(57)【要約】本発明は、ニコチン酸およびベンジル部分で誘導体化されたピペラジンに対する改善された合成を記載する。生成化合物は神経学的状態の処置のために有用である。本発明の方法は、環窒素の１つにおいて保護されているか、または１つの環窒素のみに対する選択的反応によって保護されているピペラジンと、置換型ニコチン酸とを出発材料として用い、最終的には環窒素の１つにベンジル置換を含む二置換型ピペラジンを提供することになる。この合成は、この二置換型ピペラジンを好適な塩に転化することをさらに含んでもよい。
2013502462.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式の化合物、すなわち
【化１３】
2013502462.tif 000016
であって、ここで
Ｒ１はアルキルであり、
Ｒ２はＨまたはアルキルであり、
Ｒ３およびＲ４の各々は独立にアルキル、アルケニル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ＮＲ２、ＳＲ、またはＯＲであり、ここでＲはアルキルまたはアリールであり、
ｎは０、１または２であり、
ｍは０、１、２または３である化合物を合成するための方法であって、
該方法は、次式の化合物、すなわち
【化１４】
2013502462.tif 000017
であって、ここでＲ３、Ｒ４、ｍおよびｎは式（１）において定義されたものと同様であり、Ｌは脱離基である化合物を、
次式の化合物、すなわち
【化１５】
2013502462.tif 000018
であって、ここでＲ１およびＲ２は式（１）において定義されたものと同様である化合物と反応させる工程を含む、方法。
【請求項２】
前記式（２）の化合物は、次式の化合物、すなわち
【化１６】
2013502462.tif 000019
であって、ここでＲ３およびｎは式（１）において定義されたものと同様であり、Ｌは脱離基である化合物を、
次式の化合物、すなわち
【化１７】
2013502462.tif 000020
であって、ここでＲ４およびｍは式（１）において定義されたものと同様であり、Ｌ’は脱離基である化合物と反応させるか、または次式の化合物、すなわち
【化１８】
2013502462.tif 000021
と反応させることによってイミンを形成した後に、該イミンを還元することによって調製される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記式（３）の化合物は、次式の化合物、すなわち
【化１９】
2013502462.tif 000022
であって、ここでＲ３およびｎは式（１）において定義されたものと同様であり、Ｌは脱離基である化合物を、
次式の化合物、すなわち
【化２０】
2013502462.tif 000023
であって、ここでＰｒは保護基である化合物とペプチドカップリング剤の存在下で反応させて、その後該保護基を除去することによって得られるか、または
前記式（４）の化合物を非保護ピペラジンと選択的にカップリングさせることによって得られるか、または
該式（４）の化合物を塩化ベンゾイルに転化して、該塩化物を次式の前記化合物とカップリングさせ、
【化２１】
2013502462.tif 000024
その後該保護基を除去することによって得られる、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
ｍおよびｎは０である、請求項１から３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
Ｒ３および／またはＲ４はアルキルである、請求項１から３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
ＬおよびＬ’は独立にハロ、ＯＴｓまたはＯＴｆである、請求項１から３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
ＰｒはＢｏｃまたはＦｍｏｃである、請求項１から３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
ＬおよびＬ’は独立にハロである、請求項１から３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
前記式（１）の化合物を薬学的に許容される塩に転化する工程をさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記塩はリン酸塩である、請求項９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
本願は、２００９年８月２４日に出願された米国仮特許出願第６１／２３６，４７７号の優先権を主張し、この米国仮特許出願の内容は、本明細書中に参考として援用される。
【０００２】
技術分野
本発明は、神経発生剤として有用な化合物およびその塩に対する合成法に関する。より具体的には、本発明はベンジルおよびニコチン酸部分とカップリングされた二置換型ピペラジンを調製するための方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
背景
本明細書において引用により援用される特許文献１は、神経発生剤として、本明細書にその合成が記載されている化合物のクラスを含むさまざまな化合物を記載している。すなわち、本発明の方法に従って調製される化合物は、ヒト海馬の多能性幹細胞／前駆細胞およびニューロン前駆体の増殖／分化によって神経発生を促進することから利益を得るさまざまな状態の処置に有用である。こうした状態は、アルツハイマー病、軽度認知障害、認知症、発作、外傷性脳損傷、脊髄損傷、統合失調症などを含む。本発明によって提供される合成法は、ベンジルピペラジンなどの規制物質の使用を回避する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】米国特許第７，５６０，５５３号明細書
