(57)【要約】  本発明は、ＮＲ１Ｈ４受容体（ＦＸＲ）に結合し、ＮＲ１Ｈ４受容体（ＦＸＲ）のアゴニストとして作用する化合物に関する。本発明はさらに、前記核内受容体への前記化合物の結合を通じて疾患及び／又は状態を治療するための医薬を調製するための前記化合物の使用、並びに前記化合物を合成する方法に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下式（１）の化合物、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体、互変異性体、溶媒和物、プロドラッグ又は薬学的に許容される塩。
【化１】
2013502389.tif 000190
［式中、
Ｒは、ＣＯＯＲ６、ＣＯＮＲ７Ｒ８、テトラゾリル又はＨからなる群から選択され、ここで、Ｒ６は、Ｈ又は低級アルキルからなる群から独立に選択され、Ｒ７及びＲ８は相互に独立に、Ｈ、低級アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキレン−Ｒ９、ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキルからなる群から選択され、Ｒ９は、ＣＯＯＨ、ＯＨ又はＳＯ３Ｈからなる群から選択され、
Ａは、フェニル、ピリジル、ピラゾリル、インドリル、チエニル、ベンゾチエニル、インダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾトリアゾリル、フラニル、ベンゾチアゾリル、チアゾリル（これらの基は各々、ＯＨ、低級アルキル、低級シクロアルキル又はハロゲンからなる群から独立に選択される１個又は２個の基で置換されていてもよい。）からなる群から選択され、
Ｑは、フェニル、ピリジル、チアゾリル、チオフェニル、ピリミジル（これらの基は各々、低級アルキル、ハロゲン又はＣＦ３からなる群から独立に選択される１個又は２個の基で置換されていてもよい。）からなる群から選択され、
【化２】
2013502389.tif 000191
であり、ここで、
Ｘ＝ＣＨ、Ｎ、ＮＯであり、
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ５アルキルシクロアルキルからなる群から選択され、ここで、Ｃ１〜３アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ又はＣ１〜６アルコキシから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ２及びＲ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルコキシ及びハロゲンからなる群から独立に選択される。］
【請求項２】
Ｒは、ＣＯＯＲ６、ＣＯＮＲ７Ｒ８、テトラゾリル又はＨからなる群から選択され、ここで、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、Ｈ、低級アルキルからなる群から独立に選択され、
Ａは、フェニル、ピリジル、インドリル、チエニル、ベンゾチエニル、インダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾトリアゾリル、フラニル、ベンゾチアゾリル、チアゾリル（これらの基は各々、ＯＨ、低級アルキル、低級シクロアルキルからなる群から独立に選択される１個又は２個の基で置換されていてもよい。）からなる群から選択され、
Ｑは、フェニル、ピリジル、チアゾリル、チオフェニル、ピリミジル（これらの基は各々、低級アルキル、ハロゲン又はＣＦ３からなる群から独立に選択される１個又は２個の基で置換されていてもよい。）からなる群から選択され、
【化３】
2013502389.tif 000192
であり、ここで、
Ｘ＝ＣＨ、Ｎ、ＮＯであり、
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ５アルキルシクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ２及びＲ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルコキシ及びハロゲンからなる群から独立に選択される、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
下式の構造を有する、請求項１又は２に記載の化合物。
【化４】
2013502389.tif 000193
［式中、
Ｘ１は、ＣＨ又はＮであり、
Ｒ４及びＲ５は、Ｈ、低級アルキル、ハロゲン及びＣＦ３からなる群から独立に選択され、
Ｒ−Ａは、
【化５】
2013502389.tif 000194
から選択され、
Ｒ１は、イソプロピル、ｔ−ブチル及びシクロプロピルからなる群から選択され、
Ｒ２及びＲ３は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、メトキシ及びトリフルオロメトキシからなる群から独立に選択される。］
【請求項４】
Ａはフェニルであり、
Ｑは、置換されていてもよいフェニル、好ましくは１個の置換基（好ましくはハロゲン）で置換されているフェニルであり、
ＸはＣＨであり、
Ｒ１はシクロアルキルであり、
Ｒ２及びＲ３はそれぞれハロゲンである、
請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
３−（２−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）シクロプロピル）安息香酸、
（−）−３−（２−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）シクロプロピル）安息香酸、
（＋）−３−（２−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）シクロプロピル）安息香酸、
３−（２−（２−クロロ−４−（（３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−イソプロピルイソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）シクロプロピル）安息香酸、
３−（２−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）シクロプロピル）安息香酸、
４−（４−（（４−（２−（３−カルボキシフェニル）シクロプロピル）−３−クロロフェノキシ）メチル）−５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−イル）−３，５−ジクロロピリジン１−オキシド、
３−（２−（２−クロロ−４−（（１−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イソプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メトキシ）フェニル）シクロプロピル）安息香酸、
４−（（４−（２−（６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）シクロプロピル）−３−クロロフェノキシ）メチル）−５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール、
５−（２−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）シクロプロピル）ピコリン酸
から選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
３−（２−（６−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）シクロプロピル）安息香酸、
４−（２−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）シクロプロピル）安息香酸、
１，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−アミニウム４−（２−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）シクロプロピル）ベンゾエート、
（＋）−４−（２−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）シクロプロピル）安息香酸、
（−）−４−（２−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）シクロプロピル）安息香酸、
６−（２−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）シクロプロピル）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸、
（＋）−６−（２−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）シクロプロピル）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸、
（−）−６−（２−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）シクロプロピル）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸、
４−（２−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）シクロプロピル）−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド、
２−（４−（２−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）シクロプロピル）ベンズアミド）エタンスルホン酸、
４−（（４−（２−（４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）シクロプロピル）−３−クロロフェノキシ）メチル）−５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール、
４−（２−（２−クロロ−４−（（３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）シクロプロピル）安息香酸、
５−（２−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）シクロプロピル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸、
６−（２−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）シクロプロピル）−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸、
４−（２−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）シクロプロピル）−２，６−ジメチル安息香酸、
４−（２−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）シクロプロピル）安息香酸、
（＋）−２−（４−（２−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）シクロプロピル）ベンズアミド）エタンスルホン酸、
（−）−２−（４−（２−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）シクロプロピル）ベンズアミド）エタンスルホン酸、
２−（４−（２−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）シクロプロピル）ベンズアミド）酢酸、
４−（２−（２−クロロ−４−（（４−（２，６−ジクロロフェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メトキシ）フェニル）シクロプロピル）安息香酸
から選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
ＦＸＲにより媒介される疾患の予防及び／又は治療に使用される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
慢性肝内若しくは一部の形態の肝外胆汁うっ滞状態、又は慢性胆汁うっ滞状態若しくは急性肝内胆汁うっ滞状態に起因する肝線維症の予防及び／又は治療、及び／又は
肝臓の閉塞性又は慢性炎症性障害の予防及び／又は治療、及び／又は
肝硬変の予防及び／又は治療、及び／又は
脂肪肝及び関連症候群、アルコール誘発性硬変又はウイルス媒介型の肝炎に随伴する胆汁うっ滞作用又は線維化作用の予防及び／又は治療、及び／又は
肝切除（ｍａｊｏｒ  ｌｉｖｅｒ  ｒｅｓｅｃｔｉｏｎ）後の肝不全又は肝虚血の予防及び／又は治療、及び／又は
化学療法に関連する脂肪性肝炎（ＣＡＳＨ）の予防及び／又は治療、及び／又は
急性肝不全の予防及び／又は治療、及び／又は
炎症性腸疾患の予防及び／又は治療
に使用される、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
脂質及びリポタンパク質障害の予防及び／又は治療、及び／又は
ＩＩ型糖尿病、並びに糖尿病性腎障害、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症及び他に観察される臨床的に明らかな長期糖尿病の作用を包含するＩ型及びＩＩ型糖尿病の臨床的合併症の予防及び／又は治療、及び／又は
脂質及び特にトリグリセリドの強化された蓄積及びそれに続く線維化促進経路の活性化による臓器の慢性脂肪性及び線維化変性に起因する非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）又は非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）などの状態及び疾患の予防及び／又は治療、及び／又は
肥満又は代謝症候群（脂質異常症、糖尿病及び異常に高い肥満指数の複合状態）の予防及び／又は治療、及び／又は
急性心筋梗塞、急性卒中又は慢性閉塞性アテローム硬化症の終点として生じる血栓症の予防及び／又は治療
に使用される、請求項７に記載の化合物。
【請求項１０】
非悪性過剰増殖性障害及び悪性過剰増殖性障害、特に肝細胞癌、結腸腺腫及びポリープ、結腸腺癌、乳癌、膵臓腺癌、バレット食道並びに胃腸管及び肝臓の他の形態の新生物疾患の予防及び／又は治療に使用される、請求項７に記載の化合物。
【請求項１１】
ＦＸＲにより媒介される疾患の予防及び／又は治療用医薬を調製するための、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１２】
慢性肝内若しくは一部の形態の肝外胆汁うっ滞状態、又は慢性胆汁うっ滞状態若しくは急性肝内胆汁うっ滞状態に起因する肝線維症の予防及び／又は治療、及び／又は
肝臓の閉塞性又は慢性炎症性障害の予防及び／又は治療、及び／又は
肝硬変の予防及び／又は治療、及び／又は
脂肪肝及び関連症候群、アルコール誘発性硬変又はウイルス媒介型の肝炎に随伴する胆汁うっ滞作用又は線維化作用の予防及び／又は治療、及び／又は
肝切除（ｍａｊｏｒ  ｌｉｖｅｒ  ｒｅｓｅｃｔｉｏｎ）後の肝不全又は肝虚血の予防及び／又は治療、及び／又は
化学療法に関連する脂肪性肝炎（ＣＡＳＨ）の予防及び／又は治療、及び／又は
急性肝不全の予防及び／又は治療、及び／又は
炎症性腸疾患の予防及び／又は治療
のための、請求項１１に記載の使用。
【請求項１３】
脂質及びリポタンパク質障害の予防及び／又は治療、及び／又は
ＩＩ型糖尿病、並びに糖尿病性腎障害、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症及び他に観察される臨床的に明らかな長期糖尿病の作用を包含するＩ型及びＩＩ型糖尿病の臨床的合併症の予防及び／又は治療、及び／又は
脂質及び特にトリグリセリドの強化された蓄積及びそれに続く線維化促進経路の活性化による臓器の慢性脂肪性及び線維化変性に起因する非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）又は非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）などの状態及び疾患の予防及び／又は治療、及び／又は
肥満又は代謝症候群（脂質異常症、糖尿病又は異常に高い肥満指数の複合状態）の予防及び／又は治療、及び／又は
急性心筋梗塞、急性卒中又は慢性閉塞性アテローム硬化症の終点として生じる血栓症の予防及び／又は治療
のための、請求項１１に記載の使用。
【請求項１４】
非悪性過剰増殖性障害及び悪性過剰増殖性障害、特に肝細胞癌、結腸腺腫及びポリープ、結腸腺癌、乳癌、膵臓腺癌、バレット食道並びに胃腸管及び肝臓の他の形態の新生物疾患を予防及び／又は治療するための、請求項１１に記載の使用。
【請求項１５】
医薬として使用される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、ＮＲ１Ｈ４受容体（ＦＸＲ）に結合し、ＮＲ１Ｈ４受容体（ＦＸＲ）のアゴニスト又はモジュレーターとして作用する化合物に関する。本発明はさらに、前記核内受容体に前記化合物を結合させることによって、疾患及び／又は状態を治療及び／又は予防するための化合物の使用に関する。
【０００２】
多細胞生物は、細胞と体の各部分との間での情報伝達の高度な機構に依存している。伝達される情報は、高度に複雑であり得、細胞分化、増殖又は再生に関係している遺伝プログラムの改変をもたらし得る。シグナル又はホルモンは多くの場合に、ペプチド、脂肪酸又はコレステロール誘導体などの低分子量分子である。
【０００３】
これらのシグナルの多くは、特異的遺伝子の転写を最終的に変化させることによって、その作用をもたらす。様々なシグナルに対する細胞応答を媒介するタンパク質の十分に研究されている群の１つは、核内受容体（以下、しばしば「ＮＲ」という。）として知られている転写因子のファミリーである。この群のメンバーには、ステロイドホルモン、ビタミンＤ、エクジソン、シス及びトランスレチノイン酸、甲状腺ホルモン、胆汁酸、コレステロール誘導体、脂肪酸（及び他のペルオキシソーム増殖因子）のための受容体、さらに、いわゆるオーファン受容体、即ち、この群の他のメンバーと構造的には類似しているが、そのためのリガンドが知られていないタンパク質が含まれる。オーファン受容体は、細胞における未知のシグナル伝達経路を示していることもあるし、又はリガンド活性化を伴わずに機能する核内受容体であることもある。これらのオーファン受容体のうちの一部による転写の活性化は、外生リガンド不在下で、及び／又は細胞表面に由来するシグナル伝達経路を介して生じ得る（Ｄ．Ｍａｎｇｅｌｓｄｏｒｆら、「Ｔｈｅ  ｎｕｃｌｅａｒ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｓｕｐｅｒｆａｍｉｌｙ：ｔｈｅ  ｓｅｃｏｎｄ  ｄｅｃａｄｅ」、Ｃｅｌｌ  １９９５、８３（６）、８３５〜８３９；Ｒ．Ｅｖａｎｓ、「Ｔｈｅ  ｎｕｃｌｅａｒ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｓｕｐｅｒｆａｍｉｌｙ：ａ  ｒｏｓｅｔｔａ  ｓｔｏｎｅ  ｆｏｒ  ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ」、Ｍｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．２００５、１９（６）、１４２９〜１４３８）。
【０００４】
一般に、３つの機能ドメインが、ＮＲにおいて規定されている。アミノ末端ドメインは、何らかの調節機能を有すると考えられている。この後には、ＤＮＡ結合ドメイン（以下「ＤＢＤ」という。）が続き、これは通常、２つの亜鉛フィンガーエレメントを含み、応答遺伝子のプロモーター内にある特異的ホルモン応答エレメント（以下「ＨＲＥ」という。）を認識する。「ＤＢＤ」中の特異的アミノ酸残基は、ＤＮＡ塩基配列結合特異性をもたらすことが示されている（Ｍ．Ｓｃｈｅｎａ、「Ｍａｍｍａｌｉａｎ  ｇｌｕｃｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  ｅｎｈａｎｃｅ  ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ  ｉｎ  ｙｅａｓｔ」、Ｓｃｉｅｎｃｅ  １９８８、２４１（４８６８）、９６５〜９６７）。リガンド結合ドメイン（以下「ＬＢＤ」という。）は、既知のＮＲのカルボキシ末端領域にある。
【０００５】
ホルモンが存在しない場合、ＬＢＤは、ＤＢＤとそのＨＲＥとの相互作用を妨げると思われる。ホルモンが結合すると、ＮＲにおいて立体構造の変化が生じて、この妨害を取り止めるようである（Ａ．Ｂｒｚｏｚｏｗｓｋｉら、「Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｂａｓｉｓ  ｏｆ  ａｇｏｎｉｓｍ  ａｎｄ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｍ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｏｅｓｔｒｏｇｅｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ」、Ｎａｔｕｒｅ  １９９７、３８９（６６５２）、７５３〜７５８）。ＬＢＤを持たないＮＲは、低いレベルではあるが転写を構成的に活性化させる。
【０００６】
共活性化因子又は転写活性化因子は、配列特異的転写因子、基底転写機構部分の間をつなぎ、加えて、標的細胞のクロマチン構造に影響を及ぼすと提案されている。ＳＲＣ−１、ＡＣＴＲ及びＧｒｉｐ１のような一部のタンパク質は、ＮＲと相互作用して、リガンドを増強させる（Ｄ．Ｈｅｅｒｙら、「Ａ  ｓｉｇｎａｔｕｒｅ  ｍｏｔｉｆ  ｉｎ  ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌ  ｃｏ−ａｃｔｉｖａｔｏｒｓ  ｍｅｄｉａｔｅｓ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ｔｏ  ｎｕｃｌｅａｒ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ」、Ｎａｔｕｒｅ  １９９７、３８７（６６３４）、７３３〜７３６；Ｔ．Ｈｅｉｎｚｅｌら、「Ａ  ｃｏｍｐｌｅｘ  ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  Ｎ−ＣｏＲ，ｍＳｉｎ３  ａｎｄ  ｈｉｓｔｏｎｅ  ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅ  ｍｅｄｉａｔｅｓ  ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌ  ｒｅｐｒｅｓｓｉｏｎ」、Ｎａｔｕｒｅ  １９９７、３８７（６６２８）、１６〜１７；Ｋ．Ｎｅｔｔｌｅｓ、Ｇ．Ｇｒｅｅｎｅ、「Ｌｉｇａｎｄ  ｃｏｎｔｒｏｌ  ｏｆ  ｃｏｒｅｇｕｌａｔｏｒ  ｒｅｃｒｕｉｔｍｅｎｔ  ｔｏ  ｎｕｃｌｅａｒ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ」、Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２００５、６７、３０９〜３３３）。
【０００７】
ステロイドホルモンのような核内受容体モジュレーターは、細胞内受容体と結合し、核内受容体−リガンド複合体を形成することによって、特異的細胞の増殖及び機能に影響を及ぼす。次いで、核内受容体−ホルモン複合体は、特異的遺伝子の制御領域中のホルモン応答エレメント（ＨＲＥ）と相互作用して、特異的遺伝子の発現を変化させる（Ａ．Ａｒａｎｄａ、Ａ．Ｐａｓｃｕａｌ、「Ｎｕｃｌｅａｒ  ｈｏｒｍｏｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ａｎｄ  ｇｅｎｅ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ」、Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｒｅｖ．２００１、８１（３）、１２６９〜１３０４）。
【０００８】
ファルネソイドＸ受容体アルファ（以下、ヒト受容体を指す場合、しばしばＮＲ１Ｈ４という。）は、プロトタイプ２型核内受容体であり、これは、レチノイドＸ受容体とのヘテロダイマーの様式で標的遺伝子のプロモーター領域に結合すると、遺伝子を活性化させる（Ｂ．Ｆｏｒｍａｎら、「Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ｎｕｃｌｅａｒ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｔｈａｔ  ｉｓ  ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｂｙ  ｆａｒｎｅｓｏｌ  ｍｅｔａｂｏｌｉｔｅｓ」、Ｃｅｌｌ  １９９５、８１（５）、６８７〜６９３）。ＮＲ１Ｈ４の該当する生理学的リガンドは、胆汁酸である（Ｄ．Ｐａｒｋｓら、「Ｂｉｌｅ  ａｃｉｄｓ：ｎａｔｕｒａｌ  ｌｉｇａｎｄｓ  ｆｏｒ  ａｎ  ｏｒｐｈａｎ  ｎｕｃｌｅａｒ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ」、Ｓｃｉｅｎｃｅ  １９９９、２８４（５４１８）、１３６５〜１３６８；Ｍ．Ｍａｋｉｓｈｉｍａら、「Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ｎｕｃｌｅａｒ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｆｏｒ  ｂｉｌｅ  ａｃｉｄｓ」、Ｓｃｉｅｎｃｅ  １９９９、２８４（５４１８）、１３６２〜１３６５）。最も強力なものは、ケノデオキシコール酸（ＣＤＣＡ）であり、これは、胆汁酸ホメオスタシスに関与するいくつかの遺伝子の発現を調節する。合わせてファルネソイドと称されるファルネソール及び誘導体は、元々ラットオルソログを高濃度で活性化させるといわれているが、ヒト又はマウス受容体は活性化させない。ＦＸＲは、肝臓、食道、胃、十二指腸、小腸、結腸を含む胃腸管全体、卵巣、副腎及び腎臓で発現される。細胞内遺伝子発現の制御以外に、ＦＸＲはまた、サイトカイン線維芽細胞成長因子１５（げっ歯類）又は１９（サル、ヒト）の発現をアップレギュレーションすることによって、パラクリン及び内分泌シグナル伝達にも関与しているようである（Ｊ．Ｈｏｌｔら、「Ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｓｉｇｎａｌ  ｃａｓｃａｄｅ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｂｉｌｅ  ａｃｉｄ  ｂｉｏｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ．２００３、１７（１３）、１５８１〜１５９１；Ｔ．Ｉｎａｇａｋｉら、「Ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ  １５  ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ  ａｓ  ａｎ  ｅｎｔｅｒｏｈｅｐａｔｉｃ  ｓｉｇｎａｌ  ｔｏ  ｒｅｇｕｌａｔｅ  ｂｉｌｅ  ａｃｉｄ  ｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ」、Ｃｅｌｌ  Ｍｅｔａｂ．２００５、２（４）、２１７〜２２５）。
【０００９】
マクロファージにおけるリソソーム運命／生存因子Ｔａｃｏ−２のアップレギュレーションを介する、細菌又は原性動物寄生体などの感染性生物体の生存に対するＦＸＲ活性化の直接的な影響力を提案している刊行物が１つ存在している（Ｐ．Ａｎａｎｄら、「Ｄｏｗｎｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＴＡＣＯ  ｇｅｎｅ  ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ  ｒｅｓｔｒｉｃｔｓ  ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉａｌ  ｅｎｔｒｙ／ｓｕｒｖｉｖａｌ  ｗｉｔｈｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ」、ＦＥＭＳ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．Ｌｅｔｔ．２００５、２５０（１）、１３７〜１４４）。この刊行物が、結核、ハンセン病、リーシュマニア症又はトリパノソーマ症、例えばシャーガス病などの細胞内細菌又は寄生虫感染を治療するための薬物ターゲットとして作用するＦＸＲの適性を評価するさらなる研究に道を開いているようである。
【００１０】
ＦＸＲモジュレーターとして作用する小分子化合物は、次の刊行物に開示されている：国際公開第２０００／０３７０７７号、国際公開第２００３／０１５７７１号、国際公開第２００４／０４８３４９号、国際公開第２００７／０７６２６０号、国際公開第２００７／０９２７５１号、国際公開第２００７／１４０１７４号、国際公開第２００７／１４０１８３号、国際公開第２００８／０５１９４２号、国際公開第２００８／１５７２７０号、国際公開第２００９／００５９９８号、国際公開第２００９／０１２１２５号、国際公開第２００８／０２５５３９号及び国際公開第２００８／０２５５４０号。さらなる小分子ＦＸＲモジュレーターが最近、検討されている（Ｒ．Ｃ．Ｂｕｉｊｓｍａｎら、「Ｎｏｎ−Ｓｔｅｒｏｉｄａｌ  Ｓｔｅｒｏｉｄ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ」、Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００５、１２、１０１７〜１０７５）。
【００１１】
国際公開第２０００／０３７０７７号は、下記の一般式の化合物を開示している。
【化１】
2013502389.tif 000002
［式中、Ｘ１はＣＨ、Ｎであり；Ｘ２はＯ又はＮＨであり；Ｒ及びＲ１は独立に、Ｈ、低級アルキル、ハロゲン又はＣＦ３であり；Ｒ２は低級アルキルであり；Ｒ３及びＲ４は独立に、Ｈ、低級アルキル、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＨ、Ｏ−アルキル又はＯ−ポリハロアルキルである。］
【００１２】
より好ましい実施形態では、国際公開第２０００／０３７０７７号は、化合物ＧＷ４０６４を開示しており、
【化２】
2013502389.tif 000003
これはまた、Ｍａｌｏｎｅｙらの「Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ｃｈｅｍｉｃａｌ  ｔｏｏｌ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｏｒｐｈａｎ  ｎｕｃｌｅａｒ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ＦＸＲ」、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０００、４３（１６）、２９７１〜２９７４において最初に公表された。Ａｋｗａｂｉ−Ａｍｅｙａｗらの「Ｃｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎａｌｌｙ  ｃｏｎｓｔｒａｉｎｅｄ  Ｆａｒｎｅｓｏｉｄ  Ｘ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ａｇｏｎｉｓｔｓ：Ｎａｐｈｔｏｉｃ  ａｃｉｄ−ｂａｓｅｄ  ａｎａｌｏｇｓ  ｏｆ  ＧＷ４０６４」、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００８、１８（１５）、４３３９〜４３４３は、このＦＸＲアゴニストの潜在的なマイナス面を述べている。この刊行物によると、ＧＷ４０６４は、低い経口バイオアベイラビリティー及び低い血漿曝露を短い血漿半減期と共に伴う不十分な薬物動態を示す。さらに、Ｋｕｏら、「Ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｄｒｕｇ−ｍｅｔａｂｏｌｉｚｉｎｇ  ｅｎｚｙｍｅｓ  ａｎｄ  ｔｏｘｉｃｉｔｙ  ｏｆ  ｔｒａｎｓ−ｓｔｉｌｂｅｎｅ  ｏｘｉｄｅ  ｉｎ  ｒａｔ  ｌｉｖｅｒ  ａｎｄ  ｋｉｄｎｅｙ」、Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ  １９８１、２２（２）、１４９〜１６０及びＳｕｇｉｈａｒａら、「Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｐｒｏｅｓｔｒｏｇｅｎｓ  ｔｒａｎｓ−ｓｔｉｌｂｅｎｅ  ａｎｄ  ｔｒａｎｓ−ｓｔｉｌｂｅｎｅ  ｏｘｉｄｅ  ｂｙ  ｒａｔ  ｌｉｖｅｒ  ｍｉｃｒｏｓｏｍｅｓ」、Ｔｏｘｉｃｏｌ．Ａｐｐｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、２０００、１６７（１）、４６〜５４で取り上げられているとおり、国際公開第２０００／０３７０７７号に由来するこの分子及び関連ＦＸＲアゴニストのｔｒａｎｓ−スチルベン部分は、潜在的なトキシコフォアの問題を提示している。最後に、Ａｋｗａｂｉ−Ａｍｅｙａｗらの著者らは、ＧＷ４０６４のｔｒａｎｓ−スチルベン部分が、紫外線不安定性の原因であると述べている。ヒトに投与された化合物が、例えば、皮膚に堆積又は蓄積することによってＵＶ光に曝露されると、光不安定性は光毒性へと変わり得る（Ｃｏｌｅｒａｎｇｌｅ  ＪＢ．「Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ  ｎｏｎ−ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｐｈｏｔｏｓａｆｅｔｙ  ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  −  Ａｎ  ａｔｔｅｍｐｔ  ｔｏ  ｍｅｒｇｅ  ｔｈｅ  ＦＤＡ  ａｎｄ  ＥＭＥＡ  ｐｈｏｔｏｓａｆｅｔｙ  ｔｅｓｔｉｎｇ  ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ」、Ｒｅｇｕｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、２００９年７月１６日［Ｅｐｕｂ  ａｈｅａｄ  ｏｆ  ｐｒｉｎｔ］及びＨｅｎｒｙら、「Ｃａｎ  ｌｉｇｈｔ  ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｐｈｏｔｏｓｔａｂｉｌｉｔｙ  ｄａｔａ  ｂｅ  ｕｓｅｄ  ｔｏ  ａｓｓｅｓｓ  ｔｈｅ  ｐｈｏｔｏｓａｆｅｔｙ  ｒｉｓｋｓ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｆｏｒ  ａ  ｎｅｗ  ｄｒｕｇ  ｍｏｌｅｃｕｌｅ？」、Ｊ．Ｐｈｏｔｏｃｈｅｍ．Ｐｈｏｔｏｂｉｏｌ．Ｂ．２００９、９６（１）、５７〜６２を参照されたい）。
【００１３】
他方で、著者らが、二重結合をエチレン基に単純に還元すると、ＦＸＲリガンド結合特性が低下すると述べているので、この結合ｔｒａｎｓ−スチルベンはＧＷ４０６４の活性の基礎である。
【００１４】
したがって、本発明の目的は、国際公開第２０００／０３７０７７号に開示されているｔｒａｎｓ−スチルベン部分を含有するＦＸＲアゴニストの不都合を克服する一方で、Ａｋｗａｂｉ−Ａｍｅｙａｗらにおいて記載されているＧＷ４０６４のナフトエ酸類似体で観察されるＦＸＲ結合活性の低下とは逆に、ＦＸＲへの結合効力を維持又はさらに改善する技術的な解決法を提供することである。
【００１５】
この目的は、請求項１に記載の化合物を提供することによって解決されている。好ましい実施形態は、請求項及び以下の説明に開示される。本発明は、ｔｒａｎｓ−スチルベン二重結合をシクロプロピル部分に変換することを使用するが、この変換は、カルベン付加によって達成することができ、ＵＶ誘発光不安定性の驚くほど完全な排除を示す化合物をもたらすと同時に、ｔｒａｎｓ−スチルベンの潜在的毒性特性を克服する。得られるラセミ混合物は、個々のｔｒａｎｓ−スチルベン含有分子で得られる値と同様のＦＸＲアゴニスト特性を示す。さらに、ラセミ混合物をキラル分離すると、Ａｋｗａｂｉ−Ａｍｅｙａｗらに公表されている対応するｔｒａｎｓ−スチルベン含有分子又は関連ナフトエ酸類似体とは対照的に、さらに優れたＦＸＲ結合及びｔｒａｎｓ活性化特性を示す単一の鏡像異性体が得られた。したがって、本発明は、Ａｋｗａｂｉ−Ａｍｅｙａｗらで公表されている他の技術的解決とは対照的に、ｔｒａｎｓ−スチルベンを含有するＦＸＲ化合物によって生じる技術的なマイナス面の問題に対して優れた解決をもたらす。
【００１６】
本発明の化合物は、式（１）による共通の化学構造を共有している。
【化３】
2013502389.tif 000004
［式中、
Ｒは、ＣＯＯＲ６、ＣＯＮＲ７Ｒ８、テトラゾリル又はＨからなる群から選択され、ここで、Ｒ６は、Ｈ又は低級アルキルからなる群から独立に選択され、Ｒ７及びＲ８は相互に独立に、Ｈ、低級アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキレン−Ｒ９、ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキルからなる群から選択され、Ｒ９は、ＣＯＯＨ、ＯＨ又はＳＯ３Ｈからなる群から選択され、
Ａは、フェニル、ピリジル、ピラゾリル、インドリル、チエニル、ベンゾチエニル、インダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾトリアゾリル、フラニル、ベンゾチアゾリル、チアゾリル（これらの基は各々、ＯＨ、低級アルキル、低級シクロアルキル又はハロゲンからなる群から独立に選択される１個又は２個の基で置換されていてもよい。）からなる群から選択され、
Ｑは、フェニル、ピリジル、チアゾリル、チオフェニル、ピリミジル（これらの基は各々、低級アルキル、ハロゲン又はＣＦ３からなる群から独立に選択される１個又は２個の基で置換されていてもよい。）からなる群から選択され、
【化４】
2013502389.tif 000005
であり、ここで、
Ｘ＝ＣＨ、Ｎ、ＮＯであり、
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ５アルキルシクロアルキルからなる群から選択され、ここで、Ｃ１〜３アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ又はＣ１〜６アルコキシから独立に選択される１から３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ２及びＲ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルコキシ及びハロゲンからなる群から独立に選択される。］
【００１７】
本発明において、用語低級アルキルは、直鎖又は分岐鎖であってよく、好ましくは直鎖であり、１個から６個、好ましくは１個から４個の炭素原子を含有するアルキル基を定義する。好ましい例は、メチル及びエチル、イソプロピル及びｔ−ブチルである。用語低級シクロアルキルは、３個から６個の炭素原子を有するシクロアルキル基を定義する。シクロプロピルが特に好ましい。本発明で使用される上記で列挙した置換基としてのハロゲン原子の例は、Ｆ、Ｃｌ及びＢｒであり、Ｃｌが好ましい。
【００１８】
上記及び下記の任意の実施形態と組み合わされた好ましい実施形態では、本発明の化合物は、式（１）による構造によって表される。
【化５】
2013502389.tif 000006
［式中、
Ｒは、ＣＯＯＲ６、ＣＯＮＲ７Ｒ８、テトラゾリル又はＨからなる群から選択され、ここで、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、Ｈ、低級アルキルからなる群から独立に選択され、
Ａは、フェニル、ピリジル、インドリル、チエニル、ベンゾチエニル、インダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾトリアゾリル、フラニル、ベンゾチアゾリル、チアゾリル（これらの基は各々、ＯＨ、低級アルキル、低級シクロアルキルからなる群から独立に選択される１個又は２個の基で置換されていてもよい。）からなる群から選択され、
Ｑは、フェニル、ピリジル、チアゾリル、チオフェニル、ピリミジル（これらの基は各々、低級アルキル、ハロゲン又はＣＦ３からなる群から独立に選択される１個又は２個の基で置換されていてもよい。）からなる群から選択され、
【化６】
2013502389.tif 000007
であり、ここで、
Ｘ＝ＣＨ、Ｎ、ＮＯであり、
