(57)【要約】  本願は、一過性受容器電位調節活性を有する縮合ピリミジンオン誘導体と親水性担体とを含む医薬組成物に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
活性成分である７−｛（Ｅ）−２−［２−（シクロプロピルメトキシ）−３−メトキシフェニル］ビニル｝−６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−５Ｈ−［１，３］チアゾロ−［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン（「化合物Ｉ」）又はその塩と親水性担体とを含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項２】
化合物Ｉ又はその塩と親水性担体とを含む固体分散体を含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項３】
親水性担体が、界面活性剤、錯化剤、共溶媒、ポリマー、及びこれらの混合物を含む請求項１又は２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
親水性担体が、ポロキサマー、ポリオキシエチレンソルビタンエステル、ポリオキシエチレンソルビタンエステル、ジオレイン酸ポリグリセリル−６、ヒドロキシステアリン酸ポリエチレングリコール１５、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、プロピレングリコールジカプリロカプレート、レシチン、リン脂質、ラウロイルマクロゴールグリセリド、オレオイルマクロゴールグリセリド、及びカプリロカプロイルマクロゴールグリセリドから選択される界面活性剤、又はこれらの混合物である請求項１又は２に記載の医薬組成物。
【請求項５】
親水性担体が、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンで中和されたポリ（アクリル酸）、及び架橋アクリル酸コポリマーから選択される錯化剤、又はこれらの混合物である請求項１又は２に記載の医薬組成物。
【請求項６】
親水性担体が、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ジクロロメタン、ジメチルイソソルビド、乳酸エチル、Ｎ−メチルピロリドン、グリコフロール、デカグリセロールモノ，ジオレエート、モノオレイン酸トリグリセロール、オレイン酸ポリグリセロール、カプリル酸／カプリン酸及びプロピレングリコールの混合ジエステル、オレイン酸エチル、モノオレイン酸グリセリル、ビタミンＥ  ＴＰＧＳ、αトコフェロールから選択される共溶媒、又はこれらの混合物である請求項１又は２に記載の医薬組成物。
【請求項７】
親水性担体が、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カラギーナンから選択されるポリマー、又はこれらの混合物である請求項１又は２に記載の医薬組成物。
【請求項８】
活性成分の親水性担体に対する重量比が、約１：０．１〜約１：１００である請求項１又は２に記載の医薬組成物。
【請求項９】
活性成分の親水性担体に対する重量比が、約１：０．５〜約１：５０である請求項１又は２に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
活性成分の親水性担体に対する重量比が、約１：１〜約１：２０である請求項１又は２に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
化合物Ｉ又はその塩と親水性担体とを含む固体分散体を含む医薬組成物であって、前記化合物Ｉ又はその塩の前記親水性担体に対する重量比が約１：１〜約１：１０であることを特徴とする医薬組成物。
【請求項１２】
親水性担体が、ポロキサマー、ポリオキシエチレンソルビタンエステル、ポリエトキシ化ヒマシ油、ラウロイルマクロゴールグリセリド、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、又はこれらの混合物を含む請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
親水性担体が、ポロキサマー、ラウロイルマクロゴールグリセリド、及びヒドロキシプロピルメチルセルロース、又はこれらの混合物を含む請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
化合物Ｉ又はその塩と、ポロキサマーと、ヒドロキシプロピルメチルセルロースと、ラウロイルマクロゴールグリセリドとを含む固体分散体を含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項１５】
化合物Ｉ又はその塩、ポロキサマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びラウロイルマクロゴールグリセリドの重量比が、それぞれ約１：１：１：２である請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
化合物Ｉ又はその塩が、約１％ｗ／ｗ〜約７０％ｗ／ｗの量で存在する請求項１から１５のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１７】
化合物Ｉ又はその塩が、約１％ｗ／ｗ〜約５０％ｗ／ｗの量で存在する請求項１から１６のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１８】
化合物Ｉ又はその塩が、約５％ｗ／ｗ〜約２５％ｗ／ｗの量で存在する請求項１から１７のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１９】
（ａ）約５％ｗ／ｗ〜約２５％ｗ／ｗの化合物Ｉ又はその塩と、（ｂ）約５％ｗ／ｗ〜約２５％ｗ／ｗのポロキサマーと、（ｃ）約５％ｗ／ｗ〜約２５％ｗ／ｗのヒドロキシプロピルメチルセルロースと、（ｄ）約５％ｗ／ｗ〜約５０％ｗ／ｗのラウロイルマクロゴールグリセリドとを含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項２０】
含有されている化合物Ｉ又はその塩のうちの少なくとも約１０％が、非晶質の形態で存在することを特徴とする化合物Ｉ又はその塩を含む医薬組成物。
【請求項２１】
含有されている化合物Ｉ又はその塩のうちの約１０％〜約５０％を非晶質の形態で含有する請求項２０に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
経口投与に好適な請求項１から２１のいずれかにに記載の医薬組成物。
【請求項２３】
化合物Ｉ又はその塩と親水性担体とを含む経口投与用医薬組成物であって、温度が約３７±０．５℃で維持され７５ｒｐｍで撹拌されている、１％（ｗ／ｖ）のラウリル硫酸ナトリウムを含む０．１Ｎ塩酸９００ｍＬを含有するＵＳＰ装置ＩＩ型で試験したとき、含有されている化合物Ｉ又はその塩のうちの少なくとも７５％を６０分間以内に放出することを特徴とする経口投与用医薬組成物。
【請求項２４】
含有されている化合物Ｉ又はその塩のうちの少なくとも８５％を放出する請求項２３に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
被験体におけるＴＲＰＶ３受容体の調節に関連する疾患状態を治療する方法であって、請求項１から２４のいずれかに記載の医薬組成物を被験体に投与することを含むことを特徴とする方法。
【請求項２６】
被験体におけるＴＲＰＶ３受容体の調節に関連する疾患状態を治療する薬剤の製造における請求項１から２４のいずれかに記載の医薬組成物の使用。
【請求項２７】
被験体におけるＴＲＰＶ３受容体の調節に関連する疾患状態を治療するための請求項１から２４のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項２８】
（ａ）化合物Ｉ又はその塩と親水性担体との固体分散体を調製することと、（ｂ）前記固体分散体を好適な剤形に製剤化することとを含むことを特徴とする請求項１から２４のいずれかに記載の医薬組成物を調製する方法。
【請求項２９】
（ａ）化合物Ｉ又はその塩と親水性担体とを含む固体分散体を調製することと；（ｂ）前記固体分散体を顆粒製剤に変換することと；（ｃ）前記顆粒を経口投与に適した剤形に製剤化することとを含むことを特徴とする請求項１から２４のいずれかに記載の医薬組成物を調製する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（優先権）
本願は、印国仮出願第７５７／ＭＵＭ／２０１０号（２０１０年３月２２日出願）及び米国仮出願第６１／３１７，０９０号（２０１０年３月２４日出願）に対する優先権を主張し、これらの内容を参照することにより本願に援用する。
