(57)【要約】  式（Ｉ）【化１】2013522294.tif 000035［式中、Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なって、それぞれ、水素原子、カルボニル基、スルホニル基及びホスホリル基からなる群から選ばれる。］で表されるフッ素化化合物又はその塩を製造するためプロセス。【選択図】なし
2013522294.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＩ）
【化１】
2013522294.tif 000031
［式中、Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なって、それぞれ、水素原子、置換されていてもよいカルボニル基、置換されていてもよいスルホニル基、及び置換されていてもよいホスホリル基からなる群から選ばれる。］
で表される化合物又はその塩をフッ素供与体と反応させる工程を含む、
式（Ｉ）
【化２】
2013522294.tif 000032
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］
で表される化合物又はその塩を製造するための方法。
【請求項２】
Ｒ１及びＲ２が、それぞれ、水素原子である請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｒ１が水素原子であり、且つＲ２が隣接する窒素原子と共にカルバメートを形成する置換されていてもよいカルボニル基である請求項１に記載の方法。
【請求項４】
Ｒ１が水素原子であり、且つＲ２が隣接する窒素原子と共にアミドを形成する置換されていてもよいカルボニル基である請求項１に記載の方法。
【請求項５】
Ｒ１及びＲ２が、それぞれ、隣接する窒素原子と共にアミドを形成する置換されていてもよいカルボニル基である請求項１に記載の方法。
【請求項６】
Ｒ１及びＲ２が、一緒になって、イソインドリン１，３−ジオンを形成している請求項５に記載の方法。
【請求項７】
Ｒ１及びＲ２が、同一又は異なって、それぞれ、水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル、置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル、置換されていてもよいスルホニル及び置換されていてもよいホスホリルからなる群から選ばれる請求項１に記載の方法。
【請求項８】
Ｒ１及びＲ２が、同一又は異なって、それぞれ、水素原子、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、メチルカルボニル、ジフェノキシホスホリル及び４−メチルフェニルスルホニルからなる群から選ばれる請求項１に記載の方法。
【請求項９】
Ｒ１が水素原子であり、且つＲ２が置換されていてもよいフェニルで置換されているＣ１−６アルキル−カルボニルである請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
Ｒ１が水素原子であり、且つＲ２が水素原子ではない請求項７〜９の何れかに記載の方法。
【請求項１１】
上記フッ素供与体が１−クロロメチル−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンビス（テトラフルオロボラート）である請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
上記フッ素供与体が１−フルオロ−４−ヒドロキシ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンビス（テトラフルオロボラート）である請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
式（ＩＩ）で表される化合物が、そのアルキルエステルの加水分解により製造される請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
上記アルキルエステルが、メチルエステルである請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
（ａ）  式（Ｉ）で表される化合物を形成する条件下で、式（ＩＩａ）
【化３】
2013522294.tif 000033
［式中、Ｒ１ａ及びＲ２ａは、同一又は異なって、それぞれ、置換されていてもよいカルボニル基、置換されていてもよいスルホニル基及び置換されていてもよいホスホリル基からなる群から選ばれる。］
で表される化合物又はその塩をフッ素供与体と反応させる工程；及び
（ｂ）  式（Ｉ）のアミンを脱保護して、式（ＩＩＩ）
【化４】
2013522294.tif 000034
の化合物を製造する工程；
を含む式（ＩＩＩ）で表される化合物又はその塩を製造するための方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、フッ素化化合物の製造プロセスに関し、特に、２−アミノ−５−フルオロチアゾールの製造プロセスに関する。
【背景技術】
【０００２】
２−アミノ−５−フルオロチアゾール及びその誘導体は、さまざまな化合物を製造するために有用である。例えば、２−アミノ−５−ハロチアゾールは、ＵＳ４０８６２４０に除草剤の合成のための中間体として開示されている。また、２−アミノ−５−フルオロチアゾールは、ＷＯ２００５/１０３０２１にグルコキナーゼのモジュレータの製造プロセスにおいて開示されている。
【０００３】
２−アミノ−５−フルオロチアゾールを生成するためのあるプロセスが、ＰＣＴ/ＵＳ０４/０３９６８及びＰＣＴ/ＧＢ２００５/００３１７０に開示されている。しかしながら、これらのプロセスは、多工程の生成法という欠点や、大量合成には十分な収率ではないという欠点を依然として抱えている。
【発明の概要】
【０００４】
本発明は、置換された又は非置換の２−アミノ−５−フルオロチアゾール又はその塩の製造のための、簡便で且つ高効率な改良されたプロセスを提供する。
特に、本発明は、「
【０００５】
［１］  式（ＩＩ）
【０００６】
【化１】
2013522294.tif 000003
【０００７】
［式中、Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なって、それぞれ、水素原子、置換されていてもよいカルボニル基、置換されていてもよいスルホニル基及び置換されていてもよいホスホリル基からなる群から選ばれる。］
