(57)【要約】  ゼラチンおよび水不溶性の迅速放出薬剤を含む迅速放出カプセル化組成物を提供する。特に、ゼラチンおよび不溶性炭酸塩を含む迅速放出カプセル化組成物を提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
水不溶性の迅速放出薬剤およびゼラチン成分を含む迅速放出カプセル化組成物。
【請求項２】
約１００ダルトン〜約２０００ダルトンの範囲の分子量をもつゼラチン加水分解物をさらに含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記水不溶性の迅速放出薬剤が、オキシ炭酸ビスマス、炭酸カルシウム、炭酸コバルト、炭酸ランタン、炭酸鉛、炭酸リチウム、炭酸マグネシウム、炭酸マンガン、炭酸ニッケル（ＩＩ）、炭酸銀、炭酸ストロンチウムおよびそれらの組合せから選択される水不溶性の炭酸塩を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記水不溶性の迅速放出薬剤が炭酸カルシウムからなる、請求項２に記載の組成物。
【請求項５】
前記迅速放出薬剤が約６〜約８の範囲のｐＨで本質的に不溶性であり、前記迅速放出薬剤が０〜約３の範囲のｐＨで分解する、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
前記組成物は前記水不溶性の迅速放出薬剤の前記ゼラチン成分に対する質量比が約１：１〜約１：２０の範囲である、請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
前記組成物は前記水不溶性の迅速放出薬剤の前記ゼラチン成分に対する質量比が約１：４〜約１：９の範囲である、請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
前記迅速放出カプセル化組成物が、０〜約３の範囲のｐＨで、１５分未満内に本質的に完全に分解する、請求項１に記載の組成物。
【請求項９】
可塑剤をさらに含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項１０】
前記可塑剤が、セバシン酸ジブチル、ジエチルフタレート、グリセリン、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ソルビトール、エリトリトール、トリアセチンおよびクエン酸トリエチルならびにそれらの混合物を含む、請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
前記ゼラチン成分がゼラチン、可塑剤および水の組合せを含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項１２】
前記ゼラチン成分が、前記ゼラチン成分の約３５重量％〜約６０重量％のゼラチン、前記ゼラチン成分の約１５重量％〜約３０重量％の可塑剤および前記ゼラチン成分の約２５重量％〜約４０重量％の水を含む、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
前記ゼラチン成分が、前記ゼラチン成分の約４２重量％〜約４８重量％のゼラチン、前記ゼラチン成分の約２０重量％〜約２５重量％の可塑剤および前記ゼラチン成分の約３０重量％〜約３５重量％の水を含む、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１４】
前記ゼラチン成分がゼラチンおよび水の組合せを含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項１５】
前記ゼラチン成分が約５％〜約３０％のゼラチンおよび約７０％〜約９５％の水を含む、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１６】
前記ゼラチン成分が約１０％〜約２０％のゼラチンおよび約８０％〜約９０％の水を含む、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１７】
前記組成物は前記ゼラチン成分の前記ゼラチン加水分解物に対する質量比が約３：１〜約９９：１の範囲である、請求項２に記載の組成物。
【請求項１８】
前記組成物は前記ゼラチン成分の前記ゼラチン加水分解物に対する質量比が約４：１〜約１９：１の範囲である、請求項２に記載の組成物。
【請求項１９】
ａ．水不溶性の迅速放出薬剤；
ｂ．ゼラチン成分；および
ｃ．ゼラチン加水分解物
を含む迅速放出カプセル化組成物であって、
前記組成物は前記水不溶性の迅速放出薬剤の前記ゼラチン成分に対する質量比が約１：１〜約１：２０の範囲であり、
前記ゼラチン加水分解物は約１００ダルトン〜約２０００ダルトンの範囲の分子量をもち、かつ、
前記組成物は前記ゼラチン成分の前記ゼラチン加水分解物に対する質量比が約３：１〜約９９：１の範囲である組成物。
【請求項２０】
前記水不溶性の迅速放出薬剤の前記ゼラチン成分に対する前記質量比が約１：４〜約１：９の範囲である、請求項１９に記載の組成物。
【請求項２１】
前記可塑剤がセバシン酸ジブチル、ジエチルフタレート、グリセリン、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ソルビトール、エリトリトール、トリアセチンおよびクエン酸トリエチルならびにそれらの混合物を含む、請求項１９に記載の組成物。
【請求項２２】
前記可塑剤がグリセリン、ソルビトール、エリトリトールおよびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項１９に記載の組成物。
【請求項２３】
前記ゼラチン成分がゼラチン、可塑剤および水の組合せを含む、請求項１９に記載の組成物。
【請求項２４】
前記ゼラチン成分が前記ゼラチン成分の約３５重量％〜約６０重量％のゼラチン、前記ゼラチン成分の約１５重量％〜約３０重量％の可塑剤および前記ゼラチン成分の約２５重量％〜約４０重量％の水を含む、請求項２３に記載の組成物。
【請求項２５】
前記ゼラチン成分が前記ゼラチン成分の約４２重量％〜約４８重量％のゼラチン、前記ゼラチン成分の約２０重量％〜約２５重量％の可塑剤および前記ゼラチン成分の約３０重量％〜約３５重量％の水を含む、請求項２３に記載の組成物。
【請求項２６】
前記ゼラチン成分がゼラチンおよび水の組合せを含む、請求項１９に記載の組成物。
【請求項２７】
前記ゼラチン成分が約５％〜約３０％のゼラチンおよび約７０％〜約９５％の水を含む、請求項２６に記載の組成物。
【請求項２８】
前記組成物は前記ゼラチン成分の前記ゼラチン加水分解物に対する質量比が約４：１〜約１９：１の範囲である、請求項１９に記載の組成物。
【請求項２９】
炭酸カルシウムおよびゼラチン成分を含む迅速放出カプセル化組成物であって、前記組成物は前記炭酸カルシウムの前記ゼラチン成分に対する質量比が約１：１〜約１：２０の範囲である組成物。
【請求項３０】
前記炭酸カルシウムの前記ゼラチン成分に対する質量比が約１：４〜約１：９の範囲である、請求項２９に記載の迅速放出カプセル化組成物。
【請求項３１】
約１００ダルトン〜約２０００ダルトンの範囲の分子量をもつゼラチン加水分解物をさらに含む、請求項２９に記載の組成物。
【請求項３２】
さらに可塑剤を含む、請求項２９に記載の組成物。
【請求項３３】
前記可塑剤がセバシン酸ジブチル、ジエチルフタレート、グリセリン、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ソルビトール、エリトリトール、トリアセチンおよびクエン酸トリエチルならびにそれらの混合物を含む、請求項３２に記載の組成物。
【請求項３４】
水溶液中に溶解しているゼラチンを含む迅速放出カプセル化組成物であって、前記水溶液中に懸濁している水不溶性の迅速放出薬剤をさらに含有する組成物。
【請求項３５】
約１００ダルトン〜約２０００ダルトンの範囲の分子量をもつゼラチン加水分解物をさらに含む、請求項３４に記載の組成物。
【請求項３６】
前記水溶液のｐＨが約６〜約８の範囲である、請求項３４に記載の組成物。
【請求項３７】
ゼラチンおよび前記水不溶性の炭酸塩を含み、組み合わせた量が前記水溶液の約１０重量％〜約６０重量％である、請求項３４に記載の組成物。
【請求項３８】
前記水不溶性の迅速放出薬剤が、オキシ炭酸ビスマス、炭酸カルシウム、炭酸コバルト、炭酸ランタン、炭酸鉛、炭酸リチウム、炭酸マグネシウム、炭酸マンガン、炭酸ニッケル（ＩＩ）、炭酸銀、炭酸ストロンチウムおよびそれらの組合せから選択される水不溶性の炭酸塩を含む、請求項３４に記載の組成物。
【請求項３９】
可塑剤をさらに含む、請求項３４に記載の組成物。
【請求項４０】
前記可塑剤がセバシン酸ジブチル、ジエチルフタレート、グリセリン、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ソルビトール、エリトリトール、トリアセチンおよびクエン酸トリエチルならびにそれらの混合物を含む、請求項３９に記載の組成物。
【請求項４１】
複数種の原薬の粒子を含むチュアブル型の治療組成物であって、各原薬の粒子が迅速放出コーティング中にカプセル化され、前記迅速放出コーティングがゼラチン成分および水不溶性の迅速放出薬剤を含み、前記迅速放出コーティングは前記水不溶性の迅速放出薬剤の前記ゼラチン成分に対する質量比が約１：１〜約１：２０の範囲である組成物。
【請求項４２】
前記原薬が酸中和剤を含む、請求項４１に記載のチュアブル型の治療組成物。
【請求項４３】
迅速放出カプセル化組成物を製造するための方法であって、
ａ．水媒体中にゼラチン成分を溶解するステップ、および
ｂ．ゼラチン水溶液に水不溶性の迅速放出薬剤を加えるステップ
を含む方法。
【請求項４４】
ステップ（ａ）の前記ゼラチン成分が、約５０，０００ダルトン〜約３００，０００ダルトンの範囲の分子量をもつゼラチンおよび約１００ダルトン〜約２０００ダルトンの範囲の分子量をもつゼラチン加水分解物の組合せを含む、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