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明の方法は、環窒素の１つにおいて保護されているか、または１つの環窒素のみに対する選択的反応によって保護されているピペラジンと、置換型ニコチン酸とを出発材料として用い、最終的には環窒素の１つにベンジル置換を含む二置換型ピペラジンを提供することになる。この合成は、この二置換型ピペラジンを好適な塩に転化することをさらに含んでもよい。すなわち１つの局面において、本発明は次式の化合物を合成するための方法に関し、
【０００６】
【化１】
2013502462.tif 000003
【０００７】
であって、ここで
Ｒ１はアルキルであり、
Ｒ２はＨまたはアルキルであり、
Ｒ３およびＲ４の各々は独立にアルキル、アルケニル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ＮＲ２、ＳＲ、またはＯＲであり、ここでＲはアルキルまたはアリールであり、
ｎは０、１または２であり、
ｍは０、１、２または３であり、
この方法は、次式の化合物、すなわち
【０００８】
【化２】
2013502462.tif 000004
【０００９】
であって、ここでＲ３、Ｒ４、ｍおよびｎは式（１）において定義されたものと同様であり、Ｌは脱離基である化合物を、
次式の化合物、すなわち
【００１０】
【化３】
2013502462.tif 000005
【００１１】
であって、ここでＲ１およびＲ２は式（１）において定義されたものと同様である化合物と反応させる工程を含む。
【００１２】
式（２）の化合物は、次式の化合物、すなわち
【００１３】
【化４】
2013502462.tif 000006
【００１４】
であって、ここでＲ３およびｎは式（１）において定義されたものと同様であり、Ｌは脱離基である化合物を、
次式の化合物、すなわち
【００１５】
【化５】
2013502462.tif 000007
【００１６】
であって、ここでＲ４およびｍは式（１）において定義されたものと同様であり、Ｌ’は脱離基である化合物と反応させるか、または次式の化合物、すなわち
【００１７】
【化６】
2013502462.tif 000008
【００１８】
と反応させることによってイミンを形成した後に、該イミンを還元することによって調製されてもよい。
【００１９】
次に、式（３）の化合物は、次式の化合物、すなわち
【００２０】
【化７】
2013502462.tif 000009
【００２１】
であって、ここでＲ３およびｎは式（１）において定義されたものと同様であり、Ｌは脱離基である化合物を、
次式の化合物、すなわち
【００２２】
【化８】
2013502462.tif 000010
【００２３】
であって、ここでＰｒは保護基である化合物と反応させて、
その後この保護基を除去するか、または非保護ピペラジンを用いて一方の窒素と選択的にカップリングさせることによって得られてもよい。保護基を用いる反応は、ペプチドカップリング剤の存在下で式（４）の化合物を保護ピペラジンと接触させる（ｃｏｎｔｒａｃｔｉｎｇ）ことによって行なわれてもよいし、式（４）の化合物を対応するハロゲン化ベンゾイルに転化し、弱塩基の存在下で保護ピペラジンを加えることによって行なわれてもよい。
【００２４】
式（１）の化合物は、好適な酸付加塩、たとえば硫酸塩、リン酸塩、ハロゲン化水素酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、トシレート、またはベシル酸塩に転化されてもよい。モノ塩およびビス塩の両方が形成されてもよい。
【図面の簡単な説明】
【００２５】
【図１】図１は、スキーム１の工程１Ｂに対する最適プロセスを示す。
【図２】図２は、スキーム１の工程２に対する最適プロセスを示す。
【図３】図３は、スキーム１の工程３および４に対する最適プロセスを示す。
【図４】図４は、スキーム１の工程５に対する最適プロセスを示す。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
上で参照した米国特許第７，５６０，５５３号に記載されているとおり、式（１）の化合物およびその塩、特に式１Ｅの化合物およびその塩は神経発生活性を有することが実証されている。以下の実施例１〜５に示されるとおり、本発明は、これらの化合物の合成に対する改善された方法に関するものである。
【００２７】
より一般的に、これらの化合物の合成は以下の工程を含む。
【００２８】
【化９】
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スキーム１に示されるとおり、弱塩基および適切な溶媒の存在下で、２位に脱離基を含む必要に応じて置換されたニコチン酸を、ペプチドカップリング剤の存在下で半保護（ｓｅｍｉ−ｐｒｏｔｅｃｔｅｄ）ピペラジンと反応させる。典型的に、この反応は周囲条件にて進行して式（３）の化合物の保護形態を与え、それは、次いで少し温度を上昇させて、親水性溶媒中の酸において脱保護される。その結果得られた式（３）の生成物を、やはり上昇した温度にて弱塩基および好適な溶媒の存在下で、メチレン部分に脱離基を含む必要に応じて置換されたベンジルと反応させて式（２）の化合物を与え、この化合物は単離する必要はなく、上昇した温度および適切な溶媒にて一級または二級アミンと反応させて式（１）の化合物を得る。次いで式（１）の化合物を１モルまたは２モルの酸と反応させて酸付加塩を得てもよい。工程３が、ベンズアルデヒドをベンジルＬ’の代わりにすることによって行われるとき、イミンが形成され、それは次いでほぼあらゆる有機溶媒中で水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、または水素化ホウ素リチウムを用いてアミンに還元される。
【００２９】
