(57)【要約】  式（Ｉ）のフェニルアラニン誘導体を調製するための新規プロセス。2013508333.tif 000027【選択図】なし
2013508333.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2013508333.tif 000017
を調製するためのプロセスであって、
ａ）式（ＩＩａ）のエステル：
【化２】
2013508333.tif 000018
（式中、Ｒ１はＣ１−６アルキルである）
を加水分解する工程と、
（ｂ）工程（ａ）から得られた生成物の溶媒和物を形成（溶媒和）する工程と、
（ｃ）工程（ｂ）から得られた前記溶媒和物を脱溶媒和して式（Ｉ）の化合物を得る工程と、
（ｄ）任意で、工程（ｃ）から得られた生成物を再結晶化させる工程とを含む、プロセス。
【請求項２】
Ｒ１がエチルである、請求項１に記載のプロセス。
【請求項３】
塩基性条件下でエステルの加水分解工程（工程（ａ））が行われる、請求項１又は２に記載のプロセス。
【請求項４】
アルカリ金属水酸化物を使用して塩基性条件下で工程（ａ）のエステルの加水分解を行って、溶媒から単離することができる適切なカルボン酸塩を得る、請求項１から３のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項５】
水酸化カリウムを利用して工程（ａ）のエステルの加水分解を行う、請求項４に記載のプロセス。
【請求項６】
工程（ｂ）において、プロトン性であっても非プロトン性であってもよい極性溶媒で工程（ａ）の生成物を溶媒和することができる、請求項１〜５のいずれかに記載のプロセス。
【請求項７】
工程（ｂ）において、アセトン、酢酸、アセトニトリル、ニトロメタン、ジメチルスルホキシド及びジメチルホルムアミドからなる群より選択される溶媒で工程（ａ）の生成物を溶媒和する、請求項６に記載のプロセス。
【請求項８】
アセトンで工程（ａ）の生成物を溶媒和する、請求項６又は７に記載のプロセス。
【請求項９】
工程（ｃ）において、工程（ｂ）の溶媒和物を乾燥させるか又は洗浄することによって脱溶媒和を行う、請求項１〜８のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項１０】
脱溶媒和工程（ｃ）が、室温と溶媒和物の沸点との間の温度で真空下にて工程（ｂ）の溶媒和物を乾燥させることにより行われる、請求項９に記載のプロセス。
【請求項１１】
式（Ｉ）の化合物：
【化３】
2013508333.tif 000019
を調製するためのプロセスであって、
ａ）水酸化カリウムを使用して式（ＩＩ）のエステル：
【化４】
2013508333.tif 000020
を加水分解し、次いで、クエン酸を使用して酸性の後処理を行う工程と、
（ｂ）工程（ａ）から得られた生成物のアセトン溶媒和物を形成する工程と、
（ｃ）高温で真空下にて前記溶媒和物を乾燥させることを介して、工程（ｂ）から得られたアセトン溶媒和物を脱溶媒和して、式（Ｉ）の化合物を得る工程とを含む、プロセス。
【請求項１２】
式（Ｉ）の化合物のカリウム塩：
【化５】
2013508333.tif 000021
。
【請求項１３】
式（Ｉ）の化合物のアセトン溶媒和物：
【化６】
2013508333.tif 000022
。
【請求項１４】
式（Ｉ）の化合物のアセトン溶媒和物の結晶質形態であって、
【化７】
2013508333.tif 000023
図１に示されているのと実質的に同じＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンであって、角度２θで表され且つＣｕＫα線を使用して回折計で得られるＸＲＰＤパターン及び／又は図２ａ及び２ｂに示されるのと実質的に同じ赤外線スペクトルを特徴とする、結晶質形態。
【請求項１５】
約７．０、９．２、１３．７、１４．０及び２４．０°２θにおいて特徴的なＸＰＲＤピークを有する、請求項１４に記載の結晶質形態。
【請求項１６】
式（Ｖ）の化合物：
【化８】
2013508333.tif 000024
