(57)【要約】  本願は、新規な３−フェニルプロピオン酸に、疾患の処置および／または予防におけるその使用に、および疾患の処置および／または予防用の、特に心血管障害の処置および／または予防用の医薬の製造におけるその使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2013509369.tif 000353
（Ｉ）
［式中
Ｒ１Ａは水素、フッ素、メチル、トリフルオロメチル、エチル、１,１−ジフルオロエチル、２,２,２−トリフルオロエチル、ｎ−プロピル、シクロプロピルまたはシクロブチルを表し、
Ｒ１Ｂは水素またはメチルを表し、
Ｒ２Ａは水素、メチル、トリフルオロメチル、エチル、１,１−ジフルオロエチル、２,２,２−トリフルオロエチルまたはｎ−プロピルを表し、
Ｒ２Ｂは水素またはメチルを表すか、または
Ｒ１ＡおよびＲ２Ａは相互に結合し、それらが結合する炭素原子と一緒になって、式：
【化２】
2013509369.tif 000354
（式中、Ｒ１ＢおよびＲ２Ｂは上記と同意義である）
で示されるシクロプロピル環を形成するか、または
Ｒ２ＡおよびＲ２Ｂは相互に結合し、それらが結合する炭素原子と一緒になって、式：
【化３】
2013509369.tif 000355
（式中、ｎは１、２または３の数を表す）
で示される環状基を形成し、
Ｒ３は水素、フッ素、メチルまたはトリフルオロメチルを表し、
Ｒ４は水素、フッ素、塩素、シアノ、メチル、トリフルオロメチルまたはエチルを表し、
Ｒ５Ａはメチル、トリフルオロメチルまたはエチルを表し、
Ｒ５Ｂはトリフルオロメチルを表すか、または
Ｒ５ＡおよびＲ５Ｂは相互に結合し、それらが結合する炭素原子と一緒になって、式：
【化４】
2013509369.tif 000356
で示されるジフルオロ置換のシクロアルキル環を形成し、
Ｒ６は水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）−アルケニル、シクロプロピルまたはシクロブチルを表し、ここで
（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルおよび（Ｃ２−Ｃ４）−アルケニルはフッ素で３回まで置換されていてもよく、および
シクロプロピルおよびシクロブチルはフッ素で２回まで置換されていてもよく、ならびに
Ｒ７は水素、フッ素、塩素、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、エチル、メトキシまたはトリフルオロメトキシを表す］
で示される化合物、あるいはその塩、溶媒和物またはその塩の溶媒和物。
【請求項２】
式（Ｉ）の化合物であって、
Ｒ１Ａが水素、メチル、トリフルオロメチル、エチル、ｎ−プロピル、シクロプロピルまたはシクロブチルを表し、
Ｒ１Ｂが水素またはメチルを表し、
Ｒ２Ａが水素、メチル、トリフルオロメチル、エチルまたはｎ−プロピルを表し、
Ｒ２Ｂが水素またはメチルを表すか、または
Ｒ２ＡおよびＲ２Ｂが相互に結合し、それらが結合する炭素原子と一緒になって、式：
【化５】
2013509369.tif 000357
［式中、ｎは１または２の数を表す］
Ｒ３が水素、フッ素またはメチルを表し、
Ｒ４が水素、フッ素、塩素、シアノ、メチルまたはトリフルオロメチルを表し、
Ｒ５Ａがメチルまたはエチルを表し、
Ｒ５Ｂがトリフルオロメチルを表すか、または
Ｒ５ＡおよびＲ５Ｂが相互に結合し、それらが結合する炭素原子と一緒になって、式：
【化６】
2013509369.tif 000358
で示されるジフルオロ−置換のシクロアルキル環を形成し、
Ｒ６がフッ素、塩素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ３）−アルケニル、シクロプロピルまたはシクロブチルを表し、ここで（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルおよび（Ｃ２−Ｃ３）−アルケニルはフッ素で３回まで置換されていてもよく、およびシクロプロピルおよびシクロブチルはフッ素で２回まで置換されていてもよく、
Ｒ７が水素、フッ素、塩素、メチルまたはメトキシを意味する、化合物、あるいはその塩、溶媒和物または塩の溶媒和物である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
式（Ｉ）の化合物であって、
Ｒ１Ａが水素、メチルまたはエチルを表し、
Ｒ１Ｂが水素を表し、
Ｒ２Ａが水素、メチル、トリフルオロメチル、エチルまたはｎ−プロピルを表し、
Ｒ２Ｂが水素またはメチルを表すか、または
Ｒ２ＡおよびＲ２Ｂが相互に結合し、それらが結合する炭素原子と一緒になって、式：
【化７】
2013509369.tif 000359
［式中、ｎは１または２の数を表す］
で示される環状基を形成し、
Ｒ３が水素を表し、
Ｒ４がフッ素、塩素またはメチルを表し、
Ｒ５Ａがメチルを表し、
Ｒ５Ｂがトリフルオロメチルを表すか、または
Ｒ５ＡおよびＲ５Ｂが相互に結合し、それらが結合する炭素原子と一緒になって、式：
【化８】
2013509369.tif 000360
で示されるジフルオロ−置換のシクロペンチル基を形成し、
Ｒ６がフッ素、塩素、メチル、トリフルオロメチル、エチル、１,１−ジフルオロエチル、２,２,２−トリフルオロエチル、イソプロピル、tert−ブチル、１,１,１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル、ビニル、１−フルオロビニル、シクロプロピル、２,２−ジフルオロシクロプロピル、シクロブチルまたは３,３−ジフルオロシクロブチルを表し、および
Ｒ７が水素、フッ素、塩素またはメチルを意味する、化合物あるいはその塩、溶媒和物または塩の溶媒和物である、請求項１または２記載の化合物。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物の製法であって、式（ＩＩ）：
【化９】
2013509369.tif 000361
（ＩＩ）
［式中、Ｒ５Ａ、Ｒ５Ｂ、Ｒ６およびＲ７は請求項１〜３のいずれかに記載されるとおりである］
で示されるカルボン酸を、不活性溶媒中、縮合剤の助けにより、または塩基の存在下、対応する塩化カルボニルの中間体を介して、式（ＩＩＩ）：
【化１０】
2013509369.tif 000362
（ＩＩＩ）
［式中、Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ３およびＲ４は請求項１〜３のいずれかに記載されるとおりであり、Ｔ１は（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたはベンジルを意味する］
で示されるアミンとカップリングさせ、式（ＩＶ）：
【化１１】
2013509369.tif 000363
（ＩＶ）
［式中、Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５Ａ、Ｒ５Ｂ、Ｒ６、Ｒ７およびＴ１は上記と同意義を有する］
で示されるカルボキシアミドを得、ついでエステル基Ｔ１を塩基性または酸性加溶媒分解に付して除去するか、またはＴ１がベンジルを表す場合、水素化分解によってもまた、式（Ｉ）のカルボン酸を得、および
式（Ｉ）の化合物を、要すれば、当該分野に既知の方法によりそのエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーに分離し、および／または、要すれば、適当な（ｉ）溶媒、および／または（ｉｉ）塩基と反応させ、その溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物を得ることを特徴とする、方法。
【請求項５】
疾患を処置および／または予防するための請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
心不全、狭心症、高血圧、肺高血圧、虚血、血管障害、微小循環の障害、血栓塞栓性障害およびアテローム性動脈硬化症の処置および／または予防にて用いるための請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
心不全、狭心症、高血圧、肺高血圧、虚血、血管障害、微小循環の障害、血栓塞栓性障害およびアテローム性動脈硬化症の処置および／または予防用の医薬を製造するための請求項１〜３のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項８】
請求項１〜３のいずれかに記載の化合物を、１種または複数の不活性で非毒性の医薬的に適する賦形剤と組み合わせて含む、医薬。
【請求項９】
請求項１〜３のいずれかに記載の化合物を、有機硝酸塩、ＮＯドナー、ｃＧＭＰ−ＰＤＥ阻害剤、グアニル酸シクラーゼの刺激剤、抗血栓活性を有する剤、降圧作用を有する剤、および脂質代謝を修飾する剤からなる群より選択される１種または複数のさらなる活性化合物と組み合わせて含む、医薬。
【請求項１０】
心不全、狭心症、高血圧、肺高血圧、虚血、血管障害、微小循環の障害、血栓塞栓性障害およびアテローム性動脈硬化症の処置および／または予防用の請求項８または９に記載の医薬。
【請求項１１】
ヒトおよび動物における心不全、狭心症、高血圧、肺高血圧、虚血、血管障害、微小循環の障害、血栓塞栓性障害およびアテローム性動脈硬化症の処置および／または予防方法であって、有効量の少なくとも１種の請求項１〜３のいずれかに記載の化合物、または請求項８〜１０のいずれかに記載の医薬を投与することを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願発明は新規の３−フェニルプロピオン酸誘導体、その製造方法、疾患の治療および／または予防のためのその使用、および疾患の治療および／または予防のための、特に心血管障害の治療および／または予防のための医薬を調製するためのその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
哺乳動物細胞における最も重要な細胞伝達系の一つがサイクリックグアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）である。ｃＧＭＰは、内皮より放出され、ホルモン信号および機械的シグナルを伝達する一酸化窒素（ＮＯ）と一緒になって、ＮＯ／ｃＧＭＰシステムを形成する。グアニル酸シクラーゼはｃＧＭＰのグアノシン三リン酸（ＧＴＰ）からの生合成に触媒作用を及ぼす。今日までに開示されているこのファミリーの代表例は、構造的特徴およびリガンドの型の両方に従って２つの：ナトリウム利尿ペプチドにより刺激され得る粒子状グアニル酸シクラーゼ、およびＮＯにより刺激され得る可溶性グアニル酸シクラーゼで示される群に分類され得る。可溶性グアニル酸シクラーゼは、２つのサブユニットから構成され、高い確率で、調節部位の一部である、ヘテロダイマー当たり１個のヘムを含有する。後者は活性化のメカニズムにとって中心的役割を果たすほど重要なものである。ＮＯはヘムの鉄原子に結合し、酵素の活性を著しく増加させ得る。ヘム不含調製物は、反対に、ＮＯのよって刺激され得ない。一酸化窒素（ＣＯ）もまた、ヘムの中心にある鉄原子に結合し得るが、ＣＯによる刺激はＮＯによる刺激よりも著しく少ない。
【０００３】
ｃＧＭＰの産生および、それに由来する、ホスホジエステラーゼ、イオンチャネルおよび蛋白キナーゼの制御を介して、グアニル酸シクラーゼは、種々の生理学的プロセスにおいて、特に平滑筋細胞の弛緩および増殖において、血小板凝集および接着において、神経シグナル伝達において、および上記したプロセスの欠陥により惹起される障害において重要な役割を果たす。病態生理学的条件下、ＮＯ／ｃＧＭＰシステムは抑制され、それにより、例えば高血圧、血小板活性化、細胞増殖の増加、内皮機能不全、アテローム性動脈硬化症、狭心症、心不全、血栓症、卒中および心筋梗塞に至る可能性がある。
【０００４】
ＮＯとは別に、生物におけるｃＧＭＰシグナル伝達経路に影響を与えることを目的として、かかる障害を治療する可能性のある方法が、効率が高く、考えられる副作用がほとんどない点で、有望な解決方法である。
【０００５】
その作用がＮＯに基づく、有機硝酸塩などの化合物が、今日まで、可溶性グアニル酸シクラーゼを治療的に刺激するために独占的に使用されてきた。ＮＯは生物変換により生成され、ヘムの中心にある鉄原子に結合することで可溶性グアニル酸シクラーゼを活性化する。副作用の他に、耐性の発生がこの治療法の重大な欠点の一つである［O.V. Evgenovら、Nature Rev. Drug Disc. 5 (2006), 755］。
【０００６】
可溶性グアニル酸シクラーゼを、直接、すなわち予めＮＯを放出することなく、刺激する物質が最近になって同定された。インダゾール誘導体ＹＣ−１が、記載された最初のＮＯ−非依存性であるが、ヘム−依存性のｓＧＣ刺激物質であった［Evgenovら、同掲］。ＹＣ−１に基づいて、ＹＣ−１よりも強力で、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）と関連する阻害を示さない、さらなる物質が見出された。これにより、ピラゾロピリジン誘導体、ＢＡＹ４１−２２７２、ＢＡＹ４１−８５４３およびＢＡＹ６３−２５２１が同定された。これらの化合物は、最近公開された構造的に異なる物質、ＣＭＦ−１５７１およびＡ−３５０６１９と一緒に、新たなクラスのｓＧＣ刺激剤を形成する［Evgenovら、同掲］。このクラスの物質の共通する特徴は、ＮＯ−非依存性かつ選択性のヘム含有ｓＧＣの活性化である。加えて、ＮＯと組み合わさったｓＧＣ刺激剤は、ニトロシル−ヘム複合体の安定化に基づいて、ｓＧＣ活性化について相乗作用を示す。ｓＧＣ刺激剤のｓＧＣでの正確な結合部位は未だに議論されている。ヘム基が可溶性グアニル酸シクラーゼより除去されると、該酵素は依然として検出可能な基本的な触媒活性を有し、すなわち、ｃＧＭＰが依然として形成されている。ヘム不含酵素の残りの基本的な触媒活性は、上記したいずれの刺激剤でも刺激され得ない［Evgenovら、同掲］。
【０００７】
加えて、このクラスのプロトタイプとして、ＢＡＹ５８−２６６７で示されるＮＯ−およびヘム−非依存性のｓＧＣ活性化剤が同定された。これらの物質に共通する特徴は、ＮＯと組み合わさっても、酵素活性化に対して相加作用を示すだけであり、酸化されるか、ヘム不含の酵素の活性化はヘム含有酵素の活性化よりも著しく大きいことである［Evgenovら、同掲；J.P.Staschら、Ｂｒ. J. Pharmacol. 136 (2002), 773；J.P.Staschら、J. Clin. Unvest. 116 (2006), 2552］。分光学的実験は、ＢＡＹ５８−２６６７が、鉄−ヒスチジン結合が弱まった結果として、ｓＧＣに弱結合しているにすぎない、酸化されたヘム基に取って代わることを示す。特徴的なｓＧＣヘム結合モチーフ  Ｔｙｒ−ｘ−Ｓｅｒ−ｘ−Ａｒｇが、ヘム基の負に帯電したプロピオン酸の相互作用、およびＢＡＹ５８−２６６７の作用の両方に絶対不可欠であることも示された。この背景に対して、ＢＡＹ５８−２６６７のｓＧＣでの結合部位がヘム基の結合部位と同じであると想定される［J.P. Staschら、J. Clin. Invest. 116 (2006), 2552］。
【０００８】
本願発明の化合物は、同様に、ヘム不含形態の可溶性グアニル酸シクラーゼの活性化能を有する。このことはまた、第一に、これらの新規な活性化剤がヘム含有酵素でＮＯとの相乗作用を有しないこと、第二に、その作用が可溶性グアニル酸シクラーゼのヘム依存性阻害剤、１Ｈ−１，２，４−オキサジアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−１−オン（ＯＤＱ）によって遮断され得ないが、この阻害剤によって強化さえされ得ることによっても確認される［O.V. Evgenovら、Nature Rev. Drug Disc. 5 (2006), 755；J.P. Staschら、J. Clin. Invest. 116 (2006), 2552を参照のこと］。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
したがって、上記したように、可溶性グアニル酸シクラーゼの活性化として作用し、特に心血管障害の治療および予防に用いることができる、新規な化合物を提供することが本願発明の目的である。
【００１０】
ＷＯ００／６４８８８−Ａ１、ＥＰ１２１６９８０−Ａ１、ＥＰ１３７５４７２−Ａ１、ＥＰ１４５２５２１−Ａ１、ＵＳ２００５／０１８７２６６−Ａ１およびＵＳ２００５／０２３４０６６−Ａ１は、糖尿病、脂質異常症、動脈硬化症、肥満および他の障害の治療用のＰＰＡＲアゴニストとしての種々のアリールアルカンカルボン酸誘導体を記載する。ＥＰ１３１２６０１−Ａ１およびＥＰ１４３１２６７−Ａ１は、例えば、疼痛、泌尿器系障害、アルツハイマー病および癌の治療用のＰＧＥ２受容体アンタゴニストとして、置換アリールアルカンカルボン酸を開示する。さらには、アリールアルカンカルボン酸はＷＯ２００５／０８６６６１−Ａ２にて糖尿病および脂質異常症の治療のためのＧＰＲ４０モジュレータとして請求されており、ＷＯ２００４／０９９１７０−Ａ２、ＷＯ２００６／０５００９７−Ａ１およびＷＯ２００６／０５５６２５−Ａ２は、糖尿病、癌および神経変性障害の治療のためのＰＴＰ−１Ｂ阻害剤としてフェニル置換カルボン酸を記載する。さらには、共有結合していない混合物の形態にて、体内で活性なペプチド化合物の提供を改善する個々のフェニルアセトアミド置換のフェニルアルカンカルボン酸がＷＯ９６／１２４７３−Ａ１およびＷＯ９６／３００３６−Ａ１より知られている。最近、可溶性グアニル酸シクラーゼの活性化剤として作用するオキソ複素環として置換されたカルボン酸がＷＯ２００９／１２７３３８−Ａ１に開示された。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本願発明は、一般式（Ｉ）：
【化１】
2013509369.tif 000002
（Ｉ）
［式中
Ｒ１Ａは水素、フッ素、メチル、トリフルオロメチル、エチル、１,１−ジフルオロエチル、２,２,２−トリフルオロエチル、ｎ−プロピル、シクロプロピルまたはシクロブチルを示し、
Ｒ１Ｂは水素またはメチルを示し、
Ｒ２Ａは水素、メチル、トリフルオロメチル、エチル、１,１−ジフルオロエチル、２,２,２−トリフルオロエチルまたはｎ−プロピルを示し、
Ｒ２Ｂは水素またはメチルを示すか、または
Ｒ１ＡおよびＲ２Ａは相互に結合し、それらが結合する炭素原子と一緒になって、式：
【化２】
2013509369.tif 000003
（式中、Ｒ１ＢおよびＲ２Ｂは上記と同意義である）
で示されるシクロプロピル環を形成するか、または
Ｒ２ＡおよびＲ２Ｂは相互に結合し、それらが結合する炭素原子と一緒になって、式：
【化３】
2013509369.tif 000004
（式中、ｎは１、２または３の数を示す）
で示される環状基を形成し、
Ｒ３は水素、フッ素、メチルまたはトリフルオロメチルを示し、
Ｒ４は水素、フッ素、塩素、シアノ、メチル、トリフルオロメチルまたはエチルを示し、
Ｒ５Ａはメチル、トリフルオロメチルまたはエチルを示し、
Ｒ５Ｂはトリフルオロメチルを示すか、または
Ｒ５ＡおよびＲ５Ｂは相互に結合し、それらが結合する炭素原子と一緒になって、式：
【化４】
2013509369.tif 000005
で示されるジフルオロ置換のシクロアルキル環を形成し、
Ｒ６は水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）−アルケニル、シクロプロピルまたはシクロブチルを示し、ここで
（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルおよび（Ｃ２−Ｃ４）−アルケニルはフッ素で３回まで置換されていてもよく、および
シクロプロピルおよびシクロブチルはフッ素で２回まで置換されていてもよく、ならびに
Ｒ７は水素、フッ素、塩素、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、エチル、メトキシまたはトリフルオロメトキシを示す］
で示される化合物、あるいはその塩、溶媒和物またはその塩の溶媒和物を提供する。
【００１２】
本願発明の化合物は、式（Ｉ）で示される化合物およびその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物であり、式（Ｉ）に含まれ、以下に記載の式で示される化合物およびその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物、および式（Ｉ）に含まれ、実施例として以下に記載の化合物およびその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物であって、本願明細書中、式（Ｉ）に含まれ、以下に記載の化合物は、まだ塩、溶媒和物および塩の溶媒和物ではない。
【００１３】
本願発明の化合物は、その構造に応じて、種々の立体異性体の形態にて、すなわち立体配置異性体、または必要ならば、配座異性体（アトロプ異性体の場合の異性体を含む、エナンチオマーおよび／またはジアステレオマー）にて存在しうる。したがって、本願発明は、エナンチオマーおよびジアステレオマーおよびその混合物を包含する。立体異性的に均一な成分は、そのようなエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物より既知の方法で単離され得る；クロマトグラフィー操作、特にアキラルまたはキラル相でのＨＰＬＣクロマトグラフィーがこのために用いるのに好ましい。
【００１４】
本願発明の化合物が互変異性の形態にて存在しうる場合、本願発明は互変異性の形態のすべてを包含する。
【００１５】
本願発明に関して、好ましい塩は、本願発明の化合物の生理的に許容しうる塩である。自体医薬的使用に適しないが、例えば、本願発明の化合物の単離または精製に用いることのできる塩も包含される。
【００１６】
本願発明の化合物の生理的に許容しうる塩はまた、例えば、好ましくは、アルカリ金属塩（例、ナトリウムおよびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例、カルシウムおよびマグネシウム塩）および、例えば、好ましくは、アンモニアまたはエチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、アルギニン、リジンおよびエチレンジアミンなどの炭素数１ないし１６の有機アミンより誘導されるアンモニウム塩などの、特に通常の塩基の塩を包含する。
【００１７】
溶媒和物は、本願発明に関して、溶媒分子との配位により固体または液体状態の複合体を形成する本願発明の化合物の形態として表される。水和物は、配位が水との間で生じる、溶媒和物の特別な形態である。本願発明に関して、水和物は好ましい溶媒和物である。
【００１８】
本願発明はさらにまた、本願発明の化合物のプロドラッグを包含する。本願明細書中、「プロドラッグ」なる語は、それ自体が生理学的に活性または不活性であるが、体内に滞留する間に本願発明の化合物に（例えば、代謝的に、または加水分解により）変換される化合物をいう。
【００１９】
本願発明は、特に、本願発明の式（Ｉ）のカルボン酸の加水分解可能なエステル誘導体を含む。これらの誘導体は、後記する生物学的試験の条件下、特に酵素的または化学的経路によるインビボでの条件下、生理学的媒体中、主に生物学的に活性な化合物として、遊離カルボン酸に加水分解され得るエステルを意味するものとして理解されるべきである。アルキル基が直鎖または分岐鎖であり得る（Ｃ１−Ｃ４）アルキルエステルがそのようなエステルとして好ましい。特に好ましいエステルが、メチル、エチルまたはtert-ブチルエステルに付与される。
【００２０】
本願発明に関して、置換基は、特記しない限り、以下の意味を有する：
【００２１】
（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、本願発明に関して、各々、炭素数１ないし４の直鎖または分岐鎖アルキル基をいう。例えば、好ましくは、以下の：メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチルおよびtert−ブチルに言及され得る。
【００２２】
（Ｃ２−Ｃ４）−アルケニルおよび（Ｃ２−Ｃ３）−アルケニルは、本願発明に関して、各々、一個の二重結合と、炭素数２ないし４、または個々に、２または３の直鎖または分岐鎖アルケニル基をいう。炭素数２または３の直鎖または分岐鎖アルケニル基が好ましい。例えば、好ましくは、以下の：ビニル、アリル、ｎ−プロパ−１−エン−１−イル、イソプロペニル、ｎ−ブタ−１−エン−１−イル、ｎ−ブタ−２−エン−１−イル、２−メチルプロパ−１−エン−１−イルおよび２−メチルプロパ−２−エン−１−イルに言及され得る。
【００２３】
本願発明に関して、出現が１回より多いすべての基について、その意義は相互に独立したものである。本願発明の化合物にある基が置換されている場合、特記しない限り、その基は一置換または多置換され得る。１個の置換基または２個もしくは３個の個々のまたは異なる置換基による置換が好ましい。１個または２個の、同一または異なる置換基による置換が特に好ましい。
【００２４】
特定の実施態様において、本願発明は、式（Ｉ）の化合物であって、
Ｒ１Ａが水素、フッ素、メチル、トリフルオロメチル、エチル、１,１−ジフルオロエチル、２,２,２−トリフルオロエチルまたはｎ−プロピルを示し、
Ｒ１Ｂが水素またはメチルを示し、
Ｒ２Ａが水素、メチル、トリフルオロメチル、エチル、１,１−ジフルオロエチル、２,２,２−トリフルオロエチルまたはｎ−プロピルを示し、
Ｒ２Ｂが水素またはメチルを示すか、または
Ｒ１ＡおよびＲ２Ａが相互に結合し、それらが結合する炭素原子と一緒になって、式：
【化５】
2013509369.tif 000006
［式中、Ｒ１ＢおよびＲ２Ｂは上記と同意義である］
で示されるシクロプロピル環を形成するか、または
Ｒ２ＡおよびＲ２Ｂが相互に結合し、それらが結合する炭素原子と一緒になって、式：
【化６】
2013509369.tif 000007
［式中、ｎは１、２または３の数を意味する］
で示される環状基を形成し、
Ｒ３が水素、フッ素、メチルまたはトリフルオロメチルを示し、
Ｒ４が水素、フッ素、塩素、シアノ、メチル、トリフルオロメチルまたはエチルを示し、
Ｒ５Ａがメチル、トリフルオロメチルまたはエチルを示し、
Ｒ５Ｂがトリフルオロメチルを示すか、または
Ｒ５ＡおよびＲ５Ｂが相互に結合し、それらが結合する炭素原子と一緒になって、式：
【化７】
2013509369.tif 000008
で示されるジフルオロ−置換のシクロアルキル環を形成し、
Ｒ６が水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたは（Ｃ２−Ｃ４）−アルケニルを示し、ここでその部分としての（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルおよび（Ｃ２−Ｃ４）−アルケニルはフッ素で３回まで置換されていてもよく、および
Ｒ７が水素、フッ素、塩素またはメチルである、化合物、あるいはその塩、溶媒和物または塩の溶媒和物を包含する。
【００２５】
本願発明に関して、式（Ｉ）の化合物であって、
Ｒ１Ａが水素、メチル、トリフルオロメチル、エチル、ｎ−プロピル、シクロプロピルまたはシクロブチルを示し、
Ｒ１Ｂが水素またはメチルを示し、
Ｒ２Ａが水素、メチル、トリフルオロメチル、エチルまたはｎ−プロピルを示し、
Ｒ２Ｂが水素またはメチルを示すか、または
Ｒ２ＡおよびＲ２Ｂが相互に結合し、それらが結合する炭素原子と一緒になって、式：
【化８】
2013509369.tif 000009
［式中、ｎは１または２の数を表す］
Ｒ３が水素、フッ素またはメチルを表し、
Ｒ４が水素、フッ素、塩素、シアノ、メチルまたはトリフルオロメチルを表し、
Ｒ５Ａがメチルまたはエチルを表し、
Ｒ５Ｂがトリフルオロメチルを表すか、または
Ｒ５ＡおよびＲ５Ｂが相互に結合し、それらが結合する炭素原子と一緒になって、式：
【化９】
2013509369.tif 000010
で示されるジフルオロ−置換のシクロアルキル環を形成し、
Ｒ６がフッ素、塩素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ３）−アルケニル、シクロプロピルまたはシクロブチルを表し、ここで（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルおよび（Ｃ２−Ｃ３）−アルケニルはフッ素で３回まで置換されていてもよく、およびシクロプロピルおよびシクロブチルはフッ素で２回まで置換されていてもよく、
Ｒ７が水素、フッ素、塩素、メチルまたはメトキシを意味する、化合物、あるいはその塩、溶媒和物または塩の溶媒和物が好ましい。
【００２６】
本願発明のさらに好ましい実施態様は、式（Ｉ）の化合物であって、
Ｒ１Ａが水素、メチル、トリフルオロメチル、エチルまたはｎ−プロピルを表し、
Ｒ１Ｂが水素またはメチルを表し、
Ｒ２Ａが水素、メチル、トリフルオロメチルまたはエチルを表し、
Ｒ２Ｂが水素またはメチルを表すか、または
Ｒ２ＡおよびＲ２Ｂが相互に結合し、それらが結合する炭素原子と一緒になって、式：
【化１０】
2013509369.tif 000011
［式中、ｎは１または２の数を表す］
で示される環状基を形成し、
Ｒ３が水素またはフッ素を表し、
Ｒ４が水素、フッ素、塩素、シアノ、メチルまたはトリフルオロメチルを表し、
Ｒ５Ａがメチルまたはエチルを表し、
Ｒ５Ｂがトリフルオロメチルを表すか、または
Ｒ５ＡおよびＲ５Ｂが相互に結合し、それらが結合する炭素原子と一緒になって、式：
【化１１】
2013509369.tif 000012
で示されるジフルオロ−置換のシクロアルキル環を形成し、
Ｒ６がフッ素、塩素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたは（Ｃ２−Ｃ３）−アルケニルを表し、ここでその部分としての（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルおよび（Ｃ２−Ｃ３）−アルケニルはフッ素で３回まで置換されていてもよく、および
Ｒ７が水素、フッ素または塩素を意味する、化合物あるいはその塩、溶媒和物または塩の溶媒和物を包含する。
【００２７】
本願発明に関して、式（Ｉ）の化合物であって、
Ｒ１Ａが水素、メチルまたはエチルを表し、
Ｒ１Ｂが水素を表し、
Ｒ２Ａが水素、メチル、トリフルオロメチル、エチルまたはｎ−プロピルを表し、
Ｒ２Ｂが水素またはメチルを表すか、または
Ｒ２ＡおよびＲ２Ｂが相互に結合し、それらが結合する炭素原子と一緒になって、式：
【化１２】
2013509369.tif 000013
［式中、ｎは１または２の数を表す］
で示される環状基を形成し、
Ｒ３が水素を表し、
Ｒ４がフッ素、塩素またはメチルを表し、
Ｒ５Ａがメチルを表し、
Ｒ５Ｂがトリフルオロメチルを表すか、または
Ｒ５ＡおよびＲ５Ｂが相互に結合し、それらが結合する炭素原子と一緒になって、式：
【化１３】
2013509369.tif 000014
で示されるジフルオロ−置換のシクロペンチル基を形成し、
Ｒ６がフッ素、塩素、メチル、トリフルオロメチル、エチル、１,１−ジフルオロエチル、２,２,２−トリフルオロエチル、イソプロピル、tert−ブチル、１,１,１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル、ビニル、１−フルオロビニル、シクロプロピル、２,２−ジフルオロシクロプロピル、シクロブチルまたは３,３−ジフルオロシクロブチルを表し、および
Ｒ７が水素、フッ素、塩素またはメチルを意味する、化合物あるいはその塩、溶媒和物または塩の溶媒和物が特に好ましい。
【００２８】
本願発明のさらに特に好ましい実施態様は、式（Ｉ）の化合物であって、
Ｒ１Ａが水素、メチルまたはエチルを表し、
Ｒ１Ｂが水素を表し、
Ｒ２Ａが水素またはメチルを表し、
Ｒ２Ｂが水素を表すか、または
Ｒ２ＡおよびＲ２Ｂが相互に結合し、それらが結合する炭素原子と一緒になって、式：
【化１４】
2013509369.tif 000015
［式中、ｎは１または２の数を表す］
で示される環状基を形成し、
Ｒ３が水素を表し、
Ｒ４がフッ素、塩素またはメチルを表し、
Ｒ５Ａがメチルを表し、
Ｒ５Ｂがトリフルオロメチルを表すか、または
Ｒ５ＡおよびＲ５Ｂが相互に結合し、それらが結合する炭素原子と一緒になって、式：
【化１５】
2013509369.tif 000016
で示されるジフルオロ−置換のシクロペンチル環を形成し、
Ｒ６が塩素、メチル、トリフルオロメチル、エチル、１,１−ジフルオロエチル、２,２,２−トリフルオロエチル、イソプロピル、tert−ブチル、１,１,１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル、ビニルまたは１−フルオロビニルを表し、および
Ｒ７が水素またはフッ素を意味する、化合物あるいはその塩、溶媒和物または塩の溶媒和物を包含する。
【００２９】
本願発明の個々の実施態様は、式（Ｉ）の化合物であって、
Ｒ１Ａが水素、メチルまたはエチルを表し、および
Ｒ１Ｂ、Ｒ２ＡおよびＲ２Ｂが、各々、水素を意味する、化合物あるいはその塩、溶媒和物または塩の溶媒和物を包含する。
【００３０】
本願発明のさらに特定の実施態様は、式（Ｉ）の化合物であって、
Ｒ２Ａがメチル、トリフルオロメチル、エチルまたはｎ−プロピルを表し、および
Ｒ１Ａ、Ｒ１ＢおよびＲ２Ｂが、各々、水素を意味する、化合物あるいはその塩、溶媒和物または塩の溶媒和物を包含する。
【００３１】
本願発明のさらに特定の実施態様は、式（Ｉ）の化合物であって、
Ｒ１ＡおよびＲ１Ｂが、各々、水素を表し、および
Ｒ２ＡおよびＲ２Ｂが、各々、メチルを意味する、化合物あるいはその塩、溶媒和物または塩の溶媒和物を包含する。
【００３２】
本願発明のさらなる個々の実施態様は、式（Ｉ）の化合物であって、
Ｒ１ＡおよびＲ１Ｂが、各々、水素を表し、および
Ｒ２ＡおよびＲ２Ｂが相互に結合し、それらが結合する炭素原子と一緒になって、式：
【化１６】
2013509369.tif 000017
で示されるシクロプロピルまたはシクロブチル環を形成する、化合物あるいは
その塩、溶媒和物または塩の溶媒和物を包含する。
【００３３】
本願発明のさらなる個々の実施態様は、式（Ｉ）の化合物であって、
Ｒ３が水素を表し、および
Ｒ４がフッ素または塩素を意味する、化合物あるいはその塩、溶媒和物または塩の溶媒和物を包含する。
【００３４】
本願発明のさらなる個々の実施態様は、式（Ｉ）の化合物であって、
Ｒ５Ａがメチルを表し、および
Ｒ５Ｂがトリフルオロメチルを意味する、化合物あるいはその塩、溶媒和物または塩の溶媒和物を包含する。
【００３５】
本願発明のさらなる個々の実施態様は、式（Ｉ）の化合物であって、
Ｒ５ＡおよびＲ５Ｂが相互に結合し、それらが結合する炭素原子と一緒になって、式：
【化１７】
2013509369.tif 000018
で示されるジフルオロ−置換のシクロペンチル環を形成する、化合物あるいはその塩、溶媒和物または塩の溶媒和物を包含する。
【００３６】
本願発明のさらなる個々の実施態様は、式（Ｉ−Ａ）：
【化１８】
2013509369.tif 000019
（Ｉ−Ａ）
［式中、フェニルアセトアミド基の*の記号で標識される炭素原子は図示されるようにＳ配置であり、Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５Ａ、Ｒ５Ｂ、Ｒ６およびＲ７は、各々、上記と同意義である］
で示される化合物あるいはその塩、溶媒和物または塩の溶媒和物を包含する。
【００３７】
基の個々の組み合わせまたは好ましい組み合わせにおいて具体的に示された基の定義は、所望により、その基について示された個々の組み合わせに関係なく、基の他の組み合わせの定義によっても置き換えられる。
【００３８】
２種またはそれ以上の上記した範囲の組み合わせがことさら特に好ましい。
【００３９】
本願発明はさらには、本願発明に係る式（Ｉ）の化合物の製法であって、式（ＩＩ）：
【化１９】
2013509369.tif 000020
（ＩＩ）
［Ｒ５Ａ、Ｒ５Ｂ、Ｒ６およびＲ７は上記した意義を有する］
で示されるカルボン酸を、不活性溶媒中、縮合剤の助けにより、または塩基の存在下、対応する塩化カルボニルの中間体を介して、式（ＩＩＩ）：
【化２０】
2013509369.tif 000021
（ＩＩＩ）
［式中、Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ３およびＲ４は上記と同意義であり、Ｔ１は（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたはベンジルを意味する］
で示されるアミンとカップリングさせ、式（ＩＶ）：
【化２１】
2013509369.tif 000022
（ＩＶ）
［式中、Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５Ａ、Ｒ５Ｂ、Ｒ６、Ｒ７およびＴ１は上記と同意義を有する］
で示されるカルボキシアミドを得、ついでエステル基Ｔ１を塩基性または酸性加溶媒分解に付して除去するか、またはＴ１がベンジルを表す場合、水素化分解によってもまた、式（Ｉ）のカルボン酸を得、および
式（Ｉ）の化合物を、要すれば、当該分野に既知の方法によりそのエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーに分離し、および／または、要すれば、適当な（ｉ）溶媒、および／または（ｉｉ）塩基と反応させ、その溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物を得る。
【００４０】
工程（ＩＩ）＋（ＩＩＩ）→（ＩＶ）［アミドカップリング］の不活性溶媒は、例えば、ジエチルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、１,４−ジオキサン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは鉱油フラクションなどの炭化水素、ジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、１,２−ジクロロエタン、トリクロロエチレンまたはクロロベンゼンなどのハロゲン化炭化水素、あるいはアセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、ピリジン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ,Ｎ’−ジメチルプロピレンウレア（ＤＭＰＵ）またはＮ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）などの他の溶媒である。上記した溶媒の混合液を用いることも可能である。ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドまたはこれら溶媒に混合液を用いることが好ましい。
【００４１】
カップリング反応に適する縮合剤は、例えば、Ｎ,Ｎ’−ジエチル−、Ｎ,Ｎ’−ジプロピル−、Ｎ,Ｎ’−ジイソプロピル−、Ｎ,Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）またはＮ−（３−ジメチルアミノイソプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）などのカルボジイミド、Ｎ,Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）などのホスゲン誘導体、２−エチル−５−フェニル−１,２−オキサゾリウム３−スルフェートまたは２−tert−ブチル−５−メチルイソキサゾリウムペルクロレートなどの１，２−オキサゾリウム、２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１,２−ジヒドロキノリンまたはクロロギ酸イソブチルなどのアシルアミノ化合物、１−クロロ−２−メチル−１−ジメチルアミノ−１−プロペン、プロパンホスホン酸無水物、ジエチルシアノホスホネート、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスホリルクロリド、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、２−（２−オキソ−１−（２Ｈ）−ピリジル）−１,１,３,３−テトラメチルウロニウム テトラフルオロボレート（ＴＰＴＵ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）またはＯ−（１Ｈ−６−クロロベンゾトリアゾール−１−イル）−１,１,３,３−テトラメチルウロニウム テトラフルオロボレート（ＴＣＴＵ）であり、要すれば、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）またはＮ−ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＳｕ）などの、および塩基としてのアルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムなどの、またはトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンまたは４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジンなどの有機塩基のさらなる補助剤と組み合わせたものである。Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）またはＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）を用いることが好ましく、各場合においてピリジンまたはＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンが組み合わされ、あるいはＮ−（３−ジメチルアミノイソプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）が１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）およびトリエチルアミンと、または１−クロロ−２−メチル−１−ジメチルアミノ−１−プロペンをピリジンと一緒にして用いることが好ましい。
【００４２】
反応（ＩＩ）＋（ＩＩＩ）→（ＩＶ）は、一般に、０℃から＋６０℃の、好ましくは＋１０℃から＋４０℃の温度範囲で実施される。
【００４３】
化合物（ＩＩ）に対応する塩化カルボニルが用いられる場合、アミン成分（ＩＩＩ）とのカップリングは、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジン、１,８−ジアザビシクロ［５.４.０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）または１,５−ジアザビシクロ［４.３.０］ノン−５−エン（ＤＢＮ）などの慣用的な有機塩基助剤の存在下で実施される。トリエチルアミンまたはＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを用いることが好ましい。
【００４４】
アミン（ＩＩＩ）の塩化カルボニルとの反応は、一般に、−２０℃から＋６０℃の温度範囲にて、好ましくは−１０℃から＋３０℃の範囲にて実施される。
【００４５】
塩化カルボニルは、カルボン酸（ＩＩ）を塩化チオニルまたは塩化オキサリルで処理することで慣用的手段にて調製される。
【００４６】
工程（ＩＶ）→（Ｉ）のエステル基Ｔ１の除去は、該エステルを、不活性溶媒中、酸または塩基で処理するような慣用的手段により実施され、後者の変形においては、最初に形成された塩が酸で処理することで遊離カルボン酸に変形される。tert−ブチルエステルの場合には、そのエステル切断は、好ましくは、酸を用いて実施される。ベンジルエステルは、好ましくは、例えば活性炭上パラジウムなどの適当な触媒の存在下で水素化分解（水素添加）により切断される。
【００４７】
これらの反応に適する不活性溶媒は水またはエステル切断に慣用的な有機溶媒である。これらの溶媒は、好ましくは、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールまたはtert−ブタノールなどのアルコール、またはジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンまたはグリコールジメチルエーテルなどのエーテル、あるいはアセトン、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドなどの他の溶媒を包含する。上記した溶媒の混合液を用いることも可能である。塩基性エステル加水分解の場合には、水とジオキサン、テトラヒドロフラン、メタノールおよび／またはエタノールとの混合液を用いることが好ましい。トリフルオロ酢酸との反応の場合には、ジクロロメタンを用いることが好ましく、塩化水素との反応の場合には、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサンまたは水を用いることが好ましい。
【００４８】
適切な塩基は慣用されている無機塩基である。これらは、特に、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたは水酸化バリウムなどのアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物、または炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸カルシウムなどのアルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩を包含する。水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムが好ましい。
【００４９】
エステル切断に適する酸は、一般に、硫酸、塩化水素／塩酸、臭化水素／臭化水素酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸またはトリフルオロメタンスルホン酸またはその混合物であり、適切には水との混合物である。tert−ブチルエステルの場合には塩化水素またはトリフルオロ酢酸が、メチルエステルの場合には塩酸が好ましい。
【００５０】
エステル切断は、一般に、−２０℃から＋１００℃の、好ましくは０℃から＋６０℃の温度範囲にて実施される。
【００５１】
式（ＩＩ）の中間体は、例えば、式（Ｖ）：
【化２２】
2013509369.tif 000023
（Ｖ）
［式中、Ｒ５ＡおよびＲ５Ｂは上記と同意義であり、および
Ｔ２は（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたはベンジルを表す］
で示されるカルボン酸エステルを、最初に、不活性溶媒中、塩基を用いて脱プロトン化し、ついでそれを適当なパラジウム触媒の存在下にて、式（ＶＩ）：
【化２３】
2013509369.tif 000024
（ＶＩ）
［式中、Ｒ６およびＲ７は上記と同意義である］
で示される臭化フェニルを用いてアリール化し、式（ＶＩＩ）：
【化２４】
2013509369.tif 000025
（ＶＩＩ）
［式中、Ｒ５Ａ、Ｒ５Ｂ、Ｒ６、Ｒ７およびＴ２は上記と同意義である］
で示される化合物を得、
その後で、塩基性または酸性加溶媒分解に付して、または、Ｔ２がベンジルである場合には、水素化分解によってもエステル基Ｔ２を除去してカルボン酸（ＩＩ）を得る。
【００５２】
工程（Ｖ）＋（ＶＩ）→（ＶＩＩ）のアリール化反応は、トルエンまたはトルエン／テトラヒドロフランの混合液中、＋２０℃ないし＋１００℃の温度範囲にて実施されることが好ましい。ここで、エステル（Ｖ）の脱プロトン化に使用される塩基は、好ましくは、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドである。適当なパラジウム触媒は、例えば、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニルまたは２−ジ−tert−ブチルホスフィノ−２’−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニルなどの電子が豊かな立体的に厳しいホスフィンリガンドと組み合わされた酢酸パラジウム（ＩＩ）またはトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムである［例えば、W.A. Moradi、S.L. Buchwald、J. Am. Chem. Soc. 123、7996-8002（2001）を参照のこと］。
【００５３】
工程（ＶＩＩ）→（ＩＩ）のエステル基Ｔ２の除去は、エステル基Ｔ１について上記されている方法と同様の方法にて実施される。
【００５４】
別法として、（ＩＩ−Ａ）：
【化２５】
2013509369.tif 000026
（ＩＩ−Ａ）
［式中、Ｒ６およびＲ７は上記と同意義である］
の中間体はまた、最初に、式（ＶＩＩＩ）：
【化２６】
2013509369.tif 000027
（ＶＩＩＩ）
［式中、Ｒ６、Ｒ７およびＴ２は上記と同意義である］
で示されるフェニル酢酸エステルを、塩基誘発の２−シクロペンテン−１−オン付加に付して、式（ＩＸ）：
【化２７】
2013509369.tif 000028
（ＩＸ）
［式中、Ｒ６、Ｒ７およびＴ２は上記と同意義である］
で示される化合物に変換され、
ついで、この化合物を１,１’−［（トリフルオロ−λ４−スルファニル）イミノ］ビス（２−メトキシエタン）を用いて、三フッ化ホウ素触媒の下でフッ素化し、式（ＶＩＩ−Ａ）：
【化２８】
2013509369.tif 000029
（ＶＩＩ−Ａ）
［式中、Ｒ６、Ｒ７およびＴ２は上記と同意義である］
で示される化合物を得、
その後で該エステル基Ｔ２を再び除去し、カルボン酸（ＩＩ−Ａ）を得る。
【００５５】
工程（ＶＩＩＩ）→（ＩＸ）において、エステル（ＶＩＩＩ）を脱プロトン化するには、リチウムジイソプロピルアミドまたはリチウムビス（トリメチルシリル）アミドなどのアミド塩基を用いることが好ましい。変形（ＩＸ）→（ＶＩＩ−Ａ）のデオキシフッ素化の場合には、上記した１,１’−［（トリフルオロ−λ４−スルファニル）イミノ］ビス（２−メトキシエタン）（「Desoxofluor」）の代わりに、適切な場合、ジエチルアミノサルファトリフルオリド（ＤＡＳＴ）またはモルホリノサルファトリフルオリド（モルホ−ＤＡＳＴ）などの既知の他のフッ素化剤を用いることも可能である［反応経路（ＶＩＩＩ）→（ＩＸ）→（ＶＩＩＡ）の場合、例えば、T. Maseら、J. Org. Chem. 66 （20）、6775-6786（2001）を参照のこと］。
【００５６】
式（ＩＩＩ）の中間体は、例えば、以下のいずれかの方法：
［Ａ］式（Ｘ）：
【化２９】
2013509369.tif 000030
（Ｘ）
［式中、Ｒ１ＡおよびＴ１は上記と同意義であり、Ｒ８は（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表す］
で示されるホスホノ酢酸エステルを、不活性溶媒中、塩基誘発のオレフィン化反応にて、式（ＸＩ）：
【化３０】
2013509369.tif 000031
（ＸＩ）
［式中、Ｒ２Ａ、Ｒ３およびＲ４は上記と同意義である］
で示される３−ニトロベンゾイル化合物と反応させ、式（ＸＩＩ）：
【化３１】
2013509369.tif 000032
（ＸＩＩ）
［式中、Ｒ１Ａ、Ｒ２Ａ、Ｒ３、Ｒ４およびＴ１は上記と同意義である］
で示される化合物を得、
ついで、これらの化合物を、適当なパラジウムまたは白金触媒の存在下にて水素添加して、式（ＩＩＩ−Ａ）：
【化３２】
2013509369.tif 000033
（ＩＩＩ−Ａ）
［式中、Ｒ１Ａ、Ｒ２Ａ、Ｒ３、Ｒ４およびＴ１は上記と同意義である］
で示される３−（３−アミノフェニル）プロピオン酸エステルを得るか、または
【００５７】
［Ｂ］式（ＸＩＩＩ）：
【化３３】
2013509369.tif 000034
（ＸＩＩＩ）
［式中、Ｒ１Ａ、Ｒ２Ａ、Ｒ２ＢおよびＴ１は上記と同意義である］
で示されるアクリル酸エステルを、不活性溶媒中、（ｉ）ロジウム（Ｉ）触媒の下、式（ＸＩＶ）：
【化３４】
2013509369.tif 000035
（ＸＩＶ）
［式中、Ｒ３およびＲ４は上記と同意義であり、ＰＧは不活性なアミノ保護基としてのベンジルまたはｐ−メトキシベンジルを表す］
で示されるフェニルボロン酸と、あるいは（ｉｉ）銅（Ｉ）触媒の下、式（ＸＶ）：
【化３５】
2013509369.tif 000036
（ＸＶ）
［式中、Ｒ３、Ｒ４およびＰＧは上記と同意義であり、Ｈａｌ１は塩素または臭素を意味する］
で示されるフェニルマグネシウム試薬と、反応させて式（ＸＶＩ）：
【化３６】
2013509369.tif 000037
（ＸＶＩ）
［式中、Ｒ１Ａ、Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ３、Ｒ４、ＰＧおよびＴ１は上記と同意義である］
で示される化合物を得、
その後で、慣用的操作に従って、水素化分解により、または酸化的にアミノ保護基ＰＧを除去し、式（ＩＩＩ−Ｂ）：
【化３７】
2013509369.tif 000038
（ＩＩＩ−Ｂ）
［式中、Ｒ１Ａ、Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ３、Ｒ４およびＴ１は上記と同意義である］
で示される３−（３−アミノフェニル）プロピオン酸エステルを得るか、または
【００５８】
［Ｃ］式（ＸＶＩＩ）：
【化３８】
2013509369.tif 000039
（ＸＶＩＩ）
［式中、Ｒ１Ａ、Ｒ２ＡおよびＴ１は上記と同意義である］
で示されるアクリル酸エステルを、不活性溶媒中、パラジウム触媒の下で、式（ＸＶＩＩＩ）：
【化３９】
2013509369.tif 000040
（ＸＶＩＩＩ）
［式中、Ｒ３およびＲ４は上記と同意義であり、Ｒ９はアミノまたはニトロを表す］
で示される３−アミノ−または３−ニトロフェニルブロミドとカップリングさせ、式（ＸＩＸ）：
【化４０】
2013509369.tif 000041
（ＸＩＸ）
［式中、Ｒ１Ａ、Ｒ２Ａ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ９およびＴ１は上記と同意義である］
で示される化合物を得、
これらの化合物を適当なパラジウムまたは白金触媒の存在下にて水素添加し、式（ＩＩＩ−Ｃ）：
【化４１】
2013509369.tif 000042
（ＩＩＩ−Ｃ）
［式中、Ｒ１Ａ、Ｒ２Ａ、Ｒ３、Ｒ４およびＴ１は上記と同意義である］
で示される３−（３−アミノフェニル）プロピオン酸エステルを得るか、または
【００５９】
［Ｄ］式（ＸＸ）：
【化４２】
2013509369.tif 000043
（ＸＸ）
［式中、Ｒ１Ａ、Ｒ１ＢおよびＴ１は上記と同意義である］
で示されるエステルを、不活性溶媒中、α−脱プロトン化に付した後、式（ＸＸＩ）：
【化４３】
2013509369.tif 000044
（ＸＸＩ）
［式中、Ｒ３およびＲ４は上記と同意義であり、Ｈａｌ２は塩素、臭素またはヨウ素を意味する］
で示される３−ブロモベンジルハライドを用いてアルキル化し、式（ＸＸＩＩ）：
【化４４】
2013509369.tif 000045
（ＸＸＩＩ）
［式中、Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ３、Ｒ４およびＴ１は上記と同意義である］
で示される化合物を得、
ついで、その化合物を、塩基およびパラジウム触媒の存在下にてベンジルアミンと反応させ、式（ＸＸＩＩＩ）：
【化４５】
2013509369.tif 000046
（ＸＸＩＩＩ）
［式中、Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ３、Ｒ４およびＴ１は上記と同意義である］
で示される化合物を得、
ついで、水素化分解に付してＮ−ベンジル基を除去し、式（ＩＩＩ−Ｄ）：
【化４６】
2013509369.tif 000047
（ＩＩＩ−Ｄ）
［式中、Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ３、Ｒ４およびＴ１は上記と同意義である］
で示される３−（３−アミノフェニル）プロピオン酸エステルを得るか
のいずれかにて調製され得る。
【００６０】
オレフィン化反応（Ｘ）＋（ＸＩ）→（ＸＩＩ）のホスホン酸エステル（Ｘ）を脱プロトン化するのに、例えば、水素化ナトリウムまたは水素化カリウム、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドまたはカリウムビス（トリメチルシリル）アミドまたはリチウムジイソプロピルアミドなどの非求核性強塩基が特に適している；水素化ナトリウムの使用が特に好ましい。
【００６１】
工程（ＸＩＩ）→（ＩＩＩ−Ａ）または（ＸＩＸ）→（ＩＩＩ−Ｃ）の水素化分解は、一般に、定常圧の安定した水素雰囲気下で実施される。ここで、使用される触媒は、（支持体としての）活性炭上のパラジウムが好ましい。変形（ＸＶＩ）→（ＩＩＩ−Ｂ）および（ＸＸＩＩＩ）→（ＩＩＩ−Ｄ）におけるアミノ保護基の除去は、通常、同じ操作による水素化分解により実施される；（ＸＶＩ）中のＰＧがｐ−メトキシベンジルを表す場合には、これは、別に、例えば、２,３−ジクロロ−５,６−ジシアノ−１,４−ベンゾキノン（ＤＤＱ）またはアンモニウムセシウム（ＩＶ）ニトレートを用いて酸化的にも起こり得る。
【００６２】
反応（ＸＶＩＩ）＋（ＸＶＩＩＩ）→（ＸＩＸ）［Heck reaction］の好ましいパラジウム触媒は、例えば、トリフェニル−またはトリ−２−トリルホスフィンなどのホスフィンリガンドと組み合わせた酢酸パラジウム（ＩＩ）である［反応（ＸＩＩＩ）＋（ＸＩＶ）→（ＸＶＩ）の場合、例えば、N. Miyauraら、Organometallics 16、4229（1997）およびまたT. Hayashi、Synlett, Special Issue 2001、879-887を参照のこと；反応（ＸＩＩＩ）＋（ＸＶ）→（ＸＶＩ）の場合、例えば、P. Knochelら、Tetrahedron 56、2727-2731 （2000）、Angew. Chem. 120、6907-6911（2008）を参照のこと］。
【００６３】
アルキル化反応（ＸＸ）＋（ＸＸＩ）→（ＸＸＩＩ）のエステル（ＸＸ）のα−脱プロトン化にも、同様に、例えば水素化ナトリウムまたは水素化カリウム、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドまたはカリウムビス（トリメチルシリル）アミドまたはリチウムジイソプロピルアミドなどの非求核性強塩基が特に適している；ここで、リチウムジイソプロピルアミドの使用が好ましい。
【００６４】
反応（ＸＸＩＩ）＋ベンジルアミン→（ＸＸＩＩＩ）［Buchwald-Hartwig coupling］の場合、ホスフィンリガンドとして（±）−２,２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１,１’−ビナフチルおよび塩基としてナトリウムtert−ブトキシドまたはカリウムtert−ブトキシドを組み合わせたパラジウム触媒としてのトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）の使用が好ましい［例えば、J. P. WolfeおよびS. L. Buchwald、Organic Syntheses、Coll. Vol. 10、423（2004）、Vol. 78、23（2002）を参照のこと］。
【００６５】
上記した工程は外界圧、高圧または低圧（例えば、０．５ないし５ｂａｒの範囲）で実施され得る。一般に、該反応は、各々の場合で、外界圧で実施される。
【００６６】
本願発明の化合物の対応するエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーへの分離は、必要に応じて、その都合により、化合物（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＶＩＩ）、（ＸＶＩ）、（ＸＸＩＩ）または（ＸＸＩＩＩ）の段階であっても起こり得、ついでそれは上記した反応経路に従い、分離した形態にてさらに反応する。立体異性体のそのような分離は当業者に周知の方法により実施され得る。アキラルまたはキラル分離相のクロマトグラフィー法を用いることが好ましい；中間体または最終生成物としてのカルボン酸の場合には、分離はまた、ジアステレオマーの塩を介するものであってもよい。
【００６７】
式（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩＩ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩＩ）、（ＸＶＩＩＩ）、（ＸＸ）および（ＸＸＩ）の化合物は、市販されているか、それ自体が文献に記載されているか、あるいは文献に開示されている方法と類似する当業者に自明な方法にて調製され得る。出発物質を調製するための詳細な操作および文献の多くが、出発物質および中間体を調製するセクションにある実験の記載部分にて見ることができる。
【００６８】
本願発明の化合物の調製は以下の反応経路による例示的方法にて説明され得る：
【００６９】
反応経路１
【化４７】
2013509369.tif 000048
【００７０】
反応経路２
【化４８】
2013509369.tif 000049
【００７１】
反応経路３
【化４９】
2013509369.tif 000050
【００７２】
反応経路４
【化５０】
