(57)【要約】【化１】2013522277.tif 000037  式I（式中、nは0、1、2または3である；各R1は、独立して、ハロゲン、C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、C1-C4-アルコキシまたはC1-C4-ハロアルコキシから選択される）のN-カルボメトキシ-N-メトキシ-(2-クロロメチル)-アニリン化合物に関する。本発明はまた、式Iのそのような化合物の製造方法および製造用中間体に関する。本発明は更に、式Iの化合物が前駆体として適用される2-(ピラゾール-3'-イルオキシメチレン)-アニリドの製造方法に関する。【選択図】なし
2013522277.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式I
【化１】
2013522277.tif 000020
（式中、
nは0、1、2または3である；
各R1は、独立して、ハロゲン、C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、C1-C4-アルコキシまたはC1-C4-ハロアルコキシから選択される）
の2-クロロメチル-アニリン化合物の製造方法であって、以下の工程、
（a）式IIの臭化ベンジル化合物を式IIIの第二級アミン
【化２】
2013522277.tif 000021
（式中、
nおよびR1は、式Iに関して定義されているとおりである；
XはNO2または部分X1
【化３】
2013522277.tif 000022
である；
R2およびR3は、他方からそれぞれ独立して、C1-C6-アルキル、C3-C6-アルケニル、C2-C6-アルコキシアルキル、C3-C8-シクロアルキル、フェニルおよびベンジルから選択され、ここで、記載されている最後の2つの基のフェニル部分は、独立してハロゲン、C1-C4-アルキルおよびC1-C4-アルコキシから選択される1、2または3個の置換基を含有する又は含有しないことが可能である；あるいは
R2およびR3は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素の他にヘテロ原子O、SまたはNをも含有しうる置換されていない又は置換されている5、6または7員環を形成している）
と反応させて、式IV
【化４】
2013522277.tif 000023
（式中、X、n、R1,R2およびR3は前記と同意義を有する）
のベンジルアミン化合物を得る工程、
（ｂ）適当な場合には、XがNO2である式IVのベンジルアミン化合物を、Xが部分X1である式IVのベンジルアミン化合物に変換する工程、
（c）XがX1である式IVのベンジルアミン化合物を式V
【化５】
2013522277.tif 000024
（式中、R4は、C1-C6-アルコキシ、C1-C6-ハロアルコキシ、C2-C6-アルケノキシ、C2-C6-ハロアルケノキシ、C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-ハロアルケニル、ベンジル、フェニルおよびベンゾキシから選択され、ここで、記載されている最後の3つの基のフェニル部分は、独立してハロゲン、C1-C4-アルキルおよびC1-C4-アルコキシから選択される1、2または3個の置換基を含有する又は含有しないことが可能である）
の塩化アシルと反応させて、式Iの2-クロロメチル-アニリン化合物を得る工程を含む方法。
【請求項２】
可変基nが0である、請求項1記載の方法。
【請求項３】
工程（a）の反応を補助塩基の存在下で行う、請求項1または2記載の方法。
【請求項４】
第二級アミンIIIが、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ピロリジン、ピペリジンおよびモルホリンから選択される、請求項1〜3のいずれか1項記載の方法。
【請求項５】
以下の下位工程、
（b-1）XがNO2であるベンジルアミン化合物IVを還元して、式IVa
【化６】
2013522277.tif 000025
のヒドロキシルアミン化合物を得る工程、
（b-2）ヒドロキシルアミン化合物IVaをメチルハロホルマートでアシル化して、式IVb
【化７】
2013522277.tif 000026
のヒドロキシカルバマート化合物を得る工程、
（b-3）ヒドロキシカルバマート化合物IVbをメチル化して、Xが請求項1記載の部分X1であるベンジルアミン化合物IVを得る工程により、工程（b）における変換が達成される、請求項1〜4のいずれか1項記載の方法。
【請求項６】
工程（c）において、C1-C6-アルキルクロロホルマート、特にiso-ブチルクロロホルマートまたはエチルクロロホルマートを塩化アシルVとして使用する、請求項1〜5のいずれか1項記載の方法。
【請求項７】
以下の工程、
（i）式VI
【化８】
2013522277.tif 000027
（式中、可変基nおよびR1は請求項1に定義されているとおりである）
の2-ニトロ-トルエン化合物を式II
【化９】
2013522277.tif 000028
（式中、可変基n、R1およびXは請求項1に定義されているとおりである）
の臭化ベンジル化合物に変換する工程、
ここで、Xが請求項1記載の部分X1である場合には、以下の下位工程（i-a1）および（i-a2）、
（i-a1）2-ニトロ-トルエン化合物VIを式VII
【化１０】
2013522277.tif 000029
（式中、X1、nおよびR1は請求項1に定義されているとおりである）
の化合物に変換する工程、
（i-a2）化合物VIIの側鎖を臭素化して、Xが部分X1である臭化ベンジルIIを得る工程、
あるいは、XがNO2である場合には、以下の工程（i-b）、
（i-b）2-ニトロ-トルエン化合物VIの側鎖を臭素化して、XがNO2である臭化ベンジルIIを得る工程により、式IIの臭化ベンジル化合物を得る、請求項1〜6のいずれか1項記載の方法。
【請求項８】
以下の下位工程、
（i-a1’）2-ニトロ-トルエン化合物VIを式VIII
【化１１】
2013522277.tif 000030
の対応ヒドロキシルアミン化合物に還元する工程、
（i-a1’’）ヒドロキシルアミンVIIIをメチルハロホルマートでアシル化して、式IX
【化１２】
2013522277.tif 000031
のヒドロキシカルバマート化合物を得る工程、
（i-a1’’’）ヒドロキシカルバマート化合物IXをメチル化して、Xが請求項1記載の部分X1であるベンジルアミン化合物IVを得る工程により、工程（i-a1）における変換が達成される、請求項7記載の方法。
【請求項９】
式I
【化１３】
2013522277.tif 000032
（式中、
nは0、1、2または3である；
各R1は、独立して、ハロゲン、C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、C1-C4-アルコキシまたはC1-C4-ハロアルコキシから選択される）
の2-クロロメチル-アニリン化合物。
【請求項１０】
nが0である、請求項9記載の2-クロロメチル-アニリン化合物I。
【請求項１１】
式IV'
【化１４】
2013522277.tif 000033
（式中、
nおよびR1は請求項9に定義されているとおりである；
R2およびR3は、他方からそれぞれ独立して、C1-C6-アルキル、C3-C6-アルケニル、C2-C6-アルコキシアルキル、C3-C8-シクロアルキル、フェニルおよびベンジルから選択され、ここで、記載されている最後の2つの基のフェニル部分は、独立してハロゲン、C1-C4-アルキルおよびC1-C4-アルコキシから選択される1、2または3個の置換基を含有する又は含有しないことが可能である；あるいは
R2およびR3は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素の他にヘテロ原子O、SまたはNをも含有しうる置換されていない又は置換されている5、6または7員環を形成している）
のベンジルアミン化合物。
【請求項１２】
nが0である、請求項11記載のベンジルアミン化合物IV'。
【請求項１３】
R2およびR3がそれぞれエチルであり、あるいはR2およびR3は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジニル部分、ピペリジニル部分またはモルホリニル部分を形成している、請求項11または12のいずれか記載のベンジルアミン化合物IV'。
【請求項１４】
式X
【化１５】
2013522277.tif 000034
（式中、可変基R1およびnは請求項1に定義されているとおりである；
ｍは0、1、2または3である；
pは0、1または2である；
各R5は、独立して、ハロゲン、C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、C1-C4-アルコキシまたはC1-C4-ハロアルコキシから選択される；
各R6は、独立して、シアノ、ニトロ、ハロゲン、C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、C1-C4-アルコキシ、C1-C4-ハロアルコキシ、C1-C4-アルキルチオおよびC1-C4-アルコキシカルボニルから選択される）
の2-(ピラゾール-3'-イルオキシメチレン)-アニリド化合物の製造方法であって、以下の工程、
（A）請求項1〜8のいずれか1項記載の方法により、式I
【化１６】
2013522277.tif 000035
（式中、nおよびR1は請求項1に定義されているとおりである）
の2-クロロメチル-アニリン化合物を得る工程、
（B）2-クロロメチル-アニリン化合物Iを、塩基の存在下、式XI
【化１７】
2013522277.tif 000036
（式中、可変基m、p、R5およびR6は式Xの場合と同意義を有する）
のフェニルピラゾール化合物と反応させて、式Xの2-(ピラゾール-3'-イルオキシメチレン)-アニリド化合物を得る工程を含む方法。
【請求項１５】
可変基n、mおよびpのそれぞれが0である、請求項14記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、N-カルボメトキシ-N-メトキシ-(2-クロロメチル)-アニリンならびにこれらの化合物の製造方法およびこれらの化合物を製造するための中間体に関する。本発明は更に、2-(ピラゾール-3'-イルオキシメチレン)-アニリドの製造方法に関するものであり、この場合、N-カルボメトキシ-N-メトキシ-(2-クロロメチル)-アニリンが2-(ピラゾール-3'-イルオキシメチレン)-アニリドを製造するための前駆体として使用される。
【背景技術】
【０００２】
2-(ピラゾール-3'-イルオキシメチレン)-アニリドの商業的製造方法は、主として、塩化2-ニトロ-ベンジルハライドおよび3-ヒドロキシピラゾールを反応させて対応する2-(ピラゾール-3'-イルオキシメチレン)-ニトロベンゼンを得ることを含むWO96/01256に記載されている経路に基づいて行われる。後続工程において、後者の化合物の窒素基を誘導体化して、対応するN-カルボアルコキシ-N-アルコキシ-アニリン誘導体、例えば、このクラスの病虫害防除剤の著名な代表例であるピラクロストロビンを得る。
【０００３】
2-(ピラゾール-3'-イルオキシメチレン)-アニリドを製造するための、より収束的な代替的アプローチがWO93/015046に記載されている。その最終工程において、N-カルボメトキシ-N-メトキシ-(2-ブロモメチル)-アニリンを1-(4-クロロフェニル)-3-ヒドロキシ-ピラゾールとカップリングさせることにより、2つの収束的連続反応を合体させる。該N-カルボメトキシ-N-メトキシ-(2-ブロモメチル)-アニリンは、対応するトルエン誘導体の臭素化により製造される。しかし、この臭素化は比較的に非選択的であり、中心部の臭素化およびベンザルブロミド誘導体の形成のような幾つかの副反応を伴う。過剰な割合の副生成物を避けるために、該反応は不完全な変換の時点でクエンチされる必要があり、その結果、出発物質、所望の臭化ベンジル、対応する臭化ベンザルおよび他の副生成物を含む混合物が生じる。該臭化ベンジル化合物はカラムクロマトグラフィーによらねばこの混合物から単離できず、これは、大規模合成のための実施可能な選択肢ではない。しかし、臭素化後に得られた粗反応混合物を該合成の最終工程に直接導入すると、前記の及びその他の不純物で汚染された2-(ピラゾール-3'-イルオキシメチレン)-アニリド生成物が生じる。本発明者らが行った研究は、この粗生成物も、費用効果的な製造規模の合成を妨げる複雑な方法によらなければ精製できないことを示した。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】WO96/01256
【特許文献２】WO93/015046
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
1-(4-クロロフェニル)-3-ヒドロキシ-ピラゾールに有効にカップリングされることができ、かつ該カップリング反応における望ましくない副生成物の形成を避けるために高純度で容易に製造されうる、2-(ピラゾール-3'-イルオキシメチレン)-アニリドを製造するための好適な前駆体化合物を提供することが本発明の目的である。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
この目的は、一般式I
