(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）で表され、式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｙ、Ｗ１、Ｗ２、Ｌ、Ａ、Ａｌｋ、Ｃｙｃ、Ａｒ、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、ＨａＩおよびｎは請求項１で述べた意味を有する化合物ならびに／またはそれらの生理学的に無害な塩、互変異性体および立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物に関する。式（Ｉ）で表される化合物を、セリン−トレオニンプロテインキナーゼを阻害するために、ならびにまた癌細胞を抗癌物質および／またはイオン化放射線に対して感作するために使用することができる。本発明はまた、式（Ｉ）で表される化合物の、放射線療法および／または抗癌物質と組み合わせての、癌、腫瘍、転移または血管新生の障害の進行の予防、療法または抑制における使用に関する。本発明はさらに、式（Ｉ）で表される化合物の製造方法であって、式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）で表される化合物を反応させ、任意に式（Ｉ）で表される化合物の塩基または酸をそれらの塩の１種に変換することによる、前記方法に関する。2013522249.tif 000112
2013522249.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2013522249.tif 000087
式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｈａｌ、ＣＮ、Ａ、ＯＹ、ＮＹＹまたは−ＮＨ−Ｃ（ＮＹＹ）＝ＮＹを示し、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃｙｃ、Ａｒ、Ｈｅｔ１またはＨｅｔ２を示し、
Ｒ３は、Ｙ、ＯＨまたはＯＡを示し、
Ｒ４は、ＨまたはＨａｌを示し、
Ｙは、Ｈ、ＡまたはＡｌｋ−ＯＡを示し、
Ｗ１、Ｗ２は、互いに独立してＣＨＲ３またはＮＨを示し、
Ｗ１−Ｗ２は、一緒にまたＣＨ＝ＣＨを示し、
Ｌは、単結合、ＣＹＲ３−、−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＹ−、−ＮＹ−ＣＯ−、−ＮＹ−ＣＯ−ＮＹ−、−ＮＹ−ＳＯ２−、−Ｃ（＝ＮＲ３）−、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−、−Ａｌｋ−、−Ａｌｋ−ＮＹ−、Ａｌｋ−ＣＯ−、−Ａｌｋ−ＣＯ−ＮＹ−、−ＡｌｋＯ−、−Ａｌｋ−ＯＡｌｋ−、−Ａｌｋ−Ｃ（Ｙ）（ＯＹ）−、−Ｃ（Ｙ）（ＣＮ）−、−Ｃ（Ｙ）（Ｈｅｔ１）−、−Ｃ（Ｒ３）（Ｈｅｔ１）−、−Ｃ（Ｙ）（Ｈｅｔ１）−ＮＹ−、−Ｃ（Ｙ）（Ｈｅｔ２）−、−Ｃ（Ｙ）（ＯＹ）−、−（Ｃ（Ｙ）（ＯＣＯＯＹ）−、−Ｃ（Ｙ）（ＮＹＹ）−、−Ｃ（Ｙ）（ＮＹ−ＣＯＹ）−、−Ｃ（Ｙ）（ＮＹ−ＣＯ−ＮＹＹ）−、−Ｃ（Ｙ）（ＯＡｌｋ−ＣＮ）−、−Ｃ（Ｙ）（ＯＡｌｋ−Ｈｅｔ２）−、−Ｃ（Ｙ）（ＯＡｌｋ−ＮＹＹ）−、−Ｃ（Ｙ）（ＯＡｌｋ−ＣＯ−ＮＹＹ）−、−Ｃ（Ｙ）（ＯＹ）−Ａｌｋ−、−Ｃ（Ｙ）（ＯＣＯ−ＮＹＹ）−、−Ｃ（Ｙ）（ＯＣＯ−ＮＹ−Ａｌｋ−ＣＯＯＹ）−または−Ｃ（Ｙ）（ＯＹ）−Ｈｅｔ１−Ａｌｋ−ＯＣＯ−ＮＹを示し、
Ａは、１〜１０個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、ここで１〜７個のＨ原子は、互いに独立してＨａｌによって置き換えられていてもよく、
Ａｌｋは、１〜６個のＣ原子を有するアルキレンを示し、ここで１〜４個のＨ原子は、互いに独立してＨａｌおよび／またはＣＮによって置き換えられていてもよく、
Ｃｙｃは、３〜７個のＣ原子を有する環状アルキルを示し、ここで１〜４個のＨ原子は、互いに独立してＡ、Ｈａｌおよび／またはＯＹによって置き換えられていてもよく、
Ａｒは、フェニル、ナフチルまたはビフェニルを示し、その各々は、非置換であるか、またはＹ、ＯＹ、Ｈａｌ、ＣＮ、ＣＯＯＹ、−Ａｌｋ−ＯＹ、ＮＹＹ、−ＮＹ−ＣＯＹ、ＳｉＹ３、Ｃｙｃおよび／もしくはフェニルによって単置換、二置換もしくは三置換されており、
Ｈｅｔ１は、２〜９個のＣ原子ならびに１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環式または二環式ヘテロアリールを示し、それは非置換であるか、またはＹ、ＯＹ、Ｈａｌ、ＣＮ、ＣＯＯＹ、−Ａｌｋ−ＯＹ、ＮＹＹ、−ＮＹ−ＣＯＹ、−Ａｌｋ−Ｈｅｔ２、−Ａｌｋ−ＯＣＯ−Ｈｅｔ２、−Ａｌｋ−ＯＣＯ−ＮＹ−Ｈｅｔ２、−ＮＹ−ＣＯ−Ｈｅｔ２、−ＮＹ−ＣＯ−Ａｌｋ−Ｈｅｔ２、ＳｉＹ３、Ｃｙｃおよび／もしくはフェニルによって単置換、二置換もしくは三置換されていてもよく、ここでＲ１がＮＹＹである場合には、ピリジルメトキシは除外され、
Ｈｅｔ２は、２〜７個のＣ原子ならびに１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環式の飽和複素環を示し、それらは非置換であるか、またはＲ３および／もしくはＣＯＹによって単置換されていてもよく、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、
ｎは、１、２、３または４を示す、
で表される化合物またはそれらの生理学的に許容し得る塩、互変異性体もしくは立体異性体、あるいはすべての比率でのそれらの混合物。
【請求項２】
Ｗ１が、ＣＨ２またはＮＨ、好ましくはＣＨ２を示し、かつ／または
Ｗ２が、ＣＨ２を示す、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｌが、単結合、−ＣＹＲ３−、−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＹ−、−ＮＹ−ＣＯ−、−ＮＹ−ＳＯ２−、−Ａｌｋ−または−Ａｌｋ−ＯＡｌｋ−を示す、
請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
部分式（ＩＢ）
【化２】
2013522249.tif 000088
式中、
Ｗ１は、ＣＨまたはＮを示し、
Ｒ１は、Ｈ、Ｈａｌ、ＣＮ、Ａ、ＯＡまたはＮＨ２を示し、
Ｒ２は、Ｈ、Ａｒ、Ｈｅｔ１またはＨｅｔ２を示し、
Ｒ３は、Ａ、Ａｌｋ−ＯＨ、ＯＨまたはＯＡを示し、
Ｙは、Ｈ、ＡまたはＡｌｋ−ＯＡを示し、
Ｌは、単結合、−ＣＹＲ３−、−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＹ−、−ＮＹ−ＣＯ−、−ＮＹ−ＳＯ２−、−Ａｌｋ−または−Ａｌｋ−ＯＡｌｋ−を示し、
Ａは、１〜４個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、ここで１〜５個のＨ原子は、互いに独立してＨａｌによって置き換えられていてもよく、
Ａｌｋは、１〜３個のＣ原子を有するアルキレンを示し、ここで１〜２個のＨ原子は、Ｈａｌによって置き換えられていてもよく、
Ａｒは、非置換であるかまたはＲ３もしくはＨａｌによって単置換もしくは二置換されているフェニルを示し、
Ｈｅｔ１は、以下の群：
【化３】
2013522249.tif 000089
からの、非置換であるかまたはＹもしくはＨａｌによって単置換もしくは二置換されているヘテロアリールを示し、
Ｈｅｔ２は、以下の群：
【化４】
2013522249.tif 000090
からの、非置換であるかまたはＡによって単置換されている複素環を示し、
Ｈａｌは、Ｆ、ＣｌまたはＢｒを示し、
ｎは、１、２または３を示す、
を有する、請求項１に記載の化合物またはそれらの生理学的に許容し得る塩、互変異性体もしくは立体異性体、あるいはすべての比率でのそれらの混合物。
【請求項５】
以下の群：
【化５】
2013522249.tif 000091
【化６】
2013522249.tif 000092
【化７】
2013522249.tif 000093
【化８】
2013522249.tif 000094
【化９】
2013522249.tif 000095
から選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物またはそれらの生理学的に許容し得る塩、互変異性体もしくは立体異性体、あるいはすべての比率でのそれらの混合物。
【請求項６】
請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物またはそれらの生理学的に許容し得る塩、互変異性体もしくは立体異性体の製造方法であって、以下のステップ：
（ａ）式（ＩＩ）
【化１０】
2013522249.tif 000096
式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｙ、Ａ、ＡｌｋおよびＨａｌは、請求項１で示した意味を有する、
で表される化合物を、式（ＩＩＩ）
【化１１】
2013522249.tif 000097
式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｙ、Ｗ１、Ｗ２、Ｌ、Ａ、Ａｌｋ、Ｃｙｃ、Ａｒ、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、Ｈａｌおよびｎは、請求項１で示した意味を有する、
で表される化合物と反応させて、式（Ｉ）
【化１２】
2013522249.tif 000098
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｙ、Ｗ１、Ｗ２、Ｌ、Ａ、Ａｌｋ、Ｃｙｃ、Ａｒ、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、Ｈａｌおよびｎは、請求項１で示した意味を有する、
で表される化合物を得ること
ならびに任意に
（ｂ）式（Ｉ）で表される化合物の塩基または酸を、それらの塩の１種に変換すること
を有する、前記方法。
【請求項７】
式（ＩＩ）
【化１３】
2013522249.tif 000099
式中、
Ｒ１は、Ｈ、ＣＮ、Ａ、ＯＹ、ＮＹＹまたは−ＮＨ−Ｃ（ＮＹＹ）＝ＮＹを示し、
Ｒ４は、ＨまたはＨａｌを示し、
Ｙは、Ｈ、ＡまたはＡｌｋ−ＯＡを示し、
Ａは、１〜１０個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、ここで１〜７個のＨ原子は、互いに独立してＨａｌによって置き換えられていてもよく、
Ａｌｋは、１〜６個のＣ原子を有するアルキレンを示し、ここで１〜４個のＨ原子は、互いに独立してＨａｌおよび／またはＣＮによって置き換えられていてもよく、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示す、
で表される中間体化合物またはそれらの生理学的に許容し得る塩、互変異性体または立体異性体、あるいはすべての比率でのそれらの混合物。
【請求項８】
請求項７に記載の式（ＩＩ）で表される中間体化合物またはそれらの生理学的に許容し得る塩、互変異性体もしくは立体異性体の製造方法であって、以下のステップ：
（ａ）式（ＩＩＣ）
【化１４】
2013522249.tif 000100
式中、Ｒ４およびＨａｌは、請求項７で示した意味を有する、
で表される化合物を、
化合物  Ｘ−Ｒ１、式中、
Ｘは、第１の主族からの元素を示し、
Ｒ１、Ｙ、Ａ、ＡｌｋおよびＨａｌは、請求項７で示した意味を有し、
ここでＸ−Ｒ１に関してＨ２は、除外される、
と反応させて、
式（ＩＩ）
【化１５】
2013522249.tif 000101
式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｙ、Ａ、ＡｌｋおよびＨａｌは、請求項７で示した意味を有する、
で表される中間体化合物を得ること
ならびに任意に、
（ｂ）式（ＩＩ）で表される化合物の塩基または酸を、それらの塩の１種に変換すること
を有する、前記方法。
【請求項９】
式（ＩＩＤ−１）または（ＩＩＤ）で表される中間体化合物またはそれらの生理学的に許容し得る塩、互変異性体もしくは立体異性体の製造方法であって、以下のステップ：
（ａ）式（ＩＩＥ）
【化１６】
2013522249.tif 000102
式中、
Ｒ４は、ＨまたはＨａｌを示し、
Ｒ５は、モルホリニルまたはＨａｌを示し、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示す、
で表される化合物をホルムアミジンアセテートと、アルコール中で反応させて、式（ＩＩＤ−１）
【化１７】
2013522249.tif 000103
式中、
Ｒ４は、ＨまたはＨａｌを示し、
Ｒ５は、モルホリニルまたはＨａｌを示し、および
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示す、
で表される中間体化合物を得ること、
ならびに、Ｒ５がＨａｌである場合には、
（ｂ）式（ＩＩＤ−１）で表される中間体化合物をモルホリンと反応させて、式（ＩＩＤ）
【化１８】
2013522249.tif 000104
式中、
Ｒ４は、ＨまたはＨａｌを示し、および
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示す、
で表される中間体化合物を得ること、
ならびに任意に
（ｂ’）式（ＩＩＤ）で表される化合物の塩基または酸を、それらの塩の１種に変換すること、
（ｂ’’）式（ＩＩＤ）で表される中間体化合物をハロゲン化剤と、有機アミン中で反応させて、部分式（ＩＩＢ）
【化１９】
2013522249.tif 000105
式中、
Ｒ４は、ＨまたはＨａｌを示し、および
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示す、
で表される中間体化合物を得ること、
ならびに／または
（ｂ’’’）式（ＩＩＢ）で表される中間体化合物の塩基もしくは酸を、それらの塩の１種に変換すること
を有する、前記方法。
【請求項１０】
式（ＩＩＧ）
【化２０】
2013522249.tif 000106
で表される中間体化合物ならびに／またはそれらの生理学的に許容し得る塩、互変異性体および／もしくは立体異性体。
【請求項１１】
部分式（ＩＩＩＢ）
【化２１】
2013522249.tif 000107
式中、
Ｈｅｔ１は、以下の群：
【化２２】
2013522249.tif 000108
からの非置換ヘテロアリールを示し、
Ｒ３は、Ｈ、ＯＨまたはＯＡを示し、
Ａは、１〜１０個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、ここで１〜７個のＨ原子は、互いに独立してＨａｌによって置き換えられていてもよく、および
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示す、
で表される中間体化合物またはそれらの生理学的に許容し得る塩、互変異性体もしくは立体異性体、あるいはすべての比率でのそれらの混合物。
【請求項１２】
請求項１１に記載の部分式（ＩＩＩＢ）で表される中間体化合物またはそれらの生理学的に許容し得る塩、互変異性体もしくは立体異性体の製造方法であって、以下のステップ：
（ａ）化合物Ｒ４−Ｈｅｔ１、式中
Ｒ４は、ＨまたはＨａｌを示し、
Ｈｅｔ１およびＨａｌは、請求項１１で示した意味を有する、
を、式（ＩＩＩＦ）
【化２３】
2013522249.tif 000109
式中、ＰＧは、保護基を示す、
で表される化合物と反応させて、
化合物（ＩＩＩＧ）
【化２４】
2013522249.tif 000110
式中、
ＰＧは、保護基を示し、
Ｈｅｔ１、Ｒ３、ＡおよびＨａｌは、請求項１１で示した意味を有する、
を得ること、
（ｂ）保護基および任意にＲ３基を酸性の反応条件下で切断して、式（ＩＩＩＢ）
【化２５】
2013522249.tif 000111
式中、Ｈｅｔ１、Ｒ３、ＡおよびＨａｌは、請求項１１で示した意味を有する、
で表される中間体化合物を得ること、
ならびに任意に
（ｃ）式（ＩＩＩＢ）で表される化合物の塩基または酸を、それらの塩の１種に変換すること
を有する、前記方法。
【請求項１３】
請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物またはそれらの生理学的に許容し得る塩、互変異性体もしくは立体異性体、あるいはすべての比率でのそれらの混合物の、セリン／トレオニンプロテインキナーゼ、好ましくはＰＩＫＫ、特に好ましくはＤＮＡ−ＰＫの阻害のための使用。
【請求項１４】
請求項１〜５のいずれか一項に記載の少なくとも１種の化合物またはそれらの生理学的に許容し得る塩、互変異性体もしくは立体異性体、あるいはすべての比率でのそれらの混合物の、抗癌剤および／またはイオン化放射線に対する癌細胞の感作のためであり、ただし当該感作がヒト身体においてin vivoで起こらない使用。
【請求項１５】
請求項１〜５のいずれか一項に記載の少なくとも１種の化合物ならびに／またはそれらの生理学的に許容し得る塩、互変異性体および／もしくは立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物を含む、医薬。
【請求項１６】
活性化合物として、有効量の請求項１〜５のいずれか一項に記載の少なくとも１種の化合物ならびに／またはそれらの生理学的に許容し得る塩、互変異性体および／もしくは立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物を、薬学的に耐容される補助剤と一緒に、少なくとも１種の抗癌剤と組み合わせて含む、医薬組成物。
【請求項１７】
癌、腫瘍、転移および／または血管新生障害の予防、療法および／または進行抑制において、放射線療法と、および／または少なくとも１種の抗癌剤と組み合わせて使用するための、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物またはそれらの生理学的に許容し得る塩、互変異性体もしくは立体異性体、あるいはすべての比率でのそれらの混合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）
