(57)【要約】  明細書で規定する式（Ｉ）の構造を有する化合物およびその化合物の薬学的に許容できる塩が開示される。対応する医薬組成物、治療方法、合成方法、および中間体も開示される。【化１】2013509392.tif 000047
2013509392.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物
【化１】
2013509392.tif 000043
または薬学的に許容できるその塩［式中、
Ａは、窒素を含有する４〜７員ヘテロシクロアルキルであり、または代替として、Ａは、Ａが結合している環に、Ｒ１を介して直接縮合することができ、
Ｌは、Ｃ１〜３アルキルであり、
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜３アルキル、またはＣ３〜４シクロアルキルであり、
各Ｒ２は、独立に、Ｃ１〜３アルキル、フッ素、ヒドロキシル、Ｃ１〜３アルコキシ、またはシアノであり、
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜３アルキル、またはＣ３〜４シクロアルキルであり、
Ｒ４は、１〜３個のＲ７置換基で置換されていてもよい、１〜３個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールであり、
Ｒ５は、水素または−Ｎ（Ｒ８）２であり、
Ｒ６は、水素、ハロゲン、またはＣ１〜３アルキルであり、
各Ｒ７は、独立に、ハロゲン、−（ＣＨ２）ｔ−Ｆｑ、Ｃ１〜３アルキル、−ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｔ−Ｃ３〜４シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｔ−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、−（ＣＨ２）ｔ−シアノ、または−（ＣＨ２）ｔ−ヒドロキシであり、
Ｚは、ＮまたはＣＲ９であり、
各Ｒ８は、独立に、水素またはＣ１〜３アルキルであり、
Ｒ９は、水素、Ｃ１〜３アルキル、またはハロゲンであり、
ｍは、０、１または２であり、
ｎは、０、１または２であり、
ｑは、１、２または３であり、
ｔは、０、１または２である］。
【請求項２】
Ａが、窒素を含有する４〜７員ヘテロシクロアルキルであり、
【化２】
2013509392.tif 000044
が、環上Ｎに結合しており、
Ｌが、Ｃ１アルキルであり、
各Ｒ２が、独立に、Ｃ１〜３アルキルまたはフッ素であり、
各Ｒ７が、独立に、ハロゲン、−（ＣＨ２）ｔ−Ｆｑ、Ｃ１〜３アルキル、−ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｔ−Ｃ３〜４シクロアルキル、または−（ＣＨ２）ｔ−Ｏ−Ｃ１〜３アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ａが、窒素を含有する５員ヘテロシクロアルキルであり、前記ヘテロシクロアルキルが、ピロリジンであり、
【化３】
2013509392.tif 000045
が、前記ピロリジンの環上Ｎに結合しており、ｍが０である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ａが、窒素を含有する６員ヘテロシクロアルキルであり、前記ヘテロシクロアルキルが、ピペリジンであり、
【化４】
2013509392.tif 000046
が、前記ピペリジンの環上Ｎに結合しており、ｍが０である、請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
ｎが１であり、Ｒ７がフッ素である、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
ＺがＮであり、Ｒ５が−Ｎ（Ｒ８）２であり、各Ｒ８が水素である、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が、水素またはＣ１〜３アルキルである、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ４が、５員ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールが、１または２個のＲ７置換基で置換されていてもよいイソオキサゾールであり、ｔが０である、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３が、水素またはＣ１〜３アルキルである、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
治療有効量のＣＫ１δまたはＣＫ１εの阻害剤を投与するステップを含む、患者においてＣＫ１δまたはＣＫ１ε活性を阻害する方法。
【請求項１１】
前記ＣＫ１δまたはＣＫ１ε活性の阻害の結果、概日リズム期間が延長される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
神経学的および精神医学的疾患または障害の治療方法であって、そのような障害の治療に有効な量の請求項Ｉに記載の化合物または薬学的に許容できるその塩を哺乳動物に投与するステップを含む方法。
【請求項１３】
前記疾患または障害が気分障害または睡眠障害である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
気分障害が、抑うつ障害および双極性障害からなる群から選択される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
請求項Ｉに記載の化合物と薬学的に許容できる担体とを含む、医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般に、中枢神経系に関連する疾患および障害の治療および／または予防において有用な薬剤に関する。より詳細には、本発明は、一連の置換イミダゾール化合物を投与してカゼインキナーゼＩδ（ＣＫ１δ）またはＣＫ１ε（ＣＫ１ε）活性を阻害することにより寛解する疾患または障害に罹患している患者を治療する化合物を含む。より具体的には、本発明は、ヒトＣＫＩδまたはＣＫ１εリン酸化の阻害剤である４−アリール−５−ヘテロアリール−１−ヘテロシクロアルキル−イミダゾールおよび関連類似体に関する。
【背景技術】
【０００２】
概日時計は、睡眠と活動からなる毎日のサイクルを外部環境と関連付ける。概日時計の調節が解除されることは、うつ病、季節性感情障害、および代謝障害を含むいくつかのヒト障害に関連している。概日リズムは、哺乳動物では、視床下部の視交叉上核に位置する親時計によって制御される（ＡｎｔｌｅおよびＳｉｌｖｅｒ、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ２８：１４５〜１５１）。細胞レベルでは、時計周期の背後にある分子事象は、フィードバックループを規定し、およそ２４時間のサイクルをもたらす、ｍＲＮＡおよびタンパク質の規則的な増加および減少によって説明される。視交叉上核は、主として、網膜視床下部路を介して光によって直接調節または同調される。視交叉上核の周期的な出力信号は、完全には特定されていないが、睡眠と覚醒、体温、およびホルモン分泌のリズムなどの、複数の下流のリズムを調節する（ＫｏおよびＴａｋａｈａｓｈｉ、Ｈｕｍ  Ｍｏｌ  Ｇｅｎ  １５：Ｒ２７１〜Ｒ２７７）。さらに、うつ病、季節性感情障害、および代謝障害などの疾患は、概日性の原因を有し得る（ＢａｒｎａｒｄおよびＮｏｌａｎ、ＰＬｏＳ  Ｇｅｎｅｔ．２００８年５月；４（５）：ｅ１００００４０）。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
概日時計タンパク質のリン酸化は、概日時計の周期的リズムの制御において必須の要素である。ＣＫ１εおよびＣＫ１δは、それぞれにおいて哺乳動物の突然変異によって概日期間が劇的に変更されることにより実証されたように、重要な時計調節因子として働く密接に関連したＳｅｒ−Ｔｈｒタンパク質キナーゼである（Ｌｏｗｒｅｙら、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２８８：４８３〜４９２）。したがって、ＣＫ１δ／εの阻害剤は、概日障害の治療において有用である。したがって、本発明の目的は、ＣＫ１δまたはＣＫ１εの阻害剤である一連の４−アリール−５−ヘテロアリール−１−ヘテロシクロアルキル−イミダゾールおよび関連類似体を提供することである。本発明のこの目的および他の目的は、以下の本発明についての詳細な論述により明らかになる。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明は、薬学的に許容できるその塩を含めて、式Ｉの構造を有する化合物
【０００５】
【化１】
2013509392.tif 000003
［式中、Ａは、窒素を含有する４〜７員ヘテロシクロアルキルであり、または代替として、Ａは、Ａが結合している環に、Ｒ１を介して直接縮合することができ、
Ｌは、Ｃ１〜３アルキルであり、
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜３アルキル、またはＣ３〜４シクロアルキルであり、
各Ｒ２は、独立に、Ｃ１〜３アルキル、フッ素、ヒドロキシル、Ｃ１〜３アルコキシ、またはシアノであり、
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜３アルキル、またはＣ３〜４シクロアルキルであり、
Ｒ４は、１〜３個のＲ７置換基で置換されていてもよい、１〜３個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールであり、
Ｒ５は、水素または−Ｎ（Ｒ８）２であり、
Ｒ６は、水素、ハロゲン、またはＣ１〜３アルキルであり、
各Ｒ７は、独立に、ハロゲン、−（ＣＨ２）ｔ−Ｆｑ、Ｃ１〜３アルキル、−ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｔ−Ｃ３〜４シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｔ−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、−（ＣＨ２）ｔ−シアノ、または−（ＣＨ２）ｔ−ヒドロキシであり、
Ｚは、ＮまたはＣＲ９であり、
各Ｒ８は、独立に、水素またはＣ１〜３アルキルであり、
Ｒ９は、水素、Ｃ１〜３アルキル、またはハロゲンであり、
ｍは、０、１または２であり、
ｎは、０、１または２であり、
ｑは、１、２または３であり、
ｔは、０、１または２である］または薬学的に許容できるその塩に関する。
【０００６】
本発明の一実施形態では、Ａは、窒素を含有する４〜７員ヘテロシクロアルキルであり、
【０００７】
【化２】
2013509392.tif 000004
は、環上Ｎに結合しており、
Ｌは、Ｃ１アルキルであり、
各Ｒ２は、独立に、Ｃ１〜３アルキルまたはフッ素であり、
各Ｒ７は、独立に、ハロゲン、−（ＣＨ２）ｔ−Ｆｑ、−ＣＦ３、Ｃ１〜３アルキル、−（ＣＨ２）ｔ−Ｃ３〜４シクロアルキル、または−（ＣＨ２）ｔ−Ｏ−Ｃ１〜３アルキルである。
【０００８】
本発明の別の実施形態では、化合物は、式Ｉａの構造
【０００９】
【化３】
2013509392.tif 000005
［式中、Ｌは、Ｃ１〜３アルキルであり、
Ｒ１は、Ｃ１〜３アルキルまたはＣ３〜４シクロアルキルであり、
各Ｒ２は、独立に、Ｃ１〜３アルキル、フッ素、ヒドロキシル、Ｃ１〜３アルコキシ、またはシアノであり、
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜３アルキル、またはＣ３〜４シクロアルキルであり、
Ｒ４は、１〜３個のＲ７置換基で置換されていてもよい、１〜３個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールであり、
Ｒ５は、水素またはＮ（Ｒ８）２であり、
Ｒ６は、水素、ハロゲン、またはＣ１〜３アルキルであり、
各Ｒ７は、独立に、ハロゲン、−（ＣＨ２）ｔ−Ｆｑ、Ｃ１〜３アルキル、−ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｔ−Ｃ３〜４シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｔ−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、−（ＣＨ２）ｔ−シアノ、または−（ＣＨ２）ｔ−ヒドロキシであり、
Ｚは、ＮまたはＣＲ９であり、
各Ｒ８は、独立に、水素またはＣ１〜３アルキルであり、
Ｒ９は、水素、Ｃ１〜３アルキル、またはハロゲンであり、
ｍは、０、１または２であり、
ｎは、０、１または２であり、
ｑは、１、２または３であり、
ｔは、０、１または２である］または薬学的に許容できるその塩を有する。
【００１０】
本発明の別の実施形態では、Ａは、窒素を含有する４〜６員ヘテロシクロアルキルであり、ｍ＝０である。
【００１１】
本発明の別の実施形態では、Ａは、窒素を含有する５員ヘテロシクロアルキルであり、前記ヘテロシクロアルキルは、アゼチジンであり、
【００１２】
【化４】
2013509392.tif 000006
は、アゼチジンの環上Ｎに結合しており、ｍは０である。
【００１３】
本発明の別の実施形態では、Ａは、窒素を含有する５員ヘテロシクロアルキルであり、前記ヘテロシクロアルキルは、ピロリジンであり、
【００１４】
【化５】
2013509392.tif 000007
は、ピロリジンの環上Ｎに結合しており、ｍは０である。
【００１５】
本発明の別の実施形態では、Ａは、窒素を含有する６員ヘテロシクロアルキルであり、前記ヘテロシクロアルキルおよび
【００１６】
【化６】
2013509392.tif 000008
は、ピペリジンの環上Ｎに結合しており、ｍ＝０である。
【００１７】
上述の実施形態のいずれかにおいて、ｎは１であり、Ｒ７は、ハロゲンまたはＣ１〜３アルキルである。上述の実施形態のいずれかにおいて、ｎは１であり、Ｒ７はＣ１〜３アルキルである。記載した実施形態のいずれかにおいて、ｎは１であり、Ｒ７はハロゲンである。この実施形態の一例では、Ｒ７はフッ素である。
【００１８】
上述の実施形態のいずれかにおいて、Ｚは−ＣＲ９であり、Ｒ９は水素であり、Ｒ５は、水素または−Ｎ（Ｒ８）２である。上述の実施形態のいずれかにおいて、Ｚは−ＣＲ９であり、Ｒ９は水素であり、Ｒ５は水素である。上述の実施形態のいずれかにおいて、Ｚは−ＣＲ９であり、Ｒ９は水素であり、Ｒ５は−Ｎ（Ｒ８）２である。上述の実施形態のいずれかにおいて、ＺはＣＲ９であり、Ｒ９は水素であり、Ｒ５は−Ｎ（Ｒ８）２であり、各Ｒ８は水素である。上述の実施形態のいずれかにおいて、Ｚは−ＣＲ９であり、Ｒ９は水素であり、Ｒ５は−Ｎ（Ｒ８）２であり、各Ｒ８はＣ１〜３アルキルである。上述の実施形態のいずれかにおいて、Ｚは−ＣＲ９であり、Ｒ９は水素であり、Ｒ５は−Ｎ（Ｒ８）２であり、一方のＲ８はＣ１〜３アルキルであり、他方のＲ８は水素である。
【００１９】
上述の実施形態のいずれかにおいて、Ｚは−ＣＲ９であり、Ｒ９はＣ１〜３アルキルであり、Ｒ５は、水素または−Ｎ（Ｒ８）２である。上述の実施形態のいずれかにおいて、Ｚは−ＣＲ９であり、Ｒ９はＣ１〜３アルキルであり、Ｒ５は水素である。上述の実施形態のいずれかにおいて、Ｚは−ＣＲ９であり、Ｒ９はＣ１〜３アルキルであり、Ｒ５は−Ｎ（Ｒ８）２である。上述の実施形態のいずれかにおいて、Ｚは−ＣＲ９であり、Ｒ９はＣ１〜３アルキルであり、Ｒ５は−Ｎ（Ｒ８）２であり、各Ｒ８は水素である。上述の実施形態のいずれかにおいて、Ｚは−ＣＲ９であり、Ｒ９はＣ１〜３アルキルであり、Ｒ５は−Ｎ（Ｒ８）２であり、各Ｒ８はＣ１〜３アルキルである。上述の実施形態のいずれかにおいて、Ｚは−ＣＲ９であり、Ｒ９はＣ１〜３アルキルであり、Ｒ５は−Ｎ（Ｒ８）２であり、一方のＲ８はＣ１〜３アルキルであり、他方のＲ８は水素である。
【００２０】
上述の実施形態のいずれかにおいて、Ｚは−ＣＲ９であり、Ｒ９はハロゲンであり、Ｒ５は、水素または−Ｎ（Ｒ８）２である。上述の実施形態のいずれかにおいて、Ｚは−ＣＲ９であり、Ｒ９はハロゲンであり、Ｒ５は水素である。上述の実施形態のいずれかにおいて、Ｚは−ＣＲ９であり、Ｒ９はハロゲンであり、Ｒ５は−Ｎ（Ｒ８）２である。上述の実施形態のいずれかにおいて、Ｚは−ＣＲ９であり、Ｒ９はハロゲンであり、Ｒ５は−Ｎ（Ｒ８）２であり、各Ｒ８は水素である。別の実施形態では、Ｚは−ＣＲ９であり、Ｒ９はハロゲンであり、Ｒ５は−Ｎ（Ｒ８）２であり、各Ｒ８はＣ１〜３アルキルである。上述の実施形態のいずれかにおいて、Ｚは−ＣＲ９であり、Ｒ９はハロゲンであり、Ｒ５は−Ｎ（Ｒ８）２であり、一方のＲ８はＣ１〜３アルキルであり、他方のＲ８は水素である。
【００２１】
上述の実施形態のいずれかにおいて、ＺはＮであり、Ｒ５は、水素または−Ｎ（Ｒ８）２である。別の実施形態では、ＺはＮであり、Ｒ５は水素である。上述の実施形態のいずれかにおいて、ＺはＮであり、Ｒ５は−Ｎ（Ｒ８）２であり、各Ｒ８は水素である。上述の実施形態のいずれかにおいて、ＺはＮであり、Ｒ５は−Ｎ（Ｒ８）２であり、各Ｒ８は、Ｃ１〜３アルキルである。上述の実施形態のいずれかにおいて、ＺはＮであり、Ｒ５は−Ｎ（Ｒ８）２であり、一方のＲ８はＣ１〜３アルキルであり、他方のＲ８は水素である。
【００２２】
上述の実施形態のいずれかにおいて、Ｒ１は、水素またはＣ１〜３アルキルである。上述の実施形態のいずれかにおいて、Ｒ１は水素である。上述の実施形態のいずれかにおいて、Ｒ１はＣ１〜３アルキルである。
【００２３】
上述の実施形態のいずれかにおいて、Ｒ４は、１個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールであり、１〜３個のＲ７置換基で置換されていてもよく、各Ｒ７は、独立に、ハロゲン、Ｃ１〜３アルキル、−（ＣＨ２）ｔ−Ｆｑ、−ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｔ−Ｃ３〜４シクロアルキル、または−（ＣＨ２）ｔ−Ｏ−Ｃ１〜３アルキルである。上述の実施形態のいずれかにおいて、Ｒ４は、２個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールであり、１〜３個のＲ７置換基で置換されていてもよく、各Ｒ７は、独立に、ハロゲン、Ｃ１〜３アルキル、−（ＣＨ２）ｔ−Ｆｑ、−ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｔ−Ｃ３〜４シクロアルキル、または−（ＣＨ２）ｔ−Ｏ−Ｃ１〜３アルキルである。上述の実施形態のいずれかにおいて、Ｒ４は、３個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールであり、１〜３個のＲ７置換基で置換されていてもよく、各Ｒ７は、独立に、ハロゲン、Ｃ１〜３アルキル、−（ＣＨ２）ｔ−Ｆｑ、−ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｔ−Ｃ３〜４シクロアルキル、または−（ＣＨ２）ｔ−Ｏ−Ｃ１〜３アルキルである。上述の実施形態のいずれかにおいて、Ｒ４は、１〜２個のＲ７置換基で置換されていてもよいイソオキサゾールであり、ｔは０である。上述の実施形態のいずれかにおいて、Ｒ４は、１〜２個のＲ７置換基で置換されていてもよいチアゾールであり、ｔは０である。上述の実施形態のいずれかにおいて、Ｒ４は、１〜３個のＲ７置換基で置換されていてもよいピリミジンであり、ｔは０である。上述の実施形態のいずれかにおいて、Ｒ４は、１〜２個のＲ７置換基で置換されていてもよいイソチアゾールであり、ｔは０である。上述の実施形態のいずれかにおいて、Ｒ４は、１〜３個のＲ７置換基で置換されていてもよいピリジンであり、ｔは０である。上述の実施形態のいずれかにおいて、Ｒ４は、１〜３個のＲ７置換基で置換されていてもよいピラゾールであり、ｔは０である。
【００２４】
上述の実施形態のいずれかにおいて、Ｒ３は、水素またはＣ１〜３アルキルである。上述の実施形態のいずれかにおいて、Ｒ３は水素である。上述の実施形態のいずれかにおいて、Ｒ３はＣ１〜３アルキルである。上述の実施形態のいずれかにおいて、Ｒ３はメチルである。
【００２５】
Ｒ１などの任意の１個の置換基についての記述を、Ｒ２などの他の任意の置換基についての記述と組み合わせてもよく、その結果、第１の置換基と第２の置換基のそれぞれおよびすべての組合せが、各組合せが明確かつ個別に列挙されているのと同様に本明細書に示されることが理解される。たとえば、一変形形態では、Ｒ１がＲ２とまとめて扱われて、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がフッ素である一実施形態を示す。
【００２６】
式ＩおよびＩａの化合物ならびに薬学的に許容できるその塩には、以下で論述するように、前記の式ＩおよびＩａの化合物ならびに薬学的に許容できるその塩の水和物、溶媒和物、および多形体も含まれることは理解されよう。
【００２７】
一実施形態では、本発明はまた、（遊離塩基または薬学的に許容できるその塩を含めて）本出願の実施例の部において実施例１〜４４として記載する個々の化合物それぞれに関する。
【００２８】
別の実施形態では、本発明は、以下のもの、すなわち
４−｛１−［１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝ピリミジン−２−アミン
４−［４−（４−フルオロフェニル）−１−｛１−［（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリミジン−２−アミン
４−｛４−（４−フルオロフェニル）−１−［１−（１，３−チアゾール−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝ピリミジン−２−アミン
４−［４−（４−フルオロフェニル）−１−｛１−［（４−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリミジン−２−アミン
４−［１−｛１−［（５−エチルイソオキサゾール−３−イル）メチル］ピロリジン−３−イル｝−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリミジン−２−アミン
４−｛４−（４−フルオロフェニル）−１−［１−（ピリジン−３−イルメチル）ピロリジン−３−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝ピリミジン−２−アミン
４−｛４−（４−フルオロフェニル）−１−［１−（ピリジン−２−イルメチル）ピロリジン−３−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝ピリミジン−２−アミン
４−［４−（４−フルオロフェニル）−１−｛１−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）メチル］ピロリジン−３−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリミジン−２−アミン
４−［１−｛１−［（２−シクロプロピルピリミジン−４−イル）メチル］ピロリジン−３−イル｝−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリミジン−２−アミン
４−｛４−（４−フルオロフェニル）−１−［１−（イソキノリン−５−イルメチル）ピロリジン−３−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝ピリミジン−２−アミン
４−｛４−（４−フルオロフェニル）−１−［１−（１，３−チアゾール−５−イルメチル）ピロリジン−３−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝ピリミジン−２−アミン
４−［４−（４−フルオロフェニル）−１−｛１−［（５−メチルピリジン−２−イル）メチル］ピロリジン−３−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリミジン−２−アミン
４−｛４−（４−フルオロフェニル）−１−［１−（キノキサリン−５−イルメチル）ピロリジン−３−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝ピリミジン−２−アミン
４−｛４−（４−フルオロフェニル）−１−［１−（キノキサリン−２−イルメチル）ピロリジン−３−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝ピリミジン−２−アミン
