(57)【要約】心的外傷後ストレス障害を治療するための化合物および組成物が本明細書には記載されている。【選択図】図１
2013535425.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
心的外傷後ストレス障害の患者を治療する方法であって、前記患者に、１種または複数の下式の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む方法
【化１】
2013535425.tif 000103
［式中、
Ａは、カルボン酸、エステルまたはアミドであり；
Ｂは、カルボン酸、エステルまたはアミドであるか；またはＢはアルコールもしくはチオールまたはその誘導体であり；
Ｒ１は、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ホルミル、アルキルカルボニルまたは−ＣＯ２Ｒ８、−ＣＯＮＲ８Ｒ８′および−ＮＲ８（ＣＯＲ９）からなる群から選択される置換基であり；ここで、Ｒ８およびＲ８′はそれぞれ独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいアリールアルキルから選択されるか；またはＲ８およびＲ８′は、結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリル基を形成しており；かつＲ９は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルコキシアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリールアルキルおよびＲ８Ｒ８′Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）から選択され；
Ｒ３は、置換されていてもよいアミノ、アミド、アシルアミドまたはウレイド基であるか；またはＲ３は、窒素原子で結合している窒素含有ヘテロシクリル基であり；かつ
Ｒ４は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキルカルボニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいアリールハロアルキル、置換されていてもよいアリールアルコキシアルキル、置換されていてもよいアリールアルケニル、置換されていてもよいアリールハロアルケニルまたは置換されていてもよいアリールアルキニルである］。
【請求項２】
前記患者がまた、１種または複数のインパルス制御もしくは怒り障害またはそれらの組合せも有する、請求項１に記載の方法
【請求項３】
前記患者がまた、１種または複数の間欠的爆発性障害も有する、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記患者がまた、１種または複数の全般性不安障害または関連する不安障害も有する、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記患者がまた、１種または複数のうつ病障害も有する、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記患者がまた、大うつ病も有する、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記化合物が、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩である、請求項１から６のいずれか一項に記載の方法
【化２】
2013535425.tif 000104
［式中、
ＡおよびＡ’はそれぞれ独立に、−ＣＯ２Ｈまたはそのエステルもしくはアミド誘導体から選択され；
ｎは、０から約３から選択される整数であり；
Ｒ１は、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ホルミル、アルキルカルボニルまたは−ＣＯ２Ｒ８、−ＣＯＮＲ８Ｒ８′および−ＮＲ８（ＣＯＲ９）からなる群から選択される置換基であり；ここで、Ｒ８およびＲ８′はそれぞれ独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいアリールアルキルから選択されるか；またはＲ８およびＲ８′は、結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリル基を形成しており；かつＲ９は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルコキシアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリールアルキルおよびＲ８Ｒ８′Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）から選択され；
Ｒ３は、置換されていてもよいアミノ、アミド、アシルアミドまたはウレイド基であるか；またはＲ３は、窒素原子で結合している窒素含有ヘテロシクリル基であり；かつ
Ｒ４は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキルカルボニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいアリールハロアルキル、置換されていてもよいアリールアルコキシアルキル、置換されていてもよいアリールアルケニル、置換されていてもよいアリールハロアルケニルまたは置換されていてもよいアリールアルキニルである］。
【請求項８】
ｎが１である、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
Ａがアミドである、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
Ａが第二級アミドである、請求項７に記載の方法。
【請求項１１】
Ａが下式を有する、請求項７に記載の方法
【化３】
2013535425.tif 000105
［式中、ＲＮは、水素または置換されていてもよいアルキルもしくはアミドプロドラッグ形成基であり；Ｒａは、水素または置換されていてもよいアルキルであり；かつＲＡｒは、水素または１個または複数のアリール置換基である］。
【請求項１２】
Ａ’がアミドである、請求項７に記載の方法。
【請求項１３】
Ａ’がピペリジン−１−イルピペリジンまたはピペリジン−１−イルアルキルピペリジンのアミドである、請求項７に記載の方法。
【請求項１４】
アルキルがＣ１〜Ｃ２−アルキルである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
Ｒ１が水素である、請求項７に記載の方法。
【請求項１６】
Ｒ２が水素である、請求項７に記載の方法。
【請求項１７】
Ｒ３が下式の窒素含有ヘテロシクリル基である、請求項７に記載の方法
【化４】
2013535425.tif 000106
［式中、Ｒ１０およびＲ１１はそれぞれ独立に、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいアリールアルキルオキシ、置換されていてもよいアリールアルキルカルボニルオキシ、ジフェニルメトキシおよびトリフェニルメトキシからなる群から選択され；かつ
Ｒ１２は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルコキシカルボニル、置換されていてもよいアリールオキシカルボニル、置換されていてもよいアリールアルキルまたは置換されていてもよいアリーロイルである］。
【請求項１８】
Ｒ３が下式である、請求項１７に記載の方法。
【化５】
2013535425.tif 000107
【請求項１９】
Ｒ４が置換されていてもよいシンナミルである、請求項７に記載の方法。
【請求項２０】
Ｒ４が置換シンナミルである、請求項７に記載の方法。
【請求項２１】
前記化合物が、Ｖ１ａ受容体について選択的である、請求項７に記載の方法。
【請求項２２】
前記化合物が、Ｖ１ｂ受容体またはＶ２受容体と比較して、Ｖ１ａ受容体について１００倍選択的である、請求項７に記載の方法。
【請求項２３】
前記化合物が、Ｖ１ｂ受容体またはＶ２受容体と比較して、Ｖ１ａ受容体について１０００倍選択的である、請求項７に記載の方法。
【請求項２４】
前記化合物が、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容されるその塩である、請求項１から６のいずれか一項に記載の方法
【化６】
2013535425.tif 000108
［式中、
Ａは、−ＣＯ２Ｈまたはそのエステルもしくはアミド誘導体であり；
Ｑは酸素であるか；またはＱは、硫黄またはジスルフィドまたはその酸化誘導体であり；
ｎは、１から３の整数であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、式Ｉにおいて定義されたとおりであり；かつ
Ｒ５”は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルコキシアルキル、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいヘテロシクリルまたは置換されていてもよいヘテロシクリルアルキルおよび置換されていてもよいアミノアルキルから選択される］。
【請求項２５】
ｎが１である、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
Ｑが酸素である、請求項２４に記載の方法。
【請求項２７】
Ｑが硫黄である、請求項２４に記載の方法。
【請求項２８】
Ｒ５’が置換されていてもよいアリール（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）である、請求項２４に記載の方法。
【請求項２９】
Ｒ５’が置換されていてもよいベンジルである、請求項２４に記載の方法。
【請求項３０】
Ａがアミドである、請求項２４に記載の方法。
【請求項３１】
Ａが、立体配座的に制限されているアミドである、請求項２４に記載の方法。
【請求項３２】
Ａが第二級アミドである、請求項２４に記載の方法。
【請求項３３】
Ａが、置換されていてもよいアミド１，２，３，４−テトラヒドロナフト−１−イルアミンである、請求項２４に記載の方法。
【請求項３４】
Ｒ１が水素である、請求項２４に記載の方法。
【請求項３５】
Ｒ２が水素である、請求項２４に記載の方法。
【請求項３６】
Ｒ３が下式の窒素含有ヘテロシクリル基である、請求項２４に記載の方法
【化７】
2013535425.tif 000109
［式中、Ｒ１０およびＲ１１はそれぞれ独立に、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいアリールアルキルオキシ、置換されていてもよいアリールアルキルカルボニルオキシ、ジフェニルメトキシおよびトリフェニルメトキシからなる群から選択され；かつ
Ｒ１２は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルコキシカルボニル、置換されていてもよいアリールオキシカルボニル、置換されていてもよいアリールアルキルまたは置換されていてもよいアリーロイルである］。
【請求項３７】
Ｒ３が下式である、請求項３６に記載の方法。
【化８】
2013535425.tif 000110
【請求項３８】
Ｒ４が置換されていてもよいシンナミルである、請求項２４に記載の方法。
【請求項３９】
Ｒ４が置換シンナミルである、請求項２４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は米国特許法第１１９条（ｅ）の下に、その開示全体が参照によって本明細書に組み込まれる２０１０年７月１日出願の米国特許仮出願第６１／３６０，６８６号の優先権を主張する。
【０００２】
本明細書に記載されている発明は、バソプレッシンアンタゴニストを使用して心的外傷後ストレス障害を治療するための化合物、組成物、医薬品および方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
ＰＴＳＤは、国防総省、復員軍人省および国立精神衛生研究所によって、配置米国軍人および帰還米国軍人の両方についての重大な医学的問題であると認識されている。詳細には最近の研究によって、イラクおよびアフガニスタンからの復員軍人におけるＰＴＳＤの発病率は２０％であり、かつ一般個体群よりも４〜７倍高い割合である３５％に達することもあることが示されている。ＰＴＳＤは、軍人に影響を及ぼす疾病であるだけでなく；ＮＩＭＨは、約８百万人の米国人がこの障害を患っていて、かつこれは、米国において最も一般的な精神医学的状態に位置づけられることを報告している。ＰＴＳＤは、情動能力の低下、家族および友人との関係の悪化、楽しみをもたらす活動に対する興味の低下、過敏性、攻撃性の上昇および場合によっては暴力行為によって特徴付けられる。ＰＴＳＤと共に、うつ病、物質乱用、他の不安障害、怒りおよび衝動性障害などを包含する追加の障害が多くの場合に同時に発生する。他の精神健康状態と同様に、ＰＴＳＤの結果は、患者を超えてその家族へも及ぶ。長期に及ぶ多大な医療経費だけでなく、生業能力の低下、生活の質に対する不利な影響も存在する。合わせて、これらの状況は、米連邦に対して高まる要求、所得の喪失ならびに社会的および経済的経費の持続的上昇のスパイラルサイクルをもたらす。特に配置後の最初の２年の間にＰＴＳＤおよびうつ病の治療を改善することによって、米国軍についての医学的治療経費（積算で４０億ドルから６２億ドル）を２５％から４０％ほど低減することができるであろう。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
ＰＴＳＤのための現行の薬物療法は、十分な効力が実証されてなく、望ましくない副作用を包含し、かつ服薬遵守の問題によってさらに限定されることが認められている、既存の抗うつ薬および抗不安薬の再利用に依存している；例えば、Ｋｅａｎｅら、Ｐｏｓｔｔｒａｕｍａｔｉｃ  ｓｔｒｅｓｓ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ：  ｅｔｉｏｌｏｇｙ，  ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ，  ａｎｄ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｕｔｃｏｍｅ．  Ａｎｎｕ  Ｒｅｖ  Ｃｌｉｎ  Ｐｓｙｃｈｏｌ、２：６１〜９７（２００６年）；  Ｌａｄｅｒ、Ｅｆｆｅｃｔｉｖｅｎｅｓｓ  ｏｆ  ｂｅｎｚｏｄｉａｚｅｐｉｎｅｓ：  ｄｏ  ｔｈｅｙ  ｗｏｒｋ  ｏｒ  ｎｏｔ  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｒｅｖ  Ｎｅｕｒｏｔｈｅｒ、８（８）：１１８９〜９１（２００８年）；  Ｍａｒｋｓら、Ｐａｒｏｘｅｔｉｎｅ：ｓａｆｅｔｙ  ａｎｄ  ｔｏｌｅｒａｂｉｌｉｔｙ  ｉｓｓｕｅｓ．  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｓａｆ、７（６）：７８３〜９４（２００８年）を参照されたい。前述の刊行物および本明細書において挙げられるそれぞれ追加の刊行物は、参照によって本明細書に組み込まれる。ＰＴＳＤの複雑さであろうと、障害のベースにある神経生物学における差違であろうといずれにせよ、利用可能な薬物は、限られた緩和のみを示す。薬物療法に対する新たなアプローチが、臨床結果における有意な改善のために必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明において、ＰＴＳＤならびに関連疾患および障害は、下式の選択的バソプレッシンＶ１ａアンタゴニストおよび薬学的に許容されるその塩を用いて治療することができることを発見した
【化１】
2013535425.tif 000003
［式中、
Ａは、カルボン酸、エステルまたはアミドであり；
Ｂは、カルボン酸、エステルまたはアミドであるか；またはＢはアルコールもしくはチオールまたはその誘導体であり；
Ｒ１は、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ホルミル、アルキルカルボニルまたは−ＣＯ２Ｒ８、−ＣＯＮＲ８Ｒ８′および−ＮＲ８（ＣＯＲ９）からなる群から選択される置換基であり；ここで、Ｒ８およびＲ８′はそれぞれ独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいアリールアルキルから選択されるか；またはＲ８およびＲ８′は、結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリル基を形成しており；かつＲ９は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルコキシアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリールアルキルおよびＲ８Ｒ８′Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）から選択され；
Ｒ３は、置換されていてもよいアミノ、アミド、アシルアミドまたはウレイド基であるか；またはＲ３は、窒素原子で結合している窒素含有ヘテロシクリル基であり；かつ
Ｒ４は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキルカルボニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいアリールハロアルキル、置換されていてもよいアリールアルコキシアルキル、置換されていてもよいアリールアルケニル、置換されていてもよいアリールハロアルケニルまたは置換されていてもよいアリールアルキニルである］。
【図面の簡単な説明】
【０００６】
【図１】ペーペズ回路の３Ｄ表示を示す図であり、ここで、黒色の領域は、（Ａ）フェレットのみでの活性化の無条件パターン；（Ｂ）ＡＶＮ５７６（５ｍｇ／体重ｋｇ）で予備処置した後のフェレットでの活性化の無条件パターン；（Ｃ）２週後にマグネット中で動物をスクロースのみに再曝露した場合の条件活性化パターン；（Ｄ）動物をＡＶＮ５７６（５ｍｇ／体重）で予備処置し、かつ２週後にマグネット中でスクロースのみに再曝露した場合の条件活性化パターンについて８匹の動物から平均した重要なＢＯＬＤ活性化を示している。
【図２】（Ａ）明所で過ごした時間；（Ｂ）暗所で過ごした時間；および（Ｃ）明暗の出入りの回数の平均を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【０００７】
本明細書に記載されているのは、治療ＰＴＳＤを治療するための治療手法としてのＡＶＰアンタゴニストの使用である。本明細書に記載されている化合物は、未だ適えられていなかった医学的必要性に対処し、かつ米国において最も一般的であり増え続けている精神衛生障害の１つの経済的負担全体を低減することによって、活動中の軍人、帰還復員軍人、その家族および一般の個体群の生活を多大に改善する可能性を有し得る。
【０００８】
本明細書に記載されている方法の例示的な一実施形態では、下式の１種または複数の化合物および薬学的に許容されるその塩をＰＴＳＤを有する患者に投与する：
【化２】
2013535425.tif 000004
［式中、
Ａは、カルボン酸、エステルまたはアミドであり；
Ｂは、カルボン酸、エステルまたはアミドであるか；またはＢは、アルコールまたはチオールもしくはその誘導体であり；
Ｒ１は、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ホルミル、アルキルカルボニルまたは−ＣＯ２Ｒ８、−ＣＯＮＲ８Ｒ８′および−ＮＲ８（ＣＯＲ９）からなる群から選択される置換基であり；ここで、Ｒ８およびＲ８′はそれぞれ独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいアリールアルキルから選択されるか；またはＲ８およびＲ８′は、結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリル基を形成しており；かつＲ９は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルコキシアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリールアルキルおよびＲ８Ｒ８′Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）から選択され；
Ｒ３は、置換されていてもよいアミノ、アミド、アシルアミドまたはウレイド基であるか；またはＲ３は、窒素原子で結合している窒素含有ヘテロシクリル基であり；かつ
Ｒ４は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキルカルボニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいアリールハロアルキル、置換されていてもよいアリールアルコキシアルキル、置換されていてもよいアリールアルケニル、置換されていてもよいアリールハロアルケニルまたは置換されていてもよいアリールアルキニルである］。
【０００９】
他の例示的な実施形態では、１種または複数の式（Ｉ）の化合物および薬学的に許容されるその塩を患者に投与する：
【化３】
2013535425.tif 000005
［式中、
ＡおよびＡ’はそれぞれ独立に、−ＣＯ２Ｈまたはそのエステルもしくはアミド誘導体から選択され；
ｎは、０から約３から選択される整数であり；
Ｒ１は、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ホルミル、アルキルカルボニルまたは−ＣＯ２Ｒ８、−ＣＯＮＲ８Ｒ８′および−ＮＲ８（ＣＯＲ９）からなる群から選択される置換基であり；ここで、Ｒ８およびＲ８′はそれぞれ独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいアリールアルキルから選択されるか；またはＲ８およびＲ８′は、結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリル基を形成しており；かつＲ９は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルコキシアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリールアルキルおよびＲ８Ｒ８′Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）から選択され；
Ｒ３は、置換されていてもよいアミノ、アミド、アシルアミドまたはウレイド基であるか；またはＲ３は、窒素原子で結合している窒素含有ヘテロシクリル基であり；かつ
Ｒ４は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキルカルボニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいアリールハロアルキル、置換されていてもよいアリールアルコキシアルキル、置換されていてもよいアリールアルケニル、置換されていてもよいアリールハロアルケニルまたは置換されていてもよいアリールアルキニルである］。
【００１０】
他の例示的な実施形態では、１種または複数の式（ＩＩ）の化合物および薬学的に許容されるその塩を患者に投与する：
【化４】
2013535425.tif 000006
［式中、
Ａは、−ＣＯ２Ｈまたはそのエステルもしくはアミド誘導体であり；
Ｑは酸素であるか；またはＱは、硫黄またはジスルフィドまたはその酸化誘導体であり；
ｎは、１から３の整数であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、式Ｉにおいて定義されたとおりであり；かつ
Ｒ５”は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルコキシアルキル、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいヘテロシクリルまたは置換されていてもよいヘテロシクリルアルキルおよび置換されていてもよいアミノアルキルから選択される］。
【００１１】
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の一実施形態では、Ａは−ＣＯ２Ｒ５であり；ここで、Ｒ５は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルコキシアルキル、置換されていてもよいアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）およびＲ６Ｒ７Ｎ−（Ｃ２〜Ｃ４アルキル）から選択される。式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の他の実施形態では、Ａは、一置換アミド、二置換アミドまたは置換されていてもよい窒素含有ヘテロシクリルアミドである。
【００１２】
本明細書に記載されている様々な実施形態のそれぞれの存在において、ヘテロシクリルはそれぞれの場合において独立に選択されることを理解すべきである。例示的な一実施形態では、ヘテロシクリルは独立に、テトラヒドロフリル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニルまたはキヌクリジニルから選択され；ここで、前記モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニルまたはキヌクリジニルは、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたは置換されていてもよいアリール（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）でＮ−置換されていてもよい。
【００１３】
本明細書に記載されている様々な実施形態のそれぞれの存在において、Ｒ６およびＲ７は、それぞれの場合においてそれぞれ独立に選択されることも理解すべきである。他の例示的な態様では、Ｒ６は独立に、水素またはアルキルから選択され；かつＲ７はそれぞれの場合において独立に、アルキル、シクロアルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいアリールアルキルから選択される。他の例示的な態様では、Ｒ６およびＲ７は、結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニルおよびホモピペラジニルなどの置換されていてもよい複素環を形成しており；ここで、前記ピペラジニルまたはホモピペラジニルもまた、Ｒ１３でＮ−置換されていてもよく；Ｒ１３はそれぞれの場合において独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、アルコキシカルボニル、置換されていてもよいアリールオキシカルボニル、置換されていてもよいアリールアルキルおよび置換されていてもよいアリーロイルから選択される。
【００１４】
他の実施形態では、Ａおよび／またはＡ’がアミドである式（Ｉ）の化合物を記載する。他の実施形態では、ＡおよびＡ’はアミドである。他の実施形態では、Ａおよび／またはＡ’は、本明細書では第二級アミドとも称される第二級アミンのアミドである。他の実施形態では、ＡおよびＡ’は両方とも第二級アミドである。第二級アミドには、窒素で結合している環式アミンのアミドが包含されることを理解すべきである。
【００１５】
他の実施形態では、Ａがアミドである式（ＩＩ）の化合物を記載する。他の実施形態では、Ａは、本明細書では第二級アミドとも称される第二級アミンのアミドである。
【００１６】
他の実施形態では、ＡおよびＡ’がそれぞれ独立に選択される、薬学的に許容されるその塩を包含するジエステル、酸−エステルまたは二酸である式（Ｉ）の化合物を記載する。他の実施形態では、ＡおよびＡ’の一方がエステルであり、かつ他方がアミドであるエステル−アミドである式（Ｉ）の化合物を記載する。他の実施形態では、ＡおよびＡ’がそれぞれ独立に、一置換アミド、二置換アミドおよび置換されていてもよい窒素含有ヘテロシクリルアミドから選択されるジアミドである式（Ｉ）の化合物を記載する。
【００１７】
式（Ｉ）の化合物の一変形形態では、Ａおよび／またはＡ’は、式Ｃ（Ｏ）ＮＨＸ−の独立に選択される一置換アミドであり、ここで、Ｘは、アルキル、シクロアルキル、アルコキシアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｒ６Ｒ７Ｎ−およびＲ６Ｒ７Ｎ−（Ｃ２〜Ｃ４アルキル）から選択され、ヘテロシクリルはそれぞれ独立に選択される。
【００１８】
他の変形形態では、Ａおよび／またはＡ’は、式Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｘ−の独立に選択される二置換アミドであり、ここで、Ｒ１４は、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシカルボニルおよびベンジルから選択され；かつＸは、アルキル、シクロアルキル、アルコキシアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｒ６Ｒ７Ｎ−およびＲ６Ｒ７Ｎ−（Ｃ２〜Ｃ４アルキル）から選択され、ここで、ヘテロシクリルはそれぞれ独立に選択される。
【００１９】
他の変形形態では、Ａおよび／またはＡ’は、独立に選択される置換されていてもよく窒素で結合している窒素含有複素環のアミドである。例示的な窒素含有複素環には、これらに限られないが、それぞれ置換されていてもよいピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、トリアゾリジニル、トリアジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、１，２−オキサジニル、１，３−オキサジニル、モルホリニル、オキサジアゾリジニルおよびチアジアゾリジニルが包含される。そのような場合による置換には、本明細書で定義されているとおりの基Ｒ１０、Ｒ１２、Ｒ６Ｒ７Ｎ−およびＲ６Ｒ７Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）が包含される。一実施形態では、Ａおよび／またはＡ’は独立に、それぞれ置換されていてもよく、かつ窒素で結合しているピロリジノニル、ピペリジノニル、２−（ピロリジン−１−イルメチル）ピロリジン−１−イルまたは１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イルから選択される。
【００２０】
他の変形形態では、Ａおよび／またはＡ’は、置換されていてもよく窒素で結合しているピペリジニルの独立に選択されるアミドである。例示的な場合による置換には、ヒドロキシ、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、（ヒドロキシ（Ｃ２〜Ｃ４アルキルオキシ））−（Ｃ２〜Ｃ４アルキル）を包含するヒドロキシアルキルオキシアルキル、Ｒ６Ｒ７Ｎ−、Ｒ６Ｒ７Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）を包含するＲ６Ｒ７Ｎ−アルキル、ジフェニルメチル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリール（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）およびピペリジン−１−イル（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）が包含される。一実施形態では、Ａおよび／またはＡ’は、独立に選択される４位で置換されていて、かつ窒素で結合しているピペリジニルである。
【００２１】
他の変形形態では、Ａおよび／またはＡ’は、置換されていてもよく窒素で結合しているピペラジニルの独立に選択されるアミドである。例示的な場合による置換には、ヒドロキシ、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、（ヒドロキシ（Ｃ２〜Ｃ４アルキルオキシ））−（Ｃ２〜Ｃ４アルキル）を包含するヒドロキシアルキルオキシアルキル、Ｒ６Ｒ７Ｎ−、Ｒ６Ｒ７Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）を包含するＲ６Ｒ７Ｎ−アルキル、ジフェニルメチル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリール（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）およびピペリジン−１−イル（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）が包含される。一実施形態では、Ａおよび／またはＡ’は、４位で置換されていて、窒素で結合している独立に選択されるピペラジニルである。
【００２２】
他の変形形態では、Ａおよび／またはＡ’は、置換されていてもよく窒素で結合しているホモピペラジニルの独立に選択されるアミドである。例示的な場合による置換には、ヒドロキシ、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、（ヒドロキシ（Ｃ２〜Ｃ４アルキルオキシ））−（Ｃ２〜Ｃ４アルキル）を包含するヒドロキシアルキルオキシアルキル、Ｒ６Ｒ７Ｎ−、Ｒ６Ｒ７Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）を包含するＲ６Ｒ７Ｎ−アルキル、ジフェニルメチル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリール（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）およびピペリジン−１−イル（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）が包含される。一実施形態では、Ａおよび／またはＡ’は、４位で置換されていて、かつ窒素で結合している独立に選択されるホモピペラジニルである。他の実施形態では、Ａおよび／またはＡ’は、アルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）で４位で置換されていて、窒素で結合している独立に選択されるホモピペラジニルである。
【００２３】
式（Ｉ）の化合物の他の実施形態では、Ａ’は、一置換アミド、二置換アミドまたは置換されていてもよい窒素含有ヘテロシクリルアミドである。式（Ｉ）の化合物の他の実施形態では、Ａ’は−ＣＯ２Ｒ５’であり；ここで、Ｒ５’は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルコキシアルキル、置換されていてもよいアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）およびＲ６Ｒ７Ｎ−（Ｃ２〜Ｃ４アルキル）から選択され；ヘテロシクリルはそれぞれの存在において独立に、テトラヒドロフリル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニルまたはキヌクリジニルから選択され；前記モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニルまたはキヌクリジニルは、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたは置換されていてもよいアリール（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）でＮ−置換されていてもよい。一変形形態では、Ｒ５’は、置換されていてもよいヘテロシクリルアルキルまたはＲ６Ｒ７Ｎ−（Ｃ２〜Ｃ４アルキル）を包含する置換されていてもよいアミノアルキルである。
【００２４】
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の他の実施形態では、Ａは、下式を有する
【化５】
2013535425.tif 000007
式中、ＲＮは、水素または置換されていてもよいアルキルもしくはアミドプロドラッグ形成基であり；Ｒａは、水素または置換されていてもよいアルキルであり；かつＲＡｒは、水素か、またはこれらに限られないがハロ、ヒドロキシ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、ニトロなどの１種または複数のアリール置換基である］。他の実施形態では、ＲＮ、ＲａおよびＲＡｒのうちの少なくとも１個は水素ではない。他の実施形態では、ＲＮおよびＲａのうちの少なくとも１個は、水素ではない。他の実施形態では、Ａは、下式を有する
【化６】
2013535425.tif 000008
［式中、ＲＮ、ＲａおよびＲＡｒは、本明細書で定義されているとおりである］。
【００２５】
他の実施形態では、Ａが一置換アミド、二置換アミドおよび置換されていてもよい窒素含有ヘテロシクリルアミドから選択される式（ＩＩ）の化合物を記載する。他の実施形態では、Ａは、置換されていてもよい１−テトラヒドロナフチルアミンのアミドである。
【００２６】
一変形形態では、Ａおよび／またはＡ’は、式Ｃ（Ｏ）ＮＨＸの一置換アミドであり、ここで、Ｘは、アルキル、シクロアルキル、アルコキシアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｒ６Ｒ７Ｎ−およびＲ６Ｒ７Ｎ−（Ｃ２〜Ｃ４アルキル）から選択され、ヘテロシクリルはそれぞれ独立に選択される。
【００２７】
他の変形形態では、Ａおよび／またはＡ’は、式Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｘの二置換アミドであり、ここで、Ｒ１４は、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシカルボニルおよびベンジルから選択され；かつＸは、アルキル、シクロアルキル、アルコキシアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｒ６Ｒ７Ｎ−およびＲ６Ｒ７Ｎ−（Ｃ２〜Ｃ４アルキル）から選択され、ヘテロシクリルはそれぞれ独立に選択される。
【００２８】
