノ−ピペリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−２−オキソ−エチル］−アミド
【０５８１】
【化１２３】
2013522334.tif 000162
【０５８２】
工程１
丸底フラスコ中で、４−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン（１．５ｇ，１１．１ミリモル）を酢酸（９ｍＬ）に溶かして、過酸化水素（３０重量％水溶液、６．０ｍＬ，５８．７ミリ
モル）を加えた。この無色の溶液を９０℃で一晩撹拌した。この反応混合物を室温へ冷やして、濃縮した。この残渣を約４０ｍＬの飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液上へ注いで、１００ｍＬのジクロロメタン（２ｘ）で抽出した。この有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濃縮して、１．７５ｇ（９９％）の４−ｔｅｒｔ−ブチルピリジンＮ−オキシドを淡黄色の固形物として得た。
【０５８３】
工程２
丸底フラスコ中で、オキシ臭化リン（５．０ｇ，１７．４ミリモル）と４−ｔｅｒｔ−ブチルピリジンＮ−オキシド（０．８５ｇ，５．３４ミリモル）を１，２−ジクロロエタン（３５ｍＬ）に溶かした。この反応混合物を７０℃で一晩撹拌してから室温へ冷やして、氷上へゆっくり注いだ。約１０のｐＨになるまで水酸化ナトリウム（５０％水溶液）をゆっくり加えた。次いで、この混合物を約１００ｍＬのジクロロメタンで３回抽出した。この有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、濃縮した。この残渣を４ｇのＳｉＯ２に吸着させて、２４ｇのＳｉＯ２とＥｔＯＡｃ／ヘキサン（勾配：０〜１０％
ＥｔＯＡｃ）でクロマトグラフ処理した。生成物を含有するすべての画分を合わせて濃縮して、１５７ｍｇ（１４％）の２−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルピリジンを無色のオイルとして得た。
【０５８４】
工程３
丸底フラスコ中で、２−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン（１４９ｍｇ，０．７０ミリモル）をＴＨＦ（４ｍＬ）に溶かした。この無色の溶液を−７６℃へ冷やして、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ溶液、０．５７ｍＬ，０．９１ミリモル）を滴下した。この茶褐色の溶液を−７６℃で３０分間撹拌してから、トリブチルクロロスタンナン（０．２３ｍＬ，０．８５ミリモル）をゆっくり加えた。この反応混合物を−７６℃で１５分間撹拌してから室温へ温めて、１．５時間撹拌した。この反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応停止させて、５０ｍＬのＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。合わせた有機層を５ｍＬの水と５ｍＬの塩水で洗浄してから硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、濃縮した。この残渣を２４ｇのＳｉＯ２とＥｔＯＡｃ／ヘキサン（勾配：０〜２０％  ＥｔＯＡｃ）でクロマトグラフ処理した。生成物を含有するすべての画分を合わせて濃縮して、１４７ｍｇ（３０％，純度＝６０％）の４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（トリブチルスタンニル）ピリジンを無色のオイルとして得た。
【０５８５】
工程４
丸底フラスコ中で２−ブロモ−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−２−（４−シアノ−ピペリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−２−オキソ−エチル］−アミド（９５ｍｇ，０．１７ミリモル）と４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（トリブチルスタンニル）ピリジン（１４１ｍｇ，０．２０ミリモル）をＤＭＦ（１．６ｍＬ）に溶かした。この反応混合物を真空にして、アルゴンを充填した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１０ｍｇ，０．００９ミリモル）とヨウ化銅（Ｉ）（７ｍｇ，０．０３７ミリモル）を加えた。この反応混合物を９０℃で一晩撹拌した。この反応混合物を室温へ冷やし、５ｍＬの水で反応停止させて、５０ｍＬのジエチルエーテル（２ｘ）で抽出した。合わせた有機層を５ｍＬの水で２回、そして５ｍＬの塩水で１回洗浄してから、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、濃縮した。この残渣を２４ｇのＳｉＯ２とＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２／０．５％  ＮＨ４ＯＨ（勾配：０〜２％  ＭｅＯＨ）でクロマトグラフ処理した。生成物を含有するすべての画分を合わせて濃縮して、６８ｍｇ（５９％）の２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリジン−２−イル）−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−２−（４−シアノ−ピペリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−２−オキソ−エチル］−アミドを得た。
【０５８６】
工程５
丸底フラスコ中で、２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリジン−２−イル）−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−２−（４−シアノ−ピペリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−２−オキソ−エチル］−アミド（６２ｍｇ，０．０９１ミリモル）をジクロロメタン（０．５ｍＬ）に溶かして、トリフルオロ酢酸（０．２８ｍＬ）を加えた。この黄色の反応混合物を室温で２．７５時間撹拌してから、減圧下に濃縮した。この残渣をジクロロメタン（０．５ｍＬ）に溶かして、エチレンジアミン（０．３７ｍＬ）を加えた。この反応混合物を室温で１．２５時間撹拌してから、５ｍＬの水で反応停止させて、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。合わせた有機層を５ｍＬの水と５ｍＬの塩水で洗浄してから硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、濃縮した。この残渣を８ｇのＳｉＯ２とＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２／０．５％  ＮＨ４ＯＨ（勾配：０〜４％  ＭｅＯＨ）でクロマトグラフ処理した。生成物を含有するすべての画分を合わせて濃縮して、２８ｍｇ（６１％）の２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリジン−２−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−２−（４−シアノ−ピペリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−２−オキソ−エチル］−アミドを黄色の泡状固形物として得た。MS: (M+H)+ = 486。
【０５８７】
実施例１１２．
２−（４−フェニル−ピリジン−２−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−２−（４−シアノ−ピペリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−２−オキソ−エチル］−アミド
【０５８８】
【化１２４】
2013522334.tif 000163
【０５８９】
２−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルピリジンに２−ブロモ−４−フェニルピリジンを代用して、実施例１１１、工程３〜５に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 506。
【０５９０】
実施例１１３．
２−（４−チオフェン−２−イル−ピリジン−２−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−２−（４−シアノ−ピペリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−２−オキソ−エチル］−アミド
【０５９１】
【化１２５】
2013522334.tif 000164
【０５９２】
工程１
丸底フラスコに２−クロロ−４−ヨードピリジン（６００ｍｇ，２．５ミリモル）、チオフェン−２−イルボロン酸（３８５ｍｇ，３．０ミリモル）、トランス−ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１７６ｍｇ，０．２５１ミリモル）、ＴＨＦ（９ｍＬ）、及び２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（３．０ｍＬ，６．０ミリモル）を入れた。この反応混合物を７０℃で一晩撹拌した。この反応混合物を室温へ冷やしてから、２０ｍＬの水で希釈して、１００ｍＬのＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。合わせた有機層を２０ｍＬの水と２０ｍＬの塩水で洗浄してから硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、濃縮した。この残渣を約２ｇのＳｉＯ２に吸着させて、２４ｇのＳｉＯ２とＥｔＯＡｃ／ヘキサン（勾配：０〜１０％  ＥｔＯＡｃ）でクロマトグラフ処理した。生成物を含有するすべての画分を合わせて濃縮して、４３０ｍｇ（８８％）の２−クロロ−４−チオフェン−２−イル−ピリジンを淡黄色の固形物として得た。
【０５９３】
工程２
２０ｍＬマイクロ波バイアルに２−クロロ−４−チオフェン−２−イル−ピリジン（４２８ｍｇ，２．１９ミリモル）、ヨウ化ナトリウム（３．２８ｇ，２１．９ミリモル）、及びアセトニトリル（３．５ｍＬ）を入れた。塩化アセチル（０．２４ｍＬ，３．４ミリモル）を加えて、このバイアルをアルゴンで満たして、閉じた。この反応混合物を８０℃で一晩撹拌した。この反応混合物を室温へ冷やして、１０ｍＬの飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液で反応停止させてから、５０ｍＬのジクロロメタンで抽出した。有機層を１０ｍＬの１０％
Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液で洗浄した。水層を５０ｍＬのジクロロメタンで２回抽出した。この有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、濃縮した。この残渣を２４ｇのＳｉＯ２とＥｔＯＡｃ／ヘキサン（勾配：０〜１０％  ＥｔＯＡｃ）でクロマトグラフ処理した。生成物を含有するすべての画分を合わせて濃縮して、５６３ｍｇ（９０％）の２−ヨード−４−チオフェン−２−イル−ピリジンを淡黄色の固形物として得た。
【０５９４】
工程３
丸底フラスコ中で、２−ヨード−４−チオフェン−２−イル−ピリジン（１５０ｍｇ，０．５２ミリモル）をＴＨＦ（３．２ｍＬ）に溶かした。この淡黄色の溶液を−１６℃（ＮａＣｌ／氷浴）へ冷やして、イソプロピルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中２．０Ｍ溶液、０．３０ｍＬ，０．６０ミリモル）を滴下した。この反応混合物を−１６℃で２０分間撹拌してから、トリブチルクロロスタンナン（０．１７ｍＬ，０．６３ミリモル）をゆっくり加えた。この添加の後で、この反応混合物をそのまま室温へ温めて、１時間撹拌した。この反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で反応停止させてから、５０ｍＬのＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。合わせた有機層を５ｍＬの水で、そして５ｍＬの塩水で１回洗浄してから硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濃縮して、４−チオフェン−２−イル−２−（トリブチルスタンニル）ピリジンを淡褐色のオイルとして得て、これをさらに精製せずに使用した。
【０５９５】
工程４
２−（４−チオフェン−２−イル−ピリジン−２−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−２−（４−シアノ−ピペリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−２−オキソ−エチル］−アミド。４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（トリブチルスタンニル）ピリジンに４−チオフェン−２−イル−２−（トリブチルスタンニル）ピリジンを代用して、実施例１１１、工程４〜５に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 512。
【０５９６】
実施例１１４．
２−ピリジン−２−イル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−１−（４−シアノ−ピペリジン−１−カルボニル）−２，２−ジメチル−プロピル］−アミド
【０５９７】
【化１２６】
2013522334.tif 000165
【０５９８】
工程１
丸底フラスコにＢｏｃ−Ｄ−ｔｅｒｔ−ロイシン（２．５ｇ，１０．８ミリモル）、ＨＯＢＴ（４．２ｇ，２４．９ミリモル）、ＥＤＣ（４．７７ｇ，２４．９ミリモル）、及びピペリジン−４−カルボニトリル（２．９８ｇ，２７．０ミリモル）を入れた。次いで、ＤＭＦ（５０ｍＬ）に続いてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０．７ｍｌ，６１．６ミリモル）を加えた。この黄色の反応混合物を室温で一晩撹拌してから、１０％クエン酸で反応停止させて、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。合わせた有機層を１０％クエン酸で２回、飽和ＬｉＣｌで２回、そして塩水で１回洗浄してからＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮して、３．４ｇ（９７％）の［（Ｒ）−１−（４−シアノ−ピペリジン−１−カルボニル）−２，２−ジメチル−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルをベージュ色の泡状固形物として得た。
【０５９９】
工程２
［（Ｒ）−１−（４−シアノ−ピペリジン−１−カルボニル）−２，２−ジメチル−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．４ｇ，１０．５ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）溶液へトリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌してから濃縮して、１−（（Ｒ）−２−アミノ−３，３−ジメチル−ブチリル）−ピペリジン−４−カルボニトリルトリフルオロ酢酸塩を淡褐色のオイルとして得て、これをさらに精製せずに使用した。
【０６００】
工程３
フラスコ中で、２−ブロモ−５−（２−トリメチルシラニルエトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（１．６ｇ，４．３ミリモル）、１−（（Ｒ）−２−アミノ−３，３−ジメチル−ブチリル）−ピペリジン−４−カルボニトリルトリフルオロ酢酸塩（工程２からの粗生成物）、ＥＤＣ（１．８９ｇ，９．９ミリモル）
、及びＨＯＢｔ（１．６７ｇ，９．９ミリモル）を合わせた。ＤＭＦ（４０ｍＬ）に続いてｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（５．２ｍＬ，３０．１ミリモル）を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌してから濃縮した。この残渣をＥｔＯＡｃと１０％クエン酸に取って、有機層を１０％クエン酸、飽和ＮａＨＣＯ３、飽和ＬｉＣｌ、及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて、濃縮した。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（４０％〜１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、１．４６ｇ（５９％）の２−ブロモ−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−１−（４−シアノ−ピペリジン−１−カルボニル）−２，２−ジメチル−プロピル］−アミドをベージュ色の泡状固形物として得た。
【０６０１】
工程４
２−ピリジン−２−イル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−１−（４−シアノ−ピペリジン−１−カルボニル）−２，２−ジメチル−プロピル］−アミド。２−ブロモ−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−２−（４−シアノ−ピペリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−２−オキソ−エチル］−アミドに２−ブロモ−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−１−（４−シアノ−ピペリジン−１−カルボニル）−２，２−ジメチル−プロピル］−アミドを代用して、そして４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（トリブチルスタンニル）ピリジンに２−（トリブチルスタンニル）ピリジンを代用して、実施例１１１、工程４〜５に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 446。
【０６０２】
実施例１１５．
２−（４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−１−（４−シアノ−ピペリジン−１−カルボニル）−２，２−ジメチル−プロピル］−アミド
【０６０３】
【化１２７】
2013522334.tif 000166
【０６０４】
工程１
マイクロ波バイアル中で、２−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン（３３０ｍｇ，１．４６ミリモル）、ビス（トリブチルスズ）（１．４４ｍＬ，２．８５ミリモル）、及びＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（５１ｍｇ，０．０７３ミリモル）を１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）に懸濁させた。この混合物を穏やかなＮ２流で１５分間脱気してから、このバイアルを密封して、マイクロ波反応器において１４０℃で３時間加熱した。この反応混合物を室温へ冷やして、濃縮した。この残渣をＳｉＯ２クロマトグラフィー（５〜２０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、２２９ｍｇ（３６％）の２−トリブチルスタンニル−４−トリフルオロメチル−ピリジンを得た。