2013509369.tif 000051
【００７３】
反応経路５
【化５１】
2013509369.tif 000052
［ＰＭＢ＝ｐ−メトキシベンジル；Ａ＝ＣＨ２またはＯ；Ｒ＝メチルまたはベンジル］
【００７４】
反応経路６
【化５２】
2013509369.tif 000053
［Ｂｎ＝ベンジル］
【００７５】
反応経路７
【化５３】
2013509369.tif 000054
【００７６】
反応経路８
【化５４】
2013509369.tif 000055
【００７７】
反応経路９
【化５５】
2013509369.tif 000056
【００７８】
本願発明の化合物は、価値ある薬理特性を有し、ヒトおよび動物における障害の予防および治療に使用され得る。
【００７９】
本願発明の化合物は可溶性グアニル酸シクラーゼの強力な活性化剤である。該化合物は血管弛緩、血小板凝集の阻害、血圧の低下および冠血流の増加をもたらす。これらの作用は、可溶性グアニル酸シクラーゼのヘムに依存しない直接的活性化および細胞内ｃＧＭＰの増加により発揮される。
【００８０】
加えて、本願発明の化合物は、特にその生物学的利用能および体内でのその半減期について、優れた薬物動態特性を有する。
【００８１】
したがって、本願発明の化合物は、例えば、高血圧（高血圧症）および心不全、安定および不安定狭心症、肺動脈高血圧（ＰＡＨ）および肺高血圧（ＰＨ）の他の形態、腎高血圧、末梢および心臓血管障害を、さらにまた不整脈を治療および／または防止するための、心筋梗塞、卒中、一過性および虚血性の発作、およびまた末梢血流障害などの血栓塞栓性障害および虚血を治療するための、血栓溶解治療、経皮経管的血管形成術（ＰＴＡ）、経皮経管冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）およびバイパス術後の再狭窄を予防するための、動脈硬化症の治療に用いるための、損傷治癒を促進するための、および骨粗鬆症、緑内障ならびに胃不全麻痺の治療に用いるための医薬において用いることができる。
【００８２】
本願発明に関して、心不全なる語は、心不全の急性および慢性の両方の症状をいい、ならびに特定の、または関連する型の疾患、例えば急性非代償性心不全、右心不全、左心不全、広域不全（global failure）、虚血性心筋症、拡張型心筋症、肥大型心筋症、突発性心筋症、先天性心臓欠陥、心臓弁欠陥、心臓弁欠陥に伴う心不全、僧帽弁狭窄症、僧帽弁閉鎖不全症、大動脈弁狭窄症、大動脈弁閉鎖不全症、三突弁狭窄症、三突弁閉鎖不全症、肺動脈弁狭窄症、肺動脈弁閉鎖不全症、複合型心臓弁欠陥、心筋炎症（心筋炎）、慢性心筋炎、急性心筋炎、ウイルス性心筋炎、糖尿病性心不全、アルコール性心筋症、心臓蓄積障害およびまた、拡張期および収縮期心不全を包含する。
【００８３】
本願発明の化合物は、加えて、一次および二次レイノー現象、微小循環の障害、跛行、耳鳴、末梢および自律神経ニューロパシー、糖尿病性微小血管障害、糖尿病性網膜症、四肢の糖尿病性潰瘍、クレスト症候群、エリトマトーゼス、爪甲真菌症およびリウマチ性障害の治療および／または防止に使用され得る。
【００８４】
加えて、本願発明の化合物は、虚血および／または再灌流に関連する器官または組織の損傷を予防するために、またヒトまたは動物起源の器官、器官の一部、組織または組織の一部の灌流および保存溶液への添加剤として、特に、外科的介入または移植医療の分野で、使用され得る。
【００８５】
さらには、本願発明の化合物は、腎臓疾患、特に腎機能不全または腎不全の治療および／または防止に適する。本願発明に関して、腎機能不全または腎不全なる語は、急性および慢性の両方のその症状を含み、ならびに、根本のまたは関連する腎疾患、例えば腎過融合、内部透析高血圧、閉塞性尿路疾患、糸球体腎症、糸球体腎炎、急性糸球体腎炎、糸球体硬化、尿細管間質疾患、原発性および先天性腎疾患などの腎障害性疾患、腎炎、腎移植拒絶反応および免疫複合体誘発の腎疾患などの免疫学的腎疾患、毒物誘発性腎症、造影剤誘発性腎症、糖尿病性および非糖尿病性腎症、腎盂腎炎、腎嚢胞性疾患、腎硬化症、高血圧性腎硬化症およびネフローゼ症候群を含むのであって、診断的には、例えば、異常に少ないクレアチニンおよび／または水の排泄、異常に高い尿素、窒素、カリウムおよび／またはクレアチニンの血中濃度、例えばグルタミルシンセターゼなどの腎酵素の活性の変化、尿浸透圧または尿容量の変化、ミクロアルブミンウレア、マクロアルブミンウレアの増加、糸球体および細動脈の病変、尿細管膨張、高リン血症、および／または透析の必要性によって特徴付けることができる。本願発明はまた、腎不全の後遺症、例えば、高血圧、肺浮腫、心不全、尿毒症、貧血、電解質平衡異常（例えば、高カルシウム血症、低ナトリウム血症）ならびに骨および炭水化物の作用機序の平衡異常を治療および／または防止するための本願発明の化合物の使用を含む。
【００８６】
加えて、本願発明の化合物は、例えば、過活動膀胱、排尿異常、下部尿路機能症候群（ＬＵＴＳ）、失禁、良性前立腺肥大（ＢＰＨ）、勃起障害および女性の性的機能不全などの泌尿生殖器系の障害の治療および／または防止に適する。
【００８７】
本願発明の化合物はさらには、喘息性障害、慢性閉塞性肺障害（ＣＯＰＤ）および呼吸窮迫症候群の治療に用いられ得る。
【００８８】
本願発明において記載される化合物はまた、ＮＯ／ｃＧＭＰ系の障害を特徴とする中枢神経系の疾患を制御するための有効成分でもある。それらは、特に、軽度認知障害、加齢関連学習および記憶障害、加齢関連記憶喪失、血管性認知症、頭蓋大脳外傷、卒中、卒中後に生じる認知症（「卒中後認知症」）、外傷後の頭蓋大脳外傷、一般的な集中障害、学習および記憶に問題のある子供の集中障害、アルツハイマー病、レビー小体型認知症、ピック症候群を含む前頭葉の変性を伴う認知症、パーキンソン病、進行性核麻痺、大脳皮質基底核変性症を伴う認知症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ハンチントン病、多発性硬化症、視床変性、クロイツフェルト−ヤコブ型認知症、ＨＩＶ認知症、認知症を伴う統合失調症またはコルサコフ精神病などの症状／疾患／症候群に関連して生じるもののような、認知障害後の知覚力、集中力、学習力または記憶力の改善に特に適する。それらはまた、不安、緊張および抑鬱状態などの中枢神経系の障害、ＣＮＳ関連の性機能不全および睡眠障害の治療、および食物、刺激物および嗜癖性物質の摂取の病的障害の制御にも適する。
【００８９】
本願発明の化合物は、さらには、脳血流の制御にも適し、従って、偏頭痛の制御に有効な剤である。それらはまた、卒中などの脳梗塞（脳卒中）、脳虚血および頭蓋脳外傷の後遺症の予防および制御にも適する。本願発明の化合物は、同様に、疼痛状態の制御にも用いることができる。
【００９０】
加えて、本願発明の化合物は抗炎症作用を有し、したがって敗血症、多発性臓器不全、腎臓の炎症性障害、潰瘍性大腸炎およびクローン病などの慢性腸炎、膵炎、腹膜炎、リウマチ様障害、炎症性皮膚疾患および炎症性眼疾患の治療および／または防止のための抗炎症薬として使用され得る。
【００９１】
その活性プロフィールに基づいて、本願発明の化合物は、特に、心不全、狭心症、高血圧、肺高血圧、虚血、血管障害、微小循環の平衡異常、血栓塞栓性障害および動脈硬化症などの心血管障害の治療および／または防止に適している。
【００９２】
本願発明はさらに、障害の、特に上記した障害の治療および／または予防のための、本願発明の化合物の使用に関する。
【００９３】
本願発明はさらに、障害の、特に上記した障害の治療および／または予防用の医薬を製造するための、本願発明の化合物の使用に関する。
【００９４】
本願発明はさらに、障害の、特に上記した障害を治療および／または予防する方法における、本願発明の化合物の使用に関する。
【００９５】
本願発明はさらに、少なくとも１種の本願発明の化合物の有効量を使用することによる、障害の、特に上記した障害の治療および／または予防方法に関する。
【００９６】
本願発明の化合物は、単独で、または必要に応じて、他の有効化合物と組み合わせて用いることができる。本願発明はさらに、特に上記した障害の治療および／または予防に用いるための、少なくとも１種の本願発明の化合物および１種または複数のさらなる有効化合物を含む医薬に関する。好ましいは、言及され得る、適当な併用有効化合物の例は：
・有機硝酸塩およびＮＯドナー、例えば、ニトロプルシドナトリウム、ニトログリセリン、一硝酸イソソルビド、二硝酸イソソルビド、モルシドミンまたはＳＩＮ−１および吸入性ＮＯ；
・環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）の分解を阻害する化合物、例えば、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）１、２および／または５の阻害剤、特にシルデナフィル、バルデナフィルおよびタダラフィルなどのＰＤＥ５阻害剤；
・ＮＯに依存しないが、ヘムに依存するグアニル酸シクラーゼの刺激剤、例えば、特に、ＷＯ００／０６５６８、ＷＯ００／０６５６９、ＷＯ０２／４２３０１およびＷＯ０３／０９５４５１に記載の化合物；
・例えば、好ましくは、血小板凝集阻害剤、抗凝血剤または線維素溶解促進性物質の群から選択される、抗血栓活性を有する剤；
・例えば、好ましくは、カルシウムアンタゴニスト、アンジオテンシンＡＩＩアンタゴニスト、ＡＣＥ阻害剤、エンドセリンアンタゴニスト、レニン阻害剤、アルファ−受容体遮断剤、ベーター受容体遮断剤、鉱質コルチコイド受容体アンタゴニストおよび利尿剤の群より選択される、降圧作用を有する有効化合物；および／または
・例えば、好ましくは、甲状腺受容体アゴニスト、コレステロール合成阻害剤、例えば、好ましくは、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤またはスクアレン合成阻害剤、ＡＣＡＴ阻害剤、ＣＥＴＰ阻害剤、ＭＴＰ阻害剤、ＰＰＡＲ−アルファ、ＰＰＡＲ−ガンマおよび／またはＰＰＡＲ−デルタアゴニスト、コレステロール吸収阻害剤、リパーゼ阻害剤、ポリマー性胆汁酸吸着剤、胆汁酸再吸収阻害剤およびリポタンパク質（ａ）アンタゴニストの群より選択される、脂質代謝を修飾する有効化合物
である。
【００９７】
抗血栓活性を有する剤は、好ましくは、血小板凝集阻害剤、抗凝血剤または線維素溶解促進性物質の群より選択される化合物を意味する。
【００９８】
本願発明の好ましい実施態様では、本願発明の化合物は、血小板凝集阻害剤、例えば、好ましくは、アスピリン、クロピドグレル、チクロピジンまたはジピリダモールと組み合わせて投与される。
【００９９】
本願発明の好ましい実施態様では、本願発明の化合物は、トロンビン阻害剤、例えば、好ましくは、キシメラガトラン、メラガトラン、ビバリルジンまたはクレキサンと組み合わせて投与される。
【０１００】
本願発明の好ましい実施態様では、本願発明の化合物は、ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａアンタゴニスト、例えば、好ましくは、チロフィバンまたはアブシキシマブと組み合わせて投与される。
【０１０１】
本願発明の好ましい実施態様では、本願発明の化合物は、Ｘａ因子阻害剤、例えば、好ましくは、リバロキサバン、アピキサバン、フィデキサバン、ラザキサバン、ファンダパリナックス、イドラパリナックス、ＤＵ−１７６ｂ、ＰＭＤ−３１１２、ＹＭ−１５０、ＫＦＡ−１９８２、ＥＭＤ−５０３９８２、ＭＣＭ―１７、ＭＬＮ−１０２１、ＤＸ９０６５ａ、ＤＰＣ９０６、ＪＴＶ８０３、ＳＳＲ−１２６５１２またはＳＳＲ−１２８４２８と組み合わせて投与される。
【０１０２】
本願発明の好ましい実施態様では、本願発明の化合物は、ヘパリンまたは低分子量（ＬＭＷ）ヘパリン誘導体と組み合わせて投与される。
【０１０３】
本願発明の好ましい実施態様では、本願発明の化合物は、ビタミンＫアンタゴニスト、例えば、好ましくは、クマリンと組み合わせて投与される。
【０１０４】
降圧作用を有する剤は、好ましくは、カルシウムアンタゴニスト、アンジオテンシンＡＩＩアンタゴニスト、ＡＣＥ阻害剤、エンドセリンアンタゴニスト、レニン阻害剤、アルファ−受容体遮断剤、ベーター受容体遮断剤、鉱質コルチコイド受容体アンタゴニストおよび利尿剤の群より選択される化合物を意味する。
【０１０５】
本願発明の好ましい実施態様では、本願発明の化合物を、カルシウムアンタゴニスト例えば、好ましくは、ニフェジピン、アムロジピン、ベラパミルまたはジルチアゼムと組み合わせて投与される。
【０１０６】
本願発明の好ましい実施態様では、本願発明の化合物は、アルファ−１−受容体遮断剤、例えば、好ましくは、プラゾシンと組み合わせて投与される。
【０１０７】
本願発明の好ましい実施態様では、本願発明の化合物は、ベーター受容体遮断剤、例えば、好ましくは、プロプラノロール、アテノロール、チモロール、ピンドロール、アルプレノロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ブプラノロール、メチプラノロール、ナドロール、メピンドロール、カラザロール、ソタロール、メトプロロール、ベタキソロール、セリプロロール、ビソプロロール、カルテオロール、エスモロール、ラベタロール、カルベジロール、アダプロロール、ランジオロール、ネビボロール、エパノロールまたはブシンドロールと組み合わせて投与される。
【０１０８】
本願発明の好ましい実施態様では、本願発明の化合物は、アンジオテンシンＡＩＩアンタゴニスト、例えば、好ましくは、ロサルタン、カンデサルタン、バルサルタン、テルミサルタンまたはエンブルサタンと組み合わせて投与される。
【０１０９】
本願発明の好ましい実施態様では、本願発明の化合物は、ＡＣＥ阻害剤、例えば、好ましくは、エナラプリル、カプトプリル、リシノプリル、ラミプリル、デラプリル、ホシノプリル、キノプリル、ペリンドプリルまたはトランドプリルと組み合わせて投与される。
【０１１０】
本願発明の好ましい実施態様では、本願発明の化合物は、エンドセリンアンタゴニスト、例えば、好ましくは、ボセンタン、ダルセンタン、アンブリセンタンまたはシタクスセンタンと組み合わせて投与される。
【０１１１】
本願発明の好ましい実施態様では、本願発明の化合物は、レニン阻害剤、例えば、好ましくは、アリスキレン、ＳＰＰ−６００またはＳＰＰ−８００と組み合わせて投与される。
【０１１２】
本願発明の好ましい実施態様では、本願発明の化合物は、鉱質コルチコイド受容体アンタゴニスト、例えば、好ましくは、スピロノラクトンまたはエプレレノンと組み合わせて投与される。
【０１１３】
本願発明の好ましい実施態様では、本願発明の化合物は、利尿剤、例えば、好ましくは、フロセミドと組み合わせて投与される。
【０１１４】
脂質代謝を修飾する剤は、好ましくは、ＣＥＴＰ阻害剤、甲状腺受容体アゴニスト、コレステロール合成阻害剤、例えばＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤またはスクアレン合成阻害剤、ＡＣＡＴ阻害剤、ＭＴＰ阻害剤、ＰＰＡＲ−アルファ、ＰＰＡＲ−ガンマおよび／またはＰＰＡＲ−デルタアゴニスト、コレステロール吸収阻害剤、ポリマー性胆汁酸吸着剤、胆汁酸再吸収阻害剤、リパーゼ阻害剤およびリポタンパク質（ａ）アンタゴニストの群より選択される化合物を意味する。
【０１１５】
本願発明の好ましい実施態様では、本願発明の化合物は、ＣＥＴＰ阻害剤、例えば、好ましくは、トルセトラピブ（ＣＰ−５２９４１４）、ＪＪＴ−７０５またはＣＥＴＰワクチン（Avant）と組み合わせて投与される。
【０１１６】
本願発明の好ましい実施態様では、本願発明の化合物は、甲状腺受容体アゴニスト、例えば、好ましくは、Ｄ−チロキシン、３，５，３’−トリヨードチロニン（Ｔ３）、ＣＧＳ２３４２５またはアキシチロム（ＣＧＳ２６２１４）と組み合わせて投与される。
【０１１７】
本願発明の好ましい実施態様では、本願発明の化合物は、スタチン類のクラスからのＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、例えば、好ましくは、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチンまたはピタバスタチンと組み合わせて投与される。
【０１１８】
本願発明の好ましい実施態様では、本願発明の化合物は、スクアレン合成阻害剤、例えば、好ましくは、ＢＭＳ−１８８４９４またはＴＡＫ−４７５と組み合わせて投与される。
【０１１９】
本願発明の好ましい実施態様では、本願発明の化合物は、ＡＣＡＴ阻害剤、例えば、好ましくは、アバシミブ、メリナミド、パクチミブ、エフルシミブまたはＳＭＰ−７９７と組み合わせて投与される。
【０１２０】
本願発明の好ましい実施態様では、本願発明の化合物は、ＭＴＰ阻害剤、例えば、好ましくは、インプリタピド、ＢＭＳ−２０１０３８、Ｒ−１０３７５７またはＪＴＴ−１３０と組み合わせて投与される。
【０１２１】
本願発明の好ましい実施態様では、本願発明の化合物は、ＰＰＡＲ−ガンマアゴニスト、例えば、好ましくは、ピオグリタゾンまたはロシグリタゾンと組み合わせて投与される。
【０１２２】
本願発明の好ましい実施態様では、本願発明の化合物は、ＰＰＡＲ−デルタアゴニスト、例えば、好ましくは、ＧＷ５０１５１６またはＢＡＹ６８−５０４２と組み合わせて投与される。
【０１２３】
本願発明の好ましい実施態様では、本願発明の化合物は、コレステロール吸収阻害剤、例えば、好ましくは、エゼチミブ、チクエシドまたはパマクエシドと組み合わせて投与される。
【０１２４】
本願発明の好ましい実施態様では、本願発明の化合物は、リパーゼ阻害剤、例えば、好ましくは、オーリスタットと組み合わせて投与される。
【０１２５】
本願発明の好ましい実施態様では、本願発明の化合物は、ポリマー性胆汁酸吸着剤、例えば、好ましくは、コレスチラミン、コレスチポール、コレソルバム、コレスタゲルまたはコレスチミドと組み合わせて投与される。
【０１２６】
本願発明の好ましい実施態様では、本願発明の化合物は、胆汁酸再吸収阻害剤、例えば、好ましくは、ＡＳＢＴ（＝ＩＢＡＴ）阻害剤、例えば、ＡＺＤ−７８０６、Ｓ−８９２１、ＡＫ−１０５、ＢＡＲＩ−１７４１、ＳＣ−４３５またはＳＣ−６３５と組み合わせて投与される。
【０１２７】
本願発明の好ましい実施態様では、本願発明の化合物は、リポタンパク質（ａ）アンタゴニスト、例えば、好ましくは、ゲンカベンカルシウム（ＣＩ−１０２７）またはニコチン酸と組み合わせて投与される。
【０１２８】
本願発明はさらに、少なくとも１種の本願発明の化合物を、通常は１種またはそれ以上の、不活性かつ非毒性の医薬的に適する賦形剤と共に含む医薬に、および上記した目的でのそれらの使用に関する。
【０１２９】
本願発明の化合物は、全身的および／または局所的に作用し得る。この目的で、それらは、例えば、経口で、非経口で、肺に、鼻腔に、舌下に、舌に、頬側に、直腸に、皮膚に、経皮で、結膜に、耳経路に、またはインプラントもしくはステントとしてなどの適当な方法で投与され得る。
【０１３０】
本願発明の化合物は、これらの投与経路に適する投与形で投与され得る。
【０１３１】
経口投与に適するのは、先行技術に準じて機能し、本願発明の化合物を、迅速に、および／または、修飾された様式で送達し、本願発明の化合物を結晶形および／または非結晶形および／または溶解形で含有する投与形、例えば、錠剤（非コーティング錠またはコーティング錠、例えば、腸溶性コーティング剤、または不溶であるか、もしくは遅れて溶解し、本願発明の化合物の放出を制御するコーティング剤を有するもの）、口中で迅速に崩壊する錠剤、またはフィルム／オブラート、フィルム／凍結乾燥剤、カプセル（例えば、ハードまたはソフトゼラチンカプセル）、糖衣錠、顆粒剤、ペレット剤、散剤、乳剤、懸濁剤、エアゾル剤または液剤である。
【０１３２】
非経口投与は、吸収段階を回避して（例えば、静脈内、動脈内、心臓内、脊髄内または腰椎内に）、または吸収段階を含めて（例えば、筋肉内、皮下、皮内、経皮または腹腔内）、行うことができる。非経口投与に適する投与形は、とりわけ、液剤、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥剤または滅菌散剤の形態の注射および点滴用製剤である。
【０１３３】
他の投与経路に適するのは、例えば、吸入用医薬形態（とりわけ、粉末吸入器、噴霧器）、点鼻薬、液剤またはスプレー、舌に、舌下にまたは頬側に投与するための錠剤、フィルム／オブラートまたはカプセル、坐剤、耳または眼用製剤、膣用カプセル、水性懸濁液（ローション、振盪混合物）、親油性懸濁剤、軟膏、クリーム、経皮治療システム（例えば、パッチ）、ミルク、ペースト、フォーム、散布用散剤、インプラントまたはステントである。
【０１３４】
経口または非経口投与、特に経口および静脈内投与が好ましい。
【０１３５】
本願発明の化合物は、上記した投与形に変換され得る。このことは、不活性かつ非毒性の医薬的に適する賦形剤と混合することにより、自体公知の方法で行われうる。これらの賦形剤は、とりわけ、担体（例えば、微結晶セルロース、ラクトース、マンニトール）、溶媒（例、液体ポリエチレングリコール）、乳化剤および分散剤または湿潤剤（例えば、ドデシル硫酸ナトリウム、ポリオキシソルビタンオレエート）、結合剤（例えば、ポリビニルピロリドン）、合成および天然ポリマー（例えば、アルブミン）、安定化剤（例、例えば、アスコルビン酸等の抗酸化剤）、着色剤（例、例えば酸化鉄等の無機色素）および矯味および／または矯臭剤を包含する。
【０１３６】
一般に、有効な結果を達成するのに、非経口投与では、約０．００１ないし１ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは約０．０１ないし０．５ｍｇ／体重ｋｇの量を投与するのが有利であり、経口投与では、その用量は約０．０１ないし１００ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは約０．０１ないし２０ｍｇ／体重ｋｇ、特に好ましくは０．１ないし１０ｍｇ／体重ｋｇであると判明した。
【０１３７】
それにも拘わらず、必要に応じて、特に体重、投与経路、有効成分に対する個々の応答、製剤の性質および投与を行う時間または間隔に応じて、上記の量から逸脱することが必要であり得る。従って、上記の最小量より少なくても十分な場合があり得、一方上記した上限を越えなければならない場合もある。大量に投与する場合、これらの量を１日で複数の個々の用量に分割することが望ましいこともある。
【０１３８】
以下の例示的実施態様は本願発明を説明する。本願発明はその実施例に限定されない。
【０１３９】
以下の試験および実施例における百分率のデータは、特記しない限り、重量パーセントであり、部は重量部である。液体／液体溶液の溶媒割合、希釈割合および濃度データは、各場合で、容量を基準とする。
【発明を実施するための形態】
【０１４０】
Ａ．実施例
略語および頭字語：
ａｂｓ．              無水
Ａｃ                  アセチル
ＡＩＢＮ              ２,２'−アゾビス（２−メチルプロピオニトリル）
ａｑ．                水性、水溶液
ＡＴＰ                アデノシン５'−トリホスフェート
Ｂｎ                  ベンジル
Ｂｒｉｊ（登録商標）  ポリエチレングリコールドデシルエーテル
ＢＳＡ                ウシ血清アルブミン
Ｅｘ．                実施例
Ｂｕ                  ブチル
ｃ                    濃度
ｃａｔ．              触媒
ＣＩ                  化学イオン化（ＭＳにおいて）
ｄ                    日（複数でも可）
ＤＡＳＴ              ジエチルアミノサルファートリフルオリド
ＴＬＣ                薄層クロマトグラフィー
ＤＣＩ                直接的化学イオン化（ＭＳにおいて）
ＤＤＱ                ２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン
ｄｅ                  ジアステレオマー過剰率
ＤＩＢＡＨ            水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＭＦ                ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ              ジメチルスルホキシド
ＤＴＴ                ジチオスレイトール
ＥＤＣ                Ｎ'−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミ
ド塩酸塩
ｅｅ                  エナンチオマー過剰率
ＥＩ                  電子衝撃イオン化（ＭＳにおいて）
ｅｎｔ                エナンチオマーとして純粋、エナンチオマー
ｅｑ．                当量（複数でも可）
ＥＳＩ                電子噴射イオン化（ＭＳにおいて）
Ｅｔ                  エチル
ＧＣ                  ガスクロマトグラフィー
ｓａｔ．              飽和
ＧＴＰ                グアノシン５'−トリホスフェート
ｈ                    時間（複数でも可）
ＨＡＴＵ              Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−
テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＯＢｔ              １−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール水和物
ＨＰＬＣ              高圧、高性能液体クロマトグラフィー
ｉＰｒ                イソプロピル
ｃｏｎｃ．            濃縮
ＬＣ−ＭＳ            液体クロマトグラフィー−質量分析の組み合わせ
ＬＤＡ                リチウムジイソプロピルアミド
ＬｉＨＭＤＳ          リチウムヘキサメチルジシラジド［リチウムビス（トリメチルシ
リル）アミド］
Ｍｅ                  メチル
ｍｉｎ                分（複数でも可）
ＭＳ                  質量分析
ＮＢＳ                Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＮＭＲ                核磁気共鳴分光法
ｐ                    パラ
Ｐｄ／Ｃ              活性炭上パラジウム
Ｐｈ                  フェニル
ＰＭＢ                ｐ−メトキシベンジル
Ｐｒ                  プロピル
ｒａｃ                ラセミの、ラセミ体
Ｒｆ                  保持指標（ＴＬＣにおける）
ＲＰ                  逆相（ＨＰＬＣにおける）
ＲＴ                  室温
Ｒｔ                  保持時間（ＨＰＬＣにおける）
ｔＢｕ                tert−ブチル
ＴＥＡ                トリエタノールアミン
ＴＦＡ                トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ                テトラヒドロフラン
ＵＶ                  紫外分光法
ｖ／ｖ                容量：容量割合（溶液の）
【０１４１】
ＧＣ−ＭＳおよびＬＣ−ＭＳの方法：
方法１（ＧＣ−ＭＳ）
装置： Micromass GCT、GC 6890；カラム：Restek RTX-35、１５ｍｘ２０μｍｘ０．３３μｍ；ヘリウムの一定流速：０．８８ｍｌ／分；オーブン：７０℃；入口：２５０℃；勾配：７０℃、３０℃／分→３１０℃（３分間維持）。
【０１４２】
方法２（ＬＣ−ＭＳ）：
ＭＳ装置型：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ装置型：HP 1100 Series；UV DAD；カラム：Phenomenex Gemini  ３μ  ３０ｍｍ  ｘ  ３.００ｍｍ；移動相Ａ：１Ｌの水＋０.５ｍｌの５０％濃度のギ酸、移動相Ｂ：１Ｌのアセトニトリル＋０.５ｍｌの５０％濃度のギ酸；勾配：０.０分の９０％Ａ→２.５分の３０％Ａ→３.０分の５％Ａ→４.５分の５％Ａ；流速：０.０分の１ｍｌ／分→２.５分／３.０分／４.５分の２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ
【０１４３】
方法３（ＬＣ−ＭＳ）
ＭＳ装置型：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ装置型：Waters Alliance 2795；カラム：Phenomenex Synergi 2.5μMAX-RP 100A Mercury ２０ｍｍｘ４ｍｍ；移動相Ａ：１リットルの水＋０.５ｍｌの５０％濃度のギ酸、移動相Ｂ：１Ｌのアセトニトリル＋０.５ｍｌの５０％濃度のギ酸；勾配：０.０分の９０％Ａ→０.１分の９０％Ａ→３.０分の５％Ａ→４.０分の５％Ａ→４.０１分の９０％Ａ；流速：２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１４４】
方法４（ＬＣ−ＭＳ）：
装置：Waters UPLC Acquityを装着したMicromass Quattro Premier；カラム：Thermo Hypersil GOLD １．９μ  ５０ｍｍｘ１ｍｍ；移動相Ａ：１Ｌの水＋０.５ｍｌの５０％濃度のギ酸、移動相Ｂ：１Ｌのアセトニトリル＋０.５ｍｌの５０％濃度のギ酸；勾配：０.０分の９０％Ａ→０.１分の９０％Ａ→１.５分の１０％Ａ→２.２分の１０％Ａ；流速：０.３３ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１４５】
方法５（ＬＣ−ＭＳ）：
ＭＳ装置型：Waters Micromass Quattro Micro；ＨＰＬＣ装置型：Agilent 1100 Serie；カラム：Thermo Hypersil GOLD ３μ  ２０ｍｍｘ４ｍｍ；移動相Ａ：１Ｌの水＋０.５ｍｌの５０％濃度のギ酸、移動相Ｂ：１Ｌのアセトニトリル＋０.５ｍｌの５０％濃度のギ酸；勾配：０.０分の１００％Ａ→３.０分の１０％Ａ→４.０分の１０％Ａ→４.０１分の１００％Ａ（流速  ２.５ｍｌ／分）→５.００分の１００％Ａ；オーブン：５０℃；流速：２ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１４６】
方法６（ＬＣ−ＭＳ）：
装置：Waters Acquity SQD UPLC System；カラム：Waters Acquity UPLC HSS T3  １.８μ、５０ｍｍｘ１ｍｍ；移動相Ａ：１Ｌの水＋０.２５ｍｌの９９％濃度のギ酸、移動相Ｂ：１Ｌのアセトニトリル＋０.２５ｍｌの９９％濃度のギ酸；勾配：０.０分の９０％Ａ→１.２分の５％Ａ→２.０分の５％Ａ；流速：０.４０ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０−４００ｎｍ。
【０１４７】
方法７（ＬＣ−ＭＳ）：
ＭＳ装置型：Waters ZQ；ＨＰＬＣ装置型：Agilent 1100 Series；UV DAD；カラム：Thermo Hypersil GOLD  ３μ  ２０ｍｍｘ４ｍｍ；移動相Ａ：１Ｌの水＋０.５ｍｌの５０％濃度のギ酸、移動相Ｂ：１Ｌのアセトニトリル＋０.５ｍｌの５０％濃度のギ酸；勾配：０.０分の１００％Ａ→３.０分の１０％Ａ→４.０分の１０％Ａ→４.１分の１００％Ａ（流速  ２.５ｍｌ／分）；オーブン：５５℃；流速：２ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１４８】
方法８（ＧＣ−ＭＳ）：
装置：Micromass GCT、GC 6890；カラム：Restek RTX-35、１５ｍｘ２００μｍｘ０.３３μｍ；ヘリウムの一定流速：０.８８ｍｌ／分；オーブン：７０℃；内部温度：２５０℃；勾配：７０℃、３０℃／分→３１０℃（１２分間維持）。
【０１４９】
方法９（ＬＣ−ＭＳ）：
装置：Waters UPLC Acquityを装着したMicromass Quattro Premier；カラム：Thermo Hypersil GOLD  １.９μ  ５０ｍｍｘ１ｍｍ；移動相Ａ：１Ｌの水＋０.５ｍｌの５０％濃度のギ酸、移動相Ｂ：１Ｌのアセトニトリル＋０.５ｍｌの５０％濃度のギ酸；勾配：０.０分の９０％Ａ→０.３分の９０％Ａ→３.０分の１０％Ａ→４.８分の１０％Ａ；流速：０.３３ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１５０】
方法１０（ＧＣ−ＭＳ）：
装置：Thermo DFS、Trace GC Ultra；カラム：Restek RTX-35、１５ｍｘ２００μｍｘ０.３３μｍ；ヘリウムの一定流速：１.２０ｍｌ／分；オーブン：６０℃；内部温度：２２０℃；勾配：６０℃、３０℃／分→３００℃（３.３３分間維持）。
【０１５１】
出発物質および中間体：
【０１５２】
実施例１Ａ
tert−ブチル３−（３−アミノ−２−メチルフェニル）プロパノエート
【化５６】
2013509369.tif 000057
【０１５３】
アルゴン下、２０１ｍｌ（１.３９モル）のtert−ブチル−プロパ−２−エノエートを、１００ｇ（４６３ミリモル）の１−ブロモ−２−メチル−３−ニトロベンゼン、３２２ｍｌ（２.３１モル）のトリエチルアミン、２８.１８ｇ（９２.５８ミリモル）のトリ−２−トリルホスフィンおよび１０.３９ｇ（４６.２９ミリモル）のパラジウム（ＩＩ）アセテートの、２リットルのＤＭＦ中溶液に滴下し、ついで該混合物を２５℃で３６時間攪拌した。室温に冷却した後、該反応混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液と一緒に攪拌し、有機相を分離した。水相をtert−ブチルメチルエーテルで３回抽出し、合わせた有機相を塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過に付した後、溶媒を減圧下で除去して乾固させた。得られた残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（移動相  石油エーテル／酢酸エチル  ９：１）に付して精製した。この操作により、８９ｇ（３３８ミリモル、理論値の７３％）の中間体であるtert−ブチル−（２Ｅ）−３−（２−メチル−３−ニトロフェニル）プロパ−２−エノエートを無色固体として得た。８８ｇ（３３４ミリモル）のこの固体を２リットルのエタノールに溶かし、７ｇの炭素上（１０％）パラジウムを室温で添加し、該混合物を外界圧の下で１８時間水素添加した。完全に変換した後、該反応溶液を珪藻土を介して濾過し、得られた濾液を減圧下で濃縮した。この操作により、６１.３ｇ（２６０.５ミリモル、理論値の７８％）の標記化合物を無色固体として得た。
【０１５４】
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１.８４分；ｍ／ｚ＝２３６（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：６.７７（１Ｈ，ｔ）、６.４７（１Ｈ，ｄ）、６.３６（１Ｈ，ｄ）、４.７２（２Ｈ，ｓ）、２.１４（２Ｈ，ｔ）、２.３６（２Ｈ，ｔ）、１.９５（３Ｈ，ｓ）、１.３９（９Ｈ，ｓ）
【０１５５】
実施例２Ａ
エチル３−（３−アミノ−２−メチルフェニル）プロパノエート
【化５７】
2013509369.tif 000058
【０１５６】
アルゴン下、１０.８４４ｇ（１０８ミリモル）のエチルプロパ−２−エノエートを、７.８ｇ（３６.１ミリモル）の１−ブロモ−２−メチル−３−ニトロベンゼン、２５ｍｌ（１８０.５ミリモル）のトリエチルアミン、２.１９７ｇ（７.２２ミリモル）のトリ−２−トリルホスフィンおよび８１０ｍｇ（３.６ミリモル）のパラジウム（ＩＩ）アセテートの、２００ｍｌのＤＭＦ中溶液に滴下し、ついで該混合物を１２５℃で３６時間攪拌した。室温に冷却した後、該反応混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液と一緒に攪拌し、有機相を分離した。水相をtert−ブチルメチルエーテルで３回抽出し、合わせた有機相を塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過に付した後、溶媒を減圧下で除去して乾固させた。得られた残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（移動相  石油エーテル／酢酸エチル  ３：１）に付して精製した。この操作により、６.６ｇ（２７.２ミリモル、含有率９７％、理論値の７５％）の中間体であるエチル（２Ｅ）−３−（２−メチル−３−ニトロフェニル）プロパ−２−エノエートを無色固体として得た。６.６ｇ（２７.２ミリモル、含有率９７％）の該固体を２００ｍｌのエタノールに溶かし、５００ｍｇの炭素上（１０％）パラジウムを室温で添加し、該混合物を外界圧の下で一夜水素添加した。反応が完了した後、該反応溶液を珪藻土を介して濾過し、得られた濾液を減圧下で濃縮した。この操作により、５.４７ｇ（２６.３８ミリモル、含有率９７％、理論値の９７％）の標記化合物を無色固体として得た。
【０１５７】
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１.０７分；ｍ／ｚ＝２０８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１５８】
実施例３Ａ
tert−ブチル（２Ｅ）−３−（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）アクリレート
【化５８】
2013509369.tif 000059
【０１５９】
アルゴン下、０.６５ｇ（１６.３ミリモル）の水素化ナトリウム（鉱油中６０％懸濁液として）をまず２５ｍｌのＴＨＦに充填し、０℃に冷却した。ついで、４.２９ｇ（１７ミリモル）のtert−ブチルジエチルホスホノアセテートをゆっくりと滴下した。３０分後、２.５ｇ（１４.８ミリモル）の４−フルオロ−３−ニトロベンズアルデヒドを添加した。反応混合物を室温で３時間攪拌し、ついで１００ｍｌの水中に注ぎ、酢酸エチルで３回（各々、１００ｍｌ）抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、移動相  シクロヘキサン／酢酸エチル  ５０：１）に付して精製した。この操作により、３.３７ｇ（理論値の８５％）の標記化合物を得た。
【０１６０】
ＧＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝６.４５分；ｍ／ｚ＝２１１（Ｍ−ｔＢｕ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１.４９（ｓ，９Ｈ）、６.６９（ｄ，１Ｈ）、７.５９−７.７６（ｍ，２Ｈ）、８.１９（ｄｄｄ，１Ｈ）、８.５０（ｄｄ，１Ｈ）
【０１６１】
実施例４Ａ
tert−ブチル３−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）プロパノエート
【化５９】
2013509369.tif 000060
【０１６２】
５３５ｍｇ（２.００ミリモル）のtert−ブチル（２Ｅ）−３−（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）プロパ−２−エノエートを１ｍｌのエタノールおよび１ｍｌのＴＨＦに溶かし、２１.３ｍｇの炭素上（１０％）パラジウムを添加した。該混合物を、室温で、水素雰囲気下、外界圧で一夜水素添加に付した。ついで、反応混合物を珪藻土を介する吸引濾過に付し、残渣をＴＨＦで洗浄し、濾液を濃縮した。この操作により、４７９ｍｇ（理論値の１００％）の標記化合物を得た。
【０１６３】
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝１.０６分；ｍ／ｚ＝１８４（Ｍ−Ｃ４Ｈ８）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝６.８４（ｄｄ，１Ｈ）、６.５８（ｄｄ，１Ｈ）、６.３６−６.２９（ｍ，１Ｈ）、５.００（ｓ，２Ｈ）、２.６４（ｔ，２Ｈ）、２.４２（ｔ，２Ｈ）、１.３６（ｓ，９Ｈ）
【０１６４】
実施例５Ａ
tert−ブチル（２Ｅ）−３−（４−クロロ−３−ニトロフェニル）プロパ−２−エノエート
【化６０】
2013509369.tif 000061
【０１６５】
アルゴン下、１.１９ｇ（２９.６４ミリモル、６０％）の水素化ナトリウムを２５ｍｌのトルエンおよび２５ｍｌのＴＨＦに懸濁させ、該混合物を０℃に冷却した。ついで、７.２８ｍｌ（３０.９９ミリモル）のtert−ブチル（ジエトキシホスホリル）アセテートをゆっくりと滴下し、該混合物を０℃で３０分間攪拌した。ついで、５ｇ（２６.９４ミリモル）の４−クロロ−３−ニトロベンズアルデヒドを該反応混合物に加え、その後で該混合物を室温に加温した。該混合物を室温で２時間攪拌し、ついで５０ｍｌの水を添加した。有機相を分離し、ついで水相を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過に付した後、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をシリカゲル上でクロマトグラフィーに付して精製した（移動相  シクロヘキサン／酢酸エチル  ９：１）。この操作により、６.７７ｇ（２３.８６ミリモル、理論値の７７％）の標記化合物を得た。
【０１６６】
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝３０１（Ｍ＋ＮＨ４）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８.４６（ｄ，１Ｈ）、８.０７（ｄｄ，１Ｈ）、７.７１（ｄ，１Ｈ）、７.５１（ｄ，１Ｈ）、６.７５（ｄ，１Ｈ）、１.４９（ｓ，９Ｈ）
【０１６７】
実施例６Ａ
tert−ブチル３−（３−アミノ−４−クロロフェニル）プロパノエート
【化６１】
2013509369.tif 000062
【０１６８】
室温で、５００ｍｇの炭素上（１０％）パラジウムを、６.７４ｇ（２３.７６ミリモル）のtert−ブチル（２Ｅ）−３−（４−クロロ−３−ニトロフェニル）プロパ−２−エノエートの、２００ｍｌのエタノールおよび２０ｍｌのＴＨＦ中溶液に添加し、該混合物を外界圧の下で１２時間水素添加した。反応が完了した後（ＴＬＣでモニター観察；移動相  シクロヘキサン／酢酸エチル  １：１）、該反応溶液を珪藻土を介して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でクロマトグラフィーに付して精製した（移動相  シクロヘキサン／酢酸エチル  ４：１→２：１）。この操作により、１.４０ｇ（５.４７ミリモル、理論値の２３％）の標記化合物を得た。
【０１６９】
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝１.１４分；ｍ／ｚ＝２５６（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝７.０８（ｄ，１Ｈ）、６.６２（ｓ，１Ｈ）、６.３９（ｄｄ，１Ｈ）、５.２２（ｓ，２Ｈ）、２.６６（ｔ，２Ｈ）、２.４５（ｔ，２Ｈ）、１.３７（ｓ，９Ｈ）
【０１７０】
実施例７Ａ
メチル３−（３−アミノ−４−クロロフェニル）プロパノエート
【化６２】
2013509369.tif 000063
【０１７１】
還流下、０.８６ｍｌ（１１.７ミリモル）の塩化チオニルを、１.０ｇ（３.９１ミリモル）のtert−ブチル３−（３−アミノ−４−クロロフェニル）プロパノエートの、２０ｍｌのメタノール中溶液に滴下した。該混合物を還流下で１．５時間攪拌し、ついで冷却後に、ジクロロメタンで希釈した。該溶液を水に加え、相が分離した後、有機相を炭酸水素ナトリウム飽和溶液および塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮させた。残渣を高真空下で乾燥させた。この操作により、７４５ｍｇ（理論値の９０.３％）の標的化合物を得た。
【０１７２】
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝０.９１分；ｍ／ｚ＝２１３／２１５（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝２.５２−２.６０（ｍ，２Ｈ）、２.６２−２.７７（ｍ，２Ｈ）、５.２２（ｓ，２Ｈ）、６.３９（ｄｄ，１Ｈ）、６.６２（ｄ，１Ｈ）、７.０６（ｄ，１Ｈ）
【０１７３】
実施例８Ａ
メチル｛１−［３−（ジベンジルアミノ）−４−フルオロフェニル］シクロプロピル｝アセテート
【化６３】
2013509369.tif 000064
【０１７４】
溶液Ａの調製：アルゴン下、６８８ｍｇ（１６.２ミリモル）の塩化リチウムを５０ｍｌのＴＨＦに溶かし、ついで７８９ｍｇ（３２.５ミリモル）のマグネシウム削り屑および２３μｌ（０.０２３ミリモル）の水素化アルミニウムジイソブチルのＴＨＦ中１Ｍ溶液を添加した。反応溶液を室温で１０分間攪拌し、ついで−１０℃に冷却した。次に、５ｇ（１３.５ミリモル）のＮ,Ｎ−ジベンジル−５−ブロモ−２−フルオロアニリン（ＣＡＳ登録番号８６９５２９−９７−５）を加え、該溶液を−１０℃で約１時間攪拌した。
【０１７５】
溶液Ｂの調製：アルゴン下、１１０ｍｇ（２.６ミリモル）の塩化リチウムおよび１２８ｍｇ（１.３ミリモル）の塩化銅（Ｉ）を室温で１０ｍｌのＴＨＦに懸濁させ、次に１.６５ｍｌ（１２.９８ミリモル）のクロロ（トリメチル）シランおよび１.４６ｇ（１２.９８ミリモル）のメチルシクロプロピリデンアセテート（ＣＡＳ登録番号１１０７９３−８７−８）を加えた。その後で、該溶液を室温でさらに１時間攪拌した。
【０１７６】
上記にて得られた溶液Ａを−４０℃に冷却した。ついで、溶液Ｂをゆっくりと滴下した。合わせた溶液をゆっくりと−２０℃にまで加温し、この温度で１時間攪拌した。次に、５０ｍｌの氷冷した塩化アンモニウム半飽和溶液を該反応混合物に添加した。相を分離し、ついで水相を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して乾固させた。得られた粗生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（移動相  シクロヘキサン／酢酸エチル  １０：１）に付して精製した。この操作により、２.１ｇ（５.２ミリモル、理論値の３９％）の標記化合物を得た。
【０１７７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：７.３３−７.２５（８Ｈ，ｍ）、７.２５−７.１８（２Ｈ，ｍ）、７.０２−６.９４（１Ｈ，ｍ）、６.７８−６.６９（２Ｈ，ｍ）、４.２７（４Ｈ，ｓ）、３.４３（３Ｈ，ｓ）、２.４８（２Ｈ，ｓ）、０.７８−０.７３（２Ｈ，ｍ）、０.６３−０.５８（２Ｈ，ｍ）
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒｔ＝２.９９分；ｍ／ｚ＝４０４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１７８】
実施例９Ａ
メチル［１−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）シクロプロピル］アセテート
【化６４】
2013509369.tif 000065
【０１７９】
室温で、２００ｍｇの炭素上（１０％）パラジウムを、２.１ｇ（５.２ミリモル）のメチル｛１−［３−（ジベンジルアミノ）−４−フルオロフェニル］シクロプロピル｝アセテートの、１００ｍｌのエタノール中溶液に添加し、該混合物外界圧で１２時間水素添加した。反応が完了した後（ＴＬＣでモニター観察；移動相  シクロヘキサン／酢酸エチル  １：１）、該反応溶液を珪藻土を介して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でクロマトグラフィーに付して精製した（移動相  シクロヘキサン／酢酸エチル  １０：１）。この操作により、６４７ｍｇ（２.９ミリモル、理論値の５６％）の標記化合物を得た。
【０１８０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：６.８８−６.７８（１Ｈ，ｍ）、６.７０−６.６２（１Ｈ，ｍ）、６.４４−６.３５（１Ｈ，ｍ）、４.９８（２Ｈ，ｂｒ．ｓ）、３.５１（３Ｈ，ｓ）、２.５５（２Ｈ，ｓ）、０.８４−０.７９（２Ｈ，ｍ）、０.７８−０.７３（２Ｈ，ｍ）
ＧＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝５.６７分；ｍ／ｚ＝２２４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１８１】
実施例１０Ａ
５−ブロモ−２−クロロ−Ｎ,Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）アニリン
【化６５】
2013509369.tif 000066
【０１８２】
アルゴン下、５.０７ｇ（１２６.９３ミリモル、６０％）の水素化ナトリウムを、１５０ｍｌのＴＨＦに懸濁させ、該混合物を０℃に冷却した。次に、１０ｍｌのＴＨＦに溶かした１０.７０ｇ（５１.８１ミリモル）の５−ブロモ−２−クロロアニリンをゆっくりと滴下し、該混合物を０℃で３０分間攪拌した。ついで、２５ｇ（１２４.３４ミリモル）の４−メトキシベンジルクロリドを該反応混合物に加え、その後で該混合物室温に加温した。該混合物を室温で２時間攪拌し、ついで１５０ｍｌの氷水上にゆっくりと注いだ。有機相を分離し、水相を酢酸エチルで３回以上抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過に付した後、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をクロマトグラフィー［カラム：Kromasil Si 6012、３５０ｍｍｘ３０ｍｍ；移動相Ａ：イソヘキサン、移動相Ｂ：酢酸エチル；勾配：０分  ９８％Ａ→４.６５分  ９８％Ａ→１３分  ８７％Ａ→１３.０１分  ９８％Ａ→１３.２８分  ９８％Ａ；流速：７０ｍｌ／分；温度：２０℃；ＵＶ検出：２６５ｎｍ］に付して精製した。この操作により、１２.３７ｇ（２７.６９ミリモル、理論値の５７％）の標記化合物を得た。
【０１８３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：７.３７（１Ｈ，ｄ）、７.２６−７.１９（５Ｈ，ｍ）、７.１９−７.１４（１Ｈ，ｍ）、６.８６（４Ｈ，ｄ）、４.１１（４Ｈ，ｓ）、３.７１（６Ｈ，ｓ）
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝１.６８分；ｍ／ｚ＝４４６（Ｍ）＋
【０１８４】
実施例１１Ａ
｛３−［ビス（４−メトキシベンジル）アミノ］−４−クロロフェニル｝ボロン酸
【化６６】
2013509369.tif 000067
【０１８５】
アルゴン下、−７８℃で、６.１ｍｌ（１５.２５ミリモル）のｎ−ブチルリチウムの、ヘキサン中２.５Ｍ溶液を、５.２ｇ（１１.６４ミリモル）の５−ブロモ−２−クロロ−Ｎ,Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）アニリンの、１００ｍｌのＴＨＦ／ジエチルエーテル（１：１）中溶液にゆっくりと滴下した。反応溶液を−７８℃で６０分間攪拌し、次に４.３ｍｌ（１８.６２ミリモル）のトリイソプロピルボレートをゆっくりと添加した。ついで、反応溶液を−７８℃でさらに１５分間撹拌し、ついでゆっくりと室温に加温し、この温度でさらに３時間撹拌した。次に、１５０ｍｌの氷水中に注いだ。有機相を分離し、ついで、水相を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過に付した後、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をシリカゲル上でクロマトグラフィー（移動相：最初にシクロヘキサン／酢酸エチル  １０：１→９：１→４：１、次にジクロロメタン／メタノール  ９５：５）に付して精製した。この操作により、２.５４ｇ（６.１７ミリモル、理論値の５３％）の標記化合物を得た。
【０１８６】
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝１.２０分；ｍ／ｚ＝４１２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１８７】
実施例１２Ａ
ベンジルオキセタン−３−イリデンアセテート
【化６７】
2013509369.tif 000068
【０１８８】
アルゴン下、０℃で、３.０ｇ（４１.６３ミリモル）のオキセタン−３−オン（ＣＡＳ登録番号６７０４−３１−０）を５０ｍｌのジクロロメタンに溶かし、ついで１８.８ｇ（４５.７９ミリモル）のベンジル（トリフェニル−λ５−ホスファニリデン）アセテートを添加した。次に、反応混合物をゆっくりと室温に加温し、さらに１５分間撹拌した。ついで、該反応溶液を濃縮して乾固させた。残渣を２５ｍｌのジエチルエーテルに溶かし、撹拌し、該混合物を４℃で１２時間保持した。沈殿したトリフェニルホスフィンオキシドを濾過し、濾液を濃縮して乾固させた。得られた粗生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（移動相  シクロヘキサン／酢酸エチル  ４：１→１：１）に付して精製した。この操作により、４.２ｇ（２０.５７ミリモル、理論値の４９％）の標記化合物を得た。
【０１８９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：７.４２−７.３０（５Ｈ，ｍ）、５.８５−５.８０（１Ｈ，ｍ）、５.３９−５.３４（２Ｈ，ｍ）、５.２７−５.２２（２Ｈ，ｍ）、５.１３（２Ｈ，ｓ）
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝２０５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１９０】
実施例１３Ａ
ベンジル（３−｛３−［ビス（４−メトキシベンジル）アミノ］−４−クロロフェニル｝オキセタン−３−イル）アセテート
【化６８】
2013509369.tif 000069
【０１９１】
アルゴン下、室温で、１.６ｍｌ（２.３７ミリモル）の１.５Ｍ水酸化カリウム水溶液、２７２ｍｇ（１.８２ミリモル）のベンジルオキセタン−３−イリデンアセテートおよび７５０ｍｇ（１.８２ミリモル）の｛３−［ビス（４−メトキシベンジル）アミノ］−４−クロロフェニル｝ボロン酸を続けて、４５ｍｇ（０.０９ミリモル）の（１Ｚ,５Ｚ）−シクロオクタ−１,５−ジエン／ロジウム（Ｉ）クロリドダイマーの、２５ｍｌのジオキサン中溶液に加えた。ついで、該反応溶液を室温で４時間撹拌した。反応が完了した後、該溶液を濃縮して乾固させ、残渣を２５ｍｌの水および２５ｍｌの酢酸エチルに溶かした。相を分離し、水相を酢酸エチルで３回以上抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して乾固させた。得られた粗生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（移動相  シクロヘキサン／酢酸エチル  ４：１→１：１）に付して精製した。この操作により、６６９ｍｇ（１.１７ミリモル、理論値の６４％）の標記化合物を得た。
【０１９２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：７.３４−７.２６（４Ｈ，ｍ）、７.１８−７.１３（４Ｈ，ｍ）、７.１２−７.０７（２Ｈ，ｍ）、６.８６−６.７６（６Ｈ，ｍ）、４.９０（２Ｈ，ｓ）、４.７２（２Ｈ，ｄ）、４.５７（２Ｈ，ｄ）、４.０１（６Ｈ，ｓ）、３.０８（２Ｈ，ｓ）
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝１.４５分；ｍ／ｚ＝５７２（Ｍ）＋
【０１９３】
以下の化合物を実施例１３Ａの合成と同様にして得た：
【表１】
2013509369.tif 000070
【０１９４】
実施例１５Ａ
ベンジル［３−（３−アミノ−４−クロロフェニル）オキセタン−３−イル］アセテート
【化６９】
2013509369.tif 000071
【０１９５】
室温で、５７６ｍｇ（２.５４ミリモル）の２,３−ジクロロ−５,６−ジシアノ−１,４−ベンゾキノン（ＤＤＱ）を、６６０ｍｇ（１.１５ミリモル）のベンジル（３−｛３−［ビス（４−メトキシベンジル）アミノ］−４−クロロフェニル｝オキセタン−３−イル）アセテートの、３０ｍｌのジクロロメタンおよび６ｍｌの水中溶液に加え、該混合物を２時間撹拌した。反応が完了した後（ＴＬＣでモニター観察；移動相  シクロヘキサン／酢酸エチル  ２：１）、２５ｍｌの炭酸水素ナトリウム飽和溶液を該反応溶液に添加した。相を分離し、該水相を次にジクロロメタンで３回以上抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して乾固させた。得られた粗生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（移動相  シクロヘキサン／酢酸エチル  ５：１）に付して精製した。この操作により、３６０ｍｇ（０.９８ミリモル、含有率９０％、理論値の８５％）の標記化合物を得た。
【０１９６】
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝１.１８分；ｍ／ｚ＝３３２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１９７】
次の化合物を実施例１５Ａの合成と同様にして得た：
【表２】
2013509369.tif 000072
【０１９８】
実施例１７Ａ
３−ブロモ−２−フルオロアニリン
【化７０】
2013509369.tif 000073
【０１９９】
２.０ｇ（９.０９ミリモル）の３−ブロモ−２−フルオロニトロベンゼンを１０ｍｌのジオキサンに溶かし、８.６２ｇ（４５.４５ミリモル）の塩化スズ（ＩＩ）を室温で添加した。２、３滴の１Ｎ塩酸を添加した後、該混合物を７０℃で２時間加熱した。冷却後、該反応混合物を減圧下で濃縮させ、該残渣を酢酸エチルに溶かした。該溶液を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、水および塩化ナトリウム飽和溶液で連続して２回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮させた。粗生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（移動相  シクロヘキサン／酢酸エチル  １０：１）に付して精製した。この操作により、９９７ｍｇ（理論値の５７.７％）の標的化合物を得た。
【０２００】
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝０.８８分；ｍ／ｚ＝１８９／１９１（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝５.４３（ｓ，２Ｈ）、６.６６−６.８５（ｍ，３Ｈ）
【０２０１】
実施例１８Ａ
tert−ブチル（２Ｅ）−３−（３−アミノ−２−フルオロフェニル）アクリレート
【化７１】
2013509369.tif 000074
【０２０２】
５.２ｍｌ（３７.１ミリモル）のトリエチルアミンを、１.４１ｇ（７.４２ミリモル）の３−ブロモ−２−フルオロアニリンおよび２.８５ｇ（２２.３ミリモル）のtert−ブチルアクリレートの、８ｍｌのＤＭＦ中溶液に添加した。フラスコをアルゴンで排出および通気を３回繰り返し、ついで４５１ｍｇ（１.４８ミリモル）のトリ−２−トリルホスフィンおよび１６６.６ｍｇ（０.７４ミリモル）のパラジウム（ＩＩ）アセテートを加えた。もう一度、該反応容器をアルゴンで排出および通気を２回繰り返し、次に該混合物を約１４０℃に加熱した。激しく２時間撹拌した後、該反応混合物を冷却し、炭酸水素ナトリウム飽和溶液に添加した。混合物を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮させた。残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー（移動相  シクロヘキサン／酢酸エチル  １０：１）に付して精製した。この操作により、１６６０ｍｇの標的生成物（理論値の９４.３％）を得た。
【０２０３】
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝１.１２分；ｍ／ｚ＝２７９（Ｍ＋Ｈ＋ＣＨ３ＣＮ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１.４８（ｓ，９Ｈ）、５.２７（ｓ，２Ｈ）、６.４５（ｄ，１Ｈ）、６.７３−７.０２（ｍ，３Ｈ）、７.５９（ｄ，１Ｈ）.