【０００２】
本願は、ピリミジンオン誘導体を含む医薬組成物に関する。具体的には、本願は、一過性受容器電位調節活性を有する縮合ピリミジンオン誘導体と親水性担体とを含む医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００３】
一過性受容器電位（ＴＲＰ）チャネルは、一価及び二価のカチオンを透過可能なカチオンチャネルである。ＴＲＰチャネルは、イオン流出及び膜電位の制御を補助する機能を有する非選択的カチオンチャネルの１つの大きなファミリーである。ＴＲＰファミリーは、一過性受容器電位バニロイド型（ＴＲＰＶ）チャネルを含む６つのサブファミリーからなる。一過性受容器電位バニロイド３型受容体（ＴＲＰＶ３受容体）は、かかるＴＲＰＶサブファミリーのメンバーの１つである。ＴＲＰＶ３受容体の調節因子及びかかる調節因子を含む組成物は、特許文献１及び２に記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】米国特許出願公開第２００６／０２７０６８８号明細書
【特許文献２】米国特許出願公開第２００７／０２１３３２１号明細書
【発明の概要】
【０００５】
対象となる化合物及びその調製方法を開示する目的のために参照することにより全体が本願に援用される、同一出願人による国際公開第２００９／１３０５６０号パンフレット（「‘５６０出願」）には、ＴＲＰＶ３受容体を調節すると考えられ、且つ炎症及び疼痛を含むＴＲＰＶ３受容体が関与している様々な種類の疾患状態を治療するために有用であり得る特定のピリミジンオン誘導体が開示されている。
【０００６】
本発明は、水溶性の低いピリミジンオン誘導体と親水性担体とを含む医薬組成物に関する。
【０００７】
‘５６０出願は、以下の式（Ｉ）：
【化１】
2013522353.tif 000002
（式中、
Ｘは、Ｓ又はＮＲｂであり；
Ｙは、ＣＲ３であり；
環Ａは、アリール又はヘテロアリールであり；
各出現において、Ｒは、同一であっても異なっていてもよく、水素、ニトロ、シアノ、ハロゲン、−ＯＲａ、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、シアノアルキル、又はシアノアルキルオキシから選択され；
Ｒ１及びＲ３は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−ＣＯＯＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、又はハロアルキルから選択されるか；又はＲ１及びＲ３は、これらが結合している炭素原子と共に５〜７員の環を形成してもよく、前記環は、置換されていても置換されていなくてもよく、飽和していても不飽和であっても部分的に不飽和であってもよく、任意でＯ、ＮＲｂ、又はＳから選択される１以上のヘテロ原子を含有していてもよく；
Ｒ２は、アリール又はヘテロアリールであり、任意でそれぞれ独立してハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、−ＣＯＯＨ、−ＮＲ４Ｒ５、アシル、アルキル、アルケニル、アルコキシ、シアノアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、及びシクロアルキルアルコキシからなる群より選択される置換基で一置換又は多置換されてもよく；
各出現において、Ｒａは、同一であっても異なっていてもよく、水素、アルキル、ハロアルキル、シアノアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキルアルキル、置換又は非置換のアリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、及びヘテロシクリルアルキルからなる群より選択され；
各出現において、Ｒｂは、水素、アルキル、又はアリールアルキルから選択され；
各出現において、Ｒ４及びＲ５は、同一であっても異なっていてもよく、独立して水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、又はヘテロシクリルアルキルから選択され；
「ｎ」は、０以上５以下の整数である）
のピリミジンオン誘導体の新規クラス又はその薬学的に許容し得る塩を開示する。
【０００８】
‘５６０出願には、特に、特定のピリミジンオン誘導体、即ち、７−｛（Ｅ）−２−［２−（シクロプロピルメトキシ）−３−メトキシフェニル］ビニル｝−６−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−５Ｈ−［１，３］チアゾロ−［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン（即ち、「化合物Ｉ」）又はその塩；７−｛（Ｅ）−２−［２−（シクロプロピルメトキシ）−３−メトキシフェニル］ビニル｝−６−（４−トリフルオロメチルフェニル）−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン（即ち、「化合物ＩＩ」）又はその塩；４−｛７−［（Ｅ）−２−（３−メトキシ−２−ネオペンチルオキシ）フェニル）−１−エテニル］−５−オキソ−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−６−イル｝ベンゾニトリル（即ち、「化合物ＩＩＩ」）又はその塩；７−［（Ｅ）−２−｛３−メトキシ−２−ネオペンチルオキシフェニル）−１−エテニル−６−［４−トリフルオロメトキシ）フェニル］−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン（即ち、「化合物ＩＶ」）又はその塩；及び７−［（Ｅ）−２−｛３−メトキシ−２−ネオペンチルオキシフェニル）−１−エテニル−６−［４−トリフルオロメチルフェニル］−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン（即ち、「化合物Ｖ」）又はその塩について開示されている。
【０００９】
式（Ｉ）のピリミジンオン誘導体の一部は、水溶性が低いことが見出されている。例えば、本発明者らは、特に、化合物Ｉが実質的に水（１．２〜６．８に亘る様々なｐＨを有する水系媒体）に不溶性であることを見出した。したがって、本発明者らは、化合物Ｉ、化合物ＩＩ、化合物ＩＩＩ、化合物ＩＶ、及び化合物Ｖを含む式（Ｉ）のピリミジンオン誘導体、又はこれらの塩と、親水性担体とを含む医薬組成物は、可溶性、インビトロ溶出率、延いては、被験体におけるこれら化合物の生物学的利用能を改善するのに役立つであろうと考えた。水溶性の低いピリミジンオン誘導体と親水性担体とを含む固体分散体を含むかかる医薬組成物について、本明細書で検討する。
【００１０】
したがって、１つの実施形態では、本発明は、７−｛（Ｅ）−２−［２−（シクロプロピルメトキシ）−３−メトキシフェニル］ビニル｝−６−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−５Ｈ−［１，３］チアゾロ−［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン（「化合物Ｉ」）又は７−｛（Ｅ）−２−［２−（シクロプロピルメトキシ）−３−メトキシフェニル］ビニル｝−６−（４−トリフルオロメチルフェニル）−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン（「化合物ＩＩ」）又は４−｛７−［（Ｅ）−２−（３−メトキシ−２−ネオペンチルオキシ）フェニル）−１−エテニル］−５−オキソ−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−６−イル｝ベンゾニトリル（「化合物ＩＩＩ」）又は７−［（Ｅ）−２−｛３−メトキシ−２−ネオペンチルオキシフェニル）−１−エテニル−６−［４−トリフルオロメトキシ）フェニル］−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン（「化合物ＩＶ」）又は７−［（Ｅ）−２−｛３−メトキシ−２−ネオペンチルオキシフェニル）−１−エテニル−６−［４−トリフルオロメチルフェニル］−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン（「化合物Ｖ」）又はこれらの塩からなる群より選択される活性成分と、親水性担体とを含む医薬組成物を提供する。前記活性成分は、７−｛（Ｅ）−２−［２−（シクロプロピルメトキシ）−３−メトキシフェニル］ビニル｝−６−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−５Ｈ−［１，３］チアゾロ−［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン（「化合物Ｉ」）又はその塩が好ましい。
