(57)【要約】【化１】2013535458.tif 000172  Ｒ及びＲ’が本明細書に定義される意味を有する、立体化学的異性体ならびに塩、水和物、溶媒和物を含む式（Ｉ）のＨＣＶ複製の阻害剤。本発明は、該化合物の製造方法、それらを含有する製薬学的組成物ならびにＨＣＶ治療における単独の、又は他のＨＣＶ阻害剤と組み合わされたそれらの使用にも関する。
2013535458.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2013535458.tif 000167
［式中：
それぞれの
【化２】
2013535458.tif 000168
は独立してピロリジン−２−イル、２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル、ピペリジン−２−イル、２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプチ−２−イル又はオクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イルであり、ここで該複素環のそれぞれは場合により１個もしくはそれより多いハロゲン原子により置換されていることができ；
Ｚ…Ｃ…ＹはＣＲ４＝Ｃ−ＮＨ、ＮＨ−Ｃ＝ＣＨ又はＮＨ−Ｃ＝Ｎであり；
Ｘ１はＣＨであり、Ｘ２はＣＨであるか；あるいは
Ｘ１はＣＨであり、Ｘ２はＮであるか；あるいは
Ｘ１はＮであり、Ｘ２はＣＨであり；
Ｗはカルボニル、スルホニル又はＣＲ５Ｒ６であり；
Ｒ及びＲ’は独立して−ＣＲ１Ｒ２Ｒ３、場合によりハロ及びメチルから選ばれる１もしくは２個の置換基で置換されていることができるアリールあるいはヘテロシクロアルキルから選ばれ、ここで
Ｒ１は、場合によりメトキシ、ヒドロキシル又はジメチルアミノで置換されていることができるＣ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；テトラヒドロピラニル；場合によりハロ、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメトキシから独立して選ばれる１、２もしくは３個の置換基あるいは１，３−ジオキソラン基を形成する隣接環原子上の２個の置換基で置換されていることができるフェニル；場合によりハロ又はメトキシで置換されていることができるベンジル；ヘテロアリール；及びヘテロアリールメチルから選ばれ；
Ｒ２は水素、ヒドロキシル、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、（Ｃ３−６シクロアルキル）（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−４アルキルカルボニルアミノ、フェニルアミノ、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニルアミノ、（Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル）（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノカルボニルアミノ、テトラヒドロ−２−オキソ−１（２Ｈ）−ピリミジニル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル、モルホリン−１−イル、７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチ−７−イル及びイミダゾール−１−イルから選ばれ；そして
Ｒ３は水素又はＣ１−４アルキルであるか、あるいは
ＣＲ２Ｒ３は一緒になってカルボニルを形成するか；あるいは
ＣＲ１Ｒ３はシクロプロピル基を形成し；
Ｒ４は水素、Ｃ１−４アルキル又はシアノであり；
Ｒ５及びＲ６はそれぞれ独立してＣ１−４アルキルであるか；あるいは
ＣＲ５Ｒ６は一緒になってＣ３−７シクロアルキル、オキセタン、テトラヒドロフランを形成する］
の化合物又はその立体異性体あるいは製薬学的に許容され得るその塩又は溶媒和物。
【請求項２】
それぞれの
【化３】
2013535458.tif 000169
が独立してピロリジン−２−イル、２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル又はピペリジン−２−イルである請求項１に従う式Ｉの化合物。
【請求項３】
それぞれの
【化４】
2013535458.tif 000170
が独立してピロリジン−２−イル又は２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イルであり、ここで該複素環のそれぞれは場合により１個もしくはそれより多いハロゲン原子により置換されていることができる請求項１に従う式Ｉの化合物。
【請求項４】
Ｚ…Ｃ…ＹがＣＨ＝Ｃ−ＮＨである請求項１〜３のいずれか１つに従う式Ｉの化合物。
【請求項５】
Ｒ及びＲ’が同じである請求項１〜３のいずれか１つに従う化合物。
【請求項６】
Ｒ２がヒドロキシル、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４アルキル−カルボニルアミノ、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニルアミノであり；特にＲ２がＣ１−４アルキルカルボニルアミノ又はＣ１−４アルキルオキシカルボニルアミノであり、Ｒ３が水素である請求項１〜３のいずれか１つに従う化合物。
【請求項７】
Ｒ１がＣ１−４アルキル；メトキシ又はヒドロキシルで置換されたＣ２−４アルキル；ならびに場合によりハロ及びメチルから独立して選ばれる１もしくは２個の置換基で置換されていることができるフェニルから選ばれる、特にＲ１が分枝鎖状Ｃ３−４アルキル；メトキシで置換されたＣ２−３アルキル；ならびに場合によりハロ及びメチルから選ばれる１個の置換基で置換されていることができるフェニルから選ばれる請求項１〜３のいずれか１つに従う化合物。
【請求項８】
式Ｉａ
【化５】
2013535458.tif 000171
である請求項１〜３のいずれか１つに従う化合物。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれかに従う化合物及び製薬学的に許容され得る担体を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項１０】
哺乳類におけるＨＣＶ感染の予防又は処置における使用のための請求項１〜８のいずれかに従う化合物又は請求項８に従う製薬学的組成物。
【請求項１１】
（ａ）請求項１〜８のいずれか１つに記載の式Ｉの化合物及び（ｂ）他のＨＣＶ阻害剤を、ＨＣＶ感染の処置における同時、個別又は逐次的使用のための組み合わせ調製物として含有する製品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
技術的分野
本発明は、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）の阻害剤であるヘテロ−二環式誘導体、特にキノリノン誘導体、それらの合成及びＨＣＶの処置又は予防における単独のもしくは他のＨＣＶ阻害剤と組み合わされたそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
背景の技術
ＨＣＶは、ヘパシウイルス（ｈｅｐａｃｉｖｉｒｕｓ）属中のウイルスのフラビウイルス（ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ）科に属する一本鎖ポジティブ−センスＲＮＡウイルスである。ウイルスゲノムは、多数の構造及び非構造タンパク質をコードする単一の読み取り枠（ａ  ｓｉｎｇｌｅ  ｏｐｅｎ  ｒｅａｄｉｎｇ  ｆｒａｍｅ）に翻訳される。
【０００３】
初期の急性の感染に続き、ＨＣＶが直接細胞毒性ではないが肝細胞中で優先的に複製するので感染した患者の大部分は慢性肝炎を発症する。特に、激しいＴ−リンパ球反応の欠如及びウイルスが突然変異する高い傾向は、慢性感染の高率を助長すると思われる。慢性肝炎は肝線維症に進行し、肝硬変、末期肝臓病及びＨＣＣ（肝細胞ガン）に導き得、それを肝臓移植の第１の原因としている。
【０００４】
６個の主要なＨＣＶ遺伝子型及び５０個より多いサブタイプがあり、それらは地理的に種々に分布する。ＨＣＶ遺伝子型１はヨーロッパ及び米国で優勢な遺伝子型である。ＨＣＶの広範囲の遺伝子的異質性は、重要な診断的及び臨床的意味を有し、おそらくワクチン開発における困難性及び現在の治療への反応の欠如を説明している。
【０００５】
ＨＣＶの伝染は、例えば輸血又は静脈内薬物使用に続く汚染された血液又は血液製剤との接触を介して起こり得る。血液のスクリーニングにおいて用いられる診断的試験の導入は、輸血−後ＨＣＶ出現率を下げる傾向に導いた。しかしながら、末期肝臓病への遅い進行を考えると、現存する感染は重大な医学的及び経済的重荷を何十年も与え続けるであろう。
【０００６】
現在のＨＣＶ治療は、リバビリンと組み合わされた（ポリエチレングリコール化（ｐｅｇｙｌａｔｅｄ））インターフェロン−アルファ（ＩＦＮ−α）に基づく。この組み合わせ治療は、遺伝子型１ＨＣＶに感染した患者の４０％において、ならびに遺伝子型２及び３に感染した患者の約８０％において持続性のウイルス学的反応を生ずる。ＨＣＶ遺伝子型１への限られた有効性の他に、この組み合わせ治療は、インフルエンザ−様症状、血液学的異常及び神経精神医学的症状を含む有意な副作用を有する。従って、より有効、より簡便且つより耐えられる処置が必要である。
【０００７】
ＨＩＶ薬、特にＨＩＶプロテアーゼ阻害剤を用いた経験は、最適下限の（ｓｕｂ−ｏｐｔｉｍａｌ）薬物動態学及び複雑な投薬管理が迅速に不注意なコンプライアンスの失敗を生ずることを教えた。これは代わって、ＨＩＶ管理におけるそれぞれの薬剤に関する２４時間トラフ濃度（最低血漿濃度）が、１日の大部分に及んで頻繁にＩＣ９０又はＥＤ９０閾値より低く低下することを意味する。少なくともＩＣ５０の、そしてより現実的にはＩＣ９０又はＥＤ９０の２４時間トラフレベルは、薬剤から逃れる突然変異株（ｄｒｕｇ  ｅｓｃａｐｅ  ｍｕｔａｎｔ）の出現を遅くするのに必須であると考えられる。そのようなトラフレベルを可能にするのに必要な薬物動態学及び薬剤代謝の速度を達成することは、薬剤設計に厳しい挑戦を呈する。
【０００８】
ＨＣＶのＮＳ５Ａタンパク質はＮＳ４Ｂタンパク質の下流且つＮＳ５Ｂタンパク質の上流に位置する。ウイルスセリンプロテアーゼＮＳ３／４Ａにより翻訳後切断されると、ＮＳ５Ａは亜鉛含有３−ドメインリンタンパク質に成熟し、それらは低リン酸化種（５６−ｋＤａ，ｐ５６）又は高リン酸化種（５８−ｋＤａ，ｐ５８）として存在する。ＨＣＶのＮＳ５Ａは、ウイルス複製及び感染性粒子集合ならびにその宿主細胞の環境の調節を含むウイルスライフサイクルの多数の側面に含まれる。タンパク質に酵素的機能は帰せられていないが、それは多数のウイルス及び細胞因子と相互作用することが報告されている。
【０００９】
複数の特許及び特許出願が、特にＮＳ５Ａを標的とするＨＣＶ阻害活性を有する化合物を開示している。特許文献１はスチルベン誘導体を開示しており、一方、特許文献２及び特許文献３はＮＳ５Ａ  ＨＣＶ阻害活性を有するビフェニル誘導体を開示している。特許文献４は４−（フェニルエチニル）−１Ｈ−ピラゾール誘導体及びそれらの抗ウイルス的使用を開示している。特許文献５は、ベンズイミダゾール部分を含む広範囲のＨＣＶ阻害性化合物を開示している。特許文献６及び特許文献７は両方とも、ＨＣＶ  ＮＳ５Ａのビス−イミダゾール阻害剤を開示している。
【００１０】
副作用、限られた有効性、耐性の出現及びコンプライアンスの失敗のような現在のＨＣＶ治療の欠点を克服し、ならびに持続性のウイルス負荷反応を助長することができるＨＣＶ阻害剤が必要である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】国際公開第２００６／１３３３２６号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２００８／０２１９２７号パンフレット
【特許文献３】国際公開第２００８／０２１９２８号パンフレット
【特許文献４】国際公開第２００８／０４８５８９号パンフレット
【特許文献５】国際公開第２００８／０７０４４７号パンフレット
【特許文献６】国際公開第２０１０／０１７４０１号パンフレット
【特許文献７】国際公開第２０１０／０６５６８１号パンフレット
【発明の概要】
【００１２】
本発明は、以下のパラメーター：抗ウイルス的有効性、耐性出現の好ましい側面、毒性及び遺伝子毒性の減少又は欠如、好ましい薬物動態学及び薬力学、調製及び投与の容易さならびに他の薬剤物質、特に他の抗−ＨＣＶ剤との限られた薬剤−薬剤相互作用又はその欠如の１つもしくはそれより多くに関する有用な性質を有するＨＣＶ阻害性ヘテロ−二環式誘導体、特にキノリノン誘導体の１つのグループに関する。
【００１３】
本発明の化合物は、他のウイルスに対する、特にＨＩＶに対する活性がそれらに欠けていることの故にも魅力的である。ＨＩＶ感染患者は多くの場合にＨＣＶのような共−感染に苦しむ。ＨＩＶも阻害するＨＣＶ阻害剤を用いるそのような患者の処置は、耐性ＨＩＶ株の出現に導き得る。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
発明の記述
１つの側面において、本発明は式Ｉ：
【００１５】
【化１】
2013535458.tif 000003
【００１６】
［式中：
それぞれの
【００１７】
【化２】
2013535458.tif 000004
【００１８】
は独立してピロリジン−２−イル、２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル、ピペリジン−２−イル、２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル又はオクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イルであり、ここで該複素環のそれぞれは場合により１個もしくはそれより多いハロゲン原子により置換されていることができ；
Ｚ…Ｃ…ＹはＣＲ４＝Ｃ−ＮＨ、ＮＨ−Ｃ＝ＣＨ又はＮＨ−Ｃ＝Ｎであり；
Ｘ１はＣＨであり、Ｘ２はＣＨであるか；あるいは
Ｘ１はＣＨであり、Ｘ２はＮであるか；あるいは
Ｘ１はＮであり、Ｘ２はＣＨであり；
Ｗはカルボニル、スルホニル又はＣＲ５Ｒ６であり；
Ｒ及びＲ’は独立して−ＣＲ１Ｒ２Ｒ３、場合によりハロ及びメチルから選ばれる１もしくは２個の置換基で置換されていることができるアリールあるいはヘテロシクロアルキルから選ばれ、ここで
Ｒ１は、場合によりメトキシ、ヒドロキシル又はジメチルアミノで置換されていることができるＣ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；テトラヒドロピラニル；場合によりハロ、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメトキシから独立して選ばれる１、２もしくは３個の置換基あるいは１，３−ジオキソラン基を形成する隣接環原子上の２個の置換基で置換されていることができるフェニル；場合によりハロ又はメトキシで置換されていることができるベンジル；ヘテロアリール；及びヘテロアリールメチルから選ばれ；
Ｒ２は水素、ヒドロキシル、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、（Ｃ３−６シクロアルキル）（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−４アルキルカルボニルアミノ、フェニルアミノ、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニルアミノ、（Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル）（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノカルボニルアミノ、テトラヒドロ−２−オキソ−１（２Ｈ）−ピリミジニル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル、モルホリン−１−イル、７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチ−７−イル及びイミダゾール−１−イルから選ばれ；そして
Ｒ３は水素又はＣ１−４アルキルであるか、あるいは
ＣＲ２Ｒ３は一緒になってカルボニルを形成するか；あるいは
ＣＲ１Ｒ３はシクロプロピル基を形成し；
Ｒ４は水素、Ｃ１−４アルキル又はシアノであり；
Ｒ５及びＲ６はそれぞれ独立してＣ１−４アルキルであるか；あるいは
ＣＲ５Ｒ６は一緒になってＣ３−７シクロアルキル、オキセタン、テトラヒドロフランを形成する］
により示され得る、それらの可能な立体異性体を含む化合物あるいは製薬学的に許容され得るそれらの塩又は溶媒和物を提供する。
【００１９】
他の側面において、本発明は式（Ｉ’）
【００２０】
【化３】
2013535458.tif 000005
【００２１】
［式中：
それぞれの
【００２２】
【化４】
2013535458.tif 000006
【００２３】
は独立してピロリジン−２−イル、２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル、ピペリジン−２−イル、２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル又はオクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イルであり；
Ｚ…Ｃ…ＹはＣＨ＝Ｃ−ＮＨ、ＮＨ−Ｃ＝ＣＨ又はＮＨ−Ｃ＝Ｎであり；
Ｒ及びＲ’は独立して−ＣＲ１Ｒ２Ｒ３、場合によりハロ及びメチルから選ばれる１もしくは２個の置換基で置換されていることができるアリールあるいはヘテロシクロアルキルから選ばれ、ここで
Ｒ１は、場合によりメトキシ、ヒドロキシル又はジメチルアミノで置換されていることができるＣ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；テトラヒドロピラニル；場合によりハロ、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメトキシから独立して選ばれる１、２もしくは３個の置換基あるいは１，３−ジオキソラン基を形成する隣接環原子上の２個の置換基で置換されていることができるフェニル；場合によりハロ又はメトキシで置換されていることができるベンジル；ヘテロアリール；及びヘテロアリールメチルから選ばれ；
Ｒ２は水素、ヒドロキシル、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、（Ｃ３−６シクロアルキル）（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−４アルキルカルボニルアミノ、フェニルアミノ、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニルアミノ、（Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル）（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノカルボニルアミノ、テトラヒドロ−２−オキソ−１（２Ｈ）−ピリミジニル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル、モルホリン−１−イル、７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチ−７−イル及びイミダゾール−１−イルから選ばれ；そして
Ｒ３は水素又はＣ１−４アルキルであるか、あるいは
ＣＲ２Ｒ３は一緒になってカルボニルを形成するか；あるいは
ＣＲ１Ｒ３はシクロプロピル基を形成する］
により示され得る、それらの可能な立体異性体を含む化合物あるいは製薬学的に許容され得るそれらの塩又は溶媒和物を提供する。
【００２４】
さらに別の側面において、本発明はＨＣＶを阻害するための本明細書中で特定される式Ｉの化合物又はそのサブ−グループの使用に関する。あるいはまた、ＨＣＶの阻害用の薬剤の製造のための該化合物の使用を提供する。
【００２５】
本発明の第１の態様において、それぞれの
【００２６】
【化５】
2013535458.tif 000007
【００２７】
は独立してピロリジン−２−イル、２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル又はピペリジン−２−イルであり、ここで該複素環のそれぞれは場合により１個もしくはそれより多いハロゲン原子により置換されていることができる。
【００２８】
本発明の第２の態様において、それぞれの
【００２９】
【化６】
2013535458.tif 000008
【００３０】
は独立してピロリジン−２−イル又は２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イルであり、ここで該複素環のそれぞれは場合により１個もしくはそれより多いハロゲン原子により置換されていることができる。
【００３１】
本発明の第３の態様において、Ｚ…Ｃ…ＹはＣＨ＝Ｃ−ＮＨである。
【００３２】
さらに別の態様において、Ｒ及びＲ’は同一である。
【００３３】
さらにもっと別の態様において、Ｒ２はヒドロキシル、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４アルキル−カルボニルアミノ、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニルアミノであり；特にＲ２はＣ１−４アルキルカルボニルアミノ又はＣ１−４アルキルオキシカルボニルアミノであり、Ｒ３は水素である。
【００３４】
さらに別の態様において、Ｒ１はＣ１−４アルキル；メトキシ又はヒドロキシルで置換されたＣ２−４アルキル；ならびに場合によりハロ及びメチルから独立して選ばれる１もしくは２個の置換基で置換されていることができるフェニルから選ばれる。特にＲ１は分枝鎖状Ｃ３−４アルキル；メトキシで置換されたＣ２−３アルキル；ならびに場合によりハロ及びメチルから選ばれる１個の置換基で置換されていることができるフェニルから選ばれる。
【００３５】
さらに別の態様において、本発明は、ＨＣＶ感染の処置又は予防（あるいはその処置又は予防用の薬剤の製造）における使用のための式Ｉの化合物あるいは製薬学的に許容され得るその塩、水和物又は溶媒和物を提供する。本発明に従う処置又は予防に関係する代表的なＨＣＶ遺伝子型には、遺伝子型１ｂ（ヨーロッパで優勢）及び１ａ（北アメリカで優勢）が含まれるが、これらに限られない。本発明は、処置又は予防の必要な患者に前記で
定義した化合物の治療的に有効な量を投与することを含んでなる、特に遺伝子型１ａ又は１ｂのＨＣＶ感染の処置又は予防のための方法も提供する。
【００３６】
本明細書で言及する化合物及び中間体の純粋な立体異性体は、該化合物又は中間体の同じ基本的分子構造の他のエナンチオマーもしくはジアステレオマー形態を実質的に含まない異性体として定義される。特に「立体異性体的に純粋な」という用語は、少なくとも８０％の立体異性体過剰率（すなわち最小で９０％の一方の異性体及び最大で１０％の他方の可能な異性体）から最高で１００％の立体異性体過剰率（すなわち１００％の一方の異性体及び他方の異性体なし）を有する化合物又は中間体、さらに特定的には９０％から１００％までの立体異性体過剰率を有する、さらにもっと特定的には９４％から１００％までの立体異性体過剰率を有する、そして最も特定的には９７％から１００％までの立体異性体過剰率を有する化合物又は中間体に関する。「エナンチオマー的に純粋な」及び「ジアステレオマー的に純粋な」という用語は、類似して理解されるべきであるが、その場合には問題の混合物のそれぞれエナンチオマー過剰率及びジアステレオマー過剰率に関する。
【００３７】
本発明の化合物及び中間体の純粋な立体異性体（ｓｔｅｒｅｏｉｓｏｍｅｒｉｃ  ｆｏｒｍｓ）又は立体異性体（ｓｔｅｒｅｏｉｓｏｍｅｒｓ）は、当該技術分野において既知の方法の適用により得ることができる。例えばエナンチオマーを、光学的に活性な酸もしくは塩基とのそれらのジアステレオマー塩の選択的結晶化により互いから分離することができる。その例は酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸及びカンファースルホン酸である。あるいはまた、キラル固定相を用いるクロマトグラフィー法によりエナンチオマーを分離することができる。該純粋な立体化学的異性体を、適した出発材料の対応する純粋な立体異性体から誘導することもでき、但し反応は立体特異的に起こる。好ましくは、特定の立体異性体が望まれる場合、該化合物は立体特異的製造方法により合成される。これらの方法は、有利にはエナンチオマー的に純粋な出発材料を用いるであろう。
【００３８】
式Ｉの化合物のジアステレオマー的ラセミ体を、通常の方法により別に得ることができる。有利に用いることができる適した物理的分離法は、例えば選択的結晶化及びクロマトグラフィー、例えばカラムクロマトグラフィー又は超臨界流体クロマトグラフィーである。
【００３９】
前記で定義された式Ｉの化合物及び式Ｉの化合物のサブグループは、いくつかのキラリティーの中心を有する。興味深いのは、２−炭素原子におけるピロリジン環のステレオジェン中心である。この位置における立体配置は、Ｌ−プロリンに対応するもの、すなわち
【００４０】
【化７】
2013535458.tif 000009
【００４１】
又はＤ−プロリンに対応するもの、すなわち
【００４２】
【化８】
2013535458.tif 000010
【００４３】
であることができる。
【００４４】
特に興味深いのは、式Ｉａ
【００４５】
【化９】
2013535458.tif 000011
【００４６】
さらに特定的に
【００４７】
【化１０】
2013535458.tif 000012
【００４８】
に従う本明細書で定義される式Ｉの化合物又はそのサブグループである。
【００４９】
基−ＣＲ１Ｒ２Ｒ３の立体配置も興味深い：Ｒ１が場合によりメトキシ、ヒドロキシル又はジメチルアミノで置換されていることができるＣ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；及びテトラヒドロピラニルから選ばれる場合、Ｓ−立体配置が好ましい；Ｒ１が場合によりハロ、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメトキシから独立して選ばれる１、２もしくは３個の置換基あるいは１，３−ジオキソラン基を形成する隣接環原子上の２個の置換基で置換されていることができるフェニル；及びヘテロアリールから選ばれる場合、Ｒ−立体配置が好ましい。
【００５０】
製薬学的に許容され得る付加塩は、式（Ｉ）の化合物又はそのサブグループの治療的に活性な無毒性の酸及び塩基付加塩の形態を含む。興味深いのは、本明細書で特定される式Ｉの化合物又は式Ｉの化合物のサブグループの遊離の形態、すなわち非−塩形態である。
【００５１】
製薬学的に許容され得る酸付加塩は、そのような適した酸を用いる塩基形態の処理により簡単に得ることができる。適した酸は例えば無機酸、例えばハロゲン化水素酸、例えば塩酸もしくは臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの酸；あるいは有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸（すなわちエタン二酸）、マロン酸、コハク酸（すなわちブタン二酸）、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸（すなわちヒドロキシル−ブタン二酸）、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモ酸などの酸を含む。逆に、適した塩基を用いる処理により該塩の形態を遊離の塩基の形態に転換することができる。
【００５２】
酸性プロトンを含有する式（Ｉ）の化合物を、適した有機及び無機塩基を用いる処理により、それらの塩基付加塩、特に金属もしくはアミン付加塩の形態に転換することもできる。適した塩基塩の形態は例えばアンモニウム塩、アルカリ及びアルカリ土類金属塩、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム塩など、有機塩基との塩、例えばベンザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ヒドラバミン塩、ならびに例えばアルギニン、リシンなどのようなアミノ酸との塩を含む。
【００５３】
「溶媒和物」という用語は、式Ｉの化合物ならびにその塩が形成することができる製薬学的に許容され得る溶媒和物を包含する。そのような溶媒和物は、例えば水和物、アルコラート、例えばエタノラート、プロパノラートなどである。
【００５４】
式Ｉの化合物のいくつかは互変異性体においても存在し得る。例えばアミド（−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−）基の互変異性体はイミノアルコール（−Ｃ（ＯＨ）＝Ｎ−）である。互変異性体は、本明細書中に示される構造式に明白に示されないが、本発明の範囲内に含まれることが意図されている。
【００５５】
本明細書で用いられる場合、基として又は基の一部としての「Ｃ１−４アルキル」は、
１〜４個の炭素原子を有する飽和直鎖状もしくは分枝鎖状炭化水素基、例えばメチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２−メチル−１−プロピル、２−メチル−２−プロピルを定義する。本発明の目的のために、Ｃ１−４アルキルの中で興味深いのはＣ３−４アルキル、すなわち３もしくは４個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状炭化水素基、例えば１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２−メチル−１−プロピル、２−メチル−２−プロピルである。特に興味深いのは分枝鎖状Ｃ３−４アルキル、例えば２−プロピル、２−ブチル、２−メチル−１−プロピル、２−メチル−２−プロピルであることができる。
