(57)【要約】  本発明は、式（ＩＩ）の４−（メチルアミノ）フラン−２（５Ｈ）−オン化合物を場合によりブレンステッド酸の存在下で式（ＩＩＩ）のアミンと反応させることを含む式（Ｉ）の４−アミノブタ−２−エノリド化合物を調製する方法〔式中、Ｒ１及びＡは、明細書中に記載されている定義を有する〕に関する。2013502385.tif 000014
2013502385.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2013502385.tif 000010
の４−アミノブタ−２−エノリド化合物を調製する方法であって、式（ＩＩ）
【化２】
2013502385.tif 000011
の４−（メチルアミノ）フラン−２（５Ｈ）−オンを、場合によりブレンステッド酸の存在下で、式（ＩＩＩ）
【化３】
2013502385.tif 000012
のアミンと反応させることを含む、前記方法〔式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ１−１２−アルキル、Ｃ１−１２−ハロアルキル、Ｃ２−１２−アルケニル、Ｃ２−１２−ハロアルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−８−ハロシクロアルキル、Ｃ１−１２−アルコキシ、Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−８−ハロシクロアルキル−Ｃ１−６−アルキル又はアリール−Ｃ１−６−アルキルを表し；
Ｒ２は、Ｃ１−１２−アルキル、アリール又はアリール−Ｃ１−６−アルキルを表し；及び、
Ａは、６位において、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＦ３又はＯＣＦ３で場合により置換されていてもよいピリダ−２−イル、ピリダ−４−イル若しくはピリダ−３−イルを表すか、又は、６位において、Ｃｌ又はＣＨ３で場合により置換されていてもよいピリダジン−３−イルを表すか、又は、ピラジン−３−イル若しくは２−クロロピラジン−５−イルを表すか、又は、２位において、Ｃｌ又はＣＨ３で場合により置換されていてもよい１，３−チアゾール−５−イルを表すか、又は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−３−アルキルチオ又はＣ１−３−アルキルスルホニルで場合により置換されていてもよい、そのうちの、ラジカルＣ１−４−アルキル、ラジカルＣ１−３−アルキルチオ及びラジカルＣ１−３−アルキルスルホニルは、それぞれ、Ｆ及び／又は塩素で置換されていてもよいピリミジニル、ピラゾリル、チオフェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、イソチアゾリル、１，２，４−トリアゾリル若しくは１，２，５−チアジアゾリルを表すか、又は、下記式
【化４】
2013502385.tif 000013
［式中、
Ｘは、ハロゲン、Ｃ１−１２−アルキル又はＣ１−１２−ハロアルキルを表し；及び、
Ｙは、ハロゲン、Ｃ１−１２−アルキル、Ｃ１−１２−ハロアルキル、Ｃ１−１２−ハロアルコキシ、アジド又はＣＮを表す］の置換ヘテロシクリルを表す〕。
【請求項２】
化合物（ＩＩＩ）において、
Ｒ１が、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ハロアルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−ハロアルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−８−ハロシクロアルキル、Ｃ３−８−ハロシクロアルキル−Ｃ１−６−アルキル又はＣ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキルを表し；及び、
Ａが、６−フルオロピリダ−３−イル、６−クロロピリダ−３−イル、６−ブロモピリダ−３−イル、６−メチルピリダ−３−イル、６−トリフルオロメチルピリダ−３−イル、６−トリフルオロメトキシピリダ−３−イル、６−クロロ−１，４−ピリダジン−３−イル、６−メチル−１，４−ピリダジン−３−イル、２−クロロ−１，３−チアゾール−５−イル、２−メチル−１，３−チアゾール−５−イル、２−クロロピリミジン−５−イル、２−トリフルオロメチルピリミジン−５−イル、５，６−ジフルオロピリダ−３−イル、５−クロロ−６−フルオロピリダ−３−イル、５−ブロモ−６−フルオロピリダ−３−イル、５−ヨード−６−フルオロピリダ−３−イル、５−フルオロ−６−クロロピリダ−３−イル、５，６−ジクロロピリダ−３−イル、５−ブロモ−６−クロロピリダ−３−イル、５−ヨード−６−クロロピリダ−３−イル、５−フルオロ−６−ブロモピリダ−３−イル、５−クロロ−６−ブロモピリダ−３−イル、５，６−ジブロモピリダ−３−イル、５−フルオロ−６−ヨードピリダ−３−イル、５−クロロ−６−ヨードピリダ−３−イル、５−ブロモ−６−ヨードピリダ−３−イル、５−メチル−６−フルオロピリダ−３−イル、５−メチル−６−クロロピリダ−３−イル、５−メチル−６−ブロモピリダ−３−イル、５−メチル−６−ヨードピリダ−３−イル、５−ジフルオロメチル−６−フルオロピリダ−３−イル、５−ジフルオロメチル−６−クロロピリダ−３−イル、５−ジフルオロメチル−６−ブロモピリダ−３−イル又は５−ジフルオロメチル−６−ヨードピリダ−３−イルから選択される；
