(57)【要約】置換ベンズアミド、組成物、ならびにその製造方法および使用方法が本明細書で提供される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマーもしくは立体異性体。
【化１】
2013539786.tif 000222
（式中、
Ａは、ピリジニル、ピラジニル、およびイミダゾリルから選択される窒素含有ヘテロアリール環であり、各々が任意に置換されており；
Ｘは、ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ、ＣＨ２ＮＲ、またはＮＲであり、ここで、各Ｒは、独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロアリールから選択され、水素以外は各々が任意に置換されており；
Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，およびＲ４，は、各々独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロアリールから選択され、水素以外は各々が任意に置換されており；
Ｙは、Ｏ，Ｓ，ＮＲから選択され；ここで、各Ｒは、独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロアリールから選択され、水素以外は各々が任意に置換されており；
Ｂは、任意に置換されたアリール環であり；
ただし、Ａが３−ピリジニルであるとき、Ｘは、ＣＨ２ＮＨであり、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ４は、各々水素であり、Ｒ３は、メチルであり、そしてＹは、Ｏであり、そのときＢは、フェニルまたは４−メチルフェニルではない）
【請求項２】
Ａが、２−ピラジニル、２−ピリジニル、３−ピリジニル、４−ピリジニル、２−イミダゾリル、および５−イミダゾリルから選択され、各々が任意に置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ａが、２−ピラジニル、２−ピリジニル、３−ピリジニル、４−ピリジニル、（１−メチル）−２−イミダゾリル、および（１−メチル）−５−イミダゾリルから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ａが、２−ピリジニル、３−ピリジニル、および４−ピリジニルから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ａが、３−ピリジニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が、水素および任意に置換されたアルキルから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が、水素および低級アルキルから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が、水素またはメチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１が、水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２，Ｒ３およびＲ４が、各々独立して水素、および任意に置換されたアルキルから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２が、水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ３が、水素および低級アルキルから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ３が、水素またはメチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ４が、水素および低級アルキルから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ４が、水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｘが、ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ、ＣＨ２ＮＲ、またはＮＲから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒが、水素および低級アルキルから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒが、水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｙが、Ｏ，Ｓ，またはＮＲから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒが、水素および低級アルキルから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒが、水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒが、Ｏである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒが、Ｓである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｂが、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アリールオキシ、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ＮＯ２，任意に置換されたアミノ、およびＣＮから選択された１以上の基で任意に置換されたフェニルであり、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、およびアリールオキシ基の各々が、独立してハロ、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヘテロシクロアルキル、および任意に置換されたアミノから選択された１以上の基で任意に置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｂが、任意に置換されたアミノ、ハロ、および、低級アルキルから選択された１以上の基で任意に置換されたフェニルであって、前記低級アルキルが、任意に置換されたアミノ、ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、またはヒドロキシルで任意に置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｂが、ハロ、任意に置換されたアミノ、および、低級アルキルから選択された１以上の基で任意に置換されたフェニルであって、前記低級アルキルが、任意に置換されたアミノ、またはヘテロシクロアルキルで任意に置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｂが、フェニル、３−メチルフェニル、３−メトキシフェニル、４−クロロフェニル、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、４−ブロモフェニル、４−フルオロフェニル、４−メトキシフェニル、４−（４−メチルピペラジニル）フェニル、４−モルフォリニルフェニル、３，５−ジメチルフェニル、２，４−ジメチルフェニル、３，４−ジメトキシフェニルから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２８】
４−（５−メチル−４−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］メチル｝−１，３−オキサゾール−２−イル）−Ｎ−（３−ピリジニル）ベンズアミド；
４−（５−メチル−４−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］メチル｝−１，３−オキサゾール−２−イル）−Ｎ−（４−ピリジニル）ベンズアミド；
Ｎ−メチル−４−（５−メチル−４−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］メチル｝−１，３−オキサゾール−２−イル）−Ｎ−（３−ピリジニル）ベンズアミド；
４−（５−メチル−４−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］メチル｝−１，３−オキサゾール−２−イル）−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）ベンズアミド；
４−（５−メチル−４−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］メチル｝−１，３−オキサゾール−２−イル）−Ｎ−（３−ピリジニルメチル）ベンズアミド；
４−（５−メチル−４−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］メチル｝−１，３−オキサゾール−２−イル）−Ｎ−（４−ピリジニルメチル）ベンズアミド；
Ｎ−メチル−４−（５−メチル−４−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］メチル｝−１，３−オキサゾール−２−イル）−Ｎ−（３−ピリジニルメチル）ベンズアミド；
４−（５−メチル−４−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］メチル｝−１，３−オキサゾール−２−イル）−Ｎ−［２−（３−ピリジニル）エチル］ベンズアミド；
４−（５−メチル−４−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］メチル｝−１，３−オキサゾール−２−イル）−Ｎ−（２−ピラジニルメチル）ベンズアミド；
Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］−４−（５−メチル−４−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］メチル｝−１，３−オキサゾール−２−イル）ベンズアミド；
Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−（５−メチル−４−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］メチル｝−１，３−オキサゾール−２−イル）ベンズアミド；
４−｛５−メチル−４−［（フェニルスルホニル）メチル］−１，３−オキサゾール−２−イル｝−Ｎ−（３−ピリジニルメチル）ベンズアミド；
４−（４−｛［（４−クロロフェニル）スルホニル］メチル｝−５−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル）−Ｎ−（３−ピリジニルメチル）ベンズアミド；
４−（４−｛［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］メチル｝−５−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル）−Ｎ−（３−ピリジニルメチル）ベンズアミド；
４−（４−｛［（３，５−ジメチルフェニル）スルホニル］メチル｝−５−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル）−Ｎ−（３−ピリジニルメチル）ベンズアミド；
４−（４−｛［（４−ブロモフェニル）スルホニル］メチル｝−５−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル）−Ｎ−（３−ピリジニルメチル）ベンズアミド；
４−（５−メチル−４−｛［（３−メチルフェニル）スルホニル］メチル｝−１，３−オキサゾール−２−イル）−Ｎ−（３−ピリジニルメチル）ベンズアミド；
４−（４−｛［（４−メトキシフェニル）スルホニル］メチル｝−５−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル）−Ｎ−（３−ピリジニルメチル）ベンズアミド；
４−（５−メチル−４−｛［（３−メトキシフェニル）スルホニル］メチル｝−１，３−オキサゾール−２−イル）−Ｎ−（３−ピリジニルメチル）ベンズアミド；
４−（４−｛［（３，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］メチル｝−５−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル）−Ｎ−（３−ピリジニルメチル）ベンズアミド；
４−（５−メチル−４−｛［（２，４−ジメチルフェニル）スルホニル］メチル｝−１，３−オキサゾール−２−イル）−Ｎ−（３−ピリジニルメチル）ベンズアミド；
４−（４−｛［（４−フルオロフェニル）スルホニル］メチル｝−５−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル）−Ｎ−（３−ピリジニルメチル）ベンズアミド；
４−［５−メチル−４−（｛［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］スルホニル｝メチル）−１，３−オキサゾール−２−イル］−Ｎ−（３−ピリジニルメチル）ベンズアミド；
４−［５−メチル−４−（｛［４−（４−モルフォリニル）フェニル］スルホニル｝メチル）−１，３−オキサゾール−２−イル］−Ｎ−（３−ピリジニルメチル）ベンズアミド；
４−（４−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］メチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−Ｎ−（３−ピリジニルメチル）ベンズアミド；またはその薬剤的に許容可能な塩、からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２９】
式ＩＩの化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマーもしくは立体異性体。
【化２】
2013539786.tif 000223
（式中、
Ｃは、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、キノリニル、ピラゾリル、イミダゾリル、およびチアゾリルから選択される窒素含有ヘテロアリール環であり、各々が、任意に置換されており；
下記基が、３位または４位のいずれかで前記フェニル環に結合しており；
【化３】
2013539786.tif 000224
Ｒ７，Ｒ８，およびＲ９は、各々、独立して水素、任意に置換されたアルキル、および任意に置換されたアルケニルから選択され；
Ｒ１０は、水素、ヒドロキシ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、ハロ、カルボキシ、ニトロ、スルホニル、スルフィニル、および任意に置換されたアミノから選択され；
Ｗは、−ＮＲＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ−、および−ＮＲＣＯ−から選択され、ここで、各Ｒは、独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロアリールから選択され、水素以外は各々が任意に置換されており；かつ
Ｄは、ヘテロアリールである）
【請求項３０】
Ｃが、２−チアゾリル、３−ピラゾリル、３−キノリニル、５−キノリニル、２−ピラジニル、２−ピリミジニル、２−ピリジニル、３−ピリジニル、および４−ピリジニルから選択され、各々が、任意に置換されている、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｃが、２−ピリジニル、３−ピリジニル、および４−ピリジニルから選択される、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｃが、３−ピリジニルである、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｗが、−ＮＲＳＯ２−である、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒが、水素および低級アルキルから選択される、請求項３３に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒが、水素である、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｄが、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピラゾリニル、チアゾリル、イミダゾリニル、イソオキサゾリニル、オキサゾリニル、チアゾリニル、チアジアゾリニル、テトラゾリル、チエニル、ベンゾチオフェニル、フラニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリニル、インドリニル、ピリジジニル、トリアゾリル、キノリニル、およびピラゾリルから選択される、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｄが、ピリジル、チアゾリル、イミダゾリニル、チエニル、フラニル、トリアゾリル、およびピラゾリルから選択される、請求項３６に記載の化合物。
【請求項３８】
前記化合物が、
Ｎ−（３−ピリジニル）−４−｛［（３−ピリジルスルホニル）アミノ］メチル｝ベンズアミド  ＩＩ−１；
４−（｛［（６−クロロ−３−ピリジニル）スルホニル］アミノ｝メチル）−Ｎ−（３−ピリジニル）ベンズアミド  ＩＩ−２；
４−（｛［（６−フェノキシ−３−ピリジニル）スルホニル］アミノ｝メチル）−Ｎ−（３−ピリジニル）ベンズアミド  ＩＩ−３；
Ｎ−（３−ピリジニル）−４−｛［（２−チエニルスルホニル）アミノ］メチル｝ベンズアミド  ＩＩ−４；
Ｎ−（３−ピリジニル）−４−｛［（３−チエニルスルホニル）アミノ］メチル｝ベンズアミド  ＩＩ−５；
４−（｛［（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）スルホニル］アミノ｝メチル）−Ｎ−（３−ピリジニル）ベンズアミド  ＩＩ−６；
Ｎ−（３−ピリジニル）−４−｛［（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルスルホニル）アミノ］メチル｝ベンズアミド  ＩＩ−７；および
Ｎ−（３−ピリジニル）−４−｛［（２−フラニルスルホニル）アミノ］メチル｝ベンズアミド  ＩＩ−８；またはその薬剤的に許容可能な塩、から選択される、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３９】
式ＩＩＩの化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマーもしくは立体異性体。
【化４】
2013539786.tif 000225
（式中、
Ｃは、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、キノリニル、ピラゾリル、イミダゾリル、およびチアゾリルから選択される窒素含有ヘテロアリール環であり、各々が、任意に置換されており；
Ｒ７，Ｒ８，およびＲ９は、各々独立して、水素、任意に置換されたアルキル、および任意に置換されたアルケニルから選択され；
Ｗは、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒｘ−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）Ｒｘ−、および−Ｎ（Ｒ）ＣＯＲｘ−から選択され、ここで、各Ｒは、独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロアリールから選択され、水素以外は各々が任意に置換されており；かつＲｘは、二価のＣ０〜Ｃ６アルキレン、二価のＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、またはフェニルであり、各々が任意に置換されており；
Ｅは、Ｃ５〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ６ヘテロ環、フェニルから選択され、ここで、Ｃは、任意に置換された水素、ヒドロキシ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、ハロ、カルボキシ、ニトロ、スルホニル、スルフィニル、および任意に置換されたアミノであり、；
Ｄは、任意に置換されたヘテロ環である）
【請求項４０】
Ｃが、２−チアゾリル、３−ピラゾリル、３−キノリニル、５−キノリニル、２−ピラジニル、２−ピリミジニル、２−ピリジニル、３−ピリジニル、および４−ピリジニルから選択され、各々が、任意に置換されている、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｃが、２−ピリジニル、３−ピリジニル、および４−ピリジニルから選択される、請求項４０に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｃが、３−ピリジニルである、請求項４１に記載の化合物。
【請求項４３】
Ｗが、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒｘ−である、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４４】
Ｒが、水素および低級アルキルから選択される、請求項４３に記載の化合物。
【請求項４５】
Ｒが、水素である、請求項４４に記載の化合物。
【請求項４６】
Ｒｘが、任意に置換された二価のＣ０〜Ｃ６アルキレンである、請求項４３に記載の化合物。
【請求項４７】
Ｒｘが、Ｃ４アルキルである、請求項４６に記載の化合物。
【請求項４８】
Ｒｘが、二価のＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである、請求項４３に記載の化合物。
【請求項４９】
Ｒｘが、Ｃ６シクロアルキルである、請求項４８に記載の化合物。
【請求項５０】
Ｒｘが、フェニルである、請求項４３に記載の化合物。
【請求項５１】
Ｄが、Ｃ５〜Ｃ６シクロアルキルである、請求項３９に記載の化合物。
【請求項５２】
Ｄが、フェニルである、請求項３９に記載の化合物。
【請求項５３】
Ｄが、２−ピロリニル、２，４−イミダゾリジニル、２，３−ピラゾリジニル、２−ピペリジル、３−ピペリジル、４−ピペリジル、２，５−ピペリジニル、２−モルフォリニルおよび３−モルフォリニルからなる群より選択される、請求項３９に記載の化合物。
【請求項５４】
Ｄが、２，５−ピペリジニルからなる群より選択される、請求項５３に記載の化合物。
【請求項５５】
前記化合物が、４−（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロヘキサンスルホンアミド）メチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド  ＩＩＩ−１である、請求項３９に記載の化合物。
【請求項５６】
式ＩＶの化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマーもしくは立体異性体が、提供される。
【化５】
2013539786.tif 000226
（式中、
Ｆは、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン、１，２，４−トリアジンまたは１，３，５−トリアジンから選択されるヘテロアリールであって、ハロゲン、ヒドロキシル基、−ＣＦ３基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６分岐鎖アルキルまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基で任意に置換されており、ここで、置換基の数は、前記ヘテロアリールの利用可能なＣ−Ｈ結合の数を超えず；複数の置換では、前記ヘテロアリール上の各置換基は、他の置換基から独立して選択され；
Ｇは、チオフェン、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、トリアゾール、オキサジアゾール、およびチアジアゾールから選択される５員ヘテロアリールであり；
ｍは、０〜３の整数であり、
ｐは、１〜５の整数であり、
Ｈは、−Ｓ（Ｏ）ｎ−（ＣＨ２）ｑ−、−Ｏ−（ＣＨ２）ｑ−、または−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｑ−であり；
ｎは、０〜２の整数であり；
ｑは、０〜５の整数であり；
Ｋは、下記式から選択され；
【化６】
2013539786.tif 000227
Ｒ１３は、Ｈ，Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６分岐鎖アルキルまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒ２０は、Ｈ，−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６分岐鎖アルキルまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は、各々独立してＨ，Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６分岐鎖アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アルコキシ部分とアルキル部分が各々独立して１〜６個の炭素原子を有するアルコキシアルキル、アルコキシ部分が各々独立して１〜６個の炭素原子を有するアルコキシアルコキシ、ハロゲン、−ＯＨ,−ＮＨ２，−ＣＦ３，Ｃ１〜Ｃ６モノアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ；ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルフォリン、チオモルフォリン、アゼパン、１，４−ジアゼパン、１，４−オキサゼパンおよび１，４−チアゼパンから選択される任意に置換された窒素含有ヘテロ環；または下記式であり；
【化７】
2013539786.tif 000228
式中、Ｘは、結合、Ｏ，ＳまたはＮＲ９であってもよく；
Ｒ１７，Ｒ１８およびＲ１９は、各々独立してＨ、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６分岐鎖アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、アルコキシ部分とアルキル部分が各々独立して１〜６個の炭素原子を有するアルコキシアルキル、−ＣＦ３；またはＲ１７およびＲ１８は、Ｎ，ＯまたはＳから選択される０〜４個のヘテロ原子を有する任意に置換された４〜７員環を一緒に形成してもよく；
ｒは、０〜３の整数であり；
ｔは、１〜２の整数であり；
ｕは、１〜６の整数である）
【請求項５７】
Ｆが、２−チアゾリル、３−ピラゾリル、２−ピラジニル、２−ピリミジニル、２−ピリジニル、３−ピリジニル、および４−ピリジニルから選択され、各々が、任意に置換されている、請求項５６に記載の化合物。
【請求項５８】
Ｆが、２−ピリジニル、３−ピリジニル、および４−ピリジニルから選択される、請求項５７に記載の化合物。
【請求項５９】
Ｆが、３−ピリジニルである、請求項５８に記載の化合物。
【請求項６０】
Ｇが、オキサゾールである、請求項５６に記載の化合物。
【請求項６１】
Ｈが、−ＳＯ２−である、請求項５６に記載の化合物。
【請求項６２】
Ｒ１が、水素および低級アルキルから選択される、請求項６１に記載の化合物。
【請求項６３】
Ｒ１が、水素である、請求項６２に記載の化合物。
【請求項６４】
Ｋが、フェニルである、請求項５６に記載の化合物。
【請求項６５】
Ｋが、ピリジルである、請求項６４に記載の化合物。
【請求項６６】
式Ｖａの化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマーもしくは立体異性体。
【化８】
2013539786.tif 000229
（式中、
Ｆは、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン、１，２，４−トリアジンまたは１，３，５−トリアジンから選択されるヘテロアリールであって、ハロゲン、ヒドロキシル基、−ＣＦ３基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６分岐鎖アルキルまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基で任意に置換されており、ここで、置換基の数は、前記ヘテロアリールの利用可能なＣ−Ｈ結合の数を超えず；複数の置換では、前記ヘテロアリール上の各置換基は、他の置換基から独立して選択され；
ｍは、０〜３の整数であり、
ｐは、１〜５の整数であり、
Ｈは、−Ｓ（Ｏ）ｎ−（ＣＨ２）ｑ−、−Ｏ−（ＣＨ２）ｑ−、または−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｑ−であり；
ｎは、０〜２の整数であり；
ｑは、０〜５の整数であり；
Ｋは、２以上のＲ４，Ｒ５，およびＲ６で任意に置換されたＣ３〜Ｃ７のシクロアルキル、任意に置換されたＣ１〜Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル、下記式から選択され；
【化９】
2013539786.tif 000230
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６分岐鎖アルキルまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルから選択され；
Ｒ２は、Ｈ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６分岐鎖アルキルまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルから選択され；
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、独立してＨ、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６分岐鎖アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アルコキシ部分とアルキル部分が各々独立して１〜６個の炭素原子を有するアルコキシアルキル、アルコキシ部分が各々独立して１〜６個の炭素原子を有するアルコキシアルコキシ、ハロゲン、−ＯＨ,−ＮＨ２，−ＣＦ３，Ｃ１〜Ｃ６モノアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ；ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルフォリン、チオモルフォリン、アゼパン、１，４−ジアゼパン、１，４−オキサゼパンおよび１，４−チアゼパン等の任意に置換された窒素含有ヘテロ環；または下記式であり；
【化１０】
2013539786.tif 000231
式中、Ｘは、結合、Ｏ，ＳまたはＮＲ９であってもよく；
Ｒ１７，Ｒ１８およびＲ１９は、独立してＨ、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６分岐鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、アルコキシ部分とアルキル部分が各々独立して１〜６個の炭素原子を有するアルコキシアルキル、−ＣＦ３、もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−，またはＲ７およびＲ８は、各々Ｎ，ＯまたはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を任意に有する４〜７員の任意に置換されたモノシクロアルキル環もしくは８〜１４ビシクロアルキル環を一緒に形成してもよく；
ｒは、０〜３の整数であり；
ｔは、１〜２の整数であり；
ｕは、１〜６の整数である）
【請求項６７】
Ｆが、２−チアゾリル、３−ピラゾリル、２−ピラジニル、２−ピリミジニル、２−ピリジニル、３−ピリジニル、および４−ピリジニルから選択され、各々が、任意に置換されている、請求項６６に記載の化合物。
【請求項６８】
Ｆが、２−ピリジニル、３−ピリジニル、および４−ピリジニルから選択される、請求項６７に記載の化合物。
【請求項６９】
Ｆが、３−ピリジニルである、請求項６８に記載の化合物。
【請求項７０】
Ｇが、オキサゾールである、請求項６６に記載の化合物。
【請求項７１】
Ｈが、−ＳＯ２−である、請求項６６に記載の化合物。
【請求項７２】
Ｒ１が、水素および低級アルキルから選択される、請求項６６に記載の化合物。
【請求項７３】
Ｒ１が、水素である、請求項７２に記載の化合物。
【請求項７４】
Ｋが、２以上のＲ１４，Ｒ１５，およびＲ１６で任意に置換されたＣ３〜Ｃ７シクロアルキルである、請求項６６に記載の化合物。
【請求項７５】
Ｋが、以下の基のいずれかである、請求項６６に記載の化合物。
【化１１】
2013539786.tif 000232
【請求項７６】
式ＶＩの化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマーもしくは立体異性体。
【化１２】
2013539786.tif 000233
（式中、
Ｆは、２以上のＲ１４、Ｒ１５、およびＲ１６で任意に置換されたＣ３〜Ｃ７シクロアルキル、または任意に置換されたＣ１〜Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル、下記式からなる群より選択され、
【化１３】
2013539786.tif 000234
Ｇは、チオフェン、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、トリアゾール、オキサジアゾール、およびチアジアゾールから選択される５員ヘテロアリールであり；
ｍは、０〜３の整数であり、
ｐは、１〜５の整数であり、
Ｈは、−Ｓ（Ｏ）ｎ−（ＣＨ２）ｑ−、−Ｏ−（ＣＨ２）ｑ−、または−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｑ−であり；
ｎは、０〜２の整数であり；
ｑは、０〜５の整数であり；
Ｋは、下記式から選択され；
【化１４】
2013539786.tif 000235
Ｒ１３は、Ｈ，Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６分岐鎖アルキルまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒ２０は、Ｈ，−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６分岐鎖アルキルまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は、独立してＨ、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６分岐鎖アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アルコキシ部分とアルキル部分が各々独立して１〜６個の炭素原子を有するアルコキシアルキル、アルコキシ部分が各々独立して１〜６個の炭素原子を有するアルコキシアルコキシ、ハロゲン、−ＯＨ,−ＮＨ２，−ＣＦ３，Ｃ１〜Ｃ６モノアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ；ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルフォリン、チオモルフォリン、アゼパン、１，４−ジアゼパン、１，４−オキサゼパンおよび１，４−チアゼパン等の任意に置換された窒素含有ヘテロ環；または下記式であり；
【化１５】
2013539786.tif 000236
式中、Ｘは、結合、Ｏ，ＳまたはＮＲ１９であってもよく；
Ｒ１７，Ｒ１８およびＲ１９は、各々独立してＨ、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６分岐鎖アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、アルコキシ部分とアルキル部分が各々独立して１〜６個の炭素原子を有するアルコキシアルキル、−ＣＦ３；またはＲ１７およびＲ１８は、Ｎ，ＯまたはＳ等の追加のヘテロ原子を有していてもよい任意に置換された４〜７員環を一緒に形成してもよく；
ｒは、０〜３の整数であり；
ｔは、１〜２の整数であり；
ｕは、１〜６の整数である）
【請求項７７】
Ｆが、２以上のＲ１４，Ｒ１５，およびＲ１６で任意に置換されたＣ３〜Ｃ７シクロアルキルである、請求項７６に記載の化合物。
【請求項７８】
Ｆが、任意に置換されたＣ１〜Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキルである、請求項７６に記載の化合物。
【請求項７９】
Ｆが、以下の基である、請求項７６に記載の化合物。
【化１６】
2013539786.tif 000237
【請求項８０】
Ｆが、以下の基である、請求項７６に記載の化合物。
【化１７】
2013539786.tif 000238
【請求項８１】
Ｆが、以下の基である、請求項７６に記載の化合物。
【化１８】
2013539786.tif 000239
【請求項８２】
Ｆが、以下の基である、請求項７６に記載の化合物。
【化１９】
2013539786.tif 000240
【請求項８３】
Ｇが、オキサゾールである、請求項７６に記載の化合物。
【請求項８４】
Ｈが、−ＳＯ２である、請求項７６に記載の化合物。
【請求項８５】
Ｋが、以下の基である、請求項７６に記載の化合物。
【化２０】
2013539786.tif 000241
【請求項８６】
式Ｉ，ＩＩ，ＩＩＩ，ＩＶ，Ｖ,またはＶＩの化合物を含む医薬組成物。
【請求項８７】
ＨＩＦ−１αおよび／またはＨＩＦ−２αにより媒介される疾患の治療方法であって、当該方法が、対象に、式Ｉ，ＩＩ，ＩＩＩ，ＩＶ，Ｖ,またはＶＩの化合物を投与する工程を含む、方法。
【請求項８８】
前記疾患が、がんまたはフォン・ヒッペル・リンドウ症候群である、請求項８７に記載の方法。
【請求項８９】
ＨＩＦ−１αおよび／またはＨＩＦ−２αを発現する細胞を標的とする方法であって、当該方法が、対象に、式Ｉ，ＩＩ，ＩＩＩ，ＩＶ，Ｖ,またはＶＩの化合物を投与する工程を含む、方法。
【請求項９０】
欠損ｐＶＨＬたんぱく質により媒介される疾患の治療方法であって、当該方法が、対象に、式Ｉ，ＩＩ，ＩＩＩ，ＩＶ，Ｖ,またはＶＩの化合物を投与する工程を含む、方法。
【請求項９１】
欠損ｐＶＨＬたんぱく質により媒介される疾患の治療方法であって、当該方法が、対象に、式Ｉ，ＩＩ，ＩＩＩ，ＩＶ，Ｖ,またはＶＩの化合物を投与する工程を含み、前記化合物またはその薬剤的に許容可能な塩が、それらの高い割合およびグルコース吸収と解糖への依存度のために、高いＨＩＦレベルを有する細胞に対して特に細胞障害性である、方法。
【請求項９２】
少なくとも１つの前記化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩が、前記対象内でのグルコース吸収と利用を選択的に妨害する、請求項９１に記載の方法。
【請求項９３】
少なくとも１つの前記化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩が、ＰＤＫ１のＨＩＦ媒介誘導を阻害する、請求項９１または９２に記載の方法。
【請求項９４】
欠損ｐＶＨＬたんぱく質を有する細胞を標的とする方法であって、当該方法が、対象に、式Ｉ，ＩＩ，ＩＩＩ，ＩＶ，Ｖ,またはＶＩの化合物を投与する工程を含む、方法。
【請求項９５】
少なくとも１つの前記化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩が、前記細胞内でのグルコース吸収と利用を選択的に妨害する、請求項９４に記載の方法。
【請求項９６】
少なくとも１つの前記化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩が、ＰＤＫ１のＨＩＦ媒介誘導を阻害する、請求項９４または９５に記載の方法。
【請求項９７】
欠損ｐＶＨＬたんぱく質を有する細胞を選択的に殺す方法であって、当該方法が、対象に、式Ｉ，ＩＩ，ＩＩＩ，ＩＶ，Ｖ,またはＶＩの化合物を投与する工程を含み、少なくとも１つの前記化合物またはその薬剤的に許容可能な塩が、欠損ｐＶＨＬたんぱく質を有する細胞を標的とすることができ、かつ、前記選択された細胞を殺すことができる、方法。
【請求項９８】
少なくとも１つの前記化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩が、前記細胞内でのグルコース吸収と利用を選択的に妨害する、請求項９７に記載の方法。
【請求項９９】
少なくとも１つの前記化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩が、ＰＤＫ１のＨＩＦ媒介誘導を阻害する、請求項９７に記載の方法。
【請求項１００】
ＨＩＦ−１αおよび／またはＨＩＦ−２αにより媒介される疾患の治療方法であって、当該方法が、対象に、式Ｉ，ＩＩ，ＩＩＩ，ＩＶ，Ｖ,またはＶＩの化合物を投与する工程を含み、少なくとも１つの前記化合物またはその薬剤的に許容可能な塩が、それらの高い割合およびグルコース吸収と解糖への依存度のために、高いＨＩＦレベルを有する細胞に対して特に細胞障害性である、方法。
【請求項１０１】
少なくとも１つの前記化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩が、前記対象内でのグルコース吸収と利用を選択的に妨害する、請求項１００に記載の方法。
【請求項１０２】
少なくとも１つの前記化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩が、ＰＤＫ１のＨＩＦ媒介誘導を阻害する、請求項１００に記載の方法。
【請求項１０３】
細胞をエネルギー生産のために好気性解糖に大きく依存させる遺伝子変化または後成的変化を含む細胞によって媒介される疾患の治療方法であって、当該方法は、対象に、式Ｉ，ＩＩ，ＩＩＩ，ＩＶ，Ｖ，またはＶＩの化合物を投与する工程を含み、少なくとも１つの前記化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩が、細胞をエネルギー生産のために好気性解糖に大きく依存させる遺伝子変化または後成的変化を含む細胞に対して特に細胞障害性である、方法。
【請求項１０４】
細胞をエネルギー生産のために好気性解糖に大きく依存させる遺伝子変化または後成的変化を含む細胞を選択的に殺す方法であって、当該方法は、対象に、式Ｉ，ＩＩ，ＩＩＩ，ＩＶ，Ｖ，またはＶＩの化合物を投与する工程を含み、少なくとも１つの前記化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩が、細胞をエネルギー生産のために好気性解糖に大きく依存させる遺伝子変化または後成的変化を含む細胞に対して特に細胞障害性である、方法。
【請求項１０５】
少なくとも１つの前記化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩が、細胞をエネルギー生産のために好気性解糖に大きく依存させる遺伝子変化または後成的変化を含む細胞におけるグルコース吸収と利用を選択的に妨害する、請求項１０４に記載の方法。
【請求項１０６】
ＧＬＵＴ１により媒介される疾患を治療する方法であって、当該方法が、対象に、式Ｉ，ＩＩ，ＩＩＩ，ＩＶ，Ｖ,またはＶＩの化合物を投与する工程を含む、方法。
【請求項１０７】
少なくとも１つの前記化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩が、前記対象内でのグルコース吸収と利用を選択的に妨害する、請求項１０６に記載の方法。
【請求項１０８】
少なくとも１つの前記化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩が、ＧＬＵＴ１によるグルコース輸送を阻害する、請求項１０６に記載の方法。
【請求項１０９】
ＨＩＦ−１αおよび／またはＨＩＦ−２αにより媒介される疾患の治療方法であって、当該方法が、その治療を必要とする患者に、式Ｉ，ＩＩ，ＩＩＩ，ＩＶ，Ｖ,またはＶＩの化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマーもしくは立体異性体を投与する工程を含む、方法。
【請求項１１０】
細胞をエネルギー生産のために好気性解糖に大きく依存させる遺伝子変化または後成的変化を含む細胞により媒介される疾患の治療方法であって、当該方法は、その治療を必要とする対象に、少なくとも１つの式Ｉ，ＩＩ，ＩＩＩ，ＩＶ，Ｖ，またはＶＩの化合物、またはＶＩの化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマーもしくは立体異性体を投与する工程を含む、方法。
【請求項１１１】
がん治療候補としての化合物を特定する方法であって、当該方法は、細胞の第１集団を暴露する工程であって、当該細胞が試験化合物に対してＧＬＵＴ２ではなくＧＬＵＴ１の高い発現を有し、前記試験化合物の細胞毒性を検定する、工程、細胞の第２集団を暴露する工程であって、当該細胞が試験化合物に対してＧＬＵＴ１ではなくＧＬＵＴ２の高い発現を有し、前記試験化合物が細胞の前記第２集団よりも細胞の前記第１集団において有意に高い細胞毒性を誘起する場合に、がん治療候補として前記試験化合物の細胞毒性を検定する、工程、を含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
この発明は、国立がん研究所により与えられた受託番号ＣＡ−０８２５６６の下で米国政府の支援によりなされたものである。政府は、本発明に一定の権利を有することがある。
【０００２】
優先権
本願は、2010年10月11日に提出された米国仮出願第61/391,958号、2011年1月21日に提出された米国仮出願第61/434,976号、および2011年4月14日に提出された米国仮出願第61/475,549号の利益を主張する。これらの出願の開示全体が、全ての目的のために信頼され、参照により本願に援用される。
【０００３】
技術分野
本発明は、様々な疾患の治療に有用な新規なＧＬＵＴ１阻害剤および修飾化合物に関する。より具体的には、本発明は、斯かる化合物、方法または疾患の治療法および前記化合物の合成方法に関する。
【背景技術】
【０００４】
合成致死性または条件遺伝学の概念は、細胞過程に関する２つの遺伝子の遺伝的相互作用を表す。一方の遺伝子が単独で突然変異した場合、その細胞は、生存できる。しかしながら、これらの２つの遺伝子での突然変異の組み合わせは、細胞死をもたらす（Hartwell, et al., Science, 278:1064-1068(1997)）。化学的合成致死性の場合では、第１の突然変異はがんの発生に必須である一方、第２の遺伝子は、小さな分子によって阻害され、細胞障害性細胞死をもたらす（Kaelin, W. G., Jr., Nat Rev Cancer, 5:689-698 (2005); Sutphin, et al., Cancer Res., 67:5896-5905 (2007)）。この手法は、それが正常な、非がん組織には影響しないはずなので、特に魅力的である。さらに、合成致死性は、創薬に対する治療的に有利な手法であり、がん治療に対する治療学の発展に特に適している。それは、２つの遺伝子の突然変異および／または阻害の組み合わせによる腫瘍細胞死に至る遺伝的相互作用を表す。これら２つの遺伝子の１つのみが変化した場合、悪影響はない。例えば、腎がんの大部分では、ＶＨＬ腫瘍抑制遺伝子が不活性であり、成長と拡大に至る。
【０００５】
従来の化学療法剤は、それらが増殖細胞を迅速に殺す能力のみによって同定されていたため、斯かる療法剤は、正常で健康な分裂細胞と、腫瘍細胞とを区別することができない。このため、標準的な薬剤は、治療指数が低く、正常組織に対するそれらの強い毒性によりしばしば制限されている。多くの固形腫瘍が細胞障害性化学療法の異なる組み合わせに反応するが、腎臓がんは、特に難病である。腎臓がんの最も一般的な種類の腎細胞がん（ＲＣＣ）は、特に困難であり、放射線治療と標準的な全身化学療法の両方に難治であることが証明されている（Atkins, et al., Clin Cancer Res., 10:6277S-6281 S.(2004); Motzer, R. J., Russo, P., J Urol., 163:408-417 (2000)）。これまで、インターフェロンまたはインターロイキン−２を用いた免疫療法は、転移性ＲＣＣがある患者の１０％未満に穏やかな成功を収めた（Rosenberg, et al., Ann Surg., 228:307-309 (1998)）。抗脈管形成療法剤であるスニチニブ（Sutent）およびソラフェニブ（Nexavar）の近年の発達を促進しているが、これらの薬剤は治癒的なものではない（Ahmad, T., Eisen, T., Clin Cancer Res., 10:6388S-6392S (2004); Motzer, et al., J Clin Oncol., 24:16-24 (2006)）。ＲＣＣの発達に特異的ではない受容体チロシンキナーゼのターゲティングは、進行ＲＣＣの治療の標準となった（Rathmell, et al., Curr Opin Oncol., 19:234-240 (2007)）。ＲＣＣの特徴を見分ける一つの鍵は、ＲＣＣの発達に必須で頻回突然変異のＶＨＬ腫瘍抑制遺伝子の機能の喪失である。正常細胞への毒性無く、ＲＣＣ細胞を特に標的とするため、我々は、合成致死性手法を採用し、機能性ＶＨＬを喪失した細胞に対して選択的に毒性を示す化合物を同定しようとした。
【０００６】
腫瘍低酸素症は、腫瘍進行と腫瘍転移の促進、および、治療への抵抗において明確に定義された役割を有する。低酸素ストレスの鍵となるメディエーターは、ＨＩＦαである。ＨＩＦは、酸素不安定性サブユニット（ＨＩＦ−α）と構造性サブユニット（ＨＩＦ−β）で構成されているｂＨＬＨヘテロ二量体性転写因子である。酸素存在下では、プロリルヒドロキシラーゼ（ＰＨＤｓ）によるプロリル残基５６４と４０２の水酸基化は、フォン・ヒッペル・リンドウたんぱく質（ｐＶＨＬ）を認識および結合するするためにＨＩＦ−αを標識し、ＨＩＦ−αの分解に至る。低酸素条件下では、ＰＨＤｓの活動が減少し、ｐＶＨＬによるＨＩＦ−αの認識を阻害する。ＶＨＬを欠く細胞では、安定化したＨＩＦ−αが、ＨＩＦ−βと結合して、いくつかの過程に関連する遺伝子の転写を活性化する。ＨＩＦは、解糖、血管形成、組織の再構築、上皮透過性および血管拡張を媒介する遺伝子を転写する。これらの遺伝子、およびこれらの遺伝子によって引き起こされるプロセスは、腫瘍の成長と低酸素条件での生存を促進するように作用する。
【０００７】
機能性研究は、ＶＨＬのたんぱく質産物であるｐＶＨＬが、酸素正常状態下でプロテアソーム分解用の低酸素誘導因子（ＨＩＦ）のα−サブユニットを標的とするＥ３ユビキチンリガーゼであることを示している。ＨＩＦ調節性におけるそれの役割に加えて、ｐＶＨＬは、細胞外マトリクス集合、微小管の安定性の調節性、非定型ＰＫＣファミリーメンバーのポリユビキチン化、フィブロネクチンの調節性、およびＲＮＡポリメラーゼＩＩサブユニットを含む様々なプロセスに関わっている。溶質担体ファミリー２（ＳＬＣＡ２）または促進性グルコース輸送体メンバー１（ＳＬＣ２Ａ１）としても知られるグルコース輸送体１（ＧＬＵＴ１）は、４９２アミノ酸たんぱく質である（ＮＣＢＩ受入番号ＮＰ＿００６５０７．２またはＰ１１１６６．２）。ＧＬＵＴ１は、４５−５５ｋＤａヘキソース輸送たんぱく質小家族のメンバーであり、哺乳類細胞の細胞膜に亘るグルコースの輸送促進に関与している（例えば、Doege et al., Biochem J., 15:(359):443-449 (2001); Mueckler, et al., Science 229(4717):941-945 (1985);およびOlsen et al., Annual Review of Nutrition, 16:235-256 (1996)参照）。
【０００８】
ＨＩＦとＧＬＵＴ１等のそれの下流遺伝子、の阻害剤の同定に多くの関心が集まっている。様々な薬理学的ＨＩＦ阻害剤が同定されたが、これらの薬剤の相互作用は、ＨＩＦに直接的なものではなく、ＨＩＦが不可欠な細胞プロセスの変調を介するものである。
【０００９】
この治療が拡大すれば、フォン・ヒッペル・リンドウ遺伝子の細胞欠損および斯かる欠損またはＧＬＵＣＴ１活性の阻害等の下流経路の阻害に関連した疾患の治療となる。
【００１０】
正常な組織を損傷せずに、腫瘍細胞を特異的に殺す治療を目標とした新しい分子の同定は、がん研究の次の主な課題である。ＶＨＬ欠損細胞の特徴、すなわち、ＧＬＵＴ１および好気性解糖への依存は、急速に分裂する細胞に関連した疾患の治療に現在利用され得る。高スループットの化学的合成致死性スクリーンは、腎がんの約８０％で発生するフォン・ヒッペル・リンドウ（ＶＨＬ）腫瘍抑制遺伝子の喪失を利用する小さな分子を同定するのに利用されている。これらの小さな分子は、突然変異ＶＨＬを有する細胞を特異的に殺すが、ＶＨＬ欠損腫瘍におけるＧＬＵＴ１を経た特異的なグルコース吸収ターゲティングにより、ＡＴＰ生産用の解糖に依存する野生型ＶＨＬを有する細胞は殺さない。本願は、ＶＨＬ欠損細胞におけるグルコース輸送を損なうが、野生型ＶＨＬを有する細胞は殺さず、結果として腎がん細胞を特異的に殺す小さな分子を記述する。小さな分子を治療的に用いてＶＨＬ欠損腫瘍におけるグルコース吸収を標的とすることの可能性は、ＧＬＵＴ１の高度発現により媒介される他の種類の疾患の中でも、転移性の腎がんの治療に新しい方法を提供する。これらの小さな分子を用いた治療は、ＧＬＵＴ１に直接結合することと、正常組織に毒性なくインビボでグルコース吸収を妨げることにより、ＶＨＬ欠損腫瘍の成長を阻害する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本明細書では、下記式Ｉの化合物ならびにその薬剤的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマーおよび立体異性体が、提供される：
【化１】
2013539786.tif 000002
式中、
Ａは、ピリジニル、ピラジニル、およびイミダゾリルから選択される窒素含有ヘテロアリール環であり、各々が任意に置換されており；
Ｘは、ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ、ＣＨ２ＮＲ、またはＮＲであり、ここで、各Ｒは、独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロアリールから選択され、水素以外は各々が任意に置換されており；
Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，およびＲ６は、それぞれ独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロアリールから選択され、水素以外は各々が任意に置換されており；
Ｙは、Ｏ，Ｓ，ＮＲから選択され、ここで、各Ｒは、独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロアリールから選択され、水素以外は各々が任意に置換されており；
Ｂは、任意に置換されたアリール環であり；
ただし、Ａが３−ピリジニルであるとき、Ｘは、ＣＨ２ＮＨであり、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ４は、各々水素であり、Ｒ３は、メチルであり、そしてＹは、Ｏであり、そのときＢは、フェニルまたは４−メチルフェニルではない。
【００１２】
一の態様では、下記式ＩＩの化合物ならびにその薬剤的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマーおよび立体異性体が、提供される：
【化２】
2013539786.tif 000003
式中、
Ｃは、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、キノリニル、ピラゾリル、イミダゾリル、およびチアゾリルから選択される窒素含有ヘテロアリール環であり、各々が、任意に置換されており；
下記基が、３位または４位のいずれかで前記フェニル環に結合しており；
【化３】
2013539786.tif 000004
Ｒ７，Ｒ８，およびＲ９は、各々、独立して水素、任意に置換されたアルキル、および任意に置換されたアルケニルから選択され；
Ｒ１０は、水素、ヒドロキシ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、ハロ、カルボキシ、ニトロ、スルホニル、スルフィニル、および任意に置換されたアミノから選択され；
Ｗは、−ＮＲＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ−、および−ＮＲＣＯ−から選択され、ここで、各Ｒは、独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロアリールから選択され、水素以外は各々が任意に置換されており；かつ
Ｄは、ヘテロアリールである。
【００１３】
一の実施態様では、前記式ＩＩの化合物は、下記式ＩＩＡの化合物である：
【化４】
2013539786.tif 000005
式中、
Ｘ１およびＸ２は、各々独立して、Ｎ，ＮＯ，およびＣＨから選択され、ただし、Ｘ１およびＸ２のうち少なくとも１つは、ＣＨではなく；
各Ｄは、個々にＣ，ＣＨ，ＮＨ，Ｎ，ＳおよびＯからなる群より選択され、その得られる環は、ピリジル、フラニル、イミダゾリル、トリアゾリル、およびチエニルから選択され；
Ｒ７，Ｒ８，およびＲ９は、各々独立して、水素、任意に置換されたアルキル、および任意に置換されたアルケニルから選択され；
Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、水素、ヒドロキシ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、ハロ、カルボキシ、ニトロ、スルホニル、スルフィニル、および任意に置換されたアミノから選択され；
各々の存在に対して、Ｒ１２は、独立して任意に１以上のハロで置換されたアルキル、アルコキシ、ハロ、ニトロ、ヘテロシクロアルキル、およびＣ（Ｏ）Ｒａで任意に置換されたアミノから選択され、ここで、Ｒａは、アルキルおよび任意に置換されたアルコキシから選択される；
各ｎは、０，１または２であり；かつ
ｐは、０または１である。
【００１４】
別の態様では、下記式ＩＩＩの化合物ならびにその薬剤的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマーおよび立体異性体が、提供される：
【化５】
2013539786.tif 000006
式中、
Ｃは、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、キノリニル、ピラゾリル、イミダゾリル、およびチアゾリルから選択される窒素含有ヘテロアリール環であり、各々が、任意に置換されており；
Ｒ７，Ｒ８，およびＲ９は、各々独立して、水素、任意に置換されたアルキル、および任意に置換されたアルケニルから選択され；
Ｗは、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒｘ−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）Ｒｘ−、および−Ｎ（Ｒ）ＣＯＲｘ−から選択され、ここで、各Ｒは、独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロアリールから選択され、水素以外は各々が任意に置換されており；かつＲｘは、二価のＣ０〜Ｃ６アルキレン、二価のＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、またはフェニルであり、各々が任意に置換されており；
Ｅは、Ｃ５〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ６ヘテロ環、フェニルから選択され、ここで、Ｃは、任意に置換された水素、ヒドロキシ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、ハロ、カルボキシ、ニトロ、スルホニル、スルフィニル、および任意に置換されたアミノであり、；
Ｄは、任意に置換されたヘテロ環である。
【００１５】
一の実施形態では、前記式ＩＩＩの化合物は、下記式ＩＩＩＡの化合物である：
【化６】
2013539786.tif 000007
式中、
Ｘ３は、ＣＨまたはＮから選択され；
Ｘ４は、Ｏ，ＮＨ，またはＮＲ７から選択され；
以下の結合は、単結合または二重結合を表し；
【化７】
2013539786.tif 000008
各Ｒ７，Ｒ８，およびＲ９は、独立して、水素、任意に置換されたアルキル、および任意に置換されたアルケニルから選択され；
Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、水素、ヒドロキシ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、ハロ、カルボキシ、ニトロ、スルホニル、スルフィニル、および任意に置換されたアミノであり、；
各々の存在に対して、Ｒ１２は、独立して任意に１以上のハロで置換されたアルキル、アルコキシ、ハロ、ニトロ、ヘテロシクロアルキル、およびＣ（Ｏ）Ｒａで任意に置換されたアミノから選択され、ここで、Ｒａは、アルキルおよび任意に置換されたアルコキシから選択される；
Ｒｘは、二価のＣ４アルキレン、二価のＣ６シクロアルキル、またはフェニルであり、各々は、任意に置換されており；
ｎは、０，１、または２である。
【００１６】
一の態様では、下記式ＩＶの化合物ならびにその薬剤的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマーおよび立体異性体が、提供される：
【化８】
2013539786.tif 000009
式中、
Ｆは、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン、１，２，４−トリアジンまたは１，３，５−トリアジンから選択されるヘテロアリールであって、ハロゲン、ヒドロキシル基、−ＣＦ３基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６分岐鎖アルキルまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基で任意に置換されており、ここで、置換基の数は、ヘテロアリールの利用可能なＣ−Ｈ結合の数を超えず；複数の置換では、ヘテロアリール上の各置換基は、他の置換基から独立して選択され；
Ｇは、チオフェン、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、トリアゾール、オキサジアゾール、およびチアジアゾールから選択される５員ヘテロアリールであり；
ｍは、０〜３の整数であり、
ｐは、１〜５の整数であり、
Ｈは、−Ｓ（Ｏ）ｎ−（ＣＨ２）ｑ−、−Ｏ−（ＣＨ２）ｑ−、または−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｑ−であり；
ｎは、０〜２の整数であり；
ｑは、０〜５の整数であり；
Ｋは、下記式から選択され；
【化９】
2013539786.tif 000010
Ｒ１３は、Ｈ，Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６分岐鎖アルキルまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒ２０は、Ｈ，−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６分岐鎖アルキルまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は、各々独立してＨ，Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６分岐鎖アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アルコキシ部分とアルキル部分が各々独立して１〜６個の炭素原子を有するアルコキシアルキル、アルコキシ部分が各々独立して１〜６個の炭素原子を有するアルコキシアルコキシ、ハロゲン、−ＯＨ,−ＮＨ２，−ＣＦ３，Ｃ１〜Ｃ６モノアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ；ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルフォリン、チオモルフォリン、アゼパン、１，４−ジアゼパン、１，４−オキサゼパンおよび１，４−チアゼパンから選択される任意に置換された窒素含有ヘテロ環；または下記式であり；
【化１０】
2013539786.tif 000011
式中、Ｘは、結合、Ｏ，ＳまたはＮＲ９であってもよく；
Ｒ１７，Ｒ１８およびＲ１９は、各々独立してＨ、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６分岐鎖アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、アルコキシ部分とアルキル部分が各々独立して１〜６個の炭素原子を有するアルコキシアルキル、−ＣＦ３；またはＲ１７およびＲ１８は、Ｎ，ＯまたはＳから選択される０〜４個のヘテロ原子を有する任意に置換された４〜７員環を一緒に形成してもよく；
ｒは、０〜３の整数であり；
ｔは、１〜２の整数であり；
ｕは、１〜６の整数である。
【００１７】
別の態様では、下記式Ｖで表される化合物ならびにその薬剤的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマーおよび立体異性体が、記述される：
【化１１】
2013539786.tif 000012
式中、
Ｆは、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン、１，２，４−トリアジンまたは１，３，５−トリアジンから選択されるヘテロアリールであって、ハロゲン、ヒドロキシル基、−ＣＦ３基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６分岐鎖アルキルまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基で任意に置換されており、ここで、置換基の数は、ヘテロアリールの利用可能なＣ−Ｈ結合の数を超えず；複数の置換では、ヘテロアリール上の各置換基は、他の置換基から独立して選択され；
Ｇは、チオフェン、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、トリアゾール、オキサジアゾール、およびチアジアゾールから選択される５員ヘテロアリールであり；
ｍは、０〜３の整数であり、
ｐは、１〜５の整数であり、
Ｈは、−Ｓ（Ｏ）ｎ−（ＣＨ２）ｑ−、−Ｏ−（ＣＨ２）ｑ−、または−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｑ−であり；
ｎは、０〜２の整数であり；
ｑは、０〜５の整数であり；
Ｋは、２以上のＲ４，Ｒ５，およびＲ６で任意に置換されたＣ３〜Ｃ７のシクロアルキル、任意に置換されたＣ１〜Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル、下記式から選択され；
【化１２】
2013539786.tif 000013
Ｒ１３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６分岐鎖アルキルまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルから選択され；
Ｒ２０は、Ｈ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６分岐鎖アルキルまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルから選択され；
Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は、独立してＨ、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６分岐鎖アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アルコキシ部分とアルキル部分が各々独立して１〜６個の炭素原子を有するアルコキシアルキル、アルコキシ部分が各々独立して１〜６個の炭素原子を有するアルコキシアルコキシ、ハロゲン、−ＯＨ,−ＮＨ２，−ＣＦ３，Ｃ１〜Ｃ６モノアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルフォリン、チオモルフォリン、アゼパン、１，４−ジアゼパン、１，４−オキサゼパンおよび１，４−チアゼパン等の任意に置換された窒素含有ヘテロ環；または下記式であり；
【化１３】
2013539786.tif 000014
式中、Ｘは、結合、Ｏ，ＳまたはＮＲ９であってもよく；
Ｒ１７，Ｒ１８およびＲ１９は、独立してＨ、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６分岐鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、アルコキシ部分とアルキル部分が各々独立して１〜６個の炭素原子を有するアルコキシアルキル、−ＣＦ３、もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、またはＲ１７およびＲ１８は、各々Ｎ，ＯまたはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を任意に有する４〜７員の任意に置換されたモノシクロアルキル環もしくは８〜１４ビシクロアルキル環を一緒に形成してもよく；
ｒは、０〜３の整数であり；
ｔは、１〜２の整数であり；
ｕは、１〜６の整数である。
【００１８】
一の態様では、下記式ＶＩの化合物ならびにその薬剤的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマーおよび立体異性体が、提供される：
【化１４】
2013539786.tif 000015
式中、
Ｆは、２以上のＲ１４、Ｒ１５、およびＲ１６で任意に置換されたＣ３〜Ｃ７シクロアルキル、任意に置換されたＣ１〜Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル、下記式からなる群より選択され、
【化１５】
2013539786.tif 000016
Ｇは、チオフェン、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、トリアゾール、オキサジアゾール、およびチアジアゾールから選択される５員ヘテロアリールであり；
ｍは、０〜３の整数であり、
ｐは、１〜５の整数であり、
Ｈは、−Ｓ（Ｏ）ｎ−（ＣＨ２）ｑ−、−Ｏ−（ＣＨ２）ｑ−、または−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｑ−であり；
ｎは、０〜２の整数であり；
ｑは、０〜５の整数であり；
Ｋは、下記式から選択され；
【化１６】
2013539786.tif 000017
Ｒ１は、Ｈ，Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６分岐鎖アルキルまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒ２は、Ｈ，−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６分岐鎖アルキルまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は、独立してＨ、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６分岐鎖アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アルコキシ部分とアルキル部分が各々独立して１〜６個の炭素原子を有するアルコキシアルキル、アルコキシ部分が各々独立して１〜６個の炭素原子を有するアルコキシアルコキシ、ハロゲン、−ＯＨ,−ＮＨ２，−ＣＦ３，Ｃ１〜Ｃ６モノアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ；ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルフォリン、チオモルフォリン、アゼパン、１，４−ジアゼパン、１，４−オキサゼパンおよび１，４−チアゼパン等の任意に置換された窒素含有ヘテロ環；または下記式であり；
【化１７】
2013539786.tif 000018
式中、Ｘは、結合、Ｏ，ＳまたはＮＲ１９であってもよく；
Ｒ１７，Ｒ１８およびＲ１９は、各々独立してＨ、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６分岐鎖アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、アルコキシ部分とアルキル部分が各々独立して１〜６個の炭素原子を有するアルコキシアルキル、−ＣＦ３；またはＲ１７およびＲ１８は、Ｎ，ＯまたはＳ等の追加のヘテロ原子を有していてもよい任意に置換された４〜７員環を一緒に形成してもよく；
ｒは、０〜３の整数であり；
ｔは、１〜２の整数であり；
ｕは、１〜６の整数である。
【００１９】
いくつかの実施形態では、前記式ＩＶの化合物は、下記式ＩＶａの化合物ならびにその薬剤的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマーおよび立体異性体である：
【化１８】
2013539786.tif 000019
式中、
Ｆは、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン、１，２，４−トリアジンまたは１，３，５−トリアジンから選択されるヘテロアリールであって、ハロゲン、ヒドロキシル基、−ＣＦ３基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６分岐鎖アルキルまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基で任意に置換されており、ここで、置換基の数は、ヘテロアリールの利用可能なＣ−Ｈ結合の数を超えず；複数の置換では、ヘテロアリール上の各置換基は、他の置換基から独立して選択され；
ｍは、０〜３の整数であり、
ｐは、１〜５の整数であり、
Ｈは、−Ｓ（Ｏ）ｎ−（ＣＨ２）ｑ−、−Ｏ−（ＣＨ２）ｑ−、または−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｑ−であり；
ｎは、０〜２の整数であり；
ｑは、０〜５の整数であり；
Ｋは、下記式から選択され；
【化１９】
2013539786.tif 000020
Ｒ１３は、Ｈ，Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６分岐鎖アルキルまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒ２０は、Ｈ，−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６分岐鎖アルキルまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は、各々独立してＨ、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６分岐鎖アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アルコキシ部分とアルキル部分が各々独立して１〜６個の炭素原子を有するアルコキシアルキル、アルコキシ部分が各々独立して１〜６個の炭素原子を有するアルコキシアルコキシ、ハロゲン、−ＯＨ,−ＮＨ２，−ＣＦ３，Ｃ１〜Ｃ６モノアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ；ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルフォリン、チオモルフォリン、アゼパン、１，４−ジアゼパン、１，４−オキサゼパンおよび１，４−チアゼパンから選択される任意に置換された窒素含有ヘテロ環；または下記式であり；
【化２０】
2013539786.tif 000021
式中、Ｘは、結合、Ｏ，ＳまたはＮＲ１９であってもよく；
Ｒ１７，Ｒ１８およびＲ１９は、各々独立してＨ、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６分岐鎖アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、アルコキシ部分とアルキル部分が各々独立して１〜６個の炭素原子を有するアルコキシアルキル、−ＣＦ３；またはＲ１７およびＲ１８は、Ｎ，ＯまたはＳから選択される０〜４個のヘテロ原子を有する任意に置換された４〜７員環を一緒に形成してもよく；
ｒは、０〜３の整数であり；
ｔは、１〜２の整数であり；
ｕは、１〜６の整数である。
【００２０】
いくつかの実施形態では、前記式Ｖの化合物は、下記式Ｖａの化合物ならびにその薬剤的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマーおよび立体異性体である：
【化２１】
2013539786.tif 000022
式中、
Ｆは、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン、１，２，４−トリアジンまたは１，３，５−トリアジンから選択されるヘテロアリールであって、ハロゲン、ヒドロキシル基、−ＣＦ３基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６分岐鎖アルキルまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基で任意に置換されており、ここで、置換基の数は、ヘテロアリールの利用可能なＣ−Ｈ結合の数を超えず；複数の置換では、ヘテロアリール上の各置換基は、他の置換基から独立して選択され；
ｍは、０〜３の整数であり、
ｐは、１〜５の整数であり、
Ｈは、−Ｓ（Ｏ）ｎ−（ＣＨ２）ｑ−、−Ｏ−（ＣＨ２）ｑ−、または−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｑ−であり；
ｎは、０〜２の整数であり；
ｑは、０〜５の整数であり；
Ｋは、２以上のＲ４，Ｒ５，およびＲ６で任意に置換されたＣ３〜Ｃ７のシクロアルキル、任意に置換されたＣ１〜Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル、下記式から選択され；
【化２２】
2013539786.tif 000023
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６分岐鎖アルキルまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルから選択され；
Ｒ２は、Ｈ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６分岐鎖アルキルまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルから選択され；
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、独立してＨ、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６分岐鎖アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アルコキシ部分とアルキル部分が各々独立して１〜６個の炭素原子を有するアルコキシアルキル、アルコキシ部分が各々独立して１〜６個の炭素原子を有するアルコキシアルコキシ、ハロゲン、−ＯＨ,−ＮＨ２，−ＣＦ３，Ｃ１〜Ｃ６モノアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ；ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルフォリン、チオモルフォリン、アゼパン、１，４−ジアゼパン、１，４−オキサゼパンおよび１，４−チアゼパン等の任意に置換された窒素含有ヘテロ環；または下記式であり；
【化２３】
2013539786.tif 000024
式中、Ｘは、結合、Ｏ，ＳまたはＮＲ９であってもよく；
Ｒ１７，Ｒ１８およびＲ１９は、独立してＨ、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６分岐鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、アルコキシ部分とアルキル部分が各々独立して１〜６個の炭素原子を有するアルコキシアルキル、−ＣＦ３、もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−，またはＲ７およびＲ８は、各々Ｎ，ＯまたはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を任意に有する４〜７員の任意に置換されたモノシクロアルキル環もしくは８〜１４ビシクロアルキル環を一緒に形成してもよく；
ｒは、０〜３の整数であり；
ｔは、１〜２の整数であり；
ｕは、１〜６の整数である。
【００２１】
いくつかの実施形態では、前記式ＶＩの化合物は、下記式ＶＩａの化合物ならびにその薬剤的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマーおよび立体異性体である：
【化２４】
2013539786.tif 000025
式中、
Ｆは、２以上のＲ４、Ｒ５、およびＲ６で任意に置換されたＣ３〜Ｃ７シクロアルキルまたは任意に置換されたＣ１〜Ｃ６直鎖もしくは分岐鎖アルキル、下記式からなる群より選択され、
【化２５】
2013539786.tif 000026
ｍは、０〜３の整数であり、
ｐは、１〜５の整数であり、
Ｈは、−Ｓ（Ｏ）ｎ−（ＣＨ２）ｑ−、−Ｏ−（ＣＨ２）ｑ−、または−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｑ−であり；
ｎは、０〜２の整数であり；
ｑは、０〜５の整数であり；
Ｋは、下記式から選択され；
【化２６】
2013539786.tif 000027
Ｒ１３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６分岐鎖アルキルまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒ２０は、Ｈ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６分岐鎖アルキルまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は、独立してＨ、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６分岐鎖アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アルコキシ部分とアルキル部分が各々独立して１〜６個の炭素原子を有するアルコキシアルキル、アルコキシ部分が各々独立して１〜６個の炭素原子を有するアルコキシアルコキシ、ハロゲン、−ＯＨ,−ＮＨ２，−ＣＦ３，Ｃ１〜Ｃ６モノアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ；ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルフォリン、チオモルフォリン、アゼパン、１，４−ジアゼパン、１，４−オキサゼパンおよび１，４−チアゼパン等の任意に置換された窒素含有ヘテロ環；または下記式であってもよく；
【化２７】
2013539786.tif 000028
式中、Ｘは、結合、Ｏ，ＳまたはＮＲ９であってもよく；