で表される化合物又はその塩をフッ素供与体と反応させる工程を含む、
式（Ｉ）
【０００８】
【化２】
2013522294.tif 000004
【０００９】
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］
で表される化合物又はその塩を製造するための方法。
【００１０】
［２］  Ｒ１及びＲ２が、それぞれ、水素原子である上記［１］記載の方法。
【００１１】
［３］  Ｒ１が水素原子であり、且つＲ２が隣接する窒素原子と共にカルバメートを形成する置換されていてもよいカルボニル基である上記［１］記載の方法。
【００１２】
［４］  Ｒ１が水素原子であり、且つＲ２が隣接する窒素原子と共にアミドを形成する置換されていてもよいカルボニル基である上記［１］記載の方法。
【００１３】
［５］  Ｒ１及びＲ２が、それぞれ、隣接する窒素原子と共にアミドを形成する置換されていてもよいカルボニル基である上記［１］記載の方法。
【００１４】
［６］  Ｒ１及びＲ２が、一緒になって、イソインドリン１，３−ジオンを形成している上記［５］記載の方法。
【００１５】
［７］  Ｒ１及びＲ２が、同一又は異なって、それぞれ、水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル、置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル、置換されていてもよいスルホニル及び置換されていてもよいホスホリルからなる群から選ばれる上記［１］記載の方法。
【００１６】
［８］  Ｒ１及びＲ２が、同一又は異なって、それぞれ、水素原子、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、メチルカルボニル、ジフェノキシホスホリル及び４−メチルフェニルスルホニル基からなる群から選ばれる上記［１］記載の方法。
【００１７】
［９］  Ｒ１が水素原子であり、且つＲ２が置換されていてもよいフェニルで置換されているＣ１−６アルキル−カルボニルである上記［１］記載の方法。
【００１８】
［１０］  Ｒ１が水素原子であり、且つＲ２が水素原子ではない上記［７］〜［９］の何れかに記載の方法。
【００１９】
［１１］  上記フッ素供与体が１−クロロメチル−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンビス（テトラフルオロボラート）である上記［１］記載の方法。
【００２０】
［１２］  上記フッ素供与体が１−フルオロ−４−ヒドロキシ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンビス（テトラフルオロボラート）である上記［１］記載の方法。
【００２１】
［１３］  式（ＩＩ）で表される化合物が、そのアルキルエステルの加水分解により製造される上記［１］記載の方法。
【００２２】
［１４］  上記アルキルエステルが、メチルエステルである上記［１２］記載の方法。
【００２３】
［１５］
（ａ）  式（Ｉ）で表される化合物を形成する条件下で、式（ＩＩａ）
【００２４】
【化３】
2013522294.tif 000005
【００２５】
［式中、Ｒ１ａ及びＲ２ａは、同一又は異なって、それぞれ、置換されていてもよいカルボニル基、置換されていてもよいスルホニル基及び置換されていてもよいホスホリル基からなる群から選ばれる。］
で表される化合物又はその塩をフッ素供与体と反応させる工程；及び
（ｂ）  式（Ｉ）のアミンを脱保護して、式（ＩＩＩ）
【００２６】
【化４】
2013522294.tif 000006
【００２７】
の化合物を製造する工程；
を含む式（ＩＩＩ）で表される化合物又はその塩を製造するための方法。
【００２８】
［１６］  式（ＩＩ）の化合物をフッ素供与体と反応させ、式（Ｉ）の化合物を得ることを特徴とする２−アミノ−５−フルオロチアゾールを製造するためのプロセス。」
に関する。
【発明の詳細な説明】
【００２９】
本発明は、アミノ基が、カルボニル基、スルホニル基及びホスホリル基からなる群から選ばれる１又は２個の置換基で置換されていてもよい２−アミノチアゾール−５−カルボン酸のフッ素化に関する。本発明は高収率をもたらし、置換された又は非置換の２−アミノ−５−フルオロチアゾールを製造するための魅力的な経路である。
【００３０】
置換された又は非置換のメチル ２−アミノチアゾール−５−カルボキシレートからの一般的な流れをスキーム１〜４に示す。
【００３１】
【化５】
2013522294.tif 000007
【００３２】
［式中、Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なって、それぞれ、水素原子、置換されていてもよいカルボニル基、置換されていてもよいスルホニル基、及び置換されていてもよいホスホリル基からなる群から選ばれる。］
【００３３】
ある実施形態では、Ｒ１及びＲ２が、それぞれ、水素原子である。
【００３４】
別の実施形態では、Ｒ１が水素原子であり、且つＲ２が置換されていてもよいカルボニル基、置換されていてもよいスルホニル基、及び置換されていてもよいホスホリル基からなる群から選ばれる。
【００３５】
置換されていてもよいカルボニル基としては、−ＣＯ−ＯＲａ及び−ＣＯＲａ（式中、Ｒａは、水素原子、置換されていてもよい炭化水素又は置換されていてもよい複素環である。）等が挙げられる。置換されていてもよいスルホニル基としては、−ＳＯ２Ｒａ（式中、Ｒａは、水素原子、置換されていてもよい炭化水素又は置換されていてもよい複素環である。）等が挙げられる。置換されていてもよいホスホリル基としては、−ＰＯ（ＯＲａ）（ＯＲｂ）（式中、Ｒａ及びＲｂは、同一又は異なって、それぞれ、水素原子、置換されていてもよい炭化水素又は置換されていてもよい複素環である。）等が挙げられる。
【００３６】