【化１】
2013522249.tif 000003
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｙ、Ｗ１、Ｗ２、Ｌ、Ａ、Ａｌｋ、Ｃｙｃ、Ａｒ、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、Ｈａｌおよびｎは、請求項１に示した意味を有する、
で表される化合物、ならびに／またはそれらの生理学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物に関する。式（Ｉ）で表される化合物を、セリン／トレオニンプロテインキナーゼの阻害、ならびに抗癌剤および／またはイオン化放射に対する癌細胞の感作のために使用することができる。
【０００２】
本発明はまた、式（Ｉ）で表される化合物の、放射線療法および／または抗癌剤と組み合わせての癌、腫瘍、転移または血管新生障害の予防、療法または進行制御における使用に関する。本発明はさらに式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）で表される化合物の反応、ならびに任意に式（Ｉ）で表される化合物の塩基または酸のそれらの塩の１種への変換による、式（Ｉ）で表される化合物の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
ＤＮＡ依存性プロテインキナーゼ（ＤＮＡ−ＰＫ）は、ＤＮＡと共に活性化されるセリン／トレオニンプロテインキナーゼである。生化学的および遺伝子的データによって、ＤＮＡ−ＰＫが、（ａ）ＤＮＡ−ＰＫｃｓと称される触媒サブユニットならびに（ｂ）２種の調節成分（Ｋｕ７０およびＫｕ８０）からなることが示される。機能的な用語において、ＤＮＡ−ＰＫは、一方でＤＮＡ二本鎖切断（ＤＳＢ）の修復、および他方で体細胞組換えまたはＶ（Ｄ）Ｊ組換えの重大な構成要素である。さらに、ＤＮＡ−ＰＫおよびその構成成分は、染色質構造の調節およびテロメア維持を含む多数の他の生理学的プロセスと関連する(Smith & Jackson (1999) Genes and Dev 13: 916；Goytisolo et al. (2001) Mol. Cell. Biol. 21: 3642；Williams et al. (2009) Cancer Res. 69: 2100)。
【０００４】
ＤＮＡの形態にあるヒト遺伝子材料は、主に酸化的代謝の副産物として生成する活性酸素種（ＲＯＳ）による攻撃に絶えずさらされている。ＲＯＳは、一本鎖切断の形態にあるＤＮＡ損傷を引き起こすことができる。先の一本鎖切断が近接して生じる場合には、二本鎖切断が生じ得る。さらに、ＤＮＡ複製フォークが損傷した塩基パターンに遭遇する場合には、一本鎖切断および二本鎖切断が引き起こされ得る。さらに、外来性の影響、例えばイオン化放射（例えばγ線または重粒子線）および特定の抗癌性医薬（例えばブレオマイシン）は、ＤＮＡ二本鎖切断を引き起こすことができる。
【０００５】
ＤＳＢはさらに、体細胞組換え、すなわちすべての脊椎動物の機能的免疫系の形成のために重要であるプロセスの中間体として生じ得る。ＤＮＡ二本鎖切断が修復されないかまたは不正確に修復される場合には、変異および／または染色体異常が生じ得、結果として細胞死をもたらし得る。ＤＮＡ二本鎖切断に起因する重篤な危険に対抗するために、真核細胞は、それらを修復するための多くの機構を進展させた。高等真核細胞は専ら、いわゆる非相同末端結合（ＮＨＥＪ）を使用し、ここでＤＮＡ依存性プロテインキナーゼは、重要な役割を採用する。生化学的調査によって、ＤＮＡ−ＰＫがＤＮＡ−ＤＳＢの出現によって最も有効に活性化されることが示された。ＤＮＡ−ＰＫ成分が変異しており、非機能性である細胞系は、放射線感受性であることが明らかになった(SmithおよびJackson, 1999)。
【０００６】
Ｃ末端触媒サブユニット（ＤＮＡ−ＰＫｃｓ）中にあり、約５００のアミノ酸に達するその触媒領域のために、ＤＮＡ−ＰＫは、ホスファチジル−イノシトール−３−キナーゼ関連キナーゼ（ＰＩＫＫ）のファミリーに属し、ここでＤＮＡ−ＰＫは、脂質キナーゼではない(Hartley et al. (1995) Cell 82: 849；Smith & Jackson (1999) Genes and Dev 13: 916；Lempiainen & Halazonetis (2009) EMBO J. 28: 3067)。
【０００７】
プロテインキナーゼＡＴＭ（血管拡張性失調症変異キナーゼ）は、同様にＰＩＫＫファミリーに属する。それはまた、ＤＮＡ損傷の認識における中心的な重要性を有する。血管拡張性失調症を有する患者は、とりわけイオン化放射に対する増大した感受性を示す。(Lavin & Shiloh (1997) Annu. Rev. Immunol. 15: 177；Rotman & Shiloh (1998) Hum. Mol. Genet. 7: 1555)。
【０００８】
ＰＩ３キナーゼ阻害剤ＬＹ２９４００２がin-vitro実験においてＤＮＡ−ＰＫの機能を阻害することは、Izzard et al. (1999) Cancer Res. 59: 2581によって記載されている。ＩＣ５０値（酵素活性の５０％が阻害される濃度）は、相対的に有効でない１．２５μＭ（５．０ｍＭ  ＡＴＰ）である。阻害剤ＬＹ２９４００２によって、哺乳動物細胞がより放射線感受性になる、すなわちイオン化放射の細胞毒性が増大することが可能になるという証拠は、原則として、例えば固形癌腫瘍の放射線療法における使用を暗示するが、イオン化放射に対する感受性の弱い増大のみが、ＬＹ２９４００２について細胞の関係において例証された(Rosenzweig et al. (1999) Clin. Cancer Res. 3: 1149)。
【０００９】
KuDOS Pharmaceuticals社は、主要な構造ＬＹ２９４００２を最適化し、様々なＤＮＡ−ＰＫ阻害剤を提示した。ジベンゾチオフェニル基の導入によって、阻害剤ＮＵ−７４４１、すなわち２０．０ｎＭのＩＣ５０値を有するＡＴＰ競合性化合物が得られた(Hardcastle et al. (2005) J. Med. Chem. 48: 7829)。ＫＵ−００６０６４８は、ＤＮＡ−ＰＫに関する阻害特性を水性媒体における改善された可溶性プロフィールと組み合わせるが、ＰＩ３Ｋイソ酵素ファミリーのキナーゼは、同様にＫＵ−００６０６４８によって強く阻害される。したがって、強力であり、選択的なＤＮＡ−ＰＫ阻害剤についての長期にわたり存在する必要性は、現在まで充足されていない。
【発明の概要】
【００１０】
本発明は、従来技術において示された欠点を克服し、ＰＩＫＫファミリーの関連するキナーゼに関して選択性であり、小さい分子の大きさであり、特に、放射線増感剤および化学増感剤(chemosensitiser)としての癌療法における有効な適用を可能にする−療法の有効性を改善し、同時に副作用の低減を目的として、ＤＮＡ−ＰＫの有効な阻害剤を開発する目的に基づく。
【００１１】
本発明の目的は、独立請求項に従って達成される。従属請求項は、好ましい態様を含む。本発明により、式（Ｉ）
【化２】
2013522249.tif 000004
式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｈａｌ、ＣＮ、Ａ、ＯＹ、ＮＹＹまたは−ＮＨ−Ｃ（ＮＹＹ）＝ＮＹを示し、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃｙｃ、Ａｒ、Ｈｅｔ１またはＨｅｔ２を示し、
Ｒ３は、Ｙ、ＯＨまたはＯＡを示し、
Ｒ４は、ＨまたはＨａｌを示し、
Ｙは、Ｈ、ＡまたはＡｌｋ−ＯＡを示し、
Ｗ１、Ｗ２は、互いに独立してＣＨＲ３またはＮＨを示し、
Ｗ１−Ｗ２は、一緒にまたＣＨ＝ＣＨを示し、
【００１２】
Ｌは、単結合、ＣＹＲ３−、−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＹ−、−ＮＹ−ＣＯ−、−ＮＹ−ＣＯ−ＮＹ−、−ＮＹ−ＳＯ２−、−Ｃ（＝ＮＲ３）−、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−、−Ａｌｋ−、−Ａｌｋ−ＮＹ−、Ａｌｋ−ＣＯ−、−Ａｌｋ−ＣＯ−ＮＹ−、−ＡｌｋＯ−、−Ａｌｋ−ＯＡｌｋ−、−Ａｌｋ−Ｃ（Ｙ）（ＯＹ）−、−Ｃ（Ｙ）（ＣＮ）−、−Ｃ（Ｙ）（Ｈｅｔ１）−、−Ｃ（Ｒ３）（Ｈｅｔ１）−、−Ｃ（Ｙ）（Ｈｅｔ１）−ＮＹ−、−Ｃ（Ｙ）（Ｈｅｔ２）−、−Ｃ（Ｙ）（ＯＹ）−、−（Ｃ（Ｙ）（ＯＣＯＯＹ）−、−Ｃ（Ｙ）（ＮＹＹ）−、−Ｃ（Ｙ）（ＮＹ−ＣＯＹ）−、−Ｃ（Ｙ）（ＮＹ−ＣＯ−ＮＹＹ）−、−Ｃ（Ｙ）（ＯＡｌｋ−ＣＮ）−、−Ｃ（Ｙ）（ＯＡｌｋ−Ｈｅｔ２）−、−Ｃ（Ｙ）（ＯＡｌｋ−ＮＹＹ）−、−Ｃ（Ｙ）（ＯＡｌｋ−ＣＯ−ＮＹＹ）−、−Ｃ（Ｙ）（ＯＹ）−Ａｌｋ−、−Ｃ（Ｙ）（ＯＣＯ−ＮＹＹ）−、−Ｃ（Ｙ）（ＯＣＯ−ＮＹ−Ａｌｋ−ＣＯＯＹ）−または−Ｃ（Ｙ）（ＯＹ）−Ｈｅｔ１−Ａｌｋ−ＯＣＯ−ＮＹを示し、
【００１３】
Ａは、１〜１０個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、ここで１〜７個のＨ原子は、互いに独立してＨａｌによって置き換えられていてもよく、
Ａｌｋは、１〜６個のＣ原子を有するアルキレンを示し、ここで１〜４個のＨ原子は、互いに独立してＨａｌおよび／またはＣＮによって置き換えられていてもよく、
【００１４】
Ｃｙｃは、３〜７個のＣ原子を有する環状アルキルを示し、ここで１〜４個のＨ原子は、互いに独立してＡ、Ｈａｌおよび／またはＯＹによって置き換えられていてもよく、
Ａｒは、フェニル、ナフチルまたはビフェニルを示し、その各々は、非置換であるか、またはＹ、ＯＹ、Ｈａｌ、ＣＮ、ＣＯＯＹ、−Ａｌｋ−ＯＹ、ＮＹＹ、−ＮＹ−ＣＯＹ、ＳｉＹ３、Ｃｙｃおよび／もしくはフェニルによって単置換、二置換もしくは三置換されており、
【００１５】
Ｈｅｔ１は、２〜９個のＣ原子ならびに１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環式または二環式ヘテロアリールを示し、それは非置換であるか、またはＹ、ＯＹ、Ｈａｌ、ＣＮ、ＣＯＯＹ、−Ａｌｋ−ＯＹ、ＮＹＹ、−ＮＹ−ＣＯＹ、−Ａｌｋ−Ｈｅｔ２、−Ａｌｋ−ＯＣＯ−Ｈｅｔ２、−Ａｌｋ−ＯＣＯ−ＮＹ−Ｈｅｔ２、−ＮＹ−ＣＯ−Ｈｅｔ２、−ＮＹ−ＣＯ−Ａｌｋ−Ｈｅｔ２、ＳｉＹ３、Ｃｙｃおよび／もしくはフェニルによって単置換、二置換もしくは三置換されていてもよく、
【００１６】
Ｈｅｔ２は、２〜７個のＣ原子ならびに１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環式の飽和複素環を示し、それらは非置換であるか、またはＲ３および／もしくはＣＯＹによって単置換されていてもよく、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、および
ｎは、１、２、３または４を示す、
で表される化合物ならびに／またはそれらの生理学的に許容し得る塩、互変異性体および／もしくは立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物が提供される。
【００１７】
驚くべきことに、本発明の化合物は、セリン／トレオニンプロテインキナーゼに対する阻害特性を備えていることが見出された。式（Ｉ）で表される化合物は、モルホリニルラジカルおよび窒素含有複素環が付着したキナゾリンのそれらの中心構造によって、ＤＮＡ−ＰＫの強力であり選択性の阻害が生じるように設計されている。本発明の化合物は、このように抗癌剤の抗腫瘍形成作用に関して完全に新たな可能性を開拓する。顕著には、式（Ｉ）で表される化合物は、癌の処置における放射線増感剤および化学増感剤としての治療的役割を果たす。
【００１８】
現在まで、２，４−ジアミノキナゾリン誘導体が癌の処置における化学療法薬の促進剤であることは、WO 1992/07844から知られるのみである。当該誘導体は、ｍｄｒ１遺伝子の過剰発現の結果として腫瘍細胞の多剤耐性に向けられ、流出Ｐ糖タンパク質ポンプのその遺伝子産物は、細胞内の活性化合物濃度を低く保持する。物理化学的または薬理学的データは、開示されておらず、既知の市販されている医薬でもない。対照的に、本発明によって、式（Ｉ）で表される化合物がセリン／トレオニンプロテインキナーゼ、例えばＤＮＡ−ＰＫの特異的な阻害が可能であることが具体的に明らかになる。したがって、本発明の化合物およびそれらの塩は、有用な薬理学的特性を有し、一方同時に良好に耐容される。本発明の態様において、Ｒ１ラジカルがラジカルＮＹＹを示す場合には、ピリジルメトキシは、Ｈｅｔ２ラジカルの定義において除外される。
【００１９】
本発明の目的に対し、式（Ｉ）で表される化合物を、それらがまた薬学的に使用可能な誘導体、塩、水和物、溶媒和物、化合物の前駆体、互変異性体および光学的に活性な形態（例えば立体異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体、ラセミ体）を意味するものと解釈されるように定義する。化合物の溶媒和物は、それらの相互引力のために形成する、不活性溶媒分子の化合物上へのアダクション(adduction)を意味するものと解釈される。溶媒和物は、例えば一水和物もしくは二水和物またはアルコラートである。本発明はまた、本発明の化合物の塩の溶媒和物を当然に包含する。薬学的に使用可能な誘導体は、例えば本発明の化合物の塩およびいわゆる化合物の前駆体を意味するものと解釈される。
【００２０】
前駆体は、例えば、アルキルまたはアシル基、糖またはオリゴペプチドによって修飾された式（Ｉ）で表される化合物を意味するものと解釈され、それは、生命体中で迅速に切断されて、本発明の有効な化合物を生成する。これらはまた、例えばInt. J. Pharm. 115, 61-67 (1995)に記載されているように、本発明の化合物の生分解性ポリマー誘導体を含む。in vivoで生物活性剤に変換することができるあらゆる化合物、すなわち式（Ｉ）で表される化合物は、本発明の意味における前駆体である。本発明の化合物のin-vivoでの代謝から生じるあらゆる生物学的に活性な化合物は、本発明の意味における代謝物である。式（Ｉ）で表される化合物は、１つまたは２つ以上のキラル中心を有し、したがって様々な立体異性体形態で存在し得る。式（Ｉ）は、すべてのこれらの形態を包含する。
【００２１】
本発明はまた、式（Ｉ）で表される化合物の混合物、例えば２種のジアステレオマーの混合物の、例えば比率１：１、１：２、１：３、１：４、１：５、１：１０、１：１００または１：１０００における使用に関する。ここで特に好ましいのは、立体異性体化合物の混合物である。
【００２２】
本明細書中で、ラジカルＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｙ、Ｗ１、Ｗ２、Ｌ、Ａ、Ａｌｋ、Ｃｙｃ、Ａｒ、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、Ｈａｌおよびｎは、他に明確に示さない限り、式（Ｉ）に対して示した意味を有する。個々のラジカルが化合物またはラジカル内に多数回出現する場合には、ラジカルは、他に明確に示さない限り、互いに独立して示した意味を採用する。例えば、それらが多数回出現するラジカルＲ１中のラジカルＹＹは、同一であるかまたは異なっているが、好ましくは選択した各場合において互いに独立して、他に明確に示さない限り本明細書中に示した意味からのもの（例えばメチルおよび／またはエチル）である。ここで化合物の定義のために使用する用語は、一般的には化合物のための、および特に有機化合物のためのＩＵＰＡＣ組織の規則に基づく。本発明の上述の化合物の説明のための用語は、明細書または特許請求の範囲において他に示さない限り常に以下の意味を有する。
【００２３】
用語「非置換」は、ラジカル、基または残基が置換基を担持しないことを意味する。用語「置換された」は、ラジカル、基または残基が１つまたは２つ以上の置換基を担持することを意味する。
【００２４】
本発明の意味における「アルキル」または「Ａ」は、非環式の飽和の、または不飽和の炭化水素ラジカルを示し、それは非分枝状（直鎖状）または分枝状であり、好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個のＣ原子を有し、すなわちＣ１〜１０アルカニルである。アルキルラジカルの例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、１，１−、１，２−または２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、１，１，２−または１，２，２−トリメチルプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、１−、２−または３−メチルブチル、１，１−、１，２−、１，３−、２，２−、２，３−または３，３−ジメチルブチル、１−または２−エチルブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、１−、２−、３−または４−メチルペンチル、ヘキシルである。
【００２５】
本発明の好ましい態様において、「Ａ」は、１〜１０個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキルであり、ここで１〜７個のＨ原子は、互いに独立してＨａｌによって置き換えられていてもよい。「Ａ」は、特に好ましくは１〜６個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキルであり、ここで１〜５個のＨ原子は、互いに独立してＨａｌによって置き換えられていてもよい。極めて特に好ましいのは、Ｃ１〜４アルキルである。Ｃ１〜４アルキルは、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、１，１，１−トリフルオロエチルまたはブロモメチル、最も好ましくはメチル、エチルまたはトリフルオロメチルである。「Ａ」のそれぞれの意味がラジカルＲ１、Ｒ３、ＹおよびＣｙｃにおいて互いに独立していることは、言うまでもない。