前記水不溶性の迅速放出薬剤の前記ゼラチン成分に対する前記質量比が約１：１〜約１：２０の範囲である、請求項４３に記載の方法。
【請求項４６】
ステップ（ａ）が可塑剤を加える工程をさらに含む、請求項４３に記載の方法。
【請求項４７】
前記可塑剤がセバシン酸ジブチル、ジエチルフタレート、グリセリン、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ソルビトール、エリトリトール、トリアセチンおよびクエン酸トリエチルならびにそれらの混合物を含む、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
前記ゼラチン成分がゼラチンおよび可塑剤の組合せを含む、請求項４３に記載の方法。
【請求項４９】
約５０，０００ダルトン〜約３００，０００ダルトンの範囲の分子量をもつ前記ゼラチンの約１００ダルトン〜約２０００ダルトンの範囲の分子量をもつ前記ゼラチン加水分解物に対する前記質量比が約３：１〜約９９：１の範囲である、請求項４４に記載の方法。
【請求項５０】
ステップ（ａ）が、前記組み合わされたゼラチン水溶液の約５重量％〜約２５重量％の前記ゼラチン成分を、前記組み合わされたゼラチン水溶液の約７５重量％〜約９５重量％の前記水媒体中に溶解する工程を含む、請求項４３に記載の方法。
【請求項５１】
ステップ（ａ）が、約１０重量％〜約２０重量％の約５０，０００ダルトン〜約３００，０００ダルトンの範囲の分子量をもつゼラチンおよび約１重量％〜約５重量％の約１００ダルトン〜約２０００ダルトンの範囲の分子量をもつゼラチン加水分解物を、前記組み合わされたゼラチン水溶液の約７０重量％〜約９０重量％の水媒体中に溶解する工程を含む、請求項４４に記載の方法。
【請求項５２】
ステップ（ａ）が、前記ゼラチン成分の約３５重量％〜約６０重量％のゼラチン、前記ゼラチン成分の約１５重量％〜約３０重量％の可塑剤および前記ゼラチン成分の約２５重量％〜約４０重量％の水媒体を溶解する工程を含む、請求項４３に記載の方法。
【請求項５３】
ステップ（ａ）が、前記ゼラチン成分の約４２重量％〜約４８重量％のゼラチン、前記ゼラチン成分の約２０重量％〜約２５重量％の可塑剤および前記ゼラチン成分の約３０重量％〜約３５重量％の水媒体を溶解する工程を含む、請求項４３に記載の方法。
【請求項５４】
ステップ（ａ）が、約３２重量％〜約４０重量％の約５０，０００ダルトン〜約３００，０００ダルトンの範囲の分子量をもつゼラチンと、約１７重量％〜約２２重量％の可塑剤と、約２６重量％〜約３１重量％の前記水媒体と、約２重量％〜約６重量％の約１００ダルトン〜約２０００ダルトンの範囲の分子量をもつゼラチン加水分解物とを溶解する工程を含み、ステップ（ｂ）が、約１０重量％〜約１５重量％の炭酸カルシウムを加える工程を含む、請求項４３に記載の方法。
【請求項５５】
前記水媒体が水を含む、請求項４３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
相互参照
本願は２０１０年２月２２日提出の米国仮出願第６１／３０６，７４４号の優先権を主張するものであり当該出願全体を引用として本明細書に含める。
【０００２】
発明の分野
本発明は迅速放出カプセル化組成物に関する。さらに詳細には、本発明はゼラチン成分および迅速放出薬剤を含む迅速放出カプセル化組成物に関する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
原薬（ＡＰＩ）の迅速放出のための組成物の開発は医薬品業界において継続中の課題である。ＡＰＩの多くが持つ苦味等の種々の不快特性のため、いくつかの経口組成物では風味剤を添加して含むことでＡＰＩの不快味をマスキングしている。さらに別の経口組成物ではカプセル材料を含んで経口服用中にＡＰＩを隔離し、ＡＰＩの他の不快特性であるザラつきやベトつき等を軽減し、且つ、保管および／または輸送中の安定性等の他の特性を増強している。例えばゼラチンコーティングされた錠剤、硬質カプセル、および軟質ゼラチンカプセル等のカプセル医薬組成物は、経口服用される治療用組成物に広く用いられている。
【０００４】
ＡＰＩのカプセルによって上述の風味や安定性の問題の多くが軽減されるが、カプセル材料の特性が、ＡＰＩの胃腔内への迅速放出についてのさらなる課題を提起する。いくつかの既存の手法では、水溶性のカプセル材料物質が用いられるが、多くの水溶性のカプセル材料が口腔または食道内で部分的に溶出して経口服用中に付着を起こす傾向がある。別の手法では、口腔等の相対的に中性なｐＨ環境では相対的に不溶性であるが、胃腔等の酸性環境では高い可溶性であるような高分子材料を混和したｐＨ依存性コーティングが用いられる。しかしながら、ｐＨ依存性の高分子カプセル材料の製造は、典型的には、特殊な製造技術を必要とする。
【０００５】
別の既存の迅速放出組成物は、種々の水溶性の孔形成性材料をカプセル材料に混和する。このカプセル材料が胃腔内で溶出し、残りのカプセル材料に孔を形成して、内部のＡＰＩを溶出させ、胃腔内に向けて拡散させる。さらに別の既存の迅速放出組成物は、多層のカプセル材料を含み、そこでは耐水性の多孔質外側層が胃液を膨張可能な内側層材料へ誘導し、膨張するとカプセル材料を破裂させ下のＡＰＩを露出させる。これらのカプセル材料組成物は、製造に膨大な努力を要し、ＡＰＩの放出を行うためには胃液が外側コーティング層の孔を通って浸透する必要があり、その結果ＡＰＩの胃腔内での放出が遅くなる。
【０００６】
ゼラチンは、医薬品業界では周知のカプセル材料である。架橋、脱イオン化、および部分加水分解等のゼラチン処理法によりゼラチンの材料特性が調整または制御され、剛性および可溶性等の特定の材料特性を有するゼラチンコーティングが生成されうる。ゼラチンコーティング、軟質ゼラチンカプセル、および硬ゼラチンカプセルの製造は、典型的にはゼラチンの水性懸濁液を使用する。その結果、結果のゼラチンカプセル材料の胃腔内での迅速放出特性を高めるために、水溶性の迅速放出添加物を混和することが難しくなる。さらには、ゼラチンの迅速放出添加物が、ゼラチン懸濁液のｐＨ等の化学的特性を変化させることがあり、その結果のゼラチンマトリックス構造の崩壊または不安定性を引き起こしうる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
当分野では、胃腔の酸性環境で急速に崩壊するが、ＡＰＩの経口服用中の口腔および食道のｐＨが中性の水性環境では崩壊しないゼラチンを主剤とする迅速放出カプセル化組成物が必要とされている。さらに、当分野ではゼラチンまたはその他の高分子カプセル材料の胃腔における迅速放出特性を強化するための迅速放出添加物であって、製造中にカプセル材料のマトリックス構造を分解させることはない迅速放出添加物が必要とされている。このような迅速放出添加物が、既知のカプセル技術を用いる迅速放出カプセルの生産を促進しうる。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
発明の要約
従って、本発明の種々の態様の１つは水不溶性の迅速放出薬剤およびゼラチンを含む迅速放出カプセル化組成物の提供である。迅速放出薬剤が分解し、胃腔の酸性環境内で気泡を放出することで、放出中に気泡がゼラチンに当たり物理的に分裂することにより、ゼラチンの急速な崩壊が起こることが見出された。その結果、経口治療化合物等の摂取可能な製品のための剤形として迅速放出カプセル化組成物を用いることが胃腔内で化合物の迅速放出をもたらすこととなる。
【０００９】
迅速放出カプセル化組成物がゼラチン加水分解物をさらに含んでもよい。別の態様では炭酸カルシウムおよびゼラチンを含有し、炭酸カルシウムに対するゼラチンの質量比が約１：１〜約１：２０の範囲である、迅速放出カプセル化組成物が提供される。本明細書中に用いられる場合、組成物中の２種の化合物の質量比とは、組成物中に含まれる第１の化合物の質量を、組成物中に含まれる第２の化合物の質量で除した結果得られる数値的量を意味する。さらに別の態様では、水溶液中に溶出しているゼラチン、および水溶液中に懸濁している水不溶性の迅速放出薬剤を含む迅速放出カプセル化組成物が提供される。さらに別の態様では、炭酸カルシウム、ゼラチンおよびゼラチン加水分解物を含み、前記ゼラチン加水分解物が約１００ダルトン〜約２０００ダルトンの範囲の分子量をもつ、迅速放出カプセル化組成物が提供される。
【００１０】
迅速放出薬剤は、ｐＨが約６〜約８の範囲の水溶液中で相対的に不溶性であるように選択される。迅速放出薬剤のこの特性が、典型的にはゼラチンの水溶液および迅速放出薬剤を使用する迅速放出カプセル化組成物の製造中に迅速放出薬剤が溶出し他の成分と反応することを防ぐ。さらに、迅速放出薬剤は、ｐＨが０〜約３の範囲の水溶液中で、急速に分解するように選択される。経口服用される治療用組成物のカプセル材料として用いる場合は、典型的にはｐＨが約６〜約７の口腔内で、迅速放出薬剤は相対的に不活性のままである。典型的にはｐＨが約１〜約３である胃腔内の胃液に接触すると、迅速放出薬剤は急速に分解し、治療組成物の原薬の迅速放出をもたらす。
【００１１】
さらに別の態様では、ゼラチンおよび水不溶性の迅速放出薬剤を含み、水不溶性の迅速放出薬剤のゼラチンに対する質量比が約１：１〜約１：２０の範囲である、迅速放出硬質カプセル外殻組成物を提供する。さらなる態様では、ゼラチンおよび水不溶性の迅速放出薬剤を含み、水不溶性の迅速放出薬剤のゼラチンに対する質量比が約１：１〜約１：２０の範囲である、迅速放出軟質ゼラチンカプセルのカプセル化組成物を提供する。さらなる別の態様では、ゼラチンおよび水不溶性の迅速放出薬剤を含み、水不溶性の迅速放出薬剤のゼラチンに対する質量比が約１：１〜約１：２０の範囲である、迅速放出錠剤コーティング組成物が提供される。上述の迅速放出カプセル化組成物のいずれもゼラチン加水分解物をさらに含んでも良い。