４−［４−（４−フルオロフェニル）−１−｛１−［（６−メチルピリジン−３−イル）メチル］ピロリジン−３−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリミジン−２−アミン
４−［４−（４−フルオロフェニル）−１−（１−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリミジン−２−アミン
４−｛４−（４−フルオロフェニル）−１−［１−（１，３−チアゾール−２−イルメチル）ピロリジン−３−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝ピリミジン−２−アミン
４−［１−｛１−［（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］ピロリジン−３−イル｝−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリミジン
４−［４−（４−フルオロフェニル）−１−｛１−［（６−メチルピリジン−２−イル）メチル］ピロリジン−３−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリミジン
４−［４−（４−フルオロフェニル）−１−｛１−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］ピロリジン−３−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリミジン
６−（｛３−［４−（４−フルオロフェニル）−５−ピリミジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ピロリジン−１−イル｝メチル）キノキサリン
４−［４−（４−フルオロフェニル）−１−｛１−［（５−メチルピラジン−２−イル）メチル］ピロリジン−３−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリミジン
４−｛４−（４−フルオロフェニル）−１−［１−（ピリジン−４−イルメチル）ピロリジン−３−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝ピリミジン
４−［４−（４−フルオロフェニル）−１−｛１−［（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）メチル］ピロリジン−３−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリミジン
４−｛４−（４−フルオロフェニル）−１−［１−（ピリジン−３−イルメチル）ピロリジン−３−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝ピリミジン
４−［１−｛１−［（６−エトキシピリジン−３−イル）メチル］ピロリジン−３−イル｝−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリミジン
４−［１−｛１−［（５−エチルイソオキサゾール−３−イル）メチル］ピロリジン−３−イル｝−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリミジン
４−｛４−（４−フルオロフェニル）−１−［１−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）ピロリジン−３−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝ピリミジン
４−｛４−（４−フルオロフェニル）−１−［１−（ピリジン−２−イルメチル）ピロリジン−３−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝ピリミジン
４−［４−（４−フルオロフェニル）−１−｛１−［（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］ピロリジン−３−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリミジン
２−シクロプロピル−４−（｛３−［４−（４−フルオロフェニル）−５−ピリミジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ピロリジン−１−イル｝メチル）ピリミジン
４−（｛３−［４−（４−フルオロフェニル）−５−ピリミジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ピロリジン−１−イル｝メチル）ピリジン−２−カルボニトリル
４−［４−（４−フルオロフェニル）−１−｛１−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル］ピロリジン−３−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリミジン
４−［４−（４−フルオロフェニル）−１−｛１−［（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル］ピロリジン−３−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリミジン
４−（｛３−［４−（４−フルオロフェニル）−５−ピリミジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ピロリジン−１−イル｝メチル）−２−メチルピリミジン
４−［４−（４−フルオロフェニル）−１−｛１−［（５−メチルピリジン−２−イル）メチル］ピロリジン−３−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリミジン
５−（｛３−［４−（４−フルオロフェニル）−５−ピリミジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ピロリジン−１−イル｝メチル）キノキサリン
４−（｛３−［４−（４−フルオロフェニル）−５−ピリミジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ピロリジン−１−イル｝メチル）ピリミジン
４−｛４−（４−フルオロフェニル）−１−［１−（１，３−チアゾール−５−イルメチル）ピロリジン−３−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝ピリミジン
４−［４−（４−フルオロフェニル）−１−｛１−［（２−メトキシピリジン−４−イル）メチル］ピロリジン−３−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリミジン
２−（｛３−［４−（４−フルオロフェニル）−５−ピリミジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ピロリジン−１−イル｝メチル）キノキサリン
４−［４−（４−フルオロフェニル）−１−｛１−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル］ピロリジン−３−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリミジン
５−（｛３−［４−（４−フルオロフェニル）−５−ピリミジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ピロリジン−１−イル｝メチル）−２−メチルピリミジン
４−［４−（４−フルオロフェニル）−１−｛１−［（２−メトキシピリジン−３−イル）メチル］ピロリジン−３−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリミジン
４−［４−（４−フルオロフェニル）−１−｛１−［（５−メトキシ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］ピロリジン−３−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリミジン
４−［４−（４−フルオロフェニル）−１−｛１−［（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］ピロリジン−３−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリミジン
４−［４−（４−フルオロフェニル）−１−｛１−［（２−メチルピリジン−４−イル）メチル］ピロリジン−３−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリミジン
４−［４−（４−フルオロフェニル）−１−｛１−［（２−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）メチル］ピロリジン−３−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリミジン
４−［１−｛１−［（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］ピロリジン−３−イル｝−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリミジン
４−［４−（４−フルオロフェニル）−１−｛１−［（６−メチルピリジン−３−イル）メチル］ピロリジン−３−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリミジン
４−［１−｛１−［（１−エチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］ピロリジン−３−イル｝−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリミジン
４−［１−｛１−［（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］ピロリジン−３−イル｝−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリミジン
５−（｛３−［４−（４−フルオロフェニル）−５−ピリミジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ピロリジン−１−イル｝メチル）−２−プロピルピリミジン
４−｛４−（４−フルオロフェニル）−１−［１−（キノキサリン−６−イルメチル）アゼチジン−３−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝ピリミジン−２−アミン
４−［４−（４−フルオロフェニル）−１−｛１−［（２−メトキシピリジン−３−イル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリミジン−２−アミン
４−［４−（４−フルオロフェニル）−１−｛１−［（５−メチルピリジン−２−イル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリミジン−２−アミン
４−［４−（４−フルオロフェニル）−１−｛１−［（２−メトキシピリジン−４−イル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリミジン−２−アミン
４−［４−（４−フルオロフェニル）−１−｛１−［（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリミジン−２−アミン
４−｛４−（４−フルオロフェニル）−１−［１−（キノキサリン−５−イルメチル）アゼチジン−３−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝ピリミジン−２−アミン
４−［４−（４−フルオロフェニル）−１−｛１−［（５−メチル−２−フリル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリミジン−２−アミン
４−（｛４−［４−（４−フルオロフェニル）−５−ピリミジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）ピリミジン
４−｛４−（４−フルオロフェニル）−１−［１−（１，３−オキサゾール−４−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝ピリミジン
４−｛４−（４−フルオロフェニル）−１−［１−（ピリミジン−５−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝ピリミジン
２−シクロプロピル−４−（｛４−［４−（４−フルオロフェニル）−５−ピリミジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）ピリミジン
４−（｛４−［４−（４−フルオロフェニル）−５−ピリミジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−２−メチルピリミジン
４−｛４−（４−フルオロフェニル）−１−［１−（イソオキサゾール−３−イルメチル）−２−メチルピペリジン−４−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝ピリミジン−２−アミン
４−｛４−（４−フルオロフェニル）−１−［１−（イソオキサゾール−３−イルメチル）−３−メチルピペリジン−４−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝ピリミジン−２−アミン
４−｛４−（４−フルオロフェニル）−１−［１−（イソオキサゾール−３−イルメチル）−４−メチルピペリジン−４−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝ピリミジン−２−アミン
４−｛４−（４−フルオロフェニル）−１−［１−（イソオキサゾール−３−イルメチル）−２−メチルピペリジン−４−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝ピリミジン
４−｛４−（４−フルオロフェニル）−１−［１−（イソオキサゾール−３−イルメチル）−３−メチルピペリジン−４−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝ピリミジン
４−｛４−（４−フルオロフェニル）−１−［１−（イソオキサゾール−３−イルメチル）−４−メチルピペリジン−４−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝ピリミジン
４−｛４−（４−フルオロフェニル）−１−［１−（イソオキサゾール−３−イルメチル）−２−メチルピロリジン−３−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝ピリミジン−２−アミン
４−｛４−（４−フルオロフェニル）−１−［１−（イソオキサゾール−３−イルメチル）−４−メチルピロリジン−３−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝ピリミジン−２−アミン
４−｛４−（４−フルオロフェニル）−１−［１−（イソオキサゾール−３−イルメチル）−３−メチルピロリジン−３−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝ピリミジン−２−アミン
４−｛４−（４−フルオロフェニル）−１−［１−（イソオキサゾール−３−イルメチル）−２−メチルピロリジン−３−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝ピリミジン
４−｛４−（４−フルオロフェニル）−１−［１−（イソオキサゾール−３−イルメチル）−４−メチルピロリジン−３−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝ピリミジン
４−｛４−（４−フルオロフェニル）−１−［１−（イソオキサゾール−３−イルメチル）−３−メチルピロリジン−３−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝ピリミジン
４−｛４−（４−フルオロフェニル）−１−［１−（イソオキサゾール−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝ピリジン−２−アミンおよび前述のものそれぞれの薬学的に許容できる塩からなる群から選択される化合物に関する。
【００２９】
別の実施形態では、本発明は、治療有効量のカゼインキナーゼ１ＣＫ１δまたはＣＫ１εの阻害剤を投与するステップを含む、患者においてカゼインキナーゼ１ＣＫ１δまたはＣＫ１ε活性を阻害する方法に関する。
【００３０】
別の実施形態では、本発明は、その結果として概日リズム期間が延長される、カゼインキナーゼＣＫ１δまたはＣＫ１ε活性を阻害する方法に関する。
【００３１】
別の実施形態では、本発明は、治療有効量のカゼインキナーゼ１ＣＫ１δまたはＣＫ１εの阻害剤を投与するステップを含む、気分障害または睡眠障害の治療方法に関する。一実施形態では、本発明は、睡眠障害の治療方法に関する。さらなる実施形態では、睡眠障害は、概日リズム睡眠障害である。さらに別の実施形態では、概日リズム睡眠障害は、交代勤務睡眠障害、時差ぼけ症候群、睡眠相前進症候群、および睡眠相後退症候群からなる群から選択される。
【００３２】
さらなる実施形態では、本発明は、抑うつ障害および双極性障害からなる群から選択される気分障害の治療方法に関する。本発明の別の実施形態では、抑うつ障害は、大うつ病性障害である。本発明のさらなる実施形態では、気分障害は、双極性障害である。別の実施形態では、双極性障害は、双極Ｉ型障害および双極ＩＩ型障害からなる群から選択される。
【００３３】
別の実施形態では、本発明は、神経障害および精神障害の治療方法であって、そのような障害の治療において有効な量の式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩を哺乳動物に投与するステップを含む方法を提供する。神経障害および精神障害としては、その限りでないが、哺乳動物における、急性の神経障害および精神障害、たとえば、心臓バイパス手術および心臓移植に続いて起こる脳障害（ｃｅｒｅｂｒａｌ  ｄｅｆｉｃｉｔ）、卒中、脳虚血、脊髄外傷、頭部外傷、周産期低酸素症、心停止、低血糖性神経損傷、認知症、ＡＩＤＳによる認知症、血管性認知症、混合型認知症、年齢関連記憶障害、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、眼損傷、網膜症、統合失調症および双極性障害に随伴する認知障害を含めた認知障害、特発性および薬物性のパーキンソン病、筋痙縮、および振戦を含めた筋肉の痙性に関連する障害、てんかん、けいれん、偏頭痛、偏頭痛性頭痛（ｍｉｇｒａｉｎｅ  ｈｅａｄａｃｈｅ）、尿失禁、薬物耐性（ｓｕｂｓｔａｎｃｅ  ｔｏｌｅｒａｎｃｅ）、薬物離脱、アヘン剤、ニコチン、タバコ製品、アルコール、ベンゾジアゼピン、コカイン、鎮静剤、および催眠剤からの離脱、精神病、軽度認知障害、健忘性認知障害、多領域（ｍｕｌｔｉ−ｄｏｍａｉｎ）認知障害、肥満、統合失調症、不安、全般性不安障害、社会不安障害、パニック障害、外傷後ストレス障害、強迫性障害、気分障害、うつ病、躁病、双極性障害、三叉神経痛、失聴、耳鳴、眼の黄斑変性、嘔吐、脳浮腫、疼痛、急性痛および慢性痛状態、激痛、難治性疼痛、神経因性疼痛、外傷後痛、遅発性ジスキネジア、睡眠障害、ナルコレプシー、注意欠陥／多動性障害、自閉症、アスペルガー病、行為障害が挙げられる。したがって、一実施形態では、本発明は、上記の状態から選択される、ヒトなどの哺乳動物における状態の治療方法であって、哺乳動物に式Ｉの化合物を投与するステップを含む方法を提供する。哺乳動物は、そのような治療を必要とする哺乳動物であることが好ましい。
【００３４】
例として、本発明は、注意欠陥／多動性障害、統合失調症、およびアルツハイマー病の治療方法を提供する。
【００３５】
別の実施形態では、本発明は、神経障害および精神障害の治療方法であって、その必要のある患者に、そのような障害の治療において有効な量の式Ｉの化合物を投与するステップを含む方法を提供する。式Ｉの化合物は、場合により別の活性薬剤と組み合わせて使用する。そのような活性薬剤は、たとえば、非定型抗精神病薬、コリンエステラーゼ阻害剤、Ｄｉｍｅｂｏｎ、またはＮＭＤＡ受容体拮抗薬であってよい。そうした非定型抗精神病薬としては、その限りでないが、ジプラシドン、クロザピン、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、アリピプラゾール、パリペリドンが挙げられ、そうしたＮＭＤＡ受容体拮抗薬としては、その限りでないがメマンチンが挙げられ、そうしたコリンエステラーゼ阻害剤としては、その限りでないが、ドネペジルおよびガランタミンが挙げられる。
【００３６】
本発明はまた、式Ｉの化合物と薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物に関する。組成物は、たとえば、その限りでないが、哺乳動物における、急性の神経障害および精神障害、たとえば、心臓バイパス手術および心臓移植に続いて起こる脳障害（ｃｅｒｅｂｒａｌ  ｄｅｆｉｃｉｔ）、卒中、脳虚血、脊髄外傷、頭部外傷、周産期低酸素症、心停止、低血糖性神経損傷、認知症、ＡＩＤＳによる認知症、血管性認知症、混合型認知症、年齢関連記憶障害、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、眼損傷、網膜症、統合失調症および双極性障害に随伴する認知障害を含めた認知障害、特発性および薬物性のパーキンソン病、筋痙縮、および振戦を含めた筋肉の痙性に関連する障害、てんかん、けいれん、偏頭痛、偏頭痛性頭痛（ｍｉｇｒａｉｎｅ  ｈｅａｄａｃｈｅ）、尿失禁、薬物耐性（ｓｕｂｓｔａｎｃｅ  ｔｏｌｅｒａｎｃｅ）、薬物離脱、アヘン剤、ニコチン、タバコ製品、アルコール、ベンゾジアゼピン、コカイン、鎮静剤、および催眠剤からの離脱、精神病、軽度認知障害、健忘性認知障害、多領域（ｍｕｌｔｉ−ｄｏｍａｉｎ）認知障害、肥満、統合失調症、不安、全般性不安障害、社会不安障害、パニック障害、外傷後ストレス障害、強迫性障害、気分障害、うつ病、躁病、双極性障害、三叉神経痛、失聴、耳鳴、眼の黄斑変性、嘔吐、脳浮腫、疼痛、急性痛および慢性痛状態、激痛、難治性疼痛、神経因性疼痛、外傷後痛、遅発性ジスキネジア、睡眠障害、ナルコレプシー、注意欠陥／多動性障害、自閉症、アスペルガー病、ならびに行為障害を含めた、神経障害および精神障害からなる群から選択される状態を治療する組成物でよく、有効量の式１の化合物または薬学的に許容できるその塩と薬学的に許容できる担体とを投与するステップを含む。組成物は、場合により、非定型抗精神病薬、コリンエステラーゼ阻害剤、Ｄｉｍｅｂｏｎ、またはＮＭＤＡ受容体拮抗薬をさらに含む。そうした非定型抗精神病薬としては、その限りでないが、ジプラシドン、クロザピン、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、アリピプラゾール、パリペリドンが挙げられ、そうしたＮＭＤＡ受容体拮抗薬としては、その限りでないがメマンチンが挙げられ、そうしたコリンエステラーゼ阻害剤としては、その限りでないが、ドネペジルおよびガランタミンが挙げられる。
【００３７】
本発明の化合物は、哺乳動物、特にヒトにおいて、増殖抑制薬（たとえば、癌）、抗腫瘍（たとえば、固形腫瘍に対する効果）としての治療用途にも適合する。詳細には、本発明の化合物は、悪性および良性両方の異常な細胞増殖を含めた、様々なヒト過剰増殖性障害の予防および治療において有用である。
【００３８】
本明細書で提供する化合物、組成物、および方法は、以下のものを含めるがその限りでない癌の治療に有用である。
循環器系、たとえば、心臓（肉腫［血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫］、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫、および奇形腫）、縦隔および胸膜、および他の胸腔内組織、血管の腫瘍、および腫瘍を伴う血管組織、
呼吸路、たとえば、鼻腔および中耳、副鼻腔、喉頭、気管、気管支および肺、たとえば、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、気管支原性癌（扁平細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌）、肺胞（細気管支）癌、気管支の腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨腫様過誤腫、中皮腫、
