(57)【要約】５−ＦＵ及び／又は５−ＦＵプロドラッグと組み合わせたＤＰＤ阻害剤の改善された投与及び投薬の方法であって、患者内の神経組織と非神経組織の両方における酵素の活性を実質的に消失させるＤＰＤ阻害剤をそれを必要とする患者にまず投与すること、及びその後に５−ＦＵ又は５−ＦＵプロドラッグを投与することを含み、５−ＦＵ又はプロドラッグから生成される５−ＦＵのレベルが、患者におけるＤＰＤ阻害剤よりもかなり過剰である、方法が提供される。
2013508293.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＤＰＤ阻害剤及び５−ＦＵ又は５−ＦＵプロドラッグから選択される抗癌剤を含む組合せを用いて、癌患者の処置に付随する神経毒性を最小限にする方法であって、
神経組織と非神経組織の両方におけるＤＰＤ活性を実質的に消失させるのに十分な用量でＤＰＤ阻害剤をまず投与する工程、及び
その後に前記５−ＦＵ又は５−ＦＵプロドラッグを投与する工程
を含み、前記５−ＦＵ又は５−ＦＵプロドラッグが、前記５−ＦＵ又は前記５−ＦＵプロドラッグから生成される５−ＦＵが前記ＤＰＤ阻害剤よりもかなり過剰に前記患者中に存在するような用量で投与される、方法。
【請求項２】
前記ＤＰＤ阻害剤が約１６〜４０ｍｇ／ｍ２の用量で投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記ＤＰＤ阻害剤が約１６〜２５ｍｇ／ｍ２の用量で投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記５−ＦＵ又は５−ＦＵプロドラッグが、前記ＤＰＤ阻害剤が投与されてから約１１〜１６時間後に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記５−ＦＵ又は５−ＦＵプロドラッグが、前記ＤＰＤ阻害剤が投与されてから前記ＤＰＤ阻害剤の少なくとも約３〜５排出半減期が経過したときに投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記ＤＰＤ阻害剤が、前記患者における神経及び非神経組織において、ＤＰＤ活性を前記患者におけるベースラインＤＰＤ活性の５％未満に低下させるのに十分な用量で投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記５−ＦＵ又は５−ＦＵプロドラッグが、その投与時において前記５−ＦＵ又はプロドラッグから生成される５−ＦＵが前記ＤＰＤ阻害剤の少なくとも１０倍過剰で前記患者中に存在するような用量で投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記５−ＦＵプロドラッグが、５−フルオロウリジン、５−フルオロシチジン、５−フルオロ−２−デオキシウリジン、５−フルオロ−２−デオキシシチジン、５’−デオキシ−４’，５−フルオロウリジン、及び５−フルオロアラビノシルウラシル、５’−デオキシ−５−フルオロウリジン、１−（２−テトラヒドロフラニル）−５−フルオロウラシル、１−Ｃ１〜８アルキルカルバモイル−５−フルオロウラシル誘導体、１−（２−テトラヒドロフリル）−５−フルオロウラシル、５’−デオキシ−５−フルオロ−Ｎ−［（ペンチルオキシ）カルボニル］−シチジン（カペシタビン）、又は５−ＦＵにｉｎ  ｖｉｖｏで変換される化合物からなる群、及びリン酸エステルを含めたその５’−エステルから選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記抗癌剤が５−ＦＵである、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記抗癌剤がカペシタビンである、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記ＤＰＤ阻害剤が５−置換ウラシル化合物又はそのプロドラッグを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記ＤＰＤ阻害剤が、ハロゲン原子、Ｃ２〜４アルケニル基、ハロゲンで置換されたＣ２〜４アルケニル基、Ｃ２〜６アルキニル基、ハロゲンで置換されたＣ２〜６アルキニル基、シアノ基、Ｃ１〜４アルキル基、又はハロゲンで置換されたＣ１〜４アルキル基で、５位が置換されたウラシル化合物を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
前記ＤＰＤ阻害剤が、エニルウラシル、５−プロパ−１−イニルウラシル、５−シアノウラシル、５−プロパ−１−イニルウラシル、５−ブロモエチニルウラシル、５−（１−クロロビニル）ウラシル、５−ヨードウラシル、５−（２−ブロモビニル）ウラシル、（Ｅ）−５−（２−ブロモビニル）ウラシル、５−ヘキサ−１−イニルウラシル、５−ビニルウラシル、５−トリフルオロウラシル、５−ブロモウラシル及び５−（２−ブロモ−１−クロロビニル）ウラシルからなる群から選択されるウラシル化合物を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
前記ＤＰＤ阻害剤がエニルウラシル又はそのプロドラッグである、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
前記ＤＰＤ阻害剤がエニルウラシルであり、前記抗癌剤が５−ＦＵである、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
前記ＤＰＤ阻害剤がエニルウラシルであり、前記抗癌剤がカペシタビンである、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
前記ＤＰＤ阻害剤がエニルウラシルであり、前記抗癌剤が５−ＦＵであり、前記エニルウラシルが約１６〜４０ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、前記５−ＦＵがその約１１〜１６時間後に約１５〜５０ｍｇ／ｍ２の用量で投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
前記ＤＰＤ阻害剤がエニルウラシルであり、前記抗癌剤が５−ＦＵプロドラッグであり、前記エニルウラシルが約１６〜４０ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、前記５−ＦＵプロドラッグがその約１１〜１６時間後に約４０〜１５０ｍｇ／ｍ２の用量で投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
前記５−ＦＵプロドラッグがカペシタビンである、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記ＤＰＤ阻害剤がエニルウラシルであり、前記抗癌剤が５−ＦＵであり、前記エニルウラシルが約１６〜４０ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、前記エニルウラシルが投与されてから前記エニルウラシルの少なくとも約３〜５排出半減期が経過したときに前記５−ＦＵが約１５〜５０ｍｇ／ｍ２の用量で投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項２１】
前記ＤＰＤ阻害剤がエニルウラシルであり、前記抗癌剤が５−ＦＵプロドラッグであり、前記エニルウラシルが約１６〜４０ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、前記エニルウラシルが投与されてから前記エニルウラシルの少なくとも約３〜５排出半減期が経過したときに前記５−ＦＵプロドラッグが約４０〜１５０ｍｇ／ｍ２の用量で投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項２２】
前記５−ＦＵプロドラッグがカペシタビンである、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記ＤＰＤ阻害剤がエニルウラシルであり、前記抗癌剤が５−ＦＵであり、前記エニルウラシルが前記患者における神経及び非神経組織においてＤＰＤ活性を前記患者におけるベースラインＤＰＤ活性の５％未満に低下させるのに十分な用量で投与され、前記５−ＦＵがその約１１〜１６時間後に約１５〜５０ｍｇ／ｍ２の用量で投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項２４】
前記ＤＰＤ阻害剤がエニルウラシルであり、前記抗癌剤が５−ＦＵプロドラッグであり、前記エニルウラシルが前記患者における神経及び非神経組織においてＤＰＤ活性を前記患者におけるベースラインＤＰＤ活性の５％未満に低下させるのに十分な用量で投与され、前記５−ＦＵプロドラッグがその約１１〜１６時間後に約４０〜１５０ｍｇ／ｍ２の用量で投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項２５】
前記５−ＦＵプロドラッグがカペシタビンである、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記ＤＰＤ阻害剤がエニルウラシルであり、前記抗癌剤が５−ＦＵ又は５−ＦＵプロドラッグであり、前記エニルウラシルが約１６〜４０ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、前記５−ＦＵ又は５−ＦＵプロドラッグがその約１１〜１６時間後に、前記５−ＦＵ又は前記５−ＦＵプロドラッグから生成される５−ＦＵが前記ＤＰＤ阻害剤の少なくとも１０倍過剰で前記患者中に存在するような用量で投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項２７】
