(57)【要約】本明細書には、セピアプテリンレダクターゼ（ＳＰＲ）の小分子複素環式阻害薬ならびにそのプロドラッグおよび薬学的に許容される塩が開示されている。また、これらの化合物の医薬組成物および疼痛（例えば、炎症性、侵害受容性、機能性疼痛および神経障害性疼痛）を治療または予防するためのこれらの化合物の使用も特徴付けられている。ＳＰＲは、６−ピルボイルテトラヒドロプテリンのＢＨ４への変換であるＢＨ４合成経路における最終ステップを触媒する。【選択図】図１
2013508288.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）による構造を有する化合物
【化２０１】
2013508288.tif 000177
［式中、
Ｘ１およびＸ２はそれぞれ独立に、Ｎ、Ｃ−ＨまたはＣ−ハロゲンであり；
Ａは、単結合、Ｃ（＝Ｏ）またはＳＯ２であり；
Ｒ１は、（ＣＨ２）ｎＯＲ１Ａ、ハロゲン、アミノ、ＣＮ、ＳＯ２Ｒ１Ａ、ＮＨＳＯ２Ｒ１Ａ、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１ＡまたはＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１Ａ）２であり；
Ｒ１Ａはそれぞれ独立に、Ｈまたは置換されていてもよいＣ１〜６アルキルであり；
ｎは、０、１または２であり；
Ｒ２は、ＣＨ２ＯＲ２Ａ、置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、置換されていてもよいＣ３〜９シクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクリルまたは置換されていてもよいヘテロアリールであり；
Ｒ２Ａは、Ｈまたは置換されていてもよいＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ３ＡおよびＲ３Ｂは両方ともＨであるか、またはＲ３ＡおよびＲ３Ｂは一緒になって、＝Ｏを形成しており；
Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂは両方ともＨであるか、またはＲ４ＡおよびＲ４Ｂは一緒になって、＝Ｏを形成しており；
Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立に、Ｈ、置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、置換されていてもよいＣ３〜１０シクロアルキル、置換されていてもよいアルカリールまたは置換されていてもよいアルクヘテロアリールであり；
ここで、ＡがＣ（＝Ｏ）である場合、Ｒ１はＯＨであり、Ｒ２はＣＨ２ＯＭｅであり、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ４ＡおよびＲ４ＢはそれぞれＨであり、Ｒ５はＨであり、Ｒ６はＨではない］。
【請求項２】
Ｒ３ＡおよびＲ３Ｂならびに４ＡおよびＲ４Ｂのただ一方のみが、一緒になって、＝Ｏを形成していてよい、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｘ１およびＸ２の一方または両方がＣ−Ｈである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｘ１およびＸ２の一方または両方がＣ−Ｃｌである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ５およびＲ６がそれぞれ独立に、Ｈ、分岐Ｃ１〜６アルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキルまたはハロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
式（Ｉ−Ａ）による構造を有する、請求項１に記載の化合物またはそのプロドラッグもしくは薬学的に許容される塩
【化２０２】
2013508288.tif 000178
［式中、
Ｒ１は、（ＣＨ２）ｎＯＲ１Ａ、ハロゲン、ＣＮ、ＳＯ２Ｒ１Ａ、ＮＨＳＯ２Ｒ１ＡまたはＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１Ａ）２であり；
Ｒ５は、Ｈまたは置換されていてもよいＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ６は、Ｈまたは置換されていてもよいＣ１〜６アルキルであり；
ここで、Ｒ３ＡおよびＲ３Ｂならびに４ＡおよびＲ４Ｂのただ一方のみが、一緒になって、＝Ｏを形成していてよい］。
【請求項７】
Ｒ１が、ＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、Ｆ、ＣＮ、ＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２ＣＨ３またはＣ（＝Ｏ）ＮＨ２である、請求項１または６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２が、（ＣＨ２）ｍＯＲ２Ｂであり、ここで、ｍは、１、２または３であり、Ｒ２ＢはＨまたは置換されていてもよいＣ１〜６アルキルである、請求項１または６に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ５が、ＨまたはＣＨ３である、請求項１または６に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ６が、ＨまたはＣＨ３である、請求項１または６に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂがそれぞれ、Ｈである、請求項１または６に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ３ＡおよびＲ３Ｂが一緒になって、＝Ｏを形成している、請求項１または６に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂが一緒になって、＝Ｏを形成している、請求項１または６に記載の化合物。
【請求項１４】
下式による構造を有する、請求項６に記載の化合物
【化２０３】
2013508288.tif 000179
［式中、
Ｒ１は、ＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、Ｆ、ＣＮ、ＳＯ２２Ｒ１Ａ、ＮＨＳＯ２Ｒ１ＡまたはＣ（＝Ｏ）ＮＨ２であり；
Ｒ１Ａは、置換されていてもよいＣ１〜３アルキルであり；
Ｒ２は、置換されていてもよいＣ３〜６アルキル、置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキル、置換されていてもよい５〜６員のヘテロシクリルまたは置換されていてもよいヘテロアリールであり；
Ｒ５は、ＨまたはＣＨ３であり；
Ｒ６は、Ｈまたは置換されていてもよいＣ１〜３アルキルである］。
【請求項１５】
下式からなる群から選択される、請求項１４に記載の化合物
【化２０４】
2013508288.tif 000180
【請求項１６】
下式である、請求項１５に記載の化合物。
【化２０５】
2013508288.tif 000181
【請求項１７】
下式である、請求項１に記載の化合物。
【化２０６】
2013508288.tif 000182
【請求項１８】
下式による構造を有する、請求項６に記載の化合物：
【化２０７】
2013508288.tif 000183
［式中、
Ｒ１は、ＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、Ｆ、ＣＮ、ＳＯ２Ｒ１Ａ、ＮＨＳＯ２Ｒ１ＡまたはＣ（＝Ｏ）ＮＨ２であり；
Ｒ１Ａは、置換されていてもよいＣ１〜３アルキルであり；
Ｒ２は、置換されていてもよいＣ１〜６アルキルまたは置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキルであり；
Ｒ５は、ＨまたはＣＨ３であり；
Ｒ６は、Ｈまたは置換されていてもよいＣ１〜３アルキルである］。
【請求項１９】
Ｒ１がＯＨであり、Ｒ５およびＲ６がそれぞれＨである、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
下式からなる群から選択される、請求項１９に記載の化合物：
【化２０８】
2013508288.tif 000184
【請求項２１】
下式による構造を有する、請求項６に記載の化合物：
【化２０９】
2013508288.tif 000185
［式中、
Ｒ１は、ＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、Ｆ、ＣＮ、ＳＯ２Ｒ１Ａ、ＮＨＳＯ２Ｒ１ＡまたはＣ（＝Ｏ）ＮＨ２であり；
Ｒ１Ａは、置換されていてもよいＣ１〜３アルキルであり；
Ｒ２は、置換されていてもよいＣ１〜６アルキルまたは置換されていてもよいヘテロアリールであり；
Ｒ６は、Ｈまたは置換されていてもよいＣ１〜３アルキルである］。
【請求項２２】
Ｒ１がＯＨであり、Ｒ６がＨである、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ２が、置換されていてもよいピリジルまたは、Ｃ１〜２アルコキシ置換基を含むＣ１〜３アルキルである、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２４】
下式からなる群から選択される、請求項２１に記載の化合物：
【化２１０】
2013508288.tif 000186
【請求項２５】
式（ＩＩ）による構造を有する化合物またはそのプロドラッグもしくは薬学的に許容される塩：
【化２１１】
2013508288.tif 000187
［式中、
Ｘは、ＮまたはＣＨであり；
ｍは、０または１であり；
Ｒ１は、（ＣＨ２）ｎＯＲ１Ａ、ハロゲン、ＣＮ、アミノ、ＳＯ２Ｒ１Ａ、ＮＨＳＯ２Ｒ１Ａ、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１ＡまたはＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１Ａ）２であり；
Ｒ１Ａはそれぞれ独立に、Ｈまたは置換されていてもよいＣ１〜６アルキルであり；
ｎは、０、１または２であり；
Ｒ２は、Ｈまたは置換されていてもよいＣ１〜３アルキルであり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３ＡまたはＳＯ２Ｒ３Ａであり；
Ｒ３Ａは、置換されていてもよいＣ１〜6アルキルである］。
【請求項２６】
下式による構造を有する、請求項２５に記載の化合物：
【化２１２】
2013508288.tif 000188
【請求項２７】
下式による構造を有する、請求項２５に記載の化合物：
【化２１３】
2013508288.tif 000189
【請求項２８】
下式による構造を有する、請求項２５に記載の化合物：
【化２１４】
2013508288.tif 000190
【請求項２９】
ＸがＮであり、ｍが１であり、Ｒ２がＨである、請求項２５〜２８のいずれかに記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ１がアミノである、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ３が、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３Ａであり、Ｒ３Ａが、Ｃ１〜３アルコキシ置換基を含むＣ１〜３アルキルである、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３２】
下式である、請求項３１に記載の化合物：
【化２１５】
2013508288.tif 000191
【請求項３３】
ＸがＣＨであり、ｍが１であり、Ｒ２がＨである、請求項２５〜２８のいずれかに記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ１が、Ｆ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＨ２ＯＲ１Ａ、ＳＯ２Ｒ１Ａ、ＮＨＳＯ２Ｒ１ＡまたはＣ（＝Ｏ）ＮＨ２であり；
Ｒ１Ａが、ＨまたはＣ１〜２アルキルである、請求項３３に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ３が、ＨまたはＣ（＝Ｏ）Ｒ３Ａであり、Ｒ３Ａが、Ｃ１〜３アルコキシ置換基を含むＣ１〜３アルキルである、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３６】
下式からなる群から選択される、請求項３５に記載の化合物：
【化２１６】
2013508288.tif 000192
【請求項３７】
Ｒ３がＳＯ２Ｒ３Ａであり、Ｒ３Ａが置換されていてもよいＣ１〜４アルキルである、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３８】
下式からなる群から選択される、請求項３７に記載の化合物：
【化２１７】
2013508288.tif 000193
【請求項３９】
セピアプテリンレダクターゼ（ＳＰＲ）の阻害薬である、請求項１〜３８のいずれかに記載の化合物。
【請求項４０】
請求項１〜３９のいずれかに記載の化合物またはそのプロドラッグもしくは薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される添加剤とを含む医薬組成物。
【請求項４１】
哺乳動物における状態を治療、軽減または予防する方法であって、請求項１〜３９のいずれかに記載の化合物またはそのプロドラッグもしくは薬学的に許容される塩または請求項４０に記載の医薬組成物を前記哺乳動物に、ＳＰＲを阻害するのに十分な投薬量で投与することを含む方法。
【請求項４２】
前記状態が疼痛である、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記疼痛が、神経障害性、炎症性、侵害受容性または機能性疼痛である、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
前記疼痛が慢性疼痛である、請求項４２または４３に記載の方法。
【請求項４５】
前記疼痛が急性疼痛である、請求項４２または４３に記載の方法。
【請求項４６】
細胞においてＳＰＲを阻害する方法であって、細胞を、請求項１〜３９に記載の化合物またはそのプロドラッグもしくは薬学的に許容される塩のいずれかと接触させることを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２００９年１０月１５日出願の米国特許仮出願第６１／２５２，０１３号の利益を主張し、これは、参照によって本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
一般に、本発明は、セピアプテリンレダクターゼ（ＳＰＲ）の小分子複素環式阻害薬およびこれらの化合物の医学的使用に関する。
【０００３】
次の構造：
【化１】
2013508288.tif 000003
を有するテトラヒドロビオプテリン（ＢＨ４）は、セロトニン、メラトニン、ドーパミン、ノルエピネフリン（ノルアドレナリン）、エピネフリン（アドレナリン）および一酸化窒素（ＮＯ）などの神経伝達物質の合成に関与しているヒドロキシラーゼ酵素の必須補因子である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
ＳＰＲは、６−ピルボイルテトラヒドロプテリンのＢＨ４への変換であるＢＨ４合成経路における最終ステップを触媒する。ＳＰＲはまた、新規ＢＨ４合成に関与している２種の酵素のうちの１種でもあり、これは、前臨床疼痛モデルにおいてアップレギュレーションされ、これらの酵素の活性を低下させると、前臨床疼痛の軽減がもたらされる（Ｔｅｇｅｄｅｒら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  １２：１２６９〜１２７７、２００６）。したがって、ＳＰＲの阻害は、疼痛を治療または予防するための新たな方法を開発するための有用な標的であり得る。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
一般に、第１の態様において、本発明は、式（Ｉ）による構造を有する化合物またはそのプロドラッグもしくは薬学的に許容される塩を特徴とする：
【化２】
2013508288.tif 000004
［式中、
Ｘ１およびＸ２はそれぞれ独立に、Ｎ、Ｃ−ＨまたはＣ−ハロゲンであり；
Ａは、単結合、Ｃ（＝Ｏ）またはＳＯ２であり；
Ｒ１は、（ＣＨ２）ｎＯＲ１Ａ、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ、好ましくはＣｌ）、アミノ（例えば、ＮＨ２）、ＣＮ、ＳＯ２Ｒ１Ａ、ＮＨＳＯ２Ｒ１Ａ、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１ＡまたはＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１Ａ）２であり；
Ｒ１Ａはそれぞれ独立に、Ｈまたは置換されていてもよいＣ１〜６アルキルであり；
ｎは、０、１または２であり；
Ｒ２は、ＣＨ２ＯＲ２Ａ、置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、置換されていてもよいＣ３〜９シクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクリルまたは置換されていてもよいヘテロアリールであり；
Ｒ２Ａは、Ｈまたは置換されていてもよいＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ３ＡおよびＲ３Ｂは両方ともＨであるか、またはＲ３ＡおよびＲ３Ｂは一緒になって、＝Ｏを形成しており；
Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂは両方ともＨであるか、またはＲ４ＡおよびＲ４Ｂは一緒になって、＝Ｏを形成しており；
Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立に、Ｈ、置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、置換されていてもよいＣ３〜１０シクロアルキル、置換されていてもよいアルカリールまたは置換されていてもよいアルクヘテロアリールであり；
ここで、ＡがＣ（＝Ｏ）である場合、Ｒ１はＯＨであり、Ｒ２はＣＨ２ＯＭｅ、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ４ＡおよびＲ４ＢはそれぞれＨであり、Ｒ５はＨであり、Ｒ６はＨではない］。
【０００６】
一部の実施形態では、Ｒ３ＡおよびＲ３ＢならびにＲ４ＡおよびＲ４Ｂのただ一方のみが、一緒になって、＝Ｏを形成していてよい。
【０００７】
他の実施形態では、Ｘ１およびＸ２の一方または両方がＣ−Ｈであるか、またはＸ１およびＸ２の一方または両方がＣ−Ｃｌである。
【０００８】
ある種の実施形態では、Ｒ５およびＲ６は独立に、Ｈ、分岐Ｃ１〜６アルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキルまたはハロアルキルである。
【０００９】
一部の実施形態では、化合物は、式（Ｉ−Ａ）による構造またはそのプロドラッグもしくは薬学的に許容される塩を有する
【化３】
2013508288.tif 000005
［式中、Ｒ１は、（ＣＨ２）ｎＯＲ１Ａ、ハロゲン、ＣＮ、ＳＯ２Ｒ１Ａ、ＮＨＳＯ２Ｒ１ＡまたはＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１Ａ）２であり；Ｒ５は、Ｈまたは置換されていてもよいＣ１〜６アルキルであり；Ｒ６は、Ｈまたは置換されていてもよいＣ１〜６アルキルであり；ここで、Ｒ３ＡおよびＲ３Ｂならびに４ＡおよびＲ４Ｂのただ一方のみが、一緒になって、＝Ｏを形成していてよい］。
【００１０】
ある種の実施形態では、Ｒ１は、ＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、Ｆ、ＣＮ、ＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２ＣＨ３またはＣ（＝Ｏ）ＮＨ２である。
【００１１】
他の実施形態では、Ｒ２は、（ＣＨ２）ｍＯＲ２Ｂであり、ここで、ｍは、１、２または３であり、Ｒ２ＢはＨまたは置換されていてもよいＣ１〜６アルキルである。
【００１２】
一部の実施形態では、Ｒ５は、ＨまたはＣＨ３である。
【００１３】
他の実施形態では、Ｒ６は、ＨまたはＣＨ３である。
【００１４】
さらに他の実施形態では、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂはそれぞれ、Ｈである。
【００１５】
ある種の実施形態では、Ｒ３ＡおよびＲ３Ｂは一緒になって、＝Ｏを形成している。他の実施形態では、Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂは一緒になって、＝Ｏを形成している。
【００１６】
ある種の実施形態では、化合物は、下式による構造またはそのプロドラッグもしくは薬学的に許容される塩を有する：
【化４】
2013508288.tif 000006
［式中、Ｒ１は、ＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、Ｆ、ＣＮ、ＳＯ２Ｒ１Ａ、ＮＨＳＯ２Ｒ１ＡまたはＣ（＝Ｏ）ＮＨ２であり；Ｒ１Ａは、置換されていてもよいＣ１〜３アルキルであり；Ｒ２は、置換されていてもよいＣ３〜６アルキル、置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキル、置換されていてもよい５〜６員のヘテロシクリルまたは置換されていてもよいヘテロアリールであり；Ｒ５は、ＨまたはＣＨ３であり；Ｒ６は、Ｈまたは置換されていてもよいＣ１〜３アルキルである］。
【００１７】
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は次の構造を有する：
【化５】
2013508288.tif 000007
【００１８】
一部の実施形態では、化合物は、下式による構造またはそのプロドラッグもしくは薬学的に許容される塩を有する：
【化６】
2013508288.tif 000008
［式中、Ｒ１は、ＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、Ｆ、ＣＮ、ＳＯ２Ｒ１Ａ、ＮＨＳＯ２Ｒ１ＡまたはＣ（＝Ｏ）ＮＨ２であり；Ｒ１Ａは、置換されていてもよいＣ１〜３アルキルであり；Ｒ２は、置換されていてもよいＣ１〜６アルキルまたは置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキルであり；Ｒ５は、ＨまたはＣＨ３であり；Ｒ６は、Ｈまたは置換されていてもよいＣ１〜３アルキルである］。一部の実施形態では、Ｒ１は、ＯＨであり、Ｒ５およびＲ６はそれぞれＨである。一部の実施形態では、化合物は、下式からなる群から選択される：
【化７】
2013508288.tif 000009
【００１９】
さらに他の実施形態では、化合物は、下式による構造またはそのプロドラッグもしくは薬学的に許容される塩を有する：
【化８】
2013508288.tif 000010
［式中、Ｒ１は、ＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、Ｆ、ＣＮ、ＳＯ２Ｒ１Ａ、ＮＨＳＯ２Ｒ１ＡまたはＣ（＝Ｏ）ＮＨ２であり；Ｒ１Ａは、置換されていてもよいＣ１〜３アルキルであり；Ｒ２は、置換されていてもよいＣ１〜６アルキルまたは置換されていてもよいヘテロアリールであり；Ｒ６は、Ｈまたは置換されていてもよいＣ１〜３アルキルである］。一部の実施形態では、Ｒ１は、ＯＨであり、Ｒ６はＨである。他の実施形態では、Ｒ２は、置換されていてもよいピリジルまたは、Ｃ１〜２アルコキシ置換基を包含するＣ１〜３アルキルである。一部の実施形態では、化合物は、下式からなる群から選択される：
【化９】
2013508288.tif 000011
【００２０】
第２の態様では、本発明は、式（ＩＩ）による構造を有するさらなる化合物またはそのプロドラッグもしくは薬学的に許容される塩を特徴とする：
【化１０】
2013508288.tif 000012
［式中、
Ｘは、ＮまたはＣＨであり；
ｍは、０または１であり；
Ｒ１は、（ＣＨ２）ｎＯＲ１Ａ、ハロゲン、ＣＮ、アミノ（例えば、ＮＨ２）、ＳＯ２Ｒ１Ａ、ＮＨＳＯ２Ｒ１Ａ、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１ＡまたはＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１Ａ）２であり；
Ｒ１Ａはそれぞれ独立に、Ｈまたは置換されていてもよいＣ１〜６アルキルであり；
ｎは、０、１または２であり；
Ｒ２は、Ｈまたは置換されていてもよいＣ１〜３アルキルであり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３ＡまたはＳＯ２Ｒ３Ａであり；
Ｒ３Ａは、置換されていてもよいＣ１〜６アルキルである］。
【００２１】
一部の実施形態では、化合物は、下式のいずれかによる構造またはそのプロドラッグもしくは薬学的に許容される塩を有する：
【化１１】
2013508288.tif 000013
【００２２】
ある種の実施形態では、ＸはＮであり、ｍは１であり、Ｒ２はＨである。他の実施形態では、Ｒ１はアミノである。一部の実施形態では、Ｒ３は、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３Ａであり、Ｒ３Ａは、Ｃ１〜３アルコキシ置換基を包含するＣ１〜３アルキルである。さらなる実施形態では、化合物は、下式である：
【化１２】
2013508288.tif 000014
【００２３】
一部の実施形態では、ＸはＣＨであり、ｍは１であり、Ｒ２はＨである。他の実施形態では、Ｒ１は、Ｆ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＨ２ＯＲ１Ａ、ＳＯ２Ｒ１Ａ、ＮＨＳＯ２Ｒ１ＡまたはＣ（＝Ｏ）ＮＨ２であり；Ｒ１Ａは、ＨまたはＣ１〜２アルキルである。
【００２４】
さらに他の実施形態では、Ｒ３は、ＨまたはＣ（＝Ｏ）Ｒ３Ａであり、Ｒ３Ａは、Ｃ１〜３アルコキシ置換基を包含するＣ１〜３アルキルである。ある種の実施形態では、化合物は、下式からなる群から選択される：
【化１３】
2013508288.tif 000015
【００２５】
一部の実施形態では、Ｒ３は、ＳＯ２Ｒ３Ａであり、Ｒ３Ａは、置換されていてもよいＣ１〜４アルキルである。ある種の実施形態では、化合物は、下式からなる群から選択される：
【化１４】
2013508288.tif 000016
【００２６】
本明細書に記載の実施形態のいずれにおいても（例えば、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物）、化合物は、セピアプテリンレダクターゼ（ＳＰＲ）の阻害薬である。
【００２７】
関連する態様において、本発明は、本明細書に記載の化合物（例えば、有効量の）（例えば、式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物または化合物（１）〜（３９）のいずれか）またはその互変異性体、プロドラッグもしくは薬学的に許容される塩のいずれかと、薬学的に許容される添加剤とを包含する医薬組成物に関する。医薬組成物は、有効量の化合物（例えば、式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物または化合物（１）〜（３９）のいずれか）またはその互変異性体、プロドラッグもしくは薬学的に許容される塩を包含してよい。
【００２８】
他の関連する態様では、本発明は、哺乳動物における状態を治療、軽減または予防する方法に関し、この方法は、本明細書に記載されている化合物（例えば、式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物または化合物（１）〜（３９）のいずれか）またはその互変異性体、プロドラッグもしくは薬学的に許容される塩またはその医薬組成物のいずれかを哺乳動物に、ＳＰＲを阻害するのに十分な投薬量で投与することを包含する。一実施形態では、状態は疼痛である。疼痛は、神経障害性、炎症性、侵害受容性または機能性疼痛であってよい。さらに、疼痛は、慢性または急性であってよい。
【００２９】