胃腸管、たとえば、食道（扁平上皮癌、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（癌、リンパ腫、平滑筋肉腫）、胃部、膵臓（腺管癌（ｄｕｃｔａｌ  ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ）、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ビポーマ）、小腸（腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸（腺癌、腺管腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）、
泌尿生殖路、たとえば、腎臓（腺癌、ウィルムス腫瘍［腎芽細胞腫］、リンパ腫、白血病）、膀胱および／または尿道（扁平上皮癌、移行上皮癌、腺癌）、前立腺（腺癌、肉腫）、精巣（精上皮腫、奇形腫、胎児性癌、奇形癌、絨毛癌、肉腫、間質細胞癌、線維腫、線維腺腫、腺腫様腫瘍、脂肪腫）、
肝臓、たとえば、ヘパトーム（肝細胞癌）、胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫、膵内分泌腫瘍（クロム親和性細胞腫、インスリノーマ、血管作用性小腸ペプチド腫瘍、島細胞腫瘍、グルカゴノーマなど）、
骨、たとえば、骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫  脊索腫、オステオクロンフロマ（ｏｓｔｅｏｃｈｒｏｎｆｒｏｍａ）（骨軟骨性外骨症）、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨腫、および巨細胞腫瘍、
神経系、たとえば、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、頭骨癌（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳腫瘍（星状細胞腫、髄芽細胞腫、神経膠腫、上衣腫、胚細胞腫［松果体腫］、多形性神経膠芽腫、乏突起神経膠腫、シュワン腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍）、脊髄神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫）、
生殖系、たとえば、婦人科系、子宮（子宮内膜癌）、子宮頚（子宮頚癌、前腫瘍子宮頚部異形成）、卵巣（卵巣癌［漿液性嚢胞腺癌、粘液性嚢胞腺癌、未分類の癌］、顆粒膜卵胞膜細胞腫、セルトリ−ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰（扁平上皮癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、黒色腫）、膣（明細胞癌、扁平上皮癌、ブドウ状肉腫（胎児性横紋筋肉腫）、卵管（癌腫）、および女性生殖器に関連する他の部位、胎盤、陰茎、前立腺、精巣、および男性生殖器に関連する他の部位、
血液系、たとえば、血液（骨髄性白血病［急性および慢性］、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫［悪性リンパ腫］、
口腔、たとえば、口唇、舌、歯肉、口腔底、口蓋、および他の口部分、耳下腺および他の唾液腺部分、扁桃、中咽頭、鼻咽頭、梨状陥凹、下咽頭、ならびに口唇、口腔、および咽頭中の他の部位、
皮膚、たとえば、悪性黒色腫、皮膚黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮癌、カポジ肉腫、異形成母斑、脂肪腫、アンジオーマ、皮膚線維腫、およびケロイド、
副腎：神経芽細胞腫、ならびに
結合組織および軟部組織を含めた他の組織、後腹膜および腹膜、眼、眼内黒色腫、および付属器、乳房、頭部または／および頚部、肛門部、甲状腺、副甲状腺、副腎、および他の内分泌腺および関連構造が関与する癌、リンパ節の続発性および不特定悪性新生物、呼吸器系および消化器系の続発性悪性新生物、ならびに他の部位の続発性悪性新生物。
【００３９】
より詳細には、本発明と関連して本明細書で使用する際、「癌」の例として、肺癌（ＮＳＣＬＣおよびＳＣＬＣ）、頭頚部癌、卵巣癌、結腸癌、直腸癌、肛門部の癌、胃癌、乳癌、腎臓もしくは尿管の癌、腎細胞癌、腎盂癌、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、骨髄軸腫瘍（ｓｐｉｎａｌ  ａｘｉｓ  ｔｕｍｏｒ）、または前述の癌の１つもしくは複数の組合せから選択される癌が挙げられる。
【００４０】
さらにより詳細には、本発明と関連して本明細書で使用する際、「癌」の例として、肺癌（ＮＳＣＬＣおよびＳＣＬＣ）、乳癌、卵巣癌、結腸癌、直腸癌、肛門部の癌、または前述の癌の１つもしくは複数の組合せから選択される癌が挙げられる。
【００４１】
本発明の一実施形態では、非癌状態は、皮膚の良性過形成（たとえば乾癬）および前立腺の良性過形成（たとえばＢＰＨ）のような過形成状態を包含する。
【００４２】
上で言及したように、本発明の化合物は、以下で述べる追加の１種または複数の抗癌剤と組み合わせて使用することができる。併用療法を使用するとき、追加の１種または複数の抗癌剤は、本発明の化合物と、逐次または同時に投与することができる。一実施形態では、追加の抗癌剤は、本発明の化合物を投与する前に哺乳動物（たとえばヒト）に投与する。別の実施形態では、追加の抗癌剤は、本発明の化合物を投与した後に哺乳動物に投与する。別の実施形態では、追加の抗癌剤は、本発明の化合物を投与するのと同時に哺乳動物（たとえばヒト）に投与する。
【００４３】
本発明はまた、一定量の上で規定した式Ｉの化合物（前記化合物または薬学的に許容できるその塩の水和物、溶媒和物、および多形体を含める）を、抗血管新生薬およびシグナル伝達阻害剤からなる群から選択される１種または複数（好ましくは１種〜３種）の抗癌剤および薬学的に許容できる担体との組合せとして含み、前記活性薬剤および組合せ抗癌剤の量が、全体として考えたとき、前記異常細胞増殖の治療について治療上有効である、ヒトを含めた哺乳動物において異常細胞増殖を治療する医薬組成物に関する。
【００４４】
定義
用語「アルキル」とは、１個〜２０個の炭素原子、一実施形態では１個〜１２個の炭素原子、別の実施形態では１個〜１０個の炭素、別の実施形態では、１個〜６個の炭素原子、別の実施形態では、１個〜４個の炭素原子を含有する、直鎖または分枝鎖の飽和ヒドロカルビル置換基（すなわち、炭化水素から水素を除去して得られる置換基）を指す。そのような置換基の例として、メチル、エチル、プロピル（ｎ−プロピルおよびイソプロピルを含める）、ブチル（ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルを含める）、ペンチル、イソアミル、ヘキシルなどが挙げられる。一部の例では、ヒドロカルビル置換基（すなわち、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリールなど）中の炭素原子の数は、接頭辞「Ｃｘ〜ｙ」によって示し、ｘは、置換基中の炭素原子の最小数、ｙは最大数である。したがって、たとえば、「Ｃ１〜６アルキル」は、１〜６個の炭素原子を含有するアルキル置換基を指す。
【００４５】
「アルケニル」とは、少なくとも１個の炭素間二重結合を有する直鎖、分枝鎖、または環式の基を含めて、少なくとも１個の炭素間二重結合を有する脂肪族炭化水素を指す。２〜６個の炭素原子を有する中等度の大きさのアルケニルであることが好ましい。たとえば、本明細書では、用語「Ｃ２〜６アルケニル」とは、その限りでないが、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル（アリル）、イソプロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニルなどを含めて、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルなどの上で規定したような１〜５個の適切な置換基で置換されていてもよい、２〜６個の炭素原子の直鎖または分枝鎖の不飽和ラジカルを意味する。本発明の化合物がＣ２〜６アルケニル基を含んでいるとき、化合物は、純粋なＥ（ｅｎｔｇｅｇｅｎ）型、純粋なＺ（ｚｕｓａｍｍｅｎ）型、またはこれらの任意の混合物として存在し得る。
【００４６】
「アルキニル」とは、少なくとも１個の炭素間三重結合を有する直鎖、分枝鎖、または環式の基を含めて、少なくとも１個の炭素間三重結合を有する脂肪族炭化水素を指す。好ましくは２〜６個の炭素原子を有する低級アルキニルであることが好ましい。たとえば、本明細書では、用語「Ｃ２〜６アルキニル」は、２〜６個の炭素原子および１個の三重結合を有する、上で規定したような直鎖または分枝鎖炭化水素アルキニル基を意味するのに使用する。
【００４７】
用語「シクロアルキル」とは、飽和した炭素環式分子から水素を除去して得られ、３個〜１４個の炭素原子を有する、炭素環式の置換基を指す。一実施形態では、シクロアルキル置換基は、３個〜１０個の炭素原子を有する。シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルが挙げられる。
【００４８】
用語「シクロアルキル」は、Ｃ６〜Ｃ１０芳香族環または５〜１０員ヘテロ芳香族環に縮合している置換基も包含し、このような縮合シクロアルキル基を置換基として有する基は、シクロアルキル基の炭素原子に結合している。このような縮合シクロアルキル基が１個または複数の置換基で置換されているとき、１個または複数の置換基は、別段指定しない限り、シクロアルキル基の炭素原子にそれぞれ結合している。縮合Ｃ６〜Ｃ１０芳香族環または５〜１０員ヘテロ芳香族環は、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、または＝Ｏで置換されていてもよい。
【００４９】
シクロアルキルは、３〜６個の環原子を通常含有する単環であってよい。例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルが挙げられる。代替として、ビシクロデカニルやデカリニルのように、２または３個の環が縮合していてもよい。
【００５０】
用語「アリール」とは、１個の環または縮合した２個もしくは３個の環を含有する芳香族の置換基を指す。アリール置換基は、６個〜１８個の炭素原子を有するものであってよい。一例として、アリール置換基は、６個〜１４個の炭素原子を有するものであってよい。用語「アリール」は、フェニル、ナフチル、アントラセニルなどの置換基を指すことがある。用語「アリール」は、Ｃ５やＣ６炭素環などのＣ４〜１０炭素環または４〜１０員ヘテロ環に縮合したフェニル、ナフチル、アントラセニルなどの置換基も包含し、このような縮合アリール基を置換基として有する基は、アリール基の芳香族炭素に結合している。このような縮合アリール基が１個または複数の置換基で置換されているとき、１個または複数の置換基は、別段指定しない限り、縮合アリール基の芳香族炭素にそれぞれ結合している。縮合Ｃ４〜１０炭素環または４〜１０員ヘテロ環は、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、または＝Ｏで置換されていてもよい。アリール基の例としては、それに応じて、フェニル、ナフタレニル、テトラヒドロナフタレニル（「テトラリニル」としても知られている）、インデニル、イソインデニル、インダニル、アントラセニル、フェナントレニル、ベンゾナフテニル（「フェナレニル」としても知られている）、およびフルオレニルが挙げられる。
【００５１】
一部の例では、１個または複数のヘテロ原子を含有する環式置換基（すなわち、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル）中の原子の数は、接頭辞「Ｘ〜Ｙ員」によって示し、ｘは、置換基の環式部分を形成する原子の最小数であり、ｙは最大数である。したがって、たとえば、５〜８員ヘテロシクロアルキルとは、ヘテロシクロアルキルの環式部分中に、１個または複数のヘテロ原子を含む５〜８個の原子を含有するヘテロシクロアルキルを指す。
【００５２】
用語「水素」とは、水素置換基を指し、−Ｈと表記する場合もある。
【００５３】
用語「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」とは、−ＯＨを指す。別の（１つまたは複数の）用語と組み合わせて使用するとき、接頭辞「ヒドロキシ」は、接頭辞が付いている置換基が、１個または複数のヒドロキシ置換基で置換されていることを示す。１個または複数のヒドロキシ置換基が結合している炭素を有する化合物として、たとえば、アルコール、エノール、およびフェノールが挙げられる。
【００５４】
用語「シアノ」（「ニトリル」とも呼ばれる）とは、−ＣＮを意味し、
【００５５】
【化７】
2013509392.tif 000009
と表記する場合もある。
【００５６】
用語「ハロゲン」とは、フッ素（−Ｆと表記する場合もある）、塩素（−Ｃｌと表記する場合もある）、臭素（−Ｂｒと表記する場合もある）、またはヨウ素（−Ｉと表記する場合もある）を指す。一実施形態では、ハロゲンは塩素である。別の実施形態では、ハロゲンはフッ素である。別の実施形態では、ハロゲンは臭素である。
【００５７】
用語「ヘテロシクロアルキル」とは、合計４〜１４個の環原子を含有し、環原子の少なくとも１個が、酸素、窒素、または硫黄から選択されるヘテロ原子である、飽和または部分的に飽和した環構造から水素を除去して得られる置換基を指す。たとえば、本明細書では、用語「４〜１０員ヘテロシクロアルキル」とは、置換基が全部で４〜１０員の単環であることを意味する。一方、ヘテロシクロアルキルは、縮合した２個または３個の環を含み、少なくとも１個のそのような環が、ヘテロ原子（すなわち、窒素、酸素、または硫黄）を環原子として含有するものでもよい。ヘテロシクロアルキル置換基を有する基において、その基に結合しているヘテロシクロアルキル置換基の環原子は、その少なくとも１個のヘテロ原子でもよく、または環炭素原子でもよく、環炭素原子は、少なくとも１個のヘテロ原子と同じ環にあるものでもよく、もしくは環炭素原子は、少なくとも１個のヘテロ原子と異なる環にあるものでもよい。同様に、ヘテロシクロアルキル置換基の方が基または置換基で置換されている場合、その基または置換基は、少なくとも１個のヘテロ原子に結合していてもよく、または環炭素原子に結合していてもよく、環炭素原子は、少なくとも１個のヘテロ原子と同じ環にあるものでもよく、もしくは環炭素原子は、少なくとも１個のヘテロ原子と異なる環にあるものでもよい。
【００５８】
用語「ヘテロシクロアルキル」は、Ｃ６〜１０芳香族環または５〜１０員ヘテロ芳香族環に縮合した置換基も包含し、このような縮合ヘテロシクロアルキル基を置換基として有する基は、ヘテロシクロアルキル基のヘテロ原子またはヘテロシクロアルキル基の炭素原子に結合している。このような縮合ヘテロシクロアルキル基が１個または複数の置換基で置換されているとき、その１個または複数の置換基は、別段指定しない限り、ヘテロシクロアルキル基のヘテロ原子またはヘテロシクロアルキル基の炭素原子にそれぞれ結合している。縮合Ｃ６〜Ｃ１０芳香族環または５〜１０員ヘテロ芳香族環は、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、または＝Ｏで置換されていてもよい。
【００５９】
用語「ヘテロアリール」とは、５〜１４個の環原子を含有し、環原子の少なくとも１個がヘテロ原子（すなわち、酸素、窒素、または硫黄）であり、残りの環原子が、炭素、酸素、窒素、および硫黄からなる群から独立に選択されたものである芳香族環構造を指す。ヘテロアリールは、単環でも、または縮合した２個もしくは３個の環であってもよい。ヘテロアリール置換基の例としては、その限りでないが、ピリジル、ピラジル、ピリミジニル、ピリダジニルなどの６員環置換基、トリアゾリル、イミダゾリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、１，２，３−、１，２，４−、１，２，５−、または１，３，４−オキサジアゾリル、イソチアゾリルなどの５員環置換基、ベンゾチオフラニル、イソベンゾチオフラニル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、プリニル、アントラニリルなどの６／５員縮合環置換基、およびキノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニル、１，４−ベンゾオキサジニルなどの６／６員縮合環置換基が挙げられる。ヘテロアリール置換基を有する基において、その基に結合しているヘテロアリール置換基の環原子は、その少なくとも１個のヘテロ原子でもよく、または環炭素原子でもよく、環炭素原子は、少なくとも１個のヘテロ原子と同じ環にあるものでもよく、または環炭素原子は、少なくとも１個のヘテロ原子と異なる環にあるものでもよい。同様に、ヘテロアリール置換基の方が基または置換基で置換されている場合、基または置換基は、少なくとも１個のヘテロ原子に結合していてもよく、または環炭素原子に結合していてもよく、環炭素原子は、少なくとも１個のヘテロ原子と同じ環にあるものでもよく、または環炭素原子は、少なくとも１個のヘテロ原子と異なる環にあるものでもよい。用語「ヘテロアリール」は、ピリジルＮ−オキシド、およびピリジンＮ−オキシド環を含んでいる基も包含する。
【００６０】
単環ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルの例としては、その限りでないが、フラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、チオフェニル（「チオフラニル」としても知られる）、ジヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリル、イソピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリル、イソイミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、ジチオリル、オキサチオリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリニル、イソチアゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、チアジアゾリル、オキサチアゾリル、オキサジアゾリル（オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル（「アゾキシミル」としても知られる）、１，２，５−オキサジアゾリル（「フラザニル」としても知られる）、または１，３，４−オキサジアゾリルを含める）、ピラニル（１，２−ピラニルまたは１，４−ピラニルを含める）、ジヒドロピラニル、ピリジニル（「アジニル」としても知られる）、ピペリジニル、ジアジニル（ピリダジニル（「１，２−ジアジニル」としても知られる）、ピリミジニル（「１，３−ジアジニル」または「ピリミジル」としても知られる）、またはピラジニル（「１，４−ジアジニル」としても知られる）を含める）、ピペラジニル、トリアジニル（ｓ−トリアジニル（「１，３，５−トリアジニル」としても知られる）、ａｓ−トリアジニル（１，２，４−トリアジニルとしても知られる）、およびｖ−トリアジニル（「１，２，３−トリアジニル」としても知られる）を含める）、モルホリニル、アゼピニル、オキセピニル、チエピニル、およびジアゼピニルが挙げられる。
【００６１】
縮合二環ヘテロアリールの例としては、その限りでないが、インドリジニル、ピラノピロリル、４Ｈ−キノリジニル、プリニル、ナフチリジニル、ピリドピリジニル（ピリド［３，４−ｂ］−ピリジニル、ピリド［３，２−ｂ］−ピリジニル、またはピリド［４，３−ｂ］−ピリジニルを含める）、プテリジニル、インドリル、イソインドリル、イソインダゾリル、ベンゾアジニル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ベンゾジアジニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾオキサゾリル、インドキサジニル、アントラニリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチエニル、イソベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサジニル、ベンゾイソキサジニル、およびテトラヒドロイソキノリニルが挙げられる。
【００６２】
縮合三環ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルの例としては、その限りでないが、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン、４，５−ジヒドロイミダゾ［４，５，１−ｈｉ］インドール、４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１］ベンゾアゼピン、およびジベンゾフラニルが挙げられる。
【００６３】
縮合環ヘテロアリールの他の例としては、その限りでないが、ベンゾ縮合ヘテロアリール、たとえば、インドリル、イソインドリル（「イソベンゾアゾリル」または「プソイドイソインドリル」としても知られる）、インドレニニル（「プソイドインドリル」としても知られる）、イソインダゾリル（「ベンズピラゾリル」としても知られる）、ベンゾアジニル（キノリニル（「１−ベンゾアジニル」としても知られる）またはイソキノリニル（「２−ベンゾアジニル」としても知られる）を含める）、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ベンゾジアジニル（シンノリニル（「１，２−ベンゾジアジニル」としても知られる）またはキナゾリニル（「１，３−ベンゾジアジニル」としても知られる）を含める）、ベンゾピラニル（「クロマニル」または「イソクロマニル」を含める）、ベンゾチオピラニル（「チオクロマニル」としても知られる）、ベンゾオキサゾリル、インドキサジニル（「ベンゾイソオキサゾリル」としても知られる）、アントラニリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾフラニル（「クマロニル」としても知られる）、イソベンゾフラニル、ベンゾチエニル（「ベンゾチオフェニル」、「チオナフテニル」、または「ベンゾチオフラニル」としても知られる）、イソベンゾチエニル（「イソベンゾチオフェニル」、「イソチオナフテニル」、または「イソベンゾチオフラニル」としても知られる）、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサジニル（１，３，２−ベンゾオキサジニル、１，４，２−ベンゾオキサジニル、２，３，１−ベンゾオキサジニル、または３，１，４−ベンゾオキサジニルを含める）、ベンゾイソキサジニル（１，２−ベンゾイソキサジニルまたは１，４−ベンゾイソキサジニルを含める）、テトラヒドロイソキノリニル、カルバゾリル、キサンテニル、およびアクリジニルが挙げられる。
【００６４】
用語「ヘテロアリール」は、Ｃ５もしくはＣ６炭素環などのＣ４〜１０炭素環または４〜１０員ヘテロ環に縮合した、ピリジルやキノリニルなどの置換基も包含し、このような縮合ヘテロアリール基を置換基として有する基は、ヘテロアリール基の芳香族炭素またはヘテロアリール基のヘテロ原子に結合している。このような縮合ヘテロアリール基が１個または複数の置換基で置換されているとき、その１個または複数の置換基は、別段指定しない限り、ヘテロアリール基の芳香族炭素またはヘテロアリール基のヘテロ原子にそれぞれ結合している。縮合Ｃ４〜１０炭素環または４〜１０員ヘテロ環は、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、または＝Ｏで置換されていてもよい。
【００６５】
ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルの追加の例として、その限りでないが、３−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、（１−置換）−２−オキソ−ベンゾイミダゾール−３−イル、２−テトラヒドロフラニル、３−テトラヒドロフラニル、２−テトラヒドロピラニル、３−テトラヒドロピラニル、４−テトラヒドロピラニル、［１，３］−ジオキサラニル、［１，３］−ジチオラニル、［１，３］−ジオキサニル、２−テトラヒドロチオフェニル、３−テトラヒドロチオフェニル、２−モルホリニル、３−モルホリニル、４−モルホリニル、２−チオモルホリニル、３−チオモルホリニル、４−チオモルホリニル、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、１−ピペラジニル、２−ピペラジニル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル、４−チアゾリジニル、ジアゾロニル、Ｎ−置換ジアゾロニル、１−フタルイミジニル、ベンゾオキサニル、ベンゾ［１，３］ジオキシン、ベンゾ［１，４］ジオキシン、ベンゾピロリジニル、ベンゾピペリジニル、ベンゾオキソラニル、ベンゾチオラニル、４，５，６，７−テトラヒドロピラゾール［１，５−ａ］ピリジン、ベンゾチアニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、３Ｈ−インドリル、キノリジニル、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、およびフロピリジニルが挙げられる。前述の基は、上で列挙した基から導かれるとき、それが可能である場合、Ｃ結合型でもＮ結合型でもよい。たとえば、ピロールから導かれる基は、ピロール−１−イル（Ｎ結合型）でもピロール−３−イル（Ｃ結合型）でもよい。さらに、イミダゾールから導かれる基は、イミダゾール−１−イル（Ｎ結合型）またはイミダゾール−２−イル（Ｃ結合型）でもよい。
【００６６】
置換基は、１個または複数の水素原子に結合している少なくとも１個の炭素原子または窒素原子を含む場合、「置換可能」である。したがって、たとえば、水素、ハロゲン、およびシアノは、この定義の範囲内にない。
【００６７】
置換基について、「置換されている」と記載する場合、置換基の炭素または窒素上にある水素置換基の場所に、非水素置換基が存在する。したがって、たとえば、置換アルキル置換基は、アルキル置換基上の水素置換基の場所に、少なくとも１個の非水素置換基が存在するアルキル置換基である。例示すると、モノフルオロアルキルは、１個のフルオロ置換基で置換されているアルキルであり、ジフルオロアルキルは、２個のフルオロ置換基で置換されているアルキルである。置換基上に２箇所以上の置換が存在する場合、各非水素置換基は、（別段記載しない限り）同一でも異なってもよいと理解すべきである。
【００６８】
置換基について、「置換されていてもよい」と記載する場合、置換基は、（１）置換されていなくても、または（２）置換されていてもよい。置換基の炭素について、置換基のリストの１つまたは複数で置換されていてもよいと記載する場合、炭素上の水素の１個または複数（存在する限り）が、独立に選択される取捨選択可能な置換基で、個別にかつ／または一緒に置き換えられていてもよい。置換基の窒素について、置換基のリストの１つまたは複数で置換されていてもよいと記載する場合、窒素上の水素の１個または複数（存在する限り）が、独立に選択される取捨選択可能な置換基でそれぞれ置き換えられていてもよい。例となる一置換基は、−ＮＲ’Ｒ”と表記することができ、Ｒ’およびＲ”は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、酸素、窒素、または硫黄から独立に選択される１または２個のヘテロ原子を含むヘテロ環を形成していてもよく、前記ヘテロシクロアルキル部分は、置換されていてもよい。Ｒ’およびＲ”ならびにこれらが結合している窒素原子から形成されるヘテロ環は、部分的もしくは完全に飽和したものまたは芳香族であってよい。一実施形態では、ヘテロ環は、４〜１０個の原子からなる。別の実施形態では、ヘテロ環は、ピペリジニル、モルホリニル、アゼチジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、およびチアゾリルからなる群から選択される。
【００６９】
本明細書では、用語「置換基」、「ラジカル」、および「基」を区別なく使用する。
【００７０】
置換基の群について、置換基のリストの１つまたは複数で置換されていてもよいと、一まとめにして記載する場合、その群は、（１）置換可能でない置換基、（２）取捨選択可能な置換基によって置換されていない置換可能な置換基、および／または（３）取捨選択可能な置換基の１つまたは複数によって置換されている置換可能な置換基を包含し得る。
【００７１】
置換基について、特定の数までの非水素置換基で置換されていてもよいと記載する場合、その置換基は、（１）置換されていなくてもよく、または（２）その特定の数までの非水素置換基によって、もしくは置換基上の最大数までの置換可能な位置において、どちらか少ない方で置換されていてもよい。したがって、たとえば、置換基について、３個までの非水素置換基で置換されていてもよいヘテロアリールと記載する場合、３箇所未満の置換可能な位置を有するヘテロアリールであれば、ヘテロアリールが置換可能な位置を有するのと同じ数までに限り、非水素置換基で置換されていてもよいことになる。例示すると、（置換可能な位置を１箇所だけ有する）テトラゾリルであれば、１個までの非水素置換基で置換されていてもよいことになる。さらに例示すると、アミノ窒素について、２個までの非水素置換基で置換されていてもよいと記載する場合、アミノ窒素が第一級窒素なら、窒素は２個までの非水素置換基で置換されていてもよく、一方アミノ窒素が第二級窒素なら、アミノ窒素は１個までの非水素置換基だけで置換されていてもよい。
【００７２】
多部分置換基に付いた接頭辞は、最初の部分だけに適用される。例示すると、用語「アルキルシクロアルキル」は、アルキルとシクロアルキルという２つの部分を含有する。したがって、Ｃ１〜６アルキルシクロアルキルのＣ１〜６接頭辞は、アルキルシクロアルキルのアルキル部分が１〜６個の炭素原子を含有することを意味し、Ｃ１〜６接頭辞は、シクロアルキル部分について述べていない。さらに例示すると、ハロアルコキシアルキルの接頭辞「ハロ」は、アルコキシアルキル置換基のアルコキシ部分だけが１個または複数のハロゲン置換基で置換されていることを示す。ハロゲン置換がアルキル部分上にだけに存在するなら、置換基は、「アルコキシハロアルキル」と記載されることになる。ハロゲン置換がアルキル部分とアルコキシ部分の両方に存在するなら、置換基は、「ハロアルコキシハロアルキル」と記載されることになる。
【００７３】
置換基について、群から「独立に選択される」と記載する場合、各置換基は、他の（１つまたは複数の）置換基と無関係に選択される。したがって、各置換基は、他の（１つまたは複数の）置換基と同一でも、異なってもよい。
【００７４】
本明細書では、用語「式Ｉ」を、以下では「本発明の（１つまたは複数の）化合物」と呼ぶ場合もある。このような用語は、その水和物、溶媒和物、異性体、結晶および非結晶形態、同形体、多形体、および代謝産物を含めて、式Ｉの化合物のすべての形態を包含するように定義される。たとえば、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩は、溶媒和していない形態および溶媒和した形態で存在する場合がある。溶媒または水が固く結合しているとき、その錯体は、湿度に関係なく明確な化学量論性を有する。しかし、チャネル溶媒和物や吸湿性化合物のように、溶媒または水の結合が弱いと、水／溶媒含有量は、湿度および乾燥条件次第となる。そのような場合では、非化学量論性が標準となる。
【００７５】
式Ｉの化合物は、クラスレートまたは他の錯体として存在してもよい。本発明の範囲には、クラスレート、すなわち、前述の溶媒和物とは対照的に、薬物およびホストが化学量論量または非化学量論量で存在する薬物−ホスト包接錯体などの錯体も含める。化学量論量でも非化学量論量でもよい２種以上の有機および／または無機成分を含有する式Ｉの錯体も含める。得られる錯体は、イオン化したものでも、部分的にイオン化したものでも、またはイオン化していないものでもよい。このような錯体の総説については、ＨａｌｅｂｌｉａｎによるＪ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、６４（８）、１２６９〜１２８８（１９７５年８月）を参照されたい。
【００７６】
式Ｉの化合物は、不斉炭素原子を有する場合もある。式Ｉの化合物の炭素間結合は、本明細書では、実線（
【００７７】
【化８】
2013509392.tif 000010
）、くさび形実線（
【００７８】
【化９】
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）、またはくさび形破線（
【００７９】
【化１０】
2013509392.tif 000012
）を使用して表記することがある。不斉炭素原子への結合の表記に実線が使用されていれば、その炭素原子における考えられるすべての立体異性体（たとえば、特定の鏡像異性体、ラセミ混合物など）が含まれることを示すものとする。不斉炭素原子への結合の表記にくさび形実線または破線が使用されていれば、示した立体異性体だけが含まれることを示すものとする。式Ｉの化合物が２個以上の不斉炭素原子を含んでいる場合があることも考えられる。こうした化合物において、不斉炭素原子への結合の表記に実線が使用されていれば、考えられるすべての立体異性体が含まれるものであることを示すものとする。たとえば、別段記述しない限り、式Ｉの化合物は、鏡像異性体およびジアステレオ異性体として、またはそのラセミ体および混合物として存在し得るものとされる。式Ｉの化合物中の１個または複数の不斉炭素原子への結合の表記に実線が使用され、同じ化合物中の他の不斉炭素原子への結合の表記にくさび形実線または破線が使用されていれば、ジアステレオ異性体の混合物が存在することを示すものとする。
【００８０】
式Ｉの立体異性体には、２種以上の異性を示す化合物を含めて、式Ｉの化合物のシスおよびトランス異性体、ＲおよびＳ鏡像異性体などの光学異性体、ジアステレオ異性体、幾何異性体、回転異性体、配座異性体、および互変異性体、ならびにその混合物（ラセミ体やジアステレオ異性体のペアなど）が含まれる。対イオンが光学活性を有する、たとえばＤ−乳酸もしくはＬ−リシンである、またはラセミ体である、たとえばＤＬ−酒石酸もしくはＤＬ−アルギニンである、酸付加塩または塩基付加塩も含まれる。
【００８１】
ラセミ体が結晶するとき、２種の異なるタイプの結晶が考えられる。第１のタイプは、両方の鏡像異性体を等モル量で含有する均質な一形態の結晶が生成する、上で言及したラセミ化合物（真のラセミ体）である。第２のタイプは、２形態の結晶が等モル量で生成し、それぞれが単一の鏡像異性体を含む、ラセミ混合物または集成体である。
【００８２】
式Ｉの化合物は、互変異性および構造異性の現象を示す場合もある。たとえば、式Ｉの化合物は、エノールおよびイミン型、およびケトおよびエナミン型を含めたいくつかの互変異性体形態、幾何異性体、ならびにその混合物で存在することがある。そうした互変異性体形態はすべて、式Ｉの化合物の範囲内に含まれる。互変異性体は、溶液中では互変異性体の組の混合物として存在する。固体形態では、通常は一方の互変異性体が優勢である。１つの互変異性体について記載する場合があるとしても、本発明は、式Ｉの化合物のすべての互変異性体を包含する。
【００８３】
本発明は、１個または複数の原子が、原子質量または質量数が自然界で通常見られる原子質量または質量数と異なっている原子で置き換えられていることを除き、上記式Ｉとして列挙した化合物と同一である、同位体標識された化合物も包含する。式Ｉの化合物に組み込むことのできる同位体の例として、その限りでないが２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌなどの、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、および塩素の同位体が挙げられる。特定の同位体標識された式Ｉの化合物、たとえば、３Ｈや１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれている式Ｉの化合物は、薬物および／または基質の組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化、すなわち３Ｈ、およびカーボン１４、すなわち１４Ｃ同位体は、その調製しやすさと検出性を考えると特に好ましい。さらに、ジュウテリウム、すなわち２Ｈなどのより重い同位体で置換すると、代謝安定性がより高いために生じる特定の治療上の有利点、たとえば、ｉｎ  ｖｉｖｏ半減期の延長または投与必要量の縮小がもたらされる場合があり、したがって状況によっては好ましいこともある。同位体標識された式Ｉの化合物は、一般に、以下でスキームならびに／または実施例および調製例に記載する手順を、同位体標識されていない試薬の代わりに同位体標識された試薬を用いて実施することにより調製できる。
【００８４】
本発明の化合物は、無機酸または有機酸から導かれる塩の形で使用してもよい。特定の化合物に応じて、化合物の塩は、異なる温度および湿度の中での薬学的安定性の向上や、水または油への望ましい溶解性などの、塩の物理的性質の１つまたは複数のために、有利になる場合がある。一部の例では、化合物の塩を、化合物の単離、精製、および／または分割を助けるものとして使用する場合もある。
【００８５】
（たとえば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏの状況で使用するのとは対照的に、）塩を患者に投与しようとする場合、塩は、薬学的に許容できることが好ましい。用語「薬学的に許容できる塩」とは、式Ｉの化合物を、そのアニオンまたはカチオンがヒトによる消費に適切であると一般にみなされる酸または塩基と化合させることにより調製された塩を指す。薬学的に許容できる塩は、親化合物より水への溶解性が高いため、本発明の方法の生成物として特に有用である。医学における使用では、本発明の化合物の塩は、非毒性の「薬学的に許容できる塩」である。用語「薬学的に許容できる塩」の範囲に含まれる塩は、遊離塩基を適切な有機酸または無機酸と反応させることにより一般に調製される、本発明の化合物の非毒性の塩を指す。
【００８６】
本発明の化合物の薬学的に許容できる適切な酸付加塩としては、可能であるとき、塩化水素酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、ホウ酸、フルオロホウ酸、リン酸、メタリン酸、硝酸、炭酸、スルホン酸、硫酸などの無機酸、および酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸，エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グリコール酸、イソチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、コハク酸、トルエンスルホン酸、酒石酸、トリフルオロ酢酸などの有機酸から導かれる塩が挙げられる。適切な有機酸として、一般に、その限りでないが、脂肪族、脂環式、芳香族、芳香脂肪族（ａｒａｌｉｐｈａｔｉｃ）、ヘテロ環式、炭素環式、およびスルホン酸の部類の有機酸が挙げられる。
【００８７】
適切な有機酸の具体例としては、その限りでないが、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ギ酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、グリコール酸塩、グルコン酸塩、ジグルコン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、グルクロン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、ピルビン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、安息香酸塩、アントラニル酸、ステアリン酸塩、サリチル酸塩、ｐ−ヒドロキシ安息香酸塩、フェニル酢酸塩、マンデル酸塩、エンボン酸塩（パモ酸塩）、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、パントテン酸塩、トルエンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、スルファニル酸塩、シクロヘキシルアミノスルホン酸塩、アルゲン酸（ａｌｇｅｎｉｃ  ａｃｉｄ）、β−ヒドロキシ酪酸、ガラクタル酸塩、ガラクツロン酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ドデシル硫酸塩、グリコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレスルホン酸塩（２−ｎａｐｈｔｈａｌｅｓｕｌｆｏｎａｔｅ）、シュウ酸塩、パルモ酸塩（ｐａｌｍｏａｔｅ）、ペクチン酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、チオシアン酸塩、およびウンデカン酸塩が挙げられる。
【００８８】
さらに、本発明の化合物が酸性部分を有する場合、薬学的に許容できる適切なその塩として、アルカリ金属塩、すなわちナトリウム塩またはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、たとえばカルシウム塩またはマグネシウム塩、および適切な有機配位子を相手に形成された塩、たとえば第四級アンモニウム塩を挙げることができる。別の実施形態では、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、コリン、ジエチルアミン、ジオールアミン、グリシン、リシン、メグルミン、オールアミン、トロメタミン、および亜鉛の塩を始めとする、非毒性の塩を形成する塩基から、塩基塩が生成される。
【００８９】
有機塩は、第二級、第三級、または第四級アミン塩、たとえば、トロメタミン、ジエチルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）、プロカインから生成することができる。塩基性窒素を含有する基は、低級アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）ハロゲン化物（たとえば、メチル、エチル、プロピル、およびブチルの塩化物、臭化物、およびヨウ化物）、ジアルキル硫酸塩（すなわち、ジメチル、ジエチル、ジブチル、およびジアミルの硫酸塩）、長鎖ハロゲン化物（すなわち、デシル、ラウリル、ミリスチル、およびステアリルの塩化物、臭化物、およびヨウ化物）、アリールアルキルハロゲン化物（すなわち、ベンジルおよびフェネチルの臭化物）他などの作用剤で四級化することができる。
【００９０】
一実施形態では、酸および塩基の半塩、たとえば、半硫酸塩および半カルシウム塩を生成することもできる。
【００９１】
通常、本発明の化合物は、本明細書に記載の状態の治療に有効な量で投与する。本発明の化合物は、任意の適切な経路によって、そのような経路に適合させた医薬組成物の形で、目的の治療に有効な用量で投与する。医学的状態の進行の治療に必要となる、化合物の治療上有効な用量は、医学分野でよく知られている前臨床および臨床の手法を使用して、当業者により容易に突きとめられる。用語「治療有効量」とは、本明細書では、治療対象の障害の症状の１つまたは複数をある程度軽減する、化合物投与量を指す。
【００９２】
用語「治療する」とは、本明細書では、別段指摘しない限り、そうした用語が適用される障害もしくは状態、またはその障害もしくは状態の１つまたは複数の症状を後退させ、緩和し、その進行を阻止し、または予防することを意味する。用語「治療」とは、本明細書では、別段指摘しない限り、治療する行為を指し、「治療する」は、直前で定義したものである。用語「治療する」は、対象の補助治療およびネオアジュバント治療も包含する。
【００９３】
本発明の化合物は、経口投与することができる。経口投与は、化合物が消化管に入るように飲み込むものでもよく、または化合物が口から直接血流に入る頬側もしくは舌下投与を用いてもよい。
【００９４】
別の実施形態では、本発明の化合物は、血流中、筋肉中、または内臓に直接投与することもできる。非経口投与に適する手段としては、静脈内、動脈内、腹腔内、くも膜下腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、および皮下が挙げられる。非経口投与に適する装置としては、（微細針を含めた）針注射器、無針注射器、および注入技術が挙げられる。
【００９５】
別の実施形態では、本発明の化合物は、皮膚または粘膜に局所的に、すなわち、皮膚上にまたは経皮的に投与することもできる。別の実施形態では、本発明の化合物は、鼻腔内投与または吸入投与することもできる。別の実施形態では、本発明の化合物は、直腸または膣内に投与することができる。別の実施形態では、本発明の化合物は、眼または耳に直接投与することもできる。
【００９６】
化合物および／または化合物を含有する組成物の投与計画は、患者のタイプ、年齢、体重、性別、および医学的状態、状態の重症度、投与経路、ならびに用いる特定の化合物の活性を含めた様々な要素に基づく。したがって、投与計画は、広い範囲で様々となり得る。体重１キログラムあたり１日約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇ程度の投与量レベルが、上で指摘した状態の治療において有用である。一実施形態では、（１回分として、または数回分に分けて投与される）本発明の化合物の合計日用量は通常、約０．０１〜約１００ｍｇ／ｋｇである。別の実施形態では、本発明の化合物の合計日用量は、約０．１〜約５０ｍｇ／ｋｇであり、別の実施形態では、約０．５〜約３０ｍｇ／ｋｇ（すなわち、体重１ｋｇあたりの本発明の化合物ｍｇ）である。一実施形態では、投薬は、０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日である。別の実施形態では、投薬は、０．１〜１．０ｍｇ／ｋｇ／日である。投与単位組成物は、このような量またはその約数を含有して日用量を構成するものであってよい。多くの例で、化合物の投与は、１日に複数回（通常は４回以下）繰り返される。１日あたりの複数回用量は通常、所望であれば、合計日用量を増やすのに使用することができる。
【００９７】
経口投与では、組成物は、患者への投与量の症状による調整を考えて、０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、７５．０、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２５０、および５００ミリグラムの活性成分を含有する錠剤の形で提供することができる。医薬は通常、約０．０１ｍｇ〜約５００ｍｇの活性成分、または別の実施形態では約１ｍｇ〜約１００ｍｇの活性成分を含有する。静脈内では、用量は、定速注入の際、約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇ／分の範囲であってよい。
【００９８】
本発明による適切な対象には、哺乳動物対象が含まれる。本発明による哺乳動物としては、その限りでないが、イヌ、ネコ、ウシ、ヤギ、ウマ、ヒツジ、ブタ、げっ歯動物、ウサギ目、霊長類などが挙げられ、子宮内の哺乳動物も含まれる。一実施形態では、ヒトが適切な対象である。ヒト対象は、どちらの性でもよく、いずれの発育段階でもよい。
【００９９】
別の実施形態では、本発明は、本明細書で列挙した状態を治療する医薬を調製するための、１種または複数の本発明の化合物の使用を含む。
【０１００】
上で言及した状態を治療するために、本発明の化合物は、化合物それ自体として投与することができる。代替として、薬学的に許容できる塩は、親化合物より水への溶解性が高いため、医学的適用に適する。
【０１０１】
別の実施形態では、本発明は、医薬組成物を含む。そのような医薬組成物は、薬学的に許容できる担体が加えられた本発明の化合物を含む。担体は、固体、液体、または両方でよく、０．０５重量％〜９５重量％の活性化合物を含有してよい単位用量組成物、たとえば錠剤としての化合物に配合することができる。本発明の化合物を、標的設定可能な薬物担体としての適切なポリマーに連結することもできる。薬理活性のある他の物質が存在してもよい。
【０１０２】
本発明の化合物は、適切な任意の経路で、好ましくはそのような経路に適合させた医薬組成物の形で、また目的の治療に有効な用量で投与することができる。活性化合物および組成物は、たとえば、経口、直腸、非経口、または局所投与することができる。
【０１０３】
固体服用形態の経口投与は、たとえば、それぞれが所定の量の少なくとも１種の本発明の化合物を含有する、硬または軟カプセル剤、丸剤、カシェ剤、ロゼンジ、錠剤などの別個の単位にして行うことができる。別の実施形態では、経口投与は、粉末または顆粒の形にすることができる。別の実施形態では、経口服用形態は、たとえばロゼンジなどの舌下である。このような固体剤形では、式Ｉの化合物を１種または複数の佐剤と組み合わせるのが普通である。こうしたカプセル剤または錠剤は、徐放製剤を含有するものでもよい。カプセル剤、錠剤、および丸剤の場合では、剤形は、緩衝剤を含んでもよく、または腸溶コーティングを施して調製してもよい。