【化１】
2013522277.tif 000003
【０００７】
（式中、
nは0、1、2または3、特に0である；
各R1は、独立して、ハロゲン、C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、C1-C4-アルコキシまたはC1-C4-ハロアルコキシから選択される）のN-カルボメトキシ-N-メトキシ-(2-クロロメチル)-アニリン化合物により、および以下に詳細に記載するそれらの製造方法により達成される。
【０００８】
本発明は、本明細書中に定義されている一般式Iの2-クロロメチル-アニリン化合物の製造方法を提供する。該方法は、以下の工程、
（a）式IIの臭化ベンジル化合物を式IIIの第二級アミン
【化２】
2013522277.tif 000004
【０００９】
（式中、
nおよびR1は、式Iに関して定義されているとおりである；
XはNO2または部分X1
【化３】
2013522277.tif 000005
である；
R2およびR3は、他方からそれぞれ独立して、C1-C6-アルキル、C3-C6-アルケニル、C2-C6-アルコキシアルキル、C3-C8-シクロアルキル、フェニルおよびベンジルから選択され、ここで、記載されている最後の2つの基のフェニル部分は、独立してハロゲン、C1-C4-アルキルおよびC1-C4-アルコキシから選択される1、2または3個の置換基を含有する又は含有しないことが可能である；あるいは
R2およびR3は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素の他にもう1つのヘテロ原子O、SまたはNをも含有しうる置換されていない又は置換されている5、6または7員環を形成している）と反応させて、式IV
【化４】
2013522277.tif 000006
【００１０】
（式中、X、n、R1,R2およびR3は前記と同意義を有する）のベンジルアミン化合物を得る工程、
（ｂ）適当な場合には、XがNO2である式IVのベンジルアミン化合物を、Xが部分X1である式IVのベンジルアミン化合物に変換する工程、
（c）XがX1である式IVのベンジルアミン化合物を式V
【化５】
2013522277.tif 000007
【００１１】
（式中、R4は、C1-C6-アルコキシ、C1-C6-ハロアルコキシ、C2-C6-アルケノキシ、C2-C6-ハロアルケノキシ、C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-ハロアルケニル、ベンジル、フェニルおよびベンゾキシから選択され、ここで、記載されている最後の3つの基のフェニル部分は、独立してハロゲン、C1-C4-アルキルおよびC1-C4-アルコキシから選択される1、2または3個の置換基を含有する又は含有しないことが可能である）の塩化アシルと反応させて、式Iの2-クロロメチル-アニリン化合物を得る工程を含む。
【００１２】
本発明の方法および化合物は幾つかの利点を伴う。例えば、本発明の1つの方法は、カラムクロマトグラフィーのような過度な精製手法を要することなく高純度かつ良好な収率で式Iの2-クロロメチル-アニリンを与える。これは、特に、式IIの臭化ベンジルから容易に入手可能であり単純な手段により容易に精製されうる、可変基XがX1である式IVのベンジルアミン化合物を化合物Iの直接前駆体として使用することにより達成されている。臭化ベンジル出発化合物IIが大量の不純物を含有する場合であってもベンジルアミンIVが高純度で得られうることは本発明の格別な利点である。したがって、本発明の方法は、後記で定義されている式Xの殺菌的に活性な2-(ピラゾール-3'-イルオキシメチレン)-アニリド化合物を製造するための純粋な出発物質を製造するための有効な手段をもたらし、それにより、2-(ピラゾール-3'-イルオキシメチレン)-アニリドXの合成の後期段階の面倒な精製を回避させる。本発明のもう1つの方法においては、式Iの2-クロロメチル-アニリンが後記の式XIの1-(4-クロロフェニル)-3-ヒドロキシ-ピラゾール化合物と有効にカップリングされて、2-(ピラゾール-3'-イルオキシメチレン)-アニリドXを高収率かつ優れた選択性で与える。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本発明の場合、一般的に用いられている用語は以下のとおりに定義される。
【００１４】
接頭辞Cx-Cyは個々の場合における可能な炭素原子の数を示す。
【００１５】
「ハロゲン」なる語は、各場合において、フッ素、臭素、塩素またはヨウ素、特に塩素または臭素を示す。
【００１６】
「C1-C4-アルキル」なる語は、1〜4個の炭素原子を含む直鎖状または分枝状アルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、1-メチルエチル(イソプロピル)、ブチル、1-メチル-プロピル（sec-ブチル）、2-メチルプロピル（イソブチル）または1,1-ジメチルエチル（tert-ブチル）を示す。
【００１７】
「C1-C6-アルキル」なる語は、1〜6個の炭素原子を含む直鎖状または分枝状アルキル基を示す。具体例としては、C1-C4-アルキルに関して特定されている基のほかに、ペンチル、ヘキシル、1-メチルブチル、2-メチルブチル、1-エチルプロピル、1,1-ジメチルブチル、1,2-ジメチルブチル、1-エチルブチル、1-メチルペンチル、2-メチルペンチル、3-メチルペンチルおよびそれらの位置異性体が挙げられる。
【００１８】
「シクロアルキル」なる語は、3〜6員炭素環（C3-C6-シクロアルキル）、3〜8員炭素環（C3-C8-シクロアルキル）または3〜10員炭素環（C3-C10-シクロアルキル）を有する単環式飽和炭化水素基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニルおよびシクロデシルを示す。
【００１９】
本明細書中で及びC1-C4-ハロアルコキシのハロアルキル単位において用いる「C1-C4-ハロアルキル」なる語は、1〜4個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状アルキル基であって、これらの基の水素原子の幾つか又は全てがハロゲン原子により置換されているものを示す。その具体例としては、クロロメチル、ブロモメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロフルオロメチル、ジクロロフルオロメチル、クロロジフルオロメチル、1-クロロエチル、1-ブロモエチル、1-フルオロエチル、2-フルオロエチル、2,2-ジフルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、2-クロロ-2-フルオロエチル、2-クロロ-2,2-ジフルオロエチル、2,2-ジクロロ-2-フルオロエチル、2,2,2-トリクロロエチル、ペンタフルオロエチル、3,3,3-トリフルオロプロパ-1-イル、1,1,1-トリフルオロプロパ-2-イル、3,3,3-トリクロロプロパ-1-イル、ヘプタフルオロイソプロピル、1-クロロブチル、2-クロロブチル、3-クロロブチル、4-クロロブチル、1-フルオロブチル、2-フルオロブチル、3-フルオロブチル、4-フルオロブチルなどが挙げられる。
【００２０】
「C1-C4-アルコキシ」なる語は、1〜4個の炭素原子を含む直鎖状または分枝状飽和アルキル基であって、酸素原子を介して該分子の残部に結合しているものを示す。C1-C4-アルコキシの具体例として、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、1-メチルエトキシ（イソプロポキシ）、n-ブトキシ、1-メチルプロポキシ（sec-ブトキシ）、2-メチルプロポキシ（iso-ブトキシ）および1,1-ジメチルエトキシ（tert-ブトキシ）が挙げられる。
【００２１】
「C1-C4-ハロアルコキシ」なる語は、1〜4個の炭素原子を含む直鎖状または分枝状飽和ハロアルキル基が酸素原子を介して該分子の残部に結合しているものを示す。その具体例としては、クロロメトキシ、ブロモメトキシ、ジクロロメトキシ、トリクロロメトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、クロロフルオロメトキシ、ジクロロフルオロメトキシ、クロロジフルオロメトキシ、1-クロロエトキシ、1-ブロモエトキシ、1-フルオロエトキシ、2-フルオロエトキシ、2,2-ジフルオロエトキシ、2,2,2-トリフルオロエトキシ、2-クロロ-2-フルオロエトキシ、2-クロロ-2,2-ジフルオロエトキシ、2,2-ジクロロ-2-フルオロエトキシ、2,2,2-トリクロロエトキシ、1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ、1-クロロ-1,2,2-トリフルオロエトキシ、ペンタフルオロエトキシ、3,3,3-トリフルオロプロパ-1-オキシ、1,1,1-トリフルオロプロパ-2-オキシ、3,3,3-トリクロロプロパ-1-オキシ、1-クロロブトキシ、2-クロロブトキシ、3-クロロブトキシ、4-クロロブトキシ、1-フルオロブトキシ、2-フルオロブトキシ、3-フルオロブトキシ、4-フルオロブトキシなどが挙げられる。
【００２２】
「C2-C6-アルコキシアルキル」なる語は、通常は1〜4個の炭素原子を含むアルキルであって、1個の炭素原子が、通常は1〜5個、特に1〜4個の炭素原子を含む前記アルコキシ基を含有するものを意味する。具体例としては、CH2OCH3、CH2-OC2H5、n-プロポキシメチル、CH2-OCH(CH3)2、n-ブトキシメチル、(1-メチルプロポキシ)-メチル、(2-メチルプロポキシ)メチル、CH2-OC(CH3)3、2-(メトキシ)エチル、2-(エトキシ)エチル、2-(n-プロポキシ)-エチル、2-(1-メチルエトキシ)-エチル、2-(n-ブトキシ)エチル、2-(1-メチルプロポキシ)-エチル、2-(2-メチルプロポキシ)-エチル、2-(1,1-ジメチルエトキシ)-エチル、2-(メトキシ)-プロピル、2-(エトキシ)-プロピル、2-(n-プロポキシ)-プロピル、2-(1-メチルエトキシ)-プロピル、3-(メトキシ)-プロピル、3-(エトキシ)-プロピル、3-(n-プロポキシ)-プロピル、3-(1-メチルエトキシ)-プロピル、2-(メトキシ)-ブチル、2-(エトキシ)-ブチル、3-(メトキシ)-ブチル、3-(エトキシ)-ブチル、4-(メトキシ)-ブチル、4-(エトキシ)-ブチルなどが挙げられる。
【００２３】
「C3-C6-アルケニル」なる語は、結合点に対するα-β位以外の任意の位置の二重結合と3〜6個の炭素原子とを有するモノ不飽和直鎖状または分枝状炭化水素基を示す。その具体例としては、2-プロペニル、2-ブテニル、3-ブテニル、1-メチル-2-プロペニル、2-メチル-2-プロペニル、2-ペンテニル、3-ペンテニル、4-ペンテニル、1-メチル-2-ブテニル、2-メチル-2-ブテニル、3-メチル-2-ブテニル、1-メチル-3-ブテニル、2-メチル-3-ブテニル、3-メチル-3-ブテニル、1,1-ジメチル-2-プロペニル、1,2-ジメチル-2-プロペニル、1-エチル-2-プロペニル、2-ヘキセニル、3-ヘキセニル、4-ヘキセニル、5-ヘキセニル、1-メチル-2-ペンテニル、2-メチル-2-ペンテニル、3-メチル-2-ペンテニル、4-メチル-2-ペンテニル、1-メチル-3-ペンテニル、2-メチル-3-ペンテニル、3-メチル-3-ペンテニル、4-メチル-3-ペンテニル、1-メチル-4-ペンテニル、2-メチル-4-ペンテニル、3-メチル-4-ペンテニル、4-メチル-4-ペンテニル、1,1-ジメチル-2-ブテニル、1,1-ジメチル-3-ブテニル、1,2-ジメチル-2-ブテニル、1,2-ジメチル-3-ブテニル、1,3-ジメチル-2-ブテニル、1,3-ジメチル-3-ブテニル、2,2-ジメチル-3-ブテニル、2,3-ジメチル-2-ブテニル、2,3-ジメチル-3-ブテニル、3,3-ジメチル-2-ブテニル、1-エチル-2-ブテニル、1-エチル-3-ブテニル、2-エチル-2-ブテニル、2-エチル-3-ブテニル、1,1,2-トリメチル-2-プロペニル、1-エチル-1-メチル-2-プロペニル、1-エチル-2-メチル-1-プロペニル、1-エチル-2-メチル-2-プロペニルなどが挙げられる。
【００２４】
「C2-C6-アルケニル」なる語は、任意の位置の二重結合と2〜6個の炭素原子とを有するモノ不飽和直鎖状または分枝状炭化水素基を示す。C2-C6-アルケニルの具体例には、前記でC3-C6-アルケニルに関して記載されているものに加えて、エテニル、1-プロペニル、1-メチルエテニル、1-ブテニル、1-メチル-1-プロペニル、2-メチル-1-プロペニル、1-ペンテニル、1-メチル-1-ブテニル、2-メチル-1-ブテニル、3-メチル-1-ブテニル、1,2-ジメチル-1-プロペニル、1-エチル-1-プロペニル、1-ヘキセニル、1-メチル-1-ペンテニル、2-メチル-1-ペンテニル、3-メチル-1-ペンテニル、4-メチル-1-ペンテニル、1,2-ジメチル-1-ブテニル、1,3-ジメチル-1-ブテニル、1,3-ジメチル-2-ブテニル、2,3-ジメチル-1-ブテニル、3,3-ジメチル-1-ブテニル、1-エチル-1-ブテニル、2-エチル-1-ブテニル、1-エチル-2-メチル-1-プロペニルなども含まれる。
【００２５】
