(57)【要約】式Ｉの化合物は、Ｒａｆキナーゼの阻害に有用である。哺乳類細胞の中のかかる障害、または関連する病態の、生体外、原位置、および生体内診断、予防、または治療のための、式Ｉの化合物、ならびにその立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、および薬学的に許容される塩の使用方法を開示する。本発明により、本発明の化合物、および薬学的に許容される担体もしく賦形剤を含む、薬学的組成物もまた提供される。Ｂ−Ｒａｆによって調節される疾患もしくは障害を予防または治療する方法であって、有効量の本発明の化合物を、かかる治療を必要とする哺乳類に投与することを含む、方法もまた提供される。2013503188.tif 000174
2013503188.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉより選択される化合物、
【化２０１】
2013503188.tif 000172
その立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、および薬学的に許容される塩であって、式中、
破線は、二重結合を含有する二環が芳香族であるような、必要に応じた二重結合を表し、
ＷおよびＺは、独立して、ＣまたはＮであり、  
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ６、もしくはＣＲ６であり、Ｙは、ＮＲ７もしくはＣＲ７であるか、または、Ｘは、ＮＲ６もしくはＣＲ６であり、Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ７、もしくはＣＲ７であるが、但し、Ｗ、Ｘ、Ｙ、およびＺの少なくとも１つは、Ｃ、ＣＲ６、およびＣＲ７以外であり、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルケニル、およびＣ１−Ｃ３アルキニルから選択され、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、またはＣ１−Ｃ３アルキルであり、
Ｒ４は、Ｃ３−Ｃ6シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、フェニル、３〜６員のヘテロシクリル、５〜６員のヘテロアリール、またはＮＲ８Ｒ９であり、前記シクロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールは、ＯＲ２０、ハロゲン、フェニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、またはハロゲンで必要に応じて置換されるＣ１−Ｃ６アルキルで必要に応じて置換され、
Ｒ５は、水素であるか、ハロゲンで必要に応じて置換されるＣ１−Ｃ３アルキルであるか、またはＮＲ１０Ｒ１１であり、
Ｒ６は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、またはＣ１−Ｃ６アルキルであり、各Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよびＣ１−Ｃ６アルキルは、ハロゲン、ＯＲ２０、ＳＲ２０、ＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、４〜６員のヘテロシクリル、５〜６員のヘテロアリール、またはフェニルで必要に応じて置換されるが、但し、ＸがＮＲ６であり、式Ｉ中の隣接原子に二重結合している場合、Ｒ６は存在せず、
Ｒ７は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、またはＣ１−Ｃ６アルキルであり、各Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよびＣ１−Ｃ６アルキルは、ハロゲン、ＯＲ２０、ＳＲ２０、ＮＲ１６Ｒ１７、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、４〜６員のヘテロシクリル、５〜６員のヘテロアリール、またはフェニルで必要に応じて置換されるが、但し、ＹがＮＲ７であり、式Ｉ中の隣接原子に二重結合している場合、Ｒ７は存在せず、
Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して、水素であるか、もしくはハロゲンで必要に応じて置換されるＣ１−Ｃ６アルキルであるか、または、Ｒ８およびＲ９は、独立して、それらが結合している原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ、もしくはＣ１−Ｃ３アルキルで必要に応じて置換される３〜６員のヘテロシクリルを形成し、
Ｒ１０は、水素であり、
Ｒ１１は、水素、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＣＮ、（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＮＲ１２Ｒ１３、（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＯＲ２０、（Ｃ１−Ｃ３アルキル）ＳＲ２０、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、（Ｃ０−Ｃ３アルキル）フェニル、（Ｃ０−Ｃ３アルキル）３〜６員のヘテロシクリル、または（Ｃ０−Ｃ３アルキル）５〜６員のヘテロアリールであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、およびフェニルは、ハロゲン、オキソ、ＯＲ２１、ＮＲ１８Ｒ１９、またはＣ１−Ｃ３アルキルで必要に応じて置換され、
Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、水素であるか、もしくはハロゲンで必要に応じて置換されるＣ１−Ｃ６アルキルであるか、または、Ｒ１２およびＲ１３は、それらが結合している原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ、もしくはＣ１−Ｃ３アルキルで必要に応じて置換される３〜６員のヘテロシクリルを形成し、  
Ｒ１４およびＲ１５は、独立して、水素であるか、もしくはハロゲンで必要に応じて置換されるＣ１−Ｃ６アルキルであるか、または、Ｒ１４およびＲ１５は、それらが結合している原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ、もしくはＣ１−Ｃ３アルキルで必要に応じて置換される３〜６員のヘテロシクリルを形成し、  
Ｒ１６およびＲ１７は、独立して、水素であるか、もしくはハロゲンで必要に応じて置換されるＣ１−Ｃ６アルキルであるか、または、Ｒ１６およびＲ１７は、それらが結合している原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ、もしくはＣ１−Ｃ３アルキルで必要に応じて置換される３〜６員のヘテロシクリルを形成し、
Ｒ１８およびＲ１９は、独立して、水素であるか、もしくはハロゲンで必要に応じて置換されるＣ１−Ｃ６アルキルであるか、または、Ｒ１８およびＲ１９は、それらが結合している原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ、もしくはＣ１−Ｃ３アルキルで必要に応じて置換される３〜６員のヘテロシクリルを形成し、
各Ｒ２０は、独立して、水素であるか、またはハロゲンで必要に応じて置換されるＣ１−Ｃ６アルキルであり、
各Ｒ２１は、独立して、水素であるか、またはハロゲンで必要に応じて置換されるＣ１−Ｃ６アルキルである、化合物、その立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、および薬学的に許容される塩。
【請求項２】
以下から選択される、請求項１に記載の化合物。
【化２０２】
2013503188.tif 000173
【請求項３】
ＷおよびＺは、Ｃであり、Ｘは、Ｓであり、Ｙは、ＣＲ７である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
ＷおよびＺは、Ｃであり、Ｘは、ＮＲ６であり、Ｙは、ＣＲ７である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
ＷおよびＺは、Ｃであり、Ｘは、ＮＲ６であり、Ｙは、Ｎである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
ＷおよびＺは、Ｃであり、Ｘは、ＣＲ６であり、Ｙは、Ｓである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
ＷおよびＺは、Ｃであり、Ｘは、ＣＲ６であり、Ｙは、ＮＲ７である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
ＷおよびＺは、Ｃであり、Ｘは、Ｎであり、Ｙは、Ｓである、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｗは、Ｎであり、Ｚは、Ｃであり、Ｘは、ＣＲ６であり、Ｙは、ＣＲ７である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｗは、Ｃであり、Ｚは、Ｎであり、Ｘは、ＣＲ６であり、Ｙは、ＣＲ７である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｗは、Ｎであり、Ｚは、Ｃであり、Ｘは、Ｎであり、Ｙは、ＣＲ７である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｗは、Ｃであり、Ｚは、Ｎであり、Ｘは、ＣＲ６であり、Ｙは、Ｎである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｗは、Ｎであり、Ｚは、Ｃであり、Ｘは、ＣＲ６であり、Ｙは、Ｎである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
ＷおよびＺは、Ｃであり、Ｘは、Ｓであり、Ｙは、Ｎである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｗは、Ｃであり、Ｚは、Ｎであり、Ｘは、Ｎであり、Ｙは、ＣＲ７である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
ＷおよびＺは、Ｃであり、Ｘは、ＣＲ６であり、Ｙは、Ｓである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、独立して、水素、ハロゲン、またはＣ１−Ｃ３アルキルから選択される、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１およびＲ２は、ＦまたはＣｌであり、Ｒ３は、水素である、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ１は、Ｃｌであり、Ｒ２は、Ｆであり、Ｒ３は、水素である、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ４は、ハロゲンで必要に応じて置換されるＣ１−Ｃ３アルキルである、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ４は、エチル、プロピル、または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆである、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ５は、ＮＲ１０Ｒ１１である、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ５は、ＮＨ２である、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２４】
実施例１〜１１３のうちのいずれか１つに挙げられる、化合物。
【請求項２５】
請求項１〜２４および３０のいずれか１項に記載の化合物、および薬学的に許容される担体もしく賦形剤を含む、薬学的組成物。
【請求項２６】
Ｂ−Ｒａｆによって調節される疾患もしくは障害を予防または治療する方法であって、有効量の請求項１〜２４および３０のいずれか１項に記載の化合物を、かかる治療を必要とする哺乳類に投与することを含む、方法。
【請求項２７】
療法に使用するための、請求項１〜２４および３０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２８】
癌の治療のための薬剤の製造における、請求項１〜２４および３０のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２９】
請求項１〜２４および３０のいずれか１項に記載の化合物を含む、癌の治療に使用するための薬学的組成物。
【請求項３０】
ＷおよびＺは、独立して、ＣまたはＮであり、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ６、もしくはＣＲ６であり、Ｙは、ＮＲ７もしくはＣＲ７であるか、または、Ｘは、ＮＲ６もしくはＣＲ６であり、Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ７、もしくはＣＲ７であるが、但し、Ｗ、Ｘ、Ｙ、およびＺのうちの少なくとも１つは、Ｃ、ＣＲ６、およびＣＲ７以外であり、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルケニル、およびＣ１−Ｃ３アルキニルから選択され、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、またはＣ１−Ｃ３アルキルであり、
Ｒ４は、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、フェニル、５〜６員のヘテロアリール、またはＮＲ８Ｒ９であり、前記シクロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、およびヘテロアリールは、ＯＲ２０、ハロゲン、フェニル、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル、またはハロゲンで必要に応じて置換されるＣ１−Ｃ４アルキルで必要に応じて置換され、
Ｒ５は、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、またはＮＲ１０Ｒ１１であり、
Ｒ６は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、またはＣ１−Ｃ６アルキルであり、各Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよびＣ１−Ｃ６アルキルは、ハロゲン、ＯＲ２０、ＳＲ２０、ＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、４〜６員のヘテロシクリル、５〜６員のヘテロアリール、またはフェニルで必要に応じて置換されるが、但し、ＸがＮＲ６であり、式Ｉ中の隣接原子に二重結合している場合、Ｒ６は存在せず、
Ｒ７は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、またはＣ１−Ｃ６アルキルであり、各Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよびＣ１−Ｃ６アルキルは、ハロゲン、ＯＲ２０、ＳＲ２０、ＮＲ１６Ｒ１７、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、４〜６員のヘテロシクリル、５〜６員のヘテロアリール、またはフェニルで必要に応じて置換されるが、但し、ＹがＮＲ７であり、式Ｉ中の隣接原子に二重結合している場合、Ｒ７は存在せず、
Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して、水素であるか、もしくはハロゲンで必要に応じて置換されるＣ１−Ｃ６アルキルであるか、または、Ｒ８およびＲ９は、独立して、それらが結合している原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ、もしくはＣ１−Ｃ３アルキルで必要に応じて置換される３〜６員のヘテロシクリルを形成し、
Ｒ１０は、水素であり、
Ｒ１１は、水素、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＣＮ、（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＮＲ１２Ｒ１３、（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＯＲ２０、（Ｃ１−Ｃ３アルキル）ＳＲ２０、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、（Ｃ０−Ｃ３アルキル）フェニル、（Ｃ０−Ｃ３アルキル）３〜６員のヘテロシクリル、または（Ｃ０−Ｃ３アルキル）５〜６員のヘテロアリールであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、およびフェニルは、ハロゲン、オキソ、ＯＲ２１、ＮＲ１８Ｒ１９、またはＣ１−Ｃ３アルキルで必要に応じて置換され、
Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、水素であるか、もしくはハロゲンで必要に応じて置換されるＣ１−Ｃ６アルキルであるか、または、Ｒ１２およびＲ１３は、それらが結合している原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ、もしくはＣ１−Ｃ３アルキルで必要に応じて置換される３〜６員のヘテロシクリルを形成し、
Ｒ１４およびＲ１５は、独立して、水素であるか、もしくはハロゲンで必要に応じて置換されるＣ１−Ｃ６アルキルであるか、または、Ｒ１４およびＲ１５は、それらが結合している原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ、もしくはＣ１−Ｃ３アルキルで必要に応じて置換される３〜６員のヘテロシクリルを形成し、
Ｒ１６およびＲ１７は、独立して、水素であるか、もしくはハロゲンで必要に応じて置換されるＣ１−Ｃ６アルキルであるか、または、Ｒ１６およびＲ１７は、それらが結合している原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ、もしくはＣ１−Ｃ３アルキルで必要に応じて置換される３〜６員のヘテロシクリルを形成し、
Ｒ１８およびＲ１９は、独立して、水素であるか、もしくはハロゲンで必要に応じて置換されるＣ１−Ｃ６アルキルであるか、または、Ｒ１８およびＲ１９は、それらが結合している原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ、もしくはＣ１−Ｃ３アルキルで必要に応じて置換される３〜６員のヘテロシクリルを形成し、
各Ｒ２０は、独立して、水素であるか、またはハロゲンで必要に応じて置換されるＣ１−Ｃ６アルキルであり、
各Ｒ２１は、独立して、水素であるか、またはハロゲンで必要に応じて置換されるＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の優先権
本出願は、３５Ｕ．Ｓ．Ｃ．１１９（ｅ）に従い、２００９年８月２８日出願の米国特許仮出願第６１／２３８，１０９号、および２０１０年３月１６日出願の米国特許仮出願第６１／３１４，５２８号の優先権を主張するものであり、それらの全内容が本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本発明は、新規な化合物と、本化合物を含む薬学的組成物と、本化合物を作製するためのプロセスと、療法における本化合物の使用とに関する。より具体的には、Ｒａｆキナーゼの阻害、およびそれによって媒介される障害の治療に有用な、ある種の置換化合物に関する。
【背景技術】
【０００３】
Ｒａｆ／ＭＥＫ／ＥＲＫ経路は、細胞の生存、成長、増殖、および腫瘍形成に重要である。非特許文献１（Ｌｉ，Ｎａｎｘｉｎ，ｅｔ  ａｌ．“Ｂ−Ｒａｆ  ｋｉｎａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｆｏｒ  ｃａｎｃｅｒ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ．”  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ  Ｄｒｕｇｓ．Ｖｏｌ．８，Ｎｏ．６（２００７）：４５２−４５６）。Ｒａｆキナーゼは、Ａ−Ｒａｆ、Ｂ−Ｒａｆ、およびＣ−Ｒａｆの、３つのアイソフォームとして存在する。複数の研究が、３つのアイソフォームの中で、Ｂ−Ｒａｆが、主たるＭＥＫ活性剤として機能することを示している。Ｂ−Ｒａｆは、ヒト癌の中で最も頻繁に変異する遺伝子のうちの１つである。Ｂ−Ｒａｆキナーゼは、前臨床の標的検証、疫学、および創薬可能性に基づく抗癌療法のための優れた標的を表す。
抗癌療法のために、Ｂ−Ｒａｆの小分子阻害剤が開発されている。Ｎｅｘａｖａｒ（登録商標）（ソラフェニブトシラート）は、Ｂ−Ｒａｆの阻害を含むマルチキナーゼ阻害剤であり、進行性腎細胞癌および切除不能な肝臓癌を有する患者の治療に対して承認されている。例えば、ＲＡＦ−２６５、ＰＬＸ−４０３２、ＰＬＸ−３６０３、ＸＬ−２８１、またはＧＳＫ−２１１８４３６といった、他のＲａｆ阻害剤も開示または臨床試験が行われている。
【０００４】
他のＢ−Ｒａｆ阻害剤も公知であり、例えば、特許文献１（米国特許出願公開第２００６／０１８９６２７号）、特許文献２（米国特許出願公開第２００６／０２８１７５１号）、特許文献３（米国特許出願公開第２００７／００４９６０３号）、特許文献４（米国特許出願公開第２００９／０１７６８０９号）、特許文献５（国際公開第２００７／００２３２５号）、特許文献６（国際公開第２００７／００２４３３号）、特許文献７（国際公開第２００８／０２８１４１号）、特許文献８（国際公開第２００８／０７９９０３号）、特許文献９（国際公開第２００８／０７９９０６号）、および特許文献１０（国際公開第２００９／０１２２８３号）を参照されたい。
【０００５】
特許文献１１（国際公開第２００６／０６６９１３号）、特許文献１２（国際公開第２００８／０２８６１７号）、および特許文献１３（国際公開第２００８／０７９９０９号）も、キナーゼ阻害剤を開示している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】米国特許出願公開第２００６／０１８９６２７号明細書
【特許文献２】米国特許出願公開第２００６／０２８１７５１号明細書
【特許文献３】米国特許出願公開第２００７／００４９６０３号明細書
【特許文献４】米国特許出願公開第２００９／０１７６８０９号明細書
【特許文献５】国際公開第２００７／００２３２５号
【特許文献６】国際公開第２００７／００２４３３号
【特許文献７】国際公開第２００８／０２８１４１号
【特許文献８】国際公開第２００８／０７９９０３号
【特許文献９】国際公開第２００８／０７９９０６号
【特許文献１０】国際公開第２００９／０１２２８３号
【特許文献１１】国際公開第２００６／０６６９１３号
【特許文献１２】国際公開第２００８／０２８６１７号
【特許文献１３】国際公開第２００８／０７９９０９号
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｌｉ，Ｎａｎｘｉｎ，ｅｔ  ａｌ．“Ｂ−Ｒａｆ  ｋｉｎａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｆｏｒ  ｃａｎｃｅｒ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ．”  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ  Ｄｒｕｇｓ．Ｖｏｌ．８，Ｎｏ．６（２００７）：４５２−４５６
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
一態様では、本発明は、Ｒａｆキナーゼの阻害剤、特にＢ−Ｒａｆ阻害剤である、化合物に関する。ある種の過増殖性障害は、例えばタンパク質の突然変異または過剰発現といった、Ｒａｆキナーゼ機能の過度の活性化を特徴とする。したがって、本発明の化合物は、癌等の過増殖性障害の治療に有用である。
【０００９】
より具体的には、本発明の一態様は、式Ｉの化合物、
【化１】
2013503188.tif 000003
ならびにその立体異性体、互変異性体、およびそれらの薬学的に許容される塩を提供し、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｗ、Ｘ、Ｙ、およびＺは、本明細書で定義されるとおりである。
【００１０】
本発明の別の態様は、Ｂ−Ｒａｆによって調節される疾患または障害を予防または治療する方法であって、有効量の本発明の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、もしくは薬学的に許容される塩を、かかる治療を必要とする哺乳類に投与することを含む、方法を提供する。かかる疾患および障害の例には、過増殖性障害（黒色腫および他の皮膚癌を含む、癌等）、神経変性、心肥大、疼痛、片頭痛、ならびに神経外傷性疾患が挙げられるが、これらに限定されない。
【００１１】
本発明の別の態様は、Ｂ−Ｒａｆによって調節される疾患または障害を予防または治療する方法であって、有効量の本発明の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容される塩を、かかる治療を必要とする哺乳類に投与することを含む、方法を提供する。かかる疾患および障害の例には、過増殖性障害（黒色腫および他の皮膚癌を含む、癌等）、神経変性、心肥大、疼痛、片頭痛、ならびに神経外傷性疾患が挙げられるが、これらに限定されない。
【００１２】
本発明の別の態様は、癌を予防または治療する方法であって、有効量の本発明の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、もしくは薬学的に許容される塩を、単独で、または抗癌特性を有する１つ以上の付加的な化合物と組み合わせて、かかる治療を必要とする哺乳類に投与することを含む、方法を提供する。
【００１３】
本発明の別の態様は、癌を予防または治療する方法であって、有効量の本発明の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容される塩を、単独で、または抗癌特性を有する１つ以上の付加的な化合物と組み合わせて、かかる治療を必要とする哺乳類に投与することを含む、方法を提供する。
【００１４】
本発明の別の態様は、哺乳類の過剰増殖性疾患を治療する方法であって、治療上有効量の本発明の化合物を、哺乳類に投与することを含む、方法を提供する。
【００１５】
本発明の別の態様は、腎臓病を予防または治療する方法であって、有効量の本発明の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、もしくは薬学的に許容される塩を、単独で、または付加的な化合物と組み合わせて、かかる治療を必要とする哺乳類に投与することを含む、方法を提供する。本発明の別の態様は、多発性嚢胞腎を予防または治療する方法であって、有効量の本発明の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、もしくは薬学的に許容される塩を、単独で、または付加的な化合物と組み合わせて、かかる治療を必要とする哺乳類に投与することを含む、方法を提供する。
【００１６】
本発明の別の態様は、療法に使用するための、本発明の化合物を提供する。
【００１７】
本発明の別の態様は、過剰増殖性疾患の治療に使用するための、本発明の化合物を提供する。さらなる一実施形態では、過剰増殖性疾患は、癌（またはさらに、本明細書に定義される特定の癌）であり得る。
【００１８】
本発明の別の態様は、腎臓病の治療に使用するための、本発明の化合物を提供する。さらなる一実施形態では、腎臓病は、多発性嚢胞腎であり得る。
【００１９】
本発明の別の態様は、過剰増殖性疾患の治療のための薬剤の製造における、本発明の化合物の使用を提供する。さらなる一実施形態では、過剰増殖性疾患は、癌（またはさらに、本明細書に定義される特定の癌）であり得る。
【００２０】
本発明の別の態様は、腎臓病の治療のための薬剤の製造における、本発明の化合物の使用を提供する。さらなる一実施形態では、腎臓病は、多発性嚢胞腎であり得る。
【００２１】
本発明の別の態様は、癌療法を受けている患者の治療でＢ−Ｒａｆ阻害剤として使用するための、薬剤の製造における、本発明の化合物の使用を提供する。
【００２２】
本発明の別の態様は、多発性嚢胞腎療法を受けている患者の治療でＢ−Ｒａｆ阻害剤として使用するための、薬剤の製造における、本発明の化合物の使用を提供する。
【００２３】
本発明の別の態様は、過剰増殖性疾患の治療に使用するための、本発明の化合物を含む、薬学的組成物を提供する。
【００２４】
本発明の別の態様は、癌の治療に使用するための、本発明の化合物を含む、薬学的組成物を提供する。
【００２５】
本発明の別の態様は、多発性嚢胞腎の治療に使用するための、本発明の化合物を含む、薬学的組成物を提供する。
【００２６】
本発明の別の態様は、本発明の化合物、その立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、または薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体もしくは賦形剤とを含む、薬学的組成物を提供する。
【００２７】
本発明の別の態様は、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体もしくは賦形剤を含む、薬学的組成物を提供する。
【００２８】
本発明の別の態様は、式Ｉ〜ＸＸＶの化合物を調製するための中間体を提供する。ある種の式Ｉ〜ＸＸＶの化合物は、他の式Ｉ〜ＸＸＶの化合物のための中間体として使用することができる。
【００２９】
本発明の別の態様は、本発明の化合物の調製方法、分離方法、および精製方法を含む。
【発明を実施するための形態】
【００３０】
以下、ある実施形態について詳細に述べ、その例を添付の構造および式で示す。本発明は、列挙された実施形態と共に説明されるが、それらが本発明をこれらの実施形態に限定することを意図したものではないことが理解されるであろう。それに対して、本発明は、特許請求の範囲によって定義される本発明の範囲内に含まれ得る、全ての代替例、変形例、および同等物を対象とすることを意図している。当業者は、本発明の実施に使用され得る、本明細書で説明されている方法および材料に類似または相当する、多数の方法および材料を認識するであろう。本発明は、説明されている方法および材料に一切限定されない。定義された用語、用語の用法、説明される技術等が含まれるが、これらに限定されない、組み込まれる文献および類似する資料のうちの１つもしくは複数が、本出願と異なる、または矛盾する場合は、本出願が優先される。
【００３１】
定義
「アルキル」という用語は、炭素原子の直鎖または分岐鎖ラジカルを含む。一例では、アルキルラジカルは、１個〜６個の炭素原子（Ｃ１−Ｃ６）である。他の例では、アルキルラジカルは、Ｃ１−Ｃ５、Ｃ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ３である。Ｃ０は、結合を指す。いくつかのアルキル部分は、例えば、メチル（「Ｍｅ」）、エチル（「Ｅｔ」）、プロピル（「Ｐｒ」）およびブチル（「Ｂｕ」）のように略記されており、また、化合物の特有の異性体を表すために、例えば、１−プロピルまたはｎ−プロピル（「ｎ−Ｐｒ」）、２−プロピルまたはイソプロピル（「ｉ−Ｐｒ」）、１−ブチルまたはｎ−ブチル（「ｎ−Ｂｕ」）、２−メチル−１−プロピルまたはイソブチル（「ｉ−Ｂｕ」）、１−メチルプロピルまたはｓ−ブチル（「ｓ−Ｂｕ」）、１，１−ジメチルエチルまたはｔ−ブチル（「ｔ−Ｂｕ」）等といった、さらなる略語が使用される。アルキル基の他の例には、１−ペンチル（ｎ−ペンチル−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、１−ヘキシル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３））、２−メチル−２−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、４−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−３−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、２，３−ジメチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ（ＣＨ３）２）、および３，３−ジメチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）３が挙げられる。これらの略語は、時折、例えばメタノール（「ＭｅＯＨ」）またはエタノール（「ＥｔＯＨ」）といった、元素の略語および化学構造と共に使用される。
【００３２】
本出願の全体を通して使用される付加的な略語には、例えば、ベンジル（「Ｂｎ」）、フェニル（「Ｐｈ」）、およびアセチル（「Ａｃ」）が挙げられる。
【００３３】
以下の用語が略記される：ジメチルスルホキシド（「ＤＭＳＯ」）、ジメチルホルムアミド（「ＤＭＦ」）、ジクロロメタン（「ＤＣＭ」）、エチルアセテート（「ＥｔＯＡｃ」）、およびテトラヒドロフラン（「ＴＨＦ」）。
【００３４】
「アルケニル」という用語は、少なくとも１つの不飽和部位（即ち、炭素−炭素二重結合）を伴う、直鎖または分岐鎖の一価の炭化水素ラジカルを指し、アルケニルラジカルは、本明細書に説明される１個もしくは複数個の置換基によって、独立して、随意に置換され得、「シス」および「トランス」配向、または代替として「Ｅ」および「Ｚ」配向を有するラジカルを含む。一例では、アルケニルラジカルは、２個〜６個の炭素原子（Ｃ２−Ｃ６）である。他の例において、アルキルラジカルは、Ｃ２−Ｃ５、Ｃ２−Ｃ４、またはＣ２−Ｃ３である。例としては、エテニルまたはビニル（−ＣＨ＝ＣＨ２）、プロプ−１−エニル（−ＣＨ＝ＣＨＣＨ３）、プロプ−２−エニル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）、２−メチルプロプ−１−エニル、ブト−１−エニル、ブト−２−エニル、ブト−３−エニル、ブタ−１，３−ジエニル、２−メチルブタ−１，３−ジエン、ヘキサ−１−エニル、ヘキサ−２−エニル、ヘキサ−３−エニル、ヘキサ−４−エニル、ヘキサ−１，３−ジエニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３５】
「アルケニル」という用語は、少なくとも１つの不飽和部位（即ち、炭素−炭素二重結合）を伴う、直鎖の、または分岐した一価の炭化水素ラジカルを指し、アルキニルラジカルは、本明細書で説明される１個もしくは複数個の置換基によって、独立して、随意に置換され得る。一例では、アルケニルラジカルは、２個〜６個の炭素原子（Ｃ２−Ｃ６）である。他の例では、アルキルラジカルは、Ｃ２−Ｃ５、Ｃ２−Ｃ４、またはＣ２−Ｃ３である。例としては、エチニル（−Ｃ≡ＣＨ）、プロプ−１−イニル（−Ｃ≡ＣＣＨ３）、プロプ−２−イニル（プロパルギル、ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）、ブト−１−イニル、ブト−２−イニル、およびブト−３−イニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３６】
「アルコキシ」という用語は、式−ＯＲ（式中、Ｒは、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはシクロアルキルである）で表される直鎖または分岐鎖の一価ラジカルを指し、本明細書に定義されるように随意にさらに置換されていてもよい。アルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、２−メトキシエトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、モノ−、ジ−およびトリ−フルオロメトキシ、ならびにシクロプロポキシを含む。
【００３７】
「シクロアルキル」は、非芳香族の、飽和または部分的に不飽和の炭化水素環を指し、シクロアルキル基は、本明細書で説明される１個もしくは複数個の置換基によって、独立して、随意に置換され得る。一例では、シクロアルキル基は、３個〜６個の炭素原子（Ｃ３−Ｃ６）である。他の例では、シクロアルキル基は、Ｃ３−Ｃ４またはＣ３−Ｃ５である。他の例では、単環式としてのシクロアルキル基は、Ｃ３−Ｃ６またはＣ５−Ｃ６である。別の例では、二環式としてのシクロアルキル基は、Ｃ７−Ｃ１２である。単環式シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１−シクロペント−１−エニル、１−シクロペント−２−エニル、１−シクロペント−３−エニル、シクロヘキシル、１−シクロヘキサ−１−エニル、１−シクロヘキサ−２−エニル、１−シクロヘキサ−３−エニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル、およびシクロドデシルが挙げられる。７個〜１２個の環原子を有する二環式シクロアルキルの例示的な配列には、［４，４］、［４，５］、［５，５］、［５，６］、または［６，６］の環系が挙げられるが、これらに限定されない。例示的な架橋二環式シクロアルキルには、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、およびビシクロ［３．２．２］ノナンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３８】
「複素環」、または「ヘテロ環」、もしくは「ヘテロシクリル」という用語は、少なくとも１個の環原子が、独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択され、残りの環原子が炭素であるヘテロ原子である、飽和または部分的に不飽和の環状基（即ち、環内に１つ以上の二重および／または三重結合を有する）を指す。一実施形態において、ヘテロシクリルは、飽和または部分的に不飽和の４〜６員のヘテロシクリル基を含み、別の実施形態は、５〜６員のヘテロシクリル基を含む。ヘテロシクリル基は、本明細書で説明される１個もしくは複数個の置換基で随意に置換され得る。例示的なヘテロシクリル基には、オキシラニル、アジリジニル、チイラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、１，２−ジチエタニル、１，３−ジチエタニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオキサニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ホモピペリジニル、アゼパニル、オキセパニル、チエパニル、１，４−オキサチアニル、１，４−ジオキセパニル、１，４−オキサチエパニル、１，４−オキサアゼパニル、１，４−ジチエパニル、１，４−チアゼパニルおよび１，４−ジアゼパン、１，４−ジチアニル、１，４−アザチアニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１−ピロリニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾニリル、ピラゾリジニル、ジチアニル、ジチオラニル、ピラゾリジニルイミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリミジノニル、１，１−ジオキソ−チオモルホリニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、ならびにアザビシクロ［２．２．２］ヘキサニルが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロ環は、酸素、窒素、および硫黄から選択される１個または２個のヘテロ原子を含有する、４〜６員の環を含む。
【００３９】
「ヘテロアリール」という用語は、少なくとも１個の環原子が、独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択され、残りの環原子が炭素であるヘテロ原子である、芳香族環状基を指す。ヘテロアリール基は、本明細書で説明される１個もしくは複数個の置換基で随意に置換され得る。一例では、ヘテロアリール基は、５〜６員のヘテロアリール基を含む。ヘテロアリール基の他の例には、ピリジニル、イミダゾリル、イミダゾピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、１，２，３−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、１−オキサ−２，３−ジアゾリル、１−オキサ−２，４−ジアゾリル、１−オキサ−２，５−ジアゾリル、１−オキサ−３，４−ジアゾリル、１−チア−２，３−ジアゾリル、１−チア−２，４−ジアゾリル、１−チア−２，５−ジアゾリル、１−チア−３，４−ジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、およびフロピリジニルが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロアリール基は、酸素、窒素、および硫黄から選択される１個、２個、または、３個のヘテロ原子を含有する、５〜６員の芳香環を含む。
【００４０】
「ハロゲン」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを指す。
【００４１】
「ＴＬＣ」という略語は、薄膜クロマトグラフィを意味する。
【００４２】
「治療する」または「治療」という用語は、療法的、予防的、緩和的、または防止的な処置を指す。一例では、治療は、療法的および緩和的治療を含む。本発明の目的上、有益な、または所望の臨床的結果には、症状の緩和、疾患の程度の減少、疾患の安定した（すなわち、悪化しない）状態、疾患進行の遅延または鈍化、疾患状態の改善または緩和、および検出可能または検出不可能に関わらない緩解（部分的または全体的を問わない）が挙げられるが、これらに限定されない。「治療」はまた、治療を受けなかった場合に予期される生存と比較して、生存を延長することを意味し得る。治療を必要とする者には、既にその状態もしくは障害を有している者、ならびにその状態もしくは障害を有し易い者、またはその状態もしくは障害を予防すべき者が含まれる。
【００４３】
「治療上有効量」または「有効量」という句は、かかる治療を必要とする哺乳類に投与した時に、（ｉ）特定の疾患、状態、もしくは障害を、治療または予防するのに十分であるか、（ｉｉ）特定の疾患、状態、もしくは障害の１つ以上の症状を減衰、改善、または排除するのに十分であるか、または（ｉｉｉ）本明細書で説明される特定の疾患、状態、もしくは障害の１つ以上の症状の発生を予防または遅延させるのに十分である、本発明の化合物の量を意味する。かかる量に対応する化合物の量は、特定の化合物、疾患、状態、およびその重篤性、治療を必要とする哺乳類の同一性（例えば、体重）に応じて変化するが、それでも、当業者によってごく普通に判断することができる。
【００４４】
「癌」および「癌性」という用語は、一般的に、異常または無秩序な細胞成長を特徴とする、哺乳類における生物学的状態を指すか、または説明する。「腫瘍」は、１つもしくは複数の癌性細胞を含む。癌の例には、癌腫、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫、および白血病もしくはリンパ性悪性腫瘍が挙げられるが、これらに限定されない。かかる癌のより特定の例には、扁平上皮細胞癌（例えば、上皮性扁平上皮細胞癌）、小細胞肺癌を含む肺癌、非小細胞肺癌（「ＮＳＣＬＣ」）、肺の腺癌および肺の扁平上皮癌、腹膜の癌、肝細胞癌、消化管癌を含む胃癌、膵癌、神経膠芽腫、子宮頸癌、卵巣癌、肝癌、膀胱癌、肝癌、乳癌、大腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、子宮内膜または子宮癌腫、唾液腺癌腫、腎臓癌、前立腺癌、外陰部癌、甲状腺癌、肝癌、肛門癌腫、陰茎癌腫、黒色腫、ならびに頭頸部癌が挙げられる。癌という用語は、総称的または具体的に（上記に列記したような）様々な種類の癌を含むように使用され得る。
【００４５】
「薬学的に許容される」という句は、物質または組成物が、ある製剤を含む他の成分および／またはそれによって治療されている哺乳類と、化学的および／または毒物学的に適合することを示す。
【００４６】
「薬学的に許容される塩」という句は、本明細書で使用する場合、本発明の化合物の薬学的に許容される有機塩または無機塩を指す。
【００４７】
本発明の化合物は、必ずしも薬学的に許容される塩であるとは限らず、かつ本発明の化合物を調製および／もしくは精製するための、ならびに／または本発明の化合物のエナンチオマーを分離するための中間体として有用であり得る、かかる化合物の他の塩も含む。
【００４８】
「哺乳類」という用語は、本明細書で説明される疾患を有する、または疾患を発症する危険性がある、温血動物を意味し、モルモット、イヌ、ネコ、ラット、マウス、ハムスター、およびヒトを含む霊長類が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４９】
「本発明の化合物（「ｃｏｍｐｏｕｎｄ  ｏｆ  ｔｈｉｓ  ｉｎｖｅｎｔｉｏｎ」および「ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｐｒｅｓｅｎｔ  ｉｎｖｅｎｔｉｏｎ」）という用語は、特に明記しない限り、式Ｉ〜ＸＸＶの化合物、その立体異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、塩（例えば、薬学的に許容される塩）、およびプロドラッグを含む。特に明記しない限り、本明細書で示される構造はまた、１つ以上の同位体濃縮原子の存在だけが異なる化合物を含むことが意図される。例えば、１つ以上の水素原子が重水素もしくは三重水素で置き換えられた、または１つ以上の炭素原子が１３Ｃ濃縮もしくは１４Ｃ濃縮炭素で置き換えられた式Ｉ〜ＸＸＶの化合物は、本発明の範囲内である。
【００５０】
Ｂ−Ｒａｆ阻害化合物
本発明は、Ｂ−Ｒａｆによって調節される疾患、状態、および／または障害の治療に潜在的に有用である、化合物およびその薬学的製剤を提供する。
【００５１】
本発明の一実施形態は、式Ｉの化合物、
【化２】
2013503188.tif 000004
その立体異性体、互変異性体、プロドラッグおよび薬学的に許容される塩を提供し、式中、
破線は、二重結合を含有する二環が芳香族であるような、随意の二重結合を表し、
ＷおよびＺは、独立して、ＣまたはＮであり、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ６、もしくはＣＲ６であり、Ｙは、ＮＲ７もしくはＣＲ７であるか、または、Ｘは、ＮＲ６もしくはＣＲ６であり、ＹはＯ、Ｓ、ＮＲ７、もしくはＣＲ７であるが、但し、Ｗ、Ｘ、Ｙ、およびＺの少なくとも１つは、Ｃ、ＣＲ６、およびＣＲ７以外であり、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルケニル、およびＣ１−Ｃ３アルキニルから選択され、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、またはＣ１−Ｃ３アルキルであり、
Ｒ４は、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、フェニル、３〜６員のヘテロシクリル、５〜６員のヘテロアリール、またはＮＲ８Ｒ９であり、該シクロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールは、ＯＲ２０、ハロゲン、フェニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、またはハロゲンで随意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキルで随意に置換され、
Ｒ５は、水素であるか、ハロゲンで随意に置換されるＣ１−Ｃ３アルキルであるか、またはＮＲ１０Ｒ１１であり、
Ｒ６は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、またはＣ１−Ｃ６アルキルであり、各Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよびＣ１−Ｃ６アルキルは、ハロゲン、ＯＲ２０、ＳＲ２０、ＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、４〜６員のヘテロシクリル、５〜６員のヘテロアリール、またはフェニルで随意に置換されるが、但し、ＸがＮＲ６であり、式Ｉ中の隣接原子に二重結合している場合、Ｒ６は存在せず、
Ｒ７は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、またはＣ１−Ｃ６アルキルであり、各Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよびＣ１−Ｃ６アルキルは、ハロゲン、ＯＲ２０、ＳＲ２０、ＮＲ１６Ｒ１７、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、４〜６員のヘテロシクリル、５〜６員のヘテロアリール、またはフェニルで随意に置換されるが、但し、ＹがＮＲ７であり、式Ｉ中の隣接原子に二重結合している場合、Ｒ７は存在せず、
Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して、水素であるか、もしくはハロゲンで随意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキルであるか、または、Ｒ８およびＲ９は、独立して、それらが結合している原子と共に、ハロゲン、オキソ、もしくはＣ１−Ｃ３アルキルで随意に置換される３〜６員のヘテロシクリルを形成し、
Ｒ１０は、水素であり、
Ｒ１１は、水素、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＣＮ、（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＮＲ１２Ｒ１３、（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＯＲ２０、（Ｃ１−Ｃ３アルキル）ＳＲ２０、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、（Ｃ０−Ｃ３アルキル）フェニル、（Ｃ０−Ｃ３アルキル）３〜６員のヘテロシクリル、または（Ｃ０−Ｃ３アルキル）５〜６員のヘテロアリールであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、およびフェニルは、ハロゲン、オキソ、ＯＲ２１、ＮＲ１８Ｒ１９、またはＣ１−Ｃ３アルキルで随意に置換され、
Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、水素であるか、もしくはハロゲンで随意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキルであるか、または、Ｒ１２およびＲ１３は、それらが結合している原子と共に、ハロゲン、オキソ、もしくはＣ１−Ｃ３アルキルで随意に置換される３〜６員のヘテロシクリルを形成し、
Ｒ１４およびＲ１５は、独立して、水素であるか、もしくはハロゲンで随意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキルであるか、または、Ｒ１４およびＲ１５は、それらが結合している原子と共に、ハロゲン、オキソ、もしくはＣ１−Ｃ３アルキルで随意に置換される３〜６員のヘテロシクリルを形成し、
Ｒ１６およびＲ１７は、独立して、水素であるか、もしくはハロゲンで随意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキルであるか、または、Ｒ１６およびＲ１７は、それらが結合している原子と共に、ハロゲン、オキソ、もしくはＣ１−Ｃ３アルキルで随意に置換される３〜６員のヘテロシクリルを形成し、
Ｒ１８およびＲ１９は、独立して、水素であるか、もしくはハロゲンで随意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキルであるか、または、Ｒ１８およびＲ１９は、それらが結合している原子と共に、ハロゲン、オキソ、もしくはＣ１−Ｃ３アルキルで随意に置換される３〜６員のヘテロシクリルを形成し、
各Ｒ２０は、独立して、水素、またはハロゲンで随意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキルであり、
各Ｒ２１は、独立して、水素、またはハロゲンで随意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキルである。
【００５２】
別の実施形態は、式Ｉの化合物、その立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、および薬学的に許容される塩を含み、式中、
破線は、二重結合を含有する二環が芳香族であるような、随意の二重結合を表し、
ＷおよびＺは、独立して、ＣまたはＮであり、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ６、もしくはＣＲ６であり、Ｙは、ＮＲ７もしくはＣＲ７であるか、または、Ｘは、ＮＲ６もしくはＣＲ６であり、ＹはＯ、Ｓ、ＮＲ７、もしくはＣＲ７であるが、但し、Ｗ、Ｘ、Ｙ、およびＺの少なくとも１つは、Ｃ、ＣＲ６、およびＣＲ７以外であり、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルケニル、およびＣ１−Ｃ３アルキニルから選択され、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、またはＣ１−Ｃ３アルキルであり、
Ｒ４は、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、フェニル、５〜６員のヘテロアリール、またはＮＲ８Ｒ９であり、該シクロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、およびヘテロアリールは、ＯＲ２０、ハロゲン、フェニル、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル、またはハロゲンで随意に置換されるＣ１−Ｃ４アルキルで随意に置換され、
Ｒ５は、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、またはＮＲ１０Ｒ１１であり、
Ｒ６は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、またはＣ１−Ｃ６アルキルであり、各Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよびＣ１−Ｃ６アルキルは、ハロゲン、ＯＲ２０、ＳＲ２０、ＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、４〜６員のヘテロシクリル、５〜６員のヘテロアリール、またはフェニルで随意に置換されるが、但し、ＸがＮＲ６であり、式Ｉ中の隣接原子に二重結合している場合、Ｒ６は存在せず、
Ｒ７は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、またはＣ１−Ｃ６アルキルであり、各Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよびＣ１−Ｃ６アルキルは、ハロゲン、ＯＲ２０、ＳＲ２０、ＮＲ１６Ｒ１７、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、４〜６員のヘテロシクリル、５〜６員のヘテロアリール、またはフェニルで随意に置換されるが、但し、ＹがＮＲ７であり、式Ｉ中の隣接原子に二重結合している場合、Ｒ７は存在せず、
Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して、水素であるか、もしくはハロゲンで随意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキルであり、または、Ｒ８およびＲ９は、独立して、それらが結合している原子と共に、ハロゲン、オキソ、もしくはＣ１−Ｃ３アルキルで随意に置換される３〜６員のヘテロシクリルを形成し、
Ｒ１０は、水素であり、
