(57)【要約】  本発明は、式(Ｉ)：2013502396.tif 000158〔式中、置換基は明細書に定義するとおりである。〕の化合物およびその塩；ヒトまたは動物の、特にｃ−Ｍｅｔチロシンキナーゼ仲介疾患または状態に関連した処置に使用するための式(Ｉ)の化合物；かかる疾患の処置用医薬の製造のための式(Ｉ)の化合物の使用；式(Ｉ)の化合物を、場合により組合せパートナーの存在下に含む医薬組成物および式(Ｉ)の化合物の製造方法に関する。
2013502396.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)：
【化１】
2013502396.tif 000151
〔式中、
ＹはＣまたはＮであり；
ＸはＣＨまたはＮであり；
ＢはＣＨまたはＮであり；
Ａは次のとおりの環であり；
ＸがＣＨであり、ＢがＮであるとき、環Ａは環Ａｉまたは環Ａii
【化２】
2013502396.tif 000152
であり；
ＸがＮであり、ＢがＮであるとき、環ＡはＡiii
【化３】
2013502396.tif 000153
であり；
ＸがＮであり、ＢがＮであるかまたはＸがＮであり、ＢがＣＨであるとき、環ＡはＡｉ
【化４】
2013502396.tif 000154
であり；
Ｒ１は基ｉ：
【化５】
2013502396.tif 000155
であり；
ここで、Ｒ５はヘテロアリール１であり、
Ｒ６は水素、重水素、ＯＨ、メチルまたはハロであり；
Ｒ７は水素、重水素、ハロまたは(Ｃ１−Ｃ３)アルキルであり、ここで、該(Ｃ１−Ｃ３)アルキルは、場合によりＯＨおよびハロから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
またはＲ６およびＲ７は、それらが結合している炭素と一体となってシクロプロピルを形成し；
Ｒ２は水素、ＮＨ２または(Ｃ１−Ｃ４)アルキルであり、ここで、該(Ｃ１−Ｃ４)アルキルは、場合によりＯＨ、ＮＨ３およびハロから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
そして、Ｒ３は
・(Ｃ１−Ｃ６)アルキル(該(Ｃ１−Ｃ６)アルキルは、場合によりハロ、ヒドロキシおよび(Ｃ１−Ｃ３)アルコキシから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよい)
・ヘテロシクリル１
・フェニル(該フェニルは、場合によりハロ、ヒドロキシ、(Ｃ１−Ｃ３)アルキルおよび(Ｃ１−Ｃ３)アルコキシから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく、ここで、該(Ｃ１−Ｃ３)アルキルおよび(Ｃ１−Ｃ３)アルコキシは、それぞれ場合により１個以上のハロ置換基で置換されていてよい)
・−ＣＨ２−ヘテロシクリル１
・−ＣＨ２−フェニル(該−ＣＨ２−フェニルのフェニルは、場合によりハロ、ヒドロキシ、(Ｃ１−Ｃ３)アルキルおよび(Ｃ１−Ｃ３)アルコキシから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく、ここで、該(Ｃ１−Ｃ３)アルキルおよび(Ｃ１−Ｃ３)アルコキシは、それぞれ場合により１個以上のハロ置換基で置換されていてよい)
・(Ｃ１−Ｃ４)アルキルＣＯ２(Ｃ１−Ｃ２)アルキル
・(Ｃ０−Ｃ４)アルキルＣＯＮＨ２
・(Ｃ１−Ｃ４)アルキルＮＨ２
・(Ｃ１−Ｃ４)アルキルＮＨＣＯＮＨ２
・(Ｃ１−Ｃ４)アルキルＣＯ２Ｈ
・(Ｃ１−Ｃ４)アルキルＮＨＣＯ２ＣＨ３
・−(Ｃ０−Ｃ４)アルキル(Ｃ３−Ｃ６)シクロアルキルまたは−(Ｃ０−Ｃ４)アルキル(Ｃ４−Ｃ６)シクロアルケニルまたは
・水素
であり；
ヘテロアリール１は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個、２個、３個または４個の環ヘテロ原子を含む９員または１０員、不飽和または部分的不飽和の二環基であり、環Ｓ原子の総数は１個を超えず、環Ｏ原子の総数は１個を超えず、ここで、ヘテロアリール１は場合により：
・ハロ
・ＯＨ
・(Ｃ１−Ｃ３)アルキル(該(Ｃ１−Ｃ３)アルキルは、場合によりＯＨおよびハロから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよい)
・ヘテロシクリル２および
・−Ｃ(ＣＨ３)＝ＮＯ(Ｃ１−Ｃ３)アルキル(該Ｃ(ＣＨ３)＝ＮＯ(Ｃ１−Ｃ３)アルキルの(Ｃ１−Ｃ３)アルキルは、場合によりＯＨおよびハロから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよい)
から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
ヘテロシクリル１は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個または２個の環ヘテロ原子を含む４員、５員または６員の飽和または部分的不飽和の単環基であり、ここで、ヘテロシクリル１は場合によりＣＯＮＨ２または(Ｃ１−Ｃ３)アルキルで置換されていてよく；
ヘテロシクリル２は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個、２個または３個の環ヘテロ原子を含む５員または６員の飽和、不飽和または部分的不飽和の単環基であり、環Ｓ原子の総数は１個を超えず、環Ｏ原子の総数は１個を超えず、ここで、ヘテロシクリル２は場合により(Ｃ１−Ｃ３)アルキルで置換されていてよい。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
ＢがＮであり；
ＹがＣまたはＮであり；
ＸがＣＨまたはＮであり；
ＸがＣＨであるとき、環Ａが環Ａｉまたは環Ａii
【化６】
2013502396.tif 000156
であり、
ＸがＮであるとき、環ＡがＡiii
【化７】
2013502396.tif 000157
であり；
残りの置換基は請求項１に定義したとおりである、
請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ５がヘテロアリール３であり、ヘテロアリール３が１個または２個の環Ｎヘテロ原子を含む９員または１０員、不飽和または部分的不飽和の二環基であり、該ヘテロアリール３は場合により：
・ハロ
・ＯＨ
・(Ｃ１−Ｃ３)アルキル(該(Ｃ１−Ｃ３)アルキルは、場合によりＯＨおよびハロから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよい)
・ヘテロシクリル２および
・−Ｃ(ＣＨ３)＝ＮＯ(Ｃ１−Ｃ３)アルキル(該Ｃ(ＣＨ３)＝ＮＯ(Ｃ１−Ｃ３)アルキルの(Ｃ１−Ｃ３)アルキルは、場合によりＯＨおよびハロから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよい)
から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよい、
請求項１または２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ５がインダゾリルまたはキノリニルであり、各々場合によりハロ、(Ｃ１−Ｃ３)アルキル、４−メチルピペラジン−１−イルおよびエタノンＯ−(２−ヒドロキシエチル)オキシムから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよい、請求項３に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ５が場合によりメチルおよびフルオロから独立して選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていてよいインダゾリルであるかまたはＲ５が場合により１個または２個のフルオロ置換基で置換されていてよいキノリニルである、請求項４に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ６が水素である、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ７が水素またはメチルである、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｒ２がメチルである、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｒ３が：
・(Ｃ１−Ｃ４)アルキル(該(Ｃ１−Ｃ４)アルキルは場合によりハロ、ヒドロキシおよびメトキシから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよい)
・場合によりＣＯＮＨ２で置換されていてよいピロリジニル
・ピペリジニル
・フェニル(該フェニルは、場合によりハロ、ヒドロキシ、(Ｃ１−Ｃ３)アルキルおよび(Ｃ１−Ｃ３)アルコキシから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく、ここで、該(Ｃ１−Ｃ３)アルキルおよび(Ｃ１−Ｃ３)アルコキシは、それぞれ場合により１個以上のハロ置換基で置換されていてよい)
・−ＣＨ２−ピロリジニル(該ピロリジニルは場合によりＣＯＮＨ２で置換されていてよい)
・−ＣＨ２−ピペリジニル
・−ＣＨ２−フェニル(該−ＣＨ２−フェニルのフェニルは場合によりハロ、メチルおよびメトキシから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく、ここで、該メチルは場合により１個、２個または３個のハロ置換基で置換されていてよい)
・(Ｃ１−Ｃ２)アルキルＣＯ２(Ｃ１−Ｃ２)アルキル
・(Ｃ０−Ｃ２)アルキルＣＯＮＨ２
・(Ｃ２−Ｃ４)アルキルＮＨ２
・(Ｃ１−Ｃ２)アルキルＮＨＣＯＮＨ２
・(Ｃ１−Ｃ２)アルキルＣＯ２Ｈ
・オキセタニル
・(Ｃ１−Ｃ２)アルキルＮＨＣＯ２ＣＨ３
・−ＣＨ２−(Ｃ３−Ｃ６)シクロアルキルおよび
・水素
から選択される、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ３がエチル、メチル、２−ヒドロキシエチル、１,３−ジヒドロキシプロパン−２−イル−、２,３−ジヒドロキシプロピル−、２−ヒドロキシ−１,１−ジメチル−エチル−、２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル−、ピロリジン−３−イル−、−３−ピロリジン−１−カルボキサミド、水素、ベンジル、４−メトキシベンジル−、ピペリジン−４−イル−、ピペリジン−４−イルメチル−、−ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯＮＨ２、２−アミノエチル−、１−ヒドロキシプロパン−２−イル−、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯＮＨ２；３−トリフルオロメチルフェニル−、フェニル、２−フルオロエチル−、３−ヒドロキシプロピル、２−メトキシエチル、４−ヒドロキシブチル、４−フルオロブチル、ＣＯＮＨ２、１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル、オキセタン−３−イル、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、シクロプロピルメチルまたは水素である、請求項９に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
Ｒ３がヒドロキシエチルまたは水素である、請求項１０に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
Ｒ１がｉであり、Ｒ６およびＲ７が両方とも水素でないとき、式(Ｉ)の化合物が(Ｓ)−エナンチオマーである、請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
医薬として使用するための、請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
１種以上のｃ−Ｍｅｔチロシンキナーゼ仲介疾患の処置に使用するための、請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
増殖性疾患または炎症性状態の処置に使用するための、請求項１４に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
１種以上のＣ−Ｍｅｔチロシンキナーゼ仲介疾患の処置用医薬の製造における、請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１７】
ｃ−Ｍｅｔ関連障害または状態の処置方法であって、それを必要とする対象に有効量の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
【請求項１８】
請求項１〜１２のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩および少なくとも１種の薬学的に許容される担体および／または希釈剤および場合により１種以上のさらなる治療剤を含む、医薬組成物。
【請求項１９】
１種以上の付加的治療活性剤と組み合わせた、請求項１〜１２のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、二環式の式(Ｉ)の化合物およびその塩、ヒトまたは動物を処置するための、特に増殖性疾患に関連し、かかる化合物の使用、かかる化合物を含む医薬組成物、式(Ｉ)の化合物を含む組合せおよびかかる化合物の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ここでｃ−Ｍｅｔと呼ぶ肝細胞増殖因子受容体は、種々の悪性腫瘍において過発現しているおよび／または遺伝的に改変されていることが示されている受容体チロシンキナーゼであり、特に、遺伝子増幅および多数のｃ−Ｍｅｔ変異が種々の固形腫瘍で見られる(例えばＷＯ２００７／１２６７９９参照)。さらに、受容体チロシンキナーゼｃ−Ｍｅｔは胚形成および組織再生を伴う移動、侵襲および形態形成の過程に関与する。Ｃ−ｍｅｔはまた転移の過程にも関与する。ｃ−Ｍｅｔが腫瘍病因に役割を有することを示すいくつかの証拠がある。ｃ−Ｍｅｔの機能獲得型生殖系列変異は、遺伝性乳頭状腎細胞癌(ＰＲＣＣ)の発症に関係する。ｃ−Ｍｅｔの増幅または変異はまた散発形態のＰＲＣＣ、頭頚部扁平上皮細胞癌、胃癌、膵臓癌および肺癌でも報告されている。かかる変異はまた、数例(selected instances)で、腫瘍をｃ−Ｍｅｔに依存性とするおよび／または他の標的療法に耐性とすることが示されている。高レベルのｃ−Ｍｅｔは、その独特なリガンドＨＧＦ／ＳＦと共に、多くの臨床的に関連する腫瘍で高頻度で観察される。発現の増加と、疾患進行、転移および患者死亡率の相関が、膀胱癌、乳癌癌、扁平上皮細胞癌および胃癌ならびに平滑筋肉腫および神経膠芽腫を含む数種の癌で報告されている。
【０００３】
ＷＯ２００８／００８５３９は、ＨＧＦ仲介疾患の処置に有用なある種の縮合ヘテロ環誘導体を開示する。ＷＯ２００７／０１３６７３は、免疫抑制剤として有用なＬｃｋ阻害剤としての縮合ヘテロ環誘導体を開示する。ＥＰ０４９０５８７は、アンギオテンシンIIアンタゴニストとして有用なある種のピラゾロピリミジン類を開示する。これらの刊行物の開示を、引用により本明細書に包含させる。
【発明の概要】
【０００４】
本発明の目的は、ｃ−Ｍｅｔを調節する、特に阻害するさらなる化合物を提供することである。ここに記載する式(Ｉ)の化合物がｃ−Ｍｅｔの阻害剤であり、多くの治療適応を有することが本発明により判明した。例えば、式(Ｉ)の化合物はｃ−Ｍｅｔ活性に依存する疾患、特に固形腫瘍またはそれ由来の転移の処置における使用に適する。ｃ−Ｍｅｔ阻害を介して、本発明の化合物はまた例えば感染が原因の、例えば炎症状態の処置のための抗炎症剤としても有用である。
【０００５】
好ましくは、本発明の化合物は代謝的に安定であり、非毒性であり、少ない副作用が証明される。加えて、好ましい本発明の化合物は、安定であり、非吸湿性であり、かつ製剤が容易である物理的形態で存在する。本発明の一つの面は、先行技術の化合物または類似化合物の活性を超える活性を有する式(Ｉ)の化合物に関する。本発明の他の面は、良好なキナーゼ選択性を有する式(Ｉ)の化合物に関する。本発明の好ましい化合物は、良好なインビボ暴露および／または溶解性のような好ましい薬物動態特性を有する。
【０００６】
本発明は、式(Ｉ)
【化１】
2013502396.tif 000003
〔式中、
ＹはＣまたはＮであり；
ＸはＣＨまたはＮであり；
ＢはＣＨまたはＮであり；
Ａは次のとおりの環であり；
ＸがＣＨであり、ＢがＮであるとき、環Ａは環Ａｉまたは環Ａii
【化２】
2013502396.tif 000004
であり；
ＸがＮであり、ＢがＮであるとき、環ＡはＡiii
【化３】
2013502396.tif 000005
であり；
ＸがＮであり、ＢがＮであるかまたはＸがＮであり、ＢがＣＨであるとき、環ＡはＡｉ
【化４】
2013502396.tif 000006
であり；
【０００７】
Ｒ１はｉ、iiおよびiii
【化５】
2013502396.tif 000007
から選択される基であり；
ここで、Ｒ５はヘテロアリール１であり、
Ｒ６は水素、重水素、ＯＨ、メチルまたはハロであり；
Ｒ７は水素、重水素、ハロまたは(Ｃ１−Ｃ３)アルキルであり、ここで、該(Ｃ１−Ｃ３)アルキルは、場合によりＯＨおよびハロから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
またはＲ６およびＲ７は、それらが結合している炭素と一体となってシクロプロピルを形成し；
ｎは０、１または２であり；
Ｒ２は水素、ＮＨ２または(Ｃ１−Ｃ４)アルキルであり、ここで、該(Ｃ１−Ｃ４)アルキルは、場合によりＯＨ、ＮＨ３およびハロから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
Ｒ３は
・(Ｃ１−Ｃ６)アルキル(該(Ｃ１−Ｃ６)アルキルは、場合によりハロ、ヒドロキシおよび(Ｃ１−Ｃ３)アルコキシから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよい)
・ヘテロシクリル１
・フェニル(該フェニルは、場合によりハロ、ヒドロキシ、(Ｃ１−Ｃ３)アルキルおよび(Ｃ１−Ｃ３)アルコキシから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく、ここで、該(Ｃ１−Ｃ３)アルキルおよび(Ｃ１−Ｃ３)アルコキシは、それぞれ場合により１個以上のハロ置換基で置換されていてよい)
・−ＣＨ２−ヘテロシクリル１
・−ＣＨ２−フェニル(ここで、該−ＣＨ２−フェニルのフェニルは、場合によりハロ、ヒドロキシ、(Ｃ１−Ｃ３)アルキルおよび(Ｃ１−Ｃ３)アルコキシから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく、ここで、該(Ｃ１−Ｃ３)アルキルおよび(Ｃ１−Ｃ３)アルコキシは、それぞれ場合により１個以上のハロ置換基で置換されていてよい)
・(Ｃ１−Ｃ４)アルキルＣＯ２(Ｃ１−Ｃ２)アルキル
・(Ｃ０−Ｃ４)アルキルＣＯＮＨ２
・(Ｃ１−Ｃ４)アルキルＮＨ２
・(Ｃ１−Ｃ４)アルキルＮＨＣＯＮＨ２
・(Ｃ１−Ｃ４)アルキルＣＯ２Ｈ
・(Ｃ１−Ｃ４)アルキルＮＨＣＯ２ＣＨ３
・−(Ｃ０−Ｃ４)アルキル(Ｃ３−Ｃ６)シクロアルキルまたは−(Ｃ０−Ｃ４)アルキル(Ｃ４−Ｃ６)シクロアルケニルまたは
・水素
である。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
【０００８】
次の一般的定義を、特にことわらない限り本明細書において適用すべきである：
“本発明の化合物”または“本発明の化合物群”または“１個の本発明の化合物”は、ここに記載する１個または複数個の式(Ｉ)の化合物を意味する。
【０００９】
ここで使用する用語“含む”、“包含する”および“含有する”は、その開放的、非限定的意味で使用する。
【００１０】
複数表現(例えば化合物群、塩類)が使用されているとき、これはまた単数(例えば１個の化合物、１個の塩)を含む。“１個の化合物”は(例えば医薬製剤において)１個を超える式(Ｉ)の化合物(またはその塩)が存在することを除外しない。
【００１１】
“処置”は、疾患、障害または状態の予防的(防止的)および治療的処置ならびに進行遅延を含む。
【００１２】
１個を超える炭素原子を有する全ての非環状炭素含有基または部分は直鎖または分枝である。“アルキル”は、直鎖または分枝鎖アルキル基を意味する。例えば、(Ｃ１−Ｃ４)アルキルはメチル、エチル、ｎ−またはイソプロピルおよびｎ−、イソ−、ｓｅｃ−またはｔｅｒｔ−ブチルを含む。
【００１３】
ヘテロアリール１は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個、２個、３個または４個の環ヘテロ原子を含む９員または１０員の、不飽和または部分的不飽和の二環基であり、環Ｓ原子の総数は１個を超えず、環Ｏ原子の総数は１個を超えず、ここで、ヘテロアリール１は：
・ハロ
・ＯＨ
・(Ｃ１−Ｃ３)アルキル(該(Ｃ１−Ｃ３)アルキルは、場合によりＯＨおよびハロから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよい)
・ヘテロシクリル２
・−Ｃ(ＣＨ３)＝ＮＯ(Ｃ１−Ｃ３)アルキル(該Ｃ(ＣＨ３)＝ＮＯ(Ｃ１−Ｃ３)アルキルの(Ｃ１−Ｃ３)アルキルは、場合によりＯＨおよびハロから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよい)
から独立して選択される１個以上の置換基、好ましくは１個、２個または３個の置換基で置換されていてよい。
【００１４】
他の態様において、ヘテロアリール１は：
・ハロ
・ＯＨ
・(Ｃ１−Ｃ３)アルキル(該(Ｃ１−Ｃ３)アルキルは、場合によりＯＨおよびハロから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよい)および
・−Ｃ(ＣＨ３)＝ＮＯ(Ｃ１−Ｃ３)アルキル(該Ｃ(ＣＨ３)＝ＮＯ(Ｃ１−Ｃ３)アルキルの(Ｃ１−Ｃ３)アルキルは、場合によりＯＨおよびハロから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよい)
から独立して選択される１個以上の置換基、好ましくは１個、２個または３個の置換基で置換されていてよい。
【００１５】
ヘテロアリール１の具体例は、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、１,５−ナフチリジニル、１,６−ナフチリジニル、１,７−ナフチリジニル、１,８−ナフチリジニル、２,６−ナフチリジニル、２,７−ナフチリジニル、ピリド[３,２−ｄ]ピリミジニル、ピリド[４,３−ｄ]ピリミジニル、ピリド[３,４−ｄ]ピリミジニル、ピリド[２,３−ｄ]ピリミジニル、ピリド[２,３−ｂ]ピラジニル、ピリド[３,４−ｂ]ピラジニル、ピリミド[５,４−ｄ]ピリミジニル、ピラジノ[２,３−ｂ]ピラジニル、ピリミド[４,５−ｄ]ピリミジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、インダゾイル、ベンゾトリアゾリル、ピロロ[２,３−ｂ]ピリジニル、ピロロ[２,３−ｃ]ピリジニル、ピロロ[３,２−ｃ]ピリジニル、ピロロ[３,２−ｂ]ピリジニル、イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジニル、イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジニル、ピラゾロ[４,３−ｄ]ピリジニル、ピラゾロ[４,３−ｃ]ピリジニル、ピラゾロ[３,４−ｃ]ピリジニル、ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジニル、イソインドリル、インダゾリル、プリニル、インドーリジニル、イミダゾ[１,２−ａ]ピリジニル、イミダゾ[１,５−ａ]ピリジニル、ピラゾロ[１,５−ａ]ピリジニル、ピロロ[１,２−ｂ]ピリダジニルおよびイミダゾ[１,２−ｃ]ピリミジニルおよびこれらの部分的飽和相当物を含むが、これらに限定されない。
【００１６】
“ヘテロアリール３”は、１個または２個の環Ｎヘテロ原子を含む、９員または１０員の、不飽和または部分的不飽和の二環基を意味する。ヘテロアリール３は場合により：
・ハロ
・ＯＨ
・(Ｃ１−Ｃ３)アルキル(該(Ｃ１−Ｃ３)アルキルは、場合によりＯＨおよびハロから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよい)
・ヘテロシクリル２および