ＤＰＤ阻害剤及び５−ＦＵ又は５−ＦＵプロドラッグを含む徐放性経口医薬製剤であって、前記製剤を患者に投与後、前記ＤＰＤ阻害剤が放出された後少なくとも約１１〜１６時間まで前記５−ＦＵ又は５−ＦＵプロドラッグが実質的に放出されず、その放出後に前記５−ＦＵ又はプロドラッグから生成される５−ＦＵが、前記患者に残留する前記ＤＰＤ阻害剤の少なくとも約１０倍過剰で前記患者中に存在する、徐放性経口医薬製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
本願は、２００９年１０月１４日に出願された米国仮特許出願第６１／２５１，４４９号の米国特許法第１１９条（ｅ）項の優先権を主張し、この米国仮特許出願は、本明細書中に参考として援用される。
【０００２】
発明の背景
発明の分野
本発明は、一般に癌治療に関し、より詳細には、ＤＰＤ阻害剤と５−ＦＵ及び／又は５−ＦＵプロドラッグを併用して癌治療に付随する神経毒性を防止又は最小限にする方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
先行技術の説明
５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）は、癌患者における固形腫瘍の処置に３０年以上臨床的に使用されてきた（Ａｎｓｆｉｅｌｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  ３９：３４−４０，１９７７；Ｇｒｅｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｒｅａｔ  Ｒｅｐ  ７１：１２４９−１２６４，１９８７；Ｃｈａｂｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ，Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，２ｎｄ  Ｅｄ，ｐｐ２８７−３２８  Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ：Ｊ  Ｂ  Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｃｏ，１９８５）。５−ＦＵは、代謝変換によって、ＤＮＡ合成及びＲＮＡ機能を阻害する偽ウリジンヌクレオチド（例えば、ＦＵＭＰ、ＦＵＤＰ、ＦＵＴＰ）及びデオキシウリジンヌクレオチド（例えば、ＦｄＵＭＰ、ＦｄＵＤＰ、ＦｄＵＴＰ）に活性化されなければならない（Ｍｅｙｅｒｓ，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｒｅｖ，３３：１−１５，１９８１；Ｄａｓｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃ  Ｔｈｅｒ  ４８：１８９−２２２，１９９０に概説されている）。５−ＦＵは、その天然の相当物であるウラシルとは、５位のフッ素置換しか異ならないので、癌患者においては容易に活性化される。残念ながら、ウラシルとのその構造上の類似性は、抗腫瘍活性を持たない生成物に急速かつ大規模に変換される原因にもなっている。この代謝過程は、異化と称される。５−ＦＵは、酵素ジヒドロピリミジンデヒドロゲナーゼ（ＤＰＤ：ＥＣ１３１２、ウラシル還元酵素）によって急速に異化される（Ｍｅｙｅｒｓ，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｒｅｖ，３３：１−１５，１９８１；Ｄａｓｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃ  Ｔｈｅｒ  ４８：１８９−２２２，１９９０）。したがって、癌治療用５−ＦＵの抗腫瘍効果は、抗腫瘍ヌクレオチドへの代謝変換（活性化）と無用な代謝産物への代謝変換（異化）との繊細なバランスに依拠している。
【０００４】
さらに、幾つかの臨床上の問題が５−ＦＵの代謝異化に起因して生じる。第一に、ＤＰＤレベルは、個体間で異なり（Ｆｌｅｍｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ５２：２８９９−２９０２，１９９２；Ｇｒｅｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ４０：１１７−１２５，１９９７）、個体内でも１日の間に変わるので（Ｇｒｅｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ４０：１１７−１２５，１９９７；Ｈａｒｒｉｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ５０：１９７−２０１，１９９０；Ｐｅｔｉｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ４８：１６７６−１６７９，１９８８）、所与の用量から生じる５−ＦＵ又はプロドラッグ由来の５−ＦＵの全身的レベルが大きく変化し、したがって有効性及び毒性を予測することが極めて難しい。極端な場合、遺伝的にＤＰＤが欠乏した患者は、「標準」治療量の５−ＦＵで処置すると、激しい、時には致死的な毒性を経験する（Ｍｏｒｒｉｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｏｎｃｏｌ  Ｎｕｒｓ  Ｆｏｒｕｍ  ２４：８３−８８，１９９７に概説されている）。第二に、胃腸のＤＰＤレベルの変化は（Ｈｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ６：７８１−７８４，１９８６；Ｎａｇｕｉｂ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ４５：５４０５−５４１２，１９８５；Ｓｐｅｃｔｏｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ４６：２２４３−２２４８，１９９３）、経口投与された５−ＦＵの吸収を大きく変化させ（Ｃｈｒｉｓｔｏｐｈｉｄｉｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ  ３：３３０−３３６，１９７８；Ｃｏｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ  Ｒｅｐ  ５８：７２３−７３１，１９７４；Ｆｉｎｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒ  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ７：６１３−６１７，１９７９）、薬物の血しょう中濃度を予測不可能にし、望ましくない毒性や不十分な効力をもたらし得る。第三に、高レベルのＤＰＤを含む腫瘍は、５−ＦＵ治療に反応しない可能性がある（Ｅｔｉｅｎｎｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ  １３：１６６３−１６７０，１９９５；Ｆｉｓｃｈｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  １：９９１−９９６，１９９５）。
【０００５】
最後に、Ｆ−Ｂａｌなどの５−ＦＵ分解産物は、神経毒性（Ｏｋｅｄａ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｃｔａ  Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ  ８１：６６−７３，１９９０；Ｋｏｅｎｉｇ  ｅｔ  ａｌ．Ａｒｃｈ  Ｎｅｕｒｏｌ  ２３：１５５−１６０，１９７０；Ｄａｖｉｓ  ＳＴ，ｅｔ  ａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  １９９４；４８：２３３−６；Ｓａｉｆ  ＭＷ，ｅｔ  ａｌ．Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｄｒｕｇｓ  ２００１；１２：５２５−３１に概説されている）、心毒性（ｅｔ  ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ  ３３７：５６０，１９９１；Ｌｅｍａｉｒｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ  ６６：１１９−１２７，１９９２）、手掌足底紅斑異感覚症候群（手足症候群）（Ｈｏｈｎｅｋｅｒ，Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  １２：５２−５６，１９９８）、及びＧＩ毒性（Ｓｐｅｃｔｏｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ５５：１２３９−１２４１，１９９５）を生じるおそれがあり、抗腫瘍活性を阻害するように思える（Ｓｐｅｃｔｏｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ５５：１２３９−１２４１，１９９５；Ｃａｏ，ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ５９：９５３−９６０，２０００）。
【０００６】
