(57)【要約】  本発明は新規化合物およびＢｃｌ−２ファミリータンパク質に拮抗することによる疾患または障害の処置方法、特に式(Ｉ)2013504536.tif 000191の化合物：またはその薬学的に許容される塩、ならびにＢｃｌ−２阻害、特に過増殖性疾患と関連する疾患、障害または症候群の処置方法に関する。本発明はまた式(Ｉ)の化合物およびその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物も含む。
2013504536.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)：
【化１】
2013504536.tif 000186
〔式中、
Ａは飽和環構造および不飽和環構造を含む二価二環基であり、ここで該不飽和環構造はＮＨに結合し、該飽和環構造はＲ１に結合し、そしてＡは非置換であるかまたはハロゲン、ＯＨ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、ハロ置換(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、ＣＮまたはＮＲ１０Ｒ１１から独立して選択される１個以上の置換基で置換されており；
Ｒ１は３〜８員シクロヘテロアルキル、(Ｃ３−Ｃ８)シクロアルキルまたは(Ｃ６−Ｃ１４)アリール基であり、それは非置換であるかまたは(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、ハロゲン、ＯＲ５７、ＮＲ５８Ｒ５９または重水素で置換されており；
Ｌ１は(Ｃ１−Ｃ３)アルキレン、(Ｃ１−Ｃ４)アルケニレン、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、Ｃ(Ｏ)Ｎ−、−(Ｃ１−Ｃ３)アルキレンＣ(Ｏ)−、−(Ｃ１−Ｃ３)アルキレン−Ｃ(Ｏ)Ｏ−または結合であり、ここで、Ｌ１は非置換であるかまたは(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、ハロ置換(Ｃ１−Ｃ４)アルキルまたは(Ｃ３−Ｃ８)シクロアルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されており；
Ｌ２は(Ｃ１−Ｃ３)アルキレン、ＮＲ９、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
Ｒ２は(Ｃ６−Ｃ１４)アリール、５〜１４員ヘテロアリール、３〜８員シクロヘテロアルキルまたは(Ｃ３−Ｃ１４)シクロアルキルであり、その各々は非置換であるかまたはハロゲン、ＯＨ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、ハロ置換(Ｃ１−Ｃ６)アルキルまたはＣＮの１個以上で置換されており；
Ｒ８は(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ６−Ｃ１４)アリール、Ｃ３−Ｃ１４)シクロアルキル、ハロゲンまたは３〜１４員シクロヘテロアルキルであり、ここで、上記炭化水素基のいずれも場合によりハロゲン、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、ハロ置換(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、ＯＨまたはＮＲ４４Ｒ４５から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
Ｒ３およびＲ４は各々独立してＨ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキレン−(Ｃ６−Ｃ１４)アリール、(Ｃ１−Ｃ６)アルキレン−(５〜１４員ヘテロアリール)、(Ｃ１−Ｃ６)アルキレン−ＣＯＮＲ１６Ｒ１７、(Ｃ１−Ｃ６)アルキレン−Ｏ−Ｒ１５、(Ｃ１−Ｃ６)アルキレン−ＮＲ１３Ｒ１４、(Ｃ１−Ｃ６)アルキレン−(３〜１４員シクロヘテロアルキル)、(Ｃ１−Ｃ３)アルキレン−Ｓ−(Ｃ６−Ｃ１４)アリール、(Ｃ１−Ｃ６)アルキレン−ＣＯＲ１８、(Ｃ１−Ｃ６)アルキレン−Ｃ(Ｏ)Ｏ−Ｒ１９、(Ｃ１−Ｃ６)アルキレン−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｒ２０、(Ｃ１−Ｃ３)アルキレン−Ｓ−Ｒ２１、(Ｃ１−Ｃ３)アルキレン−ＳＯＲ２２または(Ｃ１−Ｃ３)アルキレン−ＳＯ２Ｒ２３であり；
Ｒ６およびＲ７は各々独立してＨ、ＮＯ２、ＳＯ２ＣＦ３、ＳＯ２(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、ハロ置換(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、ハロゲン、(Ｃ３−Ｃ１４)シクロアルキルまたはＣＮであり；
Ｒ９はＨ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、−(Ｃ１−Ｃ３)アルキレン−(Ｃ６−Ｃ１４)アリール、−(Ｃ１−Ｃ３)アルキレン−(５〜１４員ヘテロアリール)、−(Ｃ１−Ｃ３)アルキレン−ＣＯＮＲ４６Ｒ４７、−(Ｃ１−Ｃ３)アルキレン−Ｏ−Ｒ４８、−(Ｃ１−Ｃ３)アルキレン−ＮＲ４９Ｒ５０、−(Ｃ１−Ｃ３)アルキレン−(３〜１４員シクロヘテロアルキル)、−(Ｃ１−Ｃ３)アルキレン−Ｓ−(Ｃ６−Ｃ１４)アリール、−(Ｃ１−Ｃ３)アルキレン−Ｃ(Ｏ)Ｒ５１、−(Ｃ１−Ｃ３)アルキレン−Ｃ(Ｏ)Ｏ−Ｒ５２、−(Ｃ１−Ｃ３)アルキレン−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｒ５３、−(Ｃ１−Ｃ３)アルキレン−Ｓ−Ｒ５４、−(Ｃ１−Ｃ３)アルキレン−ＳＯＲ５５、−(Ｃ１−Ｃ３)アルキレン−ＳＯ２Ｒ５６、−Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、−Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ３)アルキレン−(Ｃ６−Ｃ１４)アリール、−Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ３)アルキレン−(５〜１４員ヘテロアリール)、−Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ３)アルキレン−(３〜１４員シクロヘテロアルキル(alky))、−Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ３)アルキレン−ＣＯＮＲ４６Ｒ４７、−Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ３)アルキレン−Ｏ−Ｒ４８、−Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ３)アルキレン−ＮＲ４９Ｒ５０、−Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ３)アルキル−Ｓ−(Ｃ６−Ｃ１４)アリール、−Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ３)アルキレン−Ｃ(Ｏ)Ｒ５１、−Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ３)アルキレン−Ｃ(Ｏ)Ｏ−Ｒ５２、−Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ３)アルキレン−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｒ５３、−Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ３)アルキレン−Ｓ−Ｒ５４、−Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ３)アルキレン−ＳＯＲ５５または−Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ３)アルキルＳＯ２Ｒ５６であり；
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ４４、Ｒ４５、Ｒ４６、Ｒ４７、Ｒ４９、Ｒ５０、Ｒ５７、Ｒ５８およびＲ５９は各々独立してＨ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ２−Ｃ６)アルケニル、(Ｃ２−Ｃ６)アルキニル、ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、ハロゲン、(Ｃ３−Ｃ１４)シクロアルキル、(Ｃ６−Ｃ１４)アリール、４〜１４員シクロヘテロアルキルまたは５〜１４員ヘテロアリールであり、ここで、前記炭化水素基のいずれも場合によりハロゲン、ヒドロキシル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、アミノ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルアミノ、ジ((Ｃ１−Ｃ６)アルキル)アミノまたはシアノから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
またはＲ１３およびＲ１４はそれらが結合しているＮと一体となって４〜８員シクロヘテロアルキルまたは５〜１４員ヘテロアリールを形成し、この各々は置換されているかまたは非置換であり；
またはＲ１６およびＲ１７は、それらが結合しているＮと一体となって４〜８員シクロヘテロアルキルまたは５〜１４員ヘテロアリールを形成し、この各々は置換されているかまたは非置換であり；
またはＲ５８およびＲ５９は、それらが結合しているＮと一体となって４〜８員シクロヘテロアルキルまたは５〜１４員ヘテロアリールを形成し、この各々は置換されているかまたは非置換であり；
またはＲ４４およびＲ４５は、それらが結合しているＮと一体となって４〜８員シクロヘテロアルキルまたは５〜１４員ヘテロアリールを形成し、この各々は置換されているかまたは非置換であり；
またはＲ４６およびＲ４７は、それらが結合しているＮと一体となって４〜８員シクロヘテロアルキルまたは５〜１４員ヘテロアリールを形成し、この各々は置換されているかまたは非置換であり；
またはＲ４９およびＲ５０は、それらが結合しているＮと一体となって４〜８員シクロヘテロアルキルまたは５〜１４員ヘテロアリールを形成し、この各々は置換されているかまたは非置換であり；
Ｒ１５、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ４８、Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３、Ｒ５５およびＲ５６は各々独立して−(Ｃ１−Ｃ６)アルキレン−(Ｃ６−Ｃ１４)アリールまたは−(Ｃ１−Ｃ６)アルキレン−(５〜１４員ヘテロアリール)であり、その各々は非置換であるかまたハロゲン、ＯＨ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、ハロ置換(Ｃ１−Ｃ６)アルキルまたはＣＮから独立して選択される１個以上の置換基で置換されており；
Ｒ２１およびＲ５４は各々独立して(Ｃ６−Ｃ１４)アリール、５〜１４員ヘテロアリール、−(Ｃ１−Ｃ６)アルキレン−(Ｃ６−Ｃ１４)アリールまたは−(Ｃ１−Ｃ６)アルキレン−(５〜１４員ヘテロアリール)であり、その各々は非置換であるかまたはハロゲン、ＯＨ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、ハロ置換(Ｃ１−Ｃ６)アルキルまたはＣＮから独立して選択される１個以上の置換基で置換されている。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ａが：
【化２】
2013504536.tif 000187
であり、ここで、
Ｇ１、Ｇ２およびＧ３が各々独立してＣＲ２９またはＮであり；
Ｙ１およびＹ２は各々独立して−ＣＲ３０Ｒ３１−、−ＣＲ３２Ｒ３３−ＣＲ３４Ｒ３５−、−ＮＲ３６−、−ＣＲ３７Ｒ３８−ＮＲ３９−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＲ４０Ｒ４１−Ｏ−または−ＣＲ４２Ｒ４３−Ｓ−であり；
ＸがＣＨまたはＮであり；
Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２およびＲ４３が各々独立してＨ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、ハロゲン、ハロ置換(Ｃ１−Ｃ６)アルキルまたは(Ｃ３−Ｃ１４)シクロアルキルである；
請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ａが
【化３】
2013504536.tif 000188
であり、ここで、
ＸがＣＨまたはＮであり；Ｇ２がＣＲ２９またはＮであり；Ｇ４がＯ、ＳまたはＮＲ６０であり；
Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５およびＲ６０は各々独立してＨ、メチル、エチル、プロピル、Ｃｌ、ＦまたはＣＦ３である；
請求項２に記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ａが
【化４】
2013504536.tif 000189
であり、ここで、Ｇ１、Ｇ２およびＧ３の少なくとも１個がＮであり；
Ｙ１およびＹ２が各々独立して−ＣＲ３０Ｒ３１−または−ＣＲ３２Ｒ３３−ＣＲ３４Ｒ３５−であり；
ＸがＮであり、
Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４およびＲ３５が各々独立してＨ、メチル、エチル、プロピル、Ｃｌ、ＦまたはＣＦ３である、
請求項２に記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｇ１、Ｇ２およびＧ３の２個がＮであり、残りのＧがＣＲ２９であり；
Ｙ１が−ＣＲ３２Ｒ３３−ＣＲ３４Ｒ３５−であり；
Ｙ２が−ＣＲ３０Ｒ３１−であり；
Ｒ２９がＨ、メチル、Ｃｌ、ＦまたはＣＦ３であり；
Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４およびＲ３５がＨであり；
Ｒ３０およびＲ３１がＨであり；
ＸがＮである；
請求項４に記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｇ１およびＧ３がＮであり、Ｇ２がＣＲ２９であり；
Ｙ１が−ＣＲ３２Ｒ３３−ＣＲ３４Ｒ３５−であり；
Ｙ２が−ＣＲ３０Ｒ３１−であり；
Ｒ２９がＨ、メチル、Ｃｌ、ＦまたはＣＦ３であり；
Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４およびＲ３５がＨであり；
ＸがＮである；
請求項４または５に記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ１がピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはフェニルであり、その各々は非置換であるかまたはメチル、エチル、プロピル、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉまたはメトキシから独立して選択される１個以上の置換基で置換されている；
請求項１〜６のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｒ１がピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり、その各々は非置換であるかまたはメチル、メトキシ、ＣｌまたはＦで置換されている；
請求項１〜７のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｌ１が−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−または結合であり；Ｌ２が−ＣＨ２−またはＮＨである；
請求項１〜８のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ２がフェニル、ナフチル、ピリジニル、ピリミジニルまたはピリダジニルであり、その各々は非置換であるかまたはメチル、ジメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、フェニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ＣＦ３またはＣＨ２Ｃｌから独立して選択される１個以上の置換基で置換されている；
請求項１〜９のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
Ｒ３およびＲ４が独立して(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ３)アルキレン−(Ｃ６−Ｃ１４)アリール、(Ｃ１−Ｃ３)アルキレン−(５〜１４員ヘテロアリール)、(Ｃ１−Ｃ３)アルキレン−ＣＯＮＲ１６Ｒ１７、(Ｃ１−Ｃ３)アルキレン−Ｏ−Ｒ１５、(Ｃ１−Ｃ３)アルキレン−ＮＲ１３Ｒ１４、(Ｃ１−Ｃ３)アルキレン−(３〜１４員シクロヘテロアルキル)または(Ｃ１−Ｃ３)アルキレン−Ｓ−(Ｃ６−Ｃ１４)アリールである；
請求項１〜１０のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
Ｒ３が−ＣＨ２−フェニル、−ＣＨ２ＣＨ２−フェニル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−フェニル、−ＣＨ２−ピリジニル、−ＣＨ２ＣＨ２−ピリジニル、−ＣＨ２−ピリミジニル、−ＣＨ２ＣＨ２−ピリミジニル、−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＣＨ３ＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＣＨ３ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ−フェニル、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｓ−フェニルまたは−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−Ｓ−フェニルであり；
Ｒ４が−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ３、ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｎ(ＣＨ３)(ＣＨ３)、−ＣＨ２−ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２−ＮＨ２、−ＣＨ２−ＮＨ−フェニル、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ(ＣＨ３)(ＣＨ３)、−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ２または−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ−フェニルである；
請求項１〜１１のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
式(Ｉｂ)：
【化５】
2013504536.tif 000190
〔式中、
Ｒ１ｂはＨ、ＮＯ２、ＳＯ２ＣＦ３、ＳＯ２(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、ハロ置換(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、ハロゲン、(Ｃ３−Ｃ１４)シクロアルキルまたはＣＮであり；
Ｒ２ｂは飽和環構造および不飽和環構造を含む二価二環基であり、ここで該不飽和環構造はＮＨに結合し、該飽和環構造はＲ５ｂに結合し、ここでＲ２ｂは非置換であるかまたはハロゲン、ＯＨ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、ハロ置換(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、ＣＮまたはＮＨ２の１個以上で置換されていてよく；
Ｒ３ｂおよびＲ４ｂは独立してＨ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ２−Ｃ６)アルケニル、(Ｃ２−Ｃ６)アルキニル、(Ｃ６−Ｃ１４)アリール、５〜１４員ヘテロアリール、(Ｃ３−Ｃ１４)シクロアルキル、ハロゲンまたは３〜１４員シクロヘテロアルキルであり、その各々は、Ｈであるとき以外、非置換であるかまたはヒドロキシル、シアノ、ニトロ、(Ｃ１−Ｃ８)アルキル、(Ｃ２−Ｃ８)アルケニル、(Ｃ２−Ｃ８)アルキニル、(Ｃ１−Ｃ８)アルコキシ,(Ｃ２−Ｃ８)アルケニルオキシ、(Ｃ２−Ｃ８)アルキニルオキシ、ハロゲン、(Ｃ１−Ｃ８)アルキルカルボニル、カルボキシ、(Ｃ１−Ｃ８)アルコキシカルボニル、アミノ、(Ｃ１−Ｃ８)アルキルアミノ、ジ((Ｃ１−Ｃ８)アルキル)アミノ、(Ｃ１−Ｃ８)アルキルアミノカルボニル、ジ((Ｃ１−Ｃ８)アルキル)アミノカルボニル、(Ｃ１−Ｃ８)アルキルカルボニルアミノ、(Ｃ１−Ｃ８)アルキルカルボニル(Ｃ１−Ｃ８)アルキル)アミノ、(Ｃ１−Ｃ８)アルキルスルホニルアミノ,(Ｃ１−Ｃ８)アルキルチオ、(Ｃ１−Ｃ８)アルキルスルフィニル、(Ｃ１−Ｃ８)アルキルスルホニル、アミノスルホニル、(Ｃ１−Ｃ８)アルキルアミノスルホニルまたはジ((Ｃ１−Ｃ８)アルキル)アミノスルホニルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されており、ここで、上記炭化水素の各々は場合によりハロゲン、ヒドロキシルまたは(Ｃ１−Ｃ８)アルコキシから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
Ｒ５ｂは３〜８員シクロヘテロアルキル、(Ｃ３−Ｃ８)シクロアルキルまたは(Ｃ６−Ｃ１４)アリールであり、それは非置換であるかまたは(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、ハロゲン、ＯＨ、(Ｃ１−Ｃ３)アルコキシ、ＮＨ２または重水素で置換されており；
Ｒ６ｂはＬｂ−Ｒ８ｂであり；
Ｒ７ｂはヒドロキシル、シアノ、ニトロ、(Ｃ１−Ｃ８)アルキル、(Ｃ２−Ｃ８)アルケニル、(Ｃ２−Ｃ８)アルキニル、(Ｃ２−Ｃ８)アルコキシ、(Ｃ２−Ｃ８)アルケニルオキシ、(Ｃ２−Ｃ８)アルキニルオキシ、ハロゲン、(Ｃ１−Ｃ８)アルキルカルボニル、カルボキシ、(Ｃ１−Ｃ８)アルコキシカルボニル、アミノ、(Ｃ１−Ｃ８)アルキルアミノ、ジ(Ｃ１−Ｃ８)アルキルアミノ、(Ｃ１−Ｃ８)アルキルアミノカルボニル、ジ((Ｃ１−Ｃ８)アルキル)アミノカルボニル、(Ｃ１−Ｃ８)アルキルカルボニルアミノ、(Ｃ１−Ｃ８)アルキルカルボニル((Ｃ１−Ｃ８)アルキル)アミノ、(Ｃ１−Ｃ８)アルキルスルホニルアミノ、(Ｃ１−Ｃ８)アルキルチオ、(Ｃ１−Ｃ８)アルキルスルフィニル、(Ｃ１−Ｃ８)アルキルスルホニル、アミノスルホニル、(Ｃ１−Ｃ８)アルキルアミノスルホニルまたはジ((Ｃ１−Ｃ８)アルキル)アミノスルホニルであり、ここで、上記炭化水素の各々は、場合によりハロゲン、ＯＨまたは(Ｃ１−Ｃ８)アルコキシから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
Ｌｂは−(Ｃ１−Ｃ３)アルキレン−、−(Ｃ２−Ｃ４)アルケニレン−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)−、−(Ｃ１−Ｃ３)アルキルＣ(Ｏ)−、−(Ｃ１−Ｃ３)アルキル−Ｃ(Ｏ)Ｏ−または結合であり、ここで、Ｌｂは非置換であるかまたは(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、ハロ置換(Ｃ１−Ｃ４)アルキルまたは(Ｃ３−Ｃ８)シクロアルキルの１個以上で置換されており；
Ｒ８ｂは(Ｃ６−Ｃ１４)アリール、５〜１４員ヘテロアリール、３〜８員シクロヘテロアルキルまたは(Ｃ３−Ｃ１４)シクロアルキルであり、その各々は非置換であるかまたはハロゲン、ＯＨ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、ハロ置換(Ｃ１−Ｃ６)アルキルまたはＣＮから独立して選択される１個以上の置換基で置換されており；
ｎは０、１、２、３または４である。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
(ｉ)治療有効量の請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩または(ii)請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩および少なくとも１種の薬学的に許容される添加物を含む医薬組成物を処置を必要とする対象に投与する過程を含む、Ｂｃｌ−２活性の阻害方法。
【請求項１５】
(ｉ)治療有効量の請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩または(ii)請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩および少なくとも１種の薬学的に許容される添加物を含む医薬組成物を処置を必要とする対象に投与する過程を含む、増殖性疾患の処置方法。
【請求項１６】
疾患、障害または症候群が過増殖であり、ここで、該対象が動物であり、該疾患、障害または症候群が癌または炎症である、請求項１５に記載の処置方法。
【請求項１７】
治療に使用するための請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物。
【請求項１８】
請求項１〜１３のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される担体または添加物を含む、医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、Ｂｃｌ−２ファミリータンパク質と結合し、かつ阻害するスルホンアミド化合物およびかかる阻害と関連する疾患の処置のためのそれらの使用に関する。その結果、本発明はスルホンアミド化合物、その組成物、その使用方法および製造方法を含み、ここで、かかる化合物は一般に作用機序がＢｃｌ−２ファミリータンパク質の阻害に基づく治療、より具体的に癌を含む増殖性疾患の治療に薬理学的に有用である。
【背景技術】
【０００２】
背景
Ｂｃｌ−２ファミリータンパク質は癌および他の疾患と関連する抗アポトーシスタンパク質である。治療標的として研究中のＢｃｌ−２ファミリータンパク質はＢｃｌ−２(ＢＣＬ２)、Ｂｃｌ−ｘＬ(ＢＣＬ２Ｌ１)、Ｂｃｌ−ｗ(ＢＣＬ２Ｌ２)、Ａ１(ＢＣＬ２Ａ１)およびＭＣＬ１(ＭＣＬ１)を含む。多くの癌が１種以上のＢｃｌ−２ファミリータンパク質を発現し、癌細胞生存および化学療法への耐性にいたる。例えば、Ｂｃｌ−２、ｔ(１４；１８)の染色体転座は、いくつかの癌細胞で形質転換事象であり(Raffeld, et al. Cancer Research 1987, 47(10):2537-42)、これらの癌細胞は、ＲＮＡｉに基づいて生存がＢｃｌ−２に依存すること(図１)および最近記載されたＢｃｌ−２ファミリータンパク質の小分子阻害剤への感受性(Oltersdorf, et al. Nature 2005, 435, 677-681; Deng et al. Cancer Cell 2007, 12(2), 171-185)が証明されている。本発明は、単独でまたは他の化学療法剤と組み合わせて、Ｂｃｌ−２ファミリータンパク質を阻害し、癌細胞のアポトーシスを促進する一群の化合物に関する。
【０００３】
Ｂ細胞リンパ腫に加えて、Ｂｃｌ−２ファミリーアンタゴニストは、Ｂｃｌ−２ファミリーメンバーを発現するおよび／またはアポトーシスが調節解除された癌、例えば慢性リンパ球性白血病、びまん性大細胞Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、慢性または急性白血病、慢性骨髄性白血病、Ｔ細胞またはＢ細胞起源のリンパ系悪性腫瘍、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、黒色腫または他の皮膚癌、多発性骨髄腫、卵巣癌、乳癌、結腸癌、消化器癌(胃、結腸直腸および十二指腸)、前立腺癌、膀胱癌、子宮癌、頚部癌、軟組織由来の肉腫、膵臓癌、腎臓癌、脳腫瘍、肝細胞癌、頭頚部癌、頚部癌、線維肉腫および他の癌の処置に有用であることが示されている。
【発明の概要】
【０００４】
要約
本発明は、Ｂｃｌ−２阻害により調節される疾患および／または障害の処置に有用な化合物およびその医薬製剤を提供する。
【０００５】
式(Ｉ)
【化１】
2013504536.tif 000003
〔式中、
Ａは飽和環構造および不飽和環構造を含む二価二環基であり、ここで該不飽和環構造はＮＨに結合し、該飽和環構造はＲ１に結合し、そしてＡは非置換であるかまたはハロゲン、ＯＨ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、ハロ置換(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、ＣＮまたはＮＲ１０Ｒ１１の１個以上で置換されており；
Ｒ１は３〜８員シクロヘテロアルキル基、(Ｃ３−Ｃ８)シクロアルキル基または(Ｃ６−Ｃ１４)アリール基であり、それは非置換であるかまたは(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、ハロゲン、ＯＲ５７、ＮＲ５８Ｒ５９または重水素で置換されており；
Ｌ１は(Ｃ１−Ｃ３)アルキレン、(Ｃ１−Ｃ４)アルケニレン、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、Ｃ(Ｏ)Ｎ−、−(Ｃ１−Ｃ３)アルキレン−Ｃ(Ｏ)−、−(Ｃ１−Ｃ３)アルキレン−Ｃ(Ｏ)Ｏ−または結合であり、ここで、Ｌ１は非置換であるかまたは(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、ハロ置換(Ｃ１−Ｃ４)ハロアルキルまたは(Ｃ３−Ｃ８)シクロアルキルの１個以上で置換されており；
Ｌ２は(Ｃ１−Ｃ３)アルキレン、ＮＲ９、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
Ｒ２は(Ｃ６−Ｃ１４)アリール基、５〜１４員ヘテロアリール、３〜８員シクロヘテロアルキル基または(Ｃ３−Ｃ１４)シクロアルキル基であり、その各々は非置換であるかまたはハロゲン、ＯＨ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、ハロ置換(Ｃ１−Ｃ６)アルキルまたはＣＮの１個以上で置換されており；
Ｒ８は(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ６−Ｃ１４)アリール、(Ｃ３−Ｃ１４)シクロアルキル、ハロゲンまたは３〜１４員シクロヘテロアルキルであり、ここで、前記炭化水素基のいずれも(例えば、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ６−Ｃ１４)アリールおよび(Ｃ３−Ｃ１４)シクロアルキル)は、場合によりハロゲン、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、ハロ置換(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、ＯＨまたはＮＲ４４Ｒ４５から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
【０００６】
Ｒ３およびＲ４は各々独立してＨ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、−(Ｃ１−Ｃ６)アルキレン−(Ｃ６−Ｃ１４)アリール、−(Ｃ１−Ｃ６)アルキレン−(５〜１４員ヘテロアリール)、−(Ｃ１−Ｃ６)アルキレン−ＣＯＮＲ１６Ｒ１７、−(Ｃ１−Ｃ６)アルキレン−Ｏ−Ｒ１５、−(Ｃ１−Ｃ６)アルキレン−ＮＲ１３Ｒ１４、−(Ｃ１−Ｃ３)アルキレン−(３〜１４員シクロヘテロアルキル)、−(Ｃ１−Ｃ３)アルキレン−Ｓ−(Ｃ６−Ｃ１４)アリール基、−(Ｃ１−Ｃ６)アルキレン−ＣＯＲ１８、−(Ｃ１−Ｃ６)アルキレン−Ｃ(Ｏ)Ｏ−Ｒ１９、−(Ｃ１−Ｃ６)アルキレン−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｒ２０、−(Ｃ１−Ｃ３)アルキレン−Ｓ−Ｒ２１、−(Ｃ１−Ｃ３)アルキレン−ＳＯＲ２２または−(Ｃ１−Ｃ３)アルキレン−ＳＯ２Ｒ２３であり；
Ｒ６およびＲ７は各々独立してＨ、ＮＯ２、−ＳＯ２ＣＦ３、−ＳＯ２(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、ハロ置換(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、ハロゲン、(Ｃ３−Ｃ１４)シクロアルキルまたはＣＮであり；
Ｒ９はＨ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、−(Ｃ１−Ｃ６)アルキレン−(Ｃ６−Ｃ１４)アリール、−(Ｃ１−Ｃ３)アルキレン−(５〜１４員ヘテロアリール)、−(Ｃ１−Ｃ３)アルキレン−ＣＯＮＲ４６Ｒ４７、−(Ｃ１−Ｃ３)アルキレン−Ｏ−Ｒ４８、−(Ｃ１−Ｃ３)アルキレン(alkyene)−ＮＲ４９Ｒ５０、−(Ｃ１−Ｃ３)アルキレン−(３〜１４員シクロヘテロアルキル)、−(Ｃ１−Ｃ３)アルキレン(alkyene)−Ｓ−(Ｃ６−Ｃ１４)アリール基、−(Ｃ１−Ｃ３)アルキレン−Ｃ(Ｏ)Ｒ５１、−(Ｃ１−Ｃ３)アルキレン−Ｃ(Ｏ)Ｏ−Ｒ５２、−(Ｃ１−Ｃ３)アルキレン−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｒ５３、−(Ｃ１−Ｃ３)アルキレン−Ｓ−Ｒ５４、−(Ｃ１−Ｃ３)アルキレン−ＳＯＲ５５、−(Ｃ１−Ｃ３)アルキレン−ＳＯ２Ｒ５６、−Ｃ(Ｏ)−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、−Ｃ(Ｏ)−(Ｃ１−Ｃ３)アルキレン−(Ｃ６−Ｃ１４)アリール、−Ｃ(Ｏ)−(Ｃ１−Ｃ６)アルキレン−(５〜１４員ヘテロアリール)、−Ｃ(Ｏ)−(Ｃ１−Ｃ３)アルキレン−(３〜１４員シクロヘテロアルキル)、−Ｃ(Ｏ)−(Ｃ１−Ｃ３)アルキレン−Ｃ(Ｏ)ＮＲ４６Ｒ４７、−Ｃ(Ｏ)−(Ｃ１−Ｃ３)アルキレン−Ｏ−Ｒ４８、Ｃ(Ｏ)−(Ｃ１−Ｃ３)アルキレン−ＮＲ４９Ｒ５０、−Ｃ(Ｏ)−(Ｃ１−Ｃ３)アルキレン−Ｓ−(Ｃ６−Ｃ１４)アリール、−Ｃ(Ｏ)−(Ｃ１−Ｃ３)アルキレン−Ｃ(Ｏ)Ｒ５１、−Ｃ(Ｏ)−(Ｃ１−Ｃ３)アルキレン−Ｃ(Ｏ)Ｏ−Ｒ５２、−Ｃ(Ｏ)−(Ｃ１−Ｃ３)アルキレン−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｒ５３、−Ｃ(Ｏ)−(Ｃ１−Ｃ３)アルキレン−Ｓ−Ｒ５４、−Ｃ(Ｏ)−(Ｃ１−Ｃ３)アルキレン−ＳＯＲ５５またはＣ(Ｏ)−(Ｃ１−Ｃ３)アルキレン−ＳＯ２Ｒ５６であり；
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ４４、Ｒ４５、Ｒ４６、Ｒ４７、Ｒ４９、Ｒ５０、Ｒ５７、Ｒ５８およびＲ５９は各々独立してＨ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ２−Ｃ６)アルケニル、(Ｃ２−Ｃ６)アルキニル、ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、ハロゲン、(Ｃ３−Ｃ１４)シクロアルキル、(Ｃ６−Ｃ１４)アリール、４〜１４員シクロヘテロアルキルまたは５〜１４員ヘテロアリールであり、ここで、前記炭化水素基のいずれも(例えば、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ２−Ｃ６)アルケニル、(Ｃ２−Ｃ６)アルキニル、(Ｃ３−Ｃ１４)シクロアルキル)、(Ｃ６−Ｃ１４)アリール、ならびに−Ｃ(Ｏ)−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル基および(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ基の(Ｃ１−Ｃ６)アルキル部分)は、場合によりハロゲン、ヒドロキシル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、アミノ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルアミノ、ｄ((Ｃ１−Ｃ６)アルキル)アミノまたはシアノから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
【０００７】
またはＲ１３およびＲ１４は、それらが結合しているＮと一体となって４〜８員シクロヘテロアルキルまたは５〜１４員ヘテロアリールを形成し、この各々は置換されているかまたは非置換であり；
またはＲ１６およびＲ１７は、それらが結合しているＮと一体となって４〜８員シクロヘテロアルキルまたは５〜１４員ヘテロアリールを形成し、この各々は置換されているかまたは非置換であり；
またはＲ５８およびＲ５９は、それらが結合しているＮと一体となって４〜８員シクロヘテロアルキルまたは５〜１４員ヘテロアリールを形成し、この各々は置換されているかまたは非置換であり；
またはＲ４４およびＲ４５は、それらが結合しているＮと一体となって４〜８員シクロヘテロアルキルまたは５〜１４員ヘテロアリールを形成し、この各々は置換されているかまたは非置換であり；
またはＲ４６およびＲ４７は、それらが結合しているＮと一体となって４〜８員シクロヘテロアルキルまたは５〜１４員ヘテロアリールを形成し、この各々は置換されているかまたは非置換であり；
またはＲ４９およびＲ５０は、それらが結合しているＮと一体となって４〜８員シクロヘテロアルキルまたは５〜１４員ヘテロアリールを形成し、この各々は置換されているかまたは非置換であり；
Ｒ１５、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ４８、Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３、Ｒ５５およびＲ５６は各々独立して−(Ｃ１−Ｃ６)アルキレン−(Ｃ６−Ｃ１４)アリールまたは−(Ｃ１−Ｃ６)アルキレン−(５〜１４員ヘテロアリール)であり、その各々は非置換であるかまたはハロゲン、ＯＨ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、ハロ置換(Ｃ１−Ｃ６)アルキルまたはＣＮの１個以上で置換されており；
Ｒ２１およびＲ５４は各々独立して(Ｃ６−Ｃ１４)アリール、５〜１４員ヘテロアリール、−(Ｃ１−Ｃ６)アルキレン−(Ｃ６−Ｃ１４)アリールまたは−(Ｃ１−Ｃ６)アルキレン−(５〜１４員ヘテロアリール)であり、その各々は非置換であるかまたはハロゲン、ＯＨ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、ハロ置換(Ｃ１−Ｃ６)アルキルまたはＣＮの１個以上で置換されている。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩をここに提供する。
【０００８】
一つの態様において、本発明は、Ａが飽和環構造および不飽和環構造を含む二価二環基であり、ここで該不飽和環構造はＮＨに結合し、該飽和環構造はＲ１に結合し、そしてＡは非置換であるかまたはハロゲン、ＯＨ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル(例えば、メチル、エチル、プロピルまたはブチル)、ハロ置換(Ｃ１−Ｃ６)アルキル(例えば、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３)またはＣＮの１個以上で置換されている、式(Ｉ)の化合物を含む。
【０００９】
好ましい態様において、Ａは
【化２】
2013504536.tif 000004
であり、ここで、Ｇ１、Ｇ２およびＧ３は独立してＣＲ２９またはＮであり；Ｙ１およびＹ２は各々独立して−ＣＲ３０Ｒ３１−、−ＣＲ３２Ｒ３３−ＣＲ３４Ｒ３５−、−ＮＲ３６−、−ＣＲ３７Ｒ３８−ＮＲ３９−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＲ４０Ｒ４１−Ｏ−または−ＣＲ４２Ｒ４３−Ｓ−であり；
ＸはＣＨまたはＮであり；
Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２およびＲ４３は各々独立してＨ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、ハロゲン、ハロ置換(Ｃ１−Ｃ６)アルキルまたは(Ｃ３−Ｃ１４)シクロアルキルである。好ましくは、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２およびＲ４３は各々独立してＨ、メチル、エチル、プロピル、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。
【００１０】
他の態様において、本発明はＡが：
【化３】
2013504536.tif 000005
であり、Ｇ１、Ｇ２およびＧ３の少なくとも１個がＮであり；
Ｙ１およびＹ２が独立して−ＣＲ３０Ｒ３１−、−ＣＲ３２Ｒ３３−ＣＲ３４Ｒ３５−であり；
ＸがＮであり、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４およびＲ３５が各々独立してＨ、メチル、エチル、プロピル、Ｃｌ、ＦまたはＣＦ３である；式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。
【００１１】
好ましい態様において、Ｇ１、Ｇ２およびＧ３は独立してＣＨ、Ｃ−ＣＨ３、Ｃ−ＣＮ、Ｃ−ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ−ＣＦ３、Ｃ−Ｆ、Ｃ−ＣｌまたはＮである。
他の好ましい態様において、Ｇ１およびＧ３はＮである。
【００１２】