【０２０４】
実施例１９Ａ
tert−ブチル３−（３−アミノ−２−フルオロフェニル）プロパノエート
【化７２】
2013509369.tif 000075
【０２０５】
炭素上パラジウム（１０％）を、１６６０ｍｇ（７.０ミリモル）のtert−ブチル（２Ｅ）−３−（３−アミノ−２−フルオロフェニル）アクリレートの、５ｍｌのエタノールおよび３ｍｌのＴＨＦの混合液中溶液に添加し、該混合物を水素雰囲気下の外界圧で一夜激しく撹拌した。ついで、該反応混合物を珪藻土を介して濾過し、フィルター残渣をエタノール／ＴＨＦで繰り返し洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮させ、残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー（移動相  シクロヘキサン／酢酸エチル  ２０：１→１０：１）に付して精製した。この操作により、１３５０ｍｇの標的生成物（理論値の８０.６％）を得た。
【０２０６】
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝１.０７分；ｍ／ｚ＝２２５
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１.３６（ｓ，９Ｈ）、２.４５（ｔ，２Ｈ）、２.７４（ｔ，２Ｈ）、５.００（ｓ，２Ｈ）、６.２４−６.４６（ｍ，１Ｈ）、６.５１−６.６６（ｍ，１Ｈ）、６.６６−６.８２（ｍ，１Ｈ）
【０２０７】
実施例２０Ａ
エチル（Ｅ／Ｚ）−３−（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）−２−メチルプロパ−２−エノエート
【化７３】
2013509369.tif 000076
【０２０８】
３.１７ｇの水素化ナトリウム（鉱油中６０％懸濁液、７９.３６ミリモル）を９０ｍｌのＴＨＦ／ＤＭＦの混合液（２：１）に懸濁させた。該混合物を０℃に冷却し、１９.７６ｇ（８２.９６ミリモル）のトリエチル２−ホスホノプロピオネートの、６０ｍｌのＴＨＦ／ＤＭＦ（２：１）中溶液を滴下した。３０分後、１２.２ｇ（７２.１４ミリモル）の４−フルオロ−３−ニトロベンズアルデヒドの、６０ｍｌのＴＨＦ／ＤＭＦ（２：１）中溶液を０℃で滴下した。添加終了後、該反応混合物をゆっくりと室温にまで加温し、この温度で２時間撹拌した。ついで、該反応混合物を水に加えた。該混合物を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機相を減圧下で濃縮させた。残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー（移動相  シクロヘキサン／酢酸エチル  ２０：１）に付して精製した。この操作により、１５.２ｇ（理論値の８３.２％）の標的生成物をＥ／Ｚ異性体混合物（Ｅ／Ｚ  ９１：９）として得た。
【０２０９】
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｚ異性体：Ｒｔ＝１.１１分；ｍ／ｚ＝２５４（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｅ異性体：Ｒｔ＝１.１４分；ｍ／ｚ＝２５４（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：Ｅ異性体：δ［ｐｐｍ］＝１.２８（ｔ，３Ｈ）、４.２２（ｑ,２Ｈ）、７.５９−７.７３（ｍ，２Ｈ）、７.９２（ｄｄｄ，１Ｈ）、８.２４（ｄｄ，１Ｈ）
【０２１０】
実施例２１Ａ
エチル（＋／−）−３−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−２−メチルプロパノエート
【化７４】
2013509369.tif 000077
【０２１１】
炭素上パラジウム（１０％）を、１５.２ｇ（６０.０２ミリモル）のエチル（Ｅ／Ｚ）−３−（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）−２−メチルプロパ−２−エノエート（Ｅ／Ｚ  ９１：９）の、１００ｍｌのエタノールおよび１００ｍｌのＴＨＦ中混合液に加え、該混合物を水素雰囲気下、外界圧で一夜激しく攪拌した。ついで、該反応混合物をセライトを介して濾過し、残渣をエタノール／ジクロロメタンで洗浄し、合わせた濾液を減圧下で濃縮させた。生成物を高真空下で乾燥させた。この操作により、１３.３４の標的生成物（理論値の９８.７％）を得た。
【０２１２】
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝０.９８分；ｍ／ｚ＝２２６（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１.０４（ｄ，３Ｈ）、１.１２（ｔ，３Ｈ）、２.４６−２.５０（ｍ，１Ｈ）、２.５５−２.６６（ｍ，１Ｈ）、２.６６−２.７８（ｍ，１Ｈ）、４.０１（ｑ，２Ｈ）、５.００（ｓ，２Ｈ）、６.１８−６.３５（ｍ，１Ｈ）、６.５５（ｄｄ，１Ｈ）、６.８４（ｄｄ，１Ｈ）
【０２１３】
上記にて得られたラセミ体をキラル相上の分取性ＨＰＬＣ［カラム：Daicel Chiralpak AD-H、５ｕｍ、２５０ｍｍｘ２０ｍｍ；注入容量：０.１５ｍｌ；温度：３０℃；移動相  ：９０％イソヘキサン／１０％エタノール；流速：１５ｍｌ／分；検出：２２０ｎｍ］によりエナンチオマーに分離した。７.２５ｇのラセミ体から、３.４３ｇのエナンチオマー１（実施例２２Ａ）および３.３５ｇのエナンチオマー２（実施例２３Ａ）を得た：
【０２１４】
実施例２２Ａ
エチル（＋）−（２Ｓ）−３−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−２−メチルプロパノエート
【化７５】
2013509369.tif 000078
【０２１５】
収量：３.４３ｇ
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝０.９７分；ｍ／ｚ＝２２６（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１.０４（ｄ，３Ｈ）、１.１２（ｔ，３Ｈ）、２.４６−２.５０（ｍ，１Ｈ）、２.５５−２.６６（ｍ，１Ｈ）、２.６６−２.７８（ｍ，１Ｈ）、４.０１（ｑ，２Ｈ）、５.００（ｓ，２Ｈ）、６.１８−６.３５（ｍ，１Ｈ）、６.５５（ｄｄ，１Ｈ）、６.８４（ｄｄ，１Ｈ）
［α］Ｄ２０＝＋１８.３°、ｃ＝０.４６５、クロロホルム
【０２１６】
実施例２３Ａ
エチル（−）−（２Ｒ）−３−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−２−メチルプロパノエート
【化７６】
2013509369.tif 000079
【０２１７】
収量：３.３５ｇ
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝０.９７分；ｍ／ｚ＝２２６（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１.０４（ｄ，３Ｈ）、１.１２（ｔ，３Ｈ）、２.４６−２.５０（ｍ，１Ｈ）、２.５５−２.６６（ｍ，１Ｈ）、２.６８−２.７９（ｍ，１Ｈ）、４.０１（ｑ，２Ｈ）、５.００（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）、６.３０（ｄｄ，１Ｈ）、６.５５（ｄｄ，１Ｈ）、６.８４（ｄｄ，１Ｈ）
［α］Ｄ２０＝−３１.４°、ｃ＝０.５２０、クロロホルム
【０２１８】
実施例２４Ａ
エチル（Ｅ／Ｚ）−３−（４−クロロ−３−ニトロフェニル）−２−メチルプロパ−２−エノエート
【化７７】
2013509369.tif 000080
【０２１９】
４.７４ｇの水素化ナトリウム（鉱油中６０％懸濁液、１１８.５６ミリモル）を９３ｍｌのＴＨＦ／ＤＭＦ混合物（１：１）に懸濁させた。該混合物を０℃に冷却し、２６.６ｍｌ（１２３.９５ミリモル）のトリエチル２−ホスホノプロピオネートを滴下した。３０分後、２０.０ｇ（１０７.７８ミリモル）の４−クロロ−３−ニトロベンズアルデヒドを０℃で加えた。添加終了後、該反応混合物を室温にゆっくりと加温し、この温度でさらに３時間攪拌した。次に、反応混合物を水に加えた。該混合物を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機相を減圧下で濃縮させた。残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー（移動相  シクロヘキサン／酢酸エチル ７０：１→５０：１）に付して精製した。この操作により、２６.７ｇ（理論値の９１.９％）の標的生成物をＥ／Ｚ異性体混合物（Ｅ／Ｚ  ９１：９）として得た。
【０２２０】
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｚ異性体：Ｒｔ＝１.３２分；ｍ／ｚ＝２５５；Ｅ異性体：Ｒｔ＝１.３６分；ｍ／ｚ＝２７０（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：Ｅ異性体：δ［ｐｐｍ］＝１.２８（ｔ，３Ｈ）、２.０６（ｄ，３Ｈ）、４.２２（ｑ，２Ｈ）、７.５６−７.６７（ｍ，１Ｈ）、７.７５−７.８７（ｍ，２Ｈ）、８.１７（ｄ，１Ｈ）
【０２２１】
実施例２５Ａ
エチル（＋／−）−３−（３−アミノ−４−クロロフェニル）−２−メチルプロパノエート
【化７８】
2013509369.tif 000081
【０２２２】
１０.０ｇ（３７.０８ミリモル）のエチル（Ｅ／Ｚ）−３−（４−クロロ−３−ニトロフェニル）−２−メチルプロパ−２−エノエート（Ｅ／Ｚ  ９１：９）を２５ｍｌの酢酸エチルおよび２５ｍｌの酢酸に溶かし、炭素上（１０％）パラジウムを添加した。反応混合物を、水素雰囲気下、外界圧で合計６時間激しく攪拌し、その２時間後にさらに２５ｍｌの酢酸および炭素上１０％パラジウムを加えた。ついで該混合物をセライトを介して濾過し、残渣をエタノール／ジクロロメタンで洗浄した。合わせた濾液を炭酸水素ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮させた。粗生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（移動相  シクロヘキサン／酢酸エチル  ３０：１→１０：１）に付して精製した。この操作により、４.０１ｇの標的生成物（理論値の４４.７％）を得た。
【０２２３】
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝１.０６分；ｍ／ｚ＝２４２（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１.０５（ｄ，３Ｈ）、１.１２（ｔ，３Ｈ）、２.４７−２.５０（ｍ，１Ｈ）、２.５６−２.６７（ｍ，１Ｈ）、２.６７−２.７８（ｍ，１Ｈ）、４.０２（ｑ，２Ｈ）、５.２３（ｓ，２Ｈ）、６.３５（ｄｄ，１Ｈ）、６.５８（ｄ，１Ｈ）、７.０５（ｄ，１Ｈ）
【０２２４】
上記にて得られたラセミ体を、キラル相上の分取性ＨＰＬＣ［カラム：Daicel Chiralpak OJ-H、５ｕｍ、２５０ｍｍｘ２０ｍｍ；注入容量：０.１５ｍｌ；温度：３５℃；移動相  ：５０％イソヘキサン／５０％イソプロパノール；流速：１５ｍｌ／分；検出：２２０ｎｍ］に付して、エナンチオマーに分離した。１０.３ｇのラセミ体を４.０ｇのエナンチオマー１（実施例２６Ａ）および３.７ｇのエナンチオマー２（実施例２７Ａ）を得た：
【０２２５】
実施例２６Ａ
エチル（−）−（２Ｒ）−３−（３−アミノ−４−クロロフェニル）−２−メチルプロパノエート
【化７９】
2013509369.tif 000082
【０２２６】
収量：４.０ｇ
ＬＣ−ＭＳ（方法７）：Ｒｔ＝２.２７分；ｍ／ｚ＝１９６／１９８
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１.０５（ｄ，３Ｈ）、１.１２（ｔ，３Ｈ）、２.４７−２.５０（ｍ，１Ｈ）、２.５４−２.６６（ｍ，２Ｈ）、２.６８−２.８０（ｍ，１Ｈ）、４.０２（ｑ，２Ｈ）、５.２３（ｓ，２Ｈ）、６.３５（ｄｄ，１Ｈ）、６.５８（ｄ，１Ｈ）、７.０５（ｄ，１Ｈ）
［α］Ｄ２０＝−３５.８°、ｃ＝０.５６０、クロロホルム
【０２２７】
実施例２７Ａ
エチル（＋）−（２Ｓ）−３−（３−アミノ−４−クロロフェニル）−２−メチルプロパノエート
【化８０】
2013509369.tif 000083
【０２２８】
収量：３.７ｇ
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１.０５（ｄ，３Ｈ）、１.１２（ｔ，３Ｈ）、２.４７−２.５０（ｍ，１Ｈ）、２.５６−２.６７（ｍ，１Ｈ）、２.６７−２.８１（ｍ，１Ｈ）、４.０２（ｑ，２Ｈ）、５.２３（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）、６.３５（ｄｄ，１Ｈ）、６.５８（ｄ，１Ｈ）、７.０５（ｄ，１Ｈ）
［α］Ｄ２０＝＋３５.１°、ｃ＝０.５２５、クロロホルム
【０２２９】
実施例２８Ａ
エチル（２Ｅ／Ｚ）−２−（４−クロロ−３−ニトロベンジリデン）ブタノエート
【化８１】
2013509369.tif 000084
【０２３０】
１.１９ｇの水素化ナトリウム（鉱油中６０％懸濁液、２９.６４ミリモル）を５０ｍｌのＴＨＦ／ＤＭＦ混合物（１：１）に懸濁させた。混合物を０℃に冷却し、７.３ｍｌ（３０.９９ミリモル）のトリエチル２−ホスホノブチレートを滴下した。３０分後、５.０ｇ（２６.９４ミリモル）の４−クロロ−３−ニトロベンズアルデヒドを−１０℃で一定期間に少しづつ加えた。添加終了後、反応混合物を０℃で５時間攪拌し、ついで一夜にわたって室温にゆっくりと加温した。次に、反応混合物を水に加えた。混合物を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機相を減圧下で濃縮させた。残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー（移動相  シクロヘキサン／酢酸エチル  ６：１）に付して精製した。この操作により、７.０５ｇ（理論値の９２.１％）の標的生成物をＥ／Ｚ異性体混合物として得た。
【０２３１】
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝１.２４分および１.２６分；イオン化なし
【０２３２】
実施例２９Ａ
（＋／−）−エチル２−（３−アミノ−４−クロロベンジル）ブタノエート
【化８２】
2013509369.tif 000085
【０２３３】
７.０５ｇ（２４.８４ミリモル）のエチル（２Ｅ／Ｚ）−２−（４−クロロ−３−ニトロベンジリデン）ブタノエートを３５ｍｌの酢酸エチルおよび３５ｍｌの酢酸に溶かし、炭素上（１０％）パラジウムを添加した。反応混合物を、水素雰囲気下、外界圧で合計６時間激しく攪拌し、その４時間後に、炭素上１０％パラジウムをさらに添加した。ついで、混合物をセライトを介して濾過し、残渣を酢酸エチル／ＴＨＦで洗浄した。合わせた濾液を炭酸水素ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮させた。粗生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（移動相  シクロヘキサン／酢酸エチル  ３０：１→１０：１）に付して精製した。この操作により、４.１２ｇの標的生成物（理論値の６４.９％）を得た。
【０２３４】
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝１.１４分；ｍ／ｚ＝２１０
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０.８４（ｔ，３Ｈ）、１.１０（ｔ，３Ｈ）、１.４２−１.５９（ｍ，２Ｈ）、２.４０−２.８０（ｍ，４Ｈ）、４.０１（ｑ，２Ｈ）、５.２３（ｓ，２Ｈ）、６.３４（ｄｄ，１Ｈ）、６.５８（ｄ，１Ｈ）、７.０５（ｄ，１Ｈ）
【０２３５】
上記のように得られたラセミ体をキラル相上の分取性ＨＰＬＣ［カラム：Daicel Chiralpak OJ-H、５ｕｍ、２５０ｍｍｘ２０ｍｍ；注入容量：０.４３ｍｌ；温度：３０℃；移動相  ：エタノール；流速：１５ｍｌ／分；検出：２２０ｎｍ］に付し、そのエナンチオマーに分離した。３.２２ｇのラセミ体より、１.２２ｇのエナンチオマー１（実施例３０Ａ）および１.２７ｇのエナンチオマー２（実施例３１Ａ）を得た：
【０２３６】
実施例３０Ａ
（−）−エチル（２Ｒ）−２−（３−アミノ−４−クロロベンジル）ブタノエート
【化８３】
2013509369.tif 000086
【０２３７】
収量：１.２２ｇ
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝１.１４分；ｍ／ｚ＝２１０
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０.８４（ｔ，３Ｈ）、１.１０（ｔ，３Ｈ）、１.４２−１.５６（ｍ，２Ｈ）、２.３９−２.４８（ｍ，１Ｈ）、２.５６−２.７３（ｍ，３Ｈ）、４.０１（ｑ，２Ｈ）、５.１１−５.２７（ｍ，２Ｈ）、６.３４（ｄｄ，１Ｈ）、６.５８（ｄ，１Ｈ）、７.０５（ｄ，１Ｈ）
［α］Ｄ２０＝−２８.１°、ｃ＝０.５１０、クロロホルム
【０２３８】
実施例３１Ａ
（＋）−エチル（２Ｓ）−２−（３−アミノ−４−クロロベンジル）ブタノエート
【化８４】
2013509369.tif 000087
【０２３９】
収量：１.２７ｇ
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝１.１５分；ｍ／ｚ＝２１０.
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０.８４（ｔ，３Ｈ）、１.１０（ｔ，３Ｈ）、１.４６−１.５５（ｍ，２Ｈ）、２.４２−２.４９（ｍ，１Ｈ）、２.５４−２.６９（ｍ，３Ｈ）、４.０１（ｑ，２Ｈ）、５.２２（ｓ，２Ｈ）、６.３４（ｄｄ，１Ｈ）、６.５７（ｄ，１Ｈ）、７.０５（ｄ，１Ｈ）
［α］Ｄ２０＝＋３４.１°、ｃ＝０.５５０、クロロホルム
【０２４０】
実施例３２Ａ
tert−ブチル（２Ｅ／Ｚ）−３−（４−クロロ−３−ニトロフェニル）ブタ−２−エノエート
【化８５】
2013509369.tif 000088
【０２４１】
２.８７ｇの水素化ナトリウム（鉱油中６０％懸濁液、７１.６５ミリモル）を８０ｍｌのＴＨＦに懸濁させた。該混合物を０℃に冷却し、１７.６ｍｌ（７４.９ミリモル）のtert−ブチル（ジエトキシホスホリル）アセテートを滴下した。０℃で３０分経過した後、１３.０ｇ（６５.１ミリモル）の４−クロロ−３−ニトロアセトフェノンを添加した。添加終了後、反応混合物を室温にゆっくりと加温し、室温でさらに１．５時間攪拌し、次に該混合物を水に加えた。混合物を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機相を減圧下で濃縮させた。残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー（移動相  シクロヘキサン／酢酸エチル  ２０：１→１０：１）に付して精製した。この操作により、１７.０３ｇ（理論値の８７.８％）の標的生成物をＥ／Ｚ異性体混合物（Ｅ／Ｚ  約１：１）として得た。
【０２４２】
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：異性体１：Ｒｔ＝２.６１分；ｍ／ｚ＝２５５；異性体２：Ｒｔ＝２.７７分；ｍ／ｚ＝２２４
【０２４３】
実施例３３Ａ
tert−ブチル（＋／−）−３−（３−アミノ−４−クロロフェニル）ブタノエート
【化８６】
2013509369.tif 000089
【０２４４】
１１.５ｇ（３８.６２ミリモル）のtert−ブチル（２Ｅ／Ｚ）−３−（４−クロロ−３−ニトロフェニル）ブタ−２−エノエート（Ｅ／Ｚ  約１：１）を６０ｍｌの酢酸エチルおよび６０ｍｌの酢酸に溶かし、炭素上（１０％）パラジウムを添加した。反応混合物を、水素雰囲気下、外界圧で６時間激しく攪拌した。次に混合物をセライトを介して濾過し、残渣を酢酸エチルで洗浄した。合わせた濾液を炭酸水素ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮させた。粗生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（移動相  シクロヘキサン／酢酸エチル  ３０：１）に付して精製した。この操作により、３.９０ｇ（理論値の３７.４％）の標的生成物を得た。
【０２４５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１.１４（ｄ，３Ｈ）、１.３１（ｓ，９Ｈ）、２.３８（ｄｄ，２Ｈ）、２.９５（ｑ，１Ｈ）、５.２１（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）、６.４２（ｄｄ，１Ｈ）、６.６５（ｄ，１Ｈ）、７.０６（ｄ，１Ｈ）
【０２４６】
上記のように得られたラセミ体をキラル相上の分取性ＨＰＬＣ［カラム：Daicel Chiralpak AD-H、５ｕｍ、２５０ｍｍｘ２０ｍｍ；注入容量：０.１５ｍｌ；温度：３０℃；移動相：９０％イソヘキサン／１０％エタノール；流速：１５ｍｌ／分；検出：２２０ｎｍ］に付してエナンチオマーに分離した。５.０ｇのラセミ体より、２.１ｇのエナンチオマー１（実施例３４Ａ）および１.８ｇのエナンチオマー２（実施例３５Ａ）を得た：
【０２４７】
実施例３４Ａ
tert−ブチル（＋）−（３Ｓ）−３−（３−アミノ−４−クロロフェニル）ブタノエート
【化８７】
2013509369.tif 000090
【０２４８】
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝１.３４分；ｍ／ｚ＝２７０（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１.１４（ｄ，３Ｈ）、１.３１（ｓ，９Ｈ）、２.１９−２.４５（ｍ，２Ｈ）、２.９５（ｑ，１Ｈ）、５.２０（ｓ，２Ｈ）、６.４２（ｄｄ，１Ｈ）、６.６５（ｄ，１Ｈ）、７.０６（ｄ，１Ｈ）.
［α］Ｄ２０＝＋２０.９°、ｃ＝０.６７０、クロロホルム
【０２４９】
実施例３５Ａ
tert−ブチル（−）−（３Ｒ）−３−（３−アミノ−４−クロロフェニル）ブタノエート
【化８８】
2013509369.tif 000091
【０２５０】
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝１.３４分；ｍ／ｚ＝２１４（Ｍ＋Ｈ−Ｃ４Ｈ８）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１.１４（ｄ，３Ｈ）、１.３１（ｓ，９Ｈ）、２.３８（ｄｄ，２Ｈ）、２.９５（ｑ，１Ｈ）、５.２０（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）、６.４２（ｄｄ，１Ｈ）、６.６５（ｄ，１Ｈ）、７.０６（ｄ，１Ｈ）
［α］Ｄ２０＝−２４.１°、ｃ＝０.５７０、クロロホルム
【０２５１】
実施例３６Ａ
tert−ブチル（２Ｅ／Ｚ）−３−（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）ブタ−２−エノエート
【化８９】
2013509369.tif 000092
【０２５２】
４.８１ｇの水素化ナトリウム（鉱油中６０％懸濁液、１２０.１３ミリモル）を１２０ｍｌのＴＨＦおよび１２０ｍｌのＤＭＦの混合液に懸濁させた。該混合物を０℃に冷却し、２９.５ｍｌ（１２５.５９ミリモル）のtert−ブチル（ジエトキシホスホリル）アセテートを滴下した。３０分後、２０.０ｇ（１０９.２１ミリモル）の４−フルオロ−３−ニトロアセトフェノンを０℃で添加した。添加終了後、該反応混合物を室温にゆっくりと加温し、室温でさらに３．５時間攪拌し、その後で該混合物を水に加えた。混合物を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機相を減圧下で濃縮させた。残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー（移動相  シクロヘキサン／酢酸エチル  ５０：１）に付して精製した。この操作により、７.２４ｇ（理論値の２３.６％）の標的生成物をＥ／Ｚ異性体混合物（Ｅ／Ｚ  約１.２：１）として得た。
【０２５３】
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：異性体１：Ｒｔ＝１.３４分；ｍ／ｚ＝２０８；異性体２：Ｒｔ＝１.４２分；ｍ／ｚ＝２０８
【０２５４】
実施例３７Ａ
tert−ブチル（＋／−）−３−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）ブタノエート
【化９０】
2013509369.tif 000093
【０２５５】
７.２４ｇ（２５.７４ミリモル）のtert−ブチル（２Ｅ／Ｚ）−３−（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）ブタ−２−エノエート（Ｅ／Ｚ  約１.２：１）を２００ｍｌのエタノールに溶かし、炭素上（１０％）パラジウムを添加した。反応混合物を、水素雰囲気下、外界圧で一夜激しく攪拌した。ついで、該混合物をセライトを介して濾過し、残渣を酢酸エチルで２回洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮させ、残渣を高真空下で乾燥させた。この操作により、６.０２ｇの標的生成物（理論値の９２.４％）を得た。
【０２５６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１.１４（ｄ，３Ｈ）、１.３１（ｓ，９Ｈ）、２.３７（ｄｄ，２Ｈ）、２.９５（ｑ，１Ｈ）、４.９８（ｓ，２Ｈ）、６.３６（ｄｄｄ，１Ｈ）、６.６２（ｄｄ，１Ｈ）、６.８５（ｄｄ，１Ｈ）
【０２５７】
上記のように得られたラセミ体を、キラル相上の分取性ＨＰＬＣ［カラム：Daicel Chiralpak OJ-H、５ｕｍ、２５０ｍｍｘ２０ｍｍ；注入容量：０.１５ｍｌ；温度：３５℃；移動相：６５％イソヘキサン／３５％エタノール；流速：１５ｍｌ／分；検出：２２０ｎｍ］に付してエナンチオマーに分離した。６.０ｇのラセミ体より、２.４４ｇのエナンチオマー１（実施例３８Ａ）および１.９２ｇのエナンチオマー２（実施例３９Ａ）を得た：
【０２５８】
実施例３８Ａ
tert−ブチル（＋）−（３Ｓ）−３−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）ブタノエート
【化９１】
2013509369.tif 000094
【０２５９】
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝１.１１分；ｍ／ｚ＝２５４（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１.１４（ｄ，３Ｈ）、１.３１（ｓ，９Ｈ）、２.１８−２.４６（ｍ，２Ｈ）、２.９５（ｑ，１Ｈ）、４.９９（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）、６.３６（ｄｄｄ，１Ｈ）、６.６１（ｄｄ，１Ｈ）、６.８５（ｄｄ，１Ｈ）
［α］Ｄ２０＝＋２２.５°、ｃ＝０.５７０、クロロホルム
【０２６０】
実施例３９Ａ
tert−ブチル（−）−（３Ｒ）−３−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）ブタノエート
【化９２】
2013509369.tif 000095
【０２６１】
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝１.１１分；ｍ／ｚ＝２５４（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１.１４（ｄ，３Ｈ）、１.３１（ｓ，９Ｈ）、２.２６−２.４５（ｍ，２Ｈ）、２.９５（ｑ，１Ｈ）、４.９９（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）、６.３６（ｄｄｄ，１Ｈ）、６.６２（ｄｄ，１Ｈ）、６.８５（ｄｄ，１Ｈ）
［α］Ｄ２０＝−２３.２°、ｃ＝０.５１０、クロロホルム
【０２６２】
実施例４０Ａ
エチル３−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）アクリレート
【化９３】
2013509369.tif 000096
【０２６３】
９.６５ｇ（１１１ミリモル）の二酸化マンガンを、６.５ｇ（３１.７ミリモル）の３−ブロモ−４−フルオロベンジルアルコールおよび１３.２５ｇ（３８ミリモル）のエトキシカルボニルメチレンホスホランの、３９０ｍｌのトルエン中溶液に添加した。反応混合物を加熱還流し、さらに９.６５ｇの二酸化マンガンを１時間後に添加し、還流下での加熱を一夜続けた。冷却後、該混合物をセライトを介して濾過し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（移動相  シクロヘキサン／酢酸エチル  ５：１）に付して精製した。この操作により、７.０５ｇ（理論値の８１％）の標的生成物をＥ／Ｚ異性体混合物の形態にて得た。
【０２６４】
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝１.３３分および１.３５分；ｍ／ｚ＝２７３／２７５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２６５】
実施例４１Ａ
ｒａｃ−エチル２−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−トランス−シクロプロパンカルボキシレート
【化９４】
2013509369.tif 000097
【０２６６】
アルゴン下、３８１ｍｇ（９.５２ミリモル）の水素化ナトリウム（パラフィン油中６０％）をまず２０ｍｌのＤＭＳＯ中に充填し、２.１ｇ（９.５２ミリモル）のトリメチルスルホキソニウムヨーダイドを室温で一度に添加した。気体の発生が止んだ後で、１０ｍｌのＤＭＳＯに溶かした２.０ｇ（７.３ミリモル）のエチル３−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）アクリレートをゆっくりと滴下した。反応混合物を５０℃で一夜加熱し、ついで室温に冷却し、さらに後処理することなく、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（移動相  イソヘキサン／酢酸エチル  １００：１）に付して精製した。この操作により、９０７ｍｇ（理論値の４３％）の標的生成物を得た。
【０２６７】
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝１.２０分；ｍ／ｚ＝２８９（Ｍ＋Ｈ）＋
ＧＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝５.８５分；ｍ／ｚ＝２８７／２８９（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ［ｐｐｍ］＝１.２０−１.３３（ｍ，４Ｈ）、１.５６−１.６３（ｍ，１Ｈ）、１.８０−１.８８（ｍ，１Ｈ）、２.４３−２.５２（ｍ，１Ｈ）、４.１７（ｑ，２Ｈ）、７.００−７.０６（ｍ，２Ｈ）、７.２８（ｄ，１Ｈ）
【０２６８】
実施例４２Ａ
ｒａｃ−エチル２−［３−（ベンジルアミノ）−４−フルオロフェニル］−トランス−シクロプロパンカルボキシレート
【化９５】
2013509369.tif 000098
【０２６９】
アルゴン下、３６１.５ｍｇ（３.８ミリモル）のナトリウムtert−ブトキシドを１２.９ｍｌのトルエンに懸濁させ、９００ｍｇ（３.１ミリモル）の（＋／−）−トランス−エチル２−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）シクロプロパンカルボキシレート、４０３ｍｇ（３.８ミリモル）のベンジルアミン、２８.７ｍｇ（０.０３ミリモル）のトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムおよび１９.５ｍｇ（０.０３ミリモル）のｒａｃ−２,２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１,１’−ナフチルを連続して添加した。混合物を１１０℃で４時間加熱した。ついで、反応混合物を室温に冷却し、１００ｍｌの酢酸エチルおよび５０ｍｌの塩化アンモニウム飽和溶液を加え、該混合物をセライトを介して濾過した。有機相を分離し、各々、５０ｍｌの塩化アンモニウム飽和溶液および塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮させた。粗生成物を分取性ＨＰＬＣに付して精製した。この操作により、２６２ｍｇの標的化合物を６６％の純度で得た（理論値の１８％）。
【０２７０】
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝１.２８分；ｍ／ｚ＝３１４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２７１】
実施例４３Ａ
ｒａｃ−エチル２−［３−アミノ−４−フルオロフェニル］−トランス−シクロプロパンカルボキシレート
【化９６】
2013509369.tif 000099
【０２７２】
２６２ｍｇ（６６％純度、０.５５ミリモル）の（＋／−）−エチル２−［３−（ベンジルアミノ）−４−フルオロフェニル］−トランス−シクロプロパンカルボキシレートを５ｍｌのエタノール／ＴＨＦ（１：１）に溶かし、２６ｍｇの炭素上（１０％）パラジウムを加え、該混合物を１バールの水素圧を用い、室温で２４時間水素添加した。ついで、反応混合物をセライトを介して濾過し、残渣をエタノールで洗浄し、濾液を濃縮した。この操作で得られた粗生成物を分取性ＨＰＬＣにより精製した。この操作により、８７ｍｇ（理論値の６９％）の標的化合物を得た。
【０２７３】
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝０.９６分；ｍ／ｚ＝２２４（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１.１７−１.２３（ｍ，３Ｈ）、１.２３−１.２８（ｍ，１Ｈ）、１.３９（ｄｔ，１Ｈ）、１.６７−１.８１（ｍ，１Ｈ）、２.２１−２.３１（ｍ，１Ｈ）、４.０９（ｑ，２Ｈ）、６.３１（ｄｄｄ，１Ｈ）、６.５５（ｄｄ，１Ｈ）、６.８６（ｄｄ，１Ｈ）
【０２７４】
実施例４４Ａ
３−アミノ−４−フルオロアセトフェノン
【化９７】
2013509369.tif 000100
【０２７５】
０℃で、１１.１ｇ（８９ミリモル）の塩化スズ二水和物の、１２ｍｌの水中溶液を、３ｇ（１６.４ミリモル）の４−フルオロ−３−ニトロアセトフェノンの、７.８ｍｌの１２Ｎ塩酸中溶液に、１５分間にわたって滴下した。次に、反応混合物を１５分間加熱還流し、その後で室温で一夜攪拌した。ついで、反応混合物を氷上に注ぎ、５０％濃度の水酸化ナトリウム水溶液を用いてｐＨを１２に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機相を塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮させた。この操作により、２.４７ｇ（純度９０％、理論値の８７％）の標的化合物を得た。
【０２７６】
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒｔ＝１.３２分；ｍ／ｚ＝１５４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２７７】
実施例４５Ａおよび実施例４６Ａ
エチル（２Ｅ）−３−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−２−メチルブタ−２−エノエートおよびエチル（２Ｚ）−３−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−２−メチルブタ−２−エノエート
【化９８】
2013509369.tif 000101
【０２７８】
０℃で、６.９２ｍｌ（７.６８ｇ、３２.３ミリモル）のトリエチル２−ホスホノプロピオネートを、１.２９ｇの水素化ナトリウム（パラフィン油中６０％；３２.３ミリモル）の、２４.７ｍｌのＴＨＦ中懸濁液にゆっくりと滴下した。反応混合物を３０分間攪拌し、ついで２.４７ｇ（純度９０％、１４.５ミリモル）の３−アミノ−４−フルオロアセトフェノンを添加した。反応混合物をまず室温で１時間攪拌し、次に還流下で２時間攪拌し、ついで冷却して室温に戻し、一夜攪拌した。ついで、該混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで３回（各々、１００ｍｌ）抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮させ、残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（移動相  トルエン／酢酸エチル  ５：１）に付して精製した。この操作により、分離した形態にて、６１２ｍｇ（理論値の１５％）の２Ｅ異性体（実施例４５Ａ）および５２９ｍｇ（理論値の１３％）の２Ｚ異性体（実施例４６Ａ）を得た。
【０２７９】
２Ｅ異性体（実施例４５Ａ）：
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝１.０５分；ｍ／ｚ＝２３８（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１.２２−１.２９（ｍ，３Ｈ）、１.６９（ｄ，３Ｈ）、２.１１（ｄ，３Ｈ）、４.１７（ｄ，２Ｈ）、６.３０（ｄｄｄ，１Ｈ）、６.５６（ｄｄ，１Ｈ）、６.９７（ｄｄ，１Ｈ）
【０２８０】
２Ｚ異性体（実施例４６Ａ）：
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝０.９９分；ｍ／ｚ＝２３８（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０.８５（ｔ，３Ｈ）、１.８６−１.９２（ｍ，３Ｈ）、１.９４−２.０１（ｍ，３Ｈ）、３.８２（ｑ，２Ｈ）、６.２４（ｄｄｄ，１Ｈ）、６.５１（ｄｄ，１Ｈ）、６.８７（ｄｄ，１Ｈ）
【０２８１】
実施例４７Ａ
ｒａｃ−トレオ−エチル３−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−２−メチルブタノエート
【化９９】
2013509369.tif 000102
【０２８２】
４.８ｍｇの炭素上（１０％）パラジウムを、４８ｍｇ（０.２ミリモル）のエチル（２Ｅ）−３−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−２−メチルブタ−２−エノエートの、５ｍｌのメタノール中溶液に添加した。反応混合物１バールの水素圧で一夜水素添加した。ついで、該混合物をセライトを介して濾過し、濾液を濃縮した。この操作により、３５.８ｍｇ（理論値の７４％）の標記化合物を得、それは約２０％のエリトロ異性体を含有した。
【０２８３】
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝１.０２分；ｍ／ｚ＝２４０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２８４】
実施例４８Ａ
ｒａｃ−エリトロ−エチル３−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−２−メチルブタノエート
【化１００】
2013509369.tif 000103
【０２８５】
３ｍｇの炭素上（１０％）パラジウムを、３０ｍｇ（０.１３ミリモル）のエチル（２Ｚ）−３−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−２−メチルブタ−２ エノエートの、３.１ｍｌのメタノール中溶液に添加した。反応混合物を１バールの水素圧で一夜水素添加した。ついで、該混合物をセライトを介して濾過し、濾液を濃縮した。この操作により、２２.５ｍｇ（理論値の７４％）の標記化合物を得、それは約５％のトレオ異性体を含有した。
【０２８６】
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝１.０４分；ｍ／ｚ＝２４０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２８７】
実施例４９Ａ
tert−ブチル（２Ｅ）−３−（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）アクリレート
【化１０１】
2013509369.tif 000104
【０２８８】
アルゴン下、０.６５ｇの水素化ナトリウム（パラフィン油中６０％；１６.３ミリモル）を最初に２５ｍｌのＴＨＦに充填し、該混合物を０℃に冷却した。ついで、４.２９ｇ（１７ミリモル）のtert−ブチルジエチルホスホノアセテートをゆっくりと滴下した。３０分間攪拌した後、２.５ｇ（１４.８ミリモル）の４−フルオロ−３−ニトロベンズアルデヒドを添加した。反応混合物を室温で３時間攪拌し、ついで１００ｍｌの水中に注ぎ、酢酸エチルで３回（各々、１００ｍｌ）抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（移動相  シクロヘキサン／酢酸エチル５０：１）に付して精製した。この操作により、３.３７ｇ（理論値の８５％）の標的生成物を得た。
【０２８９】
ＧＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝６.４５分；ｍ／ｚ＝２１１（Ｍ−ｔＢｕ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１.４９（ｓ，９Ｈ）、６.６９（ｄ，１Ｈ）、７.５９−７.７６（ｍ，２Ｈ）、８.１９（ｄｄｄ，１Ｈ）、８.５０（ｄｄ，１Ｈ）
【０２９０】
実施例５０Ａ
tert−ブチル（２Ｅ）−３−（４−シアノ−３−ニトロフェニル）アクリレート
【化１０２】
2013509369.tif 000105
【０２９１】
１３４ｍｇ（２.０６ミリモル）のシアン化カリウムを、５００ｍｇ（１.８７ミリモル）のtert−ブチル（２Ｅ）−３−（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）アクリレートの、５.４ｍｌのＤＭＦ中溶液に添加した。反応混合物を室温で一夜攪拌し、ついでシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（移動相  シクロヘキサン／酢酸エチル混合物）に付して直接精製した。この操作により、５７ｍｇ（理論値の１１％）の標記化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒｔ＝２.４０分；ｍ／ｚ＝２９２（Ｍ＋ＮＨ４）＋
【０２９２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１.３９−１.５８（ｍ，９Ｈ）、６.９１（ｄ，１Ｈ）、７.７３（ｄ，１Ｈ）、８.１９（ｄ，１Ｈ）、８.２６−８.３８（ｍ，１Ｈ）、８.７２（ｄ，１Ｈ）
【０２９３】
実施例５１Ａ
tert−ブチル３−（３−アミノ−４−シアノフェニル）プロパノエート
【化１０３】
2013509369.tif 000106
【０２９４】
４.９ｍｇの炭素上（１０％）パラジウムを、４８.９ｍｇ（０.１８ミリモル）のtert−ブチル（２Ｅ）−３−（４−シアノ−３−ニトロフェニル）アクリレートの、４.４ｍｌのエタノール中溶液に添加した。該反応混合物を１バールの水素圧を用い室温で一夜水素添加した。ついで、該混合物をセライトを介して濾過し、濾液を濃縮した。この操作により、４３.５ｍｇ（理論値の９９％）の８５％純度の標的化合物を得た。
【０２９５】
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝１.０６分；ｍ／ｚ＝２４７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２９６】
実施例５２Ａ
エチル（３Ｒ）−４,４,４−トリフルオロ−３−メチルブタノエート
【化１０４】
2013509369.tif 000107
【０２９７】
室温で、１３３ｍｌ（１.８２ミリモル）の塩化チオニルを、２８７ｇ（１.６５モル）の（３Ｒ）−４,４,４−トリフルオロ−３−メチルブタン酸［A. GerlachおよびU. Schulz、Speciality Chemicals Magazine 24（4）、37-38（2004）；ＣＡＳ Ａｃｃ.番号１４２：１７９１９６］の、５８０ｍｌのエタノール中混合物にゆっくりと添加した。ついで、該反応溶液を８０℃に加熱し、この温度で２時間攪拌した。ついで、該混合物を室温に冷却し、２５０ｍｌの水をゆっくりと添加し、該混合物を、各々、１５０ｍｌのtert−ブチルメチルエーテルで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過に付した後、溶媒を３００ミリバールの減圧下、３０℃で除去した。次に、該粗生成物を１００ミリバールおよび６５℃のヘッド温度で蒸留した。この操作により、２２５.８ｇ（１１３モル、理論値の７４％）の標記化合物を無色液体として得た。
【０２９８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：４.１０（２Ｈ，ｑ）、２.８８−２.７２（１Ｈ，ｍ）、２.６６−２.５７（１Ｈ，ｍ）、２.４６−２.３６（１Ｈ，ｍ）、１.１９（３Ｈ，ｔ）、１.１１（３Ｈ，ｄ）
ＧＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１.１９分；ｍ／ｚ＝１８４（Ｍ）＋
［α］Ｄ２０＝＋１６.１°、ｃ＝０.４１、メタノール
【０２９９】
実施例５３Ａ
エチル４,４,４−トリフルオロ−３−メチル−２−（４−メチルフェニル）ブタノエート（ジアステレオマー混合物）
【化１０５】
2013509369.tif 000108
【０３００】
アルゴン下、１９６.９ｍｇ（０.８８ミリモル）のパラジウム（ＩＩ）アセテートおよび７２４.８ｍｇ（１.８４ミリモル）の２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニルを最初に５０ｍｌの無水トルエンに充填した。次に、４３.８ｍｌ（４３.８ミリモル）のリチウムヘキサメチルジシラジドのＴＨＦ中１Ｍ溶液をゆっくりと添加し、該反応溶液を室温で１０分間攪拌した。ついで、該反応溶液を−１０℃に冷却し、７ｇ（３８.０ミリモル）の（＋／−）−エチル４,４,４−トリフルオロ−３−メチルブタノエートをゆっくりと添加し、該混合物を−１０℃で１０分間攪拌した。次に、５０ｍｌのトルエンに溶かした５ｇ（２９.２ミリモル）の４−ブロモトルエンを滴下し、反応溶液を最初に室温にまで加温し、次に８０℃に加熱した。該混合物をこの温度で２時間攪拌し、ついで室温に冷却し、一夜攪拌した。反応が完了した後（ＴＬＣでモニター観察；移動相  シクロヘキサン／ジクロロメタン ２：１）、該反応混合物を珪藻土を通して濾過し、残渣を酢酸エチルおよびジクロロメタンで繰り返し洗浄し、合わせた濾液を減圧下で濃縮させた。得られた粗生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（移動相  石油エーテル／ジクロロメタン  ４：１→３：１）に付して精製した。この操作により、３.９１ｇ（１４.３ミリモル、理論値の４８.８％）の標記化合物を無色液体として得た。
【０３０１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：７.２６（２Ｈ，ｄ）、７.２０−７.１２（２Ｈ，ｍ）、４.１７−３.９５（２Ｈ，ｍ）、３.７４（０.２５Ｈ，ｄ）、３.６６（０.７５Ｈ，ｄ）、３.３５−３.０７（１Ｈ，ｍ）、２.２９（２.２５Ｈ，ｓ）、２.２８（０.７５Ｈ，ｓ）、１.１７（０.７５Ｈ，ｄ）、１.１１（３Ｈ，ｔ）、０.７６（２.２５Ｈ，ｄ）.
ＧＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝４.２０分；ｍ／ｚ＝２７５（Ｍ＋Ｈ）＋（ジアステレオマー １）；Ｒｔ＝４.２３分；ｍ／ｚ＝２７５（Ｍ＋Ｈ）＋（ジアステレオマー ２）.
