(57)【要約】  本発明は、オキサジアゾール化合物であって、立体異性体および互変異性体の全ての形態の化合物、および全ての割合のこれらの混合物、ならびに、医薬的に許容しうる塩、医薬的に許容しうる溶媒和物、医薬的に許容しうるプロドラグおよび医薬的に許容しうる多形体に関する。また、本発明は、該オキサジアゾール化合物を製造する方法およびこれを含む医薬組成物にも関する。前記化合物およびこれらの医薬組成物は、癌、特に慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）の治療に有用である。さらに、本発明は、治療的有効量の前記化合物またはそれらの医薬組成物を、治療を必要とする哺乳類に投与することによる癌の治療方法も提供する。
2013520490.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式１
【化１】
2013520490.tif 000079
の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容しうる塩、医薬的に許容しうる溶媒和物もしくは医薬的に許容しうる多形体。
（式中、
Ｒ１は、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシまたはアリールオキシから選択され；
Ｒ２は、ヒドロキシ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシ、アリールオキシ、ＮＨ−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、ＮＨ−ＳＯ２−アリールおよびＮＲａＲｂから選択され；ここで、ＲａおよびＲｂは、水素、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、アラルキル、アリールまたはヘテロシクリルから独立して選択され；
Ｒ３は、水素、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキル、アラルキル、アリールまたはヘテロシクリルから選択され；および
ｎは、０〜３の整数であり；
ここで、
（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルは、非置換、またはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシ、非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換ヘテロシクリル、ＣＯＯＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、ＳＲａ、ＮＲａＲｂおよびＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂから選択される１個以上の基で置換され；
（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシのアルキルは、非置換、またはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換ヘテロシクリル、ＣＯＯＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、ＳＲａ、ＮＲａＲｂおよびＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂから選択される１個以上の基で置換され；
（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキルは、非置換、またはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、非置換もしくは置換（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシ、非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換ヘテロシクリル、ＣＯＯＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、ＳＲａ、ＮＲａＲｂおよびＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂから選択される１個以上の基で置換され；
アリールは、非置換、またはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、（Ｃ２−Ｃ１２）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ１２）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシ、非置換もしくは置換ヘテロシクリル、ＣＯＯＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、ＳＲａ、ＮＲａＲｂおよびＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂから選択される１個以上の基で置換され；
アリールオキシのアリールは、非置換、またはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、非置換もしくは置換（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、（Ｃ２−Ｃ１２）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ１２）アルキニル、非置換もしくは置換ヘテロシクリル、ＣＯＯＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、ＳＲａ、ＮＲａＲｂおよびＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂから選択される１個以上の基で置換され；
アラルキルのアリールは、非置換、またはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、非置換もしくは置換（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、（Ｃ２−Ｃ１２）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ１２）アルキニルおよび非置換もしくは置換ヘテロシクリルから選択される１個以上の基で置換され；
ヘテロシクリルは、非置換、またはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、非置換もしくは置換（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシ、非置換もしくは置換アラルキル、非置換もしくは置換アリール、ＣＯＯＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、ＳＲａ、ＮＲａＲｂ、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル−ＮＲａＲｂおよびＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂから選択される１個以上の基で置換され；および
ＲａおよびＲｂは、水素、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、アラルキル、アリールまたはヘテロシクリルから独立して選択される。）
【請求項２】
Ｒ１は、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシまたはアリールオキシから選択され；
Ｒ２は、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシまたはアリールオキシから選択され；
Ｒ３は、水素、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキル、アラルキル、アリールまたはヘテロシクリルから選択され；および
ｎは、０〜３の整数であり；
ここで、
（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルは、非置換、またはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、非置換もしくは置換アリールおよび非置換もしくは置換ヘテロシクリルから選択される１個以上の基で置換され；
（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシのアルキルは、非置換、またはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、非置換もしくは置換アリールおよび非置換もしくは置換ヘテロシクリルから選択される１個以上の基で置換され；
（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキルは、非置換、またはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、非置換もしくは置換（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、非置換もしくは置換アリールおよび非置換もしくは置換ヘテロシクリルから選択される１個以上の基で置換され；
アリールは、非置換、またはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、非置換もしくは置換（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、非置換もしくは置換（Ｃ２−Ｃ１２）アルケニル、非置換もしくは置換（Ｃ２−Ｃ１２）アルキニルおよび非置換もしくは置換ヘテロシクリルから選択される１個以上の基で置換され；
アリールオキシのアリールは、非置換、またはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、非置換もしくは置換（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、非置換もしくは置換（Ｃ２−Ｃ１２）アルケニル、非置換もしくは置換（Ｃ２−Ｃ１２）アルキニルおよび非置換もしくは置換ヘテロシクリルから選択される１個以上の基で置換され；
アラルキルのアリールは、非置換、またはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、非置換もしくは置換（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、非置換もしくは置換（Ｃ２−Ｃ１２）アルケニル、非置換もしくは置換（Ｃ２−Ｃ１２）アルキニルおよび非置換もしくは置換ヘテロシクリルから選択される１個以上の基で置換され；
ヘテロシクリルは、非置換、またはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、非置換もしくは置換（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシ、非置換もしくは置換アラルキル、非置換もしくは置換アリール、ＣＯＯＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＲｂおよび（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル−ＮＲａＲｂから選択される１個以上の基で置換され；および
ＲａおよびＲｂは、水素、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、アラルキル、アリールまたはヘテロシクリルから独立して選択される
請求項１に記載の式１の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容しうる塩、医薬的に許容しうる溶媒和物もしくは医薬的に許容しうる多形体。
【請求項３】
Ｒ１は、ヒドロキシまたは（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシであり；
Ｒ２は、ヒドロキシまたは（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシであり；
Ｒ３は、水素または（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルであり；および
ｎは、０または１であり；
ここで、
（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルは、非置換、またはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、非置換もしくは置換アリールおよび非置換もしくは置換ヘテロシクリルから選択される１個以上の基で置換され；
（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシのアルキルは、非置換、またはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、非置換もしくは置換アリールおよび非置換もしくは置換ヘテロシクリルから選択される１個以上の基で置換され；
アリールは、非置換、またはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、非置換もしくは置換（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルおよび非置換もしくは置換ヘテロシクリルから選択される１個以上の基で置換され；
ヘテロシクリルは、非置換、またはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、非置換もしくは置換（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、非置換もしくは置換アラルキル、非置換もしくは置換アリール、ＣＯＯＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＲｂおよび（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル−ＮＲａＲｂから選択される１個以上の基で置換され；および
ＲａおよびＲｂは、水素、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、アラルキル、アリールまたはヘテロシクリルから独立して選択される
請求項１または請求項２に記載の式１の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容しうる塩、医薬的に許容しうる溶媒和物もしくは医薬的に許容しうる多形体。
【請求項４】
Ｒ１は、ヒドロキシまたは非置換（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシであり；
Ｒ２は、ヒドロキシまたは非置換（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシであり；
Ｒ３は、水素または非置換（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルであり；および
ｎは、０または１である
請求項１〜３のいずれか１項に記載の式１の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容しうる塩、医薬的に許容しうる溶媒和物または医薬的に許容しうる多形体。
【請求項５】
Ｒ１は、ヒドロキシまたは（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシであり；
Ｒ２は、ヒドロキシまたは（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシであり；
Ｒ３は、（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキルであり；および
ｎは０または１であり；
ここで、
（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシのアルキルは、非置換、またはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、非置換もしくは置換アリールおよび非置換もしくは置換ヘテロシクリルから選択される１個以上の基で置換され；
（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキルは、非置換、またはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、非置換もしくは置換（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、非置換もしくは置換アリールおよび非置換もしくは置換ヘテロシクリルから選択される１個以上の基で置換され；
アリールは、非置換、またはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、非置換もしくは置換（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルおよび非置換もしくは置換ヘテロシクリルから選択される１個以上の基で置換され；
アラルキルのアリールは、非置換、またはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、非置換もしくは置換（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、非置換もしくは置換（Ｃ２−Ｃ１２）アルケニル、非置換もしくは置換（Ｃ２−Ｃ１２）アルキニルおよび非置換もしくは置換ヘテロシクリルから選択される１個以上の基で置換され；
ヘテロシクリルは、非置換、またはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、非置換もしくは置換（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、非置換もしくは置換アラルキル、非置換もしくは置換アリール、ＣＯＯＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＲｂおよび（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル−ＮＲａＲｂから選択される１個以上の基で置換され；および
ＲａおよびＲｂは、水素、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、アラルキル、アリールまたはヘテロシクリルから独立して選択される
請求項１または請求項２に記載の式１の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容しうる塩、医薬的に許容しうる溶媒和物もしくは医薬的に許容しうる多形体。
【請求項６】
Ｒ１は、ヒドロキシまたは非置換（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシであり；
Ｒ２は、ヒドロキシまたは非置換（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシであり；
Ｒ３は、非置換（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキルであり；および
ｎは、０または１である
請求項１、２および５のいずれか１項に記載の式１の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容しうる塩、医薬的に許容しうる溶媒和物もしくは医薬的に許容しうる多形体。
【請求項７】
Ｒ１は、ヒドロキシまたは（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシであり；
Ｒ２は、ヒドロキシまたは（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシであり；
Ｒ３は、アリールであり；および
ｎは、０または１であり；
ここで、
（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルは、非置換、またはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、非置換もしくは置換アリールおよび非置換もしくは置換ヘテロシクリルから選択される１個以上の基で置換され；
（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシのアルキルは、非置換、またはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、非置換もしくは置換アリールおよび非置換もしくは置換ヘテロシクリルから選択される１個以上の基で置換され；
アリールは、非置換、またはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、非置換もしくは置換（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルおよび非置換もしくは置換ヘテロシクリルから選択される１個以上の基で置換され；
アラルキルのアリールは、非置換、またはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、非置換もしくは置換（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、非置換もしくは置換（Ｃ２−Ｃ１２）アルケニル、非置換もしくは置換（Ｃ２−Ｃ１２）アルキニルおよび非置換もしくは置換ヘテロシクリルから選択される１個以上の基で置換され；
ヘテロシクリルは、非置換、またはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、非置換もしくは置換（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、非置換もしくは置換アラルキル、非置換もしくは置換アリール、ＣＯＯＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＲｂおよび（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル−ＮＲａＲｂから選択される１個以上の基で置換され；および
ＲａおよびＲｂは、水素、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、アラルキル、アリールまたはヘテロシクリルから独立して選択される
請求項１または請求項２に記載の式１の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容しうる塩、医薬的に許容しうる溶媒和物もしくは医薬的に許容しうる多形体。
【請求項８】
Ｒ１は、ヒドロキシまたは非置換（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシであり；
Ｒ２は、ヒドロキシまたは非置換（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシであり；
Ｒ３は、フェニルであり；および
ｎは１である
請求項１、２および７のいずれか１項に記載の式１の化合物、または立体異性体、互変異性体、医薬的に許容しうる塩、医薬的に許容しうる溶媒和物もしくは医薬的に許容しうる多形体。
【請求項９】
Ｒ１は、ヒドロキシまたは（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシであり；
Ｒ２は、ヒドロキシまたは（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシであり；
Ｒ３は、ヘテロシクリルであり；および
ｎは、０または１であり；
ここで、
（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルは、非置換またはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、非置換または置換アリールおよび非置換または置換ヘテロシクリルから選択される１個以上の基で置換され；
（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシのアルキルは、非置換、またはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、非置換もしくは置換アリールおよび非置換もしくは置換ヘテロシクリルから選択される１個以上の基で置換され；
アリールは、非置換、またはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、非置換もしくは置換（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルおよび非置換もしくは置換ヘテロシクリルから選択される１個以上の基で置換され；
アラルキルのアリールは、非置換、またはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、非置換もしくは置換（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、非置換もしくは置換（Ｃ２−Ｃ１２）アルケニル、非置換もしくは置換（Ｃ２−Ｃ１２）アルキニルおよび非置換もしくは置換ヘテロシクリルから選択される１個以上の基で置換され；
ヘテロシクリルは、非置換、またはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、非置換もしくは置換（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、非置換もしくは置換アラルキル、非置換もしくは置換アリール、ＣＯＯＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＲｂおよび（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル−ＮＲａＲｂから選択される１個以上の基で置換され；および
ＲａおよびＲｂは、水素、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、アラルキル、アリールまたはヘテロシクリルから独立して選択される
請求項１または請求項２に記載の式１の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容しうる塩、医薬的に許容しうる溶媒和物もしくは医薬的に許容しうる多形体。
【請求項１０】
Ｒ１は、ヒドロキシまたは非置換（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシであり；
Ｒ２は、ヒドロキシまたは非置換（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシであり；
Ｒ３は、ヘテロシクリルであり；および
ｎは１であり；
ここで、
ヘテロシクリルは、非置換、またはハロゲン、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、非置換もしくは置換アラルキル、ＣＯＯＲａ、ＮＲａＲｂおよび（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル−ＮＲａＲｂから選択される１個以上の基で置換され；および
ＲａおよびＲｂは、水素、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、アラルキル、アリールまたはヘテロシクリルから独立して選択される
請求項１、２および９のいずれか１項に記載の式１の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容しうる塩、医薬的に許容しうる溶媒和物もしくは医薬的に許容しうる多形体。
【請求項１１】
Ｒ１は、ヒドロキシまたは非置換（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシであり；
Ｒ２は、ヒドロキシまたは非置換（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシであり；
Ｒ３は、ピペリジンまたはピリジン；および
ｎは、０または１であり；
ここで、
ピペリジンは、非置換、またはハロゲン、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、非置換もしくは置換アラルキル、ＣＯＯＲａ、ＮＲａＲｂおよび（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル−ＮＲａＲｂから選択される１個以上の基で置換され；および
ＲａおよびＲｂは、水素、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、アラルキル、アリールおよびヘテロシクリルから独立して選択される
請求項１、２、９および１０のいずれか１項に記載の式１の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容しうる塩、医薬的に許容しうる溶媒和物もしくは医薬的に許容しうる多形体。
【請求項１２】
Ｒ１は、ヒドロキシまたは（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシであり；
Ｒ２は、ニトロ、ＮＨ−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、ＮＨ−ＳＯ２−アリールまたはＮＲａＲｂから選択され；ここで、ＲａおよびＲｂは、水素、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、アラルキル、アリールまたはヘテロシクリルから独立して選択され；
Ｒ３は、水素、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキル、アラルキル、アリールまたはヘテロシクリルから選択され；および
ｎは、０〜３の整数であり；
ここで、
（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルは、非置換、またはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、非置換もしくは置換アリールおよび非置換もしくは置換ヘテロシクリルから選択される１個以上の基で置換され；
（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシのアルキルは、非置換、またはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、非置換もしくは置換アリールおよび非置換もしくは置換ヘテロシクリルから選択される１個以上の基で置換され；
（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキルは、非置換、またはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、非置換もしくは置換（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシ、非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換ヘテロシクリル、ＣＯＯＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、ＳＲａ、ＮＲａＲｂおよびＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂから選択される１個以上の基で置換され；
アリールは、非置換、またはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、非置換もしくは置換（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルおよび非置換もしくは置換ヘテロシクリルから選択される１個以上の基で置換され；
アラルキルのアリールは、非置換、またはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、非置換もしくは置換（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、非置換もしくは置換（Ｃ２−Ｃ１２）アルケニル、非置換もしくは置換（Ｃ２−Ｃ１２）アルキニルおよび非置換もしくは置換ヘテロシクリルから選択される１個以上の基で置換され；
ヘテロシクリルは、非置換、またはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、非置換もしくは置換（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、非置換もしくは置換アラルキル、非置換もしくは置換アリール、ＣＯＯＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＲｂおよび（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル−ＮＲａＲｂから選択される１個以上の基で置換され；および
ＲａおよびＲｂは、水素、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、アラルキル、アリールまたはヘテロシクリルから独立して選択される
請求項１に記載の式１の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容しうる塩、医薬的に許容しうる溶媒和物もしくは医薬的に許容しうる多形体。
【請求項１３】
Ｒ１は、ヒドロキシまたは非置換（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシであり；
Ｒ２は、ニトロ、ＮＨ−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、ＮＨ−ＳＯ２−アリールまたはＮＲａＲｂから選択され；ここで、ＲａおよびＲｂは、水素、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、アラルキル、アリールまたはヘテロシクリルから独立して選択され；
Ｒ３は、水素または非置換（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルであり；および
ｎは、０または１である
請求項１または請求項１２に記載の式１の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容しうる塩、医薬的に許容しうる溶媒和物もしくは医薬的に許容しうる多形体。
【請求項１４】
４−［２−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ビニル］−ベンゼン−１，２−ジオール；
５−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ビニル］−３−エチル−［１，２，４］オキサジアゾール；
４−［２−（３−エチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ビニル］−ベンゼン−１，２−ジオール；
５−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ビニル］−３−プロピル−［１，２，４］オキサジアゾール；
４−［２−（３−プロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ビニル］−ベンゼン−１，２−ジオール；
３−ベンジル−５−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ビニル］−［１，２，４］オキサジアゾール；
４−［２−（３−ベンジル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ビニル］−ベンゼン−１，２−ジオール；
５−［２−（４−メトキシ−３−ニトロ−フェニル）−ビニル］−３−プロピル−［１，２，４］オキサジアゾール；
２−メトキシ−５−［２−（３−プロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ビニル］−フェニルアミン；
Ｎ−｛２−メトキシ−５−［２−（３−プロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ビニル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛２−ヒドロキシ−５−［２−（３−プロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ビニル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド；
２−ニトロ−４−［２−（５−プロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ビニル］−フェノール；
３−［２−（４−メトキシ−３−ニトロ−フェニル）−ビニル］−５−プロピル−［１，２，４］オキサジアゾール；
２−アミノ−４−［２−（５−プロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ビニル］−フェノール；
４−｛５−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ビニル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−｛５−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ビニル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル｝−ピペリジン；
４−［２−（３−ピペリジン−４−イルメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ビニル］−ベンゼン−１，２−ジオール；
４−｛５−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ビニル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル｝−１−イソプロピル−ピペリジン；
４−｛２−［３−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−ビニル｝−ベンゼン−１，２−ジオール；
［２−（４−｛５−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ビニル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル｝−ピペリジン−１−イル）−エチル］−ジメチル−アミン；
４−（２−｛３−［１−（２−ジメチルアミノ−エチル）−ピペリジン−４−イルメチル］−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル｝−ビニル）−ベンゼン−１，２−ジオール；
１−ベンジル−４−｛５−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ビニル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル｝−ピペリジン；
４−｛２−［３−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イルメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−ビニル｝−ベンゼン−１，２−ジオール；
５−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ビニル］−３−ノニル−［１，２，４］オキサジアゾール；
４−［２−（３−ノニル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ビニル］−ベンゼン−１，２−ジオール；
３−シクロプロピル−５−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ビニル］−［１，２，４］オキサジアゾール；
４−［２−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ビニル］−ベンゼン−１，２−ジオール；
５−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ビニル］−３−ペンチル−［１，２，４］オキサジアゾール；
４−［２−（３−ペンチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ビニル］−ベンゼン−１，２−ジオール；
５−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ビニル］−３−ヘキシル−［１，２，４］オキサジアゾール；
４−［２−（３−ヘキシル−［１，２，４］オキサジゾール−ビニル］−ベンジルジオール；
３−シクロヘキシルメチル−５−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ビニル］−［１，２，４］オキサジアゾール；
４−［２−（３−シクロヘキシルメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ビニル］−ベンゼン−１，２−ジオール；
５−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ビニル］−３−オクチル−［１，２，４］オキサジアゾール；
４−［２−（３−オクチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ビニル］−ベンゼン−１，２−ジオール；
５−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ビニル］−３−ヘプチル−［１，２，４］オキサジアゾール；
４−［２−（３−ヘプチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ビニル］−ベンゼン−１，２−ジオール；
３−｛５−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ビニル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ピリジン；
４−［２−（３−ピリジン−３−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ビニル］−ベンゼン−１，２−ジオール；
３−シクロヘプチル−５−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ビニル］−［１，２，４］オキサジアゾール；
４−［２−（３−シクロヘプチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ビニル］−ベンゼン−１，２−ジオール；
３−シクロヘキシル−５−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ビニル］−［１，２，４］オキサジアゾール；
４−［２−（３−シクロヘキシル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ビニル］−ベンゼン−１，２−ジオールである
請求項１〜１３のいずれか１項に記載の式１の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容しうる塩、医薬的に許容しうる溶媒和物もしくは医薬的に許容しうる多形体。
【請求項１５】
４−［２−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ビニル］−ベンゼン−１，２−ジオール；
４−［２−（３−エチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ビニル］−ベンゼン−１，２−ジオール；
４−［２−（３−プロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ビニル］−ベンゼン−１，２−ジオール；
４−［２−（３−ベンジル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ビニル］−ベンゼン−１，２−ジオール；
Ｎ−｛２−ヒドロキシ−５−［２−（３−プロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ビニル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド；
２−ニトロ−４−［２−（５−プロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ビニル］−フェノール；
２−アミノ−４−［２−（５−プロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ビニル］−フェノール；
４−［２−（３−ピペリジン−４−イルメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ビニル］−ベンゼン−１，２−ジオール；
４−｛２−［３−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−ビニル｝−ベンゼン−１，２−ジオール；
４−（２−｛３−［１−（２−ジメチルアミノ−エチル）−ピペリジン−４−イルメチル］−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル｝−ビニル）−ベンゼン−１，２−ジオール；
４−｛２−［３−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イルメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−ビニル｝−ベンゼン−１，２−ジオール；
４−［２−（３−ノニル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ビニル］−ベンゼン−１，２−ジオール；
４−［２−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ビニル］−ベンゼン−１，２−ジオール；
４−［２−（３−ペンチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ビニル］−ベンゼン−１，２−ジオール；
４−［２−（３−ヘキシル−［１，２，４］オキサジゾール−ビニル］−ベンジルジオール；
４−［２−（３−シクロヘキシルメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ビニル］−ベンゼン−１，２−ジオール；
４−［２−（３−オクチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ビニル］−ベンゼン−１，２−ジオール；
４−［２−（３−ヘプチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ビニル］−ベンゼン−１，２−ジオール；
４−［２−（３−ピリジン−３−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ビニル］−ベンゼン−１，２−ジオール；
４−［２−（３−シクロヘプチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ビニル］−ベンゼン−１，２−ジオール；
４−［２−（３−シクロヘキシル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ビニル］−ベンゼン−１，２−ジオールである
請求項１〜１４のいずれか１項に記載の式１の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容しうる塩、医薬的に許容しうる溶媒和物もしくは医薬的に許容しうる多形体。
【請求項１６】
式１
【化２】
2013520490.tif 000080
（式中、
Ｒ１は、ヒドロキシまたは（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシであり；
Ｒ２は、ヒドロキシまたは（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシであり；
Ｒ３は、水素、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキル、アラルキル、アリールまたはヘテロシクリルから選択され；および
ｎは、０〜３の整数である）の化合物を製造する方法であって、
ステップ１）３，４−（ジアルコキシ）ケイ皮酸（式３の化合物）を、室温（２０℃〜３５℃）で、トルエン、ＤＭＦおよびＴＨＦから選択される溶剤中、１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）で活性化させ、対応する活性化された形態の式３：
【化３】
2013520490.tif 000081
（式中、Ｒ１およびＲ２は（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシである）の化合物を得ることと、
ステップ２）活性化された式３の化合物（ステップ１で得られた）を、式４の化合物；
【化４】
2013520490.tif 000082
（式中、ｎおよびＲ３は、式１で定義した通りである）と反応させ、式５：
【化５】
2013520490.tif 000083
（式中、Ｒ１およびＲ２は、（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシであり；ｎおよびＲ３は、式１に定義した通りである）の化合物を得ることと、
ステップ３）式５の化合物（ステップ２で得られた）を、５０℃〜１２０℃で、６〜１２時間、トルエン、ＤＭＦおよびＴＨＦから選択された溶剤中でＣＤＩを用いる処理によって脱水し、式６：
【化６】
2013520490.tif 000084
（式中、Ｒ１およびＲ２は、（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシであり；ｎおよびＲ３は、式１で定義する通りである）の化合物を得ることと、
ステップ４）式６の化合物（ステップ３で得られた）を、溶剤としてのジクロロメタン中で、三臭化ホウ素、無水ＡｌＣｌ３／ＤＭＳまたは無水ＡｌＣｌ３／ＥｔＳＨから選択される脱アルキル化剤を用い、脱アルキル化剤として三臭化ホウ素を使用する場合は−７８℃〜０℃の温度範囲で、脱アルキル化剤として無水ＡｌＣｌ３／ＤＭＳまたは無水ＡｌＣｌ３／ＥｔＳＨを使用する場合は０℃〜３０℃の温度範囲で処理して、式１（式中、Ｒ１＝Ｒ２＝ＯＨである）の化合物を得ることと、
ステップ５）場合によっては、式１の化合物をそれに対応する塩に変換すること
とを含む方法。
【請求項１７】
式１の化合物：
【化７】
2013520490.tif 000085
（式中、
Ｒ１は、ヒドロキシであり；
Ｒ２は、ヒドロキシであり；
Ｒ３は、水素、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキル、アラルキル、アリールおよびヘテロシクリルから選択され；および
ｎは、０〜３の整数である）
を製造する方法であって、
ステップ１）３，４−ジヒドロキシケイ皮酸を、ＴＨＦおよびメタノールから選択される溶剤中、室温（２０℃〜３５℃）で、４０〜１００時間にわたって、ＤＭＦ中のイミダゾールおよびｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（ＴＢＤＭＳＣｌ）で保護し、式９：
【化８】
2013520490.tif 000086
（式中、Ｌは、ｔ−ブチルジメチルシリルオキシである）の化合物を得ることと、
ステップ２）式９の化合物（ステップ１で得られた）を、２０℃〜３５℃の範囲の温度で、オキサリルクロリドおよび触媒量のＤＭＦを用いて処理し、式１０：
【化９】
2013520490.tif 000087
（式中、Ｌは、ｔ−ブチルジメチルシリルオキシである）を得ることと、
ステップ３）式１０の化合物（ステップ２で得られた）を、キシレンおよびトルエンから選択された溶剤中、塩基としてピリジンの存在下、１２０℃〜１４０℃で、化合物４：
【化１０】
2013520490.tif 000088
（式中、ｎおよびＲ３は、式１で定義された通りである）を用いて処理し、式１１の化合物：
【化１１】
2013520490.tif 000089
（式中、Ｌは、ｔ−ブチルジメチルシリルオキシであり；ｎおよびＲ３は、式１で定義された通りである）を得ることと、
ステップ４）２０℃〜３５℃の範囲の温度で、１．０ＭのＴＢＡＦのＴＨＦ溶液を用い、式１１の化合物（ステップ３で得られた）を脱シリル化し、式１の化合物を得ることと；
ステップ５）場合によっては、式１の化合物をそれに対応する塩に変換することと
を含む方法。
【請求項１８】
式１：
【化１２】
2013520490.tif 000090
（式中、
Ｒ１は、ヒドロキシであり；
Ｒ２は、ヒドロキシであり；
Ｒ３は、水素、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキル、アラルキル、アリールまたはヘテロシクリルから選択され；および
ｎは、０〜３の整数である）の化合物を製造する方法であって、
ステップ１）オキサリルクロリドとメタノールとを２０℃〜３５℃の範囲の温度で反応させることにより、コーヒー酸を、それに対応する式１２：
【化１３】
2013520490.tif 000091
（式中、Ｒ１＝Ｒ２＝ＯＨであり；Ｘはメチルである）のメチルエステルに変換することと、
ステップ２）式１２の化合物（ステップ１で得られた）を、ＴＨＦおよびメタノールから選択される溶剤中、（２０℃〜３５℃）で、イミダゾールおよびＴＢＤＭＳＣｌを用いて処理し、式１３：
【化１４】
2013520490.tif 000092
（式中、Ｌは、ｔ−ブチルジメチルシリルオキシであり、およびＸはメチルである）を得ることと、
ステップ３）式１３の化合物（ステップ２で得られた）を、ＴＨＦ中、水素化ナトリウムの存在下、４０℃〜８０℃で、６〜８時間、式４：
【化１５】
2013520490.tif 000093
（式中、ｎおよびＲ３は、式１で定義された通りである）の化合物を用いて処理し、式１の化合物を得ることと、
ステップ４）場合によっては、式１の化合物をそれに対応する塩に変換することと
を含む方法。
【請求項１９】
式１：
【化１６】
2013520490.tif 000094
（式中、
Ｒ１は、ヒドロキシまたは（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシであり；
Ｒ２は、ニトロ、アミノ、ＮＨＳＯ２−アルキルまたはＮＨＳＯ２−アリールから選択され；
Ｒ３は、水素、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキル、アラルキル、アリールまたはヘテロシクリルから選択され；および
ｎは、０〜３の整数である）を製造する方法であって、
ステップ１）２５℃〜３０℃の範囲の温度で、硝酸アンモニウムおよびトリフルオロ酢酸無水物（ＴＦＡＡ）の混合物、またはＨＮＯ３およびＨ２ＳＯ４の混合物から選択される適切なニトロ化剤を用いて、４−アルコキシベンズアルデヒドをニトロ化し、式１５：
【化１７】
2013520490.tif 000095
（式中、Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシであり、Ｒ２はニトロである）の化合物を得ることと、