他の態様において、Ｙ１およびＹ２は独立して−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−ＮＣＨ３−、−ＣＨ２ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ２−Ｏ−または−ＣＨ２−Ｓ−である。
さらに別の好ましい態様において、Ｙ１は−ＣＨ２ＣＨ２−であり、Ｙ２は−ＣＨ２−である。他の態様において、ＸはＣＨである。他の好ましい態様において、ＸはＮである。
【００１３】
他の態様において、ＸはＮであり、ＮはＲ１のヘテロアリールまたはシクロヘテロアルキルの炭素原子に結合し、Ｌ１は結合である。
他の態様において、ＸがＣＨであるとき、ＸはＲ１のヘテロアリールまたはシクロヘテロアルキルのヘテロ原子に結合し、Ｌ１は結合である。
【００１４】
他の態様において、本発明はＧ１、Ｇ２およびＧ３の２個がＮであり、残りのＧがＲ２９であり；
Ｙ１が−ＣＲ３２Ｒ３３−ＣＲ３４Ｒ３５−であり；
Ｙ２が−ＣＲ３０Ｒ３１−であり；
Ｒ２９がＨ、メチル、Ｃｌ、ＦまたはＣＦ３であり；
Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４およびＲ３５がＨであり；
Ｒ３０およびＲ３１がＨであり；
ＸがＮである、式(Ｉ)の化合物を含む。
【００１５】
他の態様において、本発明は、Ｇ１およびＧ３がＮであり、Ｇ２がＣＲ２９であり；Ｙ１が−ＣＲ３２Ｒ３３−ＣＲ３４Ｒ３５−であり；Ｙ２が−ＣＲ３０Ｒ３１−であり；Ｒ２９がＨ、メチル、Ｃｌ、ＦまたはＣＦ３であり；Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４およびＲ３５がＨであり；ＸがＮである、式(Ｉ)の化合物を含む。
【００１６】
本発明のさらに別の態様において、
Ａが：
【化４】
2013504536.tif 000006
であり；
ここで、ＸがＣＨまたはＮであり；Ｇ２がＣＲ２９またはＮであり；Ｇ４がＯ、ＳまたはＮＲ６０であり；
Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５およびＲ６０が各々独立してＨ、メチル、エチル、プロピル、Ｃｌ、ＦまたはＣＦ３である；
式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。
【００１７】
他の態様において、Ａが
【化５】
2013504536.tif 000007
であり、それは非置換であるかまたはハロゲン、ＯＨ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル(例えば、メチル、エチル、プロピルまたはブチル)、ハロ置換(Ｃ１−Ｃ６)アルキル(例えば、ＣＦ３)、ＣＮまたはＮＲ１０Ｒ１１から独立して選択される１個以上の置換基で置換されている。
【００１８】
一つの態様において、Ｒ１は３〜８員シクロヘテロアルキル(例えば、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルまたはテトラヒドロフラニル)、(Ｃ３−Ｃ８)シクロアルキル(例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル)または(Ｃ６−Ｃ１４)アリール(例えば、フェニルまたはナフチル)であり、その各々は非置換であるかまたは(Ｃ１−Ｃ６)アルキル(例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチルまたはペンチル)、ハロゲン、ＮＲ５８Ｒ５９(例えば、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３またはＮＣＨ３ＣＨ３)、重水素またはＯＲ５７(式中、Ｒ５７は(Ｃ１−Ｃ６)アルキルまたはＨである)から独立して選択される１個以上の置換基で置換されている。
【００１９】
さらに別の態様において、本発明はＲ１がピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはフェニルであり、それは非置換であるかまたはメチル、エチル、プロピル、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉまたはメトキシで置換されている、式(Ｉ)の化合物を含む。他の態様において、Ｒ１はピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり、その各々は非置換であるかまたはメチル、メトキシ、ＣｌまたはＦで置換されている。他の態様において、Ｒ１はピペリジニル、ピペラジニルまたはシクロヘキシルであり、その各々は非置換であるかまたはメチル、エチル、Ｆ、ＣｌまたはＢｒで置換されている。他の態様において、Ｒ１はピペリジニルであり、それは非置換であるかまたはメチルまたはＦで置換されている。
【００２０】
他の態様において、Ｌ１は(Ｃ１−Ｃ３)アルキレン(例えば、メチレン、エチレンまたはプロピレン)、(Ｃ１−Ｃ４)アルケニレン(例えば、＝Ｃ−、−Ｃ＝Ｃ−、−Ｃ＝Ｃ−Ｃ−または−Ｃ−Ｃ＝Ｃ−；−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−Ｃ(Ｏ)Ｎ−、−((Ｃ１−Ｃ３)アルキル)−Ｃ(Ｏ)−(例えば、−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ(Ｏ)−またはＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ(Ｏ)−)、((Ｃ１−Ｃ３アルキル)−Ｃ(Ｏ)Ｏ−(例えば、−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ(Ｏ)Ｏ−またはＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ(Ｏ)Ｏ−)または結合であり、ここで、Ｌ１は非置換であるかまたは(Ｃ１−Ｃ４)アルキル(例えば、メチル、エチル、プロピルまたはブチル)、ハロ置換(Ｃ１−Ｃ４)アルキル(例えば、ＣＦ３またはＣＨ２ＣＦ３)または(Ｃ３−Ｃ８)シクロアルキル(例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル)から独立して選択される１個以上の置換基で置換されている。
【００２１】
他の態様において、Ｌ１はメチレン、エチレン、プロピレン、＝Ｃ−、−Ｃ＝Ｃ−、−Ｃ＝Ｃ−Ｃ−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、Ｃ(Ｏ)Ｎ−、−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)−、−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)Ｏ−または結合であり、ここで、Ｌ１は非置換であるかまたはメチル、エチルまたはＣＦ３から独立して選択される１個以上の置換基で置換されている。他の態様において、Ｌ１はメチレン、エチレンまたは結合である。他の態様において、Ｌ１はメチレンである。
【００２２】
他の態様において、Ｌ２は(Ｃ１−Ｃ３)アルキレン(例えば、メチレン、エチレンまたはプロピレン)、ＮＲ９、−Ｏ−または−Ｓ−であり、ここで、Ｒ９はＨ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル(例えば、メチル、エチル、プロピルまたはブチル)、−(Ｃ１−Ｃ３)アルキレン−(Ｃ６−Ｃ１４)アリール(例えば、−ＣＨ２−フェニル、−ＣＨ２ＣＨ２−フェニルまたはＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−フェニル)、−(Ｃ１−Ｃ３)アルキレン−(５〜１４員ヘテロアリール)(例えば、−ＣＨ２−ピリジニル、−ＣＨ２ＣＨ２−ピリジニル、−ＣＨ２−ピリミジニルまたは−ＣＨ２ＣＨ２−ピリミジニル)、−(Ｃ１−Ｃ３)アルキレン−ＣＯＮＲ４６Ｒ４７(例えば、−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＣＨ３ＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＣＨ３ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ３)、−(Ｃ１−Ｃ３)アルキレン−Ｏ−Ｒ４８(例えば、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３)、−(Ｃ１−Ｃ３)アルキレン−ＮＲ４９Ｒ５０、−(Ｃ１−Ｃ３)アルキレン−(３〜１４員シクロヘテロアルキル)(例えば、−ＣＨ２−ピペリジニル、−ＣＨ２ＣＨ２−ピペリジニルまたは−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−ピペリジニル)、−(Ｃ１−Ｃ３)アルキレン−Ｓ−(Ｃ６−Ｃ１４)アリール(例えば、−ＣＨ２−Ｓ−フェニル、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｓ−フェニルまたは−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−Ｓ−フェニル)、(Ｃ１−Ｃ３)アルキレン−Ｃ(Ｏ)Ｒ５１(例えば、−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＣＨ２ＣＨ３)、−(Ｃ１−Ｃ３)アルキレン−Ｃ(Ｏ)Ｏ−Ｒ５２(例えば、−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ２ＣＨ３)、−(Ｃ１−Ｃ３)アルキレン−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｒ５３(例えば、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ(Ｏ)ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ(Ｏ)ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−Ｃ(Ｏ)ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−Ｃ(Ｏ)ＣＨ２ＣＨ３)、−(Ｃ１−Ｃ３)アルキレン−Ｓ−Ｒ５４(例えば、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２ＣＨ３)、−(Ｃ１−Ｃ３)アルキレン−ＳＯＲ５５(例えば、−ＣＨ２Ｓ(Ｏ)ＣＨ３、−ＣＨ２Ｓ(Ｏ)ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｓ(Ｏ)ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ２Ｓ(Ｏ)ＣＨ２ＣＨ３)、−(Ｃ１−Ｃ３)アルキレン−ＳＯ２Ｒ５６(例えば、−ＣＨ２Ｓ(Ｏ)ＯＣＨ３、−ＣＨ２Ｓ(Ｏ)ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｓ(Ｏ)ＯＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ２Ｓ(Ｏ)ＯＣＨ２ＣＨ３)、−Ｃ(Ｏ)−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル(例えば、−Ｃ(Ｏ)ＣＨ３または−Ｃ(Ｏ)ＣＨ２ＣＨ３)、−Ｃ(Ｏ)−(Ｃ１−Ｃ３)アルキレン−(Ｃ６−Ｃ１４)アリール(例えば、−Ｃ(Ｏ)ＣＨ２−フェニルまたは−Ｃ(Ｏ)ＣＨ２ＣＨ２−フェニル)、−Ｃ(Ｏ)−(Ｃ１−Ｃ３)アルキレン−(５〜１４員ヘテロアリール)(例えば、−Ｃ(Ｏ)ＣＨ２−ピリジニル、−Ｃ(Ｏ)ＣＨ２ＣＨ２−ピリジニル、−Ｃ(Ｏ)ＣＨ２−ピリミジニルまたは−Ｃ(Ｏ)ＣＨ２ＣＨ２−ピリミジニル)または−Ｃ(Ｏ)−(Ｃ１−Ｃ３)アルキレン−(３〜１４員シクロヘテロアルキル)(例えば、−Ｃ(Ｏ)ＣＨ２−ピペリジニル、−Ｃ(Ｏ)ＣＨ��ＣＨ２−ピペリジニルまたは−Ｃ(Ｏ)ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−ピペリジニル)である。
【００２３】
他の態様において、Ｌ２は−ＣＨ２−またはＮＲ９(式中、Ｒ９はＨ、メチルまたはエチルである)である。他の態様において、Ｌ２は−ＣＨ２−または−ＮＨ−である。他の態様において、Ｌ２は−ＮＨ−である。
さらに別の態様において、本発明はＬ１が−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−または結合であり；Ｌ２が−ＣＨ２−またはＮＨである式(Ｉ)の化合物を含む。
【００２４】
一つの態様において、Ｒ２は(Ｃ６−Ｃ１４)アリール(例えば、フェニルまたはナフチル)、５〜１４員ヘテロアリール(例えば、ピリジニル、ピリミジニルまたはピリダジニル)、３〜８員シクロヘテロアルキル(例えば、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルまたはテトラヒドロフラニル)または(Ｃ３−Ｃ１４)シクロアルキル(例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたは一部飽和のシクロヘキシル(シクロヘキセニルまたはシクロヘキサジエニル))であり、その各々は非置換であるかまたはハロゲン、ＯＨ、−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、ハロ置換−(Ｃ１−Ｃ３)アルキル(好ましくは、ＣＦ３)；またはＣＮの１個以上で置換されている。
【００２５】
他の態様において、本発明はＲ２がフェニル、ナフチル、ピリジニル、ピリミジニルまたはピリダジニルであり、その各々は非置換であるかまたはメチル、ジメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、フェニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ＣＦ３またはＣＨ２Ｃｌから独立して選択される１個以上の置換基で置換されている、式(Ｉ)の化合物を含む。他の態様において、Ｒ２はフェニル、シクロヘキシルまたは一部飽和のシクロヘキシルであり、ここで、Ｒ２は非置換であるかまたはメチル、ジメチル、ＯＨ、Ｆ、ＣｌまたはＢｒから独立して選択される１個以上の置換基で置換されている。他の態様において、Ｒ２はフェニルである。
【００２６】
他の態様において、Ｒ３およびＲ４は各々独立してＨ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、−(Ｃ１−Ｃ６)アルキレン−(Ｃ６−Ｃ１４)アリール(例えば、−ＣＨ２−フェニル、−ＣＨ２ＣＨ２−フェニル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−フェニル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−フェニルまたは−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−フェニル)、−(Ｃ１−Ｃ６)アルキレン−(５〜１４員ヘテロアリール)(例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−ピリジニルまたは−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−ピリミジニル)、−(Ｃ１−Ｃ６)アルキレン−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１６Ｒ１７(例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＣＨ３ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨ２)、−(Ｃ１−Ｃ６)アルキレン−Ｏ−Ｒ１５(例えば、−ブチル−Ｏ−ＣＨ３または−ブチル−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３)、−(Ｃ１−Ｃ６)アルキレン−ＮＲ１３Ｒ１４(例えば、−ブチル−Ｎ(ＣＨ３)(ＣＨ３)、−ブチル−ＮＨＣＨ３、−ブチル−ＮＨ２、−ブチル−ＮＨ−フェニルまたは−ブチル−Ｎ(ＣＨ３)(ＣＨ３))、−(Ｃ１−Ｃ６)アルキレン−(３〜１４員シクロヘテロアルキル)(例えば、−ブチル−ピペリジニル)、−(Ｃ１−Ｃ３)アルキレン−Ｓ−(Ｃ６−Ｃ１４)アリール基、−(Ｃ１−Ｃ６)アルキレン−ＣＯＲ１８、−(Ｃ１−Ｃ６)アルキレン−Ｃ(Ｏ)Ｏ−Ｒ１９、−(Ｃ１−Ｃ６)アルキレン−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｒ２０、(Ｃ１−Ｃ３)アルキレン−Ｓ−Ｒ２１、−(Ｃ１−Ｃ３)アルキレン−ＳＯＲ２２または−(Ｃ１−Ｃ３)アルキレン−ＳＯ２Ｒ２３である。
【００２７】
好ましい態様において、Ｒ３およびＲ４は各々独立してＨ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル(好ましくは、メチル、エチル、プロピルまたはブチル)、−(Ｃ１−Ｃ３)アルキレン−(Ｃ６−Ｃ１４)アリール(好ましくは、−ＣＨ２−フェニル、−ＣＨ２ＣＨ２−フェニルまたは−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−フェニル)、−(Ｃ１−Ｃ３)アルキレン−(５〜１４員ヘテロアリール)(好ましくは、−ＣＨ２−ピリジニル、−ＣＨ２ＣＨ２−ピリジニル、−ＣＨ２−ピリミジニルまたは−ＣＨ２ＣＨ２−ピリミジニル)、−(Ｃ１−Ｃ３)アルキレン−ＣＯＮＲ１６Ｒ１７(好ましくは、−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＣＨ３ＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＣＨ３ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ３)、−(Ｃ１−Ｃ３)−Ｏ−Ｒ１５(好ましくは、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３)、−(Ｃ１−Ｃ３)アルキレン−ＮＲ１３Ｒ１４(好ましくは、−ＣＨ２−Ｎ(ＣＨ３)(ＣＨ３)、−ＣＨ２−ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２−ＮＨ２、−ＣＨ２−ＮＨ−フェニル、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ(ＣＨ３)(ＣＨ３)、−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ２または−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ−フェニル)、−(Ｃ１−Ｃ３)アルキレン−(３〜１４員シクロヘテロアルキル(好ましくは、−ＣＨ２−ピペリジニル、−ＣＨ２ＣＨ２−ピペリジニルまたは−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−ピペリジニル)、−(Ｃ１−Ｃ３)アルキレン−Ｓ−(Ｃ６−Ｃ１４)アリール(好ましくは、−ＣＨ２−Ｓ−フェニル、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｓ−フェニルまたは−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−Ｓ−フェニル)、−(Ｃ１−Ｃ３)アルキレン−ＣＯＲ１８(好ましくは、−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＣＨ２ＣＨ３)、−(Ｃ１−Ｃ３)アルキレン−Ｃ(Ｏ)Ｏ−Ｒ１９(好ましくは、−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ２ＣＨ３)、−(Ｃ１−Ｃ３)アルキル−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｒ２０(好ましくは、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ(Ｏ)ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ(Ｏ)ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−Ｃ(Ｏ)ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−Ｃ(Ｏ)ＣＨ２ＣＨ３)、−(Ｃ１−Ｃ３)アルキレン−Ｓ−Ｒ２１(好ましくは、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２ＣＨ３)、−(Ｃ１−Ｃ３)アルキレン−Ｓ(Ｏ)Ｒ２２(好ましくは、−ＣＨ２Ｓ(Ｏ)ＣＨ３、−ＣＨ２Ｓ(Ｏ)ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｓ(Ｏ)ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ２Ｓ(Ｏ)ＣＨ２ＣＨ３)または−(Ｃ１−Ｃ３)アルキレン−ＳＯ２Ｒ２３(好ましくは、−ＣＨ２Ｓ(Ｏ)ＯＣＨ３、−ＣＨ２Ｓ(Ｏ)ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｓ(Ｏ)ＯＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ２Ｓ(Ｏ)ＯＣＨ２ＣＨ３)である。
【００２８】
他の態様において、Ｒ３およびＲ４は独立して(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ３)アルキル−(Ｃ６−Ｃ１４)アリール、−(Ｃ１−Ｃ３)アルキレン−(５〜１４員)ヘテロアリール、−(Ｃ１−Ｃ３)アルキレン−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１６Ｒ１７、−(Ｃ１−Ｃ３)アルキレン−Ｏ−Ｒ１５、−(Ｃ１−Ｃ３)アルキレン−ＮＲ１３Ｒ１４、−(Ｃ１−Ｃ３)アルキル−(３〜１４員シクロヘテロアルキルまたは−(Ｃ１−Ｃ３)アルキル−Ｓ−(Ｃ６−Ｃ１４)アリールである。
【００２９】
一つの態様において、Ｒ３およびＲ４は各々独立して−ＣＨ２−フェニル、−ＣＨ２ＣＨ２−フェニル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−フェニル、−ＣＨ２−ピリジニル、−ＣＨ２ＣＨ２−ピリジニル、−ＣＨ２−ピリミジニル、−ＣＨ２ＣＨ２−ピリミジニル、−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＣＨ３ＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＣＨ３ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ−フェニル、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｓ−フェニル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−Ｓ−フェニル；−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｎ(ＣＨ３)(ＣＨ３)、−ＣＨ２−ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２−ＮＨ２、ＣＨ２−ＮＨ−フェニル、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ(ＣＨ３)(ＣＨ３)、−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ２または−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ−フェニルである。
【００３０】
さらに別の態様において、Ｒ３は−ＣＨ２−フェニル、−ＣＨ２ＣＨ２−フェニル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−フェニル、−ＣＨ２−ピリジニル、−ＣＨ２ＣＨ２−ピリジニル、−ＣＨ２−ピリミジニル、−ＣＨ２ＣＨ２−ピリミジニル、−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＣＨ３ＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＣＨ３ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ−フェニル、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｓ−フェニル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−Ｓ−フェニルであり；Ｒ４は−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｎ(ＣＨ３)(ＣＨ３)、−ＣＨ２−ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２−ＮＨ２、ＣＨ２−ＮＨ−フェニル、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ(ＣＨ３)(ＣＨ３)、−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ２または−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ−フェニルである。
【００３１】
他の態様において、Ｒ３は−ＣＨ２−フェニル、−ＣＨ２ＣＨ２−フェニル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−フェニル、−ＣＨ２−Ｓ−フェニル、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｓ−フェニルまたは−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−Ｓ−フェニルである。他の態様において、Ｒ４は−ＣＨ２−Ｎ(ＣＨ３)(ＣＨ３)、−ＣＨ２−ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２−ＮＨ２、−ＣＨ２−ＮＨ−フェニル、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ(ＣＨ３)(ＣＨ３)、−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ２または−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ−フェニルである。他の態様において、Ｒ３は−ＣＨ２−Ｓ−フェニルまたは−ＣＨ２ＣＨ２−Ｓ−フェニルである。他の態様において、Ｒ４は−ＣＨ２−Ｎ(ＣＨ３)(ＣＨ３)、−ＣＨ２−ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２−ＮＨ２、−ＣＨ２−ＮＨ−フェニルまたは−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ(ＣＨ３)(ＣＨ３)である。
【００３２】
一つの態様において、Ｒ８は(Ｃ１−Ｃ６)アルキル(好ましくは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルまたはヘキシル)、(Ｃ６−Ｃ１４)アリール(好ましくは、ナフチルまたはフェニル)、(Ｃ３−Ｃ１４)シクロアルキル(好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル)、ハロゲンまたは３〜１４員シクロヘテロアルキル(好ましくは、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルまたはテトラヒドロフラニル)であり、ここで、前記炭化水素基のいずれも(例えば、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ６−Ｃ１４)アリールおよび(Ｃ３−Ｃ１４)シクロアルキル)場合によりハロゲン、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル(好ましくは、メチル、エチル、プロピルまたはブチル)、ハロ置換(Ｃ１−Ｃ６)アルキル(好ましくは、ＣＦ３)、ＯＨまたはＮＲ４４Ｒ４５で置換されていてよい。
【００３３】
他の態様において、Ｒ８はメチル、エチル、プロピル、ブチル、ナフチル、フェニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、Ｆ、Ｂｒ、ピペリジニルまたはピペラジニルであり、ここで、前記炭化水素基のいずれも(例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ナフチル、フェニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシル)Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、エチル、プロピルまたはＣＦ３で置換されている。他の態様において、Ｒ８はフェニルであり、それは非置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、エチル、プロピルまたはＣＦ３で置換されている。
【００３４】
一つの態様において、Ｒ６およびＲ７は各々独立してＨ、ＮＯ２、ＳＯ２ＣＦ３、ＳＯ２−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル(好ましくは、ＳＯ２ＣＨ３またはＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３)、ハロ置換(Ｃ１−Ｃ６)アルキル(好ましくは、ＣＦ３)、ハロゲン、(Ｃ３−Ｃ１４)シクロアルキル(好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル)またはＣＮである。他の態様において、Ｒ６およびＲ７の一方はＨであり、他方はＮＯ２、ＳＯ２ＣＦ３、ＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＦ３、ＣｌまたはＦから選択される。他の態様において、Ｒ６およびＲ７の一方はＨであり、他方はＮＯ２またはＳＯ２ＣＦ３から選択される。他の態様において、Ｒ６およびＲ７の両方ともＨである。
【００３５】
一つの態様において、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ４６、Ｒ４７、Ｒ４９およびＲ５０は各々独立してＨ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル(好ましくは、メチル、エチル、プロピルまたはブチル)、(Ｃ２−Ｃ６)アルケニル(好ましくは、エテニルまたはプロペニル)、(Ｃ２−Ｃ６)アルキニル、ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル(好ましくは、−Ｃ(Ｏ)メチル、−Ｃ(Ｏ)エチルまたは−Ｃ(Ｏ)プロピル)、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ(好ましくは、メトキシ、エトキシまたはプロポキシ)、ハロゲン、(Ｃ３−Ｃ１４)シクロアルキル(好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル)、(Ｃ６−Ｃ１４)アリール(好ましくは、フェニル)、４〜１４員シクロヘテロアルキル(好ましくは、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルまたはテトラヒドロフラニル)または５〜１４員ヘテロアリール(好ましくは、ピリジニル、ピリミジニルまたはピリダジニル)であり、ここで、前記炭化水素基のいずれも(例えば、Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ２−Ｃ６)アルケニル、(Ｃ２−Ｃ６)アルキニル、(Ｃ３−Ｃ１４)シクロアルキルおよび(Ｃ６−Ｃ１４)アリール、ならびに−Ｃ(Ｏ)−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル基および(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシの(Ｃ１−Ｃ６)アルキル部分)、場合によりハロゲン、ヒドロキシル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、アミノ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルアミノ、ジ((Ｃ１−Ｃ６)アルキル)アミノまたはシアノから選択される１個以上の置換基で置換されていてよい。
【００３６】
さらなる態様において、Ｒ１３およびＲ１４はそれらが結合しているＮと一体となって４〜８員シクロヘテロアルキル基(好ましくは、ピペリジニルまたはピペラジニル)または５〜１４員ヘテロアリール(好ましくは、ピリジニルまたはピリミジニル)を形成し、この各々は置換されているかまたは非置換であるか、
またはＲ１６およびＲ１７はそれらが結合しているＮと一体となって４〜８員シクロヘテロアルキル(好ましくは、ピペリジニルまたはピペラジニル)または５〜１４員ヘテロアリール(好ましくは、ピリジニルまたはピリミジニル)を形成し、この各々は置換されているかまたは非置換である。
【００３７】
一つの態様において、Ｒ１５、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ４４、Ｒ４５、Ｒ４８、Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３、Ｒ５５およびＲ５６は各々独立して−(Ｃ１−Ｃ６)アルキレン−(Ｃ６−Ｃ１４)アリール(好ましくは、−ＣＨ２−フェニル、−ＣＨ２ＣＨ２−フェニルまたは−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−フェニル)または−(Ｃ１−Ｃ６)アルキレン−(５〜１４員ヘテロアリール)、(好ましくは、−ＣＨ２−ピリジニル、−ＣＨ２ＣＨ２−ピリジニル、−ＣＨ２−ピリミジニルまたは−ＣＨ２ＣＨ２−ピリミジニル)であり、その各々は非置換であるかまたはハロゲン、ＯＨ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル(好ましくは、メチル、エチル、プロピルまたはブチル)、ハロ置換(Ｃ１−Ｃ６)アルキル(好ましくは,ＣＦ３)またはＣＮから独立して選択される１個以上の置換基で置換されている。
【００３８】
Ｒ２１およびＲ５４は各々独立して(Ｃ６−Ｃ１４)アリール(好ましくは、フェニルまたはナフチル)、５〜１４員ヘテロアリール、−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル−(Ｃ６−Ｃ１４)アリール(好ましくは、−ＣＨ２−フェニル、−ＣＨ２ＣＨ２−フェニルまたは−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−フェニル)または(Ｃ１−Ｃ６)アルキレン−(５〜１４員ヘテロアリール)(好ましくは、−ＣＨ２−ピリジニル、−ＣＨ２ＣＨ２−ピリジニル、−ＣＨ２−ピリミジニルまたは−ＣＨ２ＣＨ２−ピリミジニル)であり、その各々は非置換であるかまたはハロゲン、ＯＨ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル(好ましくは、メチル、エチルまたはプロピル)、ハロ置換(Ｃ１−Ｃ６)アルキル(好ましくは,ＣＦ３)またはＣＮから独立して選択される１個以上の置換基で置換されている。
【００３９】
他の態様において、本発明は式(Ｉｂ)：
【化６】
2013504536.tif 000008
〔式中、
Ｒ１ｂはＨ、ＮＯ２、ＳＯ２ＣＦ３、ＳＯ２(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、ハロ置換(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、ハロゲン、(Ｃ３−Ｃ１４)シクロアルキル基またはＣＮであり；
Ｒ２ｂは飽和環構造および不飽和環構造を含む二価二環基であり、ここで該不飽和環構造はＮＨに結合し、該飽和環構造はＲ５ｂに結合し、ここで、Ｒ２ｂは非置換であるかまたはハロゲン、ＯＨ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、ハロ置換(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、ＣＮまたはＮＨ２から独立して選択される１個以上の置換基で置換されており；
Ｒ３ｂおよびＲ４ｂは各々独立してＨ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ２−Ｃ６)アルケニル、(Ｃ２−Ｃ６)アルキニル、(Ｃ６−Ｃ１４)アリール基、５〜１４員ヘテロアリール基、(Ｃ３−Ｃ１４)シクロアルキル基、ハロゲンまたは３〜１４員シクロヘテロアルキル基であり、Ｈ以外であるとき、各々は非置換であるかまたはヒドロキシル、シアノ、ニトロ、(Ｃ１−Ｃ８)アルキル、(Ｃ２−Ｃ８)アルケニル、(Ｃ２−Ｃ８)アルキニル、(Ｃ１−Ｃ８)アルコキシ、(Ｃ２−Ｃ８)アルケニルオキシ、(Ｃ２−Ｃ８)アルキニルオキシ、ハロゲン、(Ｃ１−Ｃ８)アルキルカルボニル、カルボキシ、(Ｃ１−Ｃ８)アルコキシカルボニル、アミノ、(Ｃ１−Ｃ８)アルキルアミノ、ジ((Ｃ１−Ｃ８)アルキル)アミノ、(Ｃ１−Ｃ８)アルキルアミノカルボニル、ジ((Ｃ１−Ｃ８)アルキル)アミノカルボニル、(Ｃ１−Ｃ８)アルキルカルボニルアミノ、(Ｃ１−Ｃ８)アルキルカルボニル((Ｃ１−Ｃ８)アルキル)アミノ、(Ｃ１−Ｃ８)アルキルスルホニルアミノ、(Ｃ１−Ｃ８)アルキルチオ、(Ｃ１−Ｃ８)アルキルスルフィニル、(Ｃ１−Ｃ８)アルキルスルホニル、アミノスルホニル、(Ｃ１−Ｃ８)アルキルアミノスルホニルまたはジ(Ｃ１−Ｃ８)アルキルアミノスルホニルの１個以上で置換されていてよく、ここで、上記炭化水素の各々(例えば、(Ｃ１−Ｃ８)アルキル、(Ｃ２−Ｃ８)アルケニル、(Ｃ２−Ｃ８)アルキニル、ならびに(Ｃ２−Ｃ８)アルコキシ、(Ｃ２−Ｃ８)アルケニルオキシ、(Ｃ２−Ｃ８)アルキニルオキシ、(Ｃ１−Ｃ８)アルキルカルボニル、(Ｃ１−Ｃ８)アルコキシカルボニル、(Ｃ１−Ｃ８)アルキルアミノ、ジ(Ｃ１−Ｃ８)アルキルアミノ、(Ｃ１−Ｃ８)アルキルアミノカルボニル、ジ((Ｃ１−Ｃ８)アルキル)アミノカルボニル、(Ｃ１−Ｃ８)アルキルカルボニルアミノ、(Ｃ１−Ｃ８)アルキルカルボニル((Ｃ１−Ｃ８)アルキル)アミノ、(Ｃ１−Ｃ８)アルキルスルホニルアミノ、(Ｃ１−Ｃ８)アルキルチオ、(Ｃ１−Ｃ８)アルキルスルフィニル、(Ｃ１−Ｃ８)アルキルスルホニル、(Ｃ１−Ｃ８)アルキルアミノスルホニルおよびジ((Ｃ１−Ｃ８)アルキル)アミノスルホニルの(Ｃ１−Ｃ８)アルキル、(Ｃ２−Ｃ８)アルケニルおよび(Ｃ２−Ｃ８)アルキニル部分)は、場合によりハロゲン、ＯＨまたは(Ｃ１−Ｃ８)アルコキシから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
Ｒ５ｂは３〜８員シクロヘテロアルキル、(Ｃ３−Ｃ８)シクロアルキルまたは(Ｃ６−Ｃ１４)アリールであり、それは非置換であるかまたは(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、ハロゲン、ＯＨ、(Ｃ１−Ｃ３)アルコキシ、ＮＨ２または重水素で置換されており；
【００４０】
Ｒ６ｂはＬｂ−Ｒ８ｂであり；
Ｒ７ｂはヒドロキシル、シアノ、ニトロ、(Ｃ１−Ｃ８)アルキル、(Ｃ２−Ｃ８)アルケニル、(Ｃ２−Ｃ８)アルキニル、(Ｃ２−Ｃ８)アルコキシ、(Ｃ２−Ｃ８)アルケニルオキシ、(Ｃ２−Ｃ８)アルキニルオキシ、ハロゲン、(Ｃ１−Ｃ８)アルキルカルボニル、カルボキシ、(Ｃ１−Ｃ８)アルコキシカルボニル、アミノ、(Ｃ１−Ｃ８)アルキルアミノ、ジ(Ｃ１−Ｃ８)アルキルアミノ、(Ｃ１−Ｃ８)アルキルアミノカルボニル、ジ((Ｃ１−Ｃ８)アルキル)アミノカルボニル、(Ｃ１−Ｃ８)アルキルカルボニルアミノ、(Ｃ１−Ｃ８)アルキルカルボニル((Ｃ１−Ｃ８)アルキル)アミノ、(Ｃ１−Ｃ８)アルキルスルホニルアミノ、(Ｃ１−Ｃ８)アルキルチオ、(Ｃ１−Ｃ８)アルキルスルフィニル、(Ｃ１−Ｃ８)アルキルスルホニル、アミノスルホニル、(Ｃ１−Ｃ８)アルキルアミノスルホニルまたはジ((Ｃ１−Ｃ８)アルキル)アミノスルホニルであり、ここで、上記炭化水素の各々(例えば、(Ｃ１−Ｃ８)アルキル、(Ｃ２−Ｃ８)アルケニル、(Ｃ２−Ｃ８)アルキニル、ならびに(Ｃ２−Ｃ８)アルコキシ、(Ｃ２−Ｃ８)アルケニルオキシ、(Ｃ２−Ｃ８)アルキニルオキシ、(Ｃ１−Ｃ８)アルキルカルボニル、(Ｃ１−Ｃ８)アルコキシカルボニル、(Ｃ１−Ｃ８)アルキルアミノ、ジ(Ｃ１−Ｃ８)アルキルアミノ、(Ｃ１−Ｃ８)アルキルアミノカルボニル、ジ((Ｃ１−Ｃ８)アルキル)アミノカルボニル、(Ｃ１−Ｃ８)アルキルカルボニルアミノ、(Ｃ１−Ｃ８)アルキルカルボニル((Ｃ１−Ｃ８)アルキル)アミノ、(Ｃ１−Ｃ８)アルキルスルホニルアミノ、(Ｃ１−Ｃ８)アルキルチオ、(Ｃ１−Ｃ８)アルキルスルフィニル、(Ｃ１−Ｃ８)アルキルスルホニル、(Ｃ１−Ｃ８)アルキルアミノスルホニルおよびジ((Ｃ１−Ｃ８)アルキル)アミノスルホニルの(Ｃ１−Ｃ８)アルキル、(Ｃ２−Ｃ８)アルケニルおよび(Ｃ２−Ｃ８)アルキニル部分)は、場合によりハロゲン、ＯＨまたは(Ｃ１−Ｃ８)アルコキシから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
Ｌｂは−(Ｃ１−Ｃ３)アルキレン−、−(Ｃ２−Ｃ４)アルケニレン−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)−、−(Ｃ１−Ｃ３)アルキルＣ(Ｏ)−、−(Ｃ１−Ｃ３)アルキル−Ｃ(Ｏ)Ｏ−または結合であり、ここで、Ｌｂは非置換であるかまたは(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、ハロ置換(Ｃ１−Ｃ４)アルキルまたは(Ｃ３−Ｃ８)シクロアルキルの１個以上で置換されており；