【００１２】
別の態様では、迅速放出コーティング内にカプセル化された複数種の原薬の粒子を含むチュアブル型の治療組成物が提供される。この態様では、迅速放出コーティングがゼラチンおよび水不溶性の迅速放出薬剤を含み、前記組成物は水不溶性の迅速放出薬剤のゼラチンに対する質量比が約１：１〜約１：２０の範囲である。迅速放出コーティングはゼラチン加水分解物をさらに含んでもよい。
【００１３】
さらに別の態様では、迅速放出コーティング内にカプセル化された複数種の原薬の粒子を含む治療用チューインガム組成物であって、迅速放出コーティングがゼラチンおよび水不溶性の迅速放出薬剤を含む組成物が提供される。この態様の組成物は、水不溶性の迅速放出薬剤のゼラチンに対する質量比が約１：１〜約１：２０の範囲である。迅速放出コーティングはゼラチン加水分解物をさらに含んでもよい。
【００１４】
本発明のさらなる別の態様では、迅速放出カプセル化組成物を製造するための方法が提供される。この方法は（ａ）水媒体中にゼラチン成分を溶出するステップ、および（ｂ）ゼラチン水溶液に水不溶性の迅速放出薬剤を加えるステップを含む。ステップ（ａ）のゼラチン成分は、約５０，０００ダルトン〜約３００，０００ダルトンの範囲の分子量をもつゼラチンと、約１００ダルトン〜約２０００ダルトンの範囲の分子量をもつゼラチン加水分解物との組合せを含みうる。約５０，０００ダルトン〜約３００，０００ダルトンの範囲の分子量をもつゼラチンの、約１００ダルトン〜約２０００ダルトンの範囲の分子量をもつゼラチン加水分解物に対する質量比は、約３：１〜約９９：１、約４：１〜約１９：１、および約５：１〜約１３：１の範囲でありうる。ステップ（ｂ）の水不溶性の迅速放出薬剤は、オキシ炭酸ビスマス、炭酸カルシウム、炭酸コバルト、炭酸ランタン、炭酸鉛、炭酸リチウム、炭酸マグネシウム、炭酸マンガン、炭酸ニッケル（ＩＩ）、炭酸銀、炭酸ストロンチウムおよびそれらの組合せを含みうる。ステップ（ｂ）の水媒体は水を含みうる。一般的に、迅速放出薬剤はｐＨが約６〜約８の範囲で本質的に不溶性であり、迅速放出薬剤はｐＨが０〜約３の範囲で分解する。典型的には、水不溶性の迅速放出薬剤のゼラチン成分に対する質量比は、約１：１〜約１：２０、約１：２〜約１：１５、および約１：４〜約１：９の範囲である。
【００１５】
迅速放出カプセル化組成物の製造方法が可塑剤を添加する工程をさらに含みうる。典型的な可塑剤には、セバシン酸ジブチル、ジエチルフタレート、グリセリン、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ソルビトール、エリトリトール、トリアセチンおよびクエン酸トリエチルならびにそれらの混合物が含まれる。一般的には、ゼラチン成分はゼラチン、可塑剤、および水の組合せ、またはゼラチン、ゼラチン加水分解物、可塑剤、および水の組合せを含みうる。本方法の１つの実施形態では、ステップ（ａ）は、組み合わせされたゼラチン水溶液の約０．０１重量％〜約３０重量％のゼラチン成分を、組み合わされたゼラチン水溶液の約４０重量％〜約９９．９重量％の水媒体中に溶出する工程を含みうる。本方法の別の実施形態では、ステップ（ａ）は、組み合わされたゼラチン水溶液の約１０重量％〜約２０重量％のゼラチン成分を、組み合わされたゼラチン水溶液の約７０重量％〜約９０重量％の水媒体中に溶出する工程を含みうる。さらに別の実施形態において、ステップ（ａ）は、約１０重量％〜約２０重量％の約５０，０００ダルトン〜約３００，０００ダルトンの範囲の分子量をもつゼラチンと、約１重量％〜約５重量％の約１００ダルトン〜約２０００ダルトンの分子量をもつゼラチン加水分解物とを、組み合わされたゼラチン水溶液の約７０重量％〜約９０重量％の水媒体中に溶出する工程を含みうる。
【００１６】
本方法のさらに別の実施形態において、ステップ（ａ）は、ゼラチン成分の約３５重量％〜約６０重量％のゼラチン、ゼラチン成分の約１５重量％〜約３０重量％の可塑剤およびゼラチン成分の約２５重量％〜約４０重量％の水を溶解する工程を含む。また、ステップ（ａ）は、ゼラチン成分の約４２重量％〜約４８重量％のゼラチン、ゼラチン成分の約２０重量％〜約２５重量％の可塑剤およびゼラチン成分の約３０重量％〜約３５重量％の水を溶解する工程を含みうる。
【００１７】
本方法のさらに別の実施形態では、ステップ（ａ）は、約３２重量％〜約４０重量％の約５０，０００ダルトン〜約３００，０００ダルトンの範囲の分子量をもつゼラチン、約１７重量％〜約２２重量％の可塑剤と、約２６重量％〜約３１重量％の水と、約２重量％〜約６重量％の約１００ダルトン〜約２０００ダルトンの範囲の分子量をもつゼラチン加水分解物とを溶解する工程を含みうる。またステップ（ｂ）は、約１０重量％〜約１５重量％の炭酸カルシウムを添加する工程を含む。
【００１８】
本発明の別の態様および反復を以下に詳細に説明する。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
図の説明
以下の図は本発明の種々の態様を示す。
【図１】種々の酸性化合物を含むゼラチン組成物のｐＨ＝１の緩衝液における測定溶出性を示すグラフである。
【図２】炭酸塩の添加が、ゼラチン組成物のｐＨ＝１の緩衝液における測定された溶解率に与える影響を示すグラフである。
【図３】ゼラチンの保管が、ゼラチン組成物のｐＨ＝１の緩衝液における測定された溶解特性に与える影響を示すグラフである。
【図４】炭酸カルシウムを含むゼラチン組成物の保管が、そのゼラチン組成物のｐＨ＝１の緩衝液における測定された溶解特性に与える影響を示すグラフである。
【図５】炭酸カルシウムおよびゼラチン加水分解物を含むゼラチン組成物の保管が、そのゼラチン組成物のｐＨ＝１の緩衝液における測定された溶解特性に与える影響を示すグラフである。
【図６】３種類のゼラチン組成物の、１１週間の保管後の、ｐＨ＝１の緩衝液における測定された溶解率を比較したグラフである。
【図７】炭酸カルシウムを含むゼラチン組成物の保管が、そのゼラチン組成物の脱イオン水での測定された溶解特性に与える影響を示すグラフである。
【図８】炭酸カルシウムを含むゼラチン組成物の保管が、そのゼラチン組成物の脱イオン水での測定された溶解率特性に与える影響を示すグラフである。
【図９】炭酸カルシウムおよびゼラチン加水分解物を含むゼラチン組成物の保管が、そのゼラチン組成物の脱イオン水での測定された溶解率特性に与える影響を示すグラフである。
【図１０】３種類のゼラチン組成物の、１１週間の保管後の、脱イオン水での測定された溶解率を比較したグラフである。
【図１１】人工胃液（ｐＨが１．３程度であり、いかなる酵素も存在しないもの）での、３種のゼラチン配合物の溶解プロファイルを示す。３種のゼラチン配合物は、さらなる修飾が行われていない骨ゼラチン（標準骨ゼラチン（Ｓｔｄ  ｂｏｎｅ  ｇｅｌａｔｉｎｅ））と、骨ゼラチンおよび１５重量％の炭酸カルシウム（ＣａＣＯ３）（ＲＲのみ）と、骨ゼラチンと１５重量％の炭酸カルシウム（ＣａＣＯ３）および１０重量％の分子量が約５００ダルトンの加水分解された骨ゼラチン（ＲＲ  ＲＸＬ）とを含む。
【図１２】配合物が温度４０℃、相対湿度７５％で、２週間の間保管された後の、水（ほぼ中性のｐＨレベルのもの）中の、３種のゼラチン配合物の溶解プロファイルを示す。３種のゼラチン配合物は、さらなる修飾が行われていない骨ゼラチン（標準骨ゼラチン）、骨ゼラチンおよび１５重量％の炭酸カルシウム（ＣａＣＯ３）（ＲＲのみ）、骨ゼラチン、１５重量％の炭酸カルシウム（ＣａＣＯ３）、および分子量が約５００ダルトンの１０重量％の加水分解された骨ゼラチン（ＲＲ  ＲＸＬ）を含む。
【図１３】配合物が温度４０°Ｃ、相対湿度７５％で、２週間の間保管された後の、人工胃液（ｐＨが１．３程度であり、いかなる酵素も存在しないもの）中の、３種のゼラチン配合物の溶解プロファイルを示す。３種のゼラチン配合物には、さらなる修飾が行われていない骨ゼラチン（標準骨ゼラチン）と、骨ゼラチンおよび１５重量％の炭酸カルシウム（ＣａＣＯ３）（ＲＲのみ）と、骨ゼラチン、１５重量％の炭酸カルシウム（ＣａＣＯ３）、および分子量が約５００ダルトンの１０重量％の加水分解された骨ゼラチン（ＲＲ  ＲＸＬ）とが含まれる。
【図１４】配合物が温度４０°Ｃ、相対湿度７５％で、４週間の間保管された後の、人工胃液（ｐＨが１．３程度であり、いかなる酵素も存在しないもの）中の、３種のゼラチン配合物の溶解プロファイルを示す。３種のゼラチン配合物には、さらなる修飾が行われていない骨ゼラチン（標準骨ゼラチン）と、骨ゼラチンおよび１５重量％の炭酸カルシウム（ＣａＣＯ３）（ＲＲのみ）と、骨ゼラチン、１５重量％の炭酸カルシウム（ＣａＣＯ３）、および分子量が約５００ダルトンの１０重量％の加水分解された骨ゼラチン（ＲＲ  ＲＸＬ）とが含まれる。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
詳細な説明
Ｉ．組成物
本発明は、炭酸塩等の水不溶性の迅速放出薬剤と、ゼラチン成分とを含有する迅速放出カプセル化組成物を含む。水不溶性の迅速放出薬剤は、ｐＨが約６〜約８の範囲の水溶液中では、迅速放出薬剤が相対的に不溶性を保つことによって、種々のカプセル化組成物の製造中に、結果のカプセル化組成物の安定性に悪影響を与えることなく、迅速放出薬剤がゼラチン水溶液中に混和されることを許容するように選択される。さらに、迅速放出薬剤は、胃液を含むがそれに限定されないｐＨが約０〜約３の水溶液に接触すると分解するように選択される。
【００２１】
迅速放出薬剤は、胃液に接触する際の分解の副産物として、二酸化炭素を含むがそれに限定されないガスを放出する。いかなる特定の理論にも拘束されることなく、迅速放出薬剤の分解がコーティング組成物内に気泡を放出すると考えられる。カプセル内の迅速放出薬剤の分解によって放出された気泡の静水圧がカプセルの周りの高分子材料に物理的応力を与えることで、カプセルの分裂、そして最終的には破裂を引き起こすと考えられる。迅速放出薬剤の分解によって放出される気泡の破壊的な力が、迅速放出カプセル化組成物によってカプセル化された活性化合物に、迅速放出薬剤を含まない組成物に比べて著しく高い迅速放出をもたらす。