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ５アルキルシクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ２及びＲ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルコキシ及びハロゲンからなる群から独立に選択される。］
【００１９】
好ましくは、Ｒは、ＣＯＯＲ６及びＣＯＮＲ７Ｒ８から選択され、ここで、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は上記で定義されたとおりであり、より好ましくは、Ｒは、ＣＯＯＲ６であり、ここで、Ｒ６は上記で定義されたとおりであり、好ましくは、Ｒ６は、Ｈ及び低級アルキルから選択される。
【００２０】
同じくより好ましい実施形態では、Ｒは、ＣＯＮＲ７Ｒ８であり、ここで、Ｒ７及びＲ８は、上記で定義されたとおりであり、より好ましくは、Ｒ７及びＲ８は相互に独立に、Ｈ、低級アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−Ｒ９及びＳＯ２−Ｃ１〜６アルキルから選択され、ここで、Ｒ９は、ＣＯＯＨ及びＳＯ３Ｈからなる群から選択される。
【００２１】
Ａは好ましくは、置換されていない上記で同定されたとおりの部分から選択される。より好ましくは、Ａはフェニルである。
【００２２】
上記及び下記の任意の実施形態と組み合わされた別の好ましい実施形態では、Ａは好ましくは、複素環式部分であるピリジル、ピラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル及びインダゾリルから選択され、その際、Ａは、非置換であるか、又はＯＨ、低級アルキル、低級シクロアルキル及びハロゲンから独立に選択される１個又は２個の基で置換されている。
【００２３】
Ｑは好ましくは、１個の置換基で置換されている上記で同定されたとおりの部分から選択される。好ましくは、置換基は、ハロゲン、より好ましくはＣｌである。特にＱは、１個のハロゲン、好ましくはＣｌで置換されているフェニルである。
【００２４】
上記及び下記の任意の実施形態と組み合わされた別の好ましい実施形態では、Ｑは、非置換であるか、又は低級アルキル、ハロゲン及びＣＦ３からなる群から独立に選択される１個又は２個の基、好ましくは１個の基で置換されているピリジル基である。
【００２５】
上記及び下記の任意の実施形態と組み合わされた好ましい実施形態では、Ｚは、次の部分から選択される：
【化７】
2013502389.tif 000008
より好ましくは、Ｚは、次の部分である：
【化８】
2013502389.tif 000009
さらに、Ｚは好ましくは、ＸがＣＨである上記で同定された構造から選択される。より好ましくは、Ｚは好ましくは、ＸがＣＨであり、Ｒ１がシクロアルキル基、好ましくはシクロプロピルである上記で同定された構造から選択される。より好ましくは、Ｚは好ましくは、ＸがＣＨであり、Ｒ１がシクロアルキル基、好ましくはシクロプロピルであり、Ｒ２及びＲ３がそれぞれハロゲン、最も好ましくはＣｌを表す上記で同定された構造から選択される。Ｚのための最も好ましい実施形態は、根本的な複素環式骨格が、Ｏ−Ｎ部分を有する５員環を含む上記で同定された第３の構造である上記で定義されたとおりのものである。
【００２６】
上記及び下記の任意の実施形態と組み合わされた同じく好ましい実施形態では、Ｚは好ましくは、ＸがＮ又はＮＯであり、より好ましくはＸがＮである上記で同定された構造から選択される。
【００２７】
上記及び下記の任意の実施形態と組み合わされた好ましい実施形態では、Ｒ１は、水素、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル及びＣ４〜５アルキルシクロアルキルからなる群から選択され、ここで、Ｃ１〜３アルキルは、非置換であるか、又はハロゲン又はヒドロキシから独立に選択される１〜３個の置換基、好ましくは１個又は２個の置換基で置換されている。
【００２８】
Ｒ、Ａ、Ｑ及びＺの好ましい組み合わせは、上記で定義されたとおりであり、本発明は、上記で列挙した好ましい実施形態の全ての組み合わせを企図している。特に好ましい実施形態では、ＲはＣＯＯＲ６であり、ここで、Ｒ６は上記で定義された通りであり、好ましくは、Ｒ６は、Ｈ及び低級アルキルから選択され；Ａはフェニルであり；Ｑは、１個の置換基で置換されている上記で同定されたとおりの部分から選択され、好ましくは置換基はハロゲン、より好ましくはＣｌであり、特にＱは、１個のハロゲン、好ましくはＣｌで置換されているフェニルであり；Ｚは、ＸがＣＨであり、Ｒ１がシクロアルキル基、好ましくはシクロプロピルであり、Ｒ２及びＲ３がそれぞれ、ハロゲン、最も好ましくはＣｌを表す上記で同定された構造から選択される。
【００２９】
本発明のより好ましい実施形態では、化合物は、式（２）による共通の構造を有する。
【化９】
2013502389.tif 000010
［式中、
Ｘ１は、ＣＨ及びＮ、好ましくはＣＨから選択され；
Ｒ４及びＲ５は、Ｈ、低級アルキル、ハロゲン又はＣＦ３、好ましくはハロゲン、より好ましくはＣｌからなる群から独立に選択される。］
【００３０】
より好ましい式（１）又は（２）の化合物は、Ｒ−Ａが
【化１０】
2013502389.tif 000011
から選択され、
式（１）又は（２）中で、Ｒ１が、イソプロピル、ｔ−ブチル及びシクロプロピルからなる群から選択され、
Ｒ２及びＲ３が、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、メトキシ及びトリフルオロメトキシ、好ましくはハロゲン、最も好ましくはＣｌからなる群から独立に選択される構造を共有する。
【００３１】
最も好ましい本発明の化合物は、下記のものである。
３−（２−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）シクロプロピル）安息香酸、
（−）−３−（２−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）シクロプロピル）安息香酸、
（＋）−３−（２−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）シクロプロピル）安息香酸、
３−（２−（２−クロロ−４−（（３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−イソプロピルイソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）シクロプロピル）安息香酸、
３−（２−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）シクロプロピル）安息香酸、
４−（４−（（４−（２−（３−カルボキシフェニル）シクロプロピル）−３−クロロフェノキシ）メチル）−５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−イル）−３，５−ジクロロピリジン１−オキシド、
３−（２−（２−クロロ−４−（（１−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イソプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メトキシ）フェニル）シクロプロピル）安息香酸、
４−（（４−（２−（６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）シクロプロピル）−３−クロロフェノキシ）メチル）−５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール、又は
５−（２−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）シクロプロピル）ピコリン酸。
【００３２】
下記の本発明の化合物が、同じく最も好ましい。
３−（２−（６−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−２−（トリフルオロメチルピリジン−３−イル）シクロプロピル）安息香酸、
４−（２−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）シクロプロピル）安息香酸、
１，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−アミニウム４−（２−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）シクロプロピル）ベンゾエート、
（＋）−４−（２−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）シクロプロピル）安息香酸、
（−）−４−（２−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）シクロプロピル）安息香酸、
６−（２−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）シクロプロピル）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸、
（＋）−６−（２−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）シクロプロピル）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸、
（−）−６−（２−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）シクロプロピル）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸、
４−（２−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）シクロプロピル）−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド、
２−（４−（２−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）シクロプロピル）ベンズアミド）エタンスルホン酸、
４−（（４−（２−（４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）シクロプロピル）−３−クロロフェノキシ）メチル）−５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール、
４−（２−（２−クロロ−４−（（３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）シクロプロピル）安息香酸、
５−（２−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）シクロプロピル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸、
６−（２−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）シクロプロピル）−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸、
４−（２−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）シクロプロピル）−２，６−ジメチル安息香酸、
４−（２−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）シクロプロピル）安息香酸、
（＋）−２−（４−（２−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）シクロプロピル）ベンズアミド）エタンスルホン酸、
（−）−２−（４−（２−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）シクロプロピル）ベンズアミド）エタンスルホン酸、
２−（４−（２−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）シクロプロピル）ベンズアミド）酢酸、又は
４−（２−（２−クロロ−４−（（４−（２，６−ジクロロフェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メトキシ）フェニル）シクロプロピル）安息香酸。
【００３３】
本発明の化合物は、プロドラッグ化合物の形態であってもよい。「プロドラッグ化合物」は、生体の生理学的条件下での酵素、胃酸などとの反応によって、例えば、酵素によって実施される酸化、還元、加水分解などによって本発明の化合物に変換される誘導体を意味する。プロドラッグの例は、本発明の化合物中のアミノ基がアシル化、アルキル化又はリン酸化されて、例えばエイコサノイルアミノ、アラニルアミノ、ピバロイルオキシメチルアミノを形成しているか、又はヒドロキシル基がアシル化、アルキル化、リン酸化されているか、又はボレート、例えばアセチルオキシ、パルミトイルオキシ、ピバロイルオキシ、スクシニルオキシ、フマリルオキシ、アラニルオキシに変換されているか、又はカルボキシル基がエステル化又はアミド化されている化合物である。これらの化合物は、周知の方法に従って本発明の化合物から製造することができる。プロドラッグの他の例は、本発明の化合物中のカルボキシレートが、例えばアルキル−、アリール−、コリン−、アミノ、アシルオキシメチルエステル、リノレノイルエステルに変換されている化合物である。
【００３４】
本発明の化合物の代謝産物もまた、本発明の範囲に包含される。
【００３５】
本発明の化合物又はそのプロドラッグの例えばケト−エノール互変異性のような互変異性が生じ得る場合、例えばケト及びエノール形態のような個々の形態、さらには、任意の比のそれらの混合物がそれぞれ、本発明の範囲内である。同じことが、例えば鏡像異性体、シス／トランス異性体、配座異性体などのような立体異性体にも当てはまる。
【００３６】
所望の場合には、当分野で周知の方法によって、例えば液体クロマトグラフィーによって、異性体を分離することができる。同じことが、例えばキラル固定相を使用することによって、鏡像異性体にも当てはまる。加えて、鏡像異性体をジアステレオ異性体に変換することによって、即ち、鏡像異性的に純粋な補助化合物と結合させ、続いて、生じたジアステレオ異性体を分離し、補助残分を切断することによって、鏡像異性体を単離することができる。別法では、光学的に純粋な出発物質を使用して、本発明の化合物の任意の鏡像異性体を、立体選択的合成から得ることができる。ラセミ混合物から純粋な鏡像異性体を得る他の方法は、キラル対イオンを用いるエナンチオ選択的結晶化を使用するであろう。
【００３７】
本発明の化合物は、薬学的に許容される塩又は溶媒和物の形態であってよい。「薬学的に許容される塩」という用語は、無機の塩基又は酸及び有機の塩基又は酸を包含する薬学的に許容される非毒性の塩基又は酸から調製される塩を指す。本発明の化合物が１つ又は複数の酸性又は塩基性基を含有する場合、本発明はまた、その対応する薬学的又は毒性的に許容される塩、特にその薬学的に利用可能な塩を含む。したがって、酸性基を含有する本発明の化合物は、これらの基の上に存在してよく、本発明にしたがって、例えばアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩又はアンモニウム塩として使用することができる。そのような塩のより具体的な例としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩か、又はアンモニア又は例えば、エチルアミン、エタノールアミン、トリエタノールアミン若しくはアミノ酸などの有機アミンとの塩が挙げられる。１つ又は複数の塩基性基、即ちプロトン化され得る基を含有する本発明の化合物が存在し得、これらは、本発明に従って、無機酸又は有機酸とのその付加塩の形態で使用することができる。適切な酸の例としては、塩化水素、臭化水素、リン酸、硫酸、硝酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、シュウ酸、酢酸、酒石酸、乳酸、サリチル酸、安息香酸、ギ酸、プロピオン酸、ピバル酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、スルファミン酸（ｓｕｌｆａｍｉｎｉｃ  ａｃｉｄ）、フェニルプロピオン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、イソニコチン酸、クエン酸、アジピン酸及び当業者に公知の他の酸が挙げられる。本発明の化合物が酸性基及び塩基性基をその分子中に同時に含有する場合、本発明はまた、前記の塩形態に加えて、分子内塩又はベタイン（双性イオン）も包含する。個々の塩は、当業者に公知の慣用の方法によって、例えば、溶媒又は分散剤中でこれらを有機又は無機の酸又は塩基と接触させることによって、又は他の塩とのアニオン交換若しくはカチオン交換によって得ることができる。本発明はまた、低い生理学的相容性によって、そのままでは医薬品中での使用には適していないが、例えば、化学反応のための中間体として、又は薬学的に許容される塩を調製するためには使用することができる本発明の化合物の塩の全てを包含する。
【００３８】
さらに本発明の化合物は溶媒和物の形態で存在してもよく、溶媒和物としては、例えば、溶媒として水、又はアルコール（特にエタノール）などの薬学的に許容される溶媒を含むものなどが挙げられる。
【００３９】
さらに、本発明は、有効成分として少なくとも１種の本発明の化合物又はそのプロドラッグ化合物又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物を薬学的に許容される担体と一緒に含む医薬組成物を提供する。
【００４０】
「医薬組成物」は、１種又は複数の有効成分と、担体を構成する１種又は複数の不活性成分、さらに、任意の２種以上の成分の組み合わせ、錯化又は凝集から、又は１種又は複数の成分の分離から、又は１種又は複数の成分の他の種類の反応又は相互作用から直接的又は間接的に生じている任意の生成物を意味する。したがって、本発明の医薬組成物は、少なくとも１種の本発明の化合物及び薬学的に許容される担体を混合することによって製造される任意の組成物を包含する。
【００４１】
本発明の医薬組成物は追加的に、１種又は複数の他の化合物をプロドラッグ化合物又は他の核内受容体モジュレーターのような有効成分として含んでもよい。
【００４２】
組成物は、経口、直腸、局所、非経口（例えば皮下、筋肉内、静脈内）、眼球（眼）、肺（経鼻又は頬側吸入）又は経鼻投与に適しているが、任意の所定のケースで最も適した経路は、治療される状態の性質及び重症度並びに有効成分の性質に左右されるはずである。これらは簡便に、単位剤形で提供することができ、薬学の分野で周知の任意の方法によって調製することができる。
【００４３】
本発明の化合物は、下記の手順を含む当分野で公知の方法を組み合わせることによって調製することができる。スキームＩは、適切な式Ｉの化合物と適切な式ＩＩの複素環式化合物との反応を図示している。
【化１１】
2013502389.tif 000012
【００４４】
スキームＩ：
このように、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が式（１）においてと同様に定義され、Ｙが脱離基である適切な式ＩＩの化合物と、Ｒ、Ａ及びＱが式（１）においてと同様に定義されるか、又は例えばエステル、アミド、テトラゾール又は酸の形成によって式（１）で定義されているとおりのＲをもたらす基である適切な式Ｉの化合物とを反応させて、式（１）の化合物を生じさせるが、その際、適切な保護及び／又は脱保護又は当業者に公知であるか、又は本明細書に開示されている他のステップを用いる。適切な脱離基は、当分野で周知であり、例えば、ハライド、特にクロロ、ブロモ及びヨード、ブロシル、トシル、メタンスルホニル及びトリフルオロメタンスルホニルなどのスルホネートエステルが挙げられる。アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランなどの適切な溶媒中、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピル−エチルアミン、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの過剰の適切な塩基の存在下で、式Ｉの化合物を式ＩＩの化合物と反応させる。そのような反応を通常は、周囲温度から選択された溶媒の還流までの温度で実施する。
【００４５】
別法では、光延反応を使用して、Ｒ、Ａ及びＱが式（１）においてと同様に定義される適切な式Ｉの化合物を、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が式（１）においてのとおりに定義され、Ｙがヒドロキシルである適切な式ＩＩの複素環式化合物と縮合させることができる。
【００４６】
Ｒがエステルである化合物は、当業者に周知の方法を介して、Ｒが酸である式（１）の化合物に変換することができる。単純なアルキルエステルの加水分解は、アセトニトリル、メタノール、エタノール、ＴＨＦ及びそれらと水との混合物などの適切な溶媒中、約２５〜１００℃の温度で、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム及び水酸化リチウムなどの適切な塩基を用いて実施することができる。Ｒがｔｅｒｔ−ブチルエステルである場合、対応する酸は、当業者に周知の酸性条件下で生じさせることができる。
【００４７】
式Ｉ及びＩＩの化合物は、本明細書に記載の方法及び手順を含む当分野で周知の確立された方法によって容易に調製することができる。
【００４８】
式Ｉの化合物は、オレフィン前駆体から、当業者に周知の標準的なシクロプロパン化反応によって製造する（Ｈ．Ｌｅｂｅｌ、Ｊ−Ｆ．Ｍａｒｃｏｕｘ、Ｃ  Ｍｏｌｉｎａｒｏ、Ａ．Ｂ．Ｃｈａｒｅｔｔｅ、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．２００３、１０３、９７７〜１０５０を参照されたい）。例えば、エーテル、ＴＨＦ、ヘキサン、トルエン、ジクロロメタンなどの適切な溶媒中、−２０℃から選択された溶媒のほぼ還流までの温度で、置換されていてもよいスチルベン誘導体をＳｉｍｍｏｎｓ−Ｓｍｉｔｈ試薬（ＩＺｎＣＨ２Ｉ）と反応させると、式Ｉの化合物が得られる。置換されていてもよいスチルベンは、アリールアルデヒド及びアリールメチレンホスホネートエステルのＨｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓカップリングによって、又は置換されていてもよいスチレンと置換されていてもよいアリールブロミドヨージド又はトリフラートとのＨｅｃｋカップリングによってパラジウム触媒の存在下で調製することができる。スキームＩに図示されているとおり、置換されていてもよいスチルベンのシクロプロパン化は、式ＩＩの置換されていてもよい複素環にカップリングさせた後に実施することができる。
【００４９】
本発明の化合物は、キラル中心を有し、光学的に活性な形態で存在することがある。立体異性体が望ましい場合には、当分野で周知の方法によって、これを調製することができる。例えば、式（１）の化合物のラセミ混合物は、クロマトグラフィーによってキラルカラムで分離することができる。別法では、Ｒが酸である式（１）の化合物のラセミ混合物は、α−フェネチルアミン、ブルシン、シンコニンなどの適切なキラルアミンとの結晶化によって分離することができる。ラセミ化合物はまた、−ＣＯＯＨ部分と反応し得るキラルアルコールなどの他のエナンチオ純粋な試薬を用いて化学的に誘導体化して、ラセミ混合物を慣用のクロマトグラフィー又は他の標準的な分離方法によって分離することができるジアステレオマーエステルの混合物にすることができる。鏡像異性体の分離はまた、式Ｉのラセミ化合物のレベルで行うこともできる。次いで、スキームＩで概説されているとおり、光学的に活性な式Ｉの化合物を式ＩＩの複素環式化合物と反応させて、光学的に活性な式（１）の化合物を得ることができる。
【００５０】
合成手順：
式（ＩＩ）の化合物は、スキーム１ａ〜１ｄに示されているとおりに調製することができる。式ＩＩのイソオキサゾール化合物は、置換されていてもよいベンズアルデヒドをヒドロキシルアミンと、トリエチルアミンなどの適切な塩基の存在下で反応させ、続いて、Ｎ−クロロ−スクシンイミドなどの適切な塩素化剤で塩素化することによって調製する。トリエチルアミン又はナトリウムメトキシドなどの適切な塩基を用いて塩基性条件下で、生じたクロロキシム（ｃｈｌｏｒｏｘｉｍｅ）を適切なβ−ケトエステルと反応させて、イソオキサゾールエステルを得る。エステルを、ＬＡＨ又はＤＩＢＡＬなどの周知の方法を用いて式ＩＩのアルコールに還元し、脱離基に変換することができる。式ＩＩの１−アリール−４−アルキル−トリアゾール化合物は、置換プロパルギル酸アルコールを置換芳香族アジドに付加し、続いて、ヒドロキシ基を適切な脱離基に変換することによって調製することができる。式ＩＩの１−アルキル−４−アリール−トリアゾール化合物は、置換されていてもよいアジドをアセチレンエステルに付加し、続いて、アルコールに還元し、脱離基に変換することによって調製することができる。式ＩＩのピラゾール化合物は、置換されていてもよいフェニルヒドラジンを１，３−ジケトエステルと反応させ、続いて、還元し、脱離基に変換することによって調製する。
【００５１】
本発明の化合物を、スキーム２〜１４のいずれかに従って、スキーム１ａ〜ｄに従って合成された種々のクロロメチル−アリール（Ｃｌ−ＣＨ２−Ａｒ）構成ブロックから出発して合成した。スキーム２に示されているとおり、クロロメチル−アリール（Ｃｌ−ＣＨ２−Ａｒ）構成ブロックＡ６ａ〜ｅのうちのいずれかをアリール−シクロプロピル−アリール構成ブロックＢ１３と反応させ、続いて、メチルエステルをけん化して遊離酸にし、実施例１〜６の化合物を得た（スキーム２）。クロロメチル−アリール（Ｃｌ−ＣＨ２−Ａｒ）Ａ６ｅを（ヘテロ）アリール−シクロプロピル−アリール構成ブロックＣ６と反応させると（スキーム３）、ニトリロ前駆体Ｃ７が得られ、これを、ＮａＮ３及びＮＨ４Ｃｌとの反応によってテトラゾール（実施例７）に変えるか、又はけん化して遊離酸（実施例８、スキーム３を参照されたい）に変えた。実施例９の化合物はスキーム４に従って調製した。ピリドンＤ２を構成ブロックＡ６ｅでアルキル化して、中間体Ｄ３にした。エステル基をアルデヒドＤ５にする２ステップ変換の後、ＨＷＥ反応を行ってスチルベン様中間体Ｄ６を得た。シクロプロパン化及びエステル加水分解を行って実施例９の最終化合物を得た。実施例１０の化合物の合成がスキーム５に示されている。ホスホネートＥ５及び３−ホルミルピリジンを反応させてスチルベン様中間体Ｅ１２を得、これに対して脱保護及びＡ６ｅでのアルキル化を行った後、シクロプロパン化した。最終エステル加水分解を行って実施例１０の化合物を得た。実施例１１の化合物はスキーム６に従って合成した。ベンゾイソオキサゾールカルボアルデヒドＦ５をホスホネートＦ９と反応させて、スチルベン構造を有する中間体Ｆ１０を生じさせた。シクロプロパン化及び脱保護を行って実施例１１の化合物を得た。実施例１２〜１４の化合物はスキーム７に従ってスキーム２と同様に調製したが、４−メトキシカルボニルホスホネートＧ１を使用した。スキーム８には実施例１５の化合物の合成が示されている。スチルベン様前駆体Ｈ６は、ブロモ−インダゾールＨ４及びオレフィンＨ５のＨｅｃｋクロスカップリング反応を介して調製する。シクロプロパン化及びエステル加水分解を行って実施例１５の最終化合物を得た。実施例１６の化合物はスキーム９に従って調製する。Ｏ−メチル保護されたｔｒａｎｓ−スチルベンを初めにシクロプロパン化し、続いて、エステル基をシアノ基に変換する。Ｏ−脱メチル化及びＡ６ｅでのアルキル化を行ってシアノ中間体Ｉ７を得、これをアジ化ナトリウムと反応させて実施例１６のテトラゾールを得る。実施例１７の化合物の合成はスキーム１０に示されている。Ａ５ａをアセチル化し、続いて、ＮＢＳを使用してベンジル位で臭素化した。ＤＢＵ及びＫ２ＣＯ３で処理して中間体Ｊ３を得、これを、ＴＢＳＯＴｆを用いてＯＨ保護した。ＯｓＯ４及びＮａＩＯ４を用いて酸化し、続いて、メチルマグネシウム−グリニャールを付加し、ＴＢＡＦでヒドロキシ脱保護してＪ７を得た。Ｉ２ａとの光延反応及びエステルけん化を行って実施例１７の最終化合物を得た。スキーム１１には実施例１８の化合物の合成が示されている。Ｊ６をジアゾメタンと反応させ、続いて、ＴＢＳ脱保護して中間体Ｋ２を得た。この中間体を、実施例１７と同様の方法で実施例１８の最終化合物に変換した。スキーム１２には実施例１９の化合物の合成が示されている。メチル３−オキソブタノエートをＡ３ａと反応させて、イソオキサゾールＬ１を得た。ＤＭＦ−ＤＭＡとの反応の後、ＳｉＯ２及びＨＣｌで処理してアルデヒドＬ３を得、これを、ＮａＢＨ４で還元してＬ４にした。さらに、３，４−ジヒドロピランでのＯＨ−保護、ＤＩＢＡＬ−Ｈでのエステル還元及びＩ２ａとの光延反応を行って中間体Ｌ７を得た。エステルけん化及びヒドロキシ脱保護を行って実施例１９の最終化合物を得た。
【００５２】
すなわち、本発明は、ＮＲ１Ｈ４受容体（ＦＸＲ）に結合し、ＮＲ１Ｈ４受容体（ＦＸＲ）のアゴニスト又はモジュレーターとして作用する一般式（Ｉ）の化合物に関する。
【００５３】
本発明はさらに、前記核内受容体への前記化合物の結合を通じて疾患及び／又は状態を治療及び／又は予防するための前記化合物の使用に関する。さらに本発明は、前記核内受容体への前記化合物の結合を通じて疾患及び／又は状態を治療及び／又は予防するための医薬を調製するための前記化合物の使用に関する。特に、本発明は、慢性肝内又は一部の形態の肝外胆汁うっ滞状態、慢性胆汁うっ滞状態に起因する肝線維症、急性肝内胆汁うっ滞状態、不適当な胆汁組成に起因する閉塞性又は慢性炎症性障害、食事性脂肪及び食事性脂溶性ビタミンの取り込みの低減を伴う胃腸状態、炎症性腸疾患、脂質及びリポタンパク質障害、ＩＩ型糖尿病、並びにＩ型及びＩＩ型糖尿病の臨床的合併症、脂質及び特にトリグリセリドの強化された蓄積及びそれに続く線維化促進経路の活性化による臓器の慢性脂肪性及び線維化変性に起因する状態及び疾患、肥満及び代謝障害（脂質異常症、糖尿病及び異常に高い肥満指数の複合状態）、急性心筋梗塞、急性卒中、慢性閉塞性アテローム硬化症の終点として生じる血栓症、細胞内細菌又は寄生原虫による持続感染、非悪性過剰増殖性障害、悪性過剰増殖性障害、特に結腸腺癌及び肝細胞癌腫、脂肪肝及び関連症候群、慢性肝疾患又は外科的肝切除の結果としての肝不全又は肝機能不全、Ｂ型肝炎感染、Ｃ型肝炎感染及び／又はアルコール誘発性硬変又はウイルス媒介型の肝炎に随伴する胆汁うっ滞性及び線維化作用を予防及び／又は治療するための医薬を調製する際の式（１）の化合物の使用に関する。
【００５４】
本明細書にいう医薬は、本発明の化合物及び薬学的に許容される担体を組み合わせることを含む慣用のプロセスによって調製することができる。
【００５５】
ＦＸＲは核内胆汁酸センサーであるとの説が出されている。結果として、それは、（胆汁酸結合タンパク質を調節することによって）肝臓での胆汁酸の合成量及び小腸でのその再循環の両方を調節する。しかしながら、胆汁酸の生理機能以外に、ＦＸＲは、コレステロール石、ＩＩ型糖尿病、脂質異常症又は肥満などの代謝障害、炎症性腸疾患などの慢性炎症性疾患又は慢性肝内形態の胆汁うっ滞及び多くの他の疾患のような多様な疾患の病因及び治療に関係する多くの多様な生理学的プロセスの調節に関与しているようである（Ｔ．Ｃｌａｕｄｅｌら、「Ｔｈｅ  Ｆａｒｎｅｓｏｉｄ  Ｘ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ：ａ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｌｉｎｋ  ｂｅｔｗｅｅｎ  ｂｉｌｅ  ａｃｉｄ  ａｎｄ  ｌｉｐｉｄ  ａｎｄ  ｇｌｕｃｏｓｅ  ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ」、Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ．Ｔｈｒｏｍｂ．Ｖａｓｃ．Ｂｉｏｌ．、２００５、２５（１０）、２０２０〜２０３０；Ｙ．Ｄ．Ｗａｎｇら、「ＦＸＲ：ａ  ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  ｒｅｇｕｌａｔｏｒ  ａｎｄ  ｃｅｌｌ  ｐｒｏｔｅｃｔｏｒ」、Ｃｅｌｌ  Ｒｅｓ．２００８、１８（１１）、１０８７〜１０９５。
【００５６】
ＦＸＲは、肝臓及び胃腸管における応答遺伝子の複雑なパターンを調節している。遺伝子産物は、多様な生理学的プロセスに影響力を有する。ＦＸＲの機能分析の過程において、分析された最初の調節ネットワークは、胆汁酸合成の調節であった。ＬＸＲは、調節性核内受容体ＬＲＨ−１の誘発を介して、コレステロールを胆汁酸に変換する重要な酵素Ｃｙｐ７Ａ１を誘発する一方で、ＦＸＲは、ＳＨＰ（ＬＲＨ−１よりも優位抑制性であるさらなる核内受容体）をコードするｍＲＮＡのアップレギュレーションを介して、Ｃｙｐ７Ａ１の誘発を抑制する。ＦＸＲはこの経路の最終生成物であるコール酸（ＣＡ）又はケノデオキシコール酸（ＣＤＣＡ）などの一次胆汁酸と結合するので、これは、遺伝子発現レベルでのフィードバック阻害の例としてみなし得る（Ｂ．Ｇｏｏｄｗｉｎら、「Ａ  ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ  ｃａｓｃａｄｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｎｕｃｌｅａｒ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ＦＸＲ，  ＳＨＰ−１，ａｎｄ  ＬＲＨ−１  ｒｅｐｒｅｓｓｅｓ  ｂｉｌｅ  ａｃｉｄ  ｂｉｏｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  ２０００、６（３）、５１７〜５２６；Ｔ．Ｌｕら、「Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｂａｓｉｓ  ｆｏｒ  ｆｅｅｄｂａｃｋ  ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｂｉｌｅ  ａｃｉｄ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｂｙ  ｎｕｃｌｅａｒ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ」、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  ２０００、６（３）、５０７〜５１５）。ＳＨＰを介しての胆汁酸合成の抑制と平行して、ＦＸＲは、肝細胞サイトゾルから胆汁が生じる小さな胆管分岐である細管への毒性のある胆汁酸の輸送を担う一連のいわゆるＡＢＣ（ＡＴＰ結合カセットのための）トランスポーターを誘発する。ＦＸＲのこの肝保護機能は、ＦＸＲノックアウトマウスの分析で最初に明らかになり（Ｃ．Ｓｉｎａｌら、「Ｔａｒｇｅｔｅｄ  ｄｉｓｒｕｐｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｎｕｃｌｅａｒ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ＦＸＲ／ＢＡＲ  ｉｍｐａｉｒｓ  ｂｉｌｅ  ａｃｉｄ  ａｎｄ  ｌｉｐｉｄ  ｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ」、Ｃｅｌｌ  ２０００、１０２（６）、７３１〜７４４）、その分析で、肝臓での数種のＡＢＣトランスポーターの過少発現又は過剰発現が示された。さらなる詳細な分析によって、主な胆汁酸塩排出ポンプＢＳＥＰ又はＡＢＣＢ１１（Ｍ．  Ａｎａｎｔｈａｎａｒａｙａｎａｎら、「Ｈｕｍａｎ  ｂｉｌｅ  ｓａｌｔ  ｅｘｐｏｒｔ  ｐｕｍｐ  ｐｒｏｍｏｔｅｒ  ｉｓ  ｔｒａｎｓａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｂｙ  ｔｈｅ  ｆａｒｎｅｓｏｉｄ  Ｘ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ／ｂｉｌｅ  ａｃｉｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ」、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００１、２７６（３１）、２８８５７〜２８８６５；Ｊ．Ｐｌａｓｓら、「Ｆａｒｎｅｓｏｉｄ  Ｘ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｎｄ  ｂｉｌｅ  ｓａｌｔｓ  ａｒｅ  ｉｎｖｏｌｖｅｄ  ｉｎ  ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌ  ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｇｅｎｅ  ｅｎｃｏｄｉｎｇ  ｔｈｅ  ｈｕｍａｎ  ｂｉｌｅ  ｓａｌｔ  ｅｘｐｏｒｔ  ｐｕｍｐ」、Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ  ２００２、３５（３）、５８９〜５９６）、さらに、リポタンパク質からリン脂質への脂質移動を媒介する重要な酵素ＰＬＴＰ（Ｎ．Ｕｒｉｚａｒら、「Ｔｈｅ  ｆａｒｎｅｓｏｉｄ  Ｘ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｍｅｄｉａｔｅｓ  ｂｉ��ｅ  ａｃｉｄ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄ  ｔｒａｎｓｆｅｒ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｇｅｎｅ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ」、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２０００、２７５（５０）、３９３１３〜３９３１７）及びリン脂質のための２種の重要な小管膜トランスポーターＭＲＰ−２（ＡＢＣＣ４）（Ｈ．Ｋａｓｔら、「Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｍｕｌｔｉｄｒｕｇ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ２  （ＡＢＣＣ２）  ｂｙ  ｔｈｅ  ｎｕｃｌｅａｒ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｐｒｅｇｎａｎｅ  Ｘ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ，ｆａｒｎｅｓｏｉｄ  Ｘ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ，ａｎｄ  ｃｏｎｓｔｉｔｕｔｉｖｅ  ａｎｄｒｏｓｔａｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ」、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００２、２７７（４）、２９０８〜２９１５）及びＭＤＲ−３（ＡＢＣＢ４）；Ｌ．Ｈｕａｎｇら、「Ｆａｒｎｅｓｏｉｄ  Ｘ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｃｔｉｖａｔｅｓ  ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄ  ｐｕｍｐ  ＭＤＲ３」、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００３、２７８（５１）、５１０８５〜５１０９０）は、ＦＸＲによるリガンド指向性転写活性化のための直接的なターゲットであることが明らかになった（Ｍ．Ｍｉｙａｔａ、「Ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｆａｒｎｅｓｏｉｄ  Ｘ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｃａｎａｌｉｃｕｌａｒ  ｂｉｌｅ  ａｃｉｄ  ｏｕｔｐｕｔ  ａｎｄ  ｅｘｃｒｅｔｉｏｎ  ｏｆ  ｕｎｃｏｎｊｕｇａｔｅｄ  ｂｉｌｅ  ａｃｉｄｓ：ａ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ｆｏｒ  ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  ａｇａｉｎｓｔ  ｃｈｏｌｉｃ  ａｃｉｄ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｌｉｖｅｒ  ｔｏｘｉｃｉｔｙ」、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２００５、３１２（２）、７５９〜７６６；Ｇ．Ｒｉｚｚｏら、「Ｒｏｌｅ  ｏｆ  ＦＸＲ  ｉｎ  ｒｅｇｕｌａｔｉｎｇ  ｂｉｌｅ  ａｃｉｄ  ｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ  ａｎｄ  ｒｅｌｅｖａｎｃｅ  ｆｏｒ  ｈｕｍａｎ  ｄｉｓｅａｓｅｓ」、Ｃｕｒｒ．Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｓ  Ｉｍｍｕｎｅ  Ｅｎｄｏｃｒ．Ｍｅｔａｂｏｌ．Ｄｉｓｏｒｄ．２００５、５（３）、２８９〜３０３にまとめられている）。