典型的に、工程１Ａが行なわれるときの温度は２０℃から３０℃の間である。典型的な塩基は、トリエチルアミンまたは他の三級アミン、および過剰な半極性の非プロトン性溶媒、たとえば酢酸ブチルまたは酢酸イソプロピルを含む。工程２は典型的に、５０℃から６０℃の間で、アルコール溶媒の存在下でＨＣｌまたは硫酸などの強酸を用いて行なわれる。工程３および４については、工程３は４５℃から６０℃の間で、工程４は８０℃から９０℃の間で行なわれる。工程３は、トリエチルアミンなどの弱塩基と、アセトニトリルまたはＤＭＳＯなどの非プロトン性溶媒とを用いて行なわれる。工程４も非プロトン性溶媒の存在下で行なわれる。
【００３０】
工程５は、酸の性質によって決まる条件下で行なわれる。好適な塩を得るために、１当量または２当量の酸が用いられてもよい。
【００３１】
工程１Ａの代替形において、式（３Ｐｒ）の化合物は、高価なペプチドカップリング剤を用いずに工程１Ｂを用いて調製されてもよい。
【００３２】
【化１０】
2013502462.tif 000012
工程１Ｂは６０℃から７０℃の間で、過剰な半極性の非プロトン性溶媒、たとえば酢酸ブチルまたは酢酸イソプロピル中で、三級アミンなどの塩基の存在下で行なわれる。すなわち、ニコチン酸がＳＯＣｌ２の存在下でハロゲン化アシルに転化されることを除いては、工程１Ｂは工程１Ａと同様の条件下で行なわれる。
【００３３】
残りのスキームは同じのままであってもよいが、工程３が行なわれるときの温度をわずかに低くすることによって収率が改善され得る。
【００３４】
上に示したとおり、Ｒ１およびＲ２の両方がアルキルであってもよく、ニコチン酸およびベンジル部分に必要に応じて存在するものの中にもアルキル置換基が含まれる。さらに、ＲがアルキルであるＮＲ２  ＳＲ  ＯＲが置換基であってもよい。置換基Ｒ３およびＲ４もアルケニルであってもよい。
【００３５】
本明細書において用いられる「アルキル」および「アルケニル」という用語は、直鎖状、分枝鎖状および環状の一価ヒドロカルビル基およびその組み合わせを含み、それらは置換されていないときにはＣおよびＨのみを含む。その例には、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、シクロヘキシル、シクロペンチルエチル、２−プロペニル、３−ブテニルなどが含まれる。こうした基の各々における炭素原子の総数が記載されることがあり、たとえばその基が最大１０個の炭素原子を含み得るとき、それを１〜１０ＣまたはＣ１〜Ｃ１０もしくはＣ１〜１０と表わすことができる。一般的に、Ｒ１およびＲ２の一方はＨで、他方は最大１０個または８個の炭素原子を有するアルキルであることが好ましく、Ｒ３およびＲ４がアルキルまたはアルケニルとして実施されるときには、典型的に最大８個または６個の炭素原子を含むことが好ましい。
【００３６】
典型的に、本発明のアルキルおよびアルケニル置換基は１〜１０Ｃ（アルキル）または２〜１０Ｃ（アルケニル）を含む。好ましくは、それらの置換基は１〜８Ｃ（アルキル）または２〜８Ｃ（アルケニル）を含む。場合によっては、それらの置換基は１〜４Ｃ（アルキル）または２〜４Ｃ（アルケニル）を含む。単一の基が２つ以上の二重結合を含んでもよい。こうした基は「アルケニル」という用語の定義に含まれる。
【００３７】
アルキルおよびアルケニル基は置換されていなくてもよいし、合成手順および最終生成物の特性の見地からそのような置換が化学的に意味をなす程度まで置換されてもよい。非置換形態が好ましい。
【００３８】
上にさらに示されたとおり、Ｒ３およびＲ４はアリールまたはヘテロアリールであってもよい。
【００３９】
本明細書において用いられる「アリール」とは、芳香性の特徴を有する単環式または縮合二環式の部分を指す。その例にはフェニルおよびナフチルが含まれる。同様に「ヘテロアリール」とは、環員としてＯ、ＳおよびＮから選択される１つまたはそれ以上のヘテロ原子を含む、こうした単環式または縮合二環式の環系を指す。ヘテロ原子を含むことによって、５員環ならびに６員環における芳香性が可能になる。典型的なヘテロ芳香族系は、単環式Ｃ５〜Ｃ６芳香族基、たとえばピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、チエニル、フラニル、ピロリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリルおよびイミダゾリル、ならびにこれらの単環式基の１つをフェニル環と縮合させるかまたはヘテロ芳香族単環式基のいずれかと縮合させてＣ８〜Ｃ１０二環式基を形成することによって形成された縮合二環式部分、たとえばインドリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、イソキノリル、キノリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、ピラゾロピリジル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニルを含む。環系全体の電子分布の点で芳香性の特徴を有するあらゆる単環式または縮合環二環式系がこの定義に含まれる。この定義は、少なくとも残りの分子に直接結合した環が芳香性の特徴を有するような二環式基も含む。典型的に、この環系は５〜１２個の環員原子を含む。好ましくは、単環式ヘテロアリールは５〜６環員を含み、二環式ヘテロアリールは８〜１０環員を含む。
【００４０】
同様に、「アリールアルキル」および「ヘテロアリールアルキル」とは、ＯおよびＳから選択される１つまたはそれ以上のヘテロ原子を必要に応じて含む飽和または不飽和の環式または非環式のリンカーを含む、アルキレンなどの連結基を通じてその結合点に結合された芳香族環系およびヘテロ芳香族環系を指す。典型的に、そのリンカーはＣ１〜Ｃ８アルキルまたはＣ１〜Ｃ８ヘテロアルキルリンカーである。アリールアルキル基はたとえばフェニル環およびＣ１〜Ｃ４アルキレンであってもよく、ここでアルキルまたはヘテロアルキル基は必要に応じて環化して、シクロプロパン、ジオキソラン、またはオキサシクロペンタンなどの環を形成してもよい。
