(57)【要約】  提供されるのは、ＤＮＪ誘導体などのイミノ糖を用いたフィロウイルス科に属するウイルスに起因または関連する疾患または状態の治療方法である。
2013503881.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
フィロウイルス科に属するウイルスに起因または関連する疾患または状態の治療または予防方法であって、これを必要としている対象に、有効量の式
【化７】
2013503881.tif 000017
の化合物、または薬学的に許容可能なその塩
［式中、Ｒは置換もしくは非置換アルキル基、置換もしくは非置換シクロアルキル基、置換もしくは非置換アリール基、または置換もしくは非置換オキサアルキル基から選択され；または式中、Ｒは
【化８】
2013503881.tif 000018
であり、
Ｒ１は置換または非置換アルキル基であり；
Ｘ１〜５はＨ、ＮＯ２、Ｎ３、またはＮＨ２から独立に選択され；
Ｙは存在しない、またはカルボニル以外の置換もしくは非置換Ｃ１アルキル基であり；
Ｚは結合またはＮＨから選択され（ただし、Ｚが結合である場合、Ｙは存在せず、ＺがＮＨである場合、Ｙは、カルボニル以外の置換もしくは非置換Ｃ１アルキル基である）；
式中、Ｗ１〜４は、水素、置換もしくは非置換アルキル基、置換もしくは非置換ハロアルキル基、置換もしくは非置換アルカノイル基、置換もしくは非置換アロイル基、または置換もしくは非置換ハロアルカノイル基から独立に選択される］を投与することを含む方法。
【請求項２】
Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３およびＷ４の各々が水素である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｒが、置換もしくは非置換アルキル基、置換もしくは非置換シクロアルキル基、置換もしくは非置換アリール基、または置換もしくは非置換オキサアルキル基から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
ＲがＣ２〜Ｃ１２アルキル基である、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記投与が、Ｂ−ブチルデオキシノジリマイシンまたは薬学的に許容可能なその塩を投与することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記投与が、Ｂ−ノニルデオキシノジリマイシンまたは薬学的に許容可能なその塩を投与することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
Ｒがオキサアルキル基である、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
Ｒが１から３個の酸素原子を含有するＣ２〜Ｃ１６オキサアルキル基である、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
Ｒが１から２個の酸素原子を含有するＣ６〜Ｃ１２オキサアルキル基である、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記投与が、Ｎ−（７−オキサデシル）デオキシノジリマイシンまたは薬学的に許容可能なその塩を投与することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記投与が、Ｎ−（９−メトキシノニル）デオキシノジリマイシンまたは薬学的に許容可能なその塩を投与することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
Ｒが
【化９】
2013503881.tif 000019
である、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
Ｘ１がＮＯ２であり、Ｘ３がＮ３である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
Ｘ２、Ｘ４およびＸ５の各々が水素である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
前記投与が、Ｎ−（Ｎ−｛４’−アジド−２’−ニトロフェニル｝−６−アミノヘキシル）デオキシノジリマイシンまたは薬学的に許容可能なその塩を投与することを含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１６】
ウイルスがマールブルグウイルスである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１７】
ウイルスがエボラウイルス科に属する、請求項１２に記載の方法。
【請求項１８】
ウイルスがザイールウイルスである、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
対象が哺乳動物である、請求項１に記載の方法。
【請求項２０】
対象がヒトである、請求項１に記載の方法。
【請求項２１】
ウイルスがエボラウイルス科に属する、請求項１に記載の方法。
【請求項２２】
ウイルスがザイールウイルスである、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
フィロウイルス科に属するウイルスに感染した細胞の感染性を阻害する方法であって、フィロウイルス科に属するウイルスに感染した細胞を、有効量の式
【化１０】
2013503881.tif 000020
の化合物、または薬学的に許容可能なその塩
［式中、Ｒは置換もしくは非置換アルキル基、置換もしくは非置換シクロアルキル基、置換もしくは非置換アリール基、または置換もしくは非置換オキサアルキル基から選択され；または式中、Ｒは
【化１１】
2013503881.tif 000021
であり、
Ｒ１は置換または非置換アルキル基であり；
Ｘ１〜５はＨ、ＮＯ２、Ｎ３、またはＮＨ２から独立に選択され；
Ｙは存在しない、またはカルボニル以外の置換もしくは非置換Ｃ１アルキル基であり；