【００５７】
ＦＸＲは、主要な代謝産物センサー並びに胆汁酸を合成、輸送及び再循環するためのレギュレーターであると考えられるという事実は、胆汁流を誘発させ、胆汁酸組成をより親水性の組成に変えるためのＦＸＲリガンドの使用を示唆している。ツール化合物として最初の合成ＦＸＲリガンドＧＷ４０６４（Ｐ．Ｍａｌｏｎｅｙら、「Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ｃｈｅｍｉｃａｌ  ｔｏｏｌ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｏｒｐｈａｎ  ｎｕｃｌｅａｒ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ＦＸＲ」、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０００、４３（１６）、２９７１〜２９７４；Ｔ．Ｗｉｌｌｓｏｎら、「Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ｇｅｎｏｍｉｃｓ：ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｏｒｐｈａｎ  ｎｕｃｌｅａｒ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｂｉｌｅ  ａｃｉｄ  ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ」、Ｍｅｄ．Ｒｅｓ．Ｒｅｖ．２００１、２１（６）、５１３〜５２２）及び半合成人工胆汁酸リガンド６−α−エチル−ＣＤＣＡが開発されたことで、有効なアゴニストによるＦＸＲの過剰刺激の作用を分析することができた。いずれのリガンドも、胆管結紮された動物において胆汁流を誘発することが示された。さらに、胆汁分泌促進作用に加えて、肝保護作用も証明することができた（Ｒ．Ｐｅｌｌｉｃｃｉａｒｉら、「６ａｌｐｈａ−ｅｔｈｙｌ−ｃｈｅｎｏｄｅｏｘｙｃｈｏｌｉｃ  ａｃｉｄ（６−ＥＣＤＣＡ），ａ  ｐｏｔｅｎｔ  ａｎｄ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ＦＸＲ  ａｇｏｎｉｓｔ  ｅｎｄｏｗｅｄ  ｗｉｔｈ  ａｎｔｉｃｈｏｌｅｓｔａｔｉｃ  ａｃｔｉｖｉｔｙ」、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００２、４５（１７）、３５６９−３５７２；Ｙ．Ｌｉｕら、「Ｈｅｐａｔｏｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  ｂｙ  ｔｈｅ  ｆａｒｎｅｓｏｉｄ  Ｘ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｇｏｎｉｓｔ  ＧＷ４０６４  ｉｎ  ｒａｔ  ｍｏｄｅｌｓ  ｏｆ  ｉｎｔｒａ−  ａｎｄ  ｅｘｔｒａｈｅｐａｔｉｃ  ｃｈｏｌｅｓｔａｓｉｓ」、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．２００３、１１２（１１）、１６７８〜１６８７）。この肝保護作用は抗線維化作用にさらに絞り込まれるが、これは、ＦＸＲアゴニストによる、マトリックスメタロプロテアーゼの組織阻害薬、ＴＩＭＰ−１及び２の抑制、肝星細胞でのコラーゲン沈着分解マトリックスメタロプロテアーゼ２（ＭＭＰ−２）の誘発並びに、それらに続くいずれも向線維化因子であるアルファ−コラーゲンｍＲＮＡ及び形質転換成長因子ベータ（ＴＧＦ−ベータ）ｍＲＮＡの低減に由来する（Ｓ．Ｆｉｏｒｕｃｃｉら、「Ｔｈｅ  ｎｕｃｌｅａｒ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ＳＨＰ  ｍｅｄｉａｔｅｓ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｈｅｐａｔｉｃ  ｓｔｅｌｌａｔｅ  ｃｅｌｌｓ  ｂｙ  ＦＸＲ  ａｎｄ  ｐｒｏｔｅｃｔｓ  ａｇａｉｎｓｔ  ｌｉｖｅｒ  ｆｉｂｒｏｓｉｓ」、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ  ２００４、１２７（５）、１４９７〜１５１２；Ｓ．Ｆｉｏｒｕｃｃｉら、「Ａ  ｆａｒｎｅｓｏｉｄ  ｘ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ−ｓｍａｌｌ  ｈｅｔｅｒｏｄｉｍｅｒ  ｐａｒｔｎｅｒ  ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ  ｃａｓｃａｄｅ  ｍｏｄｕｌａｔｅｓ  ｔｉｓｓｕｅ  ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ−１  ａｎｄ  ｍａｔｒｉｘ  ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅａｓｅ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｉｎ  ｈｅｐａｔｉｃ  ｓｔｅｌｌａｔｅ  ｃｅｌｌｓ  ａｎｄ  ｐｒｏｍｏｔｅｓ  ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｏｆ  ｌｉｖｅｒ  ｆｉｂｒｏｓｉｓ」、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２００５、３１４（２）、５８４〜５９５）。さらに、抗胆汁うっ滞活性が、胆管結紮された動物モデルにおいて、さらにエストロゲン誘発胆汁うっ滞の動物モデルにおいて証明された（Ｓ．Ｆｉｏｒｕｃｃｉら、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ６−ｅｔｈｙｌ  ｃｈｅｎｏｄｅｏｘｙｃｈｏｌｉｃ  ａｃｉｄ，ａ  ｆａｒｎｅｓｏｉｄ  Ｘ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｌｉｇａｎｄ，ｉｎ  ｅｓｔｒｏｇｅｎ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｃｈｏｌｅｓｔａｓｉｓ」、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２００５、３１３（２）、６０４〜６１２）。
【００５８】
遺伝的研究によって胆汁うっ滞の遺伝型（進行性家族性肝内胆汁うっ滞＝ＰＦＩＣ、Ｉ〜ＩＶ型）では、ＦＸＲ自体の核内局在化がＦＩＣ１遺伝子の突然変異の結果として減少しているか（Ｉ型ＰＦＩＣ、バイラー病とも称される）（Ｆ．Ｃｈｅｎら、「Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ  ｆａｍｉｌｉａｌ  ｉｎｔｒａｈｅｐａｔｉｃ  ｃｈｏｌｅｓｔａｓｉｓ，ｔｙｐｅ  １，ｉｓ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ｄｅｃｒｅａｓｅｄ  ｆａｒｎｅｓｏｉｄ  Ｘ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｃｔｉｖｉｔｙ」、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ．２００４、１２６（３）、７５６〜７６４；Ｌ．Ａｌｖａｒｅｚら、「Ｒｅｄｕｃｅｄ  ｈｅｐａｔｉｃ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｆａｒｎｅｓｏｉｄ  Ｘ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｉｎ  ｈｅｒｅｄｉｔａｒｙ  ｃｈｏｌｅｓｔａｓｉｓ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｔｏ  ｍｕｔａｔｉｏｎ  ｉｎ  ＡＴＰ８Ｂ１」、Ｈｕｍ．Ｍｏｌ．Ｇｅｎｅｔ．２００４、１３（２０）、２４５１〜２４６０）、又はＭＤＲ−３リン脂質輸出ポンプをコードするＦＸＲ標的遺伝子のレベルが低下していること（ＩＩＩ型ＰＦＩＣにおいて）が証明されている。総合すると、ＦＸＲ結合化合物は、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）又は原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）などの慢性胆汁うっ滞状態の治療計画においてかなりの臨床的有用性を証明するはずであるという一連の証拠が増えている（Ｇ．Ｒｉｚｚｏら、Ｃｕｒｒ．Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｓ  Ｉｍｍｕｎｅ  Ｅｎｄｏｃｒ．Ｍｅｔａｂｏｌ．Ｄｉｓｏｒｄ．２００５、５（３）、２８９〜３０３；Ｇ．Ｚｏｌｌｎｅｒ、「Ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｎｕｃｌｅａｒ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ａｄａｐｔｉｖｅ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｔｏ  ｂｉｌｅ  ａｃｉｄｓ  ａｎｄ  ｃｈｏｌｅｓｔａｓｉｓ：ｐａｔｈｏｇｅｎｅｔｉｃ  ａｎｄ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｃｏｎｓｉｄｅｒａｔｉｏｎｓ」、Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍ．２００６、３（３）、２３１〜２５１；Ｓ．Ｃａｉら、「ＦＸＲ：ａ  ｔａｒｇｅｔ  ｆｏｒ  ｃｈｏｌｅｓｔａｔｉｃ  ｓｙｎｄｒｏｍｅｓ？」、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｔａｒｇｅｔｓ  ２００６、１０（３）、４０９〜４２１において概説されている）。
【００５９】
ＦＸＲ活性化が胆汁酸代謝及び排出に対して有する大きな影響力は、胆汁うっ滞症候群に関するだけでなく、より直接的に、胆石形成に対する治療に関連している。コレステロール石は、肝細胞から細管の管腔へと活発にポンプ排出されるコレステロールの低い溶解性によって生じる。３種の主要な成分、即ち、胆汁酸、リン脂質及び遊離コレステロールの含有率の相対的割合こそが、混合ミセルの形成を、したがって、胆汁中での遊離コレステロールの見かけ上の溶解性を決定する。ＦＸＲ多型は、胆石疾患の原因となるファクターの１つとしての量的形質遺伝子座としてマッピングする（Ｈ．Ｗｉｔｔｅｎｂｕｒｇ、「ＦＸＲ  ａｎｄ  ＡＢＣＧ５／ＡＢＣＧ８  ａｓ  ｄｅｔｅｒｍｉｎａｎｔｓ  ｏｆ  ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  ｇａｌｌｓｔｏｎｅ  ｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｆｒｏｍ  ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ  ｔｒａｉｔ  ｌｏｃｕｓ  ｍａｐｐｉｎｇ  ｉｎ  ｍｉｃｅ」、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ  ２００３、１２５（３）、８６８〜８８１）。合成ＦＸＲツール化合物ＧＷ４０６４を使用することで、ＦＸＲの活性化は、コレステロール飽和指数（＝ＣＳＩ）の改善を、直接的にはＣ５７Ｌ胆石感受性マウスにおける胆石形成の根絶をもたらす一方で、ＦＸＲノックアウトマウスにおける薬物治療は、胆石形成に作用を示さないことが証明できた（Ａ．Ｍｏｓｃｈｅｔｔａら、「Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  ｇａｌｌｓｔｏｎｅ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｂｙ  ＦＸＲ  ａｇｏｎｉｓｔｓ  ｉｎ  ａ  ｍｏｕｓｅ  ｍｏｄｅｌ」、Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ２００４、１０（１２）、１３５２〜１３５８）。
【００６０】
これらの結果によって、ＦＸＲは、コレステロール石形成を予防するか、外科的切除又は衝撃波砕石術後の胆石の再形成を予防するために使用することができる小分子アゴニストを開発するための良好なターゲットとして適格である（Ｓ．Ｄｏｇｇｒｅｌｌ、「Ｎｅｗ  ｔａｒｇｅｔｓ  ｉｎ  ａｎｄ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔｓ  ｆｏｒ  ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  ｇａｌｌｓｔｏｎｅ  ｄｉｓｅａｓｅ」、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ、２００６、７（４）、３４４〜３４８において検討されている）。
【００６１】
したがって、本発明の一実施形態では、式（Ｉ）の化合物及び該化合物を含む医薬組成物は、コレステロール石としても知られている胆石症など、不適正な胆汁組成に起因する閉塞性又は慢性炎症性障害を予防及び／又は治療するために使用される。
【００６２】
ＦＸＲが小分子刺激で活性化されると肝臓において示すその強力な肝保護作用及び胆汁分泌促進作用、さらに、抗線維化作用の他に、ＦＸＲは、腸での腫瘍性転化並びにポリープの発生及び腺癌へのその移行から小腸を守る役割を有すると考えられる（Ｓ．Ｍｏｄｉｃａら、「Ｎｕｃｌｅａｒ  ｂｉｌｅ  ａｃｉｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ＦＸＲ  ｐｒｏｔｅｃｔｓ  ａｇａｉｎｓｔ  ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｔｕｍｏｒｉｇｅｎｅｓｉｓ」、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２００８、６８（２３）、９５８９及びＲ．Ｒ．Ｍａ  ｒａｎら、「Ｆａｒｎｅｓｏｉｄ  Ｘ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ  ｉｎ  ｍｉｃｅ  ｌｅａｄｓ  ｔｏ  ｉｎｃｒｅａｓｅｄ  ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ  ｃｅｌｌ  ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｔｕｍｏｒ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ」、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２００９、３２８（２）、４６９）。小腸の場合と同様に、ＦＸＲが存在しないと、肝細胞癌（ＨＣＣ）、即ち最も顕著な形態の肝臓癌の形成のかなりの上昇が生じる（Ｉ．Ｋｉｍら、「Ｓｐｏｎｔａｎｅｏｕｓ  ｈｅｐａｔｏｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ  ｉｎ  ｆａｒｎｅｓｏｉｄ  Ｘ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ−ｎｕｌｌ  ｍｉｃｅ」、Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ  ２００７、２８（５）、９４０及びＦ．Ｙａｎｇら、「Ｓｐｏｎｔａｎｅｏｕｓ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  ｌｉｖｅｒ  ｔｕｍｏｒｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ａｂｓｅｎｃｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｂｉｌｅ  ａｃｉｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｆａｒｎｅｓｏｉｄ  Ｘ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ．」、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２００７、６７（３）、８６３）。機能性ＦＸＲが結腸腺癌及び肝細胞癌の形成を防ぐ一方で、ＦＸＲの活性化は、肝切除の後の肝再生を誘発する（Ｗ．Ｈｕａｎｇら、「Ｎｕｃｌｅａｒ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｂｉｌｅ  ａｃｉｄ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｉｓ  ｒｅｑｕｉｒｅｄ  ｆｏｒ  ｎｏｒｍａｌ  ｌｉｖｅｒ  ｒｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ」、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２００６、３１２（５７７１）、２３３）。
【００６３】
ＦＸＲ活性化に随伴する肝保護作用、抗腫瘍化作用及び肝再生作用の組み合わせを、ＦＸＲアゴニストを使用することで、重度の肝疾患の治療において治療的に利用することができる。一実施形態では、本発明の化合物及び該化合物を含む医薬組成物は、肝細胞癌（ＨＣＣ）などの肝疾患の治療、肝再成長の刺激及び肝切除（ｍａｊｏｒ  ｌｉｖｅｒ  ｒｅｓｅｃｔｉｏｎ）に随伴する副作用の改善、病因とは独立した肝硬変、及び肝移植又は肝臓手術（ｍａｊｏｒ  ｌｉｖｅｒ  ｓｕｒｇｅｒｙ）の過程における肝虚血の予防又は治療に使用される。
【００６４】
初めての合成ＦＸＲアゴニストの発見及びげっ歯類へのその投与以来、ＦＸＲは血清トリグリセリドの重要なモジュレーターであることが明らかになった（Ｐ．Ｍａｌｏｎｅｙら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０００、４３（１６）、２９７１〜２９７４；Ｔ．Ｗｉｌｌｓｏｎら、Ｍｅｄ．Ｒｅｓ．Ｒｅｖ．２００１、２１（６）、５１３〜５２２）。合成アゴニストによるＦＸＲの活性化は、主にはＶＬＤＬの低減の形態で血清トリグリセリドのかなりの減少をもたらすだけでなく、血清コレステロール全体の減少ももたらすという過去６年にわたって蓄積されている証拠が公表されている（Ｈ．Ｋａｓｔら、「Ｆａｒｎｅｓｏｉｄ  Ｘ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｉｎｄｕｃｅｓ  ａｐｏｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ  Ｃ−ＩＩ  ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ：ａ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ｌｉｎｋｉｎｇ  ｐｌａｓｍａ  ｔｒｉｇｌｙｃｅｒｉｄｅ  ｌｅｖｅｌｓ  ｔｏ  ｂｉｌｅ  ａｃｉｄｓ」、Ｍｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．２００１、１５（１０）、１７２０〜１７２８；Ｎ．Ｕｒｉｚａｒら、「Ａ  ｎａｔｕｒａｌ  ｐｒｏｄｕｃｔ  ｔｈａｔ  ｌｏｗｅｒｓ  ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  ａｓ  ａｎ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ  ｌｉｇａｎｄ  ｆｏｒ  ＦＸＲ」、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２００２、２９６（５５７３）、１７０３〜１７０６；Ｇ．Ｌａｍｂｅｒｔら、「Ｔｈｅ  ｆａｒｎｅｓｏｉｄ  Ｘ−ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｉｓ  ａｎ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  ｒｅｇｕｌａｔｏｒ  ｏｆ  ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  ｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ」、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００３、２７８、２５６３〜２５７０；Ｍ．Ｗａｔａｎａｂｅら、「Ｂｉｌｅ  ａｃｉｄｓ  ｌｏｗｅｒ  ｔｒｉｇｌｙｃｅｒｉｄｅ  ｌｅｖｅｌｓ  ｖｉａ  ａ  ｐａｔｈｗａｙ  ｉｎｖｏｌｖｉｎｇ  ＦＸＲ、ＳＨＰ、ａｎｄ  ＳＲＥＢＰ−１ｃ」、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．２００４、１１３（１０）、１４０８〜１４１８；Ａ．Ｆｉｇｇｅら、「Ｈｅｐａｔｉｃ  ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｍｕｒｉｎｅ  Ａｂｃｂ１１  ｉｎｃｒｅａｓｅｓ  ｈｅｐａｔｏｂｉｌｉａｒｙ  ｌｉｐｉｄ  ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｒｅｄｕｃｅｓ  ｈｅｐａｔｉｃ  ｓｔｅａｔｏｓｉｓ」、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００４、２７９（４）、２７９０〜２７９９；Ｓ．Ｂｉｌｚら、「Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｆａｒｎｅｓｏｉｄ  Ｘ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｉｍｐｒｏｖｅｓ  ｌｉｐｉｄ  ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ｉｎ  ｃｏｍｂｉｎｅｄ  ｈｙｐｅｒｌｉｐｉｄｅｍｉｃ  ｈａｍｓｔｅｒｓ」、Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．２００６、２９０（４）、Ｅ７１６〜７２２）。
【００６５】
しかし、血清トリグリセリドの低下は単独の作用ではない。ｄｂ／ｄｂ又はｏｂ／ｏｂマウスを合成ＦＸＲアゴニストＧＷ４０６４で処置すると、血清トリグリセリド、総コレステロール、遊離脂肪酸、３−ＯＨブチレートなどのケトン体の顕著な複合的な低下が生じる。さらに、ＦＸＲの活性化は、肝細胞における細胞内インスリンシグナル伝達経路と連動して、肝臓でのグルコース新生からのグルコースの放出量を減少させるが、同時に肝臓グリコーゲンの増加をもたらす。インスリン感受性、さらに耐糖能は、ＦＸＲ治療によってプラスの影響を受けた（Ｋ．Ｓｔａｙｒｏｏｋら、「Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ  ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ｂｙ  ｔｈｅ  ｆａｒｎｅｓｏｉｄ  Ｘ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ」、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  ２００５、１４６（３）、９８４〜９９１；Ｙ．Ｚｈａｎｇら、「Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｎｕｃｌｅａｒ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ＦＸＲ  ｉｍｐｒｏｖｅｓ  ｈｙｐｅｒｇｌｙｃｅｍｉａ  ａｎｄ  ｈｙｐｅｒｌｉｐｉｄｅｍｉａ  ｉｎ  ｄｉａｂｅｔｉｃ  ｍｉｃｅ」、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ２００６、１０３（４）、１００６〜１０１１；Ｂ．Ｃａｒｉｏｕら、「Ｔｈｅ  ｆａｒｎｅｓｏｉｄ  Ｘ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｍｏｄｕｌａｔｅｓ  ａｄｉｐｏｓｉｔｙ  ａｎｄ  ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  ｉｎｓｕｌｉｎ  ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ  ｉｎ  ｍｉｃｅ」、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００６、２８１、１１０３９〜１１０４９；Ｋ．Ｍａら、「Ｆａｒｎｅｓｏｉｄ  Ｘ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｉｓ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  ｆｏｒ  ｎｏｒｍａｌ  ｇｌｕｃｏｓｅ  ｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ」、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．２００６、１１６（４）、１１０２〜１１０９；Ｄ．Ｄｕｒａｎ−Ｓａｎｄｏｖａｌら、「Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｆａｒｎｅｓｏｉｄ  Ｘ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ」、Ｂｉｏｃｈｉｍｉｅ  ２００５、８７（１）、９３〜９８）。体重低下に対する作用も最近、高脂質食を過剰に与えたマウスで観察された（Ｃ．Ｌｉｈｏｎｇら、「ＦＸＲ  Ａｇｏｎｉｓｔ，ＧＷ４０６４，Ｒｅｖｅｒｓｅｓ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  Ｄｅｆｅｃｔｓ  ｉｎ  Ｈｉｇｈ−Ｆａｔ  Ｄｉｅｔ  Ｆｅｄ  Ｍｉｃｅ」、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ（ＡＤＡ）、６６ｔｈ  ａｎｎｕａｌ  ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ｓｅｓｓｉｏｎｓ、２００６年６月、Ａｂｓｔｒａｃｔ  Ｎｕｍｂｅｒ  ８５６−Ｐ）。この体重低下作用は、体重低下及びスポーツ性表現型をもたらすことが公知であるＦＧＦ−１９、線維芽細胞成長因子のＦＸＲによる誘発に起因するようである（Ｊ．Ｈｏｌｔら、Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ．２００３、１７（１３）、１５８１〜１５９１；Ｅ．Ｔｏｍｌｉｎｓｏｎら、「Ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ  ｍｉｃｅ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇ  ｈｕｍａｎ  ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ−１９  ｄｉｓｐｌａｙ  ｉｎｃｒｅａｓｅｄ  ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  ｒａｔｅ  ａｎｄ  ｄｅｃｒｅａｓｅｄ  ａｄｉｐｏｓｉｔｙ」、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  ２００２、１４３（５）、１７４１〜１７４７）。最近��特許出願において、体重低下に対するＦＸＲアゴニストの作用が証明された（Ｓｔｏｆｆｅｌ  Ｗ．ら、「Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ  Ａｄｉｐｏｇｅｎｅｓｉｓ  ａｎｄ  ｆｏｒ  ｔｒｅａｔｉｎｇ  Ｔｙｐｅ  ２  Ｄｉａｂｅｔｅｓ」、国際公開第２００４／０８７０７６号；Ｓ．Ｊｏｎｅｓら、「Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  ｕｓｉｎｇ  ＦＸＲ  Ａｇｏｎｉｓｔｓ」、国際公開第２００３／０８０８０３号）。
【００６６】
総合すると、ＦＸＲアゴニストのこれらの薬理学的作用を、種々の治療方法で利用することができる。ＦＸＲ結合性化合物は、そのインスリン増感作用、グリコーゲン産生作用及び脂質低下作用によって、ＩＩ型糖尿病を治療するための有力な候補であると考えられる。
【００６７】
一実施形態では、本発明の化合物及び該化合物を含む医薬組成物を、全身的なインスリン感受性及び肝臓における細胞内のインスリンシグナル伝達、末梢でのグルコースの取り込み及び代謝の上昇、肝臓におけるグリコーゲン貯蔵の増加、肝臓でのグルコース新生からの血清中へのグルコース放出の減少のＦＸＲ媒介アップレギュレーションによって克服され得るＩＩ型糖尿病の予防及び／又は治療に使用する。
【００６８】
さらなる実施形態では、前記化合物及び医薬組成物を、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、進行性家族性胆汁うっ滞症（ＰＦＩＣ）、アルコール性肝硬変及びこれに伴う胆汁うっ滞などの慢性の肝内並びに一部の形態の肝外の胆汁うっ滞状態又はエストロゲン若しくは薬物誘発性の胆汁うっ滞症などの慢性胆汁うっ滞状態又は急性肝内胆汁うっ滞状態に起因する肝線維症などを予防及び／又は治療するために使用する。
【００６９】
本発明はまた、胆汁酸及びリン脂質の腸管レベルの上昇によって克服され得る食物脂肪性及び食事性脂溶性ビタミンの取り込みの減少を伴う胃腸状態を予防及び／又は治療するための式（Ｉ）の化合物又は該化合物を含む医薬組成物に関する。
【００７０】
さらなる実施形態では、前記化合物又は医薬組成物は、全血漿コレステロールの低下、血清トリグリセリドの低下、肝臓における肝臓コレステロールの胆汁酸への変換の増加並びにＶＬＤＬ及び他のリポタンパクのクリアランス及び代謝的変換の増加に対するＦＸＲの有益な作用によって改善することができる臨床的に明らかな状態としての高コレステロール血症、高トリグリセリド血症及びアテローム性動脈硬化などの脂質及びリポタンパク質障害からなる群から選択される疾患を予防及び／又は治療するために使用される。
【００７１】
さらなる一実施形態では、前記化合物及び医薬組成物は、ＦＸＲ標的医薬の複合脂質低下、抗胆汁うっ滞及び抗線維化効果を、脂肪肝及び非アルコール性脂肪性肝炎（「ＮＡＳＨ」）などの関連症候群を治療するためにあるいはアルコール性肝硬変又はウイルス性肝炎に随伴する胆汁うっ滞及び線維化作用を治療するために利用することができる疾患を予防及び／又は治療するために使用される。
【００７２】
脂質低下作用に関連して、機能性ＦＸＲの減少は、ＡｐｏＥノックアウトマウスにおいてアテローム性動脈硬化の増加をもたらすことも示されている（Ｅ．Ｈａｎｎｉｍａｎら、「Ｌｏｓｓ  ｏｆ  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｆａｒｎｅｓｏｉｄ  Ｘ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｉｎｃｒｅａｓｅｓ  ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｔｉｃ  ｌｅｓｉｏｎｓ  ｉｎ  ａｐｏｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ  Ｅ−ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ  ｍｉｃｅ」Ｊ．Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓ．２００５、４６（１２）、２５９５〜２６０４）。したがって、ＦＸＲアゴニストは、抗アテローム性動脈硬化薬及び心臓保護薬として臨床的有用性を有し得るであろう。血管平滑筋細胞中のエンドセリン−１のダウンレギュレーションは、そのような有益な治療作用にも貢献し得るであろう（Ｆ．Ｈｅら、「Ｄｏｗｎｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｎ−１  ｂｙ  ｆａｒｎｅｓｏｉｄ  Ｘ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｉｎ  ｖａｓｃｕｌａｒ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  ｃｅｌｌｓ」Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．２００６、９８（２）、１９２〜１９９）。
【００７３】
本発明はまた、慢性閉塞性アテローム硬化症の終点として起きる急性心筋梗塞、急性脳卒中又は血栓症などの心臓血管障害を予防的及び外傷後治療するための式（Ｉ）の化合物又は該化合物を含む医薬組成物に関する。
【００７４】
腸管及び結腸ポリープ形成の制御の他に、ＦＸＲは、乳癌組織及び細胞系においては発現されるが、健康な乳房組織では発現されないようであり、ＥＲポジティブ乳癌細胞のエストロゲン受容体と相互作用するようである（Ｋ．Ｅ．Ｓｗａｌｅｓら、「Ｔｈｅ  ｆａｒｎｅｓｏｉｄ  Ｘ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｉｓ  ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ  ｉｎ  ｂｒｅａｓｔ  ｃａｎｃｅｒ  ａｎｄ  ｒｅｇｕｌａｔｅｓ  ａｐｏｐｔｏｓｉｓ  ａｎｄ  ａｒｏｍａｔａｓｅ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ．」、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２００６、６６（２０）、１０１２０及びＦ．Ｊｏｕｒｎｅら、「Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｂｅｔｗｅｅｎ  ｆａｒｎｅｓｏｉｄ  Ｘ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ａｎｄ  ｃｅｌｌ  ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｅｓｔｒｏｇｅｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ−ｐｏｓｉｔｉｖｅ  ｌｕｍｉｎａｌ−ｌｉｋｅ  ｂｒｅａｓｔ  ｃａｎｃｅｒ  ｆｒｏｍ  ｐｏｓｔｍｅｎｏｐａｕｓａｌ  ｐａｔｉｅｎｔｓ」、Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．Ｔｒｅａｔ．２００９、１１５（３）、５２３。
【００７５】
これは、ＦＸＲを、増殖性疾患、特に、ＦＸＲの小分子応答性形態を発現する転移性癌形態を治療するための潜在的な標的としてみなすことも可能にするはずである。
【００７６】
さらなる実施形態では、前記化合物及び医薬組成物は、様々な形態の癌、特に、ＦＸＲリガンドとの相互作用が有利な影響力を有するはずのある種の形態の乳癌、肝臓癌又は結腸癌などの悪性の過剰増殖性障害を予防及び／又は治療するために使用される。
【００７７】
最終的に、ＦＸＲは、小腸における抗細菌防御の制御にも関与するようであるが（Ｔ．Ｉｎａｇａｋｉら、「Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｎｔｉｂａｃｔｅｒｉａｌ  ｄｅｆｅｎｓｅ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｓｍａｌｌ  ｉｎｔｅｓｔｉｎｅ  ｂｙ  ｔｈｅ  ｎｕｃｌｅａｒ  ｂｉｌｅ  ａｃｉｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ」Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ．２００６、１０３（１０）、３９２０〜３９０５）、正確な機構は示されていない。しかしながら、これらの公表されているデータから、ＦＸＲアゴニストでの治療は、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、特に小腸の上（回腸）部が罹患している形態（例えば、回腸クローン病）の治療に有益な影響を及ぼす可能性があると結論づけることができる。その理由は、これが、細菌増殖へのＦＸＲの制御の作用部位であると考えられるためである。ＩＢＤにおいては、適応免疫反応の脱感作がなぜか腸内免疫系で損なわれる。そうなると、細菌の過剰増殖が慢性炎症性応答の確立をもたらす引き金となり得る。そのため、ＦＸＲ伝達機構によって細菌増殖を低下させることは、急性の炎症発症を予防するための重要な機構となり得る。
【００７８】
したがって、本発明はまた、クローン病又は潰瘍性大腸炎などの炎症性腸疾患に関連する疾患を予防及び／又は治療するための式（Ｉ）の化合物又は該化合物を含む医薬組成物にも関する。ＦＸＲにより媒介される腸管のバリア機能の回復及び非共生細菌量の減少は、腸内免疫系への細菌性抗原の曝露を減少させるのに役立ち、したがって、炎症反応を減少させることができると考えられる。
【００７９】
本発明はさらに、血清トリグリセリド、血糖及び増加したインスリン感受性のＦＸＲ媒介の低下並びにＦＸＲ媒介の体重減少によって克服し得る代謝症候群（脂質異常症、糖尿病及び異常に高い肥満指数の複合状態）などの肥満及び関連障害を予防及び／又は治療するための化合物又は医薬組成物に関する。
【００８０】
一実施形態では、前記化合物又は医薬組成物は、マイコバクテリウム種（結核又はハンセン病の治療）、リステリア・モノサイトゲネス（リステリア症の治療）、リーシュマニア種（リーシュマニア症）、トリパノソーマ種（シャーガス病；トリパノソーマ症；睡眠病）などの細胞内細菌又は寄生原虫による持続感染を治療するためのものである。
【００８１】
さらなる実施形態では、本発明の化合物又は医薬組成物は、Ｉ型及びＩＩ型糖尿病の臨床的合併症の予防及び／又は治療に有用である。そのような合併症の例としては、糖尿病性腎障害、糖尿病性網膜症、糖尿病性神経障害又は末梢動脈閉塞疾患（ＰＡＯＤ）が挙げられる。糖尿病の他の臨床的合併症も本発明に包含される。
【００８２】
さらに、脂質、特にトリグリセリド蓄積の増大及びそれに続く線維化促進経路の活性化による臓器の慢性脂肪性及び線維化変性に起因する状態及び疾患もまた、本発明の化合物又は医薬組成物を適用することによって予防及び／又は治療することができる。そのような状態及び疾患は、肝臓における非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）及び慢性胆汁うっ滞状態、腎臓における糸球体硬化症及び糖尿病性腎症、眼における黄斑変性症及び糖尿病性網膜症並びに脳におけるアルツハイマー病又は末梢神経系における糖尿病性神経障害などの神経変性疾患を包含する。
【００８３】
実用では、本発明の化合物は、通常の薬剤配合技術に従って、医薬担体との緊密な混合物中で活性成分として組み合わせることができる。担体は、投与、例えば経口又は非経口（例えば静脈内）に望ましい製剤の形態に応じて、幅広い様々な形態をとることができる。経口剤形のための組成物を調製する際、例えば懸濁剤、エリキシル剤、液剤などの経口液体製剤の場合は、例えば水、グリコール、油、アルコール、香味剤、防腐剤、着色剤などの任意の通常の医薬媒体を；又は例えば散剤、硬カプセル剤及び軟カプセル剤並びに錠剤などの経口固体製剤の場合は、デンプン、糖、微結晶性セルロース、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などの担体を使用することができ、その際、固体経口製剤が液体製剤よりも好ましい。
【００８４】
投与が容易であるので、錠剤及びカプセル剤は最も有利な経口投与単位形態であり、この場合は当然、固体医薬担体が使用される。所望の場合には、錠剤を、標準の湿式又は乾式法によってコーティングすることができる。そのような組成物及び製剤は、少なくとも０．１パーセントの活性化合物を含有すべきである。これらの組成物中における活性化合物のパーセンテージは勿論変えることができ、好都合には、単位の重量の約２〜約６０パーセントであってよい。そのような治療的に有用な組成物中における活性化合物の量は、有効投与量が得られるような量である。活性化合物は、例えば、液滴又は噴霧剤として鼻腔内に投与することもできる。
【００８５】