【００１１】
別の実施形態では、本発明は、化合物Ｉ又はその塩と親水性担体とを含む固体分散体を含む医薬組成物を提供する。
【００１２】
本発明において、親水性担体としては、例えば界面活性剤、錯化剤、共溶媒、ポリマー、及びこれらの混合物が挙げられる。好ましくは、親水性担体としては、界面活性剤、ポリマー、又はこれらの混合物が挙げられる。
【００１３】
１つの実施形態では、本発明は、活性成分の親水性担体に対する重量比が約１：０．１〜約１：１００である医薬組成物に関する。
【００１４】
別の実施形態では、本発明は、活性成分の親水性担体に対する重量比が約１：０．５〜約１：５０である医薬組成物に関する。前記医薬組成物において、活性成分の親水性担体に対する重量比は、約１：１〜約１：２０が好ましい。
【００１５】
１つの実施形態では、本発明は、化合物Ｉ又はその塩と親水性担体とを含む固体分散体を含む医薬組成物であって、前記化合物Ｉ又はその塩の前記親水性担体に対する重量比が約１：１〜約１：１０である医薬組成物を提供する。
【００１６】
別の実施形態では、本発明は、化合物Ｉ又はその塩と、ポロキサマーと、ヒドロキシプロピルメチルセルロースと、ラウロイルマクロゴールグリセリドとを含む固体分散体を含む医薬組成物に関する。
【００１７】
更なる実施形態では、本発明は、化合物Ｉ又はその塩と、ポロキサマーと、ヒドロキシプロピルメチルセルロースと、ラウロイルマクロゴールグリセリドとをそれぞれ約１：１：１：２の重量比で含む固体分散体を含む医薬組成物に関する。
【００１８】
更に別の実施形態では、本発明は、活性成分が約１％ｗ／ｗ〜約７０％ｗ／ｗの量で存在する医薬組成物に関する。前記活性成分は、約１％ｗ／ｗ〜約５０％ｗ／ｗの量で存在することが好ましく、約５％ｗ／ｗ〜約２５％ｗ／ｗの量で存在することがより好ましい。
【００１９】
特定の実施形態では、本発明は、約５％ｗ／ｗ〜約２５％ｗ／ｗの活性成分としての化合物Ｉ又はその塩と、約５％ｗ／ｗ〜約２５％ｗ／ｗのポロキサマーと、約５％ｗ／ｗ〜約２５％ｗ／ｗのヒドロキシプロピルメチルセルロースと、約５％ｗ／ｗ〜約５０％ｗ／ｗのラウロイルマクロゴールグリセリドとを含む医薬組成物に関する。
【００２０】
１つの実施形態では、本発明は、化合物Ｉ又はその塩と親水性担体とを含む経口投与用医薬組成物であって、温度が約３７±０．５℃で維持され７５ｒｐｍで撹拌されている、１％（ｗ／ｖ）のＳＬＳを含む０．１Ｎ塩酸（ＨＣｌ）９００ｍＬを含有するＵＳＰ装置ＩＩ型で試験したとき、含有されている化合物Ｉ又はその塩のうちの少なくとも７５％を６０分間以内に放出する経口投与用医薬組成物に関する。前記経口投与用医薬組成物は、規定の条件下において、含有されている化合物Ｉ又はその塩のうちの８５％を放出することが好ましい。
【００２１】
別の実施形態では、本発明は、化合物Ｉ又はその塩が部分的に非晶質の形態で存在する医薬組成物に関する。１つの実施形態では、前記医薬組成物は、含有されている化合物Ｉ又はその塩のうちの少なくとも約１０％を非晶質の形態で含有する。前記医薬組成物は、含有されている化合物Ｉ又はその塩のうちの好ましくは約１０％〜約５０％、より好ましくは約１５％〜約４０％を非晶質の形態で含有する。
【００２２】
１つの実施形態では、本発明は、被験体におけるＴＲＰＶ３受容体の調節に関連する疾患状態を治療する方法であって、化合物Ｉ、化合物ＩＩ、化合物ＩＩＩ、化合物ＩＶ、及び化合物Ｖ又はこれらの塩から選択される活性成分と親水性担体とを含む医薬組成物を前記被験体に投与することを含む方法に関する。前記活性成分は、化合物Ｉ又はその塩が好ましい。
【００２３】
別の実施形態では、本発明は、被験体におけるＴＲＰＶ３受容体の調節に関連する疾患状態を治療する方法であって、化合物Ｉ又はその塩と親水性担体とを含む固体分散体を含む医薬組成物を被験体に投与することを含む方法に関する。
【００２４】
別の実施形態では、本発明は、被験体におけるＴＲＰＶ３受容体の調節に関連する疾患状態を治療するための医薬組成物の使用であって、化合物Ｉ又はその塩と親水性担体とを含む固体分散体を含む医薬組成物が被験体に投与される使用に関する。
【００２５】
更なる実施形態では、本発明は、被験体におけるＴＲＰＶ３受容体の調節に関連する疾患状態を治療するための医薬組成物であって、化合物Ｉ又はその塩と親水性担体とを含む固体分散体を含む組成物が被験体に投与される医薬組成物に関する。
【００２６】
更に別の実施形態では、本発明は、医薬組成物を調製する方法であって、化合物Ｉ又はその塩と親水性担体との固体分散体を調製することと；前記固体分散体を好適な剤形に製剤化することとを含む方法を提供する。前記方法は、化合物Ｉ又はその塩と親水性担体との固体分散体を調製することと；この固体分散体を顆粒製剤に変換することと；前記顆粒を経口投与に適した剤形に製剤化することとを含む。
【図面の簡単な説明】
【００２７】
【図１】図１は、化合物ＩのＸ線回折データを示す。
【図２】図２は、実施例７のプラセボ顆粒組成物のＸ線回折パターンを示す。
【図３】図３は、実施例７の顆粒組成物のＸ線回折データを示す。
【図４】図４は、実施例１１の医薬組成物のＸ線回折データを示す。
【発明を実施するための形態】
【００２８】
本発明は、水溶性の低い式（Ｉ）のピリミジンオン誘導体と親水性担体とを含む固体分散体を含む医薬組成物に関する。
【００２９】
本明細書で使用する用語は、以下の通り定義される。本願に記載する定義と優先権を主張する仮出願に既に記載されている定義が矛盾する場合、本願の定義がその用語の意味を定めるものとする。
【００３０】
‘５６０出願には、特に、特定のピリミジンオン誘導体、即ち、７−｛（Ｅ）−２−［２−（シクロプロピルメトキシ）−３−メトキシフェニル］ビニル｝−６−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−５Ｈ−［１，３］チアゾロ−［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン（即ち、「化合物Ｉ」）又はその塩；７−｛（Ｅ）−２−［２−（シクロプロピルメトキシ）−３−メトキシフェニル］ビニル｝−６−（４−トリフルオロメチルフェニル）−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン（即ち、「化合物ＩＩ」）又はその塩；４−｛７−［（Ｅ）−２−（３−メトキシ−２−ネオペンチルオキシ）フェニル）−１−エテニル］−５−オキソ−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−６−イル｝ベンゾニトリル（即ち、「化合物ＩＩＩ」）又はその塩；７−［（Ｅ）−２−｛３−メトキシ−２−ネオペンチルオキシフェニル）−１−エテニル−６−［４−トリフルオロメトキシ）フェニル］−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン（即ち、「化合物ＩＶ」）又はその塩；及び７−［（Ｅ）−２−｛３−メトキシ−２−ネオペンチルオキシフェニル）−１−エテニル−６−［４−トリフルオロメチルフェニル］−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン（即ち、「化合物Ｖ」）又はその塩が記載されている。
【００３１】
特に、化合物Ｉは、実質的に水（１．２〜６．８に亘る様々なｐＨを有する水系媒体）に実質的に不溶性であり、メタノールに微溶性であり、エタノールに非常に微溶性であり、アセトン、二塩化メチレン、及びクロロホルムには自由に溶解することが見出されている。
【００３２】
本発明では、用語「固体分散体」は、活性成分が分子の状態又は微粒子の状態で親水性担体ドメインに分散している製剤を意味する。本発明における固体分散体は、活性成分の可溶性（延いては、溶出率）を改善する。
【００３３】
化合物Ｉ、化合物ＩＩ、化合物ＩＩＩ、化合物ＩＶ、及び化合物Ｖを含む本発明のピリミジンオン誘導体は、非晶質の形態であっても、結晶質の形態であっても、これらの混合物であってもよい。
【００３４】
本明細書で用いられる用語「活性成分」（「活性物」又は「活性物質」又は「薬物」と互換的に用いられる）は、化合物Ｉ、化合物ＩＩ、化合物ＩＩＩ、化合物ＩＶ、及び化合物Ｖを含む群から選択されるピリミジンオン誘導体、その１以上の塩、アナログ、誘導体、多形、溶媒和物、単一異性体、鏡像異性体、代謝産物、プロドラッグ、及びこれらの混合物を含む。
【００３５】
本明細書で用いられる用語「治療する」又は「治療」は、被験体における疾患状態の「予防」、「緩和」、「防止」、「寛解」、又は「抑制」も含む。
【００３６】