ステップ２）式１５の化合物（ステップ１で得られた）を、マロン酸とのクネーフェナーゲル縮合に供し、式１６：
【化１８】
2013520490.tif 000096
（式中、Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシであり、Ｒ２はニトロである）の化合物を得ることと、
ステップ３）式１６の化合物を、ＤＭＦおよびＴＨＦから選択された溶剤中、室温（２０℃〜３５℃）で、４０分、１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）または１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）で活性化することと、
ステップ４）活性化された化合物１６（ステップ３で得られた）を、式４：
【化１９】
2013520490.tif 000097
（式中、ｎおよびＲ３は、式１で定義された通りである）の化合物と反応させ、
式１７：
【化２０】
2013520490.tif 000098
（式中、Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシであり、Ｒ２はニトロであり、ｎおよびＲ３は、式１で定義された通りである）の化合物を得ることと、
ステップ５）式１７の化合物（ステップ２で得られた）を、５０℃〜１２０℃で、６〜１２時間ＤＭＦ中のＣＤＩで処理することにより脱水し、式１８：
【化２１】
2013520490.tif 000099
（式中、Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシであり、Ｒ２はニトロであり、ｎおよびＲ３は、式１で定義された通りである）の化合物を得ることと、
ステップ６）式１８の化合物（ステップ５で得られた）を、酢酸エチルおよびメタノールから選択される溶剤中で塩化第一スズまたはＨＣｌ中のＦｅから選択される適切な還元剤を用いて処理し、式１９：
【化２２】
2013520490.tif 000100
（式中、Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシであり、Ｒ２はＮＨ２であり、ｎおよびＲ３は、式１で定義された通りである）の化合物を得ることと、
ステップ７）式１９の化合物（ステップ６で得られた）を、ジクロロメタン中、ピリジンおよびトリエチルアミンから選択される塩基の存在下、室温（２５℃〜３０℃）で、塩化アルキルスルホニルを用いて処理し、対応するスルホンアミド、式２０：
【化２３】
2013520490.tif 000101
（式中、Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシであり、Ｒ２は、ＮＨＳＯ２−アルキルまたはＮＨＳＯ２−アリールであり、ｎおよびＲ３は、式１で定義された通りである）の化合物を得ることと、
ステップ８）式２０の化合物（ステップ７で得られた）を、溶剤としてジクロロメタン中で、三臭化ホウ素、無水ＡｌＣｌ３／ＤＭＳおよび無水ＡｌＣｌ３／ＥｔＳＨから選択される脱アルキル化剤を用い、三臭化ホウ素を使用する場合は−７８℃〜０℃の範囲の温度で、無水ＡｌＣｌ３／ＤＭＳおよび無水ＡｌＣｌ３／ＥｔＳＨを使用する場合は０℃〜３０℃の温度で処理し、式１（式中、Ｒ１はＯＨであり、Ｒ２は、ＮＨＳＯ２−アルキルまたはＮＨＳＯ２−アリールである）の化合物を得ることと、
ステップ９）場合によっては、式１の化合物をそれに対応する塩に変換することと
を含む方法。
【請求項２０】
式１：
【化２４】
2013520490.tif 000102
（式中、
Ｒ１は、ヒドロキシまたは（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシであり；
Ｒ２は、ニトロまたはアミノであり；
Ｒ３は、水素、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキル、アラルキル、アリールまたはヘテロシクリルから選択され；および
ｎは０〜３の整数である）の化合物を製造する方法であって、
ステップ１）４−アルコキシベンズアルデヒドを、２５℃〜３０℃の範囲の温度で、硝酸アンモニウムおよびトリフルオロ酢酸無水物（ＴＦＡＡ）の混合物またはＨＮＯ３およびＨ２ＳＯ４の混合物から選択される適切なニトロ化剤を使用して、ニトロ化し、式１５：
【化２５】
2013520490.tif 000103
（式中、Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシであり、Ｒ２はニトロである）の化合物を得ることと、
ステップ２）式１５の化合物（ステップ１で得られた）を、マロン酸とクネーフェナーゲル縮合に供し、式１６：
【化２６】
2013520490.tif 000104
（式中、Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシであり、Ｒ２はニトロである）の化合物を得ることと、
ステップ３）式１６の化合物を、ＤＭＦまたはＴＨＦから選択された溶剤中、室温（２０℃〜３５℃）で、４０分にわたる時間、１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）またはＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）の混合物を用いて活性化することと、
ステップ４）活性化された式１６の化合物（ステップ３で得られた）を、１２０℃〜１６０℃の範囲の温度で、３〜５時間、式４：
【化２７】
2013520490.tif 000105
（式中、ｎおよびＲ３は、式１で定義された通りである）の化合物と反応させ、式１（式中、Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシであり、およびＲ２はニトロである）の化合物（多量）、および式１（式中、Ｒ１はヒドロキシであり、およびＲ２はニトロである）の化合物（少量）を得ることと、
ステップ５）式１（式中、Ｒ１はヒドロキシであり、およびＲ２はニトロである）の化合物を、５０℃〜１００℃の範囲の温度で、酢酸エチルおよびメタノールから選択される溶剤中の塩化第一スズ、またはＨＣｌ中のＦｅから選択される還元剤を使用して還元し、式１（式中、Ｒ１はヒドロキシであり、およびＲ２はＮＨ２である）の化合物を得ることと、
ステップ６）場合によっては、式１（式中、Ｒ１はヒドロキシであり、およびＲ２はニトロである）の化合物、または式１（式中、Ｒ１はヒドロキシであり、およびＲ２はＮＨ２である）の化合物を、それに対応する塩に変換することと
を含む方法。
【請求項２１】
式１：
【化２８】
2013520490.tif 000106
（式中、
Ｒ１は、ヒドロキシまたは（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシであり；
Ｒ２は、ヒドロキシまたは（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシであり；
Ｒ３は、
【化２９】
2013520490.tif 000107
（式中、Ｒ４は、水素、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルおよびベンジルから選択される）であり；および
ｎは１である）の化合物を製造する方法であって、
ステップ１）式３（式中、Ｒ１＝Ｒ２＝（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシ）の化合物を、従来法により対応するアルキルエステルである式２４：
【化３０】
2013520490.tif 000108
（式中、Ｒ１＝Ｒ２＝（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシである）の化合物に変換することと、
ステップ２）式２５Ａ：
【化３１】
2013520490.tif 000109
の化合物を、２０℃〜３５℃の範囲の温度で、ＴＨＦまたはジクロロメタンから選択される適切な溶剤中、塩基として水酸化ナトリウム水溶液の存在下、ｔ−ブトキシカルバメートで処理し、式２５Ｂ：
【化３２】
2013520490.tif 000110
の化合物を得ることと、
ステップ３）式２５Ｂの化合物を、２０℃〜５０℃の範囲の温度で、溶剤としてＴＨＦ中、塩基として無水炭酸カリウムの存在下、シアノメチル化試薬としてシアノメチルホスホン酸ジエチルエステルを用いて還流し、式２５Ｃ：
【化３３】
2013520490.tif 000111
の化合物を得ることと、
ステップ４）式２５Ｃの化合物を、２０℃〜３５℃の範囲の温度で、４０〜６０ｐｓｉの範囲の圧力下、メタノール中のＨ２／Ｐｄ−Ｃのような還元剤を使用して還元し、式２５Ｄ：
【化３４】
2013520490.tif 000112
の化合物を得ることと、
ステップ５）式２５Ｄの化合物を、２０℃〜３５℃の範囲の温度で、アルコールおよびアルコール水溶液から選択される溶剤中、塩基として無水炭酸カリウムの存在下、ヒドロキシルアミン塩酸塩で処理し、式２５：
【化３５】
2013520490.tif 000113
の化合物を得ることと、
ステップ６）式２４の化合物（ステップ１で得られた）を、２０℃〜６０℃の範囲の温度で、溶剤としてＴＨＦ中、塩基として水素化ナトリウムの存在下、式２５の化合物（ステップ２Ｃで得られた）で処理し、式２６：
【化３６】
2013520490.tif 000114
（式中、Ｒ１およびＲ２は、（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシである）の化合物を得ることと、
ステップ７）式２６の化合物（ステップ６で得られた）を、２０℃〜３５℃の範囲の温度で、溶剤としてジクロロメタン中、脱保護剤としてトリフルオロ酢酸を用いて脱保護し、式１（式中、Ｒ１およびＲ２は、（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシであり；ｎ＝１であり；および
Ｒ３は、
【化３７】
2013520490.tif 000115
（式中、Ｒ４は水素である））の化合物を得ることと、
ステップ８）式２７の化合物（ステップ７で得られた）を、２５℃〜１００℃の範囲の温度で、溶剤として乾燥ＤＭＦ中、無水Ｋ２ＣＯ３および水素化ナトリウムから選択された適切な塩基の存在下、ハロゲン化アルキルまたはハロゲン化ベンジルとともに加熱することによってアルキル化し、式１（式中、Ｒ１およびＲ２は、（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシであり；ｎ＝１であり；および
Ｒ３は、
【化３８】
2013520490.tif 000116
（式中、Ｒ４は、アルキルおよびベンジルから選択される）である）の化合物を得ることと、
ステップ９）式２８の化合物（ステップ８で得られた）を、溶剤としてジクロロメタン中、三臭化ホウ素、無水ＡｌＣｌ３／ＤＭＳおよび無水ＡｌＣｌ３／ＥｔＳＨから選択される脱アルキル化剤を用い、三臭化ホウ素を使用する場合は−７８℃〜０℃の範囲の温度で、または無水ＡｌＣｌ３／ＤＭＳおよび無水ＡｌＣｌ３／ＥｔＳＨを使用する場合は０℃〜３０℃の範囲の温度で処理し、式１（式中、Ｒ１およびＲ２は、ヒドロキシであり；ｎ＝１であり；および
Ｒ３は、
【化３９】
2013520490.tif 000117
（式中、Ｒ４は、アルキルおよびベンジルから選択される）である）の化合物を得ることと、
ステップ１０）場合によっては、式１の化合物（ステップ７で得られた）を、対応する式１（式中、Ｒ１およびＲ２は、ヒドロキシであり；ｎ＝１であり；および
Ｒ３は、
【化４０】
2013520490.tif 000118
（式中、Ｒ４は水素である）である）の化合物に変換することと、
ステップ１１）場合によっては、ステップ７、８、９および１０で得られた式１の化合物を、それらに対応する塩に変換すること
とを含む方法。
【請求項２２】
式１：
【化４１】
2013520490.tif 000119
（式中、
Ｒ１は、ヒドロキシまたは（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシであり；
Ｒ２は、ヒドロキシまたは（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシであり；
Ｒ３は、
【化４２】
2013520490.tif 000120
（式中、＊は、結合点であり、Ｒ４は、水素、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルおよびベンジルから選択され；およびｎは１である）の化合物を製造する方法であって、
ステップ１）式３：
【化４３】
2013520490.tif 000121
（式中、Ｒ１およびＲ２は、（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシである）を、式３の化合物の対応する酸塩化物である式３０：
【化４４】
2013520490.tif 000122
（式中、Ｒ１およびＲ２は、アルコキシである）の化合物に変換することと、
ステップ２）式２５Ａ：
【化４５】
2013520490.tif 000123
の化合物を、２０℃〜３５℃の範囲の温度で、溶剤として乾燥ＤＭＦ中、塩基として無水炭酸カリウムの存在下、Ｒ４−Ｘ（式中、Ｒ４は、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルまたはベンジルであり、およびＸは、ハロゲン化物である）の化合物で処理し、式３１Ａ：
【化４６】
2013520490.tif 000124
の化合物を得ることと、
ステップ３）式２５Ａの化合物または式３１Ａの化合物を、溶剤としてＴＨＦ中、塩基として無水炭酸カリウムの存在下、２０℃〜５０℃の範囲の温度で、シアノメチル化試薬としてシアノメチルホスホン酸ジエチルエステルを用いて還流し、式３１Ｂ：
【化４７】
2013520490.tif 000125
の化合物を得ることと、
ステップ４）溶剤としてメタノール中の式３１Ｂの化合物を、０℃〜１０℃の範囲の温度で、還元剤として削り屑状マグネシウムを用いて処理し、式３１Ｃ：
【化４８】
2013520490.tif 000126
の化合物を得ることと、
ステップ５）式３１Ｃの化合物を、２０℃〜３５℃の範囲の温度で、アルコールまたはアルコール水溶液のような適切な溶剤中、塩基として無水炭酸カリウムの存在下、ヒドロキシルアミン塩酸塩で処理し、式３１：
【化４９】
2013520490.tif 000127
（式中、ｎ＝１であり、およびＲ３は、
【化５０】
2013520490.tif 000128
（式中、＊は結合点であり、およびＲ４は、水素、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルまたはベンジルから選択される）である）の化合物を得ることと、
ステップ６）式３０の化合物（ステップ１で得られた）を、１２０℃〜１４０℃の範囲の温度で、キシレンおよびトルエンから選択される溶剤中、塩基としてピリジンの存在下、または溶剤としてエタノール水溶液中、塩基として酢酸ナトリウムの存在下、式３１の化合物（ステップ５で得られた）で処理し、式１（式中、Ｒ１およびＲ２は、（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシであり；ｎ＝１であり；およびＲ３は、
【化５１】
2013520490.tif 000129
（式中、Ｒ４は、水素から選択される）である）の化合物、または式１（式中、Ｒ１およびＲ２は、（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシであり；ｎ＝１であり；Ｒ３は、
【化５２】
2013520490.tif 000130
（式中、Ｒ４は、アルキルまたはベンジルである）である）の化合物を得ることと、
ステップ７）式１の化合物（ステップ６で得られた）のいずれか１つを、三臭化ホウ素、ＤＭＳＯ／ＫＣＮおよび無水ＺｎＣｌ２から選択される適切な脱アルキル化剤で処理し、式１（式中、Ｒ１およびＲ２はヒドロキシであり；ｎ＝１であり；およびＲ３は、
【化５３】
2013520490.tif 000131
（式中、Ｒ４は水素である）である）の化合物、または式１（式中、Ｒ１およびＲ２はヒドロキシであり；ｎ＝１であり；およびＲ３は、
【化５４】
2013520490.tif 000132
（式中、Ｒ４は、アルキルまたはベンジルである）である）のの化合物を得ることと、
ステップ８）場合によっては、ステップ６および７で得られた式１の化合物のいずれか１つを、それらに対応する塩に変換すること
とを含む方法。
【請求項２３】
活性成分として、治療的有効量の、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の式１の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容しうる塩、医薬的に許容しうる溶媒和物もしくは医薬的に許容しうる多形体を、単独でまたは少なくとも１種の医薬的に許容しうる賦形剤とともに含む医薬組成物。
【請求項２４】
癌の治療方法であって、癌治療を必要とする哺乳類に、治療的有効量の請求項１〜１５のいずれか１項に記載の式１の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容しうる塩、医薬的に許容しうる溶媒和物もしくは医薬的に許容しうる多形体を投与することを含む方法。
【請求項２５】
癌が、白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、成人急性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、およびヘアリー細胞白血病から選択される請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
癌が、慢性骨髄性白血病である請求項２４または請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
癌が、メシル酸イマチニブを用いる治療に耐性のある慢性骨髄性白血病である請求項２４〜２６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２８】
メシル酸イマチニブを用いる治療に耐性のある細胞の増殖を減らす方法であって、治療的有効量の請求項１〜１５のいずれか１項に記載の式１の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容しうる塩、医薬的に許容しうる溶媒和物もしくは医薬的に許容しうる多形体を投与することを含む方法。
【請求項２９】
メシル酸イマチニブを用いる治療に対する細胞の耐性が、Ｂｃｒ−Ａｂｌ変異に起因する請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
メシル酸イマチニブに対し耐性のある細胞が、Ｂａ／Ｆ３  Ｂｃｒ−Ａｂｌ／Ｔ３１５Ｉ、Ｂａ／Ｆ３  Ｂｃｒ−Ａｂｌ／Ｅ２５５Ｋ、Ｂａ／Ｆ３  Ｂｃｒ−Ａｂｌ／Ｈ３９６Ｐ、Ｂａ／Ｆ３  Ｂｃｒ−Ａｂｌ／Ｍ３５１Ｔ、Ｂａ／Ｆ３  Ｂｃｒ−Ａｂｌ／Ｆ３５９Ｖ、Ｂａ／Ｆ３  Ｂｃｒ−Ａｂｌ／Ｅ２５５Ｖ、Ｂａ／Ｆ３  Ｂｃｒ−Ａｂｌ／Ｆ３１７Ｌ、Ｂａ／Ｆ３  Ｂｃｒ−Ａｂｌ／Ｈ３９６Ｒ、Ｂａ／Ｆ３  Ｂｃｒ−Ａｂｌ／Ｍ２４４Ｖ、Ｂａ／Ｆ３  Ｂｃｒ−Ａｂｌ／Ｑ２５２Ｈ、Ｂａ／Ｆ３  Ｂｃｒ−Ａｂｌ／Ｙ２５３Ｆ、およびＢａ／Ｆ３  Ｂｃｒ−Ａｂｌ／Ｙ２５３Ｈを含む請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
形質転換増殖因子−β（ＴＧＦβ）を抑制する方法であって、抑制する必要がある哺乳類に、治療的有効量の、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の式１の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容しうる塩、医薬的に許容しうる溶媒和物もしくは医薬的に許容しうる多形体を投与することを含む方法。
【請求項３２】
形質転換増殖因子−β（ＴＧＦβ）の抑制を介して行われる、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）幹細胞の増殖を減らす方法であって、治療的有効量の請求項１〜１５のいずれか１項に記載の式１の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容しうる塩、医薬的に許容しうる溶媒和物もしくは医薬的に許容しうる多形体を投与することを含む方法。
【請求項３３】
請求項１〜１５のいずれか１項に記載の式１の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容しうる塩、医薬的に許容しうる溶媒和物もしくは医薬的に許容しうる多形体の癌の治療のための用途。
【請求項３４】
癌が、白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、成人急性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、およびヘアリー細胞白血病から選択される請求項３３に記載の式１の化合物の用途。
【請求項３５】
癌が、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）である請求項３３または請求項３４に記載の式１の化合物の用途。
【請求項３６】
癌が、メシル酸イマチニブを用いる治療に対し耐性がある慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）である請求項３３〜３５のいずれか１項に記載の式１の化合物の用途。
【請求項３７】
メシル酸イマチニブに対する耐性が、Ｂｃｒ−Ａｂｌ変異に起因する請求項３６に記載の用途。
【請求項３８】
メシル酸イマチニブに対する耐性が、Ｂａ／Ｆ３  Ｂｃｒ−Ａｂｌ／Ｔ３１５Ｉ、Ｂａ／Ｆ３  Ｂｃｒ−Ａｂｌ／Ｅ２５５Ｋ、Ｂａ／Ｆ３  Ｂｃｒ−Ａｂｌ／Ｈ３９６Ｐ、Ｂａ／Ｆ３  Ｂｃｒ−Ａｂｌ／Ｍ３５１Ｔ、Ｂａ／Ｆ３  Ｂｃｒ−Ａｂｌ／Ｆ３５９Ｖ、Ｂａ／Ｆ３  Ｂｃｒ−Ａｂｌ／Ｅ２５５Ｖ、Ｂａ／Ｆ３  Ｂｃｒ−Ａｂｌ／Ｆ３１７Ｌ、Ｂａ／Ｆ３  Ｂｃｒ−Ａｂｌ／Ｈ３９６Ｒ、Ｂａ／Ｆ３  Ｂｃｒ−Ａｂｌ／Ｍ２４４Ｖ、Ｂａ／Ｆ３  Ｂｃｒ−Ａｂｌ／Ｑ２５２Ｈ、Ｂａ／Ｆ３  Ｂｃｒ−Ａｂｌ／Ｙ２５３Ｆ、およびＢａ／Ｆ３  Ｂｃｒ−Ａｂｌ／Ｙ２５３Ｈを含む細胞に見られる変異から生じる請求項３６または請求項３７に記載の用途。
【請求項３９】
請求項１〜１５のいずれか１項に記載の式１の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容しうる塩、医薬的に許容しうる溶媒和物もしくは医薬的に許容しうる多形体の、形質転換増殖因子−β（ＴＧＦβ）の抑制のための用途。
【請求項４０】
請求項１〜１５のいずれか１項に記載の式１の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容しうる塩、医薬的に許容しうる溶媒和物もしくは医薬的に許容しうる多形体の、形質転換増殖因子−β（ＴＧＦβ）の抑制を介して行われる、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）幹細胞の増殖の減少のための用途。
【請求項４１】
請求項１〜１５のいずれか１項に記載の式１の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容しうる塩、医薬的に許容しうる溶媒和物もしくは医薬的に許容しうる多形体の、癌治療のための薬剤の製造のための用途。
【請求項４２】
癌が、白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、成人急性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、およびヘアリー細胞白血病から選択される請求項４１に記載の式１の化合物の用途。
【請求項４３】
癌が、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）である請求項４１または請求項４２に記載の式１の化合物の用途。
【請求項４４】
癌が、メシル酸イマチニブを用いる治療に対し耐性のある慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）である請求項４１〜４３のいずれか１項に記載の式１の化合物の用途。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、オキサジアゾール化合物、それらの製造方法、それらを含む医薬組成物、および癌の治療におけるそれらの用途に関する。
【背景技術】
【０００２】
癌は、体のほとんどいかなる組織にも影響を及ぼす、制御不能な細胞の成長および伝播である。癌は、細胞分化の喪失を特徴とする、細胞の異常な成長と定義することができる。これは、細胞寿命、細胞増殖および細胞死に関与するシグナル伝達経路の調節解除により起こる。
【０００３】
癌および関連疾病の現在の治療は効果が限られており、数多くの副作用がある。現在、癌療法は、以下のカテゴリー、外科手術、放射線療法、化学療法、骨髄移植、幹細胞移植、ホルモン療法、免疫療法、抗血管新生療法、標的療法およびその他に分けられる。
【０００４】
癌の治療では、化学化合物を使用して、腫瘍細胞の増殖を減らし、抑制しまたは弱め、それによって腫瘍の大きさの縮小を助ける。抗腫瘍活性を発揮するこれらの化合物は、癌の治療で用途が見出される。
【０００５】
慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）は、全成熟期で、過剰な数の骨髄細胞を生み出す悪性骨髄系前駆細胞のクローン性増殖を特徴とする癌の一種である。ＣＭＬの発生は、フィラデルフィア（Ｐｈ）染色体として知られる特異的な染色体転座を伴う。この転座の分子レベルの結果は、融合タンパク質Ｂｃｒ−Ａｂｌ、すなわち該疾病の全過程で検出可能な恒常的に活性化されたチロシンキナーゼが産生することである。Ｐｈ染色体は、酵素、すなわち異常な細胞増殖および細胞分裂で中心的な役割を果たす融合タンパク質（Ｂｃｒ−Ａｂｌ）を生成する。この異常な酵素は、細胞内の複数の経路を介して信号を送り出し、体内に白血球細胞を過剰に産生させることになる。その結果、健康な血液は、１立方ミリ当たり４，０００〜１０，０００個の白血球細胞を含むが、ＣＭＬ患者の血液は、この数字の１０〜２５倍の量を含む。白血球細胞の数の大きな増加は、ＣＭＬを特徴付ける。ＣＭＬに加え、急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）および急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）もＰｈ陽性白血病である。
【０００６】
ＣＭＬと診断された患者の生存期間中央値は、４〜６年、１年未満から１０年を超える範囲である（国立がん研究所：慢性骨髄性白血病：治療：医療従事者版：概説（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）：Ｃｈｒｏｎｉｃ  Ｍｙｅｌｏｉｄ  Ｌｅｕｋｅｍｉａ：Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ：Ｈｅａｌｔｈ  Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ  Ｖｅｒｓｉｏｎ：Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ（２００６年））。ＣＭＬ患者の治療の選択肢は限定され、白血病の病期および患者の年齢および健康状態に基づく。該疾病は、骨髄移植（ＢＭＴ）療法または薬物療法により治療される。インターフェロン−αは、ＣＭＬの治療のために使用されてきており、ＣＭＬ患者の生存を延ばすことが示されている。しかし、インターフェロン−αによる治療に耐性を示す患者の報告がある（Ｌｅｕｋｅｍｉａ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、第２７巻、５号、４０５〜４１１ページ（２００３年））。
【０００７】
近年、異所性Ｂｃｒ−Ａｂｌ発現により、Ｃｏｓ１細胞中でＴＧＦβ／Ｓｍａｄ−依存性転写活性が劇的に増加し、これはＳｍａｄプロモーター活性の増強によるものかもしれないとする報告が示されている（ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、第５８１巻、７号、１３２９〜１３３４ページ（２００７年）；Ｌｅｕｋｅｍｉａ、第２１号、４９４〜５０４ページ（２００７年））。Ｂｃｒ−Ａｂｌ発現ＴＦ−１骨髄細胞は、ＴＧＦβによって、親のＴＦ−１細胞系と比較して、より強力に成長停止される。Ｂｃｒ−Ａｂｌの発現は骨髄細胞のＴＧＦβへの反応亢進を引き起こし、この新規な交差調節機序は、ＣＭＬの形質転換した前駆細胞集団の維持において、重要な役割を果たすかもしれない。また、１つの理由として非循環であるため、メシル酸イマチニブに対し耐性がある造血幹細胞の小さなポケットが、ＣＭＬの完全な根絶を妨害する。したがって、ＴＧＦβは、非循環状態でこれらのＣＭＬ幹細胞を維持するための最有力候補である。Ｂｃｒ−ＡｂｌによるＴＧＦβシグナル伝達の上方制御または延長は、Ｂｃｒ−Ａｂｌが造血性前駆細胞の形質転換を促進する機序の１つが、ＴＧＦβシグナル伝達活性のレベルに影響することによるということを示唆する。ＴＧＦβは、悪性前駆体集団の保存に極めて重要な役割を果たし、一部のＣＭＬ患者に観察されるＢｃｒ−Ａｂｌ標的治療に対する耐性に部分的に関与する。
【０００８】
ＣＲＫＬタンパク質［Ｖ−ｃｒｋ肉腫ウィルスＣＴ１０癌遺伝子相同体（鳥類の）様］は、アダプタータンパク質のＳＨ２−ＳＨ３ファミリに属する。それは、３９−ｋＤタンパク質であり、フィラデルフィア染色体陽性ＣＭＬ細胞において、恒常的に強くリン酸化される。それは、Ｂｃｒ−Ａｂｌキナーゼの重要な基質である。また、それは、自己リン酸化によって測定されるように、Ｂｃｒ−Ａｂｌキナーゼ活性が下方調整される成熟のある時点で、慢性期のＣＭＬ患者の好中球内で、安定にリン酸化される。ＣＲＫＬおよびＢｃｒ−Ａｂｌは複合体を形成し、これは、Ｂｃｒ−Ａｂｌ形質転換におけるこのアダプタータンパク質の重要な役割を示唆する。リン酸化ＣＲＫＬのモニタリングは、第一および第二世代Ｂｃｒ−Ａｂｌ抑制剤で治療されたＣＭＬ患者における予後マーカーとして認識している（Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａ、第９３巻、５号、７６５〜７６９ページ（２００８年）；Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第２６９巻（３７）、１６号、２２９２５〜２２９２８ページ（１９９４年））。
【０００９】
メシル酸イマチニブ（ｇｌｅｅｖｅｃ（グリベック）（登録商標）またはｇｌｉｖｅｃ（グリベック）（登録商標）；Ｎｏｖａｒｔｉｓ  Ｉｎｄｉａ（ノバルティス・インド）社）は、現在、ＣＭＬの治療に最も特異的な薬物であり、非常に効果的な療法であると見なされている。メシル酸イマチニブは、Ｂｃｒ−Ａｂｌチロシンキナーゼを抑制し、ＣＭＬ患者におけるメシル酸イマチニブの有効性は、全体的な血液学的および細胞遺伝学的奏効率に基づく。有意な血液学的および細胞遺伝学的応答にもかかわらず、メシル酸イマチニブに対する耐性は、ＣＭＬ患者、特に該疾病の移行期または急性期に進行している患者にも観察されている。米国特許第７５２１１７５号には、ＣＭＬ患者のメシル酸イマチニブ耐性に関連する可能性のある機序が記載され、メシル酸イマチニブ耐性に伴う数多くのＢｃｒ−Ａｂｌ変異体が開示されている。この耐性を予防するまたは克服する新しい治療法を見出す試みがなされている。
【００１０】
近年、２種類の実験薬、すなわち、ニロチニブ（ＡＭＮ−１０７；ノバーティス・インデイア社（Ｎｏｖａｒｔｉｓ  Ｉｎｄｉａ）およびダサチニブ（ＢＭＳ−３５４８２５；Ｂｒｉｓｔｏｌ  Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ（ブリストル・マイヤーズ・スクイブ））が、メシル酸イマチニブ耐性の全てではないがいくつかの種類を回避するのに効果的であることが発見された（Ｅｘｐｅｒｔ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ．、第８巻、９号、１３８７〜１３９８ページ（２００８年））。Ｔ３１５Ｉ変異体は、メシル酸イマチニブ耐性患者に見られる、より優勢な変異の１つである。このＴ３１５Ｉ変異は、メシル酸イマチニブのＢｃｒ−Ａｂｌへの結合を無効にする、キナーゼ活性を保存することが示された。他の薬物、フェーズＩＩ／ＩＩＩ段階にあるホモハリントニン（ケムジェネックス・ファーマシューティカルズ社（ＣｈｅｍＧｅｎｅｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ））は、Ｔ３１５Ｉ変異を含むものを始めとする、メシル酸イマチニブ耐性ＣＭＬを患う患者に有用であることが発見されている（Ｅｘｐｅｒｔ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒａｐｙ、第８巻、９号、１３８７〜１３９８ページ（２００８年））。しかし、これらの進展にもかかわらず、まだ、メシル酸イマチニブ耐性ＣＭＬに対し有効な薬剤のための継続した必要性が存在する。
【００１１】
Ｂｌｏｏｄは、第１０１巻、６９０〜６９８ページ（２００３年）に、Ｋ−５６２−Ｒ耐性細胞系を記載する。Ｋ−５６２は、野生型Ｂｃｒ−Ａｂｌタンパク質を含むヒト白血病細胞系の１種であり、一方、Ｋ−５６２−Ｒは、メシル酸イマチニブ（２μｇ／ｍＬ）への連続曝露によりメシル酸イマチニブに対し耐性にされたＫ−５６２細胞系である。
【００１２】
Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、第６５巻、１１号、４５００〜４５０５ページ（２００５年）には、種々のメシル酸イマチニブ耐性細胞系−Ｂａ／Ｆ３  Ｂｃｒ−Ａｂｌ／Ｔ３１５Ｉ、Ｂａ／Ｆ３  Ｂｃｒ−Ａｂｌ／Ｅ２５５Ｋ、Ｂａ／Ｆ３  Ｂｃｒ−Ａｂｌ／Ｈ３９６Ｐ、Ｂａ／Ｆ３  Ｂｃｒ−Ａｂｌ／Ｍ３５１Ｔ、Ｂａ／Ｆ３  Ｂｃｒ−Ａｂｌ／Ｆ３５９Ｖ、Ｂａ／Ｆ３  Ｂｃｒ−Ａｂｌ／Ｅ２５５Ｖ、Ｂａ／Ｆ３  Ｂｃｒ−Ａｂｌ／Ｆ３１７Ｌ、Ｂａ／Ｆ３  Ｂｃｒ−Ａｂｌ／Ｈ３９６Ｒ、Ｂａ／Ｆ３  Ｂｃｒ−Ａｂｌ／Ｍ２４４Ｖ、Ｂａ／Ｆ３  Ｂｃｒ−Ａｂｌ／Ｑ２５２Ｈ、Ｂａ／Ｆ３  Ｂｃｒ−Ａｂｌ／Ｙ２５３ＦおよびＢａ／Ｆ３  Ｂｃｒ−Ａｂｌ／Ｙ２５３Ｈが記載されている。
【００１３】
Ｃａｎｃｅｒ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、第１０８巻、２１１〜２１４ページ（１９９６年）には、ヒト白血病ＨＬ−６０細胞における、コーヒー酸フェネチルエステルの抑制効果が記載されている。
【００１４】
ＰＣＴ国際公開公報ＷＯ２００８０２６１２５には、メシル酸イマチニブを使用する治療に耐性があるＣＭＬ治療のために、コーヒー酸およびその誘導体を使用することが記載されている。
【００１５】
Ｂｃｒ−Ａｂｌ変異のため、メシル酸イマチニブを使用する治療に対して耐性のある、癌、特に慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、さらには慢性骨髄性白血病の治療のための薬剤は緊急に必要とされている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本発明は、オキサジアゾール化合物、その製造方法、その癌治療における用途に関する。
【００１７】
本発明の一態様によれば、式１の化合物（以下に規定するように）、その立体異性体および互変異性体、その医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、プロドラグおよび多形体が提供される。
【００１８】
本発明の他の態様によれば、式１の化合物を製造する方法が提供される。
【００１９】
本発明のさらに他の態様によれば、癌の治療における式１の化合物の用途が提供される。
【００２０】
本発明の他の態様によれば、ＴＧＦβ（形質転換増殖因子−β）を抑制するための式１の化合物の用途が提供される。
【００２１】
本発明のさらなる態様によれば、癌、特にＣＭＬ（慢性骨髄性白血病）の治療方法であって、その治療を必要とする哺乳類に、式１の化合物の治療的有効量を投与することを含む方法が提供される。
【００２２】
本発明の他の態様によれば、活性成分（複数を含む）として、１種以上の式１の化合物を含む医薬組成物が提供される。
【００２３】
さらに本発明の他の態様によれば、癌の治療に有用な薬剤の製造のための式１の化合物の用途が提供される。
【図面の簡単な説明】
【００２４】
【図１】図１は、メシル酸イマチニブ感受性（Ｂａ／Ｆ３  Ｂｃｒ−Ａｂｌ／野生型）およびメシル酸イマチニブ耐性（Ｂａ／Ｆ３  Ｂｃｒ−Ａｂｌ／Ｔ３１５Ｉ）細胞系における本発明の化合物の抑制濃度（ＩＣ５０）を示す。
【図２】図２は、メシル酸イマチニブ耐性細胞系における本発明の化合物の抑制濃度（ＩＣ５０）を示す。
【図３】図３は、メシル酸イマチニブ耐性Ｔ３１５Ｉ細胞系における本発明の化合物の作用機序を解明する。
【図４】図４は、Ｂｃｒ−Ａｂｌタンパク質の自己リン酸化における本発明の化合物の効果を示す。
【図５】図５は、本発明の化合物で治療されたイマチニブ耐性ＣＭＬ細胞（Ｅ２５５Ｖ）のＣＲＫＬリン酸化分析を示す。
【図６】図６Ａは、正常な好中球およびＣＭＬ細胞系におけるホスホ−ＣＲＫＬ（Ｔｙｒ２０７）の基礎レベルを示す。図６Ｂは、実施例３の化合物で治療されたイマチニブ耐性ＣＭＬ細胞のＣＲＫＬリン酸化分析を示す。
【図７】図７は、メシル酸イマチニブ耐性Ｔ３１５Ｉ細胞系における本発明の化合物の相対的腫瘍重量プロファイルを示す。
【図８】図８は、メシル酸イマチニブ感受性細胞系（Ｂａ／Ｆ３）における本発明の化合物の相対的腫瘍重量プロファイルを示す。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
本発明は、式１：
【化１】
2013520490.tif 000003
のオキサジアゾール化合物、ならびにそれらの全ての立体異性体および互変異性体形態、それらの医薬的に許容しうる塩、医薬的に許容しうる溶媒和物、医薬的に許容しうるプロドラグおよび医薬的に許容しうる多形体を提供する。
（式中、
Ｒ１は、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシまたはアリールオキシから選択され；
Ｒ２は、ヒドロキシ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシ、アリールオキシ、ＮＨ−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、ＮＨ−ＳＯ２−アリールまたはＮＲａＲｂから選択され；ここで、ＲａおよびＲｂは、水素、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、アラルキル、アリールまたはヘテロシクリルから独立して選択され；
Ｒ３は、水素、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキル、アラルキル、アリールまたはヘテロシクリルから選択され；および
ｎは、０〜３の整数であり；
ここで、
（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルは、非置換、またはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシ、非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換ヘテロシクリル、ＣＯＯＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、ＳＲａ、ＮＲａＲｂおよびＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂから選択される１個以上の基で置換され；
（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシのアルキルは、非置換、またはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換ヘテロシクリル、ＣＯＯＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、ＳＲａ、ＮＲａＲｂおよびＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂから選択される１個以上の基で置換され；
（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキルは、非置換、またはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、非置換もしくは置換（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシ、非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換ヘテロシクリル、ＣＯＯＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、ＳＲａ、ＮＲａＲｂおよびＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂから選択される１個以上の基で置換され；
アリールは、非置換、またはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、（Ｃ２−Ｃ１２）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ１２）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシ、非置換もしくは置換ヘテロシクリル、ＣＯＯＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、ＳＲａ、ＮＲａＲｂおよびＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂから選択される１個以上の基で置換され；
アリールオキシのアリールは、非置換、またはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、非置換もしくは置換（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、（Ｃ２−Ｃ１２）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ１２）アルキニル、非置換もしくは置換ヘテロシクリル、ＣＯＯＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、ＳＲａ、ＮＲａＲｂおよびＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂから選択される１個以上の基で置換され；
アラルキルのアリールは、非置換、またはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、非置換もしくは置換（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、（Ｃ２−Ｃ１２）アルケニル、非置換もしくは置換ヘテロシクリル、および（Ｃ２−Ｃ１２）アルキニルから選択される１個以上の基で置換され；
ヘテロシクリルは、非置換、またはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、非置換もしくは置換（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシ、非置換もしくは置換アラルキル、非置換もしくは置換アリール、ＣＯＯＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、ＳＲａ、ＮＲａＲｂ、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル−ＮＲａＲｂおよびＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂから選択される１個以上の基で置換され；および
ＲａおよびＲｂは、水素、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、アラルキル、アリールまたはヘテロシクリルから独立して選択される。）
【００２６】
（定義）
本明細書で使用される用語「アルキル」は、単独で使用されてもまたは置換基の一部として使用されても、直鎖または分岐鎖状のアルキル基を始めとする、飽和脂肪族基のラジカルを言う。アルキル基は、炭素原子１〜１２の直鎖または分岐鎖を有しうる。アルキル基として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、ｎｅｏ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、２−ヘキシル、３−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニルおよびｎ−デシルが挙げられる。
【００２７】
置換アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、非置換もしくは置換（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシ、非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換ヘテロシクリル、ＣＯＯＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、ＳＲａ、ＮＲａＲｂおよびＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ（式中、ＲａおよびＲｂは、水素、非置換もしくは置換（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、非置換もしくは置換アラルキル、非置換もしくは置換アリールおよび非置換もしくは置換ヘテロシクリルから独立して選択される）から選択される１個以上の基で置換された（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルを言う。置換アルキルの例として、ベンジル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、Ｎ−モルホリノメチル、Ｎ−インドロメチル、ピペリジニルメチル、トリフルオロメチルおよびアミノエチルが挙げられる。
【００２８】
本明細書で使用される用語「アルケニル」は、単独で使用されてもまたは置換基の一部として使用されても、示された数の炭素原子と少なくとも１個の炭素−炭素二重結合（２個の隣合うｓｐ２炭素原子）とを含む、直鎖または分岐鎖状の炭化水素ラジカルを言う。たとえば、（Ｃ２−Ｃ１２）アルケニルは、２〜６個の炭素原子を有するアルケニル基を言う。二重結合の位置と、もしあれば置換基の位置に依存して、二重結合の幾何学的形態は、ｅｎｔｇｅｇｅｎ（トランス体）（Ｅ）またはｚｕｓａｍｍｅｎ（シス体）（Ｚ）、ｃｉｓ（シス）またはｔｒａｎｓ（トランス）の形態であってもよい。アルケニルの例として、ビニル、アリルおよび２−プロペニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２９】
置換アルケニルは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、非置換もしくは置換（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシ、非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換ヘテロシクリル、ＣＯＯＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、ＳＲａ、ＮＲａＲｂ、またはＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ（式中、ＲａおよびＲｂは、水素、非置換もしくは置換（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、非置換もしくは置換アラルキル、非置換もしくは置換アリールおよび非置換もしくは置換ヘテロシクリルから独立して選択される）から選択される１個以上の基で置換されたアルケニル基を言う。
【００３０】
本明細書で使用される用語「アルキニル」は、単独で使用されてもまたは置換基の一部として使用されても、示された数の炭素原子と少なくとも１つの炭素−炭素三重結合（２個の隣合うｓｐ炭素原子）とを含む、直鎖または分岐鎖状炭化水素ラジカルを言う。たとえば、（Ｃ２−Ｃ１２）アルキニルは、２〜１２個の炭素原子を有するアルキニル基を言う。アルキニルの例として、エチニル、１−プロピニル、３−プロピニルおよび３−ブチニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３１】
置換アルキニルは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、非置換もしくは置換（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシ、非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換ヘテロシクリル、ＣＯＯＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、ＳＲａ、ＮＲａＲｂ、またはＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ（式中、ＲａおよびＲｂは、水素、非置換もしくは置換（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、非置換もしくは置換アラルキル、非置換もしくは置換アリールおよび非置換もしくは置換ヘテロシクリルから独立して選択される）から選択される１個以上の基で置換されたアルキニル基を言う。
【００３２】
本明細書で使用される用語「アルコキシル」または「アルコキシ」は、酸素ラジカルが結合した（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルを言う。代表的なアルコキシ基として、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシが挙げられる。
【００３３】
置換アルコキシは、アルキルが、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換ヘテロシクリル、ＣＯＯＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、ＳＲａ、ＮＲａＲｂ、またはＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ（式中、ＲａおよびＲｂは、水素、非置換もしくは置換（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、非置換もしくは置換アラルキル、非置換もしくは置換アリール、または非置換もしくは置換ヘテロシクリルから独立して選択される）から選択される１個以上の基で置換されたアルコキシ基を言う。置換アルコキシの例として、クロロメトキシ、２−シアノエトキシ、トリフルオロメトキシおよびベンジルオキシ基が挙げられる。ベンジルオキシ基は、酸素ラジカルが結合したベンジルを言う。
【００３４】
用語「（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキル」または「シクロアルキル」は、３〜１２個の炭素原子の単環または多環式炭化水素基を言い、これは、場合によっては、アダマンチルのように橋架け構造であってもよい。シクロアルキルの例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルおよびシクロノニルが挙げられる。
【００３５】
置換（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキルは、１個以上のハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、非置換もしくは置換（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシ、非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換ヘテロシクリル、ＣＯＯＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、ＳＲａ、ＮＲａＲｂ、またはＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ（式中、ＲａおよびＲｂは、水素、非置換もしくは置換（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、非置換もしくは置換アラルキル、非置換もしくは置換アリールおよび非置換もしくは置換ヘテロシクリルから独立して選択される）のような置換基で置換された「（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキル」を言う。
【００３６】
本明細書で使用される用語「アリール」は、存在する炭素環（複数を含む）は共役パイ電子系を有し、６〜１４個の環炭素原子を有する、単環または多環式炭化水素基を言う。（Ｃ６−Ｃ１４）アリール残基の例は、フェニル、ナフチル、フルオレニルまたはアントラセニルである。（Ｃ６−Ｃ１０）アリール残基の例は、フェニルまたはナフチルである。アリール基は、非置換、または１個以上、たとえば、１、２、３、４または５個の同じまたは異なる、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、非置換もしくは置換（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、非置換もしくは置換（Ｃ２−Ｃ１２）アルケニル、非置換もしくは置換（Ｃ２−Ｃ１２）アルキニル、非置換もしくは置換（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシ、非置換もしくは置換ヘテロシクリル、ＣＯＯＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、ＳＲａ、ＮＲａＲｂまたはＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ（式中、ＲａおよびＲｂは、水素、非置換もしくは置換（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、非置換もしくは置換アラルキル、非置換もしくは置換アリールおよび非置換もしくは置換ヘテロシクリルから独立して選択される）から選択される置換基で置換されうる。一置換フェニル残基では、置換基は、２−位、３−位または４−位に配置されうる。フェニルが２個の置換基を持つ場合、それらは、２，３−位、２，４−位、２，５−位、２，６−位、３，４−位または３，５−位に配置されうる。一置換フェニル基の例は、３−トリフルオロメチルフェニル、４−クロロフェニルおよび４−シアノフェニルである。二置換フェニル基の例は、３，５−ジフルオロフェニルおよび３，４−ジメトキシフェニルである。
【００３７】
本明細書で使用される用語「アリールオキシル」または「アリールオキシ」は、酸素ラジカルが結合するアリール基を言う。アリールオキシ基のアリールは、非置換、または本明細書で先に記載した置換アリールの定義において例示したように、置換されてもよい。代表的なアリールオキシ基として、フェノキシ、４−クロロフェノキシ、３，４−ジメトキシフェノキシ、その他が挙げられる。
【００３８】
