(57)【要約】式（Ｉ）の化合物：2013520404.tif 000120は、その立体異性体、幾何異性体、互変異性体、代謝産物、または医薬的に許容できる塩類を含めて、デルタイソ型のＰＩ３キナーゼの阻害、ならびに脂質キナーゼにより媒介される障害、たとえば炎症、免疫障害および癌の処置に有用である。哺乳動物細胞または関連する病的状態におけるそのような障害のインビトロ、インサイチュおよびインビボでの診断、予防または治療のために式（Ｉ）の化合物を使用する方法を開示する。【選択図】なし
2013520404.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2013520404.tif 000110
およびその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、または医薬的に許容できる塩類から選択される化合物
［式中：
Ｒ１は、下記のものから選択され：
Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｎ（Ｒ２）２、ＯＲ２、ＳＲ２、ＳＯＲ２、ＳＯ２Ｒ２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ２）２、
Ｃ１−Ｃ１２アルキル、
Ｃ２−Ｃ８アルケニル、
Ｃ２−Ｃ８アルキニル、
Ｃ６−Ｃ２０アリール、
Ｃ３−Ｃ１２カルボサイクリル、
３〜２０個の環原子をもつヘテロサイクリル、
５〜２０個の環原子をもつヘテロアリール、
−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−（Ｃ３−Ｃ１２カルボサイクリル）、
−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−（３〜２０個の環原子をもつヘテロサイクリル）、
−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−（３〜２０個の環原子をもつヘテロサイクリル）−（３〜２０個の環原子をもつヘテロサイクリル）、
−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−（３〜２０個の環原子をもつヘテロサイクリル）−（Ｃ３−Ｃ１２カルボサイクリル）、
−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−（３〜２０個の環原子をもつヘテロサイクリル）−Ｃ（＝Ｏ）−（３〜２０個の環原子をもつヘテロサイクリル）、
−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−（５〜２０個の環原子をもつヘテロアリール）、
−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−（３〜２０個の環原子をもつヘテロサイクリル）−（Ｃ１−Ｃ１２アルキル）、
−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−（Ｃ６−Ｃ２０アリール）−（Ｃ１−Ｃ１２アルキル）、
−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−（５〜２０個の環原子をもつヘテロアリール）−（Ｃ１−Ｃ１２アルキル）、
−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−Ｃ（＝Ｏ）−（３〜２０個の環原子をもつヘテロサイクリル）、
−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−Ｎ（Ｒ２）２、
−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−ＮＲ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２、
−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−ＮＲ２−（Ｃ１−Ｃ１２アルキル）、
−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−Ｎ（Ｃ１−Ｃ１２アルキル）（３〜２０個の環原子をもつヘテロサイクリル）、
−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−ＮＲ２−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−（５〜２０個の環原子をもつヘテロアリール）、
−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−ＮＲ２−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−（３〜２０個の環原子をもつヘテロサイクリル）、
−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−ＮＲ２−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−ＮＨＣ（＝Ｏ）−（５〜２０個の環原子をもつヘテロアリール）、
−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−（３〜２０個の環原子をもつヘテロサイクリル）−Ｎ（Ｃ１−Ｃ１２アルキル）Ｒ２、
−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−（３〜２０個の環原子をもつヘテロサイクリル）−（Ｃ１−Ｃ１２アルキル）−Ｎ（Ｃ１−Ｃ１２アルキル）Ｒ２、
−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−ＮＲ２−（３〜２０個の環原子をもつヘテロサイクリル）、
−（Ｃ２−Ｃ１２アルケニレン）−（３〜２０個の環原子をもつヘテロサイクリル）、
−（３〜２０個の環原子をもつヘテロサイクリル）−（Ｃ１−Ｃ１２アルキル）、
−ＮＲ２−（３〜２０個の環原子をもつヘテロサイクリル）、
−Ｃ（＝Ｏ）−（３〜２０個の環原子をもつヘテロサイクリル）、および
−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ１２アルキル）、
これらにおいて、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、カルボサイクリル、ヘテロサイクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して下記のものから選択される１以上の基で置換されていてもよく：Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＯＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−ＣＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＮ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＯＣＨ３、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、＝Ｏ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、シクロプロピル、オキセタニル、およびモルホリノ；
Ｒ２およびＲ４は、独立してＨ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、−３〜２０個の環原子をもつヘテロサイクリル、Ｃ３−Ｃ１２カルボサイクリル、−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−（Ｃ３−Ｃ１２カルボサイクリル）、−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−（３〜２０個の環原子をもつヘテロサイクリル）、−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−Ｃ（＝Ｏ）−（３〜２０個の環原子をもつヘテロサイクリル）、−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−（Ｃ６−Ｃ２０アリール）、および−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−（５〜２０個の環原子をもつヘテロアリール）から選択され、これらにおいてアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、カルボサイクリル、ヘテロサイクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して下記のものから選択される１以上の基で置換されていてもよく：Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＣＨ３、−ＣＯＣ（ＣＨ３）３、−ＣＯＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＮ（ＣＨ３）２、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、および−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３；
Ｒ３は、Ｃ６−Ｃ２０アリール、３〜２０個の環原子をもつヘテロサイクリル、および５〜２０個の環原子をもつヘテロアリールから選択され、これらはそれぞれ、独立して下記のものから選択される１以上の基で置換されていてもよく：Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＮ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣＨ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮ（ＣＨ３）２、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＳＨ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、シクロプロピル、ピロリジン−１−イル、３−メトキシアゼチジン−１−イル、およびアゼチジン−１−イル；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−（Ｃ３−Ｃ１２カルボサイクリル）、−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−（３〜２０個の環原子をもつヘテロサイクリル）、−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−Ｃ（＝Ｏ）−（３〜２０個の環原子をもつヘテロサイクリル）、−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−（Ｃ６−Ｃ２０アリール）、および−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−（５〜２０個の環原子をもつヘテロアリール）から選択され、これらにおいてアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、カルボサイクリル、ヘテロサイクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して下記のものから選択される１以上の基で置換されていてもよく：Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＮ（ＣＨ３）２、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、および−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３；
ｎは、０または１である］。
【請求項２】
Ｒ１は下記の構造から選択され：
−ＣＨ２ＯＨ、
【化２】
2013520404.tif 000111
これらにおいて波線は結合の部位を示す、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１は下記の構造から選択され：
−ＣＨ２ＯＨ、
【化３】
2013520404.tif 000112
これらにおいて波線は結合の部位を示す、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１は下記の構造から選択され：
【化４】
2013520404.tif 000113
Ｈ、−ＣＨＦ２、−Ｎ（ＣＨ２−ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＣＨ３、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯＣ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−ＮＣＨ３−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＳＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＮＣＨ３ＣＨ（ＣＨ３）２、およびシクロプロピル；
これらにおいて波線は結合の部位を示す、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１は下記の構造から選択され：
−ＣＨ２−ＮＣＨ３−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、
【化５】
2013520404.tif 000114
これらにおいて波線は結合の部位を示す、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２またはＲ４は独立してＣ１−Ｃ１２アルキルであり、これらは独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＮ（ＣＨ３）２、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、および−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３から選択される１以上の基で置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２またはＲ４は独立してＣＨ３であり、あるいはＲ２およびＲ４はそれぞれＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３は下記のものから選択され：
【化６】
2013520404.tif 000115
これらにおいて波線は結合の部位を示す、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３は下記のものから選択され：
【化７−１】
2013520404.tif 000116
【化７−２】
2013520404.tif 000117
これらにおいて波線は結合の部位を示す、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３は下記のものから選択され：
【化８】
2013520404.tif 000118
これらにおいて波線は結合の部位を示す、請求項８に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ３は下記のものから選択され：
【化９】
2013520404.tif 000119
これらにおいて波線は結合の部位を示す、請求項９に記載の化合物。
【請求項１２】
下記のものからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物：
２−（１−（（２−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）プロパン−２−オール，
２−（１−（（２−（２−シクロプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）プロパン−２−オール，
２−（１−（（２−（２−メチルベンゾフラン−３−イル）−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）プロパン−２−オール，
２−エチル−１−（６−（（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３（２Ｈ）−オン，
２−（１−（（２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）プロパン−２−オール，
２−（１−（（２−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）プロパン−２−オール，
２−（１−（（２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）プロパン−２−オール，
（２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メタノール，
２−（１−（（２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）プロパン−２−オール，
２−（１−（（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）プロパン−２−オール，
４−（２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−６−（（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アゼチジン−１−イル）メチル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）モルホリン，
２−（１−（（２−（２−イソプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）プロパン−２−オール，
４−（２−（２−イソプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−６−（（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アゼチジン−１−イル）メチル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）モルホリン，
（Ｓ）−２−（１−（（２−（２−（１−メトキシエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）プロパン−２−オール，
（Ｒ）−２−（１−（（２−（２−（１−メトキシエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）プロパン−２−オール，
２−（１−（（２−（６−アミノ−２−メチルピリジン−３−イル）−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）プロパン−２−オール，
２−（３−（（２−（２−イソプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）アゼチジン−１−イル）−２−メチルプロパン酸メチル，
（２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピペリジン−１−イル）メタノン，
（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピペリジン−１−イル）（２−（２−イソプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メタノン，
２−（１−（（２−（２−（１，１−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）プロパン−２−オール，
２−（４−（（２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−２−メチルプロパンアミド，
２−（１−（（２−（６−アミノピリジン−３−イル）−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）プロパン−２−オール，
２−（４−（（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−２−メチルプロパンアミド，
２−（４−（（２−（６−アミノピリジン−３−イル）−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−２−メチルプロパンアミド，
４−（６−（（３−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）メチル）−２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）モルホリン，
４−（１−（（２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）アゼチジン−３−イル）モルホリン，
４−（１−（（２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）アゼチジン−３−イル）ピペラジン−２−オン，
２−（１−（（２−（１Ｈ−インドール−１−イル）−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）プロパン−２−オール，
４−（２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−６−（（３−（１，１−ジオキソ）チオモルホリノアゼチジン−１−イル）メチル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）モルホリン，
４−（２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−６−（（４−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）モルホリン，
４−（１−（（２−（２−エチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）アゼチジン−３−イル）モルホリン，
２−（１−（（２−（６−アミノ−５−メチルピリジン−３−イル）−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）プロパン−２−オール，
２−（１−（（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）プロパン−２−オール、および
４−（１−（（２−（２−エチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）アゼチジン−３−イル）ピペラジン−２−オン．
【請求項１３】
下記のものからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物：
２−（１−（（２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）プロパン−２−オール，
２−（１−（（２−（２−エチル−２Ｈ−インダゾール−３−イル）−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）プロパン−２−オール，
４−（（２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル，
２−（１−（（２−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）プロパン−２−オール，
４−（２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−６−（ピペリジン−４−イルメチル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）モルホリン，
１−（（（２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）（メチル）アミノ）−２−メチルプロパン−２−オール，
４−（２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−６−（１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）モルホリン，
Ｎ−（（２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン，
１−（（２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチルアミノ）−２−メチルプロパン−２−オール，
４−（６−（（３，３−ジメチルピロリジン−１−イル）メチル）−２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）モルホリン，
Ｎ−（（２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピバルアミド，
４−（（２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）モルホリン，
Ｎ−（（２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）イソブチルアミド，
１−（４−（（２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）エタノン，
１−（４−（（２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）−２−メチルプロパン−１−オン，
（Ｓ）−４−（１−（（２−（２−（１−メトキシエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）アゼチジン−３−イル）モルホリン，
２−（２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）プロパン−２−オール，
５−（６−（２−メトキシプロパン−２−イル）−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン，
２−（１−（（２−（２−（ジメチルアミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）プロパン−２−オール，
４−（２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）モルホリン，
５−（６−（ジフルオロメチル）−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−４−メチルピリミジン−２−アミン、
２−（１−（（４−モルホリノ−２−（２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）プロパン−２−オール，
２−（１−（（２−（２−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）プロパン−２−オール，
２−（１−（６−（（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アセトニトリル，
４，４’−（６−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジイル）ジモルホリン，
２−（１−（（２−（２−（メチルアミノ）ピリジン−３−イル）−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）プロパン−２−オール，
２−（１−（（２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）プロパン−２−オール，
５−（６−（ジフルオロメチル）−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン，
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（４−モルホリノ−６−（（３−（１，１−ジオキソ）チオモルホリノアゼチジン−１−イル）メチル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン，
（Ｓ）−１−（４−（（２−（２−（１−メトキシエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）エタノン，
１−（４−（（２−（２−（ジメチルアミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）エタノン，
２−（１−（（２−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）プロパン−２−オール，
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（４−モルホリノ−６−（（３−モルホリノアゼチジン−１−イル）メチル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン，
２−（１−（（２−（２−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）プロパン−２−オール，
４−（２−（２−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−６−（（３−（１，１−ジオキソ）チオモルホリノアゼチジン−１−イル）メチル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）モルホリン，
２−（１−（（２−（２−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）プロパン−２−オール，
１−（４−（（２−（２−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）エタノン，
４−（１−（（２−（２−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）アゼチジン−３−イル）モルホリン，
２−（１−（（４−モルホリノ−２−（２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）プロパン−２−オール，
５−（４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン，
５−（６−メトキシ−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン，
２−（１−（（２−（２−（アゼチジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）プロパン−２−オール，
２−（１−（（４−モルホリノ−２−（２−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）プロパン−２−オール，
５−（４−モルホリノ−６−（ピロリジン−１−イル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン，
４−（１−（（２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）アゼチジン−３−イル）モルホリン，
４−（１−（（２−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）アゼチジン−３−イル）モルホリン，
５−（６−イソプロポキシ−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン，
５−（６−（アゼチジン−１−イル）−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン，
５−（６−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン，
５−（６−（シクロブチルメトキシ）−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン，
５−（６−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン，
２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン，
５−（４，６−ジモルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン，
５−（６−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ）−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン，
２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン，
５−（６−（シクロプロピルメトキシ）−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン，
５−（６−（イソプロピルチオ）−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン，
５−（６−（２−メトキシエトキシ）−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン，
５−（４−モルホリノ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン，
２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン，
５−（４−モルホリノ−６−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン，
５−（６−シクロプロピル−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン，
５−（７−メチル−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン，
５−（７−シクロプロピル−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン，
４−（２，７−ビス（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）モルホリン，
５−（７−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン，および
５−（７−イソプロポキシ−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン。
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物および医薬的に許容できるキャリヤー、流動促進剤、希釈剤、または賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１５】
さらに化学療法薬を含む、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
療法有効物質として使用するための、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
癌、免疫障害、心血管疾患、ウイルス感染症、炎症、代謝／内分泌機能障害、および神経障害から選択される、ｐ１１０デルタイソ型のＰＩ３キナーゼにより媒介される疾患または障害の処置のための、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１８】
癌、免疫障害、心血管疾患、ウイルス感染症、炎症、代謝／内分泌機能障害、および神経障害から選択される、ｐ１１０デルタイソ型のＰＩ３キナーゼにより媒介される疾患または障害を処置する医薬の調製のための、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１９】
癌、免疫障害、心血管疾患、ウイルス感染症、炎症、代謝／内分泌機能障害、および神経障害から選択される、ｐ１１０デルタイソ型のＰＩ３キナーゼにより媒介される疾患または障害を処置する際に使用するための、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２０】
疾患または障害を処置する方法であって、療法有効量の請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物を、癌、免疫障害、心血管疾患、ウイルス感染症、炎症、代謝／内分泌機能障害、および神経障害から選択される、ｐ１１０デルタイソ型のＰＩ３キナーゼにより媒介される疾患または障害を伴う患者に投与することを含む方法。
【請求項２１】
前記に記載の本発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般に脂質キナーゼにより媒介される障害、たとえば炎症、免疫障害および癌を処置するための化合物、より詳細には、Ｐ１３キナーゼ活性を阻害する化合物に関する。本発明はまた、哺乳動物細胞または関連する病的状態のインビトロ、インサイチュおよびインビボでの診断または処置のためにそれらの化合物を使用する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
細胞膜中にみられるリン脂質であるホスファチジルイノシトール（ＰＩ）は、細胞内シグナル伝達において重要な役割を果たす。３’−リン酸化ホスホイノシチドによる細胞シグナル伝達はさまざまな細胞プロセス、たとえば悪性トランスフォーメーション、増殖因子シグナル伝達、炎症、および免疫に関与することが示唆されている(Rameh et al (1999) J. Biol Chem, 274: 8347-8350)。これらのリン酸化されたシグナル伝達生成物の産生に関与する酵素であるホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ  ３−キナーゼまたはＰＩ３Ｋとも呼ばれる）は、最初は、ウイルス性癌タンパク質に関連する活性として、またホスファチジルイノシトール（ＰＩ）およびそれのリン酸化誘導体をイノシトール環の３’−ヒドロキシルにおいてリン酸化する増殖因子受容体型チロシンキナーゼとして同定された(Panayotou et al (1992) Trends Cell Biol 2: 358-60)。
【０００３】
ホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）は、脂質をホスホイノシトールのイノシトール環の３−ヒドロキシル残基においてリン酸化する脂質キナーゼである(Whitman et al (1988) Nature, 332:664)。ＰＩ  ３−キナーゼにより産生された３’−リン酸化リン脂質（ＰＩＰ３）は、脂質結合ドメイン（プレクストリン相同(plekstrin homology)（ＰＨ）領域を含む）をもつキナーゼ、たとえばＡｋｔおよびホスホイノシチド依存性キナーゼ−１（ＰＤＫ１）を動員する第２メッセンジャーとして作用する。Ａｋｔが膜ＰＩＰ３に結合すると細胞膜へのＡｋｔのトランスロケーションが引き起こされてＡｋｔをＰＤＫ１と接触させ、これがＡｋｔの活性化に寄与する。腫瘍抑制ホスファターゼであるＰＴＥＮはＰＩＰ３を脱リン酸し、したがってＡｋｔ活性化の負の調節因子として作用する。ＰＩ  ３−キナーゼＡｋｔおよびＰＤＫ１は、細胞周期調節、増殖、生存、アポトーシスおよび運動性を含めた多くの細胞プロセスの調節に重要であり、癌、糖尿病および免疫炎症などの疾患の分子機序の主要な構成要素である(Vivanco et al (2002) Nature Rev. Cancer 2:489; Phillips et al (1998) Cancer 83:41)。ＰＩ３Ｋの阻害は、癌を処置するための標的療法の有望な機序である(Maira et al (2009) Biochem. Soc. Trans. 37: 265−272)。
【０００４】
ＰＩ３キナーゼは、ｐ８５とｐ１１０のサブユニットからなるヘテロ二量体である(Otsu et al (1991) Cell 65: 91-104; Hiles et al (1992) Cell 70: 419-29)。４つの異なるクラスＩ  ＰＩ３Ｋが同定され、ＰＩ３Ｋα（アルファ）、β（ｂｅｔａ）、δ（デルタ）およびγ（ガンマ）と表示され、それぞれが異なる１１０ｋＤａの触媒サブユニットおよび調節サブユニットからなる。より詳細には、触媒サブユニットのうち３つ、すなわちｐ１１０アルファ、ｐ１１０ベータおよびｐ１１０デルタは、それぞれ同一の調節サブユニットｐ８５と相互作用する；一方、ｐ１１０ガンマは異なる調節サブユニットｐ１０１と相互作用する。ヒトの細胞および組織におけるこれらのＰＩ３Ｋそれぞれの発現パターンも異なる。
【０００５】
ｐ１１０デルタイソ型は、免疫−炎症性疾患に関係する生物学的機能に関与することが示唆されており、これにはＢ細胞受容体、Ｔ細胞受容体からのシグナル伝達、マスト細胞および単球／マクロファージのＦｃＲシグナル伝達、ならびに破骨細胞機能／ＲＡＮＫＬシグナル伝達が含まれる(Deane J and Fruman D A (2004) Annu. Rev. Immunol. 2004. 22: 563-98; Janas et al., The Journal of Immunology, 2008, 180: 739-746; Marone R et al., Biochim. Biophy. Acta 2007, 1784: 159-185)。ＰＩ３Ｋデルタ遺伝子の欠失、またはＰＩ３Ｋデルタの触媒不活性変異体の選択的導入は、Ｂ細胞の増殖およびシグナル伝達のほぼ完全な排除、ならびにＴ細胞によるシグナル伝達の障害をも引き起こす。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Rameh et al (1999) J. Biol Chem, 274: 8347-8350
【非特許文献２】Panayotou et al (1992) Trends Cell Biol 2: 358-60
【非特許文献３】Whitman et al (1988) Nature, 332:664
【非特許文献４】Vivanco et al (2002) Nature Rev. Cancer 2:489
【非特許文献５】Phillips et al (1998) Cancer 83:41
【非特許文献６】Maira et al (2009) Biochem. Soc. Trans. 37: 265-272
【非特許文献７】Otsu et al (1991) Cell 65: 91-104
【非特許文献８】Hiles et al (1992) Cell 70: 419-29
【非特許文献９】Deane J and Fruman D A (2004) Annu. Rev. Immunol. 2004. 22: 563-98
【非特許文献１０】Janas et al., The Journal of Immunology, 2008, 180: 739-746
【非特許文献１１】Marone R et al., Biochim. Biophy. Acta 2007, 1784: 159-185
【発明の概要】
【０００７】
本発明は、ＰＩ３キナーゼ阻害活性、およびｐ１１０アルファイソ型への結合性と対比してｐ１１０デルタイソ型への選択的結合性をもつ、ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン系の式Ｉの化合物に関する。
【０００８】
式Ｉの化合物は、下記の構造をもち：
【０００９】
【化１】
2013520404.tif 000003
【００１０】
