(57)【要約】  本発明は、マラリアを予防または治療する薬剤の製造における、アミノピリジン誘導体の使用に関する。特に、本発明は、マラリア寄生虫の増殖を阻害するための医薬製剤の調製に有用なアミノピリジン誘導体に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
マラリアの治療または予防のための、式（Ｉ）のアミノピリジン：
【化１】
2013517264.tif 000053
（式中、ＸおよびＹは、各々独立して、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリールから選択される）
ならびにその互変異性体、幾何異性体、光学的に活性な形態、医薬的に許容される塩、錯体および医薬的に活性な誘導体。
【請求項２】
Ｘが、場合により置換されていてもよいアリールである、請求項１に記載のアミノピリジン。
【請求項３】
Ｘが、場合により置換されていてもよいフェニルである、請求項２に記載のアミノピリジン。
【請求項４】
Ｘが、場合により置換されていてもよいヘテロアリールである、請求項１に記載のアミノピリジン。
【請求項５】
Ｙが、場合により置換されていてもよいアリールである、請求項１〜４のいずれか一項に記載のアミノピリジン。
【請求項６】
Ｙが、場合により置換されたフェニルである、請求項５に記載のアミノピリジン。
【請求項７】
Ｙが、場合により置換されていてもよいヘテロアリールである、請求項１〜４のいずれか一項に記載のアミノピリジン。
【請求項８】
Ｙが、場合により置換されていてもよいピリジンである、請求項７に記載のアミノピリジン。
【請求項９】
Ｙが、場合により置換されていてもよいピリミジンである、請求項７に記載のアミノピリジン。
【請求項１０】
Ｙが、場合により置換されていてもよいキノリニルである、請求項７に記載のアミノピリジン。
【請求項１１】
Ｘが、場合により置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルスルホニルフェニル、場合により置換されていてもよいスルホンアミドフェニル、場合により置換されていてもよいフェニルアミド、および場合により置換されていてもよいカルボニルフェニルから選択される、場合により置換されていてもよいフェニルである、請求項１〜３のいずれか一項に記載のアミノピリジン。
【請求項１２】
Ｘが、場合により置換されていてもよいイミダゾリルである、請求項１または４に記載のアミノピリジン。
【請求項１３】
Ｙが、場合により置換されていてもよいシアノフェニル、場合により置換されていてもよいメトキシフェニル、場合により置換されていてもよいヘテロアリールフェニル、場合により置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルフェニル、場合により置換されていてもよいスルホニルフェニル、および場合により置換されていてもよいフェニルアミドから選択される、場合により置換されていてもよいフェニルである、請求項１または５に記載のアミノピリジン。
【請求項１４】
Ｘが、場合により置換されていてもよいスルホニルフェニル、場合により置換されていてもよいフェニルアミド、および場合により置換されていてもよいカルボニルフェニルから選択される、場合により置換されていてもよいフェニルであり、かつＹが、場合により置換されていてもよいピリジンである、請求項１に記載のアミノピリジン。
【請求項１５】
Ｘが、場合により置換されていてもよいスルホニルフェニル、場合により置換されていてもよいスルホンアミドフェニル、場合により置換されていてもよいフェニルアミド、および場合により置換されていてもよいカルボニルフェニルから選択される、場合により置換されていてもよいフェニルであり、かつＹが、場合により置換されていてもよいシアノフェニル、場合により置換されていてもよいメトキシフェニル、場合により置換されていてもよいヘテロアリールフェニル、場合により置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルフェニル、場合により置換されていてもよいスルホニルフェニル、および場合により置換されていてもよいフェニルアミドから選択される、場合により置換されていてもよいフェニルである、請求項１に記載のアミノピリジン。
【請求項１６】
Ｘが、場合により置換されていてもよいスルホニルフェニル、場合により置換されていてもよいスルホンアミドフェニル、場合により置換されていてもよいフェニルアミド、および場合により置換されていてもよいカルボニルフェニルから選択される、場合により置換されていてもよいフェニルであり、かつＹが、場合により置換されていてもよいピリミジンである、請求項１に記載のアミノピリジン。
【請求項１７】
Ｘが、場合により置換されていてもよいスルホニルフェニル、例えば、場合により置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルスルホニルフェニル、場合により置換されていてもよいスルホンアミドフェニル、場合により置換されていてもよいフェニル、および場合により置換されていてもよいカルボニルフェニルから選択される、場合により置換されていてもよいフェニルであり、かつＹが、場合により置換されていてもよいキノリニルである、請求項１に記載のアミノピリジン。
【請求項１８】
Ｘが、場合により置換されていてもよいイミダゾリルであり、かつＹが、場合により置換されていてもよいピリジンである、請求項１に記載のアミノピリジン。
【請求項１９】
アミノピリジンが、以下の群：
３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）ピリジン−２−アミン；
５−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン−２−アミン；
３−［２−アミノ−５−（４−メチルスルホニルフェニル）ピリジン−３−イル］フェノール；
４−［２−アミノ−５−（４−メチルスルホニルフェニル）ピリジン−３−イル］−２−メトキシフェノール；
４−［２−アミノ−５−（６−メトキシピリジン−３−イル）ピリジン−３−イル］−２−メトキシフェノール；
４−［６−アミノ−５−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］ピリジン−３−イル］−２，６−ジメチルフェノール；
［４−［６−アミノ−５−（６−メトキシピリジン−３−イル）ピリジン−３−イル］フェニル］メタノール；
４−［６−アミノ−５−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］ピリジン−３−イル］フェノール；
（Ｎ，Ｎ−ジメチル）｛４−［２−アミノ−３−（２−メトキシピリジン−５−イル）ピリジン−５−イル］ベンゼン｝スルホンアミド；
４−［２−アミノ−３−（２−メトキシピリジン−５−イル）ピリジン−５−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド；
５−（２−メトキシピリジン−５−イル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピリジン−２−アミン；
５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−（ピリミジン−５−イル）ピリジン−２−アミン；
（モルホリノ）｛４−［２−アミノ−３−（２−メトキシピリジン−５−イル）ピリジン−５−イル］ベンゼン｝スルホンアミド；
（Ｎ−メチルピペラジン）｛４−［２−アミノ−３−（２−メトキシピリジン−５−イル）ピリジン−５−イル］ベンゼン｝スルホンアミド；
３，５−ジ−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピリジン−２−アミン；
３−（２−メトキシピリジン−５−イル）−５−［３−（メチルスルホニル）フェニル］ピリジン−２−アミン；
（Ｎ−メチル）｛４−［２−アミノ−３−（２−メトキシピリジン−５−イル）ピリジン−５−イル］ベンゼン｝スルホンアミド；
４−［２−アミノ−３−（２−メトキシピリジン−５−イル）ピリジン−５−イル］−Ｎ−メチルベンズアミド；
｛４−［２−アミノ−３−（２−メトキシピリジン−５−イル）ピリジン−５−イル］フェニル｝（モルホリノ）メタノン；
４−［２−アミノ−３−（２−メトキシピリジン−５−イル）ピリジン−５−イル］ベンズアミド；
４−［６−アミノ−５−（２−メトキシピリジン−５−イル）ピリジン−３−イル］安息香酸；
Ｎ−｛４−［２−アミノ−３−（２−メトキシピリジン−５−イル）ピリジン−５−イル］ベンゼン｝メチルスルホンアミド；
４−［６−アミノ−５−（６−メトキシピリジン−３−イル）ピリジン−３−イル］−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）ベンズアミド；
５−（ベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール−６−イル）−３−（２−メトキシピリジン−５−イル）ピリジン−２−アミン；
Ｎ−シクロプロピル−｛４−［２−アミノ−３−（２−メトキシピリジン−５−イル）ピリジン−５−イル］ベンゼン｝スルホンアミド；
５−（Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−３−（２−メトキシピリジン−５−イル）ピリジン−２−アミン；
３−（２−メトキシピリジン−３−イル）−５−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピリジン−２−アミン；
４−［２−アミノ−３−（２−メトキシピリジン−５−イル）ピリジン−５−イル］−Ｎ−シクロプロピルベンズアミド；
４−［２−アミノ−３−（２−メトキシピリジン−５−イル）ピリジン−５−イル］−Ｎ−（２−モルホリノエチル）ベンズアミド；
３−［２−アミノ−３−（２−メトキシピリジン−５−イル）ピリジン−５−イル］ベンズアミド；
３−（２−メトキシピリジン−５−イル）−５−［４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］ピリジン−２−アミン；
３−（２−メトキシピリジン−５−イル）−５−（６−モルホリノピリジン−３−イル）ピリジン−２−アミン；
５−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−３−（２−メトキシピリジン−５−イル）ピリジン−２−アミン；
３−（２−メトキシピリジン−５−イル）−５−（キノリン−６−イル）ピリジン−２−アミン；
４−［２−アミノ−３−（２−メトキシピリジン−５−イル）ピリジン−５−イル］−Ｎ−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］ベンズアミド；
５−［２−（トリフルオロメチル）−４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−（２−メトキシピリジン−５−イル）ピリジン−２−アミン；
｛４−［２−アミノ−３−（４−カルバモイルフェニル）ピリジン−５−イル］フェニル｝（モルホリノ）メタノン；
４−［２−アミノ−３−（２−メチルピリジン−５−イル）ピリジン−５−イル］ベンズアミド；
［４−（２−アミノ−５−メチルピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンズアミド］（モルホリノ）メタノン；
４−［２−アミノ−３−（２−メトキシピリジン−５−イル）ピリジン−５−イル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［２−アミノ−３−（４−ベンズアミド）ピリジン−５−イル］ベンズアミド；
｛４−［２−アミノ−３−（２−メトキシピリジン−５−イル）ピリジン−５−イル］フェニル｝（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン；
４−［２−アミノ−３−（２−メトキシピリジン−５−イル）ピリジン−５−イル］−Ｎ−［４−（アミノメチル）チアゾール−２−イル］ベンズアミド；
｛４−［２−アミノ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−５−イル］フェニル｝（モルホリノ）メタノン；
３−（２−メトキシピリジン−３−イル）−５−［４−（メチルスルホニルフェニル］ピリジン−２−アミン；
５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−（ピリジン−３−イル）ピリジン−２−アミン；
４−｛２−アミノ−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピリジン−３−イル｝ベンゾニトリル；
３−｛２−アミノ−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピリジン−３−イル｝ベンゾニトリル；
４−｛２−アミノ−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピリジン−３−イル｝ベンズアミド；
４−｛２−アミノ−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピリジン−３−イル｝−Ｎ−メチルベンズアミド；
３−（Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピリジン−２−アミン；
３−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピリジン−２−アミン；
５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−（キノキサリン−７−イル）ピリジン−２−アミン；
３−（フラン−３−イル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピリジン−２−アミン；
３−［４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピリジン−２−アミン；
３−（３−クロロ−２−メトキシピリジン−５−イル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピリジン−２−アミン；
５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリジン−２−アミン；
５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリジン−２−アミン；
５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−［２−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−５−イル］ピリジン−２−アミン；
３−［２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピリジン−２−アミン；
３−（３−メトキシピリジン−４−イル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピリジン−２−アミン；
５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−（２−モルホリノピリジン−５−イル）ピリジン−２−アミン；
３−［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピリジン−２−アミン；
３−（２−メチルピリジン−５−イル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピリジン−２−アミン；
３−［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−５−イル］−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピリジン−２−アミン；
３−｛４−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピリジン−２−アミン；
５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−（４−モルホリノフェニル）ピリジン−２−アミン；
３−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピリジン−２−アミン；
５−｛２−アミノ−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピリジン−３−イル｝ピリミジン−２−アミン；
３−｛２−アミノ−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピリジン−３−イル｝ベンズアミド；
３−（６−メトキシ−２−メチルピリジン−３−イル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピリジン−２−アミン；
３−（イソキノリン−５−イル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピリジン−２−アミン；
５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−（キノリン−６−イル）ピリジン−２−アミン；
５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−ｐ−トリルピリジン−２−アミン；
｛５−［２−アミノ−５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ピリジン−３−イル］ピリジン−２−イル｝メタノール；
３−（２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピリジン−２−アミン；
Ｎ−｛４−［２−アミノ−５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ピリジン−３−イル］フェニル｝−２−（ジメチルアミノ）アセトアミド；
３−（２−フルオロピリジン−５−イル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピリジン−２−アミン；
５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−［２−（メチルスルホニル）ピリジン−５−イル］ピリジン−２−アミン；
Ｎ−｛５−［２−アミノ−５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ピリジン−３−イル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド；
３−（ベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール−５−イル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピリジン−２−アミン；
３−｛２−アミノ−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピリジン−３−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンズアミド；
３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピリジン−２−アミン；
３−（３−メチルピリジン−５−イル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピリジン−２−アミン；および
５−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−（２−メトキシピリジン−５−イル）ピリジン−２−アミン
から選択される、請求項１〜１８のいずれか一項に記載のアミノピリジン。
【請求項２０】
以下の群：
３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）ピリジン−２−アミン；
５−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン−２−アミン；
３−［２−アミノ−５−（４−メチルスルホニルフェニル）ピリジン−３−イル］フェノール；
４−［２−アミノ−５−（４−メチルスルホニルフェニル）ピリジン−３−イル］−２−メトキシフェノール；
４−［２−アミノ−５−（４−メチルスルホニルフェニル）ピリジン−３−イル］フェノール；
４−［２−アミノ−５−（６−メトキシピリジン−３−イル）ピリジン−３−イル］−２−メトキシフェノール；
４−［６−アミノ−５−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］ピリジン−３−イル］−２，６−ジメチルフェノール；
［４−［６−アミノ−５−（６−メトキシピリジン−３−イル）ピリジン−３−イル］フェニル］メタノール；
４−［６−アミノ−５−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］ピリジン−３−イル］フェノール；
（Ｎ，Ｎ−ジメチル）｛４−［２−アミノ−３−（２−メトキシピリジン−５−イル）ピリジン−５−イル］ベンゼン｝スルホンアミド；
４−［２−アミノ−３−（２−メトキシピリジン−５−イル）ピリジン−５−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド；
５−（２−メトキシピリジン−５−イル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピリジン−２−アミン；