【００２２】
高温、高湿度、およびその組合せを含むがそれに限定されない条件下で保管中に、カプセル内で架橋の形成を抑制するために、カプセルがゼラチンの加水分解物をさらに含んでもよい。カプセル内での架橋の形成がカプセルの溶解を妨げることがあるため、ゼラチン加水分解物を添加することで長期の保管期間の後でも、カプセルの初期溶解特性を維持することができる。１つの例示的実施形態では、迅速放出カプセル化組成物内に含まれるゼラチンの加水分解物は、約１００〜約２０００ダルトンの範囲の分子量をもつ。
【００２３】
カプセル化組成物の使用としては、錠剤のコーティング、軟質ゼラチンキャップ、および硬質カプセルが含まれるがそれらに限定されない。カプセル化組成物実施形態の別の使用としては、チュアブル型の組成物、およびカプセル化された活性治療化合物を含むチューインガムが含まれるがそれらに限定されない。
【００２４】
本発明の種々の態様のさらに詳細な説明を以下に示す。
【００２５】
ＩＩ．迅速放出薬剤
適切な迅速放出薬剤としては、ｐＨが０〜約３の範囲のｐＨの水溶液中で分解可能な任意の化合物が含まれる。適切な迅速放出薬剤はｐＨが０〜約３の水溶液中において分解中に、二酸化炭素を含むがそれに限定されないガスをさらに放出しうる。
【００２６】
適切な迅速放出薬剤としては、重炭酸塩および炭酸塩が含まれうるがそれに限定されない。迅速放出薬剤は、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ルビジウム、炭酸セシウム、炭酸ベリリウム、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、炭酸ストロンチウム、炭酸バリウムおよびそれらの組合せを含みうるがそれに限定されないアルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩でありうる。また迅速放出薬剤は、炭酸マンガン、炭酸鉄（ＩＩ）、炭酸コバルト、炭酸ニッケル（ＩＩ）、炭酸銅（ＩＩ）、炭酸亜鉛、炭酸カドミウムおよびそれらの組合せを含むがそれに限定されない遷移元素の炭酸塩でありうる。また、迅速放出薬剤はさらに、炭酸タリウム（Ｉ）、炭酸鉛（ＩＩ）、オキシ炭酸ビスマスおよびそれらの組合せを含むがそれに限定されない他の金属の炭酸塩でありうる。さらに迅速放出薬剤は、炭酸ランタンを含むがそれに限定されないランタニドの炭酸塩でありうる。
【００２７】
適切な迅速放出薬剤は、ｐＨが約６〜約８の範囲の水溶液中で本質的に不溶性であり、且つｐＨが０〜約３の水溶液中で可溶性である任意の化合物であるように選択されうる。これらの溶解特性を有する適切な迅速放出薬剤は、オキシ炭酸ビスマス、炭酸カルシウム、炭酸コバルト、炭酸ランタン、炭酸鉛、炭酸リチウム、炭酸マグネシウム、炭酸マンガン、炭酸ニッケル（ＩＩ）、炭酸銀、炭酸ストロンチウムおよびそれらの組合せを含むがそれに限定されない炭酸塩でありうる。特に、迅速放出薬剤は炭酸カルシウムでありうる。
【００２８】
食品、栄養補助食品、および医薬品を含むがそれに限定されない迅速放出カプセル化組成物を含みうる種々の食用製品に関し、迅速放出薬剤は少なくとも食品用品質でありうる。より好ましくは、迅速放出薬剤はＧＲＡＳおよびＵＳＰ品質でありうる。
【００２９】
迅速放出薬剤は、粒径約０．１５２ｍｍ（約１００メッシュ）未満の細粒の形態で使用されうる。細粒は粒径が約０．０８９ｍｍ（約１７０メッシュ）未満、約０．０７５ｍｍ（約２００メッシュ）未満、約０．０６６ｍｍ（約２３０メッシュ）未満、または約０．０５３ｍｍ（約２７０メッシュ）未満でありうる。特に、迅速放出薬剤は粒径約０．０７５ｍｍ（約２００メッシュ）未満の細粒の形態で使用されうる。
【００３０】
迅速放出カプセル化組成物内に含まれる迅速放出薬剤の量は、カプセルが胃液等の酸性溶液に曝されたときに、二酸化炭素等の気泡の形成を誘導するように、充分多い量でありうる。迅速放出薬剤は組成物の総重量の約５％〜約５０％の範囲の量で、迅速放出カプセル化組成物内に含まれうる。あるいは、迅速放出カプセル化組成物内に含まれる迅速放出薬剤の量は、組成物の総重量の、約５％〜約１３％、約９％〜約１７％、約１０％〜約１８％、約１４％〜約２２％、約１８％〜約２６％、約２２％〜約３０％、約２６％〜約３４％、約３０％〜約３６％、約３４％〜約４０％、約３８％〜約４４％、約４２％〜約４８％、および約４６％〜約５０％の範囲でありうる。１つの実施形態では、迅速放出カプセル化組成物内に含まれる迅速放出薬剤の量は、ゼラチンの重量に対して約５％〜約４０％の範囲を含む。別の実施形態では、迅速放出カプセル化組成物内に含まれる迅速放出薬剤の量は、ゼラチンの重量に対して約１０％〜約３０％の範囲を含む。さらに別の実施形態では、迅速放出カプセル化組成物内に含まれる迅速放出薬剤の量は、ゼラチンの重量に対して約１５％〜約２０％の範囲を含む。
【００３１】
好ましくは、迅速放出カプセル化組成物内に含まれる迅速放出薬剤の量は、組成物が胃液等の酸性溶液に接触されたときに泡の形成を誘導するためにちょうど充分な量でありうる。炭酸カルシウム等の迅速放出薬剤の比率が高いと、その結果、望ましくない脆弱な材料特性を有するカプセル化組成物となりうる。さらに、炭酸カルシウム等の迅速放出薬剤の比率が相対的に高いカプセル化組成物はカプセル材料の製造中に、望ましくない膜の形成を起こしやすくなりうる。特に、炭酸カルシウムは約１５重量％の量で迅速放出カプセル化組成物内に含まれうる。
【００３２】
ＩＩＩ．ゼラチンおよびその他のポリマー
迅速放出薬剤に加えて、迅速放出カプセル化組成物はゼラチンを含む。ゼラチンは豚や家畜の皮膚および骨を含むがそれに限定されないコラーゲンまたはコラーゲンリッチ組織から誘導される。ゼラチンの非限定的な例としては、タイプＡゼラチン、タイプＢゼラチンおよびそれらの組合せが含まれる。タイプＡゼラチンは、等イオン点が約７〜約１０．０の範囲であることによって特徴付けられ、典型的には当分野では周知の酸前処理を用いてコラーゲンから誘導される。タイプＢゼラチンは、等イオン点が約４．８〜約５．８の範囲であることによって特徴付けられる。
【００３３】
ゼラチンは、典型的には、約８０重量％〜約９０重量％のタンパク質、約０．１重量％〜約２重量％の鉱物塩および約１０重量％〜１５重量％の水を含みうる。本明細書中では「タンパク質」は、カルボキシル基と各隣接するアミノ酸のアミノ基との間のペプチド結合によって結合された複数のアミノ酸から作られた有機化合物を意味するよう定義される。ゼラチンは、約５０，０００ダルトン〜約３００，０００ダルトンの範囲の平均分子量をもちうる。別の実施形態では、ゼラチンは約７０，０００ダルトン〜約１５０，０００ダルトンの範囲の平均分子量をもつ。さらに別の実施形態では、ゼラチンは約８０，０００ダルトン〜約１２０，０００ダルトンの範囲の平均分子量をもつ。さらに、ゼラチンのブルーム値は典型的には約５０〜約３００である。１つの実施形態では、ゼラチンのブルーム値が約１２５〜約２００の範囲である。さらに別の実施形態では、ブルーム値が約１５０〜約１７５の範囲でありうる。ゼラチンのｐＨは典型的には約３．８〜約７．５である。別の実施形態では、ゼラチンのｐＨが約６．２〜約７．３の範囲である。さらに別の実施形態では、ゼラチンのｐＨが約６．６〜約７．０の範囲である。また、ゼラチンの等電点は約４．７〜約９．０であり、粘度は約１５〜約７５ｍＰであり、灰分は約０．１重量％〜約２．０重量％の範囲でありうる。
【００３４】
ゼラチンが実質的にタイプＡゼラチンである場合は、ブルーム強度は約５０〜約３００の範囲であり、ｐＨは約３．８〜約５．５の範囲であり、等電点は約７．０〜約９．０の範囲であり、粘度は約１５〜約７５ｍＰの範囲であり、灰分は約０．１重量％〜約２．０重量％の範囲でありうる。
【００３５】
ゼラチンが実質的にタイプＢゼラチンである場合は、ブルーム強度は約５０〜約３００の範囲であり、ｐＨは約５．０〜約７．５の範囲であり、等電点は約４．７〜約５．８の範囲であり、粘度は約２０〜約７５ｍＰの範囲であり、灰分は約０．５重量％〜約２．０重量％の範囲でありうる。
【００３６】
ゼラチンは使用前に随意的に、イオン交換樹脂の混床を用いるイオン交換を含むがそれに限定されない既知の方法で脱イオン化されうる。また、ゼラチンは、約１００ダルトン〜約２０００ダルトンの分子量をもつゼラチン加水分解物を含みうる。ゼラチン加水分解物および該加水分解物を製造する方法については、参照としてその全体を本明細書に組み込まれる米国特許第７、４８５、３２３号に説明されている。
【００３７】
ゼラチンの物理的特性は、その意図する用途に依存して変化可能であり、変化する。ゼラチンが硬質カプセル医薬製品の製造に用いられる場合は、ゼラチンのブルーム強度は約２００〜約３００の範囲であり、粘度は約４０〜約６０ｍＰの範囲であり、ｐＨは約４．５〜約６．５の範囲でありうる。ゼラチンが軟外殻カプセル医薬製品の製造に用いられる場合は、ゼラチンのブルーム強度は約１２５〜約２００の範囲であり、粘度は約２５〜約４５ｍＰの範囲であり、ｐＨは約４．５〜約６．５の範囲でありうる。
【００３８】
迅速放出カプセル化組成物の特定のゼラチンは約７．５未満の等電点を有するように選択されうる。迅速放出薬剤の添加の結果、以前のゼラチンカプセル化組成物よりも組成物のｐＨが著しく高くなるため、ゼラチン等電点をより低くすることによって、ゼラチンの脱アミドを含むがそれに限定されない有害な化学プロセスが迅速放出カプセル化組成物の製造中に発生する可能性を軽減する。
【００３９】
特に、迅速放出カプセル化組成物は、最も典型的なタイプＢゼラチンを含みうる。迅速放出カプセル化組成物のために適切な特定のゼラチンの非限定的な例には、酸性骨ゼラチン、石灰化骨ゼラチン、および牛皮ゼラチンが含まれる。
【００４０】