およびその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、または医薬的に許容できる塩類である。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５を含めて、種々の置換基は本明細書中に定めるものである。
【００１１】
本発明の他の観点は、式Ｉの化合物および医薬的に許容できるキャリヤー、流動促進剤、希釈剤、または賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
本発明の他の観点は、さらに化学療法薬を含む医薬組成物を提供する。
【００１２】
本発明は、本明細書に記載する化合物を医薬的に許容できるキャリヤーと混和することを含む、医薬組成物の調製方法をも包含する。
本発明は、療法有効物質として使用するための前記化合物を包含する。
【００１３】
本発明はさらに、ＰＩ３キナーゼにより媒介されるかまたは他の形でそれと関連する疾患または障害を治療または予防する際に使用するための前記化合物を包含する。
本発明はさらに、癌、免疫障害、心血管疾患、ウイルス感染症、炎症、代謝／内分泌機能障害、および神経障害から選択される、ｐ１１０デルタイソ型のＰＩ３キナーゼにより媒介される疾患または障害を治療または予防する際に使用するための前記化合物を包含する。
【００１４】
本発明はさらに、疾患または障害が下記のものから選択される免疫障害である、前記の使用を包含する：全身性および局所性の炎症、関節炎、免疫抑制に関連する炎症、臓器移植拒絶、アレルギー、潰瘍性大腸炎、クローン病、皮膚炎、喘息、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、多発性硬化症、強皮症／全身性硬化症、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、抗好中球細胞質抗体（ＡＮＣＡ）血管炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、乾癬。
【００１５】
本発明はさらに、疾患または障害が下記のものから選択される癌である、前記の使用を包含する：乳癌、卵巣癌、子宮頸癌、前立腺癌、精巣癌、尿生殖路癌、食道癌、喉頭癌、神経膠芽細胞腫、神経芽細胞腫、胃癌、皮膚癌、角化性棘皮細胞腫、肺癌、類表皮癌、大細胞癌、非小細胞性肺癌（ＮＳＣＬＣ）、小細胞癌、肺腺癌、骨癌、結腸癌、腺腫、膵臓癌、腺癌、甲状腺癌、濾胞状癌、未分化癌、乳頭状癌、精上皮腫、黒色腫、肉腫、膀胱癌、肝癌および胆管(biliary passages)癌、腎癌、膵臓癌、骨髄性障害、リンパ腫、ヘアリーセル癌、口腔前庭(buccal cavity)癌、鼻咽頭癌、咽頭癌、口唇癌、舌癌、口腔(mouth)癌、小腸癌、結腸直腸癌、大腸癌、直腸癌、脳および中枢神経系の癌、ホジキン腫、白血病、気管支癌、甲状腺癌、肝臓および肝臓内胆管(intrahepatic bile duct)の癌、肝細胞癌、胃癌、神経膠腫／神経膠芽細胞腫、子宮内膜癌、黒色腫、腎臓および腎盂の癌、膀胱癌、子宮体癌、子宮頸癌、多発性骨髄腫、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ球性白血病、骨髄性白血病、口腔および咽頭の癌、非ホジキンリンパ腫、黒色腫、ならびに結腸絨毛腺腫。
【００１６】
本発明の他の観点は、癌、免疫障害、心血管疾患、ウイルス感染症、炎症、代謝／内分泌機能障害、および神経障害から選択される、ＰＩ３キナーゼにより媒介される疾患または障害を処置する（ｐ１１０デルタイソ型の選択的阻害によるものを含む）ための医薬の調製における、式Ｉの化合物の使用を提供する。
【００１７】
本発明の他の観点は、癌、免疫障害、心血管疾患、ウイルス感染症、炎症、代謝／内分泌機能障害、および神経障害から選択される疾患または障害を処置するための、式Ｉの化合物の使用を提供する。
【００１８】
本発明はまた、哺乳動物細胞、生物、または関連の病的状態、たとえば癌、全身性および局所性の炎症、免疫−炎症性疾患、たとえばリウマチ性関節炎、免疫抑制、臓器移植拒絶、アレルギー、潰瘍性大腸炎、クローン病、皮膚炎、喘息、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、多発性硬化症、強皮症／全身性硬化症、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、抗好中球細胞質抗体（ＡＮＣＡ）血管炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、乾癬のインビトロ、インサイチュおよびインビボでの診断または処置のために、ならびに全般的関節保護効果を得るために、式Ｉの化合物を使用する方法に関する。
【００１９】
本発明の他の観点は、疾患または障害を処置する方法であって、式Ｉの化合物を、癌、免疫障害、心血管疾患、ウイルス感染症、炎症、代謝／内分泌機能障害、および神経障害から選択される、ｐ１１０デルタ、ベータまたはアルファイソ型のＰＩ３キナーゼにより媒介される疾患または障害を伴う患者に投与することを含む方法を提供する。本方法はさらに、化学療法薬、抗炎症薬、免疫調節薬、向神経因子、心血管疾患を処置するための薬剤、肝疾患を処置するための薬剤、抗ウイルス薬、血液障害を処置するための薬剤、糖尿病を処置するための薬剤、および免疫不全障害を処置するための薬剤から選択される追加の療法薬を投与することを含むことができる。
【００２０】
本発明の他の観点は、式Ｉの化合物を含む第１医薬組成物、および使用のための指示を含む、ｐ１１０デルタイソ型のＰＩ３キナーゼにより媒介される疾患または障害を処置するためのキットを提供する。
【００２１】
本発明の他の観点には、下記のものが含まれる：（ｉ）その処置を必要とする対象においてＰＩ３Ｋキナーゼ酵素の活性化により媒介される状態、障害または疾患を予防または治療するための方法であって、その対象に、有効量の遊離形態または医薬的に許容できる塩の形態の式Ｉの化合物またはその医薬的に許容できる塩を、医薬として、本明細書中に示すいずれかの方法において投与することを含む方法；（ｉｉ）本明細書中に示すいずれかの方法において医薬として使用するための、特に１以上のホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）媒介疾患に使用するための、遊離形態または医薬的に許容できる塩の形態の式Ｉの化合物；（ｉｉｉ）本明細書中に示すいずれかの方法における、特に１以上のホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）媒介疾患を処置するための、遊離形態または医薬的に許容できる塩の形態の式Ｉの化合物の使用；（ｉｖ）本明細書中に示すいずれかの方法における、特に１以上のホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）媒介疾患を処置する医薬の調製のための、遊離形態または医薬的に許容できる塩の形態の式Ｉの化合物の使用。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
以下において本発明の特定の態様について詳述し、その例を付随する構造および式で説明する。本発明を列記した態様と関連づけて記載するが、それらが本発明をそれらの態様に限定するためのものでないことは理解されるであろう。それとは逆に、本発明は、特許請求の範囲によって定める本発明の範囲に含めることができるすべての別態様、改変および均等物を包含するものとする。本明細書に記載するものと類似または均等な、本発明の実施に際して使用できる多数の方法および材料が当業者に認識されるであろう。本発明は決して記載された方法および材料に限定されない。引用した１以上の文献、特許およびこれらに類するものが、定義した用語、用語の使用、記載した手法などを含めて（これらに限定されない）本発明と異なるかまたは矛盾する場合は、本発明が支配する。
【００２３】
本明細書中で用いる用語“アルキル”は、炭素原子１〜１２個（Ｃ１−Ｃ１２）の飽和の直鎖または分岐鎖の一価炭化水素基を表わし、その際、アルキル基は独立して後記の１以上の置換基で置換されていてもよい。他の態様において、アルキル基は、炭素原子１〜８個（Ｃ１−Ｃ８）または炭素原子１〜６個（Ｃ１−Ｃ６）である。アルキル基の例には下記のものが含まれるが、これらに限定されない：メチル、（Ｍｅ、−ＣＨ３）、エチル（Ｅｔ、−ＣＨ２ＣＨ３）、１−プロピル（ｎ−Ｐｒ、ｎ−プロピル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−プロピル（ｉ−Ｐｒ、ｉ−プロピル、−ＣＨ（ＣＨ３）２）、１−ブチル（ｎ−Ｂｕ、ｎ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−１−プロピル（ｉ−Ｂｕ、ｉ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−ブチル（ｓ−Ｂｕ、ｓ−ブチル、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−２−プロピル（ｔ−Ｂｕ、ｔ−ブチル、−Ｃ（ＣＨ３）３）、１−ペンチル（ｎ−ペンチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、１−ヘキシル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３））、２−メチル−２−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、４−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−３−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、２，３−ジメチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３，３−ジメチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）３、１−ヘプチル、１−オクチルなど。
【００２４】
本明細書中で用いる用語“アルキレン”は、炭素原子１〜１２個（Ｃ１−Ｃ１２）の飽和の直鎖または分岐鎖の二価炭化水素基を表わし、その際、アルキレン基は独立して後記の１以上の置換基で置換されていてもよい。他の態様において、アルキレン基は、炭素原子１〜８個（Ｃ１−Ｃ８）または炭素原子１〜６個（Ｃ１−Ｃ６）である。アルキレン基の例には、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）などが含まれるが、これらに限定されない。
【００２５】
用語“アルケニル”は、少なくとも１つの不飽和部位、すなわち炭素−炭素ｓｐ２二重結合をもつ、炭素原子２〜８個（Ｃ２−Ｃ８）の直鎖または分岐鎖の一価炭化水素基を表わし、その際、アルケニル基は独立して本明細書に記載する１以上の置換基で置換されていてもよく、“シス”および“トランス”配向、あるいは“Ｅ”および“Ｚ”配向をもつ基を含む。例にはエチレニルまたはビニル（−ＣＨ=ＣＨ２）、アリル（−ＣＨ２ＣＨ=ＣＨ２）などが含まれるが、これらに限定されない。
【００２６】
用語“アルケニレン”は、少なくとも１つの不飽和部位、すなわち炭素−炭素ｓｐ２二重結合をもつ、炭素原子２〜８個（Ｃ２−Ｃ８）の直鎖または分岐鎖の二価炭化水素基を表わし、その際、アルケニレン基は独立して本明細書に記載する１以上の置換基で置換されていてもよく、“シス”および“トランス”配向、あるいは“Ｅ”および“Ｚ”配向をもつ基を含む。例にはエチレニレンまたはビニレン（−ＣＨ=ＣＨ−）、アリル（−ＣＨ２ＣＨ=ＣＨ−）などが含まれるが、これらに限定されない。
【００２７】
用語“アルキニル”は、少なくとも１つの不飽和部位、すなわち炭素−炭素ｓｐ三重結合をもつ、炭素原子２〜８個（Ｃ２−Ｃ８）の直鎖または分岐鎖の一価炭化水素基を表わし、その際、アルキニル基は独立して本明細書に記載する１以上の置換基で置換されていてもよい。例にはエチニル（−ＣoＣＨ）、プロピニル（プロパルギル、−ＣＨ２ＣoＣＨ）などが含まれるが、これらに限定されない。
【００２８】
用語“アルキニレン”は、少なくとも１つの不飽和部位、すなわち炭素−炭素ｓｐ三重結合をもつ、炭素原子２〜８個（Ｃ２−Ｃ８）の直鎖または分岐鎖の二価炭化水素基を表わし、その際、アルキニレン基は独立して本明細書に記載する１以上の置換基で置換されていてもよい。例にはエチニレン（−ＣoＣ−）、プロピニレン（プロパルギレン、−ＣＨ２ＣoＣ−）などが含まれるが、これらに限定されない。
【００２９】
用語“炭素環”、“カルボサイクリル”、“炭素環式環”および“シクロアルキル”は、単環式環としては炭素原子３〜１２個（Ｃ３−Ｃ１２）、二環式環としては炭素原子７〜１２個をもつ、一価の非芳香族の飽和環または部分不飽和環を表わす。原子７〜１２個をもつ二環式炭素環は、たとえばビシクロ［４，５］、［５，５］、［５，６］または［６，６］系として配列することができ、環原子９または１０個をもつ二環式炭素環は、たとえばビシクロ［５，６］または［６，６］系として、あるいは架橋系、たとえばビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタンおよびビシクロ［３．２．２］ノナンとして配列することができる。単環式炭素環の例には下記のものが含まれるが、これらに限定されない：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１−シクロペンタ−１−エニル、１−シクロペンタ−２−エニル、１−シクロペンタ−３−エニル、シクロヘキシル、１−シクロヘキサ−１−エニル、１−シクロヘキサ−２−エニル、１−シクロヘキサ−３−エニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル、シクロドデシルなど。
【００３０】
“アリール”は、親芳香環系の１個の炭素原子から１個の水素原子を除去することにより誘導される、炭素原子６〜２０個（Ｃ６−Ｃ２０）の一価の芳香族炭化水素基を意味する。あるアリール基は例示構造中で“Ａｒ”として表わされる。アリールには、飽和環、部分不飽和環または芳香族炭素環式環に縮合した芳香環を含む二環式基が含まれる。一般的アリール基には下記のものから誘導されるものが含まれるが、これらに限定されない：ベンゼン（フェニル）、置換ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、ビフェニル、インデニル、インダニル、１，２−ジヒドロナフタレン、１，２，３，４−テトラヒドロナフチルなど。アリール基は、独立して本明細書に記載する１以上の置換基で置換されていてもよい。
【００３１】
“アリーレン”は、親芳香環系の２個の炭素原子から２個の水素原子を除去することにより誘導される、炭素原子６〜２０個（Ｃ６−Ｃ２０）の二価の芳香族炭化水素基を意味する。あるアリーレン基は例示構造中で“Ａｒ”として表わされる。アリーレンには、飽和環、部分不飽和環、または芳香族炭素環式環に縮合した芳香環を含む二環式基が含まれる。一般的アリーレン基には下記のものから誘導されるものが含まれるが、これらに限定されない：ベンゼン（フェニレン）、置換ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、ビフェニレン、インデニレン、インダニレン、１，２−ジヒドロナフタレン、１，２，３，４−テトラヒドロナフチルなど。アリール基は、独立して本明細書に記載する１以上の置換基で置換されていてもよい。
【００３２】
用語“複素環”、“ヘテロサイクリル”および“複素環式環”は本明細書中で互換性をもって用いられ、環原子３〜約２０個の飽和または部分不飽和（すなわち、環内に１以上の二重結合および／または三重結合をもつ）炭素環式基において少なくとも１個の環原子が窒素、酸素、リンおよび硫黄から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子がＣであるものを表わし、その際、１個以上の環原子が独立して後記の１以上の置換基で置換されていてもよい。複素環は、３〜７個の環員子（２〜６個の炭素原子、およびＮ、Ｏ、ＰおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子）をもつ単環、または７〜１０個の環員子（４〜９個の炭素原子、およびＮ、Ｏ、ＰおよびＳから選択される１〜６個のヘテロ原子）をもつ二環、たとえばビシクロ［４，５］、［５，５］、［５，６］、または［６，６］系であってもよい。複素環は、たとえばPaquette, Leo A.; “Principles of Modern Heterocyclic Chemistry” (W.A. Benjamin, New York, 1968)、特にChapters 1, 3, 4, 6, 7および9; “The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A series of Monographs” (John Wiley & Sons, New York, 1950 to present)、特にVolumes 13, 14, 16, 19および28; ならびにJ. Am. Chem. Soc. (1960) 82:5566に記載されている。“ヘテロサイクリル”には、複素環式基が飽和環、部分不飽和環、または芳香族の炭素環式環もしくは複素環式環と縮合した基も含まれる。複素環式環の例には下記のものが含まれるが、これらに限定されない：ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ピラゾリジニル  イミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、アザビシクロ［２．２．２］ヘキサニル、３Ｈ−インドリル  キノリジニルおよびＮ−ピリジル  尿素類。スピロ部分も本発明の範囲に含まれる。２個の環炭素原子がオキソ（＝Ｏ）部分で置換された複素環式基の例は、ピリミジノニルおよび１，１−ジオキソ−チオモルホリニルである。本明細書中の複素環式基は、独立して本明細書に記載する１以上の置換基で置換されていてもよい。
【００３３】
用語“ヘテロアリール”は、５、６または７員環の一価芳香族基を表わし、独立して窒素、酸素および硫黄から選択される１個以上のヘテロ原子を含む５〜２０原子の縮合環系（そのうち少なくとも１つは芳香族である）を含む。ヘテロアリール基の例は下記のものである：ピリジニル（たとえば、２−ヒドロキシピリジニルを含む）、イミダゾリル、イミダゾピリジニル、ピリミジニル（たとえば、４−ヒドロキシピリミジニルを含む）、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、およびフロピリジニル。ヘテロアリール基は、独立して本明細書に記載する１以上の置換基で置換されていてもよい。
【００３４】
複素環またはヘテロアリール基は、それが可能ならば炭素結合（炭素連結）または窒素結合（窒素連結）することができる。たとえば、限定ではないが、炭素結合した複素環またはヘテロアリールは、ピリジンの２、３、４、５もしくは６位、ピリダジンの３、４、５もしくは６位、ピリミジンの２、４、５もしくは６位、ピラジンの２、３、５もしくは６位、フラン、テトラヒドロフラン、チオフラン、チオフェン、ピロールもしくはテトラヒドロピロールの２、３、４もしくは５位、オキサゾール、イミダゾールもしくはチアゾールの２、４もしくは５位、イソオキサゾール、ピラゾールもしくはイソチアゾールの３、４もしくは５位、アジリジンの２もしくは３位、アゼチジンの２、３もしくは４位、キノリンの２、３、４、５、６、７もしくは８位、またはイソキノリンの１、３、４、５、６、７もしくは８位で結合している。
【００３５】
たとえば、限定ではないが、窒素結合した複素環またはヘテロアリールは、アジリジン、アゼチジン、ピロール、ピロリジン、２−ピロリン、３−ピロリン、イミダゾール、イミダゾリジン、２−イミダゾリン、３−イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、２−ピラゾリン、３−ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドール、インドリン、１Ｈ−インダゾール、ベンゾイミダゾールの１位、イソインドールまたはイソインドリンの２位、モルホリンの４位、およびカルバゾールまたはβ−カルボリンの９位で結合している。
【００３６】
用語“処置する”および“処置”は、治療処置と予防(prophylacticまたはpreventative)措置の両方を表わし、その際その目的は望ましくない身体変化または障害、たとえば癌の発症または拡散を阻止し、または速度低下（減弱）させることである。本発明の目的に関して、有益な、または目的とする臨床結果には、検出可能または検出不可能のいずれであっても、症状の軽減、疾患の程度の減弱、疾患状態の安定化（すなわち、増悪させないこと）、疾患進行の遅延または速度低下、疾患状態の改善または一時的緩和、および寛解（部分的または完全のいずれであっても）が含まれるが、これらに限定されない。“処置”は、処置を受けない場合に予想される生存と比較した生存延長を意味することもできる。処置を必要とする者には、既にその状態もしくは障害を伴う者、およびその状態もしくは障害を伴う傾向がある者、またはその状態もしくは障害が阻止されるべき者が含まれる。
【００３７】
“療法有効量”という句は、下記の本発明化合物量を意味する：（ｉ）本明細書に記載する特定の疾患、状態もしくは障害を治療もしくは予防する量、（ｉｉ）その疾患、状態もしくは障害の１以上の症状を減衰、改善もしくは排除する量、または（ｉｉｉ）その疾患、状態もしくは障害の１以上の症状の発現を予防もしくは遅延する量。癌の場合、薬物の療法有効量は、癌細胞の個数を減少させ；腫瘍のサイズを縮小し；末梢臓器内への癌細胞の浸潤を阻害し（すなわち、速度をある程度低下させ、好ましくは停止させる）；腫瘍の転移を阻害し（すなわち、速度をある程度低下させ、好ましくは停止させる）；腫瘍の増殖をある程度阻害し；および/または癌に関連する１以上の症状をある程度軽減することができる。薬物が既存の癌細胞の増殖を阻止し、および/または死滅させることができれば、それは細胞致死性および/または細胞毒性であろう。癌の療法について、有効性は、たとえば疾患進行までの時間(time to disease progression)（ＴＴＰ）の評価および/または応答率(response rate)（ＲＲ）の判定により測定できる。
【００３８】
本明細書中で用いる“炎症性障害”は、過度または無調節な炎症反応が過度の炎症症状、ホストの組織損傷、または組織機能の喪失をもたらすいずれかの疾患、障害または症候群を表わすことができる。“炎症性障害”は、白血球の流入および／または好中球の走化性により媒介される病的状態をも表わす。
【００３９】
本明細書中で用いる“炎症”は、組織の傷害または破壊により誘発される局在化した防御反応を表わし、これは有害作用物と被傷害組織の両方を破壊、希釈または遮断（封鎖）する作用をもつ。炎症は明らかに白血球の流入および／または好中球走化性と関連する。炎症は、病原性生物およびウイルスの感染から、また非感染性媒体、たとえば外傷または心筋梗塞もしくは発作に続く再潅流、外来抗原に対する免疫応答、および自己免疫応答から生じる可能性がある。したがって、式Ｉの化合物で処置できる炎症性障害には、特異的防御系の反応および非特異的防御系の反応と関連する障害が含まれる。
【００４０】
“特異的防御系”は、特異的抗原の存在に対して応答する免疫系の構成要素を表わす。特異的防御系の応答から生じる炎症の例には、Ｔ細胞により媒介される、外来抗原に対する古典的応答、自己免疫疾患、および遅延型過敏反応が含まれる。慢性炎症性疾患、移植した固体組織および臓器、たとえば腎臓、ならびに骨髄の移植片の拒絶、ならびに移植片対宿主疾患（ＧＶＨＤ）は、特異的防御系の炎症反応のさらに他の例である。
【００４１】
本明細書中で用いる用語“非特異的防御系”は、免疫記憶能の無い白血球（たとえば、顆粒球およびマクロファージ）により媒介される炎症性障害を表わす。少なくとも一部は非特異的防御系の反応から生じる炎症の例には、下記の状態などと関連する炎症が含まれる：成人（急性）呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）または多臓器傷害症候群；再潅流傷害；急性腎炎；反応性関節炎；急性炎症要素を含む皮膚病；急性化膿性髄膜炎または他の中枢神経系炎症性障害、たとえば発作；熱傷；炎症性腸疾患；顆粒球輸血関連症候群；およびサイトカイン誘発毒性。
【００４２】
本明細書中で用いる“自己免疫疾患”は、組織傷害がその身体自身の構成要素に対する体液性または細胞媒介性の応答に関連するいずれかのグループの障害を表わす。
本明細書中で用いる“アレルギー性疾患”は、アレルギーから生じるいずれかの症状、組織損傷、または組織機能喪失を表わす。本明細書中で用いる“関節炎性疾患”は、さまざまな病因に起因する関節の炎症性病変を特徴とするいずれかの疾患を表わす。本明細書中で用いる“皮膚炎”は、さまざまな病因に起因する皮膚の炎症を特徴とする大きな一群の皮膚疾患のいずれかを表わす。本明細書中で用いる“移植片拒絶”は、移植された組織、たとえば臓器、または細胞（たとえば、骨髄）に対して向けられたいずれかの免疫反応であって、移植された組織および周囲組織の機能喪失、痛み、腫張、白血球増多症、および血小板減少症を特徴とするものを表わす。本発明の療法には、炎症細胞活性化に関連する障害を処置するための方法が含まれる。
【００４３】
“炎症細胞活性化”は、炎症細胞（単球、マクロファージ、Ｔリンパ球、Ｂリンパ球、顆粒球（すなわち、多形核白血球、たとえば好中球、好塩基球、および好酸球）、マスト細胞、樹状細胞、ランゲルハンス島細胞、および内皮細胞が含まれるが、これらに限定されない）における、刺激（サイトカイン、抗原または自己抗体が含まれるが、これらに限定されない）による増殖性細胞応答の誘導、可溶性媒介因子（サイトカイン、酸素ラジカル、酵素、プロスタノイド、または血管作用性アミンが含まれるが、これらに限定されない）の産生、または新たな、もしくは増加した数の媒介因子（腫瘍組織適合性抗原または細胞接着分子が含まれるが、これらに限定されない）の細胞表面発現を表わす。これらの細胞におけるこれらの表現型のうちの１つまたは組合わせの活性化は炎症性障害の開始、永続化または増悪に関与する可能性があることは、当業者に認識されるであろう。
【００４４】
用語“ＮＳＡＩＤ”は、“非ステロイド系抗炎症薬”の頭辞語であり、鎮痛、解熱効果（上昇した体温を降下させ、かつ意識を損なうことなく痛みを軽減する）をもち、高用量では抗炎症効果（炎症軽減）をもつ療法薬である。用語“非ステロイド系”は、これらの薬物を、類似のエイコサノイド抑制性抗炎症作用をもつ（広範な他の効果のうち）ステロイド類から区別するために用いられる。鎮痛薬として、ＮＳＡＩＤは非麻酔性であるという点で異例である。ＮＳＡＩＤにはアスピリン、イブプロフェン(ibuprofen)およびナプロキセン(naproxen)が含まれる。ＮＳＡＩＤは、通常は痛みおよび炎症のある急性または慢性状態の処置のために適用される。ＮＳＡＩＤは一般に下記の状態の症状軽減のために適用される：リウマチ性関節炎、骨関節炎、炎症性関節障害（たとえば、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、ライター症候群(Reiter's syndrome)、急性痛風、月経困難症、転移性骨痛、頭痛および偏頭痛、術後痛、炎症および組織傷害による軽度ないし中等度の痛み、発熱、腸閉塞、ならびに腎石疝痛。大部分のＮＳＡＩＤはシクロオキシゲナーゼの非選択的阻害薬として作用し、シクロオキシゲナーゼ−１（ＣＯＸ−１）およびシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）の両方のイソ酵素を阻害する。シクロオキシゲナーゼは、アラキドン酸（それ自体は、細胞リン脂質二重層からホスホリパーゼＡ２により誘導される）からプロスタグランジン類およびトロンボキサンを形成するのを触媒する。プロスタグンジン類は（特に）炎症のプロセスでメッセンジャー分子として作用する。ＣＯＸ−２阻害薬にはセレコキシブ(celecoxib)、エトリコキシブ(etoricoxib)、ルミラコキシブ(lumiracoxib)、パレコキシブ(parecoxib)、ロフェコキシブ(rofecoxib)、ロフェコキシブ、およびバルデコキシブ(valdecoxib)が含まれる。
【００４５】
用語“癌”は、哺乳動物において一般に無調節な細胞増殖を特徴とする生理的状態を表示または記載する。“腫瘍”は、１以上の癌細胞を含む。癌の例には、癌腫、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫、および白血病またはリンパ性悪性疾患が含まれるが、これらに限定されない。そのような癌のより具体的な例には、下記のものが含まれる：扁平細胞癌（たとえば、上皮扁平細胞癌）、下記を含む肺癌：小細胞性肺癌、非小細胞性肺癌（“ＮＳＣＬＣ”）、肺の腺癌および肺の扁平上皮癌、腹膜癌、肝細胞癌(hepatocellular cancer)、胃腸癌を含む胃癌(gastricまたはstomach cancer)、膵臓癌、神経膠芽細胞腫、子宮頸癌、卵巣癌、肝癌(liver cancer)、膀胱癌、ヘパトーマ(hepatoma)、乳癌、結腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌または子宮癌、唾液腺癌、腎癌(kidneyまたはrenal cancer)、前立腺癌、外陰癌、甲状腺癌、肝癌腫(hepatic carcinoma)、肛門癌、陰茎癌、および頭頚部癌。
【００４６】
“化学療法薬”は、作用機序に関係なく癌の処置に有用な化合物である。化学療法薬のクラスには下記のものが含まれるが、これらに限定されない：アルキル化剤、代謝拮抗薬、紡錘体阻害性植物アルカロイド、細胞毒性／抗腫瘍性抗生物質、トポイソメラーゼ阻害薬、抗体、光増感剤、およびキナーゼ阻害薬。化学療法薬には、“標的療法”および一般的な化学療法に用いられる化合物が含まれる。化学療法薬の例には下記のものが含まれる：エルロチニブ(erlotinib) (TARCEVA(登録商標), Genentech/OSI Pharm.)、ドセタキセル(docetaxel) (TAXOTERE(登録商標), Sanofi-Aventis)、5-FU(フルオロウラシル、5−フルオロウラシル、CAS No. 51-21-8)、ゲムシタビン(gemcitabine) (GEMZAR(登録商標), Lilly)、PD-0325901 (CAS No. 391210-10-9, Pfizer)、シスプラチン(cisplatin) (シス−ジアミン、ジクロロ白金(II)、CAS No. 15663−27−1)、カルボプラチン(carboplatin) (CAS No. 41575-94-4)、パクリタキセル(paclitaxel) (TAXOL(登録商標), Bristol-Myers Squibb Oncology, ニュージャージー州プリンストン)、トラスツヅマブ(trastuzumab) (HERCEPTIN(登録商標), Genentech)、テモゾロミド(temozolomide) (4-メチル-5-オキソ-2,3,4,6,8-ペンタアザビシクロ[4.3.0]ノナ-2,7,9-トリエン-9-カルボキサミド、CAS No. 85622-93-1, TEMODAR(登録商標), TEMODAL(登録商標), Schering Plough)、タモキシフェン(tamoxifen) ((Z)-2-[4-(1,2-ジフェニルブタ-1-エニル)フェノキシ]-N,N-ジメチルエタナミン、NOLVADEX(登録商標), ISTUBAL(登録商標), VALODEX(登録商標))、およびドキソルビシン(doxorubicin) (ADRIAMYCIN(登録商標))、Akti-1/2、HPPD、およびラパマイシン(rapamycin))。
【００４７】
化学療法薬のさらに他の例には下記のものが含まれる：オキサリプラチン(oxaliplatin) (ELOXATIN(登録商標), Sanofi)、ボルテゾミブ(bortezomib) (VELCADE(登録商標), Millennium Pharm.)、スーテント(sutent) (SUNITINIB(登録商標), SU11248, Pfizer)、レトロゾール(letrozole) (FEMARA(登録商標), Novartis)、メシル酸イマチニブ(imatinib mesylate) (GLEEVEC(登録商標), Novartis)、XL-518 (MEK阻害薬, Exelixis, WO 2007/044515)、ARRY-886 (Mek阻害薬, AZD6244, Array BioPharma, Astra Zeneca)、SF-1126 (PI3K阻害薬, Semafore Pharmaceuticals)、BEZ-235 (PI3K阻害薬, Novartis)、XL-147 (PI3K阻害薬, Exelixis)、PTK787/ZK 222584 (Novartis)、フルベストラント(fulvestrant) (FASLODEX(登録商標), AstraZeneca)、ロイコボリン(leucovorin) (フォーリン酸(folinic acid))、ラパマイシン(rapamycin) (シロリムス(sirolimus), RAPAMUNE(登録商標), Wyeth)、ラパチニブ(lapatinib) (TYKERB(登録商標), GSK572016, Glaxo Smith Kline)、ロナファルニブ(lonafarnib) (SARASAR(商標), SCH 66336, Schering Plough)、ソラフェニブ(sorafenib) (NEXAVAR(登録商標), BAY43-9006, Bayer Labs)、ゲフィチニブ(gefitinib) (IRESSA(登録商標), AstraZeneca)、イリノテカン(irinotecan) (CAMPTOSAR(登録商標), CPT-11, Pfizer)、チピファルニブ(tipifarnib) (ZARNESTRA(商標), Johnson & Johnson)、ABRAXANE(商標) (Cremophorを含まない)、パクリタキセル(paclitaxel)のアルブミン−光学処理ナノ粒子製剤(American Pharmaceutical Partners, イリノイ州シャウムバーグ)、バンデタニブ(vandetanib) (rINN, ZD6474, ZACTIMA(登録商標), AstraZeneca)、クロラムブシル(chloranmbucil)、AG1478、AG1571 (SU 5271; Sugen)、テムシロリムス(temsirolimus) (TORISEL(登録商標), Wyeth)、パゾパニブ(pazopanib) (GlaxoSmithKline)、カンホスファミド(canfosfamide) (TELCYTA(登録商標), Telik)、チオテパ(thiotepa)およびシクロホスファミド(cyclosphosphamide) (CYTOXAN(登録商標), NEOSAR(登録商標));アルキルスルホネート類、たとえばブスルファン(busulfan)、イムプロスルファン(improsulfan)およびピポスルファン(piposulfan);アジリジン類、たとえばベンゾドーパ(benzodopa)、カルボクオン(carboquone)、メチュレドーパ(meturedopa)およびウレドーパ(uredopa);下記を含むエチレンイミン類およびメチラメラミン(methylamelamine)類：アルトレタミン(altretamine)、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホルアミドおよびトリメチロメラミン(trimethylomelamine);アセトゲニン(acetogenin)類(特に、ブラタシン(bullatacin)およびブラタシノン(bullatacinone));カンプトテシン(camptothecin) (合成類似体トポテカン(topotecan)を含む);ブリオスタチン(bryostatin);カリスタチン(callystatin); CC-1065 (それのアドゾレシン(adozelesin)、カルゼレシン(carzelesin)およびビゼレシン(bizelesin)合成類似体を含む);クリプトフィシン(cryptophycin)類(特に、クリプトフィシン1およびクリプトフィシン8を含む);ドラスタチン(dolastatin);デュオカルマイシン(duocarmycin) (合成類似体KW-2189およびCB1-TM1を含む);エロイテロビン(eleutherobin);パンクラチスタチン(pancratistatin);サルコディクチイン(sarcodictyin)類;スポンジスタチン(spongistatin);ナイトロジェンマスタード類、たとえばクロラムブシル(chlorambucil)、クロルナファジン(chlornaphazine)、クロロホスファミド(chlorophosphamide)、エストラムスチン(estramustine)、イホスファミド(ifosfamide)、メクロレタミン(mechlorethamine)、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン(melphalan)、ノベンビシン(novembichin)、フェネステリン(phenesterine)、プレドニムスチン(prednimustine)、トロホスファミド(trofosfamide)、ウラシルマスタード(uracil mustard);ニトロソ尿素類、たとえばカルムスチン(carmustine)、クロロゾトシン(chlorozotocin)、フォテムスチン(fotemustine)、ロムスチン(lomustine)、ニムスチン(nimustine)、およびラニムヌスチン(ranimnustine);抗生物質、たとえばエネジイン(enediyne)系抗生物質(たとえば、カリケアマイシン(calicheamicin)、カリケアマイシンガンマ1I、カリケアマイシンオメガI1 (Angew Chem. Intl. Ed. Engl. (1994) 33:183-186);ダイネマイシン(dynemicin)、ダイネマイシンA;ビスホスホネート類、たとえばクロドロネート(clodronate);エスペラマイシン(esperamicin)類;ならびにネオカルジノスタチン発色団および関連の色素タンパク質エネジイン系抗生物質発色団)、アクラシノマイシン(aclacinomysin)類、アクチノマイシン(actinomycin)、アウトラマイシン(authramycin)、アザセリン(azaserine)、ブレオマイシン(bleomycin)類、カクチノマイシン(cactinomycin)、カラビシン(carabicin)、カルミノマイシン(carminomycin)、カルジノフィリン(carzinophilin)、クロモマイシン類(chromomycinis)、ダクチノマイシン(dactinomycin)、ダウノルビシン(daunorubicin)、デトルビシン(detorubicin)、6-ジアゾ-5-オキソ-L-ノルロイシン、モルホリノ-ドキソルビシン(doxorubicin)、シアノモルホリノ-ドキソルビシン、2-ピロリノ-ドキソルビシンおよびデオキシドキソルビシン)、エピルビシン(epirubicin)、エソルビシン(esorubicin)、イダルビシン(idarubicin)、ネモルビシン(nemorubicin)、マルセロマイシン(marcellomycin)、マイトマイシン(mitomycin)類、たとえばマイトマイシンC、マイコフェノール酸(mycophenolic acid)、ノガラマイシン(nogalamycin)、オリボマイシン(olivomycin)類、ペプロマイシン(peplomycin)、ポルフィロマイシン(porfiromycin)、ピューロマイシン(puromycin)、クエラマイシン(quelamycin)、ロドルビシン(rodorubicin)、ストレプトニグリン(streptonigrin)、ストレプトゾシン(streptozocin)、ツベルサイジン(tubercidin)、ウベニメックス(ubenimex)、ジノスタチン(zinostatin)、ゾルビシン(zorubicin);代謝拮抗薬、たとえばメトトレキセート(methotrexate)および5-フルオロウラシル(5-FU);葉酸類似体、たとえばデノプテリン(denopterin)、メトトレキセート、プテロプテリン(pteropterin)、トリメトレキセート(trimetrexate);プリン類似体、たとえばフルダラビン(fludarabine)、6-メルカプトプリン、チアミプリン(thiamiprine)、チオグアニン(thioguanine);ピリミジン類似体、たとえばアンシタビン(ancitabine)、アザシチジン、6-アザウリジン、カルモフル(carmofur)、シタラビン(cytarabine)、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン(doxifluridine)、エノシタビン(enocitabine)、フロクスウリジン(floxuridine);アンドロゲン類、たとえばカルステロン(calusterone)、プロピオン酸ドロモスタノロン(dromostanolone propionate)、エピチオスタノール(epitiostanol)、メピチオスタン(mepitiostane)、テストラクトン(testolactone);抗アドレナール類、たとえばアミノグルテチミド(aminoglutethimide)、ミトタン(mitotane)、トリロスタン(trilostane);葉酸再貯留薬(replenisher)、たとえば葉酸;アセグラトン(aceglatone);アルドホスファミド(aldophosphamide)グリコシド;アミノレブリン酸(aminolevulinic acid);エニルウラシル(eniluracil);アムサクリン(amsacrine);ベストラブシル(bestrabucil);ビサントレン(bisantrene);エダトレキセート(edatraxate);デフォファミン(defofamine);デモコルシン(demecolcine);ジアジクオン(diaziquone);エルフォルニチン(elfornithine);酢酸エリプチニウム(elliptinium acetate);エポチロン(epothilone)類;エトグルシド(etoglucid);硝酸ガリウム;ヒドロキシ尿素;レンチナン(lentinan);ロニダイニン(lonidainine);メイタンシノイド(maytansinoid)類、たとえばメイタンシン(maytansine)およびアンサミトシン(ansamitocin)類;ミトグアゾン(mitoguazone);ミトキサントロン(mitoxantrone);モピダンモル(mopidanmol);ニトラエリン(nitraerine);ペントスタチン(pentostatin);フェナメト(phenamet);ピラルビシン(pirarubicin);ロソキサントロン(losoxantrone);ポドフィリン酸(podophyllinic acid);2-エチルヒドラジド;プロカルバジン(procarbazine);PSK(登録商標)多糖複合体(JHS Natural Products, オレゴン州ユージーン);ラゾキサン(razoxane);リゾキシン(rhizoxin);シゾフィラン(sizofiran);スピロゲルマニウム(spirogermanium);テヌアゾン酸(tenuazonic acid);トリアジクオン(triaziquone);2,2’,2”-トリクロロトリエチルアミン;トリコテセン(trichothecene)類(特に、T-2毒素、ベラクリン(verracurin) A、ロリジン(roridin) Aおよびアンギジン(anguidine));ウレタン(urethan);ビンデシン(vindesine);デカルバジン(dacarbazine);マンノムスチン(mannomustine);ミトブロニトール(mitobronitol);ミトラクトール(mitolactol);ピポブロマン(pipobroman);ガシトシン(gacytosine);アラビノシド(arabinoside) (“Ara-C”); シクロホスファミド;チオテパ(thiotepa);6-チオグアニン;メルカプトプリン;メトトレキセート(methotrexate);白金類似体、たとえばシスプラチン(cisplatin)およびカルボプラチン(carboplatin);ビンブラスチン(vinblastine);エトポシド(etoposide) (VP-16);イホスファミド(ifosfamide);ミトキサントロン(mitoxantrone);ビンクリスチン(vincristine);ビノレルビン(vinorelbine) (NAVELBINE(登録商標));ノバントロン(novantrone);テニポシド(teniposide);エダトレキセート(edatrexate);ダウノマイシン(daunomycin);アミノプテリン(aminopterin);カペシタビン(capecitabine) (XELODA(登録商標), Roche);イバンドロネート(ibandronate); CPT-11;トポイソメラーゼ阻害薬 RFS 2000;ジフルオロメチルオルニチン(DMFO);レチノイド類、たとえばレチノイン酸;ならびに上記のいずれかの医薬的に許容できる塩類、酸、および誘導体。
