(57)【要約】  本発明は２−オキソ−１−ピロリジンイミダゾチアジアゾール誘導体、これらの製造方法、これらを含有する医薬組成物およびそれらの医薬としての使用に関する。2013508321.tif 000035
2013508321.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉに従う２−オキソ−１−ピロリジニルイミダゾチアジアゾール誘導体、それらの幾何学的異性体、エナンチオマー、ジアステレオマーおよび混合物、あるいは医薬上で許容されるその塩：
【化１】
2013508321.tif 000034
式中、
Ｒ１は少なくとも１個のハロゲン置換基を含有するＣ１−４アルキルである；
Ｒ２はハロゲンまたは少なくとも１個のハロゲン置換基を含有するＣ１−４アルキルである；
Ｒ３は少なくとも１個のヒドロキシまたはアルコキシ置換基を含有するＣ１−４アルキルである。
【請求項２】
Ｒ１が２，２−ジフルオロプロピル、２−クロロ−２，２−ジフルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロプロピルまたは２−フルオロエチル基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２がクロロ、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチル基のいずれかである、請求項１または２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３がヒドロキシメチル、メトキシメチル、［（２Ｈ３）メチルオキシ］メチル、メトキシ（２Ｈ２）メチル、（２，２，２−トリフルオロエトキシ）メチルまたは２−メトキシエチル基のいずれかである、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が２，２−ジフルオロプロピル、２−クロロ−２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチルまたは３，３，３−トリフルオロプロピル基である；
Ｒ２はクロロ、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチル基である；
Ｒ３はメトキシメチル基である、
前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
下記化合物を含む群から選択される、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物：
４−（２，２−ジフルオロプロピル）−１−｛［２−（メトキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］メチル｝ピロリジン−２−オン；
（＋）４−（２，２−ジフルオロプロピル）−１−｛［２−（メトキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］メチル｝ピロリジン−２−オン；
（−）４−（２，２−ジフルオロプロピル）−１−｛［２−（メトキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］メチル｝ピロリジン−２−オン；
４−（２−クロロ−２，２−ジフルオロエチル）−１−｛［２−（メトキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］メチル｝ピロリジン−２−オン 三フッ化酢酸塩；
（４Ｓ）−４−（２−クロロ−２，２−ジフルオロエチル）−１−｛［２−（メトキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］メチル｝ピロリジン−２−オン；
（４Ｒ）−４−（２−クロロ−２，２−ジフルオロエチル）−１−｛［２−（メトキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］メチル｝ピロリジン−２−オン；
４−（２−クロロ−２，２−ジフルオロエチル）−１−｛［２−（ヒドロキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］メチル｝ピロリジン−２−オン；
（４Ｒ）−４−（２−クロロ−２，２−ジフルオロエチル）−１−｛［２−（ヒドロキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］メチル｝ピロリジン−２−オン；
（４Ｓ）−４−（２−クロロ−２，２−ジフルオロエチル）−１−｛［２−（ヒドロキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］メチル｝ピロリジン−２−オン；
１−｛［２−（メトキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］メチル｝−４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−２−オン；
（４Ｒ）−１−｛［２−（メトキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］メチル｝−４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−２−オン；
（４Ｓ）−１−｛［２−（メトキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］メチル｝−４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−２−オン；
１−｛［２−（ヒドロキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］メチル｝−４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−２−オン；
１−｛［２−（メトキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］メチル｝−４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピロリジン−２−オン； 
（４Ｓ）−１−｛［２−（メトキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］メチル｝４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピロリジン−２−オン；
（４Ｒ）−１−｛［２−（メトキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］メチル｝−４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピロリジン−２−オン；
（４Ｓ）−１−｛［２−（ヒドロキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］メチル｝−４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピロリジン−２−オン；
４−（２，２−（ジフルオロエチル）−１−｛［２−（メトキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］メチル｝ピロリジン−２−オン；
（＋）−４−（２，２−ジフルオロエチル）−１−｛［２−（メトキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］メチル｝ピロリジン−２−オン、異性体Ａ；
（−）−４−（２，２−ジフルオロエチル）−１−｛［２−（メトキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］メチル｝ピロリジン−２−オン、異性体Ｂ； 
４−（２−クロロ−２，２−ジフルオロエチル）−１−｛［６−（ジフルオロメチル）−２−（メトキシメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］メチル｝ピロリジン−２−オン；
（−）−４−（２−クロロ−２，２−ジフルオロエチル）−１−｛［６−（ジフルオロメチル）−２−（メトキシメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］メチル｝ピロリジン−２−オン；
（＋）− ４−（２−クロロ−２，２−ジフルオロエチル）−１−｛［６−（ジフルオロメチル）−２−（メトキシメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］メチル｝ピロリジン−２−オン；
４−（２−クロロ−２，２−ジフルオロエチル）−１−（｛６−クロロ−２−［（２，２，２−トリフルオロエトキシ）メチル］イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル｝メチル）ピロリジン−２−オン；
１−｛［６−クロロ−２−（メトキシメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］メチル｝−４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピロリジン−２−オン；
（−）−１−｛［６−クロロ−２−（メトキシメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］メチル｝−４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピロリジン−２−オン；
（＋）−１−｛［６−クロロ−２−（メトキシメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］メチル｝−４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピロリジン−２−オン；
１−｛［６−クロロ−２−（メトキシメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］メチル｝−４−（２−フルオロエチル）ピロリジン−２−オン；
（４Ｒ）−１−｛［２−（ヒドロキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］メチル｝−４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−２−オン；
（４Ｒ）−４−（２−クロロ−２，２−ジフルオロエチル）−１−｛［２−｛［（２Ｈ３）メチルオキシ］メチル｝−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］メチル｝ピロリジン−２−オン；
（４Ｒ）−４−（２−クロロ−２，２−ジフルオロエチル）−１−（｛２−［メトキシ（２Ｈ２）メチル］−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル｝メチル）ピロリジン−２−オン；
（４Ｒ）−４−（２−クロロ−２，２−ジフルオロエチル）−１−｛［２−（メトキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］（２Ｈ２）メチル｝ピロリジン−２−オン；
４−（２−クロロ−２，２−ジフルオロエチル）−１−｛［２−（２−メトキシエチル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］メチル｝ピロリジン−２−オン；
１−｛［２−（２−メトキシエチル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］メチル｝−４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−２−オン；および
１−｛［２−（２−メトキシエチル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］メチル｝−４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピロリジン−２−オン。
【請求項７】
医薬として使用するための請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
有効量の請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物を医薬上で許容される希釈剤または担体と組合わせて含む医薬組成物。
【請求項９】
難治性てんかん患者の処置において使用される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（序論）
本発明は２−オキソ−１−ピロリジニルイミダゾチアジアゾール誘導体、これらの製造方法、これらを含有する医薬組成物およびそれらの医薬としての使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ヨーロッパ特許第０１６２０３６Ｂ１号は（Ｓ）−α−エチル−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドを開示しており、この化合物は国際Ｎｏｎｐｒｏｐｒｉｅｔａｒｙ  Ｎａｍｅ（ＩＮＮ）レベチラセタム（levetiracetam）として知られている。
【０００３】
レベチラセタム、左旋性化合物は中枢神経系の低酸素型および虚血型攻撃の処置および予防用の防護剤として開示されている。この化合物はまた、ヨーロッパ特許第０１６５９１９Ｂ１号からまた知られているその右旋性エナンチオマー（Ｒ）−α−エチル−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドが活性を完全に欠いていることが証明されている治療指針であるてんかんに有効である（発作制御）（Ｇｏｗｅｒ Ａ．Ｊ．等、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（１９９２）、２２２、１９３−２０３）。
【０００４】
発作（seizure）制御における現在の問題点は現時点で利用できる処置に対し全く応答しないか、または不十分に応答するのみである患者で発生する。これらの患者は処置に無反応性であるように見え、医療機関に対する重大な挑戦の代表である。てんかんの患者の約３０％は無反応であるものと分類されるべきものと推定される。従って、この群の患者を特に標的とする新規な医療の開発が求められている。
【０００５】
Ｂｅｌａｖｉｎ Ｉ．Ｙ．等は１−［１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）エチル］−２−ピロリジノンおよびその抗痙攣活性を教示している（Ｋｈｉｍｉｋｏ−Ｆａｒｍａｔｓｅｖｔｉｃｈｅｓｋｉｉ Ｚｈｕｒｎａｌ（１９９２）、２６（９−１０）、７４−７６）。
【０００６】
ＷＯ０１／６２７２６は下記式を有するピロリジノン化合物を教示している：
【化１】
2013508321.tif 000003
【０００７】
ＷＯ２００５／０５４１８８は式Ａを有するイミダゾール化合物を教示している：
【化２】
2013508321.tif 000004
【０００８】
イミダゾールまたはベンズイミダゾールはピロリジノンのメチレン結合手に窒素により結合している。
【０００９】
ＷＯ２００６／１２８６９３は下記式（Ａ）で表されるピロリジノン化合物を教示している：
【化３】
2013508321.tif 000005
【００１０】
式中、
Ｒ１は水素、置換または未置換Ｃ１−１２アルキル、置換または未置換アリールまたは置換または未置換３−８員へテロ環である；
Ｒ２は水素である；別様に、Ｒ１およびＲ２は一緒に結合し、Ｃ３−６環状アルキルを形成している；
【００１１】
Ｒ３は、
（ａ）その炭素原子の１個を経て分子の残りの部分に結合している置換または未置換のへテロ環であって、このヘテロ環は、
１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル；