を式（ＶＩ）の化合物：
【化９】
2013508333.tif 000025
とカップリングさせることによって式（ＩＩ）の化合物を調製する、請求項１１に記載のプロセス。
【請求項１７】
式（Ｖ）の化合物：
【化１０】
2013508333.tif 000026
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、（２Ｓ）−２−｛［（２，６−ジフルオロフェニル）カルボニル］アミノ｝−３−［４’−［（エチルオキシ）メチル］−２’，６’−ビス（メチルオキシ）−４−ビフェニリル］プロパン酸を調製するための新規プロセス、及び該プロセスで用いられる中間生成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
２００１年８月２７日に出願された国際公開第０２／１８３２０号パンフレット（田辺製薬株式会社）には、α４（α４β７及びα４β１を含む）介在接着の阻害剤である新規フェニルアラニン誘導体が開示されている。特に、国際公開第０２／１８３２０号パンフレットは、本願に開示されている新規プロセスに関連する（２Ｓ）−２−｛［（２，６−ジフルオロフェニル）カルボニル］アミノ｝−３−［４’−［（エチルオキシ）メチル］−２’，６’−ビス（メチルオキシ）−４−ビフェニリル］プロパン酸（実施例１２のＮ−（２，６−ジフルオロベンゾイル）−４−（２，６−ジメトキシ−４−エトキシメチルフェニル）−Ｌ−フェニルアラニン）を指す）について開示している。国際公開第０２／１８３２０号パンフレットは、更に、この対象化合物を調製するためのプロセスを開示している。
【０００３】
２００３年２月２７日に出願された国際公開第０３／０７２５３６号パンフレット（田辺製薬株式会社）は、前述の化合物（２Ｓ）−２−｛［（２，６−ジフルオロフェニル）カルボニル］アミノ｝−３−［４’−［（エチルオキシ）メチル］−２’，６’−ビス（メチルオキシ）−４−ビフェニリル］プロパン酸を含むフェニルアラニン誘導体を調製するための別のプロセスについて概説している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】国際公開０２／１８３２０号
【特許文献２】国際公開０３／０７２５３６号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の目的は、（２Ｓ）−２−｛［（２，６−ジフルオロフェニル）カルボニル］アミノ｝−３−［４’−［（エチルオキシ）メチル］−２’，６’−ビス（メチルオキシ）−４−ビフェニリル］プロパン酸（Ｎ−（２，６−ジフルオロベンゾイル）−４−（２，６−ジメトキシ−４−エトキシメチルフェニル）−Ｌ−フェニルアラニンとしても知られている）を調製するための別のプロセスを提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2013508333.tif 000003
【０００７】
を調製するためのプロセスであって、
ａ）式（ＩＩａ）のエステル：
【化２】
2013508333.tif 000004
【０００８】
（式中、Ｒ１はＣ１−６アルキルである）
を加水分解する工程と、
（ｂ）工程（ａ）から得られた生成物の溶媒和物を形成（溶媒和）する工程と、
（ｃ）工程（ｂ）から得られた前記溶媒和物を脱溶媒和して式（Ｉ）の化合物を得る工程と、
（ｄ）任意で、工程（ｃ）から得られた生成物を再結晶化させる工程とを含むプロセスを提供する。
【０００９】
先行技術のプロセスに従って調製された式（Ｉ）の化合物と比較して、式（Ｉ）の化合物を調製するための本発明の別の単純化されたプロセスは、不純物プロファイルの改善された医薬製品を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】図１は、式（Ｉ）の化合物のアセトン溶媒和物の結晶質形態についてのＸＲＰＤデータを示す。
【図２ａ】図２ａは、式（Ｉ）の化合物のアセトン溶媒和物の結晶質形態についてのＦＴ−ＩＲデータを示す（全スペクトル域４０００〜６７５ｃｍ−１）。