錠剤、丸剤、カプセル剤などは、トラガカントゴム、アラビアゴム、コーンスターチ又はゼラチンなどの結合剤；リン酸二カルシウムなどの賦形剤；コーンスターチ、バレイショデンプン、アルギン酸などの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤；及びスクロース、ラクトース又はサッカリンなどの甘味剤を含有してもよい。投与単位形態がカプセル剤である場合、上記の種類の材料に加えて、脂肪油などの液体担体を含有してもよい。
【００８６】
様々な他の材料が、コーティングとして、又は投与単位の物理的形態を変更するために存在してもよい。例えば、錠剤は、セラック、糖又は両方でコーティングすることができる。シロップ剤又はエリキシル剤は、有効成分に加えて、甘味剤としてスクロース、防腐剤としてメチル及びプロピルパラベンを含有してもよく、染料及びサクランボ又はオレンジ風味などの香味剤を含有してもよい。
【００８７】
本発明の化合物は多くの場合、カルボン酸又はその類似の陰イオン性同配体であり、イオン性薬物化合物の塩形態は薬物化合物のバイオアベイラビリティーに大いに影響を及ぼすことは周知であるので、本発明の化合物は、経口利用可能な製剤を得るために様々な対イオンを伴う塩として使用することもできる。そのような薬学的に許容されるカチオンは特に、アンモニウム、アルカリ金属のナトリウム若しくはカリウム又はアルカリ土類金属のマグネシウム若しくはカルシウム、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、エチレンジアミン、ジエチルアミン、ピペラジンなどのある種の薬学的に許容されるアミン又はリシン若しくはアルギニンなどのある種の陽イオン性アミノ酸などの一価又は二価イオンであってよい。
【００８８】
本発明の化合物は、非経口でも投与することができる。これらの活性化合物の液剤又は懸濁剤は、ヒドロキシプロピルセルロースなどの界面活性剤と適切に混合された水中で調製することができる。分散剤も、グリセロール、液体ポリエチレングリコール及び油中のそれらの混合物中で調製することができる。貯蔵及び使用の通常の条件下で、これらの製剤は、微生物の増殖を防止するための防腐剤を含有する。
【００８９】
注射使用に適した医薬形態としては、例えば、滅菌水性液剤又は分散剤及び滅菌注射用液剤又は分散剤を即時調製するための滅菌散剤が挙げられる。全ての場合において、それらの形態は、無菌でなければならず、容易に注射できる程度に流動性でなければならない。これは、製造及び貯蔵の条件下で安定でなければならず、細菌及び真菌などの微生物の汚染作用に対して保護されていなければならない。担体は、例えば水、エタノール、ポリオール（例えばグリセロール、プロピレングリコール及び液体ポリエチレングリコール）、それらの適当な混合物及び植物油を含有する溶媒又は分散媒であってもよい。
【００９０】
投与の任意の適切な経路を、哺乳動物、特にヒトに本発明の化合物の有効用量を提供するために使用することができる。例えば経口、直腸、局所、非経口、眼、肺、鼻腔内などを使用することができる。剤形の例としては、錠剤、トローチ剤、分散剤、懸濁剤、液剤、カプセル剤、クリーム剤、軟膏剤、エアロゾル剤などが挙げられる。好ましくは、本発明の化合物は経口投与される。
【００９１】
使用される有効成分の有効投与量は、使用される特定の化合物、投与の様式、治療される状態及び治療される状態の重症度に応じて変わり得る。そのような投与量は、当業者であれば容易に確定することができる。
【００９２】
本発明の化合物が適応とされるＦＸＲ媒介状態を治療又は予防する場合には、本発明の化合物を、動物の体重１キログラム当たり約０．１〜約１００ミリグラムの１日投与量で、好ましくは、１日１回用量として、又は１日２〜６回に分けた用量で、又は持続放出形態で投与すると、全般的に満足な結果が得られる。大部分の大型哺乳動物では、合計１日用量は、約１．０〜約１０００ミリグラム、好ましくは約１〜約５０ミリグラムである。７０ｋｇの成人では、合計１日用量は一般に約７〜約３５０ミリグラムのはずである。この投与計画は、最適な治療反応をもたらすように調節することができる。
【００９３】
本出願において現れるいくつかの略語は次のとおりである。
【００９４】
略語：
略語（省略）    名称
ｍ−ＣＰＢＡ    メタクロロ過安息香酸
ＤＣＭ    ジクロロメタン
ＤＩＡＤ    ジイソプロピルアゾジカルボキシレート
ＤＭＦ    ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ    ジメチルスルホキシド
ＥｔＯＡｃ    酢酸エチル
ＥＤＴＡ    ２−［２−（ビス（カルボキシメチル）アミノ）エチル−（カルボキシメチル）アミノ］酢酸
ＥＳＩ    エレクトロスプレーイオン化
ＦＸＲ    ファルネソイドＸ受容体
ＧＳＴ    グルタチオン−Ｓ−転移酵素
ＨＰＬＣ    高速液体クロマトグラフィー
ＩＰＴＧ    イソプロピルβ−Ｄ−１−チオガラクトピラノシド
ＬＢＤ    リガンド結合ドメイン
ＬＣ／ＭＳ    液体クロマトグラフィー質量分析法
ＮＭＲ    核磁気共鳴
ＰＥ    石油エーテル
ｐｏ    経口
Ｒｆ    保持因子
ＳＤＳ    ドデシル硫酸ナトリウム
ＴＨＦ    テトラヒドロフラン
ＴＬＣ    薄層クロマトグラフィー
ＴＭＳ    テトラメチルシラン
ＴＢＳ    ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
【００９５】
本発明の化合物は、次のスキーム及び実施例に記載の手順に従って適切な材料を用いて調製することができ、次の具体的な実施例によってさらに例示される。さらに、当技術分野の通常の技術とともに、本明細書に記載の方法を使用することによって、本明細書において請求されているさらなる本発明の化合物を容易に調製することができる。しかしながら、実施例において例証される化合物は、発明としてみなされる唯一の種類を形成すると解釈されるべきではない。実施例は、本発明の化合物の調製についての詳細をさらに例証している。以下の調製手順の条件及びプロセスの既知のバリエーションを用いて、これらの化合物を調製することができることは、当業者には容易に理解されるはずである。本化合物は一般に、例えば前述のような形態などの、それらの薬学的に許容される塩の形態で単離される。
【００９６】
単離された塩に対応するアミン遊離塩基は、水性炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムなどの適切な塩基での中和並びに遊離されたアミンを含まない塩基の有機溶媒への抽出及びその後の蒸発によって生じさせることができる。この方法で単離されたアミン遊離塩基は、有機溶媒への溶解、続く適当な酸の添加及びその後の蒸発、沈殿又は結晶化によって、別の薬学的に許容される塩にさらに変換することができる。単離された塩に対応する遊離カルボン酸は、水性塩酸、硫酸水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウムなどの適切な酸での中和及び遊離された遊離カルボン酸の有機溶媒中への抽出、続く蒸発によって生じさせることができる。この方法で単離されたカルボン酸は、有機溶媒への溶解、続く適切な塩基の添加及びその後の蒸発、沈殿又は結晶化によって、別の薬学的に許容される塩にさらに変換することができる。
【００９７】
本発明の化合物を調製する説明を下記に示す。スキーム中で別段に示されていない限り、変数記号は上記と同じ意味を有する。下記に示される実施例は、本発明の具体的な実施形態を例示することを目的としている。下記の通りの合成で使用される適切な出発原料、構成ブロック及び試薬は、例えばＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｅ  ＧｍｂＨ、Ｍｕｎｉｃｈ、Ｇｅｒｍａｎｙから、Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ、Ｂｅｌｇｉｕｍから、又はＦｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ＧｍｂＨ、５８２３９  Ｓｃｈｗｅｒｔｅ、Ｇｅｒｍａｎｙから市販されているか、又は文献、例えば、「Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ」、５ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ；Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ又はＴｈｅｏｐｈｉｌ  Ｅｉｃｈｅｒ、Ｓｉｅｇｆｒｉｅｄ  Ｈａｕｐｔｍａｎｎ「Ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ；Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ，Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ」、第２版、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ  ２００３年；Ｆｉｅｓｅｒら「Ｆｉｅｓｅｒｓ’  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  ２０００年に記載の手順によって普通に調製することができる。
【図面の簡単な説明】
【００９８】
【図１ａ】サルに経口投与（１２ｍｇ／ｋｇ；ｎ＝３）した後の実施例１２の平均濃度−時間曲線。
【図１ｂ】サルに経口投与（１２ｍｇ／ｋｇ；ｎ＝３）した後の実施例４の平均濃度−時間曲線。
【図１ｃ】Ｃ５７ＢＬＫＳ  ｌｅｐｒ−／−ｄｂ／ｄｂマウスにＧＷ４０６４及び実施例４を個々に５ｍｇ／ｋｇで胃管によって一回投与した後の血漿親化合物レベル［ｎＭ］。データは、別々のマウス３匹の血漿測定の平均を表している。
【図２−１】ＧＷ４０６４のＵＶスペクトル及び化学構造。
【図２−２】Ｐｘ２０５３５のＵＶスペクトル及び化学構造。
【図２−３】実施例４のＵＶスペクトル及び化学構造。
【図３ａ】ｔ＝０時のＧＷ４０６４の１Ｈ−ＮＭＲスペクトル。
【図３ｂ】ｔ＝０時のＰｘ２０５３５の１Ｈ−ＮＭＲスペクトル。
【図３ｃ】ｔ＝０時の実施例４の１Ｈ−ＮＭＲスペクトル。
【図３ｄ】２５４ｎｍでのＵＶ照射４時間後のＧＷ４０６４の１Ｈ−ＮＭＲスペクトル。
【図３ｅ】２５４ｎｍでのＵＶ照射４時間後のＰｘ２０５３５の１Ｈ−ＮＭＲスペクトル。
【図３ｆ】２５４ｎｍでのＵＶ照射４時間後の実施例４の１Ｈ−ＮＭＲスペクトル。
【図３ｇ】２５４ｎｍでのＵＶ照射１５時間後のＧＷ４０６４の１Ｈ−ＮＭＲスペクトル。
【図３ｈ】２５４ｎｍでのＵＶ照射１５時間後のＰｘ２０５３５の１Ｈ−ＮＭＲスペクトル。
【図３ｉ】２５４ｎｍでのＵＶ照射１５時間後の実施例４の１Ｈ−ＮＭＲスペクトル。
【図３ｊ】２５４ｎｍでのＵＶ照射７０時間後のＧＷ４０６４の１Ｈ−ＮＭＲスペクトル。
【図３ｋ】２５４ｎｍでのＵＶ照射７０時間後のＰｘ２０５３５の１Ｈ−ＮＭＲスペクトル。
【図３ｌ】２５４ｎｍでのＵＶ照射７０時間後の実施例４の１Ｈ−ＮＭＲスペクトル。
【図３ｍ】比較ＵＶ安定性、ＤＭＳＯ薄膜上でのλ＝３６６ｎｍ照射の作用。
【図４】化合物の存在又は不在下での８週間の高脂肪食（ＨＦＤ）後の血漿コレステロール及びトリグリセリドに対する作用。
【図５】化合物の存在又は不在下での８週間の高脂肪食（ＨＦＤ）後の肝臓コレステロール及びトリグリセリド含有率。
【図６】マウス肝臓におけるＦＸＲ標的遺伝子誘発。
【実施例】
【００９９】
前駆体の合成：
スキーム１ａ：
【化１２】
2013502389.tif 000013
【０１００】
化合物Ａ２ａの合成：
【化１３】
2013502389.tif 000014
【０１０１】
２，６−ジクロロベンズアルデヒドＡ１ａ（２５ｇ、０．１４ｍｏｌ）のエタノール２００ｍＬ溶液を、塩酸ヒドロキシルアミン（１１ｇ、０．１６ｍｏｌ）及び水酸化ナトリウム（６．３ｇ、０．１６ｍｏｌ）の水１００ｍＬ中の溶液に加えた。生じた混合物を９０℃で２４時間攪拌した。体積を真空中で約３０ｍＬまで減らして、沈澱物を生じさせた。次いで、フラスコを室温に冷却し、固体を濾過によって集め、水（２×１００ｍＬ）で洗浄した。固体を真空下で乾燥させて、化合物Ａ２ａ２５．９ｇ（白色の固体、収率：９６％）を得た。
【０１０２】
化合物Ａ３ａの合成：
【化１４】
2013502389.tif 000015
【０１０３】
５００ｍＬ丸底フラスコに、化合物Ａ２ａ（２５．９ｇ、０．１４ｍｏｌ）のＤＭＦ３００ｍＬ溶液を投入した。フラスコを周囲温度の水浴中に入れた。次いで、フラスコにＮＣＳ（１８．４ｇ、０．１４ｍｏｌ）を投入した。反応物をさらに１時間攪拌し、次いで、内容物を水４００ｍＬに注ぎ、生成物をＥｔ２Ｏ５００ｍＬで抽出した。有機層を水（２×２００ｍＬ）及びブライン１００ｍＬで洗浄し、次いでＭｇＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後に、溶媒を減圧下で除去して、化合物Ａ３ａ２９ｇを黄色のオイルとして得、これをさらに精製することなく、次の反応で使用した。
【０１０４】
化合物Ａ４ａの合成：
【化１５】
2013502389.tif 000016
【０１０５】
攪拌されているイソブチリルアセテート（１６ｇ、１２４．８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ１２０ｍＬ溶液をナトリウムメトキシド溶液（２５２ｍＬ、ＭｅＯＨ中０．５Ｍ）で、続いて、化合物Ａ３ａ（２８ｇ、１２４．８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ４０ｍＬ溶液で処理した。室温で１６時間攪拌した後に、溶媒を減圧下で除去した。残渣をＥｔ２Ｏ８００ｍＬ及び水８００ｍＬに分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して（溶離剤：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１）、化合物Ａ４ａ２４．８ｇを白色の固体（収率：６２％）として得た。
【０１０６】
化合物Ａ５ａの合成：
【化１６】
2013502389.tif 000017
【０１０７】
化合物Ａ４ａ（２４．８ｇ、７９．７ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ１８０ｍＬ溶液を０℃に窒素雰囲気下で冷却し、その間、ＬＡＨ（３．１ｇ、７９．７ｍｍｏｌ）を滴加した。反応物を２時間かけて室温まで徐々に加温した。フラスコを再び０℃に冷却し、ＭｅＯＨ５ｍＬを１０分かけて慎重に加えた。飽和Ｎａ２ＳＯ４溶液を加え、生じた固体をセライトプラグで濾過した。濃縮して、化合物Ａ５ａ２１ｇを黄色の固体（収率：９３％）として得た。
【０１０８】
化合物Ａ６ａの合成：
【化１７】
2013502389.tif 000018
【０１０９】
ベンゾトリアゾール（６．７７ｇ、７３．７ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ１００ｍＬ溶液にＳＯＣｌ２（８．７６ｇ、７３．７ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１時間攪拌した。生じた混合物を化合物Ａ５ａ（２１ｇ、７３．７ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ２００ｍＬ溶液に室温で加え、１．５時間攪拌した。水６０ｍＬを混合物に加えて、反応をクエンチし、混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を１ＮのＮａＯＨ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して（溶離剤：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１）、化合物Ａ６ａ２１．７ｇを白色の固体として得た（収率：９７．２％）。
【０１１０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．４７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）、３．３５（ｍ，１Ｈ）、４．３１（ｓ，２Ｈ）、７．３８〜７．４８（ｍ，３Ｈ）。
【０１１１】
化合物Ａ４ｅの合成：
【化１８】
2013502389.tif 000019
【０１１２】
化合物Ａ３ａ（１０５ｇ、０．４７ｍｏｌ）のＴＥＡ４００ｍＬ溶液に、エチル３−シクロプロピル−３−オキソプロパノエート（１００ｇ、０．７０ｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して（溶離剤：ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）、化合物Ａ４ｅ８７ｇを白色の固体として得た（収率：５７％）。
【０１１３】
化合物Ａ５ｅの合成：
【化１９】
2013502389.tif 000020
【０１１４】
化合物Ａ４ｅ（８０ｇ、０．２６ｍｏｌ）の無水ＴＨＦ３００ｍＬ溶液に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（３６０ｍＬ、０．５４ｍｏｌ）を０℃、Ｎ２雰囲気下で加え、室温で４時間攪拌した。反応物をＭｅＯＨ（８０ｍＬ）及びＨＣｌ（１Ｍ）によってクエンチし、ＥＡで抽出し、有機層をブラインで洗浄した。減圧下で濃縮して、粗製化合物Ａ５ｅ５５ｇを得、さらに精製することなく次の反応で使用した。
【０１１５】
化合物Ａ６ｅの合成：
【化２０】
2013502389.tif 000021
【０１１６】
ベンゾトリゾール（１７．８５ｇ、１９４．３ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ  １００ｍＬ溶液にＳＯＣｌ２（２３．０９ｇ、７３．７ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１時間攪拌した。生じた混合物を化合物Ａ５ｅ（５５ｇ、１９４．３ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ  ５００ｍＬ溶液に室温で加え、１．５時間攪拌した。水１２０ｍＬを混合物に加えて、反応をクエンチし、混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を１ＮのＮａＯＨ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して（溶離剤：ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）、化合物Ａ６ｅ  ４７．４ｇを白色の固体として得た（収率：８１％）。
【０１１７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．２３〜１．３３（ｍ，４Ｈ）、２．１４（ｍ，１Ｈ）、４．４０（ｓ，２Ｈ）、８．３１（ｓ，２Ｈ）。
【０１１８】
スキーム１ｂ：
【化２１】
2013502389.tif 000022
【０１１９】
化合物Ａ２ｂの合成：
【化２２】
2013502389.tif 000023
【０１２０】
化合物Ａ１ｂ（５．００ｇ、２８．４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ４０ｍＬ溶液に、ＮａＯＨ（１．３７ｇ、３４．１ｍｍｏｌ）及びＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（２．３７ｇ、３４．１ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ１５ｍＬ中の混合物を加えた。生じた混合物を９０℃で１２時間攪拌した。体積を減圧下で約１０ｍＬまで濃縮し、固体を濾過によって集めた。これを水で洗浄し、真空下で乾燥させて、化合物Ａ２ｂ５．０ｇを白色の固体として得た（収率：９２％）。
【０１２１】
化合物Ａ３ｂの合成：
【化２３】
2013502389.tif 000024
【０１２２】
１００ｍＬ丸底フラスコに、化合物Ａ２ｂ（５．０ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ５０ｍＬ溶液を投入した。フラスコを周囲温度の水浴中に入れた。次いで、フラスコにＮＣＳ（４．１３ｇ、３１．４ｍｍｏｌ）を投入した。反応物をさらに１２時間攪拌し、次いで、内容物を減圧下で濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏで希釈し、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、化合物Ａ３ｂ５．３ｇを黄色のオイルとして得、これをさらに精製することなく、次の反応で使用した。
【０１２３】
化合物Ａ４ｂの合成：
【化２４】
2013502389.tif 000025
【０１２４】
攪拌されているエチル３−シクロプロピル−３−オキソプロパノエート（３．８８ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ４０ｍＬ溶液をＥｔ３Ｎ  １５ｍＬで、続いて、化合物Ａ３ｂ（５ｇ、２２．２５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ３０ｍＬ溶液で処理した。室温で１８時間攪拌した後に、溶媒を減圧下で除去した。生じた残渣をＥｔ２Ｏ  １００ｍＬ及び水４０ｍＬに分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して（溶離剤：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１）、化合物Ａ４ｂ  ３．２５ｇを白色の固体（収率：４５％）として得た。
【０１２５】
化合物Ａ５ｂの合成：
【化２５】
2013502389.tif 000026
【０１２６】
化合物Ａ４ｂ（２．０ｇ、６．１０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ３０ｍＬ溶液に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（２５．６ｍＬ、２５．６０ｍｍｏｌ）を−１０℃で１５分の間、Ｎ２雰囲気下で滴加した。生じた混合物を同じ温度で３時間攪拌した。水でクエンチし、ＥＡで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を蒸発させて粗製の生成物を得、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによってさらに精製して（溶離剤：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２／１）、化合物Ａ５ｂ０．４４ｇを白色の固体として得た（収率：２５％）。
【０１２７】
化合物Ａ６ｂの合成：
【化２６】
2013502389.tif 000027
【０１２８】
ベンゾトリアゾール（０．８４ｇ、９．１ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ２０ｍＬ溶液にＳＯＣｌ２（１．０８ｍｇ、９．１ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。生じた混合物を室温、Ｎ２雰囲気下で３０分間攪拌した。生じた溶液を付加漏斗に移し、攪拌されている化合物Ａ５ｂ（２．０ｇ、７．０ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ２０ｍＬ溶液に１０分かけて滴加した。１時間攪拌した後に、生じた懸濁液を濾過して、塩酸ベンゾトリアゾールを除去した。濾液を水３０ｍＬで２回、１ＮのＮａＯＨ溶液３０ｍＬ及びブライン３０ｍＬで連続して洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して（溶離剤：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１）、化合物Ａ６ｂ０．９１ｇを白色の固体として得た（収率：４２．３％）。
【０１２９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．２１〜１．３５（ｍ，４Ｈ）、２．１４〜２．１８（ｍ，１Ｈ）、４．３８（ｓ，２Ｈ）、８．６７（ｓ，２Ｈ）。
【０１３０】
化合物Ａ６ｃの合成：
【化２７】
2013502389.tif 000028
【０１３１】
攪拌されているＡ６ｂ（０．５３ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ１０ｍＬ溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（０．６５ｍｇ、３．６０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。室温で１８時間攪拌した後に、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出し、水及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して（溶離剤：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１）、化合物Ａ６ｃ３１８ｍｇを白色の固体として得た（収率：５７％）。
【０１３２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．２３〜１．３３（ｍ，４Ｈ）、２．１４（ｍ，１Ｈ）、４．４０（ｓ，２Ｈ）、８．３１（ｓ，２Ｈ）。
【０１３３】
スキーム１ｃ：
【化２８】
2013502389.tif 000029
【０１３４】
化合物Ａ５ｄの調製：
【化２９】
2013502389.tif 000030
【０１３５】
２，６−ジクロロフェニルアジド（Ｆ、２５ｇ、０．１３ｍｏｌ）のトルエン（１００ｍｌ）及びアセチレンアルコール（Ｇ、５２．１ｇ、０．５３ｍｏｌ）中の溶液をアルゴン下で３５時間還流させた。トルエンを真空除去し、生じた生成物を慎重なカラムクロマトグラフィーで精製し、２種のトリアゾール生成物を固体の化合物Ａ５ｄ（４．５ｇ、２３％）及び化合物Ａ５ｘ（６．５ｇ、３４％）として単離した。
【０１３６】
化合物Ａ６ｄの調製：
【化３０】
2013502389.tif 000031
【０１３７】
化合物Ａ５ｄ（２．００ｇ、７．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ２０ｍＬ及びＣＣｌ４２ｍＬ中の溶液にＰＰｈ３（３．６７ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、溶液を室温で４時間攪拌したところ、ＴＬＣ及びＬＣＭＳの両方が、反応が完了したことを示した。減圧下で濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して（溶離剤：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１）、化合物Ａ６ｄ２．０２ｇを白色の固体として得た（収率：９５％）。
【０１３８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．５１〜１．４９（ｄ，６Ｈ）、３．２４〜３．２１（ｍ，１Ｈ）、４．４８（ｓ，２Ｈ）、７．５２〜７．５０（ｔ，１Ｈ）、７．５８〜７．５４（ｄ，２Ｈ）。
【０１３９】
スキーム１ｄ：
【化３１】
2013502389.tif 000032
【０１４０】
化合物Ａ１ｆの合成：
【化３２】
2013502389.tif 000033
【０１４１】
２−ブロモ−１，３−ジクロロベンゼン（１３ｇ、５８ｍｍｏｌ）、２，２−ジメチル−２−シラブタ−３−イン（９０ｍＬ、６４ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１００ｍｇ、５．５ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（２００ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２３５ｍｇ、０．３３５ｍｍｏｌ）のＮＥｔ３３５ｍＬ中の溶液を密閉管中、Ｎ２雰囲気下で２４時間還流させた。ＴＬＣ及びＬＣＭＳの両方が、反応が完了したことを示した。濃縮し、ＥｔＯＡｃを加えた。溶液を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して（溶離剤：ＰＥ／ＥＡ＝１００／０）、粗製化合物Ａ１ｆ１３ｇをオイルとして得た（収率４０％、純度７０％）。
【０１４２】
化合物Ａ２ｆの合成：
【化３３】
2013502389.tif 000034
【０１４３】
粗製化合物Ａ１ｆ（１３ｇ、４８．４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ２００ｍＬ溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１３ｇ、９４．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温、Ｎ２雰囲気下で一晩攪拌した。濾過し、減圧下で濃縮して、化合物Ａ２ｆ４．１ｇを白色の固体として得た（収率：５６．１％）。
【０１４４】
化合物Ａ３ｆの合成：
【化３４】
2013502389.tif 000035
【０１４５】
化合物Ａ２ｆ（２ｇ、１２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ４０ｍＬ溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（５．６ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｍ、１４ｍｍｏｌ）を−７８℃、Ｎ２雰囲気下で加え、溶液をこの温度で３０分間攪拌した。次いで、クロロ酢酸エチル（１．６５ｇ、１５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ１０ｍＬ溶液を−７８℃で加えた。混合物を４時間攪拌した。生じた溶液を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃを加えて、２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して（溶離剤：ＰＥ／ＥＡ＝５０／１）、化合物Ａ３ｆ１．２５ｇを黄色の固体として得た（収率：４４．５％）。
【０１４６】
化合物Ａ４ｆの合成：
【化３５】
2013502389.tif 000036
【０１４７】
化合物Ａ３ｆ（３ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）及び２−アジドプロパン（２０ｍＬ）の溶液を１１０℃でオートクレーブ中で２４時間加熱した。濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して（溶離剤：ＰＥ／ＥＡ＝４／１）、化合物Ａ４ｆ１ｇを黄色の固体として得た（収率：３４．８％）。
【０１４８】
化合物Ａ５ｆの合成：
【化３６】
2013502389.tif 000037
【０１４９】
氷冷されている化合物Ａ４ｆ（１ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ１０ｍＬ溶液に、ＬＡＨ（ＴＨＦ中２Ｍ、２．７６ｍｍｏｌ）を滴加した。添加の後に、反応溶液をこの温度で２時間攪拌した。ＴＬＣは、還元が完了したことを示した。ＭｅＯＨ１０ｍＬを徐々に加えてクエンチし、続いて、飽和Ｎａ２ＳＯ４溶液を加えた。生じた固体を濾別し、溶液を減圧下で濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して（溶離剤：ＰＥ／ＥＡ＝１／４）、化合物Ａ５ｆ１８０ｍｇを黄色の固体として得た（収率：４５．７％）。
【０１５０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．４１〜７．４３（ｍ，２Ｈ）、７．３０〜７．３２（ｍ，１Ｈ）、４．９１〜４．９７（ｍ，１Ｈ）、４．５８〜４．５９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．７０〜２．７３（ｂｒ，１Ｈ）、１．７２（ｓ，３Ｈ）、１．７０（ｓ，３Ｈ）。
【０１５１】
化合物Ａ６ｆの合成：
【化３７】
2013502389.tif 000038
【０１５２】
化合物Ａ５ｆ（２００ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、ＣＣｌ４（１ｍＬ、１０．４ｍｍｏｌ）及びＰＰｈ３（３６８ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ５ｍＬ溶液を室温で２時間攪拌した。減圧下で濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して（溶離剤：ＰＥ／ＥＡ＝３／１）、化合物Ａ６ｆ１００ｍｇを黄色のオイルとして得た（収率：４７．１％）。
【０１５３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．４５〜７．４７（ｍ，２Ｈ）、７．３６〜７．３９（ｍ，１Ｈ）、４．８１〜４．８５（ｍ，１Ｈ）、４．５１（ｓ，１Ｈ）、１．７８（ｓ，３Ｈ）、１．７４（ｓ，３Ｈ）。
【０１５４】
スキーム２：
【化３８】
2013502389.tif 000039
【０１５５】
化合物Ｂ２の合成：
【化３９】
2013502389.tif 000040
【０１５６】
ＳＯＣｌ２（１１３．３ｇ、０．９６ｍｏｌ）を無水メタノール７００ｍＬに０℃で徐々に加えた。室温で１時間攪拌した後に、化合物Ｂ１（８０ｇ、０．４８ｍｏｌ）を加え、１．５時間攪拌した。混合物を濃縮し、ＮａＨＣＯ３水溶液を加えてクエンチした。懸濁液をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、化合物Ｂ２  ８５ｇを得、これをさらに精製することなく、次の反応で使用した。
【０１５７】
化合物Ｂ３の合成：
【化４０】
2013502389.tif 000041
【０１５８】
化合物Ｂ２（６０ｇ、０．３１ｍｏｌ）のＭｅＯＨ５００ｍＬ溶液に、ＮａＯＨ（１２．４ｇ、０．３１ｍｏｌ）のＭｅＯＨ２００ｍＬ溶液を加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。これを濃縮し、残渣を水５００ｍＬに溶かし、Ｅｔ２Ｏで抽出した。水溶液を濃ＨＣｌ溶液でｐＨ＝２まで酸性化し、生じた白色の沈澱物を集め、真空下で乾燥させて、粗製化合物Ｂ３  ４６ｇを白色の固体として得た。
【０１５９】
化合物Ｂ４の合成：
【化４１】
2013502389.tif 000042
【０１６０】
化合物Ｂ３（４６ｇ、０．３ｍｏｌ）の無水ＴＨＦ７００ｍＬ溶液に、ＢＨ３のＴＨＦ溶液（１Ｍ、６００ｍＬ、０．６０ｍｏｌ）を０℃、Ｎ２雰囲気下で２０分かけて加えた。次いで、溶液を室温で一晩攪拌した。反応をクエンチするために、５０％酢酸水溶液（４００ｍＬ）を徐々に加えた。反応混合物を濃縮し、次いで、ＥｔＯＡｃ及び水に分配した。有機相を１０％Ｎａ２ＣＯ３水溶液、Ｈ２Ｏ及びブラインで連続して洗浄した。これを、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して（溶離剤：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１）、化合物Ｂ４  ２８ｇを白色の固体として得た（３ステップでの収率：５４％）。
【０１６１】
化合物Ｂ５の合成：
【化４２】
2013502389.tif 000043
【０１６２】
化合物Ｂ４（２８ｇ、０．１６８ｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ７００ｍＬ溶液に、ＰＢｒ３（１７．４ｍＬ、０．１８５ｍｏｌ）を滴加した。溶液を２時間攪拌し、次いで、反応物を氷水５００ｍＬに注いだ。水性層をＥｔ２Ｏで抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３、水及びブラインで連続して洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物Ｂ５  ３４ｇをオイルとして得た（収率：７０％）。
【０１６３】
化合物Ｂ６の合成：
【化４３】
2013502389.tif 000044
【０１６４】
化合物Ｂ５（３４ｇ、１４８ｍｍｏｌ）のトリエトキシホスフィン３４ｍＬ中の混合物を１７５℃で４時間加熱した。混合物を減圧下で濃縮して、化合物Ｂ６  ４０ｇを得、これをさらに精製することなく、次の反応で使用した。
【０１６５】
化合物Ｂ８の合成：
【化４４】
2013502389.tif 000045
【０１６６】
化合物Ｂ７（１５０ｇ、１．１７ｍｏｌ）、水酸化カルシウム（３７５ｇ、５．０７ｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（４２０ｇ、３．９６ｍｏｌ）の水１．５Ｌ中の溶液にクロロホルム（２７０ｇ、２．２９ｍｏｌ）を８０分かけて加え、混合物をＮ２雰囲気下で３時間還流させた。反応混合物を氷浴上で冷却した。濃ＨＣｌ水溶液１Ｌ及びクロロホルム１Ｌを加えた。混合物を振盪させ、相分離の後に、水性層を廃棄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して（溶離剤：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１）、化合物Ｂ８  ２８ｇを白色の固体として得た（収率：１５．３％）。
【０１６７】
化合物Ｂ９の合成：
【化４５】
2013502389.tif 000046
【０１６８】
化合物Ｂ８（１１ｇ、７０．１ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ３００ｍＬ溶液に、ＴＢＤＭＳＣｌ（１２．７ｇ、８４．２ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１９．６ｍＬ、１４０．２ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１００ｍｇ、触媒）を加えた。反応物を室温で１時間攪拌した。これを減圧下で濃縮して、粗製化合物Ｂ９  １８．５ｇを得、これをさらに精製することなく、次の反応で使用した。
【０１６９】
化合物Ｂ１０の合成：
【化４６】
2013502389.tif 000047
【０１７０】
化合物Ｂ９（２３ｇ、８０．６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ３２０ｍＬ溶液に、水素化ナトリウム（５ｇ、鉱油中６０％、１２３ｍｍｏｌ）を０℃で３０分かけて加えた。この生じた混合物に、化合物Ｂ６（１８．５ｇ、６１．５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ１６０ｍＬ溶液を０℃で加え、溶液を室温で３時間攪拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、化合物Ｂ１０  ２３ｇを得、これをさらに精製することなく、次の反応で使用した。
【０１７１】
化合物Ｂ１１の合成：
【化４７】
2013502389.tif 000048
【０１７２】
化合物Ｂ１０（２３ｇ、８０．６ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ４５０ｍＬ溶液に、ＴＢＤＭＳＣｌ（１２．７ｇ、８４．２ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１９．６ｍＬ、１６１．２ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（０．５ｇ、触媒）を加えた。反応物を室温で１時間攪拌した。これを減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して（溶離剤：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３０／１）、化合物Ｂ１１  １１．８ｇを白色の固体として得た（３ステップでの収率：４１．８％）。
【０１７３】
化合物Ｂ１２の合成：
【化４８】
2013502389.tif 000049
【０１７４】
ジエチル亜鉛（２９０ｍＬ、ヘキサン中１Ｍ、２９０ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ６００ｍＬ溶液に、ジヨードエタン（４６ｍＬ、５８０ｍｍｏｌ）を−７８℃で加えた。溶液を３０分間攪拌し、次いで、混合物を−３０℃まで加温した。ＴＦＡ（３８ｇ、２９０ｍｍｏｌ）を混合物に加え、３０分間攪拌した。化合物Ｂ１１（１１．８ｇ、２９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ２００ｍＬ溶液を混合物に加え、混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を１ＮのＨＣｌ水溶液５００ｍＬでクエンチした。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して（溶離剤：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２０／１）、化合物Ｂ１２  ４．５ｇをオイルとして得た（収率：３６．９％）。