１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−イル；
イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル；
イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル；
イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−７−イル；
イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル；
５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾール［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル；
イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル
イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアジアゾール−５−イル
３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル；
１Ｈ−イミダゾール−４−イル；
１Ｈ−イミダゾール−５−イル；;
１Ｈ−インドール−２−イル；
１Ｈ−インドール−３−イル；
１Ｈ−インドール−４−イル；
１Ｈ−インドール−７−イル；
イソオキサゾール−４−イル；
１Ｈ−ピラゾール−４−イル；
１Ｈ−ピラゾール−５−イル；
１Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル；
１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル；
ピリダジン−４−イル；
ピリジン−２−イル；
ピリジン−３−イル；
ピリジン−４−イル；
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル；
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル；
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル；
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル；
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル；
１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル；
１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル；
１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル；
１，３，４−チアジアゾール−２−イル；
１，３−チアゾール−５−イル；
［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−７−イル；
［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−８−イル；
インドリジン−３−イル：
からなる群から選択される；
【００１２】
別様に、Ｒ３は、
（ｂ）そのＮ原子の１個を経て分子の残りの部分に結合している置換または未置換のへテロ環であって、このヘテロ環は、
１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イル；
１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル；
３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル；
７Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン−７−イル；
１Ｈ−インドール−１−イル；
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル；
９Ｈ−プリン−９−イル；
１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル；
２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル；
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル；
１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル；
３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル；
８Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］インドール−８−イル；
１Ｈ−１，２，４，−トリアゾール−１−イル；
１Ｈ−ピロール−１−イル；
２−クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル；
からなる群から選択される。
【００１３】
式Ｉにおいて、Ｒ４は水素；Ｃ１−１２アルキル、この基は任意に、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、アジド、ニトロオキシまたはアリールにより置換されていてもよく；Ｃ２−１２アルケニル、この基は任意に、ハロゲンにより置換されていてもよく；Ｃ２−１２アルキニル、この基は任意に、ハロゲンにより置換されていてもよく；アジド；アルコキシカルボニルアミノ；アリールスルホニルオキシ；置換または未置換アリール；あるいは３−８員置換または未置換へテロ環を含むか、または上記からなる群から選択される。
【００１４】
ＷＯ２００６／１２８６９３の化合物はてんかん、てんかん誘発症、発作障害、痙攣、パーキンソン病、ドーパミン代替治療により誘発されたジスキネジー、神経弛緩薬の投与により誘発された遅発性ジスキネジー、ハンチントン舞踏病およびその他の神経学的障害、例えば双極性障害、躁病、うつ病、不安症、注意欠陥過活動障害（ＡＤＨＤ）、偏頭痛、群発性頭痛、三叉神経およびその他の神経痛、慢性の痛み、神経障害性痛み、脳虚血、心臓不整脈、ミオトニー、コカイン乱用、卒中、ミオクロヌス、振せん、本態性振せん、単純または複合性チック、ツーレット症候群、不穏下肢症候群およびその他の運動障害、新生児脳出血、筋萎縮性側湾症、痙性および変性疾病、気管支喘息、喘息発作重積状態およびアレルギー性気管支炎、喘息症候群、気管支過剰反応および気管支痙攣症候群、ならびにアレルギー性および血管運動性鼻炎、および鼻結膜炎（rhinoconjunctivitis）の処置に有用であると言われている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１５】
（発明の要旨）
本発明は式Ｉを有する新規２−オキソ−１−ピロリジニルイミダゾチアジアゾール誘導体、それらの幾何学的異性体、エナンチオマー、ジアステレオマーおよび混合物、あるいはその医薬上で許容される塩を提供する：
【化４】
2013508321.tif 000006
【００１６】
本発明の追加の態様は詳細な説明から明白になるであろう。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
（発明の詳細な説明）
本発明は式Ｉに従う２−オキソ−１−ピロリジニルイミダゾチアジアゾール誘導体に関する：
【化５】
2013508321.tif 000007
【００１８】
式中、
Ｒ１は少なくとも１個のハロゲン置換基を含有するＣ１−４アルキルである；
Ｒ２はハロゲン（塩素、臭素またはヨウ素）または少なくとも１個のハロゲン置換基を含有するＣ１−４アルキルのいずれかである；
Ｒ３は少なくとも１個のヒドロキシ（ＯＨ）またはアルコキシ（例えば、メトキシまたはエトキシまたはプロポキシ）置換基を含有するＣ１−４アルキル（例えば、メチルまたはエチル）である。
【００１９】
また、式Ｉで表される化合物の互変異性体、幾何学的異性体、エナンチオマー、ジアステレオマーおよび混合物、あるいは医薬上で許容される塩が含まれる。
【００２０】
特定の具体例において、Ｒ１は２，２−ジフルオロプロピル、２−クロロ−２，２−ジフルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロプロピルまたは２−フルオロエチル基、好ましくは２，２−ジフルオロプロピル、２−クロロ−２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチルまたは３，３，３−トリフルオロプロピル基である。
【００２１】
もう一つの特定の具体例において、Ｒ２はクロロ、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチル基のいずれかである。
【００２２】
さらにもう一つの具体例において、Ｒ３はヒドロキシメチル、メトキシメチル、［（２Ｈ３）メチルオキシ］メチル、メトキシ（２Ｈ２）メチル、（２，２，２−トリフルオロエトキシ）メチルまたは２−メトキシエチル基のいずれか、好ましくはメトキシメチル基である。
【００２３】
もう一つの具体例において、式Ｉで表される化合物は、
Ｒ１が２，２−ジフルオロプロピル、２−クロロ−２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチルまたは３，３，３−トリフルオロプロピル基であり；
Ｒ２がクロロ、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチル基であり；
Ｒ３がメトキシメチル基である；
化合物である。
【００２４】
本発明による特定の化合物は下記化合物からなる群から選択される化合物である：
４−（２，２−ジフルオロプロピル）−１−｛［２−（メトキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］メチル｝ピロリジン−２−オン；
（＋）４−（２，２−ジフルオロプロピル）−１−｛［２−（メトキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］メチル｝ピロリジン−２−オン；
（−）４−（２，２−ジフルオロプロピル）−１−｛［２−（メトキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］メチル｝ピロリジン−２−オン；
４−（２−クロロ−２，２−ジフルオロエチル）−１−｛［２−（メトキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］メチル｝ピロリジン−２−オン 三フッ化酢酸塩；
（４Ｓ）−４−（２−クロロ−２，２−ジフルオロエチル）−１−｛［２−（メトキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］メチル｝ピロリジン−２−オン；
（４Ｒ）−４−（２−クロロ−２，２−ジフルオロエチル）−１−｛［２−（メトキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］メチル｝ピロリジン−２−オン；
４−（２−クロロ−２，２−ジフルオロエチル）−１−｛［２−（ヒドロキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］メチル｝ピロリジン−２−オン；
（４Ｒ）−４−（２−クロロ−２，２−ジフルオロエチル）−１−｛［２−（ヒドロキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］メチル｝ピロリジン−２−オン；
（４Ｓ）−４−（２−クロロ−２，２−ジフルオロエチル）−１−｛［２−（ヒドロキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］メチル｝ピロリジン−２−オン；
【００２５】
１−｛［２−（メトキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］メチル｝−４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−２−オン；
（４Ｒ）−１−｛［２−（メトキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］メチル｝４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−２−オン；
（４Ｓ）−１−｛［２−（メトキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］メチル｝−４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−２−オン；
１−｛［２−（ヒドロキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］メチル｝−４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−２−オン；
１−｛［２−（メトキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］メチル｝−４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピロリジン−２−オン； 
（４Ｓ）−１−｛［２−（メトキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］メチル｝−４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピロリジン−２−オン；
（４Ｒ）−１−｛［２−（メトキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］メチル｝−４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピロリジン−２−オン；
（４Ｓ）−１−｛［２−（ヒドロキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］メチル｝−４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピロリジン−２−オン；
４−（２，２−（ジフルオロエチル）−１−｛［２−（メトキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］メチル｝ピロリジン−２−オン；
【００２６】
（＋）−４−（２，２−ジフルオロエチル）−１−｛［２−（メトキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］メチル｝ピロリジン−２−オン；
（−）−４−（２，２−ジフルオロエチル）−１−｛［２−（メトキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］メチル｝ピロリジン−２−オン； 
４−（２−クロロ−２，２−ジフルオロエチル）−１−｛［６−（ジフルオロメチル）−２−（メトキシメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］メチル｝ピロリジン−２−オン；
（−）−４−（２−クロロ−２，２−ジフルオロエチル）−１−｛［６−（ジフルオロメチル）−２−（メトキシメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］メチル｝ピロリジン−２−オン；
（＋）− ４−（２−クロロ−２，２−ジフルオロエチル）−１−｛［６−（ジフルオロメチル）−２−（メトキシメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］メチル｝ピロリジン−２−オン；