・−Ｃ(ＣＨ３)＝ＮＯ(Ｃ１−Ｃ３)アルキル(該Ｃ(ＣＨ３)＝ＮＯ(Ｃ１−Ｃ３)アルキルの(Ｃ１−Ｃ３)アルキルは、場合によりＯＨおよびハロから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよい)
から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよい。
【００１７】
他の態様において、ヘテロアリール３は：
・ハロ
・ＯＨ
・(Ｃ１−Ｃ３)アルキル(該(Ｃ１−Ｃ３)アルキルは、場合によりＯＨおよびハロから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよい)および
・−Ｃ(ＣＨ３)＝ＮＯ(Ｃ１−Ｃ３)アルキル(該Ｃ(ＣＨ３)＝ＮＯ(Ｃ１−Ｃ３)アルキルの(Ｃ１−Ｃ３)アルキルは、場合によりＯＨおよびハロから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよい)
から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよい。
【００１８】
ヘテロアリール３の具体例は、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、アザキナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、１,５−ナフチリジニル、１,６−ナフチリジニル、１,７−ナフチリジニル、１,８−ナフチリジニル、２,６−ナフチリジニル、２,７−ナフチリジニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ピロロ[２,３−ｂ]ピリジニル、ピロロ[２,３−ｃ]ピリジニル、ピロロ[３,２−ｃ]ピリジニル、ピロロ[３,２−ｂ]ピリジニル、イソインドリル、インダゾリル、インドリニニル、イミダゾ[１,２−ａ]ピリジニル、イミダゾ[１,５−ａ]ピリジニル、ピラゾロ[１,５−ａ]ピリジニルおよびピロロ[１,２−ｂ]ピリダジニルを含むが、これらに限定されない。
【００１９】
“ヘテロシクリル１”は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個または２個の環ヘテロ原子を含む４員、５員または６員の飽和または部分的不飽和の単環基を意味する。ヘテロシクリル１は場合によりＣＯＮＨ２または(Ｃ１−Ｃ３)アルキルで置換されていてよい。ヘテロシクリル１の具体例は、オキセタニル、チアタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、１,２,３,４−テトラヒドロピリジニル、１,２,５,６−テトラヒドロピリジニル、ピロリジニル、ピペリジニルおよびピペラジニルを含むが、これらに限定されない。
【００２０】
“ヘテロシクリル２”は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個、２個または３個の環ヘテロ原子を含む５員または６員の飽和、不飽和または部分的不飽和の単環基を意味し、ここで、環Ｓ原子の総数は１個を超えず、環Ｏ原子の総数は１個を超えない。ヘテロシクリル２は場合により(Ｃ１−Ｃ３)アルキルで置換されていてよい。ヘテロシクリル２の具体例は、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、１,２,３,４−テトラヒドロピリジニル、１,２,５,６−テトラヒドロピリジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、１,２,３−トリアゾリル、１,３,４−トリアゾリル、１−オキサ−２,３−ジアゾリル、１−オキサ−２,４−ジアゾリル、１−オキサ−２,５−ジアゾリル、１−オキサ−３,４−ジアゾリル、１−チア−２,３−ジアゾリル、１−チア−２,４−ジアゾリル、１−チア−２,５−ジアゾリル、１−チア−３,４−ジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、５,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニルおよび２Ｈ−ピラニルを含むが、これらに限定されない。
【００２１】
ここで使用する“疾患”は障害または状態を含む。
【００２２】
ハロはフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。本発明の特定の態様において、ハロはフルオロまたはクロロである。好ましくは、ハロはフルオロである。
【００２３】
本明細書の開示により、式(Ｉ)の化合物は、次の構造式(Ｉａ)〜(Ｉｅ)のいずれか一つから選択される：
【化６】
2013502396.tif 000008
【００２４】
本発明の一態様において、
ＢがＮであり；
ＹがＣまたはＮであり；
ＸがＣＨまたはＮであり；
ＸがＣＨであるとき、環Ａは環Ａｉまたは環Ａii
【化７】
2013502396.tif 000009
であり；
ＸがＮであるとき、環ＡはＡiii
【化８】
2013502396.tif 000010
であり、
ＸがＮであり、ＢがＣＨであるとき、環ＡはＡｉ
【化９】
2013502396.tif 000011
である、
式(Ｉ)の化合物が提供される。
かかる化合物は、ここに開示する構造式(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(Ｉｃ)または(Ｉｅ)を有する。
【００２５】
本発明の他の態様において、
ＢがＮであり；
ＹがＣまたはＮであり；
ＸがＣＨまたはＮであり；
ＸがＣＨであるとき、環Ａは環Ａｉまたは環Ａii
【化１０】
2013502396.tif 000012
であり；
ＸがＮであるとき、環ＡはＡiii
【化１１】
2013502396.tif 000013
である、
式(Ｉ)の化合物が提供される。
かかる化合物は、ここに開示する構造式(Ｉａ)、(Ｉｂ)または(Ｉｃ)を有する。
【００２６】
本発明の特定の態様において、置換基がここに定義したとおりである、式(Ｉｂ)を有する化合物が提供される。
【００２７】
本発明の他の態様において、Ｒ１はｉまたはii
【化１２】
2013502396.tif 000014
である。
【００２８】
本発明の好ましい態様において、Ｒ１はｉ
【化１３】
2013502396.tif 000015
である。
【００２９】
本発明の他の態様において、Ｒ１はｉ、iiおよびiii：
【化１４】
2013502396.tif 000016
からなる群から選択される基であり、
Ｒ５はヘテロアリール３である。
【００３０】
本発明の他の態様において、Ｒ１はｉ
【化１５】
2013502396.tif 000017
であり、
Ｒ５はヘテロアリール３である。
【００３１】
本発明の他の態様において、ヘテロアリール１およびヘテロアリール３は、各々、ハロ、４−メチルピペラジン−１−イル、エタノンＯ−(２−ヒドロキシエチル)オキシムおよび(Ｃ１−Ｃ２)アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよい。
【００３２】
本発明の好ましい態様において、Ｒ５はインダゾリルまたはキノリニルであり、各々場合によりハロ、(Ｃ１−Ｃ３)アルキル、４−メチルピペラジン−１−イルおよびエタノンＯ−(２−ヒドロキシエチル)オキシムから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよい。特に、Ｒ５は、場合によりハロおよび(Ｃ１−Ｃ３)アルキルから独立して選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていてよいインダゾリルまたはキノリニルである。
【００３３】
本発明のさらに好ましい態様において、Ｒ５は場合によりメチルおよびフルオロから独立して選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていてよいインダゾリルであるかまたはＲ５は場合により１個または２個のフルオロ置換基で置換されていてよいキノリニルである。
【００３４】
本発明の特定の態様において、Ｒ５は、１位のメチル置換基で置換され、場合によりさらに１個または２個のフルオロ置換基で置換されていてよいインダゾール−５−イルであるかまたはＲ５は、場合により１個または２個のフルオロ置換基で置換されていてよいキノリン−６−イルである。本発明の一態様において、該フルオロ置換基は、キノリニル基の５位および／または７位に存在する。
【００３５】
本発明の特定の態様において、Ｒ５は
・ヘテロシクリル２または
・−Ｃ(ＣＨ３)＝ＮＯ(Ｃ１−Ｃ３)アルキル(該Ｃ(ＣＨ３)＝ＮＯ(Ｃ１−Ｃ３)アルキルの(Ｃ１−Ｃ３)アルキルは、場合によりＯＨおよびハロから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよい)
で置換されているキノリン−６−イルであり、
ここで、該ヘテロシクリル２および−Ｃ(ＣＨ３)＝ＮＯ(Ｃ１−Ｃ３)アルキル置換基は、キノリニル基の３位に存在する。
【００３６】
さらなる態様において、Ｒ５は、３−(４−メチルピペラジン−１−イル)で置換されているキノリン−６−イルであるかまたは３−エタノンＯ−(２−ヒドロキシ−エチル)オキシムで置換されているキノリン−６−イルである。
【００３７】
本発明の特定の態様において、Ｒ５は７−フルオロ−キノリン−６−イル、キノリン−６−イル、５,７−ジフルオロキノリン−６−イル、１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル、６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル、４,６−ジフルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル、５−フルオロキノリン−６−イル、３−(４−メチルピペラジン−１−イル)キノリン−６−イルまたは６−キノリン−３−イル−エタノンＯ−(２−ヒドロキシ−エチル)オキシムである。
【００３８】
本発明の他の態様において、Ｒ６は水素、重水素、ＯＨまたはハロ、特に水素、重水素またはハロであり、好ましい態様において、Ｒ６は水素である。
【００３９】
本発明の他の態様において、Ｒ７は水素、重水素、ハロまたはメチルであり、ここで、該メチルは、場合によりＯＨおよびハロから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよい。本発明の他の態様において、Ｒ７は水素、重水素、ハロまたはメチルである。好ましい態様において、Ｒ７は水素またはメチル、より好ましくは水素である。
【００４０】
Ｒ１がｉであり、Ｒ６およびＲ７が両方とも水素でないとき、式(Ｉ)の化合物はＲ１に不斉炭素原子を含む。本発明の範囲内に包含されるのは、Ｒ１であるｉの(Ｒ)または(Ｓ)エナンチオマーまたはそれらの混合物を含む式(Ｉ)の化合物である。本発明の好ましい態様において、Ｒ１であるｉの(Ｓ)エナンチオマーまたは主構成要素として(Ｓ)エナンチオマーを含む混合物を含む式(Ｉ)の化合物が提供される。
【化１６】
2013502396.tif 000018
【００４１】
本発明の好ましい態様において、ｎは０である。
本発明の他の態様において、Ｒ２は水素またはメチルである。好ましくは、Ｒ２はメチルである。
【００４２】
本発明の他の態様において、Ｒ３は：
・(Ｃ１−Ｃ６)アルキル(該(Ｃ１−Ｃ６)アルキルは、場合によりハロ、ヒドロキシおよび(Ｃ１−Ｃ３)アルコキシから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよい)
・ヘテロシクリル１
・フェニル(該フェニルは、場合によりハロ、ヒドロキシ、(Ｃ１−Ｃ３)アルキルおよび(Ｃ１−Ｃ３)アルコキシから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく、ここで、該(Ｃ１−Ｃ３)アルキルおよび(Ｃ１−Ｃ３)アルコキシは、それぞれ場合により１個以上のハロ置換基で置換されていてよい)
・−ＣＨ２−ヘテロシクリル１
・−ＣＨ２−フェニル(該−ＣＨ２−フェニルのフェニルは、場合によりハロ、ヒドロキシ、(Ｃ１−Ｃ３)アルキルおよび(Ｃ１−Ｃ３)アルコキシから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく、ここで、該(Ｃ１−Ｃ３)アルキルおよび(Ｃ１−Ｃ３)アルコキシは、それぞれ場合により１個以上のハロ置換基で置換されていてよい)
・(Ｃ１−Ｃ２)アルキルＣＯ２(Ｃ１−Ｃ２)アルキル、
・(Ｃ０−Ｃ２)アルキルＣＯＮＨ２、
・(Ｃ１−Ｃ４)アルキルＮＨ２、
・(Ｃ１−Ｃ２)アルキルＮＨＣＯＮＨ２、
・(Ｃ１−Ｃ２)アルキルＣＯ２Ｈ、
・(Ｃ１−Ｃ２)アルキルＮＨＣＯ２ＣＨ３または
・水素
から選択される。
【００４３】
本発明の他の態様において、Ｒ３は：
・(Ｃ１−Ｃ４)アルキル(該(Ｃ１−Ｃ４)アルキルは場合によりハロ、ヒドロキシおよびメトキシから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよい)
・場合によりＣＯＮＨ２で置換されていてよいピロリジニル
・ピペリジニル、
・フェニル(該フェニルは、場合によりハロ、ヒドロキシ、(Ｃ１−Ｃ３)アルキルおよび(Ｃ１−Ｃ３)アルコキシから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく、ここで、該(Ｃ１−Ｃ３)アルキルおよび(Ｃ１−Ｃ３)アルコキシは、それぞれ場合により１個以上のハロ置換基で置換されていてよい)
・−ＣＨ２−ピロリジニル(該ピロリジニルは場合によりＣＯＮＨ２で置換されていてよい)
・−ＣＨ２−ピペリジニル
・−ＣＨ２−フェニル(該−ＣＨ２−フェニルのフェニルは場合によりハロ、メチルおよびメトキシから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく、ここで、該メチルは場合により１個、２個または３個のハロ置換基で置換されていてよい)
・(Ｃ１−Ｃ２)アルキルＣＯ２(Ｃ１−Ｃ２)アルキル、
・(Ｃ０−Ｃ２)アルキルＣＯＮＨ２
・(Ｃ２−Ｃ４)アルキルＮＨ２
・(Ｃ１−Ｃ２)アルキルＮＨＣＯＮＨ２
・(Ｃ１−Ｃ２)アルキルＣＯ２Ｈ
・オキセタニル
・(Ｃ１−Ｃ２)アルキルＮＨＣＯ２ＣＨ３
・−ＣＨ２−(Ｃ３−Ｃ６)シクロアルキルおよび
・水素
から選択される。
【００４４】
本発明の特定の態様において、Ｒ３はエチル、メチル、２−ヒドロキシエチル、１,３−ジヒドロキシプロパン−２−イル−、２,３−ジヒドロキシプロピル−、２−ヒドロキシ−１,１−ジメチル−エチル−、２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル−、ピロリジン−３−イル−、−３−ピロリジン−１−カルボキサミド、水素、ベンジル、４−メトキシベンジル−、ピペリジン−４−イル−、ピペリジン−４−イルメチル−、−ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯＮＨ２、２−アミノエチル−、１−ヒドロキシプロパン−２−イル−、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯＮＨ２；３−トリフルオロメチルフェニル−、フェニル、２−フルオロエチル−、３−ヒドロキシプロピル、２−メトキシエチル、４−ヒドロキシブチル、４−フルオロブチル、ＣＯＮＨ２、１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル、オキセタン−３−イルまたは−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、シクロプロピルメチルまたは水素である。
【００４５】
本発明の他の特定の態様において、Ｒ３はヒドロキシエチル、特に２−ヒドロキシエチルまたは水素である。
【００４６】
他の態様において、式(Ｉ)
【化１７】
2013502396.tif 000019
〔式中、
ＹはＣまたはＮであり；
ＸはＣＨまたはＮであり；
ＢはＣＨまたはＮであり；
Ａは次のとおりの環であり；
ＸがＣＨであり、ＢがＮであるとき、環Ａは環Ａｉまたは環Ａii
【化１８】
2013502396.tif 000020
であり；
ＸがＮであり、ＢがＮであるとき、環ＡはＡiii
【化１９】
2013502396.tif 000021
であり；
ＸがＮであり、ＢがＮであるかまたはＸがＮであり、ＢがＣＨであるとき、環ＡはＡｉ
【化２０】
2013502396.tif 000022
であり；
【００４７】
Ｒ１はｉ
【化２１】
2013502396.tif 000023
であり、
Ｒ５は７−フルオロ−キノリン−６−イル、キノリン−６−イル、５,７−ジフルオロキノリン−６−イル、１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル、６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル、４,６−ジフルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル、５−フルオロキノリン−６−イル、(４−メチルピペラジン−１−イル)キノリン−６−イルまたは６−キノリン−３−イル−エタノンＯ−(２−ヒドロキシ−エチル)オキシムであり；
Ｒ６は水素、重水素、ＯＨ、メチルまたはハロであり；
Ｒ７は水素、重水素、ハロまたは(Ｃ１−Ｃ３)アルキルであり、ここで、該(Ｃ１−Ｃ３)アルキルは、場合によりＯＨおよびハロから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
またはＲ６およびＲ７は、それらが結合している炭素と一体となってシクロプロピルを形成し；
Ｒ２は水素、ＮＨ２または(Ｃ１−Ｃ４)アルキルであり；
Ｒ３はエチル、メチル、２−ヒドロキシエチル、１,３−ジヒドロキシプロパン−２−イル−、２,３−ジヒドロキシプロピル−、２−ヒドロキシ−１,１−ジメチル−エチル−、２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル−、ピロリジン−３−イル−、−３−ピロリジン−１−カルボキサミド、水素、ベンジル、４−メトキシベンジル−、ピペリジン−４−イル−、ピペリジン−４−イルメチル−、−ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯＮＨ２、２−アミノエチル−、１−ヒドロキシプロパン−２−イル−、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯＮＨ２；３−トリフルオロメチルフェニル−、フェニル、２−フルオロエチル−、３−ヒドロキシプロピル、２−メトキシエチル、４−ヒドロキシブチル、４−フルオロブチル、ＣＯＮＨ２、１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル、オキセタン−３−イル、水素、シクロプロピルメチルまたは−ＣＨ２ＣＯ２Ｈである。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。
【００４８】
さらなる態様において、本発明は、
Ｒ１がｉ
【化２２】
2013502396.tif 000024
であり；
Ｒ５が場合により１個または２個のフルオロ置換基で置換されていてよいキノリン−６−イルであり、該フルオロ置換基は好ましくは５位および／または７位にあり；
Ｒ６が水素であり；
Ｒ７が水素またはメチルであり；
Ｒ２がメチルであり；
Ｒ３がヒドロキシエチル、より具体的に２−ヒドロキシエチルであるかまたはＲ３が水素である、
上の(Ｉａ)、(Ｉｂ)または(Ｉｃ)から選択される構造を有する式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００４９】
本発明の種々の態様をここに記載する。各態様に特定されている特性を他に特定されている特性と組み合わせてさらなる態様を提供することは認識される。
【００５０】
特定の態様において、本発明はここに開示されている実施例化合物から選択される１個以上の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００５１】
ここに提供する図１は、実施例５３Ｓ非晶形のＸ線ディフラクトグラムを示す。図２は、実施例５３Ｓ結晶形態ＩのＸ線ディフラクトグラムを示す。図３は、実施例５３Ｓ結晶形態IIのＸ線ディフラクトグラムを示す。
【００５２】
ここで使用する用語“異性体”は、同じ分子式を有するが、原子の配置および構造が異なる別の化合物を意味する。またここで使用する用語“光学異性体”または“立体異性体”は、ある本発明の化合物で存在し得る種々の立体異性体のいずれかを意味し、幾何異性体を含む。置換基が炭素原子のキラル中心に結合し得ると理解される。それ故に、本発明は本化合物のエナンチオマー、ジアステレオマーまたはラセミ体を含む。“エナンチオマー”は、互いに重ね合わない鏡像体である立体異性体の対である。エナンチオマー対の１：１混合物が“ラセミ”混合物である。本用語は、適合であるときラセミ混合物を表すために使用する。“ジアステレオ異性体”は、少なくとも２個の不斉原子を有するが、互いに鏡像ではない立体異性体である。絶対立体化学は、カーン・インゴールド・プレローグＲ−Ｓシステムに従い特定する。化合物が純粋エナンチオマーであるとき、各キラル炭素での立体化学はＲまたはＳのいずれかに特定し得る。絶対配置が未知である分割した化合物は、ナトリウムＤ線の波長での平面偏光を回転させる方向(右旋性または左旋性)により(＋)または(−)に割り当てできる。ここに記載する化合物のいくつかは１個所以上の不斉中心または軸を含み、それ故に、エナンチオマー、ジアステレオマーおよび(Ｒ)−または(Ｓ)−としての絶対立体化学の点で定義し得る他の立体異性形態を生じ得る。本発明は、ラセミ混合物、光学的に純粋な形態および中間の混合物を含む全ての可能なかかる異性体を包含することを意図する。光学活性(Ｒ)−および(Ｓ)−異性体は、キラルシントンまたはキラル反応材を使用して製造できまたは慣用法を使用して分割できる。化合物が二重結合を含むならば、置換基はＥまたはＺ配置であり得る。化合物が二置換シクロアルキルを含むとき、シクロアルキル置換基はｃｉｓ−またはｔｒａｎｓ−配置を有し得る。全ての互変異性体形態もまた包含することを意図する。
【００５３】
本発明の化合物の何らかの不斉原子(例えば、炭素など)は、例えば、ここで定義するＲ１基(ｉ)内の不斉炭素原子について、ラセミまたはエナンチオマー富化された、例えば(Ｒ)−、(Ｓ)−または(Ｒ,Ｓ)−配置で存在できる。ある態様において、各不斉原子は(Ｒ)−または(Ｓ)−配置において少なくとも５０％エナンチオマー過剰、少なくとも６０％エナンチオマー過剰、少なくとも７０％エナンチオマー過剰、少なくとも８０％エナンチオマー過剰、少なくとも９０％エナンチオマー過剰、少なくとも９５％エナンチオマー過剰または少なくとも９９％エナンチオマー過剰である。好ましくは、ここで定義した不斉Ｒ１基(ｉ)は、上に記載する量で、(Ｓ)エナンチオマーが過剰である。
【００５４】
不飽和結合を有する原子での置換基は、可能であればｃｉｓ−(Ｚ)−またはｔｒａｎｓ−(Ｅ)−形態で存在し得る。好ましくは、本発明のヒドラゾン類はｔｒａｎｓ−(Ｅ)−形態を有する。
【００５５】
従って、ここで使用する、本発明の化合物は可能な異性体、回転異性体、アトロプ異性体、互変異性体またはそれらの混合物の形の一つ、例えば、実質的に純粋な幾何(ｃｉｓまたはｔｒａｎｓ)異性体、ジアステレオマー、光学異性体(アンチポード)、ラセミ体またはそれらの混合物であり得る。
【００５６】
得られた異性体混合物のいずれも、構成要素の物理化学的差異に基づき、例えば、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶により、純粋なまたは実質的に純粋な幾何または光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体に分離できる。
【００５７】
最終生成物または中間体の得られるラセミ体のいずれも、既知の方法により、例えば、光学活性酸または塩基と得たそのジアステレオマー塩を分離し、光学活性酸性または塩基性化合物を遊離することにより、光学アンチポードに分割できる。特に、塩基性部分を、このように、本発明の化合物を、例えば、光学活性酸、例えば、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジ−Ｏ,Ｏ’−ｐ−トルオイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸またはカンファー−１０−スルホン酸と形成した塩の分別結晶による、その光学アンチポードへの分割に用い得る。ラセミ生成物をまた、キラル吸着剤を使用するキラルクロマトグラフィー、例えば、高速液体クロマトグラフィー(ＨＰＬＣ)により分割できる。