【００２６】
本発明の意味における「シクロアルキル」または「Ｃｙｃ」は、１〜３個の環を有し、３〜２０個、好ましくは３〜１２個、特に好ましくは３〜９個のＣ原子を含む、飽和の、および部分的に不飽和の非芳香族環式炭化水素基を示す。式（Ｉ）の基本構造への結合は、シクロアルキル基のあらゆる環要素を介して起こり得る。好適なシクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシル、シクロペンテニル、シクロヘキセニルおよびシクロオクタジエニルである。
【００２７】
本発明の好ましい態様において、「Ｃｙｃ」は、３〜７個のＣ原子を有する環状アルキルであり、ここで１〜４個のＨ原子は、互いに独立してＡ、Ｈａｌおよび／またはＯＹによって置き換えられていてもよい。特に好ましいのは、３〜６個のＣ原子を有する環状アルキルである。「Ｃｙｃ」のそれぞれの意味がラジカルＲ２、ＡｒおよびＨｅｔ１において互いに独立していることは、言うまでもない。
【００２８】
式（Ｉ）で表される基本構造は、ここであらゆる総括的であるかまたは総括的でない構造であり、それに、本発明の意味におけるあらゆるラジカル、例えばＣｙｃ、Ａｒ、Ｈｅｔ１またはＨｅｔ２を結合させて、本発明の式（Ｉ）で表される化合物を得ることができる。
【００２９】
本発明の意味における用語「Ａｌｋ」は、１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキレン、アルケニルまたはアルキニル、すなわちＣ１〜６アルキレン、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニルを示す。アルケニルは、少なくとも１つのＣ−Ｃ二重結合を有し、アルキニルは、少なくとも１つのＣ−Ｃ三重結合を有する。アルキニルは、さらに少なくとも１つのＣ−Ｃ二重結合を有していてもよい。
【００３０】
好適なアルキレンの例は、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、ヘキシレン、イソプロピレン、イソブチレン、ｓｅｃ−ブチレン、１−、２−または３−メチルブチレン、１，１−、１，２−または２，２−ジメチルプロピレン、１−エチルプロピレン、１−、２−、３−または４−メチルペンチレン、１，１−、１，２−、１，３−、２，２−、２，３−または３，３−ジメチルブチレン、１−または２−エチルブチレン、１−エチル−１−メチルプロピレン、１−エチル−２−メチルプロピレン、１，１，２−または１，２，２−トリメチルプロピレンである。
【００３１】
好適なアルケニルの例は、アリル、ビニル、プロペニル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２；−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３；−Ｃ（＝ＣＨ２）−ＣＨ３）、１−、２−または３−ブテニル、イソブテニル、２−メチル−１−または２−ブテニル、３−メチル−１−ブテニル、１，３−ブタジエニル、２−メチル−１，３−ブタジエニル、２，３−ジメチル−１，３−ブタジエニル、１−、２−、３−または４−ペンテニルおよびヘキセニルである。好適なアルキニルの例は、エチニル、プロピニル（−ＣＨ２−Ｃ≡ＣＨ；−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３）、１−、２−もしくは３−ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルまたはペンタ−３−エン−１−イニル、特にプロピニルである。
【００３２】
本発明の好ましい態様において、「Ａｌｋ」は、１〜６個のＣ原子を有するアルキレン、すなわちメチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレンまたはヘキシレンであり、ここで１〜４個のＨ原子は、互いに独立してＨａｌおよび／またはＣＮによって置き換えられていてもよい。「Ａｌｋ」が１〜３個のＣ原子を有するアルキレンを示すのが、特に好ましく、ここで１〜２個のＨ原子は、Ｈａｌによって置き換えられていてもよい。その特別な例は、メチレン、エチレンおよびプロピレンである。ラジカルＹ、Ｌ、ＡｒおよびＨｅｔ１中の「Ａｌｋ」のそれぞれの意味が互いに独立していることは、言うまでもない。
【００３３】
本発明の意味における用語「アリール」、「カルボアリール」または「Ａｒ」は、３〜１４個、好ましくは４〜１０個、特に好ましくは５〜８個のＣ原子を有し、任意に置換されてもよい、単環式または多環式の芳香族炭化水素系を示す。「アリール」の用語は、例えば芳香環が「アリール」、「シクロアルキル」、「ヘテロアリール」または「ヘテロシクリル」に、アリールラジカルのあらゆる所望の環要素を介して融合している場合には、芳香環が二環式または多環式の飽和の、部分的に不飽和の、および／または芳香族の系の一部である系を含む。式（Ｉ）で表される基本構造への結合は、アリール基のあらゆる環要素を介して起こり得る。
【００３４】
好適な「アリール」の例は、フェニル、ビフェニル、ナフチル、１−ナフチル、２−ナフチル、アントラセニル、インダニル、インデニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、特にフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−トリル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−エチルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−プロピルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−イソプロピルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−トリフルオロメチルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−フルオロフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−ブロモフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−クロロフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−ヒドロキシフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−メトキシフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−メチルスルホニルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−ニトロフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−アミノフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−メチルアミノフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−ジメチルアミノフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−アミノスルホニルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−メチルアミノスルホニルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−アミノカルボニルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−カルボキシフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−メトキシカルボニルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−エトキシカルボニルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−アセチルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−ホルミルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−シアノフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−もしくは３，５−ジフルオロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−もしくは３，５−ジクロロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−もしくは３，５−ジブロモフェニル、２，３，４−、２，３，５−、２，３，６−、２，４，６−もしくは３，４，５−トリクロロフェニル、ｐ−ヨードフェニル、４−フルオロ−３−クロロフェニル、２−フルオロ−４−ブロモフェニル、２，５−ジフルオロ−４−ブロモフェニルまたは２，５−ジメチル−４−クロロフェニルである。
【００３５】
本発明の好ましい態様において、「Ａｒ」は、フェニル、ナフチルまたはビフェニルであり、その各々は、非置換であるか、またはＹ、ＯＹ、Ｈａｌ、ＣＮ、ＣＯＯＹ、−Ａｌｋ−ＯＹ、ＮＹＹ、−ＮＹ−ＣＯＹ、ＳｉＹ３、Ｃｙｃおよび／もしくはフェニルによって単置換、二置換もしくは三置換されている。「Ａｒ」が、非置換であるか、またはＲ３もしくはＨａｌによって単置換もしくは二置換されているフェニル、極めて特に好ましくは非置換であるか、またはＡ、ＯＡもしくはＨａｌによって単置換もしくは二置換されているフェニル、最も好ましくは非置換であるか、またはメチル、メトキシもしくはトリフルオロメチルフェニルによって単置換もしくは二置換されているフェニルを示すのが、特に好ましい。
【００３６】
本発明の意味における用語「ヘテロアリール」は、少なくとも１個、適切な場合にはまた２個、３個、４個または５個のヘテロ原子、特に窒素、酸素および／または硫黄を含み、ここでヘテロ原子が同一であるかまたは異なっている、２〜１５員環、好ましくは２〜９員環、特に好ましくは５、６または７員環の単環式または多環式の芳香族炭化水素ラジカルを示す。窒素原子の数は、好ましくは０、１、２、３または４であり、酸素および硫黄原子の数は、互いに独立して０または１である。用語「ヘテロアリール」は、例えば芳香環が「アリール」、「シクロアルキル」、「ヘテロアリール」または「ヘテロシクリル」に、ヘテロアリールラジカルのあらゆる所望の環要素を介して融合している場合には、芳香環が二環式または多環式の飽和の、部分的に不飽和の、および／または芳香族の系の一部である系を含む。式（Ｉ）で表される基本構造への結合は、それが化学的に理にかなっていると見られる限り、ヘテロアリール基のあらゆる環要素を介して起こり得、ここでＣ原子を介した結合が好ましい。
【００３７】
「ヘテロアリール」は、他の置換基とは無関係に、例えば２−もしくは３−フリル、２−もしくは３−チエニル、１−、２−もしくは３−ピロリル、１−、２−、４−もしくは５−イミダゾリル、１−、３−、４−もしくは５−ピラゾリル、２−、４−もしくは５−オキサゾリル、３−、４−もしくは５−イソキサゾリル、２−、４−もしくは５−チアゾリル、３−、４−もしくは５−イソチアゾリル、２−、３−もしくは４−ピリジル、２−、４−、５−もしくは６−ピリミジニル、１，２，３−トリアゾール−１−、−４−もしくは−５−イル、１，２，４−トリアゾール−１−、−３−もしくは５−イル、１−もしくは５−テトラゾリル、１，２，３−オキサジアゾール−４−もしくは−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−もしくは−５−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−もしくは−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−もしくは−５−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−もしくは−５−イル、３−もしくは４−ピリダジニル、ピラジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−もしくは７−インドリル、４−もしくは５−イソインドリル、１−、２−、４−もしくは５−ベンズイミダゾリル、１−、２−、３−、４−、５−、６−もしくは７−インダゾリル、１−、３−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾピラゾリル、２−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾキサゾリル、３−、４−、５−、６−もしくは７−ベンズイソキサゾリル、２−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾチアゾリル、２−、４−、５−、６−もしくは７−ベンズイソチアゾリル、４−、５−、６−もしくは７−ベンズ−２，１，３−オキサジアゾリル、２−、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−キノリル、１−、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−イソキノリル、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−シンノリニル、２−、４−、５−、６−、７−もしくは８−キナゾリニル、５−もしくは６−キノキサリニル、２−、３−、５−、６−、７−もしくは８−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジニル、１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、１，４−ベンゾジオキサン−６−イル、２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−もしくは−５−イル、２，１，３−ベンゾキサジアゾール−５−イル、イミダゾリル、トリアジニル、フタラジニル、インドリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、フェナジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニルまたはアクリジニルを示す。
【００３８】
複素環式ラジカルはまた、部分的に、または完全に水素化されていてもよい。非置換のヘテロアリールは、したがって、例えばまた２、３−ジヒドロ−２−、−３−、−４−もしくは−５−フリル、２，５−ジヒドロ−２−、−３−、−４−もしくは５−フリル、テトラヒドロ−２−もしくは−３−フリル、１，３−ジオキソラン−４−イル、テトラヒドロ−２−もしくは３−チエニル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−もしくは−５−ピロリル、２，５−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−もしくは−５−ピロリル、１−、２−もしくは３−ピロリジニル、テトラヒドロ−１−、−２−もしくは−４−イミダゾリル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−もしくは−５−ピラゾリル、テトラヒドロ−１−、−３−もしくは−４−ピラゾリル、１，４−ジヒドロ−１−、−２−、−３−もしくは−４−ピリジル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−もしくは−６−ピリジル、１−、２−、３−もしくは４−ピペリジニル、２−、３−もしくは４−モルホリニル、テトラヒドロ−２−、−３−もしくは−４−ピラニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキサン−２−、−４−もしくは−５−イル、ヘキサヒドロ−１−、−３−もしくは−４−ピリダジニル、ヘキサヒドロ−１−、−２−、−４−もしくは−５−ピリミジニル、１−、２−もしくは３−ピペラジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、５−、−６−、−７−もしくは−８−キノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−もしくは８−イソキノリル、２−、３−、５−、６−、７−もしくは８−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジニル、２，３−メチレンジオキシフェニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、２，３−エチレンジオキシフェニル、３，４−エチレンジオキシフェニル、３，４−（ジフルオロメチレンジオキシ）フェニル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−もしくは６−イル、２，３−（２−オキソメチレンジオキシ）フェニル、またはまた３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン−６−もしくは−７−イル、２，３−ジヒドロベンゾフラニルまたは２，３−ジヒドロ−２−オキソフラニルを示してもよい。
【００３９】