カルボニル基は、隣接する窒素原子と共にカルバメートを形成してもよい。カルバメートとしては、例えば、メチルカルバメート、エチルカルバメート、９−フルオレニルメチルカルバメート（Fmoc）、９−（２−スルホ）フルオレニルメチルカルバメート、９−（２，７−ジブロモ）フルオレニルメチルカルバメート、２，７−ジ−ｔ−ブチル−［９−（１０，１０−ジオキソ−１０，１０，１０，１０−テトラヒドロチオキサンチル）］メチルカルバメート（DBD-Tmoc）、４−メトキシフェナシルカルバメート（Phenoc）、２，２，２−トリクロロエチルカルバメート（Troc）、２−トリメチルシリルエチルカルバメート（Teoc）、２−フェニルエチルカルバメート、１−（１−アダマンチル）−１−メチルエチルカルバメート（Adpoc）、１，１−ジメチル−２−ハロエチルカルバメート、１，１−ジメチル−２，２−ジブロモエチルカルバメート（DB-t-Boc）、１，１−ジメチル−２，２，２−トリクロロエチルカルバメート（TCBoc）、１−メチル−１−（４−ビフェニル）エチルカルバメート（Bpoc）、１−（３，４−ジ−ｔ−ブチルフェニル）−１−メチルエチルカルバメート（t-Bumeoc）、２−（２’−及び４’−ピリジル）エチルカルバメート（Pyoc）、２−（Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボキサミド）エチルカルバメート、ｔ−ブチルカルバメート（t-Boc）、１−アダマンチルカルバメート（Adoc）、ビニルカルバメート（Voc）、アリルカルバメート（Alloc）、１−イソプロピルアリルカルバメート（Ipaoc）、シンナミルカルバメート（Coc）、４−ニトロシンナミルカルバメート（Noc）、８−キノリルカルバメート、Ｎ−ヒドロキシピペリジニルカルバメート、アルキルジチオカルバメート、ベンジルカルバメート（Cbz）、ｐ−メトキシベンジルカルバメート（Moz）、ｐ−ニトロベンジルカルバメート、ｐ−ブロモベンジルカルバメート、ｐ−クロロベンジルカルバメート、２，４−ジクロロベンジルカルバメート、４−メチルスルフィニルベンジルカルバメート、９−アンスリルメチルカルバメート及びジフェニルメチルカルバメートが挙げられる。
【００３７】
また、カルボニル基は、隣接する窒素原子と共にアミドを形成してもよい。アミドとしては、例えば、ホルムアミド、アセトアミド、クロロアセトアミド、トリクロロアセトアミド、トリフルオロアセトアミド、トリフルオロアセトアミド、フェニルアセトアミド、３−フェニルプロパンアミド、ピコリンアミド、３−ピリジルカルボキサミド、ベンズアミド、ｐ−フェニルベンズアミドが挙げられる。
【００３８】
Ｒ１及びＲ２の両方が、−ＣＯＲａである場合、Ｒ１及びＲ２は、隣接する窒素原子と一緒になってイソインドリン１，３−ジオンのような環系を形成する。
【００３９】
好ましくは、Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なって、それぞれ、水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル、置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル、置換されていてもよいスルホニル及び置換されていてもよいホスホリルからなる群から選ばれる。Ｃ１−６ アルコキシ−カルボニル、Ｃ１−６アルキル−カルボニル、スルホニル及びホスホリルの置換基としては、Ｃ１−６アルキル、カルボキシル、置換されていてもよいフェニル及びフェノキシが挙げられる。別の実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なっており、それぞれ、水素原子、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、メチルカルボニル、ジフェノキシホスホリル又は４−メチルフェニルスルホニルからなる群から選ばれる。別の実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なって、それぞれ、水素原子、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル又はメチルカルボニルからなる群から選ばれる。別の実施形態では、Ｒ１は水素原子であり、且つＲ２は置換されていてもよいフェニルで置換されたＣ１−６アルキル−カルボニルである。別の実施形態では、Ｒ１は水素原子であり、且つＲ２はハロゲン、Ｃ１−６ アルキル及びＣ１−６ アルコキシで置換されていてもよいベンジルカルボニルである。
【００４０】
Ｒ１又はＲ２が水素原子でない場合、それらは、当業者に知られた多くの化学反応の何れかを用いて、フッ素化の後に除去することができる。当該化学反応には、例えば、酸加水分解、触媒水素化分解、脱離、脱アシル化及び異性化が含まれるが、これらに限定されるわけではない。各反応の適切な溶媒は当業者により選ばれ得るものであり、例えば、希酢酸、塩酸、ヨードトリメチルシラン、塩化アルミニウム、トリエチルシラン、亜鉛／酢酸、トリフルオロ酢酸、Ｐｄ、アンモニア、金属アルコキシド、金属水酸化物及び金属炭酸塩が挙げられるが、これらに限定されない。これらの条件は、Ｒ１及びＲ２の性質によって異なり得る。
【００４１】
本明細書において、「フッ素供与体」とは、Ｆ＋によるフッ素化プロセスを提供することができる化学物質である。フッ素供与体は、例えば：
【００４２】
【化６】
2013522294.tif 000008
【００４３】
のような求電子フッ素化剤である。
【００４４】
好ましいフッ素供与体としては、１−クロロメチル−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２.２.２］オクタンビス（テトラフルオロボレート）（Selectfluor（登録商標））が挙げられる。他の好ましいフッ素供与体としては、１−フルオロ−４−ヒドロキシ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２.２.２］オクタンビス（テトラフルオロボレート）も挙げられる。
【００４５】
【化７】
2013522294.tif 000009
【００４６】
アミノ基及びカルボキシル基の両方がこのスキームにて保護される。
［式中、Ｒ２は、置換されていてもよいカルボニル基、置換されていてもよいスルホニル基及び置換されていてもよいホスホリル基からなる群から選ばれる。Ｐｇは適切な保護基である。］好ましい保護基としては、Ｃ１−６アルキルが挙げられる。より好ましい保護基としては、メチル基が挙げられる。メチル ２−アミノチアゾール−５−カルボキシレートは、出発原料として、市販されている。
【化８】
2013522294.tif 000010
【００４７】
［式中、Ｒ２は、置換されていてもよいカルボニル基、置換されていてもよいスルホニル基及び置換されていてもよいホスホリル基からなる群から選ばれる。］出発原料である２−アミノチアゾール−５−カルボキシレートは、市販されている。
【００４８】
