(57)【要約】  本発明は、生物膜の形成を防止するため、及び塗料、被膜、プラスター及びプラスチックに取り込むための殺生物組成物であって、セラミック粉末又はキセロゲルでカプセル化された又はこれに吸収されたＤＢＮＰＡを含有する組成物を提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
２，２−ジブロモ−３−ニトリロプロピオンアミド（ＤＢＮＰＡ）と、セラミック微粉末、酸化ケイ素、酸化チタン、酸化マグネシウム、及びアルコキシシランを含むキセロゲルから成る群より選択される相乗量の少なくとも１種の成分と、を含む殺生物組成物。
【請求項２】
ＤＢＮＰＡ単独の場合と比較して強い抗真菌活性を示す、請求項１に記載の殺生物組成物。
【請求項３】
ＤＢＮＰＡと、メチルトリメトキシシラン（ＭＴＭＯＳ）に由来する一定量のキセロゲルと、を含む、請求項１に記載の殺生物組成物。
【請求項４】
チタンイソプロポキシド（ＴＩＰＯ）又は三ケイ酸マグネシウム（ＭＴＳ）微粉末がドープされたアルコキシシランから作られたキセロゲルを含む、請求項１に記載の殺生物組成物。
【請求項５】
結合剤を含む、請求項１に記載の殺生物組成物。
【請求項６】
アルギナートを結合剤として含む、請求項１に記載の殺生物組成物。
【請求項７】
広域スペクトル殺生物組成物の調製方法であって、
ｉ）本質的に透明なＤＢＮＰＡ溶液を調製するステップと、
ｉｉ）前記ＤＢＮＰＡを、ＭＴＳ及びＴＩＰＯから選択される成分と接触させるステップと、
ｉｉｉ）ステップｉｉ）の前又は後に前記ＤＢＮＰＡを水と接触させるステップと、
を含む方法。
【請求項８】
アルコキシシラン又はアセトニトリルを含む溶媒に前記ＤＢＮＰＡを溶解することにより前記溶液を調製する、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
ゲルの形成ステップを含み、任意選択で前記ゲルの乾燥ステップを含む、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
カプセル化されたＤＢＮＰＡを固体マトリックスに取り込むステップと、得られた粒子の表面を加工するステップと、を含む、請求項７に記載の方法。
【請求項１１】
ｉ）ＤＢＮＰＡ、アルコキシシラン、ＴＩＰＯ又はＭＴＳ、及び任意選択で有機溶媒の混合物を調製するステップと、
ｉｉ）混合物を水で処理してアルコキシシランの加水分解を誘発するステップと、
ｉｉｉ）混合物をエージングして無機ガラス状ゲルの形成を完了するステップと、
ｉｖ）形成したゲルを乾燥させて固体粉末状のキセロゲルを得るステップと、
ｖ）キセロゲルを水で洗浄して、残存する遊離（カプセル化されていない）ＤＢＮＰＡを除去するステップと、
ｖｉ）最後に、湿った組成物を乾燥させるステップと、
ｖｉｉ）固体組成物を粉砕して、最終的な製剤化されたＤＢＮＰＡ微粉末を得るステップと、
を含み、それにより、無機マトリックスでカプセル化されたＤＢＮＰＡを得る、請求項７に記載の方法。
【請求項１２】
水性容積又は水性表面を殺菌する方法であって、前記容積又は表面を請求項１に記載の殺生物組成物に接触させるステップを含む方法。
【請求項１３】
前記組成物を塗料、被膜、プラスター及びプラスチックに取り込むステップを含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記容積又は表面はフィルター又はカートリッジを含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
前記容積又は表面は産業掘削で使用される材料及び装置を含み、前記組成物は、任意選択で、固体マトリックスがドリルに注入されている刺激又は破砕段階で使用される、請求項１２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の分野】
【０００１】
本発明は殺生物組成物に関する。より具体的には、殺生物組成物、殺生物組成物の製造方法、水の殺菌方法、生物膜蓄積の防止方法、及び塗料、被膜、プラスター、プラスチック及びその他の工業材料への取り込み方法に関する。
【発明の背景】
【０００２】