用語「アラルキル」は、ベンジルのような、アルキル基を介して直接結合したアリール基を言う。アラルキル基のアリールは、非置換、または本明細書で先に記載した置換アリールの定義において例示したように、置換されてもよい。
【００３９】
本明細書で使用される用語「ヘテロ原子」として、チッ素、酸素、およびイオウが挙げられる。不足する原子価を持つヘテロ原子はどれも、原子価を満たすように水素原子を有するとする。
【００４０】
ヘテロシクリルとして、環内に二重結合を含まない飽和複素環構造、および環内に１個以上、たとえば、３個の二重結合を含む不飽和複素環構造が挙げられ、ただしこれらは、結果として得られる一、二または三環構造が安定している。単環ヘテロシクリル基では、ヘテロシクリルは、４−員、５−員、６−員または７−員環が好ましく、５−または６−員環がより好ましい。ヘテロシクリル基は、環内に、たとえば、１または２個の酸素原子および／または１または２個のイオウ原子および／または１〜３個のチッ素原子を有してもよい。また、芳香族ヘテロシクリルは、慣習的な用語「ヘテロアリール」と言ってもよく、これは、ヘテロシクリルと言われる全ての定義および説明に適用される。ヘテロシクリルの例として、ピロリル、ピロリジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピラジニル、ピペラジニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、フリル、チエニル、ピリジル、ピリミジル、ピペリジル、ベンゾチアゾリル、プリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾキサゾリル、インドリル、イソインドリル、イソキノリル、イソキノリル、モルフォリニル、キノキサリニル、およびキノリルが挙げられる。
【００４１】
置換ヘテロシクリルは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、非置換もしくは置換（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、非置換もしくは置換（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシ、非置換もしくは置換アラルキル、非置換もしくは置換アリール、ＣＯＯＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、ＳＲａ、ＮＲａＲｂ、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル−ＮＲａＲｂまたはＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ（式中、ＲａおよびＲｂは、水素、非置換もしくは置換（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、非置換もしくは置換アラルキル、非置換もしくは置換アリールおよび非置換もしくは置換ヘテロシクリルから独立して選択される）から選択される１個以上の基で置換されたヘテロシクリルを言う。置換基は、環炭素原子または環チッ素原子のいずれに存在してもよい。結果として安定な分子となれば、置換基は、１つまたはそれ以上の位置に存在することができる。
【００４２】
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を言う。
【００４３】
用語「溶媒和物」は、化合物が、溶媒分子と比例量で配位している複合体を表す。溶媒が水である特定の溶媒和物は、水和物と言う。
【００４４】
用語「互変異性体」は、互いに１個（またはそれ以上）の移動可能な原子の位置および電子分布だけが相違する２個（またはそれ以上）の化合物のの共存を言い、たとえば、ケト−エノール互変異性体である。
【００４５】
「置換」または「で置換された」は、そのような置換が、置換された原子および置換基の許容原子価に従って行われる暗黙の条件を含み、再編成、環化または脱離によって簡単に望ましくない変換を起こさない安定な化合物を表すと理解されるだろう。
【００４６】
本明細書で使用される用語「式１の化合物」は、全ての立体異性体および互変異性体形態および全ての割合のこれらの混合物、ならびにこれらの医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、プロドラグおよび多形体を含む。
【００４７】
（本発明の態様）
一態様で、本発明は、式１：
【化２】
2013520490.tif 000004
の化合物を提供する。
（式中、
Ｒ１は、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシまたはアリールオキシから選択され；
Ｒ２は、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシまたはアリールオキシから選択され；
Ｒ３は、水素、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキル、アラルキル、アリールまたはヘテロシクリルから選択され；および
ｎは、０〜３の整数であり；
ここで、
（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルは、非置換、またはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、非置換もしくは置換アリールおよび非置換もしくは置換ヘテロシクリルから選択される１個以上の基で置換され；
（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシのアルキルは、非置換、またはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、非置換もしくは置換アリールおよび非置換もしくは置換ヘテロシクリルから選択される１個以上の基で置換され；
（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキルは、非置換、またはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、非置換もしくは置換（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、非置換もしくは置換アリールおよび非置換もしくは置換ヘテロシクリルから選択される１個以上の基で置換され；
アリールは、非置換、またはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、非置換もしくは置換（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、非置換もしくは置換（Ｃ２−Ｃ１２）アルケニル、非置換もしくは置換（Ｃ２−Ｃ１２）アルキニルおよび非置換もしくは置換ヘテロシクリルから選択される１個以上の基で置換され；
アリールオキシのアリールは、非置換、またはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、非置換もしくは置換（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、非置換もしくは置換（Ｃ２−Ｃ１２）アルケニル、非置換もしくは置換（Ｃ２−Ｃ１２）アルキニルおよび非置換もしくは置換ヘテロシクリルから選択される１個以上の基で置換され；
アラルキルのアリールは、非置換、またはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、非置換もしくは置換（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、非置換もしくは置換（Ｃ２−Ｃ１２）アルケニル、非置換もしくは置換（Ｃ２−Ｃ１２）アルキニルおよび非置換もしくは置換ヘテロシクリルから選択される１個以上の基で置換され；
ヘテロシクリルは、非置換、またはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、非置換もしくは置換（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシ、非置換もしくは置換アラルキル、非置換もしくは置換アリール、ＣＯＯＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＲｂおよび（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル−ＮＲａＲｂから選択される１個以上の基で置換され；および
ＲａおよびＲｂは、水素、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、アラルキル、アリールまたはヘテロシクリルから独立して選択される。）
【００４８】
別の態様で、本発明は、式１：
（式中、
Ｒ１は、ヒドロキシまたは（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシであり；
Ｒ２は、ヒドロキシまたは（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシであり；
Ｒ３は、水素または（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルであり；および
ｎは、０または１であり；
ここで、
（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルは、非置換、またはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、非置換もしくは置換アリールおよび非置換もしくは置換ヘテロシクリルから選択される１個以上の基で置換され；
アリールは、非置換、またはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、非置換もしくは置換（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルおよび非置換もしくは置換ヘテロシクリルから選択される１個以上の基で置換され；
ヘテロシクリルは、非置換、またはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、非置換もしくは置換（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、非置換もしくは置換アラルキル、非置換もしくは置換アリール、ＣＯＯＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＲｂおよび（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル−ＮＲａＲｂから選択される１個以上の基で置換され；および
ＲａおよびＲｂは、水素、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、アラルキル、アリールまたはヘテロシクリルから独立して選択される。）の化合物を提供する。
【００４９】
さらに別の態様で、本発明は式１
（式中、
Ｒ１は、ヒドロキシまたは非置換（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシであり；
Ｒ２は、ヒドロキシまたは非置換（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシであり；
Ｒ３は、水素または非置換（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルであり；および
ｎは、０または１である）の化合物を提供する。
【００５０】
さらなる態様で、本発明は、式１
（式中、
Ｒ１は、ヒドロキシまたは（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシであり；
Ｒ２は、ヒドロキシまたは（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシであり；
Ｒ３は、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルであり；および
ｎは０であり；
ここで、
（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、ｎｅｏ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、２−ヘキシル、３−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチルおよびｎ−ノニルから選択される）の化合物を提供する。
【００５１】
別の態様で、本発明は、式１
（式中、
Ｒ１は、ヒドロキシまたは（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシであり；
Ｒ２は、ヒドロキシまたは（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシであり；
Ｒ３は、（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキルであり；および
ｎは０または１であり；
ここで、
（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシのアルキルは、非置換、またはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、非置換もしくは置換アリールおよび非置換もしくは置換ヘテロシクリルから選択される１個以上の基で置換され；
（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキルは、非置換、またはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、非置換もしくは置換（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、非置換もしくは置換アリールおよび非置換もしくは置換ヘテロシクリルから選択される１個以上の基で置換され；
アリールは、非置換、またはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、非置換もしくは置換（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルおよび非置換もしくは置換ヘテロシクリルから選択される１個以上の基で置換され；
アラルキルのアリールは、非置換、またはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、非置換もしくは置換（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、非置換もしくは置換（Ｃ２−Ｃ１２）アルケニル、非置換もしくは置換（Ｃ２−Ｃ１２）アルキニルおよび非置換もしくは置換ヘテロシクリルから選択される１個以上の基で置換され；
ヘテロシクリルは、非置換、またはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、非置換もしくは置換（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、非置換もしくは置換アラルキル、非置換もしくは置換アリール、ＣＯＯＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＲｂおよび（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル−ＮＲａＲｂから選択される１個以上の基で置換され；および
ＲａおよびＲｂは、水素、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、アラルキル、アリールまたはヘテロシクリルから独立して選択される）の化合物を提供する。
【００５２】
さらに別の態様で、本発明は、式１
（式中、
Ｒ１は、ヒドロキシまたは非置換（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシであり；
Ｒ２は、ヒドロキシまたは非置換（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシであり；
Ｒ３は、非置換（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキルであり；および
ｎは、０または１である）の化合物を提供する。
【００５３】
別の態様で、本発明は、式１
（式中、
Ｒ１は、ヒドロキシまたは（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシであり；
Ｒ２は、ヒドロキシまたは（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシであり；
Ｒ３は、アリールであり；および
ｎは、０または１であり；
ここで、
（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルは、非置換、またはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、非置換もしくは置換アリールおよび非置換もしくは置換ヘテロシクリルから選択される１個以上の基で置換され；
（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシのアルキルは、非置換、またはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、非置換もしくは置換アリールおよび非置換もしくは置換ヘテロシクリルから選択される１個以上の基で置換され；
アリールは、非置換、またはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、非置換もしくは置換（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルおよび非置換もしくは置換ヘテロシクリルから選択される１個以上の基で置換され；
アラルキルのアリールは、非置換、またはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、非置換もしくは置換（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、非置換もしくは置換（Ｃ２−Ｃ１２）アルケニル、非置換もしくは置換（Ｃ２−Ｃ１２）アルキニルおよび非置換もしくは置換ヘテロシクリルから選択される１個以上の基で置換され；
ヘテロシクリルは、非置換、またはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、非置換もしくは置換（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、非置換もしくは置換アラルキル、非置換もしくは置換アリール、ＣＯＯＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＲｂおよび（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル−ＮＲａＲｂから選択される１個以上の基で置換され；および
ＲａおよびＲｂは、水素、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、アラルキル、アリールまたはヘテロシクリルから独立して選択される）の化合物を提供する。
【００５４】
さらに別の態様で、本発明は、式１
（式中、
Ｒ１は、ヒドロキシまたは非置換（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシであり；
Ｒ２は、ヒドロキシまたは非置換（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシであり；
Ｒ３は、フェニルであり；および
ｎは１である）の化合物を提供する。
【００５５】
さらなる態様で、本発明は、式１
（式中、
Ｒ１は、ヒドロキシまたは（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシであり；
Ｒ２は、ヒドロキシまたは（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシであり；
Ｒ３は、ヘテロシクリルであり；および
ｎは、０または１であり；
ここで、
（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルは、非置換またはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、非置換または置換アリールおよび非置換または置換ヘテロシクリルから選択される１個以上の基で置換され；
（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシのアルキルは、非置換、またはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、非置換もしくは置換アリールおよび非置換もしくは置換ヘテロシクリルから選択される１個以上の基で置換され；
アリールは、非置換、またはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、非置換もしくは置換（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルおよび非置換もしくは置換ヘテロシクリルから選択される１個以上の基で置換され；
アラルキルのアリールは、非置換、またはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、非置換もしくは置換（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、非置換もしくは置換（Ｃ２−Ｃ１２）アルケニル、非置換もしくは置換（Ｃ２−Ｃ１２）アルキニルおよび非置換もしくは置換ヘテロシクリルから選択される１個以上の基で置換され；
ヘテロシクリルは、非置換、またはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、非置換もしくは置換（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、非置換もしくは置換アラルキル、非置換もしくは置換アリール、ＣＯＯＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＲｂおよび（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル−ＮＲａＲｂから選択される１個以上の基で置換され；および
ＲａおよびＲｂは、水素、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、アラルキル、アリールまたはヘテロシクリルから独立して選択される）の化合物を提供する。
【００５６】
別の態様で、本発明は、式１
（式中、
Ｒ１は、ヒドロキシまたは非置換（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシであり；
Ｒ２は、ヒドロキシまたは非置換（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシであり；
Ｒ３は、ヘテロシクリルであり；および
ｎは１であり；
ここで、
ヘテロシクリルは、非置換、またはハロゲン、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、非置換もしくは置換アラルキル、ＣＯＯＲａ、ＮＲａＲｂおよび（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル−ＮＲａＲｂから選択される１個以上の基で置換され；および
ＲａおよびＲｂは、水素、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、アラルキル、アリールまたはヘテロシクリルから独立して選択される）の化合物を提供する。
【００５７】
さらに別の態様で、本発明は、式１
（式中、
Ｒ１は、ヒドロキシまたは非置換（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシであり；
Ｒ２は、ヒドロキシまたは非置換（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシであり；
Ｒ３は、ピペリジンまたはピリジン；および
ｎは、０または１であり；
ここで、
ピペリジンは、非置換、またはハロゲン、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、非置換もしくは置換アラルキル、ＣＯＯＲａ、ＮＲａＲｂおよび（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル−ＮＲａＲｂから選択される１個以上の基で置換され；および
ＲａおよびＲｂは、水素、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、アラルキル、アリールおよびヘテロシクリルから独立して選択される）の化合物を提供する。
【００５８】
さらなる態様で、本発明は、式１
（式中、
Ｒ１は、ヒドロキシまたは（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシであり；
Ｒ２は、ニトロ、ＮＨ−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、ＮＨ−ＳＯ２−アリールまたはＮＲａＲｂから選択され；ここで、ＲａおよびＲｂは、水素、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、アラルキル、アリールまたはヘテロシクリルから独立して選択され；
Ｒ３は、水素、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキル、アラルキル、アリールまたはヘテロシクリルから選択され；および
ｎは、０〜３の整数であり；
ここで、
（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルは、非置換、またはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、非置換もしくは置換アリールおよび非置換もしくは置換ヘテロシクリルから選択される１個以上の基で置換され；
（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシのアルキルは、非置換、またはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、非置換もしくは置換アリールおよび非置換もしくは置換ヘテロシクリルから選択される１個以上の基で置換され；
（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキルは、非置換、またはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、非置換もしくは置換（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシ、非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換ヘテロシクリル、ＣＯＯＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、ＳＲａ、ＮＲａＲｂおよびＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂから選択される１個以上の基で置換され；
アリールは、非置換、またはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、非置換もしくは置換（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルおよび非置換もしくは置換ヘテロシクリルから選択される１個以上の基で置換され；
アラルキルのアリールは、非置換、またはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、非置換もしくは置換（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、非置換もしくは置換（Ｃ２−Ｃ１２）アルケニル、非置換もしくは置換（Ｃ２−Ｃ１２）アルキニルおよび非置換もしくは置換ヘテロシクリルから選択される１個以上の基で置換され；
ヘテロシクリルは、非置換、またはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、非置換もしくは置換（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、非置換もしくは置換アラルキル、非置換もしくは置換アリール、ＣＯＯＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＲｂおよび（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル−ＮＲａＲｂから選択される１個以上の基で置換され；および
ＲａおよびＲｂは、水素、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、アラルキル、アリールまたはヘテロシクリルから独立して選択される）の化合物を提供する。
【００５９】
別の態様で、本発明は、式１：
（式中、
Ｒ１は、ヒドロキシまたは（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシであり；
Ｒ２は、ニトロ、ＮＨ２、ＮＨ−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、ＮＨ−ＳＯ２−アリールまたはＮＲａＲｂから選択され、ここで、ＲａおよびＲｂは、水素、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、アラルキル、アリールまたはヘテロシクリルから独立して選択され；
Ｒ３は、水素または（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルであり；および
ｎは、０または１であり；
ここで、
（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルは、非置換、またはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、非置換もしくは置換アリールおよび非置換もしくは置換ヘテロシクリルから選択される１個以上の基で置換され；
（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシのアルキルは、非置換、またはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、非置換もしくは置換アリールおよび非置換もしくは置換ヘテロシクリルから選択される１個以上の基で置換され；
アリールは、非置換、または、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、非置換もしくは置換（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルおよび非置換もしくは置換ヘテロシクリルから選択される１個以上の基で置換され；
アラルキルのアリールは、非置換、またはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、非置換もしくは置換（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、非置換もしくは置換（Ｃ２−Ｃ１２）アルケニル、非置換もしくは置換（Ｃ２−Ｃ１２）アルキニルおよび非置換もしくは置換ヘテロシクリルから選択される１個以上の基で置換され；
ヘテロシクリルは、非置換、またはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、非置換もしくは置換（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、非置換もしくは置換アラルキル、非置換または置換アリール、ＣＯＯＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＲｂおよび（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル−ＮＲａＲｂから選択される１個以上の基で置換され；および
ＲａおよびＲｂは、水素、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、アラルキル、アリールまたはヘテロシクリルから独立して選択される）の化合物を提供する。
【００６０】
さらに別の態様で、本発明は、式１
（式中、
Ｒ１は、ヒドロキシまたは非置換（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシであり；
Ｒ２は、ニトロ、ＮＨ２、ＮＨ−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、ＮＨ−ＳＯ２−アリールまたはＮＲａＲｂから選択され；ここで、ＲａおよびＲｂは、水素、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、アラルキル、アリールまたはヘテロシクリルから独立して選択され；
Ｒ３は、水素または非置換（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルであり；および
ｎは、０または１である）の化合物を提供する。
【００６１】
さらなる態様で、本発明は、式１
（式中、
Ｒ１は、ヒドロキシまたは（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシであり；
Ｒ２は、ニトロ、ＮＨ２、ＮＨ−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、ＮＨ−ＳＯ２−アリールまたはＮＲａＲｂから選択され、ここで、ＲａおよびＲｂは、水素、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、アラルキル、アリールまたはヘテロシクリルから独立して選択され；
Ｒ３は、アリールであり；および
ｎは、０または１であり；
ここで、
（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルは、非置換、またはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、非置換もしくは置換アリールおよび非置換もしくは置換ヘテロシクリルから選択される１個以上の基で置換され；
（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシのアルキルは、非置換、またはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、非置換もしくは置換アリールおよび非置換もしくは置換ヘテロシクリルから選択される１個以上の基で置換され；
アリールは、非置換、またはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、非置換もしくは置換（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルおよび非置換もしくは置換ヘテロシクリルから選択される１個以上の基で置換され；
アラルキルのアリールは、非置換、または、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、非置換もしくは置換（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、非置換もしくは置換（Ｃ２−Ｃ１２）アルケニル、非置換もしくは置換（Ｃ２−Ｃ１２）アルキニルおよび非置換もしくは置換ヘテロシクリルから選択される１個以上の基で置換され；
ヘテロシクリルは、非置換、またはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、非置換もしくは置換（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、非置換もしくは置換アラルキル、非置換もしくは置換アリール、ＣＯＯＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＲｂおよび（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル−ＮＲａＲｂから選択される１個以上の基で置換され；および
ＲａおよびＲｂは、水素、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、アラルキル、アリールまたはヘテロシクリルから独立して選択される）の化合物を提供する。
【００６２】
別の態様で、本発明は、式１：
（式中、
Ｒ１は、ヒドロキシまたは（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシであり；
Ｒ２は、ニトロ、ＮＨ２、ＮＨ−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、ＮＨ−ＳＯ２−アリールまたはＮＲａＲｂから選択され、ここで、ＲａおよびＲｂは、水素、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、アラルキル、アリール、ヘテロシクリル、ＳＯ２−アルキルまたはＳＯ２−アリールから独立して選択され；
Ｒ３はヘテロシクリルであり；および
ｎは、０または１であり；
ここで、
（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルは、非置換、またはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、非置換もしくは置換アリールおよび非置換もしくは置換ヘテロシクリルから選択される１個以上の基で置換され；
（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシのアルキルは、非置換、またはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、非置換もしくは置換アリールおよび非置換もしくは置換ヘテロシクリルから選択される１個以上の基で置換され；
アリールは、非置換、またはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、非置換もしくは置換（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルおよび非置換もしくは置換ヘテロシクリルから選択される１個以上の基で置換され；
アラルキルのアリールは、非置換、またはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、非置換もしくは置換（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、非置換もしくは置換（Ｃ２−Ｃ１２）アルケニル、非置換もしくは置換（Ｃ２−Ｃ１２）アルキニルおよび非置換もしくは置換ヘテロシクリルから選択される１個以上の基で置換され；
ヘテロシクリルは、非置換、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、非置換もしくは置換（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、非置換もしくは置換アラルキル、非置換もしくは置換アリール、ＣＯＯＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＲｂおよび（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル−ＮＲａＲｂから選択される１個以上の基で置換され；および
ＲａおよびＲｂは、水素、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、アラルキル、アリールまたはヘテロシクリルから独立して選択される）の化合物を提供する。
【００６３】
本発明による化合物の例を以下に列挙する。
４−［２−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ビニル］−ベンゼン−１，２−ジオール；
５−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ビニル］−３−エチル−［１，２，４］オキサジアゾール；
４−［２−（３−エチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ビニル］−ベンゼン−１，２−ジオール；
５−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ビニル］−３−プロピル−［１，２，４］オキサジアゾール；
４−［２−（３−プロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ビニル］−ベンゼン−１，２−ジオール；
３−ベンジル−５−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ビニル］−［１，２，４］オキサジアゾール；
４−［２−（３−ベンジル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ビニル］−ベンゼン−１，２−ジオール；
５−［２−（４−メトキシ−３−ニトロ−フェニル）−ビニル］−３−プロピル−［１，２，４］オキサジアゾール；
２−メトキシ−５−［２−（３−プロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ビニル］−フェニルアミン；
Ｎ−｛２−メトキシ−５−［２−（３−プロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ビニル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛２−ヒドロキシ−５−［２−（３−プロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ビニル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド；
２−ニトロ−４−［２−（５−プロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ビニル］−フェノール；
３−［２−（４−メトキシ−３−ニトロ−フェニル）−ビニル］−５−プロピル−［１，２，４］オキサジアゾール；
２−アミノ−４−［２−（５−プロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ビニル］−フェノール；
４−｛５−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ビニル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−｛５−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ビニル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル｝−ピペリジン；
４−［２−（３−ピペリジン−４−イルメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ビニル］−ベンゼン−１，２−ジオール；
４−｛５−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ビニル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル｝−１−イソプロピル−ピペリジン；
４−｛２−［３−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−ビニル｝−ベンゼン−１，２−ジオール；
［２−（４−｛５−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ビニル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル｝−ピペリジン−１−イル）−エチル］−ジメチル−アミン；
４−（２−｛３−［１−（２−ジメチルアミノ−エチル）−ピペリジン−４−イルメチル］−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル｝−ビニル）−ベンゼン−１，２−ジオール；
１−ベンジル−４−｛５−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ビニル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル｝−ピペリジン；
４−｛２−［３−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イルメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−ビニル｝−ベンゼン−１，２−ジオール；
５−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ビニル］−３−ノニル−［１，２，４］オキサジアゾール；
４−［２−（３−ノニル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ビニル］−ベンゼン−１，２−ジオール；
３−シクロプロピル−５−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ビニル］−［１，２，４］オキサジアゾール；
４−［２−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ビニル］−ベンゼン−１，２−ジオール；
５−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ビニル］−３−ペンチル−［１，２，４］オキサジアゾール；
４−［２−（３−ペンチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ビニル］−ベンゼン−１，２−ジオール；
５−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ビニル］−３−ヘキシル−［１，２，４］オキサジアゾール；
４−［２−（３−ヘキシル−［１，２，４］オキサジゾール−ビニル］−ベンジルジオール；
３−シクロヘキシルメチル−５−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ビニル］−［１，２，４］オキサジアゾール；
４−［２−（３−シクロヘキシルメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ビニル］−ベンゼン−１，２−ジオール；
５−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ビニル］−３−オクチル−［１，２，４］オキサジアゾール；
４−［２−（３−オクチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ビニル］−ベンゼン−１，２−ジオール；
５−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ビニル］−３−ヘプチル−［１，２，４］オキサジアゾール；
４−［２−（３−ヘプチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ビニル］−ベンゼン−１，２−ジオール；
３−｛５−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ビニル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ピリジン；
４−［２−（３−ピリジン−３−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ビニル］−ベンゼン−１，２−ジオール；
３−シクロヘプチル−５−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ビニル］−［１，２，４］オキサジアゾール；
４−［２−（３−シクロヘプチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ビニル］−ベンゼン−１，２−ジオール；
３−シクロヘキシル−５−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ビニル］−［１，２，４］オキサジアゾール；および
４−［２−（３−シクロヘキシル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ビニル］−ベンゼン−１，２−ジオール、
またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容しうる塩、医薬的に許容しうる溶媒和物、医薬的に許容しうるプロドラグもしくは医薬的に許容しうる多形体。
【００６４】
別の態様では、本発明は、以下の化合物を包含する。
４−［２−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ビニル］−ベンゼン−１，２−ジオール；
４−［２−（３−エチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ビニル］−ベンゼン−１，２−ジオール；
４−［２−（３−プロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ビニル］−ベンゼン−１，２−ジオール；
４−［２−（３−ベンジル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ビニル］−ベンゼン−１，２−ジオール；
Ｎ−｛２−ヒドロキシ−５−［２−（３−プロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ビニル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド；
２−ニトロ−４−［２−（５−プロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ビニル］−フェノール；
２−アミノ−４−［２−（５−プロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ビニル］−フェノール；
４−［２−（３−ピペリジン−４−イルメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ビニル］−ベンゼン−１，２−ジオール；
４−｛２−［３−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−ビニル｝−ベンゼン−１，２−ジオール；
４−（２−｛３−［１−（２−ジメチルアミノ−エチル）−ピペリジン−４−イルメチル］−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル｝−ビニル）−ベンゼン−１，２−ジオール；
４−｛２−［３−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イルメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−ビニル｝−ベンゼン−１，２−ジオール；
４−［２−（３−ノニル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ビニル］−ベンゼン−１，２−ジオール；
４−［２−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ビニル］−ベンゼン−１，２−ジオール；
４−［２−（３−ペンチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ビニル］−ベンゼン−１，２−ジオール；
４−［２−（３−ヘキシル−［１，２，４］オキサジゾール−ビニル］−ベンジルジオール；
４−［２−（３−シクロヘキシルメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ビニル］−ベンゼン−１，２−ジオール；
４−［２−（３−オクチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ビニル］−ベンゼン−１，２−ジオール；
４−［２−（３−ヘプチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ビニル］−ベンゼン−１，２−ジオール；
４−［２−（３−ピリジン−３−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ビニル］−ベンゼン−１，２−ジオール；
４−［２−（３−シクロヘプチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ビニル］−ベンゼン−１，２−ジオール；および
４−［２−（３−シクロヘキシル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ビニル］−ベンゼン−１，２−ジオール、
またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容しうる塩、医薬的に許容しうる溶媒和物、医薬的に許容しうるプロドラグもしくは医薬的に許容しうる多形体。
【００６５】
また、本発明の化合物は、全ての立体異性体、互変異性体形態および全ての割合でのこれらの混合物、ならびにこれらの医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、プロドラグおよび多形体も含む。
【００６６】
本発明の別の態様によれば、式１の化合物は、当業者に周知の方法を使用する数多くの方法で製造することができる。本発明の化合物を製造する方法の例を、以下に記載し、スキーム１〜７で説明するが、これらに限定されない。本明細書に記載する一定の方法の範囲内で、使用される合成ステップの順番は変化してもよく、とりわけ、特定の基質に存在する官能基の性質および採用される保護基の使い方（もしあれば）などの要因に依存することは当業者であれば理解するだろう。明らかに、そのような要因は、合成ステップで使用されるべき試薬の選択にも影響するだろう。
【００６７】
以下の方法で使用される試薬、反応物質および中間体は、市販のものであり、また、当該分野で公知の標準的な文献記載の手順により製造することもできる。本発明の化合物の合成に使用される出発化合物および中間体は、数字で（２−３１）とする。
【００６８】
方法の説明全体を通して、出発化合物および中間体を表す種々の式中で、式１に相当する置換基は、他に記載がない限り、式１の化合物と同じ意味を持つ。本発明のスキームは、数値で（１−７）とする。本発明の種々のスキームにおいて使用される方法は、一般的記号を伴って表し、すなわち、１ａ、１ｂ、１ｃ、１ｄ、２ａ、２ｂ、２ｃ、２ｄ、３ａ、３ｂ、３ｃ、４ａ、４ｂ、４ｃ、４ｄ、４ｅ、４ｆ、４ｇ、５ａ、５ｂ、６ａ、６ｂ、６ｃ、６ｄ、６ｅ、７ａ、７ｂおよび７ｃとする。
【００６９】
本発明の化合物の製造方法を、以下のスキームに記載する。
【００７０】
スキーム１：
スキーム１は、式１の化合物（スキーム１では、化合物６（Ｒ１＝Ｒ２＝（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシ）および化合物７（Ｒ１＝Ｒ２＝ＯＨ）と言い、ここで、ｎおよびＲ３は、式１で定義された通りである）の製造方法を示す。該方法は、以下に記載するステップ１〜５を含む。