迅速放出カプセル化組成物を生成するために用いられるゼラチン懸濁液の粘度は生成中に迅速放出薬剤が懸濁したまま残らないようなレベルでありうる。これらのケースでは迅速放出カプセル化組成物の生成中にゼラチン懸濁液の粘度を充分に高く維持するために、ヒドロキシエチルセルロースまたはカルボキシメチルセルロース等のヒドロコロイドを含むがそれに限定されないチキソトロープ化合物を迅速放出カプセル化組成物にさらに添加してもよい。
【００４１】
また、ゼラチンまたはゼラチン成分という用語は、ゼラチンと、可塑剤、水性溶剤または媒体、および当分野で周知のその他の成分とを含むがそれに限定されない他の配合添加剤との組合せを包含するものとして解釈される。可塑剤（分散剤としても知られる）という用語は一般的にゼラチン配合物にさらに高い柔軟性および可撓性を付与する添加剤を記述するために用いられる。具体的には、可塑剤はクエン酸トリエチルおよびポリエチレングリコール等の親水性、および／またはジエチルフタレート、ジブチルフタレート、ジブチルセバケート、およびアセチルトリブチルシトレート等の疎水性でありうる。当業者であれば、これらのポリマー／可塑剤を、同様の機能を達成可能な他の材料、即ちゼラチン配合物にさらに高いレベルの柔軟性および可撓性を付与することを達成可能な他の材料で置き換えてもよいことが理解されるであろう。この点においてオイルやワックスを含む種々の疎水性材料を用いることができ、且つそれらは通常の実験を通して、あるいは当業者に周知の文献において見出だすことができる。１つの実施形態では、可塑剤は、ジブチルセバケート、ジエチルフタレート、グリセリン、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ソルビトール、トリアセチンおよびクエン酸トリエチルならびにそれらの混合物を含む。別の実施形態では、可塑剤は、グリセリン、ソルビトール、エリトリトールおよびそれらの組合せからなる群から選択される。さらに別の実施形態では、可塑剤はグリセリンとソルビトールの１：１の混合物を含む。
【００４２】
水性溶剤または水媒体という用語はゼラチン組成物を形成可能な任意の溶剤を包含するものとして解釈されうる。水媒体は水を含むがそれに限定されない。
【００４３】
１つの実施形態では、迅速放出カプセル化組成物のゼラチン成分は、ゼラチンと、可塑剤と、水を含む水媒体との組合せを含む。ゼラチン成分は、ゼラチン成分の約３５重量％〜約６０重量％のゼラチンと、ゼラチン成分の約１５重量％〜約３０重量％の可塑剤と、ゼラチン成分の約２５重量％〜約４０重量％の水を含みうる。別の実施形態では、ゼラチン成分は、ゼラチン成分の約４２重量％〜約４８重量％のゼラチンと、ゼラチン成分の約２０重量％〜約２５重量％の可塑剤と、ゼラチン成分の約３０重量％〜約３５重量％の水とを含みうる。
【００４４】
さらに別の実施形態では、迅速放出カプセル化組成物のゼラチン成分は、ゼラチンと、水を含む水媒体との組合せを含む。ゼラチン成分は、ゼラチン成分の約５重量％〜約３０重量％のゼラチンと、ゼラチン成分の約７０重量％〜約９５重量％の水とを含みうる。別の実施形態では、ゼラチン成分は、ゼラチン成分の約１０重量％〜約２０重量％のゼラチンと、ゼラチン成分の約８０重量％〜約９０重量％の水とを含む。
【００４５】
別の実施形態では、迅速放出カプセル化組成物のゼラチン成分は、上述したように、ゼラチンとゼラチン加水分解物との組合せを含む。ゼラチンのゼラチン加水分解物に対する重量比は、一般に、約３：１〜約９９：１の範囲である。別の実施形態では、ゼラチンのゼラチン加水分解物に対する重量比は、約４：１〜約４９：１の範囲である。さらに別の実施形態では、ゼラチンのゼラチン加水分解物に対する重量比は、約５：１〜約１９：１の範囲である。
【００４６】
迅速放出カプセル化組成物は、ポリマーをさらに含みうる。ポリマーとしては、合成ポリビニルポリマー、合成ポリエチレンポリマー、合成アクリルポリマー、バイオポリマー、改質バイオポリマーおよびそれらの組合せを含むがそれに限定されない当分野で既知の任意の適切なカプセルポリマーが含まれうる。適切な合成ポリビニルポリマーとしてはポリ塩化ビニル、ポリビニルアセテートおよびそれらの共重合体、ポリビニルアルコール、およびポリビニルピロリドンが含まれうるがそれに限定されない。合成ポリエチレンポリマーとしては、ポリエチレンおよびポリスチレンが含まれうるがそれに限定されない。合成アクリルポリマーとしては、メチルメタクリレートまたはアクリルモノマーの共重合体が含まれうるがそれに限定されない。バイオポリマーおよび改質バイオポリマーの非限定的な例としては、エチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、酢酸セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキリプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロース、Ｎａ−カルボキシメチルセルロース、セラック、およびゼラチンが含まれる。
【００４７】
カプセル成分の水溶液を用いて種々のカプセル実施形態を製造する目的に関しては、水溶性ポリマーが様々な実施形態に適しうる。その理由は錠剤コーティング、軟質ゼラチンカプセル、および硬質カプセルを含むがそれに限定されない多くのカプセルが液体ポリマー溶液から形成されるためである。水溶性ポリマーはｐＨが約６〜約８の範囲の水溶液中で可溶性でありうる。水溶性ポリマーの非限定的な例には、カルボキシメチルセルロース、架橋したポリビニルピロリドン、ヒドロキシルプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶性セルロース、シェラック、およびゼラチンが含まれうる。特に、迅速放出カプセル化組成物はゼラチンおよびカルボキシメチルセルロースを含みうる。
【００４８】
ＩＶ．迅速放出カプセル化組成物の生成方法
迅速放出薬剤およびゼラチンを含む迅速放出カプセル化組成物は、当分野では既知の膨潤プロセスにおいてゼラチンを水に溶解して、ゼラチンが約５重量％〜約６０重量％の範囲の水溶液を形成することによって、生成しうる。あるいは、ゼラチン水溶液は、ゼラチンが約５重量％〜約１５重量％、約１０重量％〜約２０重量％、約１５重量％〜約２５重量％、約２０重量％〜約３０重量％、約２５重量％〜約３５重量％、約３０重量％〜約４０重量％、約３５重量％〜約４５重量％、約４０重量％〜約５０重量％、約４５重量％〜約５５重量％、または約５０重量％〜約６０重量％の範囲でありうる。特に、水溶液はゼラチンが約１５重量％でありうる。
【００４９】
ゼラチンの水溶液を形成するために水にゼラチンを添加する前のゼラチンの粒径は様々でありうる。１つの実施形態では、ゼラチンの粒径は、約０．１ｍｍ〜約１０ｍｍの範囲でありうる。別の実施形態では、ゼラチンの粒径は、約０．１〜約０．３ｍｍ、約０．２〜約０．８ｍｍ、約０．５〜約１．５ｍｍ、約１〜約３ｍｍ、約２〜約６ｍｍ、または約５〜約１０ｍｍの範囲でありうる。いかなる特定の理論にも拘束されることなく、ゼラチンの粒径はゼラチンが水溶液中で崩壊するのに必要な時間量に影響を与えうると考えられる。粒径が約０．１〜約０．３ｍｍの範囲のゼラチンは、数分間以内に溶液中で膨潤し、粒径が約０．３〜約０．８ｍｍの範囲のゼラチンは約８〜約１２分の時間内に溶液中で膨潤し、粒径が約０．８ｍｍを超えるゼラチンは約１時間以内に膨潤しうる。
【００５０】
ゼラチンが約１０重量％〜約２０重量％の範囲の濃度のゼラチン溶液は、任意のゼラチン粒径を用いて調整しうる。ゼラチンが約３０重量％〜約３４重量％の範囲の、より高濃度の別の実施形態では、プロセス中の魏集および気泡の形成を抑制するために、ゼラチンの粒径が約０．８ｍｍを超えるものが用いられる。
【００５１】
ゼラチン溶液のｐＨは、酸または塩基を添加することによって、約６〜約８の範囲に調整されうる。１つの実施形態では迅速放出薬剤の添加の前にゼラチン溶液のｐＨが約６．６〜約７．０の範囲のレベルに調整される。別の実施形態では、迅速放出薬剤の添加の前にゼラチン溶液のｐＨが約６．８に調整される。カプセル材料が医療用カプセル材料用途のために用いられるような実施形態では、適切な酸としては食品用品質の酸が含まれる。適切な食品用品質の酸の非限定的な例としては、硫酸、酒石酸、クエン酸、酢酸、およびドライアイスを含むがそれに限定されない二酸化炭素源からの二酸化炭素ガス、リン酸、またはそれらの組合せが含まれる。適切な食品用品質の塩基の非限定的な例としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、酸化カルシウム、またはそれらの組合せが含まれる。いかなる特定の理論にも拘束されることなく、ｐＨの調整が、ゼラチン分子の架橋またはイオン相互作用を変化させて、それによって結果のゼラチンカプセル材料物質の硬度、０〜約３の範囲の低ｐＨの水溶液中の溶出度、およびそれらの組合せを含むがそれに限定されない物質特性を変化させうると考えられる。
【００５２】
迅速放出薬剤がゼラチンの水溶液に添加されて、迅速放出薬剤のゼラチンに対する質量比が約１：１〜約１：２０の範囲のカプセル化組成物が形成される。質量比は、ゼラチン溶液の質量に対する迅速放出薬剤の質量の比として定義され、ここでゼラチン溶液はゼラチン、ゼラチンが溶解される水溶液、および溶液に混和されるゼラチン加水分解物を組み合わせた質量を含む。あるいは、カプセル化組成物中の迅速放出薬剤のゼラチンに対する質量比は、約１：１〜約１：８、約１：４〜約１：１０、約１：６〜約１：１２、約１：８〜約１：１４、約１：１０〜約１：１６、約１：１２〜約１：１８、または約１：１４〜約１：２０の範囲でありうる。１つの実施形態では、カプセル化組成物中の迅速放出薬剤のゼラチンに対する質量比は約１：２〜約１：１５の範囲でありうる。さらに別の実施形態では、カプセル化組成物中の迅速放出薬剤のゼラチンに対する質量比は約１：４〜約１：９の範囲でありうる。
【００５３】