【００５６】
基として又はその一部としての「Ｃ３−６シクロアルキル」という用語は、一緒になって環状構造を形成する３〜６個の炭素原子を有する飽和環状炭化水素基を定義する。Ｃ３−６シクロアルキルの例にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルが含まれる。
【００５７】
基として又は基の一部としての「Ｃ１−４アルコキシ」は、Ｃ１−４アルキルが上記で定義された通りである式−Ｏ−Ｃ１−４アルキルの基を意味する。Ｃ１−４アルコキシの例はメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシである。
【００５８】
「ハロ」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードの総称である。
【００５９】
本明細書前記で用いられる場合、「（＝Ｏ）」又は「オキソ」という用語は、炭素原子に結合する場合にカルボニル部分を形成する。原子は、その原子の原子価が許す場合に初めて１個のオキソ基で置換され得ることに注意するべきである。
【００６０】
本明細書で定義の目的で用いられる場合、基として又はその一部としての「アリール」は、場合によりＮ、Ｏ及びＳ、特にＮ及びＯから選ばれる１もしくは２個のヘテロ原子を含むことができる芳香族環構造を意味する。該芳香族環構造は、５もしくは６個の環原子を有することができる。
【００６１】
本明細書で用いられる場合、基の定義中の接頭辞「ヘテロ−」は、基がＮ、Ｏ及びＳ、特にＮ及びＯから選ばれる少なくとも１個のヘテロ原子を含むことを意味する。例えば「ヘテロアリール」という用語は、「アリール」という用語に関して定義された芳香族環構造であって、Ｎ、Ｏ及びＳ、特にＮ及びＯから選ばれる少なくとも１個のヘテロ原子を含んでなる芳香族環構造、例えばフラニル、オキサゾリル、ピリジニルを意味する。あるいはまた、「ヘテロＣ３−６シクロアルキル」という用語は、「Ｃ３−６シクロアルキル」に関して定義された飽和環状炭化水素基であって、Ｎ、Ｏ及びＳ、特にＮ及びＯから選ばれる少なくとも１個のヘテロ原子をさらに含んでなる飽和環状炭化水素基、例えばテトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニルを意味する。
【００６２】
ある分子部分上で基の位置が規定されない場合（例えばフェニル上の置換基）あるいは浮遊結合（ｆｌｏａｔｉｎｇ  ｂｏｎｄ）により示される場合、そのような基は、得られる構造が化学的に安定である限り、そのような部分のいずれの原子上に位置することもできる。いずれかの可変項（ｖａｒｉａｂｌｅ）が分子中に１回より多く存在する場合、各定義は独立している。
【００６３】
本明細書で用いられる場合は常に、「式Ｉの化合物」又は「本化合物」という用語あるいは類似の用語は、その可能な立体異性体ならびに製薬学的に許容され得る塩及び溶媒和物を含む式Ｉの化合物を含むものとする。
【００６４】
一般的な合成方法
【００６５】
【化１１】
2013535458.tif 000013
【００６６】
式Ｉの化合物の合成において用いられる構成単位をスキーム１に記載する。Ｘがハロゲン、特にブロモ又はヨードであるα−アミノケトンＩＩａ（スキーム１，Ａ＝ＮＨ２）を、アミノ−基アシル化のためのカップリング試薬、好ましくはＨＡＴＵの存在下に、ＤＩＰＥＡのような塩基の存在下で、ＰＧ’が窒素上の保護基、好ましくはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである適切に保護された誘導体ＩＩＩとカップリングさせる。かくして生成する中間体を、好ましくは０℃〜１５０℃の範囲の温度で酢酸アンモニウムを用いる処理により、一般式ＩＶのイミダゾール化合物に環化する。
【００６７】
あるいはまた、Ｘ及びＡがそれぞれ独立してハロ原子を示し、Ｘが好ましくはヨード又はブロモから選ばれ、Ａが好ましくはクロロ、ブロモ又はヨードから選ばれるα−ハロケトンＩＩｂを、適した塩基、例えばＤＩＰＥＡの存在下で、ＰＧ’が窒素上の保護基、好ましくはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである適切に保護された化合物ＩＩＩとカップリングさせ、続いて上記の通りにイミダゾール中間体ＩＶに環化することにより、中間体イミダゾールＩＶを得ることができる。この中間体ＩＶをＰｄ触媒条件下で、例えばＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、ビス（ピナコラト）ジボロン及び塩基、例えば酢酸カリウムの存在下で、式Ｖのボロン酸エステルに変換することができる。
【００６８】
他の構成単位をスキーム２ａ、２ｂ、２ｃ及び３ａ、３ｂ、３ｃ、３ｄに記載する。
【００６９】
【化１２】
2013535458.tif 000014
【００７０】
スキーム２ａにおいて、文献で既知の方法により、例えばＤＣＣ又はＣＤＩを用いてカルボン酸を活性化し、続いて例えばＭｅｌｄｒｕｍの酸と反応させ、続いてアルコールの存在下で脱カルボキシル化するか、あるいは代わりの方法として、実施例中に記載される通り、モノアルキルマロネートマグネシウム塩と縮合させ、続いて脱カルボキシル化することにより、酸誘導体ＶＩをβ−ケトエステルＶＩＩに転換する。β−ケトエステルＶＩＩ（ＲａｌｋはＣ１−４アルキルを指す）を次いでＶＩＩＩ又はＸと縮合させ、続いてそれぞれＩＸａ及びＩＸｂに環化する（Ｘ’はヨード又はブロモから選ばれるハロゲン、好ましくはブロモである）。酢酸の存在下にトルエン中でこの縮合を行うことができる。ＤｏｗｔｈｅｒｍＴＭ  Ａ（ジフェニルオキシドとビフェニルのブレンド）中で還流させることにより、式ＩＸａ及びＩＸｂの化合物への環化を熱的に行うことができる。保護基ＰＧの好ましい例はベンジルオキシカルボニル（ＣＢｚ）である。
【００７１】
【化１３】
2013535458.tif 000015
【００７２】
あるいはまた、スキーム２ｂに記載される通り、ヨード−アニリン化合物Ａ．Ｉから出発し、Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｃａｔａｌｙｓｉｓ，Ａ：Ｇｅｎｅｒａｌ  ２００９，３６９，１−２，１２５−１３２及びそこで引用されている参照文献に記載されていると類似の方法の下に、Ｐｄ触媒カルボニル化的Ｓｏｎｏｇａｓｈｉｒａ／環化順列（ｓｅｑｕｅｎｃｅ）によって一般式ＩＸｃの化合物を得ることができる。
【００７３】
【化１４】
2013535458.tif 000016
【００７４】
スキーム２ｃに示す通りに、Ｒ４がＨ又はＣ１−４アルキルに等しい一般式ＩＸｄの化合物を得ることができる。例えばベンゼンのような溶媒中で、例えば氷冷により室温より低い温度でＶＩＩＩをＢＣｌ３で処理し、続いて例えばベンゼン中の環流においてＡｌＣｌ３及びニトリルＡ．ＩＩＩ（Ｒ４はＨ又はＣ１−４アルキルと等しい）を用いて処理することにより、化合物ＶＩＩＩ（Ｘ’はヨード又はブロモから選ばれるハロゲン、好ましくはブロモである）を化合物Ａ．ＩＶに転換することができる。加水分解の後、化合物Ａ．ＩＶを得ることができる。Ａ．ＩＶ及びＶＩから出発するアミド結合形成は、化合物Ａ．Ｖを生成させる。化合物ＶＩを酸ハロゲニド、例えば酸フルオリド又は酸クロリドに転換し、続いて塩基の存在下でＡ．ＩＶと反応させることによりこの反応を行うことができる。別の例は、カップリング試薬４−（４，６−ジメトキシ［１．３．５］トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリドハイドレート（ＤＭＴＭＭ）の使用によるＶＩ及びＡ．ＩＶからのＡ．Ｖの生成である。塩基性条件、例えばＥｔＯＨ中のＫＯＨ又はジオキサン中のＮａＯＨ下におけるＡ．Ｖの環化は、化合物ＩＸｄを生ずる。
【００７５】
【化１５】
2013535458.tif 000017
【００７６】
式ＸＩＩＩの化合物の合成をスキーム３ａに記載する。ＸＩ（Ｘ’はヨード又はブロモから選ばれるハロゲン、好ましくはブロモである）及びＶＩから出発するアミド結合形成は、化合物ＸＩＩを生成させる。化合物ＶＩを酸ハロゲニド、例えば酸フルオリド又は酸クロリドに転換し、続いて塩基の存在下でＸＩと反応させることによりこの反応を行うことができる。別の例は、カップリング試薬４−（４，６−ジメトキシ［１．３．５］トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリドハイドレート（ＤＭＴＭＭ）の使用によるＶＩ及びＸＩからのＸＩＩの生成である。次いで塩基性条件、例えばエタノール中のＫＯＨ下で化合物ＸＩＩを一般式ＸＩＩＩの化合物に転換する。
【００７７】
【化１６】
2013535458.tif 000018
【００７８】
スキーム３ｂに示す通りに一般式Ａ．ＸＩ（Ｘ’はヨード又はブロモから選ばれるハロゲン、好ましくはブロモである）の化合物を得ることができる。文献（国際公開第２００７／０３９５７８号パンフレット；Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．２００１，４２，３３，５６０１−５６０３）に記載されている方法を用い、フルオリドＡ．ＶＩをＡ．ＩＸに転換することができる。後者を塩基、例えばトリエチルアミンの存在下で酸ハロゲニドＡ．Ｘ（ここでＸ”はクロロ又はフルオロに等しい）とカップリングさせ、続いて例えば２ＮのＫ２ＣＯ３水溶液のような塩基性条件下に環流において化合物Ａ．ＸＩに環化する。
【００７９】
【化１７】
2013535458.tif 000019
【００８０】
スキーム３ｃに示す通りに一般式Ａ．ＸＶＩの化合物を得ることができる。塩基、例えばＮａＨの存在下で適したアルキルハロゲニド、例えばＲ５＝Ｒ６＝メチルの場合にはＭｅＩを用いるエステルＡ．ＸＩＩのジアルキル化は、化合物Ａ．ＸＩＩＩを生ずる。このエステルを、続く加水分解、アシルアジド形成（例えばジフェニルホスホリルアジドを用いるＡ．ＸＩＩＩの対応する酸の処理により）及びＣｕｒｔｉｕｓ反応により、化合物Ａ．ＸＩＶに転換することができる。化合物Ａ．ＸＩＶからＡ．ＸＶへの還元の後、後者の化合物を、例えばＨＡＴＵ及びトリエチルアミンのような塩基を用いる処理により酸ＶＩ
とカップリングさせ、続いて酸性条件下で、例えば酢酸中で５０℃において化合物Ａ．ＸＶＩに環化することにより、化合物Ａ．ＸＶＩに転換することができる。
【００８１】
【化１８】
2013535458.tif 000020
【００８２】
化合物Ａ．ＸＩＶの合成のための別の方法（例えばＲ５及びＲ６がそれらを連結している炭素と一緒になってオキセタンを形成する場合）をスキーム３ｄに描く。例えばブチルリチウム及び化合物Ａ．ＸＶＩＩの低温、例えば−７８℃における金属交換反応により生成するアニオンを、スルフィンアミドＡ．ＸＶＩＩＩと反応させることができる。生成するスルフィンアミドの酸性条件下における脱保護の後、化合物Ａ．ＸＩＶが得られ、それをスキーム３ｃに記載される通りにＡ．ＸＶＩにさらに変換することができる。
【００８３】
【化１９】
2013535458.tif 000021
【００８４】
スキーム２（ａ，ｂ，ｃ）及びスキーム３（ａ，ｂ，ｃ及びｄ）に記載したと類似の方法により得られる構成単位Ａ．ＸＩＸ及びＶ（スキーム１）を、Ｓｕｚｕｋｉ−Ｍｉｙａｕｒａ条件（スキーム４）を用いて構造ＸＩＶに転換することができる。
【００８５】
【化２０】
2013535458.tif 000022
【００８６】
一般式ＸＩＶａの化合物の合成をスキーム５に記載する。ハロゲニドＸＶ及びボロン酸エステルＶの間のＳｕｚｕｋｉ−Ｍｉｙａｕｒａカップリングは中間体ＸＶＩを生じ、それを塩基、例えばブチルリチウムを用いる処理及びＸＶＩＩとの反応によりＸＩＶａに転換することができる。
【００８７】
【化２１】
2013535458.tif 000023
【００８８】
スキーム１〜６中のＰＧ’及びＰＧがそれぞれＲ’（Ｃ＝Ｏ）−及びＲ（Ｃ＝Ｏ）−を示す場合、一般的構造ＸＩＶの化合物は式Ｉの化合物の定義の下に含まれる。その場合、スキーム４及び５は式Ｉの化合物の合成を記載する。
【００８９】
あるいはまた、ＰＧ又はＰＧ’がｔｅｒｔブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）を示す場合、例えば酸（例えばｉＰｒＯＨ中のＨＣｌ）を用いる処理により、スキーム６に記載する通りにＸＩＶを脱保護することができる。スキーム７に記載される通りに、酸Ｒ−（Ｃ
＝Ｏ）ＯＨ及びビスアミンＸＸの間の古典的なアミド形成により、化合物ＸＸをＲ及びＲ’が同一である式Ｉｂの化合物に変換することができる。好ましい方法は、ＤＩＰＥＡのような塩基の存在下におけるＨＡＴＵの使用である。
【００９０】
【化２２】
2013535458.tif 000024
【００９１】
ＰＧ’がＰＧと異なる場合、スキーム６に記載する通りに選択的な脱保護が可能であり、ＸＩＶから出発して化合物ＸＶＩＩＩ又はＸＩＸを生ずる。例えばＰＧ’がｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）に等しく、ＰＧがベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）に等しい場合、室温におけるｉＰｒＯＨ中のＨＣｌのような酸性条件下におけるＢｏｃ−保護基の除去により、あるいは触媒、例えばＰｄ（ＯＨ）２の存在下における水素のような還元条件下におけるＣＢｚ−保護基の除去により、選択的な脱保護を行うことができる。
【００９２】
ＰＧ’がＲ’（Ｃ＝Ｏ）−を示すか、あるいはＰＧがＲ（Ｃ＝Ｏ）−を示す場合、スキーム１〜５に記載される化合物ＸＩＶの合成はそれぞれ式ＸＸＩ（スキーム８）又はＸＸＩＩＩ（スキーム９）の化合物を生ずる。化合物ＸＩＸとＲ’（Ｃ＝Ｏ）ＯＨ又はＸＶＩＩＩとＲ（Ｃ＝Ｏ）ＯＨから、典型的なアミド形成条件下でそれぞれ化合物ＸＸＩ及びＸＸＩＩＩを得ることができる。これらの化合物を次いで式Ｉの化合物に変換することができる。ＸＸＩからＸＸＩＩへの選択的な脱保護及び続くＸＸＩＩとＲ（Ｃ＝Ｏ）−ＯＨの間のアミド結合形成は、式Ｉの化合物を生ずる。次いで類似の反応順列を適用して、ＸＸＩＩＩをＸＸＩＶに変換し、さらに進んで式Ｉの化合物に変換することができる。
【００９３】
【化２３】
2013535458.tif 000025
【００９４】
さらに別の側面において、本発明は、本明細書で特定される式Ｉの化合物の治療的に有効な量及び製薬学的に許容され得る担体を含んでなる製薬学的組成物に関する。これに関して治療的に有効な量は、感染した患者において、ＨＣＶ感染を安定化するか、又は軽減するのに十分な量あるいは感染する危険にある患者においてＨＣＶ感染を妨げるのに十分な量である。さらにもっと別の側面において、本発明は、本明細書で特定される製薬学的組成物の調製方法に関し、それは製薬学的に許容され得る担体を本明細書で特定される式Ｉの化合物の治療的に有効な量と緊密に混合することを含んでなる。
【００９５】
従って本発明の化合物又はそのいずれかのサブグループを、投与目的のための種々の製薬学的形態に調製することができる。適した組成物として、薬剤を全身的に投与するために通常用いられるすべての組成物を挙げることができる。本発明の製薬学的組成物の調製のために、場合により付加塩の形態又は金属錯体にあることができる特定の化合物の活性成分として有効な量を、製薬学的に許容され得る担体と緊密な混合物において合わせ、その担体は、投与のために望ましい調製物の形態に依存して多様な形態をとることができる。望ましくはこれらの製薬学的組成物は、特に経口的投与、直腸的投与、経皮的投与又は非経口的注入による投与に適した単位投薬形態にある。例えば経口的投薬形態における組成物の調製において、通常の製薬学的媒体のいずれか、例えば懸濁剤、シロップ、エリキシル剤、乳剤及び溶液のような経口用液体調製物の場合、水、グリコール、油、アルコールなど；あるいは粉剤、丸薬、カプセル及び錠剤の場合、澱粉、糖類、カオリン、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などのような固体担体を用いることができる。それらの投与の容易さのために、錠剤及びカプセルは最も有利な経口的投薬単位形態物に相当し、その場合には明らかに固体の製薬学的担体が用いられる。非経口用組成物の場合、担体は通常少なくとも大部分において無菌水を含んでなるが、例えば溶解性を助けるための他の成分が含まれることができる。例えば担体が食塩水、グルコース溶液又は食塩水とグルコース溶液の混合
物を含んでなる注入可能な溶液を調製することができる。注入可能な懸濁剤も調製することができ、その場合には適した液体担体、懸濁化剤などを用いることができる。使用の直前に液体形態の調製物に転換されることが意図されている固体形態の調製物も含まれる。経皮的投与に適した組成物において、担体は場合により浸透促進剤及び／又は適した湿潤剤を含んでなることができ、それらは場合により小さい割合におけるいずれかの性質の適した添加剤と組み合わされていることができ、その添加剤は皮膚に有意な悪影響を導入しない。本発明の化合物を、当該技術分野において既知の送達系を用い、経口的吸入又は吹入を介して、溶液、懸濁剤又は乾燥粉剤の形態で投与することもできる。
【００９６】
投与の容易さ及び投薬量の均一性のために、前記の製薬学的組成物を単位投薬形態物において調製するのが特に有利である。本明細書で用いられる単位投薬形態物は、１回の投薬量として適した物理的に分離された単位を指し、各単位は所望の治療効果を生むために計算されたあらかじめ決められた量の活性成分を、必要な製薬学的担体と一緒に含有する。そのような単位投薬形態物の例は錠剤（刻み付き又はコーティング錠を含む）、カプセル、丸薬、座薬、粉剤小包、ウェハース、注入可能な溶液又は懸濁剤など、ならびに分離されたそれらの複数である。
【００９７】
式Ｉの化合物はＨＣＶに対する活性を示し、ＨＣＶ感染又はＨＣＶと関連する疾患の処置及び予防において用いられ得る。後者には、進行性肝線維症、肝硬変に導く炎症及び壊死、末期肝臓病ならびに肝細胞ガンが含まれる。複数の本発明の化合物はさらに、ＨＣＶの突然変異株に対して活性であることが知られている。さらに本発明の化合物は、バイオアベイラビリティーの点で魅力的な性質を有し、許容され得る半減期、ＡＵＣ（曲線下面積）、ピーク及びトラフ値ならびに不十分な開始の迅速性及び組織保持のような好ましくない現象の欠如を含む好ましい薬物動態学的側面を示すことができる。
【００９８】
式Ｉの化合物のＨＣＶに対する試験管内抗ウイルス活性を、Ｌｏｈｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．著，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２８５：１９９９年，１１０−１１３に基づき、Ｋｒｉｅｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．著，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｖｉｒｏｌｏｇｙ  ７５：２００１年，４６１４−４６２４（引用することによりその記載事項は本明細書の内容となる）により記載されたさらなる修正を有し、実施例の節でさらに例示される細胞ＨＣＶレプリコン系において調べることができる。このモデルは、ＨＣＶに関する完全な感染モデルではないが、現在利用できる自律ＨＣＶ  ＲＮＡ複製の最も頑健（ｒｏｂｕｓｔ）且つ有効なモデルとして広く受け入れられている。ＨＣＶ機能を特異的に妨げる化合物を、ＨＣＶレプリコンモデルにおいて細胞毒性もしくは静細胞効果を発揮して結局ＨＣＶ  ＲＮＡ又は連鎖リポーター酵素濃度を低下させる化合物から区別することが重要であることは、認識されるであろう。例えばレサズリン（ｒｅｓａｚｕｒｉｎ）のような蛍光原レドックス色素を用いるミトコンドリア酵素の活性に基づく、細胞毒性（ｃｅｌｌｕｌａｒ  ｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ）の評価のためのアッセイが、技術分野で既知である。さらに、ホタルルシフェラーゼのような、連鎖リポーター遺伝子活性の非−選択的阻害の評価のための細胞逆選択物質（ｃｅｌｌｕａｒ  ｃｏｕｎｔｅｒ  ｓｃｒｅｅｎｓ）が存在する。発現が構成的に活性な遺伝子プロモーターに依存するルシフェラーゼリポーター遺伝子を、安定なトランスフェクションにより適した細胞型に備えることができ、そのような細胞を非−選択的阻害剤の除去のための逆選択物質として用いることができる。
【００９９】
本明細書で特定される式Ｉの化合物又はそのサブグループは、それらの抗−ＨＣＶ性の故に、ＨＣＶ複製の阻害において、特にＨＣＶに感染した温血動物、特に人間の処置において、ならびに温血動物における、特に人間におけるＨＣＶ感染の予防のために有用である。本発明はさらに、ＨＣＶに感染したか、もしくはＨＣＶに感染する危険にある温血動物、特に人間の処置方法に関し、該方法は、前記で定義された式Ｉの化合物の治療的又は予防的に有効な量を投与することを含んでなる。
【０１００】
従って本明細書で特定される式Ｉの化合物を薬剤として、特に抗−ＨＣＶ薬として用いることができる。該薬剤としての使用あるいは処置方法は、ＨＣＶ感染に関連する症状及び状態を軽減するか又は妨げるのに有効な量を、ＨＣＶ感染患者又はＨＣＶ感染し易い患者に全身的に投与することを含んでなる。
【０１０１】
本発明は、ＨＣＶ感染の処置又は予防用の薬剤の製造における本化合物の使用にも関する。
【０１０２】
一般に抗ウイルス的に有効な１日の量は、体重のｋｇ当たり約０．０１〜約５０ｍｇ又は体重のｋｇ当たり約０．０２〜約３０ｍｇであろうと思われる。必要な投薬量を２、３、４回もしくはそれより多い細分−投薬量として、１日を通じて適した間隔で投与するのが適しているかも知れない。該細分−投薬量を、例えば単位投薬形態物当たりに約１〜約５００ｍｇ又は約１〜約３００ｍｇ又は約１〜約１００ｍｇ又は約２〜約５０ｍｇの活性成分を含有する単位投薬形態物として調製することができる。
【０１０３】
組み合わせ治療
本発明は、式Ｉの化合物、製薬学的に許容され得るその塩又は溶媒和物と他の抗ウイルス性化合物、特に他の抗−ＨＣＶ性化合物の組み合わせにも関する。「組み合わせ」という用語は、（ａ）上記で定義された式Ｉの化合物ならびに（ｂ）他の抗−ＨＣＶ阻害剤を、ＨＣＶ感染の処置における同時、個別又は逐次的使用のための組み合わせ調製物として含有する製品に関する。
【０１０４】
本発明の組み合わせを薬剤として用いることができる。従って本発明は、ＨＣＶウイルスに感染した哺乳類におけるＨＣＶ活性の阻害のために有用な薬剤の製造のための上記で定義した式（Ｉ）の化合物又はそのいずれかのサブグループの使用に関し、ここで該薬剤は組み合わせ治療において用いられ、該組み合わせ治療は特に式（Ｉ）の化合物及び少なくとも１種の他の抗−ＨＣＶ剤、例えばＩＦＮ−α、ポリエチレングリコール化ＩＦＮ−α、リバビリン、アルブフェロン（ａｌｂｕｆｅｒｏｎ）、タリバビリン（ｔａｒｉｂａｖｉｒｉｎ）、ニタゾキサニド（ｎｉｔａｚｏｘａｎｉｄｅ）Ｄｅｂｉｏ０２５又はそれらの組み合わせを含んでなる。
【０１０５】
本発明の化合物と組み合わせることができる他の薬剤には、例えばＨＣＶポリメラーゼのヌクレオシド及び非−ヌクレオシド阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、ヘリカーゼ阻害剤、ＮＳ４Ｂ阻害剤及び内部リボソームエントリーサイト（ｉｎｔｅｒｎａｌ  ｒｉｂｏｓｏｍａｌ  ｅｎｔｒｙ  ｓｉｔｅ）（ＩＲＥＳ）を機能的に阻害する薬剤ならびにＨＣＶ細胞付着又はウイルスエントリー、ＨＣＶ  ＲＮＡ翻訳、ＨＣＶ  ＲＮＡ転写、複製又はＨＣＶ成熟、集合又はウイルス放出を阻害する他の薬剤が含まれる。これらの種類の中の特定の化合物にはＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、例えばテラプレビル（ｔｅｌａｐｒｅｖｉｒ）（ＶＸ−９５０）、ボセプレビル（ｂｏｃｅｐｒｅｖｉｒ）（ＳＣＨ−５０３０３４）、ナルラプレビル（ｎａｒｌａｐｒｅｖｉｒ）（ＳＣＨ−９００５１８）、ＩＴＭＮ−１９１（Ｒ−７２２７）、ＴＭＣ−４３５３５０（ＴＭＣ−４３５）、ＭＫ−７００９、ＢＩ−２０１３３５、ＢＩ−２０６１（シルプレビル（ｃｉｌｕｐｒｅｖｉｒ））、ＢＭＳ−６５００３２、ＡＣＨ−１６２５、ＡＣＨ−１０９５、ＧＳ  ９２５６、ＶＸ−９８５、ＩＤＸ−３７５、ＶＸ−５００、ＶＸ−８１３、ＰＨＸ−１７６６、ＰＨＸ２０５４、ＩＤＸ−１３６、ＩＤＸ−３１６、ＡＢＴ−４５０、ＥＰ−０１３４２０（及び同族体（ｃｏｎｇｅｎｅｒｓ））ならびにＶＢＹ−３７６が含まれる；本発明において有用なヌクレオシドＨＣＶポリメラーゼ阻害剤にはＴＭＣ６４９１２８、Ｒ７１２８、ＰＳＩ−７８５１、ＰＳＩ  ７９７７、ＩＤＸ−１８９、ＩＤＸ−１８４、ＩＤＸ−１０２、Ｒ１４７９、ＵＮＸ−０８１８９、ＰＳＩ−６１３０、ＰＳＩ−９３８及びＰＳＩ−８７９ならび
に種々の他のヌクレオシド及びヌクレオチド類似体ならびに２’−Ｃ−メチル修飾ヌクレオシド、４’−アザ修飾ヌクレオシド及び７’−デアザ修飾ヌクレオシドとして誘導されるものを含むＨＣＶ阻害剤が含まれる。本発明において有用な非−ヌクレオシドＨＣＶポリメラーゼ阻害剤にはＨＣＶ−７９６、ＨＣＶ−３７１、ＶＣＨ−７５９、ＶＣＨ−９１６、ＶＣＨ−２２２、ＡＮＡ−５９８、ＭＫ−３２８１、ＡＢＴ−３３３、ＡＢＴ−０７２、ＰＦ−００８６８５５４、ＢＩ−２０７１２７、ＧＳ−９１９０、Ａ−８３７０９３、ＪＫＴ−１０９、ＧＬ−５９７２８、ＧＬ−６０６６７、ＡＢＴ−０７２、ＡＺＤ−２７９５及びＴＭＣ６４７０５５が含まれる。
【０１０６】
以下の実施例は本発明を例示するものとし、本発明の範囲の制限としてみなされるべきではない。
【実施例】
【０１０７】
実験部分：
ＬＣＭＳ法
方法Ａ：一般：，移動相Ａ：Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ；Ｂ：ＣＨ３ＣＮ（０．０５％ＴＦＡ）停止時間：２分；勾配時間（分）［％Ａ／％Ｂ］０．０１［９０／１０］から０．９［２０／８０］から１．５［２０／８０］から１．５１［９０／１０］へ；流量：１．２ｍＬ／分；カラム温度：５０℃
方法Ａ１：Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣＭＳ  ２０１０，Ｓｈｉｍ−ｐａｃｋ  ＸＲ−ＯＤＳ，３＊３０ｍｍ
方法Ａ２：Ｘｔｉｍａｔｅ  Ｃ１８  ２．１＊３０ｍｍ，３ｕｍ
方法Ａ３：ＳＨＩＭＡＤＺＵ  Ｓｈｉｍ  ｐａｃｋ  ２＊３０
方法Ａ４：Ｗｅｌｃｈ  Ｘｔｉｍａｔｅ  Ｃ１８  ２．１＊３０ｍｍ，３ｕｍ
方法Ｂ：Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００，ＹＭＣ−ＰＡＣＫ  ＯＤＳ−ＡＱ，５０ｘ２．０ｍｍ  ５μｍ  移動相Ａ：Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ；Ｂ：ＣＨ３ＣＮ（０．０５％ＴＦＡ  停止時間：１０分；勾配時間（分）［％Ａ／％Ｂ］０［１００／０］から１［１００／０］から５［４０／６０］から７．５［４０／６０］から８［１００／０］へ；流量：０．８ｍＬ／分；カラム温度：５０℃
方法Ｃ：Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００，ＹＭＣ−ＰＡＣＫ  ＯＤＳ−ＡＱ，５０ｘ２．０ｍｍ  ５μｍ  移動相Ａ：Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ；Ｂ：ＣＨ３ＣＮ（０．０５％ＴＦＡ）停止時間：１０分；勾配時間（分）［％Ａ／％Ｂ］０［９０／１０］から０．８［９０／１０］から４．５［２０／８０］から７．５［２０／８０］から８［９０／１０］へ；流量：０．８ｍＬ／分；カラム温度：５０℃
方法Ｄ：Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣＭＳ  ２０１０，Ｓｈｉｍ−ｐａｃｋ  ＸＲ−ＯＤＳ，３＊３０ｍｍ，移動相Ａ：Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ；Ｂ：ＣＨ３ＣＮ（０．０５％ＴＦＡ）停止時間：２分；勾配時間（分）［％Ａ／％Ｂ］０．０１［１００／０］から０．９［７０／３０］から１．５［７０／３０］から１．５１［１００／０］へ；流量：１．２ｍＬ／分；カラム温度：５０℃
方法Ｅ：液体クロマトグラフィー：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ２６９５，ＵＶ検出器：Ｗａｔｅｒｓ  ９９６  ＰＤＡ，範囲：２１０−４００ｎｍ；質量検出器：Ｗａｔｅｒｓ  ＺＱ，イオン源：ＥＳ＋，ＥＳ−  用いられるカラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８
３．５μ  ４．６ｘ１００ｍｍ  移動相Ａ：１０ｍＭＮＨ４ＯＯＣＨ＋Ｈ２Ｏ中の０．１％ＨＣＯＯＨ；移動相Ｂ：ＣＨ３ＯＨ；カラム温度：５０℃；流量：１．５ｍＬ／分
勾配時間（分）［％Ａ／％Ｂ］０［６５／３５］から７［５／９５］から９．６［５／９５］から９．８［６５／３５］から１２［６５／３５］へ。
方法Ｆ：Ｘｔｉｍａｔｅ  Ｃ１８  ２．１＊３０ｍｍ，３ｕｍ，移動相Ａ：Ｈ２Ｏ（１．５ｍＬ  ＴＦＡ／４Ｌ）；Ｂ：ＣＨ３ＣＮ（０．７５ｍＬ  ＴＦＡ／４Ｌ）  停止時間：３分；勾配時間（分）［％Ａ／％Ｂ］０．０［９０／１０］から１．３５［２０／８０］から２．２５［２０／８０］から２．２６［９０／１０］；３．０［９０／１０］へ  流量：０．８ｍＬ／分；カラム温度５０℃
方法Ｇ：一般的な条件：移動相Ａ：Ｈ２Ｏ（１．５ｍＬ  ＴＦＡ／４Ｌ）；Ｂ：ＣＨ３ＣＮ（０．７５ｍＬ  ＴＦＡ／４Ｌ）  停止時間：２分；勾配時間（分）［％Ａ／％Ｂ］０．０［１００／０］から０．９［４０／６０］から１．５［４０／６０］から１．５１［１００／０］；２．０［１００／０］へ  流量：１．２ｍＬ／分；カラム温度５０℃
方法Ｇ１：Ｘｔｉｍａｔｅ  Ｃ１８，２．１＊３０ｍｍ，３ｕｍ
【０１０８】
中間体の製造
【０１０９】
【化２４】
2013535458.tif 000026
【０１１０】