「C2-C6-ハロアルケニル」なる語は、1以上の前記ハロゲン原子、特にフッ素、塩素および臭素により部分的または完全に置換されている前記のアルケニル基を示す。
【００２６】
「C2-C6-アルケノキシ」なる語は、前記のアルケニル基が酸素原子を介して該分子の残部に結合しているものを示し、具体例としては、1-エテニルオキシ、1-プロペニルオキシ、2-プロペニルオキシ、1-メチルエテニルオキシ、1-ブテニルオキシ、2-ブテニルオキシ、3-ブテニルオキシ、1-メチル-1-プロペニルオキシ、2-メチル-1-プロペニルオキシ、1-メチル-2-プロペニルオキシ、2-メチル-2-プロペニルオキシ、1-ペンテニルオキシ、2-ペンテニルオキシ、3-ペンテニルオキシ、4-ペンテニルオキシ、1-メチル-1-ブテニルオキシ、2-メチル-1-ブテニルオキシ、3-メチル-1-ブテニルオキシ、1-メチル-2-ブテニルオキシ、2-メチル-2-ブテニルオキシ、3-メチル-2-ブテニルオキシ、1-メチル-3-ブテニルオキシ、2-メチル-3-ブテニルオキシ、3-メチル-3-ブテニル、1,1-ジメチル-2-プロペニルオキシ、1,2-ジメチル-1-プロペニルオキシ、1,2-ジメチル-2-プロペニルオキシ、1-エチル-1-プロペニルオキシ、1-エチル-2-プロペニルオキシ、1-ヘキセニルオキシ、2-ヘキセニルオキシ、3-ヘキセニルオキシ、4-ヘキセニルオキシ、5-ヘキセニルオキシ、1-メチル-1-ペンテニルオキシ、2-メチル-1-ペンテニルオキシ、3-メチル-1-ペンテニルオキシ、4-メチル-1-ペンテニルオキシ、1-メチル-2-ペンテニルオキシ、2-メチル-2-ペンテニルオキシ、3-メチル-2-ペンテニルオキシ、4-メチル-2-ペンテニルオキシ、1-メチル-3-ペンテニルオキシ、2-メチル-3-ペンテニルオキシ、3-メチル-3-ペンテニルオキシ、4-メチル-3-ペンテニルオキシ、1-メチル-4-ペンテニルオキシ、2-メチル-4-ペンテニルオキシ、3-メチル-4-ペンテニルオキシ、4-メチル-4-ペンテニルオキシ、1,1-ジメチル-2-ブテニルオキシ、1,1-ジメチル-3-ブテニルオキシ、1,2-ジメチル-1-ブテニルオキシ、1,2-ジメチル-2-ブテニルオキシ、1,2-ジメチル-3-ブテニルオキシ、1,3-ジメチル-1-ブテニルオキシ、1,3-ジメチル-2-ブテニルオキシ、1,3-ジメチル-3-ブテニルオキシ、2,2-ジメチル-3-ブテニルオキシ、2,3-ジメチル-1-ブテニルオキシ、2,3-ジメチル-2-ブテニルオキシ、2,3-ジメチル-3-ブテニルオキシ、3,3-ジメチル-1-ブテニルオキシ、3,3-ジメチル-2-ブテニルオキシ、1-エチル-1-ブテニルオキシ、1-エチル-2-ブテニルオキシ、1-エチル-3-ブテニルオキシ、2-エチル-1-ブテニルオキシ、2-エチル-2-ブテニルオキシ、2-エチル-3-ブテニルオキシ、1,1,2-トリメチル-2-プロペニルオキシ、1-エチル-1-メチル-2-プロペニルオキシ、1-エチル-2-メチル-1-プロペニルオキシおよび1-エチル-2-メチル-2-プロペニルオキシなどが挙げられる。
【００２７】
「C2-C6-ハロアルケノキシ」なる語は、1以上の前記ハロゲン原子、特にフッ素、塩素および臭素により部分的または完全に置換されている前記のアルケノキシ基を示す。
【００２８】
「C1-C4-アルコキシカルボニル」なる語は、1〜4個の炭素原子を有するアルコキシ基がカルボニル基を介して該分子の残部に結合しているものを示す。その具体例としては、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、n-ブトキシカルボニル、sec-ブトキシカルボニル、iso-ブトキシカルボニルおよびtert-ブトキシカルボニルが挙げられる。
【００２９】
「アリール」なる語は、6〜14個の炭素原子を有する炭素環式芳香族基を示す。その具体例には、フェニル、ナフチル、フルオレニル、アズレニル、アントラセニルおよびフェナントレニルが含まれる。アリールは、好ましくは、フェニルまたはナフチル、特にフェニルである。
【００３０】
「C1-C4-アルキルチオ（C1-C4-アルキルスルファニル: C1-C4-アルキル-S-）」は、1〜4個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状飽和アルキル基が硫黄を介して該分子の残部に結合しているものを示す。C1-C4-アルキルチオの具体例には、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、1-メチルエチルチオ、ブチルチオ、1-メチルプロピルチオ、2-メチルプロピルチオおよび1,1-ジメチルエチルチオが含まれる。
【００３１】
以下、Xが基X1である式IVの化合物を式IV'の化合物と称する。
【００３２】
本発明の方法の好ましい実施形態に関して、特に、種々の反応物および生成物の可変基の並びに該方法の反応条件の好ましい意味に関して後記でなされている言及は、単独で、またはより詳しくはいずれかの認識可能な互いの組合せとして適用される。
【００３３】
式I、II、IVおよびIV'の化合物においては、nは、好ましくは0、1または2であり、特に好ましくは0または1であり、特に0である。nが1である場合、R1は、好ましくは、ニトロ基または基X1の結合点に対してそれぞれパラまたはメタの位置に存在する。
【００３４】
式I、II、IVおよびIV'の化合物においては、R1は、存在する場合には、好ましくは、塩素、臭素、C1-C2-アルキル、C1-C2-ハロアルキル、C1-C2-アルコキシまたはC1-C2-ハロアルコキシである。R1は、より好ましくは、塩素、C1-C2-アルキルまたはC1-C2-ハロアルキルであり、より一層好ましくは塩素、メチルまたはハロメチルである。特に、R1は、4-Cl、3-Cl、4-メチル、3-メチル、4-メトキシ、3-メトキシ、3-クロロメチル、4-クロロメチル、4-トリフルオロメチル、3-トリフルオロメチル、3-クロロメトキシ、4-クロロメトキシ、4-トリフルオロメトキシ、3-トリフルオロメトキシ、3,4-Cl2、3,4-ジメチルまたは3,4-ジメトキシである。位置の表示は、それぞれニトロ基または基X1の1位、およびメチレン置換基の6位に対するものである。
【００３５】
式III、IVおよびIV'の化合物においては、R2およびR3は、好ましくは、互いに独立してC1-C4-アルキル、C2-C4-アルコキシアルキル、C3-C8-シクロアルキルおよびベンジルから選択され、ここで、該ベンジル基のフェニル部分は、独立して、ハロゲン、C1-C2-アルキルおよびC1-C2-アルコキシから選択される1、2または3個の置換基を含有する又は含有しないことが可能であり、あるいはR2およびR3は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素のほかにヘテロ原子O、SまたはNをも含有しうる飽和または部分不飽和5員、6員または7員環を形成している。より好ましくは、R2およびR3は、互いに独立してC1-C3-アルキル、C2-C4-アルコキシアルキルおよびC3-C8-シクロアルキルから選択され、あるいは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素のほかにヘテロ原子OまたはNを含有しうる飽和5員または6員環を形成している。特に、R2およびR3は共にメチル、エチルまたはプロピルであり、あるいは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジニル部分、ピペリジニル部分またはモルホリニル部分を形成している。
【００３６】
式Vの化合物においては、R4は、好ましくは、C2-C6-アルコキシ、C2-C6-ハロアルコキシ、C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、フェニルまたはベンゾオキシであり、ここで、記載されている最後の2つの基のフェニル部分は、独立してハロゲン、C1-C2-アルキルおよびC1-C2-アルコキシから選択される1、2または3個の置換基を含有する又は含有しないことが可能である。R4は、より好ましくは、C2-C5-アルコキシ、C2-C5-ハロアルコキシ、C1-C4-アルキルまたはC1-C4-ハロアルキルであり、より一層好ましくは、C2-C4-アルコキシまたはC2-C4-ハロアルコキシである。特に、R4はエトキシ、プロポキシ、n-ブトキシまたはiso-ブトキシ、特にエトキシまたはiso-ブトキシである。
【００３７】
後記の本発明の反応は、そのような反応に一般的な反応容器内で行われ、該反応は連続的、半連続的またはバッチ形態で行われる。一般に、個々の反応は常圧下で行われる。しかし、該反応は減圧または加圧下でも行われうる。
【００３８】
2-クロロメチル-アニリン化合物Iを製造するための本発明の方法の工程（a）における変換は、第三級ベンジルアミン化合物IVの形成をもたらすアミノ化反応である。該変換は、出発化合物、すなわち第二級アミンIII、および臭化ベンジル化合物II、および場合によっては補助塩基を、好ましくは溶媒中、適当な反応条件下で反応させることにより行われる。
【００３９】
好ましい第二級アミンIIIは、1個の窒素原子（N-Hとして）および場合によっては酸素および窒素（NまたはN-Rとして；ここで、RはC1-C4-アルキルである）から選択される1または2個の追加的ヘテロ原子を環構成要素として含有するジ-(C1-C4-アルキル)-アミン、ジ-(C2-C4-アルコキシアルキル)-アミン、C2-C4-アルコキシアルキル-C1-C4-アルキル-アミン、C3-C7-シクロアルキル-C1-C4-アルキル-アミン、ベンジル-C1-C4-アルキル-アミンおよび5員、6員または7員飽和または部分不飽和複素環から選択される。第二級アミンIIIは、より好ましくは、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジプロピルアミン、メチルエチルアミン、メチルプロピルアミン、エチルプロピルアミン、ピロリジン、オキサゾリジン、ジヒドロピロール、ピペリジン、ピペラジン、ジヒドロピリジンおよびモルホリンから選択される。
【００４０】
該反応物は、原則として、いずれかの望ましい順序で互いに接触されうる。例えば、臭化ベンジル化合物IIは、まず、適当な場合には溶解または分散形態で仕込まれ、第二級アミンIIIと混合されることが可能であり、あるいは逆に、第二級アミンIIIは、まず、適当な場合には溶解または分散形態で仕込まれ、臭化ベンジル化合物IIと混合されることが可能である。あるいはそれらの2つの反応物は同時に反応容器に加えられることも可能である。場合により使用されうる補助塩基は、該反応物の1つの添加の前または後で加えられることが可能であり、あるいは溶媒中またはバルク中、該反応物の1つと共に加えられることが可能である。
【００４１】
臭化ベンジル化合物IIを、そのまま、または分散形態で、または好ましくは溶解形態で、反応容器に初めに仕込み、ついで第二級アミンIII、および場合によっては補助塩基を加えることが適当であることが判明している。第二級アミンIIIおよび該補助塩基は、適用可能な場合には、互いに独立して、そのまま、または溶解形態で使用される。
【００４２】
反応物を溶解または分散させるための適当な溶媒は、好ましくは、該反応物に対して不活性である有機溶媒である。したがって、工程（a）における変換のための溶媒の選択は、個々の場合に選択される個々の反応物および反応条件に左右される。一般に、この場合に有用な有機溶媒には、例えば脂肪族C3-C8-エーテル、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、イソブチルメチルエーテル、tert-ブチルメチルエーテル、tert-ブチルエチルエーテル、1,2-ジメトキシエタン（DME）、ジエチレングリコールジメチルエーテル（ジグリム）、カルボン酸エステル、例えば酢酸エチル、酢酸プロピルまたはプロピオン酸エチル、ハロゲン化脂肪族炭化水素、例えば塩化メチレン、トリクロロメタン、ジクロロエタンおよびトリクロロエタン、脂肪族アルコール、例えばメタノール、エタノール、n-プロパノール、イソプロパノール、n-ブタノール、イソブタノールおよびtert-ブタノール、脂肪族炭化水素、例えばペンタン、ヘキサン、ヘプタンおよびオクタン、そしてまた、石油エーテル、環状脂肪族炭化水素、例えばシクロペンタンおよびシクロヘキサン、脂肪族C3-C6-エーテル、例えばテトラヒドロフラン（THF）、テトラヒドロピラン、2-メチルテトラヒドロフラン、3-メチルテトラヒドロフランおよび1,4-ジオキサン、芳香族炭化水素、例えばベンゼン、クロロベンゼン、アニソール、トルエン、キシレンおよびメシチレン、短鎖ケトン、例えばアセトン、エチルメチルケトンおよびイソブチルメチルケトン、アミド、例えばジメチルホルムアミド（DMF）、ジメチルアセトアミド（DMA）およびN-メチルピロリドン（NMP）、ジメチルスルホキシド（DMSO）、アセトニトリル、1,3-ジメチルイミダゾリジン-2-オン、1,2-ジメチルテトラヒドロ-2(1H)-ピリミジン、またはこれらの溶媒の互いの混合物が含まれる。
【００４３】
好ましくは、工程（a）における変換のための有機溶媒は、ハロゲン化脂肪族炭化水素、例えば塩化メチレン、芳香族炭化水素、例えばクロロベンゼンまたはトルエン、およびそれらの混合物から選択される。例えば、まず、臭化ベンジル化合物IIを、ハロゲン化脂肪族炭化水素に溶解させて反応容器に仕込むことが可能であり、ついで第二級アミンIII、場合によって使用される補助塩基および追加的溶媒、例えば芳香族炭化水素を、別々に、または部分的もしくは完全混合物の形態で加えることが可能である。