【００４１】
本明細書において使用される「アルキレン」とは二価のヒドロカルビル基を指す。それは二価であるため、２つの他の基をいっしょに連結することができる。典型的にアルキレンは−（ＣＨ２）ｎ−を指し、ここでｎは１〜８であり、好ましくはｎは１〜４であるが、特定の場合、アルキレンが他の基で置換されていてもよいし、他の長さのものであってもよく、さらに空いている原子価（ｏｐｅｎ  ｖａｌｅｎｃｅｓ）は鎖の対向端部になくてもよい。よって−ＣＨ（Ｍｅ）−および−Ｃ（Ｍｅ）２−もアルキレンと呼ばれてもよいし、シクロプロパン−１，１−ジイルなどの環状基もアルキレンと呼ばれ得る。
【００４２】
アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキル基は置換されていなくてもよいし、合成手順および最終生成物の特性の見地からその置換が化学的に意味をなす程度まで置換されてもよい。非置換形態が好ましい。
【００４３】
本明細書において使用される「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを含む。しばしばクロロおよびブロモが好ましい。
【００４４】
ＬおよびＬ’についての好適な脱離基は、ハロ、たとえばクロロ、ヨードまたはブロモ、トシレート（ＯＴｓ）、およびトリフレート  ＯＴｆ）を含む。その他の好適な脱離基は、メシレート（ＯＭｓ）およびブロシレート（ＯＢｒ）を含む。
【００４５】
ペプチドカップリング剤は、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）ならびに１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、２−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、Ｎ，Ｎ’ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、およびＮ−ヒドロキシコハク酸アミド（ＮＨＳ）を含む。
【００４６】
好適な保護剤は、９−フルオロエニルメチルカルバメート（Ｆｍｏｃ）、およびｔ−ブチルカルバメート（Ｂｏｃ）、ならびにＴＢＤＭＳ、ＴＭＳ、ＴＥＳ、ＴＩＰＳ、ＴＢＤＰＳ、ベンゾイルおよびカルバメートまたは一般的なアミドを含む。
【００４７】
これらのリストは網羅的なものではなく、多くの好適な脱離基、保護基およびペプチドカップリング剤が当該技術分野において公知であり、その多くが商業的に入手可能である。
【００４８】
これらの反応はすべて有機溶媒または水性有機溶媒において行なわれてもよく、そのような溶媒はテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、塩化メチレン、ＭＴＢＥ、すべてのアルカン、ＮＭＰ、ＤＭＡ、ＥｔＯＡｃなどであり、工程（２）以外においてはアルコール溶媒を除く。
【００４９】
好ましい実施形態は、Ｒ２がＨであり、Ｒ１がエチル、プロピル、ブチルまたはアミルであってそのアイソフォームも含むものを含む。さらに好ましい形態は、ｍおよび／またはｎが０または１、好ましくは０であるものである。好ましい脱離基はハロ、好ましくはクロロである。
【００５０】
以下の実施例は、本発明を限定するためではなく例示するために提供されるものである。
【実施例】
【００５１】
実施例１〜５は以下の一連の反応を詳述するものである。
【００５２】
【化１１】
2013502462.tif 000013
（実施例１）
保護された３Ｅの調製（工程１Ａ）
【００５３】
【化１２】
2013502462.tif 000014
【００５４】
Ａ．クロロニコチン酸（５．０ｇ）（４Ｅ）を丸底フラスコに入れ、続いてアセトニトリル（無水、４０ｍＬ）およびＴＢＴＵ（１．４当量）を入れた。その結果得られた溶液にトリエチルアミン（２．０当量）を加え、混合物を周囲温度にて３０分間撹拌した。Ｂｏｃ−ピペラジン（１．４当量）を分割して加え、フラスコ内の温度を＜２０℃に保った。反応物をゆっくり加熱して４０℃にし、４時間後にＨＰＬＣ分析によって完了を判断した。
【００５５】
反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（４０ｍＬ）でクエンチし、酢酸イソプロピル（ＩＰＡｃ）（２×４０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、５０％のブライン溶液（４０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、元の体積の４分の１に濃縮した。その結果得られた油は、撹拌すると濃い懸濁物になった。
【００５６】
メチルｔｅｒｔブチルエーテル（ＭＴＢＥ、１００ｍＬ）を加え、得られた懸濁物を氷水浴中で冷却して１時間撹拌した。Ｗｈａｔｍａｎ（登録商標）＃１濾紙での濾過によって固体を回収し、濾過ケークを冷ＭＴＢＥ（２０ｍＬ）で洗浄した。この固体を周囲温度にて真空オーブン中で乾燥させて、６．７ｇ（収率６５％）の３ＥＰｒを薄茶色の固体として得た。
【００５７】
上記の反応を同一の条件および同じスケールで繰り返した結果、６．５ｇ（収率６５％）の３ＥＰｒが得られた。
【００５８】
Ｂ．クロロニコチン酸を５ｇの代わりに１ｇ用い、対応する量の他の反応成分を用い、かつ溶媒として酢酸エチルまたは酢酸イソプロピルを用いて、段落Ａの手順を繰り返した。その収率は次のとおりであった。
【００５９】
・酢酸エチル：５０％、ＨＰＬＣ純度は９５．５％（２２６ｎｍにおけるＡＵＣ）。
【００６０】
・酢酸イソプロピル：８０％、ＨＰＬＣ純度は９７．８％（２２６ｎｍにおけるＡＵＣ）。
【００６１】