請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記ブレンステッド酸が、リン酸、硫酸、塩酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、硫酸水素カリウム、トリフルオロ酢酸、酢酸、メタンスルホン酸及びｐ−トルエンスルホン酸からなる群から選択される、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の使用されるアミンのモル比が、１：０．５〜１：１０である、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
使用されるブレンステッド酸と式（ＩＩＩ）のアミンの比が、約５：０．８〜約１：１．５の範囲内にある、請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、４−アミノブタ−２−エノリド類を調製する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
特定の置換４−アミノブタ−２−エノリド化合物は、ＥＰ−Ａ−０５３９５８８及びＷＯ  ２００７／１１５６４４において、殺虫性化合物として開示されている。それらは、さまざまな方法で調製することができる。
【０００３】
かくして、例えば、「Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ  Ｖｏｌ．２７，  Ｎｏ．８，  ｐａｇｅｓ  １９０７  ｔｏ  １９２３（１９８８）」及びＥＰ−Ａ−０５３９５８８には、エナミノカルボニル化合物（３）を、スキーム１に示されているように、無水テトロン酸（１）とアミン（２）から調製することが可能であるということが示されている。しかしながら、この調製方法は、エナミノカルボニル化合物を工業的に製造するのにはそれほど適してはいない。それは、無水テトロン酸（１）を経済的に調製することができないからである。
【０００４】
【化１】
2013502385.tif 000003
テトロン酸は、今日まで、大量には市販されていないので、それは、上記調製方法において使用するためには、アセト酢酸エステルから出発して臭素化とそれに続く水素化を介して調製しなければならない（ｃｆ．  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ，  １１（５），  ｐａｇｅｓ  ３８５  ｔｏ  ３９０（１９８１））。テトロン酸の収率が比較的低いこと（通常、４０％未満）及びテトロン酸が無水でなければならないという条件によって、コストが高くなっている。
【０００５】
テトロン酸を調製するためのさらなる方法が、スイス特許明細書５０３７２２に記載されている。４−クロロアセト酢酸エステルを芳香族アミンと反応させて３−アリールアミノクロトノラクトンを生成させ、それに続いて鉱酸で処理した後、テトロン酸が遊離される。テトロン酸は、高真空下において蒸留することによってのみ単離することが可能である。このことは、この調製方法を工業的に使用するのには不利である。
【０００６】
ＥＰ−Ａ−０１５３６１５にも、同様に、テトロン酸を調製するための多段階調製方法が記載されている。この調製方法は、２，４−ジクロロアセト酢酸エステルから出発し、そして、工業的に製造するのにはそれほど適していない。この調製方法は、多くの複雑な段階を必要とし、そして、所望のテトロン酸を６５％という比較的中程度の収率で生成させる。
【０００７】
マロン酸エステルと塩化クロロアセチルから出発してテトロン酸を調製するためのさらなる調製方法が、「Ｊ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．  １（１９７２），  ９／１０，  １２２５−１２３１」に記載されている。この調製方法は、所望の目標化合物を生成させるが、その収率は４３％しかない。
【０００８】
「Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，  Ｎｏ．  ３１，  ｐａｇｅｓ  ２６８３  ａｎｄ  ２６８４（１９７４）」には、とりわけ、テトロン酸の調製について記載されており、これは、スキーム２に再現されている。その調製方法において使用される出発物質は、アセチレンジカルボン酸ジメチルである。