磁気撹拌棒が備えられた３Ｌの丸底フラスコ中のＬ−バリン（１５０ｇ，１２８０ミリモル）中に水（１２５０ｍＬ）中の１Ｎ  ＮａＯＨを加えた。この溶液にＮａ２ＣＯ３（６７．８ｇ，６４０ミリモル）を加え、反応混合物を氷−水浴中で０℃に冷却した。クロロギ酸メチル（１０７ｍＬ，１３９０ミリモル）を滴下し、反応混合物が室温に温まるのを許した。反応混合物を１５時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（３ｘ４００ｍＬ）で洗浄した。水層を氷−水浴上で冷却し、濃ＨＣｌ（水溶液）によりｐＨ＝２に酸性化した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ１０００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、溶媒を濃縮して粗生成物を与えた。粗生成物を１５０ｍＬのエタノール及び１５０ｍＬの水と一緒に２時間加熱還流した。次いで混合物を室温に冷まし、結晶性固体を濾過して（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチル−ブタン酸を与えた（１４６ｇ，収率６５％）。
【０１１１】
【化２５】
2013535458.tif 000027
【０１１２】
ＴＨＦ（２５００ｍＬ）中のマロン酸エチルカリウム（ｅｔｈｙｌ  ｐｏｔａｓｓｉｕｍ  ｍａｌｏｎａｔｅ）（３５４．９ｇ，２０８５ミリモル）の溶液に、ＭｇＣｌ２（１５３ｇ，１６４０ミリモル）を一度に加えた。反応混合物を６５〜７０℃で７時間及び次いで３０℃で終夜撹拌した。ＴＨＦ（１５００ｍＬ）中のＣＤＩ（３１２．１ｇ，１９２
４．８ミリモル）の混合物にＴＨＦ（１０００ｍＬ）中のＣｂｚ−Ｌ−プロリン（４００ｇ）の溶液をゆっくり加え、３０℃で２時間撹拌した。溶液を２０〜３０℃で２０分かけてマロン酸エチル混合物に加え、３０℃で終夜撹拌した。混合物を２０℃に冷まし、希ＨＣｌ（４Ｎ，１８００ｍＬ）を用いて中和した。溶液を濃縮し、生成物を酢酸エチル中に溶解し、５％重炭酸ナトリウム水溶液を用いて濯いだ。有機層を濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１から３：１）により精製して、純粋な（Ｓ）−２−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルを与えた（４６０ｇ，収率９０％）。方法Ａ４  保持時間：１．２３分。ｍ／ｚ：３４１．９（Ｍ＋Ｎａ）＋  正確な質量：３１９．１
【０１１３】
【化２６】
2013535458.tif 000028
【０１１４】
酢酸（１６．７ｍＬ，３１３ミリモル）を含有するトルエン（８００ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）ピロリジン−１−カルボン酸ベンジル（１００ｇ，３１３ミリモル）の混合物に、４−ブロモアニリン（４０ｇ，２３５ミリモル）を加え、反応水を除去するためにＤｅａｎ  Ｓｔａｒｋ装置を用いて６時間還流させた。溶媒を除去し、縮合中間体１を含有する残留物をＤｏｗｔｈｅｒｍＴＭ  Ａ（２６０ｍＬ）中に溶解した。混合物を２３５℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を室温に冷まし、エーテル（８００ｍＬ）及び続いてヘプタン（５００ｍＬ）を加えた。油性の残留物を沈殿させ、溶媒をデカンテーションした。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２：酢酸エチル＝１：１）により精製し、化合物２を得た（２８ｇ，全体的な収率１１％）。方法Ａ３；保持時間：１．３１分。ｍ／ｚ：４２８．９（Ｍ＋Ｈ）＋  正確な質量：４２８．１
【０１１５】
【化２７】
2013535458.tif 000029
【０１１６】
酢酸（８６．４ｇ，１４４０ミリモル）を含有するトルエン中の（Ｓ）−２−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）ピロリジン−１−カルボン酸ベンジル（４６０ｇ，１４４０ミリモル）の混合物に３−ブロモアニリン（１８６ｇ，１０８０ミリモル）を加え、反応水を除去するためにＤｅａｎ  Ｓｔａｒｋ装置を用いて８時間還流させた。減圧下で混合物を濃縮し、真空下で乾燥した。粗生成物を、さらなる精製なしで次の段階で用い
た（６６２ｇ）。撹拌機、蒸留ヘッド及び滴下ロートが取り付けられたフラスコを窒素でパージした。ＤｏｗｔｈｅｒｍＴＭ  Ａ（９０ｍＬ）を加え、次いで２４０℃に加熱した。温度を２３０〜２４５℃の範囲内に保持しながら、ＤｏｗｔｈｅｒｍＴＭ  Ａ（９００ｍＬ）中の縮合中間体３（６６２ｇ）の溶液を１０分かけて加えた。混合物を２４０℃でさらに１時間加熱し、次いで室温に冷ました。石油エーテル（２０００ｍＬ）及びヘプタン（２４００ｍＬ）を加えた。油性の残留物が生成し、溶媒をデカンテーションした。集めた油性残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＡｃ＝１０：１から１：３）により精製し、化合物４を得た（３８ｇ）。方法Ｂ；保持時間：５．２０分。ｍ／ｚ：４２９．０（Ｍ＋Ｈ）＋  正確な質量：４２８．１  カラム：ＡＤ−Ｈ  ５０ｍｍ＊４．６ｍｍ，３ｕｍ  流量：４ｍＬ／分；移動相：Ａ：ＣＯ２  Ｂ：ＥｔＯＨ（０．０５％  ジエチルアミン），Ａ中の５％から４０％Ｂ；温度：４０℃，異性体４ａ：保持時間：１．５３分；４ｂ  保持時間：１．７３分。
【０１１７】
【化２８】
2013535458.tif 000030
【０１１８】
２−ブロモナフタレン（９５０ｇ，４５８９ミリモル）、塩化アセチル（２６０ｍＬ，４５８９ミリモル）、ニトロベンゼン（６０００ｍＬ）及び塩化アルミニウム（６４２．２ｇ，４８１８ミリモル）の混合物を１００℃で４時間撹拌した。混合物を氷水上に注ぎ、得られるスラリを濾過し、有機相を濾液から分離した。有機相を水（２０００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過した。溶媒を蒸留により除去した。残留物をヘキサン：酢酸エチル（１０：１）の溶液から再結晶し、１−（６−ブロモナフタレン−２−イル）エタノンを得た（４８０ｇ，収率４２％）。
【０１１９】
【化２９】
2013535458.tif 000031
【０１２０】
ＣＨ３ＣＮ（６０００ｍＬ）中の１−（６−ブロモナフタレン−２−イル）エタノン（３００ｇ，１２０４ミリモル）及びＮＢＳ（２３５．８ｇ，１３２４ミリモル）の撹拌された溶液に、ＴＭＳＯＴｆ（１３．４ｇ，６０．２ミリモル）を加えた。混合物を３０℃で２４時間撹拌した。反応混合物をエーテルで希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗２−ブロモ−１−（６−ブロモナフタレン−２−イル）エタノン（５２６ｇ）の残留物を、さらなる精製なしで次の段階において用いた。
【０１２１】
【化３０】
2013535458.tif 000032
【０１２２】
２−ブロモ−１−（６−ブロモナフタレン−２−イル）エタノン（５２６．５ｇ，１２０４ミリモル）をＣＨ３ＣＮ（６０００ｍＬ）中に溶解した。溶液にＢｏｃ−Ｌ−プロリン（２８４ｇ，１３２５ミリモル）を加え、反応混合物を室温で２０分間撹拌した。Ｅｔ３Ｎ（４８０ｍＬ，３６１２ミリモル）を溶液に滴下した。反応混合物を室温で１５時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗５（７９４ｇ）をさらなる精製なしで次の段階において用いた。方法Ａ１；保持時間：１．６８分。ｍ／ｚ：４８４．１（Ｍ＋Ｎａ）＋  正確な質量：４６１．１
【０１２３】
【化３１】
2013535458.tif 000033
【０１２４】
５（７９４ｇ，１２０４ミリモル）をトルエン（６０００ｍＬ）中に溶解し、溶液に酢酸アンモニウム（１８５５ｇ，２４０９６ミリモル）を加えた。混合物を１００℃で１２時間撹拌した。溶液を酢酸エチル（１０００ｍＬ）で希釈し、水（２ｘ５００ｍＬ）で洗浄した。無機層を酢酸エチル（２ｘ５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を真空下で濃縮した。残留物をＣＨ３ＣＮ（３００ｍＬ）中で０℃において０．５時間磨砕し、化合物６（１４０ｇ，１−（６−ブロモナフタレン−２−イル）エタノンに基づいて収率２６％）を得た。方法Ａ；保持時間：１．２８分。ｍ／ｚ：４４２．１（Ｍ＋Ｈ）＋  正確な質量：４４１．１
【０１２５】
【化３２】
2013535458.tif 000034
【０１２６】
化合物６（７５ｇ，１７０ミリモル）の溶液に、室温でジオキサン／ＨＣｌ（７５０ｍＬ）を加え、混合物を１時間撹拌した。混合物を濾過し、化合物６ａ（７３ｇ）を得た。
【０１２７】
【化３３】
2013535458.tif 000035
【０１２８】
ＣＨ３ＣＮ（１２００ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸（４７．２ｇ，２７０ミリモル）の溶液に、室温でＨＯＢｔ（３６．４ｇ，２７０ミリモル）及びＥＤＣ．ＨＣｌ（５１．６ｇ，２７０ミリモル）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、６ａ（７３ｇ）を加えた。次いで溶液を０℃に冷却し、ジイソプロピルエチルアミン（７５ｇ，５７８ミリモル）を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１５００ｍＬ）で希釈し、ＮａＯＨ水溶液（０．５Ｎ，１０００ｍＬ）で洗浄した。有機層をブラインで洗浄した。合わせた有機層を乾燥し、濃縮した。得られる粗生成物をＣＨ３ＣＮで洗浄し、化合物６ｂ（８０ｇ，６から：９４％）を得た。
【０１２９】
【化３４】
2013535458.tif 000036
【０１３０】
窒素下で、化合物６（１４０ｇ，３１６．５ミリモル）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１６０．７ｇ，６３３ミリモル）、ＫＯＡｃ（６２ｇ，６３３ミリモル）及びトルエン（４０００ｍＬ）の混合物にＰｄ（ＰＰｈ３）４（１１．６ｇ，１５．８ミリモル）を加えた。反応混合物を８５℃で１５時間撹拌した。冷却後、ＣＨ２Ｃｌ２を加え、混合物をＮａ２ＣＯ３で洗浄し、続いてブラインにより洗浄した。水をＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ９００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をヘキサン／ｉ−Ｐｒ２Ｏ（３／２，２ｘ１５０ｍＬ）の混合溶媒中で再結晶し、化合物７（１０５ｇ，収率６３％）を得た。方法Ａ３；保持時間：１．３５分。ｍ／ｚ：４９０．１（Ｍ＋Ｈ）＋  正確な質量：４８９．３
【０１３１】
【化３５】
2013535458.tif 000037
【０１３２】
６ｂ（６９ｇ，１３８．２ミリモル）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（７０．２ｇ，２７６．４ミリモル）及びＣＨ３ＣＯＯＫ（２７．１ｇ，２７６．４ミリモル）を、Ｎ２下に室温においてトルエン（１５００ｍＬ）に加え、続いてＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５ｇ，６．９ミリモル）を加えた。反応混合物を８０℃で終夜撹拌した。冷却後、酢酸エチル（１０００ｍＬ）を加え、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（１５００ｍＬ）及びブラインで洗浄した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過の後に真空中で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物７ａ（５２ｇ，収率６８％）を得た。方法Ｃ；保持時間：４．０１分。ｍ／ｚ：５４７．３（Ｍ＋Ｈ）＋  正確な質量：５４６．３
ＳＦＣ：カラム：（ＡＳ）−Ｈ  １５０ｍｍｘ４．６ｍｍ；５ｕｍ  流量：３ｍＬ／分，移動相：Ａ：ＣＯ２  Ｂ：ＥｔＯＨ（０．０５％ジエチルアミン）；Ａ中の５から４０％Ｂ，：保持時間：３．１１分
ＳＦＣ：カラム：ＯＤ−Ｈ  ５０ｍｍｘ４．６ｍｍ；３ｕｍ  流量：４ｍＬ／分，移動相：Ａ：ＣＯ２  Ｂ：ＥｔＯＨ（０．０５％ジエチルアミン）；Ａ中の５から４０％Ｂ，：保持時間：１．３４分
【０１３３】
【化３６】
2013535458.tif 000038
【０１３４】
窒素下で、化合物７（３７ｇ，７５．６ミリモル）及び２（３２．３ｇ，７５．６ミリモル）、Ｎａ２ＣＯ３／Ｈ２Ｏ（１６ｇ／３００ｍＬ）、トルエン（６００ｍＬ）及びエタノール（３００ｍＬ）の混合物にＰｄ（ＰＰｈ３）４（１７．４ｇ，１５．１ミリモル）を一度に加えた。混合物を９０℃で１０時間撹拌した。反応混合物を濾過し、メタノール（５００ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空下で濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を真空下で濃縮乾固した。残留物をＣＨ３ＣＮ中に溶解し、調製的高−性能クロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＝４０／６０から６５／３５，０．１％ＣＦ３ＣＯＯＨ）により精製した。所望の画分を集め、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）を用いて溶液のｐＨを８〜９に調整した。減圧下でＣＨ３ＣＮを除去した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４下で乾燥した。溶液を蒸発させ、純粋な生成物８を真空下で乾燥した（１２．７ｇ，収率１９％）。方法Ｃ；保持時間：３．９１分。ｍ／ｚ：７１０．５（Ｍ＋Ｈ）＋  正確な質量：７０９．３
【０１３５】
【化３７】
2013535458.tif 000039
【０１３６】
窒素下で、化合物７（４３．５ｇ，８８．９ミリモル）及び４（３８ｇ，８８．９ミリモル）、Ｎａ２ＣＯ３／Ｈ２Ｏ（１８．８ｇ／３００ｍＬ）、トルエン（６５０ｍＬ）及びエタノール（３５０ｍＬ）の混合物にＰｄ（ＰＰｈ３）４（２０．５ｇ，１７．８ミリモル）を一度に加えた。混合物を９０℃で１０時間撹拌した。反応混合物を濾過し、メタノール（５００ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空下で濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を真空下で濃縮乾固した。残留物をＣＨ３ＣＮ中で磨砕し、生成物９（２５ｇ，収率４０％）を与えた。
方法Ａ１；保持時間：１．２２分。ｍ／ｚ：７１０．３（Ｍ＋Ｈ）＋  正確な質量：７０９．３
【０１３７】
【化３８】
2013535458.tif 000040
【０１３８】
ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）中の９（６ｇ，８．５ミリモル）の溶液に、０℃において４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（４．２ｍＬ，１７ミリモル）を加えた。混合物が室温に温まるのを許し、１０分間撹拌した。沈殿を濾過し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄し、化合物１０（５．２ｇ，収率８７％）を得た。方法Ａ；保持時間：１．１４分。ｍ／ｚ：６１０．４（Ｍ＋Ｈ）＋  正確な質量：６０９．３
【０１３９】
【化３９】
2013535458.tif 000041
【０１４０】
ＣＨ３ＣＮ（１００ｍＬ）中の化合物（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸（３．６ｇ，２０．４ミリモル）の溶液に、ＥＤＣ．ＨＣｌ（３．９ｇ，２０．４ミリモル）及びＨＯＢＴ（２．７５ｇ，２０．４ミリモル）を加えた。混合物を２０℃で１時間撹拌した。次いで１０（５．２ｇ，７．６ミリモル）を加えた。スラリを０℃に冷却し、ＤＩＰＥＡ（４．４ｇ，３０．４ミリモル）を加えた。混合物を室温で１５時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を１５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２及び７５ｍＬの０．５Ｎ  ＮａＯＨ（水溶液）で希釈した。有機層を分離し、ブライン（３ｘ７５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物１１を、さらなる精製なしで次の段階において用いた（４．９ｇ，収率８７％）。方法Ａ；保持時間：１．１９分。ｍ／ｚ：７６７．３（Ｍ＋Ｈ）＋  正確な質量：７６６．４
【０１４１】
【化４０】
2013535458.tif 000042
【０１４２】
メタノール（４０ｍＬ）中の１１（４．９ｇ，６．４ミリモル）の溶液にＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（２０％，３ｇ，乾燥）を加えた。混合物をＨ２下（３４５ｋＰａ）に４０℃において水素化した。１８時間後、混合物を珪藻土上で濾過し、濃縮した。化合物１２の粗生成物を、さらなる精製なしで次の段階において用いた（４．０ｇ，収率７５％）。方法Ａ；保持時間：１．０４分。ｍ／ｚ：６３３．３（Ｍ＋Ｈ）＋  正確な質量：６３２．３
【０１４３】
【化４１】
2013535458.tif 000043
【０１４４】
ＣＨ３ＣＮ（４０ｍＬ）中の化合物（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸（２．６ｇ，１５．１ミリモル）の溶液に、ＥＤＣ．ＨＣｌ（２．８ｇ，１５．１ミリモル）及びＨＯＢＴ（２．０ｇ，１５．１ミリモル）を加えた。混合物を２０℃で１時間撹拌した。次いで１２（４．０ｇ，６．３ミリモル）を加えた。スラリを０℃に冷却し、ＤＩＰＥＡ（３．２ｇ，２５．２ミリモル）を加えた。混合物を室温で１５時間撹拌した。混合物を濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２（１２０ｍＬ）及び０．５Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、ブライン（３ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を調製的高−性能クロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＝３０／７０から６０／４０，０．１％ＣＦ３ＣＯＯＨ）により精製した。所望の画分を集め、０．５Ｎクエン酸（水溶液）を用いて溶液のｐＨ値を約６に調整した。減圧下でＣＨ３ＣＮを除去した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４下で乾燥した。溶液を蒸発させ、化合物１３を真空下で乾燥した（２ｇ，収率４０％）。１ｇのジアステレオマー混合物１３を、ＳＦＣ分離により分離した。２つの所望の画分を集め、減圧下で溶媒を蒸発させた。純粋な生成物を真空下で乾燥した。３３５ｍｇの１３ａ及び３１０ｍｇの１３ｂが得られた。ＳＦＣ：カラム：ＯＤ−３  １５０ｍｍｘ４．６ｍｍ；３ｕｍ  流量：２．５ｍＬ／分，移動相：ＣＯ２中の４０％ＥｔＯＨ（０．０５％ジエチルアミン）  １３ａ；保持時間：４．９分；１３ｂ：保持時間：７．８分；異性体１３ｂ：方法Ｃ；保持時間：３．６３分。ｍ／ｚ：７９０．５（Ｍ＋Ｈ）＋  正確な質量：７８９．４；異性体１３ａ：方法Ｃ；保持時間：３．６９分。ｍ／ｚ：７９０．４（Ｍ＋Ｈ）＋  正確な質量：７８９．４
【０１４５】
【化４２】
2013535458.tif 000044
【０１４６】
１３ｂ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６；主要な異性体を記載する）δｐｐｍ０．８３−０．９５（ｍ，１２Ｈ），１．８７−２．１０（ｍ，６Ｈ），２．１０−２．２４（ｍ，２Ｈ），２．２４−２．３８（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｓ，６Ｈ），３．７８−３．９３（ｍ，４Ｈ），４．０９（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，３．３Ｈｚ，１Ｈ），５．０６−５．１８（ｍ，１Ｈ），５．８６（ｓ，１Ｈ），７．２９−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８０−８．１０（ｍ，５Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），１１．７３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），１１．８９（ｓ，１Ｈ）
【０１４７】
【化４３】
2013535458.tif 000045
【０１４８】
２５０ｍＬの丸底フラスコ中のジクロロメタン（１００ｍＬ）中に溶解された（２Ｓ，３Ｒ）−３−メトキシ−２−（メトキシカルボニルアミノ）ブタン酸（６３．５ｍｇ，０．３３２ミリモル）に、トリエチルアミン（０．１３ｍＬ，０．９５ミリモル）を加え、続いてＣＯＭＵ（１４２ｍｇ，０．３３ミリモル）を加えた。混合物を室温で撹拌した。１０分後、化合物１２（２００ｍｇ，０．３２ミリモル）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。ｉＰｒＯＨ中の５〜６Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）を反応混合物に加え、続いて混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２ｘ２００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過の後に濾液を蒸発乾固し、褐色の粉末を与えた。得られる粉末をシリカゲルクロマトグラフィーにより、ＥｔＯＡｃ中の０から８％ＭｅＯＨ（７Ｎ  ＮＨ３）を
用いる溶離によって精製した。関連する画分を集め、揮発性物質を蒸発させた後、化合物１３−Ａ１が黄−白色の粉末として得られた（１０５ｍｇ，０．１３０ミリモル，４１％）。
方法Ｅ；保持時間：５．０１分。ｍ／ｚ：８０６．３（Ｍ＋Ｈ）＋  正確な質量：８０５．４
【０１４９】
【化４４】
2013535458.tif 000046
【０１５０】
（２Ｓ，３Ｒ）−３−メトキシ−２−（メトキシカルボニルアミノ）ブタン酸の代わりに（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）ブタン酸を用い、１３−Ａ１に関して記載したと類似して化合物１３−Ａ２を合成した。方法Ｅ；保持時間：５．０（２つのピーク）分。ｍ／ｚ：７７６．４（Ｍ＋Ｈ）＋  正確な質量：７７５．４
【０１５１】
【化４５】
2013535458.tif 000047
【０１５２】
（２Ｓ，３Ｒ）−３−メトキシ−２−（メトキシカルボニルアミノ）ブタン酸の代わりに（２Ｓ，３Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルペンタン酸を用い、１３−Ａ１に関して記載したと類似して化合物１３−Ａ３を合成した。方法Ｅ；保持時間：５．４５分及び５．６１分。ｍ／ｚ：８０４．４（Ｍ＋Ｈ）＋  正確な質量：８０３．４
【０１５３】
【化４６】
2013535458.tif 000048
【０１５４】
（２Ｓ，３Ｒ）−３−メトキシ−２−（メトキシカルボニルアミノ）ブタン酸の代わりに２−（メトキシカルボニルアミノ）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）酢酸を用い、１３−Ａ１に関して記載したと類似して化合物１３−Ａ４を合成した。方法Ｅ；保持時間：４．９４分。ｍ／ｚ：８３２．４（Ｍ＋Ｈ）＋  正確な質量：８３１．４
【０１５５】
【化４７】
2013535458.tif 000049
【０１５６】
（２Ｓ，３Ｒ）−３−メトキシ−２−（メトキシカルボニルアミノ）ブタン酸の代わりに（２Ｓ，３Ｒ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルペンタン酸を用い、１３−Ａ１に関して記載したと類似して化合物１３−Ａ５を合成した。方法Ｅ；保持時間：５．５４分及び５．６４分。ｍ／ｚ：８０４．４（Ｍ＋Ｈ）＋  正確な質量：８０３．４
【０１５７】
【化４８】
2013535458.tif 000050
【０１５８】
（２Ｓ，３Ｒ）−３−メトキシ−２−（メトキシカルボニルアミノ）ブタン酸の代わりに（Ｓ）−４−メトキシ−２−（メトキシカルボニルアミノ）ブタン酸を用い、１３−Ａ１に関して記載したと類似して化合物１３−Ａ６を合成した。方法Ｅ；保持時間：５．０
３分。ｍ／ｚ：８０６．４（Ｍ＋Ｈ）＋  正確な質量：８０５．４
【０１５９】
【化４９】
2013535458.tif 000051
【０１６０】
（２Ｓ，３Ｒ）−３−メトキシ−２−（メトキシカルボニルアミノ）ブタン酸の代わりに（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メトキシプロパン酸ジシクロヘキシルアミン塩を用い、１３−Ａ１に関して記載したと類似して化合物１３−Ａ７を合成した。方法Ｅ；保持時間：５．７０分。ｍ／ｚ：８３４．４（Ｍ＋Ｈ）＋  正確な質量：８３３．４
【０１６１】
【化５０】
2013535458.tif 000052
【０１６２】
化合物１３−Ａ７から出発して化合物１３−Ａ８を合成した。
【０１６３】
１３−Ａ７（１３５ｍｇ，０．１６２ミリモル）をＭｅＯＨ（９ｍＬ）中で撹拌し、ｉＰｒＯＨ中の６Ｍ  ＨＣｌ（２．９ｍＬ）を加え、混合物を室温で３時間撹拌し、揮発性物質を除去した。得られる粉末（１３０ｍｇ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）中で撹拌し、クロロギ酸メチル及びＮ−メチルイミダゾールを用いて、出発生成物が消費されるまで処理した。揮発性物質を除去し、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中に溶解し、ｉＰｒＯＨ中の６Ｍ  ＨＣｌ（５ｍＬ）で処理し、混合物を２時間還流させ、揮発性物質を除去し、化合物を調製的ＨＰＬＣ（ＲＰ  Ｖｙｄａｃ  Ｄｅｎａｌｉ  Ｃ１８−１０μｍ，２５０ｇ，５ｃｍ）移動相（水中の０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３溶液，ＣＨ３ＣＮ））により精製し、所望の画分を集め、蒸発させ、ＭｅＯＨ中に溶解し、再び蒸発させた。真空中における乾燥の後、化合物１３−Ａ８（３２ｍｇ）が得られた。
方法Ｅ；保持時間：４．８８分。ｍ／ｚ：７９２．４（Ｍ＋Ｈ）＋  正確な質量：７９１．４
【０１６４】
【化５１】
2013535458.tif 000053
【０１６５】
ＣＨ２Ｃｌ２（７５０ｍＬ）及びＤＭＦ（１ｍＬ，１１．６ミリモル）中の１４（５０ｇ，２３２．５ミリモル）の溶液に、室温において塩化オキサリル（５０ｍＬ，５８１．５ミリモル）を滴下した。反応混合物を室温で０．５時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物をさらなる精製なしで用いた。全体で６５ｇの粗１５が得られた。
【０１６６】
【化５２】
2013535458.tif 000054
【０１６７】
ＴＨＦ（７５０ｍＬ）中の１５（６５ｇ，２３２．５ミリモル）の溶液に、ジエチルアミン（１８．７ｇ，２５５．７ミリモル）及び水中の１Ｎ  ＮａＯＨ（４６５ｍＬ，４６５ミリモル）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥し、真空下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）により精製し、生成物１６（３６ｇ，収率５７％，２段階）を与えた。方法Ａ３；保持時間：１．３９分。ｍ／ｚ：２６９．９（Ｍ＋Ｈ）＋  正確な質量：２６９．０
【０１６８】
【化５３】
2013535458.tif 000055
【０１６９】
窒素下で、７（１８．１ｇ，３７ミリモル）及び１６（１０ｇ，３７ミリモル）、Ｎａ２ＣＯ３（８ｇ，７４ミリモル）、水（１６０ｍＬ）、トルエン（３２０ｍＬ）及びエタノール（１６０ｍＬ）の混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４．３ｇ，３．７ミリモル）を一度に加えた。混合物を９０℃で１０時間撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬで２回）により抽出した。合わせた有機層を真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ）中に溶解し、次いで石油エーテル（２００ｍＬ）を混合物に加えた。透明
な上層の溶液をデカンテーションし、黒油残留物を除去した。得られる溶液にさらなる石油エーテル（８００ｍＬ）を加えた。得られる固体を濾過により集め、次いで乾燥して生成物１７（１４．７ｇ，収率７２％）を与えた。方法Ａ３；保持時間：１．２８分。ｍ／ｚ：５５３．２（Ｍ＋Ｈ）＋  正確な質量：５５２．３
【０１７０】
【化５４】
2013535458.tif 000056
【０１７１】
温度を０℃より低く保ちながら、窒素下に−２０℃において、乾燥ＴＨＦ（３００ｍＬ）中の化合物１７（９ｇ，１６．３ミリモル）の溶液にｎ−ＢｕＬｉ（２６．７ｍＬ，７１．６ミリモル）をゆっくり加えた。添加の後、反応混合物を同じ温度でさらに１時間撹拌した。得られる溶液にＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１−Ｎ−Ｂｏｃ−２−シアノ−ピロリジン（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４５，２００２年，４５８１−４５８４に記載されている方法に従って得られる）（３．５ｇ，１７．９ミリモル）を−５０℃において加え、混合物を同じ温度でさらに２０分間撹拌した。水（１５ｍＬ）をゆっくり加えることにより反応混合物をクエンチングした。混合物を酢酸エチル（３ｘ１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮し、粗生成物１８を与えた。