ＤＰＤは、５−ＦＵの分解（異化）において第１かつ律速段階である広範に分布する酵素である。研究によれば、ＤＰＤを阻害すると、血しょう中の５−ＦＵの半減期が大きく増加する。ＤＰＤを不可逆的に不活性化するもの、及びＤＰＤを可逆的に阻害するものを含めて、幾つかのＤＰＤ阻害剤が研究されている。例えば、エニルウラシル（５−エチニルウラシル、７７６Ｃ８５）は、強力な不可逆的ＤＰＤ失活剤である。ＤＰＤ及び異化経路中の一連の酵素は、最終的に、５−ＦＵをα−フルオロ−β−アラニン（Ｆ−Ｂａｌ）に変換するので（Ｓｐｅｃｔｏｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｒｕｇｓ  ｏｆ  Ｔｈｅ  Ｆｕｔｕｒｅ  １９９４；１９：５６５−７１；Ｐａｆｆ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｖｅｓｔ  Ｎｅｗ  Ｄｒｕｇｓ  ２０００；１８：３６５−７１に概説されている）、エニルウラシルは、５−ＦＵ排出経路を異化から腎排せつに変更し、それによって５−ＦＵ排出半減期を１０〜２０分から４．５〜６．５時間に延長する（Ａｄｊｅｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ  ２００２；２０：１６８３−９１；Ｏｃｈｏａ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎ  Ｏｎｃｏｌ  ２０００；１１：１３１３−２２；Ｂａｋｅｒ，Ｉｎｖｅｓｔ  Ｎｅｗ  Ｄｒｕｇｓ  ２０００；１８：３７３−８１；Ｂａｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ  １９９６；１４：３０８５−９６；Ｇｕｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ２００３；５２：７９−８５；Ｓｃｈｉｌｓｋｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ  １９９８；１６：１４５０−７）。
【０００７】
胃腸管における５−ＦＵ分解を防止することによって、エニルウラシルは５−ＦＵの経口投与も可能にする（Ｂａｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ  １９９６；１４：３０８５−９６）。さらに、エニルウラシルは、５−ＦＵ関連神経毒性（Ｓａｉｆ  ＭＷ，ｅｔ  ａｌ．Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｄｒｕｇｓ  ２００１；１２：５２５−３１に概説されているＤａｖｉｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  １９９４；４８：２３３−６）及び手足毒性症候群（Ｓｃｈｉｌｓｋｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ  ２００２；２０：１５１９−２６）の原因であると思われる、Ｆ−Ｂａｌなどの５−ＦＵ異化産物の形成を防止する。さらに、Ｆ−Ｂａｌなどの５−ＦＵ異化産物は、５−ＦＵの抗腫瘍活性を低下させると思われる（Ｃａｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ２０００；５９：９５３−６０；Ｓｐｅｃｔｏｒ  Ｔ，ｅｔ  ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  １９９５；５５：１２３９−４１  Ｓｐｅｃｔｏｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｒｕｇｓ  ｏｆ  Ｔｈｅ  Ｆｕｔｕｒｅ  １９９４；１９：５６５−７１；Ｐａｆｆ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｖｅｓｔ  Ｎｅｗ  Ｄｒｕｇｓ  ２０００；１８：３６５−７１）。
【０００８】
さらに、ＤＰＤは患者中に異なるレベルで存在するので、ＤＰＤがエニルウラシルによって不活性化されると、５−ＦＵの極めて変わりやすい非線形薬物動態が、高度に予測可能な線形になる（Ｂａｋｅｒ，Ｉｎｖｅｓｔ  Ｎｅｗ  Ｄｒｕｇｓ  ２０００；１８：３７３−８１に概説されている）。実際、エニルウラシルは、腫瘍を有する実験動物において、５−ＦＵの抗腫瘍効果をかなり改善し、治療指数を増加させた（Ｂａｃｃａｎａｒｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  １９９３；９０：１１０６４−８１２；Ｃａｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  １９９４；５４：１５０７−１０）。
【０００９】
エニルウラシルは、癌患者において第一相臨床試験で試験された（Ｌｅｖｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｖｅｓｔ  Ｎｅｗ  Ｄｒｕｇｓ  １８：３８３−９０，２０００；Ｂａｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ  １８：９１５−９２６  ２０００；Ｓｃｈｉｌｓｋｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ  ４：１４５０−７，１９９８に概説されている）。これらの試験では、エニルウラシルは、毒性を生じずに、ＤＰＤ活性を極めて強力に消失させた。例えば、用量０．７４ｍｇ／ｍ２（合計約１ｍｇ）は、末梢血細胞中のＤＰＤの９０％超を長期間除去した。５−ＦＵの排出半減期は、１回のエニルウラシルによって約１０分から３．５時間に増加した。用量３．７ｍｇ／ｍ２のエニルウラシルは、５−ＦＵの半減期を４．５〜６．５時間に延長した。用量をさらに高くしても、明白な利点は得られなかった。
【００１０】
続いて、２回の多施設第三相試験が結腸直腸癌患者において５−ＦＵの１０倍過剰のエニルウラシルを含む複合丸剤を使用して実施された。患者に１０ｍｇ／平方メートル体表面積（ｍｇ／ｍ２）エニルウラシル及び１ｍｇ／ｍ２  ５−ＦＵを１２時間ごとに２８日間投与した。薬物を１週間停止した後、このサイクルを繰り返した。服薬遵守が問題なかった北米の試験の結果は、有望な抗腫瘍活性、高い耐容性、及びごくわずかの手足症候群を示したが、投薬計画は、エニルウラシルのない５−ＦＵ／ロイコボリンの標準投薬計画よりも抗腫瘍性の利点が少ない傾向にあった（Ｓｃｈｉｌｓｋｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ  ２００２；２０：１５１９−２６）。これらの結果の説明は、当時は明らかでなかった。
【００１１】
特許文献１は、５−ＦＵが対象に投与された時点で過剰のエニルウラシルが存在すると、５−ＦＵの抗腫瘍活性がかなり低下するという重要な知見を記載している。したがって、５−ＦＵの抗腫瘍活性を最大にするために、５−ＦＵ投与時に５−ＦＵがエニルウラシルよりもかなり過剰に存在するように、低用量のエニルウラシルを５−ＦＵのかなり前に投与することを提案している。さもないと、５−ＦＵの抗腫瘍効果が損なわれるおそれがある。これらの結果は、５−ＦＵ投与時の５−ＦＵに対するエニルウラシル比が１０：１であった第三相試験における予想よりも低い抗腫瘍活性を説明するものである。
【００１２】
したがって、臨床試験は、５ｍｇ用量のエニルウラシル、続いて３０〜１６０ｍｇ用量の５−ＦＵを１２〜２４時間後に癌患者に投与して開始された。予想外に、この処置を受けた４１名の患者の大多数は、軽度から重度の何らかの神経毒性を経験し、主な神経学的症候は、運動失調（不安定歩行）、神経障害、錯乱、めまい及び不明瞭発語であった。
【００１３】
神経毒性を防止又は最小化するために、５−ＦＵ及び５−ＦＵプロドラッグの抗腫瘍効果及び治療指数を最大にするために、投薬の予測可能性を改善するために、さらに、５−ＦＵ及び５−ＦＵプロドラッグを経口投与によって効果的に投与できるようにするために、５−ＦＵ及び５−ＦＵプロドラッグと併用されるＤＰＤ阻害剤の最適な投薬及び投与計画を確認する重要かつ未対処の要求が当該技術分野において残っていることは明らかである。本発明は、これらの要求を満たし、他の関連する利点を提供する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１４】
【特許文献１】国際公開第２００６／０６０６９７号
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１５】
発明の要旨
したがって、本発明の一態様によれば、ＤＰＤ阻害剤及び５−ＦＵ又は５−ＦＵプロドラッグから選択される抗癌剤を含む組合せを用いて、癌患者の処置に付随する神経毒性を防止又は最小限にする方法であって、神経組織と非神経組織の両方におけるＤＰＤ活性を実質的に消失させるのに十分な用量でＤＰＤ阻害剤をまず投与する工程、及びその後に５−ＦＵ又は５−ＦＵプロドラッグを投与する工程を含み、５−ＦＵ又は５−ＦＵプロドラッグが、５−ＦＵ又は５−ＦＵプロドラッグから生成される５−ＦＵがＤＰＤ阻害剤よりもかなり過剰に患者中に存在するような用量で投与される、方法が提供される。
【００１６】
本発明のこの態様の例示的一実施形態においては、ＤＰＤ阻害剤は、約１４〜４０ｍｇ／ｍ２又は約１５〜４０ｍｇ／ｍ２又は約１６〜４０ｍｇ／ｍ２の用量など、患者の神経組織と非神経組織の両方においてＤＰＤ活性を実質的に消失させるのに十分な用量で投与される。より具体的な実施形態においては、エニルウラシルの用量は約１４〜３０ｍｇ／ｍ２又は約１５〜３０ｍｇ／ｍ２又は約１６〜３０ｍｇ／ｍ２である。更に別の具体的実施形態においては、エニルウラシルの用量は約１４〜２１ｍｇ／ｍ２又は約１５〜２１ｍｇ／ｍ２又は約１６〜２１ｍｇ／ｍ２である。
【００１７】
別の例示的一実施形態においては、５−ＦＵ又は５−ＦＵプロドラッグは、ＤＰＤ阻害剤が投与されてから約１１〜１６時間後に投与される。
【００１８】
更に別の例示的一実施形態においては、５−ＦＵ又は５−ＦＵプロドラッグは、ＤＰＤ阻害剤が投与されてからＤＰＤ阻害剤の少なくとも約３〜５排出半減期が経過したときに投与される。
【００１９】
別の例示的一実施形態においては、ＤＰＤ阻害剤は、患者の神経及び非神経組織におけるＤＰＤ活性を患者におけるベースラインＤＰＤ活性の５％未満に低下させるのに十分な用量で投与される。