他の変形形態では、Ａおよび／またはＡ’は、置換されていてもよく窒素で結合している窒素含有複素環のアミドである。例示的な窒素含有複素環の例には、これらに限られないが、それぞれ置換されていてもよいピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、トリアゾリジニル、トリアジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、１，２−オキサジニル、１，３−オキサジニル、モルホリニル、オキサジアゾリジニルおよびチアジアゾリジニルが包含される。そのような場合による置換には、本明細書で定義されているとおりの基Ｒ１０、Ｒ１２、Ｒ６Ｒ７Ｎ−およびＲ６Ｒ７Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）が包含される。一実施形態では、Ａは、それぞれ置換されていてもよく、かつ窒素で結合しているピロリジノニル、ピペリジノニル、２−（ピロリジン−１−イルメチル）ピロリジン−１−イルまたは１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イルである。
【００２９】
他の変形形態では、Ａおよび／またはＡ’は、置換されていてもよく窒素で結合しているピペリジニルのアミドである。例示的な場合による置換には、ヒドロキシ、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、（ヒドロキシ（Ｃ２〜Ｃ４アルキルオキシ））−（Ｃ２〜Ｃ４アルキル）を包含するヒドロキシアルキルオキシアルキル、Ｒ６Ｒ７Ｎ−、Ｒ６Ｒ７Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）を包含するＲ６Ｒ７Ｎ−アルキル、ジフェニルメチル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリール（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）およびピペリジン−１−イル（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）が包含される。一実施形態では、Ａおよび／またはＡ’は、４位で置換されていて、かつ窒素で結合しているピペリジニルである。
【００３０】
他の変形形態では、Ａおよび／またはＡ’は、置換されていてもよく窒素で結合しているピペラジニルのアミドである。例示的な場合による置換には、ヒドロキシ、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、（ヒドロキシ（Ｃ２〜Ｃ４アルキルオキシ））−（Ｃ２〜Ｃ４アルキル）を包含するヒドロキシアルキルオキシアルキル、Ｒ６Ｒ７Ｎ−、Ｒ６Ｒ７Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）を包含するＲ６Ｒ７Ｎ−アルキル、ジフェニルメチル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリール（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）およびピペリジン−１−イル（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）が包含される。一実施形態では、Ａおよび／またはＡ’は、４位で置換されていて、かつ窒素で結合しているピペラジニルである。
【００３１】
他の変形形態では、Ａおよび／またはＡ’は、置換されていてもよく窒素で結合しているホモピペラジニルのアミドである。例示的な場合による置換基には、ヒドロキシ、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、（ヒドロキシ（Ｃ２〜Ｃ４アルキルオキシ））−（Ｃ２〜Ｃ４アルキル）を包含するヒドロキシアルキルオキシアルキル、Ｒ６Ｒ７Ｎ−、Ｒ６Ｒ７Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）を包含するＲ６Ｒ７Ｎ−アルキル、ジフェニルメチル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリール（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）およびピペリジン−１−イル（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）が包含される。一実施形態では、Ａおよび／またはＡ’は、４位で置換されていて、かつ窒素で結合しているホモピペラジニルである。他の実施形態では、Ａおよび／またはＡ’は、４位でアルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）で置換されていて、窒素で結合しているホモピペラジニルである。
【００３２】
他の変形形態では、Ａおよび／またはＡ’は、窒素で結合している複素環のアミドであり、ここで、その複素環は、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキルで置換されている。
【００３３】
他の実施形態では、式（Ｉ）または（ＩＩ）中のＡおよび／またはＡ’は、置換されていてもよいベンジル、置換されていてもよい１−ナフチルメチルまたは置換されていてもよい２−ナフチルメチルアミンのアミドである。場合による置換には、これらに限られないが、２，３−ジクロロ、２，５−ジクロロ、２，５−ジメトキシ、２−トリフルオロメチル、２−フルオロ−３−トリフルオロメチル、２−フルオロ−５−トリフルオロメチル、２−メチル、２−メトキシ、３，４−ジクロロ、３，５−ジトリフルオロメチル、３，５−ジクロロ、３，５−ジメチル、３，５−ジフルオロ、３，５−ジメトキシ、３−ブロモ、３−トリフルオロメチル、３−クロロ−４−フルオロ、３−クロロ、３−フルオロ−５−トリフルオロメチル、３−フルオロ、３−メチル、３−ニトロ、３−トリフルオロメトキシ、３−メトキシ、３−フェニル、４−トリフルオロメチル、４−クロロ−３−トリフルオロメチル、４−フルオロ−３−トリフルオロメチル、４−メチルなどが包含される。
【００３４】
他の実施形態では、式（Ｉ）または（ＩＩ）中のＡおよび／またはＡ’は、置換されていてもよいベンジル−Ｎ−メチルアミンのアミドである。他の実施形態では、式（Ｉ）または（ＩＩ）中のＡは、ｎ−ブチルおよびｔ−ブチルを包含する置換されていてもよいベンジル−Ｎ−ブチルアミンのアミドである。他の実施形態では、式（Ｉ）または（ＩＩ）中のＡは、置換されていてもよいベンジル−Ｎ−ベンジルアミンのアミドである。場合による置換基には、これらに限られないが、２，３−ジクロロ、３，５−ジクロロ、３−ブロモ、３−トリフルオロメチル、３−クロロ、３−メチルなどが包含される。
【００３５】
他の実施形態では、式（Ｉ）または（ＩＩ）中のＡおよび／またはＡ’は、置換されていてもよい１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、２−フェニルプロピルまたは１−フェニルベンジルアミンのアミドである。他の実施形態では、式（Ｉ）または（ＩＩ）中のＡおよび／またはＡ’は、置換されていてもよい１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、２−フェニルプロピル、１−フェニルベンジルアミン−Ｎ−メチルアミンのアミドである。他の実施形態では、式（Ｉ）または（ＩＩ）中のＡおよび／またはＡ’は、置換されていてもよい２−フェニル−β−アラニンまたはその誘導体、１−フェニルプロパノールアミンなどのアミドである。場合による置換には、これらに限られないが、３−トリフルオロメトキシ、３−メトキシ、３，５−ジメトキシ、２−メチルなどが包含される。
【００３６】
他の実施形態では、式（Ｉ）または（ＩＩ）中のＡおよび／またはＡ’は、置換されていてもよい１−フェニルシクロプロピル、１−フェニルシクロペンチルまたは１−フェニルシクロヘキシルアミンのアミドである。場合による置換には、これらに限られないが、３−フルオロ、４−メトキシ、４−メチル、４−クロロ、２−フルオロなどが包含される。
【００３７】
他の実施形態では、式（Ｉ）または（ＩＩ）中のＡおよび／またはＡ’は、これらに限られないが２−フリル、２−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジルなどを包含する置換されていてもよいヘテロアリールメチルアミンのアミドである。場合による置換には、これらに限られないが、５−メチル、３−クロロ、２−メチルなどが包含される。
【００３８】
他の実施形態では、式（Ｉ）または（ＩＩ）中のＡおよび／またはＡ’は、これらに限られないが、それぞれ置換されていてもよい１−、２−、４−および５−インダニルアミン、１−および２−テトラヒドロナフチルアミン、インドリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニルなどを包含する部分飽和二環式アリールのアミドである。
【００３９】
他の実施形態では、式（Ｉ）または（ＩＩ）中のＡおよび／またはＡ’は、置換ピペリジンまたはピペラジンのアミドである。ピペリジンまたはピペラジン上の置換基には、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、置換されていてもよいアリールおよび置換されていてもよいアリールアルキルが包含される。例示的なピペリジンおよびピペラジンには、下式が包含される：
【化７】
2013535425.tif 000009
【００４０】
他の実施形態では、式（Ｉ）中のＡ’は、窒素で結合している置換複素環のアミドである。置換基には、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリールおよびアリールアルキルが包含される。一変形実施形態では、式（Ｉ）中のＡ’は、窒素で結合していて、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルで置換されている複素環のアミドである。
【００４１】
他の実施形態では、式（Ｉ）中のＡ’は、置換されていてもよいアリールヘテロシクリルアミン、アリールアルキルヘテロシクリルアミン、ヘテロシクリルアルキルアミンまたはヘテロアリールアルキルアミンのアミドである。他の実施形態では、Ａ’は、ピペリジン−１−イルピペリジンまたはピペリジン−１−イルアルキルピペリジンのアミドである。他の実施形態では、アルキルはＣ１〜Ｃ２−アルキルである。
【００４２】
キラル中心を包含するＡおよび／またはＡ’の前述の例示的な例では、光学的に純粋な鏡像異性体のいずれかが、本明細書に記載されている化合物中に包含され得る；別法では、ラセミ体を使用することができることが認められる。例えば、次の鏡像異性体のいずれかまたは両方が、本明細書に記載されている化合物に包含され得る：（Ｒ）−１−（３−メトキシフェニル）エチルアミン、（Ｒ）−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミン、（Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフチルアミン、（Ｒ）−１−インダニルアミン、（Ｒ）−α，Ｎ−ジメチルベンジルアミン、（Ｒ）−α−メチルベンジルアミン、（Ｓ）−１−（３−メトキシフェニル）エチルアミン、（Ｓ）−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミン、（Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフチルアミン、（Ｓ）−１−インダニルアミンおよび（Ｓ）−α−メチルベンジルアミンなど。
【００４３】
式（ＩＩ）の化合物の他の実施形態では、Ｑは、酸素または硫黄である。式（ＩＩ）の化合物の他の実施形態では、Ｒ”は、置換されていてもよいアリールアルキルである。式（ＩＩ）の化合物の他の実施形態では、Ａは、置換ピペリジンまたはピペラジンのアミドである。
【００４４】
式（Ｉ）の化合物の他の実施形態では、ｎは１または２である。式（Ｉ）の化合物の他の実施形態では、ｎは１である。式（ＩＩ）の化合物の他の実施形態では、ｎは１または２である。式（ＩＩ）の化合物の他の実施形態では、ｎは１である。
【００４５】
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の他の実施形態では、Ｒ２は、水素、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、シアノ、ホルミル、アルキルカルボニルまたは、−ＣＯ２Ｒ８および−ＣＯＮＲ８Ｒ８’からなる群から選択される置換基であり、ここで、Ｒ８およびＲ８’はそれぞれ独立に、水素およびアルキルから選択される。式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の他の実施形態では、Ｒ２は水素またはアルキルである。式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の他の実施形態では、Ｒ２は水素である。
【００４６】
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の他の実施形態では、Ｒ１は水素である。式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の他の実施形態では、Ｒ１はメチルである。式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の他の実施形態では、Ｒ１およびＲ２は両方とも水素である。
【００４７】
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の他の実施形態では、Ｒ３は、下式を有する：
【化８】
2013535425.tif 000010
［式中、Ｒ１０およびＲ１１はそれぞれ独立に、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいアリールアルキルオキシ、置換されていてもよいアリールアルキルカルボニルオキシ、ジフェニルメトキシ、トリフェニルメトキシなどから選択され；かつＲ１２は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルコキシカルボニル、置換されていてもよいアリールオキシカルボニル、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいアリーロイルなどから選択される］。
【００４８】
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の他の実施形態では、Ｒ３は、下式を有する：
【化９】
2013535425.tif 000011
［式中、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、本明細書で定義されているとおりである］。
【００４９】
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の他の実施形態では、Ｒ３は、下式を有する：
【化１０】
2013535425.tif 000012
［式中、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、本明細書で定義されているとおりである］。
【００５０】
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の他の実施形態では、Ｒ３は、下式を有する：
【化１１】
2013535425.tif 000013
［式中、Ｒ１０およびＲ１１は、本明細書で定義されているとおりである］。
【００５１】
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の他の実施形態では、Ｒ４は、下式を有する：
【化１２】
2013535425.tif 000014
［式中、Ｙは、ハロなどの電子吸引性基であり、かつＹ１は、水素か、またはこれらに限られないがハロ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシなどの１種または複数アリール置換基である］。式中の二重結合は、全て、または実質的に全て（Ｅ）、全て、または実質的に全て（Ｚ）またはその混合であり得ることは理解されるべきである。他の実施形態では、式中の二重結合は、全て、または実質的に全て（Ｅ）である。式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の他の実施形態では、Ｒ４は、下式を有する：
【化１３】
2013535425.tif 000015
［式中、Ｙ１は本明細書で定義されているとおりである］。他の実施形態では、Ｙ１は水素ではない。
【００５２】
Ａ＝Ａ’およびｎ＝０である場合を除いて、式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物は、α−炭素でキラルであることが認められる。式（Ｉ）の化合物の一実施形態では、ｎが１である場合、α−炭素の立体化学は（Ｓ）または（Ｒ）であるか、またはエピマー混合物である。式（Ｉ）の化合物の他の実施形態では、ｎが１である場合、α−炭素の立体化学は（Ｒ）である。式（Ｉ）の化合物の他の実施形態では、ｎが２である場合、α−炭素の立体化学は（Ｓ）である。式（ＩＩ）の化合物の一実施形態では、ｎが１であり、かつＱが酸素である場合、α−炭素の立体化学は（Ｒ）である。式（ＩＩ）の化合物の他の実施形態では、ｎが１であり、かつＱが硫黄である場合、α−炭素の立体化学は（Ｓ）である。
【００５３】
他の実施形態では、Ｒ５”が置換されていてもよいアリール（Ｃ２〜Ｃ４アルキル）である式（ＩＩ）の化合物を記載する。他の実施形態では、Ｒ５”は、置換されていてもよいアリール（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）である。他の実施形態では、Ｒ５”は、置換されていてもよいベンジルである。他の実施形態では、Ｒ５”は、置換されていてもよいアルキルである。
【００５４】
前述の式（Ｉ）のそれぞれの実施形態、Ａ、Ａ’、Ｙ、Ｙ１、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５などのそれぞれの様々な属、亜属および種は、限定ではないが、組み合わせることができ、したがって、そのような追加の本発明の実施形態のそれぞれが、組合せによって本明細書に記載されていることは理解されるべきである。また、前述の式（ＩＩ）のそれぞれの実施形態、Ａ、Ｑ、Ｙ、Ｙ１、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５”などのそれぞれの様々な属、亜属および種は、限定ではないが、組み合わせることができ、したがって、そのような追加の本発明の実施形態のそれぞれが、組合せによって本明細書に記載されていることも理解されるべきである。例えば、他の実施形態では、
（ａ）Ａが、下式を有し、
【化１４】
2013535425.tif 000016
［式中、ＲＮ、ＲａおよびＲＡｒは、本明細書で定義されているとおりである］；かつｎが１である；
（ｂ）ｎが１であり、かつＲ１が水素である；
（ｃ）Ａが、下式を有し、
【化１５】
2013535425.tif 000017
［式中、ＲＮ、ＲａおよびＲＡｒは、本明細書で定義されているとおりであり］；ｎが１であり；かつＲ１が水素である；
（ｄ）Ｒ１およびＲ３が両方とも水素である；
（ｅ）Ｒ１およびＲ２が両方とも水素であり；かつＲ３が、下式を有する
【化１６】
2013535425.tif 000018
［式中、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、本明細書で定義されているとおりである］；
（ｆ）Ａが、下式を有し
【化１７】
2013535425.tif 000019
［式中、ＲＮ、ＲａおよびＲＡｒは、本明細書で定義されているとおりである］；ｎが１であり；Ｒ１およびＲ２が両方とも水素であり；かつＲ３が、下式を有する
【化１８】
2013535425.tif 000020
［式中、Ｒ１０およびＲ１１は、本明細書で定義されているとおりである］；
（ｇ）Ａが、下式を有し
【化１９】
2013535425.tif 000021
［式中、ＲＮ、ＲａおよびＲＡｒは、本明細書で定義されているとおりである］；ｎが１であり；Ｒ１およびＲ２が両方とも水素であり；かつＡ’が、下式を有する
【化２０】
2013535425.tif 000022
または
【化２１】
2013535425.tif 000023
；
などの式（Ｉ）の化合物が記載されている。
【００５５】
本明細書で使用される場合、「アルキル」という用語には、分岐していてもよい炭素原子鎖が包含される。本明細書で使用される場合、「アルケニル」および「アルキニル」という用語には、分岐していてもよく、かつそれぞれ少なくとも１つの二重結合または三重結合を含む炭素原子鎖が包含される。アルキニルはまた、１つまたは複数の二重結合を包含してもよいことは理解されるべきである。ある種の実施形態では、アルキルは、Ｃ１〜Ｃ２４、Ｃ１〜Ｃ１２、Ｃ１〜Ｃ８、Ｃ１〜Ｃ６およびＣ１〜Ｃ４を包含する限られた長さを有することが有利であることがさらに理解されるべきである。ある種の実施形態では、アルケニルおよび／またはアルキニルはそれぞれ、Ｃ２〜Ｃ２４、Ｃ２〜Ｃ１２、Ｃ２〜Ｃ８、Ｃ２〜Ｃ６およびＣ２〜Ｃ４を包含する限られた鎖長を有することが有利であることはさらに理解されるべきである。本明細書では、より短いアルキル、アルケニルおよび／またはアルキニル基が化合物により低い親油性を加えることがあり、したがって、種々の薬物動態を有することが認められる。例示的なアルキル基は、これらに限られないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルなどである。
【００５６】
本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」という用語には、分岐していてもよく、鎖の少なくとも一部が環になっている炭素原子鎖が包含される。シクロアルキルアルキルは、シクロアルキルのサブセットであることは理解されるべきである。シクロアルキルは多環式であってよいことは理解されるべきである。例示的なシクロアルキルには、これらに限られないが、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、２−メチルシクロプロピル、シクロペンチルエト−２−イル、アダマンチルなどが包含される。本明細書で使用される場合、「シクロアルケニル」という用語には、分岐していてもよく、かつ少なくとも１つの二重結合を包含し、鎖の少なくとも一部が環になっている炭素原子鎖が包含される。１つまたは複数の二重結合は、シクロアルケニルの環部分および／またはシクロアルケニルの非環部分にあってよいことは理解されるべきである。シクロアルケニルアルキルおよびシクロアルキルアルケニルはそれぞれ、シクロアルケニルのサブセットであることは理解されるべきである。シクロアルキルは多環式であってよいことは理解されるべきである。例示的なシクロアルケニルには、これらに限られないが、シクロペンテニル、シクロヘキシルエテン−２−イル、シクロヘプテニルプロペニルなどが包含される。シクロアルキルおよび／またはシクロアルケニルを形成する鎖は、Ｃ３〜Ｃ２４、Ｃ３〜Ｃ１２、Ｃ３〜Ｃ８、Ｃ３〜Ｃ６およびＣ５〜Ｃ６を包含する限られた鎖長を有するのが有利であることはさらに理解されるべきである。本明細書では、シクロアルキルおよび／またはシクロアルケニルを形成するより短いアルキルおよび／またはアルケニル鎖が化合物により低い親油性を加えることがあり、したがって、種々の薬物動態を有することが認められる。
【００５７】
本明細書で使用される場合、「ヘテロアルキル」という用語には、炭素および少なくとも１個のヘテロ原子の両方を包含し、分岐していてもよい原子鎖が包含される。例示的なヘテロ原子には、窒素、酸素および硫黄が包含される。ある種の変形形態では、例示的なヘテロ原子には、リンおよびセレンも包含される。本明細書で使用される場合、ヘテロシクリルおよび複素環を包含する「シクロヘテロアルキル」という用語には、ヘテロアルキルなど炭素および少なくとも１個のヘテロ原子を包含し、かつ分岐していてもよく、鎖の少なくとも一部が環になっている原子鎖が包含される。例示的なヘテロ原子には、窒素、酸素および硫黄が包含される。ある種の変形形態では、例示的なヘテロ原子にはまた、リンおよびセレンも包含される。例示的なシクロヘテロアルキルには、これらに限られないが、テトラヒドロフリル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、キヌクリジニルなどが包含される
【００５８】
本明細書で使用される場合、「アリール」という用語には、それぞれ置換されていてもよい単環式および多環式芳香族炭素環式基が包含される。本明細書に記載されている例示的な芳香族炭素環式基には、これらに限られないが、フェニル、ナフチルなどが包含される。本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」という用語には、それぞれ置換されていてもよい芳香族複素環式基が包含される。例示的な芳香族複素環式基には、これらに限られないが、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、テトラジニル、キノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリルなどが包含される。
【００５９】
本明細書で使用される場合、「アミノ」という用語には、基ＮＨ２、アルキルアミノおよびジアルキルアミノが包含され、ここで、ジアルキルアミノ中の２個のアルキル基は、同じか、または異なってよく、即ちアルキルアルキルアミノである。例示的には、アミノには、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノなどが包含される。加えて、アミノが、アミノアルキルまたはアシルアミノなどのように他の用語を修飾するか、または他の用語によって修飾されている場合、アミノという用語の上記の変形形態は本明細書には包含されることは理解されるべきである。例示的には、アミノアルキルには、Ｈ２Ｎ−アルキル、メチルアミノアルキル、エチルアミノアルキル、ジメチルアミノアルキル、メチルエチルアミノアルキルなどが包含される。例示的には、アシルアミノには、アシルメチルアミノ、アシルエチルアミノなどが包含される。
【００６０】
本明細書で使用される場合、「アミノおよびその誘導体」という用語には、本明細書に記載されているアミノおよびアルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、ヘテロアルキルアミノ、ヘテロアルケニルアミノ、ヘテロアルキニルアミノ、シクロアルキルアミノ、シクロアルケニルアミノ、シクロヘテロアルキルアミノ、シクロヘテロアルケニルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、アリールアルケニルアミノ、アリールアルキニルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールアルキルアミノ、ヘテロアリールアルケニルアミノ、ヘテロアリールアルキニルアミノ、アシルアミノなどが包含され、それぞれ置換されていてもよい。「アミノ誘導体」という用語は、尿素、カルバメートなども包含する。
【００６１】
本明細書で使用される場合、「ヒドロキシおよびその誘導体」という用語には、ＯＨおよびアルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、ヘテロアルキルオキシ、ヘテロアルケニルオキシ、ヘテロアルキニルオキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルケニルオキシ、シクロヘテロアルキルオキシ、シクロヘテロアルケニルオキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アリールアルケニルオキシ、アリールアルキニルオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、ヘテロアリールアルケニルオキシ、ヘテロアリールアルキニルオキシ、アシルオキシなどが包含され、それぞれ置換されていてもよい。「ヒドロキシ誘導体」という用語はまた、カルバメートなども包含する。
【００６２】
本明細書で使用される場合、「チオおよびその誘導体」という用語には、ＳＨおよびアルキルチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、ヘテロアルキルチオ、ヘテロアルケニルチオ、ヘテロアルキニルチオ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニルチオ、シクロヘテロアルキルチオ、シクロヘテロアルケニルチオ、アリールチオ、アリールアルキルチオ、アリールアルケニルチオ、アリールアルキニルチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールアルキルチオ、ヘテロアリールアルケニルチオ、ヘテロアリールアルキニルチオ、アシルチオなどが包含され、それぞれ置換されていてもよい。「チオ誘導体」という用語はまた、チオカルバメートなども包含する。
【００６３】
本明細書で使用される場合、「アシル」という用語には、ホルミルおよびアルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、ヘテロアルキルカルボニル、ヘテロアルケニルカルボニル、ヘテロアルキニルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、シクロアルケニルカルボニル、シクロヘテロアルキルカルボニル、シクロヘテロアルケニルカルボニル、アリールカルボニル、アリールアルキルカルボニル、アリールアルケニルカルボニル、アリールアルキニルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールアルキルカルボニル、ヘテロアリールアルケニルカルボニル、ヘテロアリールアルキニルカルボニル、アシルカルボニルなどが包含され、それぞれ置換されていてもよい。
【００６４】
本明細書で使用される場合、「カルボキシレートおよびその誘導体」という用語には、基ＣＯ２Ｈおよびその塩ならびにそのエステルおよびアミドおよびＣＮが包含される。
【００６５】
「置換されていてもよい」という用語には本明細書で使用される場合、置換されてもよいラジカル上で水素原子を他の官能基で置き換えることが包含される。そのような他の官能基には例示的に、これらに限られないが、アミノ、ヒドロキシル、ハロ、チオール、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、ニトロ、スルホン酸およびその誘導体、カルボン酸およびその誘導体などが包含される。例示的には、アミノ、ヒドロキシル、チオール、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキルおよび／またはスルホン酸はいずれも、置換されていてもよい。
【００６６】
本明細書で使用される場合、「置換されていてもよいアリール」および「置換されていてもよいヘテロアリール」という用語には、置換されてもよいアリールまたはヘテロアリール上の水素原子を他の官能基で置き換えることが包含される。そのような他の官能基には例示的に、これらに限られないが、アミノ、ヒドロキシ、ハロ、チオ、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、ニトロ、スルホン酸およびその誘導体、カルボン酸およびその誘導体などが包含される。例示的には、アミノ、ヒドロキシ、チオ、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキルおよび／またはスルホン酸はいずれも、置換されていてもよい。
【００６７】
例示的な置換基には、これらに限られないが、ラジカル−（ＣＨ２）ｘＺＸが包含される（ここで、ｘは０〜６の整数であり、かつＺＸは、ハロゲン、ヒドロキシ、アルカノイルオキシ（Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルオキシを包含）、置換されていてもよいアロイルオキシ、アルキル（Ｃ１〜Ｃ６アルキルを包含）、アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシを包含）、シクロアルキル（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルを包含）、シクロアルコキシ（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルコキシを包含）、アルケニル（Ｃ２〜Ｃ６アルケニルを包含）、アルキニル（Ｃ２〜Ｃ６アルキニルを包含）、ハロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルを包含）、ハロアルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシを包含）、ハロシクロアルキル（Ｃ３〜Ｃ８ハロシクロアルキルを包含）、ハロシクロアルコキシ（Ｃ３〜Ｃ８ハロシクロアルコキシを包含）、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、アルキルカルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アルキルカルボニルアミノ、アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノアルキル、アルキルカルボニルアミノアルキル、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アルキルカルボニルアミノアルキル、シアノおよびニトロから選択されるか；またはＺＸは、−ＣＯ２Ｒ４および−ＣＯＮＲ５Ｒ６から選択され、ここで、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立にそれぞれの存在において、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール〜Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびヘテロアリール〜Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択される）。
【００６８】
「保護アミノ」という用語は、調製または後続の反応の間に、β−ラクタム環中の窒素などの窒素を保護するために使用することができる保護基によって保護されているアミンを指す。そのような基の例は、ベンジル、４−メトキシベンジル、４−メトキシフェニル、トリアルキルシリル、例えばトリメチルシリルなどである。
【００６９】
「保護カルボキシ」という用語は、酸性のカルボキシを一時的にブロックするために一般に使用される慣用の保護基によって保護またはブロックされているカルボキシ基を指す。そのような基の例には、低級アルキル、例えばｔｅｒｔ−ブチル、ハロ−置換低級アルキル、例えば２−ヨードエチルおよび２，２，２−トリクロロエチル、ベンジルおよび置換ベンジル、例えば４−メトキシベンジルおよび４−ニトロベンジル、ジフェニルメチル、アルケニル、例えばアリル、トリアルキルシリル、例えばトリメチルシリルおよびｔｅｒｔ−ブチルジエチルシリルならびに同様のカルボキシ保護基が包含される。
【００７０】
本明細書に記載されている実施形態において、アルキルの例示的な変形形態は、メチル、エチル、プロピル、プロパ−２−イルなどのＣ１〜Ｃ６アルキルであり；アルケニルの例示的な変形形態は、ビニル、アリルなどのＣ２〜Ｃ６アルケニルであり；アルキニルの例示的な変形形態は、エチニル、プロピニルなどのＣ２〜Ｃ６アルキニルであり；アルコキシの例示的な変形形態は、メトキシ、ペンタ−３−オキシなどのＣ１〜Ｃ４アルコキシであり；アルキルチオの例示的な変形形態は、エチルチオ、３−メチルブチ−２−イルチオなどのＣ１〜Ｃ４アルキルチオであり；アルキルカルボニルの例示的な変形形態は、アセチル、プロパノイルなどのＣ１〜Ｃ３アルキルカルボニルであり；シクロアルキルの例示的な変形形態は、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；シクロアルケニルの例示的な変形形態は、リモネニル、ピネニルなどのＣ３〜Ｃ９シクロアルケニルであり；置換されていてもよいアリールアルキルの例示的な変形形態は、置換されていてもよいアリール（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）であり；置換されていてもよいアリールアルケニルの例示的な変形形態は、置換されていてもよいアリール（Ｃ２〜Ｃ４アルケニル）であり；置換されていてもよいアリールアルキニルの例示的な変形形態は、置換されていてもよいアリール（Ｃ２〜Ｃ４アルキニル）であり；アルコキシアルキルの例示的な変形形態は、（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）であり；置換されていてもよいヘテロアリールアルキルの例示的な変形形態は、置換されていてもよいヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）であり；かつアルコキシカルボニルの例示的な変形形態は、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニルであることは理解されるべきである。
【００７１】
「プロドラッグ」という用語は本明細書で使用される場合一般に、生物系に投与されると、１種または複数の自発的な化学反応（複数種可）、酵素によって触媒される化学反応（複数種可）および／または代謝性化学反応（複数種可）またはそれらの組合せの結果として、生物学的に活性な化合物を生じる任意の化合物を指す。ｉｎ  ｖｉｖｏでは、プロドラッグは典型的には酵素（エステラーゼ、アミダーゼ、ホスファターゼなど）、単純な生物学的化学または他のプロセスによる作用をｉｎ  ｖｉｖｏで受けて、より薬理学的に活性な薬物を遊離または再生させる。この活性化は、内生ホスト酵素か、またはプロドラッグの投与前に、その後に、またはその間にホストに投与される非内生酵素の作用を介して生じ得る。プロドラッグ使用に関するさらなる詳細は、米国特許第５，６２７，１６５号；およびＰａｔｈａｌｋら、Ｅｎｚｙｍｉｃ  ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  ｇｒｏｕｐ  ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ  ｉｎ  ｏｒｇａｎｉｃ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｓｔｅｒｅｏｓｅｌ．  Ｂｉｏｃａｔａｌ．、７７５〜７９７（２０００年）に記載されている。標的の送達、安全性、安定性などの目的に達したらすぐに、プロドラッグが元の薬物に変換されて、続いて、プロドラッグを形成していた、放出された基の残りの部分が後で迅速に排出されることが有利であることが認められる。