スキーム２及びスキーム３において、最終生成物の使用に必要であれば、当業者に知られた多くの化学反応の何れかを用いて、Ｒ２をフッ素化の後に除去してもよい。当該化学反応には、例えば、酸加水分解、触媒水素化分解、脱離、脱アシル化及び異性化が含まれるが、これらに限定されない。各反応に適切な溶媒は、当業者により選ばれ得るものであり、例えば、希酢酸、塩酸、ヨードトリメチルシラン、塩化アルミニウム、トリエチルシラン、亜鉛／酢酸、トリフルオロ酢酸、Ｐｄ、アンモニア、金属アルコキシド、金属水酸化物及び金属炭酸塩が挙げられるが、これらに限定されない。これらの条件は、Ｒ２の性質によって異なり得る。
【化９】
2013522294.tif 000011
【００４９】
本スキームでは、２−アミノ−チアゾール−５−カルボン酸を、直接、５−フルオロ−チアゾール−２−イルアミンにフッ素化している。スキーム２〜４におけるフッ素化プロセスに関し、スキーム１にて挙げたフッ素供与体を、このスキームにおいても用いることができる。
【実施例】
【００５０】
ＮＭＲスペクトルは、ＤＭＳＯ−ｄ６中、２００ＭＨｚで測定した。
ＨＰＬＣ法 ＴＫＤ−１ アジレント １１００/１２００， Ｚｏｒｂａｘ ＳＢ−Ｃ８， ４.６ｘ１００ ｍｍ， ３.５ ｍｉｃｒｏｎ， ３５ ℃ カラム温度， ２５４ ｎｍ 検出， １.２０ ｍＬ/ｍｉｎ， Ｃ = ０.１％ ＴＦＡ ｉｎ ＣＨ３ＣＮ， Ｄ = ０.１％ ＴＦＡ ｉｎ Ｈ２Ｏ，フローは表１のとおりである。
【００５１】
【表１】
2013522294.tif 000012
【００５２】
分子量は、ポジティブ イオン モード（走査範囲：１００‐９００ ａｍｕ）で作動するＡＢＩ「イオンスプレイヤー（Ion Sprayer）」エレクトロスプレーイオン化源（ＥＳＩ）を備えたアプライドバイオシステムズＡＰＩ−１５０ＥＸ質量分析計を利用したＨＰＬＣ−ＭＳにより確認した。Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＶＰ ｂｉｎａｒｙ（ＬＣ１０ＡＤ ｐｕｍｐｓ）高圧混合グラジエントＨＰＬＣシステムは、二波長紫外‐可視光検出器（ＳＰＤ−１０Ａ）、ＣＴＣ/リープテクノロジーズ（Leap Technologies）ＨＴＣ ＰＡＬ オートサンプラー、及びＳｅｄｅｘ ７５ 蒸発光散乱検出器（ＥＬＳＤ）を備えている。溶離液Ａは０．１％トリフルオロ酢酸−水（ＨＰＬＣグレード）溶液であり、溶離液Ｂは０．１％トリフルオロ酢酸−アセトニトリル（ＨＰＬＣグレード）溶液である。流速１．５ｍＬ／ｍｉｎでの１０分間の５％Ｂから１００％Ｂへのリニアグラジエントを採用した。ＨＰＬＣカラムは、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｏｎｙｘ ｍｏｎｏｌｉｔｈｉｃ Ｃ１８（５０ ｘ ４.６ ｍｍ （Ｐ/Ｎ ＣＨＯ−７６４４））である。
【００５３】
（調製例１）
２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸
【００５４】
【化１０】
2013522294.tif 000013
【００５５】
２−アミノ−チアゾール−５−カルボン酸 メチル エステル （４.０ ｇ， ２５.２８ ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ ｍＬ）に懸濁した。ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ジカルボネート （６.６３ ｇ， ３０.３４ ｍｍｏｌ） を反応容器に加え、混合物を激しく撹拌した。次に、トリエチルアミン （７.０５ ｍＬ， ５０.５７ ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン （３１６ ｍｇ， ２.５３ ｍｍｏｌ） を反応液に加えた。反応液を室温で１６時間撹拌した。反応終了時に褐色沈殿が存在していた。反応混合物を真空下で濃縮し、真空オーブン内で乾燥し、２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−チアゾール−５−カルボン酸 メチル エステル（６.５ ｇ，収率１００％）を粗生成物として得て、次の反応で用いた。
LCMS ［M+H］ 258.9.
【００５６】
２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−チアゾール−５−カルボン酸 メチル エステル （６.５ ｇ， ２５.２８ ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ （１５０ ｍＬ）及びメタノール （２００ ｍＬ）に溶解し、６０℃の油浴に入れ、激しく撹拌した。水酸化ナトリウム （５.１ ｇ， １２７.５ ｍｍｏｌ）を水（４０ ｍＬ）に溶解し、ゆっくりと反応容器に加えた。反応液を６０℃で１６時間撹拌した。その後、反応混合物を元の容積のおよそ１／３まで真空下で濃縮した。水（６０ ｍＬ）を反応混合物に加え、その溶液を３Ｍ ＨＣｌ（ａｑ）を用いてｐＨ＝１〜２に酸性化し、生成物である２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−チアゾール−５−カルボン酸を白色沈殿物として得た。生成物を水で洗浄し、次の反応に用いた。
LCMS ［M+H］ 244.9.
【００５７】
（調製例２）
メチル ２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）チアゾール−５−カルボキシレート
【００５８】
【化１１】
2013522294.tif 000014
【００５９】
メチル ２−アミノチアゾール−５−カルボキシレート（１.００ ｇ，６.３ ｍｍｏｌ）を、機械撹拌器を備えた５０ｍＬの３つ口丸底フラスコに加えた。テトラヒドロフラン（１５ ｍＬ）を加え、その後、ジイソプロピルエチルアミン（１.７ ｍＬ，１.５ ｅｑ．）を加えた。ベンジル クロロホルメート（１.１ ｍＬ， １.２５ ｅｑ．）を加え、それにより温度が約４５℃に上昇した。一晩撹拌した後、１０ ｍＬの水及び ５ ｍＬのメタノールを加え、混合物を２時間周囲温度下で撹拌した。生成物を濾過により単離し、水性メタノールで洗浄し、続いて、水で洗浄した。風乾し、オフホワイト固体（１.７９ ｇ， ９７％）を得た。
LC/MS: 293.2, NMR: 12.2 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.45-7.35 (m, 5H), 5.27 (s, 2H), 3.80 (s, 3H); HPLC: RT 9.83 min, 100%.