【００２０】
更に別の例示的一実施形態においては、５−ＦＵ又は５−ＦＵプロドラッグは、その投与時に５−ＦＵ又はプロドラッグから生成される５−ＦＵがＤＰＤ阻害剤の少なくとも１０倍過剰で患者中に存在するような用量で投与される。
【００２１】
本発明に使用される例示的５−ＦＵプロドラッグとしては、５−フルオロウリジン、５−フルオロシチジン、５−フルオロ−２−デオキシウリジン、５−フルオロ−２−デオキシシチジン、５’−デオキシ−４’，５−フルオロウリジン、及び５−フルオロアラビノシルウラシル、５’−デオキシ−５−フルオロウリジン、１−（２−テトラヒドロフラニル）−５−フルオロウラシル、１−Ｃ１〜８アルキルカルバモイル−５−フルオロウラシル誘導体、１−（２−テトラヒドロフリル）−５−フルオロウラシル、５’−デオキシ−５−フルオロ−Ｎ−［（ペンチルオキシ）カルボニル］−シチジン（カペシタビン）、又は５−ＦＵにｉｎ  ｖｉｖｏで変換される化合物からなる、リン酸エステルを含めた５’−エステルが挙げられるが、それだけに限定されない。
【００２２】
好ましい一実施形態においては、本発明の方法に使用される抗癌剤は５−ＦＵ又はカペシタビンである。
【００２３】
一般に、本発明の方法に有用であるＤＰＤ阻害剤としては、不可逆的ＤＰＤ阻害剤が挙げられるが、それだけに限定されない。例えば、ある種の例示的ＤＰＤ阻害剤は、５−置換ウラシル化合物又はそのプロドラッグを含む。より具体的な一実施形態においては、ＤＰＤ阻害剤は、ハロゲン原子、Ｃ２〜４アルケニル基、ハロゲンで置換されたＣ２〜４アルケニル基、Ｃ２〜６アルキニル基、ハロゲンで置換されたＣ２〜６アルキニル基、シアノ基、Ｃ１〜４アルキル基、又はハロゲンで置換されたＣ１〜４アルキル基で、５位が置換されたウラシル化合物を含む。別の一具体的実施形態においては、ＤＰＤ阻害剤は、エニルウラシル、５−プロパ−１−イニルウラシル、５−シアノウラシル、５−プロパ−１−イニルウラシル、５−ブロモエチニルウラシル、５−（１−クロロビニル）ウラシル、５−ヨードウラシル、５−（２−ブロモビニル）ウラシル、（Ｅ）−５−（２−ブロモビニル）ウラシル、５−ヘキサ−１−イニルウラシル、５−ビニルウラシル、５−トリフルオロウラシル、５−ブロモウラシル及び５−（２−ブロモ−１−クロロビニル）ウラシルからなる群から選択されるウラシル化合物を含む。
【００２４】
本発明の好ましい一実施形態においては、ＤＰＤ阻害剤は、エニルウラシル又はそのプロドラッグである。
【００２５】
別の好ましい一実施形態においては、ＤＰＤ阻害剤はエニルウラシルであり、抗癌剤は５−ＦＵである。
【００２６】
更に別の好ましい一実施形態においては、ＤＰＤ阻害剤はエニルウラシルであり、抗癌剤はカペシタビンである。
【００２７】
例示的一実施形態においては、ＤＰＤ阻害剤はエニルウラシルであり、抗癌剤は５−ＦＵであり、エニルウラシルは約１６〜４０ｍｇ／ｍ２の用量又は本明細書に記載の別のＤＰＤ阻害剤用量若しくは範囲で投与され、５−ＦＵはその約１１〜１６時間後に約１５〜５０ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。
【００２８】
別の例示的一実施形態においては、ＤＰＤ阻害剤はエニルウラシルであり、抗癌剤は５−ＦＵプロドラッグであり、エニルウラシルは約１６〜４０ｍｇ／ｍ２の用量又は本明細書に記載の別のＤＰＤ阻害剤用量若しくは範囲で投与され、５−ＦＵプロドラッグはその約１１〜１６時間後に約４０〜１５０ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。
【００２９】
別の例示的一実施形態においては、ＤＰＤ阻害剤はエニルウラシルであり、抗癌剤は５−ＦＵであり、エニルウラシルは約１６〜４０ｍｇ／ｍ２の用量又は本明細書に記載の別のＤＰＤ阻害剤用量若しくは範囲で投与され、エニルウラシルが投与されてからエニルウラシルの少なくとも約３〜５排出半減期が経過したときに５−ＦＵが約１５〜５０ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。
【００３０】
別の例示的一実施形態においては、ＤＰＤ阻害剤はエニルウラシルであり、抗癌剤は５−ＦＵプロドラッグであり、エニルウラシルは約１６〜４０ｍｇ／ｍ２の用量又は本明細書に記載の別のＤＰＤ阻害剤用量若しくは範囲で投与され、エニルウラシルが投与されてからエニルウラシルの少なくとも約３〜５排出半減期が経過したときに５−ＦＵプロドラッグが約４０〜１５０ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。
【００３１】
別の例示的一実施形態においては、ＤＰＤ阻害剤はエニルウラシルであり、抗癌剤は５−ＦＵであり、エニルウラシルは患者の神経及び非神経組織におけるＤＰＤ活性を患者におけるベースラインＤＰＤ活性の５％未満に低下させるのに十分な用量で投与され、５−ＦＵはその約１１〜１６時間後に約１５〜５０ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。
【００３２】
別の例示的一実施形態においては、ＤＰＤ阻害剤はエニルウラシルであり、抗癌剤は５−ＦＵプロドラッグであり、エニルウラシルは患者の神経及び非神経組織におけるＤＰＤ活性を患者におけるベースラインＤＰＤ活性の５％未満に低下させるのに十分な用量で投与され、５−ＦＵプロドラッグはその約１１〜１６時間後に約４０〜１５０ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。
【００３３】
別の例示的一実施形態においては、ＤＰＤ阻害剤はエニルウラシルであり、抗癌剤は５−ＦＵ又は５−ＦＵプロドラッグであり、エニルウラシルは約１６〜４０ｍｇ／ｍ２又は本明細書に記載の別のＤＰＤ阻害剤用量若しくは範囲の用量で投与され、５−ＦＵ又は５−ＦＵプロドラッグはその約１１〜１６時間後に、５−ＦＵ又は５−ＦＵプロドラッグから生成される５−ＦＵがＤＰＤ阻害剤の少なくとも１０倍過剰で患者中に存在するような用量で投与される。
【００３４】
本発明の別の一態様によれば、ＤＰＤ阻害剤及び５−ＦＵ又は５−ＦＵプロドラッグを含む徐放性経口医薬製剤であって、製剤を患者に投与した後、５−ＦＵ又は５−ＦＵプロドラッグは、ＤＰＤ阻害剤が放出された後少なくとも約１１〜１６時間まで実質的に放出されず、その放出後に５−ＦＵ又はプロドラッグから生成される５−ＦＵが、患者に残留するＤＰＤ阻害剤の少なくとも約１０倍過剰で患者中に存在する、徐放性経口医薬製剤が提供される。
【００３５】
本発明のこれら及び他の態様は、以下の詳細な説明及び添付の図を参照することによって明らかになるであろう。本発明の種々の態様をより具体的に記載するのに本明細書で引用する特許及び他の文書は、参照によりその全体が本明細書に援用される。
【図面の簡単な説明】
【００３６】
【図１】図１は、エニルウラシル及び５−ＦＵの化学構造を示す。
【図２】図２は、エニルウラシル及び５−ＦＵを含む錠剤の形の例示的経口徐放製剤を示す。
【図３】図３は、５−ＦＵ異化経路、及びエニルウラシルによるその遮断を示す。
【発明を実施するための形態】
【００３７】
国際公開第２００６／０６０６９７号に記載のように、５−ＦＵ及びプロドラッグから生成される５−ＦＵよりも過剰な比のエニルウラシルなどのＤＰＤ阻害剤は、恐らくは代謝的活性化ステップの１つ以上を阻害することによって、その抗腫瘍活性を損ない得る。したがって、５−ＦＵ又はプロドラッグから生成される５−ＦＵレベルが、５−ＦＵ又は５−ＦＵプロドラッグが患者に投与された時点でＤＰＤ阻害剤レベルよりも十分過剰であるようにすることによって、ＤＰＤ阻害剤が５−ＦＵ又は５−ＦＵプロドラッグの抗腫瘍活性を阻害し得る程度が有利に最小化され、それによってこれらの薬剤の抗腫瘍効果が改善される。したがって、エニルウラシルなどの不可逆的ＤＰＤ阻害剤は、ＤＰＤを効果的に不活性化する最低用量で投与されるべきであり、その投与時に５−ＦＵがＤＰＤ阻害剤よりも過剰に存在するように、ＤＰＤに結合していない余分なＤＰＤ阻害剤がある程度除去されるように十分な時間が経過すべきである。
【００３８】
この重要な知見に基づいて、臨床試験が開始され、患者におけるＤＰＤ活性を全身的に消失させるのに十分であると考えられる５ｍｇ用量のエニルウラシルが癌患者に投与された。次いで、５−ＦＵが１２〜２４時間後に３０〜１６０ｍｇの用量で投与された。しかし、予想外に、この処置を受けた４１名の患者の大多数が、軽度から重度の何らかの神経毒性を経験し、主な神経学的症候は、運動失調（不安定歩行）、神経障害、錯乱、めまい及び不明瞭発語であった。
【００３９】
したがって、本発明は、神経組織と非神経組織の両方におけるＤＰＤを十分に除去する投薬及びタイミングパラメータを適切に選択することによってこの神経毒性を防止又は最小化することができ、同時に５−ＦＵ又は５−ＦＵプロドラッグが、その投与時に、残留ＤＰＤ阻害剤よりも十分過剰であるようにすることによって、５−ＦＵ又はプロドラッグから生成される５−ＦＵの抗腫瘍活性を阻害しない、方法に関する。
【００４０】
本明細書に記載の方法は、限定的なものではない実例として、乳癌、肺癌、結腸癌、膵癌、胃癌、膀胱癌、腎臓癌、頭頚部癌、食道癌、肝細胞癌並びにすべての悪性白血病及びリンパ腫を含めて、５−ＦＵ及び／又は５−ＦＵプロドラッグが活性である本質的にあらゆる癌タイプ（例えば、あらゆる５−ＦＵ反応性癌タイプ又は５−ＦＵプロドラッグ反応性癌タイプ）の処置に適用可能である。さらに、本発明は５−ＦＵ及び５−ＦＵプロドラッグの抗腫瘍効果を改善するので、５−ＦＵに対して以前は望ましい反応性を示さないこともあった癌タイプが、本明細書に記載の方法によって投与されたときに改善された反応性を示すこともある。
【００４１】