Ｒ１７，Ｒ１８およびＲ１９は、各々独立してＨ、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６分岐鎖アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、アルコキシ部分とアルキル部分が各々独立して１〜６個の炭素原子を有するアルコキシアルキル、−ＣＦ３；またはＲ１７およびＲ１８は、Ｎ，ＯまたはＳ等の追加のヘテロ原子を有していてもよい任意に置換された４〜７員環を一緒に形成してもよく；
ｒは、０〜３の整数であり；
ｔは、１〜２の整数であり；
ｕは、１〜６の整数である。
【００２２】
また、式Ｉ，ＩＩ，ＩＩＩ，ＩＶ，Ｖ,またはＶＩの少なくとも１つの化合物および薬剤的に許容可能な担体を含む医薬組成物が提供される。
【００２３】
また、ＨＩＦ−１αおよび／またはＨＩＦ−２αにより媒介される疾患の治療方法が提供される。
【００２４】
また、ＨＩＦ−１αおよび／またはＨＩＦ−２αを発現する細胞をターゲティングする方法が提供される。
【００２５】
また、欠損ｐＶＨＬたんぱく質により媒介される疾患の治療方法が提供される。
【００２６】
また、欠損ｐＶＨＬたんぱく質を有する細胞のターゲティング方法が提供される。
【００２７】
本発明の詳細は、以下で説明される。本明細書に記載の方法と材料に類似したまたは等価な方法と材料を、本発明の実行と試験において用いてもよいが、例示の方法と材料をここに記載する。本発明の他の特徴、目的、および利点が、その記載と特許請求の範囲から明らかとなる。明細書と添付の特許請求の範囲では、その文脈が明らかに他のものを決定しているのでなければ、単数形は、複数を含む。別段の定めが無い限り、本明細書で用いられる全ての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者により一般に理解されるものと同じ意味を有する。この明細書で引用される全ての特許および刊行物は、その全体を参照して本明細書に援用される。
【発明を実施するための形態】
【００２８】
（定義）
次の語句、用語、および符号は、本明細書では、それらが用いられている文脈がほかのものを示している場合を除き、以下に記載の意味を有することが一般的に意図されている。以下の略記および用語は、全体を通してその示された意味を有する：
「対象」は、治療、観察、または実験の対象だったまたは対象となる哺乳類等の動物をいう。本明細書に記載の化合物および方法は、ヒトの治療および獣医用途の両方に有用である。いくつかの実施形態では、前記対象は、ヒトである。
【００２９】
「治療」は、疾患もしくは病気の改善、または少なくとも１つのその認識できる兆候をいう。別の実施形態では、「治療」は、少なくとも１つの測定可能な物理的パラメーターの改善をいい、必ずしも患者によって認識できることを必要はない。さらに別の実施形態では、「治療」は、身体的な、例えば、認識可能な兆候の安定、生理学的な、例えば、物理的パラメーターの安定、のいずれかまたは両方の疾患または病気の進行の減少をいう。さらに別の実施形態では、「治療」は、疾患または病気の発症を遅らせることをいう。
【００３０】
本明細書では、「予防」は、所定の疾患または病気にかかるリスクの低減をいう。
【００３１】
本明細書では、「薬剤的に許容可能」は、穏当な医学的判断の範囲内において、妥当な利益／リスク比に相応な、過剰な毒性、炎症、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症なく、ヒトおよび動物の組織との接触に適したそれらの化合物、材料、組成物、および／または用量の形態をいう。
【００３２】
本明細書では、「非経口投与」および「非経口的に投与される」は、腸内投与および局所投与以外の、通常は、注射による投与の形態をいい、これらに限定されないが、静脈の、筋肉内の、動脈内の、髄腔内の、嚢内の、眼窩内の、心臓内の、皮内の、腹腔内の、経気管の、皮下の、表皮下の、関節内の、被膜下の、くも膜下の、髄腔内の、および胸骨下の注射ならびに点滴を含む。
【００３３】
２つの文字または符号間にないダッシュ（「−」）は、置換基の接続点を示すために用いられる。例えば、−ＣＯＮＨ２は、炭素原子を通じて接続される。
【００３４】
用語「アルキル」は、１〜２０個、１〜８個もしくは１〜６個の炭素原子の直鎖もしくは分岐の基等の飽和の直鎖または分岐の炭化水素をいい、本明細書ではそれぞれ、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、およびＣ１〜Ｃ６アルキルと称される。典型的なアルキル基は、これらに限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、２−メチル−１−プロピル、２−メチル−２−プロピル、２−メチル−１−ブチル、３−メチル−１−ブチル、２−メチル−３−ブチル、２，２−ジメチル−１−プロピル、２−メチル−１−ペンチル、３−メチル−１−ペンチル、４−メチル−１−ペンチル、２−メチル−２−ペンチル、３−メチル−２−ペンチル、４−メチル−２−ペンチル、２，２−ジメチル−１−ブチル、３，３−ジメチル−１−ブチル、２−エチル−１−ブチル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル等を含む。
【００３５】
用語「アルケニル」は、（Ｃ２〜Ｃ２０）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、および（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルとそれぞれ称される２〜２０個、２〜８個もしくは２〜６個の炭素原子の直鎖もしくは分岐の基等の少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する不飽和の直鎖または分岐の炭化水素をいう。典型的なアルケニル基は、これらに限定されないが、ビニル、アリル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘキサジエニル、２−エチルヘキセニル、２−プロピル−２−ブテニル、および４−（２−メチル−３−ブテン）−ペンテニルを含む。
【００３６】
用語「アルキニル」は、Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、およびＣ２〜Ｃ６アルキニルとそれぞれ称される２〜２０個、２〜８個もしくは２〜６個の炭素原子の直鎖もしくは分岐の基等の少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する不飽和の直鎖または分岐の炭化水素をいう。典型的なアルキニル基は、これらに限定されないが、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、メチルプロピニル、４−メチル−１−ブチニル、４−プロピル−２−ペンチニル、および４−ブチル−２−ヘキシニルを含む。
【００３７】
用語「シクロアルキル」は、例えば、３〜７個の炭素原子の環など、特定の炭素原子数を有する飽和の炭化水素環の基をいう。シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルならびに例えば、アダマンタンなどの橋かけおよびケージ化飽和環の基を含む。
【００３８】
本明細書では、用語「アルコキシ」は、酸素に接続したアルキル基（−Ｏ−アルキル−）をいう。また、「アルコキシ」基は、酸素に接続したアルケニル基（「アルケニルオキシ」）または酸素に接続したアルキニル基（「アルキニルオキシ」）を含む。典型的なアルコキシ基は、これらに限定されないが、（Ｃ１〜Ｃ２０）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ、および（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシと本明細書ではそれぞれ称される１〜２０個、１〜８個もしくは１〜６個の炭素原子のアルキル、アルケニルまたはアルキニル基を有する基を含む。典型的なアルコキシ基は、これらに限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペントキシ、２−ペンチルオキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、ヘキソキシ、２−ヘキソキシ、３−ヘキソキシ、３−メチルペントキシ等を含む。
【００３９】
「アシル」は、（アルキル）−Ｃ（Ｏ）−、（シクロアルキル）−Ｃ（Ｏ）−、（アリール）−Ｃ（Ｏ）−、（ヘテロアリール）−Ｃ（Ｏ）−、および（ヘテロシクロアルキル）−Ｃ（Ｏ）−の基をいい、そのカルボニル官能基を通じてその親構造に接続した基ならびにアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルは、本明細書に記載したとおりである。アシル基は、その番号が付けられた炭素原子に含まれるケト基の炭素と共に、その示された炭素原子数を有する。例えば、Ｃ２アシル基は、式ＣＨ３（Ｃ＝Ｏ）−を有するアセチル基である。
【００４０】
「アルコキシカルボニル」は、カルボニル炭素を通じて接続された式（アルコキシ）（Ｃ＝Ｏ）−のエステル基をいい、ここで、アルコキシ基は、その示された炭素原子数を有する。したがって、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル基は、その酸素を通じてカルボニル連結基に接続された１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ基である。
【００４１】
「アミノ」は、−ＮＨ２基を意味する。
【００４２】
「アリール」は、ベンゼン等の５員および６員の炭素環式芳香環；二環式の環構造、ここで、ナフタレン、インダン、およびテトラリン等、少なくとも１つの環が炭素環および芳香族であり；ならびに、三環系、ここで、フルオレン等、少なくとも１つの環が炭素環および芳香族であるものを含む。
【００４３】
例えば、アリールは、Ｎ，Ｏ，およびＳから選択される１以上のヘテロ原子を含む５〜７員のヘテロシクロアルキル環に結合した５員および６員の炭素環式芳香環を含む。斯かる結合した、環の１つだけが炭素環式芳香環である二環式環構造では、前記接合点は、炭素環式芳香環またはヘテロシクロアルキル環にあってもよい。置換ベンゼン誘導体から形成され、環原子に自由原子価を有する二価のラジカルは、置換フェニレンラジカルと命名される。その名前が「−イル」で終わる１価の多環式炭化水素ラジカルから、その自由原子価を有する炭素原子から１個の水素原子を除去することによって誘導される二価のラジカルは、対応する１価のラジカルの名前に「−イデン」を付加することによって命名され、例えば、２つの接続点を有するナフチル基は、ナフチリデンと命名される。しかしながら、アリールは、以下に別に定義されるヘテロアリールを何ら含まずまたはヘテロアリールと重複しない。したがって、１以上の炭素環式芳香環が、ヘテロシクロアルキル芳香環に結合した場合、得られる環構造は、本明細書で定義されるように、アリールではなく、ヘテロアリールである。
【００４４】
用語「アリールオキシ」は、−Ｏ−アリール基をいう。
【００４５】
用語「ハロ」は、フッ化、塩化、臭化、およびヨウ化を含み、そして用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素を含む。
【００４６】
「ヘテロアリール」は、例えば、１〜４個、またはいくつかの実施形態では１〜３個等の１以上のＮ，Ｏ,およびＳから選択されるヘテロ原子を有し、残りの環原子は炭素である５〜７員の芳香族単環；および例えば、１〜４個、またはいくつかの実施形態では１〜３個等の１以上のＮ，Ｏ,およびＳから選択されるヘテロ原子を有し、残りの環原子は炭素であり、少なくとも１つのヘテロ原子が芳香環に存在する二環式ヘテロシクロアルキル環を含む。例えば、ヘテロアリールは、５〜７員シクロアルキル環に結合した５〜７員ヘテロシクロアルキル芳香環を含む。斯かる結合した、環の１つだけが１以上のヘテロ原子を有する二環式ヘテロアリール環構造では、前記接合点は、ヘテロ芳香環またはシクロアルキル環にあってもよい。前記ヘテロアリール基中のＳおよびＯ原子の総数が１を超えるとき、そのヘテロ原子は、互いに隣接しない。いくつかの実施形態では、前記ヘテロアリール基中のＳおよびＯ原子の総数は、２以下である。いくつかの実施形態では、前記芳香族ヘテロ環中のＳおよびＯ原子の総数は、１以下である。ヘテロアリール基の例は、これらに限定されないが、（優先順位１が割り当てられた結合位置から番号付けしたとして）、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピラジニル、２−ピリミジニル、３−ピラゾリニル、２−チアゾリル、イミダゾリニル、イソオキサゾリニル、オキサゾリニル、チアゾリニル、チアジアゾリニル、テトラゾリル、チエニル、ベンゾチオフェニル、フラニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリニル、インドリニル、ピラジジニル、トリアゾリル、キノリニル、およびピラゾリルを含む。その名前が「−イル」で終わる１価のヘテロアリールラジカルから、その自由原子価を有する原子から１個の水素原子を除去することによって誘導される二価のラジカルは、対応する１価のラジカルの名前に「−イデン」を付加することによって命名され、例えば、２つの接続点を有するピリジル基は、ピリジリデンである。ヘテロアリールは、本明細書で定義されるように、アリールを含まずまたはアリールと重複しない。また、置換ヘテロアリールは、ピリジニル  Ｎ−オキシド等の１以上のオキシド（−Ｏ−）置換基で置換された環構造を含む。
【００４７】
「ヘテロ環」は、独立して酸素、硫黄、および窒素から選択される１〜３個のヘテロ原子ならびに少なくとも１つの前述のヘテロ原子の組み合わせに加えて、少なくとも２個の炭素原子を有しする単一の脂肪族環をいう。好ましいヘテロシクロアルキルは、例えば、（優先順位１が割り当てられた結合位置から番号付けしたとして）、２−ピロリニル、２，４−イミダゾリジニル、２，３−ピラゾリジニル、２−ピペリジル、３−ピペリジル、４−ピペリジル、および２，５−ピペリジニルを含む。また、２−モルフォリニルおよび３−モルフォリニル（優先順位１が割り当てられた酸素から番号付けしたとして）を含めて、モルフォリン基も意図される。また、置換ヘテロシクロアルキルは、ピペリジニル  Ｎ−オキシド、モルフォリニル−Ｎ−オキシド、１−オキソ−１−チオモルフォリニルおよび１，１−ジオキソ−１−チオモルフォリニル等の１以上のオキソ部分で置換された環構造を含む。
【００４８】
本明細書では、用語「シアノ」は、−ＣＮをいう。
【００４９】
本明細書では、用語「カルボキシ」は、−ＣＯＯＨまたはその対応するカルボン酸塩（例えば、−ＣＯＯＮａ）をいう。また、前記用語カルボキシは、カルボニル基に接続したカルボキシ基等の「カルボキシカルボニル」を含み、例えば、−Ｃ（Ｏ）−ＣＯＯＨまたは、−Ｃ（Ｏ）−ＣＯＯＮａ等の塩を含む。
【００５０】
用語「ニトロ」は、−ＮＯ２をいう。
【００５１】
用語「ヒドロキシ」および「ヒドロキシル」は、−ＯＨをいう。
【００５２】
用語「スルフィニル」は、以下の基を含む：−Ｓ（Ｏ）Ｈ、−Ｓ（Ｏ）−（任意に置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−Ｓ（Ｏ）−（任意に置換されたアリール）、−Ｓ（Ｏ）−（任意に置換されたヘテロアリール）、−Ｓ（Ｏ）−（任意に置換されたヘテロシクロアルキル）；および−Ｓ（Ｏ）−（任意に置換されたアミノ）。
【００５３】
用語「スルホニル」は、以下の基を含む：−Ｓ（Ｏ２）−Ｈ、−Ｓ（Ｏ２）−（任意に置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−Ｓ（Ｏ２）−（任意に置換されたアリール）、−Ｓ（Ｏ２）−（任意に置換されたヘテロアリール）、−Ｓ（Ｏ２）−（任意に置換されたヘテロシクロアルキル）、−Ｓ（Ｏ２）−（任意に置換されたアルコキシ）、−Ｓ（Ｏ２）−（任意に置換されたアリールオキシ）、−Ｓ（Ｏ２）−（任意に置換されたヘテロアリールオキシ）、−Ｓ（Ｏ２）−（任意に置換されたヘテロシクロオキシ）；および−Ｓ（Ｏ２）−（任意に置換されたアミノ）。
【００５４】
「任意の」または「任意に」は、後に記載された事象または出来事が生じてもよいし、生じなくてもよいことを意味し、そして、当該記載が当該事象または出来事が生じた場合と生じなかった場合とを含むことを意味する。例えば、「任意に置換されたアルキル」は、「アルキル」と以下に定義されるような「置換されたアルキル」との両方を含む。１以上の置換基を含む任意の基について、斯かる基が、立体的に非現実的な、合成的に実現可能でない、および／または本質的に不安定ないずれの置換基または置換パターンを導入することを意図していないことを当業者は理解する。
【００５５】
本明細書では、用語「置換された」は、指定された原子または基における任意の１以上の水素が、その指定された原子の通常の原子価を超えないという条件で、示された基からの選択で置き換えられることを意味する。置換基がオキソ（すなわち、＝Ｏ）であるとき、そのときは、その原子上の２つの水素が置き換えられる。置換基および／または変量の組み合わせは、斯かる組み合わせが安定な化合物または有用な合成中間体をもたらす場合のみ、許容される。安定な化合物または安定な構造は、化合物が、反応混合物からの単離とそれに続く、少なくとも実用性を有する薬剤としての製剤に耐え得るのに十分に強固であることを意味する。他に特に規定がなければ、置換基は、そのコア構造で命名される。例えば、（シクロアルキル）アルキルが可能な置換基として列挙されている場合、そのコア構造に対するこの置換基の接続点は、アルキル部分にあると理解される。
【００５６】
用語「置換された」アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロアリール（「置換された」ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、キノリニル、ピラゾリル、およびチアゾリルを含む）は、他に特に定めがなければ、それぞれ、以下から独立して選択される置換基により１以上（例えば、３以下、５以下など）の水素原子が置き換えられたアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロアリールをいう。
−Ｒａ、−ＯＲｂ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）Ｏ−（例えば、メチレンジオキシ−）、−ＳＲｂ、グアニジン、グアニジンの１以上の水素が低級アルキル基で置き換えられたグアニジン、−ＮＲｂＲｃ、ハロ、シアノ、オキソ（ヘテロシクロアルキルの置換基として）、ニトロ、−ＣＯＲｂ、−ＣＯ２Ｒｂ、−ＣＯＮＲｂＲｃ、−ＯＣＯＲｂ、−ＯＣＯ２Ｒａ、−ＯＣＯＮＲｂＲｃ、−ＮＲｃＣＯＲｂ、−ＮＲｃＣＯ２Ｒａ、−ＮＲｃＣＯＮＲｂＲｃ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲｂＲｃ、および−ＮＲｃＳＯ２Ｒａ、
ここで、Ｒａは、任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、および任意に置換されたヘテロアリールから選択される；
Ｒｂは、水素、任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、および任意に置換されたヘテロアリールから選択される；
Ｒｃは、水素および任意に置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；または
ＲｂおよびＲｃならびにそれらが結合している窒素は、任意に置換されたヘテロシクロアルキル基を形成し；
ここで、各任意に置換された基は、未置換または以下から選択される１，２、または３等の１以上の置換基で独立して置換されている；Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル−、−ＯＣ１〜Ｃ４アルキル、−ＯＣ１〜Ｃ４アルキルフェニル、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−ＯＨ、−ＯＣ１〜Ｃ４ハロアルキル、ハロ、−ＯＨ,−ＮＨ２，−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−ＮＨ２，−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル），−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ４アルキルフェニル），−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキルフェニル），シアノ、ニトロ、オキソ（ヘテロアリールの置換基として）、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ４アルキル、−ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル），−ＮＨＣ（Ｏ）（フェニル），−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）Ｃ（Ｏ）（フェニル）、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４フェニル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２（フェニル）、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ（フェニル）、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＮＨＳＯ２（フェニル）、および−ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル）。
【００５７】
いくつかの実施形態では、用語「置換された」アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロアリール（「置換された」ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、キノリニル、ピラゾリル、およびチアゾリルを含む）は、他に特に定めがなければ、それぞれ、以下から独立して選択される置換基により１以上（例えば、３以下、５以下など）の水素原子が置き換えられたアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロアリールをいう；−Ｒａ、−ＯＲｂ、−ＣＯＲｂ、−ＣＯ２Ｒｂ、ＮＯ２、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｃＣＯＲｂ、−ＮＲｃＣＯ２Ｒａ、−ＮＲｃＣＯＮＲｂＲｃ、−ＮＲｃＳＯ２ＲａおよびＣＮ、ここで、Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃは、上述したとおりである。
【００５８】
用語「置換されたアシル」は、以下の基をいう：（置換されたアルキル）−Ｃ（Ｏ）−、（置換されたシクロアルキル）−Ｃ（Ｏ）−、（置換されたアリール）−Ｃ（Ｏ）−、（置換されたヘテロアリール）−Ｃ（Ｏ）−、および（置換されたヘテロシクロアルキル）−Ｃ（Ｏ）−、ここで、置換されたアルキル、置換されたシクロアルキル、置換されたアリール、置換されたヘテロアリール、および置換されたヘテロシクロアルキルは、上述したとおりである。いくつかの実施形態では、用語「置換されたアシル」は、以下の基をいう：（置換されたアルキル）−Ｃ（Ｏ）−、（置換されたアリール）−Ｃ（Ｏ）−、および（置換されたヘテロアリール）−Ｃ（Ｏ）−、ここで、置換されたアルキル、置換されたアリール、および置換されたヘテロアリールは、上述したとおりである。
【００５９】
用語「置換されたアルコキシカルボニル」は、カルボニル官能基を通じて親構造に接続している（置換されたアルキル）Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基をいい、ここで、「置換されたアルキル」は、上述したとおりである。
【００６０】
用語「置換されたシクロアルキルオキシ」は、シクロアルキル成分が置換されているシクロアルキルオキシ（すなわち、−Ｏ−（置換されたシクロアルキル））をいい、ここで、「置換されたシクロアルキル」は、上述したとおりである。
【００６１】
用語「置換されたアミノ」は、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｃＣＯＲｂ、−ＮＲｃＣＯ２Ｒａ、−ＮＲｃＣＯＮＲｂＲｃ、および−ＮＲｃＳＯ２Ｒａをいい、ここで、ＲｂおよびＲｃは、上述したとおりである。また、用語「置換されたアミノ」は、−ＮＨＲｄ、およびＮＲｄＲｄ基のＮ−オキシドをいい、各々は、上述したとおりである。Ｎ−オキシドは、対応するアミノ基を、例えば、過酸化水素またはｍ−クロロ過安息香酸で処理することにより、調製することができる。当業者は、そのＮ−オキシド化を行うための反応条件に精通している。
【００６２】
用語「置換されたアリールオキシ」は、アリール成分が置換されているアリールオキシ（すなわち、−Ｏ−（置換されたアリール））をいい、ここで、「置換されたアリール」は、上述したとおりである。
【００６３】
本明細書に記載される化合物は、これらに限定されないが、任意の立体異性体、互変異性体、回転異性体、重水素化類似体、および／または本明細書で規定するような薬剤的に許容可能な塩を含む。
【００６４】
本明細書に記載される化合物は、非対称であってもよい（例えば、１以上の立体中心を有する）。他に特に記載がなければ、エナンチオマーおよびジアステレオマー等の全ての立体異性体が意図される。
【００６５】
非対称的に置換された炭素原子を有する化合物は、光学的に活性な形体またはラセミ体で単離されてもよい。光学活性な開始物質から光学活性体を調製する方法は、ラセミ混合物の分割または立体選択的合成等、当業者に既知である。本明細書に記載の方法は、一方の立体異性体が豊富な１以上のキラル試薬を用いた任意の所定の反応開始が、一方の立体異性体が豊富な生成物を形成するように立体選択的なものであってもよい。その反応は、その反応の生成物が実質的にその開始物質中に存在する１以上のキラル中心を保持するように、行われてもよい。また、その反応は、その反応の生成物が開始物質中に存在する対応するキラル中心に対して実質的に反転されたキラル中心を有するように、行われてもよい。
【００６６】
化合物のラセミ混合物の分割は、当技術分野で公知の多数の方法のいずれにより行われてもよい。方法の一例は、光学活性な、塩形成有機酸である「キラル分割酸」を用いた分別結晶を含む。分別結晶法に好ましい分割剤は、例えば、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸または、β−カンファースルホン酸等の種々の光学活性なカンファースルホン酸、のＤおよびＬ体等の光学活性な酸である。また、ラセミ混合物の分割は、光学活性分割剤（例えば、ジニトロベンゾイルフェニルグリシン）を充填したカラムでの溶離によって行われてもよい。好ましい溶離溶媒組成物は、当業者によって決定され得る。
【００６７】
また、本明細書に記載される化合物は、中間体または最終化合物で発生する原子の全ての同位体を含んでいてもよい。同位体は、原子番号が同じだが、質量数が異なる原子を含む。例えば、水素の同位体は、三重水素および重水素を含む。
【００６８】
本明細書で開示される化合物は、２Ｈ，３Ｈ，１１Ｃ，１３Ｃ，１４Ｃ、および／または１８Ｆの含有量を増やす等、異なる増大した同位形体で用いてもよい。一の特定の実施形態では、前記化合物は、重水素化されている。斯かる重水素化形体は、米国特許第5,846,514号および6,334,997号に記載の手法で製造することができる。米国特許第5,846,514号および6,334,997号に記載されているように、重水素化は、薬の効能を高め、持続時間を増すこともできる。
【００６９】
重水素置換された化合物は、Dean, Dennis C.;編集者. Recent Advances in the Synthesis and Applications of Radiolabeled Compounds for Drug Discovery and Development. [In: Curr., Pharm. Des., 2000; 6(10)] 2000, 110 pp.; Kabalka, George W. and Varma, Rajender S. The Synthesis of Radiolabeled Compounds via Organometallic Intermediates, Tetrahedron, 1989, 45(21), 6601-21, Evans, E. Anthony. Synthesis of radiolabeled compounds, J. Radioanal. Chem., 1981, 64(12), 9-32に記載された様々な方法を用いて合成することができる。
【００７０】
本明細書に記載の化合物は、ケト−エノール互変異性体等の互変異性体を含んでいてもよい。互変異性体は、平衡状態にあってもよいし、または、適当な置換によって一方の形態に立体的に固定されていてもよい。
【００７１】
また、本明細書に記載の化合物は、多形体、疑似多形体、溶媒和物、水和物、非溶媒和多形体（無水物を含む）、立体配座多形体、および非晶質形態の化合物、ならびにこれらの混合物等を含む化合物の結晶形態および非晶質形体を含む。「結晶形態」、「多形体」、および「新規な形態」は、特定の結晶形態または多形体について言及しない限り、本明細書では同じ意味で用いられ、多形体、疑似多形体、溶媒和物、水和物、非溶媒和多形体（無水物を含む）、立体配座多形体、および非晶質形態、ならびにこれらの混合物等を含む前記化合物の全ての結晶形態および非晶質形態を含むことを意味する。また、本明細書に記載の化合物は、キレート、非共有結合錯体、薬剤的に許容可能なプロドラッグ、およびこれらの混合物を含む列挙した前記化合物の薬剤的に許容可能な形態を含む。
【００７２】
「溶媒和物」は、溶媒と化合物との相互作用により形成される。用語「化合物」は、化合物の溶媒和物を含むことを意図している。同様に、「塩」は、塩の溶媒和物を含む。同様に、「塩」は、塩の溶媒和物を含む。好ましい溶媒和物は、一水和物およびヘミ水和物を含む水和物等の薬剤的に許容可能な溶媒和物である。
【００７３】
「キレート」は、２（またはそれ以上の）点での化合物の金属イオンに対する配位により形成される。用語「化合物」は、化合物のキレートを含むことを意図している。同様に、「塩」は、塩のキレートを含む。
【００７４】
「非共有結合錯体」は、化合物と別の分子との相互作用により形成され、そこで共有結合は当該化合物と当該分子との間に形成されない。例えば、錯体形成は、ファンデルワールス相互作用、水素結合、および静電相互作用（イオン結合とも呼ばれる）を通じて起こり得る。斯かる非共有結合錯体は、用語「化合物」に含まれる。
【００７５】
本明細書では、下記式Ｉの化合物ならびにその薬剤的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマーおよび立体異性体が、提供される：
【化２８】
2013539786.tif 000029
式中、
Ａ，Ｂ，Ｘ，Ｂ，Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，およびＲ６は、式Ｉについて上述したとおりである；ただし、Ａが３−ピリジニルである場合、Ｘは、ＣＨ２ＮＨであり、Ｒ１，Ｒ２，およびＲ４は、各々水素であり、Ｒ３は、メチルであり、そして、Ｙは、Ｏであり、そのときＢは、フェニルまたは４−メチルフェニルではない。
【００７６】
いくつかの実施形態では、Ａは、２−ピラジニル、２−ピリジニル、３−ピリジニル、４−ピリジニル、２−イミダゾリル、および５−イミダゾリルから選択され、各々が任意に置換されている。
【００７７】
いくつかの実施形態では、Ａは、２−ピラジニル、２−ピリジニル、３−ピリジニル、４−ピリジニル、（１−メチル）−２−イミダゾリル、および（１−メチル）−５−イミダゾリルから選択される。
【００７８】
いくつかの実施形態では、Ａは、２−ピリジニル、３−ピリジニル、および４−ピリジニルから選択される。
【００７９】
いくつかの実施形態では、Ａは、３−ピリジニルである。
【００８０】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、水素および任意に置換されたアルキルから選択される。
【００８１】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、水素および低級アルキルから選択される。
【００８２】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、水素またはメチルである。
【００８３】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、水素である。
【００８４】
いくつかの実施形態では、Ｒ２，Ｒ３およびＲ４は、各々独立して水素、および任意に置換されたアルキルから選択される。
【００８５】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、水素である。
【００８６】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、水素および低級アルキルから選択される。
【００８７】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、水素またはメチルである。
【００８８】
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、水素および低級アルキルから選択される。
【００８９】
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、水素である。
【００９０】
いくつかの実施形態では、Ｘは、ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ、ＣＨ２ＮＲ、またはＮＲから選択される。
【００９１】
いくつかの実施形態では、Ｒは、水素および低級アルキルから選択される。
【００９２】
いくつかの実施形態では、Ｒは、水素である。
【００９３】
いくつかの実施形態では、Ｙは、Ｏ，Ｓ，またはＮＲから選択される。
【００９４】
いくつかの実施形態では、Ｒは、水素および低級アルキルから選択される。
【００９５】
いくつかの実施形態では、Ｒは、水素である。
【００９６】
いくつかの実施形態では、Ｒは、Ｏである。
【００９７】
いくつかの実施形態では、Ｒは、Ｓである。
【００９８】
いくつかの実施形態では、Ｂは、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アリールオキシ、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ＮＯ２，任意に置換されたアミノ、およびＣＮから選択された１以上の基で任意に置換されたフェニルであり、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、およびアリールオキシ基の各々は、独立してハロ、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヘテロシクロアルキル、および任意に置換されたアミノから選択された１以上の基で任意に置換されていてもよい。
【００９９】
いくつかの実施形態では、Ｂは、任意に置換されたアミノ、ハロ、および、低級アルキルから選択された１以上の基で任意に置換されたフェニルであって、前記低級アルキルは、任意に置換されたアミノ、ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、またはヒドロキシルで任意に置換されている。
【０１００】
いくつかの実施形態では、Ｂは、ハロ、任意に置換されたアミノ、および、低級アルキルから選択された１以上の基で任意に置換されたフェニルであって、前記低級アルキルは、任意に置換されたアミノ、またはヘテロシクロアルキルで任意に置換されている。
【０１０１】
いくつかの実施形態では、Ｂは、フェニル、３−メチルフェニル、３−メトキシフェニル、４−クロロフェニル、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、４−ブロモフェニル、４−フルオロフェニル、４−メトキシフェニル、４−（４−メチルピペラジニル）フェニル、４−モルフォリニルフェニル、３，５−ジメチルフェニル、２，４−ジメチルフェニル、３，４−ジメトキシフェニルから選択される。
【０１０２】
他の態様では、式Ｉの化合物は、以下に記載されるような化合物またはその薬剤的に許容可能な塩である：
４−（５−メチル−４−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］メチル｝−１，３−オキサゾール−２−イル）−Ｎ−（３−ピリジニル）ベンズアミド；
４−（５−メチル−４−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］メチル｝−１，３−オキサゾール−２−イル）−Ｎ−（４−ピリジニル）ベンズアミド；
Ｎ−メチル−４−（５−メチル−４−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］メチル｝−１，３−オキサゾール−２−イル）−Ｎ−（３−ピリジニル）ベンズアミド；
４−（５−メチル−４−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］メチル｝−１，３−オキサゾール−２−イル）−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）ベンズアミド；
４−（５−メチル−４−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］メチル｝−１，３−オキサゾール−２−イル）−Ｎ−（３−ピリジニルメチル）ベンズアミド；
４−（５−メチル−４−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］メチル｝−１，３−オキサゾール−２−イル）−Ｎ−（４−ピリジニルメチル）ベンズアミド；
Ｎ−メチル−４−（５−メチル−４−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］メチル｝−１，３−オキサゾール−２−イル）−Ｎ−（３−ピリジニルメチル）ベンズアミド；
４−（５−メチル−４−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］メチル｝−１，３−オキサゾール−２−イル）−Ｎ−［２−（３−ピリジニル）エチル］ベンズアミド；
４−（５−メチル−４−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］メチル｝−１，３−オキサゾール−２−イル）−Ｎ−（２−ピラジニルメチル）ベンズアミド；
Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］−４−（５−メチル−４−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］メチル｝−１，３−オキサゾール−２−イル）ベンズアミド；
Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−（５−メチル−４−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］メチル｝−１，３−オキサゾール−２−イル）ベンズアミド；
４−｛５−メチル−４−［（フェニルスルホニル）メチル］−１，３−オキサゾール−２−イル｝−Ｎ−（３−ピリジニルメチル）ベンズアミド；
４−（４−｛［（４−クロロフェニル）スルホニル］メチル｝−５−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル）−Ｎ−（３−ピリジニルメチル）ベンズアミド；
４−（４−｛［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］メチル｝−５−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル）−Ｎ−（３−ピリジニルメチル）ベンズアミド；
４−（４−｛［（３，５−ジメチルフェニル）スルホニル］メチル｝−５−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル）−Ｎ−（３−ピリジニルメチル）ベンズアミド；
４−（４−｛［（４−ブロモフェニル）スルホニル］メチル｝−５−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル）−Ｎ−（３−ピリジニルメチル）ベンズアミド；
４−（５−メチル−４−｛［（３−メチルフェニル）スルホニル］メチル｝−１，３−オキサゾール−２−イル）−Ｎ−（３−ピリジニルメチル）ベンズアミド；
４−（４−｛［（４−メトキシフェニル）スルホニル］メチル｝−５−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル）−Ｎ−（３−ピリジニルメチル）ベンズアミド；
４−（５−メチル−４−｛［（３−メトキシフェニル）スルホニル］メチル｝−１，３−オキサゾール−２−イル）−Ｎ−（３−ピリジニルメチル）ベンズアミド；
４−（４−｛［（３，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］メチル｝−５−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル）−Ｎ−（３−ピリジニルメチル）ベンズアミド；
４−（５−メチル−４−｛［（２，４−ジメチルフェニル）スルホニル］メチル｝−１，３−オキサゾール−２−イル）−Ｎ−（３−ピリジニルメチル）ベンズアミド；
４−（４−｛［（４−フルオロフェニル）スルホニル］メチル｝−５−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル）−Ｎ−（３−ピリジニルメチル）ベンズアミド；
４−［５−メチル−４−（｛［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］スルホニル｝メチル）−１，３−オキサゾール−２−イル］−Ｎ−（３−ピリジニルメチル）ベンズアミド；
４−［５−メチル−４−（｛［４−（４−モルフォリニル）フェニル］スルホニル｝メチル）−１，３−オキサゾール−２−イル］−Ｎ−（３−ピリジニルメチル）ベンズアミド；
４−（４−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］メチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−Ｎ−（３−ピリジニルメチル）ベンズアミド。
【０１０３】
本明細書では、下記式ＩＩの化合物ならびにその薬剤的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマーおよび立体異性体が、記載される：
【化２９】
2013539786.tif 000030
式中、Ｃ，Ｒ７，Ｒ８，Ｒ９，Ｒ１０，Ｗ，およびＤは、式ＩＩについて上述したとおりである；
【０１０４】
いくつかの実施形態では、Ｃは、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピラジニル、２−ピリミジニル、３−ピラゾリニル、イミダゾリニル、イソオキサゾリニル、オキサゾリニル、チアジアゾリニル、チアゾール、テトラゾリル、ベンゾイミダゾリニル、インドリニル、ピリジジニル、トリアゾリル、キノリニル、およびピラゾリルから選択され、各々は任意に置換される。いくつかの実施形態では、Ａは、３−ピラゾリル、３−キノリニル、５−キノリニル、２−ピラジニル、２−ピリミジニル、２−ピリジニル、３−ピリジニル、および４−ピリジニルから選択される。いくつかの実施形態では、Ａは、２−ピリジニル、３−ピリジニル、および４−ピリジニルから選択される。いくつかの実施形態では、Ａは、３−ピリジニルである。
【０１０５】
いくつかの実施形態では、Ｃは、下記式である：
【化３０】
2013539786.tif 000031
式中、
ｎは、０，１または２であり；
各々の存在に対して、Ｒ１２は、独立して１以上のハロで任意に置換されたアルキル、アルコキシ、ハロ、ニトロ、ヘテロシクロアルキル、およびＣ（Ｏ）Ｒａで任意に置換されたアミノから選択され、ここで、Ｒａは、アルキルおよび任意に置換されたアルコキシから選択され；
Ｘ１およびＸ２は、各々独立してＮ，ＮＯ，およびＣＨから選択され、ただし、Ｘ１およびＸ２のうち少なくとも１つはＣＨではない。
【０１０６】
いくつかの実施形態では、Ｘ１はＮであり、Ｘ２はＣＨである。
【０１０７】
いくつかの実施形態では、各々の存在に対して、Ｒ１２は、独立してメチル、メトキシ、ハロ、ニトロ、モルフォリノ、トリフルオロメチル、およびＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅから選択される。
【０１０８】
いくつかの実施形態では、ｎは、０である。
【０１０９】
いくつかの実施形態では、Ｒ７は、水素および任意に置換されたアルキルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、水素および低級アルキルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、水素またはメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、水素である。
【０１１０】
いくつかの実施形態では、Ｒ８およびＲ９は、各々独立して水素および任意に置換されたアルキルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ８は、水素である。
【０１１１】
いくつかの実施形態では、Ｒ９は、水素および低級アルキルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ９は、水素である。
【０１１２】
いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、水素、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ、カルボキシ、およびニトロから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、水素、メチル、ハロ、およびニトロから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、水素および低級アルキルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、水素である。
【０１１３】
いくつかの実施形態では、Ｗは、−ＮＲＳＯ２−である。いくつかの実施形態では、Ｗは、−ＮＲＣＯ−である。いくつかの実施形態では、Ｗは、ＳＯ２ＮＲ−である。
【０１１４】
いくつかの実施形態では、Ｒは、水素および低級アルキルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒは、水素である。
【０１１５】
いくつかの実施形態では、Ｄは、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピラゾリニル、チアゾリル、イミダゾリニル、イソオキサゾリニル、オキサゾリニル、チアゾリニル、チアジアゾリニル、テトラゾリル、チエニル、ベンゾチオフェニル、フラニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリニル、インドリニル、ピリジジニル、トリアゾリル、キノリニル、およびピラゾリルである。
【０１１６】
いくつかの実施形態では、Ｄは、任意に置換されたピリジル環である。
【０１１７】
いくつかの実施形態では、Ｄは、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アリールオキシ、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ＮＯ２、任意に置換されたアミノ、およびＣＮから選択される１以上の基で任意に置換されたピリジルであり、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、およびアリールオキシ基の各々は、独立してハロ、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヘテロシクロアルキル、および任意に置換されたアミノから選択される１以上の基で任意に置換されていてもよい。
【０１１８】
いくつかの実施形態では、Ｄは、任意に置換されたアミノ、ハロ、および、低級アルキルから選択された１以上の基で任意に置換されたピリジルであって、前記低級アルキルは、任意に置換されたアミノ、ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、またはヒドロキシルで任意に置換されている。
【０１１９】
いくつかの実施形態では、Ｄは、ハロ、任意に置換されたアミノ、および、低級アルキルから選択された１以上の基で任意に置換されたピリジルであって、前記低級アルキルは、任意に置換されたアミノ、またはヘテロシクロアルキルで任意に置換されている。
【０１２０】
いくつかの実施形態では、Ｄは、ピリジル、２−メチルピリジル、２−フルオロピリジル、２−クロロピリジル、２−ブロモピリジル、２−メトキシカルボニルピリジル、２−トリフルオロメチルピリジル、２−シアノピリジル、３−アミノピリジル、３−メトキシピリジル、３−メチルピリジル、３−フルオロピリジル、３−クロロピリジル、３−ブロモピリジル、３−トリフルオロメチルピリジル、tert−ブチルピリジル、４−エチニルピリジル、３−シアノピリジル、３−ニトロピリジル、３−ピリジルピリジル、３−（２−ピリミジニル）ピリジル、３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジル、３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジル、３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジル、３−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）ピリジル、４−アミノピリジル、４−メトキシピリジル、４−ブトキシピリジル、４−フェノキシピリジル、４−メチルピリジル、４−プロピルピリジル、４−tert−ブチルピリジル、４−（１−アダマンチル）ピリジル、４−（３−クロロ−１−アダマンチル）ピリジル、４−メトキシカルボニルエチルピリジル、４−アセトアミドピリジル、４−フルオロピリジル、４−クロロピリジル、４−ブロモピリジル、４−ヨードピリジル、４−トリフルオロメトキシピリジル、４−メトキシカルボニルピリジル、４−アセチルピリジル、４−トリフルオロメチルピリジル、４−シアノピリジル、４−ニトロピリジル、４’−メトキシ［１，１’−ビピリジル］−４−イル、４’−メチル［１，１’−ビピリジル］−４−イル、４−ピリジルピリジル、４’−フルオロ［１，１’−ビピリジル］−４−イル、４’−クロロ［１，１’−ビピリジル］−４−イル、４−（２−ピリミジニル）ピリジル、４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジル、４−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）ピリジル、４−（１，３−オキサゾール−５−イル）ピリジル、３，４−ジメトキシピリジル、３−tert−ブチル−４−メトキシピリジル、２，３，４，５，６−ペンタメチルピリジル、２，４−ジメチルピリジル、３，４−ジメチルピリジル、３，５−ジメチルピリジル、３−フルオロ−４−メチルピリジル、３−クロロ−２−メチルピリジル、３−クロロ−４−メチルピリジル、３，４−ジクロロピリジル、３−シアノ−４−フルオロピリジル、２−ナフタレニル、５−（ジメチルアミノ）−２−ナフタレニル、２，３−ジヒドロ−５−インデネイル、２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−５−インデネイル、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジル、４−（ジメチルアミノ）メチルフェニル、４−（ジエチルアミノ）メチルフェニル、４−（ジプロピルアミノ）メチルフェニル、４−（１−ピロリジニルメチル）フェニル、４−（１−ピペリジニルメチル）フェニル、４−（１−アゼパニルメチル）フェニル、４−（４−モルフォリニルメチル）フェニル、４−（４−メトキシ−１−ピペリジニル）メチルフェニル、４−（４−メチル−１−ピペラジニル）メチルフェニル、４−（３−ヒドロキシプロピル）フェニル、３−モルフォリノフェニル、４−モルフォリノフェニル、４−（１−ピペリジニル）ピリジル、（４−メトキシ−１−ピペリジニル）ピリジル、（２１−アミノ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサオキサヘニコス−１−イル）ピリジル、｛［３−（４−モルフォリニル）プロピル］アミノ｝ピリジル、３−（４−メチル−１−ピペラジニル）ピリジル、４−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝ピリジル、３’−（トリフルオロメチル）［１，１’−ビピリジル］、４−ベンジルピリジル、４−［３−（４−モルフォリニル）−１−プロピニル］ピリジル、４−［３−（ジメチルアミノ）−１−プロピニル］ピリジル、４−［３−（４−モルフォリニル）プロピル］ピリジル、４−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］ピリジル、３−（プロピオニルアミノ）ピリジル、および３−（アシロイルアミノ）ピリジルから選択される。
【０１２１】
いくつかの実施形態では、Ｄは、３−フルオロピリジル、３−クロロピリジル、３−ブロモピリジル、３−（２−ピリミジニル）ピリジル、３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジル、３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジル、３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジル、４−ブトキシピリジル、４−tert−ブチルピリジル、４−（２−ピリミジニル）ピリジル、３，４−ジメトキシピリジル、３−tert−ブチル−４−メトキシピリジル、３，４−ジメチルピリジル、３，５−ジメチルピリジル、３−フルオロ−４−メチルピリジル、３−クロロ−４−メチルピリジル、２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−５−インデネイル、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジル、４−（ジメチルアミノ）メチルピリジル、４−（ジエチルアミノ）メチルピリジル、４−（ジプロピルアミノ）メチルピリジル、４−（１−ピロリジニルメチル）ピリジル、４−（１−ピペリジニルメチル）ピリジル、４−（１−アゼパニルメチル）ピリジル、４−（４−モルフォリニルメチル）ピリジル、４−（４−メトキシ−１−ピペリジニル）メチルピリジル、４−（４−メチル−１−ピペラジニル）メチルピリジル、および４−（３−ヒドロキシプロピル）ピリジルから選択される。
【０１２２】
いくつかの実施形態では、下記基が、フェニル環に３位で結合している。
【化３１】
2013539786.tif 000032
いくつかの実施形態では、下記基が、フェニル環に４位で結合している。
【化３２】
2013539786.tif 000033
【０１２３】
他の態様では、式ＩＩおよび式ＩＩＡの化合物は、以下に記載のものである：
Ｎ−（３−ピリジニル）−４−｛［（３−ピリジルスルホニル）アミノ］メチル｝ベンズアミド  ＩＩ−１；
４−（｛［（６−クロロ−３−ピリジニル）スルホニル］アミノ｝メチル）−Ｎ−（３−ピリジニル）ベンズアミド  ＩＩ−２；
４−（｛［（６−フェノキシ−３−ピリジニル）スルホニル］アミノ｝メチル）−Ｎ−（３−ピリジニル）ベンズアミド  ＩＩ−３；
Ｎ−（３−ピリジニル）−４−｛［（２−チエニルスルホニル）アミノ］メチル｝ベンズアミド  ＩＩ−４；
Ｎ−（３−ピリジニル）−４−｛［（３−チエニルスルホニル）アミノ］メチル｝ベンズアミド  ＩＩ−５；
４−（｛［（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）スルホニル］アミノ｝メチル）−Ｎ−（３−ピリジニル）ベンズアミド  ＩＩ−６；
Ｎ−（３−ピリジニル）−４−｛［（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルスルホニル）アミノ］メチル｝ベンズアミド  ＩＩ−７；および
Ｎ−（３−ピリジニル）−４−｛［（２−フラニルスルホニル）アミノ］メチル｝ベンズアミド  ＩＩ−８。
【０１２４】
また、本明細書では、下記式ＩＩＩの化合物ならびにその薬剤的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマーおよび立体異性体が、記載される：
【化３３】
2013539786.tif 000034
式中、Ａ，Ｃ，Ｄ，Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，およびＷは、式ＩＩについて上述したとおりである。
【０１２５】
いくつかの実施形態では、Ａは、２−チアゾリル、３−ピラゾリル、３−キノリニル、５−キノリニル、２−ピラジニル、２−ピリミジニル、２−ピリジニル、３−ピリジニル、および４−ピリジニルから選択され、各々が、任意に置換されている。いくつかの実施形態では、Ａは、２−チアゾリル、３−ピラゾリル、３−キノリニル、５−キノリニル、２−ピラジニル、２−ピリミジニル、２−ピリジニル、３−ピリジニル、および４−ピリジニルから選択される。いくつかの実施形態では、Ａは、２−ピリジニル、３−ピリジニル、および４−ピリジニルから選択される。いくつかの実施形態では、Ａは、３−ピリジニルである。
【０１２６】
いくつかの実施形態では、Ａは、下記式である：
【化３４】
2013539786.tif 000035
式中、
ｎは、０，１または２であり；
各々の存在に対して、Ｒ１２は、独立して１以上のハロで任意に置換されたアルキル、アルコキシ、ハロ、ニトロ、ヘテロシクロアルキル、および、Ｃ（Ｏ）Ｒａで任意に置換されたアミノから選択され、ここで、Ｒａは、アルキルおよび任意に置換されたアルコキシから選択され；
Ｘ１およびＸ２は、各々独立してＮ，ＮＯ，およびＣＨから選択され、ただし、Ｘ１およびＸ２のうち少なくとも１つは、ＣＨではない。
【０１２７】
いくつかの実施形態では、Ｘ１はＮであり、Ｘ２はＣＨである。
【０１２８】
いくつかの実施形態では、各々の存在に対して、Ｒ５は、独立してメチル、メトキシ、ハロ、ニトロ、モルフォリノ、トリフルオロメチル、およびＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅから選択される。
【０１２９】
いくつかの実施形態では、ｎは、０である。
【０１３０】
いくつかの実施形態では、Ｒ７は、水素および任意に置換されたアルキルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、水素および低級アルキルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、水素またはメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、水素である。
【０１３１】
いくつかの実施形態では、Ｒ８およびＲ９は、各々独立して水素および任意に置換されたアルキルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ８は水素である。
【０１３２】
いくつかの実施形態では、Ｒ９は、水素および低級アルキルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ９は水素である。
【０１３３】
いくつかの実施形態では、Ｗは、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒｘ−である。いくつかの実施形態では、Ｗは、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）Ｒｘ−である。いくつかの実施形態では、Ｗは、−Ｎ（Ｒ）ＣＯＲｘ−である。
【０１３４】
いくつかの実施形態では、Ｒは、水素および低級アルキルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒは水素である。
【０１３５】
いくつかの実施形態では、Ｒｘは、任意に置換された二価のＣ０〜Ｃ６アルキレンである。所定の実施形態では、前記二価のＣ０〜Ｃ６アルキレンは、Ｃ４アルキレンである。他の実施形態では、Ｒｘは、任意に置換された二価のＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである。所定の実施形態では、前記二価のＣ３〜Ｃ６シクロアルキルは、Ｃ６シクロアルキルである。他の実施形態では、Ｒｘは、任意に置換されたフェニルである。
【０１３６】
いくつかの実施形態では、Ｃは、Ｃ５〜Ｃ６シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、前記Ｃ５〜Ｃ６シクロアルキルは、Ｃ６シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｃは、Ｃ５〜Ｃ６ヘテロ環である。いくつかの実施形態では、Ｃは、フェニルである。
【０１３７】
別の態様では、下記式ＩＩＩＡの化合物が提供される：
【化３５】
2013539786.tif 000036
式中、Ｘ３、Ｘ４、下記式、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲｘは、式ＩＩＩＡについて上述したとおりである。
【化３６】
2013539786.tif 000037
【０１３８】
いくつかの実施形態では、Ｘ３は、ＣＨである。いくつかの実施形態では、Ｘ３は、Ｎである。
【０１３９】
いくつかの実施形態では、Ｘ４は、ＮＨである。いくつかの実施形態では、Ｘ４はＮＲ７であり、Ｒ７は、Ｃ１アルキルである。
【０１４０】
いくつかの実施形態では、Ｒｘは、二価のＣ４アルキレンである。いくつかの実施形態では、Ｒｘは、二価のＣ６シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒｘは、フェニルである。
【０１４１】
いくつかの実施形態では、全ての３つの下記式の結合は、単結合を表している。
【化３７】
2013539786.tif 000038
いくつかの実施形態では、全ての３つの下記式の結合は、二重結合を表している。
【化３８】
2013539786.tif 000039
【０１４２】
別の態様では、式ＩＩＩおよび式ＩＩＩＡの化合物は、以下に記載のものである：
４−（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロヘキサンスルホンアミド）メチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド  ＩＩＩ−１。
【０１４３】
本明細書では、下記式ＩＶの化合物ならびにその薬剤的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマーおよび立体異性体が、記載される：
【化３９】
2013539786.tif 000040
式中、Ｆ，Ｇ，Ｈ，Ｋ，Ｒ１３，ｍおよびｐは、式ＩＶについて上述したとおりである。
【０１４４】
いくつかの実施形態では、Ｆは、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピラジニル、２−ピリミジニル、３−ピラゾリニル、イミダゾリニル、トリアゾリル、およびピラゾリルから選択され、各々が、任意に置換されている。いくつかの実施形態では、Ａは、３−ピラゾリル、２−ピラジニル、２−ピリミジニル、２−ピリジニル、３−ピリジニル、および４−ピリジニルから選択される。いくつかの実施形態では、Ａは、２−ピリジニル、３−ピリジニル、および４−ピリジニルから選択される。いくつかの実施形態では、Ａは、３−ピリジニルである。
【０１４５】
いくつかの実施形態では、Ｇは、イミダゾール、ピラゾール、およびトリアゾールから選択される。
【０１４６】
いくつかの実施形態では、Ｇは、オキサゾール、イソオキサゾール、およびオキサジアゾールから選択される。
【０１４７】
いくつかの実施形態では、Ｇは、チオフェン、トリアゾール、イソチアゾール、およびチアジアゾールから選択される。
【０１４８】
いくつかの実施形態では、Ｈは、−Ｓ（Ｏ）ｎ−（ＣＨ２）ｑ−である。  
【０１４９】
いくつかの実施形態では、Ｈは、−Ｓ（Ｏ）２である。
【０１５０】
いくつかの実施形態では、Ｋは、以下の基である。
【化４０】
2013539786.tif 000041
【０１５１】
いくつかの実施形態では、Ｋは、以下の基である。
【化４１】
2013539786.tif 000042
【０１５２】
別の態様では、式Ｖの化合物ならびにその薬剤的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマーおよび立体異性体が、記載される：
【化４２】
2013539786.tif 000043
式中、Ｆ，Ｇ，Ｈ，Ｋ，Ｒ１３，ｍおよびｐは、式Ｖについて上述したとおりである。
【０１５３】
いくつかの実施形態では、Ｆは、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピラジニル、２−ピリミジニル、３−ピラゾリニル、イミダゾリニル、トリアゾリル、およびピラゾリルから選択され、各々が、任意に置換されている。いくつかの実施形態では、Ｆは、３−ピラゾリル、２−ピラジニル、２−ピリミジニル、２−ピリジニル、３−ピリジニル、および４−ピリジニルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｆは、２−ピリジニル、３−ピリジニル、および４−ピリジニルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｆは、３−ピリジニルである。
【０１５４】
いくつかの実施形態では、Ｇは、イミダゾール、ピラゾール、およびトリアゾールから選択される。
【０１５５】
いくつかの実施形態では、Ｇは、オキサゾール、イソオキサゾール、およびオキサジアゾールから選択される。
【０１５６】
いくつかの実施形態では、Ｇは、チオフェン、トリアゾール、イソチアゾール、およびチアジアゾールから選択される。
【０１５７】
いくつかの実施形態では、Ｈは、−Ｓ（Ｏ）ｎ−（ＣＨ２）ｑ−である。  
【０１５８】
いくつかの実施形態では、Ｈは、−Ｓ（Ｏ）２である。
【０１５９】
いくつかの実施形態では、Ｋは、２以上のＲ１４，Ｒ１５，およびＲ１６で任意に置換されたＣ３〜Ｃ７シクロアルキルである。
【０１６０】
いくつかの実施形態では、Ｋは、任意に置換された直鎖または分岐のＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【０１６１】
いくつかの実施形態では、Ｋは、以下の基である。
【化４３】
2013539786.tif 000044
【０１６２】
いくつかの実施形態では、Ｋは、以下の基である。
【化４４】
2013539786.tif 000045
【０１６３】
いくつかの実施形態では、Ｋは、以下の基である。
【化４５】
2013539786.tif 000046
【０１６４】
いくつかの実施形態では、Ｋは、以下の基である。
【化４６】
2013539786.tif 000047
【０１６５】
いくつかの実施形態では、Ｋは、以下の基である。
【化４７】
2013539786.tif 000048
【０１６６】
いくつかの実施形態では、Ｋは、以下の基である。
【化４８】
2013539786.tif 000049
【０１６７】
一の態様では、式ＶＩの化合物ならびにその薬剤的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマーおよび立体異性体が、提供される：
【化４９】
2013539786.tif 000050
式中、Ｆ，Ｇ，Ｈ，Ｋ，Ｒ１３，ｍおよびｐは、式ＶＩについて上述したとおりである。
【０１６８】
いくつかの実施形態では、Ｆは、２以上のＲ１４，Ｒ１５，およびＲ１６で任意に置換されたＣ３〜Ｃ７シクロアルキルである。
【０１６９】
いくつかの実施形態では、Ｆは、任意に置換された直鎖または分岐のＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【０１７０】
いくつかの実施形態では、Ｆは、以下の基である。
【化５０】
2013539786.tif 000051
【０１７１】
いくつかの実施形態では、Ｆは、以下の基である。
【化５１】
2013539786.tif 000052
【０１７２】
いくつかの実施形態では、Ｆは、以下の基である。
【化５２】
2013539786.tif 000053
【０１７３】
いくつかの実施形態では、Ｆは、以下の基である。
【化５３】
2013539786.tif 000054
【０１７４】
いくつかの実施形態では、Ｆは、以下の基である。
【化５４】
2013539786.tif 000055
【０１７５】
いくつかの実施形態では、Ｆは、以下の基である。
【化５５】
2013539786.tif 000056
【０１７６】
いくつかの実施形態では、Ｇは、イミダゾール、ピラゾール、およびトリアゾールから選択される。
【０１７７】
いくつかの実施形態では、Ｇは、オキサゾール、イソオキサゾール、およびオキサジアゾールから選択される。
【０１７８】
いくつかの実施形態では、Ｇは、チオフェン、トリアゾール、イソチアゾール、およびチアジアゾールから選択される。
【０１７９】
いくつかの実施形態では、Ｈは、−Ｓ（Ｏ）ｎ−（ＣＨ２）ｑ−である。  
【０１８０】
いくつかの実施形態では、Ｈは、−Ｓ（Ｏ）２である。
【０１８１】
いくつかの実施形態では、Ｋは、以下の基である。
【化５６】
2013539786.tif 000057
【０１８２】
いくつかの実施形態では、Ｋは、以下の基である。
【化５７】
2013539786.tif 000058
【０１８３】
他の態様では、式ＩＶ、Ｖ、およびＶＩの化合物は、以下に記載されるような化合物である：
５−メチル−４−（（ピペリジン−４−イルスルホニル）メチル）オキサゾール−２−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ベンズアミド；
（４−（５−メチル−４−（（１−メチルピペリジン−４−イルスルホニル）メチル）オキサゾール−２−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ベンズアミド）；
４−（４−（（１−イソブチルピペリジン−４−イルスルホニル）メチル）−５−メチルオキサゾール−２−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ベンズアミド）；
４−［５−メチル−４−（［［４−（ピロリジン−１−イル）シクロヘキサン］スルホニル］メチル）−１，３−オキサゾール−２−イル］−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ベンズアミド；
４−［５−メチル−４−（［［４−（ピペリジン−１−イル）シクロヘキサン］スルホニル］メチル）−１，３−オキサゾール−２−イル］−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ベンズアミド；
４−（４−［［（４−アミノシクロヘキサン）スルホニル］メチル］−５−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ベンズアミド；
４−［５−メチル−４−（［［４−（ピロリジン−１−イル）シクロヘキサン］スルホニル］メチル）−１，３−オキサゾール−２−イル］−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ベンズアミド；
４−［５−メチル−４−（［［４−（ピペリジン−１−イル）シクロヘキサン］スルホニル］メチル）−１，３−オキサゾール−２−イル］−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ベンズアミド；
４−［４−（［［（１Ｓ，３Ｓ）−３−アミノシクロペンタン］スルホニル］メチル）−５−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル］−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ベンズアミド；
４−［５−メチル−４−（［［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（ピロリジン−１−イル）シクロペンタン］スルホニル］メチル）−１，３−オキサゾール−２−イル］−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ベンズアミド；
４−［５−メチル−４−（［［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（ピペリジン−１−イル）シクロペンタン］スルホニル］メチル）−１，３−オキサゾール−２−イル］−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ベンズアミド；
４−［４−（［［（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノシクロペンタン］スルホニル］メチル）−５−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル］−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ベンズアミド；
４−［５−メチル−４−（［［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（ピロリジン−１−イル）シクロペンタン］スルホニル］メチル）−１，３−オキサゾール−２−イル］−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ベンズアミド；
４−［５−メチル−４−（［［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（ピペリジン−１−イル）シクロペンタン］スルホニル］メチル）−１，３−オキサゾール−２−イル］−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ベンズアミド；
４−（４−（（１−ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−４−イルスルホニル）メチル）−５−メチルオキサゾール−２−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ベンズアミド；
４−（５−メチル−４−（（１−ネオペンチルピペリジン−４−イルスルホニル）メチル）オキサゾール−２−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ベンズアミド；
４−（４−（（１−イソブチルピペリジン−４−イルスルホニル）メチル）−５−メチルオキサゾール−２−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ベンズアミド；
４−（４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−１−イソブチル−２，６−ジメチルピペリジン−４−イルスルホニル）メチル）−５−メチルオキサゾール−２−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ベンズアミド；
４−（４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルピペリジン−４−イルスルホニル）メチル）−５−メチルオキサゾール−２−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ベンズアミド；
４−（５−メチル−４−（（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イルスルホニル）メチル）オキサゾール−２−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ベンズアミド；
４−（４−（（１−イソブチル−２−オキソピペリジン−４−イルスルホニル）メチル）−５−メチルオキサゾール−２−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ベンズアミド；
４−（４−（（１−イソブチル−２，６−ジオキソピペリジン−４−イルスルホニル）メチル）−５−メチルオキサゾール−２−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ベンズアミド；および
４−（４−（（４−イソブチルピペリジン−１−イルスルホニル）メチル）−５−メチルオキサゾール−２−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ベンズアミド。
【０１８４】
本明細書に記載の前記化合物およびその薬剤的に許容可能な塩を得るための方法は、当業者に明らかとなり、好ましい手順は、例えば、以下の反応スキーム、例、および本明細書で引用される文献である。
【化５８】
2013539786.tif 000059
【０１８５】
反応スキーム１の工程１に関して、式１０１の化合物が、酸（例えば、気体のＨＣｌ）の存在下、化合物１００と混合され、式１０２の化合物を与え、単離され、そして任意に精製される。
【０１８６】
反応スキーム１の工程２に関して、式１０２の化合物の混合物が、有機溶媒中で、塩素化剤（ＰＯＣｌ３等）と混合され、生成物である式１０３の化合物を与え、単離され、そして任意に精製される。
【０１８７】
反応スキーム１の工程３に関して、式１０３の化合物の混合物が、極性有機溶媒（ＤＭＦおよび／またはＴＨＦ等）中で、アリールスルフィン酸および塩基、または当該アリールスルフィン酸の塩と混合され、生成物である式１０４の化合物を与え、単離され、そして任意に精製される。
【０１８８】
反応スキーム１の工程３に関して、代わりの調製は、化合物１０３の混合物を、極性有機溶媒（ＤＭＦ等）中で、アリールチオールおよび無機塩基（Ｋ２ＣＯ３等）と処理することにより達成されてもよい。この混合物は、次いで酸化剤（メタ−クロロ過安息香酸等）で処理され、生成物である式１０４の化合物を与え、単離され、そして任意に精製される。
【０１８９】
反応スキーム１の工程４に関して、式１０４の化合物が、酸性溶液（塩酸等）で処理され、あるいは、塩基性溶液（水酸化ナトリウム溶液等）で処理され、生成物である式１０５の化合物を与え、単離され、そして任意に精製される。
【０１９０】
反応スキーム１の工程５に関して、式１０５の化合物の混合物が、ハロゲン化剤（塩化オキサリル等）と混合され、酸クロリドを与え、または他の試薬と反応して他の好ましい脱離基を付加する。この中間体は、極性有機溶媒（ＤＭＦおよび／またはＴＨＦ等）中で、有機塩基（ピリジン等）と混合される。次いで、アミンが加えられ、生成物である式１０６の化合物を与え、単離され、そして任意に精製される。
【０１９１】
【化５９】
2013539786.tif 000060
反応スキーム２の工程６に関して、式１０４の化合物の混合物は、酸性溶液（塩酸等）で処理され、あるいは、塩基性溶液（水酸化ナトリウム溶液等）で処理され、式１０７の化合物を与え、単離され、そして任意に精製される。
【０１９２】
反応スキーム２の工程７に関して、式１０７の化合物の混合物が、ＨＢＴＵ等のカップリング剤と混合され、そして、ＤＩＥＡ等の塩基の存在下、極性有機溶媒（ＤＭＦおよび／またはＴＨＦ等）中で、適当なアミンで処理され、生成物である式１０８の化合物が単離され、そして任意に精製される。次いで、生成物１０８は、第一に、極性有機溶媒（ＤＭＦおよび／またはＴＨＦ等）中で、ＮＥｔ３等の塩基の存在下、ＭｓＣｌと反応し、次いで、Ｋ２ＣＯ３等の塩基の存在下、アリールチオールで処理される。その中間体のスルフィドは、単離され、そしてその粗生成物は、ＭｅＯＨ中のキサオンで処理され、生成物である式１０６の化合物を与え、単離され、そして任意に精製される。
【０１９３】
【化６０】
2013539786.tif 000061
反応スキーム３の工程８に関して、式１０９の化合物の混合物は、硫化剤（Ｏ，Ｏ−ジエチル水素ジチオホスフェート等）で処理され、式１１０の化合物を与え、単離され、そして任意に精製される。
【０１９４】
反応スキーム３の工程９に関して、式１１０の化合物の混合物は、極性有機溶媒（ＤＭＦ等）中で、ジクロロケトン（ジクロロアセトン等）で処理され、式１１１の化合物を与え、単離され、そして任意に精製される。
【０１９５】
反応スキーム３の工程１０に関して、式１１１の化合物の混合物は、極性有機溶媒（ＤＭＦおよび／またはＴＨＦ等）中で、アリールスルフィン酸および塩基、または当該アリールスルフィン酸の塩と混合され、生成物である式１１２の化合物を与え、単離され、そして任意に精製される。
【０１９６】
反応スキーム３の工程１０に関して、代わりの調製は、化合物１１１の混合物を、極性有機溶媒（ＤＭＦ等）中で、アリールチオールおよび無機塩基（Ｋ２ＣＯ３等）で処理することにより達成されてもよい。この混合物は、次いで酸化剤（メタ−クロロ過安息香酸等）で処理され、生成物である式１１２の化合物を与え、単離され、そして任意に精製される。
【０１９７】
反応スキーム３の工程１１に関して、式１１２の化合物の混合物は、酸性溶液（塩酸等）で処理され、あるいは、塩基性溶液（水酸化ナトリウム溶液等）で処理され、式１１３の化合物を与え、単離され、そして任意に精製される。
【０１９８】
反応スキーム３の工程１２に関して、式１１３の化合物の混合物が、ハロゲン化剤（塩化オキサリル等）と混合され、酸クロリドを与え、または他の試薬と混合され、他の好ましい脱離基（ＨＢＴＵ等）を付加する。この中間体は、極性有機溶媒（ＤＭＦおよび／またはＴＨＦ等）中で、有機塩基（ピリジン等）と混合される。次いで、アミンが加えられ、生成物である式１１４の化合物を与え、単離され、そして任意に精製される。
【０１９９】
【化６１】
2013539786.tif 000062
式中、Ｃ，Ｄ，Ｒ，Ｒ７，Ｒ８，Ｒ９，Ｒ１０、およびＷは、式ＩＩＩについて上述したとおりである。
【０２００】
反応スキーム４の工程１に関して、式１の化合物は、塩基の水溶液（水中のＮａＯＨ等）と混合され、そして、式２の化合物で処理され、ここで、Ｐは、窒素保護基（ベンゼンスルホニル等）であり、そして、Ｌは、脱離基（臭素等）であり、式３の化合物を与え、単離され、そして任意に精製される。式３の化合物の混合物は、極性有機溶媒（ＤＭＦおよび／またはＴＨＦ等）中で、ハロゲン化剤（塩化オキサリル等）、有機塩基（ピリジン等）と混合される。次いで、式４の化合物が加えられ、生成物である式５の化合物を与え、単離され、そして任意に精製される。式５の化合物は、酸性混合物（臭化水素酸および酢酸等）で処理され、式６の化合物を与え、ここで、Ｘは、ハロゲン（臭素等）であり、生成物である式７の化合物は、単離され、そして任意に精製される。式６の化合物の混合物は、式７の化合物（ここで、Ｌは、脱離基（クロリド等）であり、Ｑは、置換基（カルボニルまたはＳＯ２等）である）および有機塩基（ピリジン等）と混合され、生成物である式８の化合物を与え、単離され、そして任意に精製される。
【０２０１】
【化６２】
2013539786.tif 000063
式中、Ｃ，Ｄ，Ｒ７，Ｒ８，Ｒ９，Ｒ１０、およびＷは、式ＩＩＩについて上述したとおりである。
【０２０２】
反応スキーム５の工程１Ｂに関して、式１の化合物の混合物は、式７の化合物（ここで、Ｌは、脱離基（クロリド等）であり、Ｑは、置換基（カルボニルまたはＳＯ２等）である）および有機塩基（ピリジン等）と混合され、生成物である式９の化合物を与え、単離され、そして任意に精製される。式９の化合物の混合物は、極性有機溶媒（ＤＭＦおよび／またはＴＨＦ等）中で、ハロゲン化剤（塩化オキサリル等）、有機塩基（ピリジン等）と混合される。次いで、式４の化合物が加えられ、生成物である式８の化合物を与え、単離され、そして任意に精製される。