【０１７５】
化合物Ｂ１３の合成：
【化４９】
2013502389.tif 000050
【０１７６】
化合物Ｂ１２（４．５ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）及びＴＢＡＦ・Ｈ２Ｏ（１１ｇ、４２．１ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ３００ｍＬ中の溶液を室温で１０分間攪拌した。水（１００ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ５００ｍＬで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して（溶離剤：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１）、粗製化合物Ｂ１３  ２．０ｇを純度８０％（ＵＶ−ＨＰＬＣ）で黄色のオイルとして得た。
【０１７７】
化合物Ｂ１４ａの合成：
【化５０】
2013502389.tif 000051
【０１７８】
粗製化合物Ｂ１３（２００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）及び化合物Ａ６ａ（２００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ５ｍＬ中の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１８４ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を一晩６０℃で加熱し、次いで室温に冷却し、水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ３０ｍＬで抽出した。有機層をブラインで２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して（溶離剤：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２０／１）、化合物Ｂ１４ａ２２０ｍｇを白色の固体として得た（収率：５９．８％）。
【０１７９】
化合物Ｂ１４ｂの合成：
【化５１】
2013502389.tif 000052
【０１８０】
粗製化合物Ｂ１３（２００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）及び化合物Ａ６ｂ（２００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ５ｍＬ中の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１８４ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を一晩６０℃で加熱し、次いで室温に冷却し、水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ３０ｍＬで抽出した。有機層をブラインで２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して（溶離剤：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２０／１）、化合物Ｂ１４ｂ  １００ｍｇを白色の固体として得た（収率：２７．２％）。
【０１８１】
化合物Ｂ１４ｃの合成：
【化５２】
2013502389.tif 000053
【０１８２】
粗製化合物Ｂ１３（２００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）及び化合物Ａ６ｃ（２１１ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ５ｍＬ中の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１８４ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を一晩６０℃で加熱し、次いで室温に冷却し、水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ３０ｍＬで抽出した。有機層をブラインで２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して（溶離剤：ＰＥ／ＥＡ＝８／１）、化合物Ｂ１４ｃ  １４０ｍｇを白色の固体として得た（収率：３８．１％）。
【０１８３】
化合物Ｂ１４ｄの合成：
【化５３】
2013502389.tif 000054
【０１８４】
粗製化合物Ｂ１３（２００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）及び化合物Ａ６ｄ（２００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ５ｍＬ中の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１８４ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を一晩６０℃で加熱し、次いで室温に冷却し、水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ３０ｍＬで抽出した。有機層をブラインで２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して（溶離剤：ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）、化合物Ｂ１４ｄ  １０３ｍｇを白色の固体として得た（収率：２８．０％）。
【０１８５】
化合物Ｂ１４ｅの合成：
【化５４】
2013502389.tif 000055
【０１８６】
粗製化合物Ｂ１３（１ｇ、３．３ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＡ６ｅ（１ｇ、３．３ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ３０ｍＬ中の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．４ｇ、９．９ｍｍｏｌ、３．００当量）を加えた。混合物を一晩６０℃で加熱し、次いで室温に冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈し、Ｅｔ２Ｏ（２００ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して（溶離剤：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２０／１）、Ｂ１４ｅ  １．２ｇを得、これをさらに精製することなく、次の反応で使用した。
【０１８７】
実施例１の合成：
【化５５】
2013502389.tif 000056
【０１８８】
化合物Ｂ１４ｂ（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ５ｍＬ及びＨ２Ｏ２ｍＬ中の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（７４ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を加え、次いで、混合物を室温で２４時間攪拌した。混合物を濃縮し、Ｈ２Ｏ１０ｍＬで希釈し、１ＮのＨＣｌ水溶液を加えて、混合物をｐＨ＝５まで酸性化した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して（溶離剤：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１）、実施例１（３−（２−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）シクロプロピル）−安息香酸）３０ｍｇを白色の固体として得た（収率：３０．８％）。
【０１８９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．２３（ｍ，２Ｈ）、１．３１（ｍ，２Ｈ）、１．４７（ｍ，２Ｈ）、２．０９（ｍ，１Ｈ）、２．１７（ｍ，１Ｈ）、２．３９（ｍ，１Ｈ）、４．８４（ｓ，２Ｈ）、６．６５（ｄｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．８４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．９９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３〜７．４８（ｍ，２Ｈ）、７．９７（ｍ，２Ｈ）、８．６４（ｓ，２Ｈ）；
ＬＣＭＳ（移動相：６０％〜９５％  アセトニトリル−水−０．０１％  ＴＦＡ）純度＞９５％、Ｒｔ＝３．３０４分；
ＭＳ計算値：５５４；ＭＳ実測値：５５５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９０】
実施例２の合成：
【化５６】
2013502389.tif 000057
【０１９１】
化合物Ｂ１４ｃ（１４０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ５ｍＬ及びＨ２Ｏ２ｍＬ中の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１００ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を加え、次いで、混合物を室温で２４時間攪拌した。混合物を濃縮し、Ｈ２Ｏ１０ｍＬで希釈し、１ＮのＨＣｌ水溶液を加えて、混合物をｐＨ＝５まで酸性化した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して（溶離剤：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１）、実施例２（４−（４−（（４−（２−（３−カルボキシフェニル）シクロプロピル）−３−クロロフェノキシ）メチル）−５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−イル）−３，５−ジクロロピリジン−１−オキシド）４０ｍｇを白色の固体として得た（収率：２９．３％）。
【０１９２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．２１〜１．３３（ｍ，４Ｈ）、１．４４〜１．５０（ｍ，２Ｈ）、２．１０〜２．１９（ｍ，２Ｈ）、２．３９（ｍ，１Ｈ）、４．８５（ｓ，２Ｈ）、６．６７（ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．８８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．０２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０〜７．４８（ｍ，２Ｈ）、７．９５（ｍ，２Ｈ）、８．３１（ｓ，２Ｈ）；
ＬＣＭＳ（移動相：４０％〜９５％  アセトニトリル−水−０．０１％  ＴＦＡ）純度＞９５％、Ｒｔ＝３．４２１分；
ＭＳ計算値：５７０；ＭＳ実測値：５７１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９３】
実施例３の合成：
【化５７】
2013502389.tif 000058
【０１９４】
化合物Ｂ１４ｄ（１０３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ１０ｍＬ及びＨ２Ｏ５ｍＬ中の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（７６ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を加え、次いで、混合物を室温で２４時間攪拌した。混合物を濃縮し、Ｈ２Ｏ１０ｍＬで希釈し、１ＮのＨＣｌ水溶液を加えて、混合物をｐＨ＝５まで酸性化した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して（溶離剤：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２／１）、実施例３（３−（２−（２−クロロ−４−（（１−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イソプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メトキシ）フェニル）シクロプロピル）安息香酸）８０ｍｇを白色の固体として得た（収率：７９．６％）。
【０１９５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４５（ｍ，８Ｈ）、２．０８（ｍ，１Ｈ）、２．３８（ｍ，１Ｈ）、３．２４（ｍ，１Ｈ）、４．９２（ｓ，２Ｈ）、６．６７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．８２（ｓ，１Ｈ）、７．００（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１〜７．５２（ｍ，５Ｈ）、７．９４〜７．９８（ｍ，２Ｈ）；
ＬＣＭＳ（移動相：６０％〜９５％  アセトニトリル−水−０．０１％  ＴＦＡ）純度＞９５％、Ｒｔ＝３．０８２分；
ＭＳ計算値：５５５；ＭＳ実測値：５５６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９６】
実施例４の合成：
【化５８】
2013502389.tif 000059
【０１９７】
化合物Ｂ１４ｅのＴＨＦ３０ｍＬ及びＨ２Ｏ１５ｍＬ中の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（３ｇ）を加え、次いで、混合物を室温で２４時間攪拌した。混合物を濃縮し、Ｈ２Ｏ３０ｍＬで希釈し、１ＮのＨＣｌ水溶液を加えて、混合物を酸性化した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して（溶離剤：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２０／１）、実施例４（ラセミ３−（２−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）−シクロプロピル）安息香酸）３２０ｍｇを白色の固体として得た（収率：１７．５％）。
【０１９８】
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．１４〜１．１８（ｍ，２Ｈ）、１．２４〜１．３１（ｍ，２Ｈ）、１．４１〜１．４６（ｍ，２Ｈ）、２．０７〜２．０８（ｍ，１Ｈ）、２．１５〜２．１７（ｍ，１Ｈ）、２．３５〜２．３７（ｍ，１Ｈ）、４．７８（ｓ，２Ｈ）、６．６７（ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．８４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．９６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０〜７．３４（ｍ，１Ｈ）、７．３８〜７．４５（ｍ，４Ｈ）、７．９２〜７．９５（ｍ，２Ｈ）。
ＬＣＭＳ（移動相：６０％〜９５％  アセトニトリル−水−０．０１％  ＴＦＡ）純度＞９７％、Ｒｔ＝３．６９９分；
ＭＳ計算値：５５３；ＭＳ実測値：５５４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９９】
ラセミ３−（２−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）−シクロプロピル）安息香酸の鏡像異性体への分割：
ラセミ３−（２−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）−シクロプロピル）安息香酸２９０ｍｇを分取キラルＨＰＬＣによって、キラルカラム（カラム：ＣＨＩＲＡＬ  ＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ；カラムサイズ：内径０．４６ｃｍ×長さ１５ｃｍＬ；移動相：ヘキサン／ＥｔＯＨ／ＨＯＡｃ＝５０／５０／０．１（ｖ／ｖ／ｖ）；流速：０．５ｍｌ／分；波長：ＵＶ２２０ｎｍ；ＨＰＬＣ装置：ＵＶ検出器ＳＰＤ−２０Ａを備えたＳｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣ２０）を用いて分離して、（−）−３−（２−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）シクロプロピル）安息香酸１３７ｍｇ（Ｒｔ＝７．２５０分、ｅｅ％：＞９８％）及び（＋）−３−（２−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）−メトキシ）フェニル）シクロプロピル）安息香酸１３２ｍｇ（Ｒｔ＝８．９３０分、ｅｅ％：＞９８％）を得た。
【０２００】
（−）−３−（２−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）シクロプロピル）安息香酸（実施例５ａ）：
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．１４〜１．１８（ｍ，２Ｈ）、１．２４〜１．３１（ｍ，２Ｈ）、１．４１〜１．４６（ｍ，２Ｈ）、２．０７〜２．０８（ｍ，１Ｈ）、２．１５〜２．１７（ｍ，１Ｈ）、２．３５〜２．３７（ｍ，１Ｈ）、４．７８（ｓ，２Ｈ）、６．６７（ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．８４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．９６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０〜７．３４（ｍ，１Ｈ）、７．３８〜７．４５（ｍ，４Ｈ）、７．９２〜７．９５（ｍ，２Ｈ）。
ＬＣＭＳ（移動相：６０％〜９５％  アセトニトリル−水−０．０１％  ＴＦＡ）純度＞９７％、Ｒｔ＝３．６９２分；
ＭＳ計算値：５５３；ＭＳ実測値：５５４（Ｍ＋Ｈ）＋。
旋光度：［α］Ｄ２５＝−９２°（ＭｅＯＨ、ｃ＝０．３）
キラル中心の絶対配置については、スキーム１４を参照されたい。
【０２０１】
（＋）−３−（２−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）シクロプロピル）安息香酸（実施例５ｂ）：
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．１４〜１．１８（ｍ，２Ｈ）、１．２４〜１．３１（ｍ，２Ｈ）、１．４１〜１．４６（ｍ，２Ｈ）、２．０７〜２．０８（ｍ，１Ｈ）、２．１５〜２．１７（ｍ，１Ｈ）、２．３５〜２．３７（ｍ，１Ｈ）、４．７８（ｓ，２Ｈ）、６．６７（ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．８４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．９６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０〜７．３４（ｍ，１Ｈ）、７．３８〜７．４５（ｍ，４Ｈ）、７．９２〜７．９５（ｍ，２Ｈ）。
ＬＣＭＳ（移動相：６０％〜９５％  アセトニトリル−水−０．０１％  ＴＦＡ）純度＞９７％、Ｒｔ＝３．６９０分；
ＭＳ計算値：５５３；ＭＳ実測値：５５４（Ｍ＋Ｈ）＋。
旋光度：［α］Ｄ２５＝＋９１°（ＭｅＯＨ、ｃ＝０．３）
キラル中心の絶対配置については、スキーム１４を参照されたい。
【０２０２】
実施例６の合成：
【化５９】
2013502389.tif 000060
【０２０３】
化合物Ｂ１４ａ（２２０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ６ｍＬ及びＨ２Ｏ３ｍＬ中の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１６２ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）を加え、次いで、混合物を室温で２４時間攪拌した。混合物を濃縮し、Ｈ２Ｏ１０ｍＬで希釈した。１ＮのＨＣｌ水溶液を加えて、混合物をｐＨ＝４まで酸性化し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して（溶離剤：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１）、実施例６（３−（２−（２−クロロ−４−（（３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−イソプロピルイソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）シクロプロピル）安息香酸）８０ｍｇを白色の固体として得た（収率：３７．３％）。
【０２０４】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４５（ｍ，８Ｈ）、２．０９（ｍ，１Ｈ）、２．３８（ｍ，１Ｈ）、３．３５（ｍ，１Ｈ）、４．７３（ｓ，２Ｈ）、６．６７（ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．８３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．９９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４〜７．４８（ｍ，５Ｈ）、７．９５（ｍ，２Ｈ）；
ＬＣＭＳ（移動相：８０％〜９５％  アセトニトリル−水−０．０１％  ＴＦＡ）純度＞９５％、Ｒｔ＝３．９８３分；
ＭＳ計算値：５５５；ＭＳ実測値：５５６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０５】
スキーム３：
【化６０】
2013502389.tif 000061
【０２０６】
化合物Ｃ２の合成：
【化６１】
2013502389.tif 000062
【０２０７】
化合物Ｃ１（７８．０ｇ、４５６ｍｍｏｌ）及びＣｕＣＮ（４５．２ｇ、５０２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ４００ｍＬ中の溶液を３時間還流させた。混合物を真空下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して（溶離剤：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１）、化合物Ｃ２  ７．７ｇを白色の固体として得た（収率：１４．３％）。
【０２０８】
化合物Ｃ３の合成：
【化６２】
2013502389.tif 000063
【０２０９】
化合物Ｃ２（７．５ｇ、６３．６ｍｍｏｌ）、過酸化ベンゾイル（０．５４ｇ、２．２４ｍｍｏｌ）及びＮ−ブロモスクシンイミド（１２．５ｇ、７０．２ｍｍｏｌ）のＣＣｌ４１００ｍＬ中の溶液を２時間還流させた。生じた懸濁液を濾過し、濾液をＤＣＭ４００ｍＬで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して（溶離剤：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１）、粗製化合物Ｃ３  ３．３ｇを黄色の固体として得、これをさらに精製することなく次の反応で使用した。
【０２１０】
化合物Ｃ４の合成：
【化６３】
2013502389.tif 000064
【０２１１】
化合物Ｃ３（３．３ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）のトリエトキシホスフィン３０ｍＬ溶液を１７５℃で４時間加熱した。混合物を減圧下で濃縮して、化合物Ｃ４  ３．９９ｇを得、これを、さらに精製することなく次のステップで使用した。
【０２１２】
化合物Ｃ５の合成：
【化６４】
2013502389.tif 000065
【０２１３】
化合物Ｃ４（３．９０ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ４０ｍＬ溶液に、水素化ナトリウム（１．２３ｇ、鉱油中６０％、３０．８ｍｍｏｌ）を０℃で３０分かけて加えた。この生じた混合物に、化合物Ｂ９（４．１５ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ４０ｍＬ溶液を０℃で加え、溶液を室温で３時間攪拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して（溶離剤：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１）、化合物Ｃ５  ２．１１ｇを白色の固体として得た（収率：３７．１％）。
【０２１４】
化合物Ｃ６の合成：
【化６５】
2013502389.tif 000066
【０２１５】
化合物Ｃ５（２．１０ｇ、５．６８ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＯＡｃ）２（０．３ｇ）のＥｔ２Ｏ３０ｍＬ中の溶液に、ＣＨ２Ｎ２のＥｔ２Ｏ溶液（７０ｍＬ、２８０ｍｍｏｌ）を−５０℃、Ｎ２雰囲気下で加えた。次いで、溶液を室温に徐々に加温し、さらに４時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濃縮し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して（溶離剤：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１）、化合物Ｃ６  １．６８ｇを白色の固体として得た（収率：７７．１％）。
【０２１６】
化合物Ｃ７の合成：
【化６６】
2013502389.tif 000067
【０２１７】
化合物Ｃ６（６００ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ１０ｍＬ溶液に、ＮａＨ（１８８ｍｇ、鉱油中６０％、４．６８ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１時間攪拌した。次いで、化合物Ａ６ｅ（４７２ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を攪拌しながら加え、続いて、室温で一晩攪拌した。溶液を氷水１０ｍＬに注ぎ、ＤＣＭ２０ｍＬで抽出した。有機層を水で２回及びブラインで２回連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して（溶離剤：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１）、化合物Ｃ７  ３７０ｍｇを白色の固体として得た（収率：４４．２％）。
【０２１８】
実施例７の合成：
【化６７】
2013502389.tif 000068
【０２１９】
化合物Ｃ７（２２０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ５ｍＬ溶液に、ＮａＮ３（６６ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（５４ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を加え、次いで、混合物を１００℃で一晩攪拌した。室温に冷却した後に、ＤＭＦを除去し、次いで、水（１０ｍＬ）を加え、混合物を１ＮのＨＣｌ水溶液でｐＨ＝４まで酸性化した。生じた固体を濾過によって集め、ＥｔＯＡｃ及びＥｔ２Ｏで洗浄して、実施例７（４−（（４−（２−（６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）シクロプロピル）−３−クロロフェノキシ）メチル）−５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール）２９ｍｇを黄色の固体として得た（収率：１２．２％）。
【０２２０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．１２〜１．２２（ｍ，４Ｈ）、１．６３（ｓ，２Ｈ）、２．１９（ｍ，１Ｈ）、２．３８（ｍ，１Ｈ）、２．４３（ｍ，１Ｈ）、４．９１（ｓ，２Ｈ）、６．７６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．９４（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６（ｍ，１Ｈ）、７．６４（ｍ，２Ｈ）、７．８３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．１３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．７２（ｓ，１Ｈ）；
ＬＣＭＳ（移動相：６０〜９５％  アセトニトリル−水−０．１％  ＴＦＡ）純度＞９５％、Ｒｔ＝２．８８６分；ＭＳ計算値：５７８；ＭＳ実測値：５７９（Ｍ＋１）。
【０２２１】
実施例８の合成：
【化６８】
2013502389.tif 000069
【０２２２】
化合物Ｃ７（１５０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、ＫＯＨ（１．５７ｇ、２８ｍｍｏｌ）のエタノール１５ｍＬ及び水６ｍＬ中の溶液を１００℃で４時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、濃縮した。残渣を水３０ｍＬに溶かし、１ＮのＨＣｌ水溶液でｐＨ＝４まで酸性化し、生じた固体を濾過によって集めた。固体をＥｔＯＡｃによって洗浄し、真空下で乾燥させて、実施例８（５−（２−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−フェニル）シクロプロピル）ピコリン酸）４５ｍｇを白色の固体として得た（収率：２９％）。
【０２２３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．５２（ｓ，１Ｈ）、７．８８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４〜７．６５（ｍ，４Ｈ）、７．１１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．９３（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．７４（ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，８．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．９１（ｓ，２Ｈ）、２．４５（ｍ，１Ｈ）、２．３３（ｍ，１Ｈ）、２．１１（ｍ，１Ｈ）、１．５２〜１．５９（ｍ，２Ｈ）、１．１１〜１．２０（ｍ，４Ｈ）；
ＬＣＭＳ（移動相：５０〜９５％  アセトニトリル−水−０．１％  ＴＦＡ）純度＞９５％、Ｒｔ＝３．０２３分；
ＭＳ計算値：５５４；ＭＳ実測値：５５５（Ｍ＋１）。
【０２２４】
スキーム３ａ：
【化６９】
2013502389.tif 000070
【０２２５】
化合物Ｃ８の合成：
【化７０】
2013502389.tif 000071
【０２２６】
実施例８（４６０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＯＡｃ）２（０．０８ｇ）の無水ＴＨＦ１０ｍＬ中の溶液に、ＣＨ２Ｎ２のＥｔ２Ｏ溶液（５ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を室温で加え、次いで、溶液をこの温度で２時間攪拌した。ＴＬＣ及びＬＣＭＳの両方が、メチル化が完了したことを示し、ＡｃＯＨを加えてクエンチした。減圧下で濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して（溶離剤：ＰＥ／ＥＡ＝５／１）、化合物Ｃ８  ３４５ｍｇを黄色のオイルとして得た（収率：７３．１％）。
【０２２７】
キラルＨＰＬＣ分離：
【化７１】
2013502389.tif 000072
【０２２８】
化合物Ｃ８  ３４０ｍｇを分取キラルＨＰＬＣによってキラルカラムを用いて分離して（カラム：ＣＨＩＲＡＬ  ＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ；カラムサイズ：内径０．４６ｃｍ×長さ１５ｃｍ；移動相：ヘキサン／ＥｔＯＨ／ＨＯＡｃ＝６０／４０／０．１（ｖ／ｖ／ｖ）；流速：１．０ｍＬ／分；波長：ＵＶ２２０ｎｍ；ＨＰＬＣ装置：ＵＶ検出器ＳＰＤ−２０Ａを備えたＳｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣ２０）、Ｃ８ａ１０６ｍｇ（Ｒｔ＝６．９２３分、ｅｅ％：＞９８％）及びＣ８ｂ１１９ｍｇ（Ｒｔ＝８．９０７分、ｅｅ％：＞９７％）を得た。
【０２２９】
実施例８ａの合成：
【化７２】
2013502389.tif 000073
【０２３０】
化合物Ｃ８ａ（１０６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ５ｍＬ及びＨ２Ｏ２ｍＬ溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（８ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を加え、次いで、混合物を室温で４時間攪拌した。濃縮し、Ｈ２Ｏ５ｍＬで希釈し、１ＮのＨＣｌ水溶液を加えて混合物をｐＨ＝５まで酸性化した。生じた固体を集め、フィルターケーキを水３ｍＬによって洗浄した。固体を水２ｍＬに加え、懸濁液を２時間攪拌した。固体を再び濾過し、フィルターケーキを水２ｍＬによって洗浄した。濾過し、ＥｔＯＡｃを加え、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、実施例８ａ（（−）−５−（２−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）シクロプロピル）ピコリン酸）９８ｍｇを黄色の固体として得た（収率：９３．６％）。
【０２３１】
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：１．１２〜１．２２（ｍ，４Ｈ）、１．５７〜１．６４（ｍ，２Ｈ）、２．１６（ｍ，１Ｈ）、２．３７（ｍ，１Ｈ）、２．４８（ｍ，１Ｈ）、４．９１（ｓ，２Ｈ）、６．７５（ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．９３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．１３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６（ｍ，１Ｈ）、７．６４（ｍ，２Ｈ）、７．７３（ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．９７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．６３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）；
ＬＣＭＳ（移動相：５０％〜９５％  アセトニトリル−水−０．０５％  ＴＦＡ）純度＞９７％、Ｒｔ＝３．１２４分；
ＭＳ計算値：５５４；ＭＳ実測値：５５５（Ｍ＋１）。
旋光度：［α］Ｄ２５＝−１２７°（ＣＨＣｌ３、ｃ＝０．３）。
【０２３２】
実施例８ｂの合成：
【化７３】
2013502389.tif 000074
【０２３３】
実施例８ａに関して記載された方法と同様の方法で、実施例８ｂ（（＋）−５−（２−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）シクロプロピル）ピコリン酸）１１２ｍｇを得た。
【０２３４】
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：１．１２〜１．２２（ｍ，４Ｈ）、１．５７〜１．６４（ｍ，２Ｈ）、２．１６（ｍ，１Ｈ）、２．３７（ｍ，１Ｈ）、２．４８（ｍ，１Ｈ）、４．９１（ｓ，２Ｈ）、６．７５（ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．９３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．１３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６（ｍ，１Ｈ）、７．６４（ｍ，２Ｈ）、７．７３（ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．９７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．６３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）；
ＬＣＭＳ（移動相：４０％〜９５％  アセトニトリル−水−０．０５％  ＴＦＡ）純度＞９７％、Ｒｔ＝３．５５１分；
ＭＳ計算値：５５４；ＭＳ実測値：５５５（Ｍ＋１）。
旋光度：［α］Ｄ２５＝＋１２８°（ＣＨＣｌ３、ｃ＝０．２９）。
【０２３５】
スキーム４：
【化７４】
2013502389.tif 000075
【０２３６】
化合物Ｄ２の合成：
【化７５】
2013502389.tif 000076
【０２３７】
アクリルアミド（２１０ｇ、１．１４ｍｏｌ）、化合物Ｄ１（７００ｍｌ、４．７３ｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸（７ｇ、３８．２９ｍｍｏｌ）の無水トルエン３５００ｍＬ中の混合物を、水を共沸除去しながら４８時間還流させた。反応混合物を真空濃縮し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して（溶離剤：ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）、化合物Ｄ２  ２５ｇを白色の固体として得た（収率：９．３％）。
【０２３８】
化合物Ｄ３の合成：
【化７６】
2013502389.tif 000077
【０２３９】
化合物Ｄ２（２５ｇ、１０５．４８ｍｍｏｌ）及びＮＢＳ（２２．５３ｇ、１２６．５８ｍｏｌ）のＣＣｌ４２５０ｍＬ中の溶液を還流下で１８時間加熱した。生じた沈澱物を濾別し、濾液を減圧下で濃縮して、固体を得、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して（溶離剤：ＰＥ／ＥＡ＝１０：１）、化合物Ｄ３  １７．３５ｇを白色の固体として得た（収率：７０％）。
【０２４０】
化合物Ｄ４の合成：
【化７７】
2013502389.tif 000078
【０２４１】
化合物Ｄ３（４．３４ｇ、１８．４６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ２０ｍＬ溶液に、化合物Ａ６ｅ（５．５６ｇ、１８．４６ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２．５５ｇ、１８．４６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で一晩加熱した。ＴＬＣ及びＬＣＭＳの両方が、反応が完了したことを示した。混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して（溶離剤：ＰＥ／ＥＡ＝６／１）、化合物Ｄ４  ６．３３ｇを白色の固体として得た（収率：６８％）。
【０２４２】
化合物Ｄ５の合成：
【化７８】
2013502389.tif 000079
【０２４３】
ＬＡＨ（０．４６ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ５０ｍＬ懸濁液に、化合物Ｄ４（６．３３ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ５０ｍＬ溶液を０℃で加え、混合物を室温で２時間攪拌した。ＭｅＯＨを生じた溶液に加えてクエンチし、続いて、飽和Ｎａ２ＳＯ４溶液を加えた。生じた固体を濾別し、濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して（溶離剤：ＰＥ／ＥＡ＝４／１）、化合物Ｄ５  ４．１７ｇを薄緑色の固体として得た（収率：７２．０％）。
【０２４４】
化合物Ｄ６の合成：
【化７９】
2013502389.tif 000080
【０２４５】