Ｒ８ｂは(Ｃ６−Ｃ１４)アリール、５〜１４員ヘテロアリール、３〜８員シクロヘテロアルキルまたは(Ｃ３−Ｃ１４)シクロアルキルであり、その各々は非置換であるかまたはハロゲン、ＯＨ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、ハロ置換(Ｃ１−Ｃ６)アルキルまたはＣＮから独立して選択される１個以上の置換基で置換されており；
ｎは０、１、２、３または４である。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。
【００４１】
一つの態様において、本発明はＲ２ｂが式ＩのＡに定義したとおりである、式(Ｉｂ)の化合物を含む。他の態様において、本発明はｎが０、１または２である式(Ｉｂ)の化合物を含む。他の態様において、ｎは０である。
【００４２】
他の態様において、本発明はＲ３ｂおよびＲ４ｂが各々独立してＨ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル(好ましくは。メチル、エチルまたはプロピル)、(Ｃ２−Ｃ６)アルケニル、(Ｃ２−Ｃ６)アルキニル、(Ｃ６−Ｃ１４)アリール(好ましくは、フェニル)、５〜１４員ヘテロアリール基(好ましくは、ピリジニルまたはピリミジニル)、(Ｃ３−Ｃ１４)シクロアルキル(好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル)またはハロゲン(好ましくは、Ｆ、ＣｌまたはＢｒ)である式(Ｉｂ)の化合物を含む。
【００４３】
特に興味深い化合物は次のものを含む：
(Ｒ)−Ｎ−(７−(１−((２−(４−クロロフェニル)−５,５−ジメチル−シクロヘキサ−１−エニル)メチル)ピペリジン−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル)−４−(４−(ジメチルアミノ)−１−(フェニルチオ)ブタン−２−イルアミノ)−３−ニトロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−(７−((２Ｓ)−１−((４'−クロロビフェニル−２−イル)メチル)−２−メチルピペリジン−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル)−４−((Ｒ)−４−(ジメチルアミノ)−１−(フェニルチオ)ブタン−２−イルアミノ)−３−(トリフルオロメチル−スルホニル)ベンゼンスルホンアミド；
(Ｒ)−４−(４−(ジメチルアミノ)−１−(フェニルチオ)ブタン−２−イルアミノ)−Ｎ−(７−(１−((４'−フルオロビフェニル−２−イル)メチル)ピペリジン−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル)−３−(トリフルオロメチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド；
(Ｒ)−Ｎ−(７−(１−((４'−ブロモビフェニル−２−イル)メチル)ピペリジン−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル)−４−(４−(ジメチルアミノ)−１−(フェニルチオ)ブタン−２−イルアミノ)−３−(トリフルオロメチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド；
(Ｒ)−Ｎ−(７−(１−((２−(４−クロロフェニル)−５,５−ジメチルシクロヘキサ−１−エニル)メチル)ピペリジン−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル)−４−(４−(ジメチルアミノ)−１−(フェニルチオ)ブタン−２−イルアミノ)−３−(トリフルオロメチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド；
(Ｒ)−Ｎ−(７−(１−((４'−クロロビフェニル−２−イル)メチル)ピペリジン−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル)−４−(４−(ジメチルアミノ)−１−(フェニルチオ)ブタン−２−イルアミノ)−３−(トリフルオロメチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド；
(Ｒ)−Ｎ−(７−(１−((２−(４−クロロフェニル)−４,４−ジメチルシクロヘキサ−１−エニル)メチル)ピペリジン−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル)−４−(４−モルホリノ−１−(フェニルチオ)ブタン−２−イルアミノ)−３−(トリフルオロメチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド；
(Ｒ)−Ｎ−(７−(１−((２−(４−クロロフェニル)−４,４−ジメチルシクロヘキサ−１−エニル)メチル)ピペリジン−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル)−４−(４−(ジメチルアミノ)−１−(フェニルチオ)ブタン−２−イルアミノ)−３−(トリフルオロメチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド；
(Ｒ)−Ｎ−(７−(１−((４'−クロロ−５−フルオロビフェニル−２−イル)メチル)ピペリジン−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル)−４−(４−(ジメチルアミノ)−１−(フェニルチオ)ブタン−２−イルアミノ)−３−(トリフルオロメチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド；
(Ｒ)−Ｎ−(７−(１−((４'−クロロ−４−フルオロビフェニル−２−イル)メチル)ピペリジン−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル)−４−(４−(ジメチルアミノ)−１−(フェニルチオ)ブタン−２−イルアミノ)−３−(トリフルオロメチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド；
(Ｒ)−Ｎ−(７−(１−((４'−クロロ−３−フルオロビフェニル−２−イル)メチル)ピペリジン−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル)−４−(４−(ジメチルアミノ)−１−(フェニルチオ)ブタン−２−イルアミノ)−３−(トリフルオロメチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−{７−[１−(４'−クロロ−ビフェニル−２−イルメチル)−ピペリジン−４−イル]−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル}−４−[(Ｒ)−３−(４−エチル−ピペラジン−１−イル)−１−フェニルスルファニルメチル−プロピルアミノ]−３−トリフルオロメタンスルホニル−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−{７−[１−(４'−クロロ−ビフェニル−２−イルメチル)−ピペリジン−４−イル]−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル}−４−[(Ｒ)−１−(３−クロロ−フェニルスルファニルメチル)−３−ジメチルアミノ−プロピルアミノ]−３−トリフルオロメタンスルホニル−ベンゼンスルホンアミド；
(Ｒ)−Ｎ−(７−(１−((２−(４−クロロフェニル)−４,４−ジメチルシクロヘキサ−１−エニル)メチル)ピペリジン−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル)−４−(１−(２−クロロフェニルチオ)−４−(ジメチルアミノ)ブタン−２−イルアミノ)−３−(トリフルオロメチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド；
【００４４】
(Ｒ)−Ｎ−(７−(１−((４'−クロロ−４−メトキシビフェニル−２−イル)メチル)ピペリジン−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル)−４−(４−(ジメチルアミノ)−１−(フェニルチオ)ブタン−２−イルアミノ)−３−(トリフルオロメチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド；
(Ｒ)−Ｎ−(７−(１−((４'−クロロビフェニル−２−イル)メチル)ピペリジン−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル)−４−(１−(２,６−ジクロロフェニルチオ)−４−(ジメチルアミノ)ブタン−２−イルアミノ)−３−(トリフルオロメチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−{７−[１−(４'−クロロ−ビフェニル−２−イルメチル)−ピペリジン−４−イル]−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル}−４−[(Ｒ)−１−(３,４−ジクロロ−フェニルスルファニルメチル)−３−ジメチルアミノ−プロピルアミノ]−３−トリフルオロメタンスルホニル−ベンゼン−スルホンアミド；
(Ｒ)−Ｎ−(７−(１−((４'−クロロビフェニル−２−イル)メチル)ピペリジン−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル)−４−(１−(２−クロロフェニルチオ)−４−(ジメチルアミノ)ブタン−２−イルアミノ)−３−(トリフルオロメチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−{７−[１−(４'−クロロ−ビフェニル−２−イルメチル)−ピペリジン−４−イル]−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル}−４−[(Ｒ)−３−ジメチルアミノ−１−(２−フルオロ−フェニルスルファニルメチル)−プロピルアミノ]−３−トリフルオロメタンスルホニル−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−{(Ｒ)−７−[１−(４'−クロロ−ビフェニル−２−イルメチル)−ピペリジン−４−イル]−６−メチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル}−４−((Ｒ)−３−ジメチルアミノ−１−フェニルスルファニルメチル−プロピルアミノ)−３−トリフルオロメタンスルホニル−ベンゼンスルホンアミド；
(Ｒ)−Ｎ−(２−クロロ−７−(１−((４'−クロロビフェニル−２−イル)メチル)ピペリジン−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル)−４−(４−(ジメチルアミノ)−１−(フェニルチオ)ブタン−２−イルアミノ)−３−(トリフルオロメチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−(７−(１−(１−(４'−クロロビフェニル−２−イル)エチル)ピペリジン−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル)−４−((Ｒ)−４−(ジメチルアミノ)−１−(フェニルチオ)ブタン−２−イルアミノ)−３−(トリフルオロメチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド；
(Ｒ)−Ｎ−(７−(１−((２−(４−クロロフェニル)−４,４−ジメチルシクロヘキサ−１−エニル)メチル)ピペリジン−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル)−４−(１−(２−フルオロフェニルチオ)−４−(４−メチルピペラジン−１−イル)ブタン−２−イルアミノ)−３−(トリフルオロメチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド；
(Ｒ)−Ｎ−(７−(１−((４'−クロロビフェニル−２−イル)メチル)ピペリジン−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル)−４−(１−(２−フルオロフェニルチオ)−４−(４−メチルピペラジン−１−イル)ブタン−２−イルアミノ)−３−(トリフルオロメチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−(７−(１−((４'−クロロビフェニル−２−イル)メチル)−３−フルオロピペリジン−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル)−４−((Ｒ)−４−(ジメチルアミノ)−１−(フェニルチオ)ブタン−２−イルアミノ)−３−(トリフルオロメチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド；
(Ｒ)−Ｎ−(７−(１−((４'−クロロビフェニル−２−イル)メチル)ピペリジン−４−イル)−２−(トリフルオロメチル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル)−４−(４−(ジメチルアミノ)−１−(フェニルチオ)ブタン−２−イルアミノ)−３−(トリフルオロメチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド；
【００４５】
Ｎ−(７−(１−((４'−クロロビフェニル−２−イル)メチル)−３−フルオロピペリジン−４−イル)−２−(トリフルオロメチル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル)−４−((Ｒ)−４−(ジメチルアミノ)−１−(フェニルチオ)ブタン−２−イルアミノ)−３−(トリフルオロメチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド；
(Ｒ)−Ｎ−(７−(１−((２−(４−クロロフェニル)−５,５−ジメチルシクロヘキサ−１−エニル)メチル)ピペリジン−４−イル)−２−(トリフルオロメチル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル)−４−(４−(ジメチルアミノ)−１−(フェニルチオ)ブタン−２−イルアミノ)−３−(トリフルオロメチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド；
(Ｒ)−Ｎ−(７−(１−((４'−クロロビフェニル−２−イル)メチル)ピペリジン−４−イル)−２−(トリフルオロメチル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル)−４−(４−(ジメチルアミノ)−１−(フェニルチオ)ブタン−２−イルアミノ)−３−ニトロベンゼンスルホンアミド；
(Ｒ)−Ｎ−(７−(１−((４'−クロロ−４−フルオロビフェニル−２−イル)メチル)−４−ジューテロピペリジン−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル)−４−(４−(ジメチルアミノ)−１−(フェニルチオ)ブタン−２−イルアミノ)−３−(トリフルオロメチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−(７−(１−((Ｓ)−１−(４'−クロロビフェニル−２−イル)エチル)−４−ジューテロピペリジン−４−イル)−２−(トリフルオロメチル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル)−４−((Ｒ)−１−(２−フルオロフェニルチオ)−４−(４−メチルピペラジン−１−イル)ブタン−２−イルアミノ)−３−(トリフルオロメチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−(７−{１−[２−(４−クロロ−フェニル)−４,４−ジメチル−シクロヘキサ−１−エニルメチル]−４−ジューテロ−ピペリジン−４−イル}−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル)−４−[(Ｒ)−３−(イソプロピル−メチル−アミノ)−１−フェニルスルファニルメチル−プロピルアミノ]−３−トリフルオロメタンスルホニル−ベンゼンスルホンアミド；
(Ｒ)−Ｎ−(７−(１−((２−(４−クロロフェニル)−４,４−ジメチルシクロヘキサ−１−エニル)メチル)−４−ジューテロピペリジン−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル)−４−(１−(２−フルオロフェニルチオ)−４−(４−メチルピペラジン−１−イル)ブタン−２−イルアミノ)−３−(トリフルオロメチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド；
(Ｒ)−Ｎ−(７−(１−((２−(４−クロロフェニル)−４,４−ジメチルシクロヘキサ−１−エニル)メチル)−４−ジューテロピペリジン−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル)−４−(１−(フェニルチオ)−４−(ピロリジン−１−イル)ブタン−２−イルアミノ)−３−(トリフルオロメチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−(７−{１−[(Ｒ)−１−(４'−クロロ−ビフェニル−２−イル)−エチル]−４−ジューテロピペリジン−４−イル}−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル)−４−((Ｒ)−３−モルホリン−４−イル−１−フェニルスルファニルメチル−プロピルアミノ)−３−トリフルオロメタンスルホニル−ベンゼンスルホンアミド；
(Ｒ)−Ｎ−(７−(１−((４'−クロロ−４−フルオロビフェニル−２−イル)メチル)−４−ジューテロピペリジン−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル)−４−(１−(２−フルオロフェニルチオ)−４−(４−メチルピペラジン−１−イル)ブタン−２−イルアミノ)−３−(トリフルオロメチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド；
(Ｒ)−Ｎ−(７−(１−((４'−クロロ−４−フルオロビフェニル−２−イル)メチル)−４−ジューテロピペリジン−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル)−４−(４−(４−エチルピペラジン−１−イル)−１−(フェニルチオ)ブタン−２−イルアミノ)−３−(トリフルオロメチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド；
(Ｒ)−Ｎ−(７−(１−((２−(４−クロロフェニル)−４,４−ジメチルシクロヘキサ−１−エニル)メチル)−４−ジューテロピペリジン−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル)−４−(４−モルホリノ−１−(フェニルチオ)ブタン−２−イルアミノ)−３−(トリフルオロメチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−{６−[１−(４'−クロロ−ビフェニル−２−イルメチル)−ピペリジン−４−イル]−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−１,２,３ａ,６−テトラアザ−アズレン−３−イル}−４−((Ｒ)−３−ジメチルアミノ−１−フェニル−スルファニルメチル−プロピルアミノ)−３−トリフルオロメタンスルホニル−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−{７−[１−(３'−クロロ−ビフェニル−２−イルメチル)−ピペリジン−４−イル]−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル}−４−((Ｒ)−３−ジメチルアミノ−１−フェニルスルファニルメチル−プロピルアミノ)−３−トリフルオロメタンスルホニル−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−(７−(１−((２'−クロロビフェニル−２−イル)メチル)ピペリジン−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル)−４−((Ｒ)−４−(ジメチルアミノ)−１−(フェニルチオ)ブタン−２−イルアミノ)−３−(トリフルオロメチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド；および
(Ｒ)−４−(４−(ジメチルアミノ)−１−(フェニルチオ)ブタン−２−イルアミノ)−Ｎ−(７−(１−((４'−(トリフルオロメチル)ビフェニル−２−イル)メチル)ピペリジン−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル)−３−(トリフルオロメチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド；
またはその薬学的に許容される塩。
【００４６】
より具体的に：
Ｎ−(７−((２Ｓ)−１−((４'−クロロビフェニル−２−イル)メチル)−２−メチルピペリジン−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル)−４−((Ｒ)−４−(ジメチルアミノ)−１−(フェニルチオ)ブタン−２−イルアミノ)−３−(トリフルオロメチル−スルホニル)ベンゼンスルホンアミド；
(Ｒ)−４−(４−(ジメチルアミノ)−１−(フェニルチオ)ブタン−２−イルアミノ)−Ｎ−(７−(１−((４'−フルオロビフェニル−２−イル)メチル)ピペリジン−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル)−３−(トリフルオロメチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド；
(Ｒ)−Ｎ−(７−(１−((４'−ブロモビフェニル−２−イル)メチル)ピペリジン−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル)−４−(４−(ジメチルアミノ)−１−(フェニルチオ)ブタン−２−イルアミノ)−３−(トリフルオロメチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド；
(Ｒ)−Ｎ−(７−(１−((４'−クロロビフェニル−２−イル)メチル)ピペリジン−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル)−４−(４−(ジメチルアミノ)−１−(フェニルチオ)ブタン−２−イルアミノ)−３−(トリフルオロメチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド；
(Ｒ)−Ｎ−(７−(１−((２−(４−クロロフェニル)−４,４−ジメチルシクロヘキサ−１−エニル)メチル)ピペリジン−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル)−４−(４−(ジメチルアミノ)−１−(フェニルチオ)ブタン−２−イルアミノ)−３−(トリフルオロメチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド；
(Ｒ)−Ｎ−(７−(１−((４'−クロロ−４−フルオロビフェニル−２−イル)メチル)ピペリジン−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル)−４−(４−(ジメチルアミノ)−１−(フェニルチオ)ブタン−２−イルアミノ)−３−(トリフルオロメチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−{７−[１−(４'−クロロ−ビフェニル−２−イルメチル)−ピペリジン−４−イル]−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル}−４−[(Ｒ)−３−ジメチルアミノ−１−(２−フルオロ−フェニルスルファニルメチル)−プロピルアミノ]−３−トリフルオロメタンスルホニル−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−(７−(１−(１−(４'−クロロビフェニル−２−イル)エチル)ピペリジン−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル)−４−((Ｒ)−４−(ジメチルアミノ)−１−(フェニルチオ)ブタン−２−イルアミノ)−３−(トリフルオロメチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−(７−(１−(１−(４'−クロロビフェニル−２−イル)エチル)ピペリジン−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル)−４−((Ｒ)−４−(ジメチルアミノ)−１−(フェニルチオ)ブタン−２−イルアミノ)−３−(トリフルオロメチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド；
(Ｒ)−Ｎ−(７−(１−((４'−クロロビフェニル−２−イル)メチル)ピペリジン−４−イル)−２−(トリフルオロメチル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル)−４−(４−(ジメチルアミノ)−１−(フェニルチオ)ブタン−２−イルアミノ)−３−ニトロベンゼンスルホンアミド；
(Ｒ)−Ｎ−(７−(１−((４'−クロロ−４−フルオロビフェニル−２−イル)メチル)−４−ジューテロピペリジン−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル)−４−(４−(ジメチルアミノ)−１−(フェニルチオ)ブタン−２−イルアミノ)−３−(トリフルオロメチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド；
(Ｒ)−Ｎ−(７−(１−((２−(４−クロロフェニル)−４,４−ジメチルシクロヘキサ−１−エニル)メチル)−４−ジューテロピペリジン−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル)−４−(１−(２−フルオロフェニルチオ)−４−(４−メチルピペラジン−１−イル)ブタン−２−イルアミノ)−３−(トリフルオロメチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド；
(Ｒ)−Ｎ−(７−(１−((２−(４−クロロフェニル)−４,４−ジメチルシクロヘキサ−１−エニル)メチル)−４−ジューテロピペリジン−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル)−４−(１−(フェニルチオ)−４−(ピロリジン−１−イル)ブタン−２−イルアミノ)−３−(トリフルオロメチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド；
およびＮ−{６−[１−(４'−クロロ−ビフェニル−２−イルメチル)−ピペリジン−４−イル]−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−１,２,３ａ,６−テトラアザ−アズレン−３−イル}−４−((Ｒ)−３−ジメチルアミノ−１−フェニル−スルファニルメチル−プロピルアミノ)−３−トリフルオロメタンスルホニル−ベンゼンスルホンアミド；
またはその薬学的に許容される塩のような化合物。
【００４７】
本発明の他の面において、本発明の化合物および薬学的に許容される担体または添加物を含む医薬組成物が提供される。本医薬組成物は場合により少なくとも１種の別の薬剤(適当な薬剤は下に記載する)を含んでよい。
【００４８】
本発明のさらに別の面において、(ｉ)治療有効量の本発明の化合物または(ii)本発明の化合物および少なくとも１種の薬学的に許容される添加物を含む医薬組成物を処置を必要とする対象に投与する過程を含む、Ｂｃｌ−２活性を阻害する方法が提供される。
【００４９】
なおさらに、本発明は、(ｉ)治療有効量の本発明の化合物または(ii)本発明の化合物および少なくとも１種の薬学的に許容される添加物を含む医薬組成物を処置を必要とする対象に投与する過程ことを含む、増殖性疾患の処置方法を含む。
【００５０】
あるいは、増殖性疾患の処置方法またはＢｃｌ−２活性の阻害方法は
(ｉ)本発明の化合物および薬学的に許容される担体または添加物を含む第一組成物；および
(ii)少なくとも１種の別の薬剤および薬学的に許容される担体または添加物を含む第二組成物；
を投与する過程を含み、ここで、該少なくとも１種の別の薬剤は抗癌剤、化学療法剤または抗増殖性化合物である。
【００５１】
第一組成物および第二組成物は同時に投与しても、任意の順番で逐次投与してもよい。
【００５２】
またここに包含されるのは、治療に使用するための本発明の化合物または本発明の化合物を含む医薬組成物の投与である。
【００５３】
好ましくは、疾患、障害または症候群は対象における過増殖であり、ここで該対象はヒトを含む動物であり、癌および炎症からなる群から選択される。
【００５４】
本発明は、さらに、(ｉ)本発明の化合物および(ii)薬学的に許容される担体または添加物を含む医薬組成物を含む。なおさらに、本発明は、第二活性剤および薬学的に許容される担体または添加物と組み合わせて本発明の化合物を含む。医薬組成物を含む。
【００５５】
定義
ここで使用する“アルキル”は直鎖または分枝鎖炭化水素(ＣｎＨ２ｎ＋１)を意味する。１〜５個の炭素を有するアルキル基は“低級アルキル”と呼び、例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチルおよびネオペンチル)を含むが、これらに限定されない。用語“アルキレン”は、２個所の結合部位を含むアルキル基を意味する。アルキレン基は直鎖(例えば、−(ＣＨ２)−、−(ＣＨ２)２−、−(ＣＨ２)３−、−(ＣＨ２)４−など)または分枝鎖(例えば、−ＣＨ(ＣＨ３)−、−Ｃ(ＣＨ３)２−、−ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)−、−ＣＨ(ＣＨ３)−ＣＨ２−、−Ｃ(ＣＨ３)２−ＣＨ２−など)であり得る。適当なアルキレン基は、１個所だけでなく２個所の結合部位を有する以外、上にアルキルについて定義したとおりである。
【００５６】
“ハロ置換アルキル”は、ハロゲン基、例えばフルオロ基で置換されたアルキル基を意味する。例えば、置換基がフルオロであるとき、一般的ハロアルキル基はトリフルオロアルキル、２,２,２−トリフルオロエチルまたは２,２,２,１,１−ペンタフルオロエチル基である。一般に、ハロ置換(Ｃ１−Ｃ６)アルキルは、同一でも異なってもよい最大７個までのハロゲン原子で置換される。過ハロアルキルは、水素原子の各々がハロゲンで置換されているアルキル基(例えば、トリフルオロメチル)を意味する。
【００５７】
用語“アルケニル”は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する炭化水素由来の一価基を意味する。例えば、ビニル、プロプ−１−エニル、プロプ−２−エニル、２−メチルプロプ−２−エニル、３−メチルブタ−２−エニルなどである。用語“アルケニレン”は、２個所の結合部位を含むアルケニル基を意味する。例えば、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−。適当なアルケニレン基は、１個所だけでなく２個所の結合部位を有する以外、上にアルケニルについて定義したとおりである。
【００５８】
用語“アルキニル”は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有する炭化水素由来の一価基を意味する。用語“Ｃ２−Ｃ６−アルキニル”は、２〜６個の炭素原子を有し、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有する炭化水素由来の一価基を意味する。
【００５９】
用語“アルコキシ”は、アルキル基が酸素に結合し、ここで、アルキルが先に定義したとおりである基を意味する。
【００６０】
用語“シクロアルキル”は、単環、二環またはスピロ(spiral)の、完全にまたは一部飽和された炭素環を意味する。シクロアルキルは任意の環員を使用して結合させてよい。適当なシクロアルキル基はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルを含む。単環式の一部飽和された環はシクロヘキセニル、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキサジエニルなどのような基を含む。用語“シクロアルキレン”は、２個所の結合点を有する完全に飽和された炭素環を意味する。炭素環は単環、二環またはスピロ(spiral)環であってよく、二環およびスピロ(spiral)環上の２個所の結合部位は同じ環にあっても別の環にあってもよい。例えば、下の図を参照。
【化７】
2013504536.tif 000009
【００６１】
用語“アリール”は、単環(例えば、フェニル)または縮合環系(例えば、ナフタレン、アントラセン、フェナントレンなど)を有する芳香族基を意味する。典型的アリール基は６〜１４員芳香族性炭素環である。縮合芳香環系はまた一部または完全に飽和したシクロアルキルに縮合したフェニルも含み得る。例えば、２,３−ジヒドロインデニル、１,２,３,４−テトラヒドロナフタレニル、１,２−ジヒドロナフタレニル、２,３−ジヒドロナフタレニル、９,１０−ジヒドロアントラセニル、フルオレニルなど。
【００６２】
用語“アリーレン”は、２個所の結合部位を有する炭素環式芳香族基を意味する。適当なアリーレン類は、１個所ではなく２個所の結合部位を有する以外、上にアリール基について記載した基を含む。例えば、１,２−フェニレン、１,３−フェニレン、１,４−フェニレン、１,３−ナフチレン、１,４−ナフチレン、１,５−ナフチレン、１,６−ナフチレン、１,７−ナフチレン、２,３−ナフチレン、２,４−ナフチレン、２,５−ナフチレン、２,６−ナフチレン、２,７−ナフチレン、３,４−ナフチレン、３,５−ナフチレン、３,６−ナフチレン、３,７−ナフチレンなど。縮合アリーレン系の２個所の結合部位は同じ環にあっても別の環にあってもよい。
【００６３】
用語”ヘテロアリール”は、単環および二環式縮合環の少なくとも１個が(ａ)１〜４個の窒素原子、(ｂ)１個の酸素または１個の硫黄原子または(ｃ)１個の酸素原子または１個の硫黄原子および１個または２個の窒素原子を含む芳香環であり、該縮合環はアリール基、他のヘテロアリール、飽和または一部不飽和のシクロアルキルまたは飽和または一部不飽和のヘテロ環であり得る単環式または縮合環系を意味する。ヘテロアリールは、場合によりＯ、ＳまたはＮからなる群から選択される１〜３個の環員を含み得る。ヘテロアリールは任意の環員を使用して結合させてよい。適当な単環式ヘテロアリール基はピリジル、チエニル、フラニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾイル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリルおよびテトラゾリルを含む。適当な縮合ヘテロアリール基はインドリル、ベンゾフラニル、キノリル、イソキノリルインダゾリル、インドリニル、イソインドリル、インドリジニル、ベンズアミダゾリルおよびキノリニルを含む。用語“ヘテロアリーレン”は２個所の結合部位を含む二価ヘテロアリール単環式または縮合環系を意味し、ここで、該結合部位は縮合環系の場合、同じ環にあっても別の環にあってもよい。
【００６４】
用語“シクロヘテロアルキル”または“ヘテロ環”は、Ｎ(Ｒ２７)、ＯまたはＳ(Ｏ)ｒからなる群から選択される１個または２個の環員を含む、一部または完全に飽和され、単環、二環またはスピロ(spiral)環として存在し得る非芳香環を意味する。シクロヘテロアルキルは、場合により、Ｃ(＝Ｏ)、Ｎ(Ｒ２８)ｑ、ＯまたはＳ(Ｏ)ｒ(式中、Ｒ２７またはＲ２８はＨまたは(Ｃ１−Ｃ６)アルキルであり、ｑは０〜１であり、ｒは０〜２である)から選択される１〜３個の環員を含んでよい。シクロヘテロアルキルは任意の環員を使用して結合させてよい。適当なヘテロシクロアルキル基は[１,３]ジオキソラン、[１,４]ジオキサン、オキシラニル、アジリジニル、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリノ、チオモルホリニル、ピペラジニル、アゼピニル、オキサピニル、オキサゼピニルおよびジアゼピニルを含む。用語“シクロヘテロアルキレン”は、２個所の結合点を有する二価ヘテロ環を意味する。ヘテロ環は単環、二環またはスピロ(spiral)環であってよく、二環およびスピロ(spiral)環の２個所の結合部位は、同じ環にあっても別の環にあってもよい。例えば、下の図を参照。
【化８】
2013504536.tif 000010
【００６５】
“ハロゲン”または“ハロ”はフッ素、塩素、臭素またはヨウ素であり得る。
用語Ｃ(Ｏ)は、ケトン、アルデヒドまたは酸または酸誘導体であれ、−Ｃ＝Ｏ基を意味すると解釈すべきである。同様に、Ｓ(Ｏ)は−Ｓ＝Ｏ基を意味する。
【００６６】
句“治療有効量”は、(ｉ)特定の疾患、状態または障害を処置または予防する、(ii)特定の疾患、状態または障害の１種以上の症状を減弱させるか、寛解させるかまたは除くまたは(iii)ここに記載する特定の疾患、状態または障害の症状の１種以上を予防するかまたは発症を遅延させる本発明の化合物の量を意味する。
【００６７】
用語“動物”は、ヒト(男性または女性)、コンパニオン・アニマル(例えば、イヌ、ネコおよびウマ)、食料用動物、動物動物、海洋動物、鳥類および他の類似の動物種を意味する。“可食動物”は、ウシ、ブタ、ヒツジおよび家禽のような食料用動物を意味する。好ましい動物はヒトである。
【００６８】
句“薬学的に許容される”は、該物質または組成物が、製剤中に含まれる他の成分と科学的におよび／または毒物学的におよび／またはそれで処置する哺乳動物に適合性でなければならないことを意味する。
【００６９】
用語“処置”、“処置する”または“処置し”は、防止的、すなわち、予防および治癒的処置の方法を包含する。
【００７０】
用語“本発明の化合物”は(他の方法で特に特定されていない限り)、式(Ｉ)および(Ｉｂ)の化合物およびその塩、ならびに全ての立体異性体(ジアステレオ異性体およびエナンチオマーを含む)、互変異性体および同位体標識された化合物(重水素置換を含む)、ならびに固有に形成された基(例えば、多形、溶媒和物および／または水和物)を意味する。本発明の目的で、水和物および溶媒和物は、本発明の化合物および添加物(例えば水または溶媒)を含む組成物と見なす。
【００７１】
詳細な記載
本発明の化合物を、特に、ここに含まれる記載の点から、化学分野で周知の方法に準じる合成経路により合成できる。出発物質は、一般にAldrich Chemicals(Milwaukee, Wis.)のような商業的供給源がら入手可能であるかまたは当業者に周知の方法を使用して容易に製造される(例えば、一般にF. Fieser and Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, v. 1-19, Wiley, New York (1967-1999 ed.)または補遺を含むBeilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl. ed. Springer-Verlag(またBeilstein online databaseを介しても入手可能)に記載の方法により製造)。
【００７２】
説明の目的で、下に記載する反応スキームは、本発明の化合物ならびにキー中間体の可能な合成経路を提供する。個々の反応工程のより詳細な記載については、下の実施例の章を参照のこと。当業者は、本発明の化合物を合成するために他の合成経路を使用し得ることを認識する。特定の出発物質および反応材を下のスキームに開示し、説明しているが、他の出発物質および反応材に容易に置き換え、多様な誘導体および／または反応条件を提供できる。加えて、下に記載する方法で製造した化合物の多くを、当業者に既知の慣用の化学を使用して、この開示に鑑みさらに修飾できる。
【００７３】
本発明の化合物の製造に際し、中間体の反応に関与しない遠位の官能基(例えば、１級または２級アミン)の保護が必要であるかもしれない。かかる保護の必要性は、反応に関与しない遠位の官能基および製造方法の条件により変わる。適当なアミノ保護基(ＮＨ−Ｐｇ)はアセチル、トリフルオロアセチル、ｔ−ブトキシカルボニル(ＢＯＣ)、ベンジルオキシカルボニル(ＣＢｚ)および９−フルオレニルメチレンオキシカルボニル(Ｆｍｏｃ)を含む。かかる保護の必要性は当業者により容易に決定される。保護基およびその使用の一般的な開示については、T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991を参照のこと。
【００７４】
下のスキーム１は、どのように式(Ｉ)または(Ｉｂ)の化合物を製造できるかを説明する。当業者は他の有用な誘導体を製造するために条件および／または出発物質をどのように修飾するかを知っている。
【化９】
2013504536.tif 000011
【００７５】
式(Ｉ)の化合物は、最初にタイプIIのスルホンアミド類とタイプIIIのヘテロアリールハライド類(Ｈａｌは典型的にＣｌまたはＢｒであり、Ｐｇは保護基である)の金属触媒クロスカップリングを行い、タイプIVのヘテロアリールスルホンアミド類を得ることにより製造できる。例えば、クロスカップリングはトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)(Ｐｄ２(ｄｂａ)３とも呼ぶ)、２−(２−ジシクロヘキシル−ホスファニルフェニル)−Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン(DavePhosとしても既知)、炭酸セシウムのジオキサン溶液を、高温(例えば、約１８０℃)で使用して達成できる。あるいは、クロスカップリングをヨウ化銅、炭酸セシウムおよびＮ,Ｎ−ジメチルシクロヘキサン−１,２−ジアミンをトルエン中、約９０℃で使用して達成できる。