Ｒ１１は、水素、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＣＮ、（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＮＲ１２Ｒ１３、（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＯＲ２０、（Ｃ１−Ｃ３アルキル）ＳＲ２０、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、（Ｃ０−Ｃ３アルキル）フェニル、（Ｃ０−Ｃ３アルキル）３〜６員のヘテロシクリルまたは（Ｃ０−Ｃ３アルキル）５〜６員のヘテロアリールであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびフェニルは、ハロゲン、オキソ、ＯＲ２１、ＮＲ１８Ｒ１９またはＣ１−Ｃ３アルキルで随意に置換され、
Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、水素であるか、もしくはハロゲンで随意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキルであるか、または、Ｒ１２およびＲ１３は、それらが結合している原子と共に、ハロゲン、オキソ、もしくはＣ１−Ｃ３アルキルで随意に置換される３〜６員のヘテロシクリルを形成し、
Ｒ１４およびＲ１５は、独立して、水素であるか、もしくはハロゲンで随意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキルであるか、または、Ｒ１４およびＲ１５は、それらが結合している原子と共に、ハロゲン、オキソ、もしくはＣ１−Ｃ３アルキルで随意に置換される３〜６員のヘテロシクリルを形成し、
Ｒ１６およびＲ１７は、独立して、水素であるか、もしくはハロゲンで随意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキルであるか、または、Ｒ１６およびＲ１７は、それらが結合している原子と共に、ハロゲン、オキソ、もしくはＣ１−Ｃ３アルキルで随意に置換される３〜６員のヘテロシクリルを形成し、
Ｒ１８およびＲ１９は、独立して、水素であるか、もしくはハロゲンで随意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキルであるか、または、Ｒ１８およびＲ１９は、それらが結合している原子と共に、ハロゲン、オキソ、もしくはＣ１−Ｃ３アルキルで随意に置換される３〜６員のヘテロシクリルを形成し、
各Ｒ２０は、独立して、水素、またはハロゲンで随意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキルであり、
各Ｒ２１は、独立して、水素、またはハロゲンで随意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキルである。
【００５３】
別の実施形態は、式Ｉの化合物、その立体異性体、互変異性体、プロドラッグおよび薬学的に許容される塩を含み、式中、
破線は、二重結合を含有する二環が芳香族であるような、随意の二重結合を表し、
ＷおよびＺは、独立して、ＣまたはＮであり、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ６、もしくはＣＲ６であり、Ｙは、ＮＲ７もしくはＣＲ７であるか、または、Ｘは、ＮＲ６もしくはＣＲ６であり、ＹはＯ、Ｓ、ＮＲ７、もしくはＣＲ７であるが、但し、Ｗ、Ｘ、Ｙ、およびＺの少なくとも１つは、Ｃ、ＣＲ６、およびＣＲ７以外であり、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、およびＣ１−Ｃ３アルコキシから選択され、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、またはＣ１−Ｃ３アルキルであり、
Ｒ４は、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、フェニル、５〜６員のヘテロアリール、またはＮＲ８Ｒ９であり、該シクロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、およびヘテロアリールは、ＯＲ２０、ハロゲン、フェニル、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル、またはハロゲンで随意に置換されるＣ１−Ｃ４アルキルで随意に置換され、
Ｒ５は、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、またはＮＲ１０Ｒ１１であり、
Ｒ６は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、またはＣ１−Ｃ６アルキルであり、各Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよびＣ１−Ｃ６アルキルは、ハロゲン、ＯＲ２０、ＳＲ２０、ＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、４〜６員ヘテロシクリル、５〜６員のヘテロアリール、またはフェニルで随意に置換されるが、但し、ＸがＮＲ６であり、式Ｉ中の隣接原子に二重結合している場合、Ｒ６は存在せず、
Ｒ７は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、またはＣ１−Ｃ６アルキルであり、各Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよびＣ１−Ｃ６アルキルは、ハロゲン、ＯＲ２０、ＳＲ２０、ＮＲ１６Ｒ１７、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、４〜６員のヘテロシクリル、５〜６員のヘテロアリール、またはフェニルで随意に置換されるが、但し、ＹがＮＲ７であり、式Ｉ中の隣接原子に二重結合している場合、Ｒ７は存在せず、
Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して、水素であるか、もしくはハロゲンで随意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキルであり、または、Ｒ８およびＲ９は、独立して、それらが結合している原子と共に、ハロゲン、オキソ、もしくはＣ１−Ｃ３アルキルで随意に置換される３〜６員のヘテロシクリルを形成し、
Ｒ１０は、水素であり、
Ｒ１１は、水素、（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＮＲ１２Ｒ１３、（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＯＲ２０、（Ｃ１−Ｃ３アルキル）ＳＲ２０、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、（Ｃ０−Ｃ３アルキル）フェニル、（Ｃ０−Ｃ３アルキル）３〜６員のヘテロシクリルまたは（Ｃ０−Ｃ３アルキル）５〜６員のヘテロアリールであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびフェに得るは、ハロゲン、オキソ、ＯＲ２１、ＮＲ１８Ｒ１９またはＣ１〜Ｃ３アルキルで随意に置換され、
Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、水素であるか、もしくはハロゲンで随意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキルであるか、または、Ｒ１２およびＲ１３は、それらが結合している原子と共に、ハロゲン、オキソ、もしくはＣ１−Ｃ３アルキルで随意に置換される３〜６員のヘテロシクリルを形成し、
Ｒ１４およびＲ１５は、独立して、水素であるか、もしくはハロゲンで随意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキルであるか、または、Ｒ１４およびＲ１５は、それらが結合している原子と共に、ハロゲン、オキソ、もしくはＣ１−Ｃ３アルキルで随意に置換される３〜６員のヘテロシクリルを形成し、
Ｒ１６およびＲ１７は、独立して、水素であるか、もしくはハロゲンで随意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキルであるか、または、Ｒ１６およびＲ１７は、それらが結合している原子と共に、ハロゲン、オキソ、もしくはＣ１−Ｃ３アルキルで随意に置換される３〜６員のヘテロシクリルを形成し、
Ｒ１８およびＲ１９は、独立して、水素であるか、もしくはハロゲンで随意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキルであるか、または、Ｒ１８およびＲ１９は、それらが結合している原子と共に、ハロゲン、オキソ、もしくはＣ１−Ｃ３アルキルで随意に置換される３〜６員のヘテロシクリルを形成し、
各Ｒ２０は、独立して、水素、またはハロゲンで随意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキルであり、
各Ｒ２１は、独立して、水素、またはハロゲンで随意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキルである。
【００５４】
本発明の一実施形態は、式Ｉの化合物、その立体異性体、互変異性体および薬学的に許容される塩を提供する。
【００５５】
ある実施形態では、Ｗは、Ｃである。
【００５６】
ある実施形態では、ＷおよびＺは、Ｃである。
【００５７】
ある実施形態では、Ｘは、ＣＲ６であり、Ｙは、Ｓである。
【００５８】
ある実施形態では、Ｘは、ＮＲ６であり、Ｙは、Ｓである。
【００５９】
ある実施形態では、Ｘは、Ｓであり、Ｙは、Ｎである。
【００６０】
ある実施形態では、Ｘは、ＣＲ６であり、Ｙは、ＣＲ７である。
【００６１】
ある実施形態では、Ｘは、Ｏ、ＮＲ６、またはＳであり、Ｙは、ＣＲ７である。
【００６２】
ある実施形態では、Ｘは、Ｓであり、Ｙは、ＣＲ７である。一実施形態において、Ｒ７は、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである。別の実施形態では、Ｒ７は、水素である。
【００６３】
ある実施形態では、Ｘは、ＮＲ６であり、Ｙは、ＣＲ７である。一実施形態において、Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである。別の実施形態において、Ｒ６は、メチルまたはエチルであり、Ｒ７は、水素である。
【００６４】
ある実施形態では、Ｘは、Ｏであり、Ｙは、ＣＲ７である。一実施形態において、Ｒ７は、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである。
【００６５】
別の実施形態では、Ｒ７は、水素である。
【００６６】
ある実施形態では、Ｘは、ＮＲ６であり、Ｙは、Ｎである。
【００６７】
ある実施形態では、Ｘは、Ｓであり、Ｙは、ＣＲ７であり、ＷおよびＺは、Ｃである。
【００６８】
ある実施形態では、Ｘは、Ｓであり、Ｙは、ＮまたはＣＲ７であり、ＷおよびＺは、Ｃである。
【００６９】
ある実施形態では、Ｘは、Ｓであり、Ｙは、ＮまたはＣＲ７であり、ＷおよびＺは、Ｃであり、Ｒ２は、水素、Ｆ以外のハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルケニル、またはＣ１−Ｃ３アルキニルである。
【００７０】
ある実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、またはＣ１−Ｃ３アルキニルから選択される。
【００７１】
ある実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、またはＣ１−Ｃ３アルコキシから選択される。
【００７２】
ある実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、独立して、水素、ハロゲン、またはＣ１−Ｃ３アルキルから選択される。
【００７３】
ある実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、またはメチルから選択される。
【００７４】
ある実施形態では、Ｒ１は、水素、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、またはＣ１−Ｃ３アルコキシである。
【００７５】
ある実施形態では、Ｒ１は、水素である。
【００７６】
ある実施形態では、Ｒ１は、ハロゲンである。ある実施形態では、Ｒ１は、ＦまたはＣｌである。
【００７７】
ある実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ３アルキルである。ある実施形態では、Ｒ１は、メチルである。
【００７８】
ある実施形態では、Ｒ２は、水素、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、またはＣ１−Ｃ３アルコキシである。
【００７９】
ある実施形態では、Ｒ２は、水素である。
【００８０】
ある実施形態では、Ｒ２は、ハロゲンである。ある実施形態では、Ｒ２は、ＦまたはＣｌである。
【００８１】
ある実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ３アルキルである。ある実施形態では、Ｒ２は、メチルである。
【００８２】
ある実施形態では、Ｒ２は、Ｃｌである。
【００８３】
ある実施形態では、Ｒ２は、水素である。
【００８４】
ある実施形態では、Ｒ３は、水素、ハロゲン、またはＣ１−Ｃ３アルキルである。
【００８５】
ある実施形態では、Ｒ３は、水素である。
【００８６】
ある実施形態では、Ｒ３は、ハロゲンである。ある実施形態では、Ｒ３は、ＦまたはＣｌである。
【００８７】
ある実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、Ｆであり、Ｒ３は、水素である。
【００８８】
ある実施形態では、Ｒ１は、水素であり、Ｒ２およびＲ３は、Ｆである。
【００８９】
ある実施形態では、Ｒ１は、水素であり、Ｒ２は、Ｆであり、Ｒ３は、Ｃｌである。
【００９０】
ある実施形態では、Ｒ１は、Ｆであり、Ｒ２は、Ｃｌであり、Ｒ３は、水素である。
【００９１】
ある実施形態では、Ｒ１は、Ｃｌであり、Ｒ２は、Ｆであり、Ｒ３は、水素である。
【００９２】
ある実施形態では、Ｒ１は、Ｆであり、Ｒ２およびＲ３は、水素である。
【００９３】
ある実施形態では、Ｒ１およびＲ３は、水素であり、Ｒ２は、Ｆである。
【００９４】
ある実施形態では、Ｒ２およびＲ３は、Ｆであり、Ｒ１は、水素である。
【００９５】
ある実施形態では、Ｒ１は、Ｃｌであり、Ｒ２およびＲ３は、水素である。
【００９６】
ある実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、Ｆである。
【００９７】
ある実施形態では、Ｒ１は、Ｆであり、Ｒ２は、メチルであり、Ｒ３は、水素である。
【００９８】
ある実施形態では、Ｒ１は、メチルであり、Ｒ２は、Ｆであり、Ｒ３は、水素である。
【００９９】
ある実施形態では、Ｒ１は、Ｆであり、Ｒ２およびＲ３は、水素である。
【０１００】
ある実施形態では、Ｒ１は、Ｃｌであり、Ｒ２およびＲ３は、水素である。
【０１０１】
ある実施形態では、Ｒ２は、Ｆであり、Ｒ１およびＲ３は、水素である。
【０１０２】
ある実施形態では、Ｒ１は、Ｃｌであり、Ｒ２は、エチニルであり、Ｒ３は、水素である。
【０１０３】
ある実施形態では、Ｒ１は、Ｈであり、Ｒ２は、Ｃｌであり、Ｒ３は、Ｆである。
【０１０４】
ある実施形態では、Ｒ１およびＲ３は、水素であり、Ｒ２は、−ＣＮである。
【０１０５】
【化３】
2013503188.tif 000005
ある実施形態では、式Ｉの残基（式中、波線は、式Ｉ内の残基の結合点を表す）は、以下より選択される。
【化４−１】
2013503188.tif 000006
【化４−２】
2013503188.tif 000007
【０１０６】
【化５】
2013503188.tif 000008
ある実施形態では、式Ｉの残基（式中、波線は、式Ｉ内の残基の結合点を表す）は、以下より選択される。
【化６】
2013503188.tif 000009
【０１０７】
【化７】
2013503188.tif 000010
ある実施形態では、式Ｉの残基（式中、波線は、式Ｉ内の残基の結合点を表す）は、以下より選択される。
【化８】
2013503188.tif 000011
【０１０８】
ある実施形態では、Ｒ４は、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、フェニル、５〜６員のヘテロアリール、またはＮＲ８Ｒ９であり、該シクロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、およびヘテロアリールは、ＯＲ２０、ハロゲン、フェニル、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル、またはハロゲンで随意に置換されるＣ１−Ｃ４アルキルで随意に置換される。
【０１０９】
ある実施形態では、Ｒ４は、Ｃ３−Ｃ4シクロアルキルであるか、またはハロゲン、もしくはＣ３−Ｃ４シクロアルキルで随意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキルであるか、またはＮＲ８Ｒ９である。ある実施形態では、Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素およびＣ１−Ｃ５アルキルから選択される。
【０１１０】
ある実施形態では、Ｒ４は、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、またはＣ２−Ｃ６アルキニルであり、該シクロアルキル、アルキル、アルケニル、およびアルキニルは、ＯＲ２０、ハロゲン、またはＣ３−Ｃ４シクロアルキルで随意に置換される。
【０１１１】
ある実施形態では、Ｒ４は、シクロプロピル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、フェニルメチル、シクロプロピルメチル、フェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、フラン−２−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、チオフェン−２−イル、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、またはピロリジンである。
【０１１２】
ある実施形態では、Ｒ４は、シクロプロピル、プロピル、ブチル、イソブチル、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、シクロプロピルメチル、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、またはピロリジンである。
【０１１３】
ある実施形態では、Ｒ４は、シクロプロピル、プロピル、ブチル、イソブチル、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、シクロプロピルメチル、または−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３である。
【０１１４】
ある実施形態では、Ｒ４は、プロピル、ブチル、イソブチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、またはシクロプロピルメチルである。
【０１１５】
ある実施形態では、Ｒ４は、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル、またはＯＨ、ハロゲン、もしくはＣ３−Ｃ４シクロアルキルで随意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキルである。
【０１１６】
ある実施形態では、Ｒ４は、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキルである。ある実施形態では、Ｒ４は、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキルである。ある実施形態では、Ｒ４は、シクロプロピルまたはシクロブチルである。ある実施形態では、Ｒ４は、シクロプロピルである。
【０１１７】
ある実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。ある実施形態では、Ｒ４は、エチル、プロピル、ブチル、またはイソブチルである。ある実施形態では、Ｒ４は、プロピルである。
【０１１８】
ある実施形態では、Ｒ４は、ハロゲンで随意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキルである。ある実施形態では、Ｒ４は、−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、または−ＣＦ２ＣＦ２ＣＦ３である。ある実施形態では、Ｒ４は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３である。
【０１１９】
ある実施形態では、Ｒ４は、ＯＨ、ハロゲン、またはＣ３−Ｃ４シクロアルキルで随意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキルである。ある実施形態では、Ｒ４は、シクロプロピルメチル（−ＣＨ２−シクロプロピル）またはシクロブチルメチル（−ＣＨ２−シクロブチル）である。ある実施形態では、Ｒ４は、シクロプロピルメチル（−ＣＨ２−シクロプロピル）である。
【０１２０】
ある実施形態では、Ｒ４は、フェニルで随意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキルである。ある実施形態では、Ｒ４は、フェニルメチルである。
【０１２１】
ある実施形態では、Ｒ４は、ＯＲ８、ハロゲン、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル、またはハロゲンで随意に置換されるＣ１−Ｃ４アルキルで随意に置換されるフェニルである。ある実施形態では、Ｒ４は、ハロゲンで随意に置換されるフェニルである。ある実施形態では、Ｒ４は、ハロゲンで随意に置換されるＣ１−Ｃ４アルキルで随意に置換されるフェニルである。ある実施形態では、Ｒ４は、ハロゲンおよびハロゲンで随意に置換されるＣ１−Ｃ４アルキルで随意に置換されるフェニルである。ある実施形態では、Ｒ４は、フェニルである。ある実施形態では、Ｒ４は、フェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、または４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニルである。
【０１２２】
ある実施形態では、Ｒ４は、ＯＲ２０、ハロゲン、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル、またはハロゲンで随意に置換されるＣ１−Ｃ４アルキルで随意に置換される５〜６員のヘテロアリールである。ある実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ４アルキルで随意に置換される５〜６員のヘテロアリールである。ある実施形態では、Ｒ４は、５〜６員のヘテロアリールであり、ヘテロアリールは、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１個または２個のヘテロ原子を含有する。ある実施形態では、Ｒ４は、５〜６員のヘテロアリールであり、ヘテロアリールは、イミダゾリル、フラニル、ピリジニルまたはチオフェニルである。ある実施形態では、Ｒ４は、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、フラン−２−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、またはチオフェン−２−イルである。
【０１２３】
ある実施形態では、Ｒ４は、ＮＲ８Ｒ９である。ある実施形態では、Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択される。ある実施形態では、Ｒ８は、水素である。ある実施形態では、Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。ある実施形態では、Ｒ８は、エチルまたはプロピルである。ある実施形態では、Ｒ４は、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、および−Ｎ（ＣＨ３）２からなる群より選択される。
【０１２４】
ある実施形態では、Ｒ８およびＲ９は、それらが結合している窒素と共に、４〜６員の複素環式環を形成する。ある実施形態では、Ｒ８およびＲ９は、それらが結合している窒素と共に、４〜６員の複素環式環を形成し、この複素環式環は、１個の窒素ヘテロ原子を含有する。ある実施形態では、Ｒ４は、ピロリジンである。ある実施形態では、Ｒ４は、ピロリジン−１−イルである。
【０１２５】
ある実施形態では、Ｒ４は、プロピル、シクロプロピルメチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆおよびフェニルから選択される。さらなる実施形態において、Ｒ４は、プロピル、シクロプロピルメチルおよび−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆから選択される。
【０１２６】
式Ｉの実施形態は、式ＩＩ〜ＸＩＩＩおよびＸＸＩＶの化合物を提供する。
【化９】
2013503188.tif 000012
【０１２７】
式Ｉの実施形態は、式ＸＸＶの化合物を提供する。
【化１０】
2013503188.tif 000013
【０１２８】
式Ｉのある実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、Ｆであり、Ｒ３は、水素であり、Ｒ４は、プロピルであり、それによって、本化合物は、式ＸIV〜ＸVの構造を有する。
【化１１】
2013503188.tif 000014
【０１２９】
式Ｉのある実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、Ｆであり、Ｒ３は、水素であり、Ｒ４は、３−フルオロプロピルである。
【０１３０】
式Ｉのある実施形態では、化合物が式ＸＶＩ〜ＸＶＩＩの構造を有するように、Ｒ１は、Ｃｌであり、Ｒ２は、Ｆであり、Ｒ３は、水素であり、Ｒ４は、プロピルである。
【化１２】
2013503188.tif 000015
【０１３１】
式Ｉのある実施形態では、Ｒ１は、Ｃｌであり、Ｒ２は、Ｆであり、Ｒ３は、水素であり、Ｒ４は、３−フルオロプロピルである。
【０１３２】
式Ｉのある実施形態では、Ｒ１は、Ｆであり、Ｒ２は、Ｃｌであり、Ｒ３は、水素であり、Ｒ４は、プロピルであり、それによって、本化合物は、式ＸＶＩＩＩ〜ＸIXの構造を有する。
【化１３】
2013503188.tif 000016
【０１３３】
式Ｉのある実施形態において、Ｒ１は、Ｆであり、Ｒ２は、Ｃｌであり、Ｒ３は、水素であり、Ｒ４は、３−フルオロプロピルである。
【０１３４】
ある実施形態では、Ｒ５は、水素である。
【０１３５】
ある実施形態では、Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ３アルキルである。一実施形態において、Ｒ5は、メチルである。
【０１３６】
ある実施形態では、Ｒ５は、ハロゲンで随意に置換されるＣ１−Ｃ３アルキルである。一実施形態において、Ｒ５は、メチル、エチル、ＣＦ３またはＣＨＦ２である。
【０１３７】
ある実施形態では、Ｒ５は、ＮＲ１０Ｒ１１であり、式中、Ｒ１０は、水素であり、Ｒ１１は、水素、（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＮＲ１２Ｒ１３、（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＯＲ２０、（Ｃ１−Ｃ３アルキル）ＳＲ２０、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ０−Ｃ３アルキル）フェニル、（Ｃ０−Ｃ３アルキル）３〜６員のヘテロシクリルまたは（Ｃ０−Ｃ３アルキル）５〜６員のヘテロアリールであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびフェニルは、ハロゲン、オキソ、ＯＲ２１、ＮＲ１８Ｒ１９またはＣ１−Ｃ３アルキルで随意に置換される。ある実施形態では、Ｒ５は、−ＮＨ２、または−ＮＨＣＨ３である。ある実施形態では、Ｒ５は、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３または−ＮＨＣＨ２ＣＨ３である。
【０１３８】
ある実施形態では、Ｒ５は、ＮＲ１０Ｒ１１であり、Ｒ１０は、水素であり、Ｒ１１は、（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＮＲ１２Ｒ１３（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＯＲ２０、（Ｃ１−Ｃ３アルキル）ＳＲ２０、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、（Ｃ０−Ｃ３アルキル）フェニル、（Ｃ０−Ｃ３アルキル）３〜６員のヘテロシクリルまたは（Ｃ０−Ｃ３アルキル）５〜６員のヘテロアリールであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびフェニルは、ハロゲン、オキソ、ＯＲ２１、ＮＲ１８Ｒ１９  またはＣ１−Ｃ３アルキルで随意に置換される。
【０１３９】
ある実施形態では、Ｒ５は、ＮＲ１０Ｒ１１であり、Ｒ１０およびＲ１１は、水素である。
【０１４０】
ある実施形態では、Ｒ５は、ＮＲ１０Ｒ１１であり、Ｒ１０は、水素であり、Ｒ１１は、ハロゲンで随意に置換されるＣ１−Ｃ３アルキルである。一実施形態において、Ｒ１１は、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはイソプロピルである。一実施形態において、Ｒ１１は、メチルである。一実施形態において、Ｒ１１は、メチル、エチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、２，２−ジメチルプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチまたはペンタ−２−イルである。一実施形態において、Ｒ１１は、メチル、エチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、２，２−ジメチルプロピル、ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチルまたはペンタ−２−イルである。
【０１４１】
ある実施形態では、Ｒ５は、ＮＲ１０Ｒ１１であり、Ｒ１０は、水素であり、Ｒ１１は、ハロゲンまたはＯＲ２１で随意に置換されるＣ１−Ｃ３アルキルである。一実施形態において、Ｒ１１は、２−ヒドロキシエチルまたは２−メトキシエチルである。
【０１４２】
ある実施形態では、Ｒ５は、ＮＲ１０Ｒ１１であり、Ｒ１０は、水素であり、Ｒ１１は、ハロゲンで随意に置換されるＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。一実施形態において、Ｒ１１は、シクロプロピル、シクロブチル、３，３−ジフルオロシクロブタ−１−イルまたは４，４−ジフルオロシクロヘキサ−１−イルである。
【０１４３】
ある実施形態では、Ｒ５は、ＮＲ１０Ｒ１１であり、Ｒ１０は、水素であり、Ｒ１１は、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＣＮである。一実施形態において、Ｒ５は、−ＮＨ（ＣＮ）である。
【０１４４】
ある実施形態では、Ｒ５は、ＮＲ１０Ｒ１１であり、Ｒ１０は、水素であり、Ｒ１１は、（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＯＲ２０である。ある実施形態では、Ｒ５は、ＮＲ１０Ｒ１１であり、Ｒ１０は、水素であり、Ｒ１１は、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３である。一実施形態において、Ｒ５は、−ＮＨ（ＯＨ）または−ＮＨ（ＯＣＨ３）である。一実施形態において、Ｒ５  は、−ＮＨ（ＯＨ）、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３または−ＮＨ（ＯＣＨ３）である。
【０１４５】
ある実施形態では、Ｒ５は、ＮＲ１０Ｒ１１であり、Ｒ１０は、水素であり、Ｒ１１は、（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＮＲ１２Ｒ１３であり、Ｒ１２およびＲ１３は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルである。ある実施形態では、Ｒ５は、ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２である。
【０１４６】
ある実施形態では、Ｒ５は、ＮＲ１０Ｒ１１であり、Ｒ１０は、水素であり、Ｒ１１は、ハロゲン、オキソ、ＯＲ２１、ＮＲ１８Ｒ１９またはＣ１−Ｃ３アルキルで随意に置換される（Ｃ０−Ｃ３アルキル）５〜６員のヘテロアリールである。ある実施形態では、Ｒ５は、ＮＲ１０Ｒ１１であり、Ｒ１０は、水素であり、Ｒ１１は、Ｃ１−Ｃ３アルキルで随意に置換されるピラゾリルまたはピリジニルである。ある実施形態では、Ｒ１１は、１−メチルピラゾール−４−イルまたはピリジン−２−イルである。
【０１４７】
ある実施形態では、Ｒ５は、ＮＲ１０Ｒ１１であり、Ｒ１０は、水素であり、Ｒ１１は、ハロゲン、オキソ、ＯＲ２１、ＮＲ１８Ｒ１９またはＣ１−Ｃ３アルキルで随意に置換される（Ｃ０−Ｃ３アルキル）３〜６員のヘテロシクリルである。ある実施形態では、Ｒ５は、ＮＲ１０Ｒ１１であり、Ｒ１０は、水素であり、Ｒ１１は、Ｃ１−Ｃ３アルキルで随意に置換される随意に置換れるアゼチジニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルである。ある実施形態では、Ｒ１１は、Ｎ−メチルアゼチジン−３−イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルである。
【０１４８】
ある実施形態では、Ｒ６は、水素であるか、またはハロゲンで随意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキルである。ある実施形態では、Ｒ６は、水素またはメチルである。ある実施形態では、Ｒ６は、メチルである。
【０１４９】
ある実施形態では、Ｒ７は、水素であるか、またはハロゲンで随意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキルである。ある実施形態では、Ｒ７は、水素またはメチルである。ある実施形態では、Ｒ７は、メチルである。
【０１５０】
別の実施形態は、式ＸＸ〜ＸＸＩＩＩの化合物、
【化１４】
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およびその立体異性体、互変異性体および薬学的に許容される塩を含み、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ＸおよびＹは、本明細書に定義されるとおりである。
【０１５１】
別の実施形態は、式Ｉの化合物、その立体異性体、互変異性体および薬学的に許容される塩を含み、式中、ＷおよびＺは、Ｃであり、Ｒ１は、Ｃｌであり、Ｒ３は、水素であり、Ｒ４は、３−フルオロプロピルである。
【０１５２】
別の実施形態は、式Ｉの化合物、その立体異性体、互変異性体および薬学的に許容される塩を含み、式中、ＷおよびＺは、Ｃであり、Ｙは、ＣＲ７であり、Ｒ１は、Ｃｌであり、Ｒ３は、水素であり、Ｒ４は、３−フルオロプロピルであり、Ｒ７は、水素である。
【０１５３】
本発明のある種の化合物は、不斉またはキラル中心を含み、したがって、異なる立体異性体で存在し得ることが理解されるであろう。ジアステレオマー、エナンチオマー、およびアトロプ異性体、ならびにラセミ混合物等のそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない、本発明の全ての立体異性体は、本発明の一部を形成することを意図している。
【０１５４】
本明細書で示される構造では、任意の特定のキラル原子の立体化学が特定されていない場合、全ての立体異性体が、本発明の化合物として意図され、かつ含まれる。立体化学が、特定の構成を表す実線の楔または破線によって特定されている場合、その立体異性体は、そのように特定されて、定義される。
【０１５５】
また、式Ｉ〜ＸＸＶの化合物が互変異性型を含むことが理解されるであろう。互変異性体は、互変異性化によって相互交換可能である、化合物である。これは、通常、単結合および隣接する二重結合の切り替えを伴う、水素原子またはプロトンの移動により生じる。例えば、１Ｈ−ピロロ（２，３−ｂ）ピリジンは、７−アザインドールの互変異性型の１つである。７−アザインドールの別の互変異性型は、７Ｈ−ピロロ（２，３−ｂ）ピリジンである。式Ｉ〜ＸＸＶの他の互変異性体は、置換しだいで、スルフォンアミドまたはＲ５／Ｒ６の位置が挙げられるが、これらに限定されない、他の位置でも形成し得る。式Ｉ〜ＸＸＶの化合物は、全ての互変異性型を含むことを意図する。
【０１５６】
式Ｉ〜ＸＸＶのある種の化合物は、式Ｉ〜ＸＸＶのさらなる化合物のための中間体として使用され得ることも理解されるであろう。
【０１５７】
さらに、本発明の化合物は、非溶媒和形態で、ならびに水、エタノール等のような薬学的に許容される溶媒を伴う溶媒和形態で存在し得、本発明が、溶媒和および非溶媒和の両形態を包含することを意図していることが理解されるであろう。
【０１５８】
「プロドラッグ」という用語は、本明細書で使用される場合、親化合物または薬剤と比較してより活性が低い、または不活性であり、生体内でより活性な親形態に代謝され得る、本発明の化合物の前駆体又は誘導体の形態を指す。例えば、Ｗｉｌｍａｎ，“Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ”  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ，１４，ｐｐ．３７５−３８２，６１５ｔｈ  Ｍｅｅｔｉｎｇ  Ｂｅｌｆａｓｔ（１９８６）およびＳｔｅｌｌａ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｐｒｏｄｒｕｇｓ：Ａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈ  ｔｏ  Ｔａｒｇｅｔｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ，”  Ｄｉｒｅｃｔｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ，Ｂｏｒｃｈａｒｄｔ  ｅｔ  ａｌ．，（ｅｄ．），ｐｐ．２４７−２６７，Ｈｕｍａｎａ  Ｐｒｅｓｓ（１９８５）を参照されたい。本発明のプロドラッグは、より活性な細胞毒性不含薬剤に変換され得る、Ｎ−メチルプロドラッグ（Ｎ−メチルスルホンアミドプロドラッグを含む）、ホスフェート含有プロドラッグ、チオホスフェート含有プロドラッグ、サルフェート含有プロドラッグ、ペプチド含有プロドラッグ、Ｄ−アミノ酸改質プロドラッグ、グリコシル化プロドラッグ、β−ラクタム含有プロドラッグ、随意に置換されるフェノキシアセトアミド含有プロドラッグ、随意に置換されるフェニルアセトアミド含有プロドラッグ、５−フルオロシトシンおよび他の５−フルオロウリジンプロドラッグを含むが、これらに限定されない。
【０１５９】
式Ｉ〜ＸＸＶの化合物のプロドラッグは、実施例Ａに記載のようなアッセイにおいて、式Ｉ〜ＸＸＶの化合物ほど活性でなくてもよい。しかしながら、プロドラッグは、生体内でより活性な本発明の化合物の代謝産物に変換され得る。
【０１６０】
化合物の合成
本発明の化合物は、特に本明細書に含まれる説明に照らして、化学的な技術において公知であるものに類似するプロセスを含む、合成経路によって合成され得る。出発材料は、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）、Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ（Ｗａｒｄ  Ｈｉｌｌ，ＭＡ）、またはＴＣＩ（Ｐｏｒｔｌａｎｄ，ＯＲ）等の商業的供給源から入手可能であり、または当業者に公知の方法を使用して容易に調製される（例えば、概して、Ｌｏｕｉｓ  Ｆ．Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｍａｒｙ  Ｆｉｅｓｅｒ，Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．ｖ．１−２３，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：Ｗｉｌｅｙ  １９６７−２００６  ｅｄ．（Ｗｉｌｅｙ  ＩｎｔｅｒＳｃｉｅｎｃｅ（登録商標）のウェブサイトを介して入手可能）、またはＢｅｉｌｓｔｅｉｎｓ  Ｈａｎｄｂｕｃｈ  ｄｅｒ  ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ，４，Ａｕｆｌ．ｅｄ．Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｂｅｒｌｉｎ、補足資料を含む（Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎのオンラインデータベースを介しても入手可能）、で説明されている方法によって調製される）。
【０１６１】
本発明の化合物の調製時には、中間体の遠隔官能性（例えば、第１級または第２級アミン等）の保護が必要になり得る。このような保護の必要性は、遠隔官能性の性質および調製方法の条件に応じて変化する。好適なアミノ保護基（ＮＨ−Ｐｇ）には、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔ−ブチロキシカルボニル（「Ｂｏｃ」）、ベンジルオキシカルボニル（「ＣＢｚ」）、および９−フルオレニルメチレンオキシカルボニル（「Ｆｍｏｃ」）が挙げられる。このような保護の必要性は、当業者によって容易に判断される。保護基およびそれらの使用の一般的な説明については、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，ｅｔ  ａｌ．Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，２００６を参照されたい。
【０１６２】
説明のために、スキーム１〜３３は、本発明の化合物、ならびに主要な中間体を調製するための一般的な方法を示す。個々の反応ステップのより詳細な説明については、下記の実施例の項を参照のこと。当業者は、他の合成経路が、発明的化合物を合成するために使用され得ることを理解するであろう。特定の出発材料および試薬は、以下、スキームの項に示され、論じられるが、他の出発材料および試薬を、様々な誘導体および／または反応条件を提供するように容易に代用することができる。加えて、以下に説明する方法によって調製される化合物の多くは、当業者に公知の従来の化学的性質を使用して、本開示に照らしてさらに修正することができる。
【化１５】
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【０１６３】
スキーム１は、化合物１．６を調製するための一般的な方法を示し、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、本明細書で定義されるとおりである。安息香酸１．１は、ＭｅＯＨ中のトリメチルシリルジアゾメタンによる処理により、または、フィッシャーエステル化条件により、例えばＭｅＯＨ中でのトリメチルシリルクロリド（「ＴＭＳＣｌ」）による処理により、安息香酸メチル１．２にエステル化される。ニトロ中間体１．２のそのアミノ類似体１．３への還元は、Ｐｄ／ＣおよびＨ２での処理等、標準条件を使用して行われる。ＮＥｔ３等の塩基の存在下、ジクロロメタン（「ＤＣＭ」）等の有機溶媒中での、塩化スルホニルＲ４ＳＯ２Ｃｌによるアニリン１．３の処理により、ビス−スルホンアミド１．４が得られる。化合物１．４の加水分解は、ＮａＯＨ水溶液等の塩基性条件下、ＴＨＦおよび／またはＭｅＯＨ等の適切な溶媒系中で達成され、カルボン酸１．５が生成する。ＴＨＦ等の好適な溶媒中のこの化合物は、ジフェニルリン酸アジド（「ＤＰＰＡ」）およびトリエチルアミン等の塩基（クルチウス転位条件）により処理され、続いて加水分解されてアミン１．６を形成する。
【化１６】
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【０１６４】
スキーム１ａは、化合物１．５の代替の合成方法を示す。アミノ安息香酸１ａ．１は、ＮＥｔ３等の塩基の存在下、ジクロロメタン（「ＤＣＭ」）等の有機溶媒中で、塩化スルホニルＲ４ＳＯ２Ｃｌで処理される。化合物１ａ．２の加水分解は、ＮａＯＨ水溶液等の塩基性条件下、ＴＨＦおよび／またはＭｅＯＨ等の適切な溶媒系中で達成され、モノ−スルホンアミド１．５が生成する。
【化１７】
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【０１６５】
スキーム２は、アニリン中間体２．７の合成を説明しており、式中、Ｒ１、Ｒ２’、Ｒ３およびＲ４ならびにＲ’’は、本明細書で定義されるとおりである。安息香酸エステル２．１は、メタノール等の適切な溶媒中で、アルコキシドＮａＯＲ２’（式中、Ｒ２’は、Ｃ１−Ｃ３アルキルである）で処理され、エーテル中間体２．２．を形成する。ニトロ基の還元によりアニリン２．３が得られ、これがピリジン等の塩基の存在下で塩化スルホニルＲ４ＳＯ２Ｃｌと反応し、スルホンアミド中間体２．４を生成する。水素化ナトリウム等の塩基の存在下での、随意に置換されたハロゲン化ベンジル、例えばｐ−メトキシベンジルクロリドによるベンジル化（式中、Ｌは、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフレート、トシレート等の脱離基であり、Ｒ’’は、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはＣ１−Ｃ６アルコキシであり、一例において、Ｒ’’は、水素であり、別の例において、Ｒ’’は、ＯＭｅである）によって、保護スルホンアミドエステル２．５が得られ、これがＮａＯＨ等の塩基水溶液で加水分解され、酸２．６が生成される。最終ステップにおいて、クルチウス転位の適用に続く加水分解により、アミノ中間体２．７が生成される。
【化１８】
2013503188.tif 000021
【０１６６】
スキーム３は、アニリン１．６のスルホンアミド部分の保護を介した、アニリン中間体３．１の生成のための手順を示し、式中、Ｒ’’およびＬは、スキーム２に定義されるとおりであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、本明細書で定義されるとおりである。この転換は、随意に置換されたハロゲン化ベンジル（例えば、ｐ−メトキシベンジルクロリド）および水素化ナトリウム等の塩基による処理によって達成することができる。
【化１９】
2013503188.tif 000022
【０１６７】
スキーム４は、式１．３のアニリンエステルの合成を説明しており、式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、本明細書で定義されるとおりであり、Ｒは、メチル、エチルまたはベンジル等のアルキルである。アニリン４．１のアミノ基は、触媒量の酸、例えばｐ−トルエンスルホン酸の存在下、トルエン等の溶媒中で、ヘキサン−２，５−ジオンと反応させ、２，５−ジメチルピロール誘導体４．２を形成することにより保護される。ｎ−ブチルリチウムまたは同等の薬剤の存在下、ＴＨＦ等の好適な溶媒中での塩化カルボニルＲＯ（Ｃ＝Ｏ）Ｃｌとの反応により、エステル類似体４．３の形成がもたらされる。化合物４．３のアミノ官能基は、エタノール等の好適な溶媒中でのヒドロキシアミンとの反応により脱保護され、中間体１．３の形成がもたらされる。
【化２０】
2013503188.tif 000023
【０１６８】
スキーム５は、式１．３のアニリンエステルの合成を説明しており、式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、本明細書で定義されるとおりであり、Ｒは、エチル、エチルまたはベンジル等のアルキルである。アニリン４．１のアミノ基は、ｎ−ブチルリチウム等の強塩基の存在下、ＴＨＦ等の好適な溶媒中で、１，２−ビス（クロロジメチルシリル）エタンと、低温、例えば−７８℃で反応させ、１−アザ−２，５−ジシラシクロペンタン中間体５．１を形成することにより保護され、この中間体５．１を、ｎ−ブチルリチウムまたは同等の薬剤の存在下、ＴＨＦ等の好適な溶媒中で、塩化カルバモイルＲＯ（Ｃ＝Ｏ）Ｃｌと反応させると、エステル類似体５．２の形成がもたらされる。化合物５．２のアミノ官能基は、好適な溶媒中でのＨＣｌ等の酸との反応により脱保護され、中間体１．３の形成がもたらされる。
【化２１】
2013503188.tif 000024
【０１６９】
スキーム６は、式１．６の中間体を合成する別の手法を説明しており、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、本明細書で定義されるとおりである。ビス−スルホンアミド６．２は、ＮＥｔ３等の塩基の存在下、ジクロロメタン等の有機溶媒中での、アニリン６．１の塩化スルホニルＲ４ＳＯ２Ｃｌでの処理により得られる。化合物６．２の加水分解は、ＮａＯＨ水溶液等の塩基性条件下、ＴＨＦおよび／またはＭｅＯＨ等の適切な溶媒系中で達成され、モノ−スルホンアミド６．３が生成する。エタノール等の好適な溶媒中のこの化合物は、鉄等の還元剤、および塩化アンモニウム等の追加の試薬で処理され、アミン１．６を形成する。
【化２２】
2013503188.tif 000025
【０１７０】
スキーム７は、式１．６の中間体を調製する別の手法を示す。この転換は、ピリジン等の塩基の存在下、ジクロロメタン等の有機溶媒中での、ジアミノ誘導体７．１の塩化スルホニルＲ４ＳＯ２Ｃｌによるモノ−スルホニル化によって達成される。
【化２３】
2013503188.tif 000026
【０１７１】
スキーム８は、式８．２の中間体の合成を説明しており、式中、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は、本明細書で定義されるとおりであり、Ｒ２は、水素である。この転換は、パラジウム触媒の存在下、エタノール等の好適な溶媒中で、水素等の還元条件を使用することにより達成される。
【化２４】
2013503188.tif 000027
【０１７２】
スキーム９は、式９．２の中間体の合成を説明しており、式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、本明細書で定義されるとおりであり、Ｒ１は、水素である。この転換は、パラジウム触媒の存在下、エタノール等の好適な溶媒中で、水素等の還元条件を使用することにより達成される。
【化２５】
2013503188.tif 000028
【０１７３】
スキーム１０は、ニトリル置換アニリン中間体１０．２を調製するための方法を示す。ＤＭＳＯまたはＮ−メチルピロリドン（「ＮＭＰ」）等の好適な溶媒中での、フルオロニトリル１０．１とＨ２ＮＳＯ２Ｒ４のナトリウム塩（水素化ナトリウム等の強塩基により生成される）との高温での反応により、中間体１０．２の形成がもたらされる。
【化２６】
2013503188.tif 000029
【０１７４】
スキーム１１は、式１１．２のスルファミドを調製するための一般的方法を示し、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、およびＲ７は、本明細書で定義される。スルホンアミド１１．１（Ｒ’は、アルキルである）は、ＤＭＦ等の溶媒中で塩化スルファモイルで処理され、続いて水酸化ナトリウム等の塩基および水の添加により、スルファミド１１．２に加水分解される。
【化２７】
2013503188.tif 000030
【０１７５】
スキーム１２は、４−アミノ−３−カルバモイルイソチアゾール−５−カルボン酸のアルキルエステルの合成を説明している。２−シアノアセトアミド１２．１は、水等の好適な溶媒中で、亜硝酸ナトリウムおよび酢酸で処理され、（Ｅ）−２−アミノ−Ｎ−ヒドロキシ−２−オキソアセトイミドイルシアナイド１２．２を生成する。ピリジン等の好適な溶媒中での１２．２と塩化トシルとの反応により、（Ｅ）−２−アミノ−２−オキソ−Ｎ−（トシルオキシ）アセトイミドイルシアナイド１２．３が得られ、次いでこれが、モルホリン等の塩基およびエタノール等の溶媒の存在下で、アルキル２−メルカプトアセテート１２．４（Ｒは、アルキルである）で処理され、アルキル４−アミノ−３−カルバモイルイソチアゾール−５−カルボキシレート１２．５が得られる。
【化２８】
2013503188.tif 000031
【０１７６】
スキーム１３は、炭酸カリウム等の無機塩基およびエタノール等の好適な溶媒の存在下での、アクリルアミド誘導体１３．１とアルキル２−メルカプトアセテート１２．４（Ｒは、アルキルである）との高温での反応を介した、置換チオフェン１３．２の形成を説明している。
【化２９】
2013503188.tif 000032
【０１７７】
スキーム１４は、縮合ピリミドン１４．３の合成を説明しており、式中、ＸおよびＹは、本明細書で定義されるとおりである。５員のヘテロ環１４．１を無水酢酸中でオルトギ酸エチルと反応させると、縮合ピリミドンエステル１４．２が形成され、続いてこのエステルは、酸または塩基水溶液中で加熱することにより、遊離酸１４．３に加水分解される。
【化３０】
2013503188.tif 000033
【０１７８】
スキーム１５は、中間体１４．３の調製のための別の方法を概説しており、式中、ＸおよびＹは、本明細書で定義される通りである。エステルアミド１５．１は、ホルムアミドと共に、あるいは、酢酸ホルムアミジンおよびホルムアミドの混合物と共に加熱することにより、縮合ピリミドン１５．２に環化することができる。アミド１５．２は、酸または塩基水溶液中で加熱することにより、対応する酸１４．３に加水分解される。
【化３１】
2013503188.tif 000034
【０１７９】
スキーム１６は、塩素化中間体１６．１の合成を説明しており、式中、ＸおよびＹは、本明細書で定義されるとおりである。この転換は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよび／または２，６−ルチジン等の塩基の存在下、アセトニトリル等の適切な溶媒を使用した、塩化チオニルまたは塩化ホスホリル等の好適な塩素化剤での処理により達成することができる。
【化３２】
2013503188.tif 000035
【０１８０】
スキーム１７は、５員のヘテロ環系に縮合したクロロピリミジン部分を含有する中間体１７．２を合成するための一般的方法を説明しており、式中、ＸおよびＹは、本明細書で定義される通りである。エタノール等の好適な溶媒中での、ジ−エステル誘導体１７．１（式中、ＲおよびＲ’は、独立して、Ｃ１−Ｃ３アルキルである）のホルムアミジンによる高温での処理により、縮合ピリミドン１４．２が得られ、これがさらにＰＯＣｌ３等の塩素化剤により中間体１７．２に転換される。
【化３３】
2013503188.tif 000036
【０１８１】
スキーム１８は、５員のヘテロ環系に縮合したクロロピリミジン部分を含有する中間体１７．２を合成するための別の一般的方法を説明しており、式中、Ｒは、Ｃ１−Ｃ３アルキルである。アミノエステル誘導体１８．１を、エタノール等の好適な溶媒中で、酢酸ホルムアミジンと高温で反応させると、ピリミドン誘導体１８．２が形成される。酢酸等の好適な溶媒中での臭素による高温での反応によって、ブロモ中間体１８．３が得られる。一酸化炭素、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）等の好適なパラジウム触媒、トリエチルアミン等の塩基、メタノール等のアルコールを使用した、圧力下および高温でのカルボニル化反応により、エステル誘導体１４．２が生成され、これがさらにＰＯＣｌ３等の塩素化剤により中間体１７．２に転換される。
【化３４】
2013503188.tif 000037
【０１８２】