化合物Ｄ５（３ｇ、６．５５ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３３０ｍＬ溶液に、活性ＭｎＯ２（２．２８ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）を加え、次いで、懸濁液を３の間、還流させた。反応混合物を濾過し、フィルターケーキを温ＣＨＣｌ３で洗浄し、次いで、濾液を濃縮して、化合物Ｄ６  ２．８１ｇを黄色の固体として得、これを、さらに精製することなく、次の反応で使用した。
【０２４６】
化合物Ｄ７の合成：
【化８０】
2013502389.tif 000081
【０２４７】
化合物Ｂ６（２．３ｇ、８．０６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ３０ｍＬ溶液に、水素化ナトリウム（０．５ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）を０℃で３０分かけて加えた。この生じた混合物に、化合物Ｄ６（２．８１ｇ、６．１６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ２０ｍＬ溶液を０℃で加え、溶液を室温で３時間攪拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して（溶離剤：ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）、化合物Ｄ７  ０．９８ｇを白色の固体として得た（収率：２７．３％）。
【０２４８】
化合物Ｄ８の合成：
【化８１】
2013502389.tif 000082
【０２４９】
化合物Ｄ７（９７０ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＯＡｃ）２（１５０ｍｇ）のＥｔ２Ｏ２０ｍＬ中の溶液に、ＣＨ２Ｎ２のＥｔ２Ｏ溶液（２０ｍＬ、８０ｍｍｏｌ）を−５０℃、Ｎ２雰囲気下で加えた。次いで、溶液を室温に徐々に加温し、さらに４時間攪拌した。ＴＬＣ及びＬＣＭＳの両方が、反応が完了したことを示した。濾過し、濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して（溶離剤：ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）、粗製化合物Ｄ８  ３７８ｍｇを白色の固体として得た（収率：３８．６％）。
【０２５０】
実施例９の合成：
【化８２】
2013502389.tif 000083
【０２５１】
化合物Ｄ８（３６７ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ１０ｍＬ及びＨ２Ｏ４ｍＬ中の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２００ｍｇ、４．７６ｍｍｏｌ）を加え、次いで、混合物を室温で２４時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、Ｈ２Ｏ１０ｍＬで希釈し、１ＮのＨＣｌ水溶液を加えて、混合物をｐＨ＝５まで酸性化し、これを後でＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して（溶離剤：ＰＥ／ＥＡ＝１／３）、実施例９（３−（２−（６−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）シクロプロピル）安息香酸）１４０ｍｇを白色の固体として得た（収率：３９．１％）。
【０２５２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１６（ｍ，４Ｈ）、１．６０（ｍ，２Ｈ）、２．３０（ｍ，３Ｈ）、５．２８（ｓ，２Ｈ）、６．８７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４（ｓ，２Ｈ）、７．５０（ｍ，１Ｈ）、７．５５（ｍ，２Ｈ）、７．７０（ｍ，１Ｈ）、７．７６（ｍ，２Ｈ）；
ＬＣＭＳ（移動相：７０％〜９５％  アセトニトリル−水−０．０１％  ＴＦＡ）純度＞９７％、Ｒｔ＝３．０３３分；
ＭＳ計算値：５８８；ＭＳ実測値：５８９（Ｍ＋１）。
【０２５３】
スキーム５：
【化８３】
2013502389.tif 000084
【０２５４】
化合物Ｅ２の合成：
【化８４】
2013502389.tif 000085
【０２５５】
化合物Ｂ８（１０ｇ、６４．１ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ１００ｍＬ溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１８．０ｇ、１３０．４ｍｍｏｌ）及びＭｅＩ（２０ｍＬ、３２１．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗製化合物Ｅ２  １１ｇを得、これをさらに精製することなく、次の還元で使用した。
【０２５６】
化合物Ｅ３の合成：
【化８５】
2013502389.tif 000086
【０２５７】
化合物Ｅ２（１０ｇ、６１．８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ１００ｍＬ溶液に、ＮａＢＨ４（５．０ｇ、１２３．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間Ｎ２雰囲気下で攪拌した。１ＮのＨＣｌ溶液を加えてクエンチした。反応混合物を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃを加えて２回抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して（溶離剤：ＰＥ／ＥＡ＝２／１）、化合物Ｅ３  １０ｇをオイルとして得た（収率：９４．２％）。
【０２５８】
化合物Ｅ４の合成：
【化８６】
2013502389.tif 000087
【０２５９】
化合物Ｅ３（１０ｇ、５８．１ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ１００ｍＬ溶液に、ＰＢｒ３（３１．２ｇ、１１６．２ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下、室温で加え、溶液をこの温度で２時間攪拌した。生じた溶液を氷水に注ぎ、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物Ｅ４  １３．５ｇを茶色のオイルとして得、これを、さらに精製することなく次の反応で使用した。
【０２６０】
化合物Ｅ５の合成：
【化８７】
2013502389.tif 000088
【０２６１】
化合物Ｅ４（１３．５ｇ、５７．７ｍｍｏｌ）のトリエトキシホスフィン５０ｍＬ溶液を１７５℃で４時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮して、化合物Ｅ５  １７ｇを得、これを、さらに精製することなく、次の反応で使用した。
【０２６２】
化合物Ｅ７の合成：
【化８８】
2013502389.tif 000089
【０２６３】
化合物Ｅ６（５０ｇ、０．２５ｍｏｌ）の無水ＴＨＦ４００ｍＬ溶液に、氷浴で冷却しながらＢＨ３のＴＨＦ溶液（１Ｍ、５００ｍＬ、０．５０ｍｏｌ）を滴加した。添加の後に、反応溶液を室温で一晩攪拌した。ＴＬＣは、還元が完了したことを示した。ＭｅＯＨ４００ｍＬを徐々に加えてクエンチした。混合物を減圧下で濃縮して、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して（溶離剤：ＰＥ／ＥＡ＝１／１）化合物Ｅ７  １５ｇを白色の固体として得た（収率：３２．２％）。
【０２６４】
合物Ｅ８の合成：
【化８９】
2013502389.tif 000090
【０２６５】
化合物Ｅ７（１５ｇ、８０．２ｍｍｏｌ）、２Ｈ−３，４−ジヒドロピラン（２６．９ｇ、１６０．４ｍｍｏｌ）及びｐ−ＴｓＯＨ（１．５ｇ、８．７ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ２００ｍＬ中の溶液を室温で２時間攪拌した。水を加え、有機相をブラインによって洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製化合物Ｅ８  ２３ｇをオイルとして得、これを、さらに精製することなく、次の反応で使用した。
【０２６６】
化合物Ｅ９の合成：
【化９０】
2013502389.tif 000091
【０２６７】
オートクレーブ容器に、メタノール２００ｍＬ中の粗製化合物Ｅ８（２３ｇ、８０．２ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２（１．１５ｇ、２ｍｏｌ％）及びトリエチルアミン（１６．２ｇ、１６０．４ｍｍｏｌ）を投入した。容器を窒素で３回及び一酸化炭素で３回パージした。容器を一酸化炭素で２ＭＰａまで加圧し、１００℃に加熱した。反応物をこうして一晩攪拌し、次いで、室温に冷却した。生じた溶液をシリカパッドで濾過し、フィルターケーキをＭｅＯＨ５０ｍＬによって洗浄した。濾液を濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して（溶離剤：ＰＥ／ＥＡ＝８／１）、化合物Ｅ９  １８ｇを黄色の固体として得た（２ステップでの収率：８９．４％）。
【０２６８】
化合物Ｅ１０の合成：
【化９１】
2013502389.tif 000092
【０２６９】
化合物Ｅ９（１８ｇ、７１．７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ２００ｍＬ溶液に、ｐ−ＴｓＯＨ（２２．８ｇ、１２０．０ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、溶液を室温で２時間攪拌した。混合物を濃縮し、水及びＥｔＯＡｃを連続して加えた。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製化合物Ｅ１０  ４０．８ｇを無色の液体として得、これをさらに精製することなく次の反応で使用した。
【０２７０】
化合物Ｅ１１の合成：
【化９２】
2013502389.tif 000093
【０２７１】
粗製化合物Ｅ１０（４０．８ｇ、７１．７ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３３００ｍＬ溶液に、活性ＭｎＯ２（３１．２ｇ、３５８．５ｍｍｏｌ）を加え、次いで、懸濁液を７時間還流させた。ＴＬＣは、酸化が完了したことを示した。反応混合物を濾過し、ケーキを温ＣＨＣｌ３で洗浄し、次いで、濾液を濃縮して、化合物Ｅ１１  １０．３ｇを白色の固体として得た（２ステップでの収率：８７．１％）。
【０２７２】
化合物Ｅ１２の合成：
【化９３】
2013502389.tif 000094
【０２７３】
化合物Ｅ５（１７ｇ、５８．２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ２００ｍＬ溶液に、水素化ナトリウム（４．６６ｇ、１１６．４ｍｍｏｌ）を０℃で３０分かけて加えた。生じた混合物に、化合物Ｅ１１（９．６ｇ、５８．２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ８０ｍＬ溶液を０℃で加え、溶液を室温で１時間攪拌した。混合物を水によってクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して（溶離剤：ＰＥ／ＥＡ＝５／１）、化合物Ｅ１２  ９．５５ｇを黄色の固体として得た（収率：５４．２％）。
【０２７４】
化合物Ｅ１３の合成：
【化９４】
2013502389.tif 000095
【０２７５】
化合物Ｅ１２（９．５５ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ１００ｍＬ溶液に、ＢＢｒ３（２９．８ｍＬ、３１５ｍｍｏｌ）を−７０℃、Ｎ２雰囲気下で加え、次いで、溶液を室温で１時間攪拌した。ＴＬＣ及びＬＣＭＳの両方が、脱メチル化が完了したことを示した。溶液を−３０℃に再び冷却し、ＭｅＯＨ５０ｍＬを加えてクエンチした。混合物を減圧下で濃縮し、水及びＤＣＭを残渣に加えた。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製化合物Ｅ１３  １０．１ｇを茶色固体として得、これをさらに精製することなく、次のカップリングで使用した。
【０２７６】
化合物Ｅ１４の合成：
【化９５】
2013502389.tif 000096
【０２７７】
粗製化合物Ｅ１３（１０．１ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）及び化合物Ａ６ａ（９．５１ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ５０ｍＬ中の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（４３．４７ｇ、３１５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で一晩加熱した。濾過し、減圧下で濃縮し、Ｈ２Ｏ１００ｍＬで希釈し、ＥｔＯＡｃ３００ｍＬで抽出した。有機層を水及びブラインで２回連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して（溶離剤：ＰＥ／ＥＡ＝５／１）、化合物Ｅ１４  ４．７５ｇを黄色の固体として得た（収率：２７．２％）。
【０２７８】
化合物Ｅ１５の合成：
【化９６】
2013502389.tif 000097
【０２７９】
化合物Ｅ１４（４．０ｇ、７．２２ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＯＡｃ）２（０．４ｇ）のＥｔ２Ｏ６０ｍＬ中の溶液に、ＣＨ２Ｎ２のＥｔ２Ｏ溶液（７０ｍＬ、２８０ｍｍｏｌ）を−５０℃、Ｎ２雰囲気下で加えた。次いで、溶液を室温に徐々に加温し、さらに４時間攪拌した。ＴＬＣ及びＬＣＭＳの両方が、反応が完了したことを示した。濾過し、濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して（溶離剤：ＰＥ／ＥＡ＝４／１）、化合物Ｅ１５  １．５３ｇを黄色の固体として得た（収率：３７．３％）。
【０２８０】
実施例１０の合成：
【化９７】
2013502389.tif 000098
【０２８１】
化合物Ｅ１５（１．５３ｇ、２．６９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ４０ｍＬ及びＨ２Ｏ１０ｍＬ溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１．５１ｇ、３６ｍｍｏｌ）を加え、次いで、混合物を室温で２４時間攪拌した。濃縮し、Ｈ２Ｏ５０ｍＬで希釈し、１ＮのＨＣｌ水溶液を加えて混合物をｐＨ＝５まで酸性化した。形成された固体を集め、ケーキを水２０ｍＬによって洗浄した。固体を水５０ｍＬに加え、懸濁液を２時間攪拌した。固体を再び濾過し、ケーキを水２０ｍＬによって洗浄した。次いで固体を分取ＨＰＬＣで精製して、実施例１０（５−（２−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）シクロプロピル）ニコチン酸）７０５ｍｇを黄色の固体として得た（収率：４７．３％）。
【０２８２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１．２３（ｍ，４Ｈ）、１．５８〜１．６９（ｍ，２Ｈ）、２．２０（ｍ，１Ｈ）、２．３５（ｍ，１Ｈ）、２．４５（ｍ，１Ｈ）、４．９１（ｓ，２Ｈ）、６．７４（ｄｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．８６（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５〜７．５４（ｍ，３Ｈ）、８．３７（ｓ，１Ｈ）、８．７７（ｓ，１Ｈ）、９．０２（ｓ，１Ｈ）；
ＬＣＭＳ（移動相：５０％〜９５％  アセトニトリル−水−０．０１％  ＴＦＡ）純度＞９７％、Ｒｔ＝３．００７分；ＭＳ計算値：５５４；ＭＳ実測値：５５５（Ｍ＋１）。
【０２８３】
スキーム６：
【化９８】
2013502389.tif 000099
【０２８４】
化合物Ｆ３の合成：
【化９９】
2013502389.tif 000100
【０２８５】
５−ブロモサリチルカルボヒドロキサム酸Ｆ２（２１．６ｇ）のテトラヒドロフラン（６０ｍｌ）溶液に、攪拌しながら塩化チオニル（１０ｍｌ）を１０〜２０℃で滴加した。同じ温度で２時間攪拌した後に、反応混合物を減圧下で蒸発させ、残渣をジオキサン（６０ｍｌ）に溶かし、０〜５℃に冷却した。トリエチルアミン（３８ｍｌ）を反応混合物に加え、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、氷水（３００ｍＬ）を残渣に加えた。混合物を濃塩酸でｐＨ２に調節し、沈澱した結晶を濾過し、水で洗浄した。酢酸エチルから再結晶化させることによって、化合物Ｆ３（１７．５ｇ、８８％）を無色の針状結晶として得た。
【０２８６】
化合物Ｆ４の合成：
【化１００】
2013502389.tif 000101
【０２８７】
化合物Ｆ３（１ｇ、４．６７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）懸濁液にＮａＨ（０．２３ｇ、９．３５ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を室温で１時間攪拌した。次いで、混合物を５℃に冷却し、クロロメチルメチルエーテル（０．４５ｇ、８０．５ｍｏｌ）を加え、続いて、同じ温度で１時間攪拌した。混合物を氷水に注ぎ、エーテルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物Ｆ４（１．１ｇ、収率９２％）を得た。
【０２８８】
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．０１〜８．０２（ｄ，１Ｈ）、７．７９〜７．８２（ｄｄ，１Ｈ）、７．６４〜７．６７（ｄ，１Ｈ）、５．５２（ｓ，２Ｈ）、３．５１（ｓ，３Ｈ）。
【０２８９】
化合物Ｆ５の合成：
【化１０１】
2013502389.tif 000102
【０２９０】
化合物Ｆ４（２ｇ、７．７ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、４．６ｍＬ）を−７８℃、Ｎ２保護下で滴加し、混合物を−７８℃で１時間攪拌した。次いで、無水ＤＭＦ（１１．６ｍｍｏｌ、０．９ｍＬ）を−７８℃で滴加し、混合物を−７８℃でさらに１時間攪拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えて反応をクエンチし、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物Ｆ５（８００ｍｇ、収率５０％）を得た。
【０２９１】
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．０７（ｓ，１Ｈ）、８．３８（ｄ，１Ｈ）、８．１１〜８．１５（ｄｄ，１Ｈ）、７．８０〜７．８２（ｄ，１Ｈ）、５．５５（ｓ，２Ｈ）、３．５３（ｓ，３Ｈ）。
【０２９２】
化合物Ｆ７の合成：
【化１０２】
2013502389.tif 000103
【０２９３】
化合物Ｆ６（５．１ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ１０ｍＬ溶液に、ＮａＢＨ４（０．９２ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、溶液を室温で１時間攪拌した。濃縮し、ＥｔＯＡｃを加えた。溶液を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製化合物Ｆ７  ４．１９ｇを白色の固体として得、これをさらに精製することなく、次の反応で使用した。
【０２９４】
化合物Ｆ８の合成：
【化１０３】
2013502389.tif 000104
【０２９５】
化合物Ｆ７（４ｇ、９．４６ｍｍｏｌ）の無水Ｅｔ２Ｏ３０ｍＬ溶液に、ＰＢｒ３（２．５６ｇ、９．４６ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下、０℃で加えた。０．５時間攪拌した後に、ＴＬＣ及びＬＣＭＳの両方が、反応が完了したことを示した。生じた溶液を飽和ＮａＨＣＯ３溶液に注ぎ、有機層を水及びブラインで洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製Ｆ８  ３．９９ｇを黄色の固体として得、さらに精製することなく、次の反応で使用した。
【０２９６】
化合物Ｆ９の合成：
【化１０４】
2013502389.tif 000105
【０２９７】
化合物Ｆ８（２ｇ、４．１２ｍｍｏｌ）のトリエトキシホスフィン１５ｍＬ溶液を１７５℃で２時間加熱した。減圧下で濃縮して、化合物Ｆ９  ２．３ｇをオイルとして得、さらに精製することなく、次の反応で使用した。
【０２９８】
化合物Ｆ１０の合成：
【化１０５】
2013502389.tif 000106
【０２９９】
化合物Ｆ９（２．３ｇ、４．１２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ２０ｍＬ溶液に、水素化ナトリウム（２４７ｍｇ、６．１８ｍｍｏｌ）を０℃で３０分かけて加えた。この生じた混合物に、化合物Ｆ５（０．８５ｇ、４．１２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ１６０ｍＬ溶液を０℃で加え、溶液を室温で３時間攪拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、化合物Ｆ１０  ３１１ｍｇを茶色の固体として得た（収率：１２．７％）。
【０３００】
化合物Ｆ１１の合成：
【化１０６】
2013502389.tif 000107
【０３０１】
化合物Ｆ１０（３１１ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＯＡｃ）２（０．１ｇ）の無水ＴＨＦ１０ｍＬ中の溶液にＣＨ２Ｎ２のＥｔ２Ｏ溶液（１０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）を−５０℃、Ｎ２雰囲気下で加えた。次いで、溶液を室温に徐々に加温し、さらに４時間攪拌した。ＴＬＣ及びＬＣＭＳの両方が、反応が完了したことを示した。濾過し、濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して（溶離剤：ＰＥ／ＥＡ＝４／１）化合物Ｆ１１  ２１４ｍｇを黄色の固体として得た（収率：６７．５％）。
【０３０２】
実施例１１の合成：
【化１０７】
2013502389.tif 000108
【０３０３】
化合物Ｆ１１（２１４ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン５ｍＬ溶液に、３Ｍの塩酸（１ｍＬ）を加え、この混合物を室温で一晩攪拌した。次いで、水及び酢酸エチルを反応混合物に加えた。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣで精製して、実施例１１  ２２ｍｇを黄色の固体として得た（収率：１１．１％）。
【０３０４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．１８（ｍ，２Ｈ）、１．３０（ｍ，２Ｈ）、１．４５（ｍ，２Ｈ）、２．１３〜２．１９（ｍ，２Ｈ）、２．３５（ｍ，１Ｈ）、４．８１（ｓ，２Ｈ）、６．７０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．８７（ｓ，１Ｈ）、６．９９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６（ｍ，２Ｈ）、７．４３（ｍ，２Ｈ）、７．５０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ）；
ＬＣＭＳ（移動相：４０％〜９５％  アセトニトリル−水）純度９０％、Ｒｔ＝２．９６６分；
ＭＳ計算値：５６６；ＭＳ実測値：５６７（Ｍ＋１）。
【０３０５】
スキーム７：
【化１０８】
2013502389.tif 000109
【０３０６】
化合物Ｇ２の合成：
【化１０９】
2013502389.tif 000110
【０３０７】
化合物Ｂ９（３１ｇ、１１０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ３００ｍＬ溶液に、水素化ナトリウム（８．８ｇ、２２０ｍｍｏｌ）を０℃で３０分かけて加えた。この生じた混合物に、化合物Ｇ１（２０．１ｇ、１３０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ１６０ｍＬ溶液を０℃で加え、溶液を室温で３時間攪拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して（溶離剤：ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）、化合物３  ２５ｇを黄色の固体として得た（収率：７８．９％）。
【０３０８】
化合物Ｇ３の合成：
【化１１０】
2013502389.tif 000111
【０３０９】
粗製化合物Ｇ２（２５ｇ、８６．８ｍｍｏｌ）及び化合物Ａ６ｅ（２６．２ｇ、８６．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ１００ｍＬ中の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（５６．９ｇ、１７３．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を一晩、６０℃で加熱した。室温に冷却し、Ｈ２Ｏ１０ｍＬで希釈し、ＥｔＯＡｃ３００ｍＬで抽出した。有機層をブラインで２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して（溶離剤：ＰＥ／ＥＡ＝２０／１）、化合物４  ３０ｇを白色の固体として得た（収率：６２．５％）。
【０３１０】
化合物Ｇ４の合成：
【化１１１】
2013502389.tif 000112
【０３１１】
化合物Ｇ３（３０ｇ、５４．２ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＯＡｃ）２（３ｇ）のＥｔ２Ｏ３００ｍＬ中の溶液に、ＣＨ２Ｎ２のＥｔ２Ｏ溶液（７００ｍＬ、２．８０ｍｏｌ）を−５０℃、Ｎ２雰囲気下で加えた。次いで、溶液を室温に徐々に加温し、さらに４時間攪拌した。ＴＬＣ及びＬＣＭＳの両方が、反応が完了したことを示した。濾過し、濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して（溶離剤：ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）、化合物Ｇ４  ２４ｇをオイルとして得た（収率：７８％）。
【０３１２】
実施例１２の合成：
【化１１２】
2013502389.tif 000113
【０３１３】
化合物Ｇ４（２４ｇ、４２．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ２００ｍＬ及びＨ２Ｏ５０ｍＬ中の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１７．７７ｇ、４２３ｍｍｏｌ）を加え、次いで、混合物を室温で２４時間攪拌した。濃縮し、Ｈ２Ｏ２００ｍＬで希釈し、１ＮのＨＣｌ水溶液を加えて、混合物をｐＨ＝４まで酸性化し、これを後でＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して（溶離剤：ＰＥ／ＥＡ＝３／１）、実施例１２  １６．３５ｇを白色の固体として得た（収率：３７．３％）。
【０３１４】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．１３（ｍ，２Ｈ）、１．１８（ｍ，２Ｈ）、１．５３（ｍ，２Ｈ）、２．１０（ｍ，１Ｈ）、２．３１（ｍ，１Ｈ）、２．４６（ｍ，１Ｈ）、４．８９（ｓ，２Ｈ）、６．７３（ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．９１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．０８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．５５（ｍ，１Ｈ）、７．６３（ｍ，２Ｈ）、７．８５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）；
ＬＣＭＳ（移動相：３０％〜９５％  アセトニトリル−水）純度＞９５％、Ｒｔ＝２．８７５分；
ＭＳ計算値：５５３；ＭＳ実測値：５５４（Ｍ＋１）。
【０３１５】
実施例１２ａ：
【化１１３】
2013502389.tif 000114
【０３１６】
適切な量のトロメタミンを実施例１２（遊離酸）１ｇに加えて、親化合物及びその対イオンが等モル比になるようにする。エタノール（３０ｍＬ）を加える。完全に溶解するまで（約１時間）、混合物を５５℃で攪拌し、次いで、溶媒を真空下で除去する。フィルムが完全に溶解するまで、媒体を７５℃で攪拌しながら、イソプロパノールを徐々に加える。次いで、１５分毎に２度ずつ温度を低下させることによって、試料を７５℃から室温へと徐々に冷却する。上澄みをフラスコから除去する。粉末を動的真空下で２時間かけて７０℃で乾燥させる。次いで、粉末を４０℃で４時間さらに乾燥させる。
【０３１７】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．０９〜１．１８（ｍ，４Ｈ）；１．３９〜１．４６（ｍ，２Ｈ）；１．９８〜２．０６（ｍ，１Ｈ）；２．２１〜２．２８（ｍ，１Ｈ）；２．４０〜２．４５（ｍ，１Ｈ）；３．４４（ｓ，６Ｈ）；４．８７（ｓ，２Ｈ）；６．１５（ｂｓ，６Ｈ）；６．７０（ｄｄ，Ｊ１＝１  ８．８Ｈｚ，Ｊ２＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）；６．８７（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１）；７．０１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．１４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）；７．４９〜７．５４（ｍ，１Ｈ）；７．５７〜７．６１（ｍ，２Ｈ）；７．７９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）；
Ｔｍ＝１４３℃。
【０３１８】
スキーム７ａ：
【化１１４】
2013502389.tif 000115
【０３１９】
キラルＨＰＬＣ分離：
【化１１５】
2013502389.tif 000116
【０３２０】
Ｇ４  ３．５ｇ（ラセミ）を分取キラルＨＰＬＣによってキラルカラムを用いて分離して（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＡ；カラムサイズ：内径０．４６ｃｍ×長さ１５ｃｍ；移動相：ヘキサン／イソプロピルアルコール＝７０／３０（ｖ／ｖ）；流速：１ｍＬ／分；波長：ＵＶ２５４ｎｍ；ＨＰＬＣ装置：ＵＶ検出器ＳＰＤ−２０Ａを備えたＳｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣ２０）、Ｇ４ａ  １．５ｇ（Ｒｔ＝４．２６２分、ｅｅ％：＞９９％）及びＧ４ｂ  １．５ｇ（Ｒｔ＝５．００８分、ｅｅ％：＞９９％）を得た。
【０３２１】
実施例１２ｂの合成：
【化１１６】
2013502389.tif 000117
【０３２２】
Ｇ４ａ（１．５ｇ、２．６５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ２０ｍＬ及びＨ２Ｏ１５ｍＬ中の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（８００ｍｇ、１９ｍｍｏｌ）を加え、次いで、混合物を５０℃で一晩攪拌した。減圧下で濃縮し、Ｈ２Ｏ５ｍＬで希釈し、１ＮのＨＣｌ水溶液を加えて、混合物をｐＨ＝４まで酸性化した。生じた固体を濾過し、真空中で乾燥させて、実施例１２ｂ（（＋）−４−（２−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）シクロプロピル）安息香酸）１．１ｇを白色の固体として得た（収率：７５．２％）。
【０３２３】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．１３（ｍ，２Ｈ）、１．１８（ｍ，２Ｈ）、１．５３（ｍ，２Ｈ）、２．１０（ｍ，１Ｈ）、２．３１（ｍ，１Ｈ）、２．４６（ｍ，１Ｈ）、４．８９（ｓ，２Ｈ）、６．７３（ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．９１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．０８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．５５（ｍ，１Ｈ）、７．６３（ｍ，２Ｈ）、７．８５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）；
ＬＣＭＳ（移動相：６０％〜９５％  アセトニトリル−水−０．０５％  ＴＦＡ）純度＞９８％、Ｒｔ＝３．６３２分；
ＭＳ計算値：５５３；ＭＳ実測値：５５４（Ｍ＋１）；
キラルＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌ  ｐａｋ  ＡＤ−Ｈ  ２５０＊４．６；移動相：９３／７のヘキサン／ＥｔＯＨ）：ｅｅ％は１００％、Ｒｔ＝１６．４０８；
旋光度：［α］Ｄ２５＝＋１３２°（ＭｅＯＨ、ｃ＝０．２９５）。
【０３２４】
実施例１２ｃの合成：
【化１１７】
2013502389.tif 000118
【０３２５】
Ｇ４ｂ（１．５ｇ、２．６５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ２０ｍＬ及びＨ２Ｏ１５ｍＬ中の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（８００ｍｇ、１９ｍｍｏｌ）を加え、次いで、混合物を５０℃で一晩攪拌した。減圧下で濃縮し、Ｈ２Ｏ５ｍＬで希釈し、１ＮのＨＣｌ水溶液を加えて、混合物をｐＨ＝４まで酸性化した。生じた固体を濾過し、真空乾燥させて、実施例１２ｃ（（−）−４−（２−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）シクロプロピル）安息香酸）１．１ｇを白色の固体として得た（収率：７５．２％）。
【０３２６】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．１３（ｍ，２Ｈ）、１．１８（ｍ，２Ｈ）、１．５３（ｍ，２Ｈ）、２．１０（ｍ，１Ｈ）、２．３１（ｍ，１Ｈ）、２．４６（ｍ，１Ｈ）、４．８９（ｓ，２Ｈ）、６．７３（ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．９１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．０８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．５５（ｍ，１Ｈ）、７．６３（ｍ，２Ｈ）、７．８５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）；
ＬＣＭＳ（移動相：６０％〜９５％  アセトニトリル−水−０．０５％  ＴＦＡ）純度＞９８％、Ｒｔ＝３．６３２分；ＭＳ計算値：５５３；ＭＳ実測値：５５４（Ｍ＋１）；
キラルＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌ  ｐａｋ  ＡＤ−Ｈ  ２５０＊４．６；移動相：９３／７のヘキサン／ＥｔＯＨ）：ｅｅ％は１００％、Ｒｔ＝２４．４１１；
旋光度：［α］Ｄ２５＝−１４０．６°（ＭｅＯＨ、ｃ＝０．３１）。
【０３２７】
スキーム８：
【化１１８】
2013502389.tif 000119
【０３２８】
化合物Ｈ２の合成：
【化１１９】
2013502389.tif 000120
【０３２９】
冷却した（０℃）ＮａＮＯ２水溶液（６．１ｇ、８８．５ｍｍｏｌ、水２７ｍＬ）を、冷却されている（０℃）市販の化合物Ｈ１（２０ｇ、８８．５ｍｍｏｌ）のＮａＯＨ水溶液（９６ｍＬ、９６ｍｍｏｌ、１Ｎ）中の溶液に加えた。合わせた溶液を冷却されているＨ２ＳＯ４水溶液（濃Ｈ２ＳＯ４９．２ｍＬ、水８０ｍＬ）に、この酸性溶液の表面下にその先端が据えられている付加漏斗によって徐々に加えた。氷を反応物に加えて、０℃を維持し、必要に応じてエーテルを加えて、発泡を制御した。さらに１０分間攪拌した後に、ジアゾニウム溶液を、冷却されているＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（５０ｇ、２２１ｍｍｏｌ）の濃ＨＣｌ（８０ｍＬ）中の混合物に、この酸性溶液の表面下にその先端が据えられている付加漏斗によって徐々に加えた。氷を反応物に加えて０℃を維持し、必要に応じて、エーテルを加えて発泡を制御した。さらに１時間０℃で攪拌した後に、反応混合物を室温で一晩攪拌した。濾過し、金黄色の粉末をＮａＯＨ水溶液に溶かし、エーテルで洗浄し、ＨＣｌ水溶液で沈殿させ、濾過し、乾燥させて、粗製化合物Ｈ２  ２０ｇを黄色の粉末として得、さらに精製することなく次の反応で使用した。
【０３３０】
化合物Ｈ３の合成：
【化１２０】
2013502389.tif 000121
【０３３１】
化合物Ｈ２（２０ｇ、８４ｍｍｏｌ）の無水ＭｅＯＨ２００ｍＬ溶液に、濃Ｈ２ＳＯ４（１５．４ｇ、１６８ｍｍｏｌ）を０〜５℃で滴加した。生じた混合物を一晩還流させた。反応混合物を濾過し、蒸発させ、水（５０ｍＬ）に注いだ。溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ＝７に調節し、エーテル（５０×３ｍｌ）で抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して（溶離剤：ＰＥ／ＥＡ＝１／１）、化合物Ｈ３  ７．１ｇを黄色の固体として得た（収率：３５％）。
【０３３２】
化合物Ｈ４の合成：
【化１２１】
2013502389.tif 000122
【０３３３】
化合物Ｈ３（７ｇ、２７．４５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（４５ｇ、１３７．２５ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ２００ｍＬ中の混合物に、ＣＨ３Ｉ（１９．６０ｇ、１３８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を室温で１５時間攪拌した。減圧下で濃縮し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して（溶離剤：ＰＥ／ＥＡ＝４：１）、化合物Ｈ４  ４．９ｇを黄色の固体として得た（収率：７０％）。
【０３３４】
化合物Ｈ５の合成：
【化１２２】
2013502389.tif 000123
【０３３５】
攪拌されているｎ−ＢｕＬｉ（４ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｍの溶液、１０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ３０ｍＬ溶液に、メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（３．５７ｇ、１０ｍｍｏｌ）を５分間かけて−６０℃で加えた。反応混合物をこの温度で４時間攪拌した。生じたオレンジ色の溶液に、化合物Ｆ６（４．２１ｇ、１０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ５ｍＬ溶液を−６０℃で滴加した。溶液は無色になり、これを室温に冷却した。水２０ｍＬを加えてクエンチし、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をブラインによって洗浄し、次いで、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を除去して、粗製化合物Ｈ５  ４．５３ｇを得、さらに精製することなく、次のＨｅｃｋ反応で使用した。
【０３３６】
化合物Ｈ６の合成：
【化１２３】
2013502389.tif 000124
【０３３７】
化合物Ｈ５（３．５７ｇ、１０ｍｍｏｌ）、化合物Ｈ６（３．５７ｇ、１０ｍｍｏｌ）、トリ（オルトトリル）ホスフィン（３．５７ｇ、１０ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（３．５７ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ５ｍＬ中の混合物を１００℃の予備加熱浴に入れた。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３．５７ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１００℃で１６時間維持した。室温に冷却した後に、混合物をＥｔＯＡｃ／水／ＮａＨＳＯ４（ｐＨ＜４）に分配した。有機層を水、ブラインで洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を蒸発させた後に、粗製物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して（溶離剤：ＰＥ／ＥＡ＝５／１）、化合物Ｈ６  １．４０ｇを白色の固体として得た（収率：２３％）。