Ｚは、結合またはＮＨから選択され（ただし、Ｚが結合である場合、Ｙは存在せず、ＺがＮＨである場合、Ｙはカルボニル以外の置換もしくは非置換Ｃ１アルキル基である）；
式中、Ｗ１〜４は、水素、置換もしくは非置換アルキル基、置換もしくは非置換ハロアルキル基、置換もしくは非置換アルカノイル基、置換もしくは非置換アロイル基、または置換もしくは非置換ハロアルカノイル基から独立に選択される］
に接触させることを含み、
前記接触が細胞の感染性を低下させる方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、２００９年９月４日に出願された米国仮出願第６１／２７２，２５３号および２０１０年２月２２日に出願された米国仮出願第６１／２８２，５０７号に基づく優先権を主張するものであり、該仮出願の両方はその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本出願は、イミノ糖およびイミノ糖によるウイルス感染の治療方法、特に、フィロウイルス科に属するウイルスに起因または関連するウイルス感染の治療および予防のためのイミノ糖の使用に関する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
１つの実施形態は、フィロウイルス科に属するウイルスに起因または関連する疾患または状態を治療または予防する方法であり、その方法は、これを必要としている対象に、有効量の式
【０００４】
【化１】
2013503881.tif 000003
の化合物、または薬学的に許容可能なその塩［式中、Ｒは置換もしくは非置換アルキル基、置換もしくは非置換シクロアルキル基、置換もしくは非置換アリール基、または置換もしくは非置換オキサアルキル基から選択され；または式中、Ｒは
【０００５】
【化２】
2013503881.tif 000004
であり、
Ｒ１は置換または非置換アルキル基であり；
Ｘ１〜５はＨ、ＮＯ２、Ｎ３、またはＮＨ２から独立に選択され；
Ｙは存在しない、またはカルボニル以外の置換もしくは非置換Ｃ１アルキル基であり；
Ｚは結合またはＮＨから選択され（ただし、Ｚが結合である場合、Ｙは存在せず、ＺがＮＨである場合、Ｙはカルボニル以外の置換もしくは非置換Ｃ１アルキル基である）；
式中、Ｗ１〜４は水素、置換もしくは非置換アルキル基、置換もしくは非置換ハロアルキル基、置換もしくは非置換アルカノイル基、置換もしくは非置換アロイル基、または置換もしくは非置換ハロアルカノイル基から独立に選択される］を投与することを含む。
【０００６】
別の実施形態は、フィロウイルス科に属するウイルスに感染した細胞の感染性を阻害する方法であって、その方法は、フィロウイルス科に属するウイルスに感染した細胞を、有効量の式
【０００７】
【化３】
2013503881.tif 000005
の化合物、または薬学的に許容可能なその塩［式中、Ｒは置換もしくは非置換アルキル基、置換もしくは非置換シクロアルキル基、置換もしくは非置換アリール基、または置換もしくは非置換オキサアルキル基から選択され；または式中、Ｒは
【０００８】
【化４】
2013503881.tif 000006
であり、
Ｒ１は置換または非置換アルキル基であり；
Ｘ１〜５はＨ、ＮＯ２、Ｎ３、またはＮＨ２から独立に選択され；
Ｙは存在しない、またはカルボニル以外の置換もしくは非置換Ｃ１アルキル基であり；
Ｚは結合またはＮＨから選択され（ただし、Ｚが結合である場合、Ｙは存在せず、ＺがＮＨである場合、Ｙはカルボニル以外の置換もしくは非置換Ｃ１アルキル基である）；
式中、Ｗ１〜４は水素、置換もしくは非置換アルキル基、置換もしくは非置換ハロアルキル基、置換もしくは非置換アルカノイル基、置換もしくは非置換アロイル基、または置換もしくは非置換ハロアルカノイル基から独立に選択され、接触が細胞の感染性を低下させる］に接触させることを含む。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１】以下のイミノ糖：Ａ）Ｎ−ブチルデオキシノジリマイシン（ＮＢ−ＤＮＪまたはＵＶ−１）；Ｂ）Ｎ−ノニルデオキシノジリマイシン（ＮＮ−ＤＮＪまたはＵＶ−２）；Ｃ）Ｎ−（７−オキサデシル）デオキシノジリマイシン（Ｎ７−Ｏ−ＤＮＪまたはＵＶ−３）；Ｄ）Ｎ−（９−メトキシノニル）デオキシノジリマイシン（Ｎ９−ＤＮＪまたはＵＶ−４）；Ｅ）Ｎ−（Ｎ−｛４’−アジド−２’−ニトロフェニル｝−６−アミノヘキシル）デオキシノジリマイシン（ＮＡＰ−ＤＮＪまたはＵＶ−５）の化学式を表す図である。
【図２】ＮＮ−ＤＮＪの合成スキームを示す図である。
【図３−１】Ｎ７−Ｏ−ＤＮＪの合成を例示する図である。特に、図３ＡはＮ７−Ｏ−ＤＮＪをもたらす一連の反応を示す。
【図３−２】Ｎ７−Ｏ−ＤＮＪの合成を例示する図である。図３Ｂは６−プロピルオキシ−１−ヘキサノールの調製を例示し、図３Ｃは６−プロピルオキシ−１−ヘキサナールの調製を例示し、図３ＤはＮ７−Ｏ−ＤＮＪの合成を例示する。
【図４】Ｎ−（９−メトキシノニル）デオキシノジリマイシンの合成に関する図である。特に、図４Ａは９−メトキシ−１−ノナノールの調製を例示し、図４Ｂは９−メトキシ−１−ノナナールの調製を例示し、図４ＣはＮ−（９−メトキシノニル）デオキシノジリマイシンの合成を例示する。
【図５】Ｎ９−ＤＮＪ（ＵＶ−４）およびＮＡＰ−ＤＮＪ（ＵＶ−５）についての、エボラザイールおよびマールブルグウイルスの感染性の阻害に関するデータを提供する図である。
【図６】エボラウイルスに感染したマウスの生存に対するＵＶ−５の１０日間投与の効果を表す図である。
【図７】ＵＶ−４およびＵＶ−５のインビボでの安全性データを表す図である。
【図８】ＵＶ−５投与後の、エボラザイールウイルス（左）およびマールブルグウイルス（右）に曝露されたマウスに関する生存データを表す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
関連文献
以下の特許文献は、全てその全体が参照により本明細書に組み込まれ、本開示を理解するのに有用であり得る：
１）米国特許第６，５４５，０２１号；
２）米国特許第６，８０９，８０３号；