【００４４】
本発明の方法の工程（a）において使用される溶媒の総量は、各場合において臭化ベンジル化合物IIに対して典型的には200〜6000 g/molの範囲であり、好ましくは500〜5000 g/molの範囲である。
【００４５】
本発明の好ましい実施形態においては、工程（a）において、第二級アミンIIIは、各場合において臭化ベンジル化合物IIの1 molに対して1.2〜3.2 mol、より好ましくは1.7〜2.7 mol、特に1.9〜2.4 molの量で使用される。
【００４６】
本発明のもう1つの好ましい実施形態においては、工程（a）における反応は、各場合において臭化ベンジル化合物IIの1 molに対して0.1〜2.5 mol、より好ましくは0.7〜1.7 mol、特に0.8〜1.3 molの補助塩基の存在下、0.8〜2.5 mol、より好ましくは0.9〜1.7 mol、特に0.9〜1.3 molの第二級アミンIIIを使用して行われる。この実施形態は、臭化ベンジル化合物IIの可変基Xが前記の部分X1である場合が特に好ましい。第二級アミンIIIの量を化合物IIに対して1モル当量に近づくように減少させることにより、部分X1に対するアミンIIIの可能な攻撃が抑制されると考えられる。
【００４７】
工程（a）における変換において使用されうる補助塩基の選択は、使用される反応物の反応性のような幾つかの要因に左右され、例えば簡単な予備試験により個々の場合において当業者により決定されうる。一般に、該塩基は、類似反応に有用であることが一般に知られている塩基、例えば、無機化合物、例えば水酸化アルカリ金属および水酸化アルカリ土類金属、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムおよび水酸化カルシウム、酸化アルカリ金属および酸化アルカリ土類金属、例えば酸化リチウム、酸化ナトリウム、酸化カルシウムおよび酸化マグネシウム、炭酸アルカリ金属および炭酸アルカリ土類金属、例えば炭酸カリウムおよび炭酸カルシウム、そしてまた、炭酸水素アルカリ金属、例えば炭酸水素ナトリウム、アルコラート、特にアルカリ金属およびアルカリ土類金属メトキシド、例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、カリウムtert-ブトキシドおよびジメトキシ-マグネシウム、そしてまた、有機塩基、例えば第三級アミン、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミンおよびN-メチルピペリジン、ピリジン、置換ピリジン、例えばコリジン、ルチジンおよび4-ジメチルアミノピリジン、ならびに二環式アミン、例えばジアザ-ビシクロ[4.3.0]-5-ノネン（DBN）および1,8-ジアザ-ビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン（DBU）から選択される。この場合、該補助塩基は、好ましくは、第三級アミン、特にトリエチルアミン、炭酸アルカリ金属、特に炭酸ナトリウムおよび炭酸カリウム、炭酸水素アルカリ金属、特に炭酸水素ナトリウムおよび炭酸水素カリウム、ならびに水酸化アルカリ金属、特に水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムから選択され、特に、トリエチルアミン、炭酸ナトリウムおよび炭酸カリウムから選択される。
【００４８】
一般に、工程（a）は温度制御下で行われる。該反応は、典型的には、撹拌装置を伴う密閉または開放反応容器内で行われる。工程（a）の反応温度は幾つかの要因、例えば、使用される反応物の反応性に左右され、例えば簡単な予備試験により個々の場合において当業者により決定されうる。一般に、工程（a）における変換は、-20〜150℃の範囲、好ましくは0〜100℃の範囲、より好ましくは5〜70℃の範囲、特に10〜50℃の範囲の温度で行われる。使用される溶媒、反応温度および反応容器がベントを有するかどうかに応じて、一般に1〜5バール、好ましくは1〜3バールの圧力が該反応中に確保される。
【００４９】
工程（a）のアミノ化反応において得られた反応混合物の後処理およびベンジルアミン化合物IVの単離は、常法により、例えば水性抽出後処理により、または溶媒を例えば減圧下で除去することにより行われる。一般に、ベンジルアミン化合物IVは、そのような手段またはそれらの組合せを適用することにより、十分な純度で得られうる。したがって、追加的な精製工程、特に、クロマトグラフィーまたは蒸留のような複雑な精製工程は通常は必要でない。しかし、所望により、当技術分野で一般に用いられる方法により更なる精製が行われうる。
【００５０】
好ましくは、工程（a）からの反応混合物を、後処理のために、水性酸性溶液、例えば水性硫酸で、好ましくは約-10〜10℃の低温で処理し、ついで水相を適当な実質的に水非混和性の有機溶媒、例えば塩化メチレンで2回以上抽出する。ついで水相を水性塩基溶液、例えば炭酸カリウムで中和し、ついで水相を適当な実質的に水非混和性の有機溶媒、例えば塩化メチレンで2回以上抽出する。合わせた有機相を例えば水および／またはブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮する。このようにして単離された生成物を次いで、使用のために保管し、あるいは直接的に使用に付し、例えば更なる反応工程において使用し、あるいは前もって更に精製することが可能である。
【００５１】
工程（a）から得られたベンジルアミン化合物IVが可変基Xとしてニトロ基を含有する場合、それは工程（b）において、X位に前記の部分X1を有する対応ベンジルアミン化合物IVに変換される。工程（b）のこの変換を行うための方法は、後記に、より詳細に記載されている。
【００５２】
2-クロロメチル-アニリン化合物Iを製造するための本発明の方法の工程（c）においては、可変基Xが部分X1であるベンジルアミン化合物IV（本明細書においてはベンジルアミン化合物IV’とも称される）は式Iの2-クロロメチル-アニリン化合物に変換される。該反応は、ベンジルアミン化合物IV'を、好ましくは溶媒中、適当な反応条件下、式Vの塩化アシルと反応させることにより行われる。工程（c）は、例えばWO 97/14688と同様にして行われうる。
【００５３】
塩化アシルVは、好ましくは、C1-C6-アルキルクロロホルマート、特にC2-C6-アルキルクロロホルマート、C1-C6-ハロアルキルクロロホルマート、特にC2-C4-ハロアルキルクロロホルマート、C1-C6-アルキルカルボン酸クロリド、C1-C6-ハロアルキルカルボン酸クロリド、ベンジルクロロホルマートおよび安息香酸クロリドから選択され、ここで、記載されている最後の2つの化合物群のフェニル部分は、独立してハロゲン、C1-C2-アルキルおよびC1-C2-アルコキシから選択される1、2または3個の置換基を含有する又は含有しないことが可能である。より好ましくは、塩化アシルVは、C2-C5-アルキルクロロホルマート、特にエチルクロロホルマートおよびiso-ブチルクロロホルマート、ならびにC1-C4-アルキルカルボン酸クロリド、特に酢酸クロリド、プロピオン酸クロリド、n-酪酸クロリドまたはiso-酪酸クロリドから選択される。
【００５４】
ベンジルアミン化合物IV'と塩化アシルVとの反応を行うためには、反応物は、原則として、いずれかの望ましい順序で互いに接触されうる。例えば、ベンジルアミン化合物IV'は、まず、適当な場合には溶解または分散形態で仕込まれ、塩化アシルVと混合されることが可能であり、あるいは逆に、塩化アシルVは、まず、適当な場合には溶解または分散形態で仕込まれ、ベンジルアミン化合物IV'と混合されることが可能である。あるいはそれらの2つの反応物は同時に反応容器に加えられることも可能である。
【００５５】
ベンジルアミン化合物IV'を分散形態で、または好ましくは溶解形態で、反応容器に初めに仕込み、ついで塩化アシルVを加えることが適当であることが判明した。塩化アシルVは、そのまま、または分散もしくは溶解形態で使用される。
【００５６】
反応物を溶解または分散させるための適当な溶媒は、個々の場合において、個々の反応物および反応条件の選択に左右される。一般に、化合物IV'と化合物Vとの反応には非プロトン性有機溶媒が有利である。この場合に有用な非プロトン性有機溶媒には、例えば脂肪族C3-C8-エーテル、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、イソブチルメチルエーテル、tert-ブチルメチルエーテル、tert-ブチルエチルエーテル、1,2-ジメトキシエタン（DME）、ジエチレングリコールジメチルエーテル（ジグリム）、カルボン酸エステル、例えば酢酸エチル、酢酸プロピルまたはプロピオン酸エチル、ハロゲン化脂肪族炭化水素、例えば塩化メチレン、トリクロロメタン、ジクロロエタンおよびトリクロロエタン、脂肪族炭化水素、例えばペンタン、ヘキサン、ヘプタンおよびオクタン、そしてまた、石油エーテル、環状脂肪族炭化水素、例えばシクロペンタンおよびシクロヘキサン、脂肪族C3-C6-エーテル、例えばテトラヒドロフラン（THF）、テトラヒドロピラン、2-メチルテトラヒドロフラン、3-メチルテトラヒドロフランおよび1,4-ジオキサン、芳香族炭化水素、例えばベンゼン、クロロベンゼン、アニソール、トルエン、キシレンおよびメシチレン、短鎖ケトン、例えばアセトン、エチルメチルケトンおよびイソブチルメチルケトン、アミド、例えばジメチルホルムアミド（DMF）、ジメチルアセトアミドおよびN-メチルピロリドン（NMP）、ジメチルスルホキシド（DMSO）、アセトニトリル、1,3-ジメチルイミダゾリジン-2-オン、1,2-ジメチルテトラヒドロ-2(1H)-ピリミジン、またはこれらの溶媒の互いの混合物が含まれる。
【００５７】
好ましくは、工程（c）における変換のための溶媒は、反応物に対して不活性である適当な非プロトン性有機溶媒、特に、アセトニトリル、DMF、芳香族炭化水素、特にトルエン、ハロゲン化脂肪族炭化水素、特に塩化メチレン、およびそれらの混合物から選択される。
【００５８】
工程（c）における変換には、実質的に無水である、すなわち、1000 ppm未満、特に100 ppm以下の含水率を有する溶媒を使用することが好ましい。
【００５９】
本発明の方法の工程（c）において使用される溶媒の総量は、各場合においてベンジルアミン化合物IV'に対して典型的には500〜7000 g/molの範囲であり、好ましくは1000〜6000 g/molの範囲である。
【００６０】
工程（c）において、塩化アシルVは、各場合においてベンジルアミン化合物IV'の1 molに対して好ましくは0.8〜3.0 mol、より好ましくは0.9〜2.5 mol、特に1.0〜2.0 molの量で使用される。
【００６１】
一般に、工程（c）は温度制御下で行われる。該反応は、典型的には、撹拌装置を伴う密閉または開放反応容器内で行われる。工程（c）の反応温度は幾つかの要因、例えば、使用される反応物の反応性に左右され、例えば簡単な予備試験により個々の場合において当業者により決定されうる。一般に、工程（c）における変換は、-20〜150℃の範囲、好ましくは0〜100℃の範囲、より好ましくは5〜70℃の範囲、特に10〜50℃の範囲の温度で行われる。使用される溶媒、反応温度および反応容器がベントを有するかどうかに応じて、一般に1〜5バール、好ましくは1〜3バールの圧力が該反応中に確保される。
【００６２】
工程（c）の変換において得られた反応混合物の後処理および2-クロロメチル-アニリン化合物Iの単離は、常法により、例えば水性抽出後処理により、または溶媒を例えば減圧下で除去することにより行われる。一般に、2-クロロメチル-アニリン化合物Iは、そのような手段またはそれらの組合せを適用することにより、十分な純度で得られうる。したがって、追加的な精製工程、特に、クロマトグラフィーまたは蒸留のような複雑な精製工程は通常は必要でない。しかし、所望により、当技術分野で一般に用いられる方法により更なる精製が行われうる。
【００６３】
本発明の好ましい実施形態においては、工程（c）からの反応混合物を、後処理のために、適当な実質的に水非混和性の有機溶媒、例えば塩化メチレンまたはメチルtert-ブチルエーテルで希釈し、水溶液、特に水で処理する。該希釈は該水性処理の前、後またはそれと同時に行われうる。好ましくは、該水溶液の添加の前に該有機溶媒を該反応混合物に加える。ついで水相を適当な実質的に水非混和性の有機溶媒で抽出する。ついで、合わせた有機相を例えば水および／またはブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮する。このようにして単離された生成物を次いで、使用のために保管し、あるいは直接的に使用に付し、例えば更なる反応工程において使用し、あるいは前もって更に精製することが可能である。
【００６４】
式IIの出発化合物における可変基XがNO2基である場合、ベンジルアミンIVのNO2基を基X1に変換するために工程（b）を行う。NO2基から基X1への変換は、有機化学の標準的な方法により、例えば、EP 0624155およびWO 96/01256に記載されている方法により達成されうる。本発明の特定の実施形態においては、工程（b）における変換は以下の下位工程を含む。