この開示に鑑みて、本明細書に記載の方法に使用することができ、患者の神経組織と非神経組織の両方におけるＤＰＤ活性を十分に阻害するのに十分なレベルでＤＰＤ阻害剤が確実に投与されるようにし、その投与時における５−ＦＵ又は５−ＦＵプロドラッグのレベルが治療有効量であり、患者におけるＤＰＤ阻害剤レベルよりも十分過剰であり５−ＦＵ抗腫瘍活性の阻害を最小化又は解消するようにする、複数の投与及び投薬スケジュールが存在することが当業者には理解されるであろう。かかる投与及び投薬スケジュールはすべて本発明の範囲内とみなされる。
【００４２】
本発明の例示的一実施形態においては、ＤＰＤ阻害剤は、患者の神経組織と非神経組織の両方におけるＤＰＤ活性を実質的に消失させるのに十分な用量でそれを必要とする患者にまず投与され（すなわち、前投与され）、続いて５−ＦＵ又は５−ＦＵプロドラッグが投与される。「実質的に消失させる」とは、患者の神経組織と非神経組織の両方におけるＤＰＤ活性レベルが、ＤＰＤ阻害剤の投与前の患者におけるＤＰＤ活性のベースラインレベルの１０％未満、好ましくは５％未満に低下することを意味する。患者のＤＰＤ活性のベースラインレベルは、患者から採取された生物試料において公知技術を使用して容易に決定することができる（例えば、Ｂａｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ  １８：９１５−９２６  ２０００；Ｓｃｈｉｌｓｋｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ  ４：１４５０−７，１９９８）。しかし、循環血球などの非神経組織におけるＤＰＤ阻害の分析は、神経組織におけるＤＰＤ阻害の程度を過大評価するおそれがある。
【００４３】
少なくとも１種類のＤＰＤ阻害剤をまず投与して、神経組織と非神経組織の両方において患者のＤＰＤ活性を実質的に消失させた後、次いで、ＤＰＤ阻害剤が排出によって患者から完全にではないが実質的に除去されるのに十分な時間が経過した後に５−ＦＵ若しくは５−ＦＵプロドラッグ又はその組合せを患者に投与する。この点について、ある実施形態においては、新規合成されるＤＰＤを不活性化するために、低レベルのＤＰＤ阻害剤が５−ＦＵ投与まで及び／又は投与中の系内に残留することが望ましい場合もある。
【００４４】
ＤＰＤ阻害剤と５−ＦＵ又は５−ＦＵプロドラッグの投与間の時間的遅延は変動し得る。ただし、５−ＦＵ又は５−ＦＵプロドラッグの投与時には、それはその時点で患者に残留するＤＰＤ阻害剤レベルよりもかなり過剰に患者中に存在する。例示的一実施形態においては、５−ＦＵ又は５−ＦＵプロドラッグは、５−ＦＵ又はプロドラッグから生成される５−ＦＵのレベルが、患者に残留するＤＰＤ阻害剤よりも少なくともモル過剰で、例えば、５−ＦＵ又は５−ＦＵプロドラッグが投与された時点で患者に残留するＤＰＤ阻害剤のレベルの少なくとも約２倍、少なくとも約３倍、少なくとも約５倍、少なくとも約１０倍、少なくとも約２５倍、少なくとも約５０倍、又は少なくとも約１００倍過剰で、患者中に存在するような用量で投与される。当業者は、本明細書に記載の実施形態に従ってＤＰＤ阻害剤に対して患者における５−ＦＵ又はプロドラッグから生成される５−ＦＵの過剰レベルを計算及び／又は決定するのに幾つかの公知の利用可能な技術のいずれかを使用できることを認識するであろう。かかる技術としては、例えば、ＨＰＬＣ、ＬＣ−ＭＳ、ＥＬＩＳＡなどが挙げられる。上述したように、５−ＦＵ又はプロドラッグから生成される５−ＦＵが、５−ＦＵ又は５−ＦＵプロドラッグが投与された時点で患者におけるＤＰＤ阻害剤のレベルよりも十分過剰に存在するようにすることによって、ＤＰＤ阻害剤による５−ＦＵ又は５−ＦＵプロドラッグの抗腫瘍性との干渉が最小化され、それによって５−ＦＵ又は５−ＦＵプロドラッグの効力が改善される。
【００４５】
本発明の更なる実施形態においては、５−ＦＵ又は５−ＦＵプロドラッグは、ＤＰＤ阻害剤が投与されてからＤＰＤ阻害剤の少なくとも約１、２、２．５、３、５、７、１０、１４又は２１排出半減期が経過した後にのみ患者に投与される。あるＤＰＤ阻害剤の排出半減期は測定されており、測定されていない場合には、排出半減期は、周知の確立されたガスクロマトグラフィー／質量分析及びＨＰＬＣ法によって容易に測定することができる（Ｂａｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ  １８：９１５−９２６  ２０００；Ｓｃｈｉｌｓｋｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ  ４：１４５０−７，１９９８で言及されている）。ヒトにおけるエニルウラシルの排出半減期は約３．５時間と報告されているが（例えば、Ｂａｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ  １８：９１５−９２６  ２０００；Ｏｃｈｏａ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎ  Ｏｎｃｏｌ  １１：１３１３−２２，２０００）、ＤＰＤ阻害剤の半減期は用量依存的であり得る。この用量依存性は、ＤＰＤ阻害剤と５−ＦＵ又は５−ＦＵプロドラッグの投与間の適切な時間的遅延を決定するときに考慮すべきである。
【００４６】
エニルウラシルをＤＰＤ阻害剤として使用する本発明のある実施形態では、５−ＦＵ又は５−ＦＵプロドラッグの投与前に排出によってエニルウラシルレベルが十分に低下するように、５−ＦＵ又は５−ＦＵプロドラッグは、エニルウラシル投与から少なくとも約３時間、約６時間、約８時間、約１１時間、約１６時間、約２０時間、約３６時間、約４８時間又は約７２時間後に投与される。本発明のある関連実施形態においては、５−ＦＵ又は５−ＦＵプロドラッグは、エニルウラシル投与から約１１〜１６時間、約８〜２０時間、約６〜３６時間、約３〜４８時間又は約３〜７２時間後に投与される。本発明の更に別の実施形態においては、５−ＦＵ又は５−ＦＵプロドラッグは、その投与時に、患者におけるエニルウラシルと５−ＦＵの比が約１：１０、約１：５、約１：４又は約１：３未満になるまで投与されない。言うまでもなく、これらの範囲及び比は本質的に説明のためのものであって、必要に応じて、又は特定の投薬スケジュールに応じて、変わり得ることが理解されるであろう。ただし、５−ＦＵ又は５−ＦＵプロドラッグが投与されるときにはエニルウラシルの存在は最小限であり、又は存在せず、さらに、ＤＰＤ活性は、５−ＦＵ又は５−ＦＵプロドラッグが投与される時点で神経組織と非神経組織の両方において所望の程度まで実質的に消失している。
【００４７】
本発明によって使用されるＤＰＤ阻害剤は、好ましくは、ＤＰＤを不可逆的に不活性化するものである。したがって、エニルウラシルなどの阻害剤は、酵素を不活性化し、酵素に共有結合していない余分な阻害剤は、５−ＦＵ又は５−ＦＵプロドラッグが投与される前にある程度除去される。例示的な不可逆的ＤＰＤ阻害剤としては、５−置換ウラシル化合物、特にハロゲン原子、ハロゲンで場合によっては置換されたＣ２〜４アルケニル基（例えば、ビニル）（例えば、２−ブロモビニル、１−クロロビニル又は２−ブロモ−１−クロロビニル）、ハロゲン原子で場合によっては置換されたＣ２〜６アルキニル基、シアノ基、又はハロゲンで置換されたＣ１〜４アルキル基（例えば、トリフルオロメチル）で、５位が置換されたウラシル化合物を含むＤＰＤ阻害剤又はそのプロドラッグが挙げられるが、それだけに限定されない。
【００４８】
本発明のより特別な実施形態においては、ＤＰＤ阻害剤は、エニルウラシル、５−プロパ−１−イニルウラシル、５−シアノウラシル、５−プロピニルウラシル、５−ブロモエチニルウラシル、５−（１−クロロビニル）ウラシル、５−ヨードウラシル、５−（１−ブロモビニル）ウラシル、（Ｅ）−５−（２−ブロモビニル）ウラシル、５−ヘキサ−１−イニルウラシル、５−ビニルウラシル、５−トリフルオロウラシル、５−ブロモウラシル及び５−（２−ブロモ−１−クロロビニル）ウラシル、又はそのプロドラッグからなる群から選択される。
【００４９】
別の例示的一実施形態においては、ＤＰＤ阻害剤は５−ブロモビニルウラシルのプロドラッグであり、例示的一化合物は（ＢＶ−ａｒａＵ又はソリブジンとも称される）化合物１−β−Ｄ−アラビノフラノシル−（Ｅ）−５−（２−ブロモビニル）ウラシルである。これに関するある例示的プロドラッグ化合物は、例えば、米国特許第４，３８６，０７６号に記載されており、その開示を参照により本明細書に援用する。
【００５０】
本発明の好ましい一実施形態においては、ＤＰＤ阻害剤は、エニルウラシル若しくは５−エチニル−２（１Ｈ）−ピリミジノン（４−酸素のないエニルウラシル）などのエニルウラシルのプロドラッグ（Ｐｏｒｔｅｒ，ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ４７：１１６５−１１７１，１９９４）、エニルウラシルのヌクレオシド若しくはデオキシヌクレオシド誘導体、エニルウラシルにｉｎ  ｖｉｖｏで変換される化合物、及び／又は失活剤にｉｎ  ｖｉｖｏで変換されるＤＰＤ失活剤の誘導体である。例として、かかる化合物としては、上記５−置換ウラシル化合物に対応する核酸塩基を含むヌクレオシド誘導体、例えば、リボース、２’−デオキシリボース、２’，３’−ジデオキシリボース、アラビノース又は別の開裂可能な糖部分を含むヌクレオシド誘導体が挙げられ、ハロゲンなどの２’若しくは３’置換基又はエステルなどの５’置換基を更に含むことができる。かかるヌクレオシド誘導体のより特別な例としては、１−（β−Ｄ−アラビノフラノシル）−５−プロパ−１−イニルウラシル及び２’，３’−ジデオキシ−５−エチニル−３’−フルオロウリジンが挙げられる。
【００５１】