本明細書で用いられる用語「ＴＲＰＶ３受容体の調節」は、ＴＲＰＶ３受容体の阻害、拮抗、逆作動、作動、逆拮抗、及び活性化も含む。
【００３７】
用語「被験体」は、ヒト等の哺乳類、並びに家畜（例えば、ネコ及びイヌを含むペット）及び非家畜（野生動物等）等の他の動物を含む。被験体は、ヒトが好ましい。
【００３８】
１つの実施形態では、本発明は、７−｛（Ｅ）−２−［２−（シクロプロピルメトキシ）−３−メトキシフェニル］ビニル｝−６−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−５Ｈ−［１，３］チアゾロ−［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン（化合物Ｉ）又は７−｛（Ｅ）−２−［２−（シクロプロピルメトキシ）−３−メトキシフェニル］ビニル｝−６−（４−トリフルオロメチルフェニル）−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン（化合物ＩＩ）又は４−｛７−［（Ｅ）−２−（３−メトキシ−２−ネオペンチルオキシ）フェニル）−１−エテニル］−５−オキソ−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−６−イル｝ベンゾニトリル（化合物ＩＩＩ）又は７−［（Ｅ）−２−｛３−メトキシ−２−ネオペンチルオキシフェニル）−１−エテニル−６−［４−トリフルオロメトキシ）フェニル］−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン（化合物ＩＶ）又は７−［（Ｅ）−２−｛３−メトキシ−２−ネオペンチルオキシフェニル）−１−エテニル−６−［４−トリフルオロメチルフェニル］−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン（化合物Ｖ）又はこれらの塩からなる群より選択される活性成分と；親水性担体とを含む医薬組成物を提供する。前記活性成分は、７−｛（Ｅ）−２−［２−（シクロプロピルメトキシ）−３−メトキシフェニル］ビニル｝−６−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−５Ｈ−［１，３］チアゾロ−［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン（化合物Ｉ）又はその塩が好ましい。
【００３９】
別の実施形態では、本発明は、化合物Ｉ又はその塩と親水性担体とを含む固体分散体を含む医薬組成物を提供する。
【００４０】
本発明の医薬組成物は、特に経口投与、非経口投与、経皮投与、経粘膜投与、及び鼻内投与用の医薬組成物を含む。
【００４１】
経口投与用の医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤（即ち、「ビーズ」又は「粒子」又は「ペレット」）、液剤、懸濁剤、乳剤、粉剤、ドライシロップ剤等の様々な形態であってよい。カプセル剤は、活性成分を含有する顆粒／ペレット／粒子／ミニ錠剤／ミニカプセル剤を含有してもよい。
【００４２】
非経口投与用の医薬組成物としては、静脈内、皮下、又は筋肉内に注射／注入するための液剤、筋肉内又は皮下に注射するための懸濁剤、筋肉内又は皮下に注射するための乳剤、及びインプラントが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４３】
経皮投与用又は経粘膜投与用の医薬組成物としては、パッチ剤、ゲル剤、クリーム剤、軟膏剤等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４４】
１つの実施形態では、本発明は、活性成分の親水性担体に対する重量比が約１：０．１〜約１：１００である医薬組成物に関する。
【００４５】
別の実施形態では、本発明は、活性成分の親水性担体に対する重量比が約１：０．５〜約１：５０である医薬組成物に関する。前記医薬組成物では、活性成分の親水性担体に対する重量比は、約１：１〜約１：２０が好ましい。
【００４６】
１つの実施形態では、本発明は、活性成分である化合物Ｉ又はその塩と親水性担体とを含む固体分散体を含む医薬組成物であって、化合物Ｉ又はその塩の親水性担体に対する重量比が約１：１〜約１：１０である医薬組成物を含む。
【００４７】
別の実施形態では、本発明は、化合物Ｉ又はその塩と、ポロキサマーと、ヒドロキシプロピルメチルセルロースと、ラウロイルマクロゴールグリセリドとを含む固体分散体を含む医薬組成物に関する。
【００４８】
更なる実施形態では、本発明は、化合物Ｉ又はその塩と、ポロキサマーと、ヒドロキシプロピルメチルセルロースと、ラウロイルマクロゴールグリセリドとをそれぞれ約１：１：１：２の重量比で含む固体分散体を含む医薬組成物に関する。
【００４９】
更に別の実施形態では、本発明は、活性成分が約１％ｗ／ｗ〜約７０％ｗ／ｗの量で存在する医薬組成物に関する。前記活性成分は、約１％ｗ／ｗ〜約５０％ｗ／ｗの量で存在することが好ましく、約５％ｗ／ｗ〜約２５％ｗ／ｗの量で存在することがより好ましい。
【００５０】
特定の実施形態では、本発明は、約５％ｗ／ｗ〜約２５％ｗ／ｗの活性成分としての化合物Ｉ又はその塩と、約５％ｗ／ｗ〜約２５％ｗ／ｗのポロキサマーと、約５％ｗ／ｗ〜約２５％ｗ／ｗのヒドロキシプロピルメチルセルロースと、約５％ｗ／ｗ〜約５０％ｗ／ｗのラウロイルマクロゴールグリセリドとを含む医薬組成物に関する。
【００５１】
用語「親水性担体」は、化合物Ｉ、化合物ＩＩ、化合物ＩＩＩ、化合物ＩＶ、及び化合物Ｖを含む群から選択される化合物と混合したときに前記化合物の水溶解性を高める医薬賦形剤のうちの１以上を指し、典型的には、界面活性剤、錯化剤、共溶媒、ポリマー、及びこれらの混合物が挙げられる。
【００５２】
本発明において、親水性担体としては、例えば界面活性剤、錯化剤、共溶媒、ポリマー、及びこれらの混合物が挙げられる。好ましくは、親水性担体としては、界面活性剤、ポリマー、又はこれらの混合物が挙げられる。
【００５３】
本発明で使用するのに好適な界面活性剤としては、例えばポロキサマー、セトリミド、セチルトリメチルアンモニウムブロミド（ＣＴＡＢ）、ポリオキシエチレンソルビタンエステル（ＰＯＬＹＳＯＲＢＡＴＥ又はＴＷＥＥＮとして知られている）、ポリエトキシ化ヒマシ油（ＣＲＥＭＯＰＨＯＲ）、セスキステアリン酸メチルグルコース、セスキステアリン酸ＰＥＧ−２０メチルグルコース、ステアレス−２１、ソルビタンモノステアリン酸ポリエチレングリコール２０、ソルビタンモノステアリン酸ポリエチレングリコール６０、ソルビタンモノステアリン酸ポリエチレングリコール８０、ステアレス−２０、セテス−２０、ステアリン酸ＰＥＧ−１００、ステアロイルサルコシン酸ナトリウム、水添レシチン、ココイルグリセリル硫酸ナトリウム、ステアリル硫酸ナトリウム、ステアロイル乳酸ナトリウム、グリセリルモノステアリン酸ＰＥＧ−２０、モノステアリン酸スクロース、ポリステアリン酸スクロース、ステアリン酸ポリグリセリル１０、ミリスチン酸ポリグリセリル１０、ステアレス１０、オレス−３リン酸ＤＥＡ、オレス−１０リン酸ＤＥＡ、ＰＰＧ−５セテス１０リン酸ナトリウム塩、ＰＰＧ−５セテス１０リン酸カルシウム塩、ステアレス−２、ＰＥＧ−５ダイズステロール油、ＰＥＧ−１０ダイズステロール油、セチルリン酸ジエタノールアミン、ジオレイン酸ポリグリセリル−６（Ｐｌｅｕｒｏｌ  Ｏｌｉｑｕｅ  ＣＣ４９７）、ヒドロキシステアリン酸ポリエチレングリコール１５（Ｓｏｌｕｔｏｌ  ＨＳ  １５）、ジエチレングリコールモノエチルエーテル（Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ  Ｐ）、プロピレングリコールジカプリロカプレート（Ｌａｂｒａｆａｃ  ＰＧ）、スルホコハク酸ビス−（２−エチルヘキシル）スルホコハク酸ナトリウムのジオクチルエステル（ドクセートナトリウム）、モノカプリル酸プロピレングリコール（Ｃａｐｒｙｏｌ  ＰＧＭＣ）、レシチン、モノステアリン酸ソルビタン、モノステアリン酸ジエチレングリコール、モノステアリン酸グリセリル等、ラウロイルマクロゴールグリセリド（ＧＥＬＵＣＩＲＥとして知られている）、オレオイルマクロゴールグリセリド（ＬＡＢＲＡＦＩＬとして知られている）、及びカプリロカプロイルマクロゴールグリセリド（ＬＡＢＲＡＳＯＬとして知られている）等のポリオキシグリセリド、リン脂質、並びにこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは、ポロキサマー及び親水性グレードのＧＥＬＵＣＩＲＥ（例えば、ＧＥＬＵＣＩＲＥ  ４４／１４）が本発明で有用であることが見出されている。
【００５４】