「Ｈｅｔ１」の意味における「ヘテロアリール」は、好ましくは、２〜９個のＣ原子ならびに１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環式または二環式の芳香族複素環を示し、それは、非置換であるかまたはＹ、ＯＹ、Ｈａｌ、ＣＮ、ＣＯＯＹ、−Ａｌｋ−ＯＹ、ＮＹＹ、−ＮＹ−ＣＯＹ、−Ａｌｋ−Ｈｅｔ2、−Ａｌｋ−ＯＣＯ−Ｈｅｔ2、−Ａｌｋ−ＯＣＯ−ＮＹ−Ｈｅｔ2、−ＮＹ−ＣＯ−Ｈｅｔ２、−ＮＹ−ＣＯ−Ａｌｋ−Ｈｅｔ２、−ＮＹ−ＣＯ−Ｈｅｔ１、ＳｉＹ３、Ｃｙｃおよび／もしくはフェニルによって単置換、二置換もしくは三置換されていてもよい。「Ｈｅｔ１」が、２〜８個のＣ原子ならびに１〜３個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環式または二環式のヘテロアリールを示すのが、特に好ましく、それは、非置換であるかまたはＹもしくはＨａｌによって単置換もしくは二置換されていてもよい。「Ｈｅｔ１」は、極めて特に好ましくは、非置換であるかまたはＹもしくはＨａｌによって単置換もしくは二置換されているヘテロアリールであり、それは以下の群から選択される：
【化３】
2013522249.tif 000005
【００４０】
本明細書中の好ましい構造において引用した結合は、単に式（Ｉ）で表される基本構造への結合を記号化するのみであり、１個または２個以上の特定の環原子には限定されないことは、言うまでもない。特に、二環式基の場合における結合は、引用した結合を含む環に限定されることを意図しないが、この環は好ましいと見なされるべきである。
【００４１】
「Ｈｅｔ１」は、最も好ましくは非置換であるかまたはＡもしくはＨａｌによって単置換もしくは二置換されているヘテロアリールを示し、それは以下の群から選択される：
【化４】
2013522249.tif 000006
【００４２】
ラジカルＲ２およびＬ中の「Ｈｅｔ１」のそれぞれの意味は、互いに独立していることは、言うまでもない。
【００４３】
本発明の意味における用語「複素環」は、Ｃ原子ならびに１、２、３、４または５個のヘテロ原子、特に窒素、酸素および／または硫黄を含み、ここでヘテロ原子が同一であるかまたは異なっている、３〜２０個の環原子、好ましくは３〜１４個の環原子、特に好ましくは３〜１０個の環原子を有する単環式または多環式系を示す。環系は飽和であるか、またはモノもしくはポリ不飽和であってもよい。
【００４４】
用語「ヘテロアリール」は、例えば芳香環が「アリール」、「シクロアルキル」、「ヘテロアリール」または「ヘテロシクリル」に、複素環のあらゆる所望の環要素を介して融合している場合には、芳香環が二環式または多環式の飽和の、部分的に不飽和の、および／または芳香族の系の一部である系を含む。式（Ｉ）で表される基本構造への結合は、複素環のあらゆる環要素を介して起こり得る。好適な複素環の例は、ピロリジニル、チアピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサピペラジニル、オキサピペリジニル、オキサジアゾリル、テトラヒドロフリル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、テトラヒドロチオフェニル、ジヒドロピラニルである。
【００４５】
本発明の態様において、「Ｈｅｔ２」は、２〜７個のＣ原子ならびに１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環式の飽和複素環であり、それは、非置換であるかまたはＲ３および／もしくはＣＯＹによって単置換されていてもよい。「Ｈｅｔ２」が、２〜５個のＣ原子ならびに１〜２個のＮおよび／またはＯ原子を有し、非置換であるか、またはＡによって単置換されていてもよい単環式の飽和複素環、特に好ましくは非置換であるかまたはＡによって単置換されている複素環を示すのが好ましく、それは以下の群から選択され：
【化５】
2013522249.tif 000007
【００４６】
極めて特に好ましくはＡによって単置換されているピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルまたはピペラジニル、最も好ましくはピロリジニル、ピペリジニルまたはモルホリニルを示す。ラジカルＲ２、ＬおよびＨｅｔ１中の「Ｈｅｔ２」のそれぞれの意味は、互いに独立していることは、言うまでもない。
【００４７】
本発明の意味における用語「ハロゲン」、「ハロゲン原子」、「ハロゲン置換基」または「Ｈａｌ」は、フッ素（Ｆ）、臭素（Ｂｒ）、塩素（Ｃｌ）またはヨウ素（Ｉ）の１種または２種以上の原子を示す。用語「ジハロゲン」、「トリハロゲン」および「パーハロゲン」は、２つ、３つまたは４つの置換基に関し、ここで各置換基を、互いに独立してＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩの群から選択することができる。「ハロゲン」は、好ましくはＦ、ＣｌまたはＢｒを意味する。特にハロゲンがアルキル（ハロアルキル）またはアルコキシ基上で置換されている場合には、ＦおよびＣｌが特に好ましい（例えばＣＦ３およびＣＦ３Ｏ）。
【００４８】
インデックスｎは、数値１、２、３または４、好ましくは１、２または３、特に好ましくは２を採ることができる。
ラジカルＲ１は、好ましくはＨ、Ｈａｌ、ＣＮ、Ａ、ＯＡまたはＮＨ２、特に好ましくはＨ、ＨａｌまたはＡを示す。
ラジカルＲ３は、好ましくはＡ、Ａｌｋ−ＯＡ、ＯＨまたはＯＡ、特に好ましくはＯＨまたはＯＡを示す。
ラジカルＹは、好ましくはＨまたはＡを示す。
【００４９】
式（Ｉ）で表される化合物のさらに好ましい態様において、Ｗ２は、ＣＨ２基を示す。Ｗ１がＣＨ２またはＮＨ基を示し、かつ／またはＷ２がＣＨ２基を示し、一方他の好ましい態様において、Ｗ１がＣＨＲ３基を示し、かつ／またはＷ２がＣＨ２基を示すのが、同様に好ましい。ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、イミダゾリジン、ヘキサヒドロピリミジンおよび１，３−ジアゼパンは、したがって部分式
【化６】
2013522249.tif 000008
の特定の態様である。Ｗ１およびＷ２は、特に好ましくは各々ＣＨ２である。この程度まで、環状の第二アミンであるピロリジン、ピペリジンおよびアゼパンは、上述の部分式の極めて特に好ましい態様である。最も好ましいのは、任意に−Ｌ−Ｒ２によって置換されるピペリジンである。
【００５０】
本発明の他の好ましい態様において、リンカーＬは、単結合、−ＣＹＲ３−、−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＹ−、−ＮＹ−ＣＯ−、−ＮＹ−ＳＯ２−、−Ａｌｋ−または−Ａｌｋ−ＯＡｌｋ−である。
それは、リンカーが依然として非置換であるか、または芳香族基によって置換されている本発明のさらなる好ましい態様であり、したがってＲ２は、特にＨ、Ａｒ、Ｈｅｔ１またはＨｅｔ２、特に好ましくはＨ、ＡｒまたはＨｅｔ１を示す。
【００５１】
したがって、本発明は、式（Ｉ）で表され、式中前記ラジカルの少なくとも１つが上記で示した意味の１つを有する化合物に関する。式（Ｉ）の態様、その部分式の事情においてより詳細に示さないラジカルまたはその上のあらゆる残基は、本明細書中で開示した式（Ｉ）について示した意味を有して、本発明の目的を達成することを意図する。これは、前記ラジカルが、あらゆる好ましい態様をも含め、本明細書中に記載したように、それらに割り当てられたすべての意味を採り得、それらに限定されず、他の特定の文脈におけるそれらの出現と独立していることを意味する。特に、あるラジカルの各態様をそれぞれ１つまたは２つ以上の他のラジカルの各態様と組み合わせることができることは、言うまでもない。
【００５２】
本発明の他の好ましい態様において、部分式（ＩＡ）
【化７】
2013522249.tif 000009
式中、
Ｗ１は、ＣＲ３またはＮを示し、
Ｗ２は、ＣＨ２を示し、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｙ、Ｌ、Ａ、Ａｌｋ、Ｃｙｃ、Ａｒ、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、Ｈａｌおよびｎは、上記で示した意味を有する、
で表されるモルホリニルキナゾリン誘導体ならびに／またはそれらの生理学的に許容し得る塩、互変異性体および／もしくは立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物を提供する。
【００５３】
Ｗ１中のＣＲ３基は、好ましくはＣＨ基の形態であり、したがってＣＨまたはＮが、Ｗ１に関して好ましく、特に好ましくはＣＨである。Ｗ１の他の態様において、それは、専らＣＲ３を示してもよい。
【００５４】
本発明の特に好ましい態様において、部分式（ＩＢ）
【化８】
2013522249.tif 000010
【００５５】
式中、
Ｗ１は、ＣＨまたはＮを示し、
Ｒ１は、Ｈ、Ｈａｌ、ＣＮ、Ａ、ＯＡまたはＮＨ２を示し、
Ｒ２は、Ｈ、Ａｒ、Ｈｅｔ１またはＨｅｔ２を示し、
Ｒ３は、Ａ、Ａｌｋ−ＯＨ、ＯＨまたはＯＡを示し、
Ｙは、Ｈ、ＡまたはＡｌｋ−ＯＡを示し、
Ｌは、単結合、−ＣＹＲ３−、−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＹ−、−ＮＹ−ＣＯ−、−ＮＹ−ＳＯ２−、−Ａｌｋ−または−Ａｌｋ−ＯＡｌｋ−を示し、
Ａは、１〜４個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、ここで１〜５個のＨ原子は、互いに独立してＨａｌによって置き換えられていてもよく、
Ａｌｋは、１〜３個のＣ原子を有するアルキレンを示し、ここで１〜２個のＨ原子は、Ｈａｌによって置き換えられていてもよく、
Ａｒは、非置換であるかまたはＲ３もしくはＨａｌによって単置換もしくは二置換されているフェニルを示し、
【００５６】
Ｈｅｔ１は、非置換であるかまたはＹもしくはＨａｌによって単置換もしくは二置換されているヘテロアリールを示し、それは以下の群：
【化９】
2013522249.tif 000011
から選択され、
【００５７】
Ｈｅｔ２は、以下の群：
【化１０】
2013522249.tif 000012
からの、非置換であるかまたはＡによって単置換されている複素環を示し、
Ｈａｌは、Ｆ、ＣｌまたはＢｒを示し、
ｎは、１、２または３を示す、
で表されるモルホリニルキナゾリン誘導体ならびに／またはそれらの生理学的に許容し得る塩、互変異性体および／もしくは立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物を提供する。
【００５８】
本発明の極めて特に好ましい態様において、部分式（ＩＣ）
【化１１】
2013522249.tif 000013
【００５９】
式中、
Ｒ１は、Ｈ、ＨａｌまたはＡを示し、
Ｒ２は、Ｈ、ＡｒまたはＨｅｔ１を示し、
Ｙは、ＨまたはＡを示し、
Ｌは、単結合、−Ｃ（Ｙ）（ＯＨ）−、−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＯ−、−ＮＨ−ＳＯ２または−Ａｌｋ−を示し、
Ａは、１〜３個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、ここで１〜３個のＨ原子は、互いに独立してＨａｌによって置き換えられていてもよく、
Ａｌｋは、１〜２個のＣ原子を有するアルキレンを示し、ここで１〜２個のＨ原子は、Ｈａｌによって置き換えられていてもよく、
Ａｒは、非置換であるかまたはＡ、ＯＡもしくはＨａｌによって単置換もしくは二置換されているフェニルを示し、
【００６０】
Ｈｅｔ１は、以下の群：
【化１２】
2013522249.tif 000014
からの、非置換であるかまたはＡもしくはＨａｌによって単置換もしくは二置換されているヘテロアリールを示し、
【００６１】
Ｈｅｔ２は、ピロリジニル、ピペリジニルまたはモルホリニルを示し、および
Ｈａｌは、ＦまたはＣｌを示す、
で表されるモルホリニルキナゾリン誘導体ならびに／またはそれらの生理学的に許容し得る塩、互変異性体および／もしくは立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物を提供する。
【００６２】
最も好ましいのは、式（Ｉ）、Ｉ（Ａ）、（ＩＢ）および（ＩＣ）で表される化合物であり、それを表１にまとめる。
【表１−１】
2013522249.tif 000015
【００６３】
【表１−２】
2013522249.tif 000016
【００６４】
【表１−３】
2013522249.tif 000017
【００６５】
【表１−４】
2013522249.tif 000018
【００６６】
【表１−５】
2013522249.tif 000019
【００６７】
式（Ｉ）で表される化合物およびまたそれらの製造のための出発物質は、文献（例えば標準的学術書、例えばHouben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [有機化学の方法], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart）に記載されており、かつ／または当業者に知られている自体公知の方法によって、また知られており、前記反応に適している反応条件下で製造される。また、本明細書でより詳細に述べない自体公知の変法を、ここで使用することができる。
【００６８】
使用する条件に依存して、反応時間は数分〜１４日であり、反応温度は−１５℃〜１５０℃、通常１０℃〜１００℃、特に好ましくは２０℃〜７０℃である。
【００６９】
当該反応を、不活性溶媒中で、および一般的には酸結合剤、好ましくは有機塩基、例えばＤＩＰＥＡ、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ピリジン、キノリン、ピペリジンまたはジエタノールアミンの存在下で行う。アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属水酸化物、炭酸塩もしくは重炭酸塩またはアルカリもしくはアルカリ土類金属、好ましくはカリウム、ナトリウム、カルシウムもしくはセシウムの弱酸の他の塩の添加がまた、好ましい場合がある。好適な塩基は、金属酸化物、例えば酸化アルミニウム、アルカリ金属水酸化物（水酸化カリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化リチウムを含む）、アルカリ土類金属水酸化物（例えば水酸化バリウムおよび水酸化カルシウム）ならびにアルカリ金属アルコキシド（例えばカリウムエトキシドおよびナトリウムプロポキシド）である。
【００７０】
好適な不活性溶媒は、とりわけ炭化水素、例えばヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンもしくはキシレン；塩素化炭化水素、例えばトリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロホルムもしくはジクロロメタン；アルコール、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノールもしくはｔｅｒｔ−ブタノール；エーテル、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）もしくはジオキサン；グリコールエーテル、例えばエチレングリコールモノメチルもしくはモノエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル（ジグライム）；ケトン、例えばアセトンもしくはブタノン；アミド、例えばアセトアミド、ジメチルアセトアミドもしくはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）；ニトリル、例えばアセトニトリル；スルホキシド、例えばジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；二硫化炭素；カルボン酸、例えばギ酸もしくは酢酸；ニトロ化合物、例えばニトロメタンもしくはニトロベンゼン；エステル、例えば酢酸エチルまたは前記溶媒の混合物である。特に好ましいのは、グリコールエーテル、例えばエチレングリコールモノメチルエーテル、ＴＨＦ、ジクロロメタンおよび／またはＤＭＦである。
【００７１】
式（Ｉ）で表される化合物を、好ましくは式（ＩＩ）で表される化合物を式（ＩＩＩ）で表される化合物と反応させることにより得ることができる。本発明は、したがってまた式（Ｉ）で表される化合物ならびに／またはそれらの生理学的に許容し得る塩、互変異性体および／もしくは立体異性体の製造方法であって、以下のステップ：
【００７２】
（ａ）式（ＩＩ）
【化１３】
2013522249.tif 000020
式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｙ、Ａ、ＡｌｋおよびＨａｌは、上記で示した意味を有する、
で表される化合物を、式（ＩＩＩ）
【化１４】
2013522249.tif 000021
式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｙ、Ｗ１、Ｗ２、Ｌ、Ａ、Ａｌｋ、Ｃｙｃ、Ａｒ、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、Ｈａｌおよびｎは、上記で示した意味を有する、
で表される化合物と反応させて、式（Ｉ）
【化１５】
2013522249.tif 000022
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｙ、Ｗ１、Ｗ２、Ｌ、Ａ、Ａｌｋ、Ｃｙｃ、Ａｒ、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、Ｈａｌおよびｎは、上記で示した意味を有する、
で表される化合物を得ること
ならびに任意に
【００７３】
（ｂ）式（Ｉ）で表される化合物の塩基または酸を、それらの塩の１種に変換すること
を有する、前記方法に関する。
【００７４】