【００４８】
“化学療法薬”の定義には下記のものも含まれる：(i)腫瘍に対するホルモン作用を調節または阻害する作用をもつ抗ホルモン薬、たとえば抗エストロゲン薬および選択的エストロゲン受容体調節薬(selective estrogen receptor modulator) (SERM)：たとえば下記を含む：タモキシフェン(tamoxifen) (NOLVADEX(登録商標);クエン酸タモキシフェンを含む)、ラロキシフェン(raloxifene)、ドロロキシフェン(droloxifene)、4-ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン(trioxifene)、ケオキシフェン(keoxifene)、LY117018、オナプリストン(onapristone)、およびFARESTON(登録商標) (クエン酸トレミフェン(toremifine citrate)); (ii)酵素アロマターゼを阻害するアロマターゼ阻害薬であって副腎におけるエストロゲン産生を調節するもの、たとえば4(5)-イミダゾール類、アミノグルテチミド(aminoglutethimide)、MEGASE(登録商標) (酢酸メゲストロール(megestrol acetate))、AROMASIN(登録商標) (エキセメスタン(exemestane); Pfizer)、ホルメスタニー(formestanie)、ファドロゾール(fadrozole)、RIVISOR(登録商標) (ボロゾール(vorozole))、FEMARA(登録商標) (レトロゾール(letrozole); Novartis)、およびARIMIDEX(登録商標) (アナストロゾール(anastrozole); AstraZeneca); (iii)抗アンドロゲン薬、たとえばフルタミド(flutamide)、ニルタミド(nilutamide)、ビカルタミド(bicalutamide)、ロイプロリド(leuprolide)、およびゴセレリン(goserelin);ならびにトロキサシタビン(troxacitabine) (1,3-ジオキソランヌクレオシドシトシン類似体); (iv)プロテインキナーゼ阻害薬、たとえばMEK阻害薬、(WO 2007/044515); (v)脂質キナーゼ阻害薬; (vi)アンチセンスオリゴヌクレオチド、特に、異常な細胞増殖に関与することが示唆されているシグナル伝達経路の遺伝子、たとえばPKC-アルファ、RafおよびH-Rasの発現を阻害するもの、たとえばオブリメルセン(oblimersen) (GENASENSE(登録商標), Genta Inc.); (vii)リボザイム、たとえばVEGF発現阻害薬(たとえば、ANGIOZYME(登録商標))およびHER2発現阻害薬; (viii)ワクチン、たとえば遺伝子療法ワクチン、たとえばALLOVECTIN(登録商標)、LEUVECTIN(登録商標)、およびVAXID(登録商標); PROLEUKIN(登録商標) rIL-2; (ix)トポイソメラーゼ1阻害薬、たとえばLURTOTECAN(登録商標); ABARELIX(登録商標) rmRH; (x)抗血管新生薬、たとえばベバシズマブ(bevacizumab) (AVASTIN(登録商標), Genentech); (xi)アルキル化剤、たとえばVNP-40101Mまたはクロレチジン(cloretizine)、オキサリプラチン(oxaliplatin) (US 4169846, WO 03/24978m WO 03/04505)、グルホスファミド(glufosfamide)、マホスファミド(mafosfamide)、エトポホス(etopophos) (US 5041424)、プレニムスチン(prednimustine);トレオスルファン (treosulfan);ブスルファン(busulfan);イロフルベン(irofluven) (アシルフルベン(acylfulvene));ペンクロメジン(penclomedine);ピラゾロアクリジン(PD-115934); O6-ベンジルグアニン;デシタビン(decitabine) (5-アザ-2-デオキシシチジン)、ブロスタリシン(brostallicin)、マイトマイシンC (MitoExtra)、TLK-286 (TELCYTA(商標))、テモゾラミド(temozolomide)、トラベクテジン(trabectedin) (US 5478932)、AP-5280 (シスプラチンのプラチネート製剤)、ポルフィロマイシン(porfiromycin)、およびクレアラジド(clearazide) (メクロレタミン(meclorethamine)); (xii)下記を含むキレート化剤：テトラチオモリブデート(WO 01/60814)、RP-697、Chimeric T84.66 (cT84.66)、ガドホスベセット(gadofosveset) (VASOVIST(商標))、デフェロキサミン(deferoxamine)、およびブレオマイシンを所望によりエレクトロポレーションと組み合わせたもの; (xiii)下記を含む抗癌���クチン：AVICINE(商標) (Tetrahedron Lett. 26:2269-70 (1974))、オレゴボマブ(oregovomab) (OVAREX(商標))、THERATOPE(商標) (STn-KLH)、黒色腫ワクチン、GI-4000シリーズ(GI-4014、GI-4015、およびGI-4016)、Rasタンパク質の変異体を指向するもの、GlioVax-1、MelaVax、Advexin(商標)またはINGN-201 (WO 95/12660)、Sig/E7/LAMP-1、エンコーディングHPV-16 E7、MAGE-3ワクチンまたはM3TK (WO 94/05304)、HER-2VAX、ACTIVE(腫瘍特異的Ｔ細胞を刺激する)、GM-CSF癌ワクチン、ICT-107 (ImmunCellular Therapeutics)、およびリステリア(Listeria)単球遺伝子をベースとするワクチン;ならびに上記のいずれかの医薬的に許容できる塩類、酸、および誘導体。
【００４９】
“化学療法薬”の定義には下記のものも含まれる：療法用抗体、たとえばアレムツヅマブ(alemtuzumab) (Campath)、ベバシズマブ(bevacizumab) (AVASTIN(登録商標), Genentech); セツキシマブ(cetuximab) (ERBITUX(登録商標), Imclone);パニツムマブ(panitumumab) (VECTIBIX(登録商標), Amgen)、リツキシマブ(rituximab) (RITUXAN(登録商標), Genentech/Biogen Idec)、ペルツズマブ(pertuzumab) (OMNITARG(商標), 2C4, Genentech)、トラスツズマブ(trastuzumab) (HERCEPTIN(登録商標), Genentech)、トシツモマブ(tositumomab) (Bexxar, Corixia)、および抗体薬物コンジュゲート、ゲムツズマブ  オゾガマイシン(gemtuzumab ozogamicin) (MYLOTARG(登録商標), Wyeth)。
【００５０】
本発明のＰＩ３Ｋ阻害薬との組合わせで化学療法薬としての療法効力をもつヒト化モノクローナル抗体には下記のものが含まれる：アレンツズマブ(alemtuzumab)、アポリズマブ(apolizumab)、アゼリズマブ(aselizumab)、アトリズマブ(atlizumab)、バピノイズマブ(bapineuzumab)、ベバシズマブ(bevacizumab)、ビバツズマブ  メルタンシン(bivatuzumab mertansine)、カンツズマブ  メルタンシン(cantuzumab mertansine)、セデリズマブ(cedelizumab)、セルトリズマブ  ペゴール(certolizumab pegol)、シドフシツズマブ(cidfusituzumab)、シドツズマブ(cidtuzumab)、ダクリズマブ(daclizumab)、エクリズマブ(eculizumab)、エファリズマブ(efalizumab)、エプラツズマブ(epratuzumab)、エルリズマブ(erlizumab)、フェルビズマブ(felvizumab)、フォントリズマブ(fontolizumab)、ゲムツズマブ  オゾガマイシン(gemtuzumab ozogamicin)、イノツズマブ  オゾガマイシン(inotuzumab ozogamicin)、イピリムマブ(ipilimumab)、ラベツズマブ(labetuzumab)、リンツズマブ(lintuzumab)、マツズマブ(matuzumab)、メポリズマブ(mepolizumab)、モタビズマブ(motavizumab)、モトビズマブ(motovizumab)、ナタリズマブ(natalizumab)、ニモツズマブ(nimotuzumab)、ノロビズマブ(nolovizumab)、ヌマビズマブ(numavizumab)、オクレリズマブ(ocrelizumab)、オマリズマブ(omalizumab)、パリビズマブ(palivizumab)、パスコリズマブ(pascolizumab)、ペクフシツズマブ(pecfusituzumab)、ペクツズマブ(pectuzumab)、ペルツズマブ(pertuzumab)、ペキセリズマブ(pexelizumab)、ラリビズマブ(ralivizumab)、ラニビズマブ(ranibizumab)、レスリビズマブ(reslivizumab)、レスリズマブ(reslizumab)、レシビズマブ(resyvizumab)、ロベリズマブ(rovelizumab)、ルプリズマブ(ruplizumab)、シブロツズマブ(sibrotuzumab)、シプリズマブ(siplizumab)、ソンツズマブ(sontuzumab)、タカツズマブ  テトラキセタン(tacatuzumab tetraxetan)、タドシズマブ(tadocizumab)、タリズマブ(talizumab)、テフィバズマブ(tefibazumab)、トシリズマブ(tocilizumab)、トラリズマブ(toralizumab)、トラスツズマブ(trastuzumab)、ツコツズマブ  セルモロイキン(tucotuzumab celmoleukin)、ツクシツズマブ(tucusituzumab)、ウマビズマブ(umavizumab)、ウルトキサズマブ(urtoxazumab)、およびビシリズマブ(visilizumab)。
【００５１】
“代謝産物”は、特定した化合物またはその塩の体内代謝により生成した生成物である。化合物の代謝産物は当技術分野で既知のルーティンな手法を用いて同定でき、たとえば本明細書に記載する試験法を用いてそれらの活性を測定する。そのような生成物は、たとえば、投与した化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、アミド分解、エステル化、エステル分解、酵素開裂などから生じる可能性がある。したがって、本発明は本発明化合物の代謝産物を含み、これには本発明の化合物をその代謝産物が生成するのに十分な期間、哺乳動物と接触させることを含む方法により生成した化合物が含まれる。
【００５２】
用語“パッケージ挿入物”は、療法用製品の市販パッケージに一般的に含まれる指示を表わすために用いられ、それらはそのような療法用製品の使用に関して、適応症、使用法、投与量、投与法、禁忌および／または警告についての情報を含む。
【００５３】
用語“キラル”は重ね合わせることができない鏡像パートナーの特性をもつ分子を表わし、一方“アキラル”はそれらの鏡像パートナーに重ね合わせることができる分子を表わす。
【００５４】
用語“立体異性体”は、同一の化学構造をもつが、原子または基の空間配列に関して異なる化合物を表わす。
“ジアステレオマー”は、２以上のキラリティー中心をもち、それらの分子が互いに鏡像ではない立体異性体を表わす。ジアステレオマーは、異なる物理的特性、たとえば融点、沸点、スペクトル特性、および反応性をもつ。ジアステレオマーの混合物は分解能の高い分析法、たとえば電気泳動およびクロマトグラフィーで分離できる。
【００５５】
“鏡像異性体”は、互いに重ね合わせることができない鏡像である化合物の２つの立体異性体を表わす。
本明細書中で用いる立体化学的定義および取決めは、一般にS. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York;およびEliel, E. and Wilen, S., “Stereochemistry of Organic Compounds”, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994に従う。本発明の化合物は、不斉中心またはキラル中心をもつ場合があり、したがって異なる立体異性体の形態で存在する可能性がある。ジアステレオマー、鏡像異性体およびアトロプ異性体、ならびにその混合物、たとえばラセミ混合物を含めて（これらに限定されない）すべての立体異性体形態の本発明化合物が、本発明の一部を形成するものとする。多数の有機化合物が光学活性形態で存在し、すなわちそれらは平面偏光光線の平面を回転させる能力をもつ。光学活性化合物を記載する際、分子のキラル中心（単数または複数）についての絶対立体配置を表示するために接頭辞ＤおよびＬ、またはＲおよびＳを用いる。化合物による平面偏光光線の回転の記号を指示するためには、接頭辞ｄおよびｌ、または（＋）および（−）を用い、（−）または１はその化合物が左旋性であることを意味する。（＋）またはｄの接頭辞を付けた化合物は右旋性である。ある化学構造について、これらの立体異性体はそれらが互いに鏡像であること以外は同一である。特定の立体異性体を鏡像異性体と呼ぶこともでき、そのような異性体の混合物はしばしば鏡像異性体混合物と呼ばれる。鏡像異性体の５０：５０混合物はラセミ混合物またはラセミ体と呼ばれ、それは化学反応または化学的プロセスで立体選択性または立体特異性がなかった場合に生じる可能性がある。用語“ラセミ混合物”および“ラセミ体”は２つの鏡像異性体種の等モル混合物を表わし、光学活性をもたない。
【００５６】
用語“互変異性体”または“互変異性体形態”は、異なるエネルギーをもつ構造異性体を表わし、それらは低いエネルギーバリヤーを介して相互変換できる。たとえば、プロトン互変異性体（プロトトロピック互変異性体(prototropic tautomer)としても知られる）には、プロトンの移動による相互変換体、たとえばケト−エノールおよびイミン−エナミン異性が含まれる。原子価互変異性体には、ある結合電子の再組織化による相互変換体が含まれる。
【００５７】
本明細書中で用いる“医薬的に許容できる塩”という句は、本発明化合物の医薬的に許容できる有機塩または無機塩を表わす。塩の例には下記のものが含まれるが、それらに限定されない：硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、クロリド、ブロミド、ヨージド、硝酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、サッカリン酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩“メシル酸塩”、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、およびパモ酸塩（すなわち、１，１’−メチレン−ビス（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート））。医薬的に許容できる塩は、他の分子、たとえば酢酸イオン、コハク酸イオンまたは他の対イオンの装入を伴うであろう。対イオンは、親化合物の電荷を安定化するいずれかの有機部分または無機部分であってもよい。さらに、医薬的に許容できる塩は、それの構造中に１より多い荷電原子をもつことができる。複数の荷電原子が医薬的に許容できる塩の一部である場合は、複数の対イオンをもつことができる。したがって、医薬的に許容できる塩は１以上の荷電原子および／または１以上の対イオンをもつことができる。
【００５８】
本発明の化合物が塩基である場合、目的とする医薬的に許容できる塩は、当技術分野で利用できるいずれか適切な方法、たとえばその遊離塩基を下記のもので処理することにより調製できる：無機酸、たとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、メタンスルホン酸、リン酸などで、または有機酸、たとえば酢酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、ピラノシジル酸(pyranosidyl acid)、たとえばグルクロン酸もしくはガラクツロン酸、アルファヒドロキシ酸、たとえばクエン酸もしくは酒石酸、アミノ酸、たとえばアスパラギン酸もしくはグルタミン酸、芳香族酸、たとえば安息香酸もしくはケイ皮酸、スルホン酸、たとえばｐ−トルエンスルホン酸もしくはエタンスルホン酸など。
【００５９】
本発明の化合物が酸である場合、目的とする医薬的に許容できる塩は、いずれか適切な方法、たとえばその遊離酸を無機塩基または有機塩基、たとえばアミン（第一級、第二級または第三級）、アルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類金属水酸化物などで処理することにより調製できる。適切な塩類の具体例には、アミノ酸、たとえばグリシンおよびアルギニン、アンモニア、第一級、第二級および第三級アミン、ならびに環状アミン、たとえばピペリジン、モルホリンおよびピペラジンから誘導される有機塩類、ならびにナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウムおよびリチウムから誘導される無機塩類が含まれるが、これらに限定されない。
【００６０】
“医薬的に許容できる”という句は、その物質または組成物が、配合物を構成する他の成分および／またはそれで処置される哺乳動物と化学的および／または毒物学的に適合性でなければならないことを示す。
【００６１】
“溶媒和物”は、１以上の溶媒分子と本発明化合物の会合体または複合体を表わす。溶媒和物を形成する溶媒の例には、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸、およびエタノールアミンが含まれるが、これらに限定されない。
【００６２】
用語“本発明の化合物（単数）”および“本発明の化合物（複数）”および“式Ｉの化合物”は、式Ｉの化合物、ならびにその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、および医薬的に許容できる塩類およびプロドラッグを含む。
【００６３】
本明細書中に示すいずれかの式は、その構造式およびある変形または形態により表わされる構造をもつ化合物を表わすものとする。特に、本明細書中に示すいずれかの式の化合物は不斉中心をもつ場合があり、したがって異なる鏡像異性体形態で存在する可能性がある。少なくとも１つの不斉炭素原子が式Ｉの化合物中に存在する場合、そのような化合物は光学活性形態または光学異性体の混合物の形態、たとえばラセミ混合物の形態で存在する可能性がある。すべての光学異性体、およびラセミ混合物を含めたそれらの混合物が本発明の一部である。したがって、本明細書中に示すいずれか特定の式は、ラセミ体、１以上の鏡像異性体形態、１以上のジアステレオマー形態、１以上のアトロプ異性体形態、およびその混合物を表わすものとする。ある構造は幾何異性体（すなわち、シスおよびトランス異性体）、互変異性体またはアトロプ異性体として存在する可能性がある。
【００６４】
本明細書中に示すいずれかの式は、そのような化合物の水和物、溶媒和物、および多型、ならびにその混合物をも表わすものとする。
本明細書中に示すいずれかの式は、そのような化合物の非標識形態および同位体標識形態をも表わすものとする。同位体標識化合物は、本明細書中に示す式により表わされる構造をもち、ただし１個以上の原子が選択した原子質量または質量数をもつ原子により置き換えられている。本発明の化合物に取り込ませることができる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、および塩素の同位体、たとえばそれぞれ２Ｈ（ジューテリウム）、３Ｈ（トリチウム）、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、３１Ｐ、３２Ｐ、．ｓｕｐ．１８Ｆ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、１２５Ｉが含まれる。同位体標識した多様な本発明化合物、たとえば放射性同位体、たとえば３Ｈ、１３Ｃおよび１４Ｃを取り込ませたもの。そのような同位体標識化合物は、薬物または基質の組織分布アッセイを含めた、代謝試験、反応速度試験、検出法またはイメージング法、たとえば陽電子放射形断層撮影（ＰＥＴ）または単一光子放射形コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）に有用であり、あるいは患者の放射線治療に有用である。特に、１８Ｆまたは標識化合物は、ＰＥＴまたはＳＰＥＣＴ試験のために殊に好ましい。さらに、より重い同位体、たとえばジューテリウムによる置換は、より大きい代謝安定性から生じる療法上のある種の利点、たとえばインビボ半減期の延長または投与要求量の減少をもたらすことができる。本発明の同位体標識化合物およびそのプロドラッグは、一般に後記に述べるスキームまたは実施例および製造法に開示する方法を、容易に入手できる同位体標識試薬を同位体標識していない試薬の代わりに用いて実施することにより製造できる。さらに、より重い同位体、特にジューテリウム（すなわち、２ＨまたはＤ）による置換は、より大きい代謝安定性から生じる療法上のある種の利点、たとえばインビボ半減期の延長または投与要求量の減少または療法指数の改善をもたらすことができる。これに関してジューテリウムは式（Ｉ）の化合物における置換基とみなすことができると解釈される。そのようなより重い同位体、特にジューテリウムの濃度は、同位体濃縮係数により決定できる。本明細書中で用いる用語“同位体濃縮係数(isotopic enrichment factor)”は、特定した同位体の同位体存在度と天然存在度の比を意味する。本発明化合物における置換基をジューテリウムと表示した場合、そのような化合物は、表示した各ジューテリウム原子について下記の同位体濃縮係数をもつ：少なくとも３５００（表示した各ジューテリウム原子において５２．５％のジューテリウム取込み率）、少なくとも４０００（６０％のジューテリウム取込み率）、少なくとも４５００（６７．５％のジューテリウム取込み率）、少なくとも５０００（７５％のジューテリウム取込み率）、少なくとも５５００（８２．５％のジューテリウム取込み率）、少なくとも６０００（９０％のジューテリウム取込み率）、少なくとも６３３３．３（９５％のジューテリウム取込み率）、少なくとも６４６６．７（９７％のジューテリウム取込み率）、少なくとも６６００（９９％のジューテリウム取込み率）、または少なくとも６６３３．３（９９．５％のジューテリウム取込み率）。本発明の化合物において、特定の同位体であると具体的に表示し��いないいずれかの原子は、その原子のいずれかの安定な同位体を表わすものとする。別に記載しない限り、ある位置を“Ｈ”または“水素”と具体的に表示した場合、その位置は水素をそれの天然存在度の同位体組成で含むと解釈される。したがって、本発明の化合物においてジューテリウム（Ｄ）と具体的に表示したいずれかの原子は、たとえば前記の範囲のジューテリウムを表わすものとする。
【００６５】
式Ｉの化合物には、次式をもつ化合物：
【００６６】
【化２】
2013520404.tif 000004
【００６７】
およびその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、または医薬的に許容できる塩類が含まれる；
式中：
Ｒ１は、下記のものから選択され：
Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｎ（Ｒ２）２、ＯＲ２、ＳＲ２、ＳＯＲ２、ＳＯ２Ｒ２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ２）２、
Ｃ１−Ｃ１２アルキル、
Ｃ２−Ｃ８アルケニル、
Ｃ２−Ｃ８アルキニル、
Ｃ６−Ｃ２０アリール、
Ｃ３−Ｃ１２カルボサイクリル、
３〜２０個の環原子をもつヘテロサイクリル、
５〜２０個の環原子をもつヘテロアリール、
−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−（Ｃ３−Ｃ１２カルボサイクリル）、
−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−（３〜２０個の環原子をもつヘテロサイクリル）、
−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−（３〜２０個の環原子をもつヘテロサイクリル）−（３〜２０個の環原子をもつヘテロサイクリル）、
−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−（３〜２０個の環原子をもつヘテロサイクリル）−（Ｃ３−Ｃ１２カルボサイクリル）、
−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−（３〜２０個の環原子をもつヘテロサイクリル）−Ｃ（＝Ｏ）−（３〜２０個の環原子をもつヘテロサイクリル）、
−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−（５〜２０個の環原子をもつヘテロアリール）、
−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−（３〜２０個の環原子をもつヘテロサイクリル）−（Ｃ１−Ｃ１２アルキル）、
−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−（Ｃ６−Ｃ２０アリール）−（Ｃ１−Ｃ１２アルキル）、
−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−（５〜２０個の環原子をもつヘテロアリール）−（Ｃ１−Ｃ１２アルキル）、
−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−Ｃ（＝Ｏ）−（３〜２０個の環原子をもつヘテロサイクリル）、
−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−Ｎ（Ｒ２）２、
−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−ＮＲ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２、
−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−ＮＲ２−（Ｃ１−Ｃ１２アルキル）、
−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−Ｎ（Ｃ１−Ｃ１２アルキル）（３〜２０個の環原子をもつヘテロサイクリル）、
−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−ＮＲ２−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−（５〜２０個の環原子をもつヘテロアリール）、
−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−ＮＲ２−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−（３〜２０個の環原子をもつヘテロサイクリル）、
−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−ＮＲ２−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−ＮＨＣ（＝Ｏ）−（５〜２０個の環原子をもつヘテロアリール）、
−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−（３〜２０個の環原子をもつヘテロサイクリル）−Ｎ（Ｃ１−Ｃ１２アルキル）Ｒ２、
−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−（３〜２０個の環原子をもつヘテロサイクリル）−（Ｃ１−Ｃ１２アルキル）−Ｎ（Ｃ１−Ｃ１２アルキル）Ｒ２、
−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−ＮＲ２−（３〜２０個の環原子をもつヘテロサイクリル）、
−（Ｃ２−Ｃ１２アルケニレン）−（３〜２０個の環原子をもつヘテロサイクリル）、
−（３〜２０個の環原子をもつヘテロサイクリル）−（Ｃ１−Ｃ１２アルキル）、
−ＮＲ２−（３〜２０個の環原子をもつヘテロサイクリル）、
−Ｃ（＝Ｏ）−（３〜２０個の環原子をもつヘテロサイクリル）、および
−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ１２アルキル）、
これらにおいて、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、カルボサイクリル、ヘテロサイクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して下記のものから選択される１以上の基で置換されていてもよく：Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＯＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−ＣＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＮ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＯＣＨ３、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、＝Ｏ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、シクロプロピル、オキセタニル、およびモルホリノ；
Ｒ２およびＲ４は、独立してＨ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、−３〜２０個の環原子をもつヘテロサイクリル、Ｃ３−Ｃ１２カルボサイクリル、−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−（Ｃ３−Ｃ１２カルボサイクリル）、−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−（３〜２０個の環原子をもつヘテロサイクリル）、−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−Ｃ（＝Ｏ）−（３〜２０個の環原子をもつヘテロサイクリル）、−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−（Ｃ６−Ｃ２０アリール）、および−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−（５〜２０個の環原子をもつヘテロアリール）から選択され、これらにおいてアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、カルボサイクリル、ヘテロサイクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して下記のものから選択される１以上の基で置換されていてもよく：Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＣＨ３、−ＣＯＣ（ＣＨ３）３、−ＣＯＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＮ（ＣＨ３）２、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、および−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３；
Ｒ３は、Ｃ６−Ｃ２０アリール、３〜２０個の環原子をもつヘテロサイクリル、および５〜２０個の環原子をもつヘテロアリールから選択され、これらはそれぞれ、独立して下記のものから選択される１以上の基で置換されていてもよく：Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＮ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣＨ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮ（ＣＨ３）２、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＳＨ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、シクロプロピル、ピロリジン−１−イル、３−メトキシアゼチジン−１−イル、およびアゼチジン−１−イル；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−（Ｃ３−Ｃ１２カルボサイクリル）、−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−（３〜２０個の環原子をもつヘテロサイクリル）、−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−Ｃ（＝Ｏ）−（３〜２０個の環原子をもつヘテロサイクリル）、−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−（Ｃ６−Ｃ２０アリール）、および−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−（５〜２０個の環原子をもつヘテロアリール）から選択され、これらにおいてアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、カルボサイクリル、ヘテロサイクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して下記のものから選択される１以上の基で置換されていてもよく：Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＮ（ＣＨ３）２、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、および−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３；
ｎは、０または１である。
【００６８】
さらに、本明細書中に開示する個々の残基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５に関係する各態様を、本明細書中に開示する個々の残基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５に関係する他のいずれかの態様と組み合わせることができると解釈すべきである。
【００６９】
式Ｉの化合物の例示態様は、Ｒ１が下記の構造から選択されるものを含む：
【００７０】
【化３−１】
2013520404.tif 000005
【００７１】
【化３−２】
2013520404.tif 000006
【００７２】
【化３−３】
2013520404.tif 000007
【００７３】
【化３−４】
2013520404.tif 000008
【００７４】
【化３−５】
2013520404.tif 000009
【００７５】
【化３−６】
2013520404.tif 000010
【００７６】
【化３−７】
2013520404.tif 000011
【００７７】
【化３−８】
2013520404.tif 000012
【００７８】
【化３−９】
2013520404.tif 000013
【００７９】
これらにおいて波線は結合の部位を示す。
式Ｉの化合物の例示態様は、Ｒ１が下記のものからなる群から選択されるものを含む：
−Ｃ１−Ｃ１２アルキル、−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−（３〜２０個の環原子をもつヘテロサイクリル）；−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−（３〜２０個の環原子をもつヘテロサイクリル）−（３〜２０個の環原子をもつヘテロサイクリル）；および−Ｃ（＝Ｏ）−３〜２０個の環原子をもつヘテロサイクリル；
これらにおいて、アルキル、アルキレンおよびヘテロサイクリルは、独立して下記のものから選択される１以上の基で置換されていてもよい：Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＯＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−ＣＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＮ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＯＣＨ３、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、＝Ｏ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、シクロプロピル、オキセタニル、およびモルホリノ。
【００８０】
式Ｉの化合物の例示態様は、Ｒ１が下記のものからなる群から選択されるものを含む：
−ＣＨ２ＯＨ、
【００８１】
【化４】
2013520404.tif 000014
【００８２】
これらにおいて波線は結合の部位を示す。
式Ｉの化合物の例示態様は、Ｒ１が下記のものからなる群から選択されるものを含む：
−ＣＨ２ＯＨ、
【００８３】
【化５】
2013520404.tif 000015
【００８４】
これらにおいて波線は結合の部位を示す。
式Ｉの化合物の例示態様は、Ｒ１が下記のものであるものを含む：
【００８５】
【化６】
2013520404.tif 000016
【００８６】
ここで波線は結合の部位を示す。
式Ｉの化合物の例示態様は、Ｒ１が下記のものからなる群から選択されるものを含む：
Ｈ、ＯＲ２、ＳＲ２、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ３−Ｃ１２カルボサイクリル、３〜２０個の環原子をもつヘテロサイクリル、−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−（３〜２０個の環原子をもつヘテロサイクリル）；−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−（３〜２０個の環原子をもつヘテロサイクリル）−（３〜２０個の環原子をもつヘテロサイクリル）；−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−ＮＲ２−（Ｃ１−Ｃ１２アルキル）；５〜２０個の環原子をもつヘテロアリール；−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−ＮＲ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２、およびＮ（Ｒ２）２；これらにおいてＲ２は前記に定めたものであり、アルキル、カルボサイクリル、ヘテロサイクリルおよびヘテロアリールは、独立して下記のものから選択される１以上の基で置換されていてもよい：Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＯＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−ＣＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＮ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＯＣＨ３、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、＝Ｏ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、シクロプロピル、オキセタニル、およびモルホリノ。
【００８７】
式Ｉの化合物の例示態様は、Ｒ１が下記のものからなる群から選択されるものを含む：
【００８８】
【化７】
2013520404.tif 000017
【００８９】
Ｈ、−ＣＨＦ２、−Ｎ（ＣＨ２−ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＣＨ３、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯＣ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−ＮＣＨ３−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＳＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＮＣＨ３ＣＨ（ＣＨ３）２、およびシクロプロピル；これらにおいて波線は結合の部位を示す。
【００９０】
式Ｉの化合物の例示態様は、Ｒ１が下記のものからなる群から選択されるものを含む：
−ＣＨ２−ＮＣＨ３−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、
【００９１】
【化８】
2013520404.tif 000018
【００９２】
これらにおいて波線は結合の部位を示す。
式Ｉの化合物の例示態様は、Ｒ２またはＲ４が独立してＣ１−Ｃ１２アルキルであり、独立して下記のものから選択される１以上の基で置換されていてもよいものを含む：Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＮ（ＣＨ３）２、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、および−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３。
【００９３】
式Ｉの化合物の例示態様は、Ｒ２またはＲ４が独立して−ＣＨ３であり、あるいはＲ２およびＲ４がそれぞれＨであるものを含む。
１より多いＲ２がある場合、各Ｒ２は互いに独立して同一でも異なってもよい。
【００９４】
式Ｉの化合物の例示態様は、Ｒ２またはＲ４が独立してＣ１−Ｃ１２アルキル、シクロプロピル、ＯＲ２または
【００９５】
【化９】
2013520404.tif 000019
【００９６】
であるものを含む。
式Ｉの化合物の例示態様は、Ｒ５がＨであり、ｎが１であるものを含む。
式Ｉの化合物の例示態様は、ｎが０であるものを含む。
【００９７】