親水性担体として本発明で使用するのに好適な錯化剤としては、例えばα−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンで中和されたポリ（アクリル酸）、架橋アクリル酸コポリマー（Ｉｎｄｉｏｎ  ４１４等）、ポリスチレンスルホン酸ナトリウム（Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ  ＩＲＰ−６９等）、ジビニルベンゼン（Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ  ＩＲＰ−６４等）及びポラクリリンカリウムと架橋しているメチルアクリル酸のコポリマー、酢酸亜鉛、酢酸カルシウム、酢酸マグネシウム、及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５５】
親水性担体として本発明で使用するのに好適な共溶媒としては、例えばエタノール、プロパノール、イソプロパノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ジクロロメタン、アセトン、脂肪酸のヘキサンポリオールエステル、クエン酸トリアルキルエステル、炭酸プロピレン、ジメチルイソソルビド、乳酸エチル、Ｎ−メチルピロリドン、トランスクトール、グリコフロール、デカグリセロールモノ，ジオレエート（Ｃａｐｒｏｌ  ＰＧＥ−８６０）、モノオレイン酸トリグリセロール（Ｃａｐｒｏｌ  ３ＧＯ）、オレイン酸ポリグリセロール（Ｃａｐｒｏｌ  ＭＰＧＯ）、カプリル酸／カプリン酸及びプロピレングリコールの混合ジエステル（Ｃａｐｔｅｘ２００）、モノカプリン酸及びジカプリン酸グリセリル（Ｃａｐｍｕｌ  ＭＣＭ）、イソステアリン酸イソステアリル、オレイン酸、ペパーミント油、オレイン酸、ダイズ油、ヒマワリ油、コーン油、オリーブ油、綿実油、ラッカセイ油、ヒマワリ種子油、パーム油、菜種油、オレイン酸エチル、モノオレイン酸グリセリル、ビタミンＥ  ＴＰＧＳ、酢酸α−トコフェロール、及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５６】
親水性担体として本発明で使用するのに好適なポリマーとしては、例えばポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、他のセルロース誘導体、ヒドロコロイド（ガム等）、カラギーナン、及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５７】
本発明の医薬組成物は、少なくとも１つの他の賦形剤を更に含んでもよく、その非限定的な例としては、微結晶性セルロース（「ＭＣＣ」）、ケイ化ＭＣＣ（例えば、ＰＲＯＳＯＬＶ（商標））、微小セルロース、ラクトース、デンプン、糊化デンプン、マンニトール、ソルビトール、デキストレート、デキストリン、マルトデキストリン、デキストロース、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、二塩基性リン酸カルシウム二水和物、三塩基性リン酸カルシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム等の希釈剤；ガラス粒子／ビーズ又は二酸化ケイ素等の不溶性不活性材料、リン酸カルシウム二水和物、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム二水和物、微結晶性セルロース、セルロース誘導体等のコア／ビーズ；デキストロース、ラクトース、マンニトール、デンプン、ソルビトール、又はスクロース等の糖類の球状糖等の可溶性コア；ポリ塩化ビニル、ポリスチレン、若しくは任意の他の薬学的に許容し得る不溶性合成ポリマー材料等又はこれらの混合物の球状又は略球状のコアビーズ等の不溶性不活性プラスチック材料；アカシアガム、グアーガム、アルギン酸、デキストリン、マルトデキストリン、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（例えば、ＫＬＵＣＥＬ（登録商標））、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、ＭＥＴＨＯＣＥＬ（登録商標））、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポビドン（様々なグレードのＫＯＬＬＩＤＯＮ（登録商標）、ＰＬＡＳＤＯＮＥ（登録商標））、デンプン等の結合剤又は被着剤；カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム（例えば、Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（登録商標）、ＰＲＩＭＥＬＬＯＳＥ（登録商標））、クロスポビドン（例えば、ＫＯＬＬＩＤＯＮ（登録商標）、ＰＯＬＹＰＬＡＳＤＯＮＥ（登録商標））、ポビドンＫ−３０、ポラクリリンカリウム、デンプン、糊化デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム（例えば、ＰＲＩＭＯＧＥＬ、ＥＸＰＬＯＴＡＢ（登録商標））等の崩壊剤；クエン酸アセチルトリブチル、リン酸エステル、フタル酸エステル、アミド、鉱油、脂肪酸、脂肪酸エステル、グリセリン、トリアセチン、又は糖類、脂肪族アルコール、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコールのエーテル、セトステアリルアルコール、セチルアルコール、ステアリルアルコール、オレイルアルコール、ミリスチルアルコール等の脂肪族アルコール等の可塑剤が挙げられる。造粒又は層化に用いることができる溶媒としては、例えば水、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、アセトン、塩化メチレン、ジクロロメタン等、及びこれらの混合物が挙げられる。
【００５８】
本明細書に記載される医薬製剤は、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、タルク、コロイド状二酸化ケイ素、ステアリルフマル酸ナトリウム等の薬学的に許容し得る滑剤及び潤滑剤、乳白剤、着色剤、及び他の一般的に用いられる担体のうちの任意の１以上を更に含んでもよい。好適な保存剤としては、一例であり限定するものではないが、フェノキシエタノール、メチルパラベン、プロピルパラベン及びこれらのナトリウム塩等のパラベン；プロピレングリコール、ソルビン酸塩、ジアゾリンジニル尿素等の尿素誘導体等、並びにこれらの混合物が挙げられる。好適な緩衝剤としては、一例であり限定するものではないが、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム等、及びこれらの混合物が挙げられる。好適なキレート剤としては、例えば、エチレンジアミン四酢酸（「ＥＤＴＡ」）、エデト酸二ナトリウム、及びＥＤＴＡ誘導体等、並びにこれらの混合物等の穏やかなキレート剤が挙げられる。
【００５９】
賦形剤として好適なポリマーとしては、一例であり限定するものではないが、アラビアガム、ナトリウムに基づくリグノスルホン酸塩、メタクリル酸メチル、メタクリレートコポリマー、メタクリル酸イソブチル、ジメタクリル酸エチレングリコール等、及びこれらの混合物等の当業者に公知のポリマーが挙げられる。
【００６０】
好適なゲル化剤／増粘剤としては、一例であり限定するものではないが、カルボマー（カーボポール）、修飾セルロース誘導体、天然、合成、又は半合成ガム（キサンタンガム、アカシアガム、及びトラガカントガム等）；アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、加工デンプン、セルロース系ポリマー（ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタル酸塩、及びメチルセルロース等）；無水マレイン酸とメチルビニルエーテルとの間で形成されるコポリマー等のコポリマー、コロイダルシリカ、及びメタクリレート誘導体、ポリエチレンオキシド、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマー、ポリビニルアルコール等及びこれらの混合物が挙げられる。
【００６１】
本明細書に記載される医薬組成物は、１以上の好適な溶媒を更に含んでもよい。溶媒は、組成物中で生じる場合もあり、組成物の調製に用いられる場合もある。かかる溶媒の例としては、水；テトラヒドロフラン；プロピレングリコール；流動パラフィン；エーテル；石油エーテル；例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、及びより高級なアルコール等のアルコール；例えば、トルエン等の芳香族；例えば、ペンタン、ヘキサン、及びヘプタン等のアルカン；例えば、アセトン及びメチルエチルケトン等のケトン；例えば、クロロホルム、四塩化炭素、塩化メチレン、及び二塩化エチレン等の塩化炭化水素；例えば、酢酸エチル等の酢酸塩；例えば、ミリスチン酸イソプロピル、アジピン酸ジイソプロピル、及び鉱油等の液体；並びにこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６２】