２，２−ジブロモ−３−ニトリロプロピオンアミド（ＤＢＮＰＡ）は、細菌、真菌類、酵母、藍色細菌及び藻類の増殖を抑制する広域スペクトル殺生物剤として知られている（例えば、米国特許第４，８００，０８２号及び米国特許第４，２４１，０８０号参照）。
【０００３】
しかしながら、ＤＢＮＰＡの抗真菌活性は、その抗細菌活性ほど顕著ではない。ＤＢＮＰＡを適用することの別の負の側面は、組織に対する腐食性及び皮膚感作性を引き起こす能力であり、この負の側面のために、人間が直接殺生物剤に接触することを防ぐための特別な予防措置が必要となる（ＭＳＤＳ参照）。さらに、ＤＢＮＰＡは、水媒体中で容易に分解され、室温では２〜３日中にその活性を失ってしまう（例えば、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｇｒｉｃｕｌｔｕｒａｌ  ａｎｄ  Ｆｏｏｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｖｏｌ．２１，８３８〜８４２（１９７３）参照）。
【０００４】
ＤＢＮＰＡのこれらの欠点を克服するために、いくつかの方法が提案されている。例えば、米国特許第４，８００，０８２号には、人間が直接殺生物剤に接触することを防ぎ、かつ殺生物剤の水媒体への徐放出を提供する親水性ポリマーでＤＢＮＰＡを被覆することが記載されている。国際公開第９８／２５４５８号は錠剤の被膜に関する。米国特許出願公開第２００８／０００４１８９号には、ＤＢＮＰＡ等の殺生物剤を流体へ移送するための特殊な発泡性材料について記載されている。欧州特許第１３２２６００号の特許請求の範囲には、粒状、錠剤、ブリケット及びペレット形態のＤＢＮＰＡが記載されている。
【０００５】
これらすべての製剤は特定の用途に向けられたものであり、他の分野に使用されることはめったにない。例えば、親水性ポリマーで被覆したＤＢＮＰＡ及び発泡性錠剤を含有するＤＢＮＰＡは、水性塗料、水性被膜及び水性プラスチック用の容器内防腐剤として使用することはできない。さらに、これらすべての組成物は、塗料、被膜及びプラスチックで使用される通常の充填剤と必ずしも適合しない成分を含有する。結合剤又は充填剤を含まない圧縮ＤＢＮＰＡが知られているが、これは微粉末を必要となる用途には使用できない。
【発明の概要】
【０００６】
本発明は、２，２−ジブロモ−３−ニトリロプロピオンアミド（ＤＢＮＰＡ）と、セラミック微粉末、酸化ケイ素、酸化チタン、酸化マグネシウム、及びアルコキシシランを含むキセロゲルから成る群より選択される相乗量の少なくとも１種の成分と、を含む殺生物組成物を提供する。上記組成物は、ＤＢＮＰＡ単独の場合と比較して強い抗真菌活性を示す。好ましい実施形態において、上記殺生物組成物は、ＤＢＮＰＡと、メチルトリメトキシシラン（ＭＴＭＯＳ）に由来する一定量のキセロゲルと、を含む。他の好ましい実施形態において、上記殺生物組成物は、チタンイソプロポキシド（ＴＩＰＯ）又は三ケイ酸マグネシウム（ＭＴＳ）微粉末がドープされたアルコキシシランを含む。本発明の好ましい態様において、上記殺生物組成物はアルギナート等の結合剤を含む。
【０００７】
本発明は、広域スペクトル殺生物組成物の調製方法であって、ｉ）本質的に透明なＤＢＮＰＡ溶液を調製するステップと、ｉｉ）上記ＤＢＮＰＡを、ＭＴＳ及びＴＩＰＯから選択される成分と接触させるステップと、ｉｉｉ）上記ＤＢＮＰＡを、上記ステップｉｉ）の前又は後に水と接触させるステップと、を含む方法に関する。本発明の好ましい方法において、上記ＤＢＮＰＡ溶液は、アルコキシシラン又はアセトニトリルから選択される材料にＤＢＮＰＡを溶解することにより調製される。本発明の好ましい実施形態において、広域スペクトル殺生物組成物の調製方法はゲルの形成ステップを含む。上記方法は、より好ましくは、上記ゲルを乾燥させるステップを含む。
【０００８】