【０６０５】
工程２
２−（４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−１−（４−シアノ−ピペリジン−１−カルボニル）−２，２−ジメチル−プロピル］−アミド。２−ブロモ−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−２−（４−シアノ−ピペリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−２−オキソ−エチル］−アミドに２−ブロモ−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−１−（４−シアノ−ピペリジン−１−カルボニル）−２，２−ジメチル−プロピル］−アミドを代用して、そして４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（トリブチルスタンニル）ピリジンに２−トリブチルスタンニル−４−トリフルオロメチル−ピリジンを代用して、実施例１１１、工程４〜５に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 514。
【０６０６】
実施例１１６．
２−（４−メトキシ−ピリジン−２−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−１−（４−シアノ−ピペリジン−１−カルボニル）−２，２−ジメチル−プロピル］−アミド
【０６０７】
【化１２８】
2013522334.tif 000167
【０６０８】
工程１
丸底フラスコ中で２−ブロモ−４−メトキシピリジン（３１５ｍｇ，１．６８ミリモル）をＴＨＦ（６ｍＬ）に溶かした。この溶液を０℃へ冷やして、イソプロピルマグネシウムクロリド−塩化リチウム錯体（ＴＨＦ中１．３Ｍ，１．３５ｍＬ，１．７６ミリモル）を滴下した。この反応混合物を０℃で３０分間、次いで室温で１．５時間撹拌した。追加分量のイソプロピルマグネシウムクロリド−塩化リチウム錯体（ＴＨＦ中１．３Ｍ，０．１５ｍＬ，０．２０ミリモル）を加えて、撹拌を室温で３０分間続けた。塩化トリブチルスズ（０．５０ｍＬ，１．８４ミリモル）を加えて、この反応混合物を室温で２時間撹拌した。この反応混合物を濃縮して、４−メトキシ−２−トリブチルスタンニル−ピリジンを白色のペーストとして得て、これをさらに精製せずに使用した。
【０６０９】
工程２
２−（４−メトキシ−ピリジン−２−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−１−（４−シアノ−ピペリジン−１−カルボニル）−２，２−ジメチル−プロピル］−アミド。２−ブロモ−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−２−（４−シアノ−ピペリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−２−オキソ−エチル］−アミドに２−ブロモ−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−１−（４−シアノ−ピペリジン−１−カルボニル）−２，２−ジメチル−プロピル］−アミドを代用して、そして４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（トリブチルスタンニル）ピリジンに４−メトキシ−２−トリブチルスタンニ
ル−ピリジンを代用して、実施例１１１、工程４〜５に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 476。
【０６１０】
実施例１１７．
２−（４−シクロペンチルオキシ−ピリジン−２−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−１−（４−シアノ−ピペリジン−１−カルボニル）−２，２−ジメチル−プロピル］−アミド
【０６１１】
【化１２９】
2013522334.tif 000168
【０６１２】
工程１
マイクロ波バイアル中の２−ブロモピリジン−４−オール（１．６ｇ，９．２ミリモル）及びブロモシクロペンタン（１．２８ｍＬ，１２．０ミリモル）のＤＭＦ（１２ｍＬ）溶液へ炭酸セシウム（４．１９ｇ，１２．９ミリモル）を加えた。このバイアルを密封して、マイクロ波反応器において１２０℃で２時間加熱した。この反応混合物を室温へ冷やし、水で反応停止させて、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。合わせた有機物を飽和ＬｉＣｌと飽和ＮａＣｌで洗浄してからＭｇＳＯ４で乾燥させて、濃縮した。この残渣をＳｉＯ２クロマトグラフィー（２０〜３０％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、１．８３ｇ（７３％）の２−ブロモ−４−シクロペンチルオキシ−ピリジンを黄色のオイルとして得た。
【０６１３】
工程２
丸底フラスコ中で２−ブロモ−４−シクロペンチルオキシ−ピリジン（３３９ｍｇ，１．４０ミリモル）をＴＨＦ（６ｍＬ）に溶かした。この溶液を０℃へ冷やして、イソプロピルマグネシウムクロリド−塩化リチウム錯体（ＴＨＦ中１．３Ｍ，１．１ｍＬ，１．４７ミリモル）を滴下した。この反応混合物を０℃で１５分間、次いで室温で２時間撹拌した。追加分量のイソプロピルマグネシウムクロリド−塩化リチウム錯体（ＴＨＦ中１．３Ｍ，０．２７ｍＬ，０．３５ミリモル）を加えて、撹拌を室温で３０分間続けた。塩化トリブチルスズ（０．４２ｍＬ，１．５４ミリモル）を加えて、この反応混合物を室温で２時間撹拌した。この反応混合物を水で反応停止させて、酢酸エチルで抽出した。有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて濃縮して、４−シクロペンチルオキシ−２−トリブチルスタンニル−ピリジンを淡褐色のオイルとして得て、これをさらに精製せずに使用した。
【０６１４】
工程３
２−（４−シクロペンチルオキシ−ピリジン−２−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−１−（４−シアノ−ピペリジン−１−カルボニル）−２，２−ジメチル−プロピル］−アミド。２−ブロモ−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）
−２−（４−シアノ−ピペリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−２−オキソ−エチル］−アミドに２−ブロモ−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−１−（４−シアノ−ピペリジン−１−カルボニル）−２，２−ジメチル−プロピル］−アミドを代用して、そして４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（トリブチルスタンニル）ピリジンに４−シクロペンチルオキシ−２−トリブチルスタンニル−ピリジンを代用して、実施例１１１、工程４〜５に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 530。
【０６１５】
実施例１１８．
２−（４−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−２−（４−シアノ−ピペリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−２−オキソ−エチル］−アミド
【０６１６】
【化１３０】
2013522334.tif 000169
【０６１７】
工程１
マイクロ波バイアル中の２−ブロモピリジン−４−オール（１．６ｇ，９．２ミリモル）及び（ブロモメチル）シクロプロパン（１．６１ｇ，１２．０ミリモル）のＤＭＦ（１２ｍＬ）溶液へ炭酸セシウム（４．１９ｇ，１２．９ミリモル）を加えた。このバイアルを密封して、マイクロ波反応器において１２０℃で４時間加熱した。この反応混合物を室温へ冷やし、水で反応停止させて、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。合わせた有機物を飽和ＮａＣｌで洗浄してからＭｇＳＯ４で乾燥させて、濃縮した。この残渣をＳｉＯ２クロマトグラフィー（２０〜５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、１．４５ｇ（６９％）の２−ブロモ−４−シクロプロピルメトキシ−ピリジンを黄色のオイルとして得た。
【０６１８】
工程２
丸底フラスコ中で２−ブロモ−４−シクロプロピルメトキシ−ピリジン（３１５ｍｇ，１．３８ミリモル）をＴＨＦ（６ｍＬ）に溶かした。この溶液を０℃へ冷やして、イソプロピルマグネシウムクロリド−塩化リチウム錯体（ＴＨＦ中１．３Ｍ，１．１ｍＬ，１．４５ミリモル）を滴下した。この反応混合物を０℃で３０分間、次いで室温で１．５時間撹拌した。塩化トリブチルスズ（０．４２ｍＬ，１．５２ミリモル）を加えて、この反応混合物を室温で２時間撹拌した。この反応混合物を水で反応停止させて、酢酸エチルで抽出した。有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて濃縮して、４−シクロプロピルメトキシ−２−トリブチルスタンニル−ピリジンを黄色のオイルとして得て、これをさらに精製せずに使用した。
【０６１９】
工程３
２−（４−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−２−（４−シアノ−ピペリジン−１−イル）−
１−シクロプロピル−２−オキソ−エチル］−アミド。４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（トリブチルスタンニル）ピリジンに４−シクロプロピルメトキシ−２−トリブチルスタンニル−ピリジンを代用して、実施例１１１、工程４〜５に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 500。
【０６２０】
実施例１１９．
２−（４−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−２−（３−シアノ−アゼチジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソ−エチル］−アミド
【０６２１】
【化１３１】
2013522334.tif 000170
【０６２２】
２−ブロモ−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−２−（４−シアノ−ピペリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−２−オキソ−エチル］−アミドに２−ブロモ−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−２−（３−シアノ−アゼチジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソ−エチル］−アミドを代用して、そして４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（トリブチルスタンニル）ピリジンに４−シクロプロピルメトキシ−２−トリブチルスタンニル−ピリジンを代用して、実施例１１１、工程４〜５に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 446。
【０６２３】
実施例１２０．
２−（４−ピラゾール−１−イル−ピリジン−２−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−２−（３−シアノ−アゼチジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソ−エチル］−アミド
【０６２４】
【化１３２】
2013522334.tif 000171
【０６２５】
工程１
丸底フラスコ中で、２−ブロモ−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン（０．１５ｇ，０．６７ミリモル）をＴＨＦ（４．４ｍＬ）に溶かした。この淡黄色の溶液を０℃へ冷やして、イソプロピルマグネシウムクロリド−塩化リチウム錯体（ＴＨＦ中１．３Ｍ溶液、０．５７ｍＬ，０．７４ミリモル）を滴下した。この反応混合物を０℃で２５分間、そして室温で１．５時間撹拌した。追加のイソプロピルマグネシウムクロリド−塩化リチウム錯体（ＴＨＦ中１．３Ｍ溶液、０．２９ｍＬ，０．３８ミリモル）を加えて、この反応混合物を室温で３０分間撹拌した。この反応混合物を０℃へ冷やして、塩化トリブチルスズ（０．２１ｍＬ，０．７７ミリモル）をゆっくり加えた。この添加が完了した後で、氷浴を外して、この反応混合物を室温で１時間撹拌した。この反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で反応停止させてから、５０ｍＬのＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。合わせた有機層を約５ｍＬの水と約５ｍＬの塩水で洗浄してから硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濃縮して４−ピラゾール−１−イル−２−トリブチルスタンニル−ピリジンを淡褐色のオイルとして得て、これをさらに精製せずに使用した。
【０６２６】
工程２
２−（４−ピラゾール−１−イル−ピリジン−２−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−２−（３−シアノ−アゼチジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソ−エチル］−アミド。２−ブロモ−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−２−（４−シアノ−ピペリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−２−オキソ−エチル］−アミドに２−ブロモ−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−２−（３−シアノ−アゼチジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソ−エチル］−アミドを代用して、そして４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（トリブチルスタンニル）ピリジンに４−ピラゾール−１−イル−２−トリブチルスタンニル−ピリジンを代用して、実施例１１１、工程４〜５に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 442。
【０６２７】
実施例１２１．
２−（４−ピロール−１−イル−ピリジン−２−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−２−（３−シアノ−アゼチジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソ−エチル］−アミド
【０６２８】
【化１３３】
2013522334.tif 000172
【０６２９】
工程１
丸底フラスコ中で、２−ブロモ−４−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ピリジン（０．２０ｇ，０．９０ミリモル）をＴＨＦ（６ｍＬ）に溶かした。この淡黄色の溶液を０℃へ冷やして、イソプロピルマグネシウムクロリド−塩化リチウム錯体（ＴＨＦ中１．３Ｍ溶液，０．７８ｍＬ，１．０ミリモル）を滴下した。この反応混合物を０℃で４０分間、そして室温で２時間撹拌した。この反応混合物を０℃へ冷やして、塩化トリブチルスズ（０．
２８ｍＬ，１．０３ミリモル）をゆっくり加えた。この添加が完了した後で、氷浴を外して、この反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。この反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で反応停止させてから、５０ｍＬのＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。合わせた有機層を約５ｍＬの水と約５ｍＬの塩水で洗浄してから硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濃縮して４−ピロール−１−イル−２−トリブチルスタンニル−ピリジンを淡褐色のオイルとして得て、これをさらに精製せずに使用した。
【０６３０】
工程２
２−（４−ピロール−１−イル−ピリジン−２−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−２−（３−シアノ−アゼチジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソ−エチル］−アミド。２−ブロモ−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−２−（４−シアノ−ピペリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−２−オキソ−エチル］−アミドに２−ブロモ−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−２−（３−シアノ−アゼチジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソ−エチル］−アミドを代用して、そして４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（トリブチルスタンニル）ピリジンに４−ピロール−１−イル−２−トリブチルスタンニル−ピリジンを代用して、実施例１１１、工程４〜５に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 441。
【０６３１】
実施例１２２．
２−（４−シクロペント−１−エニル−ピリジン−２−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−２−（３−シアノ−アゼチジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソ−エチル］−アミド
【０６３２】
【化１３４】
2013522334.tif 000173
【０６３３】
工程１
２−シクロペンテニル−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（６８１ｍｇ，３．５１ミリモル）及び２−クロロ−４−ヨードピリジン（７００ｍｇ，２．９２ミリモル）の１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）溶液へ２．０Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（４．３９ｍＬ，８．７７ミリモル）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６７．６ｍｇ，０．０５９ミリモル）を加えた。この反応混合物を９０℃で３．５時間加熱してから室温へ冷やし、水で希釈して、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させて、濃縮した。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０％〜１０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、４５０ｍｇ（８６％）の２−クロロ−４−シクロペント−１−エニル−ピリジンを白色の固形物として得た。
【０６３４】
工程２