Ｃ．段落Ａから変更した手順において、クロロニコチン酸（５．０ｇ）を丸底フラスコに入れ、続いてＩＰＡｃ（試薬グレード、４０ｍＬ）およびトリエチルアミン（２．０当量）を入れた。その結果得られた溶液にＴＢＴＵ（１．４当量）を加え、混合物を周囲温度にて３０分間撹拌した。Ｂｏｃ−ピペラジン（１．４当量）を分割して加え、フラスコ内の温度を＜２０℃に保った。反応物を週末にわたり周囲温度にて撹拌し、５０時間後にＨＰＬＣ分析によって完了を判断した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（４０ｍＬ）でクエンチし、ＩＰＡｃ（２×４０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、５０％のブライン溶液（４０ｍＬ）で洗浄した。
【００６２】
有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、元の体積の４分の１に濃縮した。
【００６３】
その結果得られた油にＭＴＢＥ（１００ｍＬ）を加え、得られた懸濁物を周囲温度にて５．５時間撹拌し、さらに２時間氷水浴中で撹拌した。Ｗｈａｔｍａｎ（登録商標）＃１濾紙での濾過によって固体を回収し、濾過ケークを冷ＭＴＢＥ（２０ｍＬ）で洗浄した。生成物を周囲温度にて真空オーブン中で乾燥させて、６．３ｇ（収率６１％）の４ＥＰｒを薄茶色の固体として得た。ＨＰＬＣ純度は＞９９．９％（２２６ｎｍにおけるＡＵＣ）であった。
【００６４】
Ｄ．段落Ｃの反応を１０ｇにスケールアップし、反応を１６時間後に完了させた。上記と同じ様式での水性処理（ａｑｕｅｏｕｓ  ｗｏｒｋｕｐ）の後に得られたＩＰＡｃ抽出物を、２つの等しい部分に分けた。各部分を減圧下で２０ｇ（重量比で約１：１  ＩＰＡｃ／生成物）に減らした。
【００６５】
部分１：結果として得られたスラリーにＭＴＢＥ（１００ｍＬ）を加えた。その結果得られた懸濁物を周囲温度にて１６時間撹拌し、さらに２時間氷水浴中で撹拌した。Ｗｈａｔｍａｎ（登録商標）＃１濾紙での濾過によって固体を回収し、濾過ケークを冷ＭＴＢＥ（２０ｍＬ）で洗浄した。生成物を周囲温度にて真空オーブン中で乾燥させて、６．８ｇ（収率６６％）の４ＥＰｒを薄茶色の固体として得た。ＨＰＬＣ純度は＞９９．９％（２２６ｎｍにおけるＡＵＣ）であった。
【００６６】
部分２：部分２に対するプロセスは部分１と同じであったが、ただし逆溶媒（ａｎｔｉｓｏｌｖｅｎｔ）としてヘプタンを用いて、結果として８．２ｇ（収率８０％）の４ＥＰｒを薄茶色の固体として得た。ＨＰＬＣ純度は＞９９．９％（２２６ｎｍにおけるＡＵＣ）であった。
【００６７】
（実施例２）
工程１Ｂによる３ＥＰｒの調製
Ａ．クロロニコチン酸（５．０ｇ、３１．７ｍｍｏｌ）を丸底フラスコに入れ、続いてトルエン（無水、４０ｍＬ）およびＤＭＦ（１２０μＬ、０．０５当量）を入れた。その結果得られたスラリーを５５℃に加熱し、次いで塩化チオニル（４．６ｍＬ、２．０当量）を５分間にわたって滴下して加えた。スラリーを５５℃にて３時間撹拌し、その間に気体の発生が観察されて、混合物が均質になった。サンプルを取ってトリエチルアミンを含むメタノール中でクエンチすることによって、ＨＰＬＣ分析のためのメチルエステルを得た。ＨＰＬＣによる分析は、酸塩化物への転化が完了していることを示した。フラスコを蒸留のために適合させて、加熱して還流させた。約２０ｍＬの溶媒が除去されてから、溶液を周囲温度まで冷却した。別のフラスコにＮ−Ｂｏｃ−ピペラジン（７．１ｇ、１．２当量）、アセトニトリル（３０ｍＬ、６体積（ｖｏｌ））、およびトリエチルアミン（１３．３ｍＬ、３．０当量）を入れた。わずかな吸熱がみられた。次いで酸塩化物の調製溶液を、内部温度を３５℃より下に維持するような速度で加えた。その結果得られたスラリーを周囲温度にて１時間撹拌した。ＨＰＬＣによる分析は、反応が完了していることを示した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、水層を酢酸イソプロピル（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて水（１０ｍＬ）で洗浄した。水洗浄物のＨＰＬＣ分析は、生成物がいくらか水層に失われていることを示した。有機層を約２体積に濃縮し、次いでヘプタン（５０ｍＬ）を加えて沈殿を誘導した。その結果得られたスラリーを周囲温度にて３０分間撹拌し、０〜５℃に１時間冷却し、濾過して、ヘプタンで洗浄した。次いで湿ったケークを真空下で一晩乾燥させて、９．８５ｇの３ＥＰｒ［ＭＤＭ−Ｗ−１（１４）、収率９５％、ＨＰＬＣによる９９．８面積％］を薄黄色の固体として得た。
【００６８】
Ｂ．この実施例の段落Ａの手順を、１．２当量の塩化チオニルおよび１．１当量のＮ−Ｂｏｃ−ピペラジンを用いて行なった。２−クロロニコチン酸と塩化チオニルとの反応は、気体発生をより良く制御するために６５℃にて行なった。酸塩化物中間体とＮ−Ｂｏｃ−ピペラジンとの反応は、クエンチの間の重炭酸ナトリウムの沈殿防止を助けるために、アセトニトリルの代わりにＩＰＡｃ中で行なった。この反応で、３ＥＰｒをオフホワイト色の固体として得た［ＭＤＭ−Ｗ−５（８）、９．８３ｇ、収率９５％、ＨＰＬＣによる＞９９．９面積％］。
【００６９】
Ｃ．重炭酸ナトリウム水溶液による反応のクエンチおよび処理によって、分離に時間がかかるエマルジョンがもたらされ得る。水クエンチに切り換えると、小スケールではこの問題が軽減されたが、スケールを大きくするにつれてかなりの小片（ｒａｇ）層が残った。二相性の混合物を３０〜３５℃にわずかに温めることによって、この小片層を溶解できた。
【００７０】
（実施例３）
脱保護（工程２）
Ａ．実施例１または実施例２において調製された３ＥＰｒの１ｇを、５０℃にて２当量のＨＣｌおよび５〜６ＮのＴＦ２−プロパノールで処理した。反応は６時間以内に完了することが見出された（ｆｏｎｄ  ｔｏ）。
【００７１】
Ｂ．段落Ａの方法を、６．７ｇの３ＥＰｒを用いて繰り返した。２−プロパノール中の３ＥＰｒ（６．６５ｇ）（５体積）の溶液に、２−プロパノール中の５〜６Ｎ  ＨＣｌ（２当量）を加えた。反応物を４０℃に加熱し、４時間後にＨＰＬＣ分析によって完了を判断した。この間に白色の懸濁物が形成された。