【００７２】
本明細書に記載されている化合物から、ｉｎ  ｖｉｖｏで最終的に切断される基をその化合物中に存在する−ＯＨ−、−ＳＨ、−ＣＯ２Ｈ、−ＮＲ２などの１個または複数官能基と結合させることによって、プロドラッグは調製することができる。例示的なプロドラッグには、これらに限られないが、カルボキシレートエステル（基はアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アシルオキシアルキル、アルコキシカルボニルオキシアルキルである）、さらにヒドロキシル、チオールおよびアミンのエステル（結合している基は、アシル基、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、ホスフェートまたはスルフェートである）。活性エステルとも称される例示的なエステルには、これらに限られないが、１−インダニル、Ｎ−オキシスクシンイミド；アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチル、β−アセトキシエチル、β−ピバロイルオキシエチル、１−（シクロヘキシルカルボニルオキシ）プロパ−１−イル、（１−アミノエチル）カルボニルオキシメチルなどのアシルオキシアルキル基；エトキシカルボニルオキシメチル、α−エトキシカルボニルオキシエチル、β−エトキシカルボニルオキシエチルなどのアルコキシカルボニルオキシアルキル基；ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、ジエチルアミノメチル、ジエチルアミノエチルなどのジ低級アルキルアミノアルキル基を包含するジアルキルアミノアルキル基；２−（イソブトキシカルボニル）ペンタ−２−エニル、２−（エトキシカルボニル）ブタ−２−エニルなどの２−（アルコキシカルボニル）−２−アルケニル基；およびフタリジル、ジメトキシフタリジルなどのラクトン基が包含される。
【００７３】
さらに例示的なプロドラッグは、本明細書に記載されている化合物の溶解性および／または安定性を高めるように機能するアミドまたはリン基などの化学的部分を含有する。アミノ基のためのさらに例示的なプロドラッグには、これらに限られないが、（Ｃ３〜Ｃ２０）アルカノイル；ハロ−（Ｃ３〜Ｃ２０）アルカノイル；（Ｃ３〜Ｃ２０）アルケノイル；（Ｃ４〜Ｃ７）シクロアルカノイル；（Ｃ３〜Ｃ６）−シクロアルキル（Ｃ２〜Ｃ１６）アルカノイル；非置換アロイルか、またはハロゲン、シアノ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ（それぞれ１種または複数の１から３個のハロゲン原子でさらに置換されていてもよい）からなる群から選択される１から３個の置換基によって置換されているアロイルなどの置換されていてもよいアロイル；非置換か、またはハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ（それぞれ、１から３個のハロゲン原子でさらに置換されていてもよい）からなる群から選択される１から３個の置換基によって置換されているアリールまたはヘテロアリールラジカルなどの置換されていてもよいアリール（Ｃ２〜Ｃ１６）アルカノイルおよび置換されていてもよいヘテロアリール（Ｃ２〜Ｃ１６）アルカノイル；ならびに非置換か、またはハロゲン、シアノ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ（それぞれ、１から３個のハロゲン原子でさらに置換されていてもよい）からなる群から選択される１から３個の置換基によって置換されているヘテロアリールラジカルなどの、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１から３個のヘテロ原子をヘテロアリール部分に、かつ２から１０個の炭素原子をアルカノイル部分に有する置換されていてもよいヘテロアリールアルカノイルが包含される。例示されている基は例であって、排他的ではなく、かつ慣用のプロセスによって調製することができる。
【００７４】
プロドラッグ自体は、有意な生物学的活性を有さなくてもよいが、代わりに、ｉｎ  ｖｉｖｏで投与された後に、１種または複数の自発的な化学反応（複数種可）、酵素によって触媒される化学反応（複数種可）および／または代謝性化学反応（複数種可）またはそれらの組合せを受けて、生物学的に活性であるか、または生物学的に活性な化合物の前駆体である本明細書に記載されている化合物をもたらし得ることは理解される。しかしながら、場合によっては、プロドラッグが生物学的に活性であることが認められる。また、プロドラッグは多くの場合に、経口生物学的利用能、薬力学的半減期などの改善を介して、薬物の効力または安全性を改善するのに役立ち得ることが認められる。プロドラッグはまた、望ましくない薬物特性を単純にマスキングするか、または薬物送達を改善する基を包含する本明細書に記載されている化合物の誘導体も指す。例えば、１種または複数の本明細書に記載されている化合物は、低い経口薬物吸収、部位特異性の欠如、化学的不安定性、毒性および低い患者許容（味、匂いの悪さ、注射部位の疼痛など）などの、臨床的薬物用途において薬理学的、医薬的または薬物動態的に障壁と成り得るブロックまたは最小化される望ましくない特性を示すことがある。本明細書では、プロドラッグまたは可逆性の誘導体を使用する他の戦略は、薬物の臨床的用途を最適化する際に有用であり得ることが認められる。
【００７５】
「アンタゴニスト」という用語は、本明細書で使用される場合、完全または部分アンタゴニストを指す。任意の内因活性の部分アンタゴニストが有用な場合があるが、この部分アンタゴニストは例示的に、少なくとも約５０％のアンタゴニスト効果、または少なくとも約８０％のアンタゴニスト効果を示す。この用語はまた、１種または複数のバソプレッシン受容体に対する完全アンタゴニストである化合物を包含する。本明細書に記載されている例示的な方法は、バソプレッシン受容体アンタゴニストの治療的有効量を必要とすることが認められ、したがって、１種または複数のバソプレッシン受容体で部分的な拮抗作用を示す化合物は、バソプレッシンまたはバソプレッシンアゴニストの効果を阻害するのに十分なアンタゴニスト活性を示す高用量で投与することができる。
【００７６】
「治療的有効量」という用語は本明細書で使用される場合、研究者、獣医師、医者または他の臨床家が求めている、治療される疾患または障害の症状の緩和が包含される組織系、動物またはヒトにおける生物学的または医学的応答を誘発する活性な化合物または薬剤の量を指する。一態様では、治療的有効量は、疾患または疾患の症状を任意の医学的治療に許容される合理的なベネフィット／リスク比で治療または緩和し得る量である。しかしながら、本明細書に記載されている化合物および組成物の全一日使用量は、適正な医学的判断の範囲内で担当医師が決定し得ることは理解されるべきである。任意の特定の患者についての具体的な治療的に有効な用量レベルは、治療される障害および障害の重症度；使用される具体的な化合物の活性；使用される具体的な組成物；患者の年齢、体重、全身健康、性別および食事：使用される具体的な化合物の投与時間、投与経路および排泄速度；治療期間；使用される具体的な化合物と併用して、または同時に使用される薬物；ならびに通常の技能の研究者、獣医師、医師または他の臨床家に周知の同様のファクターを包含する様々なファクターに左右される。
【００７７】
本明細書で使用される場合、「組成物」という用語は一般に、規定の成分を規定の量で含む任意の製品、さらに、規定の成分を規定の量で組み合わせることによって直接的に、または間接的に生じる任意の製品を指す。本明細書に記載されている組成物は、単離された本明細書に記載されている化合物から、または本明細書に記載されている化合物の塩、溶液、水和物、溶媒和物および他の形態から調製することができることは理解されるべきである。組成物は、本明細書に記載されている化合物の様々な非晶質、非−非晶質、部分結晶質、結晶質および／または他の形態学的形態から調製することができることもまた理解されるべきである。組成物は、本明細書に記載されている化合物の様々な水和物および／または溶媒和物から調製することができることもまた理解されるべきである。したがって、本明細書に記載されている化合物を挙げているそのような医薬組成物は、本明細書に記載されている化合物の様々な形態学的形態および／または溶媒和物または水和物形態のそれぞれ全ての組み合わせを包含すると理解すべきである。例示的には、組成物は、１種または複数の担体、希釈剤および／または賦形剤を包含してよい。本明細書に記載されている化合物またはそれらを含有する組成物を、治療的有効量で、本明細書に記載されている方法に適した任意の慣用の剤形で製剤化することができる。本明細書に記載されている化合物またはそのような製剤を包含するそれらを含有する組成物は、公知の手順を利用して、本明細書に記載されている方法のための幅広い様々な慣用の経路によって、かつ幅広い様々な剤形で投与することができる（一般には、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（第２１版、２００５年）を参照されたい）。
【００７８】
「投与すること」という用語は本明細書で使用される場合、これらに限られないが、経口で（ｐｏ）、静脈内で（ｉｖ）、筋肉内で（ｉｍ）、皮下で（ｓｃ）、経皮で、吸入で、頬側で、眼で、舌下で、膣で、直腸でなどを包含する本明細書に記載されている化合物および組成物を患者に導入するすべての手段を意味する。本明細書に記載されている化合物および組成物は、慣用の非毒性で薬学的に許容される担体、アジュバントおよびビヒクルを含有する単位剤形および／または製剤で投与することができる。
【００７９】
経口投与の例示的な経路には、錠剤、カプセル剤、エリキシル剤、シロップ剤などが包含される。非経口投与のための例示的な経路には、静脈内、動脈内、腹腔内、硬膜外（ｅｐｉｄｕｒｉａｌ）、尿道内、胸骨内、筋肉内および皮下、さらに、当分野で認められている非経口投与の任意の他の経路が包含される。
【００８０】
本明細書に記載されている方法において、同時投与または組合せの個々の成分を、任意の適切な手段によって、同時に、同期に、順次に、別々に、または単一医薬製剤で投与することができることは理解されるべきである。同時投与される化合物または組成物を別々の剤形で投与する場合には、各化合物についての１日当たりに投与される投薬の回数は、同じか、または異なってよい。化合物または組成物は、同じか、または異なる投与経路を介して投与することができる。化合物または組成物は、同時か、または交互のレジームに従って、療法の経過において同時または別の時間に、分けた形態で、または単一の形態で同時に投与することができる。
【００８１】
請求の組合せの各化合物の投薬量は、投与方法、治療される状態、状態の重症度、その状態が治療されるのかまたは予防されるのか、ならびに治療されるヒトの年齢、体重および健康状態を包含するいくつかのファクターに左右される。加えて、特定の患者についての薬理ゲノミクス（治療薬の薬物動態、薬力学的または効力プロファイルに対する遺伝子型の作用）情報が、使用される投薬量に影響を及ぼし得る。
【００８２】
理論に束縛されることはないが、本明細書では、ＡＶＰおよび関連ペプチドは、脊椎動物における化学シグナルのファミリーを表しており、かつ社会的行動および情動の制御において重要な機能を果たしていると考えられている。ＡＶＰは、全ての哺乳動物の視床下部においてニューロンで合成される。これは、正中隆起の神経終末から放出され、かつ下垂体へと輸送され、そこで、副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）の放出を、かつ最終的に、下垂体ＡＶＰ受容体でのその作用を介して循環におけるストレスホルモンのレベルを増大させる。下垂体の神経終末から、ＡＶＰはまた、全身の血流にも入って、そこで、心臓および血管では心臓の性能に影響を及ぼすように、かつ腎臓では尿量を減らすように作用する。ＡＶＰニューロンおよび神経線維はまた、脳の辺縁系全体で見出されている。ＡＶＰは、中枢神経系およびある種の末梢組織／部位において特異的Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）に結合することによって、その生理学的および行動作用を発揮する。３種の別個のＡＶＰ受容体サブタイプ、即ち、Ｖ１ａ、Ｖ１ｂおよびＶ２が同定されている。Ｖ１ａは、辺縁系および辺縁皮質において見出される主なＡＶＰ受容体であり、Ｖ１ｂ受容体は、辺縁系および下垂体に位置するが、これは、Ｖ１ａよりは狭く分布している。Ｖ２受容体は腎臓に限局されており、そこで、バソプレッシンの抗利尿作用を媒介する。Ｖ２は成体動物またはヒトの神経系においては発現されないと一般に考えられている。これらの発見によって、ＣＮＳ治療薬のための有望なターゲットとしてのＶ１ａおよびＶ１ｂ受容体に広く関心が集まっている。
【００８３】
本明細書では、ＰＴＳＤおよびＰＴＳＤの共存症における共通する筋道は、辺縁系、辺縁皮質、下垂体前葉および副腎皮質が原因で、かつそれらの間などでのＨＰＡ軸の障害およびバソプレッシンシグナル伝達の変化および／またはある種の神経伝達物質（ＣＲＨ、ＡＶＰなど）のフィードバックシグナル伝達、ある種の神経伝達物質および他のシグナル伝達分子（血漿ＡＣＴＨ、血漿コルチコステロンなど）の速度感度フィードバックの遅延ならびにそれらの機能不全であることが発見された。
【００８４】
理論に束縛されることはないが、本明細書では、現行の治療オプションの低い性能および新たなオプションの欠如はそれぞれ、ＰＴＳＤの複雑さと、障害の根底にある神経生物学における違いが原因であり得ると考えている。例えば、理論に束縛されることはないが、ＰＴＳＤを本明細書では、一群の障害であると考えている。例示的な共存症には、これらに限られないが大うつ病、不安障害、衝動性および怒り障害、間欠的爆発性障害、物質乱用などが包含される。
【００８５】
他の実施形態では、ＰＴＳＤ（ＤＳＭ−ＩＶ：３０９．８１）の軽減を必要とする患者を治療するための化合物、組成物、医薬品および方法を本明細書において記載する。他の実施形態では、１種または複数の全般性不安障害または関連不安障害などを包含する他の不安障害などの共通する共存症を伴うＰＴＳＤの軽減を必要とする患者を治療するための化合物、組成物、医薬品および方法を本明細書において記載する。他の実施形態では、ＤＳＭ−ＩＶ：３１２．３４などの共存性間欠的爆発性障害を伴うＰＴＳＤの軽減を必要とする患者を治療するための化合物、組成物、医薬品および方法を本明細書において記載する。他の実施形態では、ＤＳＭ−ＩＶ：２９６．３３などの大うつ病および治療抵抗性うつ病を包含する１種または複数のうつ病障害と共存しているＰＴＳＤの軽減を必要とする患者を治療するための化合物、組成物、医薬品および方法を本明細書において記載する。他の実施形態では、ＤＳＭ−ＩＶ：３０１．７、３０１．８３、３１２．８２などの１種または複数のインパルス制御／不安障害と共存しているＰＴＳＤの軽減を必要とする患者を治療するための化合物、組成物、医薬品および方法を本明細書において記載する。他の実施形態では、そのような共存症の組合せの軽減を必要とする患者を治療するための化合物、組成物、医薬品および方法を本明細書において記載する。
【００８６】
間欠的爆発性障害およびＰＴＳＤおよび他の不安障害は、国防総省および国立精神衛生研究所によって重大な医学的問題として認識されている。これらの状態は、現役兵士および帰還退役軍人において高い割合で観察されている。加えて、情動的、社会的および医学的結果は、これらの障害を患っている兵士を超えてさらにその家族へも及ぶと理解されている。現行の治療オプションには、抗うつ薬および抗不安薬の転用が包含されるが、それらのレジームは十分な効力を示さず、望ましくないか、不要な副作用をもたらす可能性があり、かつ報告によると、軽減は限られる。特に、間欠的爆発性障害に特異的ではないそのような現在利用されている薬物は、最小限有効であると報告されており、かつ性的機能不全、睡眠障害および場合によっては、自殺思考を包含する不要な副作用をもたらし得る。より有効で、またより少ない副作用を有する改善された治療が必要とされている。したがって、間欠的爆発性障害および他のストレス関連精神衛生状態の治療が必要とされている。他の実施形態では、重大な性的機能不全を伴うことなく、共存疾患および障害を伴うＰＴＳＤを包含するＰＴＳＤを治療するための方法、使用、組成物および化合物を本明細書において記載する。
【００８７】
脳におけるバソプレッシン受容体を標的とする本明細書に記載されている化合物は、間欠的爆発性障害および他のストレス関連精神衛生状態を治療するための新規な治療的アプローチを表している。バソプレッシン（ＡＶＰ）アンタゴニストの有望な有用性は、前臨床および臨床的観察をベースとしている。理論に束縛されることはないが、本明細書では、高レベルのＡＶＰは、不適切な攻撃性および怒りを示す個体の臨床的指標であり、かつストレスに応答しての障害と組合せ得ることが考えられている
【００８８】
他の実施形態では、本明細書に記載されている化合物は、Ｖ１ａ  ＡＶＰ受容体において活性である。他の実施形態では、本明細書に記載されている化合物は、Ｖ１ａ  ＡＶＰ受容体で選択的に活性であり、かつＡＶＰ受容体のＶ１ｂおよび／またはＶ２サブタイプなどの他のＡＶＰ受容体では、活性が低いか、かなり活性が低いか、かつ／または不活性である。他の実施形態では、本明細書に記載されている化合物は、Ｖ１ｂおよび／またはＶ２受容体と比較するとＶ１ａ受容体について１０倍選択的である。他の実施形態では、本明細書に記載されている化合物は、Ｖ１ｂおよび／またはＶ２受容体と比較するとＶ１ａ受容体について１００倍選択的である。他の実施形態では、本明細書に記載されている化合物は、Ｖ１ｂおよび／またはＶ２受容体と比較するとＶ１ａ受容体について１０００倍選択的である。他の実施形態では、本明細書に記載されている化合物は、Ｖ１ｂおよび／またはＶ２受容体と比較するとＶ１ａ受容体について１０，０００倍選択的である。
【００８９】
他の実施形態では、本明細書に記載されている化合物は、血液脳関門（ＢＢＢ）を超えて、高いＮＳ透過性を示す。他の実施形態では、本明細書に記載されている化合物は、ＰＴＳＤを治療するために脳において有効な用量レベルを示す。他の実施形態では、本明細書に記載されている化合物は、間欠的爆発性障害を治療するために脳において有効な用量レベルを示す。他の実施形態では、本明細書に記載されている化合物は、間欠的爆発性障害と共存しているＰＴＳＤを治療するために有効な用量レベルを示す。他の実施形態では、本明細書に記載されている化合物は、ＰＴＳＤならびに、これらに限られないが、間欠的爆発性障害、大うつ病性障害、不安および／または他のストレス関連気分障害のうちの１種または複数を包含する他の障害と共存するＰＴＳＤを治療する際の臨床効力に必要か、またはそれを上回る血漿レベルを示す。他の実施形態では、本明細書に記載されている化合物は、１日当たり２回（ｂ．ｉ．ｄ．）の投与と一致する薬物動態を示す。他の実施形態では、本明細書に記載されている化合物は、１日当たり１回（ｑ．ｄ．）の投与と一致する薬物動態を示す。本明細書では、ｂ．ｉ．ｄ．およびｑ．ｄ．投与の両方が、患者の服薬遵守を改善し、全体的に高い臨床的有効性をもたらすのに重要な特徴であり得ることが認められている。他の実施形態では、本明細書に記載されている化合物は、胃および血液において代謝的に安定である。他の実施形態では、本明細書に記載されている化合物はｉｎ  ｖｉｖｏおよびｉｎ  ｖｉｔｒｏの両方において、ＰＴＳＤならびに、これらに限られないが、間欠的爆発性障害、大うつ病性障害、不安障害、インパルス制御および怒り障害および／または他のストレス関連気分障害のうちの１種または複数を包含する他の障害と共存しているＰＴＳＤとの治療と一致する心臓血管安全性プロファイルを示す。他の実施形態では、本明細書に記載されている化合物は、呼吸器安全性をｉｎ  ｖｉｖｏで示す。
【００９０】
他の実施形態では、本明細書に記載されている化合物ならびにそれらを含有する医薬組成物および医薬品は、経口投与を用いた場合を包含して、高い血漿レベルおよび高い脳レベルを示す。他の実施形態では、本明細書に記載されている化合物ならびにそれらを含有する医薬組成物および医薬品は、経口投与を用いた場合を包含して、血液脳関門（ＢＢＢ）を超えることができる。他の実施形態では、本明細書に記載されている化合物ならびにそれらを含有する医薬組成物および医薬品は、これらに限られないが、神経伝達物質関連受容体、ステロイド受容体、イオンチャンネル、第２メッセンジャー受容体、プロスタグランジン受容体、成長因子およびホルモン受容体、他の脳および胃腸管ペプチド受容体、他の酵素などを包含する他の予め決定されたＧＰＣＲまたは他の予め決定された受容体に有意か、または拮抗する結合を伴うことなく、高いＣＮＳ生物学的利用能および高い親和性を示す。一態様では、本明細書に記載されている化合物ならびにそれらを含有する医薬組成物および医薬品は、神経伝達物質関連受容体、ステロイド受容体、イオンチャンネル、第２メッセンジャー受容体、プロスタグランジン受容体、成長因子受容体、ホルモン受容体、脳／腸ペプチド（バソプレッシン１を包含しない）および酵素を包含する、３５ＧＰＣＲ（Ｎｏｖａｓｃｒｅｅｎパネル）を包含する６４種の受容体からなる標準的なパネルに対して、１００ｎＭでは不活性か、または実質的に不活性である。
【００９１】
他の実施形態では、本明細書に記載されている化合物ならびにそれらを含有する医薬組成物および医薬品は、状況依存的である特異的行動作用を有する（例えばＦｅｒｒｉｓ  ＆  Ｐｏｔｅｇａｌ（１９８８年）を参照されたい）。例えば、他の実施形態では、本明細書に記載されている化合物ならびにそれらを含有する医薬組成物および医薬品は、攻撃性はブロックするが、性行動に対してはほとんど作用を有さないか、または作用を有さない。他の実施形態では、本明細書に記載されている化合物ならびにそれらを含有する医薬組成物および医薬品は、恐怖の追想はブロックするが、適切な状況下での恐怖の認識に対してはほとんど作用を有さないか、または作用を有さない。
【００９２】
実施例
方法の実施例
実施例
ヒトバソプレッシンＶ１ａ受容体結合アッセイ。ＣＨＯ細胞においてヒトＶ１ａ受容体を発現する細胞系（後記ではｈＶ１ａ細胞系と称する）は、Ｄｒ．  Ｍｉｃｈａｅｌ  Ｂｒｏｗｎｓｔｅｉｎ、ＮＩＭＨ、Ｂｅｔｈｅｓｄａ、ＭＤ、米国から入手した。ｈＶ１ａのｃＤＮＡ配列は、Ｔｈｉｂｏｎｎｉｅｒら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２６９、３３０４〜３３１０頁（１９９４年）に記載されており、その発現方法は、Ｍｏｒｅｌら（１９９２年）が記載したのと同じであった。ｈＶ１ａ細胞系を、１０％のウシ胎児血清および２５０μｇ／ｍｌのＧ４１８（Ｇｉｂｃｏ、Ｇｒａｎｄ  Ｉｓｌａｎｄ、ＮＹ、米国）を含むα−ＭＥＭ中で増殖させた。競合結合アッセイのために、ｈＶ１ａ細胞を、集密培養のフラスコから１：１０希釈で６ウェル培養プレートに蒔き、少なくとも２日間培養物中で維持した。次いで、培地を除去して、細胞を結合緩衝液２ｍｌ（２５ｍＭのＨｅｐｅｓ、０．２５％のＢＳＡ、１×ＤＭＥＭ、ＰＨ＝７．０）で洗浄した。各ウェルに、１ｎＭの３Ｈ−ＡＶＰを含有する結合緩衝液９９０μｌを添加し、続いてＤＭＳＯ中に溶解させた連続希釈された実施例化合物１０μｌを添加した。全てのインキュベーションを三重に行い、用量−阻害曲線は、総結合量（ＤＭＳＯ）およびＩＣ５０を包含する試験物質の５つの濃度（０．１、１．０、１０、１００および１０００ｎＭ）から構成された。１００ｎＭの冷ＡＶＰ（Ｓｉｇｍａ）を用いて、非特異的な結合を評価した。細胞を３７℃で４５分間インキュベートし、アッセイ混合物を除去し、かつ各ウェルをＰＢＳ（ｐＨ＝７．４）で３回洗浄した。１ウェルあたり２％ＳＤＳ１ｍｌを添加し、プレートを３０分間静置させた。ウェル中の全内容物を、シンチレーションバイアルに移した。各ウェルをＰＢＳ０．５ｍｌですすぎ、次いで、これを対応するバイアルに添加した。次いで、シンチレーション液（Ｅｃｏｓｃｉｎｔ、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ、Ａｔｌａｎｔａ、  Ｇｅｏｒｇｉａ）を、１バイアル当たり３ｍｌで添加した。試料を、液体シンチレーションカウンター（Ｂｅｃｋｍａｎ  ＬＳ３８０１）中でカウントした。ＩＣ５０値を、Ｐｒｉｓｍ  Ｃｕｒｖｅフィッティングソフトウェアによって計算した。
【００９３】
ＤＭＳＯ中に溶解させた、前述の実施例において例示されたアルカン二酸エステルおよびアミドの全てを、このアッセイで試験した。結合曲線は、Ｔｈｉｂｏｎｎｉｅｒら（１９９４年）が記載した方法に従って生成した。［３Ｈ］−ＡＶＰをｈＶ１ａ細胞培養物に添加し、続いて１０倍希釈の各試験化合物を添加した。全ての活性化合物は、用量依存性の競合結合曲線を示し、ＩＣ５０およびＫｉ値は、ヒトＶ１ａ受容体を発現するＣＨＯ細胞（ｈＶ１ａ細胞系）においてＶ１ａ受容体に対する高親和性結合の特徴を示した。例えば実施例２２５は、用量依存性の競合結合曲線を示し、ＩＣ５０値（１．８６〜２．１３ｎＭ）およびＫｉ値（１．１４〜１．３０ｎＭ）を示した。
【００９４】
例示的な化合物での結合親和性（ＩＣ５０）および阻害定数（Ｋｉ）を、次の表に示す。
【表１】
2013535425.tif 000024
2013535425.tif 000025
2013535425.tif 000026
【００９５】
実施例
ヒトバソプレッシンＶ１ｂ受容体発現細胞。ヒトのバソプレッシン受容体１ｂ（ｈＶ１ｂ）ｃＤＮＡ（Ｌｏｌａｉｔら、「Ｅｘｔｒａｐｉｔｕｉｔａｒｙ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｒａｔ  Ｖ１ｂ  ｖａｓｏｐｒｅｓｓｉｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｇｅｎｅ」、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．米国．９２：６７８３〜７（１９９５年）；ｄｅ  Ｋｅｙｅｒら、「Ｃｌｏｎｉｎｇ  ａｎｄ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｈｕｍａｎ  Ｖ３（ＶＩｂ）  ｐｉｔｕｉｔａｒｙ  ｖａｓｏｐｒｅｓｓｉｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ」、ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．３５６：２１５〜２０頁（１９９４年）；Ｓｕｇｉｍｏｔｏら、「Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｃｌｏｎｉｎｇ  ａｎｄ  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ｃＤＮＡ  ｅｎｃｏｄｉｎｇ  ｔｈｅ  ｈｕｍａｎ  Ｖ１ｂ  ｖａｓｏｐｒｅｓｓｉｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ」、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６９：２７０８８〜９２頁（１９９４年）を参照されたい）を、哺乳類細胞発現ベクターＰＣＩ−ｎｅｏ（Ｐｒｏｇｍｅｇａ）中にＥｃｏＲ１部位で挿入した。ＨＶ１Ｂ  ｃＤＮＡを担持する組み換えプラスミドを、形質転換Ｅ．ｃｏｌｉクローンにおいて同定し、チャイニーズハムスター卵巣細胞（ＣＨＯ−Ｋ１、ＡＴＣＣ）へのトランスフェクションに用いた。Ｆｕｇｅｎｅ−６介在トランスフェクション技術（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｍａｎｎｈｅｉｍ）を用いて、２マイクログラムのｈＶ１ｂ受容体ＤＮＡを、６ウェルプレートで培養されている１０５個のＣＨＯ細胞に導入した。トランスフェクションの２４時間後、培養液に補足されたＧ−４１８（０．２５ｍｇ／ｍｌ）の選択の下に細胞を培養した。３日後、限定希釈を実施して、９６ウェルプレートで単一細胞クローンを得た。２週間の増殖期間の後、モノクローンを、２組の１２ウェルプレートに拡張した。集密細胞層が得られたら、１組のウェルを、トリチウム標識アルギニン−バソプレッシンに対するその結合能力に関してアッセイした（ＮＥＮ）。スクリーニングされた６０個のクローンの内、初めに９個の陽性クローンが同定され、最高のＡＶＰ結合度を示したクローンを、ｈＶ１ｂ親和性スクリーニングのための恒久細胞系統として保存した。
【００９６】
実施例
ヒトまたはラットのバソプレッシンＶ１ａ、Ｖ１ｂおよびＶ２細胞をベースとする受容体結合アッセイ。Ｖ１ｂ細胞系（ヒトまたはラットのＶ１ｂ受容体を発現する細胞）を７５ｃｍ２フラスコにおいて、１０％のウシ胎児血清および２５０ｕｇ／ｍｌのＧ４１８（Ｇｉｂｃｏ、Ｇｒａｎｄ  Ｉｓｌａｎｄ、ＮＹ）を補足されたα−ＭＥＭ培養液中で増殖させた。競合結合アッセイのために、製造者のプロトコルに従って、酵素無添加のＰＢＳをベースとする細胞解離液（Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ  Ｍｅｄｉａ、Ｐｈｉｌｉｐｕｒｓｂｕｒｇ、ＮＪ）によってｈＶ１ｂ細胞を解離した。細胞を、１８プレートに対して１フラスコの割合で（割合は集密度に従って調整すべき）１２ウェル培養プレートに蒔き、培養を２〜３日間維持した。次いで、培地を除去し、室温で、結合緩衝液２ｍｌ（２５ｍＭのＨｅｐｅｓ、０．２５％のＢＳＡ、１×ＤＭＥＭ、ｐＨ＝７．０）で細胞を１回洗浄した。各ウェルに、１ｎＭの３Ｈ−ＡＶＰを含有する結合緩衝液９９０ｕｌを加え、続いて、ＤＭＳＯに全て溶解させた連続希釈試験化合物１０μｌまたは冷却ＡＶＰを添加した。全てのインキュベーションを三重に行い、かつ用量−阻害曲線は、総結合量（ＤＭＳＯのみ）および５つの濃度（０．１、１．０、１０、１００および１０００ｎｍ）の試験薬剤または冷却ＡＶＰから構成され、その際、ＩＣ５０を含んだ。細胞を、加湿インキュベータにおいて３７℃で３０分間インキュベートした。次に、アッセイ混合物を取り除き、各ウェルを、ＰＢＳ（ｐＨ＝７．４）で３回洗浄した。洗浄後、１ウェル当たり２％ＳＤＳ１ｍｌを加え、プレートを室温で１５分間静置させた。溶解細胞が確実に解離するようにプレートを穏やかに叩いた。ウェル中の内容物全体をシンチレーションバイアルに移した。次いで、各ウェルをＰＢＳ０．５ｍｌですすぎ、対応するバイアルに加えた。次いで、シンチレーション液（Ｅｃｏｓｃｉｎｔ、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ、Ａｔｌａｎｔａ、Ｇｅｏｒｇｉａ）を１バイアル当たり３ｍｌで加えた。試料を、液体シンチレーションカウンター（Ｂｅｃｋｍａｎ  ＬＳ３８０１）でカウントした。Ｐｒｉｓｍ  Ｃｕｒｖｅフィッティングソフトウェアを用いて、ＩＣ５０およびＫｉ値を計算した。先行する表に示されている例示的な化合物は、１００ｎＭ超または１０００ｎＭ超の結合定数を示す。例示的な阻害データ（Ｋｉ、ｎＭ）を次の表で、選択された実施例化合物について示す。
【表２】
2013535425.tif 000027
【００９７】
実施例
ホスファチジルイノシトール代謝回転の阻害（Ｖ１ａ）。バソプレッシンの生理学的作用は、特定のＧタンパク質共役受容体を介して媒介される。バソプレッシンＶ１ａ受容体は、Ｇタンパク質のＧｑ／Ｇ１１ファミリーと結合して、ホスファチジルイノシトールの代謝回転を媒介する。本発明の化合物のアゴニストまたはアンタゴニストの特徴は、以下の段落に記載された手順によって、ホスファチジルイノシトールのバソプレッシン媒介性の代謝回転を阻害するその能力で決定することができる。例示的な化合物である実施例３５、４４、８８、１１０および１３３の化合物をこのアッセイで試験したところ、それらがバソプレッシンＶ１ａアンタゴニストであることが見出された。
【００９８】
実施例
バソプレッシンＶ１ｂ媒介性ホスファチジルイノシトール代謝回転の阻害、アンタゴニスト活性のための機能性アッセイ。バソプレッシンの生理学的作用は、特異的Ｇタンパク質共役受容体を介して媒介される。バソプレッシンＶ１ｂ受容体は、Ｇタンパク質に結合し、これはｃＡＭＰに結合する。本明細書に記載されている化合物のアゴニストまたはアンタゴニストの特徴は、以下の段落に記載された手順を包含する慣用の方法を使用することによって、ホスファチジルイノシトールのバソプレッシン媒介性の代謝回転を阻害するその能力で決定することができる。
【００９９】
細胞培養および細胞の標識。アッセイの３日前に、ｈＶ１ａまたはｈＶ１ｂ細胞のほぼ集密な培養物を解離して、６ウェル組織培養プレートに播種したが、その際、各７５ｃｍ２のフラスコから約１００のウェルに播種した（１２：１の分割比に等価）。各ウェルは増殖培地１ｍＬを、２μＣｉの［３Ｈ］ミオイノシトール（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、Ｓｔ．  Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、米国）と共に含有した。
【０１００】
ヒトまたはラットＶ１ｂ受容体を発現する細胞を、１０％のウシ胎児血清および０．２５ｍｇ／ｍｌのＧ４１８を含有するアルファ改変最小必須培地中で増殖させる。アッセイの３日前に、ほぼ集密な培養物を解離して、６ウェル組織培養プレートに播種したが、その際、各７５ｃｍ２のフラスコから約１００のウェルに播種した（１２：１の分割比に等価）。各ウェルは増殖培地１ｍＬを、２μＣｉの［３Ｈ］ミオイノシトール（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、Ｓｔ．  Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、米国）と共に含有する。
【０１０１】
インキュベーション（Ｖ１ａおよびＶ１ｂ）。全てのアッセイを、ベースおよび１０ｎＭのＡＶＰ（両方ともｎ＝６）を除いて、三重に行った。ＡＶＰ（（アルギニンバソプレッシン）、Ｐｅｎｉｎｓｕｌａ  Ｌａｂｓ、Ｂｅｌｍｏｎｔ、ＣＡ、米国（＃８１０３））を０．１Ｎの酢酸に溶かした。試験物質をＤＭＳＯに溶かし、かつＤＭＳＯ中で２００倍の最終試験濃度まで希釈した。試験物質およびＡＶＰ（または対応する体積のＤＭＳＯ）を別々に、ＤＭＳＯ中の５μＬとして、アッセイ緩衝液１ｍＬ（Ｔｙｒｏｄｅ平衡塩溶液、５０ｍＭのグルコース、１０ｍＭのＬｉＣｌ、１５ｍＭのＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．４、１０μＭのホスホラミドンおよび１００μＭのバシトラシンを含有）を含有する１２×７５ｍｍのガラス試験管に添加した。インキュベーションの順番を無作為化した。前標識培地を取り除き、０．９％ＮａＣｌ１ｍＬで単層を１回洗浄し、対応するウェルにアッセイ管の内容物を移すことによって、インキュベーションを開始した。そのプレートを３７℃で１時間インキュベートした。インキュベーション培地を除去し、氷冷５％（ｗ／ｖ）トリクロロ酢酸５００μＬを添加し、このウェルを１５分間静置させることによってインキュベーションを終わらせた。
【０１０２】
［３Ｈ］イノシトールリン酸塩の測定（Ｖ１ａおよびＶ１ｂ）。ＢｉｏＲａｄ  Ｐｏｌｙ−Ｐｒｅｐ  Ｅｃｏｎｏ−Ｃｏｌｕｍｎｓに、樹脂由来のＡＧ  １  Ｘ−８  １００−２００ギ酸０．３ｍＬを充填した。樹脂を水と１：１で混合し、かつ０．６ｍＬを各カラムに添加した。次いでカラムを水１０ｍＬで洗浄した。シンチレーションバイアル（２０ｍＬ）を各々のカラムの下に置いた。各ウェルについて、内容物をミニカラムに移し、その後にウェルを蒸留水０．５ｍＬで洗浄し、それもミニカラムに添加した。次いで、カラムを５ｍＭのミオイノシトール５ｍＬで２回洗浄して遊離のイノシトールを溶出した。アリコット（１ｍＬ）を２０ｍＬのシンチレーションバイアルに移して、Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｒｅａｄｙ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｐｌｕｓ１０ｍＬを添加した。ミオイノシトール洗浄が完了した後に、空のシンチレーションバイアルをカラムの下に置き、かつ［３Ｈ］イノシトールリン酸塩を、０．１Ｎのギ酸を含有する０．５Ｍのギ酸アンモニウム１ｍＬを３回添加することで溶離した。溶離条件を最適化して、イノシトール一リン酸塩、二リン酸塩および三リン酸塩を、より代謝的に不活性な四−、五−および六−リン酸塩を溶離することなく、回収した。各試料に、高塩容量のシンチレーション液１０ｍＬ、例えばＴｒｕ−Ｃｏｕｎｔ  Ｈｉｇｈ  Ｓａｌｔ  ＣａｐａｃｉｔｙまたはＰａｃｋａｒｄ  Ｈｉｏｎｉｃ−Ｆｌｕｏｒを添加した。各ウェルに２％ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）１ｍＬを添加し、そのウェルを少なくとも３０分間静置させ、その溶液を２０ｍＬのシンチレーションバイアルに移し、次いで、そこにＢｅｃｋｍａｎ  Ｒｅａｄｙ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｐｌｕｓシンチレーション液１０ｍＬを添加することによって、イノシトール脂質を測定した。試料を、Ｂｅｃｋｍａｎ  ＬＳ  ３８０１液体シンチレーションカウンターで１０分間カウントした。各ウェルについての総イノシトール取り込みを、遊離のイノシトール、イノシトールリン酸塩およびイノシトール脂質の合計として計算した。
【０１０３】
データ分析（Ｖ１ａおよびＶ１ｂ）：濃度阻害実験。ＡＶＰについての濃度応答曲線および試験物質対１０ｎＭのＡＶＰについての濃度阻害曲線を、４パラメーターのロジスティック関数への非線形最小二乗曲線フィッティングによって分析した。最適なフィッティングを得るために、ベースの、および最大のイノシトールリン酸塩についてのパラメーター、ＥＣ５０またはＩＣ５０およびヒル係数のパラメーターを変動させた。この曲線フィッティングは、標準偏差は放射能のｄｍｐに比例するという仮定のもとで重み付けした。ＡＶＰについての完全な濃度応答曲線を各実験で描いた。同じ実験のＡＶＰについてのＥＣ５０に基づきＣｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ式を適用することによって、ＩＣ５０値を、シグナル伝達分子ＩＰ３の産生におけるＡＶＰに対するアンタゴニスト活性を反映しているＫｉ値に変換した。イノシトールリン酸塩は、総イノシトール取り込みの１０６ｄｐｍあたりのｄｐｍとして表した。