【図２ｂ】図２ｂは、式（Ｉ）の化合物のアセトン溶媒和物の結晶質形態についてのＦＴ−ＩＲデータを示す（指紋領域２０００〜６７５ｃｍ−１）。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本発明は、式（Ｉ）の化合物：
【化３】
2013508333.tif 000005
【００１２】
を調製するためのプロセスであって、
ａ）式（ＩＩａ）のエステル：
【化４】
2013508333.tif 000006
【００１３】
（式中、Ｒ１はＣ１−６アルキルである）
を加水分解する工程と、
（ｂ）工程（ａ）から得られた生成物の溶媒和物を形成（溶媒和）する工程と、
（ｃ）工程（ｂ）から得られた前記溶媒和物を脱溶媒和して式（Ｉ）の化合物を得る工程と、
（ｄ）任意で、工程（ｃ）から得られた生成物を再結晶化させる工程とを含むプロセスを提供する。
【００１４】
先行技術のプロセスに従って調製された式（Ｉ）の化合物と比較して、式（Ｉ）の化合物を調製するための本発明の別の単純化されたプロセスは、不純物プロファイルの改善された医薬製品を提供する。
【００１５】
本発明で使用する用語「アルキル」は、指定された数の炭素原子を含有している直鎖又は分岐鎖の炭化水素鎖を指す。例えば、Ｃ１−６アルキルは、少なくとも１個且つ多くても６個の炭素原子を含有している直鎖又は分岐鎖のアルキル鎖を意味する。本発明で使用する「Ｃ１−６アルキル」の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル及びｎ−ブチル、ｎ−ペンチル及びｎ−ヘキシルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００１６】
本発明の１つの態様では、基Ｒ１はエチルである。
【００１７】
工程（ａ）のエステルの加水分解は、酸性又は塩基性の条件下で行われ得る。
【００１８】
本発明の１つの態様では、エステルを加水分解する工程は、塩基性条件下で行われる。好適な塩基としては、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム及び水酸化リチウム等が挙げられるがこれらに限定されないアルカリ金属水酸化物が挙げられる。使用される塩基がアルカリ金属水酸化物である場合、エステルの加水分解は、カルボン酸塩中間体を介して進行する。このカルボン酸塩中間体は、溶媒から単離することができる。したがって、本発明の更なる態様では、アルカリ金属水酸化物を使用して塩基性条件下で工程（ａ）のエステルの加水分解を行って、溶媒から単離することができる適切なカルボン酸塩を得る。適切なカルボン酸塩は、一水和物又は二水和物等の水和物の形態で存在してもよい。本発明の更なる態様では、エステルの加水分解反応は、好適な塩基として水酸化カリウムを利用して行われる。
【００１９】
本発明の更なる態様では、式（Ｉ）の化合物のカリウム塩：
【化５】
2013508333.tif 000007
【００２０】
が提供される。
【００２１】
工程（ａ）のエステルの加水分解が塩基性条件下で行われる場合、反応混合物は、遊離酸を得るために酸性の後処理に供される。酸性の後処理で使用するための適切な酸としては、塩酸及び硫酸等であるがこれらに限定されない無機酸、並びにクエン酸等であるがこれらに限定されない、式（Ｉ）の化合物よりも低いｐＫａ値を有する有機酸が挙げられる。
【００２２】
工程（ａ）のエステルの加水分解を行うのに好適な酸としては、塩酸、硝酸、硫酸等であるがこれらに限定されない無機酸、及びトリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸等であるがこれらに限定されない有機酸を挙げることができる。
【００２３】
工程（ａ）の酸性又は塩基性のエステルの加水分解は、好適な溶媒又は溶媒の混合物中で行うことができる。好適な溶媒としては、水及び有機溶媒が挙げられる。有機溶媒としては、エーテル（例えば、ジオキサン及びテトラヒドロフラン）、アセトニトリル及びケトン（例えば、アセトン及びメチルエチルケトン）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２４】