最終的に、本発明は、細胞においてＳＰＲを阻害する方法に関し、この方法は、細胞を本明細書に記載されている化合物（例えば、式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物または化合物（１）〜（３９）のいずれか）またはその互変異性体、プロドラッグもしくは薬学的に許容される塩のいずれかと接触させることを伴う。
【００３０】
「Ｃｘ〜ｙアルカリール」という用語は、本明細書で使用される場合、式−ＲＲ’の化学的置換基を表し、ここで、Ｒは、ｘからｙ個の炭素からなるアルキレン基であり、Ｒ’は、本明細書で定義されているとおりのアリール基である。同様に、「Ｃｘ〜ｙアルクヘテロアリール」という用語は、式−ＲＲ”の化学的置換基を意味しており、ここで、Ｒは、ｘからｙ個の炭素からなるアルキレン基であり、Ｒ”は、本明細書で定義されているとおりのヘテロアリール基である。接頭辞「アルク−」が先行する他の基も同様に定義される。例示的な非置換アルカリール基は、７から１６個の炭素からなる。
【００３１】
「アルクシクロアルキル」という用語は、アルキレン基を介して親分子基に結合しているシクロアルキル基を表す。
【００３２】
「アルケニル」または「Ｃ２〜６アルケニル」という用語は、本明細書で使用される場合、１つまたは複数の炭素−炭素二重結合を含有し、別段に規定されていない限り、２から６個の炭素からなる一価の直鎖または分岐鎖基を表し、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニルなどによって例示される。置換Ｃ２〜６アルケニルは、任意の位置に位置する例えば、１、２、３、４、５または６個の置換基を有してよい。
【００３３】
「アルクヘテロシクリル」という用語は、アルキレン基を介して親分子基に結合している複素環式基を表す。例示的な非置換アルクヘテロシクリル基は、２から１４個の炭素からなる。
【００３４】
「アルコキシ」という用語は、別段に規定されていない限り（例えば、「Ｃ１〜３アルコキシ」はＣ１〜３アルキル基を包含するアルコキシ基を指す）、Ｒが、１から６個の炭素からなる置換されていてもよいアルキルであり、ここで、置換されていてもよいアルキルは、分岐、直鎖または環式であってよい、式−ＯＲの化学的置換基を表す。「Ｃ１〜６アルキル」は、置換されていてよいか、または非置換であってよい。置換Ｃ１〜６アルキルは、任意の位置に位置する例えば、１、２、３、４、５または６個の置換基を有してよい。例示的なアルコキシ基には、これらに限られないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどが包含される。
【００３５】
「アルコキシアルキル」という用語は、アルコキシ基で置換されているアルキル基を表す。例示的な非置換アルコキシアルキル基は、２〜１２個の炭素を包含する。一部の実施形態では、アルキルおよびアルコキシはそれぞれ、個々の基について本明細書で定義されているとおりの１、２、３または４個の置換基でさらに置換されていてよい。
【００３６】
「アルキル」という用語および接頭辞「アルク−」は、本明細書で使用される場合、別段に規定されていない限り（例えば「Ｃ１〜４アルキル」は、１〜４個の炭素を有するアルキル基を指す）、１から６個の炭素からなる直鎖飽和基および分岐鎖飽和基の両方を包含する。アルキル基は、メチル、エチル、ｎ−およびイソプロピル、ｎ−、ｓｅｃ−、イソ−およびｔｅｒｔ−ブチル、ネオペンチルなどによって例示され、置換されていてもよい。例示的な置換アルキル基には、これらに限られないが、本明細書で定義されているとおりのアルカリール、アルコキシアルキル、アミノアルキルおよびハロアルキル（例えば、ペルフルオロアルキル）基が包含される。
【００３７】
「アルキレン」という用語は、本明細書で使用される場合、直鎖または分岐鎖飽和炭化水素からの２個の水素原子の除去に由来する二価の飽和炭化水素基を表し、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、イソプロピレンなどによって例示される。
【００３８】
「アミノ」とは、構造−ＮＲ’Ｒ”を有する基を意味し、ここで、Ｒ’およびＲ”はそれぞれ、Ｈ、置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリールから独立に選択されるか、またはＲ’およびＲ”は一緒になって、置換されていてもよいヘテロシクリルを形成している。Ｒ’がＨではないか、またはＲ”がＨではない場合、Ｒ’およびＲ”は、非置換であるか、または例えば、１、２、３、４、５または６個の置換基で置換されていてよい。
【００３９】
「アミノアルキル」または「Ｃ１〜６アルキルアミノ」という用語は、本明細書で使用される場合、本明細書で定義されているとおりのアミノ基によって置換されている本明細書で定義されているとおりのアルキル基を表す。アルキルおよびアミノはそれぞれ、個々の基について本明細書で記載されているとおりの１、２、３または４個の置換基でさらに置換されていてよい。
【００４０】
「アリール」とは、共役している［４ｎ＋２］π電子を有し、ｎが１、２または３である置換されていてもよいＣ６〜Ｃ１０環式基を意味する。アリールの非限定的な例には、ヘテロアリールおよび、例えば、ベンゼンおよびナフタレンが包含される。アリールにはまた、非芳香族飽和または部分不飽和炭素環式環（例えば、シクロアルキルまたはシクロアルケニル）がベンゼンまたはナフタレンなどの芳香環に縮合している二環式および三環式環系も包含される。非芳香環に縮合している例示的なアリールには、インダニルおよびテトラヒドロナフチルが包含される。本明細書で定義されているとおりのアリールはいずれも、非置換であるか、または置換されていてよい。置換アリールは、環の任意の位置に位置している例えば、１、２、３、４、５または６個の置換基で置換されていてよい。
【００４１】
「シクロアルキル」とは、置換されていてもよい飽和または部分不飽和の３員から１０員の単環式または多環式（例えば、二環式または三環式）炭化水素環系を意味する。シクロアルキルが多環式である場合、構成成分のシクロアルキル環は一緒に縮合して、スピロ環式構造を形成していてよいか、または多環式シクロアルキルは、架橋シクロアルキル（例えば、アダマンチルまたはノルボナニル）であってよい。例示的なシクロアルキルには、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが包含される。シクロアルキルは、非置換であるか、または置換されていてよい。置換シクロアルキルは、例えば、１、２、３、４、５または６個の置換基を有してよい。
【００４２】
「シクロアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、別段に規定されていない限り、３から８個の炭素からなる一価の飽和または不飽和非芳香族環式炭化水素基を表し、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロ［２．２．１．］ヘプチルなどによって例示される。本発明のシクロアルキル基は、置換されていてもよい。
【００４３】
化合物（例えば、化合物（１）〜（３９）の化合物または式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）による化合物のいずれか）の「有効量」という用語は、本明細書で使用される場合、臨床結果などの有益か、または所望の結果をもたらすのに十分な量であり、したがって、「有効量」は、施与されている状況に左右される。例えば、ＳＰＲを阻害する薬剤を投与している状況において、薬剤の有効量は例えば、その薬剤を投与しない場合に得られる応答と比較して、ＳＰＲ活性の低減を達成し、そのことによって、痛覚を予防、軽減または除去するのに十分な量である。疼痛を治療的処置するための本発明を実行するために使用される活性化合物（複数可）の有効量はまた、投与方法、対象の年齢および体重、さらに、疼痛の原因となっているベースにある病理に応じて変動する。最終的に、担当医師または獣医師が、適切な量および投与計画を決定する。
【００４４】
「ハロアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、ハロゲン基（即ち、Ｆ、ＣＩ、ＢｒまたはＩ）によって置換されている本明細書で定義されているとおりのアルキル基を表す。ハロアルキルは、１個、２個、３個のハロゲンまたは、２個以上の炭素からなるアルキル基の場合には、４個のハロゲンで置換されいてよい。一部の実施形態では、ハロアルキル基は、アルキル基に関して本明細書に記載されているとおりの１、２、３または４個の置換基でさらに置換されていてもよい。ハロアルキル基には、ペルフルオロアルキルが包含される。
【００４５】
「ハロゲン」または「ハロ」とは、フッ素（−Ｆ）、塩素（−Ｃ１）、臭素（−Ｂｒ）またはヨウ素（−Ｉ）を意味している。
【００４６】
「ヘテロアリール」という用語は、本明細書で使用される場合、芳香族である：即ち、４ｎ＋２π電子を単環式または多環式環系内に含有する本明細書で定義されているとおりの複素環のサブセットを表している。例示的なヘテロアリールには、これらに限られないが、フラン、チオフェン、ピロール、チアジアゾール（例えば、１，２，３−チアジアゾールまたは１，２，４−チアジアゾール）、オキサジアゾール（例えば、１，２，３−オキサジアゾールまたは１，２，５−オキサジアゾール）、オキサゾール、ベンゾオキサゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、ピラゾール、チアゾール、ベンゾチアゾール、トリアゾール（例えば、１，２，４−トリアゾールまたは１，２，３−トリアゾール）、ベンゾトリアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、キノリン、イソキノリン、プリン、ピラジン、プテリジン、トリアジン（例えば、１，２，３−トリアジン、１，２，４−トリアジンまたは１，３，５−トリアジン）インドール、１，２，４，５−テトラジン、ベンゾ［ｂ］チオフェン、ベンゾ［ｃ］チオフェン、ベンゾフラン、イソベンゾフランおよびベンゾイミダゾールが包含される。ヘテロアリールは、非置換であるか、または置換されていてよい。置換ヘテロアリールは、例えば、１、２、３、４、５または６個の置換基を有してよい。
【００４７】
本明細書で互換的に使用されている「複素環」または「ヘテロシクリル」という用語は、別段に規定されていない限り、窒素、酸素およびイオウからなる群から独立に選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有する５員、６員または７員の環を表す。５員の環は、０から２つの二重結合を有し、６員および７員の環は、０から３つの二重結合を有する。「ヘテロシクリル」という用語はまた、１個または複数の炭素および／またはヘテロ原子が単環式環の隣接していない２つの員を架橋している架橋多環式構造、例えばキヌクリジニル基を有する複素環式化合物も表す。「複素環」という用語には、上記複素環式環のいずれかが、例えば、アリール環、シクロヘキサン環、シクロヘキセン環、シクロペンタン環、シクロペンテン環およびインドリル、キノリル、イソキノリル、テトラヒドロキノリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニルなどの他の単環式複素環式環などの１、２または３個の環に縮合している二環式、三環式および四環式基が包含される。縮合複素環の例には、トロパンおよびｌ，２，３，５，８，８ａ−ヘキサヒドロインドリジンが包含される。複素環式環には、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピラジニル、ピペラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、フリル、チエニル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソインダゾイル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、ウリシル、チアジアゾリル、ピリミジル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロインドリル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ピラニル、ジヒドロピラニル、ジチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニルなどが包含される。本明細書に述べられている複素環基はいずれも、１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよい。
【００４８】
「ヒドロキシル」という用語は、本明細書で使用される場合、−ＯＨ基を表す。
【００４９】
「ニトリル」という用語は、本明細書で使用される場合、−ＣＮ基を表す。
【００５０】
「疼痛」とは、急性または慢性に関わらず、炎症性疼痛、侵害受容性疼痛、機能性疼痛および神経障害性疼痛（末梢および中枢）を包含するあらゆる種類の疼痛を意味する。本明細書に記載されている方法によって治療することができる例示的で、非限定的な疼痛の種類には、筋骨格疼痛（外傷、感染および運動後の）、脊髄損傷、腫瘍、圧迫、炎症、歯痛、会陰切開疼痛が原因の神経障害性疼痛、深部および内臓疼痛（例えば、心臓疼痛、膀胱疼痛または骨盤臓器疼痛）、筋肉疼痛、眼疼痛、口顔疼痛（例えば、歯痛、三叉神経痛、舌咽神経痛）、腹痛、婦人科疼痛（例えば、月経困難および分娩疼痛）、外傷、圧迫、炎症、毒性化学物質、代謝障害、遺伝性条件、感染、脈管炎および自己免疫疾患による神経および神経根損傷に関連した疼痛、脊髄または脳幹損傷、脳血管性偶発症状、腫瘍、感染、多発性硬化症を包含する脱髄疾患による疼痛などの中枢神経系疼痛、腰痛、坐骨神経痛ならびに術後疼痛が包含される。疼痛はまた、例えば、軟部組織、関節、骨の炎症および／または損傷（例えば、急性外傷、変形性関節症または関節リウマチ）、筋筋膜疼痛症候群（線維筋痛症）、頭痛（群発性頭痛、片頭痛および緊張型頭痛を包含）、心筋梗塞、アンギナ、虚血性心臓血管疾患、卒中後疼痛、鎌状赤血球性貧血、末梢血管閉塞性疾患、癌、皮膚または関節の炎症状態、糖尿病性神経障害および外科手術または外傷性損傷（例えば、熱傷、裂傷または骨折）による急性組織損傷を包含する状態に随伴し得る。
【００５１】
「ペルフルオロアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、アルキル基に結合している各水素ラジカルが、フルオリドラジカルによって置き換えられている本明細書で定義されているとおりのアルキル基を表す。ペルフルオロアルキル基は、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルなどによって例示される。
【００５２】
「医薬組成物」という用語は、本明細書で使用される場合、哺乳動物における疾患を治療するための治療計画の一部として、薬学的に許容される添加剤で製剤化されて、典型的には政府規制当局の認可によって製造または販売される本明細書に記載されている化合物（例えば、有効量の化合物）（例えば、化合物（１）〜（３９）または式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）による化合物のいずれか）を含有する組成物を表す。医薬組成物は例えば、経口投与用に単位剤形で（例えば、錠剤、カプセル剤、カプレット剤、ゲルカップ剤またはシロップ剤）；局所投与用に（例えば、クリーム剤、ゲル剤、ローション剤または軟膏剤として）；静脈内投与用に（例えば、微粒子栓子を含まない無菌溶液として、および静脈内使用に適した溶媒系で）；または本明細書に記載されている任意の他の製剤で製剤化することができる。
【００５３】
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される添加剤」は、本明細書に記載されている化合物以外（例えば、活性化合物を懸濁または溶解させ得るビヒクル）であり、患者において非毒性および非炎症性であるという特性を有する任意の成分を指す。添加剤には例えば：粘着防止剤、抗酸化剤、結合剤、コーティング剤、圧縮助剤、崩壊剤、染料（着色剤）、皮膚緩和剤、乳化剤、充填剤（希釈剤）、フィルム形成剤またはコーティング剤、香味剤、香料、流動促進剤（流動増大剤）、滑沢剤、防腐剤、印刷インク、吸着剤、懸濁化剤または分散化剤、甘味剤または水和の水が包含され得る。例示的な添加剤には、これらに限られないが：ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム（第二）、ステアリン酸カルシウム、クロスカルメロース、架橋ポリビニルピロリドン、クエン酸、クロスポビドン、システイン、エチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、マルチトール、マンニトール、メチオニン、メチルセルロース、メチルパラベン、微結晶性セルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポビドン、α化デンプン、プロピルパラベン、レチニルパルミテート、シェラック、二酸化ケイ素、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、クエン酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、ソルビトール、デンプン（トウモロコシ）、ステアリン酸、ステアリン酸、スクロース、タルク、二酸化チタン、ビタミンＡ、ビタミンＥ、ビタミンＣおよびキシリトールが包含される。
【００５４】
「薬学的に許容されるプロドラッグ」という用語は、本明細書で使用される場合、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー性応答などを伴って、ヒトおよび動物の組織と接触させて使用するために適していて、合理的なベネフィット／リスク比に合致し、意図されているその使用のために有効である本発明の化合物のプロドラッグ、さらに、可能な場合には、本発明の化合物の双性イオン形態を表す。
【００５５】
「薬学的に許容される塩」という用語は、本明細書で使用される場合、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー性応答などを伴うことなく、ヒトおよび動物の組織と接触させて使用するために適していて、合理的なベネフィット／リスク比に合致するその塩を表す。薬学的に許容される塩は、当分野で周知である。例えば、薬学的に許容される塩は、Ｂｅｒｇｅら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ６６：１〜１９、１９７７およびＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ、Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ（Ｐ．Ｈ．ＳｔａｈｌおよびＣ．Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ編）、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、２００８に記載されている。塩は、本発明の化合物の最終の単離および精製の間にその場で、または遊離塩基基を適切な有機酸と反応させることによって別に調製することができる。代表的な酸付加塩には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプト酸塩、グリセロリン酸塩、半硫酸塩、ヘプトン酸塩、ヘキサン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが包含される。代表的なアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩は、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどを包含し、さらに、これらに限られないが、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミンなどを包含する非毒性アンモニウム、第四級アンモニウムおよびアミンカチオンを包含する。
【００５６】
「薬学的に許容される溶媒和物」または「溶媒和物」という用語は、本明細書で使用される場合、適切な溶媒の分子が結晶格子に組み込まれている本発明の化合物を意味する。適切な溶媒は、投与される投薬量で生理学的に許容され得る。例えば、溶媒和物は、有機溶媒、水またはそれらの混合物を包含する溶液からの結晶化、再結晶化または沈殿によって調製することができる。適切な溶媒の例は、エタノール、水（例えば、一水和物、二水和物および三水和物）、Ｎ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（ＤＭＥＵ）、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２−（１Ｈ）−ピリミジノン（ＤＭＰＵ）、アセトニトリル（ＡＣＮ）、プロピレングリコール、酢酸エチル、ベンジルアルコール、２−ピロリドン、安息香酸ベンジルなどである。水が溶媒である場合、溶媒和物は、「水和物」と称される。
【００５７】
「予防する」という用語は、本明細書で使用される場合、疼痛（例えば、神経障害性または炎症性疼痛）などの本明細書に記載されている疾患、障害または状態の１つまたは複数の症状または状態を予防する予防的治療または治療を指す。予防的治療は、疾患、障害または状態の発症に先立つ事象の前（「曝露前予防」）またはその後（「曝露後予防」）に開始することができる。本発明の化合物またはその医薬組成物の投与を包含する予防的治療は、急性、短期または長期であってよい。投与される用量は、予防的治療の経過の間に変動させることができる。
【００５８】
「プロドラッグ」という用語は、本明細書で使用される場合、ｉｎ  ｖｉｖｏで、例えば、血液中での加水分解によって上式の親化合物（例えば、化合物（１）〜（３９）または式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）による化合物のいずれか）に迅速に変換される化合物を表す。本発明の化合物のプロドラッグは、従来のエステルであってよい。プロドラッグとして利用されている一部の一般的なエステルは、フェニルエステル、脂肪族（Ｃ７〜Ｃ８またはＣ８〜Ｃ２４）エステル、コレステロールエステル、アシルオキシメチルエステル、カルバム酸エステルおよびアミノ酸エステルである。例えば、ＯＨ基を含有する本発明の化合物は、この位置でアシル化して、そのプロドラッグ形態にすることができる。徹底的な検討が、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ、Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｖｏｌ．１４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ、Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７およびＪｕｄｋｉｎｓら、Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ  ２６（２３）：４３５１〜４３６７、１９９６に示されており、これらはそれぞれ、参照によって本明細書に組み込まれる。好ましくは、本発明の化合物のプロドラッグは、薬学的に許容される。
【００５９】
「チオエーテル」という用語は、本明細書で使用される場合、Ｃ−ＳＲ基を指し、ここで、Ｒは、本明細書に記載されているとおりの非置換アルキルまたは置換アルキル（例えば、さらに置換されていてよいアルカリール基）である。
【００６０】
「チオール」という用語は、本明細書で使用される場合、−ＳＨ基を指す。
【００６１】
「チオオキソ」という用語は、本明細書で使用される場合、炭素原子がイオウに二重結合しているＣ＝Ｓ基を指す。
【００６２】
本明細書で使用される場合、および当分野で十分に理解されているとおり、「治療」は、臨床結果などの有益か、または所望の結果を得るための手法である。有益か、または所望の結果には、検出可能または検出不可能に関わらず、これらに限られないが、１つまたは複数の症状または状態の緩和または改善；疾患、障害または状態の規模の縮小；疾患、障害または状態の状況の安定化（即ち、悪化させないこと）；疾患、障害または状態の広がりの予防；疾患、障害または状態の進行の遅延または減速；疾患、障害または状態の改善または寛解；および緩解（一部でも全部でも）が包含され得る。疾患、障害または状態の「寛解」は、治療しない場合の規模または時間経過と比較して、疾患、障害または状態の規模および／または望ましくない臨床的症状発現が小さくなり、かつ／または進行の時間経過が減速または延長することを意味する。同等の非治療対照と比較した場合に、そのような疼痛の低減は、当分野で公知の任意の標準的な技術によって測定して少なくとも５％、１０％、２０％、４０％、５０％、６０％、８０％、９０％、９５％または１００％の低減である。疼痛を治療するために、本発明の方法では、治療は、疼痛感覚の原因となっているベースにある病理の治療を必ずしももたらさない。疼痛の治療は純粋に、対症的であってよい。
【００６３】
本明細書に記載されている任意の基はいずれも、置換されていてよいか、または非置換であってよい。基が置換されている場合、基は、１、２、３、４、５または６個の置換基で置換されていてよい。場合による置換基には、これらに限られないが：Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン；アジド（−Ｎ３）、ニトロ（−ＮＯ２）、シアノ（−ＣＮ）、アシルオキシ（−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ’）、アシル（−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’）、アルコキシ（−ＯＲ’）、アミド（−ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）Ｒ”または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＲ’）、アミノ（−ＮＲＲ’）、カルボン酸（−ＣＯ２Ｈ）、カルボン酸エステル（−ＣＯ２Ｒ’）、カルバモイル（−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ”または−ＮＲＣ（＝Ｏ）ＯＲ’）、ヒドロキシ（−ＯＨ）、イソシアノ（−ＮＣ）、スルホネート（−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ）、スルホンアミド（−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲＲ’または−ＮＲＳ（＝Ｏ）２Ｒ’）またはスルホニル（−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ）が包含され、ここで、ＲまたはＲ’はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールから独立に選択される。置換基は、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８または９個の置換基を有してよい。一部の実施形態では、基中の水素はそれぞれ、置換基（例えば、−ＣＦ３もしくは−ＣＦ２ＣＦ３などのペルハロアルキル基または−Ｃ６Ｆ５などのペルハロアリール）によって置き換えられていてよい。他の実施形態では、置換基はそれ自体、置換基の水素を、本明細書に記載されているものなどの他の置換基によって置き換えることによってさらに置換されていてよい。置換基は、例えば、１、２、３、４、５または６個の本明細書で定義されているとおりの置換基でさらに置換されていてよい。例えば、低級Ｃ１〜６アルキルまたはアリール置換基（例えば、ヘテロアリール、フェニルまたはナフチル）は、１、２、３、４、５または６個の本明細書に記載されているとおりの置換基でさらに置換されていてよい。
【００６４】
