(57)【要約】  患者における低血糖状態を検出する方法及びシステムが記述される。患者の心拍数が監視されて（１０２）、心拍数信号を与える。時間遅延信号が心拍数信号と心拍数信号の時間遅延バージョンとの差として決定される（１０６）。心拍数信号は低域フィルタでフィルタリングされて（１１０、１２０）、心拍数トレンドを与える。心拍数信号と心拍数トレンドの絶対差が求められて（１１２、１２２）、絶対差信号を与える。第２の時間遅延信号が絶対差信号と絶対差信号の時間遅延バージョンとの差として決定される（１１６、１２６）。低血糖状態の発生は、時間遅延信号及び第２の時間遅延信号に依存して推測される（１３０、１３２）。
2013509279.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者における低血糖状態を検出する方法であって、
前記患者の心拍数を監視して心拍数信号を与えること、
前記心拍数信号と前記心拍数信号の時間遅延バージョンとの差として時間遅延時系列を決定すること、
前記差が第１の指定しきい値を超えた場合に低血糖事象の発生を推測すること、及び
前記発生が推測される場合に警告を発すること
を含む、方法。
【請求項２】
前記心拍数信号を低域フィルタでフィルタリングして心拍数トレンドを用意することを含み、前記時間遅延時系列が前記心拍数トレンドと前記心拍数トレンドの時間遅延バージョンとの差として求められる、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
１個以上の測定された患者パラメータに依存した前記第１の指定しきい値を変更することを含む、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
前記患者パラメータが測定血糖値を含む、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記測定血糖値が高い場合に、前記第１のしきい値が、低血糖事象の発生を推測する可能性を低下させるように調節される、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記測定血糖値が正常値に近い又は低レベルである場合に、前記第１のしきい値が、低血糖事象の発生を推測する可能性を増加させるように調節される、請求項４に記載の方法。
【請求項７】
先行請求項のいずれか一項に記載の方法であって、低血糖状態を検出する前記方法が開始時間に開始され、前記方法が、前記開始時間に伴う前記患者の血糖値に依存した無警告窓期間を決定することを含み、前記無警告窓期間の前記開始時間と終了時間の間に低血糖事象が推測される場合に警告が発せられない、方法。
【請求項８】
前記無警告窓の存続時間が、前記開始時間に伴う血糖値が高いほど増加する、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
患者における低血糖状態を検出する方法であって、
前記患者の心拍数を監視して心拍数信号を与えること、
前記心拍数信号を低域フィルタでフィルタリングして、心拍数トレンドを用意すること、
前記心拍数信号と前記心拍数トレンドの絶対差を求めて、絶対差時系列を用意すること、及び
前記絶対差時系列と前記絶対差時系列の時間遅延バージョンとの差として時間遅延信号を生成すること
を含む、方法。
【請求項１０】
前記時間遅延信号が指定しきい値を超えた場合に低血糖状態の発生を推測することを含む、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
患者における低血糖状態を検出する方法であって、
前記患者の心拍数を監視して心拍数信号を与えること、
前記心拍数信号と前記心拍数信号の時間遅延バージョンとの差として時間遅延信号を決定すること、
前記心拍数信号を低域フィルタでフィルタリングして、心拍数トレンドを用意すること、
前記心拍数信号と前記心拍数トレンドの絶対差を求めて、絶対差信号を用意すること、
前記絶対差信号と前記絶対差信号の時間遅延バージョンとの差として第２の時間遅延信号を生成すること、及び
前記時間遅延信号及び前記第２の時間遅延信号に依存した低血糖状態の発生を推測すること
を含む、方法。
【請求項１２】
前記時間遅延信号が第１の指定しきい値を通過し、前記第２の時間遅延信号が第２の指定しきい値を通過した場合に、前記低血糖状態の発生が推測される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