【００６５】
（b-1）XがNO2であるベンジルアミン化合物IVを還元して、式IVa（式中、可変基n、R1、R2およびR3は前記と同意義を有する）のヒドロキシルアミン化合物を得る工程、
【化６】
2013522277.tif 000008
【００６６】
（b-2）ヒドロキシルアミン化合物IVaをメチルハロホルマートでアシル化して、式IVb（式中、可変基n、R1、R2およびR3は前記と同意義を有する）のヒドロキシカルバマート化合物を得る工程、
【化７】
2013522277.tif 000009
【００６７】
（b-3）ヒドロキシカルバマート化合物IVbをメチル化してベンジルアミン化合物IV’を得る工程。
【００６８】
式IVaおよびIVbの化合物における可変基nは、好ましくは、0、1または2であり、特に好ましくは0または1である。nが1である場合、R1は、好ましくは、誘導体化アミノ基の結合点に対してパラまたはメタ位に存在する。
【００６９】
式IVaおよびIVbの化合物における基R1は、存在する場合には、好ましくは、塩素、臭素、C1-C2-アルキル、C1-C2-ハロアルキル、C1-C2-アルコキシまたはC1-C2-ハロアルコキシである。R1は、より好ましくは、塩素、C1-C2-アルキルまたはC1-C2-ハロアルキルであり、より一層好ましくは、塩素、メチルまたはハロメチルである。特に、R1は4-Cl、3-Cl、4-メチル、3-メチル、4-メトキシ、3-メトキシ、3-クロロメチル、4-クロロメチル、4-トリフルオロメチル、3-トリフルオロメチル、3-クロロメトキシ、4-クロロメトキシ、4-トリフルオロメトキシ、3-トリフルオロメトキシ、3,4-Cl2、3,4-ジメチルまたは3,4-ジメトキシである。位置の表示は該誘導体化アミノ基の1位およびアミノメチル置換基の6位に対するものである。
【００７０】
式IVaおよびIVbの化合物における基R2およびR3は、好ましくは、互いに独立して、C1-C4-アルキル、C2-C4-アルコキシアルキル、C3-C8-シクロアルキルおよびベンジルから選択され、ここで、該ベンジル基のフェニル部分は、ハロゲン、C1-C2-アルキルおよびC1-C2-アルコキシから選択される1、2または3個の置換基を含有する又は含有しないことが可能であり、あるいはR2およびR3は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素のほかにヘテロ原子O、SまたはNをも含有しうる飽和または部分不飽和5員、6員または7員環を形成している。より好ましくは、R2およびR3は、互いに独立してC1-C3-アルキル、C2-C4-アルコキシアルキルおよびC3-C8-シクロアルキルから選択され、あるいは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素のほかにヘテロ原子OまたはNを含有しうる飽和5員または6員環を形成している。特に、R2およびR3は共にメチル、エチルまたはプロピルであり、あるいは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジニル部分、ピペリジニル部分またはモルホリニル部分を形成している。
【００７１】
工程（b-1）においては、ニトロ基により環置換されているベンジルアミン化合物IVを対応N-ヒドロキシアミン化合物IVaに還元する。この反応は、ニトロアレーンをアリールヒドロキシルアミンに還元するための文献から公知の方法に類似した方法により、例えば以下の試薬を使用することにより行われうる：ラネーニッケル／ヒドラジン（N. R. Ayyangar, K. C. Brahme, U. R. Kalkote, K. V. Srinivasan, Synthesis 1984, 938参照）、炭素／ヒドラジン上のロージウムまたはパラジウム／ホスホン酸（I. D. Entwistle, T. Gilkerson, R. A. W. Johnstone, R. P. Telford, Tetrahedron 1978, 34, 213参照）、塩化スズ(II)（D. Shi, G. Dou, Y. Zhou, Synthesis 2008, 2000参照）、亜鉛／塩化アンモニウム（S. Blechert, Liebigs Ann. Chem. 1985, 673参照）、塩化ビスマス／カリウムボロナート（P.-D. Ren, X.-W. Pan, Q.-H. Jin, Z.-P. Yao, Synth. Commun. 1997, 27, 3497参照）または炭素上の水素／パラジウム（EP 085890参照）。
【００７２】
しかし、工程（b-1）における変換は、好ましくは、白金またはパラジウム触媒を使用する不均一水素化により行われ、一方、いずれに場合でも、例えばGB 1458753、US 3992395、GB 1428226、GB 1388523およびGB 1092027に記載されているとおり、該金属は通常、アミンの存在下、炭素上に担持される。工程（b-1）を達成するためのこの水素化方法の特に好ましい変異体は、WO 96/22967およびWO 99/12911に記載されているものである。WO 96/22967によれば、該アミンは、通常は溶媒としても機能するモルホリン化合物であり、一方、WO 99/12911によれば、該反応は、不活性非プロトン性溶媒中、脂肪族アミンの存在下で行われる。
【００７３】
反応の完了後、触媒を例えば濾過により除去し、このようにして得られた粗N-ヒドロキシルアミン化合物IVaは、例えば蒸留またはクロマトグラフィーにより、更に精製しても精製しなくてもよい。好ましくは、N-ヒドロキシルアミン化合物IVaは粗生成物として後続工程（b-2）において使用される。
【００７４】
工程（b-2）においては、N-ヒドロキシルアミン化合物IVaを、当技術分野で公知の方法により、アルカリ条件下、メチルハロホルマート、特にメチルクロロホルマートでアシル化して、式IVbのヒドロキシカルバマート化合物を得る。
【００７５】
工程（b-2）におけるアシル化は、通常、-20〜80℃、好ましくは-10〜30℃の温度で行われる。
【００７６】
好ましくは、工程（b-2）は非プロトン性溶媒中で行われる。
【００７７】
適当な非プロトン性溶媒は、工程（c）の変換に関して本明細書中で前記に記載されているものを包含し、好ましくは、ハロゲン化脂肪族炭化水素、特に塩化メチレン、芳香族炭化水素、特にトルエン、脂肪族C3-C8-エーテル、特にtert-ブチルメチルエーテル、カルボン酸エステル、特に酢酸エチル、およびそれらの混合物から選択される。
【００７８】
適当な塩基は、一般に、工程（a）の変換に関して本明細書中で前記に記載されているものを包含し、好ましくは、炭酸金属アルカリ、特に炭酸ナトリウムおよび炭酸カリウム、炭酸水素アルカリ金属、特に炭酸水素ナトリウムおよび炭酸水素カリウム、ならびに水酸化アルカリ金属、特に水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムから選択され、特に、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウムおよび水酸化ナトリウム水溶液から選択される。
【００７９】
工程（b-2）におけるアシル化は、好ましくは、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸水素塩または炭酸塩の水溶液と、前記有機溶媒からなる有機相とからなる二相系において行われる。該反応は相間移動触媒の存在下で行われうる。この場合の適当な相間移動触媒としては、例えば、ハロゲン化アンモニウム、例えばベンジルトリエチルアンモニウムクロリド、ベンジルトリブチルアンモニウムブロミド、テトラブチルアンモニウムクロリドおよびヘキサデシルトリメチルアンモニウムブロミド、テトラフルオロボラート、例えばテトラブチルアンモニウムテトラフルオロボラート、またはハロゲン化ホスホニウム、例えばテトラブチルホスホニウムクロリドおよびテトラフェニルホスホニウムブロミドが挙げられる。
【００８０】
以下のとおりに工程（b-2）においてアシル化を行うことが通常は有利である。まず、非プロトン性有機溶媒中のN-ヒドロキシルアミン化合物IVaの溶液を、好ましくは前記の好ましい無機塩基の1つの水溶液を加えることにより、塩基で処理する。ついで、このようにして得られた二相混合物にメチルハロホルマートを、好ましくは-10〜10℃の低温で加える。完全またはほぼ完全な変換まで、該反応を続ける。
【００８１】
工程（b-2）において得られた反応混合物の後処理およびヒドロキシカルバマート化合物IVbの単離は、常法により、例えば水性抽出後処理により、または溶媒を例えば減圧下で除去することにより、またはこれらの手段の組合せにより行われる。更なる精製が、例えば蒸留またはクロマトグラフィーにより行われうる。
【００８２】
好ましくは、二相反応媒体を使用した場合、工程（b-2）からの反応混合物を、適当な実質的に水非混和性の有機溶媒、例えば塩化メチレンで2回以上抽出することにより、後処理する。ついで、合わせた有機相を、所望により、水溶液で洗浄し、乾燥させ、濃縮する。
【００８３】
後続工程（b-3）においては、工程（b-2）において得られたヒドロキシカルバマート化合物IVbを通常、粗生成物として、または追加的な精製工程の後で使用する。
【００８４】
工程（b-3）においては、ヒドロキシカルバマート化合物IVbを、塩基性条件およびメチル化剤との反応に付すことにより、ベンジルアミン化合物IVに変換する。
【００８５】
一般に、適当なメチル化剤は、類似反応に当技術分野で一般に使用されているものである。しかし、工程（b-3）における変換のための好ましいメチル化剤はヨウ化メチルおよび硫酸ジメチルである。
【００８６】
工程（b-3）における変換は通常、実質的に無水である、すなわち、1000 ppm未満、特に100以下の含水率を有する非プロトン性有機溶媒中で行われる。適当な非プロトン性溶媒は、工程（c）の変換に関して本明細書中で前記に記載されているものを包含し、好ましくは、ハロゲン化脂肪族炭化水素、特に塩化メチレン、芳香族炭化水素、特にトルエン、脂肪族C3-C8-エーテル、特にtert-ブチルメチルエーテル、脂環式C3-C8-エーテル、特にTHF、およびそれらの混合物から選択される。
【００８７】
一般に、該塩基は、類似反応に有用であることが一般に知られている塩基、例えば、無機化合物、例えば水酸化アルカリ金属および水酸化アルカリ土類金属、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムおよび水酸化カルシウム、酸化アルカリ金属および酸化アルカリ土類金属、例えば酸化リチウム、酸化ナトリウム、酸化カルシウムおよび酸化マグネシウム、水素化アルカリ金属およびアルカリ土類金属、例えば水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムおよび水素化カルシウム、アルカリ金属アミド、例えばリチウムアミド、ナトリウムアミドおよびカリウムアミド、炭酸アルカリ金属および炭酸アルカリ土類金属、例えば炭酸カリウムおよび炭酸カルシウム、そしてまた、炭酸水素アルカリ金属、例えば炭酸水素ナトリウム、有機金属化合物、特にアルカリ金属アルキル、例えばメチルリチウム、ブチルリチウムおよびフェニルリチウム、ハロゲン化アルキルマグネシウム、例えばメチルマグネシウムクロリド、アミド、特にアルカリ金属アルキルアミド、例えばリチウムジイソプロピルアミド、アルカリ金属ビス(トリメチルシリル)アミド、例えばナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド、そしてまた、アルコラート、特にアルカリ金属およびアルカリ土類金属メトキシド、例えばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、カリウムtert-ブトキシドおよびジメトキシ-マグネシウム、そしてまた、有機塩基、例えば第三級アミン、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミンおよびN-メチルピペリジン、ピリジン、置換ピリジン、例えばコリジン、ルチジンおよび4-ジメチルアミノピリジン、ならびに二環式アミン、例えばジアザ-ビシクロ[4.3.0]-5-ノネン（DBN）および1,8-ジアザ-ビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン（DBU）から選択される。この場合、該塩基は、好ましくは、水酸化アルカリ金属、特に水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウム、炭酸アルカリ金属、特に炭酸ナトリウムおよび炭酸カリウム、水素化アルカリ金属およびアルカリ土類金属、特に水素化ナトリウムおよび水素化カリウム、アルカリ金属アルキルアミド、特にリチウムジイソプロピルアミド、アルカリ金属ビス(トリメチルシリル)アミド、特にリチウムビス(トリメチルシリル)アミド、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミドおよびカリウムビス(トリメチルシリル)アミドから選択され、特に、水素化ナトリウム、水素化カリウム、リチウムジイソプロピルアミドおよびナトリウムビス(トリメチルシリル)アミドから選択される。
【００８８】