不斉またはキラル中心が、本発明の化合物のいずれかに存在することがある。本発明は、様々な立体異性体およびそれらの混合物を企図している。本発明の化合物の個々の立体異性体は、不斉またはキラル中心を含有する市販の出発物質から、または鏡像異性体化合物の混合物を調製し、続いて、当業者には周知なとおりに分割することによって、合成で調製する。これらの分割方法は、（１）（＋／−）と表示される鏡像異性体のラセミ混合物をキラル補助剤と結合させ、生じたジアステレオ異性体を再結晶化またはクロマトグラフィーによって分離し、補助剤から光学的に純粋な生成物を遊離することによって、または（２）キラルクロマトグラフィーカラムで、光学鏡像異性体の混合物を直接的に分離することによって例示される。別法では、他方の鏡像異性体よりも一方の鏡像異性体の調製を優遇する不斉合成によって、キラル化合物を調製することができる。別法では、キラル基または中心が中間体または最終生成物に保持されるキラルプール合成（鏡像異性的に純粋な構成ブロックで出発）を使用することができる。キラル原子の周囲の置換基の配置に応じて、鏡像異性体は本明細書では、記号「Ｒ」または「Ｓ」によって表示されている。別法では、鏡像異性体の溶液がそれぞれ、偏光の平面を時計回りまたは逆時計回りのどちらに回転させるかに応じて、鏡像異性体は、（＋）または（−）として表示されている。他の場合、シスおよびトランス異性体などのジアステレオ異性体を、カラムクロマトグラフィー、キラルクロマトグラフィーまたは再結晶化によって分離することができる。場合によっては、誘導体化によって、これらの混合物の分離を改良することができる。
【００６５】
幾何異性体も、本発明の化合物では存在することがある。本発明は、炭素−炭素二重結合の周囲の置換基の配置から生じる様々な幾何異性体およびそれらの混合物を企図しており、そのような異性体を、ＺまたはＥ配置と表示している。互変異性型が可能である構造では、別段に規定されていない限り一方の互変異性型の記載が、両方の記載に相当することも認められる。
【００６６】
当業者であれば、本発明の化合物上の置換基および置換パターンを選択して、化学的に安定で、当分野で公知の技術、さらに下記の方法によって、容易に入手可能な出発物質から容易に合成することができる化合物を得ることができると理解される。置換基自体が１個より多い基で置換されているとしたら、安定な構造が生じる限り、これらの複数の基は、同じ炭素上に、または異なる炭素上にあってよいと理解される。
【００６７】
本発明の他の特徴および利点は、次の発明を実施するための形態、図面および特許請求の範囲から明らかになるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００６８】
【図１】ＢＨ４生合成および制御を示す図である。ＢＨ４は、グアノシン三リン酸（ＧＴＰ）から、ＧＴＰシクロヒドロラーゼ（ＧＣＨ−１）、６−ピルボイルテトラヒドリオビオプテリンシンターゼ（ＰＴＰＳ）およびセピアプテリンレダクターゼ（ＳＰＲ）によって媒介される３ステップで新規合成される。ＢＨ４はまた、キノイドＢＨ４またはＢＨ２を、酵素還元を介してＢＨ４に変換する別のリサイクリング経路によっても生じる。
【発明を実施するための形態】
【００６９】
一般に、本発明は、式（Ｉ）および（ＩＩ）による化合物またはその互変異性体、プロドラッグもしくは薬学的に許容される塩またはその医薬組成物ならびに治療方法またはセピアプテリンレダクターゼ（ＳＰＲ）を阻害する方法でのこれらの化合物および組成物の使用に関する。
【００７０】
式（Ｉ）の化合物は、次の構造またはその互変異性体、プロドラッグもしくは薬学的に許容されるその塩を有する
【化１５】
2013508288.tif 000017
［式中、
Ｘ１およびＸ２はそれぞれ独立に、Ｎ、Ｃ−ＨまたはＣ−ハロゲンであり；
Ａは、単結合、Ｃ（＝Ｏ）またはＳＯ２であり；
Ｒ１は、（ＣＨ２）ｎＯＲ１Ａ、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ、好ましくはＣｌ）、アミノ（例えば、ＮＨ２）、ＣＮ、ＳＯ２Ｒ１Ａ、ＮＨＳＯ２Ｒ１Ａ、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１ＡまたはＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１Ａ）２であり；
Ｒ１Ａはそれぞれ独立に、Ｈまたは置換されていてもよいＣ１〜６アルキルであり；
ｎは、０、１または２であり；
Ｒ２は、ＣＨ２ＯＲ２Ａ、置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、置換されていてもよいＣ３〜９シクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクリルまたは置換されていてもよいヘテロアリールであり；
Ｒ２Ａは、Ｈまたは置換されていてもよいＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ３ＡおよびＲ３Ｂは両方ともＨであるか、またはＲ３ＡおよびＲ３Ｂは一緒になって、＝Ｏを形成しており；
Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂは両方ともＨであるか、またはＲ４ＡおよびＲ４Ｂは一緒になって、＝Ｏを形成しており；
Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立に、Ｈ、置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、置換されていてもよいＣ３〜１０シクロアルキル、置換されていてもよいアルカリールまたは置換されていてもよいアルクヘテロアリールであり；
ここで、ＡがＣ（＝Ｏ）である場合、Ｒ１はＯＨであり、Ｒ２はＣＨ２ＯＭｅであり、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ４ＡおよびＲ４ＢはそれぞれＨであり、Ｒ５はＨであり、Ｒ６はＨではない］。
【００７１】
一部の実施形態では、Ｒ３ＡおよびＲ３Ｂならびに４ＡおよびＲ４Ｂのただ一方のみが、一緒になって、＝Ｏを形成していてよい。
【００７２】
式（ＩＩ）の化合物は、次の構造またはその互変異性体、プロドラッグもしくは薬学的に許容されるその塩を有する：
【化１６】
2013508288.tif 000018
［式中、
Ｘは、ＮまたはＣＨであり；
ｍは、０または１であり；
Ｒ１は、（ＣＨ２）ｎＯＲ１Ａ、ハロゲン、ＣＮ、アミノ、ＳＯ２Ｒ１Ａ、ＮＨＳＯ２Ｒ１Ａ、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１ＡまたはＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１Ａ）２であり；
Ｒ１Ａはそれぞれ独立に、Ｈまたは置換されていてもよいＣ１〜６アルキルであり；
ｎは、０、１または２であり；
Ｒ２は、Ｈまたは置換されていてもよいＣ１〜３アルキルであり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３ＡまたはＳＯ２Ｒ３Ａであり；
Ｒ３Ａは、置換されていてもよいＣ１〜６アルキルである］。
【００７３】
例示的な本発明の化合物またはその互変異性体、プロドラッグもしくは薬学的に許容される塩には、表１に示されているものが包含される。
【表１−１】
2013508288.tif 000019
【表１−２】
2013508288.tif 000020
【表１−３】
2013508288.tif 000021
【表１−４】
2013508288.tif 000022
【００７４】
合成
本明細書に記載されている化合物、例えば、化合物（１）〜（３９）または式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）による化合物はいずれも、当分野で公知の方法に従って調製することができる。例示的な方法には、次の方法が包含される。
【００７５】
式（Ｉ）の化合物の合成
スキーム１に示されているとおり、様々な２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エタンアミン出発物質を求電子試薬で処理することによって、式（Ｉ）の化合物を合成することができる。
【化１７】
2013508288.tif 000023
【００７６】
このスキームにおいて、Ｒ２−Ａ−ＬＧは、求電子試薬であり、ここで、Ｒ２およびＡは、式（Ｉ）に関して定義されたとおりであり、ＬＧは、脱離基である。適切なＲ２−Ａ−ＬＧ試薬には、これらに限られないが、アルキルハロゲン化物、アルキルスルホネート、アシルクロリド、カーボネート、アシル無水物およびスルホニルクロリドが包含される。さらなる例示的な試薬は、本明細書に示されている合成例に記載されている。一部の実施形態では、例えば、Ｒ１がＯＨである場合、この基を選択的に脱保護することが望ましいことがある（例えば、形成されている可能性のある何らかのアシルエステルの脱アシル化）。そのような変換は、当分野で知られている方法、例えば、塩基性条件下での脱保護または参照によって本明細書に組み込まれるＧｒｅｅｎｅ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  Ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９９）に記載されている方法などを使用して達成することができる。
【００７７】
スキーム２に示されているとおり、式（Ｉ）の化合物はまた、他のインドール出発物質からも調製することができる。
【化１８】
2013508288.tif 000024
【００７８】
ルートＡを使用すると、インドール化合物を対応する３−カルボキサミド中間体へと合成することができる（例えば、化合物（１０）〜（１２）のための合成プロトコルを参照のこと）。所望の場合には、カルボニルを還元条件下で処理して、飽和架橋基を得ることができる。
【００７９】
Ｒ１が電子吸引基である場合、ルートＢを使用することができる。それに応じて、インドール出発物質をオレフィン化して、対応するニトロ−アルケン中間体を形成する。ニトロ基をアミノ基に還元し、続いて、スキーム１に記載されているとおりの求電子試薬Ｒ２−Ａ−ＬＧで処理すると、さらに他の式（Ｉ）の化合物を得ることができる。所望の場合には、Ｒ６−ＬＧ（ここで、Ｒ６は、式（Ｉ）に関して定義されたとおりであり、ＬＧは脱離基である）などの求電子試薬を使用して、インドール化合物をＮ−アルキル化することができる。
【００８０】
スキーム３に示されているとおり、アリールヒドラジン出発物質を環化することによっても、式（Ｉ）の化合物を調製することができる（例えば、化合物（１７）の合成を参照のこと）．
【化１９】
2013508288.tif 000025
【００８１】
式（ＩＩ）の化合物の合成
式（ＩＩ）の化合物は、スキーム４に示されているとおり、フェネチルアミノ出発物質を求電子性ＲＬＧ試薬で処理することによって調製することができる。
【化２０】
2013508288.tif 000026
【００８２】
スキーム４において、Ｒは式（ＩＩ）に関して記載されたＲ２またはＲ３基のいずれかであってよく、ＬＧは脱離基である。第三級アミンが望ましい場合には、相応して、ＲＬＧの当量数を調節することができる。
【００８３】
必要なフェネチルアミノ出発物質が市販されていない場合、対応するフェニルカルボキサルデヒドから、対応するニトロアルケンへのオレフィン化および還元を介して、所望のフェネチルアミノ化合物を形成することで（スキーム５）、必要な化合物を調製することができる。
【化２１】
2013508288.tif 000027
【００８４】
スキーム６に示されているとおり、式（ＩＩ）の化合物は、カルボン酸出発物質を使用して調製することもできる。
【化２２】
2013508288.tif 000028
【００８５】
スキーム６において、Ａｒは、アリール基、例えば、フェニルを表し、Ｈｅｔは、ヘテロアリール基、例えば、ピリジルを表す。このスキームでは、カルボン酸基をクロロメチル基に変換する。この中間体をシアン化物で処理し、続いて、還元して、所望のアミン化合物を得る。必要ならば、アミン化合物を求電子試薬ＲＬＧで処理して、さらに他の式（ＩＩ）の化合物を得ることができる。
【００８６】
医薬組成物
本発明の化合物（例えば、化合物（１）〜（３９）または式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）による化合物のいずれか）またはその互変異性体、塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを好ましくは製剤化して、ｉｎ  ｖｉｖｏで投与するために適した生物学的に相容性な形態のヒト対象に投与するための医薬組成物にする。したがって、他の態様では、本発明は、適切な希釈剤、担体または添加剤と混合されている本発明の化合物またはその互変異性体、塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを包含する医薬組成物を提供する。
【００８７】
本発明の化合物（例えば、化合物（１）〜（３９）または式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）による化合物のいずれか）は、遊離塩基の形態で、互変異性体、塩、溶媒和物、プロドラッグまたは医薬組成物の形態で使用することができる。全ての形態が、本発明の範囲内である。当業者であれば理解するように、本発明の方法に従って、記載の化合物またはその互変異性体、塩、溶媒和物、プロドラッグもしくは医薬組成物を、選択された投与経路に応じた様々な形態で患者に投与することができる。本発明の化合物またはその互変異性体、塩、溶媒和物、プロドラッグもしくは医薬組成物は、例えば、経口、非経口、頬側、舌下、経鼻、直腸、パッチ、ポンプまたは経皮投与によって投与することができ、相応して、医薬組成物は製剤化される。非経口投与には、投与の静脈内、腹腔内、皮下、筋肉内、経上皮、経鼻、肺内、クモ膜下、直腸および局所方法が包含される。非経口投与は、選択された期間にわたる連続的な点滴によってもよい。
【００８８】
本発明の化合物（例えば、化合物（１）〜（３９）または式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）による化合物のいずれか）またはその互変異性体、塩、溶媒和物もしくはプロドラッグは、例えば、不活性希釈剤を用いて、または同化性食用担体を用いて経口投与することができるか、または硬質もしくは軟質シェルゼラチンカプセルに封入することができるか、または圧縮して錠剤にすることができるか、または食事用の食品に直接組み込むことができる。経口治療投与では、本発明の化合物またはその互変異性体、塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを、添加剤と混合し、摂取可能な錠剤、バッカル錠、トローチ剤、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁剤、シロップ剤、ウェハ剤の形態で使用することができる。
【００８９】
本発明の化合物（例えば、化合物（１）〜（３９）または式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）による化合物のいずれか）またはその互変異性体、塩、溶媒和物もしくはプロドラッグはまた、非経口投与することができる。本発明の化合物の溶液は、ヒドロキシプロピルセルロースなどの界面活性剤と適切に混合された水中で調製することができる。分散剤もまた、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、ＤＭＳＯおよびそれらの混合物中で、オイル中でアルコールを用いて、または用いずに調製することができる。貯蔵および使用の通常の条件下では、これらの調剤は、微生物の増殖を防ぐための防腐剤を含有していてよい。適切な製剤を選択および調製するための慣用の手順および成分は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（２００３、第２０版）および２００８年発行の米国薬局方：Ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ（ＵＳＰ  ３２−ＮＦ  ２７）に記載されている。
【００９０】
注射での使用に適した医薬形態には、無菌水溶液または分散液および無菌の注射用液剤または分散剤を即時調製するための無菌散剤が包含される。いずれの場合にも、形態は、無菌でなくてはならず、シリンジを介して容易に投与することができる程度に流動性でなければならない。
【００９１】
経鼻投与用の医薬組成物は好都合には、エアロゾル、滴剤、ゲル剤および散剤として製剤化することができる。エアロゾル製剤には典型的には、生理学的に許容できる水性または非水性溶媒中の活性物質の溶液または微細な懸濁液が包含され、通常、噴霧デバイスを用いて使用するためのカートリッジまたはレフィルの形態を取ってよい密閉容器中、無菌の形態の単回または多回用量の量で提供される。別法では、密閉容器は、使用後は廃棄することが意図されている単回投与用経鼻吸入器または軽量バルブを備えたエアロゾルディスペンサーなどの単位分取デバイスであってよい。剤形がエアロゾルディスペンサーを含む場合、これは、圧縮空気またはフルオロクロロ炭化水素などの有機噴射剤などの圧縮ガスであってよい噴射剤を含有するであろう。エアロゾル剤形はまた、ポンプアトマイザーの形態をとってもよい。
【００９２】
頬側または舌下投与に適した組成物には、糖、アラビアゴム、トラガカントまたはゼラチンおよびグリセリンなどの担体を用いて活性成分が製剤化されている錠剤、ロゼンジおよび香錠が包含される。直腸投与用の組成物は好都合には、カカオバターなどの慣用の坐剤基剤を含有する坐剤の形態である。
【００９３】
本発明の化合物は、動物、例えば、ヒトに、単独で、または上述されたとおりの薬学的に許容される担体と組み合わせて投与することができ、その際、組み合わせの割合は、化合物の溶解性および化学的性質、選択された投与経路ならびに標準的な医薬実施によって決定される。
【００９４】
本発明の化合物および／または本発明の化合物を含む組成物の投薬量は、化合物の薬力学的特性；投与方法；受容者の年齢、健康および体重；症状の性質および規模；治療頻度およびもしあるならば同時治療の種類；ならびに治療される動物における化合物のクリアランス速度などの多くの因子に応じて変動し得る。
【００９５】
当業者であれば、上記の因子に基づいて適切な投薬量を決定することができる。本発明の化合物を適切な投薬量で初めに投与し、その投薬量を必要があれば、臨床的応答に応じて調節することができる。一般に、０．１μｇ／体重ｋｇから１００ｍｇ／体重ｋｇの投薬量レベルを毎日、単回用量として、または複数の用量に分けて投与する。望ましくは、一般的な投薬量範囲は、１日当たり２５０μｇ／体重ｋｇから５．０ｍｇ／体重ｋｇである。様々な投与経路の種々の効率を考慮すると、必要な投薬量には幅広い変化が予期され得る。例えば、経口投与は一般に、静脈内注射による投与よりも高い投薬量レベルを必要とすることが予期されるであろう。当分野で周知の最適化のための標準的で経験的な日常の操作手順を使用して、これらの投薬量レベルの変化を調節することができる。一般に、上記で同定された因子を検討して、担当医が正確な治療的有効投薬量を決定するであろう。
【００９６】
キット
本発明の化合物または医薬組成物のいずれか（例えば、化合物（１）〜（３９）または式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）による化合物のいずれか）を、指示書のセットと一緒に、即ち、キットを形成するために使用することができる。キットは、本発明の化合物をスクリーニング方法で、または本明細書に記載されているとおりの療法で使用するための指示書を包含し得る。例えば、指示書は、本明細書に記載されている任意の種類の疼痛を包含する疼痛を軽減するために、本発明の化合物を使用するための投与および治療計画を示していてよい。
【００９７】
ＳＰＲの阻害薬
本明細書に記載されている化合物および組成物は、ＧＴＰをＢＨ４へと変換する最終ステップを触媒するＳＰＲを阻害するために使用することができる。ＢＨ４は、複数の酵素および神経伝達物質系の正常な機能に必要な必須の補因子である：フェニルアラニンヒドロキシラーゼ、チロシンヒドロキシラーゼ、トリプトファンヒドロキシラーゼおよび３種の一酸化窒素シンターゼ（ＮＯＳ）サブタイプは全て、ＢＨ４アロステリック制御に依存している（Ｔｈｏｎｙら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．３４７：１〜１６、２０００）。ＢＨ４は、グアノシン三リン酸（ＧＴＰ）から、ＧＣＨ−１、６−ピルボイルテトラヒドリオビオプテリンシンターゼ（ＰＴＰＳ）およびセピアプテリンレダクターゼ（ＳＰＲ）によって緊密に調節される３つのステップで合成される（図１）。ＢＨ４合成経路での最終ステップは、セピアプテリンレダクターゼ（ＳＰＲ）による６−ピルボイルテトラヒドロプテリンのＢＨ４への変換である。
【００９８】
新規ＢＨ４合成に関与している酵素のうちの２種、即ち、ＧＣＨ−１およびＳＰＲは、前臨床疼痛モデルにおいてアップレギュレーションされ、これらの酵素の活性を低減させると、前臨床疼痛の軽減がもたらされる（Ｔｅｇｅｄｅｒら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  １２：１２６９〜１２７７、２００６）。したがって、新規ＢＨ４合成を低減する薬剤（例えば、ＳＰＲの直接的な活性部位阻害を介して）は、疼痛を予防または治療する際に使用することができる。
【００９９】
初期の研究によって、ＳＰＲは、カテコールアミンおよびインドールアミンによって弱いながらも阻害されることが証明されており、このことは、下流の生体アミンによる負のフィードバック機構を示唆している（Ｋａｔｏｈら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．１０５：７５〜８１、１９８２；Ｓｍｉｔｈら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６７：５５０９〜５６０７、１９９２）。ＳＰＲタンパク質構造を分析することによって、追加的な構造情報を得ることができる。ヒト、マウスおよびＣｈｌｏｒｏｂｉｕｍ  ｔｅｐｉｄｕｍのＳＰＲの結晶構造は、Ｎ−アセチルセロトニン、ＮＡＤＰＨ、ＮＡＤＰＨ＋、オキザロアセテートおよびセピアプテリンを包含する一連の活性部位リガンドとの複合体において解明されている。初めに解明されたマウスＳＰＲの構造によって、２６１アミノ酸のホモダイマー構造が明らかである（Ａｕｅｒｂａｃｈら、ＥＭＢＯ  Ｊ．１６：７２１９〜７２３０、１９９７）。ＳＰＲのリガンド結合タンパク質のＸ線結晶構造複合体によって、疎水性残基Ｌｅｕ１０５、Ｌｅｕ１５９、Ｔｙｒ１６５、Ｔｒｐ１６８、Ｔｙｒ１７１、Ｍｅｔ２０６およびＣｙｓ１６０に囲まれている深さ１５Åのポケットによって形成されている活性部位が明らかである。ＳＰＲは、抗結核薬であるイソニアジドのターゲットであるＭ．ｔｂ  ＩｎｈＡなどの他のオキシドレダクターゼ薬物ターゲットの同族体である。ＳＰＲの阻害は、疼痛を治療または予防するための新たな方法を開発するための有用なターゲットであり得る。
【０１００】
ＳＰＲの阻害薬は、本明細書に記載されている方法または当分野で公知の方法（例えば、Ｋａｔｏｈら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．１０５：７５〜８１、１９８２；Ｓｍｉｔｈら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６７：５５０９〜５６０７、１９９２）に従って同定することができる。
【０１０１】
必要ではないが、所望の場合には、ＳＰＲ阻害薬の候補を、疼痛の任意の標準的な動物モデルにおいて効力に関して試験することができる。様々なモデルで、激しいか、または有害な刺激に対する正常な動物の感度（生理学的または侵害受容性疼痛）を試験する。これらの試験には、熱的、機械的または化学的刺激に対する応答が包含される。熱的刺激は通常、例えば：尾に対する輻射熱（テールフリック試験）、後肢の足底表面に対する輻射熱（ハーグリーブス試験）、ホットプレート試験および温水への後肢または尾の浸漬を包含する温刺激（典型的には、４２〜５５℃で変動）の施与を伴う。冷水への浸漬、アセトン蒸発またはコールドプレート試験もまた、冷覚疼痛応答性を試験するために使用することができる。機械的刺激を伴う試験は典型的には、肢への段階的強度モノフィラメントであるフォン・フライ毛に対してか、または持続的圧力刺激に対しての後肢の引き込み反射を誘発する閾値を測定する（例えば、Ｕｇｏ  Ｂａｓｉｌｅ無痛覚計）。標準的なピンプリックに対する応答期間も測定することができる。化学的刺激を使用する場合には、皮膚、筋肉  関節または内臓（例えば、膀胱または腹膜）への化学的刺激物（例えば、カプサイシン、マスタードオイル、ブラジキニン、ＡＴＰ、ホルマリン、酢酸）の塗布または注射に対する応答を測定する。
【０１０２】
加えて、様々な試験によって、疼痛神経経路の末梢または中枢コンポーネントの興奮性の変化を測定することで、疼痛増感を評価する。これに関連して、末梢増感（即ち、高閾値侵害受容器の閾値および応答性の変化）を、熱刺激の繰り返し、さらに、増感化学物質（例えば、プロスタグランジン、ブラジキニン、ヒスタミン、セロトニン、カプサイシンまたはマスタードオイル）の塗布または注射によって誘発することができる。中枢増感（即ち、末梢疼痛線維の活性によって誘発される中枢神経系のニューロンの興奮性の変化）は、有害な刺激（例えば、熱）、化学刺激（例えば、化学刺激物質の注射または塗布）または知覚線維の電気活性化によって誘発することができる。
【０１０３】
疼痛感度に対する末梢炎症の効果を測定するために開発された様々な疼痛試験もまた、使用することができ、所望の場合には、ＳＰＲ阻害薬の効力を確認することができる（Ｓｔｅｉｎら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｅｈａｖ．（１９８８）３１：４４５〜４５１；Ｗｏｏｌｆら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．（１９９４）６２：３２７〜３３１）。加えて、様々な試験によって、末梢神経系の病変を使用して、末梢神経障害性疼痛を評価する。そのような一例は、「軸索切断疼痛モデル」（Ｗａｔｓｏｎ、Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．（１９７３）２３１：４１）である。他の類似の試験には、脊髄神経の結紮を伴うＳＮＬ試験（ＫｉｍおよびＣｈｕｎｇ、Ｐａｉｎ（１９９２）５０：３５５）、部分神経損傷を伴うＳｅｌｔｚｅｒモデル（Ｓｅｌｔｚｅｒ、Ｐａｉｎ（１９９０）４３：２０５〜１８）、神経部分損傷（ＳＮＩ）モデル（ＤｅｃｏｓｔｅｒｄおよびＷｏｏｌｆ、Ｐａｉｎ（２０００）８７：１４９）、慢性絞縮傷（ＣＣＩ）モデル（Ｂｅｎｎｅｔｔ（１９９３）Ｍｕｓｃｌｅ  Ｎｅｒｖｅ  １６：１０４０）、糖尿病などの毒性神経障害を伴う試験（ストレプトゾシンモデル）、ピリドキシン神経障害、タキソール、ビンクリスチンおよび他の抗新生物薬−誘発神経傷害、神経に対する虚血を伴う試験、末梢神経炎モデル（例えば、ＣＦＡを神経周囲に施与）、ＨＳＶ感染を使用する帯状疱疹後神経痛のモデルおよび圧迫モデルが包含される。
【０１０４】
上記の試験の全てにおいて、例えば、行動、電気生理学、神経化学または画像診断技術に従って評価項目を評価して、神経活性の変化を検出することができる。さらに、中枢神経障害性疼痛を模倣する複数の疼痛試験は、例えば、脊髄損傷（例えば、機械的、圧迫、虚血性、感染性または化学的）を包含する中枢神経系の病変を必要とする。これらの特定の試験では、評価項目は、末梢神経障害性疼痛に関して使用されたのと同じである。
【０１０５】
療法および他の使用
本発明の方法は例えば、様々な形態の疼痛を診断、治療、軽減または予防するために有用である。
【０１０６】
疼痛は、その起点に応じて、様々な形態をとり得る。損傷の開始が、神経の全部もしくは一部切離または神経叢に対する外傷の結果として生じている場合、疼痛は、末梢神経障害性であると記載され得る。別法では、脊髄損傷または脳血管性偶発症状などの中枢神経系に対する損傷の後では、疼痛は、中枢神経障害性であると記載される。炎症性疼痛は、組織損傷または炎症が原因である（例えば、手術後疼痛または関節リウマチにおける）疼痛の形態である。末梢神経損傷の後では、症状は典型的には、損傷部位の遠位で慢性的に経験され、知覚過敏（平常の刺激に対する感度の増大）、痛覚過敏（有害な刺激に対する異常な感度）、異痛症（正常では無害な触覚刺激に対する知覚過敏に関連する広範な圧痛）および／または自発灼熱性または電撃性の刺すような疼痛によって特徴付けられる。炎症性疼痛では、症状は少なくとも当初は、損傷または炎症組織の部位で明らかであり、典型的には、関節炎に関連する疼痛、筋骨格疼痛および手術後疼痛に付随する。侵害受容性疼痛は、針刺傷などの有害刺激に応答して、または外傷または手術の間に経験される疼痛である。機能性疼痛は、神経系に対する明らかな末梢病理または病変が存在しない状態を指す。疼痛のこの特定の形態は、神経系の異常な機能によって生じており、そのような疼痛を特徴とする状態には、線維筋痛症、緊張型頭痛および過敏性腸症候群が包含される。種々の種類の疼痛が同時に存在することがあるか、または疼痛は、帯状疱疹後神経痛においてのように、疾患の自然な経過の間に炎症性から神経障害性へと変わり得る。