【０１０４】
データ分析（Ｖ１ａおよびＶ１ｂ）：競合実験。試験物質のＶ１ａ競合性について試験するための実験は、２つ以上の濃度の試験物質の存在下および不在下におけるＡＶＰについての濃度応答曲線から構成された。試験物質によるＶ１ｂ競合性について試験するための実験は、すくなくとも５つ以上の濃度の試験物質の存在下および不在下におけるＡＶＰについての濃度応答曲線から構成された。データを、以下の競合ロジスティック方程式に当てはめた：
【数１】
2013535425.tif 000028
［式中、Ｙは、イノシトールリン酸塩のｄｐｍであり、Ｂはベースのイノシトールリン酸塩の濃度であり、Ｍはイノシトールリン酸塩の濃度における最大増加であり、Ａは、アゴニスト（ＡＶＰ）の濃度であり、Ｅは、アゴニストのＥＣ５０であり、Ｄはアンタゴニスト（試験物質）の濃度であり、ＫはアンタゴニストのＫｉであり、Ｑは協同性（ヒル係数）である］。
【０１０５】
化合物実施例２２５は、ＩＣ５０値（２．６８ｎＭ）およびＫｉ値（０．０５ｎＭ）でＡＶＰの作用の用量依存性の抑制をもたらした。これらの値は、実施例２２５の高親和性結合およびヒトＶ１ａ受容体を介してのイノシトール脂質合成のその阻害と一致する。
【０１０６】
実施例
ＰＴＳＤおよびストレス関連情動性疾病を治療するための本明細書に記載されている化合物および組成物の使用を、捕食性恐怖の条件づけのモデルを使用して確立する。そのモデルでは、無条件刺激として自然の捕食者であるフェレットに曝露される一方で、条件刺激として高度に報酬的なスクロースの味を経験させるラットのｆＭＲＩデータを使用する。スクロースの味は、フェレットの外傷性記憶と関連づけられる。数週間後には、スクロースの味だけにも応答して、ラットは、辺縁皮質および海馬における脳活性の過覚醒パターンを示す。外傷性記憶と関連した刺激に応答しての脳活性のこの過覚醒パターンは、ＰＴＳＤに特徴的である。データは、スクロースに曝露されることによって惹起される恐怖の記憶に関連した脳活性は、捕食者に対する当初の曝露よりも高いことを示している。したがって、恐怖の記憶は、恐怖自体よりも悪い。本明細書に記載されている化合物および組成物での治療は、未処理の動物におけるスクロース随伴外傷性記憶で観察される過覚醒をブロックする。本明細書に記載されている化合物は、捕食性恐怖を無条件刺激として、かつスクロースの味を条件刺激として利用するラットにおけるＰＴＳＤのこの新たな前臨床モデルにおいて有効である。Ｖ１ａ受容体アンタゴニストＡＶＮ５７６で予め治療することで、捕食者に曝露された数週間後に、スクロースの味によって誘発される過覚醒脳活性化パターンがブロックされた。本明細書に記載されている化合物はまた、うつ病（社会的相互作用試験）、不安（高架十字迷路、明暗シャトルボックス）および攻撃性（定住体：侵入体試験）の確立されているモデルにおいても有効である。
【０１０７】
捕食者恐怖条件づけでは、嫌悪無条件刺激（捕食の凶兆）を条件刺激としてのスクロースの味と並置する。画像診断セッションの間に、覚醒しているラットを、マグネットのボア内に置かれている生きているセーブルフェレットに曝露する。この捕食者の提示を、ラットの舌にスクロースを施与して、かつ施与せずに行う。数週間後には、フェレットが居なくても、スクロース（条件刺激としての）を施与するだけで記憶の想起が、脳活性の強力な上昇を誘発し、これは、捕食者の当初提示を遙かに上回る。脳活性のこの過覚醒パターンは、情動経験、学習および記憶に関係する神経回路である辺縁皮質、海馬および扁桃体−神経回路に集中しており、これらは、ＰＴＳＤおよびＰＴＳＤに多くの場合に共存するものを包含する他の神経精神障害に関与している（例えば、Ｆｅｒｒｉｓら、Ｉｍａｇｉｎｇ  ｔｈｅ  Ｎｅｕｒａｌ  Ｃｉｒｃｕｉｔｒｙ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｎｔｒｏｌ  ｏｆ  Ａｇｇｒｅｓｓｉｖｅ  Ｍｏｔｉｖａｔｉｏｎ．  ＢＭＣ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ、９（１）：１１１（２００８年）；Ｓｈｉｎ  ＆  Ｌｉｂｅｒｚｏｎ、Ｔｈｅ  ｎｅｕｒｏｃｉｒｃｕｉｔｒｙ  ｏｆ  ｆｅａｒ，  ｓｔｒｅｓｓ，  ａｎｄ  ａｎｘｉｅｔｙ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ．、Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ．３５（１）：１６９〜９１（２０１０年）；Ｐｒｉｃｅ  ａｎｄ  Ｄｒｅｖｅｔｓ、２００９；Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚら、２００９年を参照されたい）。このモデルは、いくつかの理由において独特であるが、最も重要なことには、これは、捕食性恐怖を高度に報酬的な嗜好性刺激であるスクロースに関連付けている。理論に束縛されることはないが、本明細書では、そのモデルは、情動性ジレンマを並置しており、これは、戦闘地域から帰還した兵士におけるＰＴＳＤの基礎にある複雑な関連をよく反映し得ると考えている。
【０１０８】
機能的ＭＲＩプロトコル。実験を、Ｂｒｕｋｅｒ  Ｂｉｏｓｐｅｃ  ７．０Ｔ／２０ｃｍ  ＵＳＲ水平マグネット（Ｂｒｕｋｅｒ、Ｂｉｌｌｅｒｉｃａ、ＭＡ  米国）および１２０−μｓ上昇時間が可能な２０−Ｇ／ｃｍ磁界勾配インサート（ＩＤ＝１２ｃｍ）（Ｂｒｕｋｅｒ）において行う。無線周波数シグナルを、動物抑制体に組み込まれた二重コイルエレクトロニクスを用いて送信し、かつ受信する（Ｌｕｄｗｉｇら、２００４）。各画像診断セッションの開始時に、ＲＡＲＥパルスシークエンスを使用して、高分解能解剖学的データセットを集める（１４スライス；１．２ｍｍ；ＦＯＶ３．０ｃｍ；２５６×２５６；ＴＲ  ２．１秒；ＴＥ  １２．４ｍｓｅｃ；ＮＥＸ  ６；６．５分の収集時間）。マルチスライス高速スピンエコーシークエンスを使用して、機能的イメージを得る。単一スキャニングセッションによって、６秒毎に１４のスライスを得（ＴＲ＝２１０８ｍｓｅｃ、ＴＥｅｆｆ＝５３．２ｍｓｅｃ、ＲＡＲＥファクター＝１６、ＮＥＸ  １）、１０分のスキャンで１００回繰り返す。基線機能的イメージ収集の５分の後に、フェレット／スクロースまたはスクロースのみを導入し、かつさらに５分間の機能的イメージを得る。
【０１０９】
スキャニングセッション。画像診断セッションの間に、雄のＬｏｎｇ  Ｅｖａｎｓラットを、マグネットのボアに置かれているビバリウムに閉じこめられている成体の雄のセーブルフェレットまたは空のビバリウムに曝露する。一連のＰＥ１０管を、抑制システムの前面にある開口部に通し、かつラットの口中に置く。ヘッドホルダーに組み込まれている噛み棒によって、ラットの口をやや開けておく。フェレットまたは空のビバリウムが入ったら、１０％スクロース溶液または水０．１ｍｌを管を介して投与する。心拍数、呼吸および温度の変化を、１０分のスキャニングセッションを通じて非観血的に監視する。画像診断セッションの後に、ラットをそのホームケージに戻し、かつ１４日後の次の画像診断まで、平静にさせておく。動物を１２：１２明暗サイクルで単独飼育し、かつ食餌および水を自由に摂らせる。
【０１１０】
ラットの扁桃体および海馬と共に、ペーペズ回路（情動経験に関係する辺縁皮質）の３Ｄ表示を集めた。ペーペズの皮質回路の領域には、縁前方皮質、第二運動皮質、前側帯状皮質、一次体性感覚皮質、嗅内皮質、前視床、乳頭体、脳梁膨大後部皮質、島皮質および眼窩上皮質が包含された。扁桃体の領域には、ベッド核（ｂｅｄ  ｎｕｃｌｅｕｓ）分界条、前核、基底核、後核、内側核、皮質核、外側核および中心核が包含された。海馬の領域には、鋸歯、海馬台、ＣＡ１およびＣＡ３が包含された。図１を参照すると、黒色の領域は、各条件の８匹の動物で平均した有意なＢＯＬＤ活性化を示している。
【０１１１】
１０分の画像診断セッションの間、全ての動物は完全に意識があった（対照５匹対刺激５匹）。（Ａ）は、フェレットのみでの無条件活性化パターンを示している。（Ｂ）は、ＡＶＮ５７６（５ｍｇ／体重ｋｇ）で予め処理した後、フェレットのみでの無条件活性化パターンを示している。（Ｃ）は、２週後にマグネット中で動物をスクロースのみに再曝露した場合の条件活性化パターンを示している。（Ｄ）は、動物をＡＶＮ５７６（５ｍｇ／体重ｋｇ）で予め処置し、かつ２週後にマグネット中でスクロースのみに再曝露した場合の条件活性化パターンを示している。データをフェレットのみ＋スクロース（図示せず）についての無条件活性化パターンについても集めた。フェレット（Ａ）またはフェレットおよびスクロース（図示せず）と比較して、動物をスクロースのみに再曝露すると（Ｃ）、ペーペズの皮質回路、扁桃体および海馬の全ての領域が、活性化の上昇を示した。内側皮質、前側帯状皮質、皮質核および中心核を除いて、全ての上昇が有意であった（ｐ＜０．０５）。（Ｄ）のデータは、本明細書に記載されている化合物でラットを予め処理すると、動物が条件づけ後にスクロースのみに再曝露された場合に、情動経験、学習および記憶に関連する神経回路における脳の活性化が有意に低下することを示している。（Ｃ）のデータは、無条件試験動物における捕食性恐怖応答が保持されていることを示している。
【０１１２】
ＡＶＮ５７６（実施例２６６）は、捕食性恐怖記憶の追想をブロックするのに有効であった。理論に束縛されることはないが、本明細書では、バソプレッシンは、恐怖の記憶に関係しているが、恐怖応答自体には関係していないと考えられている。本明細書に記載されている化合物は、嫌悪記憶の追想に関係している過覚醒脳活性パターンを緩和させる。恐怖回路における過覚醒のパターンが、ＰＴＳＤの患者において報告されている（例えば、Ｓｈｉｎら、Ｒｅｇｉｏｎａｌ  ｃｅｒｅｂｒａｌ  ｂｌｏｏｄ  ｆｌｏｗ  ｉｎ  ｔｈｅ  ａｍｙｇｄａｌａ  ａｎｄ  ｍｅｄｉａｌ  ｐｒｅｆｒｏｎｔａｌ  ｃｏｒｔｅｘ  ｄｕｒｉｎｇ  ｔｒａｕｍａｔｉｃ  ｉｍａｇｅｒｙ  ｉｎ  ｍａｌｅ  ａｎｄ  ｆｅｍａｌｅ  ｖｉｅｔｎａｍ  ｖｅｔｅｒａｎｓ  ｗｉｔｈ  ＰＴＳＤ．  Ａｒｃｈ  Ｇｅｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  Ｆｅｂ；６１（２）：１６８〜７６（２００４年）；ＳｈｉｎおよびＬｉｂｅｒｚｏｎ、２０１０年を参照されたい）。
【０１１３】
実施例
ラットにおけるストレスおよび攻撃性の定住体−侵入体モデル。神経画像診断を使用して、対照と比較して試験化合物を用いた場合のストレス／覚醒のブロックを評価する。覚醒ラットで画像診断法を使用して、機能性回路に対するＡＶＮ２５１−ＨＣｌの作用を試験した。アッセイについての追加的な詳細は、Ｆｅｒｒｉｓら（２００８年）に記載されている。その研究によって、フルオキセチンと比較したＡＶＮ２５１−ＨＣｌのＣＮＳ作用およびＡＶＮ２５１−ＨＣｌによって生じる分化神経生物学的変化の提示が得られた（ＡＶＮ２５１−ＨＣｌは、性モチベーションをそのまま残す一方で、フルオキセチンは、この回路の活性化を著しく低下させた）。
【０１１４】
雌のケージメイトと一緒の雄のラットは、雄の侵入体の存在下で起毛する。この起毛は、ストレスおよび攻撃の意図の徴候であり、かつ、脳におけるストレス／覚醒回路の活性化を随伴する。ＡＶＮ２５１−ＨＣｌ処置（５ｍｇ／ｋｇ）は、このストレス回路の活性化をブロックする。重要なことに、その作用は特異的であるようである。それというのも、性的動機付け刺激（エストロゲン−プロゲステロン感作された雌）に応答しての中間皮質辺縁ドーパミン報酬系機能は、ＡＶＮ２５１−ＨＣｌの存在下では完全なままであった。６対の雄：雌からの定住雄ラットを、完全に意識のある間に画像診断した。単一の画像診断セッションの間、これらの雄をビヒクルまたはＡＶＮ２５１−ＨＣｌ（５ｍｇ／ｋｇ）で処理した。
【０１１５】
そのメイトのみと、メイト＋侵入体と、かつＡＶＮ２５１−ＨＣｌの存在下でメイト＋侵入体と対峙している定住雄についての脳活性化の全体積を、３Ｄモデルとして見ることができる。ＡＶＮ２５１−ＨＣｌ治療を伴うと、大部分の領域においてＢＯＬＤシグナルの全般的な低下が存在するようである一方で、新規の受容性の雌の存在によって評価した場合、性的動機付けは、Ｖ１ａ受容体のブロックによって影響を受けなかった。画像診断は、新規な雌が刺激として示された場合、異なる脳領域の強力な活性化を示す。さらに、ＡＶＮ２５１−ＨＣｌで処理された雄の定住体は、そのホームケージ環境において、受容性の雌（エストロゲン／プロゲステロン処理された卵巣切除された新規な雌）に対して通常の性行動を示す。
【０１１６】
侵入体の雄に応答してのストレス回路の活性化を、半透明シェルとして尾／背透視から見られる脳スキャンを得ることによって評価する。活性化ボクセルの位置限定を活性化の３Ｄボリュームとしてマッピングするが、これは、それぞれ１０の対象から構成される。完全に登録し、かつセグメント化したら、各対象についての統計的応答をボクセル×ボクセルベースで平均する。２．０％閾値を超えるそれらの平均ボクセルを、その適切な空間的位置に示す。機能性画像を、意識のあるラットで４．７Ｔで得る。
【０１１７】
実施例３４Ａ（ＡＶＮ２５１）または実施例３３Ｉ（ＡＶＮ２４６）の経口投与はそれぞれ、対象と比較してストレスおよび攻撃動機付けをブロックした。試験化合物は、侵入体刺激に応答して通常は生じるストレス／覚醒回路活性を緩和する。
【０１１８】
性的動機付けもまた、ＡＶＮ２５１の存在下での報酬回路を活性化する。一次嗅覚系および報酬（中脳皮質ドーパミン作動系）経路における３Ｄモデルにおいて見られるとおり、ＡＶＮ２５１−ＨＣｌは選択的に攻撃性動機付けをブロックするが（メイト／侵入体）、性的動機付けはブロックしない（新規の雌）。活性化の３Ｄ体積は、各条件において１０対象で得られた結果から構成される。ボクセル×ボクセルベースでのかなりの低下が、処理群のメイト／侵入体シナリオにおいて両方の系で観察された。しかしながら、新規な雌のシナリオでは、両方の系が活性なままであることを示した。測定される特定の嗅覚系には、前嗅覚核、嗅結節、梨状皮質、小脳外側嗅索および嗅内皮質が包含された。測定される特定のドーパミン作動系には、前辺縁皮質、側坐核、複側淡蒼球、背内側視床および複側被蓋野が包含された。
【０１１９】
実施例
神経画像診断によって、重要な脳領域におけるストレスのブロックを示す。そのメイト＋侵入体と一緒に居る場合、即ち、高度にストレスの高い刺激下で、意識のあるラットを画像診断した。試験セッションの９０分前にＡＶＮ２５１（５ｍｇ／ｋｇ）で予め処理すると、ストレス／覚醒応答が遮断された。性的動機付けおよび行動は完全なままであった。扁桃体、皮質、海馬および視床を包含する脳の別の領域を評定したが、それぞれ、同様の結果を示した。
【０１２０】
実施例
ハムスターでの定住体−侵入体モデル。慣れていない雄のハムスターを、他の雄のハムスターのホームケージに入れて、攻撃的攻撃性を包含する十分に規定されたシークエンスの敵対行動を、定住体から誘発する。
【０１２１】
Ｈａｒｌａｎ  Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ、ＩＮ）から入手した雄のシリアンゴールデンハムスター（Ｍｅｓｏｃｒｉｃｅｔｕｓ  ａｕｒａｔｕｓ）（１４０〜１５０ｇ）をＰｌｅｘｉｇｌａｓケージ（２４ｃｍ×２４ｃｍ×２０ｃｍ）内で個別に飼育し、逆の明暗サイクル（明１４時間：暗１０時間；１９：００に点灯）で維持し、かつ食餌および水を自由に摂らせた。動物を試験前に、逆明暗サイクルに少なくとも２週間順応させる。全ての行動試験を、概日サイクルの暗相の間に行う。
【０１２２】
行動測定および分析。ハムスターは夜行性であるので、行動試験を、暗相の最初の１時間の間に、暗い赤色照明の下で行う。１０分の試験期間にわたって、定住体をストレス、例えば、侵入体を噛むまでの潜伏時間、侵入体との全接触時間、噛んだ全回数および側腹部マーキングに応じてスコアリングする（Ｆｅｒｒｉｓ，Ｃ．Ｆ．、Ｐｏｔｅｇａｌ，Ｍ．、Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｂｅｈａｖｉｏｒ、４４、２３５〜２３９（１９８８年））。側腹部マーキングは、ハムスターがその背をアーチ型にし、かつ環境中の対象に対して、フェロモンを産生する側腹部腺をこすりつける嗅覚コミュニケーションの一形態である（Ｊｏｈｎｓｔｏｎ、Ｒ．Ｅ．Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ、Ｉｎ：  ＴＨＥ  ＨＡＭＳＴＥＲ  ＲＥＰＲＯＤＵＣＴＩＯＮ  ＡＮＤ  ＢＥＨＡＶＩＯＲ．、Ｓｉｅｇｅｌ，Ｈ．Ｉ．編、Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１２１〜１５４頁（１９８５年））。側腹部マーキング頻度は、攻撃的遭遇の間に著しく増大し、かつ闘争を開始し、かつ勝利した優位な動物では特に多い（Ｆｅｒｒｉｓ，Ｃ．Ｆ．ら、Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｂｅｈａｖｉｏｒ、４０、６６１〜６６４（１９８７年））。
【０１２３】
本明細書に記載されている化合物を、５匹の動物からなる５つの群を使用して、それぞれ広い用量（１００ｎｇ／ｋｇ、１０μｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇおよび対照として食塩水ビヒクル）にわたって試験する。経口胃管の９０分後に、侵入体をホームケージに入れ、かつ定住体を攻撃性についてスコアリングする。攻撃性試験の後に、動物を開放地パラダイムおよび性的動機付けにおける運動活動についてスクリーニングする。
【０１２４】
パラメトリックデータ、即ち、潜伏時間および接触時間を一元ＡＮＯＶＡで、続いてＮｅｗｍａｎ−Ｋｅｕｌｓ事後試験で分析する。非パラメトリックデータ、即ち、噛んだ回数および側腹部マーキングは、Ｋｒｕｓｋａｌ−Ｗａｌｌｉｓ試験で、続いてＭａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ  Ｕ試験で分析して、グループ間での差違を決定する。
【０１２５】
本明細書に記載されている化合物を投与することによって、噛むまでの潜伏時間は長くなり、かつ噛んだ回数は低下したが、このことは、処理された動物におけるより低いストレスレベルを示している。接触時間もまた、長くなり得る。
【０１２６】
実施例
うつ病のマウス慢性従属モデル。社会的ストレスは、いくつかの精神病理の病因におけるファクターであり、その際、個体は、脆弱性において異なる。成体の雄マウスを、定住／侵入二分子が慢性的に感覚的に接触し、かつ物理的に毎日相互作用して生活する慢性心理社会的ストレスモデルに掛ける。この手順によって慢性的に劣位に置かれる侵入動物は、うつ病およびうつ病関連障害に特徴的な行動を示す。
【０１２７】
実施例
社会的相互作用試験における抗うつ作用。慢性の社会的服従は、うつ病様の生理学的および行動プロファイルを示す動物を生じさせるための標準的な方法である。マウスにおける迅速な服従パラダイムは、社会的相互作用行動を低下させ、その際、依存的な尺度は、相互作用ゾーンでの移動距離および時間である。標準的な抗うつ薬であるフルオキセチンでの２８日の処理レジームは、慢性服従によって生じた不足を逆転させたが、標準的な抗不安薬であるクロルジアゼポキシド（ＣＤＰ）での同じレジームは、作用を有さなかった。これらの観察は、可能性のある抗うつ薬のための迅速な行動スクリーニングとしての服従／社会的相互作用モデルと一致する。追加の詳細は、Ｂｅｒｔｏｎら（２００６年）に記載されている。
【０１２８】
簡単には、Ｃ５７Ｂ１／６Ｊの雄を定住で高度に攻撃性のＣＦ−１の雄に１０日間負けさせた。５分の直接的な曝露の後に、多孔性のプラスチック製のパーティションをケージに入れて、それによって、毎日残りの２３時間５５分間は身体的負けを伴うことなく、嗅覚および視覚的接触を可能にした。Ｃ５７の雄を毎日、異なるケージ内の種々の定住の雄に曝露して、手順のストレスを高めた（全てのＣＦ−１の雄が毎日、侵入者を攻撃したことが観察された）。１０日の負け手順の終了時に、Ｃ５７の雄を、暗相の間に開放地装置中で試験した。優勢な雄を、「社会的相互作用ゾーン」と称される開放地装置の領域でケージに入れた。そのゾーンでの移動時間および距離を記録した。次いで、Ｃ５７の雄を次の治療に無作為に分けた：ＡＶＮ２４６−ＨＣｌ（２ｍｇ／ｋｇ）、食塩水ビヒクル（０．４５％）またはクロルジアゼポキシド（１０ｍｇ／ｋｇ）。治療を毎日で２８日間与え（ｉ．ｐ．）、かつ動物を再試験した。差違スコアを計算することによって行動変化を決定し（試験後−試験前）、かつこれらのスコアを分析した。
【０１２９】
表に示されているとおり、ＡＶＮ２４６−ＨＣｌ治療は、相互作用ゾーンでの移動距離および時間の両方を有意に高め、このことは、本明細書に記載されている化合物が、社会的服従後の社会相互作用行動における不足を反転させることを示している。
【表３】
2013535425.tif 000029
【０１３０】
統計的に有意な差違（ｐ＜０．０５）が、試験化合物と、未処理の対照（食塩水）および陰性対照（ＣＤＰ）の両方との間で観察された。抗うつ薬であるフルオキセチンは、匹敵する改善をもたらし；標準的な抗不安薬であるクロルジアゼポキシド（ＣＤＰ）は作用を示さなかった。その結果によって、慢性服従によって誘発される社会的相互作用における不足は、抗うつ薬には応答性であるが、抗不安薬には応答性ではないことが確認された。ＡＶＮ２４６は、同様の結果をもたらすことが観察される。
【０１３１】
実施例
明暗シャトルボックスにおける抗不安作用。明暗シャトルボックスは、試験化合物の抗不安作用のための標準的でよく特徴付けられたアッセイである。ストレスが高いので、ラットは自然に、ボックスの明るい側を回避する。対照と比較して、処理群による明るい側での時間の延長は、抗不安作用を反映している（ＢｏｕｒｉｎおよびＨａｓｃｏｅｔ、２００３年）。明暗シャトルボックスで試験する９０分前に、成体の雄のＬｏｎｇ  ＥｖａｎｓラットにＡＶＮ２５１（０．１〜２ｍｇ／ｋｇ）を経口胃管によって投与した。ビヒクルに対して、ＡＶＮ２５１に応答して、不安の用量依存性の低下が観察された。１または２ｍｇ／ｋｇのＡＶＮ２５１で処理した後、用量依存的に、試験動物は有意により長い時間を明るい側で過ごし（図２Ａ）、かつより短い時間を暗所で過ごし（図２Ｂ）、より多い明暗出入り（図２Ｃ）を行った。
【０１３２】
実施例
一般的な合成経路。遠位アミド部位での合成上の変化を可能にする近位アミド手法；近位アミドを初めに設け、続いて平行する合成によって、遠位アミドを多様化させる。
【化２２】
2013535425.tif 000030
【０１３３】
近位部位での合成上の変化を可能にする遠位アミド手法；遠位アミドを初めに設け、続いて平行する合成によって、近位アミドを多様化させる。
【化２３】
2013535425.tif 000031
【０１３４】
ＡＶＮ２５１の合成を下記に示す。他の化合物を全て、同様の方法で出発物質を適切に選択して調製する
【化２４】
2013535425.tif 000032
【０１３５】
本明細書に記載されている化合物を調製するための追加の詳細および別の合成は、その開示の全体が参照によって本明細書に組み込まれる米国特許第７，１１９，０８３号に記載されている。本明細書に記載されている化合物は、米国特許第７，１１９，０８３号に記載されている方法に従って製剤化および投与することができる。追加の詳細は、Ｇｕｉｌｌｏｎ，Ｃ．Ｄ．ら、Ａｚｅｔｉｄｉｎｏｎｅｓ  ａｓ  ｖａｓｏｐｒｅｓｓｉｎ  Ｖ１ａ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ．  Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ、１５巻（５号）：２０５４〜８０頁（２００７年）に記載されている。
【０１３６】
化合物実施例
実施例１
（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）アセチルクロリド。１．０当量の（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）酢酸（Ｅｖａｎｓ、米国特許第４，６６５，１７１号）および１．３当量の塩化オキサリルのジクロロメタン２００ｍＬ中の溶液を、触媒量の無水ジメチルホルムアミド（８５μＬ／酢酸誘導体ミリ当量）で処理したが、その際、激しくガスが発生した。４５分後に、全てのガス発生が止み、かつ反応混合物を減圧下で濃縮して、真空下で２時間乾燥させた後に、表題化合物をオフホワイト色の固体として得た。
【０１３７】
実施例１Ａ
（４（Ｒ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）アセチルクロリド。実施例１の手順に従って、但し、（４（Ｒ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）酢酸を（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）酢酸の代わりに使用して、実施例１Ａを調製した（Ｅｖａｎｓ  ＆  Ｓｊｏｇｒｅｎ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．  ２６：３７８３頁（１９８５年）を参照されたい）。
【０１３８】
実施例１Ｂ
メチル（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）アセテート。（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）酢酸（１ｇ、４．５２ｍｍｏｌ）（Ｅｖａｎｓ、米国特許第４，６６５，１７１号に従って調製）の無水メタノール２０ｍＬ中の溶液を１時間当たり５当量の塩化アセチルで、全部で２０当量で処理した。生じた溶液を一晩撹拌した。ＭｅＯＨを蒸発させた後に得られた残渣をＣＨ２Ｃｌ２３０ｍＬに溶かし、かつ飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液５０ｍＬで処理した。有機層を蒸発させ、かつ乾燥させて（ＭｇＳＯ４）、表題化合物を無色のオイル（１．００１ｇ、９４％）として得た；1H NMR (CDCl3) d 3.37 (d, J==18.0 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 4.13 (t, J=8.3 Hz, 1H), 4.28 (d,
J=18.0 Hz, 1H), 4.69 (t, J=8.8 Hz, 1H), 5.04 (t, J=8.4 Hz, 1H), 7.26-7.29 (m,
2H), 7.36-7.42 (m, 3H)。
【０１３９】
実施例１Ｃ
メチル２−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）プロパノエート。メチル（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）アセテート（１ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ１０ｍＬ中の溶液を−７８℃で、ＴＨＦ中１Ｍのリチウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液４．６８ｍＬ（４．６８ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を１時間、約−７０℃で撹拌し、その後、ＭｅＩ（１．５９ｍＬ、２５．５１ｍｍｏｌ）を加えた。アゼチジノンの変換が完了したら、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応をクエンチし、ＥｔＯＡｃと水とに分配した。有機層を飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液および飽和ＮａＣｌ水溶液で順次洗浄した。生じた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、かつ蒸発させて、表題化合物（ジアステレオ異性体の混合物）を白色の固体（１．０６ｇ、９３％）として得た；1H NMR (CDCl3) d 1.07/1.53 (d/d, J=7.5 Hz, 3H), 3.59/3.74 (s/s, 3H), 3.85/4.48 (q/q, J=7.5
Hz, 1H), 4.10-4.14 (m, 1H), 4.60-4.64/4.65-4.69 (m/m, 1H), 4.88-4.92/4.98-5.02
(m/m, 1H), 7.24-7.40 (m, 5H)。
【０１４０】
実施例１Ｄ
２−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）プロパン酸。メチル２−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）プロパノエート（１ｇ、４．０１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ３５ｍＬ中の溶液に０℃で、水中０．８４ＭのＬｉＯＨ溶液１４．３ｍＬ（１２．０４ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、反応混合物を３時間、周囲温度で撹拌した。アゼチジノンの加水分解が完了したら、ＭｅＯＨを蒸発によって除去し、粗製の残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶かし、かつ飽和ＮａＣｌ水溶液で処理した。生じた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、かつ蒸発させて、表題化合物（ラセミ混合物）を白色の固体（０．９０６ｇ、９６％）として得た；1H NMR (CDCl3) d 1.13/1.57 (d/d, J=7.5 Hz, 3H), 3.75/4.50 (q/q, J=7.5 Hz, 1H), 4.10-4.16
(m, 1H), 4.62-4.72 (m, 1H), 4.92-5.03 (m, 1H), 7.32-7.43 (m, 5H)。
【０１４１】
実施例１Ｅ
２−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）プロパノイルクロリド。１当量の実施例１Ｄおよび１．３当量の塩化オキサリルのＣＨ２Ｃｌ２２００ｍＬ中の溶液（１５０ｍＬ／プロパン酸誘導体ｇ）を触媒量の無水ＤＭＦ（８５μＬ／プロパン酸誘導体ｍｍｏｌ）で処理したが、その際、激しくガスが発生した。４５分後に、全てのガス発生が止み、かつ反応混合物を減圧下で濃縮して、２時間真空乾燥させた後に、表題化合物をオフホワイト色の固体として得た。
【０１４２】
実施例２
活性化エステル誘導体からアミドを形成するための一般的手順。Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステルα−（３−トリフルオロメチル）ベンジルアミド。Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステルα−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル（１．９５ｇ、４．６４ｍｍｏｌ、Ａｄｖａｎｃｅｄ  ＣｈｅｍＴｅｃｈ）の無水テトラヒドロフラン２０ｍＬ中の溶液を３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミン０．６８ｍＬ（４．７４ｍｍｏｌ）で処理した。完了したら（ＴＬＣ、６０：４０のヘキサン／酢酸エチル）、混合物を蒸発させ、かつ生じたオイルをジクロロメタンと飽和重炭酸ナトリウム水溶液とに分配した。有機層を蒸発させて、表題化合物を白色の固体として２．２３ｇ（定量収量）得た；1H NMR (CDCl3) d 1.39 (s, 9H), 2.61 (dd, J=6.5 Hz, J=17.2 Hz, 1H), 2.98 (dd, J=3.7 Hz,
J=17.0 Hz, 1H), 4.41 (dd, J=5.9 Hz, J=15.3 Hz, 1H), 4.50-4.57 (m, 2H), 5.15 (s,
2H), 5.96-5.99 (m, 1H), 6.95 (s, 1H), 7.29-7.34 (m, 5H), 7.39-7.43 (m, 2H),
7.48-7.52 (m, 2H)。
【０１４３】
実施例２の手順に従って、但し、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステルα−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステルを、適切なアミノ酸誘導体に置き換え、かつ３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンを適切なアミンに置き換えて、実施例２Ａ〜２Ｃおよび３〜５を調製した。
【０１４４】
実施例２Ａ
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステルα−［４−（２−フェニルエチル）］ピペラジンアミド。Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステルα−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル（５．０ｇ、１２ｍｍｏｌ、Ａｄｖａｎｃｅｄ  ＣｈｅｍＴｅｃｈ）および４−（フェニルエチル）ピペラジン２．２７ｍＬ（１１．９ｍｍｏｌ）から、表題化合物をオフホワイト色のオイルとして５．８９ｇ（定量収量）得た；1H NMR (CDCl3) d 1.40 (s, 9H), 2.45-2.80 (m,10H), 3.50-3.80 (m, 4H), 4.87-4.91 (m, 1H),
5.08 (s, 2H), 5.62-5.66 (m, 1H), 7.17-7.33 (m, 10H)。
【０１４５】
実施例２Ｂ
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−グルタミン酸γ−ｔ−ブチルエステルα−（３−トリフルオロメチル）ベンジルアミド。Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−グルタミン酸β−ｔ−ブチルエステルα−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル（４．８３ｇ、１１．１ｍｍｏｌ、Ａｄｖａｎｃｅｄ  ＣｈｅｍＴｅｃｈ）および３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミン）１．６３ｍＬ（１１．４ｍｍｏｌ）から、表題化合物をオフホワイト色の固体として５．４１ｇ（９８％）得た；1H NMR (CDCl3) d 1.40 (s, 9H), 1.88-1.99 (m, 1H), 2.03-2.13 (m, 1H), 2.23-2.33 (m, 1H), 2.38-2.47
(m,1H), 4.19-4.25 (s, 1H), 4.46-4.48 (m, 2H), 5.05-5.08 (m, 2H), 5.67-5.72 (m,
1H), 7.27-7.34 (m, 5H), 7.39-7.43 (m, 2H), 7.48-7.52 (m, 2H)。
【０１４６】
実施例２Ｃ
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−グルタミン酸γ−ｔ−ブチルエステルα−［４−（２−フェニルエチル）］ピペラジンアミド。Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−グルタミン酸γ−ｔ−ブチルエステルα−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル（５．０ｇ、１２ｍｍｏｌ、Ａｄｖａｎｃｅｄ  ＣｈｅｍＴｅｃｈ）および４−（フェニルエチル）ピペラジン２．１９ｍＬ（１１．５ｍｍｏｌ）から、表題化合物をオフホワイト色のオイルとして５．８７ｇ（定量収量）得た；1H NMR (CDCl3) d 1.43 (s, 9H); 1.64-1.73 (m,1H);1.93-2.01 (m, 1H); 2.23-2.40 (m, 2H);
2.42-2.68 (m, 6H); 2.75-2.85 (m, 2H); 3.61-3.74 (m, 4H); 4.66-4.73 (m, 1H);
5.03-5.12 (m, 2H); 5.69-5.72 (m, 1H); 7.16-7.34 (m, 10H)。
【０１４７】
実施例３
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステルα−［４−（２−フェニルエチル）］ピペラジンアミド。Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステルα−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル（５．０ｇ、１２ｍｍｏｌ、Ａｄｖａｎｃｅｄ  ＣｈｅｍＴｅｃｈ）および４−（フェニルエチル）ピペラジン２．２７ｍＬ（１１．９ｍｍｏｌ）から、表題化合物をオフホワイト色のオイルとして５．８９ｇ（定量収量）得た；1H NMR (CDCl3) d 1.40 (s, 9H), 2.45-2.80 (m,10H), 3.50-3.80 (m, 4H), 4.87-4.91 (m, 1H),
5.08 (s, 2H), 5.62-5.66 (m, 1H), 7.17-7.33 (m, 10H)。
【０１４８】
実施例４
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−グルタミン酸γ−ｔ−ブチルエステルα−（３−トリフルオロメチル）ベンジルアミド。Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−グルタミン酸β−ｔ−ブチルエステルα−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル（４．８３ｇ、１１．１ｍｍｏｌ、Ａｄｖａｎｃｅｄ  ＣｈｅｍＴｅｃｈ）および３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミン）１．６３ｍＬ（１１．４ｍｍｏｌ）から、表題化合物をオフホワイト色の固体として５．４１ｇ（９８％）得た；1H NMR (CDCl3) d 1.40 (s, 9H), 1.88-1.99 (m, 1H), 2.03-2.13 (m, 1H), 2.23-2.33 (m, 1H),