【化３】
2013520490.tif 000005
【００７１】
ステップ１
式３の化合物の製造：
【００７２】
式２（式中、Ｒ１およびＲ２は（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシである）の化合物を、マロン酸（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第３７巻、９７９〜９８４ページ（２００２年））とのクネーフェナーゲル縮合を供し、式３の化合物を得ることができる（反応１ａ）；
【化４】
2013520490.tif 000006
（式中、Ｒ１およびＲ２は、（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシである）。
【００７３】
ステップ２
式５の化合物の製造：
【００７４】
式５の化合物の製造方法は、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、第９巻、２０９〜２１２ページ（１９９９年）の応用である。
【００７５】
式３の化合物（ステップ１で得た）を、１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）のような活性化試薬を用い、２０℃〜３５℃の範囲の温度で、トルエン、ＤＭＦおよびＴＨＦから選択される適切な溶剤中で活性化することができる。溶剤として、ＤＭＦまたはトルエンを用いるのが好ましい。活性化された式３の化合物を、市販の式４：
【化５】
2013520490.tif 000007
（式中、ｎおよびＲ３は、式１で定義された通りである）の化合物と反応させ、対応する式５：
【化６】
2013520490.tif 000008
（式中、Ｒ１およびＲ２は、（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシであり、ｎおよびＲ３は、式１で定義された通りである）の化合物を得ることができる（反応１ｂ）。
【００７６】
市販品ではないアミドキシムは、対応するニトリル誘導体から製造することができる（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ第８巻、１１４８〜１１５９ページ（２０００年））。
【００７７】
ステップ３
式６の化合物の製造：
【００７８】
式５の化合物（ステップ２で得られた）を、トルエン、ＤＭＦおよびＴＨＦから選択される適切な溶剤中、ＣＤＩのような試薬での処理により脱水することができる。溶剤として、トルエンまたはＤＭＦを使用することが好ましい。脱水は、５０℃〜１２０℃の範囲の温度で６〜１２時間行い、式６：
【化７】
2013520490.tif 000009
（式中、Ｒ１およびＲ２は、（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシであり、ｎおよびＲ３は、式１で定義された通りである）の化合物を形成することができる（反応１ｃ）。
【００７９】
ステップ４
式７の化合物の製造：
【００８０】
式６（ステップ３で得られた）の化合物のアルコキシ基の脱アルキル化は、適切な脱アルキル化剤を用いて行うことができる。たとえば、メトキシ基の脱メチル化は、三臭化ホウ素のような適切なルイス酸から選択される脱メチル化剤を使用し、ジクロロメタンのような適切な溶剤中、−７８℃〜０℃の範囲の温度で行ってもよく、式７の化合物を得る。あるいは、ジクロロメタンのような適切な溶剤中、０℃〜３０℃の範囲の温度で、無水ＡｌＣｌ３／ＤＭＳまたは無水ＡｌＣｌ３／ＥｔＳＨを使用してもよい。
【化８】
2013520490.tif 000010
（式中、Ｒ１＝Ｒ２＝ＯＨであり、ｎおよびＲ３は、式１で定義された通りである）（反応１ｄ）。
【００８１】
使用する脱メチル化剤は、三臭化ホウ素が好ましい。
【００８２】
ステップ５
式６および７の化合物（式１の化合物に対応する）は、場合によっては、それらに対応する塩に変換することができる。
【００８３】
スキーム２：
スキーム２は、式１の化合物（スキーム２では、化合物７（ここで、Ｒ１＝Ｒ２＝ＯＨであり、ｎおよびＲ３は、式１で定義された通りである）と言う）の製造方法を示す。該方法は、以下に記載するステップ１〜５を含む。
【化９】
2013520490.tif 000011
【００８４】
ステップ１
式９の化合物の製造：
【００８５】
市販の式８（式中、Ｒ１およびＲ２はＯＨである）の化合物は、式９の化合物（式中、Ｌは、ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ基のような保護ヒドロキシ基である）に変換することができる。たとえば、ＯＨ基は、イミダゾールのような適切な塩基（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ、第８巻、２３７１〜２３７９ページ（１９９６年））の存在下、乾燥ＤＭＦのような適切な溶剤中、２０℃〜３５℃の範囲の温度で、４０〜１００時間かけて、ｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（ＴＢＤＭＳＣｌ）を使用する処理によって保護することができ、式９（式中、Ｌはｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）の化合物およびそれに対応するＴＢＤＭＳエステルの混合物を得る。式９の化合物およびそのＴＢＤＭＳエステルの混合物は、ＴＨＦおよびメタノールの混合物のような適切な溶剤中に溶解し、炭酸カリウム水溶液のような塩基で処理し、次いでクエン酸のような酸で処理することができ、主生成物として、式９：
【化１０】
2013520490.tif 000012
（式中、Ｌは、ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ基のような保護ヒドロキシ基である）の化合物を得る（反応２ａ）。
【００８６】
ステップ２
式１０の化合物の製造：
【００８７】
式９の化合物（ステップ１で得られた）は、当該分野で周知の任意の適切な方法によって酸塩化物に変換することができる。たとえば、式９の化合物は、ジクロロメタンのような適切な溶剤に溶解し、触媒量のＤＭＦの存在下、２０℃〜３５℃の範囲の温度で塩化オキサリルを用いて処理してもよく、対応する酸塩化物を式１０：
【化１１】
2013520490.tif 000013
（式中、Ｌは、ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ基のような保護ヒドロキシ基である）の化合物を得る（反応２ｂ）。
【００８８】
ステップ３
式１１の化合物の製造：
【００８９】
式１０の化合物（ステップ２で得られた）は、ピリジンのような適切な塩基の存在下、キシレンまたはトルエンのような適切な溶剤に溶解し、１２０℃〜１４０℃の範囲の温度で、式４：
【化１２】
2013520490.tif 000014
（式中、ｎおよびＲ３は、式１で定義された通りである）の化合物で処理（Ｊｏｕｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第４７巻、６６６２〜６６６５ページ（２００４年））することができ、式１１：
【化１３】
2013520490.tif 000015
（式中、Ｌは、ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ基のような保護ヒドロキシ基であり、ｎおよびＲ３は、式１で定義された通りである）の化合物を得る（反応２ｃ）。キシレンおよびピリジンの混合物を使用するのが好ましい。
【００９０】
ステップ４
式７の化合物の製造：
【００９１】
式７の化合物は、任意の適切な脱保護剤との反応で、Ｌ基の脱保護（たとえば、脱シリル化）により、式１１の化合物（ステップ３で得られた）から得ることができる。たとえば、ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ基は、２０℃〜３５℃の範囲の温度で、ＴＨＦ中、１．０ＭのＴＢＡＦ溶液を使用して脱保護してもよい（反応２ｄ）。
【化１４】
2013520490.tif 000016
（式中、Ｒ１＝Ｒ２＝ＯＨであり、ｎおよびＲ３は、式１で定義された通りである。）
【００９２】
ステップ５
式７の化合物（式１の化合物に対応する）は、場合によっては、それに対応する塩に変換することができる。
【００９３】
スキーム３：
スキーム３は、式１の化合物（スキーム３では、化合物７（ここで、Ｒ１＝Ｒ２＝ＯＨであり、ｎおよびＲ３は、式１で定義された通りである）と言う）の製造方法を示す。該方法は、以下に記載するステップ１〜４を含む。
【化１５】
2013520490.tif 000017
【００９４】
ステップ１
式１２の化合物の製造：
【００９５】
コーヒー酸としても知られている、式８（式中、Ｒ１およびＲ２は、ＯＨである）の市販の化合物は、任意の適切な方法によって、式１２（式中、Ｒ１＝Ｒ２＝ＯＨであり、Ｘはアルキルである）の対応するエステルに変換することができる。たとえば、式１２（式中、Ｘはメチルである）のメチルエステルは、塩化オキサリルの存在下、２０℃〜３５℃の範囲の温度で、式８の化合物をメタノールで反応させることによって製造してもよい（反応３ａ）。
【化１６】
2013520490.tif 000018
（式中、Ｒ１＝Ｒ２＝ＯＨであり、Ｘはメチルのようなアルキルである。）
【００９６】
ステップ２
式１３の化合物の製造：
【００９７】
式１２の化合物（ステップ１で得られた）は、イミダゾールのような適切な塩基の存在下、ＴＨＦまたはメタノールのような溶剤中、２０℃〜３５℃の範囲の温度で、ＴＢＤＭＳＣｌのような適切な保護剤で処理することができ、式１３：
【化１７】
2013520490.tif 000019
（式中、Ｌは、ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ基のような保護ヒドロキシ基であり、Ｘは、メチルのようなアルキルである）の化合物を得る（反応３ｂ）。
【００９８】
ステップ３
式７の化合物の製造：
【００９９】
式１３の化合物（ステップ２で得られた）は、水素化ナトリウムのような適切な塩基の存在下、ＴＨＦのような適切な溶剤中、４０℃〜８０℃の範囲の温度で、６〜８時間、式４：
【化１８】
2013520490.tif 000020
（式中、ｎおよびＲ３は、式１で定義された通りである）の化合物で処理することができ、式７：
【化１９】
2013520490.tif 000021
（式中、Ｒ１＝Ｒ２＝ＯＨであり、ｎおよびＲ３は、式１で定義された通りである）の化合物を得る（反応３ｃ）。
【０１００】
ステップ４
式７の化合物（式１の化合物に対応する）は、場合によっては、それに対応する塩に変換することができる。
【０１０１】
スキーム４：
スキーム４は、式１の化合物（スキーム４では、化合物１８（Ｒ１＝（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシ；Ｒ２＝ＮＯ２）、化合物１９（Ｒ１＝（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシ；Ｒ２＝ＮＨ２）、化合物２０（Ｒ１＝（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシ；Ｒ２＝ＮＨＳＯ２−アルキルまたはＮＨＳＯ２−アリール）、化合物２１（Ｒ１＝ヒドロキシ；Ｒ２＝ＮＨＳＯ２−アルキルまたはＮＨＳＯ２−アリール）と言い、ここで、ｎおよびＲ３は、式１で定義された通りである）の製造方法を示す。該方法は、以下に記載するステップ１〜８を含む。
【化２０】
2013520490.tif 000022
【０１０２】
ステップ１
式１５の化合物の製造：
【０１０３】
式１４（式中、Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシである）の化合物、すなわち、４−アルコキシベンズアルデヒドは、２５℃〜３０℃の範囲の温度で、硝酸アンモニウムおよびトリフルオロ酢酸無水物（ＴＦＡＡ）のような適切なニトロ化剤を使用するニトロ化によって、式１５（式中、Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシであり、Ｒ２はニトロである）の化合物に変換することができる。あるいは、ＨＮＯ３およびＨ２ＳＯ４の混合物をニトロ化剤として使用してもよい（反応４ａ）。
【化２１】
2013520490.tif 000023
（式中、Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシであり、Ｒ２はニトロである。）
【０１０４】
ステップ２
式１６の化合物の製造：
【０１０５】
式１５の化合物（ステップ１で得られた）は、マロン酸とのクネーフェナーゲル縮合に供することができ、式１６：
【化２２】
2013520490.tif 000024
（式中、Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシであり、Ｒ２はニトロである）の化合物を得る（反応４ｂ）。
【０１０６】
ステップ３
式１７の化合物の製造：
【０１０７】
式１６の化合物（ステップ２で得られた）は、ＤＭＦまたはＴＨＦのような適切な溶剤に溶解し、２０℃〜３５℃の範囲の温度で、１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）または１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）のような適切な試薬で活性化することができる。活性化された式１６の化合物は、式４：
【化２３】
2013520490.tif 000025
（式中、ｎおよびＲ３は、式１で定義された通りである）の化合物でさらに処理することができ、対応するｏ−アシルアミドキシムを式１７の化合物として得る（反応４ｃ）。
【化２４】
2013520490.tif 000026
（式中、Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシであり、Ｒ２はニトロであり、ｎおよびＲ３は、式１で定義された通りである。）市販品ではないアミドキシムは、対応するニトリル誘導体から製造することができる。
【０１０８】
ステップ４
式１８の化合物の製造：
【０１０９】
式１７の化合物（ステップ３で得られた）は、ＤＭＦまたはＴＨＦのような適切な溶剤中、５０℃〜１２０℃の範囲の温度で、６〜１２時間、ＣＤＩのような試薬による処理によって脱水することができ、式１８：
【化２５】
2013520490.tif 000027
（式中、Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシであり、Ｒ２はニトロであり、ｎおよびＲ３は式１で定義された通りである）の化合物を形成する（反応４ｄ）。
【０１１０】
ステップ５
式１９の化合物の製造：
【０１１１】
式１８の化合物（ステップ４で得られた）は、酢酸エチルまたはメタノールのような適切な溶剤中、５０℃〜１００℃の範囲の温度で、塩化第一スズのような還元剤で処理することができ、式１９の化合物を得る。あるいは、Ｆｅ／ＨＣｌを使用してもよい。還元剤として塩化第一スズを使用するのが好ましい（反応４ｅ）。
【化２６】
2013520490.tif 000028
（式中、Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシであり、Ｒ２はＮＨ２であり、ｎおよびＲ３は式１で定義された通りである。）
【０１１２】
ステップ６
式２０の化合物の製造：
【０１１３】
式１９の化合物（ステップ５で得られた）は、ジクロロメタンのような溶剤中、ピリジンまたはトリエチルアミンのような適切な塩基の存在下、２０℃〜４０℃の範囲の温度で、塩化アルキルスルホニル（たとえば、塩化メチルスルホニル）または塩化アリールスルホニルと反応させることができ（反応４ｆ）、式２０：
【化２７】
2013520490.tif 000029
（式中、Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシであり、Ｒ２は、ＮＨＳＯ２−アルキルまたはＮＨＳＯ２−アリールであり、ｎおよびＲ３は、式１で定義された通りである）の化合物を得る。あるいは、該反応はピリジン中で行ってもよく、ピリジンは、溶剤および塩基の両方として使用してもよい。
【０１１４】
ステップ７
式２１の化合物の製造：
【０１１５】
式２０の化合物（ステップ６で得られた）のアルコキシ基の脱アルキル化は、適切な脱アルキル化剤を使用して行うことができる。たとえば、メトキシ基の脱メチル化は、ジクロロメタンのような適切な溶剤中、−７８℃〜０℃の範囲の温度で、三臭化ホウ素のような適切なルイス酸から選択される脱メチル化剤を使用して行ってもよく、式２１の化合物を得る（反応４ｇ）。あるいは、ジクロロメタンのような適切な溶剤中、０℃〜３０℃の範囲の温度で、無水ＡｌＣｌ３／ＤＭＳまたは無水ＡｌＣｌ３／ＥｔＳＨを使用してもよい。
【化２８】
2013520490.tif 000030
（式中、Ｒ１はＯＨであり、Ｒ２は、ＮＨＳＯ２−アルキルまたはＮＨＳＯ２−アリールであり、ｎおよびＲ３は、式１で定義された通りである。）
【０１１６】
使用する脱メチル化剤は、三臭化ホウ素が好ましい。
【０１１７】
ステップ８
式１８、１９、２０および２１の化合物（式１の化合物に対応する）は、場合によっては、それらに対応する塩に変換することができる。
【０１１８】
スキーム５：
スキーム５は、式１の化合物（スキーム５では、化合物１８（Ｒ１＝（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシ；Ｒ２＝ＮＯ２）、化合物２２（Ｒ１＝ヒドロキシ；Ｒ２＝ＮＯ２）、および化合物２３（Ｒ１＝ヒドロキシ；Ｒ２＝ＮＨ２）と言い、ここで、ｎおよびＲ３は、式１で定義された通りである）の製造方法を示す。該方法は、以下に記載するステップ１〜３を含む。
【化２９】
2013520490.tif 000031
【０１１９】
ステップ１
式２２の化合物の製造：
【０１２０】
式１６（式中、Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシであり、Ｒ２はニトロである）の化合物は、ＤＭＦ中、４０分にわたって２０℃〜３５℃の範囲の温度で、１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）またはＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）と１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）との混合物のような試薬を使用して活性化することができる（Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ、第３４巻、１０号、１８６３〜１８７０ページ（２００４年））。活性化された酸は、１２０℃〜１６０℃の範囲の温度で、３〜５時間、式４：
【化３０】
2013520490.tif 000032
（式中、ｎおよびＲ３は、式１で定義された通りである）の化合物とともに還流することができ、主生成物として、式１８：
【化３１】
2013520490.tif 000033
（式中、Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシであり、Ｒ２はニトロである）の化合物（反応５ａ）、および少量の脱アルキル化された式２２：
【化３２】
2013520490.tif 000034
（式中、Ｒ１はヒドロキシであり、Ｒ２はニトロである）の化合物を得る。
【０１２１】
ステップ２
式２３の化合物の製造：
【０１２２】
式２２の化合物（ステップ１で得られた）は、酢酸エチルまたはメタノールのような適切な溶剤中、５０℃〜１００℃の範囲の温度で、塩化第一スズのような適切な還元剤で還元することができ、式２３：
【化３３】
2013520490.tif 000035
（式中、Ｒ１はヒドロキシであり、Ｒ２はＮＨ２である）の化合物を得る（反応５ｂ）。
【０１２３】
ステップ３
式２２および２３の化合物（式１の化合物に対応する）は、場合によっては、それらに対応する塩に変換することができる。
【０１２４】
スキーム６：
スキーム６は、式１の化合物（スキーム６では、化合物２７（Ｒ１＝Ｒ２＝（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシ）、化合物２８（Ｒ１＝Ｒ２＝（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシ）および化合物２９（Ｒ１＝Ｒ２＝ヒドロキシ）と言い、ここで、ｎ＝１であり、Ｒ３＝
【化３４】
2013520490.tif 000036
（式中、＊は、結合点であり、Ｒ４は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルまたはベンジルから選択される）である）の製造方法を示す。該方法は、以下に記載するステップ１、２、２Ａ〜２Ｄおよび３〜７を含む。
【化３５】
2013520490.tif 000037
【０１２５】
ステップ１
式２４の化合物の製造：
【０１２６】
式３（式中、Ｒ１＝Ｒ２＝（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシである）の化合物は、従来法により、対応するアルキルエステルである式２４の化合物に変換することができる（反応６ａ）。
【化３６】
2013520490.tif 000038
（式中、Ｒ１＝Ｒ２＝アルコキシである。）たとえば、式３の化合物を、対応するメチルエステルに変換することができる。
【０１２７】
ステップ２
式２５の化合物の製造：
【化３７】
2013520490.tif 000039
【０１２８】
ステップ２Ａ
式２５Ｂの化合物の製造：
【０１２９】
市販の式２５Ａ：
【化３８】
2013520490.tif 000040
の化合物は、水酸化ナトリウム水溶液のような適切な塩基の存在下、ＴＨＦまたはジクロロメタンのような適切な溶剤中、２０℃〜３５℃の範囲の温度で、ｔ−ブトキシカルバメートで処理することができ、式２５Ｂの化合物を得る（反応６ｆ）。
【化３９】
2013520490.tif 000041
【０１３０】
ステップ２Ｂ
式２５Ｃの化合物の製造：
【０１３１】
式２５Ｂの化合物は、無水炭酸カリウムのような適切な塩基の存在下、ＴＨＦのような適切な溶剤中、２０℃〜５０℃の範囲の温度で、シアノメチルホスホン酸ジエチルエステルのようなシアノメチル化試薬とともに還流することができ、式２５Ｃ：
【化４０】
2013520490.tif 000042
の化合物を得る（反応６ｇ）。
【０１３２】
ステップ２Ｃ
式２５Ｄの化合物の製造：
【０１３３】
式２５Ｃの化合物は、メタノールのような適切な溶剤中、２０℃〜３５℃の範囲の温度、４０〜６０ｐｓｉの範囲の圧力で、Ｈ２／Ｐｄ−Ｃのような適切な還元剤を使用して還元することができ、式２５Ｄ：
【化４１】
2013520490.tif 000043
の化合物を得る（反応６ｈ）。
【０１３４】
ステップ２Ｄ
式２５の化合物の製造：
【０１３５】
式２５Ｄの化合物は、無水炭酸カリウムのような適切な塩基の存在下、アルコールまたはアルコール水溶液のような適切な溶剤中、２０℃〜３５℃の範囲の温度で、ヒドロキシルアミン塩酸塩で処理することができ（反応６ｉ）、式２５：
【化４２】
2013520490.tif 000044
の化合物を得る。
【０１３６】
ステップ３
式２６の化合物の製造：
【０１３７】
式２４の化合物（ステップ１で得られた）は、水素化ナトリウムのような適切な塩基の存在下、ＴＨＦ（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第２２巻、３３９７〜３４０８ページ（１９９３年））のような適切な溶剤中、２０℃〜６０℃の範囲の温度で、式２５の化合物（ステップ２Ｃで得られた）で処理することができ、式２６：
【化４３】
2013520490.tif 000045
（式中、Ｒ１およびＲ２は、（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシである）の化合物を得る（反応６ｂ）。
【０１３８】
ステップ４
式２７の化合物の製造：
【０１３９】
式２６の化合物（ステップ３で得られた）は、ジクロロメタンのような適切な溶剤中、２０℃〜３５℃の範囲の温度で、トリフルオロ酢酸のような適切な脱保護剤で脱保護することができ、式２７：
【化４４】
2013520490.tif 000046
（式中、Ｒ１およびＲ２は、（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシであり、ｎ＝１であり、Ｒ３は、
【化４５】
2013520490.tif 000047
（式中、Ｒ４は水素である）である）の化合物を得る（反応６ｃ）。
【０１４０】
ステップ５
式２８の化合物の製造：
【０１４１】
式２７の化合物（ステップ４で得られた）は、無水Ｋ２ＣＯ３または水素化ナトリウムのような適切な塩基の存在下、乾燥ＤＭＦのような適切な溶剤中、２５℃〜１００℃の範囲の温度で、ハロゲン化アルキルまたはハロゲン化ベンジルとともに加熱することによってアルキル化することができ、式２８：
【化４６】
2013520490.tif 000048
（式中、Ｒ１およびＲ２は、（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシであり、ｎ＝１であり、Ｒ３は、
【化４７】
2013520490.tif 000049
（式中、Ｒ４は、アルキルおよびベンジルから選択される）の化合物を得る（反応６ｄ）。
【０１４２】
ステップ６
式２７Ａの化合物または式２９の化合物の製造：
【０１４３】
式２８の化合物（ステップ５で得られた）は、適切な  脱アルキル化剤で処理することができ、たとえば、メトキシ基の脱メチル化を行うためには、式２８の化合物を、ジクロロメタンのような適切な溶剤中、−７８℃〜０℃の範囲の温度で、三臭化ホウ素のような適切なルイス酸で処理することができ、式２９の化合物を得る（反応６ｅ）。あるいは、ジクロロメタンのような適切な溶剤中、０℃〜３０℃の範囲の温度で、無水ＡｌＣｌ３／ＤＭＳまたは無水ＡｌＣｌ３／ＥｔＳＨを使用してもよい。
【化４８】
2013520490.tif 000050
（式中、Ｒ１およびＲ２は、ヒドロキシであり、ｎ＝１であり、Ｒ３は、
【化４９】
2013520490.tif 000051
（式中、Ｒ４は、アルキルおよびベンジルから選択される）である。）使用される脱メチル化剤は、三臭化ホウ素が好ましい。
【０１４４】
同様に、式２７の化合物（ステップ４で得られた）を、式２７Ａ：
【化５０】
2013520490.tif 000052
（式中、Ｒ１およびＲ２は、ヒドロキシであり、ｎ＝１であり、Ｒ３は、
【化５１】
2013520490.tif 000053
（式中、Ｒ４は水素である）である）の化合物に変換することもできる。
【０１４５】
ステップ７
式２７、２７Ａ、２８および２９の化合物（式１の化合物に対応する）は、場合によっては、それらに対応する塩に変換することができる。
【０１４６】
スキーム７：
スキーム７は、式１の化合物（スキーム７では、化合物２７（Ｒ１＝Ｒ２＝（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシ；Ｒ４は水素）、化合物２７Ａ（Ｒ１＝Ｒ２＝ヒドロキシ；Ｒ４は水素）、化合物２８（Ｒ１＝Ｒ２＝（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシ；Ｒ４は、アルキルまたはベンジル）、および化合物２９（Ｒ１＝Ｒ２＝ヒドロキシ；Ｒ４は、アルキルまたはベンジル）を言い、ここで、ｎ＝１；Ｒ３＝
【化５２】
2013520490.tif 000054
（式中、＊は、結合点））の製造方法を示す。該方法は、以下に記載するステップ１、２、２Ａ〜２Ｄおよび３〜５を含む。
【化５３】
2013520490.tif 000055
【０１４７】
ステップ１
式３０の化合物の製造：
【０１４８】
式３の化合物（式中、Ｒ１＝Ｒ２＝（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシである）は、従来の方法を使用して、式３の化合物の対応する酸塩化物である式３０の化合物に変換することができる（反応７ａ）。
【化５４】
2013520490.tif 000056
（式中、Ｒ１およびＲ２は、（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシである。）
【０１４９】
ステップ２
式３１の化合物の製造：
【化５５】
2013520490.tif 000057
（式中、ｎ＝１であり、Ｒ３は、
【化５６】
2013520490.tif 000058
（式中、＊は結合点であり、Ｒ４は、水素、アルキルおよびベンジルから選択される。）
【０１５０】
ステップ２Ａ
式３１Ａの化合物の製造：
【０１５１】
市販の式２５Ａ：
【化５７】
2013520490.tif 000059
の化合物は、無水炭酸カリウムのような適切な塩基の存在下、乾燥ＤＭＦのような適切な溶剤中、２０℃〜３５℃の範囲の温度で、Ｒ４−Ｘ（式中、Ｒ４は、アルキルおよびベンジルから選択され、Ｘはハライドである）で処理することができ、式３１Ａ：
【化５８】
2013520490.tif 000060
の化合物を得る（反応７ｄ）。
【０１５２】
ステップ２Ｂ
式３１Ｂの化合物の製造：
【０１５３】
式２５Ａまたは３１Ａの化合物は、無水炭酸カリウムのような適切な塩基の存在下、ＴＨＦのような適切な溶剤中、２０℃〜３５℃の範囲の温度で、シアノメチルホスホン酸ジエチルエステルのようなシアノメチル化試薬とともに還流することができ、式３１Ｂ：
【化５９】
2013520490.tif 000061
の化合物を得る（反応７ｅ）。
【０１５４】
ステップ２Ｃ
式３１Ｃの化合物の製造：
【０１５５】
式３１Ｂの化合物は、メタノールのような適切な溶剤中、０℃〜１０℃の範囲の温度で、削り屑状マグネシウム（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第４２巻、７３０〜７４１ページ（１９９９年））のような適切な還元剤で処理することができ、式３１Ｃ：
【化６０】
2013520490.tif 000062
の化合物を得る（反応７ｆ）。
【０１５６】
ステップ２Ｄ
式３１の化合物の製造：
【０１５７】
式３１Ｃの化合物は、無水炭酸カリウムのような適切な塩基の存在下、アルコールまたはアルコール水溶液のような適切な溶剤中、２０℃〜３５℃の範囲の温度で、ヒドロキシルアミン塩酸塩で処理することができ（反応７ｇ）、式３１：
【化６１】
2013520490.tif 000063
（式中、ｎ＝１であり、Ｒ３は、
【化６２】
2013520490.tif 000064
（式中、＊は結合点であり、Ｒ４は、水素、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルおよびベンジルから選択される）である）の化合物を得る。
【０１５８】
ステップ３
式２７の化合物または式２８の化合物の製造：
【０１５９】
式３０の化合物（ステップ１で得られた）は、キシレンまたはトルエンのような適切な溶剤中、ピリジンのような適切な塩基の存在下、１２０℃〜１４０℃の範囲の温度で、式３１の化合物（ステップ２Ｄで得られた）で処理することができ、式２７または式２８：
【化６３】
2013520490.tif 000065
（式中、Ｒ１およびＲ２は、（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシであり、ｎ＝１であり、Ｒ３は、
【化６４】
2013520490.tif 000066
（式中、化合物２７ではＲ４は水素であり、化合物２８ではＲ４は、アルキルおよびベンジルから選択される）である）の化合物を得る（反応７ｂ）。
【０１６０】
あるいは、エタノール水溶液のような適切な溶剤中で、酢酸ナトリウムのような塩基を使用してもよい。
【０１６１】
ステップ４
式２７Ａの化合物または式２９の化合物の製造：
【０１６２】
式２７の化合物（ステップ３で得られた）は、適切な脱アルキル化剤で処理することができ、たとえば、メトキシ基の脱メチル化を行うためには、式２７の化合物を、ジクロロメタンのような適切な溶剤中、−７８℃〜０℃の範囲の温度で、三臭化ホウ素のような適切なルイス酸で処理することができ、式２７Ａの化合物を得る（反応７ｃ）。
【０１６３】
あるいは、ジクロロメタンのような適切な溶剤中、０℃〜３０℃の範囲の温度で、無水ＡｌＣｌ３／ＤＭＳまたは無水ＡｌＣｌ３／ＥｔＳＨを使用してもよい。
【化６５】
2013520490.tif 000067
（式中、Ｒ１およびＲ２は、ヒドロキシであり、ｎ＝１であり、Ｒ３は、
【化６６】
2013520490.tif 000068
（式中、Ｒ４は水素である。）
【０１６４】
同様に、式２８の化合物は、式２９：
【化６７】
2013520490.tif 000069
（式中、Ｒ１およびＲ２は、ヒドロキシであり、ｎ＝１であり、Ｒ３は、
【化６８】
2013520490.tif 000070
（式中、Ｒ４は、アルキルおよびベンジルから選択される）である）の化合物に変換することができる（反応７ｃ）。
【０１６５】
使用される脱メチル化剤は、三臭化ホウ素が好ましい。
【０１６６】
ステップ５
式２７、２７Ａ、２８および２９の化合物（式１の化合物に対応する）は、場合によっては、それらの対応する塩に変換することができる。
【０１６７】
また、本発明は、その範囲内で、式１の化合物の１個以上の原子がそれぞれそれらに対応する同位体と置き換えられている、式１の化合物の同位体的に標識された全ての形態を含む。本明細書で開示される化合物に導入されてもよい同位体の例として、２Ｈおよび３Ｈのような水素、１１Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃのような炭素、１３Ｎおよび１５Ｎのようなチッ素、１５Ｏ、１７Ｏおよび１８Ｏのような酸素、３６Ｃｌのような塩素、１８Ｆのようなフッ素、および３５Ｓのようなイオウの同位体が挙げれれるが、これらに限定されない。
【０１６８】
より重い同位体による置換、たとえば、１個以上の重要な炭素−水素結合の炭素−重水素による置換えは、たとえば、より長い代謝サイクル、安全性の改良、有効性の増大のようなある治療的な利点を示すかもしれない。
【０１６９】
式１の化合物の同位体的に標識された形態は、当業者に公知の従来の技術によって、または先に記載した方法または後の項の実施例に類似する方法であって、標識されていない試薬の代わりに同位体的に標識された適切な試薬を使用する方法によって、製造することができる。
【０１７０】
また、本発明の化合物は、それらの医薬的に許容しうる塩またはその溶媒和物の形態で利用することもできる。本発明の化合物の医薬的に許容しうる塩は、特に生理的に使用することができる塩である。
【０１７１】
用語「医薬的に許容しうる塩」は、本明細書に記載する化合物に見られる特定の置換基に依り、酸または塩基で製造される活性化合物の塩を含むことを意味する。本発明の化合物が比較的酸性の官能基を含む場合は、化合物を、充分な量の目的とする塩基と、そのまままたは適切な不活性溶剤中で、接触させることにより、塩基付加塩を得ることができる。医薬的に許容しうる塩基付加塩の例として、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、または有機塩基塩、それに類似する塩が挙げられる。医薬的に許容しうる有機塩基付加塩の例として、リシン、アルギニン、グアニジン、ジエタノールアミンなどのような有機塩基から誘導される塩が挙げられる。
【０１７２】
本発明の化合物が比較的塩基性の官能基を含む場合は、化合物を、充分な量の目的とする酸と、そのまままたは適切な不活性溶剤中で、接触させることにより、酸付加塩を得ることができる。医薬的に許容しうる酸付加塩の例として、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、炭酸一水素酸、リン酸、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、硫酸、硫酸一水素塩、またはヨウ化水素酸などの無機酸から誘導される塩、および酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマール酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、グルクロン酸またはガラクツロン酸などのような有機酸から誘導される塩が挙げられる。ある特定の本発明の化合物は塩基性および酸性官能基の療法を含み、該化合物は、塩基性付加塩または酸性付加塩のどちらにも変換することができる。
【０１７３】
化合物は、従来の方法で、塩を塩基または酸と接触させ、本発明の化合物を単離することによって、再生してもよい。化合物は、ある物性において、種々の塩形態とは異なる。異なる可能性のある物性の例としては、極性溶剤への溶解性がある。
【０１７４】
本発明のある化合物は、非溶媒和物の形態で存在することができ、同様に水和物を始めとする溶媒和物の形態で存在することもできる。本発明のある化合物は、多結晶形態または無定形形態で存在することがある。一般的に、全ての物理的形態は、本発明により考慮される用途に適切であり、本発明の範囲内にあることが意図されるものである。
【０１７５】
式１の化合物の種々の多形体は、異なる条件下で、化合物の結晶化によって製造することができる。異なる条件は、たとえば、結晶化用に使用する異なる溶剤またはその混合物、異なる温度での結晶化、結晶化における非常に速い速度での冷却から徐冷までの冷却の種々の方法がある。また、多形体は、化合物を加熱または溶融し、次いで徐冷または素早く冷却することによって得ることもできる。多形体の存在は、ＩＲ（赤外）分光法、固体プローブＮＭＲ（核磁気共鳴）分光法、示差走査熱量計、粉末Ｘ線回析分析、または他のそのような方法によって測定することができる。
【０１７６】
当業者であれば、式１の化合物には立体中心が存在することを理解するであろう。したがって、本発明は、式１の可能性のある全ての立体異性体および幾何異性体を含み、さらにラセミ化合物ばかりでなく光学的に活性な異性体も含む。式１の化合物の単一のエナンチオマーを望む場合は、最終生成物の分割、または異性体的に純粋な出発物質または任意の都合のよい中間体からの立体特異的合成によって得てもよい。最終生成物、中間体または出発物質の分割は、たとえば、Ｃｈｉｒａｌ  ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｂｙ  Ｌｅｏ  Ａ．Ｐａｑｕｅｔｔｅ；ジョン・ウィレイ・アンド・サンズ社（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  Ｌｔｄ（２００３年））のような、当該分野で公知の任意の適切な方法によって行ってよい。
【０１７７】
さらに、式１の化合物の互変異性体が存在する可能性のある場合は、本発明は、該化合物の全ての互変異性体形態を含むことを意図する。
【０１７８】
また、本発明は、式１の化合物のプロドラグも意図する。本発明の任意の化合物のプロドラグ誘導体は、投与の後にインビボで、ある化学的または生理的経路を経て親化合物を放出する、たとえば、プロドラグが生理的ｐＨになることにより、または酵素作用により親化合物に変換される、化合物の誘導体である。好ましいプロドラグは、細胞内で変換するもの、より好ましくは細胞内の変換位置が治療作用の部位であるものである。たとえば、好ましいプロドラグは、生理的条件下で加溶媒分解によって親のカルボン酸に変換可能な医薬的に許容しうるエステル誘導体であり、たとえば、当該分野で慣習的に使用されている、低級アルキルエステル類、シクロアルキルエステル類、低級アルケニルエステル類、ベンジルエステル類、ピバロイルオキシメチルエステルのような一または二置換低級アルキルエステル類など（Ａｎ  ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｔｏ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｇｒａｈａｍ．Ｌ．Ｐａｔｒｉｃｋ，Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ，２３９〜２４８ページ；Ｐｒｏｄｒｕｇｓ：Ｃｈａｌｌｅｎｇｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｗａｒｄｓ，Ｐａｒｔ１  ａｎｄ  Ｐａｒｔ２，ＡＡＰＳプレス社（ＡＡＰＳ  Ｐｒｅｓｓ）、ヴァレンチノ、ジェイ  ステラ（Ｖａｌｅｎｔｉｎｏ  Ｊ．Ｓｔｅｌｌａ）、レナルド、ティー  ボーチャード（Ｒｅｎａｌｄ  Ｔ．Ｂｏｒｃｈａｒｄｔ）、マイケル、ジェイ  ヘイジマン（Ｍｉｃｈａｅｌ  Ｊ．Ｈａｇｅｍｏｎ）、レザ、オリヤイ  ハンズ  マーグ（Ｒｅｚａ  Ｏｌｉｙａｉ，Ｈａｎｓ  Ｍａａｇ）、ジェファーソン、ダブリュー  ティレイ（Ｊｅｆｆｅｒｓｏｎ  Ｗ．Ｔｉｌｌｅｙ）著である。
【０１７９】
さらに、本発明は、有効量の少なくとも１種の式１の化合物またはその生理的に許容しうる塩と、通常の医薬的に許容しうる担体とを含む医薬組成物、および医薬組成物を製造する方法であって、医薬的に適切で生理的に許容しうる賦形剤、および適切な場合はさらに適切な活性化合物、添加剤または補助剤を使用して、少なくとも１種の式１の化合物を適切な投与形態とすることを含む方法に関する。
【０１８０】
本明細書で使用される用語「医薬的に許容しうる担体」は、対象、好ましくは哺乳類、より好ましくはヒトに適合性のある任意の種類の非毒性および不活性の固体、半固体または液体状のフィラー、希釈液、カプセル化材料または製剤補助剤であり、活性剤の活性を止めることなく、それを標的部位に送達するのに適切な物質を言う。
【０１８１】
また、本発明は、医薬的に活性な他の化合物と組み合わせた、式１の化合物または該化合物の医薬的に許容しうる塩の用途も意図する。たとえば、式１の化合物または医薬的に許容しうる塩を含む医薬組成物は、任意の他の抗癌性化合物、たとえば、イマチニブおよびダサチニブのような第一および第二世代Ｂｃｒ−Ａｂｌ抑制剤とともに、哺乳類、特にヒトに、それぞれの化合物の組合せとして、または医薬製剤の形態で、投与することができる。
【０１８２】
本明細書で使用される用語「治療的有効量」は、癌を患う特定の患者において、目的とする治療反応を生み出すために効果のある、化合物または式１の化合物を含む組成物の量を意味する。化合物または組成物の治療的有効量は、治療されている特定の状態、患者の年齢および健康状態、治療されている状態の重症度、治療の期間、同時療法の性質、使用する具体的な化合物または組成物、利用される特定の医薬的に許容しうる担体の特性、およびそのような要因により、変化するであろう。
【０１８３】
本明細書で使用される用語「対象」は、好ましくは哺乳類であり、最も好ましくはヒトである。
【０１８４】
本明細書で使用される用語「哺乳類」は、皮膚が毛で覆われていること、および雌では子供を育てるための乳を造る乳腺があることを特徴とする、ヒトを含む哺乳綱の温血脊椎動物を言う。哺乳類という用語には、ヒトの他に、ネコ、イヌ、ウサギ、クマ、キツネ、オオカミ、サル、シカ、ネズミ、ブタのような動物が挙げられる。
【０１８５】
本明細書で使用される用語「治療」、「治療する」および「療法」などは、存在する疾病または状態（たとえば、癌）の緩和、進行遅行、減弱、または治癒を言う。また、処置には、該疾病または状態の症状の処置も含む。
【０１８６】
本発明の化合物により治療することができる代表的な癌としては、膀胱癌、乳癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、頭頸部癌、肺癌、リンパ腫、メラノーマ、非小細胞性肺癌、卵巣癌、前立腺癌、精巣癌、腎癌、子宮癌、子宮頚部癌、甲状腺癌、胃癌、脳幹グリオーマ、小脳星状細胞腫、大脳星状細胞腫、神経膠芽腫、上衣腫、ユーイング肉腫ファミリー腫瘍、胚細胞腫瘍、頭蓋外癌、ホジキン病、白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、肝臓癌、髄芽腫、神経芽細胞腫、脳腫瘍、非ホジキンリンパ腫、骨肉腫、骨の悪性繊維性組織球腫、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、軟部組織肉腫、原始神経外胚葉性および松果体部腫瘍、視覚路および視床下部グリオーマ、ウィルムス腫瘍、急性リンパ性白血病、成人急性骨髄性白血病、成人非ホジキンリンパ腫、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、食道癌、ヘアリー細胞白血病、腎臓癌、多発性骨髄腫、口腔癌、膵臓癌、原発性中枢神経リンパ腫、皮膚がんおよび小細胞肺癌から選択されるが、これらに限定されない。
【０１８７】
別の態様では、本発明の化合物によって治療することができる癌は、白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、成人急性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、およびヘアリー細胞白血病から選択される。
【０１８８】
さらに別の態様では、治療することができる癌は、慢性骨髄性白血病である。
【０１８９】
さらなる態様では、本発明の化合物によって治療することができる癌は、メシル酸イマチニブによる治療に耐性を示す、慢性骨髄性白血病である。
【０１９０】
一態様では、本発明は、治療を必要とする哺乳類に、治療的有効量の式１の化合物を投与することを含む癌の治療方法を提供する。
【０１９１】
別の態様では、本発明は、白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、成人急性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病およびヘアリー細胞白血病から選択される癌の治療方法であって、治療を必要とする哺乳類に、治療的有効量の式１の化合物を投与することを含む方法を提供する。
【０１９２】
さらに別の態様では、本発明は、慢性骨髄性白血病の治療方法であって、治療を必要とする哺乳類に、治療的有効量の式１の化合物を投与することを含む方法を提供する。
【０１９３】
さらなる態様では、本発明は、メシル酸イマチニブによる治療に対して耐性のある慢性骨髄性白血病の治療方法であって、治療を必要とする哺乳類に、治療的有効量の式１の化合物を投与することを含む方法を提供する。
【０１９４】
別の態様では、本発明は、メシル酸イマチニブによる治療に対して耐性のある細胞の増殖を減らす方法であって、該細胞に、治療的有効量の式１の化合物を与えることを含む方法を提供する。
【０１９５】
別の態様では、本発明は、メシル酸イマチニブによる治療に耐性のある細胞の増殖を減らす方法であって、それを必要とする哺乳類に、治療的有効量の式１の化合物を投与することを含む方法を提供する。
【０１９６】
本発明の一態様では、メシル酸イマチニブを使用する治療に対する細胞の耐性は、Ｂｃｒ−Ａｂｌ変異によって起こる。
【０１９７】
本発明の別の態様では、メシル酸イマチニブに対して耐性のある細胞は、Ｂａ／Ｆ３  Ｂｃｒ−Ａｂｌ／Ｔ３１５Ｉ、Ｂａ／Ｆ３  Ｂｃｒ−Ａｂｌ／Ｅ２５５Ｋ、Ｂａ／Ｆ３  Ｂｃｒ−Ａｂｌ／Ｈ３９６Ｐ、Ｂａ／Ｆ３  Ｂｃｒ−Ａｂｌ／Ｍ３５１Ｔ、Ｂａ／Ｆ３  Ｂｃｒ−Ａｂｌ／Ｆ３５９Ｖ、Ｂａ／Ｆ３  Ｂｃｒ−Ａｂｌ／Ｅ２５５Ｖ、Ｂａ／Ｆ３  Ｂｃｒ−Ａｂｌ／Ｆ３１７Ｌ、Ｂａ／Ｆ３  Ｂｃｒ−Ａｂｌ／Ｈ３９６Ｒ、Ｂａ／Ｆ３  Ｂｃｒ−Ａｂｌ／Ｍ２４４Ｖ、Ｂａ／Ｆ３  Ｂｃｒ−Ａｂｌ／Ｑ２５２Ｈ、Ｂａ／Ｆ３  Ｂｃｒ−Ａｂｌ／Ｙ２５３ＦおよびＢａ／Ｆ３  Ｂｃｒ−Ａｂｌ／Ｙ２５３Ｈから選択される。
【０１９８】
別の態様では、本発明は、ＴＧＦβの抑制方法であって、抑制を必要とする哺乳類に、治療的有効量の式１の化合物を投与することを含む方法を提供する。
【０１９９】
さらなる態様では、本発明は、ＴＧＦβの抑制を介して行われる、ＣＭＬ幹細胞の増殖を減らす方法であって、それを必要とする哺乳類に、治療的有効量の式１の化合物を投与することを含む方法を提供する。
【０２００】
別の態様では、本発明は、ＴＧＦβの抑制を介して行われるＣＭＬ幹細胞の増殖を減らす方法であって、該ＣＭＬ幹細胞に治療的有効量の式１の化合物を与えることを含む方法を提供する。
【０２０１】
別の態様では、本発明は、式１の化合物の癌治療のための用途を提供する。
【０２０２】
別の態様では、本発明は、白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、成人急性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病およびヘアリー細胞白血病から選択される癌の治療のための、式１の化合物の用途を提供する。
【０２０３】
さらに別の態様では、本発明は、慢性骨髄性白血病の治療のための式１の化合物の用途を提供する。
【０２０４】
さらなる態様では、本発明は、メシル酸イマチニブによる治療に対して耐性のある慢性骨髄性白血病の治療のための式１の化合物の用途を提供する。
【０２０５】
別の態様では、本発明は、ＴＧＦβの抑制のための式１の化合物の用途を提供する。
【０２０６】
さらに別の態様では、本発明は、ＴＧＦβの抑制を介して行われるＣＭＬ（慢性骨髄性白血病）幹細胞の増殖を減らすための、式１の化合物の用途を提供する。
【０２０７】
さらなる態様では、本発明は、癌治療用の薬剤の製造のための式１の化合物の用途を提供する。
【０２０８】
別の態様では、本発明は、白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、成人急性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病およびヘアリー細胞白血病から選択される癌の治療薬の製造のための式１の化合物の用途を提供する。
【０２０９】
さらに別の態様では、本発明は、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）の治療薬の製造のための式１の化合物の用途を提供する。
【０２１０】
さらなる態様では、本発明は、メシル酸イマチニブによる治療に耐性のある慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）の治療薬の製造のための式１の化合物の用途を提供する。
【０２１１】
一態様では、本発明の化合物は、メシル酸イマチニブ感受性（たとえば、Ｋ−５６２またはＢａ／Ｆ３  Ｂｃｒ−Ａｂｌ／ＷＴ）およびメシル酸イマチニブ耐性慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）細胞集団をインビトロで減らす方法であって、前記細胞が、Ｂａ／Ｆ３  Ｂｃｒ−Ａｂｌ／Ｔ３１５Ｉ、Ｂａ／Ｆ３  Ｂｃｒ−Ａｂｌ／Ｅ２５５Ｋ、Ｂａ／Ｆ３  Ｂｃｒ−Ａｂｌ／Ｍ３５１Ｔ、Ｂａ／Ｆ３  Ｂｃｒ−Ａｂｌ／Ｆ３５９Ｖ、Ｂａ／Ｆ３  Ｂｃｒ−Ａｂｌ／Ｅ２５５Ｖ、Ｂａ／Ｆ３  Ｂｃｒ−Ａｂｌ／Ｆ３１７Ｖ、Ｂａ／Ｆ３  Ｂｃｒ−Ａｂｌ／Ｈ３９６Ｒ、Ｂａ／Ｆ３  Ｂｃｒ−Ａｂｌ／Ｈ３９６Ｐ、Ｂａ／Ｆ３  Ｂｃｒ−Ａｂｌ／Ｍ２４４Ｖ、Ｂａ／Ｆ３  Ｂｃｒ−Ａｂｌ／Ｑ２５２Ｈ、Ｂａ／Ｆ３  Ｂｃｒ−Ａｂｌ／Ｙ２５３ＦまたはＢａ／Ｆ３  Ｂｃｒ−Ａｂｌ／Ｙ２５３Ｈから選択される方法において使用される。
【０２１２】
メシル酸イマチニブ感受性およびメシル酸イマチニブ耐性腫瘍モデルにおける本発明の化合物のインビボ効力は、ＳＣＩＤ（重症複合免疫不全）マウスの異種移植モデルにおいて、完全長野生型Ｂｃｒ−Ａｂｌ（Ｂａ／Ｆ３  Ｂｃｒ−Ａｂｌ／ＷＴ）または突然変異Ｂｃｒ−Ａｂｌ（Ｂａ／Ｆ３  Ｂｃｒ−Ａｂｌ／Ｔ３１５Ｉ）を発現するＢａ／Ｆ３形質移入体のような細胞系を使用することによって評価することができる。
【０２１３】
別の態様では、先に記載した医薬組成物を使用する、本明細書に記載する治療方法および細胞増殖を減らす方法は、以下の投与経路、方法などにより投与することができる。
【０２１４】
（医薬組成物および方法）
組成物は、たとえば、ピル、錠剤、被覆錠剤、カプセル、顆粒剤またはエリキシル剤の形態で、経口投与することができる。しかし、投与は、たとえば坐剤の形態で直腸に、たとえば、無菌注射溶液または懸濁液の形態で、静脈内、筋肉内、または皮下のような非経口的に、たとえば、軟膏やクリームの形態で局所的に、パッチの形態で経皮的に、またはたとえば、噴霧剤または点鼻薬の形態のような他の方法で投与することもできる。
【０２１５】
本明細書で使用される用語「医薬的に許容しうる」は、担体、希釈剤、賦形剤および／または塩が、製剤の他の成分と相溶性がなければならず、かつそれを受け取る対象に有害であってはならないことを意味する。
【０２１６】
本発明による医薬製剤は、当業者に公知でなじみのある方法で製造される。医薬的に許容しうる不活性な無機および／または有機担体および／または添加剤を、式１の化合物（複数を含む）および／またはその（それらの）生理的に許容しうる塩（複数を含む）に加えて使用することができる。ピル、錠剤、被覆錠剤および硬質ゼラチンカプセルの製造のために、たとえば、ラクトース、トウモロコシデンプンまたはその誘導体、アラビカゴム、マグネシアまたはグルコースなどを使用することが可能である。軟質ゼラチンカプセルおよび坐剤の担体としては、たとえば、脂肪、ワックス、天然または硬化油などがある。溶液、たとえば注射溶液、または乳剤やシロップ剤の製造のために、適切な担体は、たとえば、水、生理食塩水、たとえばエタノール、プロパノールまたはグリセロールのようなアルコール類、グルコース溶液やマンニトール溶液のような糖溶液、先に記載した種々の溶剤の混合物である。
【０２１７】
医薬製剤は、普通、約１〜９９％、たとえば、約５〜７０％、または約１０〜約３０重量％の式１の化合物またはその生理的に許容しうる塩を含む。医薬製剤中の式１の化合物またはその生理的に許容しうる塩の量は、約５〜５００ｍｇである。投与すべき本発明の化合物の用量は、広い範囲をカバーすることができる。１日に投与すべき用量は、目的とする効果に合うように選択される。式１の化合物またはその生理的に許容しうる塩の適切な投与量は、約０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ／日、たとえば、式１の化合物またはその医薬的に許容しうる塩の適切な投与量は約０．１〜５０ｍｇ／ｋｇ／日である。必要な場合は、それより多いまたは少ない一日量を投与することもできる。
【０２１８】
選択される投与量レベルは、使用する本発明の特定の化合物、そのエステル、塩またはアミドの活性、投与経路、投与の時間、使用される特定の化合物の排出速度、治療の期間、使用される特定の化合物と組み合わせて使用される他の薬物、化合物および／または物質、治療を受ける患者の年齢、性別、体重、状態、健康状態および先の病歴、およびそのような医療分野で周知の要因を始めとする種々の要因に依存するだろう。
【０２１９】
医薬製剤は、式１の化合物またはその生理学的に許容しうる塩、および担体物質に加えて、たとえば、フィラー、抗酸化剤、分散剤、乳化剤、消泡剤、香料、保存剤、可溶化剤または着色剤のような添加剤を含むことができる。また、医薬製剤は、２種以上の式１の化合物またはそれらの生理的に許容しうる塩も含むことができる。さらに、医薬製剤は、少なくとも１種の式１の化合物またはその生理的に許容しうる塩に加えて、１種以上のほかの治療的または予防的活性成分を含むこともできる。
【０２２０】
本発明の種々の態様の活性に実質的に影響を及ぼさない変更を含むと理解される。したがって、以下の実施例は、本発明を説明するものであって、本発明を限定するものではない。
【０２２１】
以下の略語または用語は、明細書および添付の請求項全体を通して使用される。
ＡｌＣｌ３／ＤＭＳ：塩化アルミニウム−硫化ジメチル複合体
ＡｌＣｌ３／ＥｔＳＨ：塩化アルミニウム−エタンチオール複合体
ＣＤ３ＯＤ：重メタノール
ＣＤＣｌ３：重クロロホルム
ＣＤＩ：１，１’−カルボニルジイミダゾール
ＣＯ２：二酸化炭素
℃：摂氏温度
ＤＣＣ：Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＤＭＳＯ−ｄ６：重ジメチルスルホキシド
Ｆｅ／ＨＣｌ：塩酸中の鉄
ｇ：グラム
ｈ：時間
ＨＣｌ：塩酸
ＨＮＯ３：硝酸
Ｈ２ＳＯ４：硫酸
ＨＯＢｔ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