【０１０７】
本発明の方法は、急性または慢性に関わらず、様々な形態の疼痛、即ち、炎症性疼痛、侵害受容性疼痛、機能性疼痛および神経障害性疼痛を診断、治療、軽減または予防するために有用である。疼痛に関連し得る例示的な状態には、例えば、軟部組織、関節、骨炎症および／または損傷（例えば、急性外傷、変形性関節症または関節リウマチ）、顔面筋疼痛症候群（線維筋痛症）、頭痛（群発性頭痛、片頭痛および緊張型頭痛を包含）、心筋梗塞、アンギナ、虚血性心臓血管疾患、卒中後疼痛、鎌状赤血球性貧血、末梢血管閉塞性疾患、癌、皮膚または関節の炎症状態、糖尿病性神経障害および外科手術または外傷性損傷（例えば、熱傷、裂傷または骨折）による急性組織損傷が包含される。本発明はまた、筋骨格疼痛（外傷、感染および運動後の）、脊髄損傷、腫瘍、圧迫、炎症、歯痛、会陰切開疼痛が原因の神経障害性疼痛、深部および内臓疼痛（例えば、心臓疼痛、膀胱疼痛または骨盤臓器疼痛）、筋肉疼痛、眼疼痛、口顔疼痛（例えば、歯痛、三叉神経痛、舌咽神経痛）、腹痛、婦人科疼痛（例えば、月経困難および分娩疼痛）、外傷、圧迫、炎症、毒性化学物質、代謝障害、遺伝性条件、感染、脈管炎および自己免疫疾患による神経および神経根損傷に関連した疼痛、脊髄または脳幹損傷、脳血管性偶発症状、腫瘍、感染、多発性硬化症を包含する脱髄疾患による疼痛などの中枢神経系疼痛、腰痛、坐骨神経痛ならびに術後疼痛を治療、軽減または予防するためにも有用である。
【０１０８】
本発明による治療に適している状態は例えば、それぞれ参照によって本明細書に組み込まれる米国特許出願第１０／９８７，２８９号および同第１１／５８４，４４９号、さらに、米国特許第６，５９３，３３１号に詳細に記載されている。
【０１０９】
併用療法
本発明の化合物（例えば、化合物（１）〜（３９）または式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）による化合物のいずれか）またはその互変異性体、塩、溶媒和物、プロドラッグもしくは医薬組成物は、単独で、または、侵害受容性、炎症性、機能性または神経障害性疼痛の治療で使用される鎮痛薬などの１種または複数の追加の治療薬と組み合わせて投与することができる。本発明では、第２の治療薬は、独立して投与された場合に、治療効果をもたらしてよいか、またはもたらさなくてよいが、本発明の組成物と共に投与された場合には、そのような効果をもたらす（例えば、疼痛の軽減）。
【０１１０】
例示的な鎮痛薬には、限定ではないが、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）（例えば、ロフェコキシブ、セレコキシブ、バルデコキシブ、パラコキシブ、サリチル酸、アセトアミノフェン、ジクロフェナク、ピロキシカン（ｐｉｒｏｘｉｃａｎ）インドメタシン、イブプロフェンおよびナプロキセン）、オピオイド鎮痛薬（例えば、プロポキシフェン、メペリジン、ヒドロモルホン、ヒドロコドン、オキシコドン、モルヒネ、コデインおよびトラマドール（ｔｒａｍｏｄｏｌ））、ＮＭＤＡアンタゴニスト鎮痛薬（例えば、２−ピペリジノ−１アルカノール誘導体、ケタミン、デキストロメトルファン、エリプロジルまたはイフェンプロジル）、麻酔薬（例えば、亜酸化窒素、ハロセン、フローセン）、局所麻酔薬（リドカイン、エチドカイン、ロピバカイン、クロロプロカイン、サラピン（ｓａｒａｐｉｎ）およびブピバカイン）、ベンゾジアゼピン（ジアゼパム、クロルジアゼポキシド、アルプラゾラムおよびロラゼパム）、カプサイシン、三環系抗うつ薬（例えば、アミトリプチリン、ペルファナジン（ｐｅｒｐｈａｎａｚｉｎｅ）、プロトリプチリン、トラニルシプロミン、イミプラミン、デスイミプラミン（ｄｅｓｉｍｉｐｒａｍｉｎｅ）およびクロミプラミン）、骨格筋弛緩鎮痛薬（フレクセリル、カリソプロドール、ロバキシサル（ｒｏｂａｘｉｓａｌ）、ノルゲシク（ｎｏｒｇｅｓｉｃ）およびダントリウム）、片頭痛治療薬（例えば、エリトリプタン、スマトリプタン、リザトリプタン、ゾルミトリプタンおよびナラトリプタン）、抗痙攣薬（例えば、フェニトイン、ラモトリジン、プレガバリン、カルバマゼピン、オキスカルバゼピン、トピラメート、バルプロ酸およびガバペンチン）、バクロフェン、クロニジン、メキシリテン（ｍｅｘｉｌｉｔｅｎｅ）、ジフェニル−ヒドラミン、ヒドロキシシン（ｈｙｄｒｏｘｙｓｉｎｅ）、カフェイン、プレドニゾン、メチルプレドニゾン、デカドロン、パロキセチン、セルトラリン、フルオキセチン、トラモドール（ｔｒａｍｏｄｏｌ）、ジコノチドおよびレボドパが包含される。
【０１１１】
さらに、所望の場合には、治療される哺乳動物に、ＢＨ４の産生を阻害する１種を超える薬剤を投与することができる（例えば、参照によって本明細書に組み込まれる米国特許出願第１０／９８７，２８９号に記載されているもの）。場合によって、本発明の組成物は、１種を超えるそのような阻害薬を含有してよい。別法では、哺乳動物に、本発明の組成物に加えてさらに、ＢＨ４の下流で機能する酵素の特異的阻害薬を投与することができる。
【０１１２】
次の非限定的実施例で、本発明を説明する。
【実施例】
【０１１３】
実施例
式（Ｉ）の化合物の合成
化合物（１）〜（５）の合成
化合物１（１）〜（５）を、スキーム７に従って調製した。このスキームでは、Ｒは例えば、式（Ｉ）においてＲ２に関して定義された任意の基であってよい。
【化２３】
2013508288.tif 000029
【０１１４】
中間体Ｂ１〜Ｂ５の調製
【化２４】
2013508288.tif 000030
【０１１５】
一般手順：冷たい（０℃）化合物Ａ（１．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２５ｍＬ）中の透明な溶液に、対応する酸塩化物（２．０ｍｍｏｌ）を５分かけて徐々に加えた。添加の後に、反応混合物を０℃で５時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせたジクロロメタン層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を蒸発させて、粗製の中間体Ｂを得、次いで、これを次のステップで使用した（表２）。
【表２】
2013508288.tif 000031
【０１１６】
化合物（１）〜（５）の調製
【化２５】
2013508288.tif 000032
【０１１７】
一般手順：中間体Ｂ（１．０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）中の懸濁液を２６℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた酢酸エチル層を水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を除去して、対応する粗製の生成物（表３）を得、これを、カラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュのシリカゲル）によってクロロホルム中３％のＭｅＯＨを溶離剤として使用して精製した。
【表３】
2013508288.tif 000033
【０１１８】
化合物（６）（７）および（８）の合成
【化２６】
2013508288.tif 000034
【０１１９】
化合物（６）〜（８）をそれぞれ、スキーム８の手順に従って合成した。この手順では、Ｒは例えば、式（Ｉ）においてＲ２に関して定義されたとおりの任意の基であってよい。
【化２７】
2013508288.tif 000035
【０１２０】
中間体Ｄの調製
【化２８】
2013508288.tif 000036
【０１２１】
冷たい（０℃）中間体Ｃ（２．５ｇ、１１．７５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（８．２５ｍＬ、５８．７７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８０．０ｍＬ）中の透明な溶液に、塩化アセチル（２．６７ｍＬ、３７．６１ｍｍｏｌ）を１０分かけて徐々に加えた。添加が完了した後に、反応混合物を室温に加温し、２時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、水（２×２０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を除去して、粗製の中間体Ｄ（３．３ｇ、８８％）を淡茶色のゴムとして得た。Ｍａｓｓ（Ｍ＋Ｈ）：２６１．０。
【０１２２】
中間体Ｅの調製
【化２９】
2013508288.tif 000037
【０１２３】
中間体Ｄ（３．３ｇ、１２．６９ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．７５ｇ、１２．６９ｍｍｏｌ）のメタノール（４０．０ｍＬ）中の懸濁液を２６℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し；次いで、残渣を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた酢酸エチル層を水（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を除去して、対応する粗製の中間体Ｅ（２．３ｇ、８３．１５％）を淡茶色のゴムとして得た。Ｍａｓｓ（Ｍ＋Ｈ）：２１９．０。
【０１２４】
中間体Ｆの調製
【化３０】
2013508288.tif 000038
【０１２５】
中間体Ｅ（２．３ｇ、１０．５５ｍｍｏｌ）の３０％ＮａＯＨ溶液（１．３ｍＬ）中の溶液に２６℃で、硫酸ジメチル（１．７ｍＬ、１７．９３ｍｍｏｌ）を１５分間で徐々に加えた。添加が完了した後に、反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した。反応混合物を２ＮのＨＣｌで酸性化し（ｐＨ約２）、水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた酢酸エチル層を水（２×２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を除去して、粗製の中間体Ｆを得、これをエーテル（２×１０ｍｌ）およびｎ−ペンタン（１０ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥させて、中間体Ｆ（１．５ｇ、６１．４％）をオフホワイト色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３３）：δ  ８．０２（ｂｓ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．０４−７．０１（ｍ，２Ｈ），６．８９−６．８６（ｍ，１Ｈ），５．５４（ｂｓ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．６０（ｑ，２Ｈ），２．９４（ｔ，Ｊ＝６．７３Ｈｚ；２Ｈ），１．９３（ｓ，３Ｈ）。Ｍａｓｓ（Ｍ＋Ｈ）：２３３．０。
【０１２６】
中間体Ｇの調製
【化３１】
2013508288.tif 000039
【０１２７】
中間体Ｆ（１．４ｇ、６．０３ｍｍｏｌ）の１０％ＮａＯＨ溶液（１３．５ｍＬ）中の溶液を８０℃で８時間撹拌した。反応混合物を２０％のＮａＯＨで塩基性（ｐＨ約１０）にし、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた酢酸エチル層を水（３０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を除去して、粗製の生成物を得、これを、ｐｅｔエーテル（２×１０ｍｌ）およびｎ−ペンタン（１０ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥させて、中間体Ｇ（１．２ｇ、粗製）を淡茶色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３３）：δ  １０．５８（ｂｓ，１Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ；１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），６．７１〜６．６８（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），２．８１〜２．６９（ｍ，４Ｈ），１．３９（ｂｓ，２Ｈ）．
【０１２８】
中間体Ｈ１〜Ｈ３の調製
【化３２】
2013508288.tif 000040
【０１２９】
一般手順：冷たい（０℃）中間体Ｇ（１．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）中の溶液に、必要なスルホニルクロリド（１．２ｍｍｏｌ）を５分間で徐々に加えた。添加が完了した後に、反応混合物を室温にし、２時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、水（２×１０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を除去して、粗製の中間体Ｈ（表４）を得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１００〜２００メッシュ）によって、石油エーテル中４０％の酢酸エチルを溶離剤として使用して精製した。
【表４】
2013508288.tif 000041
【０１３０】
化合物（６）〜（８）の調製
【化３３】
2013508288.tif 000042
【０１３１】
一般手順：冷たい（−４０℃）中間体Ｈ（１．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に、ＢＢｒ３（４．０ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。添加が完了した後に、反応混合物を０℃にし、次いで、２時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、水（２×１０ｍＬ）で洗浄した。合わせたジクロロメタン層を水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を除去して、粗製の生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１００〜２００メッシュ）によって、石油エーテル中４０％の酢酸エチルを溶離剤として使用して精製した（表５）。
【表５】
2013508288.tif 000043
【０１３２】
化合物（９）の合成
【化３４】
2013508288.tif 000044
【０１３３】
化合物（９）を、スキーム９の手順に従って調製した。
【化３５】
2013508288.tif 000045
【０１３４】
冷たい（０℃）中間体Ｃ（５００ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．５ｍＬ、２５．５１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０．０ｍＬ）中の溶液に、エチルスルホニルクロリド（４５３ｍｇ、３．５２ｍｍｏｌ）を５分かけて徐々に加えた。添加が完了した後に、反応混合物を室温にし、２時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、水（２×１０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を除去して、粗製の生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１００〜２００メッシュ）によって、石油エーテル中３０％の酢酸エチルを溶離剤として使用して精製した。化合物（９）が１５ｍｇで淡茶色のゴムとして得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．５２（ｂｓ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），７．１６−７．０７（ｍ，３Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），６．５９−６．５７（ｍ，１Ｈ），３．１７−３．１２（ｍ，３Ｈ），２．９７−２．９１（ｍ，２Ｈ），２．７９−２．７５（ｍ，２Ｈ），１．１５（ｔ，Ｊ＝７．２２Ｈｚ；３Ｈ）。Ｍａｓｓ（Ｍ＋Ｈ）：２６８．９。ＩＲ（ｃｍ−１）：３３９８，２９２５，１３０７，１１３４，７９０。ＨＰＬＣ純度（％）：９３．７４（Ｍａｘ  ｐｌｏｔ），９２．５４（２１５ｎｍ）。
【０１３５】
化合物（１０）〜（１２）の合成
【化３６】
2013508288.tif 000046
【０１３６】
化合物（１０）〜（１２）をスキーム１０に示されている手順に従って調製した。
【化３７】
2013508288.tif 000047
【０１３７】
中間体Ｋの調製
【化３８】
2013508288.tif 000048
【０１３８】
冷たい（０℃）ホルムアルデヒド（３７％水溶液；４．０ｍＬ、４９．３２ｍｍｏｌ）および酢酸（４６．０ｇ、７６２．２８ｍｍｏｌ）のジオキサン（４０．０ｍＬ）中の溶液に、ジメチルアミン（４０％水溶液；６．４ｍＬ、５８．２９ｍｍｏｌ）を１５分間で滴加した。次いで、反応物をさらに１５分間撹拌した。同じ温度で、中間体Ｊ（１０．０ｇ、４４．８４ｍｍｏｌ）のジオキサン（７０．０ｍＬ）溶液を徐々に加えた。添加が完了した後に、反応混合物を０℃で２時間撹拌した。反応混合物をジオキサン（１００ｍＬ）で希釈し、次いで、１０％ＫＯＨ水溶液を使用して、塩基性（ｐＨ約１０）にした。得られた固体を濾過によって集め、水（３×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、粗製の中間体Ｋ（１２．０ｇ、９５％）をオフホワイト色の固体として得、これを、さらに精製することなく次のステップで使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．７２（ｂｓ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝７．４２Ｈｚ；２Ｈ），７．４０−７．２９（ｍ，３Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ；１Ｈ），７．１５（ｍ，２Ｈ），６．８０−６．７７（ｍ，１Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ），３．４７（ｓ，２Ｈ），２．４９（ｓ，６Ｈ）。Ｍａｓｓ（Ｍ＋Ｈ）：２８１．１。
【０１３９】
中間体Ｌの調製
【化３９】
2013508288.tif 000049
【０１４０】
中間体Ｋ（１４ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）の水（４０．０ｍＬ）およびエタノール（１５７．０ｍＬ）中の溶液に室温で、シアン化ナトリウム（２０．０ｇ、４０８．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１００℃で６０時間撹拌した。反応混合物を濃縮し；次いで、水性の残渣を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出して、不純物を除去した。水性層を、希ＨＣｌを使用して酸性化し（ｐＨ約２）、ジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３０ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を除去して、粗製の中間体Ｌ（４．５ｇ、３２％）を淡茶色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ７．９８（ｂｓ，１Ｈ），７．４８−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．３９−７．２８（ｍ，４Ｈ），７．１８−７．１３（ｍ，２Ｈ），６．９６−６．９４（ｍ，１Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｓ，２Ｈ）。Ｍａｓｓ（Ｍ＋Ｈ）：２８２．１。
【０１４１】
中間体Ｍ１〜Ｍ３の調製
【化４０】
2013508288.tif 000050
【０１４２】
一般手順：冷たい（０℃）中間体Ｌ（１．０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（１．３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１．３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）中の溶液に、対応するアミン（１．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液を５分かけて徐々に加えた。添加が完了した後に、反応混合物を室温にし、１６時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（２５ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）、１０％ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍｌ）、水（１０ｍＬ）およびブライン溶液（２０ｍＬ）で順次洗浄した。次いで、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を除去して、粗製の中間体Ｍ（表６）を得て、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１００〜２００メッシュ）によって、クロロホルム中１％のＭｅＯＨを溶離剤として使用して精製した。
【表６】
2013508288.tif 000051
【０１４３】
中間体Ｎ２およびＮ３の調製
【化４１】
2013508288.tif 000052
【０１４４】
一般手順：冷却されている中間体Ｍ（１．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に０℃で、ＢＨ３ＤＭＳ（１５．０ｍｍｏｌ）溶液を０℃で加えた。添加が完了した後に、反応混合物を７０℃で２時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、メタノール（２．０ｍＬ）および２ＮのＨＣｌ（５．０ｍＬ）の混合物でクエンチした。１時間還流させた後に、溶媒を蒸発させ、水性残渣を、２ＮのＮａＯＨ溶液を使用して塩基性（ｐＨ約１０）にした。水性層を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出し、水（２×１５ｍＬ）およびブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させて、粗製の生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１００〜２００メッシュ）によって、ｐｅｔエーテル中８０％の酢酸エチルを溶離剤として使用して精製し、中間体Ｎ（表７）を得た。
【表７】
2013508288.tif 000053
【０１４５】
化合物（１１）および（１２）の調製
【化４２】
2013508288.tif 000054
【０１４６】
一般手順：冷たい（−７０℃）中間体Ｏ（１．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液に、ＢＣｌ３（ＤＣＭ中０．１Ｍ）（１．４ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。添加が完了した後に、反応混合物を室温にし、１時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、水（２×２０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を除去して、粗製の生成物（表８）を得、これをＰＲＥＰ−ＴＬＣによって、クロロホルム中６％のＭｅＯＨを溶離剤として使用して精製した。
【表８】
2013508288.tif 000055
【０１４７】
化合物（１０）の調製
【化４３】
2013508288.tif 000056
【０１４８】
中間体Ｍ１（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（３０ｍｇ、無水）のＭｅＯＨ（１０．０ｍＬ）中の懸濁液を室温で５時間水素化した（５０ｐｓｉのＨ２圧力）。反応混合物を濾過し、ケーキをメタノール（３×５ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮して、粗製の化合物（１０）を得、これをＰＲＥＰ−ＴＬＣによって、クロロホルム中５％のＭｅＯＨを溶離剤として使用して精製し、生成物（３０ｍｇ、４１％）をオフホワイト色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．５４（ｂｓ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ；１Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），６．５８（ｄｄ，１Ｈ），３．４０（ｓ，２Ｈ），３．３４−３．３０（ｍ，２Ｈ），３．２２−３．１７（ｍ，５Ｈ）。Ｍａｓｓ（Ｍ＋Ｈ）：２４９．１。ＩＲ（ｃｍ−１）：３３７８，３３２３，２９３４，１６４１，１２２８，１０１９，６６９。ＨＰＬＣ純度（％）：９９．７３（Ｍａｘ  ｐｌｏｔ），９９．７１（２１５ｎｍ）。
【０１４９】
化合物（１３）〜（１５）の調製
【化４４】
2013508288.tif 000057
【０１５０】
化合物（１３）〜（１５）は、スキーム１０に示されている手順に従って、中間体Ｍの調製において次のアミン（表９）のうちのいずれかを使用することによって合成することができる。
【表９】
2013508288.tif 000058
【０１５１】
化合物（１６）の合成
【化４５】
2013508288.tif 000059
【０１５２】
化合物（１６）を、スキーム１１の手順に従って調製した。
【化４６】
2013508288.tif 000060
【０１５３】
冷たい（０℃）中間体Ｏ（２５０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．３２ｍＬ、２．３２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５．０ｍＬ）中の溶液に、メトキシアセチルクロリド（０．１２ｍＬ、１．３９ｍｍｏｌ）を５分かけて徐々に加えた。添加が完了した後に、反応混合物を室温にし、２時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、水（２×２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を除去して、粗製の生成物を得た。次いで、物質を石油エーテル（２×４ｍＬ）、ｎ−ペンタン（３ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、化合物（１６）（２０ｍｇ、６８．２％）を淡黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３３）：δ  ８．１５（ｂｓ，１Ｈ），７．２９−７．２２（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），６．９７−６．９３（ｍ，ＩＨ），６．６８（ｂｓ，１Ｈ），３．８７（ｓ，２Ｈ），３．６４−３．５９（ｍ，２Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），２．９５（ｔ，Ｊ＝６．８４，Ｈｚ；２Ｈ）。Ｍａｓｓ（Ｍ＋Ｈ）：２５１．０。ＨＰＬＣ純度（％）：９８．８７（Ｍａｘ  ｐｌｏｔ），９８．００（２５４ｎｍ），９８．８８（２１５ｎｍ）。
【０１５４】
化合物（１７）の合成
【化４７】
2013508288.tif 000061
【０１５５】
化合物（１７）を、スキーム１２に記載されている手順に従って調製した。
【化４８】
2013508288.tif 000062
【０１５６】
中間体Ｓの調製
【化４９】
2013508288.tif 000063
【０１５７】