【０３０２】
実施例５４Ａ
エチル（３Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−４,４,４−トリフルオロ−３−メチルブタノエート
【化１０６】
2013509369.tif 000109
【０３０３】
溶液Ａの調製：アルゴン下、１６３.９ｍｌのリチウムヘキサメチルジシラジドのトルエン中１Ｍ溶液を−１０℃ないし−２０℃（アセトン／ドライアイスで冷却しながら）に冷却し、１５０ｍｌのトルエンに溶かした２０ｇ（１０８.６ミリモル）のエチル（３Ｒ）−４,４,４−トリフルオロ−３−メチルブタノエートを、温度が−１０℃を越えないように注意しながら、ゆっくりと添加した。次に、該溶液をせいぜい＊１０℃で１０分間攪拌した。
【０３０４】
溶液Ｂの調製：アルゴン下、２７.０３ｇ（１４１.２ミリモル）の１−ブロモ−４−クロロベンゼンを室温で１００ｍｌのトルエンに溶かし、７３１ｍｇ（３.２６ミリモル）のパラジウム（ＩＩ）アセテートおよび２.６９３ｇ（６.８４ミリモル）の２’−（ジシクロヘキシルホスファニル）−Ｎ,Ｎ−ジメチルビフェニル−２−アミンを添加した。該溶液を室温で１０分間攪拌した。
【０３０５】
まず、冷却浴を溶液Ａより取り外した。ついで、溶液Ｂをまだ冷たい溶液Ａにゆっくりと滴下した。合わせた溶液を室温にゆっくりと加温し、この温度で１時間攪拌した。ついで、該反応溶液を８０℃（内部温度）に加温し、この温度で３時間攪拌した。ついで、該反応溶液をゆっくりと室温にまで冷却し、さらに１２時間攪拌した。次に、該反応混合物を珪藻土を通して濾過し、残渣をトルエンで繰り返し洗浄し、合わせた濾液を減圧下で濃縮させた。得られた粗生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（移動相  シクロヘキサン／ジクロロメタン  ４：１）に付して精製した。この操作により、２７.４ｇ（９２.９８ミリモル、理論値の８６％）の標記化合物を、淡黄色油として、３：１のジアステレオマー比率で得た。
【０３０６】
ＧＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝４.４５分；ｍ／ｚ＝２９４（Ｍ）＋（ジアステレオマー１）；Ｒｔ＝４.４８分；ｍ／ｚ＝２９４（Ｍ）＋（ジアステレオマー２）
【０３０７】
次の化合物を実施例５３Ａおよび５４Ａの合成と同様にして得た：
【表３−１】
2013509369.tif 000110
【表３−２】
2013509369.tif 000111
【０３０８】
実施例５９Ａ
エチル２−［４−（ブロモメチル）フェニル］−４,４,４−トリフルオロ−３−メチルブタノエート
【化１０７】
2013509369.tif 000112
【０３０９】
２.２５ｇ（８.２ミリモル）のエチル４,４,４−トリフルオロ−３−メチル−２−（４−メチルフェニル）ブタノエート、１.５３ｇ（８.６ミリモル）のＮ−ブロモスクシンイミドおよび６７ｍｇ（０.４１ミリモル）の２,２’−アゾビス−２−メチルプロパンの、３６ｍｌのトリクロロメタン中混合物を、還流下で一夜攪拌した。反応が完了した後、スクシンイミドを濾過し、濾過残渣をジクロロメタンで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でクロマトグラフィー（移動相  シクロヘキサン／酢酸エチル  ４０：１）に付して精製した。この操作により、２.６６７ｇ（７.５ミリモル、理論値の９２％）の黄色油を得た。
【０３１０】
ＧＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝５.７２分；ｍ／ｚ＝３７３（Ｍ−Ｂｒ）＋（ジアステレオマー１）；Ｒｔ＝５.７４分；ｍ／ｚ＝３７３（Ｍ−Ｂｒ）＋（ジアステレオマー ２）
【０３１１】
実施例６０Ａ
エチル４,４,４−トリフルオロ−３−メチル−２−［４−（２,２,２−トリフルオロエチル）フェニル］ブタノエート
【化１０８】
2013509369.tif 000113
【０３１２】
５２９ｍｇ（２.７８ミリモル）のヨウ化銅（Ｉ）および４ｇ（２０.８２ミリモル）のメチル２,２−ジフルオロ−２−（フルオロスルホニル）アセテートを、３.７７ｇ（１０.６７ミリモル）のエチル２−［４−（ブロモメチル）フェニル］−４,４,４−トリフルオロ−３−メチルブタノエートの、４０ｍｌの１−メチルピロリジン−２−オン中混合物に加え、該混合物を８０℃で一夜撹拌した。反応が完了した後、該反応溶液をゆっくりと１００ｍｌの氷水上に注いだ。ついで、得られた混合物をジエチルエーテルで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過に付した後、溶媒を減圧下で除去した。得られた粗生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（移動相  シクロヘキサン／ジクロロメタン  ４：１）に付して精製した。この操作により、１.４８ｇ（４.３２ミリモル、理論値の４１％）の標記化合物を黄色油として得た。
【０３１３】
ＧＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝４.０６分；ｍ／ｚ＝３４２（Ｍ）＋（ジアステレオマー１）；Ｒｔ＝４.０９分；ｍ／ｚ＝３４２（Ｍ）＋（ジアステレオマー ２）
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝３６０（Ｍ＋ＮＨ４）＋
【０３１４】
実施例６１Ａ
１−ブロモ−４−（２−ブロモ−１−フルオロエチル）ベンゼン
【化１０９】
2013509369.tif 000114
【０３１５】
５.０ｇ（２７.３１ミリモル）の４−ブロモスチレンを４０ｍｌのジクロロメタンに溶かし、０℃に冷却し、１３.２１ｇ（８１.９４ミリモル）のトリエチルアミン三フッ化水素を添加した。ついで、５.８３ｇ（３２.７８ミリモル）のＮ−ブロモスクシンイミドを３回に分けて添加した。該混合物を室温で一夜攪拌した。ジクロロメタンで希釈した後、該反応混合物を氷水上に注いだ。有機相を１Ｎ塩酸、水および炭酸水素ナトリウム飽和溶液で連続して洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮させた。残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー（移動相  ペンタン）に付して精製した。この操作により、４.１４ｇ（理論値の５３.８％）の標記化合物を得た。
【０３１６】
ＧＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝４.９４分；ｍ／ｚ＝２７７／２８１／２８３（Ｍ＋Ｈ）＋ 
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝３.７５−４.０４（ｍ，２Ｈ）、５.８４（ｄｔ，１Ｈ）、７.３１−７.５１（ｍ，２Ｈ）、７.５５−７.７８（ｍ，２Ｈ）
【０３１７】
実施例６２Ａ
１−ブロモ−４−（１−フルオロビニル）ベンゼン
【化１１０】
2013509369.tif 000115
【０３１８】
７９６ｍｇ（７.０９ミリモル）のカリウムtert−ブトキシドを、０℃に冷却した、１.０ｇ（３.５５ミリモル）の１−ブロモ−４−（２−ブロモ−１−フルオロエチル）ベンゼンの、１０ｍｌのペンタン中溶液に数回にわけて添加した。得られた懸濁液を０℃で３０分間撹拌し、ついで室温で１時間撹拌した。固体を濾過し、濾液を塩化アンモニウム飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で注意して濃縮させた。この操作により、０.６１ｇ（理論値の８５.６％）の標記化合物を得た。
【０３１９】
ＧＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝３.１４分；ｍ／ｚ＝２００／２０２（Ｍ＋Ｈ）＋ 
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝５.１０（ｄｄ，１Ｈ）、５.４７（ｄｄ，１Ｈ）、７.４８−７.６１（ｍ，２Ｈ）、７.６２−７.７２（ｍ，２Ｈ）
【０３２０】
実施例６３Ａ
エチル（３Ｒ）−２−（４−エチルフェニル）−４,４,４−トリフルオロ−３−メチルブタノエート（ジアステレオマー混合物）
【化１１１】
2013509369.tif 000116
【０３２１】
２４.４ｍｌ（２４.４ミリモル）のリチウムヘキサメチルジシラジドの、トルエン中１Ｍ溶液を１０℃に冷却し、３.０ｇ（１６.２９ミリモル）のエチル（３Ｒ）−４,４,４−トリフルオロ−３−メチルブタノエートの、１５ｍｌの無水トルエン中溶液を滴下した。該混合物を１０分間撹拌した。−１０℃の、上記製造の、３.９２ｇ（２１.１８ミリモル）の１−ブロモ−４−エチルベンゼン、１１０ｍｇ（０.４９ミリモル）のパラジウム（ＩＩ）アセテートおよび４０４ｍｇ（１.０３ミリモル）の２’−ジシクロヘキシルホスフィノ−２−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニルの、２０ｍｌの無水トルエン中溶液を滴下した。得られた反応混合物を、最初、室温で１時間撹拌し、ついで８０℃で３時間撹拌した。ついで、該混合物を減圧下で濃縮させ、残渣を酢酸エチルに溶かし、水に加えた。水相を酢酸エチルで逆抽出し、合わせた有機相を塩化アンモニウム飽和溶液および塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮させた。残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー（移動相：第一に、シクロヘキサン、第二に、シクロヘキサン／酢酸エチルの勾配  ２００：１→５０：１）に付して、３.０５１ｇの標記化合物（理論値の６４.９％、ジアステレオマー比率  約３：１）を得た。
【０３２２】
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝１.５２分；ｍ／ｚ＝２８９（Ｍ＋Ｈ）＋（副ジアステレオマー）；Ｒｔ＝１.５４分；ｍ／ｚ＝２８９（Ｍ＋Ｈ）＋（主ジアステレオマー）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：主ジアステレオマー：δ［ｐｐｍ］＝０.７６（ｄ，３Ｈ）、１.１３（ｔ，３Ｈ）、１.１７（ｔ，３Ｈ）、２.５５−２.６３（ｍ，２Ｈ）、３.２１−３.３１（ｍ，１Ｈ）、３.６７（ｄ，１Ｈ）、３.９５−４.１６（ｍ，２Ｈ）、７.１５−７.２３（ｍ，２Ｈ）、７.２５−７.３１（ｍ，２Ｈ）
【０３２３】
以下の２つの化合物を、エチル（３Ｒ）−４,４,４−トリフルオロ−３−メチルブタノエートおよび適当な臭化フェニルより、同様の方法にて調製した：
【０３２４】
実施例６４Ａ
エチル（３Ｒ）−４,４,４−トリフルオロ−３−メチル−２−（４−ビニルフェニル）ブタノエート（ジアステレオマー混合物）
【化１１２】
2013509369.tif 000117
【０３２５】
ＧＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝４.６４分および４.６６分；ｍ／ｚ＝２８６（Ｍ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：主ジアステレオマー：δ［ｐｐｍ］＝０.７９（ｄ，３Ｈ）、１.１２（ｔ，３Ｈ）、３.２２−３.３２（ｍ，１Ｈ）、３.７３（ｄ，１Ｈ）、３.９９−４.１７（ｍ，２Ｈ）、５.２８（ｄ，１Ｈ）、５.８４（ｄ，１Ｈ）、６.７２（ｄｄ，１Ｈ）、７.３４−７.４０（ｍ，２Ｈ）、７.４５−７.５１（ｍ，２Ｈ）
【０３２６】
実施例６５Ａ
エチル（３Ｒ）−４,４,４−トリフルオロ−２−［４−（１−フルオロビニル）フェニル］−３−メチルブタノエート
【化１１３】
2013509369.tif 000118
【０３２７】
ＧＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝４.６０分および４.６３分；ｍ／ｚ＝３０４（Ｍ）＋
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝１.２９分および１.３０分；ｍ／ｚ＝２７９
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：主ジアステレオマー：δ［ｐｐｍ］＝０.７９（ｄ，３Ｈ）、１.１２（ｔ，３Ｈ）、３.３４−３.３８（ｍ，１Ｈ）、３.８１（ｄ，１Ｈ）、３.９９−４.１７（ｍ，２Ｈ）、４.９７（ｄｄ，１Ｈ）、５.４２（ｄｄ，１Ｈ）、７.４６−７.４９（ｍ，２Ｈ）、７.６３（ｄ，２Ｈ）
【０３２８】
実施例６６Ａ
メチル（４−クロロフェニル）（３−オキソシクロペンチル）アセテート
【化１１４】
2013509369.tif 000119
【０３２９】
アルゴン下、１４.８ｍｌ（１０５.６ミリモル）のジイソプロピルアミンを、最初に、１５０ｍｌのＴＨＦに充填し、該混合物を３０℃に冷却し、４２.３ｍｌ（１０５.７５ミリモル）のｎ−ブチルリチウムのヘキサン中２.５ Ｍ溶液をゆっくりと添加した。ついで、該反応溶液を−２０℃に加温し、９０ｍｌのＴＨＦに溶かした１５ｇ（８１.２５ミリモル）のメチル（４−クロロフェニル）アセテートをゆっくりと添加し、該混合物をこの温度で２時間撹拌した。次に、該反応溶液を−７８℃に冷却し、６０ｍｌのＴＨＦに溶かした７.２ｍｌ（８６.１ミリモル）の２−シクロペンテン−１−オンをゆっくりと添加した。添加終了後、該溶液をこの温度で１時間攪拌した。ＴＬＣチェック（移動相  シクロヘキサン／酢酸エチル  ９：１）に付した後、塩化アンモニウム飽和溶液を加え、該混合物を酢酸エチルに溶かした。水相を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過に付した後、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をシリカゲル上でクロマトグラフィー（移動相  シクロヘキサン／酢酸エチル  ４：１）に付して精製した。この操作により、１５.６５ｇ（５８.６７ミリモル、理論値の７２％）の標記化合物を黄色油として得た。
【０３３０】
ＧＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝７.０２分；ｍ／ｚ＝２６６（Ｍ）＋（ジアステレオマー １）；Ｒｔ＝７.０４分；ｍ／ｚ＝２６６（Ｍ）＋（ジアステレオマー ２）
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝２８４（Ｍ＋ＮＨ４）＋
【０３３１】
実施例６７Ａ
メチル（４−クロロフェニル）（３,３−ジフルオロシクロペンチル）アセテート
【化１１５】
2013509369.tif 000120
【０３３２】
アルゴン下、２００ｍｌのトルエンで希釈した、８２.５ｍｌ（８２.１４ミリモル）の１,１’−［（トリフルオロ−λ４−スルファニル）イミノ］ビス（２−メトキシエタン）（Desoxofluor）の、ＴＨＦ中５０％濃度の溶液を最初に充填し、５℃に冷却し、７４４μｌ（５.８７ミリモル）の三フッ化ホウ素／ジエチルエーテル複合体の１Ｍ溶液をゆっくりと添加した。該混合物を５℃で２時間撹拌した。次に、２００ｍｌのトルエンに溶かした１５.６５ｇ（５８.６７ミリモル）のメチル（４−クロロフェニル）（３−オキソシクロペンチル）アセテートをゆっくりと添加し、該混合物をその後で５５℃に加温し、この温度で６０時間撹拌した。ついで、該反応混合物を、０℃に冷却した、１００ｍｌのトルエンおよび１００ｍｌの２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液からなる混合物に添加した。該有機相を分離し、該水相を酢酸エチルで３回以上抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過に付した後、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をシリカゲル上でクロマトグラフィー（移動相  シクロヘキサン／酢酸エチル  ７：１）に付して精製した。この操作により、１３.２４ｇ（４５.８６ミリモル、理論値の７８％）の標記化合物を無色油として得た。
【０３３３】
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝３０６（Ｍ＋ＮＨ４）＋
ＧＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝５.８３分；ｍ／ｚ＝２８８（Ｍ）＋（ジアステレオマー １）；Ｒｔ＝５.８６分；ｍ／ｚ＝２８８（Ｍ）＋（ジアステレオマー ２）
【０３３４】
実施例６８Ａ
（＋／−）−エチル（２,２−ジフルオロシクロペンチル）アセテート
【化１１６】
2013509369.tif 000121
【０３３５】
室温で、１７.０ｇ（９９.８８ミリモル）の（＋／−）−エチル２−オキソシクロペンチルアセテートを、５２.８ｍｌ（３９９.５ミリモル）のジエチルアミノサルファトリフルオリド（ＤＡＳＴ）の、１５０ｍｌの無水ジクロロメタン中溶液に滴下した。混合物を還流下で一夜加熱した。冷却後、さらに１３.２ｍｌ（９９.８８ミリモル）のジエチルアミノサルファトリフルオリド（ＤＡＳＴ）を添加し、該混合物をもう一度還流下で３６時間攪拌した。冷却後、該混合物をジクロロメタンで希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和溶液注意して加え、ついで該混合物を激しく攪拌した。有機相を炭酸水素ナトリウム飽和溶液で、１Ｎ塩酸で２回、および塩化ナトリウム飽和溶液で連続して洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮させた。その暗褐色残渣から、生成物をカラムシリカゲル上のクロマトグラフィー（移動相  ペンタン／ジクロロメタン  １０：１→１：１）で精製した。この操作により、７.５２ｇ（理論値の３９％）の標記化合物を得た。
【０３３６】
ＧＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝２.８８分；ｍ／ｚ＝１７２
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１.１８（ｔ，３Ｈ）、１.３３−１.４８（ｍ，１Ｈ）、１.６１−１.７７（ｍ，２Ｈ）、１.９２−２.２０（ｍ，３Ｈ）、２.２４−２.３８（ｍ，１Ｈ）、２.４３−２.６０（ｍ，２Ｈ）、４.０７（ｑ，２Ｈ）
【０３３７】
実施例６９Ａ
エチル（４−クロロフェニル）（２,２−ジフルオロシクロペンチル）アセテート（ジアステレオマー混合物）
【化１１７】
2013509369.tif 000122
【０３３８】
２２.６ｍｌ（２２.６ミリモル）のリチウムヘキサメチルジシラジドのトルエン中１Ｍ溶液を、−２０℃に冷却し、２.９０ｇ（１５.０９ミリモル）の（＋／−）−エチル（２,２−ジフルオロシクロペンチル）アセテートの、２０ｍｌの無色トルエン中溶液を滴下した。該混合物を−２０℃で１０分間撹拌した。冷却媒体を除去し、次に上記製造の３.７５ｇ（１９.６１ミリモル）の４−ブロモクロロベンゼン、１１０ｍｇ（０.４９ミリモル）のパラジウム（ＩＩ）アセテートおよび３７４ｍｇ（０.９５ミリモル）の２’−ジシクロヘキシルホスフィノ−２−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニルの、２０ｍｌの無水トルエン中溶液を滴下した。得られた反応混合物を最初に室温で１時間撹拌し、ついで９０℃で２時間撹拌した。冷却後、該反応混合物を水に加えた。水相を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮させた。残渣を、シリカゲル上のクロマトグラフィー（移動相  シクロヘキサン／酢酸エチル  ５０：１）に付し、２.７０ｇの標記化合物（理論値の５９.１％、ジアステレオマー 比率  約１：４.３）を得た。
【０３３９】
ＧＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝６.０９分 および６.２０分
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１.０１−１.２７（ｍ，３Ｈ）、１.３７−１.５０（ｍ，１Ｈ）、１.５１−１.７５（ｍ，３Ｈ）、１.９４−２.２３（ｍ，３Ｈ）、２.８４−３.０７（ｍ，１Ｈ）、３.５５−３.７９（ｍ，１Ｈ）、３.９３−４.２０（ｍ，２Ｈ）、７.２９−７.５３（ｍ，４Ｈ）
【０３４０】
実施例７０Ａ
（＋）−（２Ｓ,３Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−４,４,４−トリフルオロ−３−メチルブタン酸
【化１１８】
2013509369.tif 000123
【０３４１】
５.０８６ｇ（１７.２６ミリモル）のエチル（３Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−４,４,４−トリフルオロ−３−メチルブタノエートを６８ｍｌのジオキサンに溶かし、３４ｍｌの１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を添加した。該混合物を５０℃で２時間撹拌した。ついで、該反応混合物を１Ｎ塩酸でｐＨの酸性にし、ジクロロメタンで繰り返し抽出した。合わせた有機相を塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮させた。この操作により、３.９ｇ（１４.６３ミリモル、理論値の８５％、８３％ｄｅ）の標的化合物を得た。
【０３４２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：１２.９５−１２.７３（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、７.４９−７.３４（４Ｈ，ｍ）、３.６８（１Ｈ，ｄ）、３.３１−３.１８（１Ｈ，ｍ）、１.２０（０.２５Ｈ，ｄ）、０.７８（２.７５Ｈ，ｄ）
ＧＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝４.８５分；ｍ／ｚ＝２６６（Ｍ）＋
［α］Ｄ２０＝＋５７.２°、ｃ＝０.４１、メタノール
【０３４３】
以下の表に列挙した化合物を実施例７０Ａの合成と同様にして調製した：
【表４−１】
2013509369.tif 000124
【表４−２】
2013509369.tif 000125
【表４−３】
2013509369.tif 000126
【０３４４】
実施例７８Ａ
（３Ｒ）−２−（４−エチルフェニル）−４,４,４−トリフルオロ−３−メチルブタン酸（ジアステレオマー混合物）
【化１１９】
2013509369.tif 000127
【０３４５】
３.０ｇのエチル（３Ｒ）−２−（４−エチルフェニル）−４,４,４−トリフルオロ−３−メチルブタノエート（純度約８８％、約９.１６ミリモル；ジアステレオマー混合物）を、各場合にて、１２.４ｍｌのメタノール、ＴＨＦおよび水の混合液に溶かし、５.４９ｇ（１３７.３５ミリモル）の水酸化ナトリウムを一定間隔で少しずつ添加した。反応混合物を４０℃で９時間撹拌した。冷却後、揮発性溶媒の大部分を減圧下で除去し、残渣を水で希釈した。該混合物を塩酸を添加して酸性にし、水相を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮させ、残渣を高真空下で乾燥させた。この操作により、２.６１ｇ の標記化合物を粗生成物として得、それをさらに精製しなかった（ジアステレオマー比率  約９：１）。
【０３４６】
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝１.０８分；ｍ／ｚ＝２５９（Ｍ−Ｈ）−（副ジアステレオマー）；Ｒｔ＝１.１１分；ｍ／ｚ＝２５９（Ｍ−Ｈ）−（主ジアステレオマー）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：主ジアステレオマー：δ［ｐｐｍ］＝０.７６（ｄ，３Ｈ）、１.１７（ｔ，３Ｈ）、２.５４−２.６６（ｍ，４Ｈ）、３.１０−３.２９（ｍ，１Ｈ）、３.５６（ｄ，１Ｈ）、７.１４−７.２２（ｍ，２Ｈ）、７.２２−７.３２（ｍ，２Ｈ）、１２.５８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）
【０３４７】
同様の方法にて（反応温度：室温ないし４０℃；反応時間：９−１２時間）、以下の２つのカルボン酸誘導体を対応するエステルより調製した：
実施例７９Ａ
（３Ｒ）−４,４,４−トリフルオロ−３−メチル−２−（４−ビニルフェニル）ブタン酸（ジアステレオマー混合物）
【化１２０】
2013509369.tif 000128
【０３４８】
ジアステレオマー比率約１０：１
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝１.０４分；ｍ／ｚ＝２５７（Ｍ−Ｈ）−（副ジアステレオマー）；Ｒｔ＝１.０６分；ｍ／ｚ＝２５７（Ｍ−Ｈ）−（主ジアステレオマー）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：主ジアステレオマー：δ［ｐｐｍ］＝０.７８（ｄ，３Ｈ）、３.１８−３.３１（ｍ，１Ｈ）、３.６２（ｄ，１Ｈ）、５.２８（ｄ，１Ｈ）、５.８４（ｄ，１Ｈ）、６.７３（ｄｄ，１Ｈ）、７.３１−７.３９（ｍ，２Ｈ）、７.４０−７.５４（ｍ，２Ｈ）、１２.７４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）
【０３４９】
実施例８０Ａ
（３Ｒ）−４,４,４−トリフルオロ−２−［４−（１−フルオロビニル）フェニル］−３−メチルブタン酸（ジアステレオマー混合物）
【化１２１】
2013509369.tif 000129
【０３５０】
ジアステレオマー比率約９：１.
ＧＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝４.９７分；ｍ／ｚ＝２７６
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：主ジアステレオマー：δ［ｐｐｍ］＝０.７８（ｄ，３Ｈ）、３.１６−３.２９（ｍ，１Ｈ）、３.７０（ｄ，１Ｈ）、４.９６（ｄｄ，１Ｈ）、５.３４（ｄ，１Ｈ）、５.４７（ｄ，１Ｈ）、７.３９−７.５１（ｍ，２Ｈ）、７.５８−７.６９（ｍ，２Ｈ）、１２.８３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）
【０３５１】
実施例８１Ａ
（４−クロロフェニル）（２,２−ジフルオロシクロペンチル）酢酸（ジアステレオマー混合物）
【化１２２】
2013509369.tif 000130
【０３５２】
２.７０ｇ（８.９２ミリモル）のエチル（４−クロロフェニル）（２,２−ジフルオロシクロペンチル）アセテート（ジアステレオマー混合物）を１０ｍｌのメタノール、１０ｍｌのＴＨＦおよび５ｍｌの水に溶かし、７.１３ｇ（８９.１８ミリモル）の５０％濃度の水酸化ナトリウム水溶液を室温で添加した。反応混合物を室温で一夜攪拌した。次に、該混合物を水で希釈し、塩酸で酸性にした。水相を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮させ、残渣を高真空下で乾燥させた。この操作により、２.３９ｇの標記化合物（理論値の９７.６％、ジアステレオマー比率  約１：１）を得た。
【０３５３】
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝１.０５分および１.０７分；ｍ／ｚ＝２７３（Ｍ−Ｈ）−
【０３５４】
実施例８２Ａ
（２Ｓ,３Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−４,４,４−トリフルオロ−３−メチルブタノイルクロリド
【化１２３】
2013509369.tif 000131
【０３５５】
１９.５ｇ（７３.１３ミリモル）の（２Ｓ,３Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−４,４,４−トリフルオロ−３−メチルブタン酸を８６０ｍｌのジクロロメタンに溶かし、０.５ｍｌのＤＭＦを添加した。次に、−５℃から−１０℃（氷／アセトン冷却浴）で、７３ｍｌ（１４６.２６ミリモル）の塩化オキサリルのジクロロメタン中２Ｍ溶液をゆっくりと滴下し、該混合物をこの温度で１時間撹拌した。反応が完了した後、該反応溶液を減圧下で蒸発させ、得られた残渣を２００ｍｌのジクロロメタンに溶かし、ついでもう一度濃縮して乾固させた。この操作により、２０.１ｇ（７０.５ミリモル、理論値の９６％）の標記化合物を無色油として得た。さらに精製し、さらなる分光学的同定に付すことなく、この方法にて得られた生成物をその後の反応に用いた。
【０３５６】
以下の表に列挙した化合物を同様の方法にて調製した：
【表５−１】
2013509369.tif 000132
【表５−２】
2013509369.tif 000133
【表５−３】
2013509369.tif 000134
【０３５７】
実施例８９Ａ
tert−ブチル−３−（４−クロロ−３−｛［（２Ｓ,３Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−４,４,４−トリフルオロ−３−メチルブタノイル］アミノ｝フェニル）プロパノエート
【化１２４】
2013509369.tif 000135
【０３５８】
１８ｇ（７０.３８ミリモル）の（２Ｓ,３Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−４,４,４−トリフルオロ−３−メチルブタノイルクロリドを５００ｍｌのＴＨＦに溶かし、１８.４ｍｌ（１０５.５７ミリモル）のＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを添加し、該混合物を−１０℃に冷却した。ついで、５００ｍｌのＴＨＦに溶かした、２０.０７ｇ（７０.３８ミリモル）のtert−ブチル−３−（３−アミノ−４−クロロフェニル）プロパノエートをゆっくりと添加し、その間に反応温度が０℃を越えないように注意した。次に、該混合物をさらに１時間撹拌した。ついで、水および酢酸エチルを該反応溶液に添加し、有機相を分離し、水相を酢酸エチルで３回以上抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮させた。残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー（移動相  シクロヘキサン／酢酸エチル  ２０：１）に付して精製した。この操作により、３０.１３ｇ（５９.７４ミリモル、理論値の８５％）の標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：９.８２（１Ｈ，ｓ）、７.５０−７.４２（４Ｈ，ｍ）、７.３９−７.３２（２Ｈ，ｍ）、７.０７−７.０１（１Ｈ，ｍ）、４.１２（１Ｈ，ｄ）、３.４２−３.２９（１Ｈ，ｍ）、２.７５（２Ｈ，ｔ）、２.４６（２Ｈ，ｔ）、１.３１（９Ｈ，ｓ）、０.８０（３Ｈ，ｄ）
【０３５９】
ＬＣ−ＭＳ（方法７）：Ｒｔ＝３.０３分；ｍ／ｚ＝５０２／５０４（Ｍ−Ｈ）−
【０３６０】
以下の表に列挙した化合物を同様の方法にて得た：
【表６−１】
2013509369.tif 000136
【表６−２】
2013509369.tif 000137
【表６−３】
2013509369.tif 000138
【表６−４】
2013509369.tif 000139
【表６−５】
2013509369.tif 000140
【０３６１】
実施例１００Ａ
メチル［１−（３−｛［（２Ｓ,３Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−４,４,４−トリフルオロ−３−メチルブタノイル］アミノ｝−４−フルオロフェニル）シクロプロピル］アセテート
【化１２５】
2013509369.tif 000141
【０３６２】
７０ｍｇ（０.３１ミリモル）の（２Ｓ,３Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−４,４,４−トリフルオロ−３−メチルブタン酸、８４ｍｇ（０.３１ミリモル）のメチル［１−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）シクロプロピル］アセテート、１７９ｍｇ（０.４７ミリモル）の２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）および０.６ｍｌのピリジンの、２.４ｍｌのＤＭＦ中溶液を室温で一夜撹拌した。反応が完了した後、該混合物を、さらに後処理することなく、分取性ＨＰＬＣにより直接分離した。この操作により、１０６ｍｇ（０.２２ミリモル、理論値の７２％）の標記化合物を無色油として得た。
【０３６３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：１０.０２（１Ｈ，ｓ）、７.７１（１Ｈ，ｄｄ）、７.５２−７.３８（４Ｈ，ｍ）、７.１５−７.０６（１Ｈ，ｍ）、７.０５−６.９８（１Ｈ，ｍ）、４.１１（１Ｈ，ｄ）、３.４８（３Ｈ，ｓ）、３.４２−３.２５（１Ｈ，ｍ）、２.５７（２Ｈ，ｓ）、０.９０−０.８４（２Ｈ，ｍ）、０.８１−０.７４（５Ｈ，ｍ）
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝１.３３分；ｍ／ｚ＝４７２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３６４】
以下の化合物を同様の方法にて得た：
【表７】
2013509369.tif 000142
【０３６５】
一般的操作１：ＨＡＴＵ−介在の４,４,４−トリフルオロ−３−メチル−２−フェニルブタン酸誘導体とアニリンとのアミドカップリング
【０３６６】
室温で、ＨＡＴＵ（１.０ないし２.０当量）を、目定とする４,４,４−トリフルオロ−３−メチル−２−フェニルブタン酸誘導体（約０.８ないし１.５当量、０.１５ないし１.５モル／ｌ）およびアニリン（約０.８ないし１.５当量、０.１５ないし１.５モル／ｌ）の、ＤＭＦおよびピリジン（混合比  約３：１ないし１.５：１）の混合液中溶液に添加する。別報として、ピリジンの代わりに、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２.０ないし５.０当量）を用いることも可能である。得られた混合物を室温ないし６０℃の温度で４時間ないし４８時間撹拌する。適切な場合、２４時間後に、さらにアニリンまたはカルボン酸を、およびＨＡＴＵを添加する。反応が完了した後、溶媒を減圧下で除去し、該粗生成物は分取性ＲＰ−ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水の勾配）に付すことで、または別に、反応混合物を水性後処理に供し、シリカゲル上のクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチルまたはジクロロメタン／メタノール混合物）に付すことで精製され得る。
【０３６７】
以下の実施例は、一般操作１にしたがって調製された：
【表８−１】
2013509369.tif 000143
【表８−２】
2013509369.tif 000144
【表８−３】
2013509369.tif 000145
【表８−４】
2013509369.tif 000146
【表８−５】
2013509369.tif 000147
【表８−６】
2013509369.tif 000148
【表８−７】
2013509369.tif 000149
【表８−８】
2013509369.tif 000150
【０３６８】
実施例１２３Ａ
エチル（２Ｒ）−３−（４−クロロ−３−｛［（２Ｓ,３Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−４,４,４−トリフルオロ−３−メチルブタノイル］アミノ｝フェニル）−２−メチルプロパノエート
【化１２６】
2013509369.tif 000151
【０３６９】
５００ｍｇ（２.０７ミリモル）のエチル（−）−（２Ｒ）−３−（３−アミノ−４−クロロフェニル）−２−メチルプロパノエートおよび６０７ｍｇ（２.２８ミリモル）の（２Ｓ,３Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−４,４,４−トリフルオロ−３−メチルブタン酸を、２.０ｍｌのＤＭＦおよび１.０ｍｌのピリジンの混合液に溶かし、１０２２ｍｇ（２.６９ミリモル）のＨＡＴＵを室温で添加した。反応混合物を室温で一夜攪拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、該溶液を１Ｎ塩酸、水、炭酸水素ナトリウム飽和溶液および塩化ナトリウム飽和溶液で連続して洗浄した。該有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮させた。残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー（移動相  シクロヘキサン／酢酸エチル  ４０：１）に付して精製した。この操作により、９９８ｍｇ（理論値の９８.４％）の標的化合物を得た。
【０３７０】
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝１.４１分；ｍ／ｚ＝４９０／４９２（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０.８０（ｄ，３Ｈ）、０.９９−１.０９（ｍ，６Ｈ）、１.５４−１.７４（ｍ，１Ｈ）、２.５９−２.７３（ｍ，２Ｈ）、２.７４−２.８８（ｍ，１Ｈ）、３.９７（ｑ，２Ｈ）、４.１２（ｄ，１Ｈ）、６.９９（ｄｄ，１Ｈ）、７.２５−７.３７（ｍ，２Ｈ）、７.４０−７.５５（ｍ，４Ｈ）、９.８１（ｓ，１Ｈ）
【０３７１】
実施例１２４Ａ
（＋）−エチル（２Ｓ）−３−（４−クロロ−３−｛［（２Ｓ,３Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−４,４,４−トリフルオロ−３−メチルブタノイル］アミノ｝フェニル）−２−メチルプロパノエート
【化１２７】
2013509369.tif 000152
【０３７２】
方法Ａ：
１.５０ｇ（６.２１ミリモル）のエチル（＋）−（２Ｓ）−３−（３−アミノ−４−クロロフェニル）−２−メチルプロパノエートおよび１.８２ｇ（６.８３ミリモル）の（３Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−４,４,４−トリフルオロ−３−メチルブタン酸（約９：１のジアステレオマー混合物として）を６.３ｍｌのＤＭＦおよび３.２ｍｌのピリジンの混合液に溶かし、２.８３ｇ（７.４５ミリモル）のＨＡＴＵを室温で加えた。反応混合物を室温で一夜攪拌した。ついで、該混合物を酢酸エチルで希釈し、該溶液を塩化アンモニウム飽和溶液および塩化ナトリウム飽和溶液で連続して洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮させた。残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー（移動相  シクロヘキサン／酢酸エチル  ５０：１→４０：１）に付して精製した。精製の間に得られた混合フラクション（副ジアステレオマーを含有したフラクション）を別のシリカゲル上のクロマトグラフィー（移動相  シクロヘキサン／酢酸エチル  ４０：１）に付して精製した。この操作により、合計２.４６ｇ（理論値の８０.８％）の標的化合物を得た。
【０３７３】
方法Ｂ：
３０ｍｌのジクロロメタンおよび一滴のＤＭＦを、７.６０ｇ（２８.５０ミリモル）の（３Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−４,４,４−トリフルオロ−３−メチルブタン酸（約９：１−ジアステレオマー混合物）に加えた。４.４８ｍｌ（５１.３ミリモル）の塩化オキサリルを、温度が−５℃を越えないように、−１０℃に冷却した該溶液に滴下した。反応混合物を−５℃ないし０℃で１時間撹拌し、ついで冷却することなく室温に加温しながら約３０分間撹拌し、その後で減圧下で濃縮させた。残渣をジクロロメタンに溶かし、該溶液をもう一度減圧下で濃縮させた。この操作をもう一度繰り返し、ついで得られた酸クロリドを高真空下で軽く乾燥させ、さらに精製することなく、さらに直接反応させた。
【０３７４】
６.１ｍｌ（３５.０４ミリモル）のＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを、６.０５ｇ（２５.０３ミリモル）のエチル（＋）−（２Ｓ）−３−（３−アミノ−４−クロロフェニル）−２−メチルプロパノエートの、２５ｍｌの無水ＴＨＦ中溶液に添加した。得られた溶液を−１０℃に冷却し、上記製造の酸クロリド（７.８５ｇ、２７.５ミリモル）の約１０ｍｌの無水ＴＨＦ中溶液を滴下し、該温度を０℃より下に維持した。ついで、該反応混合物を−１０℃から０℃で１時間撹拌し、ついで酢酸エチルおよび３滴の水を加えた。１０分後、酢酸エチルでさらに希釈した混合物を１Ｎ塩酸、炭酸水素ナトリウム飽和溶液および塩化ナトリウム飽和溶液で連続して洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮させた。粗生成物を５０ｍｌのジイソプロピルエーテルで４時間トリチュレートさせた。濾過に付した後、得られた固体をもう一度４０ｍｌのジイソプロピルエーテルでトリチュレートさせた。得られた固体を高真空下で十分に乾燥させた。この操作により、８.３２ｇの標的化合物を得た。上記の得られた濾液を合わせ、減圧下で濃縮させた。残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー（移動相  シクロヘキサン／酢酸エチル  ５０：１）に付して、さらに１.７５ｇの生成物を得た。この方法にて、合計１０.０７ｇ（理論値の８２.１％）の標記化合物を得た。
【０３７５】
ＬＣ−ＭＳ（方法７）：Ｒｔ＝２.９５分；ｍ／ｚ＝４９０（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０.８０（ｄ，３Ｈ）、１.００−１.１０（ｍ，６Ｈ）、２.５８−２.７２（ｍ，２Ｈ）、２.７２−２.８３（ｍ，１Ｈ）、３.３４−３.４４（ｍ，１Ｈ）、３.９６（ｑ，２Ｈ）、４.１２（ｄ，１Ｈ）、６.９９（ｄｄ，１Ｈ）、７.２７−７.３８（ｍ，２Ｈ）、７.４２−７.５１（ｍ，４Ｈ）、９.８２（ｓ，１Ｈ）
［α］Ｄ２０＝＋９４°、ｃ＝０.５８、クロロホルム
【０３７６】
実施例１２５Ａ
エチル（＋）−（２Ｓ）−２−（４−クロロ−３−｛［（２Ｓ,３Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−４,４,４−トリフルオロ−３−メチルブタノイル］アミノ｝ベンジル）ブタノエート
【化１２８】
2013509369.tif 000153
【０３７７】
１３ｍｌのジクロロメタンおよび一滴のＤＭＦを３.３ｇ（１２.３８ミリモル）の（３Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−４,４,４−トリフルオロ−３−メチルブタン酸（約９：１のジアステレオマー混合物として）に添加した。１.９４ｍｌ（２２.２８ミリモル）の塩化オキサリルを、温度が−５℃を越えないように、−１０℃に冷却した該溶液に滴下した。ついで、該反応混合物を−５℃ないし０℃で１時間撹拌し、その後で減圧下で濃縮させた。残渣をジクロロメタンに溶かし、該溶液をもう一度減圧下で濃縮させた。この操作をもう一度繰り返し、ついで得られた酸クロリドを高真空下で軽く乾燥させ、さらに精製することなく、さらに直接反応させた。
【０３７８】
１.２ｍｌ（６.６８ミリモル）のＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを、１.２２ｇ（４.７７ミリモル）の（＋）−エチル（２Ｓ）−２−（３−アミノ−４−クロロベンジル）ブタノエートの、４.８ｍｌの無水ＴＨＦ中溶液に添加した。得られた溶液を−１０℃に冷却し、上記の調製した酸クロリド（１.５ｇ、５.２５ミリモル）の２ｍｌの無水ＴＨＦ中溶液を、温度を０℃より下に保持しながら、滴下した。ついで、該反応混合物を−１０℃ないし０℃で１時間撹拌し、次に酢酸エチルおよび３滴の水を添加した。１０分後、酢酸エチルでさらに希釈した混合物を１Ｎ塩酸、炭酸水素ナトリウム飽和溶液および塩化ナトリウム飽和溶液で連続して洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮させた。所望の生成物を残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー（移動相  シクロヘキサン／酢酸エチル  ４０：１）に付すことで単離した。この操作により、２.１３ｇ（理論値の８８.５％）の標記化合物を得た。
【０３７９】
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝１.４６分；ｍ／ｚ＝５０４（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０.７６−０.８８（ｍ，６Ｈ）、１.０２（ｔ，３Ｈ）、１.４５−１.５６（ｍ，２Ｈ）、２.４７（ｄ，１Ｈ）、２.７２（ｄ，２Ｈ）、３.３４−３.４３（ｍ，１Ｈ）、３.９３（ｑｄ，２Ｈ）、４.１２（ｄ，１Ｈ）、６.９８（ｄｄ，１Ｈ）、７.２９−７.３８（ｍ，２Ｈ）、７.４０−７.５２（ｍ，４Ｈ）、９.８１（ｓ，１Ｈ）
［α］Ｄ２０＝＋６２.６°、ｃ＝０.５１５、クロロホルム
【０３８０】
次の化合物を同様の操作に従って調製した：
実施例１２６Ａ
エチル（＋）−（２Ｒ）−２−（４−クロロ−３−｛［（２Ｓ,３Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−４,４,４−トリフルオロ−３−メチルブタノイル］アミノ｝ベンジル）ブタノエート
【化１２９】
2013509369.tif 000154
【０３８１】
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝１.４６分；ｍ／ｚ＝５０４／５０６（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０.７９（ｄ，３Ｈ）、０.８４（ｔ，３Ｈ）、１.０４（ｔ，３Ｈ）、１.４６−１.５６（ｍ，２Ｈ）、２.４５−２.４９（ｍ，１Ｈ）、２.７０−２.７４（ｍ，２Ｈ）、３.３４−３.４２（ｍ，１Ｈ）、３.９５（ｑ，２Ｈ）、４.１２（ｄ，１Ｈ）、６.９８（ｄｄ，１Ｈ）、７.３０−７.３７（ｍ，２Ｈ）、７.４２−７.５０（ｍ，４Ｈ）、９.８１（ｓ，１Ｈ）
［α］Ｄ２０＝＋５２.３°、ｃ＝０.４８５、クロロホルム
【０３８２】
実施例１２７Ａ
エチル２−（３−｛［（２Ｓ,３Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−４,４,４−トリフルオロ−３−メチルブタノイル］アミノ｝−４−フルオロフェニル）−トランス−シクロプロパンカルボキシレート
【化１３０】
2013509369.tif 000155
【０３８３】
１６７ｍｇ（０.４４ミリモル）のＨＡＴＵを、９０ｍｇ（０.３４ミリモル）の（２Ｓ,３Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−４,４,４−トリフルオロ−３−メチルブタン酸の、１.５ｍｌのＤＭＦとピリジンの４：１混合液中溶液に添加した。室温での撹拌を３０分した後、８３ｍｇ（０.３７ミリモル）のｒａｃ−エチル２−［３−アミノ−４−フルオロフェニル］−トランス−シクロプロパンカルボキシレートを加えた。反応混合物を室温で一夜攪拌し、ついで酢酸エチル（約５０ｍｌ）で希釈し、塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮させ、残渣を分取性ＨＰＬＣに付して精製した。この操作により、１２３ｍｇ（理論値の７７％）の標記化合物を得た。
【０３８４】
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝１.３５分；ｍ／ｚ＝４７２（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０.７９（ｄ，３Ｈ）、１.１９（ｔ，３Ｈ）、１.２５−１.３４（ｍ，１Ｈ）、１.４２（ｄｔ，１Ｈ）、１.７３−１.９１（ｍ，１Ｈ）、２.３１−２.４５（ｍ，１Ｈ）、３.９６−４.２０（ｍ，３Ｈ）、６.８３−７.００（ｍ，１Ｈ）、７.１３（ｄｄ，１Ｈ）、７.４５（ｓ，４Ｈ）、７.５７−７.６８（ｍ，１Ｈ）、１０.０６（ｓ，１Ｈ）
【０３８５】
実施例１２８Ａ
エチルトレオ−３−（３−｛［（２Ｓ,３Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−４,４,４−トリフルオロ−３−メチルブタノイル］アミノ｝−４−フルオロフェニル）−２−メチルブタノエート
【化１３１】
2013509369.tif 000156
【０３８６】
１５μｌ（０.１９ミリモル）のピリジンおよび７５.８ｍｇ（０.２ミリモル）のＨＡＴＵ を、３５.５ｍｇ（０.１３ミリモル）の（２Ｓ,３Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−４,４,４−トリフルオロ−３−メチルブタン酸の、０.９８ｍｌのＤＭＦ中溶液に添加した。反応混合物を室温で３０分間攪拌し、ついで、３５ｍｇ（０.１５ミリモル）のｒａｃ−トレオ−エチル３−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−２−メチルブタノエートを添加した。反応混合物を一夜攪拌し、ついで分取性ＨＰＬＣで直接精製した。この操作により、３４ｍｇ（理論値の５２％）の標記化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒｔ＝２.８９分；ｍ／ｚ＝４８８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３８７】
実施例１２９Ａ
エチルエリトロ−３−（３−｛［（２Ｓ,３Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−４,４,４−トリフルオロ−３−メチルブタノイル］アミノ｝−４−フルオロフェニル）−２−メチルブタノエート
【化１３２】
2013509369.tif 000157
【０３８８】
９.５μｌ（１１７マイクロモル）のピリジンおよび４７.７ｍｇ（１２５マイクロモル）のＨＡＴＵを、２２.３ｍｇ（８４マイクロモル）の（２Ｓ,３Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−４,４,４−トリフルオロ−３−メチルブタン酸の、０.６２ｍｌのＤＭＦ中溶液に加えた。反応混合物を室温で３０分間攪拌し、ついで２２ｍｇ（９２マイクロモル）のｒａｃ−エリトロ−エチル３−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−２−メチルブタノエートを添加した。反応混合物を一夜攪拌し、ついで分取性ＨＰＬＣで直接精製した。この操作により、１０.７ｍｇ（理論値の２４％）の標記化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝１.５７分；ｍ／ｚ＝４８８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３８９】
実施例１３０Ａ
tert−ブチル３−（３−｛［（２Ｓ,３Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−４,４,４−トリフルオロ−３−メチルブタノイル］アミノ｝−４−シアノフェニル）プロパノエート
【化１３３】
2013509369.tif 000158
【０３９０】
０℃で、１５５μｌ（０.３１ミリモル）の塩化オキサリルの、ジクロロメタン中２Ｍ溶液および一滴のＤＭＦを、４１.３ｍｇ（０.１６ミリモル）の（２Ｓ,３Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−４,４,４−トリフルオロ−３−メチルブタン酸の、１.１６ｍｌのジクロロメタン中溶液に添加した。０℃で１時間撹拌した後、該混合物を濃縮し、残った残渣を１ｍｌのＴＨＦに溶かし、３２μｌ（０.１９ミリモル）のＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを添加し、混合物を０℃に冷却し、４２ｍｇ（０.１７ミリモル）のtert−ブチル３−（３−アミノ−４−シアノフェニル）プロパノエートの、２ｍｌのＴＨＦ中溶液を添加した。反応混合物を室温で一夜攪拌した。ついで、該混合物を１０ｍｌの水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取性ＨＰＬＣにより精製した。この操作により、１６.５ｍｇ（理論値の２２％）の標記化合物を得た。
【０３９１】
ＬＣ−ＭＳ（方法７）：Ｒｔ＝２.８６分；ｍ／ｚ＝４３９（Ｍ−ｔＢｕ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０.８１（ｄ，３Ｈ）、１.２７−１.３５（ｍ，９Ｈ）、２.８３（ｔ，２Ｈ）、４.０１（ｄ，１Ｈ）、７.２１（ｄｄ，１Ｈ）、７.３０（ｓ，１Ｈ）、７.４０−７.５２（ｍ，４Ｈ）、７.６９（ｄ，１Ｈ）、１０.４７（ｓ，１Ｈ）
【０３９２】
実施例１３１Ａ
メチル（２Ｅ）−３−（２−メチル−３−ニトロフェニル）アクリレート
【化１３４】
2013509369.tif 000159
【０３９３】
アルゴン下、１１９.５ｇ（１.３９モル）のメチルアクリレートを、１００ｇ（０.４６３モル）の２−ブロモ−６−ニトロトルエン、３２３ｍｌ（２.３１モル）のトリエチルアミン、２８.２ｇ（９２.６ミリモル）のトリ−２−トリルホスフィンおよび１０.４ｇ（４６.３ミリモル）のパラジウム（ＩＩ）アセテートの、２.０リットルのＤＭＦ中混合物に滴下し、ついで該混合物を１２５℃で３６時間攪拌した。室温に冷却した後、反応混合物を４リットルの塩化アンモニウム飽和水溶液と一緒に撹拌し、合計５リットルのジエチルエーテルで３回抽出した。合わせた有機相を水および塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過に付した後、溶媒を減圧下で除去して乾固させた。得られた残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（移動相  石油エーテル／酢酸エチル  ６：１）に付して精製した。生成物をヘプタンでトリチュレートし、得られた固体を吸引濾過し、高真空下で乾燥させた。この操作により、４８.７ｇの標記化合物（理論値の４６.６％）を得た。
【０３９４】
ＭＳ：ｍ／ｚ＝１６２（Ｍ−Ｃ２Ｈ３Ｏ２）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝２.４１（ｓ，３Ｈ）、３.７６（ｓ，３Ｈ）、６.６３（ｄ，１Ｈ）、７.４８（ｔ，１Ｈ）、７.８４−７.９５（ｍ，２Ｈ）、８.００（ｄ，１Ｈ）.
【０３９５】
実施例１３２Ａ
メチル３−（３−アミノ−２−メチルフェニル）プロパノエート
【化１３５】
2013509369.tif 000160
【０３９６】
４８.７ｇ（２２０.１ミリモル）のメチル（２Ｅ）−３−（２−メチル−３−ニトロフェニル）アクリレートを２.２リットルのメタノールに溶かし、該溶液を連続流水素化反応装置（"H-Cube midi"、Thales Nano、Budapest）にて、６−１０ｍｌ／分の流速、３５−４０℃の反応温度および最大水素圧で水素添加した。反応が完了した後、生成物含有の溶液を減圧下で濃縮させた。この操作により、４０.０ｇの標的生成物を固体（理論値の９２.１％）として得た。
【０３９７】
ＭＳ：ｍ／ｚ＝１９４（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１.９７（ｓ，３Ｈ）、２.４５（ｔ，２Ｈ）、２.７８（ｔ，２Ｈ）、３.５８（ｓ，３Ｈ）、４.７５（ｓ，２Ｈ）、６.３７（ｄ，１Ｈ）、６.５０（ｄ，１Ｈ）、６.７９（ｔ，１Ｈ）
【０３９８】
実施例１３３Ａ
メチル３−（３−アミノ−４−クロロ−２−メチルフェニル）プロパノエート
【化１３６】
2013509369.tif 000161
【０３９９】
室温で、１.３８ｇ（１０.３ミリモル）のＮ−クロロスクシンイミドを、２.０ｇ（１０.３ミリモル）のメチル３−（３−アミノ−２−メチルフェニル）プロパノエートの、１０ｍｌのアセトニトリル中溶液に添加した。該反応混合物を３０分間撹拌し、ついで酢酸エチルで希釈した。該混合物を炭酸水素ナトリウム飽和溶液および塩化ナトリウム飽和溶液で連続して洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮させた。粗生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（移動相  シクロヘキサン／酢酸エチル  １０：１）に付し、２７９ｍｇの標的生成物（理論値の１１.８％）を得た。
【０４００】
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝１.１１分；ｍ／ｚ＝２２８（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝２.０６（ｓ，３Ｈ）、２.４６（ｔ，２Ｈ）、２.７８（ｔ，２Ｈ）、３.５８（ｓ，３Ｈ）、４.９４（ｓ，２Ｈ）、６.４２（ｄ，１Ｈ）、６.９８（ｄ，１Ｈ）
【０４０１】
実施例１３４Ａ
３−ブロモ−６−クロロ−２−メチルアニリン
【化１３７】
2013509369.tif 000162
【０４０２】
室温で、８.６１ｇ（６４.５ミリモル）のＮ−クロロスクシンイミドを、１２.０ｇ（６４.５ミリモル）の３−ブロモ−２−メチルアニリンの、１５０ｍｌのアセトニトリル中溶液に添加した。反応混合物を６０℃で７時間撹拌し、冷却後に減圧下で濃縮させた。残渣をジクロロメタンに溶かし、該混合物を炭酸水素ナトリウム飽和溶液および塩化ナトリウム飽和溶液で連続して洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮させた。粗生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（移動相  シクロヘキサン／酢酸エチル  ４０：１から２０：１）に付し、３.７８ｇの標的生成物（理論値の２６.６％）を得た。
【０４０３】
ＧＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝５.０７分；ｍ／ｚ＝２１８／２２０（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝２.２４（ｓ，３Ｈ）、５.３９（ｓ，２Ｈ）、６.８０（ｄ，１Ｈ）、７.０３（ｄ，１Ｈ）.
【０４０４】
実施例１３５Ａ
tert−ブチル（２Ｅ）−３−（３−アミノ−４−クロロ−２−メチルフェニル）−２−メチルアクリレートおよび
tert−ブチル２−（３−アミノ−４−クロロ−２−メチルベンジル）アクリレート
【化１３８】
2013509369.tif 000163
【０４０５】
１.５０ｇ（６.８０ミリモル）の３−ブロモ−６−クロロ−２−メチルアニリン、２.９０ｇ（２０.４ミリモル）のtert−ブチルメタクリレートおよび４.７４ｍｌ（３４.０ミリモル）のトリエチルアミンを１０.０ｍｌのＤＭＦに溶かした。該反応溶液を３回排出し、各場合にてアルゴンを再び通気した。１５２.７ｍｇ（０.６８ミリモル）のパラジウム（ＩＩ）アセテートおよび４１４.１ｍｇ（１.３６ミリモル）のトリ−２−トリルホスフィンを添加した後、該混合物をもう一度、２回排出し、各場合にてアルゴンで通気した。ついで、該反応混合物を１５０℃で２時間撹拌した。冷却後、該混合物をセライトを介して濾過し、残渣をＤＭＦで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮させ、残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー（移動相  シクロヘキサン／酢酸エチル  １００：１）に付して精製した。この操作により、１.５９ｇの２種の標記化合物の混合物（割合  約２：１、理論値の８３％）を得た。
【０４０６】
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝１.４５分；ｍ／ｚ＝２２６（Ｍ−Ｃ４Ｈ８）＋およびＲｔ＝１.４９分；ｍ／ｚ＝２８２（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：tert−ブチル（２Ｅ）−３−（３−アミノ−４−クロロ−２−メチルフェニル）−２−メチルアクリレート：δ［ｐｐｍ］＝１.４９（ｓ，９Ｈ）、１.７５（ｄ，３Ｈ）、２.０２（ｓ，３Ｈ）、５.１２（ｓ，２Ｈ）、６.４４（ｄ，１Ｈ）、７.１１（ｄ，１Ｈ）、７.５１（ｓ，１Ｈ）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：tert−ブチル２−（３−アミノ−４−クロロ−２−メチルベンジル）アクリレート：δ［ｐｐｍ］＝１.４２（ｓ，９Ｈ）、１.９８（ｓ，３Ｈ）、３.４５（ｓ，２Ｈ）、４.９７（ｓ，２Ｈ）、５.１５（ｄ，１Ｈ）、６.０１（ｄ，１Ｈ）、６.３８（ｄ，１Ｈ）、７.０２（ｄ，１Ｈ）
【０４０７】
実施例１３６Ａ
（＋／−）−tert−ブチル３−（３−アミノ−４−クロロ−２−メチルフェニル）−２−メチルプロパノエート
【化１３９】
2013509369.tif 000164
【０４０８】
１.５８ｇ（５.６１ミリモル）のtert−ブチル（２Ｅ）−３−（３−アミノ−４−クロロ−２−メチルフェニル）−２−メチルアクリレートおよびtert−ブチル２−（３−アミノ−４−クロロ−２−メチルベンジル）アクリレート（実施例１３５Ａ）の混合物の、５.０ｍｌのメタノール中溶液を、３５４ｍｇ（１４.６ミリモル）のマグネシウム削り屑および少量のヨウ素に添加した。該混合物を室温で（最初は冷却しながら）一夜攪拌した。ついで、５０ｍｌの１Ｎ塩酸を氷冷しながら添加した。次に、１０％濃度の水酸化ナトリウム水溶液を添加することで、混合物のｐＨを約１０に調整した。該混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮させた。粗生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（移動相  シクロヘキサン／酢酸エチル  ５０：１から４０：１）に付し、９６２ｍｇの標的生成物（理論値の６０.５％）を得た。
【０４０９】
ＬＣ−ＭＳ（方法９）：Ｒｔ＝２.３０分；ｍ／ｚ＝２８４（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１.０２（ｄ，３Ｈ）、１.３２（ｓ，９Ｈ）、２.０６（ｓ，３Ｈ）、２.４６（ｄｄ，１Ｈ）、２.８０（ｄｄ，１Ｈ）、４.９４（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）、６.３８（ｄ，１Ｈ）、６.９７（ｄ，１Ｈ）
【０４１０】
上記の得られたラセミ体をキラル相上の分取性ＨＰＬＣ［カラム：Daicel Chiralpak OJ-H、５ｕｍ、２５０ｍｍｘ２０ｍｍ；流速：２０ｍｌ／分；検出：２２０ｎｍ；注入容量：０.２８ｍｌ；温度：２２℃；移動相：９３％イソヘキサン／７％イソプロパノール］に付してエナンチオマーに分離した。９６２ｍｇのラセミ体から、４３４ｍｇのエナンチオマー１（実施例１３７Ａ）および３２５ｍｇのエナンチオマー２（実施例１３８Ａ）を得た：
【０４１１】
実施例１３７Ａ
（−）−tert−ブチル（２Ｒ）−３−（３−アミノ−４−クロロ−２−メチルフェニル）−２−メチルプロパノエート
【化１４０】
2013509369.tif 000165
【０４１２】
収量：４３４ｍｇ
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝１.４４分；ｍ／ｚ＝２８４（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１.０３（ｄ，３Ｈ）、１.３２（ｓ，９Ｈ）、２.０６（ｓ，３Ｈ）、２.４６（ｄｄ，１Ｈ）、２.８０（ｄｄ，１Ｈ）、４.９３（ｓ，２Ｈ）、６.３８（ｄ，１Ｈ）、６.９７（ｄ，１Ｈ）
［α］Ｄ２０＝−３７.３°、ｃ＝０.４５５、クロロホルム
【０４１３】
実施例１３８Ａ
（＋）−tert−ブチル（２Ｓ）−３−（３−アミノ−４−クロロ−２−メチルフェニル）−２−メチルプロパノエート
【化１４１】
2013509369.tif 000166
【０４１４】
収量：３２５ｍｇ
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝１.４４分；ｍ／ｚ＝２８４（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１.０３（ｄ，３Ｈ）、１.３２（ｓ，９Ｈ）、２.０６（ｓ，３Ｈ）、２.４６（ｄｄ，１Ｈ）、２.８０（ｄｄ，１Ｈ）、４.９３（ｓ，２Ｈ）、６.３８（ｄ，１Ｈ）、６.９７（ｄ，１Ｈ）
［α］Ｄ２０＝＋３５.０°、ｃ＝０.４５５、クロロホルム
【０４１５】
実施例１３９Ａ
エチル４,４,４−トリフルオロ−３−（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）ブタ−２−エノエート
【化１４２】
2013509369.tif 000167
【０４１６】
１０.９ｇ（４８.５ミリモル）のエチルジエチルホスホノアセテートを、１.８６ｇ（鉱油中６０％、４６.４ミリモル）の水素化ナトリウムの、７０ｍｌのＴＨＦおよび２０ｍｌのＤＭＦの混合液中の氷冷した懸濁液にゆっくりと滴下した。添加終了後、該混合物を０℃でさらに３０分間撹拌し、ついで、１０.０ｇ（４２.２ミリモル）の２,２,２−トリフルオロ−１−（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）エタノンを添加した。該反応混合物を室温で一夜攪拌し、ついで水に加えた。該混合物を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機相を減圧下で濃縮させた。粗生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（移動相  シクロヘキサン／酢酸エチル  ２０：１から１０：１）に付して精製し、９.２３ｇの標的生成物（理論値の７１.２％）を得た。
【０４１７】
ＧＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝４.５１分；ｍ／ｚ＝２６２（Ｍ−Ｃ２Ｈ５Ｏ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１.０４（ｔ，３Ｈ）、４.０３（ｑ，２Ｈ）、６.９６（ｄ，１Ｈ）、７.６７−７.７６（ｍ，１Ｈ）、７.７８−７.８６（ｍ，１Ｈ）、８.１６（ｄｄ，１Ｈ）
【０４１８】
実施例１４０Ａ
（＋／−）−エチル３−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−４,４,４−トリフルオロブタノエート
【化１４３】
2013509369.tif 000168
【０４１９】
５.０ｇ（１６.３ミリモル）のエチル４,４,４−トリフルオロ−３−（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）ブタ−２−エノエートを１３３ｍｌのエタノールに溶かし、８６６ｍｇの炭素上（１０％）パラジウムをアルゴン下で加えた。室温で、反応混合物を水素雰囲気下（外界圧下）で一夜激しく撹拌した。ついで、該混合物をセライトを介して濾過し、残渣を酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮させ、得られた残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー（移動相  シクロヘキサン／酢酸エチル  ５０：１）に付して精製した。この操作により、３.９１ｇの標的生成物（理論値の８５.９％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝０.９７分；ｍ／ｚ＝２８０（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１.０８（ｔ，３Ｈ）、２.８５（ｄｄ，１Ｈ）、２.９９（ｄｄ，１Ｈ）、３.８１−３.９２（ｍ，１Ｈ）、３.９４−４.０７（ｍ，２Ｈ）、５.２１（ｓ，２Ｈ）、６.４０−６.５８（ｍ，１Ｈ）、６.７７（ｄｄ，１Ｈ）、６.９６（ｄｄ，１Ｈ）  
【０４２０】
実施例１４１Ａ
tert−ブチル２−メチルブタノエート
【化１４４】
2013509369.tif 000169
【０４２１】
１５.０ｇ（１２４.４ミリモル）の２−メチルブチリルクロリドを１５０ｍｌの無水ＴＨＦに溶かし、０℃に冷却し、１１４ｍｌ（１１４ミリモル）のカリウムtert−ブチレートのＴＨＦ中１Ｍ溶液に滴下した。添加終了後、該混合物を０℃で１時間、ついで室温で５時間撹拌し、次に溶媒の約半分を減圧下で除去した。ジエチルエーテルを添加した後、炭酸水素ナトリウム飽和溶液を激しく撹拌しながら滴下した。相分離の後、水相をジエチルエーテルで抽出し、合わせた有機相を炭酸ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮させた。粗生成物を真空蒸留（１９ｍｍ Ｈｇ、４０−４５℃）に付して精製した。この操作により、合計６.３５ｇの標的生成物（理論値の３２.３％）を得た。
【０４２２】
ＧＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１.５３分；ｍ／ｚ＝８５.