【０００９】
【化２】
2013502385.tif 000004
この調製方法の不利な点は、その全収率が僅かに３０％と低いこと及び高価な出発物質〔例えば、水素化アルミニウムリチウム（ＬｉＡｌＨ４）〕を使用することである。
【００１０】
窒素が置換されている４−アミノ−２（５Ｈ）−フラノン類をテトロン酸から出発して調製する方法が、「Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，  Ｖｏｌ．２７，  Ｎｏ．８，  １９８８，  １９０７−１９２３」に記載されている。この調製方法は、４−クロロアセト酢酸エステルから出発し、それを対応するアミンと反応させる。アミノフランを生成させる該反応は、１段階で行われる。４−クロロアセト酢酸エステルをベンゼンに溶解させた溶液に氷酢酸を有するアミンを添加し、得られた混合物を数時間還流する。この合成における４−メチルアミノ−２（５Ｈ）−フラノンの収率は、僅かに４０％である。
【００１１】
置換されている４−アミノブタ−２−エノリド類を調製するためのさらなる調製方法が、Ｍｏｗａｆａｋによって「Ｊ．  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．，  ２１，  １７５３−１７５４（１９８４）」に記載されている。この調製方法は、テトロン酸メチルから出発し、アミンと反応させることによって所望の化合物が調製される。テトロン酸メチルの調製は乾燥溶媒の中で多段階合成で行われ、また、高価な化学物質（例えば、４−ブロモ−３−メトキシブタ−３−エンカルボン酸エステル）が使用されるので、当該調製方法は工業的には有利ではない。
【００１２】
ＥＰ−Ａ−０１２３０９５には、テトロンアミドを３−アミノ−４−アセトキシクロトン酸エステルから調製する調製方法が開示されている。しかしながら、出発物質３−アミノ−４−アセトキシクロトン酸エステルは高価であり、従って、高価な手順でしか調製することができないので、ここでも、この合成は工業的な製造には適していない。
【００１３】
ＷＯ  ２００７／１１５６４４には、特定の４−アミノブタ−２−エノリド類の調製、例えば、４−［［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］アミノ］フラン−２（５Ｈ）−オンを３−ブロモ−１，１−ジクロロプロパ−１−エンと反応させることによる又は４−［（（２−フルオロエチル）アミノ］フラン−２（５Ｈ）−オンを２−クロロ−５−クロロメチルピリジンと反応させることによる４−［［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］（３，３−ジクロロプロパ−２−エン−１−イル）アミノ］フラン−２（５Ｈ）−オンの調製が記載されている。該反応は、好ましくは、リチウムの水素化物又はナトリウムの水素化物を用いて実施する。ここでも、これらの基体は高価であり、また、安全上の理由のため、取扱いには必ず困難が伴う。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１４】
【特許文献１】欧州特許出願公開第０５３９５８８号明細書
【特許文献２】国際公開第２００７／１１５６４４号
【特許文献３】スイス国特許第５０３７２２号明細書
【特許文献４】欧州特許出願公開第０１５３６１５号明細書
【特許文献５】欧州特許出願公開第０１２３０９５号明細書
【非特許文献】
【００１５】
【非特許文献１】Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ  Ｖｏｌ．２７，  Ｎｏ．８，  第１９０７〜１９２３頁（１９８８）
【非特許文献２】Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ，  １１（５），  第３８５〜３９０頁（１９８１）
【非特許文献３】Ｊ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．  １（１９７２），  ９／１０，  １２２５−１２３１
【非特許文献４】Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，  Ｎｏ．３１，  第２６８３頁及び第２６８４頁（１９７４）
【非特許文献５】Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，  Ｖｏｌ．２７，  Ｎｏ．８，  １９８８，  １９０７−１９２３
【非特許文献６】Ｊ．  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．，  ２１，  １７５３−１７５４（１９８４）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