１つの実施形態では、本発明は、化合物Ｉ又はその塩と親水性担体とを含む経口投与用医薬組成物であって、温度が約３７±０．５℃で維持され７５ｒｐｍで撹拌されている、１％（ｗ／ｖ）のＳＬＳを含む０．１ＮのＨＣｌ９００ｍＬを含有するＵＳＰ装置ＩＩ型で試験したとき、含有されている化合物Ｉ又はその塩のうちの少なくとも７５％を６０分間以内に放出する経口投与用医薬組成物に関する。前記経口投与用医薬組成物は、規定の条件下において、含有されている化合物Ｉ又はその塩のうちの少なくとも８５％を放出することが好ましい。放出される活性成分の割合（％）は、標準溶液と比較するＨＰＬＣ法を用いて測定される。
【００６３】
別の実施形態では、本発明は、化合物Ｉ又はその塩が部分的に非晶質の形態で存在する医薬組成物に関する。１つの実施形態では、前記医薬組成物は、含有されている化合物Ｉ又はその塩のうちの少なくとも約１０％を非晶質の形態で含有する。前記医薬組成物は、含有されている化合物Ｉ又はその塩のうちの好ましくは約１０％〜約５０％、より好ましくは約１５％〜約４０％を非晶質の形態で含有する。
【００６４】
１つの実施形態では、本発明は、被験体におけるＴＲＰＶ３受容体の調節に関連する疾患状態を治療する方法であって、化合物Ｉ、化合物ＩＩ、化合物ＩＩＩ、化合物ＩＶ、及び化合物Ｖ又はこれらの塩から選択される活性成分と親水性担体とを含む医薬組成物を被験体に投与することを含む方法に関する。前記医薬組成物は、固体分散体の形態であってもよい。前記活性成分は、化合物Ｉ又はその塩が好ましい。
【００６５】
別の実施形態では、本発明は、被験体におけるＴＲＰＶ３受容体の調節に関連する疾患状態を治療する方法であって、化合物Ｉ又はその塩と親水性担体とを含む医薬組成物を被験体に投与することを含む方法に関する。
【００６６】
別の実施形態では、本発明は、化合物Ｉ又はその塩と親水性担体とを含む医薬組成物を被験体に投与することを含む、被験体におけるＴＲＰＶ３受容体の調節に関連する疾患状態を治療するための医薬組成物の使用に関する。
【００６７】
更なる実施形態では、本発明は、化合物Ｉ又はその塩と親水性担体とを含む固体分散体を含む組成物を被験体に投与することを含む、被験体におけるＴＲＰＶ３受容体の調節に関連する疾患状態を治療するための医薬組成物に関する。
【００６８】
本発明におけるＴＲＰＶ３受容体の調節に関連する疾患状態の非限定的な例としては、炎症、過敏性腸症候群、クローン病、乾癬、湿疹、皮膚炎、ヘルペス後神経痛（帯状疱疹）、失禁、膀胱失禁、過活動膀胱、膀胱炎、発熱、のぼせ、咳、偏頭痛、関節痛、虚血心筋から生じる心臓痛、急性疼痛、慢性疼痛、神経因性疼痛、術後痛、神経痛による疼痛（例えば、ヘルペス後神経痛又は三叉神経痛）、糖尿病性ニューロパシーから生じる疼痛、歯痛、及び癌性疼痛、炎症性疼痛状態（例えば、関節炎及び変形性関節症）、筋無力症、ＮＩＤＤＭ、及び乳癌が挙げられる。
【００６９】
更に別の実施形態では、本発明は、医薬組成物を調製する方法であって、化合物Ｉ又はその塩と親水性担体との固体分散体を調製することと；前記固体分散体を好適な剤形に製剤化することとを含む方法を提供する。前記方法は、化合物Ｉ又はその塩と親水性担体との固体分散体を調製することと；この固体分散体を顆粒製剤に変換することと；前記顆粒を経口投与に適した剤形に製剤化することとを含む。
【００７０】
好ましくは、前記方法は、ホットメルト分散、噴霧乾燥、造粒、及びコーティング等の技術を用いて親水性担体にピリミジンオン誘導体を分散させることを含む。
【００７１】
乾式造粒、湿式造粒、及び押出成形−球状化のうちの１以上等の操作を用いて任意の公知の方法により顆粒を形成することができる。１つの実施形態では、造粒は、遊星型ミキサ、高速混合造粒機（ＲＭＧ）、流動床加工機等の設備で実施される。頂上部及び底部にスプレーアタッチメントを備える流動床加工機が特に有用であることが見出されている。一般的に、造粒は、任意で結合剤及び／又は可溶化剤と共に活性成分を有機溶媒に溶解又は分散させ、薬学的に許容し得る賦形剤を含む基材に溶液を噴霧することにより実施できる。得られた顆粒は、更に、当技術分野において公知の技術を用いて錠剤に圧縮したりカプセルに充填したりしてもよい。或いは、粉末ブレンドを用いる直接圧縮技術により錠剤を調製してもよい。
【００７２】
本発明の医薬組成物は、望ましいインビボ薬物放出プロファイルを得るために、当業者に公知の様々な他の方法及び技術により調製することができる。前記方法の具体的な実施形態は、以下のうちのいずれかを含む：
１．  好適な回転式打錠機に装備された適切なパンチ及びダイを用いて直接圧縮する
２．  圧縮手段に装備された好適な成形型を用いて射出成形又は圧縮成形する
３．  造粒後に圧縮する
４．  ペースト状で成形型又は押出物に押し出して所定の長さに切断する
５．  溶媒を蒸発させることにより固体分散体を形成する
６．  ホットメルト技術により固体分散体を形成する
７．  高圧ホモジナイズにより懸濁液を調製する。
【実施例】
【００７３】
以下の実施例は、本発明を実施するために当業者に提供されるものであり、本発明の単なる例示に過ぎない。実施例は、本発明の範囲を限定するものであると解釈されるべきではない。
【００７４】
実施例１：２５℃における様々な親水性担体との混合物及び固体分散体組成物の形態の化合物Ｉとの溶出率のデータ
化合物Ｉと親水性担体とを表１に記載する比率に従って混合した。ＵＳＰに従ってバッファを調製した。様々な親水性担体の存在下で化合物Ｉ（１００ｍｇ）等価物を様々なバッファ（１００ｍＬ）に添加した。サンプルを１５分間超音波処理した。また、固体分散体組成物形態の化合物Ｉについても同様の方法で溶出率について評価した。標準溶液と比較することによりＨＰＬＣを用いたアッセイ法で定量を行った。前記アッセイにより、サンプル溶液中の薬物の相対量（ｍｇ／ｍＬ）が得られた。結果から推定して、バッファ溶液９００ｍＬ中の溶出率を表した。このようにして得られたデータを表１に示す。
【表１】
2013522353.tif 000003
【００７５】
化合物Ｉの溶出率を測定するための簡便分析法：
試験溶液の調製：様々な界面活性剤の存在下で化合物Ｉ（１００ｍｇ）を様々なバッファ（１００ｍＬ）に添加した。サンプルを１５分間超音波処理した。標準溶液と比較することによりＨＰＬＣを用いたアッセイ法で評価を行った。
移動相：
２０％：８０％ｖ／ｖの比率の０．０１Ｍ酢酸アンモニウムバッファとアセトニトリルとの混合物
希釈剤：２０：８０ｖ／ｖの比率の水とアセトニトリルとの混合物
クロマトグラフィー条件：
カラム：Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＢＤＳ  Ｃ１８、１５０×４．６ｍｍ、５μｍ
流速：１．０ｍＬ／分
検出：３３０ｎｍのＵＶ
カラム温度：２５℃
注入体積：５０μＬ
実行時間：１０分間
保持時間：約５分間
【００７６】
実施例２：化合物Ｉと様々な親水性担体とを含有する医薬組成物
【表２】
2013522353.tif 000004
【００７７】
製造プロセス：
１．  撹拌しながらヒドロキシプロピルメチルセルロースをイソプロピルアルコールに分散させた。
２．  撹拌しながら工程１の分散体にジクロロメタンを添加した。
３．  ジクロロメタンとイソプロピルアルコールとの混合物に化合物Ｉを溶解させた。
４．  撹拌しながら工程３の溶液にポロキサマー４０７を添加して、透明な分散体を得た。
５．  Ｇｅｌｕｃｉｒｅ４４／１４を水浴で加熱して溶解させ、工程４の分散体に添加した。
６．  撹拌しながら工程５の分散体を工程２の分散体に添加して、透明な分散体を得た。
７．  流動床加工機で工程６の分散体を球状糖に噴霧して、顆粒を得た。
【００７８】
５０ｒｐｍで撹拌されている０．１ＮのＨＣｌ  ９００ｍＬにおけるＵＳＰ溶出試験装置（ＩＩ型）を用いたインビトロ溶出率のデータ
【表３】
2013522353.tif 000005
【００７９】
化合物Ｉの溶出についての簡便分析法：
標準溶液と比較することによりＨＰＬＣ方法を用いて溶出した化合物Ｉの量を求めた。
移動相：
２０％：８０％ｖ／ｖの比率の０．０１Ｍ酢酸アンモニウムバッファとアセトニトリルとの混合物
希釈剤：２０：８０ｖ／ｖの比率の水とアセトニトリルとの混合物
クロマトグラフィー条件：
カラム：Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＢＤＳ  Ｃ１８、１５０×４．６ｍｍ、５μｍ
流速：１．０ｍＬ／分
検出：３３０ｎｍのＵＶ