【００５８】
ここに記載する式のいずれもまた本化合物の非標識形態ならびに同位体標識形態を表すことを意図する。同位体標識化合物は、１個以上の原子が、選択した原子質量または質量数を有する原子で置き換えられている以外、ここに示す式により表される構造を有する。本発明の化合物に取り込み得る同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体、例えばそれぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、１２５Ｉを含む。種々の同位体標識された本発明の化合物には、例えば放射活性同位体、例えば３Ｈ、１３Ｃおよび１４Ｃが取り込まれている。かかる同位体標識化合物は代謝試験(好ましくは１４Ｃを用いる)、反応動力学試験(例えば２Ｈまたは３Ｈを用いる)、検出または造影法[例えば薬物または基質組織分布アッセイを含む陽電子放出断層撮影(ＰＥＴ)または単光子放射型コンピュータ断層撮影法(ＳＰＥＣＴ)]または患者の放射線処置に有用である。特に、１８Ｆまたは標識化合物はＰＥＴまたはＳＰＥＣＴ試験に特に好ましい。さらに、重い同位体、例えば重水素(すなわち、２Ｈ)での置換は、大きな代謝安定性に起因するある治療利益、例えばインビボ半減期延長または必要投与量減少をもたらし得る。同位体標識された本発明の化合物およびそのプロドラッグは、一般に下のスキームまたは実施例および製造に開示された方法を実施し、非同位体標識反応材を容易に入手可能な同位体標識反応材で置き換えることにより製造できる。
【００５９】
さらに、重い同位体同位体、特に重水素(すなわち、２ＨまたはＤ)での置換は、大きな代謝安定性に起因するある治療利益、例えばインビボ半減期延長または必要投与量減少または治療指数の改善をもたらし得る。この状況での重水素は、式(Ｉ)の化合物の置換基と見なすと解釈される。かかる重い同位体、特に重水素の濃度は、同位体富化指数により定義し得る。ここで使用する用語“同位体富化指数”は、特定の同位体の同位体存在量と天然存在量の比を意味する。本発明の化合物における置換基が重水素と記されているならば、かかる化合物は、各指定された重水素原子について少なくとも３５００(各指定された重水素原子で５２.５％重水素取り込み)、少なくとも４０００(６０％重水素取り込み)、少なくとも４５００(６７.５％重水素取り込み)、少なくとも５０００(７５％重水素取り込み)、少なくとも５５００(８２.５％重水素取り込み)、少なくとも６０００(９０％重水素取り込み)、少なくとも６３３３.３(９５％重水素取り込み)、少なくとも６４６６.７(９７％重水素取り込み)、少なくとも６６００(９９％重水素取り込み)または少なくとも６６３３.３(９９.５％重水素取り込み)の同位体富化指数を有する。本発明の化合物において、特定の同位体として特にしていない全ての原子は、その原子の何らかの安定な同位体を表すことを意味する。特にことわらない限り、ある位置が特に“Ｈ”または“水素”と指定されているとき、その位置は、天然の同位体組成含量で水素を有すると解釈される。従って、本発明の化合物において、特に重水素(Ｄ)として指定された何らかの原子は、例えば上に記した範囲の、重水素を表すことを意図する。
【００６０】
同位体標識された式(Ｉ)の化合物は、一般に当業者に既知の慣用法によりまたは下の実施例および製造に記載する方法に準じて、適当な同位体標識された反応材を前に用いた標識されていない反応材の代わりに使用することにより製造できる。
【００６１】
ここで使用する用語“薬学的に許容される塩類”は、本発明の化合物の生物学的有効性および特性を保持し、典型的に生物学的にまたは他の点で望ましくないものではない塩類を意味する。塩は単独でまたは遊離の式(Ｉ)の化合物と混合されて存在できる。多くの場合、本発明の化合物は、アミノ基またはそれに類似する基が存在するために、酸塩を形成できる。
【００６２】
薬学的に許容される酸付加塩類は無機酸類および有機酸類と形成でき、例えば、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、ブロマイド／ヒドロブロマイド、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、カンファースルホン酸塩、クロライド／ヒドロクロライド、クロルテオフィロナート(chlortheophyllonate)、クエン酸塩、エタンジスルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプチン酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、馬尿酸塩、ヒドロアイオダイド／アイオダイド、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフトエ酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩およびトリフルオロ酢酸塩である。塩を形成できる無機酸は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などを含む。塩を形成できる有機酸は、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルホサリチル酸などを含む。
【００６３】
薬学的に許容される塩基付加塩類は、無機および有機塩基類と形成できる。塩を形成できる無機塩基は、例えば、アンモニウム塩類および元素周期表の縦列Ｉ〜XIIの金属である。ある態様において、塩はナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、銀、亜鉛および銅に由来する；特に適当な塩はアンモニウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩を含む。
【００６４】
塩を形成できる有機塩基は、例えば、１級、２級および３級アミン類、天然に存在する置換アミン類を含む置換アミン類、環状アミン類、塩基性イオン交換樹脂などである。ある種の有機アミン類はイソプロピルアミン、ベンザチン、コリネート、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、リシン、メグルミン、ピペラジンおよびトロメタミンを含む。
【００６５】
本発明の薬学的に許容される塩類は親化合物の、塩基性または酸性部分から、慣用化学法により合成できる。一般に、かかる塩類は、遊離塩基形態のこれらの化合物と、化学量論量の適当な酸を反応させることにより製造できる。かかる反応は、典型的に水または有機溶媒中またはこれら２種の混合物中で行う。一般に、実行可能なとき、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルのような非水性媒体が望ましい。さらなる適当な塩類の一覧は、例えば、“Remington's Pharmaceutical Sciences”, 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985); and in “Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use” by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)に見ることができる。“塩類”または“その塩類”または“またはその塩”は、単独でまたは遊離の式(Ｉ)の化合物と混合して存在できる。
【００６６】
単離または精製目的で、薬学的に許容されない塩類、例えばピクリン酸塩または過塩素酸塩を使用することも可能である。治療使用のために、薬学的に許容される塩類または遊離化合物のみが用いられ(適用可能であれば医薬製剤の形で)、それ故に、これらが好ましい。遊離形と、例えば新規化合物の精製または同定において中間体として使用できる塩類を含むその塩類の形態の新規化合物の密接な関係の点から、前記および後記で遊離化合物についての何らかの参照は、適当であり、好都合である限り、対応する塩類も参照すると解釈すべきである。
【００６７】
本発明の化合物は溶媒和されていないおよび溶媒和された両方の形態で存在し得る。用語‘溶媒和物’は、ここで、本発明の化合物および１個以上の薬学的に許容される溶媒分子、例えば、エタノールを含む分子複合体を述べるために使用する。用語‘水和物’は、該溶媒が水であるときに用いる。薬学的に許容される溶媒和物は、結晶溶媒が同位体置換されていてよい、例えばＤ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯである、水和物および他の溶媒和物を含む。ここに記載する全ての式はかかる化合物の水和物、溶媒和物および多形およびそれらの混合物を表すことを意図する。
【００６８】
水素結合のドナーおよび／またはアクセプターとして作用できる基を含む本発明の化合物、すなわち式(Ｉ)の化合物は、適当な共結晶形成剤と共結晶を形成できる可能性がある。これらの共結晶は、式(Ｉ)の化合物から既知共結晶形成法により製造できる。かかる方法は、式(Ｉ)の化合物と共結晶形成剤を、結晶化条件下で粉砕、加熱、共昇華、共融解または接触させ、そうして形成した共結晶を単離することを含む。適当な共結晶形成剤は、ＷＯ２００４／０７８１６３に記載のものを含む。それ故に、本発明はさらに式(Ｉ)の化合物を含む共結晶を提供する。
【００６９】
本発明の化合物は、それ故、ここに定義した式(Ｉ)の化合物、その多形および異性体(光学、幾何および互変異性体を含む)および同位体標識された式(Ｉ)の化合物を含む。独立して、集合的にまたは任意の組合せまたは下位の組合せで好ましいものである好ましい態様において、本発明は、置換基がここに定義したとおりである遊離塩基形態または酸付加塩形態の式(Ｉ)の化合物に関する。
【００７０】
本発明の化合物はプロドラッグとして投与してよい。それ故に、それ自体は薬理学的活性をほとんど有しないか有しなくてもよい式(Ｉ)の化合物のある誘導体は、身体内にまたは身体上に投与したとき、例えば、加水分解的開裂により所望の活性を有する式(Ｉ)の化合物に変換できる。かかる誘導体は‘プロドラッグ’と呼ぶ。[プロドラッグの使用についてのさらなる情報は、‘Pro-drugs as Novel Delivery Systems’, Vol. 14, ACS Symposium Series (T Higuchi and W Stella)および‘Bioreversible Carriers in Drug Design’, Pergamon Press, 1987 (ed. E B Roche, American Pharmaceutical Association)に見ることができる。]
【００７１】
プロドラッグは、例えば、式(Ｉ)の化合物に存在する適当な官能基を、例えば、“Design of Prodrugs” by H Bundgaard (Elsevier, 1985)に記載のとおり、‘プロモワイエティ(pro-moieties)’として当業者に既知のある基に置き換えることにより製造できる。
【００７２】
かかるプロドラッグのいくつかの例は：
(ｉ)式(Ｉ)の化合物がカルボン酸官能基(−ＣＯＯＨ)を含むとき、そのエステル、例えば、水素の(Ｃ１−Ｃ８)アルキルでの置換；
(ii)式(Ｉ)の化合物がアルコール官能基(−ＯＨ)を含むとき、そのエーテル、例えば、水素の(Ｃ１−Ｃ６)アルカノイルオキシメチルでの置換；および
(iii)式(Ｉ)の化合物が１級または２級アミノ官能基(−ＮＨ２または−ＮＨＲ(ここで、Ｒ≠Ｈ))を含むとき、そのアミド、例えば、一方または両方の水素の(Ｃ１−Ｃ１０)アルカノイルでの置換
を含む。
【００７３】
ある式(Ｉ)の化合物はまたそれ自体他の式(Ｉ)の化合物のプロドラッグとして作用し得る。
【００７４】
本発明は、さらに式(Ｉ)の化合物の薬学的に許容されるプロドラッグに関する。本発明はさらに式(Ｉ)の化合物の薬学的に許容される代謝産物に関する。
【００７５】
“Ｃ−Ｍｅｔチロシンキナーゼ仲介疾患”は、特に、タンパク質チロシンキナーゼの阻害、特にｃ−Ｍｅｔキナーゼの阻害に有利な方法(例えば１種以上の症状の改善、疾患の発症遅延、疾患の一時的乃至は完全な治癒)で応答するような障害である。これらの障害は、増殖性疾患、例えば腫瘍疾患、特に固形腫瘍およびそこからの転移、例えば遺伝性乳頭状腎細胞癌(ＰＲＣＣ)、散発形態のＰＲＣＣ、頭頚部癌、扁平上皮細胞癌、胃癌、膵臓癌、肺癌、膀胱癌、乳癌、平滑筋肉腫、神経膠芽腫、黒色腫、胞巣状軟部肉腫を含む。これらの障害は炎症状態、例えば感染が原因の炎症状態を含む。
【００７６】
“組合せ”は、一つの投与単位形態の固定された組合せまたは式(Ｉ)の化合物および組合せパートナー(例えば下に説明する他の薬物であり、“治療剤”または“併用剤”とも呼ぶ)を独立して同時にまたはある間隔で、特にこれらの組合せパートナーが協調的、例えば相乗作用を示すことを可能にする間隔で組合せ投与するためのパーツ・キットである。ここで使用する用語“共投与”または“組合せ投与”などは、選択した組合せパートナーのそれを必要とする一対象(例えば一患者)への投与を包含することを意味し、複数薬剤を必ずしも同じ投与経路でまたは同時に投与するものではない処置レジメンを含むことを意図する。ここで使用する用語“組合せ剤”は、１種を超える有効成分の混合または組合せに由来する製品を意味し、複数有効成分が固定されたおよび固定されていない組合せの両方を含む。用語“固定された組合せ”は、複数有効成分、例えば式(Ｉ)の化合物および組合せパートナーが、両方とも一患者に同時に一つの物または投与量として同時に投与されることを意味する。用語“固定されていない組合せ”は、複数有効成分、例えば式(Ｉ)の化合物および組合せパートナーが、両方とも一患者に別々の物として、同時に、一緒にまたは連続的に具合的時間制限なく投与されることを意味し、ここで、かかる投与は患者体内で２化合物の治療的有効レベルを提供する。後者はまたカクテル療法、例えば、３種を超える有効成分の投与にも適用される。
【００７７】
本発明は、特に実施例に提供する式(Ｉ)の化合物ならびにそこに記載する製造方法に関する。
【００７８】
式(Ｉ)の化合物は、前におよび後に記載するとおり、価値ある薬理学的特性を有する。
【００７９】
本発明の他の態様において、ｃ−Ｍｅｔ関連障害または状態の処置方法が提供される。処置される障害または状態は、好ましくは増殖性疾患、例えば癌または炎症状態である。式(Ｉ)の化合物は、さらにｃ−Ｍｅｔ関連状態と関連する疾患の処置に有用である。
【００８０】
Ａ：増殖性疾患：式(Ｉ)の化合物は、次の増殖性疾患の１種以上の処置に特に有用である：
式(Ｉ)の化合物は癌の処置に有用であり、ここで、癌は脳の癌、胃癌、生殖器癌、泌尿器癌、前立腺癌、膀胱癌(表在性および筋肉浸潤性)、乳癌、頚部癌、結腸癌、結腸直腸癌、神経膠腫(神経膠芽腫、未分化星状細胞腫、乏突起星細胞腫、乏突起神経膠腫を含む)、食道癌、胃癌、消化器癌、肝臓癌、肝細胞癌(ＨＣＣ)(小児ＨＣＣを含む)、頭頚部癌(頭頚部扁平細胞癌、鼻咽頭癌を含む)、ハースル細胞癌、上皮性癌、皮膚癌、黒色腫(悪性黒色腫を含む)、中皮腫、リンパ腫、骨髄腫(多発性骨髄腫を含む)、白血病、肺癌(非小細胞肺癌(全ての組織学的サブタイプを含む：腺癌、扁平上皮細胞癌、気管支肺胞癌、大細胞癌および腺扁平上皮混合型を含む)、小細胞肺癌を含む)、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、腎臓癌(乳頭状腎細胞癌を含むが、これらに限定されない)、腸管の癌、腎臓細胞癌(遺伝性および散発性乳頭状腎臓細胞癌、Ｉ型およびII型および明細胞腎臓細胞癌を含む)；肉腫、特に骨肉腫、明細胞肉腫および軟組織肉腫(肺胞および胚性横紋筋肉腫、胞巣状軟部肉腫を含む)；甲状腺癌(乳頭および他のサブタイプを含む)である。
【００８１】
式(Ｉ)の化合物は癌の処置に有用であり、ここで、癌は胃、結腸、肝臓、生殖器、泌尿器、黒色腫または前立腺の癌である。特定の態様において、癌は肝臓または食道の癌である。
【００８２】
式(Ｉ)の化合物は、例えば、肝臓への転移を含む結腸癌および非小細胞肺癌の処置に有用である。
【００８３】
式(Ｉ)の化合物はまた遺伝性乳頭状腎臓癌腫(Schmidt, L. et al. Nat. Genet. 16, 68-73, 1997)およびｃ−ＭＥＴが過発現しているかまたは変異(Jeffers and Vande Woude. Oncogene 18, 5120-5125, 1999；およびそこで引用されている参考文献)または染色体再構築(例えばＴＰＲ−ＭＥＴ；Cooper et al. Nature 311, 29-33, 1984; Park. et al. Cell 45, 895-904, 1986)により構成的に活性化されている他の増殖性疾患の処置にも有用であり得る。
【００８４】
式(Ｉ)の化合物は、さらにここに記載するまたは当業者に既知のさらなる癌および状態の処置に有用である。
【００８５】
Ｂ：炎症状態：式(Ｉ)の化合物は、１種以上の炎症状態の処置に特に適当である。
さらなる態様において、炎症状態は感染が原因である。一つの態様において、処置方法は、病原体感染の遮断である。特定の態様において、感染は細菌感染、例えば、リステリア感染である。例えば、細菌表面タンパク質が、ｃ−Ｍｅｔキナーゼを受容体の細胞外ドメインへの結合を介して活性化し、それにより同族リガンドＨＧＦ／ＳＦの作用を摸倣する、Shen et al. Cell 103: 501-10, (2000)参照。
【００８６】
式(Ｉ)の化合物は、さらにここに記載するまたは当業者に既知のさらに炎症性障害および状態の処置に有用である。
【００８７】
Ｃ：組合せ治療：ある態様において、上記のいずれかの方法は、さらに化学療法剤の投与を含む。
【００８８】
関連態様において、化学療法剤は抗癌剤である。特定の組合せは本明細書を通して提供される。
【００８９】
さらに関連する態様において、上記のいずれかの方法は、さらに経路特異的阻害剤の投与を含む。経路特異的阻害剤は化学療法剤も、生物学的薬剤、例えば、例えば抗体でもよい。経路特異的阻害剤は、ＥＧＦＲ、Ｈｅｒ−２、Ｈｅｒ−３、ＶＥＧＦＲ、Ｒｏｎ、ＩＧＦ−ＩＲ、ＰＩ−３Ｋ、ｍＴＯＲ、Ｒａｆの阻害剤を含むが、これらに限定されない。
【００９０】
上の方法のいくつかにさらに関連する態様において、対象への投与または細胞との接触に続いて、これらの方法は、さらに癌の改善または発達もしくは転移の遅延の観察を含み得る。
【００９１】
それ故に、一つの態様において、本発明は、有効量の式(Ｉ)の化合物を、処置を必要とする対象に投与することを含む、ｃ−Ｍｅｔ関連障害または状態の処置方法に関する。
【００９２】
さらなる態様において、本発明は、特に１種以上のＣ−Ｍｅｔチロシンキナーゼ仲介疾患の処置のための、医薬として使用するための、式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
【００９３】
さらなる態様において、本発明は、１種以上のＣ−Ｍｅｔチロシンキナーゼ仲介疾患の処置用薬の製造における、式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用に関する。
【００９４】
さらなる態様において、本発明は、Ｃ−Ｍｅｔチロシンキナーゼの阻害に応答する疾患または障害の処置方法であって、式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を、特に該疾患に対する有効量で、かかる処置を必要とする温血動物に投与することを含む、方法に関する。
【００９５】
さらなる態様において、本発明は、有効成分としての式(Ｉ)の化合物を、少なくとも１種の医薬担体または希釈剤と共に含む、医薬組成物に関する。
【００９６】
さらなる態様において、本発明は、(ａ)有効量の式(Ｉ)の化合物およびその薬学的に許容される塩、薬学的に許容されるプロドラッグおよび／または薬学的に活性な代謝物；および(ｂ)１種以上の薬学的に許容される添加物および／または希釈剤を含む、医薬組成物に関する。
【００９７】
さらなる態様において、本発明は、ヒトを含む温血動物における疾患、例えば固形または液性腫瘍の処置のための、該疾患に対する有効量の上に記載した式(Ｉ)の化合物またはかかる化合物の薬学的に許容される塩を、薬学的に許容される担体(＝担体物質)と共に含む、医薬組成物に関する。
【００９８】
本発明の他の態様において、上に記載した式(Ｉ)の化合物またはかかる化合物の薬学的に許容される塩またはその水和物または溶媒和物および少なくとも１種の薬学的に許容される担体および／または希釈剤および場合により１種以上のさらなる治療剤を含む、医薬製剤(組成物)に関する。
【００９９】
ここで使用する用語“薬学的に許容される担体”は、当業者に既知のとおり、任意のかつ全ての溶媒、分散媒体、コーティング、界面活性剤、抗酸化剤、防腐剤(例えば、抗細菌剤、抗真菌剤)、等張化剤、吸収遅延剤、塩類、防腐剤、薬物、薬物安定化剤、結合剤、添加物、崩壊剤、滑剤、甘味剤、風味剤、色素などおよびそれらの組合せを含む(例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289-1329参照)。慣用の担体が有効成分と不適合ではない限り、治療または医薬組成物におけるそれらの使用は意図される。
【０１００】
本発明の化合物の“治療有効量”なる用語は、対象の生物学的または医学的応答、例えば、酵素またはタンパク質活性の低下または阻害または症状改善、状態軽減、疾患進行減速または遅延または疾患予防などを誘発する、本発明の化合物の量を意味する。一つの非限定的態様において、用語“治療有効量”は、対象に投与したとき、(１)(ｉ)ｃ−Ｍｅｔが仲介するまたは(ii)ｃ−Ｍｅｔ活性と関連するまたは(iii)ｃ−Ｍｅｔの(正常または異常)活性により特徴付けられる状態または障害または疾患の少なくとも部分的軽減、阻止、予防および／または改善；または(２)ｃ−Ｍｅｔ活性の低下または阻害；または(３)ｃ−Ｍｅｔの発現の低下または阻害に有効な本発明の化合物の量を意味する。他の非限定的態様において、用語“治療有効量”は、細胞または組織または非細胞性生物学的物質または媒体に投与したとき、ｃ−Ｍｅｔの活性の少なくとも部分的低下または阻害；またはｃ−Ｍｅｔの発現の少なくとも部分的低下または阻害に有効な本発明の化合物の量を意味する。
【０１０１】
ここで使用する用語“対象”は動物を意味する。典型的に動物は哺乳動物である。対象はまた例えば、霊長類(例えば、ヒト)、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、魚類、鳥類などを意味する。ある態様において、対象は霊長類である。さらに別の態様において、対象はヒトである。
【０１０２】
ここで使用する用語“阻害”、“阻害する”または“阻害し”は、ある状態、症状または障害または疾患の低下または抑制または生物学的活性または過程のベースライン活性の顕著な減少を意味する。
【０１０３】
ここで使用するある疾患または障害の“処置”、“処置する”または“処置し”なる用語は、一つの態様において、疾患または障害の改善(すなわち、疾患またはその臨床症状の少なくとも１種の発症の遅延または阻止または低下)を意味する。他の態様において、“処置”、“処置する”または“処置し”は、患者には認識されなくてよい少なくとも１種の物理的パラメータの軽減または改善を意味する。さらに別の態様において、“処置”、“処置する”または“処置し”は、物理的(例えば、認識される症状の安定化)、生理学的(例えば、物理的パラメータの安定化)またはその両方での疾患または障害の修飾を意味する。さらに別の態様において、“処置”、“処置する”または“処置し”は、疾患または障害の発症または進行の予防または遅延を意味する。
【０１０４】
ここで使用する対象は、かかる対象がかかる処置から生物学的に、医学的にまたはクオリティ・オブ・ライフで利益を受けるならば、“処置を必要とする”。
【０１０５】
本発明の文脈において(特に特許請求の範囲の文脈で)ここで使用する単数表現は、ここで特にことわらない限りまたは文脈から明らかに矛盾しない限り、単数および複数の両方を包含すると解釈すべきである。
【０１０６】
他の面において、本発明は、本発明の化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。医薬組成物は、特定の投与経路、例えば経口投与、非経腸投与および直腸投与などのために製剤できる。加えて、本発明の医薬組成物は、固体形態(カプセル剤、錠剤、丸剤、顆粒剤、散剤または坐薬を含むが、これらに限定されない)または液体形態(溶液、懸濁液またはエマルジョンを含むが、これらに限定されない)に成形できる。医薬組成物は、通常の薬務、例えば滅菌に付してよくおよび／または通常の不活性希釈剤、滑剤または緩衝剤、ならびにアジュバント、例えば防腐剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤および緩衝液などを含んでよい。