フラスコにヨウ化ナトリウム（３．７５ｇ，２５．０ミリモル）、２−クロロ−４−シ
クロペント−１−エニル−ピリジン（４５０ｍｇ，２．５ミリモル）、及びアセトニトリル（８ｍＬ）を入れた。塩化アセチル（０．２７ｍＬ，３．７６ミリモル）をゆっくり加えて、この反応混合物を還流で一晩加熱した。この反応混合物を室温へ冷やして、水で反応停止させた。飽和Ｎａ２ＣＯ３と１０％  Ｎａ２Ｓ２Ｏ３を加えて、この混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させて、濃縮した。この残渣をクロマトグラフィー（０％〜１０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、２−ヨード−４−シクロペント−１−エニル−ピリジンを白色の固形物として得た。
【０６３５】
工程３
２−ヨード−４−シクロペント−１−エニル−ピリジン（１５０ｍｇ，０．５５ミリモル）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液へ−７８℃でｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ，０．３８ｍＬ，０．６１ミリモル）を加えた。生じる深い橙色〜茶褐色の溶液を−７８℃で１５分間撹拌してから、トリブチルクロロスタンナン（０．１７ｍＬ，６１ミリモル）を滴下した。この反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌してから、室温へ３０分にわたり温め、水で反応停止させて、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させて濃縮して４−シクロペント−１−エニル−２−トリブチルスタンニル−ピリジンを橙色のオイルとして得て、これをさらに精製せずに使用した。
【０６３６】
工程４
２−（４−シクロペント−１−エニル−ピリジン−２−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−２−（３−シアノ−アゼチジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソ−エチル］−アミド。２−ブロモ−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−２−（４−シアノ−ピペリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−２−オキソ−エチル］−アミドに２−ブロモ−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−２−（３−シアノ−アゼチジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソ−エチル］−アミドを代用して、そして４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（トリブチルスタンニル）ピリジンに４−シクロペント−１−エニル−２−トリブチルスタンニル−ピリジンを代用して、実施例１１１、工程４〜５に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 442。
【０６３７】
実施例１２３．
２−（３−ピロリジン−１−イル−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−２−（３−シアノ−アゼチジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソ−エチル］−アミド
【０６３８】
【化１３５】
2013522334.tif 000174
【０６３９】
３，４，５−トリメトキシフェニルボロン酸に３−（ピロリジン−１−イル）フェニルボロン酸・塩酸塩を代用して、実施例１０８、工程４〜５に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 444。
【０６４０】
実施例１２４．
２−（１−シクロペンチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−２−（４−シアノ−ピペリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−２−オキソ−エチル］−アミド
【０６４１】
【化１３６】
2013522334.tif 000175
【０６４２】
工程１
２−ブロモ−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−２−（４−シアノ−ピペリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−２−オキソ−エチル］−アミド（０．５０ｇ，０．８９ミリモル）（５−Ｂｒと５−Ｃｌの５：１混合物）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液へトリエチルアミン（０．５０ｍＬ，３．５６ミリモル）、エチニルトリメチルシラン（０．１５ｍＬ，１．０７ミリモル）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（３１．２ｍｇ，０．０４５ミリモル）、及びヨウ化銅（Ｉ）（８．５ｍｇ，０．０４５ミリモル）を連続的に加えた。ＣｕＩを添加すると、すべての固形物が溶けた。この反応混合物を室温で３０分間撹拌してから、５０℃で１時間加熱した。この反応混合物を室温へ冷やし、水で反応停止させて、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。合わせた有機物を水（３ｘ）と塩水で洗浄してからＭｇＳＯ４で乾燥させて、濃縮した。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（５０％〜１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、４３０ｍｇ（８３％）の５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−２−トリメチルシラニルエチニル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−２−（４−シアノ−ピペリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−２−オキソ−エチル］−アミドを茶褐色の泡状固形物として単離した。ＮＭＲは、微量の未反応５−Ｃｌピロロピラジンが存在していることを示した。
【０６４３】
工程２
５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−２−トリメチルシラニルエチニル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−２−（４−シアノ−ピペリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−２−オキソ−エチル］−アミド（４００ｍｇ，０．６９ミリモル）のＭｅＯＨ（８ｍＬ）溶液へ室温でＫ２ＣＯ３（１０ｍｇ，０．０７２ミリモル）を加えた。この反応混合物を室温で３０分間撹拌してから濃縮した。この残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶かして、水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させて、濃縮した。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（５０％〜１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、３１０ｍｇ（８９％）の２−エチニル−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−２−（４−シアノ−ピペリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−２−オキソ−エチル］−アミドを淡褐色の泡状固形物として得た。ＮＭＲは、微量の５−Ｃｌピロロピラジンが存在していることを示した。
【０６４４】
工程３
アジドシクロペンタンを Synthesis 1997, 413 に概説される手順に従って製造した。ブロモシクロペンタン（０．４０ｇ，２．６８ミリモル）のＤＭＳＯ（６ｍＬ）溶液へ室温で固形のアジ化ナトリウム（１９２ｍｇ，２．９５ミリモル）を撹拌しながら加えた。このアジ化ナトリウムは、約１時間にわたって徐々に溶けた。この反応混合物を室温で一晩撹拌してから、水で反応停止させて、Ｅｔ２Ｏ（２ｘ）で抽出した。合わせた有機物を水（３ｘ）で洗浄してからＭｇＳＯ４で乾燥させて、３００トル及び周囲温度で注意深く濃縮してアジドシクロペンタンを無色のオイルとして得て、これをさらに精製せずに使用した。
【０６４５】
工程４
マイクロ波バイアルに２−エチニル−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−２−（４−シアノ−ピペリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−２−オキソ−エチル］−アミド（１００ｍｇ，０．２０ミリモル）、アジドシクロペンタン（３２．９ｍｇ，０．３ミリモル）、ｔ−ＢｕＯＨ（０．６ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（０．６ｍＬ）を入れた。この粘稠な混合物へ１．０Ｍ硫酸銅（ＩＩ）水溶液（３９．５μＬ，０．０４ミリモル）と銅粉末（１０．０ｍｇ，０．１６ミリモル）を加えた。このバイアルを密封して、この不均質な反応混合物をマイクロ波反応器において１２５℃で５分間加熱した。この反応混合物を室温へ冷やして濾過し、ＥｔＯＡｃで濯いだ。濾液を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて、濃縮した。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（５０％〜１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、８５ｍｇ（７０％）の２−（１−シクロペンチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−２−（４−シアノ−ピペリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−２−オキソ−エチル］−アミドを灰白色の泡状固形物として得た。
【０６４６】
工程５
２−（１−シクロペンチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−２−（４−シアノ−ピペリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−２−オキソ−エチル］−アミド（８５ｍｇ，０．１４ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）溶液へＴＦＡ（２．０ｍＬ）を加えた。この反応混合物を室温で３時間撹拌してから濃縮した。この残渣をＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）に再び溶かして、エチレンジアミン（０．５ｍＬ）を加えた。この反応混合物を室温で０．５時撹拌してから濃縮した。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（５０％〜１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜５％  ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ、次いで０％〜５％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（０．５％  ＮＨ４ＯＨ））によって２回精製してからＥｔ２Ｏで摩砕して、３５ｍｇ（５２％）の２−（１−シクロペンチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−２−（４−シアノ−ピペリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−２−オキソ−エチル］−アミドを白色の粉末として単離した。MS: (M+H)+ = 488。
【０６４７】
実施例１２５．
２−（１−フェニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−２−（４−シアノ−ピペリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−２−オキソ−エチル］−アミド
【０６４８】
【化１３７】
2013522334.tif 000176
【０６４９】
工程１
水（２ｍＬ）及び濃ＨＣｌ（１ｍＬ）中のアニリン（３００ｍｇ，３．２２ミリモル）の溶液へ亜硝酸ナトリウム（２８９ｍｇ，４．１９ミリモル）の水（１ｍＬ）溶液を０℃でゆっくり加えた。この反応混合物を０℃で１０分間撹拌してから、アジ化ナトリウム（２５１ｍｇ，３．８７ミリモル）の水（１ｍＬ）溶液をゆっくり加えた。この反応混合物を室温で１時間撹拌してから、Ｅｔ２Ｏ（２ｘ）で抽出した。合わせた有機物を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて、３００トル及び周囲温度で注意深く濃縮して、３５０ｍｇ（９１％）のアジドベンゼンを淡橙色のオイルとして得た。
【０６５０】
工程２
２−（１−フェニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−２−（４−シアノ−ピペリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−２−オキソ−エチル］−アミド。アジドシクロペンタンにアジドベンゼンを代用して、実施例１２４、工程４〜５に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 496。
【０６５１】
実施例１２６．
２−（３−メチルカルバモイル−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−２−（３−シアノ−アゼチジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソ−エチル］−アミド
【０６５２】
【化１３８】
2013522334.tif 000177
【０６５３】
３，４，５−トリメトキシフェニルボロン酸に３−（メチルカルバモイル）フェニルボロン酸を代用して、実施例１０８、工程４〜５に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 432。
【０６５４】
実施例１２７．
２−（３−イソプロピルカルバモイル−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−２−（３−シアノ−アゼチジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソ−エチル］−アミド
【０６５５】
【化１３９】
2013522334.tif 000178
【０６５６】
工程１
２−ブロモ−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−２−（３−シアノ−アゼチジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソ−エチル］−アミド（２００ｍｇ，０．３９ミリモル）（５−Ｂｒ及び５−Ｃｌのほぼ３：１の混合物）及び３−カルボキシフェニルボロン酸（８５．０ｍｇ，０．５１ミリモル）の１，２−ＤＭＥ（４ｍＬ）溶液へＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（２２．８ｍｇ，０．０２ミリモル）と２．０Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（０．８ｍＬ，１．６ミリモル）を加えた。この反応混合物を９０℃で一晩加熱してから、室温でへ冷やして、水で希釈した。このｐＨを１．０Ｍ  ＨＣｌで６へ調整した後で、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させて、濃縮した。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０％〜４％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（０．５％  ＮＨ４ＯＨ））によって精製して、１４５ｍｇ（６７％）の３−［７−［（Ｒ）−２−（３−シアノ−アゼチジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソ−エチルカルバモイル］−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−安息香酸を白色の泡状固形物として得た。
【０６５７】
工程２
３−［７−［（Ｒ）−２−（３−シアノ−アゼチジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソ−エチルカルバモイル］−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−安息香酸（７０ｍｇ，０．１３ミリモル）及びＨＡＴＵ（５３．４ｍｇ，０．１４ミリモル）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）溶液へイソプロピルアミン（４４μＬ，０．５１ミリモル）を加えた。この反応混合物を室温で４時間撹拌してから水で反応停止させて、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。合わせた有機物を水（３ｘ）と塩水で洗浄してからＭｇＳＯ４で乾燥させて、濃縮した。この残渣を５０％〜１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンでクロマトグラフ処理して、５２ｍｇ（６９％）の２−（３−イソプロピルカルバモイル−フェニル）−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−２−（３−シアノ−アゼチジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソ−エチル］−アミドを灰白色の泡状固形物としてを単離した。
【０６５８】
工程３
２−（３−イソプロピルカルバモイル−フェニル）−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−２
−（３−シアノ−アゼチジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソ−エチル］−アミド（５２ｍｇ，０．０８８ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）溶液へＴＦＡ（１．５ｍＬ）を加えた。この反応混合物を室温で３時間撹拌してから濃縮した。この残渣をＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）に再び溶かして、エチレンジアミン（０．５ｍＬ）を加えた。この反応混合物を室温で０．５時間撹拌してから濃縮した。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（５０％〜１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜５％  ＭｅＯＨ）によって精製してからＥｔ２Ｏで摩砕して、３０ｍｇ（７０％）の２−（３−イソプロピルカルバモイル−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−２−（３−シアノ−アゼチジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソ−エチル］−アミドを白色の粉末として単離した。MS: (M+H)+ = 460。
