(57)【要約】本願発明は医薬技術分野に属し、具体的に一般式（Ｉ）で表される縮環ピリジン誘導体（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｑ、Ｘ及びＹは明細書に定義される通りである）、その薬学的に許容される塩、その立体異性体又はその溶媒和物に関する。本願発明はさらにこれらの化合物の作製方法、これらの化合物を含む薬物組成物、及びこれらの化合物のインスリン非依存性糖尿病、高血糖、高脂質血症、インスリン抵抗性を治療及び／又は予防する薬物の製造のおける使用に関する。
2013517225.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、その立体異性体又はその溶媒和物：
【化１８４】
2013517225.tif 000198
（ここで、Ｒ１はハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、カルバモイル基又はアミノスルホニル基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、Ｃ３−６アルケニル基又はＣ２−６アルキニル基、或いは１−５個の置換基Ｖで置換されてもよいアリール−Ｃ１−６アルキル基であり、前記置換基Ｖは独立的にシアノ基、Ｃ２−６アルキニル基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、カルバモイル基、シアノ−Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル基、アミノ−Ｃ１−６アルキル基、カルボキシル−Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルコキシ基、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルコキシ基、アミノ−Ｃ１−６アルコキシ基、カルボキシル−Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、Ｃ１−６アルコキシアミノ基又はジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基から選ばれる基であり、
Ｒ２、Ｒ３はそれぞれ独立的に水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、アミノ基、ヒドロキシ基、カルボキシル基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、Ｃ３−６シクロアルキル基；ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、シアノ基、カルバモイル基、アミノスルホニル基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基又はＣ１−６アルコキシであり、或いはＲ２、Ｒ３が連接して連接する炭素原子と共にフェニル基、少なくとも一つの窒素原子を含有する飽和又は不飽和の５−６員複素環基、又はＣ３−６シクロアルキル基を形成し、
ＸはＯ、Ｓ、ＮＲ４又はＣＲ５Ｒ６であり、
Ｒ４は水素原子、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基又はＣ３−６シクロアルキル基から選ばれる基であり、
Ｒ５、Ｒ６は独立的に水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１−６アルコキシ基、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル基、アミノ−Ｃ１−６アルキル基又はＣ３−６シクロアルキル基から選ばれる基であり、或いはＲ５、Ｒ６が連接して連接する炭素原子と共にＣ３−６シクロアルキル基を形成し、
ＹはＯ、Ｓ又はＮＲ７であり、Ｒ７は水素原子、カルバモイル基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、Ｃ３−６シクロアルキル基；又はハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基又はカルバモイル基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、アリール−Ｃ０−６アルキル基又はアリール−Ｃ０−６アルコキシ基であり、
Ｑは１−５個の置換基Ｗで置換されてもよい少なくとも一つの窒素原子を含有する飽和又は不飽和の３−８員複素環基であり、前記置換基Ｗは独立的にアミノ基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、アミノ−Ｃ１−６アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル基、カルボキシル−Ｃ１−６アルキル基、カルバモイル基、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１−６アルコキシ基、ハロゲン原子、ホルムイミノ基、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノメチル基、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ基、Ｃ１−６アルキルカルバモイル基又はＣ１−６アルコキシホルミル基から選ばれる基である）。
【請求項２】
Ｒ１はＣ３−６アルケニル基、Ｃ３−６アルキニル基、又は１−３個の置換基Ｖで置換されてもよいアリール−Ｃ１−６アルキル基であり、前記置換基Ｖは独立的にシアノ基、Ｃ２−６アルキニル基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、カルバモイル基、シアノ−Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル基、アミノ−Ｃ１−６アルキル基、カルボキシル−Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、Ｃ１−６アルコキシアミノ基又はジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基から選ばれる基であり、
Ｒ２、Ｒ３はそれぞれ独立的に水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、アミノ基、ヒドロキシ基、カルボキシル基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基；ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基又はＣ１−６アルコキシ基であり、或いはＲ２、Ｒ３が連接して連接する炭素原子と共に、フェニル基、少なくもと一つの窒素原子を含有する飽和又は不飽和の５−６員複素環基、又はＣ５−６シクロアルキル基を形成し、
ＸはＯ、Ｓ、ＮＲ４又はＣＲ５Ｒ６であり、
Ｒ４は水素原子、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基又はＣ３−６シクロアルキル基から選べる基であり、
Ｒ５、Ｒ６は独立的に水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１−６アルコキシ基又はＣ３−６シクロアルキル基から選ばれる基であり、或いはＲ５、Ｒ６が連接して連接する炭素原子と共にＣ３−６シクロアルキル基を形成し、
ＹはＯ、Ｓ又はＮＲ７であり、Ｒ７は水素原子、Ｃ３−６シクロアルキル基；又はハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基又はカルバモイル基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、フェニル−Ｃ０−６アルキル基、フェニル−Ｃ０−６アルコキシ基であり、
Ｑは１−３個の置換基Ｗで置換されてもよい少なくとも一つの窒素原子を含有する飽和又は不飽和の４−７員複素環基であり、前記置換基Ｗは独立的にハロゲン原子、アミノ基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、アミノ−Ｃ１−６アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル基、カルボキシル−Ｃ１−６アルキル基、カルバモイル基、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１−６アルコキシ基、ホルムイミノ基、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノメチル基、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ基、Ｃ１−６アルキルカルバモイル基又はＣ１−６アルコキシホルミル基から選ばれる基である、請求項１に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、その立体異性体又はその溶媒和物。
【請求項３】
Ｒ１は１−３個の置換基Ｖで置換されてもよいアリール−Ｃ１−４アルキル基であり、前記置換基Ｖは独立的にシアノ基、シアノ−Ｃ１−４アルキル基、Ｃ２−４アルキニル基、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１−４アルコキシ基、アミノ基、Ｃ１−４アルキルアミノ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル基、又はカルバモイル基から選ばれる基であり、
Ｒ２、Ｒ３はそれぞれ独立的に水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、カルボキシル基、Ｃ１−４アルキルアミノ基、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ基；ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基で置換されてもよいＣ１−４アルキル基又はＣ１−４アルコキシ基であり、或いはＲ２、Ｒ３が連接して連接する炭素原子と共にフェニル基、ピリジル基、ピロリジニル基、イミダゾリジニル基、オキサゾリジニル基、チアゾリジニル基、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基を形成し、
ＸはＯ、Ｓ、ＮＲ４又はＣＲ５Ｒ６であり、
Ｒ４は水素原子、Ｃ１−４アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−４アルキル基、Ｃ２−４アルケニル基又はＣ３−６シクロアルキル基から選ばれる基であり、
Ｒ５、Ｒ６は独立的に水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１−４アルコキシ基又はＣ３−５シクロアルキル基から選ばれる基であり、或いはＲ５、Ｒ６が連接して連接する炭素原子と共にＣ３−６シクロアルキル基を形成し、
ＹはＯ、Ｓ又はＮＲ７であり、Ｒ７は水素原子又はＣ１−４アルキル基であり、
Ｑは、１−３個の置換基Ｗで置換されてもよい、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピロリル基、４，５−ジヒドロイミダゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリジニル基、ピラゾリル基、４，５−ジヒドロピラゾリル基、ピラゾリジニル基、ピペリジル基、ホモピペラジニル基、ホモピペリジル基、ピペラジニル基又はモルホリニル基であり、
前記置換基Ｗは独立的にハロゲン原子、アミノ基、Ｃ１−４アルキルアミノ基、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ基、アミノ−Ｃ１−４アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル基、カルボキシル−Ｃ１−４アルキル基、カルバモイル基、Ｃ１−４アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、ホルムイミノ基、Ｃ１−４アルキルカルボニルアミノメチル基、Ｃ１−４アルキルカルボニルオキシ基、Ｃ１−４アルキルカルバモイル基、Ｃ１−４アルコキシホルミル基、アセトアミド基又は２−シアノフェニルメチルアミノ基から選ばれる基である、請求項２に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、その立体異性体又はその溶媒和物。
【請求項４】
Ｒ１は１−３個の置換基Ｖで置換されてもよいアリール−Ｃ１−４アルキル基であり、前記置換基Ｖは独立的にシアノ基、シアノメチル基、エチニル基、フッ素原子、塩素原子、メチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、トリフルオロメトキシ基、アミノ基、メチルアミノ基、ヒドロキシメチル基又はカルバモイル基から選ばれる基であり、
Ｒ２、Ｒ３はそれぞれ独立的に水素原子、フッ素原子、塩素原子、シアノ基、メチル基、エチル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシメチル基、カルボキシル基、アミノメチル基、メチルアミノ基、ジ（メチル）アミノ基、メトキシ基、トリフルオロメトキシ基であり、或いはＲ２、Ｒ３が連接して連接する炭素原子と共にフェニル基又はピリジル基を形成し、
ＸはＯ、Ｓ、ＮＲ４又はＣＲ５Ｒ６であり、
Ｒ４は水素原子、メチル基、エチル基、イソプロピル基、トリフルオロメチル基、ビニル基又はシクロプロビル基から選ばれる基であり、
Ｒ５、Ｒ６は独立的に水素原子、フッ素原子、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基又はメトキシ基から選ばれる基であり、或いはＲ５、Ｒ６が連接して連接する炭素原子と共にシクロプロビル基、シクロブチル基、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基を形成し、
ＹはＯ、Ｓ又はＮＲ７であり、Ｒ７は水素原子又はメチルであり、
Ｑは、１−２個の置換基Ｗで置換されてもよい、ピロリジニル基、ピペラジニル基、ピペリジル基、ホモピペラジニル基、ホモピペリジル基又はアゼチジニル基であり、前記置換基Ｗは独立的にフッ素原子、塩素原子、アミノ基、メチルアミノ基、ジ（メチル）アミノ基、アミノメチル基、メチル基、エチル基、メトキシ基、メトキシホルミル基、ヒドロキシメチル基、アセトアミド基又は２−シアノフェニルメチルアミノ基から選ばれる基である、請求項３に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、その立体異性体又はその溶媒和物。
【請求項５】
Ｒ１は１−３個の置換基Ｖで置換されてもよいアリールメチル基であり、前記置換基Ｖは独立的にシアノ基、エチニル基、フッ素原子、塩素原子、メチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基又はトリフルオロメトキシ基から選ばれる基であり、
Ｒ２、Ｒ３はそれぞれ独立的に水素原子、フッ素原子、塩素原子、メチル基、エチル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシメチル基、カルボキシル基、アミノメチル基、メチルアミノ基、ジ（メチル）アミノ基、メトキシ基であり、或いはＲ２、Ｒ３が連接して連接する炭素原子と共にフェニル基又はピリジル基を形成し、
ＸはＯ、ＮＲ４又はＣＲ５Ｒ６であり、
Ｒ４は水素原子、メチル基、エチル基、イソプロピル基又はトリフルオロメチル基から選ばれる基であり、
Ｒ５、Ｒ６は独立的に水素原子、フッ素原子、メチル基、エチル基又はトリフルオロメチル基から選ばれる基であり、
ＹはＯ又はＳであり、
Ｑは、１−２個の置換基Ｗで置換されてもよい、ピロリジニル基、ピペラジニル基、ピペリジル基、ホモピペラジニル基、ホモピペリジル基又はアゼチジニル基であり、前記置換基Ｗは独立的にフッ素原子、塩素原子、アミノ基、メチルアミノ基、アミノメチル基、メチル基、ジ（メチル）アミノ基、アセトアミド基又は２−シアノフェニルメチルアミノ基から選ばれる基である、請求項４に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、その立体異性体又はその溶媒和物。
【請求項６】
Ｒ１は、１−３個の置換基Ｖで置換されてもよい、フェニルメチル基又はナフチルメチル基であり、前記置換基Ｖは独立的にシアノ基、エチニル基、フッ素原子、塩素原子又はメチル基から選ばれる基であり、
Ｒ２、Ｒ３はそれぞれ独立的に水素原子、フッ素原子、塩素原子、メチル基、エチル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシメチル基、カルボキシル基、アミノメチル基、メチルアミノ基、ジ（メチル）アミノ基であり、或いはＲ２、Ｒ３が連接して連接する炭素原子と共にフェニル基を形成し、
ＸはＯ、ＮＲ４又はＣＲ５Ｒ６であり、
Ｒ４は水素原子、メチル基、エチル基又はイソプロピル基から選ばれる基であり、
Ｒ５、Ｒ６は独立的に水素原子、メチル基又はエチル基から選ばれる基であり、
ＹはＯ又はＳであり、
Ｑは、１−２個の置換基Ｗで置換されてもよい、ピロリジニル基、ピペラジニル基、ピペリジル基、ホモピペラジニル基、ホモピペリジル基又はアゼチジニル基であり、前記置換基Ｗは独立的にフッ素原子、アミノ基、メチルアミノ基、メチル基、ジ（メチル）アミノ基、アセトアミド基又は２−シアノフェニルメチルアミノ基から選ばれる基である、請求項５に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、その立体異性体又はその溶媒和物。
【請求項７】
Ｒ１は、１−２個の置換基Ｖで置換されてもよい、フェニルメチル基又はナフチルメチル基であり、前記置換基Ｖは独立的にシアノ基、エチニル基、フッ素原子又は塩素原子から選ばれる基であり、
Ｒ２、Ｒ３はそれぞれ独立的に水素原子、塩素原子、メチル基、エチル基、ヒドロキシメチル基、カルボキシル基、アミノメチル基、メチルアミノ基、ジ（メチル）アミノ基であり、或いはＲ２、Ｒ３が連接して連接する炭素原子と共にフェニルを形成し、
ＸはＯ、ＮＲ４又はＣＲ５Ｒ６であり、
Ｒ４は水素原子、メチル基、エチル基又はイソプロピル基から選ばれる基であり、
Ｒ５、Ｒ６は独立的に水素原子又はメチル基から選ばれる基であり、
ＹはＯ又はＳであり、
Ｑは、１個の置換基Ｗで置換されてもよい、ピロリジニル基、ピペラジニル基、ピペリジル基、ホモピペラジニル基、ホモピペリジル基又はアゼチジニル基であり、前記置換基Ｗはアミノ基、メチルアミノ基、ジ（メチル）アミノ基、アセトアミド基又は２−シアノフェニルメチルアミノ基から選ばれる基である、請求項６に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、その立体異性体又はその溶媒和物。
【請求項８】
（Ｒ）−２−［［７−（３−アミノピペリジン−１−イル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル］メチル］ベンゾニトリル、
（Ｒ）−２−［［７−（３−アミノピペリジン−１−イル）−３−イソプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル］メチル］ベンゾニトリル、
（Ｒ）−１−（２−フルオロベンジル）−７−（３−アミノピペリジン−１−イル）−３−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン、
（Ｒ）−１−（２，５−ジフルオロベンジル）−７−（３−アミノピペリジン−１−イル）−３−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン、
（Ｒ）−１−（２−クロロベンジル）−７−（３−アミノピペリジン−１−イル）−３−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン、
（Ｒ）−２−［［３−メチル−７−［３−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル］メチル］ベンゾニトリル、
（Ｒ）−２−［［７−（３−アミノピペリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル］メチル］ベンゾニトリル、
（Ｒ）−４−［［７−（３−アミノピペリジン−１−イル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロピロロ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル］メチル］ベンゾニトリル、
（Ｒ）−３−［［７−（３−アミノピペリジン−１−イル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロピロロ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル］メチル］ベンゾニトリル、
（Ｒ）−２−［［７−（３−アミノピペリジン−１−イル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル］メチル］−５−クロロベンゾニトリル、
（Ｒ）−２−［［７−（３−アミノピペリジン−１−イル）−２−オキソ−オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−１（２Ｈ）−イル］メチル］ベンゾニトリル、
（Ｒ）−２−［［７−（３−アミノピロリジン−１−イル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル］メチル］ベンゾニトリル、
（Ｒ）−２−［［７−（３−アミノピペリジン−１−イル）−３−メチル−２−チオ−２，３−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル］メチル］ベンゾニトリル、
２−［［７−（１，４−ホモピペラジン−１−イル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル］メチル］ベンゾニトリル、
２−［［７−（３−アミノホモピペリジン−１−イル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル］メチル］ベンゾニトリル、
（Ｒ）−２−［［７−（３−アミノピペリジン−１−イル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル］メチル］ナフトニトリル、
（Ｒ）−２−［［７−（３−アミノピペリジン−１−イル）−３，５−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル］メチル］ベンゾニトリル、
（Ｒ）−２−［［９−（３−アミノピペリジン−１−イル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］キノリン−１−イル］メチル］ベンゾニトリル、
（Ｒ）−２−［［７−（３−アミノピペリジン−１−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル］メチル］ベンゾニトリル、
２−［［７−（３−アミノアゼチジン−１−イル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル］メチル］ベンゾニトリル、
（Ｒ）−２−［［７−（３−アミノピロリジン−１−イル）−３，５−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル］メチル］ベンゾニトリル、
（Ｒ）−２−［［（７−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−クロロ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル］メチル］ベンゾニトリル、
（Ｒ）−２−［［７−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−（ジメチルアミノ）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル］メチル］ベンゾニトリル、
２−［［３−メチル−２−オキソ−７−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル］メチル］ベンゾニトリル、
（Ｒ）−２−［［７−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−エチル−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル］メチル］ベンゾニトリル、
（Ｒ）−２−［［７−（３−アミノピペリジン−１−イル）−３−エチル−５−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル］メチル］ベンゾニトリル、
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（２−シアノベンジル）−３，５−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）ピペリジン−３−イル）アセトアミド、
（Ｒ）−２−［［７−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル］メチル］ベンゾニトリル、
（Ｒ）−２−［［７−（３−アミノピペリジン−１−イル）−３−メチル−５−ヒドロキシメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル］メチル］ベンゾニトリル、
（Ｒ）−７−（３−アミノピペリジン−１−イル）−１−（２−シアノベンジル）−３−メチル−５−ホルミルオキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、及び
（Ｒ）−７−［３−（２−シアノベンジル）アミノピペリジン−１−イル］−１−（２−シアノベンジル）−３，５−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンである、請求項７に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、その立体異性体又はその溶媒和物。
【請求項９】
その薬学的に許容される塩は安息香酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、クエン酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、臭化水素酸、塩化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、アルギニン、メグルミン、グルコサミンの塩又はアンモニウム、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、バリウムの塩である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、その立体異性体又はその溶媒和物。
【請求項１０】
請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、その立体異性体又はその溶媒和物、及び一種類又は複数種類の薬物キャリアーを含む薬物組成物。
【請求項１１】
請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、その立体異性体又はその溶媒和物の、インスリン非依存型糖尿病、高血糖、高脂質血症、インスリン抵抗性を治療及び／又は予防する薬物の製造における使用。
【請求項１２】
請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物の製造方法であり、
【化１８５】
2013517225.tif 000199
（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ及びＱは請求項１における定義の通りであり、ＹはＯである。）
式Ｂで表される化合物を水素ガス通気中でＰｄ−Ｃと反応させ、式Ｃで表される化合物を得ること、
【化１８６】
2013517225.tif 000200
それをトリホスゲンと反応させ、式Ｄで表される化合物を得ること、
【化１８７】
2013517225.tif 000201
それをＲ１−Ｂｒ（ここで、Ｒ１は請求項１における定義の通りである。）と反応させ、式Ｉ−１で表される化合物を得ること、
【化１８８】
2013517225.tif 000202
を含む製造方法。
【請求項１３】
請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物の製造方法であり、
【化１８９】
2013517225.tif 000203
（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ及びＱは請求項１における定義の通りであり、ＹはＳである。）
式Ｂで表される化合物を水素ガス通気中でＰｄ−Ｃと反応させ、式Ｃで表される化合物を得ること、
【化１９０】
2013517225.tif 000204
それをＣＳ２及びＮａＯＨと反応させ、式Ｅで表される化合物を得ること、
【化１９１】
2013517225.tif 000205
それをＲ１−Ｂｒ（ここで、Ｒ１は請求項１における定義の通りである。）と反応させ、式Ｉ−２で表される化合物を得ること、
【化１９２】
2013517225.tif 000206
を含む製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願発明は医薬技術分野に属し、具体的に縮環ピリジン誘導体、その薬学的に許容される塩、その立体異性体又はその溶媒和物、これらの化合物の作製方法、これらの化合物を含む薬物組成物、及びこれらの化合物のインスリン非依存型糖尿病、高血糖、高脂質血症、インスリン抵抗性を治療及び／又は予防する薬物の製造における使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
糖尿病は血糖がコントロールできなくなり正常レベルを超えることに起因する全身性の慢性的な代謝性疾患である。基本的に四種類に分けられ、Ｉ型（インスリン依存性）、ＩＩ型（インスリン非依存性）、その他の型及び妊娠糖尿病を含む。Ｉ型及びＩＩ型糖尿病は原発性糖尿病に属し、最も見られる糖尿病で、遺伝及び環境因子の互いの作用に起因する。糖尿病の病因は非常に複雑であるが、ほとんどがインスリンが絶対的にもしくは相対的に乏しくなることか、又はインスリン抵抗によるものである。その特徴は、インスリンの絶対的な又は相対的な不足により、ターゲット細胞のインスリンに対する敏感性の低下により、炭水化物、蛋白質、脂肪、電解質及び水の代謝が乱れる。
【０００３】
近年、生活水準の高まりによる食生活の変化、日ごとのより緊張な生活リズム及び運動不足等様々な要因により、全世界的に糖尿病の発病率が迅速的に高まり、糖尿病は腫瘍、心血管疾患に続き、人類の健康を厳しく脅かす第三の慢性疾病になっている。現在、全世界の糖尿病患者は既に１億２０００万人を超え、中国の患者数は世界の第二位に上った。統計により、中国で既に診断された糖尿病患者は４０００万あまりであり、毎年１００万人の速度で増加している。その中、Ｉ型糖尿病患者が１０％を占め、ＩＩ型糖尿病患者が９０％を占める。糖尿病は益々注目される公共衛生問題になってきている。
【０００４】
現在、Ｉ型糖尿病の治療薬物は主にインスリン製剤及その代用品である。ＩＩ型糖尿病の治療における主な薬物は経口血糖降下薬であり、大体にスルホニル尿素類、ビクアニド類、漢方薬製剤、その他の血糖降下薬及びサプリメントに分けられる。良好の治療効果があるが、高血糖を降下させる点において、薬物は長期的な治療効果が維持できず、病因に対し、有効的に病状を緩和することができない。多くの糖尿病治療薬は最初に血糖値を良好的にコントロールできるが、継続投薬に伴い、治療効果が維持できなくなる。これらは薬物の併用療法又は異なる種類の薬物に変更する要因の一つである。また、従来の糖尿病治療薬が長期的に作用しない主な原因として、それらの作用メカニズムがターゲット組織のインスリンに対する感受性の増加や膵臓のインスリンの産生活性の向上にあるが、糖尿病の根本的な病因である膵臓β細胞の機能的減衰に注目していない。
【０００５】
ジペプチダーゼ−ＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）は体内に広く存在し、複数の生物学的機能に関与する細胞表面タンパクであり、グルカゴン様ペプチド−ｌ（glucagons-like peptide 1、ＧＬＰ−１）、グルコース依存性インスリン分泌刺激ポリペプチド（glucose-dependent insulinotropic polypeptide、ＧＩＰ）、神経ペプチド、サブスタンスＰ及びケモカイン等の体内における複数の活性酵素を分解することができる。また、ＧＬＰ−１、ＧＩＰの欠乏は何れもＩＩ型糖尿病（即ち、インスリン非依存型糖尿病）の主要な原因である。ＤＰＰ−ＩＶ抑制剤は新しい糖尿病の治療薬物であり、ＤＰＰ−ＩＶ活性を抑制することにより、ＧＬＰ−１とＧＩＰ等の活性を維持し、インスリン分泌を促進し、血糖を降下させると共に、低血糖、体重増加、水腫等の副作用を起こさない。その血糖降下作用は正常の血糖レベルに達した後に持続しないため、低血糖にならなく、且つ長期使用によりβ−細胞の機能を回復させることができる。
【０００６】
シタグリプチン（sitagliptin）は最初に市販されているＤＰＰ−ＩＶ抑制剤であり、２００６年に市販されてから迅速的にメルケル社の主要製品になっている。さらに２００９年７月３１日にアストラゼネカ社及びブリストル・マイヤーズスクイブ社により開発されたサクサグリプチン（saxagliptin）の市販が許可された。現在申請中における武田（Taketa）社のＳＹＲ−３２２は活性及び選択性が共にシタグリプチンとサクサグリプチンにより優れている。さらに、ベーリンガーインゲルハイム社のＢＩ−１３５６（linagliptin）、ファイザー社のＰＦ−７３４２００（gosogliptin）、ｐｈｅｎｏｍｉｘ社のＰＨＸ１１４９（dutogliptin）も臨床試験ｐｈａｓｅ  ＩＩＩ段階にある。ｐｈａｓｅ  ＩＩにおける薬物は９個、ｐｈａｓｅ  Ｉにおける薬物は７個である。
【０００７】
【化１】
2013517225.tif 000003
【０００８】
しかしながら、薬物の種類が限られており、臨床のニーズに応えるには更なる多くのＤＰＰ−ＩＶ抑制剤の開発が必要である。
【発明の概要】
【０００９】
上記課題を解決し、ＤＰＰ−ＩＶ抑制剤を更に改善及び最適化するために、本発明者は大量な試験研究を経て新規のＤＰＰ−ＩＶ抑制剤を提供する。
【００１０】
本願発明の発明は以下の通りである：
【００１１】
本願発明は一般式（Ｉ）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、その立体異性体又はその溶媒和物を提供する。
【００１２】
【化２】
2013517225.tif 000004
（ここで、Ｒ１はハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、カルバモイル基又はアミノスルホニル基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、Ｃ３−６アルケニル基又はＣ２−６アルキニル基；或いは１−５個の置換基Ｖで置換されてもよいアリール−Ｃ１−６アルキル基であり、前記置換基Ｖは独立的にシアノ基、Ｃ２−６アルキニル基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、カルバモイル基、シアノ−Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル基、アミノ−Ｃ１−６アルキル基、カルボキシル−Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルコキシ基、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルコキシ基、アミノ−Ｃ１−６アルコキシ基、カルボキシル−Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、Ｃ１−６アルコキシアミノ基又はジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基から選ばれる基であり、
Ｒ２、Ｒ３はそれぞれ独立的に水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、アミノ基、ヒドロキシ基、カルボキシル基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、Ｃ３−６シクロアルキル基；ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、シアノ基、カルバモイル基、アミノスルホニル基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基又はＣ１−６アルコキシであり、或いはＲ２、Ｒ３が連接して連接する炭素原子と共にフェニル基、少なくとも一つの窒素原子を含有する飽和又は不飽和の５−６員複素環基、又はＣ３−６シクロアルキル基を形成し、
ＸはＯ、Ｓ、ＮＲ４又はＣＲ５Ｒ６であり、
Ｒ４は水素原子、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基又はＣ３−６シクロアルキル基から選ばれる基であり、
Ｒ５、Ｒ６は独立的に水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１−６アルコキシ基、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル基、アミノ−Ｃ１−６アルキル基又はＣ３−６シクロアルキル基から選ばれる基であり、或いはＲ５、Ｒ６が連接して連接する炭素原子と共にＣ３−６シクロアルキル基を形成し、
ＹはＯ、Ｓ又はＮＲ７であり、Ｒ７は水素原子、カルバモイル基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、Ｃ３−６シクロアルキル基；又はハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基又はカルバモイル基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、アリール−Ｃ０−６アルキル基又はアリール−Ｃ０−６アルコキシ基であり、
Ｑは１−５個の置換基Ｗで置換されてもよい少なくとも一つの窒素原子を含有する飽和又は不飽和の３−８員複素環基であり、前記置換基Ｗは独立的にアミノ基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、アミノ−Ｃ１−６アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル基、カルボキシル−Ｃ１−６アルキル基、カルバモイル基、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１−６アルコキシ基、ハロゲン原子、ホルムイミノ基、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノメチル基、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ基、Ｃ１−６アルキルカルバモイル基又はＣ１−６アルコキシホルミル基から選ばれる基である）。
【００１３】
本願発明の一つの実施形態において、前記Ｒ１はＣ３−６アルケニル基、Ｃ３−６アルキニル基、又は１−３個の置換基Ｖで置換されてもよいアリール−Ｃ１−６アルキル基であり、前記置換基Ｖは独立的にシアノ基、Ｃ２−６アルキニル基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、カルバモイル基、シアノ−Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル基、アミノ−Ｃ１−６アルキル基、カルボキシル−Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、Ｃ１−６アルコキシアミノ基又はジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基から選ばれる基であり、
Ｒ２、Ｒ３はそれぞれ独立的に水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、アミノ基、ヒドロキシ基、カルボキシル基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基；ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基又はＣ１−６アルコキシ基であり、或いはＲ２、Ｒ３が連接して連接する炭素原子と共に、フェニル基、少なくもと一つの窒素原子を含有する飽和又は不飽和の５−６員複素環基、又はＣ５−６シクロアルキル基を形成し、
ＸはＯ、Ｓ、ＮＲ４又はＣＲ５Ｒ６であり、
Ｒ４は水素原子、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基又はＣ３−６シクロアルキル基から選べる基であり、
Ｒ５、Ｒ６は独立的に水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１−６アルコキシ基又はＣ３−６シクロアルキル基から選ばれる基であり、或いはＲ５、Ｒ６が連接して連接する炭素原子と共にＣ３−６シクロアルキル基を形成し、
ＹはＯ、Ｓ又はＮＲ７であり、Ｒ７は水素原子、Ｃ３−６シクロアルキル基；又はハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基又はカルバモイル基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、フェニル−Ｃ０−６アルキル基、フェニル−Ｃ０−６アルコキシ基であり、
Ｑは１−３個の置換基Ｗで置換されてもよい少なくとも一つの窒素原子を含有する飽和又は不飽和の４−７員複素環基であり、前記置換基Ｗは独立的にハロゲン原子、アミノ基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、アミノ−Ｃ１−６アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル基、カルボキシル−Ｃ１−６アルキル基、カルバモイル基、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１−６アルコキシ基、ホルムイミノ基、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノメチル基、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ基、Ｃ１−６アルキルカルバモイル基又はＣ１−６アルコキシホルミル基から選ばれる基である化合物が好ましい。
【００１４】
本願発明の一つの実施形態において、前記Ｒ１は１−３個の置換基Ｖで置換されてもよいアリール−Ｃ１−４アルキル基であり、前記置換基Ｖは独立的にシアノ基、シアノ−Ｃ１−４アルキル基、Ｃ２−４アルキニル基、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１−４アルコキシ基、アミノ基、Ｃ１−４アルキルアミノ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル基、又はカルバモイル基から選ばれる基であり、
Ｒ２、Ｒ３はそれぞれ独立的に水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、カルボキシル基、Ｃ１−４アルキルアミノ基、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ基；ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基で置換されてもよいＣ１−４アルキル基又はＣ１−４アルコキシ基であり、或いはＲ２、Ｒ３が連接して連接する炭素原子と共にフェニル基、ピリジル基、ピロリジニル基、イミダゾリジニル基、オキサゾリジニル基、チアゾリジニル基、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基を形成し、
ＸはＯ、Ｓ、ＮＲ４又はＣＲ５Ｒ６であり、
Ｒ４は水素原子、Ｃ１−４アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−４アルキル基、Ｃ２−４アルケニル基又はＣ３−６シクロアルキル基から選ばれる基であり、
Ｒ５、Ｒ６は独立的に水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１−４アルコキシ基又はＣ３−５シクロアルキル基から選ばれる基であり、或いはＲ５、Ｒ６が連接して連接する炭素原子と共にＣ３−６シクロアルキル基を形成し、
ＹはＯ、Ｓ又はＮＲ７であり、Ｒ７は水素原子又はＣ１−４アルキル基であり、
Ｑは、１−３個の置換基Ｗで置換されてもよい、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピロリル基、４，５−ジヒドロイミダゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリジニル基、ピラゾリル基、４，５−ジヒドロピラゾリル基、ピラゾリジニル基、ピペリジル基、ホモピペラジニル基、ホモピペリジル基、ピペラジニル基又はモルホリニル基であり、
前記置換基Ｗは独立的にハロゲン原子、アミノ基、Ｃ１−４アルキルアミノ基、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ基、アミノ−Ｃ１−４アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル基、カルボキシル−Ｃ１−４アルキル基、カルバモイル基、Ｃ１−４アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、ホルムイミノ基、Ｃ１−４アルキルカルボニルアミノメチル基、Ｃ１−４アルキルカルボニルオキシ基、Ｃ１−４アルキルカルバモイル基、Ｃ１−４アルコキシホルミル基、アセトアミド基又は２−シアノフェニルメチルアミノ基である化合物が好ましい。
【００１５】
本願発明の一つの実施形態において、前記Ｒ１は１−３個の置換基Ｖで置換されてもよいアリール−Ｃ１−４アルキル基であり、前記置換基Ｖは独立的にシアノ基、シアノメチル基、エチニル基、フッ素原子、塩素原子、メチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、トリフルオロメトキシ基、アミノ基、メチルアミノ基、ヒドロキシメチル基又はカルバモイル基から選ばれる基であり、
Ｒ２、Ｒ３はそれぞれ独立的に水素原子、フッ素原子、塩素原子、シアノ基、メチル基、エチル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシメチル基、カルボキシル基、アミノメチル基、メチルアミノ基、ジ（メチル）アミノ基、メトキシ基、トリフルオロメトキシ基であり、或いはＲ２、Ｒ３が連接して連接する炭素原子と共にフェニル基又はピリジル基を形成し、
ＸはＯ、Ｓ、ＮＲ４又はＣＲ５Ｒ６であり、
Ｒ４は水素原子、メチル基、エチル基、イソプロピル基、トリフルオロメチル基、ビニル基又はシクロプロビル基から選ばれる基であり、
Ｒ５、Ｒ６は独立的に水素原子、フッ素原子、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基又はメトキシ基から選ばれる基であり、或いはＲ５、Ｒ６が連接して合して連接する炭素原子と共にシクロプロビル基、シクロブチル基、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基を形成し、
ＹはＯ、Ｓ又はＮＲ７であり、Ｒ７は水素原子又はメチルであり、
Ｑは、１−２個の置換基Ｗで置換されてもよい、ピロリジニル基、ピペラジニル基、ピペリジル基、ホモピペラジニル基、ホモピペリジル基又はアゼチジニル基であり、前記置換基Ｗは独立的にフッ素原子、塩素原子、アミノ基、メチルアミノ基、ジ（メチル）アミノ基、アミノメチル基、メチル基、エチル基、メトキシ基、メトキシホルミル基、ヒドロキシメチル基、アセトアミド基又は２−シアノフェニルメチルアミノ基から選ばれる基である化合物が好ましい。
【００１６】
本願発明の一つの実施形態において、前記Ｒ１は１−３個の置換基Ｖで置換されてもよいアリールメチル基であり、前記置換基Ｖは独立的にシアノ基、エチニル基、フッ素原子、塩素原子、メチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基又はトリフルオロメトキシ基から選ばれる基であり、
Ｒ２、Ｒ３はそれぞれ独立的に水素原子、フッ素原子、塩素原子、メチル基、エチル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシメチル基、カルボキシル基、アミノメチル基、メチルアミノ基、ジ（メチル）アミノ基、メトキシ基であり、或いはＲ２、Ｒ３が連接して連接する炭素原子と共にフェニル基又はピリジル基を形成し、
ＸはＯ、ＮＲ４又はＣＲ５Ｒ６であり、
Ｒ４は水素原子、メチル基、エチル基、イソプロピル基又はトリフルオロメチル基から選ばれる基であり、
Ｒ５、Ｒ６は独立的に水素原子、フッ素原子、メチル基、エチル基又はトリフルオロメチル基から選ばれる基であり、
ＹはＯ又はＳであり、
Ｑは、１−２個の置換基Ｗで置換されてもよい、ピロリジニル基、ピペラジニル基、ピペリジル基、ホモピペラジニル基、ホモピペリジル基又はアゼチジニル基であり、前記置換基Ｗは独立的にフッ素原子、塩素原子、アミノ基、メチルアミノ基、アミノメチル基、メチル基、ジ（メチル）アミノ基、アセトアミド基又は２−シアノフェニルメチルアミノ基から選ばれる基である化合物がさらに好ましい。
【００１７】
本願発明の一つの実施形態において、前記Ｒ１は、１−３個の置換基Ｖで置換されてもよい、フェニルメチル基又はナフチルメチル基であり、前記置換基Ｖは独立的にシアノ基、エチニル基、フッ素原子、塩素原子又はメチル基から選ばれる基であり、
Ｒ２、Ｒ３はそれぞれ独立的に水素原子、フッ素原子、塩素原子、メチル基、エチル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシメチル基、カルボキシル基、アミノメチル基、メチルアミノ基、ジ（メチル）アミノ基であり、或いはＲ２、Ｒ３が連接して連接する炭素原子と共にフェニル基を形成し、
ＸはＯ、ＮＲ４又はＣＲ５Ｒ６であり、
Ｒ４は水素原子、メチル基、エチル基又はイソプロピル基から選ばれる基であり、
Ｒ５、Ｒ６は独立的に水素原子、メチル基又はエチル基から選ばれる基であり、
ＹはＯ又はＳであり、
Ｑは、１−２個の置換基Ｗで置換されてもよい、ピロリジニル基、ピペラジニル基、ピペリジル基、ホモピペラジニル基、ホモピペリジル基又はアゼチジニル基であり、前記置換基Ｗは独立的にフッ素原子、アミノ基、メチルアミノ基、メチル基、ジ（メチル）アミノ基、アセトアミド基又は２−シアノフェニルメチルアミノ基から選ばれる基である化合物がさらに好ましい。
【００１８】
本願発明の一つの実施形態において、前記Ｒ１は、１−２個の置換基Ｖで置換されてもよい、フェニルメチル基又はナフチルメチル基であり、前記置換基Ｖは独立的にシアノ基、エチニル基、フッ素原子又は塩素原子から選ばれる基であり、
Ｒ２、Ｒ３はそれぞれ独立的に水素原子、塩素原子、メチル基、エチル基、ヒドロキシメチル基、カルボキシル基、アミノメチル基、メチルアミノ基、ジ（メチル）アミノ基であり、或いはＲ２、Ｒ３が連接して連接する炭素原子と共にフェニルを形成し、
ＸはＯ、ＮＲ４又はＣＲ５Ｒ６であり、
Ｒ４は水素原子、メチル基、エチル基又はイソプロピル基から選ばれる基であり、
Ｒ５、Ｒ６は独立的に水素原子又はメチル基から選ばれる基であり、
ＹはＯ又はＳであり、
Ｑは、１個の置換基Ｗで置換されてもよい、ピロリジニル基、ピペラジニル基、ピペリジル基、ホモピペラジニル基、ホモピペリジル基又はアゼチジニル基であり、前記置換基Ｗはアミノ基、メチルアミノ基、ジ（メチル）アミノ基、アセトアミド基又は２−シアノフェニルメチルアミノ基から選ばれる基である化合物がさらに好ましい。
【００１９】
本願発明で記載する「ハロゲン原子」はフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を含む。
【００２０】
本願発明で記載する「Ｃ１−６アルキル基、シアノ−Ｃ１−６アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル基、アミノ−Ｃ１−６アルキル基、カルボキシル−Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、Ｃ１−６アルキルカルバモイル基、ジ（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ基、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノメチル基、アリール−Ｃ１−６アルキル基」における「Ｃ１−６アルキル基」とは１〜６個の炭素原子を含有する炭化水素部分から水素原子１個を取り除いて生じる直鎖又は分岐鎖のアルキル基を指し、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、２−メチルブチル基、ネオペンチル基、１−エチルプロピル基、ｎ−ヘキシル基、イソヘキシル基、４−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、１−メチルペンチル基、３，３−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブチル基、２−エチルブチル基、１−メチル−２−メチルプロピル基等が挙げられる。技術用語「Ｃ１−４アルキル基」とは上記実例における炭素原子を１〜４個含有する具体的な実例である。
【００２１】
本願発明で記載する「ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−４アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１−４アルコキシ基」のおける「ハロゲン化」とはＣ１−６アルキル基、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−４アルコキシ基における炭素原子上の水素原子一個又は複数個がハロゲン原子で置換されることを指す。
【００２２】
本願発明で記載する「Ｃ３−６シクロアルキル基」とはシクロプロピル基、シクロブチル基、１−メチルシクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等を指す。
【００２３】
本願発明で記載する「Ｃ１−６アルコキシ基、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルコキシ基、アミノ−Ｃ１−６アルコキシ基、カルボキシル−Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシアミノ基、Ｃ１−６アルコキシホルミル基」における「Ｃ１−６アルコキシ基」とは技術用語「Ｃ１−６アルキル基」が酸素原子を介して他の構造に連接する基を指し、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、ｓ−ブトキシ基、ペントキシ基、ネオペントキシ基、ヘキシルオキシ基等が挙げられる。技術用語「Ｃ１−４アルコキシ基」とは技術用語「Ｃ１−４アルキル基」が酸素原子を介して他の構造と連接する基を指す。
【００２４】
本願発明で記載する「Ｃ２−６アルケニル基」とは二重結合を含有する炭素原子数が２〜６である直鎖又は分岐鎖又は環状のアルケニル基を指し、例えば、１−プロペニル基、２−プロペニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、１−ペンテニル基、２−ペンテニル基、３−ペンテニル基、１−へキセニル基、２−へキセニル基、３−へキセニル基、シクロプロペニル基、シクロペンテニル基、シクロへキセニル基等が挙げられる。本願発明で記載する「Ｃ３−４アルケニル基」とは二重結合を含有する炭素原子数が３〜４である直鎖又は分岐鎖又は環状のアルケニル基の実例を指す。
【００２５】
本願発明で記載する「Ｃ２−６アルキニル基」とは三重結合を含有する炭素原子数が２〜６である直鎖又は分岐鎖又は環状のアルキニル基を指し、例えば、エチニル基、プロピニル基、２−プチニル基、２−ペンチニル基、３−ペンチニル基、２−ヘキシニル基、３−ヘキシニル基、シクロプロピニル基、シクロプチニル基、シクロペンチニル基、シクロヘキシニル基等が挙げられる。本願発明で記載する「Ｃ３−４アルキニル基」とは三重結合を含有する炭素原子数が３〜４である直鎖又は分岐鎖又は環状のアルキニル基の実例を指す。
【００２６】
本願発明で記載する「アリール基」とは芳香族環を指し、例えば、フェニル基、ナフチル基、アントリル基等である。
【００２７】
本願発明で記載する「少なくとも一つの窒素原子を含有する飽和又は不飽和の３−８員複素環基」が「少なくとも一つの窒素原子を含有する飽和の３−８員複素環基」及び「少なくとも一つの窒素原子を含有する不飽和の３−８員複素環基」が含まれる。
「少なくとも一つの窒素原子を含有する飽和の３−８員複素環基」の具体例は、例えば、アジリジニル基（aziridine group）、ジアジリジニル基（diaziridine group）、アゼチジニル基（azetidinyl）、１，２−アゼチジン、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、アゼピン、１，４−ジアザシクロヘプタン等が挙げられる。好ましくは「少なくとも一つの窒素原子を含有する飽和の４−７員複素環基」であり、例えば、アゼチジニル基（azetidinyl）、１，２−アゼチジン、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、アゼピン、１，４−ジアザシクロヘプタン等である。更に好ましくは「少なくとも一つの窒素原子を含有する飽和の５−６員複素環基」であり、例えば、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン等である。
【００２８】
「少なくとも一つの窒素原子を含有する不飽和の３−８員複素環基」の具体例は、例えば、２Ｈ−アジリジニル基、３Ｈ−ジアジリジニル基、アゼト、１，２−ジアゼチン、ピロール、ジヒドロピロール、イミダゾール、４，５−ジヒドロイミダゾール、ピラゾール、４，５−ジヒドロピラゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、テトラゾール、オキサゾール、４，５−ジヒドロオキサゾール、イソオキサゾール、４，５−ジヒドロイソオキサゾール、２，３−ジヒドロイソオキサゾール、１，２，３−オキサジアゾール、１，２，５−オキサジアゾール、チアゾール、４，５−ジヒドロチアゾール、イソチアゾール、１，２，３−チアジアゾール、１，２，４−チアジアゾール、１，３，４−チアジアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、１，２，３−トリアジン、１，２，４−トリアジン、１，３，５−トリアジン、１，２，４，５−テトラジン、２Ｈ−１，２−オキサジン、４Ｈ−１，２−オキサジン、６Ｈ−１，２−オキサジン、２Ｈ−１，３−オキサジン、４Ｈ−１，３−オキサジン、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン、６Ｈ−１，３−オキサジン、２Ｈ−１，４−オキサジン、４Ｈ−１，４−オキサジン、２Ｈ−１，３−チアジン、４Ｈ−１，３−チアジン、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−チアジン、６Ｈ−１，３−チアジン、２Ｈ−１，４−チアジン、４Ｈ−１，４−チアジン等が挙げられる。好ましくは「少なくとも一つの窒素原子を含有する不飽和の４−７員複素環基」であり、例えば、アゼト、１，２−ジアゼチン、ピロール、ジヒドロピロール、イミダゾール、４，５−ジヒドロイミダゾール、ピラゾール、４，５−ジヒドロピラゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、テトラゾール、オキサゾール、４，５−ジヒドロオキサゾール、イソオキサゾール、４，５−ジヒドロイソオキサゾール、２，３−ジヒドロイソオキサゾール、１，２，３−オキサジアゾール、１，２，５−オキサジアゾール、チアゾール、４，５−ジヒドロチアゾール、イソチアゾール、１，２，３−チアジアゾール、１，２，４−チアジアゾール、１，３，４−チアジアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、１，２，３−トリアジン、１，２，４−トリアジン、１，３，５−トリアジン、１，２，４，５−テトラジン、２Ｈ−１，２−オキサジン、４Ｈ−１，２−オキサジン、６Ｈ−１，２−オキサジン、２Ｈ−１，３−オキサジン、４Ｈ−１，３−オキサジン、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン、６Ｈ−１，３−オキサジン、２Ｈ−１，４−オキサジン、４Ｈ−１，４−オキサジン、２Ｈ−１，３−チアジン、４Ｈ−１，３−チアジン、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−チアジン、６Ｈ−１，３−チアジン、２Ｈ−１，４−チアジン、４Ｈ−１，４−チアジン等である。更に好ましくは「少なくとも一つの窒素原子を含有する不飽和の５−６員複素環基」であり、例えば、ピロール、ジヒドロピロール、イミダゾール、４，５−ジヒドロイミダゾール、ピラゾール、４，５−ジヒドロピラゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、テトラゾール、オキサゾール、４，５−ジヒドロオキサゾール、イソオキサゾール、４，５−ジヒドロイソオキサゾール、２，３−ジヒドロイソオキサゾール、１，２，３−オキサジアゾール、１，２，５−オキサジアゾール、チアゾール、４，５−ジヒドロチアゾール、イソチアゾール、１，２，３−チアジアゾール、１，２，４−チアジアゾール、１，３，４−チアジアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン等である。
【００２９】
本願発明の一つの実施形態において、更に以下の化合物が好ましい。
【００３０】
【表１】
2013517225.tif 000005
2013517225.tif 000006
2013517225.tif 000007
2013517225.tif 000008
2013517225.tif 000009
2013517225.tif 000010
【００３１】
本願発明は上記化合物の作製方法をさらに提供する。反応方程式は以下であるが、以下の方法に限定されるものでない。
【００３２】
ＹがＯである場合：
【化３】
2013517225.tif 000011
【００３３】
ステップ１    式Ａの化合物の作製
乾燥の反応フラスコにエタノール、原料１、原料２、トリエチルアミンを加え、室温で撹拌し、得られた反応液を減圧で乾燥させ、黄色固体が析出し、式Ａの化合物を得る。
【００３４】
ステップ２    式Ｂの化合物の作製
乾燥の反応フラスコに、式Ａの化合物を加え、ブタノールに溶解させた後、メチルアミンエタノール溶液を加え、高温で撹拌し、得られた反応液を減圧で乾燥させ、黄色固体が析出し、式Ｂの化合物を得る。
【００３５】
ステップ３    式Ｃの化合物の作製
乾燥の反応フラスコに、式Ｂの化合物を加え、メタノールに溶かした後、室温でＰｄ−Ｃを添加し、水素ガスを導入し、撹拌する。反応液をろ過し、真空乾燥を行い、カラムクロマトグラフィーで純化し（ＣＨ２Ｃｌ２：  ＭｅＯＨ  ＝  ２５：１）、式Ｃの化合物を得る。
【００３６】
ステップ４    式Ｄの化合物の作製
乾燥の反応フラスコに、トリホスゲン（triphosgene）、トリエチルアミンを加え、テトラヒドロフランに溶かした後、低温で式Ｃの化合物を添加し、テトラヒドロフランに溶解し、撹拌してから、反応液を酢酸エチルで抽出し、飽和炭酸ナトリウム溶液と飽和食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥する。カラムクロマトグラフィーで純化し、式Ｄの化合物を得る。
【００３７】
ステップ５    式Ｉ−１化合物の作製
乾燥の反応フラスコに、式Ｄの化合物を加え、ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）に溶かした後、低温で原料４、炭酸カリウムを滴下し、室温で撹拌しながら反応させる。得られた反応液を酢酸エチルで抽出し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄してから、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、カラムクロマトグラフィーで純化し（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）、式Ｉ−１化合物を得る。