2.38-2.47 (m,1H), 4.19-4.25 (s, 1H), 4.46-4.48 (m, 2H), 5.05-5.08 (m, 2H),
5.67-5.72 (m, 1H), 7.27-7.34 (m, 5H), 7.39-7.43 (m, 2H), 7.48-7.52 (m, 2H)。
【０１４９】
実施例５
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−グルタミン酸γ−ｔ−ブチルエステルα−［４−（２−フェニルエチル）］ピペラジンアミド。Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−グルタミン酸γ−ｔ−ブチルエステルα−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル（５．０ｇ、１２ｍｍｏｌ、Ａｄｖａｎｃｅｄ  ＣｈｅｍＴｅｃｈ）および４−（フェニルエチル）ピペラジン２．１９ｍＬ（１１．５ｍｍｏｌ）から、表題化合物をオフホワイト色のオイルとして５．８７ｇ（定量収量）得た；1H NMR (CDCl3) d 1.43 (s, 9H); 1.64-1.73 (m,1H);1.93-2.01 (m, 1H); 2.23-2.40 (m, 2H);
2.42-2.68 (m, 6H); 2.75-2.85 (m, 2H); 3.61-3.74 (m, 4H); 4.66-4.73 (m, 1H);
5.03-5.12 (m, 2H); 5.69-5.72 (m, 1H); 7.16-7.34 (m, 10H)。
【０１５０】
実施例５Ａ
Ｎ−［（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル］−Ｏ−（ベンジル）−Ｄ−セリンｔ−ブチルエステル。ジクロロメタン（８ｍＬ）中のＮ−［（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル］−Ｏ−（ベンジル）−Ｄ−セリン（０．７１０ｇ、１．７０ｍｍｏｌｅ）を酢酸ｔ−ブチル（３ｍＬ）および濃硫酸（４０μＬ）で密閉フラスコ中、０℃で処理した。完了したら（ＴＬＣ）、反応をジクロロメタン（１０ｍＬ）および飽和重炭酸カリウム水溶液（１５ｍＬ）でクエンチした。有機層を蒸留水で洗浄し、かつ蒸発さえた。生じた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（９８：２のジクロロメタン／メタノール）で精製して、表題化合物を無色のオイル（０．２９２ｇ、７７％）として得た；1H NMR (CDCl3) d 1.44 (s, 9H); 3.68 (dd, J=2.9 Hz, J=9.3 Hz, 1H); 3.87 (dd, J=2.9 Hz, J=9.3
Hz, 1H); 4.22 (t, J=7.1 Hz, 1H); 4.30-4.60 (m, 5H); 5.64-5.67 (m, 1H);
7.25-7.39 (m, 9H); 7.58-7.61 (m, 2H); 7.73-7.76 (m, 2H)。
【０１５１】
実施例５Ｂ
Ｏ−（ベンジル）−Ｄ−セリンｔ−ブチルエステル。ジクロロメタン（５ｍＬ）中の実施例５Ａ（０．６２０ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）をトリス（２−アミノエチル）アミン（２．７５ｍＬ）で５時間処理した。生じた混合物をリン酸緩衝液（ｐＨ＝５．５）で２回、飽和重炭酸カリウム水溶液で１回洗浄し、かつ蒸発させて、表題化合物をオフホワイト色の固体として０．３２９ｇ（定量収量）得た；1H NMR (CD3OD) d 1.44 (s, 9H); 3.48 (dd, J=J′=4.2 Hz, 1H); 3.61 (dd, J=4.0 Hz, J=9.2 Hz,
1H); 3.72 (dd, J=4.6 Hz, J=9.2 Hz, 1H); 4.47 (d, J=12.0 Hz, 1H); 4.55 (d,
J=12.0 Hz, 1H); 7.26-7.33 (m, 5H)。
【０１５２】
実施例６
カルボン酸からアミドを形成する一般的手順。Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステルα−（３−トリフルオロメチル）ベンジルアミド。Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステル一水和物（Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ）１ｇ（２．９３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン３〜４ｍＬ中の溶液を３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミン０．４６ｍＬ（３．２１ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−７−ベンゾトリアゾール０．４４ｇ（３．２３ｍｍｏｌ）および１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド０．６２ｇ（３．２３ｍｍｏｌ）を連続して加えることによって処理した。周囲温度で少なくとも１２時間の後に、または薄層クロマトグラフィー（９５：５のジクロロメタン／メタノール溶離剤）によって決定して完了するまで、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液および蒸留水で順次洗浄した。有機層を蒸発させて、表題化合物をオフホワイト色の固体として１．４１ｇ（定量収量）得た；1H NMR (CDCl3) d 1.39 (s, 9H); 2.61 (dd, J=6.5 Hz, J=17.2 Hz, 1H); 2.98 (dd, J=4.2 Hz,
J=17.2 Hz, 1H); 4.41 (dd, J=5.9 Hz, J=15.3 Hz, 1H); 4.50-4.57 (m, 2H); 5.10 (s,
2H); 5.96-6.01 (m, 1H); 6.91-7.00 (m, 1H); 7.30-7.36 (m, 5H); 7.39-7.43 (m,
2H); 7.48-7.52 (m, 2H)。
【０１５３】
実施例６の手順に従って、但し、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステル一水和物を適切なアミノ酸誘導体に置き換え、かつ３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンを適切なアミンに置き換えて、実施例７〜７Ｈを調製した。
【０１５４】
実施例７
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−グルタミン酸γ−ｔ−ブチルエステルα−（３−トリフルオロメチル）ベンジルアミド。Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−グルタミン酸γ−ｔ−ブチルエステル（１．１４ｇ、３．３７ｍｍｏｌ）および３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミン０．５３ｍＬ（３．７０ｍｍｏｌ、Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ）から、実施例７をオフホワイト色の個体として１．６７ｇ（定量収量）得た。実施例７は、帰属の構造と一致する１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示した。
【０１５５】
実施例７Ａ
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−グルタミン酸α−ｔ−ブチルエステルγ−（４−シクロヘキシル）ピペラジンアミド。Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−グルタミン酸α−ｔ−ブチルエステル（１．３６ｇ、４．０３ｍｍｏｌ）および１−シクロヘキシルピペラジン０．７４６ｇ（４．４３ｍｍｏｌ）から、実施例７Ａをオフホワイト色の固体として１．９３ｇ（９８％）得た；1H NMR (CDCl3) d 1.02-1.12 (m, 5H); 1.43 (s, 9H), 1.60-1.64 (m, 1H); 1.80-1.93 (m, 5H);
2.18-2.52 (m, 8H); 3.38-3.60 (m,4H); 4.20-4.24 (m, 1H); 5.03-5.13 (m, 2H);
5.53-5.57 (m, 1H); 7.28-7.34 (m, 5H)。
【０１５６】
実施例７Ｂ
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステルα−（２−フルオロ−３−トリフルオロメチル）ベンジルアミド。Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステル一水和物（Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ）（０．２５ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）および（２−フルオロ−３−トリフルオロメチル）ベンジルアミン０．１２ｍＬから、実施例７Ｂをオフホワイト色の固体として０．３６５ｇ（定量収量）得た；1H NMR (CDCl3) d 1.38 (s, 9H); 2.59 (dd, J=6.5 Hz, J=17.0 Hz, 1H); 2.95 (dd, J=4.3 Hz,
J=17.0 Hz, 1H); 4.46-4.56 (m, 3H); 5.11 (s, 2H); 5.94-5.96 (m, 1H); 7.15 (t,
J=8.0 Hz, 1H); 7.30-7.36 (m, 5H); 7.47-7.52 (m, 2H)。
【０１５７】
実施例７Ｃ
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステルα−［（Ｓ）−α−メチルベンジル］アミド。Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステル一水和物（Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ）（０．２５ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−α−メチルベンジルアミン０．０９４ｍＬから、実施例７Ｃをオフホワイト色の固体として０．２８１ｇ（９０％）得た；1H NMR (CDCl3) d 1.41 (s, 9H); 1.44 (d, J=7.0 Hz, 3H); 2.61 (dd, J=7.0 Hz, J=17.0 Hz, 1H);
2.93 (dd, J=4.0 Hz, J=17.5 Hz, 1H); 4.50-4.54 (m, 1H); 5.04-5.14 (m, 3H);
5.94-5.96 (m, 1H); 6.76-6.80 (m, 1H); 7.21-7.37 (m, 10H)。
【０１５８】
実施例７Ｄ
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステルα−［（Ｒ）−α−メチルベンジル］アミド。Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステル一水和物（Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ）（０．２５ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−α−メチルベンジルアミン０．０９４ｍＬから、実施例７Ｄをオフホワイト色の固体として０．２８１ｇ（９０％）得た；1H NMR (CDCl3) d 1.38 (s, 9H); 1.43 (d, J=6.9 Hz, 3H); 2.54 (dd, J=7.3 Hz, J=17.2 Hz, 1H);
2.87 (dd, J=4.1 Hz, J=17.3 Hz, 1H); 4.46-4.50 (m, 1H); 4.99-5.15 (m, 3H);
5.92-5.96 (m, 1H); 6.78-6.82 (m, 1H); 7.21-7.33 (m, 10H)。
【０１５９】
実施例７Ｅ
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−アスパラギン酸γ−ｔ−ブチルエステルα−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−トリフルオロメチルベンジル）］アミド。Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−アスパラギン酸γ−ｔ−ブチルエステル（０．３０３ｇ、０．８９ｍｍｏｌ、Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ）およびＮ−メチル−Ｎ−（３−トリフルオロメチルベンジル）アミン０．１６８ｇ（０．８９ｍｍｏｌ）から、実施例７Ｅをオフホワイト色の固体として０．２８７ｇ（６５％）得た；1H NMR (CDCl3) d 1.40 (s, 9H); 2.55 (dd, J=5.8 Hz, J=15.8 Hz, 1H); 2.81 (dd, J=7.8 Hz,
J=15.8 Hz, 1H); 3.10 (s, 3H); 4.25 (d, J=15.0 Hz, 1H); 4.80 (d, J=15.5 Hz, 1H);
5.01-5.13 (m, 3H); 5.52-5.55 (m, 1H); 7.25-7.52 (m, 10H)。
【０１６０】
実施例７Ｆ
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステルα−［（Ｓ）−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）エチル］アミド。Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステル一水和物（Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ）（８４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミン４７ｍｇから、実施例７Ｆをオフホワイト色の固体として１２２ｍｇ（定量収量）得た。実施例７Ｆは、帰属の構造に一致する１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示した。
【０１６１】
実施例７Ｇ
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステルα−［（Ｒ）−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）エチル］アミド。Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステル一水和物（Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ）（１５０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミン８３ｍｇから、実施例７Ｇをオフホワイト色の固体として２１７ｍｇ（定量収量）得た。実施例７Ｇは、帰属の構造と一致する１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示した。
【０１６２】
実施例７Ｈ
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−グルタミン酸α−メチルエステルγ−（３−トリフルオロメチル）ベンジルアミド。Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−グルタミン酸α−メチルエステル（５０８ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）および３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミン３１７ｍｇ（１．８１ｍｍｏｌ）から、実施例７Ｈをオフホワイト色の固体として６６２ｍｇ（８５％）得た。実施例７Ｈは、帰属の構造と一致する１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示した。
【０１６３】
実施例８
ベンジルオキシカルボニルアミンを水素化するための一般的な手順。Ｌ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステルα−（３−トリフルオロメチル）ベンジルアミド。薄層クロマトグラフィー（９５：５のジクロロメタン／メタノール溶離剤）によって決定して変換が完了するまで、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステルα−（３−トリフルオロメチル）ベンジルアミド２．２３ｇ（４．６４ｍｍｏｌ）およびパラジウム（活性炭素上５重量％、０．６４２ｇ）のメタノール３０ｍＬ中の懸濁液を水素雰囲気下に保持した。反応物を濾過して、炭素上のパラジウムを除去し、かつ濾液を蒸発させて、表題化合物をオイルとして１．５２ｇ（９６％）得た；1H NMR (CDCl3) d 1.42 (s, 9H); 2.26 (brs, 2H); 2.63-2.71 (m, 1H); 2.82-2.87 (m, 1H);
3.75-3.77 (m, 1H); 4.47-4.50 (m, 2H); 7.41-7.52 (m, 4H); 7.90 (brs, 1H)。
【０１６４】
実施例８の手順に従って、但し、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステルα−（３−トリフルオロメチル）ベンジルアミドを適切なアミノ酸誘導体に置き換えて、実施例９〜１３Ｐを調製した。
【０１６５】
実施例９
Ｌ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステルα−［４−（２−フェニルエチル）］ピペラジンアミド。Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステルα−［４−（２−フェニルエチル）］ピペラジンアミド（５．８９ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）から、実施例９をオフホワイト色のオイルとして４．２４ｇ（９８％）得た；1H NMR (CDCl3): d 1.42 (s, 9H); 2.61-2.95 (m, 10H); 3.60-3.90 (m, 4H); 4.35-4.45 (m, 1H);
7.17-7.29 (m, 5H)。
【０１６６】
実施例１０
Ｄ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステルα−（３−トリフルオロメチル）ベンジルアミド。Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステルα−（３−トリフルオロメチル）ベンジルアミド（１．４１ｇ、２．９３ｍｍｏｌ）から、実施例１０をオフホワイト色のオイルとして０．９７３ｇ（９６％）得た；1H NMR (CDCl3): d 1.42 (s, 9H); 2.21 (brs, 2H); 2.67 (dd, J=7.1 Hz, J=16.8 Hz, 1H); 2.84
(dd, J=3.6 Hz, J=16.7 Hz, 1H); 3.73-3.77 (m, 1H); 4.47-4.50 (m, 2H); 7.41-7.52
(m, 4H); 7.83-7.87 (m, 1H)。
【０１６７】
実施例１１
Ｌ−グルタミン酸γ−ｔ−ブチルエステルα−（３−トリフルオロメチル）ベンジルアミド。Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−グルタミン酸γ−ｔ−ブチルエステルα−（３−トリフルオロメチル）ベンジルアミド（５．４１ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）から、実施例１１をオフホワイト色のオイルとして３．９４ｇ（定量収量）得た；1H NMR (CDCl3): d 1.41 (s, 9H); 1.73-1.89 (m, 3H); 2.05-2.16 (m, 1H); 2.32-2.38 (m, 2H);
3.47 (dd, J=5.0 Hz, J=7.5 Hz, 1H); 4.47-4.49 (m, 2H); 7.36-7.54 (m, 4H);
7.69-7.77 (m, 1H)。
【０１６８】
実施例１２
Ｌ−グルタミン酸γ−ｔ−ブチルエステルα−［４−（２−フェニルエチル）］ピペラジンアミド。Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−グルタミン酸γ−ｔ−ブチルエステルα−［４−（２−フェニルエチル）］ピペラジンアミド（５．８６ｇ、１１．５０ｍｍｏｌ）から、実施例１２をオフホワイト色のオイルとして４．２８ｇ（９９％）得た；1H NMR (CDCl3) d 1.39 (s, 9H); 2.00-2.08 (m, 1H); 2.38-2.46 (m, 1H); 2.55-2.90 (m, 9H);
3.61-3.82 (m, 4H); 4.48-4.56 (m, 1H); 7.17-7.26 (m, 5H)。
【０１６９】
実施例１３
Ｄ−グルタミン酸γ−ｔ−ブチルエステルα−（３−トリフルオロメチル）ベンジルアミド。Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−グルタミン酸γ−ｔ−ブチルエステルα−（３−トリフルオロメチル）ベンジルアミド（１．６６７ｇ、３．３７ｍｍｏｌ）から、実施例１３をオフホワイト色のオイルとして１．１５ｇ（９４％）得た；1H NMR (CDCl3) d 1.41 (s, 9H); 1.80-2.20 (m, 4H); 2.31-2.40 (m, 2H); 3.51-3.59 (m, 1H);
4.47-4.49 (m, 2H); 7.39-7.52 (m, 4H); 7.71-7.79 (m, 1H)。
【０１７０】
実施例１３Ａ
Ｌ−グルタミン酸α−ｔ−ブチルエステルγ−（４−シクロヘキシル）ピペラジンアミド。Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−グルタミン酸α−ｔ−ブチルエステルγ−（４−シクロヘキシル）ピペラジンアミド（１．９３ｇ、３．９６ｍｍｏｌ）から、実施例１３Ａをオフホワイト色のオイルとして１．３０ｇ（９３％）得た；1H NMR (CDCl3) d 1.02-1.25 (m, 5H); 1.41 (s, 9H); 1.45-1.50 (m, 1H); 1.56-1.60 (m, 1H);
1.69-1.80 (m, 6H); 3.30 (dd, J=4.8 Hz, J=8.5 Hz, 1H); 3.44 (t, J=9.9 Hz, 2H);
3.56 (t, J=9.9 Hz, 2H)。
【０１７１】
実施例１３Ｂ
Ｄ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステルα−（２−フルオロ−３−トリフルオロメチル）ベンジルアミド。Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステルα−（２−フルオロ−３−トリフルオロメチル）ベンジルアミド（０．３６ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）から、実施例１３Ｂをオフホワイト色のオイルとして０．２５６ｇ（９２％）得た；1H NMR (CDCl3) d 1.39 (s, 9H); 2.50 (brs, 2H); 2.74 (dd, J=7.0 Hz, J=16.5 Hz, 1H); 2.86
(dd, J=4.8 Hz, J=16.8 Hz, 1H); 3.89 (brs, 2H); 4.47-4.57 (m, 2H); 7.16 (t,
J=7.8 Hz, 1H); 7.48 (t, J=7.3 Hz, 1H); 7.56 (t, J=7.3 Hz, 1H); 7.97-8.02 (m,
1H)。
【０１７２】
実施例１３Ｃ
Ｄ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステルα−［（Ｓ）−α−メチル］ベンジルアミド。Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステルα−［（Ｓ）−α−メチルベンジル］アミド（０．２７５ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）から、実施例１３Ｃをオフホワイト色のオイルとして０．１７ｇ（９０％）得た;1H NMR (CDCl3) d 1.40 (s, 9H); 1.47 (d, J=6.9 Hz, 3H); 1.98 (brs, 2H); 2.49 (dd, J=7.9 Hz,
J=17.7 Hz, 1H); 2.83 (dd, J=3.6 Hz, J=16.7 Hz, 1H); 3.69 (brs, 1H); 4.99-5.10
(m, 1H); 7.19-7.33 (m, 5H); 7.65-7.68 (m, 1H)。
【０１７３】
実施例１３Ｄ
Ｄ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステルα−［（Ｒ）−α−メチルベンジル］アミド。Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステルα−［（Ｒ）−α−メチルベンジル］アミド（０．２７３ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）から、実施例１３Ｄをオフホワイト色のオイルとして０．１８７ｇ（定量収量）得た；1H NMR (CDCl3) d 1.38 (s, 9H); 1.46 (d, J=6.9 Hz, 3H); 1.79 (brs, 2H); 2.51 (dd, J=7.8 Hz,
J=17.5 Hz, 1H); 2.87 (dd, J=3.6 Hz, J=16.9 Hz, 1H); 4.19 (brs, 1H); 4.99-5.11
(m, 1H); 7.18-7.34 (m, 5H); 7.86-7.90 (m, 1H)。
【０１７４】
実施例１３Ｅ
Ｄ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステルα−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−トリフルオロメチルベンジル）］アミド。Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステルα−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−トリフルオロメチルベンジル）］アミド（０．２８２ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）から、実施例１３Ｅをオフホワイト色のオイルとして０．１９５ｇ（９５％）得た。実施例１３Ｅは、帰属の構造と一致する１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示した。
【０１７５】
実施例１３Ｆ
Ｌ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステルα−［４−（２−フェニルエチル）］ピペラジンアミド。Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステルα−［４−（２−フェニルエチル）］ピペラジンアミド（５．８９ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）から、実施例１３Ｆをオフホワイト色のオイルとして４．２４ｇ（９８％）得た；1H NMR (CDCl3): d 1.42 (s, 9H); 2.61-2.95 (m, 10H); 3.60-3.90 (m, 4H); 4.35-4.45 (m, 1H);
7.17-7.29 (m, 5H)。
【０１７６】
実施例１３Ｇ
Ｄ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステルα−（３−トリフルオロメチル）ベンジルアミド。Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステルα−（３−トリフルオロメチル）ベンジルアミド（１．４１ｇ、２．９３ｍｍｏｌ）から、実施例１３Ｇをオフホワイト色のオイルとして０．９７３ｇ（９６％）得た；1H NMR (CDCl3): d 1.42 (s, 9H); 2.21 (brs, 2H); 2.67 (dd, J=7.1 Hz, J=16.8 Hz, 1H); 2.84
(dd, J=3.6 Hz, J=16.7 Hz, 1H); 3.73-3.77 (m, 1H); 4.47-4.50 (m, 2H); 7.41-7.52
(m, 4H); 7.83-7.87 (m, 1H)。
【０１７７】
実施例１３Ｈ
Ｌ−グルタミン酸γ−ｔ−ブチルエステルα−（３−トリフルオロメチル）ベンジルアミド。Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−グルタミン酸γ−ｔ−ブチルエステルα−（３−トリフルオロメチル）ベンジルアミド（５．４１ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）から、実施例１３Ｈをオフホワイト色のオイルとして３．９４ｇ（定量収量）得た；1H NMR (CDCl3): d 1.41 (s, 9H); 1.73-1.89 (m, 3H); 2.05-2.16 (m, 1H); 2.32-2.38 (m, 2H);
3.47 (dd, J=5.0 Hz, J=7.5 Hz, 1H); 4.47-4.49 (m, 2H); 7.36-7.54 (m, 4H);
7.69-7.77 (m, 1H)。
【０１７８】
実施例１３Ｉ
Ｌ−グルタミン酸γ−ｔ−ブチルエステルα−［４−（２−フェニルエチル）］ピペラジンアミド。Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−グルタミン酸γ−ｔ−ブチルエステルα−［４−（２−フェニルエチル）］ピペラジンアミド（５．８６ｇ、１１．５０ｍｍｏｌ）から、実施例１３Ｉをオフホワイト色のオイルとして４．２８ｇ（９９％）得た；1H NMR (CDCl3) d 1.39 (s, 9H); 2.00-2.08 (m, 1H); 2.38-2.46 (m, 1H); 2.55-2.90 (m, 9H);
3.61-3.82 (m, 4H); 4.48-4.56 (m, 1H); 7.17-7.26 (m, 5H)。
【０１７９】
実施例１３Ｊ
Ｄ−グルタミン酸γ−ｔ−ブチルエステルα−（３−トリフルオロメチル）ベンジルアミド。Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−グルタミン酸γ−ｔ−ブチルエステルα−（３−トリフルオロメチル）ベンジルアミド（１．６６７ｇ、３．３７ｍｍｏｌ）から、実施例１３Ｊをオフホワイト色のオイルとして１．１５ｇ（９４％）得た；1H NMR (CDCl3) d 1.41 (s, 9H); 1.80-2.20 (m, 4H); 2.31-2.40 (m, 2H); 3.51-3.59 (m, 1H);
4.47-4.49 (m, 2H); 7.39-7.52 (m, 4H); 7.71-7.79 (m, 1H)。
【０１８０】
実施例１３Ｋ
Ｌ−グルタミン酸α−ｔ−ブチルエステルγ−（４−シクロヘキシル）ピペラジンアミド。Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−グルタミン酸α−ｔ−ブチルエステルγ−（４−シクロヘキシル）ピペラジンアミド（１．９３ｇ、３．９６ｍｍｏｌ）から、実施例１３Ｋをオフホワイト色のオイルとして１．３０ｇ（９３％）得た；1H NMR (CDCl3) d 1.02-1.25 (m, 5H); 1.41 (s, 9H); 1.45-1.50 (m, 1H); 1.56-1.60 (m, 1H);
1.69-1.80 (m, 6H); 3.30 (dd, J=4.8 Hz, J=8.5 Hz, 1H); 3.44 (t, J=9.9 Hz, 2H);
3.56 (t, J=9.9 Hz, 2H)。
【０１８１】
実施例１３Ｌ
Ｄ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステルα−（２−フルオロ−３−トリフルオロメチル）ベンジルアミド。Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステルα−（２−フルオロ−３−トリフルオロメチル）ベンジルアミド（０．３６ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）から、実施例１３Ｌをオフホワイト色のオイルとして０．２５６ｇ（９２％）得た；1H NMR (CDCl3) d 1.39 (s, 9H); 2.50 (brs, 2H); 2.74 (dd, J=7.0 Hz, J=16.5 Hz, 1H); 2.86
(dd, J=4.8 Hz, J=16.8 Hz, 1H); 3.89 (brs, 2H); 4.47-4.57 (m, 2H); 7.16 (t,
J=7.8 Hz, 1H); 7.48 (t, J=7.3 Hz, 1H); 7.56 (t, J=7.3 Hz, 1H); 7.97-8.02 (m,
1H)。
【０１８２】
実施例１３Ｍ
Ｄ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステルα−［（Ｓ）−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）エチル］アミド。Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステルα−［（Ｓ）−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）エチル］アミド（１２０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）から、実施例１３Ｍをオフホワイト色のオイルとして９１ｍｇ（９１％）得たが、これは、帰属の構造と一致する１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示した。
【０１８３】
実施例１３Ｎ
Ｄ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステルα−［（Ｒ）−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）エチル］アミド。Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステルα−［（Ｒ）−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）エチル］アミド（２１７ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）から、実施例１３Ｎをオフホワイト色のオイルとして１５８ｍｇ（定量収量）得たが、これは、帰属の構造と一致する１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示した。
【０１８４】
実施例１３Ｏ
Ｄ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステルα−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−トリフルオロメチルベンジル）］アミド。Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステルα−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−トリフルオロメチルベンジル）］アミド（０．２８２ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）から、実施例１３Ｏをオフホワイト色のオイルとして０．１９５ｇ（９５％）得たが、これは、帰属の構造と一致する１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示した。
【０１８５】
実施例１３Ｐ
Ｄ−グルタミン酸α−メチルエステルγ−（３−トリフルオロメチル）ベンジルアミド。Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−グルタミン酸α−メチルエステルγ−（３−トリフルオロメチル）ベンジルアミド（７６４ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）から、実施例１３Ｐ（５１６ｍｇ、９６％）をオフホワイト色のオイルとして得たが、これは、帰属の構造と一致する１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示した。
【０１８６】
実施例１４
イミンおよび塩化アセチルから、２−アゼチジノンを形成するための一般的な手順
ステップ１：アミノ酸誘導体からイミンを形成するための一般的な手順。１当量のα−アミノ酸エステルまたはアミドのジクロロメタン中の溶液を、１当量の適切なアルデヒドと、出発α−アミノ酸エステルまたはアミド１グラム当たり乾燥剤約２グラムの量の硫酸マグネシウムまたはシリカゲルなどの乾燥剤とで順次処理する。薄層クロマトグラフィーによって測定して、反応物が全て消費されるまで、反応物を周囲温度で撹拌する。反応は典型的には、１時間以内に完了する。次いで、反応混合物を濾過し、フィルターケーキをジクロロメタンで洗浄し、かつ濾液を減圧下で濃縮して、所望のイミンを得、これを後続のステップでそのまま使用する。
【０１８７】