【０１０７】
典型的に、医薬組成物は、有効成分を
ａ)希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび／またはグリシン；
ｂ)滑剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウムまたはカルシウム塩および／またはポリエチレングリコール；錠剤についてはまた
ｃ)結合剤、例えば、ケイ酸アルミニウム・マグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび／またはポリビニルピロリドン；所望により
ｄ)崩壊剤、例えば、デンプン類、寒天、アルギン酸またはそのナトリウム塩または起沸性混合物；および／または
ｅ)吸収剤、着色剤、香味剤および甘味剤
と共に含む、錠剤またはゼラチンカプセル剤である。
【０１０８】
錠剤は、当分野で既知の方法に従いフィルムコーティングしても腸溶性コーティングしてもよい。
【０１０９】
経口投与に適する組成物は、錠剤、ロゼンジ、水性または油性懸濁液、分散性粉末または顆粒、エマルジョン、硬または軟カプセルまたはシロップまたはエリキシルの形で、有効量の本発明の化合物を含む。経口使用を意図する組成物は、医薬組成物の製造について当分野で既知の任意の方法に従い製造し、かかる組成物は、薬学的に洗練され、飲みやすい製剤を提供するために、甘味剤、風味剤、着色剤および防腐剤からなる群から選択される１種以上の薬剤を含んでよい。錠剤は、有効成分を、錠剤の製剤に適する非毒性の薬学的に許容される添加物と混合して含む。これらの添加物は、例えば、不活性希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム；造粒および崩壊剤、例えば、コーンデンプンまたはアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチンまたはアカシア；および滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクである。錠剤はコーティングされていないかまたは胃腸管での崩壊および吸収を遅延させ、それにより長時間にわたる持続作用を提供するための基地技術によりコーティングされている。例えば、時間遅延物質、例えばモノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルを用いることができる。経口使用のための製剤は、有効成分が不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合されている硬ゼラチンカプセル剤としてまたは有効成分が水または油性媒体、例えば、ピーナツ油、液体パラフィンまたはオリーブ油と混合されている軟ゼラチンカプセル剤として提示できる。
【０１１０】
ある注射可能組成物は、水性等張溶液または懸濁液であり、坐薬は有利に脂肪エマルジョンまたは懸濁液から製造する。該組成物は滅菌してよくおよび／またはアジュバント、例えば防腐剤、安定化剤、湿潤剤または乳化剤、溶解促進剤、浸透圧調整用塩および／または緩衝剤を含んでよい。加えて、それらはまた他の治療的に価値ある物質を含んでよい。該組成物はそれぞれ慣用の混合、造粒またはコーティング法により製造し、約０.１〜７５％または約１〜５０％の有効成分を含む。
【０１１１】
経皮適用のための適当な組成物は有効量の本発明の化合物と適当な担体を含む。経皮送達に適する担体は、宿主の皮膚を介する通過を助けるための吸収性の薬理学的に許容される溶媒を含む。例えば、経皮デバイスは、裏打ち部材、化合物を所望により担体と共に含む貯蔵部、場合により宿主皮膚へ化合物を長期間にわたる予定されかつ制御された速度で送達するための速度制御バリアおよび該デバイスを皮膚に固定するための手段を含むバンデージの形である。
【０１１２】
例えば皮膚および眼への局所適用のための適当な組成物は、水溶液、懸濁液、軟膏、クリーム、ゲルまたは例えば、エアロゾルなどによる送達のための噴霧可能製剤を含む。かかる局所送達系は、特に、例えば皮膚癌の処置のために、例えば、日焼け止めクリーム、ローション、スプレーなどでの予防使用のために、皮膚適用に適当である。それらは、それ故に、特に当分野で既知の化粧を含む局所製剤における使用に特に適する。それらは可溶化剤、安定化剤、張性増加剤、緩衝剤および防腐剤を含み得る。
【０１１３】
ここで使用する局所投与はまた吸入または鼻腔内適用にも関し得る。それらは好都合には乾燥粉末の形態で(単独で、混合物として、例えばラクトースとの乾燥混合物としてまたは例えばリン脂質との混合成分粒子として)、乾燥粉末吸入器からまたは加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザーまたはネブライザーからのエアロゾルスプレー製剤で、適当な噴射剤を使用してまたは使用せずに送達される。
【０１１４】
本発明はまた、有効量、特に上に記載した疾患、障害または状態の処置に有効な量の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を、局所、経腸、例えば経口または直腸または非経腸投与に適し、無機または有機の、固体または液体であり得る１種以上の薬学的に許容される担体と共に含む、医薬組成物にも関する
【０１１５】
温血動物に適用すべき有効成分の量は、患者のタイプ、種、年齢、体重、性別および医学的状態；処置する状態の重症度：投与経路；患者の腎臓および肝臓機能；および用いる具体的化合物を含む種々の因子による。通常の技術の医師、臨床医または獣医は、該状態の予防、回復または停止に必要な薬物の有効量を容易に決定し、処方できる。毒性を伴わない効果を発現する薬物濃度の範囲を達成するための最適な詳細は、標的部位の薬物の利用能の動態に基づく投与計画を必要とする。これは、薬物の分布、平衡および排泄の考察を含む。体重約７０kgの温血動物、例えばヒトに投与する式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩の投与量は、好ましくは約３mg〜約５ｇ、より好ましくは約１０mg〜約１.５ｇ／ヒト／日であり、好ましくは、例えば、同じサイズであり得る１〜３回量に分ける。通常、小児は成人の半量を投与する。
【０１１６】
本発明の医薬組成物または組合せは、約５０〜７０kgの対象のための約１〜１０００mgの有効成分の単位投与量または約１〜５００mgまたは約１〜２５０mgまたは約１〜１５０mgまたは約０.５〜１００mgまたは約１〜５０mgの有効成分の単位投与量であり得る。化合物、医薬組成物または組合せの治療有効量は対象の種、体重、年齢および個々の状態、処置する障害または疾患またはその重症度による。通常の技術の医師、臨床医または獣医は、障害または疾患を予防し、処置するまたは進行を阻止するのに必要な各有効成分の有効量を容易に決定できる。
【０１１７】
上記投与特性は、インビトロおよびインビボ試験で、有利に哺乳動物、例えば、マウス、ラット、イヌ、サルまたはその単離臓器、組織および調製物を使用して証明可能である。本発明の化合物はインビトロで溶液、例えば、好ましくは水溶液の形態でおよびインビボで経腸的、非経腸的、有利には静脈内に、例えば、懸濁液または水溶液として適用できる。投与量は、インビトロで約１０−３モル濃度〜１０−９モル濃度の範囲であり得る。治療有効量は、インビボ投与経路によって、約０.１〜５００mg／kgまたは約１〜１００mg／kgの範囲であり得る。
【０１１８】
本発明の他の態様において、式(Ｉ)の化合物と１種以上の他の治療活性剤の組合せを提供する。それ故に、式(Ｉ)の化合物は単独でまたは１種以上の他の治療剤と組み合わせて投与でき、可能な組合せ治療は、固定された組合せ剤または本発明の化合物と１種以上の他の治療剤の時間がずれたまたは互いに独立した投与または固定組合せ剤と１種以上の他の治療剤の組合せ投与の形を取る。
【０１１９】
式(Ｉ)の化合物は、それ以外にまたはそれに加えて、特に腫瘍治療のために化学療法剤、放射線療法、免疫療法剤、外科的処置またはこれらの組合せと組み合わせて投与できる。長期治療は、上に記載する他の治療戦略の状況におけるアジュバントであるのと等しく可能である。他の可能な処置は、腫瘍緩解後の患者の状態の維持ための治療または例えばリスクのある患者における化学予防的治療でさえある。
【０１２０】
それ故に、式(Ｉ)の化合物は他の抗増殖性化合物と組み合わせて使用し得る。かかる抗増殖性化合物は、アロマターゼ阻害剤；抗エストロゲン；トポイソメラーゼＩ阻害剤；トポイソメラーゼII阻害剤；微小管活性化化合物；アルキル化化合物；ヒストンデアセチラーゼ阻害剤；細胞分化過程を誘発する化合物；シクロオキシゲナーゼ阻害剤；ＭＭＰ阻害剤；ｍＴＯＲ阻害剤；抗新生物代謝拮抗剤；プラチン化合物；タンパク質または脂質キナーゼ活性を標的し／低下させる化合物；抗血管形成化合物；タンパク質または脂質ホスファターゼの活性を標的し、低下しまたは阻害する化合物；ゴナドレリンアゴニスト；抗アンドロゲン；メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤；ビスホスホネート類；生物学的応答修飾剤；抗増殖性抗体；ヘパラナーゼ阻害剤；Ｒａｓ発癌性アイソフォームの阻害剤；テロメラーゼ阻害剤；プロテアソーム阻害剤；血液学的悪性腫瘍の処置に使用する化合物；Ｆｌｔ−３；Ｈｓｐ９０阻害剤の活性を標的し、低下しまたは阻害する化合物；カイネシンスピンドルタンパク質阻害剤；ＭＥＫ阻害剤；ロイコボリン；ＥＤＧ結合剤；抗白血病化合物；リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤；Ｓ−アデノシルメチオニンデカルボキシラーゼ阻害剤；血管新生抑制ステロイド；コルチコステロイド；他の化学療法化合物(下に定義)；光感作性化合物を含むが、これらに限定されない。
【０１２１】
さらに、これとは別にまたはこれに加えて、それらは手術、電離放射線、光線力学的治療、例えばコルチコステロイド、ホルモン剤を伴うインプラントを含む他の腫瘍処置方法と組み合わせて使用してよくまたはそれらは放射線増感剤として使用してよい。
【０１２２】
ここで使用する用語“アロマターゼ阻害剤”は、エストロゲン産生、すなわち基質であるアンドロステンジオンおよびテストステロンからそれぞれエストロンおよびエストラジオールへの変換を阻害する化合物に関する。本用語はステロイド、特にアタメスタン、エキセメスタンおよびフォルメスタンおよび特に、非ステロイド、特にアミノグルテチミド、ログレチミド、ピリドグルテチミド、トリロスタン、テストラクトン、ケトコナゾール、ボロゾール、ファドロゾール、アナストロゾールおよびレトロゾールを含むが、これらに限定されない。エキセメスタンは、例えば、商品名AROMASINで市販されている形で、例えば投与できる。フォルメスタンは、例えば、商品名LENTARONで市販されている形で、例えば投与できる。ファドロゾールは、例えば、商品名AFEMAで市販されている形で、例えば投与できる。アナストロゾールは、例えば、商品名ARIMIDEXで市販されている形で、例えば投与できる。レトロゾールは、例えば、商品名フェマーラまたはFEMARで市販されている形で、例えば投与できる。アミノグルテチミドは、例えば、商品名ORIMETENで市販されている形で、例えば投与できる。アロマターゼ阻害剤である化学療法剤を含む本発明の組合せは、ホルモン受容体陽性腫瘍、例えば乳腫瘍の処置に特に有用である。
【０１２３】
ここで使用する用語“抗エストロゲン”は、エストロゲン受容体レベルでエストロゲンの作用に拮抗する化合物に関する。本用語は、タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェンおよび塩酸ラロキシフェンを含むが、これらに限定されない。タモキシフェンは、例えば、商品名NOLVADEXで市販されている形で、例えば投与できる。塩酸ラロキシフェンは、例えば、商品名EVISTAで市販されている形で、例えば投与できる。フルベストラントはＵＳ４,６５９,５１６に記載のとおりに製剤できまたは例えば、商品名FASLODEXで市販されている形で、例えば投与できる。抗エストロゲンである化学療法剤を含む本発明の組合せは、エストロゲン受容体陽性腫瘍、例えば乳腫瘍の処置に特に有用である。
【０１２４】
ここで使用する用語“抗アンドロゲン”は、男性ホルモンの生物学的作用を阻害できる全ての物質に関し、例えばＵＳ４,６３６,５０５に記載のとおりに製剤できるビカルタミド(CASODEX)を含むが、これに限定されない。
【０１２５】
ここで使用する用語“ゴナドレリンアゴニスト”は、アバレリクス、ゴセレリンおよび酢酸ゴセレリンを含むが、これらに限定されない。ゴセレリンはＵＳ４,１００,２７４に開示され、例えば、商品名ZOLADEXで市販されている形で、例えば投与できる。アバレリクスは、例えばＵＳ５,８４３,９０１に開示のとおりに製剤できる。
【０１２６】
ここで使用する用語“トポイソメラーゼＩ阻害剤”は、トポテカン、ギマテカン(gimatecan)、イリノテカン、カンプトテシン(camptothecian)およびそのアナログ、９−ニトロカンプトテシンおよび巨大分子状カンプトテシンコンジュゲートPNU-166148(ＷＯ９９／１７８０４の化合物Ａ１)を含むが、これらに限定されない。イリノテカンは、例えば、商品名CAMPTOSARで市販されている形で、例えば投与できる。トポテカンは、例えば、商品名HYCAMTINで市販されている形で、例えば投与できる。
【０１２７】
ここで使用する用語“トポイソメラーゼII阻害剤”は、アントラサイクリン系、例えばドキソルビシン(リポソーム製剤、例えばCAELYXを含む)、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシンおよびネモルビシン(nemorubicin)、アントラキノン系ミトキサントロンおよびロソキサントロンおよびポドフィロトキシン系エトポシドおよびテニポシドを含むが、これらに限定されない。エトポシドは、例えば、商品名ETOPOPHOSで市販されている形で、例えば投与できる。テニポシドは、例えば、商品名VM 26-BRISTOLで市販されている形で、例えば投与できる。ドキソルビシンは、例えば、商品名ADRIBLASTINまたはアドリアマイシンで市販されている形で、例えば投与できる。エピルビシンは、例えば、商品名FARMORUBICINで市販されている形で、例えば投与できる。イダルビシンは、例えば、商品名ZAVEDOSで市販されている形で、例えば投与できる。ミトキサントロンは、例えば、商品名NOVANTRONで市販されている形で、例えば投与できる。
【０１２８】
ここで使用する用語“微小管活性化化合物”はタキサン類、例えばパクリタキセルおよびドセタキセル、ビンカアルカロイド、例えば、ビンブラスチン、特に硫酸ビンブラスチン、ビンクリスチン特に硫酸ビンクリスチンおよびビノレルビン、ディスコデルモライド類、コルヒチン(cochicine)およびエポチロン類およびその誘導体、例えばエポチロンＢまたはＤまたはその誘導体を含むが、これらに限定されない微小管安定化化合物、微小管脱安定化化合物および微小管重合化阻害剤に関する。パクリタキセルは、例えば、商品名タキソールで市販されている形で、例えば投与できる。ドセタキセルは、例えば、商品名タキソテールで市販されている形で、例えば投与できる。硫酸ビンブラスチンは、例えば、商品名VINBLASTIN R.P.で市販されている形で、例えば投与できる。硫酸ビンクリスチンは、例えば、商品名FARMISTINで市販されている形で、例えば投与できる。ディスコデルモライドは、例えば、ＵＳ５,０１０,０９９に開示のとおり得ることができる。また包含されるのは、ＷＯ９８／１０１２１、ＵＳ６,１９４,１８１、ＷＯ９８／２５９２９、ＷＯ９８／０８８４９、ＷＯ９９／４３６５３、ＷＯ９８／２２４６１およびＷＯ００／３１２４７に開示されているエポチロン誘導体である。特に好ましいのはエポチロンＡおよび／またはＢである。
【０１２９】
ここで使用する用語“アルキル化化合物”は、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファランまたはニトロソウレア(BCNUまたはグリアデル)を含むが、これらに限定されない。シクロホスファミドは、例えば、商品名CYCLOSTINで市販されている形で、例えば投与できる。イホスファミドは、例えば、商品名HOLOXANで市販されている形で、例えば投与できる。
【０１３０】
ここで使用する用語“ヒストンデアセチラーゼ阻害剤”または“ＨＤＡＣ阻害剤”は、ヒストンデアセチラーゼを阻害し、抗増殖性活性を有する化合物に関する。これはＷＯ０２／２２５７７に開示される化合物、特にＮ−ヒドロキシ−３−[４−[[(２−ヒドロキシエチル)[２−(１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミド、Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)−エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドおよびその薬学的に許容される塩を含む。さらに特にスベロイルアニリドヒドロキサム酸(SAHA)を含む。ヒストンデアセチラーゼ(ＨＤＡＣ)の活性を標的し、低下しまたは阻害する化合物、例えば酪酸ナトリウムおよびスベロイルアニリドヒドロキサム酸(ＳＡＨＡ)は、ヒストンデアセチラーゼとして既知の酵素の活性を阻害する。具体的ＨＤＡＣ阻害剤は、MS275、SAHA、FK228(以前はFR901228)、トリコスタチンＡおよびＵＳ６,５５２,０６５に開示の化合物、特に、Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)−エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドまたはその薬学的に許容される塩およびＮ−ヒドロキシ−３−[４−[(２−ヒドロキシエチル){２−(１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドまたはその薬学的に許容される塩、特に乳酸塩を含む。
【０１３１】
用語“抗新生物代謝拮抗剤”は、５−フルオロウラシルまたは５−ＦＵ、カペシタビン、ゲムシタビン、ＤＮＡ脱メチル化化合物、例えば５−アザシチジンおよびデシタビン、メトトレキサートおよびエダトレキサートおよび葉酸アンタゴニスト、例えばペメトレキセドを含むがこれらに限定されない。カペシタビンは、例えば、商品名XELODAで市販されている形で、例えば投与できる。ゲムシタビンは、例えば、商品名GEMZARで市販されている形で、例えば投与できる。
【０１３２】
ここで使用する用語“プラチン化合物”は、カルボプラチン、シスプラチン、シスプラスチンおよびオキサリプラチンを含むが、これらに限定されない。カルボプラチンは、例えば、商品名CARBOPLATで市販されている形で、例えば投与できる。オキサリプラチンは、例えば、商品名ELOXATINで市販されている形で、例えば投与できる。
【０１３３】
ここで使用する用語“タンパク質または脂質キナーゼ活性を標的し／低下させる化合物”；または“タンパク質または脂質ホスファターゼ活性”；または“さらなる抗血管形成化合物”は、ｃ−Ｍｅｔチロシンキナーゼおよび／またはセリンおよび／またはスレオニンキナーゼ阻害剤または脂質キナーゼ阻害剤、例えば、
ａ)血小板由来増殖因子−受容体(ＰＤＧＦＲ)の活性を標的し、低下しまたは阻害する化合物、例えばＰＤＧＦＲの活性を標的し、低下しまたは阻害する化合物、特にＰＤＧＦ受容体を阻害する化合物、例えばＮ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体、例えばイマチニブ、SU101、SU6668およびGFB-111；
ｂ)線維芽細胞増殖因子−受容体(ＦＧＦＲ)の活性を標的し、低下しまたは阻害する化合物；
ｃ)インシュリン様増殖因子受容体Ｉ(ＩＧＦ−ＩＲ)の活性を標的し、低下しまたは阻害する化合物、例えばＩＧＦ−ＩＲの活性を標的し、低下しまたは阻害する化合物、特にＩＧＦ−Ｉ受容体のキナーゼ活性を阻害する化合物、例えばＷＯ０２／０９２５９９に開示の化合物またはＩＧＦ−Ｉ受容体の細胞外ドメインまたはその増殖因子を標的とする抗体；
ｄ)Ｔｒｋ受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的し、低下しまたは阻害する化合物またはエフリンキナーゼファミリー阻害剤；
ｅ)Ａｘｌ受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的し、低下しまたは阻害する化合物；
ｆ)Ｒｅｔ受容体チロシンキナーゼの活性を標的し、低下しまたは阻害する化合物；
ｇ)Ｋｉｔ／ＳＣＦＲ受容体チロシンキナーゼの活性を標的し、低下しまたは阻害する化合物、例えばイマチニブ；
ｈ)Ｃ−ｋｉｔ受容体チロシンキナーゼ類−(ＰＤＧＦＲファミリーの一部)の活性を標的し、低下しまたは阻害する化合物、例えばｃ−Ｋｉｔ受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的し、低下しまたは阻害する化合物、特にｃ−Ｋｉｔ受容体を阻害する化合物、例えばイマチニブ；
ｉ)ｃ−Ａｂｌファミリーのメンバー、その遺伝子融合産物(例えばＢＣＲ−Ａｂｌキナーゼ)および変異体の活性を標的し、低下しまたは阻害する化合物、例えばｃ−ＡｂＩファミリーメンバーおよびその遺伝子融合産物の活性を標的し、低下しまたは阻害する化合物、例えばＮ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体、例えばイマチニブまたはニロチニブ(AMN107)；PD180970；AG957；NSC680410；ParkeDavisのPD173955；またはダサチニブ(BMS-354825)
ｊ)タンパク質キナーゼＣ(ＰＫＣ)およびセリン／スレオニンキナーゼ類のＲａｆファミリーのメンバー、ＭＥＫ、ＳＲＣ、ＪＡＫ、ＦＡＫ、ＰＤＫ１、ＰＫＢ／ＡｋｔおよびＲａｓ／ＭＡＰＫファミリーメンバーのメンバーおよび／またはサイクリン依存性キナーゼファミリー(ＣＤＫ)のメンバーの活性を標的し、低下しまたは阻害する化合物、特にＵＳ５,０９３,３３０に開示のスタウロスポリン誘導体、例えばミドスタウリン；さらなる化合物の例は、例えばUCN-01、サフィンゴール、BAY 43-9006、ブリオスタチン１、ペリホシン；イルモホシン；RO 318220およびRO 320432；GO 6976；Isis 3521；LY333531/LY379196；イソキノリン(isochinoline)化合物、例えばＷＯ００／０９４９５に開示の化合物；FTIs；PD184352またはQAN697(Ｐ１３Ｋ阻害剤)またはAT7519(ＣＤＫ阻害剤)；
【０１３４】
ｋ)タンパク質チロシンキナーゼの活性を標的し、低下しまたは阻害する化合物、例えばタンパク質チロシンキナーゼの活性を標的し、低下しまたは阻害する化合物はメシル酸イマチニブ(GLEEVEC)またはチロホスチンを含む。チロホスチンは、好ましくは低分子量(Ｍｒ＜１５００)化合物またはその薬学的に許容される塩、特にベンジリデンマロニトリルクラスまたはＳ−アリールベンゼンマロニトリル(malonirile)または二基質キノリンクラスの化合物から選択される化合物、より具体的には、チロホスチンA23/RG-50810；AG 99；チロホスチンAG 213；チロホスチンAG 1748；チロホスチンAG 490；チロホスチンB44；チロホスチンB44(＋)エナンチオマー；チロホスチンAG 555；AG 494；チロホスチンAG 556、AG957およびアダフォスチン(４−{[(２,５−ジヒドロキシフェニル)メチル]アミノ}−安息香酸アダマンチルエステル；NSC 680410、アダフォスチン)からなる群から選択される任意の化合物；
ｌ)受容体チロシンキナーゼ類の上皮細胞増殖因子ファミリー(ホモまたはヘテロ二量体としてのＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４)およびその変異体の活性を標的し、低下しまたは阻害する化合物、例えば上皮細胞増殖因子受容体ファミリーの活性を標的し、低下しまたは阻害する化合物は、特にＥＧＦ受容体チロシンキナーゼファミリーのメンバー、例えばＥＧＦ受容体、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３およびＥｒｂＢ４を阻害するまたはＥＧＦまたはＥＧＦ関連リガンドに結合する化合物、タンパク質または抗体であり、特にＷＯ９７／０２２６６(例えば実施例３９の化合物)またはＥＰ０５６４４０９、ＷＯ９９／０３８５４、ＥＰ０５２０７２２、ＥＰ０５６６２２６、ＥＰ０７８７７２２、ＥＰ０８３７０６３、ＵＳ５,７４７,４９８、ＷＯ９８／１０７６７、ＷＯ９７／３００３４、ＷＯ９７／４９６８８、ＷＯ９７／３８９８３および特に、ＷＯ９６／３０３４７(例えばCP 358774として既知の化合物)、ＷＯ９６／３３９８０(例えば化合物ZD 1839)およびＷＯ９５／０３２８３(例えば化合物ZM105180)に一般的におよび具体的に開示の化合物、タンパク質またはモノクローナル抗体；例えばトラスツマブ(HerceptinＴＭ)、セツキシマブ(ErbituxＴＭ)、Iressa、Tarceva、OSI-774、CI-1033、EKB-569、GW-2016、Ｅ１.１、Ｅ２.４、Ｅ２.５、Ｅ６.２、Ｅ６.４、Ｅ２.１１、Ｅ６.３またはＥ７.６.３およびＷＯ０３／０１３５４１に開示の７Ｈ−ピロロ−[２,３−ｄ]ピリミジン誘導体；