【０２０３】
【化６３】
2013539786.tif 000064
【０２０４】
反応スキーム６の工程１に関して、アルコール１０のアルコールは、ミツノブ条件下でチオ酢酸と反応し、チオアセテート１１を与える。チオアセテート１１と炭酸カリウムの混合物は、水性メタノール中で撹拌され、チオール化合物１２を与える。チオール１２は、酢酸中で過酸化水素により酸化され、スルホン酸１３を与える。スルホン酸１３は、トリホスゲンで処理され、次いで、化合物５のアミンと反応し、スルホンアミド１４を与える。カルバミン酸塩１４のＢｏｃ保護基が、塩化水素との反応により除去され、水性塩基（炭酸ナトリウム等）処理後にアミン１５を形成する。アミン１５は、塩基（炭酸カリウム等）の存在下、２−クロロ−Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−メチルエタンアミンと反応し、生成物である化合物ＩＩＩ−１を与え、単離され、そして任意に精製される。
【０２０５】
【化６４】
2013539786.tif 000065
【０２０６】
ケトンＡは、硫化水素ガスを用いてチオケトンＢに変換され、続いて、水素化ホウ素ナトリウム還元によりチオールＣに変換される。チオールＣは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で化合物Ｄと結合される。チオエーテルＥは、ｍ−クロロ過安息香酸を用いて氷／水浴中で０℃で１時間撹拌することにより酸化され、化合物Ｆを与える。その後、エステルＦは、５０℃で終夜、エタノール中で水酸化ナトリウムを用いて加水分解され、酸Ｇを与える。ピリジン−３−イルメタンアミンが、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で、ＥＤＣＩおよびＨＯＢＴを用いて、その遊離酸Ｇに結合される。最後に、化合物Ｈが、０℃でジクロロメタン中で、塩化水素ガスを用いて、脱保護され、標準的な後処理後に化合物Ｉを与える。
【０２０７】
また、少なくとも１つの本明細書で記載される化合物および／または薬剤的に許容可能な塩ならびに少なくとも１つの薬剤的に許容可能な担体を含む医薬組成物が提供される。
【０２０８】
用語「薬剤的に許容可能な担体」は、医薬投与と適合する任意の、全ての溶媒、分散媒体、コーティング、等張剤および吸収遅延剤等をいう。薬剤的な活性物質に関する斯かる媒体および薬剤の使用は、例えば、水性溶液（水または生理学的緩衝食塩水等）または他の溶媒またはビヒクル（グリコール、グリセロール、オリーブオイル等のオイルまたは注射可能な有機エステル）等、当業者に周知である。また、前記組成物は、補助的な、追加の、または改良された治療機能をもたらす他の活性化合物を含んでいてもよい。
【０２０９】
薬剤的に許容可能な担体は、例えば、化合物またはその薬剤的に許容可能な塩の吸収を安定化するまたは高めるように機能する生理的に許容可能な薬剤を含んでいてもよい。斯かる生理的に許容可能な薬剤は、例えば、グルコース、スクロースまたはデキストラン等の炭水化物、アスコルビン酸またはグルタチオン等の抗酸化剤、キレート剤、低分子量たんぱく質または他の安定化剤または添加剤を含む。生理的に許容可能な薬剤を含む薬剤的に許容可能な担体の選択は、例えば、前記組成物の薬の投与方法によることがある。また、前記医薬組成物は、本明細書に記載されるような化合物等をその中に含んでいてもよいリポソームまたは他のポリマーマトリクスを含んでいてもよい。例えば、リン脂質または他の脂質からなる、リポソームは、毒性がなく、比較的に簡単に製造および投与できる生理的に許容可能で、代謝可能な担体である。
【０２１０】
いくつかの実施形態では、本明細書で使用される「薬剤的に許容可能な担体」は、対象化合物を、体の一の器官、または部分から、体の別の器官、または部分へ、輸送または運搬するのに関わる液体または固形充填剤、希釈剤、添加剤、溶媒、またはカプセル化剤等の薬剤的に許容可能な材料、組成物、またはビヒクルを意味する。各担体は、配合処方の他の成分と適合するという意味で、通常「許容可能」であり、患者に対して、有害ではない。薬剤的に許容可能な担体として役立つことがある材料のいくつかの例は、以下のものを含む：（１）ラクトース、グルコースおよびスクロース等の糖、；（２）トウモロコシでんぷんおよびジャガイモでんぷん等のでんぷん；（３）カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよびセルロースアセテート等のセルロース、およびその誘導体；（４）粉末化トラガカント；（５）麦芽；（６）ゼラチン；（７）タルク；（８）ココアバターおよび坐薬ワックス等の添加剤；（９）ピーナッツオイル油、綿実油、サフラワー油、ごま油、オリーブオイル、コーンオイルおよび大豆油等のオイル；（１０）プロピレングリコール等のグリコール；（１１）グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコール等のポリオール；（１２）オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル等のエステル；（１３）寒天；（１４）水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム等の緩衝剤；（１５）アルギン酸；（１６）無発熱物質水；（１７）等張食塩水；（１８）リンガー溶液；（１９）エタノール；（２０）リン酸緩衝液；および（２１）医薬製剤において用いられる他の毒性のない相溶性のある物質。Remington：The Science and Practice of Pharmacy, 20th, ed. (Alfonso R. Gennaro ed.), 2000を参照。
【０２１１】
いくつかの実施形態では、少なくとも１つの本明細書に記載されるような化合物および／または塩を含む医薬組成物は、対象に、任意の多数の投与方法によって投与されてもよく、当該方法は、例えば、経口の（例えば、水溶液または非水溶液または懸濁液、錠剤、大丸薬、粉末、顆粒、舌用途のペースト等の飲薬、）；舌下の；肛門からの、直腸的な、または経膣的な（例えば、ペッサリー、クリーム、または泡）；非経口的な（例えば、滅菌溶液または懸濁液として、筋肉注射で、静脈内で、皮下で、または髄腔内で）；経鼻的な；腹腔内で；皮下で；経皮で（例えば、皮ふに貼り付けられるパッチとして）；局所的な（例えば、皮ふに適用されるクリーム、軟膏またはスプレーとして）投与を含む。また、少なくとも１つの本明細書に記載されるような化合物および／または塩は、吸入用に配合されてもよい。
【０２１２】
いくつかの実施形態では、少なくとも１つの式Ｉ，ＩＩ，ＩＩＩ，ＩＶ，Ｖ，またはＶＩの化合物またはその薬剤的に許容可能な塩は、滅菌水に単純に溶解または懸濁されてもよい。適切な投与方法および当該投与方法に適した組成物は、例えば、米国特許第6,110,973号；5,763,493号；5,731,000号；5,541,231号；5,427,798号；5,358,970号；および4,172,896号と、それらで引用されている特許に見出すことができる。
【０２１３】
本明細書に記載の医薬組成物は、適宜、単位投与量形態で提供されてもよく、そして、薬理学の分野で周知の任意の方法により調製されてもよい。単一の投与形態を製造するために担体材料と組み合わされてもよい活性成分の量は、治療される対象および投与の特定の形態によって変わる。単一の投与形態を製造するために担体材料と組み合わされてもよい活性成分の量は、通常、治療効果を生ずる化合物の量となる。
【０２１４】
いくつかの実施形態では、この量は、活性成分の約１〜約９９％に及ぶ。
【０２１５】
別の実施形態では、この量は、約５〜約７０％、さらに別の実施形態では、約１０〜約３０％に及ぶ。
【０２１６】
これらの組成物を調製する方法は、少なくとも１つの本明細書に記載の化合物および／または薬剤的に許容可能な塩を、少なくとも１つの担体および任意に１以上の添加剤と混合する工程を含む。
【０２１７】
いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は、少なくとも１つの本明細書に記載の化合物および／または薬剤的に許容可能な塩を、液体担体、または微粉化した固形担体、またはその両方と、均一に混合することにより、必要であれば、生成物を成形することにより調製される。
【０２１８】
経口投与に適した医薬組成物は、カプセル、カシェ剤、ピル、錠剤、トローチ剤（通常、スクロースおよびアカシアまたはトラガカントである矯味ベースを用いて）、粉末、顆粒、または水性のまたは非水性の溶液または懸濁液、または水中油型または油中水型液体エマルション、またはエリキシル剤またはシロップ、またはトローチ（ゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアカシア等の不活性ベースを用いて）および／または洗口液等の形態であってもよく、各々が、活性成分として、少なくとも１つの本明細書に記載の化合物および／または塩の所定量を含む。また、本明細書に記載の医薬組成物は、大丸薬、舐剤、またはペーストとして投与されてもよい。
【０２１９】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物および／または薬剤的に許容可能な塩は、クエン酸ナトリウムまたは第二リン酸カルシウム、および／または以下のいずれか等の１以上の薬剤的に許容可能な添加剤と混合されてもよい：（１）でんぷん、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、および／またはケイ酸等の充填剤または増量剤；（２）カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよび／またはアカシア等のバインダー；（３）グリセロール等の保湿剤；（４）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモでんぷんまたはタピオカでんぷん、アルギン酸、所定のケイ酸塩、および炭酸ナトリウム等の崩壊剤；（５）パラフィン等の溶液緩染剤；（６）４級アンモニウム化合物等の吸収促進剤；（７）セチルアルコールおよびグリセロールモノステアレート等の湿潤剤；（８）カオリンおよびベントナイト粘土等の吸収剤；（９）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムおよびそれらの混合物等の潤滑剤；（１０）着色剤。カプセル、錠剤およびピルの場合、前記医薬組成物は、緩衝剤を含んでいてもよい。同様の種類の固形組成物は、ラクトースまたは乳糖と同様に高分子量ポリエチレングリコール等の添加剤を使用して、軟カプセルおよび硬ゼラチンカプセル中の充填剤として用いられてもよい。
【０２２０】
いくつかの実施形態では、錠剤、および糖衣錠、カプセル、ピルおよび顆粒等の他の固形投与形態の医薬組成物は、腸溶コーティングおよび医薬製剤分野で周知の他のコーティング等の塗膜および殻と共に入手または調製されてもよい。それらは、所望の放出特性を与えるように、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリクス、リポソームおよび／またはミクロスフェアを用いて、それらの中の活性成分の放出を遅くまたは制御するように配合されてもよい。それらは、例えば、細菌保持フィルターを通したろ過により、または滅菌水または他の何らかの使用前にすぐに滅菌注射可能な媒体に溶解し得る滅菌固形組成物の形態の滅菌剤を組み込むことにより、滅菌されてもよい。また、これらの組成物は、任意に乳白剤を含んでいてもよく、消化管の所定部位で、任意にまたは遅発性の方法で、選択的に活性成分のみを放出する組成物であってもよい。用いてもよい埋封組成物の例は、ポリマー物質およびワックスを含む。前記活性成分は、適切であれば、上述した１以上の添加剤を有するマイクロカプセル化形態であってもよい。
【０２２１】
いくつかの実施形態では、経口投与の液体投与形態は、薬剤的に許容可能なエマルション、マイクロエマルション、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシル剤を含む。活性成分に加えて、前記液体投与形態は、当技術分野で一般的に用いられている不活性希釈剤を含んでいてもよく、当該不活性希釈剤としては、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、オイル、綿の実、ラッカセイ、トウモロコシ、バクテリア、オリーブ、ひまし油、ごま油、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにこれらの混合物等の水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤等が挙げられる。
【０２２２】
いくつかの実施形態では、前記乳化剤は、綿の実、ラッカセイ、トウモロコシ、バクテリア、オリーブ、ひまし、およびごま油から選択される。
【０２２３】
また、不活性希釈剤に加えて、前記経口組成物は、湿潤剤、乳化および懸濁化剤、甘味料、香味料、着色剤、賦香、および防腐剤等のアジュバントを含んでいてもよい。
【０２２４】
前記活性化合物に加えて、懸濁液は、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天、およびトラガカント、ならびにこれらの混合物等の懸濁化剤を含んでいてもよい。
【０２２５】
直腸、膣、または尿道投与用の本明細書に記載の医薬組成物は、坐薬として提供されてもよく、当該医薬組成物は、本明細書に記載の１以上の化合物または塩を、ココアバター、ポリエチレングリコール、坐薬ワックスまたはサリチル酸塩等を含む１以上の好ましい刺激の少ない添加剤または担体と、混合することにより調製されてもよく、当該医薬組成物は、室温では固体だが、体温では液体であり、したがって、直腸または膣腔内で溶解し、そして前記活性化合物を放出する。
【０２２６】
代わりにまたは付加的に、本明細書に記載の医薬組成物は、カテーテル、ステント、ワイヤ、または他の膣内装置を経て送達されるための配合処方をされてもよい。斯かる装置を経た送達は、嚢、尿道、尿管、直腸、または腸への送達に特に有用となり得る。
【０２２７】
また、膣投与に好ましい剤形は、ペッサリー、タンポン、クリーム、ジェル、ペースト、泡、またはスプレー剤形を含み、当技術分野で公知の斯かる担体を含む剤形が適切である。
【０２２８】
局所または経皮的投与用の投与形態は、粉末、スプレー、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ジェル、溶液、パッチ、および吸入剤を含む。前記活性化合物は、滅菌状態で、薬剤的に許容可能な担体、および任意の防腐剤、バッファー、または必要な場合は噴射剤と混合されてもよい。
【０２２９】
前記軟膏、ペースト、クリーム、およびジェルは、動物性油および植物性油、オイル、ワックス、パラフィン、でんぷん、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルクおよび亜鉛酸化物、またはこれらの混合物等の添加剤を含んでいてもよい。
【０２３０】
本明細書に記載の化合物に加えて、粉末およびスプレーは、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム、およびポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物等の添加剤を含んでいてもよい。スプレーは、さらに、クロロフルオロ炭化水素、ならびにブタンおよびプロパン等の揮発性未置換炭化水素等の慣習的な噴射剤を含んでいてもよい。
【０２３１】
経皮パッチは、身体に対する制御された送達をもたらすという追加の利点を有する。斯かる投与形態は、前記化合物を適当な媒体に溶解または分散させることにより製造される。また、皮ふ上の流動を増大させるために、吸収促進剤を用いてもよい。斯かる流動の速さは、速度制御膜を備えるか、または前記化合物をポリマーマトリクスまたはジェル中に分散させるかのいずれかにより制御されてもよい。
【０２３２】
眼の剤形、眼軟膏剤、粉末、溶液等は、少なくとも１つの本明細書に記載の化合物または塩を含んでいてもよい。
【０２３３】
いくつかの実施形態では、非経口投与に好ましい本明細書に記載の医薬組成物は、少なくとも１つの式Ｉの化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩と、１以上の薬剤的に許容可能な滅菌等張水性または非水性溶液、分散液、懸濁液、またはエマルション、または滅菌粉末との組み合わせを含み、当該滅菌粉末は、使用直前に滅菌注射溶液または分散液内で再構成されてもよく、当該医薬組成物は、抗酸化物質、バッファー、静菌剤、溶質（処方物を所定の受け手の血液と等張にする）、懸濁化剤または増粘剤を含んでいてもよい。
【０２３４】
前記医薬組成物で採用してもよい好ましい水性および非水性担体の例は、水、エタノール、ポリオール（グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等）およびこれらの好ましい混合物、オリーブオイル等の植物性油、オレイン酸エチル等の注射可能な有機エステルを含む。
【０２３５】
適当な流動性は、例えば、レシチン等のコーティング材料の使用によって、分散液の場合は必要な粒径の維持によって、そして、界面活性剤の使用によって、保たれてもよい。
【０２３６】
また、これらの組成物は、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、および分散剤等のアジュバントを含んでいてもよい。微生物の活動の阻止は、パラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸、キレート剤等の種々の抗菌剤および抗真菌剤により確保されてもよい。
【０２３７】
いくつかの実施形態では、糖、塩化ナトリウム等の等張剤が、前記組成物に含まれていてもよい。加えて、前記注射可能な製剤形態の長期の吸収は、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチン等の吸収を遅くする薬剤を包含することによりもたらされてもよい。
【０２３８】
いくつかの場合では、薬の効果を延ばすために、皮下注射または筋肉注射からの前記薬の吸収を遅くすることが有利なこともある。これは、水への溶解性が乏しい結晶性または非晶質材料の液体懸濁液の使用により、達成することができる。そして、薬の吸収速度は、その溶解速度に依存し、それは今度は結晶サイズおよび結晶形態に依存し得る。あるいは、非経口投与された薬剤形態の遅い吸収は、オイルビヒクル中への前記薬剤の溶解または懸濁によって達成される。
【０２３９】
注射可能なデポー形態は、ポリラクチド−ポリグリコリド等の生分解性のポリマー中への対象化合物のマイクロカプセル化マトリクスの形成により製造される。ポリマーに対する薬剤の比、および採用する特定のポリマーの性質によって、薬剤放出の速度は、制御され得る。他の生分解性ポリマーの例は、ポリ（オルソエステル）およびポリ（無水物）を含む。また、注射可能なデポー剤形は、体組織に適合するリポソームまたはマイクロエマルション内に前記薬剤を封入することにより調製される。
【０２４０】
また、導入方法は、充電可能な手段または生分解性の手段によりもたらされ得る。様々なポリマーの遅い放出手段が、薬剤の制御された送達のために、近年、インビボで開発され、試験されてきた。生分解性および非生分解性ポリマーの両方を含め、様々な生体適合性ポリマー（ヒドロゲルを含む）が、特定の標的部位で化合物の持続した放出用のインプラントを形成するために用いられてもよい。
【０２４１】
以下にさらに詳細に説明されるように、本明細書に記載の医薬組成物は、１以上の公知の細胞障害性の血管標的剤または化学療法剤を含んでいてもよく、またはこれらと組み合わせて用いてもよく、これらは、以下に限定されないが、Xeloda（商標）（カペシタビン）、Paclitaxel（商標）、FUDR（フルオロウリジン）、Fludara（商標）（リン酸フルダラビン）、Gemzar（商標）（ゲムシタビン）、メトトレキサート、シスプラチン、カルボプラチン、アドリアマイシン、アバスチン、タルセバ、タクソール、タモキシフェン、Femora、テメゾラミド、シクロホスファミド、Erbitux、Sutentを含む。
【０２４２】
いくつかの実施形態では、薬剤的に許容可能な組成物がヒト投与用である場合、前記水溶液は、発熱物質を含まないか、または実質的に発熱物質を含まない。前記添加剤は、例えば、薬剤を遅く放出させるために、または１以上の細胞、組織、または器官を選択的に標的とするために選択されてもよい。前記医薬組成物は、錠剤、カプセル、撒布カプセル、顆粒、粉末、シロップ、坐薬、注射等の投与単位形態であってもよい。また、前記組成物は、皮ふパッチ等の経皮的な送達システム中に存在していてもよい。
【０２４３】
本明細書では、用語「薬剤的に許容可能なプロドラッグ」は、式Ｉの化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩のプロドラッグを表し、それは、妥当な利益／リスク比に相応な、過剰な毒性、炎症、アレルギー反応なく、ヒトおよび下等動物の組織に接触するのに適しており、それらの意図した使用について効果的であり、また、可能であれば、本明細書に記載の化合物および薬剤的に許容可能な塩の両性イオン形態である。詳解は、ヒグチらの「Prodrugs as Novel Delivery Systems,」ACS Symposium Series, vol.14とRoche, E. B., ed. Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987において提供され、この両方が参照により本明細書に援用される。
【０２４４】
用語「薬剤的に許容可能な塩」は、本発明の組成物で用いられる化合物中に存在していてもよい酸性または塩基性の基の塩をいう。本質的に塩基性である本発明の組成物中に含まれる化合物は、様々な無機および有機酸との種々の塩を形成することができる。斯かる塩基性化合物の薬剤的に許容可能な酸付加塩を調製するのに用いることができる酸は、非毒性の酸付加塩を形成することができるものであり、すなわち、薬理学的に許容可能なアニオンを含み、これらに限定されないが、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸、そして、パラトルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、パラブロモフェニルスルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸および酢酸、ならびに関連した無機および有機酸を含む。したがって、斯かる薬剤的に許容可能な塩は、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、リン酸塩、一水素リン酸塩、二水素リン酸塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプリン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４−二酸、ヘキシン−１，６−二酸、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、テレフタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、β−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、マンデル酸塩、馬尿酸塩、グルコン酸塩、ラクトビオン酸塩等を含む。
【０２４５】
いくつかの実施形態では、薬剤的に許容可能な酸付加塩は、塩酸および臭化水素酸等の鉱酸で形成されたものと、フマル酸およびマレイン酸等の有機酸で形成されたものを含む。
【０２４６】
本質的に酸性である本発明の組成物中に含まれる化合物は、どのような無機塩基および有機塩基と反応して、薬剤的に許容可能な塩基塩を形成してもよい。塩基は、例えば、ＮａＯＨおよびＫＯＨ等の鉱塩基を含んでいてもよいが、当業者は、他の塩基も用いることができることを理解する。Ando et al., Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th ed. 700-720 (Alfonso R. Gennaro ed.), 2000を参照。
【０２４７】
加えて、本明細書に記載の化合物が酸付加塩として得られる場合、その遊離塩基は、前記酸塩の溶液を塩基性化することにより得ることができる。逆に、前記生成物が遊離塩基である場合、付加塩、特に薬剤的に許容可能な付加塩は、塩基化合物から酸付加塩を調製する従来の方法に従って、当該遊離塩基を適切な有機溶媒に溶解し、その溶液を酸で処理することによって、製造することができる。当業者は、毒性のない薬剤的に許容可能な付加塩を調製するのに用いてもよい種々の合成方法を理解する。
【０２４８】
また、いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物の薬剤的に許容可能な付加塩は、水、メタノール、エタノール、ジメチルホルムアミド等を有する種々の溶媒和物として存在していてもよい。また、斯かる溶媒和物の混合物が調製されてもよい。斯かる溶媒和物の源は、結晶化の溶媒、調製または結晶化の溶媒に内在するもの、または斯かる溶媒に付随するものであってもよい。
【０２４９】
（ヘテロアリールアルキルベンズアミドの使用方法）
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物およびその薬剤的に許容可能な塩は、ＨＩＦ−１αおよび／またはＨＩＦ−２αを発現する細胞を標的とする。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物およびその薬剤的に許容可能な塩は、ＨＩＦ−１αを発現する細胞を標的とする。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物およびその薬剤的に許容可能な塩は、ＨＩＦ−２αを発現する細胞を標的とする。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物およびその薬剤的に許容可能な塩は、ＨＩＦ−１αおよび／またはＨＩＦ−２αを発現する細胞を標的とする。
【０２５０】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物およびその薬剤的に許容可能な塩は、機能性ＶＨＬを有さない細胞を標的とする。
【０２５１】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物およびその薬剤的に許容可能な塩は、細胞、特に、ＨＩＦ−１αおよび／またはＨＩＦ−２αを発現するがん性細胞を治療するために用いられてもよい。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物およびその薬剤的に許容可能な塩は、細胞、特に、ＨＩＦ−１αを発現するがん性細胞を治療するために用いられてもよい。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物およびその薬剤的に許容可能な塩は、細胞、特に、ＨＩＦ−２αを発現するがん性細胞を治療するために用いられてもよい。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物およびその薬剤的に許容可能な塩は、細胞、特に、ＨＩＦ−１αおよび／またはＨＩＦ−２αを発現するがん性細胞を治療するために用いられてもよい。
【０２５２】
いくつかの実施形態では、前記化合物およびその薬剤的に許容可能な塩は、解糖を妨げる。
【０２５３】
所定の実施形態では、治療または予防される疾患は、がんである。
【０２５４】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物およびその薬剤的に許容可能な塩は、フォン・ヒッペル・リンドウ疾患（これは、網膜血管腫症、小脳網膜血管母斑症、家族性小脳網膜血管腫症、小脳網膜血管芽細胞腫症、ヒッペル病、ヒッペル・リンドウ症候群、ＨＬＳ、ＶＨＬ、リンドウ疾患または網膜小脳性血管腫症ともいわれる）等の欠損ｐＶＨＬたんぱく質により媒介される疾患を治療するために用いてもよい。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物およびその薬剤的に許容可能な塩は、眼、脳、脊髄、腎臓、膵臓、および／または副腎の様々な悪性および／または良性の腫瘍を治療するために用いられてもよく、ＶＨＬを発症する個体は、斯かる腫瘍を処置されてもよい。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物およびその薬剤的に許容可能な塩は、血管腫症、血管芽細胞腫症、クローム親和細胞腫、腎がん、膵嚢胞症およびカフェオーレ斑等の欠損ｐＶＨＬたんぱく質により媒介される疾患を治療するために用いられてもよい。
【０２５５】
また、欠損ｐＶＨＬたんぱく質により媒介される疾患を治療する方法が提供され、当該方法は、対象に、少なくとも１つの式Ｉの化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩を投与する工程を含み、それは、それらの高い割合およびグルコース吸収と解糖への依存度のために、高いＨＩＦレベルを有する細胞に対して特に細胞障害性である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの式Ｉの化合物が、前記対象内でのグルコース吸収と利用を選択的に妨害する。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの式Ｉの化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩が、ＰＤＫ１のＨＩＦ媒介誘導を阻害する。
【０２５６】
また、欠損ｐＶＨＬたんぱく質を有する細胞を標的とする方法が提供される。いくつかの実施形態では、前記細胞が、少なくとも１つの式Ｉの化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩に接触し、それは、当該細胞内でのグルコース吸収と利用を選択的に妨害する。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの式Ｉの化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩が、ＰＤＫ１のＨＩＦ媒介誘導を阻害する。
【０２５７】
また、欠損ｐＶＨＬたんぱく質を有する細胞を選択的に殺す方法が提供される。いくつかの実施形態では、前記細胞が、少なくとも１つの式Ｉの化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩に接触し、それは、当該細胞内でのグルコース吸収と利用を選択的に阻害する。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの式Ｉの化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩が、ＰＤＫ１のＨＩＦ媒介誘導を阻害する。
【０２５８】
ＨＩＦ−１αおよび／またはＨＩＦ−２αにより媒介される疾患を治療する方法が提供され、当該方法は、対象に、少なくとも１つの式Ｉの化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩を投与する工程を含み、それは、それらの高い割合およびグルコース吸収と解糖への依存度のために、高いＨＩＦレベルを有する細胞に対して特に細胞障害性である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの式Ｉ，ＩＩ，ＩＩＩ，ＩＶ，Ｖ，またはＶＩの化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩が、前記対象内でのグルコース吸収と利用を選択的に妨害する。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの式Ｉ，ＩＩ，ＩＩＩ，ＩＶ，Ｖ，またはＶＩの化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩が、ＰＤＫ１のＨＩＦ媒介誘導を阻害する。
【０２５９】
また、細胞をエネルギー生産のために好気性解糖に大きく依存させる遺伝子変化または後成的変化を含む細胞によって媒介される疾患の治療方法が提供され、当該方法は、対象に、少なくとも１つの式Ｉ，ＩＩ，ＩＩＩ，ＩＶ，Ｖ，またはＶＩの化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩を投与する工程を含み、それは、細胞をエネルギー生産のために好気性解糖に大きく依存させる遺伝子変化または後成的変化を含む細胞に対して特に細胞障害性である。
【０２６０】
また、細胞をエネルギー生産のために好気性解糖に大きく依存させる遺伝子変化または後成的変化を含む細胞を選択的に殺す方法が提供され、当該方法は、前記細胞に、少なくとも１つの式Ｉ，ＩＩ，ＩＩＩ，ＩＶ，Ｖ，またはＶＩの化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩を投与する工程を含み、それは、細胞をエネルギー生産のために好気性解糖に大きく依存させる遺伝子変化または後成的変化を含む細胞に対して特に細胞障害性である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの式Ｉ，ＩＩ，ＩＩＩ，ＩＶ，Ｖ，またはＶＩの化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩が、細胞をエネルギー生産のために好気性解糖に大きく依存させる遺伝子変化または後成的変化を含む細胞におけるグルコース吸収と利用を選択的に妨害する。
【０２６１】
また、ＧＬＵＴ１により媒介される疾患を治療する方法が提供され、当該方法は、その治療を必要とする対象に、少なくとも１つの式Ｉ，ＩＩ，ＩＩＩ，ＩＶ，Ｖ，またはＶＩの化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩を投与する工程を含む。また、ＧＬＵＴ１により媒介される疾患を治療する方法が提供され、当該方法は、対象に、少なくとも１つの式Ｉ，ＩＩ，ＩＩＩ，ＩＶ，Ｖ，またはＶＩの化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩を投与する工程を含み、それは、それらの高い割合およびグルコース吸収と解糖への依存度のために、高いＧＬＵＴ１レベルを有する細胞に対して特に細胞障害性である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの式Ｉ，ＩＩ，ＩＩＩ，ＩＶ，Ｖ，またはＶＩの化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩が、前記対象内でのグルコース吸収と利用を選択的に妨害する。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの式Ｉ，ＩＩ，ＩＩＩ，ＩＶ，Ｖ，またはＶＩの化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩が、ＧＬＵＴ１によるグルコース輸送を阻害する。
【０２６２】
また、がん治療候補としての化合物を特定する方法が提供され、当該方法は、細胞の第１集団を暴露する工程であって、当該細胞が試験化合物に対してＧＬＵＴ２ではなくＧＬＵＴ１の高い発現を有し、前記試験化合物の細胞毒性を検定する、工程、細胞の第２集団を暴露する工程であって、当該細胞が試験化合物に対してＧＬＵＴ１ではなくＧＬＵＴ２の高い発現を有し、前記試験化合物の細胞毒性を検定する、工程、および前記試験化合物が細胞の前記第２集団よりも細胞の前記第１集団において有意に高い細胞毒性を誘起する場合に、がん治療候補としての前記試験化合物を特定する工程、を含む。また、斯かる方法により特定された、少なくとも１つの化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩が提供される。
【０２６３】
治療を受ける対象は、斯かる治療を必要とする任意の哺乳類であってよい。斯かる哺乳動物は、ヒト、ヒツジ、ウシ、ウマ、ブタ、イヌ、ネコ、非ヒト霊長類、マウス、およびラット等を含む。いくつかの実施形態では、前記対象は、ヒトである。いくつかの実施形態では、前記対象は、非ヒト哺乳類である。
【０２６４】
「治療有効量」は、所望の治療効果（例えば、疾患の治療または予防）を生じさせるために十分な化合物の濃度をいう。前記化合物の治療有効量は、対象の重量、性別、年齢、および病歴によって変動することが一般的に理解される。前記有効量に影響する他の要素は、これらに限定されないが、患者の状態の重症度、治療される疾患、前記化合物の安定性を含むことがあり、そして必要に応じて、本明細書に記載の化合物およびその薬剤的に許容可能な塩と共に、別の種類の治療剤が投与される。前記薬剤の複数投与によって、多量の合計投与量が送達されてもよい。効能および投与量を決定する方法は、当業者に公知である。例えば、Roden, Harrison’s Principles of Internal Medicine, Ch. 3, McGraw-Hill, 2004を参照。
【０２６５】
本明細書に記載の少なくとも１つの化合物およびその薬剤的に許容可能な塩を含む医薬組成物中の活性成分の実際の投与レベルは、患者に対して毒性なく、特定の患者、組成物、および投与形態について所望の治療反応を達成するために有効な前記活性成分の量を得るために、変動することがある。
【０２６６】
当技術分野の通常の知識を有する医師または獣医師は、必要とされる医薬組成物の前記有効量を容易に決定および処方することができる。
例えば、前記医師または獣医師は、前記医薬組成物において用いられている本明細書に記載の化合物の用量を、所望の治療効果を達成するために必要とされる用量よりも低いレベルで開始することができ、そして、所望の効果が達成されるまで徐々にその用量を増やすことができる。
【０２６７】
一般的に、少なくとも１つの式Ｉ，ＩＩ，ＩＩＩ，ＩＶ，Ｖ，またはＶＩの化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩の好ましい１日の用量は、治療効果を生じるために効果的な最も低い用量である前記化合物の量となる。斯かる有効用量は、通常、本明細書に記載の要素に依存する。
【０２６８】
必要に応じて、前記活性化合物の効果的な１日の容量は、任意の投与形態で、１日を通じて、適度な間隔で、別々に投与される１，２，３，４，５，６、またはそれ以上の副投与として投与されてもよい。
【０２６９】
いくつかの実施形態では、前記活性化合物は、１日に２または３回投与されてもよい。別の実施形態では、前記活性化合物は、１日に一度投与される。
【０２７０】
投与の最適な頻度と有効用量は、個体によって異なり、治療される特定の疾患に依存し、当業者によって決定され得る。
【０２７１】
いくつかの実施形態では、少なくとも１つの式Ｉ，ＩＩ，ＩＩＩ，ＩＶ，Ｖ，またはＶＩの化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩の有効用量は、１日に約１ｍｇと低い量から１日に約１０００ｍｇと高い量まで及ぶ（これらの間の全ての中間の用量を含む）。
【０２７２】
別の実施形態では、有効容量は、１日に約１０ｍｇから１日に約１００ｍｇまで及ぶ（これらの間の全ての中間の用量を含む）。前記組成物は、単一の用量または複数の分割された用量で投与されてもよい。
【０２７３】
本明細書に記載のように、少なくとも１つの式Ｉ，ＩＩ，ＩＩＩ，ＩＶ，Ｖ，またはＶＩの化合物は、がんの治療または予防に用いられてもよい。いくつかの実施形態では、斯かる方法は、さらに、化学療法剤の投与をさらに含んでいてもよい。
【０２７４】
式Ｉ，ＩＩ，ＩＩＩ，ＩＶ，Ｖ，またはＶＩの化合物および医薬組成物と同時投与されてもよい化学療法剤は、以下のものを含む：アレムツズマブ、アミノグルテチミド、アムサクリン、アナストロゾール、アスパラギナーゼ、カルメット・グラン菌、ベバシズマズ、ビカルタミド、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブセレリン、ブスルファン、カンポテシン、カペシタビン、カルボプラチン、カルムスチン、ＣｅａＶａｃ、セツキシマブ、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロドロネート、コルヒチン、シクロホスファミド、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクリズマブ、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ジエネストロール、ジエチルスチルベストロール、ドセタキセル、ドキソルビシン、エドレコロマブ、エピルビシン、エプラツズマブ、エルロチニブ、エストラジオール、エストラムスチン、エトポシド、エキセメスタン、フィルグラスチム、フルダラビン、フルドロコルチゾン、フルオロウラシル、フルオキシメステロン、フルタミド、ゲムシタビン、ゲムツズマブ、ゲニステイン、ゴセレリン、ｈｕｊ５９１、ヒドロキシウレア、イブリツモマブ、イダルビシン、イホスファミド、ＩＧＮ−１０１、イマチニブ、インターフェロン、インターロイキン−２、イリノテカン、イロノテカン、レトロゾール、ロイコボリン、ロイプロリド、レバミゾール、リンツズマブ、ロムスチン、ＭＤＸ−２１０、メタロレタミン、メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、ミツモマブ、ニルタミド、ノコダゾール、オクトレオチド、オキサリプラチン、パクリタキセル、パミドロネート、ペントスタチン、ペルツズマブ、プリカマイシン、ポルフィマー、プロカルバジン、ラルチトレキセド、リツキシマブ、ソラフィニブ、ストレプトゾシン、スニチニブ、スラミン、タモキシフェン、テモゾロマイド、テムシロリムス、テニポシド、テストステロン、サリドマイド、チオグアニン、チオテパ、二塩化チタノセン、トポテカン、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレチノイン、バタラニブ、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、およびビノレルビン。
【０２７５】
本明細書に記載の化合物との組み合わせについて他の有用な化学療法剤は、ＭＤＸ−０１０；ＭＡｂ、ＡＭＥ；ＡＢＸ−ＥＧＦ；ＥＭＤ  ７２０００；アポリズマブ；ラベツズマブ；ｉｏｒ−ｔ１；ＭＤＸ−２２０；ＭＲＡ；Ｈ−１１  ｓｃＦｖ；オレゴボマブ；ｈｕｊ５９１  ＭＡｂ，  ＢＺＬ；ビジリズマブ；ＴｒｉＧｅｍ；ＴｒｉＡｂ；Ｒ３；ＭＴ−２０１；Ｇ−２５０；１Ｃ１１；ＧｌｉｏＭＡｂ−Ｈ；ＩＮＧ−１；Ａｎｔｉ−ＬＣＧ  ＭＡｂｓ；ＭＴ−１０３；ＫＳＢ−３０３；Ｔｈｅｒｅｘ；ＫＷ−２８７１；Ａｎｔｉ−ＨＭＩ．２４；Ａｎｔｉ−ＰＴＨｒＰ；２Ｃ４  抗体；ＳＧＮ−３０；ＴＲＡＩＬ−ＲＩ  ＭＡｂ，ＣＡＴ；前立腺がん抗体；Ｈ２２ｘＫｉ−４；ＡＢＸ−ＭＡＩ；Ｉｍｕｔｅｒａｎ；およびＭｏｎｏｐｈａｒｍ−Ｃを含む。
【０２７６】
これらの化学療法剤は、その作用メカニズムによって分類されてもよく、例えば、以下のグループがある：ピリミジン類似体（例えば、５−フルオロウラシル、フロキシウリジン、カペシタビン、ゲムシタビンおよびシタラビン）およびプリン類似体、葉酸拮抗薬および関連する阻害剤（例えば、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチンおよび２−クロロデオキシアデノシン（クラドリビン））等の代謝拮抗物質／抗がん剤；ビンカ・アルカロイド（例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、およびビノレルビン）、タキサン（パクリタキセル、ドセタキセル）ビンクリスチン、ビンブラスチン、ノコダゾール、エポチロン、ナベルビン、エピジポドフィロトキシン（テニポシド）等の微小管撹乱物質、ＤＮＡ損傷剤（例えば、アクチノマイシン、アムサクリン、アントラサイクリン、ブレオマイシン、ブスルファン、カンプトセシン、カルボプラチン、クロラムブシル、シスプラチン、シクロホスファミド、シトキサン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドセタキセル、ドキソルビシン、エピルビシン、ヘキサメチルメラミンオキサリプラチン、イホスファミド、メルファラン、メクロレタミン、マイトマイシン、ミトキサントロン、ニトロソウレア、パクリタキセル、プリカマイシン、プロカルバジン、テニポシド、トリエチレンチオホスホルアミドおよびエトポシド（ＶＰ１６））等の天然産物を含む抗増殖剤／抗有糸分裂剤；ダクチノマイシン（アクチノマイシンＤ）、ダウノルビシン、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、イダルビシン、アントラサイクリン、ミトキサントロン、ブレオマイシン、プリカマイシン（ミトラマイシン）およびマイトマイシン等の抗生物質；酵素（例えば、Ｌ−アスパラギナーゼ、これは全身にＬ−アスパラギンを代謝し、その細胞独自のアスパラギンを合成する能力がない細胞を取り除く）；抗血小板剤；ナイトロジェン・マスタード（例えば、メクロレタミン、シクロホスファミドおよび類似体、メルファラン、クロラムブシル）、エチレンイミンおよびメチルメラミン（例えば、ヘキサメチルメラミンおよびチオテパ）、アルキルスルホン酸塩−ブスルファン、ニトロソウレア（例えば、カルムスチン（ＢＣＮＵ）および類似体、ストレプトゾシン）、トラゼン−ダカルバジニン（ＤＴＩＣ）等の抗増殖剤／抗有糸分裂アルキル化剤；葉酸類似体（例えば、メトトレキサート）等の抗増殖剤／抗有糸分裂代謝拮抗剤；白金配位錯体（例えば、シスプラチン、カルボプラチン）、プロカルバジン、ヒドロキシウレア、ミトタン、アミノグルテチミド；ホルモン、ホルモン類似体（例えば、エストロゲン、タモキシフェン、ゴセレリン、ビカルタミド、ニルタミド）およびアロマターゼ阻害剤（例えば、レトロゾール、アナストロゾール）；抗凝血剤（例えば、ヘパリン、合成ヘパリン塩およびトロンビンの他の阻害剤）；線維素溶解剤（例えば、組織プラスミノゲン活性化因子、ストレプトキナーゼおよびウロキナーゼ）、アスピリン、ＣＯＸ−２阻害剤、ジピリダモール、チクロピジン、クロピドグレル、アブシキシマブ；抗転位剤；抗分泌剤（例えば、ブレベルジン）；免疫抑制剤（例えば、シクロスポリン、タクロリムス（ＦＫ−５０６）、シロリムス（ラパマイシン）、アザチオプリン、ミコフェノール酸モフェチル）；血管新生阻害化合物（例えば、ＴＮＰ−４７０、ゲニステイン）および増殖因子阻害剤（例えば、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）阻害剤、繊維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）阻害剤、表皮増殖因子（ＥＧＦ）阻害剤）；アンジオテンシン受容体ブロッカー；酸化窒素供与体；アンチセンス・オリゴヌクレオチド；抗体（例えば、トラスツズマブおよび上に挙げた他のもの）；細胞周期阻害剤および分化誘導剤（例えば、トレチノイン）；ｍＴＯＲ阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、アムサクリン、カンプトセシン、ダウノルビシン、ダクチノマイシン、エニポシド、エピルビシン、エトポシド、イダルビシン、イリノテカン（ＣＰＴ−１１）、ミトキサントロン、トポテカン、イリノテカン）、コルチコステロイド（例えば、コルチゾン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、メチルペドニゾロン、プレドニゾンおよびプレニゾロン）；増殖因子シグナル変換キナーゼ阻害剤；ミトコンドリア機能障害誘導因子およびカスパーゼ活性化因子；クロマチン撹乱物質。
【０２７７】
いくつかの実施形態では、少なくとも１つの式Ｉ，ＩＩ，ＩＩＩ，ＩＶ，Ｖ，またはＶＩの化合物を含む医薬組成物は、化学療法剤と単独または組み合わせのいずれかで同時投与されてもよい。
【０２７８】
その組み合わせが従来の化学療法剤により少ない用量でより大きな効果を発揮させるため、少なくとも１つの式Ｉ，ＩＩ，ＩＩＩ，ＩＶ，Ｖ，またはＶＩの化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩と、従来の化学療法剤とを含む併用療法は、当技術分野で既知の併用療法に対して有利となり得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の式Ｉ，ＩＩ，ＩＩＩ，ＩＶ，Ｖ，またはＶＩの化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩との組み合わせを用いた場合、化学療法剤または従来の化学療法剤の組み合わせについての有効用量（ＥＤ５０）は、従来の化学療法剤単独の場合のＥＤ５０よりも少なくとも２倍以上少ない。別の実施形態では、前記ＥＤ５０は、約５倍、約１０倍、そしてさらに約２５倍少ない。逆に、本明細書に記載の化合物、または薬剤的に許容可能な塩との組み合わせを用いた場合、斯かる化学療法剤または斯かる化学療法剤の組み合わせについての治療指数（ＴＩ）は、従来の化学療法単独の場合のＴＩよりも少なくとも２倍以上大きいことがある。別の実施形態では、前記ＴＩは、約５倍、約１０倍、そしてさらに約２５倍大きい。
【０２７９】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の前記化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩は、放射線治療と組み合わせて投与されてもよい。
【実施例】
【０２８０】
本開示を以下の例を用いてさらに説明するが、以下の例は、本明細書に記載の特定の方法に本開示の範囲または精神を限定するためのものと解釈されるべきではない。以下の例は、所定の実施形態を説明するために提供されるものであり、それによって意図される本開示の範囲を限定するものではないことが理解される。さらに、本開示の精神および／または添付の請求の範囲から逸脱することなく当業者に示唆され得る様々な他の実施形態、変更、およびその等価物が行われてもよいことが理解される。
【０２８１】
分析は、Campbell Microanalytical Laboratory, University of Otago, Dunedin, NZにおいて行った。融点は、Electrothermal 2300 Melting Point Apparatusで測定した。ＮＭＲスペクトルは、１Ｈスペクトルについては４００ＭＨｚおよび１３Ｃスペクトルについては１００ＭＨｚで、Bruker Avance 400分光計で得た。特に明記しない限り、スペクトルは、［（ＣＤ３）２ＳＯ］中で測定し、Ｍｅ４Ｓｉを参照した。化学シフトおよび結合定数は、それぞれｐｐｍおよびＨｚの単位で記録した。帰属は、ＣＯＳＹ、ＨＳＱＣおよびＨＭＢＣの二次元実験を使用して決定した。低分解能質量スペクトルは、５０Ｖのコロナ電圧および４００℃の供給源温度で大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ）モードを使用してSurveyor MSQ質量分析計へのメタノール溶液の直接注入によって収集した。有機溶媒中の溶液は無水ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒は、減圧下でロータリーエバポレーターで蒸発させた。薄層クロマトグラフィーは、アルミニウムで裏打ちされたシリカゲルプレート（Merck 60 F254）を用いて、ＵＶ光（254nm）またはＩ２への暴露によって成分を視覚化して行った。カラムクロマトグラフィーは、シリカゲル（Merck 230−400メッシュ）で行った。ＤＣＭは、ジクロロメタンを指す；ＤＩＥＡは、ジイソプロピルエチルアミンを指す；ＤＭＥは、ジメトキシエタンを指し、ＤＭＦは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを指す；エーテルは、ジエチルエーテルを指す；ＥｔＯＡｃは酢酸エチルを指す；ＥｔＯＨはエタノールを指す；ＨＢＴＵは、Ｏ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートを指す；ＭｅＯＨは、メタノールを指す；ｐｅｔ．ｅｔｈｅｒは石油エーテルを指し、沸点範囲は４０〜６０℃である；ＴＨＦは、ナトリウムベンゾフェノンケチルで乾燥したテトラヒドロフランを指す。
【０２８２】
【化６５】
2013539786.tif 000066
【０２８３】
乾燥ＤＭＦ（２０ｍＬ）中で、クロリド（１．０ｍｍｏｌ）とアリールスルフィン酸ナトリウム（１．１ｍｍｏｌ）との混合物を７０℃で３時間撹拌した。その溶媒を蒸発させ、その残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中に懸濁させ、水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥した。その溶媒を蒸発させ、その残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、安息香酸塩を得た。
【０２８４】
【化６６】
2013539786.tif 000067
【０２８５】
乾燥ＤＭＦ（２０ｍＬ）中で、クロリド（１．０ｍｍｏｌ）と、アリールチオール（１．１ｍｍｏｌ）と、Ｋ２ＣＯ３（１．１ｍｍｏｌ）との混合物を７０℃で１６時間撹拌した。その混合物を５℃まで冷却し、ｍＣＰＢＡ（２．５ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を５℃で１時間撹拌した。その混合物を水（１００ｍＬ）中に注ぎ、３０分間撹拌した。その沈殿物をろ過し、水で洗浄し、次いでＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と希釈水性ＮＨ３（２×５０ｍＬ）で分配した。その有機留分を水（５０ｍＬ）で洗浄し、食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥した。その溶媒を蒸発させ、その残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、安息香酸塩を得た。
【０２８６】
【化６７】
2013539786.tif 000068
【０２８７】
安息香酸塩（１．０ｍｍｏｌ）と６Ｍ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）との混合物を還流温度で１６時間撹拌した。その混合物を冷却し、氷／水（４０ｍＬ）で希釈し、３０分間撹拌した。その沈殿物をろ過し、水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥して、その酸を得た。
【０２８８】
【化６８】
2013539786.tif 000069
【０２８９】
ジオキサン（１０ｍＬ）中で、安息香酸塩（１．０ｍｍｏｌ）と２Ｍ  ＮａＯＨ（１０ｍＬ）との混合物を還流温度で２時間撹拌した。その混合物を冷却し、その有機溶媒を蒸発させた。その残った混合物を水（４０ｍＬ）で希釈し、Ｅｔ２Ｏ（１０ｍＬ）で洗浄した。その水相のｐＨを６Ｍ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）で２に調節し、その混合物を５℃で１時間撹拌した。その沈殿物をろ過し、水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥して、酸を得た。
【０２９０】
【化６９】
2013539786.tif 000070
【０２９１】
乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の安息香酸（１．０ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（２滴）との撹拌した懸濁液に、塩化オキサリル（１．５ｍｍｏｌ）を滴下し、その溶液を２０℃で２時間撹拌し、次いで、６６℃で１時間撹拌した。その溶液を２０℃まで冷却し、その溶媒を蒸発させた。その残渣を乾燥ピリジン（１０ｍＬ）に溶解させ、アミン（１．１ｍｍｏｌ）を加えて、その溶液を２０℃で１６時間撹拌した。その溶媒を蒸発させ、その残渣を氷／水（５０ｍＬ）中に１時間懸濁させた。その沈殿物をろ過し、水（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥した。その粗固体をカラムクロマトグラフィーで精製し、ベンズアミドを得た。
【０２９２】
例１
４−（５−メチル−４−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］メチル｝−１，３−オキサゾール−２−イル）−Ｎ−（３−ピリジニル）ベンズアミド（５）
【化７０】
2013539786.tif 000071
【０２９３】
メチル  ４−（４，５−ジメチル−３−オキシド−１，３−オキサゾール−２−イル）安息香酸塩（１）
ＨＯＡｃ（２５ｍＬ）中のメチル  ４−ホルミルベンゾエート（８．２０ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）と、２，３−ブタンジオン  ２−オキシム（５．０５ｇ、５０ｍｍｏｌ）との溶液に、０℃でＨＣｌガスを通して泡立たせ、その混合物を０℃で３０分間撹拌した。その混合物をＥｔ２Ｏ（３００ｍＬ）で希釈し、その沈殿物をろ過し、Ｅｔ２Ｏ（５０ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥し、白色粉末のＮ−オキシド１（１２．０５ｇ、９７％）を得た：ｍｐ（Ｅｔ２Ｏ）１２７−１２８℃；１ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ  ８．４４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−６），８．２３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−３，Ｈ−５），３．９８（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），２．５０（ｓ，２Ｈ，ＣＨ３），２．４７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ２４８．６（ＭＨ＋，１００％）。
【０２９４】
メチル  ４−［４−（クロロメチル）−５−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル］安息香酸塩（２）
乾燥ＤＣＭ（１００ｍＬ）中のＮ−オキシド１（５．０ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ＰＯＣｌ３（２．２３ｍＬ、２４．３ｍｍｏｌ）を滴下し、その混合物を４０℃で１６時間撹拌した。その溶液を、氷／１Ｍ  ＮａＯＨの溶液（１００ｍＬ）のスラリーに注ぎ、その混合物を１０分間撹拌した。その混合物をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出し、その混合有機抽出物を乾燥し、その溶媒を蒸発させた。その残渣を２０％ＥｔＯＡｃ／ｐｅｔ．ｅｔｈｅｒで溶離したカラムクロマトグラフィーで精製し、白色粉末の安息香酸塩２（４．１２ｇ、７７％）を得た：ｍｐ（ＥｔＯＡｃ）１２７−１２８℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ  ８．０６−８．１２（ｍ，４Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−３，Ｈ−５，Ｈ−６），４．５６（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２Ｃ１），３．９４（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），２．４５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ２６６．６（ＭＨ＋，１００％）。Ｃ１３Ｈ１２ＣｌＮＯ３の計算値：Ｃ，５８．７７；Ｈ，４．５５；Ｎ，５．２７。実測値：Ｃ，５８．８２；Ｈ，４．４３；Ｎ，５．１８％。
【０２９５】
メチル  ４−（５−メチル−４−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］メチル｝−１，３−オキサゾール−２−イル）安息香酸塩（３）方法Ａ
クロリド２（１．５４ｇ、５．８ｍｍｏｌ）と４−メチルベンゼンスルフィン酸ナトリウム（１．０８ｇ、６．１ｍｍｏｌ）との混合物が、白色粉末の安息香酸塩３（１．９６ｇ、８８％）を与えた：ｍｐ（ＥｔＯＡｃ）１７７−１７８℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ  ８．０８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．７，２．０，１．６Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−６），７．９２（ｄｄｄ，Ｊ＝８．７，２．０，１．６Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−３，Ｈ−５），７．６９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，１．９，１．７Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２’，Ｈ−６’），７．３０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−３’，Ｈ−５’），４．２９（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２Ｓ０２），３．９４（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），２．４３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），２．３１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８６．５（ＭＨ＋，１００％）。Ｃ２０Ｈ１９ＮＯ５Ｓの計算値：Ｃ，６２．３２；Ｈ，４．９７；Ｎ，３．６３。実測値：Ｃ，６２．５９；Ｈ，４．９６；Ｎ，３．７１％。
【０２９６】
４−（５−メチル−４−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］メチル｝−１，３−オキサゾール−２−イル）安息香酸（４）方法Ｃ
安息香酸塩３（１．９６ｇ、５．１ｍｍｏｌ）と６Ｍ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）との反応により白色固体の酸４（１．８３ｇ、９７％）を得た：ｍｐ（Ｈ２Ｏ）２４２−２４５℃；１Ｈ  ＮＭＲδ  １３．１６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＣＯ２Ｈ），８．０５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．６，１．９，１．５Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−６），７．９２（ｄｄｄ，Ｊ＝８．６，１．９，１．５Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−３，Ｈ−５），７．６７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２’，Ｈ−６’），７．４２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−３’，Ｈ−５’），４．６３（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２ＳＯ２），２．４０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），２．１３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７２．８（ＭＨ＋，１００％）。Ｃ１９Ｈ１７ＮＯ５Ｓの計算値：Ｃ，６１．４４；Ｈ，４．６１；Ｎ，３．７７。実測値：Ｃ，６１．６７；Ｈ，４．５７；Ｎ，３．７９％。
【０２９７】
４−（５−メチル−４−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］メチル｝−１，３−オキサゾール−２−イル）−Ｎ−（３−ピリジニル）ベンズアミド（５）方法Ｅ
塩化オキサリル（１００λＬ、１．１ｍｍｏｌ）と安息香酸４（２０７ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）とを反応させ、続いて３−アミノピリジン（５８ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）に結合させ、白色粉末のベンズアミド５（１４８ｍｇ、５９％）を得た：ｍｐ（ＥｔＯＡｃ）２４８−２５０℃；１Ｈ  ＮＭＲ  δ  １０．５６（ｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），８．９４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−２’），８．３３（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６’），８．２０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，２．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４’），８．１０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−６），７．９７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−３，Ｈ−５），７．６９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２”，Ｈ−６”），７．３８−７．４５（ｍ，３Ｈ，Ｈ−５’，Ｈ−３”，Ｈ−５”），４．６５（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２ＳＯ２），２．４１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），２．１６（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）；１３Ｃ  ＮＭＲ  δ  １６５．０，１５７．９，１５０．１，１４４．７（２），１４４．５，１４２．１，１３５．６，１３５．５，１２９．７（２），１２９．３，１２８．６（２），１２８．３（２），１２７．４，１２６．１，１２５．５（２），１２３．５，５３．０，２１．１，９．７；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４８．７（ＭＨ＋，１００％）。Ｃ２４Ｈ２１Ｎ３Ｏ４Ｓの計算値：Ｃ，６４．４１；Ｈ，４．７３；Ｎ，９．３９。実測値：Ｃ，６４．１８；Ｈ，４．７４；Ｎ，９．３９％。
【０２９８】
例２
４−（５−メチル−４−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］メチル｝−１，３−オキサゾール−２−イル）−Ｎ−（４−ピリジニル）ベンズアミド（６）
【化７１】
2013539786.tif 000072
【０２９９】
４−（５−メチル−４−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］メチル｝−１，３−オキサゾール−２−イル）−Ｎ−（４−ピリジニル）ベンズアミド（６）方法Ｅ
塩化オキサリル（７０λＬ、０．８ｍｍｏｌ）と安息香酸４（２００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）とを反応させ、続いて４−アミノピリジン（５６ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）に結合させ、開始物質（５２ｍｇ、２６％）と白色粉末のベンズアミド６（１５７ｍｇ、６５％）を得た：ｍｐ（ＥｔＯＡｃ）２２９−２３１℃；１Ｈ  ＮＭＲ  δ  １０．６９（ｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），８．５０（ｄｄ，Ｊ＝６．３，１．５Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２’，Ｈ−６’），８．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．８Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−６），７．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．８Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−３，Ｈ−５），７．８０（ｄｄ，Ｊ＝６．３，１．５Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−３’，Ｈ−５’），７．６８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２”，Ｈ−６”），７．４３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−３”，Ｈ−５”），４．６５（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２ＳＯ２），２．４１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），２．１６（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）；１３Ｃ  ＮＭＲ  δ  １６５．６，１５７．９，１５０．３（２），１５０．１，１４５．８，１４４．５，１３５．６，１３５．４，１２９．７（２），１２９．５，１２８．７（２），１２８．３（２），１２６．１，１２５．５（２），１１４．１（２），５３．０，２１．１，９．７；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４８．７（ＭＨ＋，１００％）．Ｃ２４Ｈ２１Ｎ３Ｏ４Ｓ・１／４ＣＨ３ＯＨの計算値：Ｃ，６３．９４；Ｈ，４．８７；Ｎ，９．２３。実測値：Ｃ，６３．８９；Ｈ，４．８６；Ｎ，９．０２％。
【０３００】
例３
Ｎ−メチル−４−（５−メチル−４−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］メチル｝−１，３−オキサゾール−２−イル）−Ｎ−（３−ピリジニル）ベンズアミド（７）
【化７２】
2013539786.tif 000073
【０３０１】
Ｎ−メチル−４−（５−メチル−４−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］メチル｝−１，３−オキサゾール−２−イル）−Ｎ−（３−ピリジニル）ベンズアミド（７）方法Ｅ
塩化オキサリル（１００λＬ、１．１ｍｍｏｌ）と安息香酸４（２７５ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）とを反応させ、続いてＮ−メチル−Ｎ−（３−ピリジニル）アミン（８８ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）に結合させ、白色粉末のベンズアミド７（２３７ｍｇ、６９％）を得た：ｍｐ（ＭｅＯＨ）１９５−１９７℃；１Ｈ  ＮＭＲ  δ  ８．３７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−２’），８．３５（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６’），７．７２（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，２．４，１．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４’），７．６７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−６），７．６３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２”，Ｈ−６”），７．３７−７．４２（ｍ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，４Ｈ，Ｈ−３，Ｈ−５，Ｈ−３”，Ｈ−５”），７．３４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，４．７Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−５’），４．５８（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２ＳＯ２），３．４２（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３），２．３４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），２．０６（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）；１３Ｃ  ＮＭＲ  δ  １６８．８，１５７．８，１４９．８，１４８．１，１４７．３，１４４．４，１４０．７，１３７．４，１３５．５，１３４．２，１２９．６（２），１２９．０（２），１２８．２（２），１２７．２，１２５．９，１２５．０（２），１２３．８，５２．９，３７．６，２１．０，９．６；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６２．６（ＭＨ＋，１００％）。Ｃ２５Ｈ２３Ｎ３Ｏ４Ｓの計算値：Ｃ，６５．０６；Ｈ，５．０２；Ｎ，９．１０。実測値：Ｃ，６４．９０；Ｈ，４．９２；Ｎ，８．８３％。
【０３０２】
例４
４−（５−メチル−４−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］メチル｝−１，３−オキサゾール−２−イル）−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）ベンズアミド（８）
【化７３】
2013539786.tif 000074
【０３０３】
４−（５−メチル−４−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］メチル｝−１，３−オキサゾール−２−イル）−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）ベンズアミド（８）方法Ｅ
塩化オキサリル（７５λＬ、０．９ｍｍｏｌ）と安息香酸４（２１５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）とを反応させ、続いて２−ピリジニルメチルアミン（６８λＬ、０．６ｍｍｏｌ）に結合させ、白色粉末のベンズアミド８（２２１ｍｇ、８３％）を得た：ｍｐ（ＥｔＯＡｃ）１５４−１５５℃；１Ｈ  ＮＭＲ  δ  ９．２１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），８．５２（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６’），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−６），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−３，Ｈ−５），７．７７（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４’），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２”，Ｈ−６”），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−３”，Ｈ−５”），７．３５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−３’），７．２７（ｄｄ，Ｊ＝７．７，４．８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−５’），４．６３（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２ＳＯ２），４．５９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ），２．４１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），２．１４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）；１３Ｃ  ＮＭＲ  δ  １６５．６，１５８．６，１５８．０，１４９．９，１４８．８，１４４．５，１３６．７，１３５．６，１３５．５，１２９．６（２），１２８．８，１２８．３（２），１２８．１（２），１２６．０，１２５．４（２），１２２．１，１２１．０，５３．０，４４．８，２１．０，９．７；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６２．６（ＭＨ＋，１００％）。Ｃ２５Ｈ２３Ｎ３Ｏ４Ｓの計算値：Ｃ，６５．０６；Ｈ，５．０２；Ｎ，９．１０。実測値：Ｃ，６５．０３；Ｈ，５．００；Ｎ，９．１１％。
【０３０４】
例５
４−（５−メチル−４−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］メチル｝−１，３−オキサゾール−２−イル）−Ｎ−（３−ピリジニルメチル）ベンズアミド（９）
【化７４】
2013539786.tif 000075
【０３０５】
４−（５−メチル−４−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］メチル｝−１，３−オキサゾール−２−イル）−Ｎ−（３−ピリジニルメチル）ベンズアミド（９）方法Ｅ
塩化オキサリル（１９５λＬ、２．２ｍｍｏｌ）と安息香酸４（４１５ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）とを反応させ、続いて３−ピリジニルメチルアミン（１２５λＬ、１．２ｍｍｏｌ）に結合させ、白色粉末のベンズアミド９（４０６ｍｇ、７９％）を得た：ｍｐ（ＥｔＯＡｃ）１９０−１９１℃；１Ｈ  ＮＭＲ  δ  ９．２０（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），８．５７（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−２’），８．４７（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６’），８．００（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−６），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−３，Ｈ−５），７．７４（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４’），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２”，Ｈ−６”），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−３”，Ｈ−５”），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝７．８，４．８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−５’），４．６３（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２ＳＯ２），４．５１（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ），２．４０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），２．１３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）；１３Ｃ  ＮＭＲ  δ  １６５．５，１５８．０，１４９．９，１４８．９，１４８．１，１４４．５，１３５．６，１３５．４，１３５．２，１３４．９，１２９．６（２），１２８．８，１２８．３（２），１２８．１（２），１２６．０，１２５．４（２），１２３．５，５３．０，４０．６，２１．０，９．７；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６２．７（ＭＨ＋，１００％）。Ｃ２５Ｈ２３Ｎ３Ｏ４Ｓの計算値：Ｃ，６５．０６；Ｈ，５．０２；Ｎ，９．１０。実測値：Ｃ，６４．７９；Ｈ，５．０３；Ｎ，９．１５％．
【０３０６】
例６
４−（５−メチル−４−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］メチル｝−１，３−オキサゾール−２−イル）−Ｎ−（４−ピリジニルメチル）ベンズアミド（１０）
【化７５】
2013539786.tif 000076
【０３０７】
４−（５−メチル−４−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］メチル｝−１，３−オキサゾール−２−イル）−Ｎ−（４−ピリジニルメチル）ベンズアミド（１０）方法Ｅ
塩化オキサリル（１７８λＬ、２．０ｍｍｏｌ）と安息香酸４（３７９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）とを反応させ、続いて４−ピリジニルメチルアミン（１１４λＬ、１．１ｍｍｏｌ）に結合させ、白色粉末のベンズアミド１０（３３６ｍｇ、７１％）を得た：ｍｐ（ＥｔＯＡｃ）１６９−１７２℃；１Ｈ  ＮＭＲ  δ  ９．２４（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），８．５０（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１．６Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２’，Ｈ−６’），８．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．８Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−６），７．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．８Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−３，Ｈ−５），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２”，Ｈ−６”），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−３”，Ｈ−５”），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１．６Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−３’，Ｈ−５’），４．６３（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２ＳＯ２），４．５１（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ），２．４１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），２．１４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）；１３Ｃ  ＮＭＲ  δ  １６５．７，１５８．０，１５０．０，１４８．９（２），１４８．４，１４４．５，１３５．６，１３５．３，１２９．７（２），１２８．９，１２８．３（２），１２８．１（２），１２６．０，１２５．５（２），１２２．２（２），５３．０，４１．８，２１．１，９．７；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６２．８（ＭＨ＋，１００％）Ｃ２５Ｈ２３Ｎ３Ｏ４Ｓの計算値：Ｃ，６５．０６；Ｈ，５．０２；Ｎ，９．１０。実測値：Ｃ，６５．１０；Ｈ，４．９６；Ｎ，９．１０％。