スキーム１９は、５員のヘテロ環系に縮合したクロロトリアジン部分を含有する中間体１９．５を合成するための一般的方法を説明しており、式中、Ｒはスキーム４１８で定義されるとおりである。Ｎ−結合尿素誘導体１９．１（Ｃｈｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｈｅｔ  Ｃｈｅｍ（１９８０），１７（７），ｐ．１４３５）を、エタノール等の好適な溶媒中、高温でオルトギ酸トリエチルと反応させると、トリアジノン誘導体１９．２が形成される。アセトン等の好適な溶媒中でのＮ−ヨードスクシンイミドによる処理によって、ヨード中間体１９．３が得られる。一酸化炭素、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）等の好適なパラジウム触媒、トリエチルアミン等の塩基、メタノール等のアルコールを使用した、圧力下および高温でのカルボニル化反応により、エステル誘導体１９．４が生成され、これがさらにＰＯＣｌ３等の塩素化剤により中間体１９．５に転換される。
【化３５】
2013503188.tif 000038
【０１８３】
スキーム２０は、ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン２０．４を合成するための一般的方法を説明している。４−クロロピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン２０．１を、クロロホルム等の好適な溶媒中でＮ−ブロモスクシンイミドと反応させると、ブロモ中間体２０．２が得られる。２，４−ジメトキシベンジルブロミドによるアミン官能基の保護により、Ｎ−保護中間体誘導体２０．３が生成される。ＴＨＦ等の好適な溶媒中でのブチルリチウム等の強塩基および二酸化炭素（気体）による２０．３の後続の処理により、中間体２０．４が得られる。
【化３６】
2013503188.tif 000039
【０１８４】
スキーム２１は、イミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン２１．３を合成するための一般的方法を説明しており、式中、Ｒは、スキーム４１８で定義されるとおりである。４−（メチルチオ）イミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン２１．１（Ｄｕｄｆｉｅｌｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．１（１９９９），ｐ．２９２９）を、クロロホルム等の好適な溶媒中でＮ−ブロモスクシンイミドと反応させると、ブロモ中間体２１．２が得られる。一酸化炭素、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）等の好適なパラジウム触媒、トリエチルアミン等の塩基、メタノール等のアルコールを使用した、圧力下および高温でのカルボニル化反応により、エステル誘導体２１．３が生成される。
【化３７】
2013503188.tif 000040
【０１８５】
スキーム２２は、塩化チオニルおよび触媒Ｎ，Ｎ，ジメチルホルムアミドでの、または好ましくは、未処理塩化チオニルもしくはクロロホルム等の好適な溶媒中の塩化チオニルでの処理により中間体１４．３から得ることができる、別の中間体酸塩化物２２．１の調製を説明している。
【化３８】
2013503188.tif 000041
【０１８６】
スキーム２３ａは、中間体２３．１の合成を説明しており、式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ１０、およびＲ１１は、本明細書で定義されるとおりであり、Ｒは、スキーム１８で定義されるとおりである。塩化チオニルもしくは塩化ホスホリルおよび触媒Ｎ，Ｎ，−ジメチルホルムアミドならびに／または２，６−ルチジン等の塩基での処理による中間体１４．２の塩素化によって、中間体１７．２が得られ、これをアミンＨＮＲ１０Ｒ１１と反応させると、２３．１が形成される。
【化３９】
2013503188.tif 000042
【０１８７】
スキーム２３ｂは、中間体２３．１を合成する代替方法を説明している。ピリドン１４．２を、１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（「ＢＯＰ」）または１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（「ＰｙＢＯＰ」）等の好適なホスホニウム塩とのカップリングを介して、アミンＨＮＲ１０Ｒ１１と反応させると、２３．１が形成される。
【化４０】
2013503188.tif 000043
【０１８８】
スキーム２４は、ＤＭＦ等の好適な溶媒中で、水素化ナトリウム等の塩基によりクロロピリミジン誘導体２４．１のアミノ基を誘導体化して中間体を形成するための、一般的方法を説明している。
【化４１】
2013503188.tif 000044
【０１８９】
スキーム２５は、化合物２５．５の合成を説明しており、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｗ、Ｘ、Ｙ、およびＺは、本明細書で定義されるとおりである。式２５．１（式中、Ｒ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、およびＺは、本明細書で定義されるとおりである）のエステルは、塩基性または酸性加水分解条件を使用して対応するカルボン酸誘導体２５．２に加水分解され、続いて、ＴＨＦ等の溶媒中での塩化オキサリルおよび触媒ＤＭＦによる処理によりその酸塩化物誘導体２５．３に変換され、さらに、アニリン誘導体１．６（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、本明細書で定義されるとおりである）と反応させると、カップリング生成物２５．４が形成される。化合物２５．４を単離して、または単離せずに、アミンＨＮＲ１０Ｒ１１とさらに反応させ、式２５．５の化合物を得ることができる。
【化４２】
2013503188.tif 000045
【０１９０】
スキーム２６は、化合物２６．６を得るための一般的手順を示し、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｗ、Ｘ、Ｙ、およびＺは、本明細書で定義される。エステル２６．１は、１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（「ＢＯＰ」）または１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（「ＰｙＢＯＰ」）等の好適なホスホニウム塩とのカップリングを介して、ジメトキシベンジル保護アミノピリミジン２６．２に変換される。あるいは、化合物２６．２は、塩化チオニルまたはオキシ塩化リン等の塩素化試薬により２６．１から調製される中間体塩化物２５．１を介して調製することができる。塩基水溶液条件下でのエステル２６．２からカルボン酸２６．３への加水分解、および、２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウム（「ＨＡＴＵ」）またはＯ−ベンゾチアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（「ＨＢＴＵ」）等のペプチドカップリング試薬による、アニリン１．６とのアミド結合カプリングにより、アミド誘導体２６．５が得られる。あるいは、化合物２６．５は、塩化チオニルまたはオキシ塩化リン等の塩素化試薬を使用して２６．３から調製される中間体酸塩化物２６．４を介して調製することができ、続いてアニリン１．６とカップリングされる。例えば還流下のトリフルオロ酢酸による、酸性条件下でのジメトキシベンジル基の脱保護により、式２６．６の化合物が生成される。
【化４３】
2013503188.tif 000046
【０１９１】
スキーム２７は、アミド誘導体２５．５への別の代替経路を説明しており、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｗ、Ｘ、Ｙ、およびＺは、本明細書で定義される。式２２．１の化合物を含む酸塩化物２７．１とアニリン１．６との反応は、クロロホルム等の好適な溶媒中、周囲温度または高温で、トリエチルアミンまたはピリジン等の塩基の添加ありまたはなしで達成することができる。ピリミドン中間体２７．２をピリジン中でＰＯＣｌ３およびトリアゾールと反応させると、トリアゾール付加物２７．３が生成され、これを単離するかまたはワンポットで、元の反応混合物中、または蒸発後にジオキサンまたはイソプロパノール等の別の溶媒中での、過剰のアミンＮＨＲ１０Ｒ１１による処理によって、アミド誘導体２５．５とすることができる。
【化４４】
2013503188.tif 000047
【０１９２】
スキーム２８は、化合物２５．５を合成するための別の一般的方法を説明しており、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ’’、Ｗ、Ｘ、Ｙ、およびＺは、本明細書で定義されるとおりである。標準的ワインレブアミド化条件を使用した、式２５．１のエステル中間体のアニリン１．６によるアミド化によって、アミド誘導体２８．１が生成される。ジオキサンまたはイソプロパノール等の好適な溶媒中での、アミンＮＨＲ１０Ｒ１１（例えばアンモニア）による高温での処理によって、中間体２８．２が形成される。随意で、トリスジベンジリデンアセトンビスパラジウム等のパラジウム触媒、Ｘａｎｔｐｈｏｓ等の配位子、炭酸セシウム等の塩基（ブッフバルト−ハートウィッグ条件）を使用して、２８．１から２８．２への転化を促進することができる。トリフルオロ酢酸（Ｒ’’＝ＯＭｅである場合）またはＰｄ／Ｃ、および水素またはギ酸アンモニウムを使用した後続の脱保護により、式２５．５の標的化合物が得られる。
【化４５】
2013503188.tif 000048
【０１９３】
スキーム２９は、化合物２５．５を合成するための別の一般的方法を説明しており、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ’’、Ｗ、Ｘ、Ｙ、およびＺは、本明細書で定義されるとおりである。標準的ワインレブアミド化条件を使用した、式２９．１のエステル中間体のアニリン１．６によるアミド化によって、アミド誘導体２８．２が生成され、続いてこれがトリフルオロ酢酸（Ｒ’’＝ＯＭｅである場合）またはＰｄ／Ｃ、および水素またはギ酸アンモニウムを使用して脱保護されて式２５．５の標的化合物が得られる。
【化４６】
2013503188.tif 000049
【０１９４】
スキーム３０は、化合物２５．５を合成するための別の一般的方法を説明しており、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｗ、Ｘ、Ｙ、およびＺは、本明細書で定義されるとおりである。標準的ワインレブアミド化条件を使用した、エステル中間体３０．１のアニリン１．６によるアミド化によって、アミド誘導体３０．２が生成される。ジオキサンまたはイソプロパノール等の好適な溶媒中での、アミンＮＨＲ１０Ｒ１１（例えばアンモニア）による高温での処理、およびトリフルオロ酢酸（Ｒ’’＝ＯＭｅである場合）またはＰｄ／Ｃ、および水素またはギ酸アンモニウムを使用した後続の脱保護により、式２５．５の標的化合物が得られる。
【化４７】
2013503188.tif 000050
【０１９５】
スキーム３１は、化合物３１．２を合成するための一般的方法を示し、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｗ、Ｘ、Ｙ、およびＺは、本明細書で定義されるとおりである。この転換は、クロロ中間体３１．１（Ｒ’は、Ｈ、ベンジル、またはｐ−メトキシベンジルである）を標準的水素化条件に供することにより、例えばメタノール等の好適な溶媒中で水素およびＰｄ／Ｃ触媒を使用して達成することができる。
【化４８】
2013503188.tif 000051
【０１９６】
スキーム３２は、式３２．２の化合物を合成するための方法を説明しており、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ”、Ｗ、Ｘ、Ｙ、およびＺは、本明細書で定義されるとおりであり、Ｒ５’は、低級アルキルである。標準的ワインレブアミド化条件を使用した、式２５．１のエステル中間体のアニリン１．６によるアミド化によって、アミド誘導体２８．１および副生成物として式３２．１の化合物（Ｒ５’＝Ｍｅ）が生成される。化合物２８．１は、スキーム２８に概説されるようにさらに転換することができ、または、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）等の好適なパラジウム触媒、および炭酸セシウム等の塩基の存在下、メチルマグネシウムブロミド、エチルマグネシウムブロミド、ジメチル亜鉛、トリメチルボロキシン、トリエチルボロキシン、メチルボロン酸、エチルボロン酸、カリウムトリフルオロメチルボレート、またはテトラメチルスズ等の有機金属試薬による処理を介して、式３２．１（Ｒ５’＝低級アルキル）の化合物に転換することができる。３２．１は、トリフルオロ酢酸（Ｒ’’＝ＯＭｅである場合）またはＰｄ／Ｃおよび水素またはギ酸アンモニウム（Ｒ’’＝Ｈである場合）を使用して脱保護し、式３２．２の化合物を形成することができる。
【化４９】
2013503188.tif 000052
【０１９７】
スキーム３３は、式３３．５の中間体の一般的合成を説明している。アセトニトリル／トリエチルアミン（５：１）等の好適な溶媒混合物中で、２−クロロ−１，３−ジニトロベンゼン（３３．１）、ＣｕＩ、Ｐ（ｔ−Ｂｕ）３、およびエチニルトリイソプロピルシランおよびＰｄＣｌ２（ＭｅＣＮ）２等のＰｄ触媒を反応させると、トリイソプロピルシラン誘導体３３．２が形成される。例えばジクロロメタンＤＭＦ（１：１）中でのＳｎＣｌ２を使用した還元により、対応するジアミン３３．３が生成される。ＴＨＦ等の好適な溶媒中でのｎ−クロロスクシンイミド（「ＮＣＳ」）との反応により、塩素化生成物３３．４が得られ、これが塩化スルホニルＲ４ＳＯ２Ｃｌとの反応を介してさらにスルホンアミド３３．５に転換される。
【化５０】
2013503188.tif 000053
【０１９８】
スキーム３４は、式３４．２の化合物の一般的合成を説明しており、式中、Ｒ２は、エチニルである。トリイソプロピルシラン保護アルキン３４．１は、ＴＨＦ等の好適な溶媒中でテトラブチルアンモニウムフルオリド（「ＴＢＡＦ」）等のフッ化物試薬で処理され、式３４．２の脱保護生成物が生成される。
【化５１】
2013503188.tif 000054
【０１９９】
スキーム３５は、ジフルオロメチル基をＲ５として有する生成物３５．４を生成する一般的方法を説明している。式２８．１の化合物を、随意にマイクロ波反応において、アセトニトリル等の好適な溶媒中、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド等のＰｄ触媒および炭酸ナトリウム等の塩基の存在下で、４，４，５，５−テトラメチル−２−ビニル−１，３，２−ジオキサボロランと高温で反応させると、式３５．１のビニル化化合物が生成される。標準的オゾン分解条件下でのオゾンによる処理によって、式３５．２のアルデヒド誘導体が生成され、これがさらに、ジクロロメタン等の好適な溶媒中、ビス（２−メトキシエチル）アミノ硫黄トリフルオリド（「Ｄｅｏｘｏ−Ｆｌｕｏｒ」）またはジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（「ＤＡＳＴ」）等のデオキソフッ素化試薬により、低温で、例えば−３０℃で処理される。例えばＴＦＡ等の強酸による４−メトキシベンジル基の脱保護によって、式３５．４の生成物が生成される。
【０２００】
分離方法
相互から、および／または出発材料から反応生成物を分離することが有利であり得る。各ステップまたは一連のステップの所望の生成物は、当技術分野で一般的な技術によって、所望の均質度まで分離および／または精製（以下、分離）される。一般的に、このような分離は、多相抽出、溶媒または溶媒混合物からの結晶化、蒸留、昇華、またはクロマトグラフィを伴う。クロマトグラフィは、例えば、逆相および順相、サイズ排除、イオン交換、高、中、および低圧力液体クロマトグラフィ法ならびに装置、小規模分析、疑似移動床（「ＳＭＢ」）、および分取薄層もしくは厚層クロマトグラフィ、ならびに小規模薄層およびフラッシュクロマトグラフィの技術を含む、任意の数の方法を伴うことができる。当業者は、所望の分離を達成する可能性が最も高い技術を適用するであろう。
【０２０１】
ジアステレオマー混合物は、クロマトグラフィおよび／または分別結晶等の当業者に公知の方法によって、物理化学的な差異に基づいて、それらの個々のジアステレオマーに分離することができる。エナンチオマーは、適切な光学活性化合物（例えば、キラルアルコールまたはＭｏｓｈｅｒの酸塩化物等の、キラル補助基）と反応させ、それらのジアステレオマーを分離して、個々のジアステレオマーを対応する純粋なエナンチオマーに変換（例えば、加水分解）することにより、エナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物に変換することによって分離することができる。エナンチオマーは、キラルＨＰＬＣカラムを用いて分離することもできる。
【０２０２】
実質的にその立体異性体を含まない、例えばエナンチオマーといった、単一の立体異性体は、光学活性分解剤を使用する、ジアステレオマーの形成等の方法を使用した、ラセミ混合物の分解によって得られ得る（Ｅｌｉｅｌ，Ｅ．ａｎｄ  Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ．Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，１９９４；Ｌｏｃｈｍｕｌｌｅｒ，Ｃ．Ｈ．、ｅｔ  ａｌ．「Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｉｃ  ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｏｆ  ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ：Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｒｅｖｉｅｗ．」  Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．，１１３（３）（１９７５）：ｐｐ．２８３−３０２）。本発明のキラル化合物のラセミ混合物は、（１）キラル化合物によるイオン性ジアステレオマー塩の形成、および分別結晶もしくは他の方法による分離、（２）キラル誘導体化試薬によるジアステレオマー化合物の形成、ジアステレオマーの分離、および純粋な立体異性体への変換、ならびに（３）キラル条件下での実質的に純粋な、または富化された立体異性体の直接的な分離、を含む、あらゆる好適な方法によって分離および単離することができる。Ｗａｉｎｅｒ，Ｉｒｖｉｎｇ  Ｗ．，Ｅｄ．Ｄｒｕｇ  Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，１９９３を参照されたい。
【０２０３】
方法（１）の下では、ジアステレオマー塩は、ブルシン、キニーネ、エフェドリン、ストリキニーネ、α−メチル−β−フェニルエチルアミン（アンフェタミン）等の、エナンチオマー的に純粋なキラル塩基と、カルボン酸およびスルホン酸等の、酸性官能性を持つ不斉化合物との反応によって形成することができる。これらのジアステレオマー塩は、分別結晶またはイオンクロマトグラフィによって分離を誘導され得る。アミノ化合物の光学異性体の分離については、カンフルスルホン酸、酒石酸、マンデル酸、もしくは乳酸等の、キラルカルボン酸またはスルホン酸の添加によって、ジアステレオマー塩の形成をもたらすことができる。
【０２０４】
代替として、方法（２）によって、分解される基質は、キラル化合物の１つのエナンチオマーと反応して、ジアステレオマー対を形成する（Ｅｌｉｅｌ，Ｅ．ａｎｄ  Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ．Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，１９９４、ｐ．３２２）。ジアステレオマー化合物は、不斉化合物を、メンチル誘導体等のエナンチオマー的に純粋なキラル誘導体化試薬と反応させて形成することができ、その後のジアステレオマーの分離および加水分解によって、純粋な、または富化されたエナンチオマーを産生する。光学純度を判定する方法は、ラセミ混合物の、例えば塩基の存在下での（−）メンチルクロロホルメート、またはＭｏｓｈｅｒエステル、α−メトキシ−α−（トリフルオロメチル）酢酸フェニル（Ｊａｃｏｂ  ＩＩＩ，Ｐｅｙｔｏｎ．「Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｏｆ（±）−５−Ｂｒｏｍｏｎｏｒｎｉｃｏｔｉｎｅ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ（Ｒ）−  ａｎｄ（Ｓ）−Ｎｏｒｎｉｃｏｔｉｎｅ  ｏｆ  Ｈｉｇｈ  Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｉｃ  Ｐｕｒｉｔｙ．」  Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．Ｖｏｌ．４７，Ｎｏ．２１（１９８２）：ｐｐ．４１６５−４１６７）といった、メンチルエステル等のキラルエステルの作製、および２つのアトロプ異性エナンチオマーまたはジアステレオマーの存在に対する１Ｈ  ＮＭＲスペクトルの解析を伴う。アトロプ異性化合物の安定したジアステレオマーは、アトロプ異性ナフチルイソキノリンの分離のための方法に従って、順相および逆相クロマトグラフィによって分離および単離することができる（国際公開第ＷＯ  ９６／１５１１１号）。
【０２０５】
方法（３）によって、２つのエナンチオマーのラセミ混合物は、キラル固定相を使用したクロマトグラフィによって分離することができる（Ｌｏｕｇｈ，Ｗ．Ｊ．，Ｃｈｉｒａｌ  Ｌｉｑｕｉｄ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ．，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：Ｃｈａｐｍａｎ  ａｎｄ  Ｈａｌｌ，１９８９；Ｏｋａｍｏｔｏ，Ｙｏｓｈｉｏ，ｅｔ  ａｌ．“Ｏｐｔｉｃａｌ  ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｏｆ  ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎｇ  ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ  ｂｙ  ｈｉｇｈ−ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  ｌｉｑｕｉｄ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ  ｕｓｉｎｇ  Ｐｈｅｎｙｌｃａｒｂａｍａｔｅｓ  ｏｆ  ｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅｓ  ａｓ  ａ  ｃｈｉｒａｌ  ｓｔａｔｉｏｎａｒｙ  ｐｈａｓｅ．”，Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．Ｖｏｌ．５１３（１９９０）：ｐｐ．３７５−３７８）。富化または精製されたエナンチオマーは、他のキラル分子を不斉炭素原子と区別するために使用される、光学回転および円偏光２色性等の方法によって区別することができる。
【０２０６】
生物学的評価
Ｂ−Ｒａｆ変異体タンパク質４４７−７１７（Ｖ６００Ｅ）を、シャペロンタンパク質Ｃｄｃ３７と共発現させ、Ｈｓｐ９０と複合体を形成させた（Ｒｏｅ，Ｓ．Ｍａｒｋ，ｅｔ  ａｌ．「Ｔｈｅ  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ｏｆ  Ｈｓｐ９０  Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｂｙ  ｔｈｅ  ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｋｉｎａｓｅ−Ｓｐｅｃｉｆｉｃ  Ｃｏｃｈａｐｅｒｏｎｅ  ｐ５０ｃｄｃ３７．」、  Ｃｅｌｌ．Ｖｏｌ．１１６（２００４）：ｐｐ．８７−９８；Ｓｔａｎｃａｔｏ，ＬＦ，ｅｔ  ａｌ．「Ｒａｆ  ｅｘｉｓｔｓ  ｉｎ  ａ  ｎａｔｉｖｅ  ｈｅｔｅｒｏｃｏｍｐｌｅｘ  ｗｉｔｈ  Ｈｓｐ９０  ａｎｄ  ｐ５０  ｔｈａｔ  ｃａｎ  ｂｅ  ｒｅｃｏｎｓｔｉｔｕｔｅｄ  ｉｎ  ａ  ｆｒｅｅ  ｓｙｓｔｅｍ．」，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６８（２９）（１９９３）：ｐｐ．２１７１１−２１７１６）。
【０２０７】
試料中のＲａｆの活性の判定は、複数の直接的および間接的な検出方法によって可能である（米国特許第２００４／００８２０１４号）。ヒト組み換えＢ−Ｒａｆタンパク質の活性は、米国特許第２００４／０１２７４９６号および国際公開第ＷＯ０３／０２２８４０号による、Ｂ−Ｒａｆの公知の生理的基質である、組み換えＭＡＰキナーゼ（ＭＥＫ）に対する放射性標識化リン酸の取り込みのアッセイによって、生体外で評価され得る。Ｖ６００Ｅ完全長Ｂ−Ｒａｆの活性／阻害は、［γ−３３Ｐ］ＡＴＰから、ＦＳＢＡ修飾された野生型ＭＥＫ内への取り込みを測定することによって推定した（実施例Ａを参照のこと）。
【０２０８】
投与および薬学的製剤
本発明の化合物は、治療される状態に好都合な、あらゆる経路によって投与され得る。好適な経路には、経口、非経口（皮下、筋肉内、静脈内、動脈内、皮内、髄腔内、および硬膜外を含む）、経皮、直腸、経鼻、局所（口腔および舌下を含む）、膣内、腹膜内、肺内、および鼻腔内が挙げられる。
【０２０９】
これらの化合物は、例えば、錠剤、粉末、カプセル、溶液、分散体、懸濁液、シロップ、スプレー、坐薬、ゲル、エマルジョン、パッチ等といった、あらゆる好都合な投与形態で投与され得る。かかる組成物は、例えば、希釈剤、担体、ｐＨ修飾因子、甘味料、増量剤、およびさらなる活性剤といった、薬学的製剤で常用される成分を含み得る。非経口投与が所望される場合、これらの組成物は、無菌で、注射または点滴に好適な、溶液または懸濁液の形態となる。
【０２１０】
典型的な製剤は、本発明の化合物および、担体もしくは賦形剤を混合することによって調製される。好適な担体および賦形剤は、当業者に公知であり、例えば、Ａｎｓｅｌ，Ｈｏｗａｒｄ  Ｃ．、ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｓｅｌ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ．Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，２００４；Ｇｅｎｎａｒｏ，Ａｌｆｏｎｓｏ  Ｒ．，ｅｔ  ａｌ．Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ．Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，２０００；およびＲｏｗｅ，Ｒａｙｍｏｎｄ  Ｃ．Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ．Ｃｈｉｃａｇｏ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ，２００５に詳細に説明されている。これらの製剤には、１つもしくは複数の緩衝剤、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、平滑剤、乳化剤、懸濁化剤、保存剤、酸化防止剤、不透明化剤、滑走剤、加工助剤、着色剤、甘味剤、芳香剤、着香剤、希釈剤、および薬剤（すなわち、本発明の化合物またはその薬学的組成物）の上品な体裁を提供する、または薬学的製品（すなわち、薬剤）の製造に役立つ、公知の添加剤も挙げられる。
【０２１１】
本発明の一実施形態は、式Ｉ〜ＸＸＶの化合物、またはその立体異性体、もしくは薬学的に許容される塩を含む、薬学的組成物を含む。さらなる実施形態では、本発明は、薬学的に許容される担体もしくは賦形剤と共に、式Ｉ〜ＸＸＶの化合物、またはその立体異性体、もしくは薬学的に許容される塩を含む、薬学的組成物を提供する。
【０２１２】
本発明の別の実施形態は、過剰増殖性疾患の治療に使用するための、式Ｉ〜ＸＸＶの化合物を含む薬学的組成物を提供する。
【０２１３】
本発明の別の実施形態は、癌の治療に使用するための、式Ｉ〜ＸＸＶの化合物を含む薬学的組成物を提供する。
【０２１４】
本発明の別の実施形態は、腎臓病の治療に使用するための、式Ｉ〜ＸＸＶの化合物を含む薬学的組成物を提供する。本発明のさらなる実施形態は、多発性嚢胞腎の治療に使用するための、式Ｉ〜ＸＸＶの化合物を含む薬学的組成物を提供する。
【０２１５】
本発明の化合物による治療方法
本発明は、１つもしくは複数の本発明の化合物、またはその立体異性体、もしくは薬学的に許容される塩を投与することによって、疾患または状態を治療または予防する方法を含む。一実施形態において、ヒト患者は、Ｂ−Ｒａｆ活性を検出可能に阻害する量で、式Ｉ〜ＸＸＶの化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体、アジュバント、もしくはビヒクルによって治療される。
【０２１６】
別の実施形態では、ヒト患者は、Ｂ−Ｒａｆ活性を検出可能に阻害する量で、式Ｉ〜ＸＸＶの化合物、またはその立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、もしくは薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体、アジュバント、もしくはビヒクルによって治療される。
【０２１７】
本発明の別の実施形態では、哺乳類の過剰増殖性疾患を治療する方法であって、治療上有効量の式Ｉ〜ＸＸＶの化合物、またはその立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、もしくは薬学的に許容される塩を、哺乳類に投与することを含む、方法が提供される。
【０２１８】
本発明の別の実施形態では、哺乳類の過剰増殖性疾患を治療する方法であって、治療上有効量の式Ｉ〜ＸＸＶの化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容される塩を、哺乳類に投与することを含む、方法が提供される。
【０２１９】
本発明の別の実施形態では、哺乳類の腎臓病を治療する方法であって、治療上有効量の式Ｉ〜ＸＸＶの化合物、またはその立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、もしくは薬学的に許容される塩を、哺乳類に投与することを含む、方法が提供される。さらなる一実施形態では、腎臓病は、多発性嚢胞腎である。
【０２２０】
別の実施形態では、かかる治療を必要とする哺乳類の癌を治療または予防する方法であって、本方法は、治療上有効量の式Ｉ〜ＸＸＶの化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容される塩を、該哺乳類に投与することを含む。癌は、乳癌、卵巣癌、頸癌、前立腺癌、精巣癌、尿生殖路癌、食道癌、喉頭癌、神経膠芽腫、神経芽細胞腫、胃癌、皮膚癌、角化棘細胞腫、肺癌、類表皮癌腫、大細胞癌腫、ＮＳＣＬＣ、小細胞癌腫、肺腺癌腫、骨癌、結腸癌、腺腫、膵臓癌、腺癌腫、甲状腺癌、濾胞癌腫、未分化癌腫、乳頭癌腫、精上皮腫、黒色腫、肉腫、膀胱癌腫、肝臓癌腫および胆汁道癌、腎臓癌腫、脊髄性障害、リンパ球様障害、毛様細胞、頬面窩洞および咽頭（口腔）癌、口唇癌、舌癌、口腔癌、咽頭癌、小腸癌、結腸直腸癌、大腸癌、直腸癌、脳癌および中枢神経系癌、ホジキン病、ならびに白血病から選択される。本発明の別の実施形態は、癌の治療のための薬剤の製造における、式Ｉ〜ＸＸＶの化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【０２２１】
別の実施形態では、癌の治療を必要とする哺乳類の癌を治療または予防する方法であって、本方法は、治療上有効量の式Ｉ〜ＸＸＶの化合物、またはその立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、もしくは薬学的に許容される塩を、該哺乳類に投与することを含む。
【０２２２】
本発明の別の実施形態は、癌の治療のための薬剤の製造における、式Ｉ〜ＸＸＶの化合物、またはその立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、もしくは薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【０２２３】
本発明の別の実施形態は、腎臓病の治療のための薬剤の製造における、式Ｉ〜ＸＸＶの化合物、またはその立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、もしくは薬学的に許容される塩の使用を提供する。さらなる一実施形態では、腎臓病は、多発性嚢胞腎である。
【０２２４】
別の実施形態では、癌を予防または治療する方法であって、有効量の式Ｉ〜ＸＸＶの化合物、またはその立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、もしくは薬学的に許容される塩を、単独で、または抗癌特性を有する１つもしくは複数の付加的な化合物と併用して、かかる治療を必要とする哺乳類に投与することを含む、方法が提供される。
【０２２５】
別の実施形態では、癌を予防または治療する方法であって、有効量の式Ｉ〜ＸＸＶの化合物、またはその立体異性体、もしくは薬学的に許容される塩を、単独で、または抗癌特性を有する１つもしくは複数の付加的な化合物と併用して、かかる治療を必要とする哺乳類に投与することを含む、方法が提供される。
【０２２６】
さらなる一実施形態では、癌は、肉腫である。
【０２２７】
別のさらなる実施形態では、癌は、癌腫である。さらなる一実施形態では、癌腫は、偏平上皮細胞癌腫である。別のさらなる実施形態では、癌腫は、腺腫または腺癌である。
【０２２８】
別の実施形態では、Ｂ−Ｒａｆによって調節される疾患または障害を治療または予防する方法であって、有効量の式Ｉ〜ＸＸＶの化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容される塩を、かかる治療を必要とする哺乳類に投与することを含む、方法が提供される。かかる疾患および障害の例には、癌が挙げられるが、これらに限定されない。癌は、乳癌、卵巣癌、頸癌、前立腺癌、精巣癌、尿生殖路癌、食道癌、喉頭癌、神経膠芽腫、神経芽細胞腫、胃癌、皮膚癌、角化棘細胞腫、肺癌、類表皮癌腫、大細胞癌腫、ＮＳＣＬＣ、小細胞癌腫、肺腺癌腫、骨癌、結腸癌、腺腫、膵臓癌、腺癌腫、甲状腺癌、濾胞癌腫、未分化癌腫、乳頭癌腫、精上皮腫、黒色腫、肉腫、膀胱癌腫、肝臓癌腫および胆汁道癌、腎臓癌腫、脊髄性障害、リンパ球様障害、毛様細胞、頬面窩洞および咽頭（口腔）癌、口唇癌、舌癌、口腔癌、咽頭癌、小腸癌、結腸直腸癌、大腸癌、直腸癌、脳癌および中枢神経系癌、ホジキン病、ならびに白血病から選択される。
【０２２９】
別の実施形態では、Ｂ−Ｒａｆによって調節される疾患または障害を治療または予防する方法であって、有効量の式Ｉ〜ＸＸＶの化合物、またはその立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、もしくは薬学的に許容される塩を、かかる治療を必要とする哺乳類に投与することを含む、方法が提供される。
【０２３０】
本発明の別の実施形態では、有効量の式Ｉ〜ＸＸＶの化合物、またはその立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、もしくは薬学的に許容される塩を、単独で、または１つもしくは複数の付加的な化合物と併用して、かかる治療を必要とする哺乳類に投与することを含む、腎臓病を予防または治療する方法が提供される。本発明の別の実施形態では、有効量の式Ｉ〜ＸＸＶの化合物、またはその立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、もしくは薬学的に許容される塩を、単独で、または１つもしくは複数の付加的な化合物と併用して、かかる治療を必要とする哺乳類に投与することを含む、多発性嚢胞腎を予防または治療する方法が提供される。
【０２３１】
本発明の別の実施形態は、癌の治療のための薬剤の製造における、式Ｉ〜ＸＸＶの化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容される塩の使用を提供する。癌は、乳癌、卵巣癌、頸癌、前立腺癌、精巣癌、尿生殖路癌、食道癌、喉頭癌、神経膠芽腫、神経芽細胞腫、胃癌、皮膚癌、角化棘細胞腫、肺癌、類表皮癌腫、大細胞癌腫、ＮＳＣＬＣ、小細胞癌腫、肺腺癌腫、骨癌、結腸癌、腺腫、膵臓癌、腺癌腫、甲状腺癌、濾胞癌腫、未分化癌腫、乳頭癌腫、精上皮腫、黒色腫、肉腫、膀胱癌腫、肝臓癌腫および胆汁道癌、腎臓癌腫、脊髄性障害、リンパ球様障害、毛様細胞、頬面窩洞および咽頭（口腔）癌、口唇癌、舌癌、口腔癌、咽頭癌、小腸癌、結腸直腸癌、大腸癌、直腸癌、脳癌および中枢神経系癌、ホジキン病、ならびに白血病から選択される。さらなる実施形態では、癌療法を受けている患者の治療でＢ−Ｒａｆ阻害剤として使用するための、薬剤の製造における、式Ｉ〜ＸＸＶの化合物の使用が提供される。
【０２３２】
本発明の別の実施形態は、癌の治療のための薬剤の製造における、式Ｉ〜ＸＸＶの化合物、またはその立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、もしくは薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【０２３３】
本発明の別の実施形態は、多発性嚢胞腎の治療のための薬剤の製造における、式Ｉ〜ＸＸＶの化合物、またはその立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、もしくは薬学的に許容される塩の使用を提供する。さらなる一実施形態では、腎臓病は、多発性嚢胞腎である。
【０２３４】
本発明の別の実施形態は、療法に使用するための、式Ｉ〜ＸＸＶの化合物を提供する。
【０２３５】
本発明の別の実施形態は、過剰増殖性疾患の治療に使用するための、式Ｉ〜ＸＸＶの化合物を提供する。さらなる一実施形態では、過剰増殖性疾患は、癌（詳細に定義され、上述のものから個々に選択され得る）である。
【０２３６】
本発明の別の実施形態は、腎臓病の治療に使用するための、式Ｉ〜ＸＸＶの化合物を提供する。さらなる一実施形態では、腎臓病は、多発性嚢胞腎である。
【０２３７】
併用療法
本発明の化合物、ならびにその立体異性体および薬学的に許容される塩は、治療のために、単独で、または他の治療剤と併用して採用され得る。本発明の化合物は、例えば抗過剰増殖剤、抗癌剤、または化学療法剤といった、１つもしくは複数の付加的な薬物と併用して使用することができる。薬学的併用製剤の第２の化合物、または投与計画は、好ましくは、それらが互いに悪影響を及ぼさないように、本発明の化合物に対して相補的活性を有する。かかる薬剤は、意図する目的に対して有効である量で、組み合わせて好適に存在する。これらの化合物は、いっしょに単一の薬学的組成物で、または別々に投与されてもよく、別々に投与される時には、同時に、または任意の順序で逐次的に行われ得る。かかる逐次的な投与は、時間的に接近していても、時間的に離れていてもよい。
【０２３８】
「化学療法剤」は、作用機構に関わらず、癌の治療に有用な化学化合物である。化学療法剤は、「標的療法」および従来の化学療法で使用される化合物を含む。併用療法剤として使用される複数の好適な化学療法剤は、本発明の方法における使用を意図している。本発明は、アポトーシスを誘導する薬剤、ポリヌクレオチド（例えば、リボザイム）、ポリペプチド（例えば、酵素）、薬物、生物学的模倣剤、アルカロイド、アルキル化剤、抗腫瘍抗生物質、代謝拮抗剤、ホルモン、白金化合物、抗癌薬物、トキシン、および／または放射性核種と共役するモノクローナル抗体、生物学的反応修飾因子（例えば、インターフェロン［例えば、ＩＦＮ−ａ等］およびインターロイキン［例えばＩＬ−２等］等）、養子免疫療法剤、造血成長因子、腫瘍細胞の分化を誘発する薬剤（例えば、オールトランスレチノイン酸等）、遺伝子療法試薬、アンチセンス療法試薬およびヌクレオチド、腫瘍ワクチン、脈管形成の阻害剤等が挙げられるが、これらに限定されない、数多くの抗癌薬剤の投与を意図している。
【０２３９】
化学療法剤の例には、エルロチニブ（ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標）、Ｇｅｎｅｔｅｃｈ／ＯＳＩ  Ｐｈａｍ．）、ボルテゾミブ（ＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標）、Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ  Ｐｈａｍ．）、フルベストラント（ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、スニチニブ（ＳＵＴＥＮＴ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ）、レトロゾール（ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、イマチニブメシラート（ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＰＴＫ７８７／ＺＫ  ２２２５８４（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、オキサリプラチン（Ｅｌｏｘａｔｉｎ（登録商標）、Ｓａｎｏｆｉ）、５−ＦＵ（５−フルオロウラシル）、ロイコボリン、ラパマイシン（シロリムス、ＲＡＰＡＭＵＮＥ（登録商標）、Ｗｙｅｔｈ）、ラパチニブ（ＴＹＫＥＲＢ（登録商標）、ＧＳＫ５７２０１６、Ｇｌａｘｏ  Ｓｍｉｔｈ  Ｋｌｉｎｅ）、ロナファルニブ（ＳＣＨ  ６６３３６）、ソラフェニブ（ＮＥＸＡＶＡＲ（登録商標）、Ｂａｙｅｒ）、イリノテカン（ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ）およびゲフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＡＧ１４７８、ＡＧ１５７１（ＳＵ  ５２７１；Ｓｕｇｅｎ）、チオテパおよびＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標）シクロスホスファミド等のアルキル化剤；ブスルファン、インプロスルファンおよびピポスルファン等のアルキルスルホネート；ベンゾドーパ、カルボコン、メツレドーパおよびウレドーパ等のアジリジン；アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホルアミドおよびトリメチロメラミンを含む、エチレンイミンおよびメチルアメラミン；アセトゲニン（特に、ブラタシンおよびブラタシノン）；カンプトセシン（合成類似体トポテカンを含む）；ブリオスタチン；カリスタチン；ＣＣ−１０６５（そのアドゼレシン、カルゼレシンおよびビセレシン合成類似体を含む）；クリプトフィシン（特に、クリプトフィシン１およびクリプトフィシン８）；ドラスタチン；デュオカルマイシン（合成類似体、ＫＷ−２１８９、およびＣＢ１−ＴＭ１を含む）；エリュテロビン；パンクラチスタチン；サルコジクチイン；スポンギスタチン；ナイトロジェンマスタード（例えばクロラムブシル、クロルナファジン、クロロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシドヒドロクロリド、メルファラン、ノベンビチン、フェノールエステルイン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタード）；カルマスティン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、およびラニムスチン等のニトロスレアス；エンジイン抗生物質類（例えば、カリケアミシン、特に、カリケアミシンガンマ１ＩおよびカリケアミシンオメガＩ１（Ａｇｎｅｗ  Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔｌ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．（１９９４）３３：１８３−１８６）；ダイネミシンＡを含むダイネミシン；クロドロナート等のビスホスホネート；エスペラミシン；ならびに、ネオカルチノスタチン発色団および関連する色素タンパク質エンジイン抗生物質発色団）、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、オースラマイシン、アザセリン、ブレオマイシ��、カクチノマイシン、カラビシン、カルミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシニス、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ（登録商標）（ドキソルビシン）、モルホリノ−ドキソルビシン、シアノモルホリノ−ドキソルビシン、２−ピロリノ−ドキソルビシンおよびデオキシドキソルビシン、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン（例えばマイトマイシンＣ）、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポルフィロマイシン、ピューロマイシン、キラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン等の抗生物質；メトトレキサートおよび５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）等の代謝拮抗剤；デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキセート等の葉酸類似体；フルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン等のプリン類似体；アンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロキシウリジン等のピリミジン類似体；カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン等のアンドロゲン；アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン等の抗副腎剤；フロリン酸等の葉酸補液；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；エニルウラシル；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトラキセート；デフォファミン；デメコルチン；ジアジクオン；エルフォルニチン；酢酸エリプチニウム；エポチロン；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシウレア；レンチナン；ロニダミン；マイタンシンおよびアンサミトシン等のマイタンシノイド；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダモール；ニトラエリン；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ロソキサントロン；ポドフィリン酸；２−エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標）多糖類複合体（ＪＨＳ  Ｎａｔｕｒａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｅｕｇｅｎｅ，ＯＲ）；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジクオン；２，２´，２´´−トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン（特にＴ−２トキシン、ベラクリンＡ、ロリジンＡ、およびアングイジン）；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン；アラビノシド（「Ａｒａ−Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；タキソイドであって、例えばＴＡＸＯＬ（登録商標）（パクリタキセル；Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍａｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，Ｎ．Ｊ．）、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（商標）（クレモホルを含まない）、パクリタキセルのアルブミン操作されたナノ粒子製剤（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐａｒｔｎｅｒｓ，Ｓｃｈａｕｍｂｅｒｇ，Ｉｌｌｉｎｏｉｓ）、およびＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）（ドキセタキセル；Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅ��ｃ  Ｒｏｒｅｒ，Ａｎｔｏｎｙ，Ｆｒａｎｃｅ）；クロラムブシル；ＧＥＭＺＡＲ（登録商標）（ゲムシタビン）；６−チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；シスプラチンおよびカルボプラチン等の白金類似体；ビンブラスチン；エトポシド（ＶＰ−１６）；イホスファミド；ミトキサントロン；ビンクリスチン；ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（登録商標）（ビノレルビン）；ノバントロン；テニポシド；エダトレキサート；ダウノマイシン；アミノプテリン；カペシタビン（ＸＥＬＯＤＡ（登録商標））；イバンドロネート；ＣＰＴ−１１；トポイソメラーゼ阻害剤  ＲＦＳ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；レチノイン酸等のレチノイド；および上述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩、酸、ならびに誘導体が挙げられる。
【０２４０】
また、「化学療法剤」の定義には、（ｉ）例えば、タモキシフェン（ＮＯＬＶＡＤＥＸ（登録商標）；クエン酸タモキシフェンを含む）、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、４−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン、およびＦＡＲＥＳＴＯＮ（登録商標）（クエン酸トレミフェン）を含む、抗卵胞ホルモンおよび選択的エストロゲン受容体調節因子（ＳＥＲＭ）等の、腫瘍に対するホルモンの作用を制御または阻害する、抗ホルモン剤、（ｉｉ）例えば、４（５）−イミダゾール、アミノグルテチミド、ＭＥＧＡＳＥ（登録商標）（メゲストロールアセテート）、ＡＲＯＭＡＳＩＮ（登録商標）（エクセメスタン；Ｐｆｉｚｅｒ）、フォルメスタニー、ファドロゾール、ＲＩＶＩＳＯＲ（登録商標）（ボロゾール）、ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）（レトロゾール；Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、およびＡＲＩＭＩＤＥＸ（登録商標）（アナストロゾール；ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）等の、副腎のエストロゲン産生を制御する、酵素アロマターゼを阻害する、アロマターゼ阻害剤、（ｉｉｉ）フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリド、およびゴセレリン、ならびにトロキサシタビン（１，３−ジオキソランヌクレオシドシトシン類似体）等の、抗アンドロゲン剤、（ｉｖ）タンパク質キナーゼ阻害剤、（ｖ）脂質キナーゼ阻害剤、（ｖｉ）アンチセンスオリゴヌクレオチド、特に、ＰＫＣ−アルファ、Ｒａｆ、およびＨ−Ｒａｓ等の、異常な細胞増殖に関係する、信号伝達経路の中の遺伝子の発現を阻害するもの、（ｖｉｉ）ＶＥＧＦ発現阻害剤等のリボザイム（例えば、ＡＮＧＩＯＺＹＭＥ（登録商標））およびＨＥＲ２発現阻害剤、（ｖｉｉｉ）ＡＬＬＯＶＥＣＴＩＮ（登録商標）、ＬＥＵＶＥＣＴＩＮ（登録商標）、およびＶＡＸＩＤ（登録商標）といった、遺伝子療法ワクチン等のワクチン；ＰＲＯＬＥＵＫＩＮ（登録商標）ｒＩＬ−２；ＬＵＲＴＯＴＥＣＡＮ（登録商標）等のトポイソメラーゼ１阻害剤；ＡＢＡＲＥＬＩＸ（登録商標）ｒｍＲＨ、（ｉｘ）ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）等の抗血管新生剤、（ｘ）ＧＤＣ−０９４１（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−６−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン）、ＸＬ−１４７、ＧＳＫ６９０６９３、およびテムシロリムスを含む、ＰＩ３ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路阻害剤、（ｘｉ）Ｒａｓ／Ｒａｆ／ＭＥＫ／ＥＲＫ経路阻害剤、ならびに（ｘｉｉ）上述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩、酸、および誘導体も含まれる。
【０２４１】
また、「化学療法剤」の定義には、アレムツズマブ（Ｃａｍｐａｔｈ）、ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）；セツキシマブ（ＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標）、Ｉｍｃｌｏｎｅ）；パニツムマブ（ＶＥＣＴＩＢＩＸ（登録商標）、Ａｍｇｅｎ）、リツキシマブ（ＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｂｉｏｇｅｎ  Ｉｄｅｃ）、ペルツズマブ（ＯＭＮＩＴＡＲＧ（登録商標）、２Ｃ４、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、トシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ、Ｃｏｒｉｘｉａ）、および抗体薬物複合体、ゲムツズマブオゾガミシン（ＭＹＬＯＴＡＲＧ（登録商標）、Ｗｙｅｔｈ）等の治療用抗体も含まれる。
【０２４２】
本発明のＲａｆ阻害剤と併用して、化学療法剤としての治療可能性を伴うヒト化モノクローナル抗体には、以下のものが挙げられる。アレムツズマブ、アポリズマブ、アセリズマブ、アトリズマブ、バピネオズマブ、ベバシズマブ、ビバツズマブメルタンシン、カンツズマブメルタンシン、セデリズマブ、セルトリズマブペゴル、シドフシツズマブ、シドツズマブ、ダクリズマブ、エクリズマブ、エファリズマブ、エプラツズマブ、エルリズマブ、フェルビズマブ、フォントリズマブ、ゲムツズマブオゾガミシン、イノツズマブオゾガミシン、イピリムマブ、ラベツズマブ、リンツズマブ、マツズマブ、メポリズマブ、モタビズマブ、モトビズマブ、ナタリズマブ、ニモツズマブ、ノロビズマブ、ヌマビズマブ、オクレリズマブ、オマリズマブ、パリビズマブ、パスコリズマブ、ペクフシツズマブ、ペクツズマブ、ペルツズマブ、ペキセリズマブ、ラリビズマブ、ラニビズマブ、レスリビズマブ、レスリズマブ、レシビズマブ、ロベリズマブ、ルプリズマブ、シブロツズマブ、シプリズマブ、ソンツズマブ、タカツズマブテトラキセタン、タドシズマブ、タリズマブ、テフィバズマブ、トシリズマブ、トラリズマブ、トラスツズマブ、ツコツズマブセルモロイキン、ツカシツズマブ、ウマビズマブ、ウルトキサズマブ、およびビジリズマブ。
【実施例】
【０２４３】
本発明を説明するために、以下の実施例を挙げる。しかしながら、これらの実施例は、本発明を限定するものではなく、本発明を実施する方法を提案することを意図しているに過ぎない。当業者は、説明される化学反応が、他の複数の本発明の化合物を調製するように容易に適合され得ること、および本発明の化合物を調製するための代替の方法も、本発明の範囲内にあるとみなされることを認識するであろう。例えば、本発明によって例示されない化合物の合成は、例えば、妨害基を適切に保護することによって、説明されるもの以外の、当技術分野において公知の他の好適な試薬を利用することによって、および／または反応条件の日常的な修正を行うことによって、成功裏に行われ得る。代替として、本明細書で開示される、または当該技術分野において公知の他の反応は、本発明の他の化合物を調製するための適用性を有するものと認識される。