ｍ)ｃ−Ｍｅｔ受容体の活性を標的し、低下しまたは阻害する化合物、例えばｃ−Ｍｅｔの活性を標的し、低下しまたは阻害する化合物、特にｃ−Ｍｅｔ受容体のキナーゼ活性を阻害する化合物またはｃ−Ｍｅｔの細胞外ドメインを標的とするまたはＨＧＦに結合する抗体；および
ｎ)Ｒｏｎ受容体チロシンキナーゼの活性を標的し、低下しまたは阻害する化合物。
【０１３５】
さらなる抗血管形成化合物は、その活性について、例えばタンパク質または脂質キナーゼ阻害とは無関係の他の機構を有する化合物、例えばサリドマイド(THALOMID)およびTNP-470を含む。
【０１３６】
用語“タンパク質または脂質ホスファターゼの活性を標的し、低下しまたは阻害する化合物”は、ホスファターゼ１、ホスファターゼ２ＡまたはCDC25の阻害剤、例えばオカダ酸またはその誘導体を含むが、これらに限定されない。
【０１３７】
用語“細胞分化過程を誘発する化合物”は、例えばレチノイン酸、α−  γ−またはδ−トコフェロールまたはα−  γ−またはδ−トコトリエノールを含むが、これらに限定されない。
【０１３８】
ここで使用する用語“シクロオキシゲナーゼ阻害剤”は、例えばＣｏｘ−２阻害剤、５−アルキル置換２−アリールアミノフェニル酢酸および誘導体、例えばセレコキシブ(CELEBREX)、ロフェコキシブ(VIOXX)、エトリコキシブ、バルデコキシブまたは５−アルキル−２−アリールアミノフェニル酢酸、例えば５−メチル−２−(２’−クロロ−６’−フルオロアニリノ)フェニル酢酸、ルミラコキシブを含むが、これらに限定されない。
【０１３９】
ここで使用する用語“ビスホスホネート類”は、エチドロン、クロドロン、チルドロン、パミドロン、アレンドロン、イバンドロン、リセドロンおよびゾレドロン酸を含むが、これらに限定されない。“エチドロン酸”は、例えば、商品名DIDRONELで市販されている形で、例えば投与できる。“クロドロン酸”は、例えば、商品名BONEFOSで市販されている形で、例えば投与できる。“チルドロン酸”は、例えば、商品名SKELIDで市販されている形で、例えば投与できる。“パミドロン酸”は、例えば、商品名AREDIAＴＭで市販されている形で、例えば投与できる。“アレンドロン酸”は、例えば、商品名FOSAMAXで市販されている形で、例えば投与できる。“イバンドロン酸”は、例えば、商品名BONDRANATで市販されている形で、例えば投与できる。“リセドロン酸”は、例えば、商品名ACTONELで市販されている形で、例えば投与できる。“ゾレドロン酸”は、例えば、商品名ZOMETAで市販されている形で、例えば投与できる。
【０１４０】
用語“ｍＴＯＲ阻害剤”は、ラパマイシンの哺乳動物標的(ｍＴＯＲ)を阻害し、抗増殖性活性を有する化合物、例えばシロリムス(Rapamune(登録商標))、エベロリムス(CerticanＴＭ)、CCI-779およびABT578に関する。
【０１４１】
ここで使用する用語“ヘパラナーゼ阻害剤”は、硫酸ヘパリンの分解を標的し、低下させまたは阻害する化合物に関する。本用語は、PI-88を含むがこれに限定されない。
【０１４２】
ここで使用する用語“生物学的応答修飾剤”は、リンホカインまたはインターフェロン類、例えばインターフェロンγに関する。
【０１４３】
ここで使用するＨ−Ｒａｓ、Ｋ−ＲａｓまたはＮ−Ｒａｓのような“Ｒａｓ発癌性アイソフォームの阻害剤”なる用語は、Ｒａｓの発癌性活性を標的師、低下しまたは阻害する化合物、例えば“ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤”、例えばL-744832、DK8G557またはR115777(Zarnestra)に関する。
【０１４４】
ここで使用する用語“テロメラーゼ阻害剤”は、テロメラーゼの活性を標的し、低下しまたは阻害する化合物に関する。テロメラーゼの活性を標的し、低下しまたは阻害する化合物は、特にテロメラーゼ受容体を阻害する化合物、例えばテロメスタチンである。
【０１４５】
ここで使用する用語“メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤”は、メチオニンアミノペプチダーゼの活性を標的し、低下しまたは阻害する化合物に関する。メチオニンアミノペプチダーゼの活性を標的し、低下しまたは阻害する化合物は、例えばベンガミドまたはその誘導体である。
【０１４６】
ここで使用する用語“プロテアソーム阻害剤”は、プロテアソームの活性を標的し、低下しまたは阻害する化合物に関する。プロテアソームの活性を標的し、低下しまたは阻害する化合物は、例えばBortezomid(ベルケイドＴＭ)およびMLN 341を含む。
【０１４７】
ここで使用する用語“マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤”または(“ＭＭＰ”阻害剤)は、コラーゲンペプチド摸倣性および非ペプチド摸倣性阻害剤、テトラサイクリン誘導体、例えばヒドロキサメートペプチド摸倣性阻害剤、バチマスタットおよびその経口生体利用可能アナログであるマリマスタット(BB-2516)、プリノマスタット(AG3340)、メタスタット(NSC 683551)  BMS-279251、BAY 12-9566、TAA211、MMI270BまたはAAJ996を含むが、これらに限定されない。
【０１４８】
ここで使用する用語“血液学的悪性腫瘍の処置に使用する化合物”は、ＦＭＳ様チロシンキナーゼ阻害剤、例えばＦＭＳ様チロシンキナーゼ受容体(Ｆｌｔ−３Ｒ)の活性を標的し、低下しまたは阻害する化合物；インターフェロン、１−ｂ−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン(ａｒａ−ｃ)およびビスルファン；およびＡＬＫ阻害剤、例えば未分化リンパ腫を標的し、低下しまたは阻害するキナーゼ化合物を含むが、これらに限定されない。
【０１４９】
用語“ＦＭＳ様チロシンキナーゼ受容体(Ｆｌｔ−３Ｒ)の活性を標的し、低下しまたは阻害する化合物”は、特にＦｌｔ−３Ｒ受容体キナーゼファミリーのメンバーを阻害する化合物、タンパク質または抗体、例えばPKC412、ミドスタウリン、スタウロスポリン誘導体、SU11248およびMLN518である。
【０１５０】
ここで使用する用語“ＨＳＰ９０阻害剤”は、ＨＳＰ９０の内因性ＡＴＰａｓｅ活性を標的し、低下しまたは阻害する化合物；ユビキチンプロテオソーム経路を介して、ＨＳＰ９０クライアントタンパク質を標的し、低下しまたは阻害する化合物を含むが、これらに限定されない。ＨＳＰ９０の内因性ＡＴＰａｓｅ活性を標的し、低下しまたは阻害する化合物は、特にＨＳＰ９０のＡＴＰａｓｅ活性を阻害する化合物、タンパク質または抗体、例えば、１７−アリルアミノ,１７−デメトキシゲルダナマイシン(17AAG、17-DMAG)、ゲルダナマイシン誘導体；他のゲルダナマイシン関連化合物；ラジシコールおよびＨＤＡＣ阻害剤；Conforma TherapeuticsのIPI-504、CNF1010、CNF2024、CNF1010；Novartisのテモゾロミド(TEMODAL(登録商標))、AUY922である。
【０１５１】
ここで使用する用語“抗増殖性抗体“は、トラスツマブ(HerceptinＴＭ)、トラスツマブ-DM1、アービタックス、ベバシズマブ(AvastinＴＭ)、リツキシマブ(リツキサン(登録商標))、PRO64553(抗ＣＤ４０)および２Ｃ４抗体を含むが、これらに限定されない。抗体により、例えば完全なモノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、少なくとも２個の完全な抗体から形成された多特異的抗体および所望の生物学的活性を示す限り抗体フラグメントを意味する。
【０１５２】
用語“抗白血病化合物”は、例えば、デオキシシチジンの２’−アルファ−ヒドロキシリボース(アラビノシド)誘導体であるAra-C、ピリミジンアナログを含む。また包含されるのは、ヒポキサンチン、６−メルカプトプリン(６−ＭＰ)およびリン酸フルダラビンのプリンアナログである。急性骨髄性白血病(ＡＭＬ)の処置のために、式(Ｉ)の化合物を標準白血病治療と組み合わせて、特にＡＭＬの処置に使用される処置と組み合わせて使用できる。特に、式(Ｉ)の化合物は、例えば、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤および／またはＡＭＬの処置に有用な他の薬物、例えばダウノルビシン、アドリアマイシン、Ara-C、VP-16、テニポシド、ミトキサントロン、イダルビシン、カルボプラチンおよびPKC412と組み合わせて投与できる。
【０１５３】
ここで使用する“ソマトスタチン受容体アンタゴニスト”は、ソマトスタチン受容体を標的し、処置しまたは阻害する化合物、例えばオクトレオチドおよびSOM230を意味する。
【０１５４】
“腫瘍細胞傷害法”は、電離放射線のような方法を意味する。上におよび下に記載する用語“電離放射線”は、電磁波(例えばＸ線およびガンマ線)または粒子(例えばアルファおよびベータ粒子)のいずれかとして発生する電離放射線を意味する。電離放射線は、放射線療法を含むが、これに限定されずに提供され、当分野で既知である。Hellman, Principles of Radiation Therapy, Cancer, in Principles and Practice of Oncology, Devita et al., Eds., 4th Edition, Vol. 1, pp. 248-275 (1993)参照。
【０１５５】
ここで使用する用語“ＥＤＧ結合剤”は、リンパ球再循環を調節する免疫抑制剤群、例えばFTY720に関する。
【０１５６】
用語“カイネシンスピンドルタンパク質阻害剤”は同分野で既知であり、GlaxoSmithKlineのSB715992またはSB743921、CombinatoRxのペンタミジン／クロルプロマジンを含む。
【０１５７】
用語“ＭＥＫ阻害剤”は同分野で既知であり、Array PioPharmaのARRY142886、AstraZenecaのAZD6244、PfizerのPD181461、ロイコボリンを含む。
【０１５８】
用語“リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤”は、フルダラビンおよび／またはシトシンアラビノシド(ara-C)、６−チオグアニン、５−フルオロウラシル、クラドリビン、６−メルカプトプリン(特にＡＬＬに対してara-Cとの組合せ)および／またはペントスタチンを含むが、これらに限定されないピリミジンまたはプリンヌクレオシドアナログを含むが、これらに限定されない。リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤は、特にヒドロキシウレアまたは２−ヒドロキシ−１Ｈ−イソインドール−１,３−ジオン誘導体、例えばNandy et al., Acta Oncologica, Vol. 33, No. 8, pp. 953-961 (1994)に記載のPL-1、PL-2、PL-3、PL-4、PL-5、PL-6、PL-7またはPL-8である。
【０１５９】
ここで使用する用語“Ｓ−アデノシルメチオニンデカルボキシラーゼ阻害剤”は、ＵＳ５,４６１,０７６に開示されている化合物を含むが、これらに限定されない。
【０１６０】
また包含されるのは、特にＷＯ９８／３５９５８(例えば１−(４−クロロアニリノ)−４−(４−ピリジルメチル)フタラジンまたはその薬学的に許容される塩、例えばコハク酸塩)またはＷＯ００／０９４９５、ＷＯ００／２７８２０、ＷＯ００／５９５０９、ＷＯ９８／１１２２３、ＷＯ００／２７８１９およびＥＰ０７６９９４７に開示の化合物、タンパク質またはＶＥＧＦ／ＶＥＧＦＲのモノクローナル抗体；Prewett et al, Cancer Res, Vol. 59, pp. 5209-5218 (1999)；Yuan et al., Proc Natl Acad Sci USA, Vol. 93, pp. 14765-14770 (1996)；Zhu et al., Cancer Res, Vol. 58, pp. 3209-3214 (1998)；およびMordenti et al., Toxicol Pathol, Vol. 27, No. 1, pp. 14-21 (1999)；ＷＯ００／３７５０２およびＷＯ９４／１０２０２に開示のもの；O'Reilly et al., Cell, Vol. 79, pp. 315-328 (1994)により記載のアンジオスタチン；O'Reilly et al., Cell, Vol. 88, pp. 277-285 (1997)により記載のエンドスタチン；アントラニル酸アミド類；ZD4190；ZD6474；SU5416；SU6668；ベバシズマブ；または抗ＶＥＧＦ抗体または抗ＶＥＧＦ受容体抗体、例えばrhuMAbおよびRHUFab、ＶＥＧＦアプタマー、例えばMacugon；ＦＬＴ−４阻害剤、ＦＬＴ−３阻害剤、ＶＥＧＦＲ−２  ＩｇＧ１抗体、Angiozyme(RPI 4610)およびベバシズマブ(AvastinＴＭ)である。
【０１６１】
ここで使用する“光線力学的治療”は、癌を処置するために、光感作性化合物として知られるある化学物質を使用する治療に関する。光線力学的治療の例は、例えばVISUDYNEおよびポルフィマーナトリウムのような化合物での処置を含む。
【０１６２】
ここで使用する“血管新生抑制ステロイド”は、例えば、アネコルタブ、トリアムシノロン、ヒドロコルチゾン、１１−α−エピヒドロコルチゾール(11-α-epihydrocotisol)、コルテキソロン、１７α−ヒドロキシプロゲステロン、コルチコステロン、デスオキシコルチコステロン、テストステロン、エストロンおよびデキサメサゾンのような、血管形成を遮断または阻止する化合物に関する。
【０１６３】
ここで使用する“コルチコステロイド”は、特にインプラントの形態の例えばフルオシノロン、デキサメサゾンのような化合物を含むが、これらに限定されない。
【０１６４】
“他の化学療法化合物”は、植物アルカロイド、ホルモン化合物およびアンタゴニスト；生物学的応答修飾剤、好ましくはリンホカイン類またはインターフェロン類；アンチセンスオリゴヌクレオチド類またはオリゴヌクレオチド誘導体；ｓｈＲＮＡまたはｓｉＲＮＡ；または雑多な化合物もしくは他の未知の作用機序を有する化合物を含むが、これらに限定されない。
【０１６５】
式(Ｉ)の化合物はまた、抗炎症性医薬原体；抗ヒスタミン医薬原体；気管支拡張性医薬原体、ＮＳＡＩＤ；ケモカイン受容体のアンタゴニストからなる群から選択される１種以上のさらなる医薬原体と組み合わせても使用し得る。
【０１６６】
本発明の化合物は、特に炎症性疾患、例えば上に記載のものの処置において、かかるさらなる医薬原体と組み合わせて使用するための共治療化合物として、例えばかかる薬物の治療活性の増強剤としてまたはかかる薬物の必要投与量または副作用の可能性を減らす手段としても有用である。本発明の化合物は、かかる他の医薬原体と固定された医薬組成物で混合してよくまたは別々に(すなわち他の医薬原体の前に、同時にまたは後に)投与してよい。従って、本発明は、式(Ｉ)の化合物と、抗炎症性医薬原体；抗ヒスタミン医薬原体；気管支拡張性医薬原体、ＮＳＡＩＤ、ケモカイン受容体のアンタゴニストからなる群から選択される１種以上のさらに医薬原体を含み；該式(Ｉ)の化合物および該医薬原体が同じまたは異なる医薬組成物にある、組合せを含む。
【０１６７】
適当な抗炎症性薬物はステロイド、特にグルココルチコステロイド、例えばブデソニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン(beclamethasone)、プロピオン酸フルチカゾン、シクレソニドまたはフロ酸モメタゾンまたはＷＯ０２／８８１６７、ＷＯ０２／１２２６６、ＷＯ０２／１００８７９、ＷＯ０２／００６７９(特に実施例３、１１、１４、１７、１９、２６、３４、３７、３９、５１、６０、６７、７２、７３、９０、９９および１０１のもの)、ＷＯ０３／０３５６６８、ＷＯ０３／０４８１８１、ＷＯ０３／０６２２５９、ＷＯ０３／０６４４４５、ＷＯ０３／０７２５９２に記載のステロイド、非ステロイド性グルココルチコイド受容体アゴニスト、例えばＷＯ００／００５３１、ＷＯ０２／１０１４３、ＷＯ０３／０８２２８０、ＷＯ０３／０８２７８７、ＷＯ０３／１０４１９５、ＷＯ０４／００５２２９に記載のもの；ＬＴＢ４アンタゴニスト、例えばLY293111、CGS025019C、CP-195543、SC-53228、BIIL 284、ONO 4057、SB 209247およびＵＳ５４５１７００に記載のもの；ＬＴＤ４アンタゴニスト、例えばモンテルカストおよびザフィルカスト；ＰＤＥ４阻害剤、例えばシロミラスト(Ariflo(登録商標)GlaxoSmithKline)、ロフルミラスト(Byk Gulden)、V-11294A(Napp)、BAY19-8004(Bayer)、SCH-351591(Schering-Plough)、アロフィリン(Almirall Prodesfarma)、PD189659/PD168787(Parke-Davis)、AWD-12-281(Asta Medica)、CDC-801(Celgene)、SelCID(TM)CC-10004(Celgene)、VM554/UM565(Vernalis)、T-440(田辺)、KW-4490(協和発酵工業)およびＷＯ９２／１９５９４、ＷＯ９３／１９７４９、ＷＯ９３／１９７５０、ＷＯ９３／１９７５１、ＷＯ９８／１８７９６、ＷＯ９９／１６７６６、ＷＯ０１／１３９５３、ＷＯ０３／１０４２０４、ＷＯ０３／１０４２０５、ＷＯ０３／３９５４４、ＷＯ０４／０００８１４、ＷＯ０４／０００８３９、ＷＯ０４／００５２５８、ＷＯ０４／０１８４５０、ＷＯ０４／０１８４５１、ＷＯ０４／０１８４５７、ＷＯ０４／０１８４６５、ＷＯ０４／０１８４３１、ＷＯ０４／０１８４４９、ＷＯ０４／０１８４５０、ＷＯ０４／０１８４５１、ＷＯ０４／０１８４５７、ＷＯ０４／０１８４６５、ＷＯ０４／０１９９４４、ＷＯ０４／０１９９４５、ＷＯ０４／０４５６０７およびＷＯ０４／０３７８０５に記載のもの；Ａ２ａアゴニスト、例えばＥＰ４０９５９５Ａ２、ＥＰ１０５２２６４、ＥＰ１２４１１７６、ＷＯ９４／１７０９０、ＷＯ９６／０２５４３、ＷＯ９６／０２５５３、ＷＯ９８／２８３１９、ＷＯ９９／２４４４９、ＷＯ９９／２４４５０、ＷＯ９９／２４４５１、ＷＯ９９／３８８７７、ＷＯ９９／４１２６７、ＷＯ９９／６７２６３、ＷＯ９９／６７２６４、ＷＯ９９／６７２６５、ＷＯ９９／６７２６６、ＷＯ００／２３４５７、ＷＯ００／７７０１８、ＷＯ００／７８７７４、ＷＯ０１／２３３９９、ＷＯ０１／２７１３０、ＷＯ０１／２７１３１、ＷＯ０１／６０８３５、ＷＯ０１／９４３６８、ＷＯ０２／００６７６、ＷＯ０２／２２６３０、ＷＯ０２／９６４６２、ＷＯ０３／０８６４０８、ＷＯ０４／０３９７６２、ＷＯ０４／０３９７６６、ＷＯ０４／０４５６１８およびＷＯ０４／０４６０８３に開示のもの；Ａ２ｂアンタゴニスト、例えばＷＯ０２／４２２９８に記載のもの；およびベータ−２アドレナリン受容体アゴニスト、例えばアルブ��ロール(サルブタモール)、メタプロテレノール、テルブタリン、サルメテロールフェノテロール、プロカテロールおよび特に、フォルモテロールおよびその薬学的に許容される塩および引用により本明細書に包含させるＷＯ００７５１１４の式Ｉの化合物(遊離または塩または溶媒和物形態)、好ましくはその実施例の化合物、特に式
【化２３】
2013502396.tif 000025
の化合物およびその薬学的に許容される塩、ならびにＷＯ０４／１６６０１の式Ｉの化合物(遊離または塩または溶媒和物形態)およびまたＷＯ０４／０３３４１２の化合物を含む。
【０１６８】
適当な気管支拡張性薬物は、抗コリンまたは抗ムスカリン化合物、特に臭化イプラトロピウム、臭化オキシトロピウム、チオトロピウム塩類およびCHF 4226(Chiesi)およびグリコピロレートだけでなく、またＷＯ０１／０４１１８、ＷＯ０２／５１８４１、ＷＯ０２／５３５６４、ＷＯ０３／００８４０、ＷＯ０３／８７０９４、ＷＯ０４／０５２８５、ＷＯ０２／００６５２、ＷＯ０３／５３９６６、ＥＰ４２４０２１、ＵＳ５１７１７４４、ＵＳ３７１４３５７、ＷＯ０３／３３４９５およびＷＯ０４／０１８４２２に記載のものも含む。
【０１６９】
適当なケモカイン受容体は、例えばＣＣＲ−１、ＣＣＲ−２、ＣＣＲ−３、ＣＣＲ−４、ＣＣＲ−５、ＣＣＲ−６、ＣＣＲ−７、ＣＣＲ−８、ＣＣＲ−９およびＣＣＲ１０、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４、ＣＸＣＲ５、特にＣＣＲ−５アンタゴニスト、例えばSchering-PloughアンタゴニストSC-351125、SCH-55700およびSCH-D、武田アンタゴニスト、例えばＮ−[[４−[[[６,７−ジヒドロ−２−(４−メチルフェニル)−５Ｈ−ベンゾ−シクロヘプテン−８−イル]カルボニル]アミノ]フェニル]−メチル]テトラヒドロ−Ｎ,Ｎ−ジメチル−２Ｈ−ピラン−４−アミニウムクロライド(TAK-770)およびＵＳ６１６６０３７(特に請求項１８および１９)、ＷＯ００／６６５５８(特に請求項８)、ＷＯ００／６６５５９(特に請求項９)、ＷＯ０４／０１８４２５およびＷＯ０４／０２６８７３に記載のＣＣＲ−５アンタゴニストを含む。
【０１７０】
適当な抗ヒスタミン医薬原体は、塩酸セチリジン、アセトアミノフェン、フマル酸クレマスチン、プロメタジン、ロラタジン(loratidine)、デスロラタジン(loratidine)、ジフェンヒドラミンおよび塩酸フェキソフェナジン、アクティバスチン(activastine)、アステミゾール、アゼラスチン、エバスチン、エピナスチン、ミゾラスチンおよびテルフェナジン(tefenadine)ならびにＷＯ０３／０９９８０７、ＷＯ０４／０２６８４１および特開２００４−１０７２９９に開示のものを含む。
【０１７１】
組み合わせる可能性のある治療剤は、特に１種以上の抗増殖性、細胞増殖抑制または細胞毒性化合物、例えばポリアミン生合成の阻害剤、タンパク質キナーゼ、特にセリン／スレオニンタンパク質キナーゼ、例えばタンパク質キナーゼＣまたはチロシンタンパク質キナーゼ、例えばＥＧＦ受容体チロシンキナーゼの阻害剤、例えばIressa(登録商標)、ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ、例えばPTK787またはAvastin(登録商標)、リガンドＶＥＧＦまたはＰＤＧＦ受容体チロシンキナーゼに対する抗体、例えばSTI571(Glivec(登録商標))、PI3K(例えばNovartisのBEZ235)およびｍＴｏＲ阻害剤、例えばラパマイシン、RAD001、サイトカイン、負の増殖制御剤、例えばＴＧＦ−βまたはＩＦＮ−β、アロマターゼ阻害剤、例えばレトロゾール(フェマーラ(登録商標))またはアナストロゾール、ＳＨ２ドメインとリン酸化タンパク質の相互作用の阻害剤、抗エストロゲン、トポイソメラーゼＩ阻害剤、例えばイリノテカン、トポイソメラーゼII阻害剤、微小管活性化剤、例えばパクリタキセルまたはエポチロン、アルキル化剤、抗増殖性代謝拮抗剤、例えばゲムシタビンまたはカペシタビン、プラチン化合物、例えばカルボプラチンまたはシスプラチン、ビスホスホネート類、例えばAREDIA(登録商標)またはZOMETA(登録商標)および例えばＨＥＲ２に対する、モノクローナル抗体、例えばトラスツマブからなる群から選択される１種または数種の薬物である。
【０１７２】
コード番号、一般名または商品名により同定している活性剤の構造は、標準的概論“The Merck Index”の現版またはデータベース、例えばPatents International(例えばIMS World Publications)から取り得る。それらの対応する内容は引用により本明細書に包含させる。
【０１７３】
式(Ｉ)の化合物と組み合わせて使用できる上記化合物は、文献に記載のとおり、例えば上に引用した文献に記載のとおり、製造および投与できる。
【０１７４】
本発明の組合せ治療において、本発明の化合物および他の治療剤を、同一または別個の製造者が製造および／または製剤してよい。さらに、本発明の化合物および他の治療剤は：(ｉ)組合せ製品が医師に手渡される前に(例えば、本発明の化合物および他の治療剤を含むキットの場合)；(ii)投与直前に、医師自身によって(または医師の指導の下に)；(iii)患者自身が、例えば、本発明の化合物および他の治療剤の連続的投与の間に、組合せ治療に編入されてもよい。