【００７６】
窒素保護基を、タイプＶの中間体を製造するために使用する特定の保護基に適する条件を使用して除去し得る。次いでタイプＶの中間体を、タイプVIのケトン類で還元的アミノ化を行い、保護基の除去後にタイプVIIの中間体を得るか、タイプIXのケトン類で還元的アミノ化を行い、式(Ｉ)の化合物を得る。タイプVIIのアミン類のタイプVIIIのカルボニル化合物を用いる第二の還元的アミノ化によっても式(Ｉ)の化合物がもたらされる。例えば、還元的アミノ化は、当業者に周知の条件を使用するナトリウムシアノボロハイドライドまたはナトリウムトリアセトキシボロハイドライドの使用により達成し得る。
【００７７】
一般的スキームを説明するために、請求項に記載する可変基Ａを
【化１０】
2013504536.tif 000012
と示し：請求項に記載する可変基Ｒ１を
【化１１】
2013504536.tif 000013
と示す。
【００７８】
化合物は化合物それ自体またはその塩として単離および使用してよい。ここで使用する用語“塩”または“塩類”は、本発明の化合物の酸付加塩または塩基付加塩を意味する。“塩類”は特に“医薬許容される塩類”を含む。用語“薬学的に許容される塩類”は、本発明の化合物の生物学的有効性および特性を保持し、典型的に生物学的にまたは他の点で望ましくないものではない塩類を意味する。多くの場合、本発明の化合物は、アミノおよび／またはカルボキシル基またはそれに類する基の存在により、酸および／または塩基塩類を形成できる。
【００７９】
薬学的に許容される酸付加塩類は、無機酸類および有機酸類と形成でき、例えば、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、ブロマイド／ヒドロブロマイド、ビカーボネート／カーボネート、ビスルフェート／スルフェート、カンファースルホン酸塩、クロライド／ヒドロクロライド、クロロテオフィリネート、クエン酸塩、エタンジスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、馬尿酸塩、ヒドロアイオダイド／アイオダイド、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチルスルホン酸塩、ナフトエ酸塩、ナパシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ホスフェート／ハイドロゲン・ホスフェート／ジハイドロゲン・ホスフェート、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルホサリチル酸塩、シュウ酸塩、トシル酸塩およびトリフルオロ酢酸塩である。
【００８０】
塩が由来し得る無機酸は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などを含む。
塩が由来し得る有機酸は、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルホサリチル酸などを含む。薬学的に許容される塩基付加塩は無機および有機塩基から形成できる。
【００８１】
塩が由来し得る無機塩基は、例えば、アンモニウム塩類および元素周期律表のカラムＩ〜XIIの金属を含む。ある態様において、塩はナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、銀、亜鉛および銅に由来する；特に適当な塩はアンモニウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩を含む。
【００８２】
塩が由来し得る有機塩基は、例えば、１級、２級および３級アミン類、天然に存在する置換アミン類を含む置換アミン類、環状アミン類、塩基性イオン交換樹脂などを含む。ある種の有機アミン類はイソプロピルアミン、ベンザチン、コリナート、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、リシン、メグルミン、ピペラジンおよびトロメタミンを含む。
【００８３】
本発明の薬学的に許容される塩は、親化合物から、塩基性または酸性基から、慣用の化学法により製造できる。一般に、かかる塩は遊離酸形態のこれらの化合物と化学量論量の適当な塩基(例えばＮａ、Ｃａ、ＭｇまたはＫの水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩など)を反応させるかまたは遊離塩基形態のこれらの化合物と化学量論量の適当な酸を反応させることにより合成できる。かかる反応は、一般に水中または有機溶媒中またはこれら２種の混合物中で行う。一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルのような非水性媒体の使用が、実際的であるとき、望ましい。さらなる適当な塩類の一覧は、例えば、“Remington's Pharmaceutical Sciences”, 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985); and in “Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use” by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)に見ることができる。
【００８４】
本発明はまた、１個以上の原子が同じ原子番号を有するが、原子質量または質量数が通常天然に見られる原子質量または質量数とは異なる原子で置き換えられた全ての薬学的に許容される同位体標識された本発明の化合物、すなわち式(Ｉ)および(Ｉｂ)の化合物を含む。
【００８５】
本発明の化合物に取り込むのに適当な同位体の例は水素の同位体、例えば２Ｈおよび３Ｈ、炭素の同位体、例えば１１Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃ、塩素の同位体、例えば３６Ｃｌ、フッ素の同位体、例えば１８Ｆ、ヨウ素の同位体、例えば１２３Ｉおよび１２５Ｉ、窒素の同位体、例えば１３Ｎおよび１５Ｎ、酸素の同位体、例えば１５Ｏ、１７Ｏおよび１８Ｏ、リンの同位体、例えば３２Ｐおよび硫黄の同位体、例えば３５Ｓを含む。
【００８６】
ある種の同位体標識された式(Ｉ)および(Ｉｂ)の化合物、例えば、放射性同位体を含むものは薬物および／または基質組織分布試験に有用である。放射活性同位体トリチウム、すなわち３Ｈおよび炭素−１４、すなわち１４Ｃは、その取り込みの容易さおよび検出手段の容易さからこの目的に特に有用である。
【００８７】
重い同位体、例えば重水素、すなわち２Ｈでの置換は、大きな代謝安定性に起因するある種の治療利益、例えば、インビボ半減期延長または必要投与量減少をもたらす可能性があり、故にある状況下では好ましいことがある。陽電子放出同位体、例えば１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏおよび１３Ｎでの置換は、基質受容体占拠を試験するための陽電子放出断層撮影(Positron Emission Topography)(ＰＥＴ)試験に有用であり得る。
【００８８】
同位体標識された式(Ｉ)および(Ｉｂ)の化合物は、一般に当業者に既知の慣用技術によりまたは後記の実施例および中間体の製造例に記載した方法に準じて、適当な同位体標識された反応材を先に用いた非標識反応材の代わりに使用して、製造できる。
【００８９】
当業者は本発明の化合物がキラル中心を含み、そういう物として異なる異性体形態で存在し得ることを認識する。ここで使用する用語“異性体は、同じ分子式を有するが、原子の配置および立体配置が異なる、異なる化合物を意味する。また、ここで使用する用語“光学異性体”または“立体異性体”は、ある本発明の化合物に存在し得、そして幾何異性体を含む種々の立体異性的構造のいずれかを意味する。置換基は、炭素原子のキラル中心に結合し得ると解釈される。それ故に、本発明は、本化合物のエナンチオマー、ジアステレオマーまたはラセミ体を含む。
【００９０】
“エナンチオマー”は、互いに重ね合わすことができない鏡像である立体異性体の対である。エナンチオマーの対の１：１混合物は“ラセミ”混合物である。本用語は、適切であるとき、ラセミ混合物を指定するために使用する。
【００９１】
“ジアステレオ異性体”は、少なくとも２個の不斉原子を有するが、互いに鏡像ではない立体異性体である。絶対立体化学を、カーン・インゴルド・プレローグＲ−Ｓ系に従い特定する。化合物が純粋鏡像体であるとき、各キラル炭素での立体化学は、ＲまたはＳのいずれかにより特定され得る。立体配置が未知である分解化合物は、ナトリウムＤ線の波長での平面偏光を回転させる方向(右旋性または左旋性)によって、(＋)または(−)に指定できる。ここに記載する化合物のいくつかは１個以上の不斉中心を含み、それ故に、エナンチオマー、ジアステレオマーおよび絶対立体化学で(Ｒ)−または(Ｓ)−と定義し得る他の立体異性形態を含む。
【００９２】
特にことわらない限り、本発明の化合物は、ラセミ混合物、光学的に純粋な形態および中間混合物を含み、全てのかかる可能な異性体を包含することを意図する。光学活性(Ｒ)−および(Ｓ)−異性体は、キラルシントンまたはキラル試薬を使用して製造できまたは慣用技術を使用して分解できる。化合物が二重結合を含むならば、置換基はＥまたはＺ立体配置であり得る。化合物が二置換シクロアルキルを含むならば、シクロアルキル置換基はｃｉｓ−またはｔｒａｎｓ−立体配置を有し得る。全互変異性体形態もまた包含することを意図する。
【００９３】
水素結合のドナーおよび／またはアクセプターとして作用できる基を含む本発明の化合物は、適当な共結晶形成剤と共結晶を形成できる可能性がある。これらの共結晶は、式(Ｉ)の化合物から既知共結晶形成法により製造できる。かかる方法は、本発明の化合物と共結晶形成剤を、結晶化条件下で粉砕、加熱、共昇華、共融解または接触させ、そうして形成した共結晶を単離することを含む。適当な共結晶形成剤は、ＷＯ２００４／０７８１６３に記載のものを含む。それ故に、本発明はさらに本発明の化合物を含む共結晶を提供する。
【００９４】
式(Ｉ)または(Ｉｂ)の化合物はまた他の抗増殖性化合物と組み合わせて使用するのも有利であり得る。かかる抗増殖性化合物はアロマターゼ阻害剤；抗エストロゲン；トポイソメラーゼＩ阻害剤；トポイソメラーゼII阻害剤；微小管活性化化合物；アルキル化化合物；ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、細胞分化過程を誘発する化合物；シクロオキシゲナーゼ阻害剤；ＭＭＰ阻害剤；ｍＴＯＲ阻害剤、抗新生物代謝拮抗剤；プラチン化合物；タンパク質または脂質キナーゼ活性を標的／減少する化合物およびさらなる抗血管形成化合物；タンパク質または脂質ホスファターゼの活性を標的し、減少しまたは阻害する化合物；ゴナドレリンアゴニスト；抗アンドロゲン；メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤；ビスホスホネート類；生物学的応答修飾剤；抗増殖性抗体；ヘパラナーゼ阻害剤；Ｒａｓ発癌性異性体阻害剤；テロメラーゼ阻害剤；プロテアソーム阻害剤；造血器悪性腫瘍の処置に使用する化合物；Ｆｌｔ−３の活性を標的し、減少し、阻害する化合物、Ｈｓｐ９０阻害剤、キネシン紡錘体タンパク質阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＲＡＦ阻害剤、ＥＤＧ結合剤、抗白血病化合物、リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤、Ｓ−アデノシルメチオニンデカルボキシラーゼ阻害剤、抗増殖性抗体または他の化学療法化合物を含むが、これらに限定されない。さらに、これとは別にまたはこれに加えて、それらは手術、電離放射線、光線力学療法、例えばコルチコステロイドのインプラント、ホルモン剤を含む他の腫瘍処置法と組み合わせて使用してよくまたはそれらは放射線増感剤として使用し得る。また、抗炎症および／または抗増殖処置において、抗炎症剤との組合せを含む。抗ヒスタミン剤、気管支拡張剤、ＮＳＡＩＤまたはケモカイン受容体のアンタゴニストとの組合せも可能である。より具体的に式(Ｉ)または(Ｉｂ)の化合物と組み合わせて使用し得るいくつかの治療剤は、ドキソルビシン、ドセタキセル、５ＦＵ、カンプトテシン、エルロチニブ、パクリタキセル、カルボプラチン、エトポシドおよびゲムシタビンを含む。
【００９５】
本発明の化合物はＢｃｌ−２の過活性と関連する疾患または状態の予防的および治療的両方の処置に有用である。それ故に、さらなる面として、本発明は、式(Ｉ)または(Ｉｂ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を治療有効量で投与することを含む、Ｂｃｌ−２の過活性と関連する疾患または状態またはＢｃｌ−２によち調節される疾患または状態の処置方法に関する。さらなる面として、本発明は、有効量の式(Ｉ)、(Ｉｂ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、癌のような増殖性疾患の処置方法に関する。癌の例は：乳癌、結腸直腸癌、卵巣癌、膵臓癌または前立腺癌、慢性リンパ球性白血病、びまん性大細胞Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、慢性または急性白血病、慢性骨髄性白血病、Ｔ細胞またはＢ細胞起源のリンパ系悪性腫瘍、肺癌、例えば小細胞肺癌および非小細胞肺癌、黒色腫または他の皮膚癌、多発性骨髄腫、卵巣癌、消化器癌(胃、結腸直腸および十二指腸)、膀胱癌、子宮癌、頚部癌、軟組織由来の肉腫、腎臓癌、脳腫瘍、肝細胞癌、頭頚部癌、頚部癌、線維肉腫および他の癌を含むが、これらに限定されない。
【００９６】
本発明を、以下の代表的実施例によりさらに製図するが限定せず、該実施例は本発明を説明することを意図し、それに限定されると解釈してはならない。
【実施例】
【００９７】
本明細書で記載された最終生成物の構造は、標準的な分析方法、例えば分光測定法および分光法(例えばＭＳ、ＮＭＲ、ＨＰＬＣ)によって確認され得る。下記の実施例で示される保持時間は、Agilent 1100 HPLC 系; Inertsil ODS3 100×3mm C18 カラム；流速  １.０ml/分；濃度勾配＝５〜９５％アセトニトリル／水, ０.１％ギ酸含有で観察されたものである。標準的な方法、例えば結晶化、フラッシュクロマトグラフィーまたは逆相ＨＰＬＣによって、化合物を精製する。
【００９８】
実施例において、下記の略号は、下記の対応する意味を有する。
【表１】
2013504536.tif 000014
【００９９】
キー中間体の製造
タイプII中間体の合成：
【化１２】
2013504536.tif 000015
【０１００】
中間体１：(Ｒ)−Ｎ１,Ｎ１−ジメチル−４−フェニルスルファニル−ブタン−１,３−ジアミン
【化１３】
2013504536.tif 000016
中間体１を、Wendt, M. D., et al., J. Med. Chem. 2006, 49, 1165-1181に記載された通りに製造した。
【０１０１】
中間体２：(Ｒ)−３−モルホリン−４−イル−１−フェニルスルファニルメチル−プロピルアミン
【化１４】
2013504536.tif 000017
中間体２を、Wendt, M. D., et al., J. Med. Chem. 2006, 49, 1165-1181に記載された通りに製造した。
【０１０２】
中間体３：４−フルオロ−３−(トリフルオロメチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド
【化１５】
2013504536.tif 000018
中間体３を、Park, C., et al., J. Med. Chem. 2008, 51, 6902-6915に記載された通りに製造した。
【０１０３】
中間体４：４−((Ｒ)−３−ジメチルアミノ−１−フェニルスルファニルメチル−プロピルアミノ)−３−トリフルオロメタンスルホニル−ベンゼンスルホンアミド
【化１６】
2013504536.tif 000019
ＤＭＡ(１８.８ml)中の４−フルオロ−３−(トリフルオロメチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド(６８５mg, ２.３mmol)、(Ｒ)−Ｎ１,Ｎ１−ジメチル−４−フェニルスルファニル−ブタン−１,３−ジアミン(５００mg, ２.３mmol)およびＤＩＰＥＡ(０.７８ml, ４.５mmol)の溶液を、１００℃で６時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン(１：１, ５０ml)で希釈した。この溶液を水で洗浄し、層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ／ヘプタン(１：１)(５０ml×３)で抽出した。合わせた有機層を、水で、そして塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、表題化合物を黄色の固体として得た(９６５mg, 収率８２％)。
MS (ESI) m/e (M+H+): 512.2。
【０１０４】
中間体５：４−((Ｒ)−３−モルホリン−４−イル−１−フェニルスルファニルメチル−プロピルアミノ)−３−トリフルオロメタンスルホニル−ベンゼンスルホンアミド
【化１７】
2013504536.tif 000020
表題化合物を、４−フルオロ−３−(トリフルオロメチルスルホニル)−ベンゼンスルホンアミドおよび(Ｒ)−３−モルホリン−４−イル−１−フェニルスルファニルメチル−プロピルアミンから、中間体４について記載された手順を用いて製造した。
MS (ESI) m/e (M+H+): 553.6。
【０１０５】
中間体６：(Ｒ)−４−(４−(ジメチルアミノ)−１−(フェニルチオ)ブタン−２−イルアミノ)−３−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド
【化１８】
2013504536.tif 000021
表題化合物を、４−フルオロ−３−(トリフルオロメチル)−ベンゼンスルホンアミドおよび(Ｒ)−Ｎ１,Ｎ１−ジメチル−４−フェニルスルファニル−ブタン−１,３−ジアミンから、中間体４について記載された手順を用いて製造した。
【０１０６】
中間体７：(Ｒ)−３−シアノ−４−(４−(ジメチルアミノ)−１−(フェニルチオ)ブタン−２−イルアミノ)ベンゼンスルホンアミド
【化１９】
2013504536.tif 000022
表題化合物を、４−フルオロ−３−(シアノ)−ベンゼンスルホンアミドおよび(Ｒ)−Ｎ１,Ｎ１−ジメチル−４−フェニルスルファニル−ブタン−１,３−ジアミンから、中間体４について記載された手順を用いて製造した。
【０１０７】
中間体８：(Ｒ)−４−(４−(ジメチルアミノ)−１−(フェニルチオ)ブタン−２−イルアミノ)−３,５−ジフルオロベンゼンスルホンアミド
【化２０】
2013504536.tif 000023
表題化合物を、３,４,５−トリフルオロベンゼンスルホンアミドおよび(Ｒ)−Ｎ１,Ｎ１−ジメチル−４−フェニルスルファニル−ブタン−１,３−ジアミンから、中間体４について記載された手順を用いて製造した。
【０１０８】
中間体９：４−((Ｒ)−３−ジメチルアミノ−１−フェニルスルファニルメチル−プロピルアミノ)−３−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド
【化２１】
2013504536.tif 000024
中間体９を、Wendt, M. D., et al., J. Med. Chem. 2006, 49, 1165-1181に記載された通りに製造した。
【０１０９】
タイプIII中間体の合成：
【化２２】
2013504536.tif 000025
【０１１０】
中間体１０：４−クロロ−５,８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２３】
2013504536.tif 000026
【０１１１】
工程Ａ：１−ベンジル−３−オキソ−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル(５.０ｇ, １６.８mmol)を、乾燥エタノール(５５ml)中で撹拌した。フラスコを排気して窒素を充填した後、１０％Ｐｄ／Ｃ(１.０ｇ)を添加した。得られた懸濁液を、水素雰囲気下で１６時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、濃縮し、黄色の固体を得た(２.９ｇ)。これをすぐにＣＨ２Ｃｌ２(１００ml)に溶解し、Ｂｏｃ無水物(４.４ｇ, ２０.２mmol)およびＤＩＰＥＡ(４.３ｇ, ３３.６mmol)で処理し、室温で１６時間撹拌した。有機物を、ＨＣｌ(１Ｎ)で、水で、そして塩水で連続して洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、３−オキソ−ピペリジン−１,４−ジカルボン酸 １−ｔｅｒｔ−ブチルエステル ４−エチルエステルを透明な油状物として得た(４.８ｇ, 収率１００％)。
MS (ESI) m/e (M+H+): 271.36。
【０１１２】
工程Ｂ：３−オキソ−ピペリジン−１,４−ジカルボン酸 １−ｔｅｒｔ−ブチルエステル ４−エチルエステル(４.６ｇ, １６.８mmol)を、ＥｔＯＨ(９０ml)に溶解し、ナトリウム エトキシド(２.３ｇ, ３３.６mmol)およびホルムアミジン塩酸塩(２.０ｇ, ２５.２mmol)を連続して加えた。得られた懸濁液を７０℃に加熱し、５時間撹拌し、反応混合物を室温まで冷却し、濃縮した。残渣を飽和塩化アンモニウムに溶解し、酢酸エチルで抽出した。濃酢酸を用いて、水相をｐＨ  約５.５に調節し、酢酸エチルで数回抽出した。合わせた有機層を、水で、そして塩水で連続して洗浄し、乾燥させ、濃縮し、４−ヒドロキシ−５,８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを褐色の固体として得た(１.８ｇ, 収率４２％)。
MS (ESI) m/e (M+H+) = 251.28。
【０１１３】
工程Ｃ：４−ヒドロキシ−５,８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１.４ｇ, ５.６mmol)およびトリフェニルホスフィン(２.９ｇ, １１.１mmol)の混合物を、溶液が透明になるまで、ＤＣＥ(４１ml)中で撹拌し、四塩化炭素(１.６ml, １６.７mmol)を加えた。反応混合物を７０℃に加熱し、２.５時間撹拌した。揮発成分を真空で除去し、粗製の物質を、直接シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)、表題化合物を灰白色の固体として得た(１.３１ｇ, 収率８７％)。
MS (ESI) m/e (M+H+): 269.73。
【０１１４】
中間体１１：４−クロロ−２−(トリフルオロメチル)−５,６−ジヒドロピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−７(８Ｈ)−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２４】
2013504536.tif 000027
【０１１５】
工程Ａ：ナトリウム エトキシドを、金属ナトリウム(０.５ｇ, ２１.８mmol)およびエタノール(３３ml)を合わせることによって製造した。環境温度で、トリフルオロアセトアミジン(１.３５ｇ, １２.０mmol)を加え、その直後に、１−ベンジル−３−オキソ−４−ピペリジンカルボン酸エチル塩酸塩(２.９２ｇ, ９.８１mmol)を、１５分かけて数回に分けて加えた。反応物を環境温度で１時間撹拌し、８０℃で１６時間加熱した。反応物を環境温度まで冷却し、溶媒を真空で除去した。得られた暗赤色の泡状固体を、ジエチルエーテル(４０ml)および１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液(４０ml)に溶かした。層を分離し、水層をＥｔ２Ｏ(４０ml)で洗浄した。合わせた有機層を１Ｎ  ＮａＯＨ(１０ml)で抽出した。合わせた水層を０℃まで冷却し、濃塩酸でｐＨ  ７まで酸性にした。黄褐色の固体が沈殿し、これをゆっくりと濾過することによって単離した。フィルター上で一夜乾燥させ、７−ベンジル−２−(トリフルオロメチル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オールを得た(２.３５ｇ, 収率７８％)。
MS (ESI) m/e (M+H)+ = 310.4。
【０１１６】
工程Ｂ：メタノール(２０ml)に一部溶解した７−ベンジル−２−(トリフルオロメチル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オール(０.４７ｇ, １.５２mmol)に、水酸化パラジウム／炭素(７０mg, 含水, 乾燥重量ベースで２０％)を加えた。反応物を、パー振盪器中で、５０psiの水素の圧力下で２０時間撹拌した。反応物をセライトのプラグで濾過し、メタノール(４００ml)で溶出した。濾液を真空で濃縮し、２−(トリフルオロメチル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オールを、明るいベージュ色の固体として得た(２５５mg, 収率７７％)。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 4.09 (s, 2H), 3.48 (t, J = 6.32 Hz, 2H), 2.78 (t, J = 6.32 Hz, 2H)。
【０１１７】
工程Ｃ：テトラヒドロフラン(１１ml)中の２−(トリフルオロメチル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オール(０.２４６ｇ, １.１２２mmol)の混合物に、撹拌しながら、テトラヒドロフラン(１１ml)中のジ−ｔｅｒｔ−ブチル ジカーボネート(０.２６９ｇ, １.２３５mmol)の溶液を加えた。混合物を環境温度で１６時間撹拌し、真空で濃縮した。粗製の残渣を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(溶出液＝０〜７％メタノール／ジクロロメタン)、４−ヒドロキシ−２−(トリフルオロメチル)−５,６−ジヒドロピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−７(８Ｈ)−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを明黄色の泡状固体として得た(０.３０６ｇ, 収率８５％)。
MS (ESI) m/e (M-H)- = 318.3。
【０１１８】
工程Ｄ：４−ヒドロキシ−２−(トリフルオロメチル)−５,６−ジヒドロピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−７(８Ｈ)−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(５.１２ｇ, １６.０５mmol)を、トリフェニルホスフィン(８.４２ｇ, ３２.１mmol)と合わせて、ジクロロエタン(１６０ml)中、環境温度で１５分間撹拌し、四塩化炭素(７.４１ｇ, ４８.１mmol)を加えた。反応物を７０℃で３時間撹拌し、室温まで冷却し、真空で濃縮した。粗製の残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(溶出液濃度勾配＝０％〜３％メタノール／ＤＣＭ)、表題化合物を透明な油状物として得た(５.２２ｇ, 収率８６％)。
MS (ESI) m/e (M-H)- = 336.3。
【０１１９】
中間体１２：３−ブロモ−４,５,７,８−テトラヒドロ−１,２,３ａ,６−テトラアザ−アズレン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２５】
2013504536.tif 000028
【０１２０】
工程Ａ：ジクロロメタン(１０ml)中の５−オキソ−１,４−ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(１０００mg, ４.６７mmol)の溶液に、撹拌しながら、トリメチルオキソニウム テトラフルオロボレート(６９０mg, ４.６７mmol)を窒素下で加え、反応混合物を１６時間撹拌した。この時点で、ジクロロメタン(８ml)中のギ酸ヒドラジン(２８０mg, ４.６７mmol)を加え、反応物をさらに１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、メタノール(１０ml)に再度懸濁し、１６時間還流した。反応混合物を濃縮し、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(ＣＨ２Ｃｌ２中０〜５０％メタノール中２Ｎ  ＮＨ３)、４,５,７,８−テトラヒドロ−１,２,３ａ,６−テトラアザ−アズレン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た(６８０mg, 収率６１％)。
MS [m/z; (M+1)+]: 319.3。
【０１２１】
工程Ｂ：水中の４,５,７,８−テトラヒドロ−１,２,３ａ,６−テトラアザ−アズレン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２００mg, ０.８３９mmol)の懸濁液に、透明な溶液が形成するまで、１０Ｎ  ＮａＯＨを加えた。濃ＮａＯＨを添加することによってｐＨを１２に維持しながら、Ｂｒ２(０.４３２ml, ８.３９mmol)をゆっくりと加えた。反応物を環境温度で１６時間撹拌した。反応混合物を、６Ｍ  ＨＣｌで、ｐＨ  約４まで酸性にした。有機物をＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、表題化合物を白色の固体として得た(１８５mg, 収率７０％)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.43 (s, 9H), 3.05 (br. s., 2H), 3.54 (br. s., 2H), 3.63 - 3.71 (m, 2H), 4.10 (br. s., 2H)。
【０１２２】
スルホンアミド(II)とヘテロアリール クロリド(III)とのパラジウム触媒クロスカップリングのための一般的な手順
【化２６】
2013504536.tif 000029
テフロンキャップを備えた２０mlのオーブン乾燥したバイアルに、Ｐｄ２(ｄｂａ)３(０.０１当量)、炭酸セシウム(１.４当量)および２'−(ジシクロヘキシルホスフィノ)−Ｎ,Ｎ−ジメチルビフェニル−２−アミン(DavePhos)(０.０３当量)を入れた。バイアルに蓋をして窒素でパージした。ジオキサン(１.５ml)を加え、得られた懸濁液を窒素雰囲気下で１５分間撹拌した。ジオキサン中のスルホンアミド(１当量)およびヘテロアリール クロリド(１当量)の溶液(１.０mL/mmol, II)を加えた。５分後、混合物を、マイクロ波で、１８０℃で３０分間加熱した。溶媒を硫酸マグネシウムのパッドで濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で濯いだ。濾液を濃縮し、橙色の固体を得た。固体をＣＨ２Ｃｌ２に再度溶解し、得られた溶液を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で、次に塩水で洗浄した。合わせた水層を、ＣＨ２Ｃｌ２で２回、ＥｔＯＡｃで１回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、粗製の残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した(濃度勾配：０〜４０％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２)。
【０１２３】
中間体１３：４−{４−[４−((Ｒ)−３−モルホリン−４−イル−１−フェニルスルファニルメチル−プロピルアミノ)−３−トリフルオロメタンスルホニル−ベンゼンスルホニルアミノ]−５,８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−７−イル}−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２７】
2013504536.tif 000030
一般的な手順に従って、４−((Ｒ)−３−モルホリン−４−イル−１−フェニルスルファニルメチル−プロピルアミノ)−３−トリフルオロメタンスルホニル−ベンゼンスルホンアミド(６１６mg, １.１mmol)および４−クロロ−５,８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(３００mg, １.１mmol)から、表題化合物を得た(６００mg, 収率６８％)。
MS (ESI) m/e (M+H+): 787.4。
【０１２４】
下記の中間体１４〜１８を、上記の一般的な手順に従って、スルホンアミド(II)とヘテロアリール クロリド(III)とのクロスカップリングによって製造した。
【０１２５】
中間体１４：(Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル ４−(４−(４−(ジメチルアミノ)−１−(フェニルチオ)ブタン−２−イルアミノ)−３−(トリフルオロメチルスルホニル)フェニルスルホンアミド)−５,６−ジヒドロピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−７(８Ｈ)−カルボキシレート
【化２８】
2013504536.tif 000031
MS [m/z; M+1] = 745。
【０１２６】
中間体１５：(Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル ４−(４−(４−(ジメチルアミノ)−１−(フェニルチオ)ブタン−２−イルアミノ)−３−ニトロフェニルスルホンアミド)−５,６−ジヒドロピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−７(８Ｈ)−カルボキシレート
【化２９】
2013504536.tif 000032
MS [m/z; M+1] = 658。
【０１２７】
中間体１６：(Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル ４−(４−(４−(ジメチルアミノ)−１−(フェニルチオ)ブタン−２−イルアミノ)−３−(トリフルオロメチルスルホニル)フェニルスルホンアミド)−２−(トリフルオロメチル)−５,６−ジヒドロピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−７(８Ｈ)−カルボキシレート
【化３０】
2013504536.tif 000033
MS [m/z; M+1] = 813。
【０１２８】
中間体１７：(Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル ４−(４−(４−モルホリノ−１−(フェニルチオ)ブタン−２−イルアミノ)−３−(トリフルオロメチルスルホニル)フェニルスルホンアミド)−２−(トリフルオロメチル)−５,６−ジヒドロピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−７(８Ｈ)−カルボキシレート
【化３１】
2013504536.tif 000034
MS [m/z; M+1] = 855。
【０１２９】
中間体１８：(Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル ４−(４−(４−(ジメチルアミノ)−１−(フェニルチオ)ブタン−２−イルアミノ)−３−ニトロフェニルスルホンアミド)−２−(トリフルオロメチル)−５,６−ジヒドロピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−７(８Ｈ)−カルボキシレート
【化３２】
2013504536.tif 000035
MS [m/z; M+1] = 727。
【０１３０】
中間体１９：３−[４−((Ｒ)−３−モルホリン−４−イル−１−フェニルスルファニルメチル−プロピルアミノ)−３−トリフルオロメタンスルホニル−ベンゼンスルホニルアミノ]−５,６−ジヒドロ−８Ｈ−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ａ]ピラジン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化３３】
2013504536.tif 000036
３−ブロモ−５,６−ジヒドロ−８Ｈ−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ａ]ピラジン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(５４.８mg, ０.１８１mmol)、４−((Ｒ)−３−モルホリン−４−イル−１−フェニルスルファニル−メチル−プロピルアミノ)−３−トリフルオロメタンスルホニル−ベンゼンスルホンアミド(１００mg, ０.１８１mmol)、(１Ｓ,２Ｓ)−Ｎ,Ｎ'−ジメチル−シクロヘキサン−１,２−ジアミン(０７.７１mg, ０.０５４mmol)、炭酸セシウム(１００mg, ０.３０７mmol)およびヨウ化銅(I)(５.１６mg, ０.０２７mmol)を、マイクロ波用バイアルに加え、次にトルエン(２ml)を加えた。反応混合物を窒素下で１５分間脱気し、９０℃で１４時間加熱した。粗製の物質を、直接シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(ＣＨ２Ｃｌ２中０〜２５％メタノール中７Ｎ  アンモニア)、表題化合物を得た(１３０mg, 収率９２％)。
MS [m/z; (M+1)+]: 776.5。
【０１３１】
中間体２０：３−[４−((Ｒ)−３−モルホリン−４−イル−１−フェニルスルファニルメチル−プロピルアミノ)−３−トリフルオロメタンスルホニル−ベンゼンスルホニルアミノ]−４,５,７,８−テトラヒドロ−１,２,３ａ,６−テトラアザ−アズレン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化３４】
2013504536.tif 000037
３−ブロモ−４,５,７,８−テトラヒドロ−１,２,３ａ,６−テトラアザ−アズレン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１５４mg, ０.４８６mmol)、４−((Ｒ)−３−モルホリン−４−イル−１−フェニルスルファニルメチル−プロピルアミノ)−３−トリフルオロメタンスルホニル−ベンゼンスルホンアミド(２６９mg, ０.４８６mmol)、(１Ｓ,２Ｓ)−Ｎ,Ｎ'−ジメチル−シクロヘキサン−１,２−ジアミン(０.０１１ml, ０.１４６mmol)、炭酸セシウム(２６９mg, ０.８２５mmol)およびヨウ化銅(I)(１３.８７mg, ０.０７３mmol)を、マイクロ波用バイアルに加え、次にトルエン(８ml)を加えた。反応混合物を窒素下で１５分間脱気し、密封し、慣用的に、９０℃で１４時間加熱した。粗製の物質を、直接シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(ＣＨ２Ｃｌ２中０〜１５％メタノール中２Ｎ  ＮＨ３)、表題化合物を得た(１７０mg, 収率４４％)。
MS [m/z; (M+1)+]: 790.5。
【０１３２】
中間体２１：(Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル ４−(４−(４−モルホリノ−１−(フェニルチオ)ブタン−２−イルアミノ)−３−(トリフルオロメチルスルホニル)フェニルスルホンアミド)−５Ｈ−ピロロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６(７Ｈ)−カルボキシレート
【化３５】
2013504536.tif 000038
【０１３３】
工程Ａ：４−ヒドロキシ−５Ｈ−ピロロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６(７Ｈ)−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(３００mg, １.２６４mmol)および(１Ｈ−ベンゾ[ｄ][１,２,３]トリアゾール−１−イルオキシ)トリス(ジメチルアミノ)−ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート(V)(６７１mg, １.５１７mmol)を、アセトニトリル(１０ml)中で撹拌した。このスラリーに、２,３,４,６,７,８,９,１０−オクタヒドロピリミド−[１,２−ａ]アゼピン(２８９mg, １.８９７mmol)を加えた。反応混合物を１.５時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、４−(１Ｈ−ベンゾ[ｄ][１,２,３]トリアゾール−１−イルオキシ)−５Ｈ−ピロロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６(７Ｈ)−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。これをさらに精製することなく次の工程を行った。
【０１３４】