１個以上の測定された患者パラメータに依存した前記第１の指定しきい値及び／又は前記第２の指定しきい値を変更することを含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記時間遅延信号及び／又は前記第２の時間遅延信号に１個以上の測定された患者パラメータに依存したスケーリングファクタを掛けることを含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
前記患者パラメータが測定血糖値を含む、請求項１３又は１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記測定血糖値が高い場合、前記第１のしきい値及び／又は前記第２のしきい値が、低血糖事象の発生を推測する可能性を低下させるように調節される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記測定血糖値が正常値に近い又は低レベルである場合に、前記しきい値が、低血糖事象の発生を推測する可能性を増加させるように調節される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
低血糖状態を検出する前記方法が開始時間に開始され、前記方法が、前記開始時間に伴う前記患者の血糖値に依存した無警告空白時間を決定することを含み、前記無警告空白時間の前記開始時間と終了時間の間に低血糖事象が推測される場合に警告が発せられない、請求項１１から１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
患者における低血糖状態を検出するシステムであって、
前記患者の心拍数を監視する心拍数監視装置、及び
請求項１から１８のいずれか一項に記載の方法を使用して前記患者の低血糖状態を検出するようにプログラムされた、前記心拍数監視装置とデータ通信するプロセッサ
を備える、システム。
【請求項２０】
プログラムコードが実行されるデータ処理装置の演算を制御して、請求項１から１８のいずれか一項に記載の方法を使用して前記患者の低血糖状態を検出する方法を実施するための、機械読み取り可能な記録媒体上に記録された機械読み取り可能な前記プログラムコードを含む、コンピュータプログラム製品。
【請求項２１】
プログラムコードが実行されるデータ処理装置の演算を制御して、請求項１から１８のいずれか一項に記載の方法を使用して前記患者の低血糖状態を検出する方法を実施するための、機械読み取り可能な前記プログラムコードを含む、コンピュータプログラム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、生理反応を利用した警告システムの設計に関する。特に、かかるシステムは、低血糖の非侵襲的監視に使用することができる。
【背景技術】
【０００２】
解釈システムとの無線リンクを使用した長期間の非侵襲的監視は、心疾患検出から糖尿病管理の諸相まで多数の重要な健康医療問題に対する解決策候補を提供する。
【０００３】
糖尿病は、世界中で最も急速に増加している慢性疾患の一つであり、現在の推定発生率は２億人を上回る。この相当数の増大する集団のうち、およそ１０％は１型インスリン依存性糖尿病（Ｔ１ＤＭ：ｔｙｐｅ  １  ｉｎｓｕｌｉｎ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｄｉａｂｅｔｅｓ  ｍｅｌｌｉｔｕｓ）であり、定期的なインスリン療法を必要とする。しかし、インスリン療法は、付随する低血糖（低血糖値）のリスクが３倍になる。低血糖は、インスリン依存性患者が経験する最も一般的で懸念される合併症である。その発症は、発汗、振戦、どうき、集中力及び自制の欠乏を含む症候を特徴とする。夜間の発症は、長時間の低血糖と昏睡及び神経障害が関連するために特別な関心を引き起こす。低血糖の検出は、試料採取の問題、及び低血糖値における消費者装置の比較的広範な誤差帯域のために、問題となる。
【０００４】
糖尿病診断テスト及び自己監視に使用される現行技術は確立されている。例えば、グルコース計測器製造者は、わずか２μｌの血液を使用し、１分以内に結果を出すようにその機器を改良した。しかし、血液試料を必要とする装置は、試料の入手が有痛性である点、及び定期的な監視が特に夜間は実用的でない点で不十分である。