【０１７５】
従って、本発明は、医薬が他の治療剤との投与のために製造されている、ｃ−Ｍｅｔが仲介する疾患または状態の処置のための式(Ｉ)の化合物の使用を提供する。本発明はまた式(Ｉ)の化合物と共に投与する、ｃ−Ｍｅｔが仲介する疾患または状態の処置のための他の治療剤の使用も提供する。
【０１７６】
それ故に、本発明は、さらなる態様において同時のまたは連続的投与のための、治療有効量の遊離形または薬学的に許容される塩形態の式(Ｉ)の化合物および第二治療活性剤
を含む組合せ、特に医薬組成物に関する。さらなる治療剤は、好ましくは抗癌剤；抗炎症剤からなる群から選択する。
【０１７７】
本発明は、さらにＣ−Ｍｅｔチロシンキナーゼに応答する疾患または障害、特に増殖性障害または疾患、特に癌の処置方法に関し、該方法は、有効量の：(ａ)式(Ｉ)の化合物；および(ｂ)１種以上の薬学的活性剤を含む薬剤の組合せを、それを必要とする対象、特にヒトに投与することを含む。
【０１７８】
本発明は、さらにＣ−Ｍｅｔチロシンキナーゼに応答する疾患または障害、特に増殖性障害または疾患、特に癌の処置のための：(ａ)式(Ｉ)の化合物；および(ｂ)１種以上の薬学的活性剤を含む薬剤の組合せの使用に関する。
【０１７９】
本発明は、さらにＣ−Ｍｅｔチロシンキナーゼに応答する疾患または障害、特に増殖性障害または疾患、特に癌の処置用医薬の製造における：(ａ)式(Ｉ)の化合物；および(ｂ)１種以上の薬学的活性剤を含む薬剤の組合せの使用に関する。
【０１８０】
本発明は、さらに(ａ)式(Ｉ)の化合物および(ｂ)薬学的活性剤；および(ｃ)薬学的に許容される担体を含み；ここで、少なくとも１個の薬学的活性剤が抗癌治療剤である医薬組成物に関する。
【０１８１】
本発明は、さらに：
(ａ)式(Ｉ)の化合物；および(ｂ)同時の、一緒の、別々のまたは逐次的使用のための薬学的活性剤を含む医薬製剤を含み；ここで、少なくとも１個の薬学的活性剤が抗癌治療剤である、商業的包装物または製品に関する。
【０１８２】
また、好ましくは複数組合せ成分−薬物が、複数組合せ成分−薬物を独立してその治療効果に相互作用が見られないほど長い間隔で使用したときに見られる効果を超える併用効果を示すように、２種以上の連続的な、別々のおよび同時の投与も可能であり、相乗作用が特に好ましい。
【０１８３】
本発明はまた、患者が予め(例えば２４時間以内に)他の治療剤で処置されている、ｃ−Ｍｅｔが仲介する疾患または状態を処置するための式(Ｉ)の化合物の使用も提供する。本発明はまた、患者が予め(例えば２４時間以内に)式(Ｉ)の化合物で処置されている、ｃ−Ｍｅｔが仲介する疾患または状態を処置するための治療剤の使用も提供する。
【０１８４】
ここで使用する用語“進行遅延”は、処置する疾患の最初の顕在化または再発の前段階または初期相にある患者への組合せの投与を意味し、ここで、患者は、例えば、対応する疾患の前段階が診断されているかまたは患者は、例えば、医学的処置中または自己に起因する状態であり、その下で対応する疾患を発症する可能性がある。
【０１８５】
用語“併用治療活性”または“併用治療効果”は、複数化合物を別々に(時間をずらして、特に、順番を特定した方法で)、好ましくは、処置する温血動物、特にヒトで、なお、(好ましくは相乗的)相互作用(併用治療効果)をなお示す間隔で与え得ることを示す。併用治療効果は、とりわけ、両化合物が処置するヒトの血中に少なくとも一定間隔で存在することを示す、血中濃度の追跡により決定できる。
【０１８６】
用語“薬学的に有効”は、好ましくはここに開示する疾患または障害の進行に対して、治療的にまたは広い意味ではまた予防的に有効である量に関する。
【０１８７】
ここで使用する用語“商業的包装物”または“製品”は、特に上に定義する成分(ａ)および(ｂ)を独立してまたは成分(ａ)および(ｂ)の異なる量の異なる固定された組合せの使用により、すなわち、同時にまたは異なる時点で投与できる点で“パーツ・キット”である。さらに、これらの用語は、有効成分として、成分(ａ)および(ｂ)を、増殖性疾患の進行遅延または処置のための、その同時の、逐次的な(時間をずらし、好ましくは、時間特異的順番で)または(あまり好ましくない)別々の使用の指示と共に含む(とりわけ組み合わされている)商業的包装物を含む。パーツ・キットのパーツは、例えば、同時にまたは時間をずらして、すなわち異なる時点で、パーツ・キットの何れかのパーツと等しいまたは異なる間隔で投与できる。極めて好ましくは、パーツの組合せ使用の処置疾患に対する効果が、組合せパートナー(ａ)および(ｂ)のいずれか一方のみの使用により得られる効果より大きくなるように間隔を選択する(標準法により決定できる)。組合せ製剤の投与する組合せパートナー(ａ)の総量の組合せパートナー(ｂ)に対する比は、例えば、処置する患者亜集団の要求にまたは一患者の要求に合うように、変えることができ、この異なる要求は患者の特定の疾患、年齢、性別、体重などによるものであり得る。好ましくは、少なくとも１個の有益な効果、例えば、組合せパートナー(ａ)および(ｂ)の相互の効果の増強、特に相加以上の効果が存在し、それ故に、それぞれの組合せ薬物の投与量を、個々の薬物のみで組み合わせずに処置した場合に耐容性であるより低い用量に減らすことができ、さらなる有利な効果、例えば、少ない副作用または一方または両方の組合せパートナー(成分)(ａ)および(ｂ)の非有効投与量での組合せ治療効果、極めて好ましくは組合せパートナー(ａ)および(ｂ)の強い相乗効果を生じる。
【０１８８】
成分(ａ)および(ｂ)の組合せおよび商業的包装物の場合の両方とも、同時の、逐次的なおよび別々の使用の任意の組合せも可能であり、成分(ａ)および(ｂ)を一つの時点で同時に投与し、その後、低い宿主毒性の一方の成分のみを長期に、例えば、３〜４週間を超えて毎日投与し、さらにその後他方の成分または両方の成分の組合せを投与してよい(最適効果のためのその後薬物組合せ処置コースにおいて)などである。
【０１８９】
本発明の他の態様において、式(Ｉ)の化合物およびその中間体の製造方法を提供する。式(Ｉ)の化合物は、現在まで新規な本発明の化合物の製造に使用されておらず、それ故に新しい方法を形成するが、それ自体既知である方法により製造し得る。スキームは、式(Ｉ)の化合物を得るための合成法の一般的概観を提供する。ここに記載する全ての方法は、本明細書で特にことわらない限りまたは他の点で明らかに状況に反しない限り、任意の適当な順番で行ってよい。ここに提供する任意のおよび全ての例示または例示的用語(例えば“のような”)の使用は、単に本発明をよりよく説明することを意図し、他に請求されている本発明の範囲を限定しない。
【０１９０】
それ故に、本発明は、さらなる面において、ここに開示する少なくとも１個の反応工程およびその中間体を含む、式(Ｉ)の化合物の製造工程(製造方法)に関する。
【０１９１】
【化２４】
2013502396.tif 000026
Ｚ１はＣｌ、ＢｒおよびＩから選択される
【０１９２】
スキーム２は、(IIＡ、IIＢおよびIIＣ)を経由して、式(ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ)の好ましい化合物を得る合成法を詳述する。
【０１９３】
【化２５】
2013502396.tif 000027
Ｚ１およびＺ２は独立してＣｌ、ＢｒおよびＩから選択される。
【０１９４】
スキーム３は、(IIＤ)を経由して式(ＩＤ)の好ましい化合物を得る合成法を詳述する。
。
【０１９５】
【化２６】
2013502396.tif 000028
Ｚ１はＣｌ、ＢｒおよびＩから選択される。
【０１９６】
スキーム４は、(IIＥ)を経由して式(ＩＥ)の好ましい化合物を得る合成法を詳述する。
。
【０１９７】
【化２７】
2013502396.tif 000029
Ｚ１はＣｌ、ＢｒおよびＩから選択される。
【０１９８】
スキーム５は、(IIＦ)を経由して式(ＩＦ)の好ましい化合物を得る合成法を詳述する。
。
【０１９９】
【化２８】
2013502396.tif 000030
Ｚ１およびＺ２は独立してＣｌ、ＢｒおよびＩから選択される。
当業者に既知の方法を使用した酸化は、ＳＯ／ＳＯ２リンカーをもたらす。
【０２００】
スキーム６は、それぞれ(IIＧ)および(IIＨ)を経由して式(ＩＧ)および(ＩＨ)の好ましい化合物を得る合成法を詳述する。
【０２０１】
【化２９】
2013502396.tif 000031
Ｚ１はＣｌ、ＢｒおよびＩから選択される。
【０２０２】
スキーム７は、(IIＨ)を経由して式(ＩＨ)の好ましい化合物を得る別の合成法を詳述する。
【０２０３】
【化３０】
2013502396.tif 000032
【０２０４】
スキーム８は、(IIＫ)を経由して式(ＩＫ)の好ましい化合物を得る合成法を詳述する。
。
【０２０５】
【化３１】
2013502396.tif 000033
Ｚ１はＣｌ、ＢｒおよびＩから選択される
【０２０６】
スキーム９は式(ＩＬ)の好ましい化合物を得る合成法を詳述する。
【０２０７】
【化３２】
2013502396.tif 000034
【０２０８】
次の実施例は、範囲を限定することなく本発明を説明する。記載する実施例において、温度は摂氏度で測定する。特にことわらない限り、反応はｒｔで行う。さらに、特にことわらない限り、分析的ＨＰＬＣ条件は次のとおりである：
方法Ａ：
流速は０.５mL／分のメタノールおよび水(０.５％酢酸含有)
０−４.０分：１０％〜９０％のメタノール
４.０−６.０分：９０％のメタノール
カラム：SepaxのGP C18 3μm 4.6 x 30 mm。
オーブン温度：３０℃
【０２０９】
方法Ｂ：
流速は１.２mL／分のメタノールおよび水(０.５％酢酸含有)
０−２.０分：１０％〜９０％のメタノール
２.０−３.０分：９０％のメタノール
カラム：SepaxのGP C18 3μm 4.6 x 30 mm。
オーブン温度：３０℃
【０２１０】
方法Ｃ：
流速は０.５mL／分のメタノールおよび水(０.５％酢酸含有)
０−３.０分：６０％〜９０％のメタノール
３.０−５.０分：９０％のメタノール
カラム：SepaxのGP C18 3μm 4.6 x 30 mm。
オーブン温度：３０℃
【０２１１】
方法Ｄ：
流速は０.５mL／分のメタノールおよび水(０.５％酢酸含有)
０−３.０分：１０％〜５０％のメタノール
３.０−４.０分：５０％のメタノール
カラム：SepaxのGP C18 3μm 4.6 x 30 mm。
オーブン温度：３０℃
【０２１２】
方法Ｅ：
流速は０.５mL／分のメタノールおよび水(０.５％酢酸含有)
０−４.０分：１０％〜９０％のメタノール
４.０−８.０分：９０％のメタノール
カラム：SepaxのGP C18 3μm 4.6 x 30 mm。
オーブン温度：３０℃
【０２１３】
方法Ｆ：
流速は１mL／分のヘキサン／エタノール／ジエチルアミン８０／２０／０.１、ｖ／ｖ／ｖ
カラム：AD-H
オーブン温度：２５℃
【０２１４】
方法Ｇ：
流速は１mL／分のヘキサン／エタノール／ジエチルアミン７０／３０／０.１、ｖ／ｖ／ｖ
カラム：AD-H
オーブン温度：２５℃
【０２１５】
方法Ｈ：
流速は１mL／分のヘキサン／イソプロパノール／ジエチルアミン７０／３０／０.１、ｖ／ｖ／ｖ
カラム：CHIRALPAK OD-H
オーブン温度：２５℃
【０２１６】
方法Ｉ：
ＳＦＣ装置：Thar SFC Prep 80
流速は４５ｇ／分のメタノール／ＣＯ２  ７０／３０
カラム：CHIRALPAK OD-H、2.0 x 25 cm
波長：UV 254 nm
オーブン温度：３５℃
【０２１７】
方法Ｊ：
流速は１.２mL／分のメタノールおよび水(０.５％酢酸含有)
０−３.０分：６０％〜９０％のメタノール
カラム：SepaxのGP C18 3μm 4.6 x 30 mm。
オーブン温度：３０℃
【０２１８】
方法Ｋ
流速は１mL／分のヘキサン／エタノール／ジエチルアミン８０／２０／０.１、ｖ／ｖ／ｖ
カラム：ＯＪ−Ｈ
オーブン温度：２５℃
【０２１９】
方法Ｌ
ＳＦＣ装置：Thar SFC Prep 80
流速は４５ｇ／分のメタノール／ＣＯ２  ７５／２５
カラム：CHIRALPAK AD-H、2.0 x 25 cm
波長：UV 254 nm
オーブン温度：３５℃
【０２２０】
下の実施例において、次に記載する略語を使用する：
【表１】
2013502396.tif 000035
【表２】
2013502396.tif 000036
【実施例】
【０２２１】
中間体の合成：
中間体Ａ
３−ブロモ−６−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン
【化３３】
2013502396.tif 000037
６−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン(５ｇ、３２.６mmol)のアセトニトリル(３００mL)溶液に、ＮＢＳ(６.３７ｇ、３５.８mmol)およびＴＦＡ(０.７５mL)を添加した。得られた溶液をｒｔで一夜撹拌した。溶媒を減圧下除去し、残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、ＮａＨＣＯ３溶液、水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮して、７.２ｇ(９２％)の表題化合物を明黄色固体として得た。1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 7.91 (d, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.12 (d, 1H)。ＬＣＭＳ(方法Ａ)：[MH]+ = 232/234, tR = 4.48分。
【０２２２】
中間体Ｂ
２−(２,３−ジヒドロキシプロポキシ)イソインドリン−１,３−ジオンおよび２−(１,３−ジヒドロキシプロパン−２−イルオキシ)イソインドリン−１,３−ジオン
【化３４】
2013502396.tif 000038
フタルイミドおよびＰＰｈ３を含むグリセロールのＴＨＦ溶液に、ＤＩＡＤを０℃で添加した。２０時間、ｒｔで撹拌後、混合物を減圧下濃縮した。水を添加し、水溶液をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(２％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液)で精製して、表題化合物(１：１  混合物)を白色固体として得た。ＬＣＭＳ(方法Ａ)：[MH]+ = 238, tR = 3.39/3.46分。
【０２２３】
中間体Ｃ
１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボアルデヒド
【化３５】
2013502396.tif 000039
５−ブロモ−１Ｈ−インダゾール(ｉ)
５−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒド(１０.１５ｇ、５０mmol)、ＭｅＯＮＨ２−ＨＣｌ(４.０７ｇ、５０mmol)およびＫ２ＣＯ３(７.５９ｇ、５５.０mmol)の１００mLのＤＭＦ懸濁液を４０℃で５時間撹拌した。混合物を濾過した。オキシム中間体含有濾液を、真空で約５０mLが残るように濃縮した。この濃縮オキシム残留物に、Ｎ２Ｈ４−Ｈ２Ｏ(５０mL、１.０３mol)を添加し、混合物を一夜加熱還流した。反応完了後、反応混合物を真空で濃縮した。残留物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１０：１)で精製して、表題化合物を白色固体として得た(６.０２ｇ、６１.２％)。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.24 (bs, 1H), 9.85 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.44 (dd, 1H)。ＬＣＭＳ(方法Ａ)：[MH]+ = 197/199, tR = 4.94分。
【０２２４】
５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール(ii)および５−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール(iii)
５−ブロモ−１Ｈ−インダゾール(０.１９ｇ、０.９４mmol)の３mLのＴＨＦ溶液に、０℃で、ＮａＨ(０.０４ｇ、１.０３mmol)を添加した。反応混合物をこの温度で１時間撹拌し、ヨウ化メチル(０.０９mL、１.４１mmol)を０℃で添加した。反応物をゆっくりｒｔに温め、２時間撹拌し、水で反応停止し、真空で濃縮した。残留物を水で希釈し、ＤＣＭで２回抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１０：１)で精製して、表題化合物ii(８８.７mg、４２.５％)およびiii(６０.９mg、２９％)を白色固体として得た。ii：1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.02 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.50 (dd, 1H), 4.04 (s, 3H)。ＬＣＭＳ(方法Ａ)：[MH]+ = 211/213, tR = 5.19分。iii：1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ pp 8.33 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.30 (dd, 1H), 4.16 (s, 3H)。ＬＣＭＳ(方法Ａ)：[MH]+ = 211/213, tR = 4.95分。
【０２２５】
１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボアルデヒド(中間体Ｃ)
ｎ−ＢｕＬｉ(７.３３mL、１１.７３mmol)およびエチルマグネシウムブロマイド(５.７６mL、５.７６mmol)のトルエン(３０mL)懸濁液を−３０℃で３０分間撹拌し、５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール(２.２５ｇ、１０.６６mmol)のＴＨＦ(５mL)溶液を添加した。１時間後、無水ＤＭＦ(４.９５mL、６４.０mmol)を−１０℃で添加した。反応混合物をｒｔに温め、２時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応停止し、真空で濃縮した。残留物を水で希釈し、ＤＣＭで２回抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１０：１)で精製して、表題化合物を白色固体として得た(１.３７ｇ、７６％)。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.02 (s, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.31 (d, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.78 (d, 1H), 4.09 (s, 3H)。ＬＣＭＳ(方法Ａ)：[MH]+ = 161, tR = 4.00分。
【０２２６】
中間体Ｄ
キノリン−６−イルメタンアミン
【化３６】
2013502396.tif 000040
キノリン−６−イルメタノール(ｉ)
キノリン−６−カルボン酸メチル(１４ｇ、７４.８mmol)のＴＨＦ(８０mL)溶液に、ＬｉＡｌＨ４(２.８４ｇ、７４.８mmol)を少しずつ添加した。反応物をｒｔで２０分間撹拌した。水(２.８４mL)およびＮａＯＨ水溶液(１０％、４.２６mL)を滴下して、反応物を反応停止した。さらに２０分間撹拌後、エーテルを添加し、得られた混合物をセライトを通して濾過した。濾液を真空で濃縮して、残留物を得て、それをヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いるカラムクロマトグラフィーで精製して、キノリン−６−イルメタノールを得た(７.６ｇ、６４％)。
【０２２７】
２−(キノリン−６−イルメチル)イソインドリン−１,３−ジオン(ii)
イソインドリン−１,３−ジオン(６.４７ｇ、４４.０mmol)およびトリフェニルホスフィン(１１.５３ｇ、４４.０mmol)のＴＨＦ(７０mL)溶液に、０℃で、キノリン−６−イルメタノール(７ｇ、４４.０mmol)のＴＨＦ(３０mL)およびジアゼン−１,２−ジカルボン酸(Ｅ)−ジイソプロピル(８.８９ｇ、４４.０mmol)を３０分間かけて滴下した。混合物を３０℃に加熱し、２０時間撹拌し続けた。冷却および濃縮後、得られた残留物をヘキサン／ＥｔＯＡｃ勾配を用いるAnalogixシリカゲルで精製して、２−(キノリン−６−イルメチル)イソインドリン−１,３−ジオンを得た(１２.０４ｇ、９５％)。ＬＣＭＳ(方法Ａ)：[MH]+ = 289, tR = 4.89分。
【０２２８】
キノリン−６−イルメタンアミン(中間体Ｄ)
２−(キノリン−６−イルメチル)イソインドリン−１,３−ジオン(２０ｇ、６９.４mmol)のＭｅＯＨ(１００mL)溶液に、ヒドラジン一水和物(３.４７ｇ、６９.４mmol)を添加した。溶液を３時間加熱還流し、ｒｔに冷却し、セライトを通して濾過した。濾液を真空で濃縮した。ＥｔＯＡｃを残留物に添加し、得られた溶液を濾過し、真空で濃縮して、５ｇ(４１％)の表題化合物を得た。ＬＣＭＳ(方法Ｂ)：[MH]+ = 159, tR = 0.93分。
【０２２９】
中間体ＥおよびＦ
７−フルオロ−キノリン−６−カルボアルデヒドおよび７−(７−フルオロ−キノリン−６−イル)−メチルアミン
【化３７】
2013502396.tif 000041
６−ブロモ−７−フルオロキノリン(ｉ)
４−ブロモ−３−フルオロ−フェニルアミン(１００.０ｇ、５２６mmol)の濃硫酸(２９０mL)懸濁液に、グリセロール(２２０.０ｇ、２.３９mol、４.５当量)、硫酸第一鉄(３０.０ｇ、０.２当量)を添加した。反応混合物を１３０℃で１４時間加熱し、ｒｔに冷却し、氷−水に注いだ。溶液を飽和水酸化アンモニウム水溶液でｐＨ８に調節し、ＤＣＭ(２Ｌ×３)で抽出した。合わせた有機層を塩水(１Ｌ×３)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮して、粗生成物を得て、それをカラムクロマトグラフィー(石油：ＥｔＯＡｃ＝１０：１)で精製して、表題化合物を白色固体として得た(４５ｇ、３９％)。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.86 (s, 1H), 8.56 (m, 1H), 8.45 (m, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.71(m, 1H)。
【０２３０】
７−フルオロ−キノリン−６−カルボアルデヒド(中間体Ｅ)
Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(１.２７ｇ、１.１mmol)およびギ酸ナトリウム(１３.８ｇ、１３２mmol、６当量)のアセトニトリル(３０mL)懸濁液に、６−ブロモ−７−フルオロキノリン(５ｇ、２２mmol)のＤＭＳＯ(３０mL)溶液を添加した。反応混合物をＣＯ雰囲気(１MPa)下、１２０℃で４時間加熱し、ｒｔに冷却し、減圧下濃縮した。残留物を水(１００mL)およびＥｔＯＡｃ(１５０mL)に分配した。有機層を分離し、塩水(１００mL)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮して、残留物を得て、それを石油：ＥｔＯＡｃの１０：１〜３：１の勾配を使用するカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を白色固体として得た(４００mg、１０.４％)。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.95 (s, 1H), 8.46 (m, 1H), 8.20 (m, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.53 (m, 1H)。
【０２３１】
７−(７−フルオロ−キノリン−６−イル)−メチルアミン(中間体Ｆ)