３）米国特許第６，６８９，７５９号；
４）米国特許第６，４６５，４８７号；
５）米国特許第５，６２２，９７２号；
６）２０１０年２月２２日に出願された米国特許出願第１２／６５６，９９２号；
７）２０１０年２月２２日に出願された米国特許出願第１２／６５６，９９３号；
８）２０１０年６月１１日に出願された米国特許出願第１２／８１３，８８２号；
９）２０１０年２月２２日に出願された米国特許仮出願第６１／２８２，５０７号；
１０）２００９年９月４日に出願された米国特許仮出願第６１／２７２，２５２号；
１１）２００９年９月４日に出願された米国仮出願第６１／２７２，２５３号；
１２）２００９年９月４日に出願された米国仮出願第６１／２７２，２５４号；
１３）２０１０年２月２２日に出願された米国仮出願第６１／２８２，５０８号；
１４）２０１０年６月１１日に出願された米国仮出願第６１／３５３，９３５号。
【００１１】
用語の定義
特に指定のない限り、「ある（ａ）」または「ある（ａｎ）」は「１つまたは複数の」を意味する。
【００１２】
本明細書では、用語「ウイルス感染」は、ウイルスが健康な細胞に侵入し、細胞の再生機構を使用して増殖または複製し、最終的に細胞を溶解し、細胞死、ウイルス粒子の放出および新規に産生された子孫ウイルスによる他の細胞の感染をもたらす疾患状態を記述する。特定のウイルスによる潜伏感染もウイルス感染の起こり得る結果である。
【００１３】
本明細書では、用語「ウイルス感染を治療または予防する」は、特定のウイルスの複製を阻害すること、ウイルス伝播を阻害すること、またはウイルスが宿主において定着するのを防ぐこと、およびウイルス感染に起因する疾患の症状を改善または軽減することを意味する。治療は、ウイルス負荷が減少し、死亡率および／または罹患率が低下する場合、治療効果があると見なされる。
【００１４】
ＩＣ５０またはＩＣ９０（阻止濃度５０または９０）は、それぞれウイルス負荷の５０％または９０％減少を達成するのに使用される、イミノ糖などの治療薬の濃度である。
【００１５】
開示
本発明者らは、デオキシノジリマイシン誘導体などの特定のイミノ糖は、フィロウイルスとしても知られるフィロウイルス科に属するウイルスに対して有効である可能性があることを発見した。
【００１６】
特に、デオキシノジリマイシン誘導体は、フィロウイルス科に属するウイルスに起因または関連する疾患または状態を治療または予防するのに有用である可能性がある。フィロウイルス科には、エボラウイルス属およびマールブルグウイルス属が含まれる。エボラウイルス属には、ザイールウイルス、ブンディブギョ（Bundibugyo）エボラウイルス、アイボリーコーストエボラウイルス、レストンエボラウイルスおよびスーダンエボラウイルスが含まれるのに対し、マールブルグウイルス属にはビクトリア湖マールブルグウイルスが含まれる。フィロウイルスに起因または関連する疾患には、エボラ出血熱およびマールブルグ出血熱が含まれる。
【００１７】
多くの実施形態では、イミノ糖はＮ−置換デオキシノジリマイシンであってもよい。幾つかの実施形態では、そのようなＮ−置換デオキシノジリマイシンは、以下の式
【００１８】
【化５】
2013503881.tif 000007
（式中、Ｗ１〜４は、水素、置換もしくは非置換アルキル基、置換もしくは非置換ハロアルキル基、置換もしくは非置換アルカノイル基、置換もしくは非置換アロイル基、または置換もしくは非置換ハロアルカノイル基から独立に選択される）
の化合物であってもよい。
【００１９】
幾つかの実施形態では、Ｒは、置換もしくは非置換アルキル基、置換もしくは非置換シクロアルキル基、置換もしくは非置換アリール基、または置換もしくは非置換オキサアルキル基から選択され得る。
【００２０】
幾つかの実施形態では、Ｒは、置換もしくは非置換アルキル基および／または置換もしくは非置換オキサアルキル基であってもよく、１から１６個の炭素原子、４から１２個の炭素原子または８から１０個の炭素原子を含んでもよい。用語「オキサアルキル」は、１から５個または１から３個または１から２個の酸素原子を含有することができるアルキル誘導体を指す。用語「オキサアルキル」には、ヒドロキシ終端およびメトキシ終端アルキル誘導体が含まれる。
【００２１】
幾つかの実施形態では、Ｒは、−（ＣＨ２）６ＯＣＨ３、−（ＣＨ２）６ＯＣＨ２ＣＨ３、−（ＣＨ２）６Ｏ（ＣＨ２）２ＣＨ３、−（ＣＨ２）６Ｏ（ＣＨ２）３ＣＨ３、−（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）５ＣＨ３、−（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）６ＣＨ３、；−（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）７ＣＨ３；−（ＣＨ２）９−ＯＨ；−（ＣＨ２）９ＯＣＨ３から選択され得るが、これらに限定されない。
【００２２】
幾つかの実施形態では、Ｒは、２０個までの炭素原子を含有し得る、分岐または非分岐、置換または非置換アルキル基であってもよい。幾つかの実施形態では、アルキル基は、Ｃ２〜Ｃ１２またはＣ３〜Ｃ７アルキル基であってもよい。
【００２３】
特定の実施形態では、アルキル基は、Ｃ６〜Ｃ２０アルキル基、Ｃ８〜Ｃ１６アルキル基、またはＣ８〜Ｃ１０アルキル基であり得る長鎖アルキル基であってもよい。幾つかの実施形態では、Ｒは、長鎖オキサアルキル基、すなわち１から５個または１から３個または１から２個の酸素原子を含有することができる長鎖アルキル基であってもよい。
【００２４】
幾つかの実施形態では、Ｒは、以下の式
【００２５】
【化６】
2013503881.tif 000008
［式中、Ｒ１は置換もしくは非置換アルキル基であり；
Ｘ１〜５はＨ、ＮＯ２、Ｎ３、またはＮＨ２から独立に選択され；
Ｙは存在しない、またはカルボニル以外の置換もしくは非置換Ｃ１アルキル基であり；
Ｚは結合またはＮＨから選択される（ただし、Ｚが結合である場合、Ｙは存在せず、ＺがＮＨである場合、Ｙはカルボニル以外の置換もしくは非置換Ｃ１アルキル基である）］
を有し得る。
【００２６】