【０００５】
米国特許第７，５０２，６４４号は、関連するＥＣＧの波形及び高さと併せて、心室脱分極と再分極の時間間隔の分析から低血糖を検出する侵襲的技術を記載している。
【０００６】
最小侵襲連続グルコース監視装置が開発され、貴重な血糖データを提供するが、正常血糖値と低血糖値の小さい差を正確に検出する能力が限られている。
【０００７】
米国特許第６，８８２，９４０号は、ＩＲ分光法と皮膚温度／伝導率しきい値技術の組合せによって低血糖を検出しようとする多パラメータの非侵襲的手法を記載している。
【０００８】
従来の低血糖検出方法は、連続監視の必要性に合致せず、又はこの潜在的に危険な状態の検出に余り的確ではない。低血糖に対する不安は、依然として、インスリン治療を受ける患者における糖尿病管理の改善に対する主要な制約である。好都合で的確な低血糖警告が必要である。
【０００９】
本明細書において任意の従来技術に言及することは、この従来技術がオーストラリア若しくは任意の他の法域における常識の一部を形成するということ、又はこの従来技術が、当業者によって関連すると確認され、理解され、さらにみなされることが合理的に予想され得るということを、認めるものでも、何ら示唆するものでもなく、そのように解釈すべきでもない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明の一目的は、従来技術システムの１つ以上の問題を克服する、又は少なくとも改善することである。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明の第１の態様によれば、患者における低血糖状態を検出する方法であって、
患者の心拍数を監視して心拍数信号を与えること、
心拍数信号と心拍数信号の時間遅延バージョンとの差として時間遅延時系列を決定すること、
差が第１の指定しきい値を超えた場合に低血糖事象の発生を推測すること、及び
発生が推測される場合に警告を発すること
を含む、方法が提供される。
【００１２】
本発明の別の一態様によれば、患者における低血糖状態を検出する方法であって、
患者の心拍数を監視して心拍数信号を与えること、
心拍数信号を低域フィルタでフィルタリングして、心拍数トレンドを用意すること、
心拍数信号と心拍数トレンドの絶対差を求めて、絶対差時系列を用意すること、及び
絶対差時系列と絶対差時系列の時間遅延バージョンとの差として時間遅延信号を生成すること
を含む、方法が提供される。
【００１３】
本発明の更なる一態様によれば、患者における低血糖状態を検出する方法であって、
患者の心拍数を監視して心拍数信号を与えること、
心拍数信号と心拍数信号の時間遅延バージョンとの差として時間遅延信号を決定すること、
心拍数信号を低域フィルタでフィルタリングして、心拍数トレンドを用意すること、
心拍数信号と心拍数トレンドの絶対差を求めて、絶対差信号を用意すること、
絶対差信号と絶対差信号の時間遅延バージョンとの差として第２の時間遅延信号を生成すること、及び
時間遅延信号及び第２の時間遅延信号に依存した低血糖状態の発生を推測すること
を含む、方法が提供される。
【００１４】
本発明は、広範には、
患者の心拍数を監視する心拍数監視装置、及び
監視された心拍数におけるトレンドに依存した患者の低血糖状態を検出するようにプログラムされたプロセッサ
を備える、システムにも存する。
【００１５】
本明細書では、文脈上、他の意味が要求されないかぎり、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」という用語及び「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ」、「ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ」、「ｃｏｍｐｒｉｓｅｄ」などの該用語の変形は、更なる添加物、構成要素、整数又はステップを除外しないものとする。
【００１６】
本発明の１つ以上の実施形態を図面を参照して以下に記述する。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１Ａ】本発明の実施に使用することができる胸部ベルト送信機の略図である。
【図１Ｂ】図１Ａの送信機と併用することができる受信ユニットの略図である。
【図２】ユーザの心拍数を監視し、低血糖事象が検出された場合に警告をトリガする方法の流れ図である。