工程（b-3）におけるメチル化は、好ましくは、まず、ヒドロキシカルバマート化合物IVbを該塩基で処理することにより行われる。この目的には、典型的には、ヒドロキシカルバマート化合物IVbの溶液を、分散または溶解した該塩基に、-30〜20℃、好ましくは-10〜10℃の温度で加える。ついで該メチル化剤を加え、得られた混合物を完全またはほぼ完全な変換まで-10〜50℃、好ましくは0〜30℃の温度に維持する。
【００８９】
工程（b-3）において得られた反応混合物の後処理およびベンジルアミン化合物IVの単離は、常法により、例えば水性抽出後処理により、または溶媒を例えば減圧下で除去することにより、またはこれらの手段の組合せにより行われる。更なる精製が例えば蒸留またはクロマトグラフィーにより行われうる。
【００９０】
好ましくは、後処理のために、該反応をクエンチするために、通常は該混合物を適当な実質的に水非混和性の有機溶媒、例えば塩化メチレンで希釈した後、工程（b-3）からの反応混合物に水を加える。水相を該水非混和性有機溶媒で2回以上抽出し、ついで、合わせた有機相を、所望により、水溶液で洗浄し、乾燥させ、濃縮する。
【００９１】
式IIの臭化ベンジル出発化合物は当技術分野で公知であるか、またはそれは、有機化学の標準的方法に類似した方法により、例えば、Houben-Weyl, “Methods of organic Chemistry”, vol. 5/4, p. 331 ff (1960)に記載されている方法により製造されうる。使用される臭化ベンジルIIの純度に関する特定の要件が存在しないことは本発明の格別の利点である。例えば、臭化ベンジルIIは、臭化ベンジルIIおよび不純物の総量に対して80重量％未満、例えば10〜80重量％、特に15〜50重量％の純度を有しうる。典型的な不純物には、以下に示す対応する臭化ベンザルIIa、式VIまたはVIIのトルエン化合物、ならびにII、IIaおよびVIまたはVIIの中心部が臭素化された副生成物（すなわち、nが0とは異なり、R1がBrを含む化合物）が含まれる。
【化８】
2013522277.tif 000010
【００９２】
本発明の更にもう1つの態様においては、2-クロロメチル-アニリン化合物Iの製造方法の工程（a）において使用される臭化ベンジル化合物IIを、以下の工程を含む方法により製造する。
【００９３】
（i）式VI
【化９】
2013522277.tif 000011
【００９４】
（式中、可変基nおよびR1は前記と同意義を有する）の2-ニトロ-トルエン化合物を式II
【化１０】
2013522277.tif 000012
【００９５】
（式中、可変基n、R1およびXは前記と同意義を有する）の臭化ベンジル化合物に変換する。該方法は、Xが前記の部分X1である場合には、以下の下位工程（i-a1）および（i-a2）により行う。
【００９６】
（i-a1）2-ニトロ-トルエン化合物VIを式VII
【化１１】
2013522277.tif 000013
【００９７】
（式中、可変基X1、nおよびR1は前記と同意義を有する）の化合物に変換し、
（i-a2）化合物VIIの側鎖を臭素化して、Xが部分X1である臭化ベンジルIIを得る。あるいは、該方法は、XがNO2である場合には、以下の工程（i-b）により行う。
【００９８】
（i-b）2-ニトロ-トルエン化合物VIの側鎖を臭素化して、XがNO2である臭化ベンジルIIを得る。
【００９９】
工程（i-a1）においては、2-ニトロ-トルエン化合物VIを対応メトキシカルバマート化合物VIIに変換する。この変換は、好ましくは、以下の下位工程（i-a1'）〜（Ii-a1'’’）により達成される。
【０１００】
（i-a1’）2-ニトロ-トルエン化合物VIを式VIII
【化１２】
2013522277.tif 000014
の対応ヒドロキシルアミン化合物に還元し、
（i-a1’’）ヒドロキシルアミンVIIIをメチルハロホルマートでアシル化して、式IX
【化１３】
2013522277.tif 000015
のヒドロキシカルバマート化合物を得、
（i-a1’’’）ヒドロキシカルバマート化合物IXをメチル化してベンジルアミン化合物IV'を得る。
【０１０１】
式VI、VII、VIIIおよびIXの化合物における可変基nは、好ましくは0、1または2であり、特に好ましくは0または1である。nが1である場合、R1は、好ましくは、それぞれニトロ基、基X1または誘導体化アミノ基の結合点に対してパラまたはメタ位に位置する。
【０１０２】
式VI、VII、VIIIおよびIXの化合物における基R1は、存在する場合には、好ましくは、塩素、臭素、C1-C2-アルキル、C1-C2-ハロアルキル、C1-C2-アルコキシまたはC1-C2-ハロアルコキシである。R1は、より好ましくは、塩素、C1-C2-アルキルまたはC1-C2-ハロアルキルであり、より一層好ましくは、塩素、メチルまたはハロメチルである。特に、R1は、4-Cl、3-Cl、4-メチル、3-メチル、4-メトキシ、3-メトキシ、3-クロロメチル、4-クロロメチル、4-トリフルオロメチル、3-トリフルオロメチル、3-クロロメトキシ、4-クロロメトキシ、4-トリフルオロメトキシ、3-トリフルオロメトキシ、3,4-Cl2、3,4-ジメチルまたは3,4-ジメトキシである。位置の表示は、それぞれニトロ基、基X1または誘導体化アミノ基の1位およびメチル置換基の6位に対するものである。
【０１０３】
工程（i-a1'）、（i-a1’’）および（i-a1’’’）の変換は、それぞれ前記工程（b-1）、（b-2）および（b-3）に類似した方法で達成されうる。（b-1）〜（b-3）に関して本明細書に記載されている反応および反応条件（好ましいものとして特定されているものを含む）は、対応する工程（i-a1'）〜（i-a1’’’）にも適用される。
【０１０４】
工程（b-1）に好ましいものとして記載されている不均一水素化に加えて、工程（i-a1’）における還元は、好ましくは、S. Blechert, Liebigs Ann. Chem. 1985, 673に記載されている方法に類似した方法で2-ニトロ-トルエン化合物VIを亜鉛／塩化アンモニウムと反応させることによっても行われる。
【０１０５】
工程（i-a2）においては、化合物VIIを、適当な臭素化試薬を使用するフリーラジカル臭素化により変換して、Xが前記の部分X1である臭化ベンジルIIを得る。
【０１０６】
この場合の適当な臭素化試薬としては、アルキルアレーンの側鎖臭素化のための当技術分野でよく知られているもの、例えば、臭素元素、N-ブロモスクシンイミド（NBS）または臭素源、例えば臭化水素、臭素塩または臭素（酸化剤の存在下）が挙げられる。全ての場合において、該フリーラジカル臭素化は、通常、光の照射により、または有機ラジカル開始剤、例えばアゾビスイソブチロニトリル（AIBN）を使用することにより開始される。
【０１０７】
工程（i-a2）における変換のための本発明の1つの実施形態においては、臭素化試薬としてNBSを使用する。該反応は、典型的には、不活性有機溶媒、好ましくは、芳香族炭化水素およびハロゲン化炭化水素から選択される不活性有機溶媒である。
【０１０８】
本発明のもう1つの実施形態においては、工程（i-a2）における臭素化は、過酸化水素のようなEP 0336567およびEP 0999999による酸化剤の存在下、臭素源を使用して達成される。臭化水素は好ましい臭素源であり、好ましくは、酸化剤として過酸化水素が使用される。該反応は光（EP 0336567参照）または有機ラジカル開始剤（EP 0999999参照）により開始されうる。
【０１０９】
工程（i-b）における2-ニトロ-トルエン化合物VIの臭素化は前記工程（i-a2）に類似した方法で達成されうる。（i-a2）に関して本明細書に記載されている反応および反応条件（好ましいものとして特定されているものを含む）は工程（i-b）にも適用される。
【０１１０】
工程（i-b）における変換が、臭素化試薬としてNBSを使用して行われる場合、該反応は、好ましくは、各場合において1 molの2-ニトロ-トルエン化合物VIに対して0.05 molを超える、より好ましくは0.1〜0.3 mol-％、特に0.15〜0.25 mol-％の濃度で使用される有機ラジカル開始剤、特にAIBNで開始される。
【０１１１】
式Iの2-クロロメチル-アニリン化合物および式IV'のベンジルアミン化合物は新規であり、同様に本発明の主題の一部である。
【化１４】
2013522277.tif 000016
【０１１２】
（式中、n、R1、R2およびR3は、それぞれ、前記と同意義を有する）。
【０１１３】
前記の説明において、nが0である式Iの化合物が好ましい。
【０１１４】
同様に、nが0であり、R2およびR3が、互いに独立して、C1-C3-アルキル、C2-C4-アルコキシアルキルおよびC3-C8-シクロアルキルから選択されるか、またはそれらが結合している窒素原子と一緒になって窒素のほかにヘテロ原子OもしくはNをも含有しうる5員もしくは6員環を形成している、式IV'の化合物が好ましい。特に好ましいのは、nが0であり、R2およびR3が共にメチル、エチルもしくはプロピルであるか、またはそれらが結合している窒素原子と一緒になってピロリジニル部分、ピペリジニル部分またはモルホリニル部分を形成している、式IV'の化合物である。
【０１１５】
本発明の更にもう1つの態様においては、式X
【化１５】
2013522277.tif 000017
【０１１６】
（式中、可変基R1およびnは前記と同意義を有する；
ｍは0、1、2または3である；
pは0、1または2である；
それぞれのR5は、独立して、ハロゲン、C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、C1-C4-アルコキシまたはC1-C4-ハロアルコキシから選択される；
それぞれのR6は、独立して、シアノ、ニトロ、ハロゲン、C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、C1-C4-アルコキシ、C1-C4-ハロアルコキシ、C1-C4-アルキルチオおよびC1-C4-アルコキシカルボニルから選択される）の2-(ピラゾール-3'-イルオキシメチレン)-アニリド化合物を製造するために、式Iの2-クロロメチル-アニリン化合物を使用する。
【０１１７】
本発明においては、式Xの化合物の製造方法は以下の工程、
（A）前記方法に従う方法により、式I
【化１６】
2013522277.tif 000018
【０１１８】
（式中、nおよびR1は前記と同意義を有する）の2-クロロメチル-アニリン化合物を得、
（B）2-クロロメチル-アニリン化合物Iを、塩基の存在下、式XI
【化１７】
2013522277.tif 000019
【０１１９】
（式中、可変基m、p、R5およびR6は式Xの場合と同意義を有する）のフェニルピラゾール化合物と反応させて、式Xの2-(ピラゾール-3'-イルオキシメチレン)-アニリド化合物を得る工程を含む。
【０１２０】
式Xの化合物における可変基nは、好ましくは0、1または2、特に好ましくは0または1である。nが1である場合、R1は、好ましくは、基X1の結合点に対してパラまたはメタ位に位置する。
【０１２１】
式Xの化合物における基R1は、存在する場合には、好ましくは、塩素、臭素、C1-C2-アルキル、C1-C2-ハロアルキル、C1-C2-アルコキシまたはC1-C2-ハロアルコキシである。R1は、より好ましくは、塩素、C1-C2-アルキルまたはC1-C2-ハロアルキルであり、より一層好ましくは、塩素、メチルまたはハロメチルである。特に、R1は4-Cl、3-Cl、4-メチル、3-メチル、4-メトキシ、3-メトキシ、3-クロロメチル、4-クロロメチル、4-トリフルオロメチル、3-トリフルオロメチル、3-クロロメトキシ、4-クロロメトキシ、4-トリフルオロメトキシ、3-トリフルオロメトキシ、3,4-Cl2、3,4-ジメチルまたは3,4-ジメトキシである。位置の表示は基X1の1位およびメチレン置換基の6位に対するものである。
【０１２２】
式XおよびXIの化合物における可変基mは、好ましくは0または1、特に好ましくは0である。mが1である場合、R5は、好ましくは、該ピラゾール部分の結合点に対してメタ位に位置する。
【０１２３】
化合物XおよびXIにおける基R5は、存在する場合には、好ましくは、塩素、フッ素、C1-C2-アルキル、C1-C2-ハロアルキル、C1-C2-アルコキシまたはC1-C2-ハロアルコキシである。R5は、存在する場合には、より好ましくは、塩素、フッ素、C1-C2-アルキルまたはC1-C2-ハロアルキルであり、より一層好ましくは、塩素、メチルまたはハロメチルである。特に、R5は3-Cl、3-メチル、2-メチル、3-メトキシ、3-クロロメチル、3-トリフルオロメチル、3-クロロメトキシまたは3-トリフルオロメトキシである。位置の表示は該ピラゾール環の1位に対するものである。
【０１２４】
式XおよびXIの化合物における可変基pは、好ましくは0または1、特に好ましくは0である。pが1である場合、R6は、好ましくは、該ピラゾール環の4位または5位の炭素原子に結合している。
【０１２５】
式（X）および（XI）の化合物における基R6は、存在する場合には、好ましくは、ハロゲン、C1-C2-アルキル、C1-C2-ハロアルキル、C1-C2-アルコキシ、C1-C2-ハロアルコキシまたはC1-C2-アルコキシカルボニルである。R6は、より好ましくは、塩素、フッ素、C1-C2-アルキル、C1-C2-ハロアルキルまたはC1-C2-アルコキシカルボニルであり、より一層好ましくは、塩素、フッ素、メチル、ハロメチルまたはメトキシカルボニルである。