【０３０８】
例７
Ｎ−メチル−４−（５−メチル−４−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］メチル｝−１，３−オキサゾール−２−イル）−Ｎ−（３−ピリジニルメチル）ベンズアミド（１１）
【化７６】
2013539786.tif 000077
【０３０９】
Ｎ−メチル−４−（５−メチル−４−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］メチル｝−１，３−オキサゾール−２−イル）−Ｎ−（３−ピリジニルメチル）ベンズアミド（１１）方法Ｅ
塩化オキサリル（１３２λＬ、１．５ｍｍｏｌ）と安息香酸４（３７６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）とを反応させ、続いてＮ−メチル−Ｎ−（３−ピリジニルメチル）アミン（５１ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）に結合させ、白色粉末のベンズアミド１１（３２２ｍｇ、６７％）を得た：ｍｐ（ＥｔＯＡｃ）７７−８０℃；１Ｈ  ＮＭＲ  δ  ８．５９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，Ｈ−２’），８．５２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６’），７．８７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−６），７．７７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，Ｈ−４’），７．６６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２”，Ｈ−６”），７．５８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ，Ｈ−３，Ｈ−５），７．３８−７．４４（ｍ，３Ｈ，Ｈ−５’，Ｈ−３”，Ｈ−５”），４．７１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ），４．６２（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２ＳＯ２），２．９０（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３），２．３９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），２．１１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）；１３Ｃ  ＮＭＲ  δ  １６９．７，１５８．０，１４９．７，１４９．１，１４８．６，１４４．５，１３７．６，１３５．６，１３５．５，１３２．９，１２９．６（２），１２８．２（２），１２７．８（２），１２７．４，１２５．９，１２５．５（２），１２３．７，５２．９，４７．８，３７．０，２１．０，９．６；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７６．７（ＭＨ＋，１００％）。Ｃ２６Ｈ２５Ｎ３Ｏ４Ｓの計算値：Ｃ，６５．６７；Ｈ，５．３０；Ｎ，８．８４。実測値：Ｃ，６５．４６；Ｈ，５．３７；Ｎ，８．６７％。
【０３１０】
例８
４−（５−メチル−４−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］メチル｝−１，３−オキサゾール−２−イル）−Ｎ−［２−（３−ピリジニル）エチル］ベンズアミド（１２）
【化７７】
2013539786.tif 000078
【０３１１】
４−（５−メチル−４−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］メチル｝−１，３−オキサゾール−２−イル）−Ｎ−［２−（３−ピリジニル）エチル］ベンズアミド（１２）方法Ｅ
塩化オキサリル（７１λＬ、０．８２ｍｍｏｌ）と安息香酸４（２０２ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）とを反応させ、続いて２−（３−ピリジニル）エチルアミン（７１λＬ、１．０．５９ｍｍｏｌ）と反応させ、白色粉末のベンズアミド１２（２０８ｍｇ、８１％）を得た：ｍｐ（ＥｔＯＡｃ）２０７−２０８℃；１Ｈ  ＮＭＲ  δ  ８．６８（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），８．４６（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−２’），８．４１（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６’），７．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．０Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−６），７．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．０Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−３，Ｈ−５），７．６５−７．６９（ｍ，３Ｈ，Ｈ−４’，Ｈ−２”，Ｈ−６”），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−３”，Ｈ−５”），７．３１（ｄｄｄ，Ｊ＝７．８，４．７，０．７Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−５’），４．６２（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２ＳＯ２），３．５４（ｄｔ，Ｊ＝７．０，５．８Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ），２．８９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２），２．４０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），２．１３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）；１３Ｃ  ＮＭＲ  δ  １６５．４，１５８．０，１４９．９，１４９．８，１４７．４，１４４．５，１３６．２，１３５．８，１３５．６，１３４．９，１２９．６（２），１２８．７，１２８．３（２），１２７．９（２），１２６．０，１２５．４（２），１２３．４，５３．０，４０．４，３２．０，２１．０，９．７；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７６．６（ＭＨ＋，１００％）。Ｃ２６Ｈ２５Ｎ３Ｏ４Ｓの計算値：Ｃ，６５．６７；Ｈ，５．３０；Ｎ，８．８４。実測値：Ｃ，６５．５３；Ｈ，５．１８；Ｎ，８．７５％。
【０３１２】
例９
４−（５−メチル−４−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］メチル｝−１，３−オキサゾール−２−イル）−Ｎ−（２−ピラジニルメチル）ベンズアミド（１３）
【化７８】
2013539786.tif 000079
【０３１３】
４−（５−メチル−４−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］メチル｝−１，３−オキサゾール−２−イル）−Ｎ−（２−ピラジニルメチル）ベンズアミド（１３）方法Ｅ
塩化オキサリル（７４λＬ、０．８ｍｍｏｌ）と安息香酸４（２０９ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）とを反応させ、続いて２−ピラジニルメチルアミン（９０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）に結合させ、白色粉末のベンズアミド１３（１９２ｍｇ、７４％）を得た：ｍｐ（ＥｔＯＡｃ）２０４−２０６℃；１Ｈ  ＮＭＲ  δ  ９．３０（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），８．６６（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−３’），８．５９（ｄｄ，Ｊ＝２．６，１．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−５’），８．５４（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６’），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−６），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−３，Ｈ−５），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２”，Ｈ−６”），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−３”，Ｈ−５”），４．６２−４．６６（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２ＳＯ２，ＣＨ２Ｎ），２．４１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），２．１４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）；１３Ｃ  ＮＭＲ  δ  １６５．７，１５８．０，１５４．１，１４９．９，１４４．５，１４３．９，１４３．５，１４３．２，１３５．６，１３５．３，１２９．７（２），１２８．９，１２８．３（２），１２８．１（２），１２６．０，１２５．４（２），５３．０，４２．９，２１．０，９．７；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３３．６（ＭＨ＋，１００％）。Ｃ２４Ｈ２２Ｎ４Ｏ４Ｓの計算値：Ｃ，６２．３２；Ｈ，４．７９；Ｎ，１２．１１。実測値：Ｃ，６２．３６；Ｈ，４．６７；Ｎ，１２．０９％。
【０３１４】
例１０
Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］−４−（５−メチル−４−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］メチル｝−１，３−オキサゾール−２−イル）ベンズアミド（１４）
【化７９】
2013539786.tif 000080
【０３１５】
Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］−４−（５−メチル−４−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］メチル｝−１，３−オキサゾール−２−イル）ベンズアミド（１４）方法Ｅ
塩化オキサリル（７５λＬ、０．８６ｍｍｏｌ）と安息香酸４（２１２ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）とを反応させ、続いて（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチルアミン（７０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）に結合させ、白色粉末のベンズアミド１４（１８５ｍｇ、７０％）を得た：ｍｐ（ＥｔＯＡｃ）１９０−１９２℃；１Ｈ  ＮＭＲ  δ  ９．０５（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），８．００（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．８Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−６），７．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．８Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−３，Ｈ−５），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２’，Ｈ−６’），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−３’，Ｈ−５’），７．０８（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−５”），６．８０（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４”），４．６２（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２ＳＯ２），４．５４（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ），３．６６（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３），２．４０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），２．１３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）；１３Ｃ  ＮＭＲ  δ  １６５．２，１５８．０，１４９．９，１４４．５（２），１３５．６，１３５．３，１２９．６（２），１２８．８，１２８．３（２），１２８．２（２），１２６．４，１２６．０，１２５．３（２），１２１．８，５３．０，３５．５，３２．４，２１．０，９．６；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６２．５（ＭＨ＋，１００％）。Ｃ２４Ｈ２４Ｎ４Ｏ４Ｓの計算値：Ｃ，６２．０５；Ｈ，５．２１；Ｎ，１２．０６。実測値：Ｃ，６１．７６；Ｈ，５．０９；Ｎ，１１．７６％。
【０３１６】
例１１
Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−（５−メチル−４−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］メチル｝−１，３−オキサゾール−２−イル）ベンズアミド（１５）
【化８０】
2013539786.tif 000081
【０３１７】
Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−（５−メチル−４−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］メチル｝−１，３−オキサゾール−２−イル）ベンズアミド（１５）方法Ｅ
塩化オキサリル（１１１λＬ、１．２７ｍｍｏｌ）と安息香酸４（３１８ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）とを反応させ、続いて（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチルアミン（１０４ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）に結合させ、白色粉末のベンズアミド１５（３２５ｍｇ、８２％）を得た：ｍｐ（ＥｔＯＡｃ）２４０−２４２℃；１Ｈ  ＮＭＲ  δ  ８．９３（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），７．９７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−６），７．８７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−３，Ｈ−５），７．６７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２’，Ｈ−６’），７．５４（ｓ，１Ｈ，Ｈ−２”），７．４２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−３’，Ｈ−５’），６．８４（ｓ，１Ｈ，Ｈ−４”），４．６２（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２ＳＯ２），４．４８（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ），３．６２（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３），２．４０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），２．１３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）；１３Ｃ  ＮＭＲ  δ  １６５．１，１５７．９，１４９．８，１４４．４，１３８．１，１３５．５，１３５．４，１２９．５（２），１２８．７，１２８．６，１２８．１（２），１２８．０（２），１２７．７，１２５．９，１２５．２（２），５２．８，３２．５，３０．９，２０．９，９．５；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６５．５（ＭＨ＋，１００％）。Ｃ２４Ｈ２４Ｎ４Ｏ４Ｓの計算値：Ｃ，６２．０５；Ｈ，５．２１；Ｎ，１２．０６。実測値：Ｃ，６２．４２；Ｈ，５．２４；Ｎ，１２．１２％。
【０３１８】
例１２
４−｛５−メチル−４−［（フェニルスルホニル）メチル］−１，３−オキサゾール−２−イル｝−Ｎ−（３−ピリジニルメチル）ベンズアミド（１８）
【化８１】
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【０３１９】
メチル  ４−｛５−メチル−４−［（フェニルスルホニル）メチル］−１，３−オキサゾール−２−イル｝安息香酸塩（１６）方法Ａ
クロリド２（２６７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）とベンゼンスルフィン酸ナトリウム（１７３ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）とを反応させ、白色粉末の安息香酸塩１６（３１１ｍｇ、８４％）を得た：ｍｐ（ＥｔＯＡｃ）１５９−１６１℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）  δ  ８．０７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．７，１．９，１．５Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−６），７．９１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．７，１．９，１．５Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−３，Ｈ−５），７．８２（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，２．０，１．２Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２’，Ｈ−６’），７．６４（ｔｔ，Ｊ＝７．５，１．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４’），７．５２（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝８．２，７．５Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−３’，Ｈ−５’），４．３２（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２ＳＯ２），３．９４（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），２．３２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７２．３（ＭＨ＋，１００％）。Ｃ１９Ｈ１７ＮＯ５Ｓの計算値：Ｃ，６１．４４；Ｈ，４．６１；Ｎ，３．７７。実測値：Ｃ，６１．７５；Ｈ，４．６２；Ｎ，３．７５％。
【０３２０】
４−｛５−メチル−４−［（フェニルスルホニル）メチル］−１，３−オキサゾール−２−イル｝安息香酸（１７）方法Ｃ
安息香酸塩１６（２９０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）と６Ｍ  ＨＣｌ（５ｍＬ）との反応により白色固体の酸１７（２７８ｍｇ、１００％）を得た：ｍｐ（Ｈ２Ｏ）２８４−２８７℃；１Ｈ  ＮＭＲ  δ  １２．６８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＣＯ２Ｈ），８．０４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−６），７．９０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−３，Ｈ−５），７．８０（ｂｒ  ｄｄｄ，Ｊ＝８．１，１．９，１．２Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２’，Ｈ−６’），７．７５（ｔｔ，Ｊ＝７．５，１．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４’），７．６２（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝８．１，７．４Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−３’，Ｈ−５’），４．６８（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２ＳＯ２），２．１３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５８．８（ＭＨ＋，１００％）。
【０３２１】
４−｛５−メチル−４−［（フェニルスルホニル）メチル］−１，３−オキサゾール−２−イル｝−Ｎ−（３−ピリジニルメチル）ベンズアミド（１８）方法Ｅ
塩化オキサリル（１０２λＬ、１．１７ｍｍｏｌ）と安息香酸１７（２８０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）とを反応させ、続いて３−ピリジニルメチルアミン（８７λＬ、０．８６ｍｍｏｌ）に結合させ、白色粉末のベンズアミド１８（１６９ｍｇ、４８％）を得た：ｍｐ（ＥｔＯＡｃ）１９６−１９８℃；１Ｈ  ＮＭＲ  δ  ９．２０（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），８．５７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，Ｈ−２’），８．４６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，Ｈ−６’），８．００（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．８Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−６），７．８９（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．８Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−３，Ｈ−５），７．８０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２”，Ｈ−６”），７．７１−７．７６（ｍ，２Ｈ，Ｈ−４’，Ｈ−４”），７．６２（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝８．２，７．５Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−３”，Ｈ−５”），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝７．８，４．８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−５’），４．６８（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２ＳＯ２），４．５０（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ），２．１３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）；１３Ｃ  ＮＭＲ  δ  １６５．４，１５７．９，１４９．９，１４８．８，１４８．０，１３８．３，１３５．３，１３５．０，１３４．８，１３３．８，１２９．１（２），１２８．７，１２８．１（２），１２８．０（２），１２５．８，１２５．３（２），１２３．４，５２．７，４０．４，９．５；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４８．５（ＭＨ＋，１００％）。Ｃ２４Ｈ２１Ｎ３Ｏ４Ｓの計算値：Ｃ，６４．４１；Ｈ，４．７３；Ｎ，９．３９。実測値：Ｃ，６４．２３；Ｈ，４．７１；Ｎ，９．３７％。
【０３２２】
例１３
４−（４−｛［（４−クロロフェニル）スルホニル］メチル｝−５−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル）−Ｎ−（３−ピリジニルメチル）ベンズアミド（２１）
【化８２】
2013539786.tif 000083
【０３２３】
メチル  ４−（４−｛［（４−クロロフェニル）スルホニル］メチル｝−５−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル）安息香酸塩（１９）方法Ａ
クロリド２（２６８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）と４−クロロベンゼンスルフィン酸ナトリウム（１９８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）とを反応させ、白色粉末の安息香酸塩１９（２７３ｍｇ、６７％）を得た：ｍｐ（ＥｔＯＡｃ）１８６−１８８℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）  δ  ８．０８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．７，１．９，１．６Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−６），７．９０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．７，１．９，１．６Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−３，Ｈ−５），７．７４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．７，２．４，２．０Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２’，Ｈ−６’），７．４９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．７，２．４，２．０Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−３’，Ｈ−５’），４．３２（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２ＳＯ２），３．９４（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），２．３７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０７．０（ＭＨ＋，１００％），４０９．０（ＭＨ＋，３５％）Ｃ１９Ｈ１６ＣｌＮＯ５Ｓの計算値：Ｃ，５６．２３；Ｈ，３．９７；Ｎ，３．４５。実測値：Ｃ，５６．１１；Ｈ，３．８０；Ｎ，３．３５％。
【０３２４】
４−（４−｛［（４−クロロフェニル）スルホニル］メチル｝−５−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル）安息香酸（２０）方法Ｃ
安息香酸塩１９（２１７ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）と６Ｍ  ＨＣｌ（５ｍＬ）との反応により白色固体の酸２０（２０８ｍｇ、１００％）を得た：ｍｐ  （Ｈ２Ｏ）  ２６８−２７１℃；１Ｈ  ＮＭＲ  ［（ＣＤ３）２ＳＯ］  δ  １３．１８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＣＯ２Ｈ），８．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．８Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−６），７．９０（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．８Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−３，Ｈ−５），７．８１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．７，２．４，２．０Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２’，Ｈ−６’），７．７０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．７，２．４，２．０Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−３’，Ｈ−５’），４．７４（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２ＳＯ２），２．２１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９３．２（ＭＨ＋，１００％），３９３．０（ＭＨ＋，３５％）。Ｃ１８Ｈ１４ＣｌＮＯ５Ｓの計算値：Ｃ，５５．１８；Ｈ，３．６０；Ｎ，３．５７。実測値：Ｃ，５５．２２；Ｈ，３．４１；Ｎ，３．４７％。
【０３２５】
４−（４−｛［（４−クロロフェニル）スルホニル］メチル｝−５−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル）−Ｎ−（３−ピリジニルメチル）ベンズアミド（２１）方法Ｅ
塩化オキサリル（６０λＬ、０．６９ｍｍｏｌ）と安息香酸２０（１７９ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）とを反応させ、続いて３−ピリジニルメチルアミン（５１λＬ、０．５０ｍｍｏｌ）に結合させ、白色粉末のベンズアミド２１（１８３ｍｇ、８５％）を得た：ｍｐ（ＥｔＯＡｃ）２２０−２２２℃；１Ｈ  ＮＭＲ  δ  ９．２０（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），８．５６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−２’），８．５１（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６’），８．００（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−６），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−３，Ｈ−５），７．８１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．７，２．４，１．９Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２”，Ｈ−６”），７．７４（ｂｒ  ｄｔ，Ｊ＝７．９，１．８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４’），７．７０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．７，２．４，１．９Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−３”，Ｈ−５”），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝７．９，４．７Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−５’），４．７３（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２ＳＯ２），４．５１（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ），２．２１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）；１３Ｃ  ＮＭＲ  δ  １６５．４，１５８．０，１５０．０，１４８．８，１４８．０，１３９．０，１３７．３，１３５．４，１３５．１，１３４．８，１３０．２（２），１２９．２（２），１２８．７，１２８．０（２），１２５．６，１２５．３（２），１２３．４，５２．７，４０．４，９．７；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４８３．３（ＭＨ＋，１００％）。Ｃ２４Ｈ２０ＣｌＮ３Ｏ４Ｓの計算値：Ｃ，５９．８１；Ｈ，４．１８；Ｎ，８．７２。実測値：Ｃ，６０．１２；Ｈ，４．０９；Ｎ，８．８２％。
【０３２６】
例１４
４−（４−｛［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］メチル｝−５−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル）−Ｎ−（３−ピリジニルメチル）ベンズアミド（２４）
【化８３】
2013539786.tif 000084
【０３２７】
メチル  ４−（４−｛［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］メチル｝−５−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル）安息香酸塩（２２）
水（２ｍＬ）中のＮａ２ＳＯ３（１２６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）とＮａ２ＣＯ３（１０６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）との溶液を、水（５ｍＬ）中の４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホニルクロリド（２３３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の懸濁液に加え、その混合物を１００℃で２時間撹拌した。ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中のクロリド２（２６８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液を加え、その混合物を１００℃で１６時間撹拌した。その混合物を冷却し、水（４０ｍＬ）で希釈し、１５分間撹拌した。その沈殿物をろ過し、水（５ｍＬ）で洗浄した。その残渣を２０〜５０％の濃度勾配のＥｔＯＡｃ／ｐｅｔ．ｅｔｈｅｒで溶離したカラムクロマトグラフィーで精製し、白色粉末の安息香酸塩２２（１１２ｍｇ、２６％）を得た：ｍｐ（ＥｔＯＡｃ）１９０−１９２℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）  δ  ８．０５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．６，１．８，１．５Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−６），７．８９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．６，１．８，１．５Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−３，Ｈ−５），７．７１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．６，２．２，１．８Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２’，Ｈ−６’），７．５１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．６，２．２，１．８Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−３’，Ｈ−５’），４．３０（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２ＳＯ２），３．９４（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），２．３２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），１．３３［ｓ，９Ｈ，Ｃ（ＣＨ３）３］；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２８．５（ＭＨ＋，１００％）。Ｃ２３Ｈ２５ＮＯ５Ｓの計算値：Ｃ，６４．６２；Ｈ，５．８９；Ｎ，３．２８。実測値：Ｃ，６４．７０；Ｈ，５．９４；Ｎ，３．２５％。
【０３２８】
４−（４−｛［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］メチル｝−５−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル）安息香酸（２３）方法Ｃ
安息香酸塩２２（９７ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）と６Ｍ  ＨＣｌ（５ｍＬ）との反応により白色固体の酸２３（８５ｍｇ、８９％）を得た：ｍｐ（Ｈ２Ｏ）２２０−２２２℃；１Ｈ  ＮＭＲ  δ  １３．１５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＣＯ２Ｈ），８．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．９Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−６），７．８８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．７，１．９，１．５Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−３，Ｈ−５），７．７０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．６，２．０，１．９Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２’，Ｈ−６’），７．６３（ｄｄｄ，Ｊ＝８．６，２．０，１．９Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−３’，Ｈ−５’），４．６４（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２ＳＯ２），２．１４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），１．２９［ｓ，９Ｈ，Ｃ（ＣＨ３）３］；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１５．５（ＭＨ＋，１００％）。Ｃ２２Ｈ２３ＮＯ５Ｓ・Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，６１．２４；Ｈ，５．８４；Ｎ，３．２５。実測値：Ｃ，６１．３２；Ｈ，５．５０；Ｎ，３．１４％。
【０３２９】
４−（４−｛［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］メチル｝−５−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル）−Ｎ−（３−ピリジニルメチル）ベンズアミド（２４）方法Ｅ
塩化オキサリル（２７λＬ、０．３１ｍｍｏｌ）と安息香酸２３（８５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）とを反応させ、続いて３−ピリジニルメチルアミン（２３λＬ、０．２３ｍｍｏｌ）に結合させ、白色粉末のベンズアミド２４（４９ｍｇ、４６％）を得た：ｍｐ（ＥｔＯＡｃ）１７７−１８０℃；１Ｈ  ＮＭＲ  δ  ９．２０（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），８．５７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−２’），８．４６（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６’），７．９８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−６），７．８６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−３，Ｈ−５），７．７３（ｂｒ  ｄｔ，Ｊ＝７．９，１．９Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４’），７．７０（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．９Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２”，Ｈ−６”），７．６３（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．９Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−３”，Ｈ−５”），７．３６（ｄｄｄ，  Ｊ  ＝７．８９，４．７，０．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−５’），４．６０（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２ＳＯ２），４．５１（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ），２．１４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），１．３０［ｓ，９Ｈ，Ｃ（ＣＨ３）３］；１３Ｃ  ＮＭＲ  δ  １６５．４，１５７．８，１５７．０，１４９．８，１４８．７，１４８．０，１３５．４，１３５．３，１３５．０，１３４．８，１２８．７，１２８．１（２），１２７．９（２），１２５．９（２），１２５．３（２），１２３．３，５２．９，４０．４，３４．８，３０．６（３），９．５，  １の共鳴が観察されなかった；ＭＳ  ｍ／ｚ  ５０４．５（ＭＨ＋，１００％）。Ｃ２８Ｈ２９Ｎ３Ｏ４Ｓ・ＣＨ３ＯＨの計算値：Ｃ，６５．０３；Ｈ，６．２１；Ｎ，７．８４。実測値：Ｃ，６５．０３；Ｈ，５．９４；Ｎ，７．９９％。
【０３３０】
例１５
４−（４−｛［（３，５−ジメチルフェニル）スルホニル］メチル｝−５−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル）−Ｎ−（３−ピリジニルメチル）ベンズアミド（２７）
【化８４】
2013539786.tif 000085
【０３３１】
メチル  ４−（４−｛［（３，５−ジメチルフェニル）スルホニル］メチル｝−５−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル）安息香酸塩（２５）
水（５ｍＬ）中のＮａ２ＳＯ３（３０８ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）とＮａ２ＣＯ３（２５９ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）との溶液を、水（５ｍＬ）中の３，５−ジメチルベンゼンスルホニルクロリド（５００ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）の懸濁液に加え、その混合物を１００℃で２時間撹拌した。その混合物を冷却し、ろ過し、そのろ液を１Ｍ  ＨＣｌで酸性とし、０℃で２時間冷却した。その沈殿物をろ過し、水（１ｍＬ）で洗浄し、乾燥した。乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のクロリド２（２８９ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）と粗スルフィン酸（１８４ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）との混合物を１００℃で１６時間撹拌した。その混合物を冷却し、氷／水（５０ｍＬ）で希釈し、１５分間撹拌した。その沈殿物をろ過し、水（５ｍＬ）で洗浄した。その残渣を５０〜１００％の濃度勾配のＥｔＯＡｃ／ｐｅｔ．ｅｔｈｅｒで溶離したカラムクロマトグラフィーで精製し、白色粉末の安息香酸塩２５（３８８ｍｇ、９０％）を得た：ｍｐ（ＥｔＯＡｃ）１４１−１４３℃；１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣ１３）  δ  ８．０３（ｄｄｄ，Ｊ＝８．６，１．８，１．５Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−６），７．９４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．６，１．８，１．５Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−３，Ｈ−５），７．４２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ，Ｈ−２’，Ｈ−６’），７．２５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，Ｈ−４’），４．２８（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２ＳＯ２），３．９４（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），２．３５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），２．３３（ｓ，６Ｈ，２×ＣＨ３）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４００．５（ＭＨ＋，１００％）。Ｃ２１Ｈ２１ＮＯ５Ｓの計算値：Ｃ，６３．１４；Ｈ，５．３０；Ｎ，３．５１。実測値：Ｃ，６３．２３；Ｈ，５．２８；Ｎ，３．４６％。
【０３３２】
４−（４−｛［（３，５−ジメチルフェニル）スルホニル］メチル｝−５−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル）安息香酸（２６）方法Ｃ
安息香酸塩２５（３４６ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）と６Ｍ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）との反応により白色固体の酸２６（３３５ｍｇ、１００％）を得た：ｍｐ  （Ｈ２Ｏ）２６５−２６８℃；１Ｈ  ＮＭＲ  δ  １３．１６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＣＯ２Ｈ），８．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．８Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−６），７．９３（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５，１．８Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−３，Ｈ−５），７．４１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ，Ｈ−２’，Ｈ−６’），７．３７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，Ｈ−４’），４．６２（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２ＳＯ２），２．３２（ｓ，６Ｈ，２×ＣＨ３），２．１９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８６．５（ＭＨ＋，１００％）。Ｃ２０Ｈ１９ＮＯ５Ｓの計算値：Ｃ，６２．３２；Ｈ，４．９７；Ｎ，３．６３。実測値：Ｃ，６２．５９；Ｈ，４．８４；Ｎ，３．５８％。
【０３３３】
４−（４−｛［（３，５−ジメチルフェニル）スルホニル］メチル｝−５−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル）−Ｎ−（３−ピリジニルメチル）ベンズアミド（２７）方法Ｅ
塩化オキサリル（１０６λＬ、１．２１ｍｍｏｌ）と安息香酸２６（３１１ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）とを反応させ、続いて３−ピリジニルメチルアミン（９１λＬ、０．８９ｍｍｏｌ）に結合させ、白色粉末のベンズアミド２７（３０２ｍｇ、７８％）を得た：ｍｐ（ＥｔＯＡｃ）１８８−１９０℃；１Ｈ  ＮＭＲ  δ  ９．２０（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），８．５７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−２’），８．４７（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６’），８．００（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−６），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−３，Ｈ−５），７．７４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４’），７．４１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ，Ｈ−２”，Ｈ−６”），７．３３−７．３８（ｍ，２Ｈ，Ｈ−５’，Ｈ−４”），４．６１（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２ＳＯ２），４．５１（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ），２．３２（ｓ，６Ｈ，２×ＣＨ３），２．１９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）；１３Ｃ  ＮＭＲ  δ  １６５．６，１５７．９，１５０．０，１４８．９，１４８．１，１３８．８，１３８．５（２），１３５．４，１３５．３，１３５．２，１３５．０，１３４．９，１２８．９，１２８．１（２），１２５．６（２），１２５．４（２），１２３．４，５２．９，４０．５，２０．６（２），９．７；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７６．５（ＭＨ＋，１００％）。Ｃ２６Ｈ２５Ｎ３Ｏ４Ｓの計算値：Ｃ，６５．６７；Ｈ，５．３０；Ｎ，８．８４。実測値：Ｃ，６５．９１；Ｈ，５．３８；Ｎ，８．８９％。
【０３３４】
例１６
４−（４−｛［（４−ブロモフェニル）スルホニル］メチル｝−５−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル）−Ｎ−（３−ピリジニルメチル）ベンズアミド（３０）
【化８５】
2013539786.tif 000086
【０３３５】
メチル  ４−（４−｛［（４−ブロモフェニル）スルホニル］メチル｝−５−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル）安息香酸塩（２８）方法Ｂ
乾燥ＤＭＦ（４０ｍＬ）中で、クロリド２（４０４ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）と、４−ブロモベンゼンチオール（３１７ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）と、Ｋ２ＣＯ３（２０２ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）とを反応させ、続いてｍＣＰＢＡ（１．３１ｇ、３．８ｍｍｏｌ）で酸化して、白色粉末の安息香酸塩２８（３５３ｍｇ、５２％）を得た：ｍｐ（ＥｔＯＡｃ）１８６−１８８℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）  δ  ８．０９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．６，１．８，１．５Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−６），７．８９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．６，１．８，１．５Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−３，Ｈ−５），７．６３−７．６８（ｍ，４Ｈ，Ｈ−２’，Ｈ−３’，Ｈ−５’，Ｈ−６’），４．３１（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２ＳＯ２），３．９４（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），２．３８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５０．０（ＭＨ＋，１００％），４５２．０（ＭＨ＋，１００％）。Ｃ１９Ｈ１６ＢｒＮＯ５Ｓ：Ｃ，５０．６８；Ｈ，３．５８；Ｎ，３．１１。実測値：Ｃ，５１．０２；Ｈ，３．６２；Ｎ，３．２４％。
【０３３６】
４−（４−｛［（４−ブロモフェニル）スルホニル］メチル｝−５−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル）安息香酸（２９）方法Ｄ
ジオキサン（１０ｍＬ）中で、安息香酸塩２８（３２０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）と、２Ｍ  ＮａＯＨ（１０ｍＬ）とを反応させ、白色固体の酸２９（２１６ｍｇ、７０％）を得た：ｍｐ（ＤＣＭ）＞３１０  ℃；１Ｈ  ＮＭＲ  δ  １３．１５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＣＯ２Ｈ），７．９３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−６），７．８４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．６，２．３，１．７Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２’，Ｈ−６’），７．６８−７．７３（ｍ，４Ｈ，Ｈ−３，Ｈ−５，Ｈ−３’，Ｈ−５’），４．７０（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２ＳＯ２），２．１９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３７．０（ＭＨ＋，１００％），４３９．０（ＭＨ＋，１００％）。Ｃ１８Ｈ１４ＢｒＮＯ５Ｓ・１／２ＣＨ２Ｃｌ２の計算値：Ｃ，４７．０８；Ｈ，３．１２；Ｎ，２．８９。実測値：Ｃ，４７．０９；Ｈ，２．８０；Ｎ，２．９９％。
【０３３７】
４−（４−｛［（４−ブロモフェニル）スルホニル］メチル｝−５−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル）−Ｎ−（３−ピリジニルメチル）ベンズアミド（３０）方法Ｅ
塩化オキサリル（６１λＬ、０．７０ｍｍｏｌ）と安息香酸２９（２０４ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）とを反応させ、続いて３−ピリジニルメチルアミン（５３λＬ、０．５２ｍｍｏｌ）に結合させ、白色粉末のベンズアミド３０（１２３ｍｇ、５０％）を得た：ｍｐ（ＥｔＯＡｃ）２２４−２２７℃；１Ｈ  ＮＭＲ  δ  ９．２０（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），８．５７（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−２’），８．４７（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６’），８．００（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−６），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−３，Ｈ−５），７．８５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．６，２．３，１．９Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２”，Ｈ−６”），７．７０−７．７６（ｍ，３Ｈ，Ｈ−４’，Ｈ−３”，Ｈ−５”），７．３６（ｄｄｄ，Ｊ＝７．８，４．７，０．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−５’），４．７３（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２ＳＯ２），４．５１（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ），２．２２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）；１３Ｃ  ＮＭＲ  δ  １６５．５，１５８．１，１５０．０，１４８．９，１４８．１，１３７．８，１３５．５，１３５．２，１３４．９，１３２．３（２），１３０．４（２），１２８．８，１２８．２，１２８．１（２），１２５．７，１２５．４（２），１２３．５，５２．８，４０．５，９．７；ＭＳ  ｍ／ｚ  ５２６．１（ＭＨ＋，１００％），５２８．１（ＭＨ＋，１００％）。Ｃ２４Ｈ２０ＢｒＮ３Ｏ４Ｓ・１／２Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，５２．９５；Ｈ，４．０７；Ｎ，７．７２。実測値：Ｃ，５２．７４；Ｈ，３．６７；Ｎ，７．６０％。
【０３３８】
４−（４−｛［（４−ブロモフェニル）スルホニル］メチル｝−５−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル）−Ｎ−（３−ピリジニルメチル）ベンズアミド（３０）の他の調製
安息香酸２９（１５０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解させ、ＤＩＥＡ（０．１２ｍＬ、０．６９ｍｍｏｌ）とＨＢＴＵ（１７１ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を引き続いて加え、その反応混合物を２０℃で１０分間撹拌した。続いて３−ピリジニルメタンアミン（０．１４ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を２０℃で１時間撹拌した。その反応混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、水（３×５０ｍＬ）で洗浄し、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥した。その溶媒を蒸発させ、その残渣を０〜１０％の濃度勾配のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶離したカラムクロマトグラフィーで精製し、白色粉末のベンズアミド３０（１７０ｍｇ、９４％）を得た：ｍｐ（ＥｔＯＡｃ）２２５−２２６℃；そのサンプルの分光学的同定は、上記のとおりである。
【０３３９】
例１７
４−（５−メチル−４−｛［（３−メチルフェニル）スルホニル］メチル｝−１，３−オキサゾール−２−イル）−Ｎ−（３−ピリジニルメチル）ベンズアミド（３３）
【化８６】
2013539786.tif 000087
【０３４０】
メチル  ４−（５−メチル−４−｛［（３−メチルフェニル）スルホニル］メチル｝−１，３−オキサゾール−２−イル）安息香酸塩（３１）方法Ｂ
乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）中で、クロリド２（２６７ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）と、３−メチルベンゼンチオール（１３０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）と、Ｋ２ＣＯ３（１３３ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）とを反応させ、続いてｍＣＰＢＡ（０．８６ｇ、２．８３ｍｍｏｌ）で酸化して、白色粉末の安息香酸塩３１（２３１ｍｇ、６０％）を得た：ｍｐ（ＥｔＯＡｃ）１６１−１６３℃；１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ８．０８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．６，１．９，１．５Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−６），７．９２（ｄｄｄ，Ｊ＝８．６，１．９，１．５Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−３，Ｈ−５），７．５９−７．６４（ｍ，２Ｈ，Ｈ−２’，Ｈ−６’），７．３７−７．４５（ｍ，２Ｈ，Ｈ−３’，Ｈ−４’），４．３０（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２ＳＯ２），３．９４（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），２．３８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），２．３３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８６．６（ＭＨ＋，１００％）。Ｃ２０Ｈ１９ＮＯ５Ｓの計算値：Ｃ，６２．３３；Ｈ，４．９７；Ｎ，３．６３。実測値：Ｃ，６２．７７；Ｈ，４．９４；Ｎ，３．７１％。
【０３４１】
４−（５−メチル−４−｛［（３−メチルフェニル）スルホニル］メチル｝−１，３−オキサゾール−２−イル）安息香酸（３２）方法Ｃ
安息香酸塩３１（２１７ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）と６Ｍ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）との反応により白色固体の酸３２（１７３ｍｇ、８３％）を得た：ｍｐ（Ｈ２Ｏ）２８７−２９０℃；  １Ｈ  ＮＭＲ  δ  １３．１６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＣＯ２Ｈ），８．０５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−６），７．９２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−３，Ｈ−５），７．６３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，Ｈ−２’），７．５４−７．５９（ｍ，２Ｈ，Ｈ−４’，Ｈ−６’），７．５０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−５’），４．６５（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２ＳＯ２），２．３７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），２．１６（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７２．６（ＭＨ＋，１００％）。Ｃ１９Ｈ１７ＮＯ５Ｓの計算値：Ｃ，６１．７４；Ｈ，４．６１；Ｎ，３．７７。実測値：Ｃ，６１．５１；Ｈ，４．５６；Ｎ，３．８０％。
【０３４２】
４−（５−メチル−４−｛［（３−メチルフェニル）スルホニル］メチル｝−１，３−オキサゾール−２−イル）−Ｎ−（３−ピリジニルメチル）ベンズアミド（３３）方法Ｅ
塩化オキサリル（５６λＬ、０．６４ｍｍｏｌ）と安息香酸３２（１５８ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）とを反応させ、続いて３−ピリジニルメチルアミン（４８λＬ、０．４７ｍｍｏｌ）に結合させ、白色粉末のベンズアミド３３（７９ｍｇ、４０％）を得た：ｍｐ（ＥｔＯＡｃ）１７９−１８１℃；１Ｈ  ＮＭＲ  δ  ９．２０（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），８．５７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−２’），８．４７（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６’），８．００（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−６），７．９０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−３，Ｈ−５），７．７４（ｄｔ，Ｊ＝７．９，１．９Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４’），７．６３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，Ｈ，Ｈ−２”）７．５３−７．６０（ｍ，２Ｈ，Ｈ−４”，Ｈ−６”），７．５０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−５”），７．３６（ｄｄｄ，Ｊ＝７．９，４．７，０．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−５’），４．６５（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２ＳＯ２），４．５１（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ），２．３７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），２．１６（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）；１３Ｃ  ＮＭＲ  δ  １６５．４，１５７．９，１４９．９，１４８．８，１４８．０，１３９．０，１３８．３，１３５．３，１３５．１，１３４．８，１３４．３，１２８．９，１２８．７，１２８．３，１２８．０（２），１２５．８，１２５．３（２），１２５．２，１２３．３，５２．８，４０．４，２０．６，９．６７；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６２．８（ＭＨ＋，１００％）。Ｃ２５Ｈ２３Ｎ３Ｏ４Ｓの計算値：Ｃ，６４．０６，５．０２；Ｎ，９．１０。実測値：Ｃ，６４．７６；Ｈ，５．０６；Ｎ，９．０５％。
【０３４３】
例１８
４−（４−｛［（４−メトキシフェニル）スルホニル］メチル｝−５−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル）−Ｎ−（３−ピリジニルメチル）ベンズアミド（３６）
【化８７】
2013539786.tif 000088
【０３４４】
メチル  ４−（４−｛［（４−メトキシフェニル）スルホニル］メチル｝−５−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル）安息香酸塩（３４）方法Ｂ
乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）中で、クロリド２（３２０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）と、４−メトキシベンゼンチオール（１８７ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）と、Ｋ２ＣＯ３（１８２ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）とを反応させ、続いてｍＣＰＢＡ（１．０４ｇ、３．０ｍｍｏｌ）で酸化して、白色粉末の安息香酸塩３４（３８３ｍｇ、８０％）を得た：ｍｐ（ＥｔＯＡｃ）１９７−１９９℃；１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣ１３）  δ  ８．０８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．６，１．９，１．５Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−６），７．９３（ｄｄｄ，Ｊ＝８．６，１．９，１．５Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−３，Ｈ−５），７．７２（ｄｄｄ，Ｊ＝９．０，２．９，２．１Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２’，Ｈ−６’），６．９６（ｄｄｄ，Ｊ＝９．０，２．９，２．０Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−３’，Ｈ−５’），４．２９（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２ＳＯ２），３．９４（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），３．８５（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），２．３３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０２．５（ＭＨ＋，１００％）。Ｃ２０Ｈ１９ＮＯ６Ｓの計算値：Ｃ，５９．８４；Ｈ，４．７７；Ｎ，３．４９。実測値：Ｃ，５９．８３；Ｈ，４．７１；Ｎ，３．４５％。
【０３４５】
４−（４−｛［（４−メトキシフェニル）スルホニル］メチル｝−５−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル）安息香酸（３５）方法Ｄ
ジオキサン（１０ｍＬ）中で、安息香酸塩３４（２８５ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）と、２Ｍ  ＮａＯＨ（１０ｍＬ）とを反応させ、白色固体の酸３５（２４６ｍｇ、８９％）を得た：ｍｐ（Ｈ２Ｏ）２４５−２４８℃；１Ｈ  ＮＭＲ  ［（ＣＤ３）２ＳＯ］  δ  １３．１６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＣＯ２Ｈ），８．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．８Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−６），７．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．８Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−３，Ｈ−５），７．７０（ｄｄｄ，Ｊ＝９．０，２．９，２．０Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２’，Ｈ−６’），７．１３（ｄｄｄ，Ｊ＝９．０，２．９，２．０Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−３’，Ｈ−５’），４．６１（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２ＳＯ２），３．８４（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），２．１４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）；  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８８．５（ＭＨ＋，１００％）。Ｃ１９Ｈ１７ＮＯ６Ｓの計算値：Ｃ，５８．９１；Ｈ，４．４２；Ｎ，３．６２。実測値：Ｃ，５８．８６；Ｈ，４．２２；Ｎ，３．５４％。
【０３４６】
４−（４−｛［（４−メトキシフェニル）スルホニル］メチル｝−５−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル）−Ｎ−（３−ピリジニルメチル）ベンズアミド（３６）方法Ｅ
塩化オキサリル（７６λＬ、０．８８ｍｍｏｌ）と安息香酸３５（２２６ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）とを反応させ、続いて３−ピリジニルメチルアミン（６５λＬ、０．６４ｍｍｏｌ）に結合させ、白色粉末のベンズアミド３６（１４２ｍｇ、５１％）を得た：ｍｐ（ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）１８９−１９１℃；１Ｈ  ＮＭＲ  δ  ９．２２（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），８．５７（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−２’），８．４７（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６’），８．００（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．８Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−６），７．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．８Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−３，Ｈ−５），７．７４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，２．１，１．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４’），７．７０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．９，３．０，２．０Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２”，Ｈ−６”），７．３６（ｄｄｄ，Ｊ＝７．９，４．７，０．７Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−５’），７．１３（ｄｄｄ，Ｊ＝８．９，３．０，２．０Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−３”，Ｈ−５”），４．６０（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２ＳＯ２），４．５１（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ），３．８４（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），２．１３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）；１３Ｃ  ＮＭＲ  δ  １６５．５，１６３．３，１５７．９，１４９．８，１４８．９，１４８．０，１３５．３，１３５．１，１３４．８，１３０．４（２），１２９．８，１２８．８，１２８．０（２），１２６．１，１２５．３（２），１２３．４，１１４．３（２），５５．７，５３．０，４０．４，９．６；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１１．６（ＭＨ＋，１００％）。Ｃ２５Ｈ２３Ｎ３Ｏ５Ｓ・１／２ＣＨ３ＯＨの計算値：Ｃ，６２．０６；Ｈ，５．１１；Ｎ，８．５１。実測値：Ｃ，６１．８５；Ｈ，４．８８；Ｎ，８．６２％。
【０３４７】
例１９
４−（５−メチル−４−｛［（３−メトキシフェニル）スルホニル］メチル｝−１，３−オキサゾール−２−イル）−Ｎ−（３−ピリジニルメチル）ベンズアミド（３９）
【化８８】
2013539786.tif 000089
【０３４８】
メチル  ４−（５−メチル−４−｛［（３−メトキシフェニル）スルホニル］メチル｝−１，３−オキサゾール−２−イル）安息香酸塩（３７）方法Ｂ
乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）中で、クロリド２（３００ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）と、３−メトキシベンゼンチオール（１７４ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）と、Ｋ２ＣＯ３（１７１ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）とを反応させ、続いてｍＣＰＢＡ（０．９８ｇ、２．８３ｍｍｏｌ）で酸化して、白色粉末の安息香酸塩３７（２４０ｍｇ、５３％）を得た：ｍｐ（ＥｔＯＡｃ）１５６−１５９℃；１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ８．０８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．６，１．９，１．５Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−６），７．９４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．６，１．９，１．５Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−３，Ｈ−５），７．４０−７．４３（ｍ，２Ｈ，Ｈ−２’，Ｈ−６’），７．２９−７．３２（ｍ，１Ｈ，Ｈ−４’），７．１４−７．１８（ｍ，１Ｈ，Ｈ−５’），４．３２（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２ＳＯ２），３．９４（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），３．７８（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），２．３４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０２．６（ＭＨ＋，１００％）。Ｃ２０Ｈ１９ＮＯ６Ｓ・１／４ＣＨ３ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３の計算値：Ｃ，５９．５６；Ｈ，５．００；Ｎ，３．３１。実測値：Ｃ，５９．６４；Ｈ，４．７０；Ｎ，３．４４％。
【０３４９】
４−（５−メチル−４−｛［（３−メトキシフェニル）スルホニル］メチル｝−１，３−オキサゾール−２−イル）安息香酸（３８）方法Ｄ
ジオキサン（１０ｍＬ）中で、安息香酸塩３７（２１３ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）と、２Ｍ  ＮａＯＨ（１０ｍＬ）とを反応させ、白色固体の酸３８（１６０ｍｇ、７８％）を得た：ｍｐ（Ｈ２Ｏ）２８０−２８３℃；１Ｈ  ＮＭＲ  δ  １３．１２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＣＯ２Ｈ），８．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．８Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−６），７．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．８Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−３，Ｈ−５），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．９，７．７Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−５’），７．３５（ｄｔ，Ｊ＝７．７，１．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６’），７．２７−７．３３（ｍ，２Ｈ，Ｈ−２’，Ｈ−４’），４．７０（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２ＳＯ２），３．７９（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），２．１８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８８．５（ＭＨ＋，１００％）。Ｃ１９Ｈ１７ＮＯ６Ｓ・１／４Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，５８．２３；Ｈ，４．５０；Ｎ，３．５７。実測値：Ｃ，５７．８９；Ｈ，４．３７；Ｎ，３．４３％。
【０３５０】
４−（５−メチル−４−｛［（３−メトキシフェニル）スルホニル］メチル｝−１，３−オキサゾール−２−イル）−Ｎ−（３−ピリジニルメチル）ベンズアミド（３９）方法Ｅ