中間体Ｐ（１．０ｇ、５．５３ｍｍｏｌ）の濃ＨＣｌ（０．２ｍＬ）および水（１１．６ｍＬ）中の溶液を室温で１時間撹拌した。中間体Ｑ（１．１ｇ、４．９７ｍｍｏｌ）の水（２．４ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１２．８ｍＬ）中の溶液を上記の混合物に加え、次いでこれを、室温で１時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、固体を濾別し、９：１の水性メタノール（５．０ｍＬ）および水（１０．０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた。次いで、この化合物の水（７．２ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２９．０ｍＬ）中の溶液に、Ｎａ２ＨＰＯ４（０．５ｇ、３．５４ｍｍｏｌ）および濃ＨＣｌ（０．１ｍＬ）を加えた。次いで、反応混合物を還流で２０時間撹拌した。反応混合物を濃縮し；次いで、水性の残渣を水（２０ｍＬ）で希釈し、Ｎａ２ＣＯ３で飽和し、ジクロロメタン（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせたジクロロメタン層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を除去して、粗製の中間体Ｓを得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１００〜２００メッシュ）によって、クロロホルム中２％の（ＭｅＯＨ／ＮＨ３）を溶離剤として使用して精製し、生成物（８０ｍｇ、６％）を茶色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．４１（ｂｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．５９−７．５３（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ），２．８３（ｓ，４Ｈ）。Ｍａｓｓ（Ｍ＋Ｈ）：２３９．０．
【０１５８】
化合物（１７）の調製
【化５０】
2013508288.tif 000064
【０１５９】
冷たい（０℃）中間体Ｓ（１５０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１３ｍＬ、０．９４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０．０ｍＬ）中の溶液に、メトキシアセチルクロリド（０．０６ｍＬ、０．６９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．０ｍＬ）溶液を５分かけて徐々に加えた。添加が完了した後に、反応混合物を室温にし、２時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、水（２×２０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を除去して、粗製の生成物を得た。次いで、この物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１００〜２００メッシュ）によって、クロロホルム中２％のＭｅＯＨを溶離剤として使用して精製し、化合物（１７）（８０ｍｇ、４１％）をオフホワイト色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３３）：δ  ８．４０（ｂｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．３９Ｈｚ；１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ；１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），６．６６（ｂｓ，１Ｈ），３．８９（ｓ，２Ｈ），３．６８−３．６３（ｍ，２Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），３．０９（ｓ，３Ｈ），３．０６−３．０３（ｔ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ；２Ｈ）。Ｍａｓｓ（Ｍ−Ｈ）：３０９．０。ＩＲ（ｃｍ−１）：３３４４，２９２５，１６５６，１２８９，１１４７，７５０。ＨＰＬＣ純度（％）：９８．９０（Ｍａｘ  ｐｌｏｔ），９４．９５（２５４ｎｍ），９７．９６（２１５ｎｍ）。
【０１６０】
化合物（１８）の合成
【化５１】
2013508288.tif 000065
【０１６１】
化合物（１８）を、スキーム１３に示されている手順に従って調製した。
【化５２】
2013508288.tif 000066
【０１６２】
中間体Ｔの調製
【化５３】
2013508288.tif 000067
【０１６３】
中間体Ｔ（２．５ｇ、１５．４１ｍｍｏｌ）のエーテル（５０．０ｍＬ）溶液に、塩化オキサリル（５．４ｍＬ、６１．６７ｍｍｏｌ）のエーテル（１５．０ｍＬ）溶液を室温で加えた。生じた反応物を４０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、生じた固体をエーテル（２×２０ｍＬ）で洗浄した。次いで、固体をＮＨ３の飽和ジオキサン溶液（１００．０ｍＬ）に加え、４時間撹拌した。反応混合物を、Ｎａ２ＣＯ３を用いて塩基性にし、濃縮して、粗製の生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１００〜２００メッシュ）によって、石油エーテル中７０％の酢酸エチルを溶離剤として使用して精製し、中間体Ｕ（１．２ｇ、３１％）の淡黄色の固体を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １２．７５（ｂｓ，１Ｈ），９．０８（ｓ，ＩＨ），８．９３（ｓ，ＩＨ），８．１９−８．１５（ｍ，２Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ；１Ｈ）。Ｍａｓｓ（Ｍ−Ｈ）：２３２．０。
【０１６４】
中間体Ｖの調製
【化５４】
2013508288.tif 000068
【０１６５】
水素化アルミニウムリチウム（３．２６ｇ、８５．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０．０ｍＬ）懸濁液に室温で、中間体Ｕ（１．０ｇ、４．２９ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。生じた混合物を７０℃で４８時間撹拌した。次いで、反応混合物を０℃に冷却し、氷冷水（５．０ｍＬ）でクエンチし、濾過した。ケーキを酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で洗浄し、合わせた濾液を抽出した。分離した有機層を水（２５ｍＬ）およびブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させて、粗製の中間体Ｖを得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１００〜２００メッシュ）によって、（５：９４：１から２０：７９：１への）ＭｅＯＨ：クロロホルム：ＮＨ３水溶液を溶離剤として使用して精製し、生成物（４００ｍｇ、５３．２％）を茶色のゴムとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．３０（ｓ，１Ｈ），７．２２−７．００（ｍ，２Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），６．４７−６．４４（ｄｄ，１Ｈ），４．３９（ｂｓ，２Ｈ），２．８１（ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ；２Ｈ），２．６６（ｔ，Ｊ＝７．３１Ｈｚ；２Ｈ）。Ｍａｓｓ（Ｍ＋Ｈ）：１７６．１。
【０１６６】
中間体Ｗの調製
【化５５】
2013508288.tif 000069
【０１６７】
冷たい（０℃）中間体Ｖ（５００ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）の酢酸（１５．０ｍＬ）溶液に、ＮａＮＯ２（２１７ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ）の冷水（１．６ｍＬ）溶液を５分かけて徐々に加えた。５分間撹拌した後に、ＮａＮ３（２０４ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ）の冷水（１．６ｍＬ）溶液を徐々に加えた。添加が完了した後に、反応混合物を０℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗製の生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１００〜２００メッシュ）によって、（５：９４：１から２０：７９：１への）ＭｅＯＨ：クロロホルム：（ＮＨ３水溶液）を溶離剤として使用して精製し、中間体Ｗ（２２０ｍｇ、３８％）を茶色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．９７（ｂｓ，１Ｈ），７．４２−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｍ，２Ｈ），６．８２−６．８０（ｍ，１Ｈ），２．７９−２．７４（ｍ，４Ｈ）。Ｍａｓｓ（Ｍ＋Ｈ）：２０２．１。ＩＲ（ｃｍ−１）：３４３３，２９１８，２１０６，９２０，７９２。
【０１６８】
中間体Ｘの調製
【化５６】
2013508288.tif 000070
【０１６９】
冷たい（０℃）中間体Ｗ（２００ｍｇ、０．９９５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２０．１４ｍＬ、０．９９５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中の溶液に、メトキシアセチルクロリド（１００ｍｇ、０．８９５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５．０ｍＬ）溶液を３０分かけて徐々に加えた。添加が完了した後に、反応混合物を室温にし、１時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（３０ｍＬ）で希釈し、水（２×１５ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を除去して、粗製の生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１００〜２００メッシュ）によって、クロロホルム中２０％のＭｅＯＨを溶離剤として使用して精製し、中間体Ｘ（２００ｍｇ、７４％）をオフホワイト色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ８．０８（ｂｓ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ；１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｄｄ，１Ｈ），６．６４（ｂ，１Ｈ），３．８８（ｓ，２Ｈ），３．６５−３．６０（ｑ，２Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），２．９６（ｔ，Ｊ＝６．９３Ｈｚ；２Ｈ）。Ｍａｓｓ（Ｍ＋Ｈ）：２７４．１。
【０１７０】
中間体Ｙの調製
【化５７】
2013508288.tif 000071
【０１７１】
中間体Ｘ（２００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（３０ｍｇ、無水）のＭｅＯＨ（２０．０ｍＬ）中の懸濁液を、室温で１時間水素化した（３０ｐｓｉのＨ２圧力）。反応混合物をセライトで濾過し、ケーキをメタノール（３×５ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮して、粗製の中間体Ｙ（１８０ｍｇ、粗製）の茶色のゴムを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．３１（ｂｓ，１Ｈ），７．８０（ｔ，Ｊ＝５．３９Ｈｚ；１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．２９Ｈｚ；１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），６．４６（ｄｄ，１Ｈ），４．４２（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｓ，２Ｈ），３．４１−３．２８（ｍ，５Ｈ），２．７２（ｔ，Ｊ＝７．４６Ｈｚ；２Ｈ）。Ｍａｓｓ（Ｍ＋Ｈ）：２４８．１。
【０１７２】
化合物（１８）の調製
【化５８】
2013508288.tif 000072
【０１７３】
冷たい（０℃）中間体Ｙ（９０ｍｇ、０．３６４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０６ｍＬ、０．４０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０．０ｍＬ）中の溶液に、メタンスルホニルクロリド（０．０３ｍＬ、０．３２７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．０ｍＬ）溶液を１５分かけて徐々に加えた。添加が完了した後に、反応混合物を室温にし、６時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（３０ｍＬ）で希釈し、水（２×１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を除去して、粗製の生成物を得、これをＰＲＥＰ−ＴＬＣによって、クロロホルム中５％のＭｅＯＨを溶離剤として使用して精製し、化合物（１８）（３５ｍｇ、３０％）を淡茶色のゴムとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ８．１２（ｂｓ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．３５Ｈｚ；１Ｈ），７．１４−７．１１（ｍ，２Ｈ），６．６６（ｂｓ，１Ｈ），６．３３（ｂｓ，１Ｈ），３．８８（ｓ，２Ｈ），３．６３−３．６０（ｑ，２Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），３．００−２．９６（ｍ，５Ｈ）。Ｍａｓｓ（Ｍ＋Ｈ）：３２６．１。ＩＲ（ｃｍ−１）：３３８７，３２７５，２９３０，１６５８，１３２１，１１４８，９７５。ＨＰＬＣ純度（％）：９７．９７（Ｍａｘ  ｐｌｏｔ），９７．２０（２１５ｎｍ）。
【０１７４】
化合物（１９）および（２０）の合成
【化５９】
2013508288.tif 000073
【０１７５】
化合物（１９）および（２０）をスキーム１４に従って合成した。
【化６０】
2013508288.tif 000074
【０１７６】
中間体ＡＡの調製
【化６１】
2013508288.tif 000075
【０１７７】
ＰＯＣｌ３（３．６ｍＬ、３８．６８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１６．５ｍＬ）に０℃〜１０℃で滴加した。生じた混合物を３０分間攪拌し、０℃に冷却し、中間体Ｚ（５．０ｇ、３５．１７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０．０ｍＬ）溶液を１５分かけて加えた。添加が完了した後に、反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した。反応混合物を氷（２５ｇ）でクエンチし、水（５０ｍＬ）に注ぎ、ＮａＯＨ（１．５ｇ）を加えた。混合物を濾過し、黄色に着色した濾液を水（１００ｍＬ）で希釈し、室温で２０時間放置した。次いで、固体を濾過し、乾燥させて、中間体ＡＡ（１．５ｇ、６２％）を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １２．５９（ｂｓ，１Ｈ），１０．００（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｓ，Ｊ＝８．２９Ｈｚ；１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．７０Ｈｚ；１Ｈ）。Ｍａｓｓ（Ｍ−Ｈ）：１６９．１。
【０１７８】
中間体ＡＢの調製
【化６２】
2013508288.tif 000076
【０１７９】
中間体ＡＡ（４．２ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）および酢酸アンモニウム（４．１８ｇ、５４．３４ｍｍｏｌ）のニトロメタン（２６３．０ｍＬ）中の懸濁液を９０℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。粗製の生成物を石油エーテル中２５％の酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、中間体ＡＢ（３．５ｇ、６８％）を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．８４（ｂｓ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），８．４３−８．４０（ｍ，２Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝１３．６６Ｈｚ；１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．２９Ｈｚ；１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ；１Ｈ）。Ｍａｓｓ（Ｍ−Ｈ）：２１２．０。
【０１８０】
中間体ＡＣの調製
【化６３】
2013508288.tif 000077
【０１８１】
冷たい（０℃）中間体ＡＢ（３．５ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）のメタノールおよびＤＭＦ（１：１；３５ｍＬ）中の溶液に、ＮａＢＨ４（７．０８ｇ、１８．７３ｍｍｏｌ）を１５分かけて少量ずつ加えた。添加が完了した後に、反応混合物を１０℃にし、２時間撹拌した。
【０１８２】
反応混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮した。生じた水性残渣を水（２５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた酢酸エチル層を水（３０ｍＬ）およびブライン溶液（２５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を除去して、粗製の中間体ＡＣを得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１００〜２００メッシュ）によって、石油エーテル中２０％の酢酸エチルを溶離剤として使用して精製し、生成物（２．５ｇ、７１．４％）を淡黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ８．３９（ｂｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．４８−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），４．６８（ｔ，Ｊ＝６．８４Ｈｚ，２Ｈ），３．４９（ｔ，Ｊ＝６．８４Ｈｚ，２Ｈ）。Ｍａｓｓ（Ｍ−Ｈ）：２１４．０。
【０１８３】
中間体ＡＤの調製
【化６４】
2013508288.tif 000078
【０１８４】
中間体ＡＣ（２．５ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）、亜鉛粉末（１７．９ｇ）のメタノール（３３０．０ｍＬ）および２ＮのＨＣｌ（３３０．０ｍＬ）中の懸濁液を８５℃で２時間撹拌した。反応混合物を塩基性（ｐＨ約１０）にし、濾過した。ケーキをメタノール（３×１０ｍＬ）で洗浄し、合わせた濾液を減圧下で濃縮した。残渣をクロロホルム中５％のＭｅＯＨに溶かし、水で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を除去して、粗製の中間体ＡＤ（１．５ｇ、７０％）を茶色のゴムとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．４３（ｂｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．４９Ｈｚ；１Ｈ），７．４４−７．３５（ｍ，２Ｈ），２．８４−２．７７（ｍ，４Ｈ），３．２９（ｔ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，２Ｈ）。Ｍａｓｓ（Ｍ＋Ｈ）：１８６．０。
【０１８５】
化合物（１９）の調製
【化６５】
2013508288.tif 000079
【０１８６】
冷たい（０℃）中間体ＡＤ（３００ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．３ｍＬ、３．２４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０．０ｍＬ）中の溶液に、メトキシアセチルクロリド（０．２２ｍＬ、２．４３ｍｍｏｌ）を５分かけて徐々に加えた。添加が完了した後に、反応混合物を室温にし、３時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（３０ｍＬ）で希釈し、水（２×１５ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を除去して、粗製の生成物を得た。この物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１００〜２００メッシュ）によって、クロロホルム中２％のＭｅＯＨを溶離剤として使用して精製し、化合物（１９）（６０ｍｇ、１５％）を淡茶色のゴムとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．４２（ｂｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｔ，Ｊ＝５．５９Ｈｚ；１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．２９Ｈｚ；１Ｈ），７．４２−７．３７（ｍ，２Ｈ），３．７６（ｓ，２Ｈ），３．４０−３．３４（ｍ，２Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），２．８７（ｔ，Ｊ＝７．２５Ｈｚ；２Ｈ）。Ｍａｓｓ（Ｍ＋Ｈ）：２５８．０。ＩＲ（ｃｍ−１）：３３８６，３２１０，２９２１，２２２２，１６５１，１５４２，１１２４，６３９。ＨＰＬＣ純度（％）：９４．７２（Ｍａｘ  ｐｌｏｔ）、９２．３２（２５４ｎｍ）、９４．９１（２１５ｎｍ）。
【０１８７】
化合物（２０）の調製
【化６６】
2013508288.tif 000080
【０１８８】
冷たい（０℃）化合物（１９）（５０ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）および３ＮのＮａＯＨ（２．５ｍＬ）のエタノール（３．５ｍＬ）中の溶液に、Ｈ２Ｏ２（水中３０％；０．２ｍＬ）を加えた。添加が完了した後に、反応混合物を室温にし、２０時間撹拌した。
【０１８９】
反応混合物を濃縮し、得られた水性残渣をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、水（２×１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を除去して、粗製の生成物を得た。この物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１００〜２００メッシュ）によって、クロロホルム中８％のＭｅＯＨを溶離剤として精製して、化合物（２０）（３６ｍｇ、３３．６％）を淡茶色のゴムとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１．０３（ｂｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．８３−７．７８（ｍ，２Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ；１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．３９Ｈｚ；１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｂｓ，１Ｈ），３．７８（ｓ，２Ｈ），３．４２−３．４１（ｍ，２Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），２．８８（ｔ，Ｊ＝６．９３Ｈｚ；２Ｈ）。Ｍａｓｓ（Ｍ＋Ｈ）：２７５．９。ＩＲ（ｃｍ−１）：３４３３，３２９２３，１６４５，１２３９，７８９。ＨＰＬＣ純度（％）：８９．８９（Ｍａｘ  ｐｌｏｔ），９５．４７（２５４ｎｍ），９０．４０（２１５ｎｍ）。
【０１９０】
化合物（２１）の合成
【化６７】
2013508288.tif 000081
【０１９１】
化合物（２１）を、スキーム１５に示されている手順に従って合成した。
【化６８】
2013508288.tif 000082
【０１９２】
中間体ＡＥの調製
【化６９】
2013508288.tif 000083
【０１９３】
冷たい（０℃）ＤＭＦ（１０．０ｍＬ）中６０％のＮａＨ（０．５１ｇ、１５．７１ｍｍｏｌ）懸濁液に、中間体Ｋ（３．０ｇ、１３．４３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０．０ｍＬ）溶液を５分かけて徐々に加えた。反応物を３０分間撹拌し；次いで、ヨードメタン（０．９８ｍＬ、１５．７１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で１．５時間撹拌した。反応混合物を氷冷水（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた酢酸エチル層を水（２×２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を除去して、粗製の中間体ＡＥ（５２０ｍｇ、９６％）を得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ７．４８−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．３９−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．３２−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．２４−７．１６（ｍ，２Ｈ），７．０１−６．９５（ｍ，２Ｈ），６．３８（ｄ，Ｊ＝２．９２Ｈｚ；１Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ）。Ｍａｓｓ（Ｍ＋Ｈ）：２３８．１。
【０１９４】
中間体ＡＦの調製
【化７０】
2013508288.tif 000084
【０１９５】
ＰＯＣｌ３（０．２１ｍＬ、２．３２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．０ｍＬ）に０℃〜１０℃で滴加した。生じた混合物を３０分間撹拌し、０℃に冷却し、中間体ＡＥ（０．５ｇ、２．１１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．０ｍＬ）溶液を１５分かけて加えた。添加が完了した後に、反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した。反応混合物を氷（２５ｇ）でクエンチし、水（２０ｍＬ）に注ぎ、１ＮのＮａＯＨ溶液を使用して塩基性（ｐＨ約１０）にした。混合物を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた酢酸エチル層を水（２×２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を除去して、粗製の中間体ＡＦを得、これを石油エーテル（２×５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、生成物（４８０ｍｇ、８５％）を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ９．９５（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．５０−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．４８−７．３０（ｍ，３Ｈ），７．２６−７．２４（ｍ，２Ｈ），７．０８−７．０５（ｄｄ，１Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ）。Ｍａｓｓ（Ｍ＋Ｈ）：２６６．０。