本発明はまた、式（ＩＩ）
【化１６】
2013522249.tif 000023
式中、
Ｒ１は、Ｈ、ＣＮ、Ａ、ＯＹ、ＮＹＹまたは−ＮＨ−Ｃ（ＮＹＹ）＝ＮＹを示し、および
Ｒ４、Ｙ、Ａ、ＡｌｋおよびＨａｌは、上述の意味を有する、
で表される中間体化合物ならびに／またはそれらの生理学的に許容し得る塩、互変異性体および／もしくは立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物に関する。
【００７５】
本発明の好ましい態様において、部分式（ＩＩＡ）
【化１７】
2013522249.tif 000024
式中、Ｒ４およびＨａｌは、上述の意味を有する、
を有する中間体化合物ならびに／またはそれらの生理学的に許容し得る塩、互変異性体および／もしくは立体異性体、すべての比率でのそれらの混合物を提供する。
【００７６】
本発明の特に好ましい態様において、部分式（ＩＩＢ）
【化１８】
2013522249.tif 000025
式中、Ｒ４およびＨａｌは、上述の意味を有し、ここでＲ４は、特にＨである、
を有する中間体化合物ならびに／またはそれらの生理学的に許容し得る塩、互変異性体および／もしくは立体異性体、すべての比率でのそれらの混合物を提供する。
【００７７】
本発明はまた、式（ＩＩ）で表される中間体化合物の製造方法であって、式（ＩＩＣ）
【化１９】
2013522249.tif 000026
式中、Ｒ４およびＨａｌは、上述の意味を有する、
で表される化合物を、化合物  Ｘ−Ｒ１、式中、
Ｘは、第１の主族からの元素を示し、
Ｒ１は、Ｈ、ＣＮ、Ａ、ＯＹ、ＮＹＹまたは−ＮＨ−Ｃ（ＮＹＹ）＝ＮＹを示し、
ただしＸ−Ｒ１に関してＨ２は除外され、
Ｙ、Ａ、ＡｌｋおよびＨａｌは、上述の意味を有する、
と反応させて、
式（ＩＩ）
【化２０】
2013522249.tif 000027
式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｙ、Ａ、ＡｌｋおよびＨａｌは、式（ＩＩＣ）の下に示した意味を有する、
で表される中間体化合物を得る、前記方法に関する。
【００７８】
本発明はまた、部分式（ＩＩＡ）の下の中間体化合物の製造方法であって、モルホリン−４−イル−３Ｈ−キナゾリン−４−オンをハロゲン化剤と反応させて、部分式（ＩＩＡ−１）
【化２１】
2013522249.tif 000028
式中、Ｈａｌは、上述の意味を有する、
で表される中間体化合物を得る、前記方法に関する。
【００７９】
本発明はさらに、部分式（ＩＩＢ）で表される中間体化合物の製造方法であって、式（ＩＩＤ）
【化２２】
2013522249.tif 000029
式中、Ｒ４およびＨａｌは、上述の意味を有する、
で表される化合物を、
ハロゲン化剤と、アミン、好ましくは有機アミン中で反応させて、部分式（ＩＩＢ）
【化２３】
2013522249.tif 000030
式中、Ｒ４およびＨａｌは、上述の意味を有する、
で表される中間体化合物を得る、前記方法に関する。
【００８０】
本発明は尚さらに、式（ＩＩＤ−１）および／または（ＩＩＤ）で表される化合物の製造方法であって、以下のステップ：
（ａ）式（ＩＩＥ）
【化２４】
2013522249.tif 000031
式中、
Ｒ５は、モルホリニルまたはＨａｌを示し、
Ｒ４およびＨａｌは、上述の意味を有する、
で表される化合物を、アルコール中のホルムアミジンアセテートと反応させて、式（ＩＩＤ−１）
【化２５】
2013522249.tif 000032
式中、
Ｒ５は、モルホリニルまたはＨａｌを示し、および
Ｒ４およびＨａｌは、上述の意味を有する、
で表される化合物を得るステップ、
【００８１】
ならびに、Ｒ５がＨａｌである場合には、
（ｂ）式（ＩＩＤ−１）で表される化合物をモルホリンと反応させて、式（ＩＩＤ）
【化２６】
2013522249.tif 000033
式中、Ｒ４およびＨａｌは、上述の意味を有する、
で表される化合物を得るステップ
を有する、前記方法に関する。
【００８２】
本発明は、尚さらに、式（ＩＩＥ）の下の化合物の製造方法であって、以下のステップ：
（ａ）式（ＩＩＦ）
【化２７】
2013522249.tif 000034
で表される化合物のニトロ基を還元して、
式（ＩＩＧ）
【化２８】
2013522249.tif 000035
で表される化合物を得るステップ、
ならびに
（ｂ）式（ＩＩＧ）で表される化合物を加水分解して、式（ＩＩＥ−１）
【化２９】
2013522249.tif 000036
で表される化合物をを得るステップ
を有する、前記方法に関する。
【００８３】
本発明はさらに、式（ＩＩＧ）
【化３０】
2013522249.tif 000037
で表される化合物ならびに／またはそれらの生理学的に許容し得る塩、互変異性体および／もしくは立体異性体に関する。
【００８４】
本発明はさらに、式（ＩＩＩ）
【化３１】
2013522249.tif 000038
式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｙ、Ｗ１、Ｗ２、Ｌ、Ａ、Ａｌｋ、Ｃｙｃ、Ａｒ、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、Ｈａｌおよびｎは、上述の意味を有する、
で表される中間体化合物ならびに／またはそれらの生理学的に許容し得る塩、互変異性体および／もしくは立体異性体、すべての比率でのそれらの混合物に関する。
【００８５】
本発明の好ましい態様において、部分式（ＩＩＩＡ）
【化３２】
2013522249.tif 000039
【００８６】
式中、
Ｈｅｔ１は、以下の群：
【化３３】
2013522249.tif 000040
からの非置換ヘテロアリールを示し、
および
Ｒ３、Ｙ、Ａ、ＡｌｋおよびＨａｌは、上述の意味を有する、
を有する中間体化合物ならびに／またはそれらの生理学的に許容し得る塩、互変異性体および／もしくは立体異性体、すべての比率でのそれらの混合物を提供する。
【００８７】
本発明の特に好ましい態様において、部分式（ＩＩＩＢ）
【化３４】
2013522249.tif 000041
式中、
Ｈｅｔ１は、以下の群：
【化３５】
2013522249.tif 000042
からの非置換ヘテロアリールを示し、
および
Ｒ３は、Ｈ、ＯＨまたはＯＡを示し、
ＡおよびＨａｌは、前述の意味を有する、
を有する中間体化合物ならびに／またはそれらの生理学的に許容し得る塩、互変異性体および／もしくは立体異性体、すべての比率でのそれらの混合物を提供する。
【００８８】
本発明の極めて特に好ましい態様において、部分式（ＩＩＩＣ）、（ＩＩＩＤ）および（ＩＩＩＥ）
【化３６】
2013522249.tif 000043
を有する中間体化合物ならびに／またはそれらの生理学的に許容し得る塩、互変異性体および／もしくは立体異性体、すべての比率でのそれらの混合物を提供する。
【００８９】
本発明は尚さらに、部分式（ＩＩＩＢ）で表される中間体化合物の製造方法であって、以下のステップ：
（ａ）化合物Ｒ４−Ｈｅｔ１、式中
Ｒ４は、ＨまたはＨａｌを示し、
Ｈｅｔ１およびＨａｌは、式（ＩＩＩＢ）の下に示した意味を有する、
を、式（ＩＩＩＦ）
【化３７】
2013522249.tif 000044
式中、ＰＧは、保護基を示す、
で表される化合物と反応させて、
【００９０】
化合物（ＩＩＩＧ）
【化３８】
2013522249.tif 000045
式中、
ＰＧは、保護基を示し、
Ｈｅｔ１、Ｒ３、ＡおよびＨａｌは、上述の意味を有する、
を得るステップ、
ならびに
【００９１】
（ｂ）保護基および任意にＲ３基を酸性の反応条件下で切断して、式（ＩＩＩＢ）
【化３９】
2013522249.tif 000046
式中、Ｈｅｔ１、Ｒ３、ＡおよびＨａｌは、上述の意味を有する、
で表される中間体化合物を得るステップ
を有する、前記方法に関する。
【００９２】
出発化合物は、一般的に知られている。それらが新規である場合には、それらを、自体公知の方法によって製造することができる。式（ＩＩＣ）および（ＩＩＩＦ）で表される化合物を、既知の方法によって製造することができる。所望により、出発物質をin situで生成することができ、したがってそれらを、反応混合物から単離せず、代わりに本発明の化合物に直ちにさらに変換する。反応を階段的に行うことは、同様に可能である。
【００９３】
本発明の前記化合物を、それらの最終的な非塩形態において使用することができる。他方、本発明はまた、当該分野において知られている手順による様々な有機および無機の酸および塩基から誘導され得る、それらの薬学的に許容し得る塩の形態でのこれらの化合物の使用を包含する。式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）ならびにその部分式で表される化合物の薬学的に許容し得る塩形態は、大部分慣用の方法によって製造される。当該化合物がカルボキシル基を含む場合には、その好適な塩の１種を、当該化合物を好適な塩基と反応させて対応する塩基付加塩を得ることにより生成することができる。
【００９４】
そのような塩基は、例えばアルカリ金属水酸化物（例えば水酸化カリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化リチウム）、アルカリ土類金属水酸化物（例えば水酸化バリウムおよび水酸化カルシウム）、アルカリ金属アルコキシド（例えばカリウムエトキシドおよびナトリウムプロポキシド）ならびに様々な有機塩基、例えばピペリジン、ジエタノールアミンおよびＮ−メチルグルタミンである。式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）ならびにその部分式で表される塩基を、関連する酸付加塩に、例えば酸を使用しての、等量の塩基および酸の不活性溶媒、例えばエタノール中での反応、それと共にその後の蒸発によって変換することができる。
【００９５】
この反応に好適な酸は、特に生理学的に許容し得る塩を生成するもの、例えばハロゲン化水素（例えば塩化水素、臭化水素またはヨウ化水素）、他の鉱酸およびそれらの対応する塩（例えば硫酸塩、硝酸塩またはリン酸塩など）、アルキルおよびモノアリールスルホネート（例えばエタンスルホネート、トルエンスルホネートおよびベンゼンスルホネート）、ならびに他の有機酸およびそれらの対応する塩（例えば酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、アスコビル酸塩などである。生理学的に許容し得ない酸との塩、例えばピクリン酸塩を、式（Ｉ）で表される化合物の単離および／または精製のために使用することができる。
【００９６】
上述のものに関して、本関連における表現「薬学的に許容し得る塩」は、特にこの塩形態が、活性化合物の遊離形態と比較して改善された薬物動態学的特性を活性化合物に対して付与する場合には、式（Ｉ）で表される化合物をその塩の１種の形態で含む活性化合物を意味するものと解釈されることは、明らかである。活性化合物の薬学的に許容し得る塩の形態はまた、この活性化合物に初めて所望の薬物動態学的特性を提供することができ、さらに身体中でのその治療的有効性に関してこの活性化合物の薬力学に対して正の影響を及ぼし得る。
【００９７】
本発明の化合物は、それらの分子構造のためにキラルであり得、したがって様々な鏡像異性体形態で存在し得る。したがって、それらは、ラセミ形態または光学的に活性な形態であり得る。式（Ｉ）で表される化合物のラセミ体または立体異性体の薬学的有効性が異なり得るので、鏡像異性体を使用することが所望され得る。これらの場合において、最終生成物またはさらに中間体を、当業者に知られている化学的もしくは物理的手段によって鏡像異性体化合物に分離するか、またはそれ自体で合成において既に使用してもよい。
【００９８】
驚くべきことに、本発明の化合物がセリン／トレオニンプロテインキナーゼの特定の阻害を生じることが見出された。したがって、本発明はさらに、式（Ｉ）もしくはその部分式で表される化合物、ならびに／またはそれらの生理学的に許容し得る塩、互変異性体および／もしくは立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物の、セリン／トレオニンプロテインキナーゼ、好ましくはＰＩＫＫ、特に好ましくはＤＮＡ−ＰＫの阻害のための使用に関する。用語「阻害」は、後者が、認識、結合および遮断が可能になるように標的分子と相互作用することができる点で、本発明の特定の化合物の作用に基づく活性のあらゆる低下に関する。
【００９９】
化合物は、確実な結合および好ましくはキナーゼ活性の完全な遮断を確実にする少なくとも１種のセリン／トレオニンプロテインキナーゼへの高い親和性によって識別される。当該化合物は、特に好ましくは単一特異性であって、選択されたキナーゼの排他的であり直接的な認識を保証する。用語「認識」は、ここでは化合物と前記標的分子との間のあらゆるタイプの相互作用、特に共有結合または非共有結合、例えば共有結合、疎水性／親水性相互作用、ファンデルワールス力、イオン引力、水素結合、配位子／受容体相互作用、ヌクレオチドの塩基対またはエピトープと抗体結合部位との間の相互作用に関する。
【０１００】
本発明の化合物は、本明細書中に記載した試験、例えば酵素に基づくアッセイにおいて例証することができる有利な生物学的活性を示す。キナーゼ活性の測定は、当業者に周知の手法である。基質、例えばヒストン(Alessi et al. (1996) FEBS Lett. 399(3): 333)または塩基性ミエリンタンパク質を使用するキナーゼ活性の決定のための総括的な試験システムは、文献(Campos-Gonzalez & Glenney (1992) JBC 267: 14535)に記載されている。様々なアッセイ系は、キナーゼ阻害剤の識別のために利用可能である。
【０１０１】
シンチレーション近接アッセイ(Sorg et al. (2002) J Biomolecular Screening 7: 11)およびフラッシュプレート(flashplate)アッセイにおいて、基質としてのタンパク質またはペプチドの放射性リン酸化を、ＡＴＰを使用して測定する。阻害化合物の存在下で、低下した放射性シグナルが検出可能であるか、または完全に検出可能ではない。さらに、均一な時間分解蛍光共鳴エネルギー移動（ＨＴＲ−ＦＲＥＴ）および蛍光偏光（ＦＰ）技術は、アッセイ法として有用である(Sills et al. (2002) J Biomolecular Screening 191)。他の非放射性のＥＬＩＳＡ法は、特異的なホスホ抗体（ホスホ−ＡＢ）を使用する。ホスホ−ＡＢは、リン酸化された基質のみに結合する。この結合を、第２のペルオキシダーゼ結合抗ヒツジ抗体を使用して、化学発光によって検出することができる。
【０１０２】
化合物の前述の使用を、in-vitroまたはin-vivoモデルにおいて行うことができる。本発明の化合物での処理に対する特定の細胞の感受性を、in vitroで試験することにより決定することができる。典型的には、細胞の培養物を、様々な濃度での本発明の化合物と共に、活性剤が細胞死を誘発するかまたは細胞増殖、細胞の生命力もしくは遊走を阻害することを可能にするのに十分な期間、通常約１時間〜１週間にわたってインキュベートする。in vitroでの試験のために、生検試料からの培養した細胞を使用することができる。
【０１０３】
次いで、処理後に残留する細胞の量を決定する。in vitroでの使用を、特に癌、腫瘍、転移、血管新生障害、レトロウイルス疾患、免疫疾患および／または病原性加齢プロセスを有する哺乳動物種の試料に対して行う。宿主または患者は、あらゆる哺乳動物種、例えば霊長類種、特にヒト、ならびにげっ歯動物（マウス、ラットおよびハムスターを含む）、ウサギ、ウマ、ウシ、イヌ、ネコなどに属し得る。動物モデルは、ヒト疾患の処置のためのモデルを提供する実験的調査のために興味深い。
【０１０４】
複数の特異的な化合物の試験によって、患者の処置のために最も好適であると見られる活性化合物の選択が可能になる。選択された化合物のin-vivo用量を、有利にはキナーゼの感受性および／またはin-vitroデータを考慮した患者の疾患の重篤度に整合させ、その結果治療的有効性は顕著に増大する。用量は、使用する特定の化合物、特異的疾患、患者の状況などに依存して変化する。治療的用量は、標的組織中の所望されない細胞集団を低減し、一方患者の生存可能性を維持するのに典型的には相当に十分である。予防、療法および／または進行抑制のための医薬の製造のための式（Ｉ）で表される化合物の使用に関する本発明およびその態様の以下の教示は、それが適切であると見られる場合には有効であり、キナーゼ活性の阻害のための化合物の使用に限定されずに適用することができる。
【０１０５】
処置を、一般的に相当な低減、例えば細胞負荷の少なくとも約５０％の低減が生じるまで継続し、本質的に所望されない細胞が身体においてもはや検出されなくなるまで継続することができる。このタイプの試験において、本発明の化合物は、通常好適な範囲、好ましくはマイクロモル範囲およびより好ましくはナノモル範囲におけるＩＣ５０値によって実証される阻害効果を示し、生じる。キナーゼは、特に、化合物の濃度が１μＭ未満、好ましくは０．５μＭ未満、特に好ましくは０．１μＭ未満である場合には、５０％の程度まで阻害される。この濃度は、ＩＣ５０値と称される。
【０１０６】
本発明はまた、式（Ｉ）またはその部分式で表される少なくとも１種の化合物ならびに／またはそれらの生理学的に許容し得る塩、互変異性体および／もしくは立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物を含む医薬に関する。本発明はまた、活性化合物として、有効量の式（Ｉ）またはその部分式で表される少なくとも１種の化合物ならびに／またはそれらの生理学的に許容し得る塩、互変異性体および／もしくは立体異性体、すべての比率でのそれらの混合物を、薬学的に耐容される補助剤と一緒に含む、医薬組成物に関する。
【０１０７】