本発明による殺生物組成物の好ましい調製方法は、ｉ）ＤＢＮＰＡ、アルコキシシラン、ＴＩＰＯ又はＭＴＳ、及び任意選択で有機溶媒の混合物を調製するステップと、ｉｉ）混合物を水で処理してアルコキシシランの加水分解を誘発するステップと、ｉｉｉ）混合物をエージングして無機ガラス状ゲルの形成を完了するステップと、ｉｖ）形成したゲルを乾燥させて固体粉末状のキセロゲルを得るステップと、ｖ）キセロゲルを水で洗浄して、残存する遊離（カプセル化されていない）ＤＢＮＰＡを除去するステップと、ｖｉ）最後に、湿った組成物を乾燥させるステップと、ｖｉｉ）固体組成物を粉砕して、最終的な製剤化されたＤＢＮＰＡ微粉末を得るステップと、を含み、それにより、無機マトリックスでカプセル化されたＤＢＮＰＡを得る方法である。
【０００９】
本発明は、水性容積又は水性表面又は水性界面を殺菌する方法であって、ＤＢＮＰＡと、アルコキシシラン由来のキセロゲル、セラミック粉末、酸化ケイ素、酸化チタン及び酸化マグネシウムから選択される成分と、を含む殺生物組成物に上記容積又は表面又は界面を接触させることを含む方法を提供する。「水性容積又は水性表面又は水性界面」とは、水を含有する混合物と接触する容積及び表面及び界面を意味する。本発明による方法の好ましい実施形態において、上記組成物は塗料、被膜、プラスター及びプラスチックに取り込まれる。他の好ましい実施形態において、殺菌の対象となる容積又は表面又は界面は、フィルター又はカートリッジを含む。より好ましい実施形態において、殺菌の対象となる容積又は表面又は界面は、産業掘削で使用される材料及び装置を含む。
【００１０】
本発明の特徴及び利点は、以下の実施例により、また添付の図面を参照することにより容易に明らかになるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】組成物からの浸出ＤＢＮＰＡを示す図である。
【発明の詳細な説明】
【００１２】
ＤＢＮＰＡの抗真菌活性は、相乗剤（例えば、セラミック微粉末、酸化ケイ素及び／又は酸化チタンキセロゲル）の添加により顕著に増加・延長できることが見出された。これらの組成物は、市販の塗料、被膜、プラスチック等の成分と適合する材料（Ｓｉ、Ｔｉ、Ｍｇの酸化物）しか含有していない。
【００１３】
したがって、一態様において、本発明は、ＤＢＮＰＡ、セラミック粉末を含み、任意選択で、塩化カルシウム存在下でアルギン酸アンモニウム等のゲル化剤を含む殺生物組成物である。
【００１４】
他の態様において、本発明は、無機マトリックスでのＤＢＮＰＡカプセル化のステップを含む抗菌組成物の調製方法である。このような方法は、
ｉ）ＤＢＮＰＡ、アルコキシシラン、他の相乗剤及び任意選択で有機溶媒の混合物を調製するステップと、
ｉｉ）混合物を水で処理してアルコキシシランの加水分解を誘発するステップと、
ｉｉｉ）混合物をエージングして無機ガラス状ゲルの形成を完了するステップと、
ｉｖ）形成したゲルを乾燥させて固体粉末状のキセロゲルを得るステップと、
ｖ）キセロゲルを水で洗浄して、残存する遊離（カプセル化されていない）ＤＢＮＰＡを除去するステップと、
ｖｉ）最後に、湿った組成物を乾燥させるステップと、
ｖｉｉ）固体組成物を粉砕して、最終的な製剤化されたＤＢＮＰＡ微粉末を得るステップと、
を含む。
【００１５】
本発明は、カプセル化されたＤＢＮＰＡを固体マトリックスに取り込んだ後、得られた粒子の表面を加工することに関する。
【００１６】
ＤＢＮＰＡの抗真菌活性は、単独では真菌類に対して不活性であるか低い抗真菌活性しか示さない相乗剤の存在下で顕著に増加することが見出された。このような相乗剤としては、例えば、チタンアルコキシドと混合された又はケイ酸マグネシウム粉末と混合されたアルコキシシランの酸加水分解で得られるキセロゲルが挙げられる。最も好ましい相乗剤は、チタン（ＩＶ）イソプロポキシド（ＴＩＰＯ）又は三ケイ酸マグネシウム（ＭＴＳ）微粉末のいずれかがドープされたメチルトリメトキシシラン（ＭＴＭＯＳ）に由来するキセロゲルである。アルコキシシラン及びチタンアルコキシドの量は、ＤＢＮＰＡを基準にして１〜１０部である。より好ましくは、７部のＭＴＭＯＳ及び１．２〜２部のＴＩＰＯ、或いは７部のＭＴＭＯＳ及び０．７〜１０部のＭＴＳがこれらの組成物で使用される。
【００１７】
組成物の調製は、ＤＢＮＰＡ及びアルコキシシラン溶液から開始する。ＤＢＮＰＡは、液体アルコキシシランに容易に溶解して、ＤＢＮＰＡを２０％超えて含有する透明な溶液が得られることが見出された。加熱及び有機溶媒（例えば、アルコール、ケトン、ハロゲン化炭化水素、ニトリル）の添加により殺生物剤の溶解度を上げることができる。