ステップ２：イミンおよび塩化アセチルを２＋２付加環化するための一般的な手順。イミンのジクロロメタン溶液（ジクロロメタン１０ｍＬ／イミン１グラム）を０℃に冷却する。この冷却溶液に、１．５当量の適切なアミン、典型的にはトリエチルアミンを加え、続いて、実施例１において記載されたような１．１当量の適切な塩化アセチルのジクロロメタン溶液（ジクロロメタン１０ｍＬ／適切な塩化アセチル１ｇｍ）を滴加する。反応混合物を１時間かけて周囲温度に加温し、次いで、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えることによってクエンチする。生じた混合物を水とジクロロメタンとに分配する。層を分離し、かつ有機層を１Ｎの塩酸、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄する。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、かつ減圧下で濃縮した。残渣をさらなる反応のためにそのまま使用するか、または望ましい場合にはクロマトグラフィーによってか、もしくは適切な溶媒系からの結晶化によって精製してもよい。いずれの場合も、２＋２反応の後に、β−ラクタムの立体化学を、円二色性／旋光分散（ＣＤ／ＯＲＤ）によって確認することができる。例示的には、先行する合成からの（αＲ，３Ｓ，４Ｒ）および（αＳ，３Ｓ，４Ｒ）β−ラクタムプラットフォーム立体化学配置の例を、ＣＤ／ＯＲＤ標準として使用することができる。
【０１８８】
実施例１５
ｔｅｒｔ−ブチル［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］アセテート。実施例１４の手順を使用して、グリシンｔｅｒｔ−ブチルエステル４．５３ｇ（３４．５ｍｍｏｌ）およびシンナムアルデヒドから調製されたイミンを、２−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）アセチルクロリド（実施例１）と混合して、実施例１５を無色の結晶（再結晶化、ｎ−クロロブタン）として５．５ｇ（３０％）得た；融点１９４〜１９５℃。
【０１８９】
実施例１６
アゼチジン−２−オン−１−イルアセテートをアシル化するための一般的な手順。（アゼチジン−２−オン−１−イル）アセテートのテトラヒドロフラン溶液（アゼチジノン中０．２２Ｍ）を−７８℃に冷却し、かつリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（２．２当量）と一緒にする。生じたアニオンを適切なアシルハロゲン化物（１．１当量）で処理する。アゼチジノンが完全に変換したら、反応を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、かつ酢酸エチルと水とに分配した。有機相を１Ｎの塩酸、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。生じた有機層を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、かつ蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって、３：２のヘキサン／酢酸エチルなどの適切な溶離剤を用いて精製する。
【０１９０】
実施例１７
２，２，２−トリクロロエチル２（ＲＳ）−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］アセテート
実施例１６の手順を使用して、実施例１５  ９．０ｇ（２０ｍｍｏｌ）をトリクロロエチルクロロホルメート４．２ｇ（２０ｍｍｏｌ）でアシル化して、実施例１７を７．０ｇ（５６％）得た；融点１７６〜１７８℃。
【０１９１】
実施例１８
２（ＲＳ）−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸Ｎ−（３−トリフルオロメチルベンジル）アミド。実施例１７  ０．２０ｇ（０．３２ｍｍｏｌ）および（３−トリフルオロメチルベンジル）アミン５２μＬ（０．３６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中の溶液を還流加熱した。変換が完了したら（ＴＬＣ）、溶媒を蒸発させ、かつ残渣を再結晶化させて（クロロホルム／ヘキサン）、実施例１８を白色の固体として０．１７ｇ（８２％）得た；融点１８２〜１８４℃。
【０１９２】
実施例１８Ａ
２（ＲＳ）−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸Ｎ−（２−フルオロ−３−トリフルオロメチルベンジル）アミド。実施例１８の手順に従って、２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンを、（３−トリフルオロメチルベンジル）アミンの代わりに使用して、実施例１８Ａを調製した。実施例１８Ａを白色の固体（１４０ｍｇ、４１％）として得たが、これは、帰属の構造と一致する１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示した。
【０１９３】
実施例１４の手順に従って、ここでは、適切なアミノ酸誘導体およびアルデヒドをステップ１で使用し、かつ適切な塩化アセチルをステップ２で使用して、実施例１９〜２５ＡＦは調製した。
【０１９４】
実施例１９
２（Ｓ）−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル）−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸Ｎ−（３−トリフルオロメチルベンジル）アミド。Ｌ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステルα−（３−トリフルオロメチル）ベンジルアミド１．５２ｇ（４．３９ｍｍｏｌ）およびシンナムアルデヒドから調製されたイミンを、２−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）アセチルクロリド（実施例１）と合わせて、オレンジ色−茶色のオイル２．９４ｇを得、これから、フラッシュカラムクロマトグラフィー精製（７０：３０のヘキサン／酢酸エチル）の後に、実施例１９を白色の固体として２．０６ｇ（７０％）得た；1H NMR (CDCl3) d 1.39 (s, 9H); 2.46 (dd, J=11.1 Hz, J=16.3 Hz, 1H); 3.18 (dd, J=3.8 Hz,
J=16.4 Hz, 1H); 4.12-4.17 (m, 1H); 4.26 (d, J=5.0 Hz, 1H);  4.45 (dd, J=6.0 Hz, J=14.9 Hz, 1H); 4.54
(dd, J=5.3 Hz, J=9.8 Hz, 1H); 4.58-4.66 (m, 3H); 4.69-4.75 (m, 1H); 4.81 (dd,
J=3.8 Hz, J=11.1 Hz, 1H); 6.25 (dd, J=9.6 Hz, J=15.8 Hz, 1H); 6.70 (d, J=15.8
Hz, 1H); 7.14-7.17 (m, 2H); 7.28-7.46 (m, 11H); 7.62 (s, 1H); 8.27-8.32 (m, 1H)。
【０１９５】
実施例１９Ａ
２（Ｓ）−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル）−２−［３（Ｒ）−（４（Ｒ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｓ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸Ｎ−（３−トリフルオロメチルベンジル）アミド。実施例１９の方法に従って、但し、２−（４（Ｒ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）アセチルクロリド（実施例１Ａ）を２−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）アセチルクロリドの代わりに使用して、実施例１９Ａを調製した。実施例１９Ａを白色の固体（４１ｍｇ、１３％）として得た；1H NMR (CDCl3) d 1.37 (s, 9H); 3.11 (dd, J=3.7 Hz, J=17.8 Hz, 1H); 3.20 (dd, J=10.6 Hz,
J=17.8 Hz, 1H); 4.02 (dd, J=3.7 Hz, J=10.6 Hz, 1H); 4.10-4.17 (m, 1H); 4.24 (d,
J=4.9 Hz, 1H); 4.4652-4.574 (dd, J=5.9 Hz, J=15.1 Hz, 1H); 4.58-4.76 (m, 4H);
6.27 (dd, J=9.6 Hz, J=15.8 Hz, 1H); 6.79 (d, J=15.8 Hz, 1H); 7.23-7.53 (m,
13H); 7.63 (s, 1H); 8.51-8.55 (m, 1H)。
【０１９６】
実施例２０
２（Ｓ）−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルエチル）−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸Ｎ−（３−トリフルオロメチルベンジル）アミド。Ｌ−グルタミン酸γ−ｔ−ブチルエステルα−（３−トリフルオロメチル）ベンジルアミド３．９４ｇ（１０．９３ｍｍｏｌ）およびシンナムアルデヒドから調製されたイミンを、２−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）アセチルクロリド（実施例１）と混合して、フラッシュカラムクロマトグラフィー精製（７０：３０のヘキサン／酢酸エチル）の後に、実施例２０を５．５３ｇ（７５％）得た；1H NMR (CDCl3) d 1.36 (s, 9H); 1.85-1.96 (m, 1H); 2.18-2.49 (m, 3H); 4.14-4.19 (m, 1H); 4.30
(d, J=4.9 Hz, 2H);  4.44 (dd, J=6.1
Hz, J=14.9 Hz, 1H); 4.56-4.67 (m, 4H); 4.71-4.75 (m, 1H); 6.26 (dd, J=9.6 Hz,
J=15.8 Hz, 1H); 6.71 (d, J=15.8 Hz, 1H); 7.16-7.18 (m, 2H); 7.27-7.49 (m, 11H);
7.60 (s, 1H); 8.08-8.12 (m, 1H)。
【０１９７】
実施例２１
２（Ｓ）−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル）−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸Ｎ−［４−（２−フェニルエチル）］ピペラジンアミド。Ｌ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステルα−［４−（２−フェニルエチル）］ピペラジンアミド４．２０ｇ（１１．６ｍｍｏｌ）およびシンナムアルデヒドから調製されたイミンを、２−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）アセチルクロリド（実施例１）と混合して、フラッシュカラムクロマトグラフィー精製（５０：５０のヘキサン／酢酸エチル）の後に、実施例２１を４．３７ｇ（５５％）得た；1H NMR (CDCl3) d 1.34 (s, 9H); 2.26-2.32 (m, 1H); 2.46-2.63 (m, 4H); 2.75-2.89 (m, 4H);
3.24-3.32 (m, 1H); 3.49-3.76 (m, 3H); 4.07-4.13 (m, 1H); 4.30 (d, J=4.6 Hz,
1H);  4.22-4.48 (m, 1H); 4.55-4.61
(m, 1H); 4.69-4.75 (m, 1H); 5.04-5.09 (m, 1H); 6.15 (dd, J=9.3 Hz, J=15.9 Hz,
1H); 6.63 (d, J=15.8 Hz, 1H); 7.18-7.42 (m, 15H)。
【０１９８】
実施例２２
２（Ｓ）−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルエチル）−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸Ｎ−［４−（２−フェニルエチル）］ピペラジンアミド。Ｌ−グルタミン酸γ−ｔ−ブチルエステルα−［４−（２−フェニルエチル）］ピペラジンアミド２．５４ｇ（６．７５ｍｍｏｌ）およびシンナムアルデヒドから調製されたイミンを２−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）アセチルクロリド（実施例１）と混合して、フラッシュカラムクロマトグラフィー精製（５０：５０のヘキサン／酢酸エチル）の後に実施例２２を３．５５ｇ（７６％）得た；1H NMR (CDCl3) d 1.32 (s, 9H); 1.96-2.07 (m, 1H); 2.15-2.44 (m, 6H); 2.54-2.62 (m, 2H);
2.69-2.81 (m, 3H); 3.28-3.34 (m, 1H); 3.59-3.68 (m, 1H); 4.08-4.13 (m, 1H);
4.33-4.44 (m, 2H); 4.48-4.60 (m, 2H); 4.67-4.77 (m, 1H);  6.14 (dd, J=8.9 Hz, J=16.0 Hz, 1H); 6.62
(d, J=16.0 Hz, 1H); 7.16-7.42 (m, 15 H)。
【０１９９】
実施例２３
２（Ｒ）−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル）−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸Ｎ−（３−トリフルオロメチルベンジル）アミド。Ｄ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステルα−（３−トリフルオロメチル）ベンジルアミド０．９７３ｇ（２．８１ｍｍｏｌ）およびシンナムアルデヒドから調製されたイミンを２−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）アセチルクロリド（実施例１）と混合して、フラッシュカラムクロマトグラフィー精製（７０：３０のヘキサン／酢酸エチル）の後に実施例２３を１．５３ｇ（８２％）得た；1H NMR (CDCl3) d 1.37 (s, 9H); 3.10 (dd, J=3.7 Hz, J=17.8 Hz, 1H); 3.20 (dd, J=10.7 Hz,
J=17.8 Hz, 1H); 4.02 (dd, J=3.6 Hz, J=10.6 Hz, 1H); 4.11-4.17 (m, 1H); 4.24 (d,
J=4.9 Hz, 1H);  4.46 (dd, J=5.8 Hz,
J=15.1 Hz, 1H); 4.58-4.67 (m, 3H); 4.70-4.76 (m, 1H); 6.27 (dd, J=9.5 Hz,
J=15.8 Hz, 1H); 6.79 (d, J=15.8 Hz, 1H); 7.25-7.50  (m, 13H); 7.63 (s, 1H); 8.50-8.54 (m,
1H)。
【０２００】
実施例２３Ａ
２（Ｒ）−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル）−２−［３（Ｒ）−（４（Ｒ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｓ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸Ｎ−（３−トリフルオロメチルベンジル）アミド。実施例２３の方法に従って、但し、２−（４（Ｒ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）アセチルクロリド（実施例１Ａ）を２−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）アセチルクロリドの代わりに使用して、実施例２３Ａを調製した。実施例２３Ａを白色の固体（５８８ｍｇ、４９％）として得た；1H NMR (CDCl3) d 1.39 (s, 9H); 2.47 (dd, J=11.2 Hz, J=16.3 Hz, 1H); 3.18 (dd, J=3.8 Hz,
J=16.3 Hz, 1H); 4.15 (t, J=8.25, Hz 1H); 4.26 (d, J=5.0 Hz, 1H); 4.45 (dd,
J=6.0 Hz, J=15.0 Hz, 1H); 4.52-4.57 (m, 3H); 4.63 (t, J=9 Hz, 1H); 4.70 (t, J=8
Hz, 1H); 4.81 (dd, J=3.8 Hz, J=10.8 Hz, 1H); 6.25 (dd, J=9.8 Hz, J=15.8 Hz, 1H);
6.70 (d, J=15.8 Hz, 1H); 7.15-7.17 (m, 2H); 7.27-7.51 (m, 11H); 7.62 (s, 1H);
8.27-8.32 (m, 1H)。
【０２０１】
実施例２４
２（Ｒ）−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルエチル）−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸Ｎ−（３−トリフルオロメチルベンジル）アミド。Ｄ−グルタミン酸γ−ｔ−ブチルエステルα−（３−トリフルオロメチル）ベンジルアミド１．１５ｇ（３．２０ｍｍｏｌ）およびシンナムアルデヒドから調製されたイミンを２−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）アセチルクロリド（実施例１）と混合して、フラッシュカラムクロマトグラフィー精製（７０：３０のヘキサン／酢酸エチル）の後に実施例２４を１．８４ｇ（８５％）得た；1H NMR (CDCl3) d 1.37 (s, 9H); 2.23-2.39 (m, 4H); 3.71-3.75 (m, 1H); 4.13-4.18 (m, 1H); 4.31
(d, J=4.9 Hz, 1H);  4.44-4.51 (m,
2H); 4.56-4.68 (m, 2H); 4.71-4.76 (m, 1H); 6.26 (dd, J=9.5 Hz, J=15.8 Hz, 1H);
6.71 (d, J=15.8 Hz, 1H); 7.25-7.52 (m, 13H); 7.63 (s, 1H); 8.25-8.30 (m, 1H)。
【０２０２】
実施例２５
２（Ｓ）−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルエチル）−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸Ｎ−（４−シクロヘキシル）ピペラジンアミド。Ｌ−グルタミン酸γ−ｔ−ブチルエステルα−（４−シクロヘキシル）ピペラジンアミド２．５８ｇ（５．９４ｍｍｏｌ）およびシンナムアルデヒドから調製されたイミンを２−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）アセチルクロリド（実施例１）と混合して、フラッシュカラムクロマトグラフィー精製（９５：５のジクロロメタン／メタノール）の後に実施例２５を３．２７ｇ（９４％）得た；1H NMR (CDCl3) d 1.32 (s, 9H); 1.10-1.18 (m, 1H); 1.20-1.31 (m, 2H); 1.38-1.45 (m, 2H);
1.61-1.66 (m, 1H); 1.84-1.89 (m, 2H); 1.95-2.01 (m, 1H); 2.04-2.14 (m, 3H);
2.20-2.24 (m, 1H); 2.29-2.35 (m, 1H); 2.85-2.92 (m, 1H); 3.24-3.32 (m, 1H);
3.36-3.45 (m, 2H); 3.80-3.86 (m, 1H); 4.08 (t, J=8.3 Hz, 1H); 4.27 (d, J=5.0
Hz, 1H); 4.31-4.55 (m, 4H); 4.71 (t, J=8.3 Hz, 1H); 4.83-4.90 (m, 1H); 6.18
(dd, J=9.1 Hz, J=15.9 Hz, 1H); 6.67 (d, J=15.9 Hz, 1H); 7.25-7.44 (m, 10H);
8.22 (brs, 1H)。
【０２０３】
実施例２５Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル２（Ｓ）−（２−（４−シクロヘキシルピペラジニルカルボニル）エチル）−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］アセテート。Ｌ−グルタミン酸α−ｔ−ブチルエステルγ−（４−シクロヘキシル）ピペラジンアミド１．２８２ｇ（３．６３ｍｍｏｌ）およびシンナムアルデヒドから調製されたイミンを２−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）アセチルクロリド（実施例１）と混合して、フラッシュカラムクロマトグラフィー精製（５０：５０のヘキサン／酢酸エチル）の後に、実施例２５Ａを１．９４６ｇ（８０％）得た；1H NMR (CDCl3) d 1.15-1.26 (m, 6H); 1.39 (s, 9H); 1.55-1.64 (m, 2H); 1.77-1.83 (m, 3H);
2.22-2.35 (m, 2H); 2.40-2.50 (m, 6H); 2.75-2.79 (m, 1H); 3.43-3.48 (m, 1H);
3.56-3.60 (m, 2H); 3.75-3.79 (m, 1H); 4.10 (t, J=8.3 Hz, 1H);  4.31-4.35 (m, 2H); 4.58 (t, J=8.8 Hz,
1H);  4.73 (t, J=8.4 Hz, 1H);  6.17 (dd, J=8.6 Hz, J=16.0 Hz, 1H); 6.65
(d, J=16.0 Hz, 1H); 7.27-7.42 (m, 10H)。
【０２０４】
実施例２５Ｂ
２（Ｒ）−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル）−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸Ｎ−（２−フルオロ−３−トリフルオロメチルベンジル）アミド。Ｄ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステルα−（２−フルオロ−３−トリフルオロメチル）ベンジルアミド０．２５６ｇ（０．７０ｍｍｏｌ）およびシンナムアルデヒドから調製されたイミンを２−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）アセチルクロリド（実施例１）と混合して、フラッシュカラムクロマトグラフィー精製（７０：３０のヘキサン／酢酸エチル）の後に、実施例２５Ｂを０．２８７ｇ（６０％）得た；1H NMR (CDCl3) d 1.38 (s, 9H); 3.12 (dd, J=4.0 Hz, J=17.8 Hz, 1H); 3.20 (dd, J=10.4 Hz,
J=17.8 Hz, 1H); 4.05 (dd, J=3.9 Hz, J=10.4 Hz, 1H); 4.14 (dd, J=J′=8.2 Hz, 1H);
4.25 (d, J=4.9 Hz, 1H); 4.59-4.67 (m, 4H); 4.74 (t, J=8.3 Hz, 1H); 6.36 (dd,
J=9.6 Hz, J=15.8 Hz, 1H); 6.83 (d, J=15.8 Hz, 1H); 7.02-7.07 (m, 1H);
7.28-7.55  (m, 12H); 8.44-8.48 (m,
1H)。
【０２０５】
実施例２５Ｃ
２（Ｒ）−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル）−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸Ｎ−［（Ｓ）−α−メチルベンジル］アミド。Ｄ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステル［（Ｓ）−α−メチルベンジル］アミド０．１６７ｇ（０．５７ｍｍｏｌ）およびシンナムアルデヒドから調製されたイミンを２−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）アセチルクロリド（実施例１）と混合して、フラッシュカラムクロマトグラフィー精製（７０：３０のヘキサン／酢酸エチル）の後に、実施例２５Ｃを０．２１９ｇ（６３％）得た；1H NMR (CDCl3) d 1.35 (s, 9H); 1.56 (d, J=7.0 Hz, 3H); 2.97 (dd, J=3.5 Hz, J=18.0 Hz, 1H);
3.15 (dd, J=11.0 Hz, J=17.5 Hz, 1H); 4.01 (dd, J=3.0 Hz, J=11.0 Hz, 1H); 4.14
(t, J=8.5 Hz, 1H); 4.24 (d, J=5.0 Hz, 1H); 4.57 (dd, J=5.0 Hz, J=9.5 Hz, 1H);
4.64 (t, J=8.8 Hz, 1H); 5.07 (t, J=8.5 Hz, 1H); 5.03-5.09 (m, 1H); 6.43 (dd,
J=9.5 Hz, J=16.0 Hz, 1H); 6.83 (d, J=16.0 Hz, 1H); 7.16-7.20 (m, 1H); 7.27-7.49
(m, 14H); 8.07-8.10 (m, 1H)。
【０２０６】
実施例２５Ｄ
２（Ｒ）−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル）−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸Ｎ−［（Ｒ）−α−メチルベンジル］アミド。Ｄ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステル［（Ｒ）−α−メチルベンジル］アミド０．１８７ｇ（０．４６ｍｍｏｌ）およびシンナムアルデヒドから調製されたイミンを２−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）アセチルクロリド（実施例１）と混合して、フラッシュカラムクロマトグラフィー精製（７０：３０のヘキサン／酢酸エチル）の後に、実施例２５Ｄを０．２５ｇ（６４％）得た；1H NMR (CDCl3) d 1.36 (s, 9H); 1.59 (d, J=7.1 Hz, 3H); 3.10 (dd, J=3.5 Hz, J=17.8 Hz, 1H);
3.22 (dd, J=10.9 Hz, J=17.8 Hz, 1H); 3.93 (dd, J=3.5 Hz, J=10.8 Hz, 1H); 4.14
(t, J=8.1 Hz, 1H); 4.24 (d, J=5.0 Hz, 1H); 4.58 (dd, J=5.0 Hz, J=9.5 Hz, 1H);
4.65 (t, J=8.7 Hz, 1H); 4.74 (t, J=8.2 Hz, 1H); 5.06-5.14 (m, 1H); 6.32 (dd,
J=9.5 Hz, J=15.8 Hz, 1H); 6.74 (d, J=15.8 Hz, 1H); 7.19-7.43 (m, 15H);
8.15-8.18 (m, 1H)。
【０２０７】
実施例２５Ｅ
２（Ｒ）−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル）−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸Ｎ−メチル−Ｎ−（３−トリフルオロメチルベンジル）アミド。Ｄ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステルα−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−トリフルオロメチルベンジル）］アミド０．１９５ｇ（０．４１ｍｍｏｌ）およびシンナムアルデヒドから調製されたイミンを２−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）アセチルクロリド（実施例１）と混合して、フラッシュカラムクロマトグラフィー精製（７０：３０のヘキサン／酢酸エチル）の後に、実施例２５Ｅを０．２５３ｇ（６９％）得た；1H NMR (CDCl3) d 1.36 (s, 9H); 2.53 (dd, J=4.0 Hz, J=17.0 Hz, 1H); 3.06 (dd, J=10.8 Hz,
J=16.8 Hz, 1H); 3.13 (s, 3H); 4.12 (dd, J=8.0 Hz, J=9.0 Hz, 1H); 4.26 (d, J=5.0
Hz, 1H); 4.38 (d, J=15.0 Hz, 1H); 4.46 (dd, J=5.0 Hz, J=9.5 Hz, 1H); 4.56 (t,
J=6.8 Hz, 1H); 4.70-4.79 (m, 2H); 5.27 (dd, J=4.0 Hz, J=11.0 Hz, 1H); 6.22 (dd,
J=9.3 Hz, J=15.8 Hz, 1H); 6.73 (d, J=15.8 Hz, 1H); 7.33-7.45  (m, 14H)。
【０２０８】
実施例２５Ｆ
２（Ｓ）−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルエチル）−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−クロロスチル−２−イル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸Ｎ−（３−トリフルオロメチルベンジル）アミド。Ｌ−グルタミン酸γ−ｔ−ブチルエステルα−（３−トリフルオロメチル）ベンジルアミド１．６２ｇ（４．４４ｍｍｏｌ）およびα−クロロシンナムアルデヒドから調製されたイミンを２−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）アセチルクロリド（実施例１）と混合して、フラッシュカラムクロマトグラフィー精製（７０：３０のヘキサン／酢酸エチル）の後に、実施例２５Ｆを０．７０８ｇ（２２％）得た；1H NMR (CDCl3) d 1.35 (s, 9H); 1.68 (brs, 1H); 2.19-2.35 (m, 2H); 2.40-2.61 (m, 2H); 4.13
(dd, J=7.5 Hz, J=9.0 Hz, 1H); 4.22 (t, J=7.0 Hz, 1H); 4.34 (d, J=4.5 Hz, 1H);
4.45 (dd, J=5.5 Hz, J=15.0 Hz, 1H); 4.51-4.60 (m, 3H); 4.89 (dd, J=7.5 Hz,
J=8.5 Hz, 1H); 6.89 (s, 1H); 7.28-7.54 (m, 14H)。
【０２０９】
実施例２５Ｇ
２（Ｒ）−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル）−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２’−メトキシｓｔｙｒ−２−イル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸Ｎ−（３−トリフルオロメチルベンジル）アミド。Ｄ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステルα−（３−トリフルオロメチルベンジル）アミド０．３４ｇ（０．９８ｍｍｏｌ）および２’−メトキシシンナムアルデヒドから調製されたイミンを２−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）アセチルクロリド（実施例１）と混合して、フラッシュカラムクロマトグラフィー精製（７０：３０のヘキサン／酢酸エチル）の後に、実施例２５Ｇを０．４０２ｇ（５９％）得た；1H NMR (CDCl3) d 1.35 (s, 9H); 1.68 (brs, 1H); 2.19-2.35 (m, 2H); 2.40-2.61 (m, 2H); 4.13
(dd, J=7.5 Hz, J=9.0 Hz, 1H); 4.22 (t, J=7.0 Hz, 1H); 4.34 (d, J=4.5 Hz, 1H);
4.45 (dd, J=5.5 Hz, J=15.0 Hz, 1H); 4.51-4.60 (m, 3H); 4.89 (dd, J=7.5 Hz,
J=8.5 Hz, 1H); 6.89 (s, 1H); 7.28-7.54 (m, 14H)。
【０２１０】
実施例２５Ｈ
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−（ベンジルオキシメチル）−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］アセテート。Ｏ−（ベンジル）−Ｄ−セリンｔ−ブチルエステル（実施例５Ｂ）０．３２９ｇ（１．３１ｍｍｏｌ）およびシンナムアルデヒドから調製されたイミンを２−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）アセチルクロリド（実施例１）と混合して、フラッシュカラムクロマトグラフィー精製（９０：１０のヘキサン／酢酸エチル）の後に、実施例２５Ｈを０．５４３ｇ（７３％）得た；1H NMR (CDCl3) d 1.39 (s, 9H); 3.56 (dd, J=2.7 Hz, J=9.5 Hz, 1H); 3.82 (dd, J=4.8 Hz, J=9.5
Hz, 1H); 4.11 (t, J=8.3 Hz, 1H); 4.21-4.29 (m, 2H); 4.50-4.58 (m, 3H);
4.71-4.78 (m, 2H); 6.19 (dd, J=9.1 Hz, J=16.0 Hz, 1H); 6.49 (d, J=16.0 Hz, 1H);
7.07-7.11 (m, 1H); 7.19-7.40 (m, 14H)。
【０２１１】
実施例２５Ｉ
ｔｅｒｔ−ブチル２（Ｓ）−（２−（４−シクロヘキシルピペラジニルカルボニル）メチル）−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］アセテート。Ｌ−アスパラギン酸α−ｔ−ブチルエステルγ−（４−シクロヘキシル）ピペラジンアミド０．３ｇ（０．８８ｍｍｏｌ）およびシンナムアルデヒドから調製されたイミンを２−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）アセチルクロリド（実施例１）と混合して、フラッシュカラムクロマトグラフィー精製（５０：５０のヘキサン／酢酸エチル）の後に実施例２５Ｉを白色の固体として４６４ｍｇ（８０％）得た。実施例２５Ｉは、帰属の構造と一致する１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示した。
【０２１２】
実施例２５Ｊ
ｔｅｒｔ−ブチル３（Ｒ）−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−３−メチル−４（Ｒ）−（スチル−２−イル）アゼチジン−２−オン−１−イル］−３−［（３−トリフルオロメチル）フェニルメチルアミノカルボニル］プロパノエート。Ｄ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステルα−（３−トリフルオロメチル）ベンジルアミド（実施例２０）０．３０７ｇ（０．８９ｍｍｏｌ）およびシンナムアルデヒドから調製されたイミンを２−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）プロパノイルクロリド（実施例１Ｅ）と混合して、フラッシュカラムクロマトグラフィー精製（ヘキサン７０％／ＥｔＯＡｃ  ３０％）の後に１２０ｍｇ（２０％）を得た；1H NMR (CDCl3) d 1.25 (s, 3H), 1.38 (s, 9H); 3.09 (dd, J=3.0 Hz, J=18.0 Hz, 1H); 3.33 (dd,
J=12.5 Hz, J=18.0 Hz, 1H); 4.01 (dd, J=3.0 Hz, J=11.5 Hz, 1H); 4.04 (dd, J=3.5
Hz, J=8.8 Hz, 1H); 4.42 (d, J=9.0 Hz, 1H); 4.45-4.51 (m, 3H); 4.61-4.66 (m,
1H); 4.75 (dd, J=3.5 Hz, J=8.5 Hz, 1H); 6.23 (dd, J=9.0 Hz, J=15.5 Hz, 1H);
6.78 (d, J=15.5 Hz, 1H); 7.23-7.53 (m, 13H); 7.64 (s, 1H)。
【０２１３】
実施例２５Ｋ
２（Ｒ）−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル）−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（プロパ−１−エニル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸Ｎ−（３−トリフルオロメチルベンジル）アミド。Ｄ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステルα−（３−トリフルオロメチル）ベンジルアミド０．２８９ｇ（０．８３ｍｍｏｌ）およびクロトンアルデヒドから調製されたイミンを２−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）アセチルクロリド（実施例１）と混合して、フラッシュカラムクロマトグラフィー精製（９９：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）の後に、実施例２５Ｋを３８１ｍｇ（７６％）得た；1H NMR (CDCl3) d 1.36 (s, 9H), 1.69 (dd, J=2 Hz, J=6.5 Hz, 3H); 3.08 (dd, J = 3.3 Hz, J =