５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−（ピリミジン−５−イル）ピリジン−２−アミン；
（モルホリノ）｛４−［２−アミノ−３−（２−メトキシピリジン−５−イル）ピリジン−５−イル］ベンゼン｝スルホンアミド；
３，５−ジ（２−メトキシピリジン−５−イル）ピリジン−２−アミン；
（Ｎ−メチルピペラジン）｛４−［２−アミノ−３−（２−メトキシピリジン−５−イル）ピリジン−５−イル］ベンゼン｝スルホンアミド；
３，５−ジ−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピリジン−２−アミン；
３−（２−メトキシピリジン−５−イル）−５−［３−（メチルスルホニル）フェニル］ピリジン−２−アミン；
（Ｎ−メチル）｛４−［２−アミノ−３−（２−メトキシピリジン−５−イル）ピリジン−５−イル］ベンゼン｝スルホンアミド；
４−［２−アミノ−３−（２−メトキシピリジン−５−イル）ピリジン−５−イル］−Ｎ−メチルベンズアミド；
｛４−［２−アミノ−３−（２−メトキシピリジン−５−イル）ピリジン−５−イル］フェニル｝（モルホリノ）メタノン；
４−［２−アミノ−３−（２−メトキシピリジン−５−イル）ピリジン−５−イル］ベンズアミド；
４−［６−アミノ−５−（２−メトキシピリジン−５−イル）ピリジン−３−イル］安息香酸；
Ｎ−｛４−［２−アミノ−３−（２−メトキシピリジン−５−イル）ピリジン−５−イル］ベンゼン｝メチルスルホンアミド；
４−［６−アミノ−５−（６−メトキシピリジン−３−イル）ピリジン−３−イル］−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）ベンズアミド；
５−（ベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール−６−イル）−３−（２−メトキシピリジン−５−イル）ピリジン−２−アミン；
Ｎ−シクロプロピル−｛４−［２−アミノ−３−（２−メトキシピリジン−５−イル）ピリジン−５−イル］ベンゼン｝スルホンアミド；
５−（Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−３−（２−メトキシピリジン−５−イル）ピリジン−２−アミン；
３−（２−メトキシピリジン−３−イル）−５−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピリジン−２−アミン；
４−［２−アミノ−３−（２−メトキシピリジン−５−イル）ピリジン−５−イル］−Ｎ−シクロプロピルベンズアミド；
４−［２−アミノ−３−（２−メトキシピリジン−５−イル）ピリジン−５−イル］−Ｎ−（２−モルホリノエチル）ベンズアミド；
３−［２−アミノ−３−（２−メトキシピリジン−５−イル）ピリジン−５−イル］ベンズアミド；
３−（２−メトキシピリジン−５−イル）−５−［４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］ピリジン−２−アミン；
３−（２−メトキシピリジン−５−イル）−５−（６−モルホリノピリジン−３−イル）ピリジン−２−アミン；
５−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−３−（２−メトキシピリジン−５−イル）ピリジン−２−アミン；
３−（２−メトキシピリジン−５−イル）−５−（キノリン−６−イル）ピリジン−２−アミン；
４−［２−アミノ−３−（２−メトキシピリジン−５−イル）ピリジン−５−イル］−Ｎ−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］ベンズアミド；
５−［２−（トリフルオロメチル）−４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−（２−メトキシピリジン−５−イル）ピリジン−２−アミン；
｛４−［２−アミノ−３−（４−カルバモイルフェニル）ピリジン−５−イル］フェニル｝（モルホリノ）メタノン；
４−［２−アミノ−３−（２−メチルピリジン−５−イル）ピリジン−５−イル］ベンズアミド；
［４−（２−アミノ−５−メチルピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンズアミド］（モルホリノ）メタノン；
４−［２−アミノ−３−（２−メトキシピリジン−５−イル）ピリジン−５−イル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［２−アミノ−３−（４−ベンズアミド）ピリジン−５−イル］ベンズアミド；
｛４−［２−アミノ−３−（２−メトキシピリジン−５−イル）ピリジン−５−イル］フェニル｝（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン；
４−［２−アミノ−３−（２−メトキシピリジン−５−イル）ピリジン−５−イル］−Ｎ−［４−（アミノメチル）チアゾール−２−イル］ベンズアミド；
｛４−［２−アミノ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−５−イル］フェニル｝（モルホリノ）メタノン；
３−（２−メトキシピリジン−３−イル）−５−［４−（メチルスルホニルフェニル］ピリジン−２−アミン；
５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−（ピリジン−３−イル）ピリジン−２−アミン；
４−｛２−アミノ−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピリジン−３−イル｝ベンゾニトリル；
３−｛２−アミノ−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピリジン−３−イル｝ベンゾニトリル；
４−｛２−アミノ−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピリジン−３−イル｝ベンズアミド；
４−｛２−アミノ−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピリジン−３−イル｝−Ｎ−メチルベンズアミド；
３−（Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピリジン−２−アミン；
３−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピリジン−２−アミン；
５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−（キノキサリン−７−イル）ピリジン−２−アミン；
３−（フラン−３−イル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピリジン−２−アミン；
３−［４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピリジン−２−アミン；
３−（３−クロロ−２−メトキシピリジン−５−イル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピリジン−２−アミン；
５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリジン−２−アミン；
５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリジン−２−アミン；
５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−［２−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−５−イル］ピリジン−２−アミン；
３−［２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピリジン−２−アミン；
３−（３−メトキシピリジン−４−イル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピリジン−２−アミン；
５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−（２−モルホリノピリジン−５−イル）ピリジン−２−アミン；
３−［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピリジン−２−アミン；
３−（２−メチルピリジン−５−イル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピリジン−２−アミン；
３−［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−５−イル］−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピリジン−２−アミン；
３−｛４−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピリジン−２−アミン；
５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−（４−モルホリノフェニル）ピリジン−２−アミン；
３−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピリジン−２−アミン；
５−｛２−アミノ−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピリジン−３−イル｝ピリミジン−２−アミン；
３−｛２−アミノ−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピリジン−３−イル｝ベンズアミド；
３−（６−メトキシ−２−メチルピリジン−３−イル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピリジン−２−アミン；
３−（イソキノリン−５−イル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピリジン−２−アミン；
５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−（キノリン−６−イル）ピリジン−２−アミン；
５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−ｐ−トリルピリジン−２−アミン；
｛５−［２−アミノ−５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ピリジン−３−イル］ピリジン−２−イル｝メタノール；
３−（２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピリジン−２−アミン；
Ｎ−｛４−［２−アミノ−５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ピリジン−３−イル］フェニル｝−２−（ジメチルアミノ）アセトアミド；
３−（２−フルオロピリジン−５−イル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピリジン−２−アミン；
５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−［２−（メチルスルホニル）ピリジン−５−イル］ピリジン−２−アミン；
Ｎ−｛５−［２−アミノ−５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ピリジン−３−イル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド；
３−（ベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール−５−イル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピリジン−２−アミン；
３−｛２−アミノ−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピリジン−３−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンズアミド；
３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピリジン−２−アミン；
３−（３−メチルピリジン−５−イル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピリジン−２−アミン；および
５−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−（２−メトキシピリジン−５−イル）ピリジン−２−アミン
から選択されるアミノピリジン。
【請求項２１】
４−［２−アミノ−５−（４−メチルスルホニルフェニル）ピリジン−３−イル］フェノールではない、薬剤として使用するための請求項１〜１９のいずれか一項に記載のアミノピリジン。
【請求項２２】
請求項２１のいずれかに記載の少なくとも１つの誘導体と、その医薬的に許容される担体、希釈剤または賦形剤とを含んでなる医薬製剤。
【請求項２３】
式（Ｉ）のアミノピリジンと、抗マラリア剤とを含んでなり、ここで、ＸおよびＹが、先行するいずれかの請求項に定義されるとおりのものである、医薬製剤。
【請求項２４】
患者のマラリアを予防または治療する方法であって、
この方法が、式（Ｉ）のアミノピリジンまたはその医薬的に許容される塩、錯体もしくは医薬的に活性な誘導体、またはその医薬製剤を、それを必要とする患者に有効量投与する工程を含んでなり、ここで、ＸおよびＹが、先行するいずれかの請求項に定義されるとおりのものである、方法。
【請求項２５】
アミノピリジンが、マラリアの治療に有用な補助剤と組み合わせて投与されるものである、請求項１〜１９のいずれか一項に記載のアミノピリジン、または請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
式（ｉｖ）の置換された５−ブロモピリジン−２−アミン誘導体と、式（ｖ）のホウ酸とを、鈴木反応状件下で反応させ、式（Ｉ）の化合物に導く工程を含んでなる、式（Ｉ）のアミノピリジン誘導体の製造方法：
【化２】
2013517264.tif 000054
（式中、ＸおよびＹは、先行するいずれかの請求項に定義されるとおりのものである。）。
【請求項２７】
前記式（ｉｖ）の置換された５−ブロモピリジン−２−アミン誘導体（ここで、Ｙは上で定義されるとおりのものである）が、下記からなる群：
３−（２−アミノ−５−ブロモ−３−ピリジル）フェノール；
４−（２−アミノ−５−ブロモ−３−ピリジル）−２−メトキシ−フェノール；
４−（２−アミノ−５−ブロモ−３−ピリジル）フェノール；
４−（２−アミノ−５−ブロモ−３−ピリジル）−２−メトキシ−フェノール；
５−ブロモ−３−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］ピリジン−２−アミン；
５−ブロモ−６’−メトキシ−３，３’−ビピリジン−２−アミン；
５−ブロモ−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ピリジン−２−アミン；
５−ブロモ−３−（ピリミジン−５−イル）ピリジン−２−アミン；
５−ブロモ−６’−メチル−３，３’−ビピリジン−２−アミン；
４−（２−アミノ−５−ブロモピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンズアミド；
５−ブロモ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−アミン；
５−ブロモ−６’−メトキシ−３，３’−ビピリジン−２−アミン；
５−ブロモ−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ピリジン−２−アミン；
５−ブロモ−３−（ピリミジン−５−イル）ピリジン−２−アミン；
５−ブロモ−６’−メチル−３，３’−ビピリジン−２−アミン；
４−（２−アミノ−５−ブロモピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンズアミド；および
５−ブロモ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−アミン
から選択される、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
式（ｖｉｉｉ）の中間体であって、Ｘが、先行するいずれかの請求項に定義されるとおりのものであり、かつ上記中間体が３−ブロモ−５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ピリジン−２−アミンである、中間体。
【請求項２９】
式（ｉｉｉ）または（ｖ）の中間体であって、ＸおよびＹが、先行するいずれかの請求項に定義されるとおりのものであり、かつ上記中間体が２−アミノ−６’−メトキシ−３，３’−ビピリジン−５−イルホウ酸である、中間体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規抗マラリア剤に関する。特に、本発明は、マラリアを予防または治療するための医薬製剤の調製に有用な薬剤、ならびにその使用方法および製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
マラリアは、赤血球に感染し、赤血球を破壊するプラスモディウム属の寄生原虫によって引き起こされ、熱、重篤な貧血、脳マラリアを引き起こし、治療しなければ、死に至る。熱帯熱マラリア原虫は、サハラ砂漠以南のアフリカでは主な種であり、毎年ほぼ１００万人の死に関与している。アフリカでは、５歳未満の子供や妊婦にとって、この疾患は最も脅威である。三日熱マラリア原虫は、世界に蔓延するマラリアの原因の２５〜４０％となっており、特に、南アジアおよび東南アジア、中央アメリカおよび南アメリカにおいて原因となっている。ヒトに感染することが知られている他の主な２種は、卵形マラリア原虫と四日熱マラリア原虫である。
【０００３】
マラリアは、多くの開発途上国で蔓延している疾患である。世界の人口の約４０％が、マラリアが流行している国に住んでおり、毎年約２億４７００万人がこの疾患にかかっている。
【０００４】
現在、マラリアの治療にさまざまな医薬が使用されている。しかし、これらの医薬の多くは高価であり、かつヒトに対し、ある種の重大な毒性や、望ましくない副作用を示す。マラリアを治療するのに最も一般的な薬物はクロロキンである。他の薬物としては、キニーネ、メフロキン（ｍｅｌｆｌｏｑｕｉｎｅ）、アトバコン／プログアニル、デオキシサイクリン、アーテスネート、ヒドロキシクロロキン、ハロファントリン、ピリメタミン−スルファドキシン、およびプリマキンが挙げられる。
【０００５】
しかし、多くの熱帯国で広範囲に発生しているマラリア寄生虫の薬物耐性が、現行の多くの化学療法の効果を低下させており、新しい化学療法によるアプローチが常に必要である。したがって、本発明は、新規で強力な抗マラリア剤、ならびにこの新規で強力な抗マラリア剤を用いたマラリア治療方法を提供する。
【発明の概要】
【０００６】
本発明は、マラリアの治療および／または予防に有用なアミノピリジン誘導体、その医薬製剤、その使用および製造に関する。
【０００７】
本発明の第１の態様は、マラリアを予防および／または治療するための医薬組成物を調製するための、本発明のアミノピリジン誘導体、その医薬的に許容される塩または医薬的に活性な誘導体の使用を提供する。
【０００８】
本発明の第２の態様は、マラリアを予防および／または治療するための、本発明のアミノピリジン誘導体、その医薬的に許容される塩または医薬的に活性な誘導体に関する。
【０００９】
本発明の第３の態様は、本発明のアミノピリジン誘導体、その医薬製剤、およびその薬剤としての使用に関する。
【００１０】
本発明の第４の態様は、患者のマラリアを予防および／または治療する方法にある。この方法は、アミノピリジン誘導体、その医薬的に許容される塩または医薬的に活性な誘導体を、これを必要とする患者に投与することを含む。
【００１１】
本発明の第５の態様は、本発明のアミノピリジン誘導体およびその中間体を調製する方法を提供する。
【００１２】
本発明の第７の態様は、本発明の式（ｉｖ）の中間体を提供する。
【００１３】
第８には、本発明の式（ｖｉｉｉ）の中間体を提供する。
【００１４】
第９の態様は、本発明の式（ｉｉｉ）または（ｖ）の中間体を提供する。
【００１５】
本発明の他の特徴および利点は、以下の詳細な説明から明らかであろう。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
以下の段落には、本発明の化合物を構成する種々の化学的部位の定義を記載しており、他に明記されている定義がより広い定義を与えない限り、明細書および特許請求の範囲に一様に適用するものとする。
【００１７】
「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」との用語は、単独で使用する場合、または他の用語と組み合わせて使用する場合、直鎖または分枝鎖のＣ１〜Ｃ６アルキルを含み、炭素原子を１〜６個含む一価のアルキル基を指す。この用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、１−エチルプロピル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、２，２−ジメチルプロピル、ｎ−ヘキシル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチルなどのような基によって例示される。
【００１８】