【００１８】
次に、これらの溶液は相乗剤と混合することができる。相乗剤としては、例えば、ＴＩＰＯ、ＭＴＳ粉末、又はＭＴＳ粉末を水及び結合剤（０．２〜３％の水性ＡＭＡ（アルギン酸アンモニウム）溶液）と混合して調製したＭＴＳ粉末スラリーが挙げられる。ＡＭＡの特殊な機能は、Ｃａ（２＋）のような多価イオンをキレート化する能力である。この場合、ＣａＣｌ２水溶液としてＣａイオンを添加することができる。
【００１９】
酸加水分解は、上記の溶液又は懸濁液をｐＨが７未満の脱イオン水で処理することにより実施される。４個の官能基すべての加水分解を確実に完了させるために、水量は、アルコキシシラン１モルにつき４モル超であるべきである。より好ましくは、シラン１モルにつき５〜６モルの水が使用される。セラミック粉末スラリーの場合は、スラリー中の水量も計算に含まれる。
【００２０】
水を添加すると、発熱を伴う加水分解反応が開始し、アルコールの発生、及びｐＨ３〜４の均質液相の形成が付随して起こる。このプロセスは、少量の酸を添加して、ｐＨを２〜３に調整することによって進めることができる。通常、この目的のために、希薄ＨＣｌが使用される。
【００２１】
時間とともに、混合物はガラス状ゲルに転換する。ゲルが形成する速度は、温度と溶媒及び形成したアルコールの除去速度とに依存する。ゲルの形成を促進するために、該混合物を減圧下で段階的に揮発性物質を除去しながら３０〜５０℃でエージングする。これらの条件下で、２〜２０時間以内にゲルの形成はほとんど完了し、最初のガラス状ゲルは粉末状固体に転換する。
【００２２】
次の段階では、固体を４０〜４５℃で水で研和して、遊離のＤＢＮＰＡを除去する。好ましい水量は、固体１部（重量）につき１０部である。
【００２３】
次に、洗浄した固体を４０〜４５℃、好ましくは減圧下で最終的に乾燥させ、粉砕して所望の組成物を得る。洗浄ステップは粉砕後でもよい。この場合、所望の粒径分布を持つ粉砕された材料を水で洗浄した後、乾燥する。
【００２４】
したがって、本発明は、ＤＢＮＰＡと、アルコキシシランを含むキセロゲル、セラミック微粉末、酸化ケイ素、酸化チタン、酸化マグネシウム又はそれらの混合物から成る群より選択される相乗量の少なくとも１種の成分と、を含む優れた殺生物組成物を提供する。この殺生物組成物は、有利なことに、水性容積又は水性界面の殺菌や生物膜形成又は生物膜蓄積の防止に使用される。一態様において、該殺生物組成物は、塗料、被膜、プラスター及びプラスチックの工業組成物に取り込まれる。他の態様において、上記組成物は、工業用濾過で使用する装置の処理、例えば、浄水に使用する濾過器やカートリッジの処理に利用されてもよい。さらに別の態様において、上記組成物は、掘削用途（油、ガス、水を含む）、例えば、注入された流体、プロパント等の処理に利用される。より一般的には、ＤＢＮＰＡ及び相乗量の上記成分を含む殺生物組成物は、油及びガス産業で非常に有用であり得る。掘削のステップに限定されるものではなく、上記組成物は、固体マトリックスがドリルに注入されている刺激及び破砕段階で使用してもよい。
【００２５】
本発明は、本発明の殺生物組成物を、表面の加工又は処理を施すための塗料、被膜、プラスター、プラスチックに取り込むこと又は産業用装置を殺菌するための混合物に取り込むことを含み、表面の生物膜蓄積又は水性容積中の微生物汚染を防止することを可能とする。
【００２６】
本発明は、ＤＢＮＰＡと、アルコキシシラン由来のキセロゲル、セラミック粉末、酸化ケイ素、酸化チタン及び酸化マグネシウムから選択される成分と、を含む殺生物組成物の、水性容積又は水性表面又は水性界面の殺菌における使用に関する。該使用は、例えば上記組成物を塗料、被膜、プラスター、工業用プラスチック組成物、又は表面の加工若しくは処理を施すための他の組成物に取り込むことを含んでもよい。水性容積又は水性表面又は水性界面は、濾過、掘削等の工業プロセスで使用する装置を含んでもよい。
【００２７】