【図３Ａ】終夜血糖測定の一例である。
【図３Ｂ】図３Ａのグルコース測定に対応する心拍数測定及び誘導された低周波心拍数トレンドを示す。
【図３Ｃ】図３Ａのグルコース測定を図３Ｄのトレンド変化及びしきい値からトリガされた警告と一緒に示す。
【図３Ｄ】ｔ＝１における現在のトレンド値とｔ＝ｉ−Ｔｌａｇにおける以前の値との差として計算されたトレンド変化をしきい値と一緒に示す対応するグラフである。
【図４Ａ】低域フィルタから得られた心拍数測定及びトレンドを示す。
【図４Ｂ】図４Ａの測定とトレンドの絶対差を示す。
【図５】初期血糖値測定に基づく無警告窓の決定に使用される近似線（ｆｉｔｔｅｄ  ｌｉｎｅ）の一例を示す。
【図６】追加の変数に基づく図２の検出方法のパラメータを調節する方法の流れ図である。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
本明細書に記載の方法及びシステムは、独立型システムとして、又は連続グルコース監視装置などの血糖値を直接推定する技術と組み合わせて、低血糖事象を正確に検出する問題の解決策を提供することを目的とする。
【００１９】
上記方法及びシステムは、この場合には低血糖を識別する、生理学的パラメータシグネチャを使用する。これらのシグネチャは、用途に、この場合には低血糖事象の検出に、的確な周波数範囲及び時間窓内の時系列トレンド差機能に由来する。
【００２０】
本発明のシステムの種々の実施形態は共通した特徴を有する。本発明者らによる研究によれば、心電図（ＥＣＧ）などの生理学的パラメータの定期的監視は、選択されたパラメータにおける現在の時系列トレンドと時間遅延トレンドの差がしきい値を通過したかどうかを明らかにすることによって、低血糖状態の正確な検出の基礎を提供することができる。選択されたパラメータのしきい値通過時間は、就寝前指穿刺ＢＧＬ値、推定ＢＧＬ値などの別のパラメータ応答及び追加情報を受け取るアルゴリズムに提供することができる。警告配列は、総和アルゴリズムが低血糖状態の存在又は差し迫った発生を示唆したときに作動させることができる。
【００２１】
本発明の現時点で実施される実施態様を以下に記述する。この記述は、本発明の一般的な性質を限定するものではなく、特定の実施形態を記述することを目的とする。
【００２２】
図１Ａ及び１Ｂに、本明細書に記載の方法の実施に使用することができるシステムを示す。この構成においては、患者は、使用時に患者の胸部上部領域周囲に位置する胸部ベルトユニット２を着用することができる。胸部ベルトユニット２は、ベルトユニット２が難なく着脱することができるように着脱が比較的容易な適切で安全な締め具システムを使用して、患者の胸部周囲にしっかり締めるようにされた調節可能な伸縮性ストラップを有することができる。ストラップは、成人患者と同様に小児の胸部周囲に合うようにすることもできる。ベルトユニット２は、無線送信機、アナログ電子回路及びマイクロコントローラを囲む電子ハウジングを含む。
【００２３】
図１Ａに示すように、ベルトユニット２は、各々異なる生理学的パラメータを監視するようにされた皮膚表面電極であり得る能動的なバイオセンサ４を備える。センサ４は、皮膚インピーダンス、ＥＣＧ、ＱＴ間隔及びＳＴ分節を含めたそのセグメント、心拍数、心拍数の平均ピーク回数などの生理学的パラメータを測定する。これらの態様は、国際公開第０２／０６９７９８号として公表されたＰＣＴ／ＡＵ０２／００２１８で更に詳細に考察されている。
【００２４】
バイオセンサ４は、アナログ電子回路によって処理され、増幅され、フィルタ分離された後にマイクロコントローラ（μＣ）ユニット８に接続される信号を提供する。μＣユニット８は、Ａ／Ｄ（アナログからデジタル）変換器を使用して信号をデジタル化し、デジタル信号をアンテナ１０によって無線送信機６に送る。
【００２５】
分析及び警告のためにユニット２によって監視される信号を処理するようにされた受信ユニット２０がベルトユニット２に付随する。ユニット２と２０は、安全な伝達のために符号化して互いに認識することができる。図１Ｂに示すように、受信ユニット２０は、アンテナ２２及び無線受信機２４を有する。データは、データ記憶装置２８に記憶することができ、プロセッサ２６上で作動するソフトウェアによって処理することができる。受信ユニット２０の構成要素間のデータ通信は、バス３０によって行われる。ユニット２０は、ユーザに情報を示すディスプレイを含めて、１個以上の出力ユニット３６を有することができる。出力３６は、可聴警告を含むこともできる。