「Ｃ２〜Ｃ６アルケニル」との用語は、単独で使用する場合、または他の用語と組み合わせて使用する場合、直鎖または分枝鎖のＣ２〜Ｃ６アルケニルを含む。特に、炭素原子を２〜６個含み、アルケニル不飽和部を少なくとも１箇所または２箇所含む基を指す。任意の利用可能な位置に任意の利用可能な数の二重結合を含んでいてもよく、二重結合の配置は、（Ｅ）配置または（Ｚ）配置であってもよい。この用語は、ビニル、アリル、イソプロペニル、１−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−エチル−１−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニルなどの基によって例示される。特に、ビニルまたはエテニル（−ＣＨ＝ＣＨ２）、ｎ−２−プロペニル（アリル、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）、イソプロペニル、１−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−メチル−２−ブテニルなどである。
【００１９】
「Ｃ２〜Ｃ６アルキニル」との用語は、単独で使用する場合、または他の用語と組み合わせて使用する場合、直鎖または分枝鎖のＣ２〜Ｃ６アルキニルを含む。任意の利用可能な位置に任意の利用可能な数の三重結合を含んでいてもよい。この用語は、炭素数が２〜６であってもよく、場合により、二重結合を含んでいてもよいアルキニル基、例えば、エチニル（−Ｃ≡ＣＨ）、１−プロピニル、２−プロピニル（プロパルギル：−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）、２−ブチニル、２−ペンテン−４−イニルなどのような基によって例示される。
【００２０】
「ヘテロアルキル」との用語は、Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、好ましくは、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルを指し、少なくとも１つの炭素が、Ｏ、ＮまたはＳから選択されるヘテロ原子と置き換わっており、２−メトキシエチルなどが挙げられる。
【００２１】
「アリール」との用語は、炭素原子を６〜１４個含み、１個の環を含む不飽和芳香族炭素環基（例えばフェニル）または複数個の縮合した環を含む不飽和芳香族炭素環基（例えば、インデニル、ナフチル）を指す。アリールとしては、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントレニルなどが挙げられる。
【００２２】
「Ｃ１〜Ｃ６アルキルアリール」との用語は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル置換基を含むアリール基を指し、メチルフェニル、エチルフェニルなどが挙げられる。
【００２３】
「アリールＣ１〜Ｃ６アルキル」との用語は、アリール置換基を含むＣ１〜Ｃ６アルキル基を指し、３−フェニルプロパニル、ベンジルなどが挙げられる。
【００２４】
「ヘテロアリール」との用語は、単環ヘテロ芳香族、または二環または三環の縮合環ヘテロ芳香族基を指す。ヘテロ芳香族基の特定の例としては、場合により置換されてていてもよいピリジル、ピローリル、ピリミジニル、フリル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル，１，３，４−トリアジニル、１，２，３−トリアジニル、ベンゾフリル、［２，３−ジヒドロ］ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、イソベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、イソキノリニル、３Ｈ−インドリル、ベンズイミダゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノリジニル、キナゾリニル、フタラジニル（ｐｔｈａｌａｚｉｎｙｌ）、キノキサリニル、シンノリニル、ナフチリジニル（ｎａｐｔｈｙｒｉｄｉｎｙｌ）、ピリド［３，４−ｂ］ピリジル、ピリド［３，２−ｂ］ピリジル、ピリド［４，３−ｂ］ピリジル、キノリル、イソキノリル、テトラゾリル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリル、５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリル、プリニル、プテリジニル、カルバゾリル、キサンテニルまたはベンゾキノリルが挙げられる。
【００２５】
「Ｃ１〜Ｃ６アルキルヘテロアリール」との用語は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル置換基を含むヘテロアリール基を指し、メチルフリルなどが挙げられる。
【００２６】
「ヘテロアリールＣ１〜Ｃ６アルキル」との用語は、ヘテロアリール置換基を含むＣ１〜Ｃ６アルキル基を指し、フリルメチルなどが挙げられる。
【００２７】
「Ｃ２〜Ｃ６アルケニルアリール」との用語は、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル置換基を含むアリール基を指し、ビニルフェニルなどが挙げられる。
【００２８】
「アリールＣ２〜Ｃ６アルケニル」との用語は、アリール置換基を含むＣ２〜Ｃ６アルケニル基を指し、フェニルビニルなどが挙げられる。
【００２９】
「Ｃ２〜Ｃ６アルケニルヘテロアリール」との用語は、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル置換基を含むヘテロアリール基を指し、ビニルピリジニルなどが挙げられる。
【００３０】
「ヘテロアリールＣ２〜Ｃ６アルケニル」との用語は、ヘテロアリール置換基を含むＣ２〜Ｃ６アルケニル基を指し、ピリジニルビニルなどが挙げられる。
【００３１】
「Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル」との用語は、炭素原子を３〜８個含み、１個の環を含む飽和炭素環基（例えば、シクロヘキシル）または複数個の縮合環を含む飽和炭素環基（例えば、ノルボルニル）を指す。Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキルとしては、シクロペンチル、シクロヘキシル、ノルボルニルなどが挙げられる。
【００３２】
「ヘテロシクロアルキル」との用語は、上の定義にしたがうＣ３〜Ｃ８−シクロアルキル基のうち、３個までの炭素原子が、Ｏ、Ｓ、ＮＲからなる群から選択されるヘテロ原子と置き換わった基を指し、ここで、Ｒは、水素またはメチルであると定義される。ヘテロシクロアルキルとしては、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニルなどが挙げられる。
【００３３】
「Ｃ１〜Ｃ６アルキルＣ３〜Ｃ８−シクロアルキル」との用語は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル置換基を含むＣ３〜Ｃ８−シクロアルキル基を指し、メチルシクロペンチルなどが挙げられる。
【００３４】
「Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキルＣ１〜Ｃ６アルキル」との用語は、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル置換基を含むＣ１〜Ｃ６アルキル基を指し、３−シクロペンチルプロピルなどが挙げられる。
【００３５】
「Ｃ１〜Ｃ６アルキルヘテロシクロアルキル」との用語は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル置換基を含むヘテロシクロアルキル基を指し、４−メチルピペリジニルなどが挙げられる。
【００３６】
「ヘテロシクロアルキルＣ１〜Ｃ６アルキル」との用語は、ヘテロシクロアルキル置換基を含むＣ１〜Ｃ６アルキル基を指し、（１−メチルピペリジン−４−イル）メチルなどが挙げられる。
【００３７】
「カルボキシ」との用語は、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ基を指す。
【００３８】
「カルボキシＣ１〜Ｃ６アルキル」との用語は、カルボキシ置換基を含むＣ１〜Ｃ６アルキル基を指し、２−カルボキシエチルなどが挙げられる。
【００３９】
「アシル」との用語は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ基を指し（ここで、Ｒは、Ｈ、「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリールＣ１〜Ｃ６アルキル」、「ヘテロアリールＣ１〜Ｃ６アルキル」、「Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキルＣ１〜Ｃ６アルキル」または「ヘテロシクロアルキルＣ１〜Ｃ６アルキル」を含む）、アセチルなどが挙げられる。
【００４０】
「アシルＣ１〜Ｃ６アルキル」との用語は、アシル置換基を含むＣ１〜Ｃ６アルキル基を指し、２−アセチルエチルなどが挙げられる。
【００４１】
「アシルアリール」との用語は、アシル置換基を含むアリール基を指し、２−アセチルフェニルなどが挙げられる。
【００４２】
「アシルオキシ」との用語は、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ基を指し（ここで、Ｒは、Ｈ、「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」、「Ｃ２〜Ｃ６アルケニル」、「Ｃ２〜Ｃ６アルキニル」、「Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「アリールＣ１〜Ｃ６アルキル」、「ヘテロアリールＣ１〜Ｃ６アルキル」、「アリールＣ２〜Ｃ６アルケニル」、「ヘテロアリールＣ２〜Ｃ６アルケニル」、「アリールＣ２〜Ｃ６アルキニル」、「ヘテロアリールＣ２〜Ｃ６アルキニル」、「Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキルＣ１〜Ｃ６アルキル」または「ヘテロシクロアルキルＣ１〜Ｃ６アルキルを含む）、アセチルオキシなどが挙げられる。
【００４３】
「アシルオキシＣ１〜Ｃ６アルキル」との用語は、アシルオキシ置換基を含むアルキル基を指し、２−（エチルカルボニルオキシ）エチルなどが挙げられる。
【００４４】
「アルコキシ」との用語は、−Ｏ−Ｒ基を指し、ここでＲは、場合により置換されていてもよい「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」、場合により置換されていてもよい「アリール」、場合により置換されていてもよい「ヘテロアリール」、場合により置換されていてもよい「アリールＣ１〜Ｃ６アルキル」、または場合により置換されていてもよい「ヘテロアリールＣ１〜Ｃ６アルキル」を含む。
【００４５】
「アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル」との用語は、アルコキシ置換基を含むＣ１〜Ｃ６アルキル基を指し、メトキシエチルなどが挙げられる。
【００４６】
「アルコキシカルボニル」との用語は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ基を指し、ここでＲは、「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「アリールＣ１〜Ｃ６アルキル」、「ヘテロアリールＣ１〜Ｃ６アルキル」、または「ヘテロアルキル」を含む。
【００４７】
「アルコキシカルボニルＣ１〜Ｃ６アルキル」との用語は、アルコキシカルボニル置換基を含むＣ１〜Ｃ６アルキル基を指し、２−（ベンジルオキシカルボニル）エチルなどが挙げられる。
【００４８】
「アミノカルボニル」との用語は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’基を指し（ここで、ＲおよびＲ’は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、「アリールＣ１〜Ｃ６アルキル」、または「ヘテロアリールＣ１〜Ｃ６アルキル」である）、Ｎ−フェニルカルボニルなどが挙げられる。
【００４９】
「アミノカルボニルＣ１〜Ｃ６アルキル」との用語は、アミノカルボニル置換基を含むＣ１〜Ｃ６アルキル基を指し、２−（ジメチルアミノカルボニル）エチル、Ｎ−エチルアセトアミジル、Ｎ，Ｎ−ジエチル−アセトアミジルなどが挙げられる。
【００５０】
「アシルアミノ」との用語は、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’基を指し（ここで、ＲおよびＲ’は、各々独立して、Ｈ、「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」、「Ｃ２〜Ｃ６アルケニル」、「Ｃ２〜Ｃ６アルキニル」、「Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「アリールＣ１〜Ｃ６アルキル」、「ヘテロアリールＣ１〜Ｃ６アルキル」、「アリールＣ２〜Ｃ６アルケニル」、「ヘテロアリールＣ２〜Ｃ６アルケニル」、「アリールＣ２〜Ｃ６アルキニル」、「ヘテロアリールＣ２〜Ｃ６アルキニル」、「Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキルＣ１〜Ｃ６アルキル」、または「ヘテロシクロアルキルＣ１〜Ｃ６アルキルである）、アセチルアミノなどが挙げられる。
【００５１】
「アシルアミノＣ１〜Ｃ６アルキル」との用語は、アシルアミノ置換基を含むＣ１〜Ｃ６アルキル基を指し、２−（プロピオニルアミノ）エチルなどが挙げられる。
【００５２】
「ウレイド」との用語は、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”基を指し、ここで、Ｒ、Ｒ、Ｒ”は、各々独立して、Ｈ、「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」、「Ｃ２〜Ｃ６アルケニル」、「Ｃ２〜Ｃ６アルキニル」、「Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「アリールＣ１〜Ｃ６アルキル」、「ヘテロアリールＣ１〜Ｃ６アルキル」、「アリールＣ２〜Ｃ６アルケニル」、「ヘテロアリールＣ２〜Ｃ６アルケニル」、「アリールＣ２〜Ｃ６アルキニル」、「ヘテロアリールＣ２〜Ｃ６アルキニル」、「Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキルＣ２〜Ｃ６アルキル」、または「ヘテロシクロアルキルＣ１〜Ｃ６アルキル」であり、Ｒ’およびＲ”は、これらが結合している窒素原子と一緒に、場合により、３〜８員環のヘテロシクロアルキル環を形成していてもよい。
【００５３】
「ウレイドＣ１〜Ｃ６アルキル」との用語は、ウレイド置換基を含むＣ１〜Ｃ６−アルキル基を指し、２−（Ｎ’−メチルウレイド）エチルなどが挙げられる。
【００５４】
「カルバメート」との用語は、−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ’基を指し、ここで、ＲおよびＲ’は、各々独立して、「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」、「Ｃ２〜Ｃ６アルケニル」、「Ｃ２〜Ｃ６アルキニル」、「Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「Ｃ１〜Ｃ６アルキルアリール」、「ヘテロアリールＣ１〜Ｃ６アルキル」、「アリールＣ２〜Ｃ６アルケニル」、「ヘテロアリールＣ２〜Ｃ６アルケニル」、「アリールＣ２〜Ｃ６アルキニル」、「ヘテロアリールＣ２〜Ｃ６アルキニル」、「Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキルＣ１〜Ｃ６アルキル」、または「ヘテロシクロアルキルＣ１〜Ｃ６アルキル」であり、場合により、Ｒは、水素であってもよい。
【００５５】
「アミノ」との用語は、−ＮＲＲ’基を指し、ここで、ＲおよびＲ’は、各々独立して、Ｈ、「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「Ｃ１〜Ｃ６アルキルアリール」、「Ｃ１〜Ｃ６アルキルヘテロアリール」、「Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル」、または「ヘテロシクロアルキル」であり、Ｒ’およびＲ”は、これらが結合している窒素原子と一緒に、場合により、３〜８員環のヘテロシクロアルキル環を形成していてもよい。
【００５６】
「アミノＣ１〜Ｃ６アルキル」との用語は、アミノ置換基を含むアルキル基を指し、２−（１−ピロリジニル）エチルなどが挙げられる。
【００５７】
「アンモニウム」との用語は、正に帯電したＮ＋ＲＲ’Ｒ”基を指し、ここで、Ｒ、Ｒ、Ｒ”は、各々独立して、「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」、「Ｃ１〜Ｃ６アルキルアリール」、「Ｃ１〜Ｃ６アルキルヘテロアリール」、「Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル」、または「ヘテロシクロアルキル」であり、Ｒ’およびＲ”は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により、３〜８員環のヘテロシクロアルキル環を形成していてもよい。
【００５８】
「アンモニウムＣ１〜Ｃ６アルキル」との用語は、アンモニウム置換基を含むアルキル基を指し、１−エチルピロリニウムなどが挙げられる。
【００５９】
「ハロゲン」との用語は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を指す。
【００６０】
「スルホニルオキシ」との用語は、−ＯＳＯ２−Ｒ基を指し、ここで、Ｒは、「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」、ハロゲンで置換された「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」、例えば、−ＯＳＯ２−ＣＦ３基、「Ｃ２〜Ｃ６アルケニル」、「Ｃ２〜Ｃ６  Ｃ２〜Ｃ６アルキニル」、「Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「アリールＣ１〜Ｃ６アルキル」、「ヘテロアリールＣ１〜Ｃ６アルキル」、「アリールＣ２〜Ｃ６アルケニル」、「ヘテロアリールＣ２〜Ｃ６アルケニル」、「アリールＣ２〜Ｃ６アルキニル」、「ヘテロアリールＣ２〜Ｃ６アルキニル」、「Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキルＣ１〜Ｃ６アルキル」、または「ヘテロシクロアルキルＣ１〜Ｃ６アルキル」基から選択される。
【００６１】
「スルファメート」との用語は、−ＯＳＯ２−ＮＲＲ’基を指し、ここで、ＲおよびＲ’は、各々独立して、Ｈ、「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」、「Ｃ２〜Ｃ６アルケニル」、「Ｃ２〜Ｃ６アルキニル」、「Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「アリールＣ１〜Ｃ６アルキル」、「ヘテロアリールＣ１〜Ｃ６アルキル」、「アリールＣ２〜Ｃ６アルケニル」、「ヘテロアリールＣ２〜Ｃ６アルケニル」、「アリールＣ２〜Ｃ６アルキニル」、「ヘテロアリールＣ２〜Ｃ６アルキニル」、「Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキルＣ１〜Ｃ６アルキル」、または「ヘテロシクロアルキルＣ１〜Ｃ６アルキル」から選択される。
【００６２】
「スルホニルオキシＣ１〜Ｃ６アルキル」との用語は、スルホニルオキシ置換基を含むアルキル基を指し、２−（メチルスルホニルオキシ）エチルなどが挙げられる。
【００６３】
「スルホニル」との用語は、「−ＳＯ２−Ｒ」基を指し、ここで、Ｒは、「アリール」、「ヘテロアリール」、「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」、ハロゲンで置換された「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」、例えば、−ＯＳＯ２−ＣＦ３基、「Ｃ２〜Ｃ６アルケニル」、「Ｃ２〜Ｃ６アルキニル」、「Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「アリールＣ１〜Ｃ６アルキル」、「ヘテロアリールＣ１〜Ｃ６アルキル」、「アリールＣ２〜Ｃ６アルケニル」、「ヘテロアリールＣ２〜Ｃ６アルケニル」、「アリールＣ２〜Ｃ６アルキニル」、「ヘテロアリールＣ２〜Ｃ６アルキニル」、「Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキルＣ１〜Ｃ６アルキル」、または「ヘテロシクロアルキルＣ１〜Ｃ６アルキル」から選択される。
【００６４】
「スルホニルＣ１〜Ｃ６アルキル」との用語は、スルホニル置換基を含むアルキル基を指し、２−（メチルスルホニル）エチルなどが挙げられる。
【００６５】