Ｋ２ＣＯ３：炭酸カリウム
ＭｅＯＨ：メタノール
ｍｇ：ミリグラム
ｍｉｎ：分
ｍＬ：ミリリットル
μＬ：マイクロリットル
ｍｍｏｌ：ミリモル
μＭ：マイクロモル
ＮａＣｌ：塩化ナトリウム
ｎＭ：ナノメータ
Ｐｄ／Ｃ：活性炭上のパラジウム
室温：２０〜３５℃
ＴＢＡＦ：フッ化トリブチルアンモニウム
ＴＢＤＭＳ−Ｃｌ：塩化テトラブチルジメチルシリル
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
【０２２２】
実施例１：
４−［２−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ビニル］−ベンゼン−１，２−ジオール
【０２２３】
ステップ１：３−［３，４−ビス−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−アクリル酸メチルエステルの製造
【０２２４】
コーヒー酸のメチルエステル（１３ｇ，６６．９４ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（１５．９５ｇ，２３．４３ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で乾燥ＤＭＦ（７０ｍＬ）に溶解した。テトラブチルジメチルシリルクロリド（ＴＢＤＭＳ−Ｃｌ）（３５．３１ｇ，２３．４３ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（４０ｍＬ）に溶解し、反応混合物に滴下し、これを約１６〜１８時間、室温で攪拌した。反応が完了した後、約２００ｍＬの氷水を加えた。混合物をジエチルエーテル（１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を水（２×５０ｍＬ）次いでブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。得られた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮乾固した。石油エーテルを使用した結晶化により、得られた粗生成物を精製し、標題化合物を得た。
【０２２５】
収量：２３．６８ｇ（８３．７０％）；１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：ｄ７．５７（ｄ，１Ｈ），７．０１（ｍ，２Ｈ），６．８３（ｄ，１Ｈ），６．２３（ｄ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），０．９９（ｓ，９Ｈ），０．９８（ｓ，９Ｈ），０．２１（ｓ，６Ｈ），０．２０（ｓ，６Ｈ）．
【０２２６】
ステップ２：４−［２−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ビニル］−ベンゼン−１，２−ジオールの製造
【０２２７】
Ｎ−ヒドロキシ−アセトアミジン（０．１７ｇ，２．２９ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を、０℃〜１０℃で、窒素雰囲気下、６０％水素化ナトリウム（０．１４ｇ，３．５ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（５ｍＬ）懸濁液にゆっくり加えた。反応混合物を室温で３０分攪拌した。乾燥テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の３−［３，４−ビス−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−アクリル酸メチルエステル（実施例１、ステップ１の化合物；０．５ｇ，１．１８ｍｍｏｌ）を、反応混合物に加え、６０℃で８時間加熱した。反応混合物を０℃で冷却し、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）でクエンチし、過剰の水素化ナトリウムを分解した。反応混合物を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を、水（２×１０ｍＬ）、次いでブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。得られた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮乾固した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム−メタノール）で精製し、標題化合物を得た。
【０２２８】
収量：０．１１ｇ（４２．６２％）；１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）：ｄ７．６５（ｄ，１Ｈ），７．１１（ｄ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，１Ｈ），６．８３（ｄ，２Ｈ），６．８０（ｄ，１Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ）．
【０２２９】
実施例２：
４−［２−（３−エチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ビニル］−ベンゼン−１，２−ジオール
【０２３０】
方法Ａ：
ステップ１（方法ａ）：３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アクリル酸の製造
【０２３１】
３，４−ジメトキシベンズアルデヒド（２５ｇ，０．１５ｍｏｌ）、マロン酸（３２．８７ｇ，０．３１ｍｏｌ）およびピペリジン（１ｍＬ）を、攪拌下でピリジン（１００ｍＬ）に溶解した。反応混合物を８０℃で３時間加熱し、その後、温度をさらに１２０℃に上げ、その温度で３時間保持した。反応混合物を冷却し、水（７０ｍＬ）で希釈し、溶液のｐＨを１０％水酸化ナトリウム水溶液の添加により９に調整した。混合物を酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。水層のｐＨをＨＣｌ水溶液（１：１）の添加により２に調整し、得られた固体をろ過し、乾燥し、標題化合物を得た。
【０２３２】
収量：２６ｇ（８３．０％）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：ｄ７．５１（ｄ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｄ，１Ｈ），６．９６（ｄ，１Ｈ），６．４４（ｄ，１Ｈ），３．７９（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）：２０７（Ｍ−１）．
【０２３３】
ステップ１（方法ｂ）：３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アクリル酸の製造
【０２３４】
１０００ｇ（６．０２４ｍｏｌ）の３，４−ジメトキシベンズアルデヒドの３Ｌピリジン溶液に、１３７８．３ｇ（１３．２５ｍｏｌ）のマロン酸および１００ｍＬのピペリジンを加えた。得られた混合物を１０５℃〜１１０℃で６〜８時間攪拌した。反応が完了した後、反応混合物を２５℃〜３０℃に冷却し、反応混合物を、２５℃〜３０℃（ｐＨ：９−１０）で、１０Ｌの５％水酸化ナトリウム溶液でゆっくりクエンチした。反応混合物を酢酸エチル（２×５Ｌ）で洗浄し、分離した有機層を２Ｌの５％水酸化ナトリウム溶液で洗浄した。水層を合わせ、１５℃〜２０℃に冷却した。水層を２０℃未満（ｐＨ：１〜２）で、２．５Ｌの５０％硫酸によりゆっくり酸性化した。さらに１５℃〜２０℃で３０〜４５分攪拌した後、得られた固体をろ過により集め、１０Ｌの水、次いで４Ｌのｎ−へキサンで洗浄した。部分的に乾燥した化合物をトレイに載せ、５５℃〜６０℃で８〜１０時間乾燥し、１１１０ｇの標題化合物を得た。
【０２３５】
収量：１１１０ｇ（８８％）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：ｄ７．５１（ｄ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｄ，１Ｈ），６．９６（ｄ，１Ｈ），６．４４（ｄ，１Ｈ），３．７９（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）：２０７（Ｍ−１）．
【０２３６】
ステップ２：５−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ビニル］−３−エチル−［１，２，４］オキサジアゾールの製造
【０２３７】
３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アクリル酸（実施例２、方法Ａ、ステップ１の化合物；４ｇ，１９．２１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３０ｍＬ）に溶解し、これに１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）（４．０４ｇ，２４．９７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で攪拌した。３時間後、Ｎ−ヒドロキシ−プロピオンアミジン（２．０３ｇ，２３．０５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で８時間攪拌した。反応が完了した後、追加のＣＤＩ（４．０４ｇ，２４．９７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１１０℃〜１２０℃で８時間還流し、脱水環化を行った。ＤＭＦを蒸発させた後、得られた残渣を室温に冷却し、次いで水（２５ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、標題化合物を得た。
【０２３８】
収量：１．５ｇ（３０．０％）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）：ｄ７．７３（ｄ，１Ｈ），７．２８（ｄ，１Ｈ），７．２１（ｄｄ，１Ｈ），６．９８（ｍ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），２．７４（ｑ，２Ｈ），１．３１（ｔ，３Ｈ）．
【０２３９】
ステップ３：４−［２−（３−エチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ビニル］−ベンゼン−１，２−ジオールの製造
【０２４０】
５−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ビニル］−３−エチル−［１，２，４］オキサジアゾール（実施例２、方法Ａ、ステップ２の化合物；０．３ｇ，１．１５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却した。−５０℃に冷却された三臭化ホウ素（０．４１ｍＬ，４．４０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍＬ）溶液を、３０分かけてゆっくり加えた。３時間後、反応混合物を室温に暖め、１２時間攪拌した。反応が完了した後、０℃でメタノール（５ｍＬ）を滴下することにより混合物をクエンチし、室温で３０分攪拌した。溶剤を蒸発させた後、得られた残渣を０℃で再びクロロホルム中の１０％メタノールに溶解し、固体炭酸ナトリウムとともに攪拌し、ｐＨを約９とした。溶剤を蒸発させ、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，クロロホルム中０．５％メタノール）で精製し、標題化合物を得た。
【０２４１】
収量：０．０６ｇ（２３．０％）；ＭＳ（ＥＳ−）：２３１（Ｍ−１）．
【０２４２】
方法Ｂ：
ステップ１：３−［３，４−ビス−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−アクリル酸の製造
【０２４３】
コーヒー酸（１００ｇ，０．５５５ｍｏｌ）およびイミダゾール（３４０．０９ｇ，４．９９ｍｏｌ）の混合物を、室温で、乾燥ＤＭＦ（１Ｌ）に溶解し、これにＴＢＤＭＳ−Ｃｌ（３７６．４８ｇ，２．４９ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で７２時間攪拌した。反応が完了した後、約７００ｍＬの氷水を加えた。混合物をジエチルエーテル（４×２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を、水（２×１００ｍＬ）、次いでブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。得られた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮乾固した。得られた粗生成物を、メタノール（３００ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（５００ｍＬ）に溶解した。固体炭酸カリウムを加え、得られた混合物を室温で４５分攪拌し、得られた溶液のｐＨを約８に調整した。反応混合物を０℃に冷却し、クエン酸の飽和水溶液の添加により、ｐＨを６に調整した。反応混合物をジエチルエーテル（３×３００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を水（２×１００ｍＬ）およびブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄した。得られた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、標題化合物を得た。
【０２４４】
収量：２２２ｇ（９７．８６％）；１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：ｄ７．６４（ｄ，１Ｈ），７．０４（ｍ，２Ｈ），６．８５（ｄ，１Ｈ），６．２４（ｄ，１Ｈ），１．００（ｓ，９Ｈ），０．９８（ｓ，９Ｈ），０．２２（ｓ，６Ｈ），０．２０（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４０９（Ｍ＋１）．
【０２４５】
ステップ２：｛２−［３，４−ビス−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−ビニル｝−３−エチル−［１，２，４］オキサジアゾールの製造
【０２４６】
３−［３，４−ビス−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−アクリル酸（実施例２、方法Ｂ、ステップ１の化合物；１ｇ，２．４４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、塩化オキサリル（０．３１ｍＬ，３．６６ｍｍｏｌ）を、触媒量のＤＭＦの存在下室温で加えた。得られた混合物を室温で３時間攪拌し、次いでジクロロメタンを蒸発させ、酸塩化物を得た。粗酸塩化物およびＮ−ヒドロキシ−プロピオンアミジン（０．２７ｇ，３．１７ｍｍｏｌ）を３：１のキシレン／ピリジン（１５ｍＬ：５ｍＬ）に溶解し、次いで１３０℃〜１４０℃で還流した。４時間後、ピリジンおよびキシレンを蒸発させ、得られた反応混合物を室温に冷却した。得られた混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍＬ）で抽出した。得られた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，石油エーテル中０．５％酢酸エチル）で精製し、標題化合物を得た。
【０２４７】
収量：０．３７０ｇ（３３．０３％）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：ｄ７．６６（ｄ，１Ｈ），７．０６（ｍ，２Ｈ），６．８４（ｄ，１Ｈ），６．７７（ｄ，１Ｈ），２．７８（ｑ，２Ｈ），１．３６（ｔ，３Ｈ），０．９９（ｓ，９Ｈ），０．９８（ｓ，９Ｈ），０．２２７（ｓ，６Ｈ），０．２２０（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４６１（Ｍ＋１）．
【０２４８】
ステップ３：４−［２−（３−エチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ビニル］−ベンゼン−１，２−ジオールの製造
【０２４９】
｛２−［３，４−ビス−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−ビニル｝−３−エチル−［１，２，４］オキサジアゾール（実施例２、方法Ｂ、ステップ２の化合物；０．３５ｇ，０．７５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、次いで１ＭのＴＢＡＦ（フッ化テトラブチルアンモニウム）のＴＨＦ（０．７７ｍＬ，２．２５ｍｍｏｌ）溶液を室温で、５分間で加えた。室温で３時間攪拌した後、溶剤を蒸発させ、反応混合物を室温に放冷した。反応混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、１０分間攪拌し、次いで酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。得られた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，クロロホルム中０．５％メタノール）で精製し、標題化合物を得た。
【０２５０】
収量：０．０３０ｇ（１７．０４％）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）：ｄ７．６７（ｄ，１Ｈ），７．１１（ｄ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，１Ｈ），６．８３（ｄ，１Ｈ），６．８０（ｄ，２Ｈ），２．７４（ｑ，２Ｈ），１．３２（ｔ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）：２３１（Ｍ−１）．
【０２５１】
実施例３：
４−［２−（３−プロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ビニル］−ベンゼン−１，２−ジオール
【０２５２】
方法Ａ：
ステップ１：５−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ビニル］−３−プロピル−［１，２，４］オキサジアゾールの製造
【０２５３】
３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アクリル酸（実施例２、方法Ａ、ステップ１の化合物；３．５ｇ，１６．８０ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＭＦ（３５ｍＬ）に溶解した。１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）（３．０ｇ，１８．４８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で攪拌した。３時間後、Ｎ−ヒドロキシ−ブチルアミジン（１．８８ｇ，１８．４８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で８時間攪拌した。反応が完了した後、追加のＣＤＩ（２．９９ｇ，１８．４８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１１０℃〜１２０℃で７時間還流し、脱水環化を行った。ＤＭＦを蒸発させ、得られた残渣を室温に冷却し、次いで水（２０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。得られた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、標題化合物を得た。
【０２５４】
収量：１．４ｇ（３０．３６％）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）：ｄ７．７４（ｄ，１Ｈ），７．２９（ｄ，１Ｈ），７．２２（ｄｄ，１Ｈ），７．０（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），２．６９（ｔ，２Ｈ），１．７８（ｍ，２Ｈ），１．００（ｔ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：２７５（Ｍ＋１）．
【０２５５】
ステップ２：４−［２−（３−プロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ビニル］−ベンゼン−１，２−ジオールの製造
【０２５６】
５−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ビニル］−３−プロピル−［１，２，４］オキサジアゾール（実施例３、方法Ａ、ステップ１の化合物；１．２８ｇ，４．６６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却した。０℃に冷却した、三臭化ホウ素（４．４２ｍＬ，４．６６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液をゆっくり２５分かけて加えた。２時間後、反応混合物を室温（２５℃）に暖め、２時間攪拌した。反応の終了時、混合物を０℃でメタノール（１５ｍＬ）を滴下することによりクエンチし、室温で２０分攪拌した。溶剤を蒸発させ、得られた残渣を、０℃でクロロホルム中の１０％メタノールに再び溶解し、固体炭酸ナトリウムとともに攪拌し、ｐＨを約８とした。溶剤を蒸発させ、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，クロロホルム中０．５％メタノール）で精製し、標題化合物を得た。
【０２５７】
収量：０．２５ｇ（２１．９２％）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）：ｄ７．６７（ｄ，１Ｈ），７．１１（ｄ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，１Ｈ），６．８３（ｄ，１Ｈ），６．８０（ｄ，１Ｈ），２．６９（ｔ，２Ｈ），１．７８（ｍ，２Ｈ），０．９９（ｔ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）：２４５（Ｍ−１）．
【０２５８】
方法Ｂ：
ステップ１：５−｛２−［３，４−ビス−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−ビニル｝−３−プロピル−［１，２，４］オキサジアゾールの製造
【０２５９】
３−［３，４−ビス−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−アクリル酸（実施例２、方法Ｂ、ステップ１の化合物；１２２ｇ，２９８．５１ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（９００ｍＬ）、次いで触媒量のＤＭＦおよび塩化オキサリル（３８．６０ｍＬ，４４７．７６ｍｍｏｌ）を溶解した。得られた混合物を室温で４時間攪拌し、次いでジクロロメタンを蒸発させ、酸塩化物を得た。粗酸塩化物およびＮ−ヒドロキシ−ブチルアミジン（４２．６８ｇ，４１７．９１ｍｍｏｌ）を、２：１のトルエン：ピリジン（８００ｍＬ：４００ｍＬ）に溶解し、次いで１１０℃〜１２０℃で加熱した。約１６〜１８時間加熱した後、ピリジンおよびトルエンを蒸発させ、反応混合物を室温に冷却した。反応混合物を水（３００ｍＬ）で希釈し、１０分間攪拌した。水層を酢酸エチル（３×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、水（２×１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。得られた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，石油エーテル中０．５％酢酸エチル）で精製し、標題化合物を得た。
【０２６０】
収量：３８ｇ（２６．８１％）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：ｄ７．６２（ｄ，１Ｈ），７．０２（ｍ，２Ｈ），６．８１（ｄ，１Ｈ），６．７３（ｄ，１Ｈ），２．６９（ｔ，２Ｈ），１．７７（ｍ，２Ｈ），０．９８（ｔ，９Ｈ），０．９７（ｓ，１２Ｈ），０．２０（ｓ，６Ｈ），０．１９（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４７５（Ｍ＋１）．
【０２６１】
ステップ２：４−［２−（３−プロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ビニル］−ベンゼン−１，２−ジオールの製造
【０２６２】
５−｛２−［３，４−ビス−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−ビニル｝−３−プロピル−［１，２，４］オキサジアゾール（実施例３、方法Ｂ、ステップ１の化合物；３８ｇ，８０．０３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３００ｍＬ）に溶解し、次いで１ＭのＴＢＡＦのＴＨＦ溶液（１３９ｍＬ，４８０．１８ｍｍｏｌ）を１０分かけて加えた。室温で３時間攪拌した後、溶剤を蒸発させ、反応混合物を室温に放冷した。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、１０分攪拌し、次いで酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。得られた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，クロロホルム中１．０％メタノール）で精製し、標題化合物を得た。
【０２６３】
収量：９．５ｇ（４８．２２％）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）：ｄ９．３８（ｂｓ，２Ｈ），７．６２（ｄ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｄ，１Ｈ），６．９１（ｄ，１Ｈ），６．７７（ｄ，１Ｈ），２．６４（ｔ，２Ｈ），１．６８（ｍ，２Ｈ），０．９１（ｔ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：２４７（Ｍ＋１）．
【０２６４】
方法Ｃ：
４−［２−（３−プロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ビニル］−ベンゼン−１，２−ジオール
【０２６５】
Ｎ−ヒドロキシ−ブチルアミジン（０．２４ｇ，２．３４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を、０℃〜１０℃で窒素雰囲気下、６０％水素化ナトリウム（０．１４ｇ，３．５ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（５ｍＬ）懸濁液にゆっくり加えた。混合物を室温で３０分攪拌した。乾燥テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の３−［３，４−ビス−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−アクリル酸メチルエステル（実施例１、ステップ１の化合物；０．５ｇ，１．１８ｍｍｏｌ）を、反応混合物に加え、６０℃で８時間加熱した。反応混合物を０℃で冷却し、メタノール（２ｍＬ）でクエンチし、余分の水素化ナトリウムを分解した。反応混合物を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を水（２×１０ｍＬ）、次いでブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。得られた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮乾固した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，クロロホルム−メタノール）で精製し、標題化合物を得た。
【０２６６】
収量：０．１２ｇ（４１．３８％）；１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）：ｄ７．６８（ｄ，１Ｈ），７．１１（ｂｓ，１Ｈ），７．０１（ｄ，１Ｈ），６．８（ｍ，２Ｈ），２．６９（ｔ，２Ｈ），１．７７（ｑ，２Ｈ），１．０（ｔ，３Ｈ）．
【０２６７】
実施例４：
４−［２−（３−ベンジル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ビニル］−ベンゼン−１，２−ジオール
【０２６８】
方法Ａ：
ステップ１：３−ベンジル−５−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ビニル］−［１，２，４］オキサジアゾールの製造
【０２６９】
３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アクリル酸（実施例２、方法Ａ、ステップ１の化合物；２．０ｇ，９．６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解し、これに１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）（１．７１ｇ，１０．５６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で攪拌した。３時間後、Ｎ−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトアミジン（１．５８ｇ，１０．５６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で８時間攪拌した。反応が完了した後、追加のＣＤＩ（１．７１ｇ，１０．５６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１１０℃〜１２０℃で８時間還流し、脱水環化を行った。ＤＭＦを蒸発させ、得られた残渣を室温に冷却し、次いで水（１５ｍＬ）を加えた。得られた混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を水（２×１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。得られた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、標題化合物を得た。
【０２７０】
収量：１．２ｇ（３８．８３％）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）：ｄ７．７５（ｄ，１Ｈ），７．３３（ｍ，４Ｈ），７．２７（ｍ，３Ｈ），７．００（ｍ，２Ｈ），４．０８（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：３４５（Ｍ＋Ｎａ）．
【０２７１】
ステップ２：４−［２−（３−ベンジル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ビニル］−ベンゼン−１，２−ジオールの製造
【０２７２】
３−ベンジル−５−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ビニル］−［１，２，４］オキサジアゾール（実施例４、方法Ａ、ステップ１の化合物；０．１８０ｇ，０．５５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（７ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却した。０℃に冷却した三臭化ホウ素（０．４１ｍＬ，４．４０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍＬ）溶液を１５分かけてゆっくり加えた。３時間後、反応混合物を室温に暖め、３時間攪拌した。反応が完了した後、混合物を０℃でメタノール（１５ｍＬ）を滴下することによってクエンチし、室温で２０分攪拌した。溶剤を蒸発させ、得られた残渣を０℃でクロロホルム中１０％メタノールに溶解し、次いでｐＨを約８に保つために固体炭酸ナトリウムとともに攪拌した。溶剤を蒸発させ、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，クロロホルム中０．５％メタノール）で精製し、標題化合物を得た。
【０２７３】
収量：０．０５ｇ（３０．４８％）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）：ｄ７．６６（ｄ，１Ｈ），７．３１（ｍ，４Ｈ），７．２４（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｄ，１Ｈ），７．００（ｄｄ，１Ｈ），６．８１（ｄ，１Ｈ），６．７９（ｄ，１Ｈ），４．０６（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）：２９３（Ｍ−１）．
【０２７４】
方法Ｂ：
ステップ１：３−ベンジル−５−｛２−［３，４−ビス−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシラニルオキシ）−フェニル］−ビニル｝−［１，２，４］オキサジアゾールの製造
【０２７５】
３−［３，４−ビス−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−アクリル酸（実施例２、方法Ｂ、ステップ１の化合物；１７ｇ，４１．５９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５０ｍＬ）に溶解し、塩化オキサリル（５．３８ｍＬ，６２．３８ｍｍｏｌ）を、触媒量のＤＭＦの存在下、室温で加えた。得られた混合物を室温で３時間攪拌し、次いでジクロロメタンを蒸発させ、酸塩化物を得た。粗酸塩化物およびＮ−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトアミジン（７．４９ｇ，４９．９０ｍｍｏｌ）を２：１のキシレン：ピリジン（１００ｍＬ：５０ｍＬ）に溶解し、次いで１３０℃〜１４０℃で還流した。約１６〜１８時間加熱した後、ピリジンおよびキシレンを蒸発させ、得られた混合物を室温に冷却した。得られた混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、１０分攪拌した。水層を酢酸エチル（３×３５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。得られた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，石油エーテル中０．５％酢酸エチル）で精製し、標題化合物を得た。
【０２７６】
収量：４．６５ｇ（２１．３８％）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：ｄ７．６６（ｄ，１Ｈ），７．３７（ｍ，３Ｈ），７．３０（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｍ，２Ｈ），６．８５（ｄ，１Ｈ），６．７７（ｄ，１Ｈ），４．１１（ｓ，２Ｈ），１．０１（ｓ，９Ｈ），１．００（ｓ，９Ｈ），０．２４（ｓ，６Ｈ），０．２３（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：５２３（Ｍ＋１）．
【０２７７】
ステップ２：４−［２−（３−ベンジル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ビニル］−ベンゼン−１，２−ジオールの製造
【０２７８】
３−ベンジル−５−｛２−［３，４−ビス−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−ビニル｝−［１，２，４］オキサジアゾール（実施例４、方法Ｂ、ステップ１の化合物）（４．６０ｇ，８．７９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解し、５℃に冷却した。次いでこれに１ＭのＴＢＡＦのＴＨＦ溶液（１２．７２ｍＬ，４３．９５ｍＬ）を１５分かけて加え、室温に暖めた。室温で３時間攪拌した後、溶剤を蒸発させ、反応混合物を室温まで放冷した。反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、１０分攪拌し、次いで酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。得られた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，クロロホルム中０．５％メタノール）で精製し、標題化合物を得た。
【０２７９】
収量：１．６２ｇ（６２．７９％）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）：ｄ７．６８（ｄ，１Ｈ），７．３３（ｄ，４Ｈ），７．２７（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｄ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，１Ｈ），６．８２（ｍ，２Ｈ），４．０７（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）：２９３（Ｍ−１）．
【０２８０】
実施例５：
４−メトキシ−３−ニトロ−ベンズアルデヒド
【０２８１】
４−メトキシ−ベンズアルデヒド（１ｇ，７．３４ｍｍｏｌ）を、硝酸アンモニウム（０．５８ｇ，７．３４ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸無水物（３．５６ｍＬ，２５．６９ｍｍｏｌ）の混合物に加え、これを０℃に冷却した。反応混合物を０℃で１５分攪拌し、次いで室温で約７時間攪拌した。氷を加え、３０分攪拌した。得られた固体をろ過し、冷水（３×５ｍＬ）で洗浄し、乾燥した。
【０２８２】
収量：１．１００（８２．７０％）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：ｄ９．９３（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｄ，１Ｈ），８．１７（ｄｄ，１Ｈ），７．５５（ｄ，１Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ）．
【０２８３】
実施例６：
３−（４−メトキシ−３−ニトロ−フェニル）−アクリル酸
【０２８４】
４−メトキシ−３−ニトロ−ベンズアルデヒド（実施例５の化合物；１．０５ｇ，５．７９ｍｍｏｌ）およびマロン酸（１．３２ｇ，１．２７ｍｍｏｌ）を、攪拌下、ピリジン（２０ｍＬ）に溶解し、ピペリジン（１ｍＬ）をピリジン溶液に加えた。反応混合物を７５℃〜８０℃で３時間加熱した後、温度をさらに１２０℃に上げ、この温度で６時間維持した。反応が終了した後、ピリジンを蒸発させ、次いでＨＣｌ水溶液（１：１）を加え、ｐＨを約４とした。得られた固体をろ過し、冷水で洗浄し、乾燥した。
【０２８５】
収量：１．０ｇ（８３．０１％）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：ｄ１２．３７（ｂｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，１Ｈ），７．９９（ｄｄ，１Ｈ），７．５７（ｄ，１Ｈ），７．３７（ｄ，１Ｈ），６．５４（ｄ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）：２２２（Ｍ−１）．
【０２８６】
実施例７：
５−［２−（４−メトキシ−３−ニトロ−フェニル）−ビニル］−３−プロピル−［１，２，４］オキサジアゾール
【０２８７】
３−（４−メトキシ−３−ニトロ−フェニル）−アクリル酸（実施例６の化合物；０．９５ｇ，４．２５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶解し、これにＣＤＩ（０．８２ｇ，５．１０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で攪拌した。４５分後、Ｎ−ヒドロキシ−ブチルアミジン（０．５２ｇ，５．１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で約１６〜１８時間攪拌した。反応が完了した後、追加のＣＤＩ（０．８２ｇ，５．１０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１１０℃〜１２０℃で６時間還流し、脱水環化を行った。ＤＭＦを蒸発させ、反応混合物を室温まで冷却した。水（１０ｍＬ）を反応混合物に加え、次いで酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。得られた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，石油エーテル中０．２５％酢酸エチル）で精製し、標題化合物を得た。
【０２８８】
収量：０．１５０ｇ（１２．１９％）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）：ｄ８．１４（ｄ，１Ｈ），７．９２（ｄｄ，１Ｈ），７．７７（ｄ，１Ｈ），７．３４（ｄ，１Ｈ），７．１１（ｄ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），２．７１（ｔ，２Ｈ），１．７７（ｍ，２Ｈ），０．９９（ｔ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：２９０（Ｍ＋１）．
【０２８９】
実施例８：
２−メトキシ−５−［２−（３−プロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ビニル］−フェニルアミン
【０２９０】
５−［２−（４−メトキシ−３−ニトロ−フェニル）−ビニル］−３−プロピル−［１，２，４］オキサジアゾール（実施例７の化合物；０．１４０ｇ，０．４８ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解し、これに塩化第一スズ（０．４３ｇ，１．９３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で攪拌した。８時間後、追加の塩化第一スズ（０．３２ｇ，１．４４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で約１６〜１８時間攪拌した。反応混合物のｐＨを、１０％水酸化ナトリウムの添加により１１に調整し、酢酸エチル（２×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。得られた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，クロロホルム中０．５％メタノール）で精製し、標題化合物を得た。
【０２９１】
収量：０．１００ｇ（８０％）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）：ｄ７．６８（ｄ，１Ｈ），７．１（ｄ，１Ｈ），６．９９（ｄｄ，１Ｈ），６．８６（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），２．６９（ｔ，２Ｈ），１．７７（ｍ，２Ｈ），１．００（ｔ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：２６０（Ｍ＋１）．
【０２９２】
実施例９：
Ｎ−｛２−メトキシ−５−［２−（３−プロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ビニル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド
【０２９３】
２−メトキシ−５−［２−（３−プロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ビニル］−フェニルアミン（実施例８の化合物；０．０８ｇ，３．０８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、次いでピリジン（０．０４７ｍＬ，０．６０ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（０．０３４ｍＬ，０．４５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。８時間攪拌した後、ジクロロメタンを蒸発させ、反応混合物を室温まで冷却した。得られた粗残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，石油エーテル）で精製し、標題化合物を得た。
【０２９４】
収量：０．０８ｇ（７６．９２％）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）：ｄ９．２９（ｍ，２Ｈ），９．０８（ｄｄ，１Ｈ），８．６７（ｄ，１Ｈ），８．５２（ｄ，１Ｈ），５．５１（ｓ，３Ｈ），４．５０（ｓ，３Ｈ），４．２５（ｔ，２Ｈ），３．３５（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｔ，３Ｈ）．
【０２９５】
実施例１０：
Ｎ−｛２−ヒドロキシ−５−［２−（３−プロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ビニル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド
【０２９６】
Ｎ−｛２−メトキシ−５−［２−（３−プロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ビニル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド（実施例９の化合物；０．０８ｇ，０．２３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（７ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却した。三臭化ホウ素のジクロロメタン溶液（０．１５ｍＬ，１．６１ｍｍｏｌ）を−７８℃に冷却し、反応混合物にゆっくり加えた。１．５時間後、反応混合物を室温まで暖め、３時間攪拌した。３時間後、混合物を０℃でメタノール（５ｍＬ）を滴下することによってクエンチし、室温で２０分攪拌した。溶剤を蒸発させ、残渣を０℃でクロロホルム中の１０％メタノール混合物に再び溶解した。固体炭酸ナトリウムをこの溶液に加え、ｐＨを８に調整した。溶剤を蒸発させ、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，クロロホルム中０．５％メタノール）で精製し、標題化合物を得た。
【０２９７】
収量：０．０５ｇ（６５．７８％）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）：ｄ７．６９（ｄ，１Ｈ），７．６３（ｄ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，１Ｈ），６．８８（ｍ，２Ｈ），２．９３（ｓ，３Ｈ），２．６６（ｔ，２Ｈ），１．７４（ｍ，２Ｈ），０．９６（ｔ，３Ｈ）．
【０２９８】
実施例１１：
２−ニトロ−４−［２−（５−プロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ビニル］−フェノール（少量）および３−［２−（４−メトキシ−３−ニトロ−フェニル）−ビニル］−５−プロピル−［１，２，４］オキサジアゾール（主成分；実施例７の化合物）
【０２９９】
３−（４−メトキシ−３−ニトロ−フェニル）−アクリル酸（実施例６の化合物；１ｇ，４．４８ｍｍｏｌ），ＤＣＣ（１．０１ｇ，４．９２ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（０．５０ｇ，４．９２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶解し、室温で４０分攪拌した。Ｎ−ヒドロキシ−ブチルアミジンを室温で反応混合物に加え、得られたスラリーを１３５℃〜１４０℃で攪拌した。１８時間後、ＤＭＦを蒸発させ、反応混合物を室温まで冷却した。混合物を水（７ｍＬ）で希釈し、次いで酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。得られた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，石油エーテル中０．５％酢酸エチル）で精製し、３−［２−（４−メトキシ−３−ニトロ−フェニル）−ビニル］−５−プロピル−［１，２，４］オキサジアゾール（実施例７の化合物）を主生成物として、および２−ニトロ−４−［２−（５−プロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ビニル］−フェノール（実施例１１の化合物）を少量の生成物として得た。
【０３００】
２−ニトロ−４−［２−（５−プロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ビニル］−フェノール
【０３０１】
収量：０．３５０ｇ（２８．１８％）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：ｄ８．３５（ｄ，１Ｈ），７．９８（ｄｄ，１Ｈ），７．８０（ｄ，１Ｈ），７．２１（ｄ，１Ｈ），７．１３（ｄ，１Ｈ），２．７１（ｔ，２Ｈ），１．７８（ｍ，２Ｈ），１．００（ｔ，３Ｈ）．
【０３０２】
３−［２−（４−メトキシ−３−ニトロ−フェニル）−ビニル］−５−プロピル−［１，２，４］オキサジアゾール
【０３０３】
収量：０．２５０ｇ（１９．２３％）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）：ｄ８．１４（ｄ，１Ｈ），７．９２（ｄｄ，１Ｈ），７．７７（ｄ，１Ｈ），７．３４（ｄ，１Ｈ），７．１１（ｄ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），２．７１（ｔ，２Ｈ），１．８２（ｍ，２Ｈ），１．１５（ｔ，３Ｈ）．
【０３０４】
実施例１２：
２−アミノ−４−［２−（５−プロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ビニル］−フェノール
【０３０５】
２−ニトロ−４−［２−（５−プロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ビニル］−フェノール（実施例１１の化合物；０．２ｇ，０．７２ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（５ｍＬ）に溶解し、これに塩化第一スズを加え、反応混合物を室温で１２時間攪拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、次いで水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨを１０に調整した。反応混合物を酢酸エチル（２×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。得られた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，クロロホルム中０．５メタノール）で精製し、標題化合物を得た。
【０３０６】
収量：０．１３０ｇ（７３．８６％）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）：ｄ７．６５（ｄ，１Ｈ），７．０８（ｄ，１Ｈ），６．８９（ｄｄ，１Ｈ），６．８１（ｄ，１Ｈ），６．７２（ｄ，１Ｈ），２．６８（ｔ，２Ｈ），１．７８（ｍ，２Ｈ），０．９９（ｔ，３  Ｈ）．
【０３０７】
実施例１３：
４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０３０８】
２Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（８１ｍＬ，１６２．７ｍｍｏｌ）を０℃で４−ピペリドン塩酸塩（１０ｇ，６５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液にゆっくり加え、１５分攪拌した。ｔ−ブトキシカルバメート（１７．０４ｇ，７８ｍｍｏｌ）を反応混合物にゆっくり加え、４時間攪拌した。反応混合物を濃縮乾固し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で希釈し、水（２×５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。得られた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、標題化合物を得た。
【０３０９】
収量：１２．７ｇ（９８．４４％）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：ｄ３．６８（ｔ，４Ｈ），２．４０（ｔ，４Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：２００（Ｍ＋１）．
【０３１０】
実施例１４：
４−シアノメチレン−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０３１１】
４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例１３の化合物；１３．５ｇ，６７ｍｍｏｌ）、無水炭酸カリウム（１１．２２ｇ，８１ｍｍｏｌ）およびシアノメチルホスホン酸ジエチルエステル（１５．６ｇ，８８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７０ｍＬ）中の混合物を、還流温度で１２時間加熱した。ＴＨＦを蒸発させ、残渣をクロロホルム（２×５０ｍＬ）に溶解した。得られた溶液を水（２×５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。得られた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、標題化合物を得た。
【０３１２】
収量：７．９ｇ（５０．６４％）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：ｄ５．５５（ｓ，１Ｈ），３．４１（ｔ，４Ｈ），２．４１（ｔ，２Ｈ），２．２９（ｔ，２Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：２２３（Ｍ＋１）．
【０３１３】
実施例１５：
４−シアノメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０３１４】
４−シアノメチレン−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例１４の化合物；６．９ｇ，３１．０ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（０．７ｇ）を、エタノール（１５０ｍＬ）中で、水素雰囲気下、８時間維持した。反応混合物をセライトでろ過し、溶剤を蒸発させ、標題化合物を得た。
【０３１５】
収量：６．４ｇ（９１．９５％）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，３００ＭＨｚ）：ｄ４．０６（ｍ，２Ｈ），２．７４（ｍ，２Ｈ），２．４１（ｄ，２Ｈ），１．８６（ｍ，１Ｈ），１．７７（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ），１．２１（ｍ，２Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳ＋）：２２５（Ｍ＋１）．