幾つかの実施形態では、ＺはＮＨであり、およびＲ１−Ｙは、Ｃ２〜Ｃ２０アルキル基またはＣ４〜Ｃ１２アルキル基またはＣ４〜Ｃ１０アルキル基などの置換もしくは非置換アルキル基である。
【００２７】
幾つかの実施形態では、Ｘ１はＮＯ２であり、Ｘ３はＮ３である。幾つかの実施形態では、Ｘ２、Ｘ４およびＸ５の各々は水素である。
【００２８】
幾つかの実施形態では、イミノ糖は、参照により本明細書に組み込まれる米国特許出願公開第２００７／０２７５９９８号に開示されたＤＮＪ誘導体であってもよい。
【００２９】
幾つかの実施形態では、イミノ糖は、図１に表された化合物の１つであってもよい。
【００３０】
デオキシノジリマイシン誘導体を合成する方法は、例えば、全て参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第５，６２２，９７２号、５，２００，５２３号、５，０４３，２７３号、４，９９４，５７２号、４，２４６，３４５号、４，２６６，０２５号、４，４０５，７１４号、および４，８０６，６５０号ならびに米国特許出願公開第２００７／０２７５９９８号に開示されている。
【００３１】
幾つかの実施形態では、イミノ糖は、無機酸または有機酸由来の塩の形態であってもよい。薬学的に許容可能な塩および塩形態を調製する方法は、例えば、Bergeら（J. Pharm. Sci. 66:1-18頁、1977年）に開示されている。適切な塩の例には、以下の塩、すなわち酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、ジグルコン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パルモエート（palmoate）、ペクチネート（pectinate）、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、メシル酸塩およびウンデカン酸塩が含まれるが、これらに限定されない。
【００３２】
幾つかの実施形態では、イミノ糖は、プロドラッグの形態でも使用され得る。６−リン酸化ＤＮＪ誘導体などのＤＮＪ誘導体のプロドラッグは、米国特許第５，０４３，２７３号および５，１０３，００８号に開示されている。
【００３３】
幾つかの実施形態では、イミノ糖は、組成物の一部として使用されることができ、該組成物は、動物に組成物を送達するのに有用な薬学的に許容可能な担体および／または成分をさらに含む。ヒトに組成物を送達するのに有用な多くの薬学的に許容可能な担体および畜牛などの他の動物に組成物を送達するのに有用な成分は、当技術分野で知られている。本発明の組成物へのこのような担体および成分の添加は、十分に当業者のレベルの範囲内である。
【００３４】
幾つかの実施形態では、医薬組成物は、Ｎ−置換デオキシノジリマイシンから本質的に成るものであり得る。そしてこのことは、Ｎ−置換デオキシノジリマイシンが組成物における唯一の活性成分であることを意味し得る。
【００３５】
それにもかかわらず幾つかの実施形態では、Ｎ−置換デオキシノジリマイシンは、１つまたは複数の別の抗ウイルス化合物と共に投与され得る。
【００３６】
幾つかの実施形態では、フィロウイルス科に属するウイルスに起因または関連する疾患または状態の治療または予防は、イミノ糖が投与されている被験者にＮ−（ホスホノアセチル）−Ｌ−アスパラギン酸を投与することなく行われてもよい。Ｎ−（ホスホノアセチル）−Ｌ−アスパラギン酸は、例えば、米国特許第５，４９１，１３５号に開示されている。
【００３７】
幾つかの実施形態では、イミノ糖は、米国特許公開第２００８／０１３８３５１号および２００９／０２５２７８５号ならびに２０１０年３月２６日に出願された米国特許出願第１２／７３２６３０号に開示されているものなどのリポソーム組成物において使用され得る。
【００３８】
ＤＮＪ誘導体などのイミノ糖は、ウイルスに冒された細胞または動物に投与され得る。イミノ糖はウイルスの形態形成を阻害することができ、またはイミノ糖は個体を治療することができる。治療は、動物におけるウイルス感染を減少、緩和または減弱させることができる。
【００３９】
フィロウイルスに感染する可能性がある動物には、サルおよびヒトなどの霊長類が含まれる。
【００４０】
本発明の方法に対し動物または動物細胞に投与されるイミノ糖の量は、フィロウイルスの形態形成を阻害するのに有効な量であってもよい。本明細書では用語「阻害する」は、イミノ糖の非存在下で示される生物活性の検出可能な減少および／または排除を指すことができる。用語「有効量」は、示された効果を達成するのに必要なイミノ糖のその量を指すことができる。本明細書では用語「治療」は、対象における症状を減少もしくは軽減すること、症状が悪化もしくは進行するのを防ぐこと、原因病原体の阻害もしくは排除、またはフィロウイルスに関連した感染もしくは障害がない対象におけるこれらの予防を指すことができる。
【００４１】
故に、例えば、ウイルスに起因または関連する疾患の治療には、感染病原体の破壊、感染病原体の成長または成熟の阻害または妨害、および感染病原体の病理学的作用の中和が含まれ得る。細胞または動物に投与され得るイミノ糖の量は、好ましくは、投与に伴う利点を上回る毒作用を誘発しない量である。
【００４２】
医薬組成物での活性成分の実際の投与量レベルは、特定の患者に対し所望の治療反応を達成するのに有効である活性化合物（複数可）の量を投与するために変えることができる。
【００４３】