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０.８４（ｍ，３Ｈ）、１.０１（ｄ，３Ｈ）、１.３３−１.４１（ｍ，１Ｈ）、１.３９（ｓ，９Ｈ）、１.４８−１.５５（ｍ，１Ｈ）、２.１３−２.２６（ｍ，１Ｈ）
【０４２３】
実施例１４２Ａ
２−ブロモ−４−（ブロモメチル）−１−クロロベンゼン
【化１４５】
2013509369.tif 000170
【０４２４】
工程１：
１９９.０ｇ（０.８４５モル）の３−ブロモ−４−クロロ安息香酸を２.５リットルのＴＨＦに溶かし、該混合物を−１０℃に冷却し、１.６９リットル（１.６９モル）のボランのＴＨＦ中１Ｍ溶液をこの温度で添加した。反応混合物を一夜室温に加温し、ついで塩化アンモニウム飽和水溶液を添加した。水を添加した後、該混合物を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮させた。これから、粗生成物として、２０６ｇの（３−ブロモ−４−クロロフェニル）メタノールを得、それをさらに精製することなく、この後の工程に使用した。
【０４２５】
工程２：
２６０ｇ（約１.０５モル）の粗（３−ブロモ−４−クロロフェニル）メタノールを２.８６リットルのジクロロメタンに溶かし、該混合物を−５℃に冷却し、１２７.１ｇ（４４.６ｍｌ、４６０ミリモル）の三臭化リンをゆっくりと添加した。添加終了後、−５℃での撹拌を１時間続け、ついで該混合物をジクロロメタンおよび水で希釈した。有機相を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮させた。これより、粗生成物として、２８０.５ｇ（理論値の約８４％）の２−ブロモ−４−（ブロモメチル）−１−クロロベンゼンを得た。
【０４２６】
ＧＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝５.３６分；ｍ／ｚ＝２８１／２８３／２８５（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝４.７１（ｓ，２Ｈ）、７.４９（ｄｄ，１Ｈ）、７.６３（ｄ，１Ｈ）、７.８９（ｄ，１Ｈ）
【０４２７】
実施例１４３Ａ
（＋／−）−tert−ブチル２−（３−ブロモ−４−クロロベンジル）−２−メチルブタノエート
【化１４６】
2013509369.tif 000171
【０４２８】
アルゴン下、５.８ｍｌ（４１.６ミリモル）のジイソプロピルアミンを５０ｍｌの乾燥ＴＨＦに溶かし、該混合物を−３０℃に冷却した。１６.６ｍｌ（４１.６ミリモル）のｎ−ブチルリチウム溶液（ヘキサン中２.５Ｍ）を滴下し、得られた混合物を０℃に加温し、ついで−７０℃に冷却した。５.０６ｇ（３２.０ミリモル）のtert−ブチル２−メチルブタノエートの２０ｍｌのＴＨＦ中溶液を添加し、反応温度を−６０℃より低く保持した。６０℃で４時間撹拌した後、１０.０ｇ（３５.２ミリモル）の２−ブロモ−４−（ブロモメチル）−１−クロロベンゼンの、３０ｍｌのＴＨＦ中溶液を添加し、温度をもう一度−６０℃より低く維持した。ついで、該反応混合物を一夜にて室温にゆっくりと加温し、ついで塩化アンモニウム飽和水溶液および酢酸エチルを添加した。相分離の後、水相を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、 減圧下で濃縮させた。粗生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（移動相  シクロヘキサン／酢酸エチル  １００：１）に付して精製した。この操作により、７.６２ｇ（理論値の６５.９％）の標記化合物を得た。
【０４２９】
ＧＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝６.５２分；ｍ／ｚ＝３０６（Ｍ−Ｃ４Ｈ７）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０.８３（ｔ，３Ｈ）、０.９３（ｓ，３Ｈ）、１.３２−１.４５（ｍ，１０Ｈ）、１.６０−１.７３（ｍ，１Ｈ）、２.６２（ｄ，１Ｈ）、２.９１（ｄ，１Ｈ）、７.１８（ｄｄ，１Ｈ）、７.４７−７.５６（ｍ，２Ｈ）
【０４３０】
実施例１４４Ａ
（＋／−）−tert−ブチル２−［３−（ベンジルアミノ）−４−クロロベンジル］−２−メチルブタノエート
【化１４７】
2013509369.tif 000172
【０４３１】
アルゴン下、１.５９ｇ（１６.６ミリモル）のナトリウム tert−ブトキシドを乾燥フラスコにて秤量し、３４.６ｍｌの無水トルエンを添加した。５.０ｇ（１３.８ミリモル）の（＋／−）−tert−ブチル−２−（３−ブロモ−４−クロロベンジル）−２−メチルブタノエート、１.８ｍｌ（１６.６ミリモル）のベンジルアミン、６３３ｍｇ（０.６９ミリモル）のトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムおよび３４４ｍｇ（０.５５ミリモル）の（＋／−）−２,２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１,１’−ナフチルを連続して添加した。ついで、該反応混合物を１１０℃で２.０時間撹拌した。冷却後、塩化アンモニウム飽和水溶液および酢酸エチルを加え、反応混合物を珪藻土を介する吸引濾過に付した。相分離の後、有機相を塩化アンモニウム飽和溶液および塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮させた。粗生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（移動相  シクロヘキサン／酢酸エチル  ８０：１）に付して精製した。この操作により、４.４４ｇの標記化合物をまだわずかに汚染された形態にて得た（理論値の約８３％）。
【０４３２】
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝１.５７分；ｍ／ｚ＝３８８（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０.７０（ｔ，３Ｈ）、１.１３−１.２２（ｍ，１Ｈ）、１.３５（ｓ，９Ｈ）、１.３９（ｓ，３Ｈ）、１.３９−１.５０（ｍ，１Ｈ）、２.４２（ｄ，１Ｈ）、２.６６（ｄ，１Ｈ）、４.２６−４.４６（ｍ，２Ｈ）、６.００（ｔ，１Ｈ）、６.２６−６.３５（ｍ，１Ｈ）、７.１１（ｄ，１Ｈ）、７.１６−７.２３（ｍ，１Ｈ）、７.２８−７.３４（ｍ，４Ｈ）、７.４５−７.５５（ｍ，１Ｈ）
【０４３３】
実施例１４５Ａ
（＋／−）−tert−ブチル２−（３−アミノ−４−クロロベンジル）−２−メチルブタノエート
【化１４８】
2013509369.tif 000173
【０４３４】
２.２０ｇ（約５.６７ミリモル）の（＋／−）−tert−ブチル２−［３−（ベンジルアミノ）−４−クロロベンジル］−２−メチルブタノエートを１３０ｍｌの酢酸エチルに溶かし、１００ｍｇの炭素上（１０％）パラジウムを添加した。該反応混合物を、室温で水素雰囲気下、外界圧で一夜撹拌した。ついで、該反応混合物を珪藻土を介する吸引濾過に付し、残渣を酢酸エチルで完全に洗浄し、合わせた濾液を濃縮した。粗生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（移動相  シクロヘキサン／酢酸エチル  ５０：１から３０：１）に付して精製した。この操作により、９２４ｍｇ（理論値の５４.７％）の標的化合物を得た。
【０４３５】
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝１.３４分；ｍ／ｚ＝２９８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４３６】
上記で得られたラセミ体をキラル相上の分取性ＨＰＬＣ［カラム：Daicel Chiralpak OJ-H、５ｕｍ、２５０ｍｍｘ２０ｍｍ；流速：２０ｍｌ／分；検出：２２０ｎｍ；注入容量：０.３０ｍｌ；温度：３５℃；移動相：７０％イソヘキサン／３０％エタノール］によりエナンチオマーに分離した。９２４ｍｇのラセミ体より、４０５ｍｇのエナンチオマー１（実施例１４６Ａ）および４０３ｍｇのエナンチオマー２（実施例１４７Ａ）を得た：
【０４３７】
実施例１４６Ａ
（−）−tert−ブチル２−（３−アミノ−４−クロロベンジル）−２−メチルブタノエート（エナンチオマー１）
【化１４９】
2013509369.tif 000174
【０４３８】
収量：４０５ｍｇ
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝１.３２分；ｍ／ｚ＝２９８（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０.８１（ｔ，３Ｈ）、０.９３（ｓ，３Ｈ）、１.２８−１.３７（ｍ，１Ｈ）、１.３８（ｓ，９Ｈ）、１.５９−１.７１（ｍ，１Ｈ）、２.４５（ｄ，１Ｈ）、２.７４（ｄ，１Ｈ）、５.１４−５.２２（ｍ，２Ｈ）、６.３１（ｄｄ，１Ｈ）、６.５７（ｄ，１Ｈ）、７.０４（ｄ，１Ｈ）
［α］Ｄ２０＝−１１.８°、ｃ＝０.５０、クロロホルム
【０４３９】
実施例１４７Ａ
（＋）−tert−ブチル−２−（３−アミノ−４−クロロベンジル）−２−メチルブタノエート（エナンチオマー２）
【化１５０】
2013509369.tif 000175
【０４４０】
収量：４０３ｍｇ
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝１.３２分；ｍ／ｚ＝２９８（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０.７５−０.８５（ｍ，３Ｈ）、０.９３（ｓ，３Ｈ）、１.３０−１.３７（ｍ，１Ｈ）、１.３９（ｓ，９Ｈ）、１.５８−１.７０（ｍ，１Ｈ）、２.４５（ｄ，１Ｈ）、２.７４（ｄ，１Ｈ）、５.０９−５.２３（ｍ，２Ｈ）、６.３１（ｄｄ，１Ｈ）、６.５７（ｄ，１Ｈ）、７.０４（ｄ，１Ｈ）
［α］Ｄ２０＝＋１２.０°、ｃ＝０.４２０、クロロホルム
【０４４１】
実施例１４８Ａ
２,２,２−トリフルオロ−１−（３−ニトロフェニル）エタノン
【化１５１】
2013509369.tif 000176
【０４４２】
２０.０ｇ（１１４.９ミリモル）の２,２,２−トリフルオロアセトフェノンを、最初に、８０ｍｌの濃硫酸に充填し、該混合物を−１０℃に冷却した。−１０℃の上記で製造した４.８ｍｌ（１１４.８ミリモル）の硝酸の、２０ｍｌの濃硫酸中溶液を、反応温度が−５℃を越えないように、この混合物に滴下した。添加終了後、反応混合物を−１０℃と０℃の間で１時間撹拌し、氷水上に注意して添加した。５０％濃度の水酸化ナトリウム水溶液を添加し、該混合物のｐＨを約９−１０に調節した。該混合物を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮させた。残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー（移動相  最初はシクロヘキサン／ジクロロメタン ２：１から１：１で、最後は純粋なジクロロメタン）に付して精製した。この操作により、１９.２ｇの標的生成物（理論値の７６.２％）を得た。
【０４４３】
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝０.８１分；ｍ／ｚ＝２３６
ＧＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝３.１９分；ｍ／ｚ＝１５０（Ｍ−ＣＦ３）＋
【０４４４】
実施例１４９Ａ
tert−ブチル（２Ｅ／Ｚ）−４,４,４−トリフルオロ−３−（３−ニトロフェニル）ブタ−２−エノエート
【化１５２】
2013509369.tif 000177
【０４４５】
２５.９ｍｌ（１１０.４ミリモル）のtert−ブチル（ジエトキシホスホリル）アセテート を、０℃に冷却した、４.４１ｇ（鉱油中６０％、１１０.４ミリモル）の水素化ナトリウム の、３７.２ｍｌのＴＨＦおよび３７.２ｍｌのＤＭＦの混合液中懸濁液に滴下した。３０分後、１８.６ｇ（８４.９ミリモル）の２,２,２−トリフルオロ−１−（３−ニトロフェニル）エタノンを添加し、冷却浴を取り外し、反応混合物を室温で２時間攪拌した。ついで、該反応混合物を水に加え、塩化ナトリウムで飽和させた後、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮させた。残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー（移動相  シクロヘキサン／酢酸エチル  １００：１から２０：１）に付して精製した。この操作により、１８.０ｇの標的生成物をＥ／Ｚ異性体混合物（理論値の６６.８％）として得た。
【０４４６】
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝１.２５分；イオン化なし
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝３３５（Ｍ＋Ｈ２Ｏ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１.１７／１.５０（２ｓ，共同９Ｈ）、６.９３／７.１４（２ｄ，共同１Ｈ）、７.７４−７.９４（ｍ，２Ｈ）、８.１６／８.２３（２ｓ，共同１Ｈ）、８.３０−８.４２（ｍ，１Ｈ）
【０４４７】
実施例１５０Ａ
（＋／−）−tert−ブチル３−（３−アミノフェニル）−４,４,４−トリフルオロブタノエート
【化１５３】
2013509369.tif 000178
【０４４８】
１８.０ｇ（５６.７ミリモル）のtert−ブチル（２Ｅ／Ｚ）−４,４,４−トリフルオロ−３−（３−ニトロフェニル）ブタ−２−エノエートを１００ｍｌのエタノールに溶かし、アルゴンで脱酸素化した。１.２１ｇの炭素上（１０％）パラジウムを添加した後、混合物を水素雰囲気下、室温、外界圧で一夜激しく撹拌した。ついで、反応混合物をセライトを介して濾過し、該残渣をエタノールで徹底的に洗浄し、濾液を減圧下で濃縮し、得られた生成物を高真空下で一夜乾燥させた。この操作により、１３.７ｇの標的生成物（理論値の８３.７％）を得た。
【０４４９】
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝１.０２分；ｍ／ｚ＝２９０（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１.２７（ｓ，９Ｈ）、２.７０（ｄｄ，１Ｈ）、２.８９（ｄｄ，１Ｈ）、３.６２−３.７９（ｍ，１Ｈ）、５.１１−５.１７（ｍ，２Ｈ）、６.４３−６.５６（ｍ，３Ｈ）、６.９９（ｔ，１Ｈ）
【０４５０】
実施例１５１Ａ
（＋／−）−tert−ブチル３−（３−アミノ−４−クロロフェニル）−４,４,４−トリフルオロブタノエート
【化１５４】
2013509369.tif 000179
【０４５１】
１３.６ｇ（４７.０ミリモル）の（＋／−）−tert−ブチル−３−（３−アミノフェニル）−４,４,４−トリフルオロブタノエートを、まず、１００ｍｌのアセトニトリルに充填し、６.２８ｇ（４７.０ミリモル）のＮ−クロロスクシンイミドを室温で添加した。該反応混合物を最初に６０℃で１２時間撹拌し、ついで室温で３日間放置した。減圧下で濃縮した後、残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー（移動相  シクロヘキサン／酢酸エチル  １００：１）に付して単離し、所望の標的生成物を単離した。この操作により、４.４９ｇの標記化合物（理論値の２９.５％）を得た。
【０４５２】
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝１.１７分；ｍ／ｚ＝３２４（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１.２７（ｓ，９Ｈ）、２.７２（ｄｄ，１Ｈ）、２.９１（ｄｄ，１Ｈ）、３.７４−３.８６（ｍ，１Ｈ）、５.４３（ｓ，２Ｈ）、６.５５（ｄｄ，１Ｈ）、６.７９（ｄ，１Ｈ）、７.１７（ｄ，１Ｈ）
【０４５３】
上記して得られたラセミ体をキラル相上の分取性ＨＰＬＣ［カラム：Daicel Chiralpak OJ-H、５ｕｍ、２５０ｍｍｘ２０ｍｍ；流速：１５ｍｌ／分；検出：２２０ｎｍ；注入容量：０.２０ｍｌ；温度：３５℃；移動相：７０％イソヘキサン／３０％イソプロパノール］によりエナンチオマーに分離した。４.４９ｇのラセミ体より、２.０２ｇのエナンチオマー１（実施例１５２Ａ）および２.０４ｇのエナンチオマー２（実施例１５３Ａ）を得た：
【０４５４】
実施例１５２Ａ
（−）−tert−ブチル（３Ｒ）−３−（３−アミノ−４−クロロフェニル）−４,４,４−トリフルオロブタノエート
【化１５５】
2013509369.tif 000180
【０４５５】
収量：２.０２ｇ
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝１.１７分；ｍ／ｚ＝３２４（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１.２７（ｓ，９Ｈ）、２.７２（ｄｄ，１Ｈ）、２.９１（ｄｄ，１Ｈ）、３.７５−３.８５（ｍ，１Ｈ）、５.４０−５.４６（ｍ，２Ｈ）、６.５５（ｄｄ，１Ｈ）、６.７９（ｄ，１Ｈ）、７.１７（ｄ，１Ｈ）
［α］Ｄ２０＝−６９.４°、ｃ＝０.５２０、クロロホルム
【０４５６】
実施例１５３Ａ
（＋）−tert−ブチル（３Ｓ）−３−（３−アミノ−４−クロロフェニル）−４,４,４−トリフルオロブタノエート
【化１５６】
2013509369.tif 000181
【０４５７】
収量：２.０４ｇ
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝１.１７分；ｍ／ｚ＝３２４（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１.２７（ｓ，９Ｈ）、２.７１（ｄｄ，１Ｈ）、２.９１（ｄｄ，１Ｈ）、３.７４−３.８６（ｍ，１Ｈ）、５.３８−５.４６（ｍ，２Ｈ）、６.５５（ｄｄ，１Ｈ）、６.７３−６.８０（ｍ，１Ｈ）、７.１７（ｄ，１Ｈ）
［α］Ｄ２０＝＋６６.３°、ｃ＝０.４９５、クロロホルム
【０４５８】
実施例１５４Ａ
tert−ブチルシクロブチルアセテート
【化１５７】
2013509369.tif 000182
【０４５９】
４.０ｇ（３５.０ミリモル）のシクロブチル酢酸を２０ｍｌのジクロロメタンに溶かし、一滴のＤＭＦを加え、０℃に冷却した後、４.０ｍｌ（４５.６ミリモル）の塩化オキサリルを滴下した。反応混合物を０℃と１０℃の間で２時間撹拌し、ついで減圧下で冷却しながら濃縮した。残渣を無水ジクロロメタンに溶かし、もう一度減圧下で冷却しながら濃縮した。この操作をもう一度繰り返し、ついで得られた酸クロリドを高真空下で５分間簡単に乾燥させた。ついで、該残渣を２０ｍｌの無水ＴＨＦに溶かし、０℃に冷却し、２８ｍｌ（２８ミリモル）のカリウムtert−ブトキシドのＴＨＦ中１Ｍ溶液を滴下した。添加終了後、冷却媒体を取り外し、該混合物を室温で１時間攪拌し、ついで水に加えた。該混合物をジクロロメタンで３回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮させた。この操作により、３.８８ｇの粗標的生成物（理論値の約６５％）を得た。
【０４６０】
ＧＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝２.２９分；ｍ／ｚ＝９７（Ｍ−Ｃ３Ｈ５Ｏ２）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１.３８（ｓ，９Ｈ）、１.６０−１.８９（ｍ，５Ｈ）、１.９５−２.１１（ｍ，２Ｈ）、２.２８（ｄ，２Ｈ）
【０４６１】
実施例１５５Ａ
tert−ブチルシクロプロピルアセテート
【化１５８】
2013509369.tif 000183
【０４６２】
１０.０ｇ（９９.９ミリモル）のシクロプロピル酢酸を５０ｍｌのジクロロメタンに溶かし、一滴のＤＭＦを加え、０℃に冷却した後、９.６ｍｌ（１０９.９ミリモル）の塩化オキサリルを滴下した。該反応混合物を０℃と１０℃の間で２時間撹拌し、ついで減圧下で冷却しながら濃縮した。残渣を簡単に（約５分）高真空下で乾燥させ、ついで２０ｍｌの無水ＴＨＦに溶かし、０℃に冷却し、８９.９ｍｌ（８９.９ミリモル）のカリウムtert−ブトキシドのＴＨＦ中１Ｍ溶液を滴下した。添加終了後、冷却媒体を取り外し、該混合物を室温で２時間攪拌し、大部分のＴＨＦを減圧下（１５０ｍｍＨｇまで、約３０℃の水浴）で除去した。ジエチルエーテルおよび０.５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を該残渣に添加した。相分離の後、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮させ、残渣を簡単に高真空下で乾燥させた。この操作により、８.３８ｇの粗標的生成物（理論値の約５３％）を得た。
【０４６３】
ＧＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１.８０分；ｍ／ｚ＝１００（Ｍ−Ｃ４Ｈ８）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０.０５−０.１４（ｍ，２Ｈ）、０.３８−０.５１（ｍ，２Ｈ）、０.８１−０.９９（ｍ，１Ｈ）、１.４０（ｓ，９Ｈ）、２.１０（ｄ，２Ｈ）
【０４６４】
実施例１５６Ａ
（＋／−）−tert−ブチル３−（３−ブロモ−４−クロロフェニル）−２−シクロブチルプロパノエート
【化１５９】
2013509369.tif 000184
【０４６５】
アルゴン下、２.９ｍｌ（２０.８ミリモル）のジイソプロピルアミンを３０ｍｌの乾燥ＴＨＦに溶かし、該混合物を−２０℃に冷却した。８.３ｍｌ（２０.８ミリモル）のｎ−ブチルリチウム溶液（ヘキサン中２.５Ｍ）を滴下し、得られた混合物を−２０℃で３０分間撹拌し、ついで−７８℃に冷却した。この温度で、２.６０ｇ（約１５.３ミリモル、粗製）のtert−ブチルシクロブチルアセテートの、１０ｍｌのＴＨＦ中溶液を添加した。−７８℃で４時間撹拌した後、３.９５ｇ（１３.９ミリモル）の２−ブロモ−４−（ブロモメチル）−１−クロロベンゼンの１０ｍｌのＴＨＦ中溶液を添加した。反応混合物を室温にてゆっくりと一夜加温し、ついで塩化アンモニウム飽和水溶液を添加した。該混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮させた。残りの固体を３０ｍｌのシクロヘキサン／ジクロロメタン（１：１）でトリチュレートし、濾過した。該固体を１０ｍｌのシクロヘキサン／ジクロロメタン（１：１）でもう一度トリチュレートし、再び濾過した；この操作をもう一度繰り返した。すべての濾液を集め、合わせて減圧下で濃縮させた。ついで、該残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー（移動相  純粋なシクロヘキサンからシクロヘキサン／ジクロロメタン  ２０：１から１０：１）に付してさらに精製した。この操作により、２.２４ｇの標記化合物（理論値の４３.２％）を得た。
【０４６６】
ＧＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝６.９２分；ｍ／ｚ＝３１８（Ｍ−Ｃ４Ｈ７）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１.２７（ｓ，９Ｈ）、１.７１−１.８４（ｍ，４Ｈ）、１.９０−１.９４（ｍ，１Ｈ）、１.９６−２.０４（ｍ，１Ｈ）、２.３３−２.４４（ｍ，１Ｈ）、２.５３−２.６０（ｍ，１Ｈ）、２.６１−２.７１（ｍ，１Ｈ）、７.２２（ｄｄ，１Ｈ）、７.５２（ｄ，１Ｈ）、７.５７（ｄ，１Ｈ）
【０４６７】
次の実施例を同様の操作にて得た：
実施例１５７Ａ
tert−ブチル３−（３−ブロモ−４−クロロフェニル）−２−シクロプロピルプロパノエート
【化１６０】
2013509369.tif 000185
【０４６８】
tert−ブチルシクロプロピルアセテートおよび２−ブロモ−４−（ブロモメチル）−１−クロロベンゼンより、３.１３ｇ の標記化合物（理論値の４５％）を得た。
【０４６９】
ＧＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝６.４１分；ｍ／ｚ＝３０１／３０４（Ｍ−Ｃ４Ｈ８）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０.２２（ｔｔ，２Ｈ）、０.４０−０.５０（ｍ，２Ｈ）、０.８２−０.９３（ｍ，１Ｈ）、１.２８（ｓ，９Ｈ）、１.８２−１.８８（ｍ，１Ｈ）、２.８１−２.８９（ｍ，２Ｈ）、７.２４（ｄｄ，１Ｈ）、７.５２（ｄ，１Ｈ）、７.６０（ｄ，１Ｈ）
【０４７０】
実施例１５８Ａ
（＋／−）−tert−ブチル３−［３−（ベンジルアミノ）−４−クロロフェニル］−２−シクロブチルプロパノエート
【化１６１】
2013509369.tif 000186
【０４７１】
アルゴン下、８４８.６ｍｇ（８.８３ミリモル）のナトリウム tert−ブトキシド、３３７ｍｇ（０.３９ミリモル）のトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムおよび１８３ｍｇ（０.２９ミリモル）のｒａｃ−２,２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１,１’−ナフチルを乾燥フラスコ中に秤量し、高真空下で１０分間保持し、ついでアルゴンを通気した。５ｍｌの無水トルエン、０.９６ｍｌ（８.８３ミリモル）のベンジルアミンおよび２.７５ｇ（７.３６ミリモル）の（＋／−）−tert−ブチル３−（３−ブロモ−４−クロロフェニル）−２−シクロブチルプロパノエートの５ｍｌの無水トルエン中溶液を連続して添加した。該反応混合物を３回以上排出し、その各々でアルゴンで通気し、ついで該混合物を１１０℃で３時間攪拌した。冷却後、該反応混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液に添加した。該混合物を酢酸エチルで３回抽出した。該有機相を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮させた。該粗生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（移動相  シクロヘキサン／ジクロロメタン  ４：１から２：１、ついで純粋なジクロロメタン）に付して精製した。この操作により、１.９５ｇの標記化合物（理論値の６５.１％）を得た。
【０４７２】
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝１.９０分；ｍ／ｚ＝４００（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１.２６（ｓ，９Ｈ）、１.５４−１.７６（ｍ，４Ｈ）、１.７８−１.８６（ｍ，２Ｈ）、２.１９−２.３８（ｍ，２Ｈ）、２.３８−２.４５（ｍ，２Ｈ）、４.３３−４.４４（ｍ，２Ｈ）、５.９５（ｔ，１Ｈ）、６.２５−６.４０（ｍ，２Ｈ）、７.１１（ｄ，１Ｈ）、７.２３（tｄ，１Ｈ）、７.２７−７.３７（ｍ，４Ｈ）
【０４７３】
次の実施例を同様の操作にて得た：
実施例１５９Ａ
tert−ブチル３−［３−（ベンジルアミノ）−４−クロロフェニル］−２−シクロプロピルプロパノエート
【化１６２】
2013509369.tif 000187
【０４７４】
tert−ブチル３−（３−ブロモ−４−クロロフェニル）−２−シクロプロピルプロパノエートおよびベンジルアミンより、２.５１ｇの標記化合物（理論値の７４.７％）を得た。
【０４７５】
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝１.５５分；ｍ／ｚ＝３８６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４７６】
実施例１６０Ａ
（＋／−）−tert−ブチル３−（３−アミノ−４−クロロフェニル）−２−シクロブチルプロパノエート
【化１６３】
2013509369.tif 000188
【０４７７】
１.８５ｇ（４.６３ミリモル）の（＋／−）−tert−ブチル３−［３−（ベンジルアミノ）−４−クロロフェニル］−２−シクロブチルプロパノエートを１０ｍｌの酢酸エチルに溶かし、アルゴンで脱酸素化し、９８ｍｇ（０.０９３ミリモル）の炭素上（１０％）パラジウムを添加した。反応混合物を水素雰囲気下、室温、外界圧で４時間撹拌し、ついで週末の間にわたって放置した。該混合物をセライトを介して濾過し、残渣を酢酸エチルで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮し、濾液の残渣を高真空下で乾燥させた。この残渣（出発物質および標的生成物の約１：１混合物）をもう一度約１０ｍｌの酢酸エチルに溶かし、アルゴンで脱酸素化し、もう一度９８ｍｇ（０.０９３ミリモル）の炭素上（１０％）パラジウムを添加した。再度、該反応混合物を水素雰囲気下、外界圧、室温で４時間撹拌した。ついで、該混合物をセライトを介して濾過し、残渣を酢酸エチルで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮し、残渣を高真空下で乾燥させた。シリカゲルのクロマトグラフィー精製（移動相  シクロヘキサン／酢酸エチル  ２０：１）に付し、１.１２ｇの標的生成物（理論値の７８.２％）を得た。
【０４７８】
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝１.３４分；ｍ／ｚ＝３１０（Ｍ＋Ｈ）＋、２５４（Ｍ−Ｃ４Ｈ７）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１.２９（ｓ，９Ｈ）、１.６８−１.８６（ｍ，４Ｈ）、１.８７−１.９５（ｍ，１Ｈ）、１.９６−２.０７（ｍ，１Ｈ）、２.３２−２.４８（ｍ，４Ｈ）、５.２１（ｓ，２Ｈ）、６.３３（ｄｄ，１Ｈ）、６.５７（ｄ，１Ｈ）、７.０４（ｄ，１Ｈ）
【０４７９】
上記で得られたラセミ体をキラル相上の分取性ＨＰＬＣ［カラム：Daicel Chiralpak AD-H、５ｕｍ、２５０ｍｍｘ２０ｍｍ；流速：２０ｍｌ／分；検出：２３０ｎｍ；注入容量：０.８０ｍｌ；温度：２５℃；移動相：９５％イソヘキサン／５％エタノール］に付してエナンチオマーに分離した。７９０ｍｇのラセミ体より、３１８ｍｇのエナンチオマー１（実施例１６１Ａ）および３３９ｍｇのエナンチオマー２（実施例１６２Ａ）を得た：
【０４８０】
実施例１６１Ａ
tert−ブチル３−（３−アミノ−４−クロロフェニル）−２−シクロブチルプロパノエート（エナンチオマー１）
【化１６４】
2013509369.tif 000189
【０４８１】
収量：３１８ｍｇ
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝１.７０分；ｍ／ｚ＝２５４（Ｍ−Ｃ４Ｈ７）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１.２９（ｓ，９Ｈ）、１.６８−１.８５（ｍ，４Ｈ）、１.８７−１.９４（ｍ，１Ｈ）、１.９６−２.０６（ｍ，１Ｈ）、２.３１−２.４８（ｍ，４Ｈ）、５.２１（ｓ，２Ｈ）、６.３３（ｄｄ，１Ｈ）、６.５７（ｄ，１Ｈ）、７.０４（ｄ，１Ｈ）
【０４８２】
実施例１６２Ａ
tert−ブチル３−（３−アミノ−４−クロロフェニル）−２−シクロブチルプロパノエート（エナンチオマー２）
【化１６５】
2013509369.tif 000190
【０４８３】
収量：３３９ｍｇ
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝１.７１分；ｍ／ｚ＝２５４（Ｍ−Ｃ４Ｈ７）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１.２９（ｓ，９Ｈ）、１.６７−１.８４（ｍ，４Ｈ）、１.８７−１.９４（ｍ，１Ｈ）、１.９５−２.０５（ｍ，１Ｈ）、２.３２−２.４８（ｍ，４Ｈ）、５.２２（ｓ，２Ｈ）、６.３３（ｄｄ，１Ｈ）、６.５７（ｄ，１Ｈ）、７.０４（ｄ，１Ｈ）
【０４８４】
実施例１６３Ａ
（＋／−）−tert−ブチル３−（３−アミノ−４−クロロフェニル）−２−シクロプロピルプロパノエート
【化１６６】
2013509369.tif 000191
【０４８５】
２.５０ｇ（４.６３ミリモル）の（＋／−）−tert−ブチル３−［３−（ベンジルアミノ）−４−クロロフェニル］−２−シクロプロピルプロパノエートを１６０ｍｌの酢酸エチルに溶かし、該混合物をアルゴンで脱酸素化し、１５０ｍｇの炭素上（１０％）パラジウムを添加した。反応混合物を、室温、水素雰囲気下、外界圧で８時間撹拌した。ついで、該混合物をセライトを介して濾過し、残渣を酢酸エチルで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮し、残渣を高真空下で乾燥させた。残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー（移動相  純粋なシクロヘキサンからシクロヘキサン／酢酸エチル  ２０：１）に付して精製した。この操作により、１.４１ｇの標的生成物（理論値の７３.６％）を得た。
【０４８６】
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝１.２８分；ｍ／ｚ＝２４０（Ｍ−Ｃ４Ｈ７）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０.１０−０.１８（ｍ，１Ｈ）、０.１９−０.２６（ｍ，１Ｈ）、０.３７−０.５２（ｍ，２Ｈ）、０.７９−０.９２（ｍ，１Ｈ）、１.３０（ｓ，９Ｈ）、１.７３（ｔｄ，１Ｈ）、２.６５−２.７４（ｍ，２Ｈ）、５.１０−５.２５（ｍ，２Ｈ）、６.３５（ｄｄ，１Ｈ）、６.５９（ｄ，１Ｈ）、６.９９−７.０６（ｍ，１Ｈ）
【０４８７】
実施例１６４Ａ
メチル３−（３−アミノ−４−クロロフェニル）ヘキサ−２−エノエート
および
メチル３−（３−アミノ−４−クロロフェニル）ヘキサ−３−エノエート
【化１６７】
2013509369.tif 000192
【０４８８】
３３.８ｍｌ（２４２.２ミリモル）のトリエチルアミンを、１０.０ｇ（４８.４ミリモル）の５−ブロモ−２−クロロアニリンおよび８.６９ｇ（６７.８ミリモル）のメチル（２Ｅ）−ヘキサ−２−エノエートの、１００ｍｌのＤＭＦ中混合物に添加した。該混合物を３回排出し、その各々でアルゴンで通気した。１.０９ｇ（４.８４ミリモル）のパラジウム（ＩＩ）アセテートおよび２.９５ｇ（９.６９ミリモル）のトリ−２−トリルホスフィンを添加した後、該混合物を３回以上排出し、その各々でアルゴンで通気し、ついで該反応混合物１５０℃で４時間撹拌した。冷却後、該混合物を水に加え、塩化ナトリウムで飽和させ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で、最後に高真空下で濃縮させた。残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー（移動相  シクロヘキサン／酢酸エチル  ５０：１）に付して精製した。この操作により、７.７０ｇの２種の標記化合物の混合物（理論値の６２.７％、α,β−不飽和異性体が優勢で約１.５：１の比率）を得た。
【０４８９】
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：メチル３−（３−アミノ−４−クロロフェニル）ヘキサ−２−エノエート：Ｒｔ＝１.０４分、ｍ／ｚ＝２５４（Ｍ＋Ｈ）＋；メチル３−（３−アミノ−４−クロロフェニル）ヘキサ−３−エノエート：Ｒｔ＝１.１２分、ｍ／ｚ＝２５４（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：メチル３−（３−アミノ−４−クロロフェニル）ヘキサ−２−エノエート：δ［ｐｐｍ］＝０.８５（ｔ，３Ｈ）、１.２９−１.４１（ｍ，２Ｈ）、２.９２−３.００（ｍ，２Ｈ）、３.４６（ｓ，３Ｈ）、５.４５（ｓ，２Ｈ）、５.９８（ｓ，１Ｈ）、６.６９（ｄｄ，１Ｈ）、６.９４（ｄ，１Ｈ）、７.２０（ｄ，１Ｈ）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：メチル３−（３−アミノ−４−クロロフェニル）ヘキサ−３−エノエート：δ［ｐｐｍ］＝１.００（ｔ，３Ｈ）、２.１５（ｑ，２Ｈ）、３.５６（ｓ，３Ｈ）、３.６６（ｓ，２Ｈ）、５.２６−５.３１（ｍ，２Ｈ）、５.８４（ｔ，１Ｈ）、６.５４（ｄｄ，１Ｈ）、６.７９（ｄ，１Ｈ）、７.０９（ｄ，１Ｈ）
【０４９０】
実施例１６５Ａ
（＋／−）−メチル３−（３−アミノ−４−クロロフェニル）ヘキサノエート
【化１６８】
2013509369.tif 000193
【０４９１】
７.７０ｇ（３０.３ミリモル）のメチル３−（３−アミノ−４−クロロフェニル）ヘキサ−２−エノエートおよびメチル３−（３−アミノ−４−クロロフェニル）ヘキサ−３−エノエート（約１.５：１、実施例１６４Ａ）の混合物を４５ｍｌの酢酸エチルに溶かし、６４６ｍｇ（０.３０３ミリモル）の炭素上（５％）パラジウムを添加し、該混合物を水素雰囲気下、室温、外界圧で撹拌した。１０時間後、該反応混合物をセライトを介して濾過し、残渣を酢酸エチルで洗浄し、濾液を濃縮した。該残渣を約５０ｍｌの酢酸エチルに溶かし、さらに約６５０ｍｇの炭素上（５％）パラジウムを添加し、該混合物を水素雰囲気下、室温、外界圧で撹拌した。さらに３６時間後、反応混合物をもう一度セライトを介して濾過し、該残渣を酢酸エチルで洗浄し、濾液を濃縮した。該残渣を８００ｍｌの酢酸エチルに溶かし、もう一度約６５０ｍｇの炭素上（５％）パラジウムを加え、該混合物を水素雰囲気下、室温、外界圧で２４時間撹拌した。再び、該反応混合物をセライトを通して濾過し、残渣を酢酸エチルで洗浄し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー（移動相  シクロヘキサン／酢酸エチル  ５０：１から１０：１）に付して精製した。この操作により、合計４.７９ｇの標的生成物および出発物質の混合物を得た。この混合物を１８０ｍｌの酢酸エチルに溶かし、さらに６０３ｍｇ（０.５６６ミリモル）の炭素上（１０％）パラジウムを加え、該混合物を水素雰囲気下、室温、外界圧で一夜撹拌した。反応混合物をセライトを通して濾過し、残渣を酢酸エチルで洗浄し、濾液を濃縮し、残渣を高真空下で乾燥させた。この操作により、４.４５ｇ（理論値の約５７％）の標的生成物を得た。
【０４９２】
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝１.５０分；ｍ／ｚ＝２５６（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０.８０（ｔ，３Ｈ）、１.０３−１.１５（ｍ，２Ｈ）、１.３９−１.５６（ｍ，２Ｈ）、２.４６（ｄｄ，１Ｈ）、２.５９（ｄｄ，１Ｈ）、２.７８−２.８９（ｍ，１Ｈ）、３.５０（ｓ，３Ｈ）、５.２２（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）、６.３９（ｄｄ，１Ｈ）、６.６１（ｄ，１Ｈ）、７.０６（ｄ，１Ｈ）
【０４９３】
実施例１６６Ａおよび 実施例１６７Ａ
メチル３−（３−アミノ−４−クロロフェニル）ペンタ−２−エノエート
および
メチル３−（３−アミノ−４−クロロフェニル）ペンタ−３−エノエート
【化１６９】
2013509369.tif 000194
【０４９４】
１６.９ｍｌ（１２１ミリモル）のトリエチルアミンを、５.０ｇ（２４.２ミリモル）の５−ブロモ−２−クロロアニリンおよび５.５３ｇ（４８.４ミリモル）のメチル２−ペンタエノエートの、５０ｍｌのＤＭＦ中混合物に添加した。該混合物を３回排出し、その各々でアルゴンで通気した。５４４ｍｇ（２.４２ミリモル）のパラジウム（ＩＩ）アセテートおよび１.４７ｇ（４.８４ミリモル）のトリ−２−トリルホスフィンを添加した後、該混合物を３回以上排出し、その各々でアルゴンで通気し、ついで該反応混合物を１５０℃で６時間撹拌した。冷却後、該混合物を室温に一夜保持し、ついで水に加えた。該混合物を酢酸エチルで３回抽出した。有機相を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮させ、残渣を高真空下で乾燥させた。残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー（移動相  シクロヘキサン／酢酸エチル５０：１から１０：１）に付し、２種の異性標的生成物を分離した形態にて得た。この操作により、０.８５ｇのメチル３−（３−アミノ−４−クロロフェニル）ペンタ−２−エノエート（理論値の１４.６％）および３.０５ｇのメチル３−（３−アミノ−４−クロロフェニル）ペンタ−３−エノエート（理論値の５２.５％）を得た。
【０４９５】
メチル３−（３−アミノ−４−クロロフェニル）ペンタ−２−エノエート（実施例１６６Ａ）：
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝１.０９分；ｍ／ｚ＝２４０（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０.９７（ｔ，３Ｈ）、２.９８（ｑ，２Ｈ）、３.６６（ｓ，３Ｈ）、５.４５（ｓ，２Ｈ）、５.９６（ｓ，１Ｈ）、６.７０（ｄｄ，１Ｈ）、６.９５（ｄ，１Ｈ）、７.２１（ｄ，１Ｈ）
【０４９６】
メチル３−（３−アミノ−４−クロロフェニル）ペンタ−３−エノエート（実施例１６７Ａ）：
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝１.００分；ｍ／ｚ＝２４０（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１.７５（ｄ，３Ｈ）、３.４７（ｓ，２Ｈ）、３.５６（ｓ，３Ｈ）、５.２８（ｓ，２Ｈ）、５.９４（ｑ，１Ｈ）、６.５４（ｄｄ，１Ｈ）、６.７７（ｄ，１Ｈ）、７.０９（ｄ，１Ｈ）
【０４９７】
実施例１６８Ａ
（＋／−）−メチル３−（３−アミノ−４−クロロフェニル）ペンタノエート
【化１７０】
2013509369.tif 000195
【０４９８】
３.０５ｇ（１２.７ミリモル）のメチル３−（３−アミノ−４−クロロフェニル）ペンタ−３−エノエートおよび０.８５ｇ（３.５５ミリモル）のメチル３−（３−アミノ−４−クロロフェニル）ペンタ−２−エノエートを一緒に５００ｍｌの酢酸エチルに溶かし、３４６ｍｇ（０.３２５ミリモル）の炭素上（１０％）パラジウムを添加し、該混合物を水素雰囲気下、外界圧、室温で一夜攪拌した。ついで、該反応混合物をセライトを介して濾過し、残渣を酢酸エチルで洗浄し、濾液を濃縮した。残渣を高真空下で乾燥させて３.７３ｇの標的生成物（理論値の９４.８％）を得た。
【０４９９】
ＧＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝６.０７分；ｍ／ｚ＝２４２（Ｍ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０.７１（ｔ，３Ｈ）、１.４２−１.４９（ｍ，１Ｈ）、１.５５−１.６１（ｍ，１Ｈ）、２.４２−２.４８（ｍ，１Ｈ）、２.６０（ｄｄ，１Ｈ）、２.６８−２.７８（ｍ，１Ｈ）、３.５０（ｓ，３Ｈ）、５.２２（ｓ，２Ｈ）、６.３９（ｄｄ，１Ｈ）、６.６１（ｄ，１Ｈ）、７.０５−７.０８（ｍ，１Ｈ）
【０５００】
実施例１６９Ａ
エチル（３Ｒ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−４,４,４−トリフルオロ−３−メチルブタノエート（ジアステレオマー混合物）
【化１７１】
2013509369.tif 000196
【０５０１】
８１.５ｍｌ（８１.５ミリモル）のリチウムヘキサメチルジシラジドのトルエン中１Ｍ溶液を−２０℃に冷却し、１０.０ｇ（５０.３ミリモル）のエチル（３Ｒ）−４,４,４−トリフルオロ−３−メチルブタノエートの５０ｍｌの無水トルエン中溶液を滴下した。混合物 を１０分間撹拌した。−２０℃で、上記にて調製した、１４.８ｇ（７０.６ミリモル）の１−ブロモ−４−クロロ−２−フルオロベンゼン、３６６ｍｇ（１.６３ミリモル）のパラジウム（ＩＩ）アセテートおよび１.３５ｇ（３.４２ミリモル）の２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニルの、５０ｍｌの無水トルエン中溶液を次に滴下した。添加終了後、冷却媒体を取り外し、得られた反応混合物を最初に室温で１時間、次に８０℃で一夜撹拌した。冷却後、該混合物をセライトを介して濾過し、残渣をトルエンで繰り返し洗浄し、得られた濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー（移動相  シクロヘキサン／酢酸エチル１００：１→１００：４）に付し、４.２６ｇの標記化合物（理論値の２５.１％）を得た。
【０５０２】
ＧＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝４.２１分；ｍ／ｚ＝３１２（Ｍ）＋
【０５０３】
次の実施例を同様の操作にて得た：
実施例１７０Ａ
エチル（３Ｒ）−２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−４,４,４−トリフルオロ−３−メチルブタノエート（ジアステレオマー混合物）
【化１７２】
2013509369.tif 000197
【０５０４】
２.０ｇのエチル（３Ｒ）−４,４,４−トリフルオロ−３−メチルブタノエートおよび２.９６ｇの１−ブロモ−４−クロロ−３−フルオロベンゼンから、２.４７ｇの標的化合物を得た。
【０５０５】
ＧＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝４.３３分＋４.３６分；共に  ｍ／ｚ＝３１２（Ｍ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：主ジアステレオマーδ［ｐｐｍ］＝０.８０（ｄ，３Ｈ）、１.０８−１.１９（ｍ，３Ｈ）、３.３４−３.４１（ｍ，１Ｈ）、３.８８（ｄ，１Ｈ）、４.０１−４.１８（ｍ，２Ｈ）、７.２８−７.３４（ｍ，１Ｈ）、７.５１−７.６４（ｍ，２Ｈ）
【０５０６】
実施例１７１Ａ
エチル（３Ｒ）−２−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−４,４,４−トリフルオロ−３−メチルブタノエート（ジアステレオマー混合物）
【化１７３】
2013509369.tif 000198
【０５０７】
２２.５ｍｌ（２２.５ミリモル）のリチウムヘキサメチルジシラジドのトルエン中１Ｍ溶液を−２０℃に冷却し、２.７６ｇ（５０.３ミリモル）のエチル（３Ｒ）−４,４,４−トリフルオロ−３−メチルブタノエートの１５ｍｌの無水トルエン中溶液を滴下した。混合物を１０分間撹拌した。−２０℃で、上記にて調製した、４.０ｇ（１９.５ミリモル）の２−ブロモ−５−クロロトルエン、１０１ｍｇ（０.４５ミリモル）のパラジウム（ＩＩ）アセテートおよび３７１ｍｇ（０.９４ミリモル）の２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニルの、１５ｍｌの無水トルエン中溶液を次に滴下した。添加終了後、冷却媒体を取り外し、得られた反応混合物を最初に室温で１時間撹拌し、次に１００℃で一夜撹拌した。冷却後、混合物をセライトを介して濾過し、残渣をトルエンで繰り返し洗浄し、得られた濾液を減圧下で濃縮した。この操作により、３.１０ｇの標記化合物を粗生成物として得、それをさらに直接反応させた。
【０５０８】
ＧＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝４.７２分；ｍ／ｚ＝３０８（Ｍ）＋
【０５０９】
実施例１７２Ａ
エチル（３Ｒ）−２−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−４,４,４−トリフルオロ−３−メチルブタノエート（ジアステレオマー混合物）
【化１７４】
2013509369.tif 000199
【０５１０】
２９.２ｍｌ（２９.２ミリモル）のリチウムヘキサメチルジシラジドのトルエン中１Ｍ溶液を−１０℃に冷却し、４.３０ｇ（２３.４ミリモル）のエチル（３Ｒ）−４,４,４−トリフルオロ−３−メチルブタノエートの２６ｍｌの無水トルエン中溶液を滴下した。該混合物を１０分間撹拌した。−１０℃で、上記にて調製した、５.０ｇ（１９.５ミリモル、８０％純度）の５−ブロモ−２−クロロトルエン、１３１ｍｇ（０.５８ミリモル）のパラジウム（ＩＩ）アセテートおよび４８３ｍｇ（１.２３ミリモル）の２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニルの、２６ｍｌの無水トルエン中溶液を次に滴下した。得られた反応混合物を最初に室温で１時間攪拌し、次に８０℃で４時間撹拌した。冷却後、該混合物を酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で２回、塩化ナトリウム飽和溶液で１回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮させた。この操作により、７.８０ｇ の標記化合物を粗生成物として得、それを直接さらに反応させた。
【０５１１】
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝１.５５分；ｍ／ｚ＝３０９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５１２】
次の実施例を同様の方法にて得た：
実施例１７３Ａ
エチル（３Ｒ）−２−（３,４−ジクロロフェニル）−４,４,４−トリフルオロ−３−メチルブタノエート（ジアステレオマー混合物）
【化１７５】
2013509369.tif 000200
【０５１３】
３.９１ｇのエチル（３Ｒ）−４,４,４−トリフルオロ−３−メチルブタノエートおよび５.０ｇの４−ブロモ−１,２−ジクロロベンゼンから、７.５４ｇの標的化合物を粗生成物として得た。
【０５１４】
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝１.５４分；ｍ／ｚ＝３２９（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：両方のジアステレオマー  δ［ｐｐｍ］＝０.８０／１.１７（２ｄ，共同３Ｈ）、１.１０−１.１５（ｍ，３Ｈ）、３.３０−３.４１（ｍ，１Ｈ）、３.８９／３.９４（２ｄ，共同１Ｈ）、４.０１−４.１８（ｍ，２Ｈ）、７.３８−７.４８（ｍ，約１Ｈ）、７.５９−７.６８（ｍ，約１Ｈ）、７.７４／７.７５（２ｄ，共同１Ｈ）
【０５１５】
実施例１７４Ａ
（３Ｒ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−４,４,４−トリフルオロ−３−メチルブタン酸（ジアステレオマー混合物）
【化１７６】
2013509369.tif 000201
【０５１６】
４.２６ｇ（１３.６ミリモル）のエチル（３Ｒ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−４,４,４−トリフルオロ−３−メチルブタノエート（ジアステレオマー混合物）を２２ｍｌのメタノール、２２ｍｌのＴＨＦおよび１１ｍｌの水の混合液に溶かし、１０.９ｇの５０％濃度の水酸化ナトリウム水溶液を０℃で添加した。反応混合物を室温で一夜攪拌した。ついで、有機溶媒の大部分を減圧下で除去した。残りの混合物を水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。相分離の後、有機相を捨て、水相を半濃塩酸（ｐＨ約２）で酸性にし、酢酸エチルで繰り返し抽出した。合わせた酢酸エチル相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮させた。この操作により、３.３８ｇ（理論値の７６.７％）の標的生成物をジアステレオマーの混合物として得、それはその後の反応のためにさらに精製することなく使用され得た。
【０５１７】
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝１.２５分；ｍ／ｚ＝２８３（Ｍ−Ｈ）−
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：主ジアステレオマーδ［ｐｐｍ］＝０.８７（ｄ，３Ｈ）、３.２７−３.３７（ｍ，１Ｈ）、４.０２（ｄ，１Ｈ）、７.３５（ｄｄ，１Ｈ）、７.４５−７.５２（ｍ，２Ｈ）、１３.０２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）
【０５１８】
次の２種のカルボン酸を同様の方法にて得た：
実施例１７５Ａ
（３Ｒ）−２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−４,４,４−トリフルオロ−３−メチルブタン酸（ジアステレオマー混合物）
【化１７７】
2013509369.tif 000202
【０５１９】
ジアステレオマー比率  約１：１
ＧＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝４.７９分；ｍ／ｚ＝２８４（Ｍ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：両方のジアステレオマー  δ［ｐｐｍ］＝０.８０／１.１９（２ｄ，共同３Ｈ）、３.１８−３.２９（ｍ，１Ｈ）、３.７４／３.７７（２ｄｄ，共同１Ｈ）、７.２８（ｄ，１Ｈ）、７.４３−７.６５（ｍ，２Ｈ）、１２.９１／１３.２４（２ ｂｒ．ｓ，共同１Ｈ）
【０５２０】
実施例１７６Ａ
（３Ｒ）−２−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−４,４,４−トリフルオロ−３−メチルブタン酸（ジアステレオマー混合物）
【化１７８】
2013509369.tif 000203
【０５２１】
ジアステレオマー比率  約５：１
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：両方のジアステレオマー  δ［ｐｐｍ］＝０.７８／１.１１（２ｄ，共同３Ｈ）、２.３１／２.３２（２ｓ，共同３Ｈ）、３.２４−３.３０（ｍ，１Ｈ）、３.６１／３.６４（２ｄ，共同１Ｈ）、７.２０−７.５０（ｍ，５Ｈ）、１２.８０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）
【０５２２】
実施例１７７Ａ
（３Ｒ）−２−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−４,４,４−トリフルオロ−３−メチルブタン酸（ジアステレオマー混合物）
【化１７９】
2013509369.tif 000204
【０５２３】
３.１０ｇ（粗製、約１０.０４ミリモル）のエチル（３Ｒ）−２−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−４,４,４−トリフルオロ−３−メチルブタノエート（ジアステレオマー混合物）を、１０ｍｌのメタノール、１０ｍｌのＴＨＦおよび５ｍｌの水の混合液に溶かし、８.０３ｇの５０％濃度の水酸化ナトリウム水溶液を０℃で添加した。反応混合物を室温で一夜攪拌した。ついで、該混合物を１Ｎ塩酸（ｐＨ約２）で酸性にし、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮させた。該残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー（移動相  シクロヘキサン／酢酸エチル  ５０：１から４：１）に付して精製した。この操作により、１.４６ｇ（理論値の５１.８％）の標的生成物をジアステレオマー（約５：１）の混合物として得た。
【０５２４】
ＧＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝５.１４分；ｍ／ｚ＝２８０（Ｍ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：両方のジアステレオマーsδ［ｐｐｍ］＝０.７６／１.１１（２ｄ，共同３Ｈ）、２.３４／２.３６（２ｓ，共同３Ｈ）、３.３３−３.３８（ｍ，約１Ｈ、不明瞭）、３.８１／３.８８（２ｄ，共同１Ｈ）、７.２７−７.４１（ｍ，３Ｈ）、１２.８１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）
【０５２５】
実施例１７８Ａ
（３Ｒ）−２−（３,４−ジクロロフェニル）−４,４,４−トリフルオロ−３−メチルブタン酸（ジアステレオマー混合物）
【化１８０】
2013509369.tif 000205
【０５２６】
３.７７ｇ（粗製、約１１.５ミリモル）のエチル（３Ｒ）−２−（３,４−ジクロロフェニル）−４,４,４−トリフルオロ−３−メチルブタノエート（ジアステレオマー混合物）を、１４ｍｌのメタノール、１４ｍｌのＴＨＦおよび５ｍｌの水の混合液に溶かし、９.１６ｇの５０％濃度の水酸化ナトリウム水溶液を０℃で加えた。反応混合物を４０℃で約６時間撹拌した。ついで、該混合物を１Ｎ塩酸（ｐＨ 約２）で酸性にし、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮させた。この操作により、３.９４ｇの標的化合物を粗生成物として得、それはその後の反応にさらに精製することなく使用され得た。
【０５２７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：両方のジアステレオマー  δ［ｐｐｍ］＝０.８０／１.１９（２ｄ，共同３Ｈ）、３.２１−３.３０（ｍ，１Ｈ）、３.６９−３.８２（ｍ，１Ｈ）、７.４２（ｄｄ，１Ｈ）、７.６３−７.６７（ｍ，１Ｈ）、７.７０−７.７３（ｍ，１Ｈ）、１２.９７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）
【０５２８】
実施例１７９Ａ
（３Ｒ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−４,４,４−トリフルオロ−３−メチルブタノイルクロリド（ジアステレオマー混合物）
【化１８１】
2013509369.tif 000206
【０５２９】
６６０ｍｇ（２.３２ミリモル）の（３Ｒ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−４,４,４−トリフルオロ−３−メチルブタン酸（ジアステレオマー混合物）を２ｍｌのジクロロメタンに溶かした。少滴のＤＭＦを添加した後、該反応溶液を−５℃から０℃に冷却し、０.４ｍｌ（４.６４ミリモル）の塩化オキサリルを滴下した。冷却媒体を取り外し、気体発生が止むまで、反応混合物を室温で１時間攪拌した。ついで、該混合物を減圧下で濃縮させた。残渣を無水ジクロロメタンに２回溶かし、各場合にて、減圧下で再び濃縮させ、残渣を最後に高真空下で乾燥させた。この操作により、６４０ｍｇの標的生成物を得、それをさらに精製することなくさらに直接反応させた。
【０５３０】
次の実施例を一般的操作１に従って調製した（塩基としてピリジンまたはＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを用いる、ＤＭＦ中での、４,４,４−トリフルオロ−３−メチル−２−フェニルブタン酸誘導体とアニリンのＨＡＴＵ−介在のアミドカップリング）：
【表９−１】
2013509369.tif 000207
【表９−２】
2013509369.tif 000208
【表９−３】
2013509369.tif 000209
【表９−４】
2013509369.tif 000210
【表９−５】
2013509369.tif 000211
【表９−６】
2013509369.tif 000212
【表９−７】
2013509369.tif 000213
【表９−８】
2013509369.tif 000214
【表９−９】
2013509369.tif 000215
【０５３１】
実施例１９６Ａ
（＋）−エチル（２Ｓ）−３−（４−クロロ−３−｛［（２Ｓ,３Ｒ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−４,４,４−トリフルオロ−３−メチルブタノイル］アミノ｝フェニル）−２−メチルプロパノエート
【化１８２】
2013509369.tif 000216
【０５３２】
２８０.７ｍｇ（１.１６ミリモル）のエチル（＋）−（２Ｓ）−３−（３−アミノ−４−クロロフェニル）−２−メチルプロパノエートを１.５ｍｌの無水ＴＨＦに溶かし、０.２６ｍｌ（１.４８ミリモル）のＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを添加し、−１０℃に冷却した後、系内にて調製した、３２０ｍｇ（粗製、約１.０６ミリモル）の（３Ｒ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−４,４,４−トリフルオロ−３−メチルブタノイルクロリドの、０.５ｍｌの無水ＴＨＦ中溶液を滴下した。添加終了後、反応混合物を−１０℃と０℃の間で３０分間撹拌した。２、３滴の水を添加した後、次に該混合物をジクロロメタンで希釈した。該混合物を１Ｎ塩酸および塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮させた。粗生成物を最初に分取性ＲＰ−ＨＰＬＣ（移動相  メタノール／水）に付して精製し、次にシリカゲル上のクロマトグラフィー（移動相  シクロヘキサン／酢酸エチル  ４０：１）に付して精製した。この操作により、１４４ｍｇの標的化合物（理論値の２６.９％）を得た。
【０５３３】
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝１.４２分；ｍ／ｚ＝５０８（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０.８６（ｄ，３Ｈ）、１.０２−１.１２（ｍ，６Ｈ）、２.６３−２.７２（ｍ，２Ｈ）、２.７６−２.８６（ｍ，１Ｈ）、３.３４−３.４４（ｍ，１Ｈ）、３.９３−４.０２（ｍ，２Ｈ）、４.３６（ｄ，１Ｈ）、７.０３（ｄｄ，１Ｈ）、７.２５−７.２９（ｍ，１Ｈ）、７.３２−７.３８（ｍ，２Ｈ）、７.５１（ｄｄ，１Ｈ）、７.６１（ｔ，１Ｈ）、１０.０２（ｓ，１Ｈ）
［α］Ｄ２０＝＋９０°、ｃ＝０.３０、クロロホルム
【０５３４】
実施例１９７Ａ
メチル３−（４−クロロ−３−｛［（２Ｓ,３Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−４,４,４−トリフルオロ−３−メチルブタノイル］アミノ｝−２−メチルフェニル）プロパノエート
【化１８３】
2013509369.tif 000217
【０５３５】
２６５ｍｇ（１.１６ミリモル）のメチル３−（３−アミノ−４−クロロ−２−メチルフェニル）プロパノエートを１.５ｍｌの無水ＴＨＦに溶かし、０.２８ｍｌ（１.６３ミリモル）のＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを添加し、−１０℃に冷却した後に、系内にて調製した、３９８ｍｇ（粗製、約１.４０ミリモル）の（２Ｓ,３Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−４,４,４−トリフルオロ−３−メチルブタノイルクロリドの、０.５ｍｌの無水ＴＨＦ中溶液を滴下した。添加終了後、該反応混合物を１時間にわたって−１０℃から室温に加温し、ついで酢酸エチルで希釈した。該混合物を１Ｎ塩酸および塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮させた。粗生成物を分取性ＲＰ−ＨＰＬＣ（移動相  メタノール／水）に付して精製した。この操作により、４８５ｍｇの標的化合物（理論値の８７.５％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝１.２５分；ｍ／ｚ＝４７６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５３６】
実施例１９８Ａ
（＋）−tert−ブチル（２Ｒ）−３−（４−クロロ−３−｛［（２Ｓ,３Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−４,４,４−トリフルオロ−３−メチルブタノイル］アミノ｝−２−メチルフェニル）−２−メチルプロパノエート
【化１８４】
2013509369.tif 000218
【０５３７】
２００ｍｇ（０.７０５ミリモル）の（−）−tert−ブチル（２Ｒ）−３−（３−アミノ−４−クロロ−２−メチルフェニル）−２−メチルプロパノエートを１ｍｌの無水ＴＨＦに溶かし、０.１７ｍｌ（０.９８７ミリモル）のＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを添加し、−１０℃に冷却した後、２４１ｍｇ（粗製、約０.８４６ミリモル）の、系内にて調製した、（２Ｓ,３Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−４,４,４−トリフルオロ−３−メチルブタノイルクロリドを、０.２ｍｌの無水ＴＨＦ中溶液を滴下した。添加終了後、反応混合物を−１０℃から室温に２時間にわたって加温し、ついで水に加えた。水相を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機相を１Ｎ塩酸および塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮させ、残渣を高真空下で乾燥させた。この操作により、２８２ｍｇの標的化合物（理論値の７５.２％）を得た。
【０５３８】
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝１.４５分；ｍ／ｚ＝５３０（Ｍ−Ｈ）−