【００３８】
以上反応方程式におけるＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｑ及びＸは前記と同じである。
【００３９】
ＹがＳである場合：
【化４】
2013517225.tif 000012
【００４０】
ステップ１−３はＹがＯである場合の反応ステップ１−３と同じである。
【００４１】
ステップ４  式Ｅの化合物の作製
ＣＳ２とＮａＯＨをエタノールに溶かし、式Ｃの化合物を加え、高温で１−３日撹拌する。酢酸エチルを加え希釈し、順次、ＮＨ４Ｃｌ、Ｈ２Ｏ、食塩水洗浄で洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４乾燥し、溶媒を回転乾燥させることにより式Ｅの化合物を得る。
【００４２】
ステップ５はＹがＯである場合の反応ステップ５と同じである。
【００４３】
ＹがＮＲ７である場合、作製方法はＹがＯである場合又はＹがＳである場合の作製方法を参照して作製する。
【００４４】
本願発明にかかる上記の何れかの化合物の薬学的に許容される塩とは、薬学的に許容される非毒性の塩基又は酸で調製される塩を指し、有機酸の塩、無機酸の塩、有機塩基の塩、無機塩基の塩を含む。有機酸がギ酸、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジヒドロキシコハク酸、カンファースルホン酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、プロパンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、ガラクタル酸、ジヒドロキシナフテン酸、パントテン酸、コハク酸、酒石酸等を含むが、特に安息香酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、クエン酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸が好ましい。無機酸が臭化水素酸、塩化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等を含むが、特に臭化水素酸、塩化水素酸、硫酸、リン酸が好ましい。有機塩基が第１級、第２級及び第３級のアミンを含み、置換されるアミンは天然存在の置換アミン、シクロアミン及び塩基性イオン交換樹脂を含み、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、メグルミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン（hydrabamine）、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルコサミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミド樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トリメタミン等から選ばれるものである。無機塩基がアンモニウム及びリチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、バリウム、アルミニウム、鉄、銅、第一鉄、マンガン、二価マンガン等の塩基性化合物を含むが、特にアンモニウム及びリチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、バリウムのアルカリ性化合物が好ましい。固体状にある塩は一種以上の結晶構造で存在してもよく、溶媒和物、例えば、水和物の形式で存在してもよい。
【００４５】
実施例で得られた多くの生成物は薬用塩の形であるが、当業者は本分野の通常方法を採用し、それらを遊離の塩基の形式に転化し、又はさらに他の薬用塩の形式に転化することができる。
【００４６】
本願発明の化合物には一個又は複数個の不斉中心が有するため、ラセミ体及びラセミ混合物、単一の鏡像異性体、ジアステレオマー混合物及び単一のジアステレオマーとして存在することができる。本願発明の化合物には不斉中心が有するため、このような不斉中心はそれぞれ独立的に二つの光学異性体を生成するので、本願発明の範囲は全て可能な光学異性体とジアステレオマー混合物及び純粋な又は部分的に純粋な化合物を含む。本願発明はこれらの化合物の全ての立体異性体の形式を含む。
【００４７】
本願発明で記載する化合物が二重結合を含有する場合には、特別な説明がない限り、本願発明においてシス異性体及びトランス異性体を含む。
【００４８】
本願発明で記載する化合物は一個又は複数個の二重結合移動により異なる水素の連接点を有する互変異性体の形で存在してもよい。例えば、ケトンとそのエノールとはケトン−エノール互変異性体である。各互変異性体及びその混合物も共に本願発明の化合物に含まれる。
【００４９】
一般式（Ｉ）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、その立体異性体が溶媒和物の形であってもよい。溶媒和物が水和物の場合には、水和作用が作製過程で完了してもよく、又は、本来の無水生成物の吸湿性を利用し、徐々に進行してもよい。
【００５０】
単一の薬物よりも安全又は有効のため、本願発明の化合物は一種又は複数の他の薬物と併用投薬してもよい。これらの他の薬物と式（Ｉ）で表される化合物と同時に又は順次に同一経路によりその常用量で投薬することができる。同時投薬する場合には、単位投与量になるように前記他の薬物と式（Ｉ）で表される化合物を含む薬用組成物が好ましい。式（Ｉ）で表される化合物と併用投薬し、それぞれを投薬し、又は同一の薬用組成物で投薬できる他の活性成分が以下のものを含むが、それに限定されることはない。
【００５１】
（ａ）他のジペプチダーゼＩＶの抑制剤、
（ｂ）インスリン増感物：（ｉ）glitazones（例えば、トログリタゾン（Troglitazone）、ピオグリタゾン（Pioglitazone）、エングリタゾン（Englitazone）、ＭＣＣ−５５５、ロシグリタゾン（Rosiglitazone）等）のようなＰＰＡＲγ作動薬、及びＫＲＰ−２９７のようなＰＰＡＲα／γ２重効果の作動薬と、フェノフィブル酸誘導体（ゲムフィブロジル（Gemfibrozil）、クロフィブラート、フェノフィブラート（Fenofibrate）及びべザフィブラート（Bezafibrate））のようなＰＰＡＲα作動薬を含むその他のＰＰＡＲリガンド；（ｉｉ）メトホルミンとフェンホルミンのようなビクアニド類；（ｉｉｉ）チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）の抑制剤、
（ｃ）インスリン又はインスリンアナログ、
（ｄ）スルホニル尿素類及びその他のインスリン分泌促進剤、例えば、トルブタミド及びグリピジド、メグリチニド（Meglitinide）及び関連薬物、
（ｅ）α−グルコシダーゼの抑制剤（例えば、acarbose）、
（ｆ）グルカゴンの受容体の拮抗剤、
（ｇ）ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１のアナログ及びＧＬＰ−１受容体の作動薬、
（ｈ）ＧＬＰ、ＧＬＰのアナログ及びＧＬＰ受容体の作動薬、
（ｉ）ＰＡＣＡＰ、ＰＡＣＡＰのアナログ及びＰＡＣＡＰ受容体３作動薬、
（ｊ）コレステロール低下剤、例えば、（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素の抑制剤（ロバスタチン（Lovastatin）、シンバスタチン（Simvastatin）、プラバスタチン（Pravastatin）、フルバスタチン（Fluvastatin）、アトルバスタチン（Atorvastatin）、ｒｉｖａｓｔａｔｉｎ、ピタバスタチン、ロスバスタチン（Rosuvastatin）及び他のスタチン系薬物）、（ｉｉ）キレート（コレスチラミン（Cholestyramine）、コレスチボール（Colestipol）および架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体）、（ｉｉｉ）ニコチニルアルコール、ニコチン酸又は他の塩、（ｉｖ）ＰＰＡＲα作動薬、例えば、フェノフィブル酸誘導体（ゲムフィブロジル（Gemfibrozil）、クロフィブラート、フェノフィブラート（Fenofibrate）及びべザフィブラート（Bezafibrate））、（ｖ）ＰＰＡＲα／γ  ２重効果作動薬、例えばＫＲＰ−２９７；（ｖｉ）コレステロール吸収抑制剤、例えば、β−シトステロール及びエゼチミブ（Ezetimibe）、（ｖｉｉ）アセチルＣｏＡ、コレステロールアシルトランスフェラーゼの抑制剤、例えば、アバシミべ（Avasimibe）、及び（ｖｉｉｉ）酸化防止剤、例えば、プロブコール（Probucol）、
（ｋ）ＰＰＡＲδ作動薬、
（ｌ）抗肥満症化合物、例えば、フェンフルラミン（Fenfluramine）、デクスフェンフルラミン（Dexfenfluramine）、フェンテルミン（Phentermine）、シプロラミン（Sibutramine）、オルリスタット（Orlistat）、神経ペプチドＹ５抑制剤及びβ３アドレナリン作動性受容体の作動薬、
（ｍ）回腸胆汁酸輸送蛋白の抑制剤、及び
（ｎ）炎症に用いられる薬物、例えば、アスピリン、非ステロイド系抗炎症薬、糖質コルチコイド、スルファサラジン（Sulfasalazine）及びシクロオキシゲナーゼＩＩ選択抑制剤。
【００５２】
上記併用は本願発明の化合物と一種の他の活性化合物との併用のみならず、二種又は複数種類の他の活性化合物との併用も含む。非限定性の実例が式（Ｉ）で表される化合物と、ビクアニド類、スルホニル尿素類、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素の抑制剤、ＰＰＡＲ作動薬、ＰＴＰ−１Ｂ抑制剤、その他のＤＰＰ−ＩＶ抑制剤及び抗肥満症化合物から選ばれる２種又は複数種類の活性化合物との併用を含む。
【００５３】
各成分の有効量によって決まるが、本願発明にかかる化合物と第二種の活性成分との重量比が変化できる。一般的に、各自の有効量で使用する。そのため、例えば、本願発明の化合物と他の薬物とを併用投薬する場合には、本願発明の化合物とその他の薬物との重量比は通常約１０００：１〜約１：１０００の範囲であり、好ましくは約２００：１〜約１：２００の範囲である。本願発明にかかる化合物とその他の活性成分との併用投薬も通常上記範囲内であるが、何れかの場合においても、各活性成分の有効量を使用すべきである。
【００５４】
本願発明はさらに前記の何れかの化合物、その薬学的に許容される塩、その立体異性体又はその溶媒和物、及び一種又は複数種類の薬物キャリアー及び／又は希釈剤を含む薬物組成物に関する。臨床上又は薬学的に許容される何れかの製剤形態であってもよいが、好ましくは経口製剤又は注射剤である。その中に生理学的に有効量の一般式（Ｉ）で表されるの化合物を１mg〜１００mg含み、１mg、５mg、１０mg、１５mg、２０mg、２５mg、５０mg、７５mg、１００mg等の前記活性成分であってもよい。一日１〜４回で、好ましくは一日１〜２回で前記化合物を投薬してもよい。
【００５５】
本願発明にかかる何れかの化合物、その薬学的に許容される塩、その立体異性体又はその溶媒和物は経口でこのような治療が必要となる患者に投薬してもよい。
【００５６】
本願発明にかかる何れかの化合物、その薬学的に許容される塩、その立体異性体又はその溶媒和物は錠剤、カプセル剤、丸剤、顆粒剤等のような通常の固体製剤に製造されてもよく、経口溶液剤、経口懸濁剤、シロップ剤等のような経口液体製剤に製造されてもよい。錠剤系とは、薬物と適切な賦形剤とを混合しプレスしてから製造された丸錠状又は異型錠状の固体製剤を指し、主に経口用普通錠とするが、バッカル錠、舌下錠、口腔付着錠、チュアブル錠、分散錠、可溶錠、発泡錠、徐放錠、放出制御錠及び腸溶錠等も存在する。カプセル剤系とは、薬物又は賦形剤が添加されたものを中空のカプセルに充填し又は軟質カプセル材に密封されてなる固体製剤を指し、その溶解性及び徐放性により、硬カプセル（通常はカプセルと称する）、軟カプセル（soft capsule）、徐放カプセル、放出制御カプセル及び腸溶カプセル等に分けされる。丸剤系とは、薬物と適宜な賦形剤と均一に混合し、適当な方法により製造された球状又は類球状の固体製剤を指し、滴丸、糖丸、小丸等を含む。顆粒剤系とは、薬物と適宜な賦形剤を一定の粒子度を有する乾燥の顆粒状製剤に製造してなるものであり、可溶顆粒（通常、顆粒を称する）、懸濁顆粒、発泡顆粒、腸溶顆粒、徐放顆粒及び放出制御顆粒等に分けられる。経口溶液剤系とは、薬物を適宜な溶剤に溶解させ、経口用の澄清な液体製剤に製造してなるものである。経口懸濁剤系とは、不溶性の固体薬物を液体媒体に分散させ、経口用の懸濁液体製剤に製造したものであり、乾燥懸濁剤又は濃懸濁液も含む。シロップ剤系とは、薬物を含有する濃蔗糖水溶液である。
【００５７】
経口製剤を製造する際に、適宜な充填剤、粘着剤、崩壊剤、潤滑剤等を添加してもよい。常用の充填剤は澱粉、糖粉末、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム二水和物、デキストリン、微結晶性セルロース、乳糖、α−澱粉、マンニトール等を含む。常用の粘着剤はカルボキシルメチルセルロースナトリウム、ＰＶＰ−Ｋ３０、ヒドロキシプロピルセルロース、澱粉スラリー、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ゲル澱粉等を含む。常用の崩壊剤は乾燥の澱粉、架橋ポリビドン、架橋カルボキシルメチルセルロースナトリウム、カルボキシルメチル澱粉ナトリウム、低置換ヒドロキシプロピルセルロース等を含む。常用潤滑剤はステアリン酸マグネシウム、タルク、ラウリル硫酸ナトリウム、微粉シリカゲル等を含む。
【００５８】
ジペプチダーゼ−ＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）は複数の生物学的な機能に関与する細胞表面蛋白質であり、広い組織分布（腸、腎臓、肝、膵臓、胎盤、胸腺、脾臓、上皮細胞、血管内皮、リンパ及び髓細胞、血清）及び明晰な組織ならびに細胞類型の発現レベルを有する。ＤＰＰ−ＩＶはＴ型細胞の活性化マーカーであるＣＤ２６と確認され、体外で多くの免疫を制御する内分泌的な及び神経病学的なペプチドを分解することができる。これらはこのようなペプチド酵素は人体又は他の動物にかかる各種の疾病過程において潜在作用を有することを示している。
【００５９】
薬理実験により以下のことが証明された。即ち、ＤＰＰ−ＩＶ抑制剤はＤＰＰ−ＩＶの活性を著しく抑制し、ＧＬＰ−１の活性を保持し、インスリンの分泌を促進し、食後のグルカゴン量を降下し、血糖を低下させ、糖負荷を高めることができると共に、ＧＩＰ活性を保護する作用を有し、ＧＩＰの濃度を高め、それのインスリン分泌促進の効果を強めることができる。さらに、ＤＰＰ−ＩＶ抑制剤は糖脂質の代謝を改善し、体重の増加を防止することもできる。
【００６０】
本願発明はさらに新規のＤＰＰ−ＩＶ抑制剤の以下の疾病を治療及び／又は予防する薬物の製造における用途を提供する。
【００６１】
ＩＩ型糖尿病及び関連疾病である。現在、ＧＬＰ−１とＧＩＰは生体内でＤＰＰ−ＩＶにより迅速に不活性化されることが確認されたため、本願発明にかかるＤＰＰ−ＩＶ抑制剤はＩＩ型糖尿病の治療、並びに代謝症候群Ｘ、反応性低血糖及び糖尿性異常脂質血症を含むＩＩ型糖尿病に伴う大量の疾病の治療及び予防に用いられる。以下の疾病、疾患及び症状はＩＩ型糖尿病に関連するので、本願発明にかかる化合物を使用する治療方法により治療し、抑制し、又はある場合には予防することができる：（１）高血糖症、（２）低葡萄糖耐性、（３）インスリン抵抗性、（４）肥満症、（５）脂質疾病、（６）異常脂質血症、（７）高脂血症、（８）高トリグリセリド血症、（９）高コレステロール血症、（１０）低レベルのＨＤＬ、（１１）高レベルのＨＤＬ、（１２）アテローム性動脈硬化症及びその後遺症、（１３）血管再狭窄、（１４）過敏性腸症候群、（１５）クローン病と潰瘍性大腸炎を含む腸炎、（１６）網膜病、（２１）腎臓病、（２２）神経病、（２３）Ｘ症候群、（２４）卵巣のアンドロゲン過剰症（多嚢胞性卵巣症候群）及びその他のインスリン抵抗性を有する疾病；並びに成長ホルモン欠損症、小腸損傷、免疫抑制作用、ＨＩＶ感染、血液細胞生成、神経細胞疾病、脳癌浸潤及び移転、良性の前列腺肥大症、精子運動性、歯肉炎、骨粗鬆症等である。
【００６２】
従来技術に比べ、本願発明にかかるＤＰＰ−ＩＶ抑制剤は以下の点に優れている：
（１）本願発明の化合物はＤＰＰ−ＩＶの活性を良好的に抑制し、生体内のＧＬＰ−１水準をより安定化させることができる；
（２）本願発明のＤＰＰ−ＩＶ抑制剤は優れた効果を有し、臨床用量が少なく、コストが節約できる；
（３）本願発明のＤＰＰ−ＩＶ抑制剤は生体内における良好の安全性と耐性を有し、有害反応の発生率がより低くなる；
（４）本願発明のＤＰＰ−ＩＶ抑制剤は製造プロセスが簡単であり、薬品の純度も、収率も高く、品質が安定し、大規模の工業生産にすることが容易である。
以下は体外薬理実験により本願発明の化合物の有益な効果をさらに説明するが、本願発明の化合物が以下の有益な効果のみを有することを意味しない。
【００６３】
実験例    本願発明にかかる化合物の生体外の薬理活性
供試品：本願発明の一部化合物であり、自家製造され、その化学名称及び構造式は前記の通りである。
実験方法：反応液の調製    予めＤＰＰＩＶ−ＧｌｏＴＭ緩衝液を融解しておき、冷凍乾燥されたフルオレセインを冷蔵庫から取り出して室温で置く必要がある。ＤＰＰＩＶ−ＧｌｏＴＭ基質を１１０μｌの水に溶解させ、ボルテックスミキサーで均一に混合させた後、母液（濃度１０mmol）とした。フルオレセインを５０mLのＤＰＰＩＶ−ＧｌｏＴＭ緩衝液を有するアンプルに入れた。その後、ＤＰＰＩＶ−ＧｌｏＴＭ基質を含む溶液１００μｌとフルオレセインを含むＤＰＰＩＶ−ＧｌｏＴＭ緩衝液５０mLとを混合し反応液を得た。反応液は−２０℃の冷蔵庫で保存する必要がある。
【００６４】
１、蛍光法によるＤＰＰ−ＩＶに対する抑制作用の検出：
ＤＰＰ−ＩＶ酵素の測定において、１穴当たり総体積が２５μｌであり、１２μｌの溶液（６６ｐＭ  ＤＰＰ−４を１０mmolのトリヒドロキシメチルアミノメタン緩衝液に溶解させたもの、ｐＨ＝７．５）、０．５μｌの化合物（ＤＭＳＯで溶解させたもの）、１２．５μｌの反応液を含む。実験前に全ての化合物をＤＭＳＯで１０倍希釈し、化合物毎に八つの濃度に希釈する。まず、試験前にＤＰＰ−ＩＶ酵素を含む溶液及び化合物混合物をＲＴにおいて１０minインキュベートした、その後、さらに反応液を加え３０minインキュベートした。ネガティブコントロール群には、酵素を添加しなかった。３０min後に蛍光信号を測定した。全ての化合物は二回測定した。
【００６５】
２、蛍光法による化合物のＤＰＰ−８に対する抑制作用の検出：
ＤＰＰ−８酵素の測定において、１穴当たり総体積が２５μlであり、１２μlの溶液（１１１．９ｐＭ  ＤＰＰ−８を１０mmolのトリヒドロキシメチルアミノメタン緩衝液に溶解させたもの、ｐＨ＝７．５）、０．５μlの化合物（ＤＭＳＯで溶解させたもの）、１２．５μlの反応液を含む。実験前に全ての化合物をＤＭＳＯで１０倍希釈し、化合物毎に八つの濃度に希釈した。まず、試験前にＤＰＰ−８酵素を含む溶液及び化合物混合物をＲＴにおいて１０minインキュベートした、その後、さらに反応液を加え３０minインキュベートした。ネガティブコントロール群には、酵素を添加しなかった。３０min後に蛍光信号を測定した。全ての化合物は二回測定した。
【００６６】
３、蛍光法による化合物のＤＰＰ−９に対する抑制作用の検出：
ＤＰＰ−９酵素の測定において、１穴当たり総体積が２５μlであり、１２μlの溶液（２６ｐＭ  ＤＰＰ−９を１０mmolのトリヒドロキシメチルアミノメタン緩衝液に溶解させたもの、ｐＨ＝７．５）、０．５μlの化合物（ＤＭＳＯで溶解させたもの）、１２．５μlの反応液を含む。実験前に全ての化合物をＤＭＳＯで１０倍希釈し、化合物毎に八つの濃度に希釈した。まず、試験前にＤＰＰ−９酵素を含む溶液及び化合物混合物をＲＴにおいて１０minインキュベートした、その後、さらに反応液を加え３０minインキュベートした。ネガティブコントロール群には、酵素を添加しなかった。３０min後に蛍光信号を測定した。全ての化合物は二回測定した。
【００６７】
実験結果及び結論：
【００６８】
【表２】
2013517225.tif 000013
【００６９】
表１により、本願発明にかかる化合物はＤＰＰ−ＩＶに対していずれも優れた抑制活性を有し、ＤＰＰ−８、ＤＰＰ−９に対しては１０００００ｎＭになっても抑制活性を有しなく、ＤＰＰ−ＩＶに対して高い選択性を有することが見られる。本願発明にかかる化合物は安全且つ有効である。
【発明を実施するための形態】
【００７０】
以下は実施例形式の具体実施形態により、本願発明の上記内容をさらに詳細的に説明するが、本願発明の範囲が以下の実施例までに限定するものではない。本願発明の上記内容により実現される技術はいずれも本願発明の範囲に属する。
【００７１】
実施例１    （Ｒ）−２−［［７−（３−アミノピペリジン−１−イル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル］メチル］ベンゾニトリル（化合物１）のトリフルオロ酢酸塩の作製
【００７２】
【化５】
2013517225.tif 000014
【００７３】
（１）  （Ｒ）−１−（２−クロロ−３−ニトロピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル
【００７４】
【化６】
2013517225.tif 000015
【００７５】
乾燥の反応フラスコにエタノール８mL、２，４−ジクロロ−３−ニトロピリジン５７９mg（３．０mmol）、Ｒ−ｔ−ブチルピペリジン−３−イル−アミノギ酸エステル６００mg（３．０mmol）、トリエチルアミン０．６３mLを加え、室温で２時間撹拌し、反応液を減圧で乾燥し、黄色固体が析出し、生成物を１．１ｇ得た。
【００７６】
（２）  （Ｒ）−１−［２−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン−４−イル］−ピペリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル
【００７７】
【化７】
2013517225.tif 000016
【００７８】
乾燥の反応フラスコに、（Ｒ）−１−（２−クロロ−３−ニトロピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル１．１ｇ（３．０mmol）を加え、１０mLブタノールに溶解した。２７％のメチルアミンのエタノール溶液１０mLを加え、１１０℃で２４時間撹拌し、反応液を減圧で乾燥し、黄色固体が析出し、生成物を１．０ｇ得た。
【００７９】
（３）  （Ｒ）−１−［３−アミノ−２−（メチルアミノ）ピリジン−４−イル］ピペリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル
【００８０】
【化８】
2013517225.tif 000017
【００８１】
乾燥の反応フラスコに（Ｒ）−１−［２−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン−４−イル］−ピペリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル１．０g（３．０mmol）を加え、１５mLメタノールに溶解してから、室温で１０％Ｐｄ−Ｃを０．０９g加え、水素ガスを導入し、３時間を撹拌した。反応液を濾過し、真空乾燥し、カラムクロマトグラフィーにより純化させ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝２５：１）、赤色固体を６００mg得た。収率が６５．５％であった。
【００８２】
（４）  （Ｒ）−１−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）−ピペリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル
【００８３】
【化９】
2013517225.tif 000018
【００８４】
乾燥の反応フラスコに、トリホスゲン４８９mg（１．６５mmol）、６．０mmolのトリエチルアミン０．８３mLを加え、５０mLのデトラヒドロフランに溶解し、−１０℃で（Ｒ）−１−［３−アミノ−２−（メチルアミノ）ピリジン−４−イル］−ピペリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル０．５g（１．５mmol）を加え、１０mLのデトラヒドロフランに溶解し、０．５時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで抽出し、飽和炭酸ナトリウム溶液及び濃塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、カラムクロマトグラフィーより純化し、白色粉末を５００mg得た。収率が９２．３％であった。
【００８５】
（５）  （Ｒ）−１−［１−（２−シアノベンジル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］ピペリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル
【００８６】
【化１０】
2013517225.tif 000019
【００８７】
乾燥の反応フラスコに、（Ｒ）−１−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）ピペリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル（５００mg、１．４４mmol）を加え、２mLのＤＭＦに溶解し、−１０℃で２−（ブロモメチル）ベンゾニトリル２８２mg（１．４４mmol）、炭酸カリウム３９７mg（２．８８mmol）を滴下し、室温で１時間撹拌反応した。反応液を酢酸エチルで抽出し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、カラムクロマトグラフィーにより純化（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）した後、白色粉末を２００mg得た。収率が３０．０％であった。
【００８８】
（６）  （Ｒ）−２−［［７−（３−アミノピペリジン−１−イル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル］メチル］ベンゾニトリルのトリフルオロ酢酸塩
【００８９】
【化１１】
2013517225.tif 000020
【００９０】
乾燥の反応フラスコに、（Ｒ）−１−［１−（２−シアノベンジル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］ピペリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル１６０mg（０．３５mmol）を加え、１２mLのＣＨ２Ｃｌ２に溶解した。０℃でトリフルオロ酢酸２．４mLを滴下し、室温で１時間撹拌した。反応液を蒸発させ、残渣を少量のメタノールとエーテルで溶解し、白色固体が析出した。生成物を１１０．０mg得て、収率が８７．８％であった。
【００９１】
分子式：Ｃ２０Ｈ２２Ｎ６Ｏ  分子量：３６２．４３  質量スペクトル（Ｍ＋Ｈ）：３６３．２
1H-NMR(CDCl3-D2O, 600 MHz):δ 8.01 (d,1H), 7.67 (d,1H), 7.47 (dd,1H), 7.34 (dd,1H), 6.88 (d,1H),  6.79 (d,1H), 5.49 (s,2H), 3.53 (s,3H), 3.25 (m,2H), 2.70 (m,2H), 2.59 (m,1H ), 2.05 (m,1H ), 1.61(m,1H ) , 1.43 (m,1H ), 1.28 (m,1H ).
【００９２】
実施例２    （Ｒ）−２−［［７−（３−アミノピペリジン−１−イル）−３−イソプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル］メチル］ベンゾニトリル（化合物２）のトリフルオロ酢酸塩の作製
【００９３】
【化１２】
2013517225.tif 000021
【００９４】
上記の反応ルートにより、標題の化合物を作製した。具体的な実験ステップ及び条件は実施例１を参照する。生成物が１３０mg得られ、収率が５１．４％であった。
分子式：Ｃ２２Ｈ２６Ｎ６Ｏ  分子量：３９０．４８  質量スペクトル（Ｍ＋Ｈ）：３９１．２
1H-NMR(d6-DMSO- D2O, 600 MHz):δ8.03 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.62 (t, 1H), 7.48 (t, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.92 (d, 1H), 5.44 (d, 1H), 5.35 (d, 1H), 4.74 (m, 1H), 3.15 (d, 1H), 2.93 (s, 1H), 2.82 (d, 1H), 2.65 (d, 1H), 2.53 (m, 1H), 1.95 (d, 1H),1.65 (d, 1H), 1.51 (d, 6H), 1.30 (m, 2H).
【００９５】
実施例３    （Ｒ）−１−（２−フルオロベンジル）−７−（３−アミノピペリジン−１−イル）−３−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン（化合物３）のトリフルオロ酢酸塩の作製
【００９６】
【化１３】
2013517225.tif 000022
【００９７】
（１）−（４）は化合物１の調製実施例中の（１）−（４）と同じである。
【００９８】
（５）  （Ｒ）−１−［１−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］ピペリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル
【００９９】
【化１４】
2013517225.tif 000023
【０１００】
操作は実施例１における（５）を参照し、（Ｒ）−１−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）ピペリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル３４７mg（１mmol）、２−（ブロモメチル）ベンゾニトリル１４４mg（１mmol）、炭酸カリウム２７６mg（２mmol）を投入し、生成物を２３０mg得た。収率が５０．５％であった。
【０１０１】
（６）  （Ｒ）−１−（２−フルオロベンジル）−７−（３−アミノピペリジン−１−イル）−３−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オンのトリフルオロ酢酸塩
【０１０２】
【化１５】
2013517225.tif 000024
【０１０３】
操作は実施例１における６を参照し、（Ｒ）−１−［１−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］ピペリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル２００mg（０．４４mmol）、トリフルオロ酢酸２．４mLを投入し、生成物を１００mg得た。収率が６４．１０％であった。
【０１０４】
分子式：Ｃ１９Ｈ２２ＦＮ５Ｏ  分子量：３５５．４１  質量スペクトル（Ｍ＋Ｈ）：３５６．２
1H-NMR(d6-DMSO- D2O, 600 MHz):δ 7.99 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.21 (t, 1H), 7.08 (t, 1H), 6.91 (d, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.29 (d, 1H), 5.22 (d, 1H), 3.40 (s, 3H), 3.20 (d, 1H), 3.02 (s, 1H), 2.84 (d, 1H), 2.67 (s, 1H), 2.53 (s, 1H), 1.98 (s, 1H), 1.67 (s, 1H), 1.34 (s, 2H).
【０１０５】
実施例４    （Ｒ）−１−（２，５−ジフルオロベンジル）−７−（３−アミノピペリジン−１−イル）−３−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン（化合物４）のトリフルオロ酢酸塩の作製
【０１０６】
【化１６】
2013517225.tif 000025
【０１０７】
（１）−（４）は化合物１の作製実施例における（１）−（４）と同じである。
【０１０８】
（５）  （Ｒ）−１−［１−（２，５−ジフルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］ピペリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル
【０１０９】
【化１７】
2013517225.tif 000026
【０１１０】
操作は実施例１における（５）を参照し、（Ｒ）−１−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）ピペリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル３４７mg（１．０mmol）、２，５−ジフルオロベンジル臭化物０．１４mL（１．１mmol）、炭酸カリウム２７６mg（２．０mmol）を投入し、生成物を２７３mg得た。収率が５７．７％であった。
【０１１１】
（６）  （Ｒ）−１−（２，５−ジフルオロベンジル）−７−（３−アミノピペリジン−１−イル）−３−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オンのトリフルオロ酢酸塩
【０１１２】
【化１８】
2013517225.tif 000027
【０１１３】
操作は実施例１における（６）を参照し、（Ｒ）−１−［１−（２，５−ジフルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］ピペリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル２６４mg（０．５５８mmol）、トリフルオロ酢酸３．８３mLを投入し、生成物を１６１mg得た。収率が７７．４％であった。
【０１１４】
分子式：Ｃ１９Ｈ２１Ｆ２Ｎ５Ｏ  分子量：３７３．４  質量スペクトル（Ｍ＋Ｈ）：３７４．２
1H-NMR(d6-DMSO- D2O, 600 MHz):δ8.00 (s, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.16 (m, 1H), 6.92 (d, 1H), 6.79 (s, 1H), 5.28 (d, 1H), 5.20 (d, 1H), 3.38 (s, 3H), 3.20 (d, 1H), 3.04 (s, 1H), 2.84 (d, 1H), 2.68 (s, 1H), 2.58 (s, 1H), 1.33 (m, 2H), 1.67 (d, 1H), 1.98 (d, 1H).
【０１１５】
実施例５    （Ｒ）−１−（２−クロロベンジル）−７−（３−アミノピペリジン−１−イル）−３−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン（化合物５）のトリフルオロ酢酸塩の作製
【０１１６】
【化１９】
2013517225.tif 000028
【０１１７】
（１）−（４）は化合物１の作製実施例における（１）−（４）と同じである。
【０１１８】
（５）  （Ｒ）−１−［１−（２−クロロベンジル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］ピペリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル
【０１１９】
【化２０】
2013517225.tif 000029
【０１２０】
具体的な操作は実施例１における（５）を参照し、（Ｒ）−１−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）ピペリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル３４７mg（１．０mmol）、２−クロロベンジル塩化物０．１４mL（１．１mmol）を投入し、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝１：２）より純化させ、生成物を１６５mg得た。収率が３５．０％であった。
【０１２１】
（６）  （Ｒ）−１−（２−クロロベンジル）−７−（３−アミノピペリジン−１−イル）−３−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オンのトリフルオロ酢酸塩
【０１２２】
【化２１】
2013517225.tif 000030
【０１２３】
具体的な操作は実施例１における（６）を参照し、（Ｒ）−１−［１−（２−クロロベンジル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］ピペリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル１６１mg（０．３４２mmol）、２．４mLトリフルオロ酢酸を投入し、生成物を１００mg得た。収率が６０．２％であった。
【０１２４】
分子式：Ｃ１９Ｈ２２ＣｌＮ５Ｏ  分子量：３７１．８６  質量スペクトル（Ｍ＋Ｈ）：３７２．２
1H-NMR(d6-DMSO-D2O, 600 MHz):δ8.03 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.32 (t, 1H), 7.24 (t, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.73 (d, 1H), 5.31 (d, 1H), 5.17 (d, 1H), 3.41 (s, 3H), 3.11 (d, 1H), 2.82 (s, 1H), 2.74 (d, 1H), 2.65 (t, 1H), 2.51 (s, 1H), 1.91 (d, 1H), 1.55 (d, 1H), 1.30 (d, 1H), 1.13 (d, 1H).
【０１２５】
実施例６    （Ｒ）−２−［［３−メチル−７−［３−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル］メチル］ベンゾニトリル（化合物６）のトリフルオロ酢酸塩の作製
【０１２６】
【化２２】
2013517225.tif 000031
【０１２７】
（１）−（４）は化合物１の作製実施例における（１）−（４）と同じである。
【０１２８】
（５）  （Ｒ）−１−［１−（２−シアノベンジル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］ピペリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル
【０１２９】
【化２３】
2013517225.tif 000032
【０１３０】
具体的な操作は実施例１における（５）を参照し、（Ｒ）−１−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）ピペリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル６９４mg（２mmol）、２−（ブロモメチル）ベンゾニトリル４７０mg（２．４mmol）を投入し、粗製品が８３０mg得られ、直接的に次のステップの反応に用いられた。
【０１３１】
（６）  （Ｒ）−１−［１−（２−シアノベンジル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］ピペリジン−３−イル−（メチル）アミノギ酸ｔ−ブチルエステル
【０１３２】
【化２４】
2013517225.tif 000033
【０１３３】
乾燥の反応フラスコに、（Ｒ）−１−［１−（２−シアノベンジル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］ピペリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル８３１．６mg（１．８mmol）を８mLのＤＭＦに溶解させ、温度０℃で６０％の水素化ナトリウム８６mg（２．１６mmol）を加え、室温で３０min撹拌した後、０．１２mL  ＣＨ３Ｉ（１．８９mmol）を滴下し、室温で４時間撹拌した。過量のＮａＨにゆっくりと加水し、クエンチングした。反応液を酢酸エチルで抽出し、有機層をそれぞれ水と塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）による純化により、生成物を０．２５g得た。収率が２９．０％であった。
【０１３４】
（７）  （Ｒ）−２−［［３−メチル−７−［３−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル］メチル］ベンゾニトリルのトリフルオロ酢酸塩
【０１３５】
【化２５】
2013517225.tif 000034
【０１３６】
具体的な操作は実施例１における（６）を参照し、（Ｒ）−１−［１−（２−シアノベンジル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］ピペリジン−３−イル−（メチル）アミノギ酸ｔ−ブチルエステル２４７．５mg（０．５２mmol）、２mLトリフルオロ酢酸を投入し、生成物を８０mg得た。収率が３１．３％であった。
【０１３７】
分子式：Ｃ２１Ｈ２４Ｎ６Ｏ  分子量：３７６．４５  質量スペクトル（Ｍ＋Ｈ）：３７７．２
1H-NMR(d6-DMSO- D2O, 600 MHz):δ8.04 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.51 (t, 1H), 7.38 (dd, 1H), 6.94 (d, 1H), 6.81 (d, 1H), 5.52 (q, 2H), 3.56 (s, 3H), 3.16 (d, 1H), 2.82 (s, 1H), 2.81 (d, 1H), 2.60 (m,1H), 2.50 (s, 3H), 2.16 (m, 1H), 1.72 (m, 1H), 1.49 (m, 2H).
【０１３８】
実施例７    （Ｒ）−２−［［７−（３−アミノピペリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル］メチル］ベンゾニトリル（化合物７）のトリフルオロ酢酸塩の作製
【０１３９】
【化２６】
2013517225.tif 000035
【０１４０】
（１）  （Ｒ）−ｔ−ブチル１−（２−クロロ−３−ニトロピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イル−アミノギ酸エステル
操作は実施例１における（１）を参照する。
【０１４１】
（２）  （Ｒ）−ｔ−ブチル１−（３−アミノ−２−クロロピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イル−アミノギ酸エステル
【０１４２】
【化２７】
2013517225.tif 000036
【０１４３】
乾燥の反応フラスコに、（Ｒ）−１−（２−クロロ−３−ニトロピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル２．０g（５．６mmol）、亜鉛粉３．６g（５６mmol）、塩化アンモニウム２．９７g（５６mmol）を加え、メタノールとデトラヒドロフラン溶液（Ｖ：Ｖ＝１：１）４０mLに溶解させた後、室温で５時間撹拌し、吸引濾過してから、メタノールで洗浄した。濾過液を濃縮させ、カラムクロマトグラフィー純化（１０％−２５％の酢酸エチル／石油エーテルでの溶出）により、白色固体を１．４g得た。収率が７８．０％であった。
【０１４４】
（３）  （Ｒ）−１−（２−クロロ−３−メチルアクリルアミドピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル
【０１４５】
【化２８】
2013517225.tif 000037
【０１４６】
乾燥の反応フラスコに、２−メチルアクリル酸４８０mg（５．６mmol）を加え、１０mLのＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドに溶解させた後、０℃でＳＯＣｌ２  ６５８mg（５．６mmol）を滴下し、０．５時間を撹拌した。（Ｒ）−１−（３−アミノ−２−クロロピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル１．４g（４．３７mmol）を加え、一晩撹拌させ、水３０mL、酢酸エチル３０mL×３を添加し、抽出を行った。有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、カラムクロマトグラフィー純化（石油エーテル／酢酸エチル）により、固体を１．３g得た。収率が７７．０％であった。
【０１４７】
（４）  （Ｒ）−１−（３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）ピペリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル
【０１４８】
【化２９】
2013517225.tif 000038
【０１４９】
乾燥の反応フラスコに、（Ｒ）−１−（２−クロロ−３−メチルアクリルアミドピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル１．３g（３mmol）、ジアセトキシパラジウム５６mg（０．３mmol）、ブロモテトラブチルアンモニウム８．５mg（２．５mmol）、ギ酸ナトリウム１７３mg（３mmol）を加え、２０mLのＤＭＦに溶解した後、窒素ガスを導入し、８０℃で一晩反応した。水と酢酸エチルを加え、抽出し、有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮してから、カラムクロマトグラフィー純化（石油エーテル／酢酸エチル）により、固体を２５０mg得た。収率が２３．１％であった。
【０１５０】
（５）  （Ｒ）−１−［１−（２−シアノベンジル）−３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］ピペリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル
【０１５１】
【化３０】
2013517225.tif 000039
【０１５２】
操作は実施例１における（５）を参照し、（Ｒ）−１−（３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）ピペリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル２５０mg（０．６９mmol）、２−（ブロモメチル）ベンゾニトリル１６１mg（０．８３mmol）、炭酸カリウム１９１mg（１．４mmol）を投入し、生成物を１４０mg得た。収率が４２％であった。
【０１５３】
（６）  （Ｒ）−２−［［７−（３−アミノピペリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル］メチル］ベンゾニトリルのトリフルオロ酢酸塩
【０１５４】
【化３１】
2013517225.tif 000040
【０１５５】
操作は実施例１における（６）を参照し、（Ｒ）−１−［１−（２−シアノベンジル）−３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］ピペリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル１４０mg（０．２９mmol）、トリフルオロ酢酸２．４mLを投入し、生成物を９５mg得た。収率が６６．９％であった。
【０１５６】
分子式：Ｃ２２Ｈ２５Ｎ５Ｏ  分子量：３７５．４７  質量スペクトル（Ｍ＋Ｈ）：３７６．３
1H-NMR(d6-DMSO- D2O, 600 MHz):δ8.20 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.62 (t, 1H), 7.47 (t, 1H), 7.16 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 5.37 (d, 1H), 5.27 (d, 1H), 3.06 (s, 1H), 2.76 (d, 2H), 2.52 (s, 2H), 1.93 (d, 1H), 1.63 (d, 1H), 1.37 (s, 6H), 1.24 (t, 2H).
【０１５７】
実施例８    （Ｒ）−４−［［７−（３−アミノピペリジン−１−イル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロピロロ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル］メチル］ベンゾニトリル（化合物８）のトリフルオロ酢酸塩の作製
【０１５８】
【化３２】
2013517225.tif 000041
【０１５９】
（１）−（４）は化合物１の作製実施例における（１）−（４）と同じである。
【０１６０】
（５）  （Ｒ）−１−［１−（４−シアノベンジル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］ピペリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル
【０１６１】
【化３３】
2013517225.tif 000042
【０１６２】
具体的な操作は実施例１における（５）を参照し、（Ｒ）−１−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）ピペリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル３４７mg（１mmol）、４−（ブロモメチル）ベンゾニトリル２３５mg（１．２mmol）を投入し、カラムクロマトグラフィーにより生成物を３５０mg得た。収率が７５．６％であった。
【０１６３】
（６）  （Ｒ）−４−［［７−（３−アミノピペリジン−１−イル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロピロロ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル］メチル］ベンゾニトリルのトリフルオロ酢酸塩
【０１６４】
【化３４】
2013517225.tif 000043
【０１６５】
操作は実施例１における（６）を参照し、（Ｒ）−１−［１−（４−シアノベンジル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］ピペリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル３４８mg（０．７５mmol）、トリフルオロ酢酸２．０mLを投入し、生成物を２７０mg得た。収率が９９％であった。
【０１６６】
分子式：Ｃ２０Ｈ２２Ｎ６Ｏ  分子量：３６２．４３  質量スペクトル（Ｍ＋Ｈ）：３６３．２
1H-NMR(d6-DMSO- D2O, 600 MHz):δ8.00 (d, 1H), 7.77 (d, 2H), 7.35 (d, 2H), 6.91 (d, 1H), 5.30 (d, 1H), 5.22 (d, 1H), 3.38 (s, 3H), 3.16 (d, 1H), 3.04 (m, 1H), 2.87 (d, 1H), 2.69 (m, 1H), 2.56 (m, 1H), 1.97 (m, 1H), 1.65 (m, 1H), 1.35 (m, 2H).
【０１６７】
実施例９    （Ｒ）−３−［［７−（３−アミノピペリジン−１−イル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロピロロ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル］メチル］ベンゾニトリル（化合物９）のトリフルオロ酢酸塩の作製
【０１６８】
【化３５】
2013517225.tif 000044
【０１６９】
（１）−（４）は化合物１の作製実施例における（１）−（４）と同じである。
【０１７０】
（５）  （Ｒ）−１−［１−（３−シアノベンジル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］ピペリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル
【０１７１】
【化３６】
2013517225.tif 000045
【０１７２】
具体的な操作は実施例１における（５）を参照し、（Ｒ）−１−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）ピペリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル３４７mg（１mmol）、３−（ブロモメチル）ベンゾニトリル２３５mg（１．２mmol）を投入し、カラムクロマトグラフィーにより生成物を２９２mg得た。収率が６３．２％であった。
【０１７３】
（６）  （Ｒ）−３−［［７−（３−アミノピペリジン−１−イル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロピロロ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル］メチル］ベンゾニトリルのトリフルオロ酢酸塩
【０１７４】
【化３７】
2013517225.tif 000046
【０１７５】
操作は実施例１における（６）を参照し、（Ｒ）−１−［１−（３−シアノベンジル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］ピペリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル２９０mg（０．６３mmol）、トリフルオロ酢酸１．０mLを投入し、生成物を１５０mg得た。収率が５０  ％であった。
【０１７６】
分子式：Ｃ２０Ｈ２２Ｎ６Ｏ  分子量：３６２．４３  質量スペクトル（Ｍ＋Ｈ）：３６３．２
1H-NMR(d6-DMSO- D2O, 600 MHz):δ 8.01 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.53 (t, 1H), 7.48 (d, 1H), 6.92 (d, 1H), 5.25 (s, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.22 (d, 1H), 3.15 (m, 1H), 2.85 (d, 1H), 2.70 (m, 1H), 2.60 (m, 1H), 1.99 (m, 1H), 1.66 (m, 1H), 1.36 (m, 2H).
【０１７７】
実施例１０    （Ｒ）−２−［［７−（３−アミノピペリジン−１−イル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル］メチル］−５−クロロベンゾニトリル（化合物１０）のトリフルオロ酢酸塩の作製
【０１７８】
【化３８】
2013517225.tif 000047
【０１７９】
２−（ブロモメチル）−５−クロロベンゾニトリル
【０１８０】
【化３９】
2013517225.tif 000048
【０１８１】
５−クロロ−２−メチルベンゾニトリル（３．０２g、２０mmol）を７０mLの四塩化炭素に溶解させ、ＮＢＳ（Ｎ−ブロモコハク酸イミド）（３．９１６g、２２mmol）とＢＰＯ（過酸化ベンゾイル）（０．１９４g）を添加し、４時間還流した。熱溶液を濾過し、濾過液を回転乾燥した後に２０mLのクロロホルムに溶解させた。飽和炭酸ナトリウム、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４乾燥してから、溶剤を回転乾燥させた。石油エーテルによるカラムクロマトグラフィーにより白色固体を３．５３２g得た。収率が７７．１％であった。
【０１８２】
（１）−（４）は化合物１の作製実施例における（１）−（４）と同じである。
【０１８３】
（５）  （Ｒ）−１−［１−（４−クロロ−２−シアノベンジル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］ピペリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル
【０１８４】
【化４０】
2013517225.tif 000049
【０１８５】
具体的な操作は実施例１における（５）を参照し、（Ｒ）−１−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）ピペリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル３４７mg（１mmol）、２−（ブロモメチル）−５−クロロベンゾニトリル２５１mg（１．１mmol）を投入し、カラムクロマトグラフィーにより生成物を３００mg得た。収率が６０．５％であった。
【０１８６】
（６）  （Ｒ）−２−［［７−（３−アミノピペリジン−１−イル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル］メチル］−５−クロロベンゾニトリルのトリフルオロ酢酸塩
【０１８７】
【化４１】
2013517225.tif 000050
【０１８８】
操作は実施例１における（６）を参照し、（Ｒ）−１−［１−（４−クロロ−２−シアノベンジル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］ピペリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル３００mg（０．６０５mmol）、トリフルオロ酢酸４．１５mLを投入し、生成物を１１２mg得た。収率が３６．２％であった。
【０１８９】
分子式：Ｃ２０Ｈ２１ＣｌＮ６Ｏ  分子量：３９６．８７  質量スペクトル（Ｍ＋Ｈ）：３９７．２
1H-NMR(d6-DMSO- D2O, 600 MHz):δ8.05 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.67 (dd, 1H), 7.07 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 5.43 (d, 1H), 5.34 (d, 1H), 3.38 (s, 3H), 3.18 (d, 1H), 3.01 (m, 1H), 2.86 (d, 1H), 2.70 (m, 1H), 2.60 (m, 1H), 1.97 (m, 1H), 1.70 (m, 1H), 1.35 (m, 2H).
【０１９０】
実施例１１    （Ｒ）−２−［［７−（３−アミノピペリジン−１−イル）−２−オキソ−オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−１（２Ｈ）−イル］メチル］ベンゾニトリル（化合物１１）のトリフルオロ酢酸塩の作製
【０１９１】
【化４２】
2013517225.tif 000051
【０１９２】
（１）  ４−クロロ−３−ニトロ−２−ヒドロキシピリジン
【０１９３】
【化４３】
2013517225.tif 000052
【０１９４】
３−ニトロ−２，４−ジヒドロキシピリジン（１．５６g、１０mmol）を１０mLのＭｅＯＨに溶解させ、イソプロピルアミン（２．１４mL、２５mmol）を添加した後、５０°Ｃまでに加熱し２時間反応させた。溶剤を回転乾燥させ、ＰＯＣｌ３（６mL）に溶解した後、室温でさらに３６時間撹拌した。冷水に流し込み、濾過して固体を得た。真空乾燥により浅黄色固体を１．２g得た。収率が６９％であった。
【０１９５】
（２）  （Ｒ）−１−（２−ヒドロキシ−３−ニトロピリジン−４−イル）−ピペリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル
【０１９６】
【化４４】
2013517225.tif 000053
【０１９７】
操作は実施例１における（１）を参照し、４−クロロ−３−ニトロ−２−ヒドロキシピリジン１．２g（６．８９mmol）、Ｒ−ｔ−ブチルピペリジン−３−イル−アミノギ酸エステル１．６g（８．０mmol）を投入し、生成物を１．７g得た。収率が７２．９％であった。
【０１９８】
（３）  （Ｒ）−１−（２−ヒドロキシ−３−アミノピリジン−４−イル）−ピペリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル
【０１９９】
【化４５】
2013517225.tif 000054
【０２００】
（Ｒ）−１−（２−ヒドロキシ−３−ニトロピリジン−４−イル）−ピペリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル（０．６７６g、２mmol）、亜鉛粉（１．３g、２０mmol）、ＮＨ４Ｃｌ（１．０６g、２０mmol）をＭｅＯＨとＴＨＦ（２０mL、Ｖ：Ｖ＝１：１）に混合し、室温で一晩撹拌させ、濾過してから、ＭｅＯＨでろ過ケークを洗浄した。濾過液を回転乾燥させ、カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝２０：１）により、固体を３２０mg得た。収率が５２％であった。
【０２０１】
（４）  （Ｒ）−１−（２−オキソ−１，２−ジヒドロオキサゾロ）［５，４−ｂ］ピリジン−７−イル−ピペリジン−３−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル
【０２０２】
【化４６】
2013517225.tif 000055
【０２０３】
操作は実施例１における（４）を参照し、（Ｒ）−１−（２−ヒドロキシ−３−アミノ−ピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル３２０mg（１．０４mmol）、トリホスゲン０．３３９g（１．１４mmol）を投入し、生成物を３００mg得た。収率が８６．４％であった。
【０２０４】
（５）  （Ｒ）−１−［１−（２−シアノベンジル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロオキサゾロ］［５，４−ｂ］ピリジン−７−イル−ピペリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル
【０２０５】
【化４７】
2013517225.tif 000056
【０２０６】
操作は実施例１における（５）を参照し、（Ｒ）−１−（２−オキソ−１，２−ジヒドロオキサゾロ）［５，４−ｂ］ピリジン−７−イル−ピペリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル３００mg（０．８９mmol）、ｏ−シアノベンジル臭化物１９２mg（０．９８mmol）を投入し、生成物を２２０mg得た。産率が５４．９％であった。
【０２０７】
（６）  （Ｒ）−２−［［７−（３−アミノピペリジン−１−イル）−２−オキソ−オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−１（２Ｈ）−イル］メチル］ベンゾニトリルのトリフルオロ酢酸塩
【０２０８】
【化４８】
2013517225.tif 000057
【０２０９】
操作は実施例１における（６）を参照し、（Ｒ）−１−［１−（２−シアノベンジル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロオキサゾロ］［５，４−ｂ］ピリジン−７−イル−ピペリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル２２０mg（０．４８９mmol）、トリフルオロ酢酸４mLを投入し、生成物を１６０mg得た。収率が７０．６％であった。
【０２１０】
分子式：Ｃ１９Ｈ１９Ｎ５Ｏ２  分子量：３４９．３９  質量スペクトル（Ｍ＋Ｈ）：３５０．２
1H-NMR(d6-DMSO- D2O, 600 MHz):δ 8.01 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.69 (t, 1H), 7.53 (t, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.13 (d, 1H), 5.41 (d, 1H), 5.30 (d, 1H), 3.25 (d, 1H), 3.05 (m, 1H), 2.93 (d, 1H), 2.77 (m, 1H), 2.65 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.66 (m, 1H), 1.46-1.26 (m, 2H).