【０２４４】
以下に説明する実施例では、特に明記しない限り、全ての温度は、摂氏温度で記載される。試薬は、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ、またはＴＣＩ等の商業的供給業者から購入し、特に明記しない限り、さらなる精製を行わずに使用した。
【０２４５】
以下に記載される反応は、概して、無水溶媒中で、窒素またはアルゴンの正圧下で、または乾燥管（特に明記しない限り）によって行い、一般的に、反応フラスコには、注射器を介した基質および試薬の導入のために、ゴム隔膜を装着した。ガラス器具は、オーブンで乾燥および／または加熱して乾燥させた。
【０２４６】
カラムクロマトグラフィ精製は、  シリカゲルカラムを有するＢｉｏｔａｇｅシステム（製造業者：Ｄｙａｘ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）上で、またはシリカＳｅｐＰａｋカートリッジ（Ｗａｔｅｒｓ）上で、もしくはパック詰めのシリカゲルカートリッジを使用したＴｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ精製システム上で行った。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＶＩＩＩ  ４００ＭＨｚもしくはＢｒｕｋｅｒ  ＡＶＩＩＩ  ５００ＭＨｚまたはＶａｒｉａｎ  ４００ＭＨｚ  ＮＭＲ分光器に記録した。
【０２４７】
１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、ＣＤＣｌ３、ＣＤ２Ｃｌ２、ＣＤ３ＯＤ、Ｄ２Ｏ、ｄ６−ＤＭＳＯ、ｄ６−アセトンまたはＣＤ３ＣＮ溶液（ｐｐｍで報告される）として得られ、参照標準としてテトラメチルシラン（０．００  ｐｐｍ）または残留溶媒（ＣＤＣｌ３：７．２５ｐｐｍ；ＣＤ３ＯＤ：３．３１ｐｐｍ；Ｄ２Ｏ：４．７９ｐｐｍ；ｄ６−ＤＭＳＯ：２．５０  ｐｐｍ；ｄ６−アセトン：２．０５ｐｐｍ；ＣＤ３ＣＮ：１．９４ｐｐｍ）を使用した。ピークの多重性が報告される時には、以下の略語を使用する。ｓ（一重線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｑ（四重線）、ｑｎ（五重線）、ｓｘ（六重線）、ｍ（多重線）、ｂｒ（拡大線）、ｄｄ（二重の二重線）、ｄｔ（三重の二重線）。与えられる場合は、カップリング定数は、ヘルツ（Ｈｚ）で報告される。
【０２４８】
実施例Ａ
Ｂ−Ｒａｆ  ＩＣ５０アッセイプロトコル
ヒト組み換えＢ−Ｒａｆタンパク質の活性は、米国特許第２００４／０１２７４９６号および国際公開第ＷＯ  ０３／０２２８４０号による、Ｂ−Ｒａｆの公知の生理的基質である、組み換えＭＡＰキナーゼ（ＭＥＫ）に対する放射性標識化リン酸塩の取り込みのアッセイによって、生体外で評価することができる。触媒活性ヒト組み換えＢ−Ｒａｆタンパク質は、ヒトＢ−Ｒａｆ組み換えバキュロウイルス発現ベクターに感染したｓｆ９昆虫細胞からの精製によって得られる。
【０２４９】
Ｖ６００Ｅ完全長Ｂ−Ｒａｆの活性／阻害は、［γ−３３Ｐ］ＡＴＰから、ＦＳＢＡ修飾された野生型ＭＥＫ内への放射性標識リン酸の取り込みを測定することによって測定した。３０μＬのアッセイ混合物には、２５ｍＭのＮａ  Ｐｉｐｅｓ、ｐＨ７．２、１００ｍＭのＫＣｌ，１０ｍＭのＭｇＣｌ２、５ｍＭのβ−グリセロリン酸、１００μＭのバナジン酸ナトリウム、４μＭのＡＴＰ、５００ｎＣｉの［γ−３３Ｐ］ＡＴＰ、１μＭのＦＳＢＡ−ＭＥＫ、および２０ｎＭのＶ６００Ｅ完全長Ｂ−Ｒａｆを含めた。インキュベーションは、Ｃｏｓｔａｒ  ３３６５プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ）の中で、２２℃で行った。アッセイの前に、Ｂ−ＲａｆおよびＦＳＢＡ−ＭＥＫを、１．５倍のアッセイ緩衝液（それぞれ、３０ｎＭおよび１．５μＭを２０μＬ）中で、１５分間、共に前インキュベートし、アッセイは、１０μＬの１０μＭのＡＴＰの添加によって開始した。６０分間のインキュベーション後、アッセイ混合物を、１００μＬの２５％ＴＣＡ添加によって反応停止させ、このプレートを、回転振盪機上で１分間混合し、生成物を、Ｔｏｍｔｅｃ  Ｍａｃｈ  ＩＩＩ  Ｈａｒｖｅｓｔｅｒを使用して、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  ＧＦ／Ｂ濾板上に捕捉した。このプレートの底部を封止した後に、３５μＬのＢｉｏ−ＳａｆｅＩＩ（Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）シンチレーションカクテルを、各ウエルに添加し、このプレートを頂部封止して、Ｔｏｐｃｏｕｎｔ  ＮＸＴ（Ｐａｃｋａｒｄ）で計数した。
【０２５０】
実施例１〜７４、７６〜９５、および９７〜１１３の化合物は、上記のアッセイで試験を行い、１μＭ未満のＩＣ５０を有することが分かった。
【０２５１】
実施例１〜２６、２８〜３４、３７〜４０、４２〜５０、５２、５３、５５〜５７、５９、６１〜７４、７６〜７８、８２〜８７、８９〜９２、９５、９７〜１０２、１０４、１０７および１０９〜１１２は、上記のアッセイで試験を行い、１００ｎＭ未満のＩＣ５０を有することが分かった。
【０２５２】
実施例Ｂ
【化５２】
2013503188.tif 000055
メチル２，６−ジフルオロ−３−（Ｎ−（プロピルスルホニル）プロピルスルホンアミド）ベンゾアート
【０２５３】
ステップＡ：１Ｌのフラスコに、２，６−ジフルオロ−３−ニトロ安息香酸（１７．０ｇ、８３．７ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（１７０ｍＬ、０．５Ｍ）を充填した。フラスコを冷水浴に置き、ヘキサン中のトリメチルシリル（「ＴＭＳ」）ジアゾメタンの２Ｍの溶液（２０９ｍＬ、４１９ｍｍｏｌ）を充填した滴下漏斗を、フラスコに装着した。ＴＭＳジアゾメタン溶液を、２時間にわたって、ゆっくりと反応フラスコに添加した。試薬のさらなる添加と同時に、Ｎ２の発生の停止によって判定される完了に反応を到達させるために、大過剰の試薬が必要であった。揮発物を真空下で除去して、固体として、メチル２，６−ジフルオロ−３−ニトロベンゾアート（１８．２ｇ）を得た。この物質を、直接、ステップＢに取り入れた。
【０２５４】
ステップＢ：窒素雰囲気下で、活性炭素（４．４６ｇ、４．１９ｍｍｏｌ）上の１０重量％のＰｄを、メチル２，６−ジフルオロ−３−ニトロベンゾアート（１８．２ｇ、８３．８ｍｍｏｌ）を充填した１Ｌのフラスコに添加した。ＥｔＯＨ（３５０ｍＬ、０．２５Ｍ）を添加し、次いで、Ｈ２を、１５分間、反応混合物に通過させた。反応混合物を、２つのＨ２バルーンの下で一晩撹拌した。翌日、反応混合物を、新鮮なＨ２バルーンで再フラッシュし、さらに４時間撹拌した。ＴＬＣによって判定される、出発材料および中間ヒドロキシルアミンの消費と同時に、反応混合物をＮ２ガスでフラッシュした。次いで、混合物を、ガラススルホンアミドフィルタ（「ＧＦ／Ｆ」）紙を通して、２回濾過した。揮発物を除去して、油としてメチル３−アミノ−２，６−ジフルオロベンゾアート（１５．６６ｇ）を得た。この物質を、直接、次のステップに取り入れた。
【０２５５】
ステップＣ：プロパン−１−塩化スルホニル（２３．４６ｍＬ、２０９．３ｍｍｏｌ）を、冷水浴に保持したＣＨ２Ｃｌ２（１７５ｍＬ、０．５Ｍ）中の、メチル３−アミノ−２，６−ジフルオロベンゾアート（１５．６６ｇ、８３．７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３５．００ｍＬ、２５１．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ゆっくりと添加した。反応混合物を、室温で１時間撹拌した。水（３００ｍＬ）を添加し、有機層を分離して、水（２×３００ｍＬ）およびブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、次いで、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、油に濃縮した。粗製生成物を、１５％の酢酸エチル（「ＥｔＯＡｃ」）／ヘキサンで溶出するカラムクロマトグラフィによって精製した。分離したこれらの画分を、ヘキサンで磨砕して、固体として、メチル２，６−ジフルオロ−３−（Ｎ−（プロピルスルホニル）プロピルスルホンアミド）−ベンゾアート（２４．４ｇ、３つのステップで７３％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．５２−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．０８−７．０２（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．６８−３．５９（ｍ，２Ｈ），３．５３−３．４５（ｍ，２Ｈ），２．０２−１．８９（ｍ，４Ｈ），１．１０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，６Ｈ）．ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−負）Ｍ−（ＳＯ２Ｐｒ）＝２９２．２．
【０２５６】
実施例Ｃ
【化５３】
2013503188.tif 000056
２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）安息香酸
【０２５７】
１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（１５０ｍＬ、１５０ｍｍｏｌ）を、４：１のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（２５０ｍＬ、０．２Ｍ）中の、メチル２，６−ジフルオロ−３−（Ｎ−（プロピルスルホニル）プロピルスルホンアミド）−ベンゾアート（２０．０ｇ、５０．１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を、室温で一晩撹拌した。次いで、大部分の有機溶媒を真空下で除去した（浴温度３５℃）。１Ｎ  ＨＣｌ（１５０ｍＬ）を、混合物にゆっくりと添加し、得られた固体を、濾過して、水（４×５０ｍＬ）ですすいだ。次いで、この物質ををＥｔ２Ｏ（４×１５ｍＬ）で洗浄して、固体として、２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）安息香酸（１０．７ｇ、７７％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．７４（ｓ，１Ｈ），７．５７−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．２３−７．１７（ｍ，１Ｈ），３．１１−３．０６（ｍ，２Ｈ），１．７９−１．６９（ｍ，２Ｈ），０．９８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−負）Ｍ−１＝２７８．０．
【０２５８】
実施例Ｄ
【化５４】
2013503188.tif 000057
２，６−ジフルオロ−３−（Ｎ−（プロピルスルホニル）プロピルスルホンアミド）安息香酸
【０２５９】
プロパン−１−塩化スルホニル（１．２２５ｍＬ、１０．９２ｍｍｏｌ）を、０℃に冷却した、３−アミノ−２，６−ジフルオロ安息香酸（０．５７３ｇ、３．３１０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．０３０ｍＬ、１４．５６ｍｍｏｌ）、およびＣＨ２Ｃｌ２（１７ｍＬ、０．２Ｍ）の混合物に添加した。次いで、混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）と、酢酸エチル（７５ｍＬ）とに分けた。水層を、酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで、濃縮ＨＣｌで約１のｐＨに酸性化させた。酸性化された水層を、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた酢酸エチル抽出物を、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。得られた残渣を、ヘキサンで磨砕して、固体として、２，６−ジフルオロ−３−（Ｎ−（プロピルスルホニル）プロピル−スルホンアミド）安息香酸（０．９４８ｇ、７４％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．９０−７．８４（ｍ，１Ｈ），７．３９−７．３４（ｍ，１Ｈ），３．７３−３．５８（ｍ，４Ｈ），１．８８−１．７４（ｍ，４Ｈ），１．０１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，６Ｈ）．ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−負）Ｍ−（ＳＯ２Ｐｒ）＝２７８．１．
【０２６０】
実施例Ｅ
【化５５】
2013503188.tif 000058
２−クロロ−６−フルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）安息香酸
【０２６１】
ステップＡ：２０Ｌの４口丸底フラスコに、トルエン（１０Ｌ）中の２−クロロ−４−フルオロベンゼンアミン（１３００ｇ，、８．８２ｍｏｌ、１．００当量、９９％）の溶液、４−メチルベンゼンスルホン酸（３．１ｇ、１７．８４ｍｍｏｌ、９９％）、およびヘキサン−２，５−ジオン（１２２２．５ｇ、１０．６２ｍｏｌ、１．２０当量、９９％）を入れた。得られた溶液を、油浴中で１時間還流加熱し、冷却した。溶液のｐＨ値を、炭酸ナトリウム（１ｍｏｌ／Ｌ）で８に調整した。得られた混合物を１×５０００ｍＬの水で洗浄し、真空下で濃縮した。粗生成物を蒸留により精製し、流分を１４０℃で回収して、１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール（１７００ｇ、収率：８５％）を得た。
【０２６２】
ステップＢ：窒素の不活性雰囲気でパージし維持された５０００ｍＬの４口丸底フラスコに、テトラヒドロフラン（２０００ｍＬ）中の１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール（３９０ｇ、１．６５ｍｏｌ、１．００当量、９５％）の溶液を入れた。反応槽を−７８℃に冷却した。上記反応槽に、ｎ−ＢｕＬｉ（８００ｍＬ、１．１０当量、２．５％）を、８０分かけて撹拌しながら滴下により添加し、クロロ炭酸メチル（２１５．５ｇ、２．２７ｍｏｌ、１．２０当量、９９％）を、９０分かけて撹拌しながら滴下により添加した。反応溶液を−７８℃でさらに６０分間撹拌し、１０００ｍＬのＮＨ４Ｃｌ／水の添加により反応停止させた。得られた溶液を、１５００ｍＬの酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、１×１５００ｍＬの水および１×１５００ｍＬの塩化ナトリウム（水溶液）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空下で濃縮し、２−クロロ−３−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−６−フルオロベンゾアート（粗、５６６．７ｇ）を得た。
【０２６３】
ステップＣ：５つの５０００ｍＬ４口丸底フラスコに、エタノール／Ｈ２Ｏ（７５００／２５００ｍＬ）中のメチル２−クロロ−３−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−６−フルオロベンゾアート（１５００ｇ、５．０５ｍｏｌ、１．００当量、９５％）の溶液、ＮＨ２ＯＨ−ＨＣｌ（５５２０ｇ、７９．２０ｍｏｌ、１５．００当量、９９％）、およびトリエチルアミン（２１４０ｇ、２０．９８ｍｏｌ、４．００当量、９９％）を入れた。得られた溶液を油浴中で１８時間還流し、室温に冷却し、濃縮し、３×３０００ｍＬの酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。ＰＥ：ＥＡ（２０：１〜１０：１）で溶出してシリカゲルカラムを使用して残渣を精製し、メチル３−アミノ−２−クロロ−６−フルオロベンゾアート（９８０ｇ、収率：９５％）を得た。
【０２６４】
ステップＤ：４つの５０００ｍＬ４口丸底フラスコに、ジクロロメタン（８０００ｍＬ）中のメチル３−アミノ−２−クロロ−６−フルオロベンゾアート（９８０ｇ、４．７６ｍｏｌ、１．００当量、９９％）の溶液を入れた。トリエチルアミン（１４５４ｇ、１４．２５ｍｏｌ、３．００当量、９９％）を、８０分かけて０℃で撹拌しながら滴下により添加し、続いてプロパン−１−塩化スルホニル（１７２５ｇ、１１．９４ｍｏｌ、２．５０当量、９９％）を添加した。得られた溶液を、室温で２時間撹拌し、１０００ｍＬの水で希釈した。有機層を１×１０００ｍＬの塩化水素および１×１０００ｍＬの水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、メチル２−クロロ−６−フルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンゾアートを茶色固体（１５００ｇ、９７％）として得た。
【０２６５】
ステップＥ：１００００ｍＬの４口丸底フラスコに、テトラヒドロフラン／Ｈ２Ｏ（３０００／３０００ｍＬ）中のメチル２−クロロ−６−フルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンゾアート（１５００ｇ、４．６１ｍｏｌ、１．００当量、９５％）の溶液および水酸化カリウム（１０００ｇ、１７．６８ｍｏｌ、４．５０当量、９９％）を入れた。得られた溶液を２時間還流し、室温に冷却し、３×２０００ｍＬの酢酸エチルで抽出した。水層を合わせ、塩化水素（２  ｍｏｌ／Ｌ）でｐＨを２に調整した。得られた溶液を２×３０００ｍＬのジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、２−クロロ−６−フルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）安息香酸（５１７．５ｇ、収率：３７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．０５８−１．０９６（ｍ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，３Ｈ），１．８５６−１．９３３（ｍ，２Ｈ），３．０７３−３．１１２（ｍ，２Ｈ）；６．８１１（１Ｈ，ｓ），７．１５６−７．１９９（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８２７−７．８６３（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ）；（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ２９６．
【０２６６】
実施例Ｆ
【化５６】
2013503188.tif 000059
ベンジル６−クロロ−２−フルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）安息香酸
【０２６７】
ステップＡ：撹拌棒およびゴム角膜を備える、火炎乾燥したフラスコに、４−クロロ−２−フルオロアニリン（５．００ｇ、３４．３５ｍｍｏｌ）および無水ＴＨＦ（１７０ｍＬ）を充填した。この溶液を、−７８℃に冷却し、次いで、ｎ−ＢｕＬｉ（１４．７ｍＬ、ヘキサン中の、２．５Ｍの溶液の１．０７当量）を１５分間にわたって添加した。この混合物を、−７８℃で２０分間撹拌し、次いで、１，２−ビス（クロロジメチルシリル）エタン（７．７６ｇ、１．０５当量）のＴＨＦ溶液（２５ｍＬ）を、（１０分間にわたって）反応混合物にゆっくりと添加した。これを、１時間撹拌し、次いで、ヘキサン中の２．５Ｍのｎ−ＢｕＬｉ（１５．１１ｍＬ、１．１当量）をゆっくりと添加した。１時間にわたって混合物を室温まで加温した後に、混合物を再度−７８℃に冷却した。ｎ−ＢｕＬｉの第３の配分（１５．６６ｍＬ、１．１４当量）をゆっくりと添加し、混合物を、−７８℃で７５分間撹拌した。次いで、ベンジルクロロホルメート（７．４０ｇ、１．２当量）をゆっくりと添加し、この混合物を、−７８℃で１時間撹拌した。次いで、冷却浴を除去した。３０分間にわたって混合物を加温し、次いで、水（７０ｍＬ）および濃縮ＨＣｌ（２５ｍＬ）で反応停止させた。混合物を、継続的に室温まで加温した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で２回、水で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィシステム（３０％の酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、油として、ベンジル３−アミノ−６−クロロ−２−フルオロ安息香酸（４．３ｇ、４５％）を生成した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）  δ  ７．３７−７．４８（ｍ，５Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），５．６１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），５．４０（ｓ，２Ｈ）．
【０２６８】
ステップＢ：ベンジル３−アミノ−６−クロロ−２−フルオロ安息香酸（４．３ｇ、１５．３７ｍｍｏｌ）を、無水ジクロロメタン（２７０ｍＬ）中に溶解した。トリエチルアミン（５．３６ｍＬ、２．５当量）を添加し、混合物を０℃に冷却した。次いで、注射器を介してプロパン−１−塩化スルホニル（３．６３ｍＬ、３２．３ｍｍｏｌ、２．１当量）を添加し、沈殿物を得た。添加が完了した後、混合物を室温まで加温し、出発材料を、ＴＬＣ（３：１のヘキサン：酢酸エチル）によって判定されるように消費した。次いで、混合物をジクロロメタン（２００ｍＬ）で希釈し、２ＭのＨＣｌ水溶液（２×１００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィシステム（４０％の酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、静置して、ゆっくりと固体化した油として、ベンジル６−クロロ−２−フルオロ−３−（Ｎ−（プロピルスルホニル）プロピルスルホンアミド）ベンゾアート（５．５ｇ、７２％）を生成した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）  δ  ７．２８−７．４５（ｍ，７Ｈ），５．４２（ｓ，２Ｈ），３．５８−３．６６（ｍ，２Ｈ），３．４３−３．５２（ｍ，２Ｈ），１．０８（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，６Ｈ）．
【０２６９】
ステップＣ：ベンジル６−クロロ−２−フルオロ−３−（Ｎ−（プロピルスルホニル）プロピルスルホンアミド）ベンゾアート（５．４ｇ、１０．９８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１００ｍＬ）および１ＭのＫＯＨ水溶液（１００ｍＬ）中に溶解した。この混合物を、１６時間にわたって還流し、次いで、室温まで冷却した。次いで、混合物を、２ＭのＨＣＬ水溶液で２のｐＨに酸性化して、ＥｔＯＡｃで抽出（２回）した。抽出物を、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、固体に濃縮し、ヘキサン／エーテルで磨砕して、固体として、６−クロロ−２−フルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）安息香酸（２．２ｇ、６８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）  δ  ９．９３（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈｚ，１Ｈ），３．１１−３．１６（ｍ，２Ｈ），１．６８−１．７８（ｍ，２Ｈ），０．９７（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ）．
【０２７０】
実施例Ｇ
【化５７】
2013503188.tif 000060
Ｎ−（３−アミノ−２，４−ジフルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミド
【０２７１】
ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）安息香酸（４．０７８ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（４．６８ｍＬ、３３．５９ｍｍｏｌ）およびジフェニルリン酸アジド（３．７３ｍＬ、１６．７９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、次いで２時間８０℃に加温した。水（１０ｍＬ）を添加し、混合物を８０℃で１５時間撹拌した。反応混合物を３００ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、有機層を飽和  ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィにより３０／７０  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して精製し、２．０３ｇ（５５％）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．３２（ｓ，１Ｈ），６．９０−６．８０（ｍ，１Ｈ），６．５１（ｔｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，５．５Ｈｚ，１Ｈ），５．２８（ｓ，２Ｈ），３．０５−２．９６（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．６４（ｍ，２Ｈ），１．０１−０．９０（ｍ，３Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ２５１．１［Ｍ＋１］．
【０２７２】
実施例Ｈ
【化５８】
2013503188.tif 000061
Ｎ−（３−アミノ−４−クロロ−２−フルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミド
【０２７３】
出発材料として２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）安息香酸の代わりに６−クロロ−２−フルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）安息香酸を用い、実施例Ｇに記載の手順を使用して化合物を作製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．５４（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｄ，１Ｈ），６．５８（ｔ，１Ｈ），５．５０（ｓ，２Ｈ），３．０９−２．９５（ｔ，２Ｈ），１．８１−１．６４（ｓｘ，２Ｈ），０．９６（ｔ，３Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ２６７．１［Ｍ＋１］．
【０２７４】
実施例Ｉ
【化５９】
2013503188.tif 000062
Ｎ−（３−アミノ−２−クロロ−４−フルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミド
【０２７５】
出発材料として２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）安息香酸の代わりに２−クロロ−６−フルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）安息香酸を用い、実施例Ｇに記載の手順を使用して化合物を作製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．２０（ｓ，１Ｈ），７．２８−６．９９（ｍ，１Ｈ），６．６３（ｔｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，５．５Ｈｚ，１Ｈ），５．４５（ｓ，２Ｈ），３．０７−２．９９（ｍ，２Ｈ），１．８８−１．６９（ｍ，２Ｈ），１．０３−０．９５（ｍ，３Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ２６７．１［Ｍ＋１］．
【０２７６】
実施例Ｊ
【化６０】
2013503188.tif 000063
Ｎ−（３−アミノ−２，４−ジフルオロフェニル）エタンスルホンアミド
【０２７７】
出発材料として２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）安息香酸の代わりに２，６−ジフルオロ−３−（エチルスルホンアミド）安息香酸を用い、実施例Ｇに記載の手順を使用して化合物を作製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．３７（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，９．１Ｈｚ，１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｔｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，５．５Ｈｚ，１Ｈ），５．２８（ｓ，２Ｈ），３．０３（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．２５（ｔｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２．５Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ２３７．１［Ｍ＋１］．
【０２７８】
実施例Ｋ
【化６１】
2013503188.tif 000064
Ｎ−（３−アミノ−４−クロロ−２−フルオロフェニル）エタンスルホンアミド
【０２７９】
出発材料として２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）安息香酸の代わりに６−クロロ−３−（エチルスルホンアミド）−２−フルオロ安息香酸を用い、実施例Ｇに記載の手順を使用して化合物を作製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．４８（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），５．４４（ｓ，２Ｈ），３．０７（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ２５３．２［Ｍ＋１］．
【０２８０】
実施例Ｌ
【化６２】
2013503188.tif 000065
Ｎ−（３−アミノ−２−クロロ−４−フルオロフェニル）エタンスルホンアミド
【０２８１】
２−クロロ−６−フルオロ−３−（エチルスルホンアミド）安息香酸（３．３ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）を塩化チオニル（２１．０ｍＬ、０．２９ｍｍｏｌ）で処理し、１５時間還流加熱した。反応混合物を濃縮し、次いでトルエン（２×２０ｍＬ）と共沸させた。残渣を、水（２０ｍＬ）およびアセトン（２０ｍＬ）に溶解したアジ化ナトリウム（３．１ｇ、４８．０ｍｍｏｌ）で処理した。室温で１時間撹拌後、中間体アジ化アシルを酢酸エチル（２×２５ｍＬ）に抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をジオキサン（４０ｍＬ）および水（５ｍＬ）に溶解し、３時間還流加熱した。室温に冷却後、生成物をジクロロメタン（２×２５ｍＬ）に抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィ（２〜３０％のジクロロメタン中イソプロパノール）で精製し、Ｎ−（３−アミノ−２−クロロ−４−フルオロフェニル）エタンスルホンアミド（２．０ｇ、６６％）を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．１５（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，５．１Ｈｚ，１Ｈ），５．４５（ｓ，２Ｈ），３．０６（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），０．９６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ２５３．０［Ｍ＋１］．
【０２８２】
実施例Ｍ
【化６３】
2013503188.tif 000066
Ｎ−（３−アミノ−２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−シクロプロピルメタンスルホンアミド
【０２８３】
ステップＡ：０℃のＴＨＦ（２６ｍＬ）中のメチル３−アミノ−２−クロロ−６−フルオロベンゾアート（２．９７ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）の溶液およびトリエチルアミン（６．１０ｍＬ、４３．８ｍｍｏｌ）に、塩化シクロプロピルメタンスルホニル（４．７４ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。反応混合物を０℃で９０分間撹拌し、その後８Ｎ  ＮａＯＨ（１８．２ｍＬ、１４０ｍｍｏｌ）を添加した。次いで反応混合物を４０℃に加温し、１６時間撹拌した。揮発性物質を真空下で除去し、混合物を０℃の濃縮ＨＣｌでｐＨ１に酸性化した。酸性化した混合物を酢酸エチルで２回抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し、粗２−クロロ−３−（シクロプロピルメチルスルホンアミド）−６−フルオロ安息香酸を得、これを、さらなる精製を行わずに、直接次のステップで使用した。
【０２８４】
ステップＢ：１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）中の２−クロロ−３−（シクロプロピルメチルスルホンアミド）−６−フルオロ安息香酸（４．１１ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（２．０５ｍＬ、１４．７ｍｍｏｌ）、続いてジフェニルリン酸アジド（３．１２ｍＬ、１４．０ｍｍｏｌ）を、室温で添加した。反応物を室温で４時間撹拌し、得られた混合物を、滴下漏斗を介して、１５分にわたり、９５℃の１，４−ジオキサン（１６ｍＬ）および水（１．２０ｍＬ、６６．８ｍｍｏｌ）を含有する丸底フラスコに滴下により添加した。反応混合物をこの温度で１６時間撹拌した。反応混合物の半分を真空下で濃縮し、次いで溶液の半分を酢酸エチルおよびＮａＨＣＯ３の飽和溶液で希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチルで２回抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィで精製し、Ｎ−（３−アミノ−２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−シクロプロピルメタンスルホンアミド（２．０５ｇ、５５％）を得た、１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．０７（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｄｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，５．１Ｈｚ，１Ｈ），５．４３（ｓ，２Ｈ），３．０４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．１２−０．９９（ｍ，１Ｈ），０．５９−０．５２（ｍ，２Ｈ），０．３６−０．３０（ｍ，２Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ−ＭＳ）Ｍ＋１＝２７９．２．
【０２８５】
実施例Ｎ
【化６４】
2013503188.tif 000067
Ｎ−（３−アミノ−２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン−１−スルホンアミド
【０２８６】
ステップＡ：０℃のＴＨＦ（２０ｍＬ）中のメチル３−アミノ−２−クロロ−６−フルオロベンゾアート（２．９７ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６．１０ｍＬ、４３．８ｍｍｏｌ）に、２−メチルプロパン−１−塩化スルホニル（４．８０ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。反応混合物を０℃で９０分間撹拌し、その後８Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（１８．２ｍＬ、１４０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４０℃に加温し、１６時間撹拌した。次いで揮発性物質を真空下で除去し、混合物を０℃の濃縮ＨＣｌでｐＨ１に酸性化した。酸性化した混合物を酢酸エチル２回抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し、粗２−クロロ−６−フルオロ−３−（２−メチルプロピルスルホンアミド）安息香酸を得、これを、さらなる精製を行わずに、直接次のステップで使用した。
【０２８７】
ステップＢ：２−クロロ−３−（シクロプロピルメチルスルホンアミド）−６−フルオロ安息香酸の代わりに２−クロロ−６−フルオロ−３−（２−メチルプロピルスルホンアミド）安息香酸を用いて、Ｎ−（３−アミノ−２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン−１−スルホンアミドを、実施例Ｍ（ステップＢ）の一般手順に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．１４（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，５．１Ｈｚ，１Ｈ），５．４４（ｓ，２Ｈ），２．９６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．２０−２．１０（ｍ，１Ｈ），１．０１（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ−ＭＳ）Ｍ＋１＝２８１．２．
【０２８８】
実施例Ｏ
【化６５】
2013503188.tif 000068
Ｎ−（３−アミノ−２，５−ジフルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミド
【０２８９】
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の２，５−ジフルオロベンゼン−１，３−ジアミン（２．００ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）の溶液（欧州特許出願公開第０，４１５，５９５号に記載）およびピリジン（１．５７１ｍＬ、１９．４３ｍｍｏｌ）に、プロパン−１−塩化スルホニル（１．８６７ｍＬ、１６．６５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を５０℃で９０分間撹拌し、次いでジクロロメタンおよびＮａＨＣＯ３の飽和溶液を添加した。層を分離し、水層をジクロロメタンで２回抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗混合物を再び全く同じ反応条件に供し、反応物を５５℃で１６時間撹拌し、次いで酢酸エチルおよびＮａＨＣＯ３の飽和溶液を添加した。層を分離し、水層を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィで精製し、Ｎ−（３−アミノ−２，５−ジフルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミド（４８５ｍｇ、１４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．５７（ｓ，１Ｈ），６．３９−６．２３（ｍ，２Ｈ），５．５５（ｓ，２Ｈ），３．１２−２．９９（ｍ，２Ｈ），１．７７−１．６６（ｍ，２Ｈ），０．９６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ−ＭＳ）Ｍ＋１＝２５１．２．
【０２９０】
実施例Ｐ
【化６６】
2013503188.tif 000069
Ｎ−（３−アミノ−２，４−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロパン−１−スルホンアミド
【０２９１】
ステップＡ：メチル３−アミノ−２−クロロ−６−フルオロベンゾアートの代わりにメチル３−アミノ−２，６−ジフルオロベンゾアートを用いて、２，６−ジフルオロ−３−（２−メチルプロピルスルホンアミド）安息香酸を、実施例Ｎ（ステップＡ）の一般手順に従って調製した。
【０２９２】
ステップＢ：２−クロロ−３−（シクロプロピルメチルスルホンアミド）−６−フルオロ安息香酸の代わりに２，６−ジフルオロ−３−（２−メチルプロピルスルホンアミド）安息香酸を用いて、Ｎ−（３−アミノ−２，４−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロパン−１−スルホンアミドを、実施例Ｍ（ステップＢ）の一般手順に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．３６（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｔ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５５−６．４７（ｍ，１Ｈ），５．３２（ｓ，２Ｈ），２．９３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．２１−２．１０（ｍ，１Ｈ），１．０１（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ−ＭＳ）Ｍ＋１＝２６５．２．
【０２９３】
実施例Ｑ
【化６７】
2013503188.tif 000070
Ｎ−（３−アミノ−２，４−ジフルオロフェニル）−１−シクロプロピルメタンスルホンアミド
【０２９４】
ステップＡ：メチル３−アミノ−２−クロロ−６−フルオロベンゾアートの代わりにメチル３−アミノ−２，６−ジフルオロベンゾアートを用いて、３−（シクロプロピルメチルスルホンアミド）−２，６−ジフルオロ安息香酸を、実施例Ｍ（ステップＡ）の一般手順に従って調製した。
【０２９５】
ステップＢ：２−クロロ−３−（シクロプロピルメチルスルホンアミド）−６−フルオロ安息香酸の代わりに３−（シクロプロピルメチルスルホンアミド）−２，６−ジフルオロ安息香酸を用いて、Ｎ−（３−アミノ−２，４−ジフルオロフェニル）−１−シクロプロピルメタンスルホンアミドを、実施例Ｍ（ステップＢ）の一般手順に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．３７（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｔ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５７−６．５０（ｍ，１Ｈ），５．３０（ｓ，２Ｈ），３．０１（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．１１−０．９８（ｍ，１Ｈ），０．５９−０．５１（ｍ，２Ｈ），０．３５−０．２７（ｍ，２Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ−ＭＳ）Ｍ＋１＝２６３．２．
【０２９６】
実施例Ｒ
【化６８】
2013503188.tif 000071
Ｎ−（３−アミノ−５−クロロ−２−フルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミド
【０２９７】
ステップＡ：０℃の硫酸（１００ｍＬ）中のメチル５−クロロ−２−フルオロベンゾアート（１６．０ｇ、８４．８ｍｍｏｌ）に、発煙硝酸（４．９８ｍＬ、１１９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、氷／水に注ぎ、得られた沈殿物を濾過した。得られた固体をフラッシュクロマトグラフィで濾過し、メチル５−クロロ−２−フルオロ−３−ニトロベンゾアート（６．７８ｇ、３０％）を得た。
【０２９８】
ステップＢ：丸底フラスコに、５−クロロ−２−フルオロ−３−ニトロベンゾアート（６．７８ｇ、２９．０ｍｍｏｌ）、鉄（１６．２ｇ、２９０ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（５．４３ｇ、１０２ｍｍｏｌ）、エタノール（１００ｍＬ）および水（３０ｍＬ）を入れた。反応混合物を８５℃で２時間撹拌し、次いで室温に冷却した。混合物を酢酸エチルおよびＮａＨＣＯ３の飽和溶液で希釈し、層を分離した。水層を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィで精製し、メチル３−アミノ−５−クロロ−２−フルオロベンゾアート（３．７ｇ、６３％）を得た。
【０２９９】
ステップＣ：０℃のＴＨＦ（２５ｍＬ）中のメチル３−アミノ−５−クロロ−２−フルオロベンゾアート（２．７０９７ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）の溶液およびトリエチルアミン（５．５４ｍＬ、３９．８ｍｍｏｌ）に、プロパン−１−塩化スルホニル（３．１２ｍＬ、２７．８ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。反応混合物を０℃で９０分間撹拌し、その後８Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（１６．６ｍＬ、１３０ｍｍｏｌ）を添加した。次いで反応混合物を４０℃に加温し、１６時間撹拌した。揮発性物質を真空下で除去し、次いで混合物を０℃の濃縮ＨＣｌでｐＨ１に酸性化した。酸性化した混合物を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し、粗５−クロロ−２−フルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）安息香酸を得、これを、さらなる精製を行わずに、直接次のステップで使用した。
【０３００】
ステップＤ：２−クロロ−３−（シクロプロピルメチルスルホンアミド）−６−フルオロ安息香酸の代わりに５−クロロ−２−フルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）安息香酸を用いて、Ｎ−（３−アミノ−５−クロロ−２−フルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミドを、実施例Ｍ（ステップＢ）の一般手順に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．５８（ｓ，１Ｈ），６．５９（ｄｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２．６Ｈｚ，１Ｈ），５．５６（ｓ，２Ｈ），３．１１−３．０３（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．６５（ｍ，２Ｈ），０．９７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ−ＭＳ）Ｍ＋１＝２６７．０．
【０３０１】
実施例Ｓ
【化６９】
2013503188.tif 000072
Ｎ−（３−アミノ−４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン−１−スルホンアミド
【０３０２】
ステップＡ：プロパン−１−塩化スルホニルの代わりに−２−メチルプロパン−１−塩化スルホニルを用いて、ベンジル６−クロロ−２−フルオロ−３−（Ｎ−（イソブチル−スルホニル）−２−メチル−プロピル−スルホンアミド）ベンゾアートを、実施例Ｆ（ステップＢ）の一般手順に従って調製した。
【０３０３】
ステップＢ：ベンジル６−クロロ−２−フルオロ−３−（Ｎ−（プロピルスルホニル）プロピルスルホンアミド）ベンゾアートの代わりにベンジル６−クロロ−２−フルオロ−３−（Ｎ−イソブチルスルホニル）−２−メチルプロピルスルホンアミド）ベンゾアートを用いて、６−クロロ−２−フルオロ−３−（２−メチルプロピルスルホンアミド）安息香酸を、実施例Ｆ（ステップＣ）の一般手順に従って調製した。
【０３０４】
ステップＣ：２−クロロ−３−（シクロプロピルメチルスルホンアミド）−６−フルオロ安息香酸の代わりに６−クロロ−２−フルオロ−３−（２−メチルプロピルスルホンアミド）安息香酸を用いて、Ｎ−（３−アミノ−４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン−１−スルホンアミドを、実施例Ｍ（ステップＢ）の一般手順に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．５０（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６２−６．５４（ｍ，１Ｈ），５．４５（ｓ，２Ｈ），２．９７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．２１−２．１０（ｍ，１Ｈ），１．０１（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ−ＭＳ）Ｍ＋１＝２８１．２．
【０３０５】
実施例Ｔ
【化７０】
2013503188.tif 000073
Ｎ−（３−アミノ−２−クロロ−５−フルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミド
【０３０６】
ステップＡ：ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の２−クロロ−５−フルオロベンゼン−１，３−ジアミン（１．０１ｇ、６．２９ｍｍｏｌ、７０％純度）（米国特許公開第２００６／０２５８８８８号に記載）の溶液およびトリエチルアミン（１．９３ｍＬ、１３．８ｍｍｏｌ）に、０℃でプロパン−１−塩化スルホニル（１．４１ｍＬ、１２．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液および酢酸エチルを添加し、層を分離した。水層を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗混合物をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）およびメタノール（５ｍＬ）に溶解し、水（６．３ｍＬ）中１．０Ｍの水酸化ナトリウムを添加した。反応混合物を、室温で３０分間撹拌した。ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液および酢酸エチルを添加し、層を分離した。水層を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィで精製し、Ｎ−（３−アミノ−２−クロロ−５−フルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミド（０．１７ｇ、７％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳ−ＭＳ）Ｍ＋１＝２８１．２。
【０３０７】
実施例Ｕ
【化７１】
2013503188.tif 000074
Ｎ−（３−アミノ−２，４−ジクロロフェニル）プロパン−１−スルホンアミド
【０３０８】
ステップＡ：２，６−ジクロロ−３−ニトロ安息香酸（２．１３ｇ、９．０３ｍｍｏｌ）を、２：１のＴＨＦ：飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に溶解し、０℃に冷却した。混合物を亜鉛（１１．８ｇ、１８１ｍｍｏｌ）で処理し、次いで室温に加温して、２４時間撹拌した。反応混合物を、ＴＨＦですすぎながら、ＧＦ／Ｆ紙で濾過した。混合物を、１．０ＭのＨＣｌを使用して１のｐＨに酸性化して、１５％の２−プロパノール：ジクロロメタンで抽出（３回）した。抽出物を、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、３−アミノ−２，６−ジクロロ安息香酸（１．４０ｇ、６．８２ｍｍｏｌ、７５．５％の収率）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ−負）  ｍ／ｚ  ＝２０３．６（Ｍ−Ｈ）．
【０３０９】
ステップＢ：３−アミノ−２，６−ジクロロ安息香酸（１．４０ｇ、６．８２ｍｍｏｌ）を、無水ジクロロメタン（６６．７ｍＬ）中に溶解した。トリエチルアミン（４．０９ｍＬ、２９．４ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を、０℃に冷却した。次いで、プロパン−１−塩化スルホニル（２．４８ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）を、注射器を介して添加した。添加が完了した際、混合物を周囲温度まで加温し、１時間撹拌した。混合物を、真空下で濃縮し、ジエチルエーテルで希釈した。混合物を、０．２５ＭのＮａＯＨ（８０ｍＬ）で洗浄し、水層を、１．０ＭのＨＣｌを使用して、１のｐＨに酸性化した。水層を、１５％の２−プロパノール：ジクロロメタンで抽出した（２×３００ｍＬ）。有機層を回収し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、２，６−ジクロロ−３−（プロピルスルホンアミド）安息香酸（１．５５ｇ、４．９６ｍｍｏｌ、７４．４％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．７７−９．７５（ｓ，ＩＨ），７．８４−７．８０（ｄ，ＩＨ），７．７１−７．６８（ｄ，ＩＨ），３．８２−３．７２（ｍ，２Ｈ），１．８９−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．０５−１．０３（ｍ，３Ｈ）．
【０３１０】
ステップＣ：ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の２，６−ジクロロ−３−（プロピルスルホンアミド）安息香酸（２．７８８ｇ、８．９３ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（２．８６３ｍＬ、２０．５ｍｍｏｌ）およびジフェニルリン酸アジド（２．２８２ｍＬ、１０．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で６時間撹拌した。水（８ｍＬ、４００ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を還流下で一晩加熱した。酢酸エチル（３００ｍＬ）を添加し、続いて飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄した。減圧下で溶媒を除去し、粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィにより、溶離液として酢酸エチル／ヘキサン（１：１）を使用して精製し、８３４ｍｇ（３３％）のＮ−（３−アミノ−２，４−ジクロロフェニル）プロパン−１−スルホンアミドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．２４（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．５５（ｓ，２Ｈ），３．１３−２．９２（ｍ，２Ｈ），１．７３（ｄｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，７．６Ｈｚ，２Ｈ），０．９６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋１］ｍ／ｚ  ２８４．１．
【０３１１】
実施例Ｖ
【化７２】
2013503188.tif 000075
２，６−ジフルオロ−３−（３−フルオロプロピルスルホンアミド）安息香酸
【０３１２】