「スルフィニル」との用語は、「−Ｓ（Ｏ）−Ｒ」基を指し、ここで、Ｒは、「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」、ハロゲンで置換された「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」、例えば、−ＯＳＯ２−ＣＦ３基、「Ｃ２〜Ｃ６アルケニル」、「Ｃ２〜Ｃ６アルキニル」、「Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「アリールＣ１〜Ｃ６アルキル」、「ヘテロアリールＣ１〜Ｃ６アルキル」、「アリールＣ２〜Ｃ６アルケニル」、「ヘテロアリールＣ２〜Ｃ６アルケニル」、「アリールＣ２〜Ｃ６アルキニル」、「ヘテロアリール−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル」、「Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキルＣ１〜Ｃ６アルキル」、または「ヘテロシクロアルキルＣ１〜Ｃ６アルキル」から選択される。
【００６６】
「スルフィニルＣ１〜Ｃ６アルキル」との用語は、スルフィニル置換基を含むアルキル基を指し、２−（メチルスルフィニル）エチルなどが挙げられる。
【００６７】
「スルファニル」との用語は、−Ｓ−Ｒ基を指し、ここで、Ｒは、Ｈ、ハロゲン、例えば、−ＳＦ５基、場合により置換されていてもよい「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」、特に、ハロゲンで置換された「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」、例えば、−ＯＳＯ２−ＣＦ３基、「Ｃ２〜Ｃ６アルケニル」、「Ｃ２〜Ｃ６アルキニル」、「Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「アリールＣ１〜Ｃ６アルキル」、「ヘテロアリールＣ１〜Ｃ６アルキル」、「アリールＣ２〜Ｃ６アルケニル」、「ヘテロアリールＣ２〜Ｃ６アルケニル」、「アリールＣ２〜Ｃ６アルキニル」、「アルキニルヘテロアリール」、「Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキルＣ１〜Ｃ６アルキル」、または「ヘテロシクロアルキルＣ１〜Ｃ６アルキル」を含む。
【００６８】
「スルファニルＣ１〜Ｃ６アルキル」との用語は、スルファニル置換基を含むＣ１〜Ｃ５−アルキル基を指し、２−（エチルスルファニル）エチルなどが挙げられる。
【００６９】
「スルホニルアミノ」との用語は、−ＮＲＳＯ２−Ｒ’基を指し、ここで、ＲおよびＲ’は、各々独立して、「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」、「Ｃ２〜Ｃ６アルケニル」、「Ｃ２〜Ｃ６アルキニル」、「Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「アリールＣ１〜Ｃ６アルキル」、「ヘテロアリールＣ１〜Ｃ６アルキル」、「アリールＣ２〜Ｃ６アルケニル」、「ヘテロアリールＣ２〜Ｃ６アルケニル」、「アリールＣ２〜Ｃ６アルキニル」、「ヘテロアリールＣ２〜Ｃ６アルキニル」、「Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキルＣ１〜Ｃ６アルキル」、または「ヘテロシクロアルキルＣ１〜Ｃ６アルキル」である。
【００７０】
「スルホニルアミノＣ１〜Ｃ６アルキル」との用語は、スルホニルアミノ置換基を含むアルキル基を指し、２−（エチルスルホニルアミノ）エチルなどが挙げられる。
【００７１】
「アミノスルホニル」との用語は、−ＳＯ２−ＮＲＲ’基を指し、ここで、ＲおよびＲ’は、各々独立して、Ｈ、「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」、「Ｃ２〜Ｃ６アルケニル」、「Ｃ２〜Ｃ６アルキニル」、「Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「アリールＣ１〜Ｃ６アルキル」、「ヘテロアリールＣ１〜Ｃ６アルキル」、「アリールＣ２〜Ｃ６アルケニル」、「ヘテロアリールＣ２〜Ｃ６アルケニル」、「アリールＣ２〜Ｃ６アルキニル」、「ヘテロアリールＣ２〜Ｃ６アルキニル」、「Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキルＣ１〜Ｃ６アルキル」、または「ヘテロシクロアルキルＣ１〜Ｃ６アルキル」であり、ＲおよびＲ’は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により、３〜８員環のヘテロシクロアルキル環を形成してもよい。アミノスルホニル基としては、シクロヘキシルアミノスルホニル、ピペリジニルスルホニルなどが挙げられる。
【００７２】
「アミノスルホニルＣ１〜Ｃ６アルキル」との用語は、アミノスルホニル置換基を含むＣ１〜Ｃ６アルキル基を指し、２−（シクロヘキシルアミノスルホニル）エチルなどが挙げられる。
【００７３】
個々の置換基の定義によって他の意味に限定されている場合を除き、用語「置換された」は、「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」、「Ｃ２〜Ｃ６アルケニル」、「Ｃ２〜Ｃ６アルキニル」、「Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「Ｃ１〜Ｃ６アルキルアリール」、「Ｃ１〜Ｃ６アルキルヘテロアリール」、「Ｃ１〜Ｃ６アルキルＣ３〜Ｃ８−シクロアルキル」、「Ｃ１〜Ｃ６アルキルヘテロシクロアルキル」、「アシル」、「アミノ」、「アミド」、「アミノスルホニル」、「アンモニウム」、「アシルアミノ」、「アミノカルボニル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「スルフィニル」、「スルホニル」、「スルホンアミド」、「アルコキシ」、「アルコキシカルボニル」、「カルバメート」、「スルファニル」、「ハロゲン」トリハロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロなどからなる群から選択される１〜５個の置換基で置換された基を指す。
【００７４】
特定の実施形態では、場合により置換されていてもよい「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」との用語には、場合により置換されていてもよいハロゲン化「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」、例えば、フッ素化「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」（例えば、−ＣＦ３、−ＣＦ３ＣＨ２または−ＣＦ３ＣＦ２）が含まれる。
【００７５】
「医薬的に許容される塩または錯体」との用語は、本発明の化合物の塩または錯体を指す。このような塩の例としては、これらに限定されないが、本発明のアミノピリジン誘導体と有機塩基または無機塩基との反応によって作られる塩基付加塩、例えば、金属カチオン（例えば、アルカリ金属（ナトリウム、カリウムまたはリチウム）、アルカリ土類金属（例えば、カルシウムまたはマグネシウム）からなる群から選択される金属カチオン）の水酸化物、炭酸塩または炭酸水素塩が挙げられる。
【００７６】
また、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸など)から作られる酸付加塩、および有機酸（例えば、酢酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、リンゴ酸、フマル酸、マレイン酸、アスコルビン酸、安息香酸、タンニン酸、パモ酸（ｐａｌｍｏｉｃ  ａｃｉｄ）、アルギン酸、ポリグルタミン酸、ナフタレンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、ポリガラクツロン酸など）から作られる酸付加塩から作られる塩も含まれる。
【００７７】
「医薬的に活性な誘導体」は、受容者に投与した際、本明細書に開示する活性を直接的または間接的に与えることができる任意の化合物を指す。
【００７８】
「間接的に」との用語は、内因性酵素または代謝によって薬物の活性形態に変換され得るプロドラッグも包含する。プロドラッグは、化学的または代謝的に分解可能な基をもち、抗マラリア活性を示す本発明の化合物の誘導体、および生理条件下、加溶媒分解によってｉｎ  ｖｉｖｏで本発明の薬学的に活性な化合物に変換可能な化合物である。プロドラッグは、生体内で、生理条件下、酵素、胃酸などと反応することによって本発明の化合物に変換される（例えば、酸化、還元、加水分解など、これらはそれぞれ酵素によって起きる）。これらの化合物は、よく知られた方法によって本発明の化合物から調製することができる。
【００７９】
「間接的に」との用語は、本発明の化合物の代謝物も包含する。
【００８０】
「代謝物」との用語は、細胞または生物、好ましくは哺乳動物において、本発明のいずれかの化合物から誘導されるあらゆる分子を指す。
【００８１】
「マラリア」との用語は、プラスモディウムによる感染に関連する疾患および病状を含む。
【００８２】
本明細書で使用する、「治療」および「治療すること」などの用語は、一般的に、望ましい薬理学的効果および生理学的効果を得ることを意味する。この効果は、疾患、その症状または病状を予防または部分的に予防するという観点で予防的なものであってもよく、および／または、疾患、病状、症状もしくはその疾患に伴う有害な影響を部分的または完全に治癒するという観点で治療的なものであってもよい。本明細書で使用する「治療」との用語は、哺乳動物（特にヒト）の疾患の任意の治療を包含し、（ａ）その疾患にかかりやすいと診断される可能性があるが、まだかかっているとは診断されていない被検体がその疾患を発症するのを予防すること、（ｂ）その疾患を抑えること（すなわち、進行を止めること）、またはその疾患を緩和すること（すなわち、その疾患および／またはその症状もしくは病状を退行させること）を含む。
【００８３】
「有効量」との用語は、「予防に有効な量」および「治療に有効な量」を含む。
【００８４】
「予防に有効な量」との用語は、感染前（すなわち、マラリア寄生虫への暴露期間の前、最中、および／または直後）に投与するとき、マラリア寄生虫による疾患の可能性を抑制、減少させるか、または、マラリア感染を予防するか、または、マラリア寄生虫による疾患が遅れて発症するのを予防するのに有効な本発明の化合物の濃度を指す。
【００８５】
「予防」との用語は、原因的予防（すなわち、寄生虫の前赤内期の成長を予防することを含む抗マラリア活性）、抑制的予防（すなわち、赤血球期での感染の進行を抑制することを含む抗マラリア活性）、最終的予防（すなわち、肝臓内期での感染の進行を抑制することを含む抗マラリア活性）を含む。この用語は、マラリア寄生虫への暴露期間の前、最中および／または後に抗マラリア化合物を投与する一次予防（すなわち、初期感染を予防すること）、マラリア寄生虫への暴露期間の終期および／または直後であるが、臨床的な症状が出る前に、抗マラリア化合物を投与する最終的予防（すなわち、マラリアの臨床的症状の再発または遅れての発症を予防すること）を含む。典型的には、熱帯熱マラリア原虫感染には抑制的予防を用い、一方、三日熱マラリア原虫または熱帯熱マラリア原虫と三日熱マラリア原虫の組み合わせには、最終的予防が用いられる。
【００８６】
同様に「治療に有効な量」との用語は、マラリア感染を治療するのに有効な（例えば、感染が起こった後に投与したとき、顕微鏡試験により、血中の寄生虫数の減少を誘導する）化合物の濃度を指す。
【００８７】
本明細書で使用する「被検体」との用語は、哺乳動物を指す。例えば、本発明で想定している哺乳動物には、ヒトなどが含まれる。
【００８８】
化合物
マラリアを予防または治療するための薬剤の製造で使用するアミノピリジン誘導体は、マラリア寄生虫を殺し、および／またはその複製を阻害することができる。
【００８９】
特定の実施形態では、以下の群から選択されるアミノピリジンが提供される：
３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）ピリジン−２−アミン；
５−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン−２−アミン；
３−［２−アミノ−５−（４−メチルスルホニルフェニル）ピリジン−３−イル］フェノール；
４−［２−アミノ−５−（４−メチルスルホニルフェニル）ピリジン−３−イル］−２−メトキシフェノール；
４−［２−アミノ−５−（６−メトキシピリジン−３−イル）ピリジン−３−イル］−２−メトキシフェノール；
４−［６−アミノ−５−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］ピリジン−３−イル］−２，６−ジメチルフェノール；
［４−［６−アミノ−５−（６−メトキシピリジン−３−イル）ピリジン−３−イル］フェニル］メタノール；および
４−［６−アミノ−５−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］ピリジン−３−イル］フェノール、ならびにその互変異性体、幾何異性体、光学的に活性な形態、医薬的に許容される塩または錯体、および医薬的に活性な誘導体。
【００９０】
別の特定の実施形態では、以下の群から選択されるアミノピリジンが提供される：
３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）ピリジン−２−アミン；
５−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン−２−アミン；
３−［２−アミノ−５−（４−メチルスルホニルフェニル）ピリジン−３−イル］フェノール；
４−［２−アミノ−５−（４−メチルスルホニルフェニル）ピリジン−３−イル］−２−メトキシフェノール；
４−［２−アミノ−５−（６−メトキシピリジン−３−イル）ピリジン−３−イル］−２−メトキシフェノール；
４−［６−アミノ−５−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］ピリジン−３−イル］−２，６−ジメチルフェノール；
［４−［６−アミノ−５−（６−メトキシピリジン−３−イル）ピリジン−３−イル］フェニル］メタノール；および
４−［６−アミノ−５−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］ピリジン−３−イル］フェノール；
（Ｎ，Ｎ−ジメチル）｛４−［２−アミノ−３−（２−メトキシピリジン−５−イル）ピリジン−５−イル］ベンゼン｝スルホンアミド；
４−［２−アミノ−３−（２−メトキシピリジン−５−イル）ピリジン−５−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド；
５−（２−メトキシピリジン−５−イル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピリジン−２−アミン；
５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−（ピリミジン−５−イル）ピリジン−２−アミン；
（モルホリノ）｛４−［２−アミノ−３−（２−メトキシピリジン−５−イル）ピリジン−５−イル］ベンゼン｝スルホンアミド；
（Ｎ−メチルピペラジン）｛４−［２−アミノ−３−（２−メトキシピリジン−５−イル）ピリジン−５−イル］ベンゼン｝スルホンアミド；
３，５−ジ−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピリジン−２−アミン；
３−（２−メトキシピリジン−５−イル）−５−［３−（メチルスルホニル）フェニル］ピリジン−２−アミン；
（Ｎ−メチル）｛４−［２−アミノ−３−（２−メトキシピリジン−５−イル）ピリジン−５−イル］ベンゼン｝スルホンアミド；
４−［２−アミノ−３−（２−メトキシピリジン−５−イル）ピリジン−５−イル］−Ｎ−メチルベンズアミド；
｛４−［２−アミノ−３−（２−メトキシピリジン−５−イル）ピリジン−５−イル］フェニル｝（モルホリノ）メタノン；
４−［２−アミノ−３−（２−メトキシピリジン−５−イル）ピリジン−５−イル］ベンズアミド；
４−［６−アミノ−５−（２−メトキシピリジン−５−イル）ピリジン−３−イル］安息香酸；
Ｎ−｛４−［２−アミノ−３−（２−メトキシピリジン−５−イル）ピリジン−５−イル］ベンゼン｝メチルスルホンアミド；
４−［６−アミノ−５−（６−メトキシピリジン−３−イル）ピリジン−３−イル］−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）ベンズアミド；
５−（ベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール−６−イル）−３−（２−メトキシピリジン−５−イル）ピリジン−２−アミン；
Ｎ−シクロプロピル−｛４−［２−アミノ−３−（２−メトキシピリジン−５−イル）ピリジン−５−イル］ベンゼン｝スルホンアミド；
５−（Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−３−（２−メトキシピリジン−５−イル）ピリジン−２−アミン；
３−（２−メトキシピリジン−３−イル）−５−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピリジン−２−アミン；
４−［２−アミノ−３−（２−メトキシピリジン−５−イル）ピリジン−５−イル］−Ｎ−シクロプロピルベンズアミド；
４−［２−アミノ−３−（２−メトキシピリジン−５−イル）ピリジン−５−イル］−Ｎ−（２−モルホリノエチル）ベンズアミド；
３−［２−アミノ−３−（２−メトキシピリジン−５−イル）ピリジン−５−イル］ベンズアミド；
３−（２−メトキシピリジン−５−イル）−５−［４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］ピリジン−２−アミン；
３−（２−メトキシピリジン−５−イル）−５−（６−モルホリノピリジン−３−イル）ピリジン−２−アミン；
５−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−３−（２−メトキシピリジン−５−イル）ピリジン−２−アミン；
３−（２−メトキシピリジン−５−イル）−５−（キノリン−６−イル）ピリジン−２−アミン；
４−［２−アミノ−３−（２−メトキシピリジン−５−イル）ピリジン−５−イル］−Ｎ−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］ベンズアミド；
５−［２−（トリフルオロメチル）−４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−（２−メトキシピリジン−５−イル）ピリジン−２−アミン；
｛４−［２−アミノ−３−（４−カルバモイルフェニル）ピリジン−５−イル］フェニル｝（モルホリノ）メタノン；
４−［２−アミノ−３−（２−メチルピリジン−５−イル）ピリジン−５−イル］ベンズアミド；
［４−（２−アミノ−５−メチルピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンズアミド］（モルホリノ）メタノン；
４−［２−アミノ−３−（２−メトキシピリジン−５−イル）ピリジン−５−イル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［２−アミノ−３−（４−ベンズアミド）ピリジン−５−イル］ベンズアミド；
｛４−［２−アミノ−３−（２−メトキシピリジン−５−イル）ピリジン−５−イル］フェニル｝（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン；
４−［２−アミノ−３−（２−メトキシピリジン−５−イル）ピリジン−５−イル］−Ｎ−［４−（アミノメチル）チアゾール−２−イル］ベンズアミド；
｛４−［２−アミノ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−５−イル］フェニル｝（モルホリノ）メタノン；
３−（２−メトキシピリジン−３−イル）−５−［４−（メチルスルホニルフェニル］ピリジン−２−アミン；
５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−（ピリジン−３−イル）ピリジン−２−アミン；
４−｛２−アミノ−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピリジン−３−イル｝ベンゾニトリル；
３−｛２−アミノ−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピリジン−３−イル｝ベンゾニトリル；
４−｛２−アミノ−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピリジン−３−イル｝ベンズアミド；
４−｛２−アミノ−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピリジン−３−イル｝−Ｎ−メチルベンズアミド；
３−（Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピリジン−２−アミン；
３−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピリジン−２−アミン；
５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−（キノキサリン−７−イル）ピリジン−２−アミン；
３−（フラン−３−イル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピリジン−２−アミン；
３−［４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピリジン−２−アミン；
３−（３−クロロ−２−メトキシピリジン−５−イル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピリジン−２−アミン；
５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリジン−２−アミン；