【０１７２】
粗生成物を調製的高−性能クロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＝４５／５５から６０／４０，０．１％ＣＦ３ＣＯＯＨ）により精製した。所望の画分を集め、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）を用いて溶液のｐＨを約８に調整した。減圧下でＣＨ３ＣＮを除去した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶液を蒸発させ、純粋な生成物を真空下で乾燥した（５ｇ，収率４５％）。方法Ｂ；保持時間：５．６７分。ｍ／ｚ：６７６．３（Ｍ＋Ｈ）＋  正確な質量：６７５．３；ＳＦＣ：カラム：ＣｈｉｒａｌｐａｋＯＤ−Ｈ  ２５０ｍｍ＊４．６ｍｍ；５ｕｍ  流量：２．３５ｍＬ／分；移動相：Ａ：ＣＯ２  Ｂ：メタノール（０．０５％ジエチルアミン）；Ａ中の４０％Ｂ．異性体１８ａ：保持時間：５．５１分  異性体１８ｂ：保持時間：６．７１分
【０１７３】
【化５５】
2013535458.tif 000057
【０１７４】
化合物１８（１．８ｇ，２．７ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中に溶解し、１，４−ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ（２ｍＬ，８．１ミリモル）を０〜５℃で滴下した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、濾過し、固体をｔ−ブチルメチルエーテル（２０ｍＬ）で洗浄し、生成物１９（１．４ｇ）を得た。方法Ｄ；保持時間：１．５２分。ｍ／ｚ：４７６．３（Ｍ＋Ｈ）＋  正確な質量：４７５．２
【０１７５】
【化５６】
2013535458.tif 000058
【０１７６】
ＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）中の化合物（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸（１．０１ｇ，５．８ミリモル）の溶液に、ＨＯＢＴ（０．８ｇ，５．８ミリモル）及びＥＤＣ．ＨＣｌ（１．０８ｇ，５．８ミリモル）を加えた。混合物を２０℃で１時間撹拌した。次いで化合物１９（１．１４ｇ）を加えた。得られるスラリを０℃に冷却し、ＤＩＰＥＡ（１．３ｇ，８．４ミリモル）を加えた。混合物を２０℃で１５時間撹拌した。混合物を濃縮し、３０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２及び１５ｍＬの０．５Ｎ  ＮａＯＨ（水溶液）で希釈した。有機層を分離し、ブライン（３ｘ１５ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し、濃縮し、粗生成物を与えた。粗生成物を調製的高−性能クロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＝３５／６５から７０／３０，０．１％ＣＦ３ＣＯＯＨ）により精製した。所望の画分を集め、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）を用いて溶液のｐＨを約８に調整した。減圧下でＣＨ３ＣＮを除去した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ２００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４下で乾燥した。溶液を蒸発させ、化合物２０（０．８９３ｇ）を得た。方法Ｂ；保持時間：５．１４分。ｍ／ｚ：７９０．４（Ｍ＋
Ｈ）＋正確な質量：７８９．４；ＳＦＣ：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−Ｈ  ２５０ｍｍ＊４．６ｍｍ；５ｕｍ  流量：２．３５ｍＬ／分  移動相：ＣＯ２中の４０％ＭｅＯＨ（０．０５％ジエチルアミン）  ２０ａ：保持時間：４．５分；２０ｂ：保持時間：８．０分
【０１７７】
【化５７】
2013535458.tif 000059
【０１７８】
化合物８（１５００ｍｇ，２．１１ミリモル，１．００当量）を２５０ｍＬの丸底フラスコ中でイソプロパノール中の５〜６Ｎ  ＨＣｌ（１５０ｍＬ，９００ミリモル，４２６当量）中に溶解し、反応混合物を窒素雰囲気下に１００℃で２０時間撹拌し、室温に冷ました。スラリにｔＢｕＯＭｅ（１００ｍＬ）を加えた。固体を濾過し、ｔＢｕＯＭｅ（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、すぐに真空下で乾燥して、１．２３ｇの化合物２１を黄色の粉末として与え、それをそのまま次の段階において用いた。
【０１７９】
【化５８】
2013535458.tif 000060
【０１８０】
５００ｍＬの丸底フラスコ中のジクロロメタン（１５０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸（３１４ｍｇ，１．８０ミリモル）に、トリエチルアミン（０．７１３ｍＬ，５．１３ミリモル）を加え、続いて２−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（６８２ｍｇ，１．８０ミリモル）を加えた。混合物を１０分間音波処理した。次いで２１（５００ｍｇ，０．８６ミリモル）を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物にｉＰｒＯＨ中のＨＣｌ（５〜６Ｎ，１０ｍＬ）を加え、得られる溶液を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２ｘ２００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で連続して洗浄した。硫酸マグネシウム上における乾燥及び濾過の後、濾液を蒸発乾固し、白色の粉末を与えた。カラムクロマトグラフィー（ＮＨ３
（ＭｅＯＨ中の７Ｎ）／ＣＨ２Ｃｌ２  ０−６．５％）を用いて粉末を精製し、化合物２２を白色の粉末として与えた（ジアステレオマー混合物，６３６ｍｇ；９３％）。ジアステレオマー混合物の一部（５８６ｍｇ）をメタノール／アセトニトリル／ＤＭＳＯ  ５／２／２（９ｍＬ）から再結晶した。固体を濾過し、メタノール（２ｘ２ｍＬ）で洗浄し、４０℃における真空炉中で週末に及んで乾燥し、異性体２２ｂ（１２２ｍｇ，９２％  ｄｅ）を与えた。ＳＦＣ：カラム：（ＡＳ）  ５００ｍｍｘ４．６ｍｍ；流量：３ｍＬ／分；移動相：３５％ＭｅＯＨ（０．２％のｉＰｒＮＨ２を含有する）１５分間保持；温度：５０℃；保持時間（６．３８分）  ＵＶ：４．０％異性体２２ａ；ＵＶ：９６．０％異性体２２ｂ．ＬＣ−ＭＳ（２２ｂ）方法Ｅ；保持時間：４．８１分。ｍ／ｚ：７９０．３（Ｍ＋Ｈ）＋正確な質量：７８９．４
【０１８１】
濾液を週末に及んで４℃に冷却し、得られる沈殿を濾過し、メタノールで洗浄し、４０℃における真空炉中で終夜乾燥し、異性体２２ａ（１６４ｍｇ，９２％  ｄｅ）を白色の粉末として与えた。ＳＦＣ：カラム：（ＯＤ）−Ｈ  ５００ｍｍｘ４．６ｍｍ；流量：３ｍＬ／分；移動相：１．６％速度／分において１０−４０％ＭｅＯＨ（０．２％のｉＰｒＮＨ２を含有する），５％速度において４０−５０％ＭｅＯＨ（０．２％のｉＰｒＮＨ２を含有する）及び４．００分間保持；温度：５０℃；保持時間（２１．７４分）  ＵＶ：９５．９％，２２ａ；保持時間（２２．７２分）  ＵＶ：４．１％，２２ｂ．ＬＣ−ＭＳ（２２ａ）：方法Ｅ；保持時間：５．０４分。ｍ／ｚ：７９０．４（Ｍ＋Ｈ）＋  正確な質量：７８９．４
【０１８２】
【化５９】
2013535458.tif 000061
【０１８３】
２５０ｍＬの丸底フラスコ中のジクロロメタン（１５０ｍＬ）中に溶解された（２Ｓ，３Ｒ）−３−メトキシ−２−（メトキシカルボニルアミノ）ブタン酸（２５１ｍｇ，１．３１ミリモル）に、トリエチルアミン（０．６９４ｍＬ，４．９９ミリモル）を加え、続いて２−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（４９８ｍｇ，１．３１ミリモル）を加えた。混合物を室温で１０分間撹拌した。化合物２１（３６５ｍｇ，０．６２４ミリモル）を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。次いで反応混合物にｉＰｒＯＨ中のＨＣｌ（５〜６Ｎ，１０ｍＬ）を加え、得られる溶液を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２ｘ２００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で連続して洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濾液を真空中で濃縮し、褐色の粉末を与えた。カラムクロマトグラフィー（ＮＨ３（ＭｅＯＨ中の７Ｎ）／ＤＣＭ  ０−８％）を用いて粉末を精製し、化合物２３（３９０ｍｇ；７５％）を白色の粉末として与えた。方法Ｄ
；保持時間：４．４０分及び４．５２分。ｍ／ｚ：８２２．３（Ｍ＋Ｈ）＋  正確な質量：８２１．４
【０１８４】
３４０ｍｇのジアステレオマー混合物をメタノール（８ｍＬ）から再結晶した。固体を濾過し、メタノール（２ｘ２ｍＬ）で洗浄し、４０℃における真空炉中で終夜乾燥し、化合物２３ｂ（７３ｍｇ，１４％，９３％  ｄｅ）を白色の粉末として与えた。ＳＦＣ：カラム：（ＯＤ）−Ｈ  ２５０ｍｍｘ４．６ｍｍ；流量：３．５ｍＬ／分；移動相：４０％ＭｅＯＨ  １０．００分；温度：３０℃，保持時間（３．５８分，２３ａ）ＵＶ：３．４％；保持時間（４．４９分，２３ｂ）ＵＶ：９６．６％  方法Ｄ；保持時間：４．３９分。ｍ／ｚ：８２２．３（Ｍ＋Ｈ）＋  正確な質量：８２１．４
【０１８５】
濾液をＣｈｉｒａｌｐａｋ  Ｄｉａｃｅｌ  ＯＤ  ２０ｘ２５０ｍｍ．移動相（ＣＯ２，０．２％ｉＰｒＮＨ２を含むメタノール）上で調製的ＳＦＣにより精製した。所望の画分を集め、蒸発させ、メタノール中に溶解し、再び蒸発させ、化合物２３ａ（１１４ｍｇ）を白色の粉末（２２％，１００％  ｄｅ）ＳＦＣ：カラム：（ＯＤ）−Ｈ  ５００ｍｍｘ４．６ｍｍ；流量：３ｍＬ／分；移動相：４０％ＭｅＯＨ（０．２％ｉＰｒＮＨ２を含有する）１９．５０分間保持，４０−５０％ＭｅＯＨ（０．２％ｉＰｒＮＨ２を含有する）４．１０分間保持；温度：５０℃；保持時間（６．５分，２３ａ）ＵＶ：１００．００％；保持時間（７．５分，２３ｂ）ＵＶ：０．００％．ＬＣ−ＭＳ：方法Ｅ；保持時間：４．４４分  ｍ／ｚ：８２２．５（Ｍ＋Ｈ）＋  正確な質量：８２１．４として、ならびに化合物２３ｂ（４１ｍｇ）を白色の粉末（７％，９４％  ｄｅ）ＳＦＣ：カラム：（ＯＤ）−Ｈ  ５００ｍｍｘ４．６ｍｍ；流量：３ｍＬ／分；移動相：４０％ＭｅＯＨ（０．２％ｉＰｒＮＨ２を含有する）１９．５０分間保持，４０−５０％ＭｅＯＨ（０．２％ｉＰｒＮＨ２を含有する）４．１０分間保持；温度：５０℃；保持時間（６．５分，２３ａ）ＵＶ：２．９９％；保持時間（７．５分，２３ｂ）ＵＶ：９７．０１％として与えた。
【０１８６】
【化６０】
2013535458.tif 000062
【０１８７】
２５０ｍＬの丸底フラスコ中のジクロロメタン（１５０ｍＬ）中に溶解された（２Ｓ，３Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルペンタン酸（２４８ｍｇ，１．３１ミリモル）に、トリエチルアミン（０．６９４ｍＬ，４．９９ミリモル）を加え、続いて２−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（４９８ｍｇ，１．３１ミリモル）を加えた。混合物を室温で１０分間撹拌した。化合物２１（３６５ｍｇ，０．６２４ミリモル）を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。次いで反応混
合物にｉＰｒＯＨ中のＨＣｌ（５〜６Ｎ，１０ｍＬ）を加え、得られる溶液を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２ｘ２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾過の後、溶媒を真空中で蒸発させ、褐色の粉末を与えた。カラムクロマトグラフィー（ＮＨ３（ＭｅＯＨ中の７Ｎ）／ＤＣＭ  ０−６．５％）を用いて粉末を精製し、ジアステレオマー混合物２４（３９５ｍｇ）を白色の粉末として与えた。ＬＣ−ＭＳ：方法Ｅ；保持時間：５．５分及び５．７分。ｍ／ｚ：８１８．４（Ｍ＋Ｈ）＋  正確な質量：８１７．４
【０１８８】
３４５ｍｇのジアステレオマー混合物をメタノール（５ｍＬ）から再結晶した。固体を濾過し、メタノール（２ｘ２ｍＬ）で洗浄し、４０℃における真空炉中で終夜乾燥し、化合物２４ａ（７８ｍｇ，１４％，９３％  ｄｅ）を白色の粉末として与えた。ＬＣ−ＭＳ：方法Ｅ；保持時間：５．７分。ｍ／ｚ：８１８．４（Ｍ＋Ｈ）＋  正確な質量：８１７．４
【０１８９】
ＳＦＣ：カラム：（ＯＤ）−Ｈ  ２５０ｍｍｘ４．６ｍｍ；流量：３．５ｍＬ／分；移動相：４０％ＭｅＯＨ  １０．００分  温度：３０℃；保持時間（３．２９分，２４ａ）ＵＶ：９７．７％；保持時間（４．５５分，２４ｂ）ＵＶ：２．３％
【０１９０】
濾液を調製的ＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  Ｄｉａｃｅｌ  ＯＤ  ２０ｘ２５０ｍｍ；移動相（ＣＯ２，０．２％ｉＰｒＮＨ２を含むメタノール））により精製した。所望の画分を集め、蒸発させて化合物２４ａ（５４ｍｇ，１０％，１００％  ｄｅ）を白色の粉末ＬＣ−ＭＳ：方法Ｅ；保持時間：５．７分  ｍ／ｚ：８１８．４（Ｍ＋Ｈ）＋  正確な質量：８１７．４；ＳＦＣ  カラム：（ＯＤ）−Ｈ  ５００ｍｍｘ４．６ｍｍ；流量：３ｍＬ／分；移動相：４０％ＭｅＯＨ（０．２％ｉＰｒＮＨ２を含有する）１９．５０分間保持，４０−５０％ＭｅＯＨ（０．２％ｉＰｒＮＨ２を含有する）４．１０分間保持；温度：５０℃；保持時間（６．８分，２４ａ）ＵＶ：１００．００；保持時間（８．０分，２４ｂ）ＵＶ：０．００％
【０１９１】
として、ならびに２４ｂを白色の粉末（１３０ｍｇ，２５％，１００％  ｄｅ）  ＬＣ−ＭＳ：方法Ｅ；保持時間：５．５分  ｍ／ｚ：８１８．４（Ｍ＋Ｈ）＋  正確な質量：８１７．４；カラム：（ＯＤ）−Ｈ  ５００ｍｍｘ４．６ｍｍ；流量：３ｍＬ／分；移動相：４０％ＭｅＯＨ（０．２％ｉＰｒＮＨ２を含有する）１９．５０分間保持，４０−５０％ＭｅＯＨ（０．２％ｉＰｒＮＨ２を含有する）４．１０分間保持；温度：５０℃；保持時間（６．８分）；ＵＶ：０．０％；保持時間（８．０分，２４ｂ）ＵＶ：１００．０％として与えた。
【０１９２】
【化６１】
2013535458.tif 000063
【０１９３】
化合物２５（１０ｇ，４３．５ミリモル）及びＮａＯＨ（５．２ｇ，１３０．４ミリモル）をＨ２Ｏ（６０ｍＬ）、ＣＨ３ＣＨ２ＯＨ（６０ｍＬ）及びＴＨＦ（１８０ｍＬ）中に溶解した。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。有機溶媒を真空中で除去した。次いで混合物を酢酸エチル（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。１Ｎ  ＨＣｌを用いて水層を中和し（ｐＨ＝４まで）、酢酸エチル（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を真空下で濃縮し、化合物２６（９．１ｇ，収率９７％）を得た。
【０１９４】
【化６２】
2013535458.tif 000064
【０１９５】
化合物２６（９．１ｇ，４２．１ミリモル）、ＨＯＢＴ（１３．６ｇ，１０１．１ミリモル）及びＥＤＣ．ＨＣｌ（１９．４ｇ，１０１．１ミリモル）をＤＭＦ（６０ｍＬ）中に溶解し、ＮＨ３．Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）をゆっくり加えた。反応混合物を室温で１５時間撹拌した。次いで溶媒を真空中で除去した。残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ）中に溶解し、１Ｎ  ＮａＯＨ（２０ｍＬ）で洗浄し、続いてブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮して化合物２７（７．６ｇ，収率８４％）を得た。
【０１９６】
【化６３】
2013535458.tif 000065
【０１９７】
化合物２８（１５．７ｇ，６３．１ミリモル）を乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍＬ）中に溶解し、ＤＭＦ（１．５ｍＬ）を溶液に加えた。室温で塩化オキサリル（１３．５ｍＬ，１５７．５ミリモル）を滴下した。反応混合物を室温で０．５時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物（２２ｇ）をさらなる精製なしで直接用いた。
【０１９８】
【化６４】
2013535458.tif 000066
【０１９９】
乾燥ＴＨＦ（２５０ｍＬ）中の化合物２９（２２ｇ，粗混合物）の溶液に、化合物２７（７．６ｇ，３５．３ミリモル）及び１Ｎ  ＮａＯＨ（水溶液，８５ｍＬ，８５ミリモル）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。次いで反応混合物を酢酸エチル（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水中の１Ｎ  ＮａＯＨ（１５ｍＬ）、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮して化合物３０を得た。
方法Ａ１；保持時間：１．３６分。ｍ／ｚ＝：４４６．１（Ｍ＋Ｈ）＋  正確な質量：４４５．１
【０２００】
【化６５】
2013535458.tif 000067
【０２０１】
ＣＨ３ＣＨ２ＯＨ（２００ｍＬ）及び１０％ＫＯＨ（３４ｍＬ）中の化合物３０（１７ｇ，３８．１ミリモル）を８０℃に３時間加熱した。反応混合物を０℃に冷却し、濃ＨＣｌを注意深く加えることによりｐＨ＝７に中和した。得られる沈殿を濾過により集め、酢酸エチル／ヘキサン（５／１）により洗浄し、化合物３１（１２．６ｇ；７７％）を得た。方法Ｃ；保持時間：４．２７分。ｍ／ｚ＝：４２８．０（Ｍ＋Ｈ）＋  正確な質量：４２７．１
［α］５８９２０＝０．７５（ＣＨ２Ｃｌ２，９．４７ｍｇ／ｍＬ）
ＳＦＣ：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＯＤ−３  ５０ｍｍ＊４．６ｍｍ；３ｕｍ；流量：４ｍＬ／分；移動相：Ａ：ＣＯ２  Ｂ：ＥｔＯＨ（０．０５％ジエチルアミン；Ａ中の５から４０％Ｂ，温度  ４０℃；保持時間：１．４分
ＳＦＣ：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−Ｈ  １５０ｍｍ＊４．６ｍｍ；５ｕｍ；流量：３ｍＬ／分；移動相：Ａ：ＣＯ２  Ｂ：ＭｅＯＨ（０．０５％ジエチルアミン；Ａ中の５から４０％Ｂ，温度  ４０℃；保持時間：４．４分
【０２０２】
【化６６】
2013535458.tif 000068
【０２０３】
窒素下で、化合物３１（１１ｇ，２５．７ミリモル）、化合物７（１２．５ｇ，２５．７ミリモル）、Ｎａ２ＣＯ３（５．４ｇ，５１．４ミリモル）、水（１１０ｍＬ）、ＣＨ３ＣＨ２ＯＨ（１１０ｍＬ）及びトルエン（２２０ｍＬ）の混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３．０ｇ，２．６ミリモル）を一度に加えた。混合物を８０℃で１０時間撹拌した。有機溶媒を真空下で除去し、水層を酢酸エチル（３ｘ２００ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層をブラインにより洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮乾固した。残
留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２／１から１／２）により精製した。得られる生成物を調製的高−性能クロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＝２０／８０から７０／３０，０．１％ＣＦ３ＣＯＯＨ）によりさらに精製した。所望の画分を集め、Ｋ２ＣＯ３を加えることにより溶液のｐＨ値を約８に調整した。次いで有機溶媒を減圧下で除去した。水層を酢酸エチル（３ｘ３００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４下で乾燥した。溶液を蒸発させ、化合物３２（収率２３％）を得た。
方法Ｃ；保持時間：４．２１分。ｍ／ｚ＝：７１１．３（Ｍ＋Ｈ）＋  正確な質量：７１０．３
ＳＦＣ：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＯＪ−Ｈ  ２５０ｍｍｘ４．６ｍｍ；５ｕｍ；流量：２．５ｍＬ／分；移動相：Ａ：ＣＯ２  Ｂ：ＭｅＯＨ（０．０５％ジエチルアミン；Ａ中の４０％Ｂ，温度  ４０℃：保持時間：５．４７分
［α］５８９２０＝−４４．５４（ＣＨ２Ｃｌ２，５．２５ｍｇ／ｍＬ）
ＳＦＣ：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−Ｈ  ２５０ｍｍ＊４．６ｍｍ；５ｕｍ；流量：２．５ｍＬ／分；移動相：Ａ：ＣＯ２  Ｂ：ＭｅＯＨ（０．０５％ジエチルアミン；Ａ中の４０％Ｂ，温度  ４０℃：保持時間：４．２５分
【０２０４】
【化６７】
2013535458.tif 000069
【０２０５】
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の化合物３２（３．２ｇ，４．５ミリモル）の溶液に、０℃においてジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ（５．６ｍＬ）を滴下した。出発材料が完全に消費されたら、溶媒を真空下で除去した。残留物をｔ−ブチルメチルエーテル（２ｘ１０ｍＬ）により洗浄し、化合物３３（２．４７ｇ）を与えた。
【０２０６】
【化６８】
2013535458.tif 000070
【０２０７】
窒素下に、ＣＨ３ＯＨ中の化合物３３（２．４７ｇ，３．８２ミリモル）の溶液にＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（０．３ｇ，０．４３ミリモル）を加えた。得られる混合物をＨ２（５０ｐｓｉ）下に４０℃において１４時間水素化した。混合物をセライト上で濾過し、濃縮した。残留物（１．２ｇ，化合物３４）を、さらなる精製なしで次の段階において直接用いた。
【０２０８】
【化６９】
2013535458.tif 000071
【０２０９】
ＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸（１．０５ｇ，６ミリモル）の溶液に、ＨＯＢＴ（０．８１ｇ，６ミリモル）及びＥＤＣ．ＨＣｌ（１．１４ｇ，６ミリモル）を加えた。混合物を２０℃で１時間撹拌した。次いで化合物３４（１．２ｇ）を加えた。スラリを０℃に冷却し、ジイソプロピルエチルアミン（１．６ｇ）を加えた。混合物を２０℃で１５時間撹拌した。混合物を濃縮し
、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）及び０．５Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（１５ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、ブライン（３ｘ１５ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して粗生成物を与えた。粗生成物を調製的高−性能クロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ３ＯＨ／Ｈ２Ｏ＝４０／６０から７０／３０，０．１％ＣＦ３ＣＯＯＨ）により精製した。所望の画分を集め、Ｋ２ＣＯ３を用いて溶液のｐＨ値を約８に調整した。次いで減圧下でＣＨ３ＯＨを除去し、水層を酢酸エチル（３ｘ３００ｍＬ）により抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶液を蒸発させ、化合物３５（１．０ｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，主要な異性体を記載する）δｐｐｍ１１．７９−１２．４４（ｍ，２Ｈ，１１．８４及び１２．３４に２つの主な一重項）７．８２−８．４９（ｍ，８Ｈ）７．５６−７．６８（ｍ，２Ｈ）７．２３−７．３３（ｍ，２Ｈ）５．０９−５．１７（ｍ，１Ｈ）４．７８−４．８７（ｍ，１Ｈ）４．０７−４．１７（ｍ，２Ｈ）３．７３−３．９６（ｍ，４Ｈ）３．５５（２ｘ  ｓ，６Ｈ）１．８９−２．３６（ｍ，１０Ｈ）０．７９−１．０７（ｍ，１２Ｈ）
方法Ｃ；保持時間：３．９７分。ｍ／ｚ＝：７９１．５（Ｍ＋Ｈ）＋  正確な質量：７９０．４；ＳＦＣ：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＯＪ−Ｈ  ２５０ｍｍｘ４．６ｍｍ；５ｕｍ；流量：２．５ｍＬ／分；移動相：Ａ：ＣＯ２  Ｂ：ＭｅＯＨ（０．０５％ジエチルアミン；Ａ中の４０％Ｂ，温度  ４０℃：保持時間：３．０５分  ［α］５８９２０＝−２４．２５（ＣＨ２Ｃｌ２，２．５５ｍｇ／ｍＬ）
【０２１０】
【化７０】
2013535458.tif 000072
【０２１１】
化合物３６（１０ｇ，４３．５ミリモル）及びＮａＯＨ（５．２ｇ，１３０．４ミリモル）をＨ２Ｏ（４０ｍＬ）、ＣＨ３ＣＨ２ＯＨ（４０ｍＬ）及びＴＨＦ（１２０ｍＬ）中に溶解した。反応混合物を５０℃で３時間撹拌した。次いで有機溶媒を真空下で除去した。残留物を酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。濃ＨＣｌを用いて水層をｐＨ＝２まで酸性化し、酢酸エチル（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を真空下で濃縮し、生成物３７（９．３ｇ，収率９８％）を与えた。
【０２１２】
【化７１】
2013535458.tif 000073
【０２１３】
化合物３７（９．３ｇ，４３．１ミリモル）、ＨＯＢＴ（１３．４ｇ，９９ミリモル）及びＥＤＣ．ＨＣｌ（１９ｇ，９９ミリモル）をＤＭＦ（４０ｍＬ）中に溶解した。溶液を２０℃で３０分間撹拌した。溶液にＮＨ３．Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）をゆっくり加えた。反応混合物を室温で１５時間撹拌した。真空中で溶媒を除去した。残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ）中に溶解した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びＮＨ４Ｃｌ水溶液で洗浄
した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮して化合物３８（６．２ｇ，収率６７％）を与えた。
【０２１４】
【化７２】
2013535458.tif 000074
【０２１５】
乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の化合物２９（７．０ｇ，２６．１ミリモル）の溶液に、化合物３８（５．６ｇ，２６．１ミリモル）及び１Ｎ  ＮａＯＨ（水溶液，５２ｍＬ，５２．２ミリモル）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水中の１Ｎ  ＮａＯＨ（５０ｍＬ）、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮して化合物３９（８．３ｇ，収率７１％）を得た。方法Ａ１；保持時間：１．３７分。ｍ／ｚ＝：４６８．１（Ｍ＋Ｎａ）＋  正確な質量：４４５．１
【０２１６】
【化７３】
2013535458.tif 000075
【０２１７】
ＣＨ３ＣＨ２ＯＨ（１００ｍＬ）及び１０％ＫＯＨ（１７ｍＬ）中の化合物３９（８．３ｇ，１８．６ミリモル）の溶液を８０℃に３時間加熱した。反応混合物を０℃に冷却し、１０Ｎ  ＨＣｌ水溶液を用いてｐＨ＝７に中和した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍＬ）中に溶解し、ブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。残留物をフラッシュカラム（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１から１／３）により精製し、化合物４０（１．８ｇ，収率２１％）を得た。方法Ａ；保持時間：１．４２分。ｍ／ｚ＝：４２８．１（Ｍ＋Ｈ）＋  正確な質量：４２７．１
ＳＦＣ：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ  ５０ｍｍ＊４．６ｍｍ；３ｕｍ；流量：４ｍＬ／分；移動相：Ａ：ＣＯ２  Ｂ：ＥｔＯＨ（０．０５％ジエチルアミン；Ａ中の５％から４０％Ｂ，温度  ４０℃：保持時間：１．９８分
ＳＦＣ：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＯＤ−Ｈ  ５０ｍｍ＊４．６ｍｍ；３ｕｍ；流量：４ｍＬ／分；移動相：Ａ：ＣＯ２  Ｂ：ＥｔＯＨ（０．０５％ジエチルアミン；Ａ中の５％から４０％Ｂ，温度  ４０℃：保持時間：１．４５分
【０２１８】
【化７４】
2013535458.tif 000076
【０２１９】