【００２６】
ネットワーク通信インタフェース３４を含むこともできる。これによって、患者の生理状態についての情報を他の場所に、例えば内分泌学者、心臓病専門医などのヘルスケア提供者にインターネット接続によって、送ることができる。別の例では、情報をＳＭＳメッセージサービスによって送ることができる。したがって、例えば、ユニット２、２０が小児を監視している場合、警告がトリガされるとメッセージを小児の親に送ることができる。
【００２７】
ユニット２０は、追加情報をユニット２０に入力可能にするユーザ入力３２を備えることもできる。例えば、患者が血糖値（ＢＧＬ）を読み取る場合、それをキーパッドを使用してユニット２０に入力することができる。その代わりに、又はそれに加えて、入力３２は、連続ＢＧＬ監視装置、適切に装備された指穿刺装置などの別の装置へのデータリンクとすることができる。
【００２８】
適切な監視システムの一例は、「患者監視装置（Ｐａｔｉｅｎｔ  Ｍｏｎｉｔｏｒ）」という名称の国際公開第２００４／０９８４０５号に記載のＨｙｐｏＭｏｎである。
【００２９】
生理学的データを監視して低血糖事象を検出する方法１００を図２に示す。患者の心拍数は、例えば、図１Ａ及び１Ｂを参照して記述されるユニット２、２０を使用して、監視される（ステップ１０２）。方法１００においては、心拍数データは、３つの異なる方法で分析され（それぞれステップ１０４〜１０８、１１０〜１１８及び１２０〜１２８）、結果は集約されて、適宜警告をトリガする。ステップ１０４〜１３４は、受信ユニット２０のプロセッサ２６上で作動するソフトウェアによって実行することができる。方法１００は異なる実装形態を有し得ることが理解されるであろう。例えば、情報をユニット２０からリモートサーバに送り、処理することができる。方法１００は分散形式で実施することもでき、方法の異なる部分が異なるプロセッサを使用して実施される。方法１００又は方法１００の一部は、アナログ回路網、特定用途向け集積回路（ＡＳＩＣ：ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ  ｃｉｒｃｕｉｔ）、フィールドプログラマブルゲートアレイ（ＦＰＧＡ：ｆｉｅｌｄ−ｐｒｏｇｒａｍｍａｂｌｅ  ｇａｔｅ  ａｒｒａｙ）などの別の処理手段を使用して実施することもできる。
【００３０】
時間遅延トレンド
ステップ１０４では、患者の心拍数を低域フィルタに通して、低周波心拍数トレンドを得る。一構成においては、フィルタの時定数は１．６時間である。方法１００のパラメータ値を選択する方法については後で考察する。フィルタは、多段ＲＣフィルタ又は類似フィルタとして実装することができる。フィルタは、デジタルフィルタとして、例えばプロセッサ８又は２６上で作動するソフトウェアとして、実装することもできる。
【００３１】
Ｔ１ＤＭ患者から得られた図３及び４に示すトレンドを用いて方法１００を説明する。図３Ａは、患者の血糖値２０６の終夜プロファイルを示す。図３Ｂは、同じ期間の患者の生の心拍数トレンド２０２を示す。線２０４は、低域フィルタからの低周波心拍数トレンド出力である（この場合、フィルタリング時間約０．５時間）。トレンド２０４は、フィルタの固有の効果として生データ２０２に対して遅れる。
【００３２】
ステップ１０６では、時間遅延トレンドは、時間ｔ＝ｉにおけるトレンド２０４の値と時間ｔ＝（ｉ−Ｔｌａｇ）におけるトレンド２０４の過去の値との差として求められる。本発明者らの考えでは、ステップ１０６は、正規化プロセスであり、低血糖発生前のプロセスの動力学的ベースラインを規定する。時間遅延トレンドは、動力学的ベースラインに対する心拍数の変化を監視する。
【００３３】
図３Ｄに示す線２０８は、具体例の時間遅延トレンドである。ここで、Ｔｌａｇは０．５時間である。別の構成においては、１．６時間の遅延値が使用された。
【００３４】
ステップ１０８では、監視ソフトウェアは、指定しきい値を通過したかどうかを検査する。図３Ｄの例では、線２１０は関連しきい値を示す。ポイント２１２は、時間遅延トレンド２０８がしきい値２１０を通過する場所を示す。図３Ｃは、しきい値通過が患者の血糖値２０６上に位置する状態を示す。誘発イベントは、患者のＢＧＬの低下に対応する。
【００３５】
心拍数と心拍数トレンドの差