やはり本発明によって使用することができる多数の５−ＦＵプロドラッグが知られている。５−ＦＵのプロドラッグは、ｉｎ  ｖｉｖｏで５−フルオロウラシルに代謝される化合物であり、実例として、５−フルオロウリジン、５−フルオロシチジン、５−フルオロ−２−デオキシウリジン、５−フルオロ−２−デオキシシチジン、５−フルオロアラビノシルウラシル、及びリン酸エステルを含めたその５’−エステルが挙げられる。別の例示的化合物としては、５’−デオキシ−４’，５−フルオロウリジン、５’−デオキシ−５−フルオロウリジン、１−（２−テトラヒドロフラニル）−５−フルオロウラシル、１−Ｃ１〜８アルキルカルバモイル−５−フルオロウラシル誘導体、１−（２−テトラヒドロフリル）−５−フルオロウラシル、Ｆｔｏｒａｆｕｒ（テガフール、アジア諸国で広く用いられる経口５−ＦＵプロドラッグ）、及び５’−デオキシ−５−フルオロ−Ｎ−［（ペンチルオキシ）カルボニル］−シチジン（カペシタビン、Ｒｏｃｈｅ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ  Ｉｎｃ．によってＸｅｌｏｄａ（登録商標）として市販されている）、又は５−ＦＵにｉｎ  ｖｉｖｏで変換される化合物が挙げられる。
【００５２】
この開示に鑑みて、本発明の方法は、所望のどんなタイプ、期間及び投薬特性の投与計画でも含み得ることが理解されるであろう。ただし、投与計画は、５−ＦＵに付随する神経毒性が防止又は最小化されるように、さらに、５−ＦＵ又は５−ＦＵプロドラッグが、５−ＦＵ又は５−ＦＵプロドラッグが投与された時点で患者に残留するＤＰＤ阻害剤のレベルよりも十分過剰に存在するように、適切に選択される。
【００５３】
本発明のある特に好ましい実施形態においては、本明細書に記載の方法は、５−ＦＵと組み合わせたＤＰＤ阻害剤エニルウラシルの投与を利用する。例えば、例示的実施形態においては、毎週又は５日投薬スケジュールを含む投与計画を用いることができ、エニルウラシルは５−ＦＵの前夜に投与され、５−ＦＵは１日／週又は１回／日で５日間のみ投与される。
【００５４】
本明細書に記載のように、神経組織と非神経組織の両方におけるＤＰＤ活性を実質的に阻害するのに十分な量が患者に投与されるのであれば、エニルウラシルの適切な用量は変わり得ることが理解されるであろう。ある実施形態においては、例えば、エニルウラシルは、好ましくは、約１４〜４０ｍｇ／ｍ２又は約１５〜４０ｍｇ／ｍ２又は約１６〜４０ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。より具体的な実施形態においては、エニルウラシルの用量は約１４〜３０ｍｇ／ｍ２又は約１５〜３０ｍｇ／ｍ２又は約１６〜３０ｍｇ／ｍ２である。更に別の具体的実施形態においては、エニルウラシルの用量は約１４〜２１ｍｇ／ｍ２又は約１５〜２１ｍｇ／ｍ２又は約１６〜２１ｍｇ／ｍ２又は約１６〜２５ｍｇ／ｍ２又は約１２〜３５ｍｇ／ｍ２である。本発明の更に別の実施形態においては、エニルウラシルは、約１４〜５０ｍｇ／ｍ２、約１５〜５０ｍｇ／ｍ２、約１６〜５０ｍｇ／ｍ２、約２０〜５０ｍｇ／ｍ２又は約３０〜５０ｍｇ／ｍ２で投与することができる。
【００５５】
言うまでもないが、好ましくは、本発明によって患者に投与するために選択されるＤＰＤ阻害剤投与量は、患者の神経組織と非神経組織の両方におけるＤＰＤ活性が実質的に消失するようにするのに少なくとも十分なものである。さらに、本明細書に記載の本発明の種々の実施形態に関連して、上記及び本明細書に記載のＤＰＤ阻害剤用量範囲のどれでも使用できることが理解されるであろう。
【００５６】
本発明のある別の実施形態においては、５−ＦＵはエニルウラシルから約１１〜１６時間後に投与され、それによって、エニルウラシルと５−ＦＵの高い比に起因する抗腫瘍活性の低下を回避するために要求されるように、エニルウラシルと５−ＦＵの比が確実に１．０をかなり下回るようになる。
【００５７】
別の好ましい実施形態においては、エニルウラシルは約１６〜４０ｍｇ／ｍ２又は本明細書に記載の別のＤＰＤ阻害剤用量若しくは範囲で投与され、５−ＦＵは、約３〜５エニルウラシル排出半減期が経過した後にのみ投与される。
【００５８】
更に別の好ましい実施形態においては、エニルウラシルは約１６〜４０ｍｇ／ｍ２又は本明細書に記載の別のＤＰＤ阻害剤用量若しくは範囲で投与され、５−ＦＵは、５−ＦＵ投与時にエニルウラシルと５−ＦＵの比が≦１：１０であるように十分な時間が経過した後にのみ投与される。
【００５９】
１４〜２１ｍｇ／ｍ２のエニルウラシル用量は以前に用いられたが（Ｓｃｈｉｌｓｋｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ  １９９８；１６：１４５０−７；Ｂａｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ  ２０００；１８：９１５−２６）、エニルウラシルは５−ＦＵ投与の１時間前又は５−ＦＵ投与と同時に投与された。それに対して、本発明は、独自に、５−ＦＵの約１１〜１６時間前にエニルウラシルを投与し、ある好ましい実施形態においては、ヒト患者において認められた予想外の神経毒性を回避するために、神経組織と非神経組織の両方におけるＤＰＤを不活性化するのに十分なＤＰＤ阻害剤用量を使用する。
【００６０】
下記表１に示したエニルウラシル量を使用して１６〜２０ｍｇ／ｍ２の範囲の用量を得ることができる。１０．５時間（約３排出半減期）後に体内に残留するエニルウラシルの計算量も示す。したがって、毎週及び５日投薬スケジュールが約１５〜５０ｍｇ／ｍ２の範囲の５−ＦＵ用量を使用する場合、エニルウラシルと５−ＦＵの比は、５−ＦＵが投与されるときには常に約１：６未満である。例えば、一般に使用される２５ｍｇ／ｍ２の５−ＦＵ用量がエニルウラシルから１０．５時間後に投与されるときには、エニルウラシルと５−ＦＵの比は約１：１０以下である。
【００６１】
【表１】
2013508293.tif 000003
表１−表示ＢＳＡの患者に１６〜２０ｍｇ／ｍ２を送達するエニルウラシルの用量、及び１０．５時間（約３排出半減期）後に体内に残留するエニルウラシルの計算量。
【００６２】
別の例では、１．９ｍ２未満の患者にエニルウラシル３０ｍｇを投与した場合、及び≧１．９ｍ２の患者にエニルウラシル４５ｍｇを投与した場合、これら２つの用量は、広範囲の体の大きさにわたって約１６〜２３ｍｇ／ｍ２となる。さらに、エニルウラシルは無毒であり、最高５０ｍｇ／日で７日間投与したときに安全であることが判明したので（Ｓｃｈｉｌｓｋｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ  ４：１４５０−７，１９９８）、例示的投与スキームをより一層簡略にすることができる。例えば、すべての患者にエニルウラシル４０ｍｇを投与した場合、投薬範囲は約１５〜３１ｍｇ／ｍ２を含む。さらに、すべての患者にエニルウラシル５０ｍｇを投与した場合、投薬範囲は約１９〜３９ｍｇ／ｍ２である。
【００６３】
したがって、別の実施形態においては、本発明によって使用されるエニルウラシル用量範囲は、有利には、約１６〜２３ｍｇ／ｍ２、１５〜３１ｍｇ／ｍ２及び１９〜３９ｍｇ／ｍ２を含む。
【００６４】
本発明の更に別の実施形態においては、エニルウラシルと５−ＦＵの投与の時間間隔は、約１１〜１６時間、約８〜２０時間、約６〜３６時間、約３〜４８時間又は約３〜７２時間とすることができる。
【００６５】
別の実施形態においては、少なくとも約３〜５、約２．５〜７、約２〜１０、約１〜１４又は１〜２１エニルウラシル排出半減期が５−ＦＵ投与前に経過する。
【００６６】
更なる実施形態においては、エニルウラシルは、５−ＦＵが投与される前日に投与され、又は５−ＦＵが投与される複数日前に投与される。
【００６７】
更に別の実施形態においては、５−ＦＵは、特に毎週及び５日投薬スケジュールで、約１５〜４０ｍｇ／ｍ２、１０〜５０ｍｇ／ｍ２、５〜６０ｍｇ／ｍ２又は５〜７０ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。
【００６８】
更なる実施形態においては、５−ＦＵプロドラッグは、特に毎週及び５日投薬スケジュールで、約２０〜６０ｍｇ／ｍ２、１５〜８０ｍｇ／ｍ２、１０〜１００ｍｇ／ｍ２又は５〜１５０ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。
【００６９】
更なる実施形態においては、５−ＦＵは、特に長期療法では、８、１０、１２、１４又は１６時間ごとに約０．８〜１．２ｍｇ／ｍ２又は０．３〜１．８ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。
【００７０】
本発明の更なる実施形態においては、本発明によって使用される５−ＦＵ投与計画は、毎週スケジュール、５日間スケジュール、毎日スケジュール、５−ＦＵが指定日に複数回投与される毎日スケジュール、５−ＦＵがエニルウラシル投与後１日を超えて投与され、エニルウラシルが５−ＦＵ療法中５−ＦＵ前に毎日、隔日又は３日ごとに投与される毎日スケジュール、５−ＦＵがエニルウラシル投与から１日以上後に複数回投与され、エニルウラシルが５−ＦＵ療法中５−ＦＵ前に毎日、隔日又は３日ごとに投与される毎日スケジュールである。
【００７１】
例示的一実施形態においては、エニルウラシルは、５−ＦＵ前夜に、約１６〜４０ｍｇ／ｍ２の用量で、又は本明細書に記載の別のＤＰＤ阻害剤用量範囲で投与することができ、あるいは、夕方の５−ＦＵ投与に続いて朝に投与することができる。約２０から３０ｍｇ／ｍ２の例示的５−ＦＵ用量をこれらのスケジュールで使用する場合（Ｌｅｖｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｖｅｓｔ  Ｎｅｗ  Ｄｒｕｇｓ  １８：３８３−９０，２０００；Ｓｃｈｉｌｓｋｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ  ４：１４５０−７，１９９８；Ｇｕｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ５２：７９−８５，２００３）、例えば、５−ＦＵはエニルウラシルよりも常に実質的に過剰であるべきである。