５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリジン−２−アミン；
５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−［２−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−５−イル］ピリジン−２−アミン；
３−［２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピリジン−２−アミン；
３−（３−メトキシピリジン−４−イル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピリジン−２−アミン；
５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−（２−モルホリノピリジン−５−イル）ピリジン−２−アミン；
３−［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピリジン−２−アミン；
３−（２−メチルピリジン−５−イル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピリジン−２−アミン；
３−［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−５−イル］−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピリジン−２−アミン；
３−｛４−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピリジン−２−アミン；
５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−（４−モルホリノフェニル）ピリジン−２−アミン；
３−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピリジン−２−アミン；
５−｛２−アミノ−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピリジン−３−イル｝ピリミジン−２−アミン；
３−｛２−アミノ−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピリジン−３−イル｝ベンズアミド；
３−（６−メトキシ−２−メチルピリジン−３−イル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピリジン−２−アミン；
３−（イソキノリン−５−イル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピリジン−２−アミン；
５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−（キノリン−６−イル）ピリジン−２−アミン；
５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−ｐ−トリルピリジン−２−アミン；
｛５−［２−アミノ−５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ピリジン−３−イル］ピリジン−２−イル｝メタノール；
３−（２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピリジン−２−アミン；
Ｎ−｛４−［２−アミノ−５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ピリジン−３−イル］フェニル｝−２−（ジメチルアミノ）アセトアミド；
３−（２−フルオロピリジン−５−イル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピリジン−２−アミン；
５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−［２−（メチルスルホニル）ピリジン−５−イル］ピリジン−２−アミン；
Ｎ−｛５−［２−アミノ−５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ピリジン−３−イル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド；
３−（ベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール−５−イル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピリジン−２−アミン；
３−｛２−アミノ−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピリジン−３−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンズアミド；
３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピリジン−２−アミン；
３−（３−メチルピリジン−５−イル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピリジン−２−アミン；および
５−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−（２−メトキシピリジン−５−イル）ピリジン−２−アミン。
【００９１】
組成物
本発明は、マラリアを予防または治療するのに有用な医薬組成物を提供する。さらに、本発明は、マラリアを患う哺乳動物の患者、最も好ましくは、ヒト患者を治療する方法を提供する。
【００９２】
別の特定の実施形態では、少なくとも１つの本発明の誘導体と、その医薬的に許容される担体、希釈剤または賦形剤とを含む医薬製剤が提供される。
【００９３】
別の特定の実施形態では、式（Ｉ）のアミノピリジンと、抗マラリア剤とを含んでなり、ここで、ＸおよびＹが詳細な説明に定義されているとおりのものである、医薬製剤が提供される。
【００９４】
本発明の医薬組成物は、本発明の１種以上の化合物を本明細書に記載の任意の形態で含有していてもよい。本発明の組成物は、さらに、１種以上の医薬的に許容される付加成分（例えば、ミョウバン、安定化剤、抗菌剤、バッファー、着色剤、香味剤、補助薬など）を含んでいてもよい。
【００９５】
本発明の化合物は、従来から使用される補助剤、担体、希釈剤または賦形剤とともに、医薬組成物およびその単位投薬量の形態で、そして、固体（例えば、錠剤または充填されたカプセル）、または液体（例えば、溶液、懸濁物、エマルション、エリキシル剤、もしくはこれらで充填されたカプセル）として使用可能な全て経口用の形態で、あるいは非経口（皮下を含む）で使用するための注射可能な滅菌溶液の形態でセットすることができる。このような医薬組成物およびその単位投薬形態は、従来の比率で成分を含んでいてもよく、付加活性化合物または成分をともに含んでいても含んでいなくてもよく、このような単位投薬形態は、使用する目的の投薬範囲にふさわしい任意の適切な有効量の活性成分を含有していてもよい。本発明の組成物は、好ましくは経口である。
【００９６】
本発明の組成物は、限定されないが、水性または油性の懸濁物、溶液、エマルション、シロップ、エリキシル剤を含む液体製剤であってもよい。経口投与に適した液体形態としては、バッファー、懸濁剤および分散剤、着色剤、香味剤などを含む適切な水性または非水性のビヒクルが挙げられる。組成物は、使用前に、水または他の適切なビヒクルを用いて再構築するための乾燥製品として製剤化されてもよい。このような液体製剤は、添加剤を含んでいてもよく、この添加剤としては、懸濁剤、乳化剤、非水性ビヒクル、防腐剤が挙げられるが、これらに限定されない。懸濁剤としては、ソルビトールシロップ、メチルセルロース、グルコース／糖シロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル、および水素化食用脂肪が挙げられるが、これらに限定されない。乳化剤としては、レシチン、ソルビタンモノオレエート、およびアカシアが挙げられるが、これらに限定されない。非水性ビヒクルとしては、食用油、アーモンド油、分割ココナツ油、油性エステル、プロピレングリコール、およびエチルアルコールが挙げられるが、これらに限定されない。防腐剤としては、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルまたはｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル、およびソルビン酸が挙げられるが、これらに限定されない。さらなる材料や、処理技術などは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ＳｃｉｅｎｃｅｓのＰａｒｔ  ５、２１版、２００５、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  ＷｉｌｋｉｎｓのＰａｒｔ  ５に記載されており、その内容は参照することにより本明細書に組み込まれる。
【００９７】
本発明の固体組成物は、従来の方法で製剤化された錠剤または薬用ドロップの形態であってもよい。例えば、経口投与用の錠剤およびカプセルは、限定されないが、結合剤、フィラー、滑沢剤、崩壊剤および湿潤剤のような従来の賦形剤を含有していてもよい。結合剤としては、シロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント、デンプン粘液およびポリビニルピロリドンが挙げられるが、これらに限定されない。フィラーとしては、ラクトース、糖、微結晶性セルロース、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、およびソルビトールが挙げられるが、これらに限定されない。滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、ポリエチレングリコール、およびシリカが挙げられるが、これらに限定されない。崩壊剤としては、ジャガイモデンプン、およびデンプングリコール酸ナトリウムが挙げられるが、これらに限定されない。湿潤剤としては、ラウリル硫酸ナトリウムが挙げられるが、これに限定されない。錠剤は、当該技術分野でよく知られた方法によってコーティングされてもよい。
【００９８】
注射用組成物は、典型的には、注射可能な滅菌生理食塩水、リン酸緩衝化食塩水または当該技術分野で既知の他の注射可能な担体に基づくものである。
【００９９】
本発明の組成物は，坐剤として製剤化されてもよく、この坐剤は、限定されないが、ココアバターまたはグリセリドのような坐剤用基剤を含有していてもよい。本発明の組成物は、吸入用に製剤化されてもよく、限定されないが、乾燥粉末として投与することが可能な溶液、懸濁物、もしくはエマルションのような形態、または、ジクロロジフルオロメタンもしくはトリクロロフルオロメタンのような噴射剤を用いたエアロゾルの形態であってもよい。本発明の組成物は、限定されないが、クリーム、軟膏、ローション、ペースト、医療用硬膏、パッチまたは膜のような、水性または非水性のビヒクルを含む経皮製剤として製剤化されてもよい。
【０１００】
本発明の組成物は、非経口（限定されないが、注射または連続的な輸液による）投与用に製剤化されてもよい。注射用製剤は、油性または水性ビヒクルの懸濁物、溶液またはエマルションの形態であってもよく、限定されないが、懸濁剤、安定化剤、および分散剤のような配合剤を含有してもよい。組成物は、限定されないが、病原菌を含まない滅菌水のような適切なビヒクルを用いて再構築するための粉末形態で与えられてもよい。
【０１０１】
本発明の組成物は、デポー製剤として製剤化されてもよく、移植または筋肉内注射によって投与されてもよい。この組成物は、適切なポリマー材料または疎水性材料（例えば、許容される油中のエマルションとして）、イオン交換樹脂を用いて製剤化されてもよく、または、難溶性の誘導体（例えば、難溶性の塩）として製剤化されてもよい。
【０１０２】
本発明の組成物は、リポソーム製剤として製剤化されてもよい。リポソーム製剤は、目的の細胞または角質層を通過し、細胞膜と融合し、リポソームの内容物を細胞に運ぶリポソームを含んでいてもよい。他の適切な配合物は、ニオソームを使用してもよい。ニオソームは、リポソームとよく似た脂質小胞であり、主に非イオン性脂質で構成される膜を有し、角質層を通って化合物を運ぶのに有効な形態も存在する。
【０１０３】
本発明の化合物は、徐放形態で投与されてもよく、または徐放薬物送達系から投与されてもよい。代表的な徐放性材料の記載は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓに収録されている材料中に見いだすこともできる。
【０１０４】
投与態様
本発明の組成物は、限定されないが、経口、非経口、舌下、経皮、経膣、経直腸、経粘膜、局所的、吸入によって、口腔もしくは経鼻投与によって、またはこれらの組み合わせを含む任意の方法で投与されてもよい。非経口投与としては、静脈内、動脈内、腹膜内、皮下、筋肉内、髄腔内、関節内が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の組成物は、インプラントの形態で投与されてもよく、これにより、組成物をゆっくりと放出させることができ、さらに、ゆっくりと制御された静脈輸液を行うことができる。好ましい実施形態では、本発明のアミノピリジン誘導体は、経口投与される。
【０１０５】
本発明を以下の実施例によってさらに説明するが、決して本発明の範囲を限定することを意図したものではない。
【０１０６】
単回投薬または複数回投薬として個人に投与される投薬量は、薬物動態特性、患者の病状および特徴（性別、年齢、体重、健康状態、身長）、症状の程度、現在行っている治療、治療頻度、および望ましい効果といったさまざまな因子に基づいて変わるだろう。
【０１０７】
組み合わせ
本発明によれば、本発明のアミノピリジン誘導体およびその医薬製剤を単独で投与してもよく、あるいは、マラリア治療に有用な補助剤、例えば、マラリアの治療および／または予防に有用な物質、例えば、限定されないが、アルテムエーテル、クロロキン、メフロキン、キニーネ、アトバコン／プログアニル、ドキシサイクリン、ヒドロキシクロロキン、ハロファントリン、ピリメタミン−スルファドキシン、およびピペラキンのような補助剤と組み合わせて投与してもよい。
【０１０８】
本発明は、本発明のアミノピリジン誘導体またはその医薬製剤の投与を包含し、アミノピリジン誘導体またはその医薬製剤は、マラリアの治療に有用な他の治療計画または補助剤（例えば、複数の投薬計画)の前に、それと同時に、または連続して、有効な量で、個人に投与される。前記補助剤と同時に投与されるアミノピリジン誘導体またはその医薬製剤は、同じ組成物または異なる組成物で投与されてもよく、同じ投与経路または異なる投与経路で投与されてもよい。
【０１０９】
患者
一つの実施形態において、本発明における患者は、マラリアを患う患者である。
【０１１０】
別の実施形態では、本発明における患者は、プラスモディウムに感染するリスクが高い患者である。
【０１１１】
本発明の使用
一つの実施形態において、本発明は、マラリアを治療または予防する医薬組成物を調製するための、式（Ｉ）のアミノピリジン誘導体：
【化１】
2013517264.tif 000002
（式中、ＸおよびＹは、各々独立して、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリールから選択される。）
ならびにその互変異性体、幾何異性体、光学的に活性な形態、医薬的に許容される塩または錯体、および医薬的に活性な誘導体の使用を提供する。
【０１１２】
さらなる実施形態では、本発明は、本発明の使用を提供し、ここで、Ｘは、場合により置換されていてもよいアリール、例えば、場合により置換されていてもよいフェニル（例えば、４−メチルスルホニルフェニル、２，６−メチルフェノール、４−メタノールフェニル、フェノール、５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イルフェニル、１Ｈ−ピラゾール−１−イルフェニルのような、場合により置換されていてもよいスルホニルフェニル）である。
【０１１３】
さらなる実施形態では、本発明は、本発明の使用を提供し、ここで、Ｘは、場合により置換されていてもよいスルホニルフェニル、例えば、場合により置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルスルホニルフェニル（例えば、４−メチルスルホニルフェニル、３−メチルスルホニルフェニル、３−フルオロ−４−メチルスルホニルフェニル）、場合により置換されていてもよいスルホンアミドフェニル（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド、モルホリノベンゼンスルホンアミド、Ｎ−メチルピペラジンベンゼンスルホンアミド、Ｎ−シクロプロピルベンゼンスルホンアミド、Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、ベンゼンスルホンアミド）、場合により置換されていてもよいフェニルアミド（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド、Ｎ−メチルベンズアミド、Ｎ−シクロプロピルベンジルアミド、２−モルホリノエチルベンズアミド、ベンズアミド、エチルベンズアミド、４−（アミノメチル）チアゾール−２−イルベンズアミド、３−ヒドロキシプロピルベンズアミド）、場合により置換されていてもよいアミノスルホニルフェニル（例えば、メチルスルホンアミドフェニル）、場合により置換されていてもよいカルボニルフェニル（例えば、モルホリノメタノンフェニル、安息香酸、４−メチルピペラゾン−１−イルメタノン）から選択される、場合により置換されていてもよいフェニルである。
【０１１４】
別のさらなる実施形態では、本発明は、本発明の使用を提供し、ここで、Ｘは、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、例えば、場合により置換されていてもよいピリジン（例えば、６−メトキシピリジン−３−イル、２−メトキシピリジン−５−イル、６−モルホリノピリジン−３−イル）、および場合により置換されていてもよいピラゾールである。
【０１１５】
別のさらなる実施形態では、本発明は、本発明の使用を提供し、ここで、Ｘは、場合により置換されていてもよいベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾリル（例えば、ベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール−６−イル）、場合により置換されていてもよいインダゾリル（例えば、１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）、場合により置換されていてもよいキノリニル（例えば、キノリン−６−イル）、場合により置換されていてもよいイミダゾリル（例えば、５−Ｈ−イミダゾ［１，２，ａ］−６−イル）から選択される。
【０１１６】
別のさらなる実施形態では、本発明は、本発明の使用を提供し、ここで、Ｘは、場合により置換されていてもよいイミダゾリル（例えば、５−Ｈ−イミダゾ［１，２，ａ］−６−イル）である。
【０１１７】
さらなる実施形態では、本発明は、本発明の使用を提供し、ここで、Ｙは、場合により置換されていてもよいアリール、例えば、場合により置換されていてもよいフェニル（例えば、３−トリフルオロメチルフェニル、フェノール、２−メトキシフェノール、４−メチルピペラジン−１−イルフェニル、場合により置換されていてもよいスルホニルフェニル、４−シアノフェニル、３−シアノフェニル、３−トリフルオロメトキシフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェニル、２−ピロリジン−１−イルエトキシフェニル、４−モルホリノフェニル、１Ｈ−ピラゾール−１−イルフェニル、ｐ−トリル、４−トリフルオロメチルフェニル）である。
【０１１８】
さらなる実施形態では、本発明は、本発明の使用を提供し、ここで、Ｙは、場合により置換されていてもよいシアノフェニル、場合により置換されていてもよいメトキシフェニル（例えば、３−トリフルオロメトキシフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル）、場合により置換されていてもよいヘテロアリールフェニル（例えば、１Ｈ−ピラゾール−１−イルフェニル）、場合により置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルフェニル（例えば、ｐ−トリル、４−トリフルオロメチルフェニル）、場合により置換されていてもよいスルホニルフェニル、例えば、場合により置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルスルホニルフェニル（例えば、４−メチルスルホニルフェニル）、および場合により置換されたフェニルアミド（例えば、２−アミノベンズアミド、Ｎ−メチルベンズアミド、２−ヒドロキシエチルベンズアミド、ベンズアミド、２−ジメチルアミノアセトアミドフェニル、２−ヒドロキシエチルベンズアミド）から選択される、場合により置換されていてもよいフェニルである。
【０１１９】