窒素下で、化合物４０（１ｇ，２．３３ミリモル）、化合物７（１．１４ｇ，２．３３ミリモル）、Ｎａ２ＣＯ３（０．５ｇ，４．６７ミリモル）、水（１１．３ｍＬ）、ＣＨ３ＣＨ２ＯＨ（１０ｍＬ）及びトルエン（２０ｍＬ）の混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．２７ｇ，０．２３ミリモル）を一度に加えた。混合物を９０℃で１０時間撹拌した。有機溶媒を真空下で除去した。残留物をカラム（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１から１／３）により精製した。得られる化合物４１を調製的高−性能液体クロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＝３０／７０から６０／４０，０．１％ＣＦ３ＣＯＯＨ）により再−精製した。所望の画分を集め、Ｋ２ＣＯ３を用いて溶液のｐＨを約１０に調整した。次いで減圧下でＣＨ３ＣＮを除去した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ１５ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶液を蒸発させ、残留物を真空下で乾燥し、化合物４１（０．５８ｇ，収率３５％）を得た。
方法Ｃ；保持時間：４．１１分。ｍ／ｚ＝：７１１．３（Ｍ＋Ｈ）＋  正確な質量：７１０．３
ＳＦＣ：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＯＤ−Ｈ  ２５０ｍｍ＊４．６ｍｍ；５ｕｍ；流量：２．３５ｍＬ／分；移動相：Ａ：ＣＯ２  Ｂ：ＥｔＯＨ（０．０５％ジエチルアミン；Ａ中の４０％Ｂ，温度  ４０℃：保持時間：８．４５分
ＳＦＣ：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＯＪ−Ｈ  ２５０ｍｍ＊４．６ｍｍ；５ｕｍ；流量：２．３５ｍＬ／分；移動相：Ａ：ＣＯ２  Ｂ：ＭｅＯＨ（０．０５％ジエチルアミン；Ａ中の４０％Ｂ，温度  ４０℃：保持時間：５．７２分
【０２２０】
【化７５】
2013535458.tif 000077
【０２２１】
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の化合物４１（０．５８ｇ，０．８２ミリモル）の溶液に、０℃においてジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ（０．３５ｍＬ）を滴下した。化合物４２への完全な転換の後、溶媒を真空中で除去した。残留物をｔ−ブチルメチルエーテル（２ｘ３ｍＬ）で洗浄し、化合物４２（０．５ｇ）を得た。方法Ａ；保持時間：０．９８分。ｍ／ｚ＝：６１１．５（Ｍ＋Ｈ）＋  正確な質量：６１０．３
【０２２２】
【化７６】
2013535458.tif 000078
【０２２３】
窒素下で、ＣＨ３ＯＨ中の化合物４２（０．５ｇ）の溶液にＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（０．１５ｇ，０．２２ミリモル）を加えた。得られる混合物を、５０ｐｓｉの圧力下に４０℃において１８時間水素化した。混合物をセライト上で濾過し、濃縮した。残留物を、さらなる精製なしで次の段階において直接用いた（０．３８ｇ）。
方法Ａ；保持時間：１．０２分。ｍ／ｚ＝：４７７．３（Ｍ＋Ｈ）＋  正確な質量：４７６．２
【０２２４】
【化７７】
2013535458.tif 000079
【０２２５】
ＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸（０．４３ｇ，２．４ミリモル）の溶液に、ＨＯＢＴ（０．４３ｇ，３．２ミリモル）及びＥＤＣ．ＨＣｌ（０．６３ｇ，３．２ミリモル）を加えた。混合物を２０℃で１時間撹拌した。次いで化合物４３（０．３８ｇ）を加えた。スラリを０℃に冷却し、ジイソプロピルエチルアミン（０．５１ｇ，４．０ミリモル）を加えた。混合物を２０℃で１５時間撹拌した。混合物を濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）及び０．５Ｎ  ＮａＯＨ（２０ｍＬ；水溶液）で希釈した。有機層を分離し、ブライン（３ｘ１０ｍＬ）で洗浄した。揮発性物質の蒸発の後、粗生成物を調製的高−性能液体クロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＝３０／７０から６０／４０，０．１％ＣＦ３ＣＯＯＨ）により精製した。所望の画分を集め、０．５Ｎクエン酸を用いて溶液のｐＨ値を約６に調整した。次いで減圧下でＣＨ３ＣＮを除去した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ５０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４下で乾燥した。溶液を蒸発させ、残留物を真空下で乾燥して化合物４４（１８１ｍｇ）を得た。方法Ｃ；保持時間：３．８６分。ｍ／ｚ＝：７９１．５（Ｍ＋Ｈ）＋  正確な質量：７９０．４；ＳＦＣ：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＯＤ−Ｈ  ５０ｍｍ＊４．６ｍｍ；３ｕｍ；流量：４ｍＬ／分；移動相：Ａ：ＣＯ２  Ｂ：ＭｅＯＨ（０．０５％ジエチルアミン；Ａ中の４０％Ｂ，温度  ４０℃：保持時間：１．４２分
ＳＦＣ：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−Ｈ  １５０ｍｍ＊４．６ｍｍ；５ｕｍ；流量：３ｍＬ／分；移動相：Ａ：ＣＯ２  Ｂ：ＥｔＯＨ（０．０５％ジエチルアミン；Ａ中の５％から４０％Ｂ，温度  ４０℃：保持時間：５．２６分
［α］５８９２０＝−２２８．０（ＣＨ２Ｃｌ２，１ｍｇ／ｍＬ）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，主要な異性体を記載する）δｐｐｍ１１
．６７−１２．４４（２Ｈ，ｍ，１１．８２  ａｎｄ  １２．２６に２つの主な一重項）７．６１−８．３６（１０Ｈ，ｍ）７．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）５．０８−５．１６（１Ｈ，ｍ）４．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９，７．７Ｈｚ）４．０６−４．１７（２Ｈ，ｍ）３．７０−３．９８（４Ｈ，ｍ）３．５５（３Ｈ，ｓ）３．５４（３Ｈ，ｓ）１．８５−２．３５（１０Ｈ，ｍ）０．８−１．０５（１２Ｈ，ｍ）
【０２２６】
【化７８】
2013535458.tif 000080
【０２２７】
アセトニトリル（４５ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸（０．５８ｇ，３．３ミリモル）の溶液に、ＥＤＣ．ＨＣｌ（０．６３ｇ，３．３ミリモル）及びＨＯＢｔ（０．４５ｇ，３．３ミリモル）を加えた。混合物を１０℃で１時間撹拌し、次いで化合物４２（０．９ｇ）を加えた。混合物を０℃に冷却し、ジイソプロピルエチルアミン（０．７２ｇ，５．６ミリモル）の添加後、混合物を１０℃で４８時間撹拌した。反応混合物の濾過の後、濾液を真空中で濃縮し、得られる残留物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）及び１Ｎ  ＨＣｌ（１５ｍＬ）で希釈した。固体を濾過し、ｔ−ブチルメチルエーテル（５ｍＬ）で洗浄し、高真空下で乾燥し、化合物４２ａ（０．４ｇ）を与えた。有機層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍＬ）及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。濾過の後、溶媒を真空中で除去した。残留物をブチルメチルエーテル（１０ｍＬ）で洗浄し、高真空下で乾燥し、追加の化合物４２ａ（０．３ｇ）を得た。
方法Ａ２；保持時間：０．８４分。ｍ／ｚ＝：７６７．８（Ｍ＋Ｈ）＋  正確な質量：７６７．３
【０２２８】
【化７９】
2013535458.tif 000081
【０２２９】
メタノール（５ｍＬ）中の化合物４２ａ（０．５６ｇ）、（Ｂｏｃ）２Ｏ（０．３４ｇ，１．５４ミリモル，２当量）、トリエチルアミン（０．３３ｍＬ，２．３１ミリモル）及び乾燥２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（０．５ｇ）の混合物を、水素雰囲気下に１０℃において３時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空中で蒸発させた。得られる残留物をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中に溶解し、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過の後に濾液を真空中で濃縮した。得られる残留物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（３ｍＬ）で洗浄した。固体（０．４７ｇ）を濾過し、高真空下で乾燥した。方法Ａ２；保持時間：１．００分。ｍ／ｚ＝：７３４．４（Ｍ＋Ｈ）＋  正確な質量
：７３３．４。固体をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中に溶解し、４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（３ｍＬ，１２ミリモル）を０℃で滴下した。混合物を１０℃で１時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、ｔ−ブチルメチルエーテル（２ｍＬ）を用いて残留物を固化させた。固体を濾過し、高真空下で乾燥して化合物４２ｂ（０．３６ｇ）を与えた。
方法Ａ２；保持時間：０．８２分。ｍ／ｚ＝：６３４．１（Ｍ＋Ｈ）＋  正確な質量：６３３．３
【０２３０】
【化８０】
2013535458.tif 000082
【０２３１】
化合物４２ｂ（０．３ｇ）、（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−フェニル酢酸（０．２５ｇ，０．９９ミリモル）、プロピルホスホン酸環状無水物（０．９ｍＬ，１．６９ミリモル）、ジイソプロピルエチルアミン（０．６ｍＬ，２．７ミリモル，６当量）及びＤＭＦ（６ｍＬ）の混合物を１０℃で１時間撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３ｍＬ）を加えた。有機層をブライン（２ｘ３ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。濾過の後、溶媒を真空中で除去した。得られる残留物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエテール（３ｍＬ）で洗浄した。固体を濾過し、高真空下で乾燥した。残留物を高−性能液体クロマトグラフィー（カラム：Ｇｒａｃｅ  Ｖｙｄａｃ  ２５０ｘ２０ｍｍｘ５ｕｍ；移動相Ａ：水（０．０７５％ＴＦＡ，Ｖ／Ｖを含有する）移動相Ｂ：アセトニトリル（０．０２５％ＴＦＡ，Ｖ／Ｖを含有する）流量：３０ｍＬ／分，勾配：０から１１分まででＡ中の３５から５０％（ｖ／ｖ）Ｂ）により精製した。純粋な画分を集め、ＮａＨＣＯ３を用いてｐＨ＝８に塩基性化した。揮発性物質を真空中で除去した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。濾過の後、溶媒を真空中で除去し、化合物４４−１（０．１１ｇ）を与えた。方法Ｃ；保持時間：４．１０分。ｍ／ｚ＝：８６７．５（Ｍ＋Ｈ）＋  正確な質量：８６６．４
【０２３２】
【化８１】
2013535458.tif 000083
【０２３３】
化合物４４−１（１．８ｇ，粗）をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中に溶解し、ＨＣｌ／ジオキサン（６ｍＬ，２４ミリモル）を０℃で滴下した。混合物を０℃で２時間撹拌した。溶媒を真空中で除去した。残留物をジエチルエーテル（３ｍＬ）及びＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）で洗浄した。固体を高真空下で乾燥し、化合物４４−１ａ（０．８２ｇ）を与えた。
方法Ａ２；保持時間：０．８５分。ｍ／ｚ＝：７６７．３（Ｍ＋Ｈ）＋  正確な質量：７６６．４
【０２３４】
【化８２】
2013535458.tif 000084
【０２３５】
０℃において、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）及びｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１０ｍＬ）中の化合物４４  １ａの混合物にクロロギ酸メチル（０．３３ｇ，３．４９ミリモル）を加えた。ＮａＯＨ（０．１２ｇ，３．１ミリモル）を加えた。混合物を０℃で１時間撹拌し、次いでＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）を加えた。有機層をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。濾過の後、溶媒を真空中で蒸発させた。残留物を高−性能液体クロマトグラフィー（カラム：Ｇｒａｃｅ  Ｖｙｄａｃ  ２５０ｘ２０ｍｍｘ５ｕ，移動相Ａ：水（０．０７５％ＴＦＡ，Ｖ／Ｖを含有する）移動相Ｂ：アセトニトリル（０．０２５％ＴＦＡ，Ｖ／Ｖを含有する），流量：３０ｍＬ／分，勾配：０から１１分まででＡ中の３５から５０％Ｂ（ｖ／ｖ））により精製した。純粋な画分を集め、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を用いてｐＨ＝８に塩基性化した。揮発性物質を真空中で除去した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ１５ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。濾過の後、溶媒を真空中で除去した。得られる残留物を真空中でさらに乾燥して、化合物４４−２（４５ｍｇ）を白色の粉末として与えた。方法Ｂ；保持時間：５．０５分。ｍ／ｚ＝：８２５．５（Ｍ＋Ｈ）＋  正確な質量：８２４．４
【０２３６】
【化８３】
2013535458.tif 000085
【０２３７】
化合物４４−１ａ（０．２ｇ）、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）及びＭＴＢＥ（５ｍＬ）の混合物に、０℃においてクロロギ酸シクロペンチル（０．４４ｇ，３ミリモル）を加えた。Ｈ２Ｏ（０．５ｍＬ）中のＮａＯＨ（０．１ｇ，２．５ミリモル）を加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した。１Ｎ  ＨＣｌをｐＨ＝３まで加え、続いてＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）を加えた。有機層をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で洗浄した。溶媒を真空中で除去し、得られる残留物を高−性能液体クロマトグラフィー（カラム：Ｇｒａｃｅ  Ｖｙｄａｃ  ２５０ｘ２０ｍｍｘ５ｕ，移動相Ａ：水（０．０７５％ＴＦＡ，Ｖ／Ｖを含有する），移動相Ｂ：アセトニトリル（０．０２５％ＴＦＡ，Ｖ／Ｖを含有する），流量：３０ｍＬ／分，勾配：０から１１分まででＡ中の３５から５０％Ｂ（ｖ／ｖ））により精製した。純粋な画分を集め、ＮａＨＣＯ３を用いてｐＨ＝８まで塩基性化した。揮発性物質を真空中で除去し、得られる残留物をＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ１５ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。濾過の後、溶媒を真空中で除去した。得られる残
留物を凍結乾燥し、化合物４４−３（３４ｍｇ）を得た。方法Ｂ；保持時間：５．３５分。ｍ／ｚ＝：８７９．６（Ｍ＋Ｈ）＋  正確な質量：８７８．４
【０２３８】
【化８４】
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【０２３９】
乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のトリホスゲン（８．２２ｇ，２７．７ミリモル，１当量）の混合物に、シクロブタノール（２ｇ，２７．７ミリモル）及びＮ，Ｎ−ジメチルアニリン（３．６９ｇ，３０．５ミリモル）を０℃においてゆっくり加えた。１０分後、反応物を１０℃に温め、１２時間撹拌した。乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）を加え、混合物を０℃において乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中のＮ−ヒドロキシスクシンイミド（４．１４ｇ，３６ミリモル）の溶液中にゆっくり注いだ。混合物を１０℃で１０時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）を加え、混合物を３時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（２ｘ３０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶媒を真空下で除去し、炭酸２，５−ジオキソピロリジン−１−イルシクロブチル（ｃｙｃｌｏｂｕｔｙｌ  ２，５−ｄｉｏｘｏｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ−１−ｙｌ  ｃａｒｂｏｎａｔｅ）（１ｇ，収率１６％）を得た。
【０２４０】
【化８５】
2013535458.tif 000087
【０２４１】
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の４４−１ａ（０．１ｇ）に、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１．２５ｍＬ）を滴下した。次にＴＨＦ（２ｍＬ）中の炭酸２，５−ジオキソピロリジン−１−イルシクロブチル（０．０３ｇ）を滴下した。混合物を１０℃で１時間撹拌し、１０％クエン酸水溶液（３ｍＬ）を加えた。混合物を酢酸エチル（２ｘ５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶媒を真空下で除去した。残留物を高−性能液体クロマトグラフィー（カラム：Ｇｒａｃｅ  Ｖｙｄａｃ  ２５０＊２０ｍｍ＊５ｕｍ，移動相Ａ：水（０．０７５％ＴＦＡ，Ｖ／Ｖ％を含有する），移動相Ｂ：アセトニトリル（０．０２５％ＴＦＡ，Ｖ／Ｖ％を含有する）流量：３０ｍＬ／分；勾配：０から１１分まででＡ中の３５から５０％Ｂ（ｖ／ｖ））により精製した。純粋な画分を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３を用いてｐＨ＝８に塩基性化した。揮発性物質を真空中で除去した。得られる混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ１５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶媒を真空中で除去し、化合物４４−４（０．０２３ｇ）を得た。
方法Ｂ；保持時間：５．１６分。ｍ／ｚ＝：８６５．３（Ｍ＋Ｈ）＋  正確な質量：８６
４．４
【０２４２】
【化８６】
2013535458.tif 000088
【０２４３】
化合物４５（４ｇ，１５．９ミリモル）及び３８（３．８ｇ，１７．７ミリモル）を乾燥ＴＨＦ（２５０ｍＬ）中に溶解した。混合物を８０℃に加熱し、１時間撹拌した。次いで４−（４，６−ジメトキシ［１．３．５］トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリドハイドレート（ＤＭＴＭＭ，１．２当量）を加え、混合物を８０℃で終夜撹拌した。混合物を濃縮し、水（６０ｍＬ）を加え、次いでＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ１５０ｍＬ）で抽出した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、溶媒を真空下で除去した。粗生成物を調製的高−性能液体クロマトグラフィー（カラム：Ｃ１８，溶離剤：ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ  ４７／５３から７７／２３，０．１％ＣＦ３ＣＯＯＨ）により精製した。所望の画分を集め、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）により塩基性化した。混合物を濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ２００ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、溶媒を真空下で蒸発させた。純粋な生成物を真空下で乾燥した（４．２ｇ，５９％）。方法Ｆ；保持時間：１．６３分。ｍ／ｚ＝：４７０．０（Ｍ＋Ｎａ）＋  正確な質量：４４７．１
【０２４４】
【化８７】
2013535458.tif 000089
【０２４５】
ＣＨ３ＣＨ２ＯＨ（１２０ｍＬ）中の化合物４６（４．２ｇ，９．４ミリモル）及びＫＯＨ（１０％水溶液，３当量）の溶液を２０℃で終夜撹拌した。混合物を濃縮し、水（４０ｍＬ）を加えた。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ１２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を分離した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、溶媒を真空下で除去した。化合物４７を真空中で乾燥した（３．２ｇ，７９％）。方法Ｃ；保持時間：４．３１分。ｍ／ｚ＝：４３０．０（Ｍ＋Ｈ）＋  正確な質量：４２９．１
ＳＦＣ：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＯＪ−Ｈ  ２５０ｍｍ＊４．６ｍｍ；５ｕｍ；流量：２．５ｍＬ／分；移動相：Ａ：ＣＯ２  Ｂ：ＭｅＯＨ（０．０５％ジエチルアミン；Ａ中の５％から４０％Ｂ，温度  ４０℃：保持時間：４．２７分
ＳＦＣ：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−３  １５０ｍｍ＊４．６ｍｍ；３ｕｍ；流量：２．５ｍＬ／分；移動相：Ａ：ＣＯ２  Ｂ：イソプロパノール（０．０５％ジエチルアミン；Ａ中の５％から４０％Ｂ，温度  ４０℃：保持時間：５．６４分
［α］５８９２０＝−９６．８（ＣＨ３ＯＨ，２．５ｍｇ／ｍＬ）
【０２４６】
【化８８】
2013535458.tif 000090
【０２４７】
窒素下で、Ｈ２Ｏ／トルエン／ＣＨ３ＣＨ２ＯＨ（１／２／１）（３２ｍＬ，１６ｍＬ／バッチ）中の化合物４７（２ｇ，４．６ミリモル）、化合物７（２．４ｇ，１．１当量）及びＮａ２ＣＯ３（２．０当量）の混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．２当量）を一度に加えた。混合物をマイクロ波下で１００℃において２時間撹拌した。混合物を濃縮し、水（３０ｍＬ）を加えた。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、溶媒を真空下で除去した。粗生成物を調製的高−性能液体クロマトグラフィー（カラム：Ｃ１８，溶離剤：ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ  ３５／６５から６０／４０，０．１％ＣＦ３ＣＯＯＨ）により精製した。
【０２４８】
所望の画分を集め、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）により塩基性化した。混合物を濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、溶媒を真空下で除去した。化合物４８を真空中で乾燥した（１．９ｇ，５８％）。方法Ｆ；保持時間：１．５５分。ｍ／ｚ＝：７１３．５（Ｍ＋Ｈ）＋  正確な質量：７１２．３
【０２４９】
【化８９】
2013535458.tif 000091
【０２５０】
化合物４８（１．８ｇ，２．５ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中に溶解し、０℃に冷却した。ジオキサン中のＨＣｌ（４Ｎ，１０ｍＬ）を０〜５℃において滴下し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。次いで混合物を濾過し、固体をｔ−ブチルメチルエーテル（２０ｍＬ）で洗浄した。残留物（１．８ｇ）を次の段階において直接用いた。方法Ｆ；保持時間：１．１４分。ｍ／ｚ＝：５１３．１（Ｍ＋Ｈ）＋  正確な質量：５１２．２
【０２５１】
【化９０】
2013535458.tif 000092
【０２５２】
ＣＨ３ＣＮ（５０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸（１．２３ｇ，７．０ミリモル）の溶液に、ＥＤＣ．ＨＣｌ（７．０ミリモル）及びＨＯＢｔ（７．０ミリモル）を加えた。混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで化合物４９（１．７ｇ）を加えた。次いでスラリを０℃に冷却し、ＤＩＰＥＡ（１．５ｇ）を加えた。混合物を２０℃で１５時間撹拌した。混合物を濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）及び０．５Ｎ  ＮａＯＨ（水溶液）（１５ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、ブライン（３ｘ１５ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して粗生成物を与えた。粗生成物を調製的高−性能液体クロマトグラフィー（カラム：Ｃ１８，溶離剤：ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ  ３５／６５から５０／５０，０．１％ＣＦ３ＣＯＯＨ）により精製した。所望の画分を集め、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）によりｐＨ〜８まで塩基性化した。混合物を濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、溶媒を真空下で除去した。次いで純粋な生成物を超臨界流体クロマトグラフィー（ｓｕｐｅｒ−ｆｌｕｉｄ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ  ２５０ｘ２５ｍｍ内径，２０μｍ  移動相：Ａ：ＣＯ２，Ｂ：メタノール（０．５％ＤＥＡ）；Ａ中のＢ  ５％から４０％，流量：５０ｍＬ／分）によりさらに精製した。溶媒を真空下で除去し、凍結乾燥の後に化合物５０が得られた（６４０ｍｇ）。方法Ｃ；保持時間：３．８４分。ｍ／ｚ＝：８２７．３（Ｍ＋Ｈ）＋  正確な質量：８２６．４
［α］５８９２０＝−２３２．８（ＣＨ２Ｃｌ２，２．５ｍｇ／ｍＬ）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，主要な異性体を記載する）δｐｐｍ１１．７９−１２．４４（ｍ，２Ｈ  ｔｗｏ  ｍａｉｎ  ｓｉｎｇｌｅｔｓ  ａｔ  １１．８６及び１２．３３に２つの主な一重項）８．１２−８．３４（ｍ，３Ｈ）７．８３−８．０５（ｍ，６Ｈ）７．６３−７．６９（ｍ，１Ｈ）７．４９（ｄ，１Ｈ；Ｊ＝８．０Ｈｚ）７．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）５．０８−５．１６（ｍ，１Ｈ）４．９４−５．０５（ｍ，１Ｈ）４．５０−４．６５（ｍ，１Ｈ）４．２１−４．３９（ｍ，１Ｈ）４．０４−４．１６（ｍ，１Ｈ）３．９３−４．０４（ｍ，１Ｈ）３．７５−３．８９（ｍ，２Ｈ）３．５５（ｓ，６Ｈ）２．８８−３．０４（ｍ，１Ｈ）２．６０−２．７７（ｍ，１Ｈ）２．１０−２．２６（ｍ，２Ｈ）１．８３−２．１０（ｍ，４Ｈ）０．７９−１．０７（ｍ，１２Ｈ）
ＳＦＣ：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−Ｈ  １５０ｍｍ＊４．６ｍｍ；５ｕｍ；流量：３ｍＬ／分；移動相：Ａ：ＣＯ２  Ｂ：ＭｅＯＨ（０．０５％ジエチルアミン）；Ａ中の５から４０％Ｂ，：保持時間：５．７３分
ＳＦＣ：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＯＤ−３  １５０ｍｍ＊４．６ｍｍ；３ｕｍ；流量：２．５ｍＬ／分；移動相：Ａ：ＣＯ２  Ｂ：ＭｅＯＨ（０．０５％ジエチルアミン）；Ａ中の４０％Ｂ，：保持時間：５．９８分
ＳＦＣ：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＯＪ−Ｈ  ２５０ｍｍ＊４．６ｍｍ；５ｕｍ；流量：２．５ｍＬ／分；移動相：Ａ：ＣＯ２  Ｂ：ＭｅＯＨ（０．０５％ジエチルアミン）；Ａ中の４０％Ｂ，：保持時間：３．４９分
【０２５３】
【化９１】
2013535458.tif 000093
【０２５４】
ＤＭＳＯ（１００ｍＬ）にＮａＨ（６０％，３．１３ｇ，７８ミリモル，２当量）を加え、続いてマロン酸ジエチル（１２．５４ｇ，７８ミリモル，２当量）を滴下した。反応混合物を１００℃に４０分間加熱した。混合物を室温に冷まし、１，４−ジブロモ−２−ニトロベンゼン（１０ｇ，３５．６０ミリモル）を加え、室温で撹拌を３０分間続け、次いで１００℃に１時間加熱した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）を用いて反応混合物をクエンチングした。次いでＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）を加え、有機層を分離し、水（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し、濾過し、次いで濃縮して化合物５１（１５ｇ）を得、それをさらなる精製なしで次の段階において用いた。