工程（ａ）の酸性又は塩基性のエステルの加水分解は、室温以下で実施することができる。
【００２５】
工程（ａ）の生成物の溶媒和物を形成（溶媒和）する工程（ｂ）は、工程（ａ）の生成物の溶液に溶媒和物が由来する溶媒を添加することを介して達成することができ、次いで、前記生成物を結晶化及び濾過により単離する。任意で、溶媒和物の結晶種を導入することにより結晶化を開始させてもよい。
【００２６】
本発明の１つの態様では、工程（ａ）の生成物は、プロトン性であっても非プロトン性であってもよい極性溶媒で溶媒和することができる。本発明の更なる態様では、溶媒和は、溶媒和物として極性非プロトン性溶媒を使用して達成することができる。本発明の更なる態様では、工程（ａ）の生成物は、アセトン、酢酸、アセトニトリル、ニトロメタン、ジメチルスルホキシド及びジメチルホルムアミドからなる群から選択される溶媒で溶媒和される。本発明の別の態様では、工程（ａ）の生成物は、アセトンで溶媒和される。
【００２７】
本発明の更なる態様では、式（Ｉ）の化合物のアセトン溶媒和物：
【化６】
2013508333.tif 000008
【００２８】
が提供される。
【００２９】
式（Ｉ）の化合物のアセトン溶媒和物は、結晶質形態で存在してもよい。Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）によって及び／又はＦＴ赤外分光法によって結晶質形態を特性評価することができる。式（Ｉ）の化合物の結晶質アセトン溶媒和物についての特性評価データを図１及び図２ａ／２ｂに示す。
【００３０】
本発明は、図１に示されているのと実質的に同じＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンであって、角度２θで表され且つＣｕＫα線を使用して回折計で得られるＸＲＰＤパターン及び／又は図２ａ及び２ｂに示されるのと実質的に同じ赤外線スペクトルを特徴とする式（Ｉ）の化合物のアセトン溶媒和物の結晶質形態を提供する。
【００３１】
ＸＲＰＤデータは、Ｘ’Ｃｅｌｅｒａｔｏｒ検出器を装備したＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ  Ｘ’Ｐｅｒｔ  Ｐｒｏ粉末回折計で得られた。取得条件は、以下の通りである：放射線：Ｃｕ  Ｋα、発生器電圧：４０ｋＶ、発生器電流：４５ｍＡ、開始角度：２．０°２θ、終了角度：４０．０°２θ、刻み幅：０．０１６７°２θ。１工程当たりの時間は、３１．７５０秒であった。数ミリグラムのサンプルをシリコンウェーファー（ゼロバックグラウンド）プレートに載せることによりサンプルを調製し、粉末の薄層を得た。
【００３２】
特徴的なピーク位置及び計算されたｄ−スペーシングを表１に要約する。これらは、Ｈｉｇｈｓｃｏｒｅソフトウェアを使用して生データから計算した。ピーク位置の実験誤差は、約±０．１°２θである。相対的なピーク強度は、定向性により変化する。
【表１】
2013508333.tif 000009
【００３３】
式（Ｉ）の化合物の結晶質アセトン溶媒和物の特徴的なＸＲＰＤピーク位置は、以下のとおりである：約７．０、９．２、１３．７、１４．０及び２４．０°２θにおけるピーク。
【００３４】
脱溶媒和工程（工程（ｃ））は、工程（ｂ）の溶媒和物を加熱することによって行い、式（Ｉ）の化合物を得ることができる。あるいは、工程（ｃ）は、溶媒和物を除去することができる溶媒で溶媒和物を洗浄することにより達成することができる。したがって、本発明の１つの態様では、工程（ｃ）において、脱溶媒和は、工程（ｂ）の溶媒和物を乾燥又は洗浄することによって実施される。
【００３５】
本発明の更なる態様では、脱溶媒和工程（ｃ）は、室温と溶媒和物の沸点との間の温度で真空下にて工程（ｂ）の溶媒和物を乾燥させることにより行われる。
【００３６】