塩化オキサリル（５０λＬ、０．５７ｍｍｏｌ）と安息香酸３８（１４６ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）とを反応させ、続いて３−ピリジニルメチルアミン（４３λＬ、０．４２ｍｍｏｌ）に結合させ、白色粉末のベンズアミド３９（４７ｍｇ、２６％）を得た：ｍｐ（ＥｔＯＡｃ）１４３−１４５℃；１Ｈ  ＮＭＲ  δ  ９．２３（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），８．５６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−２’），８．４６（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６’），８．００（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−６），７．９１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−３，Ｈ−５），７．７４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４’），７．５３（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝８．９，７．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−５”），７．３４−７．３９（ｍ，２Ｈ，Ｈ−５’，Ｈ−２”），７．２５−７．２９（ｍ，２Ｈ，Ｈ−４”，Ｈ−６”），４．７０（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２ＳＯ２），４．５１（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ），３．７９（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），２．１７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）；１３Ｃ  ＮＭＲ  δ  １６５．５，１５９．４，１５８．０，１５０．１，１４８．９，１４８．１，１３９．７，１３５．４，１３５．２，１３４．９，１３０．４，１２８．８，１２８．１（２），１２５．９，１２５．４（２），１２３．５，１２０．３，１２０．１，１１２．８，５５．６，５２．７，４０．５，９．７；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７８．６（ＭＨ＋，１００％）。Ｃ２５Ｈ２３Ｎ３Ｏ５Ｓ・１／２ＣＨ３ＯＨ：Ｃ，６２．０６，５．１１；Ｎ，８．５１。実測値：Ｃ，６２．２３；Ｈ，４．９０；Ｎ，８．６６％。
【０３５１】
例２０
４−（４−｛［（３，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］メチル｝−５−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル）−Ｎ−（３−ピリジニルメチル）ベンズアミド（４２）
【化８９】
2013539786.tif 000090
【０３５２】
メチル  ４−（４−｛［（３，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］メチル｝−５−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル）安息香酸塩（４０）方法Ｂ
乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）中で、クロリド２（３３１ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）と、３，４−ジメトキシベンゼンチオール（２３２ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）と、Ｋ２ＣＯ３（２０５ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）とを反応させ、続いてｍＣＰＢＡ（１．０７ｇ、３．１０ｍｍｏｌ）で酸化して、白色粉末の安息香酸塩４０（３７５ｍｇ、７０％）を得た：ｍｐ（ＥｔＯＡｃ）１６８−１７０℃；１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ８．０９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．６，１．９，１．５Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−６），７．９５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．６，１．９，１．５Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−３，Ｈ−５），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．１Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６’），７．２２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−２’），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−５’），４．３０（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２ＳＯ２），３．９４（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），３．９３（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），３．８２（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），２．３６（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３２．５（ＭＨ＋，１００％）。Ｃ２１Ｈ２１ＮＯ７Ｓの計算値：Ｃ，５８．４６；Ｈ，４．９１；Ｎ，３．２５。実測値：Ｃ，５８．３３；Ｈ，４．９３；Ｎ，３．２０％。
【０３５３】
４−（４−｛［（３，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］メチル｝−５−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル）安息香酸（４１）方法Ｄ
ジオキサン（１０ｍＬ）中で、安息香酸塩４０（３５５ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）と、２Ｍ  ＮａＯＨ（１０ｍＬ）とを反応させ、白色固体の酸４１（３２９ｍｇ、９６％）を得た：ｍｐ（Ｈ２Ｏ）２２１−２２３℃；１Ｈ  ＮＭＲ  δ  １３．１６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＣＯ２Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−６），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−３，Ｈ−５），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６’），７．２６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−２’），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−５’），４．６３（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２ＳＯ２），３．８４（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），３．７６（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），２．１６（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１８．６（ＭＨ＋，１００％）。Ｃ２０Ｈ１９ＮＯ７Ｓ・１／２Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，５６．３３；Ｈ，４．７３；Ｎ，３．２９。実測値：Ｃ，５６．０２；Ｈ，４．５９；Ｎ，３．３６％。
【０３５４】
４−（４−｛［（３，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］メチル｝−５−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル）−Ｎ−（３−ピリジニルメチル）ベンズアミド（４２）方法Ｅ
塩化オキサリル（９２λＬ、１．０６ｍｍｏｌ）と安息香酸４１（２９４ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）とを反応させ、続いて３−ピリジニルメチルアミン（７８λＬ、０．７７ｍｍｏｌ）に結合させ、白色粉末のベンズアミド４２（２６３ｍｇ、７４％）を得た：ｍｐ（ＥｔＯＡｃ）１０４−１０８℃；１Ｈ  ＮＭＲ  δ  ９．２３（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），８．５７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−２’），８．４６（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６’），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−６），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−３，Ｈ−５），７．７４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４’），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝７．５，４．８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−５’），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．１Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６”），７．２５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−２”），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−５”），４．６３（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２ＳＯ２），４．５１（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ），３．８４（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），３．７６（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），２．１５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）；１３Ｃ  ＮＭＲ  δ  １６５．５，１５７．９，１５３．１，１４９．９，１４８．８，１４８．６，１４８．０，１３５．３，１３５．１，１３４．８，１２９．７，１２８．８，１２８．０（２），１２６．２，１２５．３（２），１２３．４，１２２．２，１１１．２，１１０．６，５５．９，５５．７，５２．９，４０．４，９．６；ＭＳ  ｍ／ｚ  ５０８．７（ＭＨ＋，１００％）。Ｃ２６Ｈ２５Ｎ３Ｏ６Ｓ・３／４ＣＨ３ＯＨの計算値：Ｃ，６０．４４，５．３１；Ｎ，７．９０。実測値：Ｃ，６０．５８；Ｈ，５．１７；Ｎ，７．６３％。
【０３５５】
例２１
４−（５−メチル−４−｛［（２，４−ジメチルフェニル）スルホニル］メチル｝−１，３−オキサゾール−２−イル）−Ｎ−（３−ピリジニルメチル）ベンズアミド（４５）
【化９０】
2013539786.tif 000091
【０３５６】
メチル  ４−（５−メチル−４−｛［（２，４−ジメチルフェニル）スルホニル］メチル｝−１，３−オキサゾール−２−イル）安息香酸塩（４３）方法Ｂ
乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）中で、クロリド２（３０４ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）と、２，４−ジメチルベンゼンチオール（１７４ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）と、Ｋ２ＣＯ３（１７３ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）とを反応させ、続いてｍＣＰＢＡ（９８４ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）で酸化して、白色粉末の安息香酸塩４３（１３６ｍｇ、３０％）を得た：ｍｐ（ＥｔＯＡｃ）１４１−１４３℃；１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ８．０６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−６），７．８９（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．８Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−３，Ｈ−５），７．７０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６’），７．１３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，Ｈ−３’），７．０６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−５’），４．３２（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２ＳＯ２），３．９４（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），２．６３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），２．３５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４００．６（ＭＨ＋，１００％）。Ｃ２１Ｈ２１ＮＯ５Ｓ・１／４ＣＨ３ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３の計算値：Ｃ，６２．６９；Ｈ，５．５０；Ｎ，３．３２。実測値：Ｃ，６２．５２；Ｈ，５．２７；Ｎ，３．４８％。
【０３５７】
４−（５−メチル−４−｛［（２，４−ジメチルフェニル）スルホニル］メチル｝−１，３−オキサゾール−２−イル）安息香酸（４４）方法Ｄ
ジオキサン（１０ｍＬ）中で、安息香酸塩４３（１３１ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）と、１Ｍ  ＮａＯＨ（１０ｍＬ）とを反応させ、白色固体の酸４４（１０９ｍｇ、８３％）を得た：ｍｐ（Ｈ２Ｏ）２３５−２３８℃；  １Ｈ  ＮＭＲ  δ  １３．１５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＣＯ２Ｈ），８．０６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−６），７．９０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−３，Ｈ−５），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６’），７．２８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，Ｈ−３’），７．１７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−５’），４．６１（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２ＳＯ２），２．５６（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），２．３３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），２．１６（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８６．５（ＭＨ＋，１００％）。Ｃ２０Ｈ１９ＮＯ５Ｓ・３／４Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，６２．６９；Ｈ，５．５０；Ｎ，３．３２。実測値：Ｃ，６２．５２；Ｈ，５．２７；Ｎ，３．４８％。
【０３５８】
４−（５−メチル−４−｛［（２，４−ジメチルフェニル）スルホニル］メチル｝−１，３−オキサゾール−２−イル）−Ｎ−（３−ピリジニルメチル）ベンズアミド（４５）方法Ｅ
塩化オキサリル（３１λＬ、０．３５ｍｍｏｌ）と安息香酸４４（９２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）とを反応させ、続いて３−ピリジニルメチルアミン（２７λＬ、０．２６ｍｍｏｌ）に結合させ、透明な粘性物質のベンズアミド４５（２７ｍｇ、２４％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ  δ  ９．２２（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），８．５７（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−２’），８．４７（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６’），８．００（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−６），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−３，Ｈ−５），７．７４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４’），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−５”），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝７．８，４．７Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−５’），７．２７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，Ｈ−３”），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６”），４．６１（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２ＳＯ２），４．５１（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ），２．５５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），２．３４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），２．１５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７６．６（ＭＨ＋，１００％）。Ｃ２６Ｈ２５Ｎ３Ｏ４Ｓ・１／２ＣＨ３ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３の計算値：Ｃ，６４．７２，Ｈ，５．６３；Ｎ，８．０９。実測値：Ｃ，６４．７２；Ｈ，５．６０；Ｎ，７．７５％。
【０３５９】
例２２
４−（４−｛［（４−フルオロフェニル）スルホニル］メチル｝−５−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル）−Ｎ−（３−ピリジニルメチル）ベンズアミド（４８）
【化９１】
2013539786.tif 000092
【０３６０】
メチル  ４−（４−｛［（４−フルオロフェニル）スルホニル］メチル｝−５−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル）安息香酸塩（４６）方法Ｂ
乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）中で、クロリド２（２７５ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）と、４−メトキシベンゼンチオール（１４６ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）と、Ｋ２ＣＯ３（１５８ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）とを反応させ、続いてｍＣＰＢＡ（０．９０ｇ、２．６ｍｍｏｌ）で酸化して、白色粉末の安息香酸塩４６（２４９ｍｇ、６１％）を得た：ｍｐ（ＥｔＯＡｃ）１７８−１８１℃；１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ８．０７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．６，１．９，１．５Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−６），７．９１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．６，１．９，１．５Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−３，Ｈ−５），７．８０−７．８５（ｍ，２Ｈ，Ｈ−２’，Ｈ−６’），７．１６−７．２１（ｍ，２Ｈ，Ｈ−３’，Ｈ−５’），４．３２（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２ＳＯ２），３．９４（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），２．３３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９０．６（ＭＨ＋，１００％）。Ｃ１９Ｈ１６ＦＮＯ５Ｓの計算値：Ｃ，５８．６０；Ｈ，４．１４；Ｎ，３．６０。実測値：Ｃ，５８．７２；Ｈ，４．００；Ｎ，３．５４％。
【０３６１】
４−（４−｛［（４−フルオロフェニル）スルホニル］メチル｝−５−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル）安息香酸（４７）方法Ｄ
ジオキサン（１０ｍＬ）中で、安息香酸塩４６（４９１ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）と、１Ｍ  ＮａＯＨ（１０ｍＬ）とを反応させ、白色固体の酸４７（３５４ｍｇ、７５％）を得た：ｍｐ（Ｈ２Ｏ）２６９−２７２℃；  １Ｈ  ＮＭＲ  δ  １３．２０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＣＯ２Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−６），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−３，Ｈ−５），７．８４−７．８９（ｍ，２Ｈ，Ｈ−２’，Ｈ−６’），７．４７（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−３’，Ｈ−５’），４．７４（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２ＳＯ２），２．０６（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７６．５（ＭＨ＋，１００％）。Ｃ１８Ｈ１４ＦＮＯ５Ｓ・１／４Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，５６．９１；Ｈ，３．８５；Ｎ，３．６９。実測値：Ｃ，５７．１５；Ｈ，３．６３；Ｎ，３．５９％。
【０３６２】
４−（４−｛［（４−フルオロフェニル）スルホニル］メチル｝−５−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル）−Ｎ−（３−ピリジニルメチル）ベンズアミド（４８）方法Ｅ
塩化オキサリル（１１８λＬ、１．３５ｍｍｏｌ）と安息香酸４７（３３７ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）とを反応させ、続いて３−ピリジニルメチルアミン（１０１λＬ、０．９９ｍｍｏｌ）に結合させ、白色粉末のベンズアミド４８（３２５ｍｇ、７８％）を得た：ｍｐ（ＥｔＯＡｃ）２１８−２２０℃；１Ｈ  ＮＭＲ  δ  ９．２２（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），８．５７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−２’），８．４７（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６’），８．００（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−６），７．８３−７．９１（ｍ，４Ｈ，Ｈ−３，Ｈ−５，Ｈ−２”，Ｈ−６”），７．７４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４’），７．４７（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−３”，Ｈ−５”），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，４．７Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−５’），４．７３（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２ＳＯ２），４．５１（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ），２．１９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）；１３Ｃ  ＮＭＲ  δ  １６５．５，１６５．２（ｄ，Ｊ＝２５２．７），１５８．１，１５０．０，１４８．９，１４８．１，１３５．４，１３５．２，１３４．９，１３４．８（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），１３１．６（２，ｄ，Ｊ＝９．９  Ｈｚ），１２８．８，１２８．１（２），１２５．８，１２５．４（２），１２３．５，１１６．４（２，Ｊ＝２２．８Ｈｚ），５２．８，４０．５，９．７；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６６．６（ＭＨ＋，１００％）。Ｃ２４Ｈ２０ＦＮ３Ｏ４Ｓの計算値：Ｃ，６１．９２；Ｈ，４．３３；Ｎ，９．０３。実測値：Ｃ，６２．１８；Ｈ，４．３８；Ｎ，９．１４％。
【０３６３】
例２３
４−［５−メチル−４−（｛［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］スルホニル｝メチル）−１，３−オキサゾール−２−イル］−Ｎ−（３−ピリジニルメチル）ベンズアミド（４９）
【化９２】
2013539786.tif 000093
【０３６４】
４−［５−メチル−４−（｛［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］スルホニル｝メチル）−１，３−オキサゾール−２−イル］−Ｎ−（３−ピリジニルメチル）ベンズアミド（４９）
ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中で、フルオリド４８（１１２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）と１−メチルピペラジン（１ｍＬ）との混合物を、封管中で１３０℃で１６時間撹拌した。その溶媒を蒸発させ、その残渣を氷／水（５０ｍＬ）中で１時間懸濁させた。その混合物をＣＨＣｌ３（２００ｍＬ）と水（５０ｍＬ）で分配し、その溶媒を蒸発させた。その混合物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）に溶解し、その沈殿物をろ過し、白色粉末のベンズアミド４９（４１ｍｇ、３１％）を得た：ｍｐ（ＥｔＯＡｃ）２１０−２１５℃；１Ｈ  ＮＭＲ  δ  ９．２３（ｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），８．５６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，Ｈ−２’），８．４６（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６’），８．００（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−６），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−３，Ｈ−５），７．７３（ｄｔ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４’），７．５０（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−３”，Ｈ−５”），７．３６（ｄｄｄ，Ｊ＝７．９，４．７，０．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−５’），７．０２（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２”，Ｈ−６”），４．４９−４．５３（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２ＳＯ２，ＣＨ２Ｎ），３．３０（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，４Ｈ，２×ＣＨ２Ｎ），２．４０（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，４Ｈ，２×ＣＨ２Ｎ），２．２０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），２．１２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）；１３Ｃ  ＮＭＲ  δ  １６５．５，１５７．８，１５４．０，１４９．６，１４８．８，１４８．１，１３５．３，１３５．１，１３４．９，１２９．７（２），１２８．８，１２８．０（２），１２６．４，１２５．４（２），１２３．４（２），１１３．３（２），５４．１（２），５３．２，４６．４（２），４５．６，４０．４，９．６；ＭＳ  ｍ／ｚ  ５４６．８（ＭＨ＋，１００％）。
【０３６５】
例２４
４−［５−メチル−４−（｛［４−（４−モルフォリニル）フェニル］スルホニル｝メチル）−１，３−オキサゾール−２−イル］−Ｎ−（３−ピリジニルメチル）ベンズアミド（５０）
【化９３】
2013539786.tif 000094
【０３６６】
４−［５−メチル−４−（｛［４−（４−モルフォリニル）フェニル］スルホニル｝メチル）−１，３−オキサゾール−２−イル］−Ｎ−（３−ピリジニルメチル）ベンズアミド（５０）
ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中で、フルオリド４８（１０３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）とモルフォリン（２ｍＬ）との混合物を、封管中で１３０℃で１６時間撹拌した。その溶媒を蒸発させ、その残渣を氷／水（５０ｍＬ）中で１時間懸濁させた。その沈殿物をろ過し、水（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥した。その粗固体を０〜１０％の濃度勾配のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶離したカラムクロマトグラフィーで精製し、白色粉末のベンズアミド５０（８３ｍｇ、７１％）を得た：ｍｐ（ＥｔＯＡｃ）２０８−２１０℃；１Ｈ  ＮＭＲ  δ  ９．２３（ｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），８．５７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，Ｈ−２’），８．４７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６’），８．００（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−６），７．９１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−３，Ｈ−５），７．７４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４’），７．５４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−３”，Ｈ−５”），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝７．８，４．７Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−５’），７．０５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２”，Ｈ−６”），４．４９−４．５４（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２ＳＯ２，ＣＨ２Ｎ），３．７２（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ，２×ＣＨ２Ｏ），３．２７（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ，２×ＣＨ２Ｎ），２．１３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）；１３Ｃ  ＮＭＲ  δ  １６５．５，１５７．８，１５４．２，１４９．７，１４８．８，１４８．０，１３５．３，１３５．１，１３４．８，１２９．７（２），１２８．８，１２８．０（２），１２６．４，１２６．０，１２５．４（２），１２３．４，１１３．３（２），６５．６（２），５３．２，４６．７（２），４０．４，９．６；ＭＳ  ｍ／ｚ  ５３３．７（ＭＨ＋，１００％）。Ｃ２８Ｈ２８Ｎ４Ｏ５Ｓの計算値：Ｃ，６３．１４；Ｈ，５．３０；Ｎ，１０．５２。実測値：Ｃ，６２．９４；Ｈ，５．１８；Ｎ，１０．５１％。
【０３６７】
例２５
４−（４−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］メチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−Ｎ−（３−ピリジニルメチル）ベンズアミド（５４）
【化９４】
2013539786.tif 000095
【０３６８】
メチル  ４−［４−（クロロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］安息香酸塩（５１）
水（１００ｍＬ）中で、４−シアノ安息香酸メチル（５．０ｇ、３１．０ｍｍｏｌ）と、Ｏ，Ｏ−ジエチル水素ジチオホスフェート（１０．４１ｇ、６２ｍｍｏｌ）との混合物を、窒素下、８０℃で１６時間撹拌した。その混合物を２０℃まで冷却し、ろ過した。その沈殿物を水（５０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥し、黄色い粉末の粗メチル  ４−（アミノカルボチオイル）安息香酸塩（５．９３ｇ、９８％）を得た：ｍｐ（Ｈ２Ｏ）１８１−１８４℃；１Ｈ  ＮＭＲ  δ  １０．０４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＮＨ２），９．６５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＮＨ２），７．８３−８．００（ｍ，４Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−３，Ｈ−５，Ｈ−６），３．８８（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）；ＭＳ  ｍ／ｚ  １９６．５（ＭＨ＋，１００％）。
無水ＤＭＦ（５０ｍＬ）中で、粗安息香酸塩（５．７２ｇ、２９．２ｍｍｏｌ）と、ジクロロアセトン（３．７２ｇ、２９．３ｍｍｏｌ）との混合物を、窒素下、８０℃で１６時間撹拌した。その混合物を２０℃まで冷却し、氷／水（４００ｍＬ）中に注ぎ、３０分間撹拌した。その沈殿物をろ過し、水（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥した。その残渣を１０〜２０％の濃度勾配のＥｔＯＡｃ／ｐｅｔ．ｅｔｈｅｒで溶離したカラムクロマトグラフィーで精製し、白色粉末の安息香酸塩５１（５．４０ｇ、６９％）を得た：ｍｐ（ＥｔＯＡｃ／ｐｅｔ．ｅｔｈｅｒ）１１０−１１１℃；１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ８．１１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．７，２．０，１．６Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−６），８．０２（ｄｄｄ，Ｊ＝８．７，２．０，１．６Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−３，Ｈ−５），７．３８（ｓ，１Ｈ，Ｈ−５’），４．７６（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２Ｃｌ），３．９５（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ２６８．６（ＭＨ＋，１００％）。Ｃ１２Ｈ１０ＣｌＮＯ２Ｓの計算値：Ｃ，５３．８３；Ｈ，３．７６；Ｎ，５．２３。実測値：Ｃ，５３．７７；Ｈ，３．７２；Ｎ，５．０３％。
【０３６９】
メチル  ４−（４−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］メチル｝−１，３−チアゾール−２−イル］安息香酸塩（５２）方法Ａ
乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）中で、クロリド５１（４０２ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）と、４−メチルベンゼンスルフィン酸ナトリウム（２９４ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）とを反応させ、白色粉末の安息香酸塩５２（４４６ｍｇ、７７％）を得た：ｍｐ（ＥｔＯＡｃ）１６０−１６１℃；１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ８．０５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．６，１．９，１．７Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−６），７．７７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．６，１．９，１．７Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−３，Ｈ−５），７．６４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，１．９，１．７Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２”，Ｈ−６”），７．４２（ｓ，１Ｈ，Ｈ−５’），７．２７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−３”，Ｈ−５”），４．６０（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２ＳＯ２），３．９４（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），２．４１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８８．６（ＭＨ＋，１００％）。Ｃ１９Ｈ１７ＮＯ４Ｓ２の計算値：Ｃ，５８．９０；Ｈ，４．４２；Ｎ，３．６１。実測値：Ｃ，５８．８３；Ｈ，４．３３；Ｎ，３．５５％。
【０３７０】
４−（４−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］メチル｝−１，３−チアゾール−２−イル］安息香酸（５３）方法Ｃ
安息香酸塩５２（４０７ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）と６Ｍ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）との反応により白色固体の酸５３（３９２ｍｇ、１００％）を得た：ｍｐ（Ｈ２Ｏ）２７０−２７２℃；１Ｈ  ＮＭＲ  δ  １３．１５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＣＯ２Ｈ），８．０１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．６，１．９，１．７Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−６），７．８３（ｄｄｄ，Ｊ＝８．６，１．９，１．７Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−３，Ｈ−５），７．７０（ｓ，１Ｈ，Ｈ−５’），７．６５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．３，２Ｈ，Ｈ−２”，Ｈ−６”），７．４１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−３”，Ｈ−５”），４．８７（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２ＳＯ２），２．３９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７４．６（ＭＨ＋，１００％）。Ｃ１８Ｈ１５ＮＯ４Ｓ２の計算値：Ｃ，５７．８９；Ｈ，４．０５；Ｎ，３．７５。実測値：Ｃ，５７．８９；Ｈ，４．０７；Ｎ，３．６３％。
【０３７１】
４−（４−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］メチル｝−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−（３−ピリジニルメチル）ベンズアミド（５４）方法Ｅ
塩化オキサリル（７０λＬ、０．８ｍｍｏｌ）と安息香酸５３（２００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）とを反応させ、続いて３−ピリジニルメチルアミン（６０λＬ、０．６ｍｍｏｌ）と反応させ、白色粉末のベンズアミド５４（１７１ｍｇ、６８％）を得た：ｍｐ（ＥｔＯＡｃ）１７８−１８１℃；１Ｈ  ＮＭＲ  δ  ９．１９（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），８．５７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−２”），８．４７（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６”），７．９７（ｄｄ，Ｊ＝６．７，１．８Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−６），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝６．７，１．８Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−３，Ｈ−５），７．７４（ｄｄｄＪ＝８．１，２．１，１．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４”），７．６８（ｓ，１Ｈ，Ｈ−５’），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．７Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２’”，Ｈ−６’”），７．４１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−３’”，Ｈ−５’”），７．３６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．１，４．８，０．７Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−５”），４．８７（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２ＳＯ２），４．５１（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ），２．４０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）；１３Ｃ  ＮＭＲ  δ  １６５．７，１６５．５，１４８．９，１４８．１，１４５．２，１４４．３，１３５．９，１３５．３，１３５．２，１３５．０，１３４．９，１２９．５（２），１２８．２（２），１２８．１（２），１２５．９（２），１２３．４，１２２．２，５７．０，４０．５，２１．０；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６４．８（ＭＨ＋，１００％）。Ｃ２４Ｈ２１Ｎ３Ｏ３Ｓ２の計算値：Ｃ，６２．１８；Ｈ，４．５７；Ｎ，９．０６。実測値：Ｃ，６２．３０；Ｈ，４．５５；Ｎ，９．１０％。
【０３７２】
例２６
４−（５−メチル−４−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］メチル｝−１，３−オキサゾール−２−イル］−Ｎ−（３−ピリジニルメチル）ベンズアミド（９）の他の調製
【化９５】
2013539786.tif 000096
【０３７３】
４−［４−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル］安息香酸（５５）方法Ｄ
クロリド２（５００ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）と、ＮａＯＨ水溶液（２Ｍ、１０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）とを反応させ、クリーム色の固体の酸５５（３１３ｍｇ、７２％）を得た：ｍｐ（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）２４０−２４２℃；１Ｈ  ＮＭＲ  δ  １３．１８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＣＯ２Ｈ），８．００−８．０６（ｍ，４Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−３，Ｈ−５，Ｈ−６），５．１１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＯＨ），２．４１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ２３４．５（ＭＨ＋，１００％）；ＨＲＭＳ  Ｃ１２Ｈ１２ＮＯ４の計算値：２３４．０７６１。実測値：２３４．０７６０。
【０３７４】
４−［４−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル］−Ｎ−（３−ピリジニルメチル）ベンズアミド（５６）
ＨＢＴＵ（１７０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（７ｍＬ）中の酸５５（８０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（０．１３ｍＬ、０．６９ｍｍｏｌ）との溶液に加えた。その溶液を２０℃で１０分間撹拌した。次いで、３−ピリジニルメタンアミン（０．１４ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を２０℃で１時間撹拌した。それをＤＣＭ（３００ｍＬ）で希釈し、水（３×５０ｍＬ）で洗浄し、次いで食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。その混合有機相を乾燥し、ろ過し、その溶媒を蒸発させた。その残渣を１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離したカラムクロマトグラフィーで精製し、クリーム色の粉末のアミド５６（６５ｍｇ、５９％）を得た：ｍｐ（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）１８２−１８４℃；１Ｈ  ＮＭＲ  δ  ９．１９（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ），８．５７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，Ｈ−２’），８．４６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６’），８．００（ｓ，４Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−３，Ｈ−５，Ｈ−６），７．７４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４’），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝７．８，４．８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−５’），５．０６（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ，ＯＨ），４．５１（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ），４．３９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２Ｏ），２．４１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ３２４．８（ＭＨ＋，１００％）；Ｃ１８Ｈ１７Ｎ３Ｏ３・１／２Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，６５．９４；Ｈ，５．３８；Ｎ，１２．８２；実測値：Ｃ，６６．０６；Ｈ，５．２０；Ｎ，１２．８５。
【０３７５】
４−（５−メチル−４−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］メチル｝−１，３−オキサゾール−２−イル］−Ｎ−（３−ピリジニルメチル）ベンズアミド（９）
無水ＤＭＦ（７ｍＬ）中のアルコール５６（１６３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液を０℃まで冷却した。ＮＥｔ３（０．１４ｍＬ、１ｍｍｏｌ）とＭｓＣｌ（４７λＬ、０．６ｍｍｏｌ）とを引き続いて加え、その反応混合物を０℃で１時間撹拌した。Ｋ２ＣＯ３（１３８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）と４−メチルチオフェノール（６８ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）とを加え、その反応混合物を６０℃で１時間撹拌した。次いで、その反応混合物を２０℃まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）と水（５０ｍＬ）で分配した。その有機留分を水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥した。その溶媒を蒸発させ、粗スルフィド（１５８ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を得て、それをさらに精製することなく使用した：水（３ｍＬ）中のＯｘｏｎｅ（登録商標）（１７２ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の粗スルフィド（８８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に加え、その反応混合物を２０℃で１時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を加え、その混合物をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出し、その有機相を食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、その溶媒を蒸発させた。残ったスルフィド（７０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を上述したように処理し、その混合粗生成物を５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶離したカラムクロマトグラフィーで精製し、白色粉末のスルホン９（６５ｍｇ、２８％）を得た：そのサンプルの分光学的同定は、上記のとおりである。
【０３７６】
例２７
Ｎ−ベンジル−４−（４−｛［（４−ブロモフェニル）スルホニル］メチル｝−５−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル）ベンズアミド（５７）
【化９６】
2013539786.tif 000097
【０３７７】
無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中に安息香酸２９（１５０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を溶解し、ＤＩＥＡ（０．１２ｍＬ、０．６９ｍｍｏｌ）とＨＢＴＵ（１７１ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）とを引き続いて加え、その反応混合物を２０℃で１０分間撹拌した。ベンジルアミン（０．１６ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を２０℃で１時間撹拌した。その混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、水（３×５０ｍＬ）で洗浄し、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥した。その溶媒を蒸発させ、その残渣を５０〜１００％の濃度勾配のＥｔＯＡｃ／ｐｅｔ．ｅｔｈｅｒと、続いて１〜４％の濃度勾配のＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離したカラムクロマトグラフィーで精製し、白色固体のアミド５７（１１７ｍｇ、６６％）を得た：ｍｐ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）２３４−２３７℃；１Ｈ  ＮＭＲ  δ  （ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），８．０１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−６），７．８７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−３，Ｈ−５），７．８５（ｄｔ，Ｊ＝８．８，２．１Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２’，Ｈ−６’），７．７２（ｄｔ，Ｊ＝８．７，２．１Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−３’，Ｈ−５’），７．３４（ｓ，２Ｈ，Ｈ−２”，Ｈ−６”），７．３３（ｓ，２Ｈ，Ｈ−３”，Ｈ−５”），７．２２−７．２８（ｍ，１Ｈ，Ｈ−４”），４．７４（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２ＳＯ２），４．４９（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２ＮＨ），２．２１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）；１３Ｃ  ＮＭＲ  δ  １６５．３，１５８．０，１５０．０，１３９．４，１３７．７，１３５．６，１３２．２（２），１３０．３（２），１２８．６，１２８．２（２），１２８．１，１２８．０（２），１２７．２（２），１２６．７，１２５．６，１２５．３（２），５２．６，４２．６，９．７；ＭＳ  ｍ／ｚ  ５２６．５，５２８．５（ＭＨ＋，１００％）。Ｃ２５Ｈ２１ＢｒＮ２Ｏ４Ｓの計算値：Ｃ，５７．１５；Ｈ，４．０３；Ｎ，５．３３。実測値：Ｃ，５７．３４；Ｈ，３．７４；Ｎ，５．５０％。
【０３７８】
例２８
４−［４−（｛［４−（２１−アミノ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサオキサヘニコス−１−イル）フェニル］スルホニル｝メチル）−５−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル］−Ｎ−（３−ピリジニルメチル）ベンズアミド（６１）
【化９７】
2013539786.tif 000098
【０３７９】
ｔｅｒｔ−ブチル  ３，６，９，１２，１５，１８−ヘキサオキサヘニコス−２０−イン−１−イルカルバミン酸塩（５８）
メシルクロリド（１．７８ｍＬ、２３．０ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＣＭ（５０ｍＬ）中のヘキサエチレングリコール（５．４２ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）とＡｇ２Ｏ（４．６７ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）との撹拌した懸濁液に、２０℃で滴下し、その混合物を２０℃で３日間撹拌した。その混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）を通してろ過し、その溶媒を蒸発させた。その残渣を０〜１０％の濃度勾配のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶離したカラムクロマトグラフィーで精製し、無色のオイルの１７−ヒドロキシ−３，６，９，１２，１５−ペンタオキサヘプタデカ−１−イルメタンスルホン酸塩（３．５２ｇ、５１％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ４．３６−４．４０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２ＯＳＯ２），３．７６−３．７８（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２Ｏ），３．７０−３．７４（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２Ｏ），３．６４−３．６７（ｍ，１６Ｈ，８×ＣＨ２Ｏ），３．５９−３．６２（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２Ｏ），３．０９（ｓ，３Ｈ，ＳＯ２ＣＨ３），２．８０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＯＨ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６１．６（ＭＨ＋，１００％）。
乾燥ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の前記メシル酸塩（３．５２ｇ、９．８ｍｍｏｌ）とＮａＨ３（１．２７ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）との混合物を１１０℃で２時間撹拌した。その混合物を２０℃まで冷却し、その溶媒を蒸発させた。その残渣を１０％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶離したカラムクロマトグラフィーで精製し、無色のオイルの１７−アジド−３，６，９，１２，１５−ペンタオキサヘプタデカン−１−オール（２．９８ｇ、９９％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ３．７１−３．７４（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２Ｏ），３．６５−３．６９（ｍ，１８Ｈ，９×ＣＨ２Ｏ），３．５９−３．６２（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２Ｏ），３．３９（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ３），２．８２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＯＨ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ３０８．５（ＭＨ＋，１００％）。
ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中で、アジド（２．９８ｇ、９．７ｍｍｏｌ）とＰｄ／Ｃ（１００ｍｇ）との混合物を、水素下（６０ｐｓｉ）で１時間撹拌した。その混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）を通してろ過し、ＥｔＯＨ（３×２０ｍＬ）で洗浄し、その溶媒を蒸発させた。その粗残渣をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（２．５６ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）を滴下し、その溶液を２０℃で１６時間撹拌した。その溶媒を蒸発させ、残渣を１０％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶離したカラムクロマトグラフィーで精製し、無色のオイルのｔｅｒｔ−ブチル  １７−ヒドロキシ−３，６，９，１２，１５−ペンタオキサヘプタデカ−１−イルカルバミン酸塩（２．９７ｇ、８０％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ５．１７  （ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＮＨＣＯ２），３．７０−３．７４（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２Ｏ），３．６０−３．６８（ｍ，１８Ｈ，９×ＣＨ２Ｏ），３．５４（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２Ｏ），３．３１（ｂｒ  ｑ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ），２．８１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＯＨ），１．４４［ｓ，９Ｈ，Ｃ（ＣＨ３）３］；ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８２．５（ＭＨ＋，１００％）。
ＮａＨ（３４３ｍｇ、８．５６ｍｍｏｌ）を、０℃で、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のアルコール（２．９７ｇ、７．８ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に少量ずつ加え、その混合物を０℃で３０分間撹拌した。臭化プロパルギル（０．８７ｍＬ、７．８ｍｍｏｌ）とその後にヨウ化テトラブチルアンモニウム（２９ｍｇ、７８μｍｏｌ）を加え、その混合物を２０℃で１６時間撹拌した。その反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を用いて停止し、ＥｔＯＡｃ（４×５０ｍＬ）で抽出した。その混合有機相を食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、その溶媒を蒸発させた。その残渣を８０％のＥｔＯＡｃ／ｐｅｔ．ｅｔｈｅｒで溶離したカラムクロマトグラフィーで精製し、無色のオイルのアセチレン５８（２．５６ｇ、７９％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ５．０５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＮＨＣＯ２），４．２０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２Ｃ≡Ｃ），３．６８−３．７１（ｍ，４Ｈ，２×ＣＨ２Ｏ），３．６４−３．６７（ｍ，１２Ｈ，６×ＣＨ２Ｏ），３．６０−３．６３（ｍ，４Ｈ，２×ＣＨ２Ｏ），３．５４（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２Ｏ），３．３１（ｂｒ  ｑ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ），２．４２（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ），１．４４［ｓ，９Ｈ，Ｃ（ＣＨ３）３］；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２０．７（ＭＨ＋，１００％）；ＨＲＭＳ  Ｃ２０Ｈ３８Ｎ４Ｏ８Ｓの計算値（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ  ４２０．２５９２，実測値  ｍ／ｚ  ４２０．２５９０（０．４ｐｐｍ）。
【０３８０】
ｔｅｒｔ−ブチル  ２１−［４−（｛［５−メチル−２−（４−｛［（３−ピリジニルメチル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］メチル｝スルホニル）フェニル］−３，６，９，１２，１５，１８−ヘキサオキサヘニコス−２０−イン−１−イルカルバミン酸塩（５９）
ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を、ＮＥｔ３／ＤＭＦの１：１混合物（５ｍＬ）中の臭化物（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）と、アセチレン５８（１０５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）と、ＣｕＩ（４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）との撹拌した脱気した溶液に加え、その混合物を、密封した圧力容器内で７０℃で１６時間撹拌した。その混合物を２０℃まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、水（３×５０ｍＬ）で洗浄し、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥した。その溶媒を蒸発させ、その残渣を０〜５％の濃度勾配のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶離したカラムクロマトグラフィーで精製し、白色の粘性物質のカルバミン酸塩５９（１１５ｍｇ、７０％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ  δ  ９．２２（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），８．５７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，Ｈ−２’），８．４７（ｄｄ，Ｊ＝４．６，１．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６’），８．００（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−６），７．８９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−３，Ｈ−５），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝６．７，１．９Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２”，Ｈ−６”），７．７４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４’），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝６．７，１．８Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−３”，Ｈ−５”），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝７．７，４．８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−５’），６．７３（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨＣＯ２），４．７４（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２ＳＯ２），４．５１（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２ＮＨ），４．４５（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２Ｃ≡Ｃ），３．６２−３．６５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２Ｏ），３．５６−３．５９（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２０），３．４６−３．５３（ｍ，１６Ｈ，ＣＨ２Ｏ），３．３６（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２０”’），３．０５（ｑ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２１”’），２．１７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），１．３６［ｓ，９Ｈ，（ＣＨ３）３］；ＨＲＭＳ  Ｃ４４Ｈ５７Ｎ４Ｏ１２Ｓの計算値（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ  ８６５．３６８８，実測値  ｍ／ｚ  ８６５．３６７９。
【０３８１】
ｔｅｒｔ−ブチル  ２１−［４−（｛［５−メチル−２−（４−｛［（３−ピリジニルメチル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］メチル｝スルホニル）フェニル］−３，６，９，１２，１５，１８−ヘキサオキサヘニコス−１−イルカルバミン酸塩（６０）
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中で、アルキン５９（１００ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）と１０％のＰｄ／Ｃ（５０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）との混合物を、水素下（６０ｐｓｉ）、２０℃で２．５時間撹拌した。その混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）を通してろ過し、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）で洗浄し、その溶媒を蒸発させ、その残渣を乾燥し、白色の粘性物質のカルバミン酸塩６０（８５ｍｇ、８５％）を得て、それをさらに精製することなく次の工程で使用した：１Ｈ  ＮＭＲ  δ  ９．２２（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），８．５７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−２’），８．４６（ｄｄ，  Ｊ  ＝４．７，１．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６’），７．９９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−６），７．８９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−３，Ｈ−５），７．７３（ｄｔ，Ｊ＝７．９  １．９Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４’），７．６８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２”，Ｈ−６”），７．４４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−３”，Ｈ−５”），７．３６（ｄｄｄ，Ｊ＝７．９，４．８，０．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−５’），６．７３（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨＣＯ２），４．６４（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２ＳＯ２），４．５１（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２ＮＨ），３．４３−３．５０（ｍ，２０Ｈ，ＣＨ２Ｏ），３．３６（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，４Ｈ，Ｈ−３”’，Ｈ−２０”’），３．０５（ｂｒ  ｑ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２１”’），２．７１（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−ｌ”’），２．１２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），１．７９（ｂｒ  ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２”’），１．３６［ｓ，９Ｈ，（ＣＨ３）３］。
【０３８２】
４−［４−（｛［４−（２１−アミノ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサオキサヘニコス−１−イル）フェニル］スルホニル｝メチル）−５−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル］−Ｎ−（３−ピリジニルメチル）ベンズアミド（６１）
トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）と無水ＤＣＭ（８ｍＬ）との混合物中のカルバミン酸塩６０（８５ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）の溶液を、２０℃で１時間撹拌した。その溶媒を蒸発させ、その残渣を１％のアンモニア水を含む１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離したカラムクロマトグラフィーで精製し、白色の粘性物質のアミン６１（５６ｍｇ、７５％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ  δ  ９．２２（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），８．５６（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−２’），８．４６（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６’），７．９９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−６），７．８９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−３，Ｈ−５），７．７３（ｄｔ，Ｊ＝７．９，１．９Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４’），７．６８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２”，Ｈ−６”），７．４４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−３”，Ｈ−５”），７．３６（ｄｄｄ，Ｊ＝７．８，４．８，０．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−５’），４．６５（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２ＳＯ２），４．５１（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２ＮＨ），３．４９−３．５０（ｍ，２０Ｈ，ＣＨ２Ｏ），３．４３−３．４５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２Ｏ），３．３３−３．３６（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２Ｏ），２．７２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−ｌ”’），２．６４（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２１”’），２．１２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），１．７９（ｂｒ  ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２”’），ＮＨ２観察されず；１３Ｃ  ＮＭＲ  δ  １６５．４，１５７．９，１４９．８，１４８．８，１４８．５，１４８．０，１３５．７，１３５．３，１３５．１，１３４．８，１２９．１（２），１２８．７，１２８．３（２），１２８．０（２），１２５．９，１２５．３（２），１２３．４，７２．６，６９．７（７），６９．６，６９．５，６９．４，６８．９，５２．８，４１．１，４０．４，３１．４，３０．４，９．５；ＨＲＭＳ  Ｃ３９Ｈ５３Ｎ４Ｏ１０Ｓの計算値（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ  ７６９．３４７７，実測値  ｍ／ｚ  ７６９．３４９２。
【０３８３】
例２９
４−［４−（｛［４−（２１−アミノ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサオキサヘニコス−１−イル）フェニル］スルホニル｝メチル）−５−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル］−Ｎ−ベンジルベンズアミド（６３）
【化９８】
2013539786.tif 000099
【０３８４】
ｔｅｒｔ−ブチル  ２１−（４−｛［（２−｛４−［（ベンジルアミノ）カルボニル］フェニル｝−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル）メチル］スルホニル｝フェニル）−３，６，９，１２，１５，１８−ヘキサオキサヘニコス−１−イルカルバミン酸塩（６２）
ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を、ＮＥｔ３／ＤＭＦの１：１混合物（５ｍＬ）中のブロミド（９４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）と、アセチレン５８（１０５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）と、ＣｕＩ（４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）との撹拌した脱気した溶液に加え、その混合物を、密封した圧力容器内で７０℃で１６時間撹拌した。その混合物を２０℃まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、水（３×５０ｍＬ）で洗浄し、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥した。その溶媒を蒸発させ、その残渣を２％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶離したカラムクロマトグラフィーで精製し、クリーム色の粘性物質のカルバミン酸塩６２（５５ｍｇ、３５％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ  δ  ９．１７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），８．０１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−６），７．８９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−３，Ｈ−５），７．７９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２”，Ｈ−６”），７．６８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−３”，Ｈ−５”），７．３２−７．３４（ｍ，４Ｈ，Ｈ−２’，Ｈ−３’，Ｈ−５’，Ｈ−６’），７．２２−７．２８（ｍ，１Ｈ，Ｈ−４’），６．７３（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝５．９ＨｚＨｚ，１Ｈ，ＮＨＣＯ２），４．７４（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２ＳＯ２），４．４９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２ＮＨ），４．４５（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２Ｃ≡Ｃ），３．６２−３．６５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２Ｏ），３．５６−３．５９（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２Ｏ），３．４８−３．５２（ｍ，１６Ｈ，ＣＨ２Ｏ），３．３６（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２０’”），３．０５（ｑ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２１’”），２．１７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），１．３６［ｓ，９Ｈ，Ｃ（ＣＨ３）３］；ＨＲＭＳ  Ｃ４５Ｈ５８Ｎ３Ｏ１２Ｓの計算値（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ  ８６４．３７３６，実測値  ｍ／ｚ  ８６４．３７１１。