本発明は、表面の生物膜蓄積又は水性容積中の微生物汚染を防止する方法であって、ｉ）上記表面及び容積を上記の殺生物組成物に接触させること、又はｉｉ）上記殺生物組成物を表面の処理又は加工に使用する混合物に取り込むことを含む方法を提供する。ここで、表面及び容積という語は、主として、工業プロセスで使用する空間及び装置の表面又は容積に関する。
【００２８】
好ましい殺生物組成物の一例は、ＤＢＮＰＡと、ＴＩＰＯ又はＭＴＳがドープされ、場合により結合剤が混合されたアルコキシシランに由来するキセロゲルと、を含む。
【実施例】
【００２９】
以下の実施例は、もっぱら本発明の特定の好ましい実施形態の説明を意図したものであることに留意されたい。これらの実施例は、特許請求の範囲に記載された本発明の範囲を制限するものではない。
【００３０】
以下は、本発明に基づく、殺生物活性を有するキセロゲルを製造する方法の好ましい実施形態である。
【００３１】
実施例１（組成物１）：
ＤＢＮＰＡ（１４．６１ｇ、０．０５９ｍｏｌ）を４５℃でメチルトリメトキシシラン（５２．５１ｇ、０．３８ｍｏｌ）に溶解し、チタン（ＩＶ）イソプロポキシド（２２．２９ｇ、０．０７６ｍｏｌ）と混合して、透明な僅かに着色（やや黄色）した溶液を得た。溶液を脱イオン水（４１．３２ｇ、２．２７ｍｏｌ）と混合することで、低沸点化合物（主にメタノール）の放出を伴う強い発熱反応を直ちに誘発した。混合物（ｐＨ３）を４５〜４７℃で２０分間攪拌してゲルを形成した。ゲル（１２７．３ｇ）を、ロータリーエバポレーターを用いて４５℃の浴及び２００ｍｂａｒで蒸発させた。真空度を段階的に６７ｍｂａｒまで上げて、ＭｅＯＨ及びＩＰＡの除去を促進させた。湿ったキセロゲル（１００．１５ｇ）をオーブン中４５℃で（混合せずに）一晩エージングしてゲルの形成を完了し、最終的にロータリーエバポレーターを用いて４４℃／２４ｍｂａｒで２．５時間乾燥させて白色の粉末（７０．０６ｇ）を得た。粉末を脱イオン水（１５０ｍｌ）と混合し、４０〜４５℃で１時間攪拌した。高温混合物を濾過した。湿ったケーク（７９．２６ｇ）をロータリーエバポレーター中５０℃／１２ｍｂａｒで１時間乾燥させ、加熱オーブン中４５℃で３．５時間乾燥させて、僅かに着色（やや黄色）した固体材料として生成物５７．２０ｇを得た。固体を粉砕して、８％のＤＢＮＰＡに対応する５．３％のＢｒを含有する生成物５４．１５ｇを得た。
【００３２】
実施例２（組成物２ａ、２ｂ、２ｃ）：
ＤＢＮＰＡ（２９．８３ｇ、０．１２１ｍｏｌ）を４５℃でメチルトリメトキシシラン（１００．０ｇ、０．７１９ｍｏｌ）に溶解し、周囲温度まで冷却し、チタン（ＩＶ）イソプロポキシド（４２．２２ｇ、０．１４４ｍｏｌ）と混合して、透明な僅かに着色（やや黄色）した基質溶液を得た。ロータリーエバポレーターに接合した１Ｌフラスコに水（７８．６ｇ、４．３２ｍｏｌ）を投入した。ロータリーエバポレーター浴を３０℃に加熱し、２００ｍｂａｒの真空に調整した。水入りの反応フラスコを浴内に浸し、攪拌した。基質溶液を、真空を用いて水に少量ずつ１時間添加して、白色の分散体を得た。真空を１．５時間で段階的に５０ｍｂａｒまで上げて、揮発性物質（メタノール、２−プロパノール及び最終的に水で合計８５．８ｇ）を促して、凝集粉末状固体として白色の生成物１３３．７ｇを得た。湿った固体（１３１．１３ｇ）を加熱オーブン中４０℃／１０ｍｂａｒで（攪拌せずに）一晩乾燥させて、白色の生成物９３．１５ｇを得た。
【００３３】
得られたもろい白色の固体をすり鉢で容易に粉砕し、３つのふるい（０．３ｍｍ、０．１５ｍｍ、０．０４５ｍｍ）で分別して、粒径が０．１５〜０．３ｍｍの範囲内の画分４１．２８ｇ（１３．１％Ｂｒ、２０％ＤＢＮＰＡ）、粒径が０．０４５ｍｍ〜０．１５ｍｍの範囲内の画分２５．８ｇ（１５．９％Ｂｒ、２４．１％ＤＢＮＰＡ）、及び粒径が０．０４５ｍｍ未満の最も細かい画分８．４ｇ（２６．９％Ｂｒ、４０．７％ＤＢＮＰＡ）を得た。得られたキセロゲルの試料（それぞれ約５ｇ）を脱イオン水と混合し（固体１部（重量）につき１０部）、４０〜４５℃で１時間攪拌した。この高温懸濁液を濾過し、湿ったケークを最終的に４５℃／２ｍｂａｒで乾燥させて、それぞれ５．８４ｇ（組成物２ａ）、５．０ｇ（２ｂ）、４．７４ｇ（２ｃ）の粉末状材料を得た。これらの粉末状材料は、それぞれＢｒ７．３％、８．１％、１３．４％（ＤＢＮＰＡ１１％、１２．３％、２０．３％に対応）を含有していた。