本明細書における「医薬」、「薬物」および「医薬組成物」または「医薬製剤」は、少なくとも一時的に、患者の有機体の全体的な状態または個々の部分の状態の病原性の修正を、好ましくは癌、腫瘍、転移、血管新生障害、レトロウイルス疾患、免疫疾患および／または促進された加齢プロセスの結果として、特に好ましくは癌、腫瘍、転移および／または血管新生障害の結果として示す、患者の予防、療法、進行抑制または後処置において使用することができるあらゆる組成物である。
【０１０８】
本発明の化合物の保護作用または治療作用を増大させるために、薬学的に耐容されるアジュバントを加えることができる。本発明の目的のために、本発明の化合物を使用して効果を促進、増強または修正するあらゆる物質は、「アジュバント」である。既知のアジュバントは、例えばアルミニウム化合物、例えば水酸化アルミニウムもしくはリン酸アルミニウム、サポニン、例えばＱＳ  ２１、ムラミルジペプチドもしくはムラミルトリペプチド、タンパク質、例えばガンマ−インターフェロンもしくはＴＮＦ、ＭＦ  ５９、ホスファチジルコリン、スクワレンまたはポリオールである。完全フロイントアジュバント中の卵アルブミンの同時適用によって、同様に増大した細胞性免疫が生じ、したがって生成した抗体を無力化する作用が支持され得る。さらに、免疫賦活性特性を有するか、またはアジュバント効果を有するタンパク質、例えばサイトカインをコード化するＤＮＡを、平行して、または構造において適用することができる。
【０１０９】
医薬組成物の細胞または生命体中への導入を、本発明において、キナーゼが組成物中に存在する化合物と接触することを可能にし、その結果応答が誘発されるあらゆる方法において行うことができる。本発明の医薬組成物を、経口的に、経皮的に、経粘膜的に、経尿道的に、膣内に、直腸内に、肺に(pulmonarily)、経腸的に、および／または非経口的に投与することができる。選択する投与のタイプは、適応症、投与するべき用量、個体に特異的なパラメーターなどに依存する。特に、様々なタイプの投与によって、副作用が最小になり、活性化合物の用量が低減される部位特異的な療法が促進される。極めて特に好ましい注射は、皮内、皮下、筋肉内または静脈内注射である。当該投与を、例えばいわゆるワクチン投与銃(vaccination gun)の補助によって、またはシリンジにより行うことができる。また、物質を、有機体、好ましくはヒト患者によって吸入されるエアゾールとして製造することが可能である。
【０１１０】
医薬組成物の投与形態を、所望のタイプの投与に対応して、好適な投薬量において、および自体公知の方法において、慣用の固体の、または液体のビヒクルおよび／または希釈剤ならびに通常使用する補助剤を使用して製造する。したがって、当業者に知られている薬学的に許容し得る賦形剤は、基本的に本発明の医薬組成物の一部を形成することができ、ここで単一用量を製造するために活性化合物と組み合わせる賦形剤物質の量は、処置するべき個体および投与のタイプに依存して変化する。
【０１１１】
これらの薬学的に耐容される添加剤は、塩、緩衝液、充填剤、安定剤、錯化剤、酸化防止剤、溶媒、結合剤、潤滑剤、錠剤コーティング、フレーバー、色素、防腐剤、調整剤などを含む。このタイプの賦形剤の例は、水、植物油、ベンジルアルコール、アルキレングリコール、ポリエチレングリコール、三酢酸グリセロール、ゼラチン、炭水化物、例えばラクトースまたはデンプン、ステアリン酸マグネシウム、タルクおよびワセリンである。
【０１１２】
医薬製剤は、錠剤、フィルムタブレット(film tablet)、糖衣錠、薬用キャンディー、カプセル、丸薬、散剤、顆粒、シロップ、ジュース、ドロップ、溶液、分散体、縣濁液、坐剤、エマルジョン、インプラント、クリーム、ゲル、軟膏、ペースト、ローション、セラム、オイル、スプレー、エアゾール、接着剤、プラスターまたは包帯の形態であり得る。製造する経口投与形態は、好ましくは錠剤、フィルムタブレット、糖衣錠、薬用キャンディー、カプセル、丸薬、散剤、顆粒、シロップ、ジュース、ドロップ、溶液、分散体または縣濁液である−デポー形態として含む。さらに、非経口的な医薬形態、例えば坐剤、縣濁液、エマルジョン、移植片または溶液、好ましくは油性溶液または水溶液を、考慮しなければならない。
【０１１３】
局所的適用のために、医薬活性化合物を、慣用の方式において、少なくとも１種の薬学的に許容し得るビヒクル、例えば微結晶性セルロース、および任意にさらなる補助剤、例えば保湿剤と共に処方して、皮膚に適用することができる固体処方物、例えばクリーム、ゲル、軟膏、ペースト、散剤もしくはエマルジョンを得るか、または皮膚に適用することができる液体処方物、例えば溶液、縣濁液、ローション、セラム、オイル、スプレーもしくはエアゾールを得る。
【０１１４】
医薬組成物は、好ましくは注射溶液の形態である。注射溶液の製造のために、水性溶媒、例えば蒸留水または生理食塩水を使用することができ、ここで後者は、酸付加塩および塩基付加塩を含む。医薬組成物はまた、例えば凍結乾燥した状態における固体組成物の形態であり得、次に使用前に溶解剤、例えば蒸留水の添加によって製造することができる。当業者は、凍結乾燥物の製造の基本的原理を熟知している。
【０１１５】
活性化合物の処方物中の濃度は、０．１〜１００重量パーセントであり得る。医薬組成物が、活性化合物として有効な量の化合物を、薬学的に耐容された補助剤と一緒に含むことは、重要である。用語「有効な量」または「有効な容量」は、本明細書中で交換可能に使用され、細胞、組織、器官または哺乳動物における疾患または病理学的変化に対して予防的に、または治療的に関連のある作用を有する薬学的に活性な化合物の量を示す。「予防的作用」は、個々の代表の移入の後の疾患の激増またはさらに病原体での感染を防止して、それらのその後の伝播が大幅に低減されるかまたはそれらがさらに完全に非活性化されるようにする。
【０１１６】
「予防的作用」はまた、正常な生理学的機能の増大を含む。予防は、特に個体が、上述の疾患の発症のための素因、例えば家族歴、遺伝子欠損または最近乗り切った疾患を有する場合には望ましい。「治療的に関連のある作用」は、正常な状態への疾患または病理変化に関連するかまたは原因として関与する１種、１種より多い、またはすべての生理学的または生化学的パラメーターの部分的な、または完全な逆転における、１種、１種より多い、またはすべての疾患症候または結果から部分的に、または完全に解放する。進行制御はまた、化合物をある時間間隔において投与して、例えば疾患の症候を完全に解消する場合には、１つのタイプの治療的処置であるものと解釈される。
【０１１７】
本発明の化合物の投与のためのそれぞれの用量または用量範囲は、生物学的または医学的応答の誘発の所望の予防的または治療的効果を達成するのに十分に大きい。一般的に、用量は、患者の年齢、体質および性別に伴って変化し、当該疾患の重篤度を、考慮する。投与の特定の用量、頻度および継続期間がさらに、多様な要因、例えば化合物の標的および結合能力、処置するべき個体の食性、投与のタイプ、排出率および他の薬物との組み合わせに依存することは、言うまでもない。個々の用量を、原疾患に関して、およびまたあらゆる合併症の発生に関して調整することができる。正確な用量を、当業者によって、既知の手段および方法を使用して確立することができる。それが適切であると見られる場合には、本発明のこの教示は妥当であり、限定せずに式（Ｉ）で表される化合物を含む医薬組成物に適用することができる。
【０１１８】
本発明の態様において、当該化合物を、投薬単位あたり０．０１ｍｇ〜１ｇ、好ましくは１〜７００ｍｇ、特に好ましくは５〜１００ｍｇの用量で投与する。１日用量は、特に０．０２〜１００ｍｇ／体重１ｋｇである。
【０１１９】
医学的効果を支持するために、医薬組成物は、本発明の態様において、また１種または２種以上のさらなる活性化合物を含んでもよく、ここで同時の、または連続的な投与が考えられる。本発明の医薬組成物の治療的効果は、例えば所望の副作用としてのＤＮＡ−ＰＫの阻害を通じてより良好な作用を有するある抗癌剤、または用量の低減によって低減されるこれらの医薬の副作用の数にあり得る。
【０１２０】
本発明の好ましい態様において、本発明の医薬組成物を、抗癌剤と組み合わせる。本明細書中で使用する用語「抗癌剤」は、癌、腫瘍、転移および／または血管新生障害を有する患者に、癌の処置の目的のために投与するあらゆる剤に関する。抗癌剤は、特に好ましくはサイトカイン、ケモカイン、アポトーシス促進剤、インターフェロン、放射性化合物、エストロゲン受容体修飾薬、アンドロゲン受容体修飾薬、レチノイド受容体修飾薬、細胞毒性薬、細胞分裂阻害剤、プレニル−タンパク質転移酵素阻害剤および血管新生抑制剤またはそれらの組み合わせを含む群から選択される。抗癌剤が、核酸および／またはタンパク質代謝、細胞分裂、ＤＮＡ複製、プリン、ピリミジンおよび／またはアミノ酸生合成、遺伝子発現、ｍＲＮＡプロセシング、タンパク質合成、アポトーシスまたはその組み合わせを修正、特に低減するのが、好ましい。
【０１２１】
本発明はまた、本発明の化合物を含むキットとして実施することができる。当該キットは、（ａ）式（Ｉ）で表される化合物、ならびに／またはそれらの生理学的に許容し得る塩、互変異性体および／もしくは立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物の有効量、ならびに（ｂ）有効量のさらなる活性化合物の個別のパックからなる。当該キットは、好適な容器、例えば箱またはカートン、個々のビン、袋またはアンプルを含む。当該キットは、例えば個別のアンプルを含んでもよく、各々は、式（Ｉ）で表される化合物、ならびに／またはそれらの生理学的に許容し得る塩、互変異性体および／もしくは立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物の有効量、ならびに有効量のさらなる医薬活性化合物を、溶解したかまたは凍結乾燥した形態で含む。本発明のキットはまた、指示書を含むか、または本発明の化合物の取り扱いを説明する指示書へと使用者を向けさせる。
【０１２２】
本発明において、式（Ｉ）またはその部分式で表される化合物、ならびに／またはそれらの生理学的に許容し得る塩、互変異性体および／もしくは立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物を、セリン／トレオニンプロテインキナーゼの活性によって引き起こされ、促進され、かつ／または伝播される疾患の予防、療法および／または進行制御のために使用する。したがって、本発明はまた、式（Ｉ）またはその部分式で表される化合物、ならびに／またはそれらの生理学的に許容し得る塩、互変異性体および／もしくは立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物の、セリン／トレオニンプロテインキナーゼの活性によって引き起こされ、促進され、かつ／または伝播される疾患の予防、療法および／または進行制御のための医薬の製造のための使用に関する。
【０１２３】
本発明により、式（Ｉ）またはその部分式で表される化合物、ならびに／またはそれらの生理学的に許容し得る塩、互変異性体および／もしくは立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物は、セリン／トレオニンプロテインキナーゼの活性によって引き起こされ、促進され、かつ／または伝播される疾患の予防、療法および／または進行制御における使用に適している。対応するシグナル伝達経路の識別のために、また様々なシグナル伝達経路の間の相互作用を検出するために、好適なモデルまたはモデル系、例えば細胞培養モデル(Khwaja et al. (1997) EMBO 16: 2783)および遺伝子導入動物のモデル(White et al. (2001) Oncogene 20: 7064)が開発されている。
【０１２４】
シグナル伝達カスケードにおけるある段階を決定するために、相互作用する化合物を使用してシグナルを変調させることができる(Stephens et al. (2000) Biochemical J 351: 95)。さらに、本発明の化合物をまた、動物および／もしくは細胞培養モデルにおける、または本出願において述べた臨床的疾患におけるキナーゼ依存性シグナル伝達経路を試験するための試薬として使用することができる。本明細書中で討議するように、これらのシグナル伝達経路は、様々な疾患に関連がある。したがって、本発明の化合物は、セリン／トレオニンプロテインキナーゼによる関与を伴うシグナル伝達経路に依存する疾患の予防、療法および／または進行制御において有用である。
【０１２５】
本発明において、式（Ｉ）またはその部分式で表される化合物、ならびに／またはそれらの生理学的に許容し得る塩、互変異性体および／もしくは立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物は、癌、腫瘍、転移、血管新生障害、レトロウイルス性疾患および／または免疫疾患、特に癌、腫瘍、転移および／または血管新生障害の予防、療法および／または進行制御における使用に適している。本発明により、式（Ｉ）またはその部分式で表される化合物、ならびに／またはそれらの生理学的に許容し得る塩、互変異性体および／もしくは立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物はまた、加齢プロセスの遅延化での使用に適しており、ここで遅延化は、処置した宿主またはその細胞、細胞培養物、組織もしくは器官の寿命の、対応する正の、もしくは負の対照および／または統計データとの比較に関連して起こる。医薬化合物の宿主もまた本発明の保護の範囲に含まれることは、言うまでもない。
【０１２６】
腫瘍は、特に、扁平上皮、膀胱、胃、腎臓、頭部、頸部、食道、子宮頸部、甲状腺、腸、肝臓、脳、前立腺、尿生殖路、リンパ系、喉頭、肺、皮膚、血液および免疫系の疾患の群から選択され、かつ／または癌は、単球性白血病、肺腺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、神経膠芽腫、大腸癌、乳癌、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、ホジキンリンパ腫および非ホジキンリンパ腫の群から選択される。
【０１２７】
本発明のさらなる態様は、放射線療法と、および／または少なくとも１種のさらなる活性化合物と組み合わせての、好ましくは放射線療法および／または抗癌剤と組み合わせての、本発明の化合物に関する。
【０１２８】
本発明の化合物は、既存の癌化学療法および照射において相乗効果を達成し、かつ／または既存の癌化学療法および照射の有効性を回復する。放射線療法と組み合わせてのＶＥＧＦの阻害の相乗作用は、従来技術(WO 00/61186)に記載されている。さらなる医薬活性化合物は、特に好ましくは、血管新生を阻害し、したがって腫瘍細胞の成長および伝播を阻害する化学療法薬である。その例は、ＶＥＧＦ受容体阻害剤であり、それは、ＶＥＧＦ受容体に向けられるリボザイムおよびアンチセンス、ならびにアンジオスタチンおよびエンドスタチンを含む。本発明の化合物と組み合わせて使用することができる抗悪性腫瘍薬のさらなる例は、一般的にアルキル化剤、代謝拮抗薬、エピドフィロトキシン(epidophyllotoxin)、抗悪性腫瘍酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、プロカルバジン、ミトキサントロンまたは白金配位錯体を含む。
【０１２９】
他の態様において、抗癌剤は、特に好ましくはエストロゲン受容体修飾薬、アンドロゲン受容体修飾薬、レチノイド受容体修飾薬、細胞毒性薬、細胞分裂阻害剤、プレニル−タンパク質転移酵素阻害剤および血管新生抑制剤の群から選択される。さらに、それが適切であると見られる場合には、医薬組成物に関する本発明およびその態様の先の教示は妥当であり、限定されずに第２の医学的な適応症に適用することができる。極めて特に好ましい態様は、放射線療法および／または細胞分裂阻害剤と組み合わせての本発明の化合物を包含する。
【０１３０】
本発明のなお他の態様は、式（Ｉ）で表される少なくとも１種の化合物、ならびに／またはそれらの生理学的に許容し得る塩、互変異性体および／もしくは立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物の、抗癌剤および／またはイオン化放射線に対する癌細胞の感作のための使用に関し、ただし感作は、ヒト身体上ではin vivoで起こらない。感作は、好ましくは、セリン／トレオニンプロテインキナーゼを含む細胞、細胞培養物、組織または器官に当該化合物を投与することにより、ex vivoまたはin vitroで起こる。
【０１３１】
ex vivoでの使用を、特に、癌、腫瘍、転移および／または血管新生障害の群から選択された疾患によって影響を受ける動物生命体から発生する動物細胞の場合に使用する。ex vivoで処理した細胞は、後の調査のために培養物中に保持することを継続するか、または宿主動物もしくは他の動物であり得る動物中に移送することができる。本発明のex vivoでの感作は、化合物の特異的な作用を試験するために特に有利であり、したがってin vivoでの用量を、これらのex vivoデータの評価と相応させてあらかじめ調整することができる。その結果、治療的効果は、著しく増大する。
【０１３２】
本発明はさらに、癌、腫瘍、転移、血管新生障害、レトロウイルス性疾患、免疫疾患および／または加齢プロセスの予防、療法および／または進行制御のための方法であって、本発明の少なくとも１種の化合物、ならびに／またはそれらの生理学的に許容し得る塩、互変異性体および／もしくは立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物の有効量を、処置するべき対象に投与する、前記方法を教示する。本発明の意味における好ましい対象は、ヒトまたは動物、特に好ましくはヒトである。当業者には、ここで、当該当業者が本発明の化合物を投与することができ、それを、本発明の医薬組成物として、様々な用量で、生命体、特にヒト患者に対して当然また使用することができることは、知られている。有効量および投与のタイプを、当業者によって、常習的な実験によって決定することができる。それが適切であると見られる場合には、本発明およびその態様の前の教示は妥当であり、限定せずに処置方法に適用することができる。