【０２１１】
実施例１２    （Ｒ）−２−［［７−（３−アミノピロリジン−１−イル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル］メチル］ベンゾニトリル（化合物１２）のトリフルオロ酢酸塩の作製
【０２１２】
【化４９】
2013517225.tif 000058
【０２１３】
（１）  （Ｒ）−１−（２−クロロ−３−ニトロピリジン−４−イル）ピロリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル
【０２１４】
【化５０】
2013517225.tif 000059
【０２１５】
操作は実施例１における（１）を参照し、２，４−ジクロロ−３−ニトロピリジン９６０mg（５mmol）、Ｒ−ｔ−ブチルピロリジン−３−イル−アミノギ酸エステル９３１mg（５mmol）を投入し、生成物を１．５５g得た。収率が９１．２％であった。
【０２１６】
（２）  （Ｒ）−１−（２−メチルアミン−３−ニトロピリジン−４−イル）ピロリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル
【０２１７】
【化５１】
2013517225.tif 000060
【０２１８】
操作は実施例１における（２）を参照し、（Ｒ）−１−（２−クロロ−３−ニトロピリジン−４−イル）ピロリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル１５５０mg（４．５２mmol）、メタノールアミン溶液１５mLを投入し、生成物を１．３０g得た。収率が８５．０％であった。
【０２１９】
（３）  （Ｒ）−１−（２−メチルアミン−３−アミノピリジン−４−イル）ピロリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル
【０２２０】
【化５２】
2013517225.tif 000061
【０２２１】
操作は実施例１における（３）を参照し、（Ｒ）−１−（２−メチルアミン−３−ニトロピリジン−４−イル）ピロリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル１．３０g（３．８６mmol）、１０％  Ｐｄ−Ｃ  １３０mgを投入し、生成物を０．９１g得た。収率が７６．８％であった。
【０２２２】
（４）  （Ｒ）−１−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）ピロリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル
【０２２３】
【化５３】
2013517225.tif 000062
【０２２４】
操作は実施例１における（４）を参照し、（Ｒ）−１−（２−メチルアミン−３−アミノピリジン−４−イル）ピロリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル０．９１g（２．９６mmol）、トリホスゲン８７９mg（２．９６mmol）を投入し、生成物を０．８９g得た。収率が９０．３％であった。
【０２２５】
（５）  （Ｒ）−１−［１−（２−シアノベンジル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］ピロリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル
【０２２６】
【化５４】
2013517225.tif 000063
【０２２７】
操作は実施例１における（５）を参照し、（Ｒ）−１−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）ピロリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル０．８９g（２．６７mmol）、ｏ−シアノベンジル臭化物５２３mg（２．６７mmol）を投入し、生成物を６００mg得た。収率が５０．２％であった。
【０２２８】
（６）  （Ｒ）−２−［［７−（３−アミノピロリジン−１−イル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル］メチル］ベンゾニトリルのトリフルオロ酢酸塩
【０２２９】
【化５５】
2013517225.tif 000064
【０２３０】
操作は実施例１における（６）を参照し、（Ｒ）−１−［１−（２−シアノベンジル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］ピロリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル６００mg（１．３４mmol）、トリフルオロ酢酸５mLを投入し、生成物を３６０mg得た。収率が７７．２％であった。
分子式：Ｃ１９Ｈ２０Ｎ６Ｏ  分子量：３４８．４０  質量スペクトル（Ｍ＋Ｈ）：３４９．２
1H-NMR(D2O, 400 MHz):δ7.86 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.46 (t, 1H), 7.33 (t, 1H), 7.09 (d, 1H), 6.86(d, 1H), 5.42 (d, 1H), 5.38 (d, 1H), 3.84 (d, 1H), 3.37 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.12 (m, 1H), 3.03 (m, 1H), 2.94 (m, 1H), 2.26 (m, 1H), 1.82 (m, 1H).
【０２３１】
実施例１３    （Ｒ）−２−［［７−（３−アミノピペリジン−１−イル）−３−メチル−２−チオ−２，３−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル］メチル］ベンゾニトリル（化合物１３）のトリフルオロ酢酸塩の作製
【０２３２】
【化５６】
2013517225.tif 000065
【０２３３】
（１）−（３）は化合物１の作製実施例における（１）−（３）と同じである。
【０２３４】
（４）  （Ｒ）−１−（３−メチル−２−チオ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）ピペリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル
【０２３５】
【化５７】
2013517225.tif 000066
【０２３６】
ＣＳ２（１６７mg、２．２mmol）と１Ｎ  ＮａＯＨ（０．２２mL、２．２mmol）をＥｔＯＨ（３mL）に溶解し、（Ｒ）−１−［３−アミノ−２−（メチルアミノ）ピリジン−４−イル］ピペリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル（３２１mg、１．０mmol）を加え、５０℃で２日を撹拌した。ＥＡを添加し希釈させた後、順次、ＮＨ４Ｃｌ、Ｈ２Ｏ、食塩水で洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、さらに溶剤を回転乾燥させることにより製品として３２０mgの白色固体を得た。収率が８８％であった。
【０２３７】
（５）  （Ｒ）−１−［１−（２−シアノベンジル）−３−メチル−２−チオ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］ピペリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル
【０２３８】
【化５８】
2013517225.tif 000067
【０２３９】
具体的な操作は実施例１における（５）を参照し、（Ｒ）−１−（３−メチル−２−チオ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）ピペリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル１６０mg（０．４４mmol）、ｏ−シアノベンジル臭化物９５mg（０．４８mmol）を投入し、カラムクロマトグラフィーにより生成物として白色固体を１５０mg得た。収率が７１．０％であった。
【０２４０】
（６）  （Ｒ）−２−［［７−（３−アミノピペリジン−１−イル）−３−メチル−２−チオ−２，３−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル］メチル］ベンゾニトリルのトリフルオロ酢酸塩
【０２４１】
【化５９】
2013517225.tif 000068
【０２４２】
操作は実施例１における（６）を参照し、（Ｒ）−１−［１−（２−シアノベンジル）−３−メチル−２−チオ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］ピペリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル１５０mg（０．３１mmol）、トリフルオロ酢酸１．８mLを投入し、生成物を１０２mg得た。収率が８６．０％であった。
【０２４３】
分子式：Ｃ２０Ｈ２２Ｎ６Ｓ  分子量：３７８．４９  質量スペクトル（Ｍ＋Ｈ）：３７９．２
1H-NMR( D2O, 400 MHz):δ7.79 (d, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.43 (d, 1H), 7.30 (t, 1H), 6.71 (d, 1H), 4.65 (m, 1H), 4.38 (s, 2H), 4.23 (m, 1H), 3.73 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.50 (m, 1H), 3.39 (m, 1H), 2.09 (m, 1H), 1.83 (m, 1H), 1.66 (m, 2H).
【０２４４】
実施例１４    ２−［［７−（１，４−ホモピペラジン−１−イル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル］メチル］ベンゾニトリル（化合物１４）のトリフルオロ酢酸塩の作製
【０２４５】
【化６０】
2013517225.tif 000069
【０２４６】
（１）  １−（２−クロロ−３−ニトロピリジン−４−イル）−１，４−ホモピペラジン
【０２４７】
【化６１】
2013517225.tif 000070
【０２４８】
具体的な操作は実施例１における（１）を参照し、２，４−ジクロロ−３−ニトロピリジン３．０７２g（１６．０mmol）、ホモピペラジン１．７５g（１７．５mmol）を投入し、生成物を２．８７３g得た。収率が７０．１％であった。
【０２４９】
（２）  ４−（２−クロロ−３−ニトロピリジン−４−イル）−１，４−ホモピペラジン−１−イル−ギ酸ｔ−ブチルエステル
【０２５０】
【化６２】
2013517225.tif 000071
【０２５１】
１−（２−クロロ−３−ニトロピリジン−４−イル）−１，４−ホモピペラジン（２．８７３g、１１．２２３mmol）、Ｂｏｃ２Ｏ（２．９３mL、１３．４４１mmol）とトリエチルアミン（３．１３mL、２２．４８３mmol）をアセトニトリル／水（１：１）１１０mLに溶解し、室温でさらに３時間撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２と水を添加し、有機層を分離した後、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。得られた有機層を合せ、飽和食塩水で洗浄してから、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥、濃縮により粗製品である黄色固体を４．４８４g得た。
【０２５２】
（３）  ４−（２−メチルアミノ−３−ニトロピリジン−４−イル）−１，４−ホモピペラジン−１−イル−ギ酸ｔ−ブチルエステル
【０２５３】
【化６３】
2013517225.tif 000072
【０２５４】
具体的な操作は実施例１における（２）を参照し、４−（２−クロロ−３−ニトロピリジン−４−イル）−１，４−ホモピペラジン−１−イル−ギ酸ｔ−ブチルエステル３．９６５g（１１．１３８mmol）、２７％のメタノールアミン溶液６．２７９gを投入し、粗製品を４．０７g得た。
【０２５５】
（４）  ４−（２−メチルアミノ−３−アミノピリジン−４−イル）−１，４−ホモピペラジン−１−イル−ギ酸ｔ−ブチルエステル
【０２５６】
【化６４】
2013517225.tif 000073
【０２５７】
具体的な操作は実施例１における（３）を参照し、４−（２−メチルアミノ−３−ニトロピリジン−４−イル）−１，４−ホモピペラジン−１−イル−ギ酸ｔ−ブチルエステル（３．５５８g、１０．１３８mmol）、１０％  Ｐｄ−Ｃ  ０．３５６gを投入し、粗製品を３．６１４g得た。
【０２５８】
（５）  ４−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）−１，４−ホモピペラジン−１−イル−ギ酸ｔ−ブチルエステル
【０２５９】
【化６５】
2013517225.tif 000074
【０２６０】
具体的な操作は実施例１における（４）を参照し、４−（２−メチルアミノ−３−アミノピリジン−４−イル）−１，４−ホモピペラジン−１−イル−ギ酸ｔ−ブチルエステル（３．１８５g、９．９２２mmol）、トリホスゲン（３．２３８g、１０．９１３mmol）、トリエチルアミン（５．５２mL、３９．６５１mmol）を投入し、カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝３０：１）により生成物を０．５０５g得た。収率が１４．７％であった。
【０２６１】
（６）  ４−［１−（２−シアノベンジル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］−１，４−ホモピペラジン−１−イル−ギ酸ｔ−ブチルエステル
【０２６２】
【化６６】
2013517225.tif 000075
【０２６３】
具体的な操作は実施例１における（５）を参照し、４−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）−１，４−ホモピペラジン−１−イル−ギ酸ｔ−ブチルエステル（０．５０５g、１．４５５mmol）、２−（ブロモメチル）ベンゾニトリル（０．２８４g、１．４５６mmol）、炭酸カリウム（０．４０２g、２．９１３mmol）を投入し、カラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＣＨ２Ｃｌ２＝１：１）により生成物を０．２８７g得た。収率が４２．７％であった。
【０２６４】
（７）  ２−［［７−（１，４−ホモピペラジン−１−イル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル］メチル］ベンゾニトリルのトリフルオロ酢酸塩
【０２６５】
【化６７】
2013517225.tif 000076
【０２６６】
具体的な操作は実施例１における（６）を参照し、４−［１−（２−シアノベンジル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］−１，４−ホモピペラジン−１−イル−ギ酸ｔ−ブチルエステル（０．２８５g、０．６１８mmol）、トリフルオロ酢酸４mLを投入し、生成物を０．２３８g得た。収率が８０．９％であった。
【０２６７】
分子式：Ｃ２０Ｈ２２Ｎ６Ｏ  分子量：３６２．４３  質量スペクトル（Ｍ＋Ｈ）：３６３．２
1H-NMR(d6-DMSO-D2O, 400 MHz):δ8.00 (1H, d), 7.88 (1H, d), 7.60 (1H, t), 7.47 (1H, t), 7.07 (1H, d), 7.01 (1H, d), 5.41 (2H, s), 3.37 (3H, s), 3.23-3.21 (m, 2H), 3.18-3.15 (m, 2H), 3.01-2.94 (m, 4H), 1.76 (s, 2H).
【０２６８】
実施例１５    ２−［［７−（３−アミノホモピペリジン−１−イル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル］メチル］ベンゾニトリル（化合物１５）のトリフルオロ酢酸塩の作製
【０２６９】
【化６８】
2013517225.tif 000077
【０２７０】
（１）１−（２−クロロ−３−ニトロピリジン−４−イル）−３−アミノホモピペリジン
【０２７１】
【化６９】
2013517225.tif 000078
【０２７２】
具体的な操作は実施例１における（１）を参照し、２，４−ジクロロ−３−ニトロピリジン（１．４１７g、７．３８mmol）、３−アミノホモピペリジン（０．９１４g、８．０１８mmol）を投入し、生成物を２．７６５g得た。粗製品の収率が１００％であった。
【０２７３】
（２）１−（２−クロロ−３−ニトロピリジン−４−イル）ホモピペリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル
【０２７４】
【化７０】
2013517225.tif 000079
【０２７５】
具体的な操作は実施例１４における（２）を参照し、１−（２−クロロ−３−ニトロピリジン−４−イル）−３−アミノホモピペリジン（１．９９３g、７．３８mmol）、Ｂｏｃ２Ｏ（１．９３mL、８．８５８mmol）を投入し、カラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝１：６）により１．８８６gの黄色固体を得た。収率が６９．１％であった。
【０２７６】
（３）１−（２−メチルアミノ−３−ニトロピリジン−４−イル）ホモピペリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル
【０２７７】
【化７１】
2013517225.tif 000080
【０２７８】
具体的な操作は実施例１における（２）を参照し、１−（２−クロロ−３−ニトロピリジン−４−イル）ホモピペリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル（１．８８２g、５．０８６mmol）、２７％のメタノールアミン溶液９．１３gを投入し、生成物を１．５９g得た。収率が８５．７％であった。
【０２７９】
（４）１−（２−メチルアミノ−３−アミノピリジン−４−イル）ホモピペリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル
【０２８０】
【化７２】
2013517225.tif 000081
【０２８１】
具体的な操作は実施例１における（３）を参照し、１−（２−メチルアミノ−３−ニトロピリジン−４−イル）ホモピペリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル（１．５９g、４．３５６mmol）、１０％  Ｐｄ−Ｃ  ０．１５９gを投入し、生成物を１．４４６g得た。収率が９９．１％であった。
【０２８２】
（５）１−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）−ホモピペリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル
【０２８３】
【化７３】
2013517225.tif 000082
【０２８４】
具体的な操作は実施例１における（４）を参照し、１−（２−メチルアミノ−３−アミノピリジン−４−イル）ホモピペリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル（１．４４１g、４．３０１mmol）、トリホスゲン（１．４０３g、４．７２９mmol）、トリエチルアミン（２．４mL、１７．２４mmol）を投入し、カラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＣＨ２Ｃｌ２＝１：１）により生成物を０．４１g得た。収率が２６．４％であった。
【０２８５】
（６）１−［１−（２−シアノベンジル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］−ホモピペリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル
【０２８６】
【化７４】
2013517225.tif 000083
【０２８７】
具体的な操作は実施例１における（５）を参照し、１−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）−ホモピペリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル（０．４１g、１．１３６mmol）、２−（ブロモメチル）ベンゾニトリル（０．２２２g、１．１３８mmol）、炭酸カリウム（０．３１４g、２．２７５mmol）を投入し、カラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝１：１）により生成物を０．２５５g得た。収率が４７．１％であった。
【０２８８】
（７）２−［［７−（３−アミノホモピペリジン−１−イル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル］メチル］ベンゾニトリルのトリフルオロ酢酸塩
【０２８９】
【化７５】
2013517225.tif 000084
【０２９０】
具体的な操作は実施例１における（６）を参照し、１−［１−（２−シアノベンジル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］−ホモピペリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル（０．２５５g、０．５３６mmol）、トリフルオロ酢酸３．７mLを投入し、生成物を１４４mg得た。収率が７１．５％であった。
【０２９１】
分子式：Ｃ２１Ｈ２４Ｎ６Ｏ  分子量：３７６．４５  質量スペクトル（Ｍ＋Ｈ）：３７７．２
1H-NMR(d6-DMSO-D2O, 400 MHz):δ8.01 (1H, d), 7.90 (1H, d), 7.60 (1H, t), 7.47 (1H, t), 7.01 (1H, d), 6.98 (1H, m), 5.46 (2H, m), 3.38 (3H, s), 3.26-3.14 (m, 2H), 2.93-2.91 (m, 2H), 2.84-2.83 (m, 1H), 1.70-1.66 (m, 1H), 1.52-1.47 (m, 1H), 1.37 (br s, 1H), 1.22 (br s, 3H).
【０２９２】
実施例１６    （Ｒ）−２−［［７−（３−アミノピペリジン−１−イル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル］メチル］ナフトニトリル（化合物１６）のトリフルオロ酢酸塩の作製
【０２９３】
【化７６】
2013517225.tif 000085
【０２９４】
（１）−（４）は化合物１の作製実施例における（１）−（４）と同じである。
【０２９５】
（５）２−メチル−１−ナフトニトリル
【０２９６】
【化７７】
2013517225.tif 000086
【０２９７】
１−ブロモ−２−メチルナフタレン（４．４２ｇ、２０mmol）を２５mLのＤＭＳＯに溶解させ、シアン化第一銅（１．８ｇ、２０mmol）を添加し、１２０℃で２４時間反応させた。室温まで冷却させた後、約１００mLの水を添加してから、濾過し、固体を除去した。カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＰＥ＝５：１）により白色固体を２．３３５g得た。収率が６９．６％であった。
【０２９８】
（６）２−ブロモメチル−１−ナフトニトリル
【０２９９】
【化７８】
2013517225.tif 000087
【０３００】
２−メチル−１−ナフトニトリル（１．１７ｇ、７．００mmol）を２０mLのＣＣｌ４に溶解させ、ＮＢＳ（１．３１g、７．３６mmol）過酸化ベンゾイル（５５mg）を加え、１８時間還流した。熱いうちに濾過し、濾過液を回転乾燥させた後、２０mLのＣＨＣｌ３に溶解させ、飽和炭酸ナトリウム、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥してから、カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＰＥ＝５：１）により白色固体を１．０５g得た。収率が６１．０％であった。
【０３０１】
（７）（Ｒ）−１−［１−（１−シアノ−２−ナフチルメチレン）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］ピペリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル
【０３０２】
【化７９】
2013517225.tif 000088
【０３０３】
具体的な操作は実施例１における（５）を参照し、（Ｒ）−１−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）ピペリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル（３７８mg、１．０９mmol）、２−ブロモメチル−１−ナフトニトリル（２９４mg、１．１９mmol）、炭酸カリウム（３１０mg、２．２５mmol）を投入し、生成物を２８３mg得た。収率が５０．４％であった。
【０３０４】
（８）（Ｒ）−２−［［７−（３−アミノピペリジン−１−イル）−３，５−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル］メチル］ナフトニトリルのトリフルオロ酢酸塩
【０３０５】
【化８０】
2013517225.tif 000089
【０３０６】
具体的な操作は実施例１における（６）を参照し、（Ｒ）−１−［１−（１−シアノ−２−ナフチルメチレン）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］ピペリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル（２８０mg、０．５４６mmol）、トリフルオロ酢酸３．０８mLを投入し、生成物を２２０mg得た。収率が７６．６％であった。
【０３０７】
分子式：Ｃ２４Ｈ２４Ｎ６Ｏ  分子量：４１２．４９  質量スペクトル（Ｍ＋Ｈ）：４１３．２
1H-NMR(D2O, 400 MHz):δ7.91 (m, 3H), 7.80 (s, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.06 (t, 1H),  6.92 (d, 1H), 5.54 (t, 1H), 5.41 (t, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.11 (d, 1H), 2.89 (s, 1H), 2.74 (m, 2H), 2.52 (d, 1H), 1.87 (d, 1H), 1.48 (d, 1H),1.28 (m, 2H).
【０３０８】
実施例１７    （Ｒ）−２−［［７−（３−アミノピペリジン−１−イル）−３，５−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル］メチル］ベンゾニトリル（化合物１７）のトリフルオロ酢酸塩の作製
【０３０９】
【化８１】
2013517225.tif 000090
【０３１０】
（１）２，４−ジクロロ−６−メチル−３−ニトロピリジン
【０３１１】
【化８２】
2013517225.tif 000091
【０３１２】
６−メチル−３−ニトロ−２，４−ジヒドロキシピリジン（１．７g、１０mmol）を１０mLのＰＯＣｌ３に溶解し、９５℃に加熱し、１．５時間撹拌してから、過量のＰＯＣｌ３を回転乾燥させ、注意深く１００mLの氷水を加え、酢酸エチルで抽出し（８０mL×３）、有機層を合せて、飽和食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶剤を回転乾燥させることにより１．７７３gの黄色粉末を得た。収率が８５．７％であった。
【０３１３】
（２）  （Ｒ）−１−（２−クロロ−３−ニトロ−６−メチルピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル
【０３１４】
【化８３】
2013517225.tif 000092
【０３１５】
具体的な操作は実施例１における（１）を参照し、２，４−ジクロロ−６−メチル−３−ニトロピリジン０．９６g（４．６４mmol）、Ｒ−ｔ−ブチルピペリジン−３−イル−アミノギ酸エステル０．９３３g（４．６６mmol）を投入し、生成物を１．１g得た。収率が６３．９％であった。
【０３１６】
（３）  （Ｒ）−１−（２−メチルアミノ−３−ニトロ−６−メチルピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル
【０３１７】
【化８４】
2013517225.tif 000093
【０３１８】
具体的な操作は実施例１における（２）を参照し、（Ｒ）−１−（２−クロロ−３−ニトロ−６−メチルピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル１．１g（２．９７mmol）、２７％のメタノールアミン溶液５mLを投入し、生成物を１．０g得た。収率が９２．１％であった。
【０３１９】
（４）  （Ｒ）−１−（２−メチルアミノ−３−アミノ−６−メチルピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル
【０３２０】
【化８５】
2013517225.tif 000094
【０３２１】
具体的な操作は実施例１における（３）を参照し、（Ｒ）−１−（２−メチルアミノ−３−ニトロ−６−メチルピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル１．０g（２．７４mmol）、１０％  Ｐｄ−Ｃ  ０．１gを投入し、生成物を０．８７３g得た。収率が９５％であった。
【０３２２】
（５）（Ｒ）−１−（３，５−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）ピペリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル
【０３２３】
【化８６】
2013517225.tif 000095
【０３２４】
具体的な操作は実施例１における（４）を参照し、（（Ｒ）−１−（２−メチルアミノ−３−アミノ−６−メチルピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル８７３mg（２．６０mmol）、トリホスゲン８４９mg（２．８６mmol）、トリエチルアミン１．３９mL（１０．４mmol）を投入し、生成物を０．８１３g得た。収率が８６．５％であった。
【０３２５】
（６）（Ｒ）−１−［１−（２−シアノベンジル）−３，５−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］ピペリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル
【０３２６】
【化８７】
2013517225.tif 000096
【０３２７】
具体的な操作は実施例１における（５）を参照し、（Ｒ）−１−（３，５−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）ピペリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル８１３mg（２．２５mmol）、２−（ブロモメチル）ベンゾニトリル４４１mg（２．２５mmol）、炭酸カリウム６２１mg（４．５０mmol）を投入し、生成物を０．７５７g得た。収率が７０．５％であった。
【０３２８】
（７）（Ｒ）−２−［［７−（３−アミノピペリジン−１−イル）−３，５−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル］メチル］ベンゾニトリルのトリフルオロ酢酸塩
【０３２９】
【化８８】
2013517225.tif 000097
【０３３０】
具体的な操作は実施例１における（６）を参照し、（Ｒ）−１−［１−（２−シアノベンジル）−３，５−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］ピペリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル７５０mg（１．５７mmol）、トリフルオロ酢酸８．５mLを投入し、生成物を０．６８０g得た。収率が８８．３％であった。
【０３３１】
分子式：Ｃ２１Ｈ２４Ｎ６Ｏ  分子量：３７６．４５  質量スペクトル（Ｍ＋Ｈ）：３７７．２
1H-NMR(D2O, 400 MHz):δ7.64 (d, 1H), 7.42 (t, 1H), 7.29 (d, 1H), 6.93(d, 1H), 6.76(s, 1H), 5.39(d, 1H), 5.25(d, 1H), 3.27(s, 3H), 3.04(m, 1H), 2.90(m, 2H), 2.80-2.60 (m, 2H), 2.48 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.90 (m, 1H), 1.54 (m, 1H), 1.32 (m, 1H).
【０３３２】
実施例１８    （Ｒ）−２−［［９−（３−アミノピペリジン−１−イル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］キノリン−１−イル］メチル］ベンゾニトリル（化合物１８）のトリフルオロ酢酸塩の作製
【０３３３】
【化８９】
2013517225.tif 000098
【０３３４】
（１）３−ニトロ−２，４−ジヒドロキシキノリン
【０３３５】
【化９０】
2013517225.tif 000099
【０３３６】
５０mLの丸底フラスコに順次、２，４−ジヒドロキシキノリン（２g、１２．４mmol）、氷酢酸１２．５mL、濃硝酸３．２５mLを加え、室温で３０分間撹拌した。その後、１０５℃の油浴で１０分撹拌した後に、室温まで冷却させ、２５mLの水を添加し、沈殿が形成された。形成された沈殿を吸引濾過し、順次、水、エーテルで洗浄し、固体を真空で乾燥することにより生成物を２g得た。収率が７８．２％であった。
【０３３７】
（２）２，４−ジクロロ−３−ニトロキノリン
【０３３８】
【化９１】
2013517225.tif 000100
【０３３９】
２０mLの丸底フラスコに順次、３−ニトロ−２，４−ジヒドロキシキノリン（１g、４．８５mmol）、オキシ塩化リン５mL、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン０．１９mLを加えた後、９０℃で２時間反応させた。室温まで冷却させ、反応物を氷水に注ぎ、３０分間撹拌してから、沈殿が生成された。生成された沈殿を吸引濾過し、真空で一晩乾燥した。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）により白色固体を０．７g得た。収率が５９．４％であった。
【０３４０】
（３）２−クロロ−３−ニトロ−４−ヒドロキシキノリン
【０３４１】
【化９２】
2013517225.tif 000101
【０３４２】
２０mLの丸底フラスコに順次、２，４−ジクロロ−３−ニトロキノリン（０．４８g、１．９７mmol）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５mL、酢酸セシウム（１．１５g、６mmol）を加え、８０℃で１４時間反応させた。室温まで冷却させ、１Ｎの塩酸でｐＨ≒６に調整し、沈殿が生成された。生成された沈殿を吸引濾過し、固体を真空で乾燥することにより、生成物を０．４３g得た。収率が９７．２％であった。
【０３４３】
（４）２−（メチルアミノ）−３−ニトロ−４−ヒドロキシキノリン
【０３４４】
【化９３】
2013517225.tif 000102
【０３４５】
２０mLの丸底フラスコに順次、２−クロロ−３−ニトロ−４−ヒドロキシキノリン（０．４７g、２．０９mmol）、エタノール２０mL、２７％のメタノールアミン溶液０．８mLを加え、還流しながら１４時間撹拌した。室温まで冷却させ、溶剤を回転乾燥機で回転乾燥させることにより、製品を０．４g得た。収率が８７．３％であった。
【０３４６】
（５）４−クロロ−Ｎ−メチル−３−ニトロ−２−アミノキノリン
【０３４７】
【化９４】
2013517225.tif 000103
【０３４８】
２０mLの丸底フラスコに順次、２−（メチルアミノ）−３−ニトロ−４−ヒドロキシキノリン（０．３５g、１．６０mmol）、オキシ塩化リン０．８２５mL、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン０．０３mLを加えた後、９０℃で２時間反応させた。その後、室温まで冷却させ、反応物を氷水に注ぎ、飽和炭酸ナトリウム溶液でｐＨ≒８に調整した後、酢酸エチルで抽出（１００mL×３）した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮してから、得られた粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：石油エーテル＝３：１）により純化させた後、白色固体を０．２６g得た。収率が６８．４％であった。
【０３４９】
（６）（Ｒ）−１−［２−（メチルアミノ）−３−ニトロキノリン−４−イル］ピペリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル
【０３５０】
【化９５】
2013517225.tif 000104
【０３５１】
１５mLの４−クロロ−Ｎ−メチル−３−ニトロ−２−アミノキノリン（０．２６g、１．０９mmol）のエタノール溶液にトリエチルアミン（０．３mL、２．２mmol）を加え、氷浴で撹拌し、定圧滴下漏斗で徐々に１０mLのＲ−ｔ−ブチルピペリジン−３−イル−アミノギ酸エステル（０．２２g、１．１mmol）のエタノール溶液を滴下した。滴下完了後に室温で１４時間撹拌し反応させた。濃縮することにより、得られる粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝１：３）で純化した後、生成物を０．２７g得た。収率が６１．７％であった。
【０３５２】
（７）（Ｒ）−１−［３−アミノ−２−（メチルアミノ）キノリン−４−イル］ピペリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル
【０３５３】
【化９６】
2013517225.tif 000105
【０３５４】
乾燥の反応フラスコに、（Ｒ）−１−［２−（メチルアミノ）−３−ニトロキノリン−４−イル］ピペリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル（２８２mg、０．７０２mmol）を加え、１０mLのメタノールに溶解させ、室温で１０％  Ｐｄ−Ｃ  ０．０３gを添加した後、水素ガスを導入し、３時間撹拌した。反応液を濾過し、濃縮し、真空乾燥して、赤色固体を２２４mg得た。収率が８５．９％であった。
【０３５５】
（８）（Ｒ）−１−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］キノリン−９−イル）ピペリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル
【０３５６】
【化９７】
2013517225.tif 000106
【０３５７】
乾燥の反応フラスコに、トリホスゲン（１９７mg、１．６５mmol）、トリエチルアミン（０．３７mL、２．６５mmol）を５０mLのデトラヒドロフランに溶解させ、−１０℃で定圧滴下漏斗で徐々に（Ｒ）−１−［３−アミノ−２−（メチルアミノ）キノリン−４−イル］ピペリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル（２２４mg、０．６０３mmol）の１０mLデトラヒドロフラン溶液を滴下し、３０分間撹拌した。飽和炭酸ナトリウム溶液でｐＨ≒８に調整した後、酢酸エチルで抽出（１００mL×３）し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮することにより、０．２３９gの固体を得た。収率が１００％であった。
【０３５８】
（９）（Ｒ）−１−［１−（２−シアノベンジル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］キノリン−９−イル］ピペリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル
【０３５９】
【化９８】
2013517225.tif 000107
【０３６０】
乾燥の反応フラスコに、（Ｒ）−１−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］キノリン−９−イル）ピペリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル（２３９mg、０．６０１mmol）を加え、２mLのＤＭＦに溶解させ、−１０℃で２−（ブロモメチル）ベンゾニトリル１７９mg（０．９１mmol）、炭酸カリウム２５３mg（１．８２mmol）を滴下し、室温で１時間撹拌し、反応させた。反応液を酢酸エチルで抽出し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥してから、シリカゲルカラムクロマトグラフィー純化（ジクロロメタン：酢酸エチル＝１０：１）により、白色粉末を１４２mg得た。収率が４６．１％であった。
【０３６１】
（１０）（Ｒ）−２−［［９−（３−アミノピペリジン−１−イル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］キノリン−１−イル］メチル］ベンゾニトリルのトリフルオロ酢酸塩
【０３６２】
【化９９】
2013517225.tif 000108
【０３６３】
乾燥の反応フラスコに、（Ｒ）−１−［１−（２−シアノベンジル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］キノリン−９−イル］ピペリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル（１４２mg、０．２７７mmol）を５mLＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、０℃でトリフルオロ酢酸３mLを滴下し、室温で１時間撹拌した。反応液を蒸発させ、残渣を少量メタノールとエーテルで溶解し、白色固体が析出し、生成物を１１０．５mg得た。収率が７５．８％であった。
分子式：Ｃ２４Ｈ２４Ｎ６Ｏ  分子量：４１２．４９  質量スペクトル（Ｍ＋Ｈ）：４１３．２
1H-NMR(D2O, 400 MHz):δ8.01 (d, 1H), 7.84(d, 1H), 7.78(d, 1H), 7.53(m, 2H), 7.39(dd, 2H), 7.02(d, 1H), 5.54(d, 1H), 5.32(d, 1H), 3.42(s, 3H), 3.32(t, 2H), 2.91(d, 1H), 2.67(d, 1H), 1.86(m, 2H), 1.58(d, 1H), 1.31(m, 1H), 1.06(m, 1H).
【０３６４】
実施例１９    （Ｒ）−２−［［７−（３−アミノピペリジン−１−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル］メチル］ベンゾニトリル（化合物１９）のトリフルオロ酢酸塩の作製
【０３６５】
【化１００】
2013517225.tif 000109
【０３６６】
（１）（Ｒ）−１−（２−クロロ−３−ニトロピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル
【０３６７】
【化１０１】
2013517225.tif 000110
【０３６８】
操作は実施例１における（１）を参照し、生成物を９０７mg得た。収率が８５．０％であった。
【０３６９】
（２）（Ｒ）−１−［２−（ベンジルアミノ）−３−ニトロピリジン−４−イル］ピペリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル
【０３７０】
【化１０２】
2013517225.tif 000111
【０３７１】
乾燥の反応フラスコに、（Ｒ）−１−（２−クロロ−３−ニトロピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル１．０７g（３．０mmol）を加え、１０mLのエタノールに溶解させ、ベンジルアミン０．４９mL（４．５mmol）を添加してから、９０℃で４８時間撹拌した。反応液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより、生成物を１．２g得た。収率が９３．６％であった。
【０３７２】
（３）（Ｒ）−１−（２，３−ジアミノピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル
【０３７３】
【化１０３】
2013517225.tif 000112
【０３７４】
乾燥の反応フラスコに、（Ｒ）−１−［２−（ベンジルアミノ）−３−ニトロピリジン−４−イル］ピペリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル８００mg（１．８７mmol）を加え、１３mLのエタノールに溶解させ、室温で１０％  Ｐｄ−Ｃ  ０．２gを添加し、水素ガスを導入し、５０℃で一晩反応させた。反応液を濾過・濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２で溶解してから、水、飽和食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮することにより製品を４５５mg得た。収率が７９．１％であった。
【０３７５】
（４）（Ｒ）−１−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）ピペリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル
【０３７６】
【化１０４】
2013517225.tif 000113
【０３７７】
乾燥の反応フラスコに、トリホスゲン４８９mg（１．６５mmol）、トリエチルアミン０．８３mL（６．０mmol）を加え、５０mLのデトラヒドロフランに溶解させ、−１０℃で（Ｒ）−１−（２，３−ジアミノピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル０．４５５g（１．４８mmol）を添加し、１０mLのデトラヒドロフランに溶解させ、３０分間撹拌した。反応液を酢酸エチルで抽出し、飽和の炭酸ナトリウム溶液及び濃塩水で洗浄してから、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮することにより、製品を３１４mg得た。収率が６３．６％であった。
【０３７８】
（５）（Ｒ）−１−［１−（２−シアノベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］ピペリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル
【０３７９】
【化１０５】
2013517225.tif 000114
【０３８０】
乾燥の反応フラスコに、（Ｒ）−１−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）ピペリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル（３１４mg、０．９４２mmol）を加え、２mLのＤＭＦに溶解させ、０℃で２−（ブロモメチル）ベンゾニトリル２０４mg（１．０４mmol）、炭酸カリウム１９５mg（１．４１mmol）を添加し、室温で１時間撹拌し反応させた。反応液を酢酸エチルで抽出し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄してから、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、カラムクロマトグラフィー純化（石油エーテル：酢酸エチル＝１：２）により、製品を１２０mg得た。収率が２８．５％であった。
【０３８１】
（６）（Ｒ）−２−［［７−（３−アミノピペリジン−１−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル］メチル］ベンゾニトリルのトリフルオロ酢酸塩
【０３８２】
【化１０６】
2013517225.tif 000115
【０３８３】
具体的な操作は実施例１における（６）を参照し、（Ｒ）−１−［１−（２−シアノベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］ピペリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル１２０mg（０．２６８mmol）１．８mLトリフルオロ酢酸を投入し、生成物を８２mg得た。収率が６６．０％であった。
分子式：Ｃ１９Ｈ２０Ｎ６Ｏ  分子量：３４８．４０  質量スペクトル（Ｍ＋Ｈ）：３４９．２
1H-NMR(D2O, 400 MHz):δ 7.89 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.36 (t, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.97 (d, 1H), 5.44 (d, 1H), 5.33 (d, 1H), 3.23 (s, 1H), 3.20 (s, 1H), 3.03 (m, 1H), 2.92 (d, 1H), 2.80 (t, 1H), 2.63 (m, 1H), 1.97 (m, 1H), 1.62 (m, 1H), 1.38 (m, 2H).
【０３８４】
実施例２０    ２−［［７−（３−アミノアゼチジン−１−イル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル］メチル］ベンゾニトリル（化合物２０）のトリフルオロ酢酸塩の作製
【０３８５】
【化１０７】
2013517225.tif 000116
【０３８６】
（１）１−（２−クロロ−３−ニトロピリジン−４−イル）  −３−ヒドロキシアゼチジン
【０３８７】
【化１０８】
2013517225.tif 000117
【０３８８】
乾燥の反応フラスコにエタノール１０mL、２，４−ジクロロ−３−ニトロピリジン１g（５．１８mmol）、３−ヒドロキシアゼチジン塩酸塩１．３８g（１２．７５mmol）、トリエチルアミン１．３８mLを加え、室温で１６時間撹拌した。反応液から黄色固体が析出し、吸引濾過により生成物を７８０mg得た。収率が６５．６％であった。
【０３８９】
（２）１−（２−クロロ−３−ニトロピリジン−４−イル）アゼチジン−３−イル−メタンスルホナート
【０３９０】
【化１０９】
2013517225.tif 000118
【０３９１】
乾燥の反応フラスコに順次、ジクロロメタン３０mL、１−（２−クロロ−３−ニトロピリジン−４−イル）−３−ヒドロキシアゼチジン０．４５９g（２mmol）、トリエチルアミン１mLを加え、氷浴で３０分間撹拌した。定圧滴下漏斗で徐々に０．１９mLのメタンスルホニルクロリドを滴下し、氷浴で２時間撹拌し反応させた後、水３０mLを加え、ジクロロメタンで抽出（１００mL×３）し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮することにより粗製品を０．６g得た。収率が９７．５％であった。
【０３９２】
（３）２−［１−（２−クロロ−３−ニトロピリジン−４−イル）アゼチジン−３−イル］ジヒドロイソインドール−１，３−ジオン
【０３９３】
【化１１０】
2013517225.tif 000119
【０３９４】
３０mLのトルエンに順次、１−（２−クロロ−３−ニトロピリジン−４−イル）アゼチジン−３−イル−メタンスルホナート（１．５３g、５mmol）、フタルイミドカリウム塩（１．１３g、６．０５mmol）と臭化セチルトリブチルホスホニウム（０．３１３g、０．６２mmol）を加え、還流しながら６時間撹拌し反応させた。室温まで冷却させ、沈殿を吸引濾過し、酢酸エチルで洗浄してから、有機層を合せ、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：酢酸エチル＝９：１）により黄色固体を０．２５g得た。収率が１４％であった。
【０３９５】
（４）  ４−（３−アミノアゼチジン−１−イル）−Ｎ−メチル−３−ニトロピリジン−２−イル−アミン
【０３９６】
【化１１１】
2013517225.tif 000120
【０３９７】
乾燥の反応フラスコに、２−［１−（２−クロロ−３−ニトロピリジン−４−イル）アゼチジン−３−イル］ジヒドロイソインドール−１，３−ジオン０．２５g（０．７mmol）を加え、１０mLのエタノールに溶解させ、２７％のメチルアミンエタノール溶液を１mL添加し、１１０℃で２４時間撹拌した。反応液を減圧で乾燥し、黄色固体が析出し、粗製品を２４５mg得た。
【０３９８】
（５）１−［２−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン−４−イル］アゼチジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル
【０３９９】
【化１１２】
2013517225.tif 000121
【０４００】
１０mLの４−（３−アミノアゼチジン−１−イル）−Ｎ−メチル−３−ニトロピリジン−２−イル−アミン（粗製品０．２４５g、０．７mmol）のジクロロメタン溶液に、トリエチルアミン０．２mL、Ｂｏｃ２Ｏ（０．１８３g、０．８４mmol）を加え、室温で撹拌しながら５時間反応させた。反応液を減圧で乾燥させ、粗製品からシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）により、黄色固体を０．２２g得た。収率が９７．１％であった。
【０４０１】
（６）１−［３−アミノ−２−（メチルアミノ）ピリジン−４−イル］アゼチジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル
【０４０２】
【化１１３】
2013517225.tif 000122
【０４０３】
乾燥の反応フラスコに、１−［２−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン−４−イル］アゼチジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル（２２０mg、０．６８mmol）を加え、１０mLのメタノールに溶解させ、室温で１０％  Ｐｄ−Ｃ  ０．０２gを添加し、水素ガスを導入、３時間撹拌した。反応液を濾過し、減圧で溶剤を蒸発させ、赤色固体を１９９mg得た。収率が１００％であった。
【０４０４】
（７）１−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）アゼチジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル
【０４０５】
【化１１４】
2013517225.tif 000123
【０４０６】
乾燥の反応フラスコに、トリホスゲン（１８５mg、０．９３mol）、０．８３mLトリエチルアミン６．０mmolを加え、５０mLのデトラヒドロフランに溶解させ、−１０℃で、１−［３−アミノ−２−（メチルアミノ）ピリジン−４−イル］アゼチジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル（２５０mg、０．８５mmol）の１０mLのデトラヒドロフラン中、０．５時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで抽出し、飽和の炭酸ナトリウム溶液と飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、カラムクロマトグラフィー純化により、白色粉末を２００mg得た。収率が７３．６％であった。
【０４０７】
（８）１−［１−（２−シアノベンジル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］アゼチジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル
【０４０８】
【化１１５】
2013517225.tif 000124
【０４０９】
乾燥の反応フラスコに、１−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）アゼチジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル（２００mg、０．６２６mmol）を２mLのＤＭＦに溶解させ、−１０℃で２−（ブロモメチル）ベンゾニトリル（１２３mg、０．６２６mmol）、炭酸カリウム１７３mg（１．２５４mmol）を滴下し、室温で撹拌しながら１時間反応させた。反応液を酢酸エチルで抽出し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、カラムクロマトグラフィー純化（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）により、白色粉末を７８mg得た。収率が２８．８％であった。
【０４１０】
（９）２−［［７−（３−アミノアゼチジン−１−イル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル］メチレン］ベンゾニトリルのトリフルオロ酢酸塩
【０４１１】
【化１１６】
2013517225.tif 000125
【０４１２】
操作は実施例１における（６）を参照し、１−［１−（２−シアノベンジル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］アゼチジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル（７８mg、０．１８mmol）、トリフルオロ酢酸１．２mLを投入し、生成物を５１mg得た。収率が６３．３％であった。
【０４１３】
分子式：Ｃ１８Ｈ１８Ｎ６Ｏ  分子量：３３４．３８  質量スペクトル（Ｍ＋Ｈ）：３３５．１
1H-NMR (D2O, 400 MHz):δ7.83(d, 1H), 7.73(d, 1H), 7.52(t, 1H), 7.37(t, 1H), 7.12(d, 1H), 6.50(d, 1H), 5.34(s, 2H), 4.14(t, 2H), 3.99(m, 1H), 3.84(m, 2H), 3.32(s, 3H).
【０４１４】
実施例２１    （Ｒ）−２−［［７−（３−アミノピロリジン−１−イル）−３，５−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル］メチル］ベンゾニトリル（化合物２１）のトリフルオロ酢酸塩の作製
【０４１５】
【化１１７】
2013517225.tif 000126
【０４１６】
（１）２，４−ジクロロ−６−メチル−３−ニトロピリジン
【０４１７】
【化１１８】
2013517225.tif 000127
【０４１８】
６−メチル−３−ニトロ−２，４−ジヒドロキシピリジン（１．７g、１０mM）を１０mLのＰＯＣｌ３に溶解し、９５℃までに加熱し、１．５時間撹拌した。過量のＰＯＣｌ３を回転乾燥させ、注意深く氷水を加えクエンチングした。酢酸エチルで抽出し、有機層を合せ、飽和食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、回転乾燥することにより黄色粉末を１．３４g得た。収率が６４．７％であった。
【０４１９】
（２）（Ｒ）−１−（２−クロロ−３−ニトロ−６−メチルピリジン−４−イル）ピロリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル
【０４２０】
【化１１９】
2013517225.tif 000128
【０４２１】
操作は実施例１における（１）を参照し、２，４−ジクロロ−６−メチル−３−ニトロピリジン１．３４g（６．４７mmol）、（Ｒ）−ピロリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル１．２１g（６．５mmol）、トリエチルアミン１．８１mLを投入し、生成物を１．７g得た。収率が７３．６％であった。
【０４２２】
（３）（Ｒ）−１−（２−メチルアミノ−３−ニトロ−６−メチルピリジン−４−イル）ピロリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル
【０４２３】
【化１２０】
2013517225.tif 000129
【０４２４】
具体的な操作は実施例１における（２）を参照し、（Ｒ）−１−（２−クロロ−３−ニトロ−６−メチルピリジン−４−イル）ピロリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル１．７g（４．７６mmol）を投入し、生成物を１．６５g得た。収率が９８．６％であった。
【０４２５】
（４）（Ｒ）−１−（２−メチルアミノ−３−アミノ−６−メチルピリジン−４−イル）ピロリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル
【０４２６】
【化１２１】
2013517225.tif 000130
【０４２７】
具体的な操作は実施例１における（３）を参照し、（Ｒ）−１−（２−メチルアミノ−３−ニトロ−６−メチルピリジン−４−イル）ピロリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル１．６５g（４．７０mmol）を投入し、製品を１．４g得た。収率が９２．７％であった。
【０４２８】
（５）（Ｒ）−１−（３，５−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）ピロリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル
【０４２９】
【化１２２】
2013517225.tif 000131
【０４３０】
具体的な操作は実施例１における（４）を参照し、（Ｒ）−１−（２−メチルアミノ−３−アミノ−６−メチルピリジン−４−イル）ピロリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル１．４g（４．３６mmol）を投入し、白色粉末を１．４g得た。収率が９２．５％であった。
【０４３１】
（６）（Ｒ）−１−［１−（２−シアノベンジル）−３，５−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］ピロリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル
【０４３２】
【化１２３】
2013517225.tif 000132
【０４３３】
具体的な操作は実施例１における（５）を参照し、（Ｒ）−１−（３，５−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）ピロリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル（１．４ｇ、４．０３mmol）を投入し、白色粉末を１．０５g得た。収率が５６．３％であった。
【０４３４】
（７）（Ｒ）−２−［［７−（３−アミノピロリジン−１−イル）−３，５−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル］メチル］ベンゾニトリルのトリフルオロ酢酸塩
【０４３５】
【化１２４】
2013517225.tif 000133
【０４３６】
具体的な操作は実施例１における（６）を参照し、（Ｒ）−１−［１−（２−シアノベンジル）−３，５−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］ピロリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル１．０５g（２．２７mmol）を投入し、生成物を７７０mg得た。収率が７１．２％であった。
【０４３７】
分子式：Ｃ２０Ｈ２２Ｎ６Ｏ  分子量：３６２．４３  質量スペクトル（Ｍ＋Ｈ）：３６３．２
1H-NMR(DMSO-D2O, 400 MHz):δ 7.82 (d, 1H), 7.59 (t, 1H), 7.44 (t, 1H), 7.06 (d, 1H), 6.75 (s, 1H), 5.36 (d, 1H), 5.31 (d, 1H), 3.76 ( br s, 1H,), 3.32 (s, 3H), 3.35-3.25 (m, 1H), 3.20-3.10 (m, 1H), 3.00-2.85 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.28-2.08 (m, 1H), 1.87-1.73 (m, 1H).