式Ｉの化合物の例示態様は、Ｒ３が３〜２０個の環原子をもつヘテロサイクリル、または５〜２０個の環原子をもつヘテロアリールであり、独立して下記のものから選択される１以上の基で置換されていてもよいものを含む：Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＮ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣＨ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮ（ＣＨ３）２、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＳＨ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、シクロプロピル、ピロリジン−１−イル、３−メトキシアゼチジン−１−イル、およびアゼチジン−１−イル。
【００９８】
式Ｉの化合物の例示態様は、Ｒ３が５〜２０個の環原子をもつヘテロアリールであり、独立して下記のものから選択される１以上の基で置換されていてもよいものを含む：Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＮ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣＨ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮ（ＣＨ３）２、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＳＨ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、シクロプロピル、ピロリジン−１−イル、３−メトキシアゼチジン−１−イル、およびアゼチジン−１−イル。
【００９９】
式Ｉの化合物の例示態様は、Ｒ３が下記のものからなる群から選択されるものを含む：
【０１００】
【化１０】
2013520404.tif 000020
【０１０１】
これらにおいて波線は結合の部位を示す。
式Ｉの化合物の例示態様は、Ｒ３が下記のものからなる群から選択されるものを含む：
【０１０２】
【化１１】
2013520404.tif 000021
【０１０３】
これらにおいて波線は結合の部位を示す。
式Ｉの化合物の例示態様は、Ｒ３が下記のものからなる群から選択されるものを含む：
【０１０４】
【化１２】
2013520404.tif 000022
【０１０５】
これらにおいて波線は結合の部位を示す。
式Ｉの化合物の例示態様は、Ｒ３が下記のものからなる群から選択されるものを含む：
【０１０６】
【化１３】
2013520404.tif 000023
【０１０７】
これらにおいて波線は結合の部位を示す。
式Ｉの化合物の例示態様は、Ｒ３が下記のものからなる群から選択されるものを含む：
【０１０８】
【化１４】
2013520404.tif 000024
【０１０９】
これらにおいて波線は結合の部位を示す。
式Ｉの化合物の例示態様は、Ｒ３が下記のものからなる群から選択されるものを含む：
【０１１０】
【化１５】
2013520404.tif 000025
【０１１１】
これらにおいて波線は結合の部位を示す。
式Ｉの化合物の例示態様は、Ｒ３が−ＮＨ２で置換された５〜２０個の環原子をもつヘテロアリールであるものを含む。
【０１１２】
式Ｉの化合物の例示態様は、Ｒ３が−ＮＨ２で置換された５〜２０個の環原子をもつヘテロアリールであり、ヘテロアリールがピリミジンであるものを含む。
式Ｉの化合物の例示態様は、Ｒ３が下記のものからなる群から選択されるものを含む：
【０１１３】
【化１６−１】
2013520404.tif 000026
【０１１４】
【化１６−２】
2013520404.tif 000027
【０１１５】
これらはそれぞれ、独立して下記のものから選択される１以上の基で置換されていてもよい：Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨＦ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＣＨ３）ＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）Ｆ、−Ｃ（ＣＨ３）Ｆ２、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）Ｆ、−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）２Ｆ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＣＯＣＨ３、−ＣＯＮ（ＣＨ３）２、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、＝Ｏ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＳＨ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、および下記のものから選択される基。
【０１１６】
【化１７】
2013520404.tif 000028
【０１１７】
式Ｉの化合物の例示態様は、Ｒ３がピリジル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピロリル、チアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、フラニル、チエニル、トリアゾリル、およびテトラゾリルから選択される単環式ヘテロアリールであるものを含む。
【０１１８】
式Ｉの化合物の例示態様は、Ｒ３が下記のものから選択される単環式ヘテロアリールであるものを含む：
【０１１９】
【化１８】
2013520404.tif 000029
【０１２０】
これらにおいて波線は結合の部位を示す。
式Ｉの化合物の例示態様は、Ｒ３が下記のものから選択される単環式ヘテロアリールであるものを含む：
【０１２１】
【化１９】
2013520404.tif 000030
【０１２２】
これらにおいて波線は結合の部位を示す。
式Ｉの化合物の例示態様は、Ｒ３が下記のものから選択される単環式ヘテロアリールであるものを含む：
【０１２３】
【化２０】
2013520404.tif 000031
【０１２４】
これらにおいて波線は結合の部位を示す。
式Ｉの化合物の例示態様は、Ｒ３が下記のものから選択される炭素結合した縮合二環式の、３〜２０個の環原子をもつヘテロサイクリル、または５〜２０個の環原子をもつヘテロアリールであるものを含む：
【０１２５】
【化２１】
2013520404.tif 000032
【０１２６】
これらにおいて波線は結合の部位を示す。
式Ｉの化合物の例示態様は、Ｒ３が下記のものから選択されるものを含む：
【０１２７】
【化２２】
2013520404.tif 000033
【０１２８】
これらにおいて波線は結合の部位を示し、Ｒ１４はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＨ３、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮ（ＣＨ３）２、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＳＨ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ３、および−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３から選択される。
【０１２９】
式Ｉの化合物の例示態様は、Ｒ３が下記のものから選択される炭素結合した縮合二環式の、３〜２０個の環原子をもつヘテロサイクリル、または５〜２０個の環原子をもつヘテロアリールであるものを含む：
【０１３０】
【化２３】
2013520404.tif 000034
【０１３１】
これらにおいて波線は結合の部位を示す。
式Ｉの化合物の例示態様は、Ｒ３が１Ｈ−インダゾール−４−イルであり、ｎが０であるものを含む。
【０１３２】
あるいは、式Ｉの化合物は次式をもつ化合物：
【０１３３】
【化２４】
2013520404.tif 000035
【０１３４】
およびその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、または医薬的に許容できる塩類を含む；
式中：
Ｒ１は、下記のものから選択され：Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ６−Ｃ２０アリール、Ｃ３−Ｃ１２カルボサイクリル、Ｃ２−Ｃ２０ヘテロサイクリル、Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール、−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−（Ｃ３−Ｃ１２カルボサイクリル）、−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−（Ｃ２−Ｃ２０ヘテロサイクリル）、−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−（Ｃ２−Ｃ２０ヘテロサイクリル）−（Ｃ２−Ｃ２０ヘテロサイクリル）、−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−（Ｃ２−Ｃ２０ヘテロサイクリル）−（Ｃ３−Ｃ１２カルボサイクリル）、−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−（Ｃ２−Ｃ２０ヘテロサイクリル）−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ２−Ｃ２０ヘテロサイクリル）、−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−（Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール）、−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−（Ｃ２−Ｃ２０ヘテロサイクリル）−（Ｃ１−Ｃ１２アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−（Ｃ６−Ｃ２０アリール）−（Ｃ１−Ｃ１２アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−（Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール）−（Ｃ１−Ｃ１２アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ２−Ｃ２０ヘテロサイクリル）、−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−ＮＨＲ２、−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−ＮＲ２−（Ｃ１−Ｃ１２アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−Ｎ（Ｃ１−Ｃ１２アルキル）（Ｃ２−Ｃ２０ヘテロサイクリル）、−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−ＮＲ２−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−（Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール）、−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−ＮＲ２−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−（Ｃ１−Ｃ２０ヘテロサイクリル）、−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−ＮＲ２−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−ＮＨＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール）、−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−（Ｃ２−Ｃ２０ヘテロサイクリル）−Ｎ（Ｃ１−Ｃ１２アルキル）Ｒ２、−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−（Ｃ２−Ｃ２０ヘテロサイクリル）−（Ｃ１−Ｃ１２アルキル）−Ｎ（Ｃ１−Ｃ１２アルキル）Ｒ２、−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−ＮＲ２−（Ｃ２−Ｃ２０ヘテロサイクリル）、−（Ｃ２−Ｃ１２アルケニレン）−（Ｃ２−Ｃ２０ヘテロサイクリル）、−ＮＲ２−（Ｃ２−Ｃ２０ヘテロサイクリル）、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ２−Ｃ２０ヘテロサイクリル）、および−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ１２アルキル）、これらにおいて、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、カルボサイクリル、ヘテロサイクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して下記のものから選択される１以上の基で置換されていてもよく：Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＯＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＮ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＯＣＨ３、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、＝Ｏ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、シクロプロピル、オキセタニル、およびモルホリノ；
Ｒ２およびＲ４は、独立してＨ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−（Ｃ３−Ｃ１２カルボサイクリル）、−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−（Ｃ２−Ｃ２０ヘテロサイクリル）、−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ２−Ｃ２０ヘテロサイクリル）、−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−（Ｃ６−Ｃ２０アリール）、および−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−（Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール）から選択され、これらにおいてアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、カルボサイクリル、ヘテロサイクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して下記のものから選択される１以上の基で置換されていてもよく：Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＣＨ３、−ＣＯＣ（ＣＨ３）３、−ＣＯＣＦ３、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＮ（ＣＨ３）２、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、および−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３；
Ｒ３は、Ｃ６−Ｃ２０アリール、Ｃ２−Ｃ２０ヘテロサイクリルおよびＣ１−Ｃ２０ヘテロアリールから選択され、これらはそれぞれ、独立して下記のものから選択される１以上の基で置換されていてもよく：Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＨ３、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮ（ＣＨ３）２、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＳＨ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ３、および−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−（Ｃ３−Ｃ１２カルボサイクリル）、−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−（Ｃ２−Ｃ２０ヘテロサイクリル）、−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ２−Ｃ２０ヘテロサイクリル）、−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−（Ｃ６−Ｃ２０アリール）、および−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−（Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール）から選択され、これらにおいてアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、カルボサイクリル、ヘテロサイクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して下記のものから選択される１以上の基で置換されていてもよく：Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＮ（ＣＨ３）２、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、および−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３；
ｎは、０または１である。
【０１３５】
本発明の式Ｉの化合物は、不斉中心またはキラル中心をもつ場合があり、したがって異なる立体異性体の形態で存在する可能性がある。ジアステレオマー、鏡像異性体およびアトロプ異性体、ならびにその混合物、たとえばラセミ混合物を含めて（これらに限定されない）すべての立体異性体形態の本発明化合物が、本発明の一部を形成するものとする。
【０１３６】
さらに、本発明はすべての幾何異性体および位置異性体を包含する。たとえば、式Ｉの化合物が二重結合または縮合環を含む場合、シスおよびトランス形態ならびにその混合物が本発明の範囲に包含される。単一の位置異性体および位置異性体の混合物も両方とも本発明の範囲に含まれる。
【０１３７】
本明細書に示す構造においていずれか特定のキラル原子の立体化学性を特定していない場合、すべての立体異性体が本発明の化合物として考慮され、包含される。特定の立体配置を表わすくさび形実線または点線により立体化学性を特定した場合、その立体異性体はそのように特定および決定される。
【０１３８】
本発明の化合物は、溶媒和していない形態、および医薬的に許容できる溶媒、たとえば水、エタノールなどで溶媒和した形態で存在することができ、本発明は溶媒和した形態および溶媒和していない形態の両方を包含するものとする。
【０１３９】
本発明の化合物は異なる互変異性体形態で存在する場合もあり、すべてのそのような形態が本発明の範囲に包含される。用語“互変異性体”または“互変異性体形態”は、異なるエネルギーをもつ構造異性体を表わし、それらは低いエネルギーバリヤーを介して相互変換できる。たとえば、プロトン互変異性体（プロトトロピック互変異性体としても知られる）には、プロトンの移動による相互変換体、たとえばケト−エノールおよびイミン−エナミン異性が含まれる。原子価互変異性体には、ある結合電子の再組織化による相互変換体が含まれる。
【０１４０】
本発明は、本発明化合物の同位体標識化合物をも包含し、それらは、１個以上の原子が自然界でみられる原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数をもつ原子により置き換えられているという事実以外は、本明細書中に示すものと同一である。特定したいずれか個々の原子または元素のすべての同位体およびそれらの使用が本発明の範囲に含まれるものとする。本発明の化合物に取り込ませることができる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素およびヨウ素の同位体、たとえば２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、３３Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉおよび１２５Ｉが含まれる。同位体標識したある本発明化合物（たとえば、３Ｈおよび１４Ｃで標識したもの）は、化合物および／または基質の組織分布アッセイに有用である。トリチウム化（３Ｈ）および炭素−１４（１４Ｃ）同位体は、それらの製造しやすさおよび検出適性のため有用である。さらに、より重い同位体、たとえばジューテリウム（すなわち、２Ｈ）による置換は、より大きい代謝安定性から生じる療法上のある種の利点（たとえば、インビボ半減期の延長または投与要求量の減少）をもたらすことができ、したがってある状況では好ましい可能性がある。陽電子放射性同位体、たとえば１５Ｏ、１３Ｎ、１１Ｃおよび１８Ｆは、基質の受容体占有率を調べる陽電子放射形断層撮影（ＰＥＴ）試験に有用である。本発明の同位体標識化合物は、一般に後記に述べるスキームおよび／または実施例に開示するものと同様な方法に従って、同位体標識試薬を同位体標識していない試薬の代わりに用いることにより製造できる。
【０１４１】
酵素活性（または他の生物活性）の阻害薬としての式Ｉの化合物の相対効力は、各化合物がその活性を予め定めた程度に阻害する濃度を測定し、次いでそれらの結果を比較することにより確立できる。一般に、好ましい測定は、生物学的アッセイにおいて活性の５０％を阻害する濃度、すなわち５０％阻止濃度または“ＩＣ５０”である。ＩＣ５０値の測定は当技術分野で既知の一般的手法を用いて達成できる。一般にＩＣ５０は、ある範囲の濃度の被験阻害薬の存在下でその酵素の活性を測定することにより決定できる。次いで、実験により得た酵素活性値を阻害薬濃度に対してプロットする。５０％（いずれの阻害薬も存在しない状態での活性と比較して）の酵素活性を示す阻害薬濃度をＩＣ５０値とする。同様に、他の阻止濃度を適宜な活性測定により決定することができる。たとえば、ある設定では、９０％阻止濃度、すなわちＩＣ９０などの確立が望ましい可能性がある。
【０１４２】
したがって、“選択的ＰＩ３Ｋデルタ阻害薬”は、ＰＩ３Ｋデルタに関して、他のクラスＩ  ＰＩ３Ｋファミリーメンバーのいずれかまたはすべてに関するより少なくとも１０倍低いＩＣ５０値である５０％阻止濃度（ＩＣ５０）を示す化合物を表わすと解釈できる。
【０１４３】
式Ｉの化合物のＰＩ３キナーゼ活性の測定は、多数の直接または間接検出法により行なうことができる。本明細書に記載するある例示化合物を、それらがＰＩ３Ｋアルファ、ベータ、ガンマおよびデルタイソ型を阻害する能力についてアッセイした（実施例９０１）。ＰＩ３Ｋデルタの阻害についてのＩＣ５０値の範囲は１ｎＭ（ナノモル濃度）未満ないし約１０μＭ（マイクロモル濃度）であった。本発明のある例示化合物は、１０ｎＭ未満のＰＩ３Ｋデルタ阻害ＩＣ５０値をもっていた。これらの化合物は、クラスＩａ  ＰＩ３キナーゼであるｐ１１０δ（デルタ）イソ型に対して他のクラスＩａ  ＰＩ３キナーゼより選択的であり、したがってｐ１１０δイソ型に対して、ｐ１１０α（アルファ）イソ型およびｐ１１０β（ベータ）イソ型の両方に対するより選択的である。特に、それらはｐ１１０δ（デルタ）に対してｐ１１０α（アルファ）より選択的である。これらの化合物は、同様にｐ１１０δ（デルタ）に対して、クラスＩｂキナーゼであるｐ１１０γ（ガンマ）より選択的である。本発明のある式Ｉの化合物がｐ１１０α（アルファ）イソ型ＰＩ３キナーゼよりｐ１１０δ（デルタ）に対して示す選択性は、生化学的ＩＣ５０値の比により例示されるように、少なくとも１０倍である（実施例９０１）。
【０１４４】
ある式Ｉの化合物は、癌などの過増殖性障害を処置するための抗増殖活性をもつことができる。式Ｉの化合物は、哺乳動物において腫瘍成長を阻害することができ、ヒト癌患者を処置するのに使用できる。式Ｉの化合物をインビトロ細胞増殖活性およびインビボ腫瘍成長の阻害について、WO 2006/046031; US 2008/0039459; US 2008/0076768; US 2008/0076758; WO 2008/070740; WO 2008/073785の方法に従って試験することができ、これらを本明細書に援用する。
【０１４５】
本発明の化合物による薬物誘発免疫抑制の評価は、インビボ機能試験、たとえば誘発関節炎のげっ歯類モデルおよび治療処置または予防処置を用いて、疾病スコア、Ｔ細胞依存性抗体応答(T-cell Dependent Antibody Response)（ＴＤＡＲ）および遅延型過敏性(delayed-type hypersensitivity)（ＤＴＨ）を評価することにより実施できる。感染症に対する宿主防御または腫瘍抵抗性のネズミモデルを含めた他のインビボ系(Burleson GR, Dean JH, and Munson AE. Methods in Immunotoxicology, Vol. 1. Wiley−Liss, New York, 1995)が、観察された免疫抑制の性質または機序を解明するために考慮できる。このインビボ試験系は、免疫受容能の評価のための十分に確立されたインビトロまたはエクスビボ機能アッセイにより補足することができる。これらのアッセイは、マイトジェンまたは特異的抗原に応答したＢまたはＴ細胞の増殖、ＢもしくはＴ細胞または不死化したＢもしくはＴ細胞系におけるＰＩ３Ｋ経路によるシグナル伝達の測定、ＢまたはＴ細胞のシグナル伝達に応答した細胞表面マーカー、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞の活性、マスト細胞の活性、マスト細胞の脱顆粒、マクロファージの食作用または致死活性、ならびに好中球の酸化的バーストおよび／または走化性の測定を含むことができる。これらの試験それぞれに、特定のエフェクター細胞（たとえば、リンパ球、ＮＫ、単球／マクロファージ、好中球）によるサイトカイン産生の測定を含めることができる。インビトロおよびエクスビボアッセイは、リンパ組織および／または末梢血を用いる前臨床試験および臨床試験の両方に適用できる(House RV. “Theory and practice of cytokine assessment in immunotoxicology” (1999) Methods 19: 17-27; Hubbard AK. “Effects of xenobiotics on macrophage function: evaluation in vitro” (1999) Methods; 19: 8-16; Lebrec H, et al (2001) Toxicology 158: 25-29)。
【０１４６】
ヒト関節炎を模倣するための自己免疫機序を用いたコラーゲン誘発関節炎（ＣＩＡ）６週間遅延試験；ラットおよびマウスモデル（実施例９０２）。コラーゲン誘発関節炎（ＣＩＡ）はヒトのリウマチ性関節炎（ＲＡ）の最も一般的に用いられる動物モデルのひとつである。ＣＩＡを伴う動物に発症する関節の炎症は、ＲＡを伴う患者にみられる炎症と強く類似する。腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）の遮断は、それがＲＡ患者の処置に際して有効性の高い療法であると同様に、ＣＩＡの有効な処置である。ＣＩＡは、Ｔ細胞および抗体（Ｂ細胞）の両方により媒介される。マクロファージは疾患発症に際して組織損傷の媒介に重要な役割を果たすと考えられる。ＣＩＡは、完全フロイントアジュバント（ＣＦＡ）中に乳化したコラーゲンで動物を免疫化することにより誘発される。それは最も一般的にはＤＢＡ／１マウス系統において誘発されるが、この疾患はＬｅｗｉｓラットにおいても誘発できる。
【０１４７】
自己免疫疾患および／または炎症性疾患の発病にＢ細胞が鍵となる役割を果たすという十分な証拠がある。Ｂ細胞を枯渇させるタンパク質ベースの療法、たとえばリツキサン(Rituxan)は、自己抗体が推進する炎症性疾患、たとえばリウマチ性関節炎に対して有効である(Rastetter et al. (2004) Annu Rev Med 55:477)。ＣＤ６９は、Ｔ細胞、胸腺細胞、Ｂ細胞、ＮＫ細胞、好中球および好酸球を含めた白血球の早期活性化マーカーである。ＣＤ６９ヒト全血アッセイ（実施例９０３）は、ヒト全血において表面ＩｇＭをヤギＦ（ａｂ’）２抗ヒトＩｇＭで架橋することにより活性化したＢリンパ球によるＣＤ６９の産生を化合物が阻害する能力を測定する。
【０１４８】
Ｔ細胞依存性抗体応答（ＴＤＡＲ）は、化合物の潜在的な免疫毒性を調べる必要がある場合の免疫機能試験のための推定アッセイである。抗原としてヒツジ赤血球(Sheep Red Blood Cell)（ＳＲＢＣ）を用いるＩｇＭ−プラーク形成細胞(Plaque Forming Cell)（ＰＦＣ）アッセイは現在広く受け入れられている確証された試験法である。ＴＤＡＲは、マウスにおける成体曝露免疫毒性検出のための推定度の高いアッセイ法であることが、US National Toxicology Program （ＮＴＰ）データベースに基づいて証明された(M.I. Luster et al (1992) Fundam. Appl. Toxicol. 18: 200-210)。このアッセイ法の有用性は、それが免疫応答の幾つかの重要な要素を伴う全体論的測定法であるという事実に由来する。ＴＤＡＲは下記の細胞区画の機能に依存する：（１）抗原提示細胞、たとえばマクロファージまたは樹状細胞；（２）ヘルパーＴ細胞：これらは応答発生およびイソ型切換えにおける決定的作動因子である；ならびに（３）Ｂ細胞：それらは究極エフェクター細胞であり、抗体産生に関与する。いずれかひとつの区画に化学的に誘導された変化が、ＴＤＡＲ全体に有意の変化を引き起こす可能性がある(M.P. Holsapple In: G.R. Burleson, J.H. Dean and A.E. Munson, Editors, Modern Methods in Immunotoxicology, Volume 1, Wiley-Liss Publishers, New York, NY (1995), pp. 71-108)。通常は、このアッセイは可溶性抗体を測定するためのＥＬＩＳＡとして(R.J. Smialowizc et al (2001) Toxicol. Sci. 61: 164-175)、またはプラーク（または抗体）形成細胞アッセイとして(L. Guo et al (2002) Toxicol. Appl. Pharmacol. 181: 219-227)実施され、抗原特異的抗体を分泌している形質細胞を検出する。選択される抗原は全細胞（たとえば、ヒツジ赤血球）または可溶性タンパク質抗原のどちらかである(T. Miller et al (1998) Toxicol. Sci. 42: 129-135)。
【０１４９】
表１および２中の化合物Ｎｏ．１０１〜２０１は本発明の方法に従って製造され、特性分析され、ＰＩ３Ｋデルタの阻害および選択性について試験され、下記の構造および対応する名称をもつ(ChemDraw Ultra, Version 9.0.1, CambridgeSoft Corp., マサチュセッツ州ケンブリッジ)。
【０１５０】
【表１−１】
2013520404.tif 000036
【０１５１】
【表１−２】
2013520404.tif 000037
【０１５２】
【表１−３】
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【０１５３】
【表１−４】
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【０１５４】
【表１−５】
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【０１５５】
【表１−６】
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【０１５６】
【表１−７】
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【０１５７】
【表２−１】
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【０１５８】
【表２−２】
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【０１５９】
【表２−３】
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【０１６０】
【表２−４】
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【０１６１】
【表２−５】
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【０１６２】
【表２−６】
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【０１６３】
【表２−７】
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【０１６４】
【表２−８】
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【０１６５】
【表２−９】
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【０１６６】
【表２−１０】
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【０１６７】
【表２−１１】
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【０１６８】
【表２−１２】
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【０１６９】
【表２−１３】
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【０１７０】
【表２−１４】
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【０１７１】
本発明の式Ｉの化合物は、処置すべき状態に適した経路により投与することができる。適切な経路には、経口、非経口（皮下、筋肉内、静脈内、動脈内、皮内、クモ膜下および硬膜外を含む）、経皮、直腸、経鼻、局所（口腔および舌下を含む）、膣、腹腔内、肺内および鼻内が含まれる。局所免疫抑制処置のために化合物を病巣内投与することができ、これには潅流その他の方法で移植片を移植前に阻害薬と接触させることが含まれる。好ましい経路がたとえばレシピエントの状態に応じて異なる可能性があることは認識されるであろう。化合物を経口投与する場合、医薬的に許容できるキャリヤーまたは賦形剤と共に、それを丸剤、カプセル剤、錠剤などとして配合することができる。化合物を非経口投与する場合、以下に詳述するように、それを医薬的に許容できる非経口ビヒクルと共に注射用単位剤形で配合することができる。
【０１７２】
ヒト患者を処置するための用量は、約１０ｍｇから約１０００ｍｇまでの範囲の式Ｉの化合物であってもよい。一般的用量は約１００ｍｇ〜約３００ｍｇの化合物であってもよい。ある用量を、その化合物の吸収、分布、代謝および排出を含めた薬物動態および薬力学的特性に応じて１日１回（ＱＩＤ）、１日２回（ＢＩＤ）、またはより頻繁に投与することができる。さらに、毒性因子が投与量および投与計画に影響を及ぼす可能性がある。経口投与する場合、丸剤、カプセル剤、または錠剤を１日１回またはより低い頻度で、特定された期間、摂取することができる。その計画を多数の療法サイクルで繰り返すことができる。
【０１７３】
本発明の式Ｉの化合物は、ＰＩ３キナーゼ、特にｐ１１０δ（デルタ）イソ型のＰＩ３キナーゼに関連する機能または挙動から生じる疾患または障害、たとえば免疫障害、心血管疾患、ウイルス感染症、炎症、代謝／内分泌機能障害または神経障害に罹患しているヒトまたは動物の患者を処置するのに有用であり、したがって前記に定めた本発明化合物を彼らに投与することを含む方法によりこれらを処置できる。ＰＩ３Ｋにより媒介される異常な細胞増殖または細胞増殖性疾患、たとえば腫瘍および／または癌細胞増殖に罹患しているヒトまたは動物の患者も、式Ｉの化合物をそれらに投与することを含む方法により処置できる。患者の状態をこれにより改善または改良することができる。特に、これらの化合物はヒトまたは動物（たとえば、ネズミ）の癌の処置に有用であり、これにはたとえば下記のものが含まれる：乳癌、卵巣癌、子宮頸癌、前立腺癌、精巣癌、尿生殖路癌、食道癌、喉頭癌、神経膠芽細胞腫、神経芽細胞腫、胃癌、皮膚癌、角化性棘皮細胞腫、肺癌、類表皮癌、大細胞癌、非小細胞性肺癌（ＮＳＣＬＣ）、小細胞癌、肺腺癌、骨癌、結腸癌、腺腫、膵臓癌、腺癌、甲状腺癌、濾胞状癌、未分化癌、乳頭状癌、精上皮腫、黒色腫、肉腫、膀胱癌、肝癌および胆管癌、腎癌、膵臓癌、骨髄性障害、リンパ腫、ヘアリーセル癌、口腔前庭癌、鼻咽頭癌、咽頭癌、口唇癌、舌癌、口腔癌、小腸癌、結腸直腸癌、大腸癌、直腸癌、脳および中枢神経系癌、ホジキン腫、白血病、気管支癌、甲状腺癌、肝臓および肝臓内胆管の癌、肝細胞癌、胃癌、神経膠腫／神経膠芽細胞腫、子宮内膜癌、黒色腫、腎臓および腎盂の癌、膀胱癌、子宮体癌、子宮頸癌、多発性骨髄腫、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ球性白血病、骨髄性白血病、口腔および咽頭の癌、非ホジキンリンパ腫、黒色腫、ならびに結腸絨毛腺腫。
【０１７４】
式Ｉの化合物は、哺乳動物細胞、生物、または関連の病的状態、たとえば全身性および局所性の炎症、免疫−炎症性疾患、たとえばリウマチ性関節炎、免疫抑制、臓器移植拒絶、アレルギー、潰瘍性大腸炎、クローン病、皮膚炎、喘息、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、多発性硬化症、強皮症／全身性硬化症、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、抗好中球細胞質抗体（ＡＮＣＡ）血管炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、乾癬から選択される免疫障害のインビトロ、インサイチュおよびインビボでの診断または処置のために、ならびに全般的関節保護効果を得るために有用である。
【０１７５】
本発明の方法は、たとえば下記の疾患を処置することをも含む：関節炎性疾患、たとえばリウマチ性関節炎、一関節性関節炎、骨関節炎、痛風性関節炎、脊椎炎；ベーチェット病；敗血症、敗血症性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性敗血症、グラム陽性敗血症、および毒素ショック症候群；敗血症、外傷または出血に付随する多臓器不全傷害症候群；眼障害、たとえばアレルギー性結膜炎、春季結膜炎、ブドウ膜炎、および甲状腺関連眼障害；好酸球性肉芽腫；肺障害または呼吸器障害、たとえば喘息、慢性気管支炎、アレルギー性鼻炎、ＡＲＤＳ、慢性肺炎症性疾患（たとえば、慢性閉塞性肺疾患）、珪肺症、肺類肉腫症、胸膜炎、肺胞炎、血管炎、肺気腫、肺炎、気管支拡張症、および肺酸素中毒；心筋、脳、または四肢の再潅流傷害；線維症、たとえば嚢胞性線維症；ケロイド形成または瘢痕組織形成；アテローム性硬化症；自己免疫疾患、たとえば全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、自己免疫性甲状腺炎、多発性硬化症、ある形態の糖尿病、およびレイノー症候群；ならびに移植拒絶障害、たとえばＧＶＨＤおよび同種異系移植片拒絶；慢性腎炎；炎症性腸疾患、たとえば慢性炎症性腸疾患（ＣＩＢＤ）、クローン病、潰瘍性大腸炎、および壊死性全腸炎；炎症性皮膚病、たとえば接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、乾癬、またはじんま疹；感染症による発熱および筋痛；中枢または末梢神経系の炎症性障害、たとえば髄膜炎、脳炎、および微小外傷による脳または脊髄の損傷；シェーグレン症候群；血管外白血球遊出を伴う疾患；アルコール性肝炎；細菌性肺炎；抗原−抗体複合体媒介疾患；低血液量性ショック；Ｉ型糖尿病；急性および遅延型過敏症；白血球異混和症(dyscrasia)および転移による疾患状態；熱傷；顆粒球輸血関連症候群；ならびにサイトカイン誘発毒性。
【０１７６】
本発明の方法は、再潅流傷害、すなわち組織または臓器がある期間の虚血に続く再潅流を経験する状況から生じる傷害に罹患しているか、あるいは罹患する可能性がある対象の処置に際して、有用性をもつことができる。用語“虚血”は、動脈血の流入の閉塞による局在性の組織貧血を表わす。一過性虚血に続く再潅流は、特徴的に好中球を活性化させ、患部の血管内皮を通って遊出させる。活性化した好中球が蓄積すると、次いで反応性酸素代謝産物が生成し、これは関係する組織または臓器の構成要素に損傷を与える。この“再潅流傷害”の現象は、一般に血管性発作（全体的および局所的な虚血を含む）、出血性ショック、心筋虚血または心筋梗塞、臓器移植、および脳血管攣縮などの状態と関連する。具体的には、再潅流傷害は心臓バイパス措置の終了時または心停止中に、いったん血液の受入れを阻止された心臓が再潅流し始めた時点で起きる。ＰＬ３Ｋデルタ活性の阻害は、そのような状況で再潅流傷害の量を減らすことができると期待される。
【０１７７】
本発明の方法には、有効量の式Ｉの化合物を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物において癌を処置することも含まれ、その際、癌は下記のものである：乳癌、卵巣癌、子宮頸癌、前立腺癌、精巣癌、尿生殖路癌、食道癌、喉頭癌、神経膠芽細胞腫、神経芽細胞腫、胃癌、皮膚癌、角化性棘皮細胞腫、肺癌、類表皮癌、大細胞癌、非小細胞性肺癌（ＮＳＣＬＣ）、小細胞癌、肺腺癌、骨癌、結腸癌、腺腫、膵臓癌、腺癌、甲状腺癌、濾胞状癌、未分化癌、乳頭状癌、精上皮腫、黒色腫、肉腫、膀胱癌、肝癌および胆管癌、腎癌、膵臓癌、骨髄性障害、リンパ腫、ヘアリーセル癌、口腔前庭癌、鼻咽頭癌、咽頭癌、口唇癌、舌癌、口腔癌、小腸癌、結腸直腸癌、大腸癌、直腸癌、脳および中枢神経系の癌、ホジキン腫、白血病。
【０１７８】
式Ｉの化合物は、脳血液関門を越える輸送を必要とする脳および中枢神経系の状態を処置するのに有用な可能性がある。ある式Ｉの化合物は、脳血液関門を越えて脳へ送達するために好ましい透過性をもつ。式Ｉの化合物で効果的に処置できる脳の障害には、転移性および原発性の脳腫瘍、たとえば神経膠芽細胞腫および黒色腫が含まれる。
【０１７９】
式Ｉの化合物をヒトを含めた哺乳動物の療法処置（予防処置を含む）に使用するために、普通はそれを標準的な医薬慣例に従って医薬組成物として配合する。この観点の本発明によれば、本発明の化合物を医薬的に許容できる希釈剤またはキャリヤーと併せた医薬組成物が提供される。
【０１８０】