【０１２６】
工程（B）においては、2-クロロメチル-アニリン化合物Iおよび1-フェニル-3-ヒドロキシピラゾール化合物XIからの2-(ピラゾール-3'-イルオキシメチレン)-アニリド化合物Xの製造は、EP 0624155に記載されている2-ニトロベンジルハライドと3-ヒドロキシピラゾールとのエーテル化に類似した方法で行われる。
【０１２７】
工程（B）における変換は、補助塩基の存在下、好ましくは溶媒中、適当な反応条件下、式Iの化合物と式XIの化合物とを反応させることにより行われる。
【０１２８】
反応物を溶解または分散させるための適当な溶媒は、好ましくは、該反応物に対して不活性な有機溶媒である。したがって、工程（B）における変換のための溶媒の選択は、個々の場合に選択される個々の反応物および反応条件に左右される。一般に、この場合に有用な有機溶媒には、工程（a）の変換に関して本明細書中で前記に記載されているものが含まれる。
【０１２９】
好ましくは、工程（B）における変換のための有機溶媒は、ハロゲン化脂肪族炭化水素、例えば塩化メチレン、芳香族炭化水素、例えばクロロベンゼンまたはトルエン、脂環式C3-C6-エーテル、例えばTHF、アミド、例えばDMF、DMAまたはNMP、DMSO、アセトニトリルおよびそれらの混合物から選択される。
【０１３０】
適当な塩基は、工程（a）の変換に関して本明細書中で前記に記載されているものを包含し、好ましくは、炭酸金属アルカリ、特に炭酸ナトリウムおよび炭酸カリウム、炭酸水素アルカリ金属、特に炭酸水素ナトリウムおよび炭酸水素カリウム、アルコラート、特にアルカリ金属アルコキシド、例えばカリウムtert-ブトキシド、ならびに水酸化アルカリ金属、特に水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムから選択され、特に、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、カリウムtert-ブトキシドおよび水酸化ナトリウムから選択される。
【０１３１】
該塩基は、一般に、各場合において2-クロロメチル-アニリン化合物Iの1 molに対して0.8〜3 mol、より好ましくは0.9〜2.5 mol、特に1〜2 molの量で使用される。
【０１３２】
式XIおよびIの反応物は、一般に、等モル量またはほぼ等モル量で使用される。しかし、2-クロロメチル-アニリン化合物Iを、各場合において1-フェニル-3-ヒドロキシピラゾール化合物XIの1 molに対して過剰で、例えば1〜1.2倍過剰で、特に1.01〜1.1倍過剰で使用することが有利かもしれない。
【０１３３】
工程（B）のエーテル化は、典型的には0〜100℃、好ましくは5〜80℃、特に0〜60℃の範囲の温度で行われる。
【０１３４】
工程（B）における変換により得られた反応混合物の後処理および2-(ピラゾール-3’-イルオキシメチレン)-アニリド化合物Xの単離は常法により行われる。好ましくは、水溶液、特に水での希釈を行い、ついで適当な実質的に水非混和性有機溶媒、例えばメチルtert-ブチルエーテルで水相を2回以上抽出することにより、工程（B）からの反応混合物を後処理する。合わせた有機相を、例えば水および／またはブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮する。このようにして単離された生成物を、当業者に公知の更なる精製、例えば結晶化、蒸留またはクロマトグラフィーに付すことが可能である。
【０１３５】
工程（B）における出発物質として必要とされる1-フェニル-3-ヒドロキシピラゾール化合物XIは、当技術分野で公知の方法、例えば、WO 98/27062およびEP 0680954に開示されている方法により得られうる。
【０１３６】
本発明の2-クロロメチル-アニリンは、同様に本発明の化合物であるベンジルアミンIV'を化合物Iの直接前駆体として使用することを特徴とする本発明の方法を用いて、良好な収率かつ高い純度で容易に入手可能である。また、本発明の他の方法においては、2-クロロメチル-アニリンIをフェニルピラゾールXIにカップリングさせて、式Xの1-(ピラゾール-3'-イルオキシメチレン)-アニリドを選択的に且つ高い収率で得ることが可能である。
【実施例】
【０１３７】
製造実施例
I．可変基XがNO2である一般式IVのベンジルアミン化合物の製造
実施例1：
N-(2-ニトロベンジル)-ピロリジン
クロロベンゼン中の粗臭化2-ニトロベンジル（185g；出発物質2-ニトロトルエンおよびその臭素化の副生成物、例えば臭化2-ニトロベンザルのほかに、約21重量%の臭化2-ニトロベンジル（約39g, 180 mmol）を含有する）の溶液に、塩化メチレン（500 ml）およびピロリジン（28.1 g, 395 mmol）を加えた。該溶液を室温で一晩撹拌した。ついで該溶液を0℃に冷却し、H2SO4 (200 g, 10重量%)の水溶液を加えた。水相を塩化メチレン（それぞれ30ml）で4回抽出した。ついで、気体発生が止むまで、該水相をK2CO3の飽和水溶液で処理した。ついでそれを塩化メチレン（それぞれ30ml）で4回抽出した。合わせた有機相を水およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させて黄色液体を得た（収率：89%）。得られた生成物は、更に精製することなく後続工程に進めるのに十分な程度に純粋（>95%）であった。
【０１３８】
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 7.81 (dd, J = 1.5 Hz, J = 8.0 Hz, 1 H); 7.67 (d, J = 7.5 Hz, 1 H); 7.53 (dt, J = 1.0 Hz, J = 7.5 Hz, 1 H); 7.35 (dt, J = 1.0 Hz, J = 8.0 Hz, 1 H); 3.91 (s, 2 H); 2.47-2.51 (m, 4 H); 1.72-1.76 (m, 4 H).
13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 149.0; 134.8; 132.3; 130.5; 127.2; 123.9; 56.3; 53.9; 23.4。
【０１３９】
以下の実施例2〜5の化合物を実施例1の製造に類似した方法で製造した。
【０１４０】
実施例2
ジメチル-2-ニトロベンジルアミン
粗臭化ニトロベンジルをジメチルアミンと反応させて黄色液体を得た（収率：97%、純度：>95%）。
【０１４１】
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 7.81 (dd, J = 1.0 Hz, J = 8.0 Hz, 1 H); 7.61 (d, J = 7.5 Hz, 1 H); 7.54 (dt, J = 1.5 Hz, J = 7.5 Hz, 1 H); 7.38 (dt, J = 1.5 Hz, J = 8.0 Hz, 1 H); 3.70 (s, 2 H); 2.21 (s, 6 H)。
【０１４２】
13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 149.6; 134.2; 132.3; 130.9; 127.7; 124.1; 60.1; 45.4。
【０１４３】
実施例3
ジエチル-2-ニトロベンジルアミン
粗臭化ニトロベンジルをジエチルアミンと反応させて黄色液体を得た（収率：94%、純度：>95%）。
【０１４４】
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 7.76 (dd, J = 1.5 Hz, J = 8.0 Hz, 1 H); 7.70 (d, J = 8.0 Hz, 1 H); 7.51 (dt, J = 1.0 Hz, J = 7.5 Hz, 1 H); 7.34 (dt, J = 1.5 Hz, J = 8.0 Hz, 1 H); 3.83 (s, 2 H); 2.47 (q, J = 7.0 Hz, 4 H); 0.97 (t, J = 7.0 Hz, 6 H)。
【０１４５】
13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 149.5; 135.6; 132.0; 130.6; 127.2; 123.8; 54.5; 46.9; 11.5。
【０１４６】
実施例4
N-(2-ニトロベンジル)-ピペリジン
粗臭化ニトロベンジルをピペリジンと反応させて黄色液体を得た（収率：83%、純度：>95%）。
【０１４７】
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 7.77 (dd, J = 1.5 Hz, J = 8.0 Hz, 1 H); 7.62 (d, J = 7.5 Hz, 1 H); 7.51 (dt, J = 1.0 Hz, J = 7.5 Hz, 1 H); 7.35 (dt, J = 1.0 Hz, J = 8.0 Hz, 1 H); 3.71 (s, 2 H); 2.27-2.32 (m, 4 H); 1.51 (pent., J = 5.5 Hz, 4 H); 1.37-1.42 (m, 2 H)。
【０１４８】
13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 149.7; 134.4; 132.0; 130.7; 127.4; 123.9; 59.5; 54.4; 25.8; 24.1。
【０１４９】
実施例5
N-(2-ニトロベンジル)-モルホリン
粗臭化ニトロベンジルをモルホリンと反応させて黄色液体を得た（収率：95%、純度：>95%）。
【０１５０】
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 7.79 (dd, J = 1.5 Hz, J = 8.0 Hz, 1 H); 7.59 (d, J = 7.5 Hz, 1 H); 7.54 (dt, J = 1.5 Hz, J = 7.5 Hz, 1 H); 7.40 (dt, J = 1.5 Hz, J = 8.0 Hz, 1 H); 3.77 (s, 2 H); 3.63 (t, J = 5.0 Hz, 4 H); 2.41 (t, J = 5.0 Hz, 4 H)。
【０１５１】
13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 149.6; 132.9; 132.0; 130.7; 127.7; 124.0; 66.5; 59.0; 53.2。
【０１５２】
II．一般式IV'のメトキシカルバマート化合物の製造
実施例6
N-カルボメトキシ-N-メトキシ-(2-ピロリジノメチル)-アニリン
6.1  N-ヒドロキシ-(2-ピロリジノメチル)-アニリン
N-(2-ニトロベンジル)-ピロリジン（20 mmol）をN-メチル-モルホリン（20 ml）に溶解した。白金-炭素（5 mol-%, 0.17 mmol, 350 mg, Degussa Type F105 RS/W）を加えた。反応容器を脱気し、窒素を3回流した後、水素雰囲気を適用した。4時間後に薄層クロマトグラフィー対照は出発物質の完全な消費を示した。該白金触媒をセライト濾過により除去した。減圧下の全ての揮発物質の蒸発の後、1H NMRによる測定で>90%の純度で粗生成物を得た。
【０１５３】
6.2  N-カルボメトキシ-N-ヒドロキシ-(2-ピロリジノメチル)-アニリン
粗N-ヒドロキシ-(2-ピロリジノメチル)-アニリンを塩化メチレン（20 ml）に溶解した。NaHCO3（2.52 g, 30.0 mmol）の水（10 ml）溶液を加えた。該二相混合物を0℃に冷却し、その時点で、メチルクロロホルマート（1.70 g, 18.0 mmol）を30分にわたって加えた。0℃での撹拌を60分間継続した。相を分離し、水相を塩化メチレン（それぞれ50 ml）で3回抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させた。粗生成物を全ての揮発物質の除去の後で得、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル上でシクロヘキサン／酢酸エチルを使用）に付して、純粋なヒドロキシカルバマートを無色液体として得た（収率：44%）。
【０１５４】
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 7.28-7.44 (m, 4 H); 3.80 (bs, 3 H); 3.69 (s, 2 H); 2.60 (bs, 4 H); 1.79-1.83 (m, 4 H)。
【０１５５】
13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 156.2; 141.9; 135.8; 130.4; 129.4; 129.2; 128.6; 58.5; 53.4; 53.2; 23.3。
【０１５６】
6.3  N-カルボメトキシ-N-メトキシ-(2-ピロリジノメチル)-アニリン