ステップ１１０〜１１８は、入力心拍数の別の分析である。ステップ１１０では、心拍数は、低域フィルタを使用してフィルタリングされて、低周波トレンドを与える。一実装形態においては、フィルタの時定数は０．３時間である。次いで、ステップ１１２では、心拍数生データと低周波トレンドの絶対差を求める。生データの遅延バージョンは、絶対差を決定するときに使用することができる。遅延は、低域フィルタリングに固有の遅延に一致するように選択される。
【００３６】
ステップ１１０及び１１２は図４Ａ及び４Ｂで説明される。線３０２は心拍数生データであり、線３０４はろ波低周波トレンドである。線３０６は、線３０２と３０４の絶対差である。
【００３７】
次いで、絶対差信号は、ステップ１０４〜１０８の方法と同様に処理される。すなわち、ステップ１１４、１１６及び１１８は、ステップ１０４、１０６及び１０８に対応する。ただし、処理に使用されるパラメータは異なり得る。
【００３８】
ステップ１１４では、絶対差信号を低域フィルタに通して、低周波差トレンドを得る。一構成においては、フィルタの時定数は２．１時間である。
【００３９】
ステップ１１６では、時間遅延トレンドは、時間ｔ＝ｉにおける低周波差トレンドの値と時間ｔ＝（ｉ−Ｔｌａｇ）におけるトレンドの過去の値との差として求められる。時間Ｔｌａｇは、ステップ１０６で使用される遅延時間と同じである必要はない。一構成においては、ステップ１１６のＴｌａｇは２．１時間である。次いで、ステップ１１８では、監視ソフトウェアは、ステップ１１６からの出力信号が指定しきい値を通過したかどうかを検査する。そうであれば、中間フラグがトリガされる。
【００４０】
ステップ１２０〜１２８は、心拍数信号の第３の処理である。ステップ１２０〜１２８は、ステップ１１０〜１１８に対応するが、異なる周波数通過帯域を使用する。ステップ１２０〜１２８の処理は、ステップ１１０〜１１８の処理において考慮されるよりも高周波の情報を考慮する。
【００４１】
ステップ１２０では、心拍数は、低域フィルタを使用してフィルタリングされて、低周波トレンドを与える。一実装形態においては、フィルタの時定数は０．３時間である。次いで、ステップ１２２では、心拍数生データと低周波トレンドの絶対差を求める。生データの遅延バージョンは、絶対差を決定するときに使用することができる。遅延は、低域フィルタリングに固有の遅延に一致するように選択される。
【００４２】
ステップ１２０及び１２２は、実際には、ステップ１１０及び１１２と同じにすることができる。すなわち、ステップ１１０の低域フィルタが、ステップ１１０で使用されるフィルタと同じ場合、ステップ１２０、１２２を分ける必要はなく、ステップ１１２の出力は、ステップ１１４及び１２４の入力として使用することができる。
【００４３】
ステップ１２４では、絶対差信号を低域フィルタに通して、第２の低周波差トレンドを得る。一構成においては、フィルタの時定数は０．１７時間である。その結果、ステップ１２４からの差トレンド出力は、ステップ１１４からの差トレンド出力よりも高周波の情報を含む。
【００４４】
ステップ１２６では、時間遅延トレンドは、時間ｔ＝ｉにおける第２の低周波差トレンドの値と時間ｔ＝（ｉ−Ｔｌａｇ）におけるトレンドの過去の値との差として求められる。時間Ｔｌａｇは、ステップ１０６又は１１６で使用される遅延時間と同じである必要はない。一構成においては、ステップ１２６のＴｌａｇは０．１７時間である。すなわち、ステップ１２６からの時間遅延シグナル出力は、ステップ１１６の出力において示されるよりも高周波の情報に関する。
【００４５】
次いで、ステップ１２８では、監視ソフトウェアは、ステップ１２６からの出力信号が指定しきい値を通過したかどうかを検査する。そうであれば、中間フラグがトリガされる。
【００４６】
ステップ１０８、１１８及び１２８で使用されるしきい値は互いに異なり得る。
【００４７】
警告方法１００は、ステップ１０８、１１８及び１２８の出力を連結する。ステップ１３０は論理ＯＲ演算である。ステップ１０８がしきい値通過を検出した場合又はステップ１１８がしきい値通過を検出した場合、ステップ１３０の論理ＯＲは、ステップ１３２の論理ＡＮＤ関数に与えられる更なる中間フラグをトリガする。論理ＡＮＤの他方の入力は、ステップ１２８の出力である。ＯＲ関数１３０がトリガされ、ステップ１２８が指定時間窓（例えば１．２時間）以内にしきい値通過を検出した場合、ステップ１３４において受信ユニット２０によって警告がトリガされる。例えば、可聴警告を鳴らすことができ、又はメッセージを介護人に送ることができる。