【００７２】
反応物を周囲温度まで冷却し、Ｗｈａｔｍａｎ（登録商標）＃１濾紙での濾過によって固体を回収した。濾過ケークを２−プロパノール（２０ｍＬ）で洗浄した。この固体を高真空下で乾燥させて、４．６３ｇ（収率８６％）の３Ｅ・ＨＣｌを白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲは指定された構造に一致し、ＨＰＬＣ純度は＞９９．９％（２２６ｎｍにおけるＡＵＣ）であった。
【００７３】
Ｃ．段落Ａのプロセスを、１１．５ｇの３ＥＰｒを用いて繰り返した。ＩＰＡ中の３ＥＰｒ（１１．５ｇ）（７０ｍＬ、６体積）の溶液に、ＩＰＡ中の５〜６Ｎ  ＨＣｌ（２当量）を加えた。反応を５０℃に加熱し、９時間後にＨＰＬＣ分析によって完了を判断した。このときに白色の懸濁物が形成された。
【００７４】
反応を周囲温度まで冷却し、Ｗｈａｔｍａｎ（登録商標）＃１濾紙での濾過によって固体を回収した。濾過ケークをＩＰＡ（２×１５ｍＬ）で洗浄した。この固体を高真空下で乾燥させて、９．０１ｇ（収率９７％）の３Ｅ・ＨＣｌを白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲは指定された構造に一致し、ＨＰＬＣ純度は＞９９．９％（２２６ｎｍにおけるＡＵＣ）であった。
【００７５】
前述の各々の場合において、２−プロパノール中の酸の添加は、５５℃または６０℃などのより高い温度で行なわれてもよい。これによって気体の発生がより良く制御される。
【００７６】
Ｄ．化合物３ＥＰｒ（９．０ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）を丸底フラスコに入れ、続いて２−プロパノール（５体積）を入れた。スラリーを５５℃に加熱すると、この間に混合物は均質になり、そこに２−プロパノール中の５〜６Ｎ  ＨＣｌ（２当量）を滴下して加えた。反応混合物を５５℃にて４時間撹拌すると、この間に濃い懸濁物が形成された。ＨＰＬＣ分析は、反応が完了していることを示した。その結果得られたスラリーを周囲温度まで冷却し、２−プロパノール（２体積）で洗浄しながら濾過した。湿ったケークを周囲温度にて真空下で乾燥させて、３Ｅを得た［ＭＤＭ−Ｗ−１１（３）、６．９ｇ、収率９６％、ＨＰＬＣによる＞９９．９面積％］。
【００７７】
Ｅ．段落Ｄの反応を６倍のスケールにし、反応熱量測定法（ＲＣ１、Ｍｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ）によって評価した。気体発生の正確な測定を確実にするために、気体流量計を配置および較正した。化合物３ＥＰｒ（５６．６ｇ、１７４ｍｍｏｌ）を２−プロパノール（３００ｍＬ）に懸濁し、スラリーを５５℃に加熱すると、この間に混合物は均質になった。２−プロパノール中の塩酸（１当量）（３．８Ｍ）を、添加ポンプを介して３０分間にわたって線形速度で加えると、その間にオフガスがみられ、沈殿が始まった。次いで反応物を３０分間撹拌した後に、塩酸（１当量）を同じ速度で加えた。その結果得られたスラリーを５５℃にて４時間撹拌した。スラリーを周囲温度まで冷却し、２−プロパノールで洗浄しながら濾過し、週末にわたり周囲温度にて真空下で乾燥した後に、４４．０ｇの薄黄色の固体を得た［ＭＤＭ−Ｗ−５６（１）、収率９７％、ＨＰＬＣによる＞９９．９面積％］。−５７．８ｋＪ／ｍｏｌの反応エンタルピーおよび−９．６Ｋの断熱温度変化を与える非常に穏やかな吸熱の熱プロファイルが観察された。気体発生の速度は穏やかだった。マスフロー曲線の積分から、実験中に３．９Ｌの気体が発生したことが示された。マスフロー曲線は、ＨＣｌ添加の中断のほぼ直後に気体発生の速度が減速したことを示し、このことは、気体発生が適切に用量制御されていたことを示唆した。
【００７８】
（実施例４）
１Ｅへの転化（工程３および４）
Ａ．実施例３で調製した３Ｅの粗サンプルをＴＦＡと複合体化させて（ｃｏｍｐｌｅｘｅｄ）ベンズアルデヒドと反応させ、生成物をカラムクロマトグラフィ（２〜６％メタノール／ＤＣＭ）によって精製した。生成物を含む画分を集め、減圧下で溶媒を除去して、化合物２Ｇを濃い油として得た。１Ｈ  ＮＭＲは指定された構造に一致した。２Ｅは油であったため、３Ｅは２工程のテレスコーピング方法（ｔｅｌｅｓｃｏｐｅｄ  ｍｅｔｈｏｄ）で化合物１Ｅに転化された。
【００７９】
Ｂ．２−プロパノール中の３Ｅ・ＨＣｌの０．６ｇサンプルにトリエチルアミン（２当量）を加え、続いて塩化ベンジル（１．２当量）を加えた。その結果得られた懸濁物を５０℃に加熱すると、懸濁物が透明な溶液になった。ＨＰＬＣによって反応をモニタし、３時間後に完了したと判断された。
【００８０】
反応混合物を周囲温度まで冷却し、固体（ＴＥＡ・ＨＣｌ塩）を濾過した。濾液にイソアミルアミン（１０当量）を加え、得られた溶液を７５℃に加熱した。ＨＰＬＣによって反応をモニタし、４８時間後に３６％の転化しか起こっていないことが見出された。
【００８１】
Ｃ．段落Ｂの手順を、アセトニトリル（２０ｍＬ）中の３．５ｇの３Ｅ・ＨＣｌを用いて行なった。トリエチルアミン（３．０当量）の存在下で１．０当量の塩化ベンジルを用いて反応を行なった。５０℃にて４．５時間撹拌した後に、ＨＰＬＣ分析によって反応の完了を判断した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、固体を濾過した。濾液を汲み上げて乾燥させた。残留物をイソアミルアミン（２０ｍＬ）に溶解し、９０℃に加熱した。２４時間後にＨＰＬＣ分析によって反応の完了を判断した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、溶媒を減らして残留物の重量を９．５ｇに調整した。これにヘプタン（３０ｍＬ）を加えた結果、薄茶色の懸濁物が形成された。これを周囲温度にて１時間撹拌し、さらに１時間氷水浴中で撹拌した。Ｗｈａｔｍａｎ（登録商標）＃１濾紙での濾過によって固体を回収し、濾過ケークを冷水（２×２０ｍＬ）で洗浄した。生成物を真空オーブン中で乾燥した結果、ＨＰＬＣ純度が＞９９．９％（２２６ｎｍにおけるＡＵＣ）の３．９８ｇ（収率７０％）の化合物１Ｅが得られた。