ステップＡ：プロパン−１−塩化スルホニルの代わりに３−フルオロプロピル塩化スルホニルを用いて、メチル２，６−ジフルオロ−３−（Ｎ−（３−フルオロプロピルスルホニル）−３−フルオロプロピルスルホンアミド）ベンゾアートを、実施例Ｂ、ステップＣに記載の一般手順に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．０５−７．９９（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｔ，１Ｈ），４．６２（ｔ，２Ｈ），４．５０（ｔ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．８９−３．７４（ｍ，４Ｈ），２．２６−２．１１（ｍ，４Ｈ）．
【０３１３】
ステップＢ：メチル２，６−ジフルオロ−３−（Ｎ−（プロピルスルホニル）−プロピルスルホンアミド）ベンゾアートの代わりにメチル２，６−ジフルオロ−３−（Ｎ−（３−フルオロプロピルスルホニル）−３−フルオロプロピルスルホンアミド）ベンゾアートを用いて、２，６−ジフルオロ−３−（３−フルオロプロピルスルホンアミド）安息香酸を、実施例Ｃの一般手順に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １４．０５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．７１（ｓ，１Ｈ），７．５６−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｔ，１Ｈ），３．１２−３．０８（ｍ，２Ｈ），１．７３−１．６６（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｓｘ，２Ｈ），０．８７（ｔ，３Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ２９６．１［Ｍ−１］．
【０３１４】
実施例Ｗ
【化７３】
2013503188.tif 000076
６−クロロ−２−フルオロ−３−（３−フルオロプロピルスルホンアミド）安息香酸
【０３１５】
ステップＡ：５０００ｍＬの４口丸底フラスコに、ジクロロメタン（２０００ｍＬ）中のベンジル３−アミノ−６−クロロ−２−フルオロベンゾアート（２００ｇ、７１４．２９ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液、およびトリエチルアミン（２１６ｇ、２．１４ｍｏｌ、３．００当量）を入れ、続いてジクロロメタン（３００ｍＬ）中の３−フルオロプロパン−１−塩化スルホニル（２２７ｇ、１．４２ｍｏｌ、２．００当量）の溶液を、約８℃で６０分にわたり撹拌しながら滴下により添加した。室温で３時間撹拌後、得られた混合物を５００ｍＬの５Ｎ  ＨＣｌおよび２×５００ｍＬの水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮し、茶色の油として、３６０ｇ（９１％）のベンジル６−クロロ−２−フルオロ−３−（３−フルオロ−Ｎ−（３−フルオロプロピルスルホニル）プロピルスルホンアミド）ベンゾアートを得た。
【０３１６】
ステップＢ：６−クロロ−２−フルオロ−３−（３−フルオロ−Ｎ−（３−フルオロプロピルスルホニル）プロピルスルホンアミド）ベンゾアート
（３６０ｇ、６４７．７３ｍｍｏｌ、１．００当量、９５％）のテトラヒドロフラン（１８００ｍＬ）中の溶液およびＫＯＨ（２Ｍ、１６８０ｍＬ）を、５０℃で１２時間撹拌した。得られた混合物を冷却し、真空下で濃縮して、ＴＨＦのほとんどを除去した。残留溶液を３×５００ｍＬのＥｔＯＡｃで洗浄した。水層をＨＣｌ（６Ｍ）でｐＨ２〜３に調整した。得られた溶液を、４×５００ｍＬの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮し、１９０ｇ（８９％）の６−クロロ−２−フルオロ−３−（３−フルオロプロピルスルホンアミド）安息香酸を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．６５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．０３（ｍ，１Ｈ），６．５８（ｍ，１Ｈ），４．５９（ｍ，１Ｈ），４．４７（ｍ，１Ｈ），３．１８（ｍ，２Ｈ），２．２２−２．０２（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ３１２．１，３１４．１［Ｍ−１］．
【０３１７】
実施例Ｘ
【化７４】
2013503188.tif 000077
２−クロロ−６−フルオロ−３−（３−フルオロプロピルスルホンアミド）安息香酸
【０３１８】
ステップＡ：２０００ｍＬの３口丸底フラスコに、ジクロロメタン（９００ｍＬ）中のメチル３−アミノ−２−クロロ−６−フルオロベンゾアート（５０ｇ、２４３．８４ｍｍｏｌ、１．００当量、９９％）の溶液を入れ、続いてトリエチルアミン（７５ｇ、７２６．２８ｍｍｏｌ、３．００当量、９８％）を、０℃で撹拌しながら滴下により添加した。これに、ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の３−フルオロプロパン−１−塩化スルホニル（５５．６ｇ、３４４．０２ｍｍｏｌ、１．３０当量、９９％）の溶液を、−１５℃で撹拌しながら滴下により添加した。室温で一晩撹拌後、得られた溶液をジクロロメタン５００ｍＬで希釈し、２×５００ｍＬの水および５×５００ｍＬの４Ｎ  ＨＣｌで洗浄した。有機層を２×５００ｍＬのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮し、黄色油として９０ｇの粗混合物を得、これを次のステップで使用した。
【０３１９】
ステップＢ：１０００ｍＬの丸底フラスコに、テトラヒドロフラン（２５０ｍＬ）および水（２５０ｍＬ）中の水酸化カリウム（６０ｇ、１．０５ｍｏｌ、３．００当量、９８％）の溶液を入れた。得られた溶液を油浴中で１時間還流し、水／氷浴で室温に冷却し、真空下で濃縮し、１００ｍＬのＨ２Ｏで希釈し、３×５００ｍＬの酢酸エチルで洗浄した。水層をＨＣｌ（２ｍｏｌ／Ｌ）で約ｐＨ１に調整した。得られた溶液を５×２００ｍＬの酢酸咲くで抽出した。合わせた有機層を１×５００ｍＬのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を１×２００ｍＬのヘキサンで洗浄し、乾燥させ、６０ｇ（７８％、２ステップ）の２−クロロ−６−フルオロ−３−（３−フルオロプロピルスルホンアミド）安息香酸を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）  δ  ７．６３（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｍ，１Ｈ），４．５６（ｍ，１Ｈ），４．４４（ｍ，１Ｈ），３．２１（ｍ，２Ｈ），２．２５−２．１２（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ３１２．１，３１４．１［Ｍ−１］．
【０３２０】
実施例Ｙ
【化７５】
2013503188.tif 000078
Ｎ−（３−アミノ−２，４−ジフルオロフェニル）−３−フルオロプロパン−１−スルホンアミド
【０３２１】
３０００ｍＬの４口丸底フラスコに、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２００ｍＬ）中の２，６−ジフルオロ−３−（３−フルオロプロピルスルホンアミド）安息香酸（１５０ｇ、４７９．８０ｍｍｏｌ、１．００当量、９５％）の溶液、ＴＥＡ（１５３ｇ、１．５１ｍｏｌ、３．００当量）およびＤＰＰＡ（２０８．５ｇ、７５８．１８ｍｍｏｌ、１．５０当量）を入れた。得られた溶液を６℃で２時間撹拌し、続いて水（３６４ｍＬ、４０．００当量）を添加した。得られた溶液を油浴中で８０℃で１．５時間撹拌し、３ＬのＨ２Ｏで希釈し、３×１Ｌの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を３×１ＬのＨ２Ｏで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：２）で溶出したシリカゲルカラム上に加え、茶色固体として、７４．７４ｇ（５８％）のＮ−（３−アミノ−２，４−ジフルオロフェニル）−３−フルオロプロパン−１−スルホンアミドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ２．２６５（ｍ，２Ｈ），３．２５２（ｍ，２Ｈ），３．８０５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），４．４９４（ｔ，１Ｈ），４．６１１（ｔ，１Ｈ），６．２７４（ｓ，１Ｈ），６．８４２（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：２６８［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３２２】
実施例Ｚ
【化７６】
2013503188.tif 000079
Ｎ−（３−アミノ−４−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−フルオロプロパン−１−スルホンアミド
【０３２３】
３０００ｍＬの３口丸底フラスコに、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５００ｍＬ）中の６−クロロ−２−フルオロ−３−（３−フルオロプロピルスルホンアミド）安息香酸（１９０ｇ、５７４．８４ｍｍｏｌ、１．００当量、９５％）の溶液およびトリエチルアミン（１８４ｇ、１．８２ｍｏｌ、３．００当量）を入れ、続いてジフェニルリン酸アジド（「ＤＰＰＡ」）（２５０ｇ、９０９．０９ｍｍｏｌ、１．５０当量）を５℃で１０分にわたり撹拌しながら滴下により添加した。５℃で２時間撹拌後、反応混合物に水（５００ｍＬ）を添加した。得られた溶液を油浴中で８０℃でさらに２時間撹拌し、冷却し、２０００ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を４×１０００ｍＬのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：３）で溶出したシリカゲルカラム上に加え、白色固体として、７６ｇ（４６％）のＮ−（３−アミノ−４−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−フルオロプロパン−１−スルホンアミドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．０４−７．０６（ｍ，１Ｈ），６．９１−６．８７（ｔ，１Ｈ），６．３９（ｓ，１Ｈ），４．６２−４．５９（ｔ，１Ｈ），４．４０−４．５７（ｔ，１Ｈ），４．１５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．２７−３．２４（ｔ，２Ｈ），２．３０−２．１６（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：２８３［Ｍ−Ｈ］−．
【０３２４】
実施例ＡＡ
【化７７】
2013503188.tif 000080
Ｎ−（３−アミノ−２−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−フルオロプロパン−１−スルホンアミド
【０３２５】
窒素の不活性雰囲気でパージし維持された３つの１０００ｍＬの３口丸底フラスコに、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１１７０ｍＬ）中の２−クロロ−６−フルオロ−３−（３−フルオロ−プロピルスルホンアミド）安息香酸（１４７ｇ、４２２．６８ｍｍｏｌ、１．００当量、９０％）を入れ、続いて、０〜５℃で撹拌しながら、トリエチルアミン（１４２ｇ、１．３８ｍｏｌ、３．００当量、９８％）を滴下により添加した。これに、０℃で撹拌しながらジフェニルリン酸アジド（２００ｇ、７１２．７３ｍｍｏｌ、１．５０当量、９８％）を滴下により添加した。得られた溶液を、２５℃で４時間撹拌した。反応混合物を、水（３４０ｍＬ）で希釈した。得られた溶液を、油浴中で８０℃で一晩撹拌し、室温に冷却し、真空下で濃縮した。残留溶液を１５００ｍＬのジクロロメタンで希釈し、４×１０００ｍＬの飽和重炭酸ナトリウム溶液および１×１０００ｍＬのブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：４）で溶出したシリカゲルカラム上に加え、白色固体として、５０．３ｇ（４１％）のＮ−（３−アミノ−２−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−フルオロプロパン−１−スルホンアミドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ９．８４（ｓ，１Ｈ），７．０６−７．０２（ｄ，１Ｈ），６．６５−６．６２（ｄ，１Ｈ），５．５３５（ｓ，２Ｈ），４．６２−４．５９（ｍ，１Ｈ），４．５０−４．４７（ｍ，１Ｈ），３．１８−３．１５（ｍ，２Ｈ），２．１７−２．０４（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：２８５［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３２６】
実施例ＡＢ
【化７８】
2013503188.tif 000081
Ｎ−（３−アミノ−２，４−ジクロロフェニル）−３−フルオロプロパン−１−スルホンアミド
【０３２７】
ステップＡ：０℃のテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）中の３−アミノ−２，６−ジクロロ安息香酸（８．００ｇ、３８．８ｍｍｏｌ）に、トリエチルアミン（２９．８ｍＬ、２１４ｍｍｏｌ）、続いて３−フルオロプロパン−１−塩化スルホニル（１５．１ｍＬ、１３６ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。反応混合物を５０℃で１６時間撹拌し、次いで室温に冷却した。水およびジクロロメタンを添加した。層を分離し、水層をジクロロメタンで２回抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた油をテトラヒドロフラン（１０７ｍＬ）に溶解し、８Ｍ  ＮａＯＨ（４９ｍＬ）を室温で滴下により添加した。反応混合物を５０℃で加熱した。揮発性物質を真空下で除去し、反応混合物を０℃で濃縮ＨＣｌでｐＨ１に酸性化した。次いで水相を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィで精製し、２，６−ジクロロ−３−（３−フルオロプロピルスルホンアミド）安息香酸（６．７ｇ、４４％）を得た。
【０３２８】
ステップＢ：１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）中の２，６−ジクロロ−３−（３−フルオロプロピルスルホンアミド）安息香酸（６．７ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（３．１１ｍＬ、２２．３ｍｍｏｌ）、続いてジフェニルリン酸アジド（４．７３ｍＬ、２１．３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で１時間、次いで５０℃で７時間撹拌した。続いて反応混合物を、滴下漏斗を介して、１５分にわたり、９５℃の１，４−ジオキサン（２４ｍＬ）および水（１．８３ｍＬ、１０１ｍｍｏｌ）を含有する丸底フラスコに滴下により添加した。反応物をこの温度で１６時間撹拌した。反応混合物を真空下でその体積の半分に濃縮し、次いで酢酸エチルおよびＮａＨＣＯ３の飽和溶液で希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィで精製し、Ｎ−（３−アミノ−２，４−ジクロロフェニル）−３−フルオロプロパン−１−スルホンアミド（３．０６ｇ、５０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．４５（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），５．６１（ｓ，２Ｈ），４．５９（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．２５−３．１５（ｍ，２Ｈ），２．２０−２．０１（ｍ，２Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳ−ＭＳ）  ３０１．２（１００％）［Ｍ＋１］．
【０３２９】
実施例ＡＣ
【化７９】
2013503188.tif 000082
Ｎ−（３−アミノ−２−クロロフェニル）プロパン−１−スルホンアミド
【０３３０】
ステップＡ：２−クロロ−３−ニトロアニリン（Ｓｉｅｎｋｏｗｓｋａ，ｅｔ．ａｌ．、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ５６（２０００）１６５）（０．３６ｇ、２．０８６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。トリエチルアミン（０．８７２３ｍＬ、６．２５８ｍｍｏｌ）、続いてプロパン−１−塩化スルホニル（０．５８４７ｍＬ、５．２１５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。反応物を０．１Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）で反応停止させ、層を分離した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させて濃縮し、油として、Ｎ−（２−クロロ−３−ニトロフェニル）−Ｎ−（プロピルスルホニル）プロパン−１−スルホンアミドを得、これを直接次のステップで使用した。
【０３３１】
ステップＢ：Ｎ−（２−クロロ−３−ニトロフェニル）−Ｎ−（プロピルスルホニル）プロパン−１−スルホンアミド（０．８０２８ｇ、２．０８６ｍｍｏｌ）を、３：１  ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（４．０ｍＬ）に溶解した。ＮａＯＨ（２．０Ｍ、２．０８６ｍＬ、４．１７２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で５分間撹拌した。反応物を０．１Ｎ  ＨＣｌ（５ｍＬ）で反応停止させ、揮発性物質をロータリーエバポレーションにより除去した。ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を添加し、有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮し、油として、Ｎ−（２−クロロ−３−ニトロ−フェニル）プロパン−１−スルホンアミドを得、これを直接次のステップで使用した。
【０３３２】
ステップＣ：Ｎ−（２−クロロ−３−ニトロフェニル）プロパン−１−スルホンアミド（０．５８０ｇ、２．０８ｍｍｏｌ）を、４：１  ＥｔＯＨ／水（１０ｍＬ）に溶解した。Ｆｅ（０）（１．１６ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）、続いて触媒量のＮＨ４Ｃｌ（５ｍｇ）を添加し、反応物を８０℃に３時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、濃縮し、ＥｔＯＡｃに溶解し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィ（１０％〜９０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）での精製によって、Ｎ−（３−アミノ−２−クロロフェニル）プロパン−１−スルホンアミド（２５９ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、５１％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．０６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．９６−６．９９（ｄ，１Ｈ），６．６３−６．６６（ｍ，２Ｈ），５．４３（ｂｓ，１Ｈ），３．０３−３．０７（ｔ，１Ｈ），１．７１−１．７７（ｍ，２Ｈ），０．９４−０．９８（ｔ，３Ｈ）；ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−負）Ｍ−１＝２４７．１，２４９．０．
【０３３３】
実施例ＡＤ
【化８０】
2013503188.tif 000083
Ｎ−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）  プロパン−１−スルホンアミド
【０３３４】
メタノール（１００ｍＬ）中に溶解したＮ−（３−アミノ−２−クロロ−４−フルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミド（６６８ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｐｄ／Ｃカートリッジを備えたＨ−Ｃｕｂｅ水素化器に、１０バールのＨ２圧下、１ｍＬ／分の流速で通過させた（反応温度：５０℃）。溶媒を減圧下で濃縮し、４８１ｍｇ（８３％）のＮ−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．３７（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，８．７，１Ｈ），６．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．６，１Ｈ），６．４９−６．２４（ｍ，１Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），３．０９−２．８６（ｍ，２Ｈ），１．６７（ｄｑ，Ｊ＝１５．０，７．５，２Ｈ），０．９３（ｔ，Ｊ＝７．４，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋１］ｍ／ｚ  ２３３．１．
【０３３５】
実施例ＡＥ
【化８１】
2013503188.tif 000084
Ｎ−（３−アミノ−２−フルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミド
【０３３６】
メタノール（１００ｍＬ）中に溶解したＮ−（３−アミノ−４−クロロ−２−フルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミド（４７７ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｐｄ／Ｃカートリッジを備えたＨ−Ｃｕｂｅ水素化器に、周囲温度および大気圧下、１ｍＬ／分の流速で通過させた。溶媒を減圧下で濃縮し、２５１ｍｇ（６０％）のＮ−（３−アミノ−２−フルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．２９（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｔ，Ｊ＝８．０，１Ｈ），６．５８（ｔｄ，Ｊ＝８．１，１．４，１Ｈ），６．５５−６．４９（ｍ，１Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），３．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．７，６．７，２Ｈ），１．８５−１．６０（ｍ，２Ｈ），０．９６（ｔ，Ｊ＝７．４，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋１］ｍ／ｚ  ２３３．１．
【０３３７】
実施例ＡＦ
【化８２】
2013503188.tif 000085
Ｎ−（３−アミノ−２，４，５−トリフルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミド
【０３３８】
２，４，５−トリフルオロベンゼン−１，３−ジアミン（１１１６ｍｇ、６．８８ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２７ｍＬ、４２０ｍｍｏｌ）に溶解し、ピリジン（５５７ｕＬ、６．８８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃に冷却後、注射器を介してプロパン−１−塩化スルホニル（７７２ｕＬ、６．８８ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。氷浴を外し、混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィにより１：１  酢酸エチル／ヘキサンで溶出して精製し、Ｎ−（３−アミノ−２，４，５−トリフルオロフェニル）プロパン−スルホンアミド（１８４７ｍｇ、８３．６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．５８（ｓ，１Ｈ），６．５３（ｄｔ，Ｊ＝１１．８，７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．７５（ｓ，２Ｈ），３．１０−２．９１（ｍ，２Ｈ），１．７２（ｄｄ，Ｊ＝１５．１，７．５Ｈｚ，２Ｈ），０．９６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋１］ｍ／ｚ  ２６９．０．
【０３３９】
実施例ＡＧ
【化８３】
2013503188.tif 000086
Ｎ−（３−アミノ−２−シアノフェニル）プロパン−１−スルホンアミド
【０３４０】
バイアル内の７ｍＬのＮ−メチルピロリドン中のプロパン−１−スルホンアミド（０．９５０ｇ、７．７１ｍｍｏｌ）に、６０％水酸化ナトリウム（０．１９４ｇ、８．０８ｍｍｏｌ）を添加した。ガスの発生が停止したら、混合物を４０℃で３０分間撹拌し、次いで２−アミノ−６−フルオロベンゾニトリル（０．５００ｇ、３．６７ｍｍｏｌ）を添加し、密閉したバイアルを１２０℃で一晩、次いで１５０℃で４日間加熱した。反応混合物を、０．５Ｍ  ＮａＯＨと、ＥｔＯＡｃとに分けた。水層を濃縮ＨＣｌでｐＨ５に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物をブラインで２回洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、０．７３ｇを得た。この材料をエーテルに溶解し、３回水で洗浄してＮＭＰを除去し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、橙色薄膜として、Ｎ−（３−アミノ−２−シアノフェニル）プロパン−１−スルホンアミド（０．３４ｇ、１．４２ｍｍｏｌ、３８．７％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．３９（ｄ，１Ｈ），７．２０−７．２６（ｍ，１Ｈ），６．９６（ｄ，１Ｈ），６．７３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．９２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．１３−３．１８（ｍ，２Ｈ），１．８５−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．０６（ｔ，３Ｈ）．ｍ／ｚ  ２７２．１（２７４．１  ４０％）（ＬＣ／ＭＳマイナスイオン化）［Ｍ−１］．
【０３４１】
実施例ＡＨ
【化８４】
2013503188.tif 000087
Ｎ−（３−アミノ−２，４−ジフルオロフェニル）ベンゼンスルホンアミド
【０３４２】
ステップＡ：メチル３−アミノ−２，６−ジフルオロベンゾアート（１．１４ｇ、６．０９２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（３０．５ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（２．５０ｍＬ、１８．２７ｍｍｏｌ）およびベンゼンスルホニルクロリド（１．６３ｍＬ、１２．７９ｍｍｏｌ）で順番に処理した。反応混合物を周囲温度で４時間撹拌し、次いで追加のジクロロメタンで希釈し、水（２×）およびブライン（１×）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、２，６−ジフルオロ−３−（Ｎ−（フェニルスルホニル）フェニルスルホンアミド）ベンゾアート（２．８４８ｇ、６．０９２ｍｍｏｌ）を得た。次いで粗材料を速やかに６０．９ｍＬの４：１  ＴＨＦ：ＭｅＯＨ（０．１Ｍ）に溶解し、２．０Ｍ  ＫＯＨ（１５．２３ｍＬ、３０．４６ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を、周囲温度で２時間撹拌した。有機溶媒を減圧下で除去し、水性残渣を、１．０Ｍ  ＨＣｌを用いてｐＨ３に酸性化した。ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出し、続いて合わせた有機抽出物を水（２×）で洗浄した。次いで粗生成物をそのカルボン酸塩として１．０Ｍ  ＮａＯＨ（２×）で抽出した。合わせた水性ＮａＯＨ抽出物を、６．０Ｍ  ＨＣｌを用いてｐＨ３に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機抽出物を、水（２×）およびブライン（１×）で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、２，６−ジフルオロ−３−（フェニルスルホンアミド）安息香酸（１．５３ｇ、４．８８４ｍｍｏｌ、８０．１７％の収率）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ３１２．０［Ｍ−１］．
【０３４３】
ステップＢ：２，６−ジフルオロ−３−（フェニルスルホンアミド）安息香酸（１．５３ｇ、４．８８４ｍｍｏｌ）を、２５ｍＬのＤＭＦ（２５ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（１．９９ｍＬ、１４．６５ｍｍｏｌ）、次いでジフェニルリン酸アジド（１．６３３ｍＬ、７．３２６ｍｍｏｌ）で順番に処理した。反応混合物を周囲温度で１時間撹拌し、次いで１０ｍＬの水で処理し、８０℃に１６時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、水で希釈した。ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出し、合わせた有機相を水（４×）およびブライン（１×）で洗浄し、続いてＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。１０→７０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンの勾配を用いたフラッシュクロマトグラフィでの精製により、Ｎ−（３−アミノ−２，４−ジフルオロフェニル）ベンゼンスルホンアミド（５０８．９ｍｇ、１．７９０ｍｍｏｌ、３５．６５％の収率）が得られた。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ２８３．１［Ｍ−１］．
【０３４４】
実施例ＡＩ
【化８５】
2013503188.tif 000088
Ｎ−（３−アミノ−２，４−ジフルオロフェニル）フラン−２−スルホンアミド
【０３４５】
ステップＡ：メチル３−アミノ−２，６−ジフルオロベンゾアート（６５２．８ｍｇ、３．４８８ｍｍｏｌ）を、１７．４ｍＬのジクロロメタン（０．２Ｍ）に溶解し、トリエチルアミン（１．４２  ｍＬ、１０．４６ｍｍｏｌ）およびフラン−２−塩化スルホニル（１．１６２ｇ、６．９７６ｍｍｏｌ）で順番に処理した。反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌し、次いで追加のジクロロメタンで希釈し、水（２×）およびブライン（１×）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、２，６−ジフルオロ−３−（Ｎ−（フラン−２−イルスルホニル）フラン−２−スルホンアミド）ベンゾアート（１．５６１ｇ、３．４８９ｍｍｏｌ）を得た。次いで粗材料を速やかに１７．５ｍＬの４：１  ＴＨＦ：ＭｅＯＨ（０．２Ｍ）に溶解し、２．０Ｍ  ＫＯＨ（８．７ｍＬ、１７．４５ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を、周囲温度で２時間撹拌した。有機溶媒を減圧下で除去し、水性残渣を、１．０Ｍ  ＨＣｌを用いてｐＨ３に酸性化した。ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出し、続いて合わせた有機抽出物を水（２×）で洗浄した。次いで粗生成物をそのカルボン酸塩として１．０Ｍ  ＮａＯＨ（２×）で抽出した。合わせた水性ＮａＯＨ抽出物を、６．０Ｍ  ＨＣｌを用いてｐＨ３に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機抽出物を、水（２×）およびブライン（１×）で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、２，６−ジフルオロ−３−（フラン−２−スルホンアミド）安息香酸（４７５．０ｍｇ、１．５６６ｍｍｏｌ、４４．９１％の収率）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ３０２．０［Ｍ−１］．
【０３４６】
ステップＢ：２，６−ジフルオロ−３−（フラン−２−スルホンアミド）安息香酸（４７５．０ｍｇ、１．５６６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１５．７ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．６３７ｍＬ、４．６９９ｍｍｏｌ）、次いでジフェニルリン酸アジド（０．５２４ｍＬ、２．３５０ｍｍｏｌ）で順番に処理した。反応混合物を周囲温度で１時間撹拌し、次いで５ｍＬの水で処理し、８０℃に１６時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、水で希釈した。ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出し、合わせた有機相を（４×）およびブライン（１×）で洗浄し、続いてＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。５→＞６０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンの勾配を用いたフラッシュクロマトグラフィでの精製により、Ｎ−（３−アミノ−２，４−ジフルオロフェニル）フラン−２−スルホンアミド（１５２．６ｍｇ、０．５５６ｍｍｏｌ、３５．５２％の収率）が得られた。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ２７３．１［Ｍ−１］．
【０３４７】
実施例ＡＪ
【化８６】
2013503188.tif 000089
Ｎ−（３−アミノ−２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−スルホンアミド
【０３４８】
ＤＭＦ（４．５ｍＬ）中のＮ−（３−アミノ−２，４−ジフルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミド（０．２５０ｇ、０．９９９ｍｍｏｌ）に、炭酸カリウム（０．４１４ｇ、３．００ｍｍｏｌ）およびピロリジン−１−塩化スルホニル（０．１９６ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を周囲温度で１８時間撹拌した。次いで、懸濁液に、１ｍＬの２Ｍ  ＮａＯＨを添加し、これを周囲温度で１時間撹拌した。得られた溶液を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌでｐＨ９に調整し、次いでＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。濃縮した有機物を、シリカゲルクロマトグラフィにより１：１  ヘキサン−ＥｔＯＡｃで溶出して精製し、Ｎ−（３−アミノ−２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−スルホンアミド（１８４ｍｇ、６６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）  δ  ６．８６−６．０９（ｍ，１Ｈ），６．７５−９．８２（ｍ，１Ｈ），６．３４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．７８（ｂｒ  ｓ，２  Ｈ），３．２８−３．３３（ｍ，４Ｈ），１．８２−１．８７（ｍ，４Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ２７６．１［Ｍ−１］．
【０３４９】
実施例ＡＫ
【化８７】
2013503188.tif 000090
Ｎ−（３−アミノ−２−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）プロパン−１−スルホンアミド
【０３５０】
Ｎ−（３−アミノ−２−クロロ−４−フルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミド（７５ｇ、２８０ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ、２０００ｍｍｏｌ）に溶解した。鉱物油中６０％の水素化ナトリウム（６：４、水素化ナトリウム：鉱物油、１１．８５ｇ、２９６ｍｍｏｌ）を、１５分の期間にわたり複数に分けて添加した。反応混合物を室温で９０分間撹拌し、次いで４０℃に２時間加温した。この均質混合物を０℃に冷却し、ｐ−フェトキシベンジルクロリド（４０．０３ｍＬ、２９５．２５ｍｍｏｌ）を５分にわたり添加した。反応物を撹拌し続け、室温に加温した。１４時間後、反応混合物を希塩化アンモニウム溶液（１７５０ｍＬ）に注ぎ、水層をデカンテーションして橙色油を残した。この油を水（２Ｌ）で３回磨砕した。残留生成物を１Ｌのビーカーに移し、８００ｍＬの水で希釈し、３０分間超音波処理し、次いで室温で１時間撹拌した。得られた淡黄色固体を濾過により回収し、凍結乾燥により乾燥させ、１１１．９ｇ（９９％）のＮ−（３−アミノ−２−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）プロパン−１−スルホンアミドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．１１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．９６（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），６．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．７，５．１Ｈｚ，１Ｈ），５．４２（ｓ，２Ｈ），４．７１（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．２１（ｔｄ，Ｊ＝６．７，１．４Ｈｚ，２Ｈ），１．７７（ｄｄ，Ｊ＝１５．３，７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．００（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．
【０３５１】
実施例ＡＬ
【化８８】
2013503188.tif 000091
Ｎ−（３−アミノ−２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）プロパン−１−スルホンアミド
【０３５２】
出発材料としてＮ−（３−アミノ−２−クロロ−４−フルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミドの代わりにＮ−（３−アミノ−２，４−ジフルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミドを用い、実施例ＡＫに記載の手順を使用して表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．１３（ｍ，２Ｈ），６．９２−６．７６（ｍ，３Ｈ），６．４９（ｔｄ，Ｊ＝８．５，５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ），４．６４（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．２５−３．１６（ｍ，２Ｈ），１．８５−１．６９（ｍ，２Ｈ），１．００（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋１］ｍ／ｚ  ３７０．２．
【０３５３】
実施例ＡＭ
【化８９】
2013503188.tif 000092
Ｎ−（３−アミノ−４−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）プロパン−１−スルホンアミド
【０３５４】
出発材料としてＮ−（３−アミノ−２−クロロ−４−フルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミドの代わりにＮ−（３−アミノ−４−クロロ−２−フルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミドを用い、実施例ＡＫに記載の手順を使用して表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．１８−７．１０（ｍ，２Ｈ），６．９９（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９１−６．７０（ｍ，２Ｈ），６．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．６，７．７Ｈｚ，１Ｈ），５．４３（ｓ，２Ｈ），４．６６（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．２６−３．１９（ｍ，２Ｈ），１．８５−１．６１（ｍ，２Ｈ），１．００（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．ＥＳ−ＭＳ［Ｍ＋ＮＨ４＋］ｍ／ｚ  ４０４．２／４０６．２．
【０３５５】
実施例ＡＮ
【化９０】
2013503188.tif 000093
Ｎ−（３−アミノ−２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−ベンジルプロパン−１−スルホンアミド
【０３５６】
Ｎ−（３−アミノ−２，４−ジフルオロフェニル）プロパンスルホンアミド（５．６ｇ、２０ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。水素化ナトリウム（０．８８ｇ、２２ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、ベンジルブロミド２．６ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。塩化アンモニウムの希薄溶液を添加し（２００ｍＬ）、混合物を室温で１時間撹拌した。混合物をデカンテーションし、油状残渣をＶａｒｉａｎ  Ｃｈｅｍｅｌｕｔ（商標）カートリッジに加え、酢酸エチルで溶出した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィ（勾配溶出：ヘプタン中０〜３０％酢酸エチル）を用いて精製し、油として、Ｎ−（３−アミノ−２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−ベンジルプロパン−１−スルホンアミドを得、これを室温で徐々に固化した（４．８５ｇ、７１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．３４−７．１６（ｍ，５Ｈ），６．８１（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｔｄ，Ｊ＝８．５，５．７Ｈｚ，１Ｈ），５．２６（ｓ，２Ｈ），４．７２（ｓ，２Ｈ），３．２７−３．１６（ｍ，６Ｈ），１．８６−１．６７（ｍ，２Ｈ），１．０１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．
【０３５７】
実施例ＡＯ
【化９１】
2013503188.tif 000094
Ｎ−（３−アミノ−２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）エタンスルホンアミド
【０３５８】
Ｎ−（３−アミノ−２，４−ジフルオロフェニル）エタンスルホンアミド（２．０３ｇ、８．５７ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８．４ｍＬ）に溶解し、混合物を氷浴上で冷却した。水素化ナトリウム（０．３７３ｇ、９．３１ｍｍｏｌ）を添加し、激しい発泡が止んだらフラスコを氷水浴から取り出した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで氷浴上で冷却した。ｐ−メトキシベンジルクロリド（１．２１ｍＬ、８．８９ｍｍｏｌ）を添加し、続いて徐々に室温まで上げながら一晩撹拌した。反応混合物を濃縮してＤＭＦを除去し、次いで水と飽和塩化アンモニウム水溶液の溶液（ｖ／ｖ  ５０：５０）５０ｍＬを添加した。次いで、反応混合物を、室温で一晩撹拌した。沈殿した固体を濾過により回収し、値でフラッシュクロマトグラフィ（１２０ｇカラム、０〜５０％酢酸エチル：ヘプタン）により精製し、固体として、Ｎ−（３−アミノ−２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）エタンスルホンアミド（２．４３２ｇ、７９．６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．１３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．８６−６．７７（ｍ，３Ｈ），６．４８（ｔｄ，Ｊ＝８．５，５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２８（ｓ，２Ｈ），４．６４（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．２４（ｑ，Ｊ＝７．３，２Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．
【０３５９】
実施例ＡＰ
【化９２】
2013503188.tif 000095
Ｎ−（３−アミノ−２−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）エタンスルホンアミド
【０３６０】
出発材料としてＮ−（３−アミノ−２，４−ジフルオロフェニル）エタンスルホンアミドの代わりにＮ−（３−アミノ−２−クロロ−４−フルオロフェニル）エタンスルホンアミドを用い、実施例ＡＯに記載の手順を使用して表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．１１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．９６（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．１Ｈｚ，１Ｈ），５．４６（ｓ，２Ｈ），４．７１（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．３１−３．２０（ｍ，２Ｈ），１．２８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
【０３６１】
実施例ＡＱ
【化９３】
2013503188.tif 000096
Ｎ−（３−アミノ−４−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）エタンスルホンアミド
【０３６２】
出発材料としてＮ−（３−アミノ−２，４−ジフルオロフェニル）エタンスルホンアミドの代わりにＮ−（３−アミノ−４−クロロ−２−フルオロフェニル）エタンスルホンアミドを用い、実施例ＡＯに記載の手順を使用して表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．１４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．９９（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），６．５９−６．４３（ｍ，１Ｈ），５．４２（ｓ，２Ｈ），４．６６（ｓ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．２５（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．
【０３６３】
実施例ＡＲ
【化９４】
2013503188.tif 000097
Ｎ−（３−アミノ−２，４，５−トリフルオロフェニル）−３−フルオロプロパン−１−スルホンアミド
【０３６４】
ジクロロメタン（２７ｍＬ、４２０ｍｍｏｌ）中の２，４，５−トリフルオロベンゼン−１，３−ジアミン（１１１６ｍｇ、６．８８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ピリジン（５５７ｕＬ、６．８８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃に冷却し、３−フルオロプロパン−１−塩化スルホニル（７６２ｕＬ、６．８８ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。氷浴を外し、混合物を室温で一晩撹拌した。有機物を減圧により除去し、粗生成物を、１：１  酢酸エチル／ヘキサンで溶出したカラムクロマトグラフィにより精製し、Ｎ−（３−アミノ−２，４，５−トリフルオロフェニル）−３−フルオロプロパン−１−スルホンアミド（６２８ｍｇ、３２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  δ  ９．７２（ｓ，１Ｈ），６．５４（ｄｔ，Ｊ＝１２．１，７．４Ｈｚ，１Ｈ），５．７８（ｓ，２Ｈ），４．６０（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），３．２６−３．１３（ｍ，２Ｈ），２．１９−１．９９（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋１］ｍ／ｚ  ２８７．０．
【０３６５】
実施例ＡＳ
【化９５】
2013503188.tif 000098
メチル４−クロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキシレート
【０３６６】
ステップＡ：酢酸（２００ｍＬ）中の３Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］スルホナ−４−オン（２５ｇ、１６４ｍｍｏｌ）に、臭素（２６ｍＬ）を滴下により添加した。反応混合物を１００℃で８時間加熱した。得られた懸濁液を室温に冷却し、水に注ぎ、固体重炭酸ナトリウムで中和した。固体生成物を真空濾過により回収し、固体として２１．４ｇの７−ブロモ−３Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］スルホナ−４−オン（６０％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．７５（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ）．
【０３６７】
ステップＢ：７−ブロモ−３Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］スルホナ−４−オン（１０．０ｇ、４０．７ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス−（ジフェニル−ホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（１：１）（８３０．５ｍｇ、１．０１７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２８．３５ｍＬ、２０３．４ｍｍｏｌ）、およびメタノール（８０ｍＬ）を、大型撹拌棒を装着したオートクレーブ内で合わせた。混合物を窒素で５分間パージした。容器を一酸化炭素雰囲気下（３００ｐｓｉ）に置き、１２０℃に３時間加熱した。容器を室温に冷却し、反応混合物を濾過した。回収した固体をメタノール（２５０ｍＬ）で洗浄した。固体を自然乾燥させ、メチル４−ヒドロキシチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキシレート（６．８ｇ、８０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．７４（ｓ，１Ｈ），８．９０（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ）．
【０３６８】
ステップＣ：メチル４−ヒドロキシチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキシレート（６．８ｇ、３１ｍｍｏｌ）を塩化ホスホリル（１００ｍＬ、１０００ｍｍｏｌ）に溶解し、２時間還流加熱した。混合物を、室温で一晩撹拌した。塩化ホスホリルを留去し、固体を氷および重炭酸ナトリウムで中和した。得られた懸濁液を濾過して固体を得、これを無水エーテルで磨砕した。得られた懸濁液を濾過し、固体としてメチル４−クロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキシレート（６．７６ｇ、９６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．３０（ｓ，１Ｈ），９．１７（ｓ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ）．
【０３６９】
実施例ＡＴ
【化９６】
2013503188.tif 000099
４−（２，４−ジメトキシベンジルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸
【０３７０】
ステップＡ：メチル４−クロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキシレート（０．３９６ｇ、１．７３ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．４５２ｍＬ、２．６０ｍｍｏｌ）、および（２，４−ジメトキシフェニル）メタンアミン（０．２７４ｍＬ、１．８２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦに溶解し、６０℃に３時間加熱した。反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃと水とに分け、層を分離した。有機層を、水（３×）、０．１Ｎ  ＨＣｌおよびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、褐色油として、メチル４−（２，４−ジメトキシベンジルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキシレートを得、これを直接次のステップで使用した。
【０３７１】
ステップＢ：メチル４−（２，４−ジメトキシベンジルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキシレート（０．６２２ｇ、１．７３ｍｍｏｌ）を、４：１  ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶解した。ＮａＯＨ（２．０Ｍ、２．６０ｍＬ、５．１９ｍｍｏｌ）を添加し、室温で一晩撹拌した。溶液を０．１Ｎ  ＮａＯＨでｐＨ１２に調整し、ＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、水層を１．０Ｎ  ＨＣｌでＨ３に酸性化し、ジクロロメタン（３×）で抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、褐色固体として、４−（２，４−ジメトキシベンジルアミノ）チエノ−［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（３６５ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、６１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．４８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．９９（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），７．１３−７．１５（ｄ，１Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），６．４６−６．４９（ｄ，１Ｈ），４．６９−４．７０（ｄ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ）；ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−正）Ｍ＋１＝３４６．１．