【０２５５】
【化９２】
2013535458.tif 000094
【０２５６】
粗化合物５１（１５ｇ）をＤＭＳＯ（１００ｍＬ）中に溶解した。ＬｉＣｌ（３．０ｇ，７０ミリモル）及びＨ２Ｏ（０．６４ｇ，３５．６ミリモル）を加え、反応物を１００℃に３時間加熱した。反応物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）及びブライン（２００ｍＬ）中に注いだ。相を分離し、有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾液を濃縮した。得られる残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝５０／１）により精製し、生成物５２（９．０ｇ）を得た。
【０２５７】
【化９３】
2013535458.tif 000095
【０２５８】
ＤＭＦ（９０ｍＬ）中の化合物５２（８．０ｇ，２７．８ミリモル）の撹拌された懸濁液に、室温においてＮａＨ（６０％，３．７５ｇ，９３ミリモル）を加えた。１５分後、ＭｅＩ（２２．２ｇ，１５６ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を氷水（２００ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）中に注いだ。有機層を水（３ｘ２００ｍＬ）、ブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝２００：１）により精製し、化合物５３（
７．０ｇ，収率８０％）を得た。
【０２５９】
【化９４】
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【０２６０】
ＭｅＯＨ（８０ｍＬ）及びＴＨＦ（４０ｍＬ）中に溶解された化合物５３（７．０ｇ，２２．１ミリモル）に、ＫＯＨ（２Ｍ，８０ｍＬ，１６０ミリモル，２．７当量）を加えた。反応混合物を８０℃に５時間加熱し、次いで真空中で濃縮した。残留物を水（５０ｍＬ）で希釈し、メチル−ｔ−ブチルエーテル（５０ｍＬ）で洗浄した。水層を６Ｍ  ＨＣｌの添加によりｐＨ２に酸性化し、次いでＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮し、化合物５４（５．０ｇ，７９％）を得た。
【０２６１】
【化９５】
2013535458.tif 000097
【０２６２】
化合物５４（８．８ｇ，３０．５ミリモル）をＮ２下でＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）中に溶解した。トリエチルアミン（４．０１ｇ，３９．６ミリモル）の添加の後、混合物を室温で１５分間撹拌した。ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）（１１ｇ，４０．０ミリモル）を加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。真空中における揮発性物質の除去の後、得られる残留物をトルエン（２００ｍＬ）で希釈し、混合物を２時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷まし、ＨＣｌ（６Ｍ，１００ｍＬ）を加えた。得られる溶液を３時間加熱還流した。粗混合物を真空中で濃縮し、氷水で希釈し、ＮａＯＨ水溶液（５Ｍ）を用いて塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、次いで真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）により精製し、化合物５５（７．１ｇ，８９％）を得た。
【０２６３】
【化９６】
2013535458.tif 000098
【０２６４】
（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸（６．４
２ｇ，２９．８ミリモル）をジクロロメタン（１５０ｍＬ）中に溶解し、ＨＡＴＵ（２０．６ｇ，５４．２ミリモル）及びトリエチルアミン（８．２２ｇ，８１．４ミリモル）を加えた。得られる溶液を室温で１５分間撹拌し、次いで化合物５５（７．１ｇ，２７．４ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで水（１５０ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し、濾過の後に真空中で濃縮した。得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１）により精製し、化合物５６（８．９ｇ，７２％）を得た。方法Ａ２；保持時間：１．３０分。ｍ／ｚ＝：４７７．９（Ｍ＋Ｎａ）＋  正確な質量：４５５．１
【０２６５】
【化９７】
2013535458.tif 000099
【０２６６】
化合物５６（８．９ｇ，１９．５ミリモル）をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中に溶解し、Ｐｔ／Ｃ（１．０ｇ）を加え、混合物をＨ２（２０ＰＳＩ）下で終夜撹拌した。濾過及び揮発性物質の除去は、化合物５７（８．３ｇ，１００％）を生じた。
【０２６７】
【化９８】
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【０２６８】
化合物５７（８．３ｇ，１９．５ミリモル）をＨＯＡｃ（１００ｍＬ）中に溶解した。反応混合物を５０℃に１時間加熱し、次いで真空中で濃縮した。得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝７：１）により精製し、化合物５８（１．５ｇ）を得た。
［α］５８９２０＝−９３．１２（ＣＨ３ＯＨ，２．５０ｍｇ／ｍＬ）
方法Ｇ１；保持時間：１．１９分。ｍ／ｚ＝：４０８．１（Ｍ＋Ｈ）＋  正確な質量：４０７．１
【０２６９】
【化９９】
2013535458.tif 000101
【０２７０】
Ｎ２下に室温において、ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の化合物５８（７３０ｍｇ，１．７９ミリモル）の撹拌された混合物に化合物７（１．０５ｇ，２．１５ミリモル）及びＮａ２
ＣＯ３の溶液（２Ｍ，２．６８ｍＬ）を加え、次いでＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１０５ｍｇ，０．１４３ミリモル）を加えた。添加の後、混合物を６０〜７０℃において１時間撹拌した。完了後、ジクロロメタン（５０ｍＬ）を加え、混合物を水（３ｘ１００ｍＬ）及びブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮した。残留物を薄層クロマトグラフィー上のシリカゲル上で（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝１／１００）精製し、化合物５９（７７８ｍｇ；６３％）を得た。方法Ａ２；保持時間：１．０１分。ｍ／ｚ＝：６９１．５（Ｍ＋Ｈ）＋  正確な質量：６９０．４
【０２７１】
【化１００】
2013535458.tif 000102
【０２７２】
化合物５９（５００ｍｇ，０．７２ミリモル）の溶液に、室温でメタノール／ＨＣｌ（１０ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物をメチル−ｔ−ブチルエーテル（２０ｍＬ）で洗浄し、濾過し、化合物６０（３５５ｍｇ，９９％）を得た。方法Ａ２；保持時間：０．８１分。ｍ／ｚ＝：４９１．１（Ｍ＋Ｈ）＋  正確な質量：４９０．３
【０２７３】
【化１０１】
2013535458.tif 000103
【０２７４】
Ｎ２下に室温において、ＣＨ３ＣＮ（３０ｍＬ）中の化合物６０（３５５ｍｇ，０．７２ミリモル）の溶液にＨＯＢｔ（２３４ｍｇ，１．７３ミリモル）、ＥＤＣ（３３３ｍｇ，１．７３ミリモル）、（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸（３０４ｍｇ，１．７３ミリモル）及びジイソプロピルエチルアミン（５６０ｍｇ，４．３４ミリモル）を加えた。化合物６１への転換の後、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈し、ＮａＯＨ水溶液（０．５Ｎ，５０ｍＬ）及びブラインで洗浄した。有機層を乾燥し、濾過の後に真空中で濃縮した。得られる粗生成物を高−性能液体クロマトグラフィー（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８  １５０＊３０ｍｍ＊５ｕｍ（溶離剤：（Ｈ２Ｏ中の０．０５％ＮＨ３）／ＣＨ３ＣＮ  ４４／６４  ｖ／ｖ））により精製し、化合物６１（２３１ｍｇ，収率４０％）を得た。
方法Ｃ；保持時間：３．５３分。ｍ／ｚ＝：８０５．４（Ｍ＋Ｈ）＋  正確な質量：８０４．４
［α］５８９２０＝−１４６．６７（ＣＨ３ＯＨ，１．０７ｍｇ／ｍＬ）
ＳＦＣ：カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ−Ｈ  １５０ｍｍ＊４．６ｍｍ；５ｕｍ；流量：２．３５ｍＬ／分；移動相：Ａ：ＣＯ２  Ｂ：ＥｔＯＨ（０．０５％ジエチルアミン）；Ａ中の５から４０％Ｂ，：保持時間：９．１０分
ＳＦＣ：カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈ  ２５０ｍｍ＊４．６ｍｍ；５ｕｍ；流量：２．３５ｍＬ／分；移動相：Ａ：ＣＯ２  Ｂ：ＥｔＯＨ（０．０５％ジエチルアミン
）；Ａ中の５から４０％Ｂ，：保持時間：７．７１分
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＦ＋ＴＦＡ滴）δｐｐｍ０．８７（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），０．９３（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），０．９５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．００（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．７７（ｓ，３Ｈ），１．８５（ｓ，３Ｈ），２．０５−２．１６（ｍ，２Ｈ），２．１７−２．３８（ｍ，６Ｈ），２．４８−２．５９（ｍ，２Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９６−４．０１（ｍ，１Ｈ），４．０１−４．０７（ｍ，２Ｈ），４．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．５，６．７Ｈｚ，２Ｈ），４．８５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．４２（ｄｄ，Ｊ＝７．８，６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），１０．７６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１２．８３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
【０２７５】
【化１０２】
2013535458.tif 000104
【０２７６】
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のオキセタン−３−オン（５ｇ，６９ミリモル）に、２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（８．３４ｇ，６９ミリモル）及びＴｉ（ＯＥｔ）４（２０ｍＬ）を連続的に加えた。反応物を５０℃に５時間加熱した。反応物を室温に冷まし、水（２００ｍＬ）を用いてクエンチングした。沈殿を濾過し、濾液をＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を分離し、水（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２）により精製し、化合物６２（５．５ｇ，収率４６％）を与えた。
【０２７７】
【化１０３】
2013535458.tif 000105
【０２７８】
Ｎ２雰囲気下で４−ブロモ−１−ヨード−２−ニトロベンゼン（３ｇ，９．１８ミリモル）を無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中に溶解し、フラスコを−７８℃に冷却した。混合物を５分間撹拌し、ｎ−ＢｕＬｉ（４．４ｍＬ，２．５モル／Ｌ）をゆっくり加えた。反応混合物は暗色に変わり、撹拌を−７８℃で１５分間続けた。次いで化合物６２（１．９２ｇ，１１ミリモル）を混合物にゆっくり加えた。反応物を−７８℃で３０分間撹拌し、次いで室温に温めた。混合物を水（５０ｍＬ）中に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮乾固した。得
られる残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）により精製し、化合物６３（１．３ｇ，収率３８％）を得た。
方法Ａ２；保持時間：１．０４分。ｍ／ｚ＝：３７８．７（Ｍ＋Ｈ）＋  正確な質量：３７８．０
【０２７９】
【化１０４】
2013535458.tif 000106
【０２８０】
化合物６３（１．３ｇ，３．４５ミリモル）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中に溶解し、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｎ，１０ｍＬ）をゆっくり加えた。反応物を室温で３０分間撹拌し、混合物を濃縮し、中間体６４（０．８９ｇ）を得た。方法Ａ２；保持時間：０．６０分。ｍ／ｚ＝：２７２．７（Ｍ＋Ｈ）＋。５０ｍＬのフラスコ中の中間体６４（０．８９ｇ）に、ＨＡＴＵ（１．４９ｇ，３．９４ミリモル）、トリエチルアミン（０．６６ｇ，６．５６ミリモル）及び（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸（０．８４ｇ，３．９４ミリモル）を加えた。残留物をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中に溶解した。反応混合物を室温で４０分間撹拌した。水（２０ｍＬ）を用いて混合物をクエンチングし、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。相を分離し、有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、次いで濃縮した。得られる残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝２／１）により精製し、中間体６５（１．２７ｇ）を得た。中間体６５（１ｇ，２．１ミリモル）をＭｅＯＨ／水（２０ｍＬ  １：１）中に溶解し、Ｆｅ粉末（０．３５ｇ，６．３ミリモル）及びＮＨ４Ｃｌ（０．５５ｇ，１０．５ミリモル）を加え、混合物を還流において３時間撹拌した。反応混合物を室温に冷まし、次いで濃縮乾固した。得られる残留物を水（１０ｍＬ）で洗浄し、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、真空中で濃縮し、中間体６６（０．７７ｇ）を得た。方法Ａ２；保持時間：１．０７分。ｍ／ｚ＝：４６４．０（Ｍ＋Ｎａ）＋  正確な質量：４４１．１。中間体６６（０．７７ｇ，１．７５ミリモル）をＡｃＯＨ（２０ｍＬ）中に溶解した。得られる溶液を８０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、得られる残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）により精製し、化合物６７（０．４９ｇ，６６％）を得た。方法Ｂ；保持時間：４．０６分。ｍ／ｚ＝：４２２．０（Ｍ＋Ｈ）＋  正確な質量：４２１．１
【０２８１】
【化１０５】
2013535458.tif 000107
【０２８２】
化合物６７（０．４９ｇ，１．１６ミリモル）、化合物７（０．６８ｇ，１．４ミリモル）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４５ｍｇ，０．０５８ミリモル）を含有する２０ｍＬのフラスコに、ＴＨＦ（１０ｍＬ）及びＮａ２ＣＯ３水溶液（２ｍＬ，２Ｎ）を加えた。混合物を窒素ガスで３回フラッシングした。反応混合物を８０℃で１５分間撹拌した。水（１０ｍＬ）を用いて混合物をクエンチングし、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ５ｍＬ）で抽出した。相を分離し、有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。得られる残留物をシリカ上のカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール＝１０／１）により精製し、化合物６８（０．３７ｇ，４５％）を得た。方法Ａ２；保持時間：０．９２分。ｍ／ｚ＝：７０５．４（Ｍ＋Ｈ）＋  正確な質量：７０４．４
【０２８３】
【化１０６】
2013535458.tif 000108
【０２８４】
化合物６８（０．２ｇ，０．２８ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中に溶解し、ＴＦＡ（５ｍＬ）をゆっくり加えた。反応物を室温で３０分間撹拌し、混合物を真空中で濃縮し、化合物６９を得た。
方法Ａ２；保持時間：０．７７分。ｍ／ｚ＝：５０５．１（Ｍ＋Ｈ）＋  正確な質量：５０４．３
【０２８５】
【化１０７】
2013535458.tif 000109
【０２８６】
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の化合物６９（２００ｍｇ）の溶液に、（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸（１４０ｍｇ，０．８０ミリモル）、ＥＤＣ（１７０ｍｇ，０．９４ミリモル）、ＨＯＢｔ（１０ｍｇ，０．０７６ミリモル）及びトリエチルアミン（１５４ｍｇ，１．５２ミリモル）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）で洗浄し、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し、濃縮し、得られる残留物を高−性能液体クロマトグラフィー（ＹＭＣ−ｐａｃｋ  ＯＤＳ−ＡＱ  １５０ｘ３０ｍｍｘ５ｕｍ  移動相：Ａ：水＋０．１％ＴＦＡ  Ｂ：アセトニトリル。合計１５分に及んでＡ中の２６％Ｂから５２％Ｂまで溶離。流量：２５ｍＬ／分）により精製した。適した画分に、ｐＨ値が９になるまでＮａ２ＣＯ３を加えた。溶液を濃縮してアセトニトリルを除去し、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、濃縮乾固して化合物７０（９２ｍｇ）を与えた。
方法Ｃ；保持時間：３．３７分。ｍ／ｚ＝：８１９．４（Ｍ＋Ｈ）＋  正確な質量：８１８．４
ＳＦＣ：カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ−３  １５０ｍｍ＊４．６ｍｍ；３ｕｍ；流
量：２．５ｍＬ／分；移動相：Ａ：ＣＯ２  Ｂ：ＭｅＯＨ（０．０５％ジエチルアミン）；Ａ中の４０％Ｂ，：保持時間：５．６６分
ＳＦＣ：カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈ  ２５０ｍｍ＊４．６ｍｍ；５ｕｍ；流量：２．５ｍＬ／分；移動相：Ａ：ＣＯ２  Ｂ：ＭｅＯＨ（０．０５％ジエチルアミン）；Ａ中の４０％Ｂ，：保持時間：３．４４分
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＦ−ｄ７＋ＴＦＡ滴）δｐｐｍ０．８７（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），０．９３（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），０．９５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．００（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），２．０７−２．１６（ｍ，２Ｈ），２．１８−２．２５（ｍ，１Ｈ），２．２６−２．３７（ｍ，４Ｈ），２．３７−２．４３（ｍ，１Ｈ），２．４９−２．５８（ｍ，２Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９６−４．１２（ｍ，３Ｈ），４．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．６，６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．９１（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），５．４２（ｄｄ，Ｊ＝７．８，６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），１１．６４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１３．３３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
【０２８７】
【化１０８】
2013535458.tif 000110
【０２８８】
ＣＨ３ＣＯＯＨ（３０ｍＬ）及びＣＨ３ＣＨ２ＯＨ（３０ｍＬ）中の化合物７１（６．５ｇ，１９．８ミリモル）及びＦｅ（４．９８ｇ，８９．２ミリモル）の混合物を１．５時間還流させた。混合物を室温に冷まし、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）の添加の後、酢酸エチル（３ｘ１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、溶媒を真空中で除去し、化合物７２（５．９ｇ）を得た。方法Ａ２；保持時間：１．１７分。ｍ／ｚ＝：２９９．６（Ｍ＋Ｈ）＋  正確な質量：２９８．９
【０２８９】
【化１０９】
2013535458.tif 000111
【０２９０】
ジエチルアミン（３０ｍＬ）中の化合物７２（２．０ｇ，６．７ミリモル）、２−エチ
ニル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．８ｇ，１３．４ミリモル）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．２４５ｇ，０．３３５ミリモル）の混合物を、２ＭＰａ．の圧力における一酸化炭素下に１２０℃で撹拌した。６時間後、混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中に溶解し、ブライン（２ｘ２０ｍＬ）で洗浄した。次いで有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝３０／１から１／３０）により精製した。所望の部分を集め、濃縮した。残留物をＣＨ３ＯＨにより磨砕し、固体（不純物）を濾過により除去した。濾液を濃縮し、得られる残留物を高−性能液体クロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＝３０／７０から６０／４０，０．０５％トリフルオロ酢酸）により精製した。次いでＮａＨＣＯ３を用いて溶液のｐＨを約７〜８に調整し、アセトニトリルを減圧下で除去した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ５０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。濾過の後、濾液を蒸発させ、合わせた残留物を真空下で乾燥して化合物７３（０．２１ｇ，収率８％）を得た。
方法Ａ２；保持時間：１．１０分。ｍ／ｚ＝：４０８．９（Ｍ＋Ｈ）＋  正確な質量：４０８．１
【０２９１】
【化１１０】
2013535458.tif 000112
【０２９２】
窒素下で、化合物７３（０．２１ｇ，０．５１ミリモル）、化合物７（０．２５ｇ，０．５１ミリモル）、Ｎａ２ＣＯ３／Ｈ２Ｏ（０．１１ｇ，１ｍＬ）、トルエン（２ｍＬ）及びＣＨ３ＣＨ２ＯＨ（１ｍＬ）の混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５９ｍｇ，０．０５１ミリモル）を一度に加えた。混合物を９０℃で１０時間撹拌した。次いで溶液を室温に冷まし、濾過した。濾液を真空中で濃縮した。得られる残留物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中に溶解し、水（３ｘ５ｍＬ）で洗浄した。有機画分をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られる残留物を高−性能液体クロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＝３０／７０から６０／４０，０．０５％トリフルオロ酢酸）により精製した。ＮａＨＣＯ３を用い、得られる溶液のｐＨを約７〜８に調整し、アセトニトリルを減圧下で除去した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ５０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥した。濾過の後、濾液を真空中で濃縮し、化合物７４（０．１１ｇ，３１％）を得た。
方法Ａ２；保持時間：１．０２分。ｍ／ｚ＝：６９０．４（Ｍ＋Ｈ）＋  正確な質量：６８９．４
【０２９３】
【化１１１】
2013535458.tif 000113
【０２９４】
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の化合物７４（０．１１ｇ，０．１６ミリモル）の溶液に、０℃において４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（０．１６ｍＬ，０．６４ミリモル）を加えた。次いで混合物を室温で１時間撹拌した。生成する沈殿を濾過し、ケークをメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、粗化合物７５（７８ｍｇ）を得た。
方法Ａ２；保持時間：０．７６分。ｍ／ｚ＝：４９０．２（Ｍ＋Ｈ）＋  正確な質量：４８９．３
【０２９５】
【化１１２】
2013535458.tif 000114
【０２９６】
アセトニトリル（３ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸（８４ｍｇ，０．４８ミリモル）の溶液に、ＥＤＣ．ＨＣｌ（１２２．７ｍｇ，０．６４ミリモル）及びＨＯＢｔ（８６．５ｍｇ，０．６４ミリモル）を加えた。混合物を２０℃で１時間撹拌した。次いで化合物７５（７８ｍｇ）を加えた。得られるスラリを０℃に冷却し、ジイソプロピルエチルアミン（１０３．４ｍｇ，０．８ミリモル）を加えた。混合物を室温で１５時間撹拌した。混合物を濃縮し、次いでＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）及び０．５Ｎ  ＮａＯＨ（水溶液）（５ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、１３％ＮａＣｌ水溶液（３ｘ１０ｍＬ）で洗浄した。溶媒を除去し、得られる残留物を調製的高−性能液体クロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＝３０／７０から６０／４０，０．１％ＣＦ３ＣＯＯＨ）により精製した。所望の画分を集め、クエン酸（０．５Ｎ，水溶液）を用いて溶液のｐＨを約６に調整した。次いでアセトニトリルを減圧下で除去した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ５０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。濾過の後、溶媒を除去し、残留物を真空中で乾燥して化合物７６（３３ｍｇ）を得た。
方法Ｂ；保持時間：５．１１分及び５．０３分。ｍ／ｚ＝：８０４．２（Ｍ＋Ｈ）＋  正確な質量：８０３．４
ＳＦＣ：カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈ  ２５０ｍｍ＊４．６ｍｍ；５ｕｍ；流
量：２ｍＬ／分；移動相：Ａ：ＣＯ２  Ｂ：ＭｅＯＨ（０．０５％ジエチルアミン）；Ａ中の３０％Ｂ，：保持時間：３．７１分及び４．８７分
【０２９７】
【化１１３】
2013535458.tif 000115
【０２９８】
化合物７７（５０ｇ，２２７ミリモル）をエタノール（６００ｍＬ）中に溶解した。続いてエタノール（１０００ｍＬ）及び水（１２５０ｍＬ）中のＮａ２ＳＯ３（７１．６ｇ，５６８ミリモル）の懸濁液を加えた。懸濁液を７０℃で１５時間撹拌した。次いで室温においてＨＣｌ（２Ｎ）を用いて反応混合物をｐＨ＝２に酸性化し、真空中で濃縮した。残る残留物を還流下でブライン（１０００ｍＬ）中に溶解した。続いて水（１００ｍＬ）を加え、溶液を氷浴中で冷却した。沈殿を濾過により集め、化合物７８（５７．３ｇ，８９％）を得た。
【０２９９】
【化１１４】
2013535458.tif 000116
【０３００】