任意で、工程（ｃ）から得られた式（Ｉ）の化合物を再結晶化（工程（ｄ））によって更に精製してもよい。再結晶化は、冷却による再結晶化又は逆溶剤の添加による再結晶化等の様々な標準的な技術を使用して達成することができる。冷却による再結晶化では、高温で式（Ｉ）の結晶質化合物を好適な溶媒に溶解させ、次いで、溶液をゆっくり冷却し、任意で種を導入して、式（Ｉ）の化合物の結晶が得られ、これは、濾過により単離し、好適な溶媒で洗浄し、次いで乾燥させてもよい。逆溶剤の添加による再結晶では、式（Ｉ）の結晶質化合物を好適な溶媒に溶解させる。逆溶剤の添加は、溶液に対する化合物の溶解度を低下させて結晶の形成を促進する。任意で、溶剤系に種を導入してもよい。このように形成された式（Ｉ）の化合物の結晶は、濾過により単離し、好適な溶媒を用いて洗浄し、次いで乾燥させてもよい。
【００３７】
本発明の更なる態様では、工程（ｃ）から得られた式（Ｉ）の結晶質化合物を高温（例えば、約５０℃）で酢酸エチルに溶解させてもよい。得られた溶液をヘプタンで処理し、冷却し、式（Ｉ）の化合物の結晶種を導入してもよい。次いで、得られた式（Ｉ）の化合物の結晶を濾過により単離し、好適な溶媒で洗浄し、乾燥させてもよい。
【００３８】
当業者は、本明細書に記載される化学プロセスにおける次の段階に進む前に１つ以上の中間体生成物が単離されないように、前記プロセスにおける特定の工程をはめ込むことができることを理解するであろう。
【００３９】
本発明の更なる態様では、式（Ｉ）の化合物：
【化７】
2013508333.tif 000010
【００４０】
を調製するためのプロセスであって、
ａ）水酸化カリウムを使用して式（ＩＩ）のエステル：
【化８】
2013508333.tif 000011
【００４１】
を加水分解し、次いで、クエン酸を使用して酸性の後処理を行う工程と、
（ｂ）工程（ａ）から得られた生成物のアセトン溶媒和物を形成する工程と、
（ｃ）高温で真空下にて前記溶媒和物を乾燥させることを介して、工程（ｂ）から得られたアセトン溶媒和物を脱溶媒和して、式（Ｉ）の化合物を得る工程とを含むプロセスが提供される。
【００４２】
本発明の更なる態様では、式（Ｉ）の化合物を調製するためのプロセスは、酢酸エチル／ヘプタンから式（Ｉ）の化合物を再結晶化させる更なる工程を含む。
【００４３】
式（ＩＩ）の化合物は、国際公開第０３／０７２５３７号パンフレット（田辺製薬株式会社）の工程１及び２に記載されている方法論に従って調製することができる。あるいは、式（ＩＩ）の化合物は、国際公開第０２／１８３２０号パンフレット（田辺製薬株式会社）に記載されている通り調製することもできる。
【００４４】
また、下記の反応スキーム（スキーム１）：
【化９】
2013508333.tif 000012
【００４５】
（式中、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキルである）
に従って式（ＩＩａ）の化合物を調製してもよい。
【００４６】
好適な溶媒（ＭＩＢＫ等であるがこれに限定されない）又は溶媒の混合物（水及びＭｅＴＨＦ等であるがこれらに限定されない）中にて好適な塩基（炭酸カリウム等であるがこれに限定されない）の存在下で、式（ＩＩＩａ）の化合物を式（ＩＶ）の化合物と反応させることにより、上記工程（ｉ）の下で式（Ｖａ）の化合物を便利に調製することができる。
【００４７】
スズキカップリング反応条件下で式（Ｖａ）の化合物を式（ＶＩ）の化合物とカップリングさせることにより、上記工程（ｉｉ）の下で式（ＩＩａ）の化合物を便利に調製することができる。スズキカップリング反応で使用するための好適な触媒の例としては、酢酸パラジウム、塩化パラジウム及びジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム等であるがこれらに限定されないパラジウム触媒が挙げられる。酢酸パラジウム又は塩化パラジウム等であるがこれらに限定されない、リガンドを有しないパラジウム（ＩＩ）触媒の存在下で反応を実施する場合、反応を促進するために、ホスフィン（トリフェニルホスフィン、トリ−オルト−トリルホスフィン、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン又はジ−フェニルシクロ−ヘキシルホスフィン等であるがこれらに限定されない）又は亜リン酸エステル（亜リン酸トリエチル等であるがこれらに限定されない）を添加することが必要である。