【０３７２】
実施例ＡＵ
【化９７】
2013503188.tif 000100
エチル４−クロロ−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキシレート
【０３７３】
ステップＡ：ジエチル２−アミノマロネート塩酸塩（２０ｇ、９０ｍｍｏｌ）およびエチル２−シアノ−３−エトキシアクリレート（１６ｇ、９４ｍｍｏｌ）を、エタノール（２５０ｍＬ）に溶解した。ナトリウムエトキシド（２１ｇ、３１０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１４時間還流加熱した。混合物を酢酸（２０ｍＬ）で中和し、濃縮した。混合物を、ジクロロメタンと水とに分けた。水層をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。得られた固体をヘプタンおよびジクロロメタンの混合物（１０：１）で一晩磨砕した。懸濁液を濾過し、固体として、１２．５ｇのジエチル３−アミノ−１Ｈ−ピロール−２，４−ジカルボキシレート（８０％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．５３（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），５．５７（ｓ，２Ｈ），４．２７−４．１１（ｍ，４Ｈ），１．３２−１．１９（ｍ，６Ｈ）．
【０３７４】
ステップＢ：ジエチル３−アミノ−１Ｈ−ピロール−２，４−ジカルボキシレート（１０．０ｇ、４４．２ｍｍｏｌ）を、エタノール（３０ｍＬ）に溶解した。酢酸ホルムアミジン（１４．２ｇ、１３６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を一晩還流加熱した。混合物を高温で濾過した。固体を高温メタノールで磨砕して濾過し、続いて高温エタノールおよびメタノールで磨砕し、固体として、エチル４−ヒドロキシ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキシレートおよびエチル４−ヒドロキシ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボキシレートの８：１混合物７．９ｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．８８（ｓ，１Ｈ），１２．１４（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），４．２４（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
【０３７５】
ステップＣ：エチル４−ヒドロキシ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキシレートおよびエチル４−ヒドロキシ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボキシレート（３．４ｇ）の８：１混合物を、塩化ホスホリル（３０ｍＬ、３００ｍｍｏｌ）に懸濁させ、混合物を一晩還流加熱した。混合物を冷却し、エーテルで希釈し、濾過した。固体を希重炭酸ナトリウム溶液に懸濁させ、２時間撹拌し、濾過し、単一の異性体として、エチル４−クロロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキシレート（２．７８ｇ、９４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １３．２８（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
【０３７６】
ステップＤ：エチル４−クロロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキシレート（５００ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）に溶解し、０℃に冷却した。水素化ナトリウム（鉱物油中６０％、１１５．２ｍｇ）を添加し、混合物０℃で２０分間撹拌した。ヨウ化メチル（１６５．５ｕＬ、２．６５９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を徐々に室温に加温した。混合物を塩化アンモニウム溶液で反応停止させ、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィ（勾配溶出：ヘプタン中０〜１００％酢酸エチル＋１５％ＭｅＯＨ）を用いて精製し、固体として、エチル４−クロロ−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキシレート（３８０ｍｇ、７２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．７７（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），４．３０（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．１６（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
【０３７７】
実施例ＡＶ
【化９８】
2013503188.tif 000101
エチル７−ヒドロキシイソチアゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−カルボキシレート
【０３７８】
ステップＡ：２−シアノアセトアミド（１０．０ｇ、０．１１９ｍｏｌ）および亜硝酸ナトリウム（１０．０ｇ、０．１４５ｍｏｌ）を、水（１００ｇ、５ｍｏｌ）に溶解し、氷浴上で冷却した。氷浴の温度を２０℃未満に維持しながら、酢酸（１３．３ｍＬ、０．２３４ｍｏｌ）を滴下漏斗により３０分にわたり添加した。次いで、徐々に室温に加温しながら、反応混合物を一晩撹拌した。１６時間後、水層を１００ｍＬの分量の酢酸エチル（２×）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、（Ｅ）−２−アミノ−Ｎ−ヒドロキシ−２−オキソアセトイミドイルシアナイド（１１．９９ｇ、８９．１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １４．４２（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝２７．０Ｈｚ，２Ｈ）．
【０３７９】
ステップＢ：（Ｅ）−２−アミノ−Ｎ−ヒドロキシ−２−オキソアセトイミドイルシアナイド（５．０３２ｇ、４４．５ｍｍｏｌ）を、ピリジン（３５．９９ｍＬ、４４．５ｍｍｏｌ）に懸濁させ、０℃に冷却した。この反応混合物に、ｐ−トルエン塩化スルホニル（８．４８ｇ、４４．５ｍｍｏｌ）を、４回に分けて１５分にわたり添加し、反応物を氷浴上で１時間撹拌し、次いで氷水で２５０ｍＬに希釈した。沈殿した固体を濾過により回収し、真空下で乾燥させ、（Ｅ）−２−アミノ−２−オキソ−Ｎ−（トシルオキシ）アセトイミドイルシアナイド（１１．０１ｇ、９２．６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．２２（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ）．
【０３８０】
ステップＣ：氷浴上で冷却した（Ｅ）−２−アミノ−２−オキソ−Ｎ−（トシルオキシ）アセトイミドイルシアナイド（１１．０１ｇ、３６．３ｍｍｏｌ）のエタノール（３０ｍＬ、０．６ｍｏｌ）中の撹拌懸濁液に、エチルチオグリコレート（４．７７ｍＬ、４３．５ｍｍｏｌ）を添加した。６ｍＬのエタノールに溶解したモルホリン（４．７５ｍＬ、５４．５ｍｍｏｌ）を、滴下漏斗を介して１５分にわたり添加した。２０分後、反応混合物を１５０ｍＬの氷水で希釈した。沈殿した固体を濾過により回収し、真空下で乾燥させ、エチル４−アミノ−３−カルバモイルイソチアゾール−５−カルボキシレート（７．４４３ｇ、９５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．１１（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｓ，２Ｈ），４．３４−４．２６（ｍ，２Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
【０３８１】
ステップＤ：エチル４−アミノ−３−カルバモイルイソチアゾール−５−カルボキシレート（７．４４ｇ、３４．６ｍｍｏｌ）を、オルトギ酸エチル（８．０５ｍＬ、４８．４ｍｍｏｌ）の無水酢酸（３４．５８ｍＬ、０．３６６５ｍｏｌ）中の混合物に溶解し、１３５℃に加熱した。１６時間後、反応混合物を室温に冷却し、沈殿した固体を濾過により回収し、エチル７−ヒドロキシイソチアゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−カルボキシレート（６．４３ｇ、８３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．５７（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），４．４０（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．３４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ＝２２６．０［Ｍ＋１］．
【０３８２】
実施例ＡＷ
【化９９】
2013503188.tif 000102
エチル７−アミノイソチアゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−カルボキシレート
【０３８３】
アセトニトリル（２．２５ｍＬ）に溶解したエチル７−ヒドロキシイソチアゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−カルボキシレート（０．５０９ｇ、２．２６ｍｍｏｌ）および２，６−ルチジン（１．２３ｍＬ、１０．６ｍｍｏｌ）の混合物を、５０℃に加熱した。温度が安定した後、塩化ホスホリル（０．２９７ｍＬ、３．１８ｍｍｏｌ）を反応混合物に滴下により添加し、さらに２時間加熱を継続した。次いで反応混合物を室温に冷却し、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（１．５６ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で一晩撹拌した。アンモニアガスを１分間溶液に通過させ、反応混合物をさらに１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィにより精製し、エチル７−アミノイソチアゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−カルボキシレート（３１２ｍｇ、６２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．４７（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，２Ｈ），４．４１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ＝２２５．０［Ｍ＋１］．
【０３８４】
実施例ＡＸ
【化１００】
2013503188.tif 000103
エチル７−（エチルアミノ）イソチアゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−カルボキシレート
【０３８５】
ステップＡ：テトラヒドロフラン（２０ｍＬ、０．２ｍｏｌ）中のエチル７−ヒドロキシイソチアゾロ［４，３−ｄ］−ピリミジン−３−カルボキシレート（０．５００ｇ、０．００２２２ｍｏｌ）の撹拌混合物に、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（１５００ｍｇ、０．００３３ｍｏｌ）、続いて１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（４３２ｕＬ、０．００２８８ｍｏｌ）を添加した。５分後、エチルアミンガスを反応混合物に１分間バブリングし、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィにより精製し、黄色発泡体として、エチル７−（エチルアミノ）イソチアゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−カルボキシレート（１５５ｍｇ、２２％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．０６（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），４．４１（ｑ，Ｊ  ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．６６−３．４９（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．２２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ＝２５３．０［Ｍ＋１］．
【０３８６】
実施例ＡＹ
【化１０１】
2013503188.tif 000104
エチル７−（シクロプロピルアミノ）イソチアゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−カルボキシレート
【０３８７】
エチルアミンガスの代わりにシクロプロパンアミンを用い、実施例ＡＸに記載の手順と同様の手順を使用して表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．１７（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），４．４１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．１６（ｓ，１Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），０．８９−０．６６（ｍ，４Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ＝２６５．１［Ｍ＋１］．
【０３８８】
実施例ＡＺ
【化１０２】
2013503188.tif 000105
７−オキソ−６，７−ジヒドロイソチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−カルボン酸
【０３８９】
ステップＡ：エチル４−アミノ−３−カルバモイルイソチアゾール−５−カルボキシレート（３．６２ｇ、１６．８２ｍｍｏｌ；Ｌｉｅｂｉｇｓ  Ａｎｎ．１９７９，１５３４−１５４６）および酢酸ホルムアミジン（５．２５３ｇ、５０．４６ｍｍｏｌ）の十分に混合した組み合わせを、ホルムアミド（１３．３６ｍＬ、３３６．４ｍｍｏｌ）に添加した。反応混合物を１８０℃で加熱した。溶液は徐々に暗色化し、水の濃縮が観察された。３．５時間の加熱後、冷却した反応混合物を水で希釈し、濾過し、茶色固体として７−オキソ−６，７−ジヒドロイソチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（２．６１ｇ、１３．３０ｍｍｏｌ、７９．１０％の収率）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  １８０．１（１００％）、１９７．１［Ｍ＋１］（５５％）。
【０３９０】
ステップＢ：７−オキソ−６，７−ジヒドロイソチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（２．６１ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）に、６Ｍ塩酸（２２．２ｍＬ、１３３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃に２時間加熱した。反応混合物を冷却し、５０ｍＬの氷水に注いだ。茶色固体を真空濾過により回収し、７−オキソ−６，７−ジヒドロイソチアゾロ［４，５−ｄ］−ピリミジン−３−カルボン酸（１．７５ｇ、８．８８ｍｍｏｌ、６６．７％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．３０（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  １５２．１（１００％），１９５．１［Ｍ＋１］（１５％）．
【０３９１】
実施例ＢＡ
【化１０３】
2013503188.tif 000106
４−（２，４−ジメトキシベンジルアミノ）−５−メチルチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸
【０３９２】
ステップＡ：（Ｚ）−２−シアノ−３−（ジメチルアミノ）ブト−２−エンアミド（４．２３ｇ、０．０２７６ｍｏｌ）、エチルチオグリコレート（３．６３ｍＬ、０．０３３１ｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．２６７ｇ、０．００１９３ｍｏｌ）を、エタノール（３０ｍＬ、０．５ｍｏｌ）に溶解し、一晩還流加熱した。室温に冷却後、反応混合物を１００ｍＬの水で希釈し、得られた固体を濾過により回収し、真空下で乾燥させ、エチル３−アミノ−４−カルバモイル−５−メチルチオフェン−２−カルボキシレート（９２．８２ｇ、４４．８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．５２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），６．５１（ｓ，２Ｈ），４．３２−４．０３（ｍ，２Ｈ），１．３４−１．１４（ｍ，３Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ＝２２９．０
【０３９３】
ステップＢ：エチル３−アミノ−４−カルバモイル−５−メチルチオフェン−２−カルボキシレート（２．８２ｇ、０．０１２３ｍｏｌ）、オルトギ酸エチル（２．８８ｍＬ、０．０１７２ｍｏｌ）および無水酢酸（１２．４ｍＬ、０．１３１ｍｏｌ）を合わせ、１３５℃で４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、沈殿した材料を濾過により回収し、エチル４−ヒドロキシ−５−メチルチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボキシレート（２．２０ｇ、７５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．９２（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），４．４３−４．２０（ｍ，２Ｈ），２．８９（ｓ，３Ｈ），１．２９（ｔｄ，Ｊ＝７．１，５．１Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ＝２３９．０
【０３９４】
ステップＣ：エチル４−ヒドロキシ−５−メチルチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボキシレート（０．５２２ｇ、２．１９ｍｍｏｌ）および２，６−ルチジン（０．５１０ｍＬ、４．４０ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（２．２２ｍＬ、４２．５ｍｍｏｌ）に溶解し、５０℃に加熱した。温度が安定した後、塩化ホスホリル（０．４０８ｍＬ、４．３８ｍｍｏｌ）を反応混合物に滴下により添加し、さらに４時間加熱を継続した。反応混合物を室温に冷却し、撹拌下のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）および２，４−ジメトキシベンジルアミン（０．３８３ｍＬ、２．５５ｍｍｏｌ）の氷冷溶液への滴下による添加によって反応停止させた。室温で３０分の撹拌後、追加の２，４−ジメトキシベンジルアミン（０．４ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。さらに１時間撹拌後、反応物を濃縮し、酢酸エチルと１Ｍ硫酸水素カリウムとに分けてから、フラッシュクロマトグラフィにより精製し、エチル４−（２，４−ジメトキシベンジルアミノ）−５−メチルチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボキシレート（４４０ｍｇ、８５％の純度）を得た。この材料をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ、０．２ｍｏｌ）に溶解し、これに水（３ｍＬ、０．２ｍｏｌ）および水酸化リチウム（３４．５ｍｇ、０．００１４４ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで濃縮して溶媒を除去した。次いで残渣を２０ｍＬの水に再溶解し、２滴の氷酢酸で酸性化した。明るい黄色の沈殿物を濾過により回収し、減圧下で乾燥させ、４−（２，４−ジメトキシベンジルアミノ）−５−メチルチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（１３７ｍｇ、２０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．２２（ｍ，１Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），６．４６（ｍ，３Ｈ），４．７２（ｓ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｓ，６Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ＝３６０．０［Ｍ＋１］．
【０３９５】
実施例ＢＢ
【化１０４】
2013503188.tif 000107
４−（２，４−ジメトキシベンジルアミノ）チエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸
【０３９６】
ステップＡ：エチル４−アミノチオフェン−３−カルボキシレート塩酸塩（５ｇ、２０ｍｍｏｌ）および酢酸ホルムアミジン（１６．１ｇ、１５５ｍｍｏｌ）を、エタノール（５０ｍＬ、８００ｍｍｏｌ）に溶解し、一晩還流加熱した。反応混合物を氷浴上で冷却し、沈殿した固体を濾過により回収した。この固体を、１００ｍＬの水に再懸濁させ、５分間撹拌してから再び濾過し、真空下で乾燥させ、褐色固体として、チエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール（２．８９ｇ、７０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．６０（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，２Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ＝１５８．２．
【０３９７】
ステップＢ：チエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール（７．５２９ｇ、０．０４９４８ｍｏｌ）を、酢酸（６０ｍＬ、１ｍｏｌ）およびクロロホルム（６０ｍＬ、０．８ｍｏｌ）の混合物に懸濁させた。Ｎ−ブロモスクシンイミド（９．６９ｇ、０．０５４４ｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１時間撹拌した。反応混合物をエチルエーテルで希釈し、沈殿した固体を濾過により回収し、７−ブロモチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール（７．１１ｇ、６２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．８２（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ＝２３２．９．
【０３９８】
ステップＣ：７−ブロモチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール（７．１１１２ｇ、３０．７７５ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（１：１）（１．５０８ｇ、１．８４７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２１．４ｍＬ、１５３．９ｍｍｏｌ）、およびメタノール（３７．４ｍＬ、９２３．２ｍｍｏｌ）を、オートクレーブ内で合わせ、混合物を窒素で５分間脱ガスした。反応物を一酸化炭素雰囲気下で３００ｐｓｉに置き、１２０℃に加熱し、３時間撹拌した。冷却後、沈殿した固体を濾過により回収し、メタノールで洗浄し、真空炉内で一晩乾燥させ、メチル４−ヒドロキシチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボキシレート（５．７２ｇ、８８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．０６（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），３．９３−３．７７（ｍ，３Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ＝２１０．９７．
【０３９９】
ステップＤ：メチル４−ヒドロキシチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボキシレート（１．０２ｇ、０．００４８５ｍｏｌ）を、アセトニトリル（５０ｍＬ、０．９ｍｏｌ）に溶解し、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（３２２０ｍｇ、０．００７２８ｍｏｌ）および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（９４３ｕＬ、０．００６３１ｍｏｌ）を溶液に添加した。反応混合物を５分間撹拌してから、２，４−ジメトキシベンジルアミン（１０９０ｕＬ、７．２８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌してから、酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄した。有機層を乾燥するまで濃縮し、フラッシュクロマトグラフィにより精製した。褐色油として、生成物メチル４−（２，４−ジメトキシベンジルアミノ）チエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボキシレート（３２７ｍｇ、２４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．３６（ｓ，１Ｈ），９．２４（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ＝３６０．２．
【０４００】
ステップＥ：メチル４−（２，４−ジメトキシベンジルアミノ）チエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボキシレート（１４６ｍｇ、０．４０６ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ、０．２ｍｏｌ）および水（５ｍＬ、０．３ｍｏｌ）に溶解した。水酸化リチウム（２４．３ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、５０℃で１時間撹拌した。反応混合物を乾燥するまで濃縮し、２０ｍＬの水に再溶解し、２滴の氷酢酸で酸性化した。得られた褐色沈殿物を濾過により回収し、エタノールで洗浄し、４−（２，４−ジメトキシベンジルアミノ）−チエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（１１４ｍｇ、８１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．５４（ｓ，１Ｈ），９．０５（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ＝３４６．１．
【０４０１】
実施例ＢＣ
【化１０５】
2013503188.tif 000108
４−（２，４−ジメトキシベンジルアミノ）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボン酸
【０４０２】
ステップＡ：ＤＭＦ（３５ｍＬ）中の４−クロロピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン（３．００ｇ、１９．５ｍｍｏｌ；Ｌｅａｄｇｅｎ  Ｌａｂｓ）の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（３．５１ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物を０℃で９０分間撹拌した。続いて酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加し、続いて層を分離した。有機層を水（３×）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィで精製し、７−ブロモ−４−クロロピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン（３．７５ｇ、８３％）を得た。
【０４０３】
ステップＢ：マイクロ波バイアルに、７−ブロモ−４−クロロピロロ［１，２−ｆ］−［１，２，４］トリアジン（１．００ｇ、４．３ｍｍｏｌ、２，４−ジメトキシベンジルアミン（１．２９ｍＬ、８．６０ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１１ｍＬ）を入れた。反応混合物を、９５℃で２０分間、マイクロ波照射に供した。この反応を、１グラムスケールの７−ブロモ−４−クロロピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジンで２回、０．８５グラムスケールで２回繰り返した。反応混合物を合わせ、真空下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィにより精製し、７−ブロモ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン（２．６９ｇ、４７％）を得た。
【０４０４】
ステップＣ：−７８℃のＴＨＦ（１３ｍＬ）中の７−ブロモ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン（０．５０ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（２．８４ｍＬ、ヘキサン中１．６Ｍ）を滴下により添加した。反応混合物を−７８℃で７５分間撹拌し、二酸化炭素のガス流を反応混合物に３０分間通過させた。反応物を−７８℃で、水で反応停止させ、室温に加温した。減圧下で溶媒を除去し、続いてフラッシュクロマトグラフィにより精製すると、４−（２，４−ジメトキシベンジルアミノ）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボン酸（０．１９ｇ、４１％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．５９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０７−７．０３（ｍ，１Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ−ＭＳ）  ３２９．２［Ｍ＋１］．
【０４０５】
実施例１
【化１０６】
2013503188.tif 000109
４−アミノ−５−メチル−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸［２，６−ジフルオロ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−フェニル］−アミド
【０４０６】
ステップＡ：Ｎ−（３−アミノ−２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−ベンジルプロパン−１−スルホンアミド（３４０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を、トルエン（４ｍＬ）に溶解した。ヘキサン（２Ｍ；０．５ｍＬ）中のトリメチルアルミニウムの溶液を、滴下により添加した。混合物を、室温で２時間撹拌した。エチル４−クロロ−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）の溶液を、トルエン（２ｍＬ）に溶解し、１，４−ジオキサン（４ｍＬ）を反応混合物に添加した。反応物を６０℃で一晩撹拌した。反応物をメタノールおよび２Ｎ  ＨＣｌで反応停止させた。混合物を、ジクロロメタンおよび酢酸エチルで溶出したＶａｒｉａｎ  Ｃｈｅｍｅｌｕｔカートリッジに加え、濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィ（勾配溶出：ヘプタン中０〜１００％酢酸エチル）を用いて精製し、Ｎ−（３−（Ｎ−ベンジルプロピルスルホンアミド）−２，６−ジフルオロフェニル）−４−クロロ−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド（３３０ｍｇ、７０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．５５（ｓ，１Ｈ），８．９７（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｓ，１Ｈ），７．４４−７．２１（ｍ，６Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），５．３０（ｓ，２Ｈ），４．７９（ｓ，３Ｈ），３．３６−３．３０（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．６８（ｍ，２Ｈ），１．０１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．
【０４０７】
ステップＢ：Ｎ−（３−（Ｎ−ベンジルプロピルスルホンアミド）−２，６−ジフルオロフェニル）−４−クロロ−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド（２４４ｍｇ、０．４５７ｍｍｏｌ）を、イソプロピルアルコール中のアンモニアの溶液（２Ｍ；２．５ｍＬ）に懸濁させた。反応物を、マイクロ波反応器内で、１０５℃で１０分間加熱した。アンモニアガスを反応混合物に通過させた。反応物を、マイクロ波反応器内で、１２０℃で３０分間加熱した。アンモニアガスのパージおよびマイクロ波容器内での１２０℃で３０分間の加熱を、２回繰り返した。反応物を濃縮し、シリカ上に装填した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィ（ヘプタン中０〜１００％酢酸エチルを使用した勾配溶出）を用いて精製し、４−アミノ−Ｎ−（３−（Ｎ−ベンジルプロピルスルホンアミド）−２，６−ジフルオロフェニル）−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド（２０４ｍｇ、７４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．１９（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．３７−７．２１（ｍ，６Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｓ，２Ｈ），４．７８（ｓ，２Ｈ），４．０９（ｓ，３Ｈ），３．２７（ｓ，２Ｈ），１．９０−１．７３（ｍ，２Ｈ），１．０１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．
【０４０８】
ステップＣ：４−アミノ−Ｎ−（３−（Ｎ−ベンジルプロピルスルホンアミド）−２，６−ジフルオロフェニル）−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド（２００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、炭素上の水酸化パラジウム２０％（５５ｍｇ）、ギ酸アンモニウム（５００ｍｇ、８ｍｍｏｌ）、およびエタノール（２０ｍＬ）を、バイアル内で合わせた。混合物を６０℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた固体を水に溶解した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）上で濾過し、固体を水で洗浄した。固体を酢酸エチルおよびメタノールで再溶解した。減圧下で溶媒を除去し、固体を得た。固体を６０℃で酢酸エチルで磨砕し、濾過し、真空炉内で乾燥させ、固体として、４−エチル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸［２，６−ジフルオロ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−フェニル］−アミド（１０８ｍｇ、６０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．２３（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｔｄ，Ｊ＝８．９，５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｔｄ，Ｊ＝９．３，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｓ，２Ｈ），４．０９（ｓ，３Ｈ），３．１２−３．０３（ｍ，２Ｈ），１．８３−１．６８（ｍ，２Ｈ），０．９８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ４２５．１［Ｍ＋１］．
【０４０９】
実施例２
【化１０７】
2013503188.tif 000110
４−アミノ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（３−エタンスルホニルアミノ−２，６−ジフルオロ−フェニル）−アミド  
【０４１０】
ステップＡ：Ｎ−（３−アミノ−２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）エタンスルホンアミド（４２８ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を、トルエン（５ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）に溶解し、ヘキサン中の２Ｍトリメチルアルミニウム（６００ｕＬ、１ｍｍｏｌ）を、徐々に添加した。反応混合物を、室温で１時間撹拌した。メチル４−クロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキシレート（２２９ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を、固体としてこの溶液に添加し、得られた混合物を８０℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、酒石酸カリウムナトリウムの溶液（１Ｎ、５ｍＬ）で反応停止させた。反応混合物を、室温で１時間撹拌した。混合物をＶａｒｉａｎ  Ｃｈｅｍｅｌｕｔ（商標）カートリッジに加え、酢酸エチルで溶出した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィ（４０ｇカラム、０〜４５％酢酸エチル：ヘプタン）を用いて精製し、４−クロロ−Ｎ−（２，６−ジフルオロ−３−（Ｎ−（４−メトキシベンジル）−エチルスルホンアミド）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド（３４５ｍｇ、６２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．５９（ｓ，１Ｈ），９．３５（ｓ，１Ｈ），９．２６（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝１４．３，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．１５（ｍ，３Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），４．７２（ｓ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．３１−３．２８（ｍ，２Ｈ），１．１７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）．
【０４１１】
ステップＢ：４−クロロ−Ｎ−（２，６−ジフルオロ−３−（Ｎ−（４−メトキシベンジル）エチルスルホンアミド）フェニル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド（４８６．２ｍｇ、０．８７９２ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（５ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）に溶解し、得られた溶液にアンモニアガスを２分間通過させた。この混合物を、マイクロ波反応器内で、１２０℃で４０分間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮してジオキサンを除去し、次いで５ｍＬの水を添加した。得られた溶液を加熱して沸騰させ、次いで、室温に冷却しながら３０分間撹拌した。得られた固体を濾過により回収し、メタノールに再溶解し、次いで濃縮し、油として、４−アミノ−Ｎ−（２，６−ジフルオロ−３−（Ｎ−（４−メトキシベンジル）エチルスルホンアミド）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド（４３５ｍｇ、９３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．３３（ｓ，１Ｈ），８．９７（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，２Ｈ），７．３２−７．２２（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，３Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．７８−６．７６（ｍ，０Ｈ），４．７２（ｓ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．２８（ｓ，２Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．
【０４１２】
ステップＣ：４−アミノ−Ｎ−（２，６−ジフルオロ−３−（Ｎ−（４−メトキシベンジル）エチルスルホンアミド）フェニル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド（４３５ｍｇ、０．８１５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（４ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（４ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌し、次いで濃縮して、ジクロロメタンおよびトリフルオロ酢酸を除去した。得られた油を酢酸エチルに再溶解し、水で１回洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、次いでフラッシュクロマトグラフィ（４０ｇカラム、０〜５０％（２０％ＭｅＯＨ：ジクロロメタン：ジクロロメタン）により精製した。示された画分を乾燥するまで濃縮し、得られた油をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで沈殿させた。得られた固体を濾過により回収し、真空炉内で一晩乾燥させ、固体として、４−アミノ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（３−エタンスルホニルアミノ−２，６−ジフルオロ−フェニル）−アミド（１６７ｍｇ、５０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．３５（ｓ，１Ｈ），９．７２（ｓ，１Ｈ），８．９７（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，２Ｈ），７．３８（ｔｄ，Ｊ＝８．９，５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝９．１，７．７Ｈｚ，１Ｈ），３．１１（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ４１４．２［Ｍ＋１］．
【０４１３】
以下の表１中の実施例３〜７は、適切な出発材料を使用して、実施例２に記載の手順に従って調製した。
【表１−１】
2013503188.tif 000111
【表１−２】
2013503188.tif 000112
【０４１４】
実施例８
【化１０８】
2013503188.tif 000113
４−アミノ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸［２−クロロ−６−フルオロ−３−（２−メチル−プロパン−１−スルホニルアミノ）−フェニル］−アミド
【０４１５】
ステップＡ：テトラヒドロフラン（６０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）中のメチル４−クロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキシレート（２．００ｇ、８．７５ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（０．５９ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で２時間撹拌し、その後、揮発物を真空で濃縮した。水を添加し、濾過後に固体を得、これを水で濯いで凍結乾燥器で乾燥させ、４−クロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（１．５６ｇ、８１％）を得た。
【０４１６】
ステップＢ：０℃のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の４−クロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（０．０９９ｇ、０．４６２ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化オキサリル（１３７ｕＬ、１．６２ｍｍｏｌ）、続いてＤＭＦ（７．２ｕＬ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで真空下で濃縮し、油として、粗４−クロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−塩化カルボニルを得、これを直接次のステップで使用した。
【０４１７】
ステップＣ：ステップＢからの粗４−クロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−塩化カルボニルを、テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）に溶解し、Ｎ−（３−アミノ−２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン−１−スルホンアミド（１．００ｇ、３．７５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５５℃で９０分間撹拌し、室温に冷却し、ジクロロメタンおよび飽和ＮａＨＣＯ３溶液で希釈した。層を分離し、水層をジクロロメタン（２×）で抽出した。有機物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィで精製し、４−クロロ−Ｎ−（２−クロロ−６−フルオロ−３−（２−メチルプロピル−スルホンアミド）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド（０．１６ｇ、７２％）を得た。
【０４１８】
ステップＤ：密閉管に、４−クロロ−Ｎ−（２−クロロ−６−フルオロ−３−（２−メチルプロピル−スルホンアミド）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド（０．１４ｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）を入れ、イソプロパノール（３．８ｍＬ）中の２Ｍアンモニア溶液を添加した。反応混合物を９５℃で１６時間加熱し、次いで真空下で濃縮した。粗生成物を、逆相ＨＰＬＣにより精製し、４−アミノ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸［２−クロロ−６−フルオロ−３−（２−メチル−プロパン−１−スルホニルアミノ）−フェニル］−アミド（０．０９９ｇ、７６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．４９（ｓ，１Ｈ），９．５７（ｓ，１Ｈ），８．９５（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，２Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝９．１，５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），３．０４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．２０（ｄｔ，Ｊ＝１３．３，６．７Ｈｚ，１Ｈ），１．０４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳ−ＭＳ）  ４５８．０（１００％）［Ｍ＋１］．
【０４１９】
実施例９
【化１０９】
2013503188.tif 000114
４−アミノ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸［２，６−ジクロロ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−フェニル］−アミド
【０４２０】
ステップＡ：０℃のＴＨＦ（１５ｍＬ）中の４−クロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（４９９ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ、実施例８、ステップＡのように調製）の溶液に、塩化オキサリル（５９０ｕＬ、６．９７ｍｍｏｌ）、続いてＤＭＦ（１８ｕＬ、０．２３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。残渣をクロロホルム（１５ｍＬ）に溶解し、Ｎ−（３−アミノ−２，４−ジクロロフェニル）プロパン−１−スルホンアミド（３２９ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）およびピリジン（９４ｕＬ、１．１６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を５５℃に加温し、２時間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。粗生成物を、酢酸エチル／ヘキサン（１：１）で溶出したカラムクロマトグラフィにより精製し、４−クロロ−Ｎ−（２，６−ジクロロ−３−（プロピルスルホンアミド）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド（５５７ｍｇ、９４％）を得た。
【０４２１】
ステップＢ：４−クロロ−Ｎ−（２，６−ジクロロ−３−（プロピルスルホンアミド）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド（１７０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を、イソプロパノール（８ｍＬ）に溶解した。アンモニアガスを１５分間溶液に通過させた。混合物を、マイクロ波反応器内で、１２０℃で２時間加熱し、真空下で濃縮し、次いで分取ＨＰＬＣにより精製し、４−アミノ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸［２，６−ジクロロ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）フェニル］−アミド（３７ｍｇ、２３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．５７（ｓ，１Ｈ），９．７０（ｓ，１Ｈ），８．９６（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，２Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），３．２０−３．０７（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．６７（ｍ，２Ｈ），０．９８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋１］ｍ／ｚ  ４６０．０．
【０４２２】
実施例１０
【化１１０】
2013503188.tif 000115
４−アミノ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸［２，３，６−トリフルオロ−５−（３−フルオロ−プロパン−１−スルホニルアミノ）−フェニル］−アミド
【０４２３】
Ｎ−（３−アミノ−２，４−ジクロロフェニル）プロパン−１−スルホンアミドの代わりにＮ−（３−アミノ−２，４−ジフルオロフェニル）−３−フルオロ−プロパン−１−スルホンアミドを用い、実施例９に記載の手順と同様の手順を使用して表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．４６（ｓ，１Ｈ），９．９６（ｓ，２Ｈ），８．９９（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，２Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．７７（ｓ，２Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．２６−３．１２（ｍ，４Ｈ），２．１９−１．９７（ｍ，４Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋１］ｍ／ｚ  ４６４．０．
【０４２４】
実施例１１
【化１１１】
2013503188.tif 000116
４−アミノ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（３−ベンゼンスルホニルアミノ−２，６−ジフルオロ−フェニル）−アミド
【０４２５】