４−（２−クロロ−２，２−ジフルオロエチル）−１−（｛６−クロロ−２−［（２，２，２−トリフルオロエトキシ）メチル］イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル｝メチル）ピロリジン−２−オン；
１−｛［６−クロロ−２−（メトキシメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］メチル｝−４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピロリジン−２−オン；
（−）−１−｛［６−クロロ−２−（メトキシメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］メチル｝−４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピロリジン−２−オン；
（＋）−１−｛［６−クロロ−２−（メトキシメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］メチル｝−４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピロリジン−２−オン；
【００２７】
１−｛［６−クロロ−２−（メトキシメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］メチル｝−４−（２−フルオロエチル）ピロリジン−２−オン；
（４Ｒ）−１−｛［２−（ヒドロキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］メチル｝−４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−２−オン；
（４Ｒ）−４−（２−クロロ−２，２−ジフルオロエチル）−１−｛［２−｛［（２Ｈ３）メチルオキシ］メチル｝−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］メチル｝ピロリジン−２−オン；
（４Ｒ）−４−（２−クロロ−２，２−ジフルオロエチル）−１−（｛２−［メトキシ（２Ｈ２）メチル］−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル｝メチル）ピロリジン−２−オン；
（４Ｒ）−４−（２−クロロ−２，２−ジフルオロエチル）−１−｛［２−（メトキシメチル−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］（２Ｈ２）メチル｝ピロリジン−２−オン；
４−（２−クロロ−２，２−ジフルオロエチル）−１−｛［２−（２−メトキシエチル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］メチル｝ピロリジン−２−オン；
１−｛［２−（２−メトキシエチル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］メチル｝−４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−２−オン；および
１−｛［２−（２−メトキシエチル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］メチル｝−４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピロリジン−２−オン。
【００２８】
下記項は本発明による化合物を構成する各種化学基の定義を提供し、この定義は別段でより広い定義が提示されていないかぎり、明細書および特許請求の範囲全体を通し等しく適用されるものとする。
【００２９】
「Ｃ１−４アルキル」は炭素原子１〜４個を有するアルキル基を表す。この用語の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどの基がある。「Ｃ１−４アルキル」基はハロゲン、ヒドロキシまたはアルコキシから選択される１個または２個以上の置換基により置換されていてもよい。
【００３０】
式Ｉ中の「Ｈ」基は全て同位水素、ジューテリウムまたはトリチュームである。
【００３１】
「ヒドロキシ」は式−ＯＨで表される基を表す。
【００３２】
「アルコキシ」は基−Ｏ−Ｒを表し、ここでＲは「Ｃ１−４アルキル」を包含する。
【００３３】
「ハロゲン」はフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨウド原子、好ましくはフルオロおよびクロロを表す。
【００３４】
本発明に従う「医薬上で許容される塩」は式Ｉで表される化合物がその形態であることができる治療活性である無毒性の酸塩または塩基塩を包含する。
【００３５】
その遊離形態で塩基として生じる式Ｉで表される化合物の酸付加塩形態は遊離塩基を適当な酸、例えば無機酸、例えば塩化水素酸または臭化水素酸などのハロゲン化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など、または有機酸、例えば酢酸、三フッ化酢酸、ヒドロキシ酢酸、プロパン酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマール酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモ酸などで処理することによって得ることができる。
【００３６】
酸性プロトンを含有する式Ｉで表される化合物は適当な有機および無機塩基で処理することによってそれらの治療活性である無毒性の塩基付加塩形態、例えば金属塩またはアミン塩に変換することができる。適当な塩基塩形態は、例えばアンモニウム塩、アルカリおよびアルカリ土類金属塩、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム塩など、有機塩基との塩、例えばＮ−メチル−Ｄ−グルカミン、ヒドラバミン塩、ならびにアミノ酸、例えばアルギニン、リジンなどとの塩を包含する。
【００３７】
可逆的に、上記塩形態は適当な塩基または酸で処理することによって遊離形態に変換することができる。
【００３８】
式Ｉで表される化合物およびそれらの塩は溶媒和物の形態であることができ、これらは本発明の範囲内に包含される。このような溶媒和物は、例えば水和物、アルコレートなどを包含する。
【００３９】
かなりの式Ｉで表される化合物およびある種のそれらの中間体は、それらの構造中に少なくとも１個の立体中心を有する。この立体中心はＲまたはＳ配位で存在することができ、このＲおよびＳの命名はＰｕｒｅ Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．４５（１９７６）、１１−３０に記載の法則に対応して使用されている。
【００４０】
本発明はまた、式Ｉで表される化合物の全部の立体異性体形態、例えばエナンチオマー形態およびジアステレオマー形態またはその混合物（立体異性体の可能な混合物の全部を包含する）に関する。
【００４１】
本発明に関連して、１種の化合物または複数種の化合物の表現は、特定の異性体が特別に示されていないかぎり、その可能な各異性体形態およびその混合物である化合物を包含するものとする。
【００４２】
本明細書で使用されているものとして、「エナンチオマー的に純粋」の表現は９５％より多いエナンチオマー過剰（ｅｅ）を有する化合物を表す。
【００４３】
本発明による化合物は相違する多形形態で存在することができる。前記式において明瞭に示されていないが、このような形態は本発明の範囲内に包含されるものとする。
【００４４】
本発明による式Ｉで表される化合物は有機化学合成技術の当業者によって理解される慣用の方法に従い有利に製造することができる。
【００４５】
具体例の一つに従い、一般式Ｉを有する化合物は下記反応式に従い式ＩＩで表される化合物と式ＩＩＩで表されるヘテロ環との反応によって製造することができる：
【化６】
2013508321.tif 000008
式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は式Ｉで表される化合物について前記に定義されている定義と同一の定義を有する。
【００４６】
この反応は２０℃〜１００℃の温度範囲においてルイス酸、例えばＡｌＣｌ３またはＺｎＣｌ２の存在下にジオキサン中で行うことができ、または当業者にとって周知のあらゆる方法に従い行うことができる。
【００４７】
式ＩＩで表される化合物はＰＣＴ特許出願ＷＯ２００６／１２８６９３に記載の方法に従い、または当業者にとって周知のあらゆる別の方法に従い式ＩＶで表される対応するピロリドンから製造することができる。
【化７】
2013508321.tif 000009
【００４８】
式ＩＶで表される化合物の合成は刊行物に記載の方法または当業者にとって周知の方法を用いて行うことができる。
【００４９】
Ｒ２がＣ１−４アルキルである式ＩＩＩで表される化合物は下記反応式に従い式Ｖで表される化合物と式ＶＩで表されるブロモ誘導体との反応によって得ることができる：
【化８】
2013508321.tif 000010
式中、Ｒ２はＣ１−４アルキルであり、およびＲ３は式Ｉで表される化合物に係わり前記されている定義と同一の定義を有する。この反応は刊行物に記載の方法または当業者にとって周知の方法を用いて行うことができる。
【００５０】
Ｒ２がＣｌである式ＩＩＩで表される化合物は下記反応式に従い式ＶＩＩで表される化合物の環化によって製造することができる：
【化９】
2013508321.tif 000011
式中、Ｒ２はＣｌであり、およびＲ３は式Ｉで表される化合物に係わり前記されている定義と同一の定義を有する。
【００５１】
この反応は、式ＶＩＩで表される化合物をアセトニトリルなどの古典的有機溶媒中で第三アミン、例えばトリエチルアミンとともにオキシ塩化リンなどのハロゲン化剤で処理することによって、または当業者にとって周知のあらゆる他の方法に従い行うことができる。
【００５２】
式ＶＩＩで表される化合物は下記反応式に従いそのアミノ基をＢｏｃ基により保護し、次いで生成する中間体を式ＶＩで表されるブロモ誘導体（式中、Ｒ２はＯＨである）と反応させることによって製造することができる：
【化１０】
2013508321.tif 000012
【００５３】
この反応は刊行物に記載の方法または当業者にとって周知の方法を用いて行うことができる。
【００５４】
もう一つの具体例に従い、式Ｉで表される化合物のＲ１ラテラル鎖上の修飾は当業者にとって周知のあらゆる方法に従い行うことができる
【００５５】
もう一つの具体例において、本発明は下記中間体の合成を包含する：
３−（アミノメチル）−５−クロロ−５，５−ジフルオロベンタン酸；
メチル３−（アミノメチル）−５−クロロ−５，５−ジフルオロベンタノエート；
４−（２−クロロ−２，２−ジフルオロエチル）−１−（クロロメチル）ピロリジン−２−オン；
（４Ｒ）−４−（２−クロロ−２，２−ジフルオロエチル）−１−（クロロメチル）ピロリジン−２−オン；
（４Ｒ）−４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−２−オン；
エチル６，６，６−トリフルオロ−３−（ニトロメチル）ヘキサノエート；
４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピロリジン−２−オン；
（４Ｓ）−４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピロリジン−２−オン；
４−（２，２−ジフルオロプロピル）ピロリジン−２−オン；
４−［２−（ベンジルオキシ）エチル］ピロリジン−２−オン；
４−（２，２−ジフルオロエチル）ピロリジン−２−オン；
４−（２−クロロ−２，２−ジフルオロエチル）−１−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−２−オン；
（４Ｒ）−４−（２−クロロ−２，２−ジフルオロエチル）−１−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−２−オン；
１−（ヒドロキシメチル）−４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−２−オン；
（４Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−２−オン；
【００５６】
１−（ヒドロキシメチル）−４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピロリジン−２−オン；
（４Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピロリジン−２−オン；
４−（２，２−ジフルオロプロピル）−１−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−２−オン；
４−［２−（ベンジルオキシ）エチル］−１−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−２−オン；
４−（２，２−ジフルオロエチル）−１−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−２−オン；
４−（２−クロロ−２，２−ジフルオロエチル）−１−（クロロメチル）ピロリジン−２−オン；
（４Ｒ）−４−（２−クロロ−２，２−ジフルオロエチル）−１−（クロロメチル）ピロリジン−２−オン；
１−（クロロメチル）−４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−２−オン；
（４Ｒ）−１−（クロロメチル）−４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−２−オン；
１−（クロロメチル）−４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピロリジン−２−オン；
（４Ｓ）−１−（クロロメチル）−４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピロリジン−２−オン；
１−（クロロメチル）−４−（２，２−ジフルオロプロピル）ピロリジン−２−オン；
４−［２−（ベンジルオキシ）エチル］−１−（クロロメチル）ピロリジン−２−オン；
１−（クロロメチル）４−（２，２−ジフルオロエチル）ピロリジン−２−オン；
５−［（ベンジルオキシ）メチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン；
５−［（２，２，２−トリフルオロエトキシ）メチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン；
【００５７】
２−（メトキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール；
２−［（ベンジルオキシ）メチル］−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール；
６−（ジフルオロメチル）−２−（メトキシメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール；
２−（メトキシエチル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール；
ｔｅｒｔ−ブチル［５−（メトキシメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］カルバメート；
ｔｅｒｔ−ブチル｛５−［（２，２，２−トリフルオロエトキシ）メチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝カルバメート；
｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）イミノ］−５−（メトキシメチル）−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−イル｝−酢酸；
｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）イミノ］−５−［（２，２，２−トリフルオロエトキシ）メチル］−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−イル｝−酢酸；
６−クロロ−２−（メトキシメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール；
６−クロロ−２−［（２，２，２−トリフルオロエトキシ）メチル］イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール；
４−［２−（ベンジルオキシ）エチル］−１−｛［６−クロロ−２−（メトキシメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］メチル｝ピロリジン−２−オン；
１−｛［６−クロロ−２−（メトキシメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］メチル｝−４−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン−２−オン；
２−（１−｛［６−クロロ−２−（メトキシメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］メチル｝−５−オキソピロリジン−３−イル）エチル−４−メチルベンゼンスルホネート；
エチル６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−カルボキシレート；
［６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル］（２Ｈ２）メタノール；
２−［メトキシ（２Ｈ２）メチル］−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール；
（４Ｒ）−４−（２−クロロ−２，２−ジフルオロエチル）−１−［ヒドロキシ（２Ｈ２）メチル］ピロリジン−２−オン；および
（４Ｒ）−４−（２−クロロ−２，２−ジフルオロエチル）−１−［クロロ（２Ｈ２）メチル］ピロリジン−２−オン。
【００５８】
本発明による化合物はてんかん、てんかん誘発症、発作障害、痙攣、特に難治性発作の処置に医薬として使用される。
【００５９】
発作は、患者が最高許容薬用量で２回または３回以上抗てんかん医薬により人為的に処置された状態で１２カ月またはそれより長く発作の発症を生じない状態に達するのに失敗した場合に難治性であると識別することができる。
【００６０】
本発明の方法は上記症状または障害を患う哺乳動物（好ましくは、ヒト）に本発明による化合物を当該障害または症状を軽減または防止するのに充分な量で投与することを含む。
【００６１】
本発明による化合物は、１個が活性成分１〜２０００ｍｇ／単位投与形態、好ましくは１〜１０００ｍｇ／単位投与形態、さらに好ましくは１〜５００ｍｇ／単位投与形態を含有するものを包含するあらゆる適当な単位投与形態で容易に投与することができる。
【００６２】
本明細書で使用されているものとして、「処置」の用語は、治療的処置および予防的処置を包含する。
【００６３】
「治療」の用語は、障害または症状の現存する徴候的事変の処置における効果を意味する。
【００６４】
「予防」の用語は、障害または症状の発症または再発の防止を意味する。
【００６５】
本明細書で使用されているものとして、「てんかん」の用語は理由無く反復するてんかん発作を特徴とする慢性神経学的状態を表す。てんかん発作は一組の大脳ニューロンの異常で、過度の同期性放電の発現である；その臨床的発現は突発的および変転的である。本明細書で使用されているものとして、「てんかん」の用語はまた、発作の周期的発現を特徴とする脳機能の障害を表すこともできる。発作は、高熱または毒物に曝されるなどの状況により正常な脳で生起する場合に「非てんかん」であることができ、あるいは明確な誘発なしに発現する場合の「てんかん」であることができる。
【００６６】
本明細書で使用されているものとして、「発作」の用語は脳の一団のニューロンの混乱した、同期的および律動的発生による挙動の律動的変化を表す。
【００６７】
本発明のもう一つの態様は有効量の式Ｉで表される化合物を医薬上で許容される希釈剤または担体と組合わせて含む医薬組成物に関する。
【００６８】
前記指示の全部における活性は特定の指示および／または一般的な臨床試験のデザインに関連する技術で当業者に知られている方法により適当な臨床試験を行うことによって決定できることは勿論のことである。
【００６９】
疾病の処置において、式Ｉで表される化合物またはそれらの医薬上で許容される塩は有効一日薬用量で使用することができ、および医薬組成物の形態で投与することができる。
【００７０】
従って、本発明のもう一つの態様は有効量の式Ｉで表される化合物またはそれらの医薬上で許容される塩を医薬上で許容される希釈剤または担体と組合わせて含む医薬組成物に関する。
【００７１】
本発明による医薬組成物を製造するためには、１種または２種以上の式Ｉで表される化合物またはその医薬上で許容される塩を当業者にとって公知の慣用の医薬配合技術に従い医薬用希釈剤または担体と緊密に混合する。
【００７２】
適当な希釈剤および担体は所望の投与経路、例えば経口、直腸、非経口または鼻内に依存し、広く種々の形態をとることができる。
【００７３】
本発明による化合物を含む医薬組成物は、例えば経口、非経口、すなわち静脈内、筋肉内または皮下経路、盲腸内、経皮（パッチ）、吸入または鼻内に投与することができる。
【００７４】
経口投与に適する医薬組成物は固形または液体であることができ、また錠剤、ピル、ドラギー、ゼラチンカプセル、溶液、シロップ，チュウインガムなどの形態であることができる。
【００７５】
この目的のために、活性成分は不活性希釈剤または無毒性で医薬上で許容される担体、例えばデンプンまたは乳糖と混合することができる。任意に、これらの医薬組成物はまた、微結晶セルロース、トラガカントガムまたはゼラチンなどの結合剤、アルギニン酸などの崩壊剤、ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、コロイド状二酸化ケイ素などの滑剤、ショ糖またはサッカリンなどの甘味剤、または着色剤あるいはペパーミントまたはサリチル酸メチルなどの芳香剤を含有することができる。
【００７６】
本発明はまた、活性成分を制御様相で放出することができる組成物を意図する。
【００７７】
非経口投与に使用することができる医薬組成物は、例えば一般に、アンプル、廃棄可能な注射器、ガラスまたはプラスティックバイアルまたは注入容器内に含有されている水性または油性溶液あるいは懸濁液などの慣用の形態であることができる。
【００７８】
活性成分に加えて、これらの溶液または懸濁液は任意にまた、無菌希釈剤、例えば注射用水、生理食塩溶液、油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、またはその他の合成溶剤、ベンジルアルコールなどの抗細菌剤、アスコルビン酸または重亜硫酸ナトリウムなどの酸化防止剤、エチレンジアミン−テトラ酢酸などのキレート化剤、アセテート、シトレートまたはホスフェートなどの緩衝剤、および塩化ナトリウムまたはデキストロースなどの浸透圧調整剤を含有することができる。
【００７９】
これらの医薬形態は薬剤師により常習的に使用されている方法を用いて調製される。
【００８０】
医薬組成物中の活性成分の量は広い濃度範囲内に入ることができ、種々の因子、例えば患者の性別、年齢、体重および医療状態、並びに投与方法に依存する。従って、経口投与用の組成物中の式Ｉで表される化合物の量は組成物の総重量に基づき少なくとも０．５重量％であり、８０重量％までであることができる。
【００８１】
本発明に従いまた、式Ｉで表される化合物またはその医薬上で許容される塩は単独で投与することができ、または別種の医薬活性成分と組合わせて投与することができる。本発明による化合物と組合わせて使用するために列挙できるこのような追加の化合物の非制限的例には、抗ウイルス剤、抗痙縮剤（例えば、バクロフェン（baclofen））、制吐剤、抗躁病挙動安定化剤、鎮痛剤（例えば、アスピリン、イブプロフェン、パラセタモル）、麻酔性鎮痛剤、局所鎮痛剤、麻薬類鎮痛剤、リチウム塩、抗うつ剤（例えば、ミアンセリン（mianserin）、フルオキセチン（fluoxetine）、トラゾドン（trazodone））、三環状抗うつ剤（例えば、イミプラミン（imipramine）、デシプラミン（desipramine））、抗痙攣剤（例えば、バルプロ酸（valproic acid）、カルバマゼピン（carbamazepine）、フェニイトイン（phenytoin））、抗精神薬（例えば、リスペリドン（risperidone）、ハロペリドール（haloperidol））、神経弛緩薬、ベンゾジアゼピン類（例えば、ジアゼピン、クロナゼパム）、フェノチアジン類（例えば、クロルプロマジン）、カルシウムチャンネルブロッカー、アンフェタミン、クロニジン、リドカイン、メキシレチン、カプサイシン、カフェイン、クエチアピン、セロトニン拮抗剤、β−ブロッカー、抗不整脈薬、トリプタン類、麦芽誘導体およびアマンタジンがある。
【００８２】
経口組成物の場合、一日薬用量は式Ｉで表される化合物１ｍｇ〜２０００ｍｇの範囲である。経口組成物の場合、投与量単位は式Ｉで表される化合物１ｍｇ〜１０００ｍｇ、好ましくは１ｍｇ〜５００ｍｇの範囲である。
【００８３】
非経口組成物の場合、存在する式Ｉで表される化合物の量は組成物の総重量に基づき少なくとも０．５重量％であり、組成物の総重量に基づき３３重量％までであることができる。好ましい非経口組成物の場合、投与量単位は式Ｉで表される化合物１ｍｇ〜２０００ｍｇの範囲である。
【００８４】
一日投薬量は式Ｉで表される化合物の広い投与量単位範囲内に入ることができ、一般に１〜２０００ｍｇ、好ましくは１〜１０００ｍｇの範囲である。しかしながら、特定の薬用量は医師の裁量で各要件に応じて特定の場合に適合させることができる。
【００８５】
本発明により提供されるＳＶ２タンパク質結合性化合物およびその標識付けした誘導体は、被験化合物（例えば、潜在的医薬）のＳＶ２タンパク質に結合する能力の測定において標準および試薬として有用であることができる。
【００８６】
本発明により提供されるＳＶ２タンパク質リガンドの標識付けした誘導体はまた、陽電子発射断層撮影法（ＰＥＴ）造影または単一光子発射コンピューター連動断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）用の放射性トレーサーとして有用であることができる。
【００８７】
従って、本発明はさらに、潜在的医薬を発見するために、特に組織中のＳＶ２タンパク質を局限化するために、ＳＶ２タンパク質に対するさらに強力な結合性に基づき本明細書に記載の状態の処置および予防用の潜在的医薬を発見するために、および純粋なＳＶ２タンパク質を特徴付けるために、化学物質ライブラリイのスクリーニング用の用具として標識付けしたリガンドを提供する。ＳＶ２タンパク質はＳＶ２Ａ、ＳＶ２ＢおよびＳＶ２Ｃを包含し、ここでＳＶ２Ａは抗発作性医薬レベチラセタムおよびその同族化合物の結合部位である。ＳＶ２イソホーム、ＳＶ２Ａ、ＳＶ２ＢまたはＳＶ２Ｃは、ヒト、ラットまたはマウスを包含するあらゆる哺乳動物種の組織、特に脳に由来することができる。別様に、これらのイソホームは異種発現され、分析に使用されるヒト、ラットまたはマウスを包含するあらゆる哺乳動物種のクローンバージョンであることができる。スクリーニング方法は脳膜、例えば哺乳動物またはヒトの脳膜、またはＳＶ２Ａタンパク質を発現する細胞系またはそのフラグメント、特にＳＶ２ＡおよびＳＶ２Ｃ、しかしまたＳＶ２Ｂを含むフラグメントを推定薬剤にさらし、次いで膜またはタンパク質またはフラグメントおよび薬剤を標識付けした式Ｉで表される化合物とともにインキュベートすることを含む。この方法はさらに、式Ｉで表される化合物のタンパク質に対する結合が推定薬剤によって抑制されるかを測定することを含み、これによりタンパク質の結合相手を同定することができる。従って、これらのスクリーニング分析はＳＶ２タンパク質と相互反応する新規医薬または化合物の同定を可能にする。本発明はまた、ＳＶ２タンパク質の光活性化が可能なリガンドを提供する。
【００８８】
標識付けしたリガンドはまた、溶解化、精製およびクロマトグラフィー後のＳＶ２タンパク質のコンフォーメーション状態を評価するための道具として使用することができる。標識付けしたリガンドは直接的または間接的に標識付けされたものであることができる。適当な標識の例は放射性標識、例えば３Ｈ、蛍光標識、酵素、ユウロピウム、ビオチンおよびその他のこの種の分析に慣用の標識を包含する。
【００８９】
式Ｉで表される標識付けされた化合物はＳＶ２タンパク質(ＳＶ２Ａ、ＳＶ２ＢおよびＳＶ２Ｃ）に結合する新規化合物または薬剤をスクリーニングするための分析にプローブとして上記方法で有用である。このような分析の具体例において、リガンドは修飾することなく使用することができ、または種々の方法で修飾することもでき、例えば検出可能なシグナルを直接的に、または間接的に提供する分子に共有または非共有結合などによって標識付けすることにより修飾することができる。これらの分析法の全部において、材料は直接的または間接的に標識付けすることができる。直接標識付け可能な群は次の標識群を包含する：これらに制限されないものとして、［３Ｈ］、［１４Ｈ］、［３２Ｐ］、［３５Ｓ］または［１２５Ｉ］を包含する放射性標識、ペルオキシダーゼおよびアルカリ性ホスファターゼなどの酵素、および蛍光強度の変化、波長移動または蛍光偏光を追跡することができる蛍光標識、これらに制限されないものとして、フルオレセインまたはローダミンを包含する。間接的標識付けの可能性は、一つの構成成分のビオチン化、引続く上記標識群の一つにカプリングしたアビディンへの結合による方法または抗リガンド抗体を使用する方法を包含する。化合物はまた、当該化合物を固形支持体に結合させる場合、スペーサーまたはリンカーを含むことができる。本発明に従いＳＶ２タンパク質（特に、ＳＶ２ＡおよびＳＶ２Ｃ）に結合する標識付けされたリガンドと競合または相互反応する薬剤または化合物を同定するためには、完全細胞、ＳＶ２ＡまたはＳＶ２Ｃを含有する細胞または膜のフラグメント、あるいは完全ＳＶ２タンパク質またはそのフラグメントを使用することができる。薬剤または化合物は、標識付けしたレベチラセタムまたはその類縁化合物または誘導体とインキュベートする前に、インキュベートと同時に、またはインキュベートした後に、前記細胞、膜、ＳＶ２タンパク質またはフラグメントとともにインキュベートすることができる。分析はあらゆる利用可能な方式で修正または調整することができ、これにはＳＶ２タンパク質またはフラグメントに対するレベチラセタムの結合またはその誘導体または類縁化合物の結合を追跡する高スループットスクリーニング（ＨＴＳ）分析法が包含される。化合物ライブラリイを試験するかなりの薬物スクリーニングプログラムでは、指定期間に調査される化合物の数を最大にするために、高スループット分析法が望ましい。このようなスクリーニング分析法では、ＳＶ２を含有する完全細胞、細胞フラグメントまたは膜フラグメント、ならびに精製または半精製タンパク質から誘導することができる細胞を含まない系または膜を含まない系を使用することができる。ＳＶ２または精製ＳＶ２タンパク質およびペプチドを含有する膜フラグメントを用いる分析法の利点は、被験化合物の細胞毒性および／または生体利用性の効果を一般に、無視することができ、その代わりに分析は、例えば２個の分子間の結合の抑止を証明することができるように、分子標的に対する薬物の作用に主として焦点を当てることができる点にある。分析は本発明に従う標識付けしたリガンドに対するＳＶ２またはＳＶ２のフラグメントの結合、あるいは標識付け��たレベチラセタムまたはその誘導体または類縁化合物に対するＳＶ２またはＳＶ２タンパク質フラグメントの結合を抑制する被験化合物または薬物の能力が検出されるように作成することができる。複合体形成の抑制は種々の技術、例えば濾過分析法、Ｆｌａｓｈｐｌａｔｅｓ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）、シンチレーション近成分析法（ＳＰＡ、ＧＥ）などによって検出することができる。高スループットスクリーニング（ＨＴＳ）の場合、生物学的膜を被覆したミクロスフェアまたは生物学的膜を被覆したフラッシュプレートを使用するシンチレーション近成分析法は、分離または洗浄工程を必要としない強力な方法である。