【０３８５】
４−［４−（｛［４−（２１−アミノ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサオキサヘニコス−１−イル）フェニル］スルホニル｝メチル）−５−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル］−Ｎ−ベンジルベンズアミド（６３）
トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）と無水ＤＣＭ（８ｍＬ）との混合物中のカルバミン酸塩６２（５５ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）の溶液を、２０℃で１時間撹拌した。その溶媒を蒸発させ、その残渣を１％のアンモニア水を含む１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離したカラムクロマトグラフィーで精製し、白色の粘性物質のアミン６３（３８ｍｇ、７８％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ  δ  ９．１８（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），８．０１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−６），７．８９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−３，Ｈ−５），７．７９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２”，Ｈ−６”），７．６８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−３”，Ｈ−５”），７．３３−７．３４（ｍ，４Ｈ，Ｈ−２’，Ｈ−３’，Ｈ−５’，Ｈ−６’），７．２２−７．２８（ｍ，１Ｈ，Ｈ−４’），４．７４（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２ＳＯ２），４．４９（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２ＮＨ），４．４５（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２Ｃ≡Ｃ），３．６２−３．６５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２Ｏ），３．５６−３．５９（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２Ｏ），３．５０−３．５２（ｍ，１６Ｈ，ＣＨ２Ｏ），３．３８（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈ，２Ｈ，ＣＨ２Ｏ），２．６９（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２１”’），２．１７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），ＮＨ２観察されず；１３Ｃ  ＮＭＲ  δ  １６５．４，１５８．１，１５０．１，１３９．５，１３８．２，１３５．７，１３２．０（２），１２８．７，１２８．６，１２８．３（２），１２８．１（２），１２７．４，１２７．２（２），１２６．８（２），１２５．７，１２５．４（２），９０．１，８４．１，７１．７，６９．８（６），６９．７，６９．６，６９．５，６８．８，５８．０，５２．７，４２．７，４０．８，９．７；ＨＲＭＳ  Ｃ４０Ｈ５０Ｎ３Ｏ１０Ｓの計算値（ＭＨ＋）：  ｍ／ｚ  ７６４．３２１１，実測値  ｍ／ｚ  ７６９．３２２７。
【０３８６】
例３０
【化９９】
2013539786.tif 000100
【０３８７】
４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）メチル）安息香酸（３０）
ベンジルクロロホルメート（１０．３ｍＬ、７２．７ｍｍｏｌ）と２Ｍ  ＮａＯＨ溶液（３３ｍＬ、６６ｍｍｏｌ）とを、２Ｍ  ＮａＯＨ（３３ｍＬ）とＴＨＦ（３０ｍＬ）との溶液中の４−アミノメチル安息香酸（２９）（１０．０ｇ、６６．２ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、０℃で同時に滴下した。その混合物を２０℃で１６時間撹拌し、次いで、その有機溶媒を蒸発させ、その残渣を２Ｍ  ＨＣｌでその混合物のｐＨが２〜３になるまで酸性化した。その沈殿物をろ過し、水（２５０ｍＬ）で洗浄し、ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄し、最後にＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）で洗浄した。その固体を真空下で乾燥し、白色粉末の酸２（１６．４３ｇ、８７％）を得た：ｍｐ  １９０−１９２℃［文献（Loge et. al.，J. Enzyme Inhibit. Med. Chem. 2002，17，381-390)  ｍｐ（トルエン）  １９４−１９５℃；１Ｈ  ＮＭＲ  δ  ７．８５（ｂｒ  ｄ，２Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−６），７．８２（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨＣＯ２），７．３０−７．４０（ｍ，５Ｈ，Ｈ−２’，Ｈ−３’，Ｈ−４’，Ｈ−５’，Ｈ−６’），７．２７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−３，Ｈ−５），５．０５（ｓ，２Ｈ，ＯＣＨ２），４．２４（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ）。
【０３８８】
ベンジル  ４−（ピリジン−３−イルカルバモイル）ベンジルカルバミン酸塩（３１）
安息香酸３０（１０．０ｇ、３５．０ｍｍｏｌ）と塩化オキサリル（４．５８ｍＬ、５２．５ｍｍｏｌ）とを反応させ、続いて３−アミノピリジン（３．６２ｇ、３８．５ｍｍｏｌ）と反応させて、白色固体のカルバミン酸塩３１（７．８２ｇ、６２％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ  δ  １０．３７（ｓ，１Ｈ，ＮＨＣＯ），８．９２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−２’），８．３１（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６’），８．１８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３４，２．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４’），７．９３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−６），７．８９（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨＣＯ２），７．４１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−３，Ｈ−５），７．３１−７．３９（ｍ，６Ｈ，Ｈ−５’，Ｈ−２”，Ｈ−３”，Ｈ−４”，Ｈ−５”，Ｈ−６”），５．０６（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２Ｏ），４．３０（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ）。Ｃ２１Ｈ１９Ｎ３Ｏ３の計算値：Ｃ，６９．７９；Ｈ，５．３０；Ｎ，１１．６３。実測値：Ｃ，６９．６０；Ｈ，５．４０；Ｎ，１１．６３％。
【０３８９】
４−（アミノメチル）−Ｎ−（３−ピリジニル）ベンズアミド  ジヒドロブロミド（３２）
カルバミン酸塩３１（２．２ｇ、６．１ｍｍｏｌ）の反応から、白色固体のベンズアミド３２（２．３５ｇ、９９％）を得た：ｍｐ（ＥｔＯＡｃ）  ２９２−２９６℃；１Ｈ  ＮＭＲ  δ  １１．０６（ｓ，１Ｈ，ＮＨＣＯ），９．３５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−２’），８．７０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５，２．２，１．１Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４’），８．６４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６’），８．３１（ｂｒ  ｓ，３Ｈ，ＮＨ２・ＨＢｒ），８．０９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−６），７．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，５．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−５’），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−３，Ｈ−５），５．９５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ｐｙｒＮＨＢｒ），４．１６（ｑ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ）；Ｃ１３Ｈ１５Ｂｒ２Ｎ３Ｏの計算値：Ｃ，４０．１３；Ｈ，３．８９；Ｎ，１０．８０。実測値：Ｃ，３９．９９；Ｈ，３．９４；Ｎ，１０．３６％。
【０３９０】
４−（アミノメチル）−Ｎ−（３−ピリジニル）ベンズアミド（３３）
希釈アンモニア水溶液（５０ｍＬ）中のジヒドロブロミド塩３２（１ｍｍｏｌ）の懸濁液を、ＣＨＣｌ３（３×５０ｍＬ）中に抽出し、その有機相を乾燥し、その溶媒を蒸発させ、粗ベンズアミド３３を得て、それを直接使用した。
【０３９１】
例３１
Ｎ−（３−ピリジニル）−４−｛［（３−ピリジルスルホニル）アミノ］メチル｝ベンズアミド  ＩＩ−１
【化１００】
2013539786.tif 000101
【０３９２】
乾燥ピリジン（１０ｍＬ）中の４−（アミノメチル）−Ｎ−（３−ピリジニル）ベンズアミド（３３）（２１７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）と、２−ピリジルスルホニルクロリド（１７０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）との混合物を、２０℃で１６時間撹拌した。その溶媒を蒸発させ、その残渣を氷／水（２０ｍＬ）中で１時間撹拌した。その沈殿物をろ過し、水（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥した。その粗固体を０〜２０％の濃度勾配のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶離したカラムクロマトグラフィーで精製し、白色粉末のベンズアミド６（２１３ｍｇ、６０％）を得た：ｍｐ（ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）  １８９−１９１℃；１Ｈ  ＮＭＲ  δ  １０．３７（ｓ，１Ｈ，ＮＨＣＯ），８．９５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ，Ｈ−２’，Ｈ−２”），８．８０（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６’），８．５２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，Ｈ−６”），８．３４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＮＨＳＯ２），８．１４−８．２１（ｍ，２Ｈ，Ｈ−４’，Ｈ−４”），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−６），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝７．９，４．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−５”），７．３８−７．４４（ｍ，３Ｈ，Ｈ−３，Ｈ−５，Ｈ−５’），４．１８（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ）；１３Ｃ  ＮＭＲ  δ  １６５．５，１５２．９，１４７．０，１４４．５，１４２．０，１４１．４，１３７．１，１３４．４，１３３．１，１２７．７（２），１２７．５（２），１２７．３，１２４．２，１２３．６（２），４５．７；ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６９．６（ＭＨ＋，１００％）。Ｃ１８Ｈ１６Ｎ４Ｏ３Ｓ・１／２Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，５７．２８；Ｈ，４．５４；Ｎ，１４．８５。実測値：Ｃ，５７．５０；Ｈ，４．３３；Ｎ，１４．８２％。
【０３９３】
例３２
４−（｛［（６−クロロ−３−ピリジニル）スルホニル］アミノ｝メチル）−Ｎ−（３−ピリジニル）ベンズアミド  ＩＩ−２
【化１０１】
2013539786.tif 000102
【０３９４】
乾燥ピリジン（１０ｍＬ）中の４−（アミノメチル）−Ｎ−（３−ピリジニル）ベンズアミド（３３）（２５０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）と、６−クロロ−３−ピリジンスルホニルクロリド（２３３ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）との混合物を、２０℃で１６時間撹拌した。その溶媒を蒸発させ、その残渣を氷／水（２０ｍＬ）中で１時間撹拌した。その沈殿物をろ過し、水（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥した。その粗固体を０〜３０％の濃度勾配のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶離したカラムクロマトグラフィーで精製し、白色粉末のベンズアミドＩ−２（２７９ｍｇ、６３％）を得た：ｍｐ（ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）  ２２６−２２８℃；１Ｈ  ＮＭＲ  δ  １０．３６（ｓ，１Ｈ，ＮＨＣＯ），８．９３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−２’），８．７５（ｄｄ，Ｊ＝２．６，０．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−２”），８．６１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＮＨＳＯ２），８．３２（ｄｄ，Ｊ＝４．６，１．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６’），８．１０−８．２０（ｍ，２Ｈ，Ｈ−４’，Ｈ−６”），７．９０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−６），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，０．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−５”），７．３６−７．４２（ｍ，３Ｈ，Ｈ−３，Ｈ−５，Ｈ−５’），４．１９（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ）；１３Ｃ  ＮＭＲ  δ  １６５．４，１５３．６，１４７．７，１４４．６，１４２．０，１４１．２，１３７．９，１３６．６，１３５．８，１３３．１，１２７．８（２），１２７．６（２），１２７．３，１２５．０，１２３．５，４５．７；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０４．０（ＭＨ＋，１００％），４０６．０（ＭＨ＋，６０％）。Ｃ１８Ｈ１５ＣｌＮ４Ｏ３Ｓの計算値：Ｃ，５３．６７；Ｈ，３．７５；Ｎ，１３．９１。実測値：Ｃ，５３．３７；Ｈ，３．８１  ；Ｎ，１４．０３％。
【０３９５】
例３３
４−（｛［（６−フェノキシ−３−ピリジニル）スルホニル］アミノ｝メチル）−Ｎ−（３−ピリジニル）ベンズアミド  ＩＩ−３
【化１０２】
2013539786.tif 000103
【０３９６】
乾燥ピリジン（１０ｍＬ）中の４−（アミノメチル）−Ｎ−（３−ピリジニル）ベンズアミド（３３）（４６４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）と、６−フェノキシ−３−ピリジンスルホニルクロリド（６０６ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）との混合物を、２０℃で１６時間撹拌した。その溶媒を蒸発させ、その残渣を氷／水（２０ｍＬ）中で１時間撹拌した。その沈殿物をろ過し、水（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥した。その粗固体を０〜２０％の濃度勾配のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶離したカラムクロマトグラフィーで精製し、白色粉末のベンズアミドＩ−３（４０５ｍｇ、４３％）を得た：ｍｐ（ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）  ２０３−２０５℃；１Ｈ  ＮＭＲ  δ  １０．４０（ｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），８．９５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−２’），８．６１（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨＳＯ２），８．４２（ｄｄ，Ｊ＝２．５，０．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−２”），８．３２（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６’），８．２１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，２．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４’），８．１２（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．５，１Ｈ，Ｈ−６”），７．９０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−６），７．３７−７．４３（ｍ，５Ｈ，Ｈ−３，Ｈ−５，Ｈ−３’”，Ｈ−５’”），７．２５（ｔｔ，Ｊ＝７．４，１．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４’”），７．１２−７．１７（ｍ，３Ｈ，Ｈ−５”，Ｈ−２’”，Ｈ−６’”），４．１７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ）；１３Ｃ  ＮＭＲ  δ  １６５．４，１６５．０，１５２．９，１４６．４，１４４．５，１４１．９，１４１．４，１３８．６，１３５．８，１３２．９，１３２．１，１２９．８（２），１２７．７（２），１２７．６（２），１２７．３，１２５．３，１２３．５，１２１．５（２），１１１．５，４５．７；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６１．５（ＭＨ＋，１００％）。Ｃ２４Ｈ２０Ｎ４Ｏ４の計算値：Ｃ，６２．６０；Ｈ，４．３８；Ｎ，１２．１７。実測値：Ｃ，６２．４８；Ｈ，４．４１；Ｎ，１２．１４％。
【０３９７】
例３４
Ｎ−（３−ピリジニル）−４−｛［（２−チエニルスルホニル）アミノ］メチル｝ベンズアミド  ＩＩ−４
【化１０３】
2013539786.tif 000104
【０３９８】
乾燥ピリジン（１０ｍＬ）中の４−（アミノメチル）−Ｎ−（３−ピリジニル）ベンズアミド（３３）（２５６ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）と、２−チエニルスルホニルクロリド（２０６ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）との混合物を、２０℃で１６時間撹拌した。その溶媒を蒸発させ、その残渣を氷／水（２０ｍＬ）中で１時間撹拌した。その沈殿物をろ過し、水（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥した。その粗固体をＥｔＯＡｃで溶離したカラムクロマトグラフィーで精製し、白色粉末のベンズアミドＩ−４（３１８ｍｇ、７５％）を得た：ｍｐ（ＥｔＯＡｃ）  １８５−１８８℃；１Ｈ  ＮＭＲ  δ  １０．３８（ｓ，１Ｈ，ＮＨＣＯ），８．９３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−２”），８．４６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＮＨＳＯ２），８．３１（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６”），８．１９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，２．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４”），７．９０−７．９５（ｍ，３Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−６，Ｈ−５’），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝３．７，１．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−３’），７．４３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−３，Ｈ−５），７．３９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，４．７，０．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−５”），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝５．０，３．７Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４’），４．１７（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ）；１３Ｃ  ＮＭＲ  δ  １６５．４，１４４．４，１４１．９，１４１．５，１４１．４，１３５．７，１３３．０，１３２．４，１３１．５，１２７．６（２），１２７．５，１２７．３（２），１２７．２，１２３．４，４５．８；ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７４．６（ＭＨ＋，１００％）。Ｃ１７Ｈ１５Ｎ３Ｏ３Ｓ２の計算値：Ｃ，５４．６７；Ｈ，４．０５；Ｎ，１１．２５。実測値：Ｃ，５５．２３；Ｈ，４．１１  ；Ｎ，１１．３２％。
【０３９９】
例３５
Ｎ−（３−ピリジニル）−４−｛［（３−チエニルスルホニル）アミノ］メチル｝ベンズアミド  ＩＩ−５
【化１０４】
2013539786.tif 000105
【０４００】
乾燥ピリジン（１０ｍＬ）中の４−（アミノメチル）−Ｎ−（３−ピリジニル）ベンズアミド（３３）（２３５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）と、３−チエニルスルホニルクロリド（２０８ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）との混合物を、２０℃で１６時間撹拌した。その溶媒を蒸発させ、その残渣を氷／水（２０ｍＬ）中で１時間撹拌した。その沈殿物をろ過し、水（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥した。その粗固体を０〜１０％の濃度勾配のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶離したカラムクロマトグラフィーで精製し、白色粉末のベンズアミドＩ−５（２５９ｍｇ、６７％）を得た：ｍｐ（ＥｔＯＡｃ）  ２０７−２１０℃；１Ｈ  ＮＭＲ  δ  １０．４０（ｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），８．９３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−２”），８．３１（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６”），８．２３（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨＳＯ２），８．１７−８．２１（ｍ，２Ｈ，Ｈ−２’，Ｈ−４”），７．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．７Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−６），７．７５（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−５’），７．４２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−３，Ｈ−５），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．２，４．７Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−５”），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４’），４．１３（ｄ，７  ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ）；１３Ｃ  ＮＭＲ  δ  １６５．５，１４４．５，１４１．９，１４１．８，１４０．５，１３５．７，１３２．９，１３０．４，１２９．０，１２７．６（２），１２７．３（２），１２７．２，１２５．１，１２３．４，４５．７；ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７４．６（ＭＨ＋，１００％）。Ｃ１７Ｈ１５Ｎ３Ｏ３Ｓ２の計算値：Ｃ，５４．６７；Ｈ，４．０５；Ｎ，１１．２５。実測値：Ｃ，５４．８６；Ｈ，３．９５；Ｎ，１１．０６％。
【０４０１】
例３６
４−（｛［（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）スルホニル］アミノ｝メチル）−Ｎ−（３−ピリジニル）ベンズアミド  ＩＩ−６
【化１０５】
2013539786.tif 000106
【０４０２】
乾燥ピリジン（１０ｍＬ）中の４−（アミノメチル）−Ｎ−（３−ピリジニル）ベンズアミド（３３）（３４１ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）と、１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−スルホニルクロリド（２９２ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）との混合物を、２０℃で１６時間撹拌した。その溶媒を蒸発させ、その残渣を氷／水（２０ｍＬ）中で１時間撹拌した。その沈殿物をろ過し、水（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥した。その粗固体を０〜２０％の濃度勾配のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶離したカラムクロマトグラフィーで精製し、白色粉末のベンズアミドＩ−６（２０１ｍｇ、３５％）を得た：ｍｐ（ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）  ２３８−２４０℃；１Ｈ  ＮＭＲ  δ  １０．３７（ｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），８．９２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，Ｈ−２’），８．３１（ｄｄ，７  ＝４．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６’），８．１８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，２．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４’），７．９７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＮＨＳＯ２），７．９１（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．７Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−６），７．６１（ｓ，１Ｈ，Ｈ−５”），７．４４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−３，Ｈ−５），７．３９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，４．６，０．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−５’），４．１０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ），３．５８（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３），２．３０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）；１３Ｃ  ＮＭＲ  δ  １６５．７，１４６．４，１４４．５，１４２．５，１４２．０，１３７．１，１３５．８，１３２．９，１２７．５（２），１２７．４（２），１２７．３，１２４．７，１２３．５，４５．７，３２．８，１２．４；ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８６．６（ＭＨ＋，１００％）。Ｃ１８Ｈ１９Ｎ５Ｏ３Ｓの計算値：Ｃ，５６．０９；Ｈ，４．９７；Ｎ，１８．１７。実測値：Ｃ，５６．１５；Ｈ，５．０８；Ｎ，１８．００％。
【０４０３】
例３７
Ｎ−（３−ピリジニル）−４−｛［（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルスルホニル）アミノ］メチル｝ベンズアミド  ＩＩ−７
【化１０６】
2013539786.tif 000107
【０４０４】
乾燥ピリジン（１０ｍＬ）中の４−（アミノメチル）−Ｎ−（３−ピリジニル）ベンズアミド（３３）（２９５ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）と、４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホニルクロリド（２１８ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）との混合物を、２０℃で１６時間撹拌した。その溶媒を蒸発させ、その残渣を氷／水（２０ｍＬ）中で１時間撹拌した。その沈殿物をろ過し、水（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥した。その粗固体を０〜２５％の濃度勾配のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶離したカラムクロマトグラフィーで精製し、白色粉末のベンズアミドＩＩ−７（１７６ｍｇ、３８％）を得た：ｍｐ（ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）  ２６６−２６９℃；１Ｈ  ＮＭＲ  δ  １４．７９（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），１０．３９（ｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），８．９４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−２”），８．７８（ｓ，１Ｈ，Ｈ−５’），８．７１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＮＨＳＯ２），８．３１（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６”），８．１９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，２．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４”），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−６），７．４６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−３，Ｈ−５），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．３，４．７Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−５”），４．３０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ）；１３Ｃ  ＮＭＲ  δ  １６５．６，１６１．８，１４５．７，１４４．５，１４２．０，１３５．８，１３３．１，１２７．７（２），１２７．３（２），１２７．２，１２３．５，４５．９，１の共鳴が観察されなかった；ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５９．６（ＭＨ＋，１００％）。Ｃ１５Ｈ１４Ｎ６Ｏ３Ｓの計算値：Ｃ，５０．２７；Ｈ，３．９４；Ｎ，２３．４５。実測値：Ｃ，５０．３５；Ｈ，３．８２；Ｎ，２３．４２％。
【０４０５】
例３８
Ｎ−（３−ピリジニル）−４−｛［（２−フラニルスルホニル）アミノ］メチル｝ベンズアミド  ＩＩ−８
【化１０７】
2013539786.tif 000108
【０４０６】
乾燥ピリジン（１０ｍＬ）中の４−（アミノメチル）−Ｎ−（３−ピリジニル）ベンズアミド（３３）（２５９ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）と、２−フラニルスルホニルクロリド（２０９ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）との混合物を、２０℃で１６時間撹拌した。その溶媒を蒸発させ、その残渣を氷／水（２０ｍＬ）中で１時間撹拌した。その沈殿物をろ過し、水（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥した。その粗固体を０〜１０％の濃度勾配のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶離したカラムクロマトグラフィーで精製し、白色粉末のベンズアミドＩ−８（２４８ｍｇ、６１％）を得た：ｍｐ（ＥｔＯＡｃ）  １７８−１８０℃；１Ｈ  ＮＭＲ  δ  １０．４０（ｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），８．９３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−２”），８．６９（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨＳＯ２），８．３１（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６”），８．１９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，２．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４”），７．９４（ｄｄ，Ｊ＝１．８，０．９Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−５’），７．９２（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．６Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−６），７．３７−７．４３（ｍ，３Ｈ，Ｈ−３，Ｈ−５，Ｈ−５”），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝３．４，０．９Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−３”），６．６５（ｄｄ，Ｊ＝３．４，１．８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４”），４．２０（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ）；１３Ｃ  ＮＭＲ  δ  １６５．５，１４８．８，１４６．８，１４４．５，１４１．９，１４１．７，１３５．７，１３３．０，１２７．７（２），１２７．２（３），１２３．４，１１５．５，１１１．３，４５．４；ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７８．５（ＭＨ＋，１００％）。Ｃ１７Ｈ１５Ｎ３Ｏ４Ｓの計算値：Ｃ，５７．１３；Ｈ，４．２３；Ｎ，１１．７６。実測値：Ｃ，５７．４０；Ｈ，４．１９；Ｎ，１１．７４％。
【０４０７】
例３９
４−（５−メチル−４−（（ピペリジン−４−イルスルホニル）メチル）オキサゾール−２−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩の合成
【０４０８】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−チオキソピペリジン−１−カルボキシレートの合成
【化１０８】
2013539786.tif 000109
【０４０９】
１００ｍＬの３口丸底フラスコ内のイソプロパノール（２０ｍＬ）中のtert−ブチル  ４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（２ｇ、１０．０５ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、硫化水素ガスを泡立たせた。その溶液を室温で２時間撹拌した。その反応混合物を濃縮し、その粗生成物を精製せずに次の工程で直接使用した。
【０４１０】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−メルカプトピペリジン−１−カルボキシレートの合成
【化１０９】
2013539786.tif 000110
【０４１１】
窒素下の１００ｍＬの３口丸底フラスコ内のエタノール（２０ｍＬ）中の粗ｔｅｒｔ−ブチル  ４−チオキソピペリジン−１−カルボキシレート（２ｇ、９．３０ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（５７０ｍｇ、１５．００ｍｍｏｌ、１．５０当量）を少量ずつ加えた。その溶液を８０℃で２時間撹拌した。次いで、その反応混合物を水浴で室温まで冷却した後に、水３０ｍＬを加えて停止させた。その溶液をエーテル３×３０ｍＬで抽出し、その有機層を混合した。その混合した有機層を、食塩水２×５０ｍＬで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮し、２．３４ｇの黄色のオイルの粗ｔｅｒｔ−ブチル  ４−メルカプトピペリジン−１−カルボキシレートを得た。
【０４１２】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（（２−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イル）メチルチオ）ピペリジン−１−カルボキシレートの合成
【化１１０】
2013539786.tif 000111
【０４１３】
１００ｍＬの丸底フラスコ内で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２３．４ｍＬ）中の前記粗ｔｅｒｔ−ブチル  ４−メルカプトピペリジン−１−カルボキシレート（２．３４ｇ、１０．７８ｍｍｏｌ、１．２０当量）と、メチル  ４−（４−（クロロメチル）−５−メチルオキサゾール−２−イル）安息香酸塩（２．３３ｇ、８．７９ｍｍｏｌ、１．００当量）と、炭酸カリウム（１．７４ｇ、１２．３９ｍｍｏｌ、１．５０当量）との混合物を、５０℃で終夜撹拌した。次いで、その反応混合物を３０ｍＬの水を加えて停止させた。その溶液を３×３０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、その有機層を混合した。その有機層を、２×４０ｍＬの食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：３０〜１：５）を用いたシリカゲルカラムで溶離し、９２０ｍｇ（２３％）の黄色固体のｔｅｒｔ−ブチル  ４−（（２−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イル）メチルチオ）ピペリジン−１−カルボキシレートを得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４４７［Ｍ＋Ｈ］＋，３４７，２７１，１４６，１０５。
【０４１４】
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（（２−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イル）メチルスルホニル）ピペリジン−１−カルボキシレートの合成
【化１１１】
2013539786.tif 000112
【０４１５】
１００ｍＬの丸底フラスコ内のクロロホルム（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ４−（（２−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イル）メチルチオ）ピペリジン−１−カルボキシレート（９２０ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、０℃でｍ−クロロ過安息香酸（１．７８ｇ、１０．３５ｍｍｏｌ、２．５０当量）を少量ずつ加えた。その溶液を、氷／水浴中で０℃で１時間撹拌した。その混合物を、２×２０ｍＬの亜硫酸水素ナトリウム水溶液と、２×２０ｍＬの飽和重炭酸ナトリウム水溶液と、２×２０ｍＬの食塩水とで洗浄した。その有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮し、０．９８ｇ（９９％）の白色固体のｔｅｒｔ−ブチル  ４−（（２−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イル）メチルスルホニル）ピペリジン−１−カルボキシレートを得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４７９［Ｍ＋Ｈ］＋，４２３，３７９。
【０４１６】
工程５：４−（４−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルスルホニル）メチル）−５−メチルオキサゾール−２−イル）安息香酸の合成
【化１１２】
2013539786.tif 000113
【０４１７】
１００ｍＬの丸底フラスコ内で、エタノール（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ４−（（２−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イル）メチルスルホニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（９８０ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ、１．００当量）と、水酸化ナトリウム（１２０ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ、１．５０当量）との溶液を、５０℃で終夜撹拌した。その反応混合物を、真空下で濃縮し、３０ｍＬの水／氷を加えて停止させた。その溶液のｐＨを、３Ｍ  塩酸を加えて３に調節した。その沈殿物をろ過で回収し、乾燥して、０．７６ｇ（８０％）の白色固体の４−（４−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルスルホニル）メチル）−５−メチルオキサゾール−２−イル）安息香酸を得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４０９［Ｍ−Ｃ４Ｈ９＋Ｈ］＋。
【０４１８】
工程６：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（（５−メチル−２−（４−（ピリジン−３−イルメチルカルバモイル）フェニル）オキサゾール−４−イル）メチルスルホニル）ピペリジン−１−カルボキシレートの合成
【化１１３】
2013539786.tif 000114
【０４１９】
５０ｍＬの丸底フラスコ内で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中のピリジン−３−イルメタンアミン（１７０ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ、１．１０当量）と、４−（４−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルスルホニル）メチル）−５−メチルオキサゾール−２−イル）安息香酸（６７０ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ、１．００当量）と、ＥＤＣＩ（３３０ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ、１．２０当量）と、ＨＯＢＴ（２３０ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ、１．２０当量）との溶液に、撹拌しながら、トリエチルアミン（４４０ｍｇ、４．３６ｍｍｏｌ、３．００当量）を滴下した。その溶液を室温で終夜撹拌した。その反応を、３０ｍＬの水／氷を加えて停止させた。その沈殿物をろ過で回収し、減圧下、オーブン内で乾燥し、０．７４ｇ（９３％）の黄色固体のｔｅｒｔ−ブチル  ４−（（２−（４−（（ピリジン−３−イルメチル）カルバモイル）フェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イル）メチルスルホニル）ピペリジン−１−カルボキシレートを得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５５５［Ｍ＋Ｈ］＋，４５５。
【０４２０】
工程７：４−（５−メチル−４−（（ピペリジン−４−イルスルホニル）メチル）オキサゾール−２−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩の合成
【化１１４】
2013539786.tif 000115
【０４２１】
１００ｍＬの３口丸底フラスコ内で、０℃に維持したジクロロメタン（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ４−（（２−（４−（（ピリジン−３−イルメチル）カルバモイル）フェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イル）メチルスルホニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（７４０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、塩化水素ガスを３時間泡立たせた。その溶液を０℃でさらに３時間撹拌した。その固体をろ過で回収した。その粗生成物（５６０ｍｇ）を、以下の条件で調製用ＨＰＬＣで精製した：カラム、ＳｕｎｆｉｒｅＣ１８  １９＊１５０；移動相、ＣＨ３ＣＮ／０．０５％ＴＦＡ水溶液；検出器、２５４ｎｍ。純粋な生成物を含む分留を混合し、真空下で濃縮し、１０９．９ｍｇ（１４％）の白色固体の４−（５−メチル−４−（（ピペリジン−４−イルスルホニル）メチル）オキサゾール−２−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩を得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４５５  ［Ｍ＋Ｈ］＋，２７０，２２８。  １Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．７９（１Ｈ，ｓ），８．６８−８．６７（１Ｈ，ｄ），８．３７−８．３５（１Ｈ，ｄ），８．１４−８．１２（１Ｈ，ｄ），８．０２−８．００（１Ｈ，ｄ），７．８６−７．８３（１Ｈ，ｔ），４．８４−４．７４（１Ｈ，ｓ），４．５１（１Ｈ，ｓ），３．６１−３．５７（３Ｈ，ｑ），３．１５−３．０９（２Ｈ，ｔ），２．５１−２．４７（４Ｈ，ｄ），２．１０−２．０７（２Ｈ，ｑ）。
【０４２２】
例４０
４−（５−メチル−４−（（１−メチルピペリジン−４−イルスルホニル）メチル）オキサゾール−２−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ベンズアミドの合成
【０４２３】
工程１：４−（５−メチル−４−（（１−メチルピペリジン−４−イルスルホニル）メチル）オキサゾール−２−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ベンズアミドの合成
【化１１５】
2013539786.tif 000116
【０４２４】
４−（５−メチル−４−（（ピペリジン−４−イルスルホニル）メチル）オキサゾール−２−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ベンズアミド（３５０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ、１．００当量）と、ポリオキシメチレン（４６０ｍｇ、１５．３３ｍｍｏｌ、２０．００当量）とを、メタノール（１０ｍＬ）と、酢酸（１ｍＬ）と、ギ酸（１００ｍＬ）との混合物を含む１００ｍＬ丸底フラスコ内に加えた。その溶液を、５０℃で終夜撹拌した。ギ酸（１００ｍＬ）を再び加えて、その反応混合物を１１０℃でさらに２４時間撹拌した。その混合物を真空下で濃縮した。その粗生成物（３００ｍｇ）を、以下の条件で調製用ＨＰＬＣで精製した：（１＃調製用ＨＰＬＣ−００５（waters））：カラム、ＸｂｒｉｄｇｅＲＰ１９＊１５０；移動相：Ａ相：０．０５％ＴＦＡ水溶液  Ｂ相：ＣＨ３ＣＮ濃度勾配５％〜２０％；検出器、ＵＶ（２５４／２２０ｎｍ）。そのトリフルオロ酢酸塩として２００ｍｇの生成物を得た。その塩を２０ｍＬの水に溶解し、その溶液のｐＨ値を、１Ｍ  水酸化ナトリウム溶液で１０に調節した。その溶液を３×３０ｍＬのジクロロメタンで抽出し、その有機層を混合した。その有機層を３×２０ｍＬの水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで真空下で濃縮し、１００ｍｇ（２８％）の白色固体の４−（５−メチル−４−（（１−メチルピペリジン−４−イルスルホニル）メチル）オキサゾール−２−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ベンズアミドを得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４６９［Ｍ＋Ｈ］＋，２５６，２３５。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．５９（１Ｈ，ｓ），８．４７−８．４６（１Ｈ，ｄ），８．１１−８．０９（２Ｈ，ｄ），８．００−７．９８（２Ｈ，ｄ），７．９０−７．８８（１Ｈ，ｄ），７．４６−７．４３（１Ｈ，ｔ），４．４５（２Ｈ，ｓ），４．４１（２Ｈ，ｓ），３．２１−３．１５（１Ｈ，ｍ），３．０６−３．０３（２Ｈ，ｄ），２．５０（３Ｈ，ｓ），２．３０（３Ｈ，ｓ），２．２６−２．２３（２Ｈ，ｄ），２．１２−２．０６（２Ｈ，ｍ），１．９６−１．８７（２Ｈ，ｍ）。
【０４２５】
例４１
４−［５−メチル−４−（［［４−（ピロリジン−１−イル）シクロヘキサン］スルホニル］メチル）−１，３−オキサゾール−２−イル］−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩の合成
【０４２６】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）カルバミン酸塩の合成
【化１１６】
2013539786.tif 000117
【０４２７】
窒素の不活性雰囲気に保ったトルエン（２５０ｍＬ）中の４−アミノシクロヘキサン−１−オール（２５ｇ、２１７．０６ｍｍｏｌ、１．００当量）と、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル  ジカルボネート（４７．３９ｇ、２１７．１４ｍｍｏｌ、１．００当量）との溶液に、撹拌しながら、水酸化ナトリウム水溶液（１０．４３ｇ、２６０．７７ｍｍｏｌ、１．２０当量）を滴下した。その溶液を室温で終夜撹拌した。その固体をろ過で回収し、次いで乾燥し、４０ｇ（８６％）の白色固体のｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）カルバミン酸塩を得た。
【０４２８】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［４−（メタンスルホニルオキシ）シクロヘキシル］カルバミン酸塩の合成
【化１１７】
2013539786.tif 000118
【０４２９】
ジクロロメタン（１５０ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）カルバミン酸塩（１５ｇ、６９．６７ｍｍｏｌ、１．００当量）と、トリエチルアミン（１５．５ｇ、１５３．１８ｍｍｏｌ、２．００当量）との溶液に、０℃で撹拌しながら、メタンスルホニルクロリド（９．６ｇ、８３．８１ｍｍｏｌ、１．２１当量）を滴下した。その溶液を０℃で１０分間撹拌し、終夜室温まで温めた。水（１００ｍＬ）を加えて、その反応を停止させた。その混合物を３×２００ｍＬのジクロロメタンで抽出した。その混合した有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮し、７ｇ（３４％）の白色固体のｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［４−（メタンスルホニルオキシ）シクロヘキシル］カルバミン酸塩を得た。
【０４３０】
工程３：メチル  ４−［４−［（アセチルスルファニル）メチル］−５−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル］安息香酸塩の合成
【化１１８】
2013539786.tif 000119
【０４３１】
アセトン（４０ｍＬ）中のメチル  ４−［４−（クロロメチル）−５−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル］安息香酸塩（５ｇ、１８．８２ｍｍｏｌ、１．００当量）と、カリウムエタンチオエート（２．６８ｇ、２３．４７ｍｍｏｌ、１．２５当量）と、ヨウ化カリウム（１２０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ、０．０４当量）との溶液を、３５℃で３０分間撹拌した。水（５０ｍＬ）を加えて、その反応を停止させた。その溶液を３×１００ｍＬの酢酸エチルで抽出した。その混合した有機層を２×２００ｍＬの食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮し、６．０３ｇの白色固体の粗メチル  ４−［４−［（アセチルスルファニル）メチル］−５−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル］安息香酸塩を得た。
【０４３２】
工程４：４−［５−メチル−４−（スルファニルメチル）−１，３−オキサゾール−２−イル］安息香酸塩の合成
【化１１９】
2013539786.tif 000120
【０４３３】
メタノール（５０ｍＬ）中のメチル  ４−［４−［（アセチルスルファニル）メチル］−５−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル］安息香酸塩（４．２９ｇ、１４．０５ｍｍｏｌ、１．００当量）と、炭酸カリウム（４．８５ｇ、３４．８４ｍｍｏｌ、３．００当量）との溶液を、窒素の不活性雰囲気下で３５℃で３０分間撹拌した。次いで、水（１００ｍＬ）を加え、その溶液を３×１５０ｍＬのジクロロメタンで抽出した。その混合した有機層を２×３００ｍＬの食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮し、３．８ｇの白色固体の粗４−［５−メチル−４−（スルファニルメチル）−１，３−オキサゾール−２−イル］安息香酸塩を得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３０５［Ｍ＋ＣＨ３ＣＮ＋Ｈ］＋，２６４［Ｍ＋Ｈ］＋，２３０。
【０４３４】
工程５：メチル  ４−（４−［［（４−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］シクロヘキシル）スルファニル］メチル］−５−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル）安息香酸塩
【化１２０】
2013539786.tif 000121
【０４３５】
窒素の不活性雰囲気でパージして保持した１００ｍＬの３口丸底フラスコ内に収納したＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中のメチル  ４−［５−メチル−４−（スルファニルメチル）−１，３−オキサゾール−２−イル］安息香酸塩（３ｇ、１１．３９ｍｍｏｌ、１．００当量）と、炭酸セシウム（５．１３ｇ、１５．７０ｍｍｏｌ、１．３９当量）と、ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［４−（メタンスルホニルオキシ）シクロヘキシル］カルバミン酸塩（３．２２ｇ、１０．９８ｍｍｏｌ、１．２０当量）との混合物を５０℃で３時間撹拌した。５０ｍＬの水を加えて、その反応を停止させ、その溶液を３×６０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。その混合した有機層を２×２００ｍＬの食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１５〜１：５）で溶離したシリカゲルカラムで精製した。その回収した分留を混合し、真空下で濃縮し、７６０ｍｇ（１４％）の黄色固体のメチル  ４−（４−［［（４−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］シクロヘキシル）スルファニル］メチル］−５−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル）安息香酸塩を得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４６１［Ｍ＋Ｈ］＋，４０５，３６１，２７１，２３０，１１５。
【０４３６】
工程６：メチル  ４−（４−［［（４−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］シクロヘキサン）スルホニル］メチル］−５−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル）安息香酸塩の合成
【化１２１】
2013539786.tif 000122
【０４３７】
クロロホルム（３０ｍＬ）中のメチル  ４−（４−［［（４−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］シクロヘキシル）スルファニル］メチル］−５−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル）安息香酸塩（７６０ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ、１．００当量）と、３−クロロベンゼン−１−カルボぺルオキソ酸（１．４２ｇ、８．２３ｍｍｏｌ、２．５０当量）との混合物を、０℃で３０分間撹拌した。その混合物を引き続いて２×１００ｍＬの亜硫酸水素ナトリウム水溶液と、２×１００ｍＬの重炭酸ナトリウム水溶液と、２×１００ｍＬの食塩水で洗浄した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮し、７３０ｍｇ（９０％）の黄色固体のメチル  ４−（４−［［（４−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］シクロヘキサン）スルホニル］メチル］−５−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル）安息香酸塩を得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４３７［Ｍ−Ｃ４Ｈ８＋Ｈ］＋，３９３。
【０４３８】
工程７：４−（４−［［（４−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］シクロヘキサン）スルホニル］メチル］−５−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル）安息香酸の合成
【化１２２】
2013539786.tif 000123
【０４３９】
メタノール（２０ｍＬ）中のメチル  ４−（４−［［（４−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］シクロヘキサン）スルホニル］メチル］−５−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル）安息香酸塩（７３０ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、水（５ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（１８０ｍｇ、４．５０ｍｍｏｌ、３．００当量）の溶液を加えた。その溶液を５０℃で２．５時間撹拌し、次いで、真空下で濃縮した。氷／水（５０ｍＬ）の混合物を加え、その溶液のｐＨを、３Ｍ  塩酸で３に調節した。その沈殿物をろ過で回収し、水で洗浄し、真空オーブンで乾燥して、０．４３ｇ（６１％）の黄色固体の４−（４−［［（４−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］シクロヘキサン）スルホニル］メチル］−５−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル）安息香酸を得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４７９−５６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４０】
工程８：ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−（４−［［（５−メチル−２−［４−［（ピリジン−３−イルメチル）カルバモイル］フェニル］−１，３−オキサゾール−４−イル）メタン］スルホニル］シクロヘキシル）カルバミン酸塩の合成
【化１２３】
2013539786.tif 000124
【０４４１】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の４−（４−［［（４−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］シクロヘキサン）スルホニル］メチル］−５−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル）安息香酸（４３０ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ、１．００当量）と、ピリジン−３−イルメタンアミン（１２０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ、１．２０当量）と、ＥＤＣ（５１０ｍｇ、３．２９ｍｍｏｌ、３．００当量）と、１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−オール（１５０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ、１．２０当量）と、トリエチルアミン（２７０ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ、３．００当量）との溶液を、室温で終夜撹拌した。次いで、その反応を、６０ｍＬの水／氷を加えて停止させた。その固体をろ過で回収し、水で洗浄し、真空下のオーブンで乾燥して、４３０ｍｇ（８４％）の黄色固体のｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−（４−［［（５−メチル−２−［４−［（ピリジン−３−イルメチル）カルバモイル］フェニル］−１，３−オキサゾール−４−イル）メタン］スルホニル］シクロヘキシル）カルバミン酸塩を得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５６９［Ｍ＋Ｈ］＋，５１３，４６９，３４７，３０６。
【０４４２】
工程９：４−（４−（（（１Ｓ，４Ｓ）−４−アミノシクロヘキシルスルホニル）メチル）−５−メチルオキサゾール−２−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ベンズアミドヒドロクロリドの合成
【化１２４】
2013539786.tif 000125
【０４４３】
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のtert−ブチル  Ｎ−（４−［［（５−メチル−２−［４−［（ピリジン−３−イルメチル）カルバモイル］フェニル］−１，３−オキサゾール−４−イル）メタン］スルホニル］シクロヘキシル）カルバミン酸塩（４３０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、塩化水素ガスを泡立たせた。その溶液を０℃で２時間撹拌した。その混合物を真空下で濃縮した。その粗生成物（８０ｍｇ）を、蒸留水に溶解し、凍結乾燥条件で乾燥し、４９ｍｇ（１３％）の白色固体の４−（４−（（（１Ｓ，４Ｓ）−４−アミノシクロヘキシルスルホニル）メチル）−５−メチルオキサゾール−２−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ベンズアミドヒドロクロリドを得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４６９［Ｍ＋Ｈ］＋，２７６，２５６。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，ｐｐｍ）  δ  ９．４１−９．３９（１Ｈ，ｔ），８．９１（１Ｈ，ｓ），８．８０−８．７９（１Ｈ，ｄ），８．６５−８．６３（１Ｈ，ｄ），８．１３−８．０２（５Ｈ，ｍ），４．８１−４．８０（２Ｈ，ｓ），４．４９（２Ｈ，ｓ），３．４１（１Ｈ，ｓ），３．３３（２Ｈ，ｓ），２．５１（３Ｈ，ｓ），２．３４−２．３１（２Ｈ，ｓ），２．１２−２．０２（４Ｈ，ｍ），１．９８−１．９４（３Ｈ，ｓ）。
【０４４４】
例４２
トリフルオロ酢酸塩としての４−［５−メチル−４−（［［４−（ピロリジン−１−イル）シクロヘキサン］スルホニル］メチル）−１，３−オキサゾール−２−イル］−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ベンズアミドの合成
【０４４５】
【化１２５】
2013539786.tif 000126
【０４４６】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の４−（４−（（（１Ｓ，４Ｓ）−４−アミノシクロヘキシルスルホニル）メチル）−５−メチルオキサゾール−２−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ベンズアミドヒドロクロリド（１４０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１．００当量）（例３）と、１，４−ジブロモブタン（６０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１．２０当量）と、炭酸カリウム（１４０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、４．００当量）との溶液を、７０℃で４時間撹拌した。３０ｍＬの水を加えて、その反応を停止させ、その溶液を３×４０ｍＬのジクロロメタンで抽出した。その混合した有機層を２×１００ｍＬの塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。その粗生成物（１００ｍｇ）を、以下の条件で調製用ＨＰＬＣで精製した（２＃−Waters  ２７６７−１（ＨＰＬＣ−０７））：カラム、ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  １９＊１５０ｍｍ  ５μｍ；移動相、ＣＨ３ＣＮ／０．０５％ＴＦＡ水溶液（１３分でＣＨ３ＣＮを５％から２５％に上げて、２分で１００％まで上げて、２分で５％まで下げた）；検出器、ＵＶ２２０ｎｍ。トリフルオロ酢酸塩として、３１．３ｍｇ（１６％）の白色固体の４−［５−メチル−４−（［［４−（ピロリジン−１−イル）シクロヘキサン］スルホニル］メチル）−１，３−オキサゾール−２−イル］−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ベンズアミドを得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５２３  ［Ｍ＋Ｈ］＋，２８３，２６２。１Ｈ−ＮＭＲ［４００Ｈｚ，ＣＤ３ＯＤ，ｐｐｍ］  δ  ８．９０（１Ｈ，ｓ），８．７９−８．７８（２Ｈ，ｄ），８．６３−８．６１（１Ｈ，ｄ），８．１３−８．１１（２Ｈ，ｄ），８．０８−８．０１（３Ｈ，ｄ），４．７９（２Ｈ，ｓ），４．５１（２Ｈ，ｓ），３．６６（２Ｈ，ｓ），３．４６−３．  ３２（１Ｈ，ｄ），３．２８−３．２５（１Ｈ，ｍ），３．１８−３．１１（２Ｈ，ｍ），２．５１（５Ｈ，ｓ），２．１６−１．９９（１０Ｈ，ｍ）。
【０４４７】
例４３
４−［５−メチル−４−（［［４−（ピペリジン−１−イル）シクロヘキサン］スルホニル］メチル）−１，３−オキサゾール−２−イル］−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩の合成
【０４４８】
【化１２６】
2013539786.tif 000127
【０４４９】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７ｍＬ）中の４−（４−（（（１Ｓ，４Ｓ）−４−アミノシクロヘキシルスルホニル）メチル）−５−メチルオキサゾール−２−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ベンズアミドヒドロクロリド（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１．００当量）と、１，５−ジブロモペンタン（４０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１．２０当量）と、炭酸カリウム（３０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、４．００当量）との溶液を、７０℃で４時間撹拌した。４３ｍＬの水を加えて、その反応を停止させ、その溶液を３×４０ｍＬのジクロロメタンで抽出した。その混合した有機層を２×１００ｍＬの塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。その粗生成物（９０ｍｇ）を、以下の条件で調製用ＨＰＬＣで精製した（２＃−Waters  ２７６７−１（ＨＰＬＣ−０７））：カラム、ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８，１９＊１５０ｍｍ  ５μｍ；移動相、ＣＨ３ＣＮ／０．０５％ＴＦＡ水溶液（２分でＣＨ３ＣＮを５％から１５％に上げて、８分で４５％まで上げて、１分で１００％まで上げて、１分で５％まで下げた）；検出器、ＵＶ２２０ｎｍ。トリフルオロ酢酸塩として、８．８ｍｇ（８％）の白色固体の４−［５−メチル−４−（［［４−（ピペリジン−１−イル）シクロヘキサン］スルホニル］メチル）−１，３−オキサゾール−２−イル］−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ベンズアミドを得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５３７［Ｍ＋Ｈ］＋，２９０，２６９．  １Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｈｚ，ＣＤ３ＯＤ，ｐｐｍ）  δ  ８．５９（１Ｈ，ｓ），８．４７−８．４６（１Ｈ，ｄ），８．１１−８．０９（２Ｈ，ｄ），７．９９−７．９７（２Ｈ，ｄ），７．９０−７．８８（１Ｈ，ｄ），７．４６−７．４３（１Ｈ，ｍ），４．６５（２Ｈ，ｓ），４．４３（２Ｈ，ｓ），２．５６（４Ｈ，ｓ），２．５０（４Ｈ，ｓ），２．３９（３Ｈ，ｓ），２．０９−２．０１（２Ｈ，ｍ），１．９１−１．８５（２Ｈ，ｍ），１．７１−１．６３（７Ｈ，ｍ），１．４８（３Ｈ，ｓ）。
【０４５０】
例４４
４−（４−［［（４−アミノシクロヘキサン）スルホニル］メチル］−５−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル］−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩の合成
【０４５１】
工程１：４−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］シクロヘキシル酢酸塩の合成
【化１２７】
2013539786.tif 000128
【０４５２】
テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）カルバミン酸塩（１５ｇ、６９．６７ｍｍｏｌ、１．００当量）と、酢酸（１６．７ｇ、２７８．０９ｍｍｏｌ、４．００当量）と、トリフェニルホスフェート（７３ｇ、２７８．３２ｍｍｏｌ、４．００当量）との溶液に、ジエチルアゾジカルボキシレート（４８．５５ｇ、２７８．７８ｍｍｏｌ、４．００当量）を０℃で撹拌しながら滴下した。その溶液を室温で終夜撹拌し、次いで、２００ｍＬの重炭酸ナトリウム水溶液を加えた。その混合物を３×１００ｍＬの酢酸で抽出した。その混合した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。その粗生成物を、５００ｍＬのエーテルとヘキサンとの１：１の混合物と共に粉末にした。その固体のトリフェニルホスフィンオキシドをろ過で除去した。そのろ液を真空下で濃縮し、酢酸エチル／石油エーテル（１：１５）で溶離したシリカゲルカラムで精製し、３．８ｇ（２１％）の白色固体の４−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］シクロヘキシル酢酸塩を得た。
【０４５３】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）カルバミン酸塩の合成
【化１２８】
2013539786.tif 000129
【０４５４】
４−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］シクロヘキシル酢酸塩（２．４３ｇ、９．４４ｍｍｏｌ、１．００当量）と、メタノール（３０ｍＬ）と、炭酸カリウム（２ｇ、１４．３７ｍｍｏｌ、１．５０当量）との混合物を、２５℃で終夜撹拌した。その混合物を真空下で濃縮した。水（５０ｍＬ）を加え、その溶液を３×７０ｍＬのジクロロメタンで抽出した。その有機層を混合し、２×２００ｍＬの食塩水で洗浄した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮し、２．１９ｇの黄色オイルの粗ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）カルバミン酸塩を得た。
【０４５５】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［４−（メタンスルホニルオキシ）シクロヘキシル］カルバミン酸塩の合成
【化１２９】
2013539786.tif 000130
【０４５６】
ジクロロメタン（４０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）カルバミン酸塩（３．８ｇ、１７．６５ｍｍｏｌ、１．００当量）と、トリエチルアミン（３．９ｇ、３８．５４ｍｍｏｌ、２．２０当量）との溶液に、メタンスルホニルクロリド（２．４３ｇ、２１．２１ｍｍｏｌ、１．２１当量）を０℃で撹拌しながら滴下した。その反応混合物を室温で終夜撹拌した。水（５０ｍＬ）を加えてその反応を停止させた。その混合物を３×５０ｍＬのジクロロメタンで抽出した。その混合した有機層を２×２００ｍＬの食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮し、３．０ｇ（５８％）の白色固体のｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［４−（メタンスルホニルオキシ）シクロヘキシル］カルバミン酸塩を得た。
【０４５７】
工程４：メチル  ４−（４−［［（４−［［（tert−ブトキシ）カルボニル］アミノ］シクロヘキシル）スルファニル］メチル］−５−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル）安息香酸塩の合成
【化１３０】
2013539786.tif 000131
【０４５８】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中のtert−ブチル  Ｎ−［４−（メタンスルホニルオキシ）シクロヘキシル］カルバミン酸塩（２．２４ｇ、７．６４ｍｍｏｌ、１．００当量）と、メチル  ４−［５−メチル−４−（スルファニルメチル）−１，３−オキサゾール−２−イル］安息香酸塩（３．０ｇ、１１．３９ｍｍｏｌ、１．２０当量）と、炭酸セシウム（５．５５ｇ、１６．９８ｍｍｏｌ、２．００当量）との溶液を、窒素雰囲気下、５０℃で３時間撹拌した。水（１００ｍＬ）を加えてその反応を停止させた。その溶液を３×８０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。その混合した有機層を２×２００ｍＬの食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。その残渣を酢酸エチル／石油エーテル（１：１５〜２：１）で溶離したシリカゲルカラムで精製し、９６０ｍｇ（２７％）の黄色固体のメチル  ４−（４−［［（４−［［（tert−ブトキシ）カルボニル］アミノ］シクロヘキシル）スルファニル］メチル］−５−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル）安息香酸塩を得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４６１［Ｍ＋Ｈ］＋，４０５，２７１，２３０，１０２。
【０４５９】
工程５：メチル  ４−（４−［［（４−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］シクロヘキサン）スルホニル］メチル］−５−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル）安息香酸塩の合成
【化１３１】
2013539786.tif 000132
【０４６０】
クロロホルム（３０ｍＬ）中のメチル  ４−（４−［［（４−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］シクロヘキシル）スルファニル］メチル］−５−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル）安息香酸塩（９６０ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ｍ−クロロ過安息香酸（１．８ｇ、１０．４３ｍｍｏｌ、２．５０当量）を０℃で少量ずつ加えた。その溶液を０℃で３０分間撹拌した。その反応混合物を２×１００ｍＬの亜硫酸水素ナトリウム水溶液と、２×１００ｍＬの重炭酸ナトリウム水溶液と、２×１００ｍＬの食塩水で洗浄した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮し、９５０ｍｇ（９３％）の黄色固体のメチル  ４−（４−［［（４−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］シクロヘキサン）スルホニル］メチル］−５−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル）安息香酸塩を得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４３７［Ｍ−Ｃ４Ｈ８＋Ｈ］＋，３９３，２３０。
【０４６１】