【０６５９】
実施例１２８．
２−［３−（シクロプロピルメチル−カルバモイル）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−２−（３−シアノ−アゼチジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソ−エチル］−アミド
【０６６０】
【化１４０】
2013522334.tif 000179
【０６６１】
イソプロピルアミンにシクロプロピルメチルアミンを代用して、実施例１２７、工程２〜３に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 472。
実施例１２９．
２−（４−メチルカルバモイル−ピリジン−２−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−２−（３−シアノ−アゼチジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソ−エチル］−アミド
【０６６２】
【化１４１】
2013522334.tif 000180
【０６６３】
工程１
丸底フラスコに２−ヨードイソニコチン酸（０．７０ｇ，２．８１ミリモル）、ＨＯＢｔ（４７４ｍｇ，３．０９ミリモル）、及びＥＤＣ（５９３ｍｇ，３．０９ミリモル）を入れた。ＤＭＦ（４ｍＬ）に続いてメチルアミン（ＴＨＦ中２．０Ｍ溶液、８．０ｍＬ，１６．０ミリモル）を加えて、生じる懸濁液を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を水
で反応停止させて、７０ｍＬのジエチルエーテル（２ｘ）で抽出した。合わせた有機層を約５ｍＬの水で２回、そして約５ｍＬの塩水で１回洗浄してから硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、濃縮した。この残渣を２４ｇのシリカゲルとＥｔＯＡｃ／ヘキサン（勾配：０〜６０％  ＥｔＯＡｃ）でクロマトグラフ処理した。生成物を含有するすべての画分を合わせて濃縮して、４１０ｍｇ（５６％）の２−ヨード−Ｎ−メチル−イソニコチンアミドを白色の固形物として得た。
【０６６４】
工程２
丸底フラスコ中で、２−ヨード−Ｎ−メチルイソニコチンアミド（０．１８ｇ，０．６９ミリモル）をＴＨＦ（３．９ｍＬ）に溶かして、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、３３ｍｇ，０．８３ミリモル）を加えた。この反応混合物を室温で１０分間撹拌してから−１６℃（ＮａＣｌ／氷浴）へ冷やして、イソプロピルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中２．０Ｍ溶液、０．３９ｍＬ，０．７８０ミリモル）を滴下した。この反応混合物を−１６℃で４０分間撹拌してから、トリブチルクロロスタンナン（０．２２ｍＬ，０．８１ミリモル）をゆっくり加えた。この反応混合物をそのまま室温へ温めて２時間撹拌してから、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で反応停止させて、次いで５０ｍＬのＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。合わせた有機層を５ｍＬの水と５ｍＬの塩水で洗浄してから硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、濃縮した。この残渣を１２ｇのシリカゲルとＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１％トリエチルアミンを含有する）（勾配：０〜３０％  ＥｔＯＡｃ）でクロマトグラフ処理した。生成物を含有するすべての画分を合わせて濃縮して、８９ｍｇ（３１％）のＮ−メチル−２−トリブチルスタンニル−イソニコチンアミドを無色のオイルとして得た。
【０６６５】
工程３
２−（４−メチルカルバモイル−ピリジン−２−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−２−（３−シアノ−アゼチジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソ−エチル］−アミド。２−ブロモ−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−２−（４−シアノ−ピペリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−２−オキソ−エチル］−アミドに２−ブロモ−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−２−（３−シアノ−アゼチジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソ−エチル］−アミドを代用して、そして４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（トリブチルスタンニル）ピリジンにＮ−メチル−２−トリブチルスタンニル−イソニコチンアミドを代用して、実施例１１１、工程４〜５に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 433。
【０６６６】
実施例１３０．
２−［１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−１−（４−シアノ−ピペリジン−１−カルボニル）−２，２−ジメチル−プロピル］−アミド
【０６６７】
【化１４２】
2013522334.tif 000181
【０６６８】
工程１において（Ｒ）−２−アミノ−３，３−ジメチル−１−ピロリジン−１−イル−ブタン−１−オン塩酸塩に１−（（Ｒ）−２−アミノ−３，３−ジメチル−ブチリル）−ピペリジン−４−カルボニトリルトリフルオロ酢酸塩を代用して、そして工程２において１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステルに１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−ボロン酸を代用して、実施例２に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 529。
【０６６９】
実施例１３１．
２−（１−シクロプロピルメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−１−（４−シアノ−ピペリジン−１−カルボニル）−２，２−ジメチル−プロピル］−アミド
【０６７０】
【化１４３】
2013522334.tif 000182
【０６７１】
工程１
４−ヨード−１Ｈ−イミダゾール（８００ｍｇ，４．１２ミリモル）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液へ炭酸セシウム（５．３７ｇ，１６．５ミリモル）と（ブロモメチル）シクロプロパン（１．６ｍＬ，１６．５ミリモル）を加えた。この反応混合物を室温で３時間撹拌してから、減圧下に濃縮した。この残渣をＥｔＯＡｃに溶かして、水、飽和ＬｉＣｌ、及び飽和ＮａＣｌで連続的に洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させて、濃縮した。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（５０％〜１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、初めに５９０ｍｇ（５８％）の１−シクロプロピルメチル−４−ヨード−１Ｈ−イミダゾールを薄黄色のオイルとして単離して、続いて２２７ｍｇ（２２％）の１−シクロプロピルメチル−５−ヨード−１Ｈ−イミダゾールを薄黄色のオイルとして単離した。
【０６７２】
工程２
丸底フラスコ中で１−シクロプロピルメチル−４−ヨード−１Ｈ−イミダゾール（５７
０ｍｇ，２．３ミリモル）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶かした。この溶液を０℃へ冷やして、イソプロピルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中２．０Ｍ，１．１５ｍＬ，２．３ミリモル）を滴下した。この反応混合物を室温へ温めて、１．５時間撹拌した。トリブチルクロロスタンナン（０．６２ｍＬ，２．３ミリモル）を加えて、この反応混合物を室温で１時間撹拌した。この反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で反応停止させて、酢酸エチル（３ｘ）で抽出した。合わせた有機物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて、濃縮した。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィーと２０％〜５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（０．５％トリエチルアミンを含有する）によって精製して、７４０ｍｇ（７８％）の１−シクロプロピルメチル−４−トリブチルスタンニル−１Ｈ−イミダゾールを淡黄色のオイルとして単離した。
【０６７３】
工程３
丸底フラスコ中で２−ブロモ−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−１−（４−シアノ−ピペリジン−１−カルボニル）−２，２−ジメチル−プロピル］−アミド（１５０ｍｇ，０．２６ミリモル）と１−シクロプロピルメチル−４−トリブチルスタンニル−１Ｈ−イミダゾール（１６０ｍｇ，０．３９ミリモル）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶かした。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１５ｍｇ，０．０１３ミリモル）とＣｕＩ（１０ｍｇ，０．０５２ミリモル）を加えた。この反応混合物を８０℃で１時間加熱してから室温へ冷やし、Ｈ２Ｏで反応停止させて、ＥｔＯＡｃで抽出した。この有機抽出物を飽和ＬｉＣｌ水溶液と塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて、濃縮した。この残渣をＳｉＯ２クロマトグラフィー（０〜５％  ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、１６２ｍｇ（９９％）の２−（１−シクロプロピルメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−１−（４−シアノ−ピペリジン−１−カルボニル）−２，２−ジメチル−プロピル］−アミドを粘稠な無色のオイルとして得た。
【０６７４】
工程４
２−（１−シクロプロピルメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−１−（４−シアノ−ピペリジン−１−カルボニル）−２，２−ジメチル−プロピル］−アミド（１６０ｍｇ，０．２６ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（２．２５ｍＬ）溶液へトリフルオロ酢酸（０．７５ｍＬ）を加えた。この反応混合物を室温で２時間撹拌して、濃縮した。この残渣を水酸化アンモニウム、ＭｅＯＨ、及びＣＨ２Ｃｌ２の混合物（１：１０：６０，３．０ｍＬ）に溶かして、室温で３０分間撹拌した。次いで、この反応混合物を濃縮して、残渣をＳｉＯ２クロマトグラフィー（０〜５％  ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ、次いで０〜１０％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって２回精製して、２７ｍｇ（２１％）の２−（１−シクロプロピルメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−１−（４−シアノ−ピペリジン−１−カルボニル）−２，２−ジメチル−プロピル］−アミドを白色の粉末として得た。MS: (M+H)+ = 489。
【０６７５】
実施例１３２．
２−［１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−１−（４−シアノ−ピペリジン−１−カルボニル）−２，２−ジメチル−プロピル］−アミド
【０６７６】
【化１４４】
2013522334.tif 000183
【０６７７】
工程１において（ブロモメチル）シクロプロパンに２，２，２−トリフルオロエチル４−メチルベンゼンスルホネートを代用して、実施例１３１に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 517。
【０６７８】
実施例１３３．
２−（１−シクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−１−（４−シアノ−ピペリジン−１−カルボニル）−２，２−ジメチル−プロピル］−アミド
【０６７９】
【化１４５】
2013522334.tif 000184
【０６８０】
工程１において（ブロモメチル）シクロプロパンにブロモシクロペンタンを代用して、実施例１３１に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 503。
実施例１３４．
２−（１−シクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−２−（４−シアノ−ピペリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−２−オキソ−エチル］−アミド
【０６８１】
【化１４６】
2013522334.tif 000185
【０６８２】
工程１において（ブロモメチル）シクロプロパンにブロモシクロペンタンを代用して、そして工程３において２−ブロモ−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−１−（４−シアノ−ピペリジン−１−カルボニル）−２，２−ジメチル−プロピル］−アミドに２−ブロモ−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−２−（４−シアノ−ピペリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−２−オキソ−エチル］−アミドを代用して、実施例１３１に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 487。
【０６８３】
実施例１３５．
２−（２−メチル−１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−２−（３−シアノ−アゼチジン−１−イル）−１−シクロプロピル−２−オキソ−エチル］−アミド
【０６８４】
【化１４７】
2013522334.tif 000186
【０６８５】
工程１
（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−シクロプロピル酢酸（２．２５ｇ，１０．５ミリモル）とＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム・テトラフルオロホウ酸塩（３．６９ｇ，１１．５ミリモル）をジクロロメタン（１０５ｍＬ）に溶かした。３−シアノアゼチジン塩酸塩（１．３６ｇ，１１．５ミリモル）に次いでＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４．５ｍＬ，２６．１ミリモル）を加えて、この混合物を室温で５時間撹拌した。水、希ＨＣｌ、そしてさらにジクロロメタンを加え、層を分離させて、水層をジクロロメタンでもう１回抽出した。合わせた有機層を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮した。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン）によって精製して、２．４５ｇ（８３％）の［（Ｒ）−２−（３−シアノ−アゼチジン−１−イ
ル）−１−シクロプロピル−２−オキソ−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。
【０６８６】
工程２
［（Ｒ）−２−（３−シアノ−アゼチジン−１−イル）−１−シクロプロピル−２−オキソ−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．９９ｇ，３．５４ミリモル）を２４ｍＬのジクロロメタンに溶かして、氷浴に冷やした。トリフルオロ酢酸（１０．６ｍＬ）をゆっくり加えてから、この反応物を室温で撹拌した。３時間後、この反応がＴＬＣによって完了していると判定されたので、この反応物を高真空下に蒸発させた。この残渣を３４ｍＬのアセトニトリルに溶かしてから、これへ２−ブロモ−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（１．２８ｇ，３．４４ミリモル）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム・テトラフルオロホウ酸塩（１．２１ｇ，３．７８ミリモル）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．１ｍＬ，１２ミリモル）を加えた。この反応物を１８時間撹拌してから、水と酢酸エチルを加えた。層を分離させて、水層を酢酸エチルでもう一回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。蒸発の後で、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン）によって精製した。生じる粘稠なオイルをヘキサンで摩砕して、０．９３ｇ（５０％）の２−ブロモ−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−２−（３−シアノ−アゼチジン−１−イル）−１−シクロプロピル−２−オキソ−エチル］−アミドを白色の固形物として得た。
【０６８７】
工程３ａ
ヨウ素（１８．５ｇ，７３．１ミリモル）を９０ｍＬのクロロホルムに溶かした。９０ｍＬの２Ｍ  ＮａＯＨ溶液中の２−メチルイミダゾール（３．０ｇ，３６．５ミリモル）をゆっくり加えた。この濁った混合物は、２．５時間までに、２相へ澄明化した。この層を分離させて、酢酸（１０．５ｍＬ，１８３ミリモル）を有機層へ加えて、この反応物を中和した（約５〜６のｐＨへ）。固形物が出現して、これを濾過して取って、温アセトニトリルより再結晶させて、８．５ｇ（６９％）の４，５−ジヨード−２−メチル−１Ｈ−イミダゾールを得た。(M+H)+ = 334。
【０６８８】
工程３ｂ
４，５−ジヨード−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール（８．５ｇ，２５．５ミリモル）を４３０ｍＬの（３：７）エタノール：水に溶かした。亜硫酸ナトリウム（２５．７ｇ，２０４ミリモル）を加えて、この反応物を２４時間還流（約１００℃）させた。この反応混合物をその約半量へ濃縮した。出現した固形物を濾過して取って、水で濯いで、５．３ｇ（６６％）の４−ヨード−２−メチル−１Ｈ−イミダゾールを単離した。(M+H)+ = 209。
【０６８９】
工程４