【０１３３】
すべての前記の、およびさらなる構成要素または成分は、当業者が熟知しており、本発明の教示についての特定の態様を常習的な実験において経験することができる。本明細書で引用したすべての文献は、それらの全体において本発明の開示中に参照として組み入れられることを意図する。
【０１３４】
本明細書中で提示した本発明の一部として、式（Ｉ）で表される新規なモルホリニルキナゾリン化合物を、初めて提供した。本発明の化合物は、セリン／トレオニンプロテインキナーゼ、特にＤＮＡ−ＰＫを親和的に、かつ／または選択的に制御する。式（Ｉ）からの化合物およびそれらの誘導体は、高い特異性および安定性、低い製造費用および容易な取り扱いによって識別される。これらの特性は、再現可能な作用の様式のための基礎を形成し、それは、交差反応性の欠如、および対応する標的構造との確実かつ安全な相互作用を含む。本発明はまた、本モルホリニルキナゾリン誘導体の、セリン／トレオニンプロテインキナーゼ、特にＤＮＡ−ＰＫのシグナル伝達カスケードの阻害、調節および／または変調のための使用を含み、したがって研究および／または診断法のための新規な手段を提供する。
【０１３５】
前記化合物を含む医薬および医薬組成物、ならびにキナーゼによって促進された障害の処置のためのこれらの化合物の使用は、さらに広範囲の療法のための高度に有望なアプローチであり、症候の直接的であり即時の軽減をヒトおよび動物において達成することを可能にする。これは、単独療法として、または他の抗悪性腫瘍療法と組み合わせて重篤な疾患、例えば癌に有効に対抗するために特に有利である。ＤＮＡ修復プロセスにおけるＤＮＡ−ＰＫによる重要な関与および、ＤＮＡ−ＰＫ阻害剤が、哺乳動物細胞がより放射線感受性になることを可能にするという証拠によって、ＤＮＡ−ＰＫまたはＤＮＡ−ＰＫ／ＡＴＭまたはＡＴＭに特異的な阻害剤の、例えば固形癌腫瘍の、ＤＮＡ−ＤＳＢを目的とする放射線療法および／または化学療法による処置の一部としての治療的使用が可能になる。
【０１３６】
式（Ｉ）で表される化合物、それらの塩、異性体、互変異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、誘導体、プロドラッグおよび／または代謝物は、前記臨床的疾患概念の場合においてのみならず、同様にＤＮＡ−ＰＫシグナル伝達カスケードと関連するすべての疾患の診断および療法において、特に細胞増殖および遊走の阻害に対して有効である。さらに、本発明の阻害剤を、レトロウイルス組込みの抑制によってレトロウイルス性疾患の処置において使用することができる(R. Daniel (1999) Science 284: 644)。最後に、本発明の阻害剤を、テロメア維持の免疫調節物質および修飾薬として使用することができる。低分子量阻害剤を、個々に、ならびに／または他の処置手段、例えば外科的処置、免疫療法、放射線療法および／もしくは化学療法と組み合わせて使用する。後者は、単独療法および／またはオンターゲット／オフターゲット(on-target/off-target)併用療法としてのあらゆる所望のＮＭＥ（すなわちＮＣＥおよび／またはＮＢＥ）を伴う標的療法に関する。
【０１３７】
細胞プロセスをｄｓＤＮＡの修復によって調節する酵素のそれらの驚くほど強度であり、かつ／または選択的な阻害のために、本発明の化合物を、有利に低い用量で投与することができ、一方それらは、従来技術のより強力でないかまたはより選択性が低い阻害剤と比較して、同様であるかまたはさらに優れた生物学的有効性を達成する。低下した用量はまた、低下した医学的副作用を伴うか、または医学的副作用を伴わない。さらに、本発明の化合物による高度に選択性の阻害はまた、所望されない副作用の低減によって反映され、それは用量とは独立している。
【０１３８】
そのようなものが変化され得るので、本発明が本明細書中に記載した特定の化合物、医薬組成物、使用および方法に限定されないことは、言うまでもない。さらに、本明細書中で使用した専門用語が専ら特定の態様の記載の目的を果たし、本発明の保護の範囲を限定することを意図しないことは、言うまでもない。添付した特許請求の範囲を含む明細書中でここで使用した、単数形における語形、例えば、「１つの(a)」または「その(the)」は、文脈が他に特定的に示さない限り複数での等価なものを含む。例えば、「１種の化合物」への言及は、単数の化合物もしくは複数の化合物を含み、それは次に同一であっても異なっていてもよく、または「方法」への言及は、当業者に知られている等価なステップおよび方法を含む。
【０１３９】
本発明を、特定の態様の非限定的例を参照して、より詳細に以下に説明する。当該例を、特に、特定的に例示した特徴の組み合わせに限定されず、代わりに例示的な特徴を次に、本発明の目的が達成される限りは自由に組み合わせることができるものと解釈するべきである。
【０１４０】
本明細書中で、すべての温度を、℃で示す。以下の例において、「慣用の精製操作」は、以下のことを意味する：所要に応じて水を加え、ｐＨを、所要に応じて、最終生産物の構成に依存して２〜１０の値に調整し、混合物を酢酸エチルまたはジクロロメタンで抽出し、相を分離し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、シリカゲル上のクロマトグラフィーによって、および／または結晶によって精製する。シリカゲル上のＲｆ値；溶離剤：酢酸エチル／メタノール  ９：１。
【０１４１】
ＮＭＲ（１Ｈ）を、以下のパラメーターで行った。
機器：Bruker Avance DRX 500、Bruker Avance 400、Bruker DPX 300
参照：ＴＭＳ
ＴＤ（時間領域＝データ点またはデジタル分解能の数）：６５５３６
溶媒：ＤＭＳＯ  ｄ６
ＮＳ（走査の数）：３２
ＳＦ（分光計周波数＝伝送周波数）：５００ＭＨｚ
ＴＥ（温度）：３０３Ｋ
【０１４２】
ＨＰＬＣ−ＭＳを、以下のパラメーターで行った。
機器：Agilent Technologies 1200シリーズ
方法：ESI1ROD.MおよびPOLAR.M（３．８分、溶媒勾配）
カラム：ChromolithSpeedROD RP18e50-4.6
溶媒：アセトニトリル＋０．０５％のＨＣＯＯＨ／脱イオン水＋０．０４％のＨＣＯＯＨ
検出波長：２２０ｎｍ
ＭＳタイプ：ＡＰＩ−ＥＳ
【０１４３】
例１：２，４−ジクロロ−７−モルホリン−４−イルキナゾリンの合成
【化４０】
2013522249.tif 000047
８７．０ｇ（１．３３ｍｏｌ）のシアン酸ナトリウムを、１．２ｌの酢酸中の２６９．０ｇ（１．１７ｍｏｌ）の２−アミノ−４−ブロモ安息香酸メチルに、撹拌しながら室温で加え、混合物を、その後さらに２２時間撹拌した。反応混合物を、１．５ｌの水で希釈し、残留物を、吸引により濾別した。０．４２ｌの水酸化ナトリウム溶液（３２％）を固体に加え、混合物を３．５ｌの水で希釈し、水蒸気浴上で４時間加熱した。冷却後、固体残留物を、吸引により濾別した。慣用の精製操作によって、２０５．２ｇの７−ブロモ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］−１，３−オキサジン−２，４−ジオンが得られた；ＨＰＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２４３、固体として。
【０１４４】
２０５．０ｇ（０．８４ｍｏｌ）の７−ブロモ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］−１，３−オキサジン−２，４−ジオンを、１．２６ｌ（１２．５９ｍｏｌ）の塩化ホスホリルに、室温で懸濁させ、７１．３４ｍｌ（０．４２ｍｏｌ）のＮ−エチルジイソプロピルアミンを加え、混合物を、その後還流下で３６時間加熱した。慣用の精製操作によって、１９３．６ｇの７−ブロモ−２，４−ジクロロキナゾリンが得られた；ＨＰＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２７７／２７９、固体として。
【０１４５】
０．５ｌのトルエン中の１９９．０ｍｌ（１．６ｍｏｌ）の４−メトキシベンジルアルコールを、９５．８ｇ（２．４ｍｏｌ）の水素化ナトリウム［パラフィン油中６０％］を１．５ｌのトルエンに懸濁させた懸濁液に、１５〜２０℃で滴加した。混合物を、その後室温でさらに１時間撹拌した。１９３．６ｇ（０．６７ｍｏｌ）の７−ブロモ−２，４−ジクロロキナゾリンを、次に分割して加え、反応混合物を４８時間撹拌した。慣用の精製操作によって、２６９．０ｇの７−ブロモ−２，４−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）キナゾリンが油として得られた［粗生成物；さらに直接反応させた］。
【０１４６】
窒素雰囲気下で、２．２６ｇ（２．４７ｍｍｏｌ）のトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム−（０）および４．４２ｇ（１２．３５ｍｍｏｌ）の２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニルを、１．５ｌのトルエンに溶解させ、２１５．２ｍｌ（２．４７ｍｏｌ）のモルホリンおよび２６９．０ｇ（０．５ｍｏｌ）の７−ブロモ−２，４−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）キナゾリン［５ｌのトルエンに溶解した］を、連続して加えた。６６．４７ｇ（０．７ｍｏｌ）のナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを、その後分割して加え、混合物を、９０℃で１２時間撹拌した。慣用の精製操作によって、２４９．０ｇの２，４−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）−７−モルホリン−４−イルキナゾリンが得られた；ＨＰＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４８８、油として［粗生成物；さらに直接反応させた］。
【０１４７】
２３２．０ｇ（０．４８ｍｏｌ）の２，４−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）−７−モルホリン−４−イルキナゾリンを、３００ｍｌの塩化水素／ジオキサン（４Ｎ）に室温で溶解し、３時間撹拌した。慣用の精製操作によって、１１２．５ｇの７−モルホリン−４−イル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオンが得られた；ＨＰＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２４８、固体として。
【０１４８】
７．７ｇ（２６．４ｍｍｏｌ）の７−モルホリン−４−イル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオンを、４３．０ｍｌ（４６．７ｍｍｏｌ）の塩化ホスホリルに室温で懸濁させ、２．６５ｍｌ（１５．５７ｍｍｏｌ）のＮ−エチルジイソプロピルアミンを、その後加え、混合物を、還流下で２時間加熱した。慣用の精製操作によって、６．６ｇの２，４−ジクロロ−７−モルホリン−４−イルキナゾリンが得られた*；ＨＰＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２８４／２８６／２８８、固体として。
【化４１】
2013522249.tif 000048
* Ishikawa et al. (1985) J. Med. Chem. 28: 1387; compound 71.
【０１４９】
例２．１：４−クロロ−７−モルホリン−４−イルキナゾリンの合成
【化４２】
2013522249.tif 000049
３４０．０ｇ（１．５６ｍｏｌ）の２−アミノ−４−ブロモ安息香酸を、９７０ｍｌのホルムアミドに懸濁させ、その後１７０℃で１２時間撹拌した。慣用の精製操作によって、３２６．０ｇの７−ブロモ−３Ｈ−キナゾリン−４−オンが得られた；ＨＰＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２２６、固体として。
【０１５０】
２０．４ｍｌ（０．１２ｍｏｌ）のＮ−エチルジイソプロピルアミンを、５５．０ｇ（０．２４ｍｏｌ）の７−ブロモ−３Ｈ−キナゾリン−４−オンを３００ｍｌのオキシ三塩化リンに縣濁させた縣濁液に、ゆっくり加えた。反応混合物を、１１５℃で３時間撹拌し、その後放置して室温とした。慣用の精製操作によって、４８．０ｇの７−ブロモ−４−クロロキナゾリンが得られた；ＨＰＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２４４、固体として。
【０１５１】
０．５ｌのトルエン中の２２６．０ｇ（０１．６４ｍｏｌ）の４−メトキシベンジルアルコールを、８０．０ｇ（２．０ｍｏｌ）の水素化ナトリウム［パラフィン油中６０％］を３．０ｌのトルエンに縣濁させた縣濁液に、１５℃〜２０℃で滴加した。混合物を、その後室温でさらに１時間撹拌した。１６５．９ｇ（１．６４ｍｏｌ）の７−ブロモ−４−クロロキナゾリンを、次に分割して加え、反応混合物を、４８時間撹拌した。慣用の精製操作によって、１９４．８ｇの７−ブロモ−４−（４−メトキシベンジルオキシ）キナゾリンが固体として得られた。
【化４３】
2013522249.tif 000050
【０１５２】
窒素雰囲気下で、２．８２ｇ（１２．５ｍｍｏｌ）のトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム−（０）および５．４１ｇ（１５．１ｍｍｏｌ）の２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニルを、１．５ｌのトルエンに溶解し、２６９．０ｍｌ（３．１ｍｏｌ）のモルホリンおよび２１３．０ｇ（０．６２ｍｏｌ）の７−ブロモ−４−（４−メトキシベンジルオキシ）キナゾリン［２ｌのトルエンに溶解した］を、連続的に加えた。７３．０ｇ（０．８ｍｏｌ）のナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを、その後分割して加え、混合物を撹拌した。慣用の精製操作によって、１７８ｇの４−（４−メトキシベンジルオキシ）−７−モルホリン−４−イル−キナゾリンが得られた；ＨＰＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５０、油として［粗生成物；さらに直接反応させた］。
【０１５３】
１７８ｇ（０．１５ｍｏｌ）の４−（４−メトキシベンジルオキシ）−７−モルホリン−４−イルキナゾリンを、２５０ｍｌの塩化水素／ジオキサン（４Ｎ）に室温で溶解し、３時間撹拌した。慣用の精製操作によって、４５．０ｇの７−モルホリン−４−イル−３Ｈ−キナゾリン−４−オンが固体として得られた。
【化４４】
2013522249.tif 000051
【０１５４】
１．３ｍｌ（７．５７ｍｍｏｌ）のＮ−エチルジイソプロピルアミンを、３．５ｇ（１５．１１ｍｍｏｌ）の７−モルホリン−４−イル−３Ｈ−キナゾリン−４−オンを２０ｍｌの塩化ホスホリルに懸濁させた縣濁液に、ゆっくり滴加した。反応混合物を、その後１１５℃で２時間撹拌した。慣用の精製操作によって、３．７５ｇの４−クロロ−７−モルホリン−４−イルキナゾリンが得られた；ＨＰＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２５０、固体として。
【化４５】
2013522249.tif 000052
【０１５５】
例２．２：中間体化合物７−モルホリン−４−イル−キナゾリン−４−オンの代替の合成
【化４６】
2013522249.tif 000053
１２７ｇ（０．４１２ｍｏｌ）の４−モルホリン−４−イル−２−ニトロ 安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル(WO 2007/06837 A1)を、１０００ｍｌのテトラヒドロフランに溶解し、１２．７ｇのパラジウム／炭素（５％、水湿潤）を加え、混合物を、水素上で室温で５時間撹拌した。慣用の精製操作によって、４．５ｇ（Ｙ＝１００％）の２−アミノ−４−モルホリン−４−イル安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルが得られた。
【化４７】
2013522249.tif 000054
【０１５６】
２−アミノ−４−モルホリン−４−イル安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルを、２−アミノ−４−モルホリン−４−イル安息香酸に、US 2002/0165218 A1からの方法によって加水分解した。
４．２２ｇ（０．０１９ｍｏｌ）の２−アミノ−４−モルホリン−４−イル安息香酸および４．０ｇ（０．０３８ｍｏｌ）のホルムアミジンアセテートを、４０ｍｌのエタノールに懸濁させた。反応混合物を、その後還流下で１６時間撹拌した。慣用の精製操作によって、２．２ｇ（Ｙ＝５０％）の７−モルホリン−４−イル−３Ｈ−キナゾリン−４−オンが得られた。
【化４８】
2013522249.tif 000055
【０１５７】
例２．３：４−クロロ−７−モルホリン−４−イルキナゾリンの代替の合成
【化４９】
2013522249.tif 000056
２５．０ｇ（０．１５６ｍｏｌ）の２−アミノ−４−フルオロ安息香酸および３３．０ｇ（０．３１７ｍｏｌ）のホルムアミジンアセテートを、２５０ｍｌのエタノールに懸濁させた。反応混合物を、その後還流下で１６時間撹拌した。慣用の精製操作によって、２１．１ｇ（Ｙ＝８２％）の７−フルオロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オンが得られた。
【化５０】
2013522249.tif 000057
【０１５８】