別のさらなる実施形態では、本発明は、本発明の使用を提供し、ここで、Ｙは、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、例えば、場合により置換されていてもよいピリジン（例えば、ピリジン−３−イル、２−メトキシピリジン−３−イル、２−メトキシピリジン−５−イル、３−メトキシピリジン−４−イル、６−メトキシ−２−メチルピリジン−３−イル、２−メチルピリジン−５−イル、３−メチルピリジン−５−イル、２−トリフルオロメチルピリジン−５−イル、２−トリフルオロメチルピリジン−４−イル、２−フルオロピリジン−５−イル、ピリジン−２−イルメタノール、３−クロロ−２−メトキシピリジン−５−イル、２−ピロリジン−１−イルピリジン−５−イル、２−モルホリノピリジン−５−イル、２−メチルスルホニルピリジン−５−イル、ピリジン−２−イルアセトアミド）、場合により置換されていてもよいピリミジン（例えば、２−メトキシピリミジン−５−イル、ピリミジン−２−アミン）、および場合により置換されていてもよいピラゾールである。
【０１２０】
別のさらなる実施形態では、本発明は、本発明の使用を提供し、ここで、Ｙは、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、例えば、場合により置換されていてもよいピリジン（例えば、ピリジン−３−イル、２−メトキシピリジン−３−イル、２−メトキシピリジン−５−イル、３−メトキシピリジン−４−イル、６−メトキシ−２−メチルピリジン−３−イル、２−メチルピリジン−５−イル、３−メチルピリジン−５−イル、２−トリフルオロメチルピリジン−５−イル、２−トリフルオロメチルピリジン−４−イル、２−フルオロピリジン−５−イル、ピリジン−２−イルメタノール、３−クロロ−２−メトキシピリジン−５−イル、２−ピロリジン−１−イルピリジン−５−イル、２−モルホリノピリジン−５−イル、２−メチルスルホニルピリジン−５−イル、ピリジン−２−イルアセトアミド）、場合により置換されていてもよいピリミジン（例えば、２−メトキシピリミジン−５−イル、ピリミジン−２−アミン）、場合により置換されていてもよいフラニル（例えば、フラン−３−イル）、場合により置換されていてもよいキノキサリン（例えば、３−キノキサリン−７−イル）、場合により置換されていてもよいイミダゾリル（例えば、３−Ｈ−イミダゾ［１，２，ａ］−６−イル）、場合により置換されていてもよいイソキノリニル（例えば、イソキノリン−５−イル）、場合により置換されていてもよいキノリニル（例えば、３−キノリン−６−イル）、場合により置換されていてもよいベンゾチアゾリル（例えば、２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）、および場合により置換されていてもよいベンゾオキサジアゾリル（例えば、３−ベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール−５−イル）、場合により置換されたピラゾールである。
【０１２１】
別のさらなる実施形態では、本発明は、本発明の使用を提供し、ここで、Ｙは、場合により置換されていてもよいピリジンである。
【０１２２】
別のさらなる実施形態では、本発明は、本発明の使用を提供し、ここで、Ｙは、場合により置換されていてもよいピリミジンである。
【０１２３】
別のさらなる実施形態では、本発明は、本発明の使用を提供し、ここで、Ｙは、場合により置換されていてもよいキノリニルである。
【０１２４】
別のさらなる実施形態では、本発明は、本発明の使用を提供し、ここで、Ｘは、場合により置換されていてもよいスルホニルフェニル、例えば、場合により置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、場合により置換されていてもよいスルホンアミドフェニル、場合により置換されていてもよいフェニルアミド、場合により置換されていてもよいカルボニルフェニルから選択される、場合により置換されていてもよいフェニルであり、かつＹは、場合により置換されていてもよいピリジンである。
【０１２５】
別のさらなる実施形態では、本発明は、本発明の使用を提供し、ここで、Ｘは、場合により置換されていてもよいスルホニルフェニル、例えば、場合により置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルスルホニルフェニル、場合により置換されていてもよいスルホンアミドフェニル、場合により置換されていてもよいフェニルアミド、場合により置換されていてもよいカルボニルフェニルから選択される、場合により置換されていてもよいフェニルであり、かつＹは、場合により置換されていてもよいシアノフェニル、場合により置換されていてもよいメトキシフェニル、場合により置換されていてもよいヘテロアリールフェニル、場合により置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルフェニル、場合により置換されていてもよいスルホニルフェニル、例えば、場合により置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルスルホニルフェニル、場合により置換されていてもよいフェニルアミドから選択される、場合により置換されていてもよいフェニルである。
【０１２６】
別のさらなる実施形態では、本発明は、本発明の使用を提供し、ここで、Ｘは、場合により置換されていてもよいスルホニルフェニル、例えば、場合により置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルスルホニルフェニル、場合により置換されていてもよいスルホンアミドフェニル、場合により置換されていてもよいフェニル、場合により置換されていてもよいカルボニルフェニルから選択される、場合により置換されていてもよいフェニルであり、かつＹは、場合により置換されていてもよいピリミジンである。
【０１２７】
別のさらなる実施形態では、本発明は、本発明の使用を提供し、ここで、Ｘは、場合により置換されていてもよいスルホニルフェニル、例えば、場合により置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルスルホニルフェニル、場合により置換されていてもよいスルホンアミドフェニル、場合により置換されていてもよいフェニル、場合により置換されていてもよいカルボニルフェニルから選択される、場合により置換されていてもよいフェニルであり、かつＹは、場合により置換されていてもよいキノリニルである。
【０１２８】
別のさらなる実施形態では、本発明は、本発明の使用を提供し、ここで、Ｘは、場合により置換されていてもよいイミダゾリルであり、かつＹは、場合により置換されていてもよいピリジンである。
【０１２９】
特定の実施形態では、本発明のアミノピリジン誘導体としては、特に、以下の群から選択されるものが挙げられる：
３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）ピリジン−２−アミン；
５−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン−２−アミン；
３−［２−アミノ−５−（４−メチルスルホニルフェニル）ピリジン−３−イル］フェノール；
４−［２−アミノ−５−（４−メチルスルホニルフェニル）ピリジン−３−イル］−２−メトキシフェノール；
４−［２−アミノ−５−（４−メチルスルホニルフェニル）ピリジン−３−イル］フェノール；
４−［２−アミノ−５−（６−メトキシピリジン−３−イル）ピリジン−３−イル］−２−メトキシフェノール；
４−［６−アミノ−５−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］ピリジン−３−イル］−２，６−ジメチルフェノール；
［４−［６−アミノ−５−（６−メトキシピリジン−３−イル）ピリジン−３−イル］フェニル］メタノール；および
４−［６−アミノ−５−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］ピリジン−３−イル］フェノール。
【０１３０】
別の特定の実施形態では、本発明のアミノピリジン誘導体としては、特に、以下の群から選択されるものが挙げられる：
３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）ピリジン−２−アミン；
５−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン−２−アミン；
３−［２−アミノ−５−（４−メチルスルホニルフェニル）ピリジン−３−イル］フェノール；
４−［２−アミノ−５−（４−メチルスルホニルフェニル）ピリジン−３−イル］−２−メトキシフェノール；
４−［２−アミノ−５−（４−メチルスルホニルフェニル）ピリジン−３−イル］フェノール；
４−［２−アミノ−５−（６−メトキシピリジン−３−イル）ピリジン−３−イル］−２−メトキシフェノール；
４−［６−アミノ−５−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］ピリジン−３−イル］−２，６−ジメチルフェノール；
［４−［６−アミノ−５−（６−メトキシピリジン−３−イル）ピリジン−３−イル］フェニル］メタノール；
４−［６−アミノ−５−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］ピリジン−３−イル］フェノール；
（Ｎ，Ｎ−ジメチル）｛４−［２−アミノ−３−（２−メトキシピリジン−５−イル）ピリジン−５−イル］ベンゼン｝スルホンアミド；
４−［２−アミノ−３−（２−メトキシピリジン−５−イル）ピリジン−５−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド；
５−（２−メトキシピリジン−５−イル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピリジン−２−アミン；
５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−（ピリミジン−５−イル）ピリジン−２−アミン；
（モルホリノ）｛４−［２−アミノ−３−（２−メトキシピリジン−５−イル）ピリジン−５−イル］ベンゼン｝スルホンアミド；
３，５−ジ（２−メトキシピリジン−５−イル）ピリジン−２−アミン；
（Ｎ−メチルピペラジン）｛４−［２−アミノ−３−（２−メトキシピリジン−５−イル）ピリジン−５−イル］ベンゼン｝スルホンアミド；
３，５−ジ−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピリジン−２−アミン；
３−（２−メトキシピリジン−５−イル）−５−［３−（メチルスルホニル）フェニル］ピリジン−２−アミン；
（Ｎ−メチル）｛４−［２−アミノ−３−（２−メトキシピリジン−５−イル）ピリジン−５−イル］ベンゼン｝スルホンアミド；
４−［２−アミノ−３−（２−メトキシピリジン−５−イル）ピリジン−５−イル］−Ｎ−メチルベンズアミド；
｛４−［２−アミノ−３−（２−メトキシピリジン−５−イル）ピリジン−５−イル］フェニル｝（モルホリノ）メタノン；
４−［２−アミノ−３−（２−メトキシピリジン−５−イル）ピリジン−５−イル］ベンズアミド；
４−［６−アミノ−５−（２−メトキシピリジン−５−イル）ピリジン−３−イル］安息香酸；
Ｎ−｛４−［２−アミノ−３−（２−メトキシピリジン−５−イル）ピリジン−５−イル］ベンゼン｝メチルスルホンアミド；
４−［６−アミノ−５−（６−メトキシピリジン−３−イル）ピリジン−３−イル］−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）ベンズアミド；
５−（ベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール−６−イル）−３−（２−メトキシピリジン−５−イル）ピリジン−２−アミン；
Ｎ−シクロプロピル−｛４−［２−アミノ−３−（２−メトキシピリジン−５−イル）ピリジン−５−イル］ベンゼン｝スルホンアミド；
５−（Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−３−（２−メトキシピリジン−５−イル）ピリジン−２−アミン；
３−（２−メトキシピリジン−３−イル）−５−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピリジン−２−アミン；
４−［２−アミノ−３−（２−メトキシピリジン−５−イル）ピリジン−５−イル］−Ｎ−シクロプロピルベンズアミド；
４−［２−アミノ−３−（２−メトキシピリジン−５−イル）ピリジン−５−イル］−Ｎ−（２−モルホリノエチル）ベンズアミド；
３−［２−アミノ−３−（２−メトキシピリジン−５−イル）ピリジン−５−イル］ベンズアミド；
３−（２−メトキシピリジン−５−イル）−５−［４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］ピリジン−２−アミン；
３−（２−メトキシピリジン−５−イル）−５−（６−モルホリノピリジン−３−イル）ピリジン−２−アミン；
５−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−３−（２−メトキシピリジン−５−イル）ピリジン−２−アミン；
３−（２−メトキシピリジン−５−イル）−５−（キノリン−６−イル）ピリジン−２−アミン；
４−［２−アミノ−３−（２−メトキシピリジン−５−イル）ピリジン−５−イル］−Ｎ−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］ベンズアミド；
５−［２−（トリフルオロメチル）−４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−（２−メトキシピリジン−５−イル）ピリジン−２−アミン；
｛４−［２−アミノ−３−（４−カルバモイルフェニル）ピリジン−５−イル］フェニル｝（モルホリノ）メタノン；
４−［２−アミノ−３−（２−メチルピリジン−５−イル）ピリジン−５−イル］ベンズアミド；
［４−（２−アミノ−５−メチルピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンズアミド］（モルホリノ）メタノン；
４−［２−アミノ−３−（２−メトキシピリジン−５−イル）ピリジン−５−イル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［２−アミノ−３−（４−ベンズアミド）ピリジン−５−イル］ベンズアミド；
｛４−［２−アミノ−３−（２−メトキシピリジン−５−イル）ピリジン−５−イル］フェニル｝（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン；
４−［２−アミノ−３−（２−メトキシピリジン−５−イル）ピリジン−５−イル］−Ｎ−［４−（アミノメチル）チアゾール−２−イル］ベンズアミド；
｛４−［２−アミノ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−５−イル］フェニル｝（モルホリノ）メタノン；
３−（２−メトキシピリジン−３−イル）−５−［４−（メチルスルホニルフェニル］ピリジン−２−アミン；
５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−（ピリジン−３−イル）ピリジン−２−アミン；
４−｛２−アミノ−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピリジン−３−イル｝ベンゾニトリル；
３−｛２−アミノ−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピリジン−３−イル｝ベンゾニトリル；
４−｛２−アミノ−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピリジン−３−イル｝ベンズアミド；
４−｛２−アミノ−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピリジン−３−イル｝−Ｎ−メチルベンズアミド；
３−（Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピリジン−２−アミン；
３−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピリジン−２−アミン；
５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−（キノキサリン−７−イル）ピリジン−２−アミン；
３−（フラン−３−イル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピリジン−２−アミン；
３−［４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピリジン−２−アミン；
３−（３−クロロ−２−メトキシピリジン−５−イル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピリジン−２−アミン；
５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリジン−２−アミン；
５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリジン−２−アミン；
５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−［２−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−５−イル］ピリジン−２−アミン；
３−［２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピリジン−２−アミン；
３−（３−メトキシピリジン−４−イル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピリジン−２−アミン；
５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−（２−モルホリノピリジン−５−イル）ピリジン−２−アミン；
３−［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピリジン−２−アミン；
３−（２−メチルピリジン−５−イル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピリジン−２−アミン；
３−［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−５−イル］−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピリジン−２−アミン；
３−｛４−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピリジン−２−アミン；
５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−（４−モルホリノフェニル）ピリジン−２−アミン；
３−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピリジン−２−アミン；
５−｛２−アミノ−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピリジン−３−イル｝ピリミジン−２−アミン；
３−｛２−アミノ−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピリジン−３−イル｝ベンズアミド；
３−（６−メトキシ−２−メチルピリジン−３−イル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピリジン−２−アミン；
３−（イソキノリン−５−イル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピリジン−２−アミン；
５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−（キノリン−６−イル）ピリジン−２−アミン；
５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−ｐ−トリルピリジン−２−アミン；
｛５−［２−アミノ−５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ピリジン−３−イル］ピリジン−２−イル｝メタノール；
３−（２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピリジン−２−アミン；
Ｎ−｛４−［２−アミノ−５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ピリジン−３−イル］フェニル｝−２−（ジメチルアミノ）アセトアミド；
３−（２−フルオロピリジン−５−イル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピリジン−２−アミン；
５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−［２−（メチルスルホニル）ピリジン−５−イル］ピリジン−２−アミン；
Ｎ−｛５−［２−アミノ−５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ピリジン−３−イル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド；
３−（ベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール−５−イル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピリジン−２−アミン；
３−｛２−アミノ−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピリジン−３−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンズアミド；