７−フルオロ−キノリン−６−カルボアルデヒド(５００mg、２.８５mmol)をアンモニア溶液(メタノール中２Ｍ、５０mL)を添加した。Ｒｔで３時間撹拌後、ＮａＢＨ４(１０８.０mg、２.８５mmol)を少しずつ添加した。反応物を一夜撹拌し、氷浴中、水で反応停止した。減圧下メタノールの除去後、残留物を水で希釈し、そのｐＨを１Ｎ  ＨＣｌ溶液で約８に調節し、ＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー(ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１)で精製して、表題化合物を黄色固体として得た(２５０.０mg、４９％)。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.86 (dd, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.49 (dd, 1H), 3.93 (s, 2H), 1.98 (s, 2H)。
【０２３２】
中間体Ｇ
Ｏ−(４−メトキシベンジル)ヒドロキシルアミン
【化３８】
2013502396.tif 000042
(ｉ)
２−ヒドロキシイソインドリン−１,３−ジオン(１.０ｇ、６.１３mmol)のＤＭＳＯ(１０mL)溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３(１.９９７ｇ、６.１３mmol)を添加した。得られた混合物をｒｔで３０分間撹拌した。１−ブロモメチル４−メトキシ−ベンゼン(０.８８mL、６.１３mmol)を滴下した。５０℃で一夜撹拌後、反応混合物をＮＨ４Ｃｌ(水溶液)で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出し、ＮＨ４Ｃｌ(水溶液)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、粗生成物を得て、それをヘキサン：ＥｔＯＡｃの勾配を使用するシリカゲルカラムで精製して、２−(ベンジルオキシ)イソインドリン−１,３−ジオンを白色固体として得た(０.９ｇ、４９％)。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.85 (s, 4H), 7.42 (d, 2H), 6.94 (d, 2H), 5.08 (s, 2H), 3.75 (s, 3H)。
【０２３３】
Ｏ−(４−メトキシベンジル)ヒドロキシルアミン(中間体Ｇ)
２−(４−メトキシベンジルオキシ)イソインドリン−１,３−ジオン(２００mg、０.７０６mmol)のＭｅＯＨ(５mL)溶液に、ヒドラジン一水和物(３５.３mg、０.７０６mmol)を添加した。反応混合物を６５℃で１時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、得られた残留物をＥｔＯＡｃ(５mL)で希釈した。２０分間撹拌後、混合物を濾過した。濾液を真空で濃縮して、表題化合物を得た。1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 7.30 (m, 2H), 6.90 (m, 2H), 4.63 (m, 2H), 3.81 (s, 3H)。
【０２３４】
中間体Ｈ
Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミン
【化３９】
2013502396.tif 000043
２−(ベンジルオキシ)イソインドリン−１,３−ジオン(ｉ)
表題化合物を、２−ヒドロキシイソインドリン−１,３−ジオンおよび(ブロモメチル)ベンゼンから６４％収率で、中間体Ｇの合成法に記載する同じ方法を使用して製造した。ＬＣＭＳ(方法Ａ)：[MH]+ = 254, tR = 5.19分。
【０２３５】
Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミン(中間体Ｈ)
表題化合物を、２−(ベンジルオキシ)イソインドリン−１,３−ジオンおよびヒドラジン一水和物から、６４％収率で、中間体Ｇの合成法に記載する同じ方法を使用して製造した。1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 7.37 (m, 5H), 6.70 (s, 2H)。
【０２３６】
中間体Ｉ
４−(アミノオキシ)ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
【化４０】
2013502396.tif 000044
４−(１,３−ジオキソイソインドリン−２−イルオキシ)ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル(ｉ)
４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル(２５０mg、１.２４２mmol)に、トリフェニルホスフィン(３２６mg、１.２４２mmol)および２−ヒドロキシイソインドリン−１,３−ジオン(２０３mg、１.２４２mmol)を添加した。Ｒｔで１０分間撹拌後、ジアゼン−１,２−ジカルボン酸(Ｅ)−ジイソプロピル(２５１mg、１.２４２mmol)を添加した。３０℃で一夜撹拌後、反応混合物をＮＨ４Ｃｌ(水溶液)で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出し、ＮＨ４Ｃｌ(水溶液)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、粗生成物を得て、それをヘキサン：ＥｔＯＡｃの勾配を使用するシリカゲルカラムで精製して、表題化合物を無色油状物として得た(２５２mg、５９％)。ＬＣＭＳ(方法Ｂ)：[MNa]+ = 369, tR = 2.59分。
【０２３７】
４−(アミノオキシ)ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル(中間体Ｉ)
表題化合物を、４−(１,３−ジオキソイソインドリン−２−イルオキシ)ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルおよびヒドラジン一水和物から８５％収率で、中間体Ｇの合成法に記載する同じ方法を使用して製造した
【０２３８】
中間体Ｊ
４−(アミノオキシメチル)ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
【化４１】
2013502396.tif 000045
４−((１,３−ジオキソイソインドリン−２−イルオキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル(ｉ)
表題化合物を、４−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルおよび２−ヒドロキシイソインドリン−１,３−ジオンから、８０％収率で、中間体Ｂの合成法に記載する同じ方法を使用して製造した。ＬＣＭＳ(方法Ｂ)：[MNa]+ = 383, tR = 2.64分。
【０２３９】
４−(アミノオキシメチル)ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル(中間体Ｊ)
表題化合物を、４−((１,３−ジオキソイソインドリン−２−イルオキシ)メチル)−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルおよびヒドラジン一水和物から、８５％収率で、中間体Ｂの合成法に記載する同じ方法を使用して製造した。
【０２４０】
中間体Ｋ
２−(アミノオキシ)酢酸メチル
【化４２】
2013502396.tif 000046
２−(１,３−ジオキソイソインドリン−２−イルオキシ)酢酸メチル(ｉ)
表題化合物を、２−ヒドロキシイソインドリン−１,３−ジオンおよび２−ブロモ酢酸メチルから、５６％収率で、中間体Ｇの合成法に記載する同じ方法を使用して製造した。ＬＣＭＳ(方法Ｂ)：[MH]+ = 236, tR = 1.82分。
【０２４１】
２−(アミノオキシ)酢酸メチル(中間体Ｋ)
表題化合物を、２−(１,３−ジオキソイソインドリン−２−イルオキシ)酢酸メチルおよびヒドラジン一水和物から、６７％収率で、中間体Ｇの合成法に記載する同じ方法を使用して製造した。
【０２４２】
中間体Ｌ
５−ブロモ−６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール
【化４３】
2013502396.tif 000047
５−ブロモ−６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール(４ｇ、１８.６０mmol)のＤＭＦ(２０mL)溶液に、カリウム２−メチルプロパン−２−オレアート(２.０８７ｇ、１８.６０mmol)を添加した。得られた混合物を４０分間撹拌した。ＣＨ３Ｉ(３.１７ｇ、２２.３２mmol)を滴下した。一夜撹拌後、反応混合物をＮＨ４Ｃｌ(水溶液)で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出し、ＮＨ４Ｃｌ(水溶液)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、粗生成物を得て、それをヘキサン：ＥｔＯＡｃの勾配を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、５−ブロモ−６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール(１.８６ｇ、４２％)を明黄色固体として得た。
【０２４３】
中間体Ｍ
１−(６−クロロ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−エタノン
【化４４】
2013502396.tif 000048
Ｎ’−(６−クロロ−ピリダジン−３−イル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−ホルムアミジン(ｉ)
３−アミノ−６−クロロピリダジン(１.３ｇ、１０mmol)およびジメチルホルムアミドジメチルアセタール(１.３５mL、１０.２mmol)の混合物を還流で２時間加熱し、真空で濃縮して、褐色固体を得た。ＥｔＯＡｃで再結晶後、１.５ｇのＮ’−(６−クロロ−ピリダジン−３−イル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−ホルムアミジンを８１％収率で得た。
【０２４４】
１−(６−クロロ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−エタノン(中間体Ｍ)
Ｎ’−(６−クロロ−ピリダジン−３−イル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−ホルムアミジン(１.３ｇ、７mmol)のＤＭＦ(６０mL)溶液に、ＮａＩ(１ｇ、６.７mmol)およびクロロアセトン(１mL、１２.６mmol)を添加した。混合物を８０℃で一夜加熱し、減圧下濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して、１−(６−クロロ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−エタノン(０.７ｇ)を５１％収率で得た。1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 8.42 (s, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 2.77 (s, 3H)。
【０２４５】
中間体Ｎ
６−クロロ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−カルボアルデヒド
【化４５】
2013502396.tif 000049
(６−クロロ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−メタノール(ｉ)
６−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン(１.５ｇ、９.８mmol)のＡｃＯＨ(５０mL)溶液に、ＮａＯＡｃ(１.４ｇ、１７.１mmol)およびパラホルムアルデヒド(１.５ｇ)を添加した。混合物を一夜加熱還流し、減圧下濃縮した。残留物をｐＨ１２に塩基性化した。混合物を濾過し、固体をＥｔＯＨで洗浄して、(６−クロロ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−メタノール(１.３ｇ)を７２％収率で得た。
【０２４６】
６−クロロ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−カルボアルデヒド(中間体Ｎ)
(６−クロロ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−メタノール(１.３ｇ、７.１mmol)のＤＣＭ(５０mL)溶液に、活性ＭｎＯ２(３ｇ、３４.５mmol)を添加した。混合物をｒｔで一夜撹拌し、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃで洗浄して、６−クロロ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−カルボアルデヒド(０.７ｇ)を５４％収率で得た。1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 10.36 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.38 (d, 1H)。
【０２４７】
中間体Ｏ
６−((６−クロロ−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−３−イル)メチル)キノリン
【化４６】
2013502396.tif 000050
３−クロロ−６−ヒドラジニルピリダジン(ｉ)
３,６−ジクロロピリダジン(３ｇ、２０.１４mmol)およびヒドラジン一水和物(１ｇ、２０.１４mmol)の２０mL  ＴＨＦ溶液を、封管中、８０℃で５時間加熱した。溶媒を蒸発させ、粗物質を精製せずに次工程に使用した(３.５６ｇ、１００％)。ＬＣＭＳ(方法Ｂ)：[MH]+ = 145.1, tR = 0.574分。
【０２４８】
Ｎ’−(６−クロロピリダジン−３−イル)−２−(キノリン−６−イル)アセトヒドラジド(ii)
３−クロロ−６−ヒドラジニルピリダジン(３ｇ、２０.７５mmol)および２−(キノリン−６−イル)酢酸(４.２７ｇ、２２.８３mmol)のＤＣＭ(２００mL)懸濁液に、ＤＣＣ(５.１４ｇ、２４.９０mmol)を添加した。溶液をｒｔで週末の間撹拌した。幾分かジシクロヘキシルウレアを含む白色固体としての表題化合物を回収し、さらに精製せずに次工程に使用した(８ｇ、１００％)。ＬＣＭＳ(方法Ａ)：[MH]+ = 314.1, tR = 2.851分。
【０２４９】
６−((６−クロロ−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−３−イル)メチル)キノリン(中間体Ｏ)
Ｎ’−(６−クロロピリダジン−３−イル)−２−(キノリン−６−イル)アセトヒドラジド(８ｇ粗製、２５.５mmol)の２５０mLの酢酸溶液を５０℃で５時間加熱した。反応完了後、溶媒を蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃに溶解した。形成した固体(主にジシクロヘキシルウレア)を濾別し、濾液を蒸発させて、表題化合物を黄色固体として得た(４ｇ、５３％)。1H-NMR (400MHz, MeOH-d4) δ ppm 8.82 (d, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.0 (d, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.42 (d, 1H), 4.79 (s, 2H)。ＬＣＭＳ(方法Ｂ)：[MH]+ = 296.0, tR = 1.876分。
【０２５０】
中間体Ｐ
４,６−ジフルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール
【化４７】
2013502396.tif 000051
Ｎ−メチル−Ｎ’−[１−(２,４,６−トリフルオロ−フェニル)−メト−(Ｅ)−イリデン]−ヒドラジン(ｉ)
２,４,６−トリフルオロベンズアルデヒド(３ｇ、１８.７４mmol)およびメチルヒドラジン(４０％水溶液、２.６mL、１８.７４mmol)の２０mLの無水エタノール溶液をｒｔで１時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、粗表題化合物を白色固体として得て、それを精製せずに次工程に使用した(３.９５ｇ、１００％)。ＬＣＭＳ(方法Ｂ)：[MH]+ = 189, tR = 2.16分。
【０２５１】
４,６−ジフルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール(中間体Ｐ)
Ｎ−メチル−Ｎ’−[１−(２,４,６−トリフルオロ−フェニル)−メト−(Ｅ)−イリデン]−ヒドラジン(３.８５ｇ、２０.４６mmol)を、封管中、２１０℃で２時間加熱した。冷却後、黒色残留物をＤＣＭに溶解し、フラッシュクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ：ヘキサン１０：９０)で精製して、表題化合物を明黄色結晶として得た(１.９２６ｇ、５６％)。1H-NMR (400MHz, MeOH-d4) δ ppm 8.05 (s, 1H), 7.16 (d, 1H), 6.75 (t, 1H), 3.32 (s, 3H)。ＬＣＭＳ(方法Ｂ)：[MH]+ = 169, tR = 2.28分。
【０２５２】
中間体Ｑ
２−(アミノオキシ)プロパン−１−オール
【化４８】
2013502396.tif 000052
２−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノオキシ)プロパン酸エチル(ｉ)
ヒドロキシカルバミン酸ｔ−ブチル(５３０mg、３.９８mmol)および水酸化カリウム(２２３mg、３.９８mmol)のＥｔＯＨ(１０mL)溶液に、２−ブロモプロパン酸エチル(６００mg、３.３１mmol)をｒｔでゆっくり添加した反応混合物を一夜加熱還流した。白色沈殿を濾別し、濾液を濃縮した。得られた残留物をエーテルに溶解し、水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させて、表題化合物を透明油状物として得て、それをさらに精製せずに次工程に使用した(８２５mg、１００％)。1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 7.62 (s, 1H), 4.46 (q, 1H), 4.24 (q, 2H), 1.46 (d, 3H), 1.48 (s, 9H), 1.28 (t, 3H)。
【０２５３】
１−ヒドロキシプロパン−２−イルオキシカルバミン酸ｔ−ブチル(ii)
ＬｉＡｌＨ４(２１３mg、５.６２mmol)の無水ＴＨＦ(８mL)溶液を、２−(ｔ−ブトキシカルボニルアミノオキシ)プロパン酸エチル(８２０mg、３.５２mmol)のＴＨＦ(１５mL)溶液に０℃でゆっくり添加した。混合物を０℃で５時間、次いでｒｔで一夜撹拌した。溶液をＮａ２ＳＯ４と水の混合物で反応停止し、さらに１.５時間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮した。粗物質をＥｔＯＡｃに溶解し、水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させて、表題化合物を透明油状物として得た(５００mg、７４.４％)。1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 7.09 (s, 1H), 3.95 (m, 1H), 3.69(dd, 1H), 3.47 (m, 1H), 1.51 (s, 9H), 1.21 (d, 3H)。
【０２５４】
２−(アミノオキシ)プロパン−１−オール(中間体Ｑ)
１−ヒドロキシプロパン−２−イルオキシカルバミン酸ｔ−ブチル(５００mg、２.６１mmol)のＤＣＭ(１５mL)溶液に、３mLのＨＣｌのジオキサン溶液を添加した。溶液をｒｔで一夜撹拌した。溶媒を蒸発させて、表題化合物をＨＣｌ塩として得た(３６５mg、９８％、純度９０％)。1H-NMR (400MHz, MeOH-d4) δ ppm 4.28 (m, 1H), 3.80 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 1.23 (d, 3H)。
【０２５５】
中間体Ｒ
６−[(６−クロロ−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−３−イル)−ジフルオロ−メチル]−キノリン
【化４９】
2013502396.tif 000053
ジフルオロ−キノリン−６−イル−酢酸エチルエステル(ｉ)
ヨウ化ナトリウム(４.３２ｇ、２８.８mmol)、ヨウ化銅(Ｉ)(１３７mg、０.７２mmol)、６−ブロモ−キノリン(３ｇ、１４.４mmol)、Ｎ,Ｎ’−ジメチル−シクロヘキサン(０.２２７mL、１.４４mmol)およびジオキサンをマイクロ波チューブ(２５mL)に仕込んだ。チューブを窒素で１０分間パージし、Teflon膜(septum)で密閉した。反応混合物を１１０℃で１５時間撹拌した。冷却後、混合物を氷−水に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。粗物質をシリカゲルカラムで精製して、６−ヨード−キノリンを明緑色固体として得た(３.５ｇ、９２％)。
６−ヨード−キノリン(１.０ｇ、４mmol)およびＣｕ(０)(５５９mg、８.８mmol)の乾燥ＤＭＳＯ懸濁液に、ブロモジフルオロ−酢酸エチルエステル(８９３mg、４.４mmol)を添加した。反応混合物をＮ２下、５５℃で１５時間撹拌した。混合物をＫ２ＣＯ３溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を回収し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。粗物質をシリカゲルカラムで精製して、表題化合物を赤色油状物として得た(３１０mg、３０％)。1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 1.33 (t, 3H), 4.334 (q, 2H), 7.52 (m, 1H), 7.93 (m, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.20-8.23 (m, 2H), 9.03 (s, 1H)。
【０２５６】
ジフルオロ−キノリン−６−イル−酢酸ヒドラジド(ii)
ジフルオロ−キノリン−６−イル−酢酸エチルエステル(８３６mg、３.３３mmol)をＭｅＯＨ(１３mL)に溶解した。ヒドラジン一水和物(１.５mL、１６.８mmol)を添加した。混合物を４５℃で３０分間加熱し、ｒｔに冷却し、濃縮し、ＤＣＭに溶解した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させた、濾過し、真空で濃縮して、粗生成物を得て、それをシリカゲルカラムで精製して、表題化合物を明橙色固体として得た(４００mg、５１％)。1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 3.99 (br s, 2H), 7.51 (m, 1H), 7.92 (m, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.20-8.26 (q, 2H), 9.02 (m, 1H)。
【０２５７】
６−[(６−クロロ−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−３−イル)−ジフルオロ−メチル]−キノリン(中間体Ｒ)
３,６−ジクロロピリダジン(１６０mg、１.０７mmol)およびジフルオロ−キノリン−６−イル−酢酸ヒドラジド(２５４mg、１.０７mmol)をｎ−ＢｕＯＨ(２０mL)に添加した。反応混合物を１３０℃で１２時間加熱した。溶媒を減圧下除去した。粗物質をＫ２ＣＯ３水溶液およびＥｔＯＡｃに分配した。有機層を合わせ、濃縮して、固体を得て、それをシリカゲルカラムで精製して、表題化合物を黒色固体として得た(１９０mg、５３％)。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.62 (m, 2H), 7.90 (m, 1H), 8.22 (m, 1H), 8.35 (m, 1H), 8.65 (m, 2H), 9.02 (m, 1H)。