【００６０】
（調製例３）
２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸
【００６１】
【化１２】
2013522294.tif 000015
【００６２】
メチル ２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）チアゾール−５−カルボキシレート（１.７３ ｇ，５.９ ｍｍｏｌ）を、１５ ｍＬのメタノールと、機械撹拌器を備えた１００ ｍＬ三つ口丸底フラスコ内で混合した。９０％の水酸化カリウム（１.１ ｇ ， ３ ｅｑ．）を ５ ｍＬの水に溶解し、この溶液を反応液に加えた。周囲温度下で３時間後、１０ ｍＬの水を加え、希塩酸を加えることによりｐＨを１０に調整し、混合物を塩化メチレンで二度洗浄した。混合物を１５ ｍＬの水及び１０ ｍＬのメタノールで希釈し、希塩酸を用いてｐＨを３に下げた。生じたスラリーを、周囲温度下で一晩撹拌した。生成物をろ過により単離し、水性メタノール及び水を用いて洗浄し、高真空下で乾燥し、固体生成物（１.１９ ｇ，７２％）を得た。
LC/MS: 279.2; NMR: 12.9 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.40 (m, 5H), 5.27 (s, 2H); HPLC: RT 7.92 min, 96.1%.
【００６３】
（調製例４）
メチル ２−（ジフェノキシホスホリルアミノ）チアゾール−５−カルボキシレート
【００６４】
【化１３】
2013522294.tif 000016
【００６５】
メチル ２−アミノチアゾール−５−カルボキシレート（１.０ ｇ，６.２０ ｍｍｏｌ）を４−メチルモルホリン（２０ ｍＬ）に溶解し、氷浴中で１５分間冷却した。ジフェニルクロロホスフェイト（４ ｍＬ，１８.６ ｍｍｏｌ）を滴下した。氷浴を除去し、反応液を室温下で一晩撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣を塩化メチレン（５０ ｍＬ）に溶解した。溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、１Ｍ ＨＣｌ、及び飽和食塩水をそれぞれ用いて洗った。飽和食塩水で洗浄している間、有機層に沈殿物が形成し始めた。有機層を分離しその容積を半分に減らした。固体をろ別し、真空下で乾燥し、白色生成物（１.６ ｇ，６５％）を得た。
LC/MS 391.1; NMR 13.0 (broad s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.38 (m, 4H), 7.21 (m, 6H), 3.77 (s, 3H); HPLC: RT 9.64 min, 98.7%.
【００６６】
（調製例５）
２−（ジフェノキシホスホリルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸
【００６７】
【化１４】
2013522294.tif 000017
【００６８】
メチル ２−（ジフェノキシホスホリルアミノ）チアゾール−５−カルボキシレート（１.５５ ｇ， ４.０ ｍｍｏｌ）を、１０ ｍＬのメタノールと、機械撹拌器を備えた１００ ｍＬの三つ口丸底フラスコ内で混合した。９０％の水酸化カリウム（０.７４ ｇ， ３ ｅｑ．）を５ ｍＬの水に溶解し、この溶液を反応液に加えた。周囲温度下で一晩撹拌した後、１０ ｍＬの水及び１０ ｍＬのメタノールを加え、 希塩酸を加えることによりｐＨを２に調整した。生じたスラリーを周囲温度下で２時間撹拌した。生成物をろ過により単離し、水性メタノール及び水にて洗浄し、周囲温度下にて高真空下で乾燥し、白色固体（１.４０ ｇ， ９４％）を得た。
LC/MS: 376.9; NMR: 7.89 (s, 1H), 7.39 (m, 4H), 7.19 (m, 6H); HPLC: RT 8.25 min, 98.6%.
【００６９】
（調製例６）
メチル ２−アセトアミドチアゾール−５−カルボキシレート
【００７０】
【化１５】
2013522294.tif 000018
【００７１】
メチル ２−アミノチアゾール−５−カルボキシレート（１.５８ ｇ， １０ ｍｍｏｌ）を、機械撹拌器を備えた５０ ｍＬの三つ口丸底フラスコに加えた。テトラヒドロフラン（１５ ｍＬ）を加え、続いて、トリエチルアミン（２.１ ｍＬ， １.５ ｅｑ．）を加えた。無水酢酸（１.３ ｍＬ， １.４ ｅｑ．）を加えた。一晩撹拌した後、２０ ｍＬの水及び５ ｍＬのメタノールを加え、混合物を周囲温度下で２時間撹拌した。生成物をろ過により単離し、水性メタノールで洗浄し、水で洗浄した。風乾し、オフホワイト固体（１.８１ ｇ， ９０％）を得た。
LC/MS: 201.1; NMR: 12.6 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.19 (s, 3H); HPLC: RT 5.83 min, 99.5%.
【００７２】
（調製例７）
２−アセトアミドチアゾール−５−カルボン酸
【００７３】
【化１６】
2013522294.tif 000019
【００７４】
メチル ２−アセトアミドチアゾール−５−カルボキシレート（１.７４ ｇ， ８.７ ｍｍｏｌ）を、８ ｍＬのメタノールと、機械撹拌器を備えた１００ ｍＬの三つ口丸底フラスコ内で混合した。９０％の水酸化カリウム（１.６ ｇ， ３ ｅｑ．）を８ ｍＬの水に溶解し、この溶液を反応液に加えた。周囲温度下で２時間後、溶液を２０ ｍＬの塩化メチレンで洗浄した。希塩酸を加えることにより、水層のｐＨを３に調整した。生じたスラリーを周囲温度下で一晩撹拌した。生成物をろ過により単離し、水性メタノール及び水を用いて洗浄し、周囲温度下にて高真空下で乾燥し、白色固体（１.５５ ｇ， ９６％）を得た。
LC/MS: 186.9, NMR: 13.1 (s, 1H), 12.51 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 2.18 (s, 3H); HPLC: RT 3.99 min, 94.5%.