【０３１６】
実施例１６：
４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイルメチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０３１７】
４−シアノメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例１５の化合物；２．３ｇ，１０．２ｍｍｏｌ）、無水炭酸カリウム（２．２７ｇ，１６．４ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（２．１４ｇ，３０．８ｍｍｏｌ）を、エタノール：水（２５：４ｍＬ）中、室温で４８時間攪拌した。反応混合物をろ過し、溶剤を蒸発させ、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，石油エーテル中８％酢酸エチル）で精製し、標題化合物を得た。
【０３１８】
収量：２．１４ｇ（８１．３６％）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，３００ＭＨｚ）：ｄ４．０４（ｍ，２Ｈ），２．７３（ｍ，２Ｈ），１．９９（ｄ，２Ｈ），１．７７（ｍ，１Ｈ），１．６７（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．１０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：  ２５８（Ｍ＋１）．
【０３１９】
実施例１７：
３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アクリル酸メチルエステル
【０３２０】
３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アクリル酸（実施例２（ステップ１）の化合物；１．０ｇ，４．８ｍｍｏｌ）を、触媒量の硫酸の存在下、メタノール（１０ｍＬ）に溶解した。反応混合物を室温で４時間攪拌した。反応混合物を５℃で冷却し、飽和炭酸ナトリウム溶液（２ｍＬ）でクエンチした。得られた固体をろ過し、乾燥した。
【０３２１】
収量：１．０ｇ（９３．７２％）；１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：ｄ７．６５（ｄ，１Ｈ），７．２３（ｄ，１Ｈ），７．１８（ｄｄ，１Ｈ），６．９９（ｄ，１Ｈ），６．４３（ｄ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：２２３（Ｍ＋１）．
【０３２２】
実施例１８：
４−｛５−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ビニル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０３２３】
４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイルメチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例１６の化合物；５．０ｇ，２２．５ｍｍｏｌ）を、６０％水素化ナトリウム（２．２５ｇ，５６．３ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２５ｍＬ）懸濁液に加え、反応混合物を２５℃で０．５時間攪拌した。３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アクリル酸メチルエステル（実施例１７の化合物；１１．５７ｇ，４５ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、該反応混合物を１２時間還流した。反応混合物を水（３０ｍＬ）でクエンチし、溶剤を蒸発させた。得られた残渣をクロロホルム（５０ｍＬ）に溶解し、水（２×３０ｍＬ）で洗浄した。得られた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、標題化合物を得た。
【０３２４】
収量：４．９ｇ（５３．４８％）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４５２．２（Ｍ＋Ｎａ）．
【０３２５】
実施例１９：
４−｛５−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ビニル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル｝−ピペリジン
【０３２６】
トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を４−｛５−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ビニル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例１８の化合物；４．５ｇ，１０．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２５ｍＬ）溶液にゆっくり加え、２５℃で１５時間攪拌した。溶剤を蒸発させ、残渣をクロロホルム（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和炭酸ナトリウム溶液（２×２５ｍＬ）および水（１×２５ｍＬ）で洗浄した。得られた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、標題化合物を得た。
【０３２７】
収量：３．１ｇ（８９．７９％）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：ｄ７．６９（ｄ，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，１Ｈ），７．０６（ｄ，１Ｈ），６．８６（ｄ，１Ｈ），６．８０（ｄ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．２１（ｍ，２Ｈ），２．７０（ｍ，５Ｈ），２．０１（ｍ，１Ｈ），１．８１（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：３３０（Ｍ＋１）．
【０３２８】
実施例２０：
４−［２−（３−ピペリジン−４−イルメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ビニル］−ベンゼン−１，２−ジオール
【０３２９】
三臭化ホウ素（０．４３ｍＬ，４．５５ｍｍｏｌ）を、−７８℃で、冷却した４−｛５−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ビニル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル｝−ピペリジン（実施例１９の化合物；０．２５ｇ，０．７５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に滴下した。反応混合物を室温まで暖め、６時間攪拌した。反応混合物をメタノール（５ｍＬ）でクエンチし、有機溶剤を蒸発させた。得られた残渣を８％メタノール性アンモニア（５ｍＬ）に溶解し、得られた無機固体をろ過により除去した。ろ液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル，クロロホルム中３％メタノール）で精製し、標題化合物を得た。
【０３３０】
収量：０．０５０ｇ（２１．８６％）；ＭＳ（ＥＳ＋）：３０２（Ｍ＋１）．
【０３３１】
実施例２１：
４−｛５−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ビニル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル｝−１−イソプロピル−ピペリジン
【０３３２】
イソプロピルブロマイド（０．１３ｍＬ，１．４５ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４−｛５−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ビニル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル｝−ピペリジン（実施例１９の化合物；０．４ｇ，１．２１ｍｍｏｌ）および無水炭酸カリウム（０．２５ｇ，１．８２ｍｍｏｌ）の混合物にゆっくり加えた。反応混合物を５５℃〜６０℃で４時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、氷水（５ｍＬ）をそれに加えた。得られた固体をろ過し、乾燥した。
【０３３３】
収量：０．１７５ｇ（３８．８８％）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：ｄ７．７０（ｄ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，１Ｈ），７．０８（ｄ，１Ｈ），６．８９（ｄ，１Ｈ），６．８３（ｄ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．０７（ｍ，２Ｈ），２．９９（ｍ，１Ｈ），２．７０（ｄ，２Ｈ），２．３５（ｍ，２Ｈ），１．９１（ｍ，３Ｈ），１．５８（ｍ，２Ｈ），１．１４（ｄ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：３７２（Ｍ＋１）．
【０３３４】
実施例２２：
４−｛２−［３−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−ビニル｝−ベンゼン−１，２−ジオール
【０３３５】
三臭化ホウ素（０．２２９ｍＬ，２．４２ｍｍｏｌ）を、−７８℃で、冷却した４−｛５−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ビニル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル｝−１−イソプロピル−ピペリジン（実施例２１の化合物；０．１５ｇ，０．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に滴下した。反応混合物を室温まで暖め、６時間攪拌した。反応混合物をメタノール（２ｍＬ）でクエンチし、有機溶剤を蒸発させた。得られた残渣を８％メタノール性アンモニア（５ｍＬ）に溶解し、得られた無機固体をろ過により除去した。ろ液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル，クロロホルム中３％メタノール）で精製し、標題化合物を得た。
【０３３６】
収量：０．０１９ｇ（１３．６９％）；ＭＳ（ＥＳ＋）：３４４（Ｍ＋１）．
【０３３７】
実施例２３：
［２−（４−｛５−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ビニル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル｝−ピペリジン−１−イル）−エチル］−ジメチル−アミン
【０３３８】
Ｎ，Ｎ−ジメチルエチルクロリド（０．２１ｇ，１．４５ｍｍｏｌ）を、４−｛５−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ビニル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル｝−ピペリジン（実施例１９の化合物；０．４ｇ，１．２１ｍｍｏｌ）および無水炭酸カリウム（０．３７ｇ，１．８２ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液にゆっくり加えた。混合物を５５℃〜６０℃で４時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、氷水（５ｍＬ）をそれに加えた。得られた固体をろ過し、乾燥し、標題化合物を得た。
【０３３９】
収量：０．１６０ｇ（３２．９１％）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４０１（Ｍ＋１）．
【０３４０】
実施例２４：
４−（２−｛３−［１−（２−ジメチルアミノ−エチル）−ピペリジン−４−イルメチル］−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル｝−ビニル）−ベンゼン−１，２−ジオール
【０３４１】
三臭化ホウ素（０．１４ｍＬ，１．４９ｍｍｏｌ）を、−７８℃で、冷却した［２−（４−｛５−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ビニル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル｝−ピペリジン−１−イル）−エチル］−ジメチル−アミン（実施例２３の化合物；０．１０ｇ，０．２５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に滴下した。反応混合物を室温まで暖め、６時間攪拌した。反応塊をメタノール（２ｍＬ）でクエンチし、有機溶剤を蒸発させた。得られた残渣を８％メタノール性アンモニア（５ｍＬ）に溶解し、得られた無機固体をろ過により除去した。ろ液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル，クロロホルム中３％メタノール）で精製し、標題化合物を得た。
【０３４２】
収量：０．０５０ｇ（５３．７８％）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：ｄ７．６０（ｄ，１Ｈ），７．１１（ｄ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，１Ｈ），６．９１（ｄ，１Ｈ），６．７５（ｄ，１Ｈ），２．８４（ｍ，２Ｈ），２．５８（ｄ，２Ｈ），２．３５（ｓ，４Ｈ），２．１４（ｓ，６Ｈ），１．９５（ｍ，３Ｈ），１．６９（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：３７３（Ｍ＋１）．
【０３４３】
実施例２５：
ベンジル−ピペリジン−４−オン
【０３４４】
４−ピペリドン一水和物塩酸塩（２．５ｇ，１４．５６ｍｍｏｌ）および無水炭酸カリウム（７ｇ，５０．６４ｍｍｏｌ）の混合物を、乾燥ＤＭＦ（２５ｍＬ）中、室温で３０分攪拌した。臭化ベンジル（２ｍＬ，１６．８２ｍｍｏｌ）を反応混合物に滴下し、６５℃で１４時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、ろ過し、氷水（２５ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を水（２×１５ｍＬ）、次いでブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。得られた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。得られた粗生成物をクロロホルム中２％メタノールを使用した結晶化により精製し、標題化合物を得た。
【０３４５】
収量：２．５ｇ（８９．２８％）；１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：ｄ７．３４（ｍ，４Ｈ），７．２９（ｍ，１Ｈ），３．６２（ｓ，２Ｈ），２．７５（ｔ，４Ｈ），２．４６（ｔ，４Ｈ）．
【０３４６】
実施例２６：
１−ベンジルピペリジン−４−イリデンアセトニトリル
【０３４７】
ジエチルシアノメチルホスホネート（２．０６ｇ，１１．６２ｍｍｏｌ）および無水炭酸カリウム（１．６ｇ，１１．６２ｍｍｏｌ）の混合物を、乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中、室温で１５分攪拌し、次いで２０分還流した。室温まで冷却した後、ベンジル−ピペリジン−４−オン（実施例２５の化合物；２ｇ，１０．５６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を還流温度で１６時間（約７０℃）加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、ろ過し、氷水（２５ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を水（２×１５ｍＬ）、次いでブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。得られた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、粗生成物を得、これをへキサン中２％酢酸エチルを使用する結晶化によって精製し、標題化合物を得た。
【０３４８】
収量：２．１４ｇ（９５．４１％）；ＭＳ（ＥＳ＋）：２１３（Ｍ＋１）．
【０３４９】
実施例２７：
２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アセトニトリル
【０３５０】
ベンジルピペリジン−４−イリデンアセトニトリル（実施例２６の化合物；１ｇ，４．７ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）溶液に、０℃で、削り屑状マグネシウム（４．５８ｇ，１８８．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５℃〜１０℃で４時間攪拌した。マグネシウム塩を濃塩酸の添加により溶解し、混合物を１０Ｎの水酸化ナトリウム溶液で塩基性とした。析出物をろ過し、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、水（２×１５ｍＬ）、次いでブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。得られた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、標題化合物を得た。
【０３５１】
収量：０．８２ｇ（８２％）；１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：ｄ７．３２（ｍ，５Ｈ），３．５２（ｓ，２Ｈ），２．９２（ｂｍ，２Ｈ），２．３０（ｄ，２Ｈ），２．０（ｍ，２Ｈ），１．８０（ｍ，２Ｈ），１．６９（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｍ，２Ｈ）．
【０３５２】
実施例２８：
２−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−アセトアミジン
【０３５３】
ナトリウム金属（０．８ｇ，３４．７８ｍｍｏｌ）を０〜１０℃で乾燥メタノール（１０ｍＬ）に溶解し、この溶液を、室温でヒドロキシルアミン塩酸塩（２．４３ｇ，３４．９６ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）懸濁液にゆっくり加えた。反応混合物を透明な溶液が得られるまで１０分攪拌した。乾燥メタノール（２０ｍＬ）中の２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アセトニトリル（実施例２７の化合物；３ｇ，１３．９９ｍｍｏｌ）を得られた反応混合物に加え、７５℃で１３時間加熱した。溶剤を５０℃〜５５℃で蒸発させ、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，クロロホルム−メタノール）で精製し、標題化合物を得た。
【０３５４】
収量：２．３ｇ（６６．６６％）；１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ，）：ｄ７．３０（ｄ，４Ｈ），７．２４（ｍ，１Ｈ），４．５（ｓ，２Ｈ），３．５２（ｓ，２Ｈ），２．８８（ｄ，２Ｈ），２．０３（ｄ，２Ｈ），１．９７（ｔ，２Ｈ），１．７０（ｄ，２Ｈ），１．５５（ｍ，１Ｈ），１．３６（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：２４８（Ｍ＋１）．
【０３５５】
実施例２９：
Ｎ−［２−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−１−ヒドロキシイミノ−エチル］−３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アクリルアミド
【０３５６】
３，４−ジメトキシケイ皮酸（実施例１７の化合物；０．４８４ｇ，２．３２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液を、塩化オキサリル（０．３ｍＬ，３．４９ｍｍｏｌ）を使用して、その酸塩化物に変換した。有機溶剤を蒸発させた。得られた酸塩化物を乾燥ピリジン（５ｍＬ）に再び溶解し、２−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−アセトアミジン（実施例２８の化合物；０．６ｇ，２．５５ｍｍｏｌ）を酸塩化物溶液に加えた。反応混合物を２５℃で１２時間攪拌し、ピリジンを蒸発させ、残渣を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）に溶解した。有機層を水（２×５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，クロロホルム中２％メタノール）で精製し、標題化合物を得た。
【０３５７】
収量：０．１２０ｇ（２１．６０％）；１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：ｄ７．７２（ｄ，１Ｈ，７．２９（ｍ，４Ｈ），７．２３（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｄｄ，１Ｈ），７．０４（ｄ，１Ｈ），６．８６（ｄ，１Ｈ），６．３８（ｄ，１Ｈ），４．７０（ｓ，１Ｈ），３．９０（ｓ，６Ｈ），３．４８（ｓ，２Ｈ），２．８７（ｍ，２Ｈ），２．２１（ｄ，２Ｈ），１．９５（ｔ，２Ｈ），１．７４（ｄ，２Ｈ），１．６４（ｍ，１Ｈ），１．３７（ｍ，２Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳ＋）：４３６（Ｍ−１）．
【０３５８】
実施例３０：
１−ベンジル−４−｛５−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ビニル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル｝−ピペリジン
【０３５９】
酢酸ナトリウム（０．０８２ｇ，１．００５ｍｍｏｌ）を水に溶解し、攪拌されたＮ−［２−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−１−ヒドロキシイミノ−エチル］−３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アクリルアミド（実施例２９の化合物；０．４ｇ，０．９１４ｍｍｏｌ）のエタノール（３ｍＬ）および水溶液に加えた。得られた混合物を８０℃〜８５℃で５時間加熱した。エタノールを蒸発させ、得られた残渣をクロロホルム（３ｍＬ）に溶解し、溶解しない固体をろ過した。ろ液を蒸発させ、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，クロロホルム−メタノール）で精製し、標題化合物を得た。
【０３６０】
収量：０．０６ｇ（１５．６４％）；１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：ｄ７．７２（ｄ，１Ｈ），７．３０（ｍ，４Ｈ），７．２３（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，１Ｈ），７．０９（ｄ，１Ｈ），６．８９（ｄ，１Ｈ），６．８１（ｄ，１Ｈ），３．９３（ｓ，６Ｈ），３．５０（ｓ，２Ｈ），２．８９（ｍ，２Ｈ），２．６８（ｄ，２Ｈ），１．９９（ｔ，２Ｈ），１．８５（ｍ，１Ｈ），１．７０（ｍ，２Ｈ），１．３６（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４２０（Ｍ＋１）．
【０３６１】
実施例３１：
４−｛２−［３−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イルメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−ビニル｝−ベンゼン−１，２−ジオール
【０３６２】
三臭化ホウ素（０．０５６ｍＬ，０．５９５ｍｍｏｌ）を、−７８℃で、冷却した１−ベンジル−４−｛５−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ビニル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル｝−ピペリジン（実施例３０の化合物；０．０５ｇ，０．１２ｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に滴下した。反応混合物を室温まで暖め、６時間攪拌した。反応混合物をメタノール（２ｍＬ）でクエンチし、有機溶剤を蒸発させた。残渣をメタノール性アンモニア（２ｍＬ）に懸濁し、溶解しない固体をろ過した。ろ液を蒸発させ、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，クロロホルム中３％メタノール）で精製し、標題化合物を得た。
【０３６３】
収量：０．０１５ｇ（３２．１５％）；１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：ｄ７．６７（ｄ，１Ｈ），７．４６（ｍ，５Ｈ），７．２２（ｄｄ，１Ｈ），７．１４（ｄ，１Ｈ），７．０１（ｍ，１Ｈ），６．８２（ｄ，１Ｈ），３．５１（ｍ，２Ｈ），３．０４（ｍ，２Ｈ），２．７５（ｍ，２Ｈ），２．２７（ｔ，２Ｈ），２．０１（ｍ，２Ｈ），１．６０（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：３９２（Ｍ＋１）．
【０３６４】
実施例３２：
Ｎ−ヒドロキシ−デカンイミドアミド
【０３６５】
０．６８ｇ（９．７８ｍｍｏｌ）のヒドロキシルアミン塩酸塩の１１ｍＬイソプロピルアルコール溶液に、１．２０６ｇ（１４．３ｍｍｏｌ）の炭酸水素ナトリウムを加えた。得られた混合物を２５℃〜３０℃で１０〜１５分攪拌した。１．０ｇ（６．５２ｍｍｏｌ）のデカニトリルを加え、８０℃〜８５℃で３〜４時間攪拌した。反応が完了した後、反応混合物を２５℃〜３０℃に冷却し、ろ過し、残渣を２ｍＬのイソプロピルアルコールで洗浄した。ろ液を集め、完全に蒸留し、残渣を得、これをトルエンで洗浄し、標題化合物を得た。
【０３６６】
収量：１．１ｇ（９０％）．
【０３６７】
実施例３３：
５−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ビニル］−３−ノニル−［１，２，４］オキサジアゾール
【０３６８】
０．５４７ｇ（２．６ｍｍｏｌ）の３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アクリル酸（実施例２；ステップ１の化合物）の８ｍＬトルエン溶液に、不活性雰囲気下、２５℃〜３０℃で０．４６ｇ（２．８ｍｍｏｌ）の１，１−カルボニルジイミダゾールを分けて加えた。濃厚な混合物に、１ｍＬのトルエンを加え、得られた混合物を２５℃〜３０℃で６０〜９０分攪拌した。Ｎ−ヒドロキシ−デカンイミドアミド（実施例３２の化合物；１．０ｇ，５．３ｍｍｏｌ）の３ｍＬのトルエン溶液を、２５℃〜３０℃で上の反応混合物に加えた。反応混合物を、チッ素下２５℃〜３０℃で１２〜１４時間、さらに１００℃〜１０５℃で６〜８時間攪拌した。反応が完了した後、混合物を２５℃〜３０℃で冷却し、２５℃〜３０℃で攪拌下、１０ｍＬの冷水でクエンチした。有機層を分離し、水層を５ｍＬのトルエンで洗浄した。合わせた有機層を、５ｍＬの１ＮのＨＣｌ溶液、５ｍＬの５％炭酸水素ナトリウム溶液および５ｍＬの１０％塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を蒸留し、粗物質を得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，クロロホルム−メタノール）で精製し、標題化合物を得た。
【０３６９】
収量：０．２ｇ（２３％）．
【０３７０】
実施例３４：
４−［２−（３−ノニル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ビニル］−ベンゼン−１，２−ジオール
【０３７１】
冷却した０．０６ｍＬの三臭化ホウ素（０．６ｍｍｏｌ）の２ｍＬのジクロロメタン溶液に、−４５℃〜−４０℃で１５〜２０分かけて８ｍＬのジクロロメタンに溶解した５−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ビニル］−３−ノニル−［１，２，４］オキサジアゾール（実施例３３の化合物；０．１ｇ，０．２７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を−４５〜−４０℃で１５〜２０分攪拌し、１時間で、２５℃〜３０℃の温度とした。反応混合物を、さらに２５℃〜３０℃で４〜５時間攪拌した。反応が完了した後、反応混合物を、２０℃未満の温度（ｐＨ＝８〜９）で、２０ｍＬの冷５％炭酸水素ナトリウム溶液でクエンチした。１０ｍＬの酢酸エチルを反応混合物に加え、固体を溶解し、１０〜１５分攪拌した。有機層を分離し、水層を１０ｍＬの１０％塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を集め、蒸留し、粗物質を得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，クロロホルム−メタノール）で精製し、標題化合物を得た。
【０３７２】
収量：０．０２５ｇ（２７％）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：ｄ９．６４（ｓ，１Ｈ），９．１７（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｄ，１Ｈ），６．９１（ｄ，１Ｈ），６．７６（ｄ，１Ｈ），２．６５（ｔ，２Ｈ），１．６３（ｍ，２Ｈ），１．２４（ｍ，１２Ｈ），０．８３（ｔ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）：３２９（Ｍ−１）．
【０３７３】
実施例３５：
Ｎ−ヒドロキシ−シクロプロパンカルボキシイミドアミド
【０３７４】
３．１１ｇ（４４．７ｍｍｏｌ）のヒドロキシルアミン塩酸塩の２２ｍＬイソプロピルアルコール溶液に、５．５０ｇ（６５．５ｍｍｏｌ）の炭酸水素ナトリウムを加えた。得られた混合物を２５℃〜３０℃で１０〜１５分攪拌した。２．０ｇ（２９．８ｍｍｏｌ）のシクロプロパンカルボニトリルを加え、８０℃〜８５℃で３〜４時間攪拌した。反応が完了した後、反応混合物を２５℃〜３０℃まで冷却し、ろ過し、６ｍＬのイソプロピルアルコールで洗浄した。ろ液を集め、完全に蒸留し、標題化合物を得た。
【０３７５】
収量：２．１ｇ（７０％）．
【０３７６】
実施例３６：
３−シクロプロピル−５−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ビニル］−［１，２，４］オキサジアゾール
【０３７７】
２．７４ｇ（１３．２ｍｍｏｌ）の３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アクリル酸（実施例２；ステップ１の化合物）の２０ｍＬトルエン溶液に、不活性雰囲気下、２５℃〜３０℃で、２．１８ｇ（１３．４ｍｍｏｌ）の１，１−カルボニルジイミダゾールを数回に分けて加えた。濃厚な混合物に、５ｍＬのトルエンを加え、得られた混合物を２５℃〜３０℃で６０〜９０分攪拌した。Ｎ−ヒドロキシ−シクロプロパンカルボキシイミドアミド（実施例３５の化合物；２．１ｇ，２６．９ｍｍｏｌ）の１０ｍＬトルエン溶液を、２５℃〜３０℃で、上の反応混合物に一度に加えた。反応混合物をチッ素下、２５℃〜３０℃で１２〜１４時間攪拌し、次いで１００℃〜１０５℃で６〜８時間攪拌した。反応が完了した後、反応混合物を２５℃〜３０℃まで冷却し、２５℃〜３０℃で攪拌下、２０ｍＬの冷水でクエンチした。有機層を分離し、水層を１０ｍＬのトルエンで洗浄した。有機層を合わせ、２０ｍＬの１ＮのＨＣｌ溶液、１０ｍＬの５％炭酸水素ナトリウム溶液、および１０ｍＬの１０％塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を完全に蒸留し、粗物質を得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，クロロホルム−メタノール）で精製し、標題化合物を得た。
【０３７８】
収量：０．１ｇ（３．６％）．
【０３７９】
実施例３７：
４−［２−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ビニル］−ベンゼン−１，２−ジオール
【０３８０】
冷却した０．７９ｍＬの１Ｍ三臭化ホウ素（０．７９ｍｍｏｌ）の２ｍＬジクロロメタン溶液に、１ｍＬのジクロロメタンに溶解した０．１ｇ（０．３４ｍｍｏｌ）のシクロプロピル−５−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ビニル］−［１，２，４］オキサジアゾール（実施例３６の化合物）を、−４０℃〜−４５℃で１５〜２０分かけて加えた。反応混合物を−４０℃〜−４５℃で３０〜４５分攪拌し、２５℃〜３０℃に１時間かけてゆっくり暖めた。反応混合物を２５℃〜３０℃でさらに４〜５時間攪拌した。反応が完了した後、反応混合物を、２０℃未満で（ｐＨ：８〜９）で、１０ｍＬの冷５％炭酸水素ナトリウム溶液によりクエンチした。１０ｍＬの酢酸エチルを反応塊に加えて固体を溶解し、１０〜１５分攪拌した。有機層を分離し、水層を１０ｍＬの１０％塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を集め、蒸留し、粗物質を得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，クロロホルム−メタノール）で精製し、標題化合物を得た。
【０３８１】
収量：０．０１６ｇ（１７．９％）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：ｄ９．４６（ｓ，２Ｈ），７．５６（ｄ，１Ｈ），７．１０（ｄ，１  Ｈ）７．０７（ｄ，１Ｈ），６．８６（ｄ，１Ｈ），６．７５（ｄ，１Ｈ），２．０８（ｍ，１Ｈ），１．０４（ｍ，２Ｈ），０．８９（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）：２４３（Ｍ−１）．
【０３８２】
実施例３８：
Ｎ−ヒドロキシヘキサンイミドアミド
【０３８３】
０．１０７ｇ（１５．４ｍｍｏｌ）のヒドロキシルアミン塩酸塩の１１ｍＬイソプロピルアルコール溶液に１．９０ｇ（２２．６４ｍｍｏｌ）の炭酸水素ナトリウムを加えた。得られた混合物を２５℃〜３０℃で１０〜１５分攪拌した。１．０ｇ（１０．２ｍｍｏｌ）のヘキサンニトリルを加え、８０℃〜８５℃で３〜４時間攪拌した。反応時間後、反応混合物を２５℃〜３０℃まで冷却し、ろ過し、２ｍＬのイソプロピルアルコールで洗浄した。ろ液を集め、完全に蒸留し、粗残渣を得た。残渣に５ｍＬのトルエンを流し、標題化合物を得た。
【０３８４】
収量：１．０ｇ（７４．６％）．
【０３８５】
実施例３９：
５−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ビニル］−３−ペンチル−［１，２，４］オキサジアゾール
【０３８６】
０．７０ｇ（３．３９ｍｍｏｌ）の３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アクリル酸（実施例２；ステップ１の化合物）の６ｍＬトルエン溶液に、不活性雰囲気下、２５℃〜３０℃で、０．５９ｇ（３．６９ｍｍｏｌ）の１，１−カルボニルジイミダゾールを数回に分けて加えた。濃厚な反応混合物に５ｍＬのトルエンを加え、得られた混合物を２５℃〜３０℃で６０〜９０分攪拌した。５ｍＬのトルエンで希釈したＮ−ヒドロキシ−ヘキサンイミドアミド（実施例３８の化合物；０．９ｇ，６．９ｍｍｏｌ）の溶液を、２５℃〜３０℃で上の反応混合物に加えた。反応塊をチッ素下、２５℃〜３０℃で１２〜１４時間攪拌し、次いで１００℃〜１０５℃で６〜８時間攪拌した。反応が完了した後、反応混合物を２５℃〜３０℃まで冷却し、２５℃〜３０℃で攪拌下、１０ｍＬの冷水でクエンチした。有機層を分離し、水層を５ｍＬのトルエンで洗浄した。有機層を合わせ、１０ｍＬの１ＮのＨＣｌ溶液、１０ｍＬの５％炭酸水素ナトリウム溶液および１０ｍＬの１０％塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を完全に蒸留し、粗物質を得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，クロロホルム−メタノール）で精製し、標題化合物を得た。
【０３８７】
収量：０．３ｇ（２８．９％）．
【０３８８】
実施例４０：
４−［２−（３−ペンチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ビニル］−ベンゼン−１，２−ジオール
【０３８９】
冷却した１Ｍの三臭化ホウ素（１．５２ｍＬ，１．５ｍｍｏｌ）の２ｍＬジクロロメタン溶液に、−４０℃〜−４５℃で、１５〜２０分かけて、１ｍＬのジクロロメタンに溶解した０．２ｇ（０．６ｍｍｏｌ）の５−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ビニル］−３−ペンチル−［１，２，４］オキサジアゾール（実施例３９の化合物）を加えた。反応混合物を−４０〜−４５℃で３０〜４５分攪拌し、１時間かけてゆっくりと２５℃〜３０℃とした。反応混合物を２５℃〜３０℃でさらに４〜５時間攪拌した。反応が完了した後、反応混合物を、２０℃未満（ｐＨ：８〜９）で、１０ｍＬの冷５％炭酸水素ナトリウム溶液によってクエンチした。１０ｍＬの酢酸エチルを反応混合物に加えて固体を溶解し、１０〜１５分攪拌した。有機層を分離し、水層を１０ｍＬの１０％塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を集め、蒸留し、粗残渣を得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，クロロホルム−メタノール）で精製し、標題化合物を得た。
【０３９０】
収量：０．０２５ｇ（１３．８％）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３−ｄ６，３００ＭＨｚ）：ｄ７．６６（ｄ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｍ，１Ｈ），６．９０（ｄ，１Ｈ），６．７８（ｄ，１Ｈ），６．０１（ｓ，２Ｈ），２．７４（ｔ，２Ｈ），１．７７（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｍ，４Ｈ），０．９１（ｔ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）：２７３（Ｍ−１）．
【０３９１】
実施例４１：
Ｎ−ヒドロキシ−ヘプタンイミドアミド
【０３９２】
０．９３ｇ（１３．４ｍｍｏｌ）のヒドロキシルアミン塩酸塩の１１ｍＬイソプロピルアルコール溶液に、１．６６ｇ（１９．７８ｍｍｏｌ）の炭酸水素ナトリウムを加えた。得られた混合物を２５℃〜３０℃で１０〜１５分攪拌した。１．０ｇ（８．９ｍｍｏｌ）のヘキサンニトリルを加え、８０℃〜８５℃で３〜４時間攪拌した。反応が完了した後、反応混合物を２５℃〜３０℃まで冷却し、ろ過し、２ｍＬのイソプロピルアルコールで洗浄した。ろ液を集め、完全に蒸留し、粗残渣を得、これに５ｍＬのトルエンを流し、標題化合物を得た。
【０３９３】
収量：１．０ｇ（７７．５％）．
【０３９４】
実施例４２：
５−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ビニル］−３−ヘキシル−［１，２，４］オキサジアゾール
【０３９５】
０．６３ｇ（２．０８ｍｍｏｌ）の３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アクリル酸（実施例２；ステップ１の化合物）の６ｍＬトルエン溶液に、不活性雰囲気下、２５℃〜３０℃で、０．５４０ｇ（３．３３ｍｍｏｌ）の１，１−カルボニルジイミダゾールを数回に分けて加えた。濃厚な混合物に５ｍＬのトルエンを加え、得られた混合物を２５℃〜３０℃で６０〜９０分攪拌した。Ｎ−ヒドロキシ−ヘプタンイミドアミド（実施例４１の化合物；０．９ｇ，６．２ｍｍｏｌ）の５ｍＬトルエン溶液を、２５℃〜３０℃で上の反応混合物に加えた。反応混合物をチッ素下、２５℃〜３０℃で１２〜１４時間攪拌し、次いで１００℃〜１０５℃で６〜８時間攪拌した。反応が完了した後、反応混合物を２５℃〜３０℃まで冷却し、２５℃〜３０℃で攪拌下、１０ｍＬの冷水でクエンチした。有機層を分離し、水層を５ｍＬのトルエンで洗浄した。有機層を合わせ、１０ｍＬの１ＮのＨＣｌ溶液、１０ｍＬの５％炭酸水素ナトリウム溶液および１０ｍＬの１０％塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を完全に蒸留して粗残渣を得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，クロロホルム−メタノール）を使用して精製し、標題化合物を得た。
【０３９６】
収量：０．２ｇ（２１％）
【０３９７】
実施例４３：
４−［２−（３−ヘキシル−［１，２，４］オキサジゾール−ビニル］−ベンジルジオール
【０３９８】
冷却した１．４４ｍＬの１Ｍの三臭化ホウ素（１．４ｍｍｏｌ）の２ｍＬジクロロメタン溶液に、−４０℃〜−４５℃で１５〜２０分かけて、２ｍＬのジクロロメタンに溶解した０．２ｇ（０．６ｍｍｏｌ）の５−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ビニル］−３−ヘキシル−［１，２，４］オキサジアゾール（実施例４２の化合物）を加えた。反応混合物を−４０〜−４５℃で３０〜４５分攪拌し、１時間かけてゆっくりと２５℃〜３０℃とした。反応混合物を２５℃〜３０℃でさらに４〜５時間攪拌した。反応が完了した後、反応混合物を、２０℃未満（ｐＨ：８〜９）で、１０ｍＬの冷５％炭酸水素ナトリウム溶液によってクエンチした。１０ｍＬの酢酸エチルを反応塊に加えて固体を溶解し、１０〜１５分攪拌した。有機層を分離し、水層を１０ｍＬの１０％塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を集め、蒸留し、粗残渣を得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，クロロホルム−メタノール）で精製し、標題化合物を得た。
【０３９９】
収量：０．１１７ｇ（６４％）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３−ｄ６，３００ＭＨｚ）：ｄ８．１６（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，１Ｈ），７．０４（ｄ，１Ｈ），６．８９（ｍ，１Ｈ），６．７９（ｄ，１Ｈ），６．６７（ｄ，１Ｈ），２．６３（ｔ，２Ｈ），１．６６（ｍ，２Ｈ），１．２７（ｍ，６Ｈ），０．７９（ｔ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）：２８７（Ｍ−１）．
【０４００】
実施例４４：
２−シクロヘキシル−Ｎ−ヒドロキシアセトイミドアミド
【０４０１】
０．８４６ｇ（８．１ｍｍｏｌ）のヒドロキシルアミン塩酸塩の１１ｍＬイソプロピルアルコール溶液に、１．４９９ｇ（１７．８ｍｍｏｌ）の炭酸水素ナトリウムを加えた。得られた混合物を２５℃〜３０℃で１０〜１５分攪拌した。１．０ｇ（８．１ｍｍｏｌ）の２−シクロヘキシルアセトニトリルを加え、８０℃〜８５℃で３〜４時間攪拌した。反応が完了した後、反応混合物を２５℃〜３０℃まで冷却し、ろ過し、２ｍＬのイソプロピルアルコールで洗浄した。ろ液を集め、完全に蒸留し、粗残渣を得た。残渣に５ｍＬのトルエンを流し、標題化合物を得た。
【０４０２】
収量：０．６ｇ（４７％）．
【０４０３】
実施例４５：
３−シクロヘキシルメチル−５−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ビニル］−［１，２，４］オキサジアゾール
【０４０４】
０．３９ｇ（１．８８ｍｍｏｌ）の３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アクリル酸（実施例２；ステップ１の化合物）の６ｍＬトルエン溶液に、不活性雰囲気下、２５℃〜３０℃で、０．３３３ｇ（２．００ｍｍｏｌ）の１，１−カルボニルジイミダゾールを数回に分けて加えた。濃厚な混合物に、５ｍＬのトルエンを加え、得られた混合物を２５℃〜３０℃で６０〜９０分攪拌した。２−シクロヘキシル−Ｎ−ヒドロキシアセトイミドアミド（実施例４４の化合物；０．６ｇ，３．８ｍｍｏｌ）の５ｍＬトルエン溶液を、２５℃〜３０℃で、上の反応混合物に加えた。反応塊をチッ素下、２５℃〜３０℃で１２〜１４時間攪拌し、次いで１００℃〜１０５℃で６〜８時間攪拌した。反応が完了した後、反応混合物を２５℃〜３０℃まで冷却し、２５℃〜３０℃で攪拌下、１０ｍＬの冷水でクエンチした。有機層を分離し、水層を５ｍＬのトルエンで洗浄した。有機層を合わせ、１０ｍＬの１ＮのＨＣｌ溶液、１０ｍＬの５％炭酸水素ナトリウム溶液および１０ｍＬの１０％塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を完全に蒸留し、粗残渣を得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，クロロホルム−メタノール）で精製し、標題化合物を得た。
【０４０５】
収量：０．２２ｇ（３５％）．
【０４０６】
実施例４６：
４−［２−（３−シクロヘキシルメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ビニル］−ベンゼン−１，２−ジオール
【０４０７】
冷却した０．１４ｍＬの１Ｍの三臭化ホウ素（１．５ｍｍｏｌ）の２ｍＬジクロロメタン溶液に、−４５℃〜−４０℃で１５〜２０分かけて、１ｍＬのジクロロメタンに溶解した０．２１６ｇ（０．６５８ｍｍｏｌ）の３−シクロヘキシルメチル−５−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ビニル］−［１，２，４］オキサジアゾール（実施例４５の化合物）を加えた。反応混合物を−４５℃〜−４０℃で３０〜４５分攪拌し、１時間かけてゆっくりと２５℃〜３０℃とした。反応混合物を２５℃〜３０℃でさらに４〜５時間攪拌した。反応が完了した後、反応混合物を、２０℃未満（ｐＨ：８〜９）で、１０ｍＬの冷５％炭酸水素ナトリウム溶液によってクエンチした。１０ｍＬの酢酸エチルを反応塊に加えて固体を溶解し、１０〜１５分攪拌した。有機層を分離し、水層を１０ｍＬの１０％塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を集め、蒸留し、粗残渣を得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，クロロホルム−メタノール）で精製し、標題化合物を得た。
【０４０８】
収量：０．１０ｇ（５０．８％）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３−ｄ６，３００ＭＨｚ）：ｄ９．３８（ｓ，２Ｈ），７．６２（ｄ，１Ｈ），７．１２（ｄ，１Ｈ），７．０８（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｄ，１Ｈ），６．７７（ｄ，１Ｈ），２．５５（ｍ，２Ｈ），１．６４（ｍ，６Ｈ），１．１７（ｍ，３Ｈ），０．９７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）：２９９（Ｍ−１）．
【０４０９】
実施例４７：
Ｎ−ヒドロキシノナンイミドアミド
【０４１０】
０．７４ｇ（１０．７ｍｍｏｌ）のヒドロキシルアミン塩酸塩の１１ｍＬイソプロピルアルコール溶液に、１．３２７ｇ（１７．８ｍｍｏｌ）の炭酸水素ナトリウムを加えた。得られた混合物を２５℃〜３０℃で１０〜１５分攪拌した。１．０ｇ（７．１ｍｍｏｌ）のノナンニトリルを加え、８０℃〜８５℃で３〜４時間攪拌した。反応時間後、反応混合物を２５℃〜３０℃まで冷却し、ろ過し、２ｍＬのイソプロピルアルコールで洗浄した。ろ液を集め、完全に蒸留し、粗残渣を得た。残渣に、真空下、４５℃未満で５ｍＬのトルエンを流し、標題化合物を得た。
【０４１１】
収量：１．１ｇ（８９．４％）．
【０４１２】
実施例４８：
５−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ビニル］−３−オクチル−［１，２，４］オキサジアゾール
【０４１３】
０．５９ｇ（２．８４ｍｍｏｌ）の３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アクリル酸（実施例２；ステップ１の化合物）の６ｍＬトルエン溶液に、不活性雰囲気下、２５℃〜３０℃で、０．５０３ｇ（３．１ｍｍｏｌ）の１，１−カルボニルジイミダゾールを数回に分けて加えた。濃厚な混合物に５ｍＬのトルエンを加え、得られた混合物を２５℃〜３０℃で６０〜９０分攪拌した。５ｍＬのトルエンで希釈したＮ−ヒドロキシノナンイミドアミド（実施例４７の化合物；１．０ｇ，３．８ｍｍｏｌ）の溶液を、２５℃〜３０℃で、上の反応混合物に加えた。反応混合物を、チッ素下、２５℃〜３０℃で１２〜１４時間攪拌し、次いで１００℃〜１０５℃で６〜８時間攪拌した。反応が完了した後、反応混合物を２５℃〜３０℃まで冷却し、２５℃〜３０℃で攪拌下、１０ｍＬの冷水でクエンチした。有機層を分離し、水層を５ｍＬのトルエンで洗浄した。有機層を合わせ、１０ｍＬの１ＮのＨＣｌ溶液、１０ｍＬの５％炭酸水素ナトリウム溶液および１０ｍＬの１０％塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を蒸留し、粗残渣を得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，クロロホルム−メタノール）で精製し、標題化合物を得た。
【０４１４】
収量：０．２ｇ（２０．５％）
【０４１５】
実施例４９：
４−［２−（３−オクチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ビニル］−ベンゼン−１，２−ジオール
【０４１６】
冷却した０．９９７ｍＬの１Ｍの三臭化ホウ素（０．９ｍｍｏｌ）の２ｍＬジクロロメタン溶液に、−４５℃〜４０℃で１５〜２０分かけて、１ｍＬのジクロロメタンに溶解した０．１５０ｇ（０．４３３ｍｍｏｌ）の５−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ビニル］−３−オクチル−［１，２，４］オキサジアゾール（実施例４８の化合物）を加えた。反応混合物を−４５℃〜−４０℃で３０〜４５分攪拌し、１時間かけてゆっくりと２５℃〜３０℃とした。反応塊を２５℃〜３０℃でさらに４〜５時間攪拌した。反応が完了した後、反応混合物を、２０℃未満（ｐＨ：８〜９）で、１０ｍＬの冷５％炭酸水素ナトリウム溶液によってクエンチした。１０ｍＬの酢酸エチルを反応混合物に加えて固体溶解し、１０〜１５分攪拌した。有機層を分離し、水層を１０ｍＬの１０％塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を集め、蒸留し、粗残渣を得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，クロロホルム−メタノール）で精製し、標題化合物を得た。
【０４１７】
収量：０．０５０ｇ（３６．６％）  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３−ｄ６，３００ＭＨｚ）：ｄ７．６７（ｄ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｄ，１Ｈ），６．８９（ｄ，１Ｈ），６．７８（ｄ，１Ｈ），２．７４（ｔ，２Ｈ），１．２８（ｍ，１２Ｈ），０．８６（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）：３１５（Ｍ−１）．
【０４１８】
実施例５０：
Ｎ−ヒドロキシオクタンイミドアミド
【０４１９】
１．６６ｇ（２３．９ｍｍｏｌ）のヒドロキシルアミン塩酸塩の１１ｍＬイソプロピルアルコール溶液に、２．９５ｇ（３５．１ｍｍｏｌ）の炭酸水素ナトリウムを加えた。得られた混合物を２５℃〜３０℃で１０〜１５分攪拌した。２．０ｇ（１５．９７ｍｍｏｌ）のオクタンニトリルを加え、８０℃〜８５℃で３〜４時間攪拌した。反応が完了した後、反応混合物を２５℃〜３０℃まで冷却し、ろ過し、２ｍＬのイソプロピルアルコールで洗浄した。ろ液を集め、蒸留し、粗残渣を得た。残渣に５ｍＬのトルエンを流し、標題化合物を得た。
【０４２０】
収量：２．１ｇ（８３％）
【０４２１】
実施例５１：
５−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ビニル］−３−ヘプチル−［１，２，４］オキサジアゾール
【０４２２】
１．３５ｇ（６．５ｍｍｏｌ）の３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アクリル酸（実施例２；ステップ１の化合物）の６ｍＬトルエン溶液に、不活性雰囲気下、２５℃〜３０℃で、１．１４ｇ（７．０ｍｍｏｌ）の１，１−カルボニルジイミダゾールを分けて加えた。塊が濃厚になり、５ｍＬのトルエンを加え、得られた混合物を２５℃〜３０℃で６０〜９０分攪拌した。Ｎ−ヒドロキシオクタンイミドアミド（実施例５０の化合物；２．１ｇ，１３．２ｍｍｏｌ）の５ｍＬトルエン溶液を、２５℃〜３０℃で、上の反応混合物に一度に加えた。反応混合物を、チッ素下、２５℃〜３０℃で、１２〜１４時間攪拌し、次いで１００℃〜１０５℃で６〜８時間攪拌した。反応が完了した後、反応混合物を２５℃〜３０℃まで冷却し、２５℃〜３０℃で攪拌下、１０ｍＬの冷水でクエンチした。有機層を分離し、水層を５ｍＬのトルエンで洗浄した。有機層を合わせ、１０ｍＬの１ＮのＨＣｌ溶液、１０ｍＬの５％炭酸水素ナトリウム溶液および１０ｍＬの１０％塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を蒸留し、粗残渣を得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，クロロホルム−メタノール）で精製し、標題化合物を得た。
【０４２３】
収量：０．３４ｇ（１５．９％）
【０４２４】
実施例５２：
４−［２−（３−ヘプチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ビニル］−ベンゼン−１，２−ジオール
【０４２５】
冷却した２．０９ｍＬの１Ｍの三臭化ホウ素（２．０ｍｍｏｌ）の２ｍＬジクロロメタン溶液に、−４５℃〜−４０℃で１５〜２０分にわたって、１ｍＬのジクロロメタンに溶解した０．３００ｇ（０．９ｍｍｏｌ）の５−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ビニル］−３−ヘプチル−［１，２，４］オキサジアゾール（実施例５１の化合物）を加えた。反応混合物を−４５℃〜−４０℃で３０〜４５分攪拌し、１時間かけてゆっくりと２５℃〜３０℃の温度まで上げた。反応混合物を２５℃〜３０℃でさらに４〜５時間攪拌した。反応が完了した後、反応混合物を、２０℃未満（ｐＨ：８〜９）で、１０ｍＬの冷５％炭酸水素ナトリウム溶液によってクエンチした。１０ｍＬの酢酸エチルを反応塊に加えて固体を溶解し、１０〜１５分攪拌した。有機層を分離し、水層を１０ｍＬの１０％塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を集め、蒸留し、粗残渣を得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，クロロホルム−メタノール）で精製し、標題化合物を得た。