塩化チオニル（５０ｍＬ）の溶液に化合物７８（３０ｇ，１０６ミリモル）及びＤＭＦ（１滴）を加え、反応混合物を４時間加熱還流した。冷却したら、反応混合物をトルエンと３回共沸させた。残留物を最少量のトルエン中に溶解し、次いで得られる混合物を濃水酸化アンモニウム水溶液（１ｍＬ）とＴＨＦ（１０ｍＬ）の混合物に−１０℃で加えた。２時間撹拌した後、６Ｍ塩酸水溶液をｐＨ＝４まで加えることにより反応をクエンチングした。有機層を分離し、次いで乾燥し、真空中で濃縮した。得られるスラリに石油エーテルを加え、生成物を真空濾過により集め、化合物７９を与えた。
【０３０１】
【化１１５】
2013535458.tif 000117
【０３０２】
５７％ＨＩ（２５０ｍＬ）中の化合物７９（２１．２ｇ，７５ミリモル）の懸濁液を９０℃において４時間加熱した。室温に冷ました後、暗紫色の混合物を酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈し、次に飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインにより連続的に洗浄した。無色の有機層を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。粗生成物を高−性能液体クロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ  ２２／７８から５２／４８，緩衝剤として０．０１％ＮＨ３Ｈ２Ｏを含む）により精製し、化合物８０（１８．６ｇ）を得た。
方法Ｂ；保持時間：３．３６分。ｍ／ｚ＝：２５０．９（Ｍ＋Ｈ）＋  正確な質量：２４９．９
【０３０３】
【化１１６】
2013535458.tif 000118
【０３０４】
トリエチルアミン（４０．５ｍＬ，２９６ミリモル）をアセトン（２００ｍＬ）中の化合物８０（１８．６ｇ，７４ミリモル）の溶液に加えた。化合物２９（１２．８ｇ，４８ミリモル）を冷却下で反応混合物に加えた。５時間撹拌した後、反応混合物を水で希釈し、２Ｎ  ＨＣｌによりｐＨ４に酸性化した。得られる沈殿を濾過により集め、次いで別のフラスコに移した。水（１００ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（１５ｇ）の溶液を加え、反応混合物を２時間、反応物が均一になるまで還流させた。反応混合物を２Ｎ  ＨＣｌによりｐＨ＝４まで酸性化した。沈殿を濾過し、水で洗浄した。粗生成物を高性能液体クロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ  ３５／６５から６５／３５，緩衝剤として０．７５％ＣＦ３ＣＯＯＨを含む）により精製し、化合物８１（８．３ｇ，４５％）を得た。
方法Ａ２；保持時間：１．０５分。ｍ／ｚ＝：４８７．８（Ｍ＋Ｎａ）＋  正確な質量：４６５．０
【０３０５】
【化１１７】
2013535458.tif 000119
【０３０６】
窒素下で、Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２Ｍ，４ｍＬ）及びＤＭＳＯ（８ｍＬ）中の化合物８１（１ｇ，２．１ミリモル）及び化合物７ａ（１．４ｇ，２．５ミリモル）の混合物にＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（１４０ｍｇ）を加えた。混合物を８０℃で３０分間撹拌した。混合物を濃縮し、水（３０ｍＬ）を加えた。得られる混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過の後に真空中で溶媒を除去した。得られる固体（１．７５ｇ）を次の段階において直接用いた。方法Ａ２；保持時間：０．９９分。ｍ／ｚ＝：８０４．４（Ｍ＋Ｈ）＋  正確な質量：８０３．３
【０３０７】
【化１１８】
2013535458.tif 000120
【０３０８】
化合物８２（１．５ｇ，１．８６ミリモル）をＡｃＯＨ（１０ｍＬ）及びＨＢｒ水溶液（５ｍＬ）の混合物中に溶解した。混合物を６０℃で４時間撹拌した。混合物を濃縮し、得られる残留物をアセトニトリルにより洗浄した。得られる固体を濾過し、化合物８３をＨＢｒ塩（０．９ｇ）として与えた。方法Ａ２；保持時間：０．９４分。ｍ／ｚ＝：６７０．３（Ｍ＋Ｈ）＋  正確な質量：６６９．３
【０３０９】
【化１１９】
2013535458.tif 000121
【０３１０】
ＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸（１２５ｍｇ，０．７ミリモル）の溶液に、ＥＤＣ．ＨＣｌ（１３７ｍｇ，０．７ミリモル）及びＨＯＢｔ（９７ｍｇ，０．７ミリモル）を加えた。混合物を０℃で１時間撹拌し、化合物８３（０．４ｇ）を加えた。スラリを０℃に冷却し、ジイソプロピルエチルアミン（０．３ｇ，２．３ミリモル）を加え、混合物を２０℃でさらに１５時間撹拌した。揮発性物質を除去した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）及び０．５Ｎ  ＮａＯＨ（水溶液）（１５ｍＬ）で希釈し、有機層を分離し、次いでブライン（３ｘ１５ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過の後に濃縮した。得られる粗生成物を高−性能液体クロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ  ３５／６５から６５／３５，緩衝剤として０．７５％ＣＦ３ＣＯＯＨを含む）により精製した。所望の画分を集め、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）によりｐＨ〜８まで塩基性化した。混合物を濃縮し、次いでＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、溶媒を真空中で除去し、化合物８４（８６ｍｇ）を得た。
方法Ｂ；保持時間：４．８３分。ｍ／ｚ＝：８２７．６（Ｍ＋Ｈ）＋  正確な質量：８２６．４
ＳＦＣ：カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＡＳ−Ｈ  ２５０ｍｍ＊４．６ｍｍ；５ｕｍ；流量：２．５ｍＬ／分；移動相：Ａ：ＣＯ２  Ｂ：ＭｅＯＨ（０．０５％ジエチルアミン）；Ａ中の４０％Ｂ，：保持時間：２．７３分及び３．５５分
ＳＦＣ：カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈ  ２５０ｍｍ＊４．６ｍｍ；５ｕｍ；流量：２．５ｍＬ／分；移動相：Ａ：ＣＯ２  Ｂ：ＭｅＯＨ（０．０５％ジエチルアミン）；Ａ中の４０％Ｂ，：保持時間：２．５８分及び３．０５分
【０３１１】
【化１２０】
2013535458.tif 000122
【０３１２】
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の化合物８３（１．２ｇ，１．７９ミリモル）の溶液に、（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−フェニル酢酸（０．５４ｇ，２．１５ミリモル）、１−プロパン−ホスホン酸環状無水物（３．８ｍＬ，６．６２ミリモル）及びジイソプロピルエチルアミン（０．９２ｇ，７．１６ミリモル）を加えた。混合物を２０℃で１５時間撹拌した。混合物を濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）及び０．５Ｎ
ＮａＯＨ（水溶液，１５ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、ブライン（３ｘ２０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過の後に真空中で濃縮した。得られる粗生成物を高−性能液体クロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ  ３２／６８から６２／３８，緩衝剤として０．７５％ＣＦ３ＣＯＯＨを含む）により精製した。所望の画分を集め、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）によりｐＨ〜８まで塩基性化した。混合物を濃縮し、得られる混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、溶媒を真空中で除去し、化合物８５（７５０ｍｇ）を得た。
【０３１３】
【化１２１】
2013535458.tif 000123
【０３１４】
化合物８５（６００ｍｇ，０．６６ミリモル）をＨＣｌジオキサン（１０ｍＬ）中に溶解した。混合物を２０℃で１．５時間撹拌し、濃縮し、化合物８６（６２５ｍｇ）を得た。
方法Ｇ１；保持時間：０．８９分。ｍ／ｚ＝：８０３．１（Ｍ＋Ｈ）＋  正確な質量：８０２．３
【０３１５】
【化１２２】
2013535458.tif 000124
【０３１６】
ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中の化合物８６（６００ｍｇ，０．７２ミリモル）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（３６９．７ｍｇ，２．８７ミリモル）を０℃で滴下した。クロロギ酸メチル（８１．２ｍｇ，０．８６ミリモル）を加えた。混合物を２０℃で１時間撹拌し、次いでＫＯＨ水溶液（１５ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍＬ）及びブライン（１５ｍＬ）により洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過の後に濾液を濃縮した。得られる粗生成物を高−性能液体クロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ  ３１／６９から６１／３９，緩衝剤として０．７５％ＣＦ３ＣＯＯＨを含む）により精製した。所望の画分を集め、飽和（３ｘ１００ｍＬ）により塩基性化した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過の後に溶媒を真空中で除去した。生成物をさらにＳＦＣ（溶離剤：超臨界ＣＯ２／ＣＨ３ＣＨ２ＯＨ  ８０ｍＬ／分において６５／３５から，緩衝剤として０．０５％ＤＥＡを含む，カラム温度：３８℃，ノズル圧力：１００バール，ノズル温度：６０℃，蒸発器温度：２０℃，トリマー温度：２５℃，波長：２２０ｎｍ）により精製した。有機層を濃縮乾固し、化合物８７（１１３ｍｇ）を得た。方法Ｂ；保持時間：４．９１分。ｍ／ｚ＝：８６１．３（Ｍ＋Ｈ）＋  正確な質量：８６０．３
ＳＦＣ：カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈ  ２５０ｍｍ＊４．６ｍｍ；５ｕｍ；流量：２．３５ｍＬ／分；移動相：Ａ：ＣＯ２  Ｂ：ＥｔＯＨ（０．０５％ジエチルアミン）；Ａ中の４０％Ｂ，：保持時間：５．３９分
【０３１７】
【化１２３】
2013535458.tif 000125
【０３１８】
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中のテトラブチル−アンモニウムフルオリド（ＴＢＡＦ，５１．２ｇ，１９７．４ミリモル，１．５当量）の溶液に、４Ａモレキュラーシーブ粉末（３０ｇ）を加えた。得られる混合物を３０分間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を１０００ｍＬの反応フラスコ中に移した。内部温度を−１５℃より低く保持しながら、ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の化合物８８（３０ｇ，１３１．６ミリモル，１．０当量）の溶液を、滴下ロートを介し１０分かけて上記の溶液に加えた。２０分間撹拌した後、２Ｎ  ＨＣｌ（６０ｍＬ）を５分かけて加えた。１時間の熟成（ａｇｉｎｇ）の後、混合物を２．５℃に冷却し、濾過した。濾過ケーク（ｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ  ｃａｋｅ）をＤＭＦ／水（１０％（ｖ／ｖ），２ｘ３６ｍＬ）により洗浄した。濾液を合わせ、真空中で濃縮した。得られる残留物を２−プロパノール（５０ｍＬ）から再結晶し、所望の化合物８９（１３ｇ）を与えた。
【０３１９】
【化１２４】
2013535458.tif 000126
【０３２０】
トルエン（１００ｍＬ）中の化合物８９（７．５ｇ）の溶液を−１０℃に冷却し、ＭｅＭｇＣｌ（エチルエーテル中の３Ｎ，２５ｍＬ，７４．６ミリモル）をＮ２下で２分かけて加え、その間に温度は０℃に上昇した。混合物を−１０℃で１時間撹拌した。次いで滴下ロートを介して３分間かけ、３Ｎ塩酸（９１ｍＬ，２７４ミリモル）を加えた。混合物を室温で１８時間撹拌した。０．５Ｍ  ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）を用いて反応をクエンチングし、得られる混合物を室温で３０分間撹拌した。有機層を水、１０％Ｎａ２ＳＯ４水溶液（２ｘ５ｍＬ）及び水（２ｘ５ｍＬ）で洗浄した。合わせた層を濃縮し、次にトルエン（５０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（５０ｍＬ）と共−濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶離剤：石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１から８：１）により精製した。所望の部分を集め、揮発性物質を真空中で除去し、化合物９０（６．４ｇ）を与えた。方法Ａ２；保持時間：０．８８分。ｍ／ｚ＝：２１９．７（Ｍ＋Ｈ）＋  正確な質量：２１９．０
【０３２１】
【化１２５】
2013535458.tif 000127
【０３２２】
２，４−ジメトキシ−ベンジルアミン（４．３ｇ，２５．６ミリモル）をＤＭＦ（１２ｍＬ）中の化合物９０（５．６ｇ，２５．６ミリモル，１．０当量）に加えた。反応混合物を、窒素下にマイクロ波照射下で１２０℃において０．５時間撹拌した。溶媒を真空下で除去した。残留物をメタノール（１０ｍＬ）により固化させ、化合物９１（６．８ｇ，７３％）を得た。方法Ａ２；保持時間：１．３３分。ｍ／ｚ＝：３６６．８（Ｍ＋Ｈ）＋
正確な質量：３６６．０
【０３２３】
【化１２６】
2013535458.tif 000128
【０３２４】
トリフルオロ−酢酸（６．４ｇ，５５．９ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（６８ｍＬ）中の化合物９１（６．８ｇ，１８．６ミリモル）の溶液に加えた。混合物を０．５時間撹拌し、その後溶媒を除去した。得られる残留物にｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（５０ｍＬ）を加え、混合物を濾過した。濾液を集め、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して化合物９２（３．６ｇ）を得た。方法Ａ２；保持時間：１．００分。ｍ／ｚ＝：２１６．６（Ｍ＋Ｈ）＋  正確な質量：２１６．０
【０３２５】
【化１２７】
2013535458.tif 000129
【０３２６】
ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）中の化合物９２（５．７４ｇ，１６．７ミリモル）及び化合物２９（３．６ｇ，１６．７ミリモル）の溶液に、ピリジン（２５ｍＬ）を滴下した。混合物を室温で１時間撹拌した。次いで溶液を真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝２．５／１）により精製し、化合物９３（３．８ｇ，５１％）を得た。
方法Ａ２；保持時間：１．２２分。ｍ／ｚ＝：４４５．８（Ｍ＋Ｈ）＋  正確な質量：４４５．１
【０３２７】
【化１２８】
2013535458.tif 000130
【０３２８】
Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）中のＮａ２ＣＯ３（０．９５ｇ，９ミリモル）を化合物９３（２．０ｇ，４．８ミリモル）、化合物７（２．２ｇ，４．８ミリモル）、エタノール（１５ｍＬ）及びトルエン（３０ｍＬ）の混合物に加えた。次にＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．５２ｍ
ｇ，０．４５ミリモル）を窒素下で一度に加えた。混合物を９０℃で１０時間撹拌した。次いで溶液を室温に冷まし、濾過した。濾液を真空中で濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中に溶解し、水（３ｘ１０ｍＬ）で洗浄した。溶液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶離剤：酢酸エチル／ジクロロメタン＝１／５から３／１）により精製し、化合物９４（２．０ｇ，６１％）を得た。方法Ａ２；保持時間：１．０８分。ｍ／ｚ＝：７２８．３（Ｍ＋Ｈ）＋
正確な質量：７２９．２
【０３２９】
【化１２９】
2013535458.tif 000131
【０３３０】
撹拌棒を有するオーブン乾燥された管に、化合物９４（１．４４ｇ，１．９８ミリモル，１．０当量）及び粉砕されたＮａＯＨ（０．２７６ｇ，６．９ミリモル，乾燥トルエンと共−蒸発させた）を装入した。シリンジを介して乾燥ジオキサン（１４ｍＬ）を加えた。混合物を予備加熱された油浴中で１１０℃において１．５時間撹拌した。混合物が室温に冷めるのを許し、その後エタノールを加えた。溶液を真空中で濃縮し、得られる残留物を調製的高−性能液体クロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＝３０／７０から６０／４０，０．１％ＣＦ３ＣＯＯＨ）により精製した。所望の画分を集め、飽和ＮａＨＣＯ３を用いて溶液のｐＨを約８に調整した。次いで減圧下でアセトニトリルを除去した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ５０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶液を濃縮し、得られる残留物を真空中で乾燥し、化合物９５（０．２２ｇ，１６％）を得た。方法Ａ２；保持時間：０．９２分。ｍ／ｚ＝：７１１．２（Ｍ＋Ｈ）＋
正確な質量：７１０．３
【０３３１】
【化１３０】
2013535458.tif 000132
【０３３２】
化合物９５（０．２ｇ，０．２８ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中に溶解し、濃ＨＣｌ（５ｍＬ）を滴下した。混合物を６０℃で３時間撹拌した。溶媒を真空中で蒸発させた。残留物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル及びメタノールの混合物（１：１）で洗浄した。固体を濾過し、高真空下で乾燥した。粗化合物９６（０．１３８ｇ）をそのまま次の段階において用いた。
【０３３３】
【化１３１】
2013535458.tif 000133
【０３３４】
アセトニトリル（５ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸（０．１０６ｇ，０．６０４ミリモル）の溶液に、ＥＤＣ．ＨＣｌ（０．１１６ｇ，０．６０４ミリモル）及びＨＯＢＴ（０．０８１ｇ，０．６０４ミリモル）を加えた。混合物を２０℃で１時間撹拌した。次いで化合物９６（０．１３８ｇ）を加えた。スラリを０℃に冷却し、ＤＩＥＡ（０．１３ｇ，１．０ミリモル）を加えた。混合物を室温で１５時間撹拌した。混合物を濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）及び１Ｎ  ＨＣｌ（５ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３及びブラインで洗浄した。有機層の濃縮の後に得られる粗生成物を調製的高−性能液体クロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＝３０／７０から６０／４０，０．１％ＣＦ３ＣＯＯＨ）により精製した。所望の画分を集め、ＮａＨＣＯ３を用いて溶液のｐＨを約８に調整した。次いでアセトニトリルを減圧下で除去し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。得られる溶液を濃縮し、かくして得られる残留物を真空中で乾燥して化合物９７（３．０ｍｇ）を得た。方法Ｂ；保持時間：４．３８分。ｍ／ｚ＝：７９１．１（Ｍ＋Ｈ）＋  正確な質量：７９０．４；キラルＨＰＬＣ：カラム：ＯＪ−Ｒ  ２５０ｍｍ＊４．６ｍｍ；５ｕｍ；流量：０．５ｍＬ／分；移動相：Ａ：Ｈ２Ｏ（０．０６９％ＴＦＡ），Ｂ：アセトニトリル  Ａ／Ｂ＝８０／２０  保持時間：１５．５分；キラルＨＰＬＣ：カラム：ＡＳ−Ｒ  ２５０ｍｍ＊４．６ｍｍ；５ｕｍ；流量：０．５ｍＬ／分；移動相：Ａ：Ｈ２Ｏ（０．０６９％ＴＦＡ），Ｂ：アセトニトリル  Ａ／Ｂ＝８０／２０  保持時間：１４．９分
【０３３５】
【化１３２】
2013535458.tif 000134
【０３３６】
化合物４（１ｇ，２．３ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中に溶解した。ＮＩＳ（０．４４ｇ，２．６ミリモル）を加え、得られる混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を１０％Ｎａ２ＳＯ３及び次いでブラインにより洗浄した。溶媒を真空中で除去した。得られる残留物をフラッシュカラム（溶離剤：酢酸エチル／石油エーテル，１：１）により精製した。集めた画分を合わせ、真空中で濃縮した。得られる固体を酢酸エチル（３ｍＬ）により懸濁させ、３０分間撹拌した。化合物９８（黄色粉末，０．５ｇ，３９％）を濾過により集め、高真空炉中で乾燥した。
【０３３７】
【化１３３】
2013535458.tif 000135
【０３３８】
乾燥ＴＨＦ（４．５ｍＬ）中の化合物９８（０．２８ｇ，０．５０６ミリモル）、Ｚｎ（Ｍｅ）２（ヘプタン中の１Ｍ，１ｍＬ，１．０１２ミリモル）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２８ｍｇ，０．０３０４ミリモル）及びＢＩＮＡＰ（１９ｍｇ，０．０３０４ミリモル）の混合物を、Ｎ２下に２０℃で終夜撹拌した。追加のＺｎ（Ｍｅ）２（ヘプタン中の１Ｍ，１ｍＬ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２８ｍｇ）及びＢＩＮＡＰ（２０ｍｇ）を加えた。混合物を２０℃でさらに３時間撹拌し、続いて追加のＺｎ（Ｍｅ）２（１ｍＬ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２８ｍｇ）及びＢＩＮＡＰ（２０ｍｇ）を加えた。混合物をＮ２下に２０℃において終夜撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を用いて混合物をクエンチングし、混合物をジクロロメタン（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶媒を真空中で除去した。残留物をフラッシュカラム（勾配溶離剤：酢酸エチル／石油エーテル：１００／０から１／３）により精製し、化合物９９（７５ｍｇ，３４％）を得た。
方法Ａ２；保持時間：１．０７分。ｍ／ｚ＝：４４１．０（Ｍ＋Ｈ）＋  正確な質量：４４０．１
【０３３９】
【化１３４】
2013535458.tif 000136
【０３４０】
Ｎ２下に、化合物９９（７５ｍｇ，０．１７０ミリモル）及び化合物７（０．１ｇ，０．２０４ミリモル）をＴＨＦ（１．６ｍＬ）中に溶解し、Ｈ２Ｏ（０．４ｍＬ）中のＮａ２ＣＯ３（７２ｍｇ，０．６８ミリモル）の溶液を加え、続いてＰｄ（ＰＰｈ３）４（４０ｍｇ，０．０３４ミリモル）を加えた。混合物をＮ２下にマイクロ波照射下で７０℃において１５分間撹拌した。揮発性物質を真空中で除去し、水（５ｍＬ）を加えた。水層をジクロロメタン（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶媒を真空中で除去した。得られる残留物をフラッシュカラム（勾配溶離剤：最初に：酢酸エチル／メタノール：１００／０から１０／１，次いでジクロロメタン／メタノール＝１２／１）により精製し、化合物１００（７０ｍｇ）を得た。方法Ａ２；保持時間：１．０３分。ｍ／ｚ＝：７２４．２（Ｍ＋Ｈ）＋  正確な質量：７２３．３
【０３４１】
【化１３５】
2013535458.tif 000137
【０３４２】
濃ＨＣｌ（１ｍＬ）及びＣＨＣｌ３（１ｍＬ）中の化合物１００（７０ｍｇ，０．０９７ミリモル）の混合物を６０℃で１時間撹拌した。溶媒を真空中で除去した。残留物をトルエン（２ｘ１０ｍＬ）と共−蒸発させ、化合物１０１（７０ｍｇ）を得た。方法Ａ２；保持時間：０．８０分。ｍ／ｚ＝：４９０．２（Ｍ＋Ｈ）＋  正確な質量：４８９．２
【０３４３】
【化１３６】
2013535458.tif 000138
【０３４４】
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の化合物１０１（７０ｍｇ）、（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸（４１ｍｇ，０．２３ミリモル）、ＥＤＣ．ＨＣｌ（４６ｍｇ，０．２４ミリモル）及びＨＯＢｔ（７ｍｇ，０．０４８ミリモル）を０℃に冷却した。ＤＩＥＡ（０．１７ｍＬ，０．９７ミリモル）を加えた。混合物を１５℃で終夜撹拌した。溶媒を真空中で除去した。残留物を高−性能液体クロマトグラフィー（Ｃ１８，溶離剤：ＣＨ３ＯＨ／Ｈ２Ｏ  １５／８５から４５／５５，緩衝剤として０．１％ＴＦＡを含む）により精製した。純粋な画分を集め、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を用いて混合物をｐＨ＝８に塩基性化した。揮発性物質を真空中で除去した。沈殿を濾過し、真空中で乾燥し、化合物１０２ａ（１４．６ｍｇ）及び化合物１０２ｂ（１４．２ｍｇ）を別々に得た。
１０２ａ：方法Ｂ；保持時間：４．６３分。ｍ／ｚ＝：８０４．３（Ｍ＋Ｈ）＋  正確な質量：８０３．４
ＳＦＣ：カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＡＳ−Ｈ  ２５０ｍｍ＊４．６ｍｍ；５ｕｍ；流量：２．５ｍＬ／分；移動相：Ａ：ＣＯ２  Ｂ：ＥｔＯＨ（０．０５％ジエチルアミン）；Ａ中の４０％Ｂ，：保持時間：２．８４分
ＳＦＣ：カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈ  ２５０ｍｍ＊４．６ｍｍ；５ｕｍ；流量：２．５ｍＬ／分；移動相：Ａ：ＣＯ２  Ｂ：ＥｔＯＨ（０．０５％ジエチルアミン）；Ａ中の４０％Ｂ，：保持時間：２．４３分
１０２ｂ：方法Ｂ；保持時間：４．７９分。ｍ／ｚ＝：８０４．３（Ｍ＋Ｈ）＋  正確な質量：８０３．４
ＳＦＣ：カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＡＳ−Ｈ  ２５０ｍｍ＊４．６ｍｍ；５ｕｍ；流量：２．３５ｍＬ／分；移動相：Ａ：ＣＯ２  Ｂ：ＭｅＯＨ（０．０５％ジエチルアミン）；Ａ中の５から４０％Ｂ，：保持時間：８．７５分
ＳＦＣ：カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ−Ｈ  １５０ｍｍ＊４．６ｍｍ；５ｕｍ；流
量：２．３５ｍＬ／分；移動相：Ａ：ＣＯ２  Ｂ：ＭｅＯＨ（０．０５％ジエチルアミン）；Ａ中の５から４０％Ｂ，：保持時間：９．６３分
【０３４５】
【化１３７】
2013535458.tif 000139
【０３４６】
ＣＨ２Ｃｌ２中の化合物４（０．５ｇ，１．１７ミリモル）の溶液にＮＣＳ（０．３１ｇ，２．３４ミリモル）を加えた。混合物を４時間還流させ、室温に冷ました後に１０％Ｎａ２ＳＯ３、１０％Ｋ２ＣＯ３及びブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、得られる溶液を減圧下で濃縮した。得られる残留物をＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、濾過し、化合物１０３（０．１８ｇ）を得た。
方法Ａ２；保持時間：１．０９分。ｍ／ｚ＝：４６２．８（Ｍ＋Ｈ）＋  正確な質量：４６２．０
【０３４７】
【化１３８】
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【０３４８】
窒素下で、ＴＨＦ（６ｍＬ）及びＨ２Ｏ中の化合物１０３（０．１６ｇ，０．３４６ミリモル）及び化合物７（０．１７ｇ，０．３４６ミリモル）の混合物にＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．１ｇ，０．０８７ミリモル，０．２５当量）を加えた。混合物をマイクロ波照射下で８０℃において１５分間撹拌した、次いで溶液を室温に冷まし、濾過した。濾液を真空中で濃縮した。得られる残留物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中に溶解し、水（３ｘ１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶離剤：酢酸エチル／ジクロロメタン＝１／５から３／１）により精製した。所望の画分を集め、溶媒を蒸発させ、得られる残留物を真空中で乾燥し、化合物１０４（０．２２ｇ，５０％）を得た。
方法Ａ２；保持時間：１．０２分。ｍ／ｚ＝：７４４．２（Ｍ＋Ｈ）＋  正確な質量：７４３．３
【０３４９】
【化１３９】
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【０３５０】
化合物１０４（０．２ｇ，０．１５６ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中に溶解し、濃ＨＣｌ（３ｍＬ）を滴下した。混合物を６０℃で３時間撹拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、得られる残留物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルとメタノールの混合物（１／１）で洗浄した。固体を濾過し、高真空下で乾燥し、化合物１０５（９０ｍｇ）を得た。粗生成物をそのまま次の段階において用いた。