【００８２】
Ｄ．代替的に、アセトニトリル（４８ｍＬ、６体積）中の３Ｅ・ＨＣｌの８．０ｇサンプルにトリエチルアミン（２．５当量）を加え、続いて塩化ベンジル（１．０５当量）を加えた。その結果得られた懸濁物を５０℃に加熱すると、懸濁物が透明な溶液になった。ＨＰＬＣによって反応をモニタし、３．５時間後に完了したと判断された（３．３％の未反応３Ｅ・ＨＣｌ）。反応混合物を周囲温度まで冷却し、固体（ＴＥＡ・ＨＣｌ塩）を濾過した。
【００８３】
濾液を蒸発させて、溶液の重量を１８ｇ（重量比で約１：１アセトニトリル／生成物）に調整した。これにイソアミルアミン（約４：１イソアミルアミン／アセトニトリル、１０当量のイソアミルアミン）を加え、得られた溶液を８５℃に加熱した。１９時間後にＨＰＬＣ分析によって反応の完了を判断した（３．０％の未反応２Ｅ）。反応混合物を周囲温度まで冷却し、減圧下で溶媒を除去して溶液の重量を２２ｇに調整した（１ｇの１Ｅ当たり１ｇの溶媒）。冷却により湿った固体が得られ、これをヘプタン（１ｇの１Ｅ当たり６ｇ）で粉砕した。この懸濁物を周囲温度にて１６時間撹拌し、Ｗｈａｔｍａｎ（登録商標）＃１濾紙での濾過によって固体を回収し、濾過ケークをヘプタン（２０ｍＬ）で洗浄した後に水（２×２０ｍＬ）で洗浄した。生成物を周囲温度にて真空オーブン中で乾燥させて、７．７８ｇ（２工程にわたる収率６９％）の１Ｅを薄茶色の固体として得た。ＨＰＬＣ純度は＞９９．９％（２２６ｎｍにおけるＡＵＣ）であった。
【００８４】
Ｅ．上に示した手順に続いて、工程３および４を６ｇのスケールで行なった。化合物３Ｅ（６．０ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３０ｍＬ）に懸濁し、トリエチルアミンを加え（９．６ｍＬ、３当量）、続いて塩化ベンジル（２．８ｍＬ、１．０５当量）を加えた。反応物を５０℃に２４時間加熱した。２０時間および再び２４時間におけるＨＰＬＣ分析によってさらなる進行がないことが示されたので（１０．４％の３Ｅが残る）、反応物を周囲温度まで冷却し、濾過してアンモニウム塩を除去した。次いでこの溶液を真空下で濃縮して約２体積にすることによって、粗２Ｅの濃縮溶液（８０面積％粗純度）を得た。次いでイソアミルアミン（２６ｍＬ、１０当量）を加え、反応物を加熱して２４時間還流させた（８１℃）。２０時間および再び２４時間におけるＨＰＬＣ分析によってさらなる進行がないことが示されたので（７３面積％粗純度）、反応物を周囲温度まで冷却して、減圧下で濃縮して約４体積にした。次いでヘプタン（３５ｍＬ）を加え、得られたスラリーを週末にわたって撹拌した。薄いスラリーを濾過して水で洗浄すると、固体は溶解して漏斗上には何も残らなかった。二相性の濾液をＩＰＡｃで抽出し、次いで濃縮して油にした。この油をＩＰＡ（３０ｍＬ）に溶解した。溶液がやや不透明になるまで水（３６ｍＬ）をゆっくり加え、次いで少量の化合物１Ｅ［ＤＳＪ−Ｆ−２０（１５）］を加えて結晶化を誘導した。その結果得られたスラリーを濾過して水で洗浄し、真空下で一晩乾燥させて、５．４６ｇの化合物１Ｅを得た［ＭＤＭ−Ｗ−２６（８）、収率６５％、ＨＰＬＣによる９９．９面積％、１Ｈ  ＮＭＲによる９８．６ｗｔ％］。
【００８５】
Ｆ．２５℃から７５℃の範囲の温度でＮ−ベンジル化を評価することによって、反応に対する至適温度およびその熱許容性を決定した。
【００８６】
反応速度は温度とともに増加したが、温度に関わらず２０時間後にはすべてが９５〜９６％転化という共通の終点に接近した。ＨＰＬＣによる分析からは粗純度の差はほとんど示されなかったが、４５℃より上では顕著な色変化が起こって反応溶液が薄橙色になった。反応速度および色変化の減少および沈殿のはがれ（ｓｈｅｌｌｉｎｇ）の点から、４５℃の反応温度が至適と考えられた。
【００８７】
Ｇ．塩化ベンジルの量を１．１〜１．１５当量に増やし、変色を減らすために反応温度をわずかに下げて４５℃にすることによってプロセスを修正した。１Ｅの形成の前にＮ−ベンジル化反応の間に生じる不純物を除去するために、Ｎ−ベンジル化後の水性処理を組み込んだ。生成物の単離は、逆溶媒として水を加えることによって、反応混合物（イソアミルアミン）から直接結晶化することによって行なった。生成物の濾液への損失は典型的に７％未満であった。１Ｅは白色の固体として、非常に高い純度で収率約８０％で単離された。
【００８８】
（実施例５）
スキーム１の完全な実行
Ａ．２−クロロニコチン酸の５０ｇサンプルを、トリエチルアミン（２当量）およびＴＢＴＵ（１．４当量）の存在下でＮ−Ｂｏｃピペラジン（１．２当量）によって処理した。この反応はＩＰＡｃ（３００ｍＬ、６体積）中で、周囲温度にて行なった。１２時間後にＨＰＬＣ分析によって反応の完了を判断した。濾過および水性処理の後、真空下でＩＰＡｃ抽出物を１８０ｇに減らした（重量比で約１：１  ＩＰＡｃ／生成物）。
【００８９】
結果として得られたスラリーにヘプタンを加えた（重量比で約１：１  ＩＰＡｃ／生成物）。その結果得られた懸濁物を周囲温度にて１６時間撹拌し、さらに２時間氷水浴中で撹拌した。Ｗｈａｔｍａｎ（登録商標）＃１濾紙での濾過によって生成物を回収し、濾過ケークをヘプタン（２×２５ｍＬ）で洗浄した。生成物を周囲温度にて真空オーブン中で乾燥させて、７８．５３ｇ（収率７６％）の化合物３ＥＰｒを茶色の固体として得た。ＨＰＬＣ純度は９８．９％（２２６ｎｍにおけるＡＵＣ）であった。
【００９０】