迅速放出薬剤は、ゼラチンの水溶液中で本質的に不溶性である。いかなる特定の理論にも拘束されることなく、迅速放出薬剤の添加が、カプセル化組成物中のゼラチン分子の架橋またはイオン相互作用における変化を誘発しうるｐＨを含むがそれに限定されないカプセル化組成物の化学的特性のいかなるものも著しく変化させることはないと考えられる。いくつかの実施形態では、迅速放出薬剤はゼラチン溶液のｐＨを僅かに変化させうるが、その変化の規模は加水分解に対するゼラチンの過度の不安定性を引き起こす程充分ではないことがありうる。
【００５４】
Ｖ．例示的カプセル材料組成物
迅速放出カプセル化組成物は上記セクション（ＩＩ）で説明された迅速放出薬剤、および上記セクション（ＩＩＩ）で説明されたゼラチンを含む。迅速放出カプセル化組成物は上記セクション（ＩＶ）で説明された方法を用いて生成されうる。
【００５５】
１つの例示的迅速放出カプセル化組成物は、約１５重量％のゼラチン、および約２重量％〜約１０重量％の重炭酸ナトリウムを含有する水溶液中でゼラチンを含む。別の例示的迅速放出カプセル化組成物としては、約１５重量％のゼラチン、および約５重量％〜約１５重量％の炭酸カルシウムを含有する水溶液中でゼラチンを含む。任意の例示的実施形態における特定のゼラチンの組成物は、上記セクション（ＩＩＩ）で説明したように、カプセル化組成物の使用目的に依存して変わりうる。
【００５６】
さらに別の例示的迅速放出カプセル化組成物は、約１０重量％〜約１５重量％のゼラチン、約５重量％〜約１５重量％の炭酸カルシウム、および約１重量％〜約５重量％のゼラチン加水分解物を含有する水溶液中でゼラチンを含む。任意の例示的実施形態における特定のゼラチンの組成物は、上記セクション（ＩＩＩ）で説明したように、カプセル化組成物の使用目的に依存して変わりうる。
【００５７】
さらに別の例示的迅速放出カプセル化組成物は、約３６重量％〜４２重量％のゼラチン、約１７重量％〜約２２重量％の可塑剤、約２６重量％〜約３１重量％の水、および約１０重量％〜約１５重量％の炭酸カルシウムを含有する水溶液中でゼラチンを含む。任意の例示的実施形態における特定のゼラチンの組成物は、上記セクション（ＩＩＩ）で説明したように、カプセル化組成物の使用目的に依存して変わりうる。
【００５８】
別の例示的迅速放出カプセル化組成物は、約３２重量％〜約４０重量％のゼラチン、約１７重量％〜約２２重量％の可塑剤、約２６重量％〜約３１重量％の水、約１０重量％〜約１５重量％の炭酸カルシウム、および約２重量％〜約６重量％のゼラチン加水分解物を含有する水溶液中でゼラチンを含む。任意の例示的実施形態における特定のゼラチンの組成物は、上記セクション（ＩＩＩ）で説明したように、カプセル化組成物の使用目的に依存して変わりうる。
【００５９】
ＶＩ．治療用組成物
上述の迅速放出カプセル化組成物のいずれも、迅速放出カプセル化組成物を含む各種の治療用組成物の製造に用いられうる。治療用組成物の実施形態の非限定的な例としては、迅速放出コーティングされた錠剤、軟質ゼラチンカプセル、硬質カプセル外殻、チュアブル型の酸中和剤組成物を含むがそれに限定されないチュアブル型の治療組成物、およびチュアブル型の酸中和剤組成物を含むがそれに限定されないカプセル化された活性化合物を含むチューインガムが含まれる。
【００６０】
種々の治療用組成物は、迅速放出カプセル材料組成物に加えて、原薬（ＡＰＩ）を含む。原薬（ＡＰＩ）は、堕胎薬、ＡＣＥ阻害薬、副腎皮質刺激ホルモン、α−アドレナリン作用薬、α−アドレナリン遮断薬、α−グルコシダーゼ阻害薬、同化ステロイドホルモン、麻薬性鎮痛薬、非麻薬性鎮痛薬、食欲減退薬、酸中和剤、駆虫薬、抗アレルギー性物質、抗脱毛剤、抗アメーバ薬、抗狭心症薬、抗不整脈剤、抗関節炎薬、抗喘息薬、抗生物質、抗コリン作用薬、けいれん防止剤、抗鬱剤、抗糖尿病薬、止瀉薬、解毒剤、抗運動障害薬、制吐剤、抗エストロゲン薬、抗真菌剤、抗緑内障薬、抗痛風薬、抗ヒスタミン薬、降圧剤、非ステロイド性抗炎症薬、抗マラリア薬、偏頭痛薬、抗ムスカリン薬、制嘔吐剤、抗悪性腫瘍薬、抗パーキンソン病薬、褐色細胞腫薬、抗ニューモシスティス薬、抗前立腺肥大薬、抗原虫薬、かゆみ止め、乾癬治療薬、抗精神病薬、解熱剤、抗リケッチア薬、鎮痙薬、抗血小板血症薬、抗血栓剤、抗甲状腺薬剤、抗結核性薬剤、鎮咳剤、抗潰瘍薬、抗ウイルス薬、不安緩解剤、アロマターゼ阻害薬、自律神経薬、バルビツール酸塩、ベンゾダイアゼピン拮抗物質、β-アドレナリン拮抗物質、β-アドレナリン遮断薬、徐脈薬、気管支拡張薬、カルシウムチャネル遮断薬、炭酸脱水酵素阻害薬、心臓病薬、強心剤、胆汁分泌促進薬、コリン作動薬、コリンエステラーゼ阻害薬、コリンエステラーゼ再‐活性剤、ＣＮＳ刺激剤、細胞保護剤、うっ血除去剤、利尿剤、ドーパミン受容体作動薬、ドーパミン受容体拮抗物質、外部寄生虫撲滅薬、催吐剤、去痰剤、ファブリノゲン受容体拮抗薬、胃液分泌阻害物質、胃腸薬、胃運動促進薬、泌尿生殖器の平滑筋弛緩薬、重金属拮抗物質、止血薬、ヒスタミンＨ２受容体拮抗薬、催眠薬、免疫調節薬、免疫抑制剤、鉄剤、角質溶出薬、ＭＡＯ阻害物質、粘液溶出剤、筋弛緩薬、散瞳薬、麻薬拮抗薬、向知性薬、アヘン剤作動体、子宮収縮薬、カリウムチャネル活性剤、呼吸促進薬、鎮静剤、セレニック（serenics）、セロトニン受容体作動体、セロトニン受容体拮抗薬、セロトニン取り込み阻害物質、刺激剤、交感神経遮断薬、交感神経興奮剤、血栓溶出剤、子宮収縮抑制薬、トランキライザー、血管拡張神経、血管保護薬、およびビタミンを含むがそれに限定されないＡＰＩの群から選択されうる。
【００６１】
迅速放出治療用組成物は、水溶性のＡＰＩを含みうるがそれに限定されない。ＡＰＩはｐＨが０〜約９の範囲の水溶液中では水溶性でありうる。あるいは、水溶性ＡＰＩは、胃液を含むがそれに限定されないｐＨが０〜約３の範囲の水溶液中で水溶性でありうる。水溶性ＡＰＩの非限定的な例には、硫酸アバカビル、アセブトロール、アセトアミノフェン、アシクロビル、アルベンダゾール、アレンドロネートナトリウム、アロプリノール、アモキシシリン、アマンタジンＨＣｌ、アミノベンゾエートカリウム、アミノカプロン酸、アミノアロンＨＣｌ、塩酸アミトリプチリン、アンフェタミン、アスピリン、アテノロール、アトルバスタチンカルシウム、硫酸アトロピン、アジスロマイシン、バルサラジド、塩酸ベンゼプリル、ベプリジルＨＣｌ、ベタインＨＣｌ、ビソプロロールフマレート、ブホルミン、ブプロピオンＨＣｌ、カラシクロビル、カペシタビン、カプトプリル、カリソプロドール、セファドロキシル、セフドニル、セフィキシム、セフポドキシムプロキセチル、セフプロジル、セフロキシムアキセチル、セレコキシブ、塩酸セトリジン、コンドロイチン、クロラチアジド、クロルフェニラミンマレエート、クロルプロマジンＨＣｌ、クロルゾキサゾン、コリンマグネシウムトリサリチレート、シメチジン、シプロフロキサシン、クラブラネートカリウム、クリンダマイシン、塩酸クロミプラミン、塩酸クロニジン、重硫酸クロピドグレル、クロキサシリンナトリウム、コデインホスフェート、コルヒチン、コルセベラムＨＣｌ、クレアチン、シクロホスファミド、シプロヘプタジン、デラビルジンメシレート、デメクロサイクリンＨＣｌ、ジクロフェナク、ジダノシン、ジエチルカルバマジンシトレート、ジルチアゼムＨＣｌ、ＤＬ−メチオニン、ドキセピンＨＣｌ、ドキシサイクリン、エファビレンズ、エプロサルタンメシレート、エンタカポン、塩酸エテンブトール、エプロサルタン、エリスロマイシン、エトスクシミド、エチドロネートジナトリウム、エトドラク、硫酸第一鉄、フレカイニドアセテート、フェルバメート、フェキソフェナジンＨＣｌ、フィロコキシブ、フルコナゾール、塩酸フルオキセチン、フルリプロフェン、フルバスタチン、ホソノプリルナトリウム、フマレート、ガバペンチン、ガチフロキサシン、ガンシクロビル、グアイフェネシン、塩酸ヒドララジン、ヒドロコドンビタルトレート、硫酸ヒドロキシクロロキン、ヒドロキシ尿素、塩酸ヒドロキシジン、イブプロフェン、硫酸インジナビル、イルベサルタン、イソフラボン、イソニアジド、イソソルビドモノニトレート、ケトプロフェン、ラクトビオネート、ラミブジン、塩酸レバミソール、レボフロキサシン、リシノプリル、リチウムカルボネート、ロサルタンカリウム、メベンダゾール、メフェナム酸、メペリジンＨＣｌ、メサラミン、メタプロロールタルトレート、メタキサロン、メトホルミンＨＣｌ、メテナミンマンデレート、メトドパ、メトカルバモール、メチルフェニデート、塩酸メチルフェニデート、メチロシン、塩酸ミノサイクリン、モダフィニル、モンテルカストナトリウム、硫酸モルヒネ、モキシフロキサシンＨＣｌ、ミコフェノレートメフェチル、ナブメトン、ナプロキセンナトリウム、ネファゾドンＨＣｌ、ネルフィナビルメスリエート、ネオスチグミンブロミド、ナイアシン、ニコチンアミド、ニトロフラントイン、ニフルチモキス、ニザチジン、ノルフロキサシン、塩酸ノルトリプチリン、オフロキサシン、オランゼピン、オルリスタット、オキシビチニンクロリド、パンクレアチン、パントテン酸、ペニシラミン、ペニシリンＶカリウム、ペントサンポリスルフェートナトリウム、フェンホルミン、フェニルブタゾン、フェニトインナトリウム、フィトエストロゲン、塩化カリウム、プラミペキソール、プラバスタチンナトリウム、プラジクアンテル、プリマキンホスフェート、プロアントシアニジン、プロカインアミド、プロメタジン、塩酸プロメタジン、プロパフェノンＨＣｌ、プロパノロールＨＣｌ、塩酸プロポキシフェン、プロポキシフェンナプシレート、プロゾシン、塩酸プソイドフェドリン、硫酸プソイドエフェドリン、プシルリウム、ピクノゲノール、ピラジンアミド、ピリドスチグミンブロミド、塩酸ピリドキシン、ピルバート、ケチアピン  カラフェート、硫酸キニジン、塩酸キナプリル、ラミプリル、塩酸ラニチジン、レボキセチン、リファブチン、リファンピン、リセドロネートナトリウム、ロフェコキシブ、ロシグリタゾンマレエート、硫酸サルブタモール、サキナビルメシレート、セルトラリンＨＣｌ、セベラマーＨＣｌ、シルデナフィル、シメチコン、ナトリウムバルプロエート、ソタロールＨＣｌ、スタブジン、サクシマー、スマニロール、スマトリプタンサクシネート、スンテアニン、塩酸テルアゾシン、テルビナフィンＨＣｌ、テトラサイクリンＨＣｌ、テオフィリン、チオベンダゾール、チクロピジンＨＣｌ、チモロールメレエート、トカイニドＨＣｌ、トルカプン、トルメチンナトリウム、トラマドールＨＣｌ、トロバフロキサシンメシレート、バラシクロビルＨＣｌ、バルガンシクロビルＨＣｌ、バルサルタン、バンコマイシン、塩酸ベンラファキシン、ベラパミルＨＣｌ、ワーファリンナトリウム、キシルアミン、ジドブジンおよびそれらの組合せが含まれる。特定の実施形態に依存して、ＡＰＩは固体、粉体、微粒子、または液体の形態でありうる。