【０１０４】
別の実施形態では、経口投与は、液体服用形態にすることができる。経口投与用の液体剤形としては、たとえば、当分野で一般に使用される不活性希釈剤（すなわち、水）を含有する薬学的に許容できる乳濁液、溶液、懸濁液、シロップ、およびエリキシルが挙げられる。このような組成物は、湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、香味剤（たとえば、甘味剤）、および／または着香剤などの佐剤も含んでよい。
【０１０５】
別の実施形態では、本発明は、非経口投与形態を含む。「非経口投与」は、たとえば、皮下注射、静脈内注射、腹腔内注射、筋肉内注射、胸骨内注射、および注入を包含する。注射製剤（すなわち、注射可能な水性または油性滅菌懸濁液）は、適切な分散剤、湿潤剤、および／または懸濁化剤を使用し、既知の技術に従って製剤することができる。
【０１０６】
別の実施形態では、本発明は、局所投与形態を含む。「局所投与」は、たとえば、経皮パッチやイオン導入デバイスによるものなどの経皮投与、眼内投与、または鼻腔内もしくは吸入投与を包含する。局所投与用の組成物として、たとえば、局所用のゲル、スプレー、軟膏、およびクリームも挙げられる。局所用製剤は、皮膚または他の患部を介した活性成分の吸収または浸透を高める化合物を含んでもよい。本発明の化合物を経皮的デバイスによって投与するとき、投与は、レザバーと多孔質膜のタイプまたは各種固体マトリックスのいずれかのパッチを使用して実現される。この目的のための典型的な製剤として、ゲル、ヒドロゲル、ローション、溶液、クリーム、軟膏、散粉剤、包帯剤、フォーム、フィルム、皮膚パッチ、ウェーハ、植込錠、スポンジ、繊維、絆創膏、およびマイクロエマルジョンが挙げられる。リポソームを使用してもよい。典型的な担体として、アルコール、水、鉱油、流動パラフィン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコール、およびプロピレングリコールが挙げられる。浸透性改善剤を混ぜてもよい。たとえば、ＦｉｎｎｉｎおよびＭｏｒｇａｎ、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、８８（１０）、９５５〜９５８（１９９９）を参照されたい。
【０１０７】
眼への局所投与用の製剤としては、たとえば、本発明の化合物を適切な担体に溶解または懸濁させてある点眼剤が挙げられる。眼または耳への投与に適する典型的な製剤は、ｐＨ調整された等張性滅菌食塩水中の微粒子化懸濁液または溶液からなる液滴の形にすることができる。眼または耳への投与に適する他の製剤としては、軟膏、生分解性（すなわち、被吸収性ゲルスポンジ、コラーゲン）および非生分解性（すなわち、シリコーン）の植込錠、ウェーハ、レンズ、ならびにニオソームやリポソームなどの微粒子系または小胞系が挙げられる。架橋ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸、セルロースポリマー、たとえば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、もしくはメチルセルロース、またはヘテロ多糖ポリマー、たとえばゲランガムなどのポリマーを、塩化ベンザルコニウムなどの保存剤と共に混ぜることもできる。このような製剤は、イオン導入法によって送達することもできる。
【０１０８】
鼻腔内投与または吸入による投与では、本発明の活性化合物は、患者によって圧迫もしくはポンピングされるポンプスプレー容器から溶液もしくは懸濁液の形で、または適切な噴射剤を使用して加圧容器もしくはネブライザーからエアロゾルスプレー体裁として、好都合に送達される。鼻腔内投与に適する製剤は通常、（単独、たとえばラクトースとの乾燥ブレンドにした混合物として、またはたとえばホスファチジルコリンなどのリン脂質と混合した混合型成分粒子としての）乾燥粉末の形で乾燥粉末吸入器から、または加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー（好ましくは、電気水力学を使用して微細な霧を生成するアトマイザー）、もしくはネブライザーからエアロゾルスプレーとして、１，１，１，２−テトラフルオロエタンや１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパンなどの適切な噴射剤を使用しもしくは使用せずに投与される。鼻腔内の使用では、粉末は、生体接着剤、たとえばキトサンまたはシクロデキストリンを含んでよい。
【０１０９】
別の実施形態では、本発明は、直腸投与形態を含む。そうした直腸投与形態は、たとえば、坐剤の形にすることができる。カカオ脂が伝統的な坐剤基剤であるが、種々の代替品を適宜使用してもよい。
【０１１０】
医薬分野で知られている他の担体材料および投与方式も使用してよい。本発明の医薬組成物は、有効な製剤および投与手順などの薬学のよく知られている技術のいずれによって調製してもよい。有効な製剤および投与手順に関しての上記の考慮事項は、当業界でよく知られており、標準的な教本に記載されている。薬物の製剤については、たとえば、Ｈｏｏｖｅｒ，Ｊｏｈｎ  Ｅ．、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、ペンシルヴェニア州イーストン、１９７５；Ｌｉｂｅｒｍａｎら編、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｃｋｅｒ、ニューヨーク州ニューヨーク、１９８０；およびＫｉｂｂｅら編、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ（第３版）、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ、ワシントン、１９９９で論述されている。
【０１１１】
本発明の化合物は、種々の状態または病態の治療において、単独で、または他の治療薬と組み合わせて使用することができる。本発明の（１つまたは複数の）化合物および他の（１つまたは複数の）治療薬は、（同じ剤形または別々の剤形で）同時に、または逐次投与することができる。例となる治療薬は、たとえば、代謝型グルタミン酸受容体作動薬であってよい。
【０１１２】
２種以上の化合物の「組み合わせた」投与とは、一方の存在が他方の生物学的効果を変更するのに十分なだけ時間を接近させて、２種の化合物を投与することを意味する。２種以上の化合物は、同時に、並行して、または逐次投与することができる。加えて、同時投与は、投与前に化合物を混合する、または同じ時点であるが、異なる解剖学的部位で、もしくは異なる投与経路を使用して化合物を投与することにより、実施することもできる。
【０１１３】
語句「並行投与」、「共投与」、「同時投与」、および「同時に投与する」とは、化合物を組み合わせて投与することを意味する。
【０１１４】
本発明は、上述の治療方法を実施する際の使用に適するキットをさらに含む。一実施形態では、キットは、本発明の化合物の１種または複数を含む第１の剤形と、剤形の容器とを、本発明の方法を実施するのに十分な量で収容する。
【０１１５】
別の実施形態では、本発明のキットは、１種または複数の本発明の化合物を含む。
【０１１６】
別の実施形態では、本発明は、本発明の化合物を調製するのに有用な新規な中間体に関する。
【０１１７】
一般合成スキーム
式Ｉの化合物は、以下で述べる方法、ならびに有機化学の分野で知られている合成方法または当業者によく知られている修飾および誘導体化によって調製することができる。本明細書で使用する出発材料は、市販されており、または当分野で知られている型どおりの方法（ＣＯＭＰＥＮＤＩＵＭ  ＯＦ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＳＹＮＴＨＥＴＩＣ  ＭＥＴＨＯＤＳ、第Ｉ〜ＸＩＩ巻（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ刊）などの標準の参考書籍に記載されている方法など）によって調製することができる。好ましい方法として、その限りでないが、以下に記載の方法が挙げられる。
【０１１８】
以下の合成シーケンスのいずれの際も、問題の分子のいずれかにある感受性基または反応性基を保護することが必要かつ／または望ましいといえる。これは、参照により本明細書に援用される、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、１９８１；Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、１９９１；ならびにＴ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、１９９９に記載の保護基などの、従来の保護基によって実現することができる。
【０１１９】
式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩は、以下で論述する反応スキームに従って調製することができる。別段指摘しない限り、スキームにおける置換基は、上記のように規定される。生成物の単離および精製は、当業の化学者に知られている標準の手順によって実現される。
【０１２０】
スキーム、方法、および実施例で使用する種々の記号、上付き文字、および下付き文字は、表示の都合のため、かつ／またはそれらがスキームに導入される順番を反映させるために使用し、添付の特許請求の範囲にある記号、上付き文字、または下付き文字に必ずしも対応するものでないことは、当業者に理解されよう。スキームは、本発明の化合物の合成において有用な方法の典型である。スキームは、本発明の範囲を決して制約するものではない。
【０１２１】
実験手順および作業実施例
【０１２２】
【化１１】
2013509392.tif 000013
【０１２３】
Ｒ１がＨである式Ｉｂの化合物は、スキームＩに示すように調製することができる。アルデヒドＩＩＩとアミノ置換されたＢＯＣ保護［ＢＯＣ＝ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル］環式アミンＩＶとを、ジエチルエーテル、または好ましくはｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルなどの適度に不活性な溶媒中にて、０℃〜５０℃、好ましくは周囲温度で反応させることにより、式Ｖのイミンを調製する。アルデヒドＶＩ、４−メチルベンゼンスルホン酸、ホルムアミド、および塩化トリメチルシリルから、文献（Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ；Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ：ニューヨーク、２００４；全集第１０巻、６９２頁）に記載の２ステップの一般手順に従って、トルエンスルホニルメチルイソシアニド［ｔｏｓｍｉｃ］試薬ＶＩＩを調製する。次いで、ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリジノン、または好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド［ＤＭＦ］などの適度に極性のある不活性溶媒中にて、イミンＶとｔｏｓｍｉｃ試薬ＶＩＩとを、炭酸ナトリウム、好ましくは炭酸カリウムなどの炭酸塩塩基と共に、０℃〜５０℃、好ましくは周囲温度で反応させることにより、イミダゾールＩＩを生成する。好ましくは無希釈もしくはジクロロメタン溶液としてのトリフルオロ酢酸［ＴＦＡ］を使用し、またはＨＣｌのアルコール性溶媒、好ましくはメタノールもしくはエタノールを用い、酸性条件下でＢＯＣ保護基をまず除去することにより、化合物ＩＩから式Ｉｂの化合物を調製する。得られる第二級アミンを、式Ｒ３Ｒ４Ｌ＝Ｏのアルデヒドまたはケトンを用いた還元的アミノ化にかけると、式Ｉｂの化合物が得られる。Ｒ３Ｒ４Ｌ＝Ｏがアルデヒドである場合、この変換は、共溶媒としての酢酸の存在下または非存在下、０℃〜１００℃、好ましくは周囲温度〜５０℃の温度で、化合物ＩＩと前記アルデヒドを、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、または好ましくはテトラヒドロフラン［ＴＨＦ］中で混合し、次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウム、または好ましくはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどの適切な水素化物還元剤を加えることにより実施するのが好ましい。この変換は、脱水試薬、たとえば、ＴＨＦやジクロロメタンなどの非反応性溶媒中の塩化チタン（ＩＶ）もしくはチタン（ＩＶ）イソプロポキシド、メタノールもしくはエタノール中の硫酸マグネシウム、または還流トルエン中のｐａｒａ−トルエンスルホン酸の存在下、共沸により水を除去しながら、アルデヒドＲ３Ｒ４Ｌ＝Ｏと化合物ＩＩを化合させて、別個のイミノ中間体を生成することにより実現してもよい。引き続いて、得られるイミノ種を、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどの水素化物試薬を用い、またはパラジウム炭素や水酸化パラジウムなどの適切な金属触媒の存在下で水素化することにより還元すると、式Ｉｂの化合物が得られる。
【０１２４】
【化１２】
2013509392.tif 000014
【０１２５】
式Ｉｃのピリミジン化合物を調製する代替法をスキームＩＩに示す。最初に２−オキソプロパニルとアミノ置換されたＢＯＣ保護環式アミンＩＶを反応させて式ＶＩＩＩのイミンを調製し、次いで、スキームＩでイミダゾールＩＩの生成について記載したのと同様にして、ｔｏｓｍｉｃ試薬ＶＩＩと反応させて、アセチル置換されたイミダゾールＩＸを得る。ＩＸを、無希釈またはジクロロメタンなどの適度に非反応性の溶媒中のｔｅｒｔ−ブトキシビス（ジメチルアミノ）メタン、または好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールと共に、周囲温度〜１２０℃の温度（７５〜１００℃が好ましい）で加熱することにより、ビニル性アミドＸを調製する。還流ホルムアミド、または５０℃〜１２０℃の温度で融解させたホルムアミドアセテートで処理することにより、Ｘから、水素が２位を占有する式ＩＩａのピリミジンを調製することができる。同様に、エタノールやメタノールなどのアルコール溶媒中にて、ナトリウムエトキシドやナトリウムメトキシドなどのアルコキシド塩基の存在下、０℃〜還流温度（周囲温度〜５０℃が好ましい）で、グアニジン塩または置換グアニジン塩で処理しても、２−アミノ置換ピリミジンＩＩａが得られる。式Ｉｃの化合物の調製は、化合物ＩＩａから、スキームＩで化合物ＩＩから化合物Ｉｂへの変換について記載した同じ一般法を使用して実施する。
【０１２６】
Ｒ１がＣ１〜３アルキルまたはＣ３〜４シクロアルキルであってもよい化合物（式Ｉ）は、スキームＩＩＩに示す手順に従って調製することができる。Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ、Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ：ニューヨーク、２００４、全集第１０巻、６９２頁に記載の手順の変更形態に従い、アルデヒドＶＩを、アセトニトリルとトルエンの混合物中にて、好ましくは高めの温度で、アミドおよび塩化トリメチルシリルで処理する。４−メチルベンゼンスルホン酸を加えて、アリールスルホニルアミドＸＩ得る。Ｊ．Ａ．Ｍｕｒｒｙら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００１、１２３、９６９６〜９６９７に記載の手順に従い、ＸＩを、アルデヒドＩＩＩ、チアゾリウム触媒、およびトリエチルアミンで処理して、アミドケトンＸＩＩを得るのが典型的である。メタノールやエタノールなどのアルコール溶媒中にて、酢酸の存在下、アミノ置換ヘテロシクロアルキル化合物ＩＶａと縮合させると、式Ｉの化合物が得られる。
【０１２７】
【化１３】
2013509392.tif 000015
【０１２８】
式ＸＩＸの５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジンは、スキームＩＶに概略を示す合成シーケンスに従って調製することができる。アリールエステルＸＩＩＩをメチルヘテロアリール化合物ＸＩＶのアニオンと縮合させて、ケトンＸＶを調製することができる。このアニオンは、ＴＨＦやジアルキルエーテルなどの非反応性溶媒中でリチウムジイソプロピルアミド［ＬＤＡ］やリチウムヘキサメチルジシラジド［ＬＨＭＤＳ］などの適切なアミド塩基を使用して生成することができる。ジケトンＸＶＩを得るためのＸＶの酸化は、ＤＭＳＯ中のＨＢｒで実現することができる。ジエチルエーテルやｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルなどのエーテル系溶媒中にて、酢酸アンモニウムの存在下、ＸＶＩをジメトキシアセトアルデヒドと縮合させて、イミダゾールアセタールＸＶＩＩを生成する。ＸＶＩＩを酸水溶液、たとえば、ＨＣｌのＴＨＦ／水溶液で処理すると、マスキングされていないアルデヒドＸＶＩＩＩが得られ、このアルデヒドＸＶＩＩＩをＴＨＦなどの不活性溶媒と混合し、トリエチルアミンなどの酸スカベンジャー存在下の２−ブロモメチルアミン、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどの水素化物還元剤、およびＢＯＣ無水物で、単一反応において段階的に処理して、レギオ異性体化合物ＸＩＸａ／ｂを得る。先行するスキームに示したとおりにＸＩＸａをさらに誘導体化すると、式Ｉの化合物を得ることができる。
【０１２９】
【化１４】
2013509392.tif 000016
【０１３０】
以下では、本発明の種々の化合物の合成について例示する。本発明の範囲内にある追加の化合物は、それら実施例において例示する方法を、単独で、または当業界で一般に知られている技術と組み合わせて使用し、調製することができる。
【０１３１】
実験は一般に、特に酸素または水分に感受性の試薬または中間体を用いる場合では、不活性雰囲気（窒素またはアルゴン）中で実施した。市販の溶媒および試薬は、適切な場合では無水溶媒（一般に、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ、ウィスコンシン州ミルウォーキーのＳｕｒｅ−Ｓｅａｌ（商標）製品）を含めて、一般にそれ以上精製せずに使用した。質量分析データは、液体クロマトグラフィー質量分析（ＬＣＭＳ）、大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ）、またはガスクロマトグラフィー質量分析（ＧＣＭＳ）計測から報告する。核磁気共鳴（ＮＭＲ）データの化学シフトは、用いた重水素化溶媒からの残存ピークを基準とした百万分率（ｐｐｍ、δ）で表示する。
【０１３２】
他の実施例または方法における手順に言及する合成では、反応条件（反応の長さおよび温度）は様々となり得る。一般に、反応は、薄層クロマトグラフィーまたは質量分析によって追跡し、適切であれば後処理にかけた。精製は、実験によって様々となる場合があり、一般に、溶離液／勾配に使用する溶媒および溶媒比率は、適切なＲｆまたは保持時間が得られるように選択した。
【実施例】
【０１３３】
（実施例１）
４−｛４−（４−フルオロフェニル）−１−［１−（ピリミジン−２−イルメチル）アゼチジン−３−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝ピリミジン−２−アミン（１）
【０１３４】
【化１５】
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ｔｅｒｔ−ブチル３−｛［（１Ｅ）−２−オキソプロピリデン］アミノ｝アゼチジン−１−カルボキシレート（Ｃ１）
３−アミノアゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１６．８ｇ、９７．５ｍｍｏｌ）と２−オキソプロパノール（１０ｇ、１４０ｍｍｏｌ）の混合物を室温で５分間撹拌した。得られる材料をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：１：１  石油エーテル：酢酸エチル）によって精製して、生成物を油状物として得、この油状物を次のステップでそのまま使用した。収率：１２．５ｇ、５５．２ｍｍｏｌ、５７％。
【０１３５】
ｔｅｒｔ−ブチル３−［５−アセチル−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］アゼチジン−１−カルボキシレート（Ｃ３）
１−フルオロ−４−｛イソシアノ［（４−メチルフェニル）スルホニル］メチル｝ベンゼン（Ｃ２、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ、Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ：ニューヨーク、２００４、全集第１０巻、６９２頁を参照されたい）（１２．５ｇ、４３．２ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル３−｛［（１Ｅ）−２−オキソプロピリデン］アミノ｝アゼチジン−１−カルボキシレート（Ｃ１）（１０ｇ、４４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５０ｍＬ）に溶かした溶液に、炭酸カリウム（１５．０ｇ、１０８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで酢酸エチル（５００ｍＬ）と水（５００ｍＬ）とに分配した。有機層を水（３×５００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：１：１  石油エーテル：酢酸エチル）によって精製して、生成物を固体として得た。収率：１１ｇ、３１ｍｍｏｌ、７２％。
【０１３６】
ｔｅｒｔ−ブチル３−［５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］アゼチジン−１−カルボキシレート（Ｃ４）
ｔｅｒｔ−ブチル３−［５−アセチル−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］アゼチジン−１−カルボキシレート（Ｃ３）（５．６ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）のｎ−プロパノール（５０ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（１２ｇ、１００ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を９０℃で３時間撹拌した。その時点で、反応混合物にグアニジン塩酸塩（７．２ｇ、７５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１０ｇ、７２ｍｍｏｌ）を加えた。９２℃でさらに１６時間撹拌した後、反応液を水酸化ナトリウム水溶液（５Ｎ、１０ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）で処理し、９２℃で１６時間撹拌を続けた。真空中で濃縮した後、残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）とに分配し、水相を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。未精製材料をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：１：１〜１：２  石油エーテル：酢酸エチル）によって精製して、生成物を固体として得た。収率：２．１ｇ、５．１ｍｍｏｌ、３３％。ＮＭＲデータは、同様の条件下で実施した反応の生成物から取得した。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.46 (s, 9H), 4.22 (dd, J=9, 5 Hz, 2H), 4.41 (dd, J=9, 9 Hz, 2H),
5.47 (m, 1H), 6.39 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.10 (dd, J=8.7, 8.7 Hz, 2H), 7.42-7.47
(m, 2H), 8.09 (d, J=5.3 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H).