【０４３８】
実施例２２    （Ｒ）−２−［［（７−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−クロロ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル］メチル］ベンゾニトリル（化合物２２）のトリフルオロ酢酸塩の作製
【０４３９】
【化１２５】
2013517225.tif 000134
【０４４０】
（１）  ２，６−ジクロロピリジン−Ｎ−オキサイド
【０４４１】
【化１２６】
2013517225.tif 000135
【０４４２】
トリフルオロ酢酸（４８５mL、６．３mol）と、２，６−ジクロロピリジン（４８g、３２４mmol）と、３５％の過酸化水素水（８５．０mL、９７１mmol）との反応液を還流しながら６．５時間を撹拌した後、室温まで冷却させた。２．４Ｌの水を含むビーカーに反応液を注ぎ、０℃で一晩冷却させた。吸引濾過により固体（未反応の２，６−ジクロロピリジン）を除去した。濾過液を濃縮し、５００mLのクロロホルムを加え、ガスの発生がしなくなるまで、炭酸カリウムを添加した。濾過し、得られた濾過液を真空で濃縮することにより、浅黄色固体を４６．６g得た。収率が８７．６％であった。
【０４４３】
（２）  ２，６−ジクロロ−４−ニトロピリジン
【０４４４】
【化１２７】
2013517225.tif 000136
【０４４５】
９５％の濃硝酸（２１mL）と９８％の濃硫酸（５０mL）との溶液に２，６−ジクロロピリジン−Ｎ−オキサイド（１２．８g、７８mmol）を加え、１４８℃で１時間撹拌した後にさらに１５６℃まで昇温し、二酸化窒素の放出がされなくなるまでに反応させた。室温まで冷却させ、１５０gの氷水に注ぎ、アンモニア水でｐＨ＝６に調整し、固体が析出した。吸引濾過し、粗製品を石油エーテルで再結晶させ、黄色固体を１０g得た。収率が６６．４％であった。
【０４４６】
（３）  ２，６−ジクロロピリジン−４−イル−アミン
【０４４７】
【化１２８】
2013517225.tif 000137
【０４４８】
２，６−ジクロロ−４−ニトロピリジン（１４．８２g、７６．７９mmol）の３５０mLエタノール溶液に順次、鉄粉（１９．９１g、３５６．５８mmol）、水（６５．８mL、３．６mol）及び濃塩酸（１４．１mL、４６４．１mmol）を加えた。９５℃で１６時間撹拌し反応させた後、室温まで冷却させ、ｐＨを中性に調整した。吸引濾過を行い、濾過液を濃縮してから、酢酸エチルで抽出し、有機層を合せた。無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶剤を回転乾燥させたことにより生成物を１１．９g得た。収率が９５．１％であった。
【０４４９】
（４）  Ｎ−（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）−ニトロアミド
【０４５０】
【化１２９】
2013517225.tif 000138
【０４５１】
氷浴で１１mLの濃硫酸に２，６−ジクロロピリジン−４−イル−アミン（２．１８g、  １３．４mmol）を添加し、０℃まで冷却した後に４．４mLの９０％硝酸を滴下し、室温で１時間撹拌し反応させた。反応液を氷水に注ぎ、固体が析出した。吸引濾過を行い、水洗し、固体を乾燥することにより生成物を２．２８g得た。収率が８１．８％であった。
【０４５２】
（５）  ２，６−ジクロロ−３−ニトロピリジン−４−イル−アミン
【０４５３】
【化１３０】
2013517225.tif 000139
【０４５４】
Ｎ−（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）ニトロアミド（２．２７g、１０．９mmol）を１８mLの濃硫酸に加え、１００℃で２０分反応させた。室温まで冷却させ、反応液を氷水に注ぎ、濃アンモニア水でｐＨ＝８に調整し、白色固体が析出した。反応系を１０℃以下で一晩放置した。吸引濾過を行い、水で洗浄し、乾燥により白色固体を２．２７g得た。収率が１００％であった。
【０４５５】
（６）  ２，４，６−トリクロロ−３−ニトロピリジン
【０４５６】
【化１３１】
2013517225.tif 000140
【０４５７】
２，６−ジクロロ−３−ニトロピリジン−４−イル−アミン（２．２７g、１０．９mmol）を４８mLの濃塩酸に加え、０−５℃までに冷却した。数回分けで溶液に亜硝酸ナトリウム（２．２６g、３２．７mmol）を添加した。添加完了後、０−５℃で１時間撹拌し反応させた。次に、２５℃で２時間撹拌し、４０％の水酸化ナトリウム溶液でｐＨ＝７に調整した。エーテルで抽出し、有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）した。濃縮後、石油エーテルのカラムクロマトグラフィーにより、白色固体を２g得た。収率が８０．７％であった。
【０４５８】
（７）  （Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−３−ニトロピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル
【０４５９】
【化１３２】
2013517225.tif 000141
【０４６０】
−１０℃で３０mLの２，４，６−トリクロロ−３−ニトロピリジン（１．１４g、５．０mmol）のエタノール溶液にトリエチルアミン（１．４mL、１０mmol）を加え、氷浴で撹拌し、定圧滴下漏斗で徐々に１５mLのＲ−ピペリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル（１g、５．０mmol）のエタノール溶液を滴下した。滴加完了後、−１０℃で１時間撹拌し反応させた。濃縮し、得られた粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝１：２）により純化させた後、生成物を０．７８g得た。産率が３９．９％であった。
【０４６１】
（８）  （Ｒ）−１−［６−クロロ−２−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン−４−イル］ピペリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル
【０４６２】
【化１３３】
2013517225.tif 000142
【０４６３】
１００mLの丸底フラスコに順次、（Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−３−ニトロピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル（２．７g、６．９mmol）、エタノール３０mL、２７％のメタノールアミン溶液４mLを加え、室温で２４時間撹拌した。濃縮し、得られた粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝１：２）により純化させ、黄色固体を１．６２g得た。収率が６０．９％であった。
【０４６４】
（９）  （Ｒ）−１−（３−アミノ−６−クロロ−２−（メチルアミノ）ピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル
【０４６５】
【化１３４】
2013517225.tif 000143
【０４６６】
乾燥の反応フラスコに、（Ｒ）−１−［６−クロロ−２−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン−４−イル］ピペリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル（２１７mg、０．５６３mmol）を加え、１０mLのデトラヒドロフランと１０mLのメタノールに溶解させ、室温で亜鉛粉末（０．３６６g、５．６０mmol）、塩化アンモニウム（０．３０２g、５．７０mmol）を添加し、室温で１６時間撹拌した。濾過し、反応液を濃縮することにより生成物を１９３mg得た。収率が９６．１％であった。
【０４６７】
（１０）  （Ｒ）−１−（５−クロロ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）ピペリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル
【０４６８】
【化１３５】
2013517225.tif 000144
【０４６９】
具体的な操作は実施例１における（４）を参照し、（Ｒ）−１−［３−アミノ−６−クロロ−２−（メチルアミノ）ピリジン−４−イル］ピペリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル（１５０mg、０．４２２mmol）を投入し、生成物を１５２mg得た。収率が９４．４％であった。
【０４７０】
（１１）  （Ｒ）−１−［５−クロロ−１−（２−シアノベンジル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］ピペリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル
【０４７１】
【化１３６】
2013517225.tif 000145
【０４７２】
具体的な操作は実施例１における（５）を参照し、（Ｒ）−１−（５−クロロ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）ピペリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル（１５２mg、０．３９８mmol）を投入し、白色粉末を１１０mg得た。産率が５５．６％であった。
【０４７３】
（１２）  （Ｒ）−２−［［７−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−クロロ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル］メチル］ベンゾニトリルのトリフルオロ酢酸塩
【０４７４】
【化１３７】
2013517225.tif 000146
【０４７５】
具体的な操作は実施例１における（６）を参照し、（Ｒ）−１−［５−クロロ−１−（２−シアノベンジル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］ピペリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル（１１０mg、０．２２mmol）を投入し、生成物を７４mg得た。収率が６５．８％であった。
【０４７６】
分子式：Ｃ２０Ｈ２１ＣｌＮ６Ｏ  分子量：３９６．８７  質量スペクトル（Ｍ＋Ｈ）：３９７．２
1H-NMR(D2O, 400 MHz):δ7.72(d, 1H), 7.50(t, 1H), 7.37(t, 1H), 7.03(d, 1H), 7.00(s, 1H), 5.47(d, 1H), 5.36(d, 1H), 3.33(s, 3H), 3.13(d, 1H), 3.00(br s, 1H), 2.87(d, 1H), 2.73(t, 1H), 2.68-2.47(br s, 1H), 2.05-1.90(m, 1H), 1.70-1.53(m, 1H), 1.45-1.26(m, 2H).
【０４７７】
実施例２３    （Ｒ）−２−［［７−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−（ジメチルアミノ）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル］メチル］ベンゾニトリル（化合物２３）のトリフルオロ酢酸塩の作製
【０４７８】
【化１３８】
2013517225.tif 000147
【０４７９】
（１）−（８）は化合物２２の作製実施例における（１）−（８）と同じである。
【０４８０】
（９）  （Ｒ）−１−［６−（ジメチルアミノ）−２−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン−４−イル］ピペリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル
【０４８１】
【化１３９】
2013517225.tif 000148
【０４８２】
１００ｍの丸底フラスコに順次、（Ｒ）−１−［６−クロロ−２−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン−４−イル］ピペリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル（０．３g、０．７７８mmol）、エタノール１０mL、３３％のジメチルアミン水溶液０．１２mLを加え、室温で２４時間撹拌した。濃縮し、得られた粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝１：３）により純化させた後、黄色固体を０．１９６g得た。収率が６３．９％であった。
【０４８３】
（１０）  （Ｒ）−１−［３−アミノ−６−（ジメチルアミノ）−２−（メチルアミノ）ピリジン−４−イル］ピペリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル
【０４８４】
【化１４０】
2013517225.tif 000149
【０４８５】
乾燥の反応フラスコに、（Ｒ）−１−［６−（ジメチルアミノ）−２−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン−４−イル］ピペリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル（１２４mg、０．３１４mmol）を加え、１０mLのデトラヒドロフランに溶解させた。室温で０．０９gのラネーニッケルを添加し、水素ガスを導入し、１時間撹拌した。濾過し、反応液を直接的に次のステップに用いた。
【０４８６】
（１１）  （Ｒ）−１−［５−（ジメチルアミノ）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］ピペリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル
【０４８７】
【化１４１】
2013517225.tif 000150
【０４８８】
乾燥の反応フラスコに、トリホスゲン（１００mg、０．３４mmol）、トリエチルアミン（０．１９mL、１．３８mmol）を２０mLのデトラヒドロフランに溶解させ、−１０℃で定圧滴下漏斗により徐々に上記ステップの反応液（即ち、（Ｒ）−１−［３−アミノ−６−（ジメチルアミノ）−２−（メチルアミノ）ピリジン−４−イル］ピペリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステルのデトラヒドロフラン溶液）を滴下し、３０分間撹拌した。飽和炭酸ナトリウム溶液でｐＨ≒８に調整した後、酢酸エチルで抽出し（１００mL×３）、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮することにより、生成物を３６mg得た（二つのステップの収率が２９．１％であった）。
【０４８９】
（１２）  （Ｒ）−１−［１−（２−シアノベンジル）−５−（ジメチルアミノ）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］ピペリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル
【０４９０】
【化１４２】
2013517225.tif 000151
【０４９１】
乾燥の反応フラスコに、順次、（Ｒ）−１−［５−（ジメチルアミノ）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］ピペリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル（３６mg、０．０９２２mmol）、２mL  ＤＭＦと炭酸カリウムＫ２ＣＯ３（２５mg、０．１８４mmol）を加え、−１０℃で２−（ブロモメチル）ベンゾニトリル（１９．９mg、０．１０１mmol）の２mL  ＤＭＦ溶液を滴下し、室温で３時間撹拌し反応させた。反応液を水に滴下し、固体が析出した。乾燥し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー純化（石油エーテル：酢酸エチル＝１：３）により、黄色粉末を２５mg得た。収率が５４．１％であった。
【０４９２】
（１３）  （Ｒ）−２−［［７−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−（ジメチルアミノ）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル］メチル］ベンゾニトリルのトリフルオロ酢酸塩
【０４９３】
【化１４３】
2013517225.tif 000152
【０４９４】
具体的な操作は実施例１における（６）を参照し、（Ｒ）−１−［１−（２−シアノベンジル）−５−（ジメチルアミノ）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］ピペリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル（１００mg、０．１９８mmol）を投入し、生成物を６０mg得た。収率が５８．４％であった。
【０４９５】
分子式：Ｃ２２Ｈ２７Ｎ７Ｏ  分子量：４０５．２３  質量スペクトル（Ｍ＋Ｈ）：４０６．２
1H-NMR(D2O, 400 MHz):δ7.69(d, 1H), 7.47(t, 1H), 7.33(t, 1H), 6.95(d, 1H), 6.06(s, 1H), 5.38(d, 1H), 5.27(d, 1H), 3.30(s, 3H), 3.09(d, 1H), 2.89(s, 6H), 2.82(m, 1H), 2.79(d, 1H), 2.72(m, 1H), 2.49(m, 1H), 1.94(m, 1H), 1.59(m, 1H), 1.34(m, 2H).
【０４９６】
実施例２４    ２−［［３−メチル−２−オキソ−７−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル］メチル］ベンゾニトリル（化合物２４）のトリフルオロ酢酸塩の作製
【０４９７】
【化１４４】
2013517225.tif 000153
【０４９８】
（１）  ４−（２−クロロ−３−ニトロピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル−メタン酸ｔ−ブチルエステル
【０４９９】
【化１４５】
2013517225.tif 000154
【０５００】
具体的な操作は実施例１における（１）を参照し、２，４−ジクロロ−３−ニトロピリジン（７７２mg、４．０mmol）、ピペラジン−１−イル−メタン酸ｔ−ブチルエステル（７４４mg、４．０mmol）を投入し、粗製品を１．２９９g得た。収率が９４．７％であった。直接的に次のステップに用いた。
【０５０１】
（２）  ４−［２−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン−４−イル］ピペラジン−１−イル−メタン酸ｔ−ブチルエステル
【０５０２】
【化１４６】
2013517225.tif 000155
【０５０３】
具体的な操作は実施例１における（２）を参照し、４−（２−クロロ−３−ニトロピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル−メタン酸ｔ−ブチルエステル１．２９９g（３．７９mmol）を投入し、生成物を１．１０２g得た。収率が８６．２％であった。
【０５０４】
（３）  ４−［３−アミノ−２−（メチルアミノ）ピリジン−４−イル］ピペラジン−１−イル−メタン酸ｔ−ブチルエステル
【０５０５】
【化１４７】
2013517225.tif 000156
【０５０６】
具体的な操作は実施例１における（３）を参照し、４−［２−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン−４−イル］ピペラジン−１−イル−メタン酸ｔ−ブチルエステル１．１０２g（３．２６６mmol）を投入し、生成物０．５５６gを得た。収率が５５．４％であった。
【０５０７】
（４）  ４−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ピペラジン−１−イル−メタン酸ｔ−ブチルエステル
【０５０８】
【化１４８】
2013517225.tif 000157
【０５０９】
具体的な操作は実施例１における（４）を参照し、４−［３−アミノ−２−（メチルアミノ）ピリジン−４−イル］ピペラジン−１−イル−メタン酸ｔ−ブチルエステル０．５５６g（１．８１mmol）を投入し、製品を０．６０g得た。収率が９９．４％であった。
【０５１０】
（５）      ４−［１−（２−シアノベンジル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル］ピペラジン−１−イル−メタン酸ｔ−ブチルエステル
【０５１１】
【化１４９】
2013517225.tif 000158
【０５１２】
具体的な操作は実施例１における（５）を参照し、４−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ピペラジン−１−イル−メタン酸ｔ−ブチルエステル０．６０g（１．８０mmol）を投入し、生成物を０．５１４g得た。収率が６３．７％であった。
【０５１３】
（６）  ２−［［３−メチル−２−オキソ−７−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル］メチル］ベンゾニトリルのトリフルオロ酢酸塩
【０５１４】
【化１５０】
2013517225.tif 000159
【０５１５】
具体的な操作は実施例１における（６）を参照し、４−［１−（２−シアノベンジル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル］ピペラジン−１−イル−メタン酸ｔ−ブチルエステル０．５１g（１．１４mmol）を投入し、製品を０．３０g得た。収率が７５．５％であった。
【０５１６】
分子式：Ｃ１９Ｈ２０Ｎ６Ｏ  分子量：３４８．４  質量スペクトル（Ｍ＋Ｈ）：３４９．２
1H NMR (600 MHz, d6-DMSO+D2O): δ 8.05 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.62 (t, 1H), 7.49 (t, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 5.43 (s, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.00 (s, 8H).
【０５１７】
実施例２５    （Ｒ）−２−［［７−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−エチル−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル］メチル］ベンゾニトリル（化合物２５）のトリフルオロ酢酸塩の作製
【０５１８】
【化１５１】
2013517225.tif 000160
【０５１９】
（１）  （Ｒ）−１−（２−クロロ−６−エチル−３−ニトロピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル
【０５２０】
【化１５２】
2013517225.tif 000161
【０５２１】
乾燥の反応フラスコに、３．７４g（１６．９２mmol）の２，４−ジクロロ−６−エチル−３−ニトロピリジン、４．７４mLのトリエチルアミンを順次、８３mLのエタノールに加え、室温でＲ−ｔ−ブチルピペリジン−３−イル−アミノギ酸エステル４．０４g（２０．１７２mmol）の５５mLエタノール溶液を上記反応系に滴下し、室温で２１時間撹拌した。反応液を減圧で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝１：１０）を通過することにより、黄色固体を３．５９８g得た。収率が５５．３％であった。
【０５２２】
（２）−（５）は化合物１の作製実施例における（２）−（５）と同じである。
【０５２３】
（６）  （Ｒ）−２−［［７−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−エチル−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル］メチル］ベンゾニトリルのトリフルオロ酢酸塩
【０５２４】
【化１５３】
2013517225.tif 000162
【０５２５】
具体的な操作は実施例１における（６）を参照し、（Ｒ）−１−［１−（２−シアノフェニル）−５−エチル−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］ピペリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル０．６９g（１．４０６mmol）を投入し、生成物のトリフルオロ酢酸塩を０．４５８g得た。収率が６４．５％であった。
分子式：Ｃ２２Ｈ２６Ｎ６Ｏ  分子量：３９０．４８  質量スペクトル（Ｍ＋Ｈ）：３９１．２
1H-NMR(D2O, 400 MHz):δ 7.68 (d, 1H), 7.47 (t, 1H), 7.34 (t, 1H), 7.00 (d, 1H), 6.85 (s, 1H), 5.43 (d, 1H), 5.32 (d, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.19-3.17 (m, 1H), 3.01 (br s, 1H), 2.89-2.71 (m, 2H), 2.68 (q, 2H), 2.64-2.55 (m, 1H), 1.98 (br s, 1H), 1.63-1.60 (m, 1H), 1.41-1.37 (m, 2H),1.14(t, 3H).
【０５２６】
実施例２６    （Ｒ）−２−［［７−（３−アミノピペリジン−１−イル）−３−エチル−５−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル］メチル］ベンゾニトリル（化合物２６）のトリフルオロ酢酸塩の作製
【０５２７】
【化１５４】
2013517225.tif 000163
【０５２８】
（１）−（２）は実施例１７における（１）−（２）と同じである。
【０５２９】
（３）  （Ｒ）−１−（２−エチルアミノ−６−メチル−３−ニトロピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル
【０５３０】
【化１５５】
2013517225.tif 000164
【０５３１】
フラスコに１０mLのエタノールを加え、（Ｒ）−１−（２−クロロ−３−ニトロ−６−メチルピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル１．９g（５．１mmol）を加え、低温でさらに７０％濃度のエチルアミン水溶液０．６６g（１０．２mmol）を加えた。６０℃までに昇温し５時間反応させた。反応系を回転乾燥させ、カラムクロマトグラフィー純化により黄色生成物を１．２g得た。収率が６２．０％であった。
【０５３２】
（４）  （Ｒ）−１−（３−アミノ−２−エチルアミノ−６−メチル−ピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル
【０５３３】
【化１５６】
2013517225.tif 000165
【０５３４】
（Ｒ）−１−（２−エチルアミノ−６−メチル−３−ニトロピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル１．２g（３．１６mmol）を４０mLのメタノールに溶解させ、１０％  Ｐｄ−Ｃ  ０．２gを添加し、室温で水素ガスを導入し３時間反応させた。原料反応の完了をＴＬＣでモニタリングし、反応系を吸引濾過し、濾過液を回転乾燥させた後、さらに水を１０mL加え、ジクロロメタン（３×１０mL）で抽出した。水洗し、乾燥を行い、回転乾燥により生成物を１．０g得た。収率が９０．５％であった。
【０５３５】
（５）  （Ｒ）−１−（３−エチル−５−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）ピペリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル
【０５３６】
【化１５７】
2013517225.tif 000166
【０５３７】
−１０℃で固体のトリホスゲン０．９３６g（３．１５mmol）を３０mLのＴＨＦに加え、トリエチルアミン１．１６g（１１．４６mmol）を添加し、（Ｒ）−１−（３−アミノ−２−エチルアミノ−６−メチルピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル１．０g（２．８６mmol）の２０mL  ＴＨＦ溶液を滴下し、低温で２時間反応させた。その後、飽和のＮａＨＣＯ３溶液を加え、さらにジクロロメタンで抽出し、乾燥した。溶剤を回転乾燥させた後、カラムクロマトグラフィーにより生成物を０．３g得た。収率が２７．９％であった。
【０５３８】
（６）  （Ｒ）−１−［１−（２−シアノベンジル）−３−エチル−５−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］ピペリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル
【０５３９】
【化１５８】
2013517225.tif 000167
【０５４０】
具体的な操作は実施例１における（５）を参照し、（Ｒ）−１−（３−エチル−５−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）ピペリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル０．３g（０．８０mmol）を投入し、粗製品を２００mg得た。再結晶した後、生成物を１５０mg得た。収率が３８．２％であった。
【０５４１】
（７）  （Ｒ）−２−［［７−（３−アミノピペリジン−１−イル）−３−エチル−５−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル］メチル］ベンゾニトリルのトリフルオロ酢酸塩
【０５４２】
【化１５９】
2013517225.tif 000168
【０５４３】
０℃で（Ｒ）−１−［１−（２−シアノベンジル）−３−エチル−５−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］ピペリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル１５０mg（０．３０６mmol）を２．５mLのジクロロメタンに溶解させ、３．２mLのトリフルオロ酢酸を滴下し、０℃で３０分間反応した後、室温で３０分間反応させた。反応完了後、回転乾燥させ、ジクロロメタンを加え再び蒸発した。その後、２滴のエタノールで溶解し、２０mLのエーテルに滴下し、エーテル層を取り、残りの未溶解油状物をジクロロメタンで溶解させ、回転乾燥により白色固体である（Ｒ）−２−［［７−（３−アミノピペリジン−１−イル）−３−エチル−５−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル］メチル］ベンゾニトリルのトリフルオロ酢酸塩を１００mg得た。収率が６４．８％であった。
【０５４４】
分子式：Ｃ２２Ｈ２６Ｎ６Ｏ  分子量：３９０．４８  質量スペクトル（Ｍ＋Ｈ）：３９１．２
1H-NMR(D2O, 400 MHz):δ 7.70 (d, 1H), 7.50 (t, 1H), 7.36 (t, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.86 (s, 1H), 5.44 (d, 1H), 5.34 (d, 1H), 3.92 (q, 2H), 3.28-3.20 (m, 1H), 3.15-3.02 (br s, 1H), 2.97 (d, 1H), 2.82 (t, 1H), 2.70-2.57 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.05-1.92 (m, 1H), 1.68-1.52 (br s, 1H), 1.50-1.31 (m, 2H), 1.19 (t, 3H).
【０５４５】
実施例２７    （Ｒ）−Ｎ−［１−［１−（２−シアノベンジル）−３，５−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］ピペリジン−３−イル］アセトアミド（化合物２７）の作製
【０５４６】
【化１６０】
2013517225.tif 000169
【０５４７】
０℃で（Ｒ）−２−［［７−（３−アミノピペリジン−１−イル）−３，５−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル］メチル］ベンゾニトリル４３０mg（１．１４mmol）を５mLのジクロロメタンに溶解させ、０．３５mL（２．５mmol）のトリエチルアミン、１２３mg（１．２mmol）の無水酢酸を滴下し、０℃で１時間反応させた後、混濁を出るまでに酢酸エチルを加え、−５℃で冷却させ、多くの固体が析出した。濾過し、白色粉末を２７０mg得た。収率が５６．６％であった。
【０５４８】
分子式：Ｃ２３Ｈ２６Ｎ６Ｏ２  分子量：４１８．４９  質量スペクトル（Ｍ＋Ｈ）：４１９．２
1H-NMR(DMSO, 400 MHz):δ7.84(d, 1H), 7.73(d, 1H), 7.58(t, 1H), 7.43(t, 1H), 7.00(d, 1H), 6.74(s, 1H), 5.46(d, 1H), 5.34(d, 1H), 3.65-3.52(m, 1H), 3.32(s, 3H), 3.08(m, 1H), 2.87(m, 1H), 2.58-2.42(m,2H), 2.50(s, 3H), 1.76(m, 1H), 1.72(s, 3H), 1.59(m, 1H), 1.40-1.17(m, 2H).
【０５４９】
実施例２８    （Ｒ）−２−［［７−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル］メチル］ベンゾニトリル（化合物２８）の二塩酸塩の作製
【０５５０】
【化１６１】
2013517225.tif 000170
【０５５１】
（１）  （Ｒ）−１−［２−（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ−６−メチル−３−ニトロピリジン−４−イル］ピペリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル
【０５５２】
【化１６２】
2013517225.tif 000171
【０５５３】
（Ｒ）−１−（２−クロロ−６−メチル−３−ニトロピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル１．８５g（５mmol）を１０mLのＮ−メチルピロリドンに溶解させ、トリエチルアミンを１．４mL（１０mmol）添加し、さらに２，４−ジメトキシベンジルアミン１．２５g（７．５mmoL）を添加し、８０℃で２４時間反応させた。反応液を酢酸エチルで三回抽出し、酢酸エチル層を合せ、水で三回洗浄してから、乾燥し、蒸発させた。粗製品をカラムクロマトグラフィー純化（酢酸エチル：石油エーテル＝１：８）により、生成物を１．８３g得た。収率が７３．１％であった。
【０５５４】
（２）  （Ｒ）−１−［２−（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ−６−メチル−３−アミノピリジン−４−イル］ピペリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル
【０５５５】
【化１６３】
2013517225.tif 000172
【０５５６】
（Ｒ）−１−［［２−（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ］−６−メチル−３−ニトロピリジン−４−イル］ピペリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル１．８３g（３．６５mmol）を１０mLのエタノールに溶解させ、０．１４g（８％）Ｐｄ／Ｃを添加し、Ｈ２通気中で室温で１６時間反応させた。吸引濾過によりパラジウム炭素を回収し、濾過液を回転乾燥させることにより、粗製品を１．５g得た。収率が８７．３％であった。
【０５５７】
（３）  （Ｒ）−１−［３−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］ピペリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル
【０５５８】
【化１６４】
2013517225.tif 000173
【０５５９】
トリホスゲン１．４２g（４．７８mmol）を１０mLのジクロロメタンに溶解させ、−１０℃までに冷却し、トリエチルアミンを１．７７mL（１２．７２mmol）加え、−１０℃で、（Ｒ）−１−［２−（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ−６−メチル−３−アミノピリジン−４−イル］ピペリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル１．５g（３．１８mmol）のジクロロメタン（２０mL）溶液をゆっくりと滴下した。反応完了後、飽和炭酸ナトリウムを加え、溶液をアルカリ性に調整した。ジクロロメタンで二回抽出し、有機層を合せてから、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶剤を蒸発させた後、粗製品をジクロロメタンと酢酸エチルで再結晶し、生成物を１．０３g得た。収率が６５．２％であった。
【０５６０】
（４）  （Ｒ）−１−［１−（２シアノベンジル）−３−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］ピペリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル
【０５６１】
【化１６５】
2013517225.tif 000174
【０５６２】
（Ｒ）−１−［３−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］ピペリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル１．０３g（２．０７mmol）を５mLのＤＭＦに溶解させ、炭酸カリウムを０．５７g（４．１４mmol）添加した後、さらに２−シアノベンジル臭化物０．４５ｇ（２．２８mmol）を加え、室温で５時間撹拌した。得られたものを１００mLの水にゆっくりと注ぎ、固体が析出した。濾過し、乾燥することにより粗製品を１．２４g得た。収率が９７．９％であった。
【０５６３】
（５）  （Ｒ）−２−［［７−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル］メチル］ベンゾニトリル
【０５６４】
【化１６６】
2013517225.tif 000175
【０５６５】
（Ｒ）−１−［１−（２−シアノベンジル）−３−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］ピペリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル１．２４g（２．０２mmol）を８mLのアニソールに溶解させ、トリフルオロ酢酸を１．５mL添加し、９０℃で２４ｈ反応させた。反応液を蒸発させ、残渣を少量の水で溶解し、酢酸エチルで洗浄してから、水層を飽和炭酸ナトリウム溶液でアルカリ性に調整した。ジクロロメタンで五回抽出し、ジクロロメタン層を合せ、乾燥蒸発により生成物を０．４g得た。収率が５４．５％であった。
【０５６６】
（６）  （Ｒ）−２−［［７−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル］メチル］ベンゾニトリルの二塩酸塩
【０５６７】
【化１６７】
2013517225.tif 000176
【０５６８】
（Ｒ）−２−［［７−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル］メチル］ベンゾニトリルを０．４g（１．１mmol）取り、反応フラスコに入れた。２mLのエタノールを加え、６０℃までに昇温した。完全溶解した後、０．１８mLの濃塩酸をゆっくりと滴下し、滴加完了後、室温で１時間撹拌した。濾過し、最終生成物を０．１８g得た。収率が４１．０％であった。
【０５６９】
分子式：Ｃ２０Ｈ２２Ｎ６Ｏ  分子量：３６２．４３  質量スペクトル（Ｍ＋Ｈ）：３６３．２
1H-NMR(D2O, 400 MHz):δ 7.76 (d, 1H), 7.56 (t, 1H), 7.41 (t, 1H), 7.36 (t, 1H), 7.15 (d, 1H), 6.91 (s, 1H), 5.39 (q, 2H), 3.37 (d, 1H), 3.15 (s, 1H), 3.07 (m, 1H), 2.91 (t, 1H), 2.73 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.02 (s, 1H), 1.70 (m, 1H), 1.46 (m, 2H).
【０５７０】
実施例２９    （Ｒ）−２−［［７−（３−アミノピペリジン−１−イル）−３−メチル−５−ヒドロキシメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル］メチル］ベンゾニトリル（化合物２９）の二塩酸塩の作製
【０５７１】
【化１６８】
2013517225.tif 000177
【０５７２】
（１）  ２−カルボキシル−４，６−ジクロロ−５−ニトロピリジン
【０５７３】
【化１６９】
2013517225.tif 000178
【０５７４】
乾燥の反応フラスコに、２，４−ジクロロ−３−ニトロ−６−メチルピリジン１０．３g（４９．８mmol）と５０mLの濃硫酸を入れた、１５g（１５０mmol）の三酸化クロムを数回分けで反応液に添加し、６０℃の油浴で２．５時間加熱しながら撹拌した。反応液を氷水に入れ、白色固体が析出した。濾過し、真空乾燥により１０．９４gが得られた。収率が９２．７％であった。
【０５７５】
（２）  （Ｒ）−１−［２−カルボキシル−５−ニトロ−６−クロロピリジン−４−イル］ピペリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル
【０５７６】
【化１７０】
2013517225.tif 000179
【０５７７】
乾燥の反応フラスコに、（Ｒ）−３−Ｂｏｃ−アミノピペリジン８．４g（４２．２mmol）を３０mLのエタノールに溶解させ、室温で５０mLのエタノールと２−カルボキシル−４，６−ジクロロ−５−ニトロピリジン１０g（４２．２mmol）との混合物に滴下し、室温で２日撹拌した。反応液を減圧で乾燥し、粗生成物である黄色固体を１６g得た。直接的に次の反応に用いた。
【０５７８】
（３）  （Ｒ）−１−［２−カルボキシル−５−ニトロ−６−メチルアミノピリジン−４−イル］ピペリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル
【０５７９】
【化１７１】
2013517225.tif 000180
【０５８０】
乾燥の反応フラスコに、（Ｒ）−１−［２−カルボキシル−５−ニトロ−６−クロロピリジン−４−イル］ピペリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル１６g（４０mmol）を加え、５０mLのエタノールに溶解させ、４０％のメチルアミン水溶液を３１g（４００mmol）添加し、６０℃で２日撹拌した。反応液をジクロロメタンで抽出し、乾燥し、蒸発して黄色固体である粗生成物を得た。カラムクロマトグラフィー純化（酢酸エチル：石油エーテル＝１：１）により生成物を１２g得た。収率が７５．９％であった。
【０５８１】
（４）  （Ｒ）−１−［２−メトキシカルボニル−５−ニトロ−６−メチルアミノピリジン−４−イル］ピペリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル
【０５８２】
【化１７２】
2013517225.tif 000181
【０５８３】
乾燥の反応フラスコにおいて、−２０℃で１２８mLの５０％の水酸化カリウム溶液を１５．９３gメチルニトロソ尿素と３００mLエーテルとの混合物に滴下し、同じの温度下で得られた溶液を（Ｒ）−１−［２−カルボキシル−５−ニトロ−６−メチルアミノピリジン−４−イル］ピペリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル１１．８５g（３０mmol）とデトラヒドロフラン２４０mLとの混合物に滴下し、滴加完了後に反応を停止させた。氷酢酸を加えた後、水と酢酸エチルを添加し、酢酸エチルで抽出した。有機層を合せ、飽和食塩水で洗浄してから、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、カラムクロマトグラフィー純化（ＥＡ：ＰＥ＝１：８）を行った。カラムを通過し得られた固体を酢酸エチルとｎ−ヘキサンで再結晶させ、母液を回転乾燥させることにより黄色固体を６．６g得た。収率が５３．８％であった。
【０５８４】
（５）  （Ｒ）−１−［２−メトキシカルボニル−５−アミノ−６−メチルアミノピリジン−４−イル］ピペリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル
【０５８５】
【化１７３】
2013517225.tif 000182
【０５８６】
乾燥の反応フラスコに、（Ｒ）−１−［２−メトキシカルボニル−５−ニトロ−６−メチルアミノピリジン−４−イル］ピペリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル６．５４g（１６mmol）を加え、２００mLのエタノールに溶解させた。室温で１０％  Ｐｄ−Ｃ  ０．６５gを添加し、水素ガスを導入し、４時間撹拌した。反応液を濾過し、蒸発することにより淡黄色固体を５．６g得た。収率が９２．３％であった。
【０５８７】
（６）  （Ｒ）−７−（３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノピペリジン−１−イル）−３−メチル−５−メトキシカルボニル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
【０５８８】
【化１７４】
2013517225.tif 000183
【０５８９】
乾燥の反応フラスコに、トリホスゲン８．３２g（２８mmol）、トリエチルアミン７．８mL（５６mmol）を加え、２４０mLのデトラヒドロフランに溶解させた。−１０℃で（Ｒ）−１−［２−メトキシカルボニル−５−アミノ−６−メチルアミノピリジン−４−イル］ピペリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル５．３１g（１４mmol）のデトラヒドロフラン（８０mL）溶液を滴下した。滴加完了後、飽和炭酸ナトリウム溶液で中性に調整し、反応液に水とジクロロメタンとを加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を合せ、飽和食塩水で洗浄してから、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ジクロロメタンを蒸発させた。得られたものを酢酸エチルで洗浄し、濾過し、乾燥により白色固体である製品を４．１g得た。収率が７２．３％であった。
【０５９０】
（７）  （Ｒ）−７−（３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノピペリジン−１−イル）−１−（２−シアノベンジル）−３−メチル−５−メトキシカルボニル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
【０５９１】
【化１７５】
2013517225.tif 000184
【０５９２】
具体的な操作は実施例１における（５）を参照し、（Ｒ）−７−（３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノピペリジン−１−イル）−３−メチル−５−メトキシカルボニル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン４．１g（１０．１mmol）を投入し、淡黄色固体を５．１６g得た。収率が９８．１％であった。
【０５９３】
（８）  （Ｒ）−１−［１−（２−シアノベンジル）−３−メチル−５−ヒドロキシメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］ピペリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル
【０５９４】
【化１７６】
2013517225.tif 000185
【０５９５】
（Ｒ）−７−（３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノピペリジン−１−イル）−１−（２−シアノベンジル）−３−メチル−５−メトキシカルボニル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン１．０４g（２mmol）を取り、２０mLのエタノールに溶解させ、氷浴で水素化ホウ素カリウムを０．４２g（８mmol）添加し、室温で一晩撹拌し反応させた。ＴＬＣで反応をモニタリングした。反応完了後、水を加え、クエンチングし、ジクロロメタンで三回抽出した。有機層を合せ、飽和食塩水で洗浄してから、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発により粗製品を０．８４g得た。収率が８５．４％であった。
【０５９６】
（９）  （Ｒ）−２−［［７−（３−アミノピペリジン−１−イル）−３−メチル−５−ヒドロキシメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル］メチル］ベンゾニトリルの二塩酸塩
【０５９７】
【化１７７】
2013517225.tif 000186
【０５９８】
（Ｒ）−１−［１−（２−シアノベンジル）−３−メチル−５−ヒドロキシメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］ピペリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル０．８４g（１．７mmol）を取り、反応フラスコに入れた。更に濃塩酸を１mL加え、室温で時間反応させた。溶剤を蒸発させ、調製液を純化して白色固体である（Ｒ）−２−［［７−（３−アミノピペリジン−１−イル）−３−メチル−５−ヒドロキシメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル］メチル］ベンゾニトリルの二塩酸塩を０．４２g得た。収率が５３．１％であった。
【０５９９】
分子式：Ｃ２１Ｈ２４Ｎ６Ｏ２  分子量：３９２．４５  質量スペクトル（Ｍ＋Ｈ）：３９３．２
1H-NMR(D2O, 400 MHz):δ 7.73 (d, 1H), 7.50 (t, 1H), 7.37 (t, 1H), 7.02 (s, 2H), 5.50 (d, 1H), 5.39 (d, 1H), 4.60 (s, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.13 (d, 1H), 2.97 (s, 1H), 2.85 (d, 1H), 2.77 (m, 1H), 2.60 (s, 1H), 1.97 (s, 1H), 1.61 (s, 1H), 1.38 (s, 2H).
【０６００】
実施例３０    （Ｒ）−７−（３−アミノピペリジン−１−イル）−１−（２−シアノベンジル）−３−メチル−５−カルボキシル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（化合物３０）の二塩酸塩の作製
【０６０１】
【化１７８】
2013517225.tif 000187
【０６０２】
（１）（Ｒ）−７−（３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノピペリジン−１−イル）−１−（２−シアノベンジル）−３−メチル−５−カルボキシル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
【０６０３】
【化１７９】
2013517225.tif 000188
【０６０４】
（Ｒ）−７−（３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノピペリジン−１−イル）−１−（２−シアノベンジル）−３−メチル−５−メトキシカルボニル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン１．０４g（２．０mmol）を取り、反応フラスコに入れた。５mLのジクロロメタンと５mLのメタノールとを添加し、完全溶解した後、０．３２gの水酸化ナトリウムと１mLの水を入れ、ＴＬＣで反応をモニタリングした。反応完了後、水を加え、塩酸でｐＨを５程度に調整し、ジクロロメタンで五回抽出した。有機層を合せ、飽和食塩水で洗浄してから、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を蒸発させることにより生成物を０．７８g得た。収率が７７．１％であった。
【０６０５】
（２）（Ｒ）−７−（３−アミノピペリジン−１−イル）−１−（２−シアノベンジル）−３−メチル−５−カルボキシル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンの二塩酸塩
【０６０６】
【化１８０】
2013517225.tif 000189
【０６０７】
（Ｒ）−７−（３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノピペリジン−１−イル）−１−（２−シアノベンジル）−３−メチル−５−カルボキシル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン０．７８g（１．５４mmol）を反応フラスコに入れ、濃塩酸を１mL添加し、室温で４時間撹拌した。反応液を蒸発させ、調製液を純化して白色固体である（Ｒ）−７−（３−アミノピペリジン−１−イル）−１−（２−シアノベンジル）−３−メチル−５−カルボキシル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンの二塩酸塩を０．２３g得た。収率が３１．２％であった。
【０６０８】
分子式：Ｃ２１Ｈ２２Ｎ６Ｏ３  分子量：４０６．４４  質量スペクトル（Ｍ＋Ｈ）：４０７．２
1H-NMR(D2O, 400 MHz):δ 7.81 (q, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.46 (t, 1H), 6.99 (d, 1H), 5.62 (d, 1H, d), 5.49 (d, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.20 (d, 1H), 3.14 (m, 1H), 2.90 (d, 1H),2.78 (t, 1H), 2.65 (t, 1H),2.08 (d, 1H), 1.72 (m, 1H), 1.49 (m, 2H).
【０６０９】
実施例３１    （Ｒ）−７−［３−（２−シアノベンジル）アミノピペリジン−１−イル］−１−（２−シアノベンジル）−３，５−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（化合物３１）の塩酸塩の作製
【０６１０】
【化１８１】
2013517225.tif 000190
【０６１１】
（１）  （Ｒ）−７−［３−（２−シアノベンジル）アミノピペリジン−１−イル］−１−（２−シアノベンジル）−３，５−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
【０６１２】
【化１８２】
2013517225.tif 000191
【０６１３】
（Ｒ）−２−［［７−（３−アミノピペリジン−１−イル）−３，５−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル］メチル］ベンゾニトリルを１５．１g（４０．１mmol）取り、反応フラスコに入れた。３０mLのＤＭＦを加え、０℃で２−シアノベンジル臭化物８．６g（４４mmol）、炭酸カリウム１１g（８０mmol）を添加し、室温で３時間撹拌し反応させた。反応液をジクロロメタンで抽出し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。更に、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を蒸発させることにより粗製品を１９．６８g得た。収率が９９．８％であった。
【０６１４】
（２）（Ｒ）−７−［３−（２−シアノベンジル）アミノピペリジン−１−イル］−１−（２−シアノベンジル）−３，５−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンの塩酸塩
【０６１５】
【化１８３】
2013517225.tif 000192
【０６１６】
（Ｒ）−７−［３−（２−シアノベンジル）アミノピペリジン−１−イル］−１−（２−シアノベンジル）−３，５−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンを１４．７g（３０mmol）取り、反応フラスコに入れた。４４mLのエタノールを加え、６０℃に昇温した。完全溶解後、３mLの濃塩酸をゆっくりと滴下した。滴下完了後、室温で１時間撹拌してから、冷蔵庫に移し、白色固体が析出した。濾過し、（Ｒ）−７−［３−（２−シアノベンジル）アミノピペリジン−１−イル］−１−（２−シアノベンジル）−３，５−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンの塩酸塩を１１．５１g得た。収率が７２．６％であった。
【０６１７】
分子式：Ｃ２９Ｈ２９Ｎ７Ｏ  分子量：４９１．５９  質量スペクトル（Ｍ＋Ｈ）：４９２．２
1H-NMR(D2O, 400 MHz):δ 7.80 (d, 1H), 7.66 (t, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.48 (m, 2H), 7.26 (d, 1H), 7.20 (t, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.71 (t, 1H), 5.45 (d, 1H), 5.24 (d, 1H), 4.59 (d, 1H), 4.17 (d, 1H), 3.79 (m, 1H), 3.41 (s, 1H), 3.40 (s, 3H), 3.02 (t, 1H), 2.92 (t, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.04 (d, 1H), 2.01 (s, 1H), 1.90 (d, 1H), 1.74 (m, 1H), 1.64(m, 2H).