３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピリジン−２−アミン；
３−（３−メチルピリジン−５−イル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピリジン−２−アミン；および
５−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−（２−メトキシピリジン−５−イル）ピリジン−２−アミン。
【０１３１】
別の特定の実施形態では、薬剤として使用するための、４−［２−アミノ−５−（４−メチルスルホニルフェニル）ピリジン−３−イル］フェノールではない、本発明のアミノピリジンが提供される。
【０１３２】
別の実施形態では、本発明は、患者におけるマラリアを予防または治療する方法を提供する。この方法は、本発明のアミノピリジン誘導体、またはその医薬的に許容される塩もしくは錯体、またはその医薬的に活性な誘導体、またはその医薬製剤を、それを必要とする患者に有効量投与することを含んでなる。
【０１３３】
別の実施形態では、本発明は、マラリアの治療または予防に使用するための、本発明のアミノピリジン誘導体、およびその医薬的に許容される塩または錯体、およびその医薬的に活性な誘導体を提供する。
【０１３４】
別の実施形態では、本発明は、アミノピリジン誘導体をマラリアの治療に有用な補助剤と組み合わせて投与する、本発明のアミノピリジン誘導体の使用、または本発明の方法を提供する。
【０１３５】
別の実施形態では、本発明は、マラリアの治療に有用な補助剤と組み合わせる、本発明のアミノピリジン誘導体を含んでなる医薬組成物を提供する。
【０１３６】
別の実施形態では、本発明は、式（ｉｖ）の置換された５−ブロモピリジン−２−アミン誘導体と、式（ｖ）のホウ酸とを、鈴木反応状件下で反応させ、式（Ｉ）の化合物に導く工程を含んでなる、本発明のアミノピリジン誘導体の調製方法を提供する。
【化２】
2013517264.tif 000003
（式中、ＸおよびＹは、本明細書に記載しているとおりのものである。）
【０１３７】
本発明のさらなる態様では、上記式（ｉｖ）（ここで、Ｙは本明細書に定義されるとおりのものである。）の置換された５−ブロモピリジン−２−アミン誘導体が、下記：
３−（２−アミノ−５−ブロモ−３−ピリジル）フェノール；
４−（２−アミノ−５−ブロモ−３−ピリジル）−２−メトキシ−フェノール；
４−（２−アミノ−５−ブロモ−３−ピリジル）フェノール；
４−（２−アミノ−５−ブロモ−３−ピリジル）−２−メトキシ−フェノール；
５−ブロモ−３−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］ピリジン−２−アミン；
５−ブロモ−６’−メトキシ−３，３’−ビピリジン−２−アミン；
５−ブロモ−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ピリジン−２−アミン；
５−ブロモ−３−（ピリミジン−５−イル）ピリジン−２−アミン；
５−ブロモ−６’−メチル−３，３’−ビピリジン−２−アミン；
４−（２−アミノ−５−ブロモピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンズアミド；および
５−ブロモ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−アミン
からなる群から選択される、本発明の方法が提供される。
【０１３８】
別の実施形態では、本発明は、以下の群：
３−（２−アミノ−５−ブロモ−３−ピリジル）フェノール；
４−（２−アミノ−５−ブロモ−３−ピリジル）−２−メトキシ−フェノール；
４−（２−アミノ−５−ブロモ−３−ピリジル）フェノール；
４−（２−アミノ−５−ブロモ−３−ピリジル）−２−メトキシ−フェノール；
５−ブロモ−３−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］ピリジン−２−アミン；
５−ブロモ−６’−メトキシ−３，３’−ビピリジン−２−アミン；
５−ブロモ−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ピリジン−２−アミン；
５−ブロモ−３−（ピリミジン−５−イル）ピリジン−２−アミン；
５−ブロモ−６’−メチル−３，３’−ビピリジン−２−アミン；
４−（２−アミノ−５−ブロモピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンズアミド；および
５−ブロモ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−アミン
から選択される式（ｉｖ）（ここで、Ｙは本明細書に定義されるとおりのものである。）の中間体を提供する。
【０１３９】
別の実施形態では、本発明は、式（ｖｉｉｉ）の中間体であって、ここで、Ｘが本明細書に定義されるとおりのものであり、かつ上記中間体が、３−ブロモ−５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ピリジン−２−アミンである、中間体を提供する。
【０１４０】
別の実施形態では、本発明は、式（ｉｉｉ）または（ｖ）の中間体であって、ここで、ＸおよびＹが本明細書に定義されるとおりのものであり、かつ上記中間体が、２−アミノ−６’−メトキシ−３，３’−ビピリジン−５−イルホウ酸である、中間体を提供する。
【０１４１】
本発明のアミノピリジンは、その互変異性体、その幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマーとしてのその光学的に活性な形態、およびそのラセミ体、ならびにその医薬的に許容される塩、錯体、プロドラッグおよび代謝物をも含む。
【０１４２】
本明細書に引用した参考文献は、参照することによりその全体が本明細書に組み込まれる。本発明は、本明細書に記載された特定の実施形態によってその範囲が限定されるものではなく、特定の実施形態は、本発明の個々の態様の一つの説明であるものとされ、機能的に等価な方法および構成要素は、本発明の範囲内にある。実際に、本発明の種々の改変は、本明細書に示され、記載されているものに加え、上記記載から当業者には明らかになるだろう。このような改変は、添付の特許請求の範囲に含まれるものである。
【０１４３】
本発明の化合物の合成
アミノピリジン誘導体は、当業者なら知っている方法および手順を用い、容易に入手可能な出発物質から調製することができる。典型的な又は好ましい実験条件（すなわち、反応温度、時間、試薬のモル数、溶媒など）が与えられている場合に、特に明記しない限り、他の実験条件を使用してもよいことも理解されるだろう。最適な反応条件は、使用する特定の反応物質または溶媒によって変わるであろうが、このような条件は、通常の最適化手順を用いて当業者が決定することができる。
【０１４４】
式（Ｉ）の化合物を得るための一般的な合成アプローチを以下のスキーム１に示す。式（Ｉ）のアミノピリジン誘導体（ここで、置換基ＸおよびＹは、上記に定義されるとおりのものである。）は、特注または市販の式（ｉ）の５−ブロモピリジン−２−アミン、式（ｉｉ）の５−ブロモ−３−ヨードピリジン−２−アミン、式（ｉｉｉ）または（ｖ）のホウ酸、式（ｉｖ）の置換された５−ブロモピリジン−２−アミン誘導体から、以下のスキーム１に概要が説明される合成経路にしたがって、１〜３の化学工程で調製されてもよい。
【化３】
2013517264.tif 000004
【０１４５】
ＤＭＳＯなどの溶媒中で、式（ｉ）のピリジンをヨウ素で処理し、加熱し、式（ｉｉ）のピリジンを得て、次いで、鈴木反応条件下、これを式（ｉｉｉ）のホウ酸と反応させ（Ｍｉｙａｕｒａら、１９９５、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．、９５（７）、ｐｐ２４５７〜２４８３）、式（ｉｖ）の置換された５−ブロモピリジン−２−アミン誘導体を導き、次いで、鈴木反応条件下、これを式（ｖ）のホウ酸と反応させ、式（Ｉ）の化合物を導く。
【０１４６】
または、式（Ｉ）の化合物を、以下のスキーム２に示すように得ることができる。
【化４】
2013517264.tif 000005
【０１４７】
アセトニトリルなどの溶媒中で、式（ｖｉ）のピリジンを臭素化剤（例えば、Ｎ−ブロモスクシンイミド）で処理し、式（ｖｉｉ）のピリジンを得て（Ｚｈａｎｇら、２００４、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４７、ｐｐ２４５３〜２４６５）、次いで、鈴木反応条件下、これを式（ｖ）のホウ酸と反応させ（Ｍｉｙａｕｒａら、１９９５、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．、９５（７）、ｐｐ２４５７〜２４８３）、式（ｉｘ）の置換された３−ブロモピリジン−２−アミン誘導体を導き、次いで、鈴木反応条件下、これを式（ｉｉｉ）のホウ酸と反応させ、式（Ｉ）の化合物を導く。
【０１４８】
または、式（Ｉ）の化合物（特に、Ｙはメトキシピリジンである。）を、以下のスキーム３に示すように、式（ｉｖ）の中間体（Ｙはメトキシピリジンである。）から得ることができる。
【化５】
2013517264.tif 000006
【０１４９】
テトラヒドロフランなどの溶媒中で、式（ｉｖ）のピリジンを−７８℃まで冷却し、ｎ−ブチルリチウムおよびホウ酸トリイソプロピルで処理し、式（ｉｘ）のホウ酸を得て、次いで、鈴木反応条件下、これを式（ｘ）のホウ酸と反応させ（Ｍｉｙａｕｒａら、１９９５、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．、９５（７）、ｐｐ２４５７〜２４８３）、式（Ｉ）の化合物を導く。
【０１５０】
スキーム１または２で、本発明の化合物の合成に用いられるホウ酸は、市販されているか、または以下のスキーム４および５に記載の一般的な経路に従って調製することができた。
【化６】
2013517264.tif 000007
【化７】
2013517264.tif 000008
【０１５１】
ホウ酸の合成例は、Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、Ｄｅｎｎｉｓ  Ｇ．Ｈａｌｌ（編集者）、ＩＳＢＮ：９７８−３−５２７−３０９９１−７にも記載されている。テトラヒドロフランなどの溶媒中で、式（ｘ）または式（ｘｉ）の臭化物を−７８℃まで冷却し、ｎ−ブチルリチウムおよびホウ酸トリイソプロピルで処理し、それぞれ式（ｖ）または式（ｉｉｉ）のホウ酸を得る。
【０１５２】
上記合成方法が、本発明のアミノピリジン誘導体および／または必要な中間体を得るのに適用できないときは、当業者が知っている適切な調製方法を使用するとよい。一般的に、任意の個々のアミノピリジン誘導体の合成経路は、各分子の特定の置換基、必要な中間体の入手容易性によって変わり、当業者ならこのような因子も理解するであろう。保護および脱保護の方法は、Ｐｈｉｌｉｐ  Ｊ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ」、Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ  Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ、２００５、およびＴｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰｅｔｅｒ  Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、第４版、２００６を参照されたい。本発明の化合物は、適切な溶媒のエバポレーションから結晶化によって、溶媒分子と会合した状態で単離することができる。アミノピリジン誘導体の医薬的に許容される酸付加塩は従来の方法で調製してもよい。例えば、遊離塩基の溶液を、希釈せずに、または適切な溶液中で、適切な酸で処理してもよく、得られた塩を、濾過によって、または反応溶媒を真空状態でエバポレーションすることによって単離してもよい。医薬的に許容される塩基付加塩は、アミノピリジン誘導体溶液を適切な塩基で処理することによって、同様の方法で得てもよい。両方の種類の塩を作成してもよく、またはイオン交換樹脂法を用いて相互変換してもよい。
【０１５３】
以下、いくつかの実施例によって本発明を説明するが、実施例は、本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。
【０１５４】
以下の省略形は、それぞれ以下の定義を指す。
ｅｑｕｉｖ．（当量）、ｍＬ（ミリリットル）、ｇ（グラム）、ｈ（時間）、ｍｍｏｌ（ミリモル）、ｎｇ（ナノグラム）、ＡＰＣＩ（大気圧化学イオン化）、ＲＴ（室温）、ＤＣＭ（ジクロロメタン）、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、ＤＡＰＩ（４，６  ジアミジノ−２−フェニルインドール）、ＨＴＳ（ハイスループットスクリーニング）、ＩＲ（赤外線）、ＬＣ（液体クロマトグラフィー）、ＭＳ（質量分析）、ＭＨｚ（メガヘルツ）、ＮＭＲ（核磁気共鳴）、ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）、ＵＶ（紫外線）。
【０１５５】
本発明の化合物を、Ｓｙｍｙｘ（登録商標）Ｄｒａｗ（Ｖｅｒｓｉｏｎ  ３．２）プログラムを用い、ＩＵＰＡＣ基準に従って命名した。
【０１５６】
以下に記載する実施例に与えられるＭＳ、ＮＭＲ、ＩＲデータは、以下のように得られる。質量スペクトル：Ｗａｔｅｒｓ  ＺＱ  ＡＰＩ  ＭＳシステム＋Ｂｉｎａｒｙ  ＨＰＬＣシステムにＵＶダイオードアレイ検出器を取り付けた；Ｈ１  ＮＭＲスペクトルおよびＣ１３  ＮＭＲスペクトルは、他の記載がない限り、Ｖａｒｉａｎ  Ｍｅｒｃｕｒｙ−３００（３００ＭＨｚ）またはＢｒｕｋｅｒ  Ａｄｖａｎｃｅ  ＩＩＩ  ４００（４００ＭＨｚ）にＵｌｔｒａ  Ｓｈｉｅｌｄ  ４００  Ｐｌｕｓ磁気分光光度計を取り付け、ＣＤＣｌ３溶液で測定し、化学シフトは、Ｈ１およびＣ１３  ＮＭＲの内部標準として溶媒シグナルからの低磁場δ（ｐｐｍ）として記録する。赤外線スペクトルは、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  Ｐａｒａｇｏｎ  １０００ＦＴ−ＩＲ分光光度計で、溶媒としてＤＣＭを用いて記録した。ＴＬＣは、Ｍｅｒｃｋ  ６０Ｆ２５４シリカプレートで実施し、ＵＶ光によって可視化した。Ｍｅｒｃｋ  Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ  ６０（粒径７０〜２３０メッシュ）のシリカを用い、重力下で、ウェットフラッシュクロマトグラフィーによって化合物を精製した。
【０１５７】
実施例１：３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）ピリジン−２−アミン（１）の合成
【化８】
2013517264.tif 000009
Ｎ２下、５−ブロモ−３−（６−メトキシピリジン−３−イル）ピリジン−２−アミン（１．４４ｇ、５．１４ｍｍｏｌ）、４−（メチルスルホニル）フェニルホウ酸（１．０８ｇ、５．４０ｍｍｏｌ、１．０５ｅｑｕｉｖ．）、およびＰｄ（ＰＰｈ）３（３００ｍｇ、５ｍｏｌ％）のジオキサン（１５ｍＬ）懸濁物に、Ｋ２ＣＯ３水溶液（１Ｍ、５．４ｍＬ）を加えた。反応混合物を１２０℃で１４時間撹拌し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬ×３回）。混合された有機相を、塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、２／８）で精製し、３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）ピリジン−２−アミン（１）（１．９２ｇ、６５％）を淡黄色固体として得た。ＩＲ（薄膜／ｃｍ−１）：νｍａｘ  ３３７８，１５９４，１３０１，１１４８。Ｈ１  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．９７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．７０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０），６．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．８０（ｂｓ，２Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．０６（ｓ，３Ｈ）。Ｃ１３  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １６４．１６，１５６．３０，１４６．９４，１４６．８２，１４５．５７，１４３．３４，１３９．０２，１３８．８６，１３６．９２，１２８．１７，１２６．８４，１２５．８４，１１８．８８，１１１．４９，５３．６７，４４．６２。
【０１５８】
対応する出発物質を以下のように調製した。
５−ブロモピリジン−２−アミン（５．００ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３０ｍＬ）溶液にＩ２（８．８１ｇ、３４．７ｍｍｏｌ、１．２ｅｑｕｉｖ．）を加え、得られた混合物を１００°で４時間撹拌した。２５℃で１２時間放置した後、反応混合物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ５水溶液（２０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬ×３回）。混合された有機相を、塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空状態で濃縮した。残渣をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、ＥｔＯＡｃ  １５から２５％）で精製し、５−ブロモ−３−ヨードピリジン−２−アミン（４．００ｇ、４６％）を淡黄色固体として得た。Ｈ１  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．０７（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），５．０５（ｂｓ，２Ｈ）。
【０１５９】
Ｎ２下、５−ブロモ−３−ヨードピリジン−２−アミン（２．００ｇ、６．６９ｍｍｏｌ）、６−メトキシピリジン−３−イルホウ酸（１．１２ｇ、７．３２ｍｍｏｌ、１．１ｅｑｕｉｖ．）、およびＰｄ（ＰＰｈ）３（３８０ｍｇ、５ｍｏｌ％）のジオキサン（２０ｍＬ）懸濁物に、Ｋ２ＣＯ３水溶液（１Ｍ、６．８ｍＬ）を加えた。反応混合物を１２０℃で１４時間撹拌し、Ｈ２Ｏ（６５ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（８０ｍＬ×３回）。混合された有機相を、塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空状態で濃縮した。残渣をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、ＥｔＯＡｃ  ３０から４０％）で精製し、中間体である５−ブロモ−３−（６−メトキシピリジン−３−イル）ピリジン−２−アミン（１’）（式ｉｖ）（９９３ｍｇ、５３％）を淡黄色固体として得た。
【化９】
2013517264.tif 000010
ＩＲ（薄膜／ｃｍ−１）：νｍａｘ  ３３１６，１６０５，１４４９，１２８７。Ｈ１  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．２０（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４３（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．２０（ｂｓ，２Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ）。Ｃ１３  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １６４．１８，１５４．８４，１４７．３４，１４６．７３，１４０．２９，１３８．７４，１２５．２２，１２０．４０，１１１．４７，１０８．４９，５３．６７。
【０１６０】
実施例２：本発明のさらなる化合物の合成
以下の第１表に列挙した下記化合物を、それぞれ実施例１に記載した手順と同様の手順、そして、対応する式（ｉｖ）の中間体（２’）〜（９’）を用いて調製した。
【０１６１】
【表１】
2013517264.tif 000011
【０１６２】
【表２】
2013517264.tif 000012
【０１６３】
化合物２の解析データ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．０１−７．９８（ｍ，２Ｈ），７．７７−７．６３（ｍ，７Ｈ），４．７３（ｂｓ，２Ｈ），３．０８（ｓ，３Ｈ）。
【０１６４】
式（ｉｖ）の中間体（ここで、Ｙは、詳細な説明に定義されるとおりのものである。）を使用した：
【化１０】
2013517264.tif 000013
５−ブロモ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン−２−アミン（２’）；
【化１１】
2013517264.tif 000014
３−（２−アミノ−５−ブロモ−３−ピリジル）フェノール（３’）；
【化１２】
2013517264.tif 000015
４−（２−アミノ−５−ブロモ−３−ピリジル）−２−メトキシ−フェノール（４’）；
【化１３】
2013517264.tif 000016
４−（２−アミノ−５−ブロモ−３−ピリジル）フェノール（５’）；
【化１４】
2013517264.tif 000017