【０１３７】
４−［１−アゼチジン−３−イル−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリミジン−２−アミン（Ｃ５）
ｔｅｒｔ−ブチル３−［５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］アゼチジン−１−カルボキシレート（Ｃ４）（２．１ｇ、５．１ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に、塩酸水溶液（５Ｎ、３０ｍＬ）を加え、反応液を室温で２時間撹拌した。溶液を濃縮し、残渣を水（１００ｍＬ）および酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。アンモニア水溶液で混合物をｐＨ＝９に調整した後、水層を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、生成物を固体として得た。収率：１．１ｇ、３．５ｍｍｏｌ、６９％。LCMS m/z 311.4 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 3.95 (br d, J=7.5 Hz, 4H), 5.51 (m, 1H), 6.38 (br d, J=5.2 Hz, 1H),
7.10 (br dd, J=8.5, 8.5 Hz, 2H), 7.44 (br dd, J=8, 5 Hz, 2H), 8.10 (br d, J=5.0
Hz, 1H), 8.21 (br s, 1H).
【０１３８】
４−｛４−（４−フルオロフェニル）−１−［１−（ピリミジン−２−イルメチル）アゼチジン−３−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝ピリミジン−２−アミン（１）
４−［１−アゼチジン−３−イル−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリミジン−２−アミン（Ｃ５）（１１．２ｍｇ、０．０３６１ｍｍｏｌ）、ピリミジン−２−カルバルデヒド（５．９ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０１０ｍＬ、０．０７２ｍｍｏｌ）、および酢酸（０．０１０ｍＬ、０．１７ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（１．０ｍＬ）に混ぜた混合物を、３０分間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２２．９ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加え、さらに１８時間撹拌を続け、その時点で、希水酸化ナトリウム水溶液により反応を失活させた。水層を１，２−ジクロロエタンで抽出した後、有機層を合わせ、真空中で濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（勾配：５％〜６０％のアセトニトリル水溶液）によって残渣を精製して、生成物を黄色の油状物として得た。収率：１ｍｇ、０．００２５ｍｍｏｌ、７％。LCMS m/z 403.6 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 3.66-3.70 (m, 2H), 3.96-4.00 (m, 2H), 4.02 (s, 2H), 5.34 (m, 1H),
6.38 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.10 (dd, J=8.8, 8.8 Hz, 2H), 7.38 (t, J=4.9 Hz, 1H),
7.44 (dd, J=8.9, 5.4 Hz, 2H), 8.09 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.24 (br s, 1H), 8.77 (d,
J=5.0 Hz, 2H).
【０１３９】
（実施例２）
４−｛４−（４−フルオロフェニル）−１−［１−（１−イソオキサゾール−３−イルエチル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝−Ｎ−メチルピリミジン−２−アミン（２）
【０１４０】
【化１６】
2013509392.tif 000018
１−イソオキサゾール−３−イルエタノール（Ｃ６）
イソオキサゾール−３−カルバルデヒド（１．００ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を−７８℃に冷却し、ヨウ化メチルマグネシウムのジエチルエーテル溶液（３．０Ｍ、３．５０ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ）の滴下によって処理した。得られる固体層をヘラで砕き、反応液を１時間かけて０℃に温めた。室温でさらに１時間撹拌した後、反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液で失活させ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：５０％酢酸エチルヘプタン溶液）によって精製すると、生成物が黄色の油状物（５３６ｍｇ、プロトンＮＭＲ分光法によって判定したところ純度７５〜８０％）として得られ、この油状物を次のステップでそのまま使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3), 生成物のピークのみ: δ 1.58 (d, J=6.5 Hz, 3H), 2.34 (br d,
J=4.4 Hz, 1H), 5.10 (qd, J=6.6, 4.7 Hz, 1H), 6.40 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.36 (d,
J=1.7 Hz, 1H).
【０１４１】
１−イソオキサゾール−３−イルエチルメタンスルホネート（Ｃ７）
１−イソオキサゾール−３−イルエタノール（先行ステップのＣ６、５３６ｍｇ）およびトリエチルアミン（０．９０ｍＬ、６．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶かした溶液にメタンスルホン酸無水物（８２５ｍｇ、４．７４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１８時間撹拌した。酢酸エチルを加えた後、混合物を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。プロトンＮＭＲ分光法により反応が不完全であると判断されたので、２当量のメタンスルホン酸無水物を使用して、この材料を再び反応条件下に置き、同じようにして後処理した。未精製材料をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：２５％酢酸エチルヘプタン溶液、続いて５０％酢酸エチルヘプタン溶液）によって精製して、生成物を無色の油状物として得た。収率：２７６ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ、２ステップで１４％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.81 (d, J=6.6 Hz, 3H), 3.01 (s, 3H), 5.93 (q, J=6.6 Hz, 1H), 6.50
(d, J=1.8 Hz, 1H), 8.45 (d, J=1.7 Hz, 1H).
【０１４２】
４−｛４−（４−フルオロフェニル）−１−［１−（１−イソオキサゾール−３−イルエチル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝−Ｎ−メチルピリミジン−２−アミン（２）
４−［４−（４−フルオロフェニル）−１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−Ｎ−メチルピリミジン−２−アミン（Ｃ８、Ｊ．Ｓｉｓｋｏ、米国特許第６，２３９，２７９Ｂ１号、２００１年５月２９日の方法によって調製できる）（７５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、１−イソオキサゾール−３−イルエチルメタンスルホネート（Ｃ７）（６０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（１３９ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２ｍＬ）に混ぜた混合物を、７０℃で２４時間加熱した。減圧下で溶媒を除去すると残渣が得られ、この残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０％、次いで５％、次いで１５％のメタノール酢酸エチル溶液）によって精製した。得られる無色の油状物を酢酸エチル／ヘプタンに溶解させ、次いで真空中で濃縮して、生成物を白色の固体として得た。収率：５７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、６２％。APCI m/z 448.3 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.46 (d, J=6.9 Hz, 3H), 1.93-2.07 (m, 2H), 2.12-2.24 (m, 4H),
2.98-3.08 (m, 2H), 3.02 (d, J=5.0 Hz, 3H), 3.94 (q, J=6.9 Hz, 1H), 4.59 (br m,
1H), 5.14 (br d, J=5 Hz, 1H), 6.35 (d, J=1.7 Hz, 1H), 6.40 (d, J=5.0 Hz, 1H),
7.00 (dd, J=8.8, 8.8 Hz, 2H), 7.46 (dd, J=9.0, 5.5 Hz, 2H), 7.77 (s, 1H), 8.15
(br d, J=5 Hz, 1H), 8.38 (dd, J=1.7, 0.6 Hz, 1H).
【０１４３】
（実施例３）
４−｛４−（４−フルオロフェニル）−１−［１−（ピリミジン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝ピリミジン−２−アミン（３）
【０１４４】
【化１７】
2013509392.tif 000019
４−［４−（４−フルオロフェニル）−１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリミジン−２−アミン塩酸塩（Ｃ９、Ｊ．Ｓｉｓｋｏ、米国特許第６，２３９，２７９Ｂ１号、２００１年５月２９日の方法によって調製できる）（２００ｍｇ、０．５３４ｍｍｏｌ）、２−（クロロメチル）ピリミジン（１１０ｍｇ、０．６６７ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（３６５ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を２−メチルテトラヒドロフラン（３ｍＬ）および水（１ｍＬ）にスラリー化したスラリーを、終夜７０℃で加熱した。得られる溶液を冷却し、有機層を真空中で濃縮した。ジクロロメタンを加えると固体が生じ、ヘプタン（１０ｍＬ）を加え、得られる混合物を１０分間撹拌した。濾過すると、表題生成物が固体として得られた。収率：２０５ｍｇ、０．４７６ｍｍｏｌ、８９％。APCI m/z 431.1 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 2.08-2.14 (m, 4H), 2.30-2.36 (m, 2H), 3.09 (br d, J=12 Hz, 2H),
3.84 (s, 2H), 4.62 (m, 1H), 6.40 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.07 (dd, J=8.8, 8.8 Hz,
2H), 7.39-7.43 (m, 3H), 8.04 (s, 1H), 8.13 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.80 (d, J=5.0
Hz, 2H).
【０１４５】
（実施例４）
４−｛４−（４−フルオロフェニル）−１−［１−（イソオキサゾール−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝ピリミジン−２−アミン（４）
【０１４６】
【化１８】
2013509392.tif 000020
４−［４−（４−フルオロフェニル）−１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリミジン−２−アミン塩酸塩（Ｃ９）（１０．０ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）およびジクロロメタン（６ｍＬ）にスラリー化したスラリーに、イソオキサゾール−３−カルバルデヒド（３．５ｇ、３６ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（９５％、１７．９ｇ、８０．２ｍｍｏｌ）を加え、反応液を１８時間撹拌した。次いでこの反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２５０ｍＬ）で失活させ、ジクロロメタン（４００ｍＬ）で希釈した。水層を追加のジクロロメタン（２５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。その時点で、有機相を、同じ規模で実施した同一の反応の有機相と合わせた。真空中で溶媒を除去すると、油状物と固体の混合物が得られ、この混合物をピペットで分離し、固体をジエチルエーテル（３００ｍＬ）にスラリー化し、濾過し、新たなジエチルエーテル（１５０ｍＬ）で洗浄して、白色の固体（１６．７ｇ）を得た。油状物は、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）と混合し、得られる沈殿を濾過によって収集して、追加の白色固体（３．０ｇ）を得た。合わせた粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（溶離液：２５％メタノール酢酸エチル溶液）にかけ、精製した材料をメタノール溶液から沈殿させて、表題生成物を白色の固体として得た。収率：１２．７ｇ、３０．３ｍｍｏｌ、５７％。APCI m/z 420.1 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 1.90-2.00 (m, 4H), 2.06-2.12 (m, 2H), 2.89 (br d,
J=11.7 Hz, 2H), 3.61 (s, 2H), 4.25 (m, 1H), 6.41 (d, J=5.0 Hz, 1H), 6.53 (d,
J=1.8 Hz, 1H), 6.80 (br s, 2H), 7.13 (dd, J=9.0, 9.0 Hz, 2H), 7.44 (dd, J=9.0,
5.6 Hz, 2H), 8.04 (s, 1H), 8.21 (d, J=5.0 Hz, 1H), 8.86 (d, J=1.7 Hz, 1H).
【０１４７】
（実施例５）
４−｛４−（４−フルオロフェニル）−１−［１−（イソオキサゾール−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝−Ｎ−メチルピリミジン−２−アミン（５）
【０１４８】
【化１９】
2013509392.tif 000021
４−［４−（４−フルオロフェニル）−１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−Ｎ−メチルピリミジン−２−アミン（Ｃ８）（１５０ｍｇ、０．４２６ｍｍｏｌ）およびイソオキサゾール−３−カルバルデヒド（４９．６ｍｇ、０．５１１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１３５ｍｇ、０．６３７ｍｍｏｌ）を加えた。室温で９０分経過後、反応液を真空中で濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルとに分配した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、濃厚な油状物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル、続いて１０％メタノール酢酸エチル溶液）によって精製すると、粘稠な油状物が得られ、この油状物をジエチルエーテルから濃縮し直して、生成物を白色の固体として得た。収率：７７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、４２％。LCMS m/z 434.6 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.99-2.09 (m, 2H), 2.16-2.22 (m, 4H), 3.03 (m, 2H), 3.05 (d, J=5.1
Hz, 3H), 3.69 (s, 2H), 4.67 (br m, 1H), 5.17 (m, 1H), 6.41 (d, J=5.1 Hz, 1H),
6.41 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.00 (dd, J=8.7, 8.7 Hz, 2H), 7.46 (dd, J=8.7, 5.4 Hz,
2H), 7.77 (s, 1H), 8.16 (br d, J=4.5 Hz, 1H), 8.40 (d, J=1.6 Hz, 1H).
【０１４９】
（実施例６）
４−｛４−（４−フルオロフェニル）−１−［１−（イソオキサゾール−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝ピリミジン塩酸塩（６）
【０１５０】
【化２０】
2013509392.tif 000022
（３Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−１，１−ジメトキシブタ−３−エン−２−オン（Ｃ１０）
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（１４７ｇ、１．２３ｍｏｌ）および１，１−ジメトキシアセトン（１４６ｇ、１．２４ｍｏｌ）を２−ブタノール（１Ｌ）に溶かした溶液を、２０時間還流加熱した。真空中で溶媒を除去した後、残渣を真空中で蒸留にかけて、生成物を油状物として得た。収率：１４５ｇ、０．８３７ｍｏｌ、６８％。沸点：１３２〜１４０℃／０．１５トル。ＮＭＲおよびＭＳデータは、同様の条件下で実施した反応の生成物を使用して取得した。LCMS m/z 174.0 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.77 (br s, 3H), 3.02 (br s, 3H), 3.30 (s, 6H), 4.47 (s, 1H), 5.23
(br d, J=12.6 Hz, 1H), 7.63 (d, J=12.6 Hz, 1H).
【０１５１】
４−（ジメトキシメチル）ピリミジン（Ｃ１１）
（３Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−１，１−ジメトキシブタ−３−エン−２−オン（Ｃ１０）（１４７ｇ、０．８５ｍｏｌ）と酢酸ホルムアミジン（１３１ｇ、１．２６ｍｏｌ）の混合物を、１１０〜１２０℃で４時間加熱した。室温に冷却した後、反応液を水（２５０ｍＬ）中に注ぎ、クロロホルム（５×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を真空中で蒸留にかけると、生成物が油状物として得られた。収率：８４ｇ、０．５４ｍｏｌ、６４％。沸点：４５〜５０℃／０．２トル。ＮＭＲデータは、同様の条件下で実施した反応の生成物を使用して取得した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.30 (s, 6H), 5.21 (s, 1H), 7.46 (dd, J=5.1, 1.4 Hz, 1H), 8.68 (d,
J=5.1 Hz, 1H), 9.12 (d, J=1.4 Hz, 1H).
【０１５２】
ピリミジン−４−カルバルデヒド（Ｃ１２）
４−（ジメトキシメチル）ピリミジン（Ｃ１１）（９０ｇ、０．５８ｍｏｌ）および濃塩酸（１０ｍＬ）を水（３００ｍＬ）に溶かした溶液を、６０〜７０℃で２４時間加熱した。混合物を冷却し、減圧下で蒸発にかけて、ガラス様の塊を得、この塊を炭酸カリウム水溶液で塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を真空中で濃縮し、残渣を蒸留によって精製して、生成物を油状物として得た。収率：１６．３ｇ、０．１５ｍｏｌ、２６％。GCMS m/z 108.0 (M+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 7.90 (dd, J=5.0, 1.5 Hz, 1H), 9.14 (d, J=5.0 Hz, 1H),
9.49 (d, J=1.5 Hz, 1H), 9.96 (s, 1H).
【０１５３】
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［（１Ｅ）−ピリミジン−４−イルメチレン］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｃ１３）
４−アミノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４２．６１ｇ、２１２．８ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１．５２Ｌ）中混合物に、ピリミジン−４−カルバルデヒド（Ｃ１２）（２３．００ｇ、２１２．８ｍｍｏｌ）を加えた。２．５時間経過後、反応液を濾過し、濾液を真空中で濃縮して、琥珀色の油状物を得、一般にこの油状物をそのまま以下のステップに用いた。収率：５６．３０ｇ、１９３．９ｍｍｏｌ、９１％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) 部分スペクトル, 特徴的ピーク: δ 1.49 (s,
9H), 7.95 (dd, J=5.2, 1.5 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.81 (d, J=5.2 Hz, 1H), 9.28
(d, J=1.5 Hz, 1H).
【０１５４】
ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−（４−フルオロフェニル）−５−ピリミジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｃ１４）
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［（１Ｅ）−ピリミジン−４−イルメチレン］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｃ１３）（５７．６６ｇ、１９８．６ｍｍｏｌ）、１−フルオロ−４−｛イソシアノ［（４−メチルフェニル）スルホニル］メチル｝ベンゼン（Ｃ２）（３８．３０ｇ、１３２．４ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（３６．５９ｇ、２６４．８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５７５ｍＬ）に混ぜた混合物を、１８時間撹拌した。反応液を濾過し、固体を酢酸エチルで洗浄し、廃棄した。合わせた濾液を酢酸エチル（１Ｌ）で希釈し、水（２×１Ｌ）で洗浄し、合わせた水層を酢酸エチル（５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を真空中で濃縮すると固体が得られ、この固体をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（４００ｍＬ）と共に還流加熱し、次いで室温に冷却し、１時間粒状化した。固体を濾過によって収集し、追加のｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄し、この濾液を減圧下で濃縮し、７５ｍＬのｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルを使用して同様に処理して、第２の収穫を得た。合わせた固体が、白色固体としての生成物となった。収率：４１．７０ｇ、９８．４７ｍｍｏｌ、７４％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.49 (s, 9H), 1.81-1.92 (m, 2H), 2.16 (br d, J=12 Hz, 2H),
2.77-2.85 (m, 2H), 4.30 (br s, 2H), 4.90 (tt, J=12.0, 3.8 Hz, 1H), 7.04 (dd,
J=8.7, 8.7 Hz, 2H), 7.17 (dd, J=5.3, 1.4 Hz, 1H), 7.41 (dd, J=8.9, 5.4 Hz, 2H),
7.79 (s, 1H), 8.57 (d, J=5.4 Hz, 1H), 9.29 (d, J=1.5 Hz, 1H).