スズキカップリング反応において使用することができる好適な塩基の例としては、アルカリ金属炭酸塩等であるがこれに限定されない無機塩基、及びアルキルアミン（ジイソプロピルアミン、トリエチルアミン及びジイソプロピルエチルアミン）等であるがこれらに限定されない有機塩基が挙げられる。工程（ｉｉ）下におけるスズキカップリング反応は、好適な溶媒又は溶媒の混合物（水及びＭｅＴＨＦ等であるがこれらに限定されない）中で実施すべきである。
【００４８】
下記の反応スキーム（スキーム２）：
【化１０】
2013508333.tif 000013
【００４９】
（式中、Ｒ１はエチルである）
に従って式（ＩＩ）の化合物を調製してもよい。
【００５０】
本発明の更なる態様では、式（Ｖ）の化合物：
【化１１】
2013508333.tif 000014
【００５１】
を式（ＶＩ）の化合物：
【化１２】
2013508333.tif 000015
【００５２】
とカップリングさせることを含む式（ＩＩ）の化合物を調製するためのプロセスを提供する。
【００５３】
式（Ｖ）の化合物及び式（ＶＩ）の化合物に好適なカップリング条件としては、スキーム２に示す条件が挙げられる。
【００５４】
本発明の更なる態様では、式（Ｖ）の化合物：
【化１３】
2013508333.tif 000016
【００５５】
が提供される。
【００５６】
単離及び精製されたバッチにおいて、式（Ｖ）の化合物についての１Ｈ  ＮＭＲ特性評価データを作成した。内部標準としてＴＭＳを使用して、４００ＭＨｚでＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ４００に１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを記録した。
【００５７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１７（ｔ，Ｊ＝７．０９Ｈｚ，３Ｈ）２．９６（ｄｄ，Ｊ＝１３．８２，９．９０Ｈｚ，１Ｈ）３．１１（ｄｄ，Ｊ＝１３．８２，５．２６Ｈｚ，１Ｈ）４．１２（ｑ，Ｊ＝７．０９Ｈｚ，２Ｈ）４．６３（ｄｄｄ，Ｊ＝９．７８，７．８２，５．３８Ｈｚ，１Ｈ）７．１５（ｔ，Ｊ＝７．９５Ｈｚ，２Ｈ）７．２５（ｄ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，２Ｈ）７．４７−７．５５（ｍ，３Ｈ）９．２３（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ）。
【実施例】
【００５８】
実験
分析機器
内部標準としてＴＭＳを使用して、４００ＭＨｚでＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ４００に１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを記録した。
【００５９】
Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ  ＡＴＲ（減衰全反射）サンプリングアクセサリを備えたＰｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  Ｏｎｅ  ＦＴ−ＩＲ分光計を用いて、波数範囲４０００〜６５０ｃｍ−１にわたって赤外吸収スペクトルを記録した。
【００６０】
具体例
以下の非限定的な例において本発明を例証する。
【００６１】
エチル（２Ｓ）−２−｛［（２，６−ジフルオロフェニル）カルボニル］アミノ｝−３−［４’−［（エチルオキシ）メチル］−２’，６’−ビス（メチルオキシ）−４−ビフェニリル］プロパノエートの調製