【実施例】
【００９０】
下記例は式Ｉに包含される化合物を如何にして製造することができるかを例示するものである。これらの例は説明の目的でのみ提供されており、本発明をいかなる点でも制限しようとするものではなく、制限するものと考えられるべきでもない。当業者は下記例における慣用の変更および修正を本発明の精神または範囲から逸脱することなく行うことができることは明白である。
【００９１】
ＮＭＲスペクトルは、Ｌｉｎｕｘ（登録商標）ワークステーションランニングＸＷＩＮ ＮＭＲ３．５ソフトウエアおよび５ｍｍインバース１Ｈ／ＢＢプローブヘッドを備えたＢＲＵＫＥＲ ＡＶＡＮＣＥ ４００ＮＭＲ分析計またはＳＧ ＦｕｅｌランニングＸＷＩＮ ＮＭＲ２．６ソフトウエアおよび５ｍｍインバースゲオメトリイ１Ｈ／１３Ｃ／１９Ｆトリプルプローブヘッドを備えたＢＲＵＫＥＲ ＤＲＸ ４００ＮＭＲ分析計で記録する。化合物は３１３Ｋまたは３００Ｋのプローブ温度および１０ｍｇ／ｍｌの濃度でｄ６−ジメチルスルホキシド（またはｄ３−クロロホルム）溶液中で試験する。装置はｄ６−ジメチルスルホキシド（またはｄ３−クロロホルム）のジュートリウムシグナルに固定する。化学シフトは内部標準として作用するＴＭＳ（テトラメチルシラン）からｐｐｍダウンフィールドで示す。
【００９２】
ＨＰＬＣは下記装置の一つを用いて行う：
−ＩＮＥＲＴＳＩＬ ＯＤＳ ３Ｃ１８、ＤＰ５μｍ、２５０ｘ４．６ｍｍカラムを備えたＡｇｉｌｅｎｔ１１００シリーズＨＰＬＣ装置。グラジエントは１００％溶剤Ａ（アセトニトリル、水、リン酸（５／９５／０．００１容量／容量／容量））から１００％溶剤Ｂ（アセトニトリル、水、リン酸（９５／５／０．００１容量／容量／容量））まで４分間の１００％Ｂにおける保持を伴い６分間、進行する。流動速度は２．５ｍｌ／分に設定する。クロマトグラフィーは３５℃で行う。
【００９３】
−ＨＰＬＣ Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｅｔｒｙ Ｃ１８、２５０ｘ４．６ｍｍカラムを備えたＨＰ１０９０シリーズＨＰＬＣ装置。グラジエントは１００％溶剤Ａ（メタノール、水、リン酸（１５／８５／０．００１Ｍ、容量／容量／Ｍ））から１００％溶剤Ｂ（メタノール、水、リン酸（８５／１５／０．００１Ｍ、容量／容量／Ｍ））まで１０分間の１００％Ｂにおける保持を伴い１０分間、進行させる。流動速度は１ｍｌ／分に設定する。クロマトグラフィーは４０℃で行う。
【００９４】
ＬＣ／ＭＳモードによる質量分析測定は下記のとおりに行う：
ＨＰＬＣ条件
分析はＩＮＥＲＴＳＩＬ ＯＤＳ ３、ＤＰ５μｍ、２５０ｘ４．６ｍｍカラムを備えたＷＡＴＥＲＳ Ａｌｌｉａｎｃｅ ＨＰＬＣ装置を用いて行う。
グラジエントは１００％溶剤Ａ（アセトニトリル、水、三フッ化酢酸（９０／１０／０．１容量／容量／容量）から１００％溶剤Ｂ（アセトニトリル、水、三フッ化酢酸（９０／１０／０．１容量／容量／容量）まで４分間の１００％Ｂにおける保持を伴い７分間、行う。流動速度は２．５ｍｌ／分に設定し、および１／２５スプリットをＡＰＩソースの直前に使用する。
【００９５】
ＭＳ条件
試料はアセトニトリル／水、７０／３０（容量／容量）中に約２５０μｇ／ｍｌの濃度に溶解する。ＡＰＩスペクトル分析（＋または−）はＦＩＮＮＩＧＡＮ ＬＣＱイオントラップ質量分析計、４５０℃で操作されているＡＰＣＩソースおよび１６０℃の毛細管ヒーター、３．５ＫＶで操作されているＥＳＩソースおよび２１０℃の毛細管ヒーターを用いて行う。
【００９６】
ＤＩＰ／ＥＩモードによる質量分析測定は下記のとおりに行う：
プローブを５０℃〜２５０℃に５分間、加熱することによって試料を気化する。ＥＩ（電子衝撃）スペクトルはＦＩＮＮＩＧＡＮ ＴＳＱ７００タンデム四極子質量分析計を使用して記録する。ソース温度は１５０℃に設定する。
【００９７】
ＴＳＱ７００タンデム四極子質量分析計（Ｆｉｎｎｉｇａｎ ＭＡＴ）における質量分析測定はＧＣ／ＭＳモードでスプリット／スプリットレス指示計およびＤＢ−５ＭＳ石英ガラスカラム（１５ｍｍｘ０．２５ｍｍ ＩＤ、１μｍ）を備えたＪ＆Ｗ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃからのガスクロマトグラフィーモデル３４００（Ｖａｒｉａｎ）を用いて行う。キャリアガスとしてヘリウム（純度９９．９９９％）を使用する。インジェクター（ＣＴＣ Ａ２００Ｓ オートサンプラー）およびトランスファーラインはそれぞれ、２９０℃および２５０℃で操作する。試料（１μｌ）をスプリットレスモードで注入し、オーブン温度は次のとおりにプログラムする：５０℃で５分間、２８０℃に上昇させる（２３℃／分）、次いで１０分間、保持する。ＴＳＱ７００分析計は電子衝撃（ＥＩ）または化学的イオン化（Ｃｌ／ＣＨ４）モード（質量範囲３３〜８００、スキャン時間１．００秒）で操作する。ソース温度は１５０℃に設定する。
【００９８】
高分解能質量分析測定はＥＳＩソースおよびダイオードアレイ検出計を有する
Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ（カラム：ＢＥＨ Ｃ１８（１．７μｍ、２．１ｘ５０ｍｍ））を備えたＷａｔｅｒｓ ＬＣＴ Ｔｉｍｅ飛行時間型質量分析計で行う。グラジエントは９８％溶剤Ａ（水性アンモニウムホーメート）６３ｍｇ／ｌ）、３０％水性アンモニア（５０μｌ／ｌ））から９５％アセトニトリルまでにおいて行い、６分間で戻る。ソースパラメーターは次のとおりである：ＥＳＩ毛細管電圧２．５ＫＶ、コーン電圧１３５Ｖ、ソースブロック温度１３５℃、脱溶解温度３５０℃、コーンガス流速２０Ｌ／時間（窒素）、脱溶解ガス流速８００Ｌ／時間。検出計はフライト管を７．２ＫＶに設定し、およびＭＣＰ検出計を２５００Ｖに設定する。比旋光度はＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ３４１偏光計で記録する。回転角度はメタノール中１％溶液で５８９ｎｍにおいて２５℃で記録する。
【００９９】
融点はＢｕｃｈｉ５３５または５４５Ｔｏｔｔｏｌｉ型融解測定計で測定し、補正しないか、またはＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ ＤＳＣ７において開始温度により補正する。
【０１００】
予備クロマトグラフィー分離はシリカゲル６０Ｍｅｒｃｋ，粒子サイズ１５〜４０μｍ、対照１．１５１１１．９０２５においてＮｏｖａｓｅｐ軸圧縮カラム（８０ｍｍｉ．ｄ）を使用し、流動速度７０〜１５０ｍｌ／分で行う。シリカゲルおよび溶剤混合物の量は各操作毎に記載されているとおりである。逆相分離は８−ｃｍＩＤカラム中のＫｒｏｍａｓｉｌＣ１８、１０μｍシリカゲル（酸性または中性状態）またはＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ＧｅｍｉｎｉＣ１８ １０μＭ（塩基性状態）のどちらかを５００ｇの量で使用し、１５０ｍｌ／分の流速で行う。生成物は、別段の記載がないかぎり、２１５ｎｍで検出する。
【０１０１】
予備キラルクロマトグラフィーはＤＡＩＣＥＬ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ ２０μｍ、１００ｘ５００ｍｍカラムで、またはＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘセルロース Ｌｕｘ−２、２５０ｘ４．６ｍｍカラムで屋内組み立て装置において種々の低級アルコールおよびＣ５〜Ｃ８線状、分枝状または環状アルカンの混合物を±３５０ｍｌ／分で用いて行う。溶剤混合物は各操作毎に記載されているとおりである。
【０１０２】
マイクロ波照射を要する実験は、操作ソフトウエアのバージョン２．０でアップグレードされたＢｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ Ｓｉｘｔｙマイクロ波オーブンにおいて行う。実験はできるだけ迅速に必要温度に到達するまで行う（最高照射力：４００Ｗ、外部冷却は使用しない）。
【０１０３】
［例１］
４−置換１−（クロロメチル）ピロリジン−２−オン誘導体の合成
１．１  ４−置換ピロリドンの合成
１．１．１  ４−（２−クロロ−２，２−ジフルオロエチル）−１−（クロロメチル）ピロリジン−２−オンａ４の合成
【化１１】
2013508321.tif 000013
【０１０４】
４−（２，２−ジフルオロエテニル）−１−（２，４−ジメトキシベンジル）ピロリジン−２−オンａ０（５０ｇ）を酢酸（４容量）および３７％塩酸（１容量）に溶解し、混合物を４時間にわたり９０℃で加熱する。冷却後、４−（２，２−ジフルオロエテニル）ピロリジン−２−オンａ１を粉砕し、反応混合物を濾過する。この中間体ａ１を３７％塩酸（５容量）中に取り入れ、生成する反応混合物を５日間にわたり７５℃に加熱し、主要化合物（ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：２０２／２０４）として開環生成物ａ２を得る。この反応混合物を次いで、蒸発させ、トルエンを用いる２回のストリッピングによって乾燥させる。生成する粗製油状物をメタノール（６容量）に溶解し、およびＳＯＣｌ２（１．２モル当量）を２〜７℃で添加する。室温で一夜、攪拌した後、反応混合物を蒸発乾燥させ、粗製メチル３−（アミノメチル）−５−クロロ−５，５−ジフルオロペンタノエートａ３を油状物として得る。この粗製油状物をメタノール（４容量）に溶解し、ｐＨ＝９までジイソプロピルエチルアミン（〜１．５モル当量）を添加する。反応混合物を４時間にわたり６０℃で加熱し、環化を完了させる。メタノールの蒸発、続く水性２Ｍ水酸化ナトリウム（６容量）の添加により仕上げ処理し、次いでジクロロメタンにより抽出する。集めたジクロロメタン有機層は、ｐＨが僅かに酸性になるまで０．５Ｍ ＨＣｌのフラクションで逆洗浄し、最終化合物中の痕跡量のＤＩＰＥＡを除去する。溶媒を減圧下に除去した後、４−（２−クロロ−２，２−ジフルオロエチル）−１−（クロロメチル）ピロリジン−２−オンａ４を得る。この生成物はさらに精製することなく次の工程で直接に使用する。
収率：６６％
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：１８４／１８６。
【０１０５】
（４Ｒ）−４−（２−クロロ−２，２−ジフルオロエチル）−１−（クロロメチル）ピロリジン−２−オンａ４Ｒは、４−（２−クロロ−２，２−ジフルオロエチル）−１−（クロロメチル）ピロリジン−２−オンａ４のキラルクロマトグラフィー（相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ；３０℃；カラム：１００ｘ５００ｍｍ；溶出剤：ＭｅＯＨ／ＥｔＯＨ／イソへキサン／ジエチルアミン ８：２：９０：０．１；３００ｍｌ／分）による分離によって得られる。
【０１０６】
１．１．２  （４Ｒ）−４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−２−オンａ５Ｒの合成
（４Ｒ）−４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−２−オンａ５Ｒは４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−２−オンａ５のキラルクロマトグラフィー（相：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ セルロース Ｌｕｘ−２；３０℃；カラム：２５０ｘ４．６ｍｍ；溶出剤：ｎ−ＰｒＯＨ／イソへキサン／ジエチルアミン ５０：５０：０．１；１ｍｌ／分）による分離によって得られる。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：１６８。
【０１０７】
１．１．３  ４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピロリジン−２−オンａ８の合成
【化１２】
2013508321.tif 000014
【０１０８】
ニトロメタン（２５０ｍｌ）中のエチル６，６，６−トリフルオロヘキシ−２−エノエートａ６（５４．４２ｇ、０．２７７モル、１当量）に、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ、４１．５ｍｌ、０．２７７モル、１当量）を少しずつ添加する。反応混合物を室温で３時間にわたり攪拌し、次いでニトロメタン層を２Ｎ ＨＣｌ水性溶液（２５０ｍｌ）で２回、洗浄する。集めた水性層を酢酸エチル（２ｘ２５０ｍｌ）により抽出する。集めた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、および減圧下で濃縮し、粗製エチル６，６，６−トリフルオロ−３−（ニトロメチル）ヘキサノエートａ７ ５０ｇを生成する。この生成物はあらゆる追加の精製を行うことなく次工程で使用する。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：２５８。
【０１０９】
エタノール（１ｌ）中の粗製エチル６，６，６−トリフルオロ−３−（ニトロメチル）ヘキサノエートａ７（５０ｇ）、ラネイニッケル（５７０ｍｇ、９．７ミリモル、０．０５当量）およびバナジウムメタバナデート（２２７ｍｇ、２ミリモル、０．０１当量）の混合物を水素圧（５０バール）下に５０℃において４０時間にわたりオートクレーブ内に入れる。冷却、セライト上における濾過および減圧濃縮の後、４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピロリジン−２−オンａ８（３４．３ｇ）を単離する。
収率：６８．４％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：１８２。
【０１１０】
同一の方法に従い下記化合物を合成することができる。
【表１】
2013508321.tif 000015
【０１１１】
４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピロリジン−２−オンａ８のキラルクロマトグラフィー（相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ；３０℃；カラム：２５０ｘ４．６ｍｍ；溶出剤：ＭｅＯＨ／ＥｔＯＨ／イソへキサン／ジエチルアミン ８：２：９０：０．１；１ｍｌ／分）による分離によって、（４Ｓ）−４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピロリジン−２−オンａ８Ｓを得る。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：１８２。
【０１１２】
１．１．４  ４−（２，２−ジフルオロエチル）ピロリジン−２−オンａ１１の合成
【化１３】
2013508321.tif 000016
【０１１３】
メタノール（５００ｍｌ）中の４−（２，２−ジフルオロエテニル）ピロリジン−２−オンａ１（２．８ｇ、１８．７７ミリモル、１当量）および木炭上パラジウム（１０重量％、３００ｍｇ）の溶液を水素雰囲気（４０ｐｓｉ）下に室温で一夜にわたり攪拌する。反応混合物をセライト上で濾過し、および溶媒を減圧下に除去し、４−（２，２−ジフルオロエチル）ピロリジン−２−オンａ１１を得る。この生成物はあらゆる追加の精製を行うことなく次工程で使用することができる。
収率：１００％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：１５０。
【０１１４】