【０１５５】
４−［４−（４−フルオロフェニル）−１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリミジン（Ｃ１５）
ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−（４−フルオロフェニル）−５−ピリミジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｃ１４）（３０．７０ｇ、７２．４９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２４２ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（２４２ｍＬ）を加えた。１８時間経過後、混合物のｐＨが１２．０に達するまで、反応液を水酸化ナトリウム水溶液（２Ｎ）で処理した｛注意：発熱の恐れあり！｝。水層をジクロロメタン（２×５００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を真空中で濃縮して、生成物を黄色がかった固体として得た。収率：２３．９０ｇ、７３．９１ｍｍｏｌ、定量的。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.82-1.92 (m, 2H), 2.14 (br d, J=12 Hz, 2H), 2.71 (ddd, J=12.3,
12.3, 2.2 Hz, 2H), 3.22 (br d, J=12 Hz, 2H), 4.82 (tt, J=12.0, 3.9 Hz, 1H),
7.03 (dd, J=8.8, 8.8 Hz, 2H), 7.16 (dd, J=5.3, 1.4 Hz, 1H), 7.41 (dd, J=8.9,
5.4 Hz, 2H), 7.83 (s, 1H), 8.57 (d, J=5.3 Hz, 1H), 9.30 (d, J=1.4 Hz, 1H).
【０１５６】
４−｛４−（４−フルオロフェニル）−１−［１−（イソオキサゾール−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝ピリミジン塩酸塩（６）
４−［４−（４−フルオロフェニル）−１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリミジン（Ｃ１５）（３０．５０ｇ、９４．３２ｍｍｏｌ）およびイソオキサゾール−３−カルバルデヒド（１０．９９ｇ、１１３．２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５４４ｍＬ）に溶かした溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２９．９９ｇ、１４１．５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１８時間撹拌した。反応液をジクロロメタン（３３０ｍＬ）で希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液（８７５ｍＬ）で処理し、これによりｐＨが９〜１０になった。水層をジクロロメタン（３３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られる固体をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：５％メタノールジクロロメタン溶液）によって精製し、生成物を酢酸エチル（３００ｍＬ）に懸濁させ、加熱した。酢酸エチル（５０ｍＬ）をさらに加えると、還流加熱したとき、溶液となり、この溶液をＨＣｌのジエチルエーテル溶液（２Ｍ、８９ｍＬ、１７８ｍｍｏｌ）で処理した。室温に冷却した後、混合物を３０分間粒状化し、その時点で固体を濾過によって収集し、酢酸エチルで洗浄した。次いでこの材料をエタノール（７００ｍＬ）中で加熱し、メタノール（１５０ｍＬ）を加えて溶液を生成した。混合物を煮詰めて体積を４００ｍＬとし、追加のエタノール（３００ｍＬ）で処理した。室温に冷却し、１時間粒状化した後、混合物を濾過し、固体をエタノールで洗浄し、次いでエタノール（２４７ｍＬ）中で還流加熱した。冷却した後、混合物を１時間粒状化し、濾過し、エタノールで洗浄して、生成物を固体として得た。シリカゲルカラムをメタノールでフラッシュし、溶離液を真空中で濃縮して、追加の固体を得、混合物を加熱還流することにより、この固体を酢酸エチル（２５０ｍＬ）に溶解させた。ＨＣｌのジエチルエーテル溶液（２Ｎ、３０ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）を加えた後、混合物を室温に冷却し、その混合物を３０分間粒状化した。塩酸塩を濾過によって収集し、酢酸エチルで洗浄し、次いでその塩酸塩をエタノール（１１４ｍＬ）中で加熱還流し、冷却し、１時間粒状化し、濾過し、エタノールで洗浄して、追加の生成物を固体として得た。２ロットの総収率：３５．４ｇ、８０．３ｍｍｏｌ、８５％。ＬＣＭＳデータは、同様の条件下で実施した反応の生成物から取得した。LCMS m/z 405.5 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 2.53-2.69 (m, 4H), 3.36-3.45 (m, 2H), 3.81 (br d, J=12 Hz, 2H),
4.60 (br s, 2H), 5.17-5.25 (m, 1H), 6.86 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.28 (dd, J=8.7,
8.7 Hz, 2H), 7.37 (dd, J=5.3, 1.4 Hz, 1H), 7.50 (dd, J=8.9, 5.2 Hz, 2H), 8.80
(d, J=5.3 Hz, 1H), 8.87 (d, J=1.8 Hz, 1H), 9.42 (d, J=1.5 Hz, 1H), 9.58 (br s,
1H).
【０１５７】
（実施例７）
４−｛４−（４−フルオロフェニル）−１−［１−（イソオキサゾール−３−イルメチル）ピロリジン−３−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝ピリミジン−２−アミン（７）
【０１５８】
【化２１】
2013509392.tif 000023
ｔｅｒｔ−ブチル３−［５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ピロリジン−１−カルボキシレート（Ｃ１７）
ｔｅｒｔ−ブチル３−［５−アセチル−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ピロリジン−１−カルボキシレート［Ｃ１６、３−アミノアゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに３−アミノピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを使用したことを除き、実施例１のｔｅｒｔ−ブチル３−［５−アセチル−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］アゼチジン−１−カルボキシレート（Ｃ３）の合成についての一般手順に従って調製したもの、1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.49 (s, 9H), 2.13 (s, 3H), 2.22 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 3.47-3.88
(m, 4H), 5.55 (m, 1H), 7.15 (dd, J=8.7, 8.7 Hz, 2H), 7.46 (dd, J=8.7, 5.4 Hz,
2H), 7.69 (br s, 1H)］を、実施例１のｔｅｒｔ−ブチル３−［５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］アゼチジン−１−カルボキシレート（Ｃ４）の調製に使用したのと同様の反応条件下に置いて、生成物を固体として得た。収率：６．１ｇ、１４．４ｍｍｏｌ、６７％。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.48 (s, 9H), 2.32-2.50 (m, 2H), 3.48-3.65 (m, 3H), 3.81 (m, 1H),
5.42 (m, 1H), 6.42 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.09 (dd, J=8.7, 8.7 Hz, 2H), 7.43 (dd,
J=8.5, 5.3 Hz, 2H), 7.92 (s, 1H), 8.13 (d, J=4.5 Hz, 1H).
【０１５９】
４−［４−（４−フルオロフェニル）−１−ピロリジン−３−イル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリミジン−２−アミン（Ｃ１８）
実施例１でｔｅｒｔ−ブチル３−［５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］アゼチジン−１−カルボキシレート（Ｃ４）の４−［１−アゼチジン−３−イル−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリミジン−２−アミン（Ｃ５）への変換に用いた同じ条件を使用し、ｔｅｒｔ−ブチル３−［５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ピロリジン−１−カルボキシレート（Ｃ１７）を生成物へと変換した。生成物は、固体として得た。収率：３．３ｇ、１０ｍｍｏｌ、６９％。LCMS m/z 325.6 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 2.09-2.18 (m, 1H), 2.32-2.41 (m, 1H), 2.98-3.11 (m, 2H), 3.16-3.23
(m, 1H), 3.3 (m, 1H, 推定; 溶媒シグナルにより不明確), 5.26 (m, 1H), 6.42 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.07 (dd, J=8.8, 8.8 Hz,
2H), 7.42 (dd, J=8.7, 5.4 Hz, 2H), 8.05 (s, 1H), 8.14 (d, J=5.3 Hz, 1H).
【０１６０】
４−｛４−（４−フルオロフェニル）−１−［１−（イソオキサゾール−３−イルメチル）ピロリジン−３−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝ピリミジン−２−アミン（７）
４−［４−（４−フルオロフェニル）−１−ピロリジン−３−イル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリミジン−２−アミン（Ｃ１８）（３００ｍｇ、０．９２５ｍｍｏｌ）およびイソオキサゾール−３−カルバルデヒド（９０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）をトルエン（５ｍＬ）に溶かした溶液に、トリエチルアミン（０．５ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃で１６時間加熱した。室温に冷却した後、反応液をトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５００ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）で処理し、８０℃でさらに３時間撹拌した。真空中で溶媒を除去し、残渣を酢酸エチル（２０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）とに分配した。水層を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルでの分取薄層クロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル）によって精製すると、生成物が固体として得られた。収率：６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１６％。LCMS m/z 406.6 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 2.10 (m, 1H), 2.50-2.59 (m, 2H), 2.84 (dd, J=10.5, 6.7 Hz, 1H),
3.09 (dd, J=10.4, 2.4 Hz, 1H), 3.16 (m, 1H), 3.85 (AB四重線, JAB=14.0 Hz, Δ AB=23.1 Hz, 2H), 5.29 (m, 1H), 6.40 (d, J=4.9 Hz, 1H), 6.55 (br s,
1H), 7.07 (dd, J=8.7, 8.7 Hz, 2H), 7.41 (dd, J=8.5, 5.5 Hz, 2H), 8.12 (d, J=5.2
Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.63 (br s, 1H).
【０１６１】
（実施例８）
４−｛４−（４−フルオロフェニル）−１−［１−（イソオキサゾール−３−イルメチル）ピロリジン−３−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝ピリミジン（８）
【０１６２】
【化２２】
2013509392.tif 000024
４−［４−（４−フルオロフェニル）−１−ピロリジン−３−イル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリミジン（Ｃ２０）
実施例７でｔｅｒｔ−ブチル３−［５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ピロリジン−１−カルボキシレート（Ｃ１７）の４−［４−（４−フルオロフェニル）−１−ピロリジン−３−イル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリミジン−２−アミン（Ｃ１８）への変換に用いたのと同様の条件を使用して、ｔｅｒｔ−ブチル３−［４−（４−フルオロフェニル）−５−ピリミジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ピロリジン−１−カルボキシレート（Ｃ１９、グアニジン塩酸塩の代わりに酢酸ホルムアミジンを使用したことを除き、実施例７のｔｅｒｔ−ブチル３−［５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ピロリジン−１−カルボキシレート（Ｃ１７）の合成についての一般手順に従って調製したもの）を、生成物へと変換した。生成物は、固体として得た。収率：１．５８ｇ、５．１１ｍｍｏｌ、７０％。LCMS m/z 310.4 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 2.16 (m, 1H), 2.37 (m, 1H), 3.02 (m, 1H), 3.09 (dd, J=12.2, 4.6 Hz,
1H), 3.21 (m, 1H), 3.3 (m, 1H, 推定; 溶媒シグナルにより不明確), 5.32 (m, 1H), 7.09 (dd, J=8.6, 8.6 Hz, 2H), 7.26 (d, J=5.2 Hz,
1H), 7.38 (dd, J=8.3, 5.5 Hz, 2H), 8.15 (s, 1H), 8.63 (d, J=5.5 Hz, 1H), 9.28
(s, 1H).
【０１６３】
４−｛４−（４−フルオロフェニル）−１−［１−（イソオキサゾール−３−イルメチル）ピロリジン−３−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝ピリミジン（８）
粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：５０％〜１００％の酢酸エチルヘプタン溶液、続いて１％トリエチルアミン酢酸エチルでの溶離）によって精製したことを除き、実施例１の４−｛４−（４−フルオロフェニル）−１−［１−（ピリミジン−２−イルメチル）アゼチジン−３−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝ピリミジン−２−アミン（１）の合成についての一般手順に従って、４−［４−（４−フルオロフェニル）−１−ピロリジン−３−イル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリミジン（Ｃ２０）を生成物へと変換した。生成物は、白色の固体として得た。収率：２０５ｍｇ、０．５２５ｍｍｏｌ、４１％。LCMS m/z 391.0 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 2.07-2.16 (m, 1H), 2.48-2.58 (m, 2H), 2.82 (dd, J=10.5, 6.7 Hz,
1H), 3.12 (dd, J=10.5, 2.4 Hz, 1H), 3.15-3.20 (m, 1H), 3.85 (AB四重線, JAB=13.9 Hz, Δ AB=22.0 Hz, 2H), 5.30-5.35 (m, 1H), 6.54 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.09 (dd,
J=8.9, 8.9 Hz, 2H), 7.24 (dd, J=5.4, 1.5 Hz, 1H), 7.38 (dd, J=8.9, 5.4 Hz, 2H),
8.29 (s, 1H), 8.61 (d, J=5.4 Hz, 1H), 8.63 (d, J=1.7 Hz, 1H), 9.26 (d, J=1.2
Hz, 1H).
【０１６４】
（実施例９）
４−［４−（４−フルオロフェニル）−１−｛１−［（１Ｒ）−１−イソオキサゾール−３−イルエチル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリミジン（９）
（実施例１０）
４−［４−（４−フルオロフェニル）−１−｛１−［（１Ｓ）−１−イソオキサゾール−３−イルエチル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリミジン（１０）
【０１６５】
【化２３】
2013509392.tif 000025
１−イソオキサゾール−３−イルエチルメタンスルホネート（Ｃ７）（１．２ｇ、６．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（１．５ｇ、４．６ｍｍｏｌ）および４−［４−（４−フルオロフェニル）−１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリミジン（Ｃ１５）（６００ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）を加え、反応液を６０℃で１８時間撹拌した。酢酸エチル（２００ｍＬ）を加え、混合物を水（３×４０ｍＬ）で洗浄し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ、２５０×５０ｍｍ、移動相Ａ：０．１％ＴＦＡ水溶液、移動相Ｂ：０．１％ＴＦＡアセトニトリル溶液、勾配：１１％〜３６％のＢ）によって精製すると、２種の鏡像異性体生成物の混合物が得られ、この混合物を、キラルＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ、２５０×２０ｍｍ、１０μｍ、移動相Ａ：超臨界二酸化炭素、移動相Ｂ：０．０５％のジエチルアミンを含有する２−プロパノール、溶離液：６０：４０のＡ：Ｂ  ７０ｍＬ／分）によって分離して、４−［４−（４−フルオロフェニル）−１−｛１−［（１Ｒ）−１−イソオキサゾール−３−イルエチル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリミジン（９、絶対立体配置は仮に割り当てたものである）を黄色の油状物（収率：３０ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ、４％）［LCMS m/z 419.2 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.47 (d, J=6.9 Hz, 3H), 1.93-2.06 (m, 2H), 2.12-2.28 (m, 4H),
2.98-3.05 (m, 2H), 3.96 (q, J=6.9 Hz, 1H), 4.60-4.68 (m, 1H), 6.34 (d, J=1.4
Hz, 1H), 7.02 (dd, J=8.7, 8.7 Hz, 2H), 7.15 (dd, J=5.3, 1.3 Hz, 1H), 7.40 (dd,
J=8.8, 5.5 Hz, 2H), 7.83 (s, 1H), 8.38 (br s, 1H), 8.55 (d, J=5.3 Hz, 1H), 9.27
(br s, 1H)；Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＯＤ−Ｈカラム（２５０×４．６ｍｍ、５μｍ、移動相Ａ：超臨界二酸化炭素、移動相Ｂ：０．０５％のジエチルアミンを含有する２−プロパノール、勾配：５％〜４０％のＢ）を使用して保持時間２．８１分］として、さらに４−［４−（４−フルオロフェニル）−１−｛１−［（１Ｓ）−１−イソオキサゾール−３−イルエチル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリミジン（１０、絶対立体配置は仮に割り当てたものである）を黄色の油状物（収率：３０ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ、４％）［LCMS m/z 419.1 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.47 (d, J=6.9 Hz, 3H), 1.93-2.06 (m, 2H), 2.11-2.27 (m, 4H),
2.98-3.06 (m, 2H), 3.96 (q, J=6.9 Hz, 1H), 4.60-4.68 (m, 1H), 6.34 (d, J=1.5
Hz, 1H), 7.02 (dd, J=8.7, 8.7 Hz, 2H), 7.14 (br d, J=5.4 Hz, 1H), 7.39 (dd,
J=8.7, 5.5 Hz, 2H), 7.83 (s, 1H), 8.39 (br s, 1H), 8.55 (d, J=5.3 Hz, 1H), 9.27
(br s, 1H)；１Ｒ鏡像異性体について上で詳述した分析ＨＰＬＣと同一の系を使用して保持時間：２．６５分］として得た。
【０１６６】
（実施例１１）
２−｛［４−（４−フェニル−５−ピリミジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝ピリミジン（１１）
【０１６７】
【化２４】
2013509392.tif 000026
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−フェニル−５−ピリミジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｃ２２）
炭酸カリウム（１０７ｍｇ、０．７７４ｍｍｏｌ）、１−｛［イソシアノ（フェニル）メチル］スルホニル｝−４−メチルベンゼン（Ｃ２１、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ、Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ：ニューヨーク、２００４、全集第１０巻、６９２頁を参照されたい）（０．２０９ｇ、０．７７０ｍｍｏｌ）、およびｔｅｒｔ−ブチル４−｛［（１Ｅ）−ピリミジン−４−イルメチレン］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｃ１３）（５８２ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に混ぜた混合物を、室温で１８時間撹拌し、次いで水酸化ナトリウム水溶液（１Ｎ、５０ｍＬ）で希釈した。混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を塩化リチウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：５０％、次いで７５％の酢酸エチルヘプタン溶液）によって精製すると、生成物がクリーム色の固体として得られた。収率：２６７ｍｇ、０．６５８ｍｍｏｌ、８５％。APCI m/z 406.0 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.49 (s, 9H), 1.82-1.92 (m, 2H), 2.17 (br d, J=12 Hz, 2H),
2.77-2.86 (m, 2H), 4.26-4.34 (m, 2H), 4.93 (tt, J=12, 4 Hz, 1H), 7.20 (dd,
J=5.3, 1.5 Hz, 1H), 7.32-7.36 (m, 3H), 7.42-7.45 (m, 2H), 7.80 (s, 1H), 8.54
(d, J=5.3 Hz, 1H), 9.28 (d, J=1.3 Hz, 1H).
【０１６８】
４−（４−フェニル−１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン（Ｃ２３）
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−フェニル−５−ピリミジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｃ２２）（２６７ｍｇ、０．６５８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を加えた。２時間後、反応液を真空中で濃縮し、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で処理した。混合物を温酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られる淡黄色の油状物は、数日経過する間に凝固して、１０５ｍｇの生成物となったが、約２０％の関連不純物が混入していた。水層からは、微細な白色の針状結晶が沈殿し、これら針状結晶を濾過によって収集して、追加の生成物をクリーム色の固体として得た。水層からの収率：５４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、２７％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.83-1.93 (m, 2H), 2.12-2.18 (m, 2H), 2.72 (ddd, J=12.3, 12.3, 2.3
Hz, 2H), 3.20-3.25 (m, 2H), 4.85 (tt, J=12.0, 4.0 Hz, 1H), 7.19 (dd, J=5.3, 1.5
Hz, 1H), 7.30-7.36 (m, 3H), 7.42-7.45 (m, 2H), 7.85 (s, 1H), 8.54 (d, J=5.4 Hz,
1H), 9.30 (d, J=1.4 Hz, 1H).
【０１６９】
２−｛［４−（４−フェニル−５−ピリミジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝ピリミジン（１１）
表題生成物は、実施例３の４−｛４−（４−フルオロフェニル）−１−［１−（ピリミジン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝ピリミジン−２−アミン（３）の合成についての一般手順に従い、４−（４−フェニル−１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン（Ｃ２３）を２−（クロロメチル）ピリミジンと反応させることにより調製した。この場合では、反応混合物を濃縮した後、残渣を酢酸エチルと水とに分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：２５％メタノール酢酸エチル溶液）によって精製して、生成物を白色の固体として得た。収率：６３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、６２％。APCI m/z 398.1 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.11-2.20 (m, 4H), 2.23-2.32 (m, 2H), 3.13 (br d, J=12 Hz, 2H),
3.87 (s, 2H), 4.78 (tt, J=11, 4.5 Hz, 1H), 7.18 (dd, J=5.3, 1.5 Hz, 1H), 7.22
(t, J=4.9 Hz, 1H), 7.29-7.34 (m, 3H), 7.41-7.44 (m, 2H), 7.85 (s, 1H), 8.53 (br
d, J=5.4 Hz, 1H), 8.76 (d, J=4.9 Hz, 2H), 9.29 (br d, J=1.5 Hz, 1H).