【００７２】
別の例示的一実施形態においては、２８日ｂ．ｉ．ｄ．（２８日間毎日２回）スケジュールを使用することができる。このタイプの投与計画は、５−ＦＵが１ｍｇ／ｍ２でしか投与されないので、異なる手法を必要とすることが理解されるであろう（例えば、Ｂａｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ  ２０００；１８：９１５−２６を参照されたい）。したがって、エニルウラシルがこの低５−ＦＵ用量よりも過剰に存在しないように注意しなければならない。しかし、高用量のエニルウラシルはＤＰＤを長期間不活性化された状態に維持するので、エニルウラシルは、例えば、２日ごと、場合によっては３日ごとに投与することができる。この戦略は、各エニルウラシル投与間にエニルウラシルと５−ＦＵの比が各後続の５−ＦＵ投与につれて確実に低下するようにする。
【００７３】
別の例示的一実施形態においては、エニルウラシル（又は別のＤＰＤ阻害剤）がまず投与され、次いで５−ＦＵ又は５−ＦＵプロドラッグの複数回投与がその後所望の時点で投与され、その後エニルウラシルが場合によっては再度投与される。例えば、例示的一実施形態においては、エニルウラシルがまず投与され、次いで複数の５−ＦＵ用量がその約８、１０、１２、１４又は１６時間後の例示的時点において投与され、必要に応じて、その後エニルウラシルが場合によっては再度投与され、このサイクルが繰り返される。
【００７４】
本発明は、更なる特徴として、単一製剤として一緒に、又は本発明に従って別々の時点で投与される個別の製剤として、少なくとも１種類の薬学的に許容される担体又は賦形剤を含み、ＤＰＤ阻害剤及び／又は５−ＦＵ若しくは５−ＦＵプロドラッグを更に含む、医薬製剤を含む。担体又は賦形剤は、製剤の他の成分と適合するという意味で「薬学的に許容され」、患者に無害である。製剤としては、例えば、経口、直腸、経鼻、（頬及び舌下を含めた）局所、膣及び（皮下、筋肉内、静脈内及び皮内を含めた）非経口投与に適合したものが挙げられる。製剤は、好都合には単位剤形として提供することができ、製薬技術分野で周知の任意の方法によって調製することができる。かかる方法は、活性成分を１種類以上の副成分を構成する担体と会合させる段階を含む。一般に、製剤は、活性成分を液状担体若しくは微粉担体又はその両方と均一かつ十分に会合させ、次いで必要に応じて生成物を成形することによって調製される。
【００７５】
本発明による製剤は、本質的に任意の利用可能な技術を使用して調製及び／又は投与することができる。経口投与に適合した本発明の製剤は、例えば、各々が所定量の活性成分を含むカプセル剤、カシェ剤、錠剤などの個別単位として、散剤若しくは顆粒剤として、水性液体若しくは非水性液体中の溶液剤若しくは懸濁液剤として、又は水中油型乳剤若しくは油中水型乳剤として提供することができる。活性成分は、ボーラス、舐剤又はペーストとしても提供することができる。経口投与は、典型的に好ましい投与経路である。
【００７６】
錠剤は、例えば、圧縮又は成形によって製造することができ、１種類以上の副成分を場合によっては含むことができる。圧縮錠剤は、結合剤（例えば、ポビドン、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、滑沢剤、不活性希釈剤、防腐剤、崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウム、架橋ポビドン、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）界面活性剤又は分散剤と場合によっては混合することができる、散剤、顆粒剤などの易流動性活性成分を適切な機械で圧縮して調製することができる。成形錠剤は、不活性希釈液で湿らせた粉末化合物の混合物を適切な機械で成形することによって製造することができる。錠剤は、場合によっては、被覆することができ、又は刻み目をつけることができ、例えば所望の放出プロファイルを与えるために様々な割合のヒドロキシプロピルメチルセルロースを使用して、その中の活性成分を制御放出するように処方することができる。
【００７７】
口内局所投与用製剤としては、例えば、風味付けされた基剤、通常はスクロースとアラビアゴム又はトラガカント中に活性成分を含むロゼンジ、ゼラチンとグリセリン、スクロースとアラビアゴムなどの不活性基剤中に活性成分を含むトローチ剤、及び適切な液状担体中に活性成分を含む洗口剤が挙げられる。直腸投与用製剤は、例えば、例えばカカオ脂又はサリチラートを含む、適切な基材を含む坐剤として提供することができる。膣内投与用製剤は、例えば、活性成分に加えて、適切であることが当該技術分野で知られている担体を含有する、膣坐剤、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、泡剤又は噴霧剤として提供することができる。
【００７８】
非経口投与用製剤としては、例えば、水性及び非水性の等張性無菌注射液が挙げられる。等張性無菌注射液は、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、及び製剤を対象レシピエントの血液と等張にする溶質、並びに懸濁化剤及び増粘剤を含み得る水性及び非水性の無菌懸濁液を含むことができる。製剤は、単位用量又は複数用量の密閉容器、例えばアンプル及びバイアルとして提供することができ、使用直前に無菌液状担体、例えば注射用水の添加のみを必要とするフリーズドライ（凍結乾燥）状態で貯蔵することができる。即時注射液及び懸濁液は、上記種類の無菌散剤、顆粒剤及び錠剤から調製することができる。
【００７９】
典型的には、１種類以上の活性薬剤を含む液剤は、好ましくはｐＨ７から１１、一般に９．５から１０．５に緩衝される。ある単位投与製剤としては、活性成分の１日用量若しくは単位、上述した１日の分割用量（ｓｕｂ−ｄｏｓｅ）、又はその適切な一部分を含むものが挙げられる。
【００８０】
本明細書に記載のＤＰＤ阻害剤及び５−ＦＵプロドラッグを製造する方法は公知であり、従来の方法を使用して実施することができる。例えば、上記ＤＰＤ阻害剤は、５−エチニルウラシルの調製の場合はＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．１９（３）４６３−４（１９８２）、５−（２−ブロモビニル）ウラシル、５−ブロモエチニルウラシル及び５−（２−ブロモ−１−クロロビニル）ウラシルの調製の場合はＪ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．１（１６），１６６５−７０（１９８１）、５−シアノ−ウラシルの調製の場合はＮｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌ．２，９２７−３０（１９７８）、５−ビニルウラシルの調製の場合はＮｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１（１）１０５−７（１９７４）、５−トリフルオロメチルウラシルの調製の場合はＺ．Ｃｈｅｒｎ  １７（１１）４１５−１６（１９７７）、５−（１−クロロビニル）ウラシルの調製の場合はＮｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ３（１０），２８４５（１９７６）に記載の方法によって調製することができる。本発明のある別の化合物は、２’，３’−ジデオキシ−５−エチニル−３’−フルオロウリジンなどの３’−フルオロ−２’，３’−ジデオキシ−５−アルキニルウリジン化合物の調製の場合は欧州特許明細書第３５６１６６号、及び１−（ｂ−Ｄ−アラビノフラノシル）−５−プロパ−１−イニルウラシルなどの５−アルキニルウラシルアラビノシドの調製の場合は欧州特許明細書第２７２０６５号に記載のプロセスに従って調製することができる。本発明に使用される化合物を製造するためのこれら及び他の合成技術が公知であり、利用可能である。
【００８１】
一実施形態においては、本発明は、製剤成分を患者にその所望の投与量範囲内で所望の時間放出することができるようにＤＰＤ阻害剤と５−ＦＵ又は５−ＦＵプロドラッグが一緒に投与される混合経口製剤を提供する。２成分の差次的徐放性送達は、公知技術及び材料を使用して実施することができる。例えば、一実施形態においては、例えば錠剤の形の経口製剤は、図２に説明用に示したように、３つの異なる層で構成することができる。外層は、即放処方のエニルウラシルを含むことができる。中間層は、本発明によって５−ＦＵ又は５−ＦＵプロドラッグの放出を所望の程度遅らせる徐放性成分（例えば、徐放性緩衝剤）とすることができる。５−ＦＵ又は５−ＦＵプロドラッグは、即放処方のコア層に位置する。ＤＰＤ阻害剤及び５−ＦＵ又は５−ＦＵプロドラッグは、本明細書に記載の適切な用量及び比で処方される。好ましい一実施形態においては、ＤＰＤ阻害剤はエニルウラシルであり、５−ＦＵ又は５−ＦＵプロドラッグは５−ＦＵ又はカペシタビンである。
【００８２】
別の一実施形態においては、別の製剤は、５−ＦＵ又は５−ＦＵプロドラッグを含むミクロスフェアなどの公知の送達ビヒクルを含むことができる。一実施形態においては、例えば、５−ＦＵ又は５−ＦＵプロドラッグは、徐放性成分（例えば、徐放性崩壊緩衝剤）のシェル、及びＤＰＤ阻害剤を即時に放出する外層で被包することができる。好ましい一実施形態においては、ＤＰＤ阻害剤はエニルウラシルであり、５−ＦＵ又は５−ＦＵプロドラッグは５−ＦＵ又はカペシタビンである。例示的混合製剤のこれら及び別の例は、単一経口製剤においてＤＰＤ阻害剤と５−ＦＵ又は５−ＦＵプロドラッグの送達の間を適切に遅延することができる公知技術を使用して、設計及び製造することができる。
【００８３】