工程Ｂ：４−(１Ｈ−ベンゾ[ｄ][１,２,３]トリアゾール−１−イルオキシ)−５Ｈ−ピロロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６(７Ｈ)−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(４４８mg, １.２６４mmol)、(Ｒ)−４−(４−モルホリノ−１−(フェニルチオ)ブタン−２−イルアミノ)−３−(トリフルオロメチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド(９１０mg, １.６４３mmol)および炭酸カリウム(５２４mg, ３.７９mmol)を、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(６.３ml)中で合わせ、８５℃で１.５時間、次いで９５℃で２.５時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、１６時間撹拌した。反応物を水(約３０ml)で処理し、超音波処理した。暗褐色の固体がフラスコに固着した。固体を水で数回、そしてジエチルエーテルで数回洗浄した。この残渣をメタノール(約１５ml)で処理し、形成した灰白色の沈殿物を濾過によって除去した。暗褐色の濾液を真空で濃縮し、褐色の固体を得た。水およびエーテルの洗浄液を合わせ、より多くの水およびエーテルで希釈した。層を分離し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。この残渣を褐色の固体と合わせ、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(０〜１０％メタノール／酢酸エチル、次に０〜３０％メタノール／ジクロロメタン)、表題化合物を得た(１９９mg, 収率１３％)。
MS (ESI) m/e (M+H)+ = 773.5。
【０１３５】
アミン(IV)からＢｏｃ保護基を除去するための一般的な手順
【化３６】
2013504536.tif 000039
アミン(１当量)をＣＨ２Ｃｌ２(５ml/mmol)に溶解し、フラスコを０℃に冷却した。塩酸(ジエチルエーテル中２Ｎ, ４当量)をゆっくりと加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、ＣＨ２Ｃｌ２(２０ml)を残渣に加えた。得られた溶液を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で、そして塩水で洗浄した。合わせた水層を、ＣＨ２Ｃｌ２で２回、ＥｔＯＡｃで１回抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。さらなる精製は行わなかった。
【０１３６】
中間体２２：(Ｒ)−４−(４−モルホリノ−１−(フェニルチオ)ブタン−２−イルアミノ)−Ｎ−(５,６,７,８−テトラヒドロピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル)−３−(トリフルオロメチルスルホニル)−ベンゼンスルホンアミド
【化３７】
2013504536.tif 000040
一般的な手順に従って、４−{４−[４−((Ｒ)−３−モルホリン−４−イル−１−フェニルスルファニルメチル−プロピルアミノ)−３−トリフルオロメタンスルホニル−ベンゼン−スルホニルアミノ]−５,８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−７−イル}−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(３００mg, ０.３８mmol)から、表題化合物を得た(１７０mg, ５０％)。
MS (ESI) m/e (M+H+): 687.3。
【０１３７】
中間体２３〜２８を、上記の一般的な手順に従って、アミン(IV)を脱保護することによって製造した。
【０１３８】
中間体２３：(Ｒ)−４−(４−(ジメチルアミノ)−１−(フェニルチオ)ブタン−２−イルアミノ)−Ｎ−(５,６,７,８−テトラヒドロピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル)−３−(トリフルオロメチルスルホニル)−ベンゼンスルホンアミド
【化３８】
2013504536.tif 000041
MS [m/z; M+1] = 645。
【０１３９】
中間体２４：(Ｒ)−４−(４−(ジメチルアミノ)−１−(フェニルチオ)ブタン−２−イルアミノ)−３−ニトロ−Ｎ−(５,６,７,８−テトラヒドロピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル)ベンゼンスルホンアミド
【化３９】
2013504536.tif 000042
MS [m/z; M+1] = 558。
【０１４０】
中間体２５：(Ｒ)−４−(４−(ジメチルアミノ)−１−(フェニルチオ)ブタン−２−イルアミノ)−Ｎ−(２−(トリフルオロメチル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル)−３−(トリフルオロメチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド
【化４０】
2013504536.tif 000043
MS [m/z; M+1] = 713。
【０１４１】
中間体２６：(Ｒ)−４−(４−モルホリノ−１−(フェニルチオ)ブタン−２−イルアミノ)−Ｎ−(２−(トリフルオロメチル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル)−３−(トリフルオロメチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド
【化４１】
2013504536.tif 000044
MS [m/z; M+1] = 755。
【０１４２】
中間体２７：(Ｒ)−４−(４−(ジメチルアミノ)−１−(フェニルチオ)ブタン−２−イルアミノ)−３−ニトロ−Ｎ−(２−(トリフルオロメチル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル)−ベンゼンスルホンアミド
【化４２】
2013504536.tif 000045
MS [m/z; M+1] = 627。
【０１４３】
中間体２８：(Ｒ)−Ｎ−(６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル)−４−(４−モルホリノ−１−(フェニルチオ)ブタン−２−イルアミノ)−３−(トリフルオロメチルスルホニル)−ベンゼンスルホンアミド
【化４３】
2013504536.tif 000046
MS [m/z; M+1] = 673。
【０１４４】
中間体２９：４−((Ｒ)−３−モルホリン−４−イル−１−フェニルスルファニルメチル−プロピルアミノ)−Ｎ−(５,６,７,８−テトラヒドロ−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ａ]ピラジン−３−イル)−３−トリフルオロメタンスルホニル−ベンゼンスルホンアミド
【化４４】
2013504536.tif 000047
ジクロロメタン(３ml)中の３−[４−((Ｒ)−３−モルホリン−４−イル−１−フェニルスルファニルメチル−プロピルアミノ)−３−トリフルオロメタンスルホニル−ベンゼンスルホニルアミノ]−５,６−ジヒドロ−８Ｈ−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ａ]ピラジン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１３０mg, ０.１６８mmol)の溶液に、窒素下、トリフルオロ酢酸(０.３２３ml, ４.１９mmol)を加え、反応物を２.５時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、水で、そしてＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。それを飽和Ｎａ２ＣＯ３でｐＨ  約８まで塩基性にした。有機物をＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、表題化合物を得た(１１２mg, 収率９９％)。
MS [m/z; (M+1)+]: 676.5。
【０１４５】
中間体３０：４−((Ｒ)−３−モルホリン−４−イル−１−フェニルスルファニルメチル−プロピルアミノ)−Ｎ−(５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−１,２,３ａ,６−テトラアザ−アズレン−３−イル)−３−トリフルオロメタンスルホニル−ベンゼンスルホンアミド
【化４５】
2013504536.tif 000048
ジクロロメタン(４ml)中の３−[４−((Ｒ)−３−モルホリン−４−イル−１−フェニルスルファニルメチル−プロピルアミノ)−３−トリフルオロメタンスルホニル−ベンゼンスルホニルアミノ]−４,５,７,８−テトラヒドロ−１,２,３ａ,６−テトラアザ−アズレン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１７０mg, ０.２１５mmol)の溶液に、窒素下、トリフルオロ酢酸(０.４１５ml, ５.３８mmol)を加え、反応物を２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、水で、そしてジクロロメタンで希釈した。それを飽和Ｎａ２ＣＯ３でｐＨ  約８まで塩基性にした。水層をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、表題化合物を得た(１５５mg, 収率１００％)。
MS [m/z; (M+1)+]: 690.4。
【０１４６】
タイプXIIIおよびIXの中間体の合成
【化４６】
2013504536.tif 000049
【０１４７】
中間体３１：４'−クロロ−ビフェニル−２−カルボアルデヒド
【化４７】
2013504536.tif 000050
エタノール／ＤＭＥ(４００ml)の１：１混合物中の、２−ブロモベンズアルデヒド(１８.０ｇ, ９７.０mmol)および４−クロロ−フェニルボロン酸(１９.０ｇ, １２２mmol)の溶液に、水(１００ml)中の炭酸カリウム(２６.９ｇ, １９５mmol)の溶液を加え、反応混合物を窒素で３０分間パージした。テトラキス(トリフェニル−ホスフィン)パラジウム(５.６２ｇ, ４.８６mmol)を加え、反応物を窒素で２０分間パージした。薄黄緑色の溶液を７５℃に加熱し、２０時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、酢酸エチル(２００ml)で希釈し、ＺＡＰＣＡＰフィルターで濾過した。濾液を塩水(４００ml)で洗浄し、水層を酢酸エチル(２×２００ml)で逆抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、橙色の油状固体を得た。この粗製の物質を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)、表題化合物を得た(１４.９ｇ, 収率７１％)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.0 (s, 1H), 8.05 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.68 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 9.4 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.5 Hz, 2H)。
【０１４８】
中間体３２：４'−クロロ−２−(ヨードメチル)ビフェニル
【化４８】
2013504536.tif 000051
【０１４９】
工程Ａ：４'−クロロ−ビフェニル−２−カルボアルデヒド(６.５０ｇ, ３０.０mmol)を、ＣＨ２Ｃｌ２(７５ml)およびメタノール(７５ml)に溶解した。溶液を氷浴中で０℃まで冷却し、水素化ホウ素ナトリウム(１.３６ｇ, ３６.０mmol)を少しずつゆっくりと加えた。反応物を室温まで徐々に温め、１６時間撹拌した。２Ｍ  ＮａＯＨを添加することによって反応物をクエンチし、有機物をＣＨ２Ｃｌ２(３×７５ml)で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、(４'−クロロ−ビフェニル−２−イル)−メタノールを得た(６.４２ｇ, 収率９８％)。これをさらに精製することなく次の工程を行った。
MS (ESI) m/e (M-H)-: 217.4。
【０１５０】
工程Ｂ：トリフェニルホスフィン(８.４７ｇ, ３２.３mmol)、ヨウ素(８.９４ｇ, ３５.２mmol)、イミダゾール(２.４０ｇ, ３５.２mmol)およびＣＨ２Ｃｌ２(１１０ml)を丸底フラスコ中で合わせて、混合物を１５分間撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２(４０ml)中の(４'−クロロ−ビフェニル−２−イル)−メタノールの溶液を加え、反応物を室温で１６時間撹拌し(光から保護するためにフラスコをアルミホイルに包んだ)。飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ２水溶液を加えた。層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２(２×１００ml)で抽出した。有機層を合わせて、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗製の残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(０〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)、表題化合物を灰白色の固体として得た(５.３３ｇ, 収率５５％)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.51 - 7.53 (m, 1H), 7.38 - 7.46 (m, 4H), 7.28 - 7.37 (m, 2H); 7.15 - 7.17 (m, 1H)。
【０１５１】
中間体３３：１−(４'−クロロ−ビフェニル−２−イルメチル)−ピペリジン−４−オン
【化４９】
2013504536.tif 000052
【０１５２】
工程Ａ：４'−クロロ−ビフェニル−２−カルボアルデヒド(５.００ｇ, ２３.０８mmol)および１,４−ジオキサ−８−アザスピロ[４.５]デカン(４.３０ｇ, ３０.０mmol)を、ＤＣＥ(９０ml)およびメタノール(６８ml)と合わせた。ＭｇＳＯ４(約５ｇ)を加え、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(１４.６７ｇ, ６９.２mmol)を加え、反応物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２／Ｈ２Ｏに再度懸濁した。層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２(２×１００ml)で抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(０〜１０％メタノール中ＮＨ３(約２Ｍ)／ＣＨ２Ｃｌ２)を行い、８−((４'−クロロビフェニル−２−イル)メチル)−１,４−ジオキサ−８−アザスピロ[４.５]デカンを褐色の油状物として得た(４.７３ｇ, 収率６０％)。
MS (ESI) m/e (M+H)+: 344.5。
【０１５３】
工程Ｂ：８−((４'−クロロビフェニル−２−イル)メチル)−１,４−ジオキサ−８−アザスピロ[４.５]デカン(４.７３ｇ, １３.７６mmol)を、ジオキサン(５０ml)および水(３０ml)に溶解した。塩酸(３７％, １４.３ml, １７４mmol)を加え、反応物を８５℃で２６時間加熱した。室温まで冷却した後、揮発成分を真空で除去した。残った水相を、２Ｍ  ＮａＯＨでｐＨ  約９まで塩基性にして、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、表題化合物を得た(４.１３ｇ, 収率１００％)。
MS (ESI) m/e (M+H)+: 300.4。
【０１５４】
中間体３４：(Ｓ)−１−(４'−クロロ−ビフェニル−２−イルメチル)−２−メチル−ピペリジン−４−オン
【化５０】
2013504536.tif 000053
(Ｓ)−２−メチル−ピペリジン−４−オン塩酸塩(１００mg, ０.６７mmol)を、アセトニトリル(５.０ml)中のＫ２ＣＯ３(５５４mg, ４.０mmol)と合わせ、１５分間撹拌した。４'−クロロ−２−(ヨードメチル)ビフェニル(２２０mg, ０.６６８mmol)を加え、得られた混合物を７０℃に加熱し、１６時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、濾過し、濃縮した。粗製の残渣を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(濃度勾配  ヘプタン／ＥｔＯＡｃ)、表題化合物を灰白色の固体として得た(１７８mg, 収率８５％)。
MS (ESI) m/e (M+H+): 313.8。
【０１５５】
中間体３５：１−(２−ブロモ−ベンジル)−ピペリジン−４−オン
【化５１】
2013504536.tif 000054
中間体３１について記載された手順に従って、４−ピペリドン塩酸塩(１.０ｇ, ４.０mmol)を、１−ブロモ−２−ブロモメチルベンゼン(５４３mg, ４.０mmol)でアルキル化して、表題化合物を得た(８８２mg, 収率８２％)。
HR-MS (m/z, MH+): 測定値 268.15。
【０１５６】
中間体３６：１−(４'−フルオロ−ビフェニル−２−イルメチル)−ピペリジン−４−オン
【化５２】
2013504536.tif 000055
スターラーバーを備えた５mlのマイクロ波用バイアルに、炭酸ナトリウム(７９mg, ０.７５mmol)を加えた。バイアルを、オーブン中で１６時間乾燥させ、窒素下で室温まで冷却した。１−(２−ブロモ−ベンジル)−ピペリジン−４−オン(１００mg, ０.３７mmol)、４−フルオロフェニルボロン酸(５２.２mg, ０.３７mmol)およびＰｄ(ＰＰｈ３)４(４３mg, ０.０３７mmol)を、次にジオキサン(５ml)および水(１ml)を加えた。得られた混合物を窒素で徹底的に脱気し、マイクロ波で、１００℃で１０分間加熱した。反応物を濾過し、濾液を濃縮した。粗製の残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(濃度勾配  ヘプタン／ＥｔＯＡｃ)、望む生成物を黄色の固体として得た(５８mg, 収率４０％)。
MS (ESI) m/e (M+H+): 283.3。
【０１５７】
中間体３７：１−[２−(４−クロロ−フェニル)−５,５−ジメチル−シクロヘキサ−１−エニルメチル]−ピペリジン−４−オン
【化５３】
2013504536.tif 000056
【０１５８】
工程Ａ：ジオキサン(２.５ml)中の２−ブロモ−５,５−ジメチルシクロヘキサ−１−エンカルボアルデヒド(２５０mg, １.１５mmol)、４−クロロフェニルボロン酸(２７０mg, １.７２７mmol)およびＰｄ(Ｐｈ３Ｐ)４(６６.５mg, ０.０５８mmol)の懸濁液を、室温で、５mlのマイクロ波用バイアル中で、窒素雰囲気下で撹拌した。水(０.３ml)中の炭酸カリウム(３１８mg, ２.３mmol)の溶液を加えると、溶液が透明になった。バイアルに蓋をして、マイクロ波で、１００℃で１２分間加熱した。反応物を室温まで冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、セライトのプラグで濾過し、濃縮した。粗製の残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(０〜２５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)、２−(４−クロロフェニル)−５,５−ジメチルシクロヘキサ−１−エンカルボアルデヒドを透明な油状物として得た(２２０mg, 収率７７％)。
【０１５９】
工程Ｂ：４−オキソピペリジンの塩酸塩(２７３mg, ２.０１mmol)およびＤＩＰＥＡ(３５１μｌ, ２.０１mmol)の懸濁液を、ＤＣＥ(９.０ml)中で、室温で１０分間撹拌した。２−(４−クロロフェニル)−５,５−ジメチルシクロヘキサ−１−エンカルボアルデヒド(５００mg, ２.０１mmol)を、次にＮａＢＨ(ＯＡｃ)３(４２６mg, ２.０１mmol)および活性化したモレキュラー・シーブ(約１ｇ)を加えた。得られた懸濁液を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をセライトのプラグで濾過し、ＥｔＯＡｃで濯いだ。濾液を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で、水で、そして塩水で連続して洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗製の残渣を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を得た(２６２mg, 収率４０％)。
MS (ESI) m/e (M+H+): 331.88。
【０１６０】
中間体３８：１−((４'−クロロビフェニル−２−イル)メチル)−３−フルオロピペリジン−４−オン
【化５４】
2013504536.tif 000057
【０１６１】
工程Ａ：４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１０.０ｇ, ５０.２mmol)を、ＤＭＦ(２０ml)に溶解した。クロロトリメチルシラン(６.６ｇ, ６０.６mmol)を、次にＥｔ３Ｎ(１２.３ｇ, １２２mmol)を加えた。混合物を８０℃で１６時間撹拌し、環境温度まで冷却し、Ｅｔ２Ｏで希釈し、水で、次に塩水で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(ＥｔＯＡｃ／ヘプタン０〜５０％)、４−トリメチルシラニルオキシ−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た(４.３ｇ, 収率３２％)。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 4.80 (br. s., 1H), 3.88 (br. s., 2H), 3.53 (t, J=5.81 Hz, 2H), 2.11 (br. s., 2H), 1.49 (s, 9H), 0.20 (s, 9H)。
【０１６２】
工程Ｂ：４−トリメチルシラニルオキシ−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(０.６０ｇ, ２.２mmol)を、ＭｅＣＮに溶解し、Selectfluor(０.８６ｇ, ２.４mmol)を加えた。反応物を環境温度で７５分間撹拌し、ＥｔＯＡｃ(１００ml)に注いだ。有機物を、希釈塩水で、そして飽和塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(０〜５０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｐｔ)、３−フルオロ−４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た(０.４０ｇ, 収率８３％)。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 4.64 - 4.91 (m, 1H), 4.39 (d, 1H), 4.11 (td, J=6.57, 3.03 Hz, 1H), 3.10 - 3.24 (m, 2H), 2.40 - 2.61 (m, 2H), 1.43 (s, 9H)。
【０１６３】
工程Ｃ：３−フルオロ−４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２.７ｇ, １２.４mmol)を、ジオキサン／ＨＣｌ(１００ml, ０.１２Ｍ)に溶解し、環境温度で２時間撹拌した。揮発成分を真空で除去し、３−フルオロ−ピペリジン−４−オンを塩酸塩として得た。これをさらに精製することなく用いた(１.７ｇ, 収率９２％)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.77 (br. s., 1H), 8.77 (br. s., 1H), 6.36 (br. s., 2H), 4.41-4.53 (d, J=48 Hz, 1H), 3.37 (t, J=9.85 Hz, 1H), 3.21 (m, 1H), 3.08 (m, 1H), 2.93 (m, 1H), 1.94 (m, 1H), 1.77 (m, 1H)。
【０１６４】
工程Ｄ：３−フルオロ−ピペリジン−４−オン(０.３２ｇ, ２.７mmol)をＤＭＦ(１３ml)に溶解し、４'−クロロ−２−(ヨードメチル)ビフェニル(１.０３ｇ, ３.１３mmol)を、次にＤＩＰＥＡ(１.０６ｇ, ８.２mmol)を加えた。反応物を、環境温度で１６時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ(１００ml)に注いだ。有機物を、水で、次に塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を得た(０.７５ｇ, 収率８６％)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.47 - 7.59 (m, 1H), 7.21 - 7.47 (m, 7H), 4.72 - 5.00 (m, 1H), 3.62 - 3.65 (d, J = 12 Hz, 1H), 3.56 - 3.59 (d, J = 12 Hz, 1H), 3.25 - 3.42 (m, 1H), 2.88 - 3.06 (m, 1H), 2.28 - 2.63 (m, 4H)。
【０１６５】
中間体３９：１−[１−(４'−クロロ−ビフェニル−２−イル)−エチル]−ピペリジン−４−オン
【化５５】
2013504536.tif 000058
【０１６６】
工程Ａ：中間体３１と同じ方法で、１−(２−ブロモ−フェニル)−エタノンを置換して、１−(４'−クロロ−ビフェニル−２−イル)−エタノンを得た(１.３１ｇ, ７４％)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.57 (dd, 1H, J = 7.6, 1.0 Hz ), 7.54 (m, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.43 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.39 (1H, dd, J = 7.6, 1.0 Hz), 7.30 (2H, d, J = 8.6 Hz), 2.11 (3H, s)。
【０１６７】
工程Ｂ：１−(４'−クロロ−ビフェニル−２−イル)−エタノン(２.４２ｇ, １０.５mmol)および４−ピペリドン エチレンケタール(１.５０ｇ, １０.５mmol)およびチタン(IV) イソプロポキシド(５.９６ｇ, ２１.０mmol)の混合物を、７５℃で３時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、５０mlのエタノールを、次に水素化ホウ素ナトリウム(１.１９ｇ, ３１.５mmol)を加え、反応物を室温で１８時間撹拌し、５０mlのメタノールでクエンチした。粗製の反応物を酢酸エチルに溶解し、重炭酸ナトリウムの飽和溶液で洗浄した。水層を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空下で除去した。残渣について、シリカゲルのクロマトグラフィーを行い(濃度勾配＝ヘプタン／ＥｔＯＡｃ；０〜６０％ＥｔＯＡｃ, １５分)、８−[１−(４'−クロロ−ビフェニル−２−イル)−エチル]−１,４−ジオキサ−８−アザ−スピロ[４.５]デカンを得た(３.６ｇ, ９６％)。
実測値 m/z ES+ = 358.5 (M+H); 1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ 7.64 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.41 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.40 (1H, t), 7.30 (2H, J = 8.6 Hz), 7.29 (1H, t), 7.18 (1H, d, J = 7.6 Hz), 3.90 (4H, s), 3.51 (1H, m), 2.48 (2H, m), 2.36 (2H, m), 1.62 (4H, m), 1.27 (3H, d, J =6.6 Hz)。
【０１６８】
工程Ｃ：ジオキサン−水(１：１  ６０ml)中の８−[１−(４'−クロロ−ビフェニル−２−イル)−エチル]−１,４−ジオキサ−８−アザ−スピロ[４.５]デカン(３.１ｇ, ８.６６mmol)の溶液に、３７％ＨＣｌ(１０.５ml, ３４６mmol)を加えた。反応物を８５℃で２６時間加熱した。溶媒を真空下で除去し、水相を４Ｎ  水酸化ナトリウムを用いてｐＨ＝９まで塩基性にし、ＤＣＭで抽出した。有機層を塩水で洗浄した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、１−[１−(４'−クロロ−ビフェニル−２−イル)−エチル]−ピペリジン−４−オンを得た。粗製の物質をさらに精製することなく用いた。
実測値 m/z ES+ = 314.2 (M+H);
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.57 (1H, d, J = 7.1 Hz), 7.32 (1H, t), 7.30 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.22 (1H, t), 7.15 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.09 (1H, d, J = 6.1 Hz), 3.58 (1H, m), 2.63 (2H, m), 2.52 (2H, m), 2.25 (4H, t, J = 6.1 Hz), 1.24 (3H, d, J = 6.6 Hz)。
【０１６９】
中間体４０：４−ベンジリデンシクロヘキサノン
【化５６】
2013504536.tif 000059
ＴＨＦ(１２６ml)中の８−ベンジリデン−１,４−ジオキサスピロ[４.５]デカン(５.７９ｇ, ２５.１mmol)の溶液に、Ｈ２ＳＯ４の溶液(水中１０％, ６７ml)を加え、得られた混合物を室温で３日間撹拌した。ＴＨＦを減圧下で除去し、水を加えた。水相をＤＣＭで抽出し、有機層を合わせ、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、４−ベンジリデンシクロヘキサノンを帯黄色の油状物として得た(４.３５ｇ, ８４％)。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.23-7.33 (m, 2 H), 7.13-7.20 (m, 3 H), 6.42 (s, 1 H), 2.67 - 2.77 (m, 2 H), 2.62 (t, J=7.0 Hz, 2 H), 2.46 (t, J=7.0 Hz, 2 H), 2.37 (t, J=7.0 Hz, 2 H)。
【０１７０】
中間体４１：４−((４'−クロロビフェニル−２−イル)メチレン)シクロヘキサノン
【化５７】
2013504536.tif 000060
【０１７１】
工程Ａ：トルエン(１１ml)中の４'−クロロ−２−(ヨードメチル)ビフェニルの溶液に、トリフェニルホスフィン(１.２０ｇ, ４.５７mmol)を加えた。得られた混合物を一夜還流し、室温まで冷却し、濾過した。固体をエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させ、ヨウ化 ((４'−クロロビフェニル−２−イル)メチル)トリフェニルホスホニウムを得た(２.５０ｇ, ９３％)。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 6.35 - 8.06 (m, 23 H), 5.12 - 5.63 (m, 2 H)。
【０１７２】
工程Ｂ：ＤＭＳＯ(５.８ml)中の水素化ナトリウム(鉱物油中６０％, ７７mg, １.９２mmol)の懸濁液を、８０℃で１時間加熱し、室温まで冷却した。ヨウ化 ((４'−クロロビフェニル−２−イル)メチル)トリフェニルホスホニウム(１.０４ｇ, １.７６mmol)を懸濁液に加え、室温で１０分間撹拌した後、１,４−シクロヘキサンジオン モノエチレン アセタール(０.２５ｇ, １.６０mmol)を加えた。反応混合物を８０℃で３時間加熱した。室温で一夜放置した後、反応混合物をＮａＨＳＯ４の飽和溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせて、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の物質をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(シリカゲル, ヘプタン中０％〜３０％ＥｔＯＡｃ)、((４'−クロロビフェニル−２−イル)メチレン)−１,４−ジオキサスピロ[４.５]デカンを白色の固体として得た(０.２８ｇ, ５２％)。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.12 - 7.33 (m, 8 H), 5.98 (s, 1 H), 3.92 (s, 4 H), 2.30 - 2.36 (m, 2 H), 2.22 - 2.29 (m, 2 H), 1.62 - 1.71 (m, 2 H), 1.52 - 1.58 (m, 2 H)。
【０１７３】
工程Ｃ：ジオキサン(３ml)および水(２.３ml)の混合物中の、ケタール((４'−クロロビフェニル−２−イル)メチレン)−１,４−ジオキサスピロ[４.５]デカン(１８０mg, ０.５３mmol)の溶液に、ＨＣｌの水溶液(１２Ｍ, ０.８０ml, ９.６mmol)を加えた。得られた混合物を８０℃に加熱し、一夜撹拌した。ＴＨＦを減圧下で除去し、水を加えた。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせ、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、純粋なケトンの４−((４'−クロロビフェニル−２−イル)メチレン)シクロヘキサノンを無色の油状物として得た(１５７mg, １００％)。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.16 - 7.32 (m, 8 H), 6.21 (s, 1 H), 2.43 - 2.51 (m, 4 H), 2.35 (t, J=7.0 Hz, 2 H), 2.17 (t, J=7.0 Hz, 2 H)。
【０１７４】
実施例１〜９９
ケトン(IX)のアミン(Ｖ)での還元的アミノ化による実施例１〜１９の合成
【化５８】
2013504536.tif 000061
【０１７５】
一般的な還元的アミノ化方法１
１：１  ＣＨ２Ｃｌ２：メタノール(６ml)中の、アミン(Ｖ)(１当量)、ケトン(IX)(１当量)、酢酸(０.２当量)および粉末状モレキュラー・シーブの溶液(約３３０mg/mmol, Ｖ)を、０℃で１時間撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム(２当量)を加え、反応物を室温まで温め、１６時間撹拌した。反応物を濾過し、濾液を真空で濃縮した。粗製の残渣を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した(ＣＨ２Ｃｌ２中０〜１００％メタノール)。
【０１７６】
実施例１
Ｎ−{７−[１−(４'−クロロ−ビフェニル−２−イルメチル)−ピペリジン−４−イル]−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル}−４−((Ｒ)−３−ジメチルアミノ−１−フェニルスルファニルメチル−プロピルアミノ)−３−ニトロ−ベンゼンスルホンアミドの製造
【化５９】
2013504536.tif 000062
一般的な還元的アミノ化方法１に従って、４−((Ｒ)−３−ジメチルアミノ−１−フェニルスルファニルメチル−プロピルアミノ)−３−ニトロ−Ｎ−(５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル)−ベンゼンスルホンアミド(８５mg, ０.１５mmol)および１−(４'−クロロ−ビフェニル−２−イルメチル)−ピペリジン−４−オン(４５.７mg, ０.１５mmol)から、表題化合物を黄色の固体として得た(４０mg, 収率３１％)。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ (ppm): 8.66 (d, J = 2.01 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.86 (dd, J = 9.03, 2.01 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 7.03 Hz, 1H), 7.17-7.41 (m, 9H), 7.06-7.10 (m, 3H), 6.80 (d, J = 9.03 Hz, 1H), 3.96-4.06 (m, 1H), 3.51 (s, 2H) , 3.38 (s, 2H), 3.25-3.30 (m, 1H), 3.11-3.17 (dd, J = 4.0, 16.0 Hz, 1H), 2.76-2.85 (m, 4H), 2.62-2.68 (m, 2H), 2.30-2.45 (m, 3H), 2.20 (s, 6H), 1.98-2.10 (m, 1H), 1.78-1.91 (m, 5H), 1.45-1.55 (m, 2H);
HR-MS (m/z, MH+): 841.50
HPLC 保持時間＝3.13分(Agilent 1100 HPLC系；Inertsil ODS3 100×3mm C18 カラム；流速＝１.０ml/分；濃度勾配＝５〜９５％アセトニトリル／水, ０.１％ＦＡ含有, ７.７５分)。
【０１７７】
実施例２〜７を、上記の一般的な方法１に従って、ケトン(IX)をアミン(Ｖ)で還元的アミノ化することによって製造した。
【０１７８】
実施例２
(Ｒ)−Ｎ−(７−(１−((２−(４−クロロフェニル)−５,５−ジメチルシクロヘキサ−１−エニル)メチル)ピペリジン−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル)−４−(４−(ジメチルアミノ)−１−(フェニルチオ)ブタン−２−イルアミノ)−３−ニトロベンゼンスルホンアミド
【化６０】
2013504536.tif 000063
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ (ppm): 8.55 (d, J = 2.01 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.77 (dd, J = 2.29, 9.29 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.53 Hz, 2H), 7.12-7.16 (m, 2H), 6.96-7.00 (m, 5 H), 6.72 (d, J = 9.54 Hz, 1H), 3.91-4.00 (m, 1H), 3.44 (s, 2H), 3.23-3.26 (m, 1H), 3.09 (dd, J = 5.5, 14.5 Hz, 1H), 2.93-3.05 (m, 4H), 2.66 -2.77 (m, 4H), 2.53-2.58 (m, 2H), 2.37-2.47 (m, 7H), 2.17-2.26 (m, 2H), 1.77-2.11 (m, 8H), 1.47-1.62 (m, 2H), 1.41 (t, J = 6.27 Hz, 2H), 0.92 (s, 6H);
HR-MS (m/z, MH+): 873.57。
【０１７９】
実施例３
Ｎ−(７−((２Ｓ)−１−((４'−クロロビフェニル−２−イル)メチル)−２−メチルピペリジン−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル)−４−((Ｒ)−４−(ジメチルアミノ)−１−(フェニルチオ)ブタン−２−イルアミノ)−３−ニトロベンゼンスルホンアミド
【化６１】
2013504536.tif 000064
ジアステレオマーの２：１混合物として単離した。
主要なジアステレオマーの1H NMR (400 MHz, MeOD) δ (ppm): 8.64 (d, J = 2.01 Hz, 1H), 8.12 (s, 1 H), 7.83-7.87 (m, 1H), 7.52 (d, J = 7.53 Hz, 1H), 7.22-7.42 (m, 9H), 7.07-7.11 (m, 3H), 6.79 (d, J = 9.03 Hz, 1H), 4.08 (d, J = 13.05 Hz, 1H), 3.98-4.08 (m, 1H), 3.50 (s, 2H), 3.28 (m, 1H), 3.13-3.18 (dd, J = 5.5, 16.0 Hz, 1H), 2.96 (d, J = 13.05 Hz, 1H), 2.74-2.81 (m, 3H), 2.63-2.68 (m, 2H), 2.33-2.50 (m, 3 H), 2.21 (s, 6H), 2.00-2.15 (m, 2H), 1.81-1.92 (m, 2H), 1.68-1.77 (m, 2H), 1.25-1.43 (m, 2H), 1.01 (d, J = 6.02 Hz, 3H);
HR-MS (m/z, MH+): 測定値 855.51。
【０１８０】
実施例４
Ｎ−(７−((２Ｓ)−１−((４'−クロロビフェニル−２−イル)メチル)−２−メチルピペリジン−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル)−４−((Ｒ)−４−(ジメチルアミノ)−１−(フェニルチオ)ブタン−２−イルアミノ)−３−(トリフルオロメチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド
【化６２】
2013504536.tif 000065
ジアステレオマーの２.５：１混合物として単離した。