17.8 Hz, 1H); 3.18 (dd, J = 11 Hz, J = 17.5 Hz, 1H); 3.94 (dd, J = 3.5 Hz, J =
11 Hz, 1H); 4.12 (d, J=5 Hz, 1H); 4.15 (dd, J = 7 Hz, J = 8 Hz, 1H); 4.35 (dd,
J = 4.8 Hz, J=9.8Hz, 1H); 4.44 (dd, J=6 Hz, J=15 Hz, 1H); 4.61 (dd, J=6 Hz,
J=15 Hz, 1H); 4.67-4.75 (m, 2H); 5.52-5.58 (m, 1H); 5.92-6.00 (m, 1H);
7.33-7.60 (m, 9H); 8.47-8.50 (m, 1H)。
【０２１４】
実施例２５Ｏ
メチル２（Ｓ）−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルエチル）−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］アセテート。Ｌ−グルタミン酸γ−ｔ−ブチルエステルα−メチルエステル４３３ｍｇ（１．９９ｍｍｏｌ）およびシンナムアルデヒドから調製されたイミンを２−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）アセチルクロリド（実施例１）と混合して、フラッシュカラムクロマトグラフィー精製（７０：３０のヘキサン／酢酸エチル）の後に、実施例２５Ｏを６８２ｍｇ（６４％）得た；1H NMR (CDCl3) d 1.32 (s, 9H); 2.10-2.26 (m, 1H); 2.30-2.41 (m, 3H); 3.66 (s, 3H);
3.95-3.99 (m, 1H); 4.16 (dd, J=7.5 Hz, J=9 Hz, 1H); 4.38 (dd, J=5 Hz, J=9 Hz,
1H); 4.55 (d, J= 5 Hz 1H); 4.61 (t, J= 9 Hz, 1H); 4.86 (dd, J=7.5 Hz, J=9 Hz,
1H); 6.00 (dd, J=9 Hz, J=16 Hz, 1H); 6.60 (d, J=16 Hz, 1H); 7.26-7.43 (m, 10H)。
【０２１５】
実施例２５Ｍ
ｔｅｒｔ−ブチル２（Ｓ）−（メトキシカルボニルエチル）−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］アセテート。Ｌ−グルタミン酸γ−ｔ−ブチルエステルα−メチルエステル４２８ｍｇ（１．９７ｍｍｏｌ）およびシンナムアルデヒドから調製されたイミンを２−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）アセチルクロリド（実施例１）と混合して、フラッシュカラムクロマトグラフィー精製（７０：３０のヘキサン／酢酸エチル）の後に、実施例２５Ｍを８６４ｍｇ（８２％）得た；1H NMR (CDCl3) d 1.40 (s, 9H); 2.12-2.27 (m, 1H); 2.32-2.55 (m, 3H); 3.50 (s, 3H); 3.72
(dd, J=4.6 Hz, J=10.4 Hz, 1H); 4.12-4.17 (m, 1H); 4.34 (dd, J=5 Hz, J=9 Hz,
1H); 4.50 (d, J= 5 Hz, 1H); 4.60 (t, J= 8.9 Hz, 1H); 4.81-4.86 (m, 1H); 6.06
(dd, J=9 Hz, J=16 Hz, 1H); 6.59 (d, J=16 Hz, 1H); 7.25-7.42 (m, 10H)。
【０２１６】
実施例２５Ｐ
メチル２（Ｓ）−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル）−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］アセテート。Ｌ−アスパラギン酸γ−ｔ−ブチルエステルα−メチルエステル４２４ｍｇ（２．０９ｍｍｏｌ）およびシンナムアルデヒドから調製されたイミンを２−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）アセチルクロリド（実施例１）と混合して、ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンからの再結晶化の後に実施例２５Ｐを９２３ｍｇ（８５％）得た；1H NMR (CDCl3) d 1.41 (s, 9H); 2.77 (dd, J=7.5 Hz, J=16.5 Hz, 1H); 3.00 (dd, J=7 Hz, J=16.5
Hz, 1H); 4.16 (dd, J=7. 5Hz, J=9 Hz, 1H); 4.41-48 (m, 2H); 4.55 (d, J= 5 Hz,
1H); 4.60 (t, J= 8.8 Hz, 1H); 4.86 (dd, J=7.5 Hz, J=9 Hz, 1H); 5.93 (dd, J=9.5
Hz, J=15.5 Hz, 1H); 6.61 (d, J=15.5 Hz, 1H); 7.25-7.43 (m, 10H)。
【０２１７】
実施例２５Ｌ
２（Ｒ）−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル）−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸Ｎ−［（Ｒ）−１−（３−トリフルオロメチルフェニ）エチル］アミド。Ｄ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステルα−［（Ｒ）−１−（３−トリフルオロメチルフェニ）エチル］アミド１６０ｍｇ（０．４４ｍｍｏｌ）およびシンナムアルデヒドから調製されたイミンを２−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）アセチルクロリド（実施例１）と混合して、フラッシュカラムクロマトグラフィー精製（７０：３０のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）の後に実施例２５Ｌを１６６ｍｇ（５５％）得た。実施例２５Ｌは、帰属の構造と一致する１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示した。
【０２１８】
実施例２５Ｎ
２（Ｒ）−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル）−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸Ｎ−［（Ｓ）−１−（３−トリフルオロメチルフェニ）エチル］アミド。Ｄ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステルα−［（Ｓ）−１−（３−トリフルオロメチルフェニ）エチル］アミド１２０ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）およびシンナムアルデヒドから調製されたイミンを２−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）アセチルクロリド（実施例１）と混合して、フラッシュカラムクロマトグラフィー精製（７０：３０のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）の後に実施例２５Ｎを７５ｍｇ（５０％）得た。実施例２５Ｎは帰属の構造と一致する１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示した。
【０２１９】
実施例２５Ｑ
メチル２（Ｒ）−（２−（３−トリフルオロメチルベンジル）アミノカルボニル）エチル）−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］アセテート。Ｄ−グルタミン酸α−メチルエステルγ−（３−トリフルオロメチル）ベンジルアミド５１７ｍｇ（１．６２ｍｍｏｌ）およびシンナムアルデヒドから調製されたイミンを２−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）アセチルクロリド（実施例１）と混合して、フラッシュカラムクロマトグラフィー精製（５０：５０のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）の後に実施例２５Ｑを５２７ｍｇ（５１％）得た。実施例２５Ｑは帰属の構造と一致する１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示した。
【０２２０】
次の化合物を本明細書に記載されている方法に従って調製した：
【化２５】
2013535425.tif 000033
【表４】
2013535425.tif 000034
【化２６】
2013535425.tif 000035
【表５】
2013535425.tif 000036
【化２７】
2013535425.tif 000037
【表６】
2013535425.tif 000038
【化２８】
2013535425.tif 000039
【表７】
2013535425.tif 000040
【化２９】
2013535425.tif 000041
【表８】
2013535425.tif 000042
【０２２１】
実施例２５ＡＦ
ｔ−ブチル２（Ｓ）−（２−（３−トリフルオロメチルベンジル）アミノカルボニル）エチル）−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］アセテート
【０２２２】
実施例２６
ｔｅｒｔ−ブチルエステルを加水分解するための一般的手順。薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン９５％／メタノール５％）によってエステルがもはや検出されなくなるまで、ｔｅｒｔ−ブチルエステル誘導体のギ酸中の溶液、典型的には１０ｍＬ中１ｇを周囲温度で撹拌するが、典型的な反応時間は約３時間である。ギ酸を減圧下蒸発させ；生じた固体残渣をジクロロメタンと飽和重炭酸ナトリウム水溶液とに分配した。有機層を蒸発させて、オフホワイト色の固体を得、これをさらなる反応のためにそのまま使用することができるか、または望ましい場合には、適切な溶媒系から再結晶化させることができる。
【０２２３】
適切なｔｅｒｔ−ブチルエステルから、実施例２６において使用された手順に従って、実施例２７〜３４ＡＥを調製した。
【０２２４】
実施例２７
２（Ｒ，Ｓ）−（カルボキシ）−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸Ｎ−（３−トリフルオロメチルベンジル）アミド。実施例１８（０．３０ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を加水分解して、実施例２７をオフホワイト色の固体として０．２７ｇ（定量収量）得た；1H NMR (CDCl3) d 4.17-5.28 (m, 9H); 6.21-6.29 (m, 1H), 6.68-6.82 (m, 1H); 7.05-7.75 (m,
13H); 9.12-9.18 (m, 1H)。
【０２２５】
実施例２８
２（Ｓ）−（カルボキシメチル）−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸Ｎ−（３−トリフルオロメチルベンジル）アミド。実施例１９（１．７２ｇ、２．５９ｍｍｏｌ）を加水分解して、実施例２８をオフホワイト色の固体として１．５７ｇ（定量収量）得た；1H NMR (CDCl3) d 2.61 (dd, J=9.3 Hz, J=16.6 Hz, 1H); 3.09-3.14 (m, 1H); 4.10-4.13 (m, 1H);
4.30 (d, J=4.5 Hz, 1H); 4.39-4.85 (m, 6H); 6.20 (dd, J=9.6 Hz, J=15.7 Hz, 1H);
6.69 (d, J=15.8 Hz, 1H); 7.12-7.15 
(m, 2H); 7.26-7.50 (m, 11H); 7.61 (s, 1H); 8.41-8.45 (m, 1H)。
【０２２６】
実施例２８Ａ
２（Ｓ）−（カルボキシメチル）−２−［３（Ｒ）−（４（Ｒ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｓ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸Ｎ−（３−トリフルオロメチルベンジル）アミド。実施例１９Ａ（４１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を加水分解して、実施例２８Ａをオフホワイト色の固体として３８ｍｇ（定量収量）得た；1H NMR (CDCl3) d 2.26 (d, J=7 Hz, 1H); 4.03 (t, J=7 Hz, 1H); 4.16 (t, J=8 Hz, 1H); 4.26 (d,
J=4.3 Hz, 1H); 4.46 (dd, J=5.7 Hz, J=15.1, 1H); 4.53-4.75 (m, 5H); 6.25 (dd,
J=9.5 Hz, J=15.7 Hz, 1H); 6.77 (d, J=15.7 Hz, 1H); 7.28-7.53 (m, 13H); 7.64 (s,
1H); 8.65-8.69 (m, 1H)。
【０２２７】
実施例２９
２（Ｓ）−（カルボキシエチル）−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸Ｎ−（３−トリフルオロメチルベンジル）アミド。実施例２０（４．９７ｇ、７．３４ｍｍｏｌ）を加水分解して、実施例２９をオフホワイト色の固体として４．４３ｇ（９７％）得た；1H NMR (CDCl3) d 1.92-2.03 (m,1H); 2.37-2.51 (m, 3H); 4.13-4.19 (m, 1H);  3.32 (d, J=4.9 Hz, 1H); 4.35-4.39 (m,
1H); 4.44 (dd, J=5.9 Hz, J=14.9 Hz, 1H); 4.50-4.57 (m, 2H); 4.61-4.67 (m, 1H);
4.70-4.76 (m, 1H); 6.24 (dd, J=9.6 Hz, J=15.8 Hz, 1H); 6.70 (d, J=15.8 Hz, 1H);
7.18-7.47  (m, 14H)。
【０２２８】
実施例３０
２（Ｓ）−（カルボキシメチル）−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸Ｎ−［４−（２−フェニルエチル）］ピペラジンアミド。実施例２１（１．８８ｇ、２．７８ｍｍｏｌ）を加水分解して、実施例３０をオフホワイト色の固体として１．０２ｇ（６０％）得た；1H NMR (CDCl3) d 2.63  (dd, J=6.0 Hz, J=16.5 Hz,
1H); 2.75-2.85 (m, 1H); 3.00 (dd, J=8.2 Hz, J=16.6 Hz, 1H); 3.13-3.26 (m, 4H);
3.37-3.56 (m, 4H); 3.86-4.00 (m, 1H); 4.05-4.11 (m, 1H); 4.24 (d, J=5.0 Hz,
1H); 4.46-4.66 (m, 1H); 4.65-4.70 (m, 1H); 5.10-5.15 (m, 1H); 6.14 (dd, J=9.3
Hz, J=15.9 Hz, 1H); 6.71 (d, J=15.9 Hz, 1H); 7.22-7.41 (m, 15H); 12.02 (s, 1H)。
【０２２９】
実施例３１
２（Ｓ）−（カルボキシエチル）−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸Ｎ−［４−（２−フェニルエチル）］ピペラジンアミド。実施例２２（０．３８３ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を加水分解して、実施例３１をオフホワイト色の固体として０．３５２ｇ（定量収量）得た；1H NMR (CDCl3) d 1.93-2.01 (m, 1H); 2.07-2.36 (m, 6H); 2.82-2.90 (m, 1H); 3.00-3.20 (m,
4H); 3.36-3.54 (m, 4H); 3.74-3.82 (m, 1H); 4.06-4.11 (m, 1H); 4.29 (d, J=4.9
Hz, 1H); 4.33-4.46 (m, 2H); 4.50-4.58 (m, 2H); 4.67-4.72 (m, 1H); 4.95-5.00 (m,
1H); 6.18 (dd, J=9.2 Hz, J=16.0 Hz, 1H); 6.67 (d, J=15.9 Hz, 1H); 7.19-7.42 (m,
15H); 8.80 (brs, 1H)。
【０２３０】
実施例３２
２（Ｒ）−（カルボキシメチル）−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸Ｎ−（３−トリフルオロメチルベンジル）アミド。実施例２３（１．５１ｇ、２．２７ｍｍｏｌ）を加水分解して、実施例３２をオフホワイト色の固体として１．３８ｇ（定量収量）得た。
【０２３１】
実施例３２Ａ
２（Ｒ）−（カルボキシメチル）−２−［３（Ｒ）−（４（Ｒ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｓ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸Ｎ−（３−トリフルオロメチルベンジル）アミド。実施例２３Ａ（５５０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を加水分解して、実施例３２Ａをオフホワイト色の固体として４７９ｍｇ（９５％）得た。実施例３２Ａは、帰属の構造と一致する１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示した。
【０２３２】
実施例３３
２（Ｒ）−（カルボキシエチル）−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸Ｎ−（３−トリフルオロメチルベンジル）アミド。実施例２４（０．６０４ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を加水分解して、実施例３３をオフホワイト色の固体として０．５５４ｇ（定量収量）得た。
【０２３３】
実施例３４
２（Ｓ）−（カルボキシエチル）−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸Ｎ−（４−シクロヘキシル）ピペラジンアミド。実施例２５（０．５３７ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を加水分解して、実施例３４をオフホワイト色の固体として０．４９２ｇ（定量収量）得た；1H NMR (CDCl3) d 1.09-1.17 (m, 1H); 1.22-1.33 (m, 2H); 1.40-1.47 (m, 2H); 1.63-1.67 (m,
1H); 1.85-1.90 (m, 2H); 1.95-2.00 (m, 1H); 2.05-2.15 (m, 3H); 2.20-2.24 (m,
1H); 2.30-2.36 (m, 1H); 2.85-2.93 (m, 1H); 3.25-3.33 (m, 1H); 3.36-3.46 (m,
2H); 3.81-3.87 (m, 1H); 4.08 (t, J=8.3 Hz, 1H); 4.28 (d, J=5.0 Hz, 1H);
4.33-4.56 (m, 4H); 4.70 (t, J=8.3 Hz, 1H); 4.83-4.91 (m, 1H); 6.17 (dd, J=9.1
Hz, J=15.9 Hz, 1H); 6.67 (d, J=15.9 Hz, 1H); 7.25-7.44 (m, 10H); 8.22 (brs, 1H)。
【０２３４】
実施例３４Ａ
２（Ｓ）−（２−（４−シクロヘキシルピペラジニルカルボニル）エチル）−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸。実施例２５Ａ（０．７８７ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を加水分解して、実施例３４Ａをオフホワイト色の固体として０．６６５ｇ（９２％）得た；1H NMR (CDCl3) d 1.05-1.13 (m, 1H); 1.20-1.40 (m, 5H); 1.60-1.64 (m, 1H); 1.79-1.83 (m,
2H); 2.00-2.05 (m, 2H); 2.22-2.44 (m, 3H); 2.67-2.71 (m, 1H); 2.93-3.01 (m,
4H); 3.14-3.18 (m, 1H); 3.38-3.42 (m, 1H); 3.48-3.52 (m, 1H); 3.64-3.69 (m,
1H); 4.06-4.14 (m, 2H); 4.34-4.43 (m, 2H); 4.56 (t, J=8.8 Hz, 1H); 4.73 (t,
J=8.4 Hz, 1H); 6.15 (dd, J=9.1 Hz, J=16.0 Hz, 1H); 6.65 (d, J=16.0 Hz, 1H);
7.25-7.42 (m, 10H)。
【０２３５】
実施例３４Ｂ
２（Ｒ）−（カルボキシメチル）−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸Ｎ−（２−フルオロ−３−トリフルオロメチルベンジル）カルボキサミド。実施例２５Ｂ（０．２６ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を加水分解して、実施例３４Ｂをオフホワイト色の固体として０．２３８ｇ（定量収量）得た；1H NMR (CDCl3) d 3.27 (d, J=7.2 Hz, 1H); 4.06 (t, J=7.2 Hz, 1H); 4.15 (t, J=8.1 Hz, 1H);
4.27 (d, J=4.8 Hz, 1H); 4.56-4.76 (m, 5H); 6.34 (dd, J=9.5 Hz, J=15.7 Hz, 1H);
6.80 (d, J=15.7 Hz, 1H); 7.06 (t, J=7.7 Hz, 1H); 7.31-7.54  (m, 12H); 8.58 (t, J=5.9 Hz, 1H)。
【０２３６】
実施例３４Ｃ
２（Ｒ）−（カルボキシメチル）−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸Ｎ−［（Ｓ）−α−メチルベンジル］アミド。実施例２５Ｃ（０．２１５ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を加水分解して、実施例３４Ｃをオフホワイト色の固体として０．１９５ｇ（定量収量）得た；1H NMR (CDCl3) d 1.56 (d, J=7.0 Hz, 1H); 3.10 (dd, J=4.5 Hz, J=17.9 Hz, 1H); 3.18 (dd, J=9.8
Hz, J=17.9 Hz, 1H); 4.00 (dd, J=4.5 Hz, J=9.7 Hz, 1H); 4.14 (t, J=8.2 Hz, 1H);
4.26 (d, J=4.7 Hz, 1H); 5.02-5.09 (m, 1H); 6.41 (dd, J=9.4 Hz, J=15.8 Hz, 1H);
6.78 (d, J=15.8 Hz, 1H); 7.18 (t, J=7.3 Hz, 1H); 7.26-7.43  (m, 12H); 8.29 (d, J=8.2 Hz, 1H)。
【０２３７】
実施例３４Ｄ
２（Ｒ）−（カルボキシメチル）−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸Ｎ−［（Ｒ）−α−メチルベンジル］アミド。実施例２５Ｄ（０．２２ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を加水分解して、実施例３４Ｄをオフホワイト色の固体として０．２０ｇ（定量収量）得た；1H NMR (CDCl3) d 1.59 (d, J=7.0 Hz, 1H); 3.25 (d, J=7.0 Hz, 2H); 3.92 (t, J=7.3 Hz, 1H);
4.15 (t, J=8.3 Hz, 1H); 4.26 (d, J=5.0 Hz, 1H); 4.52 (dd, J=4.8 Hz, J=9.3 Hz,
1H); 4.65 (t, J=8.8 Hz, 1H); 4.72 (t, J=8.3 Hz, 1H); 5.07-5.28 (m, 1H); 6.29
(dd, J=9.5 Hz, J=15.6 Hz, 1H); 6.71 (d, J=16.0 Hz, 1H); 7.20-7.43  (m, 13H); 8.31 (d, J=8.0 Hz, 1H)。
【０２３８】
実施例３４Ｅ
２（Ｒ）−（カルボキシメチル）−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸Ｎ−メチル−Ｎ−（３−トリフルオロメチルベンジル）アミド。実施例２５Ｅ（０．２５３ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を加水分解して、実施例３４Ｅをオフホワイト色の固体として０．２３２ｇ（定量収量）得た；1H NMR (CDCl3) d 3.07-3.15 (m, 4H); 4.13 (t, J=8.2 Hz, 1H); 4.30 (d, J=4.9 Hz, 1H);
4.46-4.78 (m, 5H); 5.23 (dd, J=4.6 Hz, J=9.7 Hz, 1H); 6.20 (dd, J=9.4 Hz,
J=15.9 Hz, 1H); 6.73 (d, J=15.9 Hz, 1H); 7.25-7.43 (m, 15H)。
【０２３９】
実施例３４Ｆ
２（Ｓ）−（カルボキシエチル）−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−クロロスチル−２−イル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸Ｎ−（３−トリフルオロメチルベンジル）アミド。実施例２５Ｆ（０．７０７ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を加水分解して、実施例３４Ｆをオフホワイト色の固体０．６４８ｇ（９９％）として得た；1H NMR (CDCl3) d 2.22-2.28 (m,2H); 2.49-2.64 (m, 2H); 4.09 (t, J=8.0 Hz, 1H); 4.25-4.62 (m,
6H); 4.87 (t, J=8.0 Hz, 1H); 6.88 (s, 1H); 7.25-7.66  (m, 15H)。
【０２４０】
実施例３４Ｇ
２（Ｒ）−（カルボキシメチル）−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２’−メトキシスチル−２−イル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸Ｎ−（３−トリフルオロメチルベンジル）アミド。実施例２５Ｇ（０．２６８ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を加水分解して、実施例３４Ｇをオフホワイト色の固体として０．２４２ｇ（９８％）得た；1H NMR (CDCl3) d 3.26 (d, J=7.1 Hz, 1H); 3.79 (s, 3H); 4.14 (t, J=8.2 Hz, 1H); 4.25 (d,
J=4.5 Hz, 1H); 4.51 (dd, J=5.9 Hz, J=15.5 Hz, 1H); 4.53-4.66 (m, 4H); 6.36 (dd,
J=9.4 Hz, J=15.8 Hz, 1H); 8.88 (t, J=8.2 Hz, 1H); 6.70 (d, J=15.8 Hz, 1H); 7.18
(d, J=6.5 Hz, 1H); 7.25-7.48  (m,
10H); 7.48 (s, 1H); 8.66-8.69 (m, 1H)。
【０２４１】
実施例３４Ｈ
（２Ｒ）−（ベンジルオキシメチル）−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸。実施例２５Ｈ（０．１６ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加水分解して、実施例３４Ｈをオフホワイト色の固体として０．１４４ｇ（定量収量）得た；1H NMR (CDCl3) d 3.65 (dd, J=4.0 Hz, J=9.5 Hz, 1H); 3.82 (dd, J=5.5 Hz, J=9.5 Hz, 1H); 4.11
(dd, J=7.8 Hz, J=8.8 Hz, 1H); 4.33 (s, 2H); 4.50 (d, J=5.0 Hz, 1H); 4.57 (t,
J=9.0 Hz, 1H); 4.67 (dd, J=4.0 Hz, J=5.0 Hz, 1H); 4.69 (dd, J=5.0 Hz, J=9.5 Hz,
1H); 4.75 (t, J=8.0 Hz, 1H); 6.17 (dd, J=9.3 Hz, J=15.8 Hz, 1H); 6.55 (d,
J=16.0 Hz, 1H); 7.09-7.12 (m, 2H); 7.19-7.42 (m, 13H)。
【０２４２】
実施例３４Ｉ
２（Ｓ）−（２−（４−シクロヘキシルピペラジニルカルボニル）メチル）−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸。実施例２５Ｉ（７３７ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を加水分解して、実施例３４Ｉをオフホワイト色の固体として６４０ｍｇ（９５％）得た。実施例３４Ｉは、帰属の構造と一致する１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示した。
【０２４３】
実施例３４Ｊ
３（Ｒ）−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−３−メチル−４（Ｒ）−（スチル−２−イル）アゼチジン−２−オン−１−イル］−３−［（３−トリフルオロメチル）フェニルメチルアミノカルボニル］プロパン酸。実施例２６の一般的な方法を使用して、実施例２５Ｊ１２０ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）を加水分解して、実施例３４Ｊをオフホワイト色の固体として１０８ｍｇ（９８％）得た；1H NMR (CDCl3) d 1.22 (s, 3H); 3.25 (dd, J=3.5 Hz, J=18.0 Hz, 1H); 3.36 (dd, J=10.8 Hz,
J=18.2 Hz, 1H); 4.01 (dd, J=4.0 Hz, J=10.5 Hz, 1H); 4.05 (dd, J=3.8 Hz, J=8.8
Hz, 1H); 4.33 (d, J=9.0 Hz, 1H); 4.44-4.51 (m, 3H); 4.61-4.66 (m, 1H); 4.73
(dd, J=3.8 Hz, J=8.8 Hz, 1H); 6.19 (dd, J=9.0 Hz, J=16.0 Hz, 1H); 6.74 (d,
J=16.0 Hz, 1H); 7.22-7.54 (m, 13H); 7.65 (s, 1H)。
【０２４４】
実施例３４Ｋ
２（Ｒ）−（カルボキシメチル）−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（プロペン−１−イル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸Ｎ−（３−トリフルオロメチルベンジル）アミド。実施例２６の一般的な方法を使用して、実施例２５Ｋ１６０ｍｇ（０．２７ｍｍｏｌ）を加水分解して、実施例３４Ｋをオフホワイト色の固体として１３１ｍｇ（９０％）得た。1H NMR (CDCl3) d 1.69 (dd, J=1 Hz, J=6.5 Hz, 3H); 3.23 (d, J = 7 Hz, 1H); 3.93 (t, J=
7.3Hz, 1H); 4.14-4.20 (m, 3H); 4.29 (dd, J = 5 Hz, J = 9.5 Hz, 1H); 4.43 (dd, J
= 6 Hz, J = 15 Hz, 1H); 4.61 (dd, J=6.5 Hz, J=15 Hz, 1H); 4.66 -4.74 (m, 2H);
5.50-5.55 (m, 1H); 5.90-5.98 (m, 1H); 7.32-7.60 (m, 9H); 8.60-8.64 (m, 1H)。
【０２４５】
実施例３４Ｌ
２（Ｒ）−（カルボキシルメチル）−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸Ｎ−［（Ｒ）−１−（３−トリフルオロメチルフェニ）エチル］アミド。実施例２５Ｌ（１６６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加水分解して、実施例３４Ｌをオフホワイト色の固体として１５２ｍｇ（定量収量）得たが；これは、帰属の構造と一致する１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示した。
【０２４６】
実施例３４Ｍ
２（Ｓ）−（メトキシカルボニルエチル）−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸。実施例２５Ｍ（８７５ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を加水分解して、実施例３４Ｍをオフホワイト色の固体として７５７ｍｇ（９７％）得たが、これは、帰属の構造と一致する１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示した。
【０２４７】
実施例３４Ｎ
２（Ｒ）−（カルボキシルメチル）−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸Ｎ−［（Ｓ）−１−（３−トリフルオロメチルフェニ）エチル］アミド。実施例２５Ｎ（３８．５ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）を加水分解して、実施例３４Ｎをオフホワイト色の固体として３５ｍｇ（定量収量）得たが、これは、帰属の構造と一致する１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示した。
【０２４８】
実施例３４Ｏ
２（Ｓ）−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルエチル）−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸。実施例２５Ｏ（９７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）をメタノール／テトラヒドロフラン（２．５ｍＬ／２ｍＬ）に溶かし、かつ水酸化リチウム（０．８５Ｍの水溶液０．８５ｍＬ；０．７２ｍｍｏｌ）と６時間、室温で反応させた。反応物をジクロロメタン１５ｍＬで希釈し、かつ水性層のｐＨが５に達するまで（標準的なｐＨ紙で測定して）、塩酸水溶液（１Ｍ）を加えた。次いで、有機層を分離し、かつ乾燥するまで蒸発させて、実施例３４Ｏをオフホワイト色の固体として８４ｍｇ（８９％）得たが、これは、帰属の構造と一致する１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示した。
【０２４９】
実施例３４Ｐ
２（Ｓ）−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルエチル）−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸。実施例２５Ｐ（２００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を、実施例３４Ｏのために使用された方法に従って加水分解して、実施例３４Ｐをオフホワイト色の固体として１５５ｍｇ（８８％）得たが；それは帰属の構造と一致する１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示した。
【０２５０】
実施例３４Ｑ
２（Ｒ）−（２−（３−トリフルオロメチルベンジル）アミノ−１−イルカルボニル）エチル）−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸。実施例２５Ｑ（１５０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を、実施例３４Ｏのために使用された方法に従って加水分解して、実施例３４Ｑをオフホワイト色の固体として１４３ｍｇ（９７％）得たが、それは帰属の構造と一致する１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示した。
【０２５１】
実施例３４Ｒ
２（Ｒ）−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル）−２−［３（ＲＳ）−２−チエニルメチル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸Ｎ−（３−トリフルオロメチルベンジル）アミド。Ｄ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステルα−（３−トリフルオロメチル）ベンジルアミド２９０ｍｇ（０．８４ｍｍｏｌ）およびシンナムアルデヒドから調製されたイミンを２−チオフェン−アセチルクロリドと混合して、フラッシュカラムクロマトグラフィー精製（７０：３０のヘキサン／酢酸エチル）の後に実施例３４Ｒを４２ｍｇ（８％）得たが、それは帰属の構造と一致する１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示した。
【０２５２】
本明細書に記載されている方法に従って、次の化合物を調製した：
【化３０】
2013535425.tif 000043
【表９】
2013535425.tif 000044
【化３１】
2013535425.tif 000045