【０３５１】
【化１４０】
2013535458.tif 000142
【０３５２】
アセトニトリル（５ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸（６５．５ｍｇ，０．３７４ミリモル）の溶液に、ＥＤＣ．ＨＣｌ（７１．７ｍｇ，０．３７４ミリモル）及びＨＯＢＴ（５０．５ｍｇ，０．３７４ミリモル）を加えた。混合物を２０℃で１時間撹拌した。次いで化合物１０５（９０．８ｍｇ）を加えた。スラリを０℃に冷却し、ＤＩＥＡ（８０．６ｍｇ，０．６２４ミリモル）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）及び１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（５ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液及びブラインで洗浄した。有機層を濃縮し、得られる粗生成物を調製的高−性能液体クロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＝３０／７０から６０／４０，０．１％ＣＦ３ＣＯＯＨ）により精製した。所望の画分を集め、飽和ＮａＨＣＯ３を用いて溶液のｐＨを約８に調整した。次いでアセトニトリルを減圧下で除去した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ５０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。濾過の後、溶媒を蒸発させ、得られる残留物を真空中で乾燥し、化合物１０６ａ（１３．１ｍｇ）及び１０６ｂ（６．７ｍｇ）を得た。
１０６ａ：方法Ｃ；保持時間：３．５８分。ｍ／ｚ＝：８２４．４（Ｍ＋Ｈ）＋  正確な質量：８２３．４
ＳＦＣ：カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ−Ｈ  １５０ｍｍ＊４．６ｍｍ；５ｕｍ；流量：２．３５ｍＬ／分；移動相：Ａ：ＣＯ２  Ｂ：ＥｔＯＨ（０．０５％ジエチルアミン）；Ａ中の４０％Ｂ，：保持時間：５．３８分
ＳＦＣ：カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＡＳ−Ｈ  ２５０ｍｍ＊４．６ｍｍ；５ｕｍ；流量：２．３５ｍＬ／分；移動相：Ａ：ＣＯ２  Ｂ：ＥｔＯＨ（０．０５％ジエチルアミン）；Ａ中の４０％Ｂ，：保持時間：９．２７分
１０６ｂ：方法Ｃ；保持時間：３．７０分。ｍ／ｚ＝：８２４．４（Ｍ＋Ｈ）＋  正確な質量：８２３．４
ＳＦＣ：カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ−Ｈ  １５０ｍｍ＊４．６ｍｍ；５ｕｍ；流量：２．３５ｍＬ／分；移動相：Ａ：ＣＯ２  Ｂ：ＥｔＯＨ（０．０５％ジエチルアミン
）；Ａ中の４０％Ｂ，：保持時間：５．３８分
ＳＦＣ：カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈ  ２５０ｍｍ＊４．６ｍｍ；５ｕｍ；流量：２．３５ｍＬ／分；移動相：Ａ：ＣＯ２  Ｂ：ＥｔＯＨ（０．０５％ジエチルアミン）；Ａ中の５から４０％Ｂ，：保持時間：８．６６分
【０３５３】
【化１４１】
2013535458.tif 000143
【０３５４】
ＤＭＡ（１０ｍＬ）中の化合物４（１ｇ，２．３ミリモル）及びＳｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（０．８１ｇ，２．３ミリモル）を１５０℃で１５分間撹拌した。混合物を室温に冷まし、予備−冷却された飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）中に注いだ。沈殿を濾過し、Ｈ２Ｏで洗浄し、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ，１／１）により精製した。集めた画分を合わせ、真空中で濃縮した。得られる残留物をＴＨＦ（３ｍＬ）により固化させ、化合物１０７（０．１３ｇ）を得た。
方法Ａ２；保持時間：１．５５分。ｍ／ｚ＝：４４７．０（Ｍ＋Ｈ）＋  正確な質量：４４６．１
【０３５５】
【化１４２】
2013535458.tif 000144
【０３５６】
ＴＨＦ（９ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２．１５ｍＬ）中の化合物１０７（０．１５ｇ，０．３４ミリモル）、化合物７（０．１６ｇ，０．３４ミリモル）及びＮａ２ＣＯ３（０．１６ｇ，１．５３ミリモル）の混合物に、窒素下でＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０９８ｇ，０．０８５ミリモル）を一度に加えた。混合物をマイクロ波照射下で８０℃において１５分間撹拌した。混合物を室温に冷まし、溶媒を真空中で除去した。調製的薄層クロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール，１／１０）による精製は、化合物１０８（０．１０ｇ）を生じた。
【０３５７】
【化１４３】
2013535458.tif 000145
【０３５８】
化合物１０８（０．１ｇ，０．１２ミリモル）をＣＨＣｌ３（５ｍＬ）及び濃ＨＣｌ（２ｍＬ）中に溶解した。混合物を密閉管中で６０℃において１時間撹拌した。混合物を室温に冷まし、水層を真空中で濃縮した。得られる固体をトルエン（２ｘ１０ｍＬ）と共−蒸発させ、化合物１０９（０．１ｇ）を得た。
【０３５９】
【化１４４】
2013535458.tif 000146
【０３６０】
アセトニトリル（５ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸（６３ｍｇ，０．３６ミリモル）の溶液に、ＥＤＣ．ＨＣｌ（７０ｍｇ，０．３６ミリモル）及びＨＯＢｔ（５０ｍｇ，０．３６ミリモル）を加えた。混合物を１０℃で１時間撹拌した。次いで化合物１０９（１００ｍｇ）及びＤＩＥＡ（０．１８ｇ，１．４ミリモル）を０℃で加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、真空中で濃縮した。得られる残留物を調製的高−性能液体クロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＝３０／７０から６０／４０，０．１％ＣＦ３ＣＯＯＨ）により精製した。所望の画分を集め、ＮａＨＣＯ３を用いて溶液のｐＨを約８に調整した。アセトニトリルを減圧下で除去した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ５０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶液を蒸発させ、残留物を真空中で乾燥した。得られる生成物をメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルにより固化させ、化合物１１０ａ（２１ｍｇ）及び１１０ｂ（１７ｍｇ）を得た。
１１０ａ：方法Ｃ；保持時間：３．４９分。ｍ／ｚ＝：８０８．５（Ｍ＋Ｈ）＋  正確な質量：８０７．４
ＳＦＣ：カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈ  ２５０ｍｍ＊４．６ｍｍ；５ｕｍ；流量：２．３５ｍＬ／分；移動相：Ａ：ＣＯ２  Ｂ：ｉＰｒＯＨ（０．０５％ジエチルアミン）；Ａ中の５から４０％Ｂ，：保持時間：９．１４分
ＳＦＣ：カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ−Ｈ  １５０ｍｍ＊４．６ｍｍ；５ｕｍ；流量：２．３５ｍＬ／分；移動相：Ａ：ＣＯ２  Ｂ：ＭｅＯＨ（０．０５％ジエチルアミン）；Ａ中の４０％Ｂ，：保持時間：６．０８分
１１０ｂ：方法Ｃ；保持時間：３．６０分。ｍ／ｚ＝：８０８．４（Ｍ＋Ｈ）＋  正確な質量：８０７．４
ＳＦＣ：カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈ  ２５０ｍｍ＊４．６ｍｍ；５ｕｍ；流量：２．３５ｍＬ／分；移動相：Ａ：ＣＯ２  Ｂ：ｉＰｒＯＨ（０．０５％ジエチルアミン）；Ａ中の５から４０％Ｂ，：保持時間：９．４３分
ＳＦＣ：カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ−Ｈ  １５０ｍｍ＊４．６ｍｍ；５ｕｍ；流量：２．３５ｍＬ／分；移動相：Ａ：ＣＯ２  Ｂ：ＭｅＯＨ（０．０５％ジエチルアミン）；Ａ中の４０％Ｂ，：保持時間：４．６２分
【０３６１】
【化１４５】
2013535458.tif 000147
【０３６２】
化合物１１１（２０ｇ，１１９ミリモル）及びＫ２ＣＯ３（２３ｇ，１６５ミリモル）を、室温でＴＨＦ（６０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（６０ｍＬ）中に溶解した。反応物を室温で５分間撹拌し、混合物を０℃に冷却し、Ｃｂｚ−Ｃｌ（２２ｇ，１３１ミリモル）をゆっくり加えた。次いで混合物を室温で２時間撹拌した。混合物をｐＨ＝３に酸性化し、生成物をジクロロメタン（２ｘ４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、得られる残留物を真空中で乾燥し、化合物１１２（３４ｇ，９６％）を得た。
【０３６３】
【化１４６】
2013535458.tif 000148
【０３６４】
トルエン（７０ｍＬ）中の３−ブロモアニリン（１１３）（１０ｇ，５８ミリモル）にアセトニトリル（２３．７ｇ，５８０ミリモル）を加えた。混合物を０℃に冷却し、温度を１０℃より低く保ちながらＢＣｌ３（ＣＨ２Ｃｌ２中の１Ｍ，６４ｍＬ，６４ミリモル）を滴下した。次にＡｌＣｌ３（１１．６ｇ，８７ミリモル）を０℃において少しづつ加えた。反応混合物を９０℃に５時間加熱した。反応混合物を室温に冷まし、ＨＣｌ水溶液（２Ｎ，１００ｍＬ）を用いてクエンチングした。混合物を５０℃に１時間加熱し、室温に冷まし、分離させた。有機層を分離し、水及びブラインで洗浄した。有機層を集め、乾燥し、濃縮して化合物１１４（４ｇ）を得た。
方法Ａ２；保持時間：０．９８分。ｍ／ｚ＝：２１５．７（Ｍ＋Ｈ）＋  正確な質量：２１５．０
【０３６５】
【化１４７】
2013535458.tif 000149
【０３６６】
化合物１１２（１５ｇ，４９．５ミリモル）を室温でＳＯＣｌ２（３０ｍＬ）中に溶解した。混合物を５０分間環流させ、次いで真空中で濃縮した。得られる残留物に、化合物１１４（１２．７ｇ，５９．４ミリモル）及びピリジン（６０ｍＬ）を０℃において連続
的に加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。生成物を水で希釈し、ジクロロメタン（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、濃縮乾固した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル；２／１）により精製し、化合物１１５（１４．５ｇ）を得た。
方法Ａ２；保持時間：１．３６分。ｍ／ｚ＝：５２１．０（Ｍ＋Ｎａ）＋  正確な質量：４９８．１
【０３６７】
【化１４８】
2013535458.tif 000150
【０３６８】
化合物１１５（２．０ｇ，４ミリモル）及びＮａＯＨ（０．４８ｇ，１２ミリモル）を、室温で乾燥ジオキサンに加えた。混合物をマイクロ波照射下で１００℃に２０分間加熱した。（８回の平行反応を行い、一緒に仕上げた。）混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル及び酢酸エチル，２：１）により精製し、化合物１１６（１．５ｇ）を得た。
方法Ａ２；保持時間：１．２１分。ｍ／ｚ＝：４８３．１（Ｍ＋Ｈ）＋  正確な質量：４８２．１
【０３６９】
【化１４９】
2013535458.tif 000151
【０３７０】
化合物１１６（１．５ｇ，３．１ミリモル）を４０％ＨＢｒ／酢酸（１５ｍＬ）中に室温で溶解した。混合物を８０℃に４０分間加熱した。混合物を真空中で濃縮し、化合物１１７（０．８ｇ）を得た。
方法Ａ２；保持時間：０．８３分（主要でない異性体（ｍｉｎｏｒ  ｉｓｏｍｅｒ）），０．８９分（主要な異性体（ｍａｊｏｒ  ｉｓｏｍｅｒ））。ｍ／ｚ＝：３４６．９（Ｍ＋Ｈ）＋  正確な質量：３４６．１
【０３７１】
【化１５０】
2013535458.tif 000152
【０３７２】
化合物１１７（０．８ｇ）、（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸（０．８ｇ，４．６ミリモル）、ＥＤＣ．ＨＣｌ（０．９ｇ，４．６ミリモル）、ＨＯＢｔ（０．０６ｇ，０．０４６ミリモル）及びＴＥＡ（０．４６ｇ，４．６ミリモル）を、室温でＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中に溶解した。反応物を室温で５０分間撹拌した。混合物を水で洗浄し、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル）により精製し、化合物１１８（０．７ｇ）を得た。
方法Ａ２；保持時間：１．０４分。ｍ／ｚ＝：５０３．９（Ｍ＋Ｈ）＋  正確な質量：５０３．１
【０３７３】
【化１５１】
2013535458.tif 000153
【０３７４】
トルエン（５ｍＬ）、エタノール（５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５ｍＬ）中の化合物１１８（純度７０％，０．５０ｇ，１．０ミリモル）、化合物７ａ（０．５５ｇ，１．０ミリモル）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．３５ｇ，０．３ミリモル）及びＮａ２ＣＯ３（０．５２ｇ，４．０ミリモル）を、Ｎ２雰囲気下で終夜還流させた。混合物を０℃に冷まし、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機層を真空中で濃縮した。残留物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１０ｍＬ）及びＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）で洗浄した。得られる粉末を調製的ＨＰＬＣ（カラム：Ｇｒａｃｅ  Ｖｙｄａｃ  Ｃ１８，２００＊２５ｍｍ＊５ｕｍ，カラム温度：４０℃，移動相Ａ：水（０．０７５％ＴＦＡ，Ｖ／Ｖを含有する），移動相Ｂ：アセトニトリル，流量：３０ｍＬ／分，勾配：３０−４５％Ｂ，０から１５分）により精製した。集められた適した画分を飽和ＮａＨＣＯ３により中和した。有機溶媒を真空中で除去した。沈殿を濾過し、Ｈ２Ｏ及びｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄し、メタノール中に溶解した。溶液を真空中で濃縮し、化合物１１９ａ（７７．１ｍｇ）を得た。
【０３７５】
混合物画分をＳＦＣ（機器：Ｂｅｒｇｅｒ  ＭｕｌｔｉＧｒａｍＴＭ  ＳＦＣ，Ｍｅｔｔｌｅｒ  Ｔｏｌｅｄｏ  Ｃｏ，Ｌｔｄ．ＭＧ  ＩＩ  カラム：Ｃｈｉｒａｌ  Ｃｅｌ  
ＯＪ，５μｍ，Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ，Ｌｔｄ  ５０ｘ３０ｍｍ内径．移動相：Ａ：超臨界ＣＯ２，Ｂ：ＭｅＯＨ（０．２％ジエチルアミンを含有した），６０ｍＬ／分においてＡ：Ｂ＝７０：３０  カラム温度：３８℃  波長：２２０ｎｍ．ノズル圧力：１００バール．ノズル温度：６０℃．蒸発器温度：２０℃．トリマー温度：２５℃）によりさらに精製した。集めた画分を真空中で濃縮した。得られる残留物を調製的ＴＬＣ（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール，１０：１）により精製した。集めた画分を真空下で濃縮し、ＣＨ３ＣＮ（１ｍＬ）及び次いでＭＴＢＥ（３ｍＬ）中に懸濁させた。得られる固体をメタノール（２ｍＬ）中に溶解し、濾過した。得られる濾液を真空中で濃縮し、化合物１１９ｂ（２０ｍｇ）を得た。
１１９ａ：方法Ｃ；保持時間：３．８６分。ｍ／ｚ＝：８４４．５（Ｍ＋Ｈ）＋  正確な質量：８４３．４
ＳＦＣ：カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈ  ２５０ｍｍ＊４．６ｍｍ；５ｕｍ；流量：２．３５ｍＬ／分；移動相：Ａ：ＣＯ２  Ｂ：ＭｅＯＨ（０．０５％ジエチルアミン）；Ａ中の３０％Ｂ，：保持時間：４．４５分
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６；主要な異性体を記載する）δｐｐｍ０．８２−０．９９（ｍ，１２Ｈ），１．１７−２．４３（ｍ，１７Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ）３．７８−３．８９（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４１−４．５３（ｍ，１Ｈ），４．７６−４．８５（ｍ，１Ｈ），５．０８−５．１６（ｍ，１Ｈ），５．８８（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６３−７．６７（ｍ，１Ｈ），７．７２−７．８０（ｍ，１Ｈ），７．８２−８．０６（ｍ，５Ｈ），８．１１−８．１８（ｍ，１Ｈ），８．２２−８．３３（ｍ，２Ｈ），１１．７７−１１．９２（ｍ，２Ｈ）
１１９ｂ：方法Ｂ；保持時間：５．２０分。ｍ／ｚ＝：８４４．３（Ｍ＋Ｈ）＋  正確な質量：８４３．４
ＳＦＣ：カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈ  ２５０ｍｍ＊４．６ｍｍ；５ｕｍ；流量：２．３５ｍＬ／分；移動相：Ａ：ＣＯ２  Ｂ：ＭｅＯＨ（０．０５％ジエチルアミン）；Ａ中の３０％Ｂ，：保持時間：３．２２分
ＳＦＣ：カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈ  ２５０ｍｍ＊４．６ｍｍ；５ｕｍ；流量：２．３５ｍＬ／分；移動相：Ａ：ＣＯ２  Ｂ：ＥｔＯＨ（０．０５％ジエチルアミン）；Ａ中の５％から４０％Ｂ，：保持時間：７．９１分
【０３７６】
【化１５２】
2013535458.tif 000154
【０３７７】
キシレン（１０ｍＬ）中の化合物１２０（１．０ｇ，４．１４ミリモル）、４Ａモレキュラーシーブ（１．０ｇ）及び化合物１１４（０．９ｇ，４．１４ミリモル）を１時間撹拌し、還流させた。４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド（ＤＭＴＭＭ，１．３ｇ，４．６ミリモル）を加え、混合物を１２時間撹拌し、還流させた。混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル／ＣＨ２Ｃｌ２＝１／１次いで石油エーテル／酢酸エチル＝１／１  ｖ／ｖ）により精製し、化合物１
２１（０．６ｇ）を得た。
【０３７８】
【化１５３】
2013535458.tif 000155
【０３７９】
ジオキサン（１０ｍＬ）中の化合物１２１（０．６ｇ，１．３７ミリモル）及びＮａＯＨ（０．２ｇ，５ミリモル）を、Ｎ２下に１００℃において１時間撹拌した。混合物を１０％ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）中に注ぎ、有機溶媒を真空中で除去した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、真空中で濃縮した。得られる残留物（０．６ｇ）を、ＨＣｌ／ジオキサン（１０ｍＬ）中で２０℃において２時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の得られる混合物（０．６ｇ）、（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸（０．３６ｇ，２．１ミリモル）、ＥＤＣ．ＨＣｌ（０．４ｇ，２．１ミリモル）及びＨＯＢｔ（０．０９ｇ，０．６９ミリモル）を０℃で撹拌した。ＤＩＥＡ（０．９ｇ，６．９ミリモル）を加えた。混合物を２０℃で１２時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ、ブラインで２回洗浄し、乾燥し、真空中で蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル次いでＣＨ３ＯＨ）により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を真空中で濃縮して化合物１２２（０．３ｇ）を得た。
【０３８０】
【化１５４】
2013535458.tif 000156
【０３８１】
トルエン（６ｍＬ）、ＣＨ３ＣＨ２ＯＨ（６ｍＬ）及びＨ２Ｏ（６ｍＬ）中の化合物１２２（０．３ｇ，０．６ミリモル）、化合物７ａ（０．３３ｇ，０．６ミリモル）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０６６ｇ，０．１８ミリモル）、Ｎａ２ＣＯ３（０．２５２ｇ，０．２４ミリモル）を、Ｎ２下で１２時間還流させた。溶媒を真空中で除去した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、真空中で蒸発させた。残留物を調製的シリカゲルＴＬＣ（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ＝１０／１）により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を真空中で濃縮した。残留物を高−性能液体クロマトグラフィー（Ｃ１８，溶離剤：ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ  １５／８５から３５／６５，緩衝剤として０．１％ＣＦ３ＣＯＯＨを含む）によりさらに精製した
。純粋な画分を集め、飽和ＮａＨＣＯ３により中和し、有機溶媒を蒸発させた。得られる混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。有機層を濾過し、真空中で濃縮した。残留物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルにより固化させ、次いでＣＨ３ＣＮと共−蒸発させ、化合物１２３（１３６．６ｍｇ）を得た。方法Ｃ；保持時間：３．７０分。ｍ／ｚ＝：８１６．３（Ｍ＋Ｈ）＋  正確な質量：８１５．４；ＳＦＣ：カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈ  ２５０ｍｍ＊４．６ｍｍ；５ｕｍ；流量：２．３５ｍＬ／分；移動相：Ａ：ＣＯ２  Ｂ：ＥｔＯＨ（０．０５％ジエチルアミン）；Ａ中の５から４０％Ｂ，：主要でない異性体（４．６％）保持時間：７．９７分；主要な異性体（９５．４％），保持時間：８．３７分。
【０３８２】
生物学的実施例−式Ｉの化合物の抗−ＨＣＶ活性
レプリコンアッセイ
式（Ｉ）の化合物をＨＣＶレプリコンにおいて阻害活性に関して調べた。この細胞アッセイは、多重−標的スクリーニング（ｍｕｌｔｉ−ｔａｒｇｅｔ  ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ）戦略において、Ｌｏｈｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．著，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ｖｏｌ．２８５  １９９９年，ｐｐ．１１０−１１３により記載され、Ｋｒｉｅｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．著，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｖｉｒｏｌｏｇｙ  ７５：２００１年，４６１４−４６２４により記載された修正を有するビシストロン性発現構築物（ｂｉｃｉｓｔｒｏｎｉｃ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｃｏｎｓｔｒｕｃｔ）に基づく。
【０３８３】
本質的に、方法は以下の通りであった：
アッセイは、安定にトランスフェクションされた細胞系Ｈｕｈ−７  ｌｕｃ／ｎｅｏ（下記でＨｕｈ−Ｌｕｃと呼ぶ）を使用した。この細胞系は、脳心筋炎ウイルス（ＥＭＣＶ）からの内部リボソームエントリーサイト（ＩＲＥＳ）から翻訳されたＨＣＶ型１ｂの野生型ＮＳ３−ＮＳ５Ｂ領域を含んでなり、それにリポーター部分（ＦｆＬ−ルシフェラーゼ）及び選択可能マーカー部分（ｎｅｏＲ，ネオマイシンホスホトランスフェラーゼ）が先行しているビシストロン性発現構築物をコードするＲＮＡを宿している。構築物はＨＣＶ型１ｂからの５’及び３’ＮＴＲｓ（非−翻訳領域）により境界付けられている。Ｇ４１８（ｎｅｏＲ）の存在下におけるレプリコン細胞の培養の継続は、ＨＣＶ  ＲＮＡの複製に依存する。自律的に且つ高いレベルまで複製し、中でもルシフェラーゼをコードするＨＣＶ  ＲＮＡを発現する、安定にトランスフェクションされたレプリコン細胞を、抗ウイルス性化合物のスクリーニングに用いた。
【０３８４】
レプリコン細胞を、種々の濃度で加えられる試験化合物及び標準化合物の存在下で３８４ウェルプレートにおいて平板培養した。３日間のインキュベーションの後、ルシフェラーゼ活性のアッセイ（標準的なルシフェラーゼアッセイ基質及び試薬ならびにＰｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ＶｉｅｗＬｕｘＴＭ  ｕｌｔｒａＨＴＳ  ミクロプレートイメージャーを用いて）によりＨＣＶ複製を測定した。標準培養中のレプリコン細胞は、阻害剤の不在下で高いルシフェラーゼ発現を有する。ルシフェラーゼ活性への化合物の阻害活性をＨｕｈ−Ｌｕｃ細胞上で監視し、各試験化合物に関する用量−反応曲線を可能にした。次いでＥＣ５０値を計算し、それは、検出されるルシフェラーゼ活性のレベル、あるいはもっと特定的に、遺伝子的に連鎖したＨＣＶレプリコンＲＮＡが複製する能力を５０％低下させるのに必要な化合物の量を示す。
【０３８５】
結果
式（Ｉ）の化合物をレプリコンアッセイにおいて１回より多く調べた場合、すべての試験結果の平均をこの表１に示す。
【０３８６】
【表１−１】
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【０３８７】
【表１−２】
2013535458.tif 000158
【０３８８】
【表１−３】
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【０３８９】
【表１−４】
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【０３９０】
【表１−５】
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【０３９１】
【表１−６】
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【０３９２】
【表１−７】
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【０３９３】
【表１−８】
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【０３９４】
【表１−９】
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【０３９５】
ＬＬＣ−ＭＤＲ１単層を介する試験化合物の経上皮輸送（ｔｒａｎｓｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ  ｔｒａｎｓｐｏｒｔ）の測定のためのアッセイの説明
Ｐ−ｇｐ阻害剤ＧＦ１２０９１８の存在下における試験化合物の先端から基底外側への（ａｐｉｃａｌ  ｔｏ  ｂａｓｏｌａｔｅｒａｌ）（ＡｔｏＢ）浸透性（Ｐａｐｐｘ１０−６ｃｍ／秒）を、１２０分のインキュベーション時間の後に測定した。蛍光性の低浸透性マーカー化合物、Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｉｎを含めることを介して、各インキュベーションウェル中の細胞単層の一体性を評価した。
【０３９６】
詳細には、ＬＬＣ−ＭＤＲ１細胞（トランス−ウェルシステム（ｔｒａｎｓ−ｗｅｌｌ
ｓｙｓｔｅｍ）においてＭＤＲ１が安定に形質導入されたＬＬＣ−ＰＫ１細胞）を、１ｃｍ２当たり４０００００個の細胞において２４−ウェル細胞培養挿入断片（ｉｎｓｅｒｔｓ）（Ｍｉｌｌｉｃｅｌｌ（Ｒ）−ＰＣＦ，０．４μｍ，１３ｍｍφ，０．７ｃｍ２）上に播種した。細胞培養培地は、１０％胎児ウシ血清（ＦＢＳ）及び１００Ｕ／ｍＬのペニシリン／ストレプトマイシンが補足されたＭｅｄｉｕｍ  １９９から成り、播種の翌日及び実験の前日に置き換えた。輸送実験は播種から５日後に行われた。実験の日に、試験化合物の溶液を単層の先端側に適用し、ＡｔｏＢ方向における輸送を評価した。アッセイにおいて用いられる培地は、１ｗ／ｖ％ウシ血清アルブミンを含む（ＯＰＴＩ−ＭＥＭ（１ｘ）（ＧＩＢＣＯ）であった。５％ＣＯ２を含有する加湿されたインキュベーター中で３７℃において挿入断片をインキュベーションした。１２０分のインキュベーション時間
の後にアクセプター及びドナー分画（ｃｏｍｐａｒｔｍｅｎｔｓ）からの試料を集め、浸透性を評価し、且つそれぞれ実験の間の試験化合物回収率の見積もりを可能にした。輸送実験は三重に行われた。ＬＣ−ＭＳ／ＭＳを用い、キャリブレーション曲線を介して定量して、試験化合物の絶対濃度を測定した。
【０３９７】
【表２】
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【国際調査報告】
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