一般的配合物は、本発明の化合物とキャリヤー、希釈剤または賦形剤を混合することにより調製される。適切なキャリヤー、希釈剤または賦形剤は当業者に周知であり、炭水化物、ろう、水溶性および／または水膨潤性のポリマー、親水性または疎水性の物質、ゼラチン、油、溶剤、水などの物質を含む。使用する具体的なキャリヤー、希釈剤または賦形剤は、本発明の化合物を適用する手段および目的に依存するであろう。溶剤は一般に、哺乳動物に投与するのに安全であると当業者が認めた（ＧＲＡＳ）溶剤に基づいて選択される。一般に、安全な溶剤は無毒性の水性溶剤、たとえば水、および水に可溶性もしくは混和性の他の無毒性溶剤である。適切な水性溶剤には、水、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール（たとえば、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ３００）など、およびその混合物が含まれる。配合物は、薬物（すなわち、本発明の化合物またはその医薬組成物）を好ましい状態で提供するかまたは医薬製剤（すなわち、医薬）の調製を補助するための１種類以上の緩衝剤、安定剤、界面活性剤、湿潤剤、滑沢剤、乳化剤、懸濁化剤、保存剤、抗酸化剤、不透明化剤、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味剤、香料、着香剤、および他の既知の添加剤を含むこともできる。
【０１８１】
配合物の選択は、薬物の投与様式および薬物の生物学的利用能など、多様な要因に依存する。吸入による送達のためには、化合物を液剤、懸濁液剤、エアゾール噴射剤、または乾燥粉末として配合し、投与に適したディスペンサーに装填することができる。幾つかのタイプの医薬吸入器具がある−ネブライザーインヘラー、計量インヘラー(metered dose inhaler)（ＭＤＩ）および乾燥粉末インヘラー(dry powder inhaler)（ＤＰＩ）。ネブライザー器具は高速空気流を発生し、これは療法薬（液状に配合されている）をミストとして噴射させ、これが患者の呼吸器管内へ運ばれる。ＭＤＩは一般に圧縮ガスと共に配合パッケージされる。作動させると、この器具は計量された量の療法薬を圧縮ガスにより排出し、こうして一定量の薬剤を投与する信頼性のある方法が得られる。ＤＰＩは療法薬をさらさらした粉末の形態で分配し、呼吸に際してこれを器具により患者の吸気流中に分散させることができる。さらさらした粉末を得るためには、療法薬に乳糖などの賦形剤を配合する。計量された量の療法薬をカプセル剤形内に貯蔵し、各作動に伴って分配する。
【０１８２】
式Ｉの化合物の粒度が１０〜１０００ｎｍまたは１０〜４００ｎｍである配合物が含まれる。そのような医薬配合物は、生物学的利用能が低い式Ｉの化合物に有用な可能性がある；これは、式Ｉの化合物を高分子の架橋マトリックス上に支持させた場合、１０〜１０００ｎｍのサイズ範囲に粒度を低下させることにより表面積を増大させることによって生物学的利用能を高めることができるという原理に基づく(US 4107288, US 5145684)。
【０１８３】
配合物は一般的な溶解および混合の操作を用いて調製できる。たとえば、バルク薬物（すなわち、本発明化合物または安定化した形態の化合物（たとえば、シクロデキストリン誘導体その他の既知の複合体形成剤との複合体）を、１種類以上の前記賦形剤の存在下で適切な溶剤に溶解する。容易に制御できる薬物投与量を提供し、かつ処方された計画に対する患者のコンプライアンスを可能にするために、本発明の化合物を一般に医薬剤形として配合する。
【０１８４】
適用するための医薬組成物（または配合物）を、薬物の投与に用いる方法に応じて多様な方式でパッケージすることができる。一般に販売用物品は、適宜な形態の医薬配合物を内部に収容した容器を含む。適切な容器は当業者に周知であり、ボトル（プラスチックおよびガラス）、サッシェ、アンプル、プラスチックバッグ、金属シリンダーなどの材料を含む。容器は、パッケージの内容物に不注意に到達するのを防ぐためのタンパー防止構築物を含むこともできる。さらに、容器には容器の内容物を記載したラベルが付される。ラベルは適切な警告も含むことができる。
【０１８５】
本発明化合物の医薬配合物は、多様な経路およびタイプの投与のために調製できる。たとえば、目的純度をもつ式Ｉの化合物を、医薬的に許容できる希釈剤、キャリヤー、賦形剤または安定剤(Remington’s Pharmaceutical Sciences (1980) 16th edition, Osol, A. Ed.)と混合して、凍結乾燥配合物、粉砕した粉末、または水溶液の形態にすることができる。配合は、周囲温度、適宜なｐＨ、および目的純度で、生理的に許容できるキャリヤー、すなわち使用する投与量および濃度でレシピエントに対して無毒性であるキャリヤーと混合することにより実施できる。配合物のｐＨは主にその用途および化合物の濃度に依存するが、約３から８までの範囲であってよい。ｐＨ５の酢酸緩衝液中の配合物は適切な態様である。
【０１８６】
本発明化合物は通常は固体組成物、凍結乾燥配合物または水溶液として貯蔵できる。
本発明の医薬組成物は、適正医薬基準に適合する様式、すなわち量、濃度、計画、コース、ビヒクルおよび投与経路で配合、処方および投与されるであろう。これに関して考慮する要因には、処置される特定の障害、処置される特定の哺乳動物、個々の患者の臨床状態、その障害の原因、薬剤の送達部位、投与方法、投与計画、および医師に既知である他の要因が含まれる。投与される化合物の“療法有効量”は、そのような考慮事項により支配され、過増殖性障害を予防、改善または治療するために必要な最小量である。
【０１８７】
一般論として、非経口投与される阻害薬の１回当たりの初期療法有効量は、約０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ、すなわち約０．１〜２０ｍｇ／ｋｇ（患者の体重）／日であり、化合物の一般的な初期使用量範囲は０．３〜１５ｍｇ／ｋｇ／日である。
【０１８８】
医薬的に許容できる希釈剤、キャリヤー、賦形剤および安定剤は、使用する投与量および濃度でレシピエントに対して無毒性であり、下記のものを含む：緩衝剤、たとえばリン酸塩、クエン酸塩および他の有機酸；抗酸化剤：アスコルビン酸およびメチオニンを含む；保存剤（たとえば、オクタデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド；塩化ヘキサメトニウム；塩化ベンザルコニウム；塩化ベンゼトニウム；フェノール；ブチルもしくはベンジルアルコール；アルキルパラベン類、たとえばメチルもしくはプロピルパラベン；カテコール；レゾレシノール；シクロヘキサノール；３−ペンタノール；およびｍ−クレゾール）；低分子量（１０残基未満）ポリペプチド；タンパク質、たとえば血清アルブミン、ゼラチン、もしくは免疫グロブリン；親水性ポリマー、たとえばポリビニルピロリドン；アミノ酸、たとえばグリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、もしくはリシン；単糖類、二糖類および他の炭水化物：グルコース、マンノース、もしくはデキストリン類を含む；キレート化剤、たとえばＥＤＴＡ；糖類、たとえばショ糖、マンニトール、トレハロースもしくはソルビトール；塩形成対イオン、たとえばナトリウム；金属錯体（たとえば、Ｚｎ−タンパク質錯体）；および／または非イオン界面活性剤、たとえばＴＷＥＥＮ（商標）、ＰＬＵＲＯＮＩＣＳ（商標）もしくはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）。有効医薬成分を、たとえばコアセルベーション法または界面重合により製造したマイクロカプセル、たとえばそれぞれヒドロキシメチルセルロースもしくはゼラチンのマイクロカプセルおよびポリ−（メチルメタクリレート）マイクロカプセル内に、コロイド状薬物送達システム（たとえば、リポソーム、アルブミンマイクロスフェア、マイクロエマルジョン、ナノ粒子およびナノカプセル）内に、またはマクロエマルジョン内に捕獲することもできる。そのような手法はRemington’s Pharmaceutical Sciences 16th edition, Osol, A. Ed. (1980)に示されている。
【０１８９】
式Ｉの化合物の持続放出製剤を調製することができる。持続放出製剤の適切な例には、式Ｉの化合物を含む固体疎水性ポリマーの半透性マトリックスが含まれ、それらのマトリックスは造形品、たとえばフィルムまたはマイクロカプセルの形態である。持続放出マトリックスの例には、下記のものが含まれる：ポリエステル、ヒドロゲル（たとえば、ポリ（２−ヒドロキシエチル−メタクリレート）、またはポリ（ビニルアルコール））、ポリラクチド(US 3773919)、Ｌ−グルタミン酸とガンマ−エチル−Ｌ−グルタメートのコポリマー、非分解性のエチレン−酢酸ビニル、分解性の乳酸−グリコール酸コポリマー、たとえばＬＵＰＲＯＮ  ＤＥＰＯＴ（商標）（乳酸−グリコール酸コポリマーおよび酢酸ロイプロリド(leuprolide acetate)からなる注射用マイクロスフェア）、およびポリ−Ｄ−（−）−３−ヒドロキシ酪酸。
【０１９０】
配合物には、本明細書に詳述する投与経路に適したものが含まれる。配合物は単位剤形で提供するのが好都合であり、医薬技術分野で周知であるいずれかの方法により調製できる。手法および配合物は、Remington’s Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co., ペンシルベニア州イーストン)中にある。そのような方法は、有効成分を、１以上の補助成分を構成するキャリヤーと併せる工程を含む。一般に配合物は、有効成分を液状キャリヤーもしくは微粒子状固体キャリヤーまたは両方と均一かつ密に併せ、次いで必要ならば生成物を造形することにより調製される。
【０１９１】
経口投与に適した式Ｉの化合物の配合物は、それぞれ前決定量の式Ｉの化合物を含有する個別の単位、たとえば丸剤、カプセル剤、カシェ剤または錠剤として調製できる。圧縮錠は、さらさらした形態、たとえば粉末状または顆粒状の有効成分を、任意選択的に結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、保存剤、界面活性剤または分散剤と混合して、適切な装置内で圧縮することにより製造できる。成形錠は、不活性希釈剤で湿らせた粉末状有効成分の混合物を適切な装置内で成形することにより製造できる。錠剤をコーティングするかまたは割線を施してもよく、有効成分がそれから徐放または制御放出されるように配合してもよい。経口用として、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ、水性もしくは油性の懸濁液剤、分散性の散剤もしくは顆粒剤、乳剤、硬もしくは軟カプセル剤、たとえばゼラチンカプセル剤、シロップ剤またはエリキル剤を製造することができる。経口用の式Ｉの化合物の配合物は、医薬組成物の製造のための技術分野で既知のいずれかの方法に従って製造でき、そのような組成物は、美味な製剤を得るために甘味剤、着香剤、着色剤および保存剤を含めた１種類以上の作用物を含有することができる。有効成分を、錠剤の製造に適した医薬的に許容できる無毒性賦形剤と混合して含有する錠剤が許容される。これらの賦形剤は、たとえば不活性希釈剤、たとえば炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム；造粒剤および崩壊剤、たとえばトウモロコシデンプンまたはアルギン酸；結合剤、たとえばデンプン、ゼラチンまたはアラビアゴム；および滑沢剤、たとえばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクであってもよい。錠剤はコーティングされなくてもよく、あるいは胃腸管内での崩壊および吸着を遅延させることによって長期間にわたる持続作用をもたらすために、マイクロカプセル封入を含めた既知の手法によりコーティングされてもよい。たとえば、遅延材料、たとえばモノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルを、単独で、またはろうと共に使用できる。
【０１９２】
眼または他の外組織、たとえば口および皮膚の処置のためには、配合物を、たとえば０．０７５〜２０％  ｗ／ｗの量の有効成分（単数または複数）を含有する局所用の軟膏剤またはクリーム剤として適用することが好ましい。軟膏剤中に配合する場合、有効成分をパラフィン系または水混和性の軟膏基剤と共に使用できる。あるいは、有効成分を水中油型クリーム基剤と共にクリーム剤中に配合することができる。所望により、クリーム基剤の水相は多価アルコール、すなわち２個以上のヒドロキシル基をもつアルコール、たとえばプロピレングリコール、ブタン  １，３−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロールおよびポリエチレングリコール（ＰＥＧ  ４００を含む）、ならびにその混合物を含有してもよい。局所配合物は、望ましくは皮膚その他の患部への有効成分の吸収または透過を増強する化合物を含有することができる。そのような皮膚透過増強剤には、ジメチルスルホキシドおよび関連類似体が含まれる。本発明の乳剤の油相は、既知の成分から既知の方法で構成することができ、これには少なくとも１種類の乳化剤と脂肪もしくは油との混合物または脂肪および油の両方との混合物が含まれる。親油性乳化剤と共に含有される親水性乳化剤は、安定剤として作用する。安定剤（単数または複数）を含むかまたは含まない乳化剤（単数または複数）は一緒にいわゆる乳化ろうを構成し、このろうが油および脂肪と一緒にいわゆる乳化軟膏基剤を構成し、これがクリーム配合物の油性分散相を形成する。本発明の配合物に使用するのに適した乳化剤および乳剤安定剤には、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６０、Ｓｐａｎ（登録商標）８０、セトステアリルアルコール、ベンジルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリルおよびラウリル硫酸ナトリウムが含まれる。
【０１９３】
式Ｉの化合物の水性懸濁液剤は、有効成分を水性懸濁液剤の調製に適した賦形剤との混合物として含有する。そのような賦形剤には、下記のものが含まれる：懸濁化剤、たとえばカルボキシメチルセルロースナトリウム、クロスカルメロース、ポビドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガントゴムおよびアラビアゴム、ならびに分散剤または湿潤剤、たとえば天然ホスファチド（たとえば、レシチン）、アルキレンオキシドと脂肪酸の縮合物（たとえば、ポリエチレンステアレート）、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合物（たとえば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、エチレンオキシドと脂肪酸および無水ヘキシトールから誘導された部分エステルとの縮合物（たとえば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート）。水性懸濁液剤は、１種類以上の保存剤、たとえばｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはｎ−プロピル、１種類以上の着色剤、１種類以上の着香剤、および１種類以上の甘味剤、たとえばショ糖またはサッカリンを含有してもよい。
【０１９４】
式Ｉの化合物の医薬組成物は、無菌注射用製剤、たとえば無菌注射用水性または油性懸濁液剤の形態であってもよい。この懸濁液剤は、既知の技術に従って、前記に述べた適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて配合することができる。無菌の注射用製剤は、無毒性の非経口用として許容できる希釈剤または溶剤中の無菌注射用液剤または懸濁液剤、たとえば１，３−ブタンジオール中の液剤であってもよく、あるいは凍結乾燥粉末として調製されてもよい。使用可能な許容できるビヒクルおよび溶剤には、水、リンガー液および等張塩化ナトリウム溶液がある。さらに、無菌の固定油を溶剤または懸濁媒体として一般に使用できる。この目的にはいずれの銘柄の固定油も使用でき、これには合成モノ−またはジグリセリドが含まれる。さらに、脂肪酸、たとえばオレイン酸を同様に注射用製剤の調製に使用できる。
【０１９５】
キャリヤー物質と組み合わせて単一剤形を製造することができる有効成分の量は、処置されるホストおよび個々の投与様式に応じて異なるであろう。たとえば、ヒトに経口投与するための持効性配合物は、約１〜１０００ｍｇの有効物質を適切かつ好都合な量のキャリヤー物質と配合して含有することができ、キャリヤーの量は全組成物の約５から約９５％まで（重量：重量）の範囲であってもよい。医薬組成物は、容易に測定できる投与量が得られるように調製できる。たとえば静脈内注入のための水性液剤は、約３０ｍＬ／時の速度の適切な容量の注入を行なうことができるように、溶液ミリリットル当たり約３から５００μｇの有効成分を含有することができる。
【０１９６】
非経口投与に適した配合物には、抗酸化剤、緩衝剤、細菌発育阻止剤、および配合物を意図するレシピエントの血液と等張にする溶質を含有してもよい水性および非水性の無菌注射液剤、ならびに懸濁化剤および増粘剤を含有してもよい水性および非水性の無菌懸濁液剤が含まれる。
【０１９７】
眼への局所投与に適した配合物には点眼剤も含めることができ、その場合、有効成分に適したキャリヤー、特に水性溶剤に、有効成分を溶解または懸濁する。有効成分は、好ましくはそのような配合物中に約０．５〜２０％  ｗ／ｗ、たとえば約０．５〜１０％  ｗ／ｗ、たとえば約１．５％  ｗ／ｗの濃度で存在する。
【０１９８】
口内への局所投与に適した配合物には、着香した基剤、通常はショ糖およびアラビアゴムまたはトラガント中に有効成分を含むロゼンジ；不活性基剤、たとえばゼラチンおよびグリセリン、またはショ糖およびアラビアゴム中に有効成分を含む香錠；ならびに適切な液状キャリヤー中に有効成分を含むマウスウォッシュが含まれる。
【０１９９】
直腸投与用の配合物は、たとえばカカオ脂またはサリチレートを含有する適切な基剤を含む坐剤として提供することができる。
肺内または鼻への投与に適した配合物は、たとえば０．１〜５００ミクロンの範囲の粒度（０．１〜５００ミクロンの範囲でミクロン数が漸増する粒度、たとえば０．５、１、３０ミクロン、３５ミクロンなどを含む）をもち、それは肺胞嚢に到達するように、鼻腔路を通した急速吸入または口を通した吸入により投与される。適切な配合物には、有効成分の水性または油性液剤が含まれる。エアゾールまたは乾燥粉末の投与に適した配合物は常法に従って調製でき、他の療法薬、たとえば後記に述べる障害の治療または予防に際して従来用いられている化合物と共に送達できる。
【０２００】
膣投与に適した配合物は、有効成分のほかに当技術分野で適切であることが知られているキャリヤーを含有するペッサリー、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、発泡製剤またはスプレー配合物として提供できる。
【０２０１】
配合物を単回量または多数回量の容器、たとえば密封したアンプルおよびバイアルにパッケージすることができ、また使用直前に注射用の無菌液状キャリヤー、たとえば水を添加しさえすればよい凍結乾燥(freeze-dried、lyophilized)状態で貯蔵することができる。即時調合される注射用の液剤および懸濁液剤は、先に記載した種類の無菌の散剤、顆粒剤および錠剤から調製される。好ましい単位剤形配合物は、前記に示した有効成分の１日量もしくは単位１日分割量、またはその適宜な部分を含有するものである。
【０２０２】
本発明はさらに、前記に定めた少なくとも１種類の有効成分をそれに対する動物薬用キャリヤーと一緒に含む動物薬組成物を提供する。動物薬用キャリヤーは、組成物を投与するために有用な物質であり、獣医学技術分野において他の点では不活性であるかまたは許容でき、かつ有効成分と適合性である、固体、液体または気体物質であってもよい。これらの動物薬組成物は、非経口、経口または他のいずれかの希望する経路で投与できる。
【０２０３】
式Ｉの化合物は、単独で、または本明細書に記載する疾患または障害、たとえば炎症または過増殖性障害（たとえば、癌）の処置のための他の療法薬と組み合わせて使用できる。ある態様において、式Ｉの化合物を医薬組合わせ配合物中で、または併用療法としての投与計画で、抗炎症もしくは抗−過増殖特性をもつ、または炎症、免疫応答障害もしくは過増殖性障害（たとえば、癌）の処置のために有用な、第２の療法用化合物と組み合わせる。第２療法薬はＮＳＡＩＤ系の抗炎症薬であってもよい。第２療法薬は化学療法薬であってもよい。医薬組合わせ配合物または投与計画の第２化合物は、式Ｉの化合物に対して相補的活性をもち、したがってそれらは互いに有害に作用することはない。そのような化合物は、意図する目的のために有効な量で適切に組合わせ中に存在する。１態様において、本発明の組成物は式Ｉの化合物、またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、もしくは医薬的に許容できる塩類もしくはプロドラッグを、ＮＳＡＩＤなどの療法薬との組合わせで含む。
【０２０４】
組合わせは、１つの単位剤形中における固定された組合わせを表わすか、あるいは組合わせ投与のためのキットの部分を表わし、この場合は式Ｉの化合物と第２療法薬を独立して、同時に、または別個に時間間隔内で（特に、これらの時間間隔でそれらの組合わせパートナーが協同作用、たとえば相乗作用を示すことが可能な場合）、投与することができる。本発明の併用療法および組合わせ組成物は、選択した組合わせをその必要がある単一対象（たとえば、患者）に投与することを包含するものであり、それらの薬剤が必ずしも同一の投与経路により、または同時に投与されるものではない処置計画を含むものとする。用語“医薬組合わせ”は、１種類より多い有効成分の混合または組合わせから得られる製品を意味し、有効成分の固定された組合わせおよび固定されない組合わせの両方を含む。用語“固定された組合わせ”は、有効成分、たとえば式Ｉの化合物および第２の療法用組合わせパートナーの両方を同時に単一の物体または剤形で患者に投与することを意味する。用語“固定されない組合わせ”は、有効成分、たとえば式Ｉの化合物および第２の療法用組合わせパートナーの両方を別個の物体として、同時に、並行して、または特定の時間制限なしに逐次に、患者に投与することを意味し、その際、そのような投与により療法有効レベルのそれら２成分が患者の体内に供給される。後者はカクテル療法、たとえば３種類以上の有効成分の投与にも適用される。
【０２０５】
併用療法は、同時または逐次計画として投与できる。逐次投与する場合、その組合わせを２回以上の投与で投与することができる。組合わせ投与には、別個の配合物または単一医薬配合物を用いる共投与、および任意順序での連続投与が含まれ、その際、好ましくは、両方（または全部）の有効薬剤が同時にそれらの生物活性を発揮する期間がある。
【０２０６】
上記の共投与される薬剤のいずれかに適切な投与量は、現在使用されているものであり、また新たに同定した薬剤と他の療法薬または処置との組合わせ作用（相乗作用）のため減少したものであってもよい。
【０２０７】
この併用療法は“相乗作用”を提供することができ、“相乗的”であることが証明される；すなわち、有効成分を一緒に使用した際に達成される効果が、それらの化合物を別個に使用することから得られる効果の和より大きい。相乗効果は、有効成分を（１）組合わせ単位量配合物中に共配合して同時に投与または送達する場合；（２）別個の配合物として交互または並行して送達する場合；あるいは（３）他の何らかの計画による場合に達成できる。交互療法で送達する場合、相乗効果は、それらの化合物を、たとえば別個の注射器での異なる注射、別個の丸剤もしくはカプセル剤、または別個の注入により、逐次に投与または送達した場合に達成できる。一般に、交互療法に際しては有効量の有効成分それぞれを逐次に、すなわち連続して投与し、これに対し組合わせ療法においては有効量の２種類以上の有効成分を一緒に投与する。
【０２０８】
特定の態様の療法において、式Ｉの化合物、またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、もしくは医薬的に許容できる塩類もしくはプロドラッグを、他の療法薬、ホルモン剤または抗体薬、たとえば本明細書に記載するものと組み合わせることができ、外科療法および放射線療法とも組み合わせることができる。したがって本発明による併用療法は、少なくとも１種類の式Ｉの化合物、またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、もしくは医薬的に許容できる塩類もしくはプロドラッグの投与、および少なくとも１種類の他の癌処置法の使用を含む。式Ｉの化合物および他の医薬有効化学療法薬（単数または複数）の量および相対的な投与のタイミングは、目的とする併用療法効果を達成するように選択されるであろう。
【０２０９】
本発明の範囲には、本明細書に記載する式Ｉの化合物のインビボ代謝産物も含まれる。そのような産物は、たとえば、投与した化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、アミド分解、エステル化、エステル分解、酵素開裂などから生じる可能性がある。したがって、本発明は式Ｉの化合物の代謝産物を含み、これには本発明の化合物をその代謝産物が生成するのに十分な期間、哺乳動物と接触させることを含む方法により生成した化合物が含まれる。
【０２１０】
代謝産物は、一般に本発明化合物の放射性標識（たとえば、１４Ｃまたは３Ｈ）同位体を製造し、それを検出可能な用量（たとえば、約０．５ｍｇ／ｋｇより多量）で、動物、たとえばラット、マウス、モルモット、サルまたはヒトに非経口投与し、代謝が起きるのに十分な時間（一般に、約３０秒〜３０時間）を置き、そしてそれの変換生成物を尿、血液または他の成体試料から単離することにより同定される。これらの生成物は標識されているので、容易に単離される（他のものは、代謝産物中に存続するエピトープを結合しうる抗体の使用により単離される）。代謝産物の構造は一般的な方式で、たとえばＭＳ、ＬＣ／ＭＳまたはＮＭＲ分析により決定される。一般に代謝産物の分析は、当業者に周知の一般的な薬物代謝試験と同じ方法で行なわれる。代謝産物は、それらが他の場合にはインビボでみられない限り、本発明化合物の療法投与のための診断アッセイに有用である。
【０２１１】
本発明の他の態様において、前記の疾患および障害の処置に有用な物質を収容した製品、または“キット”が提供される。１態様において、キットは式Ｉの化合物を入れた容器を含む。キットはさらに、容器上のまたは容器に付随するラベルまたはパッケージ挿入物を含むことができる。用語“パッケージ挿入物”は、療法用製品の市販パッケージに一般的に含まれる指示を表わすために用いられ、それらはそのような療法用製品の使用に関して、適応症、使用法、投与量、投与法、禁忌および／または警告についての情報を含む。適切な容器には、たとえばボトル、バイアル、注射器、ブリスターパックなどが含まれる。容器は、ガラスまたはプラスチックなど多様な材料から作成できる。容器は、その状態を処置するのに有効な式Ｉの化合物またはその配合物を保持することができ、かつ無菌的な取出し口をもつことができる（たとえば、容器は皮下注射針で穿刺できるストッパーをもつ静脈内液剤バッグまたはバイアルであってもよい）。組成物中の少なくとも１種類の有効薬剤は式Ｉの化合物である。ラベルまたはパッケージ挿入物は、その組成物を特定の状態、たとえば癌の処置のために使用することを指示する。さらに、ラベルまたはパッケージ挿入物は、処置される患者が、過増殖性障害、神経変性、心臓肥大、痛み、偏頭痛または神経外傷性の疾患もしくは事象などの障害を伴う者であることを指示することもできる。１態様において、ラベルまたはパッケージ挿入物は式Ｉの化合物を含む組成物を異常な細胞増殖から生じる障害の処置に使用できることを指示する。ラベルまたはパッケージ挿入物は、その組成物を他の障害の処置に使用できることを指示することもできる。あるいは、またはそのほかに、製品はさらに、医薬的に許容できる緩衝液、たとえば制菌処理した注射用水(bacteriostatic water for injection（ＢＷＦＩ）)、リン酸緩衝化生理食塩水、リンガー液およびデキストロース溶液を入れた、第２容器を含むことができる。それはさらに、商業的および利用者の立場から望ましい他の材料を含むことができ、それには他の緩衝剤、希釈剤、フィルター、注射針および注射器が含まれる。
【０２１２】
本発明の１観点は、ｐ１１０デルタイソ型のＰＩ３により媒介される状態を処置するための、下記を含むキットを提供する：（ａ）本明細書に記載する第１医薬組成物、および（ｂ）使用に関する指示。
【０２１３】
キットはさらに、式Ｉの化合物および存在するならば第２医薬配合物の投与に関する指示を含むことができる。たとえば、キットが式Ｉの化合物を含む第１組成物および第２医薬配合物を含む場合、キットはさらに第１および第２の医薬配合物をその必要がある患者に同時、逐次または別個に投与するための指示を含むことができる。
【０２１４】
他の態様において、キットは式Ｉの化合物の固体経口剤形、たとえば錠剤またはカプセル剤の送達に適している。そのようなキットは、好ましくは多数の単位剤形を含む。そのようなキットは、剤形をそれらの意図する使用順に配列したカードを含むことができる。そのようなキットの例は、“ブリスターパック”である。ブリスターパックは包装業界で周知であり、医薬単位剤形をパッケージするために広く用いられている。所望により、たとえば番号、文字もしくは他のマーキングの形の、または処置計画においてそれらの剤形を投与できる日を表示したカレンダー挿入物を含む、メモリーエイドを備えてもよい。
【０２１５】
１態様によれば、キットは下記のものを含むことができる：（ａ）式Ｉの化合物を収容した第１容器；および任意選択的に（ｂ）第２医薬配合物を収容した第２容器；その際、第２医薬配合物は抗−過増殖活性をもつ第２化合物を含む。あるいは、またはそのほかに、キットはさらに、医薬的に許容できる緩衝液、たとえば制菌処理した注射用水（ＢＷＦＩ）、リン酸緩衝化生理食塩水、リンガー液およびデキストロース溶液を入れた第３容器を含むことができる。それはさらに、商業的および利用者の立場から望ましい他の材料を含むことができ、それには他の緩衝剤、希釈剤、フィルター、注射針および注射器が含まれる。
【０２１６】
キットが式Ｉの化合物および第２療法薬を含む他のある態様において、キットは別個の組成物を収容するための容器、たとえば仕切られたボトルまたは仕切られたホイルパケットを含むことができるが、別個の組成物を単一の仕切られていない容器内に収容してもよい。一般に、キットは別個の組成物を投与するための指示を含む。キット形態は、別個の成分を異なる剤形（たとえば、経口と非経口）で投与するのが好ましい場合、異なる投与間隔で投与する場合、または組合わせの個々の成分の力価判定を処方医が望む場合に、特に有利である。
【０２１７】
式Ｉの化合物は、化学技術分野で周知のものと類似の方法を含む合成経路により、特に本明細書に含まれる記載、および他の複素環化合物に関する下記の記載を考慮して合成できる：Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, Editors Katritzky and Rees, Elsevier, 1997,たとえばVolume 3; Liebigs Annalen der Chemie, (9):1910-16, (1985); Helvetica Chimica Acta, 41:1052-60, (1958); Arzneimittel-Forschung, 40(12):1328-31, (1990)；これらをそれぞれ特に援用する。出発物質は一般に業者、たとえばＡｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（ワイオミング州ミルウォーキー）から入手でき、あるいは当業者に周知の方法を用いて容易に製造される（たとえば、下記に一般的に記載される方法により製造される：Louis F. Fieser and Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, v. 1-23, Wiley, N.Y. (1967-2006 ed.)、またはBeilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl. ed. Springer-Verlag, Berlin, 補遺を含む(Beilsteinオンラインデータベースからも入手できる)。
【０２１８】
ある態様について、式Ｉの化合物はピリド［３，２−ｄ］ピリミジン化合物を製造するための周知の方法を用いて容易に製造でき、これにはスキーム１の経路および下記の方法が含まれる: Srinivasan and Broom (1981) J. Org. Chem. 46: 1777-1781; Malagu K. et al (2009) Bioorg. & Med. Chem. Letters 19(20): 5950-5953; Hayakawa M. et al (2006) Bioorg. & Med. Chem. 14(20): 6847-6858; Nishikawa, K. et al (1976) Chem. and Pharm. Bull. 24(9): 2057-2077; US 2008/0004285; US 2009/0324543; US 2009/0131414; US 6608053;およびUS 3939268。
【０２１９】
【化２５】
2013520404.tif 000057
【０２２０】
スキーム１
式Ｉの化合物ならびに必要な試薬および中間体の合成に有用な合成化学的変換および保護基手法（保護および脱保護）は当技術分野で知られており、たとえば下記に記載のものを含む: R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); T. W. Greene and P. G .M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley and Sons (1999);ならびにL. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995)およびその後続版。
【０２２１】
式Ｉの化合物は単一で、または少なくとも２、たとえば５〜１，０００の化合物、または１０〜１００の化合物を含む化合物ライブラリーとして製造できる。式Ｉの化合物のライブラリーは、コンビナトリアル‘スプリットおよびミックス’法により、または液相もしくは固相化学のいずれかを用いる多重並行合成により、当業者に既知の方法で作成できる。したがって、本発明のさらに他の観点によれば、少なくとも２つの化合物またはその医薬的に許容できる塩類を含む化合物ライブラリーが提供される。
【０２２２】
一般法および実施例は式Ｉの化合物を製造するための方法の例を示す。他の合成経路を用いて式Ｉの化合物を合成できることは当業者に認識されるであろう。スキーム、一般法および実施例には具体的な出発物質および試薬を提示および考察するが、容易に他の出発物質および試薬に置き換えて多様な誘導体および／または反応条件を得ることができる。さらに、記載した方法により製造した例示化合物の多くは、この開示内容を考慮し、当業者に既知の一般的な化学を用いて、さらに修飾することができる。
【０２２３】
式Ｉの化合物を製造する際、中間体の無関係な官能基（たとえば、第一級または第二級アミン）の保護が必要な場合がある。そのような保護の必要性は、無関係な官能基の性質および製造方法の条件に応じて異なるであろう。適切なアミノ保護基には、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢｚ）および９−フルオレニルメチレンオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）が含まれる。そのような保護の必要性は当業者が容易に判定できる。保護基およびそれらの使用の全般的記載については、T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991を参照されたい。
【０２２４】
式Ｉの化合物を製造する方法において、反応生成物を互いに、および／または出発物質から分離することが有利な場合がある。各工程または一連の工程の目的生成物を、当技術分野で一般的な手法により目的とする均質度にまで分離および／または精製する。一般に、そのような分離は多相抽出、溶媒もしくは溶媒混合物からの結晶化、蒸留、昇華、またはクロマトグラフィーを伴う。クロマトグラフィーは、たとえば下記を含む任意数の方法を伴うことができる；逆相および順相；サイズ排除；イオン交換；高圧（高速）、中圧および低圧液体クロマトグラフィーの方法および装置；小規模分析用；模擬流動床(simulated moving bed（ＳＭＢ）)および分取用薄層または厚層クロマトグラフィー、ならびに小規模薄層およびフラッシュクロマトグラフィー。
【０２２５】
他のクラスの分離法は、目的生成物、未反応出発物質、反応副生物などに結合するかまたは他の形で分離可能にするように選択された試薬で、混合物を処理することを伴う。そのような試薬には、吸着材または吸収材、たとえば活性炭、モレキュラーシーブ、イオン交換媒体などが含まれる。あるいは、試薬は塩基性物質の場合は酸、酸性物質の場合は塩基、結合試薬、たとえば抗体、結合タンパク質、選択的キレート化剤、たとえばクラウンエーテル、液／液イオン抽出試薬(liquid/liquid ion extraction reagent（ＬＩＸ）)などであってもよい。適切な分離方法の選択は、関与する物質の性質、たとえば蒸留および昇華における沸点および分子量、クロマトグラフィーにおける極性官能基の有無、多相抽出における酸性および塩基性媒体中での物質の安定性などに依存する。
【０２２６】
ジアステレオマー混合物は、それらの物理化学的相異に基づいて、当業者に周知の方法により、たとえばクロマトグラフィーおよび／または分別結晶化により、それらの個々のジアステレオマーに分離できる。鏡像異性体は、その鏡像異性体混合物を適宜な光学活性化合物（たとえば、キラル助剤、たとえばキラルアルコールまたはモシャー(Mosher)の酸塩化物）との反応によりジアステレオマー混合物に変換し、それらのジアステレオマーを分離し、そして個々のジアステレオ異性体を対応する純粋な鏡像異性体に変換する（たとえば、加水分解する）ことにより分離できる。同様に、本発明のある種の化合物はアトロプ異性体である場合があり（たとえば、置換ビアリール類）、本発明の一部とみなされる。鏡像異性体は、キラルＨＰＬＣカラムの使用により分離することもできる。
【０２２７】
実質的にそれの立体異性体を含まない単一の立体異性体、たとえば鏡像異性体は、光学活性分割剤を用いたジアステレオマー形成などの方法を用いるラセミ混合物の分割により得ることができる(Eliel, E. and Wilen, S. “Stereochemistry of Organic Compounds,” John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994; Lochmuller, C. H., (1975) J. Chromatogr., 113(3): 283-302)。本発明のキラル化合物のラセミ混合物は、下記を含めたいずれか適切な方法により分離および単離できる：（１）キラル化合物とのイオン性ジアステレオマー塩の形成、および分別結晶化その他の方法による分離、（２）キラル誘導体化試薬によるジアステレオマー混合物の形成、それらのジアステレオマーの分離、および純粋な立体異性体への変換、ならびに（３）キラル条件下での実質的に純粋な、または富化された立体異性体の直接分離。参照: “Drug Stereochemistry, Analytical Methods and Pharmacology,” Irving W. Wainer, Ed., Marcel Dekker, Inc., New York (1993)。
【０２２８】
方法（１）では、鏡像異性体として純粋なキラル塩基、たとえばブルシン、キニン、エフェドリン、ストリキニーネ、α−メチル−β−フェニルエチルアミン（アンフェタミン）などと、酸性官能基、たとえばカルボン酸およびスルホン酸を保有する不斉化合物との反応により、ジアステレオマー塩を形成することができる。これらのジアステレオマー塩を分別結晶化またはイオンクロマトグラフィーにより分離させることができる。アミノ化合物の光学異性体の分離のためには、キラルカルボン酸またはスルホン酸、たとえばショウノウスルホン酸、酒石酸、マンデル酸または乳酸を添加すると、ジアステレオマー塩を形成することができる。
【０２２９】
あるいは、方法（２）により、分割すべき基質をキラル化合物の１鏡像異性体と反応させてジアステレオマー対を形成する(E. and Wilen, S. “Stereochemistry of Organic Compounds”, John Wiley & Sons, Inc., 1994, p. 322)。ジアステレオマー化合物は、不斉化合物を鏡像異性体として純粋なキラル誘導体化試薬、たとえばメンチル誘導体と反応させることにより形成でき、続いてこれらのジアステレオマーを分離し、加水分解して純粋な、または富化された鏡像異性体を得る。光学純度を測定する方法は、ラセミ混合物のキラルエステル、たとえばメンチルエステル、たとえば（−）クロロギ酸メンチル（塩基の存在下で）、またはモシャーエステル、α−メトキシ−α−（トリフルオロメチル）フェニルアセテート(Jacob III. J. Org. Chem. (1982) 47:4165)を形成し、２種類のアトロプ異性体型鏡像異性体またはジアステレオマーの存在につき１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを分析することを伴う。アトロプ異性体化合物の安定なジアステレオマーは、アトロプ異性体ナフチル−イソキノリン類を分離する方法に従った順相および逆相クロマトグラフィーにより分離および単離できる(WO 96/15111)。方法（３）により、２種類の鏡像異性体のラセミ混合物をキラル固定相を用いるクロマトグラフィーにより分離できる(“Chiral Liquid Chromatography” (1989) W. J. Lough, Ed., Chapman and Hall, New York; Okamoto, J. Chromatogr., (1990) 513: 375-378)。富化または精製した鏡像異性体は、不斉炭素原子をもつ他のキラル分子を識別するために用いる方法、たとえば旋光度および円偏光二色性により識別できる。
【０２３０】
一般的な製造法
一般法Ａ  鈴木カップリング
【０２３１】
【化２６】
2013520404.tif 000058
【０２３２】
マイクロ波反応チューブに４−（２−クロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）モルホリン化合物（１ｍｍｏｌ）、Ｃ６-Ｃ２０アリール、環原子３〜２０個のヘテロサイクリル、または環原子５〜２０個のヘテロアリール−ボロン酸エステル（１．３ｍｍｏｌ）、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（３ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（０．０５ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（２００ｍｍｏｌ）を装入する。反応容器を密閉し、反応物をＢｉｏｔａｇｅマイクロ波装置内において約１４０℃で３０分間加熱する。反応混合物をＢｉｏｔａｇｅ  ＩＳＯＬＵＴＥ  ＳＣＸ−２カラムに装填する。カラムをまずＭｅＯＨで洗浄した。生成物をメタノール中の２Ｍアンモニア溶液で溶離した。濃縮した後、粗生成物をさらにＲＰ−ＨＰＬＣにより精製する。Ｒ１’およびＲ３’は、それぞれ本明細書中に定めるＲ１およびＲ３、またはその前駆体もしくは保護された形態である。
【０２３３】