【表１０】
2013535425.tif 000046
【化３２】
2013535425.tif 000047
【表１１】
2013535425.tif 000048
【化３３】
2013535425.tif 000049
【表１２】
2013535425.tif 000050
【化３４】
2013535425.tif 000051
【表１３】
2013535425.tif 000052
【０２５３】
実施例６の手順を使用して、但し、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステル一水和物を実施例２７に置き換え、かつ３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンを適切なアミンに置き換えて、次の表に示されている実施例３６〜４２Ａを調製した；挙げられている実施例は全て、帰属の構造と一致する１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示した。
【化３５】
2013535425.tif 000053
【表１４】
2013535425.tif 000054
【０２５４】
実施例６の手順を使用して、但し、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステル一水和物を実施例２８に置き換え、かつ３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンを適切なアミンに置き換えて、次の表に示されている実施例４３〜８６Ａを調製した；挙げられている実施例は全て、帰属の構造と一致する１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示した。
【化３６】
2013535425.tif 000055
【表１５】
2013535425.tif 000056
2013535425.tif 000057
【０２５５】
実施例８６Ｂ
実施例６３（４４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン４ｍＬに溶かし、かつＴＬＣ（ジクロロメタン９４％／メタノール６％、ＵＶ検出）によって評価して反応が完了するまで、３−クロロペルオキシ安息香酸（１２ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）と反応させた。亜硫酸ナトリウム水溶液で反応をクエンチし、ジクロロメタン層を５％重炭酸ナトリウム水溶液および蒸留水で洗浄した。ジクロロメタン層を蒸発させて、実施例８６Ｂをオフホワイト色の固体（３５ｍｇ、７８％）として得たが、それは帰属の構造と一致する１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示した。
【０２５６】
実施例６の手順を使用して、但し、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステル一水和物を実施例３０と置き換え、かつ３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンを適切なアミンと置き換えて、次の表に示されている実施例１２１〜１３２を調製した；挙げられている実施例は全て、帰属の構造と一致する１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示した。
【化３７】
2013535425.tif 000058
【表１６】
2013535425.tif 000059
【０２５７】
実施例６の手順を使用して、但し、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステル一水和物を実施例３４Ｉと置き換え、かつ３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンを適切なアミンと置き換えて、次の表に示されている実施例１３２Ａ〜１３２Ｂを調製した；挙げられている実施例は全て、帰属の構造と一致する１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示した。
【化３８】
2013535425.tif 000060
【表１７】
2013535425.tif 000061
【０２５８】
実施例１３２Ｃ
２（Ｓ）−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル）−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸Ｎ−（４−シクロヘキシル）ピペラジンアミド。実施例６の手順を使用して、但し、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステル一水和物を実施例３４Ｐと置き換え、かつ３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンを１−シクロヘキシル−ピペラジンと置き換えて、実施例１３２Ｃを調製した。実施例１３２Ｃは、帰属の構造と一致する１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示した。
【０２５９】
次の表に示されている化合物を、本明細書に記載されている方法に従って調製した。
【化３９】
2013535425.tif 000062
【表１８】
2013535425.tif 000063
【０２６０】
実施例６の手順を使用して、但し、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステル一水和物を実施例３２と置き換え、かつ３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンを適切なアミンと置き換えて、次の表に示されている実施例１３３〜１３４Ｇを調製した；挙げられている実施例は全て、帰属の構造と一致する１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示した。
【化４０】
2013535425.tif 000064
【表１９】
2013535425.tif 000065
【０２６１】
実施例１３４Ｈ
実施例８６Ｂの手順を使用して、但し、実施例１３３を実施例１１０と置き換えて、実施例１３４Ｈを調製した。実施例１３４Ｈをオフホワイト色の固体（４８ｍｇ、９４％）として得たが、それは帰属の構造と一致する１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示した。
【０２６２】
実施例１３４Ｉ
２（Ｒ）−［［４−（ピペリジニル）ピペリジニル］カルボキシメチル］−２−［３（Ｓ）−（４（Ｒ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸Ｎ−（３−トリフルオロメチルベンジル）アミド。実施例６の手順を使用して、但し、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステル一水和物を実施例３２Ａと置き換え、かつ３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンを４−（ピペリジニル）ピペリジンと置き換えて、実施例１３４Ｉを調製したが、その際、それは、帰属の構造と一致する１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示した。
【０２６３】
本明細書に記載されている方法に従って、次の表に示されている化合物を調製した。
【化４１】
2013535425.tif 000066
【表２０】
2013535425.tif 000067
【０２６４】
実施例２２２
２（Ｒ）−［［４−（ピペリジニル）ピペリジニル］カルボニルメチル］−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸Ｎ−（２−フルオロ−３−トリフルオロメチルベンジル）カルボキサミド。実施例６の手順を使用して、但し、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステル一水和物を実施例３４Ｂと置き換え、かつ３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンを４−（ピペリジニル）ピペリジンと置き換えて、実施例２２２を調製したが；実施例２２２は帰属の構造と一致する１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示した。
【０２６５】
実施例２２３
２（Ｒ）−［［４−（ピペリジニル）ピペリジニル］カルボニルメチル］−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸Ｎ−［（Ｓ）−α−メチルベンジル］アミド。実施例６の手順を使用して、但し、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステル一水和物を実施例３４Ｃと置き換え、かつ３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンを４−（ピペリジニル）ピペリジンと置き換えて、実施例２２３を調製したが；実施例２２３は帰属の構造と一致する１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示した。
【０２６６】
実施例２２４
２（Ｒ）−［［４−（ピペリジニル）ピペリジニル］カルボニルメチル］−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸Ｎ−［（Ｒ）−α−メチルベンジル］アミド。実施例６の手順を使用して、但し、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステル一水和物を実施例３４Ｄと置き換え、かつ３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンを４−（ピペリジニル）ピペリジンと置き換えて、実施例２２４を調製した；実施例２２３は帰属の構造と一致する１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示した。
【０２６７】
実施例２２５
２（Ｒ）−［［４−（ピペリジニル）ピペリジニル］カルボニルメチル］−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸Ｎ−メチル−Ｎ−（３−トリフルオロメチルベンジル）アミド。実施例６の手順を使用して、但し、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステル一水和物を実施例３４Ｅと置き換え、かつ３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンを４−（ピペリジニル）ピペリジンと置き換えて、実施例２２５を調製した；実施例２２３は帰属の構造と一致する１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示した；Ｃ４３Ｈ４８Ｆ３Ｎ５Ｏ５の計算値：Ｃ、６６．９１；Ｈ、６．２７；Ｎ、９．０７；実測値Ｃ、６６．６８；Ｈ、６．２５；Ｎ、９．０１。
【０２６８】
実施例２２５
塩酸塩。実施例２２５（２１２．５ｍｇ）を無水Ｅｔ２Ｏ３０ｍＬに溶かした。無水ＨＣｌガスをこの溶液に気泡導入すると、オフホワイト色の沈澱物が迅速に形成した。沈澱物の形成が観察されなくなったら（約５分）、ＨＣｌ添加を中止した。固体を吸引濾過によって単離し、無水Ｅｔ２Ｏ１５ｍＬで２回洗浄し、かつ乾燥させて、オフホワイト色の固体２１３．５ｍｇ（収率９６％収率）にした；Ｃ４３Ｈ４９ＣｌＦ３Ｎ５Ｏ５の計算値：Ｃ、６３．８９；Ｈ、６．１１；Ｎ、８．６６；Ｃｌ、４．３９；実測値：Ｃ、６３．４１；Ｈ、５．８５；Ｎ、８．６０；Ｃｌ、４．８６。
【０２６９】
実施例２２５Ａ
２（Ｒ）−［［４−［２−（ピペリジニル）エチル］ピペリジニル］カルボニルメチル］−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸Ｎ−［（Ｓ）−α−メチルベンジル］アミド。実施例６の手順を使用して、但し、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステル一水和物を実施例３４Ｃと置き換え、かつ３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンを４−［２−（ピペリジニル）エチル］ピペリジンに置き換えて、実施例２２５Ａを調製した。実施例２２５Ａは帰属の構造と一致する１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示した。
【０２７０】
実施例２２５Ｂ
２（Ｒ）−［［４−［２−（ピペリジニル）エチル］ピペリジニル］カルボニルメチル］−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸Ｎ−［（Ｒ）−α−メチルベンジル］アミド。実施例６の手順を使用して、但し、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステル一水和物を実施例３４Ｄと置き換え、かつ３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンを４−［２−（ピペリジニル）エチル］ピペリジンと置き換えて、実施例２２５Ｂを調製した。実施例２２５Ｂは帰属の構造と一致する１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示した。
【０２７１】
実施例２２５Ｃ
２（Ｒ）−［［４−（ピペリジニル）ピペリジニル］カルボニルメチル］−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸Ｎ−［（Ｒ）−１−（３−トリフルオロメチルフェニ）エチル］アミド。実施例６の手順を使用して、但し、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステル一水和物を実施例３４Ｌと置き換え、かつ３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンを４−（ピペリジニル）ピペリジンと置き換えて、実施例２２５Ｃを調製した。実施例２２５Ｃは帰属の構造と一致する１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示した。
【０２７２】
実施例２２５Ｄ
２（Ｒ）−［［４−（ピペリジニル）ピペリジニル］カルボニルメチル］−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸Ｎ−［（Ｓ）−１−（３−トリフルオロメチルフェニ）エチル］アミド。実施例６の手順を使用して、但し、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステル一水和物を実施例３４Ｎと置き換え、かつ３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンを４−（ピペリジニル）ピペリジンと置き換えて、実施例２２５Ｄを調製した。実施例２２５Ｄは帰属の構造と一致する１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示した。
【０２７３】
実施例６の手順を使用して、但し、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステル一水和物を実施例２９と置き換え、かつ３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンを適切なアミンと置き換えて、次の表に示されている実施例８７〜１２０Ｅを調製した；挙げられている実施例は全て、帰属の構造と一致する１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示した。
【化４２】
2013535425.tif 000068
【表２１】
2013535425.tif 000069
【０２７４】
実施例１２０Ｆ
実施例８６Ｂの手順を使用して、但し、実施例６３を実施例１１０と置き換えて、実施例１２０Ｆを調製して、オフホワイト色の固体（５４．５ｍｇ、９８％）を得た。実施例１２０Ｆは帰属の構造と一致する１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示した。
【０２７５】
実施例１２０Ｇ
２（Ｓ）−（メトキシカルボニルエチル）−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸Ｎ−（３−トリフルオロメチルベンジル）アミド。実施例６の手順を使用して、但し、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステル一水和物を実施例３４Ｍと置き換えて、実施例１２０Ｇを調製したが、それは帰属の構造と一致する１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示した。
【０２７６】
実施例３５
２（Ｓ）−［４−（２−フェニルエチル）ピペラジニル−カルボニルエチル］−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸Ｎ−（３−トリフルオロメチルベンジル）アミド。実施例６の手順を使用して、但し、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステル一水和物をと実施例２９のカルボン酸と置き換え、かつ３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンを４−（２−フェニルエチル）ピペラジンと置き換えて、表題化合物を調製した；1H NMR (CDCl3) d 2.21-2.23 (m, 1H); 2.25-2.45 (m, 6H); 2.52-2.63 (m, 3H); 2.72-2.82 (m, 2H);
3.42-3.48 (m, 2H); 3.52-3.58 (m, 1H); 4.13-4.18 (m, 1H); 4.26 (dd, J=5.1 Hz,
J=8.3 Hz, 1H); 4.29 (d, J=5.0 Hz, 1H); 4.44 (dd, J=6.0 Hz, J=15.0 Hz, 1H); 4.54
(dd, J=6.2 Hz, J=14.9 Hz, 1H); 4.61-4.68 (m, 2H); 4.70-4.75 (m, 1H); 6.27 (dd,
J=9.6 Hz, J=15.8 Hz, 1H); 6.73 (d, J=15.8 Hz, 1H); 7.16-7.60 (m, 19H);
8.07-8.12 (m, 1H); FAB+ (M+H)+/z 794;Ｃ４５Ｈ４６Ｆ３Ｎ５Ｏ５の元素分析計算値：Ｃ、６８．０８；Ｈ、５．８４；Ｎ、８．８２；実測値：Ｃ、６７．９４；Ｈ、５．９０；Ｎ、８．６４。
【０２７７】
実施例６の手順を使用して、但し、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステル一水和物を実施例３４と置き換え、かつ３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンを適切なアミンと置き換えて、次の表に示されている実施例１４１〜１７１を調製した；挙げられている実施例は全て、帰属の構造と一致する１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示した。
【化４３】
2013535425.tif 000070
【表２２】
2013535425.tif 000071
【０２７８】
実施例６の手順を使用して、但し、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステル一水和物を実施例３４Ａと置き換え、かつ３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンを適切なアミンと置き換えて、次の表に示されている実施例１７２〜２２１Ｒを調製した；挙げられている実施例は全て、帰属の構造と一致する１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示した。
【化４４】
2013535425.tif 000072
【表２３】
2013535425.tif 000073
2013535425.tif 000074
【０２７９】
本明細書に記載されている方法に従って、次の表に示されている化合物を調製した。
【化４５】
2013535425.tif 000075
【表２４】
2013535425.tif 000076
2013535425.tif 000077
【０２８０】
実施例６の手順を使用して、但し、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステル一水和物を実施例３３と置き換え、かつ３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンを適切なアミンと置き換えて、次の表に示されている実施例１３５〜１４０を調製した；挙げられている実施例は全て、帰属の構造と一致する１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示した。
【化４６】
2013535425.tif 000078
【表２５】
2013535425.tif 000079
【０２８１】
実施例１４０Ａ
２（Ｒ）−（２−（３−トリフルオロメチルベンジル）アミノ−１−イルカルボニル）エチル）−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸Ｎ−（４−シクロヘキシル）ピペラジンアミド。実施例６の手順を使用して、但し、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステル一水和物を実施例３４Ｑと置き換え、かつ３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンを１−シクロヘキシル−ピペラジンと置き換えて、実施例１４０Ａを調製したが、それは帰属の構造と一致する１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示した。
【０２８２】
実施例６の手順を使用して、但し、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステル一水和物を実施例３４Ｆと置き換え、かつ３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンを適切なアミンと置き換えて、次の表に示されている実施例２２６〜２３０Ｃを調製した；挙げられている実施例は全て、帰属の構造と一致する１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示した。
【化４７】
2013535425.tif 000080
【表２６】
2013535425.tif 000081
【０２８３】
本明細書に記載されている方法に従って、次の化合物を調製した：
【化４８】
2013535425.tif 000082
【表２７】
2013535425.tif 000083
【０２８４】
実施例８６Ｃ
２（Ｓ）−［［４−（ピペリジニル）ピペリジニル］カルボニメチル］−２−［３（Ｓ）−（４（Ｒ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸Ｎ−（３−トリフルオロメチルベンジル）アミド。実施例６の手順を使用して、但し、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステル一水和物を実施例２８Ａと置き換え、かつ３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンを４−（ピペリジニル）ピペリジンと置き換えて、実施例８６Ｃを調製したが、それは帰属の構造と一致する１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示した。
【０２８５】
実施例２３１
２（Ｒ）−［［４−（ピペリジニル）ピペリジニル］カルボニルメチル］−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２’−メトキシスチル−２−イル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸Ｎ−（３−トリフルオロメチルベンジル）アミド。実施例６の手順を使用して、但し、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステル一水和物を実施例３４Ｇと置き換え、かつ３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンを４−（ピペリジニル）ピペリジンと置き換えて、実施例２３１を調製したが、それは帰属の構造と一致する１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示した。
【０２８６】
実施例６の手順を使用して、但し、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステル一水和物を実施例３４Ｈと置き換え、かつ３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンを適切なアミンと置き換えて、次の表に示されている実施例２３２〜２３３Ａを調製した；挙げられている実施例は全て、帰属の構造と一致する１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示した。
【化４９】
2013535425.tif 000084
【表２８】
2013535425.tif 000085
【０２８７】
実施例２３４
（２ＲＳ）−［４−（ピペリジニル）ピペリジニルカルボニル］−２−メチル−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸Ｎ−（３−トリフルオロメチルベンジル）アミド
【化５０】
2013535425.tif 000086
テトラヒドロフラン（４ｍＬ）中の実施例３７（５０ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）を水素化ナトリウム（４ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（６μＬ、０．０９４ｍｍｏｌ）で−７８℃で順次処理した。生じた混合物を周囲温度に徐々に加温し、かつ蒸発させた。生じた残渣をジクロロメタンと水とに分配し、かつ有機層を蒸発させた。生じた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（９５：５のクロロホルム／メタノール）によって精製して、表題化合物をオフホワイト色の固体として２８ｍｇ（５５％）得た；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝７５７（Ｍ＋）。
【０２８８】
実施例２３４Ａ
４−（ピペリジニル）−ピペリジニル３（Ｒ）−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−３−メチル−４（Ｒ）−（スチル−２−イル）アゼチジン−２−オン−１−イル］−３−［（３−トリフルオロメチル）フェニルメチルアミノカルボニル］プロパン酸
【化５１】
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実施例６の手順を使用して、但し、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステル一水和物を実施例３４Ｊのカルボン酸と置き換え、かつ３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンを４−（ピペリジニル）ピペリジンと置き換えて、表題化合物を定量収量で調製した；ＭＳ（ｍ＋Ｈ）＋  ７７２。
【０２８９】
本明細書に記載されている方法に従って、次の表に示されている化合物を調製した。
【化５２】
2013535425.tif 000088
【表２９】
2013535425.tif 000089
【０２９０】
実施例２３５
２（Ｓ）−［［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］カルボニルメチル］−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−フェニルエト−１−イル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸Ｎ−（３−トリフルオロメチルベンジル）アミド。実施例８の手順を使用して、但し、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステルα−（３−トリフルオロメチル）ベンジルアミドを実施例６３（５０ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）と置き換えて、実施例２３５を調製して、実施例２３５をオフホワイト色の固体として４０ｍｇ（８０％）得た；実施例２３５は帰属の構造と一致する１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示した。
【０２９１】
実施例２３６
（２Ｓ）−［（４−シクロヘキシルピペラジニル）カルボニルエチル］−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−フェニルエト−１−イル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸Ｎ−（３−トリフルオロメチルベンジル）アミド。実施例８の手順を使用して、但し、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステルα−（３−トリフルオロメチル）ベンジルアミドを実施例１１０（５０ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）と置き換えて、実施例２３６を調製して、実施例２３６をオフホワイト色の固体として４２ｍｇ（８４％）得た；実施例２３６は帰属の構造と一致する１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示した。
【０２９２】
実施例２３６Ａ
（２Ｓ）−［（４−シクロヘキシルピペラジニル）カルボニルエチル］−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−フェニルｅｔｈ−１−イル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸Ｎ−［（Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−１−イル］アミド。実施例８の手順を使用して、但し、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステルα−（３−トリフルオロメチル）ベンジルアミドを実施例２１５（７６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）と置き換えて、実施例２３６Ａを調製して、実施例２３６Ａをオフホワイト色の固体として６９ｍｇ（９０％）得た。実施例２３６Ａは帰属の構造と一致する１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示した。
【０２９３】
実施例２３７
２（Ｒ）−［［４−（ピペリジニル）ピペリジニル］カルボニルメチル］−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（プロペン−１−イル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸Ｎ−（３−トリフルオロメチルベンジル）アミド。実施例６の手順を使用して、但し、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステル一水和物を実施例３４Ｋと置き換え、かつ３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンを４−（ピペリジニル）ピペリジンと置き換えて、実施例２３７を調製した。実施例２３７は帰属の構造と一致する１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示した。
【０２９４】
実施例２３８
（２Ｓ）−（ベンジルチオメチル）−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸Ｎ−［４−［２−（ピペリド−１−イル）エチル］ピペリジン−１−イル］アミド。この実施例を実施例６の手順を使用して調製したが、但し、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステル一水和物を対応するベンジル保護された類似体と置き換え、かつ３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンを４−［２−（ピペリド−１−イル）エチル］ピペリジンと置き換えた。
【０２９５】
ステップ１
Ｎ−ｔブチルオキシカルボニル−（Ｓ）−（ベンジル）−Ｄ−システイン−［４−（２−（１−ピペリジル）エチル）］ピペリジンアミド。ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のＮ−ｔブチルオキシカルボニル−（Ｓ）−ベンジル−Ｎ−（ｔブチルオキシカルボニル）−Ｄ−システイン（０．２８９ｇ、０．９３ｍｍｏｌｅ）および４−［２−（１−ピペリジル）エチル］ピペリジン（０．１９２ｇ、０．９８ｍｍｏｌｅ）から、実施例Ｘをオフホワイト色の固体として０．４５４ｇ（定量収量）得た。1H NMR (CDCl3) d 0.89-1.15 (m, 2H); 1.39-1.44 (m, 16H); 1.54-1.61 (m, 4H); 1.62-1.71 (m,
1H); 2.21-2.35 (m, 5H); 2.49-2.58 (m, 2H); 2.66-2.74 (m, 1H); 2.79-2.97 (m,
1H); 3.67-3.76 (m, 3H); 4.48-4.51 (m, 1H); 4.72-4.75 (m, 1H); 5.41-5.44 (m,
1H); 7.19-7.34 (m, 5H)。
【０２９６】
ステップ２
（Ｓ）−（ベンジル）−Ｄ−システイン−［４−（２−（１−ピペリジル）エチル）］ピペリジンアミド、ジヒドロクロリド。Ｎ−ｔブチルオキシカルボニル−（Ｓ）−（ベンジル）−Ｄ−システイン−［４−（２−（１−ピペリジル）エチル）］ピペリジンアミド（０．４５３ｇ、０．９３ｍｍｏｌｅ）を塩化アセチル（０．７８ｍＬ、１３．８０ｍｍｏｌｅ）と無水メタノール（１５ｍＬ）中で一晩反応させた。反応混合物を乾燥するまで蒸発させることによって、表題化合物をオフホワイト色の固体として得た（０．４１７ｇ、９７％）。1H NMR (CD3OD) d 0.94-1.29 (m, 2H); 1.49-1.57 (m, 1H); 1.62-1.95 (m, 10H); 2.65-2.80 (m,
2H); 2.81-2.97 (m, 4H); 3.01-3.14 (m, 2H); 3.50-3.60 (m, 3H); 3.81-3.92 (m,
2H); 4.41-4.47 (m, 2H); 7.25-7.44 (m, 5H)。
【０２９７】
ステップ３
本明細書に記載されている一般的な手順を使用して、（Ｓ）−（ベンジル）−Ｄ−システイン−［４−（２−（１−ピペリジル）エチル）］ピペリジンアミドジヒドロクロリド（０．４１７ｇ、０．９０ｍｍｏｌｅ）およびシンナムアルデヒドから、トリエチルアミン（０．２６ｍＬ、１．８７ｍｍｏｌｅ）の存在下で調製されたイミンを２−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）アセチルクロリド（実施例１）と混合して、ジクロロメタン／ヘキサンから再結晶化させた後に、実施例２３８をオフホワイト色の固体として０．４８４ｇ（７６％）得た。1H NMR (CDCl3) d 0.89-1.06 (m, 2H); 1.40-1.44 (m, 5H); 1.57-1.67 (m, 6H); 2.25-2.43 (m,
6H); 2.45-2.59 (m, 2H); 2.71-2.88 (m, 2H); 3.55-3.70 (m, 3H); 4.11-4.17 (m,
1H); 4.37-4.47 (m, 2H); 4.54-4.61 (m, 1H); 4.64-4.69 (m, 1H); 4.76-4.84 (m,
2H); 6.05-6.19 (m, 1H); 6.66-6.71 (m, 1H); 7.12-7.40 (m, 15H)。
【０２９８】
次の化合物を記載する
【化５３】
2013535425.tif 000090
【表３０】
2013535425.tif 000091
【０２９９】
次の化合物を記載する
【化５４】
2013535425.tif 000092
【表３１】
2013535425.tif 000093
【０３００】
次の化合物を記載する
【化５５】
2013535425.tif 000094
【表３２】
2013535425.tif 000095
【０３０１】
次の化合物を記載する
【化５６】
2013535425.tif 000096
【表３３】
2013535425.tif 000097
次の化合物を記載する
【化５７】
2013535425.tif 000098
【表３４】
2013535425.tif 000099
【０３０２】
次の化合物を記載する
【化５８】
2013535425.tif 000100
【表３５】
2013535425.tif 000101
【０３０３】
次の表は、対応する（Ｍ＋Ｈ）＋親イオンを観察するためにＦＡＢ＋を使用する質量スペクトル分析によってさらに特性決定された選択化合物を示している。
【表３６】
2013535425.tif 000102
【図１】
2013535425.tif 000111
【図２】
2013535425.tif 000112
【国際調査報告】
2013535425.tif 000113