上記従来技術から出発して、本発明の目的は、従って、４−アミノブタ−２−エノリド化合物を工業的に製造するのに使用することも可能で且つ該４−アミノブタ−２−エノリド化合物を高い収率及び充分な純度で生成させることで複雑な生成方法を必要としないように、容易に且つ経済的に実施することが可能な４−アミノブタ−２−エノリド化合物の調製方法を提供することである。
【００１７】
特に、直接的な反応生成物の複雑な後処理又は精製を通常は必要としないように本発明による４−アミノブタ−２−エノリド化合物が良好な収率及び高い純度で得られるという理由で、上記で記載した不利点を回避し、そして、容易に且つ経済的に実施することが可能な、４−アミノブタ−２−エノリド化合物の調製方法が見いだされた。
【課題を解決するための手段】
【００１８】
従って、本発明は、式（Ｉ）：
【００１９】
【化３】
2013502385.tif 000005
〔式中、Ｒ１及びＡは、以下でさらに定義されている化学基を表す〕
の４−アミノブタ−２−エノリド化合物を調製するための以下に記載されている調製方法に関する。
【００２０】
式（Ｉ）の４−アミノブタ−２−エノリド化合物を調製するための本発明による調製方法は、式（ＩＩ）
【００２１】
【化４】
2013502385.tif 000006
の４−（メチルアミノ）フラン−２（５Ｈ）−オンを、場合によりブレンステッド酸の存在下で、式（ＩＩＩ）
【００２２】
【化５】
2013502385.tif 000007
のアミンと反応させることを含み、式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ１−１２−アルキル、Ｃ１−１２−ハロアルキル、Ｃ２−１２−アルケニル、Ｃ２−１２−ハロアルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−８−ハロシクロアルキル、Ｃ１−１２−アルコキシ、Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−８−ハロシクロアルキル−Ｃ１−６−アルキル又はアリール−Ｃ１−６−アルキルを表し、好ましくは、Ｒ１は、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ハロアルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−ハロアルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−８−ハロシクロアルキル、Ｃ３−８−ハロシクロアルキル−Ｃ１−６−アルキル又はＣ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキルを表し、特に好ましくは、メチル、エチル、プロピル、プロピレン、ビニル、アリル、プロパルギル、シクロプロピル、Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル又は２−フルオロシクロプロピルを表し、極めて特に好ましくは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−プロパ−２−エニル、ｎ−プロパ−２−イニル、シクロプロピル、メトキシエチル、２−フルオロエチル又は２，２−ジフルオロエチルを表し；
Ｒ２は、Ｃ１−１２−アルキル、アリール又はアリール−Ｃ１−６−アルキルを表し、好ましくは、Ｒ２は、Ｃ１−６−アルキル、フェニル又はアリール−Ｃ１−６−アルキルを表し、特に好ましくは、メチル又はエチルを表し；及び、
Ａは、ピリダ−２−イル、ピリダ−４−イル若しくはピリダ−３−イル（これらは、６位において、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＦ３又はＯＣＦ３で場合により置換されていてもよい）を表すか、又は、ピリダジン−３−イル（これは、６位において、Ｃｌ又はＣＨ３で場合により置換されていてもよい）を表すか、又は、ピラジン−３−イル若しくは２−クロロピラジン−５−イルを表すか、又は、１，３−チアゾール−５−イル（これは、２位において、Ｃｌ又はＣＨ３で場合により置換されていてもよい）を表すか、又は、ピリミジニル、ピラゾリル、チオフェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、イソチアゾリル、１，２，４−トリアゾリル若しくは１，２，５−チアジアゾリル（これらは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−３−アルキルチオ又はＣ１−３−アルキルスルホニルで場合により置換されていてもよく、ここで、ラジカルＣ１−４−アルキル、ラジカルＣ１−３−アルキルチオ及びラジカルＣ１−３−アルキルスルホニルは、それぞれ、Ｆ及び／又は塩素で置換されていてもよい）を表すか、又は、下記式