【００６２】
Ａ．コーティングされた錠剤
１つの治療用組成物は、固形錠剤形態のＡＰＩの外側表面上の薄膜として適用される迅速放出カプセル化組成物を含む迅速放出錠剤コーティング組成物でありうる。このカプセル化組成物は、パンコーティング、ドラムコーティング、フィルムコーティング、スプレーコーティング、およびディップコーティングを含むがそれに限定されない当分野で周知の任意の技術を用いて、ＡＰＩに適用されうる。
【００６３】
Ｂ．軟質ゼラチンカプセル
別の治療用組成物は、液体または粉体状のＡＰＩを包む連続した膜を形成する迅速放出カプセル化組成物を含む迅速放出軟質ゼラチンカプセル化組成物でありうる。このカプセル化組成物は、当分野で周知の任意の技術を用いてゼラチンカプセルとして形成されうる。これらの技術には、成形型内で個々のゼラチンカプセルを形成および充填する技術、回転ダイを用いてゼラチンカプセルを形成して、ブロー成形を用いて充填する技術、またはアコジェル型カプセル技術が含まれるがそれに限定されない。これらの実施形態では、カプセル化組成物は、グリセリン、ソルビトール派生物の混合物、またはそれらの混合物を含むがそれに限定されない可塑剤をさらに含みうる。
【００６４】
Ｃ．硬質カプセル
さらに別の治療用組成物は、液体、粒体、または粉体のＡＰＩを包む硬質の外殻を形成する迅速放出カプセル化組成物を含む硬質カプセル化組成物でありうる。硬質カプセル化組成物は、ＡＰＩの周りに形成される連続した外殻、または入れ子式に連結される２つの半外殻、の形態を含むがそれに限定されない。２つの半外殻はそれぞれ別々に形成され、その中にＡＰＩが挿入されてから、結合される。カプセル化組成物は、金属性ロッドの端部のディップコーティングまたは射出成形を含むがそれに限定されない当分野で周知の任意の技術を用いて、硬質カプセルとして形成されうる。
【００６５】
Ｄ．チュアブル型の活性化合物
さらに別の治療用組成物は、複数のＡＰＩ微粒子の各々をコーティングする迅速放出カプセル化組成物を含むチュアブル型の治療組成物でありうる。胃液を含むがそれに限定されない酸性水溶液に接触すると、カプセルが急速に崩壊して、ＡＰＩの迅速な放出を起こす。１つの非限定的な例示的治療用組成物は、ＡＰＩがカプセル材料組成物でコーティングされた酸中和剤であるチュアブル型の酸中和配合物でありうる。チュアブル型の活性組成物であるコーティングされたＡＰＩ粒子は、スプレーコーティング、パンコーティング、ドラムコーティング、またはエマルジョンコーティングを含むがそれに限定されない当分野で周知の任意の方法によって形成されうる。チュアブル型の活性組成物は、直接圧縮、湿式造粒、乾式造粒、および流動床造粒を含むがそれに限定されない当分野で周知の技術を用いて硬質の錠剤として形成されうる。
【００６６】
Ｅ．治療用チューインガム組成物
さらに別の治療用組成物は、ＡＰＩの小粒子をコーティングする迅速放出カプセル化組成物を含む治療用チューインガム組成物でありうる。カプセル化組成物は、ＡＰＩ粒子を包むチュアブル型のゼラチンカプセルを形成する。胃液を含むがそれに限定されない酸性水溶液に接触すると、カプセルは急速に崩壊し、ＡＰＩの迅速な放出を起こす。１つの非限定的な例示的治療用組成物は、ＡＰＩがカプセル材料組成物によってコーティングされた酸中和剤である、酸中和剤チューインガム組成物である。チュアブル型の組成物のコーティングされたＡＰＩ粒子は、スプレーコーティング、パンコーティング、ドラムコーティング、またはエマルジョンコーティングを含むがそれに限定されない当分野で周知の任意の方法によって形成されうる。チュアブル型の活性組成物は、カプセル化されたＡＰＩをパニングシロップの中に混合し、その混合物をパニング技術を用いてガムコーティングとして塗布する技術が含まれるがそれに限定されない当分野で周知の技術を用いて形成されうる。
【００６７】
実施例
以下の実施例は本発明の種々の態様を示す。
【実施例１】
【００６８】
実施例１．製造方法がゼラチンカプセル材料組成物の溶解特性に与える影響
ゼラチンカプセル材料組成物の製造に用いられる酸化合物の添加が組成物の溶解特性に与える影響を評価するために、以下の実験を行った。
６００グラムの豚皮ゼラチンを、３４００ｇの脱イオン水中に溶解し、混合物をイオン交換樹脂（ｐＨ＞９）の混床を通してろ過した。このゼラチン混合物を次に５部に分割して、硫酸、酒石酸、クエン酸、酢酸、および二酸化炭素を用いてｐＨ５．５±０．１に調整した。二酸化炭素は、ドライアイスの昇華、または重炭酸ナトリウムの使用のいずれかによって供給した。５部の混合物の各々を一晩冷却し、次いで脱水器で乾燥した。二酸化炭素で処理したケースは、ｐＨ５．５を達成しなかったが、ｐＨがｐＨ９から著しく低下した。
乾燥した試料を挽いてコーティングとして調製した。５０グラムの乾燥したゼラチンを秤量して２５０ｍｌのビーカーに入れ、１１６．７ｇの脱イオン水を添加し、攪拌して混合することにより、各試料の３０％ゼラチン溶液を調製した。混合した後、ビーカーを時計皿で覆い、１時間室温で膨潤させた。混合するために約１時間撹拌した後、撹拌しながら、混合物は６０℃で約４時間溶融された。一連のガラス板を約６０℃の温度に予熱して、自動コーティング装置に装填した。溶融したゼラチン混合物の表面から皮や泡を全て取り除いてから、混合物を自動コーティング装置に装填し、一連の予熱されたガラス板の上にコーティングした。皮膜を一晩（１７時間程度）湿度と温度がそれぞれ４５％±５％ＲＨおよび７０o±５oＦに調整された室内で保管した。
５部の組成物の各々のために、重量０．０７５ｇ程度のコーティング試料を、ｐＨが３．０の９００ｇのＫＨ２ＰＯ４溶液を満たした６個の反応槽のぞれぞれに投入し、３７℃に加熱した。反応槽内容物の、波長２１８ｎｍにおける吸光率を使用して、コーティング試料の溶解率を約１５分間に亘り測定した。
溶解率測定の結果を図１に示す。重炭酸ナトリウムまたはドライアイスの形で二酸化炭素を混和したコーティング組成物の溶解率曲線は、任意の他のコーティング組成物に比べて、組成物の溶解特性に著しい影響を与えることはなかった。しかしながら、この実験では、組成物の溶解中にＣＯ２の気泡の形成を誘導するために充分な量の重炭酸ナトリウムがコーティング組成物に添加されなかった。
この実験の結果は、この実験で試験されたコーティング組成物の溶解速度はコーティングの組成物に対して敏感であることを実証した。特に、この実験で明記された量の、ドライアイスまたは重炭酸ナトリウムを用いて生成された二酸化炭素を混和したコーティング組成物の溶解特性は、試験した任意の他のコーティング組成物と比べ、著しく異なることはなかった。
【実施例２】
【００６９】
実施例２．ゼラチンカプセル化組成物製造中に添加された重炭酸ナトリウムが溶解特性に与える影響
ゼラチンカプセル化組成物製造中の重炭酸ナトリウムの添加がその結果のゼラチンコーティングの溶解特性に与える影響を評価するために、以下の実験を行った。
６００グラムのゼラチンを、３４００ｇの脱イオン水中に溶解し、混合物をイオン交換樹脂（ｐＨ＞９）の混床を通してろ過した。次に硫酸を使用してゼラチン混合物をｐＨ５．５±０．１に調整した。次にゼラチン混合物２等分に分け、ゼラチン混合物の片方の半分に２重量％の重炭酸ナトリウムを添加した。２つの混合物の各々を一晩冷却し、次いで脱水器で乾燥した。実施例１で説明した方法を用いて２つの混合物からコーティング試料を生成した。
２００ｍｌの２Ｍ  ＨＣｌおよび２９．８ｇのＫＣｌを１８００ｍｌの脱イオン水に添加することによって、ｐＨ１．０の緩衝液を生成した。９００ｇのｐＨ＝１の緩衝液を含む６個の反応槽、２組に、２つのゼラチン混合物からのコーティング試料を添加し、実施例１で既に説明した方法を用いて、コーティング試料の溶解率を測定した。
コーティング試料の測定された溶解率を図２に示す。ゼラチンカプセル材料組成物の製造中に、ゼラチン混合物に重炭酸ナトリウムを添加することが、重炭酸ナトリウムの添加を行わずに製造された同じゼラチンコーティングに比べて、その結果のゼラチンコーティングの溶解速度を著しく上昇させた。特に、重炭酸ナトリウムの添加は、プロセス中の皮膜の分裂速度を著しく上昇させた。
この実験の結果は、ゼラチンコーティング組成物の生成中の重炭酸ナトリウムの添加が、炭酸ナトリウムを含まない同じゼラチンコーティング組成物に比べて、その結果のゼラチンコーティングの溶解速度を著しく上昇させたこと、およびそれがこのプロセス中に炭酸ナトリウムから生成される二酸化炭素の泡によって、被膜の分裂速度が上昇することによることを実証した。
【実施例３】
【００７０】
実施例３．炭酸化合物がゼラチン混合物のｐＨに与える影響
種々の炭酸化合物の添加に対する、脱イオン化ゼラチン懸濁液のｐＨの感度を評価するために、以下の実験を行った。実施例１で説明した方法を用いて、脱イオン化ゼラチン懸濁液を生成し、ゼラチン懸濁液に硫酸を添加して、懸濁液のｐＨを約４．７に調整した。ゼラチン懸濁液を３等分に分けた。ゼラチン懸濁液の第１部に対しては、１０重量％の炭酸カルシウムを添加した。ゼラチン懸濁液の第２部、および第３部に対しては、それぞれ５重量％および７．５重量％の量の重炭酸ナトリウムを添加した。炭酸塩の添加の前後で、各ゼラチン懸濁液のｐＨを測定した。それを下の表１に示す。
【表１】