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０.８０（ｄ，３Ｈ）、１.０３（ｂｒ．ｓ，３Ｈ）、１.３０（ｓ，９Ｈ）、１.５０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、２.１５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、２.４２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、２.６９−２.９２（ｍ，１Ｈ）、３.３４−３.４５（ｍ，１Ｈ）、３.９４（ｄ，１Ｈ）、７.０３（ｄ，１Ｈ）、７.２３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、７.４５（ｓ，４Ｈ）、９.８３／９.９１（２ ｂｒ．ｓ，共同１Ｈ）［回転異性体のため、そのシグナルは極めてブロードである］
［α］Ｄ２０＝＋６８.９°、ｃ＝０.５０、クロロホルム
【０５３９】
以下の実施例を同様の方法にて得た：
実施例１９９Ａ
（＋）−tert−ブチル（２Ｓ）−３−（４−クロロ−３−｛［（２Ｓ,３Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−４,４,４−トリフルオロ−３−メチルブタノイル］アミノ｝−２−メチルフェニル）−２−メチルプロパノエート
【化１８５】
2013509369.tif 000219
【０５４０】
２００ｍｇの（＋）−tert−ブチル（２Ｓ）−３−（３−アミノ−４−クロロ−２−メチルフェニル）−２−メチルプロパノエートおよび２４１ｍｇの新たに調製した（２Ｓ,３Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−４,４,４−トリフルオロ−３−メチルブタノイルクロリド、２８７ｍｇの標的生成物（理論値の７５.２％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝１.５１分；ｍ／ｚ＝５３０（Ｍ−Ｈ）−
【０５４１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０.８０（ｄ，３Ｈ）、１.０４（ｂｒ．ｓ，３Ｈ）、１.２９（ｓ，９Ｈ）、１.５１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、２.１５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、２.５６−２.６８（ｍ，１Ｈ）、２.７９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、３.３４−３.４５（ｍ，１Ｈ）、３.９４（ｂｒ. ｄ，１Ｈ）、７.０３（ｄ，１Ｈ）、７.１５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、７.２３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、７.４５（ｓ，４Ｈ）、９.８７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）［回転異性体のため、そのシグナルは極めてブロードである］
［α］Ｄ２０＝＋１１６.１°、ｃ＝０.５２０、クロロホルム
【０５４２】
実施例２００Ａ
（＋）−tert−ブチル２−（４−クロロ−３−｛［（２Ｓ,３Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−４,４,４−トリフルオロ−３−メチルブタノイル］アミノ｝ベンジル）−２−メチルブタノエート（ジアステレオマー Ａ）
【化１８６】
2013509369.tif 000220
【０５４３】
２２５ｍｇ（０.７５６ミリモル）の（−）−tert−ブチル２−（３−アミノ−４−クロロベンジル）−２−メチルブタノエート（エナンチオマー１）および２３１ｍｇ（０.９０７ミリモル）の（＋）−（２Ｓ,３Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−４,４,４−トリフルオロ−３−メチルブタン酸を０.９ｍｌのピリジンおよび２.７ｍｌのＤＭＦに溶かし、３４５ｍｇ（０.９０７ミリモル）のＨＡＴＵを室温で添加した。反応混合物を４５℃で一夜撹拌し、ついでさらに０.５当量の（＋）−（２Ｓ,３Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−４,４,４−トリフルオロ−３−メチルブタン酸および０.６当量のＨＡＴＵを添加した。反応混合物を４５℃でさらに３時間撹拌し、ついで冷却後に酢酸エチルで希釈した。該混合物を１Ｎ塩酸および塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮させた。粗生成物を分取性ＲＰ−ＨＰＬＣ（移動相  アセトニトリル／水）に付して精製し、その後でシリカゲル上のクロマトグラフィー（移動相  シクロヘキサン／酢酸エチル  ４０：１）に付して精製した。この操作により、１７７ｍｇの標的生成物（理論値の３５.６％）を得た。
【０５４４】
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝１.９７分；ｍ／ｚ＝５４４（Ｍ−Ｈ）−
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０.７６−０.８３（ｍ，６Ｈ）、０.９１（ｓ，３Ｈ）、１.３１（ｓ，９Ｈ）、１.３３−１.４０（ｍ，１Ｈ）、１.５７−１.６７（ｍ，１Ｈ）、２.５７（ｄ，１Ｈ）、２.８５（ｄ，１Ｈ）、３.３５−３.４３（ｍ，１Ｈ）、４.０７−４.１３（ｍ，１Ｈ）、６.９５（ｄｄ，１Ｈ）、７.３０−７.３６（ｍ，２Ｈ）、７.４１−７.４８（ｍ，４Ｈ）、９.８２（ｓ，１Ｈ）
［α］Ｄ２０＝＋６３.２°、ｃ＝０.３６５、クロロホルム
【０５４５】
実施例２０１Ａ
メチル３−（４−クロロ−３−｛［（２Ｓ,３Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−４,４,４−トリフルオロ−３−メチルブタノイル］アミノ｝フェニル）ヘキサノエート（ジアステレオマー混合物）
【化１８７】
2013509369.tif 000221
【０５４６】
１.４５ｇ（５.６７ミリモル）の（＋／−）−メチル３−（３−アミノ−４−クロロフェニル）ヘキサノエートおよび１.８１ｇ（６.８０ミリモル）の（＋）−（２Ｓ,３Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−４,４,４−トリフルオロ−３−メチルブタン酸を５.０ｍｌのピリジンおよび１０.０ｍｌのＤＭＦに溶かし、２.８０ｇ（７.３７ミリモル）のＨＡＴＵを室温で添加した。反応混合物を室温で一夜攪拌し、ついで酢酸エチルで希釈した。該混合物を１Ｎ塩酸および塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮させた。粗生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（移動相  最初にシクロヘキサン、次にシクロヘキサン／酢酸エチル  ５０：１）に付して精製した。２種のフラクションにて、合計２.０２ｇの標的生成物（理論値の７０.６％）を得た。
【０５４７】
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝１.４３分；ｍ／ｚ＝５０４（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：両方のジアステレオマー  δ［ｐｐｍ］＝０.７４−０.８５（ｍ，６Ｈ）、０.９８−１.１６（ｍ，２Ｈ）、１.４２−１.６１（ｍ，２Ｈ）、２.４９（ｄｄ，約１Ｈ、不明瞭）、２.６４（ｄｄ，１Ｈ）、２.８４−３.０２（ｍ，１Ｈ）、３.３７−３.４２（ｍ，１Ｈ）、３.４７／３.４８（２ｓ，共同３Ｈ）、４.１２（ｄ，１Ｈ）、７.０５（ｄｄ，１Ｈ）、７.３１−７.３８（ｍ，２Ｈ）、７.４１−７.５５（ｍ，４Ｈ）、９.８３（ｓ，１Ｈ）
【０５４８】
実施例２０２Ａ
メチル３−（４−クロロ−３−｛［（２Ｓ,３Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−４,４,４−トリフルオロ−３−メチルブタノイル］アミノ｝フェニル）ペンタノエート（ジアステレオマー混合物）
【化１８８】
2013509369.tif 000222
【０５４９】
５００ｍｇ（２.０７ミリモル）の（＋／−）−メチル３−（３−アミノ−４−クロロフェニル）ペンタノエートおよび６６８.９ｍｇ（２.４８ミリモル）の（＋）−（２Ｓ,３Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−４,４,４−トリフルオロ−３−メチルブタン酸を１.７ｍｌのピリジンおよび３.３ｍｌのＤＭＦに溶かし、１.０２ｇ（２.６９ミリモル）のＨＡＴＵを室温で加えた。反応混合物を室温で一夜攪拌し、ついで酢酸エチルで希釈した。混合物は１Ｎ塩酸および塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮させた。粗生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（移動相  最初にシクロヘキサン、次にシクロヘキサン／酢酸エチル  ５０：１）に付して精製した。この操作により、６７５ｍｇの標的生成物（理論値の６６.６％）を得た。
【０５５０】
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝１.３９分；ｍ／ｚ＝４９０（Ｍ−Ｈ）−
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：両方のジアステレオマー  δ［ｐｐｍ］＝０.６５−０.７４（ｍ，３Ｈ）、０.８０（ｄ，３Ｈ）、１.４３−１.６７（ｍ，２Ｈ）、２.４９（ｄｄ，約１Ｈ、不明瞭）、２.６５（ｄｄ，１Ｈ）、２.８０−２.９２（ｍ，１Ｈ）、３.３５−３.４３（ｍ，１Ｈ）、３.４７／３.４８（２ｓ，共同３Ｈ）、４.１３（ｄ，１Ｈ）、７.０５（ｄｄ，１Ｈ）、７.３６（ｄｄ，２Ｈ）、７.４３−７.５１（ｍ，４Ｈ）、９.８４（ｓ，１Ｈ）
【０５５１】
実施例２０３Ａ
（＋）−tert−ブチル（３Ｓ）−３−（４−クロロ−３−｛［（２Ｓ,３Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−４,４,４−トリフルオロ−３−メチルブタノイル］アミノ｝フェニル）−４,４,４−トリフルオロブタノエート
【化１８９】
2013509369.tif 000223
【０５５２】
２.０ｇ（６.１８ミリモル）の（＋）−tert−ブチル（３Ｓ）−３−（３−アミノ−４−クロロフェニル）−４,４,４−トリフルオロブタノエートおよび１.９８ｇ（７.４１ミリモル）の（＋）−（２Ｓ,３Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−４,４,４−トリフルオロ−３−メチルブタン酸を５.０ｍｌのピリジンおよび１０.０ｍｌのＤＭＦに溶かし、３.０５ｇ（８.０３ミリモル）のＨＡＴＵを室温で添加した。反応混合物を室温で一夜攪拌し、さらに１.９８ｇ（７.４１ミリモル）の（＋）−（２Ｓ,３Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−４,４,４−トリフルオロ−３−メチルブタン酸および３.０５ｇ（８.０３ミリモル）のＨＡＴＵをついで加えた。該反応混合物を４０℃でさらに８時間攪拌し、次に、冷却後に、酢酸エチルで希釈した。該混合物を１Ｎ塩酸および塩化ナトリウム飽和溶液で希釈し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮させた。粗生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（移動相  最初にシクロヘキサン、次にシクロヘキサン／酢酸エチル  ５０：１）に付して精製した。この方法にて得られた生成物（２.７ｇ）を再び別のシリカゲル上のクロマトグラフィー（移動相  シクロヘキサン／酢酸エチル  １００：１）に付して再精製した。この操作により、１.８０ｇの標的生成物（理論値の５０.９％）を得た。
【０５５３】
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝１.７４分；ｍ／ｚ＝５７０（Ｍ−Ｈ）−
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０.８０（ｄ，３Ｈ）、１.２１（ｓ，９Ｈ）、２.７７（ｄｄ，１Ｈ）、２.９４（ｄｄ，１Ｈ）、３.３６−３.４６（ｍ，１Ｈ）、３.９９−４.０９（ｍ，１Ｈ）、４.１５（ｄ，１Ｈ）、７.１７−７.２９（ｍ，１Ｈ）、７.４２−７.５２（ｍ，５Ｈ）、７.５９−７.６５（ｍ，１Ｈ）、９.９４（ｓ，１Ｈ）.
［α］Ｄ２０＝＋８４.０°、ｃ＝０.４８、クロロホルム
【０５５４】
次の実施例を同様の方法にて調製した：
実施例２０４Ａ
（＋）−tert−ブチル（３Ｒ）−３−（４−クロロ−３−｛［（２Ｓ,３Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−４,４,４−トリフルオロ−３−メチルブタノイル］アミノ｝フェニル）−４,４,４−トリフルオロブタノエート
【化１９０】
2013509369.tif 000224
【０５５５】
１.０ｇ（３.０９ミリモル）の（−）−tert−ブチル（３Ｒ）−３−（３−アミノ−４−クロロフェニル）−４,４,４−トリフルオロブタノエートおよび９８８ｍｇ（３.７１ミリモル）の（＋）−（２Ｓ,３Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−４,４,４−トリフルオロ−３−メチルブタン酸から、１.２ｇ（理論値の６８％）の標的生成物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝１.７５分；ｍ／ｚ＝５７０（Ｍ−Ｈ）−
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０.８０（ｄ，３Ｈ）、１.２１（ｓ，９Ｈ）、２.７８（ｄｄ，１Ｈ）、２.９３（ｄｄ，１Ｈ）、３.３５−３.４７（ｍ，１Ｈ）、３.９９−４.１０（ｍ，１Ｈ）、４.１５（ｄ，１Ｈ）、７.１９−７.２８（ｍ，１Ｈ）、７.４０−７.５２（ｍ，５Ｈ）、７.６０−７.６６（ｍ，１Ｈ）、９.９３（ｓ，１Ｈ）
［α］Ｄ２０＝＋４２．７°、ｃ＝０.４８、クロロホルム
【０５５６】
実施例２０５Ａ
tert−ブチル３−（３−アミノ−２−メチルフェニル）プロパノエート
【化１９１】
2013509369.tif 000225
【０５５７】
アルゴン下、２０１ｍｌ（１.３９モル）のtert−ブチルプロパ−２−エノエートを、１００ｇ（４６３ミリモル）の１−ブロモ−２−メチル−３−ニトロベンゼン、３２２ｍｌ（２.３１モル）のトリエチルアミン、２８.１８ｇ（９２.５８ミリモル）のトリ−２−トリルホスフィンおよび１０.３９ｇ（４６.２９ミリモル）のパラジウム（ＩＩ）アセテートの、２リットルのＤＭＦ中溶液に滴下し、ついで該混合物を１２５℃で３６時間攪拌した。室温に冷却した後、該反応混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液と一緒に攪拌し、有機相を分離した。水相をtert−ブチルメチルエーテルで３回抽出し、合わせた有機相を塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過に付した後、溶媒を減圧下で除去して乾固させた。得られた残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（移動相  石油エーテル／酢酸エチル  ９：１）に付して精製した。この操作により、８９ｇ（３３８ミリモル、理論値の７３％）の中間体であるtert−ブチル（２Ｅ）−３−（２−メチル−３−ニトロフェニル）プロパ−２−エノエートを無色固体として得た。
【０５５８】
８８ｇ（３３４ミリモル）のこの固体を２リットルのエタノールに溶かし、７ｇの炭素上（１０％）パラジウムを室温で添加し、該混合物を外界圧の下で１８時間水素添加した。反応が完了した後、該反応溶液を珪藻土を介して濾過し、得られた濾液を減圧下で濃縮した。この操作により、６１.３ｇ（２６０.５ミリモル、理論値の７８％）の標記化合物を無色固体として得た。
【０５５９】
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１.８４分；ｍ／ｚ＝２３６（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：６.７７（１Ｈ，ｔ）、６.４７（１Ｈ，ｄ）、６.３６（１Ｈ，ｄ）、４.７２（２Ｈ，ｓ）、２.１４（２Ｈ，ｔ）、２.３６（２Ｈ，ｔ）、１.９５（３Ｈ，ｓ）、１.３９（９Ｈ，ｓ）
【０５６０】
実施例２０６Ａ
tert−ブチル３−（３−ブロモ−４−クロロフェニル）−２,２−ジメチルプロパノエート
【化１９２】
2013509369.tif 000226
【０５６１】
アルゴン下、４.０ｍｌ（２８.８ミリモル）のジイソプロピルアミンを５０ｍｌの乾燥ＴＨＦに溶かし、該混合物を−３０℃に冷却した。１１.５ｍｌ（２８.８ミリモル）のｎ−ブチルリチウム溶液（ヘキサン中２.５Ｍ）を滴下した。得られた混合物を０℃に加温し、ついで−７０℃に冷却した。２.７７ｇ（１９.２ミリモル）のtert−ブチル−２−メチルプロパノエートの、２０ｍｌのＴＨＦ中溶液を次に添加し、その温度を−６０℃より下に維持した。−６０℃で４時間攪拌した後、６.０ｇ（２１.１ミリモル）の２−ブロモ−４−（ブロモメチル）−１−クロロベンゼンの、３０ｍｌのＴＨＦ中溶液を加え、反応温度をもう一度−６０℃より下に維持した。反応混合物を一夜攪拌し、室温にまでゆっくりと加温し、次に塩化アンモニウム飽和水溶液および酢酸エチルを添加した。相分離の後、水相を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮させた。粗生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（移動相  シクロヘキサン／酢酸エチル  １０：１→４：１）に付して精製した。この操作により、５.６ｇ（理論値の８４％）の標記化合物を得た。
【０５６２】
ＧＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝６.１６分；ｍ／ｚ＝２９０／２９２（Ｍ−Ｃ４Ｈ８）＋
【０５６３】
実施例２０７Ａ
tert−ブチル３−［３−（ベンジルアミノ）−４−クロロフェニル］−２,２−ジメチルプロパノエート
【化１９３】
2013509369.tif 000227
【０５６４】
アルゴン下、１.７３ｇ（１７.９５ミリモル）のナトリウム tert−ブトキシドを乾燥フラスコ中に秤量し、４０ｍｌの無水トルエンを添加した。５.２ｇ（１４.９６ミリモル）のtert−ブチル３−（３−ブロモ−４−クロロフェニル）−２,２−ジメチルプロパノエート、１.９６ｍｌ（１７.９５ミリモル）のベンジルアミン、６８５ｍｇ（０.７５ミリモル）のトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムおよび３７３ｍｇ（０.６０ミリモル）の（＋／−）−２,２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１,１’−ナフチルを連続して加えた。反応混合物を１１０℃で２.０時間攪拌し、ついで室温に冷却し、この温度で一夜攪拌した。塩化アンモニウム飽和水溶液および酢酸エチルを次に添加し、該反応混合物を珪藻土を介する吸引濾過に付した。相分離の後、有機相を塩化アンモニウム飽和溶液および塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮させた。該粗生成物を分取性ＨＰＬＣ（移動相  アセトニトリル／水）に付して精製した。この操作により、２.７８ｇの標記化合物（理論値の５０％）を得た。
【０５６５】
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝１.５３分；ｍ／ｚ＝３７４／３７６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５６６】
実施例２０８Ａ
tert−ブチル３−（３−アミノ−４−クロロフェニル）−２,２−ジメチルプロパノエート
【化１９４】
2013509369.tif 000228
【０５６７】
２.７ｇ（約７.２２ミリモル）のtert−ブチル３−［３−（ベンジルアミノ）−４−クロロフェニル］−２,２−ジメチルプロパノエートを１５０ｍｌの酢酸エチルに溶かし、１００ｍｌの炭素上（１０％）パラジウムを加えた。反応混合物を、室温、水素雰囲気下、外界圧で一夜撹拌した。ついで、該混合物を珪藻土を介する吸引濾過に付し、残渣を酢酸エチルで徹底的に洗浄し、合わせた濾液を濃縮した。粗生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（移動相  シクロヘキサン／酢酸エチル  １０：１→７：１）に付して精製した。この操作により、１.４９ｇ（理論値の７２.７％）の標的化合物を得た。
【０５６８】
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝１.４６分；ｍ／ｚ＝２８４／２８６（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：７.０５（１Ｈ，ｄ）、６.５７（１Ｈ，ｄ）、６.３２（１Ｈ，ｄｄ）、５.２０（２Ｈ，ｓ）、２.６０（２Ｈ，ｓ）、１.３８（９Ｈ，ｓ）、１.０５（６Ｈ，ｓ）
【０５６９】
実施例２０９Ａ
Ｎ,Ｎ−ジベンジル−５−ブロモ−２−クロロアニリン
【化１９５】
2013509369.tif 000229
【０５７０】
アルゴン下、９.６９ｇ（２４２.１６ミリモル、鉱油中６０％）の水素化ナトリウムを１００ｍｌのＴＨＦに懸濁させ、該混合物を０℃に冷却した。５０ｍｌのＴＨＦに溶かした、２０.０ｇ（９６.８６ミリモル）の５−ブロモ−２−クロロアニリンを次にゆっくりと滴下し、該混合物を０℃で３０分間攪拌した。１５０ｍｌのＴＨＦに溶かした、３９.７６ｇ（２３２.４７ミリモル）の臭化ベンジルを、次にゆっくりと該反応混合物に加え、該混合物を次に室温に加温した。該混合物を室温で一夜攪拌し、ついで注意して１５０ｍｌの氷水上に注いだ。有機相を分離し、ついで、水相を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過に付した後、溶媒を減圧下で除去した。イソプロパノールをその得られた粗生成物に加え、形成した結晶を吸引濾過し、４０℃、高真空下で乾燥させた。この操作により、１４ｇの標記化合物を得た。濾液を蒸発させ、得られた残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー（移動相  シクロヘキサン／酢酸エチル  ２０：１）に付して精製した。この操作により、さらなる７.５７ｇの標記化合物（総収量：２１.５７ｇ、理論値の５８％）を得た。
【０５７１】
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝１.５３分；ｍ／ｚ＝３８６／３８８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５７２】
次の化合物を実施例２０９Ａと同様にして得た：
【表１０】
2013509369.tif 000230
【０５７３】
実施例２１１Ａ
［４−クロロ−３−（ジベンジルアミノ）フェニル］ボロン酸
【化１９６】
2013509369.tif 000231
【０５７４】
アルゴン下、−７８℃で、２０.２ｍｌ（５０.４２ミリモル）のｎ−ブチルリチウムの、ヘキサン中２.５Ｍ溶液を、１５ｇ（３８.７９ミリモル）のＮ,Ｎ−ジベンジル−５−ブロモ−２−クロロアニリンの、３５０ｍｌのＴＨＦ／ジエチルエーテル（１：１）中溶液にゆっくりと滴下した。反応溶液を−７８℃で６０分間攪拌し、１４.３ｍｌ（６２.１ミリモル）のトリイソプロピルボレートを次にゆっくりと添加した。反応溶液をその後で−７８℃でさらに１５分間攪拌し、ついでゆっくりと室温に加温し、この温度で攪拌を一夜続けた。１５０ｍｌの氷水を計測した。有機相を分離し、ついで、水相を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過に付した後、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をシリカゲル上でクロマトグラフィー（移動相  シクロヘキサン／酢酸エチル  １０：１→４：１）に付して精製した。この操作により、９ｇ（理論値の６６％）の標記化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝１.２１分；ｍ／ｚ＝３５２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５７５】
実施例２１２Ａ
tert−ブチルシクロブチリデンアセテート
【化１９７】
2013509369.tif 000232
【０５７６】
アルゴン下、室温で、３.０ｇ（４２.８ミリモル）のシクロブタノンを１６０ｍｌのジクロロメタンに溶かし、２０.９５ｇ（５５.６４ミリモル）のtert−ブチル（トリフェニル−５−ホスファニリデン）アセテートおよび０.６８ｇ（５.５６ミリモル）の安息香酸を次に添加した。反応混合物を室温で一夜攪拌し、ついで濃縮して乾固させた。残渣を２５ｍｌのジエチルエーテルでトリチュレートし、混合物を４℃で１２時間貯蔵した。沈殿したトリフェニルホスファンオキシドを濾過し、濾液を濃縮して乾固させた。得られた粗生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（移動相  シクロヘキサン／酢酸エチル  ２０：１）に付して精製した。この操作により、９.３ｇ（理論値の９９％）の標記化合物を得た。
【０５７７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：５.４７−５.４１（１Ｈ，ｍ）、３.０５−２.９５（２Ｈ，ｍ）、２.８２−２.７４（２Ｈ，ｍ）、２.０６−１.９５（２Ｈ，ｍ）、１.５０（９Ｈ，ｓ）
ＧＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝３.０１分；ｍ／ｚ＝１１２（Ｍ−Ｃ４Ｈ８）＋
【０５７８】
実施例２１３Ａ
tert−ブチルシクロプロピリデンアセテート
【化１９８】
2013509369.tif 000233
【０５７９】
室温で、５５ｍｌ（５５ミリモル）のテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリドの、ＴＨＦ中１Ｍ溶液を、９.６５ｇ（５５.３４ミリモル）の［（１−エトキシシクロプロピル）オキシ］（トリメチル）シラン、２５ｇ（６６.４１ミリモル）のtert−ブチル（トリフェニル−λ５−ホスファニリデン）アセテートおよび８.１１ｇ（６６.４１ミリモル）の安息香酸の、２４０ｍｌのＴＨＦ中溶液に滴下した。１時間攪拌した後、該反応混合物を８０℃に加熱し、この温度で２時間攪拌した。ロータリーエバポレーターを用い、溶媒を次に蒸留させた（２００ミリバール、浴温度  ４０℃）。得られた残渣をジエチルエーテルに溶かし、混合物を４℃に冷却し、この温度で１時間放置した。得られた沈殿物（トリフェニルホスファンオキシド）を濾過した。ロータリーエバポレーターを用い、濾液を次に溶媒のないようにした。得られた粗生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（移動相  シクロヘキサン／酢酸エチル  ２０：１）に付して精製した。この操作により、３.５８ｇ（理論値の４２％）の標記化合物を得た。
【０５８０】
ＧＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝２.４５分；ｍ／ｚ＝９８（Ｍ−Ｃ４Ｈ８）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：１.１８−１.２６（ｍ，２Ｈ）、１.３４−１.４１（ｍ，３Ｈ）、１.４４（ｓ，９Ｈ）、６.０６−６.１３（ｍ，１Ｈ）
【０５８１】
実施例２１４Ａ
エチル（３,３−ジメトキシシクロブチリデン）アセテート
【化１９９】
2013509369.tif 000234
【０５８２】
３.９３ｇ（４４.５９ミリモル）の１,１−ジメトキシエテンおよび５ｇ（４４.５９ミリモル）のエチルブタ−２,３−ジエノエートの、５０ｍｌのトルエン中溶液を還流温度で加熱し、２４時間攪拌した。室温に冷却した後、該反応混合物を溶媒を含まないようにし、得られた粗生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（移動相  シクロヘキサン／酢酸エチル  ２０：１）に付して精製した。この操作により、１.９ｇ（理論値の２１％）の標記化合物を無色液体として得、それをその後の反応のためにさらに特徴化することなく用いた。
【０５８３】
実施例２１５Ａ
tert−ブチル｛１−［４−クロロ−３−（ジベンジルアミノ）フェニル］シクロプロピル｝アセテート
【化２００】
2013509369.tif 000235
【０５８４】
溶液Ａの調製：アルゴン下、３００ｍｇ（０.６９ミリモル）のＮ,Ｎ−ジベンジル−２−クロロ−５−ヨードアニリンを３ｍｌのＴＨＦに溶かし、該溶液を−７８℃に冷却した。０.４ｍｌ（０.８０ミリモル）のイソプロピルマグネシウムクロリドのＴＨＦ中２Ｍ溶液を次にゆっくりと滴下した。ついで、該反応溶液をゆっくりと−４０℃に加温し、この温度で３０分間攪拌した。
【０５８５】
溶液Ｂの調製：アルゴン下、室温で、６ｍｇ（０.１４ミリモル）の塩化リチウムおよび１３ｍｇ（０.０７ミリモル）の塩化銅（Ｉ）を１２ｍｌのＴＨＦに懸濁させ、８４μｌ（０.６６ミリモル）のクロロ（トリメチル）シランおよび１０２ｍｇ（０.６６ミリモル）のtert−ブチルシクロプロピリデンアセテートを次に添加した。ついで、該溶液を室温でさらに１時間攪拌した。
【０５８６】
溶液Ｂを−４０℃に冷却し、溶液Ａにゆっくりと滴下した。得られた反応混合物を次に−４０℃でさらに１時間攪拌した。２０ｍｌの氷冷した塩化アンモニウム半飽和水溶液を次に該反応混合物に加えた。相を分離し、水相を酢酸エチルで３回以上抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して乾固させた。得られた粗生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（移動相  シクロヘキサン／酢酸エチル  ２０：１）に付して精製した。この操作により、１３５ｍｇ（理論値の４２％）の標記化合物を得た。
【０５８７】
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝１.７３分；ｍ／ｚ＝４６２／４６４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５８８】
次の化合物を実施例１３Ａと同様にして得た：
【表１１】
2013509369.tif 000236
【０５８９】
実施例２１８Ａ
エチル｛１−［４−クロロ−３−（ジベンジルアミノ）フェニル］−３−オキソシクロブチル｝アセテート
【化２０１】
2013509369.tif 000237
【０５９０】
７７０ｍｇ（１.５２ミリモル）のエチル｛１−［４−クロロ−３−（ジベンジルアミノ）フェニル］−３,３−ジメトキシシクロブチル｝アセテートを１０ｍｌのＴＨＦに溶かし、２ｍｌの１Ｍ 塩酸を添加し、該混合物を５０℃で１時間攪拌した。反応溶液を次に１０ｍｌの水および１０ｍｌの酢酸エチルで希釈した。相を分離し、有機相を次に硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターを用いて濃縮して乾固させた。この操作により、６０７ｍｇ（理論値の８７％）の標記化合物を得た。
【０５９１】
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝１.４４分；ｍ／ｚ＝４６２／４６４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５９２】
実施例２１９Ａ
エチル｛１−［４−クロロ−３−（ジベンジルアミノ）フェニル］−３,３−ジフルオロシクロブチル｝アセテート
【化２０２】
2013509369.tif 000238
【０５９３】
アルゴン下、０.３ｍｌ（２.２７ミリモル）の［エチル（トリフルオロ−λ４−スルファニル）アミノ］エタンを２ｍｌのジクロロメタンに加えた。反応溶液を０℃に冷却し、１７５ｍｇ（０.３８ミリモル）のエチル｛１−［４−クロロ−３−（ジベンジルアミノ）フェニル］−３−オキソシクロブチル｝アセテートの、３ｍｌのジクロロメタン中混合物を次にゆっくりと添加した。該溶液をついでゆっくりと室温に加温し、この温度で一夜攪拌した。該反応混合物を次に５０ｍｌの氷水中に注ぎ、有機相を分離した。水相をジクロロメタンで３回以上抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過に付した後、溶媒を減圧下で除去し、得られた粗生成物を分取性ＨＰＬＣ（移動相  メタノール／水 ８：２）に付して精製した。この操作により、５９ｍｇ（理論値の３２％）の標記化合物を得た。
【０５９４】
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝１.５３分；ｍ／ｚ＝４８４／４８６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５９５】
実施例２２０Ａ
tert−ブチル［１−（３−アミノ−４−クロロフェニル）シクロプロピル］アセテート
【化２０３】
2013509369.tif 000239
【０５９６】
１３５ｍｇ（０.２９ミリモル）のtert−ブチル｛１−［４−クロロ−３−（ジベンジルアミノ）フェニル］シクロプロピル｝アセテートを１０ｍｌの酢酸エチルに溶かし、１５ｍｇの炭素上（１０％）パラジウムを添加し、該混合物を室温、水素雰囲気下、外界圧で２時間撹拌した。反応混合物を次にセライトを介して濾過し、残渣を酢酸エチルで洗浄し、濾液を濃縮した。この操作により、７３ｍｇ（理論値の８９％）の標記化合物を得た。
【０５９７】
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝１.１５分；ｍ／ｚ＝２８２／２８４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５９８】
次の化合物を実施例２２０Ａと同様にして得た：
【表１２】
2013509369.tif 000240
【０５９９】
実施例２２３Ａ
tert−ブチル（２Ｅ）−３−（３−アミノ−４−シアノフェニル）−２−メチルアクリレート
【化２０４】
2013509369.tif 000241
【０６００】
アルゴン下、２.０ｇ（１０.１５ミリモル）の２−アミノ−４−ブロモベンゾニトリル、２.１６５ｇ（２.５ｍｌ、１５.２３ミリモル）のtert−ブチル２−メチルアクリレート、９３ｍｇ（０.１０ミリモル）のトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、４１ｍｇ（０.２０ミリモル）のトリ−tert−ブチルホスフィンおよび２.４ｍｌ（１１.１７ミリモル）のＮ,Ｎ−ジシクロヘキシルメチルアミンの、２０ｍｌのジオキサン中混合物を１２０℃に加熱し、この温度で一夜攪拌した。反応をチェックし（ＴＬＣ、移動相  シクロヘキサン／酢酸エチル  ９：１）し、さらに１０ｍｇのトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、１０ｍｇのトリ−tert−ブチルホスフィンおよび５００μｌのtert−ブチル２−メチルアクリレートを次に加え、該混合物を１２０℃でさらに４時間攪拌した。ついで、該反応混合物をセライトを介して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー（移動相  シクロヘキサン／エチルアセテート ９：１→４：１）に付して精製した。この操作により、１.３７５ｇ（理論値の５２％）の標記化合物を得た。
【０６０１】
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝１.３３分；ｍ／ｚ＝２５９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０６０２】
実施例２２４Ａ
tert−ブチル３−（３−アミノ−４−シアノフェニル）−２−メチルプロパノエート
【化２０５】
2013509369.tif 000242
【０６０３】
１３７０ｍｇ（５.３ミリモル）のtert−ブチル（２Ｅ）−３−（３−アミノ−４−シアノフェニル）−２−メチルアクリレートを３０ｍｌの酢酸エチルに溶かし、２８２ｍｇの炭素上（１０％）パラジウムを加え、該混合物を室温、水素雰囲気下、外界圧で３日間撹拌した。ついで、該反応混合物をセライトを介して濾過し、フィルター残渣を酢酸エチルで洗浄し、合わせた濾液を濃縮した。粗生成物を分取性ＨＰＬＣ（移動相  アセトニトリル／水）に付して精製した。この操作により、８７０ｍｇ（理論値の６３％）の標記化合物を得た。
【０６０４】
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝１.０４分；ｍ／ｚ＝２６１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０６０５】
次の化合物を実施例５４Ａと同様にして得た：
【表１３】
2013509369.tif 000243
【０６０６】
実施例２２６Ａ
エチル（３Ｒ）−２−［４−（２,２−ジクロロ−３−オキソシクロブチル）フェニル］−４,４,４−トリフルオロ−３−メチルブタノエート
【化２０６】
2013509369.tif 000244
【０６０７】
３.８３ｇ（１３.３８ミリモル）のエチル（３Ｒ）−４,４,４−トリフルオロ−３−メチル−２−（４−ビニルフェニル）ブタノエートを５０ｍｌのジエチルエーテルに溶かし、２.６７ｇ（２０.７４ミリモル）の亜鉛−銅のカップルおよび６.５ｍｌの１,２−ジメトキシエタンを連続して添加した。４ｍｌ（３６.１ミリモル）のトリクロロアセチルクロリドを次に得られた懸濁液にゆっくりと滴下した。反応溶液を次に還流下で加熱し、一夜攪拌した。ジクロロメタンを添加した後、該反応混合物を水および塩化ナトリウム飽和溶液で連続して洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮させた。得られた粗生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（移動相  ：シクロヘキサン／酢酸エチル  ４：１）に付して精製した。この操作により、４.５７ｇ（理論値の８６％）の標記化合物を黄色油の形態にて得、それをその後の反応にてさらに特徴付けることなく用いた。
【０６０８】
実施例２２７Ａ
エチル（３Ｒ）−４,４,４−トリフルオロ−３−メチル−２−［４−（３−オキソシクロブチル）フェニル］ブタノエート
【化２０７】
2013509369.tif 000245
【０６０９】
１００ｍｌの塩化アンモニウム飽和水溶液を、４.５７ｇ（１１.５１ミリモル）のエチル（３Ｒ）−２−［４−（２,２−ジクロロ−３−オキソシクロブチル）フェニル］−４,４,４−トリフルオロ−３−メチルブタノエートおよび３.７６ｇ（５７.５ミリモル）の亜鉛削屑の、１００ｍｌのＴＨＦ中混合物に加え、ついで該混合物を７５℃で５時間攪拌した。室温に冷却し、ジクロロメタンを添加した後、該反応混合物を水で洗浄した。相を分離した後、水相をジクロロメタンで３回逆抽出した。合わせた有機相をついで硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮させた。この操作により、１.２１ｇ（理論値の３２％）の標記化合物を得た。
ＧＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝６.５２分、ｍ／ｚ＝２８６（Ｍ−Ｃ２Ｈ２Ｏ）＋（ジアステレオマー１）；Ｒｔ＝６.５５分、ｍ／ｚ＝２８６（Ｍ−Ｃ２Ｈ２Ｏ）＋（ジアステレオマー２）
【０６１０】
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝３４６（Ｍ＋ＮＨ４）＋
【０６１１】
実施例２２８Ａ
エチル（３Ｒ）−２−［４−（３,３−ジフルオロシクロブチル）フェニル］−４,４,４−トリフルオロ−３−メチルブタノエート
【化２０８】
2013509369.tif 000246
【０６１２】
アルゴン下、２０ｍｌのトルエンで希釈した、７.３ｍｌ（５.１６ミリモル）の１,１’−［（トリフルオロ−λ４−スルファニル）イミノ］ビス（２−メトキシエタン）（Desoxofluor）のＴＨＦ中５０％濃度の溶液を、最初に充填し、該混合物を５℃に冷却し、４７μｌ（０.３７ミリモル）の１Ｍの三フッ化ホウ素ジエチルエーテル複合体の溶液をゆっくりと添加した。該混合物を５℃で２時間攪拌した。２０ｍｌのトルエンに溶かした、１.２１ｇ（３.６９ミリモル）のエチル（３Ｒ）−４,４,４−トリフルオロ−３−メチル−２−［４−（３−オキソシクロブチル）フェニル］ブタノエートを次に該反応溶液にゆっくりと添加し、該混合物を次に５５℃に加温し、この温度で４８時間攪拌した。ついで、該反応混合物を０℃に冷却した、２０ｍｌのトルエンおよび２０ｍｌの水酸化ナトリウム２Ｍ水溶液からなる混合物に添加した。有機相を分離し、水相を酢酸エチルで３回以上抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過に付した後、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をシリカゲル上でクロマトグラフィー（移動相  シクロヘキサン／酢酸エチル  １０：１）に付して精製した。この操作により、５５８ｍｇ（理論値の４３％）の標記化合物を黄色液体として得た。
【０６１３】
ＧＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝５.４０分、ｍ／ｚ＝３５０（Ｍ）＋（ジアステレオマー１）；Ｒｔ＝５.４４分、ｍ／ｚ＝３５０（Ｍ）＋（ジアステレオマー２）
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝３６８（Ｍ＋ＮＨ４）＋
【０６１４】
実施例２２９Ａ
エチル（３Ｒ）−２−［４−（２,２−ジフルオロシクロプロピル）フェニル］−４,４,４−トリフルオロ−３−メチルブタノエート
【化２０９】
2013509369.tif 000247
【０６１５】
１.５８ｇ（５.５２ミリモル）のエチル（３Ｒ）−４,４,４−トリフルオロ−３−メチル−２−（４−ビニルフェニル）ブタノエート、２３ｍｇ（０.５５ミリモル）のフッ化ナトリウムおよび２４ｍｇ（０.１１ミリモル）の２,６−ジ−tert−ブチル４−メチルフェノールを１１０℃に加熱し、５分間攪拌した。１.９ｍｌ（９.３８ミリモル）のトリメチルシリルジフルオロ（フルオロスルホニル）アセテートを次にゆっくりと滴下し、該混合物を１１０℃で６０分間攪拌した（注意：約３０分後に気体が発生）。室温に冷却し、酢酸エチルおよび炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を添加した後、有機相を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して乾固させた。粗生成物をシリカゲル上でクロマトグラフィー（移動相  シクロヘキサン／ジクロロメタン  ４：１）に付して精製した。この操作により、１.５ｇ（理論値の８１％）の標記化合物を得た。
【０６１６】
ＧＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝４.９９分、ｍ／ｚ＝３３６（Ｍ）＋（ジアステレオマー１）；Ｒｔ＝５.０１分、ｍ／ｚ＝３３６（Ｍ）＋（ジアステレオマー２）
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝３５４（Ｍ＋ＮＨ４）＋
【０６１７】
次の表に列挙した化合物を実施例７０Ａと同様にして調製した：
【表１４】
2013509369.tif 000248
【０６１８】
次の表に列挙した化合物を実施例８２Ａと同様にして調製した：
【表１５】
2013509369.tif 000249
【０６１９】
実施例２３５Ａ
tert−ブチル３−（４−クロロ−３−｛［（２Ｓ,３Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−４,４,４−トリフルオロ−３−メチルブタノイル］アミノ｝フェニル）−２,２−ジメチルプロパノエート
【化２１０】
2013509369.tif 000250
【０６２０】
４００ｍｇ（１.５０ミリモル）の（２Ｓ,３Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−４,４,４−トリフルオロ−３−メチルブタン酸を２４ｍｌのジクロロメタンに溶かし、３２０ｍｇ（２.４０ミリモル）の１−クロロ−Ｎ,Ｎ,２−トリメチルプロパ−１−エン−１−アミンを加え、該混合物を室温で３０分間攪拌した。３６４μｌ（４.５ミリモル）のピリジンおよび５１０ｍｇ（１.８０ミリモル）のtert−ブチル３−（３−アミノ−４−クロロフェニル）−２,２−ジメチルプロパノエートを次に添加し、該混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物をついで減圧下で濃縮させ、得られた粗生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（移動相  シクロヘキサン／エチルアセテート  ２０：１）に付して精製した。この操作により、４６２ｍｇ（理論値の５８％）の標的化合物を得た。
【０６２１】
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝１.５３分；ｍ／ｚ＝５３０／５３２（Ｍ−Ｈ）−
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：Δ［ｐｐｍ］＝０.７９（ｄ，３Ｈ）、１.０２（ｓ，３Ｈ）、１.０５（ｓ，３Ｈ）、１.２６（ｓ，９Ｈ）、２.６５−２.７８（ｍ，２Ｈ）、３.２７−３.４４（ｍ，１Ｈ、Ｈ２Ｏシグナルにより一部不明瞭）、４.１０（ｄ，１Ｈ）、６.９６（ｄｄ，１Ｈ）、７.３１（ｄ，１Ｈ）、７.３５（ｄ，１Ｈ）、７.４１−７.５１（ｍ，４Ｈ）、９.８３（ｓ，１Ｈ）
【０６２２】
次の表に列挙した化合物を同様の方法にて調製した：
【表１６−１】
2013509369.tif 000251
【表１６−２】
2013509369.tif 000252
【表１６−３】
2013509369.tif 000253
【表１６−４】
2013509369.tif 000254
【０６２３】
次の表に列挙した化合物を実施例８９Ａと同様にして調製した：
【表１７−１】
2013509369.tif 000255
【表１７−２】
2013509369.tif 000256
【０６２４】
実施例２４７Ａ
tert−ブチル３−（３−｛［（２Ｓ,３Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−４,４,４−トリフルオロ−３−メチルブタノイル］アミノ｝−２−メチルフェニル）プロパノエート
【化２１１】
2013509369.tif 000257
【０６２５】
１００ｍｇ（０.３８ミリモル）の（２Ｓ,３Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−４,４,４−トリフルオロ−３−メチルブタン酸、８８ｍｇ（０.３８ミリモル）のtert−ブチル３−（３−アミノ−２−メチルフェニル）プロパノエート、２１３ｍｇ（０.５６ミリモル）の２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１,１,３,３−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）および１ｍｌのピリジンの、４ｍｌのＤＭＦ中混合物を、室温で一夜攪拌した。反応の終了後、該反応混合物を、さらに後処理することなく、分取性ＨＰＬＣ（移動相  アセトニトリル／水）に付してその成分に直接分離した。この操作により、１５１ｍｇ（理論値の８３％）の標記化合物を無色油として得た。
【０６２６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：９.６８（１Ｈ，ｓ）、７.４６（４Ｈ，ｓ）、７.０９−６.９３（３Ｈ，ｍ）、３.９４（１Ｈ，ｄ）、３.４３−３.２８（１Ｈ，ｍ，Ｈ２Ｏシグナルにより一部不明瞭）、２.７８（２Ｈ，ｔ）、２.４１（２Ｈ，ｔ）、１.９１（３Ｈ，ｓ）、１.３５（９Ｈ，ｓ）、０.８０（３Ｈ，ｄ）
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝１.５７分；ｍ／ｚ＝４８２（Ｍ−Ｈ）−
【０６２７】
次の化合物を同様の操作により得た：
【表１８】
2013509369.tif 000258
【０６２８】
実施例２４９Ａ
ジエチル［２−（４−クロロフェニル）プロパン−２−イル］マロネート
【化２１２】
2013509369.tif 000259
【０６２９】
アルゴン下、１ｇ（５.２３ミリモル）の１−ブロモ−４−クロロベンゼンの、２.５ｍｌのジエチルエーテル中混合物を、２５４ｍｇ（１０.４５ミリモル）のマグネシウム削り屑の、５ｍｌのジエチルエーテル中混合物にゆっくりと添加した。反応が開始した後、さらに１ｇ（５.２３ミリモル）の１−ブロモ−４−クロロベンゼンの、２.５ｍｌのジエチルエーテル中混合物を、該反応混合物に計量して添加した。反応混合物を室温で３０分間攪拌し、１０３ｍｇ（１.０５ミリモル）の塩化銅（Ｉ）を添加し、該混合物をついで−１０℃に冷却した。２.０９ｇ（１０.４５ミリモル）のジエチルプロパン−２−イリデンマロネートを次にゆっくりと滴下した。反応混合物をその後で加熱して還流させ、この温度で３時間攪拌した。ついで、２０ｍｌの氷冷した１Ｍ塩酸を極めてゆっくりと添加した。相の分離後に、水相をジエチルエーテルで３回以上抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ついで濃縮して乾固させた。粗生成物を分取性ＨＰＬＣ（移動相  メタノール／水  ７０：３０）に付して精製した。この操作により、８００ｍｇ（理論値の２５％）の標記化合物を得た。
【０６３０】
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝３３０（Ｍ＋ＮＨ４）＋
ＧＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝６.１９分；ｍ／ｚ＝３１２（Ｍ）＋
【０６３１】
実施例２５０Ａ
エチル３−（４−クロロフェニル）−３−メチルブタノエート
【化２１３】
2013509369.tif 000260
【０６３２】
７９６ｍｇ（２.５５ミリモル）のジエチル［２−（４−クロロフェニル）プロパン−２−イル］マロネート、２１６ｍｇ（５.１０ミリモル）の塩化リチウムおよび４６μｌ（２.５５ミリモル）の水の、５ｍｌのＤＭＳＯ中溶液を加熱して還流させ、この温度で４時間攪拌した。室温に冷却した後、２０ｍｌのジエチルエーテルおよび２０ｍｌの水を該反応混合物に加えた。相を分離した後、有機相を水で３回以上洗浄し、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ついで濃縮して乾固させた。粗生成物を分取性ＨＰＬＣ（移動相  メタノール／水  ７０：３０）に付して精製した。この操作により、２７６ｍｇ（理論値の４５％）の標記化合物を得た。
【０６３３】
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝２５８（Ｍ＋ＮＨ４）＋
ＧＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝４.９９分；ｍ／ｚ＝２４０／２４２（Ｍ）＋
【０６３４】
実施例２５１Ａ
エチル３−（４−クロロ−３−ニトロフェニル）−３−メチルブタノエート
【化２１４】
2013509369.tif 000261
【０６３５】
２７６ｍｇ（１.４５ミリモル）のエチル３−（４−クロロフェニル）−３−メチルブタノエートを１０ｍｌのジクロロメタンに溶かし、該混合物を０℃に冷却した。次に、２７８ｍｇ（１.３８ミリモル）のニトロニウムテトラフルオロボレートを少しずつ添加し、該混合物を０℃および１０℃の間の温度で４時間攪拌した。１０ｍｌの水および１０ｍｌのジクロロメタンを次に添加し、相を分離した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮して乾固させた。残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー（移動相  シクロヘキサン／酢酸エチル  １０：１）に付して精製した。この操作により、２２３ｍｇ（理論値の６８％）の標記化合物を得た。
【０６３６】
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝３０３（Ｍ＋ＮＨ４）＋
ＧＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝６.３９分；ｍ／ｚ＝２８５（Ｍ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１.００（ｔ，３Ｈ）、１.３８（ｓ，６Ｈ）、２.７４（ｓ，２Ｈ）、３.８９（ｑ，２Ｈ）、７.６６−７.７６（ｍ，２Ｈ）、８.０３（ｄ，１Ｈ）
【０６３７】
実施例２５２Ａ
エチル３−（３−アミノ−４−クロロフェニル）−３−メチルブタノエート
【化２１５】
2013509369.tif 000262
【０６３８】
４０ｍｇの炭素上（１０％）パラジウムを、２１３ｍｇ（０.７５ミリモル）のエチル３（４−クロロ−３−ニトロフェニル）−３−メチルブタノエートの、１０ｍｌの酢酸エチル中溶液に添加した。反応混合物を１バールの水素圧を用い、室温で一夜水素添加した。ついで、該混合物をセライトを介して濾過し、濾液を濃縮した。この操作により、１６６ｍｇ（理論値の８７％）の標的化合物を黄色油として得た。
【０６３９】
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝１.０５分；ｍ／ｚ＝２５６／２５８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０６４０】
次の化合物を実施例２３５Ａと同様にして得た：
【表１９】
2013509369.tif 000263
【０６４１】
具体的な実施態様：
一般的操作２：トリフルオロ酢酸を用いるtert−ブチルエステルのその対応するカルボン酸への切断
【０６４２】
０℃ないし室温で、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を、問題のtert−ブチルエステルのジクロロメタン（約０.１ないし２.０モル／ｌの濃度；所望により１滴の水が加えられてもよい）中溶液に、ジクロロメタン／ＴＦＡの割合が約２：１ないし１：２（ｖ／ｖ）に達するまで、滴下する。該混合物を室温で１−２４時間攪拌し；要すれば、変換が完全になされるまで、該混合物を４０℃に加温する。ついで、該反応混合物を減圧下で濃縮させる。粗生成物はシリカゲル上のクロマトグラフィー（ジクロロメタン／酢酸エチルまたはシクロヘキサン／酢酸エチルの混合液での溶出、適切な場合、少量の酢酸、またはジクロロメタン／メタノールの混合液を添加してもよい）に付すことで、アセトニトリルまたは水／アセトニトリルの混合液より結晶化すること、あるいは分取性ＲＰ−ＨＰＬＣ（移動相  ：アセトニトリル／水の勾配）に付すことで精製され得る。
【０６４３】
以下の実施例は一般操作２に従って調製された：
【表２０−１】
2013509369.tif 000264
【表２０−２】
2013509369.tif 000265
【表２０−３】
2013509369.tif 000266
【表２０−４】
2013509369.tif 000267
【表２０−５】
2013509369.tif 000268
【０６４４】
実施例１２
（＋）−３−（４−フルオロ−３−｛［（２Ｓ,３Ｒ）−４,４,４−トリフルオロ−３−メチル−２−（４−ビニルフェニル）ブタノイル］アミノ｝フェニル）プロパン酸
【化２１６】
2013509369.tif 000269
【０６４５】
２８３ｍｇ（０.５９０ミリモル）のtert−ブチル（＋）−３−（４−フルオロ−３−｛［（２Ｓ,３Ｒ）−４,４,４−トリフルオロ−３−メチル−２−（４−ビニルフェニル）ブタノイル］アミノ｝フェニル）プロパノエートを５.９ｍｌの塩化水素のジオキサン中４Ｎ溶液に溶かし、該混合物を室温で２４時間攪拌した。揮発性成分をついで減圧下で除去した。残渣を２つの分取性ＲＰ−ＨＰＬＣ（移動相  ：アセトニトリル／水勾配）により精製した。この操作により、４８ｍｇ（理論値の１９.２％）の標記化合物を得た。
【０６４６】
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝１.１４分；ｍ／ｚ＝４２４（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０.７９（ｄ，３Ｈ）、２.６３−２.８２（ｍ，４Ｈ）、３.５８−３.６６（ｍ，１Ｈ）、４.０８（ｄ，１Ｈ）、５.２７（ｄ，１Ｈ）、５.８３（ｄ，１Ｈ）、６.７２（ｄｄ，１Ｈ）、６.８９−７.０３（ｍ，１Ｈ）、７.１２（ｄｄ，１Ｈ）、７.４１（ｄ，２Ｈ）、７.４７（ｄ，２Ｈ）、７.６５（ｄｄ，１Ｈ）、１０.００（ｓ，１Ｈ）、１２.１２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）
［α］Ｄ２０＝＋１４９.５°、ｃ＝０.３１０、クロロホルム
【０６４７】
実施例１３
（＋）−３−（４−クロロ−３−｛［（２Ｓ,３Ｒ）−４,４,４−トリフルオロ−３−メチル−２−（４−ビニルフェニル）ブタノイル］アミノ｝フェニル）プロパン酸
【化２１７】
2013509369.tif 000270
【０６４８】
２４９.０ｍｇ（０.５０２ミリモル）のtert−ブチル（＋）−３−（４−クロロ−３−｛［（２Ｓ,３Ｒ）−４,４,４−トリフルオロ−３−メチル−２−（４−ビニルフェニル）ブタノイル］アミノ｝フェニル）プロパノエートを、３.８ｍｌの塩化水素のジオキサン中４Ｎ溶液に加え、混合物を室温で２４時間攪拌した。ついで、該反応混合物を凍結（−７８℃）させ、その後で高真空下で凍結乾燥させた。残渣を分取性ＲＰ−ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水勾配）に付して精製した。この操作により、１６７.４ｍｇ（理論値の７５.８％）の標記化合物を得た。
【０６４９】
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝１.１６分；ｍ／ｚ＝４４０（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０.８０（ｄ，３Ｈ）、２.４８（ｔ，２Ｈ）、２.７６（ｔ，２Ｈ）、３.３５−３.４２（ｍ，１Ｈ）、４.０９（ｄ，１Ｈ）、５.２７（ｄ，１Ｈ）、５.８４（ｄ，１Ｈ）、６.７３（ｄｄ，１Ｈ）、７.０４（ｄｄ，１Ｈ）、７.３４（ｄ，１Ｈ）、７.３９−７.５２（ｍ，５Ｈ）、９.７９（ｓ，１Ｈ）、１２.１４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）
［α］Ｄ２０＝＋８８.８°、ｃ＝０.３２５、クロロホルム
【０６５０】
実施例１４
（＋）−３−［４−クロロ−３−（｛（２Ｓ,３Ｒ）−４,４,４−トリフルオロ−２−［４−（１−フルオロビニル）フェニル］−３−メチルブタノイル｝アミノ）フェニル］プロパン酸
【化２１８】
2013509369.tif 000271
【０６５１】
１６.１ｍｇ（０.６７４ミリモル）の水酸化リチウムを、 were added to a溶液、０℃に冷却した、２１２ｍｇ（０.４４９ミリモル）の（＋）−３−［４−クロロ−３−（｛（２Ｓ,３Ｒ）−４,４,４−トリフルオロ−２−［４−（１−フルオロビニル）フェニル］−３−メチルブタノイル｝アミノ）フェニル］プロパノエートの、各々が１.０ｍｌの、メタノール、ＴＨＦおよび水の混合物中溶液に添加した。ついで、該混合物を室温に加温し、室温で３時間攪拌し、ついで水で希釈し、１Ｎ塩酸（ｐＨ約２）で酸性にした。該混合物を酢酸エチルで３回抽出した。有機相を合わせ、減圧下で濃縮させた。粗生成物を最初にＲＰ−ＨＰＬＣ（移動相  ：アセトニトリル／水の勾配）で予め精製した。ついで、塩基性加水分解の間に形成された２Ｒジアステレオマーをキラル相上の分取性ＨＰＬＣ［カラム：Daicel Chiralpak AD-H、５ｕｍ、２５０ｍｍｘ２０ｍｍ；注入容量：０.２５ｍｌ；温度：３５℃；移動相：９０％イソヘキサン／１０％エタノール；流速：１５ｍｌ／分；検出：２２０ｎｍ］に付して除去した。この操作により、７４.０ｍｇ（理論値の３６.０％）の標記化合物を得た。
【０６５２】
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝１.３３分；ｍ／ｚ＝４５８（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０.８１（ｄ，３Ｈ）、２.４７（ｔ，２Ｈ）、２.７６（ｔ，２Ｈ）、３.３５−３.４３（ｍ，１Ｈ）、４.１５（ｄ，１Ｈ）、４.９５（ｄｄ，１Ｈ）、５.３９（ｄｄ，１Ｈ）、７.０４（ｄｄ，１Ｈ）、７.２６−７.４４（ｍ，２Ｈ）、７.４４−７.５９（ｍ，２Ｈ）、７.５９−７.６８（ｍ，２Ｈ）、９.８２（ｓ，１Ｈ）、１２.１１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）
［α］Ｄ２０＝＋６９.２°、ｃ＝０.４０５、クロロホルム
【０６５３】
実施例１５
（＋）−３−（４−クロロ−３−｛［（２Ｓ,３Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−４,４,４−トリフルオロ−３−メチルブタノイル］アミノ｝フェニル）プロパン酸
【化２１９】
2013509369.tif 000272
【０６５４】
３０.１３ｇ（５９.７４ミリモル）のtert−ブチル３−（４−クロロ−３−｛［（２Ｓ,３Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−４,４,４−トリフルオロ−３−メチルブタノイル］アミノ｝フェニル）プロパノエートを１０００ｍｌのジクロロメタンに溶かし、９２ｍｌのトリフルオロ酢酸を室温で添加した。反応混合物を室温で３.５時間攪拌した。ジクロロメタンおよび水をついで添加した。有機相を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮させた。残渣を高真空下で徹底的に乾燥させた。この操作により、２６.３１ｇ（理論値の９８.３％）の標的化合物を得た。
【０６５５】
ＬＣ−ＭＳ（方法７）：Ｒｔ＝２.５１分；ｍ／ｚ＝４４６／４４８（Ｍ−Ｈ）−
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：１２.１４（１Ｈ，ｓ）、９.８３（１Ｈ，ｓ）、７.５０−７.４３（４Ｈ，ｍ）、７.３９（１Ｈ，ｄ）、７.３５（１Ｈ，ｄ）、７.０５（１Ｈ，ｄｄ）、４.１２（１Ｈ，ｄ）、３.４３−３.２８（１Ｈ，ｍ）、２.７６（２Ｈ，ｔ）、２.４８（２Ｈ，ｔ）、０.８０（３Ｈ，ｄ）
［α］Ｄ２０＝＋１００.１°、ｃ＝０.４２、メタノール
【０６５６】
実施例１６
（＋）−（２Ｒ）−３−（４−クロロ−３−｛［（２Ｓ,３Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−４,４,４−トリフルオロ−３−メチルブタノイル］アミノ｝フェニル）−２−メチルプロパン酸
【化２２０】
2013509369.tif 000273
【０６５７】
９９０ｍｇ（２.０２ミリモル）のエチル（２Ｒ）−３−（４−クロロ−３−｛［（２Ｓ,３Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−４,４,４−トリフルオロ−３−メチルブタノイル］アミノ｝フェニル）−２−メチルプロパノエートを５.７ｍｌの酢酸に溶かし、２.７ｍｌの濃塩酸を添加した。該混合物を１００℃で１時間攪拌した。冷却後、該混合物を減圧下で濃縮させた。残渣を酢酸エチルに溶かし、２、３滴の炭酸水素ナトリウム飽和溶液を添加した水で繰り返し洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮させた。残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー（移動相：最初にジクロロメタン、次にジクロロメタン／酢酸エチル  １０：１）に付して精製した。この操作により、６５２ｍｇ（理論値の６９.９％）の標記化合物を得た。
【０６５８】
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝１.２１分；ｍ／ｚ＝４６２（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０.８０（ｄ，３Ｈ）、１.０２（ｄ，３Ｈ）、２.５５−２.６２（ｍ，２Ｈ）、２.７８−２.８８（ｍ，１Ｈ）、３.３５−３.４３（ｍ，１Ｈ）、４.１２（ｄ，１Ｈ）、７.０１（ｄｄ，１Ｈ）、７.３２−７.３９（ｍ，２Ｈ）、７.４２−７.５０（ｍ，４Ｈ）、９.８３（ｓ，１Ｈ）、１２.１６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）.