カラム温度：２５℃
注入体積：５０μＬ
実行時間：１０分間
保持時間：約５分間
【００８０】
安定性データ
それぞれ約５０グラムの顆粒を含有する３つの積層パウチ内で顆粒を保存した。各パウチをＨＰＤＥ容器に入れ、異なる保存条件下で保存した。様々な保存間隔における６０分間の溶出率を評価した。
【００８１】
７５ｒｐｍで撹拌されている１％ラウリル硫酸ナトリウムを含む０．１ＮのＨＣｌ９００ｍＬにおけるＵＳＰ溶出試験装置（ＩＩ型）を用いた６０分間後のインビトロ溶出率のデータ
【表４】
2013522353.tif 000006
【００８２】
実施例３〜５：化合物Ｉと様々な親水性担体とを含有するカプセル医薬組成物
【表５】
2013522353.tif 000007
【００８３】
実施例３の製造プロセス：
１．  ビタミンＥ  ＴＰＧＳ、ＰＥＧ４０００、及びポロキサマー４０７を４５℃で混合し、連続的に撹拌して、分散体を得た。
２．  約４５℃で維持され且つ連続的に撹拌されている工程１の分散体に化合物Ｉを添加して、均一な分散体を得た。
３．  工程２の分散体を溶融状態で維持し、カプセルに充填した。
【００８４】
実施例４の製造プロセス：
１．  ＰＥＧ４０００、ポロキサマー４０７、及びＧｅｌｕｃｉｒｅ５０／１３を４５℃で混合し、連続的に撹拌して、分散体を得た。
２．  約４５℃で維持され且つ連続的に撹拌されている工程１の分散体に化合物Ｉを添加して、均一な分散体を得た。
３．  工程２の分散体を溶融状態で維持し、カプセルに充填した。
【００８５】
実施例５の製造プロセス：
１．  Ｌａｂｒａｓｏｌを４５℃に加熱し、同温度で維持した。
２．  Ｇｅｌｕｃｉｒｅ４４／１４、ビタミンＥ  ＴＰＧＳ、及びＰＥＧ４０００を工程１の溶融材料に添加し、温度を維持しながら連続的に撹拌して、溶融分散体を得た。
３．  約４５℃で維持され且つ連続的に撹拌されている工程２の分散体に化合物Ｉを添加して、均一な分散体を得た。
４．  工程３の分散体を溶融状態で維持し、カプセルに充填した。
【００８６】
５０ｒｐｍで撹拌されている０．１ＮのＨＣｌ  ９００ｍＬにおけるＵＳＰ溶出試験装置（ＩＩ型）を用いたインビトロ溶出率のデータ
【表６】
2013522353.tif 000008
【００８７】
実施例６：化合物Ｉと親水性担体とを含有するカプセルに充填された顆粒の形態の医薬組成物
【表７】
2013522353.tif 000009
【００８８】
製造プロセス：
１．  Ｌａｂｒａｓｏｌを４５℃に加熱して溶解させ、同温度で維持した。
２．  Ｇｅｌｕｃｉｒｅ４４／１４、ビタミンＥ  ＴＰＧＳ、及びＰＥＧ４０００を工程１の溶融物に分散させ、温度を約４５℃に維持しながら連続的に撹拌した。
３．  工程２の分散体に化合物Ｉを添加し、温度を約４５℃で維持しながら連続的に撹拌して、均一な分散体を得た。
４．  工程３の分散体を球状糖に吸着させて、半固体の塊を得た。
５．  工程４の塊をＡＳＴＭ篩＃１６に通して顆粒を得た。
６．  工程５の顆粒を乾燥させ、圧縮して、錠剤を形成した。
７．  或いは、工程５の顆粒を乾燥させ、硬質ゼラチンカプセルに充填した。
【００８９】
５０ｒｐｍで撹拌されている０．１ＮのＨＣｌ  ９００ｍＬにおけるＵＳＰ溶出試験装置（ＩＩ型）を用いたインビトロ溶出率のデータ
【表８】
2013522353.tif 000010
【００９０】
実施例７：化合物Ｉと親水性担体とを含有するカプセルに充填された顆粒の形態の医薬組成物
【表９】
2013522353.tif 000011
【００９１】
製造プロセス：
１．  撹拌しながら十分な量のイソプロピルアルコールにＨＰＭＣ  Ｅ５ＬＶを分散させた。
２．  ゆっくり撹拌しながら工程１の分散体に塩化メチレンの一部を添加した。
３．  塩化メチレンの残りの部分に化合物Ｉを分散させた。
４．  Ｇｅｌｕｃｉｒｅ  ４４／１４を溶解させ、ポロキサマー４０７に添加し、混合した。
５．  撹拌しながら工程３の分散体を工程４の分散体に分散させた。
６．  流動床加工機で工程５の分散体をＮＰシードに噴霧し、このようにして得られた顆粒をカプセルに充填した。
【００９２】
５０ｒｐｍで撹拌されている０．１ＮのＨＣｌ  ９００ｍＬにおけるＵＳＰ溶出試験装置（ＩＩ型）を用いたインビトロ溶出率のデータ
【表１０】
2013522353.tif 000012
【００９３】
化合物Ｉ、実施例７のプラセボ顆粒組成物、及び実施例７の顆粒組成物についてＸ線回折試験を行った。前記試験は、ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ  Ｘ−ｒａｙ回折計（モデル：Ｘ’Ｐｅｒｔ  Ｐｒｏ）を用いて行った。
【００９４】
化合物ＩのＸ線回折試験の結果を図１に示す。実施例７のプラセボ顆粒組成物のＸＲＤを図２に示し、実施例７の顆粒組成物のＸＲＤを図３に示す。
したがって、実施例７の顆粒組成物は、含有されている化合物Ｉ又はその塩のうちの約１５％〜約２０％を非晶質の形態で含むと考えられる。
【００９５】
実施例８：化合物Ｉと親水性担体とを含有する経口溶液の形態の医薬組成物
【表１１】
2013522353.tif 000013
【００９６】
製造プロセス：
１．  Ｌａｂｒａｓｏｌ、ＰＥＧ４００、及びＣｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬを混合し、連続的に撹拌して均一な分散体を得た。
２．  工程Ｉの分散体に化合物Ｉを添加し、温度を約４５℃に維持しながら連続的に撹拌して溶液を得た。
３．  Ｔｗｅｅｎ８０、プロピレングリコールの一部及びサッカリンナトリウムを工程２の溶液に添加し、温度を約４５℃に維持しながら連続的に撹拌して均一な分散体を得た。
４．  温度が約４５℃に維持されている工程３の分散体に、連続的に撹拌しながら水をゆっくり添加して溶液を得た。
５．  工程４の溶液を室温に冷却した。
６．  イチゴ香料を添加し、プロピレングリコールで体積を調節した。
【００９７】
５０ｒｐｍで撹拌されている０．１ＮのＨＣｌ  ９００ｍＬにおけるＵＳＰ溶出試験装置（ＩＩ型）を用いた、３０ｍｇの化合物Ｉと等価な経口溶液のインビトロ溶出率のデータ
【表１２】
2013522353.tif 000014
【００９８】
実施例９：化合物Ｉと親水性担体とを含有する医薬組成物
【表１３】
2013522353.tif 000015
【００９９】
製造プロセス：
１．  Ｌａｂｒａｓｏｌを約４５℃で加熱して溶解させ、同温度で維持した。
２．  Ｇｅｌｕｃｉｒｅ４４／１４及びビタミンＥ  ＴＰＧＳを工程１の溶融物に分散させ、温度を約４５℃に維持しながら連続的に撹拌した。
３．  工程２の分散体に化合物Ｉを添加し、温度を約４５℃で維持しながら連続的に撹拌して均一な分散体を得た。
４．  工程３の分散体を溶融状態で維持し、カプセルに充填した。
【０１００】
実施例１０：化合物Ｉと親水性担体とを含有する医薬組成物
【表１４】
2013522353.tif 000016
【０１０１】
製造プロセス：
１．  プロピレングリコール、グリセリン、及びエタノールを約４５℃で連続的に撹拌しながら混合して、均一な分散体を得た。
２．  ４５℃で連続的に撹拌しながら工程１の分散体にＰＥＧ４０００を添加して、均一な分散体を得た。
３．  約４５℃の温度で維持されている工程２の分散体に化合物Ｉを添加及び混合して、均一な分散体を得た。
４．  均一な分散体が得られるまで、０．５％のメチルセルロース懸濁液を工程３の分散体に連続的に撹拌しながらゆっくり添加し、前記分散体を室温に冷却した。
【０１０２】
比較例Ａ〜Ｄ：化合物Ｉの顆粒を含有する錠剤又はカプセル剤
【表１５】
2013522353.tif 000017
【０１０３】
実施例１１：錠剤の形態の化合物Ｉの組成物を含有する医薬組成物
【表１６】
2013522353.tif 000018
【０１０４】
製造プロセス：
１．  Ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅを絶えず撹拌しながらイソプロピルアルコールに分散させた。
２．  工程１の分散体にジクロロメタンを添加し、透明な溶液が得られるまで撹拌した。
３．  絶えず撹拌しながら化合物Ｉを上記溶液に分散させた。
４．  Ｇｅｌｕｃｉｒｅ４４／１４及びポロキサマー４０７を溶融させ、絶えず撹拌しながら上記溶液に添加した。
５．  ボトムスプレーを用いて流動床加工機で工程４の混合物を球状糖に噴霧した。
６．  乾燥した顆粒を＃３０ＡＳＴＭで篩い、Ａｖｉｃｅｌ  １０２、Ａｃ−ｄｉ−ｓｏｌ、及びＡｅｒｏｓｉｌとブレンドし、最後にステアリン酸マグネシウムで潤滑化した。
７．  工程６の上記顆粒を錠剤に製剤化し、このようにして形成された錠剤を好適にコーティングした。
【０１０５】
５０ｒｐｍで撹拌されている０．１ＮのＨＣｌ  ９００ｍＬにおけるＵＳＰ溶出試験装置（ＩＩ型）を用いたインビトロ溶出率のデータ