Ｎ−（３−アミノ−２，４−ジフルオロフェニル）ベンゼンスルホンアミド（２３０．０ｍｇ、０．８０９ｍｍｏｌ）を、５．４ｍＬのＣＨＣｌ３（０．１５Ｍ）に溶解し、４−クロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−塩化カルボニル（１８８．６ｍｇ、０．８０９ｍｍｏｌ、実施例３８、ステップＢのように調製）で処理した。反応混合物を６０℃に加熱し、１６時間撹拌し、次いで、周囲温度まで冷却して、濃縮した。粗反応混合物を１，４−ジオキサン（６ｍＬ）に溶解し、溶液に無水アンモニアガスを５分間通過させた。バイアルを密閉し、１００℃に５時間過熱し、次いで周囲温度に冷却して濃縮した。フラッシュクロマトグラフィにより１０〜８０％のアセトン：ヘキサンの勾配で溶出して精製すると、４−アミノ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（３−ベンゼンスルホニルアミノ−２，６−ジフルオロ−フェニル）−アミド（１０９．９ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ、２９．４％の収率）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．２７（ｓ，１Ｈ），１０．２７（ｓ，１Ｈ），８．９３（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，２Ｈ），７．７５−７．７３２（ｄ，２Ｈ），７．６８−７．６４（ｔ，１Ｈ），７．６０−７．５６（ｔ，２Ｈ），７．２０−７．１４（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ４６０．１［Ｍ−１］．
【０４２６】
実施例１２
【化１１２】
2013503188.tif 000117
４−アミノ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸［２，６−ジフルオロ−３−（フラン−２−スルホニルアミノ）−フェニル］−アミド
【０４２７】
Ｎ−（３−アミノ−２，４−ジフルオロフェニル）ベンゼンスルホンアミドの代わりにＮ−（３−アミノ−２，４−ジフルオロフェニル）フラン−２−スルホンアミドを用い、実施例１１の手順と同様の手順を使用して表題化合物を作製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．３４（ｓ，１Ｈ），１０．５８（ｓ，１Ｈ），８．９５（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，２Ｈ），７．２４−７．１６（ｍ，２Ｈ），７．０８−７．０６（ｄ，１Ｈ），６．６７−６．６６（ｍ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ４５０．０［Ｍ−１］．
【０４２８】
実施例１３
【化１１３】
2013503188.tif 000118
４−アミノ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸［６−クロロ−２−フルオロ−３−（３−フルオロ−プロパン−１−スルホニルアミノ）−フェニル］−アミド
【０４２９】
ステップＡ：０℃のＴＨＦ（５ｍＬ）中の４−クロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（０．０５０ｇ、０．２３ｍｍｏｌ、実施例８、ステップＡのように調製）の溶液に、ジクロロメタン（０．２３ｍＬ、０．２７ｍｍｏｌ）中の２．０Ｍ塩化オキサリル、続いて１滴のＤＭＦを添加した。反応混合物を室温で９０分間撹拌し、次いで濃縮した。残渣をＴＨＦ（５．０ｍＬ）に溶解し、Ｎ−（３−アミノ−４−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−フルオロプロパン−１−スルホンアミド（０．０５３ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５５℃で２時間撹拌し、次いで濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィによりヘキサン／酢酸エチル（２：１）で溶出して精製し、固体として、４−クロロ−Ｎ−（６−クロロ−２−フルオロ−３−（３−フルオロプロピルスルホンアミド）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］−ピリミジン−７−カルボキサミド（０．０８０ｇ、７１％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ４７９．０、４８１．０［Ｍ−１］
【０４３０】
ステップＢ：４−クロロ−Ｎ−（６−クロロ−２−フルオロ−３−（３−フルオロプロピルスルホンアミド）フェニル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド（０．０８０ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を、ｉ−ＰｒＯＨ中の２Ｍアンモニア（３．３ｍＬ、６．６ｍｍｏｌ）に懸濁させた。反応混合物を、マイクロ波反応器内に１１０℃で２時間入れた。反応混合物を濃縮し、粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィによりジクロロメタン／酢酸エチル（３：２）で溶出して精製し、固体として、４−アミノ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸［６−クロロ−２−フルオロ−３−（３−フルオロ−プロパン−１−スルホニルアミノ）−フェニル］−アミド（０．０４７ｇ、６１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．４９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１０．０３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．９７（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．４３（ｍ，２Ｈ），４．６１（ｍ，１Ｈ），４．４９（ｍ，１Ｈ），３．２５（ｍ，２Ｈ），２．１７−２．０４（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ４６２．１，４６４．１［Ｍ＋１］．
【０４３１】
以下の表２中の実施例１４〜２４は、適切な出発材料を使用して、実施例１３に記載の手順に従って調製した。
【表２−１】
2013503188.tif 000119
【表２−２】
2013503188.tif 000120
【表２−３】
2013503188.tif 000121
【０４３２】
実施例２５
【化１１４】
2013503188.tif 000122
４−アミノ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸［２−クロロ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−フェニル］−アミド
【０４３３】
ステップＡ：４−（２，４−ジメトキシベンジルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（０．０５４２ｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−アミノ−２−クロロフェニル）プロパン−１−スルホンアミド（０．０３０ｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．０５９６ｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（ｄ０．７４２）（０．０４２０ｍＬ、０．２４１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦに溶解し、５５℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃと水とに分けた。有機層を水（３×）、０．１Ｎ  ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、褐色油となるまで濃縮した。２：１  ヘキサン／ＥｔＯＡｃで補助したシリカゲルのプラグを通して油を濾過し、油として、Ｎ−（２−クロロ−３−（プロピルスルホンアミド）フェニル）−４−（２，４−ジメトキシベンジル−アミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミドを得、これを直接次のステップで使用した。
【０４３４】
ステップＢ：Ｎ−（２−クロロ−３−（プロピルスルホンアミド）フェニル）−４−（２，４−ジメトキシベンジルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド（０．０８１ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を、トリフルオロ酢酸（「ＴＦＡ」）（５ｍＬ）に溶解し、３時間還流加熱した。反応混合物を室温に冷却し、赤色油となるまで濃縮した。粗生成物をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、油となるまで濃縮した。メタノールを添加すると、白色沈殿物が形成され、これを濾過により回収し、ＭｅＯＨでさらに洗浄し、高真空下で乾燥させ、白色固体として、４−アミノ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸［２−クロロ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−フェニル］−アミド（９ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ、１５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．３０（ｓ，１Ｈ），９．５５（ｓ，１Ｈ），８．９９（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），８．４１−８．４３（ｄ，１Ｈ），７．９３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．３６−７．４０（ｔ，１Ｈ），７．２６−７．２８（ｄ，１Ｈ），３．１２−３．１６（ｔ，１Ｈ），１．７５−１．８１（ｍ，２Ｈ），０．９７−１．０１（ｔ，３Ｈ）；ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−正）Ｍ＋１＝４２６．０，４２８．０．
【０４３５】
実施例２６
【化１１５】
2013503188.tif 000123
４−アミノ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸［２−フルオロ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−フェニル］−アミド
【０４３６】
ステップＡ：４−（２，４−ジメトキシ−ベンジルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（６９ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、実施例８、ステップＡのように調製）、Ｎ−（３−アミノ−２−フルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミド（５７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（８４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、および触媒量のＤＭＡＰ（２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−エチルアミン（８７ｕＬ、０．５０ｍｍｏｌ）を添加し、続いて室温で１時間撹拌した。酢酸エチル（５０ｍＬ）を添加し、混合物をブラインで洗浄した。有機物を減圧下で除去すると、４−（２，４−ジメトキシ−ベンジルアミノ）−Ｎ−（２−フルオロ−３−（プロピル−スルホンアミド）−フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド（１１０ｍｇ、９９％）が得られた。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋１］ｍ／ｚ  ５６０．１．
【０４３７】
ステップＢ：４−（２，４−ジメトキシ−ベンジルアミノ）−Ｎ−（２−フルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）フェニル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド（１３０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を、ＴＦＡ（４ｍＬ）中に取り込んだ。反応混合物を２時間還流加熱し、有機物を減圧下で除去した。分取ＨＰＬＣにより精製すると、４−アミノ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸［２−フルオロ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−フェニル］−アミド（２３ｍｇ、２３％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．０９（ｓ，１Ｈ），９．７４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．９７（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｓ，２Ｈ），７．２２−７．１４（ｍ，２Ｈ），３．１１（ｓ，２Ｈ），１．８６−１．６２（ｍ，２Ｈ），０．９９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋１］ｍ／ｚ  ４１０．
【０４３８】
実施例２７
【化１１６】
2013503188.tif 000124
４−アミノ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸［２−フルオロ−５−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−フェニル］−アミド
【０４３９】
Ｎ−（３−アミノ−２−フルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミドの代わりにＮ−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミドを用い、実施例２６に記載の手順と同様の手順を使用して表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．１１（ｓ，１Ｈ），９．７９（ｓ，１Ｈ），８．９７（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｄｄ，Ｊ＝６．９，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０２−６．９２（ｍ，１Ｈ），３．１１−２．９２（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．５６（ｍ，２Ｈ），０．９５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋１］ｍ／ｚ  ４１０．
【０４４０】
実施例２８
【化１１７】
2013503188.tif 000125
４−アミノ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸［２，６−ジフルオロ−３−（ピロリジン−１−スルホニルアミノ）−フェニル］−アミド
【０４４１】
Ｎ−（３−アミノ−２−クロロフェニル）プロパン−１−スルホンアミドの代わりにＮ−（３−アミノ−２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−スルホンアミドを用い、実施例２５に記載の手順と同様の手順を使用して表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）  δ  ８．８８（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），７．５２−７．５９（ｍ，１Ｈ），７．０６−７．１２（ｍ，１Ｈ），３．２６−３．３０（ｍ，４Ｈ），１．８５−１．９０（ｍ，４Ｈ）；ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−正）Ｍ＋１＝４５５．１．
【０４４２】
実施例２９
【化１１８】
2013503188.tif 000126
４−アミノ−Ｎ−（３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイルアミノ）−２，６−ジフルオロフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド
【０４４３】
ステップＡ：ＤＭＦ（２ｍＬ）中のＮ−（３−アミノ−２，４−ジフルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミド（０．１００ｇ、０．４００ｍｍｏｌ）に、炭酸カリウム（０．１６６ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）およびジメチルスルファモイルクロリド（０．０５９９ｍＬ、０．５５９ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を周囲温度で１８時間撹拌した。次いで、懸濁液に、２ｍＬの２Ｍ  ＮａＯＨを添加し、周囲温度で１時間撹拌した。得られた溶液を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌでｐＨ９に調整し、続いてＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。濃縮した有機物を、シリカゲルクロマトグラフィによりヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶出して精製し、Ｎ−（３−アミノ−２，４−ジフルオロフェニル）ジメチルアミノ−１−スルホンアミド（０．０９０ｇ、９０％）を得た。
【０４４４】
ステップＢ：ＤＭＦ（１ｍＬ）中のＮ−（３−アミノ−２，４−ジフルオロフェニル）ジメチルアミノ−１−スルホンアミド（０．０９０ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）に、４−（２，４−ジメトキシベンジルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（０．０９０ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ヒューニッヒ塩基（０．１０ｍＬ、０．５６ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．１００ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で４８時間撹拌してから、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で抽出し、水およびブラインで洗浄した。濃縮した有機物を、シリカゲルクトマトグラフィによりヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶出して精製し、４−（２，４−ジメトキシベンジルアミノ）−Ｎ−（３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイルアミノ）−２，６−ジフルオロフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド（０．０１６ｇ、１６％）を得た。
【０４４５】
ステップＣ：４−（２，４−ジメトキシベンジルアミノ）−Ｎ−（３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイルアミノ）−２，６−ジフルオロフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド（０．０１６ｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）を、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）に溶解し、７５℃に１時間加温した。冷却した溶液を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃと飽和重炭酸ナトリウム水溶液とに分けた。有機物を濃縮し、残渣をジクロロメタンでの磨砕により精製し、４−アミノ−Ｎ−（３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイルアミノ）−２，６−ジフルオロフェニル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド（０．０１０ｇ、８４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）  δ  ８．８６（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），７．４７−７．５５（ｍ，１Ｈ），６．９９−７．０６（ｍ，１Ｈ），２．７８（ｓ，６Ｈ）；ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−正）Ｍ＋１＝４２９．１．
【０４４６】
実施例３０
【化１１９】
2013503188.tif 000127
７−アミノ−イソチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−カルボン酸［２，６−ジフルオロ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−フェニル］−アミド
【０４４７】
ステップＡ：７−オキソ−６，７−ジヒドロイソチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−カルボン酸（０．１００ｇ、０．５０７２ｍｍｏｌ）に、塩化チオニル（３．６９３ｍＬ、５０．７２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．０１９６４ｍＬ、０．２５３６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２時間還流した。冷却した反応混合物を蒸発させ、３ｍＬのＣＨＣｌ３を加え、３ｍＬのヘキサンで磨砕し、高真空下で乾燥させ、茶色固体として、７−クロロイソチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−塩化カルボニルを得た。
【０４４８】
ステップＢ：５ｍＬのＣＨＣｌ３に溶解した７−クロロイソチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−塩化カルボニルに、Ｎ−（３−アミノ−２，４−ジフルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミド（０．１１８ｇ、０．４７０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を５ｍＬのジオキサンに懸濁させ、アンモニアガスの穏やかなストリームを２分間バブリングした。３０分後、橙色懸濁液を蒸発させ、残渣を水とＥｔＯＡｃとに分けた。ＥｔＯＡｃをブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、０．１７ｇの褐色固体を得た。これを、１０：１０：１ジクロロメタン：ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨによりＢｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰカラムでクロマトグラフィ精製し、７−アミノ−イソチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−カルボン酸［２，６−ジフルオロ−３−（プロパン−１−スルホニル−アミノ）−フェニル］−アミド（０．００７６ｇ、０．０１７７ｍｍｏｌ、３．７７％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．５８（ｓ，１Ｈ），７．５０−７．５６（ｍ，１Ｈ），７．１１−７．１６（ｍ，１Ｈ），３．０８−３．１２（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．９１（ｍ，２Ｈ），１．０５（ｔ，３Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ４２７．０［Ｍ−１］．
【０４４９】
実施例３１
【化１２０】
2013503188.tif 000128
７−アミノ−イソチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−カルボン酸［２，６−ジフルオロ−３−（３−フルオロ−プロパン−１−スルホニルアミノ）−フェニル］−アミド
【０４５０】
Ｎ−（３−アミノ−２，４−ジフルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミドの代わりにＮ−（３−アミノ−２，４−ジフルオロフェニル）−３−フルオロプロパン−１−スルホンアミドを用い、実施例３０に記載の一般手順に従って表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．５８（ｓ，１Ｈ），７．５０−７．５６（ｍ，１Ｈ），７．１２−７．１７（ｍ，１Ｈ），４．６２−４．４６（ｍ，２Ｈ），３．２２−３．２７（ｍ，２Ｈ），２．１６−２．２８（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ４４７．１［Ｍ＋１］．
【０４５１】
実施例３２
【化１２１】
2013503188.tif 000129
７−アミノ−イソチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−カルボン酸［６−クロロ−２−フルオロ−３−（３−フルオロ−プロパン−１−スルホニルアミノ）−フェニル］−アミド
【０４５２】
Ｎ−（３−アミノ−２，４−ジフルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミドの代わりにＮ−（３−アミノ−４−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−フルオロプロパン−１−スルホン−アミドを用い、実施例３０に記載の一般手順に従って表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．５９（ｓ，１Ｈ），７．５４−７．５８（ｍ，１Ｈ），７．３８−７．４１（ｍ，１Ｈ），４．４６−４．６１（ｍ，２Ｈ），３．２５−３．２９（ｍ，２Ｈ），２．１５−２．２６（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ４６３．１［Ｍ＋１］．
【０４５３】
実施例３３
【化１２２】
2013503188.tif 000130
７−アミノ−イソチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−カルボン酸［２−シアノ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−フェニル］−アミド
【０４５４】
Ｎ−（３−アミノ−２，４−ジフルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミドの代わりにＮ−（３−アミノ−２−シアノフェニル）プロパン−１−スルホンアミドを用い、実施例３０に記載の一般手順に従って表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．６２（ｓ，１Ｈ），１０．１８（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），８．３４（ｄ，１Ｈ），７．７５（ｄｄ，１Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ），３．１９−３．２３（ｍ，２Ｈ），１．７６−１．８６（ｍ，２Ｈ），１．０１（ｔ，３Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ４１８．１［Ｍ＋１］．
【０４５５】
実施例３４
【化１２３】
2013503188.tif 000131
７−アミノ−イソチアゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−カルボン酸［２，６−ジフルオロ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−フェニル］−アミド
【０４５６】
ステップＡ：Ｎ−（３−アミノ−２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）プロパン−１−スルホンアミド（４２４．９ｍｇ、１．１４７ｍｍｏｌ）を、トルエン（５ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）に溶解した。この撹拌溶液にヘキサン（１．９１２ｍＬ）中の２Ｍのトリメチルアルミニウムを添加し、反応物を室温で１時間撹拌した。エチル７−アミノイソチアゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−カルボキシレート（２００．０ｍｇ、０．８９１９ｍｍｏｌ）を固体として添加し、反応物を８０℃で一晩撹拌した。室温に冷却後、反応混合物を５ｍＬの１Ｎロッシェル塩溶液で反応停止させた。粗混合物を乾燥カラムに通過させ、酢酸エチルで溶出し、フラッシュクロマトグラフィ（０〜１００％酢酸エチル：ヘプタン）により精製し、示された画分を濃縮し、淡黄色発泡体として、７−アミノ−Ｎ−（２，６−ジフルオロ−３−（Ｎ−（４−メトキシベンジル）プロピルスルホンアミド）フェニル）−イソチアゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（３５２ｍｇ、６８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．５２（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），７．３８−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，３Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），４．７１（ｓ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．２６（ｓ，２Ｈ），１．７９（ｄｄ，Ｊ＝１５．２，７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．０１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ＝５４９．３［Ｍ＋１］．
【０４５７】
ステップＢ：７−アミノ−Ｎ−（２，６−ジフルオロ−３−（Ｎ−（４−メトキシベンジル）プロピルスルホンアミド）フェニル）−イソチアゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（５８７ｍｇ、０．００１０７ｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５ｍＬ、０．０８ｍｏｌ）に溶解した。トリフルオロ酢酸（３ｍＬ、０．０４ｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で２時間撹拌し、続いて４０℃に２時間、次いで５０℃に３０分間加熱した。反応混合物を濃縮し、酢酸エチルに溶解した。沈殿した固体を濾過により回収し、真空炉内で乾燥させ、黄色固体として、７−アミノ−イソチアゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−カルボン酸［２，６−ジフルオロ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−フェニル］−アミド（２１２ｍｇ、４６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．５４（ｓ，１Ｈ），９．７３（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝１４．５，９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１７−３．０１（ｍ，２Ｈ），１．７６（ｄｔ，Ｊ＝１５．１，７．５Ｈｚ，２Ｈ），０．９８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ＝４２９．０［Ｍ＋１］．
【０４５８】
実施例３５
【化１２４】
2013503188.tif 000132
７−エチルアミノ−イソチアゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−カルボン酸［２，６−ジフルオロ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−フェニル］−アミド
【０４５９】
ステップＡ：Ｎ−（３−アミノ−２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）プロパン−１−スルホン−アミド（１４３．９ｍｇ、０．３８８ｍｍｏｌ）を、トルエン（２ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）に溶解した。この撹拌溶液にヘキサン（０．５８２６ｍＬ）中の２Ｍのトリメチルアルミニウムを添加し、反応物を室温で１時間撹拌した。エチル７−（エチルアミノ）イソチアゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−カルボキシレート（９８ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を固体として添加し、反応物を８０℃で一晩撹拌した。室温に冷却後、反応混合物を５ｍＬの１Ｎロッシェル塩溶液で反応停止させた。粗混合物を乾燥カラムに通過させ、酢酸エチルで溶出し、フラッシュクロマトグラフィ（０〜１００％酢酸エチル：ヘプタン）により精製し、黄色固体として、Ｎ−（２，６−ジフルオロ−３−（Ｎ−（４−メトキシベンジル）プロピルスルホンアミド）フェニル）−７−（エチルアミノ）イソチアゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（１１１ｍｇ、５０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．５３（ｓ，１Ｈ），９．３９（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝９．７  Ｈｚ  ３Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），４．７１（ｓ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．６８−３．６０（ｍ，２Ｈ），３．２６（ｍ，３Ｈ），１．７９（ｄｄ，Ｊ＝１５．２，７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．２３（ｔ，３Ｈ），１．０１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ＝５７７．３［Ｍ＋１］．
【０４６０】
ステップＢ：Ｎ−（２，６−ジフルオロ−３−（Ｎ−（４−メトキシベンジル）プロピルスルホンアミド）フェニル）−７−（エチルアミノ）イソチアゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（１０７ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）を、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）に溶解し、室温で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ（０〜１００％酢酸エチル：ヘプタン）により精製し、７−エチルアミノ−イソチアゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−カルボン酸［２，６−ジフルオロ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−フェニル］−アミド（４２ｍｇ、５０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．５６（ｓ，１Ｈ），９．７６（ｓ，１Ｈ），９．４３（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），７．４６−７．３８（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６９−３．５７（ｍ，２Ｈ），３．１２−３．０５（ｍ，２Ｈ），１．８３−１．６７（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．９８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ＝４５７．１［Ｍ＋１］．
【０４６１】
実施例３６
【化１２５】
2013503188.tif 000133
７−（シクロプロピルアミノ）−Ｎ−（２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）フェニル）イソチアゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド
【０４６２】
エチル７−（エチルアミノ）イソチアゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−カルボキシレートの代わりにエチル７−（シクロプロピルアミノ）イソチアゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−カルボキシレートを用い、実施例３５に記載の手順と同様の手順を使用して上記実施例を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．５６（ｓ，１Ｈ），９．７６（ｓ，１Ｈ），９．４９（ｄ，Ｊ＝４．６  Ｈｚ  １Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２６（ｓ，１Ｈ），３．１５−３．０２（ｍ，２Ｈ），１．７５（ｄｄ，Ｊ＝１５．０，７．３Ｈｚ，２Ｈ），０．９８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），０．８５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，４Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ＝４６９．０［Ｍ＋１］．
【０４６３】
実施例３７
【化１２６】
2013503188.tif 000134
４−メトキシアミノ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸［２−クロロ−６−フルオロ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−フェニル］−アミド
【０４６４】
ステップＡ：Ｎ−（３−アミノ−２−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）プロパン−１−スルホンアミド（５．５２ｇ、１４．２６ｍｍｏｌ）を、トルエン（７５．９ｍＬ、７１２．９ｍｍｏｌ）に溶解した。ヘキサン（７．４９ｍＬ）中の２Ｍトリメチルアルミニウムの溶液を２０分にわたって添加し、反応物を室温で１時間撹拌した。メチル４−クロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキシレート（３．３０ｇ、１４．４２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を窒素下で８０℃で４時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳ分析は、出発材料の消費および所望の生成物および加水分解副生成物に関連した２つの生成物ピークの形成を示した。反応混合物を冷却し、７０ｍＬの１Ｎロッシェル塩溶液で反応停止させ、続いて室温で一晩撹拌した。次いで、水溶液を２５０ｍＬの酢酸エチル（３×）で抽出し、合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィにより精製し、４−クロロ−Ｎ−（２−クロロ−６−フルオロ−３−（Ｎ−（４−メトキシベンジル）プロピルスルホンアミド）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド（ｍ／ｚ＝５８３．２［Ｍ＋１］）およびＮ−（２−クロロ−６−フルオロ−３−（Ｎ−（４−メトキシベンジル）プロピルスルホンアミド）フェニル）−４−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド（ｍ／ｚ＝５６３．３［Ｍ＋１］）１：１混合物を得た。この混合物を、さらなる精製を行わずに持ち越した。
【０４６５】
ステップＢ：メトキシアミン塩酸塩（１８０ｍｇ、０．００２１４ｍｍｏｌ）を１ｍＬのエチルエーテルに懸濁させ、２分間撹拌し、管の底に沈降させた。エーテルをデカンテーションし、さらに１ｍＬのエチルエーテルでこの手順を繰り返した。４−クロロ−Ｎ−（２−クロロ−６−フルオロ−３−（Ｎ−（４−メトキシベンジル）プロピルスルホンアミド）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミドおよびＮ−（２−クロロ−６−フルオロ−３−（Ｎ−（４−メトキシベンジル）プロピルスルホンアミド）フェニル）−４−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミドの１：１混合物（８０ｍｇ）を、ＤＭＳＯ（０．３ｍＬ）中のエーテル乾燥メトキシアミン塩酸塩と合わせ、反応混合物をマイクロ波中で１４０℃に１時間加熱した。ＬＣ−ＭＳ分析は、Ｎ−（２−クロロ−６−フルオロ−３−（Ｎ−（４−メトキシベンジル）プロピルスルホンアミド）−フェニル）−４−（メトキシアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド（ｍ／ｚ＝５９４．３［Ｍ＋１］）の形成および未反応Ｎ−（２−クロロ−６−フルオロ−３−（Ｎ−（４−メトキシベンジル）プロピルスルホンアミド）フェニル）−４−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド（ｍ／ｚ＝５６３．３［Ｍ＋１］）を示した。この混合物を乾燥するまで蒸発させ、後続の反応において「そのまま」使用した。
【０４６６】
ステップＣ：ジクロロメタン（５ｍＬ、８０ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（５ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）中の、Ｎ−（２−クロロ−６−フルオロ−３−（Ｎ−（４−メトキシベンジル）−プロピルスルホンアミド）フェニル）−４−（メトキシアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミドおよびＮ−（２−クロロ−６−フルオロ−３−（Ｎ−（４−メトキシベンジル）プロピルスルホンアミド）フェニル）−４−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミドの混合物を、１時間撹拌した。反応混合物を乾燥するまで濃縮し、１ｍＬのＤＭＦに再溶解し、ナイロンディスクを通して濾過し、逆相ＨＰＬＣにより精製し、４−メトキシアミノ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸［２−クロロ−６−フルオロ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−フェニル］−アミド（１０．７ｍｇ、３２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．７４（ｓ，１Ｈ），１１．２３（ｓ，１Ｈ），１０．９０（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝９．１，５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．１４−３．００（ｍ，２Ｈ），１．７６（ｄｑ，Ｊ＝１４．９，７．４Ｈｚ，２Ｈ），０．９８（ｔ，Ｊ＝７．４  Ｈｚ  ３Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ＝４７４．０［Ｍ＋１］．
【０４６７】
実施例３８
【化１２７】
2013503188.tif 000135
４−メチル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸［２−クロロ−６−フルオロ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−フェニル］−アミド
【０４６８】
実施例３７の調製からの副生物として、表題化合物を単離した（１０ｍｇ、３０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．０１（ｓ，１Ｈ），９．７０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．２７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝９．１，５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１３−３．０５（ｍ，２Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ），１．７７（ｄｑ，Ｊ＝１５．０，７．５Ｈｚ，２Ｈ），０．９８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ＝４４３．０［Ｍ＋１］．
【０４６９】
実施例３９
【化１２８】
2013503188.tif 000136
４−メチル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸［２，６−ジクロロ−３−（３−フルオロ−プロパン−１−スルホニルアミノ）−フェニル］−アミド
【０４７０】
ステップＡ：Ｎ−（３−アミノ−４−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−フルオロプロパン−１−スルホンアミドの代わりにＮ−（３−アミノ−２，４−ジクロロフェニル）−３−フルオロプロパン−１−スルホンアミドを用い、実施例１３、ステップＡに記載の様式と同様の様式で４−クロロ−Ｎ−（２，６−ジクロロ−３−（３−フルオロプロピルスルホンアミド）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］−ピリミジン−７−カルボキサミドを調製した。
【０４７１】
ステップＢ：マイクロ波バイアルに、４−クロロ−Ｎ−（２，６−ジクロロ−３−（３−フルオロプロピルスルホンアミド）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド（０．０８ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、トリメチルアルミニウム（０．２０ｍＬ、ヘプタン中２Ｍ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０２ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１．６ｍＬ）を入れた。反応混合物を、マイクロ波反応器内で、７５℃で１５分間加熱した。塩を濾過により除去し、濾液を真空下で濃縮し、次いで逆相ＨＰＬＣにより精製し、４−メチル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸［２，６−ジクロロ−３−（３−フルオロ−プロパン−１−スルホニルアミノ）−フェニル］−アミド（０．０１５ｇ、２０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．０２（ｓ，１Ｈ），９．２８（ｓ，１Ｈ），９．２７（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｓ，２Ｈ），６．５６（ｓ，１Ｈ），４．６０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１４−３．００（ｍ，２Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ），２．１６−１．９９（ｍ，２Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳ−ＭＳ）  ４７７．０［Ｍ＋１］．
【０４７２】
実施例４０
【化１２９】
2013503188.tif 000137
４−メチル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸［２，６−ジフルオロ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−フェニル］−アミド
【０４７３】
ステップＡ：Ｎ−（３−アミノ−４−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−フルオロプロパン−１−スルホンアミドの代わりにＮ−（３−アミノ−２，４−ジフルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミドを用い、実施例１３、ステップＡに記載の様式と同様の様式で４−クロロ−Ｎ−（２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミドを調製した。
【０４７４】
ステップＢ：マイクロ波バイアルに、４−クロロ−Ｎ−（２，６−ジフルオロ−３−（プロピル−スルホンアミド）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド（８５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、メチルボロン酸（２９ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（１０１ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（１．９ｍＬ）を入れた。反応混合物を、マイクロ波反応器内で、１２０℃で１５分間加熱した。塩を濾過により除去し、濾液を真空下で濃縮し、次いで逆相ＨＰＬＣにより精製し、４−メチル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸［２，６−ジフルオロ−３−（プロパン−１−スルホニル−アミノ）−フェニル］−アミド（２４ｍｇ、３０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．８７（ｓ，１Ｈ），９．７１（ｓ，１Ｈ），９．３２−９．２１（ｍ，２Ｈ），７．４７−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．１７（ｍ，１Ｈ），３．１４−３．０３（ｍ，２Ｈ），１．８３−１．６７（ｍ，２Ｈ），１．０３−０．９１（ｍ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳ−ＭＳ）  ４２７．０［Ｍ＋１］．
【０４７５】
実施例４１
【化１３０】
2013503188.tif 000138
４−エチル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸［２，６−ジフルオロ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−フェニル］−アミド
【０４７６】
メチルボロン酸の代わりにエチルボロン酸を用い、実施例４０に記載の手順と同様の手順を使用して表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．８７（ｓ，１Ｈ），９．７２（ｓ，１Ｈ），９．３１（ｓ，１Ｈ），９．２８（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｔｄ，Ｊ＝８．８，５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），３．１７（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．１２−３．０１（ｍ，２Ｈ），１．８３−１．６７（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），０．９８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳ−ＭＳ）４４１．０［Ｍ＋１］．
【０４７７】
実施例４２
【化１３１】
2013503188.tif 000139
４−ジフルオロメチル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸［２，６−ジフルオロ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−フェニル］−アミド
【０４７８】
ステップＡ：Ｎ−（３−アミノ−２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）エタンスルホン−アミドの代わりにＮ−（３−アミノ−２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）プロパン−スルホンアミドを用い、実施例２、ステップＡに記載の様式と同様の様式で４−クロロ−Ｎ−（２，６−ジフルオロ−３−（Ｎ−（４−メトキシベンジル）プロピルスルホンアミド）フェニル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミドを調製した。
【０４７９】
ステップＢ：マイクロ波バイアルに、４−クロロ−Ｎ−（２，６−ジフルオロ−３−（Ｎ−（４−メトキシベンジル）プロピルスルホンアミド）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド（０．５４ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、４，４，５，５−テトラメチル−２−ビニル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．２４ｍＬ、１．４３ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（０．０６７ｇ、０．１ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１．５２ｍＬ、水中１Ｍ）およびアセトニトリル（４．３ｍＬ）を入れた。反応混合物を、マイクロ波反応器内で、１００℃で１５分間加熱した。次いで、反応混合物を、酢酸エチルおよび水で希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗混合物をフラッシュクロマトグラフィにより精製し、Ｎ−（２，６−ジフルオロ−３−（Ｎ−（４−メトキシベンジル）プロピルスルホンアミド）フェニル）−４−ビニルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド（０．１３ｇ、２５％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳ−ＭＳ）５５９．０［Ｍ＋１］．
【０４８０】