１．２ ４−置換１−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−２−オンおよび４−置換１−（クロロメチル）ピロリジン−２−オンの合成
これらの中間体はＰＣＴ特許出願ＷＯ２００６／１２８６９２、ＷＯ２００６／１２８６９３およびＷＯ２００５／０５４１８８に記載の方法に従い製造することができる。
【０１１５】
【表２】
2013508321.tif 000017
【０１１６】
［例２］
４−（２−クロロ−２，２−ジフルオロエチル）−１−｛［２−（メトキシメチル）−６−（トリフルオロ−メチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］メチル｝ピロリジン−２−オン４およびエナンチオマーの合成
【化１４】
2013508321.tif 000018
【０１１７】
２．１  ５−（メトキシメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミンａ２５の合成
ジオキサン（４００ｍｌ）中のチオセミカルバジドａ２４（４０ｇ、０．４４モル、１当量）の懸濁液に、メトキシ酢酸（３９．５６ｇ、０．４４モル、１当量）を室温で少しずつ添加し、反応混合物を８０℃で加熱し、次いでオキシ塩化リン（６７．５４ｇ、０．４４モル、１当量）を１．５時間かけて注意深く添加する。反応完了後（４時間）、水を添加し、この溶液を水酸化ナトリウムペレットでｐＨ＝６．７に中和する。抽出ＥｔＯＡｃ／ｉＰｒＯＨ（９／１）および減圧における蒸発の後、残留物をＭｅＴＨＦ／ｉＰｒＯＨから再結晶させ、純粋な５−（メトキシメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミンａ２５ ５１ｇを得る。
収率：８１％
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：１４６。
【０１１８】
５−［（ベンジルオキシ）メチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−アミンａ２６（ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：２２２）および５−（２−メトキシエチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミンａ４０（ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：１６０）は同一の方法に従い得ることができる。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：２２２。
【０１１９】
５−［（２，２，２−トリフルオロエトキシ）メチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−アミンａ２７の別の合成方法：チオセミカルバジドａ２４（４．９ｇ、３５ミリモル、１当量）のＴＦＡ（２５ｍｌ）溶液およびＴＦＡ（２５ｍｌ）中の（２，２，２−トリフルオロエトキシ）アセトニトリル（３．２ｇ、３５ミリモル、１当量）を６０℃で１時間にわたり加熱する。冷却後、三フッ化酢酸を減圧で除去し、粗製生成物を氷冷水酸化ナトリウム溶液（３０重量％、５０ｍｌ）上に注ぎ入れ、予想される生成物を粉砕する。濾過および引続く結晶生成物の減圧における乾燥により純粋な５−［（２，２，２−トリフルオロエトキシ）メチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−アミンａ２７を白色固形物として得る（４．８ｇ、６４％）。
収率：６４％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：２１４。
【０１２０】
２．２  ２−（メトキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾールａ２８の合成
１，２−ジメトキシエタン（６ｌ）中の５−（メトキシメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミンａ２５（３４６ｇ、１当量）の懸濁液にブロモトリフルオロアセトン（４７８ｇ、１．０５当量）を２０℃において添加する。反応混合物を最大変換まで８０℃に加熱する（＜２４時間）。反応混合物に３２℃において水（４ｌ）を添加し、反応混合物から予想される化合物が晶出した。この結晶懸濁液を１０℃に冷却させ、結晶化プロセスを完了させ、濾過し、結晶沈殿物を水（１．５ｌ）で洗浄し、純粋な２−（メトキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾールａ２８ ２６６ｇを得る。
収率：４７％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：２３８。
【０１２１】
同一の方法に従い下記化合物を合成することができる。
【表３】
2013508321.tif 000019
【０１２２】
２．３  ４−（２−クロロ−２，２−ジフルオロエチル）−１−｛［２−（メトキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］メチル｝ピロリジン−２−オン４およびエナンチオマー５および６の合成
ジオキサン（２００ｍｌ）中のＺｎＣｌ２（０．２３ｇ、１．６９ミリモル、１０モル％）および２−（メトキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾールａ２８（４ｇ、１６．９６ミリモル）の熱い溶液（８０℃）に、ジオキサン（５ｍｌ）中の４−（２−クロロ−２，２−ジフルオロエチル）−１−（クロロメチル）ピロリジン−２−オンａ１８の溶液を添加する。反応混合物を８５℃で５日間にわたり加熱し、次いで追加のピロリジノンａ１８ ２ｇを少しずつ添加し、反応混合物を攪拌下に９０℃において１日間、保持する。化合物ａ２８の完全変換を確実にするためにピロリジノンａ１８（２ｇ）をさらに添加し、反応混合物を還流下に３日間にわたりさらに加熱し、イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾールａ２８の変換を有意に増加させる。冷却および加水分解（水２５０ｍｌ）の後、粗製混合物をＣＨ２ＣＨ２により抽出する（２ｘ２５０ｍｌ）。集めた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、および減圧で濃縮する。残留物をシリカゲル上で精製し（溶出剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ ９９／１／０．１）、４−（２−クロロ−２，２−ジフルオロエチル）−１−｛［２−（メトキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］メチル｝ピロリジン−２−オン４を得る。
収率：７４％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：４３３／４３５。
【０１２３】
エナンチオマーはキラルクロマトグラフィー（相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ−Ｖ；３０℃；カラム：５０ｘ５００ｍｍ；溶出剤：エタノール／ｎ−ヘプタン ３０：７０）による分離によって分離する。
【０１２４】
ＣＨ２ＣＨ２／ヘキサン中における再結晶後、純粋な（４Ｓ）−４−（２−クロロ−２，２−ジフルオロエチル）−１−｛［２−（メトキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］メチル｝ピロリジン−２−オン５（２．１０ｇ）が得られる。
収率：２８．６％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：４３３／４３５。
【０１２５】
ＣＨ２ＣＨ２／ヘキサン中における再結晶後、純粋な（４Ｒ）−４−（２−クロロ−２，２−ジフルオロエチル）−１−｛［２−（メトキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］メチル｝ピロリジン−２−オン６（２．１５ｇ）を得る。
収率：２９．３％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：４３３／４３５。
【０１２６】
化合物１、２、３、１０、１１、１２、１４、１５、１６、１８、１９、２０、２１、２２、２３、３３、３４および３５は同一の方法に従い合成することができる。
【０１２７】
［例３］
（＋）−１−｛［６−クロロ−２−（メトキシメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］メチル｝−４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピロリジン−２−オン２７の合成
【化１５】
2013508321.tif 000020
【０１２８】
３．１  ｔｅｒｔ−ブチル［５−（メトキシメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］カルバメートａ３１の合成
ジクロロメタン（１ｌ）中の５−（メトキシメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミンａ２５（１００ｇ、０．６９モル、１当量）の懸濁液に、室温において、順次およびそれぞれ少しずつ、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（１３２ｇ、０．７６モル、１．１当量）およびＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（８．３５ｇ、０．０６９モル、０．１当量）を添加する。室温で一夜にわたり攪拌した後、反応混合物を１Ｎ ＨＣｌ（ｐＨ５）で洗浄し、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンを除去する。溶媒を次いで、減圧下に除去し、残留物をジイソプロピルエーテルから再結晶させ、純粋なｔｅｒｔ−ブチル［５−（メトキシメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］カルバメートａ３１ １４８．９ｇを得る。
収率：８８．１％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：２４６。
【０１２９】
ｔｅｒｔ−ブチル｛５−［（２，２，２−トリフルオロエトキシ）メチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝カルバメートａ３２は同一の方法に従い合成することができる。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：３１４。
【０１３０】
３．２  ｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）イミノ］−５−（メトキシメチル）−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−イル｝酢酸ａ３３の合成
テトラヒドロフラン（３ｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル［５−（メトキシメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］カルバメートａ３１（３６０ｇ、１．４６８モル、１当量）の溶液に、室温においてヨウ化酢酸（４０９．３ｇ、２．２モル、１．５当量）を少しずつ添加する。次いで、水素化ナトリウム（５２．８３ｇ、２．２モル、１．５当量）を室温において３０分かけて滴下添加する。反応混合物を６０℃で一夜にわたり加熱し、および溶媒を減圧下に蒸発させる。残留物に水を添加し、この溶液を水性６Ｎ ＨＣｌによりｐＨ＝２に酸性化し、次いでＣＨ２ＣＨ２により抽出する。有機層を１０％水性Ｎａ２Ｓ２Ｏ３で洗浄し（ヨウ素による着色を除く）、次いで蒸発乾燥させ、｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）イミノ］−５−（メトキシメチル）−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−イル｝酢酸ａ３３を得る。この生成物はあらゆる追加の精製を行うことなく次工程で直接に使用する。
収率：８９．８％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：３０４。
【０１３１】
｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）イミノ］−５−［（２，２，２−トリフルオロエトキシ）メチル］−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−イル｝酢酸ａ３４は同一の方法に従い合成することができる。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：３７２。
【０１３２】
３．３  ６−クロロ−２−（メトキシメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾールａ３５の合成
アセトニトリル（２．５ｌ）中の｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）イミノ］−５−（メトキシメチル）−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−イル｝酢酸ａ３３（４１８ｇ、１．３７８モル、１当量）に、トリエチルアミン（２７８．９ｇ、２．７５６モル、２当量）、次いでオキシ塩化リン（６３３．９ｇ、４．１３４モル、３当量）を室温において順次、ゆっくりと添加する。反応混合物を８０℃で１時間、加熱する。反応完了後、水（２．２ｌ）を５０℃においてゆっくり、注意して添加する。反応混合物をジクロロメタン（２ｘ１．２ｌ）により抽出し、集めた有機層をＮａＯＨ／ＮａＣｌ水性溶液（飽和ＮａＣｌ溶液１．４ｌ＋２Ｎ ＮａＯＨ４００ｍｌ）により洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、および減圧下に濃縮する。残留物をアセトニトリル／水（１／１）から再結晶させ、純粋な６−クロロ−２−（メトキシメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾールａ３５ ９９．８ｇを得る。
収率：３５．６％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：２０４／２０６。
【０１３３】
６−クロロ−２−［（２，２，２−トリフルオロエトキシ）メチル］イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾールａ３６は同一の方法に従い合成することができる。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：２７２／２７４。
【０１３４】
３．４  （＋）−１−｛［６−クロロ−２−（メトキシメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］メチル｝−４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピロリジン−２−オン２７の合成