【００２３】
【化６】
2013502385.tif 000008
［式中、
Ｘは、ハロゲン、Ｃ１−１２−アルキル又はＣ１−１２−ハロアルキルを表し；及び、
Ｙは、ハロゲン、Ｃ１−１２−アルキル、Ｃ１−１２−ハロアルキル、Ｃ１−１２−ハロアルコキシ、アジド又はＣＮを表す］
の置換ヘテロシクリルを表し、好ましくは、Ａは、６−フルオロピリダ−３−イル、６−クロロピリダ−３−イル、６−ブロモピリダ−３−イル、６−メチルピリダ−３−イル、６−トリフルオロメチルピリダ−３−イル、６−トリフルオロメトキシピリダ−３−イル、６−クロロ−１，４−ピリダジン−３−イル、６−メチル−１，４−ピリダジン−３−イル、２−クロロ−１，３−チアゾール−５−イル、２−メチル−１，３−チアゾール−５−イル、２−クロロピリミジン−５−イル、２−トリフルオロメチルピリミジン−５−イル、５，６−ジフルオロピリダ−３−イル、５−クロロ−６−フルオロピリダ−３−イル、５−ブロモ−６−フルオロピリダ−３−イル、５−ヨード−６−フルオロピリダ−３−イル、５−フルオロ−６−クロロピリダ−３−イル、５，６−ジクロロピリダ−３−イル、５−ブロモ−６−クロロピリダ−３−イル、５−ヨード−６−クロロピリダ−３−イル、５−フルオロ−６−ブロモピリダ−３−イル、５−クロロ−６−ブロモピリダ−３−イル、５，６−ジブロモピリダ−３−イル、５−フルオロ−６−ヨードピリダ−３−イル、５−クロロ−６−ヨードピリダ−３−イル、５−ブロモ−６−ヨードピリダ−３−イル、５−メチル−６−フルオロピリダ−３−イル、５−メチル−６−クロロピリダ−３−イル、５−メチル−６−ブロモピリダ−３−イル、５−メチル−６−ヨードピリダ−３−イル、５−ジフルオロメチル−６−フルオロピリダ−３−イル、５−ジフルオロメチル−６−クロロピリダ−３−イル、５−ジフルオロメチル−６−ブロモピリダ−３−イル又は５−ジフルオロメチル−６−ヨードピリダ−３−イルから選択される置換ヘテロシクリルを表し、特に好ましくは、Ａは、６−フルオロピリダ−３−イル、６−クロロピリダ−３−イル、６−ブロモピリダ−３−イル、６−クロロ−１，４−ピリダジン−３−イル、２−クロロ−１，３−チアゾール−５−イル、２−クロロピリミジン−５−イル、５−フルオロ−６−クロロピリダ−３−イル、５，６−ジクロロピリダ−３−イル、５−ブロモ−６−クロロピリダ−３−イル、５−フルオロ−６−ブロモピリダ−３−イル、５−クロロ−６−ブロモピリダ−３−イル、５，６−ジブロモピリダ−３−イル、５−メチル−６−クロロピリダ−３−イル、５−クロロ−６−ヨードピリダ−３−イル又は５−ジフルオロメチル−６−クロロピリダ−３−イルから選択される置換ヘテロシクリルを表し、、極めて特に好ましくは、Ａは、６−クロロピリダ−３−イル、６−ブロモピリダ−３−イル、６−クロロ−１，４−ピリダジン−３−イル、２−クロロ−１，３−チアゾール−５−イル、５−フルオロ−６−クロロピリダ−３−イル及び５−フルオロ−６−ブロモピリダ−３−イルから選択される置換ヘテロシクリルを表す。
【００２４】
驚くべきことに、本発明による反応又は変換において、式（ＩＩ）の化合物の中のメチルアルキルアミンラジカルの式（ＩＩＩ）のアミンとの交換が極めて良好な収率で行われるということ、及び、「Ｊ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．（１９４７）ｐａｇｅ  １３６５」によれば二量化が予期されるにもかかわらず、当該反応条件下において当該テトロン酸が二量化しないということが見いだされた。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
本発明による反応は、さらに、溶媒（希釈剤）の存在下で実施することも可能である。該溶媒は、好ましくは、当該反応混合物が調製方法全体を通して容易に撹拌可能な状態にあるような量で使用する。本発明による調製方法又は反応を実施するのに適している溶媒は、当該反応条件下において不活性な全ての有機溶媒である。本発明によれば、溶媒は、純粋な溶媒の混合物も意味するものと理解される。
【００２６】
本発明に従って適している溶媒は、特に、以下のものである：ハロ炭化水素類、例えば、クロロ炭化水素類（例えば、テトラクロロエチレン、テトラクロロエタン、ジクロロプロパン、塩化メチレン、ジクロロブタン、クロロホルム、四塩化炭素、トリクロロエタン、トリクロロエチレン、ペンタクロロエタン、ジフルオロベンゼン、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン、ブロモベンゼン、ジクロロベンゼン、クロロトルエン、トリクロロベンゼン）、エーテル類（例えば、エチルプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ｎ−ブチルエーテル、アニソール、フェネトール、シクロヘキシルメチルエーテル、ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジメチルグリコールジフェニルエーテル、ジプロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジ−ｎ−ブチルエーテル、ジイソブチルエーテル、ジイソアミルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、イソプロピルエチルエーテル、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロジエチルエーテル、並びに、エチレンオキシドのポリエーテル類及び／又はプロピレンオキシドのポリエーテル類）、ニトロ炭化水素類（例えば、ニトロメタン、ニトロエタン、ニトロプロパン、ニトロベンゼン、クロロニトロベンゼン、ｏ−ニトロトルエン）、ニトリル類（例えば、アセトニトリル、メチルニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル、イソブチロニトリル、ベンゾニトリル、フェニルニトリル、ｍ−クロロベンゾニトリル）、並びに、テトラヒドロチオフェンジオキシド、及び、ジメチルスルホキシド、テトラメチレンスルホキシド、ジプロピルスルホキシド、ベンジルメチルスルホキシド、ジイソブチルスルホキシド、ジブチルスルホキシド、ジイソアミルスルホキシド；スルホン類、例えば、ジメチルスルホン、ジエチルスルホン、ジプロピルスルホン、ジブチルスルホン、ジフェニルスルホン、ジヘキシルスルホン、メチルエチルスルホン、エチルプロピルスルホン、エチルイソブチルスルホン及びペンタメチレンスルホン、脂肪族又はシクロ脂肪族又は芳香族の炭化水素類（例えば、ペンタン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、ｎ−オクタン、ノナン、沸点が例えば４０℃〜２５０℃の範囲内にある成分を含んでいる、いわゆる、「ホワイトスピリット」、シメン、沸騰範囲が７０℃〜１９０℃の範囲内にあるベンゼンフラクション、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、石油エーテル、ナフサ、オクタン、ベンゼン、トルエン、キシレン；エステル類、例えば、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル、酢酸イソブチル、炭酸ジメチル、炭酸ジブチル、炭酸エチレン）、アミド類（例えば、ヘキサメチレンホスホロトリアミド、ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジプロピルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジブチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ−メチルカプロラクタム、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）ピリミジン、オクチルピロリドン、オクチルカプロラクタム、１，３−ジメチル−２−イミダゾリンジオン、Ｎ−ホルミルピペリジン、Ｎ，Ｎ’−１，４−ジホルミルピペラジン）、並びに、脂肪族アルコール類（例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、及び、ｎ−ブタノール）、又は、これらの混合物。
【００２７】
本発明による調製方法又は当該反応のための溶媒として、好ましくは、ジオキサン、ブチロニトリル、プロピオニトリル、アセトニトリル、酢酸ブチル、ＤＭＥ、トルエン、メチル−ＴＨＦ、ジクロロベンゼン、クロロベンゼン、ｎ−ヘプタン、イソブタノール、ｎ−ブタノール、エタノール、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、イソプロピルエチルエーテル及びそれらの混合物を使用する。
【００２８】
使用する出発化合物に応じて、本発明による調製方法又は当該反応は、それらだけで、即ち、溶媒を添加することなく、実施することが可能である。
【００２９】
本発明によれば、適切なブレンステッド酸は、原則として、全ての有機酸及び無機酸である。本発明による好ましいブレンステッド酸は、リン酸（Ｈ３ＰＯ４）、硫酸（Ｈ２ＳＯ４）、塩酸（ＨＣｌ）、臭化水素酸（ＨＢｒ）、フッ化水素酸（ＨＦ）、硫酸水素カリウム（ＫＨＳＯ４）、トリフルオロ酢酸、酢酸、メタンスルホン酸及びｐ−トルエンスルホン酸である。本発明によれば、リン酸、硫酸、硫酸水素カリウム及びトリフルオロ酢酸が特に好ましい。
【００３０】
該ブレンステッド酸は、無水物形態で存在させることできるか、又は、含水形態で、例えば、８５％強度リン酸又は３７％強度塩酸として、存在させることができる。経済的な理由により、市販されている酸の濃度を使用するのが好ましい。