選択される用量レベルは、イミノ糖の活性、投与の経路、治療中の状態の重症度、ならびに治療中の患者の状態および既往歴に依存し得る。しかし、所望の治療効果を達成するのに必要とされるより低いレベルで化合物（複数可）の用量を開始し、所望の効果が達成されるまで投与量を徐々に増やすことは、当業者の範囲内である。所望であれば、有効な１日量は、投与の目的のため複数回投与、例えば、１日２から４回投与に分けることができる。しかし、特定の患者に対する特定の用量レベルは、体重、全般的健康、食事、投与の時間および経路、ならびに他の治療薬との組合せ、ならびに治療中の状態または疾患の重症度を含む様々な要因に依存し得ることが理解されるであろう。成人ヒト１日投与量は、１０キログラム体重当たりイミノ糖約１マイクログラムから約１グラムの間、または約１０ｍｇから１００ｍｇの間にわたってもよい。幾つかの実施形態では、総１日量は、０．１ｍｇ／ｋｇ体重から１００ｍｇ／ｋｇ体重または１ｍｇ／ｋｇ体重から６０ｍｇ／ｋｇ体重または２ｍｇ／ｋｇ体重から５０ｍｇ／ｋｇ体重または３ｍｇ／ｋｇ体重から３０ｍｇ／ｋｇ体重であってもよい。１日量は、１日を通して１つまたは複数の投与イベントにわたって投与されてもよい。例えば、幾つかの実施形態では、１日量は、１日２回（ＢＩＤ）の投与イベント、１日３回の投与イベント（ＴＩＤ）または４回の投与イベント（ＱＩＤ）にわたって分配されてもよい。特定の実施形態では、１ｍｇ／ｋｇ体重から１０ｍｇ／ｋｇ体重にわたる単回投与イベント用量は、ＢＩＤまたはＴＩＤでヒトに投与され、２ｍｇ／ｋｇ体重から２０ｍｇ／ｋｇ体重または３ｍｇ／ｋｇ体重から３０ｍｇ／ｋｇ体重までの総１日量にすることができる。もちろん、細胞または動物に投与されるべきイミノ糖の量は、イミノ糖の分子量および投与の経路など、当業者に十分に理解される多くの要因に依存する可能性がある。
【００４４】
本発明の方法において有用である医薬組成物は、経口固形製剤、眼科用製剤、座薬、エアロゾル、局所製剤または他の類似の製剤で全身投与され得る。例えば、これは、粉末、錠剤、カプセル、トローチ、ゲル、溶液、懸濁液、シロップ等の物理的形態であることができる。イミノ糖に加えて、このような医薬組成物は、薬剤投与を強化および促進することが知られている薬学的に許容可能な担体および他の成分を含有することができる。ナノ粒子、リポソーム、再封赤血球（resealed erythrocyte）および免疫学的ベースの系などの他の可能性のある製剤も、イミノ糖を投与するのに使用され得る。このような医薬組成物は、幾つかの経路により投与され得る。本明細書で使用される用語「非経口」には、皮下、静脈内、動脈内、髄腔内、ならびに注射および注入法が含まれるが、これらに限定されない。例として、医薬組成物は、経口投与、局所投与、非経口投与、全身投与、または肺経路により投与され得る。
【００４５】
これらの組成物は、単回投与、または異なる時間に投与される複数回投与で投与され得る。フィロウイルスに対する組成物の阻害効果は持続し得るため、投与レジメンは、ウイルス増殖が遅延される一方で宿主細胞は最小限に影響されるように調整され得る。例として、動物は、本発明の組成物の１回量を週に１度投与されてもよく、これによりウイルス増殖は１週間にわたって遅延される一方で、宿主細胞の機能は週に１度、短期間のみ阻害される。
【００４６】
本明細書に記載された実施形態は、以下の実施例によりさらに例示されるが、これらに全く限定されない。
【実施例１】
【００４７】
Ｎ−ノニルＤＮＪの合成
【００４８】
【表１】
2013503881.tif 000009
【００４９】
手順：マグネチックスターラーを備えた５０ｍＬ、１つ口、丸底フラスコに、ＤＮＪ（５００ｍｇ）、エタノール（１００ｍＬ）、ノナナール（５３０ｍｇ）、および酢酸（０．５ｍＬ）を室温で加えた。反応混合物を４０〜４５℃に加熱し、窒素下で３０〜４０分間撹拌した。反応混合物を周囲温度に冷却し、Ｐｄ／Ｃを添加した。反応フラスコを真空にし、およびバルーン中の水素ガスに置換した。このプロセスを３回繰り返した。最後に、反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。反応の進行をＴＬＣによりモニターした（注１）。反応混合物をセライトのパッドを介して濾過し、エタノールで洗浄した。濾液を真空中で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（２３０〜４００メッシュのシリカゲル）により精製した。ジクロロメタン中メタノール（１０〜２５％）の溶媒勾配を使用してカラムから生成物を溶出した。所望の生成物を含有する画分全てを混合し、真空中で濃縮して純粋な生成物を得た（４２０ｍｇ）。反応の終了は、薄層シリカゲルプレート、溶離液、メタノール：ジクロロメタン＝１：２を用いて薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によりモニターした。
【実施例２】
【００５０】
Ｎ−７−オキサデシルＤＮＪの合成
（実施例２ａ）６−プロピルオキシ−１−ヘキサノールの合成
【００５１】
【表２】
2013503881.tif 000010
【００５２】
手順：マグネチックスターラーを備えた５００ｍＬ、１つ口、丸底フラスコに、１，６−ヘキサンジオール（６．００ｇ）、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５．４１３ｇ）を室温で加えた。反応混合物を１時間撹拌し、次いで１−ヨードプロパン（８．６３ｇ）を添加した。反応混合物を７０〜８０℃に加熱し、一晩撹拌した。反応の進行をＴＬＣによりモニターした（注１）。反応の終了後、水を反応混合物に添加し、および酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。混合した有機層を真空中で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をジクロロメタンに溶解し、水および次いで塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。有機層を真空中で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を２３０〜４００メッシュのシリカゲルを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製した。ヘキサン中酢酸エチル（１０〜４５％）の溶媒勾配を使用してカラムから生成物を溶出した。所望の純粋な生成物を含有する画分全てを混合し、および真空中で濃縮して純粋な６−プロピルオキシ−１−ヘキサノールを得た（ロットＤ−１０２９−０４８、１．９ｇ、２５％）。反応の終了は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によりモニターした；（溶離液：ヘキサン中６０％酢酸エチル）。