水素化ナトリウム（鉱油中の60重量%, 84 mg, 2 mmol）をTHF（5 ml）に懸濁させた。THF（5 ml）中のN-カルボメトキシ-N-ヒドロキシ-(2-ピロリジノメチル)-アニリン（2 mmol）の溶液を0℃で加えた。得られた溶液を0℃で60分間撹拌した。ついでヨウ化メチル（298 mg, 2.10 mmol）を加え、該混合物を室温で一晩撹拌した。該混合物を塩化メチレンおよび水で希釈し、水相を塩化メチレン（それぞれ10 ml）で3回抽出した。合わせた有機相を水およびブラインで洗浄した。粗生成物をMgSO4での乾燥および全ての揮発物質の蒸発の後で得た。必要に応じて、該粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル上でシクロヘキサン／酢酸エチルを使用）により精製して、純粋なメトキシカルバマートを無色液体として得た（収率：76%）。
【０１５７】
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 7.59 (d, J = 8.0 Hz, 1 H); 7.32-7.36 (m, 1 H); 7.25-7.28 (m, 2 H); 3.75 (s, 3 H); 3.73 (s, 3 H); 3.64 (s, 2 H); 2.47-2.51 (m, 4 H); 1.74-1.78 (m, 4 H)。
【０１５８】
13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 156.1; 138.4; 137.6; 129.9; 128.9; 128.0; 127.1; 61.8; 55.7; 54.3; 53.2; 23.7。
【０１５９】
以下の実施例7〜11の化合物を実施例6の製造に類似した方法で製造した。
【０１６０】
実施例7
N-カルボメトキシ-N-メトキシ-(2-ジメチルアミノメチル)-アニリン
7.1  N-カルボメトキシ-N-ヒドロキシ-(2-ジメチルアミノメチル)-アニリン
ジメチル-2-ニトロベンジルアミンを還元し、ついで工程6.1および6.2に類似した方法によりメチルクロロホルマートと反応させて、無色液体を得た（収率：11%）。
【０１６１】
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 7.36-7.42 (m, 2 H); 7.28-7.32 (m, 2 H); 3.80 (bs, 3 H); 3.51 (s, 2 H); 2.29 (s, 6 H)。
【０１６２】
13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 156.2; 142.1; 135.2; 131.1; 129.6; 129.3; 128.7; 62.3; 53.2; 44.4。
【０１６３】
7.2  N-カルボメトキシ-N-メトキシ-(2-ジメチルアミノメチル)-アニリン
N-カルボメトキシ-N-ヒドロキシ-(2-ジメチルアミノメチル)-アニリンを工程6.3に類似した方法によりメチル化して、無色液体を得た（収率：74%）。
【０１６４】
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 7.58 (d, J = 9.5 Hz, 1H); 7.33-7.38 (m, 1 H); 7.27-7.29 (m, 2 H); 3.75 (s, 3 H); 3.73 (s, 3 H); 3.43 (s, 2 H); 2.22 (s, 6 H)。
【０１６５】
実施例8
N-カルボメトキシ-N-メトキシ-(2-ジエチルアミノメチル)-アニリン
8.1  N-カルボメトキシ-N-ヒドロキシ-(2-ジエチルアミノメチル)-アニリン
ジエチル-2-ニトロベンジルアミンを還元し、ついで工程6.1および6.2に類似した方法によりメチルクロロホルマートと反応させて、無色液体を得た（収率：11%）。
【０１６６】
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 7.40-7.44 (m, 1 H); 7.38 (dt, J = 2.0 Hz, J = 6.5 Hz, 1 H); 7.27-7.32 (m, 2 H); 3.80 (bs, 3 H); 3.62 (s, 2 H); 2.58 (q, J = 7.2 Hz, 4 H); 1.10 (t, J = 7.2 Hz, 6 H)。
【０１６７】
13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 155.9; 141.2; 135.3; 131.3; 129.2; 129.1; 128.4; 56.3; 52.9; 45.9; 10.4。
【０１６８】
8.2  N-カルボメトキシ-N-メトキシ-(2-ジエチルアミノメチル)-アニリン
N-カルボメトキシ-N-ヒドロキシ-(2-ジエチルアミノメチル)-アニリンを工程6.3に類似した方法によりメチル化して、無色液体を得た（収率：74%）。
【０１６９】
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 7.68 (d, J = 7.5 Hz, 1 H); 7.31-7.36 (m, 1 H); 7.25-7.28 (m, 2 H); 3.76 (s, 3 H); 3.73 (s, 3 H); 3.55 (s, 2 H); 2.50 (q, J = 7.0 Hz, 4 H); 1.10 (t, J = 7.0 Hz, 6 H)。
【０１７０】
13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 155.8; 138.8; 137.6; 129.9; 128.7; 127.7; 126.8; 61.7; 53.2; 53.0; 47.1; 11.8。
【０１７１】
実施例9
N-カルボメトキシ-N-メトキシ-(2-ピペリジノメチル)-アニリン
9.1  N-カルボメトキシ-N-ヒドロキシ-(2-ピペリジノメチル)-アニリン
N-(2-ニトロベンジル)-ピペリジンを還元し、ついで工程6.1および6.2に類似した方法によりメチルクロロホルマートと反応させて、無色液体を得た（収率：62%）。
【０１７２】
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 12.58 (bs, 1 H); 7.34-7.44 (m, 2 H); 7.26-7.30 (m, 2 H); 3.80 (bs, 3 H); 3.52 (s, 2 H); 2.40-2.64 (m, 4 H); 1.52-1.61 (m, 4 H); 1.40-1.52 (m, 2 H)。
【０１７３】
13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 155.9; 141.9; 134.5; 131.1; 129.0; 128.9; 128.2; 61.4; 53.5; 52.9; 25.1; 23.4。
【０１７４】
9.2  N-カルボメトキシ-N-メトキシ-(2-ピペリジノメチル)-アニリン
N-カルボメトキシ-N-ヒドロキシ-(2-ピペリジノメチル)-アニリンを工程6.3に類似した方法によりメチル化して、無色液体を得た（収率：66%）。
【０１７５】
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 7.58 (d, J = 7.5 Hz, 1 H); 7.30-7.35 (m, 1 H); 7.25-7.28 (m, 2 H); 3.76 (s, 3 H); 3.73 (s, 3 H); 3.45 (s, 2 H); 2.35 (bs, 4 H); 1.54 (pent., J = 4.5 Hz, 4 H); 1.40-1.45 (m, 2 H)。
【０１７６】
13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 155.9; 138.0; 137.4; 130.1; 128.7; 127.9; 127.1; 61.7; 58.8; 54.0; 53.2; 26.0; 24.3。
【０１７７】
実施例10
N-カルボメトキシ-N-メトキシ-(2-モルホリノメチル)-アニリン
10.1  N-カルボメトキシ-N-ヒドロキシ-(2-モルホリノメチル)-アニリン
N-(2-ニトロベンジル)-モルホリンを還元し、ついで工程6.1および6.2に類似した方法によりメチルクロロホルマートと反応させて、無色液体を得た（収率：29%）。
【０１７８】
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 11.86 (bs, 1 H); 7.39-7.45 (m, 2 H); 7.31-7.34 (m, 2 H); 3.80 (bs, 3 H); 3.70 (bs, 4 H); 3.59 (s, 2 H); 2.55 (bs, 4 H)。
【０１７９】
13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 155.9; 141.9; 133.7; 131.3; 129.6; 129.2; 128.6; 66.2; 61.2; 53.0; 52.8。
【０１８０】
10.2  N-カルボメトキシ-N-メトキシ-(2-モルホリノメチル)-アニリン
N-カルボメトキシ-N-ヒドロキシ-(2-モルホリノメチル)-アニリンを工程6.3に類似した方法によりメチル化して、無色液体を得た（収率：68%）。
【０１８１】
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 1 H); 7.31-7.35 (m, 1 H); 7.28-7.30 (m, 2 H); 3.78 (s, 3 H); 3.73 (s, 3 H); 3.67 (t, J = 4.5 Hz, 4 H); 3.52 (s, 2 H); 2.42 (t, J = 4.5 Hz, 4 H)。
【０１８２】
13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 155.9; 138.1; 136.1; 130.2; 128.7; 128.3; 127.4; 66.9; 61.8; 58.6; 53.7; 53.2。
【０１８３】
III．一般式Iの2-クロロメチル-アニリン化合物の製造
実施例11
N-カルボメトキシ-N-メトキシ-(2-クロロメチル)-アニリン
N-カルボメトキシ-N-メトキシ-(2-ピロリジノメチル)-アニリン（0.5 mmol）をアセトニトリル（2 ml）に溶解した。この溶液にイソブチルクロロホルマート（102 mg, 0.75 mmol）を加え、HPLC対照が完全な変換を示すまで（典型的には4〜16時間）、該混合物を室温で撹拌した。該反応混合物にtert-ブチルメチルエーテル（10 ml）および水（10 ml）を加えた。該相をtert-ブチルメチルエーテルで2回抽出した。合わせた有機相を水およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。該粗生成物は、更に精製することなく次工程において使用することが可能であり、あるいはフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル上でシクロヘキサン／酢酸エチルを使用）に付して純粋な塩化ベンジルを得ることが可能であった。フラッシュカラムクロマトグラフィー後、無色液体を得た（収率：94%）。
【０１８４】
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 7.51-7.55 (m, 1 H); 7.34-7.39 (m, 3 H); 4.64 (s, 2 H); 3.79 (s, 3 H); 3.76 (s, 3 H)。
【０１８５】
13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 155.8; 137.9; 135.0; 130.5; 129.1; 129.0; 127.2; 62.3; 53.5; 41.8。
【０１８６】
IV．一般式Xの2-(ピラゾール-3'-イルオキシメチレン)-アニリド化合物の製造
実施例12
N-{2-[N'-(4-クロロ-フェニル)-ピラゾール-3’-オキシメチル]-フェニル}-N-メトキシ-カルバミン酸メチルエステル
N-カルボメトキシ-N-メトキシ-(2-クロロメチル)-アニリン（0.20 g, 0.87 mmol）、1-(4-クロロ-フェニル)-3-ヒドロキシピラゾール（0.17 g, 0.87 mmol）およびK2CO3をDMF（10 ml）に懸濁させた。該反応混合物を50℃で一晩撹拌した。薄層クロマトグラフィー対照は両方の出発物質の完全な消費を示した。該懸濁液をtert-ブチルメチルエーテル（100 ml）で希釈し、水で4回抽出し、MgSO4で乾燥させた。所望により、該粗生成物をSiO2上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を得ることが可能であった（0.25 g, 0.64 mmol, 74%収率）。あるいは、エタノール／H2O（3:1 (v/v)）からの再結晶により該生成物を精製することが可能であった。
【国際調査報告】
2013522277.tif 000038
2013522277.tif 000039
2013522277.tif 000040