鈴木タイプのカップリング反応は、ヘテロサイクルまたはヘテロアリールを２−クロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン化合物のピリミジン環の２位に結合させるのに有用である。たとえば、４−（２−クロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）モルホリンを約１．５当量の４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジンと混和し、３当量の炭酸ナトリウム（水および等体積のアセトニトリル中における１モル濃度の溶液）に溶解することができる。触媒量またはそれ以上の低原子価パラジウム試薬、たとえばビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリドを添加する。指示したインダゾールボロン酸の代わりに、多様なボロン酸またはボロン酸エステルを使用できる。あるいはまた、縮合二環式ヘテロサイクルまたは縮合二環式ヘテロアリールの窒素を、たとえばＮ−ＴＨＰとして保護することができる。ある例では、酢酸カリウムを炭酸ナトリウムの代わりに用いて水層のｐＨを調整した。次いで反応物を、マイクロ波反応器、たとえばＢｉｏｔａｇｅ  Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ（Ｂｉｏｔａｇｅ，Ｉｎｃ．）内において加圧下で約１４０〜１５０℃に１０〜３０分間加熱する。内容物を酢酸エチルまたは他の有機溶媒で抽出する。有機層を蒸発させた後、４−（２−置換ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）モルホリン化合物である鈴木カップリング生成物をシリカ上で、または逆相ＨＰＬＣにより精製することができる。
【０２３４】
多様なパラジウム触媒を鈴木カップリング工程で用いて、４−（２−置換ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）モルホリン例示化合物を形成することができる。下記を含めた低原子価のＰｄ（ＩＩ）およびＰｄ（０）触媒を鈴木カップリング反応に使用できる：ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、Ｐｄ（ｔ−Ｂｕ）３、ＰｄＣｌ２  ｄｐｐｆ  ＣＨ２Ｃｌ２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ（ＯＡｃ）／ＰＰｈ３、Ｃｌ２Ｐｄ［（Ｐｅｔ３）］２、Ｐｄ（ＤＩＰＨＯＳ）２、Ｃｌ２Ｐｄ（Ｂｉｐｙ）、［ＰｄＣｌ（Ｐｈ２ＰＣＨ２ＰＰｈ２）］２、Ｃｌ２Ｐｄ［Ｐ（ｏ−ｔｏｌ）３］２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３／Ｐ（ｏ−ｔｏｌ）３、Ｐｄ２（ｄｂａ）／Ｐ（フリル）３、Ｃｌ２Ｐｄ［Ｐ（フリル）３］２、Ｃｌ２Ｐｄ（ＰｍｅＰｈ２）２、Ｃｌ２Ｐｄ［Ｐ（４−Ｆ−Ｐｈ）３］２、Ｃｌ２Ｐｄ［Ｐ（Ｃ６Ｆ６）３］２、Ｃｌ２Ｐｄ［Ｐ（２−ＣＯＯＨ−Ｐｈ）（Ｐｈ）２］２、Ｃｌ２Ｐｄ［Ｐ（４−ＣＯＯＨ−Ｐｈ）（Ｐｈ）２］２、ならびに封入触媒Ｐｄ  ＥｎＣａｔ（商標）３０、Ｐｄ  ＥｎＣａｔ（商標）ＴＰＰ３０、およびＰｄ（ＩＩ）ＥｎＣａｔ（商標）ＢＩＮＡＰ３０(US 2004/0254066)。
【０２３５】
一般法Ｂ  ４−（６−（ブロモメチル）−２−クロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）モルホリン  ７のアルキル化
【０２３６】
【化２７】
2013520404.tif 000059
【０２３７】
第一級または第二級アミンＨＮ（Ｒ２’）２（１当量）およびＤＩＥＡ（約２当量）のメタノールおよびＴＨＦ中における溶液に、４−（６−（ブロモメチル）−２−クロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）モルホリン  ７（約１当量）を添加する。得られた溶液を室温で約１．５時間撹拌する。反応混合物を蒸発乾固する。残留物をＭｅＯＨに溶解し、ＩＳＯＬＵＴＥ  ＳＣＸ−２カラムに装填する。カラムをまずＭｅＯＨで洗浄する。生成物を次いでメタノール中の２Ｍアンモニア溶液で溶離する。濃縮した後、粗生成物をさらにフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン（ＤＣＭ）中０−１０％  ＭｅＯＨ）により精製する。Ｒ２’は本明細書中で定めるＲ２、またはその前駆体もしくは保護された形態である。
【０２３８】
一般法Ｃ  マイクロ波ブーフヴァルト(Buchwald)カップリング
【０２３９】
【化２８】
2013520404.tif 000060
【０２４０】
マイクロ波反応チューブに、対象４−（２−クロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）モルホリン（１ｍｍｏｌ）、対象アミン（１．５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０．０５ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（０．１ｍｍｏｌ）およびジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２２０ｍｍｏｌ）を装填した。反応器を次いで密閉し、Ｂｉｏｔａｇｅマイクロ波装置内において１４０℃で３０分間加熱した。反応混合物をＢｉｏｔａｇｅ  ＩＳＯＬＵＴＥ  ＳＣＸ−２カラムに装填した。カラムをまずＭｅＯＨで洗浄した。生成物をメタノール中の２Ｍアンモニア溶液で溶離した。濃縮した後、粗生成物をさらにＲＰ−ＨＰＬＣにより精製した。Ｒ３’およびＲ５’は本明細書中で定めるＲ３およびＲ５、またはその前駆体もしくは保護された形態である。
【０２４１】
一般法Ｄ  熱ブーフヴァルトカップリング
【０２４２】
【化２９】
2013520404.tif 000061
【０２４３】
密閉したチューブに、１，４−ジオキサン（２２０ｍｍｏｌ）中の、対象４−（２−クロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）モルホリン（１ｍｍｏｌ）、対象アミン（１．０５ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（２．５ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０．０５ｍｍｏｌ）およびＸＰｈｏｓ（０．１ｍｍｏｌ）を装填した。反応物を油浴内において１５０℃で２〜１８時間加熱した。反応混合物を次いでＢｉｏｔａｇｅ  ＩＳＯＬＵＴＥ  ＳＣＸ−２カラムに装填した。カラムをまずＭｅＯＨで洗浄した。生成物をメタノール中の２Ｍアンモニア溶液で溶離した。濃縮した後、粗生成物をさらにＲＰ−ＨＰＬＣにより精製した。Ｒ３’およびＲ５’は本明細書中で定めるＲ３およびＲ５、またはその前駆体もしくは保護された形態である。
【実施例】
【０２４４】
実施例に記載する化学反応は本発明の他の多数のＰＩ３Ｋ阻害薬の製造に容易に適用でき、本発明の化合物を製造するための別法は本発明の範囲内にあるものとみなされる。たとえば、例示していない本発明化合物の合成は、当業者に自明の改変により、たとえば反応性官能基を適宜保護することにより、記載したもの以外の、当技術分野で既知の適切な試薬を使用することにより、および／または反応条件のルーティンな改変を行なうことにより、実施できる。あるいは、本明細書に開示した、または当技術分野で既知である他の反応が、本発明の他の化合物の製造に適用性をもつことが認められるであろう。
【０２４５】
マイクロ波実験はＣＥＭ  Ｅｘｐｌｏｒｅｒ、Ｓｍｉｔｈ  ＳｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒまたはＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（商標）を用いて実施され、これは単一モードレゾネーター(single-mode resonator)およびダイナミックフィールドチューニング(dynamic field tuning)を用い、これらの両方とも信頼性と制御性が得られる。４０〜２５０℃の温度および最高２０バールの圧力を達成できる。
【０２４６】
別に記載しない限り、すべての反応を不活性な、すなわちアルゴンまたは窒素の雰囲気下で実施した。
実施例１  ５−アミノピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン  １
【０２４７】
【化３０】
2013520404.tif 000062
【０２４８】
５−Ｌの４口丸底フラスコに、水（２．８７１Ｌ）、アンモニア（１１６．１ｍＬ）および５−ニトロピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（１８０ｇ，１．１５ｍｏｌ，１．００当量）を入れた。これに続いてＮａ２Ｓ２Ｏ２（８６０ｇ，６．０６ｍｏｌ，４．３０当量）を数回に分けて添加した。溶液のｐＨ値をアンモニア（２５％）で８に調整した。得られた溶液を７５℃で３時間撹拌した。反応混合物を氷／水浴で１５℃に冷却した。固体を濾過により集めた。これにより１１８ｇ（８１％）の５−アミノピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン  １が黄色固体として得られた（スキーム１を参照）。
【０２４９】
実施例２  ６−メチルピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン  ２
【０２５０】
【化３１】
2013520404.tif 000063
【０２５１】
２０００−ｍＬの４口丸底フラスコに、５−アミノピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン  １（２１７ｇ，１．７１ｍｏｌ，１．００当量）のＨＣｌ（２０％，１３０２ｍＬ）中における溶液を入れ、次いで（Ｅ）−ブタ−２−エナール（１４３．５ｇ，２．０５ｍｏｌ，１．２０当量）を添加した。得られた溶液を油浴内で３時間、加熱還流した。反応混合物を冷却し、濾過した。濾液を真空下で濃縮した。残留溶液を２５０ｍＬの水で希釈し、アンモニア（２５％）でｐＨ  １０に調整した。分離した固体を濾過により集め、次いで２×１００ｍＬの水、２×２５０ｍｌのエタノールおよび３×５００ｍＬのエーテルで洗浄し、最後にオーブン内で乾燥させた。これにより６３ｇ（２１％）の６−メチルピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン  ２が得られた。1H-NMR (400MHz, CD3OD, ppm): 7.56 (2H, s), 2.60(3H, s)。
【０２５２】
実施例３  （２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチルアセテート  ３
【０２５３】
【化３２】
2013520404.tif 000064
【０２５４】
５０００−ｍＬの４口丸底フラスコに、６−メチルピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン  ２（１２０ｇ，６７７．９７ｍｍｏｌ，１．００当量）の酢酸（２４００ｍＬ）中における溶液を入れた。これに続いてｍ−ＣＢＰＡ（６０８ｇ，３．５１ｍｏｌ，５．１８当量）を数回に分けて添加した。得られた溶液を１００℃で一夜撹拌した。得られた混合物を冷却し、真空下で濃縮した。残留物を２×１５００ｍＬのエーテルおよび２×５００ｍＬのＤＣＭで洗浄し、次いでそれをＨＯＡｃ（１２００ｍＬ）および無水酢酸（５００ｍＬ）に溶解した。得られた溶液を１１０℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を冷却し、濾過した。濾液を真空下で濃縮した。残留物を２×５００ｍｌのエーテルで洗浄し、乾燥させた。これにより８０ｇ（５０％）の（２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチルアセテート  ３が褐色固体として得られた。
【０２５５】
実施例４  （２，４−ジクロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチルアセテート  ４
【０２５６】
【化３３】
2013520404.tif 000065
【０２５７】
１０００−ｍＬの３−丸底フラスコに、（２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチルアセテート  ３（４０ｇ，１６１．７０ｍｍｏｌ，１．００当量，９５％）のＰＯＣｌ３（４００ｍｌ）中における溶液を入れ、次いでＤＩＥＡ（３７．３ｇ，２８９．１５ｍｍｏｌ，１．７０当量）を添加した。得られた溶液を１０８℃で油浴内において３時間撹拌した。得られた混合物を冷却し、真空下で濃縮した。残留物を次いで１０００ｇの氷水の添加により停止した。得られた溶液を４×５００ｍＬのジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせて２×５００ｍＬの水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムに付与し、酢酸エチル／石油エーテル（１：２０−１：３）で溶離した。これにより２４ｇ（５３％）の（２，４−ジクロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチルアセテート  ４が黄色固体として得られた。1H-NMR (400MHz, CDCl3, ppm): 8.30-8.32(1H, d, J=8.8Hz), 7.92-7.94(1H, d, J=8.8Hz), 5.47(2H, s), 2.24(3H, s)。
【０２５８】
実施例５  （２−クロロ−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチルアセテート  ５
【０２５９】
【化３４】
2013520404.tif 000066
【０２６０】
（２，４−ジクロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチルアセテート（１．９２ｇ，７．０６ｍｍｏｌ）（Srinivasan and Broom (1981) J. Org. Chem. 46:1777-1781による）およびモルホリン（１．３ｍＬ，１４．９ｍｍｏｌ）のエタノール（１００ｍＬ）中における混合物を、室温で２時間撹拌した。反応混合物を次いで蒸発乾固した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ）により精製して、（２−クロロ−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチルアセテート  ５（２．２ｇ，９６％）を得た。1H-NMR (CDCl3): δ 8.05 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.5 (s, br, 4H), 3.87 (m, 4H), 2.19 (s, 3H)。
【０２６１】
実施例６  （２−クロロ−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メタノール  ６
【０２６２】
【化３５】
2013520404.tif 000067
【０２６３】
（２−クロロ−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチルアセテート  ５（２．３ｇ，７．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（５０ｍＬ）中における溶液に、１Ｍ  水酸化リチウム水溶液（２６ｍＬ）を添加した。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで３回抽出した。抽出液を合わせてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、（２−クロロ−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メタノール  ６を得た。LCMS (MH)+ = 281.1. 1H-NMR (400MHz, CDCl3, ppm): 8.09(1H, d, J=8.8Hz), 7.66 (1H, d, J=8.8 Hz), 4.91 (2H, s), 4.56(4H, br), 3.91(4H, t), 2.86(1H, s)。
【０２６４】
実施例７  ４−（６−（ブロモメチル）−２−クロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）モルホリン  ７
【０２６５】
【化３６】
2013520404.tif 000068
【０２６６】
（２−クロロ−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メタノール  ６（２．０ｇ，０．００７１ｍｏｌ）および４０ｍＬのジクロロメタンを０℃に冷却し、トリフェニルホスフィン（２．２ｇ，０．００８５ｍｏｌ）を添加した。この溶液を０℃に再冷却し、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）（１．５ｇ，０．００８５ｍｏｌ）を一度に添加した。この不均一混合物はＮＢＳを添加すると均一な黄色になった。３０分後、進行をｔｌｃにより検査した。反応混合物は再び不均一な黄色混合物になり、これを室温で一夜撹拌した。ＬＣＭＳによる検査は反応が完了したことを示した。反応混合物を濃縮乾固し、ＭｅＯＨに装入し、濾過して、２．１３ｇｍ（８７％）の４−（６−（ブロモメチル）−２−クロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）モルホリン  ７を黄色固体として得た。さらに生成物７が母液から沈殿し、濾過し、乾燥させて、第２バッチ（１３３ｍｇ）の生成物７を得た。ＬＣ／ＭＳにより分析および確認した。
【０２６７】
実施例８  ２−（１−（（２−クロロ−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）プロパン−２−オール
【０２６８】
【化３７】
2013520404.tif 000069
【０２６９】
一般法Ｂに従って、４−（６−（ブロモメチル）−２−クロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）モルホリン  ７と２−（ピペリジン−４−イル）プロパン−２−オールを反応させて、２−（１−（（２−クロロ−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）プロパン−２−オールを得た。LCMS (MH+) = 406.1. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 8.02 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 4.46 (s, br, 4H), 4.01 (s, 1H), 3.78 (m, 4H), 3.68 (s, 2H), 2.88 (m, 2H), 1.96 (m, 2H), 1.65 (m, 2H), 1.25 (m, 3H), 1.03 (s, 6H)。
【０２７０】
実施例１０１  ２−（１−（（２−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）プロパン−２−オール  １０１
一般法Ｃに従って、２−メチルベンゾイミダゾールと実施例８からの２−（１−（（２−クロロ−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）プロパン−２−オールを反応させて、１０１を得た。LCMS (MH+) = 502.3. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 8.20 (m, 2H), 7.89 (m, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.27 (m, 2H), 4.56 (s, 4H), 4.08 (s, 1H), 3.84 ( m, 4H), 3.73 (s, 2H), 2.92 (m, 2H), 2.88 (s, 3H), 1.98 (m, 2H), 1.67 (m, 2H), 1.29 (m, 2H), 1.18 (m, 1H), 1.04 (s, 6H)。
【０２７１】
実施例１０２  ２−（１−（（２−（２−シクロプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）プロパン−２−オール  １０２
一般法Ｃに従って、２−シクロプロピル−ベンゾイミダゾールと実施例８からの２−（１−（（２−クロロ−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）プロパン−２−オールを反応させて、１０２を得た。LCMS (MH+) = 528.3. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 8.19 (d, 1H), 8.03 (m, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.23 (m, 2H), 4.56 (s, 4H), 4.01 (s, 1H), 3.83 (m, 4H), 3.74 (2, 2H), 2.94 (m, 3H), 1.99 (m, 2H), 1.67 (m, 2H), 1.29 (m, 2H), 1.16 (m, 3H), 1.08 (m, 2H), 1.04 (s, 6H)。
【０２７２】
実施例１０３  ２−（１−（（２−（２−メチルベンゾフラン−３−イル）−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）プロパン−２−オール  １０３
一般法Ａに従って、４，４，５，５−テトラメチル−２−（２−メチルベンゾフラン−３−イル）−１，３，２−ジオキサボロランと実施例８からの２−（１−（（２−クロロ−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）プロパン−２−オールを反応させて、１０３を得た。LCMS (MH+) = 502.3. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 8.55 (m, 1H), 8.19 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.32 (m, 2H), 4.48 (s, 4H), 4.01 (s, 1H), 3.85 (m, 4H), 3.72 (s, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.93 (m, 2H), 2.01 (m, 2H), 1.66 (m, 2H), 1.29 (m, 2H), 1.25 (m, 1H), 1.04 (s, 6H)。
【０２７３】
実施例１０４  ２−エチル−１−（６−（（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３（２Ｈ）−オン  １０４
一般法Ｃに従って、２−エチル−１Ｈ−インダゾール−３（２Ｈ）−オンと実施例８からの２−（１−（（２−クロロ−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）プロパン−２−オールを反応させて、１０４を得た。LCMS (MH+) = 532.3. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 8.39 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.33 (m, 1H), 4.54 (s, 4H), 4.32 (m, 2H), 4.00 (s, 1H), 3.85 (m, 4H), 3.68 (s, 2H), 2.90 (m, 2H), 1.97 (m, 2H), 1.64 (m, 2H), 1.29 (m, 2H), 1.16 (m, 1H), 1.07 (t, 3H), 1.03 (s, 6H)。
【０２７４】
実施例１０５  ２−（１−（（２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）プロパン−２−オール  １０５
一般法Ａに従って、１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−５−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドールと実施例８からの２−（１−（（２−クロロ−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）プロパン−２−オールを反応させて、１０５を得た。LCMS (MH+) = 505.2. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 11.2 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.01 (m, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.49 (s, 4H), 4.02 (s, 1H), 3.80 (m, 4H), 3.73 (s, 2H), 2.93 (m, 2H), 1.99 (m, 2H), 1.66 (m, 2H), 1.28 (m, 3H), 1.04 (s, 6H)。
【０２７５】
実施例１０６  ２−（１−（（２−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）プロパン−２−オール  １０６
一般法Ｃに従って、５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミンと実施例８からの２−（１−（（２−クロロ−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）プロパン−２−オールを反応させて、１０６を得た。LCMS (MH+) = 467.3. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 11.8 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.62 (d, 1H), 6.48 (s, 1H), 4.39 (s, 4H), 3.99 (s, 1H), 3.76 (m, 4H), 3.59 (s, 2H), 2.90, (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.93 (m, 2H), 1.63 (m, 2H), 1.24 (m, 2H), 1.16 (m, 1H), 1.03 (s, 6H)。
【０２７６】
実施例１０７  ２−（１−（（２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）プロパン−２−オール  １０７
一般法Ａに従って、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−アミンと実施例８からの２−（１−（（２−クロロ−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）プロパン−２−オールを反応させて、１０７を得た。LCMS (MH+) = 465.3. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 8.29 (s, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.09 (s, 2H), 4.50 (s, 4H), 4.01 (s, 1H), 3.81 (m, 4H), 3.68 (s, 2H), 2.91 (m, 2H), 1.97 (m, 2H), 1.65 (m, 2H), 1.29 (m, 2H), 1.17 (m, 1H), 1.03 (s, 6H)。
【０２７７】
実施例１０８  （２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メタノール  １０８
（２−クロロ−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メタノール  ６（０．１ｇ）を１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−５−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドールと一般法Ａにより反応させ、逆相ＨＰＬＣ精製した後、７３．４ｍｇの１０８を得た。MS (Q1) 380.1 (M)+。
【０２７８】
実施例１０９  ２−（１−（（２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）プロパン−２−オール  １０９
実施例８からの２−（１−（（２−クロロ−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）プロパン−２−オール（８８ｍｇ）を１Ｈ−インドール−４−イルボロン酸と一般法Ａにより反応させ、逆相ＨＰＬＣ精製した後、２２．８ｍｇの１０９を得た。MS (Q1) 487.3 (M)+。
【０２７９】
実施例１１０  ２−（１−（（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）プロパン−２−オール  １１０
実施例８からの２−（１−（（２−クロロ−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）プロパン−２−オール（８８ｍｇ）を４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールと一般法Ａにより反応させ、逆相ｈｐｌｃ精製した後、２９．６ｍｇの１１０を得た。MS (Q1) 488.3 (M)+。
【０２８０】
実施例１１１  ４−（２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−６−（（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アゼチジン−１−イル）メチル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）モルホリン  １１１
工程１：  ４−（２−クロロ−６−（（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アゼチジン−１−イル）メチル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）モルホリン
【０２８１】
【化３８】
2013520404.tif 000070
【０２８２】
４−（６−（ブロモメチル）−２−クロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）モルホリン  ７（０．３４ｇ）を３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アゼチジンと一般法Ｂにより反応させて、粗製４−（２−クロロ−６−（（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アゼチジン−１−イル）メチル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）モルホリンを製造した。
【０２８３】
工程２：  粗製４−（２−クロロ−６−（（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アゼチジン−１−イル）メチル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）モルホリン（０．１ｇ）を１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−５−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドールと一般法Ａにより反応させ、逆相ＨＰＬＣ精製した後、４９ｍｇの１１１を得た。MS (Q1) 503.3 (M)+。
【０２８４】
実施例１１２  ２−（１−（（２−（２−イソプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）プロパン−２−オール  １１２
実施例８からの２−（１−（（２−クロロ−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）プロパン−２−オール（０．７３ｇ）を、２−イソプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールおよびナトリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド（炭酸セシウムの代わり）と、一般法Ｃにより反応させ、逆相ＨＰＬＣ精製した後、０．１９２ｇの１１２を得た。MS (Q1) 530.3 (M)+。
【０２８５】
実施例１１３  ４−（２−（２−イソプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−６−（（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アゼチジン−１−イル）メチル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）モルホリン  １１３
実施例１１１からの４−（２−クロロ−６−（（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アゼチジン−１−イル）メチル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）モルホリン（０．１ｇ）を２−イソプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールと一般法Ｃにより反応させ、逆相ＨＰＬＣ精製した後、１０．２ｍｇの１１３を得た。MS (Q1) 528.3 (M)+。
【０２８６】
実施例１１６  ２−（１−（（２−（６−アミノ−２−メチルピリジン−３−イル）−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）プロパン−２−オール  １１６
工程１：  ６−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミン
【０２８７】
【化３９】
2013520404.tif 000071
【０２８８】
５−ブロモ−６−メチルピリジン−２−アミン（０．７５ｇ）、ボロン酸ビスピナコールエステル（１．２当量）、酢酸カリウム（３当量）、酢酸パラジウム（０．０５当量）およびＳ−Ｐｈｏｓ（０．１当量）に、マイクロ波バイアル内でアセトニトリル（８ｍＬ）および水（８ｍＬ）を添加した。反応物をＢｉｏｔａｇｅマイクロ波装置内において１４０℃で３０分間加熱した。混合物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで２回洗浄した。水層を酢酸エチルで２回、逆抽出した。有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製６−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミンを得た。
【０２８９】
工程２：  実施例８からの２−（１−（（２−クロロ−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）プロパン−２−オール（７０ｍｇ）を６−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミンと一般法Ａにより反応させ、逆相ＨＰＬＣ精製した後、３２．１ｍｇの１１６を得た。MS (Q1) 478.3 (M)+。
【０２９０】
実施例１１７  ２−（３−（（２−（２−イソプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）アゼチジン−１−イル）−２−メチルプロパン酸メチル  １１７
工程１：  （２−クロロ−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチルホスホン酸ジメチル
【０２９１】
【化４０】
2013520404.tif 000072
【０２９２】
４−（６−（ブロモメチル）−２−クロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）モルホリン  ７（２ｇ）に亜リン酸トリメチル（３０当量）を添加し、反応物を１２０℃で９０分間還流した。反応物を冷却し、真空下で濃縮乾固した。乾燥した粗製物に水を添加すると黄色固体が析出し、これを濾過し、真空下で一夜乾燥させて、２ｇの純粋な（２−クロロ−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチルホスホン酸ジメチルを得た。
【０２９３】
工程２：  ３−（（２−クロロ−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチレン）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０２９４】
【化４１】
2013520404.tif 000073
【０２９５】
（２−クロロ−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチルホスホン酸ジメチル（０．３２ｇ）の無水ＴＨＦ（３ｍＬ）中における懸濁液に、０℃で、テトラヒドロフラン中２．０Ｍのリチウムジイソプロピルアミド（１．４当量）を添加した。得られた溶液を室温（ＲＴ）にまで高めた後、３−オキソアゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．４当量）の無水ＴＨＦ（３ｍＬ）中における溶液を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いでブラインとＤＣＭの間で分配した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮して、０．３４ｇの粗製３−（（２−クロロ−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチレン）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。
【０２９６】
工程３：  ３−（（２−（２−イソプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチレン）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０２９７】
【化４２】
2013520404.tif 000074
【０２９８】
マイクロ波バイアルに、３−（（２−クロロ−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチレン）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、２−イソプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（１．０５当量）、ナトリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド（２当量）、酢酸パラジウム（０．１当量）およびビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０．１当量）を添加した。チューブを窒素で１０分間フラッシした後、トルエン（８ｍＬ）を添加した。反応物を１４５℃で２０分間、マイクロ波処理した。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、０．２２ｇの３−（（２−（２−イソプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチレン）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。
【０２９９】
工程４：  ３−（（２−（２−イソプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０３００】
【化４３】
2013520404.tif 000075
【０３０１】
３−（（２−（２−イソプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチレン）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２ｇ）をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に装入し、フラスコを窒素でパージした後、カーボン上１０％パラジウム（２０ｍｏｌ％）を添加した。反応物を６０℃で６時間加熱し、冷却し、セライトにより濾過し、溶媒を蒸発させた後、粗製３−（（２−（２−イソプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。
【０３０２】
工程５：  ３−（（２−（２−イソプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２ｇ）を、ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ（０．９ｍＬ）で室温において１時間かけて脱保護した。反応物を濃縮乾固すると、粗製４−（６−（アゼチジン−３−イルメチル）−２−（２−イソプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）モルホリンが得られ、これを２−ブロモ−２−メチルプロパン酸メチル（３当量）および炭酸カリウム（６当量）と７５℃で３時間反応させた。反応混合物をＢｉｏｔａｇｅ  ｉｓｏｌｕｔｅカートリッジに装填し、ＭｅＯＨ中の２Ｍ  ＮＨ３で溶離し、次いで逆相ＨＰＬＣにより精製して、１７．９ｍｇの１１７を得た。MS (Q1) 544.3 (M)+。
【０３０３】
実施例１１８  （２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピペリジン−１−イル）メタノン  １１８
工程１：  ２−クロロ−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボアルデヒド
【０３０４】
【化４４】
2013520404.tif 000076
【０３０５】
（２−クロロ−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メタノール  ６（１ｇ）をクロロギ酸ピリジニウム（１．１当量）と、室温で一夜、ジクロロメタン（２５ｍＬ）中において反応させた。反応物をセライトにより濾過し、シリカプラグを通し、蒸発させた後、０．６９ｇの２−クロロ−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボアルデヒドを黄色固体として得た。
【０３０６】
工程２：  ２−クロロ−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸
【０３０７】
【化４５】
2013520404.tif 000077
【０３０８】
２−クロロ−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボアルデヒド（０．５６ｇ）をオキソン（１．１当量）と、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中で一夜反応させた。ＤＭＦを真空下で除去し、反応混合物を水に装入した。ｐＨを２〜３に調整すると、生成物が溶液から析出した。固体を濾過により集め、乾燥させて、０．４５ｇの２−クロロ−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸を淡黄色固体として得た。
【０３０９】
工程３：  （２−クロロ−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピペリジン−１−イル）メタノン
【０３１０】
【化４６】
2013520404.tif 000078
【０３１１】