【０１９６】
中間体ＡＧの調製
【化７１】
2013508288.tif 000085
【０１９７】
中間体ＡＦ（０．４７ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）および酢酸アンモニウム（０．４７ｇ、６．０９ｍｍｏｌ）のニトロメタン（３３．３ｍＬ）中の懸濁液を９０℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた粗製の生成物を石油エーテル中２５％の酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、中間体ＡＧ（０．４８ｇ、８７％）を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．２３（ｄ，Ｊ＝１３．２８Ｈｚ；１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝１３．２８Ｈｚ；１Ｈ），７．５１−７．２４（ｍ，８Ｈ），７．０９−７．０７（ｍ，１Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ）。Ｍａｓｓ（Ｍ＋Ｈ）：３０９．０。
【０１９８】
中間体ＡＨの調製
【化７２】
2013508288.tif 000086
【０１９９】
冷たい（０℃）中間体ＡＧ（０．７ｇ、２．２７ｍｍｏｌ）のメタノールおよびＤＭＦ（２：１；１５ｍＬ）中の溶液に、ＮａＢＨ４（０．１７ｇ、４．５４ｍｍｏｌ）を２０分かけて少量ずつ加えた。添加が完了した後に、反応混合物を５℃で２時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮した。生じた水性残渣を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた酢酸エチル層を水（１０ｍＬ）およびブライン溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を除去して、粗製の生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１００〜２００メッシュ）によって、石油エーテル中２０％の酢酸エチルを溶離剤として使用して精製し、中間体ＡＨ（４４０ｍｇ、６２％）を淡黄色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ７．４９−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．４１−７．３２（ｍ，３Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝９．１２Ｈｚ；１Ｈ），７．０６−７．０５（ｓ，１Ｈ），７．００−６．９７（ｍ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），４．６０（ｔ，Ｊ＝７．２５Ｈｚ；２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．４２（ｔ，Ｊ＝７．２５Ｈｚ；２Ｈ）。Ｍａｓｓ（Ｍ＋Ｈ）：３１１．１。
【０２００】
中間体ＡＩの調製
【化７３】
2013508288.tif 000087
【０２０１】
中間体ＡＨ（４３０ｍｇ、１．３８１ｍｍｏｌ）および亜鉛粉末（２．１３ｍｇ、３２．５９ｍｍｏｌ）のメタノール（５７．０ｍＬ）および２ＮのＨＣｌ（５７．０ｍＬ）中の懸濁液を６５℃で２時間撹拌した。反応混合物を塩基性（ｐＨ約１０）にし、濾過した。ケーキをメタノール（３×１０ｍＬ）で洗浄し、合わせた濾液を減圧下で濃縮した。残渣をクロロホルム中５％のＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）に溶かし、水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を除去して、粗製の中間体ＡＩ（１６０ｍｇ、４１％）を茶色のゴムとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．４８−７．２５（ｍ，６Ｈ），７．１２−７．０６（ｍ，２Ｈ），６．８６−６．８３（ｍ，１Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），２．７９−２．６８（ｍ，４Ｈ）。Ｍａｓｓ（Ｍ＋Ｈ）：２８１．１。
【０２０２】
中間体ＡＪの調製
【化７４】
2013508288.tif 000088
【０２０３】
冷たい（０℃）中間体ＡＩ（１５０ｍｇ、０．５３５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１５ｍＬ、１．０７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０．０ｍＬ）中の溶液に、メトキシアセチルクロリド（０．０６ｍＬ、０．６４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．０ｍＬ）溶液を５分かけて徐々に加えた。添加が完了した後に、反応混合物を室温にし、２時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせたジクロロメタン層を水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を除去して、粗製の生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１００〜２００メッシュ）によって、クロロホルム中２％のＭｅＯＨを溶離剤として使用して精製し、中間体ＡＪ（８５ｍｇ、４５％）を茶色のゴムとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ７．４９−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．４１−７．３０（ｍ，３Ｈ），７．２１−７．１３（ｍ，２Ｈ），６．９９−６．９６（ｍ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），６．６３（ｂｓ，１Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），３．８７（ｓ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．６４−３．５７（ｍ，２Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），２．９３（ｔ，Ｊ＝６．８４Ｈｚ；２Ｈ）。Ｍａｓｓ（Ｍ＋Ｈ）：３５３．１。
【０２０４】
化合物（２１）の調製
【化７５】
2013508288.tif 000089
【０２０５】
中間体ＡＪ（８０ｍｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（４０ｍｇ、無水）のＭｅＯＨ（１０．０ｍＬ）中の懸濁液を室温で２時間水素化した（４０ｐｓｉのＨ２圧力）。反応混合物をセライト床で濾過し、ケーキをメタノール（３×５ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮して、粗製の生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１００〜２００メッシュ）によって、クロロホルム中２％のＭｅＯＨを溶離剤として使用して精製し、化合物（２１）（３０ｍｇ、５０％）を茶色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ７．１５（ｄ，Ｊ＝８．８５Ｈｚ；１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），６．８５−６．８０（ｍ，２Ｈ），６．６６（ｂｓ，７Ｈ），５．０２（ｓ，１Ｈ），３．８８（ｓ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．６１−３．５６（ｍ，２Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），２．９１（ｔ，Ｊ＝６．９７Ｈｚ；２Ｈ）。Ｍａｓｓ（Ｍ＋Ｈ）：２６２．９。ＩＲ（ｃｍ−１）：３４００，２９２６，１６５１，１２１９，１１１４，７７１。ＨＰＬＣ純度（％）：９３．４９（Ｍａｘ  ｐｌｏｔ），９４．７７（２５４ｎｍ），９７．１９（２１５ｎｍ）。
【０２０６】
化合物（２２）および（２３）の合成
【化７６】
2013508288.tif 000090
【０２０７】
化合物（２２）および（２３）をスキーム１６に示されている手順に従って調製した。
【化７７】
2013508288.tif 000091
【０２０８】
中間体ＡＬの調製
【化７８】
2013508288.tif 000092
【０２０９】
冷たい（０℃）６０％ＮａＨ（０．５８ｇ、１４．５１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０．０ｍＬ）懸濁液に、中間体ＡＫ（２．０ｇ、１２．４０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５．０ｍＬ）溶液を５分間で徐々に加えた。次いで、反応物を３０分間攪拌し、次いで、ヨードメタン（２．０６ｇ、１４．５２ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた。反応物を室温で５時間撹拌した。反応混合物を氷冷水（２５ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた酢酸エチル層を水（２×２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を除去して、粗製の中間体ＡＬを得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１００〜２００メッシュ）によって、石油エーテル中１２％の酢酸エチルを溶離剤として使用して精製し、生成物（１．２５ｇ、５７％）を茶色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ７．１３（ｄ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ；１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），６．８１−６．７８（ｄｄ，１Ｈ），６．１６（ｓ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ）。Ｍａｓｓ（Ｍ＋Ｈ）：１７６．０．
【０２１０】
中間体ＡＭ１およびＡＭ２の調製
【化７９】
2013508288.tif 000093
【０２１１】
一般手順
ＰＯＣｌ３（１．１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．０ｍＬ）に０℃〜１０℃で滴加した。生じた混合物を３０分間撹拌し、０℃に冷却し、中間体ＡＫまたは中間体ＡＬ（１．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．０ｍＬ）溶液を１５分かけて加えた。添加が完了した後に、反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した。反応混合物を氷（２５ｇ）でクエンチし、水（３０ｍＬ）に注ぎ、１ＮのＮａＯＨ溶液を使用して塩基性（ｐＨ約１０）にした。混合物を、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）を使用して抽出し、水（２×１０ｍＬ）およびブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を除去して、中間体ＡＭ１またはＡＭ２（表１０）を得た。
【表１０】
2013508288.tif 000094
【０２１２】
中間体ＡＮ１およびＡＮ２の調製
【化８０】
2013508288.tif 000095
【０２１３】
中間体ＡＭＩまたはＡＭ２（１．０ｍｍｏｌ）、酢酸アンモニウム（３．４３ｍｍｏｌ）のニトロメタン（８０ｍＬ）中の懸濁液を９０℃で７時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。生じた粗製の生成物を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶かし、水（２×３０ｍＬ）およびブライン溶液（２５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を除去して、粗製の中間体ＡＮ（表１１）を得た。
【表１１】
2013508288.tif 000096
【０２１４】
中間体ＡＯ１およびＡＯ２の調製
【化８１】
2013508288.tif 000097
【０２１５】
冷たい（０℃）中間体ＡＮ１またはＡＮ２（１．０ｍｍｏｌ）のメタノールおよびＤＭＦ（１：１；３５ｍＬ）中の溶液に、ＮａＢＨ４（２．０ｍｍｏｌ）を２０分かけて少量ずつ加えた。添加が完了した後に、反応混合物を１０℃で２時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮した。生じた水性残渣を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた酢酸エチル層を水（２×２０ｍＬ）およびブライン溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を除去して、粗製の中間体ＡＯ（表１２）を得た。
【表１２】
2013508288.tif 000098
【０２１６】
中間体ＡＰ１およびＡＰ２の調製
【化８２】
2013508288.tif 000099
【０２１７】
冷たい（−７０℃）中間体ＡＯ（１．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（約３０ｍＬ）溶液に、ＢＢｒ３（２．０ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。添加が完了した後に、反応混合物を０℃にし、４時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（２５ｍＬ）で希釈し、水（２×１０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を除去して、粗製の中間体ＡＰを得、そのそれぞれをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１００〜２００メッシュ）によって、石油エーテル中２０％の酢酸エチルを溶離剤として使用して精製した（表１３）。
【表１３】
2013508288.tif 000100
【０２１８】
中間体ＡＱ１およびＡＱ２の調製
【化８３】
2013508288.tif 000101
【０２１９】
中間体ＡＰ（１．０ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（６０％ｗ／ｗ、無水）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の懸濁液を２６℃で２時間水素化した（４０ｐｓｉのＨ２圧力）。反応混合物を濾過し、ケーキをメタノール（３×５ｍＬ）で洗浄し、合わせた濾液を減圧下で濃縮して、中間体ＡＱ（表１４）を得、これを、次のステップでそのまま使用した。
【表１４】
2013508288.tif 000102
【０２２０】
中間体ＡＲ１およびＡＲ２の調製
【化８４】
2013508288.tif 000103
【０２２１】
冷たい（０℃）粗製中間体ＡＱ（１．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中の溶液に、メトキシアセチルクロリド（２．２ｍｍｏｌ）を５分かけて徐々に加えた。添加が完了した後に、反応混合物を室温にし、２時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（２５ｍＬ）で希釈し、水（２×１０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を除去して、粗製の中間体ＡＲ（表１５）を得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１００〜２００メッシュ）によって、石油エーテル中２０％の酢酸エチルを溶離剤として使用して精製した。
【表１５】
2013508288.tif 000104
【０２２２】
化合物（２２）および（２３）の調製
【化８５】
2013508288.tif 000105
【０２２３】
中間体ＡＲ（１．０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．１ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）中の懸濁液を２６℃で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた酢酸エチル層をブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、粗製の生成物を得、これをＰＲＥＰ−ＴＬＣによって、石油エーテル中７０％の酢酸エチルを溶離剤として使用して精製し、対応する化合物（２２）および（２３）（表１６）を得た。
【表１６】
2013508288.tif 000106
【０２２４】
化合物（２４）の合成
【化８６】
2013508288.tif 000107
【０２２５】
化合物（２４）を、スキーム１７に示されている手順に従って合成した。
【化８７】
2013508288.tif 000108
【０２２６】
中間体ＡＳの調製
【化８８】
2013508288.tif 000109
【０２２７】
中間体Ｋ（３．０ｇ、１３．４５ｍｍｏｌ）およびピリジン（１．８ｍＬ、２２．８６ｍｍｏｌ）のジオキサン（２５．０ｍＬ）中の溶液を６５℃で１時間撹拌した。次いで、クロロアセチルクロリド（１．８ｍＬ、２２．８６ｍｍｏｌ）のジオキサン（５．０ｍＬ）溶液を滴加した。添加が完了した後に、反応混合物を１時間撹拌した。反応混合物を冷却し、冷たいエーテル（１５０ｍＬ）に注ぎ、撹拌した。生じた固体を濾過し、冷たいエーテル（２×２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、粗製の中間体ＡＳ（１．６ｇ、４０％）を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １２．０４（ｂｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．４９−７．３２（ｍ，６Ｈ），６．９６（ｍ，１Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），４．８４（ｓ，２Ｈ）。Ｍａｓｓ（Ｍ＋Ｈ）：３００．０。
【０２２８】
中間体ＡＴの調製
【化８９】
2013508288.tif 000110
【０２２９】
中間体ＡＳ（１．６ｇ、５．３５ｍｍｏｌ）のアセトン（８０．０ｍＬ）および水（４０．０ｍＬ）中の溶液に、ＮａＮ３（８００ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を加え、生じた反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水（１００ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を除去して、粗製の中間体ＡＴを得た。この物質を石油エーテル（２×１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、中間体ＡＴ（１．２ｇ、７３％）を黄色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ８．５２（ｂｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝７．３１Ｈｚ；１Ｈ），７．４１−７．３２（ｍ，４Ｈ），７．０５（ｍ，１Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），４．３７（ｓ，２Ｈ）。Ｍａｓｓ（Ｍ−Ｈ）：３０５．０。ＩＲ（ｃｍ−１）：３１９０，２９２４，２１０３，１６４１，１２５９，７４６。
【０２３０】
中間体ＡＵの調製
【化９０】
2013508288.tif 000111
【０２３１】
中間体ＡＴ（１．２ｇ、３．９３ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（７５０ｍｇ、無水）のＭｅＯＨ（４０．０ｍＬ）中の懸濁液を室温で３時間水素化した（６０ｐｓｉのＨ２圧力）。反応混合物を濾過し、ケーキをメタノール（３×５ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮して、中間体ＡＵ（７５０ｍｇ、粗製）を茶色の固体として得、これをさらに精製することなく、次のステップで使用した。Ｍａｓｓ（Ｍ＋Ｈ）：１９１．０。
【０２３２】
中間体ＡＶの調製
【化９１】
2013508288.tif 000112
【０２３３】
冷たい（０℃）中間体ＡＵ（５００ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．０９ｍＬ、７．８９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０．０ｍＬ）中の溶液に、メトキシアセチルクロリド（４３０ｍｇ、３．９４ｍｍｏｌ）を５分かけて徐々に加えた。添加が完了した後に、反応混合物を室温にし、２時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、水（２×２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を除去して、粗製の中間体ＡＶ（８００ｍｇ、粗製）を得、これをさらに精製することなく、次のステップで使用した。
【０２３４】
化合物（２４）の調製
【化９２】
2013508288.tif 000113
【０２３５】
粗製の中間体ＡＶ（８００ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３６３ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）のメタノール（１５．０ｍＬ）中の懸濁液を２６℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し；残渣を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた酢酸エチル層を水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を除去して、粗製の生成物を得た。この物質をカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュのシリカゲル）によって、クロロホルム中１０％のＭｅＯＨを溶離剤として使用して精製し、化合物（２４）（１９０ｍｇ、３０％）を淡黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．７５（ｂｓ，１Ｈ），９．０１（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．７０Ｈｚ  １Ｈ），６．７１（ｍ，１Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝５．３９Ｈｚ；１Ｈ），３．８９（ｓ，２Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ）。Ｍａｓｓ（Ｍ＋Ｈ）：２６３．０。ＩＲ（ｃｍ−１）：３２５９，２９３０，１６６１，１６１４，１２１５，１１２２，９２４。ＨＰＬＣ純度（％）：９３．７（Ｍａｘ  ｐｌｏｔ），９６．４０（２５４ｎｍ），９４．５９（２１５ｎｍ）。
【０２３６】
化合物（２５）の合成
【化９３】
2013508288.tif 000114
【０２３７】
化合物（２５）は、スキーム１８に示されている手順に従って合成することができる。アニリン出発物質は、対応するアリールヒドラジンに変換することができる。このアリールヒドラジン中間体を４−クロロブチルアルデヒドジエチルアセタールで処理することで、必要なインドール中間体を得ることができる。Ｃ５エステルをＮ−アシル化し、続いて、還元すると、所望の化合物（２５）を生じさせることができる。
【化９４】
2013508288.tif 000115
【０２３８】
式（ＩＩ）の化合物の合成
化合物（２６）の合成
【化９５】
2013508288.tif 000116
【０２３９】
化合物（２６）を、スキーム１９に示されている手順に従って合成した。
【化９６】
2013508288.tif 000117
【０２４０】
冷たい（０℃）中間体ＡＷ（２５０ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．３ｍＬ、２．１３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５．０ｍＬ）中の溶液に、メトキシアセチルクロリド（０．１８ｍＬ、２．１２ｍｍｏｌ）を５分かけて徐々に加えた。添加が完了した後に、反応混合物を室温にし、３時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、水（２×２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を除去して、粗製の生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１００〜２００メッシュ）によって、クロロホルム中２％のＭｅＯＨを溶離剤として使用して精製し、化合物（２６）（３８０ｍｇ、８８％）を淡茶色のオイルとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．３０−７．２４（ｍ，１Ｈ），６．９９−６．９０（ｍ，３Ｈ），６．５８（ｂｓ，１Ｈ），３．８７（ｓ，２Ｈ），３．５５（ｑ，Ｊ＝１３．２６Ｈｚ；Ｊ＝７．０９Ｈｚ；２Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），２．８４（ｔ，Ｊ＝７．０４，Ｈｚ；２Ｈ）。Ｍａｓｓ（Ｍ＋Ｈ）：２１２．０。ＩＲ（ｃｍ−１）：３４１８，２９３４，１６７１，１５３４，１１１６，７８３。ＨＰＬＣ純度（％）：９７．３７（Ｍａｘ  ｐｌｏｔ），９８．９５（２１５ｎｍ）。
【０２４１】
化合物（２７）の合成
【化９７】
2013508288.tif 000118
【０２４２】
化合物（２７）をスキーム２０に示されている手順に従って調製した。
【化９８】
2013508288.tif 000119
【０２４３】
中間体ＡＹの調製
【化９９】
2013508288.tif 000120
【０２４４】
中間体ＡＸ（１．０ｇ、４．９９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に０℃で、ＢＨ３ＤＭＳの溶液（０．９４ｍＬ、９．９８ｍｍｏｌ）を加えた。添加が完了した後に、反応混合物を７０℃で１時間撹拌した。反応混合物を冷却し、メタノール（５．０ｍＬ）を加え、混合物を３０分間還流させた。蒸留を介して、反応混合物から溶媒を除去し、残渣を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、水（２×１５ｍＬ）およびブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を除去して、粗製の中間体ＡＹ（７２０ｍｇ、７７％）をオフホワイト色の固体として得た。この物質をさらに精製することなく、次のステップで使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ７．９５（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝７．８８Ｈｚ；１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝７．８８Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｔ，Ｊ＝７．６５Ｈｚ；１Ｈ），４．８０（ｓ，２Ｈ），３．０６（ｓ，３Ｈ）。Ｍａｓｓ（Ｍ＋Ｈ）：１８７．０。