主要なジアステレオマーの1H NMR (400 MHz, MeOD) δ (ppm): 8.34 (d, J = 2.01 Hz, 1H), 8.11-8.25 (s, 1H), 8.0 (d, J = 9.54 Hz, 1H), 7.66-7.70 (m, 1H), 7.30-7.58 (m, 9H), 7.12-7.25 (m, 3H), 6.88 (d, J = 9.54 Hz, 1H), 4.60-4.79 (m, 1H), 3.90-4.12 (m, 2H), 3.58-3.70 (m, 2H), 3.42-3.57 (m, 1H), 3.04-3.27 (m, 4H), 2.68-2.99 (m, 10H), 2.44-2.64 (m, 3H), 2.01-2.32 (m, 3H), 1.55-2.00 (m, 3H), 1.38 (d, J = 6.02 Hz, 3H);
HR-MS (m/z, MH+): 942.57。
【０１８１】
実施例５
(Ｒ)−４−(４−(ジメチルアミノ)−１−(フェニルチオ)ブタン−２−イルアミノ)−Ｎ−(７−(１−((４'−フルオロビフェニル−２−イル)メチル)ピペリジン−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル)−３−(トリフルオロメチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド
【化６３】
2013504536.tif 000066
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm: 8.32 (d, J = 12.05 Hz, 2H), 8.01 (d, J = 8.53 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.49-7.59 (m, 2H), 7.11-7.45 (m, 9H), 6.93 (t, J = 8.03 Hz, 2H), 4.36 (s, 2H), 4.04-4.10 (m, 1H), 3.66-3.86 (m, 2H), 3.29-3.42 (m, 2H), 3.08-3.24 (m, 4H), 2.69-3.04 (m, 5H), 2.85 (s, 6H), 2.54-2.66 (m, 2H), 2.19-2.31 (m, 1H), 1.99-2.16 (m, 3H), 1.73-1.87 (m, 2H);
HR-MS (m/z, MH+): 912.09。
【０１８２】
実施例６
(Ｒ)−Ｎ−(７−(１−((４'−ブロモビフェニル−２−イル)メチル)ピペリジン−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル)−４−(４−(ジメチルアミノ)−１−(フェニルチオ)ブタン−２−イルアミノ)−３−(トリフルオロメチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド
【化６４】
2013504536.tif 000067
1H NMR (600 MHz, アセトン-d6) δ ppm: 8.37 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.94-7.99 (m, 1H), 7.61 (d, J = 8.31 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 7.18 Hz, 1H), 7.41-7.44 (m, 4H), 7.32-7.38 (m, 2H), 7.30 (t, J = 7.55 Hz, 2H), 7.21-7.26 (m, 2H), 6.87-6.90 (m, 1H), 4.10-4.16 (m, 1H), 3.59 (s, 2H), 3.36 (s, 2H), 3.26-3.35 (m, 2H), 3.04-3.08 (m, 1H), 2.84 (d, J = 11.71 Hz, 2H), 2.78 (t, J = 5.67 Hz, 2H), 2.55-2.61 (m, 1H), 2.53 (t, J = 5.29 Hz, 2H), 2.40-2.46 (m, 1H), 2.31-2.37 (m, 1H), 2.18-2.25 (s, 6H), 1.86-1.97 (m, 3H), 1.78 (d, J = 11.33 Hz, 2H), 1.49-1.58 (m, 2H);
HR-MS (m/z, MH+): 973.01。
【０１８３】
実施例７
(Ｒ)−Ｎ−(７−(１−(２−ブロモベンジル)ピペリジン−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル)−４−(４−(ジメチルアミノ)−１−(フェニルチオ)ブタン−２−イルアミノ)−３−(トリフルオロメチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド
【化６５】
2013504536.tif 000068
1H NMR (400 MHz, MeOD) MeOD) δ (ppm): 8.34 (d, J = 1.51 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.95 (dd, J = 2.01, 9.03 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 7.53 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 7.53 Hz, 1H), 7.31-7.36 (m, 3H), 7.15-7.24 (m, 4H), 6.70 (d, J = 9.03 Hz, 1H), 3.87- 3.96 (m, 1H), 3.68 (s, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.11-3.26 (m, 3H), 3.05 (m, 2H), 2.91 (t, J = 5.77 Hz, 2H), 2.54-2.79 (m, 5H), 2.46 (s, 6H), 1.82-2.32 (m, 5H), 1.62 - 1.74 (m, 2H);
HR-MS (m/z, MH+): 896.90。
【０１８４】
一般的な還元的アミノ化方法２
【化６６】
2013504536.tif 000069
ＤＣＥ中の、アミン(Ｖ)(１当量)、ケトン(IX)(１当量)、酢酸(１当量)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(１.５当量)およびモレキュラー・シーブ(約４００mg/mmol, Ｖ)の溶液(１２.４mL/mmol, Ｖ)を、４５℃で１２時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、セライトで濾過し、濃縮した。粗製の残渣を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した(ＣＨ２Ｃｌ２中０〜１００％メタノール)。
【０１８５】
実施例８
Ｎ−{７−[２−(４−クロロ−フェニル)−５,５−ジメチル−シクロヘキサ−１−エニルメチル]−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル}−４−((Ｒ)−３−モルホリン−４−イル−１−フェニルスルファニルメチル−プロピルアミノ)−３−トリフルオロメタンスルホニルベンゼンスルホンアミド
【化６７】
2013504536.tif 000070
上記の一般的な還元的アミノ化方法２に従って、(Ｒ)−４−(４−モルホリノ−１−(フェニルチオ)ブタン−２−イルアミノ)−Ｎ−(５,６,７,８−テトラヒドロピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル)−３−(トリフルオロメチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド(８３mg, ０.１２１mmol)および１−[２−(４−クロロ−フェニル)−５,５−ジメチル−シクロヘキサ−１−エニルメチル]−ピペリジン−４−オン(４０mg, ０.１２１mmol)から、表題化合物を得た(１１.４mg, 収率９％)。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm: 8.34 (bs, 1H), 8.25 (bs, 1H), 7.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.37 (m, 4H), 7.09-7.27 (m, 5H), 6.79-6.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.96-4.19 (m, 1H), 3.11-3.84 (m, 9H), 2.49-2.96 (m, 10H), 2.38 (bs, 2H), 1.62-2.22 (m, 8H), 1.55 (bs, 2H.), 1.29 (bs, 4H), 1.05 (bs, 6H), 0.9 (s, 2H);
TOF MS ES+ (M+H+): 1002.47;
HPLC 保持時間＝1.84分 (Agilent 1100 HPLC系；Inertsil ODS3 100×3mm C18 カラム；流速＝１.０ml/分；濃度勾配＝５〜９５％アセトニトリル／水, ０.１％ＦＡ含有)。
【０１８６】
実施例９〜６４を、上記の一般的な方法２に従って、ケトン(IX)をアミン(Ｖ)で還元的アミノ化することによって製造した。
【０１８７】
実施例９
(Ｒ)−Ｎ−(７−(１−((４'−クロロビフェニル−２−イル)メチル)ピペリジン−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル)−４−(４−モルホリノ−１−(フェニルチオ)ブタン−２−イルアミノ)−３−(トリフルオロメチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド
【化６８】
2013504536.tif 000071
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm: 8.47 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.31 (s,1 H), 7.95 (d, J = 8.46 Hz, 1H), 7.10 - 7.50 (m, 13H), 6.90 (d, J = 9.35 Hz, 1H), 4.30-4.15 (m,1H), 3.86-3.92 (m, 2H), 3.83-3.86 (m, 2H), 3.69-3.80 (m, 4H), 3.23-3.42 (m, 2 H), 3.11-3.21 (m, 4H) 2.80-2.87 (m, 2H), 2.04-2.63 (m, 13H), 1.67-1.96 (m, 2 H);
TOF MS ES+ (M+H+): 970.29。
【０１８８】
実施例１０
(Ｒ)−Ｎ−(７−(１−((２−(４−クロロフェニル)−５,５−ジメチルシクロヘキサ−１−エニル)メチル)ピペリジン−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル)−４−(４−(ジメチルアミノ)−１−(フェニルチオ)ブタン−２−イルアミノ)−３−(トリフルオロメチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド
【化６９】
2013504536.tif 000072
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm: 8.30 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.11 (s,1H), 7.97 (dd, J = 2.1, 8.1 Hz, 1 H), 7.39-7.30 (m, 4H), 7.25-7.13 (m, 3H), 7.09 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.87-3.98 (m, 1H), 3.54 (s, 2 H), 3.23 (dd, J = 4.8, 14.2 Hz, 1H), 3.06-3.18 (m, 5H) 2.78-2.88 (m, 2H), 2.50-2.75 (m, 5H) 2.45 (s, 6H), 2.26-2.37 ( m, 2H), 2.05-2.24 (m, 3H), 2.01 (bs, 2H), 1.82-1.98 (m, 3H), 1.59-1.75 (m,2H), 1.50 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.02 (s, 6H);
TOF MS ES+ (M+H+): 960.34。
【０１８９】
実施例１１
(Ｒ)−Ｎ−(７−(１−((４'−クロロビフェニル−２−イル)メチル)ピペリジン−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル)−４−(４−(ジメチルアミノ)−１−(フェニルチオ)ブタン−２−イルアミノ)−３−(トリフルオロメチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド
【化７０】
2013504536.tif 000073
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm: 8.31 (d, J = 2.05 Hz,1H), 8.10 (s,1H), 7.90-7.95 (m, 1H), 7.10-7.52 (m, 13H), 6.65 (d, J = 8.2 Hz,1H), 3.81-3.96 (m,1H), 3.52 (s, 2H), 3.40 (s, 2H), 3.20 (dd, J = 5.1, 16.0 Hz, 1H), 3.11 (dd, J = 5.1, 16.0 Hz, 1H), 2.75-2.89 (m, 4H), 2.68-2.79 (m, 2H), 2.26-2.45 (m, 3H), 2.19 (s, 6H,), 1.96-2.08 (m, 1H), 1.79-1.88 (m, 4H), 1.68-1.79 (m, 1H), 1.44-1.59 (m, 2H);
TOF MS ES+ (M+H+): 928.28。
【０１９０】
実施例１２
(Ｒ)−Ｎ−(７−(１−((４'−クロロビフェニル−２−イル)メチル)ピペリジン−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル)−４−(４−(ジメチルアミノ)−１−(フェニルチオ)ブタン−２−イルアミノ)−３,５−ジフルオロベンゼンスルホンアミド
【化７１】
2013504536.tif 000074
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.38 - 1.55 (m, 2 H) 1.62 - 2.00 (m, 7 H) 2.20 (s, 6 H) 2.25 - 2.56 (m, 5 H) 2.67 (t, J=5.56 Hz, 2 H) 2.77 (d, J=11.12 Hz, 2 H) 2.98 (dd, J=13.39, 7.33 Hz, 1 H) 3.13 (dd, J=13.14, 4.55 Hz, 1 H) 3.26 (s, 2 H) 3.46 - 3.61 (m, 2 H) 4.01 (br. s., 1 H) 5.47 (br. s., 1 H) 7.01 - 7.50 (m, 15 H) 8.05 (s, 1 H);
TOF MS ES+ (M+H+): 832.31
保持時間＝3.09分。
【０１９１】
実施例１３
Ｎ−(７−(１−((２−(４−クロロフェニル)−５,５−ジメチルシクロヘキサ−１−エニル)メチル)ピペリジン−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル)−４−(１−(フェニルチオ)ブタン−２−イルアミノ)−３−(トリフルオロメチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド
【化７２】
2013504536.tif 000075
TOF MS ES+ (M+H+): 885.24;
保持時間＝4.86分。
【０１９２】
実施例１４
Ｎ−(７−(１−((２−(４−クロロフェニル)−４,４−ジメチルシクロヘキサ−１−エニル)メチル)ピペリジン−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル)−４−(１−(フェニルチオ)ブタン−２−イルアミノ)−３−(トリフルオロメチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド
【化７３】
2013504536.tif 000076
TOF MS ES+ (M+H+): 917.29;
保持時間＝5.19分。
【０１９３】
実施例１５
Ｎ−(４−(Ｎ−(７−(１−((４'−クロロ−４−フルオロビフェニル−２−イル)メチル)ピペリジン−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル)スルファモイル)−２−(トリフルオロメチルスルホニル)フェニル)−Ｎ−(２−(フェニルチオ)エチル)アセトアミド
【化７４】
2013504536.tif 000077
TOF MS ES+ (M+H+): 917.20;
HPLC 保持時間＝4.55分。
【０１９４】
実施例１６
(Ｒ)−Ｎ−(７−(１−((２−(４−クロロフェニル)−４,４−ジメチルシクロヘキサ−１−エニル)メチル)ピペリジン−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル)−４−(４−モルホリノ−１−(フェニルチオ)ブタン−２−イルアミノ)−３−(トリフルオロメチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド
【化７５】
2013504536.tif 000078
TOF MS ES+ (M+H+): 1002.35;
HPLC 保持時間＝3.75分。
【０１９５】
実施例１７
(Ｒ)−Ｎ−(７−(１−((２−(４−クロロフェニル)−４,４−ジメチルシクロヘキサ−１−エニル)メチル)ピペリジン−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル)−４−(４−(ジメチルアミノ)−１−(フェニルチオ)ブタン−２−イルアミノ)−３−(トリフルオロメチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド
【化７６】
2013504536.tif 000079
TOF MS ES+ (M+H+): 960.35;
HPLC 保持時間＝3.68分。
【０１９６】
実施例１８
Ｎ−(７−(１−((２−(４−クロロフェニル)−４,４−ジメチルシクロヘキサ−１−エニル)メチル)ピペリジン−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル)−４−(１−(フェニルチオ)ペンタン−２−イルアミノ)−３−(トリフルオロメチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド
【化７７】
2013504536.tif 000080
TOF MS ES+ (M+H+): 931.31;
HPLC 保持時間＝5.33分。
【０１９７】
実施例１９
(Ｒ)−Ｎ−(７−(１−((４'−クロロ−５−フルオロビフェニル−２−イル)メチル)ピペリジン−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル)−４−(４−(ジメチルアミノ)−１−(フェニルチオ)ブタン−２−イルアミノ)−３−(トリフルオロメチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド
【化７８】
2013504536.tif 000081
TOF MS ES+ (M+H+): 946.27;
HPLC 保持時間＝3.56分。
【０１９８】
実施例２０
(Ｒ)−Ｎ−(７−(１−((４'−クロロ−４−フルオロビフェニル−２−イル)メチル)ピペリジン−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル)−４−(４−(ジメチルアミノ)−１−(フェニルチオ)ブタン−２−イルアミノ)−３−(トリフルオロメチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド
【化７９】
2013504536.tif 000082
TOF MS ES+ (M+H+): 946.26;
HPLC 保持時間＝3.46分。
【０１９９】
実施例２１
(Ｒ)−Ｎ−(７−(１−((４'−クロロ−３−フルオロビフェニル−２−イル)メチル)ピペリジン−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル)−４−(４−(ジメチルアミノ)−１−(フェニルチオ)ブタン−２−イルアミノ)−３−(トリフルオロメチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド
【化８０】
2013504536.tif 000083
TOF MS ES+ (M+H+): 946.26;
HPLC 保持時間＝3.37分。
【０２００】
実施例２２
(Ｒ)−３−(４−(Ｎ−(７−(１−((４'−クロロビフェニル−２−イル)メチル)ピペリジン−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル)スルファモイル)−２−ニトロフェニルアミノ)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−４−(フェニルチオ)ブタンアミド
【化８１】
2013504536.tif 000084
TOF MS ES+ (M+H+): 855.29;
HPLC 保持時間＝4.03分。
【０２０１】
実施例２３
Ｎ−{７−[１−(４'−クロロ−ビフェニル−２−イルメチル)−ピペリジン−４−イル]−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル}−４−[(Ｒ)−３−(４−エチル−ピペラジン−１−イル)−１−フェニルスルファニルメチル−プロピルアミノ]−３−トリフルオロメタンスルホニル−ベンゼンスルホンアミド
【化８２】
2013504536.tif 000085
TOF MS ES+ (M+H+): 997.33;
HPLC 保持時間＝3.46分。
【０２０２】
実施例２４
Ｎ−(７−(１−(１−(４'−クロロビフェニル−２−イル)エチル)ピペリジン−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル)−４−((Ｒ)−４−モルホリノ−１−(フェニルチオ)ブタン−２−イルアミノ)−３−(トリフルオロメチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド
【化８３】
2013504536.tif 000086
TOF MS ES+ (M+H+): 1016.36;
HPLC 保持時間＝3.69分。
【０２０３】
実施例２５
４−((Ｒ)−１−ベンジルオキシメチル−３−ジメチルアミノ−プロピルアミノ)−Ｎ−{７−[１−(４'−クロロ−ビフェニル−２−イルメチル)−ピペリジン−４−イル]−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル}−３−トリフルオロメタンスルホニル−ベンゼンスルホンアミド
【化８４】
2013504536.tif 000087
TOF MS ES+ (M+H+): 926.31;
HPLC 保持時間＝3.42分。
【０２０４】
実施例２６
Ｎ−{７−[１−(４'−クロロ−ビフェニル−２−イルメチル)−ピペリジン−４−イル]−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル}−４−[(Ｒ)−１−(３−クロロ−フェニルスルファニルメチル)−３−ジメチルアミノ−プロピルアミノ]−３−トリフルオロメタンスルホニル−ベンゼンスルホンアミド
【化８５】
2013504536.tif 000088
TOF MS ES+ (M+H+): 962.24;
HPLC 保持時間＝3.47分。
【０２０５】
実施例２７
Ｎ−(７−(１−((２−(４−クロロフェニル)−４,４−ジメチルシクロヘキサ−１−エニル)メチル)−２−メチルピペリジン−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル)−４−((Ｒ)−４−モルホリノ−１−(フェニルチオ)ブタン−２−イルアミノ)−３−(トリフルオロメチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド
【化８６】
2013504536.tif 000089
TOF MS ES+ (M+H+): 1016.36;
HPLC 保持時間＝3.76分。
【０２０６】
実施例２８
(Ｒ)−Ｎ−(７−(１−((２−(４−クロロフェニル)−４,４−ジメチルシクロヘキサ−１−エニル)メチル)ピペリジン−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル)−４−(１−(２−クロロフェニルチオ)−４−(ジメチルアミノ)ブタン−２−イルアミノ)−３−(トリフルオロメチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド
【化８７】
2013504536.tif 000090
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 1.00 (s, 6 H) 1.44 - 1.58 (m, 2 H) 1.58 - 1.75 (m, 2 H) 1.82 - 1.98 (m, 3 H) 2.01 - 2.20 (m, 5 H) 2.26 (br. s., 2 H) 2.43 (s, 6 H) 2.52 (t, J=11.12 Hz, 1 H) 2.57 - 2.74 (m, 4 H) 2.74 - 2.86 (m, 2 H) 3.02 - 3.25 (m, 5 H) 3.25 - 3.37 (m, 1 H) 3.54 (s, 2 H) 3.99 (dd, J=8.34, 4.80 Hz, 1 H) 6.78 (d, J=9.60 Hz, 1 H) 7.06 (d, J=8.59 Hz, 2 H) 7.09 - 7.18 (m, 2 H) 7.27 - 7.37 (m, 3 H) 7.37 - 7.49 (m, 1 H) 7.99 (dd, J=9.09, 2.02 Hz, 1 H) 8.13 (s, 1 H) 8.36 (d, J=2.02 Hz, 1 H);
TOF MS ES+ (M+H+): 994.29;
HPLC 保持時間＝3.69分。
【０２０７】
実施例２９
Ｎ−(７−(１−(１−(４'−クロロビフェニル−２−イル)エチル)ピペリジン−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル)−４−((Ｒ)−１−(２−クロロフェニルチオ)−４−(ジメチルアミノ)ブタン−２−イルアミノ)−３−(トリフルオロメチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド
【化８８】
2013504536.tif 000091
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 1.44 (d, J=6.57 Hz, 3 H) 1.47 - 1.57 (m, 1 H) 1.57 - 1.71 (m, 1 H) 1.77 - 2.21 (m, 6 H) 2.42 - 2.56 (m, 7 H) 2.58 - 2.86 (m, 6 H) 2.90 (d, J=10.11 Hz, 1 H) 3.13 - 3.27 (m, 2 H) 3.27 - 3.37 (m, 1 H) 3.56 (s, 2 H) 3.73 (q, J=6.57 Hz, 1 H) 3.94 - 4.06 (m, 1 H) 6.78 (d, J=9.60 Hz, 1 H) 7.07 - 7.17 (m, 2 H) 7.17 - 7.38 (m, 5 H) 7.38 - 7.50 (m, 4 H) 7.63 (d, J=6.57 Hz, 1 H) 7.99 (dd, J=9.09, 2.53 Hz, 1 H) 8.12 (s, 1 H) 8.36 (d, J=2.53 Hz, 1 H);
TOF MS ES+ (M+H+): 976.25;
HPLC 保持時間＝3.49分。
【０２０８】
実施例３０
(Ｒ)−Ｎ−(７−(１−((４'−クロロビフェニル−２−イル)メチル)ピペリジン−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル)−４−(１−(フェニルチオ)−４−(ピペリジン−１−イル)ブタン−２−イルアミノ)−３−(トリフルオロメチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド
【化８９】
2013504536.tif 000092
TOF MS ES+ (M+H+): 968.31;
HPLC 保持時間＝3.48分。
【０２０９】
実施例３１
Ｎ−(７−(１−(１−(４'−クロロ−４−フルオロビフェニル−２−イル)エチル)ピペリジン−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル)−４−((Ｒ)−４−モルホリノ−１−(フェニルチオ)ブタン−２−イルアミノ)−３−(トリフルオロメチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド
【化９０】
2013504536.tif 000093
TOF MS ES+ (M+H+): 1002.29;
HPLC 保持時間＝4.26分。
【０２１０】
実施例３２
(Ｒ)−Ｎ−(７−(１−((２−(４−クロロフェニル)−４,４−ジメチルシクロヘキサ−１−エニル)メチル)ピペリジン−４−イル)−２−(トリフルオロメチル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル)−４−(１−(２−クロロフェニルチオ)−４−(ジメチルアミノ)ブタン−２−イルアミノ)−３−(トリフルオロメチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド
【化９１】
2013504536.tif 000094
TOF MS ES+ (M+H+): 1062.28;
HPLC 保持時間＝4.09分。
【０２１１】
実施例３３
(Ｒ)−Ｎ−(７−(１−((４'−クロロビフェニル−２−イル)メチル)ピペリジン−４−イル)−２−(トリフルオロメチル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル)−４−(１−(２−クロロフェニルチオ)−４−(ジメチルアミノ)ブタン−２−イルアミノ)−３−(トリフルオロメチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド
【化９２】
2013504536.tif 000095
TOF MS ES+ (M+H+): 1030.22;
HPLC 保持時間＝3.83分。
【０２１２】
実施例３４
Ｎ−(７−(１−(１−(４'−クロロビフェニル−２−イル)エチル)ピペリジン−４−イル)−２−(トリフルオロメチル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル)−４−((Ｒ)−１−(２−クロロフェニルチオ)−４−(ジメチルアミノ)ブタン−２−イルアミノ)−３−(トリフルオロメチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド
【化９３】
2013504536.tif 000096
TOF MS ES+ (M+H+): 1044.24;
HPLC 保持時間＝4.58分。
【０２１３】
実施例３５
Ｎ−(７−(１−(１−(４'−クロロ−４−フルオロビフェニル−２−イル)エチル)ピペリジン−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル)−４−((Ｒ)−４−(４−メチルピペラジン−１−イル)−１−(フェニルチオ)ブタン−２−イルアミノ)−３−(トリフルオロメチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド
【化９４】
2013504536.tif 000097
TOF MS ES+ (M+H+): 1033.32;
HPLC 保持時間＝4.15分。
【０２１４】
実施例３６
(Ｒ)−Ｎ−(７−(１−((４'−クロロ−４−メトキシビフェニル−２−イル)メチル)ピペリジン−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル)−４−(４−(ジメチルアミノ)−１−(フェニルチオ)ブタン−２−イルアミノ)−３−(トリフルオロメチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド
【化９５】
2013504536.tif 000098
TOF MS ES+ (M+H+): 958.28;
HPLC 保持時間＝3.57分。
【０２１５】
実施例３７
Ｎ−{７−[１−(４'−クロロ−ビフェニル−２−イルメチル)−ピペリジン−４−イル]−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル}−４−[(Ｒ)−３−ジメチルアミノ−１−(４−フルオロ−フェニルスルファニルメチル)−プロピルアミノ]−３−トリフルオロメタンスルホニル−ベンゼンスルホンアミド
【化９６】
2013504536.tif 000099
TOF MS ES+ (M+H+): 946.26;
HPLC 保持時間＝3.39分。
【０２１６】
実施例３８
(Ｒ)−Ｎ−(７−(１−((４'−クロロビフェニル−２−イル)メチル)ピペリジン−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル)−４−(１−(２,６−ジクロロフェニルチオ)−４−(ジメチルアミノ)ブタン−２−イルアミノ)−３−(トリフルオロメチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド
【化９７】
2013504536.tif 000100
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 1.49 - 1.65 (m, 2 H) 1.82 - 2.00 (m, 3 H) 2.05 (t, J=11.12 Hz, 2 H) 2.11 - 2.25 (m, 1 H) 2.46 - 2.60 (m, 7 H) 2.66 (t, J=4.80 Hz, 2 H) 2.68 - 2.84 (m, 2 H) 2.84 - 2.98 (m, 4 H) 3.09 - 3.20 (m, 1 H) 3.20 - 3.29 (m, 1 H) 3.57 (s, 2 H) 3.61 (s, 2 H) 3.81 (dd, J=8.08, 5.05 Hz, 1 H) 6.59 (d, J=9.60 Hz, 1 H) 7.20 - 7.29 (m, 2 H) 7.31 - 7.46 (m, 8 H) 7.49 - 7.56 (m, 1 H) 7.95 (dd, J=9.09, 2.02 Hz, 1 H) 8.13 (s, 1 H) 8.34 (d, J=2.02 Hz, 1 H);
TOF MS ES+ (M+H+): 996.20;
HPLC 保持時間＝3.55分。
【０２１７】
実施例３９
Ｎ−{７−[１−(４'−クロロ−ビフェニル−２−イルメチル)−ピペリジン−４−イル]−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル}−４−[(Ｒ)−１−(３,４−ジクロロ−フェニルスルファニルメチル)−３−ジメチルアミノ−プロピルアミノ]−３−トリフルオロメタンスルホニル−ベンゼンスルホンアミド
【化９８】
2013504536.tif 000101
TOF MS ES+ (M+H+): 996.19;
HPLC 保持時間＝3.55分。
【０２１８】
実施例４０
(Ｒ)−Ｎ−(７−(１−((４'−クロロビフェニル−２−イル)メチル)ピペリジン−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル)−４−(１−(２−クロロフェニルチオ)−４−(ジメチルアミノ)ブタン−２−イルアミノ)−３−(トリフルオロメチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド
【化９９】
2013504536.tif 000102
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.46 (t, J=10.36 Hz, 2 H) 1.58 - 1.88 (m, 4 H) 1.89 - 2.01 (m, 1 H) 2.11 (s, 6 H) 2.15 - 2.44 (m, 4 H) 2.49 (br. s., 2 H) 2.67 (br. s., 2 H) 2.71 - 2.84 (m, 2 H) 2.89 - 3.11 (m, 2 H) 3.25 (s, 2 H) 3.45 - 3.57 (m, 2 H) 3.57 - 3.66 (m, 1 H) 3.75 - 3.92 (m, 1 H) 6.53 (d, J=9.60 Hz, 1 H) 7.04 - 7.44 (m, 12 H) 7.62 (d, J=8.08 Hz, 1 H) 7.81 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 8.08 (br. s., 1 H) 8.22 (s, 1 H);
TOF MS ES+ (M+H+): 962.24;
HPLC 保持時間＝3.45分。
【０２１９】
実施例４１
(Ｒ)−Ｎ−(７−(１−((４'−クロロビフェニル−２−イル)メチル)ピペリジン−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル)−４−(１−(３,５−ジクロロフェニルチオ)−４−(ジメチルアミノ)ブタン−２−イルアミノ)−３−(トリフルオロメチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド
【化１００】
2013504536.tif 000103
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 1.47 - 1.65 (m, 2 H) 1.82 - 1.96 (m, 3 H) 1.96 - 2.14 (m, 3 H) 2.40 - 2.57 (m, 7 H) 2.57 - 2.77 (m, 4 H) 2.81 - 2.96 (m, 4 H) 3.19 - 3.29 (m, 1 H) 3.35 - 3.44 (m, 1 H) 3.54 (s, 2 H) 3.59 (s, 2 H) 4.04 (dd, J=8.34, 4.80 Hz, 1 H) 6.92 (d, J=9.60 Hz, 1 H) 7.13 (s, 1 H) 7.19 - 7.28 (m, 3 H) 7.30 - 7.46 (m, 6 H) 7.52 (d, J=6.57 Hz, 1 H) 8.08 (dd, J=9.09, 2.53 Hz, 1 H) 8.14 (s, 1 H) 8.41 (d, J=2.02 Hz, 1 H);
TOF MS ES+ (M+H+): 996.19;
HPLC 保持時間＝3.60分。
【０２２０】
実施例４２
Ｎ−(７−(１−(１−(４'−クロロビフェニル−２−イル)エチル)ピペリジン−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル)−４−((Ｒ)−４−モルホリノ−１−(フェニルチオ)ブタン−２−イルアミノ)−３−(トリフルオロメチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド
【化１０１】
2013504536.tif 000104
TOF MS ES+ (M+H+): 984.30;
HPLC 保持時間＝6.97分。
【０２２１】
実施例４３
(Ｒ)−Ｎ−(７−(１−((４'−クロロビフェニル−２−イル)メチル)ピペリジン−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル)−４−(１−(フェニルチオ)ペンタン−２−イルアミノ)−３−(トリフルオロメチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド
【化１０２】
2013504536.tif 000105
TOF MS ES+ (M+H+): 899.25;
HPLC 保持時間＝5.02分。
【０２２２】
実施例４４
Ｎ−(７−(１−((４'−クロロビフェニル−２−イル)メチル)ピペリジン−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル)−４−(１−(フェニルチオ)プロパン−２−イルアミノ)−３−(トリフルオロメチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド
【化１０３】
2013504536.tif 000106
TOF MS ES+ (M+H+): 871.21;
HPLC 保持時間＝4.75分。
【０２２３】
実施例４５
Ｎ−(７−(１−((２−(４−クロロフェニル)−４,４−ジメチルシクロヘキサ−１−エニル)メチル)ピペリジン−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル)−４−(１−(フェニルチオ)プロパン−２−イルアミノ)−３−(トリフルオロメチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド
【化１０４】
2013504536.tif 000107
TOF MS ES+ (M+H+): 903.28;
HPLC 保持時間＝5.07分。
【０２２４】
実施例４６
(Ｒ)−Ｎ−(７−(１−(２−(ブタ−２−イニルオキシ)ベンジル)ピペリジン−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル)−４−(４−(ジメチルアミノ)−１−(フェニルチオ)ブタン−２−イルアミノ)−３−(トリフルオロメチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド
【化１０５】
2013504536.tif 000108
TOF MS ES+ (M+H+): 886.31;
HPLC 保持時間＝ 3.07分。
【０２２５】
実施例４７
Ｎ−{７−[１−(４'−クロロ−ビフェニル−２−イルメチル)−ピペリジン−４−イル]−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル}−４−[(Ｒ)−３−ジメチルアミノ−１−(２−フルオロ−フェニルスルファニルメチル)−プロピルアミノ]−３−トリフルオロメタンスルホニル−ベンゼンスルホンアミド
【化１０６】
2013504536.tif 000109
TOF MS ES+ (M+H+): 946.26;
HPLC 保持時間＝ 3.36分。
【０２２６】
実施例４８
Ｎ−{(Ｓ)−７−[１−(４'−クロロ−ビフェニル−２−イルメチル)−ピペリジン−４−イル]−６−メチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル}−４−((Ｒ)−３−ジメチルアミノ−１−フェニルスルファニルメチル−プロピルアミノ)−３−トリフルオロメタンスルホニル−ベンゼンスルホンアミド
【化１０７】
2013504536.tif 000110
TOF MS ES+ (M+H+): 942.29;
HPLC 保持時間＝3.42分。
【０２２７】
実施例４９
Ｎ−{(Ｒ)−７−[１−(４'−クロロ−ビフェニル−２−イルメチル)−ピペリジン−４−イル]−６−メチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル}−４−((Ｒ)−３−ジメチルアミノ−１−フェニルスルファニルメチル−プロピルアミノ)−３−トリフルオロメタンスルホニル−ベンゼンスルホンアミド
【化１０８】
2013504536.tif 000111
TOF MS ES+ (M+H+): 942.29;
HPLC 保持時間＝3.42分。
【０２２８】
実施例５０
(Ｒ)−Ｎ−(２−クロロ−７−(１−((４'−クロロビフェニル−２−イル)メチル)ピペリジン−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル)−４−(４−(ジメチルアミノ)−１−(フェニルチオ)ブタン−２−イルアミノ)−３−(トリフルオロメチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド
【化１０９】
2013504536.tif 000112
TOF MS ES+ (M+H+): 962.24;
HPLC 保持時間＝3.58分。
【０２２９】
実施例５１
Ｎ−(７−(１−(１−(４'−クロロビフェニル−２−イル)エチル)ピペリジン−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル)−４−((Ｒ)−４−(ジメチルアミノ)−１−(フェニルチオ)ブタン−２−イルアミノ)−３−(トリフルオロメチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド
【化１１０】
2013504536.tif 000113
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.26 (d, J = 2.02 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.89 (dd, J = 7.07, 2.02 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.08 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.59 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 8.59 Hz, 1H), 7.36-7.26 (m, 7H), 7.21 (d, J = 7.07 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 6.57 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.59 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 9.60 Hz, 1H), 3.96 (m, 2H), 3.52 (m, 2H), 2.98 (m, 2H), 2.79 (m, 2H), 2.72-2.62 (m, 3H), 2.47-2.33 (m, 8H), 1.96 (m, 1H), 1.82 (m, 1H), 1.70 (m, 1H), 1.45 (m, 1H), 1.35 (m, 1H), 1.21 (d, J = 6.57 Hz, 3H);
TOF MS ES+ (M+H+): 942.28;
HPLC 保持時間＝3.41分。
【０２３０】
実施例５２
Ｎ−(７−(１−((４'−クロロビフェニル−２−イル)メチル)ピペリジン−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル)−４−(２−(フェニルチオ)エチルアミノ)−３−(トリフルオロメチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド
【化１１１】
2013504536.tif 000114
TOF MS ES+ (M+H+): 857.20;
HPLC 保持時間＝4.62分。
【０２３１】
実施例５３
(Ｒ)−Ｎ−(７−(１−((４'−クロロビフェニル−２−イル)メチル)ピペリジン−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル)−４−(４−(ジメチルアミノ)−１−(フェニルチオ)ブタン−２−イルアミノ)−３−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド
【化１１２】
2013504536.tif 000115
TOF MS ES+ (M+H+): 864.31;
HPLC 保持時間＝3.26分。
【０２３２】
実施例５４
(Ｒ)−Ｎ−(７−(１−((４'−クロロビフェニル−２−イル)メチル)ピペリジン−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル)−３−シアノ−４−(４−(ジメチルアミノ)−１−(フェニルチオ)ブタン−２−イルアミノ)ベンゼンスルホンアミド
【化１１３】
2013504536.tif 000116
TOF MS ES+ (M+H+): 821.32;
HPLC 保持時間＝3.05分。
【０２３３】
実施例５５
(Ｒ)−Ｎ−(７−(１−((２−(４−クロロフェニル)−４,４−ジメチルシクロヘキサ−１−エニル)メチル)ピペリジン−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル)−４−(１−(２−フルオロフェニルチオ)−４−(４−メチルピペラジン−１−イル)ブタン−２−イルアミノ)−３−(トリフルオロメチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド
【化１１４】
2013504536.tif 000117
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 1.01 (s, 6 H) 1.46 - 1.58 (m, 2 H) 1.60 - 1.82 (m, 3 H) 1.87 - 1.99 (m, 2 H) 1.99 - 2.13 (m, 3 H) 2.13 - 2.31 (m, 4 H) 2.31 - 2.76 (m, 16 H) 2.81 (t, J=5.81 Hz, 2 H) 3.06 - 3.27 (m, 6 H) 3.55 (s, 2 H) 3.98 (dd, J=8.59, 4.55 Hz, 1 H) 6.70 - 6.84 (m, 1 H) 6.96 - 7.13 (m, 4 H) 7.17 - 7.29 (m, 1 H) 7.29 - 7.43 (m, 3 H) 7.97 (dd, J=9.09, 2.02 Hz, 1 H) 8.13 (s, 1 H) 8.34 (d, J=2.53 Hz, 1 H);
TOF MS ES+ (M+H+): 1033.37;
HPLC 保持時間＝3.74分。
【０２３４】
実施例５６
(Ｒ)−Ｎ−(７−(１−((４'−クロロビフェニル−２−イル)メチル)ピペリジン−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル)−４−(１−(２−フルオロフェニルチオ)−４−(４−メチルピペラジン−１−イル)ブタン−２−イルアミノ)−３−(トリフルオロメチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド
【化１１５】
2013504536.tif 000118
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 1.47 - 1.67 (m, 2 H) 1.73 (d, J=6.06 Hz, 1 H) 1.87 (br. s., 2 H) 2.04 (t, J=10.86 Hz, 3 H) 2.28 - 2.82 (m, 16 H) 2.83 - 3.01 (m, 4 H) 3.04 - 3.26 (m, 2 H) 3.58 (d, J=17.68 Hz, 4 H) 3.89 - 4.05 (m, 1 H) 6.70 - 6.85 (m, 2 H) 6.95 - 7.11 (m, 2 H) 7.17 - 7.30 (m, 2 H) 7.30 - 7.47 (m, 6 H) 7.47 - 7.59 (m, 1 H) 7.97 (dd, J=9.35, 2.27 Hz, 1 H) 8.13 (s, 1 H) 8.33 (d, J=2.02 Hz, 1 H);
TOF MS ES+ (M+H+): 1001.31;
HPLC 保持時間＝3.43分。
【０２３５】
実施例５７
Ｎ−{７−[１−(４'−フルオロ−ビフェニル−２−イルメチル)−ピペリジン−４−イル]−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル}−４−[(Ｒ)−１−(３−クロロ−フェニルスルファニルメチル)−３−ジメチルアミノ−プロピルアミノ]−３−トリフルオロメタンスルホニル−ベンゼンスルホンアミド
【化１１６】
2013504536.tif 000119
TOF MS ES+ (M+H+): 946.27;
HPLC 保持時間＝3.36分。
【０２３６】
実施例５８
(Ｒ)−Ｎ−(７−(１−((４'−クロロビフェニル−２−イル)メチル)ピペリジン−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル)−４−(４−モルホリノ−１−(フェニルチオ)ブタン−２−イルアミノ)−３−ニトロベンゼンスルホンアミド
【化１１７】
2013504536.tif 000120
TOF MS ES+ (M+H+): 883.32;
HPLC 保持時間＝4.76分。
【０２３７】
実施例５９
Ｎ−(７−(１−((２−(４−クロロフェニル)−４,４−ジメチルシクロヘキサ−１−エニル)メチル)ピペリジン−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル)−４−(１−(フェニルチオ)ペンタン−２−イルアミノ)−３−(トリフルオロメチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド
【化１１８】
2013504536.tif 000121
TOF MS ES+ (M+H+): 931.31;
HPLC 保持時間＝5.33分。
【０２３８】
実施例６０
(Ｒ)−Ｎ−(７−(４−((４'−クロロビフェニル−２−イル)メチル)−４−メトキシシクロヘキシル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル)−４−(４−(ジメチルアミノ)−１−(フェニルチオ)ブタン−２−イルアミノ)−３−(トリフルオロメチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド
【化１１９】
2013504536.tif 000122
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.22 (dd, J=17.0, 2.0 Hz, 1 H), 7.98 - 8.12 (m, 1 H), 7.74 (dd, J=10.0, 2.5 Hz, 1 H), 7.53 - 7.68 (m, 1 H), 7.38 (d, J=7.5 Hz, 1 H,) 7.11 - 7.36 (m, 10 H), 7.09 (t, J=7.5 Hz, 1 H), 6.43 (dd, J=17.0, 10.0 Hz, 1 H), 3.73 - 3.86 (m, 1 H), 3.53 (br. s., 1 H), 3.33 (s, 1 H), 3.12 (s, 1 H), 2.88 - 3.09 (m, 4 H), 2.71 - 2.86 (m, 2 H), 2.67 (br. s., 1 H), 2.40 (br. s., 2 H), 2.10 - 2.36 (m, 7 H), 1.92 - 2.08 (m, 1 H), 1.66 - 1.80 (m, 1 H), 1.37 - 1.59 (m, 4 H), 1.33 (t, J=7.5 Hz, 2 H), 1.14 - 1.29 (m, 3 H), 0.90 (d, J=3.5 Hz, 2 H); TOF MS ES+ (M+H+): 957.29;
HPLC 保持時間＝ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ混合物：3.96分および4.02分。
【０２３９】
実施例６１
(Ｒ)−Ｎ−(７−(４−(２−ブロモベンジル)−４−メトキシシクロヘキシル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル)−４−(４−(ジメチルアミノ)−１−(フェニルチオ)ブタン−２−イルアミノ)−３−(トリフルオロメチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド
【化１２０】
2013504536.tif 000123
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.27 - 8.38 (m, 1 H), 8.07 - 8.20 (m, 1 H), 7.79 - 7.93 (m, 1 H), 7.61 - 7.79 (m, 1 H,) 7.49 - 7.60 (m, 1 H), 7.18 - 7.48 (m, 6 H), 7.10-7.05 (m, 1 H), 6.51 (d, J=10.0 Hz, 1 H), 3.82 - 4.02 (m, 1 H), 3.59 - 3.72 (m, 2 H), 3.26 - 3.41 (m, 2 H), 2.93 - 3.15 (m, 3 H), 2.79 (d, J=13.5 Hz, 2 H), 2.58 (d, J=5.5 Hz, 3 H), 2.26 (br. s., 5 H), 2.01 - 2.16 (m, 1 H), 1.17 - 1.98 (m, 14 H);
TOF MS ES+ (M+H+): 925.21;
HPLC 保持時間＝3.67分。
【０２４０】
実施例６２
Ｎ−(７−(４−((４'−クロロビフェニル−２−イル)メチレン)シクロヘキシル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル)−４−((Ｒ)−４−(ジメチルアミノ)−１−(フェニルチオ)ブタン−２−イルアミノ)−３−(トリフルオロメチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド
【化１２１】
2013504536.tif 000124
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.26 (s, 1 H), 8.10 (s, 1 H), 7.81 (dd, J=9.0, 2.01 Hz, 1 H), 7.57 - 7.75 (m, 1 H), 7.13 - 7.44 (m, 12 H), 6.48 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 6.03 (s, 1 H), 3.77 - 3.95 (m, 1 H), 3.61 (s, 2 H), 2.90 - 3.15 (m, 2 H), 2.43 - 2.80 (m, 6 H), 1.85 - 2.41 (m, 10 H), 1.76 (t, J=11.0 Hz, 4 H), 1.26 - 1.48 (m, 2 H), 0.90 - 1.10 (m, 1 H);
TOF MS ES+ (M+H+): 925.26;
HPLC 保持時間＝6.71分。
【０２４１】
実施例６３
Ｎ−(７−(４−ベンジリデンシクロヘキシル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル)−４−((Ｒ)−４−(ジメチルアミノ)−１−(フェニルチオ)ブタン−２−イルアミノ)−３−トリフルオロメチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド
【化１２２】
2013504536.tif 000125
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.26 (s, 1 H), 8.10 (s, 1 H), 7.74 - 7.90 (m, 1 H), 7.04 - 7.46 (m, 9 H), 6.45 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 6.24 (s, 1 H), 3.81 (d, J=3.51 Hz, 1 H), 3.63 (s, 2 H), 2.86 - 3.15 (m, 3 H), 2.78 (br. s., 3 H), 2.56 (br. s., 2 H), 2.36 - 2.50 (m, 2 H), 2.09 - 2.33 (m, 8 H), 1.84 - 2.08 (m, 5 H), 1.66 - 1.82 (m, 1 H), 1.30 - 1.61 (m, 2 H);
TOF MS ES+ (M+H+): 815.27;
HPLC 保持時間＝3.64分。
【０２４２】
実施例６４
(Ｒ)−Ｎ−(７−(４−((４'−クロロビフェニル−２−イル)メチル)−４−ヒドロキシシクロヘキシル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル)−４−(４−(ジメチルアミノ)−１−(フェニルチオ)ブタン−２−イルアミノ)−３−(トリフルオロメチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド
【化１２３】
2013504536.tif 000126
TOF MS ES+ (M+H+): 943.27;
HPLC 保持時間＝ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ混合物：3.70分および3.81分。
【０２４３】
一般的な還元的アミノ化方法３
【化１２４】
2013504536.tif 000127
アミン(Ｖ)(１当量)およびケトン(IX)(１.２当量)をＤＣＥ(１０ml/mmol, Ｖ)に溶解し、ＮａＨＣＯ３(６当量)を加えた。反応物を環境温度で３時間撹拌し、６５℃で３時間加熱した。Ｎａ(ＡｃＯ)３ＢＨ(３当量)を加え、反応物を６５℃で１６時間撹拌した。反応物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水で、次に塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の残渣を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した(０〜１０％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２、次に２０％メタノール中７Ｎ  ＮＨ３／ＣＨ２Ｃｌ２)。
【０２４４】
実施例６５
Ｎ−(７−(１−((４'−クロロビフェニル−２−イル)メチル)−３−フルオロピペリジン−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル)−４−((Ｒ)−４−モルホリノ−１−(フェニルチオ)ブタン−２−イルアミノ)−３−(トリフルオロメチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド
【化１２５】
2013504536.tif 000128
一般的な還元的アミノ化方法２に従って、(Ｒ)−４−(４−モルホリノ−１−(フェニルチオ)ブタン−２−イルアミノ)−Ｎ−(５,６,７,８−テトラヒドロピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル)−３−(トリフルオロメチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド(３４mg, ０.０５mmol)および１−((４'−クロロビフェニル−２−イル)メチル)−３−フルオロピペリジン−４−オン(１９mg, ０.０５９mmol)から、表題化合物を得た(６mg, 収率１２％)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.22 (m, 1H), 1.48 - 1.77 (m, 3H), 1.83 - 2.15 (m, 4H), 2.18 - 2.60 (m, 8H), 2.76 - 3.16 (m, 5H), 3.21 - 3.45 (m, 2H), 3.51 - 3.94 (m, 6H), 4.69 - 4.97 (m, 1H), 6.52 (d, J = 9.60 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.59 Hz, 1H), 7.10 - 7.51 (m, 13H), 7.79 (dd, J = 9.09, 2.02 Hz, 1H), 8.06 (br. s., 1H), 8.22 (br. s., 1H);
MS [M+H]+ = 988.27;
HPLC 保持時間＝3.66分(Agilent 1100 HPLC系; Inertsil ODS3 100×3mm C18 カラム；流速＝１ml/分；５〜９５％ＡＣＮ／水, ０.１％ギ酸含有；７.７５分 ラン)。
【０２４５】
実施例６６〜７２を、上記の一般的な方法３に従って、ケトン(IX)をアミン(Ｖ)で還元的アミノ化することによって製造した。
【０２４６】
実施例６６
Ｎ−(７−(１−((４'−クロロビフェニル−２−イル)メチル)−３−フルオロピペリジン−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル)−４−((Ｒ)−４−(ジメチルアミノ)−１−(フェニルチオ)ブタン−２−イルアミノ)−３−(トリフルオロメチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド
【化１２６】
2013504536.tif 000129
1H NMR (400 MHz, アセトニトリル-d3) δ ppm 8.07 - 8.14 (m, 2H), 7.83 (dd, J=9.09, 2.02 Hz, 1H), 7.22 - 7.40 (m, 9H), 7.06 - 7.19 (m, 4H), 6.89 (d, J=9.09 Hz, 1H), 6.80 (d, J=9.60 Hz, 1H), 4.69 - 4.93 (m, 1H), 3.99 (dd, J=8.59, 5.05 Hz, 1H), 3.58 (s, 2H), 3.20 - 3.32 (m, 2H), 3.04 - 3.20 (m, 2H), 2.85 - 2.97 (m, 1H), 2.65 - 2.85 (m, 5H), 2.44 (s, 6H), 2.38 (t, J=5.81 Hz, 2H), 1.88 − 2.16 (m, 4H), 1.74 - 1.84 (m, 1H), 1.56 (d, J=12.63 Hz, 1H);
MS [M+H]+: 946.26。
【０２４７】
実施例６７
(Ｒ)−Ｎ−(７−(１−((４'−クロロビフェニル−２−イル)メチル)ピペリジン−４−イル)−２−(トリフルオロメチル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル)−４−(４−(ジメチルアミノ)−１−(フェニルチオ)ブタン−２−イルアミノ)−３−(トリフルオロメチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド
【化１２７】
2013504536.tif 000130
1H NMR (400 MHz, アセトニトリル-d3) δ ppm 8.11 (d, J=2.02 Hz, 1H), 8.01 - 8.06 (m, 1H), 7.44 - 7.49 (m, 1H), 7.39 - 7.43 (m, 3H), 7.28 - 7.37 (m, 4H), 7.16 - 7.26 (m, 4H), 7.05 (d, J=8.59 Hz, 1H), 6.61 (d, J=9.09 Hz, 1H), 3.84 - 3.94 (m, 1H), 3.48 (s, 2H), 3.34 (s, 2H), 3.13 (d, J=6.06 Hz, 2H), 2.78 (d, J=11.62 Hz, 2H), 2.72 (t, J=5.81 Hz, 2H), 2.52 - 2.60 (m, 1H), 2.46 - 2.52 (m, 2H), 2.32 - 2.42 (m, 2H), 2.23 (s, 6H), 2.11 (dd, J=5.05, 2.53 Hz, 1H), 1.89 (d, J=10.61 Hz, 1H), 1.71 - 1.80 (m, 4H), 1.41 - 1.53 (m, 2H);
MS (ESI) m/e (M+H)+ = 996.26。
【０２４８】
実施例６８
(Ｒ)−Ｎ−(７−(１−((４'−クロロビフェニル−２−イル)メチル)ピペリジン−４−イル)−２−(トリフルオロメチル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル)−４−(４−モルホリノ−１−(フェニルチオ)ブタン−２−イルアミノ)−３−(トリフルオロメチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド
【化１２８】
2013504536.tif 000131
1H NMR (400 MHz, アセトニトリル-d3) δ ppm 8.12 (d, J=2.02 Hz, 1H), 8.02 - 8.07 (m, 1H), 7.50 - 7.55 (m, 1H), 7.39 - 7.47 (m, 4H), 7.32 - 7.39 (m, 4H), 7.18 - 7.30 (m, 4H), 6.75 (d, J=9.09 Hz, 1H), 6.68 (d, J=8.59 Hz, 1H), 3.95 - 4.07 (m, 1H), 3.58 (s, 2H), 3.18 (dd, J=6.06, 4.04 Hz, 2H), 2.83 - 2.93 (m, 4H), 2.57 (br. s., 4H), 2.24 - 2.39 (m, 8H), 2.13 - 2.21 (m, 2H), 2.01 - 2.08 (m, 1H), 1.77 - 1.88 (m, 4H), 1.54 - 1.68 (m, 4H), 1.26 - 1.33 (m, 1H);
MS (ESI) m/e (M+H)+ = 1038.28。
【０２４９】
実施例６９
Ｎ−(７−(１−((４'−クロロビフェニル−２−イル)メチル)−３−フルオロピペリジン−４−イル)−２−(トリフルオロメチル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル)−４−((Ｒ)−４−(ジメチルアミノ)−１−(フェニルチオ)ブタン−２−イルアミノ)−３−(トリフルオロメチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド
【化１２９】
2013504536.tif 000132
1H NMR (400 MHz, アセトニトリル-d3) δ ppm 8.10 (d, J=2.02 Hz, 1H), 7.44 - 7.50 (m, 3H), 7.39 - 7.44 (m, 2H), 7.30 - 7.39 (m, 4H), 7.18 - 7.28 (m, 4H), 7.08 (d, J=8.08 Hz, 1H), 6.61 (d, J=9.09 Hz, 1H), 4.91 (d, J=50.53 Hz, 1H), 3.83 - 3.95 (m, 1H), 3.57 (s, 2H), 3.25 - 3.38 (m, 2H), 3.10 - 3.18 (m, 2H), 2.95 - 3.06 (m, 1H), 2.77 - 2.91 (m, 3H), 2.27 - 2.55 (m, 8H), 2.18 - 2.23 (m, 6H), 2.08 - 2.14 (m, 1H), 1.98 - 2.04 (m, 1H), 1.83 - 1.91 (m, 1H), 1.72 - 1.80 (m, 1H), 1.69 (br. s., 1H);
MS (ESI) m/e (M+H)+ = 1014.25。
【０２５０】
実施例７０
(Ｒ)−Ｎ−(７−(１−((２−(４−クロロフェニル)−５,５−ジメチルシクロヘキサ−１−エニル)メチル)ピペリジン−４−イル)−２−(トリフルオロメチル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル)−４−(４−(ジメチルアミノ)−１−(フェニルチオ)ブタン−２−イルアミノ)−３−(トリフルオロメチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド
【化１３０】
2013504536.tif 000133
1H NMR (400 MHz, アセトニトリル-d3) δ ppm 8.13 (d, J=2.53 Hz, 1 H), 8.02 - 8.06 (m, 1H), 7.31 - 7.37 (m, 4H), 7.17 - 7.26 (m, 3H), 7.08 (d, J=8.59 Hz, 2H), 7.01 (d, J=8.59 Hz, 1H), 6.62 (d, J=9.09 Hz, 1H), 3.83 - 3.94 (m, 1H), 3.47 (s, 2H), 3.03 - 3.16 (m, 6H), 2.57 - 2.68 (m, 3H), 2.41 - 2.50 (m, 4H), 2.30 (s, 6H), 2.23 - 2.28 (m, 2H), 2.08 - 2.18 (m, 1H), 1.99 (br. s., 2H), 1.65 - 1.87 (m, 6H), 1.44 (t, J=6.57 Hz, 2H), 1.25 - 1.34 (m, 2H), 0.95 (s, 6H);
MS (ESI) m/e (M+H)+ = 1028.33。
【０２５１】
実施例７１
(Ｒ)−Ｎ−(７−(１−((４'−クロロビフェニル−２−イル)メチル)ピペリジン−４−イル)−２−(トリフルオロメチル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル)−４−(４−(ジメチルアミノ)−１−(フェニルチオ)ブタン−２−イルアミノ)−３−ニトロベンゼンスルホンアミド
【化１３１】
2013504536.tif 000134
1H NMR (400 MHz, アセトニトリル-d3) δ ppm 8.61 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.31 - 8.34 (d, J=10.0 Hz, 1H), 7.88 - 7.91 (d, J=11.6 Hz, 1H), 7.15 − 7.57 (m, 12H), 6.71 (d, J=9.5 Hz, 1H), 3.99 − 4.04 (m, 1H), 3.48 (s, 2H), 3.34 (s, 2H), 3.17 − 3.23 (m, 2H), 2.56- 2.82 (m, 7H), 2.49 − 2.53 (m, 2H), 2.36 (s, 6H), 2.07-2.27 (m, 1H), 1.71 - 1.76 (m, 5H), 1.46 - 1.52 (m, 2H);
MS (ESI) m/e (M+H)+ = 909.30。
【０２５２】
実施例７２
(Ｒ)−Ｎ−(６−(１−((４'−クロロビフェニル−２−イル)メチル)ピペリジン−４−イル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル)−４−(４−モルホリノ−１−(フェニルチオ)ブタン−２−イルアミノ)−３−(トリフルオロメチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド
【化１３２】
2013504536.tif 000135
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.35 (d, J=2.02 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.96 (dd, J=9.22, 2.15 Hz, 1H), 7.56 - 7.62 (m, 1H), 7.42 - 7.49 (m, 4H), 7.33 - 7.37 (m, 4H), 7.28 - 7.32 (m, 1H), 7.16 - 7.27 (m, 3H), 6.83 (d, J=8.84 Hz, 1H), 6.74 (d, J=9.35 Hz, 1H), 3.90 (br. s., 6H), 3.57 - 3.65 (m, 4H), 3.43 - 3.50 (m, 1H), 3.09 - 3.26 (m, 3H), 2.98 - 3.08 (m, 2H), 2.67 - 2.76 (m, 1H), 2.26 - 2.48 (m, 7H), 1.94 - 2.13 (m, 3H), 1.55 - 1.78 (m, 3H), 1.27 - 1.33 (m, 1H);
MS (ESI) m/e (M+H)+ = 956.27。
【０２５３】
一般的な還元的アミノ化方法４
【化１３３】
2013504536.tif 000136
ＤＣＥ中の、アミン(Ｖ)(１当量)、ケトン(IX)(１当量)、酢酸(１当量)、トリアセトキシ重水素化ホウ素ナトリウム(１.５当量)およびモレキュラー・シーブ(約４００mg/mmol, Ｖ)の溶液(１２.４ml/mmol, Ｖ)を、４５℃で１２時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、セライトで濾過し、濃縮した。粗製の残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した(ＣＨ２Ｃｌ２中０〜１００％メタノール)。
【０２５４】
実施例７３〜９１を、上記の一般的な還元的アミノ化方法４を用いて製造した。
【０２５５】
実施例７３
(Ｒ)−Ｎ−(７−(１−((４'−クロロ−４−フルオロビフェニル−２−イル)メチル)−４−ジューテロピペリジン−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル)−４−(４−(ジメチルアミノ)−１−(フェニルチオ)ブタン−２−イルアミノ)−３−(トリフルオロメチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド
【化１３４】
2013504536.tif 000137
TOF MS ES+ (M+H+): 947.27;
HPLC 保持時間＝3.45分。
【０２５６】
実施例７４
Ｎ−(７−(１−((Ｓ)−１−(４'−クロロビフェニル−２−イル)エチル)−４−ジューテロピペリジン−４−イル)−２−(トリフルオロメチル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル)−４−((Ｒ)−１−(２−フルオロフェニルチオ)−４−(４−メチルピペラジン−１−イル)ブタン−２−イルアミノ)−３−(トリフルオロメチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド
【化１３５】
2013504536.tif 000138
TOF MS ES+ (M+H+): 1048.32;
HPLC 保持時間＝3.89分。
【０２５７】
実施例７５
(Ｒ)−Ｎ−(７−(１−((２−(４−クロロフェニル)−４,４−ジメチルシクロヘキサ−１−エニル)メチル)−４−ジューテロピペリジン−４−イル)−２−(ジメチルアミノ)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル)−４−(１−(２−フルオロフェニルチオ)−４−(４−メチルピペラジン−１−イル)ブタン−２−イルアミノ)−３−(トリフルオロメチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド
【化１３６】
2013504536.tif 000139
TOF MS ES+ (M+H+): 1077.42;
HPLC 保持時間＝4.37分。
【０２５８】
実施例７６
(Ｒ)−Ｎ−(７−(４−((４'−クロロビフェニル−２−イル)メチル)−４−メトキシ−１−ジューテロシクロヘキシル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル)−４−(１−(２−フルオロフェニルチオ)−４−(４−メチルピペラジン−１−イル)ブタン−２−イルアミノ)−３−(トリフルオロメチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド
【化１３７】
2013504536.tif 000140
TOF MS ES+ (M+H+): 1029.32;
HPLC 保持時間＝ 4.92分。
【０２５９】
実施例７７
４−((Ｒ)−１−ベンジルオキシメチル−３−ジメチルアミノ−プロピルアミノ)−Ｎ−{７−[４−ジューテロ−１−(４'−クロロ−４−フルオロ−ビフェニル−２−イルメチル)−ピペリジン−４−イル]−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル}−３−トリフルオロメタンスルホニル−ベンゼンスルホンアミド
【化１３８】
2013504536.tif 000141
TOF MS ES+ (M+H+): 945.31;
HPLC 保持時間＝3.47分。
【０２６０】
実施例７８
Ｎ−(７−{１−[２−(４−クロロ−フェニル)−４,４−ジメチル−シクロヘキサ−１−エニルメチル]−４−ジューテロ−ピペリジン−４−イル}−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル)−４−[(Ｒ)−３−(イソプロピル−メチル−アミノ)−１−フェニルスルファニルメチル−プロピルアミノ]−３−トリフルオロメタンスルホニル−ベンゼンスルホンアミド
【化１３９】
2013504536.tif 000142
TOF MS ES+ (M+H+): 989.38;
HPLC 保持時間＝3.71分。
【０２６１】
実施例７９
４−((Ｒ)−３−アミノ−１−フェニルスルファニルメチル−プロピルアミノ)−Ｎ−{７−[４−ジューテロ−１−(４'−クロロ−４−フルオロ−ビフェニル−２−イルメチル)−ピペリジン−４−イル]−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル}−３−トリフルオロメタンスルホニル−ベンゼンスルホンアミド
【化１４０】
2013504536.tif 000143
TOF MS ES+ (M+H+): 919.24;
HPLC 保持時間＝3.34分。
【０２６２】
実施例８０
４−((２Ｒ)−４−(８−オキサ−３−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イル)−１−(フェニルチオ)ブタン−２−イルアミノ)−Ｎ−(７−(１−((４'−クロロ−４−フルオロビフェニル−２−イル)メチル)−４−ジューテロピペリジン−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル)−３−(トリフルオロメチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド
【化１４１】
2013504536.tif 000144
TOF MS ES+ (M+H+): 1015.30;
HPLC 保持時間＝3.61分。
【０２６３】
実施例８１
４−((２Ｒ)−４−(８−オキサ−３−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イル)−１−(フェニルチオ)ブタン−２−イルアミノ)−Ｎ−(７−(１−((２−(４−クロロフェニル)−４,４−ジメチルシクロヘキサ−１−エニル)メチル)−４−ジューテロピペリジン−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル)−３−(トリフルオロメチルスルホニル)−ベンゼンスルホンアミド
【化１４２】
2013504536.tif 000145
TOF MS ES+ (M+H+): 1029.37;
HPLC 保持時間＝7.89分。
【０２６４】
実施例８２
(Ｒ)−Ｎ−(７−(１−((４'−クロロ−４−フルオロビフェニル−２−イル)メチル)−４−ジューテロピペリジン−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル)−４−(１−(フェニルチオ)−４−(ピロリジン−１−イル)ブタン−２−イルアミノ)−３−(トリフルオロメチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド
【化１４３】
2013504536.tif 000146
TOF MS ES+ (M+H+): 973.29;
HPLC 保持時間＝3.46分。
【０２６５】
実施例８３