【０６１８】
上記作製方法を参照した、以下の化合物も作製した。
【０６１９】
【表３】
2013517225.tif 000193
2013517225.tif 000194
2013517225.tif 000195
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【手続補正書】
【提出日】平成24年9月12日(2012.9.12)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願発明は医薬技術分野に属し、具体的に縮環ピリジン誘導体、その薬学的に許容される塩、その立体異性体又はその溶媒和物、これらの化合物の作製方法、これらの化合物を含む薬物組成物、及びこれらの化合物のインスリン非依存型糖尿病、高血糖、高脂質血症、インスリン抵抗性を治療及び／又は予防する薬物の製造における使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
糖尿病は血糖がコントロールできなくなり正常レベルを超えることに起因する全身性の慢性的な代謝性疾患である。基本的に四種類に分けられ、Ｉ型（インスリン依存性）、ＩＩ型（インスリン非依存性）、その他の型及び妊娠糖尿病を含む。Ｉ型及びＩＩ型糖尿病は原発性糖尿病に属し、最も見られる糖尿病で、遺伝及び環境因子の互いの作用に起因する。糖尿病の病因は非常に複雑であるが、ほとんどがインスリンが絶対的にもしくは相対的に乏しくなることか、又はインスリン抵抗によるものである。その特徴は、インスリンの絶対的な又は相対的な不足により、ターゲット細胞のインスリンに対する敏感性の低下により、炭水化物、蛋白質、脂肪、電解質及び水の代謝が乱れる。
【０００３】
近年、生活水準の高まりによる食生活の変化、日ごとのより緊張な生活リズム及び運動不足等様々な要因により、全世界的に糖尿病の発病率が迅速的に高まり、糖尿病は腫瘍、心血管疾患に続き、人類の健康を厳しく脅かす第三の慢性疾病になっている。現在、全世界の糖尿病患者は既に１億２０００万人を超え、中国の患者数は世界の第二位に上った。統計により、中国で既に診断された糖尿病患者は４０００万あまりであり、毎年１００万人の速度で増加している。その中、Ｉ型糖尿病患者が１０％を占め、ＩＩ型糖尿病患者が９０％を占める。糖尿病は益々注目される公共衛生問題になってきている。
【０００４】
現在、Ｉ型糖尿病の治療薬物は主にインスリン製剤及その代用品である。ＩＩ型糖尿病の治療における主な薬物は経口血糖降下薬であり、大体にスルホニル尿素類、ビクアニド類、漢方薬製剤、その他の血糖降下薬及びサプリメントに分けられる。良好の治療効果があるが、高血糖を降下させる点において、薬物は長期的な治療効果が維持できず、病因に対し、有効的に病状を緩和することができない。多くの糖尿病治療薬は最初に血糖値を良好的にコントロールできるが、継続投薬に伴い、治療効果が維持できなくなる。これらは薬物の併用療法又は異なる種類の薬物に変更する要因の一つである。また、従来の糖尿病治療薬が長期的に作用しない主な原因として、それらの作用メカニズムがターゲット組織のインスリンに対する感受性の増加や膵臓のインスリンの産生活性の向上にあるが、糖尿病の根本的な病因である膵臓β細胞の機能的減衰に注目していない。
【０００５】
ジペプチダーゼ−ＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）は体内に広く存在し、複数の生物学的機能に関与する細胞表面タンパクであり、グルカゴン様ペプチド−ｌ（glucagons-like peptide 1、ＧＬＰ−１）、グルコース依存性インスリン分泌刺激ポリペプチド（glucose-dependent insulinotropic polypeptide、ＧＩＰ）、神経ペプチド、サブスタンスＰ及びケモカイン等の体内における複数の活性酵素を分解することができる。また、ＧＬＰ−１、ＧＩＰの欠乏は何れもＩＩ型糖尿病（即ち、インスリン非依存型糖尿病）の主要な原因である。ＤＰＰ−ＩＶ抑制剤は新しい糖尿病の治療薬物であり、ＤＰＰ−ＩＶ活性を抑制することにより、ＧＬＰ−１とＧＩＰ等の活性を維持し、インスリン分泌を促進し、血糖を降下させると共に、低血糖、体重増加、水腫等の副作用を起こさない。その血糖降下作用は正常の血糖レベルに達した後に持続しないため、低血糖にならなく、且つ長期使用によりβ−細胞の機能を回復させることができる。
【０００６】
シタグリプチン（sitagliptin）は最初に市販されているＤＰＰ−ＩＶ抑制剤であり、２００６年に市販されてから迅速的にメルケル社の主要製品になっている。さらに２００９年７月３１日にアストラゼネカ社及びブリストル・マイヤーズスクイブ社により開発されたサクサグリプチン（saxagliptin）の市販が許可された。現在申請中における武田（Taketa）社のＳＹＲ−３２２は活性及び選択性が共にシタグリプチンとサクサグリプチンにより優れている。さらに、ベーリンガーインゲルハイム社のＢＩ−１３５６（linagliptin）、ファイザー社のＰＦ−７３４２００（gosogliptin）、ｐｈｅｎｏｍｉｘ社のＰＨＸ１１４９（dutogliptin）も臨床試験ｐｈａｓｅ  ＩＩＩ段階にある。ｐｈａｓｅ  ＩＩにおける薬物は９個、ｐｈａｓｅ  Ｉにおける薬物は７個である。
【０００７】
【化１】
2013517225.tif 000207
【０００８】
しかしながら、薬物の種類が限られており、臨床のニーズに応えるには更なる多くの新規且つ安全有効なＤＰＰ−ＩＶ抑制剤の開発が必要である。
【発明の概要】
【０００９】
上記課題を解決し、ＤＰＰ−ＩＶ抑制剤を更に改善及び最適化するために、本発明者は大量な試験研究を経て新規のＤＰＰ−ＩＶ抑制剤を提供する。
【００１０】
本願発明の発明は以下の通りである：
【００１１】
本願発明は一般式（Ｉ）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、その立体異性体又はその溶媒和物を提供する。
【００１２】
【化２】
2013517225.tif 000208
（ここで、Ｒ１はハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、カルバモイル基又はアミノスルホニル基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、Ｃ３−６アルケニル基又はＣ２−６アルキニル基；或いは１−５個の置換基Ｖで置換されてもよいアリール−Ｃ１−６アルキル基であり、前記置換基Ｖは独立的にシアノ基、Ｃ２−６アルキニル基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、カルバモイル基、シアノ−Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル基、アミノ−Ｃ１−６アルキル基、カルボキシル−Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルコキシ基、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルコキシ基、アミノ−Ｃ１−６アルコキシ基、カルボキシル−Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、Ｃ１−６アルコキシアミノ基又はジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基から選ばれる基であり、
Ｒ２、Ｒ３はそれぞれ独立的に水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、アミノ基、ヒドロキシ基、カルボキシル基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、Ｃ３−６シクロアルキル基；ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、シアノ基、カルバモイル基、アミノスルホニル基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基又はＣ１−６アルコキシであり、或いはＲ２、Ｒ３が連接して連接する炭素原子と共にフェニル基、少なくとも一つの窒素原子を含有する飽和又は不飽和の５−６員複素環基、又はＣ３−６シクロアルキル基を形成し、
ＸはＯ、Ｓ、ＮＲ４又はＣＲ５Ｒ６であり、
Ｒ４は水素原子、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基又はＣ３−６シクロアルキル基から選ばれる基であり、
Ｒ５、Ｒ６は独立的に水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１−６アルコキシ基、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル基、アミノ−Ｃ１−６アルキル基又はＣ３−６シクロアルキル基から選ばれる基であり、或いはＲ５、Ｒ６が連接して連接する炭素原子と共にＣ３−６シクロアルキル基を形成し、
ＹはＯ、Ｓ又はＮＲ７であり、Ｒ７は水素原子、カルバモイル基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、Ｃ３−６シクロアルキル基；又はハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基又はカルバモイル基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、アリール−Ｃ０−６アルキル基又はアリール−Ｃ０−６アルコキシ基であり、
Ｑは１−５個の置換基Ｗで置換されてもよい少なくとも一つの窒素原子を含有する飽和又は不飽和の３−８員複素環基であり、前記置換基Ｗは独立的にアミノ基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、アミノ−Ｃ１−６アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル基、カルボキシル−Ｃ１−６アルキル基、カルバモイル基、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１−６アルコキシ基、ハロゲン原子、ホルムイミノ基、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノメチル基、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ基、Ｃ１−６アルキルカルバモイル基又はＣ１−６アルコキシホルミル基から選ばれる基である）。
【００１３】
本願発明の一つの実施形態において、前記Ｒ１はＣ３−６アルケニル基、Ｃ３−６アルキニル基、又は１−３個の置換基Ｖで置換されてもよいアリール−Ｃ１−６アルキル基であり、前記置換基Ｖは独立的にシアノ基、Ｃ２−６アルキニル基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、カルバモイル基、シアノ−Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル基、アミノ−Ｃ１−６アルキル基、カルボキシル−Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、Ｃ１−６アルコキシアミノ基又はジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基から選ばれる基であり、
Ｒ２、Ｒ３はそれぞれ独立的に水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、アミノ基、ヒドロキシ基、カルボキシル基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基；ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基又はＣ１−６アルコキシ基であり、或いはＲ２、Ｒ３が連接して連接する炭素原子と共に、フェニル基、少なくもと一つの窒素原子を含有する飽和又は不飽和の５−６員複素環基、又はＣ５−６シクロアルキル基を形成し、
ＸはＯ、Ｓ、ＮＲ４又はＣＲ５Ｒ６であり、
Ｒ４は水素原子、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基又はＣ３−６シクロアルキル基から選べる基であり、
Ｒ５、Ｒ６は独立的に水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１−６アルコキシ基又はＣ３−６シクロアルキル基から選ばれる基であり、或いはＲ５、Ｒ６が連接して連接する炭素原子と共にＣ３−６シクロアルキル基を形成し、
ＹはＯ、Ｓ又はＮＲ７であり、Ｒ７は水素原子、Ｃ３−６シクロアルキル基；又はハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基又はカルバモイル基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、フェニル−Ｃ０−６アルキル基、フェニル−Ｃ０−６アルコキシ基であり、
Ｑは１−３個の置換基Ｗで置換されてもよい少なくとも一つの窒素原子を含有する飽和又は不飽和の４−７員複素環基であり、前記置換基Ｗは独立的にハロゲン原子、アミノ基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、アミノ−Ｃ１−６アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル基、カルボキシル−Ｃ１−６アルキル基、カルバモイル基、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１−６アルコキシ基、ホルムイミノ基、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノメチル基、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ基、Ｃ１−６アルキルカルバモイル基又はＣ１−６アルコキシホルミル基から選ばれる基である化合物が好ましい。
【００１４】
本願発明の一つの実施形態において、前記Ｒ１は１−３個の置換基Ｖで置換されてもよいアリール−Ｃ１−４アルキル基であり、前記置換基Ｖは独立的にシアノ基、シアノ−Ｃ１−４アルキル基、Ｃ２−４アルキニル基、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１−４アルコキシ基、アミノ基、Ｃ１−４アルキルアミノ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル基、又はカルバモイル基から選ばれる基であり、
Ｒ２、Ｒ３はそれぞれ独立的に水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、カルボキシル基、Ｃ１−４アルキルアミノ基、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ基；ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基で置換されてもよいＣ１−４アルキル基又はＣ１−４アルコキシ基であり、或いはＲ２、Ｒ３が連接して連接する炭素原子と共にフェニル基、ピリジル基、ピロリジニル基、イミダゾリジニル基、オキサゾリジニル基、チアゾリジニル基、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基を形成し、
ＸはＯ、Ｓ、ＮＲ４又はＣＲ５Ｒ６であり、
Ｒ４は水素原子、Ｃ１−４アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−４アルキル基、Ｃ２−４アルケニル基又はＣ３−６シクロアルキル基から選ばれる基であり、
Ｒ５、Ｒ６は独立的に水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１−４アルコキシ基又はＣ３−５シクロアルキル基から選ばれる基であり、或いはＲ５、Ｒ６が連接して連接する炭素原子と共にＣ３−６シクロアルキル基を形成し、
ＹはＯ、Ｓ又はＮＲ７であり、Ｒ７は水素原子又はＣ１−４アルキル基であり、
Ｑは、１−３個の置換基Ｗで置換されてもよい、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピロリル基、４，５−ジヒドロイミダゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリジニル基、ピラゾリル基、４，５−ジヒドロピラゾリル基、ピラゾリジニル基、ピペリジル基、ホモピペラジニル基、ホモピペリジル基、ピペラジニル基又はモルホリニル基であり、
前記置換基Ｗは独立的にハロゲン原子、アミノ基、Ｃ１−４アルキルアミノ基、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ基、アミノ−Ｃ１−４アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル基、カルボキシル−Ｃ１−４アルキル基、カルバモイル基、Ｃ１−４アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、ホルムイミノ基、Ｃ１−４アルキルカルボニルアミノメチル基、Ｃ１−４アルキルカルボニルオキシ基、Ｃ１−４アルキルカルバモイル基、Ｃ１−４アルコキシホルミル基、アセトアミド基又は２−シアノフェニルメチルアミノ基である化合物が好ましい。
【００１５】
本願発明の一つの実施形態において、前記Ｒ１は１−３個の置換基Ｖで置換されてもよいアリール−Ｃ１−４アルキル基であり、前記置換基Ｖは独立的にシアノ基、シアノメチル基、エチニル基、フッ素原子、塩素原子、メチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、トリフルオロメトキシ基、アミノ基、メチルアミノ基、ヒドロキシメチル基又はカルバモイル基から選ばれる基であり、
Ｒ２、Ｒ３はそれぞれ独立的に水素原子、フッ素原子、塩素原子、シアノ基、メチル基、エチル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシメチル基、カルボキシル基、アミノメチル基、メチルアミノ基、ジ（メチル）アミノ基、メトキシ基、トリフルオロメトキシ基であり、或いはＲ２、Ｒ３が連接して連接する炭素原子と共にフェニル基又はピリジル基を形成し、
ＸはＯ、Ｓ、ＮＲ４又はＣＲ５Ｒ６であり、
Ｒ４は水素原子、メチル基、エチル基、イソプロピル基、トリフルオロメチル基、ビニル基又はシクロプロビル基から選ばれる基であり、
Ｒ５、Ｒ６は独立的に水素原子、フッ素原子、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基又はメトキシ基から選ばれる基であり、或いはＲ５、Ｒ６が連接して合して連接する炭素原子と共にシクロプロビル基、シクロブチル基、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基を形成し、
ＹはＯ、Ｓ又はＮＲ７であり、Ｒ７は水素原子又はメチルであり、
Ｑは、１−２個の置換基Ｗで置換されてもよい、ピロリジニル基、ピペラジニル基、ピペリジル基、ホモピペラジニル基、ホモピペリジル基又はアゼチジニル基であり、前記置換基Ｗは独立的にフッ素原子、塩素原子、アミノ基、メチルアミノ基、ジ（メチル）アミノ基、アミノメチル基、メチル基、エチル基、メトキシ基、メトキシホルミル基、ヒドロキシメチル基、アセトアミド基又は２−シアノフェニルメチルアミノ基から選ばれる基である化合物が好ましい。
【００１６】
本願発明の一つの実施形態において、前記Ｒ１は１−３個の置換基Ｖで置換されてもよいアリールメチル基であり、前記置換基Ｖは独立的にシアノ基、エチニル基、フッ素原子、塩素原子、メチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基又はトリフルオロメトキシ基から選ばれる基であり、
Ｒ２、Ｒ３はそれぞれ独立的に水素原子、フッ素原子、塩素原子、メチル基、エチル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシメチル基、カルボキシル基、アミノメチル基、メチルアミノ基、ジ（メチル）アミノ基、メトキシ基であり、或いはＲ２、Ｒ３が連接して連接する炭素原子と共にフェニル基又はピリジル基を形成し、
ＸはＯ、ＮＲ４又はＣＲ５Ｒ６であり、
Ｒ４は水素原子、メチル基、エチル基、イソプロピル基又はトリフルオロメチル基から選ばれる基であり、
Ｒ５、Ｒ６は独立的に水素原子、フッ素原子、メチル基、エチル基又はトリフルオロメチル基から選ばれる基であり、
ＹはＯ又はＳであり、
Ｑは、１−２個の置換基Ｗで置換されてもよい、ピロリジニル基、ピペラジニル基、ピペリジル基、ホモピペラジニル基、ホモピペリジル基又はアゼチジニル基であり、前記置換基Ｗは独立的にフッ素原子、塩素原子、アミノ基、メチルアミノ基、アミノメチル基、メチル基、ジ（メチル）アミノ基、アセトアミド基又は２−シアノフェニルメチルアミノ基から選ばれる基である化合物がさらに好ましい。
【００１７】
本願発明の一つの実施形態において、前記Ｒ１は、１−３個の置換基Ｖで置換されてもよい、フェニルメチル基又はナフチルメチル基であり、前記置換基Ｖは独立的にシアノ基、エチニル基、フッ素原子、塩素原子又はメチル基から選ばれる基であり、
Ｒ２、Ｒ３はそれぞれ独立的に水素原子、フッ素原子、塩素原子、メチル基、エチル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシメチル基、カルボキシル基、アミノメチル基、メチルアミノ基、ジ（メチル）アミノ基であり、或いはＲ２、Ｒ３が連接して連接する炭素原子と共にフェニル基を形成し、
ＸはＯ、ＮＲ４又はＣＲ５Ｒ６であり、
Ｒ４は水素原子、メチル基、エチル基又はイソプロピル基から選ばれる基であり、
Ｒ５、Ｒ６は独立的に水素原子、メチル基又はエチル基から選ばれる基であり、
ＹはＯ又はＳであり、
Ｑは、１−２個の置換基Ｗで置換されてもよい、ピロリジニル基、ピペラジニル基、ピペリジル基、ホモピペラジニル基、ホモピペリジル基又はアゼチジニル基であり、前記置換基Ｗは独立的にフッ素原子、アミノ基、メチルアミノ基、メチル基、ジ（メチル）アミノ基、アセトアミド基又は２−シアノフェニルメチルアミノ基から選ばれる基である化合物がさらに好ましい。
【００１８】
本願発明の一つの実施形態において、前記Ｒ１は、１−２個の置換基Ｖで置換されてもよい、フェニルメチル基又はナフチルメチル基であり、前記置換基Ｖは独立的にシアノ基、エチニル基、フッ素原子又は塩素原子から選ばれる基であり、
Ｒ２、Ｒ３はそれぞれ独立的に水素原子、塩素原子、メチル基、エチル基、ヒドロキシメチル基、カルボキシル基、アミノメチル基、メチルアミノ基、ジ（メチル）アミノ基であり、或いはＲ２、Ｒ３が連接して連接する炭素原子と共にフェニルを形成し、
ＸはＯ、ＮＲ４又はＣＲ５Ｒ６であり、
Ｒ４は水素原子、メチル基、エチル基又はイソプロピル基から選ばれる基であり、
Ｒ５、Ｒ６は独立的に水素原子又はメチル基から選ばれる基であり、
ＹはＯ又はＳであり、
Ｑは、１個の置換基Ｗで置換されてもよい、ピロリジニル基、ピペラジニル基、ピペリジル基、ホモピペラジニル基、ホモピペリジル基又はアゼチジニル基であり、前記置換基Ｗはアミノ基、メチルアミノ基、ジ（メチル）アミノ基、アセトアミド基又は２−シアノフェニルメチルアミノ基から選ばれる基である化合物がさらに好ましい。
【００１９】
本願発明で記載する「ハロゲン原子」はフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を含む。
【００２０】
本願発明で記載する「Ｃ１−６アルキル基、シアノ−Ｃ１−６アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル基、アミノ−Ｃ１−６アルキル基、カルボキシル−Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、Ｃ１−６アルキルカルバモイル基、ジ（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ基、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノメチル基、アリール−Ｃ１−６アルキル基」における「Ｃ１−６アルキル基」とは１〜６個の炭素原子を含有する炭化水素部分から水素原子１個を取り除いて生じる直鎖又は分岐鎖のアルキル基を指し、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、２−メチルブチル基、ネオペンチル基、１−エチルプロピル基、ｎ−ヘキシル基、イソヘキシル基、４−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、１−メチルペンチル基、３，３−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブチル基、２−エチルブチル基、１−メチル−２−メチルプロピル基等が挙げられる。技術用語「Ｃ１−４アルキル基」とは上記実例における炭素原子を１〜４個含有する具体的な実例である。
【００２１】
本願発明で記載する「ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−４アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１−４アルコキシ基」のおける「ハロゲン化」とはＣ１−６アルキル基、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−４アルコキシ基における炭素原子上の水素原子一個又は複数個がハロゲン原子で置換されることを指す。
【００２２】
本願発明で記載する「Ｃ３−６シクロアルキル基」とはシクロプロピル基、シクロブチル基、１−メチルシクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等を指す。
【００２３】
本願発明で記載する「Ｃ１−６アルコキシ基、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルコキシ基、アミノ−Ｃ１−６アルコキシ基、カルボキシル−Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシアミノ基、Ｃ１−６アルコキシホルミル基」における「Ｃ１−６アルコキシ基」とは技術用語「Ｃ１−６アルキル基」が酸素原子を介して他の構造に連接する基を指し、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、ｓ−ブトキシ基、ペントキシ基、ネオペントキシ基、ヘキシルオキシ基等が挙げられる。技術用語「Ｃ１−４アルコキシ基」とは技術用語「Ｃ１−４アルキル基」が酸素原子を介して他の構造と連接する基を指す。
【００２４】
本願発明で記載する「Ｃ２−６アルケニル基」とは二重結合を含有する炭素原子数が２〜６である直鎖又は分岐鎖又は環状のアルケニル基を指し、例えば、１−プロペニル基、２−プロペニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、１−ペンテニル基、２−ペンテニル基、３−ペンテニル基、１−へキセニル基、２−へキセニル基、３−へキセニル基、シクロプロペニル基、シクロペンテニル基、シクロへキセニル基等が挙げられる。本願発明で記載する「Ｃ３−４アルケニル基」とは二重結合を含有する炭素原子数が３〜４である直鎖又は分岐鎖又は環状のアルケニル基の実例を指す。
【００２５】
本願発明で記載する「Ｃ２−６アルキニル基」とは三重結合を含有する炭素原子数が２〜６である直鎖又は分岐鎖又は環状のアルキニル基を指し、例えば、エチニル基、プロピニル基、２−プチニル基、２−ペンチニル基、３−ペンチニル基、２−ヘキシニル基、３−ヘキシニル基、シクロプロピニル基、シクロプチニル基、シクロペンチニル基、シクロヘキシニル基等が挙げられる。本願発明で記載する「Ｃ３−４アルキニル基」とは三重結合を含有する炭素原子数が３〜４である直鎖又は分岐鎖又は環状のアルキニル基の実例を指す。
【００２６】
本願発明で記載する「アリール基」とは芳香族環を指し、例えば、フェニル基、ナフチル基、アントリル基等である。
【００２７】
本願発明で記載する「少なくとも一つの窒素原子を含有する飽和又は不飽和の３−８員複素環基」が「少なくとも一つの窒素原子を含有する飽和の３−８員複素環基」及び「少なくとも一つの窒素原子を含有する不飽和の３−８員複素環基」が含まれる。
「少なくとも一つの窒素原子を含有する飽和の３−８員複素環基」の具体例は、例えば、アジリジニル基（aziridine group）、ジアジリジニル基（diaziridine group）、アゼチジニル基（azetidinyl）、１，２−アゼチジン、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、アゼピン、１，４−ジアザシクロヘプタン等が挙げられる。好ましくは「少なくとも一つの窒素原子を含有する飽和の４−７員複素環基」であり、例えば、アゼチジニル基（azetidinyl）、１，２−アゼチジン、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、アゼピン、１，４−ジアザシクロヘプタン等である。更に好ましくは「少なくとも一つの窒素原子を含有する飽和の５−６員複素環基」であり、例えば、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン等である。
【００２８】
「少なくとも一つの窒素原子を含有する不飽和の３−８員複素環基」の具体例は、例えば、２Ｈ−アジリジニル基、３Ｈ−ジアジリジニル基、アゼト、１，２−ジアゼチン、ピロール、ジヒドロピロール、イミダゾール、４，５−ジヒドロイミダゾール、ピラゾール、４，５−ジヒドロピラゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、テトラゾール、オキサゾール、４，５−ジヒドロオキサゾール、イソオキサゾール、４，５−ジヒドロイソオキサゾール、２，３−ジヒドロイソオキサゾール、１，２，３−オキサジアゾール、１，２，５−オキサジアゾール、チアゾール、４，５−ジヒドロチアゾール、イソチアゾール、１，２，３−チアジアゾール、１，２，４−チアジアゾール、１，３，４−チアジアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、１，２，３−トリアジン、１，２，４−トリアジン、１，３，５−トリアジン、１，２，４，５−テトラジン、２Ｈ−１，２−オキサジン、４Ｈ−１，２−オキサジン、６Ｈ−１，２−オキサジン、２Ｈ−１，３−オキサジン、４Ｈ−１，３−オキサジン、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン、６Ｈ−１，３−オキサジン、２Ｈ−１，４−オキサジン、４Ｈ−１，４−オキサジン、２Ｈ−１，３−チアジン、４Ｈ−１，３−チアジン、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−チアジン、６Ｈ−１，３−チアジン、２Ｈ−１，４−チアジン、４Ｈ−１，４−チアジン等が挙げられる。好ましくは「少なくとも一つの窒素原子を含有する不飽和の４−７員複素環基」であり、例えば、アゼト、１，２−ジアゼチン、ピロール、ジヒドロピロール、イミダゾール、４，５−ジヒドロイミダゾール、ピラゾール、４，５−ジヒドロピラゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、テトラゾール、オキサゾール、４，５−ジヒドロオキサゾール、イソオキサゾール、４，５−ジヒドロイソオキサゾール、２，３−ジヒドロイソオキサゾール、１，２，３−オキサジアゾール、１，２，５−オキサジアゾール、チアゾール、４，５−ジヒドロチアゾール、イソチアゾール、１，２，３−チアジアゾール、１，２，４−チアジアゾール、１，３，４−チアジアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、１，２，３−トリアジン、１，２，４−トリアジン、１，３，５−トリアジン、１，２，４，５−テトラジン、２Ｈ−１，２−オキサジン、４Ｈ−１，２−オキサジン、６Ｈ−１，２−オキサジン、２Ｈ−１，３−オキサジン、４Ｈ−１，３−オキサジン、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン、６Ｈ−１，３−オキサジン、２Ｈ−１，４−オキサジン、４Ｈ−１，４−オキサジン、２Ｈ−１，３−チアジン、４Ｈ−１，３−チアジン、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−チアジン、６Ｈ−１，３−チアジン、２Ｈ−１，４−チアジン、４Ｈ−１，４−チアジン等である。更に好ましくは「少なくとも一つの窒素原子を含有する不飽和の５−６員複素環基」であり、例えば、ピロール、ジヒドロピロール、イミダゾール、４，５−ジヒドロイミダゾール、ピラゾール、４，５−ジヒドロピラゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、テトラゾール、オキサゾール、４，５−ジヒドロオキサゾール、イソオキサゾール、４，５−ジヒドロイソオキサゾール、２，３−ジヒドロイソオキサゾール、１，２，３−オキサジアゾール、１，２，５−オキサジアゾール、チアゾール、４，５−ジヒドロチアゾール、イソチアゾール、１，２，３−チアジアゾール、１，２，４−チアジアゾール、１，３，４−チアジアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン等である。
【００２９】
本願発明の一つの実施形態において、更に以下の化合物が好ましい。
【００３０】
【表１】
2013517225.tif 000209
2013517225.tif 000210
2013517225.tif 000211
2013517225.tif 000212
2013517225.tif 000213
2013517225.tif 000214
【００３１】
本願発明は上記化合物の作製方法をさらに提供する。反応方程式は以下であるが、以下の方法に限定されるものでない。
【００３２】
ＹがＯである場合：
【化３】
2013517225.tif 000215
【００３３】
ステップ１    式Ａの化合物の作製
乾燥の反応フラスコにエタノール、原料１、原料２、トリエチルアミンを加え、室温で撹拌し、得られた反応液を減圧で乾燥させ、黄色固体が析出し、式Ａの化合物を得る。
【００３４】
ステップ２    式Ｂの化合物の作製
乾燥の反応フラスコに、式Ａの化合物を加え、ブタノールに溶解させた後、メチルアミンエタノール溶液を加え、高温で撹拌し、得られた反応液を減圧で乾燥させ、黄色固体が析出し、式Ｂの化合物を得る。
【００３５】
ステップ３    式Ｃの化合物の作製
乾燥の反応フラスコに、式Ｂの化合物を加え、メタノールに溶かした後、室温でＰｄ−Ｃを添加し、水素ガスを導入し、撹拌する。反応液をろ過し、真空乾燥を行い、カラムクロマトグラフィーで純化し、式Ｃの化合物を得る。
【００３６】
ステップ４    式Ｄの化合物の作製
乾燥の反応フラスコに、トリホスゲン（triphosgene）、トリエチルアミンを加え、テトラヒドロフランに溶かした後、低温で式Ｃの化合物を添加し、テトラヒドロフランに溶解し、撹拌してから、反応液を酢酸エチルで抽出し、飽和炭酸ナトリウム溶液と飽和食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥する。カラムクロマトグラフィーで純化し、式Ｄの化合物を得る。
【００３７】
ステップ５    式Ｉ−１化合物の作製
乾燥の反応フラスコに、式Ｄの化合物を加え、ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）に溶かした後、低温で原料４、炭酸カリウムを滴下し、室温で撹拌しながら反応させる。得られた反応液を酢酸エチルで抽出し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄してから、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、カラムクロマトグラフィーで純化し、式Ｉ−１化合物を得る。
【００３８】
以上反応方程式におけるＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｑ及びＸは前記と同じである。
【００３９】
ＹがＳである場合：
【化４】
2013517225.tif 000216
【００４０】
ステップ１−３はＹがＯである場合の反応ステップ１−３と同じである。
【００４１】
ステップ４  式Ｅの化合物の作製
ＣＳ２とＮａＯＨをエタノールに溶かし、式Ｃの化合物を加え、高温で１−３日撹拌する。酢酸エチルを加え希釈し、順次、ＮＨ４Ｃｌ、Ｈ２Ｏ、食塩水洗浄で洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４乾燥し、溶媒を回転乾燥させることにより式Ｅの化合物を得る。
【００４２】
ステップ５はＹがＯである場合の反応ステップ５と同じである。
【００４３】
ＹがＮＲ７である場合、作製方法はＹがＯである場合又はＹがＳである場合の作製方法を参照して作製する。
【００４４】
本願発明にかかる上記の何れかの化合物の薬学的に許容される塩とは、薬学的に許容される非毒性の塩基又は酸で調製される塩を指し、有機酸の塩、無機酸の塩、有機塩基の塩、無機塩基の塩を含む。有機酸がギ酸、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジヒドロキシコハク酸、カンファースルホン酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、プロパンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、ガラクタル酸、ジヒドロキシナフテン酸、パントテン酸、コハク酸、酒石酸等を含むが、特に安息香酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、クエン酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸が好ましい。無機酸が臭化水素酸、塩化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等を含むが、特に臭化水素酸、塩化水素酸、硫酸、リン酸が好ましい。有機塩基が第１級、第２級及び第３級のアミンを含み、置換されるアミンは天然存在の置換アミン、シクロアミン及び塩基性イオン交換樹脂を含み、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、メグルミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン（hydrabamine）、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルコサミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミド樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トリメタミン等から選ばれるものである。無機塩基がアンモニウム及びリチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、バリウム、アルミニウム、鉄、銅、第一鉄、マンガン、二価マンガン等の塩基性化合物を含むが、特にアンモニウム及びリチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、バリウムのアルカリ性化合物が好ましい。固体状にある塩は一種以上の結晶構造で存在してもよく、溶媒和物、例えば、水和物の形式で存在してもよい。
【００４５】
実施例で得られた多くの生成物は薬用塩の形であるが、当業者は本分野の通常方法を採用し、それらを遊離の塩基の形式に転化し、又はさらに他の薬用塩の形式に転化することができる。
【００４６】
本願発明の化合物には一個又は複数個の不斉中心が有するため、ラセミ体及びラセミ混合物、単一の鏡像異性体、ジアステレオマー混合物及び単一のジアステレオマーとして存在することができる。本願発明の化合物には不斉中心が有するため、このような不斉中心はそれぞれ独立的に二つの光学異性体を生成するので、本願発明の範囲は全て可能な光学異性体とジアステレオマー混合物及び純粋な又は部分的に純粋な化合物を含む。本願発明はこれらの化合物の全ての立体異性体の形式を含む。
【００４７】
本願発明で記載する化合物が二重結合を含有する場合には、特別な説明がない限り、本願発明においてシス異性体及びトランス異性体を含む。
【００４８】
本願発明で記載する化合物は一個又は複数個の二重結合移動により異なる水素の連接点を有する互変異性体の形で存在してもよい。例えば、ケトンとそのエノールとはケトン−エノール互変異性体である。各互変異性体及びその混合物も共に本願発明の化合物に含まれる。
【００４９】
一般式（Ｉ）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、その立体異性体が溶媒和物の形であってもよい。溶媒和物が水和物の場合には、水和作用が作製過程で完了してもよく、又は、本来の無水生成物の吸湿性を利用し、徐々に進行してもよい。
【００５０】
単一の薬物よりも安全又は有効のため、本願発明の化合物は一種又は複数の他の薬物と併用投薬してもよい。これらの他の薬物と式（Ｉ）で表される化合物と同時に又は順次に同一経路によりその常用量で投薬することができる。同時投薬する場合には、単位投与量になるように前記他の薬物と式（Ｉ）で表される化合物を含む薬用組成物が好ましい。式（Ｉ）で表される化合物と併用投薬し、それぞれを投薬し、又は同一の薬用組成物で投薬できる他の活性成分が以下のものを含むが、それに限定されることはない。
【００５１】
（ａ）他のジペプチダーゼＩＶの抑制剤、
（ｂ）インスリン増感物：（ｉ）glitazones（例えば、トログリタゾン（Troglitazone）、ピオグリタゾン（Pioglitazone）、エングリタゾン（Englitazone）、ＭＣＣ−５５５、ロシグリタゾン（Rosiglitazone）等）のようなＰＰＡＲγ作動薬、及びＫＲＰ−２９７のようなＰＰＡＲα／γ２重効果の作動薬と、フェノフィブル酸誘導体（ゲムフィブロジル（Gemfibrozil）、クロフィブラート、フェノフィブラート（Fenofibrate）及びべザフィブラート（Bezafibrate））のようなＰＰＡＲα作動薬を含むその他のＰＰＡＲリガンド；（ｉｉ）メトホルミンとフェンホルミンのようなビクアニド類；（ｉｉｉ）チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）の抑制剤、
（ｃ）インスリン又はインスリンアナログ、
（ｄ）スルホニル尿素類及びその他のインスリン分泌促進剤、例えば、トルブタミド及びグリピジド、メグリチニド（Meglitinide）及び関連薬物、
（ｅ）α−グルコシダーゼの抑制剤（例えば、acarbose）、
（ｆ）グルカゴンの受容体の拮抗剤、
（ｇ）ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１のアナログ及びＧＬＰ−１受容体の作動薬、
（ｈ）ＧＬＰ、ＧＬＰのアナログ及びＧＬＰ受容体の作動薬、
（ｉ）ＰＡＣＡＰ、ＰＡＣＡＰのアナログ及びＰＡＣＡＰ受容体３作動薬、
（ｊ）コレステロール低下剤、例えば、（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素の抑制剤（ロバスタチン（Lovastatin）、シンバスタチン（Simvastatin）、プラバスタチン（Pravastatin）、フルバスタチン（Fluvastatin）、アトルバスタチン（Atorvastatin）、ｒｉｖａｓｔａｔｉｎ、ピタバスタチン、ロスバスタチン（Rosuvastatin）及び他のスタチン系薬物）、（ｉｉ）キレート（コレスチラミン（Cholestyramine）、コレスチボール（Colestipol）および架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体）、（ｉｉｉ）ニコチニルアルコール、ニコチン酸又は他の塩、（ｉｖ）ＰＰＡＲα作動薬、例えば、フェノフィブル酸誘導体（ゲムフィブロジル（Gemfibrozil）、クロフィブラート、フェノフィブラート（Fenofibrate）及びべザフィブラート（Bezafibrate））、（ｖ）ＰＰＡＲα／γ  ２重効果作動薬、例えばＫＲＰ−２９７；（ｖｉ）コレステロール吸収抑制剤、例えば、β−シトステロール及びエゼチミブ（Ezetimibe）、（ｖｉｉ）アセチルＣｏＡ、コレステロールアシルトランスフェラーゼの抑制剤、例えば、アバシミべ（Avasimibe）、及び（ｖｉｉｉ）酸化防止剤、例えば、プロブコール（Probucol）、
（ｋ）ＰＰＡＲδ作動薬、
（ｌ）抗肥満症化合物、例えば、フェンフルラミン（Fenfluramine）、デクスフェンフルラミン（Dexfenfluramine）、フェンテルミン（Phentermine）、シプロラミン（Sibutramine）、オルリスタット（Orlistat）、神経ペプチドＹ５抑制剤及びβ３アドレナリン作動性受容体の作動薬、
（ｍ）回腸胆汁酸輸送蛋白の抑制剤、及び
（ｎ）炎症に用いられる薬物、例えば、アスピリン、非ステロイド系抗炎症薬、糖質コルチコイド、スルファサラジン（Sulfasalazine）及びシクロオキシゲナーゼＩＩ選択抑制剤。
【００５２】
上記併用は本願発明の化合物と一種の他の活性化合物との併用のみならず、二種又は複数種類の他の活性化合物との併用も含む。非限定性の実例が式（Ｉ）で表される化合物と、ビクアニド類、スルホニル尿素類、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素の抑制剤、ＰＰＡＲ作動薬、ＰＴＰ−１Ｂ抑制剤、その他のＤＰＰ−ＩＶ抑制剤及び抗肥満症化合物から選ばれる２種又は複数種類の活性化合物との併用を含む。
【００５３】
各成分の有効量によって決まるが、本願発明にかかる化合物と第二種の活性成分との重量比が変化できる。一般的に、各自の有効量で使用する。そのため、例えば、本願発明の化合物と他の薬物とを併用投薬する場合には、本願発明の化合物とその他の薬物との重量比は通常約１０００：１〜約１：１０００の範囲であり、好ましくは約２００：１〜約１：２００の範囲である。本願発明にかかる化合物とその他の活性成分との併用投薬も通常上記範囲内であるが、何れかの場合においても、各活性成分の有効量を使用すべきである。
【００５４】
本願発明はさらに前記の何れかの化合物、その薬学的に許容される塩、その立体異性体又はその溶媒和物、及び一種又は複数種類の薬物キャリアー及び／又は希釈剤を含む薬物組成物に関する。臨床上又は薬学的に許容される何れかの製剤形態であってもよいが、好ましくは経口製剤又は注射剤である。その中に生理学的に有効量の一般式（Ｉ）で表されるの化合物を１mg〜１００mg含み、１mg、５mg、１０mg、１５mg、２０mg、２５mg、５０mg、７５mg、１００mg等の前記活性成分であってもよい。一日１〜４回で、好ましくは一日１〜２回で前記化合物を投薬してもよい。
【００５５】
本願発明にかかる何れかの化合物、その薬学的に許容される塩、その立体異性体又はその溶媒和物は経口でこのような治療が必要となる患者に投薬してもよい。
【００５６】
本願発明にかかる何れかの化合物、その薬学的に許容される塩、その立体異性体又はその溶媒和物は錠剤、カプセル剤、丸剤、顆粒剤等のような通常の固体製剤に製造されてもよく、経口溶液剤、経口懸濁剤、シロップ剤等のような経口液体製剤に製造されてもよい。錠剤系とは、薬物と適切な賦形剤とを混合しプレスしてから製造された丸錠状又は異型錠状の固体製剤を指し、主に経口用普通錠とするが、バッカル錠、舌下錠、口腔付着錠、チュアブル錠、分散錠、可溶錠、発泡錠、徐放錠、放出制御錠及び腸溶錠等も存在する。カプセル剤系とは、薬物又は賦形剤が添加されたものを中空のカプセルに充填し又は軟質カプセル材に密封されてなる固体製剤を指し、その溶解性及び徐放性により、硬カプセル（通常はカプセルと称する）、軟カプセル（soft capsule）、徐放カプセル、放出制御カプセル及び腸溶カプセル等に分けされる。丸剤系とは、薬物と適宜な賦形剤と均一に混合し、適当な方法により製造された球状又は類球状の固体製剤を指し、滴丸、糖丸、小丸等を含む。顆粒剤系とは、薬物と適宜な賦形剤を一定の粒子度を有する乾燥の顆粒状製剤に製造してなるものであり、可溶顆粒（通常、顆粒を称する）、懸濁顆粒、発泡顆粒、腸溶顆粒、徐放顆粒及び放出制御顆粒等に分けられる。経口溶液剤系とは、薬物を適宜な溶剤に溶解させ、経口用の澄清な液体製剤に製造してなるものである。経口懸濁剤系とは、不溶性の固体薬物を液体媒体に分散させ、経口用の懸濁液体製剤に製造したものであり、乾燥懸濁剤又は濃懸濁液も含む。シロップ剤系とは、薬物を含有する濃蔗糖水溶液である。
【００５７】
経口製剤を製造する際に、適宜な充填剤、粘着剤、崩壊剤、潤滑剤等を添加してもよい。常用の充填剤は澱粉、糖粉末、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム二水和物、デキストリン、微結晶性セルロース、乳糖、α−澱粉、マンニトール等を含む。常用の粘着剤はカルボキシルメチルセルロースナトリウム、ＰＶＰ−Ｋ３０、ヒドロキシプロピルセルロース、澱粉スラリー、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ゲル澱粉等を含む。常用の崩壊剤は乾燥の澱粉、架橋ポリビドン、架橋カルボキシルメチルセルロースナトリウム、カルボキシルメチル澱粉ナトリウム、低置換ヒドロキシプロピルセルロース等を含む。常用潤滑剤はステアリン酸マグネシウム、タルク、ラウリル硫酸ナトリウム、微粉シリカゲル等を含む。
【００５８】
ジペプチダーゼ−ＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）は複数の生物学的な機能に関与する細胞表面蛋白質であり、広い組織分布（腸、腎臓、肝、膵臓、胎盤、胸腺、脾臓、上皮細胞、血管内皮、リンパ及び髓細胞、血清）及び明晰な組織ならびに細胞類型の発現レベルを有する。ＤＰＰ−ＩＶはＴ型細胞の活性化マーカーであるＣＤ２６と確認され、体外で多くの免疫を制御する内分泌的な及び神経病学的なペプチドを分解することができる。これらはこのようなペプチド酵素は人体又は他の動物にかかる各種の疾病過程において潜在作用を有することを示している。
【００５９】
薬理実験により以下のことが証明された。即ち、ＤＰＰ−ＩＶ抑制剤はＤＰＰ−ＩＶの活性を著しく抑制し、ＧＬＰ−１の活性を保持し、インスリンの分泌を促進し、食後のグルカゴン量を降下し、血糖を低下させ、糖負荷を高めることができると共に、ＧＩＰ活性を保護する作用を有し、ＧＩＰの濃度を高め、それのインスリン分泌促進の効果を強めることができる。さらに、ＤＰＰ−ＩＶ抑制剤は糖脂質の代謝を改善し、体重の増加を防止することもできる。
【００６０】
本願発明はさらに新規のＤＰＰ−ＩＶ抑制剤の以下の疾病を治療及び／又は予防する薬物の製造における用途を提供する。
【００６１】
ＩＩ型糖尿病及び関連疾病である。現在、ＧＬＰ−１とＧＩＰは生体内でＤＰＰ−ＩＶにより迅速に不活性化されることが確認されたため、本願発明にかかるＤＰＰ−ＩＶ抑制剤はＩＩ型糖尿病の治療、並びに代謝症候群Ｘ、反応性低血糖及び糖尿性異常脂質血症を含むＩＩ型糖尿病に伴う大量の疾病の治療及び予防に用いられる。以下の疾病、疾患及び症状はＩＩ型糖尿病に関連するので、本願発明にかかる化合物を使用する治療方法により治療し、抑制し、又はある場合には予防することができる：（１）高血糖症、（２）低葡萄糖耐性、（３）インスリン抵抗性、（４）肥満症、（５）脂質疾病、（６）異常脂質血症、（７）高脂血症、（８）高トリグリセリド血症、（９）高コレステロール血症、（１０）低レベルのＨＤＬ、（１１）高レベルのＨＤＬ、（１２）アテローム性動脈硬化症及びその後遺症、（１３）血管再狭窄、（１４）過敏性腸症候群、（１５）クローン病と潰瘍性大腸炎を含む腸炎、（１６）網膜病、（２１）腎臓病、（２２）神経病、（２３）Ｘ症候群、（２４）卵巣のアンドロゲン過剰症（多嚢胞性卵巣症候群）及びその他のインスリン抵抗性を有する疾病；並びに成長ホルモン欠損症、小腸損傷、免疫抑制作用、ＨＩＶ感染、血液細胞生成、神経細胞疾病、脳癌浸潤及び移転、良性の前列腺肥大症、精子運動性、歯肉炎、骨粗鬆症等である。
【００６２】
以下は体外薬理実験により本願発明の化合物の有益な効果をさらに説明するが、本願発明の化合物が以下の有益な効果のみを有することを意味しない。
【００６３】
実験例    本願発明にかかる化合物の生体外の薬理活性
供試品：本願発明の一部化合物であり、自家製造され、その化学名称及び構造式は前記の通りである。
実験方法：反応液の調製    予めＤＰＰＩＶ−ＧｌｏＴＭ緩衝液を融解しておき、冷凍乾燥されたフルオレセインを冷蔵庫から取り出して室温で置く必要がある。ＤＰＰＩＶ−ＧｌｏＴＭ基質を１１０μｌの水に溶解させ、ボルテックスミキサーで均一に混合させた後、母液（濃度１０mmol）とした。フルオレセインを５０mLのＤＰＰＩＶ−ＧｌｏＴＭ緩衝液を有するアンプルに入れた。その後、ＤＰＰＩＶ−ＧｌｏＴＭ基質を含む溶液１００μｌとフルオレセインを含むＤＰＰＩＶ−ＧｌｏＴＭ緩衝液５０mLとを混合し反応液を得た。反応液は−２０℃の冷蔵庫で保存する必要がある。
【００６４】
１、蛍光法によるＤＰＰ−ＩＶに対する抑制作用の検出：
ＤＰＰ−ＩＶ酵素の測定において、１穴当たり総体積が２５μｌであり、１２μｌの溶液（６６ｐＭ  ＤＰＰ−４を１０mmolのトリヒドロキシメチルアミノメタン緩衝液に溶解させたもの、ｐＨ＝７．５）、０．５μｌの化合物（ＤＭＳＯで溶解させたもの）、１２．５μｌの反応液を含む。実験前に全ての化合物をＤＭＳＯで１０倍希釈し、化合物毎に八つの濃度に希釈する。まず、試験前にＤＰＰ−ＩＶ酵素を含む溶液及び化合物混合物をＲＴにおいて１０minインキュベートした、その後、さらに反応液を加え３０minインキュベートした。ネガティブコントロール群には、酵素を添加しなかった。３０min後に蛍光信号を測定した。全ての化合物は二回測定した。
【００６５】
２、蛍光法による化合物のＤＰＰ−８に対する抑制作用の検出：
ＤＰＰ−８酵素の測定において、１穴当たり総体積が２５μlであり、１２μlの溶液（１１１．９ｐＭ  ＤＰＰ−８を１０mmolのトリヒドロキシメチルアミノメタン緩衝液に溶解させたもの、ｐＨ＝７．５）、０．５μlの化合物（ＤＭＳＯで溶解させたもの）、１２．５μlの反応液を含む。実験前に全ての化合物をＤＭＳＯで１０倍希釈し、化合物毎に八つの濃度に希釈した。まず、試験前にＤＰＰ−８酵素を含む溶液及び化合物混合物をＲＴにおいて１０minインキュベートした、その後、さらに反応液を加え３０minインキュベートした。ネガティブコントロール群には、酵素を添加しなかった。３０min後に蛍光信号を測定した。全ての化合物は二回測定した。
【００６６】
３、蛍光法による化合物のＤＰＰ−９に対する抑制作用の検出：
ＤＰＰ−９酵素の測定において、１穴当たり総体積が２５μlであり、１２μlの溶液（２６ｐＭ  ＤＰＰ−９を１０mmolのトリヒドロキシメチルアミノメタン緩衝液に溶解させたもの、ｐＨ＝７．５）、０．５μlの化合物（ＤＭＳＯで溶解させたもの）、１２．５μlの反応液を含む。実験前に全ての化合物をＤＭＳＯで１０倍希釈し、化合物毎に八つの濃度に希釈した。まず、試験前にＤＰＰ−９酵素を含む溶液及び化合物混合物をＲＴにおいて１０minインキュベートした、その後、さらに反応液を加え３０minインキュベートした。ネガティブコントロール群には、酵素を添加しなかった。３０min後に蛍光信号を測定した。全ての化合物は二回測定した。
【００６７】
実験結果及び結論：
【００６８】
【表２】
2013517225.tif 000217
【００６９】
表１により、本願発明にかかる化合物はＤＰＰ−ＩＶに対していずれも優れた抑制活性を有し、ＤＰＰ−８、ＤＰＰ−９に対しては１０００００ｎＭになっても抑制活性を有しなく、ＤＰＰ−ＩＶに対して高い選択性を有することが見られる。本願発明にかかる化合物は安全且つ有効である。
【発明を実施するための形態】
【００７０】
以下は実施例形式の具体実施形態により、本願発明の上記内容をさらに詳細的に説明するが、本願発明の範囲が以下の実施例までに限定するものではない。本願発明の上記内容により実現される技術はいずれも本願発明の範囲に属する。
【００７１】
実施例１    （Ｒ）−２−［［７−（３−アミノピペリジン−１−イル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル］メチル］ベンゾニトリル（化合物１）のトリフルオロ酢酸塩の作製
【００７２】
【化５】
2013517225.tif 000218
【００７３】
（１）  （Ｒ）−１−（２−クロロ−３−ニトロピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル
【００７４】
【化６】
2013517225.tif 000219
【００７５】
乾燥の反応フラスコにエタノール８mL、２，４−ジクロロ−３−ニトロピリジン５７９mg（３．０mmol）、Ｒ−ｔ−ブチルピペリジン−３−イル−アミノギ酸エステル６００mg（３．０mmol）、トリエチルアミン０．６３mLを加え、室温で２時間撹拌し、反応液を減圧で乾燥し、黄色固体が析出し、生成物を１．１ｇ得た。
【００７６】
（２）  （Ｒ）−１−［２−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン−４−イル］−ピペリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル
【００７７】
【化７】
2013517225.tif 000220
【００７８】
乾燥の反応フラスコに、（Ｒ）−１−（２−クロロ−３−ニトロピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル１．１ｇ（３．０mmol）を加え、１０mLブタノールに溶解した。２７％のメチルアミンのエタノール溶液１０mLを加え、１１０℃で２４時間撹拌し、反応液を減圧で乾燥し、黄色固体が析出し、生成物を１．０ｇ得た。
【００７９】
（３）  （Ｒ）−１−［３−アミノ−２−（メチルアミノ）ピリジン−４−イル］ピペリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル
【００８０】
【化８】
2013517225.tif 000221
【００８１】
乾燥の反応フラスコに（Ｒ）−１−［２−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン−４−イル］−ピペリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル１．０g（３．０mmol）を加え、１５mLメタノールに溶解してから、室温で１０％Ｐｄ−Ｃを０．０９g加え、水素ガスを導入し、３時間を撹拌した。反応液を濾過し、真空乾燥し、カラムクロマトグラフィーにより純化させ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝２５：１）、赤色固体を６００mg得た。収率が６５．５％であった。
【００８２】
（４）  （Ｒ）−１−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）−ピペリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル
【００８３】
【化９】
2013517225.tif 000222
【００８４】
乾燥の反応フラスコに、トリホスゲン４８９mg（１．６５mmol）、６．０mmolのトリエチルアミン０．８３mLを加え、５０mLのデトラヒドロフランに溶解し、−１０℃で（Ｒ）−１−［３−アミノ−２−（メチルアミノ）ピリジン−４−イル］−ピペリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル０．５g（１．５mmol）を加え、１０mLのデトラヒドロフランに溶解し、０．５時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで抽出し、飽和炭酸ナトリウム溶液及び濃塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、カラムクロマトグラフィーより純化し、白色粉末を５００mg得た。収率が９２．３％であった。
【００８５】
（５）  （Ｒ）−１−［１−（２−シアノベンジル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］ピペリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル
【００８６】
【化１０】
2013517225.tif 000223
【００８７】
乾燥の反応フラスコに、（Ｒ）−１−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）ピペリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル（５００mg、１．４４mmol）を加え、２mLのＤＭＦに溶解し、−１０℃で２−（ブロモメチル）ベンゾニトリル２８２mg（１．４４mmol）、炭酸カリウム３９７mg（２．８８mmol）を滴下し、室温で１時間撹拌反応した。反応液を酢酸エチルで抽出し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、カラムクロマトグラフィーにより純化（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）した後、白色粉末を２００mg得た。収率が３０．０％であった。
【００８８】
（６）  （Ｒ）−２−［［７−（３−アミノピペリジン−１−イル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル］メチル］ベンゾニトリルのトリフルオロ酢酸塩
【００８９】
【化１１】
2013517225.tif 000224
【００９０】
乾燥の反応フラスコに、（Ｒ）−１−［１−（２−シアノベンジル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］ピペリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル１６０mg（０．３５mmol）を加え、１２mLのＣＨ２Ｃｌ２に溶解した。０℃でトリフルオロ酢酸２．４mLを滴下し、室温で１時間撹拌した。反応液を蒸発させ、残渣を少量のメタノールとエーテルで溶解し、白色固体が析出した。生成物を１１０．０mg得て、収率が８７．８％であった。
【００９１】
分子式：Ｃ２０Ｈ２２Ｎ６Ｏ  分子量：３６２．４３  質量スペクトル（Ｍ＋Ｈ）：３６３．２
1H-NMR(CDCl3-D2O, 600 MHz):δ 8.01 (d,1H), 7.67 (d,1H), 7.47 (dd,1H), 7.34 (dd,1H), 6.88 (d,1H),  6.79 (d,1H), 5.49 (s,2H), 3.53 (s,3H), 3.25 (m,2H), 2.70 (m,2H), 2.59 (m,1H ), 2.05 (m,1H ), 1.61(m,1H ) , 1.43 (m,1H ), 1.28 (m,1H ).
【００９２】
実施例２    （Ｒ）−２−［［７−（３−アミノピペリジン−１−イル）−３−イソプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル］メチル］ベンゾニトリル（化合物２）のトリフルオロ酢酸塩の作製
【００９３】
【化１２】
2013517225.tif 000225
【００９４】
上記の反応ルートにより、標題の化合物を作製した。具体的な実験ステップ及び条件は実施例１を参照する。生成物が１３０mg得られ、収率が５１．４％であった。
分子式：Ｃ２２Ｈ２６Ｎ６Ｏ  分子量：３９０．４８  質量スペクトル（Ｍ＋Ｈ）：３９１．２
1H-NMR(d6-DMSO- D2O, 600 MHz):δ8.03 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.62 (t, 1H), 7.48 (t, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.92 (d, 1H), 5.44 (d, 1H), 5.35 (d, 1H), 4.74 (m, 1H), 3.15 (d, 1H), 2.93 (s, 1H), 2.82 (d, 1H), 2.65 (d, 1H), 2.53 (m, 1H), 1.95 (d, 1H),1.65 (d, 1H), 1.51 (d, 6H), 1.30 (m, 2H).