【００３１】
使用するブレンステッド酸と式（ＩＩＩ）のアミンの比率は、さまざまであり得る。好ましくは、ブレンステッド酸と式（ＩＩＩ）のアミンの比率は、約５：０．８〜約１：１．５の範囲内にあり、特に、約３：０．９〜１：１．２の範囲内にあり、とりわけ、約１．５：１〜約１：１．１の範囲内にある。
【００３２】
本発明による調製方法は、一般に、減圧下、大気圧下、又は、大気圧を超える圧力下で、実施することが可能である。
【００３３】
使用する温度は、使用する出発物質に応じて、さまざまであり得る。本発明による反応又は当該調製方法は、約２０℃〜約２００℃の範囲内の温度で、好ましくは、約２０℃〜約１５０℃の範囲内の温度で、実施することができる。
【００３４】
使用する式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物の化学量論は、広い範囲内でさまざまであり得る。使用する式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）のアミンのモル比は、約１：０．５〜約１：１０、特に、約１：１〜約１：６、とりわけ、約１：１．０５〜約１：２であり得る。原理上は、より多い量の式（ＩＩＩ）の化合物を使用することが可能であるが、それは、経済的な理由で不利である。
【００３５】
当該反応を溶媒の中で実施する場合、その溶媒は、反応が終了した後、蒸留によって除去することができる。これは、大気圧下又は減圧下、室温又は高温で、実施することができる。
【００３６】
当該反応が終了した後、生じたアンモニウム塩は、水で抽出することによって除去することができる。式（Ｉ）の所望の化合物の単離は、慣習的な方法で、特に、結晶化によって、実施することができる。
【００３７】
式（ＩＩ）の４−（メチルアミノ）フラン−２（５Ｈ）−オン誘導体は、一部の例では知られており、及び／又は、慣習的な方法で調製することができる。
【００３８】
式（ＩＩ）〔式中、Ｒ２はメチルを表す〕の化合物の調製については、例えば、「Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ  Ｖｏｌ．２７，  ８，  １９８８，  １９０７−１９２３」に記載されている。式（ＩＩ）〔式中、Ｒ２は水素を表す〕の化合物の調製については、例えば、ＷＯ  ２００９／０３６８９８に記載されている。
【００３９】
本発明による式（ＩＩ）〔式中、Ｒ２は、Ｈ又はアルキルを表す〕の化合物に関する１合成経路が、スキーム３に示されている。４−クロロアセトアセテート（４）から出発して、式（ＩＩ）〔式中、Ｒ２はＨを表す〕の化合物を調製し、次いで、その化合物を、アルキル化剤Ｘ−Ｒ２’と反応させる。ここで、Ｒ２’は、本発明によるアルキル基を表し、Ｘは、適切な脱離基を表す。適切な脱離基は、一般的な反応条件下において充分な離核性（ｎｕｃｌｅｏｆｕｇｉｃｉｔｙ）を有している脱離基、例えば、ハロゲン（例えば、Ｃｌ、Ｂｒ、又は、ヨウ素）、メシラート、トリラート又はＳＯ２Ｍｅなどであり、特に、Ｃｌ、Ｂｒ及びメシラートである。
【００４０】
【化７】
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本発明に関連して、単独の用語「アルキル」又は別の用語と組み合わされた用語「アルキル」（例えば、ハロアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロシクロアルキルアルキル、及び、アリールアルキル）は、分枝鎖又は直鎖であり得る１〜１２個の炭素原子を有している飽和脂肪族炭化水素基のラジカルを意味するものと理解される。Ｃ１−１２−アルキルラジカルの例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、１−エチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、ｎ−ウンデシル及びｎ−ドデシルである。これらのアルキルラジカルの中で、Ｃ１−６−アルキルラジカルが特に好ましい。Ｃ１−４−アルキルラジカルが特に好ましく、メチル及びエチルがとりわけ好ましい。
【００４１】
用語「アルケニル」は、本発明によれば、少なくとも１つの二重結合を有している直鎖又は分枝鎖のＣ２−１２−アルケニルラジカル、例えば、ビニル、アリル、１−プロペニル、イソプロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、１，３−ブタンジエニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、１，３−ペンタンジエニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル及び１，４−ヘキサンジエニルなどを意味するものと理解される。これらの中で、Ｃ２−６−アルケニルラジカルが好ましく、Ｃ２−４−アルケニルラジカルが特に好ましい。