４−ヨード−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール（１．０ｇ，４．８ミリモル）を３０ｍＬのＴＨＦに溶かした。銅ＴＭＥＤＡ触媒（４４７ｍｇ，０．９６ミリモル、アルドリッチ）に次いで、フェニルボロン酸（０．４１ｇ，３．３５ミリモル）を加えた。この反応混合物へ酸素ガスを２０分間泡立てて通してから、この混合物を室温で９０分間撹拌した。さらに０．２１ｇのフェニルボロン酸を加えて、さらに２０分の酸素ガスの泡入れと室温で７５分の撹拌を続けた。さらに０．２１ｇのフェニルボロン酸を加えて、さらに２０分の酸素ガスの泡入れを続けてから、室温で２０時間撹拌した。この反応混合物を中性アルミナのベッドに通して濾過し、濃縮して、シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、０．５５ｇ（４０％）の４−ヨード−２−メチル−１−
フェニル−１Ｈ−イミダゾール（(M+H)+ = 285）と０．４７ｇ（３５％）の５−ヨード−２−メチル−１−フェニル−１Ｈ−イミダゾールを得た。
【０６９０】
工程５
４−ヨード−２−メチル−１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール（０．５５ｇ，１．９４ミリモル）を９ｍＬの無水ＴＨＦに溶かして、イソプロピルマグネシウムクロリド（２Ｍ
ＴＨＦ溶液、１．２ｍＬ，２．４ミリモル）を滴下した。この反応物を室温で１時間以上撹拌した。塩化トリブチルスタンニル（０．５５ｍＬ，２．０３ミリモル）をゆっくり加えた。この反応がＴＬＣによって完了していると判定した後で、ＮＨ４Ｃｌ溶液と酢酸エチルを加えた。層を分離させて、水層を酢酸エチルで２回以上抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮した。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（トリエチルアミン／酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、０．２ｇ（２３％）の２−メチル−１−フェニル−４−トリブチルスタンニル−１Ｈ−イミダゾールを得た。
【０６９１】
工程６
２−ブロモ−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−２−（３−シアノ−アゼチジン−１−イル）−１−シクロプロピル−２−オキソ−エチル］−アミド（１１５ｍｇ，０．１８８ミリモル）と２−メチル−１−フェニル−４−トリブチルスタンニル−１Ｈ−イミダゾール（１０１ｍｇ，０．２２５ミリモル）を１．９ｍＬのＤＭＦに溶かして、この混合物をＡｒガスでパージした。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１０．８ｍｇ，０．００９４ミリモル）に次いでヨウ化銅（Ｉ）（７．１ｍｇ，０．０３８ミリモル）を加えて、この反応物を密封して、８０℃の油浴中で１８時間撹拌した。この反応物を冷やして、水、ジクロロメタン、及び重炭酸ナトリウム溶液を加えた。層を分離させて、水層をジクロロメタンで２回以上抽出した。合わせた有機層を水に次いで塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。蒸発の後で、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン）によって精製して、６８ｍｇ（５９％）の２−（２−メチル−１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−２−（３−シアノ−アゼチジン−１−イル）−１−シクロプロピル−２−オキソ−エチル］−アミドを得た。(M+H)+ = 611。
【０６９２】
工程７
２−（２−メチル−１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−２−（３−シアノ−アゼチジン−１−イル）−１−シクロプロピル−２−オキソ−エチル］−アミド（６８ｍｇ，０．１１１ミリモル）を０．６ｍＬのジクロロメタンに溶かしてから、氷浴中で撹拌した。トリフルオロ酢酸（０．４ｍＬ）をゆっくり加えて、氷浴を外した。この反応物を３時間撹拌してから、氷浴中で冷やした。重炭酸ナトリウム溶液を加えて、この混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。蒸発の後で、残渣を４ｍＬの無水エタノールに溶かし、酢酸ナトリウム（１８３ｍｇ）を加えて、この混合物を６０℃で２０時間撹拌した。この反応物を冷やして、水と酢酸エチルを加えた。層を分離させて、水層を酢酸エチルで２回以上抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発させた。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン）によって精製して、３３ｍｇ（６２％）の２−（２−メチル−１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−２−（３−シアノ−アゼチジン−１−イル）−１−シクロプロピル−２−オキソ−エチル］−アミドを得た。MS: (M+H)+ = 481; mp = 175-179 ℃。
【０６９３】
実施例１３６．
２−［１−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−１−（３−シアノ−アゼチジン−１−カルボニル）−２，２−ジメチル−プロピル］−アミド
【０６９４】
【化１４８】
2013522334.tif 000187
【０６９５】
工程１において（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−シクロプロピル酢酸に（Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３，３−ジメチル−酪酸を代用して、そして工程５において４−ヨード−２−メチル−１−フェニル−１Ｈ−イミダゾールに１−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−４−ヨード−２−メチル−１Ｈ−イミダゾールを代用して、実施例１３５に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ =
533; mp = 187-190 ℃。
【０６９６】
実施例１３７．
２−［１−（３−フルオロフェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−１−（３−シアノ−アゼチジン−１−カルボニル）−２，２−ジメチル−プロピル］−アミド
【０６９７】
【化１４９】
2013522334.tif 000188
【０６９８】
工程１において（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−シクロプロピル酢酸に（Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３，３−ジメチル−酪酸を代用して、そして工程４においてフェニルボロン酸に３−フルオロフェニルボロン酸を代用して、実施例１３５に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 515; mp = 171-176 ℃。
【０６９９】
実施例１３８．
２−［２−メチル−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−２−（３−シアノ−アゼチジン−１−イル）−１−シクロプロピル−２−オキソ−エチル］−アミド
【０７００】
【化１５０】
2013522334.tif 000189
【０７０１】
工程１
４−ヨード−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール（１．０ｇ，４．８ミリモル）を１０ｍＬのＤＭＦに溶かした。ｐ−トルエンスルホン酸トリフルオロエチル（４．８９ｇ，１９．２ミリモル）と炭酸セシウム（１．５７ｇ，４．８ミリモル）を加えて、この混合物を５０℃の油浴中で１８時間撹拌した。この反応物を冷やして、酢酸エチルと水に取った。層を分離させて、水層を酢酸エチルで２回以上抽出した。合わせた有機層を水と塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。蒸発の後で、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、０．６ｇ（４３％）の４−ヨード−２−メチル−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−イミダゾールを得た。(M+H)+ = 291。
【０７０２】
工程２
２−［２−メチル−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−２−（３−シアノ−アゼチジン−１−イル）−１−シクロプロピル−２−オキソ−エチル］−アミド。工程５において４−ヨード−２−メチル−１−フェニル−１Ｈ−イミダゾールに４−ヨード−２−メチル−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−イミダゾールを代用して、実施例１３５に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 487; mp =
255-256 ℃。
【０７０３】
実施例１３９．
２−［１−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−２−（３−シアノ−アゼチジン−１−イル）−１−シクロプロピル−２−オキソ−エチル］−アミド
【０７０４】
【化１５１】
2013522334.tif 000190
【０７０５】
工程１
Chem. Comm. 2004, 188-189 に概説される手順に類似した手順に従った：２，５−ジフルオロフェニルボロン酸（４７ｍｇ，０．３０ミリモル）、４−ヨード−１Ｈ−イミダゾール（４６ｍｇ，０．２４ミリモル）、塩化銅（Ｉ）（１．８ｍｇ，０．０１８ミリモル）、及び１ｍＬのメタノールの溶液を空気下に６０℃で３時間撹拌してから濃縮した。カラムクロマトグラフィー（０〜３３％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、１４．５ｍｇ（２０％）の１−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−ヨード−１Ｈ−イミダゾールを白色の固形物として得た。
【０７０６】
工程２
１−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−ヨード−１Ｈ−イミダゾール（０．１１５ｇ，０．３８ミリモル）の２ｍＬのテトラヒドロフラン溶液を氷／水浴中で５分間冷却した。イソプロピルマグネシウムクロリド溶液（テトラヒドロフラン中２．０Ｍ，０．１９０ｍＬ，０．３８ミリモル）をすべて一度に加えた。この浴を外して、この薄黄色の溶液を１．５時間撹拌した。塩化トリブチルスズ（０．１０５ｍＬ，０．３９ミリモル）をすべて一度に加えて、この薄黄色の溶液を１．５時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）を加えて、この混合物を２つの１０ｍＬ分量の酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を２０ｍＬの飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮して、０．１９８ｇの１−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−４−トリブチルスタンニル−１Ｈ−イミダゾールを黄色のオイルとして得て、これをさらに精製せずに使用した。MS: (M+H)+ = 471。
【０７０７】
工程３
圧力管に３ｍＬのＤＭＦ中の２−ブロモ−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルバルデヒド（０．１１０ｇ，０．３１ミリモル）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０２０ｇ，０．０１７ミリモル）、ＣｕＩ（０．０１２ｇ，０．０６３ミリモル）、及び上記製造の粗製の１−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−（トリブチルスタンニル）−１Ｈ−イミダゾール（０．１９８ｇ）を入れた。この管にアルゴン下で蓋をして、この橙黄色の混合物を８０℃で１．５時間撹拌してから、そのまま冷やした。この混合物を２０ｍＬの酢酸エチルと２０ｍＬの水＋２０ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液の間で分配した。有機層を２０ｍＬの飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濃縮した。残渣のカラムクロマトグラフィー（２０〜１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、０．０８７ｇ（６２％）の２−［１−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルバルデヒドをやや不純な黄色のオイルとして得て、これをさらに精製せずに使用した。MS: (M+Na)+ = 478。
【０７０８】
工程４
２ｍＬの１，４−ジオキサンと０．２ｍＬの水中の２−［１−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルバルデヒド（０．０８７ｇ，０．１９ミリモル）及びスルファミン酸（０．１２７ｇ，１．３０ミリモル）の混合物を１ｍＬの水中の亜塩素酸ナトリウム（０．０３１ｇ，０．２７ミリモル）及びＫＨ２ＰＯ４（０．３３５ｇ，２．４６ミリモル）の混合物で滴下処理して、１ｍＬの水で濯いだ。この薄黄色の溶液を１．２５時間撹拌すると、白色の沈殿が生成した。この混合物を１０ｍＬの水と１０ｍＬの酢酸エチルの間で分配した。有機層を１０ｍＬの飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮して、０．０６７ｇ（７４％）の２−［１−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸を薄黄色の固形物として得て、これをさらに精製せずに使用した。MS: (M+H)+ = 472。
【０７０９】
工程５
２−［１−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（０．０６７ｇ，０．１４ミリモル）、（Ｒ）−１−（２−アミノ−２−シクロプロピルアセチル）アゼチジン−３−カルボニトリル（０．０３８ｇ，０．２１ミリモル）、ＤＭＡＰ（０．０２１ｇ，０．１７ミリモル）、及びＥＤＣ（０．０３６ｇ，０．１９ミリモル）の２ｍＬのジクロロメタン溶液を１３．５時間撹拌した。ジクロロメタン（１０ｍＬ）を加えて、この溶液を１０ｍＬの１Ｍクエン酸溶液、１０ｍＬの水、及び１０ｍＬの飽和ＮａＣｌ水溶液で連続的に洗浄してから、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濃縮した。この残渣を、カラムクロマトグラフィー（８０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を使用して精製して、０．０４４ｇ（４８％）の２−［１−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−２−（３−シアノ−アゼチジン−１−イル）−１−シクロプロピル−２−オキソ−エチル］−アミドを泡状の薄黄色の固形物として得た。MS: (M+Na)+ = 655。
【０７１０】
工程６
２−［１−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−２−（３−シアノ−アゼチジン−１−イル）−１−シクロプロピル−２−オキソ−エチル］−アミド（０．０３７ｇ，０．０５８ミリモル）、１８−クラウン−６（０．０１６ｇ，０．０５８ミリモル）、及びフッ化セシウム（０．０９３ｇ，０．５８ミリモル）の１ｍＬのアセトニトリル溶液を７５℃で５日間撹拌してから濃縮した。生じる残渣を５ｍＬの１Ｍクエン酸溶液と５ｍＬのジクロロメタンの間で分配した。水層を２つの５ｍＬ分量のジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濃縮した。ジクロロメタン（１ｍＬ）と１ｍＬのトリフルオロ酢酸を加えて、この黄色の溶液を２時間撹拌してから濃縮した。ジクロロメタン（０．５ｍＬ）と０．５ｍＬのエチレンジアミンを加えて、この黄橙色の溶液を１時間撹拌した。この溶液を１０ｍＬの酢酸エチルと５ｍＬの水の間で分配して、水層を１０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（０→１０％  ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）によって、０．００５５ｇ（１９％）の２−［１−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−２−（３−シアノ−アゼチジン−１−イル）−１−シクロプロピル−２−オキソ−エチル］−アミドを
薄黄色の固形物として得た。MS: (M-H)- = 501。
【０７１１】
実施例１４０．
２−［１−（２，３，５−トリフルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−２−（３−シアノ−アゼチジン−１−イル）−１−シクロプロピル−２−オキソ−エチル］−アミド
【０７１２】
【化１５２】
2013522334.tif 000191
【０７１３】
工程１
２−ブロモ−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−２−（３−シアノ−アゼチジン−１−イル）−１−シクロプロピル−２−オキソ−エチル］−アミド（０．１０４ｇ，０．１９５ミリモル、２−クロロ不純物をいくらか含有する）、１ｍＬのジクロロメタン、及び１ｍＬのＴＦＡの溶液を３時間撹拌してから濃縮して、薄黄色のオイルとした。このオイルを０．５ｍＬのジクロロメタンと０．５ｍＬのエチレンジアミンに溶かして、この黄色の溶液を１．２５時間撹拌してから、５ｍＬの水と１０ｍＬの酢酸エチルの間で分配した。水層を１０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮して、０．０８７ｇの２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−２−（３−シアノ−アゼチジン−１−イル）−１−シクロプロピル−２−オキソ−エチル］−アミドを薄黄色の残渣として得て、これをさらに精製せずに使用した。MS: (M+Na)+ = 427。主要な不純物は、２−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−２−（３−シアノ−アゼチジン−１−イル）−１−シクロプロピル−２−オキソ−エチル］−アミド［MS: (M+Na)+ = 381］である。ほぼ３：１比のＢｒ：Ｃｌ。
【０７１４】
工程２
Synthesis 2008,795-799 に概説される手順に類似した手順に従った：２，３，５−トリフルオロフェニルボロン酸（０．３０２ｇ，１．７２ミリモル）、４−ヨード−１Ｈ−イミダゾール（０．４９８ｇ，２．５７ミリモル）、２ｍＬのメタノール、及びＣｕ２Ｏ（０．０４９ｇ，０．３４ミリモル）の混合物を空気下に２１時間撹拌してから、Ｃｅｌｉｔｅに通して濾過して濃縮して、油状の白色の固形物とした。カラムクロマトグラフィー（０→３３％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、０．１５０ｇ（２７％）の４−ヨード−１−（２，３，５−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾールを白色の固形物として得た。MS: (M+H)+ = 325。