【００９５】
実施例３    （Ｒ）−１−（２−フルオロベンジル）−７−（３−アミノピペリジン−１−イル）−３−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン（化合物３）のトリフルオロ酢酸塩の作製
【００９６】
【化１３】
2013517225.tif 000226
【００９７】
（１）−（４）は化合物１の調製実施例中の（１）−（４）と同じである。
【００９８】
（５）  （Ｒ）−１−［１−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］ピペリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル
【００９９】
【化１４】
2013517225.tif 000227
【０１００】
操作は実施例１における（５）を参照し、（Ｒ）−１−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）ピペリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル３４７mg（１mmol）、１−（ブロモメチル）−２−フルオロベンゼン１８９mg（１mmol）、炭酸カリウム２７６mg（２mmol）を投入し、生成物を２３０mg得た。収率が５０．５％であった。
【０１０１】
（６）  （Ｒ）−１−（２−フルオロベンジル）−７−（３−アミノピペリジン−１−イル）−３−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オンのトリフルオロ酢酸塩
【０１０２】
【化１５】
2013517225.tif 000228
【０１０３】
操作は実施例１における６を参照し、（Ｒ）−１−［１−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］ピペリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル２００mg（０．４４mmol）、トリフルオロ酢酸２．４mLを投入し、生成物を１００mg得た。収率が６４．１０％であった。
【０１０４】
分子式：Ｃ１９Ｈ２２ＦＮ５Ｏ  分子量：３５５．４１  質量スペクトル（Ｍ＋Ｈ）：３５６．２
1H-NMR(d6-DMSO- D2O, 600 MHz):δ 7.99 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.21 (t, 1H), 7.08 (t, 1H), 6.91 (d, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.29 (d, 1H), 5.22 (d, 1H), 3.40 (s, 3H), 3.20 (d, 1H), 3.02 (s, 1H), 2.84 (d, 1H), 2.67 (s, 1H), 2.53 (s, 1H), 1.98 (s, 1H), 1.67 (s, 1H), 1.34 (s, 2H).
【０１０５】
実施例４    （Ｒ）−１−（２，５−ジフルオロベンジル）−７−（３−アミノピペリジン−１−イル）−３−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン（化合物４）のトリフルオロ酢酸塩の作製
【０１０６】
【化１６】
2013517225.tif 000229
【０１０７】
（１）−（４）は化合物１の作製実施例における（１）−（４）と同じである。
【０１０８】
（５）  （Ｒ）−１−［１−（２，５−ジフルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］ピペリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル
【０１０９】
【化１７】
2013517225.tif 000230
【０１１０】
操作は実施例１における（５）を参照し、（Ｒ）−１−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）ピペリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル３４７mg（１．０mmol）、２，５−ジフルオロベンジル臭化物０．１４mL（１．１mmol）、炭酸カリウム２７６mg（２．０mmol）を投入し、生成物を２７３mg得た。収率が５７．７％であった。
【０１１１】
（６）  （Ｒ）−１−（２，５−ジフルオロベンジル）−７−（３−アミノピペリジン−１−イル）−３−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オンのトリフルオロ酢酸塩
【０１１２】
【化１８】
2013517225.tif 000231
【０１１３】
操作は実施例１における（６）を参照し、（Ｒ）−１−［１−（２，５−ジフルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］ピペリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル２６４mg（０．５５８mmol）、トリフルオロ酢酸３．８３mLを投入し、生成物を１６１mg得た。収率が７７．４％であった。
【０１１４】
分子式：Ｃ１９Ｈ２１Ｆ２Ｎ５Ｏ  分子量：３７３．４  質量スペクトル（Ｍ＋Ｈ）：３７４．２
1H-NMR(d6-DMSO- D2O, 600 MHz):δ8.00 (s, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.16 (m, 1H), 6.92 (d, 1H), 6.79 (s, 1H), 5.28 (d, 1H), 5.20 (d, 1H), 3.38 (s, 3H), 3.20 (d, 1H), 3.04 (s, 1H), 2.84 (d, 1H), 2.68 (s, 1H), 2.58 (s, 1H), 1.33 (m, 2H), 1.67 (d, 1H), 1.98 (d, 1H).
【０１１５】
実施例５    （Ｒ）−１−（２−クロロベンジル）−７−（３−アミノピペリジン−１−イル）−３−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン（化合物５）のトリフルオロ酢酸塩の作製
【０１１６】
【化１９】
2013517225.tif 000232
【０１１７】
（１）−（４）は化合物１の作製実施例における（１）−（４）と同じである。
【０１１８】
（５）  （Ｒ）−１−［１−（２−クロロベンジル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］ピペリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル
【０１１９】
【化２０】
2013517225.tif 000233
【０１２０】
具体的な操作は実施例１における（５）を参照し、（Ｒ）−１−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）ピペリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル３４７mg（１．０mmol）、２−クロロベンジル塩化物０．１４mL（１．１mmol）を投入し、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝１：２）より純化させ、生成物を１６５mg得た。収率が３５．０％であった。
【０１２１】
（６）  （Ｒ）−１−（２−クロロベンジル）−７−（３−アミノピペリジン−１−イル）−３−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オンのトリフルオロ酢酸塩
【０１２２】
【化２１】
2013517225.tif 000234
【０１２３】
具体的な操作は実施例１における（６）を参照し、（Ｒ）−１−［１−（２−クロロベンジル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］ピペリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル１６１mg（０．３４２mmol）、２．４mLトリフルオロ酢酸を投入し、生成物を１００mg得た。収率が６０．２％であった。
【０１２４】
分子式：Ｃ１９Ｈ２２ＣｌＮ５Ｏ  分子量：３７１．８６  質量スペクトル（Ｍ＋Ｈ）：３７２．２
1H-NMR(d6-DMSO-D2O, 600 MHz):δ8.03 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.32 (t, 1H), 7.24 (t, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.73 (d, 1H), 5.31 (d, 1H), 5.17 (d, 1H), 3.41 (s, 3H), 3.11 (d, 1H), 2.82 (s, 1H), 2.74 (d, 1H), 2.65 (t, 1H), 2.51 (s, 1H), 1.91 (d, 1H), 1.55 (d, 1H), 1.30 (d, 1H), 1.13 (d, 1H).
【０１２５】
実施例６    （Ｒ）−２−［［３−メチル−７−［３−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル］メチル］ベンゾニトリル（化合物６）のトリフルオロ酢酸塩の作製
【０１２６】
【化２２】
2013517225.tif 000235
【０１２７】
（１）−（４）は化合物１の作製実施例における（１）−（４）と同じである。
【０１２８】
（５）  （Ｒ）−１−［１−（２−シアノベンジル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］ピペリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル
【０１２９】
【化２３】
2013517225.tif 000236
【０１３０】
具体的な操作は実施例１における（５）を参照し、（Ｒ）−１−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）ピペリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル６９４mg（２mmol）、２−（ブロモメチル）ベンゾニトリル４７０mg（２．４mmol）を投入し、粗製品が８３０mg得られ、直接的に次のステップの反応に用いられた。
【０１３１】
（６）  （Ｒ）−１−［１−（２−シアノベンジル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］ピペリジン−３−イル−（メチル）アミノギ酸ｔ−ブチルエステル
【０１３２】
【化２４】
2013517225.tif 000237
【０１３３】
乾燥の反応フラスコに、（Ｒ）−１−［１−（２−シアノベンジル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］ピペリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル８３１．６mg（１．８mmol）を８mLのＤＭＦに溶解させ、温度０℃で６０％の水素化ナトリウム８６mg（２．１６mmol）を加え、室温で３０min撹拌した後、０．１２mL  ＣＨ３Ｉ（１．８９mmol）を滴下し、室温で４時間撹拌した。過量のＮａＨにゆっくりと加水し、クエンチングした。反応液を酢酸エチルで抽出し、有機層をそれぞれ水と塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）による純化により、生成物を０．２５g得た。収率が２９．０％であった。
【０１３４】
（７）  （Ｒ）−２−［［３−メチル−７−［３−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル］メチル］ベンゾニトリルのトリフルオロ酢酸塩
【０１３５】
【化２５】
2013517225.tif 000238
【０１３６】
具体的な操作は実施例１における（６）を参照し、（Ｒ）−１−［１−（２−シアノベンジル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］ピペリジン−３−イル−（メチル）アミノギ酸ｔ−ブチルエステル２４７．５mg（０．５２mmol）、２mLトリフルオロ酢酸を投入し、生成物を８０mg得た。収率が３１．３％であった。
【０１３７】
分子式：Ｃ２１Ｈ２４Ｎ６Ｏ  分子量：３７６．４５  質量スペクトル（Ｍ＋Ｈ）：３７７．２
1H-NMR(d6-DMSO- D2O, 600 MHz):δ8.04 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.51 (t, 1H), 7.38 (dd, 1H), 6.94 (d, 1H), 6.81 (d, 1H), 5.52 (q, 2H), 3.56 (s, 3H), 3.16 (d, 1H), 2.82 (s, 1H), 2.81 (d, 1H), 2.60 (m,1H), 2.50 (s, 3H), 2.16 (m, 1H), 1.72 (m, 1H), 1.49 (m, 2H).
【０１３８】
実施例７    （Ｒ）−２−［［７−（３−アミノピペリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル］メチル］ベンゾニトリル（化合物７）のトリフルオロ酢酸塩の作製
【０１３９】
【化２６】
2013517225.tif 000239
【０１４０】
（１）  （Ｒ）−ｔ−ブチル１−（２−クロロ−３−ニトロピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イル−アミノギ酸エステル
操作は実施例１における（１）を参照する。
【０１４１】
（２）  （Ｒ）−ｔ−ブチル１−（３−アミノ−２−クロロピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イル−アミノギ酸エステル
【０１４２】
【化２７】
2013517225.tif 000240
【０１４３】
乾燥の反応フラスコに、（Ｒ）−１−（２−クロロ−３−ニトロピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル２．０g（５．６mmol）、亜鉛粉３．６g（５６mmol）、塩化アンモニウム２．９７g（５６mmol）を加え、メタノールとデトラヒドロフラン溶液（Ｖ：Ｖ＝１：１）４０mLに溶解させた後、室温で５時間撹拌し、吸引濾過してから、メタノールで洗浄した。濾過液を濃縮させ、カラムクロマトグラフィー純化（１０％−２５％の酢酸エチル／石油エーテルでの溶出）により、白色固体を１．４g得た。収率が７８．０％であった。
【０１４４】
（３）  （Ｒ）−１−（２−クロロ−３−メチルアクリルアミドピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル
【０１４５】
【化２８】
2013517225.tif 000241
【０１４６】
乾燥の反応フラスコに、２−メチルアクリル酸４８０mg（５．６mmol）を加え、１０mLのＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドに溶解させた後、０℃でＳＯＣｌ２  ６５８mg（５．６mmol）を滴下し、０．５時間を撹拌した。（Ｒ）−１−（３−アミノ−２−クロロピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル１．４g（４．３７mmol）を加え、一晩撹拌させ、水３０mL、酢酸エチル３０mL×３を添加し、抽出を行った。有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、カラムクロマトグラフィー純化（石油エーテル／酢酸エチル）により、固体を１．３g得た。収率が７７．０％であった。
【０１４７】
（４）  （Ｒ）−１−（３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）ピペリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル
【０１４８】
【化２９】
2013517225.tif 000242
【０１４９】
乾燥の反応フラスコに、（Ｒ）−１−（２−クロロ−３−メチルアクリルアミドピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル１．３g（３mmol）、ジアセトキシパラジウム５６mg（０．３mmol）、ブロモテトラブチルアンモニウム８．５mg（２．５mmol）、ギ酸ナトリウム１７３mg（３mmol）を加え、２０mLのＤＭＦに溶解した後、窒素ガスを導入し、８０℃で一晩反応した。水と酢酸エチルを加え、抽出し、有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮してから、カラムクロマトグラフィー純化（石油エーテル／酢酸エチル）により、固体を２５０mg得た。収率が２３．１％であった。
【０１５０】
（５）  （Ｒ）−１−［１−（２−シアノベンジル）−３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］ピペリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル
【０１５１】
【化３０】
2013517225.tif 000243
【０１５２】
操作は実施例１における（５）を参照し、（Ｒ）−１−（３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）ピペリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル２５０mg（０．６９mmol）、２−（ブロモメチル）ベンゾニトリル１６１mg（０．８３mmol）、炭酸カリウム１９１mg（１．４mmol）を投入し、生成物を１４０mg得た。収率が４２％であった。
【０１５３】
（６）  （Ｒ）−２−［［７−（３−アミノピペリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル］メチル］ベンゾニトリルのトリフルオロ酢酸塩
【０１５４】
【化３１】
2013517225.tif 000244
【０１５５】
操作は実施例１における（６）を参照し、（Ｒ）−１−［１−（２−シアノベンジル）−３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］ピペリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル１４０mg（０．２９mmol）、トリフルオロ酢酸２．４mLを投入し、生成物を９５mg得た。収率が６６．９％であった。
【０１５６】
分子式：Ｃ２２Ｈ２５Ｎ５Ｏ  分子量：３７５．４７  質量スペクトル（Ｍ＋Ｈ）：３７６．３
1H-NMR(d6-DMSO- D2O, 600 MHz):δ8.20 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.62 (t, 1H), 7.47 (t, 1H), 7.16 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 5.37 (d, 1H), 5.27 (d, 1H), 3.06 (s, 1H), 2.76 (d, 2H), 2.52 (s, 2H), 1.93 (d, 1H), 1.63 (d, 1H), 1.37 (s, 6H), 1.24 (t, 2H).
【０１５７】
実施例８    （Ｒ）−４−［［７−（３−アミノピペリジン−１−イル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル］メチル］ベンゾニトリル（化合物８）のトリフルオロ酢酸塩の作製
【０１５８】
【化３２】
2013517225.tif 000245
【０１５９】
（１）−（４）は化合物１の作製実施例における（１）−（４）と同じである。
【０１６０】
（５）  （Ｒ）−１−［１−（４−シアノベンジル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］ピペリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル
【０１６１】
【化３３】
2013517225.tif 000246
【０１６２】
具体的な操作は実施例１における（５）を参照し、（Ｒ）−１−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）ピペリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル３４７mg（１mmol）、４−（ブロモメチル）ベンゾニトリル２３５mg（１．２mmol）を投入し、カラムクロマトグラフィーにより生成物を３５０mg得た。収率が７５．６％であった。
【０１６３】
（６）  （Ｒ）−４−［［７−（３−アミノピペリジン−１−イル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル］メチル］ベンゾニトリルのトリフルオロ酢酸塩
【０１６４】
【化３４】
2013517225.tif 000247
【０１６５】
操作は実施例１における（６）を参照し、（Ｒ）−１−［１−（４−シアノベンジル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］ピペリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル３４８mg（０．７５mmol）、トリフルオロ酢酸２．０mLを投入し、生成物を２７０mg得た。収率が９９％であった。
【０１６６】
分子式：Ｃ２０Ｈ２２Ｎ６Ｏ  分子量：３６２．４３  質量スペクトル（Ｍ＋Ｈ）：３６３．２
1H-NMR(d6-DMSO- D2O, 600 MHz):δ8.00 (d, 1H), 7.77 (d, 2H), 7.35 (d, 2H), 6.91 (d, 1H), 5.30 (d, 1H), 5.22 (d, 1H), 3.38 (s, 3H), 3.16 (d, 1H), 3.04 (m, 1H), 2.87 (d, 1H), 2.69 (m, 1H), 2.56 (m, 1H), 1.97 (m, 1H), 1.65 (m, 1H), 1.35 (m, 2H).
【０１６７】
実施例９    （Ｒ）−３−［［７−（３−アミノピペリジン−１−イル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル］メチル］ベンゾニトリル（化合物９）のトリフルオロ酢酸塩の作製
【０１６８】
【化３５】
2013517225.tif 000248
【０１６９】
（１）−（４）は化合物１の作製実施例における（１）−（４）と同じである。
【０１７０】
（５）  （Ｒ）−１−［１−（３−シアノベンジル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］ピペリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル
【０１７１】
【化３６】
2013517225.tif 000249
【０１７２】
具体的な操作は実施例１における（５）を参照し、（Ｒ）−１−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）ピペリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル３４７mg（１mmol）、３−（ブロモメチル）ベンゾニトリル２３５mg（１．２mmol）を投入し、カラムクロマトグラフィーにより生成物を２９２mg得た。収率が６３．２％であった。
【０１７３】
（６）  （Ｒ）−３−［［７−（３−アミノピペリジン−１−イル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル］メチル］ベンゾニトリルのトリフルオロ酢酸塩
【０１７４】
【化３７】
2013517225.tif 000250
【０１７５】
操作は実施例１における（６）を参照し、（Ｒ）−１−［１−（３−シアノベンジル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］ピペリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル２９０mg（０．６３mmol）、トリフルオロ酢酸１．０mLを投入し、生成物を１５０mg得た。収率が５０  ％であった。
【０１７６】
分子式：Ｃ２０Ｈ２２Ｎ６Ｏ  分子量：３６２．４３  質量スペクトル（Ｍ＋Ｈ）：３６３．２
1H-NMR(d6-DMSO- D2O, 600 MHz):δ 8.01 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.53 (t, 1H), 7.48 (d, 1H), 6.92 (d, 1H), 5.25 (s, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.22 (d, 1H), 3.15 (m, 1H), 2.85 (d, 1H), 2.70 (m, 1H), 2.60 (m, 1H), 1.99 (m, 1H), 1.66 (m, 1H), 1.36 (m, 2H).
【０１７７】
実施例１０    （Ｒ）−２−［［７−（３−アミノピペリジン−１−イル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル］メチル］−５−クロロベンゾニトリル（化合物１０）のトリフルオロ酢酸塩の作製
【０１７８】
【化３８】
2013517225.tif 000251
【０１７９】
２−（ブロモメチル）−５−クロロベンゾニトリル
【０１８０】
【化３９】
2013517225.tif 000252
【０１８１】
５−クロロ−２−メチルベンゾニトリル（３．０２g、２０mmol）を７０mLの四塩化炭素に溶解させ、ＮＢＳ（Ｎ−ブロモコハク酸イミド）（３．９１６g、２２mmol）とＢＰＯ（過酸化ベンゾイル）（０．１９４g）を添加し、４時間還流した。熱溶液を濾過し、濾過液を回転乾燥した後に２０mLのクロロホルムに溶解させた。飽和炭酸ナトリウム、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４乾燥してから、溶剤を回転乾燥させた。石油エーテルによるカラムクロマトグラフィーにより白色固体を３．５３２g得た。収率が７７．１％であった。
【０１８２】
（１）−（４）は化合物１の作製実施例における（１）−（４）と同じである。
【０１８３】
（５）  （Ｒ）−１−［１−（４−クロロ−２−シアノベンジル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］ピペリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル
【０１８４】
【化４０】
2013517225.tif 000253
【０１８５】
具体的な操作は実施例１における（５）を参照し、（Ｒ）−１−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）ピペリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル３４７mg（１mmol）、２−（ブロモメチル）−５−クロロベンゾニトリル２５１mg（１．１mmol）を投入し、カラムクロマトグラフィーにより生成物を３００mg得た。収率が６０．５％であった。
【０１８６】
（６）  （Ｒ）−２−［［７−（３−アミノピペリジン−１−イル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル］メチル］−５−クロロベンゾニトリルのトリフルオロ酢酸塩
【０１８７】
【化４１】
2013517225.tif 000254
【０１８８】
操作は実施例１における（６）を参照し、（Ｒ）−１−［１−（４−クロロ−２−シアノベンジル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］ピペリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル３００mg（０．６０５mmol）、トリフルオロ酢酸４．１５mLを投入し、生成物を１１２mg得た。収率が３６．２％であった。
【０１８９】
分子式：Ｃ２０Ｈ２１ＣｌＮ６Ｏ  分子量：３９６．８７  質量スペクトル（Ｍ＋Ｈ）：３９７．２
1H-NMR(d6-DMSO- D2O, 600 MHz):δ8.05 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.67 (dd, 1H), 7.07 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 5.43 (d, 1H), 5.34 (d, 1H), 3.38 (s, 3H), 3.18 (d, 1H), 3.01 (m, 1H), 2.86 (d, 1H), 2.70 (m, 1H), 2.60 (m, 1H), 1.97 (m, 1H), 1.70 (m, 1H), 1.35 (m, 2H).
【０１９０】
実施例１１    （Ｒ）−２−［［７−（３−アミノピペリジン−１−イル）−２−オキソ−オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−１（２Ｈ）−イル］メチル］ベンゾニトリル（化合物１１）のトリフルオロ酢酸塩の作製
【０１９１】
【化４２】
2013517225.tif 000255
【０１９２】
（１）  ４−クロロ−３−ニトロ−２−ヒドロキシピリジン
【０１９３】
【化４３】
2013517225.tif 000256
【０１９４】
３−ニトロ−２，４−ジヒドロキシピリジン（１．５６g、１０mmol）を１０mLのＭｅＯＨに溶解させ、イソプロピルアミン（２．１４mL、２５mmol）を添加した後、５０°Ｃまでに加熱し２時間反応させた。溶剤を回転乾燥させ、ＰＯＣｌ３（６mL）に溶解した後、室温でさらに３６時間撹拌した。冷水に流し込み、濾過して固体を得た。真空乾燥により浅黄色固体を１．２g得た。収率が６９％であった。
【０１９５】
（２）  （Ｒ）−１−（２−ヒドロキシ−３−ニトロピリジン−４−イル）−ピペリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル
【０１９６】
【化４４】
2013517225.tif 000257
【０１９７】
操作は実施例１における（１）を参照し、４−クロロ−３−ニトロ−２−ヒドロキシピリジン１．２g（６．８９mmol）、Ｒ−ｔ−ブチルピペリジン−３−イル−アミノギ酸エステル１．６g（８．０mmol）を投入し、生成物を１．７g得た。収率が７２．９％であった。
【０１９８】
（３）  （Ｒ）−１−（２−ヒドロキシ−３−アミノピリジン−４−イル）−ピペリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル
【０１９９】
【化４５】
2013517225.tif 000258
【０２００】
（Ｒ）−１−（２−ヒドロキシ−３−ニトロピリジン−４−イル）−ピペリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル（０．６７６g、２mmol）、亜鉛粉（１．３g、２０mmol）、ＮＨ４Ｃｌ（１．０６g、２０mmol）をＭｅＯＨとＴＨＦ（２０mL、Ｖ：Ｖ＝１：１）に混合し、室温で一晩撹拌させ、濾過してから、ＭｅＯＨでろ過ケークを洗浄した。濾過液を回転乾燥させ、カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝２０：１）により、固体を３２０mg得た。収率が５２％であった。
【０２０１】
（４）  （Ｒ）−１−（２−オキソ−１，２−ジヒドロオキサゾロ）［５，４−ｂ］ピリジン−７−イル−ピペリジン−３−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル
【０２０２】
【化４６】
2013517225.tif 000259
【０２０３】
操作は実施例１における（４）を参照し、（Ｒ）−１−（２−ヒドロキシ−３−アミノ−ピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル３２０mg（１．０４mmol）、トリホスゲン０．３３９g（１．１４mmol）を投入し、生成物を３００mg得た。収率が８６．４％であった。
【０２０４】
（５）  （Ｒ）−１−［１−（２−シアノベンジル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロオキサゾロ］［５，４−ｂ］ピリジン−７−イル−ピペリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル
【０２０５】
【化４７】
2013517225.tif 000260
【０２０６】
操作は実施例１における（５）を参照し、（Ｒ）−１−（２−オキソ−１，２−ジヒドロオキサゾロ）［５，４−ｂ］ピリジン−７−イル−ピペリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル３００mg（０．８９mmol）、ｏ−シアノベンジル臭化物１９２mg（０．９８mmol）を投入し、生成物を２２０mg得た。産率が５４．９％であった。
【０２０７】
（６）  （Ｒ）−２−［［７−（３−アミノピペリジン−１−イル）−２−オキソ−オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−１（２Ｈ）−イル］メチル］ベンゾニトリルのトリフルオロ酢酸塩
【０２０８】
【化４８】
2013517225.tif 000261
【０２０９】
操作は実施例１における（６）を参照し、（Ｒ）−１−［１−（２−シアノベンジル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロオキサゾロ］［５，４−ｂ］ピリジン−７−イル−ピペリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル２２０mg（０．４８９mmol）、トリフルオロ酢酸４mLを投入し、生成物を１６０mg得た。収率が７０．６％であった。
【０２１０】
分子式：Ｃ１９Ｈ１９Ｎ５Ｏ２  分子量：３４９．３９  質量スペクトル（Ｍ＋Ｈ）：３５０．２
1H-NMR(d6-DMSO- D2O, 600 MHz):δ 8.01 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.69 (t, 1H), 7.53 (t, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.13 (d, 1H), 5.41 (d, 1H), 5.30 (d, 1H), 3.25 (d, 1H), 3.05 (m, 1H), 2.93 (d, 1H), 2.77 (m, 1H), 2.65 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.66 (m, 1H), 1.46-1.26 (m, 2H).
【０２１１】
実施例１２    （Ｒ）−２−［［７−（３−アミノピロリジン−１−イル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル］メチル］ベンゾニトリル（化合物１２）のトリフルオロ酢酸塩の作製
【０２１２】
【化４９】
2013517225.tif 000262
【０２１３】
（１）  （Ｒ）−１−（２−クロロ−３−ニトロピリジン−４−イル）ピロリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル
【０２１４】
【化５０】
2013517225.tif 000263
【０２１５】
操作は実施例１における（１）を参照し、２，４−ジクロロ−３−ニトロピリジン９６０mg（５mmol）、Ｒ−ｔ−ブチルピロリジン−３−イル−アミノギ酸エステル９３１mg（５mmol）を投入し、生成物を１．５５g得た。収率が９１．２％であった。
【０２１６】
（２）  （Ｒ）−１−（２−メチルアミン−３−ニトロピリジン−４−イル）ピロリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル
【０２１７】
【化５１】
2013517225.tif 000264
【０２１８】
操作は実施例１における（２）を参照し、（Ｒ）−１−（２−クロロ−３−ニトロピリジン−４−イル）ピロリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル１５５０mg（４．５２mmol）、メタノールアミン溶液１５mLを投入し、生成物を１．３０g得た。収率が８５．０％であった。
【０２１９】
（３）  （Ｒ）−１−（２−メチルアミン−３−アミノピリジン−４−イル）ピロリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル
【０２２０】
【化５２】
2013517225.tif 000265
【０２２１】
操作は実施例１における（３）を参照し、（Ｒ）−１−（２−メチルアミン−３−ニトロピリジン−４−イル）ピロリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル１．３０g（３．８６mmol）、１０％  Ｐｄ−Ｃ  １３０mgを投入し、生成物を０．９１g得た。収率が７６．８％であった。
【０２２２】
（４）  （Ｒ）−１−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）ピロリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル
【０２２３】
【化５３】
2013517225.tif 000266
【０２２４】
操作は実施例１における（４）を参照し、（Ｒ）−１−（２−メチルアミン−３−アミノピリジン−４−イル）ピロリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル０．９１g（２．９６mmol）、トリホスゲン８７９mg（２．９６mmol）を投入し、生成物を０．８９g得た。収率が９０．３％であった。
【０２２５】
（５）  （Ｒ）−１−［１−（２−シアノベンジル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］ピロリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル
【０２２６】
【化５４】
2013517225.tif 000267
【０２２７】
操作は実施例１における（５）を参照し、（Ｒ）−１−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）ピロリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル０．８９g（２．６７mmol）、ｏ−シアノベンジル臭化物５２３mg（２．６７mmol）を投入し、生成物を６００mg得た。収率が５０．２％であった。
【０２２８】
（６）  （Ｒ）−２−［［７−（３−アミノピロリジン−１−イル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル］メチル］ベンゾニトリルのトリフルオロ酢酸塩
【０２２９】
【化５５】
2013517225.tif 000268
【０２３０】
操作は実施例１における（６）を参照し、（Ｒ）−１−［１−（２−シアノベンジル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］ピロリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル６００mg（１．３４mmol）、トリフルオロ酢酸５mLを投入し、生成物を３６０mg得た。収率が７７．２％であった。
分子式：Ｃ１９Ｈ２０Ｎ６Ｏ  分子量：３４８．４０  質量スペクトル（Ｍ＋Ｈ）：３４９．２
1H-NMR(D2O, 400 MHz):δ7.86 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.46 (t, 1H), 7.33 (t, 1H), 7.09 (d, 1H), 6.86(d, 1H), 5.42 (d, 1H), 5.38 (d, 1H), 3.84 (d, 1H), 3.37 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.12 (m, 1H), 3.03 (m, 1H), 2.94 (m, 1H), 2.26 (m, 1H), 1.82 (m, 1H).
【０２３１】
実施例１３    （Ｒ）−２−［［７−（３−アミノピペリジン−１−イル）−３−メチル−２−チオ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル］メチル］ベンゾニトリル（化合物１３）のトリフルオロ酢酸塩の作製
【０２３２】
【化５６】
2013517225.tif 000269
【０２３３】
（１）−（３）は化合物１の作製実施例における（１）−（３）と同じである。
【０２３４】
（４）  （Ｒ）−１−（３−メチル−２−チオ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）ピペリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル
【０２３５】
【化５７】
2013517225.tif 000270
【０２３６】
ＣＳ２（１６７mg、２．２mmol）と１Ｎ  ＮａＯＨ（０．２２mL、２．２mmol）をＥｔＯＨ（３mL）に溶解し、（Ｒ）−１−［３−アミノ−２−（メチルアミノ）ピリジン−４−イル］ピペリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル（３２１mg、１．０mmol）を加え、５０℃で２日を撹拌した。ＥＡを添加し希釈させた後、順次、ＮＨ４Ｃｌ、Ｈ２Ｏ、食塩水で洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、さらに溶剤を回転乾燥させることにより製品として３２０mgの白色固体を得た。収率が８８％であった。
【０２３７】
（５）  （Ｒ）−１−［１−（２−シアノベンジル）−３−メチル−２−チオ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］ピペリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル
【０２３８】
【化５８】
2013517225.tif 000271
【０２３９】
具体的な操作は実施例１における（５）を参照し、（Ｒ）−１−（３−メチル−２−チオ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）ピペリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル１６０mg（０．４４mmol）、ｏ−シアノベンジル臭化物９５mg（０．４８mmol）を投入し、カラムクロマトグラフィーにより生成物として白色固体を１５０mg得た。収率が７１．０％であった。
【０２４０】
（６）  （Ｒ）−２−［［７−（３−アミノピペリジン−１−イル）−３−メチル−２−チオ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル］メチル］ベンゾニトリルのトリフルオロ酢酸塩
【０２４１】
【化５９】
2013517225.tif 000272
【０２４２】
操作は実施例１における（６）を参照し、（Ｒ）−１−［１−（２−シアノベンジル）−３−メチル−２−チオ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］ピペリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル１５０mg（０．３１mmol）、トリフルオロ酢酸１．８mLを投入し、生成物を１０２mg得た。収率が８６．０％であった。
【０２４３】
分子式：Ｃ２０Ｈ２２Ｎ６Ｓ  分子量：３７８．４９  質量スペクトル（Ｍ＋Ｈ）：３７９．２
1H-NMR( D2O, 400 MHz):δ7.79 (d, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.43 (d, 1H), 7.30 (t, 1H), 6.71 (d, 1H), 4.65 (m, 1H), 4.38 (s, 2H), 4.23 (m, 1H), 3.73 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.50 (m, 1H), 3.39 (m, 1H), 2.09 (m, 1H), 1.83 (m, 1H), 1.66 (m, 2H).
【０２４４】
実施例１４    ２−［［７−（１，４−ホモピペラジン−１−イル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル］メチル］ベンゾニトリル（化合物１４）のトリフルオロ酢酸塩の作製
【０２４５】
【化６０】
2013517225.tif 000273
【０２４６】
（１）  １−（２−クロロ−３−ニトロピリジン−４−イル）−１，４−ホモピペラジン
【０２４７】
【化６１】
2013517225.tif 000274
【０２４８】
具体的な操作は実施例１における（１）を参照し、２，４−ジクロロ−３−ニトロピリジン３．０７２g（１６．０mmol）、ホモピペラジン１．７５g（１７．５mmol）を投入し、生成物を２．８７３g得た。収率が７０．１％であった。
【０２４９】
（２）  ４−（２−クロロ−３−ニトロピリジン−４−イル）−１，４−ホモピペラジン−１−イル−ギ酸ｔ−ブチルエステル
【０２５０】
【化６２】
2013517225.tif 000275
【０２５１】
１−（２−クロロ−３−ニトロピリジン−４−イル）−１，４−ホモピペラジン（２．８７３g、１１．２２３mmol）、Ｂｏｃ２Ｏ（２．９３mL、１３．４４１mmol）とトリエチルアミン（３．１３mL、２２．４８３mmol）をアセトニトリル／水（１：１）１１０mLに溶解し、室温でさらに３時間撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２と水を添加し、有機層を分離した後、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。得られた有機層を合せ、飽和食塩水で洗浄してから、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥、濃縮により粗製品である黄色固体を４．４８４g得た。
【０２５２】
（３）  ４−（２−メチルアミノ−３−ニトロピリジン−４−イル）−１，４−ホモピペラジン−１−イル−ギ酸ｔ−ブチルエステル
【０２５３】
【化６３】
2013517225.tif 000276
【０２５４】
具体的な操作は実施例１における（２）を参照し、４−（２−クロロ−３−ニトロピリジン−４−イル）−１，４−ホモピペラジン−１−イル−ギ酸ｔ−ブチルエステル３．９６５g（１１．１３８mmol）、２７％のメタノールアミン溶液６．２７９gを投入し、粗製品を４．０７g得た。
【０２５５】
（４）  ４−（２−メチルアミノ−３−アミノピリジン−４−イル）−１，４−ホモピペラジン−１−イル−ギ酸ｔ−ブチルエステル
【０２５６】
【化６４】
2013517225.tif 000277
【０２５７】
具体的な操作は実施例１における（３）を参照し、４−（２−メチルアミノ−３−ニトロピリジン−４−イル）−１，４−ホモピペラジン−１−イル−ギ酸ｔ−ブチルエステル（３．５５８g、１０．１３８mmol）、１０％  Ｐｄ−Ｃ  ０．３５６gを投入し、粗製品を３．６１４g得た。
【０２５８】
（５）  ４−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）−１，４−ホモピペラジン−１−イル−ギ酸ｔ−ブチルエステル
【０２５９】
【化６５】
2013517225.tif 000278
【０２６０】
具体的な操作は実施例１における（４）を参照し、４−（２−メチルアミノ−３−アミノピリジン−４−イル）−１，４−ホモピペラジン−１−イル−ギ酸ｔ−ブチルエステル（３．１８５g、９．９２２mmol）、トリホスゲン（３．２３８g、１０．９１３mmol）、トリエチルアミン（５．５２mL、３９．６５１mmol）を投入し、カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝３０：１）により生成物を０．５０５g得た。収率が１４．７％であった。
【０２６１】
（６）  ４−［１−（２−シアノベンジル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］−１，４−ホモピペラジン−１−イル−ギ酸ｔ−ブチルエステル
【０２６２】
【化６６】
2013517225.tif 000279
【０２６３】
具体的な操作は実施例１における（５）を参照し、４−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）−１，４−ホモピペラジン−１−イル−ギ酸ｔ−ブチルエステル（０．５０５g、１．４５５mmol）、２−（ブロモメチル）ベンゾニトリル（０．２８４g、１．４５６mmol）、炭酸カリウム（０．４０２g、２．９１３mmol）を投入し、カラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＣＨ２Ｃｌ２＝１：１）により生成物を０．２８７g得た。収率が４２．７％であった。
【０２６４】
（７）  ２−［［７−（１，４−ホモピペラジン−１−イル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル］メチル］ベンゾニトリルのトリフルオロ酢酸塩
【０２６５】
【化６７】
2013517225.tif 000280
【０２６６】
具体的な操作は実施例１における（６）を参照し、４−［１−（２−シアノベンジル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］−１，４−ホモピペラジン−１−イル−ギ酸ｔ−ブチルエステル（０．２８５g、０．６１８mmol）、トリフルオロ酢酸４mLを投入し、生成物を０．２３８g得た。収率が８０．９％であった。
【０２６７】
分子式：Ｃ２０Ｈ２２Ｎ６Ｏ  分子量：３６２．４３  質量スペクトル（Ｍ＋Ｈ）：３６３．２
1H-NMR(d6-DMSO-D2O, 400 MHz):δ8.00 (1H, d), 7.88 (1H, d), 7.60 (1H, t), 7.47 (1H, t), 7.07 (1H, d), 7.01 (1H, d), 5.41 (2H, s), 3.37 (3H, s), 3.23-3.21 (m, 2H), 3.18-3.15 (m, 2H), 3.01-2.94 (m, 4H), 1.76 (s, 2H).
【０２６８】
実施例１５    ２−［［７−（３−アミノホモピペリジン−１−イル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル］メチル］ベンゾニトリル（化合物１５）のトリフルオロ酢酸塩の作製
【０２６９】
【化６８】
2013517225.tif 000281
【０２７０】
（１）１−（２−クロロ−３−ニトロピリジン−４−イル）−３−アミノホモピペリジン
【０２７１】
【化６９】
2013517225.tif 000282
【０２７２】
具体的な操作は実施例１における（１）を参照し、２，４−ジクロロ−３−ニトロピリジン（１．４１７g、７．３８mmol）、３−アミノホモピペリジン（０．９１４g、８．０１８mmol）を投入し、生成物を２．７６５g得た。粗製品の収率が１００％であった。
【０２７３】
（２）１−（２−クロロ−３−ニトロピリジン−４−イル）ホモピペリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル
【０２７４】
【化７０】
2013517225.tif 000283
【０２７５】
具体的な操作は実施例１４における（２）を参照し、１−（２−クロロ−３−ニトロピリジン−４−イル）−３−アミノホモピペリジン（１．９９３g、７．３８mmol）、Ｂｏｃ２Ｏ（１．９３mL、８．８５８mmol）を投入し、カラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝１：６）により１．８８６gの黄色固体を得た。収率が６９．１％であった。
【０２７６】
（３）１−（２−メチルアミノ−３−ニトロピリジン−４−イル）ホモピペリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル
【０２７７】
【化７１】
2013517225.tif 000284
【０２７８】
具体的な操作は実施例１における（２）を参照し、１−（２−クロロ−３−ニトロピリジン−４−イル）ホモピペリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル（１．８８２g、５．０８６mmol）、２７％のメタノールアミン溶液９．１３gを投入し、生成物を１．５９g得た。収率が８５．７％であった。
【０２７９】
（４）１−（２−メチルアミノ−３−アミノピリジン−４−イル）ホモピペリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル
【０２８０】
【化７２】
2013517225.tif 000285
【０２８１】
具体的な操作は実施例１における（３）を参照し、１−（２−メチルアミノ−３−ニトロピリジン−４−イル）ホモピペリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル（１．５９g、４．３５６mmol）、１０％  Ｐｄ−Ｃ  ０．１５９gを投入し、生成物を１．４４６g得た。収率が９９．１％であった。
【０２８２】
（５）１−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）−ホモピペリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル
【０２８３】
【化７３】
2013517225.tif 000286
【０２８４】
具体的な操作は実施例１における（４）を参照し、１−（２−メチルアミノ−３−アミノピリジン−４−イル）ホモピペリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル（１．４４１g、４．３０１mmol）、トリホスゲン（１．４０３g、４．７２９mmol）、トリエチルアミン（２．４mL、１７．２４mmol）を投入し、カラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＣＨ２Ｃｌ２＝１：１）により生成物を０．４１g得た。収率が２６．４％であった。
【０２８５】
（６）１−［１−（２−シアノベンジル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］−ホモピペリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル
【０２８６】
【化７４】
2013517225.tif 000287
【０２８７】
具体的な操作は実施例１における（５）を参照し、１−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）−ホモピペリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル（０．４１g、１．１３６mmol）、２−（ブロモメチル）ベンゾニトリル（０．２２２g、１．１３８mmol）、炭酸カリウム（０．３１４g、２．２７５mmol）を投入し、カラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝１：１）により生成物を０．２５５g得た。収率が４７．１％であった。
【０２８８】
（７）２−［［７−（３−アミノホモピペリジン−１−イル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル］メチル］ベンゾニトリルのトリフルオロ酢酸塩
【０２８９】
【化７５】
2013517225.tif 000288
【０２９０】
具体的な操作は実施例１における（６）を参照し、１−［１−（２−シアノベンジル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］−ホモピペリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル（０．２５５g、０．５３６mmol）、トリフルオロ酢酸３．７mLを投入し、生成物を１４４mg得た。収率が７１．５％であった。
【０２９１】
分子式：Ｃ２１Ｈ２４Ｎ６Ｏ  分子量：３７６．４５  質量スペクトル（Ｍ＋Ｈ）：３７７．２
1H-NMR(d6-DMSO-D2O, 400 MHz):δ8.01 (1H, d), 7.90 (1H, d), 7.60 (1H, t), 7.47 (1H, t), 7.01 (1H, d), 6.98 (1H, m), 5.46 (2H, m), 3.38 (3H, s), 3.26-3.14 (m, 2H), 2.93-2.91 (m, 2H), 2.84-2.83 (m, 1H), 1.70-1.66 (m, 1H), 1.52-1.47 (m, 1H), 1.37 (br s, 1H), 1.22 (br s, 3H).
【０２９２】
実施例１６    （Ｒ）−２−［［７−（３−アミノピペリジン−１−イル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル］メチル］ナフトニトリル（化合物１６）のトリフルオロ酢酸塩の作製
【０２９３】
【化７６】
2013517225.tif 000289
【０２９４】
（１）−（４）は化合物１の作製実施例における（１）−（４）と同じである。
【０２９５】
（５）２−メチル−１−ナフトニトリル
【０２９６】
【化７７】
2013517225.tif 000290
【０２９７】
１−ブロモ−２−メチルナフタレン（４．４２ｇ、２０mmol）を２５mLのＤＭＳＯに溶解させ、シアン化第一銅（１．８ｇ、２０mmol）を添加し、１２０℃で２４時間反応させた。室温まで冷却させた後、約１００mLの水を添加してから、濾過し、固体を除去した。カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＰＥ＝５：１）により白色固体を２．３３５g得た。収率が６９．６％であった。
【０２９８】
（６）２−ブロモメチル−１−ナフトニトリル
【０２９９】
【化７８】
2013517225.tif 000291
【０３００】
２−メチル−１−ナフトニトリル（１．１７ｇ、７．００mmol）を２０mLのＣＣｌ４に溶解させ、ＮＢＳ（１．３１g、７．３６mmol）過酸化ベンゾイル（５５mg）を加え、１８時間還流した。熱いうちに濾過し、濾過液を回転乾燥させた後、２０mLのＣＨＣｌ３に溶解させ、飽和炭酸ナトリウム、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥してから、カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＰＥ＝５：１）により白色固体を１．０５g得た。収率が６１．０％であった。
【０３０１】
（７）（Ｒ）−１−［１−（１−シアノ−２−ナフチルメチレン）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］ピペリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル
【０３０２】
【化７９】
2013517225.tif 000292
【０３０３】
具体的な操作は実施例１における（５）を参照し、（Ｒ）−１−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）ピペリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル（３７８mg、１．０９mmol）、２−ブロモメチル−１−ナフトニトリル（２９４mg、１．１９mmol）、炭酸カリウム（３１０mg、２．２５mmol）を投入し、生成物を２８３mg得た。収率が５０．４％であった。
【０３０４】
（８）（Ｒ）−２−［［７−（３−アミノピペリジン−１−イル）−３，５−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル］メチル］ナフトニトリルのトリフルオロ酢酸塩
【０３０５】
【化８０】
2013517225.tif 000293
【０３０６】
具体的な操作は実施例１における（６）を参照し、（Ｒ）−１−［１−（１−シアノ−２−ナフチルメチレン）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］ピペリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル（２８０mg、０．５４６mmol）、トリフルオロ酢酸３．０８mLを投入し、生成物を２２０mg得た。収率が７６．６％であった。
【０３０７】
分子式：Ｃ２４Ｈ２４Ｎ６Ｏ  分子量：４１２．４９  質量スペクトル（Ｍ＋Ｈ）：４１３．２
1H-NMR(D2O, 400 MHz):δ7.91 (m, 3H), 7.80 (s, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.06 (t, 1H),  6.92 (d, 1H), 5.54 (t, 1H), 5.41 (t, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.11 (d, 1H), 2.89 (s, 1H), 2.74 (m, 2H), 2.52 (d, 1H), 1.87 (d, 1H), 1.48 (d, 1H),1.28 (m, 2H).
【０３０８】
実施例１７    （Ｒ）−２−［［７−（３−アミノピペリジン−１−イル）−３，５−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル］メチル］ベンゾニトリル（化合物１７）のトリフルオロ酢酸塩の作製
【０３０９】
【化８１】
2013517225.tif 000294
【０３１０】
（１）２，４−ジクロロ−６−メチル−３−ニトロピリジン
【０３１１】
【化８２】
2013517225.tif 000295
【０３１２】
６−メチル−３−ニトロ−２，４−ジヒドロキシピリジン（１．７g、１０mmol）を１０mLのＰＯＣｌ３に溶解し、９５℃に加熱し、１．５時間撹拌してから、過量のＰＯＣｌ３を回転乾燥させ、注意深く１００mLの氷水を加え、酢酸エチルで抽出し（８０mL×３）、有機層を合せて、飽和食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶剤を回転乾燥させることにより１．７７３gの黄色粉末を得た。収率が８５．７％であった。
【０３１３】
（２）  （Ｒ）−１−（２−クロロ−３−ニトロ−６−メチルピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル
【０３１４】
【化８３】
2013517225.tif 000296
【０３１５】
具体的な操作は実施例１における（１）を参照し、２，４−ジクロロ−６−メチル−３−ニトロピリジン０．９６g（４．６４mmol）、Ｒ−ｔ−ブチルピペリジン−３−イル−アミノギ酸エステル０．９３３g（４．６６mmol）を投入し、生成物を１．１g得た。収率が６３．９％であった。
【０３１６】
（３）  （Ｒ）−１−（２−メチルアミノ−３−ニトロ−６−メチルピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル
【０３１７】
【化８４】
2013517225.tif 000297
【０３１８】
具体的な操作は実施例１における（２）を参照し、（Ｒ）−１−（２−クロロ−３−ニトロ−６−メチルピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル１．１g（２．９７mmol）、２７％のメタノールアミン溶液５mLを投入し、生成物を１．０g得た。収率が９２．１％であった。
【０３１９】
（４）  （Ｒ）−１−（２−メチルアミノ−３−アミノ−６−メチルピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル
【０３２０】
【化８５】
2013517225.tif 000298
【０３２１】
具体的な操作は実施例１における（３）を参照し、（Ｒ）−１−（２−メチルアミノ−３−ニトロ−６−メチルピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル１．０g（２．７４mmol）、１０％  Ｐｄ−Ｃ  ０．１gを投入し、生成物を０．８７３g得た。収率が９５％であった。
【０３２２】
（５）（Ｒ）−１−（３，５−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）ピペリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル
【０３２３】
【化８６】
2013517225.tif 000299
【０３２４】
具体的な操作は実施例１における（４）を参照し、（（Ｒ）−１−（２−メチルアミノ−３−アミノ−６−メチルピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル８７３mg（２．６０mmol）、トリホスゲン８４９mg（２．８６mmol）、トリエチルアミン１．３９mL（１０．４mmol）を投入し、生成物を０．８１３g得た。収率が８６．５％であった。
【０３２５】
（６）（Ｒ）−１−［１−（２−シアノベンジル）−３，５−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］ピペリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル
【０３２６】
【化８７】
2013517225.tif 000300
【０３２７】
具体的な操作は実施例１における（５）を参照し、（Ｒ）−１−（３，５−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）ピペリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル８１３mg（２．２５mmol）、２−（ブロモメチル）ベンゾニトリル４４１mg（２．２５mmol）、炭酸カリウム６２１mg（４．５０mmol）を投入し、生成物を０．７５７g得た。収率が７０．５％であった。
【０３２８】
（７）（Ｒ）−２−［［７−（３−アミノピペリジン−１−イル）−３，５−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル］メチル］ベンゾニトリルのトリフルオロ酢酸塩
【０３２９】
【化８８】
2013517225.tif 000301
【０３３０】
具体的な操作は実施例１における（６）を参照し、（Ｒ）−１−［１−（２−シアノベンジル）−３，５−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］ピペリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル７５０mg（１．５７mmol）、トリフルオロ酢酸８．５mLを投入し、生成物を０．６８０g得た。収率が８８．３％であった。
【０３３１】
分子式：Ｃ２１Ｈ２４Ｎ６Ｏ  分子量：３７６．４５  質量スペクトル（Ｍ＋Ｈ）：３７７．２
1H-NMR(D2O, 400 MHz):δ7.64 (d, 1H), 7.42 (t, 1H), 7.29 (d, 1H), 6.93(d, 1H), 6.76(s, 1H), 5.39(d, 1H), 5.25(d, 1H), 3.27(s, 3H), 3.04(m, 1H), 2.90(m, 2H), 2.80-2.60 (m, 2H), 2.48 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.90 (m, 1H), 1.54 (m, 1H), 1.32 (m, 1H).