炭酸カリウム（１８．８Ｋｇ、１３６．０４ｍｏｌ）の水（７０Ｌ）溶液に、エチル−４−ブロモ−Ｌ−フェニルアラニネート塩酸塩（１４Ｋｇ、４５．３７ｍｏｌ、ＤｏｗＰｈａｒｍによって供給）及びＭｅ−ＴＨＦ（７０Ｌ）を添加する。二相混合物を１０±３℃に冷却し、温度を１５℃未満に維持しながら２，６−ジフルオロベンゾイル塩化物（８．４Ｋｇ、４７．５８ｍｏｌ、Ｓｈａｎｇｈａｉ  Ｃｈｅｍｓｐｅｃによって供給）を添加する。次いで、２５±３℃まで加温しながら３０分間反応物を撹拌する。次いで、相を分離する。エチル４−ブロモ−Ｎ−［（２，６−ジフルオロフェニル）カルボニル］−Ｌ−フェニルアラニネートを含有している有機相に、４−［（エチルオキシ）メチル］−２，６−ビス（メチルオキシ）フェニル］ボロン酸（１１．４Ｋｇ、４７．５ｍｏｌ、Ｊｕｚｅｎによって供給）を添加する。次いで、Ｍｅ−ＴＨＦ（２８Ｌ）及び水（１８．２Ｌ）で有機相を希釈する。塩化パラジウム（２３．８ｇ、０．１３ｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（７１．４ｇ、０．２７ｍｏｌ）を添加し、窒素で容器を３回パージして、微量の空気を全て除去する。ジイソプロピルアミン（９．５Ｌ、６７．９３ｍｏｌ）を添加し、パージを繰り返す。次いで、反応混合物を約３時間７５±３℃（還流）に加熱する。ＨＰＬＣが完了したら、溶液を６０±３℃に冷却し、Ｌ−システイン（２．８Ｋｇ）を添加する。反応混合物を２時間６０±３℃で加熱する。この時間後、反応混合物を２５±３℃に冷却する。２Ｍの塩酸（２８Ｌ）を添加する。１０分間撹拌した後、層を分離させる。次いで、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２８Ｌ）で有機相を洗浄する。再度層を分離させ、有機層をＤｏｍｎｉｃ  Ｈｕｎｔｅｒフィルターカートリッジに通し、Ｍｅ−ＴＨＦ（７Ｌ）で洗浄する。次いで、常圧蒸留を介して有機相を２８Ｌまで濃縮する。イソプロピルアルコール（８４Ｌ）を添加し、溶液を２８Ｌまで濃縮する。再度イソプロピルアルコール（８４Ｌ）を添加し、溶液を８４Ｌまで濃縮する。Ｍｅ−ＴＨＦレベルが確実に＜０．２当量になるようにサンプルを採取する。内容物を５５℃超に維持しながらヘプタン（９５％）（８４Ｌ）を添加し、溶液を４５±３℃に冷却した後、エチル（２Ｓ）−２−｛［（２，６−ジフルオロフェニル）カルボニル］アミノ｝−３−［４’−［（エチルオキシ）メチル］−２’，６’−ビス（メチルオキシ）−４−ビフェニリル］プロパノエートの種（７０ｇ）を添加し、スラリーを約３０分間エージングする。薄いスラリーを３８℃に冷却し、１時間保持する。次いで、前記溶液を４５℃に再加熱し、４５分間保持する。得られたスラリーを２時間にわたって１０℃に冷却し、１時間保持する。次いで、濾過によって固体を回収し、イソプロピルアルコール：ヘプタン（９５％）（１：４、２×２８Ｌ）で洗浄する。次いで、生成物を５０℃にて真空内で乾燥させて、生成物（２０．３５Ｋｇ、８５％）を得る。
【００６２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１７（ｄｔ，Ｊ＝１６．０８，７．００Ｈｚ，６Ｈ）３．０８（ｄｄｄ，Ｊ＝１９．８１，１４．０６，５．５０Ｈｚ，２Ｈ）３．５３（ｑ，Ｊ＝７．０１Ｈｚ，２Ｈ）３．６５（ｓ，６Ｈ）４．０４−４．１６（ｍ，２Ｈ）４．４７（ｓ，２Ｈ）４．６０−４．６８（ｍ，１Ｈ）６．６９（ｓ，２Ｈ）７．０９−７．１８（ｍ，４Ｈ）７．２４（ｄ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ，２Ｈ）７．５１（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．９２，８．３１，６．６０Ｈｚ，１Ｈ）９．３１（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ）。
【００６３】
（２Ｓ）−２−｛［（２，６−ジフルオロフェニル）カルボニル］アミノ｝−３−［４’−［（エチルオキシ）メチル］−２’，６’−ビス（メチルオキシ）−４−ビフェニリル］プロパン酸の調製