【０７１５】
工程３
４−ヨード−１−（２，３，５−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール（０．
１４０ｇ，０．４３ミリモル）の２ｍＬのＴＨＦ溶液をアルゴン下に氷／水浴中で５分間冷却した。イソプロピルマグネシウムクロリド（テトラヒドロフラン中２．０Ｍ，０．２２５ｍＬ，０．４５ミリモル）を加えてから浴を外して、この薄黄色の溶液を１．５時間撹拌した。塩化トリブチルスズ（０．０５５ｍＬ，０．２０ミリモル）をすべて一度に加えて、この薄黄色の溶液を１時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）を加えて、この混合物を２つの１０ｍＬ分量のＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を１０ｍＬの飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮して、４−トリブチルスタンニル−１−（２，３，５−トリフルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾールを黄色のオイルとして得て、これをさらに精製せずに使用した。
【０７１６】
工程４
工程３からの粗製の４−トリブチルスタンニル−１−（２，３，５−トリフルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾールへ３ｍＬのＤＭＦ中の粗製の２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−２−（３−シアノ−アゼチジン−１−イル）−１−シクロプロピル−２−オキソ−エチル］−アミド（０．０８７ｇ，工程１より）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０３２ｇ，０．０２７ミリモル）、及びＣｕＩ（０．０２１ｇ，０．１１０ミリモル）を加えた。この濃黄色の混合物を８０℃で１６時間撹拌してから、そのまま冷やした。この混合物を２０ｍＬの酢酸エチルと２０ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液の間で分配した。有機層を２０ｍＬの水＋２０ｍＬの飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濃縮した。残渣のカラムクロマトグラフィー（０〜１０％  ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）によって、０．００５ｇ（５％）の２−［１−（２，３，５−トリフルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−２−（３−シアノ−アゼチジン−１−イル）−１−シクロプロピル−２−オキソ−エチル］−アミドを黄色の固形物（純度：約８５％）として得た。MS: (M+Na)+ = 543。
【０７１７】
実施例１４１．
２−（２−クロロチアゾール−５−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−１−（４−シアノ−ピペリジン−１−カルボニル）−２，２−ジメチル−プロピル］−アミド
【０７１８】
【化１５３】
2013522334.tif 000192
【０７１９】
工程１
ジイソプロピルアミン（０．６６ｍＬ，４．６ミリモル）とホウ酸トリイソプロピル（１．２６ｍＬ，５．４４ミリモル）を５２ｍＬの無水ジエチルエーテルに溶かしてから、−９０℃へ冷やした。この反応物へｎ−ブチルリチウム（トルエン中２．６Ｍ，１．７７ｍＬ，４．６ミリモル）をゆっくり加えて、この混合物を３０分間撹拌した。２−クロロチアゾール（０．５ｇ，４．１８ミリモル）を加えて、この反応物をそのまま３時間にわたり徐々に室温へ達せしめた。ピナコール（０．６９ｇ，５．８５ミリモル）の５ｍＬの
ジエチルエーテル溶液を加えた。１５分後、酢酸（０．２６ｍＬ，４．６ミリモル）を加えてから、この混合物をＣｅｌｉｔｅに通して濾過して、より多くのジエチルエーテルで濯いだ。濾液を蒸発させて、この残渣を、クーゲルロール（Kugelrohr）装置を使用して１２０〜１３０℃の温度で蒸留して、０．８４ｇ（８２％）の２−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−チアゾールを得た。
【０７２０】
工程２
マイクロ波バイアル中で１，４−ジオキサン（３ｍＬ）をアルゴンガスでパージした。２−ブロモ−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−１−（４−シアノ−ピペリジン−１−カルボニル）−２，２−ジメチル−プロピル］−アミド（１００ｍｇ，０．１７３ミリモル）、２−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−チアゾール（１２８ｍｇ，０．５１９ミリモル）、パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）（１０ｍｇ，０．００９ミリモル）、そして次いで炭酸セシウム（１１３ｍｇ，０．３４６ミリモル）を加えた。この反応容器を密封して、マイクロ波反応器において１７０℃で１時間加熱した。追加の２−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−チアゾール（９０ｍｇ，０．３６６ミリモル）及びパラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）（６ｍｇ，０．００５ミリモル）を加えて、この反応物を再び１７０℃へ２時間処した。この反応物を冷やして、水と酢酸エチルを加えた。層を分離させて、水層を酢酸エチルで２回以上抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。蒸発の後で、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン）によって精製して、３９ｍｇ（３６％）の２−（２−クロロチアゾール−５−イル）−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−１−（４−シアノ−ピペリジン−１−カルボニル）−２，２−ジメチル−プロピル］−アミドを得た。(M+Na)+ = 638。
【０７２１】
工程３
２−（２−クロロチアゾール−５−イル）−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−１−（４−シアノ−ピペリジン−１−カルボニル）−２，２−ジメチル−プロピル］−アミド（３９ｍｇ，０．０６３ミリモル）を０．８ｍＬのジクロロメタンに溶かしてから、氷浴中で撹拌した。トリフルオロ酢酸（０．４ｍＬ）をゆっくり加えて、氷浴を外した。この反応物を２．５時間撹拌してから、氷浴中で冷やした。重炭酸ナトリウム溶液を加えて、この混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。蒸発の後で、残渣を４ｍＬの無水エタノールに溶かし、酢酸ナトリウム（１０４ｍｇ，１．２７ミリモル）を加えて、この混合物を６０℃で２０時間撹拌した。この反応物を冷やして、水と酢酸エチルを加えた。層を分離させて、水層を酢酸エチルで２回以上抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発させた。逆相クロマトグラフィーによる精製によって、８ｍｇ（２６％）の２−（２−クロロチアゾール−５−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−１−（４−シアノ−ピペリジン−１−カルボニル）−２，２−ジメチル−プロピル］−アミドを得た。MS: (M+Na)+ = 509。
【０７２２】
実施例１４２．
２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−２−（３−シアノ−アゼチジン−１−イル）−１−シクロプロピル−２−オキソ−エチル］−アミド
【０７２３】
【化１５４】
2013522334.tif 000193
【０７２４】
工程１
（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−シクロプロピル酢酸（２．２５ｇ，１０．５ミリモル）とＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム・テトラフルオロホウ酸塩（３．６９ｇ，１１．５ミリモル）をジクロロメタン（１０５ｍＬ）に溶かした。３−シアノアゼチジン塩酸塩（１．３６ｇ，１１．５ミリモル）に次いでＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４．５ｍＬ，２６．１ミリモル）を加えて、この混合物を室温で５時間撹拌した。水、希ＨＣｌ、そしてより多くのジクロロメタンを加え、層を分離させて、水層をジクロロメタンでもう１回抽出した。合わせた有機層を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮した。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン）によって精製して、２．４５ｇ（８３％）の［（Ｒ）−２−（３−シアノ−アゼチジン−１−イル）−１−シクロプロピル−２−オキソ−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。
【０７２５】
工程２
［（Ｒ）−２−（３−シアノ−アゼチジン−１−イル）−１−シクロプロピル−２−オキソ−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．９９ｇ，３．５４ミリモル）を２４ｍＬのジクロロメタンに溶かして、氷浴に冷やした。トリフルオロ酢酸（１０．６ｍＬ）をゆっくり加えてから、この反応物を室温で撹拌した。３時間後、この反応がＴＬＣによって完了していると判定されたので、この反応物を高真空下に蒸発させた。この残渣を３４ｍＬのアセトニトリルに溶かしてから、これへ２−ブロモ−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（１．２８ｇ，３．４４ミリモル）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム・テトラフルオロホウ酸塩（１．２１ｇ，３．７８ミリモル）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．１ｍＬ，１２ミリモル）を加えた。この反応物を１８時間撹拌してから、水と酢酸エチルを加えた。層を分離させて、水層を酢酸エチルでもう一回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。蒸発の後で、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン）によって精製した。生じる粘稠なオイルをヘキサンで摩砕して、０．９３ｇ（５０％）の２−ブロモ−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−２−（３−シアノ−アゼチジン−１−イル）−１−シクロプロピル−２−オキソ−エチル］−アミドを白色の固形物として得た。
【０７２６】
工程３
マイクロ波バイアル中で、２−ブロモ−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−２−（３−シア
ノ−アゼチジン−１−イル）−１−シクロプロピル−２−オキソ−エチル］−アミド（８０ｍｇ，０．１５ミリモル）を１．５ｍＬの１，４−ジオキサンと０．３５ｍＬの水に溶かした。この溶液をＡｒガスでパージしてから、４−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（３１ｍｇ，０．１６５ミリモル）、ビス−（ジフェニルホスフィノ）フェロセン二塩化パラジウム−ジクロロメタン錯体（６．１ｍｇ，０．００８ミリモル）、及び炭酸カリウム（６２ｍｇ，０．４５ミリモル）を加えた。この反応容器を密封して、マイクロ波反応器において１５０℃で３０分間加熱した。この反応物を冷やして、水と酢酸エチルを加えた。この混合物を酢酸エチル及び重炭酸ナトリウム溶液へ注いだ。層を分離させて、水層を酢酸エチルで２回以上抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。蒸発の後で、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン）によって精製して、６０ｍｇ（６６％）の２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−２−（３−シアノ−アゼチジン−１−イル）−１−シクロプロピル−２−オキソ−エチル］−アミドを得た。
【０７２７】
工程４
２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−２−（３−シアノ−アゼチジン−１−イル）−１−シクロプロピル−２−オキソ−エチル］−アミド（６２ｍｇ，０．１０４ミリモル）を０．８ｍＬのジクロロメタンに溶かしてから、氷浴中で撹拌した。トリフルオロ酢酸（０．４ｍＬ）をゆっくり加えて、氷浴を外した。この反応物を２．５時間撹拌してから、氷浴中で冷やした。重炭酸ナトリウム溶液を加えて、この混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。蒸発の後で、残渣を４ｍＬの無水エタノールに溶かし、酢酸ナトリウム（１７０ｍｇ，２．０７ミリモル）を加えて、この混合物を６０℃で一晩撹拌した。この反応物を冷やして、水と酢酸エチルを加えた。層を分離させて、水層を酢酸エチルで２回以上抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発させた。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン）によって精製して、３４ｍｇ（７０％）の２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−２−（３−シアノ−アゼチジン−１−イル）−１−シクロプロピル−２−オキソ−エチル］−アミドを得た。MS: (M+H)+ = 469; mp = 207-209 ℃。
【０７２８】
実施例１４３．
２−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−２−（３−シアノ−アゼチジン−１−イル）−１−シクロプロピル−２−オキソ−エチル］−アミド
【０７２９】
【化１５５】
2013522334.tif 000194
【０７３０】
工程３において４−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸に１−｛４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノンを代用して、実施例１４２に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 527; mp = 185-188 ℃。
【０７３１】
実施例１４４．
２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−２−（３−シアノ−アゼチジン−１−イル）−１−シクロプロピル−２−オキソ−エチル］−アミド
【０７３２】
【化１５６】
2013522334.tif 000195
【０７３３】
工程３において４−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸に１−メチル−４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−ピペラジンを代用して、実施例１４２に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 499; mp = 178-185 ℃。
【０７３４】
実施例１４５．
２−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−２−（３−シアノ−アゼチジン−１−イル）−１−シクロプロピル−２−オキソ−エチル］−アミド
【０７３５】
【化１５７】
2013522334.tif 000196
【０７３６】
工程３において４−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸に４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−モルホリンを代用して、実施例１４２に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 486; mp = 186-192 ℃。
【０７３７】
実施例１４６．
２−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−２−（３−シアノ−アゼチジン−１−イル）−１−シクロプロピル−２−オキソ−エチル］−アミド
【０７３８】
【化１５８】
2013522334.tif 000197
【０７３９】
工程３において４−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸にジメチル−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−アミンを代用して、実施例１４２に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 444; mp = 175-180 ℃。
【０７４０】
実施例１４７．
２−フェニル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−２−（３−シアノ−アゼチジン−１−イル）−１−シクロプロピル−２−オキソ−エチル］−アミド
【０７４１】
【化１５９】
2013522334.tif 000198
【０７４２】
工程３において４−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸にフェニルボロン酸を代用して、実施例１４２に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 401; mp = 200-202 ℃。
【０７４３】
実施例１４８．
２−シクロヘキシルオキシ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−１−（４−シアノ−ピペリジン−１−カルボニル）−２，２−ジメチル−プロピル］−アミド
【０７４４】
【化１６０】
2013522334.tif 000199
【０７４５】
工程１
１０ｍＬのフラスコに２−ブロモ−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−１−（４−シアノ−ピペリジン−１−カルボニル）−２，２−ジメチル−プロピル］−アミド（１００ｍｇ，０．１７ミリモル）、ヨウ化銅（Ｉ）（１．７ｍｇ，０．００９ミリモル）、８−ヒドロキシキノリン（２．５ｍｇ，０．０１７ミリモル）、及び三塩基性リン酸カリウム（７４ｍｇ，０．３４ミリモル）をアルゴン雰囲気下で入れた。シクロヘキサノール（１．８２ｍＬ，１７．３ミリモル）を加えて、この反応混合物を１２０℃で２４時間加熱した。この反応混合物をそのまま室温へ達せしめてから、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈した。このスラリーをセライトパッドで濾過して、濾液を真空下に蒸発させた。この粗製の残渣を分取用ＴＬＣ（ＳｉＯ２，Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ，１：１ｘ２）によって精製して、５２ｍｇ（５０％）の２−シクロヘキシルオキシ−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−１−（４−シアノ−ピペリジン−１−カルボニル）−２，２−ジメチル−プロピル］−アミドを得た。(M+Na)+ = 619。