２０．０ｇ（０．１２２ｍｏｌ）の７−フルオロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オンを、８０ｍｌのモルホリンに懸濁させ、９０℃の内部温度で１６時間撹拌した。慣用の精製操作によって、１４．１ｇ（Ｙ＝５０％）の７−モルホリン−４−イル−３Ｈ−キナゾリン−４−オンが得られた（例２．２、反応ステップ１ａに記載した通り）。
４−クロロ−７−モルホリン−４−イルキナゾリンの合成を、例２．１に記載したように行った。
【０１５９】
例２．４：４−クロロ−６−フルオロ−７−モルホリン−４−イルキナゾリンの合成
【化５１】
2013522249.tif 000058
３８．０ｇ（０．２１３ｍｏｌ）の２−アミノ−４，５−ジフルオロ安息香酸および４４．０ｇ（０．４２３ｍｏｌ）のホルムアミジンアセテートを、３００ｍｌのエタノールに縣濁させた。反応混合物を、その後還流下で１６時間撹拌した。慣用の精製操作によって、３３．３７ｇ（Ｙ＝８４％）の６，７−ジフルオロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オンが得られた。
【化５２】
2013522249.tif 000059
【０１６０】
３７．２ｇ（０．２０ｍｏｌ）の６，７−ジフルオロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オンを、７０ｍｌ（０．８０ｍｏｌ）のモルホリンに縣濁させ、８０℃の内部温度で１６時間撹拌した。慣用の精製操作によって、３７．３ｇ（Ｙ＝７４％）の６−フルオロ−７−モルホリン−４−イル−３Ｈ−キナゾリン−４−オンが得られた。
【化５３】
2013522249.tif 000060
【０１６１】
５．０ｇ（０．０２ｍｏｌ）の６−フルオロ−７−モルホリン−４−イル−３Ｈ−キナゾリン−４−オンを、３７．０ｍｌ（０．０４ｍｏｌ）の塩化ホスホリルに室温で縣濁させ、３．４ｍｌ（０．０２ｍｏｌ）のＮ−エチル−ジイソプロピルアミンを、その後加え、混合物を、還流下で２時間加熱した。慣用の精製操作によって、６．６ｇの４−クロロ−６−フルオロ−７−モルホリン−４−イルキナゾリンが得られた。
ＨＰＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２６８／２７０／２７２、固体として。
【０１６２】
例３：ピペリジン−３−イルチアゾール−２−イルメタノールの合成
【化５４】
2013522249.tif 000061
窒素雰囲気下で、１．２５ｍｌ（１７．６２ｍｍｏｌ）のチアゾールを、２０ｍｌのテトラヒドロフランに、−７０℃で溶解した。１１．１ｍｌ（１７．６２ｍｍｏｌ）［ｎ−ヘキサン中１５％］を、その後、温度が−６７℃を超過しないような速度で滴加した。混合物を室温に加温し、次に−７０℃に冷却し、５ｍｌのテトラヒドロフランに溶解した３．７６ｇ（１７．６２ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル３−ホルミルピペリジン−１−カルボキシレートを滴加した。混合物を、−７０℃で１時間撹拌し、室温に加温し、さらに２時間撹拌した。慣用の精製操作によって、５．１８ｇの３−（ヒドロキシチアゾール−２−イルメチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルが得られた；ＨＰＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２９９、油として。
【０１６３】
１．９ｇ（６．４ｍｍｏｌ）の３−（ヒドロキシチアゾール−２−イルメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを、１５ｍｌの塩化水素／ジオキサン（４Ｎ）に室温で溶解し、３時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、残留物を２０ｍｌの水に溶解した。水相を、水酸化ナトリウム溶液（１Ｎ）を使用してｐＨ＝９に調整し、２×２５ｍｌの酢酸エチルで抽出した。慣用の精製操作によって、５７０ｍｇのピペリジン−３−イルチアトール−２−イルメタノールが得られた；ＨＰＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝１９９、油として。
【０１６４】
例４：２−ピペリジン−３−イルメチルベンゾチアゾールの合成
【化５５】
2013522249.tif 000062
１．０ｇ（２．８７ｍｍｏｌ）の３−（ベンゾチアゾール−２−イルヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキン酸ｔｅｒｔ−ブチルを、３０ｍｌのテトラヒドロフランに室温で溶解した。０．３５ｇ（２．８７ｍｍｏｌ）のジメチルピリジン−４−イルアミンおよび１．５３ｇ（８．６１ｍｍｏｌ）の１，１’−チオカルボニルジイミダゾールを、その後加えた。反応混合物を、次に室温で１８時間撹拌した。慣用の精製操作によって、１．０８ｇの３−［ベンゾチアゾール−２−イル（イミダゾール−１−カルボチオイルオキシ）メチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルが得られた；ＨＰＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５９、油として。
【０１６５】
１．１５ｇ（４．３６ｍｍｏｌ）の水素化トリブチルスズ、５３．７１ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ）のα，α’−アゾイソブチロニトリルおよび１．０ｇ（２．１８ｍｍｏｌ）の３−［ベンゾチアゾール−２−イル（イミダゾール−１−カルボチオイルオキシ）メチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを、１０ｍｌのベンゼンに、室温で連続的に溶解した。撹拌しながら２分後、吸引を適用し、混合物から２分間ガスを除去した。この操作を繰り返した。反応混合物を、その後還流下で４５分間撹拌した。慣用の精製操作によって、０．５８ｇの３−ベンゾチアゾール−２−イルメチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルが得られた；ＨＰＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３３３、油として。
【０１６６】
０．５８ｇ（１．７５ｍｍｏｌ）の３−ベンゾチアゾール−２−イルメチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを、５．０ｍｌの塩化水素／ジオキサン（４Ｎ）に溶解し、室温で１時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、残留物を５０ｍｌの水に溶解した。水相を、水酸化ナトリウム溶液（１Ｎ）を使用してｐＨ＝９に調整し、２×５０ｍｌの酢酸エチルで抽出した。慣用の精製操作によって、０．４１ｇの２−ピペリジン−３−イルメチルベンゾチアゾールが得られた；ＨＰＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２３３、油として。
【０１６７】
例５：３−チオフェン−３−イルメチルピペリジンの合成
【化５６】
2013522249.tif 000063
窒素雰囲気下で、５ｍｌのテトラヒドロフラン中の５．０ｇ（３０．６７ｍｍｏｌ）の３−ブロモチオフェンを、２４．７７ｍｌ（３２．２ｍｍｏｌ）の塩化イソプロピルマグネシウム／塩化リチウム錯体（テトラヒドロフラン中１．３Ｍ）に、５℃でゆっくり滴加した。混合物を５℃で０．５時間撹拌した後、６．５４ｇ（３０．６７ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル３−ホルミルピペリジン−１−カルボキシレートを、ゆっくり滴加した。冷水浴を取り外した後、反応混合物をさらに１時間撹拌した。慣用の精製操作によって、１０．３ｇのｔｅｒｔ−ブチル３−（ヒドロキシチオフェン−３−イルメチル）ピペリジン−１−カルボキシレートが得られた；ＨＰＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕＯ）＋＝２４４、油として（ジアステレオマー）。
【０１６８】
ジアステレオマー混合物としての１．０ｇ（３．３６ｍｍｏｌ）の３−（ヒドロキシチオフェン−３−イルメチル）ピペリジン−１−カルボキン酸ｔｅｒｔ−ブチルを、１５ｍｌのトリフルオロ酢酸と共に０℃で撹拌した。１５分後、０．８０ｍｌ（５．０４ｍｍｏｌ）のトリエチルシランを滴加し、冷浴を取り外し、混合物を室温で１８時間撹拌した。慣用の精製操作によって、０．４１ｇの３−チオフェン−３−イルメチルピペリジンが得られた；ＨＰＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝１８２、油として。
【０１６９】
例６：２−クロロ−７−モルホリン−４−イル−４−（３−チアゾール−２−イルメチルピペリジン−１−イル）キナゾリンの合成
【化５７】
2013522249.tif 000064
２１３ｍｇ（０．８３ｍｍｏｌ）の３−チアゾール−２−イルメチルピペリジン二塩酸塩を、１０ｍｌのテトラヒドロフランに縣濁させ、０．３ｍｌ（２．１ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを加え、混合物を５分間撹拌した。２８０ｍｇ（０．７ｍｍｏｌ）の２，４−ジクロロ−７−モルホリン−４−イルキナゾリンを、次に加え、混合物を、６０℃で２．５時間加熱した。慣用の精製操作によって、８７ｍｇの２−クロロ−７−モルホリン−４−イル−４−（３−チアゾール−２−イルメチルピペリジン−１−イル）キナゾリン（番号３６）が得られた。
【０１７０】
例７：７−モルホリン−４−イル−４−（（Ｓ）−３−フェニルピペリジン−１−イル）キナゾリンの合成
【化５８】
2013522249.tif 000065
１５５ｍｇ（０．９６ｍｍｏｌ）の（Ｒ）−３−フェニルピペリジンを、２ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、室温で３日間撹拌した。慣用の精製操作によって、１３０ｍｇの７−モルホリン−４−イル−４−（（Ｓ）−３−フェニルピペリジン−１−イル）キナゾリン（番号５）が得られた。
【０１７１】
例８：２−クロロ−７−モルホリン−４−イル−４−ピペリジン−１−イルキナゾリン、７−モルホリン−４−イル−４−ピペリジン−１−イルキナゾリン−２−イルアミンおよび７−モルホリン−４−イル−４−ピペリジン−１−イルキナゾリン−２−カルボニトリルの合成
【化５９】
2013522249.tif 000066
１．５９ｇ（５．０ｍｍｏｌ）の２，４−ジクロロ−７−モルホリン−４−イルキナゾリンを、５０ｍｌのテトラヒドロフランに縣濁させ、１．２４ｍｌ（１２．５０ｍｍｏｌ）のピペリジンを２０ｍｌのテトラヒドロフランに溶解した溶液を、室温で加え、混合物を３時間撹拌した。慣用の精製操作によって、１．３３ｇの２−クロロ−７−モルホリン−４−イル−４−ピペリジン−１−イルキナゾリン（番号２）が得られた。
【０１７２】
２．０ｍｌのジオキサン中の０．１６６ｇ（０．５０ｍｍｏｌ）の２，４−ジクロロ−７−モルホリン−４−イルキナゾリンおよび１．０ｍｌのアンモニア溶液（３２％）を、ｃｅｍマイクロ波中で１３０℃（８０ワット）で１５０分間加熱した。慣用の精製操作によって、０．０４ｇの７−モルホリン−４−イル−４−ピペリジン−１−イルキナゾリン−２−イルアミン（番号５７）が得られた。
【０１７３】
０．２０ｇ（０．６０ｍｍｏｌ）の２−クロロ−７−モルホリン−４−イル−４−ピペリジン−１−イルキナゾリンおよび０．０６７ｇ（０．６０ｍｍｏｌ）の１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンを、３．０ｍｌのジメチルスルホキシドに溶解した。１．０時間後、０．０３ｇ（０．６０ｍｍｏｌ）のシアン化ナトリウムを加え、反応混合物を、その後８０℃で２４時間撹拌した。慣用の精製操作によって、０．１７ｇの７−モルホリン−４−イル−４−ピペリジン−１−イルキナゾリン−２−カルボニトリル（番号５８）が得られた。
【０１７４】
同様にして製造したさらなる化合物を、以下の表２に示す。
【表２−１】
2013522249.tif 000067
【０１７５】
【表２−２】
2013522249.tif 000068
【０１７６】
【表２−３】
2013522249.tif 000069
【０１７７】
【表２−４】
2013522249.tif 000070
【０１７８】
【表２−５】
2013522249.tif 000071
【０１７９】
【表２−６】
2013522249.tif 000072
【０１８０】
【表２−７】
2013522249.tif 000073
【０１８１】
【表２−８】
2013522249.tif 000074
【０１８２】
【表２−９】
2013522249.tif 000075
【０１８３】
【表２−１０】
2013522249.tif 000076
【０１８４】
【表２−１１】
2013522249.tif 000077
【０１８５】
【表２−１２】
2013522249.tif 000078
【０１８６】
【表２−１３】
2013522249.tif 000079
【０１８７】
【表２−１４】
2013522249.tif 000080
【０１８８】
さらに、以下の化合物を、同様にして製造することができる。
【表３−１】
2013522249.tif 000081
【０１８９】
【表３−２】
2013522249.tif 000082
【０１９０】
【表３−３】
2013522249.tif 000083
【０１９１】
【表３−４】
2013522249.tif 000084
【０１９２】
【表３−５】
2013522249.tif 000085
【０１９３】
【表３−６】
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【０１９４】
例９：ＤＮＡ−ＰＫ／生化学的アッセイ
キナーゼアッセイを、ストレプトアビジンを被覆した３４８ウェルマイクロタイターFlashPlates（登録商標）で行った。このために、１．５μｇのＤＮＡ−ＰＫ／タンパク質複合体および１００ｎｇのビオチン化した基質、例えばＰＥＳＱＥＡＦＡＤＬＷＫＫビオチン−ＮＨ２（「ビオチンＤＮＡ−ＰＫペプチド」）を、３６．５μｌの合計容積（３４．２５ｍＭのＨＥＰＥＳ／ＫＯＨ、７．８５ｍＭのトリス−ＨＣｌ、６８．５ｍＭのＫＣｌ、５μＭのＡＴＰ、６．８５ｍＭのＭｇＣｌ２、０．５ｍＭのＥＤＴＡ、０．１４ｍＭのＥＧＴＡ、０．６９ｍＭのＤＴＴ、ｐＨ７．４）で、ウェルあたり５００ｎｇのウシ胸腺からのＤＮＡ、０．１μＣｉの３３Ｐ−ＡＴＰおよび１．８％のＤＭＳＯと共に、試験化合物と共に、または試験化合物なしで、室温で９０分間インキュベートした。当該反応を、５０μｌ／ウェルの２００ｍＭのＥＤＴＡを使用して停止した。室温でさらに３０分間インキュベーションした後、液体を除去した。各ウェルを、１００μｌの０．９％の塩化ナトリウム溶液で３回洗浄した。非特異性反応（ブランク値）を、１０μＭの商標で保護されたキナーゼ阻害剤を使用して決定した。放射能測定を、TopCountによって行った。ＩＣ５０値を、ＲＳ１において計算した。
文献：Kashishian et al. (2003) Molecular Cancer Therapeutics 1257。
【０１９５】
例１０：医薬組成物
例Ａ：注射バイアル
本発明の１００ｇの活性化合物および５ｇのリン酸水素二ナトリウムを３ｌの２回蒸留水に溶解した溶液を、２Ｎ塩酸を使用してｐＨ６．８に調整し、滅菌濾過し、注射バイアル中に移送し、滅菌状態下で凍結乾燥し、滅菌状態下で密封した。各注射バイアルは、５ｍｇの本発明の活性化合物を含んでいた。
【０１９６】
例Ｂ：坐剤
２０ｇの本発明の活性化合物の１００ｇの大豆レシチンおよび１４００ｇのココアバターとの混合物を、溶融させ、型中に注入し、放冷した。各坐剤は、２０ｍｇの本発明の活性化合物を含んでいた。
【０１９７】
例Ｃ：溶液
溶液を、１ｇの本発明の活性化合物、９．３８ｇのＮａＨ２ＰＯ４・２Ｈ２Ｏ、２８．４８ｇのＮａ２ＨＰＯ４・１２Ｈ２Ｏおよび０．１ｇの塩化ベンザルコニウムから、９４０ｍｌの２回蒸留水中に製造した。ｐＨを６．８に調整し、溶液を１ｌとし、照射によって滅菌した。この溶液を、点眼薬の形態で使用することができた。
【０１９８】
例Ｄ：軟膏
５００ｍｇの本発明の活性化合物を、９９．５ｇのワセリンと、無菌条件下で混合した。
【０１９９】
例Ｅ：錠剤
１ｋｇの本発明の活性化合物、４ｋｇのラクトース、１．２ｋｇのジャガイモデンプン、０．２ｋｇのタルクおよび０．１ｋｇのステアリン酸マグネシウムの混合物を、慣用の方式で押圧して、各錠剤が１０ｍｇの本発明の活性化合物を含むように錠剤を得た。
【０２００】
例Ｆ：糖衣錠
錠剤を、例Ｅと同様にして押圧し、次に、慣用の方式でスクロース、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカントおよび色素のコーティングで被覆した。
【０２０１】
例Ｇ：カプセル
２ｋｇの本発明の活性化合物を、硬質ゼラチンカプセル中に、慣用の方式で、各カプセルが２０ｍｇの本発明の活性化合物を含むように導入した。
【０２０２】
例Ｈ：アンプル
１ｋｇの本発明の活性化合物を６０ｌの２回蒸留水に溶解した溶液を、滅菌濾過し、アンプル中に移送し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下で密封した。各アンプルは、１０ｍｇの本発明の活性化合物を含んでいた。
【０２０３】
例Ｉ：吸入スプレー
１４ｇの本発明の活性化合物を、１０ｌの等張ＮａＣｌ溶液に溶解し、溶液を、ポンプ機構を有する標準的な商業的な噴霧容器中に移送した。当該溶液を、口または鼻中に噴霧することができた。１回のスプレー噴射（約０．１ｍｌ）は、約０．１４ｍｇの用量に相当した。
【国際調査報告】
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