４−（２−アミノ−５−ブロモ−３−ピリジル）−２−メトキシ−フェノール（６’）；
【化１５】
2013517264.tif 000018
５−ブロモ−３−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］ピリジン−２−アミン（７’）；
【化１６】
2013517264.tif 000019
５−ブロモ−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ピリジン−２−アミン（８’）；
【化１７】
2013517264.tif 000020
５−ブロモ−３−（ピリミジン−５−イル）ピリジン−２−アミン（９’）；
【化１８】
2013517264.tif 000021
５−ブロモ−６’−メチル−３，３’−ビピリジン−２−アミン（１０’）；
【化１９】
2013517264.tif 000022
４−（２−アミノ−５−ブロモピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンズアミド（１１’）；
【化２０】
2013517264.tif 000023
５−ブロモ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−アミン（１２’）；
および
【化２１】
2013517264.tif 000024
４−（２−アミノ−５−ブロモピリジン−３−イル）ベンズアミド（１３’）。
【０１６５】
式（ｖｉｉｉ）の中間体（ここで、Ｘは、詳細な説明に定義されるとおりのものである。）を使用した：
【化２２】
2013517264.tif 000025
３−ブロモ−５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ピリジン−２−アミン（１４’）。
【０１６６】
式（ｉｉｉ）または（ｖ）の中間体（ここで、ＸおよびＹは、詳細な説明に定義されるとおりのものである。）を使用した：
【化２３】
2013517264.tif 000026
２−アミノ−６’−メトキシ−３，３’−ビピリジン−５−イルホウ酸（１５’）。
【０１６７】
以下の第２表に列挙した下記化合物を、実施例１に記載した手順と同様の手順を用いて調製した。
【０１６８】
【表３】
2013517264.tif 000027
【０１６９】
【表４】
2013517264.tif 000028
【０１７０】
【表５】
2013517264.tif 000029
【０１７１】
【表６】
2013517264.tif 000030
【０１７２】
【表７】
2013517264.tif 000031
【０１７３】
【表８】
2013517264.tif 000032
【０１７４】
【表９】
2013517264.tif 000033
【０１７５】
【表１０】
2013517264.tif 000034
【０１７６】
以下の第３表に列挙した下記化合物も、上記したスキーム２の手順と同様の手順を用いて調製した。
【０１７７】
【表１１】
2013517264.tif 000035
【０１７８】
【表１２】
2013517264.tif 000036
【０１７９】
【表１３】
2013517264.tif 000037
【０１８０】
【表１４】
2013517264.tif 000038
【０１８１】
【表１５】
2013517264.tif 000039
【０１８２】
【表１６】
2013517264.tif 000040
【０１８３】
【表１７】
2013517264.tif 000041
【０１８４】
【表１８】
2013517264.tif 000042
【０１８５】
以下のプロトコルを用い、スキーム２に記載されるように、化合物２８を合成した。
３−ブロモ−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピリジン−２−アミン
【化２４】
2013517264.tif 000043
５−ヨード−３−ブロモ−２−アミノピリジン（４７．３１ｇ、０．１６ｍｏｌ）（市販されているか、または、Ｚｈａｎｇら、２００４、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、４７（１０）、２４５３−２４６５に記載されているように合成することができる）の１，４−ジオキサン（４７０ｍｌ）溶液をＲＴで撹拌し、これに４−メチルスルホニルフェニルホウ酸（３４．８２ｇ、０．１７ｍｏｌ）を加え、Ｎ２ガスで１時間パージした。この反応混合物に、Ｐｄ［（ＰＰｈ）３］２Ｃｌ２（７．７７ｇ、０．０１ｍｏｌ）および炭酸カリウム水溶液（１Ｍ、１６０．９ｍｌ、あらかじめＮ２ガスでパージした）を加え、その後、環流下で１６時間加熱した。次いで、反応混合物をＲＴまで冷却した後、Ｈ２Ｏ（６００ｍｌ）を加えた。沈殿を濾過し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１：１、３００ｍｌ）で洗浄し、真空状態で乾燥させ、最終化合物（３０ｇ、５７．９％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．４３（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，４Ｈ），６．５９（ｂｓ，２Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ  ＡＰＣＩ：Ｃ１２Ｈ１１ＢｒＮ２Ｏ２Ｓとして計算３２７；実測値ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３２８。
【０１８６】
４−｛２−アミノ−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピリジン−３−イル｝ベンズアミド
【化２５】
2013517264.tif 000044
Ｎ２下、上述のとおり得た３−ブロモ−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピリジン−２−アミン（０．１５ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、４−アミノカルボニルフェニルホウ酸（０．１２０ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、およびＰｄ［（ＰＰｈ）３］４（０．０１６ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）およびＤＭＦ（２ｍＬ）懸濁物に、Ｋ２ＣＯ３水溶液（１Ｍ、０．４ｍＬ）を加えた。反応混合物を１２０℃で１４時間撹拌し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）に注ぎ、ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３（１：４）で抽出した（２０ｍＬ×３回）。混合された有機相を、塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空状態で濃縮した。残渣をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー（５％  ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）で精製し、所望の生成物（０．２６ｇ、５６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．０７（ｓ，１Ｈ），８．０２−７．９２（ｍ，６Ｈ），７．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．６４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４４（ｂｓ，１Ｈ），６．１１（ｂｓ，２Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ  ＡＰＣＩ：Ｃ１９Ｈ１７Ｎ３Ｏ３Ｓを３６７として計算；実測値ｍ／ｚ  ３６８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８７】
化合物番号１６の合成で使用する下記ホウ酸をそれぞれ以下の様に合成した。
１−（４−ブロモフェニルスルホニル）−４−メチルピペラジン
【化２６】
2013517264.tif 000045
４−［（４−ブロモベンゼン）］スルホニルクロリド（３．００ｇ、１１．７４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に、１−メチルピペラジン（１１．７６ｇ、１１７．４１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を室温で４時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をジクロロメタン（４０ｍＬ）に溶解した。溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し（１０ｍＬ×３回）、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し（１０ｍＬ×２回）、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮し、無色固体を得た。残った残渣を、９．０：１．０のｖ／ｖ比のジクロロメタン／メタノール（３．３４ｇ、８９％）を溶出液として用い、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーに付した；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．６７−７．５７（ｍ，４Ｈ），３．０２（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），２．４５（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），２．２４（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １３４．７，１３２．４，１２９．４，１２８．０，５４．１，４６．０，４５．８。ＬＣ−ＭＳ  ＡＰＣＩ：Ｃ１１Ｈ１５ＢｒＮ２Ｏ２Ｓを３１８として計算；実測値ｍ／ｚ  ３１８［Ｍ］＋。
【０１８８】
４−（４−メチルピペラジン−１−イルスルホニル）フェニルホウ酸
【化２７】
2013517264.tif 000046
出発物質の臭化物（１．００ｇ、３．１３ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を−７８℃まで冷却し、次いで、温度を−７８℃未満に維持しつつ、ｎＢｕＬｉ（１．６Ｍ  ヘキサン、９．７８ｍＬ、１５．６６ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた反応混合物を−７８℃で１時間撹拌した。ホウ酸トリイソプロピル（３．６０ｍＬ、１５．６６ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下し、−７８℃でさらに４５分間撹拌した。反応混合物を室温まで加温し、さらに１２時間撹拌した。ＮａＯＨ（０．１９ｇ、４．７０ｍｍｏｌ）の水（１０ｍＬ）溶液を加え、次いで、反応物をさらに１２時間撹拌し、この時点で、テトラヒドロフランを減圧下で除去した。ＨＣｌ溶液（１Ｍ）を用いてｐＨを１１に調整し、得られた溶液を酢酸エチルで抽出し（５ｍＬ×３回）、出発物質を回収した。次いで、ＨＣｌ溶液（１Ｍ）を用いてｐＨを７に調整し、生成物を酢酸エチルで抽出し（５ｍＬ×３回）、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮し、無色固体を得て、これをさらに精製することなく使用した（０．５４ｇ、６１％）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．３６（ｂｓ，２Ｈ），８．０２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），２．９４（ｂｓ，４Ｈ），２．５７（ｂｓ，４Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １３６．０，１３４．９，１３４．７，１２６．３，５３．１，４５．２，４４．７。ＬＣ−ＭＳ  ＡＰＣＩ：Ｃ１１Ｈ１７ＢＮ２Ｏ４Ｓを２８４として計算；実測値ｍ／ｚ  ２８４［Ｍ］＋。
【０１８９】
以下の第４表に列挙した下記化合物も、上記したスキーム３と同様の手順手順を用いて調製した。
【０１９０】
【表１９】
2013517264.tif 000047
【０１９１】
化合物７２を以下のプロトコルに従ってスキーム３に記載されるように合成した。
２−アミノ−３−（２−メトキシピリジン−５−イル）ピリジン−５−イル−５−ホウ酸
【化２８】
2013517264.tif 000048
５−ブロモ−３−（２−メトキシピリジン−５−イル）ピリジン−２−アミン（１．０４ｇ、３．７０ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液を−７８℃まで冷却し、次いで、温度を−７８℃未満に維持しつつ、ｎＢｕＬｉ（１．６Ｍ  ヘキサン溶液、５．２１ｍＬ、１３．０２ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた反応混合物を−７８℃で１時間撹拌した。ホウ酸トリイソプロピル（３．００ｍＬ、１３．０２ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下した。滴下が終了したら、反応混合物を−７８℃で４５分間撹拌し、室温まで加温し、さらに１２時間撹拌した。ＮａＯＨ（０．１９ｇ、４．７０ｍｍｏｌ）の水（１５ｍＬ）溶液を加え、次いで、反応物を１２時間撹拌し、その後、テトラヒドロフランを真空状態で除去した。ＨＣｌ溶液（１Ｍ）を用いてｐＨを１１に調整し、得られた溶液を酢酸エチルで抽出し（５ｍＬ×３回）、出発物質を回収した。次いで、ＨＣｌ溶液（１Ｍ）を用いてｐＨを７に調整し、生成物を酢酸エチルで抽出し（５ｍＬ×３回）、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮し、無色固体を得て、これをさらに精製することなく使用した（０．５７ｇ、６３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，８．１８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４および０．８Ｈｚ），７．８０（ｓ，２Ｈ），７．７４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８および２．８Ｈｚ），７．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．９０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４および０．８Ｈｚ），５．８６（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ  ＡＰＣＩ：Ｃ１１Ｈ１２ＢＮ３Ｏ３を２４５として計算；実測値ｍ／ｚ  ２４５［Ｍ］＋。
【０１９２】
５−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−（２−メトキシピリジン−５−イル）ピリジン−２−アミン
【化２９】
2013517264.tif 000049
Ｎ２下、上述のとおり得た２−アミノ−３−（２−メトキシピリジン−５−イル）ピリジン−５−イル−５−ホウ酸（０．１７０ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−２−フルオロ−１−（メチルスルホニル）ベンゼン（０．１９５ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、およびＰｄ［（ＰＰｈ）３］４（０．０２７ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）懸濁物に、Ｋ２ＣＯ３水溶液（１Ｍ、０．８ｍＬ）を加えた。反応混合物を９０℃で２０時間撹拌し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）に注ぎ、ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３（１：４）で抽出した（３０ｍＬ×３回）。混合された有機相を、塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空状態で濃縮した。残渣をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー（１：３  Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃからＥｔＯａｃ）で精製し、所望の生成物を得た（０．０８ｇ、３２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．２８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４および０．８Ｈｚ），７．９９（ｍ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４および２．４Ｈｚ），７．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．４９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４および２．０Ｈｚ），７．４１（ｍ，１Ｈ），６．８８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４および０．８Ｈｚ），４．７６（ｓ，２Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ  ＡＰＣＩ：Ｃ１８Ｈ１６ＦＮ３Ｏ３Ｓを３３として計算；実測値ｍ／ｚ  ３７４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９３】
実施例３：本発明のアミノピリジンのｉｎ  ｖｉｔｒｏでの抗マラリア効能
本発明のアミノピリジン誘導体が、熱帯熱マラリア原虫を殺し、および／またはその増殖を阻害する能力を以下のように試験した。
アッセイ１：使用したプロトコルは、Ｆｉｄｄｏｃｋら、２００４、Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ、（３）、ｐ５０９の添付資料に記載されているとおりであった。
アッセイ２：３７℃、５％  Ｏ２、５％  ＣＯ２、加湿条件下、ポリ−Ｄ−リジンコーティングされたＣｅｌｌ  Ｃａｒｒｉｅｒ  Ｉｍａｇｉｎｇプレート（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を用い、２％または３％の寄生虫リングステージ（Ｐ．ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ  ３Ｄ７またはＤｄ２）および０．３％のヘマトクリット存在下、合計アッセイ容積５０μＬで、化合物を７２時間インキュベートした。インキュベートした後、ＳａｐｏｎｉｎおよびＴｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）存在下、ＤＡＰＩ（４’、６−ジアミジノ−２−フェニルインドール、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を用いてプレートを染色し、暗室でＲＴでさらに５時間インキュベートした後、ＯＰＥＲＡＴＭ  ＨＴＳ共焦点画像解析システム（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）で画像解析した。次いで、染色した寄生虫について確立された基準を満たす点を数えるＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ａｃａｐｅｌｌａ点検出ソフトウェアを用い、得られたデジタル画像を分析した。ＤＭＳＯおよび２μＭ  Ａｒｔｅｍｉｓｉｎｉｎコントロールデータを用い、寄生虫複製の阻害率％を計算した。それぞれ異なる株Ｐ．ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ  Ｋ１、ＮＦ５４（アッセイ１）、３Ｄ７、Ｄｄ２（アッセイ２）について、測定した阻害率％およびＥＣ５０（ｎｇ／ｍｌ）を以下の第５表および第６表に報告する。
【０１９４】
【表２０】
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【０１９５】
【表２１】
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【０１９６】
【表２２】
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【０１９７】
これらのデータは、本発明のアミノピリジン誘導体が、感染したヒト赤血球における寄生虫の増殖を阻害することができるということを示している。
【０１９８】
実施例４：本発明のアミノピリジンのｉｎ  ｖｉｖｏでの抗マラリア効能
本発明のアミノピリジン誘導体がｉｎ  ｖｉｖｏで抗マラリア効能を示す能力を、Ｆｉｄｄｏｃｋら、２００４、Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ、（３）、ｐ５０９の添付資料に記載されているプロトコルを用いて試験することができる。
【国際調査報告】
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