【０７４６】
工程２
２−シクロヘキシルオキシ−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−１−（４−シアノ−ピペリジン−１−カルボニル）−２，２−ジメチル−プロピル］−アミド（８４ｍｇ，０．１４ミリモル）のアセトニトリル（３０ｍＬ）溶液へ室温で１８−クラウン−６（３７ｍｇ，０．１４ミリモル）とフッ化セシウム（２１４ｍｇ，１．４１ミリモル）を加えた。この反応混合物を還流で７２時間加熱してから室温へ冷やして、セライトパッドで濾過した。濾液を真空下に蒸発させて、この粗製の残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２−２４ｇ，ＣＨ２Ｃｌ２，ＭｅＯＨ，ＮＨ４ＯＨ／３０分で１００：０：０〜９４：５．７：０．３）によって精製して、３６ｍｇ（５５％）の２−シクロヘキシルオキシ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−１−（４−シアノ−ピペリジン−１−カルボニル）−２，２−ジメチル−プロピル］−アミドを得た。MS: (M+H)+ = 467。
【０７４７】
実施例１４９．
２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−１−（４−シアノ−ピペリジン−１−カルボニル）−２，２−ジメチル−プロピル］−アミド
【０７４８】
【化１６１】
2013522334.tif 000200
【０７４９】
工程１においてシクロヘキサノールに２，２，２−トリフルオロエタノールを代用して、実施例１４８に概説した手順に従って製造した。MS: (M+Na)+ = 489。
実施例１５０．
２−（３，３，３−トリフルオロ−プロポキシ）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−１−（４−シアノ−ピペリジン−１−カルボニル）−２，２−ジメチル−プロピル］−アミド
【０７５０】
【化１６２】
2013522334.tif 000201
【０７５１】
工程１においてシクロヘキサノールに３，３，３−トリフルオロプロパノールを代用し
て、実施例１４８に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 481。
実施例１５１．
２−シクロペンチルオキシ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−１−（４−シアノ−ピペリジン−１−カルボニル）−２，２−ジメチル−プロピル］−アミド
【０７５２】
【化１６３】
2013522334.tif 000202
【０７５３】
工程１においてシクロヘキサノールにシクロペンタノールを代用して、実施例１４８に概説した手順に従って製造した。MS: (M+Na)+ = 475。
実施例１５２．
２−イソプロポキシ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−１−（４−シアノ−ピペリジン−１−カルボニル）−２，２−ジメチル−プロピル］−アミド
【０７５４】
【化１６４】
2013522334.tif 000203
【０７５５】
工程１においてシクロヘキサノールにイソプロパノールを代用して、実施例１４８に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 427。
実施例１５３．
２−（４−クロロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−２−（３−シアノ−アゼチジン−１−イル）−１−シクロプロピル−２−オキソ−エチル］−アミド
【０７５６】
【化１６５】
2013522334.tif 000204
【０７５７】
工程１
１０ｍＬのフラスコに２−ブロモ−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルバルデヒド（７００ｍｇ，１．９６ミリモル）、４−クロロ−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（３９５ｍｇ，２．３６ミリモル）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（４２μＬ，０．３９ミリモル）、及び炭酸カリウム（５４３ｍｇ，３．９３ミリモル）をアルゴン雰囲気下に入れた。ヨウ化銅（Ｉ）（３７ｍｇ，０．２０ミリモル）を加えて、この反応混合物を１００℃で２４時間加熱した。この反応混合物をそのまま室温へ達せしめてから、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。このスラリーをセライトパッドで濾過して、濾液を真空下に蒸発させた。この粗製の残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，１００ｇ，ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、３０分で０〜７０％）によって精製して、１７０ｍｇ（２０％）の２−（４−クロロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルバルデヒドを灰白色の固形物として得て、４００ｍｇの回収した出発材料を得た。
【０７５８】
工程２
２−（４−クロロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルバルデヒド（２６５ｍｇ，０．６０ミリモル）の１，４−ジオキサン（３５ｍＬ）溶液へスルファミン酸（３４９ｍｇ，３．５９ミリモル）の水（４．３５ｍＬ）溶液を０℃で加えた。次いで、ＮａＣｌＯ２（８８ｍｇ，０．７８ミリモル）及びＫＨ２ＰＯ４（９７７ｍｇ，７．１８ミリモル）の水（８．７ｍＬ）溶液を滴下漏斗より１５分にわたって加えた。氷浴を外して、この黄色の濁った反応混合物を室温で１８時間撹拌した。この反応混合物を水で希釈して、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させて濃縮して、２６９ｍｇ（９８％）の２−（４−クロロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸を得て、これをさらに精製せずに使用した。
【０７５９】
工程３
２−（４−クロロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（８０ｍｇ，０．１７ミリモル）のＤＭＦ（２．４ｍＬ）溶液へトリエチルアミン（７３μｌ，０．５２ミリモル）、１−（（Ｒ）−２−アミノ−２−シクロプロピル−アセチル）−アゼチジン−３−カルボニトリル（３１．２ｍｇ，０．１７ミリモル）、及びＰｙＢＯＰ（１０９ｍｇ，０．２１ミリモル）を室温で加えた。この反応混合物を同じ温度で１６時間撹拌してからＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）へ注いで、水（４ｘ５０ｍ
Ｌ）で洗浄した。この有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて、真空下に蒸発させた。この粗製の残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，２３ｇ，Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ，３５分で０％〜６：４）によって精製して、４２ｍｇ（３９％）の２−（４−クロロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−２−（３−シアノ−アゼチジン−１−イル）−１−シクロプロピル−２−オキソ−エチル］−アミドを得た。
【０７６０】
工程４
２−（４−クロロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−２−（３−シアノ−アゼチジン−１−イル）−１−シクロプロピル−２−オキソ−エチル］−アミド（４０ｍｇ，０．０６５ミリモル）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液へ室温でトリフルオロ酢酸（０．３０ｍＬ，３．８７ミリモル）を加えた。この溶液を室温で３時間撹拌してから、真空下に濃縮した。この残渣をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶かして、エチレンジアミン（０．４３ｍＬ，６．４５ミリモル）を加えた。この反応混合物を室温で２時間撹拌してから、真空下に濃縮した。この粗製の残渣を水：ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ：５ｍＬ）に懸濁させて、生じる固形物を濾過によって採取し、ＥｔＯＡｃで洗浄して、２３ｍｇ（７３％）の２−（４−クロロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−２−（３−シアノ−アゼチジン−１−イル）−１−シクロプロピル−２−オキソ−エチル］−アミドを白色の固形物として得た。MS: (M+Na)+ = 512。
【０７６１】
実施例１５４．
２−（７−クロロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−２−（３−シアノ−アゼチジン−１−イル）−１−シクロプロピル−２−オキソ−エチル］−アミド
【０７６２】
【化１６６】
2013522334.tif 000205
【０７６３】
工程１
丸底フラスコ中で、７−クロロ−２−ヨードチエノ［３，２−ｂ］ピリジン（２００ｍｇ，０．６８ミリモル）をＴＨＦ（６ｍＬ）に懸濁させた。この反応混合物をＮａＣｌ−氷浴（−１２〜−８℃の内部温度）で冷やして、イソプロピルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中２．０Ｍ，０．４０６ｍＬ，０．８１２ミリモル）を滴下した。この反応混合物を同じ温度で１時間撹拌してから、塩化トリブチルスズ（０．２９ｍＬ，１．０８ミリモル）をゆっくり加えた。この反応混合物をそのまま室温へ約１時間にわたり温めてから、ＮＨ４Ｃｌの水溶液（２０ｍＬ）で反応停止させて、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、蒸発乾固させた。この粗製の残渣をカラムクロマト
グラフィー（ＳｉＯ２−１１ｇ−Ｅｔ３Ｎ  ２％，ヘキサン１００％  ５分〜１５分でヘキサン：ＥｔＯＡｃ  ９：１）によって精製して、１６２ｍｇ（５２％）の７−クロロ−２−トリブチルスタンニル−チエノ［３，２−ｂ］ピリジンを無色のオイルとして単離した。
【０７６４】
工程２
２−ブロモ−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−２−（３−シアノ−アゼチジン−１−イル）−１−シクロプロピル−２−オキソ−エチル］−アミド（１８０ｍｇ，０．３４ミリモル）及び７−クロロ−２−トリブチルスタンニル−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン（１６２ｍｇ，０．３５ミリモル）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液へヨウ化銅（Ｉ）（１３．５ｍｇ，０．０７１ミリモル）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２０．４ｍｇ，０．０１８ミリモル）をアルゴン雰囲気下に加えた。この反応混合物を９０℃で１６時間撹拌してから、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）へ注いで、水（４ｘ３０ｍＬ）で洗浄した。この有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、真空下に蒸発させた。この粗製の残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，１１ｇ，２５分でＣＨ２Ｃｌ２  １００％〜ＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＡｃ  ４：６）によって精製して、１８０ｍｇ（８２％）の２−（７−クロロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−２−（３−シアノ−アゼチジン−１−イル）−１−シクロプロピル−２−オキソ−エチル］−アミドを得た。
【０７６５】
工程３
２−（７−クロロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−２−（３−シアノ−アゼチジン−１−イル）−１−シクロプロピル−２−オキソ−エチル］−アミド（３０ｍｇ，０．０４８ミリモル）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液へトリフルオロ酢酸（０．３７ｍＬ，４．８２ミリモル）を加えた。この反応混合物を室温で３時間撹拌してから濃縮して、高真空下に１時間乾燥させた。この残渣を３ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（８０：１９：１）に溶かして、室温で１８時間撹拌してから、真空下に蒸発乾固させた。この粗製の残渣をＭｅＯＨ（３ｘ３ｍＬ）で洗浄して、１７ｍｇ（７２％）の２−（７−クロロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−２−（３−シアノ−アゼチジン−１−イル）−１−シクロプロピル−２−オキソ−エチル］−アミドを得た。MS: (M+H)+ = 492。
【０７６６】
実施例１５５．
２−（７−ピロリジン−１−イル−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−２−（３−シアノ−アゼチジン−１−イル）−１−シクロプロピル−２−オキソ−エチル］−アミド
【０７６７】
【化１６７】
2013522334.tif 000206
【０７６８】
工程１
２−（７−クロロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−２−（３−シアノ−アゼチジン−１−イル）−１−シクロプロピル−２−オキソ−エチル］−アミド（４０ｍｇ，０．０６４ミリモル）のピロリジン（５．３２ｍｌ，６４．３ミリモル）溶液をマイクロ波反応器において１００℃で２時間加熱した。この反応混合物を真空下に蒸発乾固させた。この粗製の残渣をＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）に懸濁させて、生じる固形物を濾過によって採取し、ＭｅＯＨで洗浄して、３６ｍｇ（８５％）の２−（７−ピロリジン−１−イル−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−２−（３−シアノ−アゼチジン−１−イル）−１−シクロプロピル−２−オキソ−エチル］−アミドを得た。
【０７６９】
工程２
２−（７−ピロリジン−１−イル−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−２−（３−シアノ−アゼチジン−１−イル）−１−シクロプロピル−２−オキソ−エチル］−アミド。２−（７−クロロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−２−（３−シアノ−アゼチジン−１−イル）−１−シクロプロピル−２−オキソ−エチル］−アミドに２−（７−ピロリジン−１−イル−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−２−（３−シアノ−アゼチジン−１−イル）−１−シクロプロピル−２−オキソ−エチル］−アミドを代用して、実施例１５４、工程３に概説した手順に従って製造した。この遊離塩基をＭｅＯＨ中１．０Ｍ  ＨＣｌで処理して、塩酸塩を単離した。MS: (M+H)+ = 527。
【０７７０】
実施例１５６．
２−［７−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−２−（３−シアノ−アゼチジン−１−イル）−１−シクロプロピル−２−オキソ−エチル］−アミド
【０７７１】
【化１６８】
2013522334.tif 000207
【０７７２】
工程１
水素化ナトリウム（６０％分散液、９．６ｍｇ，０．２４ミリモル）のＤＭＦ（３ｍＬ）懸濁液へ２，２，２−トリフルオロエタノール（５９μＬ，０．８０ミリモル）に次いで２−（７−クロロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−２−（３−シアノ−アゼチジン−１−イル）−１−シクロプロピル−２−オキソ−エチル］−アミド（５０ｍｇ，０．０８ミリモル）を加えた。この反応混合物をマイクロ波支援条件下に１００℃で１時間撹拌してからＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）へ注いで、水（５ｘ２０ｍＬ）で洗浄した。有機相を真空下に蒸発させて、この粗製の残渣を分取用ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ，９４：５．７：０．３）によって精製して、４７ｍｇ（８５％）の２−［７−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−２−（３−シアノ−アゼチジン−１−イル）−１−シクロプロピル−２−オキソ−エチル］−アミドを得た。
【０７７３】
工程２
２−［７−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−２−（３−シアノ−アゼチジン−１−イル）−１−シクロプロピル−２−オキソ−エチル］−アミド。２−（７−クロロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−２−（３−シアノ−アゼチジン−１−イル）−１−シクロプロピル−２−オキソ−エチル］−アミドに２−［７−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−２−（３−シアノ−アゼチジン−１−イル）−１−シクロプロピル−２−オキソ−エチル］−アミドを代用して、実施例１５４、工程３に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 556。
【０７７４】
実施例１５７．
２−（７−メトキシ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−２−（３−シアノ−アゼチジン−１−イル）−１−シクロプロピル−２−オキソ−エチル］−アミド
【０７７５】
【化１６９】
2013522334.tif 000208
【０７７６】
工程１
ナトリウムメトキシドのＭｅＯＨ溶液（０．５Ｍ，０．９７ｍＬ，０．４９ミリモル）へ２−（７−クロロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−２−（３−シアノ−アゼチジン−１−イル）−１−シクロプロピル−２−オキソ−エチル］−アミド（３５ｍｇ，０．０５６ミリモル）を加えて、この反応混合物をマイクロ波支援条件下に１００℃で１時間撹拌した。この反応混合物を蒸発乾固させて、この粗製の残渣を分取用ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ，８０：１９：１）によって精製して、１８ｍｇ（５７％）の（Ｒ）−シクロプロピル−｛［２−（７−メトキシ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボニル］−アミノ｝−酢酸を得た。MS: (M+H)+ = 554; (M-H])- = 552。