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溶液中の炭酸塩の塩基特性から予想されるように、ゼラチン混合物に炭酸塩を添加することが、一般に、ゼラチン懸濁液のｐＨを上昇させる。しかしながら、炭酸カルシウムの添加は、ゼラチン懸濁液のｐＨを上昇させたが、重炭酸ナトリウムの添加に比べて、炭酸カルシウムの方が添加量が多かったにもかかわらず、その上昇は著しく少ないものであった。これは、ゼラチン懸濁液の元のｐＨ（ｐＨ＝４．７）における炭酸カルシウムの溶解度が、重炭酸ナトリウムに比べて低いことによる可能性が最も高い。ゼラチン混合物中で分解される炭酸カルシウムの量が少ないと、ゼラチン懸濁液の中和の発生が少なくなり、その結果、ゼラチン懸濁液において炭酸カルシウムの添加の後も低いｐＨが維持される。
この実験の結果は、試験したゼラチン懸濁液のｐＨが懸濁液に添加される炭酸塩の量および組成物に対して高感度であることを実証した。
【実施例４】
【００７１】
実施例４．高温および高湿度での長期保管がゼラチンカプセル化組成物溶解特性に与える影響
高温および高湿度での長期間保管に対するいくつかのゼラチンカプセル化組成物の溶解特性の感度を評価するために、以下の実験を行った。実施例１に記載されたものと同様の方法を用いて、脱イオン化骨ゼラチン懸濁液を生成し、カプセル化組成物として使用した。３種類の異なるカプセル化組成物を生成するためにゼラチン懸濁液を３等分に分けて使用した。第１のカプセル化組成物はさらなる修飾を行わない骨ゼラチンを含むもの（対照）であった。第２のカプセル化組成物は、骨ゼラチン、および１５重量％のＣａＣＯ３を含むもの（ＦＤ−高速溶解）であった。第３のカプセル化組成物は、骨ゼラチン、１５重量％のＣａＣＯ３、および分子量が約５００ダルトンの１０重量％の加水分解された骨ゼラチンを含むもの（ＦＤ＋ＳＨ）であった。脱イオン水中、およびｐＨ＝１の緩衝液中の、３種類のカプセル化組成物の各々の溶解率を、実施例１に記載された方法を用いて測定した。組成物の製造の直後と、温度５０℃および相対湿度８０％で２週間、５週間、および１１週間保管した後のカプセル化組成物の溶解率を測定した。
ｐＨ＝１の緩衝液中の、対照、ＦＤ、およびＦＤ＋ＳＨのカプセル化組成物に関する溶解結果を、それぞれ図３、図４、および図５に示す。図３および図４は共に、温度５０℃、相対湿度８０％での、より長期保管の溶解速度で顕著な低下を示した。図５は、２週間の保管後のＦＤ＋ＳＨのカプセル化組成物については溶解速度の低下という同様の傾向を示すが、５週間および１１週間の保管後は、溶解速度が初期の溶解速度のレベルまで戻っている。図６は、１１週間の保管後のｐＨ＝１の緩衝液中の３種類のカプセル化組成物の溶解結果の比較である。ＦＤ＋ＳＨ組成物の溶解率は、対照またはＦＤ組成物よりも、著しく高いレベルで維持されている。
脱イオン水中の対照、ＦＤ、およびＦＤ＋ＳＨのカプセル化組成物の溶解結果をそれぞれ図７、図８、および図９に示す。図７および図８は共に、図３および図４に示す低下と同様に、長期保管後の対照およびＦＤ組成物についての溶解速度の低下を示している。図９に示すように、脱イオン水中のＦＤ＋ＳＨ組成物の溶解速度は、温度５０℃および相対湿度８０％での長期保管の期間による影響を本質的に受けなかった。図１０は、１１週間の保管後の、脱イオン水中の対照、ＦＤ、およびＦＤ＋ＳＨ組成物についての溶解結果の比較であり、ＦＤ＋ＳＨ組成物が１１週間の保管の後でさえ、明らかに著しく高い溶解速度を維持していることを示している。
高温および高湿度条件下で保管後の対照およびＦＤカプセル化組成物における溶解速度の低下は、カプセル化組成物中のゼラチン内での架橋の形成による可能性が高い。分子量が約１００〜約２０００ダルトンの低分子量の加水分解物をカプセル化組成物に添加することは、架橋の形成を妨害し、それによってたとえ長期保存の後でもゼラチンカプセル化組成物の溶解特性が初期レベルに維持されうる。
この実験の結果は、高温および高湿度で保管した後に、ゼラチンカプセル化組成物の溶解特性が低下することを実証した。この低下は特定の組成物に対して高感度であり、分子量が約１００〜約２０００ダルトンの加水分解物をゼラチンカプセル化組成物中に添加することで、この低下は事実上に除去されうる。
【実施例５】
【００７２】
実施例５．高温および高湿度での長期保管が溶解特性に与える影響
本明細書中に記載された種々のゼラチン配合物の、温度および湿度条件に曝された後の溶解特性をさらに評価するために、以下の軟カプセル実験を行った。６０℃の粘度が約１０、０００ｍＰａｓである軟カプセルのカプセル化組成物を調製した。第１のカプセル化組成物は、４３．００重量％のさらなる修飾を行わない骨ゼラチン、１０．７５重量％のソルビトール、１０．７５重量％のグリセロール、および３５．５重量％の水を含むもの（標準の骨ゼラチン）であった。第２のカプセル化組成物は、４０．８重量％の骨ゼラチン、７．２％の炭酸カルシウム（ＣａＣＯ３）、１０．２重量％のソルビトール、１０．２重量％のグリセロール、および３１．６重量％の水を含むもの（ＲＲのみ）であった。第３のカプセル化組成物は、３８．３５重量％の骨ゼラチン、２．４５重量％の、分子量が約５００ダルトンの加水分解された骨ゼラチン、７．２重量％の炭酸カルシウム（ＣａＣＯ３）、１０．２重量％のソルビトール、１０．２重量％のグリセロール、および３１．６重量％の水を含むもの（ＲＲ  ＲＸＬ）であった。７．５サイズの楕円形カプセル製造用に２重キャビティダイロールを備え２．５ｒｐｍで動作する改良型チャンソン軟カプセル装置タイプＭ３(Ｍｏｄｉｆｉｅｄ  Ｃｈａｎ  Ｓｕｎｇ  ｓｏｆｔ  ｃａｐｌｕｌｅ  ｍａｃｈｉｎｅ  Ｔｙｐｅ  Ｍ３)上でこれら３種類のカプセル化組成物が用いられて、３０分間タンブル乾燥し、その後、温度約２５℃および相対湿度約３５％ＲＨで、１週間室内乾燥して軟カプセルを製造した。カプセルに９６．５１重量％のポリエチレングリコール、２．９９重量％のグリセロール、および０．５０％のブリリアントブルーの色素を含む液体配合物（充填材料）を充填した。３種の個別の溶解媒体に関して経時の溶解プロファイルを判定するために３種類の配合物を試験した。各ケースでは、溶解媒体を分光測光学的に監視し、媒体中のブリリアントブルーの色素の出現を観察した。第１の試験は、人工胃液（ｐＨが１．３程度で、酵素が存在しない状態）中の、３種類の配合物の新鮮なカプセルに関する溶解プロファイルを評価した。第１の試験の結果を図１１に示す。第２の試験は、温度４０℃、相対湿度７５％で２週間配合物を保管した後の、水（ｐＨがほぼ中性レベル）中での、３種類の配合物の溶解プロファイルを評価した。この第２の試験の結果を図１２に示す。第３の試験は、温度４０℃、相対湿度７５％で２週間、および４週間、配合物を保管した後の、人工胃液（ｐＨが１．３程度で、酵素が存在しない状態）中での、３種類の配合物の溶解プロファイルを評価した。この試験の２週間の保管、および４週間の保管に関する結果をそれぞれ図１３、および図１４に示す。
図１１に示す第１の試験の結果を参照すると、標準骨ゼラチン配合物、、ＲＲのみ配合物、およびＲＲ  ＲＸＬ配合物に関して、存在する溶解プロファイルに少ししか違いがないことをチャートが示している。カプセルは、製造された直後の新鮮な時は、継ぎ目に沿って容易に開き、色素を放出するので、この結果は予想された。
図１２に示す第２の試験の結果は、２週間の保管後の３種類の配合物に関し、溶解プロファイルにおける差異を示している。詳細には、図１２は、ＲＲ  ＲＸＬ配合物がＲＲのみ配合物および標準骨ゼラチン配合物に比べて、実質的により高速で、より完全な溶解プロファイルを示したことを表している。図１２の結果は、加水分解されたゼラチン成分を混和することの影響を示すもので、配合物が中性の水中で試験されたにもかかわらず、溶出率を改善することを示している。ＲＲのみ配合物は、標準骨ゼラチン配合物の溶解プロファイルに比べていくつかの改善を示した。しかしながら、結果はＲＲ  ＲＸＬ配合物のように堅牢なものではなかった。これは、溶解媒体が中性の水溶液であるため、炭酸カルシウムが、気泡を発生させ、配合物の溶解をさらに促進するようなｐＨレベルに曝されなかったためで、予想外ではない。標準骨ゼラチン配合物に関する溶解プロファイルが、第１の試験の結果に比べて、溶解速度が遅く、全体の溶解率が低下を示したということに注目することが重要である。これは、高温（４０℃）および高湿度（７５％の相対湿度）で保管すると、標準ゼラチン配合物の溶解特性に悪影響を与えるという証拠である。
図１３および図１４に示す第３の試験の結果は、標準骨ゼラチン配合物に比べて、ＲＲ  ＲＸＬ配合物およびＲＲのみ配合物に関する溶解プロファイルが改善されていることを示している。詳細には、ＲＲ  ＲＸＬ配合物およびＲＲのみ配合物は、より高速な溶解速度と、より完全な溶解プロファイル、すなわち試験期間の最後には１００％に近い溶解プロファイルを呈した。これらの結果は、炭酸カルシウム（ＲＲ  ＲＸＬ配合物およびＲＲのみ配合物へ）、および加水分解されたゼラチン（ＲＲ  ＲＸＬ配合物へ）の混和による溶解速度への影響を示している。また、標準骨ゼラチン配合物の溶解プロファイルが、第１の試験の結果、特に４週間の保管後の溶解を図示した図１４の結果に比べて、溶解速度が遅く、全体の溶解率も低下していることを示したことに注目することも重要である。これは、高温（４０℃）および高湿度（７５％の相対湿度）で保管すると、標準ゼラチン配合物の溶解特性に悪影響を与えるという証拠である。
【００７３】
以上本発明について詳細に説明してきたが、修正および変更が可能であることは明らかであろう。当業者は本開示の観点から開示された特定の実施形態に多くの変更が可能であり、本発明の趣旨および範囲を逸脱することなく同等あるいは同様の結果が得られ、従って、記載された全ては例示として解釈されるべきであり限定するものではないことを理解すべきであろう。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【国際調査報告】
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