【０１７０】
（実施例１２）
Ｎ−メチル−４−｛４−フェニル−１−［１−（ピリミジン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝ピリミジン−２−アミン（１２）
【０１７１】
【化２５】
2013509392.tif 000027
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛５−［２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｃ２５）
ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−アセチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート［Ｃ２４、３−アミノアゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに４−アミノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを使用したこと、および１−フルオロ−４−｛イソシアノ［（４−メチルフェニル）スルホニル］メチル｝ベンゼン（Ｃ２）ではなく１−｛［イソシアノ（フェニル）メチル］スルホニル｝−４−メチルベンゼン（Ｃ２１）を用いたことを除き、実施例１のｔｅｒｔ−ブチル３−［５−アセチル−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］アゼチジン−１−カルボキシレート（Ｃ３）の合成についての一般手順に従って調製したもの］（４１４ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（４ｍＬ）の混合物を、１００℃で１８時間加熱し、次いで冷却し、真空中で濃縮した。残渣を無水メタノール（２ｍｌ）に溶解させ、Ｎ−メチルグアニジンのメタノール溶液［ナトリウム金属（７０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を無水メタノール（２ｍＬ）と反応させ、次いで、得られるナトリウムメトキシド溶液にＮ−メチルグアニジン塩酸塩（４１３ｍｇ、３．７７ｍｍｏｌ）を加えることにより調製したもの］に加えた。反応混合物を５０℃で２１時間加熱し、次いで室温に冷却し、水で（１ｍＬ）処理した。固体を濾過によって収集し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水ですすぎ、乾燥させて、生成物を淡黄褐色の固体として得た。収率：２３０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、４７％。APCI m/z 435.0 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.49 (s, 9H), 1.82-1.93 (m, 2H), 2.19 (br d, J=12 Hz, 2H),
2.73-2.82 (m, 2H), 3.06 (d, J=5.1 Hz, 3H), 4.26-4.35 (m, 2H), 4.81-4.90 (m,
1H), 5.16-5.21 (m, 1H), 6.45 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.28-7.34 (m, 3H), 7.48-7.51
(m, 2H), 7.75 (s, 1H), 8.15 (br d, J=4.9 Hz, 1H).
【０１７２】
Ｎ−メチル−４−（４−フェニル−１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−アミン（Ｃ２６）
表題化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル４−｛５−［２−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｃ２５）から、実施例１１の４−（４−フェニル−１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン（Ｃ２３）の合成についての一般手順に従って調製した。この場合では、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した後、生成物を白色の固体として得た。収率：１７４ｍｇ、０．５２０ｍｍｏｌ、１００％。APCI m/z 335.0 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 2.09-2.20 (m, 2H), 2.37 (br d, J=12 Hz, 2H), 2.97 (s, 3H), 3.0-3.04
(m, 2H), 3.41-3.46 (m, 2H), 4.93 (tt, J=12, 4 Hz, 1H, 推定; 水シグナルにより一部不明確), 6.33 (d, J=5.1 Hz, 1H),
7.27-7.35 (m, 3H), 7.37-7.41 (m, 2H), 8.05 (s, 1H), 8.09 (d, J=5.1 Hz, 1H).
【０１７３】
Ｎ−メチル−４−｛４−フェニル−１−［１−（ピリミジン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝ピリミジン−２−アミン（１２）
表題生成物は、実施例３の４−｛４−（４−フルオロフェニル）−１−［１−（ピリミジン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝ピリミジン−２−アミン（３）の合成についての一般手順に従い、Ｎ−メチル−４−（４−フェニル−１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−アミン（Ｃ２６）を２−（クロロメチル）−ピリミジンと反応させることにより調製した。この場合では、反応液を室温に冷却した後、その反応液をジクロロメタン（２０ｍＬ）および水（２ｍＬ）で希釈した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して淡黄色の固体を得、この固体を少ない体積のジクロロメタンに溶解させた。ヘプタンを加えると、固体が沈殿し、この混合物を３０分間撹拌し、次いで固体を濾過によって収集し、ヘプタンで洗浄し、ジエチルエーテルで洗浄して、生成物を淡黄色の固体として得た。収率：１０６ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ、３４％。APCI m/z 427.1 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 2.12-2.17 (m, 4H), 2.29-2.36 (m, 2H), 2.97 (s, 3H), 3.11 (br d,
J=12 Hz, 2H), 3.85 (s, 2H), 4.74 (br s, 1H), 6.34 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.29-7.35
(m, 3H), 7.38-7.43 (m, 3H), 8.06 (s, 1H), 8.09 (br d, J=5 Hz, 1H), 8.80 (d,
J=4.9 Hz, 2H).
【０１７４】
（実施例１３）
４−｛１−［１−（イソオキサゾール−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝ピリミジン−２−アミン塩酸塩（１３）
【０１７５】
【化２６】
2013509392.tif 000028
４−（４−フェニル−１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−アミン［Ｃ２７、Ｎ−メチルグアニジン塩酸塩の代わりにグアニジン塩酸塩を使用する以外は、実施例１２に記載のＮ−メチル−４−（４−フェニル−１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−アミン（Ｃ２６）の合成と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−アセチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｃ２４）から調製したもの］を、実施例５の４−｛４−（４−フルオロフェニル）−１−［１−（イソオキサゾール−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝−Ｎ−メチルピリミジン−２−アミン（５）の合成についての一般手順に従い、イソオキサゾール−３−カルバルデヒドと反応させた。４−｛１−［１−（イソオキサゾール−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝ピリミジン−２−アミン（１３の遊離塩基）を黄色の固体として得た。収率：１０１ｍｇ、０．２５２ｍｍｏｌ、２９％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.97-2.08 (m, 2H), 2.12-2.24 (m, 4H), 3.03 (br d, J=12 Hz, 2H),
3.69 (s, 2H), 4.59 (tt, J=11.8, 4.0 Hz, 1H), 5.07 (br s, 2H), 6.41 (d, J=1.7
Hz, 1H), 6.54 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.27-7.34 (m, 3H), 7.46-7.50 (m, 2H), 7.78 (s,
1H), 8.17 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.40 (br d, J=1.5 Hz, 1H).この固体を酢酸エチルに溶解させ、塩化水素のジエチルエーテル溶液（２Ｎ、１当量）で処理し、１８時間撹拌した。得られる固体を濾過によって収集して、表題生成物を淡黄色の固体として得た。収率：７０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１９％。
【０１７６】
（実施例１４）
４−｛４−（４−フルオロフェニル）−１−［１−（イソオキサゾール−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝ピリミジン（１４）
【０１７７】
【化２７】
2013509392.tif 000029
Ｎ−｛（４−フルオロフェニル）［（４−メチルフェニル）スルホニル］メチル｝アセトアミド（Ｃ２８）
４−フルオロベンズアルデヒド（３．１８ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）、アセトアミド（３．７８ｇ、６４．０ｍｍｏｌ）、および塩化トリメチルシリル（３．５８ｍＬ、２８．２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１２ｍＬ）およびトルエン（１２ｍＬ）に混ぜた混合物を、５０℃で１時間加熱した。追加のアセトアミド（１．２８ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）および塩化トリメチルシリル（１．２ｍＬ、９．５ｍｍｏｌ）を加え、加熱を９０分間続け、その時点で４−メチルベンゼンスルフィン酸（６．００ｇ、３８．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応を５０℃で１８時間進行させ、次いで室温に冷却し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２０ｍＬ）で希釈した。５分間撹拌した後、混合物を水（１００ｍＬ）でさらに希釈し、１時間０℃に冷却し、濾過し、収集された固体をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルですすいだ。生成物を白色の固体として得た。収率：４．２７６ｇ、１３．３ｍｍｏｌ、５２％。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.77 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 6.34 (d, J=10.5 Hz, 1H), 7.27 (dd,
J=8.9, 8.9 Hz, 2H), 7.43 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.65 (dd, J=8.8, 5.5 Hz, 2H), 7.70
(d, J=8.3 Hz, 2H), 9.39 (d, J=10.5 Hz, 1H).
【０１７８】
ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５−ピリミジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｃ３０）
Ｊ．Ａ．Ｍｕｒｒｙら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００１、１２３、９６９６〜９６９７の方法に従い、Ｎ−｛（４−フルオロフェニル）［（４−メチルフェニル）スルホニル］メチル｝アセトアミド（Ｃ２８）（２５０ｍｇ、０．７７８ｍｍｏｌ）とヨウ化５−（２−ヒドロキシエチル）−３，４−ジメチル−１，３−チアゾール−３−イウム（４４．５ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）を合わせ、反応フラスコを排気し、窒素ガスを２回補充した。ジクロロメタン（４ｍＬ）を加えた後、ピリミジン−４−カルバルデヒド（９２．５ｍｇ、０．８５６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を３５〜４０℃に加熱し、次いでトリエチルアミン（１．６３ｍＬ、１１．７ｍｍｏｌ）で処理し、反応液を３５℃で１時間撹拌し、次いで室温に冷却した。アリコート：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２７４．５［Ｎ−［１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−２−ピリミジン−４−イルエチル］アセトアミド（Ｃ２９）についての（Ｍ＋１）］。室温で２時間経過後、混合物を真空中で濃縮し、エタノール（４ｍＬ）に溶解させ、酢酸（０．２２ｍＬ、３．８ｍｍｏｌ）および４−アミノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３５８ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）で処理した。反応液を３時間加熱還流し、次いで減圧下で濃縮し、混合物が塩基性になるまで酢酸エチルおよび炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈した。混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：５％メタノール酢酸エチル溶液）によって精製すると、生成物が得られた。収率：６０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１８％。LCMS m/z 438.6 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.48 (s, 9H), 1.95-2.00 (m, 2H), 2.12-2.23 (m, 2H), 2.61 (s, 3H),
2.68-2.77 (m, 2H), 4.21-4.33 (m, 2H), 4.65 (tt, J=12.4, 3.9 Hz, 1H), 6.97 (dd,
J=8.7, 8.7 Hz, 2H), 7.12 (dd, J=5.2, 1.4 Hz, 1H), 7.29 (dd, J=8.8, 5.5 Hz, 2H),
8.54 (d, J=5.3 Hz, 1H), 9.27 (d, J=1.3 Hz, 1H).
【０１７９】
４−［４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリミジン（Ｃ３１）
表題化合物は、この場合では抽出をジクロロメタンで実施したことを除き、実施例１２のＮ−メチル−４−（４−フェニル−１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−アミン（Ｃ２６）の合成についての一般手順に従って、ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５−ピリミジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｃ３０）から調製した。収率：３５．７ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ、５０％。LCMS m/z 338.5 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.96-2.01 (m, 2H), 2.14-2.24 (m, 3H), 2.61-2.68 (m, 2H), 2.65 (s,
3H), 3.19-3.24 (m, 2H), 4.57 (tt, J=12.3, 3.9 Hz, 1H), 6.96 (dd, J=8.8, 8.8 Hz,
2H), 7.12 (dd, J=5.3, 1.4 Hz, 1H), 7.29 (dd, J=8.9, 5.5 Hz, 2H), 8.55 (d, J=5.3
Hz, 1H), 9.30 (d, J=1.3 Hz, 1H).
【０１８０】
４−｛４−（４−フルオロフェニル）−１−［１−（イソオキサゾール−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝ピリミジン（１４）
化合物１４は、抽出をジクロロメタンで実施し、クロマトグラフィーに用いた溶離液を５％メタノールジクロロメタン溶液としたことを除き、実施例５の４−｛４−（４−フルオロフェニル）−１−［１−（イソオキサゾール−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝−Ｎ−メチルピリミジン−２−アミン（５）の合成についての一般手順に従って、４−［４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリミジン（Ｃ３１）から調製した。生成物を固体として得た。収率：１０ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、２３％。LCMS m/z 419.6 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.95-2.00 (m, 2H), 2.15 (ddd, J=11.8, 11.8, 2.0 Hz, 2H), 2.27-2.37
(m, 2H), 2.65 (s, 3H), 3.01 (br d, J=11.6 Hz, 2H), 3.67 (s, 2H), 4.48 (tt,
J=12.4, 4.0 Hz, 1H), 6.39 (d, J=1.7 Hz, 1H), 6.96 (dd, J=8.8, 8.8 Hz, 2H), 7.12
(dd, J=5.3, 1.5 Hz, 1H), 7.29 (dd, J=8.8, 5.4 Hz, 2H), 8.38 (d, J=1.7 Hz, 1H),
8.55 (d, J=5.3 Hz, 1H), 9.30 (d, J=1.4 Hz, 1H).
【０１８１】
追加の実施例の構造は、表１および表２に示す。表１および表２には、それら追加実施例についての物性データおよび調製に関する情報を示し、表３には、すべての実施例についての関係する生物学的データを収める。
【０１８２】
方法
方法Ａ：４−｛４−（４−フルオロフェニル）−１−［（１−置換）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝ピリミジン（実施例２９）の合成に例示される還元的アミノ化
【０１８３】
【化２８】
2013509392.tif 000030
適切なアルデヒド（０．０７５ｍｍｏｌ）を含有するバイアルに、４−［４−（４−フルオロフェニル）−１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリミジン（Ｃ１５）（０．０６８ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（１ｍＬ）溶液を加え、混合物をトリエチルアミン（０．１５ｍｍｏｌ）および酢酸（０．３８ｍｍｏｌ）で処理した。バイアルを３０分間振盪し、その時点でトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．２２ｍｍｏｌ）を加え、振盪をさらに６６時間続けた。反応液を水酸化ナトリウム水溶液（１Ｎ、２ｍＬ）で失活させ、ジクロロエタン（２ｍＬ）に加え、振盪した。有機層を分離し、空の固相抽出カートリッジで濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をジメチルスルホキシド（１ｍＬ）に溶解させ、逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、５μｍ、移動相Ａ：０．０３％ＮＨ４ＯＨ水溶液（ｖ／ｖ）、移動相Ｂ：０．０３％ＮＨ４ＯＨアセトニトリル溶液（ｖ／ｖ）、勾配：１５％〜９５％のＢ）によって精製した。特徴付けデータについては表２を参照されたい。生物学的活性は表３に示す。
【０１８４】
方法Ｂ：４−［４−（４−フルオロフェニル）−１−［（１−置換）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリミジン−２−アミントリフルオロ酢酸塩（実施例１７〜２８）の合成に例示される還元的アミノ化
【０１８５】
【化２９】
2013509392.tif 000031
適切なアルデヒド（０．０７５ｍｍｏｌ）を含有するバイアルに、４−［４−（４−フルオロフェニル）−１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリミジン−２−アミン塩酸塩（Ｃ９）（０．０７５ｍｍｏｌ）をＤＭＦとジクロロメタン（０．５０ｍＬ）の１：１混合物中にスラリー化したスラリーを加えた。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（約５０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１８時間振盪した。水酸化ナトリウム水溶液（１Ｎ、１．５ｍＬ）を加えた後、ジクロロメタン（２．０ｍＬ）を加え、バイアルを１５分間ボルテックス撹拌した。水層をジクロロメタン（２×１．０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を真空中で濃縮した。ジメチルスルホキシド（０．５ｍＬ）を加え、サンプルを濾過し、追加のジメチルスルホキシド（０．５ｍＬ）で希釈し、逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８、５μｍ、移動相Ａ：０．０５％のＴＦＡ水溶液（ｖ／ｖ）、移動相Ｂ：０．０５％ＴＦＡアセトニトリル溶液（ｖ／ｖ）、勾配：５％〜９５％のＢ）によって精製した。特徴付けデータについては表２を参照されたい。生物学的活性は表３に示す。
【０１８６】
キナーゼアッセイ。１０μＭのＡＴＰ、２ｎＭのＣＫ１δ酵素、および４２μＭのペプチド基質ＰＬＳＲＴＬｐＳＶＡＳＬＰＧＬを含有する標準緩衝液においてＣＫ１δキナーゼアッセイを実施した。反応液を２５℃で８５分間インキュベートした。１μＬのＣＫ１δ阻害剤または４％ＤＭＳＯのいずれかの存在下で酵素阻害を実施した。ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  ＥｎＶｉｓｉｏｎプレートリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、マサチューセッツ州ウォルサム）において、Ｋｉｎａｓｅ−Ｇｌｏアッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ）について記載されているとおりに発光出力検出を実施した。
【０１８７】
１０μＭのＡＴＰ、２．５ｎＭのＣＫ１ε野生型酵素、および４２μＭの濃度のペプチド基質ＰＬＳＲＴＬｐＳＶＡＳＬＰＧＬ（Ｆｌｏｔｏｗら、１９９０）を含有する標準緩衝液において、ＣＫ１εキナーゼアッセイを実施した。反応液を２５℃で７０分間インキュベートした。１μＬのＣＫ１ε阻害剤または４％ＤＭＳＯの存在下で酵素阻害を測定した。検出は、Ｋｉｎａｓｅ−Ｇｌｏアッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ）について記載されておるとおりに実施した。発光出力をＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  ＥｎＶｉｓｉｏｎプレートリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、マサチューセッツ州ウォルサム）で測定した。
【０１８８】
【表１】
2013509392.tif 000032
１ＮＭＲおよびＭＳデータは、塩酸塩を生成する前に遊離塩基について取得した。
【０１８９】
【表２−１】
2013509392.tif 000033
【０１９０】
【表２−２】
2013509392.tif 000034
【０１９１】
【表２−３】
2013509392.tif 000035
【０１９２】
【表２−４】
2013509392.tif 000036
【０１９３】
【表２−５】
2013509392.tif 000037
１分析ＨＰＬＣ法−カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、４．６×５０ｍｍ、３．５μｍ、移動相Ａ：０．１％ＮＨ４ＯＨ水溶液（ｖ／ｖ）、移動相Ｂ：０．１％ＮＨ４ＯＨアセトニトリル（ｖ／ｖ）溶液、流速２ｍＬ／分。
【０１９４】
【表３】
2013509392.tif 000038
２分析ＨＰＬＣ法−カラム：Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｈａｌｏ  Ｃ１８、３．０×３０ｍｍ、２．７μｍ、移動相Ａ：０．０１％ＴＦＡ水溶液（ｖ／ｖ）、移動相Ｂ：０．０１％ＴＦＡアセトニトリル溶液（ｖ／ｖ）、流速１．５ｍＬ／分。
【０１９５】
【表４】
2013509392.tif 000039
３分析ＨＰＬＣ法−カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、４．６×５０ｍｍ、３．５μｍ、移動相Ａ：０．１％ＮＨ４ＯＨ水溶液（ｖ／ｖ）、移動相Ｂ：０．１％ＮＨ４ＯＨアセトニトリル溶液（ｖ／ｖ）、流速２ｍＬ／分。
【０１９６】
【表５】
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４この場合の分取ＨＰＬＣ精製は、方法Ａに記載のとおりに実施した。
５分析ＨＰＬＣ法−カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｔｌａｎｔｉｓ  ｄＣ１８、４．６×５０ｍｍ、５μｍ、移動相Ａ：０．１％ＴＦＡ水溶液（ｖ／ｖ）、移動相Ｂ：０．１％ＴＦＡアセトニトリル溶液（ｖ／ｖ）、流速２ｍＬ／分。
【０１９７】
【表６】
2013509392.tif 000041
【０１９８】
【表７】
2013509392.tif 000042
【国際調査報告】
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2013509392.tif 000049
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