【００５３】
（実施例２ｂ）６−プロピルオキシ−１−ヘキサナールの調製
【００５４】
【表３】
2013503881.tif 000011
【００５５】
手順：マグネチックスターラーを備えた５０ｍＬ、１つ口、丸底フラスコに、６−プロピルオキシ−１−ヘキサノール（１．０ｇ）、ＰＤＣ（４．７ｇ）、ジクロロメタン（１０ｍＬ）、セライト（１．０ｇ）、および酢酸ナトリウム（１００ｍｇ）を加えた。反応混合物を５分間、窒素下、室温で撹拌した。ＰＤＣ（４．７０ｇ）を反応混合物に添加し、一晩撹拌した。反応の進行をＴＬＣによりモニターした（注１）。反応の終了後、反応混合物をカラム（２３０〜４００メッシュのシリカゲル）に直接充填した。酢酸エチル中ジクロロメタン（１０〜２０％）の溶媒勾配を使用してカラムから生成物を溶出した。所望の純粋な生成物を含有する画分全てを混合し、および真空中で濃縮して純粋な６−プロピルオキシ−１−ヘキサナールを得た（ロットＤ−１０２９−０５０、７１０ｍｇ、７１％）。反応の終了は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によりモニターした；（溶離液：ヘキサン中６０％酢酸エチル）。
【００５６】
（実施例２ｃ）Ｎ−７−オキサデシル−ＤＮＪの合成
【００５７】
【表４】
2013503881.tif 000012
【００５８】
手順：マグネチックスターラーを備えた５０ｍＬ、１つ口、丸底フラスコに、ＤＮＪ（５００ｍｇ）、エタノール（１５ｍＬ）、６−プロピルオキシ−１−ヘキサナール（５８５ｍｇ）、および酢酸（０．１ｍＬ）を室温で加えた。反応混合物を４０〜４５℃に加熱し、窒素下で３０〜４０分間撹拌した。反応混合物を周囲温度に冷却し、Ｐｄ／Ｃを添加した。反応フラスコを真空にし、およびバルーン中の水素ガスに置換した。このプロセスを３回繰り返した。最後に、反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。反応の進行をＴＬＣによりモニターした（注１）。反応混合物をセライトのパッドを介して濾過し、エタノールで洗浄した。濾液を真空中で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（２３０〜４００メッシュのシリカゲル）により精製した。ジクロロメタン中メタノール（１０〜４０％）の溶媒勾配を使用してカラムから生成物を溶出した。所望の生成物を含有する画分全てを混合し、および真空中で濃縮して純粋な生成物を得た（ロット：Ｄ−１０２９−０５２（８４０ｍｇ）。反応の終了は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によりモニターした；（溶離液：ジクロロメタン中５０％メタノール）。
【実施例３】
【００５９】
Ｎ−（９−メトキシ）−ノニルＤＮＪの合成
（実施例３ａ）９−メトキシ−１−ノナノールの調製
【００６０】
【表５】
2013503881.tif 000013
【００６１】
手順：マグネチックスターラーおよび撹拌棒を備えた５００ｍＬ、１つ口、丸底フラスコに、ジメチルスルホキシド（１００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１００ｍＬ）中１，９−ノナンジオール（１０．００ｇ、６２．３ｍｍｏｌ）を加えた。これにＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中水酸化ナトリウム（５．０ｇ、１２５．０ｍｍｏｌ）の溶液を室温でゆっくり添加した。水酸化ナトリウムの添加中、反応混合物は熱を発生し、温度は約４０℃に上昇した。混合物を１時間撹拌し、次いで反応混合物の温度を約４０℃に維持しながら硫酸ジメチル（１６．５２ｇ、１３１ｍｍｏｌ）を４つに分けて添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応の進行をＴＬＣによりモニターした（注１）。ＴＬＣモニタリングは、反応が２５％転化であることを示した。この段階で追加の硫酸ジメチル（２４．７８ｇ、１９６．４４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温でさらに２４時間撹拌した。反応の終了後、水酸化ナトリウム（１０％水溶液）を反応混合物に添加して溶液のｐＨを１１〜１３に調整した。混合物を室温で２時間撹拌し、およびジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。混合した有機層をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）、塩水（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム（２０ｇ）で脱水し、濾過し、真空中で濃縮して粗生成物（１４ｇ）を得た。粗生成物を２５０〜４００メッシュのシリカゲルを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製した。ヘキサン中酢酸エチル（１０〜５０％）の溶媒勾配を使用してカラムから生成物を溶出した。所望の純粋な生成物を含有する画分全てを混合し、および真空中で濃縮して純粋な９−メトキシ−１−ノナノールを得た（ロットＤ−１０２７−１５５、２．３８ｇ、２１．９％）。反応の終了は、薄層シリカゲルプレート、溶離液：ヘキサン中６０％酢酸エチルを用いて薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によりモニターした。
【００６２】
（実施例３ｂ）９−メトキシ−１−ノナナールの調製
【００６３】
【表６】
2013503881.tif 000014
【００６４】