［α］Ｄ２０＝＋６０.５６°、ｃ＝０.５３０、クロロホルム
【０６５９】
実施例１７
（＋）−（２Ｓ）−３−（４−クロロ−３−｛［（２Ｓ,３Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−４,４,４−トリフルオロ−３−メチルブタノイル］アミノ｝フェニル）−２−メチルプロパン酸
【化２２１】
2013509369.tif 000274
【０６６０】
方法Ａ：
２.４５ｇ（５.０ミリモル）のエチル（２Ｓ）−３−（４−クロロ−３−｛［（２Ｓ,３Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−４,４,４−トリフルオロ−３−メチルブタノイル］アミノ｝フェニル）−２−メチルプロパノエート、６.０ｍｌの酢酸および２０ｍｌの２０％濃度の水性硫酸の混合物を還流下で７時間攪拌した。冷却後、該反応混合物を水に加えた。水相を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機相を減圧下で濃縮させた。残渣をもう一度酢酸エチルに溶かし、２、３滴の炭酸水素ナトリウム飽和溶液を加えた水で繰り返し洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮させた。粗生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（移動相  シクロヘキサン／酢酸エチル  １０：１→４：１）に付して精製した。この操作により、１.８８ｇ（理論値の８１.４％）の標記化合物を得た。
【０６６１】
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝１.２２分；ｍ／ｚ＝４６２（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０.８０（ｄ，３Ｈ）、１.０２（ｄ，３Ｈ）、２.５５−２.６１（ｍ，２Ｈ）、２.７８−２.８８（ｍ，１Ｈ）、３.３５−３.４３（ｍ，１Ｈ）、４.１２（ｄ，１Ｈ）、７.０１（ｄｄ，１Ｈ）、７.３２−７.３９（ｍ，２Ｈ）、７.４３−７.５０（ｍ，４Ｈ）、９.８３（ｓ，１Ｈ）、１２.１６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）
［α］Ｄ２０＝＋１０１.２°、ｃ＝０.５９０、クロロホルム
【０６６２】
方法Ｂ：
１２.９９ｇ（２６.４９ミリモル）の（＋）−エチル（２Ｓ）−３−（４−クロロ−３−｛［（２Ｓ,３Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−４,４,４−トリフルオロ−３−メチルブタノイル］アミノ｝フェニル）−２−メチルプロパノエート、６０ｍｌの酢酸および６０ｍｌの３０％濃度の水性硫酸の混合物を、還流下で３時間攪拌した（浴温度  １４０℃）。冷却後、反応混合物を水に加えた。水相を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機相を塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮させた。残渣を高真空下で一夜乾燥させた。この方法にて得られた粗生成物を９０ｍｌのジイソプロピルエーテルと一緒に、最初は５０℃で１時間、次は室温で４時間攪拌した。濾過に付した後、固体を高真空下で乾燥させた。この操作により、７.８４ｇ（理論値の６４％）の標的化合物（フラクション１）を得た。濃縮し、３０ｍｌのジイソプロピルエーテルで新たに処理した後で、さらなるチャージを濾液より単離した。高真空下での乾燥に付し、１.６５ｇ（理論値の１３.５％）のわずかに汚染された標的化合物（フラクション２）を得た。
【０６６３】
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝１.３９分；ｍ／ｚ＝４６１／４６３（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０.８０（ｄ，３Ｈ）、１.０２（ｄ，３Ｈ）、２.５５−２.６１（ｍ，２Ｈ）、２.７７−２.８８（ｍ，１Ｈ）、３.３４−３.４３（ｍ，１Ｈ）、４.１２（ｄ，１Ｈ）、７.０１（ｄｄ，１Ｈ）、７.３１−７.３９（ｍ，２Ｈ）、７.４１−７.５１（ｍ，４Ｈ）、９.８３（ｓ，１Ｈ）、１２.１５（ｓ，１Ｈ）
［α］Ｄ２０＝＋１２７.６°、ｃ＝０.５７５、クロロホルム
【０６６４】
実施例１８
（＋）−［１−（３−｛［（２Ｓ,３Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−４,４,４−トリフルオロ−３−メチルブタノイル］アミノ｝−４−フルオロフェニル）−シクロプロピル］酢酸
【化２２２】
2013509369.tif 000275
【０６６５】
１０６ｍｇ（０.２３ミリモル）のメチル［１−（３−｛［（２Ｓ,３Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−４,４,４−トリフルオロ−３−メチルブタノイル］アミノ｝−４−フルオロフェニル）シクロプロピル］アセテートを４ｍｌの氷酢酸および２ｍｌの濃塩酸に溶かし、該混合物を１００℃で１時間攪拌した。ついで、該反応混合物を１０ｍｌの水で希釈し、その後で水性溶液を各１０ｍｌの酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮させた。得られた粗生成物を分取性ＲＰ−ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水の勾配）に付して精製した。この操作により、６４ｍｇ（０.１４ミリモル、理論値の８９％）の標記化合物を得た。
【０６６６】
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝１.３４分；ｍ／ｚ＝４５８（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：１０.０３（１Ｈ，ｓ）、７.６９−７.５９（１Ｈ，ｍ）、７.５２−７.３４（４Ｈ，ｍ）、７.１１−７.００（２Ｈ，ｍ）、４.１１（１Ｈ，ｄ）、３.４３−３.２７（１Ｈ，ｍ）、２.３６（２Ｈ，ｓ）、０.８８−０.８２（２Ｈ，ｍ）、０.７８（３Ｈ，ｄ）、０.７２−０.６４（２Ｈ，ｍ）
［α］Ｄ２０＝＋１０８.７°、ｃ＝０.３６、メタノール
【０６６７】
一般的操作３：塩酸または硫酸と酢酸の混合液を用いる、エチルまたはメチルエステルの、対応するカルボン酸への切断
【０６６８】
問題のエチルまたはメチルエステルの、酢酸および濃塩酸の、または酢酸および１０％濃度のまたは半濃縮硫酸の混合液中溶液を８０℃〜１３０℃で（適切な場合、還流下で）３０分ないし１２時間攪拌した。冷却後、該反応混合物を、減圧下で直接濃縮するか、または水に加え、水相を酢酸エチルまたはジクロロメタンで抽出し、合わせた有機相を減圧下で濃縮させた。粗生成物はシリカゲル上のクロマトグラフィー（適切な場合、少量の酢酸を添加した、ジクロロメタン／酢酸エチルまたはシクロヘキサン／酢酸エチルの混合液を用いる溶出、またはジクロロメタン／メタノールの混合液での溶出）、アセトニトリルまたは水／アセトニトリルの混合液からの結晶化、あるいは分取性ＲＰ−ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水の勾配）に付して精製され得る。
【０６６９】
次の実施例が一般的操作３に従って調製された：
【表２１−１】
2013509369.tif 000276
【表２１−２】
2013509369.tif 000277
【表２１−３】
2013509369.tif 000278
【表２１−４】
2013509369.tif 000279
【０６７０】
実施例２７
（＋）−［３−（４−クロロ−３−｛［（２Ｓ,３Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−４,４,４−トリフルオロ−３−メチルブタノイル］アミノ｝フェニル）−オキセタン−３−イル］酢酸
【化２２３】
2013509369.tif 000280
【０６７１】
２５ｍｇの炭素上（１０％）パラジウムを、１２０ｍｇ（０.２１ミリモル）のベンジル［３−（４−クロロ−３−｛［（２Ｓ,３Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−４,４,４−トリフルオロ−３−メチルブタノイル］アミノ｝フェニル）オキセタン−３−イル］アセテートの、１５ｍｌの酢酸エチル中溶液に添加した。水素雰囲気下、該混合物を外界圧で２時間水素添加した。ついで、該反応混合物をTonsilを介して濾過し、フィルター残渣を酢酸エチルで洗浄し、合わせた濾液をロータリーエバポレーターで濃縮した。この操作により、９８ｍｇ（０.２ミリモル、理論値の９７％）の標記化合物を得た。
【０６７２】
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝１.２８分；ｍ／ｚ＝４８８／４９０（Ｍ−Ｈ）−
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：１２.７６−１１.５２（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、９.８８（１Ｈ，ｓ）、７.５２（１Ｈ，ｄ）、７.５０−７.３９（５Ｈ，ｍ）、７.１０（１Ｈ，ｄｄ）、４.７９−４.７１（２Ｈ，ｍ）、４.７１−４.６４（２Ｈ，ｍ）、４.１４（１Ｈ，ｄ）、３.４２−３.２８（１Ｈ，ｍ）、３.０３（２Ｈ，ｓ）、０.８０（３Ｈ，ｄ）.
［α］Ｄ２０＝＋８８.４°、ｃ＝０.３５５、メタノール
【０６７３】
実施例２８
［１−（４−クロロ−３−｛［（３Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−４,４,４−トリフルオロ−３−メチルブタノイル］アミノ｝フェニル）シクロブチル］酢酸
【化２２４】
2013509369.tif 000281
【０６７４】
３８ｍｇ（０.０８ミリモル）のメチル−［１−（４−クロロ−３−｛［（３Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−４,４,４−トリフルオロ−３−メチルブタノイル］アミノ｝フェニル）シクロブチル］アセテートを９.５ｍｌのジオキサンに溶かし、０.１５ｍｌの１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を添加した。該混合物を８０℃で一夜攪拌した。ついで、該反応混合物を１Ｎ塩酸でｐＨ１の酸性にし、酢酸エチルで繰り返し抽出した。合わせた有機相を塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮させた。粗生成物を分取性ＨＰＬＣで精製した。この操作により、２２ｍｇ（０.０５ミリモル、理論値の６０％）の標的化合物を得た。
【０６７５】
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝１.２８分；ｍ／ｚ＝４８８／４９０（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：１１.８８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、９.９５（０.５Ｈ，ｓ）、９.８１（０.５Ｈ，ｓ）、７.５４−７.３１（６Ｈ，ｍ）、７.０６−６.９６（１Ｈ，ｍ）、４.１４（１Ｈ，ｄ）、３.４３−３.２７（０.５Ｈ，ｍ）、３.２７−３.１４（０.５Ｈ，ｍ）、２.７０（１Ｈ，ｓ）、２.６９（１Ｈ，ｓ）、２.３４−２.１７（４Ｈ，ｍ）、２.１０−１.９５（１Ｈ，ｍ）、１.８１−１.６６（１Ｈ，ｍ）、１.２５（１.５Ｈ，ｄ）、０.８０（１.５Ｈ，ｄ）
【０６７６】
実施例２９
（＋）−（２Ｒ）−２−（４−クロロ−３−｛［（２Ｓ,３Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−４,４,４−トリフルオロ−３−メチルブタノイル］アミノ｝ベンジル）ブタン酸
【化２２５】
2013509369.tif 000282
【０６７７】
１５.２ｍｌの酢酸および７.６ｍｌの濃塩酸を、１.９６ｇ（３.８９ミリモル）のエチル（＋）−（２Ｒ）−２−（４−クロロ−３−｛［（２Ｓ,３Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−４,４,４−トリフルオロ−３−メチルブタノイル］アミノ｝ベンジル）ブタノエートに添加した。反応混合物を還流下で５時間攪拌した（浴温度  １４０℃）。冷却後、水を添加した。該混合物をジクロロメタンで繰り返し抽出し、合わせた有機相を塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮させた。残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー（移動相  シクロヘキサン／酢酸エチル  １０：１→２：１）に付し、１.４６ｇ（理論値の７８.６％）の標記化合物を得た。
【０６７８】
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝１.２５分；ｍ／ｚ＝４７６（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０.８０（ｄ，３Ｈ）、０.８２−０.８９（ｍ，３Ｈ）、１.４２−１.５４（ｍ，２Ｈ）、２.４１（ｔ，１Ｈ）、２.６４（ｄｄ，１Ｈ）、２.７５（ｄｄ，１Ｈ）、４.１２（ｄ，１Ｈ）、７.００（ｄｄ，１Ｈ）、７.３１−７.３９（ｍ，１Ｈ）、７.４２−７.５０（ｍ，３Ｈ）、９.８２（ｓ，１Ｈ）、１２.１６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）
［α］Ｄ２０＝＋９２.７°、ｃ＝０.３８０、メタノール
【０６７９】
次の化合物を同様の操作に従って調製した：
実施例３０
（＋）−（２Ｓ）−２−（４−クロロ−３−｛［（２Ｓ,３Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−４,４,４−トリフルオロ−３−メチルブタノイル］アミノ｝ベンジル）ブタン酸
【化２２６】
2013509369.tif 000283
【０６８０】
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒｔ＝２.６６分；ｍ／ｚ＝４７６（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０.８０（ｄ，３Ｈ）、０.８５（ｔ，３Ｈ）、１.４３−１.５２（ｍ，２Ｈ）、２.２６−２.４７（ｍ，１Ｈ）、２.５９−２.６９（ｍ，１Ｈ）、２.７０−２.８２（ｍ，１Ｈ）、３.３４−３.４４（ｍ，１Ｈ）、４.１２（ｄ，１Ｈ）、７.００（ｄｄ，１Ｈ）、７.３０−７.３９（ｍ，２Ｈ）、７.４０−７.５２（ｍ，４Ｈ）、９.８２（ｓ，１Ｈ）、１２.１３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）
［α］Ｄ２０＝＋１４３.１°、ｃ＝０.３８０、クロロホルム
【０６８１】
実施例３１および実施例３２
３−［４−クロロ−３−（｛４,４,４−トリフルオロ−３−メチル−２−［４−（２,２,２−トリフルオロエチル）フェニル］ブタノイル｝アミノ）フェニル］プロパン酸（エナンチオマー１および２）
【化２２７】
2013509369.tif 000284
【０６８２】
１２０ｍｇ（０.２４ミリモル）のラセミ体３−［４−クロロ−３−（｛４,４,４−トリフルオロ−３−メチル−２−［４−（２,２,２−トリフルオロエチル）フェニル］ブタノイル｝アミノ）フェニル］プロパン酸（実施例５）を、キラル相上の分取性ＨＰＬＣ［カラム：Daicel Chiralpak AD-H、５ｕｍ、２５０ｍｍｘ２０ｍｍ；移動相：イソヘキサン／エタノール  ８５：１５（ｖ／ｖ）；流速：１５ｍｌ／分；ＵＶ検出：２２０ｎｍ；温度：３５℃］に付してそのエナンチオマーに分離した：
【０６８３】
実施例３１
（＋）−３−［４−クロロ−３−（｛（２Ｓ,３Ｒ）−４,４,４−トリフルオロ−３−メチル−２−［４−（２,２,２−トリフルオロエチル）フェニル］ブタノイル｝−アミノ）フェニル］プロパン酸（エナンチオマー１）
【化２２８】
2013509369.tif 000285
【０６８４】
収量：４８ｍｇ
Ｒｔ＝５.７５分；化学的純度＞９９％；＞９９％ｅｅ
［カラム：Daicel Chiralpak AD-H、５ｕｍ、２５０ｍｍｘ４.６ｍｍ；移動相：イソヘキサン／（エタノール＋０.２％ＴＦＡ＋１％水）８５：１５（ｖ／ｖ）；流速：１ｍｌ／分；温度：３５℃；ＵＶ検出：２２０ｎｍ］
［α］Ｄ２０＝＋９１.８°、ｃ＝０.４０５、メタノール.
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝１.３３分；ｍ／ｚ＝４９６（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：１２.２４−１２.０２（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、９.８０（１Ｈ，ｓ）、７.４６（２Ｈ，ｄ）、７.４３−７.３９（１Ｈ，ｍ）、７.３５（３Ｈ，ｔ）、７.０４（１Ｈ，ｄｄ）、４.１１（１Ｈ，ｄ）、３.６４（２Ｈ，ｑ）、３.４４−３.２７（１Ｈ，ｍ）、２.７６（２Ｈ，ｔ）、２.４８（２Ｈ，ｔ）、０.７９（３Ｈ，ｄ）
【０６８５】
実施例３２
（−）−３−［４−クロロ−３−（｛（２Ｒ,３Ｓ）−４,４,４−トリフルオロ−３−メチル−２−［４−（２,２,２−トリフルオロエチル）フェニル］ブタノイル｝アミノ）フェニル］プロパン酸（エナンチオマー２）
【化２２９】
2013509369.tif 000286
【０６８６】
収量：５２ｍｇ
Ｒｔ＝６.８５分；化学的純度＞９７.４％；＞９９％ｅｅ
［カラム：Daicel Chiralpak AD-H、５ｕｍ、２５０ｍｍｘ４.６ｍｍ；移動相：イソヘキサン／（エタノール＋０.２％ＴＦＡ＋１％水）８５：１５（ｖ／ｖ）；流速：１ｍｌ／分；温度：３５℃；ＵＶ検出：２２０ｎｍ］
［α］Ｄ２０＝−９４.３°、ｃ＝０.４０、メタノール
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝１.３３分；ｍ／ｚ＝４９６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０６８７】
実施例３３−３６
３−（４−クロロ−３−｛［（４−クロロフェニル）（３,３−ジフルオロシクロペンチル）アセチル］アミノ｝フェニル）プロパン酸
（異性体１−４）
【化２３０】
2013509369.tif 000287
【０６８８】
４４ｍｇ（０.０９６ミリモル）の３−（４−クロロ−３−｛［（４−クロロフェニル）（３,３−ジフルオロシクロペンチル）アセチル］アミノ｝フェニル）プロパン酸のジアステレオマー混合物（実施例６）をキラル相上の分取性ＨＰＬＣ［カラム：Daicel Chiralcel OJ-H、５ｕｍ、２５０ｍｍｘ２０ｍｍ；移動相：イソヘキサン／エタノール  ７０：３０（ｖ／ｖ）；流速：１５ｍｌ／分；ＵＶ検出：２２０ｎｍ；温度：３５℃］に付してさらに分離した。この操作により、２つの異性体の混合物よりなる４種の異なるフラクションを得た。繰り返しキラル相上の分取性ＨＰＬＣにより、これらのフラクションを個々の異性体に分離した［フラクション１および２：カラム：Daicel Chiralpak AS-H、５ｕｍ、２５０ｍｍｘ２０ｍｍ；移動相：イソヘキサン／イソプロパノール  ７５：２５（ｖ／ｖ）；流速：１５ｍｌ／分；ＵＶ検出：２２０ｎｍ；温度：３５℃：フラクション３および４：カラム：Daicel Chiralpak AD-H、５ｕｍ、２５０ｍｍｘ２０ｍｍ；移動相：イソヘキサン／エタノール  ８０：２０（ｖ／ｖ）；流速：１５ｍｌ／分；ＵＶ検出：２２０ｎｍ；温度：３５℃］：
【０６８９】
実施例３３（異性体１）：
収量：８ｍｇ
Ｒｔ＝６.４９分；化学的純度＞９９％
［カラム：Daicel Chiralpak AS-H、５ｕｍ、２５０ｍｍｘ４.６ｍｍ；移動相：イソヘキサン／イソプロパノール  ７５：２５（ｖ／ｖ）；流速：１ｍｌ／分；ＵＶ検出：２２０ｎｍ；温度：３５℃］
【０６９０】
実施例３４（異性体２）：
収量：１１ｍｇ
Ｒｔ＝９.０８分；化学的純度＞９８.５％
［カラム：Daicel Chiralpak AS-H、５ｕｍ、２５０ｍｍｘ４.６ｍｍ；移動相：イソヘキサン／イソプロパノール  ７５：２５（ｖ／ｖ）；流速：１ｍｌ／分；ＵＶ検出：２２０ｎｍ；温度：３５℃］
【０６９１】
実施例３５（異性体３）：
収量：１２ｍｇ
Ｒｔ＝７.１９分；化学的純度＞９９％
［カラム：Daicel Chiralpak AD-H、５ｕｍ、２５０ｍｍｘ４.６ｍｍ；移動相：イソヘキサン／エタノール  ８０：２０（ｖ／ｖ）；流速：１ｍｌ／分；ＵＶ検出：２２０ｎｍ；温度：３０℃］
【０６９２】
実施例３６（異性体４）：
収量：９ｍｇ
Ｒｔ＝８.５８分；化学的純度＞９７.５％
［カラム：Daicel Chiralpak AD-H、５ｕｍ、２５０ｍｍｘ４.６ｍｍ；移動相：イソヘキサン／エタノール  ８０：２０（ｖ／ｖ）；流速：１ｍｌ／分；ＵＶ検出：２２０ｎｍ；温度：３０℃］
【０６９３】
実施例３７
３−（３−｛［（３Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−４,４,４−トリフルオロ−３−メチルブタノイル］アミノ｝−４−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン酸（ジアステレオマー混合物）
【化２３１】
2013509369.tif 000288
【０６９４】
３００ｍｇ（０.６３３ミリモル）のエチル３−（３−｛［（２Ｓ,３Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−４,４,４−トリフルオロ−３−メチルブタノイル］アミノ｝−４−フルオロフェニル）−２−メチルプロパノエート（ジアステレオマー混合物）を、各々、１.０ｍｌのメタノール、ＴＨＦおよび水の混合液に溶かし、２６５.５ｍｇ（６.３３ミリモル）の水酸化リチウムを０℃で添加した。該混合物を最初に０℃で１時間攪拌し、ついで室温で１時間攪拌した。該溶液を次に水で希釈し、１Ｎ塩酸（ｐＨ 約２）で酸性にした。水相をジエチルエーテルで３回、酢酸エチルで１回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮させた。この操作により、２９４ｍｇ（理論値の９９.７％）の標記化合物を４種のジアステレオマーの混合物として得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝１.１８分；ｍ／ｚ＝４４６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０６９５】
実施例３８および実施例３９
３−（３−｛［（２Ｓ,３Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−４,４,４−トリフルオロ−３−メチルブタノイル］アミノ｝−４−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン酸（ジアステレオマー１および２）
【化２３２】
2013509369.tif 000289
【０６９６】
上記にて得られたジアステレオマーとしての３−（３−｛［（３Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−４,４,４−トリフルオロ−３−メチルブタノイル］アミノ｝−４−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン酸の混合物（実施例３７）をキラル相上の分取性ＨＰＬＣ［カラム：Daicel Chiralpak AS-H、５ｕｍ、２５０ｍｍｘ２０ｍｍ；注入容量：０.２５ｍｌ；温度：４０℃；移動相：９０％イソヘキサン／１０％（エタノール＋０.２％ＴＦＡ＋１％水）；流速：１５ｍｌ／分；検出：２２０ｎｍ］によりさらに分離した。２６０ｍｇのジアステレオマー混合物から、２種のさらなる異性体に加えて、５２ｍｇの異性体１（実施例３８）および５４ｍｇの異性体２（実施例３９）を得た：
【０６９７】
実施例３８（ジアステレオマー１）：
（＋）−（２Ｓ）−３−（３−｛［（２Ｓ,３Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−４,４,４−トリフルオロ−３−メチルブタノイル］アミノ｝−４−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン酸
【化２３３】
2013509369.tif 000290
【０６９８】
異性体１を分取性ＲＰ−ＨＰＬＣ（移動相  アセトニトリル／水）により再精製した。この操作により、３２ｍｇを得た。
【０６９９】
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝１.１８分；ｍ／ｚ＝４４６（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０.７９（ｄ，３Ｈ）、１.０１（ｄ，３Ｈ）、２.５１−２.５８（ｍ，２Ｈ）、２.７６−２.８６（ｍ，１Ｈ）、３.３５（ｄｄ，１Ｈ）、４.１１（ｄ，１Ｈ）、６.８７−７.００（ｍ，１Ｈ）、７.１２（ｄｄ，１Ｈ）、７.４１−７.４９（ｍ，４Ｈ）、７.６３（ｄｄ，１Ｈ）、１０.０４（ｓ，１Ｈ）、１２.１１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）
［α］Ｄ２０＝＋１５０.４°、ｃ＝０.５０、クロロホルム
【０７００】
実施例３９（ジアステレオマー２）：
（＋）−（２Ｒ）−３−（３−｛［（２Ｓ,３Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−４,４,４−トリフルオロ−３−メチルブタノイル］アミノ｝−４−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン酸
【化２３４】
2013509369.tif 000291
【０７０１】
異性体２を分取性ＲＰ−ＨＰＬＣ（移動相  アセトニトリル／水）により再精製した。この操作により、２１ｍｇを得た。
【０７０２】
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝１.１８分；ｍ／ｚ＝４４６（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０.７９（ｄ，３Ｈ）、１.０２（ｄ，３Ｈ）、２.５３−２.５８（ｍ，２Ｈ）、２.７７−２.８７（ｍ，１Ｈ）、３.３０−３.４１（ｍ，１Ｈ）、４.１１（ｄ，１Ｈ）、６.８９−７.００（ｍ，１Ｈ）、７.１２（ｄｄ，１Ｈ）、７.４１−７.４８（ｍ，４Ｈ）、７.６３（ｄｄ，１Ｈ）、１０.０４（ｓ，１Ｈ）、１２.１２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）
［α］Ｄ２０＝＋１３１.６°、ｃ＝０.５３０、クロロホルム
【０７０３】
実施例４０および実施例４１
３−（４−クロロ−３−｛［（２Ｓ,３Ｒ）−２−（４−エチルフェニル）−４,４,４−トリフルオロ−３−メチルブタノイル］アミノ｝フェニル）−２−メチルプロパン酸（ジアステレオマー１および２）
【化２３５】
2013509369.tif 000292
【０７０４】
上記にて得られたジアステレオマーとしての３−（４−クロロ−３−｛［（２Ｓ,３Ｒ）−２−（４−エチルフェニル）−４,４,４−トリフルオロ−３−メチルブタノイル］アミノ｝フェニル）−２−メチルプロパン酸の混合物（実施例２４）をキラル相上の分取性ＨＰＬＣ［カラム：選択剤、ポリ（Ｎ−メタクリロイル−Ｌ−イソロイシン−３−ペンチルアミド）をベースとするキラルシリカゲル相、４３０ｍｍｘ４０ｍｍ；注入容量：２.０ｍｌ；温度：２４℃；移動相  ：４０％イソヘキサン／６０％酢酸エチル；流速：８０ｍｌ／分；検出：２６５ｎｍ］に付して分離した。５１４ｍｇのジアステレオマー混合物より、１７８ｍｇのジアステレオマー１（実施例４０）および２１８ｍｇのジアステレオマー２（実施例４１）を得た：
【０７０５】
実施例４０（ジアステレオマー１）：
（＋）−（２Ｒ）−３−（４−クロロ−３−｛［（２Ｓ,３Ｒ）−２−（４−エチルフェニル）−４,４,４−トリフルオロ−３−メチルブタノイル］アミノ｝フェニル）−２−メチルプロパン酸
【化２３６】
2013509369.tif 000293
【０７０６】
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝１.２５分；ｍ／ｚ＝４５６（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０.７９（ｄ，３Ｈ）、０.９８−１.０５（ｍ，３Ｈ）、１.１７（ｔ，３Ｈ）、２.５５−２.６３（ｍ，４Ｈ）、２.７８−２.８８（ｍ，１Ｈ）、３.２８−３.３７（ｍ，１Ｈ）、４.０６（ｄ，１Ｈ）、６.９９（ｄｄ，１Ｈ）、７.２０（ｄ，２Ｈ）、７.３４（ｄｄ，３Ｈ）、７.４１（ｄ，１Ｈ）、９.７３（ｓ，１Ｈ）、１２.１５（ｓ，１Ｈ）
［α］Ｄ２０＝＋５２°、ｃ＝０.５００、クロロホルム
【０７０７】
実施例４１（ジアステレオマー２）：
（＋）−（２Ｓ）−３−（４−クロロ−３−｛［（２Ｓ,３Ｒ）−２−（４−エチルフェニル）−４,４,４−トリフルオロ−３−メチルブタノイル］アミノ｝フェニル）−２−メチルプロパン酸
【化２３７】
2013509369.tif 000294
【０７０８】
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝１.２７分；ｍ／ｚ＝４５６（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０.７８（ｄ，３Ｈ）、１.０２（ｄ，３Ｈ）、１.１７（ｔ，３Ｈ）、２.５４−２.６４（ｍ，４Ｈ）、２.７７−２.８７（ｍ，１Ｈ）、３.２８−３.３７（ｍ，１Ｈ）、４.０６（ｄ，１Ｈ）、６.９９（ｄｄ，１Ｈ）、７.２１（ｄ，２Ｈ）、７.３４（ｄｄ，３Ｈ）、７.４１（ｄ，１Ｈ）、９.７４（ｓ，１Ｈ）、１２.１６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）
［α］Ｄ２０＝＋７５.０°、ｃ＝０.６４０、クロロホルム
【０７０９】
実施例４２および実施例４３
３−（３−｛［（２Ｓ,３Ｒ）−２−（４−エチルフェニル）−４,４,４−トリフルオロ−３−メチルブタノイル］アミノ｝−４−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン酸（ジアステレオマー１および２）
【化２３８】
2013509369.tif 000295
【０７１０】
上記にて得られた、ジアステレオマーとしての３−（３−｛［（２Ｓ,３Ｒ）−２−（４−エチルフェニル）−４,４,４−トリフルオロ−３−メチルブタノイル］アミノ｝−４−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン酸の混合物（実施例２３）をキラル相上の分取性ＨＰＬＣ［カラム：Daicel Chiralpak AS-H、５ｕｍ、２５０ｍｍｘ２０ｍｍ；注入容量：０.３０ｍｌ；温度：３０℃；移動相  ：９２％イソヘキサン／８％（エタノール＋０.２％ＴＦＡ＋１％水）；流速：１５ｍｌ／分；検出：２２０ｎｍ］に付してさらに分離した。５０９ｍｇのジアステレオマー混合物より、２０９ｍｇのジアステレオマー１（実施例４２）および２２０ｍｇのジアステレオマー２（実施例４３）を得た：
【０７１１】
実施例４２（ジアステレオマー１）：
（＋）−（２Ｓ）−３−（３−｛［（２Ｓ,３Ｒ）−２−（４−エチルフェニル）−４,４,４−トリフルオロ−３−メチルブタノイル］アミノ｝−４−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン酸
【化２３９】
2013509369.tif 000296
【０７１２】
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝１.２２分；ｍ／ｚ＝４４０（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０.７７（ｄ，３Ｈ）、１.０１（ｄ，３Ｈ）、１.１７（ｔ，３Ｈ）、２.５５−２.６３（ｍ，４Ｈ）、２.７６−２.８６（ｍ，１Ｈ）、３.２５−３.３９（ｍ，１Ｈ）、４.０５（ｄ，１Ｈ）、６.８８−６.９８（ｍ，１Ｈ）、７.１１（ｄｄ，１Ｈ）、７.１７−７.２４（ｍ，２Ｈ）、７.２９−７.３８（ｍ，２Ｈ）、７.６６（ｄｄ，１Ｈ）、９.９７（ｓ，１Ｈ）、１２.１３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）
［α］Ｄ２０＝＋１６２.１°、ｃ＝０.５００、クロロホルム
【０７１３】
実施例４３（ジアステレオマー２）：
（＋）−（２Ｒ）−３−（３−｛［（２Ｓ,３Ｒ）−２−（４−エチルフェニル）−４,４,４−トリフルオロ−３−メチルブタノイル］アミノ｝−４−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン酸
【化２４０】
2013509369.tif 000297
【０７１４】
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝１.２２分；ｍ／ｚ＝４４０（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０.７７（ｄ，３Ｈ）、１.０１（ｄ，３Ｈ）、１.１７（ｔ，３Ｈ）、２.５３−２.６４（ｍ，４Ｈ）、２.７６−２.８７（ｍ，１Ｈ）、３.２６−３.３８（ｍ，１Ｈ）、４.０４（ｄ，１Ｈ）、６.８７−６.９７（ｍ，１Ｈ）、７.１１（ｄｄ，１Ｈ）、７.１７−７.２３（ｍ，２Ｈ）、７.２８−７.３８（ｍ，２Ｈ）、７.６５（ｄｄ，１Ｈ）、９.９７（ｓ，１Ｈ）、１２.１２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）
［α］Ｄ２０＝＋９４.０°、ｃ＝０.６２０、クロロホルム
【０７１５】
実施例４４および実施例４５
３−（４−クロロ−３−｛［（２Ｓ,３Ｒ）−２−（４−エチルフェニル）−４,４,４−トリフルオロ−３−メチルブタノイル］アミノ｝フェニル）ブタン酸（ジアステレオマー１および２）
【化２４１】
2013509369.tif 000298
【０７１６】
上記にて得られたジアステレオマーの３−（４−クロロ−３−｛［（２Ｓ,３Ｒ）−２−（４−エチルフェニル）−４,４,４−トリフルオロ−３−メチルブタノイル］アミノ｝フェニル）ブタン酸（実施例７）の混合物をキラル相上の分取性ＨＰＬＣ［カラム：Daicel Chiralpak AS-H、５ｕｍ、２５０ｍｍｘ２０ｍｍ；注入容量：０.２０ｍｌ；温度：３０℃；移動相  ：９０％イソヘキサン／１０％（イソプロパノール＋０.２％ＴＦＡ＋１％水）；流速：１５ｍｌ／分；検出：２２０ｎｍ］に付してさらに分離した。２１０ｍｇのジアステレオマー混合物より、１１０ｍｇのジアステレオマー１（実施例４４）および９９ｍｇのジアステレオマー２（実施例４５）を得た：
【０７１７】
実施例４４（ジアステレオマー１）：
（＋）−（３Ｓ）−３−（４−クロロ−３−｛［（２Ｓ,３Ｒ）−２−（４−エチルフェニル）−４,４,４−トリフルオロ−３−メチルブタノイル］アミノ｝−フェニル）ブタン酸
【化２４２】
2013509369.tif 000299
【０７１８】
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝１.２６分；ｍ／ｚ＝４５６（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０.７９（ｄ，３Ｈ）、１.１３−１.２１（ｍ，６Ｈ）、２.４５（ｄ，２Ｈ）、２.５９（ｑ，２Ｈ）、３.０８（ｑ，１Ｈ）、３.２７−３.３８（ｍ，１Ｈ）、４.０７（ｄ，１Ｈ）、７.０６（ｄｄ，１Ｈ）、７.２１（ｄ，２Ｈ）、７.３５（ｄｄ，３Ｈ）、７.４６（ｄ，１Ｈ）、９.７２（ｓ，１Ｈ）、１２.０５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）
［α］Ｄ２０＝＋８６.８°、ｃ＝０.４４０、クロロホルム
【０７１９】
実施例４５（ジアステレオマー２）：
（＋）−（３Ｒ）−３−（４−クロロ−３−｛［（２Ｓ,３Ｒ）−２−（４−エチルフェニル）−４,４,４−トリフルオロ−３−メチルブタノイル］アミノ｝−フェニル）ブタン酸
【化２４３】
2013509369.tif 000300
【０７２０】
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝１.２６分；ｍ／ｚ＝４５６（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０.７９（ｄ，３Ｈ）、１.１１−１.２２（ｍ，６Ｈ）、２.４５（ｄ，２Ｈ）、２.５５−２.６３（ｍ，２Ｈ）、３.０８（ｑ，１Ｈ）、３.２８−３.３８（ｍ，１Ｈ）、４.０８（ｄ，１Ｈ）、７.０６（ｄｄ，１Ｈ）、７.２０（ｄ，２Ｈ）、７.３５（ｄｄ，３Ｈ）、７.４７（ｄ，１Ｈ）、９.７２（ｓ，１Ｈ）、１２.０５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）
［α］Ｄ２０＝＋６８.０°、ｃ＝０.４１５、クロロホルム
【０７２１】
実施例４６および実施例４７
３−（３−｛［（２Ｓ,３Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−４,４,４−トリフルオロ−３−メチルブタノイル］アミノ｝−４−クロロフェニル）ブタン酸（ジアステレオマー１および２）
【化２４４】
2013509369.tif 000301
【０７２２】
上記にて得られたジアステレオマーの３−（３−｛［（２Ｓ,３Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−４,４,４−トリフルオロ−３−メチルブタノイル］アミノ｝−４−クロロフェニル）ブタン酸（実施例８）の混合物をキラル相上の分取性ＨＰＬＣ［カラム：Daicel Chiralpak AS-H、５ｕｍ、２５０ｍｍｘ２０ｍｍ；注入容量：０.３０ｍｌ；温度：３０℃；移動相  ：９０％イソヘキサン／１０％イソプロパノール；流速：１５ｍｌ／分；検出：２２０ｎｍ］に付してさらに分離した。２５０ｍｇのジアステレオマー混合物より、１１６ｍｇのジアステレオマー１（実施例４６）および１１３ｍｇのジアステレオマー２（実施例４７）を得た：
【０７２３】
実施例４６（ジアステレオマー １）：
（＋）−（３Ｓ）−３−（３−｛［（２Ｓ,３Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−４,４,４−トリフルオロ−３−メチルブタノイル］アミノ｝−４−クロロフェニル）ブタン酸
【化２４５】
2013509369.tif 000302
【０７２４】
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝１.３６分；ｍ／ｚ＝４６２（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０.８０（ｄ，３Ｈ）、１.１６（ｄ，３Ｈ）、２.４５（ｄ，２Ｈ）、３.０３−３.１４（ｍ，１Ｈ）、３.３３−３.４２（ｍ，１Ｈ）、４.１３（ｄ，１Ｈ）、７.０８（ｄｄ，１Ｈ）、７.３６（ｄ，１Ｈ）、７.４１（ｄ，１Ｈ）、７.４３−７.５１（ｍ，４Ｈ）、９.８１（ｓ，１Ｈ）、１２.０５（ｓ，１Ｈ）
［α］Ｄ２０＝＋８８.６°、ｃ＝０.４３５、クロロホルム
【０７２５】
実施例４７（ジアステレオマー ２）：
（＋）−（３Ｒ）−３−（３−｛［（２Ｓ,３Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−４,４,４−トリフルオロ−３−メチルブタノイル］アミノ｝−４−クロロフェニル）ブタン酸
【化２４６】
2013509369.tif 000303
【０７２６】
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝１.３６分；ｍ／ｚ＝４６２（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０.８０（ｄ，３Ｈ）、１.１６（ｄ，３Ｈ）、２.４５（ｄ，２Ｈ）、３.０９（ｑ，１Ｈ）、３.３３−３.４２（ｍ，１Ｈ）、４.１３（ｄ，１Ｈ）、７.０８（ｄｄ，１Ｈ）、７.３５（ｄ，１Ｈ）、７.４２（ｄ，１Ｈ）、７.４３−７.５１（ｍ，４Ｈ）、９.８１（ｓ，１Ｈ）、１２.０５（ｓ，１Ｈ）
［α］Ｄ２０＝＋５７.９°、ｃ＝０.３６５、クロロホルム
【０７２７】
実施例４８および実施例４９
３−（３−｛［（２Ｓ,３Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−４,４,４−トリフルオロ−３−メチルブタノイル］アミノ｝−４−フルオロフェニル）ブタン酸（ジアステレオマーs １および２）
【化２４７】
2013509369.tif 000304
【０７２８】
上記にて得られたジアステレオマーの３−（３−｛［（２Ｓ,３Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−４,４,４−トリフルオロ−３−メチルブタノイル］アミノ｝−４−フルオロフェニル）ブタン酸（実施例９）の混合物を、キラル相上の分取性ＨＰＬＣ［カラム：Daicel Chiralpak AS-H、５ｕｍ、２５０ｍｍｘ２０ｍｍ；注入容量：０.２５ｍｌ；温度：３０℃；移動相  ：８５％イソヘキサン／１５％イソプロパノール；流速：１５ｍｌ／分；検出：２２０ｎｍ］に付してさらに分離した。２９５ｍｇのジアステレオマー混合物より、１２１ｍｇのジアステレオマー１（実施例４８）および１１１ｍｇのジアステレオマー２（実施例４９）を得た：
【０７２９】
実施例４８（ジアステレオマー１）：
（＋）−（３Ｓ）−３−（３−｛［（２Ｓ,３Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−４,４,４−トリフルオロ−３−メチルブタノイル］アミノ｝−４−フルオロフェニル）ブタン酸
【化２４８】
2013509369.tif 000305
【０７３０】
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝１.１４分；ｍ／ｚ＝４４６（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０.７９（ｄ，３Ｈ）、１.１６（ｄ，３Ｈ）、２.４４（ｄ，２Ｈ）、３.０２−３.１２（ｍ，１Ｈ）、３.３３−３.４２（ｍ，１Ｈ）、４.１２（ｄ，１Ｈ）、７.００−７.０４（ｍ，１Ｈ）、７.１３（ｄｄ，１Ｈ）、７.４３−７.４８（ｍ，４Ｈ）、７.６８（ｄｄ，１Ｈ）、１０.０４（ｓ，１Ｈ）、１２.０３（ｓ，１Ｈ）
［α］Ｄ２０＝＋１４２.０°、ｃ＝０.３５０、クロロホルム
【０７３１】
実施例４９（ジアステレオマー２）：
（＋）−（３Ｒ）−３−（３−｛［（２Ｓ,３Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−４,４,４−トリフルオロ−３−メチルブタノイル］アミノ｝−４−フルオロフェニル）ブタン酸
【化２４９】
2013509369.tif 000306
【０７３２】
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝１.１４分；ｍ／ｚ＝４４６（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０.７９（ｄ，３Ｈ）、１.１５（ｄ，３Ｈ）、２.４４（ｄ，２Ｈ）、３.０８（ｑ，１Ｈ）、３.３０−３.４２（ｍ，１Ｈ）、４.１２（ｄ，１Ｈ）、６.９４−７.０６（ｍ，１Ｈ）、７.１３（ｄｄ，１Ｈ）、７.４０−７.５０（ｍ，４Ｈ）、７.６８（ｄｄ，１Ｈ）、１０.０４（ｓ，１Ｈ）、１２.０４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）
［α］Ｄ２０＝＋１３９.８°、ｃ＝０.４０５、クロロホルム
【０７３３】
一般的操作４：エチルエステルの酸性加水分解
問題のエチルエステルを氷酢酸および濃塩酸の７：２混合液（約１０ｍｌ／ミリモル基質）に溶かし、反応が完了するまで（一般に、１時間と８時間の間）１００℃で加熱する。ついで、該混合物を冷却し、水中に注ぎ、ジクロロメタンで繰り返し抽出した。合わせた有機相を塩化ナトリウム飽和溶液で３回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮させる。要すれば、該残渣をフラッシュクロマトグラフィーまたは分取性ＨＰＬＣに付して精製する。
【０７３４】
次の具体的な化合物を一般的操作４に従って調製した：
【表２２−１】
2013509369.tif 000307
【表２２−２】
2013509369.tif 000308
【０７３５】
実施例５３および実施例５４
２−（３−｛［（２Ｓ,３Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−４,４,４−トリフルオロ−３−メチルブタノイル］アミノ｝−４−フルオロフェニル）−トランス−シクロプロパンカルボン酸（ジアステレオマー１および２）
【化２５０】
2013509369.tif 000309
【０７３６】
７１ｍｇの２−（３−｛［（２Ｓ,３Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−４,４,４−トリフルオロ−３−メチルブタノイル］アミノ｝−４−フルオロフェニル）−トランス−シクロプロパンカルボン酸（実施例５２）のジアステレオマー混合物を２ｍｌのエタノールおよび２ｍｌのイソヘキサンに溶かし、キラル相上の分取性ＨＰＬＣ［カラム：Daicel Chiralpak AD-H、５ｕｍ、２５０ｍｍｘ２００ｍｍ；注入容量：０.２５ｍｌ；温度：３０℃；移動相：１５％イソプロパノール／８５％イソヘキサン；流速：１５ｍｌ／分；検出：２２０ｎｍ］に付してさらに分離した。この操作により、３６ｍｇのジアステレオマー１（実施例５３）および３７ｍｇのジアステレオマー２（実施例５４）を得た：
【０７３７】
実施例５３（ジアステレオマー１）：
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝１.１５分；ｍ／ｚ＝４４４（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０.７９（ｄ，３Ｈ）、１.２４（ｄｄｄ，１Ｈ）、１.３８（ｄｔ，１Ｈ）、１.６４−１.８０（ｍ，１Ｈ）、２.３５（ｄｄｄ，１Ｈ）、４.１２（ｄ，１Ｈ）、６.８５−７.０１（ｍ，１Ｈ）、７.１３（ｄｄ，１Ｈ）、７.３７−７.５６（ｍ，４Ｈ）、７.６２（ｄｄ，１Ｈ）、１０.０６（ｓ，１Ｈ）
［α］Ｄ２０＝＋２９１.４°、ｃ＝０.４８、クロロホルム
【０７３８】
実施例５４（ジアステレオマー２）：
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝１.１５分；ｍ／ｚ＝４４４（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０.７９（ｄ，３Ｈ）、１.２４（ｄｄｄ，１Ｈ）、１.３８（ｄｔ，１Ｈ）、１.６４−１.７６（ｍ，１Ｈ）、２.２９−２.４０（ｍ，２Ｈ）、４.１２（ｄ，１Ｈ）、６.９２（ｄｄｄ，１Ｈ）、７.１３（ｄｄ，１Ｈ）、７.３９−７.５２（ｍ，４Ｈ）、７.６２（ｄｄ，１Ｈ）、１０.０６（ｓ，１Ｈ）
［α］Ｄ２０＝＋４４.３°、ｃ＝０.４０、クロロホルム
【０７３９】
実施例５５
３−（３−｛［（２Ｓ,３Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−４,４,４−トリフルオロ−３−メチルブタノイル］アミノ｝−４−シアノフェニル）プロパン酸
【化２５１】
2013509369.tif 000310
【０７４０】
１６.５ｍｇ（３３マイクロモル）のtert−ブチル３−（３−｛［（２Ｓ,３Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−４,４,４−トリフルオロ−３−メチルブタノイル］アミノ｝−４−シアノフェニル）プロパノエートを１.１ｍｌのジクロロメタンに溶かし、２７５μｌのトリフルオロ酢酸を添加した。反応混合物を室温で１.５時間攪拌し、ついで２０ｍｌのジクロロメタンで希釈し、減圧下で濃縮させた。残渣を高真空下で一夜乾燥させた。この操作により、１４.８ｍｇ（理論値の９７％）の標記化合物を得た。
【０７４１】
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝１.１０分；ｍ／ｚ＝４３９（Ｍ＋ＮＨ４）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０.８１（ｄ，３Ｈ）、２.８０−２.９４（ｍ，２Ｈ）、４.０１（ｄ，１Ｈ）、７.２２（ｄｄ，１Ｈ）、７.３２（ｓ，１Ｈ）、７.４０−７.５２（ｍ，４Ｈ）、７.６９（ｄ，１Ｈ）、１０.４８（ｓ，１Ｈ）
【０７４２】
実施例５６
（＋／−）−３−（３−｛［２−（４−クロロフェニル）−４,４,４−トリフルオロ−３−メチルブタノイル］アミノ｝−２−フルオロフェニル）プロパン酸（ジアステレオマー１）
【化２５２】
2013509369.tif 000311
【０７４３】
２７０ｍｇ（０.５５３ミリモル）のtert−ブチル（＋／−）−３−（３−｛［２−（４−クロロフェニル）−４,４,４−トリフルオロ−３−メチルブタノイル］アミノ｝−２−フルオロフェニル）プロパン酸（ジアステレオマー １、実施例１０２Ａ）を０.２ｍｌのジクロロメタンに溶かし、０.８５ｍｌのトリフルオロ酢酸を室温で添加した。反応混合物を室温で４時間攪拌し、ついで減圧下で濃縮させた。残渣を分取性ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水混合物）により精製した。この操作により、１８８ｍｇ（理論値の７８.７％）の標的化合物を得た。
【０７４４】
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝１.１６分；ｍ／ｚ＝４３２（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０.７９（ｄ，３Ｈ）、２.４８−２.５３（ｍ，２Ｈ）、２.８２（ｔ，２Ｈ）、３.３５−３.４８（ｍ，１Ｈ）、４.１３（ｄ，１Ｈ）、６.８８−７.１３（ｍ，２Ｈ）、７.３７−７.５１（ｍ，４Ｈ）、７.５４−７.７６（ｍ，１Ｈ）、１０.０４（ｓ，１Ｈ）、１２.１９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）.