Ｂ．段落Ａにおいて得られた化合物３ＥＰｒの７３．５３ｇを、ＩＰＡ中の２当量の５〜６Ｎ  ＨＣｌの存在下でＢｏｃ脱保護反応に供した。この反応は、ＩＰＡ（６体積）中で５０℃にて行なった。７時間後にＨＰＬＣ分析によって反応の完了を判断した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、Ｗｈａｔｍａｎ（登録商標）＃１濾紙で濾過した。濾過ケークをＩＰＡ（２×５０ｍＬ）で洗浄し、高真空下で乾燥させて、５６．３１ｇ（収率９５％）の３Ｅ・ＨＣｌを茶色の固体として得た。ＨＰＬＣ純度は＞９９．９％であった。
【００９１】
Ｃ．次いで、３Ｅ・ＨＣｌの５４．０ｇのサンプルをトリエチルアミン（３当量）の存在下で塩化ベンジル（１．０５当量）によって処理した。この反応は、アセトニトリル（６体積）中で５０℃にて行なった。８時間後にＨＰＬＣ分析によって反応の完了を判断した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、固体をＷｈａｔｍａｎ（登録商標）＃１濾紙で濾過した。濾過ケークをアセトニトリル（２×２５ｍＬ）で洗浄した。減圧下で溶媒を除去して、溶液の重量を１１０ｇに調整した（重量比で約１：１アセトニトリル／生成物）。
【００９２】
これにイソアミルアミン（２２０ｇ）を加えて、４：１イソアミルアミン／アセトニトリルを作製した。その結果得られた溶液を８５℃に加熱し、２２時間後にＨＰＬＣ分析によって反応の完了を判断した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、減圧下で溶媒を除去して、溶液の重量を１５０ｇに調整した。その結果得られた混合物にヘプタン（６体積）を加えた。この懸濁物を周囲温度にて１６時間撹拌し、Ｗｈａｔｍａｎ（登録商標）＃１濾紙での濾過によって固体を回収し、濾過ケークをヘプタン（２５０ｍＬ×２）で洗浄し、続いて水（２５０ｍＬ×２）で洗浄した。生成物を周囲温度にて真空オーブン中で乾燥させて、６０．６６ｇ（２工程にわたる収率８０％）の１Ｅを薄茶色の固体として得た。ＨＰＬＣ純度は＞９９．９％（２２６ｎｍにおけるＡＵＣ）であった。
【００９３】
（実施例６）
リン酸塩の調製
Ａ．添加漏斗と、還流凝縮器と、熱電対と、オーバーヘッドスターラーとを備えた２２Ｌの３つ首の丸底フラスコを加熱マントルに入れた。フラスコにエタノール（７．９Ｌ、Ｐｈａｒｍｃｏ  ｌｏｔ＃０８０２０６２）を入れ、続いて脱イオン水（４２０ｍＬ）を入れた。次に１Ｅ（７００ｇ、２．１ｍｏｌ）をその反応器に入れ、得られた混合物を７５℃に加熱した。エタノール中のＨ３ＰＯ４の１Ｍ溶液（４．５Ｌ、４．５ｍｏｌ、２．１当量）を、３０分間にわたって急速な流れとして加えた。その結果得られた混合物を１５分間撹拌し、１Ｅ・Ｈ３ＰＯ４（０．５ｇ）を再結晶化のためのシードとして加えた。その結果得られた透明な溶液を、２０℃／ｈの速度で周囲温度まで冷却した。
【００９４】
冷却した懸濁物を周囲温度にて１１時間撹拌し、Ｗｈａｔｍａｎ（登録商標）＃１濾紙で濾過した。エタノール（２．８Ｌ×２）を用いて移送を助け、かつ濾過ケークの洗浄も行なった。生成物を２５℃にて真空下で乾燥させて一定の重量にすることによって、１Ｅ・Ｈ３ＰＯ４を白色の固体として得た（７５１ｇ、収率６２％）。ＨＰＬＣによる分析から＞９９．９％（２２６ｎｍにおけるＡＵＣ）の純度が示され、１Ｈ  ＮＭＲは指定された構造に一致した。
【００９５】
Ｂ．化合物１Ｅ（４．９ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）を、７５℃にてエタノール中の水の５％混合物に溶解し、次いでエタノール中の１Ｍリン酸（２．１当量）を加えた。その結果得られた溶液を２０℃／ｈの速度で周囲温度まで冷却すると、その間に粘着性の沈殿が形成された。混合物を再加熱して沈殿を溶解し、次いでこの系に１Ｅリン酸塩をシードとして加えて、上述のとおりに冷却した。その結果得られたスラリーを周囲温度にて一晩撹拌してから濾過し、エタノールで洗浄して４．９ｇの１Ｅリン酸塩（収率７９％、ＨＰＬＣによる＞９９．９面積％）を白色の固体として得た。この結果から、適切な結晶形態を確立するためにシードとして加えることが不可欠であることが示された。
【００９６】
Ｃ．次の条件下で、４つのリン酸塩形成反応を１０ｇのスケールで行なった。
【００９７】
ＭＤＭ−Ｗ−１２６：１．２５当量のＨ３ＰＯ４、１２体積のＥｔＯＨ
ＭＤＭ−Ｗ−１２８：１．２５当量のＨ３ＰＯ４、１２体積の、ＥｔＯＨ中の５％水
ＭＤＭ−Ｗ−１３０：１．０当量のＨ３ＰＯ４、１２体積のＥｔＯＨ
ＭＤＭ−Ｗ−１３１：１．０当量のＨ３ＰＯ４、１２体積の、ＥｔＯＨ中の５％水
各反応物を７０℃に加熱し、１Ｅリン酸塩をシードとして加え［０．１ｗｔ％、ＤＡＪ−Ｆ−４０（２）］、２０℃／時間の速度で２０℃に冷却した。その結果得られた濃いスラリーを一晩撹拌し、濾過し（ＥｔＯＨで洗浄しながら）、一定の重量になるまで乾燥した。これらの反応の結果を表１に示す。一般的に、ＥｔＯＨ中の５％水を用いた反応から得られたスラリーの方が管理しやすかった。
【００９８】
表１
リン酸塩形成スクリーニング
【００９９】
【表１】
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一リン酸塩の物理的特性
周囲条件下での水への溶解度は＞３６ｍｇ／ｍＬであり、ＸＲＰＤ分析によるとこの塩は結晶性であった。
【０１００】
ＤＳＣ分析は１７９℃における１つの吸熱事象を示し、これは融点（ａ  ｍｅｌｔ）と一致する。
【０１０１】
水分吸着分析から、この材料は中程度に吸湿性であって、６０％ＲＨにおいて４．４ｗｔ％の水を吸着し、９０％ＲＨにおいて１１．２ｗｔ％の水を吸着することが示された。
【０１０２】
ＩＣ分析は、式（１）と対イオンとの比がその塩の異なるバッチにおいて１：１．６から１：２．３であることを示した。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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