２−クロロ−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（０．１２ｇ）を、２−（ピペリジン−４−イル）プロパン−２−オール（１．２当量）、ＨＡＴＵ（１．２当量）およびＤＩＰＥＡ（３当量）と、ＤＭＦ（３．２ｍＬ）中で１時間反応させた。反応物を次いでＥｔＯＡｃおよび炭酸水素塩溶液で抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、（２−クロロ−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピペリジン−１−イル）メタノンを定量的収量で得た。
【０３１２】
工程４：  （２−クロロ−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピペリジン−１−イル）メタノン（８８ｍｇ）を１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−５−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドールと一般法Ａにより反応させ、逆相ＨＰＬＣ精製した後、４１．５ｍｇの１１８を得た。MS (Q1) 519.2 (M)+。
【０３１３】
実施例１１９  （４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピペリジン−１−イル）（２−（２−イソプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メタノン  １１９
実施例１１８からの（２−クロロ−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピペリジン−１−イル）メタノン（８０ｍｇ）を、２−イソプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（１．０５当量）、ナトリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド（２当量）、酢酸パラジウム（０．１当量）およびビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０．１当量）と反応させた。チューブを窒素で１０分間フラッシした後、トルエン（２ｍＬ）を添加した。反応物を１４５℃で２０分間、マイクロ波処理した。粗製物をＢｉｏｔａｇｅ  ｉｓｏｌｕｔｅ  ｓｃｘ−２カートリッジに装填し、ＭｅＯＨ中の２Ｍアンモニアで溶離し、次いでフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、６．６ｍｇの１１９を得た。MS (Q1) 544.3 (M)+。
【０３１４】
実施例１２０  ２−（１−（（２−（２−（１，１−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）プロパン−２−オール  １２０
工程１：  ２−（１−（（２−（２−アミノフェニルアミノ）−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）プロパン−２−オール
【０３１５】
【化４７】
2013520404.tif 000079
【０３１６】
実施例８からの２−（１−（（２−クロロ−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）プロパン−２−オール（０．１２ｇ）をジアミノベンゼンと一般法Ｃにより反応させ、ｂｉｏｔａｇｅ  ｉｓｏｌｕｔｅ  ｓｃｘ−２カートリッジを通して溶離した後、粗製２−（１−（（２−（２−アミノフェニルアミノ）−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）プロパン−２−オールを得た。
【０３１７】
工程２：  ２，２−ジフルオロ−Ｎ−（２−（６−（（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）プロパンアミド
【０３１８】
【化４８】
2013520404.tif 000080
【０３１９】
２−（１−（（２−（２−アミノフェニルアミノ）−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）プロパン−２−オールを、２，２−ジフルオロプロパン酸（２当量）、ＨＡＴＵ（１．５当量）およびＤＩＰＥＡ（４当量）と、ＤＭＦ（４ｍＬ）中で１時間反応させた。反応混合物をＥｔＯＡｃおよび炭酸水素塩溶液で抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させ、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、５０ｍｇの２，２−ジフルオロ−Ｎ−（２−（６−（（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）プロパンアミドを得た。この中間体を酢酸（１．６ｍＬ）と１週間かけて反応させ、逆相ＨＰＬＣ精製した後、４．１ｍｇの１２０を得た。MS (Q1) 552.3 (M)+。
【０３２０】
実施例１２１  ２−（４−（（２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−２−メチルプロパンアミド  １２１
工程１：  ２−（４−（（２−クロロ−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−２−メチルプロパンアミド
【０３２１】
【化４９】
2013520404.tif 000081
【０３２２】
４−（６−（ブロモメチル）−２−クロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）モルホリン  ７（０．１ｇ）を２−メチル−２−（ピペラジン−１−イル）プロパンアミドと一般法Ｂにより反応させて、１２３ｍｇの２−（４−（（２−クロロ−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−２−メチルプロパンアミドを得た。
【０３２３】
工程２：  ２−（４−（（２−クロロ−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−２−メチルプロパンアミド（１２３ｍｇ）を１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−５−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドールと一般法Ａにより反応させ、逆相ＨＰＬＣ精製した後、１１４ｍｇの１２１を得た。MS (Q1) 533.3 (M)+。
【０３２４】
実施例１２２  ２−（１−（（２−（６−アミノピリジン−３−イル）−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）プロパン−２−オール  １２２
実施例８からの２−（１−（（２−クロロ−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）プロパン−２−オール（０．１ｇ）を２−アミノピリジン−５−ボロン酸ピナコールエステルと一般法Ａにより反応させ、逆相ＨＰＬＣ精製した後、４０．３ｍｇの１２２を得た。MS (Q1) 464.3 (M)+。
【０３２５】
実施例１２３  ２−（４−（（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−２−メチルプロパンアミド  １２３
実施例１２１からの２−（４−（（２−クロロ−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−２−メチルプロパンアミド（１１５ｍｇ）を１−（フェニルスルホニル）−３−インドールボロン酸と一般法Ａにより反応させ、フェニルスルホニル基を水性水酸化カリウムで５０℃において２時間、脱保護し、次いで逆相ＨＰＬＣ精製した後、３１．８ｍｇの１２３を得た。MS (Q1) 515.3 (M)+。
【０３２６】
実施例１２４  ２−（４−（（２−（６−アミノピリジン−３−イル）−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−２−メチルプロパンアミド  １２４
実施例１２１からの２−（４−（（２−クロロ−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−２−メチルプロパンアミド（１１５ｍｇ）を２−アミノピリジン−５−ボロン酸ピナコールエステルと一般法Ａにより反応させ、逆相ＨＰＬＣ精製した後、８．５ｍｇの１２４を得た。MS (Q1) 492.3 (M)+。
【０３２７】
実施例１２５  ４−（６−（（３−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）メチル）−２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）モルホリン  １２５
工程１：  ４−（２−クロロ−６−（（３−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）メチル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）モルホリン
【０３２８】
【化５０】
2013520404.tif 000082
【０３２９】
４−（６−（ブロモメチル）−２−クロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）モルホリン  ７（０．１ｇ）を１−（アゼチジン−３−イル）−４，４−ジフルオロピペリジンと一般法Ｂにより反応させて、８０ｍｇの４−（２−クロロ−６−（（３−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）メチル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）モルホリンを得た。
【０３３０】
工程２：  ４−（２−クロロ−６−（（３−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）メチル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）モルホリンを１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−５−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドールと一般法Ａにより反応させ、逆相ＨＰＬＣ精製した後、２４．７ｍｇの１２５を得た。MS (Q1) 538.3 (M)+。
【０３３１】
実施例１２６  ４−（１−（（２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）アゼチジン−３−イル）モルホリン  １２６
工程１：  ４−（１−（（２−クロロ−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）アゼチジン−３−イル）モルホリン
【０３３２】
【化５１】
2013520404.tif 000083
【０３３３】
３−モルホリノアゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３１ｍｇ）を、ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ（５当量）で、１ｍＬのＤＣＭ中において処理した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、次いで濃縮乾固して、４−（アゼチジン−３−イル）モルホリンを定量的収量で得た。４−（６−（ブロモメチル）−２−クロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）モルホリン  ７（０．４１３ｇ）を４−（アゼチジン−３−イル）モルホリンと一般法Ｂにより反応させて、０．４ｇの４−（１−（（２−クロロ−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）アゼチジン−３−イル）モルホリンを得た。
【０３３４】
工程２：  ４−（１−（（２−クロロ−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）アゼチジン−３−イル）モルホリン（１１９ｍｇ）を１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−５−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドールと一般法Ａにより反応させ、逆相ＨＰＬＣ精製した後、４６ｍｇの１２６を得た。MS (Q1) 504.2 (M)+。
【０３３５】
実施例１２７  ４−（１−（（２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）アゼチジン−３−イル）ピペラジン−２−オン  １２７
工程１：  ４−（１−（（２−クロロ−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）アゼチジン−３−イル）ピペラジン−２−オン
【０３３６】
【化５２】
2013520404.tif 000084
【０３３７】
４−（６−（ブロモメチル）−２−クロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）モルホリン  ７（０．２０１ｇ）を４−（アゼチジン−３−イル）ピペラジン−２−オンと一般法Ｂにより反応させて、０．１８ｇの４−（１−（（２−クロロ−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）アゼチジン−３−イル）ピペラジン−２−オンを得た。
【０３３８】
工程２：  ４−（１−（（２−クロロ−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）アゼチジン−３−イル）ピペラジン−２−オン（８７ｍｇ）を１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−５−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドールと一般法Ａにより反応させ、逆相ＨＰＬＣ精製した後、４６．１ｍｇの１２７を得た。MS (Q1) 517.3 (M)+。
【０３３９】
実施例１２８  ２−（１−（（２−（１Ｈ−インドール−１−イル）−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）プロパン−２−オール  １２８
水素化ナトリウム（６０％油分散液，１．５当量）を、インドール（１．０５当量）のＤＭＦ中における溶液に０℃で添加し、ガスの発生が完了するまで撹拌した。３０分後、溶液を室温まで高め、実施例８からの２−（１−（（２−クロロ−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）プロパン−２−オール（０．１５ｇ）を添加した。反応混合物を１７５℃で１５分間、マイクロ波処理し、Ｂｉｏｔａｇｅ  ｉｓｏｌａｔｅ  ｓｃｘ−２カートリッジに通した。粗製物を逆相ＨＰＬＣにより精製して、８．７ｍｇの１２８を得た。MS (Q1) 487.3 (M)+。
【０３４０】
実施例１２９  ４−（２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−６−（（３−（１，１−ジオキソ）チオモルホリノアゼチジン−１−イル）メチル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）モルホリン  １２９
工程１：  ４−（２−クロロ−６−（（３−（１，１−ジオキソ）チオモルホリノアゼチジン−１−イル）メチル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）モルホリン
【０３４１】
【化５３】
2013520404.tif 000085
【０３４２】
４−（６−（ブロモメチル）−２−クロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）モルホリン  ７（０．２５６ｇ）を４−（アゼチジン−３−イル）１，１−ジオキソチオモルホリンと一般法Ｂにより反応させて、０．１２ｇの４−（２−クロロ−６−（（３−（１，１−ジオキソ）チオモルホリノアゼチジン−１−イル）メチル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）モルホリンを得た。
【０３４３】
工程２：  ４−（２−クロロ−６−（（３−（１，１−ジオキソ）チオモルホリノアゼチジン−１−イル）メチル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）モルホリン（０．１３ｇ）を１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−５−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドールと一般法Ａにより反応させ、逆相ＨＰＬＣ精製した後、４７．４ｍｇの１２９を得た。MS (Q1) 552.2 (M)+。
【０３４４】
実施例１３０  ４−（２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−６−（（４−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）モルホリン  １３０
工程１：  ４−（２−クロロ−６−（（４−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）モルホリン
【０３４５】
【化５４】
2013520404.tif 000086
【０３４６】
４−（６−（ブロモメチル）−２−クロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）モルホリン  ７（０．１９９ｇ）を４−（オキセタン−３−イル）ピペリジンと一般法Ｂにより反応させて、０．１１ｇの４−（２−クロロ−６−（（４−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）モルホリンを得た。
【０３４７】
工程２：  ４−（２−クロロ−６−（（４−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）モルホリン（０．１１ｇ）を１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−５−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドールと一般法Ａにより反応させ、逆相ＨＰＬＣ精製した後、５９．８ｍｇの１３０を得た。MS (Q1) 503.3 (M)+。
【０３４８】
実施例１３１  ４−（１−（（２−（２−エチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）アゼチジン−３−イル）モルホリン  １３１
実施例１２６からの４−（１−（（２−クロロ−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）アゼチジン−３−イル）モルホリン（１０５ｍｇ）を、２−エチルベンゾイミダゾールおよびナトリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド（炭酸セシウムの代わり）と、一般法Ｃにより反応させ、逆相ＨＰＬＣ精製した後、１５．２ｍｇの１３１を得た。MS (Q1) 515.3 (M)+。
【０３４９】
実施例１３２  ２−（１−（（２−（６−アミノ−５−メチルピリジン−３−イル）−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）プロパン−２−オール  １３２
工程１：  ３−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミン
【０３５０】
【化５５】
2013520404.tif 000087
【０３５１】
マイクロ波バイアル内の５−ブロモ−３−メチルピリジン−２−アミン（１当量）、ボロン酸ビスピナコールエステル（１．２当量）、酢酸カリウム（３当量）、酢酸パラジウム（０．０５当量）およびＳ−Ｐｈｏｓ（０．１当量）に、アセトニトリル（８ｍＬ）および水（８ｍＬ）を添加した。反応物をｂｉｏｔａｇｅマイクロ波装置内において１４０℃で３０分間加熱した。混合物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで２回洗浄した。水層を酢酸エチルで２回、逆抽出した。有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製３−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミンを得た。
【０３５２】
工程２：  ２−（１−（（２−クロロ−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）プロパン−２−オール（０．１８５ｇ）を３−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミンと一般法Ａにより反応させ、逆相ＨＰＬＣ精製した後、９０．９ｍｇの１３２を得た。MS (Q1) 478.3 (M)+
実施例１３３  ２−（１−（（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）プロパン−２−オール  １３３
実施例８からの２−（１−（（２−クロロ−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）プロパン−２−オール（０．１ｇ）を１−（フェニルスルホニル）−３−インドールボロン酸と一般法Ａにより反応させ、フェニルスルホニル基を水性水酸化カリウムで５０℃において２時間、脱保護し、次いで逆相ＨＰＬＣ精製した後、５６．９ｍｇの１３３を得た。MS (Q1) 487.3 (M)+。
【０３５３】
実施例１３４  ４−（１−（（２−（２−エチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）アゼチジン−３−イル）ピペラジン−２−オン  １３４
実施例１２７からの４−（１−（（２−クロロ−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）アゼチジン−３−イル）ピペラジン−２−オン（９０ｍｇ）を２−エチルベンゾイミダゾールおよびナトリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド（炭酸セシウムの代わり）と一般法Ｃにより反応させ、逆相ＨＰＬＣ精製した後、１０．２ｍｇの１３４を得た。MS (Q1) 528.3 (M)+。
【０３５４】
実施例１３５  ２−（１−（（２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）プロパン−２−オール  １３５
実施例８からの２−（１−（（２−クロロ−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）プロパン−２−オール（０．１ｇ）を、２−メチルインドールおよびナトリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド（炭酸セシウムの代わり）と、一般法Ｃにより反応させ、逆相ＨＰＬＣ精製した後、１９ｍｇの１３５を得た。MS (Q1) 501.3 (M)+。
【０３５５】
実施例１３６  ２−（１−（（２−（２−エチル−２Ｈ−インダゾール−３−イル）−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）プロパン−２−オール  １３６
工程１：  ２−（１−（（４−モルホリノ−２−（トリブチルスタンニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）プロパン−２−オール
【０３５６】
【化５６】
2013520404.tif 000088
【０３５７】
実施例８からの２−（１−（（２−クロロ−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）プロパン−２−オール（１．２ｇ）およびビス（トリブチルスズ）（２当量）の１，４−ジオキサン中における溶液を、１５分間脱ガスした後、ビス［ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．１６当量）を添加した。反応物を１５０℃で３０分間、マイクロ波処理し、次いでフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、１．２４ｇの２−（１−（（４−モルホリノ−２−（トリブチルスタンニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）プロパン−２−オールを透明な油として得た。
【０３５８】
工程２：  ２−（１−（（４−モルホリノ−２−（トリブチルスタンニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）プロパン−２−オール（０．１３ｇ）および２−エチル−３−ヨード−２Ｈ−インダゾール（１．０５当量）の１，４−ジオキサン（１．５ｍＬ）中における脱ガス溶液に、チオフェン−２−カルボン酸銅（Ｉ）（１当量）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０５当量）を添加した。反応物を１４０℃で３０分間、マイクロ波処理し、次いでＢｉｏｔａｇｅ  ｉｓｏｌｕｔｅ  ｓｃｘ−２カートリッジに装填し、メタノール中の２Ｍアンモニアで溶離した。粗製物質を逆相ＨＰＬＣにより精製して、３６．６ｍｇの１３６を得た。MS (Q1) 516.3 (M)+。
【０３５９】
実施例１３７  ４−（（２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル  １３７
工程１：  ４−（（２−クロロ−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチレン）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０３６０】
【化５７】
2013520404.tif 000089
【０３６１】
実施例１１７からの（２−クロロ−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチルホスホン酸ジメチル（０．７１ｇ）の無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）中における懸濁液に、０℃で、ＴＨＦ中の２．０Ｍリチウムジイソプロピルアミド（１．４当量）を添加した。得られた溶液を室温にまで高めた後、１−ｂｏｃ−４−ピペリドン（１．４当量）の無水ＴＨＦ（３ｍＬ）中における溶液を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いでブラインとＤＣＭの間で分配した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、メタノールから再結晶した。淡黄色固体を濾過して集め、０．７２ｇの４−（（２−クロロ−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチレン）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを淡黄色固体として得た。
【０３６２】
工程１：  ４−（（２−クロロ−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０３６３】
【化５８】
2013520404.tif 000090
【０３６４】
４−（（２−クロロ−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチレン）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．７２ｇ）をエタノール（８０ｍＬ）および酢酸エチル（８０ｍＬ）に装入し、フラスコを窒素でパージした後、カーボン上１０％パラジウム（１０ｍｏｌ％）を添加した。反応物を水素バルーン下に置き、室温で一夜撹拌した。反応物をセライトにより濾過し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、０．５５ｇの４−（（２−クロロ−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。
【０３６５】
工程３：  ４−（（２−クロロ−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２ｇ）を１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−５−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドールと一般法Ａにより反応させ、逆相ｈｐｌｃ精製によりして、５７．５ｍｇの１３７を得た。MS (Q1) 547.3 (M)+。
【０３６６】
実施例１３８  ２−（１−（（２−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）プロパン−２−オール  １３８
実施例１３６からの２−（１−（（４−モルホリノ−２−（トリブチルスタンニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）プロパン−２−オール（０．１５ｇ）および３−ヨード−１Ｈ−インダゾール（１．４当量）の１，４−ジオキサン（１．４ｍＬ）中における脱ガス溶液に、チオフェン−２−カルボン酸銅（Ｉ）（１当量）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１２５当量）を添加した。反応物を１４０℃で３０分間、マイクロ波処理し、次いでｂｉｏｔａｇｅ  ｉｓｏｌｕｔｅ  ｓｃｘ−２カートリッジに装填し、メタノール中の２Ｍアンモニアで溶離した。粗製物質を逆相ＨＰＬＣにより精製して、２３．４ｍｇの１３８を得た。MS (Q1) 488.3 (M)+。
【０３６７】
実施例１３９  ４−（２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−６−（ピペリジン−４−イルメチル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）モルホリン  １３９
粗製４−（（２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル  １３７をジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌと反応させ、逆相ＨＰＬＣにより精製して、１６ｍｇの１３９を得た。MS (Q1) 447.2 (M)+。
【０３６８】
実施例１４０  １−（（（２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）（メチル）アミノ）−２−メチルプロパン−２−オール  １４０
実施例１４３からの１−（（（２−クロロ−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）（メチル）アミノ）−２−メチルプロパン−２−オール（０．１２ｇ）を１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−５−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドールと一般法Ａにより反応させ、逆相ＨＰＬＣ精製した後、３５．６ｍｇの１４０を得た。MS (Q1) 465.2 (M)+。
【０３６９】
実施例１４１  ４−（２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−６−（１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）モルホリン  １４１
工程１：  ２−クロロ−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
【０３７０】
【化５９】
2013520404.tif 000091
【０３７１】
実施例１１８からの２−クロロ−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（０．１２ｇ）を、塩化アンモニウム（７当量）、ＨＡＴＵ（１．５当量）およびＤＩＰＥＡ（４当量）と、ＤＭＦ（５．２ｍＬ）中で３０分間反応させた。反応混合物を次いで水で希釈し、橙色固体を濾過により集めて、９０ｍｇの２−クロロ−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミドを得た。
【０３７２】
工程２：  ４−（２−クロロ−６−（１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）モルホリン
【０３７３】
【化６０】
2013520404.tif 000092
【０３７４】
２−クロロ−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（９０ｍｇ）をトルエン（５ｍＬ）に懸濁し、１，１−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタナミン（１１当量）で処理した。反応物を９５℃で一夜加熱し、次いで濃縮乾固して、粗製（Ｅ）−２−クロロ−Ｎ−（（ジメチルアミノ）メチレン）−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミドを得た。この中間体を次に酢酸（１．４ｍＬ）に装入し、イソプロピルヒドラジン塩酸塩を添加し、反応物を室温で１時間撹拌した。反応物を濃縮乾固し、次いでＤＣＭおよび飽和炭酸水素塩溶液で抽出した。有機層を乾燥させ（Ｍｇ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、０．１１ｇの粗製４−（２−クロロ−６−（１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）モルホリンを得た。
【０３７５】
工程３：  ４−（２−クロロ−６−（１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）モルホリン（０．１１ｇ）を１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−５−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドールと一般法Ａにより反応させ、逆相ＨＰＬＣ精製した後、５７．７ｍｇの１４１を得た。MS (Q1) 459.2 (M)+。
【０３７６】
実施例１４２  Ｎ−（（２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン  １４２
工程１：  Ｎ−（（２−クロロ−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン
【０３７７】
【化６１】
2013520404.tif 000093
【０３７８】
４−（６−（ブロモメチル）−２−クロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）モルホリン  ７（０．３ｇ）をテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミンと一般法Ｂにより反応させて、定量的収量のＮ−（（２−クロロ−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミンを得た。
【０３７９】
工程２：  Ｎ−（（２−クロロ−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン（０．１７ｇ）を１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−５−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドールと一般法Ａにより反応させ、逆相ＨＰＬＣ精製した後、７９．１ｍｇの１４２を得た。MS (Q1) 463.2 (M)+。
【０３８０】
実施例１４３  １−（（２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチルアミノ）−２−メチルプロパン−２−オール  １４３
工程１：  １−（（２−クロロ−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチルアミノ）−２−メチルプロパン−２−オール
【０３８１】
【化６２】
2013520404.tif 000094
【０３８２】
４−（６−（ブロモメチル）−２−クロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）モルホリン  ７（０．３ｇ）を１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オールと一般法Ｂにより反応させて、定量的収量の１−（（２−クロロ−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチルアミノ）−２−メチルプロパン−２−オールを得た。
【０３８３】
工程２：  １−（（（２−クロロ−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）（メチル）アミノ）−２−メチルプロパン−２−オール
【０３８４】
【化６３】
2013520404.tif 000095
【０３８５】
パラホルムアルデヒド（２０ｍｇ，１．５当量）を、１−（（２−クロロ−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチルアミノ）−２−メチルプロパン−２−オール（０．１６ｇ）のＤＣＭ（２．５ｍＬ）中における溶液に添加した。反応物を５分間撹拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１．２当量）を添加した。メタノール（１ｍＬ）を反応混合物に添加し、これを次いで室温で一夜撹拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、０．１２ｇの１−（（（２−クロロ−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）（メチル）アミノ）−２−メチルプロパン−２−オールを黄色の油として得た。
【０３８６】
工程３：  １−（（２−クロロ−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチルアミノ）−２−メチルプロパン−２−オール（０．１６ｇ）を１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−５−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドールと一般法Ａにより反応させ、逆相ＨＰＬＣ精製した後、７５．９ｍｇの１４３を得た。MS (Q1) 451.2 (M)+。
【０３８７】
実施例１４４  ４−（６−（（３，３−ジメチルピロリジン−１−イル）メチル）−２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）モルホリン  １４４
工程１：  ４−（２−クロロ−６−（（３，３−ジメチルピロリジン−１−イル）メチル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）モルホリン
【０３８８】
【化６４】
2013520404.tif 000096
【０３８９】
４−（６−（ブロモメチル）−２−クロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）モルホリン  ７（０．２２５ｇ）を３，３−ジメチルピロリジンと一般法Ｂにより反応させて、定量的収量の４−（２−クロロ−６−（（３，３−ジメチルピロリジン−１−イル）メチル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）モルホリンを得た。
【０３９０】
工程２：  ４−（２−クロロ−６−（（３，３−ジメチルピロリジン−１−イル）メチル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）モルホリン（０．２８ｇ）を１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−５−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドールと一般法Ａにより反応させ、逆相ＨＰＬＣ精製した後、７０．２ｍｇの１４４を得た。MS (Q1) 461.2 (M)+。
【０３９１】
実施例１４５  Ｎ−（（２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピバルアミド  １４５
工程１：  （２−クロロ−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メタナミン
【０３９２】
【化６５】
2013520404.tif 000097
【０３９３】
ＤＭＦ（１１ｍＬ）中の４−（６−（ブロモメチル）−２−クロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）モルホリン  ７（０．５ｇ）に、ナトリウムアジド（２当量）を添加した。反応物を６０℃で１時間加熱し、次いで酢酸エチルおよびブラインで抽出した。有機層を乾燥させ（Ｍｇ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、０．４３７ｇの粗製４−（６−（アジドメチル）−２−クロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）モルホリンを得た。この中間体を次いでＴＨＦ（４ｍＬ）に懸濁し、トリフェニルホスフィン（２当量）を添加し、反応物を室温で１．５時間撹拌した。水（０．１ｍＬ）を反応混合物に添加し、これを次いで１０ｇのｂｉｏｔａｇｅ  ｉｓｏｌｕｔｅ  ｓｃｘ−２カートリッジに装填し、次いでメタノール中の２Ｍアンモニアで溶離し、次いでフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、０．２７ｇの（２−クロロ−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メタナミンを得た。
【０３９４】
工程２：  Ｎ−（（２−クロロ−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピバルアミド
【０３９５】
【化６６】
2013520404.tif 000098
【０３９６】
（２−クロロ−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メタナミン（０．１ｇ）を、トリメチル酢酸（１．２当量）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．１当量）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．１当量）、トリエチルアミン（２当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．７７ｍＬ）中における予め撹拌した（１５分間）溶液に添加した。反応物を一夜撹拌し、次いで酢酸エチルおよびブラインで抽出した。有機層を乾燥させ（Ｍｇ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、定量的収量のＮ−（（２−クロロ−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピバルアミドを得た。