【０３３２】
実施例１８    （Ｒ）−２−［［９−（３−アミノピペリジン−１−イル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］キノリン−１−イル］メチル］ベンゾニトリル（化合物１８）のトリフルオロ酢酸塩の作製
【０３３３】
【化８９】
2013517225.tif 000302
【０３３４】
（１）３−ニトロ−２，４−ジヒドロキシキノリン
【０３３５】
【化９０】
2013517225.tif 000303
【０３３６】
５０mLの丸底フラスコに順次、２，４−ジヒドロキシキノリン（２g、１２．４mmol）、氷酢酸１２．５mL、濃硝酸３．２５mLを加え、室温で３０分間撹拌した。その後、１０５℃の油浴で１０分撹拌した後に、室温まで冷却させ、２５mLの水を添加し、沈殿が形成された。形成された沈殿を吸引濾過し、順次、水、エーテルで洗浄し、固体を真空で乾燥することにより生成物を２g得た。収率が７８．２％であった。
【０３３７】
（２）２，４−ジクロロ−３−ニトロキノリン
【０３３８】
【化９１】
2013517225.tif 000304
【０３３９】
２０mLの丸底フラスコに順次、３−ニトロ−２，４−ジヒドロキシキノリン（１g、４．８５mmol）、オキシ塩化リン５mL、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン０．１９mLを加えた後、９０℃で２時間反応させた。室温まで冷却させ、反応物を氷水に注ぎ、３０分間撹拌してから、沈殿が生成された。生成された沈殿を吸引濾過し、真空で一晩乾燥した。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）により白色固体を０．７g得た。収率が５９．４％であった。
【０３４０】
（３）２−クロロ−３−ニトロ−４−ヒドロキシキノリン
【０３４１】
【化９２】
2013517225.tif 000305
【０３４２】
２０mLの丸底フラスコに順次、２，４−ジクロロ−３−ニトロキノリン（０．４８g、１．９７mmol）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５mL、酢酸セシウム（１．１５g、６mmol）を加え、８０℃で１４時間反応させた。室温まで冷却させ、１Ｎの塩酸でｐＨ≒６に調整し、沈殿が生成された。生成された沈殿を吸引濾過し、固体を真空で乾燥することにより、生成物を０．４３g得た。収率が９７．２％であった。
【０３４３】
（４）２−（メチルアミノ）−３−ニトロ−４−ヒドロキシキノリン
【０３４４】
【化９３】
2013517225.tif 000306
【０３４５】
２０mLの丸底フラスコに順次、２−クロロ−３−ニトロ−４−ヒドロキシキノリン（０．４７g、２．０９mmol）、エタノール２０mL、２７％のメタノールアミン溶液０．８mLを加え、還流しながら１４時間撹拌した。室温まで冷却させ、溶剤を回転乾燥機で回転乾燥させることにより、製品を０．４g得た。収率が８７．３％であった。
【０３４６】
（５）４−クロロ−Ｎ−メチル−３−ニトロ−２−アミノキノリン
【０３４７】
【化９４】
2013517225.tif 000307
【０３４８】
２０mLの丸底フラスコに順次、２−（メチルアミノ）−３−ニトロ−４−ヒドロキシキノリン（０．３５g、１．６０mmol）、オキシ塩化リン０．８２５mL、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン０．０３mLを加えた後、９０℃で２時間反応させた。その後、室温まで冷却させ、反応物を氷水に注ぎ、飽和炭酸ナトリウム溶液でｐＨ≒８に調整した後、酢酸エチルで抽出（１００mL×３）した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮してから、得られた粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：石油エーテル＝３：１）により純化させた後、白色固体を０．２６g得た。収率が６８．４％であった。
【０３４９】
（６）（Ｒ）−１−［２−（メチルアミノ）−３−ニトロキノリン−４−イル］ピペリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル
【０３５０】
【化９５】
2013517225.tif 000308
【０３５１】
１５mLの４−クロロ−Ｎ−メチル−３−ニトロ−２−アミノキノリン（０．２６g、１．０９mmol）のエタノール溶液にトリエチルアミン（０．３mL、２．２mmol）を加え、氷浴で撹拌し、定圧滴下漏斗で徐々に１０mLのＲ−ｔ−ブチルピペリジン−３−イル−アミノギ酸エステル（０．２２g、１．１mmol）のエタノール溶液を滴下した。滴下完了後に室温で１４時間撹拌し反応させた。濃縮することにより、得られる粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝１：３）で純化した後、生成物を０．２７g得た。収率が６１．７％であった。
【０３５２】
（７）（Ｒ）−１−［３−アミノ−２−（メチルアミノ）キノリン−４−イル］ピペリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル
【０３５３】
【化９６】
2013517225.tif 000309
【０３５４】
乾燥の反応フラスコに、（Ｒ）−１−［２−（メチルアミノ）−３−ニトロキノリン−４−イル］ピペリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル（２８２mg、０．７０２mmol）を加え、１０mLのメタノールに溶解させ、室温で１０％  Ｐｄ−Ｃ  ０．０３gを添加した後、水素ガスを導入し、３時間撹拌した。反応液を濾過し、濃縮し、真空乾燥して、赤色固体を２２４mg得た。収率が８５．９％であった。
【０３５５】
（８）（Ｒ）−１−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］キノリン−９−イル）ピペリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル
【０３５６】
【化９７】
2013517225.tif 000310
【０３５７】
乾燥の反応フラスコに、トリホスゲン（１９７mg、１．６５mmol）、トリエチルアミン（０．３７mL、２．６５mmol）を５０mLのデトラヒドロフランに溶解させ、−１０℃で定圧滴下漏斗で徐々に（Ｒ）−１−［３−アミノ−２−（メチルアミノ）キノリン−４−イル］ピペリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル（２２４mg、０．６０３mmol）の１０mLデトラヒドロフラン溶液を滴下し、３０分間撹拌した。飽和炭酸ナトリウム溶液でｐＨ≒８に調整した後、酢酸エチルで抽出（１００mL×３）し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮することにより、０．２３９gの固体を得た。収率が１００％であった。
【０３５８】
（９）（Ｒ）−１−［１−（２−シアノベンジル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］キノリン−９−イル］ピペリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル
【０３５９】
【化９８】
2013517225.tif 000311
【０３６０】
乾燥の反応フラスコに、（Ｒ）−１−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］キノリン−９−イル）ピペリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル（２３９mg、０．６０１mmol）を加え、２mLのＤＭＦに溶解させ、−１０℃で２−（ブロモメチル）ベンゾニトリル１７９mg（０．９１mmol）、炭酸カリウム２５３mg（１．８２mmol）を滴下し、室温で１時間撹拌し、反応させた。反応液を酢酸エチルで抽出し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥してから、シリカゲルカラムクロマトグラフィー純化（ジクロロメタン：酢酸エチル＝１０：１）により、白色粉末を１４２mg得た。収率が４６．１％であった。
【０３６１】
（１０）（Ｒ）−２−［［９−（３−アミノピペリジン−１−イル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］キノリン−１−イル］メチル］ベンゾニトリルのトリフルオロ酢酸塩
【０３６２】
【化９９】
2013517225.tif 000312
【０３６３】
乾燥の反応フラスコに、（Ｒ）−１−［１−（２−シアノベンジル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］キノリン−９−イル］ピペリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル（１４２mg、０．２７７mmol）を５mLＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、０℃でトリフルオロ酢酸３mLを滴下し、室温で１時間撹拌した。反応液を蒸発させ、残渣を少量メタノールとエーテルで溶解し、白色固体が析出し、生成物を１１０．５mg得た。収率が７５．８％であった。
分子式：Ｃ２４Ｈ２４Ｎ６Ｏ  分子量：４１２．４９  質量スペクトル（Ｍ＋Ｈ）：４１３．２
1H-NMR(D2O, 400 MHz):δ8.01 (d, 1H), 7.84(d, 1H), 7.78(d, 1H), 7.53(m, 2H), 7.39(dd, 2H), 7.02(d, 1H), 5.54(d, 1H), 5.32(d, 1H), 3.42(s, 3H), 3.32(t, 2H), 2.91(d, 1H), 2.67(d, 1H), 1.86(m, 2H), 1.58(d, 1H), 1.31(m, 1H), 1.06(m, 1H).
【０３６４】
実施例１９    （Ｒ）−２−［［７−（３−アミノピペリジン−１−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル］メチル］ベンゾニトリル（化合物１９）のトリフルオロ酢酸塩の作製
【０３６５】
【化１００】
2013517225.tif 000313
【０３６６】
（１）（Ｒ）−１−（２−クロロ−３−ニトロピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル
【０３６７】
【化１０１】
2013517225.tif 000314
【０３６８】
操作は実施例１における（１）を参照し、生成物を９０７mg得た。収率が８５．０％であった。
【０３６９】
（２）（Ｒ）−１−［２−（ベンジルアミノ）−３−ニトロピリジン−４−イル］ピペリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル
【０３７０】
【化１０２】
2013517225.tif 000315
【０３７１】
乾燥の反応フラスコに、（Ｒ）−１−（２−クロロ−３−ニトロピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル１．０７g（３．０mmol）を加え、１０mLのエタノールに溶解させ、ベンジルアミン０．４９mL（４．５mmol）を添加してから、９０℃で４８時間撹拌した。反応液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより、生成物を１．２g得た。収率が９３．６％であった。
【０３７２】
（３）（Ｒ）−１−（２，３−ジアミノピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル
【０３７３】
【化１０３】
2013517225.tif 000316
【０３７４】
乾燥の反応フラスコに、（Ｒ）−１−［２−（ベンジルアミノ）−３−ニトロピリジン−４−イル］ピペリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル８００mg（１．８７mmol）を加え、１３mLのエタノールに溶解させ、室温で１０％  Ｐｄ−Ｃ  ０．２gを添加し、水素ガスを導入し、５０℃で一晩反応させた。反応液を濾過・濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２で溶解してから、水、飽和食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮することにより製品を４５５mg得た。収率が７９．１％であった。
【０３７５】
（４）（Ｒ）−１−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）ピペリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル
【０３７６】
【化１０４】
2013517225.tif 000317
【０３７７】
乾燥の反応フラスコに、トリホスゲン４８９mg（１．６５mmol）、トリエチルアミン０．８３mL（６．０mmol）を加え、５０mLのデトラヒドロフランに溶解させ、−１０℃で（Ｒ）−１−（２，３−ジアミノピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル０．４５５g（１．４８mmol）を添加し、１０mLのデトラヒドロフランに溶解させ、３０分間撹拌した。反応液を酢酸エチルで抽出し、飽和の炭酸ナトリウム溶液及び濃塩水で洗浄してから、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮することにより、製品を３１４mg得た。収率が６３．６％であった。
【０３７８】
（５）（Ｒ）−１−［１−（２−シアノベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］ピペリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル
【０３７９】
【化１０５】
2013517225.tif 000318
【０３８０】
乾燥の反応フラスコに、（Ｒ）−１−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）ピペリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル（３１４mg、０．９４２mmol）を加え、２mLのＤＭＦに溶解させ、０℃で２−（ブロモメチル）ベンゾニトリル２０４mg（１．０４mmol）、炭酸カリウム１９５mg（１．４１mmol）を添加し、室温で１時間撹拌し反応させた。反応液を酢酸エチルで抽出し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄してから、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、カラムクロマトグラフィー純化（石油エーテル：酢酸エチル＝１：２）により、製品を１２０mg得た。収率が２８．５％であった。
【０３８１】
（６）（Ｒ）−２−［［７−（３−アミノピペリジン−１−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル］メチル］ベンゾニトリルのトリフルオロ酢酸塩
【０３８２】
【化１０６】
2013517225.tif 000319
【０３８３】
具体的な操作は実施例１における（６）を参照し、（Ｒ）−１−［１−（２−シアノベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］ピペリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル１２０mg（０．２６８mmol）１．８mLトリフルオロ酢酸を投入し、生成物を８２mg得た。収率が６６．０％であった。
分子式：Ｃ１９Ｈ２０Ｎ６Ｏ  分子量：３４８．４０  質量スペクトル（Ｍ＋Ｈ）：３４９．２
1H-NMR(D2O, 400 MHz):δ 7.89 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.36 (t, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.97 (d, 1H), 5.44 (d, 1H), 5.33 (d, 1H), 3.23 (s, 1H), 3.20 (s, 1H), 3.03 (m, 1H), 2.92 (d, 1H), 2.80 (t, 1H), 2.63 (m, 1H), 1.97 (m, 1H), 1.62 (m, 1H), 1.38 (m, 2H).
【０３８４】
実施例２０    ２−［［７−（３−アミノアゼチジン−１−イル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル］メチル］ベンゾニトリル（化合物２０）のトリフルオロ酢酸塩の作製
【０３８５】
【化１０７】
2013517225.tif 000320
【０３８６】
（１）１−（２−クロロ−３−ニトロピリジン−４−イル）  −３−ヒドロキシアゼチジン
【０３８７】
【化１０８】
2013517225.tif 000321
【０３８８】
乾燥の反応フラスコにエタノール１０mL、２，４−ジクロロ−３−ニトロピリジン１g（５．１８mmol）、３−ヒドロキシアゼチジン塩酸塩１．３８g（１２．７５mmol）、トリエチルアミン１．３８mLを加え、室温で１６時間撹拌した。反応液から黄色固体が析出し、吸引濾過により生成物を７８０mg得た。収率が６５．６％であった。
【０３８９】
（２）１−（２−クロロ−３−ニトロピリジン−４−イル）アゼチジン−３−イル−メタンスルホナート
【０３９０】
【化１０９】
2013517225.tif 000322
【０３９１】
乾燥の反応フラスコに順次、ジクロロメタン３０mL、１−（２−クロロ−３−ニトロピリジン−４−イル）−３−ヒドロキシアゼチジン０．４５９g（２mmol）、トリエチルアミン１mLを加え、氷浴で３０分間撹拌した。定圧滴下漏斗で徐々に０．１９mLのメタンスルホニルクロリドを滴下し、氷浴で２時間撹拌し反応させた後、水３０mLを加え、ジクロロメタンで抽出（１００mL×３）し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮することにより粗製品を０．６g得た。収率が９７．５％であった。
【０３９２】
（３）２−［１−（２−クロロ−３−ニトロピリジン−４−イル）アゼチジン−３−イル］ジヒドロイソインドール−１，３−ジオン
【０３９３】
【化１１０】
2013517225.tif 000323
【０３９４】
３０mLのトルエンに順次、１−（２−クロロ−３−ニトロピリジン−４−イル）アゼチジン−３−イル−メタンスルホナート（１．５３g、５mmol）、フタルイミドカリウム塩（１．１３g、６．０５mmol）と臭化セチルトリブチルホスホニウム（０．３１３g、０．６２mmol）を加え、還流しながら６時間撹拌し反応させた。室温まで冷却させ、沈殿を吸引濾過し、酢酸エチルで洗浄してから、有機層を合せ、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：酢酸エチル＝９：１）により黄色固体を０．２５g得た。収率が１４％であった。
【０３９５】
（４）  ４−（３−アミノアゼチジン−１−イル）−Ｎ−メチル−３−ニトロピリジン−２−イル−アミン
【０３９６】
【化１１１】
2013517225.tif 000324
【０３９７】
乾燥の反応フラスコに、２−［１−（２−クロロ−３−ニトロピリジン−４−イル）アゼチジン−３−イル］ジヒドロイソインドール−１，３−ジオン０．２５g（０．７mmol）を加え、１０mLのエタノールに溶解させ、２７％のメチルアミンエタノール溶液を１mL添加し、１１０℃で２４時間撹拌した。反応液を減圧で乾燥し、黄色固体が析出し、粗製品を２４５mg得た。
【０３９８】
（５）１−［２−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン−４−イル］アゼチジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル
【０３９９】
【化１１２】
2013517225.tif 000325
【０４００】
１０mLの４−（３−アミノアゼチジン−１−イル）−Ｎ−メチル−３−ニトロピリジン−２−イル−アミン（粗製品０．２４５g、０．７mmol）のジクロロメタン溶液に、トリエチルアミン０．２mL、Ｂｏｃ２Ｏ（０．１８３g、０．８４mmol）を加え、室温で撹拌しながら５時間反応させた。反応液を減圧で乾燥させ、粗製品からシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）により、黄色固体を０．２２g得た。収率が９７．１％であった。
【０４０１】
（６）１−［３−アミノ−２−（メチルアミノ）ピリジン−４−イル］アゼチジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル
【０４０２】
【化１１３】
2013517225.tif 000326
【０４０３】
乾燥の反応フラスコに、１−［２−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン−４−イル］アゼチジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル（２２０mg、０．６８mmol）を加え、１０mLのメタノールに溶解させ、室温で１０％  Ｐｄ−Ｃ  ０．０２gを添加し、水素ガスを導入、３時間撹拌した。反応液を濾過し、減圧で溶剤を蒸発させ、赤色固体を１９９mg得た。収率が１００％であった。
【０４０４】
（７）１−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）アゼチジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル
【０４０５】
【化１１４】
2013517225.tif 000327
【０４０６】
乾燥の反応フラスコに、トリホスゲン（１８５mg、０．９３mol）、０．８３mLトリエチルアミン６．０mmolを加え、５０mLのデトラヒドロフランに溶解させ、−１０℃で、１−［３−アミノ−２−（メチルアミノ）ピリジン−４−イル］アゼチジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル（２５０mg、０．８５mmol）の１０mLのデトラヒドロフラン中、０．５時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで抽出し、飽和の炭酸ナトリウム溶液と飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、カラムクロマトグラフィー純化により、白色粉末を２００mg得た。収率が７３．６％であった。
【０４０７】
（８）１−［１−（２−シアノベンジル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］アゼチジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル
【０４０８】
【化１１５】
2013517225.tif 000328
【０４０９】
乾燥の反応フラスコに、１−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）アゼチジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル（２００mg、０．６２６mmol）を２mLのＤＭＦに溶解させ、−１０℃で２−（ブロモメチル）ベンゾニトリル（１２３mg、０．６２６mmol）、炭酸カリウム１７３mg（１．２５４mmol）を滴下し、室温で撹拌しながら１時間反応させた。反応液を酢酸エチルで抽出し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、カラムクロマトグラフィー純化（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）により、白色粉末を７８mg得た。収率が２８．８％であった。
【０４１０】
（９）２−［［７−（３−アミノアゼチジン−１−イル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル］メチレン］ベンゾニトリルのトリフルオロ酢酸塩
【０４１１】
【化１１６】
2013517225.tif 000329
【０４１２】
操作は実施例１における（６）を参照し、１−［１−（２−シアノベンジル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］アゼチジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル（７８mg、０．１８mmol）、トリフルオロ酢酸１．２mLを投入し、生成物を５１mg得た。収率が６３．３％であった。
【０４１３】
分子式：Ｃ１８Ｈ１８Ｎ６Ｏ  分子量：３３４．３８  質量スペクトル（Ｍ＋Ｈ）：３３５．１
1H-NMR (D2O, 400 MHz):δ7.83(d, 1H), 7.73(d, 1H), 7.52(t, 1H), 7.37(t, 1H), 7.12(d, 1H), 6.50(d, 1H), 5.34(s, 2H), 4.14(t, 2H), 3.99(m, 1H), 3.84(m, 2H), 3.32(s, 3H).
【０４１４】
実施例２１    （Ｒ）−２−［［７−（３−アミノピロリジン−１−イル）−３，５−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル］メチル］ベンゾニトリル（化合物２１）のトリフルオロ酢酸塩の作製
【０４１５】
【化１１７】
2013517225.tif 000330
【０４１６】
（１）２，４−ジクロロ−６−メチル−３−ニトロピリジン
【０４１７】
【化１１８】
2013517225.tif 000331
【０４１８】
６−メチル−３−ニトロ−２，４−ジヒドロキシピリジン（１．７g、１０mM）を１０mLのＰＯＣｌ３に溶解し、９５℃までに加熱し、１．５時間撹拌した。過量のＰＯＣｌ３を回転乾燥させ、注意深く氷水を加えクエンチングした。酢酸エチルで抽出し、有機層を合せ、飽和食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、回転乾燥することにより黄色粉末を１．３４g得た。収率が６４．７％であった。
【０４１９】
（２）（Ｒ）−１−（２−クロロ−３−ニトロ−６−メチルピリジン−４−イル）ピロリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル
【０４２０】
【化１１９】
2013517225.tif 000332
【０４２１】
操作は実施例１における（１）を参照し、２，４−ジクロロ−６−メチル−３−ニトロピリジン１．３４g（６．４７mmol）、（Ｒ）−ピロリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル１．２１g（６．５mmol）、トリエチルアミン１．８１mLを投入し、生成物を１．７g得た。収率が７３．６％であった。
【０４２２】
（３）（Ｒ）−１−（２−メチルアミノ−３−ニトロ−６−メチルピリジン−４−イル）ピロリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル
【０４２３】
【化１２０】
2013517225.tif 000333
【０４２４】
具体的な操作は実施例１における（２）を参照し、（Ｒ）−１−（２−クロロ−３−ニトロ−６−メチルピリジン−４−イル）ピロリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル１．７g（４．７６mmol）を投入し、生成物を１．６５g得た。収率が９８．６％であった。
【０４２５】
（４）（Ｒ）−１−（２−メチルアミノ−３−アミノ−６−メチルピリジン−４−イル）ピロリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル
【０４２６】
【化１２１】
2013517225.tif 000334
【０４２７】
具体的な操作は実施例１における（３）を参照し、（Ｒ）−１−（２−メチルアミノ−３−ニトロ−６−メチルピリジン−４−イル）ピロリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル１．６５g（４．７０mmol）を投入し、製品を１．４g得た。収率が９２．７％であった。
【０４２８】
（５）（Ｒ）−１−（３，５−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）ピロリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル
【０４２９】
【化１２２】
2013517225.tif 000335
【０４３０】
具体的な操作は実施例１における（４）を参照し、（Ｒ）−１−（２−メチルアミノ−３−アミノ−６−メチルピリジン−４−イル）ピロリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル１．４g（４．３６mmol）を投入し、白色粉末を１．４g得た。収率が９２．５％であった。
【０４３１】
（６）（Ｒ）−１−［１−（２−シアノベンジル）−３，５−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］ピロリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル
【０４３２】
【化１２３】
2013517225.tif 000336
【０４３３】
具体的な操作は実施例１における（５）を参照し、（Ｒ）−１−（３，５−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）ピロリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル（１．４ｇ、４．０３mmol）を投入し、白色粉末を１．０５g得た。収率が５６．３％であった。
【０４３４】
（７）（Ｒ）−２−［［７−（３−アミノピロリジン−１−イル）−３，５−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル］メチル］ベンゾニトリルのトリフルオロ酢酸塩
【０４３５】
【化１２４】
2013517225.tif 000337
【０４３６】
具体的な操作は実施例１における（６）を参照し、（Ｒ）−１−［１−（２−シアノベンジル）−３，５−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］ピロリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル１．０５g（２．２７mmol）を投入し、生成物を７７０mg得た。収率が７１．２％であった。
【０４３７】
分子式：Ｃ２０Ｈ２２Ｎ６Ｏ  分子量：３６２．４３  質量スペクトル（Ｍ＋Ｈ）：３６３．２
1H-NMR(DMSO-D2O, 400 MHz):δ 7.82 (d, 1H), 7.59 (t, 1H), 7.44 (t, 1H), 7.06 (d, 1H), 6.75 (s, 1H), 5.36 (d, 1H), 5.31 (d, 1H), 3.76 ( br s, 1H,), 3.32 (s, 3H), 3.35-3.25 (m, 1H), 3.20-3.10 (m, 1H), 3.00-2.85 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.28-2.08 (m, 1H), 1.87-1.73 (m, 1H).
【０４３８】
実施例２２    （Ｒ）−２−［［（７−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−クロロ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル］メチル］ベンゾニトリル（化合物２２）のトリフルオロ酢酸塩の作製
【０４３９】
【化１２５】
2013517225.tif 000338
【０４４０】
（１）  ２，６−ジクロロピリジン−Ｎ−オキサイド
【０４４１】
【化１２６】
2013517225.tif 000339
【０４４２】
トリフルオロ酢酸（４８５mL、６．３mol）と、２，６−ジクロロピリジン（４８g、３２４mmol）と、３５％の過酸化水素水（８５．０mL、９７１mmol）との反応液を還流しながら６．５時間を撹拌した後、室温まで冷却させた。２．４Ｌの水を含むビーカーに反応液を注ぎ、０℃で一晩冷却させた。吸引濾過により固体（未反応の２，６−ジクロロピリジン）を除去した。濾過液を濃縮し、５００mLのクロロホルムを加え、ガスの発生がしなくなるまで、炭酸カリウムを添加した。濾過し、得られた濾過液を真空で濃縮することにより、浅黄色固体を４６．６g得た。収率が８７．６％であった。
【０４４３】
（２）  ２，６−ジクロロ−４−ニトロピリジン
【０４４４】
【化１２７】
2013517225.tif 000340
【０４４５】
９５％の濃硝酸（２１mL）と９８％の濃硫酸（５０mL）との溶液に２，６−ジクロロピリジン−Ｎ−オキサイド（１２．８g、７８mmol）を加え、１４８℃で１時間撹拌した後にさらに１５６℃まで昇温し、二酸化窒素の放出がされなくなるまでに反応させた。室温まで冷却させ、１５０gの氷水に注ぎ、アンモニア水でｐＨ＝６に調整し、固体が析出した。吸引濾過し、粗製品を石油エーテルで再結晶させ、黄色固体を１０g得た。収率が６６．４％であった。
【０４４６】
（３）  ２，６−ジクロロピリジン−４−イル−アミン
【０４４７】
【化１２８】
2013517225.tif 000341
【０４４８】
２，６−ジクロロ−４−ニトロピリジン（１４．８２g、７６．７９mmol）の３５０mLエタノール溶液に順次、鉄粉（１９．９１g、３５６．５８mmol）、水（６５．８mL、３．６mol）及び濃塩酸（１４．１mL、４６４．１mmol）を加えた。９５℃で１６時間撹拌し反応させた後、室温まで冷却させ、ｐＨを中性に調整した。吸引濾過を行い、濾過液を濃縮してから、酢酸エチルで抽出し、有機層を合せた。無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶剤を回転乾燥させたことにより生成物を１１．９g得た。収率が９５．１％であった。
【０４４９】
（４）  Ｎ−（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）−ニトロアミド
【０４５０】
【化１２９】
2013517225.tif 000342
【０４５１】
氷浴で１１mLの濃硫酸に２，６−ジクロロピリジン−４−イル−アミン（２．１８g、  １３．４mmol）を添加し、０℃まで冷却した後に４．４mLの９０％硝酸を滴下し、室温で１時間撹拌し反応させた。反応液を氷水に注ぎ、固体が析出した。吸引濾過を行い、水洗し、固体を乾燥することにより生成物を２．２８g得た。収率が８１．８％であった。
【０４５２】
（５）  ２，６−ジクロロ−３−ニトロピリジン−４−イル−アミン
【０４５３】
【化１３０】
2013517225.tif 000343
【０４５４】
Ｎ−（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）ニトロアミド（２．２７g、１０．９mmol）を１８mLの濃硫酸に加え、１００℃で２０分反応させた。室温まで冷却させ、反応液を氷水に注ぎ、濃アンモニア水でｐＨ＝８に調整し、白色固体が析出した。反応系を１０℃以下で一晩放置した。吸引濾過を行い、水で洗浄し、乾燥により白色固体を２．２７g得た。収率が１００％であった。
【０４５５】
（６）  ２，４，６−トリクロロ−３−ニトロピリジン
【０４５６】
【化１３１】
2013517225.tif 000344
【０４５７】
２，６−ジクロロ−３−ニトロピリジン−４−イル−アミン（２．２７g、１０．９mmol）を４８mLの濃塩酸に加え、０−５℃までに冷却した。数回分けで溶液に亜硝酸ナトリウム（２．２６g、３２．７mmol）を添加した。添加完了後、０−５℃で１時間撹拌し反応させた。次に、２５℃で２時間撹拌し、４０％の水酸化ナトリウム溶液でｐＨ＝７に調整した。エーテルで抽出し、有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）した。濃縮後、石油エーテルのカラムクロマトグラフィーにより、白色固体を２g得た。収率が８０．７％であった。
【０４５８】
（７）  （Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−３−ニトロピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル
【０４５９】
【化１３２】
2013517225.tif 000345
【０４６０】
−１０℃で３０mLの２，４，６−トリクロロ−３−ニトロピリジン（１．１４g、５．０mmol）のエタノール溶液にトリエチルアミン（１．４mL、１０mmol）を加え、氷浴で撹拌し、定圧滴下漏斗で徐々に１５mLのＲ−ピペリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル（１g、５．０mmol）のエタノール溶液を滴下した。滴加完了後、−１０℃で１時間撹拌し反応させた。濃縮し、得られた粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝１：２）により純化させた後、生成物を０．７８g得た。産率が３９．９％であった。
【０４６１】
（８）  （Ｒ）−１−［６−クロロ−２−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン−４−イル］ピペリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル
【０４６２】
【化１３３】
2013517225.tif 000346
【０４６３】
１００mLの丸底フラスコに順次、（Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−３−ニトロピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル（２．７g、６．９mmol）、エタノール３０mL、２７％のメタノールアミン溶液４mLを加え、室温で２４時間撹拌した。濃縮し、得られた粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝１：２）により純化させ、黄色固体を１．６２g得た。収率が６０．９％であった。
【０４６４】
（９）  （Ｒ）−１−（３−アミノ−６−クロロ−２−（メチルアミノ）ピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル
【０４６５】
【化１３４】
2013517225.tif 000347
【０４６６】
乾燥の反応フラスコに、（Ｒ）−１−［６−クロロ−２−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン−４−イル］ピペリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル（２１７mg、０．５６３mmol）を加え、１０mLのデトラヒドロフランと１０mLのメタノールに溶解させ、室温で亜鉛粉末（０．３６６g、５．６０mmol）、塩化アンモニウム（０．３０２g、５．７０mmol）を添加し、室温で１６時間撹拌した。濾過し、反応液を濃縮することにより生成物を１９３mg得た。収率が９６．１％であった。
【０４６７】
（１０）  （Ｒ）−１−（５−クロロ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）ピペリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル
【０４６８】
【化１３５】
2013517225.tif 000348
【０４６９】
具体的な操作は実施例１における（４）を参照し、（Ｒ）−１−［３−アミノ−６−クロロ−２−（メチルアミノ）ピリジン−４−イル］ピペリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル（１５０mg、０．４２２mmol）を投入し、生成物を１５２mg得た。収率が９４．４％であった。
【０４７０】
（１１）  （Ｒ）−１−［５−クロロ−１−（２−シアノベンジル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］ピペリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル
【０４７１】
【化１３６】
2013517225.tif 000349
【０４７２】
具体的な操作は実施例１における（５）を参照し、（Ｒ）−１−（５−クロロ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）ピペリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル（１５２mg、０．３９８mmol）を投入し、白色粉末を１１０mg得た。産率が５５．６％であった。
【０４７３】
（１２）  （Ｒ）−２−［［７−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−クロロ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル］メチル］ベンゾニトリルのトリフルオロ酢酸塩
【０４７４】
【化１３７】
2013517225.tif 000350
【０４７５】
具体的な操作は実施例１における（６）を参照し、（Ｒ）−１−［５−クロロ−１−（２−シアノベンジル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］ピペリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル（１１０mg、０．２２mmol）を投入し、生成物を７４mg得た。収率が６５．８％であった。
【０４７６】
分子式：Ｃ２０Ｈ２１ＣｌＮ６Ｏ  分子量：３９６．８７  質量スペクトル（Ｍ＋Ｈ）：３９７．２
1H-NMR(D2O, 400 MHz):δ7.72(d, 1H), 7.50(t, 1H), 7.37(t, 1H), 7.03(d, 1H), 7.00(s, 1H), 5.47(d, 1H), 5.36(d, 1H), 3.33(s, 3H), 3.13(d, 1H), 3.00(br s, 1H), 2.87(d, 1H), 2.73(t, 1H), 2.68-2.47(br s, 1H), 2.05-1.90(m, 1H), 1.70-1.53(m, 1H), 1.45-1.26(m, 2H).
【０４７７】
実施例２３    （Ｒ）−２−［［７−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−（ジメチルアミノ）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル］メチル］ベンゾニトリル（化合物２３）のトリフルオロ酢酸塩の作製
【０４７８】
【化１３８】
2013517225.tif 000351
【０４７９】
（１）−（８）は化合物２２の作製実施例における（１）−（８）と同じである。
【０４８０】
（９）  （Ｒ）−１−［６−（ジメチルアミノ）−２−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン−４−イル］ピペリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル
【０４８１】
【化１３９】
2013517225.tif 000352
【０４８２】
１００ｍの丸底フラスコに順次、（Ｒ）−１−［６−クロロ−２−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン−４−イル］ピペリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル（０．３g、０．７７８mmol）、エタノール１０mL、３３％のジメチルアミン水溶液０．１２mLを加え、室温で２４時間撹拌した。濃縮し、得られた粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝１：３）により純化させた後、黄色固体を０．１９６g得た。収率が６３．９％であった。
【０４８３】
（１０）  （Ｒ）−１−［３−アミノ−６−（ジメチルアミノ）−２−（メチルアミノ）ピリジン−４−イル］ピペリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル
【０４８４】
【化１４０】
2013517225.tif 000353
【０４８５】
乾燥の反応フラスコに、（Ｒ）−１−［６−（ジメチルアミノ）−２−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン−４−イル］ピペリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル（１２４mg、０．３１４mmol）を加え、１０mLのデトラヒドロフランに溶解させた。室温で０．０９gのラネーニッケルを添加し、水素ガスを導入し、１時間撹拌した。濾過し、反応液を直接的に次のステップに用いた。
【０４８６】
（１１）  （Ｒ）−１−［５−（ジメチルアミノ）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］ピペリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル
【０４８７】
【化１４１】
2013517225.tif 000354
【０４８８】
乾燥の反応フラスコに、トリホスゲン（１００mg、０．３４mmol）、トリエチルアミン（０．１９mL、１．３８mmol）を２０mLのデトラヒドロフランに溶解させ、−１０℃で定圧滴下漏斗により徐々に上記ステップの反応液（即ち、（Ｒ）−１−［３−アミノ−６−（ジメチルアミノ）−２−（メチルアミノ）ピリジン−４−イル］ピペリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステルのデトラヒドロフラン溶液）を滴下し、３０分間撹拌した。飽和炭酸ナトリウム溶液でｐＨ≒８に調整した後、酢酸エチルで抽出し（１００mL×３）、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮することにより、生成物を３６mg得た（二つのステップの収率が２９．１％であった）。
【０４８９】
（１２）  （Ｒ）−１−［１−（２−シアノベンジル）−５−（ジメチルアミノ）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］ピペリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル
【０４９０】
【化１４２】
2013517225.tif 000355
【０４９１】
乾燥の反応フラスコに、順次、（Ｒ）−１−［５−（ジメチルアミノ）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］ピペリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル（３６mg、０．０９２２mmol）、２mL  ＤＭＦと炭酸カリウムＫ２ＣＯ３（２５mg、０．１８４mmol）を加え、−１０℃で２−（ブロモメチル）ベンゾニトリル（１９．９mg、０．１０１mmol）の２mL  ＤＭＦ溶液を滴下し、室温で３時間撹拌し反応させた。反応液を水に滴下し、固体が析出した。乾燥し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー純化（石油エーテル：酢酸エチル＝１：３）により、黄色粉末を２５mg得た。収率が５４．１％であった。
【０４９２】
（１３）  （Ｒ）−２−［［７−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−（ジメチルアミノ）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル］メチル］ベンゾニトリルのトリフルオロ酢酸塩
【０４９３】
【化１４３】
2013517225.tif 000356
【０４９４】
具体的な操作は実施例１における（６）を参照し、（Ｒ）−１−［１−（２−シアノベンジル）−５−（ジメチルアミノ）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］ピペリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル（１００mg、０．１９８mmol）を投入し、生成物を６０mg得た。収率が５８．４％であった。
【０４９５】
分子式：Ｃ２２Ｈ２７Ｎ７Ｏ  分子量：４０５．２３  質量スペクトル（Ｍ＋Ｈ）：４０６．２
1H-NMR(D2O, 400 MHz):δ7.69(d, 1H), 7.47(t, 1H), 7.33(t, 1H), 6.95(d, 1H), 6.06(s, 1H), 5.38(d, 1H), 5.27(d, 1H), 3.30(s, 3H), 3.09(d, 1H), 2.89(s, 6H), 2.82(m, 1H), 2.79(d, 1H), 2.72(m, 1H), 2.49(m, 1H), 1.94(m, 1H), 1.59(m, 1H), 1.34(m, 2H).
【０４９６】
実施例２４    ２−［［３−メチル−２−オキソ−７−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル］メチル］ベンゾニトリル（化合物２４）のトリフルオロ酢酸塩の作製
【０４９７】
【化１４４】
2013517225.tif 000357
【０４９８】
（１）  ４−（２−クロロ−３−ニトロピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル−メタン酸ｔ−ブチルエステル
【０４９９】
【化１４５】
2013517225.tif 000358
【０５００】
具体的な操作は実施例１における（１）を参照し、２，４−ジクロロ−３−ニトロピリジン（７７２mg、４．０mmol）、ピペラジン−１−イル−メタン酸ｔ−ブチルエステル（７４４mg、４．０mmol）を投入し、粗製品を１．２９９g得た。収率が９４．７％であった。直接的に次のステップに用いた。
【０５０１】
（２）  ４−［２−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン−４−イル］ピペラジン−１−イル−メタン酸ｔ−ブチルエステル
【０５０２】
【化１４６】
2013517225.tif 000359
【０５０３】
具体的な操作は実施例１における（２）を参照し、４−（２−クロロ−３−ニトロピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル−メタン酸ｔ−ブチルエステル１．２９９g（３．７９mmol）を投入し、生成物を１．１０２g得た。収率が８６．２％であった。
【０５０４】
（３）  ４−［３−アミノ−２−（メチルアミノ）ピリジン−４−イル］ピペラジン−１−イル−メタン酸ｔ−ブチルエステル
【０５０５】
【化１４７】
2013517225.tif 000360
【０５０６】
具体的な操作は実施例１における（３）を参照し、４−［２−（メチルアミノ）−３−ニトロピリジン−４−イル］ピペラジン−１−イル−メタン酸ｔ−ブチルエステル１．１０２g（３．２６６mmol）を投入し、生成物０．５５６gを得た。収率が５５．４％であった。
【０５０７】
（４）  ４−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ピペラジン−１−イル−メタン酸ｔ−ブチルエステル
【０５０８】
【化１４８】
2013517225.tif 000361
【０５０９】
具体的な操作は実施例１における（４）を参照し、４−［３−アミノ−２−（メチルアミノ）ピリジン−４−イル］ピペラジン−１−イル−メタン酸ｔ−ブチルエステル０．５５６g（１．８１mmol）を投入し、製品を０．６０g得た。収率が９９．４％であった。
【０５１０】
（５）      ４−［１−（２−シアノベンジル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル］ピペラジン−１−イル−メタン酸ｔ−ブチルエステル
【０５１１】
【化１４９】
2013517225.tif 000362
【０５１２】
具体的な操作は実施例１における（５）を参照し、４−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ピペラジン−１−イル−メタン酸ｔ−ブチルエステル０．６０g（１．８０mmol）を投入し、生成物を０．５１４g得た。収率が６３．７％であった。
【０５１３】
（６）  ２−［［３−メチル−２−オキソ−７−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル］メチル］ベンゾニトリルのトリフルオロ酢酸塩
【０５１４】
【化１５０】
2013517225.tif 000363
【０５１５】
具体的な操作は実施例１における（６）を参照し、４−［１−（２−シアノベンジル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル］ピペラジン−１−イル−メタン酸ｔ−ブチルエステル０．５１g（１．１４mmol）を投入し、製品を０．３０g得た。収率が７５．５％であった。
【０５１６】
分子式：Ｃ１９Ｈ２０Ｎ６Ｏ  分子量：３４８．４  質量スペクトル（Ｍ＋Ｈ）：３４９．２
1H NMR (600 MHz, d6-DMSO+D2O): δ 8.05 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.62 (t, 1H), 7.49 (t, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 5.43 (s, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.00 (s, 8H).
【０５１７】
実施例２５    （Ｒ）−２−［［７−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−エチル−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル］メチル］ベンゾニトリル（化合物２５）のトリフルオロ酢酸塩の作製
【０５１８】
【化１５１】
2013517225.tif 000364
【０５１９】
（１）  （Ｒ）−１−（２−クロロ−６−エチル−３−ニトロピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル
【０５２０】
【化１５２】
2013517225.tif 000365
【０５２１】
乾燥の反応フラスコに、３．７４g（１６．９２mmol）の２，４−ジクロロ−６−エチル−３−ニトロピリジン、４．７４mLのトリエチルアミンを順次、８３mLのエタノールに加え、室温でＲ−ｔ−ブチルピペリジン−３−イル−アミノギ酸エステル４．０４g（２０．１７２mmol）の５５mLエタノール溶液を上記反応系に滴下し、室温で２１時間撹拌した。反応液を減圧で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝１：１０）を通過することにより、黄色固体を３．５９８g得た。収率が５５．３％であった。
【０５２２】
（２）−（５）は化合物１の作製実施例における（２）−（５）と同じである。
【０５２３】
（６）  （Ｒ）−２−［［７−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−エチル−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル］メチル］ベンゾニトリルのトリフルオロ酢酸塩
【０５２４】
【化１５３】
2013517225.tif 000366
【０５２５】
具体的な操作は実施例１における（６）を参照し、（Ｒ）−１−［１−（２−シアノフェニル）−５−エチル−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］ピペリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル０．６９g（１．４０６mmol）を投入し、生成物のトリフルオロ酢酸塩を０．４５８g得た。収率が６４．５％であった。
分子式：Ｃ２２Ｈ２６Ｎ６Ｏ  分子量：３９０．４８  質量スペクトル（Ｍ＋Ｈ）：３９１．２
1H-NMR(D2O, 400 MHz):δ 7.68 (d, 1H), 7.47 (t, 1H), 7.34 (t, 1H), 7.00 (d, 1H), 6.85 (s, 1H), 5.43 (d, 1H), 5.32 (d, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.19-3.17 (m, 1H), 3.01 (br s, 1H), 2.89-2.71 (m, 2H), 2.68 (q, 2H), 2.64-2.55 (m, 1H), 1.98 (br s, 1H), 1.63-1.60 (m, 1H), 1.41-1.37 (m, 2H),1.14(t, 3H).
【０５２６】
実施例２６    （Ｒ）−２−［［７−（３−アミノピペリジン−１−イル）−３−エチル−５−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル］メチル］ベンゾニトリル（化合物２６）のトリフルオロ酢酸塩の作製
【０５２７】
【化１５４】
2013517225.tif 000367
【０５２８】
（１）−（２）は実施例１７における（１）−（２）と同じである。
【０５２９】
（３）  （Ｒ）−１−（２−エチルアミノ−６−メチル−３−ニトロピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル
【０５３０】
【化１５５】
2013517225.tif 000368
【０５３１】
フラスコに１０mLのエタノールを加え、（Ｒ）−１−（２−クロロ−３−ニトロ−６−メチルピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル１．９g（５．１mmol）を加え、低温でさらに７０％濃度のエチルアミン水溶液０．６６g（１０．２mmol）を加えた。６０℃までに昇温し５時間反応させた。反応系を回転乾燥させ、カラムクロマトグラフィー純化により黄色生成物を１．２g得た。収率が６２．０％であった。
【０５３２】
（４）  （Ｒ）−１−（３−アミノ−２−エチルアミノ−６−メチル−ピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル
【０５３３】
【化１５６】
2013517225.tif 000369
【０５３４】
（Ｒ）−１−（２−エチルアミノ−６−メチル−３−ニトロピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル１．２g（３．１６mmol）を４０mLのメタノールに溶解させ、１０％  Ｐｄ−Ｃ  ０．２gを添加し、室温で水素ガスを導入し３時間反応させた。原料反応の完了をＴＬＣでモニタリングし、反応系を吸引濾過し、濾過液を回転乾燥させた後、さらに水を１０mL加え、ジクロロメタン（３×１０mL）で抽出した。水洗し、乾燥を行い、回転乾燥により生成物を１．０g得た。収率が９０．５％であった。
【０５３５】
（５）  （Ｒ）−１−（３−エチル−５−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）ピペリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル
【０５３６】
【化１５７】
2013517225.tif 000370
【０５３７】
−１０℃で固体のトリホスゲン０．９３６g（３．１５mmol）を３０mLのＴＨＦに加え、トリエチルアミン１．１６g（１１．４６mmol）を添加し、（Ｒ）−１−（３−アミノ−２−エチルアミノ−６−メチルピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル１．０g（２．８６mmol）の２０mL  ＴＨＦ溶液を滴下し、低温で２時間反応させた。その後、飽和のＮａＨＣＯ３溶液を加え、さらにジクロロメタンで抽出し、乾燥した。溶剤を回転乾燥させた後、カラムクロマトグラフィーにより生成物を０．３g得た。収率が２７．９％であった。
【０５３８】
（６）  （Ｒ）−１−［１−（２−シアノベンジル）−３−エチル−５−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］ピペリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル
【０５３９】
【化１５８】
2013517225.tif 000371
【０５４０】
具体的な操作は実施例１における（５）を参照し、（Ｒ）−１−（３−エチル−５−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）ピペリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル０．３g（０．８０mmol）を投入し、粗製品を２００mg得た。再結晶した後、生成物を１５０mg得た。収率が３８．２％であった。
【０５４１】
（７）  （Ｒ）−２−［［７−（３−アミノピペリジン−１−イル）−３−エチル−５−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル］メチル］ベンゾニトリルのトリフルオロ酢酸塩
【０５４２】
【化１５９】
2013517225.tif 000372
【０５４３】
０℃で（Ｒ）−１−［１−（２−シアノベンジル）−３−エチル−５−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］ピペリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル１５０mg（０．３０６mmol）を２．５mLのジクロロメタンに溶解させ、３．２mLのトリフルオロ酢酸を滴下し、０℃で３０分間反応した後、室温で３０分間反応させた。反応完了後、回転乾燥させ、ジクロロメタンを加え再び蒸発した。その後、２滴のエタノールで溶解し、２０mLのエーテルに滴下し、エーテル層を取り、残りの未溶解油状物をジクロロメタンで溶解させ、回転乾燥により白色固体である（Ｒ）−２−［［７−（３−アミノピペリジン−１−イル）−３−エチル−５−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル］メチル］ベンゾニトリルのトリフルオロ酢酸塩を１００mg得た。収率が６４．８％であった。
【０５４４】
分子式：Ｃ２２Ｈ２６Ｎ６Ｏ  分子量：３９０．４８  質量スペクトル（Ｍ＋Ｈ）：３９１．２
1H-NMR(D2O, 400 MHz):δ 7.70 (d, 1H), 7.50 (t, 1H), 7.36 (t, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.86 (s, 1H), 5.44 (d, 1H), 5.34 (d, 1H), 3.92 (q, 2H), 3.28-3.20 (m, 1H), 3.15-3.02 (br s, 1H), 2.97 (d, 1H), 2.82 (t, 1H), 2.70-2.57 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.05-1.92 (m, 1H), 1.68-1.52 (br s, 1H), 1.50-1.31 (m, 2H), 1.19 (t, 3H).
【０５４５】
実施例２７    （Ｒ）−Ｎ−［１−［１−（２−シアノベンジル）−３，５−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］ピペリジン−３−イル］アセトアミド（化合物２７）の作製
【０５４６】
【化１６０】
2013517225.tif 000373
【０５４７】
０℃で（Ｒ）−２−［［７−（３−アミノピペリジン−１−イル）−３，５−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル］メチル］ベンゾニトリル４３０mg（１．１４mmol）を５mLのジクロロメタンに溶解させ、０．３５mL（２．５mmol）のトリエチルアミン、１２３mg（１．２mmol）の無水酢酸を滴下し、０℃で１時間反応させた後、混濁を出るまでに酢酸エチルを加え、−５℃で冷却させ、多くの固体が析出した。濾過し、白色粉末を２７０mg得た。収率が５６．６％であった。
【０５４８】
分子式：Ｃ２３Ｈ２６Ｎ６Ｏ２  分子量：４１８．４９  質量スペクトル（Ｍ＋Ｈ）：４１９．２
1H-NMR(DMSO, 400 MHz):δ7.84(d, 1H), 7.73(d, 1H), 7.58(t, 1H), 7.43(t, 1H), 7.00(d, 1H), 6.74(s, 1H), 5.46(d, 1H), 5.34(d, 1H), 3.65-3.52(m, 1H), 3.32(s, 3H), 3.08(m, 1H), 2.87(m, 1H), 2.58-2.42(m,2H), 2.50(s, 3H), 1.76(m, 1H), 1.72(s, 3H), 1.59(m, 1H), 1.40-1.17(m, 2H).