【０３３８】
化合物Ｈ７の合成：
【化１２４】
2013502389.tif 000125
【０３３９】
化合物Ｈ６（４００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＯＡｃ）２（２００ｍｇ）のＥｔ２Ｏ２０ｍＬ中の溶液に、ＣＨ２Ｎ２のＥｔ２Ｏ溶液（２０ｍＬ、８０ｍｍｏｌ）を−５０℃でＮ２雰囲気下で加えた。次いで、溶液を室温に徐々に加温し、さらに４時間攪拌した。ＴＬＣ及びＬＣＭＳの両方が、反応が完了したことを示した。濾過し、濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して（溶離剤：ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）、粗製化合物Ｈ７  ２７８ｍｇを白色の固体として得た（収率：６８％）。
【０３４０】
実施例１３：
【化１２５】
2013502389.tif 000126
【０３４１】
化合物Ｈ７（２７８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ１０ｍＬ及びＨ２Ｏ４ｍＬ中の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１８８ｍｇ、４．４８ｍｍｏｌ）を加え、次いで、混合物を室温で２４時間攪拌した。濃縮し、Ｈ２Ｏ１０ｍＬで希釈し、１ＮのＨＣｌ水溶液を加えて、混合物をｐＨ＝５まで酸性化し、これを後でＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して（溶離剤：ＰＥ／ＥＡ＝１／１）、実施例１３  １３０ｍｇを白色の固体として得た（収率：４８％）。
【０３４２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１６（ｍ，４Ｈ）、１．５９（ｍ，２Ｈ）、２．２３（ｍ，１Ｈ）、２．３９（ｍ，１Ｈ）、２．４８（ｍ，１Ｈ）、４．０９（ｓ，３Ｈ）、４．９１（ｓ，２Ｈ）、６．７５（ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．９２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．１２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６（ｍ，２Ｈ）、７．６４（ｍ，２Ｈ）、７．９６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、１２．８８（ｓ，１Ｈ）；
ＬＣＭＳ（移動相：３０％〜９５％  アセトニトリル−水）純度＞９５％、Ｒｔ＝３．２５８分；
ＭＳ計算値：６０７；ＭＳ実測値：６０８（Ｍ＋１）。
【０３４３】
スキーム８ａ：
【化１２６】
2013502389.tif 000127
【０３４４】
キラルＨＰＬＣ分離：
【化１２７】
2013502389.tif 000128
【０３４５】
Ｈ７  ６００ｍｇ（ラセミ）を分取キラルＨＰＬＣによってキラルカラムを用いて分離して（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＡ；カラムサイズ：内径０．４６ｃｍ×長さ１５ｃｍ；移動相：ヘキサン／エチルアルコール／ＤＥＡ＝５０／５０／０．１（ｖ／ｖ／ｖ）；流速：１．０ｍＬ／分；波長：ＵＶ２５４ｎｍ；ＨＰＬＣ装置：ＵＶ検出器ＳＰＤ−２０Ａを備えたＳｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣ２０）、Ｈ７ａ  ２１０ｍｇ（Ｒｔ＝５．３２５分、ｅｅ％：＞９９％）及びＨ７ｂ  １８６ｍｇ（Ｒｔ＝６．８０４分、ｅｅ％：＞９９％）を得た。
【０３４６】
実施例１３ａの合成：
【化１２８】
2013502389.tif 000129
【０３４７】
Ｈ７ａ（２１０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ５ｍＬ及びＨ２Ｏ２ｍＬ溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（８ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を加え、次いで、混合物を室温で４時間攪拌した。これを濃縮し、Ｈ２Ｏ５ｍＬで希釈し、１ＮのＨＣｌ水溶液を加えて、混合物をｐＨ＝５まで酸性化した。ＥｔＯＡｃを加えて２回抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して（溶離剤：ＰＥ／ＥＡ＝１／２）、実施例１３ａ（（＋）−６−（２−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）シクロプロピル）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸）１０８ｍｇを黄色の固体として得た（収率：５０．８％）。
【０３４８】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．１８（ｍ，２Ｈ）、１．３２（ｍ，２Ｈ）、１．５１（ｍ，２Ｈ）、２．１９（ｍ，１Ｈ）、２．４５（ｍ，１Ｈ）、４．１８（ｓ，３Ｈ）、４．８２（ｓ，２Ｈ）、６．７１（ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．８７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．０１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３（ｍ，２Ｈ）、７．３６（ｍ，１Ｈ）、７．４３（ｍ，２Ｈ）、８．１７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）；
ＬＣＭＳ（移動相：６０％〜９５％  アセトニトリル−水−０．０５％  ＴＦＡ）純度＞９８％、Ｒｔ＝３．１４４分；
ＭＳ計算値：６０７；ＭＳ実測値：６０８（Ｍ＋１）；
キラルＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌ  ｐａｋ  ＡＤ−Ｈ  ２５０＊４．６；移動相：６５／３５のヘキサン／ＥｔＯＨ）：ｅｅ％は１００％、Ｒｔ＝１３．１０１；
旋光度：［α］Ｄ２５＝＋１５９°（ＭｅＯＨ、ｃ＝０．３００）。
【０３４９】
実施例１３ｂの合成：
【化１２９】
2013502389.tif 000130
【０３５０】
実施例１３ａに関して記載された方法と同様の方法で、実施例１３ｂ（（−）−６−（２−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）シクロプロピル）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸）を得た（１２０ｍｇ；収率：５９．２％）：
【０３５１】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．１０〜１．２１（ｍ，６Ｈ）、１．５６（ｍ，２Ｈ）、２．２０（ｍ，１Ｈ）、２．３５（ｍ，１Ｈ）、２．４５（ｍ，１Ｈ）、４．０９（ｓ，３Ｈ）、４．８９（ｓ，２Ｈ）、６．７４（ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．９１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１２（ｍ，２Ｈ）、７．５３（ｍ，２Ｈ）、７．６２（ｍ，２Ｈ）、７．９９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）；
ＬＣＭＳ（移動相：６０％〜９５％  アセトニトリル−水−０．０５％  ＴＦＡ）純度＞９８％、Ｒｔ＝３．１８０分；
ＭＳ計算値：６０７；ＭＳ実測値：６０８（Ｍ＋１）；
キラルＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌ  ｐａｋ  ＡＤ−Ｈ  ２５０＊４．６；移動相：６５／３５のヘキサン／ＥｔＯＨ）：ｅｅ％は９９．７％、Ｒｔ＝３０．０３７；
旋光度：［α］Ｄ２５＝−１６１°（ＭｅＯＨ、ｃ＝０．３００）。
【０３５２】
実施例１４：
【化１３０】
2013502389.tif 000131
【０３５３】
化合物実施例１２（４００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ１滴の無水ＤＣＭ１０ｍＬ中の溶液に、無水ＤＣＭ中２Ｍの塩化オキサリル溶液（０．７５ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、次いで、溶液を室温で２時間攪拌した。減圧下で濃縮し、残渣を無水ＴＨＦ１０ｍＬで希釈した。溶液にＤＩＥＡ（０．２５ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）、メタンスルホンアミド（１４．３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１０ｍｇ）を加えた。溶液を一晩攪拌した。減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製して、実施例１４  ４０ｍｇを白色の固体として得た（収率：８．８％）。
【０３５４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．１６〜１．２１（ｍ，２Ｈ）、１．２４〜１．３４（ｍ，２Ｈ）、１．５２（ｍ，２Ｈ）、２．０４（ｍ，１Ｈ）、２．１８（ｍ，１Ｈ）、２．４４（ｍ，１Ｈ）、３．４７（ｓ，３Ｈ）、４．８１（ｓ，２Ｈ）、６．６９（ｄｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．８６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．９８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１（ｍ，２Ｈ）、７．３５（ｍ，１Ｈ）、７．４４（ｍ，２Ｈ）、７．８０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、８．５７（ｓ，１Ｈ）；
ＬＣＭＳ（移動相：６０％〜９５％  アセトニトリル−水−０．０５％  ＴＦＡ）純度＞９５％、Ｒｔ＝３．２５５分；ＭＳ計算値：６３０；ＭＳ実測値：６３１（Ｍ＋１）。
【０３５５】
実施例１５：
【化１３１】
2013502389.tif 000132
【０３５６】
化合物実施例１２（５００ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（５００ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ２０ｍＬ溶液を０℃で３０分間攪拌し、次いで、２−アミノエタンスルホン酸（１５０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を、続いて、ＤＩＥＡ（０．４ｍＬ）を加えた。室温で１８時間攪拌した後に、反応混合物を減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製して、実施例１５  ２５０ｍｇを白色の固体として得た（収率：４２％）。
【０３５７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  １．１７〜１．２４（ｍ，４Ｈ）、１．４１〜１．５４（ｍ，２Ｈ）、２．０４（ｍ，１Ｈ）、２．３４６（ｍ，２Ｈ）、３．０９（ｍ，２Ｈ）、３．８２（ｍ，２Ｈ）、４．９０（ｓ，２Ｈ）、６．７２（ｄｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．８２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．０５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．４６〜７．５５（ｍ，３Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．９４（ｓ，１Ｈ）；
ＬＣＭＳ（移動相：２０％〜９５％  アセトニトリル−水）純度＞９５％、Ｒｔ＝４．０９９分；
ＭＳ計算値：６６０；ＭＳ実測値：６５９（Ｍ−１）。
【０３５８】
スキーム９：
【化１３２】
2013502389.tif 000133
【０３５９】
化合物Ｉ１の合成：
【化１３３】
2013502389.tif 000134
【０３６０】
化合物Ｇ１（６５ｇ、２４０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ５００ｍＬ溶液に、水素化ナトリウム（１２ｇ、２８８ｍｍｏｌ）を０℃で３０分かけて加えた。この生じた混合物に、化合物Ｅ２（４１ｇ、２４０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ３００ｍＬ溶液を０℃で加え、溶液を室温で３時間攪拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって２回精製して（溶離剤：ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）、化合物Ｉ１  ７２．５ｇを白色の固体として得た（収率：１００％）。
【０３６１】
化合物Ｉ２の合成：
【化１３４】
2013502389.tif 000135
【０３６２】
化合物Ｉ１（２０ｇ、６６．２ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＯＡｃ）２（３．５ｇ）のＥｔ２Ｏ２００ｍＬ中の溶液に、ＣＨ２Ｎ２のＥｔ２Ｏ溶液（２５０ｍＬ、１ｍｏｌ）を−５０℃、Ｎ２雰囲気下で加えた。次いで、溶液を室温に徐々に加温し、さらに４時間攪拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了していないことを示した。濾過し、濃縮した。無水Ｅｔ２Ｏ２００ｍＬを残渣に加え、続いて、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２ｇ）を加えた。次いで、ＣＨ２Ｎ２のＥｔ２Ｏ溶液（１５０ｍＬ、０．６ｍｏｌ）を−５０℃、Ｎ２雰囲気下で加えた。次いで、溶液を室温に徐々に加温し、さらに４時間攪拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して（溶離剤：ＰＥ／ＥＡ＝５０／１）、化合物Ｉ２  ９ｇをオフホワイト色の固体として得た（収率：４３％）。
この反応を、同じ量を用いて、同じ条件で３回繰り返し行って、化合物Ｉ２  ２６ｇを得た（収率：４３．２％）。
【０３６３】
化合物Ｉ３の合成：
【化１３５】
2013502389.tif 000136
【０３６４】
水２０ｍＬ及びＴＨＦ１００ｍＬに溶けている、攪拌されている化合物Ｉ２（１０．５ｇ、３３．２３ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（６．９８ｇ、１６６．１ｍｍｏｌ）の混合物を一晩５５℃で攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、６ＮのＨＣｌ水溶液で処理して、ｐＨを１に調節し、さらに３０分間攪拌した。生じた沈澱物を濾過によって集め、水で洗浄し、真空乾燥させて、化合物Ｉ３  ９．１ｇを白色の固体として得た（収率：９０．７％）。
【０３６５】
化合物Ｉ４の合成：
【化１３６】
2013502389.tif 000137
【０３６６】
化合物Ｉ３（４．５ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ３０ｍＬ溶液に、ＳＯＣｌ２（２ｍＬ、２８．２ｍｍｏｌ）を加え、次いで、この溶液を室温で１．５時間攪拌した。減圧下で濃縮し、残渣をＴＨＦで希釈した。この溶液を、ＴＨＦ中６ＮのＮＨ３溶液に０℃で加え、次いで、この溶液を室温で２時間攪拌した。減圧下で濃縮し、水１００ｍＬを加えた。生じた固体を集め、真空乾燥させて、化合物Ｉ４  ４．０ｇを白色の固体として得た（収率：８８．６％）。
【０３６７】
化合物Ｉ５の合成：
【化１３７】
2013502389.tif 000138
【０３６８】
化合物Ｉ４（４．０ｇ、１３ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ６０ｍＬ溶液に、ＤＩＥＡ（４．０ｇ、３１ｍｍｏｌ）及びＴＦＡＡ（５．５ｇ、２６ｍｍｏｌ）を加え、次いで、この混合物を室温で４時間攪拌した。減圧下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ１００ｍＬで希釈した。溶液をＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインで連続して洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して（溶離剤：ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）、化合物Ｉ５  ３．５ｇを白色の固体として得た（収率：９５．１％）。
【０３６９】
化合物Ｉ６の合成：
【化１３８】
2013502389.tif 000139
【０３７０】
化合物Ｉ５（３．５ｇ、１２ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ７０ｍＬ溶液に、ＢＢｒ３（５ｍＬ、５２．９ｍｍｏｌ）を−７８℃で加え、次いで、この溶液を−７８℃で１時間攪拌した。ＭｅＯＨをこの混合物に加えてクエンチし、次いで、この溶液を飽和ＮａＨＣＯ３溶液２００ｍＬに注いだ。減圧下で濃縮し、Ｅｔ２Ｏを加えて２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して（溶離剤：ＰＥ／ＥＡ＝８／１）化合物Ｉ６  ２．２ｇを白色の固体として得た（収率：６８．２％）。
【０３７１】
化合物Ｉ７の合成：
【化１３９】
2013502389.tif 000140
【０３７２】
化合物Ｉ６（２．１ｇ、８．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ１５ｍＬ溶液に化合物Ａ６ｅ（２．５ｇ、８．３ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２．２ｇ、１６ｍｍｏｌ）を加え、次いで、この溶液を一晩５０℃で攪拌した。室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。溶液を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して（溶離剤：ＰＥ／ＥＡ＝１／１０）、化合物Ｉ７  ２．１ｇを白色の固体として得た（収率：４９．２％）。
【０３７３】
実施例１６の合成：
【化１４０】
2013502389.tif 000141
【０３７４】
化合物Ｉ７（４００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ５ｍＬ溶液にＮＨ４Ｃｌ（１４０ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）及びＮａＮ３（１４０ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）を加え、次いで、この溶液を一晩１００℃で加熱した。室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、水で３回洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製して、実施例１６  １３０ｍｇを白色の固体として得た（収率：２８．２％）。
【０３７５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．１２〜１．２２（ｍ，４Ｈ）、１．５１〜１．５８（ｍ，２Ｈ）、２．１０〜２．１４（ｍ，１Ｈ）、２．３２〜２．３６（ｍ，１Ｈ）、２．４５〜２．４９（ｍ，１Ｈ）、３．１８（ｓ，１Ｈ）、４．９１（ｓ，２Ｈ）、６．７３〜６．７６（ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．９３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．５６（ｍ，１Ｈ）、７．６４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．９６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）；
ＬＣＭＳ（移動相：５０％〜９５％  アセトニトリル−水−０．０５％  ＴＦＡ）純度＞９５％、Ｒｔ＝３．９６２分；ＭＳ計算値：５７７；ＭＳ実測値：５７８（Ｍ＋１）。
【０３７６】
スキーム１０：
【化１４１】
2013502389.tif 000142
【０３７７】
化合物Ｉ２ａの合成：
【化１４２】
2013502389.tif 000143
【０３７８】
化合物Ｉ２（５ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ４０ｍＬ溶液にＢＢｒ３（１４．８ｍＬ、１５８ｍｍｏｌ）を−７０℃、Ｎ２雰囲気下で加え、次いで、溶液を室温で１時間攪拌した。ＴＬＣ及びＬＣＭＳの両方が、脱メチル化が完了したことを示した。溶液を−３０℃に再び冷却し、ＭｅＯＨ５０ｍＬを加えてクエンチした。減圧下で濃縮し、水及びＤＣＭを残渣に加えた。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して（溶離剤：ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）、Ｉ２ａ３．９ｇを黄色の固体として得た（収率：８１．７％）。
【０３７９】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４９（ｍ，２Ｈ）、２．０８（ｍ，１Ｈ）、２．４１（ｍ，１Ｈ）、３．９４（ｓ，３Ｈ）、６．７４（ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．９２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．０１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、８．００（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）。
【０３８０】
化合物Ｊ１の合成：
【化１４３】
2013502389.tif 000144
【０３８１】
化合物Ａ５ｅ（１２ｇ、４２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ２００ｍＬ溶液にＥｔ３Ｎ（１２ｇ、１２０ｍｍｏｌ）を、次いで、（Ａｃ）２Ｏ（１２ｇ、１２０ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で一晩攪拌し、次いで、残渣混合物を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して（溶離剤：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１５／１）、化合物Ｊ１  １３ｇを無色のオイルとして得た（収率：９４％）。
【０３８２】
化合物Ｊ２の合成：
【化１４４】
2013502389.tif 000145
【０３８３】
化合物Ｊ１（１３ｇ、４０ｍｍｏｌ）のＣＣｌ４３００ｍＬの溶液にＮＢＳ（７．８ｇ、４５ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を還流で１時間攪拌した。生じた溶液を減圧下で濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して（溶離剤：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１５／１）、化合物Ｊ２  １２．５ｇをオイルとして得た（収率：７７％）。
【０３８４】
化合物Ｊ３の合成：
【化１４５】
2013502389.tif 000146
【０３８５】
化合物Ｊ２（１２．５ｇ、３０．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ２００ｍＬ溶液にＤＢＵ（１０ｇ）を加え、この溶液を室温で一晩攪拌した。この溶液を減圧下で濃縮して、残渣を得た。この残渣混合物をＭｅＯＨ８０ｍＬ及びＨ２Ｏ４０ｍＬに溶かし、Ｋ２ＣＯ３（６ｇ、４３．５ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を室温で３０分間攪拌した。生じた溶液を水でクエンチし、減圧下で濃縮した。懸濁液をＥｔＯＡｃで３回抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して（溶離剤：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１）、化合物Ｊ３  ８ｇをオイルとして得た（収率：９０％）。
【０３８６】
化合物Ｊ４の合成：
【化１４６】
2013502389.tif 000147
【０３８７】
化合物Ｊ３（８ｇ、２８ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（２４ｍＬ）の無水ＴＨＦ１５０ｍＬ溶液にＴＢＳＯＴｆ（８．２ｇ、３１ｍｍｏｌ）を０℃で加え、次いで、溶液を室温で一晩攪拌した。生じた溶液を水で０℃でクエンチし、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して（溶離剤：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１５／１）、化合物Ｊ４  ９ｇを無色のオイルとして得た（収率：９０％）。
【０３８８】
化合物Ｊ５の合成：
【化１４７】
2013502389.tif 000148
【０３８９】
化合物Ｊ４（２ｇ、５ｍｍｏｌ）、２，６−ルチジン（１ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ＮａＯＩ４（４．２７ｇ、２０ｍｍｏｌ）及びＯｓＯ４（３００ｍｇ）の１，４−ジオキサン４０ｍＬ及び水１５ｍＬ中の溶液を室温で２時間攪拌した。生じた溶液を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機相をＮａＨＣＯ３水溶液で２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して（溶離剤：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１５／１）、化合物Ｊ５  １．８ｇをオイルとして得た（収率９４％）。
【０３９０】
化合物Ｊ６の合成：
【化１４８】
2013502389.tif 000149
【０３９１】
化合物Ｊ５（１．６ｇ、４ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ４０ｍＬ溶液にＭｅＭｇＣｌ（３Ｍ、３．２ｍＬ、９．６ｍｍｏｌ）を３０分かけて−３０℃、Ｎ２雰囲気下で加えた。溶液を−３０℃〜−２０℃で３時間攪拌した。ＮＨ４Ｃｌ水溶液３０ｍＬを加えてクエンチした。水層をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して（溶離剤：ＰＥ／ＥＡ＝３０／１）、化合物Ｊ６  １．２ｇを無色のオイルとして得た（収率：７２．２％）。
【０３９２】
化合物Ｊ７の合成：
【化１４９】
2013502389.tif 000150
【０３９３】
Ｊ６（１．２ｇ、２．９ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ４０ｍＬ溶液にＴＢＡＦ（１Ｍ、２．９ｍｌ、２．９ｍｍｏｌ）を３０分かけて０℃、Ｎ２雰囲気下で加えた。反応混合物を−５℃〜０℃で３時間攪拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。ＮＨ４Ｃｌ水溶液３０ｍＬを加えてクエンチした。水層をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して（溶離剤：ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）、化合物Ｊ７  ５００ｍｇを得た（収率：５７％）。
【０３９４】
化合物Ｊ８の合成：
【化１５０】
2013502389.tif 000151
【０３９５】
化合物Ｊ７（５００ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）、化合物Ｉ２ａ（５００ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）及びＰｈ３Ｐ（８７５ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ５０ｍｌ中の混合物に、ＤＥＡＤ（６７５ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）を０℃でＮ２雰囲気下で滴加し、溶液を室温で一晩攪拌した。次いで、ＭｅＯＨ１０ｍｌを徐々に加えた。溶液を蒸発させ、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して（溶離剤：ＰＥ／ＥＡ＝５／１）、化合物Ｊ８  ６００ｍｇを固体として得た（収率：６２％）。
【０３９６】
実施例１７の合成：
【化１５１】
2013502389.tif 000152
【０３９７】
化合物Ｊ８（２００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ５ｍＬ及びＨ２Ｏ２ｍＬ中の溶液にＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（４２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、次いで、混合物を室温で一晩攪拌した。濃縮し、Ｈ２Ｏで希釈した。１ＮのＨＣｌ水溶液を加えて、ｐＨを５に調節し、これをＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して（溶離剤：ＰＥ／ＥＡ＝２／１）、実施例１７（４−（２−（２−クロロ−４−（（３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）シクロプロピル）安息香酸）５０ｍｇを白色の固体として得た（収率：２４％）。
【０３９８】
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）δ：１．４７〜１．６１（ｍ，８Ｈ）、２．０９〜２．１２（ｍ，１Ｈ）、２．２９〜２．３４（ｍ，１Ｈ）、５．０４（ｓ，２Ｈ）、５．９８（ｓ，１Ｈ）、６．６４〜６．６６（ｍ，１Ｈ）、６．８１〜６．８２（ｍ，１Ｈ）、７．０６〜７．０８（ｍ，１Ｈ）７．２９〜７．３２（ｍ，２Ｈ）、７．５３〜７．５７（ｍ，１Ｈ）、７．６１〜７．６３（ｍ，２Ｈ）、７．８４〜７．８６（ｍ，２Ｈ）、１２．８０（ｓ，１Ｈ）。  ＬＣＭＳ（移動相：３０％〜９５％  アセトニトリル−水）純度＞９５％、Ｒｔ＝３．１１分；
ＭＳ計算値：５７１；ＭＳ実測値：５７２（Ｍ＋１）。
【０３９９】
スキーム１１：
【化１５２】
2013502389.tif 000153
【０４００】
化合物Ｋ１の合成：
【化１５３】
2013502389.tif 000154
【０４０１】
化合物Ｊ６（６００ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）及びＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（６ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ２０ｍＬ中の溶液に、ＣＨ２Ｎ２（５Ｍ、１４．５ｍｍｏｌ、Ｅｔ２Ｏ中）を０℃で加え、次いで、混合物を室温で一晩攪拌した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して（溶離剤：ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）、化合物Ｋ１  ３００ｍｇを黄色のオイルとして得た（収率：５０％）。
【０４０２】
化合物Ｋ２の合成：
【化１５４】
2013502389.tif 000155
【０４０３】
化合物Ｋ１（３００ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ４０ｍＬ溶液に、ＴＢＡＦ（１Ｍ、０．７ｍｌ、０．７ｍｍｏｌ）を３０分かけて０℃でＮ２雰囲気下で加えた。反応混合物を−５℃〜０℃で３時間攪拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。ＮＨ４Ｃｌ水溶液３０ｍＬを加えてクエンチした。水層をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して（溶離剤：ＰＥ／ＥＡ＝２／１）、化合物Ｋ２  １５０ｍｇを無色のオイルとして得た（収率：６８％）。
【０４０４】
化合物Ｋ３の合成：
【化１５５】
2013502389.tif 000156
【０４０５】
化合物Ｋ２（１５０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、Ｉ２ａ（１４２ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）及びＰｈ３Ｐ（２４７ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）の無水の無水ＴＨＦ３０ｍＬ中の混合物に、ＤＥＡＤ（１７２ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を０℃、Ｎ２雰囲気下で滴加し、溶液を室温で一晩攪拌した。次いで、ＭｅＯＨ５ｍＬを徐々に加えた。溶液を濃縮し、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して（溶離剤：ＰＥ／ＥＡ＝５／１）、化合物Ｋ３  １５０ｍｇを固体として得た（収率：５３％）。
【０４０６】
実施例１８の合成：
【化１５６】
2013502389.tif 000157
【０４０７】
化合物Ｋ３（１５０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ５ｍＬ及びＨ２Ｏ２ｍＬ中の溶液にＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（４２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、次いで、混合物を室温で一晩攪拌した。濃縮し、Ｈ２Ｏで希釈した。１ＮのＨＣｌ水溶液を加えて、ＰＨを５に調節し、これをＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して（溶離剤：ＰＥ／ＥＡ＝２／１）、実施例１８（４−（２−（２−クロロ−４−（（３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（２−メトキシプロパン−２−イル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）シクロプロピル）安息香酸）４５ｍｇを得た（収率：３０％）。
【０４０８】
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ：１．４８〜１．５４（ｍ，２Ｈ）、１．６７（ｓ，６Ｈ）、２．０６〜２．０８（ｍ，１Ｈ）、２．３７〜２．３９（ｍ，１Ｈ）、３．２９（ｓ，３Ｈ）、４．９７（ｓ，２Ｈ）、６．６５〜６．６７（ｍ，１Ｈ）、６．７５〜６．７６（ｍ，１Ｈ）、７．０３〜７．０５（ｍ，１Ｈ）７．２８〜７．３０（ｍ，２Ｈ）、７．４７〜７．５４（ｍ，３Ｈ）、７．９５〜７．９７（ｍ，２Ｈ）；
ＬＣＭＳ（移動相：４０％〜９５％  アセトニトリル−水）純度＞９５％、Ｒｔ＝３．２７分；
ＭＳ計算値：５８７；ＭＳ実測値：５８６（Ｍ−１）。
【０４０９】
スキーム１２：
【化１５７】
2013502389.tif 000158
【０４１０】
化合物Ｌ１の合成：
【化１５８】
2013502389.tif 000159
【０４１１】
メチル３−オキソブタノエート（８．９ｇ、４０ｍｍｏｌ、１．０当量）及び化合物Ａ３ａ（４．６４ｇ、４０ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ７０ｍＬ中の溶液に、ＭｅＯＮａ（２．１６ｇ、４０ｍｍｏｌ、１．０当量）を加え、次いで、混合物を室温で１６時間攪拌した。反応物を１ＮのＨＣｌ溶液で洗浄し、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して（溶離剤：ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）、化合物Ｌ１  ４．３ｇを黄色の固体として得た（収率：３８％）。
【０４１２】
化合物Ｌ２の合成：
【化１５９】
2013502389.tif 000160
【０４１３】
化合物Ｌ１（４．３ｇ、１５ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ６０ｍＬ及びＤＭＦ−ＤＭＡ６０ｍＬ中の溶液を１１０℃で３時間加熱した。反応物を減圧下で濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）化合物Ｌ２  ３．８６ｇを黄色の固体として得た（収率：７６％）。
【０４１４】
化合物Ｌ３の合成：
【化１６０】
2013502389.tif 000161
【０４１５】
次いで、化合物Ｌ２（２．１６ｇ、６．３ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＳｉＯ２（水２２ｍＬ中）のＴＨＦ５４ｍＬ中の溶液に、濃ＨＣｌ溶液４４ｍＬを４０℃で１時間かけて滴加した。反応物を濾過し、ＥｔＯＡｃで抽出し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、化合物Ｌ３  １．９９ｇを黄色のオイルとして得た（収率：９９％）。
【０４１６】
化合物Ｌ４の合成：
【化１６１】
2013502389.tif 000162
【０４１７】
化合物Ｌ３（１．９９ｇ、６．４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＥｔＯＨ２０ｍＬ溶液にＮａＢＨ４（２６６ｍｇ、７ｍｍｏｌ、１．１当量）を０℃で２０分かけて加えた。次いで、反応の色が消えるまでＨＣｌ水溶液（１ｍｏｌ／Ｌ）を加えた。反応物を水で洗浄し、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、化合物Ｌ４  ２．０１ｇを黄色の固体として得た（収率：９９％）。
【０４１８】
化合物Ｌ５の合成：
【化１６２】
2013502389.tif 000163
【０４１９】
化合物Ｌ４（２．０ｇ、６．３ｍｍｏｌ、１．０当量）及びｐ−トルエンスルホン酸（１６ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、０．０１当量）の無水ＤＣＭ８０ｍＬ溶液に、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（８００ｍｇ、９．５ｍｍｏｌ、１．５当量）をＮ２雰囲気下で滴加し、溶液を室温で一晩攪拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３水溶液４０ｍＬで２回洗浄し、水性層をＤＣＭ１００ｍＬで３回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して（溶離剤：ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）、化合物Ｌ５  １．０ｇをオイルとして得た（収率：４０％）。
【０４２０】
化合物Ｌ６の合成：
【化１６３】
2013502389.tif 000164
【０４２１】
Ｌ５（１．０ｇ、２．５ｍｍｏｌ、１．００当量）の無水ＴＨＦ４０ｍＬ溶液に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（１Ｍ、１０ｍＬ、３．７５当量）を３０分かけて−３０℃、Ｎ２雰囲気下で加えた。反応混合物を−５℃〜０℃で３時間攪拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。ＮＨ４Ｃｌ水溶液３０ｍＬを加えてクエンチした。水層をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して（溶離剤：ＰＥ／ＥＡ＝５／１）、化合物Ｌ６  ８００ｍｇを淡黄色のオイルとして得た（収率：８６％）。