エチル（２Ｓ）−２−｛［（２，６−ジフルオロフェニル）カルボニル］アミノ｝−３−［４’−［（エチルオキシ）メチル］−２’，６’−ビス（メチルオキシ）−４−ビフェニリル］プロパノエート（１５Ｋｇ）をテトラヒドロフラン（３７．５Ｌ）に取り、炭を含有するＣＵＮＯフィルタ（Ｒ５５ＳＰ）に通した。テトラヒドロフラン（３７．５Ｌ）及び水（４５Ｌ）を添加し、得られた混合物を１０±３℃に冷却した。ＫＯＨ水溶液（４．６５Ｋｇ、４５％ｗ／ｗ）を添加し、反応が完了するまで混合物を１０±３℃で攪拌した。クエン酸水溶液（１８．１５Ｋｇ、５０％ｗ／ｖ）を充填し、次いで、トルエン（７５Ｌ）を充填した。反応混合物を５０±３℃に加熱し、水相を排出して廃棄した。有機相を５０±３℃にて水（２×３０Ｌ）で洗浄した。次いで、常圧蒸留によって有機相を７５Ｌまで濃縮する。トルエン（４５Ｌ）及びアセトン（７５Ｌ）を充填し、溶液を１２０Ｌまで濃縮した。再度アセトン（７５Ｌ）を充填し、再度溶液を１０５Ｌまで濃縮した。温度を５５±３℃に維持しながらトルエン（７５Ｌ）を充填した。溶液を３５℃に冷却し、（２Ｓ）−２−｛［（２，６−ジフルオロフェニル）カルボニル］アミノ｝−３−［４’−［（エチルオキシ）メチル］−２’，６’−ビス（メチルオキシ）−４−ビフェニリル］プロパン酸（アセトン溶媒和物）（７５ｇ）の種を導入し、４時間にわたって０±３℃に冷却し、１時間この温度で保持した。固体生成物を濾過により単離し、冷（＜５℃）トルエン／アセトン（４５Ｌ、１０：１）、冷（＜５℃）トルエン（４５Ｌ）で洗浄し、７０℃で真空内乾燥させて、生成物（１０．１Ｋｇ、７１％）を得た。
【００６４】
（２Ｓ）−２−｛［（２，６−ジフルオロフェニル）カルボニル］アミノ｝−３−［４’−［（エチルオキシ）メチル］−２’，６’−ビス（メチルオキシ）−４−ビフェニリル］プロパン酸の再結晶化
（２Ｓ）−２−｛［（２，６−ジフルオロフェニル）カルボニル］アミノ｝−３−［４’−［（エチルオキシ）メチル］−２’，６’−ビス（メチルオキシ）−４−ビフェニリル］プロパン酸（９．３８Ｋｇ）を清浄な反応器に充填し、次いで、酢酸エチル（４６．９Ｌ）を充填した。溶液を５０℃に加熱し、濾過して、予め加温しておいた（３５℃）結晶化容器に入れた。酢酸エチル（９．４Ｌ）によるライン洗浄を行った。合わせた酢酸エチル溶液を５０℃に加熱し、攪拌して、確実に完全に溶解させた。温度を５０℃に維持しながら濾過したヘプタン（９．４Ｌ）を添加し、次いで、溶液を３０℃に冷却し、１：９の酢酸エチル：ヘプタン（０．４７Ｌ）でスラリー化された（２Ｓ）−２−｛［（２，６−ジフルオロフェニル）カルボニル］アミノ｝−３−［４’−［（エチルオキシ）メチル］−２’，６’−ビス（メチルオキシ）−４−ビフェニリル］プロパン酸（４７ｇ）の種を導入した。スラリーを３０℃で２時間エージングした。濾過したヘプタン（７５Ｌ）を３時間にわたって添加した。次いで、スラリーを１時間にわたって０℃に冷却した。混合物を１時間０℃でエージングし、次いで、固体を濾取し、イソプロピルエーテル（２９．６Ｌ）で洗浄し、５０±３℃で真空下乾燥させて、生成物（８．５５Ｋｇ、９１％）を得た。
【００６５】
約７５４、７６８、８００、８２０、８４９、８６６、１００６、１１００、１１２２、１１５７、１１８８、１２２５、１２４２、１２６８、１２９２、１３１７、１３５２、１４１７、１４６６、１５３０、１５８０、１６２４、１６５０、１６６２、１７１１、１７２８、２９３８、３３０２ｃｍ−１に顕著な吸収帯を備えた赤外吸収スペクトルを有することを特徴としていた。
【図１】
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【図２ａ】
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【図２ｂ】
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【国際調査報告】
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