【０５４９】
実施例２８    （Ｒ）−２−［［７−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル］メチル］ベンゾニトリル（化合物２８）の二塩酸塩の作製
【０５５０】
【化１６１】
2013517225.tif 000374
【０５５１】
（１）  （Ｒ）−１−［２−（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ−６−メチル−３−ニトロピリジン−４−イル］ピペリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル
【０５５２】
【化１６２】
2013517225.tif 000375
【０５５３】
（Ｒ）−１−（２−クロロ−６−メチル−３−ニトロピリジン−４−イル）ピペリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル１．８５g（５mmol）を１０mLのＮ−メチルピロリドンに溶解させ、トリエチルアミンを１．４mL（１０mmol）添加し、さらに２，４−ジメトキシベンジルアミン１．２５g（７．５mmoL）を添加し、８０℃で２４時間反応させた。反応液を酢酸エチルで三回抽出し、酢酸エチル層を合せ、水で三回洗浄してから、乾燥し、蒸発させた。粗製品をカラムクロマトグラフィー純化（酢酸エチル：石油エーテル＝１：８）により、生成物を１．８３g得た。収率が７３．１％であった。
【０５５４】
（２）  （Ｒ）−１−［２−（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ−６−メチル−３−アミノピリジン−４−イル］ピペリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル
【０５５５】
【化１６３】
2013517225.tif 000376
【０５５６】
（Ｒ）−１−［［２−（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ］−６−メチル−３−ニトロピリジン−４−イル］ピペリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル１．８３g（３．６５mmol）を１０mLのエタノールに溶解させ、０．１４g（８％）Ｐｄ／Ｃを添加し、Ｈ２通気中で室温で１６時間反応させた。吸引濾過によりパラジウム炭素を回収し、濾過液を回転乾燥させることにより、粗製品を１．５g得た。収率が８７．３％であった。
【０５５７】
（３）  （Ｒ）−１−［３−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］ピペリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル
【０５５８】
【化１６４】
2013517225.tif 000377
【０５５９】
トリホスゲン１．４２g（４．７８mmol）を１０mLのジクロロメタンに溶解させ、−１０℃までに冷却し、トリエチルアミンを１．７７mL（１２．７２mmol）加え、−１０℃で、（Ｒ）−１−［２−（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ−６−メチル−３−アミノピリジン−４−イル］ピペリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル１．５g（３．１８mmol）のジクロロメタン（２０mL）溶液をゆっくりと滴下した。反応完了後、飽和炭酸ナトリウムを加え、溶液をアルカリ性に調整した。ジクロロメタンで二回抽出し、有機層を合せてから、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶剤を蒸発させた後、粗製品をジクロロメタンと酢酸エチルで再結晶し、生成物を１．０３g得た。収率が６５．２％であった。
【０５６０】
（４）  （Ｒ）−１−［１−（２シアノベンジル）−３−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］ピペリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル
【０５６１】
【化１６５】
2013517225.tif 000378
【０５６２】
（Ｒ）−１−［３−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］ピペリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル１．０３g（２．０７mmol）を５mLのＤＭＦに溶解させ、炭酸カリウムを０．５７g（４．１４mmol）添加した後、さらに２−シアノベンジル臭化物０．４５ｇ（２．２８mmol）を加え、室温で５時間撹拌した。得られたものを１００mLの水にゆっくりと注ぎ、固体が析出した。濾過し、乾燥することにより粗製品を１．２４g得た。収率が９７．９％であった。
【０５６３】
（５）  （Ｒ）−２−［［７−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル］メチル］ベンゾニトリル
【０５６４】
【化１６６】
2013517225.tif 000379
【０５６５】
（Ｒ）−１−［１−（２−シアノベンジル）−３−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］ピペリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル１．２４g（２．０２mmol）を８mLのアニソールに溶解させ、トリフルオロ酢酸を１．５mL添加し、９０℃で２４ｈ反応させた。反応液を蒸発させ、残渣を少量の水で溶解し、酢酸エチルで洗浄してから、水層を飽和炭酸ナトリウム溶液でアルカリ性に調整した。ジクロロメタンで五回抽出し、ジクロロメタン層を合せ、乾燥蒸発により生成物を０．４g得た。収率が５４．５％であった。
【０５６６】
（６）  （Ｒ）−２−［［７−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル］メチル］ベンゾニトリルの二塩酸塩
【０５６７】
【化１６７】
2013517225.tif 000380
【０５６８】
（Ｒ）−２−［［７−（３−アミノピペリジン−１−イル）−５−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル］メチル］ベンゾニトリルを０．４g（１．１mmol）取り、反応フラスコに入れた。２mLのエタノールを加え、６０℃までに昇温した。完全溶解した後、０．１８mLの濃塩酸をゆっくりと滴下し、滴加完了後、室温で１時間撹拌した。濾過し、最終生成物を０．１８g得た。収率が４１．０％であった。
【０５６９】
分子式：Ｃ２０Ｈ２２Ｎ６Ｏ  分子量：３６２．４３  質量スペクトル（Ｍ＋Ｈ）：３６３．２
1H-NMR(D2O, 400 MHz):δ 7.76 (d, 1H), 7.56 (t, 1H), 7.41 (t, 1H), 7.36 (t, 1H), 7.15 (d, 1H), 6.91 (s, 1H), 5.39 (q, 2H), 3.37 (d, 1H), 3.15 (s, 1H), 3.07 (m, 1H), 2.91 (t, 1H), 2.73 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.02 (s, 1H), 1.70 (m, 1H), 1.46 (m, 2H).
【０５７０】
実施例２９    （Ｒ）−２−［［７−（３−アミノピペリジン−１−イル）−３−メチル−５−ヒドロキシメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル］メチル］ベンゾニトリル（化合物２９）の二塩酸塩の作製
【０５７１】
【化１６８】
2013517225.tif 000381
【０５７２】
（１）  ２−カルボキシル−４，６−ジクロロ−５−ニトロピリジン
【０５７３】
【化１６９】
2013517225.tif 000382
【０５７４】
乾燥の反応フラスコに、２，４−ジクロロ−３−ニトロ−６−メチルピリジン１０．３g（４９．８mmol）と５０mLの濃硫酸を入れた、１５g（１５０mmol）の三酸化クロムを数回分けで反応液に添加し、６０℃の油浴で２．５時間加熱しながら撹拌した。反応液を氷水に入れ、白色固体が析出した。濾過し、真空乾燥により１０．９４gが得られた。収率が９２．７％であった。
【０５７５】
（２）  （Ｒ）−１−［２−カルボキシル−５−ニトロ−６−クロロピリジン−４−イル］ピペリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル
【０５７６】
【化１７０】
2013517225.tif 000383
【０５７７】
乾燥の反応フラスコに、（Ｒ）−３−Ｂｏｃ−アミノピペリジン８．４g（４２．２mmol）を３０mLのエタノールに溶解させ、室温で５０mLのエタノールと２−カルボキシル−４，６−ジクロロ−５−ニトロピリジン１０g（４２．２mmol）との混合物に滴下し、室温で２日撹拌した。反応液を減圧で乾燥し、粗生成物である黄色固体を１６g得た。直接的に次の反応に用いた。
【０５７８】
（３）  （Ｒ）−１−［２−カルボキシル−５−ニトロ−６−メチルアミノピリジン−４−イル］ピペリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル
【０５７９】
【化１７１】
2013517225.tif 000384
【０５８０】
乾燥の反応フラスコに、（Ｒ）−１−［２−カルボキシル−５−ニトロ−６−クロロピリジン−４−イル］ピペリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル１６g（４０mmol）を加え、５０mLのエタノールに溶解させ、４０％のメチルアミン水溶液を３１g（４００mmol）添加し、６０℃で２日撹拌した。反応液をジクロロメタンで抽出し、乾燥し、蒸発して黄色固体である粗生成物を得た。カラムクロマトグラフィー純化（酢酸エチル：石油エーテル＝１：１）により生成物を１２g得た。収率が７５．９％であった。
【０５８１】
（４）  （Ｒ）−１−［２−メトキシカルボニル−５−ニトロ−６−メチルアミノピリジン−４−イル］ピペリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル
【０５８２】
【化１７２】
2013517225.tif 000385
【０５８３】
乾燥の反応フラスコにおいて、−２０℃で１２８mLの５０％の水酸化カリウム溶液を１５．９３gメチルニトロソ尿素と３００mLエーテルとの混合物に滴下し、同じの温度下で得られた溶液を（Ｒ）−１−［２−カルボキシル−５−ニトロ−６−メチルアミノピリジン−４−イル］ピペリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル１１．８５g（３０mmol）とデトラヒドロフラン２４０mLとの混合物に滴下し、滴加完了後に反応を停止させた。氷酢酸を加えた後、水と酢酸エチルを添加し、酢酸エチルで抽出した。有機層を合せ、飽和食塩水で洗浄してから、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、カラムクロマトグラフィー純化（ＥＡ：ＰＥ＝１：８）を行った。カラムを通過し得られた固体を酢酸エチルとｎ−ヘキサンで再結晶させ、母液を回転乾燥させることにより黄色固体を６．６g得た。収率が５３．８％であった。
【０５８４】
（５）  （Ｒ）−１−［２−メトキシカルボニル−５−アミノ−６−メチルアミノピリジン−４−イル］ピペリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル
【０５８５】
【化１７３】
2013517225.tif 000386
【０５８６】
乾燥の反応フラスコに、（Ｒ）−１−［２−メトキシカルボニル−５−ニトロ−６−メチルアミノピリジン−４−イル］ピペリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル６．５４g（１６mmol）を加え、２００mLのエタノールに溶解させた。室温で１０％  Ｐｄ−Ｃ  ０．６５gを添加し、水素ガスを導入し、４時間撹拌した。反応液を濾過し、蒸発することにより淡黄色固体を５．６g得た。収率が９２．３％であった。
【０５８７】
（６）  （Ｒ）−７−（３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノピペリジン−１−イル）−３−メチル−５−メトキシカルボニル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
【０５８８】
【化１７４】
2013517225.tif 000387
【０５８９】
乾燥の反応フラスコに、トリホスゲン８．３２g（２８mmol）、トリエチルアミン７．８mL（５６mmol）を加え、２４０mLのデトラヒドロフランに溶解させた。−１０℃で（Ｒ）−１−［２−メトキシカルボニル−５−アミノ−６−メチルアミノピリジン−４−イル］ピペリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル５．３１g（１４mmol）のデトラヒドロフラン（８０mL）溶液を滴下した。滴加完了後、飽和炭酸ナトリウム溶液で中性に調整し、反応液に水とジクロロメタンとを加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を合せ、飽和食塩水で洗浄してから、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ジクロロメタンを蒸発させた。得られたものを酢酸エチルで洗浄し、濾過し、乾燥により白色固体である製品を４．１g得た。収率が７２．３％であった。
【０５９０】
（７）  （Ｒ）−７−（３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノピペリジン−１−イル）−１−（２−シアノベンジル）−３−メチル−５−メトキシカルボニル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
【０５９１】
【化１７５】
2013517225.tif 000388
【０５９２】
具体的な操作は実施例１における（５）を参照し、（Ｒ）−７−（３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノピペリジン−１−イル）−３−メチル−５−メトキシカルボニル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン４．１g（１０．１mmol）を投入し、淡黄色固体を５．１６g得た。収率が９８．１％であった。
【０５９３】
（８）  （Ｒ）−１−［１−（２−シアノベンジル）−３−メチル−５−ヒドロキシメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］ピペリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル
【０５９４】
【化１７６】
2013517225.tif 000389
【０５９５】
（Ｒ）−７−（３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノピペリジン−１−イル）−１−（２−シアノベンジル）−３−メチル−５−メトキシカルボニル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン１．０４g（２mmol）を取り、２０mLのエタノールに溶解させ、氷浴で水素化ホウ素カリウムを０．４２g（８mmol）添加し、室温で一晩撹拌し反応させた。ＴＬＣで反応をモニタリングした。反応完了後、水を加え、クエンチングし、ジクロロメタンで三回抽出した。有機層を合せ、飽和食塩水で洗浄してから、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発により粗製品を０．８４g得た。収率が８５．４％であった。
【０５９６】
（９）  （Ｒ）−２−［［７−（３−アミノピペリジン−１−イル）−３−メチル−５−ヒドロキシメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル］メチル］ベンゾニトリルの二塩酸塩
【０５９７】
【化１７７】
2013517225.tif 000390
【０５９８】
（Ｒ）−１−［１−（２−シアノベンジル）−３−メチル−５−ヒドロキシメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］ピペリジン−３−イル−アミノギ酸ｔ−ブチルエステル０．８４g（１．７mmol）を取り、反応フラスコに入れた。更に濃塩酸を１mL加え、室温で時間反応させた。溶剤を蒸発させ、調製液を純化して白色固体である（Ｒ）−２−［［７−（３−アミノピペリジン−１−イル）−３−メチル−５−ヒドロキシメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル］メチル］ベンゾニトリルの二塩酸塩を０．４２g得た。収率が５３．１％であった。
【０５９９】
分子式：Ｃ２１Ｈ２４Ｎ６Ｏ２  分子量：３９２．４５  質量スペクトル（Ｍ＋Ｈ）：３９３．２
1H-NMR(D2O, 400 MHz):δ 7.73 (d, 1H), 7.50 (t, 1H), 7.37 (t, 1H), 7.02 (s, 2H), 5.50 (d, 1H), 5.39 (d, 1H), 4.60 (s, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.13 (d, 1H), 2.97 (s, 1H), 2.85 (d, 1H), 2.77 (m, 1H), 2.60 (s, 1H), 1.97 (s, 1H), 1.61 (s, 1H), 1.38 (s, 2H).
【０６００】
実施例３０    （Ｒ）−７−（３−アミノピペリジン−１−イル）−１−（２−シアノベンジル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル−ギ酸（化合物３０）の二塩酸塩の作製
【０６０１】
【化１７８】
2013517225.tif 000391
【０６０２】
（１）（Ｒ）−７−（３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノピペリジン−１−イル）−１−（２−シアノベンジル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル−ギ酸
【０６０３】
【化１７９】
2013517225.tif 000392
【０６０４】
（Ｒ）−７−（３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノピペリジン−１−イル）−１−（２−シアノベンジル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル−ギ酸メチル１．０４g（２．０mmol）を取り、反応フラスコに入れた。５mLのジクロロメタンと５mLのメタノールとを添加し、完全溶解した後、０．３２gの水酸化ナトリウムと１mLの水を入れ、ＴＬＣで反応をモニタリングした。反応完了後、水を加え、塩酸でｐＨを５程度に調整し、ジクロロメタンで五回抽出した。有機層を合せ、飽和食塩水で洗浄してから、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を蒸発させることにより生成物を０．７８g得た。収率が７７．１％であった。
【０６０５】
（２）（Ｒ）−７−（３−アミノピペリジン−１−イル）−１−（２−シアノベンジル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル−ギ酸の二塩酸塩
【０６０６】
【化１８０】
2013517225.tif 000393
【０６０７】
（Ｒ）−７−（３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノピペリジン−１−イル）−１−（２−シアノベンジル）−３−メチル−５−カルボキシル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン０．７８g（１．５４mmol）を反応フラスコに入れ、濃塩酸を１mL添加し、室温で４時間撹拌した。反応液を蒸発させ、調製液を純化して白色固体である（Ｒ）−７−（３−アミノピペリジン−１−イル）−１−（２−シアノベンジル）−３−メチル−５−カルボキシル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンの二塩酸塩を０．２３g得た。収率が３１．２％であった。
【０６０８】
分子式：Ｃ２１Ｈ２２Ｎ６Ｏ３  分子量：４０６．４４  質量スペクトル（Ｍ＋Ｈ）：４０７．２
1H-NMR(D2O, 400 MHz):δ 7.81 (q, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.46 (t, 1H), 6.99 (d, 1H), 5.62 (d, 1H, d), 5.49 (d, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.20 (d, 1H), 3.14 (m, 1H), 2.90 (d, 1H),2.78 (t, 1H), 2.65 (t, 1H),2.08 (d, 1H), 1.72 (m, 1H), 1.49 (m, 2H).
【０６０９】
実施例３１    （Ｒ）−７−［３−（２−シアノベンジル）アミノピペリジン−１−イル］−１−（２−シアノベンジル）−３，５−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（化合物３１）の塩酸塩の作製
【０６１０】
【化１８１】
2013517225.tif 000394
【０６１１】
（１）  （Ｒ）−７−［３−（２−シアノベンジル）アミノピペリジン−１−イル］−１−（２−シアノベンジル）−３，５−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
【０６１２】
【化１８２】
2013517225.tif 000395
【０６１３】
（Ｒ）−２−［［７−（３−アミノピペリジン−１−イル）−３，５−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル］メチル］ベンゾニトリルを１５．１g（４０．１mmol）取り、反応フラスコに入れた。３０mLのＤＭＦを加え、０℃で２−シアノベンジル臭化物８．６g（４４mmol）、炭酸カリウム１１g（８０mmol）を添加し、室温で３時間撹拌し反応させた。反応液をジクロロメタンで抽出し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。更に、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を蒸発させることにより粗製品を１９．６８g得た。収率が９９．８％であった。
【０６１４】
（２）（Ｒ）−７−［３−（２−シアノベンジル）アミノピペリジン−１−イル］−１−（２−シアノベンジル）−３，５−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンの塩酸塩
【０６１５】
【化１８３】
2013517225.tif 000396
【０６１６】
（Ｒ）−７−［３−（２−シアノベンジル）アミノピペリジン−１−イル］−１−（２−シアノベンジル）−３，５−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンを１４．７g（３０mmol）取り、反応フラスコに入れた。４４mLのエタノールを加え、６０℃に昇温した。完全溶解後、３mLの濃塩酸をゆっくりと滴下した。滴下完了後、室温で１時間撹拌してから、冷蔵庫に移し、白色固体が析出した。濾過し、（Ｒ）−７−［３−（２−シアノベンジル）アミノピペリジン−１−イル］−１−（２−シアノベンジル）−３，５−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンの塩酸塩を１１．５１g得た。収率が７２．６％であった。
【０６１７】
分子式：Ｃ２９Ｈ２９Ｎ７Ｏ  分子量：４９１．５９  質量スペクトル（Ｍ＋Ｈ）：４９２．２
1H-NMR(D2O, 400 MHz):δ 7.80 (d, 1H), 7.66 (t, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.48 (m, 2H), 7.26 (d, 1H), 7.20 (t, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.71 (t, 1H), 5.45 (d, 1H), 5.24 (d, 1H), 4.59 (d, 1H), 4.17 (d, 1H), 3.79 (m, 1H), 3.41 (s, 1H), 3.40 (s, 3H), 3.02 (t, 1H), 2.92 (t, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.04 (d, 1H), 2.01 (s, 1H), 1.90 (d, 1H), 1.74 (m, 1H), 1.64(m, 2H).
【０６１８】
上記作製方法を参照した、以下の化合物も作製した。
【０６１９】
【表３】
2013517225.tif 000397
2013517225.tif 000398
2013517225.tif 000399
2013517225.tif 000400
2013517225.tif 000401
【手続補正２】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、その立体異性体又はその溶媒和物：
【化１８４】
2013517225.tif 000402
（ここで、Ｒ１はハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、カルバモイル基又はアミノスルホニル基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、Ｃ３−６アルケニル基又はＣ２−６アルキニル基、或いは１−５個の置換基Ｖで置換されてもよいアリール−Ｃ１−６アルキル基であり、前記置換基Ｖは独立的にシアノ基、Ｃ２−６アルキニル基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、カルバモイル基、シアノ−Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル基、アミノ−Ｃ１−６アルキル基、カルボキシル−Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルコキシ基、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルコキシ基、アミノ−Ｃ１−６アルコキシ基、カルボキシル−Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、Ｃ１−６アルコキシアミノ基又はジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基から選ばれる基であり、
Ｒ２、Ｒ３はそれぞれ独立的に水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、アミノ基、ヒドロキシ基、カルボキシル基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、Ｃ３−６シクロアルキル基；ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、シアノ基、カルバモイル基、アミノスルホニル基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基又はＣ１−６アルコキシであり、或いはＲ２、Ｒ３が連接して連接する炭素原子と共にフェニル基、少なくとも一つの窒素原子を含有する飽和又は不飽和の５−６員複素環基、又はＣ３−６シクロアルキル基を形成し、
ＸはＯ、Ｓ、ＮＲ４又はＣＲ５Ｒ６であり、
Ｒ４は水素原子、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基又はＣ３−６シクロアルキル基から選ばれる基であり、
Ｒ５、Ｒ６は独立的に水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１−６アルコキシ基、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル基、アミノ−Ｃ１−６アルキル基又はＣ３−６シクロアルキル基から選ばれる基であり、或いはＲ５、Ｒ６が連接して連接する炭素原子と共にＣ３−６シクロアルキル基を形成し、
ＹはＯ、Ｓ又はＮＲ７であり、Ｒ７は水素原子、カルバモイル基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、Ｃ３−６シクロアルキル基；又はハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基又はカルバモイル基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、アリール−Ｃ０−６アルキル基又はアリール−Ｃ０−６アルコキシ基であり、
Ｑは１−５個の置換基Ｗで置換されてもよい少なくとも一つの窒素原子を含有する飽和又は不飽和の３−８員複素環基であり、前記置換基Ｗは独立的にアミノ基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、アミノ−Ｃ１−６アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル基、カルボキシル−Ｃ１−６アルキル基、カルバモイル基、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１−６アルコキシ基、ハロゲン原子、ホルムイミノ基、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノメチル基、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ基、Ｃ１−６アルキルカルバモイル基又はＣ１−６アルコキシホルミル基から選ばれる基である）。
【請求項２】
Ｒ１はＣ３−６アルケニル基、Ｃ３−６アルキニル基、又は１−３個の置換基Ｖで置換されてもよいアリール−Ｃ１−６アルキル基であり、前記置換基Ｖは独立的にシアノ基、Ｃ２−６アルキニル基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、カルバモイル基、シアノ−Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル基、アミノ−Ｃ１−６アルキル基、カルボキシル−Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、Ｃ１−６アルコキシアミノ基又はジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基から選ばれる基であり、
Ｒ２、Ｒ３はそれぞれ独立的に水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、アミノ基、ヒドロキシ基、カルボキシル基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基；ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基又はＣ１−６アルコキシ基であり、或いはＲ２、Ｒ３が連接して連接する炭素原子と共に、フェニル基、少なくもと一つの窒素原子を含有する飽和又は不飽和の５−６員複素環基、又はＣ５−６シクロアルキル基を形成し、
ＸはＯ、Ｓ、ＮＲ４又はＣＲ５Ｒ６であり、
Ｒ４は水素原子、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基又はＣ３−６シクロアルキル基から選べる基であり、
Ｒ５、Ｒ６は独立的に水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１−６アルコキシ基又はＣ３−６シクロアルキル基から選ばれる基であり、或いはＲ５、Ｒ６が連接して連接する炭素原子と共にＣ３−６シクロアルキル基を形成し、
ＹはＯ、Ｓ又はＮＲ７であり、Ｒ７は水素原子、Ｃ３−６シクロアルキル基；又はハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基又はカルバモイル基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、フェニル−Ｃ０−６アルキル基、フェニル−Ｃ０−６アルコキシ基であり、
Ｑは１−３個の置換基Ｗで置換されてもよい少なくとも一つの窒素原子を含有する飽和又は不飽和の４−７員複素環基であり、前記置換基Ｗは独立的にハロゲン原子、アミノ基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、アミノ−Ｃ１−６アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル基、カルボキシル−Ｃ１−６アルキル基、カルバモイル基、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１−６アルコキシ基、ホルムイミノ基、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノメチル基、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ基、Ｃ１−６アルキルカルバモイル基又はＣ１−６アルコキシホルミル基から選ばれる基である、請求項１に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、その立体異性体又はその溶媒和物。
【請求項３】
Ｒ１は１−３個の置換基Ｖで置換されてもよいアリール−Ｃ１−４アルキル基であり、前記置換基Ｖは独立的にシアノ基、シアノ−Ｃ１−４アルキル基、Ｃ２−４アルキニル基、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１−４アルコキシ基、アミノ基、Ｃ１−４アルキルアミノ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル基、又はカルバモイル基から選ばれる基であり、
Ｒ２、Ｒ３はそれぞれ独立的に水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、カルボキシル基、Ｃ１−４アルキルアミノ基、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ基；ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基で置換されてもよいＣ１−４アルキル基又はＣ１−４アルコキシ基であり、或いはＲ２、Ｒ３が連接して連接する炭素原子と共にフェニル基、ピリジル基、ピロリジニル基、イミダゾリジニル基、オキサゾリジニル基、チアゾリジニル基、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基を形成し、
ＸはＯ、Ｓ、ＮＲ４又はＣＲ５Ｒ６であり、
Ｒ４は水素原子、Ｃ１−４アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−４アルキル基、Ｃ２−４アルケニル基又はＣ３−６シクロアルキル基から選ばれる基であり、
Ｒ５、Ｒ６は独立的に水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１−４アルコキシ基又はＣ３−５シクロアルキル基から選ばれる基であり、或いはＲ５、Ｒ６が連接して連接する炭素原子と共にＣ３−６シクロアルキル基を形成し、
ＹはＯ、Ｓ又はＮＲ７であり、Ｒ７は水素原子又はＣ１−４アルキル基であり、
Ｑは、１−３個の置換基Ｗで置換されてもよい、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピロリル基、４，５−ジヒドロイミダゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリジニル基、ピラゾリル基、４，５−ジヒドロピラゾリル基、ピラゾリジニル基、ピペリジル基、ホモピペラジニル基、ホモピペリジル基、ピペラジニル基又はモルホリニル基であり、
前記置換基Ｗは独立的にハロゲン原子、アミノ基、Ｃ１−４アルキルアミノ基、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ基、アミノ−Ｃ１−４アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル基、カルボキシル−Ｃ１−４アルキル基、カルバモイル基、Ｃ１−４アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、ホルムイミノ基、Ｃ１−４アルキルカルボニルアミノメチル基、Ｃ１−４アルキルカルボニルオキシ基、Ｃ１−４アルキルカルバモイル基、Ｃ１−４アルコキシホルミル基、アセトアミド基又は２−シアノフェニルメチルアミノ基から選ばれる基である、請求項２に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、その立体異性体又はその溶媒和物。
【請求項４】
Ｒ１は１−３個の置換基Ｖで置換されてもよいアリール−Ｃ１−４アルキル基であり、前記置換基Ｖは独立的にシアノ基、シアノメチル基、エチニル基、フッ素原子、塩素原子、メチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、トリフルオロメトキシ基、アミノ基、メチルアミノ基、ヒドロキシメチル基又はカルバモイル基から選ばれる基であり、
Ｒ２、Ｒ３はそれぞれ独立的に水素原子、フッ素原子、塩素原子、シアノ基、メチル基、エチル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシメチル基、カルボキシル基、アミノメチル基、メチルアミノ基、ジ（メチル）アミノ基、メトキシ基、トリフルオロメトキシ基であり、或いはＲ２、Ｒ３が連接して連接する炭素原子と共にフェニル基又はピリジル基を形成し、
ＸはＯ、Ｓ、ＮＲ４又はＣＲ５Ｒ６であり、
Ｒ４は水素原子、メチル基、エチル基、イソプロピル基、トリフルオロメチル基、ビニル基又はシクロプロビル基から選ばれる基であり、
Ｒ５、Ｒ６は独立的に水素原子、フッ素原子、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基又はメトキシ基から選ばれる基であり、或いはＲ５、Ｒ６が連接して連接する炭素原子と共にシクロプロビル基、シクロブチル基、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基を形成し、
ＹはＯ、Ｓ又はＮＲ７であり、Ｒ７は水素原子又はメチルであり、
Ｑは、１−２個の置換基Ｗで置換されてもよい、ピロリジニル基、ピペラジニル基、ピペリジル基、ホモピペラジニル基、ホモピペリジル基又はアゼチジニル基であり、前記置換基Ｗは独立的にフッ素原子、塩素原子、アミノ基、メチルアミノ基、ジ（メチル）アミノ基、アミノメチル基、メチル基、エチル基、メトキシ基、メトキシホルミル基、ヒドロキシメチル基、アセトアミド基又は２−シアノフェニルメチルアミノ基から選ばれる基である、請求項３に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、その立体異性体又はその溶媒和物。
【請求項５】
Ｒ１は１−３個の置換基Ｖで置換されてもよいアリールメチル基であり、前記置換基Ｖは独立的にシアノ基、エチニル基、フッ素原子、塩素原子、メチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基又はトリフルオロメトキシ基から選ばれる基であり、
Ｒ２、Ｒ３はそれぞれ独立的に水素原子、フッ素原子、塩素原子、メチル基、エチル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシメチル基、カルボキシル基、アミノメチル基、メチルアミノ基、ジ（メチル）アミノ基、メトキシ基であり、或いはＲ２、Ｒ３が連接して連接する炭素原子と共にフェニル基又はピリジル基を形成し、
ＸはＯ、ＮＲ４又はＣＲ５Ｒ６であり、
Ｒ４は水素原子、メチル基、エチル基、イソプロピル基又はトリフルオロメチル基から選ばれる基であり、
Ｒ５、Ｒ６は独立的に水素原子、フッ素原子、メチル基、エチル基又はトリフルオロメチル基から選ばれる基であり、
ＹはＯ又はＳであり、
Ｑは、１−２個の置換基Ｗで置換されてもよい、ピロリジニル基、ピペラジニル基、ピペリジル基、ホモピペラジニル基、ホモピペリジル基又はアゼチジニル基であり、前記置換基Ｗは独立的にフッ素原子、塩素原子、アミノ基、メチルアミノ基、アミノメチル基、メチル基、ジ（メチル）アミノ基、アセトアミド基又は２−シアノフェニルメチルアミノ基から選ばれる基である、請求項４に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、その立体異性体又はその溶媒和物。
【請求項６】
Ｒ１は、１−３個の置換基Ｖで置換されてもよい、フェニルメチル基又はナフチルメチル基であり、前記置換基Ｖは独立的にシアノ基、エチニル基、フッ素原子、塩素原子又はメチル基から選ばれる基であり、
Ｒ２、Ｒ３はそれぞれ独立的に水素原子、フッ素原子、塩素原子、メチル基、エチル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシメチル基、カルボキシル基、アミノメチル基、メチルアミノ基、ジ（メチル）アミノ基であり、或いはＲ２、Ｒ３が連接して連接する炭素原子と共にフェニル基を形成し、
ＸはＯ、ＮＲ４又はＣＲ５Ｒ６であり、
Ｒ４は水素原子、メチル基、エチル基又はイソプロピル基から選ばれる基であり、
Ｒ５、Ｒ６は独立的に水素原子、メチル基又はエチル基から選ばれる基であり、
ＹはＯ又はＳであり、
Ｑは、１−２個の置換基Ｗで置換されてもよい、ピロリジニル基、ピペラジニル基、ピペリジル基、ホモピペラジニル基、ホモピペリジル基又はアゼチジニル基であり、前記置換基Ｗは独立的にフッ素原子、アミノ基、メチルアミノ基、メチル基、ジ（メチル）アミノ基、アセトアミド基又は２−シアノフェニルメチルアミノ基から選ばれる基である、請求項５に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、その立体異性体又はその溶媒和物。
【請求項７】
Ｒ１は、１−２個の置換基Ｖで置換されてもよい、フェニルメチル基又はナフチルメチル基であり、前記置換基Ｖは独立的にシアノ基、エチニル基、フッ素原子又は塩素原子から選ばれる基であり、
Ｒ２、Ｒ３はそれぞれ独立的に水素原子、塩素原子、メチル基、エチル基、ヒドロキシメチル基、カルボキシル基、アミノメチル基、メチルアミノ基、ジ（メチル）アミノ基であり、或いはＲ２、Ｒ３が連接して連接する炭素原子と共にフェニルを形成し、
ＸはＯ、ＮＲ４又はＣＲ５Ｒ６であり、
Ｒ４は水素原子、メチル基、エチル基又はイソプロピル基から選ばれる基であり、
Ｒ５、Ｒ６は独立的に水素原子又はメチル基から選ばれる基であり、
ＹはＯ又はＳであり、
Ｑは、１個の置換基Ｗで置換されてもよい、ピロリジニル基、ピペラジニル基、ピペリジル基、ホモピペラジニル基、ホモピペリジル基又はアゼチジニル基であり、前記置換基Ｗはアミノ基、メチルアミノ基、ジ（メチル）アミノ基、アセトアミド基又は２−シアノフェニルメチルアミノ基から選ばれる基である、請求項６に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、その立体異性体又はその溶媒和物。
【請求項８】
以下の構造式で示される請求項７に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、その立体異性体又はその溶媒和物。
【化１９３】
2013517225.tif 000403
2013517225.tif 000404
【請求項９】
その薬学的に許容される塩は安息香酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、クエン酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、臭化水素酸、塩化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、アルギニン、メグルミン、グルコサミンの塩又はアンモニウム、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、バリウムの塩である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、その立体異性体又はその溶媒和物。
【請求項１０】
請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、その立体異性体又はその溶媒和物、及び一種類又は複数種類の薬物キャリアーを含む薬物組成物。
【請求項１１】
請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、その立体異性体又はその溶媒和物の、インスリン非依存型糖尿病、高血糖、高脂質血症、インスリン抵抗性を治療及び／又は予防する薬物の製造における使用。
【請求項１２】
請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物の製造方法であり、
【化１８５】
2013517225.tif 000405
（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ及びＱは請求項１における定義の通りであり、ＹはＯである。）
式Ｂで表される化合物を水素ガス通気中でＰｄ−Ｃと反応させ、式Ｃで表される化合物を得ること、
【化１８６】
2013517225.tif 000406
それをトリホスゲンと反応させ、式Ｄで表される化合物を得ること、
【化１８７】
2013517225.tif 000407
それをＲ１−Ｂｒ（ここで、Ｒ１は請求項１における定義の通りである。）と反応させ、式Ｉ−１で表される化合物を得ること、
【化１８８】
2013517225.tif 000408
を含む製造方法。
【請求項１３】
請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物の製造方法であり、
【化１８９】
2013517225.tif 000409
（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ及びＱは請求項１における定義の通りであり、ＹはＳである。）
式Ｂで表される化合物を水素ガス通気中でＰｄ−Ｃと反応させ、式Ｃで表される化合物を得ること、
【化１９０】
2013517225.tif 000410
それをＣＳ２及びＮａＯＨと反応させ、式Ｅで表される化合物を得ること、
【化１９１】
2013517225.tif 000411
それをＲ１−Ｂｒ（ここで、Ｒ１は請求項１における定義の通りである。）と反応させ、式Ｉ−２で表される化合物を得ること、
【化１９２】
2013517225.tif 000412
を含む製造方法。
【手続補正書】
【提出日】平成24年12月3日(2012.12.3)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、その立体異性体又はその溶媒和物：
【化１８４】
2013517225.tif 000413
（ここで、Ｒ１はハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、カルバモイル基又はアミノスルホニル基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、Ｃ３−６アルケニル基又はＣ２−６アルキニル基、或いは１−５個の置換基Ｖで置換されてもよいアリール−Ｃ１−６アルキル基であり、前記置換基Ｖは独立的にシアノ基、Ｃ２−６アルキニル基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、カルバモイル基、シアノ−Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル基、アミノ−Ｃ１−６アルキル基、カルボキシル−Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルコキシ基、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルコキシ基、アミノ−Ｃ１−６アルコキシ基、カルボキシル−Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、Ｃ１−６アルコキシアミノ基又はジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基から選ばれる基であり、
Ｒ２、Ｒ３はそれぞれ独立的に水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、アミノ基、ヒドロキシ基、カルボキシル基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、Ｃ３−６シクロアルキル基；ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、シアノ基、カルバモイル基、アミノスルホニル基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基又はＣ１−６アルコキシであり、或いはＲ２、Ｒ３が連接して連接する炭素原子と共にフェニル基、少なくとも一つの窒素原子を含有する飽和又は不飽和の５−６員複素環基、又はＣ３−６シクロアルキル基を形成し、
ＸはＮＲ４、ＣＲ５Ｒ６、Ｏ又はＳであり、
Ｒ４は水素原子、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基又はＣ３−６シクロアルキル基から選ばれる基であり、
Ｒ５、Ｒ６は独立的に水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１−６アルコキシ基、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル基、アミノ−Ｃ１−６アルキル基又はＣ３−６シクロアルキル基から選ばれる基であり、或いはＲ５、Ｒ６が連接して連接する炭素原子と共にＣ３−６シクロアルキル基を形成し、
ＹはＯ、Ｓ又はＮＲ７であり、Ｒ７は水素原子、カルバモイル基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、Ｃ３−６シクロアルキル基；又はハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基又はカルバモイル基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、アリール−Ｃ０−６アルキル基又はアリール−Ｃ０−６アルコキシ基であり、
Ｑは１−５個の置換基Ｗで置換されてもよい少なくとも一つの窒素原子を含有する飽和又は不飽和の３−８員複素環基であり、前記置換基Ｗは独立的にアミノ基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、アミノ−Ｃ１−６アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル基、カルボキシル−Ｃ１−６アルキル基、カルバモイル基、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１−６アルコキシ基、ハロゲン原子、ホルムイミノ基、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノメチル基、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ基、Ｃ１−６アルキルカルバモイル基又はＣ１−６アルコキシホルミル基から選ばれる基である）。
【請求項２】
Ｒ１はＣ３−６アルケニル基、Ｃ３−６アルキニル基、又は１−３個の置換基Ｖで置換されてもよいアリール−Ｃ１−６アルキル基であり、前記置換基Ｖは独立的にシアノ基、Ｃ２−６アルキニル基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、カルバモイル基、シアノ−Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル基、アミノ−Ｃ１−６アルキル基、カルボキシル−Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、Ｃ１−６アルコキシアミノ基又はジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基から選ばれる基であり、
Ｒ２、Ｒ３はそれぞれ独立的に水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、アミノ基、ヒドロキシ基、カルボキシル基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基；ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基又はＣ１−６アルコキシ基であり、或いはＲ２、Ｒ３が連接して連接する炭素原子と共に、フェニル基、少なくもと一つの窒素原子を含有する飽和又は不飽和の５−６員複素環基、又はＣ５−６シクロアルキル基を形成し、
ＸはＮＲ４、ＣＲ５Ｒ６、Ｏ又はＳであり、
Ｒ４は水素原子、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基又はＣ３−６シクロアルキル基から選べる基であり、
Ｒ５、Ｒ６は独立的に水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１−６アルコキシ基又はＣ３−６シクロアルキル基から選ばれる基であり、或いはＲ５、Ｒ６が連接して連接する炭素原子と共にＣ３−６シクロアルキル基を形成し、
ＹはＯ、Ｓ又はＮＲ７であり、Ｒ７は水素原子、Ｃ３−６シクロアルキル基；又はハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基又はカルバモイル基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、フェニル−Ｃ０−６アルキル基、フェニル−Ｃ０−６アルコキシ基であり、
Ｑは１−３個の置換基Ｗで置換されてもよい少なくとも一つの窒素原子を含有する飽和又は不飽和の４−７員複素環基であり、前記置換基Ｗは独立的にハロゲン原子、アミノ基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、アミノ−Ｃ１−６アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル基、カルボキシル−Ｃ１−６アルキル基、カルバモイル基、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１−６アルコキシ基、ホルムイミノ基、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノメチル基、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ基、Ｃ１−６アルキルカルバモイル基又はＣ１−６アルコキシホルミル基から選ばれる基である、請求項１に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、その立体異性体又はその溶媒和物。
【請求項３】
Ｒ１は１−３個の置換基Ｖで置換されてもよいアリール−Ｃ１−４アルキル基であり、前記置換基Ｖは独立的にシアノ基、シアノ−Ｃ１−４アルキル基、Ｃ２−４アルキニル基、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１−４アルコキシ基、アミノ基、Ｃ１−４アルキルアミノ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル基、又はカルバモイル基から選ばれる基であり、
Ｒ２、Ｒ３はそれぞれ独立的に水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、カルボキシル基、Ｃ１−４アルキルアミノ基、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ基；ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基で置換されてもよいＣ１−４アルキル基又はＣ１−４アルコキシ基であり、或いはＲ２、Ｒ３が連接して連接する炭素原子と共にフェニル基、ピリジル基、ピロリジニル基、イミダゾリジニル基、オキサゾリジニル基、チアゾリジニル基、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基を形成し、
ＸはＮＲ４、ＣＲ５Ｒ６、Ｏ又はＳであり、
Ｒ４は水素原子、Ｃ１−４アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−４アルキル基、Ｃ２−４アルケニル基又はＣ３−６シクロアルキル基から選ばれる基であり、
Ｒ５、Ｒ６は独立的に水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１−４アルコキシ基又はＣ３−５シクロアルキル基から選ばれる基であり、或いはＲ５、Ｒ６が連接して連接する炭素原子と共にＣ３−６シクロアルキル基を形成し、
ＹはＯ、Ｓ又はＮＲ７であり、Ｒ７は水素原子又はＣ１−４アルキル基であり、
Ｑは、１−３個の置換基Ｗで置換されてもよい、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピロリル基、４，５−ジヒドロイミダゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリジニル基、ピラゾリル基、４，５−ジヒドロピラゾリル基、ピラゾリジニル基、ピペリジル基、ホモピペラジニル基、ホモピペリジル基、ピペラジニル基又はモルホリニル基であり、
前記置換基Ｗは独立的にハロゲン原子、アミノ基、Ｃ１−４アルキルアミノ基、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ基、アミノ−Ｃ１−４アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル基、カルボキシル−Ｃ１−４アルキル基、カルバモイル基、Ｃ１−４アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、ホルムイミノ基、Ｃ１−４アルキルカルボニルアミノメチル基、Ｃ１−４アルキルカルボニルオキシ基、Ｃ１−４アルキルカルバモイル基、Ｃ１−４アルコキシホルミル基、アセトアミド基又は２−シアノフェニルメチルアミノ基から選ばれる基である、請求項２に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、その立体異性体又はその溶媒和物。
【請求項４】
Ｒ１は１−３個の置換基Ｖで置換されてもよいアリール−Ｃ１−４アルキル基であり、前記置換基Ｖは独立的にシアノ基、シアノメチル基、エチニル基、フッ素原子、塩素原子、メチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、トリフルオロメトキシ基、アミノ基、メチルアミノ基、ヒドロキシメチル基又はカルバモイル基から選ばれる基であり、
Ｒ２、Ｒ３はそれぞれ独立的に水素原子、フッ素原子、塩素原子、シアノ基、メチル基、エチル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシメチル基、カルボキシル基、アミノメチル基、メチルアミノ基、ジ（メチル）アミノ基、メトキシ基、トリフルオロメトキシ基であり、或いはＲ２、Ｒ３が連接して連接する炭素原子と共にフェニル基又はピリジル基を形成し、
ＸはＮＲ４、ＣＲ５Ｒ６、Ｏ又はＳであり、
Ｒ４は水素原子、メチル基、エチル基、イソプロピル基、トリフルオロメチル基、ビニル基又はシクロプロピル基から選ばれる基であり、
Ｒ５、Ｒ６は独立的に水素原子、フッ素原子、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基又はメトキシ基から選ばれる基であり、或いはＲ５、Ｒ６が連接して連接する炭素原子と共にシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基を形成し、
ＹはＯ、Ｓ又はＮＲ７であり、Ｒ７は水素原子又はメチルであり、
Ｑは、１−２個の置換基Ｗで置換されてもよい、ピロリジニル基、ピペラジニル基、ピペリジル基、ホモピペラジニル基、ホモピペリジル基又はアゼチジニル基であり、前記置換基Ｗは独立的にフッ素原子、塩素原子、アミノ基、メチルアミノ基、ジ（メチル）アミノ基、アミノメチル基、メチル基、エチル基、メトキシ基、メトキシホルミル基、ヒドロキシメチル基、アセトアミド基又は２−シアノフェニルメチルアミノ基から選ばれる基である、請求項３に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、その立体異性体又はその溶媒和物。
【請求項５】
Ｒ１は１−３個の置換基Ｖで置換されてもよいアリールメチル基であり、前記置換基Ｖは独立的にシアノ基、エチニル基、フッ素原子、塩素原子、メチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基又はトリフルオロメトキシ基から選ばれる基であり、
Ｒ２、Ｒ３はそれぞれ独立的に水素原子、フッ素原子、塩素原子、メチル基、エチル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシメチル基、カルボキシル基、アミノメチル基、メチルアミノ基、ジ（メチル）アミノ基、メトキシ基であり、或いはＲ２、Ｒ３が連接して連接する炭素原子と共にフェニル基又はピリジル基を形成し、
ＸはＮＲ４、ＣＲ５Ｒ６又はＯであり、
Ｒ４は水素原子、メチル基、エチル基、イソプロピル基又はトリフルオロメチル基から選ばれる基であり、
Ｒ５、Ｒ６は独立的に水素原子、フッ素原子、メチル基、エチル基又はトリフルオロメチル基から選ばれる基であり、
ＹはＯ又はＳであり、
Ｑは、１−２個の置換基Ｗで置換されてもよい、ピロリジニル基、ピペラジニル基、ピペリジル基、ホモピペラジニル基、ホモピペリジル基又はアゼチジニル基であり、前記置換基Ｗは独立的にフッ素原子、塩素原子、アミノ基、メチルアミノ基、アミノメチル基、メチル基、ジ（メチル）アミノ基、アセトアミド基又は２−シアノフェニルメチルアミノ基から選ばれる基である、請求項４に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、その立体異性体又はその溶媒和物。
【請求項６】
Ｒ１は、１−３個の置換基Ｖで置換されてもよい、フェニルメチル基又はナフチルメチル基であり、前記置換基Ｖは独立的にシアノ基、エチニル基、フッ素原子、塩素原子又はメチル基から選ばれる基であり、
Ｒ２、Ｒ３はそれぞれ独立的に水素原子、フッ素原子、塩素原子、メチル基、エチル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシメチル基、カルボキシル基、アミノメチル基、メチルアミノ基、ジ（メチル）アミノ基であり、或いはＲ２、Ｒ３が連接して連接する炭素原子と共にフェニル基を形成し、
ＸはＮＲ４、ＣＲ５Ｒ６又はＯであり、
Ｒ４は水素原子、メチル基、エチル基又はイソプロピル基から選ばれる基であり、
Ｒ５、Ｒ６は独立的に水素原子、メチル基又はエチル基から選ばれる基であり、
ＹはＯ又はＳであり、
Ｑは、１−２個の置換基Ｗで置換されてもよい、ピロリジニル基、ピペラジニル基、ピペリジル基、ホモピペラジニル基、ホモピペリジル基又はアゼチジニル基であり、前記置換基Ｗは独立的にフッ素原子、アミノ基、メチルアミノ基、メチル基、ジ（メチル）アミノ基、アセトアミド基又は２−シアノフェニルメチルアミノ基から選ばれる基である、請求項５に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、その立体異性体又はその溶媒和物。
【請求項７】
Ｒ１は、１−２個の置換基Ｖで置換されてもよい、フェニルメチル基又はナフチルメチル基であり、前記置換基Ｖは独立的にシアノ基、エチニル基、フッ素原子又は塩素原子から選ばれる基であり、
Ｒ２、Ｒ３はそれぞれ独立的に水素原子、塩素原子、メチル基、エチル基、ヒドロキシメチル基、カルボキシル基、アミノメチル基、メチルアミノ基、ジ（メチル）アミノ基であり、或いはＲ２、Ｒ３が連接して連接する炭素原子と共にフェニルを形成し、
ＸはＮＲ４、ＣＲ５Ｒ６又はＯであり、
Ｒ４は水素原子、メチル基、エチル基又はイソプロピル基から選ばれる基であり、
Ｒ５、Ｒ６は独立的に水素原子又はメチル基から選ばれる基であり、
ＹはＯ又はＳであり、
Ｑは、１個の置換基Ｗで置換されてもよい、ピロリジニル基、ピペラジニル基、ピペリジル基、ホモピペラジニル基、ホモピペリジル基又はアゼチジニル基であり、前記置換基Ｗはアミノ基、メチルアミノ基、ジ（メチル）アミノ基、アセトアミド基又は２−シアノフェニルメチルアミノ基から選ばれる基である、請求項６に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、その立体異性体又はその溶媒和物。
【請求項８】
以下の構造式で示される請求項７に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、その立体異性体又はその溶媒和物。
【化１９３】
2013517225.tif 000414
2013517225.tif 000415
【請求項９】
その薬学的に許容される塩は安息香酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、クエン酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、臭化水素酸、塩化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、アルギニン、メグルミン、グルコサミンの塩又はアンモニウム、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、バリウムの塩である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、その立体異性体又はその溶媒和物。
【請求項１０】
請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、その立体異性体又はその溶媒和物、及び一種類又は複数種類の薬物キャリアーを含む薬物組成物。
【請求項１１】
請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、その立体異性体又はその溶媒和物の、インスリン非依存型糖尿病、高血糖、高脂質血症、インスリン抵抗性を治療及び／又は予防する薬物の製造における使用。
【請求項１２】
請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物の製造方法であり、
【化１８５】
2013517225.tif 000416
（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ及びＱは請求項１における定義の通りであり、ＹはＯである。）
式Ｂで表される化合物を水素ガス通気中でＰｄ−Ｃと反応させ、式Ｃで表される化合物を得ること、
【化１８６】
2013517225.tif 000417
それをトリホスゲンと反応させ、式Ｄで表される化合物を得ること、
【化１８７】
2013517225.tif 000418
それをＲ１−Ｂｒ（ここで、Ｒ１は請求項１における定義の通りである。）と反応させ、式Ｉ−１で表される化合物を得ること、
【化１８８】
2013517225.tif 000419
を含む製造方法。
【請求項１３】
請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物の製造方法であり、
【化１８９】
2013517225.tif 000420
（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ及びＱは請求項１における定義の通りであり、ＹはＳである。）
式Ｂで表される化合物を水素ガス通気中でＰｄ−Ｃと反応させ、式Ｃで表される化合物を得ること、
【化１９０】
2013517225.tif 000421
それをＣＳ２及びＮａＯＨと反応させ、式Ｅで表される化合物を得ること、
【化１９１】
2013517225.tif 000422
それをＲ１−Ｂｒ（ここで、Ｒ１は請求項１における定義の通りである。）と反応させ、式Ｉ−２で表される化合物を得ること、
【化１９２】
2013517225.tif 000423
を含む製造方法。
【国際調査報告】
2013517225.tif 000424
2013517225.tif 000425
2013517225.tif 000426
2013517225.tif 000427
2013517225.tif 000428
2013517225.tif 000429
2013517225.tif 000430
2013517225.tif 000431