【０４２２】
化合物Ｌ７の合成：
【化１６４】
2013502389.tif 000165
【０４２３】
化合物Ｌ６（３７２ｍｇ、１ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｉ２ａ（３０２ｍｇ、１ｍｍｏｌ、１．０当量、Ｂ１３での手順に従って調製）及びＰｈ３Ｐ（５２４ｍｇ、２ｍｍｏｌ、２．０当量）の無水の無水ＴＨＦ２０ｍＬ中の混合物に、ＤＥＡＤ（３４８ｍｇ、２ｍｍｏｌ、２．０当量）を０℃、Ｎ２雰囲気下で滴加し、溶液を室温で一晩攪拌した。次いで、ＭｅＯＨ１０ｍＬを徐々に加えた。溶液を蒸発させ、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して（溶離剤：ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）、化合物Ｌ７  １７０ｍｇを固体として得た（収率：２６％）。
【０４２４】
化合物Ｌ８の合成：
【化１６５】
2013502389.tif 000166
【０４２５】
化合物Ｌ７（１７０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．００当量）のＴＨＦ５ｍＬ及びＨ２Ｏ１ｍＬ中の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１１０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ、１０当量）を加え、次いで、混合物を室温で一晩攪拌した。濃縮し、Ｈ２Ｏで希釈した。１ＮのＨＣｌ水溶液を加えてｐＨを５に調節し、これをＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、化合物Ｌ８  １５０ｍｇを白色の固体として得た（収率：９０％）。
【０４２６】
実施例１９の合成：
【化１６６】
2013502389.tif 000167
【０４２７】
化合物Ｌ８（１５０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１．００当量）のＭｅＯＨ５ｍＬ溶液に、ＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（６５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、次いで、混合物を室温で一晩攪拌した。濃縮し、Ｈ２Ｏで希釈し、これをＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して（溶離剤：ＰＥ／ＥＡ＝２／１）、実施例１９（４−（２−（２−クロロ−４−（（３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（２−ヒドロキシエチル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）−シクロプロピル）安息香酸）５０ｍｇを白色の固体として得た（収率：３４％）。
【０４２８】
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）δ：１．４８〜１．５５（ｍ，２Ｈ）、２．０１〜２．１１（ｍ，１Ｈ）、２．３１〜２．３２（ｍ，１Ｈ）、３．０９〜３．１２（ｍ，２Ｈ）、３．７４〜３．７８（ｍ，２Ｈ）、４．８７（ｓ，２Ｈ）、４．９９〜５．０１（ｍ，１Ｈ）、６．６７〜６．７０（ｍ，１Ｈ）、６．８４〜６．８５（ｍ，１Ｈ）、７．０７〜７．０９（ｍ，１Ｈ）７．３０〜７．３２（ｍ，２Ｈ）、７．５５〜７．６４（ｍ，３Ｈ）、７．８５〜７．８７（ｍ，２Ｈ）；
ＬＣＭＳ（移動相：１０％〜９５％  アセトニトリル−水）純度＞９５％、Ｒｔ＝３．１９分；
ＭＳ計算値：５５７；ＭＳ実測値：５５６（Ｍ−１）。
【０４２９】
スキーム１３：
【化１６７】
2013502389.tif 000168
【０４３０】
化合物Ｍ２の合成：
【化１６８】
2013502389.tif 000169
【０４３１】
化合物Ｍ１（５ｇ、２７．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ３０ｍＬ溶液に、６０％ＮａＨ（１．２０ｇ、３０ｍｍｏｌ）を０℃で加え、溶液を０．５時間攪拌した。次いで、２−ヨードプロパン（５．１ｇ、３０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ１０ｍＬ溶液を０℃で滴加し、混合物を室温で２．５時間攪拌した。水を加えて反応をクエンチし、溶液をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を水で３回及びブラインで２回連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して（溶離剤：ＰＥ／ＥＡ＝５／１）、化合物Ｍ２  ２ｇを得た（収率：１８％）。
【０４３２】
化合物Ｍ３の合成：
【化１６９】
2013502389.tif 000170
【０４３３】
化合物Ｍ２（２ｇ、８．８５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ２０ｍＬ溶液に、ＫＯＨのＭｅＯＨ溶液（２．２Ｍの溶液１０ｍＬ）を加え、溶液を２０℃で２４時間攪拌した。真空下、低温で溶媒を除去した後に、残渣を水２０ｍＬに溶かし、溶液を１ＮのＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）で中和した。２０時間０℃で攪拌した後に、生じた固体を濾過し、ケーキを水で洗浄して、化合物Ｍ３  １．１６ｇを白色の固体として得た（収率：６２％）。
【０４３４】
化合物Ｍ４の合成：
【化１７０】
2013502389.tif 000171
【０４３５】
攪拌されている化合物Ｍ３（１ｇ、４．８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ１０ｍＬ溶液に、ＢＨ３・Ｍｅ２Ｓ（１ｍＬ、ＴＨＦ中２Ｍ）を０℃で、Ｎ２雰囲気下で加え、この溶液を室温で一晩攪拌した。水を加えて反応をクエンチし、生じた溶液をＥｔＯＡｃで２回洗浄した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して（溶離剤：ＰＥ／ＥＡ＝３／１）、化合物Ｍ４  ５７８ｍｇを無色のオイルとして得た（収率：７０％）。
【０４３６】
中間体Ｍ５の合成：
【化１７１】
2013502389.tif 000172
【０４３７】
攪拌されている塩化オキサリル（０．４ｍＬ、５．２８ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ５ｍＬ溶液に、ＤＭＳＯ（０．３８ｍＬ、５．２８ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ１ｍＬ溶液を−３０℃で加えた。２０分間攪拌した後に、化合物Ｍ４（５７８ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ２ｍＬ溶液を少量ずつ−３０℃で加えた。溶液をさらに１時間攪拌し、次いで、Ｅｔ３Ｎ（１．４ｍＬ、１０．２ｍｍｏｌ）を−３０℃で加えた。一晩室温で攪拌した後に、ＤＣＭ２０ｍＬを加えて反応混合物を希釈し、クエン酸で、次いで、ブラインで洗浄した。溶液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して（溶離剤：ＰＥ／ＥＡ＝５／１）、Ｍ５  ４００ｍｇを白色の固体として得た（収率：６９．４％）。
【０４３８】
さらなる実施例：
【表１−１】
2013502389.tif 000173
【表１−２】
2013502389.tif 000174
【０４３９】
スキーム１４（実施例の絶対配置の説明）：
【化１７２】
2013502389.tif 000175
【０４４０】
化合物Ｎ１の合成：
【化１７３】
2013502389.tif 000176
【０４４１】
化合物Ｂ６（１４．３ｇ、５０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ７０ｍＬ溶液に、水素化ナトリウム（２．４ｇ、６０ｍｍｏｌ）を０℃で３０分かけて加えた。この生じた混合物に、化合物Ｅ２（８．５ｇ、５０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ５０ｍＬ溶液を０℃で加え、溶液を室温で３時間攪拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して（溶離剤：ＰＥ／ＥＡ＝５０／１）、化合物Ｎ１  ７．７ｇを白色の固体として得た（収率：５１％）。
【０４４２】
化合物Ｎ２の合成：
【化１７４】
2013502389.tif 000177
【０４４３】
化合物Ｎ１（７．７ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＯＡｃ）２（１ｇ）の無水ＴＨＦ５０ｍＬ溶液に、ＣＨ２Ｎ２のＥｔ２Ｏ溶液（２５ｍＬ、約１００ｍｍｏｌ）を−５０℃、Ｎ２雰囲気下で加えた。次いで、溶液を室温に徐々に加温し、さらに４時間攪拌した。ＴＬＣ及びＬＣＭＳの両方が、反応が完了したことを示した。濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して（溶離剤：ＰＥ／ＥＡ＝５０／１）、化合物Ｎ２  ５．１ｇをオイルとして得た（収率：６３．３％）。
【０４４４】
キラルＨＰＬＣ分離：
【化１７５】
2013502389.tif 000178
【０４４５】
化合物Ｎ２  １．７ｇ（ラセミ）を分取キラルＨＰＬＣによってキラルカラムを用いて分離して（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＡ；カラムサイズ：内径０．４６ｃｍ×長さ１５ｃｍ；移動相：ヘキサン／イソプロピルアルコール＝８０／２０（ｖ／ｖ）；流速：１．０ｍＬ／分；波長：ＵＶ２５４ｎｍ；ＨＰＬＣ装置：ＵＶ検出器ＳＰＤ−２０Ａを備えたＳｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣ２０）、化合物Ｎ２ａ  ５３４ｍｇ（Ｒｔ＝５．１４３分、ｅｅ％：＞９９％）及び化合物Ｎ２ｂ  ５７７ｍｇ（Ｒｔ＝６．３２５分、ｅｅ％：＞９９％）を得た。
【０４４６】
化合物Ｎ３の合成：
【化１７６】
2013502389.tif 000179
【０４４７】
化合物Ｎ２ｂ（５００ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ１０ｍＬ及びＨ２Ｏ３ｍＬ溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（６６４ｍｇ、１５．８ｍｍｏｌ）を加え、次いで、混合物を４０℃で４時間攪拌した。濃縮し、Ｈ２Ｏ５ｍＬで希釈し、１ＮのＨＣｌ水溶液を加えて、混合物をｐＨ＝４に酸性化した。ＥｔＯＡｃを加えて２回抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して（溶離剤：ＰＥ／ＥＡ＝１／３）、化合物Ｎ３  ４３０ｍｇを白色の固体として得た（収率：９０．１％）。
【０４４８】
塩Ｎ３ｂの合成：
【化１７７】
2013502389.tif 000180
【０４４９】
化合物Ｎ３（２００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−１−フェニルエチルアミン（８０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の無水トルエン５ｍＬ中の溶液を一晩還流させた。室温に冷却し、生じた固体を集めた。固体を冷却されたトルエン１ｍＬによって洗浄し、真空乾燥させて、塩Ｎ３ｂ１３７ｍｇをＨＰＬＣ及びＮＭＲ純度＞９９％で得た。
【０４５０】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．３７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）、１．４７（ｍ，２Ｈ）、２．１５（ｍ，１Ｈ）、２．３０（ｍ，１Ｈ）、３．７７（ｓ，３Ｈ）、４．１７（ｍ，１Ｈ）、６．９０（ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．０４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．１６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３（ｍ，４Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．７３（ｍ，２Ｈ）。
【０４５１】
Ｎ３ｂの結晶成長及び絶対配置の決定：
【化１７８】
2013502389.tif 000181
【０４５２】
塩Ｎ３ｂ（１００ｍｇ）を無水ＥｔＯＨ３０ｍＬに、続いて、ｎ−ヘキサン１．８ｍＬに溶かした（溶液がやや濁るまで、ヘキサンを加えた）。溶液を濾過し、ドライボックス（約２０℃）内の棚に置いた。３日後に、無色の結晶が生じた。
低出力（１０×）倍率検査によって、結晶を選択した。
【０４５３】
結晶サイズ      ０．３５×０．１５×０．１４ｍｍ
標準偏差を伴う単位格子パラメーター
ａ＝１１．８９８（５）Å  α＝９０°
ｂ＝６．８０１（３）Å  β＝９２．７２５（５）°
ｃ＝１３．８３６（５）Å    γ＝９０°
単位格子体積      １１１８．３（７）Å３
空間群記号      Ｐ２１
Ｚ値      ２
算出密度      １．２５９  ｇ／ｃｍ３
研究温度（華氏）      ２９３（２）Ｋ
Ｒ因子      Ｒ１＝０．０９９２    ｗＲ２＝０．１９１８
【０４５４】
塩Ｎ３ａからのＸ線結晶学的データに基づき、その絶対配置は（Ｓ，Ｓ）である。
【０４５５】
Ｎ４からの化合物Ｎ２ｂの合成：
【化１７９】
2013502389.tif 000182
【０４５６】
粗製の酸Ｎ４（１２０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ５ｍＬ溶液に、ＣＨ２Ｎ２のＥｔ２Ｏ溶液（０．７ｍＬ、２．８０ｍｍｏｌ）を−５０℃でＮ２雰囲気下で加えた。次いで、溶液を室温に徐々に加温し、さらに４時間攪拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。濃縮し、分取ＴＬＣで精製して、Ｎ２ｂ２１ｍｇを白色の固体として得た（２ステップでの収率：３２．３％）。
【０４５７】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４７（ｍ，２Ｈ）、２．１２（ｍ，１Ｈ）、２．４０（ｍ，１Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、３．９５（ｓ，３Ｈ）、６．８０（ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．９７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．０６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１（ｍ，２Ｈ）、７．８９（ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，６．４Ｈｚ，２Ｈ）。
キラルＨＰＬＣ分析（キラルカラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＤ；カラムサイズ：４．６＊２５０ｍｍ；移動相：ヘキサン／ＥｔＯＨ／ＡｃＯＨ＝６０／４０／０．１（ｖ／ｖ／ｖ））；流速：０．８ｍｌ／分）：Ｒｔ＝９．３１２分（最初の溶離は鏡像異性体、ラセミ化合物と比較）。
【０４５８】
化合物Ｎ５の合成：
【化１８０】
2013502389.tif 000183
【０４５９】
実施例５ｂ（（＋）−異性体）（５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）及び６ＮのＨＣｌ溶液（５ｍＬ）のジオキサン５ｍＬ中の溶液を８５℃で４時間加熱し、ＥｔＯＡｃを加えて抽出した。有機層をブラインによって洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製の酸Ｎ５  ５１ｍｇを得、これをさらに精製することなく、次の反応で使用した。
【０４６０】
Ｎ５からの化合物Ｎ２ｂの合成：
【化１８１】
2013502389.tif 000184
【０４６１】
粗製の酸Ｎ５（５１ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ５ｍＬ溶液に、ＣＨ２Ｎ２のＥｔ２Ｏ溶液（１ｍＬ、４．００ｍｍｏｌ）を−５０℃、Ｎ２雰囲気下で加えた。次いで、溶液を室温に徐々に加温し、一晩攪拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。濃縮し、分取ＴＬＣで精製して、Ｎ２ｂ２３ｍｇを白色の固体として得た（２ステップでの収率：８０．９％）。
【０４６２】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４７（ｍ，２Ｈ）、２．１２（ｍ，１Ｈ）、２．４０（ｍ，１Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、３．９５（ｓ，３Ｈ）、６．８０（ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．９７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．０６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１（ｍ，２Ｈ）、７．８９（ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，６．４Ｈｚ，２Ｈ）。
【０４６３】
キラルＨＰＬＣ分析（キラルカラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＤ；カラムサイズ：４．６＊２５０ｍｍ；移動相：ヘキサン／ＥｔＯＨ／ＡｃＯＨ＝６０／４０／０．１（ｖ／ｖ／ｖ）；流速：０．８ｍｌ／分）：Ｒｔ＝９．４６６分（最初の溶離は鏡像異性体、ラセミ化合物と比較）。
【０４６４】
アッセイ：
ＦＲＥＴ活性アッセイ：
核内受容体ＦＸＲに結合しているリガンドを定量するために、リガンド媒介共同因子ペプチド相互作用の決定を次のとおり行った。ヒトＦＸＲαリガンド結合ドメインの調製：ヒトＦＸＲαＬＢＤを、Ｎ末端ＧＳＴタグ融合タンパク質として大腸菌株ＢＬ２１（ＤＥ３）に発現させた。ＦＸＲリガンド結合ドメインをコードするＤＮＡを、ベクターｐＤＥＳＴ１５（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）にクローニングした。発現は、ＩＰＴＧ誘発可能なＴ７プロモーターの制御下にあった。リガンド結合ドメインのアミノ酸境界は、データベースエントリーＮＭ＿００５１２３（ＲｅｆＳｅｑ）のアミノ酸１８７〜４７２であった。ＦＸＲ−ＬＢＤの発現及び精製：形質転換大腸菌株の終夜予備培養物をＬＢ−アンピシリン培地中で１：２０に希釈し、３０℃で増殖させてＯＤ６００＝０．４〜０．６の光学濃度にした。次いで、遺伝子発現を０．５ｍＭのＩＰＴＧの添加によって誘発した。３０℃、１８０ｒｐｍでさらに６時間、細胞をインキュベーションした。細胞を遠心分離（７０００×ｇ、７分、室温）によって回収した。元の細胞培養物１リットル当たり１０ｍＬの溶解緩衝液（５０ｍＭのグルコース、５０ｍＭのトリス（ｐＨ７．９）、１ｍＭのＥＤＴＡ及び４ｍｇ／ｍｌのリゾチーム）に細胞を再懸濁し、氷上に３０分間置いた。次いで、細胞を超音波処理にかけ、細胞残屑を遠心分離（２２０００×ｇ、３０分、４℃）で除去した。上澄み１０ｍｌ当たり０．５ｍＬの予め洗浄したグルタチオン４Ｂセファローススラリー（Ｑｉａｇｅｎ）を添加し、懸濁液を４℃で１時間ゆっくりと回転させた。グルタチオン４Ｂセファロースビーズを遠心分離（２０００ｇ、１５秒、４℃）によってペレット化し、洗浄バッファー（２５ｍＭのトリス、５０ｍＭのＫＣｌ、４ｍＭのＭｇＣｌ２及び１ＭのＮａＣｌ）で２回洗浄した。ペレットを、元の培養物１リットル当たり３ｍＬの溶出緩衝液中に再懸濁した（溶出緩衝液バッファー：２０ｍＭのトリス、６０ｍＭのＫＣｌ、５ｍＭのＭｇＣｌ２及び粉末として使用する直前に加えられる８０ｍＭのグルタチオン）。懸濁液を４℃で１５分間回転させ、ビーズをペレット化し、最初に対して半分の体積の溶出緩衝液で再び溶出した。溶出液を貯留し、６０ｍＭのＫＣｌ、５ｍＭのＭｇＣｌ２さらに１ｍＭのジチオスレイトール及び１０％（ｖ／ｖ）のグリセロールを含有する２０ｍＭのヘペス緩衝液（ｐＨ７．５）中で一晩透析した。タンパク質をＳＤＳ−Ｐａｇｅによって分析した。
【０４６５】
この方法で、精製された細菌発現ＦＸＲリガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）と、ＳＲＣ−１（ＬＣＤ２、６７６−７００）の残基６７６〜７００に基づく合成ビオチン化ペプチドとの間の相互作用を調節する推定リガンドの能力を測定する。使用されたペプチドの配列は、Ｂ−ＣＰＳＳＨＳＳＬＴＥＲＨＫＩＬＨＲＬＬＱＥＧＳＰＳ−ＣＯＯＨであり、この際、Ｎ−末端はビオチン化（Ｂ）されていた。ＦＸＲのリガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）を、ベクターｐＤＥＳＴ１５を用いて、ＢＬ−２１細胞においてＧＳＴとの融合タンパク質として発現させた。細胞を超音波処理によって溶解し、融合タンパク質を、製造者の指示に従ってグルタチオンセファロース（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）上で精製した。ＦＸＲ−ペプチド相互作用に対して影響を与える化合物をスクリーニングするために、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ＬＡＮＣＥ法を適用した。この方法は、供与体から該当する結合パートナーに結合している受容体蛍光体への結合依存エネルギー移動に依存する。取り扱いの容易さ及び化合物の蛍光からの背景の削減のために、ＬＡＮＣＥ法では一般的な蛍光体標識を使用し、時間分解検出アッセイは、２０〜６０ｎｇ／ウェルのＧＳＴに融合した組み換え技術によって発現させたＦＸＲ−ＬＢＤ、２００〜６００ｎＭのＳＲＣ１アミノ酸６７６〜７００を表しているＮ−末端ビオチン化ペプチド、２００ｎｇ／ウェルのストレプトアビジン−ｘｌＡＰＣ複合体（Ｐｒｏｚｙｍｅ）及び６〜１０ｎｇ／ウェルのＥｕ  Ｗ１０２４−抗ＧＳＴ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を含有するトリスベースの緩衝液（２０ｍＭのトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）；６０ｍＭのＫＣｌ、５ｍＭのＭｇＣｌ２；３５ｎｇ／μｌのＢＳＡ）中で、３８４ウェルプレートにおける２５μｌの最終体積で行った。試料のＤＭＳＯ含有量を１％に保った。アッセイミックスの生成及び潜在的ＦＸＲ調節リガンドの希釈後に、このアッセイを、ＦＩＡプレートブラック３８４ウェル（Ｇｒｅｉｎｅｒ）中において、室温下、暗所で１時間平衡させた。ＬＡＮＣＥシグナルを、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ＶＩＣＴＯＲ２ＶＴＭマルチラベルカウンターによって検出した。結果を、６６５ｎｍ及び６１５ｎｍで放射された光の間での比をプロットすることによって視覚化した。ＦＸＲ−ペプチド形成の基礎レベルを、リガンドを添加しない状態で観測する。複合体形成を促進するリガンドは、時間分解蛍光シグナルの濃度依存性増加を誘発する。モノマーＦＸＲとＦＸＲ−ペプチド複合体の両方とに等しく良好に結合する化合物は、シグナルに変化を与えないと予測されるが、モノマー受容体に優先的に結合するリガンドは、観測されるシグナルの濃度依存性の減少を誘発すると予測される。
【０４６６】
化合物の阻害能を評価するために、下記の表１に列挙されている実施例の化合物で、さらに比較化合物でＥＣ５０値を決定した。
【０４６７】
哺乳動物ワンハイブリッド（Ｍ１Ｈ）アッセイ：
ＦＸＲのリガンド結合媒介活性化を定量するために、リガンド媒介Ｇａｌ４プロモーターが駆動するトランス活性化の決定を次のとおりに行った。ＦＸＲリガンド結合ドメインをコードするｃＤＮＡ部分をベクターｐＣＭＶ−ＢＤ（Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ）に、酵母ＧＡＬ４  ＤＮＡ結合ドメインへの融合として、ＣＭＶプロモーターの制御下でクローニングした。リガンド結合ドメインのアミノ酸境界は、データベースエントリーＮＭ＿００５１２３（ＲｅｆＳｅｑ）のアミノ酸１８７〜４７２であった。酵母ＧＡＬ４結合部位の５タンデムリピートを有する合成プロモーターを含有するプラスミドｐＦＲ−Ｌｕｃ（Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ）をレポータープラスミドとして使用して、レポーター遺伝子としてのＰｈｏｔｉｎｕｓ  ｐｙｒａｌｉｓ（Ａｍｅｒｉｃａｎ  ｆｉｒｅｆｌｙ）ルシフェラーゼ遺伝子の発現を推進した。実験確度を改良するために、プラスミドｐＲＬ−ＣＭＶ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を同時トランスフェクションさせた。ｐＲＬ−ＣＭＶは、Ｒｅｎｉｌｌａ  ｒｅｎｉｆｏｒｍｉｓルシフェラーゼの発現を制御する構成ＣＭＶプロモーターを含有する。全てのＧａｌ４レポーター遺伝子アッセイを、１０％のウシ胎児血清、０．１ｍＭの非必須アミノ酸、１ｍＭのピルビン酸ナトリウム及び１ｍＬ当たり１００単位のペニシリン／ストレプトアビジンを補充したＬ−グルタミン及びアール液を有するＭＥＭ中、３７℃、５％ＣＯ２で増殖させたＨＥＫ２９３細胞で行った（ＤＳＭＺ、Ｂｒａｕｎｓｃｈｗｅｉｇ、Ｇｅｒｍａｎｙから得た）。培地及び補充物は、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎから得た。アッセイのために、９６ウェルプレートの１ウェル当たり５×１０５細胞を、フェノールレッド及びＬ−グルタミンを含まず、１０％の炭／デキストラン処理されたＦＢＳ（ＨｙＣｌｏｎｅ、Ｓｏｕｔｈ  Ｌｏｇａｎ、Ｕｔａｈ）、０．１ｍＭの非必須アミノ酸、２ｍＭのグルタミン、１ｍＭのピルビン酸ナトリウム及び１ｍＬ当たり１００単位のペニシリン／ストレプトアビジンを補充したアール液を含む１ウェル当たり１００μＬのＭＥＭ中、３７℃、５％ＣＯ２中で播種した。翌日、細胞は、コンフルエンス＞９０％であった。培地を除去し、上記の３種のプラスミドを含む１ウェル当たり２０μＬのＯｐｔｉＭＥＭ−ポリエチレン−イミン−ベースのトランスフェクション試薬（ＯｐｔｉＭＥＭ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ；ポリエチレンイミン、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃａｔ  Ｎｏ．４０，８２７−７）を使用して、細胞を一時的にトランスフェクションした。細胞を播種するために使用されたのと同じ組成を有するＭＥＭを、トランスフェクション混合物を加えた２〜４時間後に加えた。次いで、ＭＥＭ中で予め希釈しておいた化合物ストックを加えた（最終ビヒクル濃度は０．１％を超えない）。細胞をさらに１６時間インキュベーションし、その後、ホタル及びレニラルシフェラーゼ活性を、同じ細胞抽出物中で、Ｄｕａｌ−Ｌｉｇｈｔ−ルシフェラーゼ−アッセイシステム（Ｄｙｅｒら、Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２０００、２８２、１５８〜１６１）を使用して順次測定した。実験は全て三重に行った。
【０４６８】
実施例化合物、さらに国際公開第２０００／０３７０７７号からの参照化合物のＦＸＲアゴニスト効力を評価するために、効力範囲を、下記の表１に列挙されているとおりのＦＲＥＴ及びＭ１Ｈアッセイで決定した。
【０４６９】
【表２】
2013502389.tif 000185
【０４７０】
ラット、マウス及びサルにおける薬物動態の決定：
化合物を、経口では胃管によってそれぞれ５ｍｇ／ｋｇで、静脈注射によってそれぞれ１ｍｇ／ｋｇで雄の１２週齢のＣ５７Ｂｌ／６Ｊ又はＳｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットに投与し、示されている時点の後に、試験項目の血漿濃度をＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって決定した。カニクイザル（Ｍａｃａｃｃａ  ｍｕｌａｔｔａ）の場合には、用量を経口で１２ｍｇ／ｋｇに調節し、静脈内注射は投与しなかった（図１ａ、１ｂ及び表２）。
【０４７１】
【表３】
2013502389.tif 000186
【０４７２】
ビヒクルである２０ｍＭのリン酸緩衝食塩水（ｐＨ７．４）中０．５％のヒドロキシプロピル−メチルセルロース（ｗ／ｖ）中で希釈することによって、２．５ｍｇ／ｍＬの各試験項目の溶液を製造した。溶液を室温で一晩攪拌し、４０℃に１０分間加熱すると、十分に均一な懸濁液が生じた。５ｍＬ／ｋｇの投与体積でマウスに溶液を経口投与することによって、投与を行った。各時点で、３匹のマウス又はラットを使用した。カニクイサルの場合には、静脈穿刺を繰り返すことによって、血液試料を得た。採取手順の間に、血液試料をＬｉ−ヘパリンで処理し、６４５ｇでの遠心分離まで氷上で保存した（５分、４℃）。血漿を集め、アッセイするまで−２０℃に保った。血漿試料５０μＬに、内部標準を含有するアセトニトリル６μＬを加えた。試料を激しく振盪し、６０００ｇ及び２０℃で１０分間遠心分離した。粒子不含の上澄みのアリコットを２００μＬサンプラーバイアルに移し、続いてＬＣ  ＭＳ／ＭＳに掛けて定量化した。様々な時点での血漿濃度を決定し、図２に示されているとおりサンプリング時間に対してプロットする。
【０４７３】
予期していなかったことに、本明細書に記載されているＦＸＲアゴニストは、先行技術に記載されている公知のＦＸＲアゴニストと比較して、ｉｎ  ｖｉｖｏで経口投与された後に、高い血漿レベルを示すことが見いだされた。
【０４７４】
【表４】
2013502389.tif 000187
【０４７５】
図１ｃ及び表３に示されている通り、例として、実施例４及び実施例１２はＧＷ４０６４と比較して、Ｃ５７／ｂｌ６及び雄のＳｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットにおいてかなり高い血漿レベルを示した。
【０４７６】
【表５】
2013502389.tif 000188
【表６】
2013502389.tif 000189
【０４７７】
絶対経口バイオアベイラビリティーは、実施例４では８．８％及び実施例１２では３０．９５％であることが見いだされる。
【０４７８】
ｄｂ／ｄｂマウスにおける脂質低下作用の決定：
化合物を胃管によって、それぞれ２×５ｍｇ／ｋｇでＣ５７ＢＬＫＳ  ｌｅｐｒ−／−ｄｂ／ｄｂマウスに、１２週齢で開始して経口投与した。胃管処置を開始する前に、動物に高脂肪食（Ｓｓｎｉｆｆ社（Ｓｏｅｓｔ、Ｇｅｒｍａｎｙ）製の脂肪５９％（ｋｃａｌ）を含むｓｓｎｉｆｆ  ＥＦ  Ｒ／Ｍ  １２３３０）を２週間与えた。ベースラインの血液を眼窩後方からの出血によって採取した。血液試料を採取手順の間にＬｉ−ヘパリンで処理し、６４５ｇで遠心処理するまで氷上で保存した（５分、４℃）。血漿を集め、アッセイするまで−２０℃に保った。市販のキットであるＷａｋｏ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ（Ｎｅｕｓｓ、Ｇｅｒｍａｎｙ）製のＬａｂＡｓｓａｙＴＭ  Ｔｒｉｇｌｙｃｅｒｉｄｅ（Ｃｏｄｅ  Ｎｏ  ２９０−６３７０１）及びＬａｂＡｓｓａｙＴＭ  Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ（Ｃｏｄｅ  Ｎｏ  ２９４−６５８０１）を使用して、総トリグリセリド及び総コレステロールを血漿の３μＬアリコットで測定した。化合物の薬理学的作用を評価するために、投与群当たりの平均血漿トリグリセリド及びコレステロール値を、ベースラインと８週間の処置後とで比較した。
【０４７９】
ＧＷ４０６４処置が２×５ｍｇ／ｋｇ／日での３日間の投与の後に、空腹時血糖においてビヒクルに対して−６％である有意ではない減少をもたらす一方で、実施例５での処置は、この設定においてビヒクルに対して−１６％である低下をもたらした。さらに、実施例５は、２×５ｍｇ／ｋｇ／日での３日間の投与の後に、ビヒクル対象と比較して総コレステロールの−２４．０％である減少及び総トリグリセリドの−２４．２％である減少で、血漿脂質の有意な減少を示した。
【０４８０】
動物実験における選択された化合物のＩｎ  ｖｉｖｏ活性：
８週齢のＣ５７／ｂｌ６マウス（Ｅｌｅｖａｇｅ  Ｊａｎｖｉｅｒ、Ｆｒａｎｃｅ）に高脂肪食（６０％ｋｃａｌが脂肪由来、Ｓｎｉｆｆ、Ｓｏｅｓｔ、Ｇｅｒｍａｎｙ、Ｃａｔ  Ｎｏ．  Ｅ１５７７１−３０（Ｍｏｄ．Ｓｕｒｗｉｔ）＋０．５％コレステロール（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｇｅｒｍａｎｙ）を添加）を４週間与えた。一晩絶食した後にベースラインの血液試料を採取し、Ｒｏｃｈｅ  Ａｃｃｕｃｈｅｃｋデバイスを使用して、空腹時血漿グルコースを決定した。ベースラインの総トリグリセリド（ＴＧ）及び総コレステロール（ＴＣ）レベルを決定するために、平行してＬｉ−ヘパリン血漿を生じさせた。動物をＨＦＤ＋０．５％コレステロール食で８週間維持し、日常的な酵素分析キット（ＷＡＫＯ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ、Ｎｅｕｓｓ、Ｇｅｒｍａｎｙ）を使用して、血漿ＴＧ及びＴＣレベルをモニタリングするために、血液試料を毎週採取した。試験化合物をヤシ脂肪１００％に溶かし、次いで、４週間のＨＦＤ順応期間中の平均食餌消費量に基づく３０ｍｇ／ｋｇの推定１日摂取量の溶かした食餌に混合した。図４及び５は、ＴＧ及びＴＣ値の進展を示している。
【０４８１】
マウスを屠殺した後に、変更を加えたＦｏｌｃｈの方法を使用して、肝臓トリグリセリド及びコレステロールを決定した（Ｊ．Ｆｏｌｃｈら、「Ａ  ｓｉｍｐｌｅ  ｍｅｔｈｏｄ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｉｓｏｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｏｔａｌ  ｌｉｐｉｄｅｓ  ｆｒｏｍ  ａｎｉｍａｌ  ｔｉｓｓｕｅｓ．」、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、１９５７、２２６、４９７〜５０９）。簡略には、凍結肝臓組織を均質化し、ヘキサン／２−プロパノール（３：２）（組織３０ｍｇ／有機溶媒１ｍＬ）で２回抽出した。有機層を除去し、乾燥させた。生じたペレットを、０．１％（ｗ／ｖ）のＳＤＳを含有するリン酸緩衝食塩水０．５ｍＬに溶かした。トリグリセリド及びコレステロール含有率を特異的な酵素試薬（Ｗａｋｏ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ、Ｎｅｕｓｓ、Ｇｅｒｍａｎｙ）によって測定した。
【０４８２】
ＲＮＡｚｏｌ  ＲＴ試薬（Ｆｅｒｍｅｎｔａｓ）を使用してＲＮＡを単離し、Ａｂｓｏｌｕｔｅ  ＱＰＣＲ  Ｒｏｘ  Ｍｉｘ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）及びＡｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍシステム（ＣＡ）製のリアルタイムＰＣＲ装置を使用して、ｍＲＮＡレベルを、定量逆転写ポリメラーゼ連鎖反応（ｑＲＴ−ＰＣＲ）によって決定した。使用されたプライマー及びプローブ配列（５’から３’）は、ＳＨＰ：Ｆｗｄ  ＣＡＣＣＡＧＡＣＴＣＣＡＴＴＣＣＡＣＧ；Ｒｅｖ  ＣＴＡＣＣＣＴＣＡＡＧＡＡＣＡＴＴＣＣＡＧＧ；プローブ５６−ＦＡＭ／ＣＡＧＴＧＡＴＧＴＣＡＡＣＧＴＣＴＣＣＣＡＴＧＡＴＡＧ；及びＢＳＥＰ：Ｆｗｄ  ＣＴＧＡＣＴＧＴＴＧＡＴＡＧＧＣＧＡＴＧＧ；Ｒｅｖ  ＣＣＴＣＡＴＡＣＧＧＡＡＡＣＣＣＡＡＧＡＴＣ；プローブ５６−ＦＡＭ／ＡＴＧＧＣＴＡＣＣＴＣＡＧＣＡＣＴＧＧＡＣＡＡＴであった。全ての試料で二重に行った。遺伝子発現（図６）を任意の単位で発現させ、ハウスキーピング遺伝子ＴＡＴＡｂｏｘ結合タンパク質（ＴＢＰ：Ｆｗｄ  ＡＡＧＡＡＡＧＧＧＡＧＡＡＴＣＡＴＧＧＡＣＣ；Ｒｅｖ  ＧＡＧＴＡＡＧＴＣＣＴＧＴＧＣＣＧＴＡＡＧ；プローブ：５６−ＦＡＭ／ＣＣＴＧＡＧＣＡＴ／Ｚｅｎ／ＡＡＧＧＴＧＧＡＡＧＧＣＴＧＴＴ）に対して正規化した。ＢＳＥＰ及びＳＨＰの遺伝子発現は、実施例１２で処置されたマウスでは６倍高かった。
【０４８３】
ＵＶ光安定性の決定：
本化合物を、エタノールを使用して溶かし、研究で使用する照射波長を確立するために、そのＵＶスペクトルを分析してそのλｍａｘを決定した（図２を参照されたい）。−ＣＨ＝ＣＨ−二重結合のＵＶ安定性を試験するために最適な波長は、２５４ｎｍであると決定された。次いで、さらなる化合物材料を重水素化エタノールに溶かし、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）を分析した（Ｔ＝０）。次いで、各試料をＮＭＲ管から回収し、ＵＶ照射（２５４ｎｍ）に４時間、１５時間及び７０時間掛けた。各時点で、個々の試料を１Ｈ  ＮＭＲによって再分析し、−ＣＨ＝ＣＨ−プロトンのシグナルを評価して、残っている無傷の二重結合のパーセントを決定した。他の化学シフトシグナルの変化も、分子構造全体におけるさらなる変化に関して分析した。
【０４８４】
実施例４（ラセミ３−（２−（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）シクロプロピル）安息香酸）とは異なり、化合物ＧＷ４０６４及びＰＸ２０５３５は、長期のＵＰ照射の後に１Ｈ  ＮＭＲスペクトルにおいて大きな変化を受けた。１Ｈ  ＮＭＲシグナルの相対積算に基づき、ＧＷ４０６４の３０％未満及びＰＸ２０５３５の４５％未満は、なお混合物中に存在するが、このことは裏返せば、ＧＷ４０６４の７０％は７０時間後に崩壊したことを示唆している。実施例４は、λ＝２５４ｎｍでの７０時間のＵＶ照射に対して、不活性であるようであった（図３ａ−ｌを参照されたい）。
【０４８５】
別のより迅速な実験設定を使用して、より幅広い化合物セットを、ＧＷ４０６４と比較して調査した。物質を試薬グレードのＤＭＳＯ（９９．５％、Ｋａｒｌ  Ｒｏｔｈ）に２５０μＭの濃度で溶かした。ＤＭＳＯ溶液をシリカガラススライドに約２ｍｍの厚さまで塗布し、ターゲット材料から約２．５ｃｍに設置された８Ｗ管を使用し、３６６ｎｍの発光（Ｂｅｎｄａ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｗｉｅｓｌｏｃｈ  Ｇｅｒｍａｎｙ）に設定されたＵＶランプを使用して照射した。溶液を照射前（Ｔ＝０分）及びその後の様々な間隔でサンプリングした。ストック及び試料は、直接光を避けるようにフォイルでラッピングされた管中に保持した。さらに何ら準備することなく、試料（２μＬ）を直接ＬＣＭＳ系に注入して分析した。結果は図３ｍに図示されており、これは、スチルベン部分を含有するＧＷ４０６４と比較して、本発明の化合物（実施例１２、１２ｃ、２０、１６、１４）のより高い光安定性を示している。
【図１ａ】
2013502389.tif 000195
【図１ｂ】
2013502389.tif 000196
【図１ｃ】
2013502389.tif 000197
【図２−１】
2013502389.tif 000198
【図２−２】
2013502389.tif 000199
【図２−３】
2013502389.tif 000200
【図３ａ】
2013502389.tif 000201
【図３ｂ】
2013502389.tif 000202
【図３ｃ】
2013502389.tif 000203
【図３ｄ】
2013502389.tif 000204
【図３ｅ】
2013502389.tif 000205
【図３ｆ】
2013502389.tif 000206
【図３ｇ】
2013502389.tif 000207
【図３ｈ】
2013502389.tif 000208
【図３ｉ】
2013502389.tif 000209
【図３ｊ】
2013502389.tif 000210
【図３ｋ】
2013502389.tif 000211
【図３ｌ】
2013502389.tif 000212
【図３ｍ】
2013502389.tif 000213
【図４】
2013502389.tif 000214
【図５】
2013502389.tif 000215
【図６】
2013502389.tif 000216
【国際調査報告】
2013502389.tif 000217
2013502389.tif 000218
2013502389.tif 000219