【０７７７】
工程２
（Ｒ）−シクロプロピル−｛［２−（７−メトキシ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボニル］−アミノ｝−酢酸（２７ｍｇ，０．０４９ミリモル）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液へ室温でトリエチルアミン（３４．０μＬ，０．２４ミリモル）、アゼチジン−３−カルボニトリル塩酸塩（６ｍｇ，０．０４９ミリモル）、及びＰｙＢＯＰ（３１ｍｇ，０．０５９ミリモル）を加えた。この反応混合物を同じ温度で１６時間撹拌してからＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）へ注いで、水（４ｘ３０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、真空下に蒸発させた。この粗製の残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，２３ｇ，ヘキサン：ＥｔＯＡｃ，３０分で９：１〜１００％）によって精製して、２６ｍｇ（６４％）の２−（７−メトキシ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−２−（３−シアノ−アゼチジン−１−イル）−１−シクロプロピル−２−オキソ−エチル］−アミドを得た。
【０７７８】
工程３
２−（７−メトキシ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−２−（３−シアノ−アゼチジン−１−イル）−１−シクロプロピル−２−オキソ−エチル］−アミド。２−（７−クロロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−２−（３−シアノ−アゼチジン−１−イル）−１−シクロプロピル−２−オキソ−エチル］−アミドに２−（７−メトキシ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（
Ｒ）−２−（３−シアノ−アゼチジン−１−イル）−１−シクロプロピル−２−オキソ−エチル］−アミドを代用して、実施例１５４、工程３に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 488。
【０７７９】
実施例１５８．
２−（７−クロロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−２−（３−シアノ−アゼチジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソ−エチル］−アミド
【０７８０】
【化１７０】
2013522334.tif 000209
【０７８１】
工程２において２−ブロモ−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−２−（３−シアノ−アゼチジン−１−イル）−１−シクロプロピル−２−オキソ−エチル］−アミドに２−ブロモ−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−２−（３−シアノ−アゼチジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソ−エチル］−アミドを代用して、実施例１５４に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 467。
【０７８２】
実施例１５９．
２−（７−ピロリジン−１−イル−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−２−（３−シアノ−アゼチジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソ−エチル］−アミド
【０７８３】
【化１７１】
2013522334.tif 000210
【０７８４】
工程１において２−（７−クロロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−２−（３−シアノ−アゼチジン−１−イル）−１−シクロプロピル−２−オキソ−エチル］−アミドに２−（７−クロロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジ
ン−２−イル）−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−２−（３−シアノ−アゼチジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソ−エチル］−アミドを代用して、実施例１５５に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 501。
【０７８５】
実施例１６０．
２−［７−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−２−（３−シアノ−アゼチジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソ−エチル］−アミド
【０７８６】
【化１７２】
2013522334.tif 000211
【０７８７】
工程１において２−（７−クロロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−２−（３−シアノ−アゼチジン−１−イル）−１−シクロプロピル−２−オキソ−エチル］−アミドに２−（７−クロロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−２−（３−シアノ−アゼチジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソ−エチル］−アミドを代用して、実施例１５６に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 530。
【０７８８】
実施例１６１．
２−（７−メトキシ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−２−（３−シアノ−アゼチジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソ−エチル］−アミド
【０７８９】
【化１７３】
2013522334.tif 000212
【０７９０】
工程１において２−（７−クロロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−
（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−２−（３−シアノ−アゼチジン−１−イル）−１−シクロプロピル−２−オキソ−エチル］−アミドに２−（７−クロロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−２−（３−シアノ−アゼチジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソ−エチル］−アミドを代用して、実施例１５７に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 462。
【０７９１】
実施例１６２．
２−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−２−（３−シアノ−アゼチジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソ−エチル］−アミド
【０７９２】
【化１７４】
2013522334.tif 000213
【０７９３】
工程１
２５ｍＬの圧力容器中で、１，３−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（４３９ｍｇ，１．９８ミリモル）、塩化リチウム（５２ｍｇ，１．２３ミリモル）、及び２−ブロモ−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルバルデヒド（４４０ｍｇ，１．２３ミリモル）をエタノール（７ｍＬ）及びトルエン（７ｍＬ）と合わせて、この混合物をＮ２でパージした。三塩基性リン酸カリウム（９１７ｍｇ，４．３２ミリモル）を４ｍＬの水に溶かして、この混合物へ加えた。Ｎ２でさらにパージした後で、二塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（８７ｍｇ，０．１２ミリモル）を加え、この容器に蓋をして、６０〜６５℃で２０時間撹拌した。この反応物を冷やしてから、酢酸エチルと水で希釈した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥させて、蒸発させた。この粗製の材料をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、８０ｇ，１００％  ＥｔＯＡｃ〜２０％  ＴＨＦ／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、３６０ｍｇ（収率７１％；純度９０％）の２−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルバルデヒドを得た。
【０７９４】
工程２
２−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−２−（３−シアノ−アゼチジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソ−エチル］−アミド。工程２において２−（４−クロロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルバルデヒドに２−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルバルデヒドを代用して、工程３において１−（（Ｒ）−２−アミノ−２−シクロプロピル−アセチル）−アゼチ
ジン−３−カルボニトリルに１−（（Ｒ）−２−アミノプロピオニル）−アゼチジン−３−カルボニトリルトリフルオロ酢酸塩を代用して、そして工程３においてＰｙＢＯＰにＨＡＴＵを代用して、実施例１５３、工程２〜４に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 393。
【０７９５】
生物学的実施例
ＪＡＫアッセイ情報
Ｊａｎｕｓキナーゼ（ＪＡＫ）阻害のＩＣ５０の決定：
使用する酵素及びペプチド基質について下記に記載する：
ＪＡＫ１：組換えヒトキナーゼドメイン、Invitrogen（カタログ番号：ＰＶ４７７４）より。
【０７９６】
ＪＡＫ３：組換えヒトキナーゼドメイン、Millipore（カタログ番号：１４−６２９）より、又は調製する。
ＪＡＫ２：組換えヒトキナーゼドメイン、Millipore（カタログ番号：１４−６４０）より。
【０７９７】
基質：ＪＡＫ１の活性化ループより導かれるＮ末端ビオチニル化１４マーペプチド、このペプチド基質の配列：ビオチン−ＫＡＩＥＴＤＫＥＹＹＴＶＫＤ。
使用するアッセイ条件について下記に記載する：
アッセイ緩衝液：ＪＡＫキナーゼ緩衝液：５０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ［ｐＨ７．２］、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＤＴＴ、１ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡ。本アッセイは、この緩衝液において行った。
【０７９８】
アッセイフォーマット：放射活性のエンドポイントアッセイを使用して、そして微量の３３Ｐ−ＡＴＰを用いて、全３種のＪＡＫキナーゼのキナーゼ活性を測定した。本アッセイは、９６ウェルのポリプロピレンプレートにおいて行った。
【０７９９】
実験法：
すべての濃度は、反応混合物中での最終濃度であって、すべてのインキュベーションを室温で行った。アッセイ工程を以下に記載する：
化合物は、１００％  ＤＭＳＯで、典型的には１ｍＭの出発濃度から１０倍で連続的に希釈した。ＤＭＳＯの反応物中での最終濃度は、１０％であった。化合物を酵素（０．５ｎＭ  ＪＡＫ３（市販品を利用可能）、０．２ｎＭ  ＪＡＫ３（調製）、１ｎＭ  ＪＡＫ２、５ｎＭ  ＪＡＫ１）とともに１０分間プレインキュベートした。２種の基質（ＪＡＫキナーゼ緩衝液において予め混合したＡＴＰ及びペプチド）のカクテルの添加によって反応を開始した。ＪＡＫ２／ＪＡＫ３アッセイでは、ＡＴＰとそのペプチドをそれぞれ１．５μＭと５０μＭの濃度で使用した。ＪＡＫ１アッセイは、１０μＭのＡＴＰ濃度と５０μＭのペプチド濃度で行った。
【０８００】
ＪＡＫ２とＪＡＫ３のアッセイ時間は、２０分である。ＪＡＫ１アッセイは、４０分間行った。３種の酵素のいずれでも、０．５Ｍ  ＥＤＴＡの１００ｍＭの最終濃度への添加によって反応を終結させた。
【０８０１】
終結反応物の２５μｌを、９６ウェル、１．２μｍ MultiScreen-BV フィルタープレートに５０ｍＭのＥＤＴＡを含有する、ＭｇＣｌ２（−）及びＣａＣｌ２（−）１ｘリン酸緩衝化生理食塩水中のストレプタビジンコート化セファロースビーズの７．５％（ｖ／ｖ）スラリーの１５０μｌへ移した。
【０８０２】
３０分のインキュベーションの後で、このビーズを真空下に以下の緩衝液で洗浄した：
２００μｌの２Ｍ  ＮａＣｌで３〜４回の洗浄。
２００μｌの２Ｍ  ＮａＣｌ＋１％（ｖ／ｖ）リン酸で３〜４回の洗浄。
【０８０３】
水で１回の洗浄。
洗浄したプレートを６０℃オーブンにおいて１〜２時間の間乾燥させた。
フィルタープレートの各ウェルへ７０μｌの Microscint 20 シンチレーション液を加えて、少なくとも３０分のインキュベーションの後で、Perkinelmer マイクロプレートシンチレーションカウンターにおいて放射活性カウントを測定した。
【０８０４】
代表的なＩＣ５０結果は、以下の表ＩＩである：
表ＩＩ
【０８０５】
【表２−１】
2013522334.tif 000214
【０８０６】
【表２−２】
2013522334.tif 000215
【０８０７】
【表２−３】
2013522334.tif 000216
【０８０８】
【表２−４】
2013522334.tif 000217
【０８０９】
ＳＹＫアッセイ情報
脾臓チロシンキナーゼ（ＳＹＫ）阻害のＩＣ５０の決定：
ＳＹＫキナーゼアッセイは、９６ウェルプレートフォーマットへ適合した標準的なキナーゼアッセイである。このアッセイは、９６ウェルフォーマットにおいて、１０の半対数希釈液と４０μＬの反応容量を表す８つの試料でのＩＣ５０決定のために実施する。本アッセイは、天然に存在するホスホアクセプタコンセンサス配列に由来する、Ｎ末端ビオチニル化基質（ビオチン−１１ａａ  ＤＹ＊Ｅ）への放射標識３３Ｐ−γＡＴＰの取込みを測定する。ＥＤＴＡでの反応の停止とストレプタビジンコート化ビーズの添加時にリン酸化産物を検出した。
【０８１０】
アッセイプレート：９６ウェルMultiScreen ０．６５μｍフィルタープレート（Millipore カタログ番号：ＭＡＤＶＮＯＢ１０）。
ストレプタビジンコート化ビーズ：ストレプタビジン Sepharose TM，５０ｍＭ  ＥＤＴＡ／ＰＢＳ希釈液（１：１００）中の懸濁液（５．０ｍＬ）（アマーシャム、カタログ番号：１７−５１１３−０１）。
【０８１１】
化合物：１００％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中１０ｍＭ、最終濃度：１０％  ＤＭＳＯ中０．００３〜１００μＭの化合物。
酵素：ＳＹＫ  ＲＰＡ精製、脾臓チロシンキナーゼの末端切断構築体、ａａ３６０〜６３５、ストック溶液：１ｍｇ／ｍＬ、ＭＷ：３１．２ＫＤａ、最終濃度：０．０００５μＭ。
【０８１２】
ペプチド１：ビオチニル化ペプチド（ビオチン−ＥＰＥＧＤＹＥＥＶＬＥ）は、天然に存在するホスホアアクセプタコンセンサス配列に由来する［ＱＣＢからの特注品］。ストック溶液：２０ｍＭ、最終濃度：５．０μＭ。
【０８１３】
ＡＴＰ：アデノシン−５’−三リン酸、２０ｍＭ（ロシュ、カタログ番号：９３２０２７２０）、最終濃度：２０μＭ。
緩衝液：ＨＥＰＥＳ：２−ヒドロキシエチルピペラジン−２−エタンスルホン酸（シグマ、カタログ番号：Ｈ−３３７５）、最終濃度：５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）。
【０８１４】
ＢＳＡ：ウシ血清アルブミン、第Ｖ画分、脂肪酸フリー（Roche Diagnostics GmbH，カ
タログ番号：９１００２２１）、０．１％の最終濃度へ希釈。
ＥＤＴＡ：ＥＤＴＡストック溶液、５００ｍＭ（ギブコ、カタログ番号：１５５７５−０３８）、最終濃度：０．１ｍＭ。
【０８１５】
ＤＴＴ：１，４−ジチオスレイトール（Roche Diagnostics GmbH，カタログ番号：１９７７７７）、最終濃度：１ｍＭ。
ＭｇＣｌ２ｘ６Ｈ２Ｏ：メルク、カタログ番号：１０５８３３．１０００、最終濃度：１０ｍＭ。
【０８１６】
アッセイ希釈緩衝液（ＡＤＢ）：５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、０．１ｍＭ  ＥＧＴＡ、０．１ｍＭバナジン酸Ｎａ、０．１ｍＭ  β−グリセロリン酸、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＤＴＴ、０，１％  ＢＳＡ（ｐＨ７．５）。
【０８１７】
ビーズ洗浄緩衝液：２Ｍ  ＮａＣｌ＋１％リン酸を含む、１０ｇ／Ｌ  ＰＢＳ（リン酸緩衝化生理食塩水）。
実験法：
４０μＬ容量において、２６μＬのＡＤＢ希釈、精製組換えヒトＳＹＫ３６０−６３５［０．５ｎＭ］を１０Ｘ濃度の試験化合物（通常、１０％  ＤＭＳＯ中１００μＭ〜０．００３μＭ）の４μＬと混合して、この混合物を室温で１０分間インキュベートした。
【０８１８】
ＤＹＥペプチド基質［０又は５μＭ］、ＡＴＰ［２０μＭ］、及び３３Ｐ−γＡＴＰ［２μＣｉ／ｒｘｎ］を含有する１０μＬの４ｘ基質カクテルの添加によって、キナーゼ反応を開始した。３０℃で１５分間のインキュベーションの後で、ＰＢＳに２００μＬの５ｍＭ  ＥＤＴＡと２０％ストレプタビジンコート化ビーズを含有する９６ウェル０．６５μｍ Millipore ＭＡＤＶＮＯＢ膜／プレートへ２５μＬの反応液試料を移すことによって、反応を止めた。
【０８１９】
非結合の放射性核種を真空下に３ｘ２５０μＬ  ２Ｍ  ＮａＣｌ；２ｘ２５０μＬ  ２Ｍ  ＮａＣｌ＋１％リン酸；１ｘ２５０μＬ  Ｈ２Ｏで洗浄した。最後の洗浄の後で、膜／プレートをアダプタープレートへ移し、６０℃で１５分間加熱乾燥させて、各ウェルへ５０μＬのシンチレーションカクテルを加えて、４時間後に、放射活性の量をトップカウンターで計数した。
【０８２０】
非阻害酵素率に基づいて、阻害パーセントを計算した：
阻害（％）＝１００／（１＋（ＩＣ５０／阻害剤濃度）ｎ）
ＸＬｆｉｔソフトウェア（ID Business Solution 社、サリー州ギルフォード、イギリス）での非線形曲線適合を使用して、ＩＣ５０を計算した。
【０８２１】
本発明について、明確化と理解の目的のために、例解と実施例によってやや詳しく記載した。当業者には、種々の変更及び修飾を付帯の特許請求項の範囲内で実施し得ることが明らかであろう。故に、上記の記載は、例解的であって、限定的ではないと理解されたい。故に、本発明の範囲は、上記の記載を参照して決定されるべきではなく、むしろ、以下の付帯の特許請求項を参照にして、そのような特許請求項により権利が付与される均等物の全範囲とともに決定されるべきである。
【０８２２】
本出願において引用されるすべての特許、特許出願、及び公報は、それぞれ個別の特許、特許出願、又は公報が全く個別に示されるのと同じ程度で、すべての目的のためにその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【国際調査報告】
2013522334.tif 000219
2013522334.tif 000220