【００４２】
用語「アルキニル」は、本発明によれば、少なくとも１つの三重結合を有している直鎖又は分枝鎖のＣ２−１２−アルキニルラジカル、例えば、エチニル、１−プロピニル及びプロパルギルなどを意味するものと理解される。これらの中で、Ｃ２−６−アルキニルラジカルが好ましく、Ｃ３−４−アルキニルラジカルが特に好ましい。該アルキニルラジカルは、少なくとも１つの二重結合も有し得る。
【００４３】
用語「シクロアルキル」は、本発明によれば、Ｃ３−８−シクロアルキルラジカル、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルなどを意味するものと理解される。これらの中で、Ｃ３−６−シクロアルキルラジカルが好ましい。
【００４４】
用語「アリール」は、本発明によれば、６〜１４個の炭素原子を有している芳香環（好ましくは、フェニル）を意味するものと理解される。
【００４５】
用語「アリールアルキル」は、本発明に従って定義されている「アリール」ラジカルと「アルキル」ラジカルの組合せを意味するものと理解され、ここで、該ラジカルは、一般に、当該アルキル基で結合している。これれらの例は、ベンジル、フェニルエチル又はα−メチルベンジルであり、ベンジルが特に好ましい。
【００４６】
本発明に関連して、ハロゲンで置換されているラジカル（例えば、ハロアルキル）は、モノハロゲン化されているラジカル又は置換基の可能な最大数までポリハロゲン化されているラジカルを意味するものと理解される。ポリハロゲン化の場合、そのハロゲン原子は、同一であることが可能であるか又は異なっていることが可能である。ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を表し、特に、フッ素、塩素又は臭素を表す。
【００４７】
単独又は別の用語と組み合わされた用語「アルコキシ」（例えば、ハロアルコキシ）は、本発明においては、Ｏ−アルキルラジカルを意味するものと理解され、ここで、用語「アルキル」は、上記意味を有する。
【００４８】
場合により置換されていてもよいラジカルは、一置換されることができるか、又は、多置換されることができ、ここで、多置換の場合、当該置換基は、同一であることが可能であるか又は異なっていることが可能である。
【００４９】
以下の実施例を参照して、本発明についてさらに詳細に説明するが、本発明は、その実施例に限定されることはない。
【実施例】
【００５０】
調製実施例
４−（ジメチルアミノ）フラン−２（５Ｈ）−オンの調製
２０ｍＬの１，２−ジメトキシエタンの中に２ｇ（０．１８ｍｏｌ）の４−（メチルアミノ）フラン−２（５Ｈ）−オンを入れ、０．７２ｇの水酸化ナトリウムを添加する。その懸濁液の中に５ｍＬの１，２−ジメトキシエタンの中の２．２ｇの硫酸ジメチルを計量して入れ、４０℃で５時間撹拌する。減圧下に溶媒を除去し、その残渣に５０ｍＬの水を添加する。次いで、その混合物を５０ｍＬのジクロロメタンで抽出する。その有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、次いで、減圧下に蒸発させる。１．２ｇの４−（ジメチルアミノ）フラン−２（５Ｈ）−オンが純度９６％（収率５１％）の個体として得られる。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２９８Ｋ）δ：２．９３（ｓ，６Ｈ），４．５９（ｓ，１Ｈ），４．６９（ｓ，２Ｈ）。
【００５１】
[実施例１]
５０ｍＬのブチロニトリルの中の４．１ｇの４−（ジメチルアミノ）フラン−２（５Ｈ）−オンと５ｇのＮ−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−２，２−ジフルオロエチルアミンの懸濁液に、室温で、３．９ｇの硫酸水素カリウムを添加する。その混合物を８時間還流する。その後、室温で冷却し、５０ｍＬの水で２回洗浄する。減圧下に溶媒を除去する。６ｇの４−［［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］（２，２−ジフルオロエチル）アミノ］フラン−２（５Ｈ）−オンが純度９２％（収率８２％）で得られる。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２９８Ｋ）δ：３．５３（ｔｄ，２Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），４．８２（ｓ，２Ｈ），４．８３（ｓ，１Ｈ），５．９６（ｔｔ，１Ｈ），７．３７（ｄ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，１Ｈ），８．２７（ｄ，１Ｈ）。
【国際調査報告】
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