ジオキサン（３５ｍｌ）中のＡｌＣｌ３（０．８４２ｇ、６．３ミリモル、１当量）および６−クロロ−２−（メトキシメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾールａ３５（０．６３４ｇ、３．１５６ミリモル、１当量）の熱い溶液（８０℃）に、ジオキサン（５ｍｌ）中の１−（クロロメチル）−４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピロリジン−２−オンａ２０（１．２ｇ）の溶液を添加する。反応混合物を８５℃で３日間にわたり加熱する。冷却し、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液（４０ｍｌ）により加水分解した後、粗製反応混合物を酢酸エチル（３ｘ２５ｍｌ）により抽出する。集めた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、および減圧で濃縮する。残留物をシリカゲル上におけるクロマトグラフィー（溶出剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ ９９：１：０．１）により精製し、およびジイソプロピルエーテルから再結晶させ、純粋な（＋）−１−｛［６−クロロ−２−（メトキシメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］メチル｝−４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピロリジン−２−オン２７を得る。
収率：５６％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：３９７／３９９。
【０１３５】
化合物２４、２５および２６は同一方法に従い合成することができる。
【０１３６】
４−［２−（ベンジルオキシ）エチル］−１−｛［６−クロロ−２−（メトキシメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］メチル｝ピロリジン−２−オンａ３７はまた、同一方法に従い合成することができる。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：４３５／４３７
【０１３７】
［例４］
１−｛［６−クロロ−２−（メトキシメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］メチル｝−４−（２−フルオロエチル）ピロリジン−２−オン２８の合成
【化１６】
2013508321.tif 000021
【０１３８】
４．１  ２−（１−｛［６−クロロ−２−（メトキシメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］メチル｝−５−オキソピロリジン−３−イル）エチル４−メチルベンゼンスルホネートａ３９の合成
４−［２−（ベンジルオキシ）エチル］−１−｛［６−クロロ−２−（メトキシメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］メチル｝ピロリジン−２−オンａ３７（３００ｍｇ、０．６９ミリモル、１当量）を三フッ化酢酸（３ｍｌ）中で６０℃において３時間にわたり加熱する。冷却し、減圧下に揮発性物質を蒸発させた後、粗製１−｛［６−クロロ−２−（メトキシメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］メチル｝−４−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン−２−オンａ３８を得る。残留物にジクロロメタン（１０ｍｌ）を添加し、混合物を０℃に冷却させ、次いでトシルクロライド（１５８ｍｇ、０．８２８ミリモル、１．２当量）、トリエチルアミン（０．４８ｍｌ、３．４５ミリモル、５当量）および４−ジメチルアミノピリジン（８ｍｇ、１０モル％）を０℃において添加する。反応を０℃で１時間、保持し、次いで室温まで温め、および攪拌を２日間、継続する。加水分解（Ｈ２Ｏ、１０ｍｌ）およびＣＨ２ＣＨ２による抽出（４ｘ１０ｍｌ）の後、集めた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、および減圧下に蒸発させる。残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（溶出剤：ＣＨ２ＣＨ２／ＭｅＯＨ９７：３）により精製し、２−（１−｛［６−クロロ−２−（メトキシメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］メチル｝−５−オキソピロリジン−３−イル）エチル４−メチルベンゼンスルホネートａ３９ ３０８ｇを得る。
収率：８９％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：２４６。
【０１３９】
４．２  １−｛［６−クロロ−２−（メトキシメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］メチル｝−４−（２−フルオロエチル）ピロリジン−２−オン２８の合成
ＴＨＦ溶液（４ｍｌ）中のテトラブチルアンモニウムフルオライドの１Ｍ溶液を２−（１−｛［６−クロロ−２−（メトキシメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］メチル｝−５−オキソピロリジン−３−イル）エチル４−メチルベンゼンスルホネートａ３９（３０８ｍｇ、０．６１７ミリモル、１当量）に添加する。生成する溶液を１００℃において１時間、マイクロ波装置（Ｂｉｏｔａｇｅ）中で照射処理する。反応混合物に水（１０ｍｌ）を添加し、粗製化合物を酢酸エチル（４ｘ１０ｍｌ）により抽出する。集めた有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ水性溶液（２ｘ１０ｍｌ）、水（２ｘ１０ｍｌ）により順次洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、および減圧下で濃縮する。残留物をシリカゲル上におけるフラッシュクロマトグラフィー（溶出剤：ＣＨ２ＣＨ２／ＭｅＯＨ９９：１）によって精製し、純粋な１−｛［６−クロロ−２−（メトキシメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］メチル｝−４−（２−フルオロエチル）ピロリジン−２−オン２８ ４７ｍｇを得る。
収率：２２％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：３４７／３４９。
【０１４０】
［例５］
４−（２−クロロ−２，２−ジフルオロエチル）−１−｛［２−（ヒドロキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］メチル｝ピロリジン−２−オン７の合成
【化１７】
2013508321.tif 000022
【０１４１】
ジオキサン（５ｍｌ）中の４−（２−クロロ−２，２−ジフルオロエチル）−１−（クロロメチル）ピロリジン−２−オンａ１８の溶液をジオキサン（５ｍｌ）中の２−［（ベンジルオキシ）メチル］−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾールａ２９（１．３ｇ、４ミリモル、１当量）および乾燥ＺｎＣｌ２（０．２７２ｇ、２ミリモル、０．５当量）の熱い溶液（９０℃）に添加する。反応混合物を９０℃において３日間、加熱し、および１，４−ジオキサンを減圧下に除去する。粗製反応混合物を三フッ化酢酸（２０ｍｌ）中に取り入れ、６０℃で２時間にわたり加熱する。冷却後、三フッ化酢酸を減圧下に除去する。残留物をシリカゲル上におけるクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ２ＣＨ２）により精製し、酢酸エチルからの再結晶後、純粋な４−（２−クロロ−２，２−ジフルオロエチル）−１−｛［２−（ヒドロキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］メチル｝ピロリジン−２−オン７（５７３ｍｇ）を得る。
収率：３６％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：４１９／４２１。
【０１４２】
化合物１３、２９および１７は同一の方法に従い合成することができる。
【０１４３】
化合物7のエナンチオマーはキラルクロマトグラフィー（相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ−Ｖ；３０℃；カラム：５０ｘ５００ｍｍ；溶出剤：ｉＰｒＯＨ／ｎ−ヘプタン ５０：５０）により分離し、（４Ｒ）−４−（２−クロロ−２，２−ジフルオロエチル）−１−｛［２−（ヒドロキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］メチル｝ピロリジン−２−オン８および（４Ｓ）−４−（２−クロロ−２，２−ジフルオロエチル）−１−｛［２−（ヒドロキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］メチル｝ピロリジン−２−オン９を得る。
【０１４４】
［例６］
（４Ｒ）−４−（２−クロロ−２，２−ジフルオロエチル）−１−｛［２−｛［（２Ｈ３）メチルオキシ］メチル｝−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］メチル｝ピロリジン−２−オン３０の合成
【化１８】
2013508321.tif 000023
【０１４５】
テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中の４−（２−クロロ−２，２−ジフルオロエチル）−１−｛［２−（ヒドロキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］メチル｝ピロリジン−２−オン７（０．２ｇ、０．４８ミリモル、１当量）および水酸化セシウム（０．１６ｇ、０．９６ミリモル、２当量）の溶液を過重水素化（perdeuterated）ヨウ化メチル（０．２７７ｇ、１．９１ミリモル、２当量）で処理する。混合物を２２℃で２４時間にわたり攪拌する。次いで、酢酸エチルで希釈し、水（２ｘ１０ｍｌ）およびブラインで洗浄する。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、および減圧で濃縮し、オレンジ色油状物を得る。逆相ＨＰＬＣ（Ｘ−架橋Ｃ１８、溶出剤：ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＮＨ３）により精製し、淡黄色油状物１００ｍｇを得る。ジイソプロピルエーテル中ですり混ぜ、次いで濾過する。生成する固形物を減圧で４０℃において乾燥させ、（４Ｒ）−４−（２−クロロ−２，２−ジフルオロエチル）−１−｛［２−｛［（２Ｈ３）メチルオキシ］メチル｝−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］メチル｝ピロリジン−２−オン３０ ５０ｍｇを白色固形物として得る。
収率：４２％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：４３６／４３８。
【０１４６】
［例７］
（４Ｒ）−４−（２−クロロ−２，２−ジフルオロエチル）−１−｛［２−［メトキシ（２Ｈ２）メチル］−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］メチル｝ピロリジン−２−オン３１の合成
【化１９】
2013508321.tif 000024
【０１４７】
７．１  エチル６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−カルボキシレートａ４２の合成
市販のエチル５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキシレートから例２に記載のとおりにしてエチル６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−カルボキシレートａ４２を製造する。
収率：２４％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：２６６。
【０１４８】
７．２  ［６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル］（２Ｈ２）メタノールａ４３の合成
エタノール（２０ｍｌ）中のエチル６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−カルボキシレートａ４２（１ｇ、３．７７ミリモル、１当量）の溶液をナトリウムボロジュートライド（０．３１６ｇ、７．５４ミリモル、２当量）で処理する。混合物を２２℃において２４時間にわたり攪拌下に攪拌する。混合物を次いで、水中に注ぎ入れ、酢酸エチルにより抽出する。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、および減圧で濃縮し、［６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル］（２Ｈ２）メタノールａ４３ ５５４ｍｇをオレンジ色油状物として得る。この油状物はあらゆる追加の精製を行うことなく次工程で使用する。
収率：６５％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：２２６。
【０１４９】
７．３  ２−［メトキシ（２Ｈ２）メチル］−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾールａ４４の合成
テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中の［６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル］（２Ｈ２）メタノールａ４３（５５４ｍｇ、２．４６ミリモル、１当量）および水酸化セシウム（０．８２６ｇ、４．９２ミリモル、２当量）の溶液をヨウ化メチル（６１２μｌ、９．８４ミリモル、４当量）により処理する。混合物を２２℃で２４時間にわたり攪拌する。次いで、酢酸エチルで希釈し、水（３ｘ５０ｍｌ）で洗浄する。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、および減圧で濃縮し、オレンジ色油状物を得る。シリカゲル上におけるクロマトグラフィー（溶出剤：ＣＨ２ＣＨ２／ヘプタン５０：５０、２３ｍｌ／分,室温）により精製し、２−［メトキシ（２Ｈ２）メチル］−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾールａ４４ ３０７ｍｇを得る。
収率：５９％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：２４０。
【０１５０】
７．４  （４Ｒ）−４−（２−クロロ−２，２−ジフルオロエチル）−１−｛［２−［メトキシ（２Ｈ２）メチル］−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル｝メチル）ピロリジン−２−オン３１の合成
ジクロロメタン（２５ｍｌ）中の（４Ｒ）−４−（２−クロロ−２，２−ジフルオロエチル）−１−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−２−オンａ１２Ｒ（０．２８１ｇ、１．３２ミリモル、１．５当量）の溶液をチオニルクロライド（３８２μｌ、５．２７ミリモル、６当量）により処理する。混合物を２２℃で１時間にわたり攪拌し、次いで減圧で濃縮し、（４Ｒ）−４−（２−クロロ−２，２−ジフルオロエチル）−１−（クロロメチル）ピロリジン−２−オンａ１８Ｒを得る。生成する液状物を無水塩化アエン（０．２３９ｇ、１．７６ミリモル、２当量）およびジオキサン中の２−［メトキシ（２Ｈ２）メチル］−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾールａ４４（０．２１０ｇ、０．８８ミリモル、１当量）の溶液に添加する。混合物を８０℃で４日間、攪拌する。若干の追加の（４Ｒ）−４−（２−クロロ−２，２−ジフルオロエチル）−１−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−２−オンａ１２Ｒ（１．５当量）を添加し、混合物をさらに２４時間にわたり攪拌する。（４Ｒ）−４−（２−クロロ−２，２−ジフルオロエチル）−１−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−２−オンａ１２Ｒ（２当量）を再度、添加し、混合物をさらに３日間にわたり攪拌する。混合物を次いで、ジクロロメタンで希釈し、および水（２ｘ２５ｍｌ）で洗浄する。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、および減圧下に濃縮し、褐色油状物１．２８ｇを得る。混合物を逆相ＨＰＬＣ（Ｘ−架橋Ｃ１８、溶出剤：ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＮＨ３）により精製し、（４Ｒ）−４−（２−クロロ−２，２−ジフルオロエチル）−１−｛［２−［メトキシ（２Ｈ２）メチル］−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル｝メチル）ピロリジン−２−オン３１を黄色油状物として得る。