【０４２６】
収量：０．１３２ｇ（４８％）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：ｄ８．０６（ｓ，２Ｈ），７．５３（ｄ，１Ｈ），７．０１（ｄ，１Ｈ），６．８５（ｍ，１Ｈ），６．７７（ｄ，１Ｈ），６．６４（ｄ，１Ｈ），２．６１（ｔ，２Ｈ），１．６４（ｍ，２Ｈ），１．２３（ｍ，８Ｈ），０．７６（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）：３０１（Ｍ−１）．
【０４２７】
実施例５３：
Ｎ−ヒドロキシ−ニコチンイミドアミド
【０４２８】
５．０１２ｇ（７２．１ｍｍｏｌ）のヒドロキシルアミン塩酸塩の５５ｍＬイソプロピルアルコール溶液に、８．８ｇ（１０５．７ｍｍｏｌ）の炭酸水素ナトリウムを加えた。得られた混合物を２５℃〜３０℃で１０〜１５分攪拌した。５．０ｇ（４８ｍｍｏｌ）の３−シアノピリジンを加え、８０℃〜８５℃で３〜４時間攪拌した。反応が完了した後、反応混合物を２５℃〜３０℃まで冷却し、ろ過し、１０ｍＬのイソプロピルアルコールで洗浄した。ろ液を集め、蒸留し、粗残渣を得、これに５ｍＬのトルエンを流し、標題化合物を得た。
【０４２９】
収量：６．０ｇ（９１％）．
【０４３０】
実施例５４：
３−｛５−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ビニル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ピリジン
【０４３１】
４．３５ｇ（２０．９５ｍｍｏｌ）の３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アクリル酸（実施例２；ステップ１の化合物）の３５ｍＬトルエン溶液に、不活性雰囲気下、２５℃〜３０℃で、３．７０３ｇ（２２．８ｍｍｏｌ）の１，１−カルボニルジイミダゾールを分割して加えた。濃厚な混合物に１５ｍＬのトルエンを加え、得られた混合物を２５℃〜３０℃で６０〜９０分攪拌した。Ｎ−ヒドロキシ−ニコチンイミドアミド（実施例５３の化合物；６ｇ，４３．７ｍｍｏｌ）の５ｍＬトルエン溶液を、２５℃〜３０℃で、上の反応混合物に加えた。反応混合物を、チッ素下、２５℃〜３０℃で１２〜１４時間攪拌し、次いで１００℃〜１０５℃で６〜８時間攪拌した。反応が完了した後、反応混合物を２５℃〜３０℃まで冷却し、２５℃〜３０℃で攪拌下、１０ｍＬの冷水でクエンチした。有機層を分離し、水層を５ｍＬのトルエンで洗浄した。有機層を合わせ、１０ｍＬの１ＮのＨＣｌ溶液、１０ｍＬの５％炭酸水素ナトリウム溶液および１０ｍＬの１０％塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を完全に蒸留し、粗残渣を得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，クロロホルム−メタノール）で精製し、標題化合物を得た。
【０４３２】
収量：１．２ｇ（１３．５％）．
【０４３３】
実施例５５：
４−［２−（３−ピリジン−３−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ビニル］−ベンゼン−１，２−ジオール
【０４３４】
冷却した０．３５ｍＬの１Ｍの三臭化ホウ素（３．７ｍｍｏｌ）の２ｍＬジクロロメタン溶液に、−４５℃〜−４０℃で１５〜２０分かけて、５ｍＬのジクロロメタンに溶解した０．５００ｇ（１．６ｍｍｏｌ）の３−｛５−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ビニル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ピリジン（実施例５４の化合物）を加えた。反応混合物を−４５℃〜−４０℃で３０〜４５分攪拌し、１時間かけてゆっくりと２５℃〜３０℃の温度に上げた。反応混合物を２５℃〜３０℃でさらに４〜５時間攪拌した。反応が完了した後、反応混合物を、２０℃未満（ｐＨ：８〜９）で、１０ｍＬの冷５％炭酸水素ナトリウム溶液によってクエンチした。１０ｍＬの酢酸エチルを反応混合物に加えて固体を溶解し、１０〜１５分攪拌した。有機層を分離し、水層を１０ｍＬの１０％塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を集め、蒸留し、粗残渣を得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，クロロホルム−メタノール）で精製し、標題化合物を得た。
【０４３５】
収量：０．２０ｇ（４４．４％）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：ｄ９．２５（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｄ，１Ｈ），８．５３（ｄ，１Ｈ），７．７６（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｍ，３Ｈ），６．８０（ｄ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）：２８０（Ｍ−１）．
【０４３６】
実施例５６：
Ｎ−シクロヘプタンカルボキシイミドアミド
【０４３７】
１．６９ｇ（２４．３ｍｍｏｌ）のヒドロキシルアミン塩酸塩の２２ｍＬイソプロピルアルコール溶液に、２．９９ｇ（３５．７ｍｍｏｌ）の炭酸水素ナトリウムを加えた。得られた混合物を２５℃〜３０℃で１０〜１５分攪拌した。２．０ｇ（１６．２ｍｍｏｌ）のシクロヘプタンカルボニトリルを加え、８０℃〜８５℃で３〜４時間攪拌した。反応が完了した後、反応混合物を２５℃〜３０℃まで冷却し、ろ過し、１０ｍＬのイソプロピルアルコールで洗浄した。ろ液を集め、蒸留し、粗残渣を得、これに５ｍＬのトルエンを流し、標題化合物を得た。
【０４３８】
収量：２．０ｇ（７９．３％）．
【０４３９】
実施例５７：
３−シクロヘプチル−５−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ビニル］−［１，２，４］オキサジアゾール
【０４４０】
１．３０ｇ（６．２ｍｍｏｌ）の３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アクリル酸（実施例２；ステップ１の化合物）の２２ｍＬトルエン溶液に、不活性雰囲気下、２５℃〜３０℃で、１．０９８ｇ（６．７ｍｍｏｌ）の１，１−カルボニルジイミダゾールを分割して加えた。濃厚な混合物に２２ｍＬのトルエンを加え、得られた混合物を２５℃〜３０℃で６０〜９０分攪拌した。Ｎ−シクロヘプタンカルボキシイミドアミド（実施例５６の化合物；２ｇ，１２．８ｍｍｏｌ）の５ｍＬトルエン溶液を、２５℃〜３０℃で、上の反応混合物に加えた。反応混合物を、チッ素下、２５℃〜３０℃で１２〜１４時間攪拌し、次いで１００℃〜１０５℃で６〜８時間攪拌した。反応が完了した後、反応混合物を２５℃〜３０℃まで冷却し、２５℃〜３０℃で攪拌下、１０ｍＬの冷水によってクエンチした。有機層を分離し、水層を５ｍＬのトルエンで洗浄した。有機層を合わせ、１０ｍＬの１ＮのＨＣｌ溶液、１０ｍＬの５％炭酸水素ナトリウム溶液および１０ｍＬの１０％塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を完全に蒸留し、粗残渣を得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，クロロホルム−メタノール）で精製し、標題化合物を得た。
【０４４１】
収量：１．５ｇ（７２．６％）．
【０４４２】
実施例５８：
４−［２−（３−シクロヘプチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ビニル］−ベンゼン−１，２−ジオール
【０４４３】
冷却した１ｍＬの１Ｍの三臭化ホウ素（１０．５ｍｍｏｌ）の２ｍＬジクロロメタン溶液に、−４５℃〜−４０℃で１５〜２０分かけて、１５ｍＬのジクロロメタンに溶解した１．５ｇ（４．５ｍｍｏｌ）の３−シクロヘプチル−５−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ビニル］−［１，２，４］オキサジアゾール（実施例５７の化合物）を加えた。反応混合物を−４５℃〜−４０℃で３０〜４５分攪拌し、１時間かけてゆっくりと２５℃〜３０℃の温度に上げた。反応混合物を２５℃〜３０℃でさらに４〜５時間攪拌した。反応が完了した後、反応混合物を、２０℃未満（ｐＨ：８〜９）で、１０ｍＬの冷５％炭酸水素ナトリウム溶液によってクエンチした。１０ｍＬの酢酸エチルを反応混合物に加えて固体を溶解し、１０〜１５分攪拌した。有機層を分離し、水層を１０ｍＬの１０％塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を集め、蒸留し、粗残渣を得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，クロロホルム−メタノール）で精製し、標題化合物を得た。
【０４４４】
収量：０．３５ｇ（２５．６％）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３−ｄ６，３００ＭＨｚ）：ｄ９．５８（ｓ，１Ｈ），９．２１（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，１Ｈ），７．１１（ｄ，１Ｈ），７．０６（ｍ，１Ｈ），６．９１（ｄ，１Ｈ），６．７７（ｄ，１Ｈ），２．９５（ｍ，１Ｈ），１．９６（ｍ，２Ｈ），１．７１（ｍ，５Ｈ），１．５７（ｍ，５Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）：２９９（Ｍ−１）．
【０４４５】
実施例５９：
Ｎ−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキシイミドアミド
【０４４６】
１．９ｇ（２７．４ｍｍｏｌ）のヒドロキシルアミン塩酸塩の２２ｍＬイソプロピルアルコール溶液に３．３ｇ（４０．３ｍｍｏｌ）の炭酸水素ナトリウムを加えた。得られた混合物を、２５℃〜３０℃で１０〜１５分攪拌した。２．０ｇ（１８．３ｍｍｏｌ）のシクロヘキサンカルボニトリルを加え、８０℃〜８５℃で３〜４時間攪拌した。反応時間後、反応塊を２５℃〜３０℃まで冷却し、ろ過し、１０ｍＬのイソプロピルアルコールで洗浄した。ろ液を集め、完全に蒸留し、粗残渣を得た。残渣に５ｍＬのトルエンを流し、標題化合物を得た。
【０４４７】
収量：２．０ｇ（７６．９％）
【０４４８】
実施例６０：
３−シクロヘキシル−５−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ビニル］−［１，２，４］オキサジアゾール
【０４４９】
１．４３ｇ（６．９ｍｍｏｌ）の３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アクリル酸（実施例２；ステップ１の化合物）の２２ｍＬトルエン溶液に、不活性雰囲気下、２５℃〜３０℃で、１．２１ｇ（７．５ｍｍｏｌ）の１，１−カルボニルジイミダゾールを分割して加えた。濃厚な混合物に、２２ｍＬのトルエンを加えた、得られた混合物を２５℃〜３０℃で６０〜９０分攪拌した。Ｎ−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキシイミドアミド（実施例５９の化合物；２ｇ，１４ｍｍｏｌ）の５ｍＬトルエン溶液を、２５℃〜３０℃で、上の反応混合物に加えた。反応混合物を、チッ素下、２５℃〜３０℃で１２〜１４時間攪拌し、次いで１００℃〜１０５℃で６〜８時間攪拌した。反応が完了した後、反応混合物を２５℃〜３０℃まで冷却し、２５℃〜３０℃で攪拌下、１０ｍＬの冷水によってクエンチした。有機層を分離し、水層を５ｍＬのトルエンで洗浄した。有機層を合わせ、１０ｍＬの１ＮのＨＣｌ溶液、１０ｍＬの５％炭酸水素ナトリウム溶液および１０ｍＬの１０％塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を完全に蒸留し、粗残渣を得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，クロロホルム−メタノール）で精製し、標題化合物を得た。
【０４５０】
収量：０．８ｇ（３７．２％）
【０４５１】
実施例６１：
４−［２−（３−シクロヘキシル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ビニル］−ベンゼン−１，２−ジオール
【０４５２】
冷却した０．５５ｍＬの１Ｍの三臭化ホウ素（５．８ｍｍｏｌ）の２ｍＬジクロロメタン溶液に、−４５℃〜−４０℃で１５〜２０分かけて、８ｍＬのジクロロメタンに溶解した０．８ｇ（２．５ｍｍｏｌ）の３−シクロヘキシル−５−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ビニル］−［１，２，４］オキサジアゾール（実施例６０の化合物）を加えた。反応混合物を−４５℃〜−４０℃で３０〜４５分攪拌し、１時間かけてゆっくりと２５℃〜３０℃の温度に上げた。反応混合物を２５℃〜３０℃でさらに４〜５時間攪拌した。反応が完了した後、反応混合物を、２０℃未満（ｐＨ：８〜９）で、１０ｍＬの冷５％炭酸水素ナトリウム溶液によってクエンチした。１０ｍＬの酢酸エチルを反応混合物に加えて固体を溶解し、１０〜１５分攪拌した。有機層を分離し、１０ｍＬの１０％塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を蒸留し、粗残渣を得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，クロロホルム−メタノール）で精製し、標題化合物を得た。
【０４５３】
収量：０．２８ｇ（３８．８％）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３−ｄ６，３００ＭＨｚ）：ｄ９．３８（ｓ，２Ｈ），７．６１（ｄ，１Ｈ），７．１１（ｄ，１Ｈ），７．０６（ｍ，１Ｈ），６．９１（ｄ，１Ｈ），６．７７（ｄ，１Ｈ），２．７５（ｍ，１Ｈ），１．９２（ｍ，２Ｈ），１．７（ｍ，３Ｈ），１．４９（ｍ，２Ｈ），１．３３（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）：２８５（Ｍ−１）．
【０４５４】
生物学的評価：
メシル酸イマチニブ感受性細胞系Ｋ−５６２およびＢａ／Ｆ３  Ｂｃｒ−Ａｂｌ／ＷＴ、ならびにメシル酸イマチニブ耐性細胞系、Ｂａ／Ｆ３  Ｂｃｒ−Ａｂｌ／Ｔ３１５Ｉ、Ｂａ／Ｆ３  Ｂｃｒ−Ａｂｌ／Ｅ２５５Ｋ、Ｂａ／Ｆ３  Ｂｃｒ−Ａｂｌ／Ｈ３９６Ｐ、Ｂａ／Ｆ３  Ｂｃｒ−Ａｂｌ／Ｍ３５１Ｔ、Ｂａ／Ｆ３  Ｂｃｒ−Ａｂｌ／Ｆ３５９Ｖ、Ｂａ／Ｆ３  Ｂｃｒ−Ａｂｌ／Ｅ２５５Ｖ、Ｂａ／Ｆ３  Ｂｃｒ−Ａｂｌ／Ｆ３１７Ｌ、Ｂａ／Ｆ３  Ｂｃｒ−Ａｂｌ／Ｈ３９６Ｒ、Ｂａ／Ｆ３  Ｂｃｒ−Ａｂｌ／Ｍ２４４Ｖ、Ｂａ／Ｆ３  Ｂｃｒ−Ａｂｌ／Ｑ２５２Ｈ、Ｂａ／Ｆ３  Ｂｃｒ−Ａｂｌ／Ｙ２５３ＦおよびＢａ／Ｆ３  Ｂｃｒ−Ａｂｌ／Ｙ２５３Ｈの抑制における、本発明化合物の効力は、以下に記載する数多くの薬理学的アッセイによって測定することができる。以下に例示する薬理学的アッセイは、メシル酸イマチニブおよび本発明の化合物を用いて行った。
【０４５５】
数種のイマチニブ耐性細胞系は、ドクターブライアンドラッカーズ研究室（Ｄｒ．Ｂｒｉａｎ  Ｄｒｕｋｅｒ’ｓ  ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ）、ハワード・ヒューズ医学研究所（Ｈｏｗａｒｄ  Ｈｕｇｈｅｓ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、オレゴン健康科学大学癌研究所（Ｏｒｅｇｏｎ  Ｈｅａｌｔｈ  ａｎｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ（ＯＨＳＵ）Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）［米国オレゴン州ポートランド（Ｐoｒｔｌａｎｄ所在）］で製造した。その詳細を表１に示す。Ｋ５６２細胞系は、アメリカ合衆国培養細胞系統保存機関（ＡＴＣＣ）［米国］で製造した。これらの細胞系は、それぞれの供給者が提案する最適培養条件下で維持した。
【０４５６】
【表１】
2013520490.tif 000071
【０４５７】
明細書および／または添付の請求項全体を通して、以下の略語を使用する。
ＡＴＣＣ：アメリカ合衆国培養細胞系統保存機関
ＯＨＳＵ：オレゴン健康科学大学、オレゴン州、アメリカ合衆国
ＲＰＭＩ：ロズウェルパーク記念研究所
ＰＢＳ：リン酸緩衝食塩水
ＰＩ：ヨウ化プロピジウム
＋ｖｅ：陽性
ＴＧＦβ：形質転換増殖因子−β
【０４５８】
実施例６２：
インビトロアッセイ：
細胞増殖および細胞毒性ＣＣＫ−８アッセイ：
【０４５９】
アッセイは、Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｂｕｌｌｅｔｉｎ、第１９巻、１５１８ページ（１９９６年）を参考に行った。細胞計測Ｋｉｔ−８（ＣＣＫ−８）アッセイは、細胞増殖および細胞毒性アッセイの生存細胞の数を測定する高感度比色分析である。細胞計測Ｋｉｔ−８（ＣＣＫ−８）は、Ｄｏｊｉｎｄｏの高水溶性テトラゾリウム塩を利用する。細胞で脱水素酵素により産生するホルマザン色素の量は、生存細胞の数に正比例する。
【０４６０】
細胞系の供給元および化合物の製造：
メシル酸イマチニブは、ナトコファーマ社（Ｎａｔｃｏ  Ｐｈａｒｍａ）［インド所在］から購入した。本発明の化合物および標準メシル酸イマチニブは、ＤＭＳＯで１０ｍＭ原液とした。
【０４６１】
表１に記載する細胞系を使用して、本発明の化合物の増殖抑制作用をテストした。
【０４６２】
方法：
細胞を、透明な９６ウェル組織培養プレート（ＮＵＮＣ社［米国所在］）中に、１ウェル（０．０９ｍＬ）当り約５×１０３個の密度で播種し、３７℃、５％ＣＯ２の恒温器で２〜６時間、温置した。異なる濃度の本発明の化合物を、３組の培養プレートのウェルに加えた。メシル酸イマチニブを標準として使用した。プレートを、５％ＣＯ２の存在下、３７℃の恒温器でさらに７２時間温置した。１０μｌのＣＣＫ−８溶液を各ウェルに加え、プレートを恒温器中で１〜４時間、温置した。マイクロプレートリーダーを使用して、４５０ｎｍで吸収を測定した。コントロール値と比較した抑制率（％）およびＩＣ５０を計算した。
【０４６３】
結果を以下の表２および３に示す。メシル酸イマチニブ耐性の異なる変異細胞系（Ｂａ／Ｆ３  Ｂｃｒ−Ａｂｌ／Ｅ２５５Ｋ、Ｂａ／Ｆ３  Ｂｃｒ−Ａｂｌ／Ｅ２５５Ｖ、Ｂａ／Ｆ３  Ｂｃｒ−Ａｂｌ／Ｆ３１７Ｌ、Ｂａ／Ｆ３  Ｂｃｒ−Ａｂｌ／Ｆ３５９Ｖ、Ｂａ／Ｆ３  Ｂｃｒ−Ａｂｌ／Ｈ３９６Ｒ、Ｂａ／Ｆ３  Ｂｃｒ−Ａｂｌ／Ｈ３９６Ｐ、Ｂａ／Ｆ３  Ｂｃｒ−Ａｂｌ／Ｍ２４４Ｖ、Ｂａ／Ｆ３  Ｂｃｒ−Ａｂｌ／Ｍ３５１Ｔ、Ｂａ／Ｆ３  Ｂｃｒ−Ａｂｌ／Ｑ２５２Ｈ、Ｂａ／Ｆ３  Ｂｃｒ−Ａｂｌ／Ｙ２５３Ｆ、Ｂａ／Ｆ３  Ｂｃｒ−Ａｂｌ／Ｙ２５３ＨおよびＢａ／Ｆ３  Ｂｃｒ−Ａｂｌ／Ｔ３１５Ｉ）に関し、ＩＣ５０値（単位：mＭ）として表した化合物の増殖抑制作用を表３に示す。
【０４６４】
メシル酸イマチニブ感受性（Ｂａ／Ｆ３  Ｂｃｒ−Ａｂｌ／野生型）および耐性（Ｂａ／Ｆ３  Ｂｃｒ−Ａｂｌ／Ｔ３１５Ｉ）細胞系におけるＩＣ５０値（単位：mＭ）として表した本発明の化合物の増殖抑制作用を、図１に図示する。メシル酸イマチニブ耐性変異のある数種の細胞系（Ｂａ／Ｆ３、Ｔ３１５１、Ｅ２５５Ｋ、Ｅ２５５Ｖ、Ｙ２５３Ｆ、Ｙ２５３Ｈ、Ｆ３１７ＬおよびＨ３９６Ｐ）に関し、ＩＣ５０値（単位：mＭ）として表した化合物の増殖抑制作用を図２に図示する。
【０４６５】
【表２】
2013520490.tif 000072
＋  ０〜１０μＭ
＋  １１〜１００μＭ
＋＋＋  ＞１００μＭ
【０４６６】
【表３】
2013520490.tif 000073
【０４６７】
結論：本発明の化合物が、Ｂｃｒ−Ａｂｌ変異型メシル酸イマチニブ耐性細胞に対して、有意な抑制作用を発揮することは、結果から明らかである。
【０４６８】
実施例６３：
フローサイトメトリー分析：
フローサイトメトリーを使用した細胞周期およびアポトーシスに関する、Ｂｃｒ−Ａｂｌ変異型メシル酸イマチニブ耐性細胞系における本発明の化合物の効果
【０４６９】
アッセイは、ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、第５８１巻、７号、１３２９〜１３３４ページ（２００７年）を参考に行った。Ｂｃｒ−ａｂｌ変異型メシル酸イマチニブ耐性細胞系における本発明の化合物のアポトーシスの誘発効果を調べるために、フローサイトメトリーを使用した。細胞を、１０×１０４個の細胞／ｍＬの密度で播種し、３×ＩＣ５０濃度の化合物および媒体コントロール（処置なし）とともに、５％ＣＯ２の存在下、３７℃で４８時間恒温器に温置した。５×ＩＣ５０濃度の化合物および媒体コントロール（処置なし）について、５％ＣＯ２の存在下、３７℃で４８時間および９６時間の実験を繰り返した。温置後、細胞を１０００ｒｐｍで１０分遠心分離することにより回収し、リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）で洗浄し、７０％の氷冷エタノールに徐々に再分散（染色透過処理を促進するため）した。ヨウ化プロピジウム（ＰＩ）で染色する前に、細胞分散液を最低４時間保存した。固定細胞をＲＮａｓｅ  Ａ（５０μｇ／ｍＬ）の存在下、ＰＩ（８０μｇ／ｍＬ）で染色し、細胞周期をＢｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ  ＦＡＣＳ  Ｃａｌｉｂｕｒ（米国）で読んだ。実験の結果を表４〜６に示す。
【０４７０】
【表４】
2013520490.tif 000074
【０４７１】
【表５】
2013520490.tif 000075
【０４７２】
【表６】
2013520490.tif 000076
【０４７３】
結論：メシル酸イマチニブ耐性細胞系における本発明の化合物によるアポトーシスの誘発は、有意である。
【０４７４】
実施例６４：
ＴＧＦβアッセイ：
【０４７５】
ＴＧＦβは、非周期状態のＣＭＬ幹細胞を維持するための第一候補である。Ｂｃｒ−ＡｂｌによりＴＧＦβシグナル伝達が上方制御または延長されたことにより、Ｂｃｒ−Ａｂｌが造血性前駆細胞の形質転換を促進する機序の１つがＴＧＦβシグナル伝達活性のレベルを影響することによるものである（ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、第５８１巻、７号、１３２９〜１３３４ページ（２００７年））ことが示唆される。ＴＧＦβは、悪性前駆体集団の保存に極めて重要な役割を果たし、一部のＣＭＬ患者に観察される、Ｂｃｒ−Ａｂｌ標的治療に対する耐性に一部係わり合いがある。本発明の化合物によるＴＧＦβの抑制は、ウェスタンブロット分析を使用して実証された。
【０４７６】
ウェスタンブロット分析
ウェスタンブロットアッセイは、Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第１１２巻、２号、１９５〜２０３ページ（１９８１年）を参考にして行った。
【０４７７】
ウェスタンブロット分析は、本発明の化合物の作用機序を判断するために行った。Ｂａ／Ｆ３  Ｂｃｒ−Ａｂｌ／Ｔ３１５Ｉ（メシル酸イマチニブ耐性）細胞を、７５ｍｍ２の組織培養グレードフラスコに、１フラスコ当たり２〜４×１０６個の細胞の密度で播種した。細胞を加湿恒温器中、３７℃で２〜４時間温置した。続いて、細胞を３×ＩＣ５０濃度の化合物または標準分子（メシル酸イマチニブ／ダサチニブ）で処理した。次いで、細胞を７２時間温置した。温置後、細胞を回収し、氷冷リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）で洗浄し、完全プロテアーゼ抑制剤カクテル（ロシュ社（Ｒｏｃｈｅ）［ドイツ所在］）を添加した冷Ｃｅｌｌ  Ｌｙｔｉｃ緩衝液（シグマアルドリッチ社（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ））で溶解した。１４，０００ｇ、４℃（３０分）の遠心分離により、タンパク質抽出物を得た。得られた抽出物のアリコートのタンパク質分を、Ｂｒａｄｆｏｒｄ試薬（シグマ社（Ｓｉｇｍａ））を使用し、製造者の指示に従って分析した。全ての実験で、同量のタンパク質（７０μｇ）を７．５％〜１０％トリス−グリシンゲルに負荷し、緩衝溶液（２４．９ｍＭのトリス塩基、２５０ｍＭのグリシン、０．１％ＳＤＳ（硫酸ドデシルナトリウム））中、１００Ｖで２時間分解した。電気泳動後、トランスファー緩衝液（４７．９ｍＭトリス塩基、３８．６ｍＭグリシン、０．０３７％ＳＤＳ、２０％メタノール；ｐＨ９．２−９．４）中、２５Ｖ、４５分間で、タンパク質をゲルからポリビニリデンジフルオライド膜（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社）に移した。ブロットを、５％脱脂粉乳を含むトリス緩衝食塩水（ＴＢＳ）（２０ｍＭトリス塩基、０．９％ＮａＣｌ；ｐＨ７．４）（サンタクルーズバイオテクノロジー社［米国所在］）中、室温で２時間ブロックし、ＴＢＳ中、４℃で１６〜１８時間の範囲の間で生成した一次抗体を添加後、穏やかに揺らしながら温置した。一次抗体は、ＴＧＦβ、Ｓｍａｄ２／３、ホスホ−Ｓｍａｄ２／３（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ社）およびβ−アクチン（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ社）に対する抗体を含んでいた。温置後、膜を洗浄し、ホースラディッシュペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）共役二次抗体で探索した。化学発光ペルオキシダーゼ基質（ピアス社（Ｐｉｅｒｃｅ［イリノイ州所在］）およびＫｏｄａｋ  Ｉｍａｇｉｎｇステーションを使用して、バンドを視覚化した。ブロットを、ストリップ緩衝液（５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ、ｐＨ６．８、１％ＳＤＳおよび１００ｍＭのβ−メルカプトエタノール）を用い、５５℃で３０分ストリップし、洗浄し、一次抗体でハウスキーピングタンパク質に対して再探索した。負荷コントロールとしてβ−アクチンを使用した。
【０４７８】
結果を図３に示す。
【０４７９】
結論：実施例３の化合物および実施例４の化合物は、メシル酸イマチニブ／ダサチニブ耐性細胞系、Ｔ３１５ＩでＴＧＦβ経路の抑制に係わり合いがあることを示すＴＧＦβシグナル伝達の作用因子標的分子である、ｐ−Ｓｍａｄ２およびｐ−Ｓｍａｄ３を強く下方制御した。
【０４８０】
実施例６５：
Ｂｃｒ−Ａｂｌタンパク質の自己リン酸化の抑制：
【０４８１】
Ｔｙｒ−２４５でのＢｃｒ−Ａｂｌタンパク質自己リン酸化は、キナーゼの活性化機序に関連する（Ｌｅｕｋｅｍｉａ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）、第３２巻、９３６〜９４３ページ（２００８年））。該アッセイは、参考文献Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第１１２巻、２号、１９５〜２０３ページ（１９８１年）に従い、修正を加えて、ウェスタンブロット分析を使用して行った。
【０４８２】
ウェスタンブロット分析
ウェスタンブロット分析は、本発明の化合物の作用機序を判断するために行った。Ｂａ／Ｆ３  Ｂｃｒ−Ａｂｌ／Ｔ３１５Ｉ（メシル酸イマチニブ耐性）細胞を、７５ｍｍ２の組織培養グレードフラスコに、１フラスコ当たり２〜４×１０６個の細胞の密度で播種した。細胞を加湿恒温器中、３７℃で２〜４時間温置した。続いて、細胞をそれぞれの濃度の化合物で処理した。次いで、細胞を７２時間温置した。温置後、細胞を回収し、氷冷リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）で洗浄し、完全プロテアーゼ抑制剤カクテル（ロシュ社（Ｒｏｃｈｅ）［ドイツ所在］）を添加した冷Ｃｅｌｌ  Ｌｙｔｉｃ緩衝液（シグマアルドリッチ社（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ））で溶解した。１４，０００ｇ、４℃（３０分）の遠心分離後、タンパク質抽出物を得た。得られた抽出物のアリコートのタンパク質分を、Ｂｒａｄｆｏｒｄ試薬（シグマ社（Ｓｉｇｍａ））を使用し、製造者の指示に従って分析した。ｃ−Ａｂｌ抗体（サンタクルーズバイオテクノロジー社（Ｓａｎｔａｃｒｕｚ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、ＵＳＡ）およびタンパク質Ａ−セファロースビーズを使用する免疫沈降法に、５００μｇのタンパク質を含むアリコートを使用した。析出タンパク質を７．５％トリス−グリシンゲルに載せ、緩衝溶液（２４．９ｍＭのトリス塩基、２５０ｍＭのグリシン、０．１％ＳＤＳ（硫酸ドデシルナトリウム））中、１００Ｖで２時間分解した。電気泳動後、トランスファー緩衝液（４７．９ｍＭトリス塩基、３８．６ｍＭグリシン、０．０３７％ＳＤＳ、２０％メタノール；ｐＨ９．２−９．４）中、７０Ｖ、１．５時間で、湿式トランス法を使用して、タンパク質をゲルからポリビニリデンジフルオライド膜（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社）に移した。ブロットを、ＴＢＳＴ（５％脱脂粉乳（サンタクルーズバイオテクノロジー社［米国所在］）を含む、０．１％Ｔｗｅｅｎ２０（シグマアルドリッチ社（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ）［米国所在］）含有トリス緩衝食塩水（ＴＢＳ）（２０ｍＭのトリス塩基、０．９％ＮａＣｌ；ｐＨ７．４））中、室温で２時間ブロックし、ＴＢＳＴ中、４℃で１６〜１８時間の範囲の間で生成した一次抗体を添加後、穏やかに揺らしながら温置した。一次抗体は、ホスホ−Ｂｃｒ−ａｂｌ−Ｔｙｒ２４５（セルシグナリングテクノロジー社（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ））およびｃ−Ａｂｌ（サンタクルーズバイオテクノロジー社（Ｓａｎｔａｃｒｕｚ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、ＵＳＡ）抗体を含んでいた。温置後、膜を洗浄し、次いでホースラディッシュペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）共役二次抗体（サンタクルーズバイオテクノロジー社（Ｓａｎｔａｃｒｕｚ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ））で探索した。化学発光ペルオキシダーゼ基質（ピアス社（Ｐｉｅｒｃｅ［イリノイ州所在］）およびＫｏｄａｋ  Ｉｍａｇｉｎｇステーションを使用して、バンドを視覚化した。
【０４８３】
結果を図４に示す。
【０４８４】
結論：本発明の化合物は、メシル酸イマチニブ／ダサチニブ耐性細胞系、Ｔ３１５Ｉにおいて、Ｂｃｒ−ａｂｌタンパク質の自己リン酸化を下方制御した。
【０４８５】
実施例６６：
ＣＲＫＬタンパク質のリン酸化の抑制：
【０４８６】
ホスホ−ＣＲＫＬモニタリングは、第一および第二世代Ｂｃｒ−Ａｂｌ抑制剤で治療したＣＭＬ患者の予後マーカーとして認識されている（Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａ）、第９３巻、５号、７６５〜７６９ページ（２００８年））。該アッセイは、参考文献Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第１１２巻、２号、１９５〜２０３ページ（１９８１年）に従い、修正を加えて、ウェスタンブロット分析を使用して行った。
【０４８７】
ウェスタンブロット分析
ウェスタンブロット分析は、本発明の化合物の作用機序を判断するために行った。Ｂａ／Ｆ３  Ｂｃｒ−Ａｂｌ／Ｔ３１５Ｉ（メシル酸イマチニブ耐性）細胞を、７５ｍｍ２の組織培養グレードフラスコに、１フラスコ当たり２〜４×１０６個の細胞の密度で播種した。細胞を加湿恒温器中、３７℃で２〜４時間温置した。続いて、細胞をそれぞれの濃度の化合物で処理した。次いで、細胞を７２時間温置した。温置後、細胞を回収し、氷冷リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）で洗浄し、完全プロテアーゼ抑制剤カクテル（ロシュ社（Ｒｏｃｈｅ）［ドイツ所在］）を添加した冷Ｃｅｌｌ  Ｌｙｔｉｃ緩衝液（シグマアルドリッチ社（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ））で溶解した。１４，０００ｇ、４℃（３０分）の遠心分離後、タンパク質抽出物を得た。得られた抽出物のアリコートのタンパク質分を、Ｂｒａｄｆｏｒｄ試薬（シグマ社（Ｓｉｇｍａ））を使用し、製造者の指示に従って分析した。同量のタンパク質サンプル（７０μｇ）を１０％トリス−グリシンゲルに負荷し、緩衝溶液（２４．９ｍＭのトリス塩基、２５０ｍＭのグリシン、０．１％ＳＤＳ（硫酸ドデシル））中、１００Ｖで２時間、分解した。電気泳動後、トランスファー緩衝液（４７．９ｍＭトリス塩基、３８．６ｍＭグリシン、０．０３７％ＳＤＳ、２０％メタノール；ｐＨ９．２−９．４）中、７０Ｖ、１．５時間で、湿式トランス法を使用して、タンパク質をゲルからポリビニリデンジフルオライド膜（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社）に移した。ブロットを、ＴＢＳＴ（５％脱脂粉乳（サンタクルーズバイオテクノロジー社［米国所在］）を含む、０．１％Ｔｗｅｅｎ２０（シグマアルドリッチ社（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ）［米国所在］）含有トリス緩衝食塩水（ＴＢＳ）（２０ｍＭのトリス塩基、０．９％ＮａＣｌ；ｐＨ７．４））中、室温で２時間ブロックし、ＴＢＳＴ中、４℃で１６〜１８時間の範囲の間で生成した一次抗体を添加後、穏やかに揺らしながら温置した。使用した一次抗体は、ホスホ−ＣＲＫＬ−Ｔｙｒ−２０７（セルシグナリングテクノロジー社（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ））およびβ−アクチン（シグマアルドリッチ社（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ）［米国所在］）であった。温置後、膜を洗浄し、次いでホースラディッシュペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）共役二次抗体（サンタクルーズバイオテクノロジー社（Ｓａｎｔａｃｒｕｚ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ））で探索した。化学発光ペルオキシダーゼ基質（ピアス社（Ｐｉｅｒｃｅ［イリノイ州所在］）およびＫｏｄａｋ  Ｉｍａｇｉｎｇステーションを使用して、バンドを視覚化した。
【０４８８】
結果を図５および図６Ｂに示す。
【０４８９】
結論：本発明の化合物は、メシル酸イマチニブ耐性Ｐループ変異体細胞系、Ｅ２５５ＶにおいてＣＲＫＬタンパク質のリン酸化を、用量依存性的に下方制御した。実施例３の化合物は、他の３つの変異体細胞系（Ｅ２５５Ｖ、Ｍ３５１ＴおよびＹ２５３Ｈ）において、ホスホ−ＣＲＫＬを抑制することが分かった。
【０４９０】
実施例６７：
イマチニブ耐性およびイマチニブ感受性腫瘍モデルにおける本発明の化合物のインビボ効力試験を、完全長野生型Ｂｃｒ−Ａｂｌ（Ｂａ／Ｆ３  Ｂｃｒ−Ａｂｌ／ＷＴ）または変異型Ｂｃｒ−Ａｂｌ（Ｂａ／Ｆ３  Ｂｃｒ−Ａｂｌ／Ｔ３１５Ｉ）を発現するＢａ／Ｆ３形質移入体のような細胞系を使用することによって行った。
【０４９１】
目的
イマチニブ耐性およびイマチニブ感受性腫瘍モデルにおける本発明の化合物のインビボ効力試験は、参考文献Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、第６２巻、７１４９〜７１５３ページ（２００２年）に従って行った。
【０４９２】
細胞系：
この実験では、完全長野生型イマチニブ感受性（Ｂａ／Ｆ３  Ｂｃｒ−Ａｂｌ／ＷＴ）または変異型イマチニブ耐性（Ｂａ／Ｆ３  Ｂｃｒ−Ａｂｌ／Ｔ３１５Ｉ）を発現する細胞系Ｂａ／Ｆ３形質移入体をしようした。これらの遺伝子組換え細胞系は、ドクターブライアンドラッカーズ研究室（Ｄｒ．Ｂｒｉａｎ  Ｄｒｕｋｅｒ’ｓ  ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ）、ハワード・ヒューズ医学研究所（Ｈｏｗａｒｄ  Ｈｕｇｈｅｓ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、オレゴン健康科学大学癌研究所（Ｏｒｅｇｏｎ  Ｈｅａｌｔｈ  ａｎｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ（ＯＨＳＵ）Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）［米国オレゴン州ポートランド（Ｐoｒｔｌａｎｄ）所在］からライセンスを受けた。
【０４９３】
化合物の保存：
本発明の化合物を含む標準物は、琥珀色のボトル中、４〜８℃で保存した。溶液中の化合物も、冷蔵庫中で４〜８℃に維持した。動物注射用のサンプルは、毎日新鮮にし、残渣はプールし、化学薬品処理のための標準操作手順（ＳＯＰ）に従って廃棄した。
【０４９４】
用量の準備：
目的化合物を秤量し、０．５％（ｗ／ｖ）カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）と混合し、水を徐所に加えながらＴｗｅｅｎ−２０で粉砕し（従来法による）、最終濃度とした。標準としてメシル酸イマチニブを使用した。
【０４９５】
ＳＣＩＤマウスにおける効力試験：
１１０匹の重症複合免疫不全症（ＳＣＩＤ  ｓｔｒａｉｎ−ＣＢｙＳｍｎ．ＣＢ１７−Ｐｒｋｄｃｓｃｉｄ／Ｊ，ジャクソン研究所（Ｔｈｅ  Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ）、ストックＮｏ．００１８０３）雄マウスの一群、５〜６週齢、体重約２０ｇを使用した。
【０４９６】
全ての動物実験は、動物実験の管理監督を目的とする委員会（ＣＰＣＳＥＡ）のガイドラインに従って行われた。全ての動物実験は、ピラマル・ライフ・サイエンシーズ社（Ｐｉｒａｍａｌ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、Ｇｏｒｅｇａｏｎ  Ｅａｓｔ、ムンバイ、インドのＩｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ  Ａｎｉｍａｌ  Ｅｔｈｉｃｓ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ（ＩＡＥＣ）により承認された。
【０４９７】
Ｂａ／Ｆ３  Ｂｃｒ−Ａｂｌ／ＷＴ細胞およびＢａ／Ｆ３  Ｂｃｒ−Ａｂｌ／Ｔ３１５Ｉ細胞を、５％ＣＯ２恒温器中、３７℃で、１０％ウシ胎児血清を含むＲＰＭＩ１６４０培地で成長させた。細胞を１０００ｒｐｍで１０分遠心分離してペレット化した。細胞を生理食塩水に再懸濁し、１ｍＬ当たり８０〜１００×１０６細胞数とし、この細胞懸濁液０．２ｍＬを、皮下（ｓ．ｃ．）経路によりＳＣＩＤマウスに注射した。マウスの触知可能な腫瘍量を１日おきに観察した。腫瘍のサイズが直径５〜７ｍｍとなった時、害動物を各治療群に無作為化した。コントロールまたは試験化合物の１回服用量を、毎日投与した。腫瘍サイズは２〜５日置きに記録した。腫瘍重さ（ｍｇ）は、比重を１、および pを３と仮定して、偏重回転楕円体の式：｛長さ（ｍｍ）×［幅（ｍｍ）２］×０．５｝に従って計算した。化合物で処置した動物の腫瘍増殖を、Ｔ／Ｃ（処置／コントロール）×１００％として計算し、増殖抑制率（ＧＩ％）は、［１００−Ｔ／Ｃ％］とした。処置群のそれぞれを表７に示す。結果を表８に示す。
【０４９８】
【表７】
2013520490.tif 000077
ｐ．ｏ．＝経口による；     ｎ＝動物の数
ｑ１ｄ×１２  ＝１２日の単回投与
【０４９９】
【表８】
2013520490.tif 000078
メシル酸イマチニブは、Ｂａ／Ｆ３  Ｂｃｒ−Ａｂｌ／Ｔ３１５Ｉ中、２００ｍｐｋ  ｂ．ｉ．ｄ．で不活性である（％ＧＩ＜１５）。
【０５００】
結論：図７および図８にあるデータにより、本発明の化合物は、異種移植片、すなわちＢａ／Ｆ３  Ｂｃｒ−Ａｂｌ／ＷＴを発現する野生型Ｂｃｒ−Ａｂｌと同じ用量で試験した場合、Ｂｃｒ−Ａｂｌの最も優勢な変異型、すなわち、Ｂａ／Ｆ３  Ｂｃｒ−Ａｂｌ／Ｔ３１５Ｉ抑制で、メシル酸イマチニブより、有意にインビボで大きな効力を示すことを示されている。
【０５０１】
本明細書および添付の請求項で使用される単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、他に明らかに示唆されていない限り、複数形を含むことに留意すべきである。したがって、たとえば、「１種の化合物」を含む組成物という記載は、２種以上の化合物の混合物も含む。また、用語「または」は、他に明らかに示唆されていない限り、一般的に、「および／または」を含む意味で使用されることも留意すべきである。
【０５０２】
本明細書中の全ての刊行物および特許出願は、本発明が関連する分野の当業者のレベルを示唆する。
【０５０３】
本発明は、種々の特定な好ましい実施形態および技術に関連して記載されている。しかし、本発明の精神および範囲内に留まる限り、多くの変更および修正がなされてもよいと理解すべきである。
【図７】
2013520490.tif 000133
【図８】
2013520490.tif 000134
【図１】
2013520490.tif 000135
【図２】
2013520490.tif 000136
【図３】
2013520490.tif 000137
【図４】
2013520490.tif 000138
【図５】
2013520490.tif 000139
【図６】
2013520490.tif 000140
【手続補正書】
【提出日】平成25年1月25日(2013.1.25)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式１
【化１】
2013520490.tif 000141
の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容しうる塩、医薬的に許容しうる溶媒和物もしくは医薬的に許容しうる多形体。
（式中、
Ｒ１は、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシまたはアリールオキシから選択され；
Ｒ２は、ヒドロキシ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシ、アリールオキシ、ＮＨ−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、ＮＨ−ＳＯ２−アリールおよびＮＲａＲｂから選択され；
Ｒ３は、水素、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキル、アラルキル、アリールまたはヘテロシクリルから選択され；および
ｎは、０〜３の整数であり；
ここで、
（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルは、非置換、またはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシ、非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換ヘテロシクリル、ＣＯＯＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、ＳＲａ、ＮＲａＲｂおよびＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂから選択される１個以上の基で置換され；
（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシのアルキルは、非置換、またはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換ヘテロシクリル、ＣＯＯＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、ＳＲａ、ＮＲａＲｂおよびＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂから選択される１個以上の基で置換され；
（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキルは、非置換、またはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、非置換もしくは置換（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシ、非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換ヘテロシクリル、ＣＯＯＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、ＳＲａ、ＮＲａＲｂおよびＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂから選択される１個以上の基で置換され；
アリールは、非置換、またはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、（Ｃ２−Ｃ１２）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ１２）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシ、非置換もしくは置換ヘテロシクリル、ＣＯＯＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、ＳＲａ、ＮＲａＲｂおよびＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂから選択される１個以上の基で置換され；
アリールオキシのアリールは、非置換、またはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、非置換もしくは置換（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、（Ｃ２−Ｃ１２）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ１２）アルキニル、非置換もしくは置換ヘテロシクリル、ＣＯＯＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、ＳＲａ、ＮＲａＲｂおよびＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂから選択される１個以上の基で置換され；
アラルキルのアリールは、非置換、またはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、非置換もしくは置換（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、（Ｃ２−Ｃ１２）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ１２）アルキニルおよび非置換もしくは置換ヘテロシクリルから選択される１個以上の基で置換され；
ヘテロシクリルは、非置換、またはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、非置換もしくは置換（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシ、非置換もしくは置換アラルキル、非置換もしくは置換アリール、ＣＯＯＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、ＳＲａ、ＮＲａＲｂ、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル−ＮＲａＲｂおよびＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂから選択される１個以上の基で置換され；および
ＲａおよびＲｂは、水素、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、アラルキル、アリールまたはヘテロシクリルから独立して選択される。）
【請求項２】
Ｒ１は、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシまたはアリールオキシから選択され；
Ｒ２は、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシまたはアリールオキシから選択され；
Ｒ３は、水素、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキル、アラルキル、アリールまたはヘテロシクリルから選択され；および
ｎは、０〜３の整数であり；
ここで、
（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルは、非置換、またはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、非置換もしくは置換アリールおよび非置換もしくは置換ヘテロシクリルから選択される１個以上の基で置換され；
（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシのアルキルは、非置換、またはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、非置換もしくは置換アリールおよび非置換もしくは置換ヘテロシクリルから選択される１個以上の基で置換され；
（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキルは、非置換、またはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、非置換もしくは置換（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、非置換もしくは置換アリールおよび非置換もしくは置換ヘテロシクリルから選択される１個以上の基で置換され；
アリールは、非置換、またはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、非置換もしくは置換（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、非置換もしくは置換（Ｃ２−Ｃ１２）アルケニル、非置換もしくは置換（Ｃ２−Ｃ１２）アルキニルおよび非置換もしくは置換ヘテロシクリルから選択される１個以上の基で置換され；
アリールオキシのアリールは、非置換、またはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、非置換もしくは置換（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、非置換もしくは置換（Ｃ２−Ｃ１２）アルケニル、非置換もしくは置換（Ｃ２−Ｃ１２）アルキニルおよび非置換もしくは置換ヘテロシクリルから選択される１個以上の基で置換され；
アラルキルのアリールは、非置換、またはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、非置換もしくは置換（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、非置換もしくは置換（Ｃ２−Ｃ１２）アルケニル、非置換もしくは置換（Ｃ２−Ｃ１２）アルキニルおよび非置換もしくは置換ヘテロシクリルから選択される１個以上の基で置換され；
ヘテロシクリルは、非置換、またはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、非置換もしくは置換（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシ、非置換もしくは置換アラルキル、非置換もしくは置換アリール、ＣＯＯＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＲｂおよび（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル−ＮＲａＲｂから選択される１個以上の基で置換され；および
ＲａおよびＲｂは、水素、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、アラルキル、アリールまたはヘテロシクリルから独立して選択される
請求項１に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容しうる塩、医薬的に許容しうる溶媒和物もしくは医薬的に許容しうる多形体。
【請求項３】
Ｒ１は、ヒドロキシまたは（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシであり；
Ｒ２は、ヒドロキシまたは（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシであり；
Ｒ３は、水素または（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルであり；および
ｎは、０または１であり；
ここで、
（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルは、非置換、またはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、非置換もしくは置換アリールおよび非置換もしくは置換ヘテロシクリルから選択される１個以上の基で置換され；
（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシのアルキルは、非置換、またはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、非置換もしくは置換アリールおよび非置換もしくは置換ヘテロシクリルから選択される１個以上の基で置換され；
アリールは、非置換、またはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、非置換もしくは置換（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルおよび非置換もしくは置換ヘテロシクリルから選択される１個以上の基で置換され；
ヘテロシクリルは、非置換、またはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、非置換もしくは置換（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、非置換もしくは置換アラルキル、非置換もしくは置換アリール、ＣＯＯＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＲｂおよび（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル−ＮＲａＲｂから選択される１個以上の基で置換され；および
ＲａおよびＲｂは、水素、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、アラルキル、アリールまたはヘテロシクリルから独立して選択される