工程６：４−（４−［［（４−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］シクロヘキサン）スルホニル］メチル］−５−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル）安息香酸の合成
【化１３２】
2013539786.tif 000133
【０４６２】
メタノール（３０ｍＬ）中のメチル  ４−（４−［［（４−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］シクロヘキサン）スルホニル］メチル］−５−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル）安息香酸塩（９５０ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、水（５ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（２３０ｍｇ、５．７５ｍｍｏｌ、３．００当量）の溶液を加えた。その反応混合物を５０℃で終夜撹拌し、次いで、真空下で濃縮した。水／氷（６０ｍＬ）の混合物を加え、その溶液のｐＨを、３Ｍ  塩酸で３に調節した。その沈殿物をろ過で回収し、真空オーブンで乾燥して、８００ｍｇ（８７％）の白色固体の４−（４−［［（４−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］シクロヘキサン）スルホニル］メチル］−５−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル）安息香酸を得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４７９［Ｍ＋Ｈ］＋，４２３，３７９，２７９，１４１，１１５。
【０４６３】
工程７：ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−（４−［［（５−メチル−２−［４−［（ピリジン−３−イルメチル）カルバモイル］フェニル］−１，３−オキサゾール−４−イル）メタン］スルホニル］シクロヘキシル）カルバミン酸塩の合成
【化１３３】
2013539786.tif 000134
【０４６４】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の４−（４−［［（４−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］シクロヘキサン）スルホニル］メチル］−５−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル）安息香酸（８００ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ、１．００当量）と、ピリジン−３−イルメタンアミン（２２０ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ、１．２０当量）と、ＥＤＣ（９５０ｍｇ、６．１２ｍｍｏｌ、３．００当量）と、１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−オール（２７０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ、１．２０当量）との溶液に、トリエチルアミン（５１０ｍｇ、５．０４ｍｍｏｌ、３．００当量）を撹拌しながら滴下した。その溶液を３０℃で３時間撹拌し、次いで、１００ｍＬの水／氷を加えて停止させた。その固体をろ過で回収し、真空オーブンで乾燥して、７９０ｍｇ（８３％）の黄色固体のｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−（４−［［（５−メチル−２−［４−［（ピリジン−３−イルメチル）カルバモイル］フェニル］−１，３−オキサゾール−４−イル）メタン］スルホニル］シクロヘキシル）カルバミン酸塩を得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５６９［Ｍ＋Ｈ］＋，５１３，４６９，３０６，１１５。
【０４６５】
工程８：４−（４−［［（４−アミノシクロヘキサン）スルホニル］メチル］−５−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩の合成
【化１３４】
2013539786.tif 000135
【０４６６】
ジクロロメタン（３０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、０．２５当量）中のtert−ブチル  Ｎ−（４−［［（５−メチル−２−［４−［（ピリジン−３−イルメチル）カルバモイル］フェニル］−１，３−オキサゾール−４−イル）メタン］スルホニル］シクロヘキシル）カルバミン酸塩（７９０ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、塩化水素ガスを泡立たせた。その溶液を０℃で３時間撹拌し、次いで、真空下で濃縮した。その粗生成物（１００ｍｇ）を、以下の条件で調製用ＨＰＬＣで精製した：（１＃調製用ＨＰＬＣ−００５（Waters））：カラム、Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８，５μｍ，１９＊１５０ｍｍ；移動相：ＣＨ３ＣＮ／０．０５％ＴＦＡ水溶液（１２分でＣＨ３ＣＮを１０．０％から３５．０％に上げて、１分で１００％まで上げた）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。３３．１ｍｇの生成物を得た。これは、３３．１ｍｇ（３％）のトリフルオロ酢酸塩としての白色固体の４−（４−［［（４−アミノシクロヘキサン）スルホニル］メチル］−５−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ベンズアミドを与えた。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４６９［Ｍ＋Ｈ］＋，２９７，２７７。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，ｐｐｍ）  δ  ８．８９（１Ｈ，ｓ），８．７９−８．７７（１Ｈ，ｄ），８．６１−８．５９（１Ｈ，ｄ），８．１３−８．１１（２Ｈ，ｄ），８．０６−８．０１（３Ｈ，ｍ），４．７９（２Ｈ，ｓ），４．４４（２Ｈ，ｓ），３．２２−３．１６（２Ｈ，ｔ），２．４６−２．４３（５Ｈ，ｄ），２．２５−２．２３（２Ｈ，ｄ），１．８０−１．７１（２Ｈ，ｍ），１．５４−１．４５（２Ｈ，ｍ）。
【０４６７】
例４５
４−［５−メチル−４−（［［４−（ピロリジン−１−イル）シクロヘキサン］スルホニル］メチル）−１，３−オキサゾール−２−イル］−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩
【０４６８】
【化１３５】
2013539786.tif 000136
【０４６９】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の４−（４−［［（４−アミノシクロヘキサン）スルホニル］メチル］−５−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ベンズアミド  ジトリフルオロ酢酸塩（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１．００当量）と、カリウム（１２０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ、４．００当量）と、１，４−ジブロモブタン（５５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．２０当量）との混合物を、７０℃で終夜撹拌した。４０ｍＬの水を加えて、その反応を停止させ、次いで、３×５０ｍＬのジクロロメタンで抽出した。その混合した有機層を２×２００ｍＬの食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。その粗生成物（１２０ｍｇ）を、以下の条件で調製用ＨＰＬＣで精製した：（１＃調製用ＨＰＬＣ−００５（Waters））：カラム、Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８，５μｍ，１９＊１５０ｍｍ；移動相：ＣＨ３ＣＮ／０．０５％ＴＦＡ水溶液（１２分でＣＨ３ＣＮを１０．０％から３０．０％に上げて、１分で１００％まで上げた）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。そのトリフルオロ酢酸塩としての白色オイルの３４．２ｍｇ（２３％）の４−［５−メチル−４−（［［４−（ピロリジン−１−イル）シクロヘキサン］スルホニル］メチル）−１，３−オキサゾール−２−イル］−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ベンズアミドを得た。ＬＣ−  ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５２３［Ｍ＋Ｈ］＋，２８３，２６３。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，ｐｐｍ）  δ  ８．９０（１Ｈ，ｓ），８．８０−８．７８（１Ｈ，ｄ），８．６３−８．６１（１Ｈ，ｄ），８．１４−８．１１（２Ｈ，ｄ），８．０８−８．０１（３Ｈ，ｔ），４．８０（２Ｈ，ｓ），４．４５（２Ｈ，ｓ），３．６６（２Ｈ，ｓ），２．４７−２．４０（７Ｈ，ｍ），２．１７（２Ｈ，ｓ），２．０３−２．００（２Ｈ，ｄ），１．７７−１．７１（２Ｈ，ｍ），１．６２−１．５７（２Ｈ，ｍ）。
【０４７０】
例４６
４−［５−メチル−４−（［［４−（ピペリジン−１−イル）シクロヘキサン］スルホニル］メチル）−１，３−オキサゾール−２−イル］−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ベンズアミド
【０４７１】
【化１３６】
2013539786.tif 000137
【０４７２】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の４−（４−（（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシルスルホニル）メチル）−５−メチルオキサゾール−２−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ベンズアミドビストリフルオロ酢酸塩（１７０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１．００当量）と、炭酸カリウム（２００ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ、４．００当量）と、１，５−ジブロモペンタン（９９ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、１．２０当量）との混合物を、７０℃で終夜撹拌した。水（４０ｍＬ）を加えて、その溶液を３×５０ｍＬのジクロロメタンで抽出した。その混合した有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。その粗生成物（１２０ｍｇ）を、以下の条件で調製用ＨＰＬＣで精製した：（１＃調製用ＨＰＬＣ−００５（Waters））：カラム、ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８，５μｍ，１９＊１５０ｍｍ；移動相：ＣＨ３ＣＮ／０．０５％ＴＦＡ水溶液（１２分でＣＨ３ＣＮを１７．０％から４０．０％に上げて、１分で１００％まで上げた）；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ。１２．６ｍｇ（７％）の白色固体の４−［５−メチル−４−（［［４−（ピペリジン−１−イル）シクロヘキサン］スルホニル］メチル）−１，３−オキサゾール−２−イル］−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ベンズアミドを得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５３７［Ｍ＋Ｈ］＋，２９０，２６３。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，ｐｐｍ）  δ  ８．５９（１Ｈ，ｓ），８．４７−８．４６（１Ｈ，ｄ），８．１２−８．１０（２Ｈ，ｄ），８．００−７．９８（２Ｈ，ｄ），７．９０−７．８８（１Ｈ，ｄ），７．４６−７．４３（１Ｈ，ｔ），４．６５（２Ｈ，ｓ），４．４０（２Ｈ，ｓ），３．１４−３．０７（１Ｈ，ｍ），２．６２（４Ｈ，ｓ），２．５０（３Ｈ，ｓ），２．４１−２．３８（３Ｈ，ｄ），２．１６−２．１３（２Ｈ，ｄ），１．７０−１．６４（６Ｈ，ｍ），１．４９−１．３７（４Ｈ，ｍ）。
【０４７３】
例４７
４−［４−（［［（１Ｓ，３Ｓ）−３−アミノシクロペンタン］スルホニル］メチル）−５−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル］−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ベンズアミドビストリフルオロ酢酸塩の合成
【０４７４】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−ヒドロキシカルバミン酸塩の合成
【化１３７】
2013539786.tif 000138
【０４７５】
テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチル  ジカルボネート（１２ｇ、５４．９８ｍｍｏｌ、０．３３当量）と、炭酸ナトリウム水溶液（ｗ／ｗ＝０．１７６）（１１７．６ｇ）との混合物に、水（１００ｍＬ）中のヒドロキシルアミン塩酸塩（１１．６ｇ、１６６．９３ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を終夜室温で撹拌しながら滴下した。その溶液を、室温で終夜撹拌した。水（１００ｍＬ）を加え、その混合物を３×１５０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。その混合した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮して、１５ｇ（６７％）の白色固体のｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−ヒドロキシカルバミン酸塩を得た。
【０４７６】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル  ２−オキサ−３−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−３−カルボキシレートの合成
【化１３８】
2013539786.tif 000139
【０４７７】
メタノール（６００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−ヒドロキシカルバミン酸塩（９．２ｇ、６９．１０ｍｍｏｌ、１．００当量）と、シクロペンタ−１，３−ジエン（２０．２ｇ、３０５．５９ｍｍｏｌ、４．４２当量）との溶液に、水（１８０ｍＬ）中の過ヨウ素酸ナトリウム（１７ｇ、７９．４８ｍｍｏｌ、１．１５当量）の溶液を、０℃で撹拌しながら３０分間で滴下した。その反応混合物をさらに０℃で３０分間撹拌し、次いで６００ｍＬの水で希釈した。その溶液を３×３００ｍＬの酢酸エチルで抽出した。その混合した有機層を２×２００ｍＬの食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮して、９．１ｇ（６７％）の白色固体のｔｅｒｔ−ブチル  ２−オキサ−３−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−３−カルボキシレートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ，ｐｐｍ）  δ  ６．４２（２Ｈ，ｓ），５．２２（１Ｈ，ｓ），４．９９（１Ｈ，ｓ），１．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），１．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），１．４７（９Ｈ，ｓ）。
【０４７８】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシシクロペンチル］カルバミン酸塩の合成
【化１３９】
2013539786.tif 000140
【０４７９】
メタノール（１００ｍＬ）中で、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−オキサ−３−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−３−カルボキシレート（８．０ｇ、４０．５６ｍｍｏｌ、１．００当量）と、パラジウムカーボン（０．５ｇ）触媒との混合物を、水素雰囲気下、６０℃で４８時間撹拌した。その反応混合物を室温まで冷却し、その触媒をろ過で除去した。その触媒を３×１０ｍＬのＭｅＯＨで洗浄した。その混合したろ液と洗浄液とを真空下で濃縮して、６．５ｇ（８０％）の白色固体のｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシシクロペンチル］カルバミン酸塩を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ，ｐｐｍ）  δ  ４．７２（１Ｈ，ｓ），４．５５（１Ｈ，ｓ），１．９２−１．８７（３Ｈ，ｍ），１．７６−１．６０（３Ｈ，ｍ），１．５０（９Ｈ，ｓ）。
【０４８０】
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（メタンスルホニルオキシ）シクロペンチル］カルバミン酸塩の合成
【化１４０】
2013539786.tif 000141
【０４８１】
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシシクロペンチル］カルバミン酸塩（３．０ｇ、１４．９１ｍｍｏｌ、１．００当量）と、トリエチルアミン（３．０ｇ、２９．６５ｍｍｏｌ、１．９９当量）との溶液に、メタンスルホニルクロリド（２．２ｇ、１９．２１ｍｍｏｌ、１．２９当量）を、０〜５℃で撹拌しながら滴下した。滴下が完了した後に、その反応混合物を室温まで温め、室温で２時間撹拌した。その混合物を５０ｍＬの水で希釈し、２×５０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。その混合した有機層を２×３０ｍＬの食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮して、３．８ｇ（９１％）の白色固体のｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（メタンスルホニルオキシ）シクロペンチル］カルバミン酸塩を得た。
【０４８２】
工程５：メチル  ４−［４−［（アセチルスルファニル）メチル］−５−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル］安息香酸塩の合成
【化１４１】
2013539786.tif 000142
【０４８３】
アセトン（１６０ｍＬ）中のメチル  ４−［４−（クロロメチル）−５−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル］安息香酸塩（１０ｇ、３７．６４ｍｍｏｌ、１．００当量）と、カリウムエタンチオエート（５ｇ、４３．７８ｍｍｏｌ、１．１６当量）と、ヨウ化カリウム（３００ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ、０．０５当量）との溶液を、窒素下、３５℃で３０分間撹拌した。その生成物を２５０ｍＬの水を加えて沈殿させた。その沈殿物をろ過で回収し、水で洗浄し、真空オーブンで乾燥して、１０．５ｇ（９１％）の白色固体のメチル  ４−［４−［（アセチルスルファニル）メチル］−５−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル］安息香酸塩を得た。
【０４８４】
工程６：メチル  ４−［５−メチル−４−（スルファニルメチル）−１，３−オキサゾール−２−イル］安息香酸塩の合成
【化１４２】
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【０４８５】
メタノール（２００ｍＬ）中のメチル  ４−［４−［（アセチルスルファニル）メチル］−５−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル］安息香酸塩（１０．５ｇ、３４．３９ｍｍｏｌ、１．００当量）と、炭酸カリウム（１２．３ｇ、８９．００ｍｍｏｌ、２．５９当量）との混合物を、窒素の不活性雰囲気下、３５℃で３０分間撹拌した。水（２００ｍＬ）を加えて、その溶液を３×１００ｍＬのジクロロメタンで抽出した。その混合した有機層を３×５０ｍＬの食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮し、８．４ｇ（９３％）の白色固体のメチル  ４−［５−メチル−４−（スルファニルメチル）−１，３−オキサゾール−２−イル］安息香酸塩を得た。ＬＣ−ＭＳ−：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３０５［Ｍ＋ＣＨ３ＣＮ＋Ｈ］＋，２６４  ［Ｍ＋Ｈ］＋，２３０。
【０４８６】
工程７：メチル  ４−［４−（［［（１Ｓ，３Ｓ）−３−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］シクロペンチル］スルファニル］メチル）−５−メチル−ｌ，３−オキサゾール−２−イル］安息香酸塩の合成
【化１４３】
2013539786.tif 000144
【０４８７】
窒素の不活性雰囲気下に保たれたＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中のメチル  ４−［５−メチル−４−（スルファニルメチル）−１，３−オキサゾール−２−イル］安息香酸塩（９２０ｍｇ、３．４９ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、炭酸セシウム（２．３ｇ）を加えた。その混合物を２０分間撹拌し、次いで、tert−ブチル  Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（メタンスルホニルオキシ）シクロペンチル］カルバミン酸塩（１．０ｇ、３．５８ｍｍｏｌ、１．０２当量）を加えた。その溶液を３５℃で５０分間撹拌し、次いで、その生成物を５０ｍＬの水を加えて沈殿させた。その沈殿物をろ過で回収し、水で洗浄し、真空下で乾燥して、１．３７ｇ（８８％）の白色固体のメチル  ４−［４−（［［（１Ｓ，３Ｓ）−３−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］シクロペンチル］スルファニル］メチル）−５−メチル−ｌ，３−オキサゾール−２−イル］安息香酸塩を得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４４７  ［Ｍ＋Ｈ］＋，３９１，２７１，２３０，１１５。
【０４８８】
工程８：メチル  ４−［４−（［［（１Ｓ，３Ｓ）−３−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］シクロペンタン］スルホニル］メチル）−５−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル］安息香酸塩の合成
【化１４４】
2013539786.tif 000145
【０４８９】
０〜５℃で窒素下に保たれたクロロホルム（３０ｍＬ）中のメチル  ４−［４−（［［（１Ｓ，３Ｓ）−３−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］シクロペンチル］スルファニル］メチル）−５−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル］安息香酸塩（１．３ｇ、２．９１ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ｍ−クロロ過安息香酸（１．２５ｇ、７．２４ｍｍｏｌ、２．４９当量）を数回に分けて加えた。その溶液を０〜５℃で２時間撹拌し、次いで、飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）と炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を加えて停止させた。その混合物を６０ｍＬのクロロホルムで抽出した。その有機層を３×２０ｍＬの食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮して、１．２８ｇ（９２％）の白色固体のメチル  ４−［４−（［［（１Ｓ，３Ｓ）−３−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］シクロペンタン］スルホニル］メチル）−５−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル］安息香酸塩を得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４７９［Ｍ＋Ｈ］＋，４２３。
【０４９０】
工程９：４−［４−（［［（１Ｓ，３Ｓ）−３−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］シクロペンタン］スルホニル］メチル）−５−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル］安息香酸の合成
【化１４５】
2013539786.tif 000146
【０４９１】
メタノール（３０ｍＬ）中のメチル  ４−［４−（［［（１Ｓ，３Ｓ）−３−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］シクロペンタン］スルホニル］メチル）−５−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル］安息香酸塩（１．２８ｇ、２．６７ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、水（６ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（６４０ｍｇ、１６．００ｍｍｏｌ、５．９８当量）の溶液を加えた。その溶液を５０℃で２時間撹拌した。その溶液のｐＨ値を、２Ｎ  塩酸で２〜３に調節した。その沈殿物をろ過で回収し、３×２０ｍＬの水で洗浄し、真空オーブンで乾燥して、１．１ｇ（８９％）の白色固体の４−［４−（［［（１Ｓ，３Ｓ）−３−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］シクロペンタン］スルホニル］メチル）−５−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル］安息香酸を得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４６５［Ｍ＋Ｈ］＋，４０９。
【０４９２】
工程１０：ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−［［（５−メチル−２−［４−［（ピリジン−３−イルメチル）カルバモイル］フェニル］−１，３−オキサゾール−４−イル）メタン］スルホニル］シクロペンチル］カルバミン酸塩の合成
【化１４６】
2013539786.tif 000147
【０４９３】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中の４−［４−（［［（１Ｓ，３Ｓ）−３−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］シクロペンタン］スルホニル］メチル）−５−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル］安息香酸（１．１ｇ、２．３７ｍｍｏｌ、１．００当量）と、ＥＤＣＩ（６００ｍｇ、３．１３ｍｍｏｌ、１．３２当量）と、ＨＯＢｔ（４２０ｍｇ、３．１１ｍｍｏｌ、１．３１当量）と、トリエチルアミン（７２０ｍｇ、７．１２ｍｍｏｌ、３．００当量）と、ピリジン−３−イルメタンアミン（５００ｍｇ、４．６２ｍｍｏｌ、１．９５当量）との溶液を３５℃で終夜撹拌した。その生成物を８０ｍＬの水を加えて沈殿させた。その沈殿物をろ過で回収し、水で洗浄し、真空下で乾燥して、１．０ｇ（７６％）の白色固体のｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−［［（５−メチル−２−［４−［（ピリジン−３−イルメチル）カルバモイル］フェニル］−１，３−オキサゾール−４−イル）メタン］スルホニル］シクロペンチル］カルバミン酸塩を得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５５５［Ｍ＋Ｈ］＋，４９９，３０６，２６４。
【０４９４】
工程１１：４−［４−（［［（１Ｓ，３Ｓ）−３−アミノシクロペンタン］スルホニル］メチル）−５−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル］−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ベンズアミドビス−トリフルオロ酢酸塩の合成
【化１４７】
2013539786.tif 000148
【０４９５】
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−［［（５−メチル−２−［４−［（ピリジン−３−イルメチル）カルバモイル］フェニル］−１，３−オキサゾール−４−イル）メタン］スルホニル］シクロペンチル］カルバミン酸塩（１．０ｇ、１．８０ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、塩化水素ガスを泡立たせた。その溶液を０〜５℃で２時間撹拌し、次いで、真空下で濃縮した。その粗生成物（３００ｍｇ）を、以下の条件で調製用ＨＰＬＣで精製した：（１＃調製用ＨＰＬＣ−００５（Waters））：カラム、ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８，１９＊１５０ｍｍ  ５μｍ；移動相：ＣＨ３ＣＮ／０．０５％ＴＦＡ水溶液（１２分でＣＨ３ＣＮを５％から２５％に上げて、１分で１００％まで上げた）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。２００ｍｇ（１６％）の白色固体の４−［４−（［［（１Ｓ，３Ｓ）−３−アミノシクロペンタン］スルホニル］メチル）−５−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル］−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ベンズアミドビス−トリフルオロ酢酸塩を得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４５５［Ｍ＋Ｈ］＋，２９０，２４５。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ  ｐｐｍ）  δ  ８．６６（１Ｈ，ｓ），８．５９（Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．９４−７．９１（１Ｈ，ｍ），７．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．６５（２Ｈ，ｓ），４．３７（２Ｈ，ｓ），３．９２−３．８４（１Ｈ，ｍ），３．７３−３．６９（１Ｈ，ｍ），２．５２−２．４５（１Ｈ，ｍ），２．２８（３Ｈ，ｓ），２．２４−２．１８（２Ｈ，ｍ），２．１２−２．０３（２Ｈ，ｍ），１．７３−１．６８（１Ｈ，ｍ）。
【０４９６】
例４８
４−［５−メチル−４−（［［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（ピロリジン−１−イル）シクロペンタン］スルホニル］メチル）−１，３−オキサゾール−２−イル］−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ベンズアミドの合成
【０４９７】
【化１４８】
2013539786.tif 000149
【０４９８】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の４−［４−（［［（１Ｓ，３Ｓ）−３−アミノシクロペンタン］スルホニル］メチル）−５−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル］−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ベンズアミドトリフルオロ酢酸（３５０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ、１．００当量）と、１，４−ジブロモブタン（１８０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ、１．１８当量）と、炭酸カリウム（２５０ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ、２．５３当量）との溶液を、７０℃で終夜撹拌した。その溶液を６０ｍＬの水で希釈し、次いで、２×３０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。その混合した有機層を２×５０ｍＬの食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。その粗生成物（３００ｍｇ）を、以下の条件で調製用ＨＰＬＣで精製した（２＃−Waters  ２７６７−２（ＨＰＬＣ−０８））：カラム、Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８，５μｍ，１９＊１５０ｍｍ；移動相：水と５０ｍｍｏｌのＮＨ４ＨＣＯ３とＣＨ３ＣＮ（２分でＣＨ３ＣＮを１０．０％から２５．０％に上げて、８分で４０．０％まで上げて、１分で１００％まで上げて、２分で１０．０％まで下げた）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。５０ｍｇ（１４％）の白色固体の４−［５−メチル−４−（［［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（ピロリジン−１−イル）シクロペンタン］スルホニル］メチル）−１，３−オキサゾール−２−イル］−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ベンズアミドを得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５０９［Ｍ＋Ｈ］＋，２９６，２７５。１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，ｐｐｍ）  δ  ８．６０（１Ｈ，ｓ），８．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），８．１２−８．１０（２Ｈ，ｍ），７．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．４６−７．４３（１Ｈ，ｍ），４．６５（２Ｈ，ｓ），４．４０（２Ｈ，ｓ），３．８６−３．７８（１Ｈ，ｍ），２．８１−２．７４（１Ｈ，ｍ），２．６２（４Ｈ，ｓ），２．５０（３Ｈ，ｓ），２．４０−２．２３（２Ｈ，ｍ），２．１３−２．００（３Ｈ，ｍ），１．８３（４Ｈ，ｓ），１．６９−１．５９（１Ｈ，ｍ）。
【０４９９】
例４９
４−［５−メチル−４−（［［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（ピペリジン−１−イル）シクロペンタン］スルホニル］メチル）−１，３−オキサゾール−２−イル］−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ベンズアミドビス−トリフルオロ酢酸塩の合成
【０５００】
【化１４９】
2013539786.tif 000150
【０５０１】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の４−［４−（［［（１Ｓ，３Ｓ）−３−アミノシクロペンタン］スルホニル］メチル）−５−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル］−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩（３５０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ、１．００当量）と、１，５−ジブロモペンタン（２００ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ、１．２３当量）と、炭酸カリウム（３００ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ、３．０４当量）との溶液を、７０℃で終夜撹拌した。その反応混合物を６０ｍＬの水で希釈し、次いで、２×３０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。その混合した有機層を２×５０ｍＬの食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。その粗生成物（３００ｍｇ）を、以下の条件で調製用ＨＰＬＣで精製した（１＃調製用ＨＰＬＣ−００５（Waters））：カラム、ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８，１９＊１５０ｍｍ  ５μｍ；移動相：ＣＨ３ＣＮ／０．０５％ＴＦＡ水溶液（１２分でＣＨ３ＣＮを５．０％から２５．０％に上げて、１分で１００．０％まで上げた）；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ。６０ｍｇ（１１％）の白色固体の４−［５−メチル−４−（［［（１Ｓ，３Ｓ）−３−（ピペリジン−１−イル）シクロペンタン］スルホニル］メチル）−１，３−オキサゾール−２−イル］−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ベンズアミドビス−トリフルオロ酢酸塩を得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５２３［Ｍ＋Ｈ］＋，２６３。１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ，ｐｐｍ）  δ  ８．７０（１Ｈ，ｓ），８．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．９６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．７０（２Ｈ，ｓ），４．４４（２Ｈ，ｓ），３．９１−３．９０（１Ｈ，ｍ），３．６３−３．４４（３Ｈ，ｍ），２．８９−２．８５（２Ｈ，ｍ），２．５９−２．５８（１Ｈ，ｍ），２．３５（３Ｈ，ｓ），２．３２−２．１５（３Ｈ，ｍ），２．０５−１．９９（１Ｈ，ｍ），１．８５−１．５３（７Ｈ，ｍ）。
【０５０２】
例５０
４−［４−（［［（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノシクロペンタン］スルホニル］メチル）−５−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル］−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ベンズアミドヒドロクロリドの合成
【０５０３】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−ヨウ化シクロペンチル］カルバミン酸塩の合成
【化１５０】
2013539786.tif 000151
【０５０４】
アセトン（４０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（メタンスルホニルオキシ）シクロペンチル］カルバミン酸塩（２．１ｇ、７．５２ｍｍｏｌ、１．００当量）と、ヨウ化ナトリウム（７ｇ、４６．７０ｍｍｏｌ、６．２１当量）との溶液を、５０℃で３０分間撹拌した。その反応混合物を１００ｍＬの水で希釈し、次いで、２×３０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。その混合した有機層を２×５０ｍＬの食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。その残渣を酢酸エチル／石油エーテル（１／５）を用いたシリカゲルカラムで精製し、１．０ｇ（４３％）の白色固体のｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−ヨウ化シクロペンチル］カルバミン酸塩を得た。
【０５０５】
工程２：メチル  ４−［４−（［［（１Ｒ，３Ｓ）−３−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］シクロペンチル］スルファニル］メチル）−５−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル］安息香酸塩の合成
【化１５１】
2013539786.tif 000152
【０５０６】
３５℃で窒素の雰囲気下に保たれたＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中のメチル  ４−［５−メチル−４−（スルファニルメチル）−１，３−オキサゾール−２−イル］安息香酸塩（８７０ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、炭酸セシウム（２．５ｇ、７．６５ｍｍｏｌ、２．３２当量）を加えた。３５℃で２０分間撹拌した後、ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−ヨウ化シクロペンチル］カルバミン酸塩（１．２５ｇ、４．０２ｍｍｏｌ、１．２２当量）を加えた。その溶液を窒素下、３５℃で５０分間撹拌し、次いで、その生成物を５０ｍＬの水を加えて沈殿させた。その固体をろ過で回収し、水で洗浄し、次いで、真空オーブンで乾燥して、１．３５ｇ（９１％）の白色固体のメチル  ４−［４−（［［（１Ｒ，３Ｓ）−３−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］シクロペンチル］スルファニル］メチル）−５−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル］安息香酸塩を得た。
【０５０７】
工程３：メチル  ４−［４−（［［（１Ｒ，３Ｓ）−３−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］シクロペンタン］スルホニル］メチル）−５−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル］安息香酸塩の合成
【化１５２】
2013539786.tif 000153
【０５０８】
クロロホルム（５０ｍＬ）中のメチル  ４−［４−（［［（１Ｒ，３Ｓ）−３−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］シクロペンチル］スルファニル］メチル）−５−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル］安息香酸塩（１．３ｇ、２．９１ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、０〜５℃でｍ−クロロ過安息香酸（１．２５ｇ、７．２４ｍｍｏｌ、２．４９当量）を数回に分けて加えた。その溶液を０〜５℃で２時間撹拌した。次いで、飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）と飽和炭酸ナトリウム溶液（２０ｍＬ）を加えてその反応を停止させた。その溶液を２×３０ｍＬのクロロホルムで抽出した。その混合した有機層を３×２０ｍＬの食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮して、１．２ｇ（８６％）の白色固体のメチル  ４−［４−（［［（１Ｒ，３Ｓ）−３−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］シクロペンタン］スルホニル］メチル）−５−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル］安息香酸塩を得た。
【０５０９】
工程４：４−［４−（［［（１Ｒ，３Ｓ）−３−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］シクロペンタン］スルホニル］メチル）−５−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル］安息香酸の合成
【化１５３】
2013539786.tif 000154
【０５１０】
メタノール（３０ｍＬ）中のメチル  ４−［４−（［［（１Ｒ，３Ｓ）−３−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］シクロペンタン］スルホニル］メチル）−５−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル］安息香酸塩（１．２ｇ、２．５１ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、水（６ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（６４０ｍｇ、１６．００ｍｍｏｌ、６．３８当量）の溶液を加えた。その溶液を５０℃で２時間撹拌した。その溶液のｐＨを、２Ｎ  塩酸で２〜３に調節することで、その生成物を沈殿させた。その固体をろ過で回収し、３×２０ｍＬの水で洗浄し、オーブンで乾燥して、１．０ｇ（８６％）の白色固体の４−［４−（［［（１Ｒ，３Ｓ）−３−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］シクロペンタン］スルホニル］メチル）−５−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル］安息香酸を得た。
【０５１１】
工程５：ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−［［（５−メチル−２−［４−［（ピリジン−３−イルメチル）カルバモイル］フェニル］−１，３−オキサゾール−４−イル］メタン）スルホニル］シクロペンチル］カルバミン酸塩の合成
【化１５４】
2013539786.tif 000155
【０５１２】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中の４−［４−（［［（１Ｒ，３Ｓ）−３−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］シクロペンタン］スルホニル］メチル）−５−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル］安息香酸（１．０ｇ、２．１５ｍｍｏｌ、１．００当量）と、ＥＤＣＩ（５４０ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ、１．３１当量）と、ＨＯＢｔ（３８０ｍｇ、２．８１ｍｍｏｌ、１．３１当量）と、トリエチルアミン（６５０ｍｇ、６．４２ｍｍｏｌ、２．９８当量）と、ピリジン−３−イルメタンアミン（３００ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ、１．２９当量）との溶液を３５℃で終夜撹拌した。その生成物を８０ｍＬの水を加えて沈殿させた。その固体をろ過で回収し、２×３０ｍＬの水で洗浄し、真空オーブンで乾燥して、１．０ｇ（８４％）の白色固体のｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−［［（５−メチル−２−［４−［（ピリジン−３−イルメチル）カルバモイル］フェニル］−１，３−オキサゾール−４−イル］メタン）スルホニル］シクロペンチル］カルバミン酸塩を得た。
【０５１３】
工程６：４−［４−（［［（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノシクロペンタン］スルホニル］メチル）−５−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル］−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ベンズアミドヒドロクロリドの合成
【化１５５】
2013539786.tif 000156
【０５１４】
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−［［（５−メチル−２−［４−［（ピリジン−３−イルメチル）カルバモイル］フェニル］−１，３−オキサゾール−４−イル）メタン］スルホニル］シクロペンチル］カルバミン酸塩（１．０ｇ、１．８１ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、０〜５℃で過剰の塩化水素ガスを泡立たせた。その混合物を０〜５℃で２時間撹拌し、次いで、真空下で濃縮し、０．９ｇの白色固体を得た。その粗生成物を、以下の条件で調製用ＨＰＬＣで精製した：（１＃調製用ＨＰＬＣ−００５（Waters））：カラム、Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８，５μｍ，１９＊１５０ｍｍ；移動相：水と５０ｍＬのＮＨ４ＨＣＯ３とＣＨ３ＣＮ（２分でＣＨ３ＣＮを７．０％から１７．０％に上げて、８分で３２．０％まで上げて、１分で１００．０％まで上げた）；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ。４５０ｍｇ（５１％）の白色固体の４−［４−（［［（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノシクロペンタン］スルホニル］メチル）−５−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル］−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ベンズアミドヒドロクロリドを得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４５５［Ｍ＋Ｈ］＋，２４９，２２８。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，ｐｐｍ）  δ  ８．５９（１Ｈ，ｓ），８．４８−８．４６（１Ｈ，ｍ），８．１３−８．１０（２Ｈ，ｍ），７．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４７−７．４３（１Ｈ，ｍ），４．６５（２Ｈ，ｓ），４．４０（２Ｈ，ｓ），３．７７−３．７３（１Ｈ，ｍ），３．４３−３．３３（１Ｈ，ｍ），２．５０（３Ｈ，ｓ），２．４８−２．２５（２Ｈ，ｍ），２．１６−１．８７（３Ｈ，ｍ），１．６７−１．６２（１Ｈ，ｍ）。
【０５１５】
例５１
４−［５−メチル−４−（［［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（ピロリジン−１−イル）シクロペンタン］スルホニル］メチル）−１，３−オキサゾール−２−イル］−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ベンズアミドの合成
【０５１６】
【化１５６】
2013539786.tif 000157
【０５１７】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の４−［４−（［［（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノシクロペンタン］スルホニル］メチル）−５−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル］−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ベンズアミドヒドロクロリド（３００ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ、１．００当量）と、炭酸カリウム（２５０ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ、２．９５当量）と、１，４−ジブロモブタン（１６０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、１．２２当量）との溶液を、７０℃で終夜撹拌した。その反応混合物を６０ｍＬの水で希釈し、次いで、２×３０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。その混合した有機層を２×５０ｍＬの食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。その粗生成物（３００ｍｇ）を、以下の条件で調製用ＨＰＬＣで精製した（１＃調製用ＨＰＬＣ−００５（Waters））：カラム、Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８，５μｍ，１９＊１５０ｍｍ；移動相：水と５０ｍＬのＮＨ４ＨＣＯ３とＣＨ３ＣＮ（１２分でＣＨ３ＣＮを１７．０％から３５．０％に上げて、１分で１００．０％まで上げた）；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ。３０ｍｇ（１０％）の白色固体の４−［５−メチル−４−（［［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（ピロリジン−１−イル）シクロペンタン］スルホニル］メチル）−１，３−オキサゾール−２−イル］−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ベンズアミドを得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５０９［Ｍ＋Ｈ］＋，２７５。１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，ｐｐｍ）  δ  ８．５９（１Ｈ，ｓ），８．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），８．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．４６−７．４３（１Ｈ，ｍ），４．６９（２Ｈ，ｓ），４．３９（２Ｈ，ｓ），３．７６−３．７３（１Ｈ，ｍ），２．７２−２．６４（５Ｈ，ｍ），２．５０−２．４３（４Ｈ，ｍ），２．２８−２．２５（１Ｈ，ｍ），２．１２−１．９６（４Ｈ，ｍ），１．８３（４Ｈ，ｓ），１．７３−１．６７（１Ｈ，ｍ）。
【０５１８】
例５２
４−［５−メチル−４−（［［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（ピペリジン−１−イル）シクロペンタン］スルホニル］メチル）−１，３−オキサゾール−２−イル］−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ベンズアミドの合成
【０５１９】
【化１５７】
2013539786.tif 000158
【０５２０】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の４−［４−（［［（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノシクロペンタン］スルホニル］メチル）−５−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル］−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ベンズアミドヒドロクロリド（３００ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ、１．００当量）と、炭酸カリウム（２５０ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ、２．９５当量）と、１，５−ジブロモペンタン（１７０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、１．２２当量）との溶液を、７０℃で終夜撹拌した。次いで、水（６０ｍＬ）を加えて、２×３０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。その混合した有機層を２×５０ｍＬの食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。その粗生成物（３１０ｍｇ）を、以下の条件で調製用ＨＰＬＣで精製した（２＃−Waters  ２７６７−１（ＨＰＬＣ−０７））：カラム、Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８，５μｍ，１９＊１５０ｍｍ；移動相：水と５０ｍＬのＮＨ４ＨＣＯ３とＣＨ３ＣＮ（１６分でＣＨ３ＣＮを１７．０％から４０．０％に上げて、１分で１００．０％まで上げた）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。５０ｍｇ（１６％）の白色固体の４−［５−メチル−４−（［［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（ピペリジン−１−イル）シクロペンタン］スルホニル］メチル）−１，３−オキサゾール−２−イル］−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ベンズアミドを得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５２３［Ｍ＋Ｈ］＋，２８３。１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，ｐｐｍ）  δ  ８．５９（１Ｈ，ｓ），８．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），８．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４６−７．４３（１Ｈ，ｍ），４．６５（２Ｈ，ｓ），４．４０（２Ｈ，ｓ），３．７６−３．６８（１Ｈ，ｍ），２．７９（１Ｈ，ｓ），２．５８−２．４４（８Ｈ，ｍ），２．２８−２．２１（１Ｈ，ｍ），２．１０−２．０２（２Ｈ，ｍ），１．９８−１．９０（１Ｈ，ｍ），１．７１−１．６３（５Ｈ，ｍ），１．５０（２Ｈ，ｓ）。
【０５２１】
例５３
４−（５−メチル−４−［［１−（２−メチルプロピル）ピペリジン−４−スルホニル］メチル］−１，３−オキサゾール−２−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ベンズアミドの合成
【０５２２】
【化１５８】
2013539786.tif 000159
【０５２３】
１，２−ジクロロエタン（３ｍＬ）中の４−［５−メチル−４−［（ピペリジン−４−スルホニル）メチル］−１，３−オキサゾール−２−イル］−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ベンズアミド（３００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、１．００当量）と、酢酸（５９．３ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ、１．５０当量）と、２−メチルプロパノール（５７ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ、１．２０当量）との溶液を、室温で４時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４２０ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ、３．００当量）を少量ずつ加え、その溶液を３０℃で終夜撹拌した。その混合物を真空下で濃縮し、その残渣を２ｍＬのメタノールで希釈した。その溶液をＣ１８カラムに充填し、アセトニトリル／水で溶離し、２００ｍｇ（５９％）の白色固体の４−（５−メチル−４−［［１−（２−メチルプロピル）ピペリジン−４−スルホニル］メチル］−１，３−オキサゾール−２−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ベンズアミドを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５１１［Ｍ＋Ｈ］＋，３０６，２５６；。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，ｐｐｍ）  δ  ８．６０（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｄ，１Ｈ），８．１１（ｄ，２Ｈ），７．９９（ｄ，２Ｈ），７．８９（ｄ，１Ｈ），７．４７−７．４３（ｍ，１Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），４．４１（ｓ，２Ｈ），３．３３−３．０８（ｍ，３Ｈ），２．５０。
【０５２４】
例５４
４−［４−［（１−シクロペンチルピペリジン−４−スルホニル）メチル］−５−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル］−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ベンズアミドの合成
【０５２５】
【化１５９】
2013539786.tif 000160
【０５２６】
１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）中の４−［５−メチル−４−［（ピペリジン−４−スルホニル）メチル］−１，３−オキサゾール−２−イル］−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ベンズアミド（３００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、１．００当量）と、シクロペンタン（８４ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、１．５１当量）と、酢酸（６０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、１．５１当量）との溶液を、室温で４時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４２０ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ、３．００当量）を加え、その溶液を室温で終夜撹拌した。その混合物を真空下で濃縮し、その残渣をＣ１８カラムで水／アセトニトリルで（９５：５−２０：８０）溶離し、２４０ｍｇ（７０％）の無色の固体の４−［４−［（１−シクロペンチルピペリジン−４−スルホニル）メチル］−５−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル］−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ベンズアミドを得た。ＬＣ−ＭＳ−（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５２３［Ｍ＋Ｈ］＋，２６２；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，ｐｐｍ）  δ  ８．６０（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，１Ｈ），８．１１（ｄ，２Ｈ），７．９９（ｄ，２Ｈ），７．８９（ｄ，１Ｈ），７．４５（ｍ，１Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），４．４６（ｓ，２Ｈ），３．４９（ｄ，２Ｈ），３．３７（ｔ，１Ｈ），３．０２（ｔ，１Ｈ），２．５８−２．５５（ｍ，２Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｄ，２Ｈ），２．０６−１．９６（ｍ，４Ｈ），１．８３−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．６９−１．５１（ｍ，４Ｈ）。
【０５２７】
例５５
４−［４−［（１−シクロヘキシルピペリジン−４−スルホニル）メチル］−５−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル］−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ベンズアミドの合成
【０５２８】
【化１６０】
2013539786.tif 000161
【０５２９】
１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）中の４−［５−メチル−４−［（ピペリジン−４−スルホニル）メチル］−１，３−オキサゾール−２−イル］−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ベンズアミド（３００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、１．００当量）と、シクロヘキサノン（９８ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、１．５１当量）と、酢酸（１２０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ、３．０３当量）との溶液を、室温で４時間撹拌した。この溶液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４２０ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ、３．００当量）を加えた。その溶液を室温で終夜撹拌し、次いで、真空下で濃縮した。その残渣を水／アセトニトリル（９５／５−２０／８０）のシリカゲルカラムで精製し、３５０ｍｇ（９９％）の白色固体の４−［４−［（１−シクロヘキシルピペリジン−４−スルホニル）メチル］−５−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル］−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ベンズアミドを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５３７［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，ｐｐｍ）  δ  ８．６０（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｄ，１Ｈ），８．１１（ｄ，２Ｈ），８．００（ｄ，２Ｈ），７．８９（ｄ，１Ｈ），７．４７−７．４３（ｍ，１Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），４．４０（ｓ，２Ｈ），３．１４（ｄ，３Ｈ），２．５０（ｄ，３Ｈ），２．４１−２．３３（ｍ，３Ｈ），２．２５（ｄ，２Ｈ），１．９２−１．８３（ｍ，６Ｈ），１．６７（ｄ，１Ｈ），１．２９−１．０９（ｍ，５Ｈ）。
【０５３０】
例５６
４−（５−メチル−４−（ｐ−トリルチオメチル）オキサゾール−２−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ベンズアミドの合成
【０５３１】
工程１：メチル  ４−（５−メチル−４−（ｐ−トリルチオメチル）オキサゾール−２−イル）安息香酸塩の合成
【化１６１】
2013539786.tif 000162
【０５３２】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２０ｍＬ）中のメチル  ４−（４−（クロロメチル）−５−メチルオキサゾール−２−イル）安息香酸塩（６ｇ、２２．６４ｍｍｏｌ、１．００当量）と、４−メチルベンゼンチオール（４．２ｇ、３３．８７ｍｍｏｌ）と、炭酸セシウム（８．８ｇ、２６．９９ｍｍｏｌ、１．１９当量）との溶液を窒素下、５０℃で終夜撹拌した。その反応混合物を１００ｍＬの水で希釈し、３×１５０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。その混合した有機層を３×５０ｍＬの食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。その残渣を２×５０ｍＬのヘキサンと共に粉末にした。その固体をろ過で回収し、真空で乾燥し、６．２ｇ（７８％）の黄色固体のメチル  ４−（５−メチル−４−（ｐ−トリルチオメチル）オキサゾール−２−イル）安息香酸塩を得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３９５［Ｍ＋ＣＨ３ＣＮ＋Ｈ］＋，３５４［Ｍ＋Ｈ］＋，２７１，２０３，１２６，１２０。
【０５３３】
工程２：４−（５−メチル−４−（ｐ−トリルチオメチル）オキサゾール−２−イル）安息香酸の合成
【化１６２】
2013539786.tif 000163
【０５３４】
６Ｎ  塩酸（９０ｍＬ）中のメチル  ４−（５−メチル−４−（ｐ−トリルチオメチル）オキサゾール−２−イル）安息香酸塩（３．１ｇ、８．７８ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物を９０℃で終夜撹拌した。その反応混合物を１５０ｍＬの水で希釈し、３×１５０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。その混合した有機層を３×５０ｍＬの食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮し、２．２ｇ（７４％）の白色固体の４−（５−メチル−４−（ｐ−トリルチオメチル）オキサゾール−２−イル）安息香酸を得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３８１［Ｍ＋ＣＨ３ＣＮ＋Ｈ］＋，３４０［Ｍ＋Ｈ］＋，２５７，２１６，１８９，１４６，１０５。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）  δ  ８．１８−８．０９（ｄｄ，４Ｈ），７．３０−７．２８（ｄ，２Ｈ），７．１０−７．０８（ｄ，２Ｈ），３．９５（ｓ，２Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ）。
【０５３５】
工程３：４−（５−メチル−４−（ｐ−トリルチオメチル）オキサゾール−２−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ベンズアミドの合成
【化１６３】
2013539786.tif 000164
【０５３６】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の４−（５−メチル−４−（ｐ−トリルチオメチル）オキサゾール−２−イル）安息香酸（５００ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ、１．００当量）と、ＥＤＣＩ（３４０ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ、１．２１当量）と、１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−オール（２４０ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ、１．２１当量）と、ピリジン−３−イルメタンアミン（１９０ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ、１．１９当量）と、トリエチルアミン（４５０ｍｇ、４．４６ｍｍｏｌ、３．０２当量）との溶液を室温で終夜撹拌した。その溶液を２０ｍＬの氷／水の混合物で希釈した。その沈殿物をろ過で回収し、３×１０ｍＬのヘキサンと、４×１０ｍＬの６６％メタノール水溶液で洗浄し、０．３３ｇ（５２％）の白色固体の４−（５−メチル−４−（ｐ−トリルチオメチル）オキサゾール−２−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ベンズアミドを得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４７１［Ｍ＋ＣＨ３ＣＮ＋Ｈ］＋，４３０［Ｍ＋Ｈ］＋，３４７，３０６。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）  δ  ９．２２−９．２０（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｄ，１Ｈ），８．０２−７．９７（ｔ，４Ｈ），７．７５−７．７３（ｄ，１Ｈ），７．３８−７．３５（ｔ，１Ｈ），７．３０−７．２８（ｄ，２Ｈ），７．１４−７．１３（ｄ，２Ｈ），４．５２−４．５１（ｄ，２Ｈ），４．０７（ｓ，２Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ）。
【０５３７】
例５７
４−（５−メチル−４−（ｐ−トリルオキシメチル）オキサゾール−２−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ベンズアミドの合成
【０５３８】
工程１：メチル  ４−（５−メチル−４−（ｐ−トリルオキシメチル）オキサゾール−２−イル）安息香酸塩の合成
【化１６４】
2013539786.tif 000165
【０５３９】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０ｍＬ）中のメチル  ４−（４−（クロロメチル）−５−メチルオキサゾール−２−イル）安息香酸塩（３．１ｇ、１１．７０ｍｍｏｌ、１．００当量）と、ｐ−クレゾール（２．０ｇ、１８．５２ｍｍｏｌ、１．５８当量）と、Ｃｓ２ＣＯ３（４．５ｇ、１３．８０ｍｍｏｌ、１．１８当量）との溶液を、窒素下、５０℃で終夜撹拌した。その溶液を１００ｍＬの水で希釈し、３×１００ｍＬの酢酸エチルで抽出した。その混合した有機層を３×５０ｍＬの食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮し、真空下で乾燥し、３．７ｇ（９４％）の黄色固体のメチル  ４−（５−メチル−４−（ｐ−トリルオキシメチル）オキサゾール−２−イル）安息香酸塩を得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３７９［Ｍ＋ＣＨ３ＣＮ＋Ｈ］＋，３３８［Ｍ＋Ｈ］＋，２７１，２３０，２０３，１４６，９１。
【０５４０】
工程２：４−（５−メチル−４−（ｐ−トリルオキシメチル）オキサゾール−２−イル）安息香酸の合成
【化１６５】
2013539786.tif 000166
【０５４１】
６Ｎ  塩酸（３０ｍＬ）中のメチル  ４−（５−メチル−４−（ｐ−トリルオキシメチル）オキサゾール−２−イル）安息香酸塩（１．０ｇ、２．９７ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物を９０℃で終夜撹拌した。その反応混合物を５０ｍＬの水で希釈し、次いで、３×１５０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。その混合した有機層を３×５０ｍＬの食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮し、０．２４ｇ（２５％）の灰色固体の４−（５−メチル−４−（ｐ−トリルオキシメチル）オキサゾール−２−イル）安息香酸を得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３２４［Ｍ＋Ｈ］＋，３０２，２６５，１２０。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）  δ  ８．１５−８．１３（ｄ，２Ｈ），８．０６−８．０４（ｄ，２Ｈ），６．９４−６．９１（ｍ，４Ｈ），３．７９（ｓ，２Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ，），２．２６（ｓ，３Ｈ）。
【０５４２】
工程３：４−（５−メチル−４−（ｐ−トリルオキシメチル）オキサゾール−２−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ベンズアミドの合成
【化１６６】
2013539786.tif 000167
【０５４３】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）中の４−（５−メチル−４−（ｐ−トリルオキシメチル）オキサゾール−２−イル）安息香酸（４６０ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ、１．００当量）と、ＥＤＣＩ（３２０ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ、１．１８当量）と、ＨＯＢＴ（２４０ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ、１．２５当量）と、ピリジン−３−イルメタンアミン（１８０ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ、１．１７当量）と、トリエチルアミン（４４０ｍｇ、４．３６ｍｍｏｌ、３．０６当量）との溶液を室温で終夜撹拌した。その溶液を２０ｍＬの氷／水で希釈した。その固体をろ過で回収し、３×１０ｍＬのヘキサンで洗浄した。その粗生成物をクロロホルム／メタノール（５０：１−２０：１）で溶離したシリカゲルカラムで精製し、０．３３ｇ（５６％）の灰色固体の４−（５−メチル−４−（ｐ−トリルオキシメチル）オキサゾール−２−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ベンズアミドを得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４１４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）  δ  ９．１６（ｓ，２Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），８．００−７．９５（ｍ，３Ｈ），７．７５（ｄ，１Ｈ），７．３４（ｍ，１Ｈ），６．８６−６．８１（ｍ，２Ｈ），６．６８（ｄ，１Ｈ），４．５０（ｄ，２Ｈ），３．７８（ｓ，２Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ）。
【０５４４】
例５８
４−（４−（（４−（（ジメチルアミノ）メチル）フェニルスルホニル）メチル）−５−メチルオキサゾール−２−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩の合成
【０５４５】
工程１：（４−ブロモフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミンの合成
【化１６７】
2013539786.tif 000168
【０５４６】
エタノール（２００ｍＬ）中の１−ブロモ−４−（ブロモメチル）ベンゼン（２０ｇ、８０．６５ｍｍｏｌ、１．００当量）と、ジメチルアミン（１３．２０ｇ、９６．８０ｍｍｏｌ、１．２０当量、３３％）と、炭酸カリウム（１３．３６ｇ、９６．８１ｍｍｏｌ、１．２０当量）との溶液を５０℃で終夜撹拌した。その固体をろ過で除去し、そのろ液を真空下で濃縮した。その残渣を２００ｍＬの水に溶解し、３×２００ｍＬのジクロロメタンで抽出した。その混合した有機層を３×２００ｍＬの食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。その残渣をジクロロメタン／メタノール（２０：１）で溶離したシリカゲルカラムで精製し、１０ｇ（５８％）の黄色のオイルの（４−ブロモフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミンを得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：２５５［Ｍ＋ＣＨ３ＣＮ＋Ｈ］＋，２１４［Ｍ＋Ｈ］＋，１６９。
【０５４７】
工程２：リチウム  ４−（（ジメチルアミノ）メチル）ベンゼンスルフィン酸塩の合成
【化１６８】
2013539786.tif 000169
【０５４８】
−７８℃で窒素下に保ったテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）中の（４−ブロモフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（４．２６ｇ、２０．００ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ヘキサン中のｎ−ブチルリチウム（８．８ｍＬ、１．１０当量）の２．５Ｍ溶液を、撹拌しながら３０分間で滴下した。その溶液を−７８℃で２時間撹拌した。次いで、二酸化硫黄ガスをその溶液に−７８℃で１時間泡立たせた。エーテル（２００ｍＬ）を加えて、その沈殿物をろ過で回収した。その固体をエーテルで洗浄し、真空で乾燥し、４ｇ（９８％）の黄色固体のリチウム  ４−（（ジメチルアミノ）メチル）ベンゼンスルフィン酸塩を得た。
【０５４９】
工程３：メチル  ４−（４−（（４−（（ジメチルアミノ）メチル）フェニルスルホニル）メチル）−５−メチルオキサゾール−２−イル）安息香酸塩の合成
【化１６９】
2013539786.tif 000170
【０５５０】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）中のメチル  ４−（４−（クロロメチル）−５−メチルオキサゾール−２−イル）安息香酸塩（２．６５ｇ、１０．００ｍｍｏｌ、１．００当量）と、リチウム  ４−（（ジメチルアミノ）メチル）ベンゼンスルフィン酸塩（３．０７５ｇ、１５．００ｍｍｏｌ、１．５０当量）と、炭酸カリウム（１．３８ｇ、１０．００ｍｍｏｌ、１．００当量）との混合物を、７０℃で終夜撹拌した。水（１５０ｍＬ）を加えて、その溶液を３×２００ｍＬの酢酸エチルで抽出した。その混合した有機層を３×２００ｍＬの食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮し、０．９ｇ（１６％）の薄い黄色固体のメチル  ４−（４−（（４−（（ジメチルアミノ）メチル）フェニルスルホニル）メチル）−５−メチルオキサゾール−２−イル）安息香酸塩を得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４２９［Ｍ＋Ｈ］＋，１７５，１２０。
【０５５１】
工程４：４−（４−（（４−（（ジメチルアミノ）メチル）フェニルスルホニル）メチル）−５−メチルオキサゾール−２−イル）安息香酸ヒドロクロリド
【化１７０】
2013539786.tif 000171
【０５５２】
６Ｎ  塩酸（２５ｍＬ）中のメチル  ４−（４−（（４−（（ジメチルアミノ）メチル）フェニルスルホニル）メチル）−５−メチルオキサゾール−２−イル）安息香酸塩（９００ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ、１．００当量、７４％）の溶液を終夜還流した。その溶液を室温まで冷却し、次いで、３０ｍＬの水／氷で希釈した。その固体をろ過で除去し、３×２０ｍＬの水で洗浄した。そのろ液と洗浄液とを混合し、真空で濃縮し、０．６ｇ（８４％）の黄色固体の４−（４−（（４−（（ジメチルアミノ）メチル）フェニルスルホニル）メチル）−５−メチルオキサゾール−２−イル）安息香酸ヒドロクロリドを得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４１５［Ｍ＋Ｈ］＋，３９５，１２０。