【００３４】
実施例３（組成物３）：
ＭＴＳ（１１０ｇ、ＢＥＴ  ＳＳＡ  ３００ｍ２／ｇ）の微粉末を１％のアルギン酸アンモニウム溶液（ＡＭＡ、１８０ｇ）と混合して三ケイ酸マグネシウム（ＭＴＳ、ＭｇＳｉ３Ｏ７）セラミック粉末スラリーを得た。
【００３５】
ペースト（２６．００ｇ、０．４９ｍｏｌのＭＴＳ）を脱イオン水（１７．３５ｇ、０．９５ｍｏｌ）で希釈し、さらに４０〜４５℃まで加熱して、ｐＨ８〜９の懸濁液を得た。ＭＴＭＯＳ（５０．１ｇ、０．３６ｍｏｌ）中の暖かい（４５℃）僅かに混濁したＤＢＮＰＡ（１２．５５ｇ、０．０５１ｍｏｌ）溶液を、混合物に攪拌しながら一度に添加した。この懸濁液を４０％のＣａＣｌ２ブライン（１．５３ｇ、０．００５５ｍｏｌ）、次いで１０％ＨＣｌ（２．６ｇ）で処理してｐＨを２〜３に調整した。強い発熱反応が始まり、混合物は僅かに着色を呈し、均質な懸濁液に転換した。混合物を４３〜４５℃で２時間攪拌し、ロータリーエバポレーターを用いて、４５℃の浴中、２００ｍｂａｒで蒸発させて、ＭｅＯＨの除去を促した。形成したゲルを、攪拌しながら４０〜４５℃で一晩中エージングして、ゲルの形成を完了させた。得られたキセロゲルを、ロータリーエバポレーターを用いて、４５℃、９２ｍｂａｒで３０分間乾燥させた。真空を段階的に１１ｍｂａｒまで上げて、湿った着色粉末を得た。この固体を脱イオン水（１５０ｍｌ）と混合し、４０〜４５℃で１時間攪拌した。この高温懸濁液を濾過した。湿ったケークを最終的に４５℃／２ｍｂａｒで乾燥させて粉末状材料３６．０７ｇを得た。この粉末状材料をすり鉢で粉砕して、Ｂｒ６．６８％（ＤＢＮＰＡ１０％に対応）を含有するベージュ色の粉末を得た。
【００３６】
実施例４（組成物４）：
三ケイ酸マグネシウム微粉末（８．００ｇ、０．０３６ｍｏｌ、ＢＥＴ  ＳＳＡ  ３００ｍ２／ｇ）を、攪拌しながら、ＭＴＭＯＳ（５０．２５ｇ、０．３６ｍｏｌ）中の暖かい（４５℃）僅かに混濁したＤＢＮＰＡ（１２．６１ｇ、０．０５１ｍｏｌ）溶液に導入した。得られた懸濁液を脱イオン水（３４．３２ｇ、１．８９ｍｏｌ）で処理して、ｐＨが８〜９の三相系を得た。１０％ＨＣｌ（約２ｇ）を添加してｐＨを２に調整した。これにより強い発熱反応が起き始めた。得られた微細懸濁液を、攪拌しながら４０〜４５℃で２時間エージングし、次いで３５分にわたって４５℃／２００ｍｂａｒで初期体積の半分に濃縮してＭｅＯＨの除去を促した。懸濁液を、攪拌しながら４０〜４５℃で一晩エージングして、ゲル形成を完了させた。この着色固体を４５℃／１１ｍｂａｒで３０分にわたって十分に乾燥させ、４０〜４５℃で１．２５時間、脱イオン水（１５０ｍｌ）で処理した。得られた高温懸濁液を濾過した。湿ったケークを最終的に４５℃／２ｍｂａｒで乾燥させて固体材料３７．２４ｇを得た。この固体材料をすり鉢で粉砕して、Ｂｒ８．３％（ＤＢＮＰＡ１２．６％に対応）を含有する淡褐色の粉末を得た。
【００３７】
実施例５（比較）（組成物５）：
ＭｇＳｉ３Ｏ７（５６．４ｇ）の微粉末を０．３％ＡＭＡ溶液（ＡＭＡ、１２０ｇ）と混合して三ケイ酸マグネシウムセラミック粉末スラリーを得た。
【００３８】
湿った生成物（５．１９ｇ）を６０℃の浴中、減圧（１０ｍｂａｒ）下ロータリーエバポレーターを用いて乾燥させて、白色の固体２．８５ｇを得た。この白色の固体をすり鉢中で容易に微粉末に粉砕した。
【００３９】
実施例６（比較）（組成物６）：
アセトニトリル（４４．７６ｇ）中のＤＢＮＰＡ（１５．８４ｇ）及びＭＴＭＯＳ（３３．２４ｇ）の透明な溶液を水（４３．７６ｇ）で処理した。発熱反応の結果、最初の二相系は１分間で透明な溶液（ｐＨ３）に転換した。この混合物を１０％ＨＣｌ（０．１６７ｇ）で処理してｐＨを２．５に調整し、３０℃で一晩攪拌した。この混濁液を減圧（１５０ｍｂａｒ）下、５１℃浴ロータリーエバポレーターで初期体積の半分に濃縮して、粘性固体４６．２３ｇを得た。この混合物を３０℃で１時間、水（５０ｍｌ）で研和した。上澄み液を分離し、残った固体を減圧（５ｍｂａｒ）下、５１℃浴エバポレーターで１．５時間乾燥させて固体を得た。この組成物を粉砕して、Ｂｒ３１．８％（ＤＢＮＰＡ４８．２％に対応）を含有する白色の粉末２６．２２ｇを得た。