【０２４５】
中間体ＡＺの調製
【化１００】
2013508288.tif 000121
【０２４６】
冷たい（０℃）中間体ＡＹ（２ｇ、１０．７５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．２６ｍＬ、１６．１２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２５ｍＬ）中の溶液に、メタンスルホニルクロリド（１．０８ｍＬ、１３．８５ｍｍｏｌ）を５分かけて徐々に加えた。添加が完了した後に、反応混合物を室温にし、１６時間撹拌した。反応混合物を冷水（１０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、冷水（２×５０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄した、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を除去して、粗製の中間体ＡＺを得た。この物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１００〜２００メッシュ）によって、石油エーテル中１０％の酢酸エチルを溶離剤として使用して精製し、生成物（１．６ｇ、７３％）を淡黄色のオイルとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ７．９８（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ；１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｔ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ；１Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），３．０７（ｓ，３Ｈ）。Ｍａｓｓ（Ｍ＋Ｈ）：２０５．０。
【０２４７】
中間体ＢＡの調製
【化１０１】
2013508288.tif 000122
【０２４８】
冷たい中間体ＡＺ（５００ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５．０ｍＬ）溶液に０℃で、シアン化ナトリウム（２４０ｍｇ、４．８９ｍｍｏｌ）を１５分かけて少量ずつ加えた。添加が完了した後に、反応混合物を１０℃で１時間撹拌した。氷冷水（２０ｍＬ）を反応混合物に加えた。次いで、反応物を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出し、水（２０ｍＬ）およびブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を除去して、粗製の中間体ＢＡを得た。この物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１００〜２００メッシュ）によって、石油エーテル中４０％の酢酸エチルを溶離剤として使用して、生成物（２８０ｍｇ、５９％）を淡茶色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ７．９５−７．９１（ｍ，２Ｈ），７．６９−７．６１（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｓ，２Ｈ），３．０７（ｓ，３Ｈ）。Ｍａｓｓ（Ｍ−Ｈ）：１９４．０。ＩＲ（ｃｍ−１）：２９２７，２２４９，１３００，１１４４，９６４，７６１。
【０２４９】
化合物（２７）の調製
【化１０２】
2013508288.tif 000123
【０２５０】
中間体ＢＡ（２５０ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）およびラネー−Ｎｉ（１００ｍｇ、湿潤）のＮＨ３メタノール溶液（５．０ｍＬ）中の懸濁液を、Ｈ２を気泡導入することによって１０℃で３時間水素化した。反応混合物を濾過し、ケーキをメタノール（３×１０ｍＬ）で洗浄し、合わせた濾液を減圧下で濃縮した。生じた油性の残渣を酢酸エチル（２．０ｍＬ）に溶かし、氷中で冷却し、ＥｔＯＡｃおよびＨＣｌで処理し、１０分間撹拌した。生じた固体を濾過し、酢酸エチル（３×５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、化合物（２７）・ＨＣｌ（１５０ｍｇ、５０％）をオフホワイト色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．９１（ｂｓ，２Ｈ），７．８３−７．８１（ｍ，２Ｈ），７．６４−７．６２（ｍ，２Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ），３．１１−３．０１（ｍ，２Ｈ），２．９９−２．９７（ｍ，２Ｈ）。Ｍａｓｓ（Ｍ＋Ｈ）：２００．０。ＩＲ（ｃｍ−１）：３４０２，３０３４，１６０１，１２９０，１１４１，９６５，７６７，５３２。ＨＰＬＣ純度（％）：９９．９２（Ｍａｘ  ｐｌｏｔ），９９．９０（２１５ｎｍ）。
【０２５１】
化合物（２８）の調製
【化１０３】
2013508288.tif 000124
【０２５２】
化合物（２８）を、スキーム２１に示されている手順に従って調製した。
【化１０４】
2013508288.tif 000125
【０２５３】
中間体ＢＣの調製
【化１０５】
2013508288.tif 000126
【０２５４】
冷たい中間体ＢＢ（２ｇ、９．２５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２０．０ｍＬ）溶液に０℃で、シアン化ナトリウム（９００ｍｇ、１８．３６ｍｍｏｌ）を１５分かけて少量ずつ加えた。添加が完了した後に、反応混合物を１０℃で３時間撹拌した。氷冷水を反応混合物（３０ｍＬ）に加え、反応混合物を酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出し、水（２０ｍＬ）およびブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を除去して、粗製の生成物を得た。混合物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１００〜２００メッシュ）によって、石油エーテル中４０％の酢酸エチルを溶離剤として使用して精製し、中間体ＢＣ（８００ｍｇ、５３％）を茶色のゴムとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ８．２３−８．２１（ｍ，２Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｓ，２Ｈ）。Ｍａｓｓ（Ｍ−Ｈ）：１６１．０。
【０２５５】
中間体ＢＤの調製
【化１０６】
2013508288.tif 000127
【０２５６】
撹拌されているＮＨ４Ｃｌ（１．１ｇ、１９．７４ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１６ｍＬ）溶液に、Ｆｅ粉末（１．０１ｇ、１８．０８ｍｍｏｌ）を、続いて、ＴＨＦ（８．０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（８．０ｍＬ）の混合物中の中間体ＢＣ（８００ｍｇ、４．２３ｍｍｏｌ）を室温で徐々に加えた。次いで、反応物を６０℃で３時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、セライト床で濾過した。有機層を水（２×２５ｍＬ）およびブライン溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させて、粗製の生成物を得た。この物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１００〜２００メッシュ）によって、石油エーテル中４０％の酢酸エチルを溶離剤として使用して精製し、中間体ＢＤ（５２０ｍｇ、８０％）を茶色のゴムとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ７．１４（ｄ，Ｊ＝７．６７Ｈｚ，１Ｈ），７．６８−６．６２（ｍ，３Ｈ），３．７４（ｂｓ，２Ｈ），３．６５（ｓ，２Ｈ）。Ｍａｓｓ（Ｍ＋Ｈ）：２３８．０。
【０２５７】
中間体ＢＥの調製
【化１０７】
2013508288.tif 000128
【０２５８】
冷たい（０℃）中間体ＢＤ（５００ｍｇ、３．７８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．６３ｍＬ、４．４８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中の溶液に、メタンスルホニルクロリド（０．３５ｍＬ、４．４９ｍｍｏｌ）を５分かけて徐々に加えた。添加が完了した後に、反応混合物を室温にし、２時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、水（２×２０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を除去して、粗製の生成物を得た。この物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１００〜２００メッシュ）によって、石油エーテル中１５％の酢酸エチルを溶離剤として使用して精製し、中間体ＢＥ（３００ｍｇ、３８％）を茶色のゴムとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ７．４０−７．３４（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．１６（ｍ，２Ｈ），６．６３（ｂｓ，１Ｈ），３．７６（ｓ，２Ｈ），３．０４（ｓ，３Ｈ）。Ｍａｓｓ（Ｍ−Ｈ）：１８７．０。
【０２５９】
中間体ＢＦの調製
【化１０８】
2013508288.tif 000129
【０２６０】
中間体ＢＥ（１００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）およびラネー−Ｎｉ（２０ｍｇ、湿潤）のＮＨ３メタノール溶液（５．０ｍＬ）中の懸濁液を、Ｈ２を気泡導入することによって１０℃で３時間水素化した。反応混合物を濾過し、ケーキをメタノール（３×１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮し、中間体ＢＦ（８０ｍｇ、粗製）を淡茶色のオイルとして得、これをさらに精製することなく、次のステップで使用した。
【０２６１】
化合物（２８）の調製
【化１０９】
2013508288.tif 000130
【０２６２】
冷たい（０℃）粗製の中間体ＢＦ（３０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０２ｍＬ、０．１４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４．０ｍＬ）中の溶液に、メトキシアセチルクロリド（０．０３ｍＬ、０．１３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．０ｍＬ）溶液を５分かけて徐々に加えた。添加が完了した後に、反応混合物を室温にし、２時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、水（２×１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を除去して、粗製の生成物を得た。この物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１００〜２００メッシュ）によって、石油エーテル中２３％の酢酸エチルを溶離剤として使用して精製し、化合物（２８）（２９ｍｇ、７２％）を淡茶色のゴムとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ７．３１−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．０９−７．０３（ｍ，２Ｈ），６．５８（ｂｓ，１Ｈ），６．５０（ｂｓ，１Ｈ），３．８７（ｓ，２Ｈ），３．５９−３．５３（ｑ，２Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），２．８４（ｔ，Ｊ＝７．１１Ｈｚ；２Ｈ）。Ｍａｓｓ（Ｍ＋Ｈ）：２８６．９。ＩＲ（ｃｍ−１）：３４０１，２９２７，１６５５，１３２８，１１４９，９７６，７６３，５１５。ＨＰＬＣ純度（％）：９４．５１（Ｍａｘ  ｐｌｏｔ），９２．１１（２１５ｎｍ）。
【０２６３】
化合物（２９）および（３０）の合成
【化１１０】
2013508288.tif 000131
【０２６４】
化合物（２９）および（３０）を、スキーム２２での手順に従って調製した。
【化１１１】
2013508288.tif 000132
【０２６５】
中間体ＢＨの調製
【化１１２】
2013508288.tif 000133
【０２６６】
中間体ＢＧ（５ｇ、２７．０２ｍｍｏｌ）および酢酸アンモニウム（４．５７ｇ、５９．４５ｍｍｏｌ）のニトロメタン（１５０．０ｍＬ）中の懸濁液を９０℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、生じた粗製物質を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶かし、水（２×３０ｍＬ）およびブライン溶液（２５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を除去して、粗製の生成物を得た。この物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１００〜２００メッシュ）によって、石油エーテル中２％の酢酸エチルを溶離剤として使用して精製し、中間体ＢＨ（２．２ｇ、３６％）を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ７．９３（ｄ，Ｊ＝１３．６６Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝１３．６６Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝７．６１Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｓ，Ｊ＝７．９０Ｈｚ，１Ｈ）。Ｍａｓｓ（Ｍ−２Ｈ），Ｍ：２２６．９，２２８．９。
【０２６７】
中間体ＢＩの調製
【化１１３】
2013508288.tif 000134
【０２６８】
冷たい（０℃）中間体ＢＨ（２ｇ、８．７７ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍＬ）溶液に０℃で、ＮａＢＨ４（０．４ｇ、１０．５２ｍｍｏｌ）を１５分かけて少量ずつ加えた。添加が完了した後に、反応混合物を１０℃で１時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮した。生じた水性残渣を水（２５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた酢酸エチル層を水（３０ｍＬ）およびブライン溶液（２５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を除去して、粗製の生成物を得た。この物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１００〜２００メッシュ）によって、石油エーテル中５％の酢酸エチルを溶離剤として使用して精製し、中間体ΒＩ（１．５ｇ、７４％）を淡黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ７．３９（ｄ，Ｊ＝１０．７８Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．２２−７．１５（ｍ，２Ｈ），４．６１（ｔ，Ｊ＝７．４６Ｈｚ，２Ｈ），３．２９（ｔ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，２Ｈ）。Ｍａｓｓ（Ｍ−２Ｈ），Ｍ：２２７．９，２２９．９。
【０２６９】
中間体ＢＪの調製
【化１１４】
2013508288.tif 000135
【０２７０】
中間体ＢＩ（３５０ｍｇ、１５．２１ｍｍｏｌ）および亜鉛粉末（３００ｍｇ、４．５６ｍｍｏｌ）のメタノール（５０．０ｍＬ）および２ＮのＨＣｌ（５０．０ｍＬ）中の懸濁液を６５℃で１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、ケーキをメタノール（３×１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮し、残渣をジクロロメタンに溶かし、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を除去して、粗製の中間体ＢＪ（１ｇ、粗製）を得、これをさらに精製することなく、次のステップで使用した。
【０２７１】
中間体ＢＫの調製
【化１１５】
2013508288.tif 000136
【０２７２】
冷たい（０℃）粗製の中間体ＢＪ（３００ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．４２ｍＬ、３．０１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５．０ｍＬ）中の溶液に、メトキシアセチルクロリド（０．１５ｍＬ、１．６５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．０ｍＬ）溶液を５分かけて徐々に加えた。添加が完了した後に、反応混合物を室温にし、２時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、水（２×２０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を除去して、粗製の生成物を得た。この物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１００〜２００メッシュ）によって、クロロホルム中１％のＭｅＯＨを溶離剤として使用して精製し、中間体ＢＫ（２００ｍｇ、６０％）を淡茶色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ７．３８−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．１２（ｍ，２Ｈ），６．５５（ｂｓ，１Ｈ），３．８７（ｓ，２Ｈ），３．５６−３．５１（ｍ，２Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），２．８１（ｔ，Ｊ＝７．１２Ｈｚ，２Ｈ）。Ｍａｓｓ（Ｍ，Ｍ＋Ｈ）：２７１．９，２７３．９。
【０２７３】
化合物（２９）の調製
【化１１６】
2013508288.tif 000137
【０２７４】
中間体ＢＫ（３００ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）およびＣｕＣＮ（２００ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（４．０ｍＬ）中の懸濁液を密閉管中、１６５℃で２０時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた酢酸エチル層を水（２×１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を除去して、粗製の生成物を得た。この物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１００〜２００メッシュ）によって、クロロホルム中２％のＭｅＯＨを溶離剤として使用して精製し、化合物（２９）（１００ｍｇ、４１．５％）を淡茶色のゴムとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ７．５５−７．４２（ｍ，４Ｈ），６．６（ｂｓ，１Ｈ），３．８８（ｓ，２Ｈ），３．５８−３．５３（ｑ，２Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），２．８９（ｔ，Ｊ＝７．３１Ｈｚ；２Ｈ）。Ｍａｓｓ（Ｍ−Ｈ）：２１７。ＩＲ（ｃｍ−１）：３４１２，２９２８，２２３０，１６６５，１５３７，１１１６，７９８，６９１。ＨＰＬＣ純度（％）：９５．３３（Ｍａｘ  ｐｌｏｔ）、９２．５５（２１５ｎｍ）。
【０２７５】
化合物（３０）の調製
【化１１７】
2013508288.tif 000138
【０２７６】
冷たい（０℃）化合物（２９）（１００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、３ＮのＮａＯＨ（３．０ｍＬ）のエタノール（３．０ｍＬ）中の溶液に０℃で、Ｈ２Ｏ２（水中３０％；０．０５ｍＬ）を加えた。添加が完了した後に、反応混合物を室温にし、２０時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、生じた水性残渣をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、水（２×１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を除去して、粗製の生成物を得た。この物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１００〜２００メッシュ）によって、クロロホルム中５％のＭｅＯＨを溶離剤として使用して精製し、化合物（３０）（４０ｍｇ、３７％）をオフホワイト色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ７．７０−７．６７（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．３８（ｍ，２Ｈ），６．５８（ｂｓ，１Ｈ），６．２（ｂｓ，１Ｈ），５．６（ｂｓ，１Ｈ），３．８６（ｓ，２Ｈ），３．６３−３．６０（ｑ，２Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），２．９１（ｔ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ；２Ｈ）。Ｍａｓｓ（Ｍ＋Ｈ）：２３７．１。ＩＲ（ｃｍ−１）：３３３９，３１６２，１６６１，１５４３，１１９９，１１２０，６９０。ＨＰＬＣ純度（％）：９５．９５（Ｍａｘ  ｐｌｏｔ），９５．２９（２１５ｎｍ）。
【０２７７】
化合物（３１）の調製
【化１１８】
2013508288.tif 000139
【０２７８】
化合物（３１）を、スキーム２３に示されている手順に従って調製した。
【化１１９】
2013508288.tif 000140
【０２７９】
中間体ＢＭの調製
【化１２０】
2013508288.tif 000141
【０２８０】
中間体ＢＬ（５．０ｇ、３３．２９ｍｍｏｌ）および過酸化ベンゾイル（０．４ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）のＣＣｌ４（６０．０ｍＬ）中の溶液に、ＮＢＳ（５．７５ｇ、３３．２９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７０℃で４時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、粗製の生成物を得た。この物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１００〜２００メッシュ）によって、石油エーテル中１％の酢酸エチルを溶離剤として使用して精製し、中間体ＢＭ（６．８ｇ、８７％）を淡黄色のオイルとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ８．０７（ｓ，１Ｈ），８．００−７．９６（ｍ，１Ｈ），７．６０−７．５８（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝７．６７Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），３．９３（ｓ、３Ｈ）。
【０２８１】
中間体ＢＮの調製
【化１２１】
2013508288.tif 000142
【０２８２】
冷たい中間体ＢＭ（７．２ｇ、３１．４４ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３５．０ｍＬ）溶液に０℃でシアン化ナトリウム（３．０ｇ、６２．８８ｍｍｏｌ）を１５分かけて少量ずつ加えた。添加が完了した後に、反応混合物を１０℃で３時間撹拌した。氷冷水を反応混合物（５０ｍＬ）に加え、反応物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、水（２×２５ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を除去して、粗製の生成物を得た。この物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１００〜２００メッシュ）によって、石油エーテル中１０％の酢酸エチルを溶離剤として使用して精製し、中間体ＢＮ（２．８ｇ、５１％）を淡茶色の液体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ９．４４−９．４２（ｍ，２Ｈ），８．９０−８．７８（ｍ，２Ｈ），４．６３（ｓ，３Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ）。Ｍａｓｓ（Ｍ−Ｈ）：１７４．１。
【０２８３】
中間体ＢＯの調製
【化１２２】
2013508288.tif 000143
【０２８４】
冷たい（０℃）中間体ＢＮ（５００ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５．０ｍＬ）溶液に、ＮａＢＨ４（２１６ｍｇ、５．７１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を８０℃で１５分間攪拌した。次いで、泡立ちが止まるまで、メタノール（８．０ｍＬ）を反応混合物に８０℃で加えた。次いで、反応物を約１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮した。生じた水性残渣を水（２５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた酢酸エチル層を水（２５ｍＬ）およびブライン溶液（２５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を除去して、粗製の生成物を得た。この物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１００〜２００メッシュ）によって、石油エーテル中１２％の酢酸エチルを溶離剤として使用して精製し、中間体ＢＯ（４１０ｍｇ、９５％）を淡黄色のオイルとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ７．４０−７．３２（ｍ，３Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），４．７２（ｄ，Ｊ＝５．６６Ｈｚ，２Ｈ），３．７６（ｓ，２Ｈ），１．７２（ｔ，Ｊ＝５．７６Ｈｚ，１Ｈ）。Ｍａｓｓ（Ｍ−Ｈ）：１４６．１。
【０２８５】
中間体ＢＰの調製
【化１２３】
2013508288.tif 000144
【０２８６】