【００７５】
（調製例８）
メチル ２−（４−メチルフェニルスルホンアミド）チアゾール−５−カルボキシレート
【００７６】
【化１７】
2013522294.tif 000020
【００７７】
メチル ２−アミノチアゾール−５−カルボキシレート（１.００ ｇ， ６.３ ｍｍｏｌ）を機械撹拌器を備えた５０ ｍＬの三つ口丸底フラスコに加えた。テトラヒドロフラン（１０ ｍＬ）を加え、続いて、４−メチルベンゼンスルホニル クロリド（１.８１ ｇ， １.５ ｅｑ．）を加え、次に、ジイソプロピルエチルアミン（２.０ ｍＬ， １.８ ｅｑ．）を加えた。４−ジメチルアミノピリジン（０.０８ ｇ， ０.１ ｅｑ．）を加え、混合物を周囲温度下で五日間撹拌した。溶媒の大部分を周囲温度下で留去した後、２０ ｍＬのメタノールを加え、続いて、１５ ｍＬの水を加え、混合物を周囲温度下で１時間撹拌した。生成物をろ過により単離し、水で洗浄した。周囲温度下にて高真空下で乾燥し、オフホワイト固体（０.８２ ｇ， ４２％）を得た。
LC/MS: 313.0, NMR:  8.16 (s, 1H), 7.72 (d, 2H), 7.37 (d, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.36 (s, 3H); HPLC: RT 8.38 min, 99.0%.
【００７８】
（調製例９）
２−（４−メチルフェニルスルホンアミド）チアゾール−５−カルボン酸
【００７９】
【化１８】
2013522294.tif 000021
【００８０】
メチル ２−（４−メチルフェニルスルホンアミド）チアゾール−５−カルボキシレート（０.７９ ｇ， ２.５ ｍｍｏｌ）を、１０ ｍＬのメタノールと、機械撹拌器を備えた１００ ｍＬの三つ口丸底フラスコ内で混合した。９０％の水酸化カリウム（０.４７ ｇ， ３ ｅｑ．）を５ ｍＬの水に溶解し、この溶液を反応液に加えた。周囲温度下で２時間後、さらに０.１６ ｇのＫＯＨを加え、混合物を５０℃にて２時間撹拌した。周囲温度まで冷却後、希塩酸を加えることにより、ｐＨを２に調整した。生じたスラリーを周囲温度下３０分間撹拌した。生成物をろ過により単離し、水性メタノール及び水を用いて洗浄した。周囲温度下にて高真空下で乾燥し、淡褐色固体（０.６３ ｇ， ８４％）を得た。
LC/MS: 299.1; NMR: 8.01 (s, 1H), 7.71 (d, 2H), 7.36 (d, 2H), 2.36 (s, 3H); HPLC: RT 6.70 min, 99.6%.
【００８１】
（調製例１０）
メチル ２−（２−（メトキシカルボニル）ベンズアミド）チアゾール−５−カルボキシレート
【００８２】
【化１９】
2013522294.tif 000022
【００８３】
メチル ２−アミノチアゾール−５−カルボキシレート（１.００ ｇ， ６.３ ｍｍｏｌ）を、機械撹拌器を備えた５０ ｍＬの三つ口丸底フラスコに加えた。テトラヒドロフラン（１５ ｍＬ）を加え、続いて、ジイソプロピルエチルアミン（２.８ ｍＬ， ２.５ ｅｑ．）を加えた。ｏ−フタロイル ジクロリド（１.１ ｍＬ， １.２ ｅｑ．）を加え、それにより、約５５ ℃に温度が上昇した。周囲温度下で１時間撹拌した後、５ ｍＬのメタノール及び１０ ｍＬの水を加え、混合物を１時間周囲温度下で撹拌した。生成物をろ過により単離し、水性メタノールで洗浄し、続いて水で洗浄した。第二生成物を母液から回収し（母液からろ別し）、水で洗浄した。合わせた固体を高真空下で乾燥し、１.３６ ｇのオフホワイト固体を得た。
LC/MS showed two peaks, m/z = 321.2 and 162.9 for the first and 293.2 for the second. NMR: 13.1 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.94 (m, 1H), 7.70 (m, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.76 (s, 3H); HPLC: RT 8.42 min, 99%.
【００８４】
（調製例１１）
２−（２−カルボキシベンズアミド）チアゾール−５−カルボン酸
【００８５】
【化２０】
2013522294.tif 000023
【００８６】
メチル ２−（２−（メトキシカルボニル）ベンズアミド）チアゾール−５−カルボキシレート（１.２８ ｇ， ４ ｍｍｏｌ）を、１５ ｍＬのメタノールと、機械撹拌器を備えた１００ ｍＬの三つ口丸底フラスコ内で混合した。９０％の水酸化カリウム（０.８３ ｇ ， ３.３ ｅｑ．）を５ ｍＬの水に溶解し、この溶液を反応液に加えた。周囲温度下で一晩撹拌し、さらに０.２９ ｇのＫＯＨを加え、混合物を５０℃にて２.５時間した。混合物を冷却し、希塩酸を加えることにより、水層のｐＨを３に調整した。生じたスラリーを周囲温度下で３０分間撹拌した。生成物をろ過により単離し、水性メタノール及び水を用いて洗浄し、周囲温度下にて高真空下で乾燥し、白色固体（１.０９ ｇ， ８９％）を得た。
LC/MS: 149.1, 275.1, and 292.9; NMR: 13.1 (broad s, 1H), 13.0 (broad s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.93 (m, 1H), 7.64 (m, 3H); HPLC: RT 5.41 min, 99.2%.