【００４０】
実施例７（組成物７）：
アセトニトリル（２６．６６ｇ、０．６４３ｍｏｌ）中のＤＢＮＰＡ（１８．８１ｇ、０．０７６２ｍｏｌ）溶液をＴＥＯＳ（５０．０ｇ、０．２３５ｍｏｌ）及びＴＩＰＯ（１６．５７ｇ、０．０５６５ｍｏｌ）の混合物に添加して、透明で僅かに着色した溶液を得た。この混合物を脱イオン水（４０．０ｇ、２．２ｍｏｌ）で処理した。これにより、多量の白色の固体（ｐＨ５）の沈殿が直ちに誘発された。１０％ＨＣｌ（０．９６ｇ）を添加してｐＨを１．５に調整した。発熱反応が始まり、初期のゲルは攪拌可能な懸濁液に転換した。この混合物を１５〜１８℃で２時間攪拌し、９２ｍｂａｒの４０℃浴エバポレーターで初期体積の２／３に濃縮し、４５〜４７℃で３．５時間（攪拌せずに）エージングして、ゲルの形成を完了させた。このゲルを１５ｍｂａｒの４０℃浴エバポレーターで蒸発・乾燥させて７３．０９ｇの固体を得た。この固体を２０〜２５℃で１時間、脱イオン水（２００ｍｌ）で研和し、濾過した。この湿った材料を最終的に２ｍｂａｒの５１℃浴エバポレーターで乾燥させて、粉末３６．２８ｇを得た。Ｂｒの総含有量は２８．９％（ＤＢＮＰＡは４４％）であった。
【００４１】
実施例８（比較）（組成物８）：
ＴＥＯＳ（５０．５２ｇ）、ＴＩＰＯ（１６．８６ｇ）、アセトニトリル（２９．４０ｇ）、脱イオン水（４０．０ｇ）及び１０％ＨＣｌ（０．９６ｇ）を使用したが、ＤＢＮＰＡをこの反応混合物に添加せずに実施例７を繰り返した。白色の微粉末２９．４５ｇを得た。
【００４２】
実施例９（組成物９）：
ＴＥＯＳ（４９．５９ｇ、０．２３３ｍｏｌ）をアセトニトリル（４２．６０ｇ、１．０３ｍｏｌ）中のＤＢＮＰＡ（１５．１０ｇ、０．０６１ｍｏｌ）溶液に加えた。得られた透明な溶液を、攪拌しながら脱イオン水（４４．５２ｇ、２．４５ｍｏｌ）で処理した。１分後に弱い発熱反応が起こって、ｐＨが３の透明な溶液が得られた。この溶液を、攪拌しながら１０％ＨＣｌ（約０．２ｇ）で処理してｐＨを２．５に調整し、この反応混合物を３０℃で一晩攪拌した。この透明な溶液を３０ｍｂａｒの５１℃浴ロータリーエバポレーター中で濃縮した。非晶質固体（一部は内壁に張り付いている）を脱イオン水（５０ｍｌ）と混合し、３０℃で１．２５時間攪拌した。上澄み液をデカントし残留物を５１℃／５ｍｂａｒで乾燥させて、白色の固体３７．１２ｇを得た。この白色の固体をすり鉢で容易に白色の粉末に粉砕した。総Ｂｒは２４．３％（ＤＢＮＰＡ３６．８％に対応）であった。 
【００４３】
実施例１０（比較）（組成物１０）：
アセトニトリル（１４ｍｌ）中の透明なＤＢＮＰＡ（３．１３ｇ）溶液をアセトニトリル（８ｍｌ）中のＭｇＯ（１５．７０ｇ)微粉末懸濁液と混合した。混合物を１時間攪拌し、室温で７日間エージングし、濾過した。湿ったケーク（２４．５２ｇ）を、ロータリーエバポレーターを用いて５０℃／５ｍｂａｒで乾燥させて、７．５％のＢｒを含有する粉末１７．１８ｇを得た。
【００４４】
この粉末を室温で１時間、水（５１ｇ）で研和し、濾過し、６０℃／１０ｍｂａｒで乾燥させて、０．８％未満のＢｒを含有する粉末状材料５．３ｇを得た。
【００４５】
実施例１１（比較）（組成物１１）：
非晶質シリカゲルの微粉末（１７．８ｇ）、ＤＢＮＰＡ（３．６ｇ）及びアセトニトリル（５４ｍｌ）を用いて実施例１０の手順を繰り返した。７．６％のＢｒを含有する初期含浸物（８．０ｇ）は、水（８０ｇ）で研和した後、すべての殺生物剤を実質的に喪失した（残留Ｂｒは０．８％未満）。
【００４６】
実施例１２（比較）（組成物１２）：
アセトニトリル（１１ｍｌ）中のＤＢＮＰＡ（１．１１２１ｇ）溶液と混合した三ケイ酸マグネシウムセラミック粉末スラリー５．５２ｇを用いて実施例５を繰り返した。この懸濁液を室温で７日間エージングしてゲルを得た。ゲル（１３．８３ｇ）を減圧（４００ｍｂａｒ）下、６０℃浴ロータリーエバポレーターで乾燥させて、１０％のＢｒを含有する白色の粉末６．３６ｇを得た。
【００４７】
この粉末を２０〜２５℃の水（６０ｇ）で１時間研和した後、濾過し、６０℃／９０ｍｂａｒのロータリーエバポレーターを用いて乾燥させて、０．８％のＢｒを含有する白色の粉末５．０５ｇを得た。