収率：３６％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：４３５／４３７。
【０１５１】
［例８］
（４Ｒ）−４−（２−クロロ−２，２−ジフルオロエチル）−１−｛［２−（メトキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］（２Ｈ２）メチル｝ピロリジン−２−オン３２の合成
【化２０】
2013508321.tif 000025
【０１５２】
８．１  （４Ｒ）−４−（２−クロロ−２，２−ジフルオロエチル）−１−［ヒドロキシ（２Ｈ２）メチル］ピロリジン−２−オンａ４５の合成
（４Ｒ）−４−（２−クロロ−２，２−ジフルオロエチル）−１−（クロロメチル）ピロリジン−２−オンａ４Ｒ（１．６７ｇ）を０℃に冷却した水および（５．１ｍｌ）中に懸濁する。触媒量の水酸化カリウム（０．０３ｇ、０．０５当量モル）の添加後、温度を５℃以下に維持しながら、ジュートレート化ホルムアルデヒド（３．４ｇ、１．２当量モル）を添加する。反応完了後（ＨＰＬＣにより検査する）、生成物を重亜硫酸ナトリウムでクエンチし、メチレンクロライドで抽出し、次いで蒸発乾燥させ、（４Ｒ）−４−（２−クロロ−２，２−ジフルオロエチル）−１−［ヒドロキシ（２Ｈ２）メチル］ピロリジン−２−オンａ４５ １．８９ｇを得る。
収率：９５％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：２１６／２１８。
【０１５３】
８．２  （４Ｒ）−４−（２−クロロ−２，２−ジフルオロエチル）−１−［クロロ（２Ｈ２）メチル］ピロリジン−２−オンａ４６の合成
（４Ｒ）−４−（２−クロロ−２，２−ジフルオロエチル）−１−［ヒドロキシ（２Ｈ２）メチル］ピロリジン−２−オンａ４５（０．８０ｇ）をメチレンクロライド（５ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却する。メチレンクロライド（１ｍｌ）で希釈したチオニルクロライド（０．４４ｇ、１．０５当量モル）を次いで、滴下添加する。反応完了後、混合物をストリッピング乾燥させ、（４Ｒ）−４−（２−クロロ−２，２−ジフルオロエチル）−１−［クロロ（２Ｈ２）メチル］ピロリジン−２−オンａ４６を得る。この生成物は次工程でそのまま使用する。
【０１５４】
８．３  （４Ｒ）−４−（２−クロロ−２，２−ジフルオロエチル）−１−｛［２−（メトキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］（２Ｈ２）メチル｝ピロリジン−２−オン３２の合成
（４Ｒ）−４−（２−クロロ−２，２−ジフルオロエチル）−１−［クロロ（２Ｈ２）メチル］ピロリジン−２−オンａ４６を乾燥ジオキサン（３．４ｍｌ）中に再溶解し、次いでジオキサン（５ｍｌ）中の２−（メトキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾールａ２８（０．８５ｇ、１．０当量モル）および塩化アエン（０．２７ｇ、０．５５当量モル）の混合物に９０℃で添加する。反応混合物をこの温度で５日間にわたり攪拌する。反応の完了および抽出仕上げ処理後、生成物を予備逆相クロマトグラフィー（溶出剤：ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＮＨ４ＯＨ ３０／７０／０．１）、引続く正相上におけるクロマトグラフィー（溶出剤：ＣＨ２ＣＨ２／ＥｔＯＨ／ＮＨ４ＯＨ ９９．５／０．５／０．０５）により精製し、（４Ｒ）−４−（２−クロロ−２，２−ジフルオロエチル）−１−｛［２−（メトキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］（２Ｈ２）メチル｝ピロリジン−２−オン３２ ０．４６ｇを得る。
収率：３０％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：４３５／４３７。
【０１５５】
表１は化合物のＩＵＰＡＣ名、質量分析で見出されたイオンピーク、１Ｈ ＮＭ測定値、融点またはＤＳＣにおける発現およびαＤを示している。
【表４】
2013508321.tif 000026
【０１５６】
【表５】
2013508321.tif 000027
【０１５７】
【表６】
2013508321.tif 000028
【０１５８】
【表７】
2013508321.tif 000029
【０１５９】
【表８】
2013508321.tif 000030
【０１６０】
【表９】
2013508321.tif 000031
【０１６１】
【表１０】
2013508321.tif 000032
【０１６２】
【表１１】
2013508321.tif 000033
【０１６３】
［例９］
ＳＶ２Ａに対する結合検定
未標識の被験物質を各種濃度で用い、化合物の阻害定数（Ｋｉ）を平衡状態における単一濃度の放射活性リガンドの結合を測定することによる競合結合試験によって測定する。放射性リガンドの特異的結合の５０％を阻害する被験物質の濃度はＩＣ５０と称される。平衡解離定数ＫｉはＩＣ５０に比例し、ＣｈｅｎｇおよびＰｒｕｓｏｆｆの方程式（Ｃｈｅｎｇ Ｙ．等、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（１９７２）、２２、３０９９−３１０８）を用いて計算される。
【０１６４】
濃度範囲は通常、変更可能な段階（０．３〜０．５ｌｏｇ）であって、６ｌｏｇ単位を包含する。分析は一重または二重方式で行い、各Ｋｉ測定は被験化合物の２種の相違する試料で行う。
【０１６５】
２００−２５０ｇ雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットからの大脳皮質を、２０ミリモル／１ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）、２５０ミリモル／ｌ ショ糖（緩衝液Ａ）中でＰｏｔｔｅｒ Ｓホモジナイザー（１０００ｒｐｍで１０ストローク；Ｂｒａｕｎ、ドイツ）を用い均質化する。全操作は４℃で行う。このホモジネートを３０，０００ｇで１５分間、遠心分離する。得られた粗製膜ペレットを５０ミリモル／１ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）（緩衝液Ｂ）中に再懸濁し、次いで３７℃で１５分間、インキュベートし、３０，０００ｇで１５分間、遠心分離し、次いで同一緩衝液で２回、洗浄する。最終ペレットを１５〜２５ｍｇ／ｍｌのタンパク質濃度範囲で緩衝液Ａに再懸濁し、液体窒素内で保存する。
【０１６６】
膜（タンパク質／検定の１５０〜２００μｇ）を、２ミリモル／１ ＭｇＣｌ２、［３Ｈ］−２−［４−（３−アジドフェニル）−２−オキソ−１−ピロリジニル］ブタンアミド１〜２ｘ１０−９モル／ｌおよび増加する濃度の式Ｉで表される被験化合物を含有する５０ミリモル／１ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．４）０．５ｍｌ中で４℃において１２０分間、インキュベートする。非特異的結合（ＮＳＢ）は、基本的に全部のレセプターを結合する濃度の対照物質（例えば、１０−３モル／ｌ レベチラセタム）の存在下に見出される残存結合であると定義される。膜−結合した放射性リガンドと遊離放射性リガンドとは、０．１％ポリエチレンイミンおよび１０−３モル／ｌ レベチラセタムを予め吸着させ、非特異的結合を減少させたガラス繊維フィルター（Ｗｈａｔｍａｎ ＧＦ／ＣまたはＧＦ／Ｂ；ＶＥＬ、ベルギーと同等）を通す迅速濾過によって分離する。試料およびフィルターを少なくとも６ｍｌの５ミリモル／ｌ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）緩衝液によりすすぐ。濾過操作全体は１０秒／試料を超えないようにする。フィルター上に捕獲された放射活性をβ−カウンター（Ｔｒｉ−Ｃａｒｂ １９００またはＴｏｐＣｏｕｎｔ９２０６、Ｃａｍｂｅｒｒａ Ｐａｃｋａｒｄ、ベルギー、またはいづれか別の同等のカウンター）によって計測する。データ分析は、一団の独立非相互反応性レセプターを分析する数種の結合モデルを示す一式の方程式を用いるコンピューター制御非線型カーブフィッティング法によって行う。これは質量の法則に従う方法である。
【０１６７】
本発明による式Ｉで表される化合物は少なくとも７．０のｐＩＣ５０値を示す。
【０１６８】
［例１０］
ＳＶ２Ｃに対する結合性検定
この検定の場合、ＣＯＳ−７細胞で発現されたＳＶ２Ｃを標準条件下（例６参照）に使用する。ＳＶ２Ｃに選択的に結合する放射性リガンドとして、［３Ｈ−１］−（＋）−４−（３−アジド−２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピロリドン−２−オンを使用し、それにより被験化合物の相違する結合性が測定され、被験化合物のＩＣ５０が当業者に知られている条件下に計算される。
【０１６９】
本発明による式Ｉで表される化合物は少なくとも６．５のｐＩＣ５０値を示す。
【０１７０】
［例１１］
発作モデル
下記３種の発作モデルはてんかんを患う患者における発作の制御に潜在的に有用である化合物の評価を予知させるものと見られている。さらに、６Ｈｚ発作モデルは難治性発作を患う患者に対し臨床活性を有する化合物の同定に有用であることが提案されている（Ｂａｒｔｏｎ等、Ｅｐｉｌｅｐｓｙ Ｒｅｓ．（２００１）、４７、２１７−２７）。
【０１７１】
１１．１  音感受性マウスの動物モデル（聴覚性発作）
この試験の目的は、反射性発作を患う遺伝学型動物モデルである聴覚感受性マウスにおける化合物の抗痙攣能力を評価することにある。この原発性てんかんのモデルにおいては、発作は電気的または化学的刺激なしに発生し、その発作のタイプは少なくとも部分的に、それらの臨床上の現象がヒトで生じる発作に類似している（Ｌｏｓｃｈｅｒ Ｗ．＆Ｓｃｈｍｉｄｔ Ｄ．、Ｅｐｉｌｅｐｓｙ Ｒｅｓ．（１９９８）；２、１４５−１８１；Ｂｕｃｈｈａｌｔｅｒ Ｊ．Ｒ．、Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ（１９９３）、３４、Ｓ４１−Ｓ４１）。
【０１７２】
Ｄｒ．Ｌｅｈｍａｎｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ ｏｆ Ａｃｏｕｓｔｉｃ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ（Ｐａｒｉｓ）により初めて選択され、１９７８以来、ＵＣＢ Ｐｈａｒｍａ Ｓｅｃｔｏｒ飼育ユニットで飼育されているＤＢＡ種に由来する雄または雌の遺伝学的音感受性マウス（１４−２８ｇ；数＝１０匹）を使用する。実験デザインはベヒクル対照を受容する一群および種々の投与量で被験化合物を受容する別の群の数群からなる。化合物は聴覚性発作の誘発前の６０分の時点で腹腔内投与する。投与される投与量範囲は一般に、１．０ｘ１０−５ｍｇ／ｋｇ〜１．０ｘ１０−３ｍｇ／ｋｇ対数関数的累進を有していたが、必要に応じて、さらに少ない量または多い量でも試験する。
【０１７３】
試験に際し、動物は音を弱めた室内の小型ケージに１マウス／ケージで入れる。３０秒のオリエンテーション期間後、聴覚刺激（９０ｄＢ、１０−２０ｋＨｚ）を各ゲージの上部に位置するラウンドスピーカーを経て３０秒間にわたり供給する。この期間中、マウスを観察し、３相の発作活動、すなわち野生的走行、慢性痙攣および毒性痙攣の存在を記録する。野生的走行、慢性痙攣および毒性痙攣に対し防護されたマウスの割合を計算する。
【０１７４】
活性化合物について、ＥＤ５０値、すなわち対照群に対し５０％防護を生じさせる投与量を９５％信頼限界とともに、Ｐｒｏｂｉｔ Ａｎａｌｙｓｉｓ（ＳＡＳ／ＳＴＡＴ（登録商標）ソフトウエア、バージョン６．０９、ＰＲＯＢＩＴ法）を使用し、３相の発作活動のそれぞれについて防護されたマウスの割合を計算する。
【０１７５】
例１〜５に記載されている方法に従い合成された化合物および表１に記載の化合物を前記方法に従いマウスにおける聴覚性発作について試験し、活性が見出される。
【０１７６】
１１．２  ６Ｈｚ発作モデル
全部の実験で体重２０−３０ｋｇの雄ＮＭＲＩマウス（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ、フランス）を使用する。動物は０６００時に点灯する明／暗サイクルに保持し、および２０〜２１℃の温度および約４０％の湿度に維持されている室内に入れる。マウスは一群１０匹／ケージ（３８ｘ２６ｘ１４ｃｍ）で収容する。各１０匹からなる実験群を無作為に評価する以前、全部の動物は標準ペレット状餌および水に自由に接触するようにする。全部の実験動物はヘルシンキ宣言に従い取り扱い、およびＥｕｒｏｐｅａｎ Ｃｏｍｍｕｎｉｔｙ Ｃｏｕｎｃｉｌ指令８６／６０９／ＥＥＣの指針に従い行う。地方倫理基準委員会は実験計画を承認した。
【０１７７】
６Ｈｚモデルは、前記計画（Ｋａｍｉｎｓｋｙ等、Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ（２００４）、４５、８６４−８６７）に従い行う。簡単に説明すると、角膜刺激（４４ｍＡ、０．２秒−持続単極長方形パルス、６Ｈｚで３秒間）は定電流装置（ＥＣＴ Ｕｎｉｔ５７８００；Ｕｇｏ Ｂａｓｉｌｅ、Ｃｏｍｅｒｉｏ、イタリア）により供給する。１滴の０．４％オキシブロカイン塩酸塩（Ｕｎｉｃａｎｅ、Ｔｈｅａ、フランス）を実験刺激の前に眼に入れる。刺激期間中、マウスは手で静止させ、次いで電流適用後直ちに、観察ケージ（３８ｘ２６ｘ１４ｃｍ）に放出する。発作はしばしば、短時間（〜２−３秒）の強烈な歩行運動（野生的走行および跳躍）によって進行する。動物は次いで、直立、前肢自発運動およびクローヌス、鼻毛のねじれ、およびストルーベ（Strube）−尾を伴う「気絶」姿勢を示す。発作終了時点で、動物はそれらの正常な探索行動を再び開始する。実験終了時点は発作の防護である。刺激から７秒以内にその正常な探索行動を再開する場合、動物は防護されているものと考える。
【０１７８】
被験化合物について測定されたインビボ活性は０．０５ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇを含む。
【０１７９】
１１．３  ペンチレンテトラゾール（ＰＩＺ）発作モデル
動物は例１１．２に記載のとおりに準備する。
ペンチレンテトラゾールは、全部で４回の実験でマウスの９７％に慢性痙攣を発生させる痙攣誘発投与量である８９ｍｇ／ｋｇの従来確立されているＣＤ９７投与量で使用する（Ｋｌｉｔｇａａｒｄ等、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（１９９８）、３５３、１９１−２０６）。ペンチレンテトラゾール注射後直ちに、マウスをそれぞれ、Ｐｅｒｓｐｅｘケージに入れ、全部で４回の実験における慢性痙攣の存在および６０分間の期間中の毒による前肢伸張の存在について観察する。
【国際調査報告】
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