【００４８】
本発明者らによって得られた試験結果は、方法１００が心拍数トレンド差に基づいて終夜の低血糖事象に対して警告を与え、アルゴリズム構造が対象間で安定していることを示唆している。
【００４９】
方法１００の構造は、以下のように要約することができる。
α（警告）＝β［［Ｔ（ａ）  ＯＲ  Ｔ（ｂ）］ＡＮＤΨ［Ｔ（ｃ）］］ＡＮＤ  Ｔ（ｗ）
式中、Ｔ（ａ）は、心拍数の低域フィルタ成分の時間遅延差の応答時間であり（低域フィルタ時定数１．６時間及び遅延１．６時間）、
Ｔ（ｂ）は、心拍数と時定数０．３時間の心拍数トレンドとの絶対差の応答時間であり、これはさらにＴ（ａ）と同様にフィルタ時定数２．１時間及び遅延２．１時間のトレンド差に変換され、
Ｔ（ｃ）は、最終低域フィルタが時定数０．１７時間及び遅延０．１７時間を有する点で、Ｔ（ｂ）と異なる。さらに、随伴ＡＮＤ関数の時間窓は１．２時間である。
【００５０】
Ｔ（ｗ）は、就寝前指穿刺ＢＧＬなどの初期条件から誘導される時間窓である。
【００５１】
時間窓
時間窓Ｔ（ｗ）は、夜の始めにより高い血糖値を有する患者は、比較的低い初期ＢＧＬを有する患者よりも夜遅くに低血糖になる傾向があるという知見に基づく。これは、低血糖発生までの経過時間に対する患者の初期ＢＧＬを示す図５で説明される。線４０２は、無警告時間窓に対する初期ＢＧＬの一例である。この知見を利用して、線４０２よりも下の領域でトリガされる警告を無視することによって誤報数を削減した。この窓Ｔ（ｗ）を実装するために、患者のＢＧＬを、例えば指穿刺測定によって、夜の始めに測定する。測定は、ユーザ入力３２によってユニット２０に入力することができる。ユニット２０上で作動する監視ソフトウェアは、ＢＧＬ測定値を考慮し、初期時間窓においてステップ１３４でトリガされる警告を無視する。
【００５２】
パラメータ値の選択
方法１００は、低域フィルタの時定数、遅延信号を計算するための遅延時間、並びにステップ１０８、１１８及び１２８で使用されるしきい値を含めて、幾つかのパラメータを含む。これらのパラメータは、低血糖の開始に関する情報を含めた患者データを蓄積し、データを学習データセットと試験データセットに分割することによって、設定することができる。パラメータ値は、学習セットに基づく値を最適化する学習アルゴリズムによって決定することができる。最適化されたパラメータ値を試験データセットに対して試験することができる。かかる手順は、方法の検出精度を高め、誤報数を削減するのに役立ち得る。
【００５３】
低血糖に対するＴ１ＤＭ患者の応答の複雑な系の性質内で安定なシグネチャを確認する一方法は以下のようであった。選択された非侵襲的な生理学的パラメータは、標準的な（ｇｏｌｄ  ｓｔａｎｄａｒｄ）（ＹＳＩ）装置の定期的な静脈ＢＧＬの読みと一緒に、１３０名のＴ１ＤＭボランティアに対して、一連の昼／夜低血糖クランプ及び自然状態で監視された。このデータの分析は、低血糖事象が、対象間で安定している周波数、時間遅延及び時間窓機能を示す生理反応を刺激するという仮説によって導かれた。次いで、潜在的機能に対する安定性評価は、データを学習データセットと評価データセットに分離することによって反復して実施された。次いで、発見されたシグネチャの安定性は、５２名の見知らぬＴ１ＤＭ患者に対する前向き終夜盲検試験で確認された。
【００５４】
動力学的パラメータ設定の使用
上記方法に使用される警告しきい値及び決定積分時間などのパラメータは、固定することができ、利用可能な追加の情報の性質に応じて変わり得る。例えば、連続グルコース監視装置からの血糖値（ＢＧＬ）及びトレンドの直接推定値を、以下の一般形式の論理ツリーの形で警告システムに組み込むことができる。
ａ）高いＢＧＬ推定値では、すべての警告を指定時間窓にわたって無視し、
ｂ）ほぼ正常なＢＧＬ推定値では、警告機能のしきい値を上げ、
ｃ）低ＢＧＬ推定値では、又は低ＢＧＬへのトレンドが著しい場合には、選択された機能の警告しきい値を下げ、
ｄ）極めて低いＢＧＬ推定値では、警告を作動させる。
【００５５】
このようにして、ＢＧＬ範囲にわたる推定精度の変化を考慮に入れることができる。
【００５６】