手順：マグネチックスターラーおよび撹拌棒を備えた５０ｍＬ、１つ口、丸底フラスコに、９−メトキシ−ノナノール（１．０ｇ、５．９ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（１０ｍＬ）、モレキュラーシーブ（１．０ｇ、３Ａ）、酢酸ナトリウム（０．１ｇ）を室温で加えた。反応混合物を５分間、窒素下、室温で撹拌した。反応混合物に重クロム酸ピリジニウム（４．７ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を加え、一晩撹拌した。反応の進行をＴＬＣによりモニターした（注１）。反応の終了後、反応混合物をシリカゲルのベッド（約１５ｇ）を介して濾過した。濾液を真空中で蒸発させて粗化合物を得た。これをシリカゲルカラム（２５０〜４００メッシュ、４０ｇ）を用いてカラムクロマトグラフィーにより精製した。ヘキサン中酢酸エチル（１０〜５０％）の溶媒勾配を使用してカラムから生成物を溶出した。所望の純粋な生成物を含有する画分全てを混合し、および真空中で濃縮して純粋な９−メトキシ−ノナナールを得た（ロットＤ−１０２７−１５６、５５３ｍｇ、５４．４％）。反応の終了は、薄層シリカゲルプレート、溶離液：ヘキサン中６０％酢酸エチルを用いて薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によりモニターした。
【００６５】
（実施例３ｃ）Ｎ−（９−メトキシ）−ノニルＤＮＪの合成
【００６６】
【表７】
2013503881.tif 000015
【００６７】
手順：マグネチックスターラーおよび撹拌棒を備えた５０ｍＬ、２つ口、丸底フラスコに、ＤＮＪ（３００ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）、エタノール（２０ｍＬ）、９−メトキシ−１−ノナナール（４７６ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を窒素下、５〜１０分間撹拌し、Ｐｄ／Ｃを室温で添加した。反応混合物を真空にし、およびバルーンを用いて水素ガスに置換した。このプロセスを３回繰り返し、次いで反応混合物を大気水素下、室温で撹拌した。反応の進行をＴＬＣによりモニターした（注１）。反応混合物をセライトのベッドを介して濾過し、エタノール（２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を２５０〜４００メッシュのシリカゲル（２０ｇ）を用いてカラムクロマトグラフィーにより精製した。酢酸エチル中メタノール（５〜２５％）の溶媒勾配を使用してカラムから生成物を溶出した。所望の純粋な生成物を含有する画分全てを混合し、および真空中で濃縮してオフホワイトの固体を得た。固体を酢酸エチル（２０ｍＬ）中で粉末にし、濾過し、高真空中で乾燥させ、白色固体を得た［ロット：Ｄ−１０２７−１５８（１６５．３ｍｇ、２８．１％）。反応の終了は、薄層シリカゲルプレート、溶離液：ジクロロメタン中５０％メタノールを用いて薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によりモニターした。
【実施例４】
【００６８】
エボラ（ザイール）およびマールブルグウイルスの阻害
表１は、エボラザイールおよびマールブルグウイルスに関するＩＣ５０値をμＭで表す。表は、ＮＢ−ＤＮＪ（ＵＶ−１）、ＮＮ−ＤＮＪ（ＵＶ−２）、Ｎ７−Ｏ−ＤＮＪ（ＵＶ−３）、Ｎ９−ＤＮＪ（ＵＶ−４）およびＮＡＰ−ＤＮＪ（ＵＶ−５）についてのエボラザイールおよびマールブルグウイルスの感染性の阻害に関するデータを提供する。
【００６９】
【表８】
2013503881.tif 000016
【００７０】
手順。化合物を感染性ウイルスの発生の阻害に関してスクリーニングし、６μＭから２５０μＭまでの濃度でＵＶ化合物について行った。フィロウイルスエボラ−ザイールおよびマールブルグ−Ｃｉ６７株をウイルス阻害に関して評価した。アメリカンタイプカルチャーコレクション（ＡＴＣＣ、マナッサス、バージニア）から得たベロ細胞（アフリカミドリザル腎臓上皮細胞系）。細胞を、アッセイ前に２４時間、５％ＣＯ２インキュベーターにおいて、３７℃、細胞培養処理２４ウェル平底プレートで、２％ウシ胎仔血清、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン、１００Ｕ／ｍｌペニシリン、１００μｇ／ｍｌストレプトマイシンを追加したｌｘ改変イーグル培地（ＭＥＭ、Ｇｉｂｃｏ社）で培養した。細胞（１ウェルあたり１×１０６細胞）を１％ＤＭＳＯの最終濃度で１時間、化合物により前処理した後、培養培地を捨て、２％ＦＢＳを有するＥＭＥＭに０．１のＭＯＩでウイルス接種物を添加した。１時間インキュベーション後ウイルス接種物を除去し、正しい希釈で化合物を有する新鮮培地を添加した。３日後ウイルス含有上清を回収し、ウイルス含有上清の１０倍希釈を、６ウェルのウイルスプラークアッセイプレートに播種したベロ細胞によるウイルスプラークアッセイで行った。プラークアッセイデータは、エボラおよびマールブルグプレートについて８日目に回収した。ＩＣ５０は、５０％ウイルス阻害をもたらす化合物の濃度として判定した。
【００７１】
図５は、Ｎ９−ＤＮＪ（ＵＶ−４）およびＮＡＰ−ＤＮＪ（ＵＶ−５）についてのエボラザイールおよびマールブルグウイルスの感染性の阻害に関するデータを提供する。
【００７２】
手順。ウイルス収量アッセイは、４μＭから６４μＭまでの濃度でイミノ糖と一緒にインキュベートしたウイルス感染細胞から生成された上清試料での標準的プラークアッセイにより行った。フィロウイルスエボラ−ザイールおよびマールブルグ−Ｃｉ６７株を、ウイルス阻害について評価した。２４ウェル細胞培養プレートは、１０％加熱不活性化ウシ胎仔血清、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン、１００Ｕ／ｍｌペニシリン、１００μｇ／ｍｌストレプトマイシンを追加した１ｍＬ  ｌｘ改変イーグル培地（ＭＥＭ、Ｇｉｂｃｏ社）でベロ細胞（ＡＴＣＣ、マナッサス、ＶＡ；ＡＴＣＣ番号ＣＣＬ−８１）を播種し、および２４時間または約８０％コンフルエンシーまで３７℃でインキュベートした。培地を、２％ウシ胎仔血清を追加した培地に置き換え、細胞を、１％ＤＭＳＯの最終濃度で１時間、化合物により前処理した後、培養培地を捨て、０．１のＭＯＩで３通りにウイルス接種物を添加し、３７℃、５％ＣＯ２で１時間インキュベートした。１時間インキュベーション後ウイルス接種物を除去し、正しい希釈で化合物を有する新鮮培地を添加した。ＥＢＯＶおよびＭＡＲＶウイルス感染には３日を要する。感染の完了時に、滴定のため上清を回収した。力価に対し、成長培地に８０％コンフルエントベロ細胞を有する６ウェルプレートを使用した。ウイルス上清を１０−３から１０−８希釈し、細胞に添加し（１００ｕＬ）、５〜１０分ごとに振盪しながら３７℃で１時間インキュベートした。ウイルス感染培地（１００ｕＬ）を吸引し、および２×ＭＥＭ（５％ウシ胎仔血清）と１：１混合した１ｍＬ予熱２％低融点アガロースに置き換え、および３７℃、５％ＣＯ２で８日間インキュベートした後、ニュートラルレッド染色によりプラークを視覚化した。