(Ｒ)−Ｎ−(７−(１−((２−(４−クロロフェニル)−４,４−ジメチルシクロヘキサ−１−エニル)メチル)−４−ジューテロピペリジン−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル)−４−(１−(２−フルオロフェニルチオ)−４−(４−メチルピペラジン−１−イル)ブタン−２−イルアミノ)−３−(トリフルオロメチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド
【化１４４】
2013504536.tif 000147
TOF MS ES+ (M+H+): 1034.38;
HPLC 保持時間＝3.73分。
【０２６６】
実施例８４
Ｎ−{７−[４−ジューテロ−１−(４'−クロロ−４−フルオロ−ビフェニル−２−イルメチル)−ピペリジン−４−イル]−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル}−４−((Ｒ)−３−ジメチルアミノ−１−フェニルスルファニルメチル−プロピルアミノ)−３−トリフルオロメタンスルホニル−ベンゼンスルホンアミド
【化１４５】
2013504536.tif 000148
TOF MS ES+ (M+H+): 975.30;
HPLC 保持時間＝3.51分。
【０２６７】
実施例８５
(Ｒ)−Ｎ−(７−(１−((２−(４−クロロフェニル)−４,４−ジメチルシクロヘキサ−１−エニル)メチル)−４−ジューテロピペリジン−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル)−４−(１−(フェニルチオ)−４−(ピロリジン−１−イル)ブタン−２−イルアミノ)−３−(トリフルオロメチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド
【化１４６】
2013504536.tif 000149
TOF MS ES+ (M+H+): 987.36;
HPLC 保持時間＝3.71分。
【０２６８】
実施例８６
Ｎ−(７−{１−[(Ｒ)−１−(４'−クロロ−ビフェニル−２−イル)−エチル]−４−ジューテロピペリジン−４−イル}−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル)−４−((Ｒ)−３−モルホリン−４−イル−１−フェニルスルファニルメチル−プロピルアミノ)−３−トリフルオロメタンスルホニル−ベンゼンスルホンアミド
【化１４７】
2013504536.tif 000150
TOF MS ES+ (M+H+): 985.31;
HPLC 保持時間＝3.45分。
【０２６９】
実施例８７
(Ｒ)−Ｎ−(７−(１−((４'−クロロ−４−フルオロビフェニル−２−イル)メチル)−４−ジューテロピペリジン−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル)−４−(１−(２−フルオロフェニルチオ)−４−(４−メチルピペラジン−１−イル)ブタン−２−イルアミノ)−３−(トリフルオロメチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド
【化１４８】
2013504536.tif 000151
TOF MS ES+ (M+H+): 1020.31;
HPLC 保持時間＝3.49分。
【０２７０】
実施例８８
Ｎ−(７−{１−[(Ｓ)−１−(４'−クロロ−ビフェニル−２−イル)−エチル]−４−ジューテロピペリジン−４−イル}−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル)−４−((Ｒ)−３−モルホリン−４−イル−１−フェニルスルファニルメチル−プロピルアミノ)−３−トリフルオロメタンスルホニル−ベンゼンスルホンアミド
【化１４９】
2013504536.tif 000152
TOF MS ES+ (M+H+): 985.31;
HPLC 保持時間＝3.46分。
【０２７１】
実施例８９
(Ｒ)−Ｎ−(７−(１−((４'−クロロ−４−フルオロビフェニル−２−イル)メチル)−４−ジューテロピペリジン−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル)−４−(４−(４−エチルピペラジン−１−イル)−１−(フェニルチオ)ブタン−２−イルアミノ)−３−(トリフルオロメチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド
【化１５０】
2013504536.tif 000153
TOF MS ES+ (M+H+): 1016.33;
HPLC 保持時間＝3.51分。
【０２７２】
実施例９０
Ｎ−(７−(１−(１−(２−(４−クロロフェニル)−４,４−ジメチルシクロヘキサ−１−エニル)エチル)−４−ジューテロピペリジン−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル)−４−((Ｒ)−４−Ｄ−モルホリノ−１−(フェニルチオ)ブタン−２−イルアミノ)−３−(トリフルオロメチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド
【化１５１】
2013504536.tif 000154
TOF MS ES+ (M+H+): 1017.37;
HPLC 保持時間＝3.76分。
【０２７３】
実施例９１
(Ｒ)−Ｎ−(７−(１−((２−(４−クロロフェニル)−４,４−ジメチルシクロヘキサ−１−エニル)メチル)−４−ジューテロピペリジン−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル)−４−(４−モルホリノ−１−(フェニルチオ)ブタン−２−イルアミノ)−３−(トリフルオロメチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド
【化１５２】
2013504536.tif 000155
TOF MS ES+ (M+H+): 1003.35;
HPLC 保持時間＝3.73分。
【０２７４】
ケトン(IX)のアミン(Ｖ)での還元的アミノ化による実施例９２〜９３の合成
【化１５３】
2013504536.tif 000156
【０２７５】
実施例９２
Ｎ−{６−[１−(４'−クロロ−ビフェニル−２−イルメチル)−ピペリジン−４−イル]−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−１,２,３ａ,６−テトラアザ−アズレン−３−イル}−４−((Ｒ)−３−モルホリン−４−イル−１−フェニルスルファニルメチル−プロピルアミノ)−３−トリフルオロメタンスルホニル−ベンゼンスルホンアミド
【化１５４】
2013504536.tif 000157
４−((Ｒ)−３−モルホリン−４−イル−１−フェニルスルファニルメチル−プロピルアミノ)−Ｎ−(５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−１,２,３ａ,６−テトラアザ−アズレン−３−イル)−３−トリフルオロメタンスルホニルベンゼンスルホンアミド(５０mg, ０.０７２mmol)および１−(４'−クロロ−ビフェニル−２−イルメチル)−ピペリジン−４−オン(２１.７３mg, ０.０７２mmol)を含むバイアルに、ジクロロメタン(１.５ml)およびメタノール(１.５ml)を窒素下で加えた。反応混合物を氷浴中で１０分間撹拌し、酢酸(２.１７６mg, ０.０３６mmol)を加えた。氷浴中でさらに３０分間撹拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(２７.３mg, ０.４３４mmol)を加え、反応物を４５℃に加熱し、１４時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、ジクロロメタンおよび水で希釈した。有機物をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。この粗製の物質をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(ＣＨ２Ｃｌ２中１０〜１５％メタノール中２Ｎ  ＮＨ３)、表題化合物を得た(５.５mg, 収率８％)。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.03 (d, J = 2.27 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 9.06, 1.89 Hz, 1H), 7.40 - 7.50 (m, 5H), 7.14 - 7.39 (m, 9H), 6.99 (d, J = 9.44 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 9.06 Hz, 1H), 4.06 (d, J = 5.67 Hz, 1H), 4.00 (t, J = 7.37 Hz, 1H), 3.80 (d, J = 6.80 Hz, 1H), 3.47 (d, J = 2.64 Hz, 4H), 3.24 - 3.31 (m, 4H), 2.77 - 2.83 (m, 2H), 2.64 - 2.76 (m, 5H), 2.41 - 2.47 (m, 1H), 2.19 - 2.36 (m, 5H), 2.15 (d, J = 6.80 Hz, 2H), 1.93 (d, J = 5.67 Hz, 1H), 1.81 (q, J = 11.96 Hz, 2H), 1.71 (td, J = 13.88, 5.85 Hz, 1H), 1.50 - 1.61 (m, 2H), 1.31 - 1.42 (m, 2H);
HR-MS (m/z, MH+): 973.30;
HPLC 保持時間＝3.50分 (Agilent 1100 HPLC系; Inertsil ODS3 100×3mm C18 カラム；流速＝１.０ml/分；濃度勾配＝５〜９５％アセトニトリル／水, ０.１％ＦＡ)。
【０２７６】
実施例９３
Ｎ−{６−[１−(４'−クロロ−ビフェニル−２−イルメチル)−ピペリジン−４−イル]−５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−１,２,３ａ,６−テトラアザ−アズレン−３−イル}−４−((Ｒ)−３−ジメチルアミノ−１−フェニル−スルファニルメチル−プロピルアミノ)−３−トリフルオロメタンスルホニル−ベンゼンスルホンアミド
【化１５５】
2013504536.tif 000158
４−((Ｒ)−３−ジメチルアミノ−１−フェニルスルファニルメチル−プロピルアミノ)−Ｎ−(５,６,７,８−テトラヒドロ−４Ｈ−１,２,３ａ,６−テトラアザ−アズレン−３−イル)−３−トリフルオロメタンスルホニル−ベンゼンスルホンアミド(１２００mg, ０.１８５mmol)および１−(４'−クロロ−ビフェニル−２−イルメチル)−ピペリジン−４−オン(５５.５mg, ０.１８５mmol)を含むバイアルに、メタノール(６ml)を窒素下で加えた。反応混合物を氷浴中で１０分間撹拌し、酢酸(５.５６mg, ０.０９３mmol)を加えた。氷浴中でさらに３０分間撹拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(３４.９mg, ０.５５６mmol)を加え、反応物を環境温度で１４時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、濾過した。この粗製の残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(ＣＨ２Ｃｌ２中１０〜１５％メタノール中２Ｎ  ＮＨ３)、表題化合物を得た(２４mg, 収率２０％)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.03 (d, J = 2.02 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 9.09, 2.53 Hz, 1H), 7.31 - 7.51 (m, 10H), 7.24 - 7.31 (m, 3H), 7.15 - 7.23 (m, 2H), 6.91 (d, J = 9.60 Hz, 1H), 4.01 (br, s, 1H), 3.80 (d, J = 7.58 Hz, 2H), 3.15 - 3.27 (m, 2H), 2.79 (d, J = 5.56 Hz, 2H), 2.65 - 2.75 (m, 6H), 2.31 - 2.48 (m, 3H), 2.12 - 2.22 (m, 1H), 2.08 (s, 6H), 1.65 - 1.96 (m, 5H), 1.49 - 1.60 (m, 2H), 1.29 - 1.43 (m, 2H);
HR-MS (m/z, MH+): 測定値 931.28;
HPLC 保持時間＝3.39分 (Agilent 1100 HPLC 系; Inertsil ODS3 100×3mm C18 カラム；流速＝１.０ml/分；濃度勾配＝５〜９５％アセトニトリル／水, ０.１％ギ酸)。
【０２７７】
実施例９４〜９６を、ケトン(VI)のアミン(Ｖ)での還元的アミノ化および保護基の除去によって中間体(VII)を得て、次にカルボニル化合物(VIII)で還元的アミノ化することによって、製造した。
【化１５６】
2013504536.tif 000159
【０２７８】
実施例９４
Ｎ−{７−[１−(４'−クロロ−ビフェニル−２−イルメチル)−ピペリジン−４−イル]−５,６,７,８−テトラヒドロ−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ａ]ピラジン−３−イル}−４−((Ｒ)−３−モルホリン−４−イル−１−フェニルスルファニルメチル−プロピルアミノ)−３−トリフルオロメタンスルホニル−ベンゼンスルホンアミド
【化１５７】
2013504536.tif 000160
【０２７９】
工程Ａ：４−((Ｒ)−３−モルホリン−４−イル−１−フェニル−スルファニルメチル−プロピルアミノ)−Ｎ−(５,６,７,８−テトラヒドロ−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ａ]ピラジン−３−イル)−３−トリフルオロメタンスルホニル−ベンゼンスルホンアミド(５０mg, ０.０７４mmol)および４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１４.７４mg, ０.０７４mmol)を含むバイアルに、メタノール(２ml)を窒素下で加えた。反応混合物を氷浴中で１０分間撹拌し、酢酸(０.４２４μｌ, ７.４０μmol)を加えた。反応混合物をさらに３０分間撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム(４１.８５mg, ０.６６６mmol)を加え、反応物を環境温度で７２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、濾過し、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(ＣＨ２Ｃｌ２中１０〜５０％メタノール中７Ｎ  ＮＨ３)、４−{３−[４−((Ｒ)−３−モルホリン−４−イル−１−フェニルスルファニルメチル−プロピルアミノ)−３−トリフルオロメタンスルホニル−ベンゼンスルホニルアミノ]−５,６−ジヒドロ−８Ｈ−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ａ]ピラジン−７−イル}−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た(６５mg, 収率１００％)。
MS [m/z; (M+1)+]: 859.7。
【０２８０】
工程Ｂ：ＣＨ２Ｃｌ２(２ml)中の４−{３−[４−((Ｒ)−３−モルホリン−４−イル−１−フェニルスルファニル−メチル−プロピルアミノ)−３−トリフルオロメタンスルホニル−ベンゼンスルホニルアミノ]−５,６−ジヒドロ−８Ｈ−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ａ]ピラジン−７−イル}−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(６５mg, ０.０７６mmol)の溶液に、窒素下で、トリフルオロ酢酸(０.１４６ml, １.８９２mmol)を加え、反応物を２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をメタノールに溶解し、Ｓｉ−カーボネート  ＳＰＥフィルターから溶出することによって遊離塩基に変換し、４−((Ｒ)−３−モルホリン−４−イル−１−フェニルスルファニルメチル−プロピルアミノ)−Ｎ−(７−ピペリジン−４−イル−５,６,７,８−テトラヒドロ−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ａ]ピラジン−３−イル)−３−トリフルオロメタンスルホニル−ベンゼンスルホンアミドを得た(３７mg, 収率６５％)。
MS [m/z; (M+1)+]: 759.7。
【０２８１】
工程Ｃ：４−((Ｒ)−３−モルホリン−４−イル−１−フェニルスルファニル−メチル−プロピルアミノ)−Ｎ−(７−ピペリジン−４−イル−５,６,７,８−テトラヒドロ−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ａ]ピラジン−３−イル)−３−トリフルオロメタンスルホニル−ベンゼンスルホンアミド(３７mg, ０.０４９mmol)および４'−クロロ−ビフェニル−２−カルボアルデヒド(２１.１３mg, ０.０９８mmol)を含むバイアルに、メタノール(１.５ml)を窒素下で加えた。反応混合物を氷浴中で１０分間撹拌し、酢酸(２.７９μｌ, ０.０４９mmol)を加えた。氷浴中でさらに３０分間撹拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(１８.３８mg, ０.２９３mmol)を加えた。反応物を環境温度まで温め、７２時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(ＣＨ２Ｃｌ２中１０〜５０％メタノール)、表題化合物を得た(１８mg, 収率３９％)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ) δ ppm 1.26 - 1.38 (m, 1H), 1.44 (q, J = 9.87 Hz, 2H), 1.51 - 1.78 (m, 4H), 1.87 - 2.01 (m, 1H), 2.09 - 2.19 (m, 2H), 2.20 - 2.34 (m, 4H), 2.34 - 2.40 (m, 2H), 2.41 - 2.47 (m, 1H), 2.65 - 2.74 (m, 1H), 2.74 - 2.82 (m, 2H), 3.28 (d, J = 7.03 Hz, 1H), 3.45 - 3.53 (m, 8H), 3.58 (s, 2H), 4.05 (d, J = 5.52 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 9.03 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 9.54 Hz, 1H), 7.15 - 7.22 (m, 2H), 7.27 (t, J = 7.78 Hz, 2H), 7.30 - 7.38 (m, 4H), 7.39 - 7.51 (m, 6H), 7.90 (dd, J = 9.03, 1.51 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H);
HR-MS (m/z, MH+): 測定値 959.28;
HPLC 保持時間＝3.60分 (Agilent 1100 HPLC系; Inertsil ODS3 100×3mm C18 カラム；流速＝１.０ml/分；濃度勾配＝５〜９５％アセトニトリル／水, ０.１％ＦＡ)。
【０２８２】
実施例９５
Ｎ−{７−[１−(４'−クロロ−ビフェニル−２−イルメチル)−アゼパン−４−イル]−５,６,７,８−テトラヒドロ−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ａ]ピラジン−３−イル}−４−((Ｒ)−３−モルホリン−４−イル−１−フェニルスルファニルメチル−プロピルアミノ)−３−トリフルオロメタンスルホニル−ベンゼンスルホンアミド
【化１５８】
2013504536.tif 000161
【０２８３】
工程Ａ：４−((Ｒ)−３−モルホリン−４−イル−１−フェニル−スルファニルメチル−プロピルアミノ)−Ｎ−(５,６,７,８−テトラヒドロ−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ａ]ピラジン−３−イル)−３−トリフルオロメタンスルホニル−ベンゼンスルホンアミド(８０mg, ０.１１８mmol)および４−オキソ−アゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(６３.１mg, ０.２９６mmol)を含むバイアルに、メタノール(４ml)を窒素下で加えた。反応混合物を氷浴中で１０分間撹拌し、酢酸(８.１３μｌ, ０.１４２mmol)を加えた。さらに１５分間撹拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(５９.５mg, ０.９４７mmol)を加えた。反応物を環境温度まで温め、７２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、濾過し、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(ＣＨ２Ｃｌ２中１０〜５０％メタノール中７Ｎ  ＮＨ３)、４−{３−[４−((Ｒ)−３−モルホリン−４−イル−１−フェニルスルファニルメチル−プロピルアミノ)−３−トリフルオロメタンスルホニル−ベンゼンスルホニルアミノ]−５,６−ジヒドロ−８Ｈ−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ａ]ピラジン−７−イル}−アゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た(７６mg, 収率７４％)。
MS [m/z; (M+1)+]: 873.8。
【０２８４】
工程Ｂ：ＣＨ２Ｃｌ２(２ml)中の、４−{３−[４−((Ｒ)−３−モルホリン−４−イル−１−フェニルスルファニル−メチル−プロピルアミノ)−３−トリフルオロメタンスルホニル−ベンゼンスルホニルアミノ]−５,６−ジヒドロ−８Ｈ−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ａ]ピラジン−７−イル}−アゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(７６mg, ０.０８７mmol)の溶液に、窒素下で、トリフルオロ酢酸(０.１６８ml, ２.１７６mmol)を加え、反応物を２.５時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、水およびＣＨ２Ｃｌ２を加え、溶液を、飽和Ｎａ２ＣＯ３で、ｐＨ  約８まで塩基性にした。水層をＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、Ｎ−(７−アゼパン−４−イル−５,６,７,８−テトラヒドロ−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ａ]ピラジン−３−イル)−４−((Ｒ)−３−モルホリン−４−イル−１−フェニルスルファニルメチル−プロピルアミノ)−３−トリフルオロメタンスルホニル−ベンゼンスルホンアミドを得た(６２mg, 収率９２％)。
MS [m/z; (M+1)+]: 773.6。
【０２８５】
工程Ｃ：Ｎ−(７−アゼパン−４−イル−５,６,７,８−テトラヒドロ−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ａ]ピラジン−３−イル)−４−((Ｒ)−３−モルホリン−４−イル−１−フェニルスルファニルメチル−プロピルアミノ)−３−トリフルオロメタンスルホニル−ベンゼンスルホンアミド(６２mg, ０.０８０mmol)および４'−クロロ−ビフェニル−２−カルボアルデヒド(５２.１mg, ０.２４１mmol)を含むバイアルに、メタノール(２.５ml)を窒素下で加えた。反応物を氷浴中で１０分間撹拌し、酢酸(５.５１μｌ, ０.０９６mmol)を加えた。さらに１５分間撹拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(４０.３mg, ０.６４２mmol)を加えた。反応物を環境温度まで温め、７２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、濾過し、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(ＣＨ２Ｃｌ２中１０〜５０％メタノール)、表題化合物を得た(５０mg, 収率６４％)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.06 (d, J = 2.01 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 7.53 Hz, 1H), 7.39 - 7.52 (m, 6H), 7.31 - 7.38 (m, 4H), 7.27 (t, J = 7.78 Hz, 2H), 7.18 - 7.22 (m, 2H), 6.95 (d, J = 9.54 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 9.03 Hz, 1H), 4.05 (d, J = 5.52 Hz, 1H), 3.58 (s, 2H), 3.44 - 3.52 (m, 8H), 3.22 - 3.33 (m, 2H), 2.64 - 2.86 (m, 4H), 2.45 (d, J = 5.02 Hz, 1H), 2.23 - 2.40 (m, 7H), 2.11 - 2.20 (m, 2H), 1.88 - 1.98 (m, 1H), 1.57 - 1.77 (m, 4H), 1.44 (q, J = 9.87 Hz, 2H);
HR-MS (m/z, MH+): 測定値 973.29;
HPLC 保持時間＝3.57分 (Agilent 1100 HPLC系; Inertsil ODS3 100×3mm C18 カラム；流速＝１.０ml/分；濃度勾配＝５〜９５％アセトニトリル／水, ０.１％ギ酸)。
【０２８６】
実施例９６
Ｎ−{７−[１−(４'−クロロ−ビフェニル−２−イルメチル)−２−メチル−ピペリジン−４−イル]−５,６,７,８−テトラヒドロ−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ａ]ピラジン−３−イル}−４−((Ｒ)−３−モルホリン−４−イル−１−フェニルスルファニルメチル−プロピルアミノ)−３−トリフルオロメタンスルホニル−ベンゼンスルホンアミド
【化１５９】
2013504536.tif 000162
【０２８７】
工程Ａ：４−((Ｒ)−３−モルホリン−４−イル−１−フェニルスルファニル−メチル−プロピルアミノ)−Ｎ−(５,６,７,８−テトラヒドロ−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ａ]ピラジン−３−イル)−３−トリフルオロメタンスルホニル−ベンゼンスルホンアミド(６０mg, ０.０８９mmol)および２−メチル−４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(４７.３mg, ０.２２２mmol)を含むバイアルに、メタノール(３ml)を窒素下で加えた。反応混合物を氷浴中で１０分間撹拌し、酢酸(６.１０μｌ, ０.１０７mmol)を加えた。氷浴中でさらに１５分間撹拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(４４.６mg, ０.７１０mmol)を加え、反応物を環境温度で１５時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、濾過し、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(ＣＨ２Ｃｌ２中１０〜５０％メタノール中７Ｎ  ＮＨ３)、２−メチル−４−{３−[４−((Ｒ)−３−モルホリン−４−イル−１−フェニルスルファニルメチル−プロピルアミノ)−３−トリフルオロメタンスルホニル−ベンゼンスルホニルアミノ]−５,６−ジヒドロ−８Ｈ−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ａ]ピラジン−７−イル}−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た(４２mg, 収率５３％)。
MS [m/z; (M+1)+]: 873.8。
【０２８８】
工程Ｂ：ＣＨ２Ｃｌ２(１ml)中の２−メチル−４−{３−[４−((Ｒ)−３−モルホリン−４−イル−１−フェニルスルファニルメチルプロピル−アミノ)−３−トリフルオロメタンスルホニル−ベンゼンスルホニルアミノ]−５,６−ジヒドロ−８Ｈ−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ａ]ピラジン−７−イル}−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(４２mg, ０.０４８mmol)の溶液に、窒素下で、トリフルオロ酢酸(０.０９３ml, １.２０３mmol)を加え、反応物を２.５時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、水およびＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。それを飽和Ｎａ２ＣＯ３でｐＨ  約８まで塩基性にした。水層をＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、Ｎ−[７−(２−メチル−ピペリジン−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ａ]ピラジン−３−イル]−４−((Ｒ)−３−モルホリン−４−イル−１−フェニルスルファニルメチル−プロピルアミノ)−３−トリフルオロメタンスルホニル−ベンゼンスルホンアミドを得た(２２mg, 収率５９％)。
MS [m/z; (M+1)+]: 773.6。
【０２８９】
工程Ｃ：Ｎ−[７−(２−メチル−ピペリジン−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ａ]ピラジン−３−イル]−４−((Ｒ)−３−モルホリン−４−イル−１−フェニルスルファニルメチル−プロピルアミノ)−３−トリフルオロメタンスルホニル−ベンゼンスルホンアミド(２０mg, ０.０２６mmol)、４'−クロロ−ビフェニル−２−カルボアルデヒド(１６.８２mg, ０.０７８mmol)および塩化亜鉛(３.５３mg, ０.０３４mol)を含むバイアルに、メタノール(１ml)を窒素下で加え、混合物を１０分間撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム(１３.０１mg, ０.２０７mmol)を加え、反応物を環境温度で１４時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、酢酸エチルと２Ｍ  ＮａＯＨの層間に分配した。水層をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を１Ｍ  ＮａＯＨで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製の物質をＨＰＬＣによって精製し(水中０.１％ＴＦＡ修飾, ＭｅＣＮ中)、表題化合物をＴＦＡ塩として得た(５mg, 収率１８％)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.15 (d, J = 10.54 Hz, 1H), 8.08 - 8.18 (m, 1H), 7.90-8.01 (m, 1H), 7.66 - 7.84 (m, 1H), 7.51 - 7.61 (m, 4H), 7.34 - 7.44 (m, 3H), 7.28 - 7.34 (m, 2H), 7.22 − 7.27 (m, 2H), 7.14 - 7.21 (m, 1H), 7.02 - 7.11 (m, 1H), 6.84 (t, J = 8.03 Hz, 1H), 4.06 - 4.21 (m, 3H), 3.89 - 4.03 (m, 4H), 3.62 - 3.71 (m, 3H), 3.54 - 3.64 (m, 4H), 3.48 - 3.56 (m, 2H), 3.15 - 3.28 (m, 1H), 2.95 - 3.14 (m, 4H), 2.81 - 2.92 (m, 2H), 2.63 - 2.76 (m, 3H), 2.03 - 2.22 (m, 2H), 1.75 (d, J = 12.55 Hz, 1H), 1.57 (br. s., 1H), 1.31 (d, J = 8.01 Hz, 1H), 1.21-1.27 (m, 2H), 0.94 (d, J = 7.03 Hz, 1H);
HR-MS (m/z, MH+): 973.29;
HPLC 保持時間＝3.59分 (Agilent 1100 HPLC系; Inertsil ODS3 100×3mm C18 カラム；流速＝１.０ml/分；濃度勾配＝５〜９５％アセトニトリル／水, ０.１％ギ酸)。
【０２９０】
３−クロロ−フェニルボロン酸とのスズキカップリング
実施例９７
Ｎ−{７−[１−(３'−クロロ−ビフェニル−２−イルメチル)−ピペリジン−４−イル]−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル}−４−((Ｒ)−３−ジメチルアミノ−１−フェニルスルファニルメチル−プロピルアミノ)−３−トリフルオロメタンスルホニル−ベンゼンスルホンアミド
【化１６０】
2013504536.tif 000163
スターラーバーを備えたマイクロ波用バイアルに、炭酸ナトリウム(１１.８mg, ０.１１mmol)を入れた。バイアルをオーブンに入れ、３０分間乾燥させた。それをオーブンから取り、窒素下で室温まで冷却した。実施例７(５０mg, ０.０５６mmol)、３−クロロ−フェニルボロン酸(１３.１mg, ０.０８４mmol)およびＰｄ(ＰＰｈ３)４(３.２mg, ０.００２８mmol)を、次にＤＭＥ：ＥｔＯＨ：水(２ml, ２：１：１比)を加えた。窒素を溶液に通気することによって、得られた混合物を脱気し、慣用的に８０℃で１６時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、濾過した。濾液を濃縮し、粗製の残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(ＣＨ２Ｃｌ２中０〜１００％メタノール)、表題化合物を得た(２６mg, 収率５０％)。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm: 8.35 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.95 (dd, J = 2.01, 9.03 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.46-7.50 (m, 1H), 7.12-7.43 (m, 11H), 6.71 (d, J = 9.54 Hz, 1H), 3.93 (m, 1H), 3.60 (s, 2H), 3.49 (s, 2H), 3.10-3.27 (m, 2H), 2.62-2.96 (m, 8H), 2.49-2.58 (m, 7H), 2.12 (m, 1H), 1.97-2.07 (m, 2H), 1.84-1.95 (m, 3H), 1.51-1.63 (m, 2H);
HR-MS (m/z, MH+): 測定値 928.55;
HPLC 保持時間＝3.38分(Agilent 1100 HPLC 系; Inertsil ODS3 100×3mm C18 カラム；流速＝１.０ml/分；濃度勾配＝５〜９５％アセトニトリル／水, ０.１％ＦＡ含有, 7.75分)。
【０２９１】
下記の化合物を、上記の実施例９７の手順に従って、実施例７と必要なボロン酸とのスズキカップリングによって製造した。
【０２９２】
実施例９８
Ｎ−(７−(１−((２'−クロロビフェニル−２−イル)メチル)ピペリジン−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル)−４−((Ｒ)−４−(ジメチルアミノ)−１−(フェニルチオ)ブタン−２−イルアミノ)−３−(トリフルオロメチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド
【化１６１】
2013504536.tif 000164
TOF MS ES+ (M+H+): 928.27;
HPLC 保持時間＝3.32分。
【０２９３】
実施例９９
(Ｒ)−４−(４−(ジメチルアミノ)−１−(フェニルチオ)ブタン−２−イルアミノ)−Ｎ−(７−(１−((４'−(トリフルオロメチル)ビフェニル−２−イル)メチル)ピペリジン−４−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル)−３−(トリフルオロメチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド
【化１６２】
2013504536.tif 000165
TOF MS ES+ (M+H+): 962.30;
HPLC 保持時間＝3.69分。
【０２９４】
薬理学的データ
生物学アッセイセクション
ＩＣ５０の決定方法
本方法においては、ＢＣＬ−２阻害剤の特徴付けのための表面プラズモン共鳴(ＳＰＲ)に基づくバイオセンサー(BiacoreTM, GE Healthcare, Uppsala, Sweden)を使用する。
BiacoreTMは表面プラズモン共鳴(ＳＰＲ)の現象を結合相互作用の検出および測定に利用する。典型的Biacore実験において、相互作用分子の一方(リガンド)を可撓性デキストランマトリックスに固定化し、相互作用相手(アナライト)を表面上を流す。結合相互作用はセンサー表面の質量増加と、センサー表面近位の媒体の屈折率の対応する直接変化をもたらす。屈折率またはシグナルの変化を、共鳴単位(Ｒ.Ｕ.)で記録する。複合体の会合および脱会合によるシグナル変化を非侵襲性の方法で、連続的かつリアルタイムにモニターし、その結果をセンサーグラムの形式で記録する。
【０２９５】
ＳＰＲアッセイを、ペプチド由来センサー表面に結合するＢＣＬ−２の阻害を試験するように設計し、阻害剤能力の指標としてＩＣ５０値を得る。
溶液阻害アッセイ形式：
BiacoreTM A100(GE Healthcare, Uppsala, Sweden)をここに記載する実験の実施に使用した。センサー表面調製および全相互作用分析実験を２５℃で行った。試薬をGE Healthcareから購入した。１０mM  Ｈｅｐｅｓ、ｐＨ７.４、１５０mM  塩化ナトリウム、１.２５mM  ジチオスレイトール、３％ジメチルスルホキシドおよび０.０５％polysorbate 20含有ランニングバッファーを全分析に使用した。
ビオチニル化ＢＡＫ、ＢＡＤおよびＮＯＸＡペプチドをランニングバッファーに１０nMに希釈し、ペプチド表面密度が５０〜１００Ｒ.Ｕ.の範囲になるようにストレプトアビジン(センサーチップＳＡ)で予め誘導したセンサー表面に捕捉させた。ペプチド捕捉表面を５００μM  ＰＥＯ２−ビオチンでブロックした。各フローセルのブランク検出スポットを同様にＰＥＯ２−ビオチンでブロックし、競合アッセイの参照スポットとして役立てた。
【０２９６】
相互作用分析を最初に各サンプルを、１６μM〜０.００４nM範囲の６点３倍化合物希釈を５６nM  ＢＣＬ２で１時間、装置スタートアップ工程中に平衡化することにより行った。タンパク質−化合物混合物を次いで各ペプチド表面に、平行で６０秒間、３０μL／分の流速で注入した。５６nM  ＢＣＬ２対照サンプルも調製し、アッセイ中一定間隔で流した。表面再生を、各分析サイクルの最後に１０mM  グリシン、ｐＨ  ２.５、１Ｍ  塩化ナトリウム、０.０５％polysorbate 20を２回３０秒間注入することにより行った。サンプルおよび対照化合物サンプルをデュプリケートで行い、表面およびアッセイ性能をモニターするためにアッセイ中対照も一定間隔で流した。
【０２９７】
データ解析をBiacoreTM A100評価ソフトウェアv1.1を使用して行い、アッセイ品質を確認した。結合レベル報告点をＢＣＬ２対照サンプルに対して使用して、各化合物−タンパク質混合物についての％阻害値を計算した。次いでこれらのデータを化合物濃度に対してプロットし、Tibco(登録商標) Spotfire(登録商標) v2.1でロジスティック回帰により解析して、各化合物のＩＣ５０値を計算した。表４は選択化合物のＩＣ５０値を示す。
【０２９８】
【表２】
2013504536.tif 000166
【表３】
2013504536.tif 000167
【表４】
2013504536.tif 000168
【表５】
2013504536.tif 000169
【表６】
2013504536.tif 000170
【表７】
2013504536.tif 000171
【表８】
2013504536.tif 000172
【表９】
2013504536.tif 000173
【表１０】
2013504536.tif 000174
【表１１】
2013504536.tif 000175
【表１２】
2013504536.tif 000176
【表１３】
2013504536.tif 000177
【表１４】
2013504536.tif 000178
【表１５】
2013504536.tif 000179
【表１６】
2013504536.tif 000180
【表１７】
2013504536.tif 000181
【表１８】
2013504536.tif 000182
【表１９】
2013504536.tif 000183
【表２０】
2013504536.tif 000184
【表２１】
2013504536.tif 000185
【国際調査報告】
2013504536.tif 000192
2013504536.tif 000193