【０７４５】
次の化合物を同様の方法にて調製した：
実施例５７
（＋／−）−３−（３−｛［２−（４−クロロフェニル）−４,４,４−トリフルオロ−３−メチルブタノイル］アミノ｝−２−フルオロフェニル）プロパン酸（ジアステレオマー２）
【化２５３】
2013509369.tif 000312
【０７４６】
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝１.１５分；ｍ／ｚ＝４３２（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１.２２（ｄ，３Ｈ）、２.５２−２.５６（ｍ，２Ｈ）、２.８３（ｔ，２Ｈ）、３.２２（ｄｄ，１Ｈ）、４.１５（ｄ，１Ｈ）、６.９８−７.１０（ｍ，２Ｈ）、７.３６−７.４３（ｍ，２Ｈ）、７.４５−７.５３（ｍ，２Ｈ）、７.６２（tｄ，１Ｈ）、１０.１３（ｓ，１Ｈ）、１２.１９（ｓ，１Ｈ）
【０７４７】
次の実施例を一般的操作２に従って調製した（トリフルオロ酢酸を用いる、tert−ブチルエステルのその対応するカルボン酸への切断）：
【表２３−１】
2013509369.tif 000313
【表２３−２】
2013509369.tif 000314
【表２３−３】
2013509369.tif 000315
【表２３−４】
2013509369.tif 000316
【表２３−５】
2013509369.tif 000317
【表２３−６】
2013509369.tif 000318
【表２３−７】
2013509369.tif 000319
【０７４８】
実施例７１
（＋）−２−（４−クロロ−３−｛［（２Ｓ,３Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−４,４,４−トリフルオロ−３−メチルブタノイル］アミノ｝ベンジル）−２ メチルブタン酸（ジアステレオマーＡ）
【化２５４】
2013509369.tif 000320
【０７４９】
３０２ｍｇ（０.５５３ミリモル）の（＋）−tert−ブチル２−（４−クロロ−３−｛［（２Ｓ,３Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−４,４,４−トリフルオロ−３−メチルブタノイル］アミノ｝ベンジル）−２−メチルブタノエート（ジアステレオマーＡ）を２.３ｍｌのジクロロメタンに溶かし、２ｍｌのＴＦＡを室温で添加した。３０分後、該反応混合物を減圧下で濃縮させ、残渣を高真空下で乾燥させた。ついで、該残渣を分取性ＲＰ−ＨＰＬＣ（移動相  アセトニトリル／水）に付して精製した。この操作により、１１０.８ｍｇ（理論値の４０.９％）の標的生成物を得た。
【０７５０】
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝１.５０分；ｍ／ｚ＝４９０（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０.７１−０.８６（ｍ，６Ｈ）、０.９２（ｓ，３Ｈ）、１.３０−１.４３（ｍ，１Ｈ）、１.５４−１.６９（ｍ，１Ｈ）、２.６０（ｄ，１Ｈ）、２.８６（ｄ，１Ｈ）、３.３４−３.４５（ｍ，１Ｈ）、４.１１（ｄ，１Ｈ）、６.８６−７.００（ｍ，１Ｈ）、７.２５−７.３６（ｍ，２Ｈ）、７.３９−７.５２（ｍ，４Ｈ）、９.８３（ｓ，１Ｈ）、１２.２８（ｓ，１Ｈ）
［α］Ｄ２０＝＋７４.０°、ｃ＝０.２８０、クロロホルム
【０７５１】
次の実施例を一般的操作３に従って調製した（メチルまたはエチルエステルの、塩酸または硫酸と酢酸との混合液中での対応するカルボン酸への切断）：
【表２４−１】
2013509369.tif 000321
【表２４−２】
2013509369.tif 000322
【表１２４−３】
2013509369.tif 000323
【表２４−４】
2013509369.tif 000324
【０７５２】
実施例７９および実施例８０
（＋）−３−（３−｛［（２Ｓ,３Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−４,４,４−トリフルオロ−３−メチルブタノイル］アミノ｝−４−フルオロフェニル）−４,４,４−トリフルオロブタン酸（ジアステレオマー１および２）
【化２５５】
2013509369.tif 000325
【０７５３】
上記にて得られたジアステレオマーの３−（３−｛［（２Ｓ,３Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−４,４,４−トリフルオロ−３−メチルブタノイル］アミノ｝−４−フルオロフェニル）−４,４,４−トリフルオロブタン酸（実施例７８）の混合物は、キラル相上の分取性ＨＰＬＣ［カラム：Daicel Chiralpak AD-H、５ｕｍ、２５０ｍｍｘ２０ｍｍ；流速：１５ｍｌ／分；検出：２３０ｎｍ；注入容量：０.８０ｍｌ；温度：４５℃；移動相：９２％イソヘキサン／８％イソプロパノール］に付してさらに分離された。１.９５ｇのジアステレオマー混合物より、５５６ｍｇのジアステレオマー１（実施例７９）および７３０ｍｇのジアステレオマー２（実施例８０）を得た：
【０７５４】
実施例７９（ジアステレオマー １）：
ジアステレオマー１を分取性ＲＰ−ＨＰＬＣ（移動相  メタノール／水）に付してもう一度精製した。この操作により、４１８ｍｇを得た。
【０７５５】
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝１.４９分；ｍ／ｚ＝５００（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０.７９（ｄ，３Ｈ）、２.８２（ｄｄ，１Ｈ）、２.９４（ｄｄ，１Ｈ）、３.３７−３.４４（ｍ，１Ｈ）、４.０２（ｔｄ，１Ｈ）、４.１３（ｄ，１Ｈ）、７.１７−７.３０（ｍ，２Ｈ）、７.４０−７.５０（ｍ，４Ｈ）、７.８７（ｄ，１Ｈ）、１０.１８（ｓ，１Ｈ）、１２.５３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）
［α］Ｄ２０＝＋１３０°、ｃ＝０.２９、クロロホルム
【０７５６】
実施例８０（ジアステレオマー２）：
ジアステレオマー２を分取性ＲＰ−ＨＰＬＣ（移動相  メタノール／水）に付してもう一度さらに精製した。この操作により、３５２ｍｇを得た。
【０７５７】
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝１.１８分；ｍ／ｚ＝５００（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０.７９（ｄ，３Ｈ）、２.８２（ｄｄ，１Ｈ）、２.９４（ｄｄ，１Ｈ）、３.９４−４.０８（ｍ，１Ｈ）、４.１３（ｄ，１Ｈ）、７.１７−７.３３（ｍ，２Ｈ）、７.４０−７.５２（ｍ，４Ｈ）、７.８８（ｄ，１Ｈ）、１０.１８（ｓ，１Ｈ）
［α］Ｄ２０＝＋１０４°、ｃ＝０.２６０、クロロホルム
【０７５８】
実施例８１
３−（４−クロロ−３−｛［（２Ｓ,３Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−４,４,４−トリフルオロ−３−メチルブタノイル］アミノ｝フェニル）ヘキサン酸（ジアステレオマー混合物）
【化２５６】
2013509369.tif 000326
【０７５９】
１.５０ｇ（２.９７ミリモル）のメチル３−（４−クロロ−３−｛［（２Ｓ,３Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−４,４,４−トリフルオロ−３−メチルブタノイル］アミノ｝フェニル）ヘキサノエート（ジアステレオマー混合物）を５ｍｌの酢酸に溶かし、５ｍｌの３０％濃度の硫酸を添加し、該混合物を還流温度（浴温度  約１４０℃）で加熱した。１.５時間後、さらなる２.５ｍｌの酢酸を加え、該反応混合物を還流下でさらに２.５時間撹拌した。冷却後、該混合物を室温で一夜放置し、ついで水に加え、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を５％濃度の炭酸水素ナトリウム溶液および塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮させ、残渣を高真空下で乾燥させた。この操作により、１.４４ｇ（理論値の９８.８％）の標的生成物を得た。
【０７６０】
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝１.２９分；ｍ／ｚ＝４９０（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：両方のジアステレオマー  δ［ｐｐｍ］＝０.７４−０.８３（ｍ，６Ｈ）、０.９９−１.１４（ｍ，２Ｈ）、１.３７−１.６０（ｍ，２Ｈ）、２.３９（ｄｄ，１Ｈ）、２.８５−２.９９（ｍ，１Ｈ）、３.３６−３.４４（ｍ，１Ｈ）、４.１３（ｄ，１Ｈ）、６.９７−７.１０（ｍ，１Ｈ）、７.３２−７.４０（ｍ，２Ｈ）、７.４２−７.５３（ｍ，４Ｈ）、９.８３（ｓ，１Ｈ）、１２.０２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）
【０７６１】
実施例８２および実施例８３
（＋）−３−（４−クロロ−３−｛［（２Ｓ,３Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−４,４,４−トリフルオロ−３−メチルブタノイル］アミノ｝フェニル）ヘキサン酸（ジアステレオマー１および２）
【化２５７】
2013509369.tif 000327
【０７６２】
上記にて得られた、ジアステレオマーの３−（４−クロロ−３−｛［（２Ｓ,３Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−４,４,４−トリフルオロ−３−メチルブタノイル］アミノ｝フェニル）ヘキサン酸（実施例８１）の混合物をキラル相上の分取性ＨＰＬＣ［カラム：Daicel Chiralpak AD-H、５ｕｍ、２５０ｍｍｘ２０ｍｍ；流速：２０ｍｌ／分；検出：２３０ｎｍ；注入容量：０.６０ｍｌ；温度：２５℃；移動相：９５％イソヘキサン／５％イソプロパノール］に付してさらに精製した。５９.２ｍｇのジアステレオマー混合物より、１９ｍｇのジアステレオマー１（実施例８２）および１７ｍｇのジアステレオマー２（実施例８３）を得た：
【０７６３】
実施例８２（ジアステレオマー１）：
（＋）−（３Ｓ）−３−（４−クロロ−３−｛［（２Ｓ,３Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−４,４,４−トリフルオロ−３−メチルブタノイル］アミノ｝−フェニル）ヘキサン酸
【化２５８】
2013509369.tif 000328
【０７６４】
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝１.２７分；ｍ／ｚ＝４９０（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０.７２−０.８６（ｍ，６Ｈ）、０.９８−１.１９（ｍ，２Ｈ）、１.３７−１.６１（ｍ，２Ｈ）、２.３４−２.４４（ｍ，１Ｈ）、２.８８−２.９７（ｍ，１Ｈ）、３.３４−３.４３（ｍ，１Ｈ）、４.１３（ｄ，１Ｈ）、７.０５（ｄｄ，１Ｈ）、７.２６−７.４０（ｍ，２Ｈ）、７.４１−７.６３（ｍ，４Ｈ）、９.８２（ｓ，１Ｈ）、１２.０２（ｓ，１Ｈ）
［α］Ｄ２０＝＋５２°、ｃ＝０.３０、クロロホルム
【０７６５】
より多量（１.４０ｇ）のジアステレオマーの３−（４−クロロ−３−｛［（２Ｓ,３Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−４,４,４−トリフルオロ−３−メチルブタノイル］アミノ｝フェニル）ヘキサン酸（実施例８１）を同様に同じ分取性ＨＰＬＣ法に付して分離した。この場合、得られたジアステレオマー１をもう一度ＲＰ−ＨＰＬＣ［カラム：Sunfire ２５０ｍｍｘ２０ｍｍ；移動相：８０％アセトニトリル／５％水性ＴＦＡ（１％濃度の）／１５％水］に付して再精製した。この操作により、３３７ｍｇの純粋なジアステレオマー１を得た。
【０７６６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０.７４−０.８６（ｍ，６Ｈ）、０.９７−１.１６（ｍ，２Ｈ）、１.４０−１.６０（ｍ，２Ｈ）、２.３５−２.４４（ｍ，１Ｈ）、２.８９−２.９７（ｍ，１Ｈ）、３.３５−３.４３（ｍ，１Ｈ）、４.１３（ｄ，１Ｈ）、７.０５（ｄｄ，１Ｈ）、７.３０−７.４０（ｍ，２Ｈ）、７.４１−７.５４（ｍ，４Ｈ）、９.８３（ｓ，１Ｈ）、１２.０２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）
［α］Ｄ２０＝＋８６°、ｃ＝０.４８０、クロロホルム
【０７６７】
実施例８３（ジアステレオマー２）：
（＋）−（３Ｒ）−３−（４−クロロ−３−｛［（２Ｓ,３Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−４,４,４−トリフルオロ−３−メチルブタノイル］アミノ｝−フェニル）ヘキサン酸
【化２５９】
2013509369.tif 000329
【０７６８】
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝１.２７分；ｍ／ｚ＝４９０（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０.７７−０.８３（ｍ，６Ｈ）、１.００−１.１２（ｍ，２Ｈ）、１.４１−１.６０（ｍ，２Ｈ）、２.３５−２.４４（ｍ，１Ｈ）、２.８８−２.９８（ｍ，１Ｈ）、３.３５−３.４５（ｍ，１Ｈ）、４.１３（ｄ，１Ｈ）、７.０５（ｄｄ，１Ｈ）、７.３２−７.４０（ｍ，２Ｈ）、７.４３−７.６４（ｍ，４Ｈ）、９.８２（ｓ，１Ｈ）、１２.０４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）
［α］Ｄ２０＝＋２２.１°、ｃ＝０.４０、クロロホルム
【０７６９】
実施例８４および実施例８５
（＋）−３−（４−クロロ−３−｛［（２Ｓ,３Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−４,４,４−トリフルオロ−３−メチルブタノイル］アミノ｝フェニル）−４,４,４−トリフルオロブタン酸（ジアステレオマー１および２）
【化２６０】
2013509369.tif 000330
【０７７０】
上記にて得られた、ジアステレオマーの３−（４−クロロ−３−｛［（２Ｓ,３Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−４,４,４−トリフルオロ−３−メチルブタノイル］アミノ｝フェニル）−４,４,４−トリフルオロブタン酸（実施例６６）の混合物をキラル相上の分取性ＨＰＬＣ［カラム：Daicel Chiralpak AD-H、５ｕｍ、２５０ｍｍｘ２０ｍｍ；流速：１５ｍｌ／分；検出：２２０ｎｍ；注入容量：０.２５ｍｌ；温度：３０℃；移動相：９３％イソヘキサン／７％イソプロパノール］に付してさらに分離した。１５０ｍｇのジアステレオマー混合物より、７０ｍｇのジアステレオマー１（実施例８４）および７９ｍｇのジアステレオマー２（実施例８５）を得た：
【０７７１】
実施例８４（ジアステレオマー １）：
（＋）−（３Ｓ）−３−（４−クロロ−３−｛［（２Ｓ,３Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−４,４,４−トリフルオロ−３−メチルブタノイル］アミノ｝フェニル）−４,４,４−トリフルオロブタン酸
【化２６１】
2013509369.tif 000331
【０７７２】
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝１.１８分；ｍ／ｚ＝５１６（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０.８０（ｄ，３Ｈ）、２.８４（ｄｄ，１Ｈ）、２.９５（ｄｄ，１Ｈ）、３.３６−３.４３（ｍ，１Ｈ）、４.０６（ｔｄ，１Ｈ）、４.１４（ｄ，１Ｈ）、７.２６（ｄｄ，１Ｈ）、７.４０−７.５２（ｍ，５Ｈ）、７.６０（ｄ，１Ｈ）、９.９５（ｓ，１Ｈ）、１２.５４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）
［α］Ｄ２０＝＋７８°、ｃ＝０.５２、クロロホルム
【０７７３】
別法として、（＋）−（３Ｓ）−３−（４−クロロ−３−｛［（２Ｓ,３Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−４,４,４−トリフルオロ−３−メチルブタノイル］アミノ｝フェニル）−４,４,４−トリフルオロブタン酸はまた、以下の経路によっても調製され得た：
【０７７４】
１.７６ｇ（３.０８ミリモル）の（＋）−tert−ブチル（３Ｓ）−３−（４−クロロ−３−｛［（２Ｓ,３Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−４,４,４−トリフルオロ−３−メチルブタノイル］アミノ｝フェニル）−４,４,４−トリフルオロブタノエート（実施例２０３Ａ）を４.９ｍｌのジクロロメタンに溶かし、４.７ｍｌのＴＦＡを室温で添加した。反応混合物を室温で２時間攪拌し、ついで減圧下で濃縮させた。残渣を酢酸エチルに溶かし、炭酸水素ナトリウム飽和溶液および塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮させた。粗生成物を分取性ＲＰ−ＨＰＬＣ（移動相  メタノール／水）に付して精製した。この操作により、１.３０ｇ（理論値の８１.９％）の標的生成物を得た。
【０７７５】
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝１.４６分；ｍ／ｚ＝５１５（Ｍ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０.８０（ｄ，３Ｈ）、２.８３（ｄｄ，１Ｈ）、２.９５（ｄｄ，１Ｈ）、３.３７−３.４５（ｍ，１Ｈ）、４.０６（ｔｄ，１Ｈ）、４.１４（ｄ，１Ｈ）、７.２６（ｄｄ，１Ｈ）、７.４３−７.５２（ｍ，５Ｈ）、７.６０（ｄ，１Ｈ）、９.９５（ｓ，１Ｈ）、１２.５６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）
［α］Ｄ２０＝＋７９.９°、ｃ＝０.４７５、クロロホルム
【０７７６】
実施例８５（ジアステレオマー２）：
（＋）−（３Ｒ）−３−（４−クロロ−３−｛［（２Ｓ,３Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−４,４,４−トリフルオロ−３−メチルブタノイル］アミノ｝フェニル）−４,４,４−トリフルオロブタン酸
【化２６２】
2013509369.tif 000332
【０７７７】
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝１.１９分；ｍ／ｚ＝５１６（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０.８０（ｄ，３Ｈ）、２.８４（ｄｄ，１Ｈ）、２.９５（ｄｄ，１Ｈ）、３.２８−３.４４（ｍ，１Ｈ）、３.９５−４.１１（ｍ，１Ｈ）、４.１５（ｄ，１Ｈ）、７.２２−７.３０（ｍ，１Ｈ）、７.４１−７.５３（ｍ，５Ｈ）、７.５７−７.７０（ｍ，１Ｈ）、９.９５（ｓ，１Ｈ）、１２.５５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）
［α］Ｄ２０＝＋４０.２°、ｃ＝０.５２、クロロホルム
【０７７８】
別法として、（＋）−（３Ｒ）−３−（４−クロロ−３−｛［（２Ｓ,３Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−４,４,４−トリフルオロ−３−メチルブタノイル］アミノ｝フェニル）−４,４,４−トリフルオロブタン酸は、次の経路により調製され得た：
【０７７９】
１.１７ｇ（２.０４ミリモル）の（＋）−tert−ブチル（３Ｒ）−３−（４−クロロ−３−｛［（２Ｓ,３Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−４,４,４−トリフルオロ−３−メチルブタノイル］アミノ｝フェニル）−４,４,４−トリフルオロブタノエート（実施例２０４Ａ）を４.９ｍｌのジクロロメタンに溶かし、３.２ｍｌのＴＦＡを室温で添加した。反応混合物を室温で２時間攪拌し、ついで減圧下で濃縮させた。残渣を酢酸エチルに溶かし、炭酸水素ナトリウム飽和溶液および塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮させた。粗生成物を分取性ＲＰ−ＨＰＬＣ（移動相  メタノール／水）に付して精製した。この操作により、０.７６ｇ（理論値の７２％）の標的生成物を得た。
【０７８０】
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝１.１９分；ｍ／ｚ＝５１６（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０.８０（ｄ，３Ｈ）、２.８３（ｄｄ，１Ｈ）、２.９４（ｄｄ，１Ｈ）、３.３７−３.４７（ｍ，１Ｈ）、３.９３−４.１０（ｍ，１Ｈ）、４.１５（ｄ，１Ｈ）、７.２６（ｄｄ，１Ｈ）、７.４３−７.５２（ｍ，５Ｈ）、７.５８−７.６６（ｍ，１Ｈ）、９.９５（ｓ，１Ｈ）、１２.５７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）
［α］Ｄ２０＝＋４４.８°、ｃ＝０.４７、クロロホルム
【０７８１】
実施例８６
３−（４−クロロ−３−｛［（２Ｓ,３Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−４,４,４−トリフルオロ−３−メチルブタノイル］アミノ｝フェニル）ペンタン酸（ジアステレオマー混合物）
【化２６３】
2013509369.tif 000333
【０７８２】
６５０ｍｇ（１.３３ミリモル）のメチル３−（４−クロロ−３−｛［（２Ｓ,３Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−４,４,４−トリフルオロ−３−メチルブタノイル］アミノ｝フェニル）ペンタノエート（ジアステレオマー混合物）を２ｍｌの酢酸に溶かし、１ｍｌの３０％濃度の硫酸を加え、該混合物を還流温度（浴温度  約１４０℃）で加熱した。１.５時間後、該反応混合物を冷却し、水に加えた。該混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を炭酸水素ナトリウム飽和溶液および塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮させた。高真空下で乾燥させた後、残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー（移動相  シクロヘキサン／酢酸エチル  ５０：１）に付して精製した。この操作により、６００ｍｇ（理論値の９５％）の標的生成物を得た。
【０７８３】
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝１.２４分；ｍ／ｚ＝４７６（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：両方のジアステレオマー  δ［ｐｐｍ］＝０.６９（ｔｄ，３Ｈ）、０.８０（ｄ，３Ｈ）、１.４０−１.５２（ｍ，１Ｈ）、１.５５−１.６８（ｍ，１Ｈ）、２.４０（ｄｄ，１Ｈ）、２.５５−２.５９（ｍ，１Ｈ）、２.７８−２.８９（ｍ，１Ｈ）、３.３６−３.４３（ｍ，１Ｈ）、４.１３（ｄ，１Ｈ）、７.０４（ｄｄ，１Ｈ）、７.３１−７.４１（ｍ，２Ｈ）、７.４２−７.５７（ｍ，４Ｈ）、９.８４（ｓ，１Ｈ）、１２.０４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）
【０７８４】
実施例８７および実施例８８
（＋）−３−（４−クロロ−３−｛［（２Ｓ,３Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−４,４,４−トリフルオロ−３−メチルブタノイル］アミノ｝フェニル）ペンタン酸（ジアステレオマー１および２）
【化２６４】
2013509369.tif 000334
【０７８５】
上記にて得られた、ジアステレオマーの３−（４−クロロ−３−｛［（２Ｓ,３Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−４,４,４−トリフルオロ−３−メチルブタノイル］アミノ｝フェニル）ペンタン酸（実施例８６）の混合物をキラル相上の分取性ＨＰＬＣ［カラム：Daicel Chiralpak AD-H、５ｕｍ、２５０ｍｍｘ２０ｍｍ；流速：１８ｍｌ／分；検出：２３０ｎｍ；注入容量：０.２５ｍｌ；温度：２５℃；移動相：９５％イソヘキサン／５％イソプロパノール］に付してさらに分離した。５４５ｍｇのジアステレオマー混合物より、１４０ｍｇのジアステレオマー１（実施例８７）および１５６ｍｇのジアステレオマー２（実施例８８）を得た：
【０７８６】
実施例８７（ジアステレオマー１）：
（＋）−（３Ｓ）−３−（４−クロロ−３−｛［（２Ｓ,３Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−４,４,４−トリフルオロ−３−メチルブタノイル］アミノ｝フェニル）ペンタン酸
【化２６５】
2013509369.tif 000335
【０７８７】
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝１.４７分；ｍ／ｚ＝４７６（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０.６９（ｔ，３Ｈ）、０.８０（ｄ，３Ｈ）、１.３７−１.５１（ｍ，１Ｈ）、１.５４−１.６８（ｍ，１Ｈ）、２.３５−２.４４（ｍ，１Ｈ）、２.５５−２.５９（ｍ，１Ｈ）、２.８０−２.８７（ｍ，１Ｈ）、３.３６−３.４０（ｍ，１Ｈ）、４.１３（ｄ，１Ｈ）、７.０４（ｄｄ，１Ｈ）、７.３２−７.４０（ｍ，２Ｈ）、７.４２−７.５０（ｍ，４Ｈ）、９.８３（ｓ，１Ｈ）、１２.０３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）
［α］Ｄ２０＝＋８７.０、ｃ＝０.４７、クロロホルム
【０７８８】
実施例８８（ジアステレオマー２）：
（＋）−（３Ｒ）−３−（４−クロロ−３−｛［（２Ｓ,３Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−４,４,４−トリフルオロ−３−メチルブタノイル］アミノ｝フェニル）ペンタン酸
【化２６６】
2013509369.tif 000336
【０７８９】
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝１.４７分；ｍ／ｚ＝４７６（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０.６９（ｔ，３Ｈ）、０.８０（ｄ，３Ｈ）、１.３９−１.５０（ｍ，１Ｈ）、１.５６−１.６５（ｍ，１Ｈ）、２.３５−２.４５（ｍ，１Ｈ）、２.５２−２.５８（ｍ，１Ｈ）、２.８０−２.８７（ｍ，１Ｈ）、３.３５−３.４１（ｍ，１Ｈ）、４.１３（ｄ，１Ｈ）、７.０４（ｄｄ，１Ｈ）、７.３１−７.４１（ｍ，２Ｈ）、７.４２−７.５２（ｍ，４Ｈ）、９.８３（ｓ，１Ｈ）、１２.０４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）
［α］Ｄ２０＝＋７１.４、ｃ＝０.４８、クロロホルム
【０７９０】
次の実施例を一般的操作２に従って調製した（トリフルオロ酢酸を用いる、tert−ブチルエステルのその対応するカルボン酸への切断）： 
【表２５−１】
2013509369.tif 000337
【表２５−２】
2013509369.tif 000338
【表２５−３】
2013509369.tif 000339
【表２５−４】
2013509369.tif 000340
【表２５−５】
2013509369.tif 000341
【０７９１】
次の実施例を一般的操作３に従って調製した（塩酸または硫酸と酢酸との混合液中、メチルまたはエチルエステルのその対応するカルボン酸への切断）： 
【表２６−１】
2013509369.tif 000342
【表２６−２】
2013509369.tif 000343
【表２６−３】
2013509369.tif 000344
【０７９２】
実施例１０３および実施例１０４
（２Ｓ）−３−［４−クロロ−３−（｛４,４,４−トリフルオロ−３−メチル−２−［４−（２,２,２−トリフルオロエチル）フェニル］ブタノイル｝アミノ）フェニル］−２−メチルプロパン酸（ジアステレオマー１および２）
【化２６７】
2013509369.tif 000345
【０７９３】
７４ｍｇ（０.１５ミリモル）の異性体の（２Ｓ）−３−［４−クロロ−３−（｛４,４,４−トリフルオロ−３−メチル−２−［４−（２,２,２−トリフルオロエチル）フェニル］ブタノイル｝アミノ）フェニル］−２−メチルプロパン酸（実施例９９）の混合物を、キラル相上の分取性ＨＰＬＣ［カラム：Daicel Chiralpak AY-H、５ｕｍ、２５０ｍｍｘ２０ｍｍ；移動相：イソヘキサン／エタノール  １：１（ｖ／ｖ）；流速：１５ｍｌ／分；ＵＶ検出：２２０ｎｍ；温度：４５℃］に付して分離した：
【０７９４】
実施例１０３（ジアステレオマー１）：
収量：３９ｍｇ
Ｒｔ＝３.７２分；化学的純度＞９８％；＞９９％ｄｅ
［カラム：Daicel Chiralpak AY-H、５ｕｍ、２５０ｍｍｘ４ｍｍ；移動相：イソヘキサン／（イソプロパノール＋０.２％ＴＦＡ＋１％水）７０：３０（ｖ／ｖ）；流速：１ｍｌ／分；温度：４５℃；ＵＶ検出：２２０ｎｍ］
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝１.１６分；ｍ／ｚ＝５０８／５１０（Ｍ−Ｈ）−
【０７９５】
実施例１０４（ジアステレオマー２）：
収量：３９ｍｇ
Ｒｔ＝６.０９分；化学的純度＞９８％；＞９９％ｄｅ
［カラム：Daicel Chiralpak AY-H、５ｕｍ、２５０ｍｍｘ４ｍｍ；移動相：イソヘキサン／（イソプロパノール＋０.２％ＴＦＡ＋１％水）７０：３０（ｖ／ｖ）；流速：１ｍｌ／分；温度：４５℃；ＵＶ検出：２２０ｎｍ］
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝１.１６分；ｍ／ｚ＝５０８／５１０（Ｍ−Ｈ）−
【０７９６】
実施例１０５−１０８
（２Ｓ）−３−（４−クロロ−３−｛［（４−クロロフェニル）（３,３−ジフルオロシクロペンチル）アセチル］アミノ｝フェニル）−２−メチルプロパン酸（異性体１−４）
【化２６８】
2013509369.tif 000346
【０７９７】
２０５ｍｇ（０.４４ミリモル）のジアステレオマーの（２Ｓ）−３−（４−クロロ−３−｛［（４−クロロフェニル）（３,３−ジフルオロシクロペンチル）アセチル］アミノ｝フェニル）−２−メチルプロパン酸（実施例２０）の混合物を、キラル相上の分取性ＨＰＬＣ［カラム：Daicel Chiralcel OJ-H、５ｕｍ、２５０ｍｍｘ２０ｍｍ；移動相：イソヘキサン／エタノール  ７０：３０（ｖ／ｖ）；流速：２５ｍｌ／分；ＵＶ検出：２３０ｎｍ；温度：２５℃］に付してさらに分離した。この操作により、各々が２つの異性体の混合物よりなる、２種の異なるフラクションを得た。これらの２種のフラクションをもう一つ別のキラル相上の分取性ＨＰＬＣ［フラクション１：カラム：Daicel Chiralpak AD-H、５ｕｍ、２５０ｍｍｘ２０ｍｍ；移動相：イソヘキサン／イソプロパノール  ８０：２０（ｖ／ｖ）；流速：２０ｍｌ／分；ＵＶ検出：２３０ｎｍ；温度：２５℃；フラクション２：カラム：Daicel Chiralpak AD-H、５ｕｍ、２５０ｍｍｘ２０ｍｍ；移動相：イソヘキサン／エタノール  ９０：１０（ｖ／ｖ）；流速：２０ｍｌ／分；ＵＶ検出：２３０ｎｍ；温度：２５℃］に付して個々の異性体に分離した。
【０７９８】
実施例１０５（異性体１）：
収量：３０ｍｇ
Ｒｔ＝１５.７０分；化学的純度＞８９.８％        
［カラム：Daicel Chiralpak AD-H、５ｕｍ、２５０ｍｍｘ４ｍｍ；移動相：イソヘキサン／イソプロパノール  ７０：３０（ｖ／ｖ）；流速：１ｍｌ／分；ＵＶ検出：２３０ｎｍ；温度：２５℃］
【０７９９】
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝１.２２分；ｍ／ｚ＝４７０／４７２（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１.０２（ｄ，３Ｈ）、１.２１−１.３５（ｍ，１Ｈ）、１.４５−１.５８（ｍ，１Ｈ）、１.８４−２.２０（ｍ，３Ｈ）、２.２８−２.４３（ｍ，１Ｈ）、２.５３−２.６２（ｍ，２Ｈ，ＤＭＳＯシグナルにより部分的に不明瞭）、２.７６−２.９０（ｍ，２Ｈ）、３.７５（ｄ，１Ｈ）、７.０３（ｄｄ，１Ｈ）、７.３２−７.４９（ｍ，６Ｈ）、９.７４（ｓ，１Ｈ）、１２.０４−１２.３５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）
【０８００】
実施例１０６（異性体２）：
収量：３５ｍｇ
Ｒｔ＝２０.０７分；化学的純度＞９８.９％
［カラム：Daicel Chiralpak AD-H、５ｕｍ、２５０ｍｍｘ４ｍｍ；移動相：イソヘキサン／イソプロパノール  ７０：３０（ｖ／ｖ）；流速：１ｍｌ／分；ＵＶ検出：２３０ｎｍ；温度：２５℃］
【０８０１】
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒｔ＝２.５８分；ｍ／ｚ＝４７０／４７２（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１.０２（ｄ，３Ｈ）、１.５２−１.６９（ｍ，２Ｈ）、１.８１−１.９６（ｍ，１Ｈ）、１.９８−２.２９（ｍ，３Ｈ）、２.５２−２.６２（ｍ，２Ｈ，ＤＭＳＯシグナルにより部分的に不明瞭）、２.７８−２.９２（ｍ，２Ｈ）、３.７８（ｄ，１Ｈ）、７.０３（ｄｄ，１Ｈ）、７.３３−７.４８（ｍ，６Ｈ）、９.７８（ｓ，１Ｈ）、１２.０４−１２.２６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）
【０８０２】
実施例１０７（異性体３）：
収量：３７ｍｇ
Ｒｔ＝１４.１７分；化学的純度＞９５.７％        
［カラム：Daicel Chiralpak AD-H、５ｕｍ、２５０ｍｍｘ４ｍｍ；移動相：イソヘキサン／エタノール  ９０：１０（ｖ／ｖ）；流速：１ｍｌ／分；ＵＶ検出：２３０ｎｍ；温度：２５℃］
【０８０３】
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒｔ＝２.５７分；ｍ／ｚ＝４７０／４７２（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ：実施例１０６（異性体２）を参照のこと
【０８０４】
実施例１０８（異性体４）：
収量：２９ｍｇ
Ｒｔ＝１７.７７分；化学的純度＞９９.５％        
［カラム：Daicel Chiralpak AD-H、５ｕｍ、２５０ｍｍｘ４ｍｍ；移動相：イソヘキサン／エタノール  ９０：１０（v／v）；流速：１ｍｌ／分；ＵＶ検出：２３０ｎｍ；温度：２５℃］.
【０８０５】
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒｔ＝２.５８分；ｍ／ｚ＝４７０／４７２（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ：実施例１０５（異性体１）を参照のこと
【０８０６】
実施例１０９−１１２
（２Ｒ）−３−（４−クロロ−３−｛［（４−クロロフェニル）（３,３−ジフルオロシクロペンチル）アセチル］アミノ｝フェニル）−２−メチルプロパン酸（異性体１-４）
【化２６９】
2013509369.tif 000347
【０８０７】
１６０ｍｇ（０.３２ミリモル）のジアステレオマーの（２Ｒ）−３−（４−クロロ−３−｛［（４−クロロフェニル）（３,３−ジフルオロシクロペンチル）アセチル］アミノ｝フェニル）−２−メチルプロパン酸（実施例２１）の混合物を、分取性ＨＰＬＣ［カラム：Daicel Chiralcel OJ-H、５ｕｍ、２５０ｍｍｘ２０ｍｍ；移動相：イソヘキサン／エタノール／メタノール  ９０：５：５（ｖ／ｖ）；流速：２０ｍｌ／分；ＵＶ検出：２３０ｎｍ；温度：２５℃］に付して４つの異性体に分離した：
【０８０８】
実施例１０９（異性体１）：
収量：１６.７ｍｇ
Ｒｔ＝１０.４９分；化学的純度＞９２.８％        
［カラム：Daicel Chiralpak OJ-H、５ｕｍ、２５０ｍｍｘ４ｍｍ；移動相  ：イソヘキサン／エタノール／ メタノール  ９０：５：５（ｖ／ｖ）；流速：１ｍｌ／分；ＵＶ検出：２３０ｎｍ；温度：２５℃］
【０８０９】
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝１.３９分；ｍ／ｚ＝４７０／４７２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０８１０】
実施例１１０（異性体２）：
収量：２４.４ｍｇ
Ｒｔ＝１２.２６分；化学的純度＞９４.７％        
［カラム：Daicel Chiralpak OJ-H、５ｕｍ、２５０ｍｍｘ４ｍｍ；移動相：イソヘキサン／エタノール／ メタノール  ９０：５：５（ｖ／ｖ）；流速：１ｍｌ／分；ＵＶ検出：２３０ｎｍ；温度：２５℃］
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝１.３９分；ｍ／ｚ＝４７０／４７２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０８１１】
実施例１１１（異性体３）：
収量：２２ｍｇ
Ｒｔ＝１８.８９分；化学的純度＞９７.８％        
［カラム：Daicel Chiralpak OJ-H、５ｕｍ、２５０ｍｍｘ４ｍｍ；移動相：イソヘキサン／エタノール／ メタノール  ９０：５：５（ｖ／ｖ）；流速：１ｍｌ／分；ＵＶ検出：２３０ｎｍ；温度：２５℃］
【０８１２】
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝１.３９分；ｍ／ｚ＝４７０／４７２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０８１３】
実施例１１２（異性体４）：
収量：２５ｍｇ
Ｒｔ＝２８.３７分；化学的純度＞９７.８％        
［カラム：Daicel Chiralpak OJ-H、５ｕｍ、２５０ｍｍｘ４ｍｍ；移動相：イソヘキサン／エタノール／ メタノール  ９０：５：５（ｖ／ｖ）；流速：１ｍｌ／分；ＵＶ検出：２３０ｎｍ；温度：２５℃］
【０８１４】
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝１.３９分；ｍ／ｚ＝４７０／４７２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０８１５】
次の実施例を一般的操作３に従って調製した：
【表２７】
2013509369.tif 000348
【０８１６】
Ｂ．薬理活性の評価
本願発明の化合物の薬理作用は、以下のアッセイにて明らかにされ得る：
【０８１７】
Ｂ−１．インビトロにおける組換え可溶性グアニル酸シクラーゼ（ｓＧＣ）の刺激
ニトロプルシドナトリウムと共にまたはなしで、およびヘム依存性ｓＧＣ阻害剤  １Ｈ−１,２,４−オキサジアゾロ−（４,３ａ）−キノキサリン−１−オン（ＯＤＱ）と共にまたはなしで、本願発明の化合物による組換え可溶性グアニル酸シクラーゼ（ｓＧＣ）の刺激についての調査を、以下の文献で詳細に記載される方法により実施する：M. Hoenicka、E.M. Becker、H. Apeler、T. Sirichoke、H. Schroeder、R. GerzerおよびJ.-P. Stasch、"Purified soluble guanylyl cyclase expressed in a baculovirus／Sf9 system：Stimulation by YC-1, nitric oxide,およびcarbon oxide"、J. Mol. Med. 77 (1999), 14-23。ヘム不含グアニル酸シクラーゼは、Tween 20をサンプルバッファーに添加することで得られる（最終濃度０.５％）。
【０８１８】
試験物質によるｓＧＣの活性化は、基底活性のｘ倍刺激として報告される。実施例１５についての結果を表１Ａに、実施例１７についての結果を表１Ｂに示す：
【０８１９】
表１Ａ：実施例１５によるインビトロでの組換え可溶性グアニル酸シクラーゼ（ｓＧＣ）の刺激（ｘ倍）
【表２８】
2013509369.tif 000349
【０８２０】
表１Ｂ：実施例１７によるインビトロでの組換え可溶性グアニル酸シクラーゼ（ｓＧＣ）の刺激（ｘ倍）
【表２９】
2013509369.tif 000350
［ＤＥＡ／ＮＯ＝２−（Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ）ジアゼノレート２−オキシド；ＯＤＱ＝１Ｈ−１,２,４−オキサジアゾロ−［４,３ａ］−キノキサリン−１−オン］
【０８２１】
ヘム含有およびヘム不含酵素の刺激が両方で達成されることが表１Ａおよび１Ｂより明らかである。さらには、実施例１５または実施例１７と２−（Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ）ジアゼノレート２−オキシド（ＤＥＡ／ＮＯ）、ＮＯドナーの組み合わせは、相乗作用を示さず、すなわち、ＤＥＡ／ＮＯの作用はヘム依存性機構を介して作用するｓＧＣ活性化剤で期待されるようには強化されない。加えて、本願発明のｓＧＣ活性化剤の作用は、可溶性グアニル酸シクラーゼのヘム依存性阻害剤、１Ｈ−１,２,４−オキサジアゾロ−［４,３ａ］−キノキサリン−１−オン（ＯＤＱ）によって遮断されず、実際には増強されている。かくして、表１Ａおよび１Ｂの結果は、本願発明の化合物の可溶性グアニル酸シクラーゼの活性化剤としての作用機序を裏付ける。
【０８２２】
Ｂ−２．組換えグアニル酸シクラーゼレポーター細胞株での作用
本願発明の化合物の細胞作用を、F. Wunderら、Anal. Biochem. 339、104-112 (2005) に記載されるように、組換えグアニル酸シクラーゼレポーター細胞株で測定する。
【０８２３】
本願発明の化合物の代表的な結果を表２に列挙する：
表２：ＣＨＯレポーター細胞におけるインビトロでのｓＧＣ活性化活性
【表３０】
2013509369.tif 000351
（ＭＥＣ＝最小有効濃度）
【０８２４】
Ｂ−３．ｓＧＣ酵素活性の刺激
可溶性グアニル酸シクラーゼ（ｓＧＣ）は、刺激において、ＧＴＰをｃＧＭＰおよびピロリン酸（ＰＰｉ）に変換する。ＰＰｉは以下に記載のアッセイを利用して検出される。該アッセイで生成されるシグナルは、反応の進行と共に増加し、所定の刺激の下でｓＧＣ酵素活性の尺度として供する。
【０８２５】
該アッセイを実施するために、２９μｌの酵素溶液［（Honickaら、J.Mol.Med. 77, 14-23 (1999) に従って調製される）５０ｍＭ  ＴＥＡ、２ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０.１％ＢＳＡ（フラクションＶ）、０.００５％  Ｂｒｉｊ（登録商標）、ｐＨ７.５の０−１０ｎＭ可溶性グアニル酸シクラーゼ］を、まず、マイクロプレートに導入し、（ＤＭＳＯ中に連続的に希釈された溶液として）試験されるべき１μｌの物質を添加する。該混合物を室温で１０分間インキュベートする。ついで、２０μｌの検出混合物［５０ｍＭ  ＴＥＡ、２ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０.１％ＢＳＡ（フラクションＶ）、０.００５％  Ｂｒｉｊ（登録商標）、ｐＨ７.５の１.２ｎＭのFirefly Luciferase（Photinus pyralis luciferase、Promega）、２９μＭのデヒドロルシフェリン（Bitler & McElroy、Arch. Biochem. Biophys. 72、358（1957）に従って調製）、１２２μＭのルシフェリン（Promega）、１５３μＭのＡＴＰ（Sigma）および０.４ｍＭ  ＤＴＴ（Sigma）］を添加する。２０μｌの基質溶液［５０ｍＭ  ＴＥＡ、２ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０.１％ＢＳＡ（フラクションＶ）、０.００５％  Ｂｒｉｊ（登録商標）、ｐＨ７.５の１.２５ｍＭのグアノシン５’−トリホスフェート（Sigma）］を加えることで酵素反応を開始させ、ルミノメーターにて連続的に測定する。試験されるべき物質の刺激の程度は、非刺激反応のシグナルと比較して測定され得る。
【０８２６】
ヘム不含グアニル酸シクラーゼの活性化は、２５μＭの１Ｈ−１,２,４−オキサジアゾロ［４,３−ａ］キノキサリン−１−オン（ＯＤＱ）を酵素溶液に添加し、その後で３０分間インキュベートし、天然の酵素の刺激と比較して試験される。
【０８２７】
本願発明の化合物についての代表的な結果を表３に列挙する：
表３：ｓＧＣ酵素のインビトロでの活性化作用
【表３１】
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（ＭＥＣ＝最小有効濃度；ＥＣ５０＝最大の効能の５０％となる濃度）
【０８２８】
Ｂ−４．自覚のあるＳＨラットの血圧および心拍数のラジオテレメトリー測定
Data Sciences International DSI、USAより市販されているテレメトリーシステムを利用し、自覚のあるＳＨラットについて以下に記載されるように測定する。
【０８２９】
該システムは、３つの主要コンポーネント：（１）埋設式伝達装置、（２）マルチプレクサーを介してコンピューターに連結される受信器、および（３）上記したデータ獲得コンピューターからなる。該テレメトリーシステムは、その通常の生活環境にある自覚のある動物の血圧および心拍数を連続的に記録することを可能とする。
【０８３０】
体重が２００ｇよりも重い成体のメスの自然発症高血圧ラット（ＳＨラット）で検査を行う。伝達装置を埋設した後、実験動物を単独で３型Makrolonケージに収容する。該ラットは標準的な食べ物および水を自由に摂取できる。実験室での昼／夜のリズムは、午前６時および午後７時に部屋の照明を切り替えることでなされる。
【０８３１】
利用されるテレメトリー伝達装置（TAM PAC40、DSI）は、最初に実験的に使用する少なくとも１４日前に、無菌状態にて実験動物に外科的に埋設される。このように装置を埋設された動物は、傷口が治癒し、埋設が安定した後も繰り返して用いることができる。
【０８３２】
埋設には、絶食の動物をペントバルビタール（Nembutal、Sanofi、５０ｍｇ／ｋｇ  腹腔内）で麻酔処理し、腹部の大部分を除毛かつ消毒する。白線に沿って腹腔を切開し、該システムの液体で満たされた測定用カテーテルを、分岐より上にある下行大動脈に頭蓋方向に挿入し、組織接着剤（VetBonD（登録商標）、3M）で固定する。伝達装置の収納を腹腔内で腹壁筋に固定し、創傷の積層封鎖を実施する。抗生物質（Tardomyocel COMP、Bayer、１ｍｌ／ｋｇ  皮下）を感染予防のために術後に投与する。
【０８３３】
実験の概要：
試験されるべき物質を、各ケースにて、一群６匹の動物に強制経口投与する。試験物質を、体重１ｋｇ当たり５ｍｌの容量を投与するのに適する、適当な溶媒混合物に溶かすか、または０．５％濃度のTyloseに懸濁させる。溶媒処置群を対照として用いる。
【０８３４】
テレメトリー測定装置を２４匹の動物に設定する。各実験は実験番号を付して記録される。
【０８３５】
そのシステムにおいて生存する装置を備えたラットに、各々、別々の受診アンテナ（1010 Receiver, DSI）を割り当てる。埋設された伝達装置は、組み込まれた磁気スイッチにより外部から起動され得、実験を行う際に伝達するようにスイッチが入れられる。発信される信号はデータ獲得システム（Dataquest（登録商標） A.R.T. for Windows、DSI）によりオンラインで検出され得、適宜処理され得る。データは各ケースでこの目的のために設定され、実験番号を付されたファイルに収容される。
【０８３６】
標準的操作において、各ケースにて以下の要素を１０秒間測定する：（１）収縮期血圧（ＳＢＰ）、（２）拡張期血圧（ＤＢＰ）、（３）平均動脈圧（ＭＡＰ）および（４）心拍数（ＨＲ）。
【０８３７】
測定値の獲得は、５分間隔で、コンピューター制御の下、繰り返される。絶対値として得られた原始データを、図中で、現在にて測定された気圧で是正し、個々のデータとして格納する。さらに技術的な詳細は、製造会社（DSI）の説明書に記載される。
【０８３８】
実験当日の午前９時に試験物質が投与される。投与後、上記したパラメータを２４時間にわたって測定する。実験の最後に、獲得された個々のデータを解析ソフトウェア（Dataquest（登録商標） A.R.T. Analysis）を用いて分類する。選択されるデータのセットが実験当日の午前７時から翌日の午前９時までの期間を含むように、間隙の値を物質を投与する２時間前の時間であると想定する。
【０８３９】
事前に設定できる時間にわたって、平均（１５分平均、３０分平均）を決定することでデータを平滑化し、テキストファイルとしての記録媒体に移す。このように予め分類され、かつ圧縮された測定値はExcelテンプレートに移され、表が作成される。
【０８４０】
Ｃ．医薬組成物の例示的実施態様
本願発明の化合物は、以下の方法で医薬組成物に変換され得る：
【０８４１】
錠剤：
組成：
１００ｍｇの本願発明の化合物、５０ｍｇのラクトース（モノ水和物）、５０ｍｇのトウモロコシ澱粉（天然）、１０ｍｇのポリビニルピロリドン（ＰＶＰ２５）（BASF製、Ludwigshafen、Germany）および２ｍｇのステアリン酸マグネシウム
錠剤量  ２１２ｍｇ、直径  ８ｍｍ、曲率半径  １２ｍｍ
【０８４２】
製造：
本願発明の化合物、ラクトースおよび澱粉の混合物をＰＶＰの水中５％濃度溶液（ｍ／ｍ）で造粒する。顆粒を乾燥させ、ついでステアリン酸マグネシウムと５分間混合する。この混合物を一般的な打錠器で圧縮する（上記の錠剤のフォーマットを参照のこと）。圧縮のための指針となる圧縮力は１５ｋＮである。
【０８４３】
経口投与可能な懸濁液：
組成：
１０００ｍｇの本願発明の化合物、１０００ｍｇのエタノール（９６％）、４００ｍｇのRhodigel（登録商標）（キサンタンガム、FMC製、Pennsylvania、USA）および９９ｇの水
１０ｍｌの経口用懸濁液は、１００ｍｇの本願発明の化合物の単回用量に相当する。
【０８４４】
製造：
Rhodigelをエタノールに懸濁させ、本願発明の化合物を該懸濁液に加える。水を攪拌しながら添加する。該混合物を、Rhodigelの膨潤が完了するまで、約６時間攪拌する。
【０８４５】
経口投与可能な液剤：
組成：
５００ｍｇの本願発明の化合物、２.５ｇのポリソルベートおよび９７ｇのポリエチレングリコール４００
２０ｇの経口用液剤は、１００ｍｇの本願発明の化合物の単回用量に相当する。
【０８４６】
製造：
本願発明の化合物を、攪拌しながら、ポリエチレングリコールおよびポリソルベートの混合液中に懸濁させる。本願発明の化合物が完全に溶解するまで、攪拌工程を続ける。
【０８４７】
静脈内用液剤：
本願発明の化合物を。生理的に耐容される溶媒（例、等張セイライン、５％グルコース溶液および／または３０％ＰＥＧ４００溶液）に飽和溶解度より低い濃度で溶解させる。該溶液を濾過による滅菌処理に付し、滅菌したピロゲン不含の注射容器を充填するのに用いる。
【国際調査報告】
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2013509369.tif 000365
2013509369.tif 000366
2013509369.tif 000367