請求項１または請求項２に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容しうる塩、医薬的に許容しうる溶媒和物もしくは医薬的に許容しうる多形体。
【請求項４】
Ｒ１は、ヒドロキシまたは非置換（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシであり；
Ｒ２は、ヒドロキシまたは非置換（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシであり；
Ｒ３は、水素または非置換（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルであり；および
ｎは、０または１である
請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容しうる塩、医薬的に許容しうる溶媒和物または医薬的に許容しうる多形体。
【請求項５】
Ｒ１は、ヒドロキシまたは（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシであり；
Ｒ２は、ヒドロキシまたは（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシであり；
Ｒ３は、（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキルであり；および
ｎは０または１であり；
ここで、
（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシのアルキルは、非置換、またはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、非置換もしくは置換アリールおよび非置換もしくは置換ヘテロシクリルから選択される１個以上の基で置換され；
（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキルは、非置換、またはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、非置換もしくは置換（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、非置換もしくは置換アリールおよび非置換もしくは置換ヘテロシクリルから選択される１個以上の基で置換され；
アリールは、非置換、またはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、非置換もしくは置換（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルおよび非置換もしくは置換ヘテロシクリルから選択される１個以上の基で置換され；
アラルキルのアリールは、非置換、またはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、非置換もしくは置換（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、非置換もしくは置換（Ｃ２−Ｃ１２）アルケニル、非置換もしくは置換（Ｃ２−Ｃ１２）アルキニルおよび非置換もしくは置換ヘテロシクリルから選択される１個以上の基で置換され；
ヘテロシクリルは、非置換、またはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、非置換もしくは置換（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、非置換もしくは置換アラルキル、非置換もしくは置換アリール、ＣＯＯＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＲｂおよび（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル−ＮＲａＲｂから選択される１個以上の基で置換され；および
ＲａおよびＲｂは、水素、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、アラルキル、アリールまたはヘテロシクリルから独立して選択される
請求項１または請求項２に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容しうる塩、医薬的に許容しうる溶媒和物もしくは医薬的に許容しうる多形体。
【請求項６】
Ｒ１は、ヒドロキシまたは非置換（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシであり；
Ｒ２は、ヒドロキシまたは非置換（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシであり；
Ｒ３は、非置換（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキルであり；および
ｎは、０または１である
請求項１、２および５のいずれか１項に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容しうる塩、医薬的に許容しうる溶媒和物もしくは医薬的に許容しうる多形体。
【請求項７】
Ｒ１は、ヒドロキシまたは（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシであり；
Ｒ２は、ヒドロキシまたは（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシであり；
Ｒ３は、アリールであり；および
ｎは、０または１であり；
ここで、
（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルは、非置換、またはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、非置換もしくは置換アリールおよび非置換もしくは置換ヘテロシクリルから選択される１個以上の基で置換され；
（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシのアルキルは、非置換、またはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、非置換もしくは置換アリールおよび非置換もしくは置換ヘテロシクリルから選択される１個以上の基で置換され；
アリールは、非置換、またはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、非置換もしくは置換（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルおよび非置換もしくは置換ヘテロシクリルから選択される１個以上の基で置換され；
アラルキルのアリールは、非置換、またはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、非置換もしくは置換（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、非置換もしくは置換（Ｃ２−Ｃ１２）アルケニル、非置換もしくは置換（Ｃ２−Ｃ１２）アルキニルおよび非置換もしくは置換ヘテロシクリルから選択される１個以上の基で置換され；
ヘテロシクリルは、非置換、またはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、非置換もしくは置換（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、非置換もしくは置換アラルキル、非置換もしくは置換アリール、ＣＯＯＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＲｂおよび（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル−ＮＲａＲｂから選択される１個以上の基で置換され；および
ＲａおよびＲｂは、水素、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、アラルキル、アリールまたはヘテロシクリルから独立して選択される
請求項１または請求項２に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容しうる塩、医薬的に許容しうる溶媒和物もしくは医薬的に許容しうる多形体。
【請求項８】
Ｒ１は、ヒドロキシまたは非置換（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシであり；
Ｒ２は、ヒドロキシまたは非置換（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシであり；
Ｒ３は、フェニルであり；および
ｎは１である
請求項１、２および７のいずれか１項に記載の化合物、または立体異性体、互変異性体、医薬的に許容しうる塩、医薬的に許容しうる溶媒和物もしくは医薬的に許容しうる多形体。
【請求項９】
Ｒ１は、ヒドロキシまたは（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシであり；
Ｒ２は、ヒドロキシまたは（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシであり；
Ｒ３は、ヘテロシクリルであり；および
ｎは、０または１であり；
ここで、
（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルは、非置換またはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、非置換または置換アリールおよび非置換または置換ヘテロシクリルから選択される１個以上の基で置換され；
（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシのアルキルは、非置換、またはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、非置換もしくは置換アリールおよび非置換もしくは置換ヘテロシクリルから選択される１個以上の基で置換され；
アリールは、非置換、またはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、非置換もしくは置換（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルおよび非置換もしくは置換ヘテロシクリルから選択される１個以上の基で置換され；
アラルキルのアリールは、非置換、またはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、非置換もしくは置換（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、非置換もしくは置換（Ｃ２−Ｃ１２）アルケニル、非置換もしくは置換（Ｃ２−Ｃ１２）アルキニルおよび非置換もしくは置換ヘテロシクリルから選択される１個以上の基で置換され；
ヘテロシクリルは、非置換、またはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、非置換もしくは置換（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、非置換もしくは置換アラルキル、非置換もしくは置換アリール、ＣＯＯＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＲｂおよび（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル−ＮＲａＲｂから選択される１個以上の基で置換され；および
ＲａおよびＲｂは、水素、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、アラルキル、アリールまたはヘテロシクリルから独立して選択される
請求項１または請求項２に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容しうる塩、医薬的に許容しうる溶媒和物もしくは医薬的に許容しうる多形体。
【請求項１０】
Ｒ１は、ヒドロキシまたは非置換（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシであり；
Ｒ２は、ヒドロキシまたは非置換（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシであり；
Ｒ３は、ヘテロシクリルであり；および
ｎは１であり；
ここで、
ヘテロシクリルは、非置換、またはハロゲン、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、非置換もしくは置換アラルキル、ＣＯＯＲａ、ＮＲａＲｂおよび（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル−ＮＲａＲｂから選択される１個以上の基で置換され；および
ＲａおよびＲｂは、水素、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、アラルキル、アリールまたはヘテロシクリルから独立して選択される
請求項１、２および９のいずれか１項に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容しうる塩、医薬的に許容しうる溶媒和物もしくは医薬的に許容しうる多形体。
【請求項１１】
Ｒ１は、ヒドロキシまたは非置換（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシであり；
Ｒ２は、ヒドロキシまたは非置換（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシであり；
Ｒ３は、ピペリジンまたはピリジン；および
ｎは、０または１であり；
ここで、
ピペリジンは、非置換、またはハロゲン、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、非置換もしくは置換アラルキル、ＣＯＯＲａ、ＮＲａＲｂおよび（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル−ＮＲａＲｂから選択される１個以上の基で置換され；および
ＲａおよびＲｂは、水素、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、アラルキル、アリールおよびヘテロシクリルから独立して選択される
請求項１、２、９および１０のいずれか１項に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容しうる塩、医薬的に許容しうる溶媒和物もしくは医薬的に許容しうる多形体。
【請求項１２】
Ｒ１は、ヒドロキシまたは（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシであり；
Ｒ２は、ニトロ、ＮＨ−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、ＮＨ−ＳＯ２−アリールまたはＮＲａＲｂから選択され；
Ｒ３は、水素、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキル、アラルキル、アリールまたはヘテロシクリルから選択され；および
ｎは、０〜３の整数であり；
ここで、
（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルは、非置換、またはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、非置換もしくは置換アリールおよび非置換もしくは置換ヘテロシクリルから選択される１個以上の基で置換され；
（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシのアルキルは、非置換、またはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、非置換もしくは置換アリールおよび非置換もしくは置換ヘテロシクリルから選択される１個以上の基で置換され；
（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキルは、非置換、またはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、非置換もしくは置換（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシ、非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換ヘテロシクリル、ＣＯＯＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、ＳＲａ、ＮＲａＲｂおよびＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂから選択される１個以上の基で置換され；
アリールは、非置換、またはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、非置換もしくは置換（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルおよび非置換もしくは置換ヘテロシクリルから選択される１個以上の基で置換され；
アラルキルのアリールは、非置換、またはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、非置換もしくは置換（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、非置換もしくは置換（Ｃ２−Ｃ１２）アルケニル、非置換もしくは置換（Ｃ２−Ｃ１２）アルキニルおよび非置換もしくは置換ヘテロシクリルから選択される１個以上の基で置換され；
ヘテロシクリルは、非置換、またはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、非置換もしくは置換（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、非置換もしくは置換アラルキル、非置換もしくは置換アリール、ＣＯＯＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＲｂおよび（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル−ＮＲａＲｂから選択される１個以上の基で置換され；および
ＲａおよびＲｂは、水素、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、アラルキル、アリールまたはヘテロシクリルから独立して選択される
請求項１に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容しうる塩、医薬的に許容しうる溶媒和物もしくは医薬的に許容しうる多形体。
【請求項１３】
Ｒ１は、ヒドロキシまたは非置換（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシであり；
Ｒ２は、ニトロ、ＮＨ−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、ＮＨ−ＳＯ２−アリールまたはＮＲａＲｂから選択され；ここで、ＲａおよびＲｂは、水素、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、アラルキル、アリールまたはヘテロシクリルから独立して選択され；
Ｒ３は、水素または非置換（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルであり；および
ｎは、０または１である
請求項１または請求項１２に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容しうる塩、医薬的に許容しうる溶媒和物もしくは医薬的に許容しうる多形体。
【請求項１４】
４−［２−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ビニル］−ベンゼン−１，２−ジオール；
５−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ビニル］−３−エチル−［１，２，４］オキサジアゾール；
４−［２−（３−エチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ビニル］−ベンゼン−１，２−ジオール；
５−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ビニル］−３−プロピル−［１，２，４］オキサジアゾール；
４−［２−（３−プロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ビニル］−ベンゼン−１，２−ジオール；
３−ベンジル−５−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ビニル］−［１，２，４］オキサジアゾール；
４−［２−（３−ベンジル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ビニル］−ベンゼン−１，２−ジオール；
５−［２−（４−メトキシ−３−ニトロ−フェニル）−ビニル］−３−プロピル−［１，２，４］オキサジアゾール；
２−メトキシ−５−［２−（３−プロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ビニル］−フェニルアミン；
Ｎ−｛２−メトキシ−５−［２−（３−プロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ビニル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛２−ヒドロキシ−５−［２−（３−プロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ビニル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド；
２−ニトロ−４−［２−（５−プロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ビニル］−フェノール；
３−［２−（４−メトキシ−３−ニトロ−フェニル）−ビニル］−５−プロピル−［１，２，４］オキサジアゾール；
２−アミノ−４−［２−（５−プロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ビニル］−フェノール；
４−｛５−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ビニル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−｛５−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ビニル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル｝−ピペリジン；
４−［２−（３−ピペリジン−４−イルメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ビニル］−ベンゼン−１，２−ジオール；
４−｛５−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ビニル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル｝−１−イソプロピル−ピペリジン；
４−｛２−［３−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−ビニル｝−ベンゼン−１，２−ジオール；
［２−（４−｛５−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ビニル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル｝−ピペリジン−１−イル）−エチル］−ジメチル−アミン；
４−（２−｛３−［１−（２−ジメチルアミノ−エチル）−ピペリジン−４−イルメチル］−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル｝−ビニル）−ベンゼン−１，２−ジオール；
１−ベンジル−４−｛５−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ビニル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル｝−ピペリジン；
４−｛２−［３−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イルメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−ビニル｝−ベンゼン−１，２−ジオール；
５−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ビニル］−３−ノニル−［１，２，４］オキサジアゾール；
４−［２−（３−ノニル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ビニル］−ベンゼン−１，２−ジオール；
３−シクロプロピル−５−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ビニル］−［１，２，４］オキサジアゾール；
４−［２−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ビニル］−ベンゼン−１，２−ジオール；
５−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ビニル］−３−ペンチル−［１，２，４］オキサジアゾール；
４−［２−（３−ペンチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ビニル］−ベンゼン−１，２−ジオール；
５−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ビニル］−３−ヘキシル−［１，２，４］オキサジアゾール；
４−［２−（３−ヘキシル−［１，２，４］オキサジゾール−ビニル］−ベンジルジオール；
３−シクロヘキシルメチル−５−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ビニル］−［１，２，４］オキサジアゾール；
４−［２−（３−シクロヘキシルメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ビニル］−ベンゼン−１，２−ジオール；
５−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ビニル］−３−オクチル−［１，２，４］オキサジアゾール；
４−［２−（３−オクチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ビニル］−ベンゼン−１，２−ジオール；
５−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ビニル］−３−ヘプチル−［１，２，４］オキサジアゾール；
４−［２−（３−ヘプチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ビニル］−ベンゼン−１，２−ジオール；
３−｛５−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ビニル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ピリジン；
４−［２−（３−ピリジン−３−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ビニル］−ベンゼン−１，２−ジオール；
３−シクロヘプチル−５−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ビニル］−［１，２，４］オキサジアゾール；
４−［２−（３−シクロヘプチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ビニル］−ベンゼン−１，２−ジオール；
３−シクロヘキシル−５−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ビニル］−［１，２，４］オキサジアゾール；
４−［２−（３−シクロヘキシル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ビニル］−ベンゼン−１，２−ジオールである
請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容しうる塩、医薬的に許容しうる溶媒和物もしくは医薬的に許容しうる多形体。
【請求項１５】
式１
【化２】
2013520490.tif 000142
（式中、
Ｒ１は、ヒドロキシまたは（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシであり；
Ｒ２は、ヒドロキシまたは（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシであり；
Ｒ３は、水素、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキル、アラルキル、アリールまたはヘテロシクリルから選択され；および
ｎは、０〜３の整数である）の化合物を製造する方法であって、
ステップ１）３，４−（ジアルコキシ）ケイ皮酸（式３の化合物）を、室温（２０℃〜３５℃）で、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）またはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）から選択される溶剤中、１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）で活性化させ、対応する活性化された形態の式３：
【化３】
2013520490.tif 000143
（式中、Ｒ１およびＲ２は（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシである）の化合物を得ることと、
ステップ２）活性化された式３の化合物（ステップ１で得られた）を、式４の化合物；
【化４】
2013520490.tif 000144
（式中、ｎおよびＲ３は、式１で定義した通りである）と反応させ、式５：
【化５】
2013520490.tif 000145
（式中、Ｒ１およびＲ２は、（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシであり；ｎおよびＲ３は、式１に定義した通りである）の化合物を得ることと、
ステップ３）式５の化合物（ステップ２で得られた）を、５０℃〜１２０℃で、６〜１２時間、トルエン、ＤＭＦまたはＴＨＦから選択された溶剤中でＣＤＩを用いる処理によって脱水し、式６の化合物（式１の化合物に対応し、式中、Ｒ１およびＲ２は、（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシであり、ｎおよびＲ３は、式１で定義した通りである）を得ることと、
【化６】
2013520490.tif 000146
ステップ４）式６の化合物（ステップ３で得られた）を、溶剤としてのジクロロメタン中で、三臭化ホウ素、無水ＡｌＣｌ３／ＤＭＳ（塩化アルミニウム／硫化ジメチル）または無水ＡｌＣｌ３／ＥｔＳＨ（塩化アルミニウム／エタンチオール）から選択される脱アルキル化剤を用い、脱アルキル化剤として三臭化ホウ素を使用する場合は−７８℃〜０℃の温度範囲で、脱アルキル化剤として無水ＡｌＣｌ３／ＤＭＳまたは無水ＡｌＣｌ３／ＥｔＳＨを使用する場合は０℃〜３０℃の温度範囲で処理して、式１（式中、Ｒ１およびＲ２はＯＨである）の化合物を得ることと、
ステップ５）場合によっては、式１の化合物をそれに対応する塩に変換すること
とを含む方法。
【請求項１６】
式１の化合物：
【化７】
2013520490.tif 000147
（式中、
Ｒ１は、ヒドロキシであり；
Ｒ２は、ヒドロキシであり；
Ｒ３は、水素、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキル、アラルキル、アリールおよびヘテロシクリルから選択され；および
ｎは、０〜３の整数である）
を製造する方法であって、
ステップ１）３，４−ジヒドロキシケイ皮酸を、ＴＨＦまたはメタノールから選択される溶剤中、室温（２０℃〜３５℃）で、４０〜１００時間にわたって、ＤＭＦ中のイミダゾールおよびｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（ＴＢＤＭＳＣｌ）で保護し、式９：
【化８】
2013520490.tif 000148
（式中、Ｌは、ｔ−ブチルジメチルシリルオキシである）の化合物を得ることと、
ステップ２）式９の化合物（ステップ１で得られた）を、２０℃〜３５℃の範囲の温度で、オキサリルクロリドおよび触媒量のＤＭＦを用いて処理し、式１０：
【化９】
2013520490.tif 000149
（式中、Ｌは、ｔ−ブチルジメチルシリルオキシである）を得ることと、
ステップ３）式１０の化合物（ステップ２で得られた）を、キシレンまたはトルエンから選択された溶剤中、塩基としてピリジンの存在下、１２０℃〜１４０℃で、化合物４：
【化１０】
2013520490.tif 000150
（式中、ｎおよびＲ３は、式１で定義された通りである）を用いて処理し、式１１の化合物：
【化１１】
2013520490.tif 000151
（式中、Ｌは、ｔ−ブチルジメチルシリルオキシであり；ｎおよびＲ３は、式１で定義された通りである）を得ることと、
ステップ４）２０℃〜３５℃の範囲の温度で、１．０ＭのＴＢＡＦ（フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム）のＴＨＦ溶液を用い、式１１の化合物（ステップ３で得られた）を脱シリル化し、式１の化合物を得ることと；
ステップ５）場合によっては、式１の化合物をそれに対応する塩に変換することと
を含む方法。
【請求項１７】
式１：
【化１２】
2013520490.tif 000152
（式中、
Ｒ１は、ヒドロキシであり；
Ｒ２は、ヒドロキシであり；
Ｒ３は、水素、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキル、アラルキル、アリールまたはヘテロシクリルから選択され；および
ｎは、０〜３の整数である）の化合物を製造する方法であって、
ステップ１）オキサリルクロリドとメタノールとを２０℃〜３５℃の範囲の温度で反応させることにより、コーヒー酸を、それに対応する式１２：
【化１３】
2013520490.tif 000153
（式中、Ｒ１＝Ｒ２＝ＯＨであり；Ｘはメチルである）のメチルエステルに変換することと、
ステップ２）式１２の化合物（ステップ１で得られた）を、ＴＨＦまたはメタノールから選択される溶剤中、（２０℃〜３５℃）で、イミダゾールおよびＴＢＤＭＳＣｌを用いて処理し、式１３：
【化１４】
2013520490.tif 000154
（式中、Ｌは、ｔ−ブチルジメチルシリルオキシであり、およびＸはメチルである）を得ることと、
ステップ３）式１３の化合物（ステップ２で得られた）を、ＴＨＦ中、水素化ナトリウムの存在下、４０℃〜８０℃で、６〜８時間、式４：
【化１５】
2013520490.tif 000155
（式中、ｎおよびＲ３は、式１で定義された通りである）の化合物を用いて処理し、式１の化合物を得ることと、
ステップ４）場合によっては、式１の化合物をそれに対応する塩に変換することと
を含む方法。
【請求項１８】
式１：
【化１６】
2013520490.tif 000156
（式中、
Ｒ１は、ヒドロキシまたは（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシであり；
Ｒ２は、ニトロ、アミノ、ＮＨＳＯ２−アルキルまたはＮＨＳＯ２−アリールから選択され；
Ｒ３は、水素、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキル、アラルキル、アリールまたはヘテロシクリルから選択され；および
ｎは、０〜３の整数である）を製造する方法であって、
ステップ１）２５℃〜３０℃の範囲の温度で、硝酸アンモニウムおよびトリフルオロ酢酸無水物（ＴＦＡＡ）の混合物、またはＨＮＯ３（硝酸）およびＨ２ＳＯ４（硫酸）の混合物から選択されるニトロ化剤を用いて、４−アルコキシベンズアルデヒドをニトロ化し、式１５：
【化１７】
2013520490.tif 000157
（式中、Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシであり、Ｒ２はニトロである）の化合物を得ることと、
ステップ２）式１５の化合物（ステップ１で得られた）を、マロン酸とのクネーフェナーゲル縮合に供し、式１６：
【化１８】
2013520490.tif 000158
（式中、Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシであり、Ｒ２はニトロである）の化合物を得ることと、
ステップ３）式１６の化合物を、ＤＭＦまたはＴＨＦから選択された溶剤中、室温（２０℃〜３５℃）で、４０分、１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）または１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）で活性化することと、
ステップ４）活性化された化合物１６（ステップ３で得られた）を、式４：
【化１９】
2013520490.tif 000159
（式中、ｎおよびＲ３は、式１で定義された通りである）の化合物と反応させ、
式１７：
【化２０】
2013520490.tif 000160
（式中、Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシであり、Ｒ２はニトロであり、ｎおよびＲ３は、式１で定義された通りである）の化合物を得ることと、
ステップ５）式１７の化合物（ステップ２で得られた）を、５０℃〜１２０℃で、６〜１２時間ＤＭＦ中のＣＤＩで処理することにより脱水し、式１８の化合物（式１の化合物に対応し、式中、Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシであり；Ｒ２はニトロであり；ｎおよびＲ３は、式１で定義した通りである）を得ることと、
【化２１】
2013520490.tif 000161
ステップ６）式１８の化合物（ステップ５で得られた）を、酢酸エチルまたはメタノールから選択される溶剤中で塩化第一スズまたは塩酸（ＨＣｌ）中の鉄（Ｆｅ）から選択される還元剤を用いて処理し、式１９の化合物（式１の化合物に対応し、式中、Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシであり；Ｒ２はＮＨ２であり；ｎおよびＲ３は式１で定義した通りである）を得ることと、
【化２２】
2013520490.tif 000162
ステップ７）式１９の化合物（ステップ６で得られた）を、ジクロロメタン中、ピリジンまたはトリエチルアミンから選択される塩基の存在下、室温（２５℃〜３０℃）で、塩化アルキルスルホニルを用いて処理し、対応するスルホンアミド、式２０の化合物（式１に対応し、式中、Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシであり；Ｒ２はＮＨＳＯ２−アルキルまたはＮＨＳＯ２−アリールであり；ｎおよびＲ３は式１で定義した通りである）を得ることと、
【化２３】
2013520490.tif 000163
ステップ８）式２０の化合物（ステップ７で得られた）を、溶剤としてジクロロメタン中で、三臭化ホウ素、無水ＡｌＣｌ３／ＤＭＳまたは無水ＡｌＣｌ３／ＥｔＳＨから選択される脱アルキル化剤を用い、三臭化ホウ素を使用する場合は−７８℃〜０℃の範囲の温度で、無水ＡｌＣｌ３／ＤＭＳまたは無水ＡｌＣｌ３／ＥｔＳＨを使用する場合は０℃〜３０℃の温度で処理し、式１（式中、Ｒ１はＯＨであり、Ｒ２は、ＮＨＳＯ２−アルキルまたはＮＨＳＯ２−アリールである）の化合物を得ることと、
ステップ９）場合によっては、式１の化合物をそれに対応する塩に変換することと
を含む方法。
【請求項１９】
式１：
【化２４】
2013520490.tif 000164
（式中、
Ｒ１は、ヒドロキシまたは（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシであり；
Ｒ２は、ニトロまたはアミノであり；
Ｒ３は、水素、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキル、アラルキル、アリールまたはヘテロシクリルから選択され；および
ｎは０〜３の整数である）の化合物を製造する方法であって、
ステップ１）４−アルコキシベンズアルデヒドを、２５℃〜３０℃の範囲の温度で、硝酸アンモニウムおよびトリフルオロ酢酸無水物（ＴＦＡＡ）の混合物またはＨＮＯ３およびＨ２ＳＯ４の混合物から選択されるニトロ化剤を使用して、ニトロ化し、式１５：
【化２５】
2013520490.tif 000165
（式中、Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシであり、Ｒ２はニトロである）の化合物を得ることと、
ステップ２）式１５の化合物（ステップ１で得られた）を、マロン酸とクネーフェナーゲル縮合に供し、式１６：
【化２６】
2013520490.tif 000166
（式中、Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシであり、Ｒ２はニトロである）の化合物を得ることと、
ステップ３）式１６の化合物を、ＤＭＦまたはＴＨＦから選択された溶剤中、室温（２０℃〜３５℃）で、４０分にわたる時間、１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）またはＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）の混合物を用いて活性化することと、
ステップ４）活性化された式１６の化合物（ステップ３で得られた）を、１２０℃〜１６０℃の範囲の温度で、３〜５時間、式４：
【化２７】
2013520490.tif 000167
（式中、ｎおよびＲ３は、式１で定義された通りである）の化合物と反応させ、式１（式中、Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシであり、およびＲ２はニトロである）の化合物（多量）、および式１（式中、Ｒ１はヒドロキシであり、およびＲ２はニトロである）の化合物（少量）を得ることと、
ステップ５）式１（式中、Ｒ１はヒドロキシであり、およびＲ２はニトロである）の化合物を、５０℃〜１００℃の範囲の温度で、酢酸エチルまたはメタノールから選択される溶剤中の塩化第一スズ、またはＨＣｌ中のＦｅから選択される還元剤を使用して還元し、式１（式中、Ｒ１はヒドロキシであり、およびＲ２はＮＨ２である）の化合物を得ることと、
ステップ６）場合によっては、式１（式中、Ｒ１はヒドロキシであり、およびＲ２はニトロである）の化合物、または式１（式中、Ｒ１はヒドロキシであり、およびＲ２はＮＨ２である）の化合物を、それに対応する塩に変換することと
を含む方法。
【請求項２０】
式１：
【化２８】
2013520490.tif 000168
（式中、
Ｒ１は、ヒドロキシまたは（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシであり；
Ｒ２は、ヒドロキシまたは（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシであり；
Ｒ３は、
【化２９】
2013520490.tif 000169
（式中、Ｒ４は、水素、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルおよびベンジルから選択される）であり；および
ｎは１である）の化合物を製造する方法であって、
ステップ１）式３（式中、Ｒ１およびＲ２は（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシである）の化合物を、従来法により対応するアルキルエステルである式２４：
【化３０】
2013520490.tif 000170
（式中、Ｒ１およびＲ２は（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシである）の化合物に変換することと、
ステップ２）式２５Ａ：
【化３１】
2013520490.tif 000171
の化合物を、２０℃〜３５℃の範囲の温度で、ＴＨＦまたはジクロロメタンから選択される溶剤中、塩基として水酸化ナトリウム水溶液の存在下、ｔ−ブトキシカルバメートで処理し、式２５Ｂ：
【化３２】
2013520490.tif 000172
の化合物を得ることと、
ステップ３）式２５Ｂの化合物を、２０℃〜５０℃の範囲の温度で、溶剤としてＴＨＦ中、塩基として無水炭酸カリウムの存在下、シアノメチル化試薬としてシアノメチルホスホン酸ジエチルエステルを用いて還流し、式２５Ｃ：
【化３３】
2013520490.tif 000173
の化合物を得ることと、
ステップ４）溶剤としてのメタノール中、２０℃〜３５℃の範囲の温度で、４０〜６０ｐｓｉの範囲の圧力下、還元剤としてパラジウム−炭素上の水素（Ｈ２／Ｐｄ−Ｃ）を使用して、式２５Ｃの化合物を還元して、式２５Ｄの化合物を得ることと、
【化３４】
2013520490.tif 000174
ステップ５）式２５Ｄの化合物を、２０℃〜３５℃の範囲の温度で、アルコールまたはアルコール水溶液から選択される溶剤中、塩基として無水炭酸カリウムの存在下、ヒドロキシルアミン塩酸塩で処理し、式２５：
【化３５】
2013520490.tif 000175
の化合物を得ることと、
ステップ６）式２４の化合物（ステップ１で得られた）を、２０℃〜６０℃の範囲の温度で、溶剤としてＴＨＦ中、塩基として水素化ナトリウムの存在下、式２５の化合物（ステップ２Ｃで得られた）で処理し、式２６：
【化３６】
2013520490.tif 000176
（式中、Ｒ１およびＲ２は、（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシである）の化合物を得ることと、
ステップ７）式２６の化合物（ステップ６で得られた）を、２０℃〜３５℃の範囲の温度で、溶剤としてジクロロメタン中、脱保護剤としてトリフルオロ酢酸を用いて脱保護し、式１（式中、Ｒ１およびＲ２は、（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシであり；ｎは１であり；および
Ｒ３は、
【化３７】
2013520490.tif 000177
（式中、Ｒ４は水素である））の化合物を得ることと、
ステップ８）式１の化合物（ステップ７で得られた）を、２５℃〜１００℃の範囲の温度で、溶剤として乾燥ＤＭＦ中、無水炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）または水素化ナトリウムから選択された塩基の存在下、ハロゲン化アルキルまたはハロゲン化ベンジルとともに加熱することによってアルキル化し、式１（式中、Ｒ１およびＲ２は、（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシであり；ｎは１であり；および
Ｒ３は、
【化３８】
2013520490.tif 000178
（式中、Ｒ４は、アルキルおよびベンジルから選択される）である）の化合物を得ることと、
ステップ９）式１の化合物（ステップ８で得られた）を、溶剤としてジクロロメタン中、三臭化ホウ素、無水ＡｌＣｌ３／ＤＭＳ（塩化アルミニウム／硫化ジメチル）および無水ＡｌＣｌ３／ＥｔＳＨ（塩化アルミニウム／エタンチオール）から選択される脱アルキル化剤を用い、三臭化ホウ素を使用する場合は−７８℃〜０℃の範囲の温度で、または無水ＡｌＣｌ３／ＤＭＳおよび無水ＡｌＣｌ３／ＥｔＳＨを使用する場合は０℃〜３０℃の範囲の温度で処理し、式１（式中、Ｒ１およびＲ２は、ヒドロキシであり；ｎは１であり；および
Ｒ３は、
【化３９】
2013520490.tif 000179
（式中、Ｒ４は、アルキルおよびベンジルから選択される）である）の化合物を得ることと、
ステップ１０）場合によっては、式１の化合物（ステップ７で得られた）を、対応する式１（式中、Ｒ１およびＲ２は、ヒドロキシであり；ｎは１であり；および
Ｒ３は、
【化４０】
2013520490.tif 000180
（式中、Ｒ４は水素である）である）の化合物に変換することと、
ステップ１１）場合によっては、ステップ７、８、９および１０で得られた式１の化合物を、それらに対応する塩に変換すること
とを含む方法。
【請求項２１】
式１：
【化４１】
2013520490.tif 000181
（式中、
Ｒ１は、ヒドロキシまたは（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシであり；
Ｒ２は、ヒドロキシまたは（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシであり；
Ｒ３は、
【化４２】
2013520490.tif 000182
（式中、＊は、結合点であり、Ｒ４は、水素、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルおよびベンジルから選択され；およびｎは１である）の化合物を製造する方法であって、
ステップ１）式３：
【化４３】
2013520490.tif 000183
（式中、Ｒ１およびＲ２は、（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシである）を、式３の化合物の対応する酸塩化物である式３０：
【化４４】
2013520490.tif 000184
（式中、Ｒ１およびＲ２は、アルコキシである）の化合物に変換することと、
ステップ２）式２５Ａ：
【化４５】
2013520490.tif 000185
の化合物を、２０℃〜３５℃の範囲の温度で、溶剤として乾燥ＤＭＦ中、塩基として無水炭酸カリウムの存在下、Ｒ４−Ｘ（式中、Ｒ４は、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルまたはベンジルであり、およびＸは、ハロゲンである）の化合物で処理し、式３１Ａ：
【化４６】
2013520490.tif 000186
の化合物を得ることと、
ステップ３）式２５Ａの化合物または式３１Ａの化合物を、溶剤としてＴＨＦ中、塩基として無水炭酸カリウムの存在下、２０℃〜５０℃の範囲の温度で、シアノメチル化試薬としてシアノメチルホスホン酸ジエチルエステルを用いて還流し、式３１Ｂ：
【化４７】
2013520490.tif 000187
の化合物を得ることと、
ステップ４）溶剤としてメタノール中の式３１Ｂの化合物を、０℃〜１０℃の範囲の温度で、還元剤として削り屑状マグネシウムを用いて処理し、式３１Ｃ：
【化４８】
2013520490.tif 000188
の化合物を得ることと、
ステップ５）式３１Ｃの化合物を、２０℃〜３５℃の範囲の温度で、アルコールまたはアルコール水溶液から選択される溶剤中、塩基として無水炭酸カリウムの存在下、ヒドロキシルアミン塩酸塩で処理し、式３１：
【化４９】
2013520490.tif 000189
（式中、ｎは１であり、およびＲ３は、
【化５０】
2013520490.tif 000190
（式中、＊は結合点であり、およびＲ４は、水素、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルまたはベンジルから選択される）である）の化合物を得ることと、
ステップ６）式３０の化合物（ステップ１で得られた）を、１２０℃〜１４０℃の範囲の温度で、キシレンまたはトルエンから選択される溶剤中、塩基としてピリジンの存在下、または溶剤としてエタノール水溶液中、塩基として酢酸ナトリウムの存在下、式３１の化合物（ステップ５で得られた）で処理し、式１（式中、Ｒ１およびＲ２は、（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシであり；ｎは１であり；およびＲ３は、
【化５１】
2013520490.tif 000191
（式中、Ｒ４は、水素から選択される）である）の化合物、または式１（式中、Ｒ１およびＲ２は、（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシであり；ｎは１であり；Ｒ３は、
【化５２】
2013520490.tif 000192
（式中、Ｒ４は、アルキルまたはベンジルである）である）の化合物を得ることと、
ステップ７）式１の化合物のいずれか（ステップ６で得られた）を、三臭化ホウ素、ジメチルスルホキシド／シアン化カリウム（ＤＭＳＯ／ＫＣＮ）または無水塩化亜鉛（ＺｎＣｌ２）から選択される脱アルキル化剤で処理し、式１（式中、Ｒ１およびＲ２はヒドロキシであり；ｎは１であり；およびＲ３は、
【化５３】
2013520490.tif 000193
（式中、Ｒ４は水素である）である）の化合物、または式１（式中、Ｒ１およびＲ２はヒドロキシであり；ｎは１であり；およびＲ３は、
【化５４】
2013520490.tif 000194
（式中、Ｒ４は、アルキルまたはベンジルである）である）のの化合物を得ることと、
ステップ８）場合によっては、ステップ６および７で得られた式１の化合物のいずれか１つを、それらに対応する塩に変換すること
とを含む方法。
【請求項２２】
活性成分として、治療的有効量の、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容しうる塩、医薬的に許容しうる溶媒和物もしくは医薬的に許容しうる多形体を、単独でまたは少なくとも１種の医薬的に許容しうる賦形剤とともに含む医薬組成物。
【請求項２３】
請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容しうる塩、医薬的に許容しうる溶媒和物もしくは医薬的に許容しうる多形体の、癌治療のための薬剤の製造のための用途。
【請求項２４】
癌が、白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、成人急性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、またはヘアリー細胞白血病から選択される請求項２３に記載の用途。
【請求項２５】
癌が、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）である請求項２３または請求項２４に記載の用途。
【請求項２６】
癌が、メシル酸イマチニブを用いる治療に対し耐性のある慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）である請求項２３〜２５のいずれか１項に記載の用途。
【請求項２７】
メシル酸イマチニブに対する耐性がＢｃｒ−Ａｂｌ変異に起因する請求項２６に記載の用途。
【請求項２８】
請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容しうる塩、医薬的に許容しうる溶媒和物もしくは医薬的に許容しうる多形体の、形質転換増殖因子−β（ＴＧＦβ）の抑制のための用途。
【請求項２９】
請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容しうる塩、医薬的に許容しうる溶媒和物もしくは医薬的に許容しうる多形体の、形質転換増殖因子−β（ＴＧＦβ）の抑制を介して行われる、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）幹細胞の増殖の減少のための用途。
【国際調査報告】
2013520490.tif 000195
2013520490.tif 000196