【表１７】
2013522353.tif 000019
【０１０６】
安定性試験
錠剤を加速安定性条件に供した。溶出した化合物Ｉの量を標準溶液と比較するＨＰＬＣ方法により求めた。
【０１０７】
クロマトグラフィー条件：
カラム：Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＢＤＳ  Ｃ１８、１５０×４．６ｍｍ、５μｍ
流速：１．０ｍＬ／分
検出：３３０ｎｍのＵＶ
カラム温度：２５℃
注入体積：５０μＬ
実行時間：１０分間
保持時間：約５分間
【０１０８】
９００ｍＬの溶出媒体、即ち、１％（ｗ／ｖ）ＳＬＳを含む０．１ＮのＨＣｌ中にて、３７±０．５℃、７５ｒｐｍで６０分間、ＵＳＰ  ＩＩ（パドル装置）を用いてインビトロ溶出試験を実施した。
【表１８】
2013522353.tif 000020
【０１０９】
ＨＰＬＣを用いて関連物質（即ち、単一最大不純物及び合計不純物）を求め、保存条件下で（ＨＰＬＣによる）アッセイを実施した。
【表１９】
2013522353.tif 000021
【０１１０】
実施例１１の医薬組成物に対してＸ線回折試験を実施した。この試験は、ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ  Ｘ−ｒａｙ回折計（モデル：Ｘ’Ｐｅｒｔ  Ｐｒｏ）を用いて実施した。Ｘ線回折パターンを図４に示す。
【０１１１】
実施例１２：イヌにおける化合物Ｉの組成物の全身的曝露試験
単回用量投与として１０ｍｇ／ｋｇの用量でビーグル犬に対して全身的曝露試験を実施した。経口胃管栄養により前記ビーグル犬に投与した。得られた薬物動態データを表２に示す。
【表２０】
2013522353.tif 000022
【０１１２】
本願に引用される全ての刊行物、特許、及び特許出願は、個々の刊行物、特許、又は特許出願が各々参照することにより本願に援用されることを具体的且つ個別に示すかのように、参照することにより本願に援用される。
【図１】
2013522353.tif 000023
【図２】
2013522353.tif 000024
【図３】
2013522353.tif 000025
【図４】
2013522353.tif 000026
【手続補正書】
【提出日】平成25年4月18日(2013.4.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
活性成分である７−｛（Ｅ）−２−［２−（シクロプロピルメトキシ）−３−メトキシフェニル］ビニル｝−６−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−５Ｈ−［１，３］チアゾロ−［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン（「化合物Ｉ」）又はその塩と親水性担体とを含む固体分散体を含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項２】
親水性担体が、界面活性剤、錯化剤、共溶媒、ポリマー、及びこれらの混合物のいずれかを含む請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
親水性担体が、ポロキサマー、ポリオキシエチレンソルビタンエステル、ジオレイン酸ポリグリセリル−６、ヒドロキシステアリン酸ポリエチレングリコール１５、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、プロピレングリコールジカプリロカプレート、レシチン、リン脂質、ラウロイルマクロゴールグリセリド、オレオイルマクロゴールグリセリド、及びカプリロカプロイルマクロゴールグリセリドから選択される界面活性剤、又はこれらの混合物である請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
親水性担体が、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンで中和されたポリ（アクリル酸）、及び架橋アクリル酸コポリマーから選択される錯化剤、又はこれらの混合物である請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５】
親水性担体が、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ジクロロメタン、ジメチルイソソルビド、乳酸エチル、Ｎ−メチルピロリドン、グリコフロール、デカグリセロールモノ，ジオレエート、モノオレイン酸トリグリセロール、オレイン酸ポリグリセロール、カプリル酸／カプリン酸及びプロピレングリコールの混合ジエステル、オレイン酸エチル、モノオレイン酸グリセリル、ビタミンＥ  ＴＰＧＳ、αトコフェロールから選択される共溶媒、又はこれらの混合物である請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項６】
親水性担体が、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カラギーナンから選択されるポリマー、又はこれらの混合物である請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項７】
化合物Ｉ又はその塩の親水性担体に対する重量比が、１：０．５〜１：５０である請求項１から６のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項８】
化合物Ｉ又はその塩の親水性担体に対する重量比が、１：１〜１：２０である請求項１から６のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項９】
化合物Ｉ又はその塩の前記親水性担体に対する重量比が、１：１〜１：１０である請求項１から６のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１０】
親水性担体が、ポロキサマー、ポリオキシエチレンソルビタンエステル、ポリエトキシ化ヒマシ油、ラウロイルマクロゴールグリセリド、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、又はこれらの混合物を含み、化合物Ｉ又はその塩の前記親水性担体に対する重量比が、１：１〜１：１０である請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
化合物Ｉ又はその塩が、１％ｗ／ｗ〜５０％ｗ／ｗの量で存在する請求項１から１０のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１２】
被験体におけるＴＲＰＶ３受容体の調節に関連する疾患状態を治療する薬剤の製造における請求項１から１１のいずれかに記載の医薬組成物の使用。
【請求項１３】
被験体におけるＴＲＰＶ３受容体の調節に関連する疾患状態を治療するための請求項１から１１のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１４】
（ａ）化合物Ｉ又はその塩と親水性担体との固体分散体を調製することと、（ｂ）前記固体分散体を好適な剤形に製剤化することとを含むことを特徴とする請求項１から１１のいずれかに記載の医薬組成物を調製する方法。
【請求項１５】
医薬組成物が経口投与に適している請求項１４に記載の方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１８】
更に別の実施形態では、本発明は、活性成分が約１％ｗ／ｗ〜約７０％ｗ／ｗの量で存在する前記医薬組成物に関する。前記活性成分は、約１％ｗ／ｗ〜約５０％ｗ／ｗの量で存在することが好ましく、約５％ｗ／ｗ〜約２５％ｗ／ｗの量で存在することがより好ましい。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２４】
別の実施形態では、本発明は、被験体におけるＴＲＰＶ３受容体の調節に関連する疾患状態を治療するための、化合物Ｉ又はその塩と親水性担体とを含む固体分散体を含む医薬組成物の使用であって、前記医薬組成物を被験体に投与することを含む使用に関する。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２５】
更なる実施形態では、本発明は、被験体におけるＴＲＰＶ３受容体の調節に関連する疾患状態を治療するための、化合物Ｉ又はその塩と親水性担体とを含む固体分散体を含む医薬組成物であって、前記治療が前記組成物を被験体に投与することを含む医薬組成物に関する。
【国際調査報告】
2013522353.tif 000027
2013522353.tif 000028