中間体ＢＯ（２００ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）およびラネー−Ｎｉ（５０ｍｇ、湿潤）のＮＨ３メタノール溶液（６．０ｍＬ）中の懸濁液を、Ｈ２を気泡導入することによって、１０℃で３時間水素化した。反応混合物を濾過し、ケーキをメタノール（３×ｌ０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮して、中間体ＢＰ（２００ｍｇ、粗製）を淡茶色のゴムとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ７．３０−７．２１（ｍ，４Ｈ），４．６９（ｓ，２Ｈ），３．４９（ｓ，２Ｈ），２．９（ｂｓ，２Ｈ），４．８０（ｓ，２Ｈ）。Ｍａｓｓ（Ｍ＋Ｈ）：１５２．０。
【０２８７】
中間体ＢＱの調製
【化１２４】
2013508288.tif 000145
【０２８８】
冷たい（０℃）中間体ＢＰ（２００ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２７ｍＬ、１．９２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０．０ｍＬ）中の溶液に、メトキシアセチルクロリド（０．１８ｍＬ、１．９６ｍｍｏｌ）を５分かけて徐々に加えた。添加が完了した後に、反応混合物を室温にし、３時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、水（２×２０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を除去して、粗製の生成物を得た。この物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１００〜２００メッシュ）によって、石油エーテル中５〜１０％の酢酸エチルを溶離剤として使用して精製し、中間体ＢＱ（２５０ｍｇ、６４％）を淡茶色のゴムとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ７．３３−７．１７（ｍ，４Ｈ），６．５６（ｂｓ，１Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），４．０８（ｓ，２Ｈ），３．８７（ｓ，２Ｈ），３．５８−３．５３（ｍ，２Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），２．８５（ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ；２Ｈ）。Ｍａｓｓ（Ｍ＋Ｈ）：２９５．９。
【０２８９】
化合物（３１）の調製
【化１２５】
2013508288.tif 000146
【０２９０】
中間体ＢＱ（２５０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１３０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）のメタノール（３．０ｍＬ）中の懸濁液を２６℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し；次いで、残渣を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた酢酸エチル層を水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を除去して、粗製の生成物を得た。この物質をカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュのシリカゲル）によって、石油エーテル中２０％の酢酸エチルを溶離剤として使用して精製し、化合物（３１）（１２０ｍｇ、６３％）を淡茶色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ７．３２−７．２２（ｍ，３Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝７．４１Ｈｚ；１Ｈ），６．５６（ｂｓ，１Ｈ），４．６７（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｓ，２Ｈ），３．５８−３．５３（ｍ，３Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），２．８４（ｔ，Ｊ＝７．１２Ｈｚ；２Ｈ）。Ｍａｓｓ（Ｍ＋Ｈ）：２２３．９。ＩＲ（ｃｍ−１）：３４０１，２９３１，１６５８，１５４０，１１１６，７９１。ＨＰＬＣ純度（％）：９８．９（Ｍａｘ  ｐｌｏｔ），９６．９２（２５４ｎｍ），９７．１１（２１５ｎｍ）。
【０２９１】
化合物（３２）の合成
【化１２６】
2013508288.tif 000147
【０２９２】
化合物（３２）を、スキーム２４に示されている手順に従って合成した。
【化１２７】
2013508288.tif 000148
【０２９３】
中間体ＢＳの調製
【化１２８】
2013508288.tif 000149
【０２９４】
中間体ＢＲ（ｌｇ、８．１９ｍｍｏｌ）および酢酸アンモニウム（１．３８ｇ、１８．０３ｍｍｏｌ）のニトロメタン（７０．０ｍＬ）中の懸濁液を９０℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、生じた粗製物質を酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶かし、水（２×２０ｍＬ）およびブライン溶液（２５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を除去して、粗製の生成物を得た。この物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１００〜２００メッシュ）によって、石油エーテル中１０％の酢酸エチルを溶離剤として使用して精製し、中間体ＢＳ（５５０ｍｇ、４０．６％）を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ７．９５（ｄ，Ｊ＝１３．６８Ｈｚ；１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝１３．６８Ｈｚ；１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝７．８７Ｈｚ，１Ｈ），７．０１−６．９５（ｍ，２Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ）。Ｍａｓｓ（Ｍ−Ｈ）：１６４．０。
【０２９５】
中間体ＢＴの調製
【化１２９】
2013508288.tif 000150
【０２９６】
冷たい（０℃）中間体ＢＳ（３５０ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）のメタノール（３．５ｍＬ）溶液に０℃で、ＮａＢＨ４（１００ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）を５分かけて少量ずつ加えた。添加が完了した後に、反応混合物を１０℃で１時間撹拌した。反応混合物を水（５ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮した。生じた水性残渣を水（１５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた酢酸エチル層を水（１０ｍＬ）およびブライン溶液（１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を除去して、粗製の生成物を得た。この物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１００〜２００メッシュ）によって、石油エーテル中１０％の酢酸エチルを溶離剤として使用して精製し、中間体ＢＴ（２００ｍｇ、５６．４％）を淡黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ７．１９（ｓ，Ｊ＝７．９０Ｈｚ；１Ｈ），６．７７−６．７２（ｍ，２Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），４．５９（ｔ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，２Ｈ），３．２７（ｔ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ）。Ｍａｓｓ（Ｍ−Ｈ）：１６６．０。
【０２９７】
中間体ＢＵの調製
【化１３０】
2013508288.tif 000151
【０２９８】
中間体ＢＴ（１５０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（２５ｍｇ、無水）のＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）中の懸濁液を、Ｈ２を気泡導入することによって、１０℃で３時間水素化した。反応混合物を濾過し、およびケーキをメタノール（３×５ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮した。得られたゴム状の物質を酢酸エチル（１ｍＬ）に溶かし、ＥｔＯＡｃおよびＨＣｌ（０．５ｍＬ）で処理した。反応物を１０分間撹拌し、次いで濃縮して、中間体ＢＵのＨＣｌ塩（２００ｍｇ、粗製）を淡茶色のゴムとして得た。この物質をさらに精製することなく、次のステップで使用した。
【０２９９】
中間体ＢＶの調製
【化１３１】
2013508288.tif 000152
【０３００】
冷たい（０℃）中間体ＢＵ（２００ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．３２３ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３．０ｍＬ）中の溶液に、メトキシアセチルクロリド（０．１３６ｍＬ、１．２６ｍｍｏｌ）を５分かけて徐々に加えた。添加が完了した後に、反応混合物を室温にし、２時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、水（２×２０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を除去して、粗製の生成物を得た。この物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１００〜２００メッシュ）によって、クロロホルム中２％のＭｅＯＨを溶離剤として使用して精製し、中間体ＢＶ（２０ｍｇ、６１．７％）を淡茶色のゴムとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ７．３３（ｔ，Ｊ＝７．８６Ｈｚ；１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝７．６４Ｈｚ；１Ｈ），７．００−６．９７（ｍ，２Ｈ），６．５６（ｂｓ，１Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），３．８７（ｓ，２Ｈ），３．５９−３．５４（ｍ，５Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），２．８５（ｔ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ；２Ｈ）。Ｍａｓｓ（Ｍ＋Ｈ）：２８２．０。
【０３０１】
化合物（３２）の調製
【化１３２】
2013508288.tif 000153
【０３０２】
中間体ＢＶ（２００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１０８ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）のメタノール（２．０ｍＬ）中の懸濁液を２６℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し；次いで、残渣を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた酢酸エチル層を水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を除去して、粗製の生成物を得た。この物質をカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュのシリカゲル）によって、クロロホルム中４％のＭｅＯＨを溶離剤として使用して精製し、化合物（３２）（８０ｍｇ、５３．７％）を淡茶色のゴムとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ７．１７（ｔ，Ｊ＝８．３０Ｈｚ；１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝７．８１Ｈｚ；１Ｈ），６．７１−６．６９（ｍ，２Ｈ），６．５５（ｂｓ，１Ｈ），４．８５（ｓ，１Ｈ），３．８７（ｓ，２Ｈ），３．５８−３．５３（ｍ，３Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），２．７９（ｔ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ；２Ｈ）。Ｍａｓｓ（Ｍ＋Ｈ）：２１０．０。ＩＲ（ｃｍ−１）：３３９２，２９３６，１６５８，１５４２，１４５５，１１１６，７８３。ＨＰＬＣ純度（％）：９４．４３（Ｍａｘ  ｐｌｏｔ），９４．１６（２１５ｎｍ）。
【０３０３】
化合物（３３）、（３４）および（３５）の合成
【化１３３】
2013508288.tif 000154
【０３０４】
化合物（３３）〜（３５）を、スキーム２５に示されている手順に従って合成した。
【化１３４】
2013508288.tif 000155
【０３０５】
中間体ＢＸの調製
【化１３５】
2013508288.tif 000156
【０３０６】
冷たいＮａＢＨ４（１．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）懸濁液に０℃で、中間体ＢＷ（１．０ｍｍｏｌ）を１５分かけて少量ずつ加えた。添加が完了した後に、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物に、ＢＦ３・Ｏ（Ｅｔ）２（２．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を３時間かけて徐々に加えた。添加が完了した後に、反応混合物を室温で２０時間撹拌した。反応混合物を１．５ＮのＨＣｌ（１０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２０ｍＬ）でクエンチし、次いで、濃縮した。得られた水性残渣を１ＮのＮａＯＨ溶液で塩基性（ｐＨ約１０）にし、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた酢酸エチル層をブライン溶液（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を除去して、粗製の中間体ＢＸ（表１７）を得、これをさらに精製することなく、次のステップで使用した。
【表１７】
2013508288.tif 000157
【０３０７】
中間体ＢＹの調製
【化１３６】
2013508288.tif 000158
【０３０８】
冷たい中間体ＢＸ（１．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液に０℃で、塩化チオニル（１．０ｍｍｏｌ）を１５分かけて徐々に加えた。添加が完了した後に、反応混合物を室温で２０時間撹拌した。反応混合物を冷却し、氷冷水（３０ｍＬ）を加えた。混合物をジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出し、水（２５ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を除去して、粗製の中間体ＢＹ（表１８）を得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１００〜２００メッシュ）によって、石油エーテル中２０％の酢酸エチルを溶離剤として使用して精製した。
【表１８】
2013508288.tif 000159
【０３０９】
中間体ＢＺの調製
【化１３７】
2013508288.tif 000160
【０３１０】
冷たい中間体ＢＹ（１．０ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）溶液に０℃で、シアン化ナトリウム（２．０ｍｍｏｌ）を１５分かけて少量ずつ加えた。添加が完了した後に、反応混合物を１０℃で２時間撹拌した。氷冷水を反応混合物（３０ｍＬ）に加え、混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、水（２５ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を除去して、粗製の中間体ＢＺ（表１９）を得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１００〜２００メッシュ）によって、石油エーテル中１０％の酢酸エチルを溶離剤として使用して精製した。
【表１９】
2013508288.tif 000161
【０３１１】
中間体ＣＡの調製
【化１３８】
2013508288.tif 000162
【０３１２】
冷たい中間体ＢＺ（１．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に０℃で、ＢＨ３・ＤＭＳ（９．０ｍｍｏｌ）を５分かけて徐々に加えた。添加が完了した後に、反応混合物を室温にし、２０時間撹拌した。反応混合物を氷中で冷却し、次いで、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）でクエンチした。次いで、反応物を１時間還流させ、濃縮した。残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶かし、水（２×１０ｍＬ）およびブライン溶液（１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を除去して、粗製の中間体ＣＡ（表２０）を得、これをさらに精製することなく、次のステップで使用した。
【表２０】
2013508288.tif 000163
【０３１３】
中間体ＣＢの調製
【化１３９】
2013508288.tif 000164
【０３１４】
冷たい（０℃）中間体ＣＡ（１．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中の溶液に、メトキシアセチルクロリド（１．１ｍｍｏｌ）を５分かけて徐々に加えた。添加が完了した後に、反応混合物を室温にし、４時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、水（２×１５ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を除去して、粗製の中間体ＣＢ（表２１）を得、これをＰＲＥＰ−ＴＬＣプレートによって、酢酸エチル中５％のＭｅＯＨを溶離剤として使用して精製した。
【表２１】
2013508288.tif 000165
【０３１５】
化合物（３３）〜（３５）の調製
【化１４０】
2013508288.tif 000166
【０３１６】
中間体ＣＢ（１．０ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）溶液に順次、ＮａＯｔＢｕ（１．４ｍｍｏｌ）、（±）ＢＩＮＡＰ（０．０２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０１ｍｍｏｌ）およびベンゾフェノンイミン（１．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をアルゴンで３０分間脱ガスし、８０℃で６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、粗製のイミンをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１００〜２００メッシュ）によって、クロロホルム中２０％のＭｅＯＨを溶離剤として使用して精製した。生じた中間体をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）に溶かし、ヒドロキシルアミン溶液（水中５０％；１．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮し；次いで、生じた水性残渣を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた酢酸エチル層を水（１０ｍＬ）およびブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を除去して、粗製の生成物を得、これをＰＲＥＰ  ＴＬＣを使用して、クロロホルム中３％のＭｅＯＨで溶離することによって精製した。生成物アミンをＥｔＯＡｃ・ＨＣｌで処理し、化合物（３３）〜（３５）を対応するＨＣｌ塩（表２２）として得た。
【表２２】
2013508288.tif 000167
【０３１７】
化合物（３６）〜（３９）の合成
【化１４１】
2013508288.tif 000168
【０３１８】
化合物（３６）〜（３９）を、スキーム２６に示されている手順に従って合成した。
【化１４２】
2013508288.tif 000169
【０３１９】
中間体ＣＤの調製
【化１４３】
2013508288.tif 000170
【０３２０】
冷たい（０℃）中間体ＣＣ（１．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中の溶液に、必要なスルホニルクロリド（１．２ｍｍｏｌ）を５分かけて徐々に加えた。添加が完了した後に、反応混合物を室温にし、３時間撹拌した。次いで、反応混合物をジクロロメタン（２５ｍＬ）で希釈し、水（２×２５ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を除去して、粗製の中間体ＣＤ（表２３）を得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１００〜２００メッシュ）によって、クロロホルム中２％のＭｅＯＨを溶離剤として使用して精製した。
【表２３】
2013508288.tif 000171
【０３２１】
化合物（３６）〜（３９）の調製
【化１４４】
2013508288.tif 000172
【０３２２】
冷たい（−７０℃）中間体ＣＤ（１．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に、ＢＢｒ３（１．３ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。添加が完了した後に、反応混合物を０℃にし、２時間撹拌した。反応混合物を氷冷水（１５ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせたジクロロメタン層を水（２×１０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を除去して、粗製の生成物（表２４）を得た。次いで、この物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１００〜２００メッシュ）によって、石油エーテル中４０％の酢酸エチルを溶離剤として使用して精製し、所望の生成物を得た。
【表２４】
2013508288.tif 000173
【０３２３】
ＳＰＲ阻害を同定するためのスクリーニング条件
本明細書に記載されている化合物を、セピアプテリンレダクターゼ（ＳＰＲ）の阻害薬としての活性に関してスクリーニングした。
【０３２４】
タンパク質産生
Ｈｉｓタグ組換えヒトＳＰＲ（ＧｅｎＢａｎｋ受入番号：ＮＭ  ００３１２４）を合成遺伝子としてクローニングし、大腸菌Ｒｏｓｅｔｔａ２株で発現させた。細菌を３７℃で増殖させ、ＳＰＲタンパク質の発現を４時間誘発した。
【０３２５】
細胞溶解の後に、ＨｉｓタグＳＰＲタンパク質を、ＴＡＬＯＮカラムを用いて親和性精製した（単離ＳＰＲタンパク質の純度は＞９５％である）。当初品質管理において、組換えＳＰＲの酵素活性を、発色アッセイで確認した（４２０ｎｍでＯＤを読み出す）。
【０３２６】
一次スクリーニング
ＳＰＲ阻害についてスクリーニングするために、ＬＣ／ＭＳ（および発色）読み出しをベースとする生化学アッセイが開発されている。ＬＣ／ＭＳアッセイによって、産生物形成（Ｌ−ビオプテリン）をモニタリングし、発色アッセイによって、４２０ｎｍでＯＤを測定する。
【０３２７】
Ｎ−メトキシアセチルセロトニンを、基準化合物（陽性対照）として使用した。スクリーニング条件を使用して測定されたＩＣ５０は、２０〜４０ｎＭであったが、これは、文献（Ｓｍｉｔｈら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２９７：５６０１、１９９２）に合致する。
【０３２８】
例示的なアッセイプロトコルは、次の条件を使用する：ＳＰＲ（６ｎＭ）；Ｌ−セピアプテリン（５０μΜ）；ＮＡＤＰＨ（１００μΜ）；リン酸Ｎａ緩衝剤、ｐＨ６．５（１００ｍＭ）；８２μＬのアッセイ体積；Ｇｒｅｉｎｅｒ  μｃｌｅａｒ（登録商標）３８４ウェルプレート中、３７℃で、化合物（ＤＭＳＯ中０．５％の最終濃度）と共に６０分インキュベーション。
【０３２９】
次の実験手順を適用した：
（１）化合物（阻害薬）希釈溶液（２０％ＤＭＳＯ）２μＬをＧｒｅｉｎｅｒ  μｃｌｅａｒ（登録商標）３８４ウェルプレートに加える。
（２）酵素／アッセイ緩衝液４０μＬを加える。
（３）開始：基質溶液／アッセイ緩衝液４０μＬ。
（４）終了：アッセイ溶液８２μＬ。
（５）インキュベーション：Ｓａｆｉｒｅで３７℃で１時間および１時間後に、４２０ｎｍでＯＤを使用して測定（発色読み出し）。
（６）ＬＣ／ＭＳ測定のために、５０μＬを３８４Ｍａｔｒｉｘフラットボトム（透明）に移す。
（７）停止：１ＭのＨＣｌを５μＬおよび０．１ＭのＩ２／ＮａＩ溶液１０μＬを加える。  
（８）インキュベーション：３７℃で４５分。
（９）中和：０．１Ｍのアスコルビン酸１０μＬおよび１ＮのＮａＯＨ５μＬ。
（１０）ＬＣ／ＭＳ測定。
【０３３０】
所望の場合には、化合物を、８ポイント希釈列を使用してさらにスクリーニングして、結果を確認することができる。例えば、表１の化合物を、この追加的な方法を使用して三重にスクリーニングした。これらの試験を次の濃度で行った：
【０３３１】
最も有効：０．２−０．７−２．１−６．２−１８．５−５５．６−１６６．７−５００ｎＭ
中程度に有効：０．００２−０．００７−０．０２−００．６−０．０２−０．７−１．７−５μΜ
僅かに有効：０．０２−０．０７−０．２−０．６−１．９−５．６−１６．７−５０μΜ
【０３３２】
０．９３（発色）および０．８２（ＬＣ／ＭＳ）の平均Ｚ’値が生じるＳＰＲアッセイの確実な性能が、スクリーニング全体で達成され、阻害薬は、ＬＣ／ＭＳ（発色）アッセイにおいて予期された応答を示した。
【０３３３】
化合物のスクリーニングを３種の濃度（２０ｎＭ、２００ｎＭおよび２０００ｎＭ）で一重に行った（ＤＭＳＯ中０．５％の最終濃度）。Ｚ’は、発色測定およびＬＣ／ＭＳ測定でそれぞれ０．９１および０．８１であった。スクリーニングによって、式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物は、比較的低い濃度でもＳＰＲを阻害し得ることが示された。例えば、２０ｎＭの濃度で、酵素活性の７７％までの阻害が観察された。例示的なＩＣ５０値を表２５に示す。
【表２５−１】
2013508288.tif 000174
【表２５−２】
2013508288.tif 000175
【表２５−３】
2013508288.tif 000176
【０３３４】
他の実施形態
本発明を、その特定の実施形態に関して記載したが、さらなる変更が可能であり、本出願は、一般に本発明の原理に従っていて、本発明が属する分野内の公知または慣用の実施の範囲内であり、本明細書に前記されている必須の特徴に当てはまり得る本開示からのそのような逸脱を包含する本発明の任意の変形、使用または順応に及ぶことが意図されていることは理解されるであろう。
【０３３５】
本明細書に挙げられている参照文献、特許、特許出願公報および特許出願は全て、あたかもこれらの参照文献、特許、特許出願公報および特許出願のそれぞれが個別に参照によって本明細書に組み込まれているかのように同じ程度、参照によって本明細書に援用される。
2013508288.tif 000194
【図１】
2013508288.tif 000195
【国際調査報告】
2013508288.tif 000196
2013508288.tif 000197