【０５５３】
工程５：４−（４−（（４−（（ジメチルアミノ）メチル）フェニルスルホニル）メチル）−５−メチルオキサゾール−２−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩の合成
【化１７１】
2013539786.tif 000172
【０５５４】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の４−（４−（（４−（（ジメチルアミノ）メチル）フェニルスルホニル）メチル）−５−メチルオキサゾール−２−イル）安息香酸ヒドロクロリド（５４０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ、１．００当量）と、ピリジン−３−イルメタンアミン（１５５．５２ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ、１．２０当量）と、ＨＯＢｔ（１９４．４ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ、１．２０当量）と、ＥＤＣＩ（２７５ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ、１．２０当量）との溶液に、トリエチルアミン（３６３．６ｍｇ、３．６０ｍｍｏｌ、３．０１当量）を撹拌しながら滴下した。その反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いで、２０ｍＬの氷水で希釈した。その溶液を３×１００ｍＬの酢酸エチルで抽出した。その混合した有機層を３×１００ｍＬの食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。その粗生成物（３５０ｍｇ）を、以下の条件で調製用ＨＰＬＣで精製した：（１＃調製用ＨＰＬＣ−００５（Waters））：カラム、Atlantis T3，５μｍ，１９＊１５０ｍｍ；移動相：ＣＨ３ＣＮ／０．０５％ＴＦＡ水溶液（１２分でＣＨ３ＣＮを１０％から３０％に上げて、１分で１００％まで上げた）；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ。１５９ｍｇ（２１％）の黄色固体の４−（４−（（４−（（ジメチルアミノ）メチル）フェニルスルホニル）メチル）−５−メチルオキサゾール−２−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩を得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５０５［Ｍ＋Ｈ］＋，２７４，２５３。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，ｐｐｍ）  δ  ８．８４（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ），８．５０−８．４８（ｄ，１Ｈ），７．９９−７．９７（ｄ，７Ｈ），７．７６−７．７４（ｄ，２Ｈ），４．７７（ｓ，２Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），４．４４（ｓ，２Ｈ），２．８７（ｓ，６Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ）。
【０５５５】
例５９
４−（５−メチル−４−（（４−（ピペリジン−１−イルメチル）フェニルスルホニル）メチル）オキサゾール−２−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ベンズアミドＴＦＡ塩の合成
【０５５６】
工程１：リチウム  ４−（ピペリジン−１−イルメチル）ベンゼンスルフィン酸塩の合成
【化１７２】
2013539786.tif 000173
【０５５７】
−７８℃で窒素下に保ったテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の１−（４−ブロモベンジル）ピペリジン（５ｇ、１９．７６ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ヘキサン中のｎ−ブチルリチウム（８．７ｍＬ、１．１０当量）の２．５Ｍ溶液を、撹拌しながら３０分間で滴下した。その溶液を−７８℃で２時間撹拌した。二酸化硫黄ガスをその溶液に−７８℃で１時間泡立たせた。エーテル（２００ｍＬ）を加えて、その沈殿物をろ過で回収した。その固体をエーテルで洗浄し、真空で乾燥し、４．８ｇ（９９％）の黄色固体のリチウム  ４−（ピペリジン−１−イルメチル）ベンゼンスルフィン酸塩を得た。
【０５５８】
工程２：メチル  ４−（５−メチル−４−（（４−（ピペリジン−１−イルメチル）フェニルスルホニル）メチル）オキサゾール−２−イル）安息香酸塩の合成
【化１７３】
2013539786.tif 000174
【０５５９】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）中のメチル  ４−（４−（クロロメチル）−５−メチルオキサゾール−２−イル）安息香酸塩（２．６５ｇ、１０．００ｍｍｏｌ、１．００当量）と、リチウム  ４−（ピペリジン−１−イルメチル）ベンゼンスルフィン酸塩（４．８ｇ、１９．５９ｍｍｏｌ、２．００当量）と、炭酸カリウム（１．３８ｇ、１０．００ｍｍｏｌ、１．００当量）との混合物を、７０℃で終夜撹拌した。水（１５０ｍＬ）を加えて、その溶液を３×２００ｍＬの酢酸エチルで抽出した。その混合した有機層を３×２００ｍＬの食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮し、４ｇ（５３％）の黄色固体のメチル  ４−（５−メチル−４−（（４−（ピペリジン−１−イルメチル）フェニルスルホニル）メチル）オキサゾール−２−イル）安息香酸塩を得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５１０［Ｍ＋ＣＨ３ＣＮ＋Ｈ］＋，４６９［Ｍ＋Ｈ］＋，１２０。
【０５６０】
工程３：４−（５−メチル−４−（（４−（ピペリジン−１−イルメチル）フェニルスルホニル）メチル）オキサゾール−２−イル）安息香酸ヒドロクロリドの合成
【化１７４】
2013539786.tif 000175
【０５６１】
６Ｎ  塩酸（５０ｍＬ）中のメチル  ４−（５−メチル−４−（（４−（ピペリジン−１−イルメチル）フェニルスルホニル）メチル）オキサゾール−２−イル）安息香酸塩（２ｇ、２．６５ｍｍｏｌ、１．００当量、６２％）の溶液を終夜還流した。その混合物を真空下で濃縮し、その残渣を２０ｍＬの酢酸エチルと、２０ｍＬのエーテルで洗浄した。その固体を真空オーブンで乾燥し、灰色がかった白色の固体の４−（５−メチル−４−（（４−（ピペリジン−１−イルメチル）フェニルスルホニル）メチル）オキサゾール−２−イル）安息香酸ヒドロクロリドを得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４９６［Ｍ＋ＣＨ３ＣＮ＋Ｈ］＋，４５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５６２】
工程４：４−（５−メチル−４−（（４−（ピペリジン−１−イルメチル）フェニルスルホニル）メチル）オキサゾール−２−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ベンズアミドＴＦＡ塩の合成
【化１７５】
2013539786.tif 000176
【０５６３】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の４−（５−メチル−４−（（４−（ピペリジン−１−イルメチル）フェニルスルホニル）メチル）オキサゾール−２−イル）安息香酸ヒドロクロリド（１．０２ｇ、１．５４ｍｍｏｌ、１．００当量、７４％）と、ピリジン−３−イルメタンアミン（１９９．８ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ、１．２０当量）と、ＨＯＢｔ（２４９．８ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ、１．２０当量）と、ＥＤＣＩ（３５３．４ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ、１．２０当量）との溶液に、トリエチルアミン（４６７．２ｍｇ、４．６３ｍｍｏｌ、３．００当量）を撹拌しながら滴下した。その反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いで、２０ｍＬの氷水で希釈した。その固体をろ過で回収した。その粗生成物（３５０ｍｇ）を、以下の条件で調製用ＨＰＬＣで精製した：（１＃調製用ＨＰＬＣ−００５（Waters））：カラム、ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８，５μｍ，１９＊１５０ｍｍ；移動相、ＣＨ３ＣＮ／０．０５％ＴＦＡ水溶液（１２分でＣＨ３ＣＮを１０％から３０％に上げて、１分で１００％まで上げた）；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ。１６１．１ｍｇ（１６％）の灰色がかった白色の固体の４−（５−メチル−４−（（４−（ピペリジン−１−イルメチル）フェニルスルホニル）メチル）オキサゾール−２−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ベンズアミドＴＦＡ塩を得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５４５［Ｍ＋Ｈ］＋，２９４，２７３，１９２。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，ｐｐｍ）  δ  ８．８３（ｓ，１Ｈ），８．７２−８．７１（ｄ，１Ｈ），８．４６−８．４４（ｄ，１Ｈ），８．０１−７．９１（ｍ，７Ｈ），７．７６−７．７５（ｄ，２Ｈ），４．７６（ｓ，２Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），４．４２（ｓ，２Ｈ），３．４５−３．４２（ｄ，２Ｈ），３．０２−２．９９（ｄ，２Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），１．９６−１．７３（ｍ，５Ｈ），１．５２（ｓ，１Ｈ）。
【０５６４】
例６０
４−（５−メチル−４−（（４−（モルフォリノメチル）フェニルスルホニル）メチル）オキサゾール−２−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ベンズアミドの合成
【０５６５】
工程１：リチウム  ４−（モルフォリノメチル）ベンゼンスルフィン酸塩の合成
【化１７６】
2013539786.tif 000177
【０５６６】
−７８℃で窒素下に保ったテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）中の４−（４−ブロモベンジル）モルフォリン（５．０ｇ、１９．６１ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ヘキサン中のｎ−ブチルリチウム（８．８ｍＬ、１．１０当量）の２．５Ｍ溶液を、撹拌しながら３０分間で滴下した。その溶液を−７８℃で２時間撹拌した。二酸化硫黄ガスをその溶液に−７８℃で１時間泡立たせた。その反応混合物を室温まで自然に温め、その生成物を５０ｍＬのエーテルを加えて沈殿させた。その固体をろ過で回収し、ヘキサン（３０ｍＬ）で洗浄し、真空オーブンで乾燥し、３．２ｇ（６６％）の白色固体のリチウム  ４−（モルフォリノメチル）ベンゼンスルフィン酸塩を得た。
【０５６７】
工程２：４−（５−メチル−４−（（４−（モルフォリノメチル）フェニルスルホニル）メチル）オキサゾール−２−イル）安息香酸塩の合成
【化１７７】
2013539786.tif 000178
【０５６８】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０ｍＬ）中のリチウム  ４−（モルフォリノメチル）ベンゼンスルフィン酸塩（２．０ｇ、８．１０ｍｍｏｌ、１．４３当量）と、メチル  ４−（４−（クロロメチル）−５−メチルオキサゾール−２−イル）安息香酸塩（１．５ｇ、５．６６ｍｍｏｌ、１．００当量）と、炭酸カリウム（７８０ｍｇ、５．６５ｍｍｏｌ、１．００当量）との混合物を、７０℃で終夜撹拌した。その反応混合物を室温まで冷却し、その生成物を１５０ｍＬの氷と水を加えて沈殿させた。その固体をろ過で回収し、２×２０ｍＬの水で洗浄し、真空オーブンで乾燥し、１．５ｇ（５７％）の白色固体のメチル  ４−（５−メチル−４−（（４−（モルフォリノメチル）フェニルスルホニル）メチル）オキサゾール−２−イル）安息香酸塩を得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５１２［Ｍ＋ＣＨ３ＣＮ＋Ｈ］＋，４７１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）  δ  ８．０４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），４．６７（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｓ，６Ｈ），３．３１−３．２９（ｄ，４Ｈ），２．３２（ｓ，４Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ）。
【０５６９】
工程３：４−（５−メチル−４−（（４−（モルフォリノメチル）フェニルスルホニル）メチル）オキサゾール−２−イル）安息香酸の合成
【化１７８】
2013539786.tif 000179
【０５７０】
６Ｎ  塩酸（４０ｍＬ）中のメチル  ４−（５−メチル−４−（（４−（モルフォリノメチル）フェニルスルホニル）メチル）オキサゾール−２−イル）安息香酸塩（１ｇ、２．１３ｍｍｏｌ、１．００当量、６２％）の溶液を８時間還流した。その反応混合物を室温まで自然に冷却し、次いで、１００ｍＬの水／氷で希釈した。その沈殿物をろ過で回収し、２×２０ｍＬの水で洗浄し、真空オーブンで乾燥し、０．７ｇ（７２％）の４−（５−メチル−４−（（４−（モルフォリノメチル）フェニルスルホニル）メチル）オキサゾール−２−イル）安息香酸を得た。
【０５７１】
工程４：４−（５−メチル−４−（（４−（モルフォリノメチル）フェニルスルホニル）メチル）オキサゾール−２−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ベンズアミドの合成
【化１７９】
2013539786.tif 000180
【０５７２】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の４−（５−メチル−４−（（４−（モルフォリノメチル）フェニルスルホニル）メチル）オキサゾール−２−イル）安息香酸（４９０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ、１．００当量）と、ＥＤＣＩ（２５０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ、１．２２当量）と、ＨＯＢｔ（１８０ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ、１．２４当量）と、トリエチルアミン（３３０ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ、３．０４当量）と、ピリジン−３−イルメタンアミン（３３０ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ、２．８４当量）との溶液を室温で終夜撹拌した。その生成物を６０ｍＬの氷／水を加えて沈殿させた。その固体をろ過で回収し、水（１×２０ｍＬ）で洗浄し、減圧下のオーブンで乾燥し、０．４０ｇ（６８％）の白色固体の４−（５−メチル−４−（（４−（モルフォリノメチル）フェニルスルホニル）メチル）オキサゾール−２−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ベンズアミドを得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５４７［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）  δ  ９．２２（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．７４−７．７２（ｍ，３Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），４．６７（ｓ，２Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），３．５５（ｓ，６Ｈ），２．３２（ｓ，４Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ）。
【０５７３】
例６１
４−（５−メチル−４−（（４−（２−モルフォリノエチル）フェニルスルホニル）メチル）オキサゾール−２−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩の合成
【０５７４】
工程１：２−（４−ブロモフェニル）アセチルクロリドの合成
【化１８０】
2013539786.tif 000181
【０５７５】
塩化チオニル（４０ｍＬ）中の２−（４−ブロモフェニル）酢酸（２０．０ｇ、９３．４６ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を２時間還流した。その混合物を真空下で濃縮し、２０ｇ（９２％）の白色固体の２−（４−ブロモフェニル）アセチルクロリドを得た。
【０５７６】
工程２：２−（４−ブロモフェニル）−１−モルフォリノエタノンの合成
【化１８１】
2013539786.tif 000182
【０５７７】
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中のモルフォリン（１６ｇ、１８３．９１ｍｍｏｌ、１．９８当量）の溶液に、０〜５℃で、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の２−（４−ブロモフェニル）アセチルクロリド（２１．５ｇ、９２．６７ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を、撹拌しながら滴下した。その反応混合物を０〜５℃でさらに１時間撹拌した。その反応混合物を室温まで温め、３０ｍＬのジクロロメタンで希釈した。その混合物を３×５０ｍＬの食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮し、１９．５ｇ（７４％）の白色固体の２−（４−ブロモフェニル）−１−モルフォリノエタノンを得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：２８４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５７８】
工程３：４−（４−ブロモフェネチル）モルフォリンの合成
【化１８２】
2013539786.tif 000183
【０５７９】
−３０℃で窒素下に保ったテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の水素化アルミニウムリチウム（３．３５ｇ、８８．１６ｍｍｏｌ、２．００当量）の混合物に、テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の２−（４−ブロモフェニル）−１−モルフォリノエタノン（１２．５ｇ、４４．１７ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を、撹拌しながら滴下した。その反応混合物を−３０℃で３０分間、次いで、室温で２時間、撹拌した。その反応を、３．５ｍＬの水、１０ｍＬの１５％水酸化ナトリウム水溶液、および３．５ｍＬの水を連続して加えて停止させた。その固体をろ過で除去した。そのろ液を１×１５０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。その有機層を回収し、次いで、２×３０ｍＬの食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮し、１１．５ｇ（９７％）の白色固体の４−（４−ブロモフェネチル）モルフォリンを得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３１１［Ｍ＋ＣＨ３ＣＮ＋Ｈ］＋，２７０［Ｍ＋Ｈ］＋，１３０，１０２。
【０５８０】
工程４：リチウム  ４−（２−モルフォリノエチル）ベンゼンスルフィン酸塩の合成
【化１８３】
2013539786.tif 000184
【０５８１】
−７８℃で窒素下に保ったテトラヒドロフラン（７０ｍＬ）中の４−（４−ブロモフェネチル）モルフォリン（５．０ｇ、１８．５９ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（８．２ｍＬ）の２．５Ｍ溶液を、−７８℃で撹拌しながら滴下した。その溶液を−７８℃でさらに２時間撹拌した。次いで、乾燥した二酸化硫黄ガスをその溶液に−７８℃で１時間泡立たせた。その反応混合物を室温まで温め、次いで、５０ｍＬのエーテルで希釈し、生成物を沈殿させた。その固体をろ過で回収し、１×２０ｍＬのエーテルで洗浄し、真空オーブンで乾燥し、３．５ｇ（７２％）の白色固体のリチウム  ４−（２−モルフォリノエチル）ベンゼンスルフィン酸塩を得た。
【０５８２】
工程５：メチル  ４−（５−メチル−４−（（４−（２−モルフォリノエチル）フェニルスルホニル）メチル）オキサゾール−２−イル）安息香酸塩の合成
【化１８４】
2013539786.tif 000185
【０５８３】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０ｍＬ）中のリチウム  ４−（２−モルフォリノエチル）ベンゼンスルフィン酸塩（２．０ｇ、７．６６ｍｍｏｌ、１．００当量）と、メチル  ４−（３−（クロロメチル）−４−メチルシクロペンタ−１，３−ジエニル）安息香酸塩（１．５ｇ、５．６６ｍｍｏｌ、０．７４当量）と、炭酸カリウム（８００ｍｇ、５．８０ｍｍｏｌ、０．７６当量）との混合物を、窒素下、７０℃で終夜撹拌した。その反応混合物を室温まで冷却し、その生成物を１５０ｍＬの氷と水を加えて沈殿させた。その固体をろ過で回収し、１×２０ｍＬの水で洗浄し、真空オーブンで乾燥し、２．１ｇ（５７％）の白色固体のメチル  ４−（５−メチル−４−（（４−（２−モルフォリノエチル）フェニルスルホニル）メチル）オキサゾール−２−イル）安息香酸塩を得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４８５［Ｍ＋Ｈ］＋，４３７，２７９，１３０，１１５。
【０５８４】
工程６：４−（５−メチル−４−（（４−（２−モルフォリノエチル）フェニルスルホニル）メチル）オキサゾール−２−イル）安息香酸ヒドロクロリドの合成
【化１８５】
2013539786.tif 000186
【０５８５】
６Ｎ  塩酸（３０ｍＬ）中のメチル  ４−（５−メチル−４−（（４−（２−モルフォリノエチル）フェニルスルホニル）メチル）オキサゾール−２−イル）安息香酸塩（６００ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を８時間還流した。その反応混合物を室温まで冷却し、真空下で濃縮し、０．６ｇ（９６％）の白色固体の４−（５−メチル−４−（（４−（２−モルフォリノエチル）フェニルスルホニル）メチル）オキサゾール−２−イル）安息香酸ヒドロクロリドを得た。
【０５８６】
工程７：４−（５−メチル−４−（（４−（２−モルフォリノエチル）フェニルスルホニル）メチル）オキサゾール−２−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩の合成
【化１８６】
2013539786.tif 000187
【０５８７】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中の４−（５−メチル−４−（（４−（２−モルフォリノエチル）フェニルスルホニル）メチル）オキサゾール−２−イル）安息香酸（６００ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ、１．００当量）と、ＥＤＣＩ（２９０ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ、１．１９当量）と、ＨＯＢｔ（２１０ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ、１．２２当量）と、トリエチルアミン（３９０ｍｇ、３．８６ｍｍｏｌ、３．０２当量）と、ピリジン−３−イルメタンアミン（１７０ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ、１．２３当量）との溶液を室温で終夜撹拌した。その生成物を１００ｍＬの氷／水を加えて沈殿させた。その固体をろ過で回収し、１×３０ｍＬの水で洗浄し、真空オーブンで乾燥した。その粗生成物（３５０ｍｇ）を、以下の条件で調製用ＨＰＬＣで精製した（２＃−Waters  ２７６７−２（ＨＰＬＣ−０８））：カラム、ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  １９＊１５０ｍｍ  ５μｍ；移動相、ＣＨ３ＣＮ／０．０５％ＴＦＡ水溶液（１２分でＣＨ３ＣＮを１０％から３０％に上げた）；検出器、ＵＶ２２０ｎｍ。９５ｍｇ（１１％）の白色固体の４−（５−メチル−４−（（４−（２−モルフォリノエチル）フェニルスルホニル）メチル）オキサゾール−２−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩を得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５６１［Ｍ＋Ｈ］＋，３２３，３０２，２８１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ，ｐｐｍ）  δ  ８．７５（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８８−７．８２（ｍ，４Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），４．７５（ｓ，２Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），４．０３（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），３．７２（ｔ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４８（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），３．３３−３．２９（ｍ，２Ｈ），３．１４−３．１０（ｍ，４Ｈ），１．９７（ｓ，３Ｈ）。
【０５８８】
例６２
４−（５−メチル−４−（（４−（３−モルフォリノプロピル）フェニルスルホニル）メチル）オキサゾール−２−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩の合成
【０５８９】
工程１：ジメチル  ２−（４−ブロモベンジル）マロン酸塩の合成
【化１８７】
2013539786.tif 000188
【０５９０】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）中のジメチルマロン酸塩（４２．６ｇ、３２２．７３ｍｍｏｌ、４．００当量）と、炭酸カリウム（２２．３ｇ、１６１．５９ｍｍｏｌ、２．００当量）との混合物を、５０℃で３０分間撹拌した。次いで、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８０ｍＬ）中の１−ブロモ−４−（ブロモメチル）ベンゼン（２０ｇ、８０．６５ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を、その反応混合物に撹拌しながら滴下した。その溶液を５０℃で２時間撹拌した。水（１００ｍＬ）を加え、その混合物を１×４００ｍＬの酢酸エチルで抽出した。その有機層を２×１００ｍＬの食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮し、２２ｇ（９１％）の白色固体のジメチル  ２−（４−ブロモベンジル）マロン酸塩を得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）３０１［Ｍ＋Ｈ］＋，１２６，１２０。
【０５９１】
工程２：２−（４−ブロモベンジル）マロン酸の合成
【化１８８】
2013539786.tif 000189
【０５９２】
エタノール（１４０ｍＬ）と水（１４０ｍＬ）中の、ジメチル  ２−（４−ブロモベンジル）マロン酸塩（２２ｇ、７３．３３ｍｍｏｌ、１．００当量）と、水酸化カリウム（１２．３ｇ、２１９．６４ｍｍｏｌ、３．００当量）との混合物を６０℃で終夜撹拌した。その溶液を３００ｍＬの氷と水で希釈し、次いで、１×５００ｍＬの酢酸エチルで抽出した。その有機層を２×１５０ｍＬの食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮し、１８．２ｇ（９１％）の白色固体の２−（４−ブロモベンジル）マロン酸を得た。
【０５９３】
工程３：３−（４−ブロモフェニル）プロパン酸の合成
【化１８９】
2013539786.tif 000190
【０５９４】
ジメチルスルホキシド（５０ｍＬ）中の２−（４−ブロモベンジル）マロン酸（１８ｇ、６６．１８ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を、１６０℃で２時間撹拌した。その反応混合物を室温まで冷却し、その生成物を２００ｍＬの氷と水を加えて沈殿させた。その固体をろ過で回収し、１×５０ｍＬの水で洗浄し、真空オーブンで乾燥し、１４．８ｇ（９８％）の白色固体の３−（４−ブロモフェニル）プロパン酸を得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：２２９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）：δ  ７．４５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．８２−２．７７（ｍ，２Ｈ），２．５５−２．５１（ｍ，２Ｈ）。
【０５９５】
工程４：３−（４−ブロモフェニル）プロパノイルクロリドの合成
【化１９０】
2013539786.tif 000191
【０５９６】
塩化チオニル（８０ｍＬ）中の３−（４−ブロモフェニル）プロパン酸（１４．５ｇ、６３．６０ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を２時間還流した。その反応混合物を室温まで冷却し、次いで、真空下で濃縮し、１５．５ｇ（９９％）の淡黄色のオイルの３−（４−ブロモフェニル）プロパノイルクロリドを得た。
【０５９７】
工程５：３−（４−ブロモフェニル）−１−モルフォリノプロパン−１−オンの合成
【化１９１】
2013539786.tif 000192
【０５９８】
ジクロロメタン（６０ｍＬ）中のモルフォリン（１１ｇ、１２６．４４ｍｍｏｌ、２．０１当量）の溶液に、０〜５℃で、ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の３−（４−ブロモフェニル）プロパノイルクロリド（１５．５ｇ、６３．０１ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を、撹拌しながら滴下した。その溶液を０〜５℃で１時間撹拌した。その反応混合物を室温まで温めた。その溶液を４０ｍＬの水で希釈した。その混合物を２×１００ｍＬのジクロロメタンで抽出した。その混合した有機層を３×５０ｍＬの食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮し、１７．４ｇ（９３％）の白色固体の３−（４−ブロモフェニル）−１−モルフォリノプロパン−１−オンを得た。
【０５９９】
工程６：４−（３−（４−ブロモフェニル）プロピル）モルフォリンの合成
【化１９２】
2013539786.tif 000193
【０６００】
−３０℃で窒素下に保ったテトラヒドロフラン（１２０ｍＬ）中の水素化アルミニウムリチウム（４．４ｇ、１１５．７９ｍｍｏｌ、２．００当量）の混合物に、テトラヒドロフラン（８０ｍＬ）中の３−（４−ブロモフェニル）−１−モルフォリノプロパン−１−オン（１７．２ｇ、５７．９１ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を、撹拌しながら滴下した。その溶液を−３０℃で３０分間、室温で２時間、撹拌した。その反応を、４．４ｍＬの水、１３ｍＬの１５％水酸化ナトリウム水溶液、および４．４ｍＬの水を連続して加えて停止させた。その固体をろ過で除去し、そのろ液を１×３５０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。その有機層を２×５０ｍＬの食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮し、１３．５ｇ（８２％）の淡黄色のオイルの４−（３−（４−ブロモフェニル）プロピル）モルフォリンを得た。
【０６０１】
工程７：リチウム  ４−（３−モルフォリノプロピル）ベンゼンスルフィン酸塩の合成
【化１９３】
2013539786.tif 000194
【０６０２】
−７８℃で窒素下に保ったテトラヒドロフラン（８０ｍＬ）中の４−（３−（４−ブロモフェニル）プロピル）モルフォリン（５．０ｇ、１７．６７ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ヘキサン中のｎ−ブチルリチウム（８．０ｍＬ）の２．５Ｍ溶液を、撹拌しながら３０分間で滴下した。その溶液を−７８℃で２時間撹拌した。次いで、二酸化硫黄ガスをその溶液に−７８℃で１時間泡立たせ、次いで、室温まで自然に温めた。その溶液を６０ｍＬのエーテルで希釈し、生成物を沈殿させた。その固体をろ過で回収し、２×２０ｍＬのエーテルで洗浄し、真空オーブンで乾燥し、４．１ｇ（８４％）の白色固体のリチウム  ４−（３−モルフォリノプロピル）ベンゼンスルフィン酸塩を得た。
【０６０３】
工程８：４−（５−メチル−４−（（４−（３−モルフォリノプロピル）フェニルスルホニル）メチル）オキサゾール−２−イル）安息香酸塩の合成
【化１９４】
2013539786.tif 000195
【０６０４】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中のメチル  ４−（４−（クロロメチル）−５−メチルオキサゾール−２−イル）安息香酸塩（２．０ｇ、７．５５ｍｍｏｌ、１．００当量）と、リチウム  ４−（３−モルフォリノプロピル）ベンゼンスルフィン酸塩（４．０ｇ、１４．５５ｍｍｏｌ、１．９３当量）と、炭酸カリウム（１．３５ｇ、９．７８ｍｍｏｌ、１．３０当量）との混合物を、７０℃で終夜撹拌した。その反応を室温まで冷却した後、その生成物を１５０ｍＬの氷と水を加えて沈殿させた。その固体をろ過で回収し、２×１５ｍＬの水で洗浄し、真空オーブンで乾燥し、２．８ｇ（７４％）の白色固体のメチル  ４−（５−メチル−４−（（４−（３−モルフォリノプロピル）フェニルスルホニル）メチル）オキサゾール−２−イル）安息香酸塩を得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４９９［Ｍ＋Ｈ］＋，１１５。
【０６０５】
工程９：メチル−４−（（４−（３−モルフォリノプロピル）フェニルスルホニル）メチル）オキサゾール−２−イル）安息香酸ヒドロクロリドの合成
【化１９５】
2013539786.tif 000196
【０６０６】
６Ｎ  塩酸（８０ｍＬ）中のメチル  ４−（５−メチル−４−（（４−（３−モルフォリノプロピル）フェニルスルホニル）メチル）オキサゾール−２−イル）安息香酸塩（２．０ｇ、４．０２ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を終夜還流した。その反応混合物を室温まで冷却し、真空下で濃縮し、２．０ｇ（９６％）の白色固体の４−（５−メチル−４−（（４−（３−モルフォリノプロピル）フェニルスルホニル）メチル）オキサゾール−２−イル）安息香酸ヒドロクロリドを得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４８５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６０７】
工程１０：４−（５−メチル−４−（（４−（３−モルフォリノプロピル）フェニルスルホニル）メチル）オキサゾール−２−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩の合成
【化１９６】
2013539786.tif 000197
【０６０８】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）中の４−（５−メチル−４−（（４−（３−モルフォリノプロピル）フェニルスルホニル）メチル）オキサゾール−２−イル）安息香酸ヒドロクロリド（１．５ｇ、２．８８ｍｍｏｌ、１．００当量）と、ＥＤＣＩ（６６０ｍｇ、３．４６ｍｍｏｌ、１．２０当量）と、ＨＯＢｔ（４６０ｍｇ、３．４１ｍｍｏｌ、１．１８当量）と、トリエチルアミン（１．１６ｇ、１１．４９ｍｍｏｌ、３．９８当量）と、ピリジン−３−イルメタンアミン（３８０ｍｇ、３．５２ｍｍｏｌ、１．２２当量）との溶液を２５〜３０℃で終夜撹拌した。その溶液を１００ｍＬの水で希釈し、１×１００ｍＬの酢酸エチルで抽出した。その有機層を３×５０ｍＬの食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。その粗生成物（５５０ｍｇ）を、以下の条件で調製用ＨＰＬＣで精製した（１＃調製用ＨＰＬＣ−００５（Waters））：カラム、Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８，５μｍ，１９＊１５０ｍｍ；移動相：ＣＨ３ＣＮ／０．０５％ＴＦＡ水溶液（１２分でＣＨ３ＣＮを１０％から３０％に上げて、１分で１００％まで上げた）；検出器、ＵＶ２２０／２５４ｎｍ。４００ｍｇ（２０％）の白色固体の４−（５−メチル−４−（（４−（３−モルフォリノプロピル）フェニルスルホニル）メチル）オキサゾール−２−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩を得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５７５［Ｍ＋Ｈ］＋，２８８，１２６。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）：δ  ８．７９（ｍ，１Ｈ），８．７０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．８７−７．８４（ｍ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．６２（ｓ，４Ｈ），３．９８−３．９４（ｍ，２Ｈ），３．６４（ｓ，２Ｈ），３．４２−３．３９（ｍ，２Ｈ），３．１２−３．００（ｍ，４Ｈ），２．７８−２．７３（ｍ，２Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），２．００−１．９２（ｍ，２Ｈ）。
【０６０９】
例６３
４−（５−メチル−４−（（ピペリジン−４−イルスルホニル）メチル）オキサゾール−２−イル）−Ｎ−（２−（ピリジン−３−イル）エチル）ベンズアミドの合成
【０６１０】
工程１：２−（ピリジン−３−イル）エタンアミンの合成
【化１９７】
2013539786.tif 000198
【０６１１】
メタノール（１５ｍＬ）中の２−（ピリジン−３−イル）アセトニトリル（１ｇ、８．４７ｍｍｏｌ、１．００当量）と、ラネーニッケル（１ｇ、１７．２４ｍｍｏｌ、１．００当量）と、水酸化アンモニウム（３ｍＬ）との混合物を水素１気圧下、室温で終夜撹拌した。セライトの詰め物を通したろ過でその触媒を除去し、数回のメタノールで洗浄した。そのろ液と洗浄液を混合し、真空下で濃縮し、９４０ｍｇ（４５％）の黄色のオイルの２−（ピリジン−３−イル）エタンアミンを得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：１６４［Ｍ＋ＣＨ３ＣＮ＋Ｈ］＋，１２３［Ｍ＋Ｈ］＋，１０６。
【０６１２】
工程２：４−（（２−（４−（（２−（ピリジン−３−イル）エチル）カルバモイル）フェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イル）メチルスルホニル）ピペリジン−１−カルボン酸塩の合成
【化１９８】
2013539786.tif 000199
【０６１３】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の２−（ピリジン−３−イル）エタンアミン（９４０ｍｇ、７．７０ｍｍｏｌ、５．００当量）と、４−（４−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルスルホニル）メチル）−５−メチルオキサゾール−２−イル）安息香酸（７００ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ、１．００当量）と、ＨＯＢｔ（２５０ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ、１．２０当量）と、ＥＤＣＩ（３５０ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ、１．２０当量）との溶液に、トリエチルアミン（４６０ｍｇ、４．５５ｍｍｏｌ、３．００当量）を、３０℃で撹拌しながら滴下した。その反応混合物を３０℃で終夜撹拌し、次いで、３０ｍＬの水／氷を加えて停止させた。その沈殿物をろ過で回収し、水で洗浄し、真空オーブンで乾燥し、８４０ｍｇ（９８％）の黄色固体のｔｅｒｔ−ブチル  ４−（（２−（４−（（２−（ピリジン−３−イル）エチル）カルバモイル）フェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イル）メチルスルホニル）ピペリジン−１−カルボン酸塩を得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５６９［Ｍ＋Ｈ］＋，４６９，３６１，３２０，１６９，１２６。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）  δ  ８．７３（ｓ，１Ｈ），８．５０−８．４５（ｄ，２Ｈ），７．９９−７．９４（ｄ，５Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），４．５４（ｓ，３Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ），２．９０（ｍ，６Ｈ），２．５０−２．４５（ｓ，６Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），１．４８−１．４１（ｓ，１６Ｈ）。
【０６１４】
工程３：４−（５−メチル−４−（（ピペリジン−４−イルスルホニル）メチル）オキサゾール−２−イル）−Ｎ−（２−（ピリジン−３−イル）エチル）ベンズアミドの合成
【化１９９】
2013539786.tif 000200
【０６１５】
水／氷浴中で０℃に保たれたジクロロメタン（２０ｍＬ）中のtert−ブチル  ４−（（２−（４−（（２−（ピリジン−３−イル）エチル）カルバモイル）フェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イル）メチルスルホニル）ピペリジン−１−カルボン酸塩（８４０ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、過剰の塩化水素を泡立たせた。その反応混合物を０℃でさらに２時間撹拌した。その溶液のｐＨ値を、１Ｍ水酸化ナトリウム溶液で１０に調節した。次いで、水（４００ｍＬ）を加え、その溶液を５×２００ｍＬのジクロロメタンで抽出した。その混合した有機層を２×６００ｍＬの食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮し、４２０ｍｇ（６１％）の白色固体の４−（５−メチル−４−（（ピペリジン−４−イルスルホニル）メチル）オキサゾール−２−イル）−Ｎ−（２−（ピリジン−３−イル）エチル）ベンズアミドを得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４６９［Ｍ＋Ｈ］＋，３２０，２３５。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，ｐｐｍ）  δ  ８．４７（ｓ，１Ｈ），８．４２−８．４０（ｄ，１Ｈ），８．０９−８．０７（ｄ，２Ｈ），７．９０−７．８８（ｄ，２Ｈ），７．８１−７．７９（ｄ，１Ｈ），７．４２−７．３９（ｔ，１Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），３．７０−３．６６（ｔ，２Ｈ），３．４３−３．３９（ｍ，３Ｈ），３．０３−２．９９（ｔ，２Ｈ），２．８８−２．８２（ｍ，２Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．３４−２．３１（ｄ，２Ｈ），１．９１−１．８８（ｍ，２Ｈ）。
【０６１６】
例６４
４−［５−メチル−４−［（１−メチルピペリジン−４−スルホニル）メチル］−１，３−オキサゾール−２−イル］−Ｎ−［２−（ピリジン−３−イル）エチル］ベンズアミドの合成
【０６１７】
【化２００】
2013539786.tif 000201
【０６１８】
ギ酸（１５ｍＬ）中の４−［５−メチル−４−［（ピペリジン−４−スルホニル）メチル］−１，３−オキサゾール−２−イル］−Ｎ−［２−（ピリジン−３−イル）エチル］ベンズアミド（３２２ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ、１．００当量）と、パラホルムアルデヒド（０．２１ｇ、１０．００当量）との溶液を１１０℃で終夜撹拌した。その混合物を真空下で濃縮し、その粗生成物（３２０ｍｇ）を、以下の条件で調製用ＨＰＬＣで精製した：（１＃調製用ＨＰＬＣ−００１（SHIMADZU））：カラム、ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８，１９＊１５０ｍｍ  ５μｍ；移動相：ＣＨ３ＣＮ／水（１２分で５％から６０％に上げて、１分で１００％まで上げて、１分で５％まで下げた）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。３６．５ｍｇ（１１％）の白色固体の４−［５−メチル−４−［（１−メチルピペリジン−４−スルホニル）メチル］−１，３−オキサゾール−２−イル］−Ｎ−［２−（ピリジン−３−イル）エチル］ベンズアミドを得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４８３［Ｍ＋Ｈ］＋，２４２。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，ｐｐｍ）：δ  ８．４７（ｓ，１Ｈ），８．４２−８．４０（ｓ，１Ｈ），８．０８−８．０６（ｄ，２Ｈ），７．９０−７．８８（ｄ，２Ｈ），７．８１−７．７９（ｄ，１Ｈ），７．４２−７．３９（ｍ，１Ｈ），４．４１（ｓ，２Ｈ），３．６９−３．６６（ｔ，２Ｈ），３．２１−３．０６（ｍ，１Ｈ），３．０６−２．９９（ｍ，４Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．２６−２．２３（ｍ，２Ｈ），２．１２−２．０６（ｍ，２Ｈ），１．９５−１．８７（ｍ，２Ｈ）。
【０６１９】
例６５
４−［５−メチル−４−［３−（ピペリジン−４−イルオキシ）プロピル］−１，３−オキサゾール−２−イル］−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩の合成
【０６２０】
工程１：４−（４−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−オキソプロピル）−５−メチルオキサゾール−２−イル）安息香酸塩の合成
【化２０１】
2013539786.tif 000202
【０６２１】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチルマロン酸塩（４．３ｇ、１９．９１ｍｍｏｌ、１．９９当量）と、炭酸カリウム（２．８ｇ、２０．２９ｍｍｏｌ、２．０３当量）との混合物を、６５℃で３０分間撹拌した。次いで、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中のメチル  ４−（４−（クロロメチル）−５−メチルオキサゾール−２−イル）安息香酸塩（２．６５ｇ、１０．００ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を、その反応混合物に撹拌しながら滴下した。その溶液を６５℃で終夜撹拌し、次いで、６０ｍＬの氷と水で停止させた。その混合物を２×５０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。その混合した有機層を３×３０ｍＬの食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮し、４．０ｇ（９０％）の薄い黄色固体のメチル  ４−（４−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−オキソプロピル）−５−メチルオキサゾール−２−イル）安息香酸塩を得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４４６［Ｍ＋Ｈ］＋，３９０，３３４，２７２，２３０，１１５。
【０６２２】
工程２：２−（（２−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イル）メチル）マロン酸の合成
【化２０２】
2013539786.tif 000203
【０６２３】
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のメチル  ４−（４−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−オキソプロピル）−５−メチルオキサゾール−２−イル）安息香酸塩（４．０ｇ、８．９９ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、トリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）を加えた。その反応混合物を３５℃で終夜撹拌し、次いで、真空下で濃縮し、ジクロロメタンを除去した。飽和重炭酸ナトリウム溶液を、その残渣に、その溶液のｐＨ値が２〜３に調節されるまで加えた。その溶液を２００ｍＬの酢酸エチルで抽出した。その有機層を２×５０ｍＬの食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮し、３．０ｇ（１００％）の薄い黄色固体の２−（（２−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イル）メチル）マロン酸を得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３３４［Ｍ＋Ｈ］＋，２７２，１１５。
【０６２４】
工程３：３−［２−［４−（メトキシカルボニル）フェニル］−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル］プロパン酸の合成
【化２０３】
2013539786.tif 000204
【０６２５】
ジメチルスルホキシド（３０ｍＬ）中の２−（［２−［４−（メトキシカルボニル）フェニル］−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル］メチル）プロパン二酸（２．０ｇ、６．００ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を１６０℃で３０分間撹拌した。その反応混合物を室温まで冷却し、その生成物を１５０ｍＬの氷と水を加えて沈殿させた。その固体をろ過で回収し、１×５０ｍＬの水で洗浄し、真空で乾燥し、１．５ｇ（８６％）の白色固体の３−［２−［４−（メトキシカルボニル）フェニル］−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル］プロパン酸を得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：２９０［Ｍ＋Ｈ］＋，２７２，１４６，１２０。
【０６２６】
工程４：メチル  ４−［４−（３−ヒドロキシプロピル）−５−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル］安息香酸塩の合成
【化２０４】
2013539786.tif 000205
【０６２７】
三フッ化ホウ素エーテレート（４ｇ）を、窒素下、０℃に保ったテトラヒドロフラン（３５ｍＬ）中の水素化ホウ素ナトリウム（７２０ｍｇ、１９．０３ｍｍｏｌ、２．０２当量）の混合物に、撹拌しながら滴下した。その溶液を室温まで温め、２時間撹拌した。その混合物を０℃まで冷却し、次いで、３−［２−［４−（メトキシカルボニル）フェニル］−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル］プロパン酸（２．７２ｇ、９．４０ｍｍｏｌ、１．００当量）を数回に分けて加えた。その反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いで、５ｍＬのメタノールと６０ｍＬの水で停止させた。その溶液を５０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。その有機層を無水塩化カルシウムで乾燥し、真空下で濃縮し、２．２ｇ（８５％）の白色固体のメチル  ４−［４−（３−ヒドロキシプロピル）−５−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル］安息香酸塩を得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：２７６［Ｍ＋Ｈ］＋，１４６，１１５。
【０６２８】
工程５：−［４−［３−（メタンスルホニルオキシ）プロピル］−５−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル］安息香酸塩の合成
【化２０５】
2013539786.tif 000206
【０６２９】
酢酸エチル（２０ｍＬ）中のメチル  ４−［４−（３−ヒドロキシプロピル）−５−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル］安息香酸塩（５００ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ、１．００当量）と、トリエチルアミン（３７０ｍｇ、３．６６ｍｍｏｌ、２．０１当量）との溶液に、−５℃で、メタンスルホニルクロリド（０．２７ｇ）を撹拌しながら滴下した。その溶液を室温まで自然に温め、室温で１時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を加え、その混合物を１×３０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。その有機層を、１×１０ｍＬの１Ｎ塩酸と、１×１０ｍＬの５％重炭酸ナトリウム溶液と、１×３０ｍＬの食塩水とで連続して洗浄した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮し、０．５５ｇ（８６％）の白色固体のメチル  ４−［４−［３−（メタンスルホニルオキシ）プロピル］−５−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル］安息香酸塩を得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３５４［Ｍ＋Ｈ］＋，２５８，１４６，１０５。
【０６３０】
工程６：４−（４−（３−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルオキシ）プロピル）−５−メチルオキサゾール−２−イル）安息香酸の合成
【化２０６】
2013539786.tif 000207
【０６３１】
窒素下、３５℃に保たれたＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中のメチル  ４−［４−［３−（メタンスルホニルオキシ）プロピル］−５−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル］安息香酸塩（６３０ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ、１．００当量）と、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（１ｇ、４．９７ｍｍｏｌ、２．７９当量）との溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３５０ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ、１．７５当量）を２０分間で加えた。その溶液を３５℃でさらに３５分間撹拌し、次いで、その反応を５０ｍＬの水で停止させた。その溶液のｐＨ値を２Ｎ塩酸で２〜３に調節した。その溶液を５０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。その有機層を２×５０ｍＬの食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮し、１．０ｇの白色固体の粗４−（４−（３−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルオキシ）プロピル）−５−メチルオキサゾール−２−イル）安息香酸を得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４４５［Ｍ＋Ｈ］＋，３８９，１１５。
【０６３２】
工程７：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［３−（５−メチル−２−［４−［（ピリジン−３−イルメチル）カルバモイル］フェニル］−１，３−オキサゾール−４−イル）プロポキシ］ピペリジン−１−カルボン酸塩の合成
【化２０７】
2013539786.tif 000208
【０６３３】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中の４−［４−［３−（［１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］ピペリジン−４−イル］オキシ）プロピル］−５−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル］安息香酸（１．０ｇ、２．２５ｍｍｏｌ、１．００当量）と、ＥＤＣＩ（５６０ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ、１．３０当量）と、ＨＯＢｔ（４００ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ、１．３２当量）と、トリエチルアミン（８００ｍｇ、７．９１ｍｍｏｌ、３．５１当量）と、ピリジン−３−イルメタンアミン（４８０ｍｇ、４．４４ｍｍｏｌ、１．９７当量）との溶液を３５℃で終夜撹拌した。その生成物を５０ｍＬの氷／水を加えて沈殿させた。その固体をろ過で回収し、３×３０ｍＬの水で洗浄し、真空オーブンで乾燥し、０．８ｇ（６７％）の白色固体のｔｅｒｔ−ブチル  ４−［３−（５−メチル−２−［４−［（ピリジン−３−イルメチル）カルバモイル］フェニル］−１，３−オキサゾール−４−イル）プロポキシ］ピペリジン−１−カルボン酸塩を得た。ＬＣ−ＭＳ−ＰＨ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５３５［Ｍ＋Ｈ］＋，４３５，３６７，３５２，２３９，１０２。
【０６３４】
工程８：４−［５−メチル−４−［３−（ピペリジン−４−イルオキシ）プロピル］−１，３−オキサゾール−２−イル］−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩の合成
【化２０８】
2013539786.tif 000209
【０６３５】
０℃で、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のtert−ブチル  ４−［３−（５−メチル−２−［４−［（ピリジン−３−イルメチル）カルバモイル］フェニル］−１，３−オキサゾール−４−イル）プロポキシ］ピペリジン−１−カルボン酸塩（７００ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、０℃で、過剰の塩化水素を泡立たせた。その反応混合物を０℃で２時間撹拌し、次いで、真空下で濃縮した。その粗生成物（５００ｍｇ）を、以下の条件で調製用ＨＰＬＣで精製した（（Waters１））：カラム、Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８１９＊１５０ｍｍ；移動相：０．０５％ＴＦＡ水溶液；検出器、ＵＶ２２０ｎｍ。２７．３ｍｇ（４％）の白色固体の４−［５−メチル−４−［３−（ピペリジン−４−イルオキシ）プロピル］−１，３−オキサゾール−２−イル］−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩を得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４３５［Ｍ＋Ｈ］＋，３５２，３０６，２３９，２１８。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ，ｐｐｍ）  δ  ８．７１（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９９−７．９５（ｍ，２Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），３．６３−３．６１（ｍ，１Ｈ），３．５０−３．４７（ｍ，２Ｈ），３．２８−３．２５（ｍ，２Ｈ），３．０１−２．９６（ｍ，２Ｈ），２．５７−２．５３（ｍ，２Ｈ），２．２８（ｓ，２Ｈ），２．０３−２．００（ｍ，２Ｈ），１．８４−１．７１（ｍ，２Ｈ），１．６８−１．６５（ｍ，２Ｈ）。
【０６３６】
例６６
４−（５−メチル−４−（（４−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）メチル）オキサゾール−２−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ベンズアミドの合成
【０６３７】
工程１：リチウム  ４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルフィン酸塩の合成
【化２０９】
2013539786.tif 000210
【０６３８】
−７８℃で窒素下に保ったテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の１−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（５．０ｇ、２２．３２ｍｍｏｌ、１．００当量、１００％）の溶液に、ヘキサン（９．８ｍＬ）中のｎ−ブチルリチウムの２．５Ｍ溶液を、撹拌しながら滴下した。その溶液を−７８℃で２時間撹拌し、次いで、二酸化硫黄ガスをその反応混合物に１時間連続して泡立たせた。その溶液を２５℃まで自然に温め、次いで、５０ｍＬのエーテルを加えた。その固体をろ過で回収し、３０ｍＬのヘキサンで洗浄し、次いで、真空オーブンで乾燥し、３．５ｇ（７３％）の白色固体のリチウム  ４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルフィン酸塩を得た。
【０６３９】
工程２：メチル  ４−（５−メチル−４−（（４−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）メチル）オキサゾール−２−イル）安息香酸塩の合成
【化２１０】
2013539786.tif 000211
【０６４０】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）中のリチウム  ４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルフィン酸塩（７００ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ、１．７２当量、１００％）と、メチル  ４−（４−（クロロメチル）−５−メチルオキサゾール−２−イル）安息香酸塩（５００ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ、１．００当量）と、炭酸カリウム（０．３５ｇ）との混合物を、７０℃で終夜撹拌した。その反応混合物を室温まで冷却し、次いで、６０ｍＬの水と氷を加えて停止させた。その固体をろ過で回収し、２×２０ｍＬの水で洗浄し、真空オーブンで乾燥し、０．７ｇ（８５％）の白色固体のメチル  ４−（５−メチル−４−（（４−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）メチル）オキサゾール−２−イル）安息香酸塩を得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４８１［Ｍ＋ＣＨ３ＣＮ＋Ｈ］＋，４４０［Ｍ＋Ｈ］＋，２７１，１４６，１０５。
【０６４１】
工程３：４−（５−メチル−４−（（４−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）メチル）オキサゾール−２−イル）安息香酸の合成
【化２１１】
2013539786.tif 000212
【０６４２】
６Ｎ  塩酸（３０ｍＬ）中のメチル  ４−（５−メチル−４−（（４−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）メチル）オキサゾール−２−イル）安息香酸塩（７００ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を８時間還流した。その反応混合物を室温まで冷却し、１００ｇの水／氷で希釈した。その固体をろ過で回収し、２×２０ｍＬの水で洗浄し、真空オーブンで乾燥し、０．６ｇ（８９％）の白色固体の４−（５−メチル−４−（（４−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）メチル）オキサゾール−２−イル）安息香酸を得た。
【０６４３】
工程４：４−（５−メチル−４−（（４−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）メチル）オキサゾール−２−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ベンズアミドの合成
【化２１２】
2013539786.tif 000213
【０６４４】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の４−（５−メチル−４−（（４−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）メチル）オキサゾール−２−イル）安息香酸（４２０ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ、１．００当量）と、ＥＤＣＩ（２３０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ、１．２２当量）と、ＨＯＢｔ（１７０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ、１．２７当量）と、トリエチルアミン（３００ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ、３．０１当量）と、ピリジン−３−イルメタンアミン（１４０ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ、１．３１当量）との溶液を室温で終夜撹拌した。その生成物を６０ｍＬの水／氷を加えて沈殿させた。その固体をろ過で回収し、２×２０ｍＬの水で洗浄し、真空オーブンで乾燥させ、０．２０ｇ（３９％）の白色固体の４−（５−メチル−４−（（４−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）メチル）オキサゾール−２−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ベンズアミドを得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５５７［Ｍ＋ＣＨ３ＣＮ＋Ｈ］＋，５１６［Ｍ＋Ｈ］＋，１０２。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）  δ  ９．２２（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），８．０６−７．８９（ｍ，６Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．３６（ｍ，１Ｈ），４．８４（ｓ，２Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ）。
【０６４５】
例６７
４−（４−（シクロヘキシルスルホニルメチル）−５−メチルオキサゾール−２−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ベンズアミドの合成
【０６４６】
工程１：メチル  ４−（４−（シクロヘキシルチオメチル）−５−メチルオキサゾール−２−イル）安息香酸塩の合成
【化２１３】
2013539786.tif 000214
【０６４７】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０ｍＬ）中のメチル  ４−（４−（クロロメチル）−５−メチルオキサゾール−２−イル）安息香酸塩（６．０ｇ、２２．６４ｍｍｏｌ、１．００当量）と、シクロヘキサンチオール（３．９ｇ、３３．６２ｍｍｏｌ、１．５０当量）と、炭酸セシウム（１１．１ｇ、３４．０５ｍｍｏｌ、１．５０当量）との溶液を、窒素下、５０℃で終夜撹拌した。次いで、その反応を３０ｍＬの水を加えて停止させた。その沈殿物をろ過で回収し、３×１０ｍＬのヘキサンで洗浄し、真空下で乾燥し、４．５ｇ（５８％）の白色固体のメチル  ４−（４−（シクロヘキシルチオメチル）−５−メチルオキサゾール−２−イル）安息香酸塩を得た。
【０６４８】
工程２：メチル  ４−（４−（シクロヘキシルスルホニルメチル）−５−メチルオキサゾール−２−イル）安息香酸塩の合成
【化２１４】
2013539786.tif 000215
【０６４９】
クロロホルム（２０ｍＬ）中のメチル  ４−（４−（シクロヘキシルチオメチル）−５−メチルオキサゾール−２−イル）安息香酸塩（２．０ｇ、５．８０ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、０〜５℃で、３−クロロ過安息香酸（２．５ｇ、１４．５３ｍｍｏｌ、２．５０当量）を、少量ずつ、１．５時間で加えた。その溶液を０〜５℃で１時間撹拌した。その反応混合物を１００ｍＬのジクロロメタンで希釈し、次いで、その混合物を３×１００ｍＬの亜硫酸水素ナトリウム水溶液と、２×５０ｍＬの１Ｍ水酸化ナトリウム溶液と、３×５０ｍＬの食塩水で連続して洗浄した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮し、１．４ｇ（６４％）の白色固体のメチル  ４−（４−（シクロヘキシルスルホニルメチル）−５−メチルオキサゾール−２−イル）安息香酸塩を得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３７８［Ｍ＋Ｈ］＋，２７１，１４６，１０５。
【０６５０】
工程３：４−（４−（シクロヘキシルスルホニルメチル）−５−メチルオキサゾール−２−イル）安息香酸の合成
【化２１５】
2013539786.tif 000216
【０６５１】
６Ｎ  塩酸（２０ｍＬ）中のメチル  ４−（４−（シクロヘキシルスルホニルメチル）−５−メチルオキサゾール−２−イル）安息香酸塩（１．０ｇ、２．６５ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を終夜還流した。その反応混合物を室温まで冷却し、３０ｍＬの水と氷を加えた。その沈殿物をろ過で回収し、３×２０ｍＬのヘキサンで洗浄し、真空オーブンで乾燥し、０．８５ｇ（８８％）の白色固体の４−（４−（シクロヘキシルスルホニルメチル）−５−メチルオキサゾール−２−イル）安息香酸を得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３６５［Ｍ＋Ｈ］＋，３４１，２５７，２１６，１８９，１４６，１１５。
【０６５２】
工程４：４−（４−（シクロヘキシルスルホニルメチル）−５−メチルオキサゾール−２−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ベンズアミドの合成
【化２１６】
2013539786.tif 000217
【０６５３】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の４−（４−（シクロヘキシルスルホニルメチル）−５−メチルオキサゾール−２−イル）安息香酸（５００ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ、１．００当量）と、ピリジン−３−イルメタンアミン（１８０ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ、１．２０当量）と、ＥＤＣＩ（３２０ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ、１．２０当量）と、ＨＯＢｔ（２２０ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ、１．２０当量）と、トリエチルアミン（４２０ｍｇ、４．１６ｍｍｏｌ、３．００当量）との溶液を室温で終夜撹拌した。その反応混合物を１５ｍＬの水と氷で希釈した。その沈殿物をろ過で回収し、水で洗浄し、真空オーブンで乾燥させ、０．２５ｇ（４０％）の白色固体の４−（４−（シクロヘキシルスルホニルメチル）−５−メチルオキサゾール−２−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ベンズアミドを得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４５４［Ｍ＋Ｈ］＋，３４７，３０６，２３８，１２０。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）  δ  ８．９７（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｓ，２Ｈ），８．２１−８．０５（ｔ，４Ｈ），７．５４（ｓ，２Ｈ），４．７３（ｓ，２Ｈ），４．１７（ｓ，２Ｈ），３．０２−２．９８（ｄ，２Ｈ），２．９０−２．５０（ｍ，６Ｈ），２．３１−２．２０（ｄ，２Ｈ），１．９５（ｓ，２Ｈ），１．７４−１．６１（ｍ，３Ｈ），１．２９（ｓ，３Ｈ）。
【０６５４】
例６８
３−（ジメチルアミノ）フェニル  ４−［［（５−メチル−２−［４−［（ピリジン−３−イルメチル）カルバモイル］フェニル］−１，３−オキサゾール−４−イル）メタン］スルホニル］ピペリジン−１−カルボン酸塩の合成
【０６５５】
工程１：３−（ジエチルアミノ）フェニルカルボノクロリデートの合成
【化２１７】
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【０６５６】
水素化ナトリウム（１３０ｍｇ、３．２５ｍｍｏｌ、１．１１当量、６０％）を、テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の３−（ジメチルアミノ）フェノール（４００ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、数回に分けて加えた。その混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで、その混合物に、０℃でジトリクロロメチル炭酸塩（２９６．７４ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、０．３４当量）を数回に分けて加えた。その溶液を５０℃で４時間撹拌し、精製せずに次の工程に用いた。
【０６５７】
工程２：３−（ジメチルアミノ）フェニル  ４−［［（５−メチル−２−［４−［（ピリジン−３−イルメチル）カルバモイル］フェニル］−１，３−オキサゾール−４−イル）メタン］スルホニル］ピペリジン−１−カルボン酸塩の合成
【化２１８】
2013539786.tif 000219
【０６５８】
ジクロロメタン（１５ｍＬ）中の４−［５−メチル−４−［（ピペリジン−４−スルホニル）メチル］−１，３−オキサゾール−２−イル］−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ベンズアミド（１．２ｇ、２．６４ｍｍｏｌ、１．７６当量）の溶液に、３−（ジメチルアミノ）フェニルクロロギ酸塩（３００ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ、１．００当量）を滴下した。その溶液を３０℃で終夜撹拌した。その混合物を真空下で濃縮し、その残渣をジクロロメタン／メタノール（０／１００〜８０／２０）で溶離した酸化アルミニウムカラムで精製し、２３０ｍｇ（２５％）の白色固体の３−（ジメチルアミノ）フェニル  ４−［［（５−メチル−２−［４−［（ピリジン−３−イルメチル）カルバモイル］フェニル］−１，３−オキサゾール−４−イル）メタン］スルホニル］ピペリジン−１−カルボン酸塩を得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：６１８［Ｍ＋Ｈ］＋，３３０，３１０，１６９，１２６，１００。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）：δ  ９．２５（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，４Ｈ），７．７６（ｄ，１Ｈ），７．３８（ｔ，１Ｈ），７．１５（ｔ，１Ｈ），６．５６（ｄ，１Ｈ），６．４３（ｓ，１Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈ），４．５８−４．５２（ｍ，４Ｈ），４．２２（ｄ，２Ｈ），３．４７（ｔ，１Ｈ），３．１０（ｓ，１Ｈ），３．０５（ｓ，１Ｈ），２．９５（ｓ，６Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｄ，２Ｈ），１．６９（ｓ，２Ｈ）。
【０６５９】
例６９
腎がんにおけるグルコース代謝の合成致死ターゲティング
細胞培養
親ＲＣＣ４およびＶＨＬを再導入したＲＣＣ４（ＲＣＣ４／ＶＨＬ）、ＳＮ１２ＣおよびＳＮ１２Ｃ−ＣＳＣＧ−ＶＨＬ  ｓｈＲＮＡを、１０％ＦＣＳを添加したＤＭＥＭ中に維持した。
【０６６０】
細胞生存能アッセイ
２，３−ビス［２−メトキシ−４−ニトロ−５−スルホフェニル］−２Ｈ−テトラゾリウム−５−カルボキシアニリド（ＸＴＴ）アッセイのために、５，０００細胞を９６穴プレートに塗布した。その翌日、ビヒクル（ＤＭＳＯ）または薬剤を段階希釈によって加えた。４日後、培地を吸引し、ＸＴＴ溶液（フェノールレッド不含培地中、０．３ｍｇ／ｍｌ  ＸＴＴ（Ｓｉｇｍａ）および２．６５ｍｇ／ｍｌ  Ｎ−メチルジベンゾピラジンメチルスルフェート）を加えて、プレートを３７℃で１〜２時間インキュベートした。４５０ｎｍで吸光度を測定することによってＸＴＴの代謝を定量した。直線補間を用いてＩＣ５０値を計算した。クローン原性生存アッセイのために、６０ｍｍ組織培養皿につき３００細胞を塗布した。細胞を一晩結合させ、その後ビヒクルまたは薬剤で１４日間処理した。コロニーを固定し、クリスタルバイオレット（９５％エタノール中０．１％クリスタルバイオレット）で染色した。すべての条件を３回測定し、すべての実験を２回または３回実施した。壊死を測定するため、所与の時点について細胞を薬剤で処理した。培地と細胞を収集し、遠心分離して、０．４％トリパンブルー（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に再懸濁した。生細胞と死細胞を血球計算器で計数した。
【０６６１】
所定の例示化合物についてのＩＣ５０値および選択比は、以下に示すとおりである。記号Ａは、ＩＣ５０＜１ｎＭを示し；記号Ｂは、ＩＣ５０が１〜２０ｎＭの範囲に及ぶことを示し；記号Ｃは、ＩＣ５０＞２０ｎＭである。記号「ａ」は、ＲＣＣ４／ＲＣＣ−ＶＨＬ＋が１〜１０以下の範囲に及ぶことを示し；記号「ｂ」は、１０〜１００以下を示し；記号「ｃ」は、１００より大きい比を示す。化合物１〜２９は、上記試験で１０μＭ以下のＩＣ５０値を有する。
【０６６２】
【表１】
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【０６６３】
【表２】
2013539786.tif 000221
【０６６４】
例７０
クローン原性アッセイ
３００細胞をＤＭＥＭ中で６０ｍｍの組織培養皿に塗布する。その翌日、細胞をビヒクルまたは薬剤で処理し、さらに１０日間インキュベートする。１０日後、培地を取り出し、コロニーを固定して、９５％エタノールおよび０．１％クリスタルバイオレット中で１５分間染色する。染料を除去し、プレートを脱イオン水中で洗浄する。コロニーを定量する。すべての条件を３回測定し、すべての実験を３回実施する。
【０６６５】
例７１
グルコース吸収
１００，０００細胞を６穴プレートに塗布する。その翌日、細胞をビヒクルまたは薬剤で処理し、指示されている期間インキュベートする。細胞をリン酸緩衝食塩水中で２回洗浄し、低グルコース培地を３０分間添加する。次に細胞を０．５μＣｉのトリチウム化２−デオキシグルコースと共に３７℃で１時間インキュベートする。細胞をＰＢＳ中で２回洗浄し、次に０．２Ｎ  ＮａＯＨおよび０．２％ＳＤＳに溶解する。溶解物をシンチレーション液と共にシンチレーションチューブに移し、シンチレーションカウンターによって定量する。
【０６６６】
例７２
インビボ実験
５００万細胞をｎｕ／ｎｕマウス（４〜６週齢の雄性）の側腹部に注射し、約５０ｍｍ３に増殖させる。ビヒクルまたは薬剤を送達するためマウスに毎日腹腔内注射する。腫瘍を１日おきに測定し、腫瘍容積０．５×長さ×幅の二乗として計算する。
【０６６７】
一部の実施形態を示し、説明したが、本発明の精神および範囲から逸脱することなくそれらに様々な変更および置換を実施し得る。例えば、特許請求の範囲の解釈のために、本明細書で述べる特許請求の範囲はいかなる意味においてもその文言より狭く解釈されることを意図されず、したがって、本明細書からの例示的実施形態が特許請求の範囲に読み込まれることを意図していない。したがって、本発明は例示として説明されるものであり、特許請求の範囲の限定としてではないことが理解される。
【０６６８】
当業者は、通常の実験によって、本明細書に具体的に記載された特定の実施形態の多数の等価物を認識または解明する。斯かる等価物は、以下の請求の範囲に包含されることが意図されている。
【国際調査報告】
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