ステップＣ：Ｎ−（２，６−ジフルオロ−３−（Ｎ−（４−メトキシベンジル）プロピルスルホンアミド）フェニル）−４−ビニルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド（１３３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解した。次いで、−７８℃で、オゾンの気流を５分間溶液に通過させた。反応混合物を室温に加温し、硫化ジメチル（０．０９ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を添加した。溶液をジクロロメタンで希釈し、チオ硫酸の飽和水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗混合物をフラッシュクロマトグラフィにより精製し、Ｎ−（２，６−ジフルオロ−３−（Ｎ−（４−メトキシベンジル）プロピルスルホンアミド）フェニル）−４−（ジヒドロキシメチル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド（４７ｍｇ、３４％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳ−ＭＳ）５７９．０［Ｍ＋１］．
【０４８１】
ステップＤ：ジクロロメタン（１．２ｍＬ）中のＮ−（２，６−ジフルオロ−３−（Ｎ−（４−メトキシベンジル）プロピル−スルホンアミド）フェニル）−４−（ジヒドロキシメチル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミドの溶液に、ビス（２−メトキシエチル）アミノ三フッ化硫黄（「Ｄｅｏｘｏ−Ｆｌｕｏｒ」）（０．０４ｍＬ、０．２０ｍｍｏｌ）を−３０℃で添加した。反応混合物を室温に加温して１６時間撹拌した後、さらなるビス（２−メトキシエチル）アミノ三フッ化硫黄（０．０３ｍＬ、０．１７ｍｍｏｌ）を−３０℃で添加した。反応混合物を再び室温に加温し、さらに８時間撹拌した。溶液をジクロロメタンで希釈し、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗混合物をフラッシュクロマトグラフィにより精製し、Ｎ−（２，６−ジフルオロ−３−（Ｎ−（４−メトキシベンジル）プロピルスルホンアミド）−フェニル）−４−（ジフルオロメチル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド（２３ｍｇ、６１％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳ−ＭＳ）５８３．０［Ｍ＋１］．
【０４８２】
ステップＥ：ジクロロメタン（０．４５ｍＬ）中のＮ−（２，６−ジフルオロ−３−（Ｎ−（４−メトキシベンジル）プロピル−スルホンアミド）フェニル）−４−（ジフルオロメチル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド（２３ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（０．１５ｍＬ）を０℃で添加し、次いで反応混合物を室温に加温して３時間撹拌した後、さらなるトリフルオロ酢酸（０．０５ｍＬ）を０℃で添加した。反応混合物を再び室温に加温し、さらに８時間撹拌した。次いで反応混合物を真空下で濃縮し、逆相ＨＰＬＣにより精製し、４−ジフルオロメチル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸［２，６−ジフルオロ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−フェニル］−アミド（１３ｍｇ、７１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  δ  １０．７０（ｓ，１Ｈ），９．７２（ｓ，１Ｈ），９．５３（ｓ，１Ｈ），９．４３（ｓ，１Ｈ），７．４５−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝５４Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），３．１４−３．０４（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．６９（ｍ，２Ｈ），０．９８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳ−ＭＳ）  ４６３．０［Ｍ＋１］．
【０４８３】
実施例４３
【化１３２】
2013503188.tif 000140
４−シクロプロピルアミノ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸［２−クロロ−６−フルオロ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−フェニル］−アミド
【０４８４】
ステップＡ：Ｎ−（３−アミノ−２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）エタン−スルホンアミドの代わりにＮ−（３−アミノ−２−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）プロパン−１−スルホンアミドを用い、実施例２、ステップＡに記載の手順と同様の手順を使用して４−クロロ−Ｎ−（２−クロロ−６−フルオロ−３−（Ｎ−（４−メトキシベンジル）プロピルスルホンアミド）−フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミドを調製した。
【０４８５】
ステップＢ：４−クロロ−Ｎ−（２−クロロ−６−フルオロ−３−（Ｎ−（４−メトキシベンジル）プロピルスルホンアミド）−フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド（６９．６ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）およびシクロプロピルアミン（０．０８２７ｍＬ、１．１９３ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（０．５ｍＬ、６ｍｍｏｌ）に溶解し、マイクロ波反応器内で、１２０℃で４５分間加熱した。反応混合物を乾燥するまで濃縮し、Ｎ−（２−クロロ−６−フルオロ−３−（Ｎ−（４−メトキシベンジル）プロピルスルホンアミド）−フェニル）−４−（シクロプロピルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド（７２．１ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）を得、これをトリフルオロ酢酸（１ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）に溶解し、室温で３時間撹拌してから、減圧下で乾燥するまで濃縮した。得られた油を１ｍＬのジメチルホルムアミドに再溶解し、ナイロンディスクを通して濾過し、逆相ＨＰＬＣにより精製し、褐色固体として、４−シクロプロピルアミノ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸［２−クロロ−６−フルオロ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−フェニル］−アミド（２７．９ｍｇ、４８．３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．４９（ｓ，１Ｈ），１０．０３−９．６３（ｍ，１Ｈ），８．９６（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，０Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝９．１，５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），３．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，５．４Ｈｚ，３Ｈ），１．７６（ｄｑ，Ｊ＝１４．９，７．４Ｈｚ，２Ｈ），０．９８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），０．８５（ｓ，２Ｈ），０．７１（ｓ，２Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ＝４８４．０［Ｍ＋１］．
【０４８６】
実施例４４
【化１３３】
2013503188.tif 000141
４−エチルアミノ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸［２−クロロ−６−フルオロ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−フェニル］−アミド
【０４８７】
シクロプロピルアミンの代わりにエチルアミンを用い、実施例４３に記載の手順と同様の手順を使用して表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．４９（ｓ，１Ｈ），９．５９（ｓ，２Ｈ），８．９２（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝９．２，５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５９（ｄｔ，Ｊ＝１４．３，７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．１４−３．０１（ｍ，２Ｈ），１．７６（ｄｑ，Ｊ＝１５．３，７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．９８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ＝４７２．１［Ｍ＋１］．
【０４８８】
実施例４５
【化１３４】
2013503188.tif 000142
４−プロピルアミノ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸［２−クロロ−６−フルオロ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−フェニル］−アミド
【０４８９】
シクロプロピルアミンの代わりにプロピルアミンを用い、実施例４３に記載の手順と同様の手順を使用して表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．５１（ｓ，１Ｈ），９．５７（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝９．１，５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），３．５２（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．１８−３．０５（ｍ，２Ｈ），１．８６−１．７３（ｍ，２Ｈ），１．７３−１．５９（ｍ，２Ｈ），０．９９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），０．９４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ＝４８６．３［Ｍ＋１］．
【０４９０】
実施例４６
【化１３５】
2013503188.tif 000143
４−メチルアミノ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸［２，６−ジフルオロ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−フェニル］−アミド
【０４９１】
ステップＡ：Ｎ−（３−アミノ−２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−メトキシ−ベンジル）エタン−スルホンアミドの代わりにＮ−（３−アミノ−２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−メトキシ−ベンジル）プロパン−１−スルホンアミドを用い、実施例２、ステップＡに記載の手順と同様の手順を使用して４−クロロ−Ｎ−（２，６−ジフルオロ−３−（Ｎ−（４−メトキシベンジル）プロピルスルホンアミド）−フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミドを調製した。
【０４９２】
ステップＢ：４−クロロ−Ｎ−（２，６−ジフルオロ−３−（Ｎ−（４−メトキシベンジル）プロピルスルホンアミド）−フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド（４８６．２ｍｇ、０．８７９ｍｍｏｌ）を、エタノール中のメチルアミン（１０Ｍ、４．０ｍＬ）に溶解した。反応混合物を、マイクロ波反応器内で、１０５℃で３０分間加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、シリカ上に装填した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィ（勾配溶出：ヘキサン中０〜１００％（酢酸エチル＋１５％メタノール））を用いて精製し、発泡体として、Ｎ−（２，６−ジフルオロ−３−（Ｎ−（４−メトキシベンジル）プロピルスルホンアミド）フェニル）−４−（メチルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド（５５ｍｇ、４０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．３３（ｓ，１Ｈ），８．９３（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），８．４０−８．３０（ｍ，１Ｈ），７．３３−７．２２（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．１１（ｍ，３Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），４．７１（ｓ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．２８−３．２３（ｍ，２Ｈ），３．０４（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，３Ｈ），１．８５−１．７３（ｍ，２Ｈ），１．０１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．
【０４９３】
ステップＣ：Ｎ−（２，６−ジフルオロ−３−（Ｎ−（４−メトキシベンジル）プロピルスルホンアミド）フェニル）−４−（メチルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド（５５ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン中の塩化水素の溶液（４Ｍ、８．０ｍＬ）に溶解した。反応混合物を４５℃で３日間撹拌し、得られた沈殿物を濾過により除去した。固体を酢酸エチルで洗浄し、真空炉内で一晩乾燥させ、ＨＣｌ塩として、４−メチルアミノ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸［２，６−ジフルオロ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−フェニル］−アミド（結晶、２５ｍｇ、５３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．３８−１１．１３（ｍ，１Ｈ），９．７３（ｓ，１Ｈ），９．２２−８．８６（ｍ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｔｄ，Ｊ＝８．９，５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１５−２．９９（ｍ，５Ｈ），１．８３−１．６７（ｍ，２Ｈ），０．９８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ４４２．０［Ｍ＋１］．
【０４９４】
実施例４７
【化１３６】
2013503188.tif 000144
４−シクロプロピルアミノ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸［２，６−ジフルオロ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−フェニル］−アミド
【０４９５】
４−クロロ−Ｎ−（２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド（０．４ｇ、０．９ｍｍｏｌ、実施例４０、ステップＡにおいて調製）およびシクロプロピルアミン（０．１８６ｍＬ、２．６８ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（０．５ｍＬ）中で合わせ、マイクロ波反応器内で、１２０℃で２０分間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチルに再溶解し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。有機層をシリカゲルと混合し、乾燥するまで濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ（０〜３０％酢酸エチル：ヘプタン）により精製し、真空炉内で一晩乾燥後、４−シクロプロピルアミノ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸［２，６−ジフルオロ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−フェニル］−アミド（３２１ｍｇ、８０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．３９（ｓ，１Ｈ），９．６７（ｓ，１Ｈ），８．９７（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），３．１８−２．９６（ｍ，３Ｈ），１．７６（ｄｄ，Ｊ＝１４．９，７．４Ｈｚ，２Ｈ），０．９８（ｔ，Ｊ＝７  ．３Ｈｚ，３Ｈ），０．８５（ｓ，２Ｈ），０．７１（ｓ，２Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ＝４６８．１［Ｍ＋１］．
【０４９６】
表３の実施例４８〜６３は、適切な出発材料を使用して、実施例４７に記載の手順に従って調製した。
【表３−１】
2013503188.tif 000145
【表３−２】
2013503188.tif 000146
【表３−３】
2013503188.tif 000147
【０４９７】
実施例６４
【化１３７】
2013503188.tif 000148
４−シクロプロピルアミノ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸［２，６−ジフルオロ−３−（３−フルオロ−プロパン−１−スルホニルアミノ）−フェニル］−アミド
【０４９８】
ステップＡ：Ｎ−（３−アミノ−４−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−フルオロプロパン−１−スルホンアミドの代わりにＮ−（３−アミノ−２，４−ジフルオロフェニル）−３−フルオロプロパン−１−スルホンアミドを用いて、４−クロロ−Ｎ−（２，６−ジフルオロ−３−（３−フルオロプロピルスルホンアミド）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］−ピリミジン−７−カルボキサミドを、実施例１３、ステップＡの一般手順に従って調製した。
【０４９９】
ステップＢ：４−クロロ−Ｎ−（２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホン−アミド）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミドの代わりに４−クロロ−Ｎ−（２，６−ジフルオロ−３−（３−フルオロプロピルスルホンアミド）フェニル）チエノ−［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミドを用い、表題化合物を、実施例４７の一般手順に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．３９（ｓ，１Ｈ），９．６７（ｓ，１Ｈ），８．９７（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），３．１８−２．９６（ｍ，３Ｈ），１．７６（ｄｄ，Ｊ＝１４．９，７．４Ｈｚ，２Ｈ），０．９８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），０．８５（ｓ，２Ｈ），０．７１（ｓ，２Ｈ）．ＭＳ［Ｍ＋１］ｍ／ｚ  ４８６．２．
【０５００】
実施例６５
【化１３８】
2013503188.tif 000149
４−メトキシアミノ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸［２，６−ジクロロ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−フェニル］−アミド
【０５０１】
４−クロロ−Ｎ−（２，６−ジクロロ−３−（プロピルスルホンアミド）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド（２７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、実施例９、ステップＡのように調製）およびメトキシルアミン塩酸塩（７０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を、イソプロパノール（１ｍＬ）中に取り込んだ。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１４６ｕＬ、０．８４ｍｍｏｌ）を添加し、続いて６０℃で１時間撹拌した。反応混合物真空下で濃縮し、粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製し、４−メトキシ−アミノ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸［２，６−ジクロロ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−フェニル］−アミド（１１ｍｇ、４０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．７４（ｓ，１Ｈ），１０．９７（ｓ，１Ｈ），９．６６（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．１８−３．０７（ｍ，２Ｈ），１．８５−１．６９（ｍ，２Ｈ），０．９８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋１］ｍ／ｚ  ４９０．０．
【０５０２】
実施例６６
【化１３９】
2013503188.tif 000150
４−シクロプロピルアミノ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸［２，６−ジクロロ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−フェニル］−アミド
【０５０３】
イソプロパノール（１ｍＬ）中の４−クロロ−Ｎ−（２，６−ジクロロ−３−（プロピルスルホンアミド）フェニル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド（３３．１ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、実施例９、ステップＡのように調製）およびシクロプロピルアミン（７２ｕＬ、１．０ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１２０ｕＬ、０．７４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で１時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製し、４−シクロプロピルアミノ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸［２，６−ジクロロ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−フェニル］−アミド（１８ｍｇ、５２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．６０（ｓ，１Ｈ），９．６６（ｓ，１Ｈ），８．９７（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），３．２０−３．１１（ｍ，２Ｈ），３．０５（ｄｔ，Ｊ＝１０．４，３．４Ｈｚ，１Ｈ），１．８５−１．６９（ｍ，２Ｈ），０．９８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），０．８６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），０．７０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋１］ｍ／ｚ  ５００．０．
【０５０４】
表４の実施例６７〜９８は、適切な出発材料を使用して、実施例６６に記載の手順に従って調製した。
【表４−１】
2013503188.tif 000151
【表４−２】
2013503188.tif 000152
【表４−３】
2013503188.tif 000153
【表４−４】
2013503188.tif 000154
【表４−５】
2013503188.tif 000155
【表４−６】
2013503188.tif 000156
【０５０５】
実施例９９
【化１４０】
2013503188.tif 000157
４−アミノ−５−メチル−チエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸［２，６−ジフルオロ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−フェニル］−アミド
【０５０６】
ステップＡ：４−（２，４−ジメトキシベンジルアミノ）−５−メチルチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（１７６ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−アミノ−２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）プロパン−１−スルホンアミド（２００ｍｇ、０．５３９ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（２７９ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２６ｍＬ、１．４７ｍｍｏｌ）に溶解した。反応物を５５℃に一晩加熱した。室温に冷却後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄した。有機層を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ（０〜１００％酢酸エチル：ヘプタン）により精製し、Ｎ−（２，６−ジフルオロ−３−（Ｎ−（４−メトキシベンジル）プロピルスルホン−アミド）フェニル）−４−（２，４−ジメトキシベンジルアミノ）−５−メチルチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド（５４ｍｇ、１５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．８５（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｓ，４Ｈ），６．８３（ｓ，２Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），６．４７（ｓ，１Ｈ），４．７０（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｓ，４Ｈ），３．２７−３．２２（ｍ，２Ｈ），１．７８（ｓ，２Ｈ），１．０１（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ＝７１２．５［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０５０７】
ステップＢ：Ｎ−（２，６−ジフルオロ−３−（Ｎ−（４−メトキシベンジル）プロピルスルホンアミド）フェニル）−４−（２，４−ジメトキシベンジルアミノ）−５−メチルチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド（５４ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）に溶解し、３時間還流加熱してから、乾燥するまで濃縮した。残留した油を酢酸エチルに溶解し、続いて飽和重炭酸ナトリウム、水、およびブラインで洗浄した。有機層をフラッシュクロマトグラフィ（０〜１００％酢酸エチル：ヘプタン）により濃縮し、４−アミノ−５−メチル−チエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸［２，６−ジフルオロ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−フェニル］−アミド（９ｍｇ、３０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．８９（ｓ，１Ｈ），９．６７（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝１４．５，８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），３．１４−３．０４（ｍ，２Ｈ），３．０１（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，３Ｈ），１．８３−１．６９（ｍ，２Ｈ），１．０２−０．９５（ｍ，３Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ＝４４２．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０５０８】
実施例１００
【化１４１】
2013503188.tif 000158
４−アミノ−Ｎ−（２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）フェニル）チエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド
【０５０９】
ステップＡ：４−（２，４−ジメトキシベンジルアミノ）チエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（１１４ｍｇ、０．３３０ｍｍｏｌ）およびベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（０．２１９ｇ、０．４９５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３ｍＬ、０．０４ｍｏｌ）に溶解した。１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（６４．２ｕＬ、０．４２９ｍｍｏｌ）をこの溶液に添加し、得られた混合物を５分間撹拌してから、Ｎ−（３−アミノ−２，４−ジフルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミド（１２４ｍｇ、０．４９５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を５５℃に一晩加熱し、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。次いで、有機層をフラッシュクロマトグラフィ（０〜１００％酢酸エチル：ヘプタン）により精製し、褐色油として、Ｎ−（２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）フェニル）−４−（２，４−ジメトキシベンジルアミノ）チエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド（４４ｍｇ、２４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．９４（ｓ，１Ｈ），９．７１（ｓ，１Ｈ），９．２４（ｓ，１Ｈ），９．０４（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．１５（ｍ，２Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），１．７５（ｄｄ，Ｊ＝１４．６，７．０Ｈｚ，２Ｈ），０．９８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ＝５７８．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０５１０】
ステップＢ：Ｎ−（２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）フェニル）−４−（２，４−ジメトキシベンジルアミノ）チエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド（４４．７ｍｇ、０．０７７４ｍｍｏｌ）を、トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）に溶解し、密閉バイアル内で、１１５℃で２時間加熱した。次いで、反応混合物を乾燥するまで濃縮し、酢酸エチルに再溶解し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、フラッシュクロマトグラフィ（０〜１００％酢酸エチル：ヘプタン）により精製し、褐色固体として、４−アミノ−Ｎ−（２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）フェニル）チエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド（１３ｍｇ、３９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．９０（ｓ，１Ｈ），９．７２（ｓ，１Ｈ），８．９５（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｂｒ  ｓ，１  Ｈ），８．４０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），７．４３−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），３．１３−３．０４（ｍ，２Ｈ），１．７５（ｄｄ，Ｊ＝１５．０，７．８Ｈｚ，２Ｈ），０．９８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ＝４２８．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０５１１】
実施例１０１
【化１４２】
2013503188.tif 000159
４−アミノ−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボン酸［２，６−ジフルオロ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−フェニル］−アミド
【０５１２】
ステップＡ：バイアルに、４−（２，４−ジメトキシベンジルアミノ）−ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボン酸（１６６ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−アミノ−２，４−ジフルオロ−フェニル）プロパン−１−スルホンアミド（１５２ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２０２ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１８ｍＬ、１．０１ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２．５ｍＬ）を入れた。反応混合物を５５℃で１６時間撹拌した後、酢酸エチルおよび水で希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチル（２×）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィにより精製し、Ｎ−（２，６−ジフルオロ−３−（プロピル−スルホンアミド）フェニル）−４−（２，４−ジメトキシベンジルアミノ）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボキサミド（１２０ｍｇ、４２％）を得たが、これはまだ多くの不純物を含有していた。材料をさらに次のステップに持ち越した。
【０５１３】
ステップＢ：Ｎ−（２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）フェニル）−４−（２，４−ジメトキシベンジル−アミノ）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボキサミド（１２０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、ＴＦＡ（２ｍＬ）に溶解し、反応混合物を５０℃で５時間撹拌した後、真空下で濃縮した。粗生成物をＳＦＣにより直接精製し、４−アミノ−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボン酸［２，６−ジフルオロ−３−（プロパン−１−スルホニル−アミノ）−フェニル］−アミド（１２ｍｇ、１４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．５３（ｓ，１Ｈ），９．８４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝２６．３Ｈｚ，２Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），７．４１−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），３．１１−３．０１（ｍ，２Ｈ），１．８１−１．６８（ｍ，２Ｈ），０．９８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．（ＥＳ−ＭＳ）［Ｍ＋１］ｍ／ｚ  ４１１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０５１４】
実施例１０２
【化１４３】
2013503188.tif 000160
４−アミノ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸［２，６−ジフルオロ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−フェニル］−アミド
【０５１５】
ステップＡ：トルエン（２０ｍＬ）中のＮ−（３−アミノ−２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）プロパン−１−スルホンアミド（９９２ｍｇ、４．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリメチル−アルミニウム（ヘキサン中２Ｍ；０．５ｍＬ）を滴下により添加した。反応混合物を、室温で２時間撹拌した。トルエン（２ｍＬ）および１，４−ジオキサン（４ｍＬ）中に溶解したエチル４−クロロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキシレート（１７３７ｍｇ、４．７ｍｍｏｌ）の溶液を、反応混合物に添加した。混合物を６０℃で一晩撹拌した。混合物をメタノールおよび２Ｎ  ＨＣｌで反応停止させた。混合物をＶａｒｉａｎ  Ｃｈｅｍｅｌｕｔカートリッジに加え、ジクロロメタンおよび酢酸エチルで溶出し、濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィ（勾配溶出：ヘプタン中０〜１００％酢酸エチル）により精製し、Ｎ−（３−（４−メトキシベンジル−プロピルスルホンアミド）−２，６−ジフルオロフェニル）−４−クロロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド（１２３７ｍｇ、６０％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ５５０．１［Ｍ＋１］
【０５１６】
ステップＢ：Ｎ−［３−（４−メトキシベンジルプロピルスルホンアミド）−２，６−ジフルオロフェニル］−４−クロロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド（５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）をイソプロピルアルコール中のアンモニアの溶液（２Ｍ；２．５ｍＬ）に懸濁させた。反応物を、マイクロ波反応器内で、１０５℃で１０分間加熱した。アンモニアガスを反応混合物に通過させ、反応物を、マイクロ波反応器内で、１２０℃で３０分間加熱した。アンモニアガスによるパージ、およびマイクロ波反応器内での１２０℃で３０分間の加熱を、２回繰り返した。混合物を濃縮し、取りフルオロ酢酸（２ｍＬ）中で２時間還流した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ（ヘプタン中０〜１００％酢酸エチルを用いた勾配溶出）を用いて精製し、４−アミノ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸［２，６−ジフルオロ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−フェニル］−アミド（１６ｍｇ、４０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．２６（ｓ，１Ｈ），１０．２９（ｓ，１Ｈ），９．６８（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，２Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝１４．３，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），３．２１−３．００（ｍ，２Ｈ），１．７６（ｄｄ，Ｊ＝１５．１，７．５Ｈｚ，２Ｈ），０．９９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ４１１．１［Ｍ＋１］．
【０５１７】
実施例１０３
【化１４４】
2013503188.tif 000161
４−メチルアミノ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸［２，６−ジフルオロ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−フェニル］−アミド
【０５１８】
ＴＨＦ（１ｍＬ）中のＮ−（３−（４−メトキシベンジル−プロピルスルホンアミド）−２，６−ジフルオロフェニル）−４−クロロ−５Ｈ−ピロロ−［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド（５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）およびメチルアミン（６０ｕＬ、１．３６ｍｍｏｌ）に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１５８ｕＬ、０．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で１時間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。得られた粗材料をトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）中で１時間還流し、次いで真空下で蒸発させた。分取ＨＰＬＣでの精製により、４−メチルアミノ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸［２，６−ジフルオロ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−フェニル］−アミド（１７ｍｇ、５２％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．６６（ｓ，１Ｈ），１０．２４（ｓ，１Ｈ），９．６７（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｓ，２Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９４−３．５２（ｍ，１Ｈ），３．２１−２．９１（ｍ，６Ｈ），１．７６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），０．９８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋１］ｍ／ｚ  ４２５．１．
【０５１９】
実施例１０４
【化１４５】
2013503188.tif 000162
４−シクロプロピルアミノ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸［２，６−ジフルオロ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−フェニル］−アミド
【０５２０】
ＴＨＦ中のメチルアミンの代わりにシクロプロピルアミンを用い、実施例１０３に記載の手順と同様の手順を使用して表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．６８（ｓ，１Ｈ），１１．５９（ｓ，１Ｈ），１０．２５（ｓ，１Ｈ），９．６７（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｓ，２Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），３．５８（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１９−３．００（ｍ，３Ｈ），２．１０（ｄｔ，Ｊ＝１５．０，７．１Ｈｚ，１Ｈ），１．７６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），０．９８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，６Ｈ），０．７４−０．４４（ｍ，３Ｈ），０．３６（ｄｔ，Ｊ＝６．８，４．５Ｈｚ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋１］ｍ／ｚ  ４５１．１．
【０５２１】
実施例１０５
【化１４６】
2013503188.tif 000163
４−メトキシアミノ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸［２，６−ジフルオロ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−フェニル］−アミド
【０５２２】
ＴＨＦ中のメチルアミンの代わりにメトキシアミンを用い、実施例１０３に記載の手順と同様の手順を使用して表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．４１（ｓ，１Ｈ），１１．３４（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），９．７６（ｓ，１Ｈ），９．６５（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝１４．５，８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｓ，０Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．１５−２．９９（ｍ，２Ｈ），１．８８−１．６３（ｍ，２Ｈ），０．９８（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋１］ｍ／ｚ  ４４１．１．
【０５２３】
実施例１０６
【化１４７】
2013503188.tif 000164
４−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸［２，６−ジフルオロ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−フェニル］−アミド
【０５２４】
４−クロロ−Ｎ−（２，６−ジクロロ−３−（３−フルオロプロピルスルホンアミド）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミドの代わりに４−クロロ−Ｎ−（２，，６−ジフルオロ−３−（４−メトキシベンジル）ブチルスルホンアミド）フェニル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミドを用い、実施例３９に記載の手順と同様の手順を使用して表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ２．９１（ｓ，１Ｈ），９．９７（ｓ，１Ｈ），９．６８（ｓ，１Ｈ），８．９０（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｔｄ，Ｊ＝８．８，５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝９．９，８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．７，６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．７６（ｓ，３Ｈ），１．８５−１．６１（ｍ，２Ｈ），０．９８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋１］ｍ／ｚ  ４１０．１．
【０５２５】
実施例１０７
【化１４８】
2013503188.tif 000165
チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸［２，６−ジクロロ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−フェニル］−アミド
【０５２６】
４−クロロ−Ｎ−（２，６−ジクロロ−３−（プロピルスルホンアミド）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド（２７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）およびＺｎ（７０ｍｇ）を、酢酸（１ｍＬ）中に取り込んだ。混合物を、マイクロ波反応器内で、１００℃で３０分間加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸［２，６−ジクロロ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−フェニル］−アミド（１１ｍｇ、４０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．８１（ｓ，１Ｈ），９．８６（ｓ，２Ｈ），９．４５（ｄ，２Ｈ），７．５７（ｔｄ，Ｊ＝８．９，５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝９．２，７．９Ｈｚ，１Ｈ），３．１９−３．００（ｍ，３Ｈ），１．９２−１．５９（ｍ，２Ｈ），０．９８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋１］ｍ／ｚ  ４４５．０．
【０５２７】
実施例１０８
【化１４９】
2013503188.tif 000166
チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸［２，６−ジフルオロ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−フェニル］−アミド
【０５２８】
マイクロ波バイアルに、４−クロロ−Ｎ−（２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）−フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド（０．１５ｇ、０．３３６ｍｍｏｌ、実施例４０、ステップＡから調製）、トリ−ｎ−ブチルスズヒドリド（０．１８ｍＬ、０．６７１ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０９７ｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）およびトルエン（１．６ｍＬ）を入れた。反応混合物を、マイクロ波反応器内で、１５０℃で１５分間加熱した。次いで、パラジウム残渣を濾過により除去し、濾液を真空下で濃縮した。粗混合物を逆相ＨＰＬＣにより精製し、チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸［２，６−ジフルオロ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−フェニル］−アミド（０．０７ｇ、７３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．７９（ｓ，１Ｈ），９．７５（ｓ，１Ｈ），９．７１（ｓ，１Ｈ），９．３８（ｓ，１Ｈ），９．３２（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｔｄ，Ｊ＝８．９，５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝９．２，７．９Ｈｚ，１Ｈ），３．１４−３．０４（ｍ，２Ｈ），１．８１−１．７０（ｍ，２Ｈ），０．９８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳ−ＭＳ）  ４１３．０［Ｍ＋１］．
【０５２９】
表５の実施例１０９〜１１３は、適切な出発材料を使用して、実施例１０８に記載の手順に従って調製した。
【表５−１】
2013503188.tif 000167
【表５−２】
2013503188.tif 000168
【０５３０】
表６は、上記Ｂ−ＲＡＦ  Ｖ６００Ｅ阻害アッセイ（実施例Ａ）において試験された、本発明のある特定の化合物の活性を示す。
【表６−１】
2013503188.tif 000169
【表６−２】
2013503188.tif 000170
【表６−３】
2013503188.tif 000171
【０５３１】
本発明を、列挙された実施形態と共に説明したが、それらは、本発明をそれらの実施形態に限定することを意図するものではないことが理解されるであろう。それに対して、本発明は、特許請求の範囲によって定義される本発明の範囲内に含まれ得る、全ての代替例、変形例、および同等物を対象とすることを意図している。したがって、上述の説明は、本発明の原理を例示したものに過ぎない。
【０５３２】
特定の参照は、２００９年８月２８日出願の米国特許仮出願第６１／２３８，１０９号に対してなされ、全ての目的において、参照によりその全内容が本明細書に組み込まれる。
【０５３３】
「含む（「ｃｏｍｐｒｉｓｅ」、「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ」、「ｉｎｃｌｕｄｅ」、「ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ」、および「ｉｎｃｌｕｄｅｓ」という用語は、本明細書および以下の特許請求の範囲で使用される場合、明示された特徴、完全体、構成要素、またはステップの存在を特定することを意図しているが、１つ以上の他の特徴、完全体、構成要素、ステップ、またはそれらの群の存在または追加を排除するものではない。
【国際調査報告】
2013503188.tif 000175
2013503188.tif 000176