あるいは、しきい値を調節する代わりに、スケーリングファクタを使用して、追加の情報を考慮することができる。例えば、図２を参照して、（例えば、ステップ１０８、１１８及び１２８において）トレンドが指定しきい値を通過したかどうか検査する前に、スケーリングファクタを１つ以上のトレンドに適用することができる。すなわち、スケーリングファクタをステップ１０６で得られる時間遅延差及び／又はステップ１１６で決定される時間遅延差及び／又はステップ１２６で得られる時間遅延差の乗数として使用することができる。
【００５７】
例えば、連続グルコース監視装置からの血糖値（ＢＧＬ）及びトレンドの直接推定値を、以下の一般形式の論理ツリーの形で警告システムに組み込むことができる。
ａ）高いＢＧＬ推定値では、すべての警告を指定時間窓にわたって無視し、
ｂ）ほぼ正常なＢＧＬ推定値では、１個以上のスケーリングファクタを低下させて、指定しきい値を超える基準化されたトレンドの確率を低下させ、
ｃ）低ＢＧＬ推定値又は低ＢＧＬへのトレンドが著しい場合には、１個以上のスケーリングファクタを増加させて、指定しきい値を超える基準化されたトレンドの確率を増加させ、
ｄ）極めて低いＢＧＬ推定値では、警告を作動させる。
【００５８】
このようにして、ＢＧＬ範囲にわたる推定精度の変化を考慮に入れることができる。スケーリング係数は、夜の始めのＢＧＬ値又は夜の始めから最後の読みまでのＢＧＬの履歴に依存して変わり得る。
【００５９】
これは、さらに方法５００において説明される（図６参照）。ステップ５０２では、ステップ１０２の心拍数監視に加えて、ＢＧＬなどの追加の変数を監視する。次いで、ステップ５０４では、警告方法２０２の１個以上のパラメータを、例えば、上の段落に記載のように調節する。これらの調節は、受信ユニット２０上で作動するソフトウェアによって実行することができる。別の構成を使用することもできる。例えば、調節は、リモートサーバ上で作動するソフトウェアによって決定することができ、受信ユニット２０の関連データ記録器２８に転送することができる。
【００６０】
ステップ５０６では、警告方法１００が実行される。この方法が警告をトリガする場合（ステップ５０６のＹＥＳオプション）、ステップ５０８において監視ソフトウェアは、警告が指定時間窓内にトリガされたのでそれを無視すべきかどうか検査する。適宜、警告がステップ５１０で発せられ、さもなければプロセスフローは、ステップ５０６に戻って患者を監視し続ける。
【００６１】
特定の装置機能は最適な解決策に実質的に影響するので、上記方法の一部詳細が形式ではなく構造の説明のためのものであることは、装置アルゴリズム開発経験者には明らかであろう。
【００６２】
上記は、本発明の一部の実施形態にすぎず、これらの実施形態は説明のためのものであって、限定的なものではない。警告システムの意図される用途によって、基本的な警告アルゴリズムの構造が決まるであろう。
【００６３】
本明細書は、低血糖の検出システム及び方法に的をしぼったが、本発明はより広範な用途を有することを理解すべきである。
【００６４】
本明細書に開示され、定義された発明は、記述された、又は文若しくは図面から明白な、２つ以上の個別の機能の代替的組合せすべてに及ぶことが理解されるであろう。これらの異なる組合せのすべてが本発明の種々の代替的態様を構成する。
【００６５】
本明細書の文脈において、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という語又はその文法上の変形は、「含めて（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」という用語と等価であり、他の要素又は機能の存在を除外するものと解釈すべきではない。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図２】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図３Ｃ】
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【図３Ｄ】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図５】
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【図６】
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【国際調査報告】
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