【００７３】
エボラインビボ試験
ＵＶ−５は、水に溶解した遊離薬剤として投与した。化合物を１日２回、内部非経口（intraparenteral）経路（ＩＰ）により１００ｍｇ／ｋｇおよび１０ｍｇ／ｋｇで与えた。Ｂａｌｂ／ｃマウスは化合物を１０日間服用した。マウスを、最初のイミノ糖投与３０分後に、約５  ＬＤ５０でエボラウイルス（株ザイール）に感染させた。動物は１５日間モニターした。動物は１日１回重さを量り、１日２×健康スコアを得た。重度の疾病（３０％体重減少、極度の無気力、くしゃくしゃの毛（ruffled coat）、または麻痺により判定した）を示す動物を麻酔した。
【００７４】
図６は、エボラウイルスに感染したマウスの生存に対するＵＶ−５の１０日間投与の効果に関するデータを表す。１００ｍｇ／ｋｇおよび１０ｍｇ／ｋｇ  ＢＩＤを服用中の動物は、対照動物での生存なしに対して７１％生存率を示した。
【００７５】
結論：これらの結果は、ＵＶ−５がエボラを治療するための抗ウイルス薬として使用され得ることを実証している。
【００７６】
イミノ糖安全性試験
方法および考察：ＢＡＬＢ／ｃおよびＣ５７／Ｂｌ／６マウスは、８時間おきに７日間、１００および１０ｍｇ／ｋｇ（それぞれ、２ｍｇおよび０．２ｍｇ／マウス）で１マウスあたり１００ｕｌでのＵＶ−１、ＵＶ−４、ＵＶ−５の経口懸濁液を与え（１日２回、７日間）、次いで体重減少および全般的健康をモニターした。治療の７日後、マウスは、「ビヒクルのみ」の対照に比べて体重減少のいずれの有意な徴候も示さなかった。これらの実験の結果は図７にある。
【００７７】
ＢＡＬＢ／ｃマウスをもっとも高い濃度でＵＶ−５により治療した場合、該マウスは下痢、血尿、およびしわしわの外観（ruffled appearance）の徴候を示したが、体重減少の徴候は示さなかった。Ｃ５７／Ｂｌ／６マウスはこれらの同じ症状を示したが、しわしわの様子はなかった。これらの症状は治療を行うとすぐに止まり、１１日目までに（化合物治療後４日目）これらの群のＢＡＬＢ／ｃマウスは非常に健康そうに見えた。
【００７８】
結論：これらの化合物は、このマウスモデルでは比較的非毒性であることを示し、化合物のこれらの濃度は安全であるように思われる。
【００７９】
フィロウイルスインビボデータ
本試験は、エボラおよびマールブルグウイルスに曝露したマウスの生存の促進におけるイミノ糖化合物ＵＶ−５の有効性を評価した。Ｃ５７Ｂ１／６マウスをエボラ実験で使用したのに対し、Ｂａｌｂ／ｃマウスはマールブルグウイルス実験で使用した。ＵＶ−５化合物を、インビトロ（１２５〜２５０ｕＭのＣＣ５０）およびインビボの両方で予めテストし（複数のマウス試験において体重減少または副作用は観察されなかった）、該化合物が低い毒性を有することが示された。この試験では、ＵＶ−５化合物はＰＢＳに溶解した遊離薬剤としてマウスに投与した。化合物を、化合物投与の開始後延べ１０日間、腹腔内（ＩＰ）経路（１日２×、ＩＰ）により与えた。試験マウスは、最初のＵＶ−５用量（dose）１時間前に、１０００ｐｆｕ／マウスでエボラザイールまたはマールブルグレイブン（Ravn）にＩＰ感染させた。
【００８０】
動物は１５日間モニターした。動物は１日１回重さを量り、１日２×健康スコアを得た。重度の疾病（３０％体重減少、極度の無気力、くしゃくしゃの毛、または麻痺により判定した）を示す動物を麻酔した。
【００８１】
図８は、エボラザイールまたはマールブルグレイブンウイルスに感染したマウスに関する生存データを示す（Ｙ軸、試験群における生存マウスのパーセント、Ｘ軸、感染後日数）。試験において各群、すなわちｉ）エボラウイルスに感染した対照群（水のみで治療）、ｉｉ）マールブルグウイルスに感染した対照群（水のみで治療、ｉｉｉ）エボラウイルスに感染した治療群（１００ｍｇ／ｋｇのＵＶ  ５、ＢＩＤで治療）、ｉｖ）マールブルグウイルスに感染した治療群（１０ｍｇ／ｋｇのＵＶ  ５、ＢＩＤで治療）は、試験の開始時に１０匹のマウスを含有した。
【００８２】
≧６０％の生存は統計学的に有意である。ＵＶ−５は、１００ｍｇ／ｋｇ  ＩＰ、ＢＩＤの投与でエボラウイルスに対する有意な防御を提供した。ＵＶ−５は、１０ｍｇ／ｋｇ  ＩＰ、ＢＩＤの投与でマールブルグウイルスに対する防御を提供した。
【００８３】
上述は特定の好ましい実施形態を指しているが、本発明がこれに限定されないことが理解されるであろう。開示された実施形態に様々な修正を行い得ること、およびこのような修正は本発明の範囲内であることが意図されることを当業者であれば思いつくであろう。
【００８４】
本明細書に引用された出版物、特許出願および特許の全ては、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【図１】
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【図２】
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【図３−１】
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【図３−２】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【国際調査報告】
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