【００４８】
実施例１３（比較）（組成物１３）：
ＤＢＮＰＡ（２．７３ｇ）、ＴＩＰＯ（２０．０ｇ）、アセトニトリル（８．２５ｇ）及び水（３．０ｇ）を用いて実施例７を繰り返した。この懸濁液を一晩２０〜２５℃で貯蔵し、減圧下６０℃浴ロータリーエバポレーターで乾燥させて、１６．１％のＢｒを含有する白色の粉末９．６４ｇを得た。
【００４９】
この粉末を２０〜２５℃の水（５１ｇ）で１時間研和した後、濾過し、６０℃／９０ｍｂａｒのロータリーエバポレーターを用いて乾燥させて、１．６５％のＢｒを含有する白色の粉末５．３８ｇを得た。
【００５０】
バイオ試験データ：
調製した材料の試料を攪拌しながら、高温寒天（約４５℃）中に分散させた。寒天中のＤＢＮＰＡの量は１０００又は３００ｐｐｍであった。この高温懸濁液をペトリ皿に注ぎ、冷却して、試験材料を含有する固体の寒天ゲルを得た。固体の寒天の中心部（内径１ｃｍ）をカビＡ．ニガー（Ａ．ｎｉｇｅｒ）を含有する同じサイズの寒天で代替した。皿を２８日間インキュベートして、３日後、７日後、１４日後、２１日後及び２８日後の真菌の成長輪の直径を測定した。純粋なＤＢＮＰＡ及び市販の殺生物剤（ＯＴＷ）を標準として使用した。精度をより確かなものにするために、すべての結果は二度試験された。
【００５１】
データを表１に示す。一般的略称は以下の通りである。
ＴＥＯＳ：テトラエトキシシラン
ＭＴＭＯＳ：メチルトリメトキシシラン
ＴＩＰＯ：テトライソプロポキシシラン
ＭｅＣＮ：アセトニトリル
ＡＭＡ：アルギン酸アンモニウム
ＭＴＳ：三ケイ酸マグネシウム
ＯＴＷ：Ｎ−オクチルイソチアゾリノン
【００５２】
【表１−１】
2013509398.tif 000002
【表１−２】
2013509398.tif 000003
【００５３】
表１のデータは、３００ｐｐｍのＤＢＮＰＡ濃度における相乗的組成物１、相乗的組成物２ａ、相乗的組成物３及び相乗的組成物４の強い抗真菌活性を、４週間を超える期間にわたり示している。この活性はＯＴＷの活性に匹敵している。この濃度の未希釈ＤＢＮＰＡは３日間で活性を喪失する。未希釈のＤＢＮＰＡは、濃度が１０００ｐｐｍを超える場合のみ活性を示す。単独の相乗剤（例えばＭＴＳ（組成物５））はＤＢＮＰＡと同じ濃度を導入したが、活性化していない。相乗剤なしの組合せ（例えば、ＤＢＮＰＡ＋ＭＴＭＯＳ、組合せ６）、又はＭＴＭＯＳの代わりにＴＥＯＳとの組合せ（例えば、ＤＢＮＰＡ＋ＴＥＯＳ＋ＴＩＰＯ、組成物８、又はＤＢＮＰＡ＋ＴＥＯＳ、組合せ８）は、１０００ｐｐｍの濃度では、未希釈のＤＢＮＰＡと同じレベルの活性を示している。
【００５４】
組成物２ａ、組成物２ｂ及び組成物２ｃのデータを比較することにより、粒径が抗真菌活性に顕著な影響を与えることが分かる。
【００５５】
ＭＴＭＯＳの加水分解により得られるキセロゲルを含有しない組成物は、ＤＢＮＰＡを保持することができない。このような組成物（例えば、ＤＢＮＰＡ＋ＭｇＯ、組成物１０、ＤＢＮＰＡ＋ＭＴＳ、組成物１２、ＤＢＮＰＡ＋ＴＩＰＯ、組成物１３）は、水での洗浄段階で殺生物剤を喪失する。
【００５６】
浸出データ：
放出速度を決定するために、組成物を室温で１時間、脱イオン水（液体／固体の比は約１０（重量／重量））で研和し、濾過した。湿った組成物の一部（約１〜１．５ｇ）を取り出し、５０℃／２ｍｂａｒで乾燥させ、総Ｂｒを分析した。残留した湿ったマトリックスを脱イオン水と混合し、およそ同じＬ／Ｓの比を維持（ただし、マトリックスの重量の減少は考慮）して、この手順を繰り返した。合計５回の研和を実施した。図１にデータを示す。
【００５７】
データは、ＤＢＮＰＡがドープされた組成物は、段階的に殺生物剤を脱イオン水に放出することを示している。放出速度は、主として、使用されるアルコキシシランに依存している。ＭＴＭＯＳから得られる組成物は、ＴＥＯＳから調製される組成物よりもゆっくりと殺生物剤を放出する。
【００５８】
しかしながら、これらの組成物は、脱イオン水で５回洗浄した後でも生物活性を保持する。このような挙動を示すデータが組成物１３について表１にまとめられている。
【図１】
2013509398.tif 000004
【国際調査報告】
2013509398.tif 000005