【００８７】
（実施例１）
５−フルオロ−チアゾール−２−イルアミンの合成
【００８８】
【化２１】
2013522294.tif 000024
【００８９】
２−アミノ−チアゾール−５−カルボン酸 （２.１６ ｇ， １５ ｍｍｏｌ）及びＫＨＣＯ３ （５.２５ ｇ， ５２.５ ｍｍｏｌ）を、水（７ ｍＬ）、メタノール （３０ ｍＬ）、ジオキサン （４２ ｍＬ）及びトルエン （４２ ｍＬ）の混合液に懸濁させた。これを室温下で２時間撹拌した。次に、Ｆ−ＴＥＤＡ （９.３ ｇ， ２６.２５ ｍｍｏｌ）を反応容器に加えた。混合物を室温下で１時間撹拌した。その後、反応混合物をろ過し、ろ液を真空下で濃縮し、黒ずんだ残渣を得た。この物質を、シリカフラッシュクロマトグラフィ（ＤＣＭ：ＴＨＦ， ８:２）にて精製し、生成物である５−フルオロ−チアゾール−２−イルアミン（５６０ mｇ， ３１.６％）を得た。
【００９０】
２−アミノ−チアゾール−５−カルボン酸（４.３２ ｇ，３０ ｍｍｏｌ）及びＫ２ＨＰＯ４ （２０ｇ， １２０ｍｍｏｌ）を、メタノール（４０ｍＬ）、ジオキサン （７０ｍＬ）及びトルエン（７０ｍＬ）の混合液に懸濁させた。これを室温下で２時間撹拌した。次に、Ｆ−ＴＥＤＡ（１７ ｇ，６.９１ ｍｍｏｌ）を反応容器に加えた。この混合物を室温下で３０分間撹拌した。その後、反応混合物をろ過し、ろ液をシリカゲルプラグに通し、塩化水素／ジオキサンで酸性にし、真空下で濃縮し、１２時間凍結乾燥し、生成物である５−フルオロ−チアゾール−２−イルアミンの塩酸塩（２.５５ ｇ， ５５％）を得た。
【００９１】
２−アミノ−チアゾール−５−カルボン酸 （８.６４ ｇ， ６０ ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４ （１３.０４ ｇ， ９０ ｍｍｏｌ）を、メタノール （１００ ｍＬ）、ジオキサン （１５０ ｍＬ）及びトルエン （１５０ ｍＬ）の混合液に懸濁させた。これを２時間室温下で撹拌した。次に、Ｆ−ＴＥＤＡ （３４.５ ｇ， ９７ ｍｍｏｌ）を反応容器に加えた。この混合物を室温下で３０分間撹拌した。その後、反応混合物をシリカゲルプラグに通し、塩化水素／ジオキサンで酸性にし、真空下で濃縮し、１２時間凍結乾燥し、生成物である５−フルオロ−チアゾール−２−イルアミンの塩酸塩 （６.４２ ｇ， ６９％）を得た。
【００９２】
（実施例２）
ｔｅｒｔ−ブチル ５−フルオロチアゾール−２−イルカルバメートの合成
【００９３】
【化２２】
2013522294.tif 000025
【００９４】
２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸（０.５０ ｇ， ２.０ ｍｍｏｌ）及びＦ−ＴＥＤＡ（Ｎ−クロロメチル−Ｎ’−フルオロトリエチレンジアンモニウム ビス（テトラフルオロボレート））（１.１６ ｇ， １.６ ｅｑ．）を、６ ｍＬのメチルテトラヒドロフランと、機械撹拌器を備えた５０ ｍＬの三つ口丸底フラスコ内で混合した。リン酸カリウム三塩基性一水和物（１.３０ ｇ， ２.８ ｅｑ．）を４ ｍＬの水に溶解し、この溶液を、反応液を２〜５℃に維持しながら、約１５分かけて反応液に滴下した。氷浴を除去し、混合物を周囲温度下で３時間激しく撹拌した。固体を除去し、メチルテトラヒドロフランで洗浄し、捨てた。層を分離し、水層を１０ ｍＬ のメチルテトラヒドロフランで抽出し、合わせた有機層を１５ ｍＬの希食塩水で洗浄し、周囲温度下で溶媒を留去し、褐色固体（０.２９ ｇ， ６６％）としてｔｅｒｔ−ブチル ５−フルオロチアゾール−２−イルカルバメートを得た。
LC/MS: 219.3; NMR: 11.50 (broad s, 1H), 7.17 (d, J=2.2, 1H), 1.47 (s, 3H); HPLC: RT 9.60 min, 96.8%.
【００９５】
（実施例３）
ベンジル ５−フルオロチアゾール−２−イルカルバメートの合成
【００９６】
【化２３】
2013522294.tif 000026
【００９７】
２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸（０.５８ ｇ， ２.１ ｍｍｏｌ）及びＦ−ＴＥＤＡ（１.１８ ｇ， １.６ ｅｑ．）を、１０ ｍＬのメチルテトラヒドロフランと、機械撹拌器を備えた５０ ｍＬの三つ口丸底フラスコ内で混合した。リン酸カリウム三塩基性一水和物（１.３５ ｇ， ２.８ ｅｑ．）を６ ｍＬの水に溶解し、この溶液を、反応液を３〜８℃に維持しながら、反応液に約１５分かけて滴下した。氷浴を除去し、混合物を周囲温度下で３時間激しく撹拌した。固体を除去し、メチルテトラヒドロフランで洗浄し、捨てた。層を分離し、水層を１０ ｍＬのメチルテトラヒドロフランで抽出し、合わせた有機層を１５ ｍＬの水で洗浄した。溶媒を留去し、オフホワイト固体（０.４５ ｇ， ８５％）としてベンジル ５−フルオロチアゾール−２−イルカルバメートを得た。
LC/MS: 253.2; NMR: 11.92 (broad s, 1H), 7.42 (m, 5H), 7.20 (d, J=2.2, 1H), 5.22 (s, 2H); HPLC: RT 10.02 min, 95.4%.