【０３９７】
工程３：  Ｎ−（（２−クロロ−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピバルアミド（０．１３ｇ）を１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−５−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドールと一般法Ａにより反応させ、逆相ＨＰＬＣ精製した後、４４ｍｇの１４５を得た。MS (Q1) 463.2 (M)+。
【０３９８】
実施例１４６  ４−（（２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）モルホリン  １４６
工程１：  ４−（（２−クロロ−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）モルホリン
【０３９９】
【化６７】
2013520404.tif 000099
【０４００】
４−（６−（ブロモメチル）−２−クロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）モルホリン  ７（０．１ｇ）をモルホリンと一般法Ｂにより反応させて、定量的収量の４−（（２−クロロ−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）モルホリンを得た。
【０４０１】
工程２：  ４−（（２−クロロ−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）モルホリン（０．１ｇ）を１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−５−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドールと一般法Ａにより反応させ、逆相ＨＰＬＣ精製した後、９４．７ｍｇの１４６を得た。MS (Q1) 449.2 (M)+。
【０４０２】
実施例１４７  Ｎ−（（２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）イソブチルアミド  １４７
工程１：  Ｎ−（（２−クロロ−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）イソブチルアミド
【０４０３】
【化６８】
2013520404.tif 000100
【０４０４】
実施例１４５からの（２−クロロ−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メタナミン（０．１ｇ）を、２−メチルプロパン酸（１．２当量）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．１当量）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．１当量）、トリエチルアミン（２当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．７７ｍＬ）中における予め撹拌した（１５分間）溶液に添加した。反応物を一夜撹拌し、次いで酢酸エチルおよびブラインで抽出した。有機層を乾燥させ（Ｍｇ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、定量的収量のＮ−（（２−クロロ−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）イソブチルアミドを得た。
【０４０５】
工程２：  Ｎ−（（２−クロロ−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）イソブチルアミド（０．１２５ｇ）を１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−５−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドールと一般法Ａにより反応させ、逆相ＨＰＬＣ精製した後、１４．５ｍｇの１４７を得た。MS (Q1) 449.2 (M)+。
【０４０６】
実施例１４８  １−（４−（（２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）エタノン  １４８
工程１：  ４−（２−クロロ−６−（ピペリジン−４−イルメチル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）モルホリン
【０４０７】
【化６９】
2013520404.tif 000101
【０４０８】
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の実施例１３７からの４−（（２−クロロ−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．３３ｇ）を、ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ（０．９ｍＬ）で３０分間、室温において処理した。反応混合物を濃縮乾固して、定量的収量の４−（２−クロロ−６−（ピペリジン−４−イルメチル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）モルホリンを得た。
【０４０９】
工程２：  １−（４−（（２−クロロ−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）エタノン
【０４１０】
【化７０】
2013520404.tif 000102
【０４１１】
４−（２−クロロ−６−（ピペリジン−４−イルメチル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）モルホリン（４０ｍｇ）を、酢酸（５当量）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．２当量）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．５当量）、ＤＩＰＥＡ（５当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．９ｍＬ）中における予め撹拌した（１５分間）溶液に添加した。反応物を一夜撹拌し、次いで酢酸エチルおよびブラインで抽出した。有機層を乾燥させ（Ｍｇ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、定量的収量の１−（４−（（２−クロロ−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）エタノンを得た。
【０４１２】
工程３：  １−（４−（（２−クロロ−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）エタノン（３０ｍｇ）を１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−５−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドールと一般法Ａにより反応させ、逆相ＨＰＬＣ精製した後、１３．７ｍｇの１４８を得た。MS (Q1) 489.2 (M)+。
【０４１３】
実施例１４９  １−（４−（（２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）−２−メチルプロパン−１−オン  １４９
工程１：  １−（４−（（２−クロロ−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）−２−メチルプロパン−１−オン
【０４１４】
【化７１】
2013520404.tif 000103
【０４１５】
実施例１４８からの４−（２−クロロ−６−（ピペリジン−４−イルメチル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）モルホリン（４０ｍｇ）を、２−メチルプロパン酸（２当量）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．２当量），Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．５当量）、ＤＩＰＥＡ（５当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．９ｍＬ）中における予め撹拌した（１５分間）溶液に添加した。反応物を一夜撹拌し、次いで酢酸エチルおよびブラインで抽出した。有機層を乾燥させ（Ｍｇ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、定量的収量の１−（４−（（２−クロロ−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）−２−メチルプロパン−１−オンを得た。
【０４１６】
工程２：  １−（４−（（２−クロロ−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）−２−メチルプロパン−１−オン（６０ｍｇ）を１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−５−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドールと一般法Ａにより反応させ、逆相ＨＰＬＣ精製した後、１９．９ｍｇの１４９を得た。MS (Q1) 517.3 (M)+。
【０４１７】
実施例１５０  （Ｓ）−４−（１−（（２−（２−（１−メトキシエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）アゼチジン−３−イル）モルホリン  １５０
一般法Ｄに従って、実施例１２６からの４−（１−（（２−クロロ−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）アゼチジン−３−イル）モルホリンを（Ｓ）−２−（１−メトキシエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールと反応させて、１５０を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.18 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 6.7, 1.8 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 6.7, 2.1 Hz, 1H), 7.38 - 7.24 (m, 2H), 5.50 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.53 (br s, 4H), 3.92 - 3.79 (m, 6H), 3.63 - 3.52 (m, 4H), 3.45 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.09 (s, 3H), 2.97 (オーバーラップ m, 3H), 2.25 (br s, 4H), 1.63 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS: 345.3。
【０４１８】
実施例１５３  ２−（１−（（２−（２−（ジメチルアミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）プロパン−２−オール  １５３
実施例８からの２−（１−（（２−クロロ−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）プロパン−２−オール（０．２５ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミンと一般法Ｄにより反応させ、逆相ＨＰＬＣ精製した後、５９．５ｍｇの１５３を得た。MS (Q1) 531.3 (M)+。
【０４１９】
実施例１５４  ４−（２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）モルホリン  １５４
工程１：  ４−（６−（（２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ，５Ｈ，６Ｈ）−イリデン）メチル）−２−クロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）モルホリン
【０４２０】
【化７２】
2013520404.tif 000104
【０４２１】
実施例１１７からの（２−クロロ−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチルホスホン酸ジメチル（０．４５ｇ）の無水ＴＨＦ（６ｍＬ）中における懸濁液に、０℃で、テトラヒドロフラン中の２．０Ｍリチウムジイソプロピルアミド（１．５当量）を添加した。得られた溶液を室温にまで高めた後、ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オン（１．５当量）の無水ＴＨＦ（３ｍＬ）中における溶液を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いでブラインと酢酸エチルの間で分配した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、メタノールから再結晶した。淡黄色固体を濾過して集め、０．３６ｇの４−（６−（（２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ，５Ｈ，６Ｈ）−イリデン）メチル）−２−クロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）モルホリンを淡黄色固体として得た。
【０４２２】
工程２：  ４−（２−クロロ−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）モルホリン
【０４２３】
【化７３】
2013520404.tif 000105
【０４２４】
４−（６−（（２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ，５Ｈ，６Ｈ）−イリデン）メチル）−２−クロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）モルホリン（０．２２ｇ）をエタノール（３０ｍＬ）および酢酸エチル（３０ｍＬ）に装入し、フラスコを窒素でパージした後、カーボン上１０％パラジウム（１０ｍｏｌ％）を添加した。反応物を水素バルーン下に置き、室温で２．５時間撹拌した。反応物をセライトにより濾過し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、０．１１ｇの４−（２−クロロ−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）モルホリンを得た。
【０４２５】
工程３：  ４−（２−クロロ−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）モルホリン（０．０５ｇ）を１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−５−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドールと一般法Ａにより反応させ、逆相ＨＰＬＣ精製した後、３８．８ｍｇの１５４を得た。MS (Q1) 448.2 (M)+。
【０４２６】
実施例１５６  ２−（１−（（４−モルホリノ−２−（２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）プロパン−２−オール  １５６
一般法Ｄに従って、実施例８からの２−（１−（（２−クロロ−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）プロパン−２−オールを２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールと反応させて、１５６を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.20 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.56 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.56 (s, 4H), 4.04 (s, 1H), 3.86 - 3.79 (m, 4H), 3.75 (s, 2H), 2.93 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 2.00 (t, J = 10.9 Hz, 2H), 1.67 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 1.38 - 1.12 (m, 3H), 1.04 (s, 6H). LCMS: 556.3。
【０４２７】
実施例１５７  ２−（１−（（２−（２−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）プロパン−２−オール  １５７
一般法Ｄに従って、実施例８からの２−（１−（（２−クロロ−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）プロパン−２−オールを２−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールと反応させて、１５７を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.43 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.00-7.72 (オーバーラップ m, 3H), 7.51 (app t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.44 (app t, J = 7.7 Hz, 1H),4.56 (br s, 4H), 4.03 (s, 1H), 3.86 (br s, 4H), 3.74 (br s, 2H), 2.92 (d, J = 10.6 Hz, 2H), 1.99 (t, J = 11.3 Hz, 2H), 1.67 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 1.38 - 1.10 (オーバーラップ m, 3H), 1.04 (s, 6H). LCMS: 538.3。
【０４２８】
実施例１５８  ２−（１−（６−（（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アセトニトリル  １５８
一般法Ｄに従って、実施例８からの２−（１−（（２−クロロ−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）プロパン−２−オールを２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アセトニトリルと反応させて、１５８を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.32 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.38 (オーバーラップ m, 2H), 4.88 (s, 2H), 4.54 (s, 4H), 4.04 (s, 1H), 3.86 (s, 4H), 3.73 (s, 2H), 2.92 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 1.99 (t, J = 11.5 Hz, 2H), 1.67 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 1.26 (オーバーラップ m, 3H), 1.04 (s, 6H). LCMS: 527.3。
【０４２９】
実施例１６３  Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（４−モルホリノ−６−（（３−（１，１−ジオキソ）チオモルホリノアゼチジン−１−イル）メチル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン  １６３
実施例１２９からの４−（２−クロロ−６−（（３−（１，１−ジオキソ）チオモルホリノアゼチジン−１−イル）メチル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）モルホリン（０．１ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミンと一般法Ｄにより反応させ、逆相ＨＰＬＣ精製した後、１２．５ｍｇの１６３を得た。MS (Q1) 578.2 (M)+。
【０４３０】
実施例１６４  （Ｓ）−１−（４−（（２−（２−（１−メトキシエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）エタノン  １６４
実施例１４８からの１−（４−（（２−クロロ−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）エタノン（０．１２５ｇ）を（Ｓ）−２−（１−メトキシエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールと一般法Ｄにより反応させ、逆相ＨＰＬＣ精製した後、２２．１ｍｇの１６４を得た。MS (Q1) 530.3 (M)+。
【０４３１】
実施例１６５  １−（４−（（２−（２−（ジメチルアミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）エタノン  １６５
実施例１４８からの１−（４−（（２−クロロ−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）エタノン（０．１２５ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミンと一般法Ｄにより反応させ、逆相ＨＰＬＣ精製した後、４７．５ｍｇの１６５を得た。MS (Q1) 515.2 (M)+。
【０４３２】
実施例１６６  ２−（１−（（２−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）プロパン−２−オール  １６６
実施例８からの２−（１−（（２−クロロ−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）プロパン−２−オール（５０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）を２ｍＬのＴＨＦに溶解し、ＣｕＩ（１．２ｍｇ，０．００６ｍｍｏｌ）および５−（トリブチルスタンニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（６５．４ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）で処理した。この溶液に窒素を泡立てながら吹き込み、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７ｍｇ，０．００６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＡｇｉｌｅｎｔマイクロ波装置内で加熱した（１４０℃，２０分間）。溶液を室温に冷却し、濃縮した。逆相ＨＰＬＣにより精製して、１６６を無色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.52 (s, 1H), 8.21 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.84 - 7.74 (m, 1H), 7.65 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.51 (s, 4H), 4.03 (s, 1H), 3.83 - 3.77 (m, 4H), 3.75 (s, 2H), 2.93 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 2.00 (t, J = 11.2 Hz, 2H), 1.67 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 1.24 (オーバーラップ m, 3H), 1.04 (s, 6H). LCMS: 489.2。
【０４３３】
実施例１６７  Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（４−モルホリノ−６−（（３−モルホリノアゼチジン−１−イル）メチル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン  １６７
実施例１２６からの４−（１−（（２−クロロ−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）アゼチジン−３−イル）モルホリン（７５ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミンと一般法Ｄにより反応させ、逆相ＨＰＬＣ精製した後、６．８ｍｇの１６７を得た。MS (Q1) 530.2 (M)+。
【０４３４】
実施例１６８  ２−（１−（（２−（２−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）プロパン−２−オール  １６８
実施例８からの２−（１−（（２−クロロ−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）プロパン−２−オール（０．１５ｇ）を２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エタノールと一般法Ｄにより反応させ、逆相ＨＰＬＣ精製した後、１９ｍｇの１６８を得た。MS (Q1) 532.3 (M)+。
【０４３５】
実施例１６９  ４−（２−（２−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−６−（（３−（１，１−ジオキソ）チオモルホリノアゼチジン−１−イル）メチル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）モルホリン  １６９
実施例１２９からの４−（２−クロロ−６−（（３−（１，１−ジオキソ）チオモルホリノアゼチジン−１−イル）メチル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）モルホリン（０．１２５ｇ）を２−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールと一般法Ｄにより反応させ、逆相ＨＰＬＣ精製した後、５０．９ｍｇの１６９を得た。MS (Q1) 585.2 (M)+。
【０４３６】
実施例１７１  １−（４−（（２−（２−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）エタノン  １７１
実施例１４８からの１−（４−（（２−クロロ−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）エタノン（０．１３５ｇ）を２−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールと一般法Ｄにより反応させ、逆相ＨＰＬＣ精製した後、３１．４ｍｇの１７１を得た。MS (Q1) 522.2 (M)+。
【０４３７】
実施例１７２  ４−（１−（（２−（２−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）アゼチジン−３−イル）モルホリン  １７２
実施例１２６からの４−（１−（（２−クロロ−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）アゼチジン−３−イル）モルホリン（０．０７ｇ）を２−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールと一般法Ｄにより反応させ、逆相ＨＰＬＣ精製した後、１０．７ｍｇの１７２を得た。MS (Q1) 537.2 (M)+。
【０４３８】
実施例１７３  ２−（１−（（４−モルホリノ−２−（２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）プロパン−２−オール  １７３
小型バイアルに、実施例８からの２−（１−（（２−クロロ−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）プロパン−２−オール（０．０７０ｇ，０．１７ｍｍｏｌ）、２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（０．０４２ｇ，０．２１ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（０．０１２ｇ，０．０２６ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（０．１１０ｇ，０．５１９ｍｍｏｌ）を装入した。乾燥１，４−ジオキサン（１．９ｍＬ，０．０２４ｍｏｌ）を添加した。全体に窒素を３分間吹き込んだ。
【０４３９】
トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０１２ｇ，０．０１３ｍｍｏｌ）を窒素下で添加した。バイアルを密閉し、１５５℃（加熱ブロック温度）で４時間加熱した。ＬＣ／ＭＳは反応の完了を示す。この溶液を水で希釈し、ジクロロメタンで３回抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。この物質を逆相ＨＰＬＣにより精製して、５１．３ｍｇ（５３％の収率）の１７３を白色固体として得た。LCMS (MH+) = 570.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.25 - 8.15 (m, 2H), 7.91 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.42 - 7.31 (m, 2H), 4.65 (q, J = 10.7 Hz, 2H), 4.90 - 4.25 (br m, 4H), 4.05 (s, 1H), 3.88 - 3.80 (m, 4H), 3.74 (s, 2H), 2.92 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 1.99 (t, J = 11.1 Hz, 2H), 1.67 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 1.37 - 1.23 (m, 2H), 1.22 - 1.12 (m, 1H), 1.04 (s, 6H)。
【０４４０】
実施例９０１  ＰＩ３Ｋイソ型阻害アッセイ（ｐ１１０アルファ、ベータ、ガンマ、デルタ：α、β、γ、δ）
基質４，５  ホスファチジルイノシトール  ４，５−リン酸（ＰＩＰ２）から形成される生成物ホスファチジルイノシトール  ３，４，５−リン酸（ＰＩＰ３）の量を、蛍光偏光変位アッセイ法を用いて測定することにより、ＰＩ３Ｋ酵素活性をアッセイした。ＰＩＰ３結合タンパク質ＧＲＰ−１プローブからＰＩ３Ｋ触媒生成物により置換されるのに伴う蛍光性ＰＩＰ３プローブの蛍光偏光の減少を測定する。アッセイを、３８４ウェル黒色Ｐｒｏｘｉｐｌａｔｅ内で、１０ｍＭのＴｒｉｓ（ｐＨ７．５）、５０ｍＭのＮａＣｌ、４ｍＭのＭｇＣｌ２、５％のグリセロール、２５μＭのＡＴＰ、１０μＭのＰＩＰ２（Ｅｃｈｅｌｏｎ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、０．０５％の３−［（３−コラミドプロピル）ジメチルアンモニオ］−１−プロパンスルホネート、１ｍＭジチオトレイトール、および２％のＤＭＳＯの存在下で実施した。キナーゼ反応は、４０ｎｇ／ｍＬのｐ１１０α／ｐ８５α、３００ｎｇ／ｍＬのｐ１１０β／ｐ８５α、４０ｎｇ／ｍＬのｐ１１０γ、または４０ｎｇ／ｍＬのｐ１１０δ／ｐ８５α（Ｕｐｓｔａｔｅ  Ｇｒｏｕｐ，  Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ；英国ダンディー）、および１０μＭのＰＩＰ２（Ｅｃｈｅｌｏｎ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）をウェルに添加することにより開始された。開始速度条件と一致する蛍光偏光の一定の変化が得られた時点で（一般に３０分）、１２．５ｍＭのＥＤＴＡ、１００ｎＭのＧＲＰ−１プローブ、および５ｎＭのテトラメチルローダミン標識ＰＩＰ３（ＴＡＭＲＡ−ＰＩＰ３；Ｅｃｈｅｌｏｎ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）の添加により反応を停止した。室温で６０分間インキュベートして標識および非標識ＰＩＰ３の結合を平衡化させた後、各試料からの蛍光発光の平行成分および直角成分を、励起波長５３０ｎｍおよび発光波長５９０ｎｍで、ローダミンフィルター付きＥｎｖｉｓｉｏｎ蛍光プレートリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  ａｎｄ  Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ；マサチュセッツ州ウェルズリー）を用いて測定した。このアッセイ法は、０．１〜２．０μＭのＰＩＰ３生成物を検出できる。Ａｓｓａｙ  Ｅｘｐｌｏｒｅｒソフトウェア（ＭＤＬ，カリフォルニア州サンラモン）を用いて用量依存性阻害データを４パラメーター方程式に当てはめることにより、ＩＣ５０値を求めた。
【０４４１】
あるいは、精製した組換え酵素および１μＭ濃度のＡＴＰを用いる放射測定アッセイ法でＰＩ３Ｋの阻害を測定した。式Ｉの化合物を１００％  ＤＭＳＯ中に系列希釈した。キナーゼ反応物を室温で１時間インキュベートし、ＰＢＳの添加により反応を停止した。次にＳ字形用量応答曲線当てはめ（可変勾配）を用いてＩＣ５０値を決定した。
【０４４２】
同じプロトコルを用いて、ｐ１１０α（アルファ）ＰＩ３Ｋ結合についてのＩＣ５０値を確認できる。
US 2008/0275067に従って、ＢＡＣ−ＴＯ−ＢＡＣ．ＲＴＭ．ＨＴバキュロウイルス発現系（ＧＩＢＣＯ／ＢＲＬ）を用いて過剰発現させた、ｐ１１０触媒サブユニットおよびｐ８５調節サブユニットからなる組換えＰＩ３Ｋヘテロ二量体複合体から、組換えＰＩ３Ｋ  ｐ１１０イソ型アルファ、ベータ、ガンマ、デルタを調製および精製し、次いで生化学的アッセイに使用するために精製することができる。これら４つのクラスＩ  ＰＩ  ３−キナーゼを下記に従ってバキュロウイルスベクター中へクローニングする：
ｐ１１０デルタ：ＦＬＡＧ（商標）−タグ付き（Ｅａｓｔｍａｎ  Ｋｏｄａｋ  Ｃｏ．， US 4703004; US 4782137; US 4851341)バージョンのヒトｐ１１０デルタ(Chantry et al., J. Biol. Chem. (1997) 272:19236-41)を、標準組換えＤＮＡ技術により、昆虫細胞発現ベクターｐＦａｓｔｂａｃ  ＨＴｂ（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，メリーランド州ガイザースバーグ）のＢａｍＨ１−Ｘｂａ１部位へ、そのクローンがベクターのＨｉｓタグと枠組みが一致するようにサブクローニングする。
【０４４３】
ｐ１１０アルファ：上記のｐ１１０デルタに用いた方法と同様に、ＦＬＡＧ（商標）−タグ付きバージョンのヒトｐ１１０アルファ(Volinia et al (1994) Genomics, 24(3):427-77)を、ｐＦａｓｔｂａｃ  ＨＴｂ（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）のＢａｍＨ１−ＨｉｎｄＩＩＩ部位へ、そのクローンがベクターのＨｉｓタグと枠組みが一致するようにサブクローニングした。
【０４４４】
ｐ１１０ベータ：ｐ１１０ベータ(参照：Hu et al (1993) Mol. Cell. Biol., 13:7677-88)クローンを、ヒトＭＡＲＡＴＨＯＮ（商標）  Ｒｅａｄｙ脾臓ｃＤＮＡライブラリー（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ，カリフォルニア州パロアルト）から、製造業者のプロトコルに従い、特定プライマーを用いて増幅させた。
【０４４５】
表１から選択した化合物のｐ１１０デルタ結合ＩＣ５０値、ならびにデルタ/アルファ選択性には下記のものが含まれる:
【０４４６】
【表３−１】
2013520404.tif 000106
【０４４７】
【表３−２】
2013520404.tif 000107
【０４４８】
【表３−３】
2013520404.tif 000108
【０４４９】
実施例９０２  コラーゲン誘発性関節炎有効性試験
コラーゲン誘発性関節炎の誘発および／または進行の阻害に対するＰＩ３Ｋデルタの阻害薬である式Ｉの化合物の有効性を、マウスおいて試験した。ＤＢＡ１／Ｊ雄マウス（Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｓ；５〜６週令）を１週間順化させ、次いで尾の基部に０．１ｍｌのウシＩＩ型コラーゲン（１００ｍｇ）エマルジョンおよび等容量の完全フロイントアジュバント（２００ｍｇの結核菌(Mycobacterium tuberculosis)）を皮内注射する。３週間後、マウスの尾の基部に０．１ｍｌのウシＩＩ型コラーゲン（１００ｍｇ）エマルジョンおよび等容量の不完全フロイントアジュバントを追加刺激のために皮内注射する。投薬は、一般に動物が関節の炎症の徴候または臨床スコア１〜２を示すとすぐに開始される。
【０４５０】
すべてのマウスを週２〜３回、肉眼採点方式を用いて各足につき関節炎に関して評価する。実験の終了時に、四肢の浮腫の強さを評価するために臨床スコアを求める。それぞれの足に０〜４のスコアを割り当てる。小関節（指節骨内関節、中前足指節関節、中後足指節関節）または大関節（前足首／前足根、後足首／後足根）のいずれにも炎症徴候（腫脹および赤味）がみられない場合は、動物を０と採点する。ごく軽度ない軽度の炎症がみられた場合（足または指の腫脹および／または赤味）は動物を１と採点し、２は中等度の浮腫（２以上の関節の浮腫）、３は重篤な浮腫（２より多い関節が関係する、足の肉眼的腫脹）、４はきわめて重篤な浮腫（足および指の全体の重篤な関節炎）がある場合である。各足の４つのスコアを加算することにより各マウスについての関節炎指数を評価し、最大スコアは１６となる。投薬後１時間目（眼窩採血）および投薬後２４時間目（心臓穿刺）に血漿および血清の試料を採取する。試料を分析するまで−２０℃で保存する。終了時に、後両足を後足根関節のすぐ近位の遠位脛骨部で離断する。左右後足を個別に組織検査カセットに入れ、１０％ホルマリン中で固定する。これらの足を以後のプロセスのために組織検査部門へ送る。
【０４５１】
材料：ウシＩＩ型コラーゲン，免疫化用，２ｍｇ／ｍｌ（５ｍｌ／バイアル），０．０５Ｍ酢酸（溶液）中，−２０℃で保存，Ｃｈｏｎｄｒｅｘ，ＬＬＣ，ワシントン州シアトルから。完全アジュバントＨ３７  Ｒａ，６×１０ｍｌ／ボックス，１ｍｇ／ｍｌの結核菌を含有：動物免疫化試験用，実験室用，＋４℃で保存，Ｄｉｆｃｏ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓから， Detroit, Michigan 48232-7058 USA。不完全アジュバントＨ３７  Ｒａ，６×１０ｍｌ／ボックス：動物免疫化試験用，実験室用，＋４℃で保存，Ｄｉｆｃｏ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓから。
【０４５２】
実施例９０３  ＣＤ６９全血アッセイ
ヒト血液を健康なボランティアから下記の条件で入手する：１週間の無薬物、非喫煙者。血液（８種類の化合物を試験するために約２０ｍｌ）を静脈穿刺によりヘパリンナトリウム入りＶａｃｕｔａｉｎｅｒチューブ内へ採集する。
【０４５３】
カニクイザルの血液をＬＡＴグループの好意で、それ以前に薬物投与を受けていないかまたはウォッシュアウト期間後のサルから入手する。追加のカニクイザルの血液を薬物動態試験または毒性試験の途中で採集してもよい。血液（ナイーブなサルについては２５〜３０ｍｌ、または試験中の反復採血が必要なサルからは３〜４ｍｌ）を静脈穿刺によりヘパリンナトリウム入りＶａｃｕｔａｉｎｅｒチューブ内へ採集する。
【０４５４】
ＰＢＳ（２０×）中１０００または２０００μＭの式Ｉの化合物の溶液を、９点用量応答曲線を得るために、ＰＢＳ中１０％  ＤＭＳＯに３倍系列希釈する。各化合物５．５μｌ部分を二重試験法で２ｍｌの９６ウェルプレートに添加する；５．５μｌのＰＢＳ中１０％  ＤＭＳＯを対照および非刺激ウェルとして加える。ヒト全血(human whole blood)−ＨＷＢ（１００μｌ）を各ウェルに添加する。混合した後、プレートを３７℃、５％ＣＯ２、１００％湿度で３０分間インキュベートする。ヤギＦ（ａｂ’）２抗ヒトＩｇＭ（１０μｌの５００μｇ／ｍｌ溶液，最終５０μｇ／ｍｌ）を、混合しながら各ウェル（非刺激ウェル以外）に添加し、プレートをさらに２０時間インキュベートする。２０時間のインキュベーションの終了時に、試料を蛍光標識抗体と共に３７℃、５％ＣＯ２、１００％湿度で３０分間インキュベートする。補償調整および初期電圧設定のために、誘発対照、非染色および単回染色を含める。次いで試料をＰｈａｒｍｉｎｇｅｎ  Ｌｙｓｅで製造業者の指示に従って溶解する。次いで、ＢＤ  Ｃａｌｉｂｕｒ  ＦＡＣｓ機器でＡＭＳ  ９６ウェルシステムについて実施するのに適した９６ウェルプレートへ、試料を移す。Ｃｅｌｌ  Ｑｕｅｓｔソフトウェアを用いてデータを取得し、平均蛍光強度値を求めた。結果をまずＦＡＣＳ分析ソフトウェア（Ｆｌｏｗ  Ｊｏ）により分析する。被験化合物についてのＩＣ５０は、抗ＩｇＭにより刺激されてＣＤ２０陽性でもあるＣＤ６９陽性細胞（８つの対照ウェルの平均；非刺激バックグラウンドを得るための８つのウェルの平均を差し引いた後）の割合を５０％低下させる濃度と定義される。ＡｃｔｉｖｉｔｙＢａｓｅによりＸｌｆｉｔ  ｖｅｒｓｉｏｎ  ３，ｅｑｕａｔｉｏｎ  ２０１を用いてＩＣ５０値を計算する。
【０４５５】
表１から選択した化合物のＣＤ６９全血アッセイにおけるＩＣ５０値には下記のものが含まれる:
【０４５６】
【表４】
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【０４５７】
以上の記載は本発明の原理の説明にすぎないとみなされる。さらに、多数の改変および変更が当業者に自明であろうから、本発明を以上に提示および記載した構造および方法そのものに限定することは望まない。したがって、すべての適切な改変および均等物が、特許請求の範囲により規定される本発明の範囲に含まれるものとみなすことができる。
【０４５８】
用語“含む”（“comprise”、“comprising”、“include”、“including”、および“includes”）を本明細書および特許請求の範囲で用いる場合、それらは表記した特徴、整数、成分、または工程の存在を特定するものとするが、それらは１以上の他の特徴、整数、成分、工程、またはそのグループの存在または追加を除外しない。
【国際調査報告】
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