別の一実施形態においては、本明細書に記載の方法は、さらに、ロイコボリンの投与を含む。ロイコボリン又はロイコボリンの活性異性体であるＩｓｏｖｏｒｉｎは、一般に、癌患者の処置に５−ＦＵと併用される。これは、エニルウラシルと５−ＦＵの上記投与計画に追加することもできる。ロイコボリンは、腫瘍を有するラット及び組織培養においてエニルウラシル及び５−ＦＵの抗腫瘍効果を改善することが判明し（Ｃａｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ９０：１５０７−１５１０，１９９３；Ｆｉｓｃｈｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ５３：１７０３−１７０９，１９９７）、エニルウラシル及び５−ＦＵを投与された患者に投与されてきた（Ｓｃｈｉｌｓｋｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ  ４：１４５０−７，１９９８；Ｇｕｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ５２：７９−８５，２００３）。ロイコボリンは、経口製剤に都合よく利用することもできる。
【００８４】
本発明は、以下の非限定的実施例を考察することによって更に理解することができる。
【実施例】
【００８５】
（実施例１）
５−ＦＵと組み合わせたエニルウラシルの投与に付随する予想外の神経毒性、及びそれを防止又は最小限にする方法
国際公開第２００６／０６０６９７号に記載の重要な機構的知見に基づく臨床試験が開始された。より具体的には、癌患者に５ｍｇ用量のエニルウラシルが投与され、その１２〜２４時間後に３０〜１６０ｍｇ用量の５−ＦＵが投与された。しかし、予想外に、この処置を受けた４１名の患者の大多数は、軽度から重度の何らかの神経毒性を経験し、主な神経学的症候は、運動失調（不安定歩行）、神経障害、錯乱、めまい及び不明瞭発語であった。
【００８６】
Ｆ−Ｂａｌは、５−ＦＵの主要な分解（異化）産物である。図３に示した経路によれば、ＤＰＤは、５−ＦＵをジヒドロフルオロウラシル（５−ＦＵＨ２）に変換し、ジヒドロフルオロウラシルは、α−フルオロ−β−ウレイドプロピオン酸（ＦＵＰＡ）、次いでＦ−Ｂａｌに変換される。エニルウラシルは、ＤＰＤを不活性化することによってこの経路を遮断する。
【００８７】
５−ＦＵ自体は神経毒性を生じず、したがって臨床試験患者で認められた神経毒性の直接的原因ではなかったが、研究によれば、５−ＦＵの分解産物の一つであるＦ−Ｂａｌはマウス、サル、ネコ及びイヌにおいて神経毒性を生じ得ることが判明した（Ｓａｉｆ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｄｒｕｇｓ  ２００１；１２：５２５−３１）。さらに、イヌにおける研究は、Ｆ−Ｂａｌが神経毒性を生じ得る更なる証拠を与えた（Ｄａｖｉｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  １９９４；４８：２３３−６）。例えば、イヌへの５−ＦＵの静脈内投与は、低血中濃度の５−ＦＵしか得られず、発作、筋肉振戦及び運動失調を誘発した。しかし、イヌをエニルウラシルで前処理すると、高血中濃度の５−ＦＵを神経毒性なしに得ることができた。したがって、神経組織における５−ＦＵの異化を適切に遮断することによって、エニルウラシルは神経毒性を抑制した。
【００８８】
Ｆ−Ｂａｌは５−ＦＵに付随する神経毒性の原因であると思われ、エニルウラシルはＦ−Ｂａｌの形成を防止するので、エニルウラシルで処置された臨床試験患者における神経毒性の高罹患率は、特に、患者に使用された５ｍｇ用量のエニルウラシルがそのＤＰＤを実質的に消失させるのに十分であると考えられ、したがって神経系における神経毒性５−ＦＵ異化産物の形成を防止するはずであったことを考えると、全く予想外であった。
【００８９】
しかし、臨床試験データを分析し、さらに、科学文献に記載されたことを考慮すると、特定用量のエニルウラシルは、患者の循環血球などの非神経組織におけるＤＰＤを不活性化するのには十分かもしれないが（Ｓｃｈｉｌｓｋｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ  １９９８；１６：１４５０−７）、神経組織におけるＤＰＤを十分に不活性化するのには必ずしも十分ではないことが現在では理解される。例えば、ラットにおいては、肝臓及びひ臓、腸管粘膜、肺などの他の非神経組織のＤＰＤの５０％を不活性化するのに必要な用量の約６倍のエニルウラシルが脳内のＤＰＤの５０％を不活性化するのに必要である（Ｓｐｅｃｔｏｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  １９９３；４６：２２４３−８）。神経組織中のＤＰＤ酵素に接近し、それを阻害するエニルウラシルの能力はどういうわけか妨害されるので、神経組織内のＤＰＤを不活性化するには、非神経組織に必要な用量よりも高用量のエニルウラシルが必要である。したがって、臨床試験で使用されたエニルウラシルの用量は、ヒト神経組織におけるＤＰＤ活性を阻害するのには不十分であったと思われる。その結果、５−ＦＵは、神経組織において、患者における神経毒性を生じるＦ−Ｂａｌを含めた神経毒性異化産物に異化されたと思われる。
【００９０】
さらに、５−ＦＵ異化が非神経組織において阻害されるときには、５−ＦＵは神経組織により接近する可能性がある。その結果、エニルウラシルの用量が非神経組織中のＤＰＤを阻害するのには十分であるが、神経組織中のＤＰＤを十分に阻害するのには低すぎる場合、５−ＦＵは神経組織において選択的にＦ−Ｂａｌに変換されることになる。したがって、非神経組織中のＤＰＤを十分に阻害するのには十分であるが、神経組織では不十分であるエニルウラシル用量は、５−ＦＵによって誘導される神経毒性を引き起こすおそれがある。
【００９１】
この理論は、患者における神経毒性の発生率が、より高用量のエニルウラシルを投与した患者において減少したという観察によって強く支持される。患者に５−ＦＵ投与前にエニルウラシル５ｍｇを投与した臨床試験では、４１名の患者の大多数が５−ＦＵによって誘導される神経毒性を経験した。それに対して、５−ＦＵ投与前にエニルウラシル２０ｍｇを投与した患者では、神経毒性の発生率は１７名のうち２名（１２％）に減少した（Ｇｕｏ  ＸＤ，ｅｔ  ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ２００３；５２：７９−８５；Ｓａｉｆ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｄｒｕｇｓ  ２００１；１２：５２５−３１）。これら２名の患者の体格が大きいことは特に注目すべきである。その体表面積（ＢＳＡ）は２．１ｍ２及び２．５ｍ２であった。したがって、エニルウラシルの２０ｍｇ用量は、これらの患者にそれぞれ９．５ｍｇ／ｍ２及び８．０ｍｇ／ｍ２のエニルウラシルを送達した。重要なことには、その末梢血細胞のＤＰＤは完全に不活性化された。したがって、この分析に基づいて、神経組織のＤＰＤを十分不活性化して神経毒性を防止するには少なくとも９．５ｍｇ／ｍ２を超えるエニルウラシル用量が必要であると思われる。さらに、１２時間ごとの約１１．５ｍｇ／ｍ２のエニルウラシル用量は、それでも重篤な神経毒性の全発生率が６％という結果になる（Ｓｃｈｉｌｓｋｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ  ２００２；２０：１５１９−２６）。
【００９２】
したがって、臨床における神経毒性を回避するためには、エニルウラシルの用量が十分に高く、好ましくは約１２ｍｇ／ｍ２又は１４ｍｇ／ｍ２又は１５ｍｇ／ｍ２又は１６ｍｇ／ｍ２を超え、より好ましくは約１２〜２１ｍｇ／ｍ２又は１４〜２１ｍｇ／ｍ２又は１５〜２１ｍｇ／ｍ２又は１６〜２１ｍｇ／ｍ２又は１６〜２５ｍｇ／ｍ２又は１５〜４０ｍｇ／ｍ２又は１６〜４０ｍｇ／ｍ２であり、非神経組織と神経組織の両方におけるＤＰＤを不活性化することが重要である。さらに、５−ＦＵの抗腫瘍活性を最大にするためには、５−ＦＵは、その投与時に、特許におけるエニルウラシルと５−ＦＵの比が好ましくは約１：１０、１：５又は１：３以下であるような用量で投与すべきである。しかし、５−ＦＵ投与時にエニルウラシルレベルが完全には除去されていないことが重要であり得る。例えば、ある実施形態においては、エニルウラシルが除去された後に出現する新規合成されたＤＰＤを不活性化するのに幾らかのエニルウラシルが存在することが好ましい（Ｓｐｅｃｔｏｒ  Ｔ，ｅｔ  ａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  １９９３；４６：２２４３−８；Ｈｅｓｌｉｎ  ＭＪ  ｅｔ  ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ２００３；５２：３９９−４０４：Ｋｅｉｔｈ  Ｂ，ｅｔ  ａｌ．Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ２００２；８：１０４５−５０）。
【００９３】
上記のことから、本発明の特定の実施形態を説明のために本明細書に記載したが、本発明の精神及び範囲から逸脱せずに種々の改変を成し得ることが理解されるであろう。したがって、本発明は、添付の特許請求の範囲による以外は限定されない。
【図１】
2013508293.tif 000004
【図２】
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【図３】
2013508293.tif 000006
【国際調査報告】
2013508293.tif 000007
2013508293.tif 000008
2013508293.tif 000009
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