【００９８】
（実施例４）
ジフェニル ５−フルオロチアゾール−２−イルホスホルアミダートの合成
【００９９】
【化２４】
2013522294.tif 000027
【０１００】
２−（ジフェノキシホスホリルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸（０.８９ ｇ， ２.４ ｍｍｏｌ）及びＦ−ＴＥＤＡ（１.３４ ｇ， １.６ ｅｑ．）を、１０ ｍＬのメチルテトラヒドロフランと、機械撹拌器が装着された５０ ｍＬの三つ口丸底フラスコ内で混合した。リン酸カリウム三塩基性一水和物（１.５５ ｇ， ２.８ ｅｑ．）を６ ｍＬの水に溶解し、この溶液を、反応液を２〜５℃に維持しながら、反応液に約１５分かけて滴下した。氷浴を除去し、混合物を周囲温度下で４時間よく撹拌した。固体を除去し、メチルテトラヒドロフランで洗浄し、捨てた。層を分離し、有機層を１５ｍＬの希食塩水で洗浄した。溶媒を留去し、赤褐色発泡体（０.６６ ｇ）として目的物であるジフェニル ５−フルオロチアゾール−２−イルホスホルアミダートを得た。
【０１０１】
（実施例５）
Ｎ−（５−フルオロチアゾール−２−イル）アセトアミドの合成
【０１０２】
【化２５】
2013522294.tif 000028
【０１０３】
２−アセトアミドチアゾール−５−カルボン酸（０.８３ ｇ， ４.５ ｍｍｏｌ）及びＦ−ＴＥＤＡ（２.５３ ｇ， １.６ ｅｑ．）を、１０ ｍＬのメチルテトラヒドロフランと、機械撹拌器が装着された５０ ｍＬの三つ口丸底フラスコ内で混合した。リン酸カリウム三塩基性一水和物（２.９０ ｇ， ２.８ ｅｑ．）を１０ ｍＬの水に溶解し、この溶液を、反応液を３〜８℃に維持しながら、反応液に２０分かけて滴下した。氷浴を除去し、周囲温度下で３時間激しく撹拌した。固体を除去し、メチルテトラヒドロフランで洗浄し、捨てた。層を分離し、水層を各々１０ ｍＬのメチルテトラヒドロフランで二度抽出した。合わせた有機層を１５ ｍＬの希食塩水で洗浄した。溶媒を留去し、風乾し、オフホワイト固体（０.３５ ｇ， ４９％）としてＮ−（５−フルオロチアゾール−２−イル）アセトアミドを得た。
LC/MS: 161.3; NMR: 12.15 (broad s, 1H), 7.27 (d, J=2.0, 1H), 2.12 (s, 3H); HPLC: RT 5.40 min, 96.4%.
【０１０４】
（実施例６）
２−（４−メチルフェニルスルホンアミド）チアゾール−５−カルボン酸の合成
【０１０５】
【化２６】
2013522294.tif 000029
【０１０６】
２−（４−メチルフェニルスルホンアミド）チアゾール−５−カルボン酸（０.６６ ｇ， ２.２ ｍｍｏｌ）及びＦ−ＴＥＤＡ（１.２５ ｇ， １.６ ｅｑ．）を、１０ ｍＬのメチルテトラヒドロフランと、機械撹拌器を備えた５０ ｍＬの三つ口丸底フラスコ内で混合した。リン酸カリウム三塩基性一水和物（１.４２ ｇ， ２.８ ｅｑ．）を６ ｍＬの水に溶解し、この溶液を、反応液を３〜８℃に維持しながら、反応液に１５分かけて滴下した。氷浴を除去し、混合物を周囲温度下で４時間激しく撹拌した。固体を除去し、メチルテトラヒドロフランで洗浄し、捨てた。層を分離し、水層を１０ ｍＬのメチルテトラヒドロフランで抽出し、合わせた有機層を１５ ｍＬの水で洗浄した。溶媒を留去し、淡褐色発泡体（０.４９ ｇ）を得た。ＨＰＬＣ分析により、３つの主要な生成物（保持時間：８.１８， ８.３３及び９.７２分）の存在が示された。LC/MS分析により、これらの生成物の最初と最後ものが、予想される分子量２７２ （m/z：２７３.０及び２７３.０）の２−（４−メチルフェニルスルホンアミド）チアゾール−５−カルボン酸であることが示された。
【０１０７】
（実施例７）
２−（５−フルオロチアゾール−２−イル）イソインドリン−１，３−ジオンの合成
【０１０８】
【化２７】
2013522294.tif 000030
【０１０９】
２−（２−カルボキシベンズアミド）チアゾール−５−カルボン酸（０.８０ ｇ， ２.９ ｍｍｏｌ）及びＦ−ＴＥＤＡ（１.６５ ｇ， １.６ ｅｑ．）を、１２ ｍＬのメチルテトラヒドロフランと、機械撹拌器を備えた５０ ｍＬの三つ口丸底フラスコ内で混合した。リン酸カリウム三塩基性一水和物（１.８７ ｇ， ２.８ ｅｑ．）を７ ｍＬの水に溶解し、この溶液を、反応液を２〜５℃に維持しながら、反応液に約１５分かけて滴下した。氷浴を除去し、混合物を周囲温度下で４時間激しく撹拌した。固体を除去し、メチルテトラヒドロフランで洗浄し、捨てた。層を分離し、水層を１５ｍＬのメチルテトラヒドロフランで抽出し、合わせた有機層を１５ ｍＬの希塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、赤褐色固体（０.２８ ｇ， ３９％）として目的物である２−（５−フルオロチアゾール−２−イル）イソインドリン−１，３−ジオンを得た。
【国際調査報告】
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