【０２５８】
中間体Ｓ
２−(アミノオキシ)エタノール塩酸塩
【化５０】
2013502396.tif 000054
２−ヒドロキシエトキシカルバミン酸ｔ−ブチルヒドロクロライド(ｉ)
表題化合物をＷＯ２００６／１００９４に記載の方法に従い製造した。ヒドロキシカルバミン酸ｔ−ブチル(１１.２７ｇ、８５mmol)およびＤＢＵ(１２.８mL、８５mmol)の混合物に、２−ブロモエタノール(１５mL、２１２mmol)をゆっくり添加し、反応混合物を４０℃で２.５日間撹拌した。冷却後、反応混合物をＤＣＭで希釈し、冷１Ｎ  ＨＣｌ水溶液、水および塩水で連続的に洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、カラムクロマトグラフィー(３８％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液)で精製して、１２.６ｇ(７０％)の表題化合物を無色シロップ状物として得た。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.95 (s br, 1H), 4.55 (t, 1H), 3.70 (t, 2H), 3.45-3.55 (m, 2H), 1.38 (s, 9H)。
【０２５９】
２−(アミノオキシ)エタノール塩酸塩(中間体Ｓ)
２−ヒドロキシエトキシカルバミン酸ｔ−ブチルヒドロクロライド(５.８２ｇ、３２.８mmol)のジオキサン(６０mL)溶液に、濃ＨＣｌ(３.５mL)を滴下し、反応混合物をｒｔで一夜撹拌した。溶媒を除去して、３.７８ｇ(１００％)の表題化合物を無色シロップ状物として得た。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.93 (s br, 2H), 3.70-4.80 (s br, 1H), 4.02 (t, 2H), 3.60 (t, 2H)。
【０２６０】
中間体Ｔ
３−(アミノオキシ)プロパン−１−オール塩酸塩
【化５１】
2013502396.tif 000055
表題化合物を、中間体Ｓの合成において記載するのと同じ方法を使用して製造した。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.89 (s br, 2H), 3.85-4.50 (s br, 1H), 4.05 (t, 2H), 3.45 (t, 2H), 1.68-1.74 (m, 2H)。
【０２６１】
中間体Ｕ
Ｏ−(オキセタン−３−イル)ヒドロキシルアミン
【化５２】
2013502396.tif 000056
２−(オキセタン−３−イルオキシ)イソインドリン−１,３−ジオン(ｉ)
オキセタン−３−オール(１.０ｇ、１３.５０mmol)溶液に、トリフェニルホスフィン(４.２５ｇ、１６.２０mmol)および２−ヒドロキシイソインドリン−１,３−ジオン(２.４２ｇ、１４.８５mmol)を添加した。Ｒｔで１０分間撹拌後、ジアゼン−１,２−ジカルボン酸(Ｅ)−ジイソプロピル(３.２８ｇ、１６.２０mmol)を添加した。３０℃で一夜撹拌後、反応混合物をＮＨ４Ｃｌ(水溶液)で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出し、ＮＨ４Ｃｌ(水溶液)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、粗生成物を得て、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配ヘキサン：ＥｔＯＡｃ)で精製して、無色油状物２−(オキセタン−３−イルオキシ)イソインドリン−１,３−ジオン(４００mg、６％)を得た。ＬＣＭＳ(方法Ｂ)：[MH]+ = 220, tR = 1.67分。
【０２６２】
Ｏ−(オキセタン−３−イル)ヒドロキシルアミン(中間体Ｕ)
２−(オキセタン−３−イルオキシ)イソインドリン−１,３−ジオン(２２０mg、１.０mmol)のＭｅＯＨ(５mL)溶液に、ヒドラジン水和物(５０.４mg、１.０mmol)を添加した。反応物を、６５℃で１時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、得られた残留物をＥｔＯＡｃ(５mL)で希釈した。混合物を２０分間撹拌後、形成した沈殿を濾別した。濾液を真空で濃縮して、生成物を得た。
【０２６３】
中間体Ｖ
２−(１,３−ジオキソイソインドリン−２−イルオキシ)アセトアミド
【化５３】
2013502396.tif 000057
２−ヒドロキシイソインドリン−１,３−ジオン(２.４ｇ、１４.７１mmol)、２−クロロアセトアミド(１.６５ｇ、１７.６５mmol)およびＫ２ＣＯ３(２.４４ｇ、１７.６５mmol)の４０mLのＤＭＦ溶液を９０℃で一夜撹拌した。固体を濾過により除去し、溶液を減圧下濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ／メタノール勾配で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.89 (dd, 1H), 7.68-7.64 (m, 2H), 7.45-7.43 (m, 2H), 7.35 (s, 1H), 4.23 (s, 2H)。ＬＣＭＳ(方法Ａ)：[MH]+ = 221, tR = 2.665分。
【０２６４】
中間体Ｗ
１−(３−(キノリン−６−イルメチル)イミダゾ[１,２−ａ]ピリミジン−６−イル)エタノン(Ｗ)
【化５４】
2013502396.tif 000058
６−((６−ブロモイミダゾ[１,２−ａ]ピリミジン−３−イル)メチル)キノリン(ｉ)
２−クロロ−３−(キノリン−６−イル)プロパナール(１.０ｇ、２.５４mmol)および５−ブロモピリミジン−２−アミン(０.５３ｇ、３.０５mmol)の２−メチル−ブタン−２−オール(１０mL)溶液を１３５℃で１２時間撹拌した。冷却後、溶媒を真空で除去し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ勾配で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物と６−(６−ブロモ−イミダゾ[１,２−ａ]ピリミジン−２−イルメチル)キノリン(２５０mg、２９％)の混合物を褐色固体として得た。ＬＣＭＳ(方法Ｅ)：[MH]+ = 339/341, tR = 3.51分。
【０２６５】
１−(３−(キノリン−６−イルメチル)イミダゾ[１,２−ａ]ピリミジン−６−イル)エタノン(Ｗ)
６−((６−ブロモイミダゾ[１,２−ａ]ピリミジン−３−イル)メチル)キノリンおよび６−(６−ブロモ−イミダゾ[１,２−ａ]ピリミジン−２−イルメチル)キノリン(混合物、２５０mg、０.７３７mmol)、ＰｄＣｌ２(ＰＰｈ３)２(５１.７mg、０.０７４mmol)およびトリブチル(１−エトキシビニル)スタンナン(３９９mg、１.１０６mmol)の５mLの１,４−ジオキサン溶液を、８０℃で１２時間、Ｎ２下に加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物をＨＯＡｃおよび３Ｎ  ＨＣｌに溶解し、室温で３時間撹拌した。溶媒を減圧下除去し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ勾配で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を黄色固体として得た。1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 8.97 (d, 1H), 8.84 (d, 1H), 8.67 (d, 1H), 8.04-7.99 (m, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.53-7.51 (m, 1H), 7.34 (dd, 1H), 7.19 (s, 1H), 4.44 (s, 2H), 2.49 (s, 3H)。
【０２６６】
実施例１
(Ｅ)−１−(３−((７−フルオロキノリン−６−イル)メチル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)エタノンＯ−エチルオキシム
【化５５】
2013502396.tif 000059
６−クロロ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−(７−フルオロ−キノリン−６−イル)−メタノール(１.１)
３−ブロモ−６−クロロ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン(１３.２７ｇ、５７.１mmol)の１６０mL  ＴＨＦ溶液に、ＥｔＭｇＢｒ(ＴＨＦ中１Ｍ、６８.５mL、６８.５mmol)溶液をｒｔで添加した。反応混合物を３０分間撹拌し、７−フルオロ−キノリン−６−カルボアルデヒド(１０ｇ、５７.１mmol)の４０mLのＴＨＦ懸濁液を添加した。得られた混合物をｒｔで３時間撹拌し、４００mL  水で反応停止し、さらに１時間撹拌した。沈殿を濾過により回収し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、真空オーブンで一夜乾燥させて、１３ｇ(６９％)の表題化合物を得た。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.91 (dd, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.24 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.54(q, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.40 (d, 1H), 6.54 (m, 2H)。
【０２６７】
６−(６−クロロ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イルメチル)−７−フルオロ−キノリン(１.２)
６−クロロ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−(７−フルオロ−キノリン−６−イル)−メタノール(９.４８ｇ、２８.８mmol)の酢酸(８０mL)溶液に、ホスフィン酸(５０％水溶液、１５.７３mL、１４４mmol)およびヨウ素(１８.３ｇ、７２.１mmol)を添加した。得られた溶液を１１０℃で一夜加熱した。溶媒を減圧下除去した。残留物を水で希釈し、混合物のｐＨを６Ｎ  ＮａＯＨ溶液で８〜１０に調節した。混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(５％〜１０％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液)で精製して、５.８ｇ(６４.３％)の表題化合物を得た。1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 8.91 (dd, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.66(s, 1H), 7.41 (q, 1H), 7.09 (d, 1H), 4.56 (s, 2H)。ＬＣＭＳ(方法Ｂ)：[MH]+ = 313, tR = 2.48分。
【０２６８】
１−[３−(７−フルオロ−キノリン−６−イルメチル)−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル]−エタノン(１.３)
テトラキス−(トリフェニルホスフィン)−パラジウム(１.７ｇ、１.４８mmol)を仕込んだフラスコに、窒素下、６−(６−クロロ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イルメチル)−７−フルオロ−キノリン(５.８ｇ、１８.５５mmol)のＤＭＦ(１５０mL)溶液を添加した。系を窒素で３回パージし、トリブチル−(１−エトキシ−ビニル)−スタンナン(６.５９mL、１９.４７mmol)を添加した。温度を１００℃に上げ、一夜撹拌した。冷却後、２０mLの３Ｎ  ＨＣｌを添加し、混合物をさらに２時間撹拌した。水を添加し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して、４.８ｇ(７９％)の表題化合物を暗黄色固体として得た。1H-NMR (400MHz, MeOH-d4) δ ppm 8.82 (dd, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.50 (q, 1H), 4.72 (s, 2H), 2.68 (S, 3H)。ＬＣＭＳ(方法Ａ)：[MH]+ = 321, tR = 5.07分。
【０２６９】
(Ｅ)−１−(３−((７−フルオロキノリン−６−イル)メチル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)エタノンＯ−エチルオキシム(実施例１)
１−[３−(７−フルオロ−キノリン−６−イルメチル)−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル]−エタノン(５０mg、０.１６mmol)のメタノール(１０mL)溶液に、Ｏ−エチルヒドロキシルアミン塩酸塩(４６mg、０.４７mmol)を添加した。トリエチルアミンを滴下して、ｐＨを５〜６に調節した。反応混合物をｒｔで一夜撹拌した。溶液を減圧下濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣで精製して、３０mg(５３％)の表題化合物を白色固体として得た。1H-NMR (400MHz, MeOH-d4) δ ppm 8.82 (dd, 1H), 8.30 (d, 1H), 7.93 (m, 2H), 7.85 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.49 (q, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.31 (q, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.36 (t, 3H)。ＬＣＭＳ(方法Ｃ)：[MH]+ = 364, tR = 4.71分。
【０２７０】
実施例２
(Ｅ)−１−(３−((７−フルオロキノリン−６−イル)メチル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)エタノンＯ−メチルオキシム
【化５６】
2013502396.tif 000060
表題化合物を、実施例１の化合物の合成に準じて製造した。1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 8.88 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.76 (m, 2H), 7.68 (d, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.35 (q, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.06 (s, 3H), 2.31 (s, 3H)。ＬＣＭＳ(方法Ｃ)：[MH]+ = 350, tR = 4.40分。
【０２７１】
実施例３
(Ｅ)−１−(３−((７−フルオロキノリン−６−イル)メチル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)エタノンＯ−２−ヒドロキシエチルオキシム
【化５７】
2013502396.tif 000061
表題化合物を、実施例１の化合物の合成に準じて製造した。1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 8.88 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.69 (m, 3H), 7.35 (q, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.39 (t, 2H), 3.96 (m, 2H), 2.36 (s, 3H)。ＬＣＭＳ(方法Ａ)：[MH]+ = 380, tR = 5.15分。
【０２７２】
実施例４
(Ｅ)−１−(３−(キノリン−６−イルメチル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)エタノンＯ−エチルオキシム
【化５８】
2013502396.tif 000062
表題化合物を、実施例１の化合物の合成に準じて製造した。1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 8.86 (dd, 1H), 8.04 (m, 2H), 7.82 (d, 1H), 7.70 (m, 3H), 7.59 (s, 1H), 7.35 (q, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.28 (q, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.35 (t, 3H)。ＬＣＭＳ(方法Ｃ)：[MH]+ = 346, tR = 4.54分。
【０２７３】
実施例５
(Ｅ)−１−(３−(キノリン−６−イルメチル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)エタノンＯ−メチルオキシム
【化５９】
2013502396.tif 000063
表題化合物を、実施例１の化合物の合成に準じて製造した。1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 8.86 (dd, 1H), 8.04 (m, 2H), 7.83 (d, 1H), 7.71 (m, 3H), 7.60 (s, 1H), 7.35 (q, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.04 (s, 3H), 2.28 (s, 3H)。ＬＣＭＳ(方法Ｃ)：[MH]+ = 332, tR = 3.96分。
【０２７４】
実施例６
(Ｅ)−１−(３−(キノリン−６−イルメチル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)エタノンＯ−２−ヒドロキシエチルオキシム
【化６０】
2013502396.tif 000064
表題化合物を、実施例１の化合物の合成に準じて製造した。1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 8.87 (dd, 1H), 8.06 (m, 2H), 7.85 (d, 1H), 7.69 (m, 4H), 7.37 (q, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.38 (m, 2H), 3.97 (t, 2H), 2.31 (s, 3H)。ＬＣＭＳ(方法Ａ)：[MH]+ = 362, tR = 4.80分。
【０２７５】
実施例７Ａおよび７Ｂ
(Ｅ)−１−(３−(キノリン−６−イルメチル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)エタノンＯ−１,３−ジヒドロキシプロパン−２−イルオキシムおよび
(Ｅ)−１−(３−(キノリン−６−イルメチル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)エタノンＯ−２,３−ジヒドロキシプロピルオキシム
【化６１】
2013502396.tif 000065
２−(２,３−ジヒドロキシプロポキシ)イソインドリン−１,３−ジオンおよび２−(１,３−ジヒドロキシプロパン−２−イルオキシ)イソインドリン−１,３−ジオン(１：１  混合物)(中間体Ｂ)のＭｅＯＨ中の混合物に、ヒドラジン一水和物を添加した。反応混合物を２時間還流で撹拌し、溶媒を減圧下除去した。残留物をＥｔＯＡｃで洗浄し、濾過した。濾液を回収し、蒸発させ、ＭｅＯＨに再溶解した。１−(３−(キノリン−６−イルメチル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)エタノン(化合物１.３に準じて製造)を添加し、反応混合物を３０℃で５時間撹拌した。ＨＰＬＣで精製後、表題化合物を分離し、白色固体として得た。実施例７Ａのデータ：1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 8.85 (d, 1H), 8.05 (m, 2H), 7.82 (d, 1H), 7.65 (m, 4H), 7.36 (q, 1H), 4.49 (m, 3H), 3.98 (d, 4H), 2.26 (s, 3H)。ＬＣＭＳ(方法Ａ)：[MH]+ = 392, tR = 3.98分。実施例７Ｂのデータ：1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 8.89 (dd, 1H), 8.08 (m, 2H), 7.88 (d, 1H), 7.69 (m, 4H), 7.39 (q, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.36 (d, 2H), 4.13 (m, 1H), 3.81 (dd, 1H), 3.69 (dd, 1H), 2.34 (s, 3H)。ＬＣＭＳ(方法Ａ)：[MH]+ = 392, tR = 4.42分。
【０２７６】
実施例８
(Ｅ)−１−(３−((５,７−ジフルオロキノリン−６−イル)メチル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)エタノンＯ−メチルオキシム
【化６２】
2013502396.tif 000066
表題化合物を、実施例１の化合物の合成に準じて製造した。1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 8.96 (dd, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.68 (m, 2H), 7.59 (m, 2H), 4.58 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 2.23 (s, 3H)。ＬＣＭＳ(方法Ａ)：[MH]+ = 368, tR = 5.58分。
【０２７７】
実施例９
(Ｅ)−１−(３−((５,７−ジフルオロキノリン−６−イル)メチル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)エタノンＯ−２−ヒドロキシエチルオキシム
【化６３】
2013502396.tif 000067
表題化合物を、実施例１の化合物の合成に準じて製造した。1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 8.96 (dd, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.69 (m, 4H), 4.58 (s, 2H), 4.22 (t, 2H), 3.67 (t, 2H), 2.24 (s, 3H)。ＬＣＭＳ(方法Ａ)：[MH]+ = 398, tR = 5.52分。
【０２７８】
実施例１０
(Ｅ)−１−(３−((５,７−ジフルオロキノリン−６−イル)(ヒドロキシ)メチル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)エタノンＯ−メチルオキシム
【化６４】
2013502396.tif 000068
(６−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)(５,７−ジフルオロキノリン−６−イル)メタノール(１０.１)
３−ブロモ−６−クロロ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン(２.４０ｇ、１０.３５mmol)の３０mLのＴＨＦ溶液に、ＥｔＭｇＢｒ(ＴＨＦ中１Ｍ、１２.４３mL、１２.４２mmol)溶液をｒｔで添加した。溶液を３０分間撹拌し、５,７−ジフルオロキノリン−６−カルボアルデヒド(２.０ｇ、１０.３５mmol)の１０mLのＴＨＦ溶液を添加した。得られた混合物をｒｔでさらに２時間撹拌し、５０mLのＮＨ４Ｃｌ溶液で反応停止した。溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮して、３.４８ｇ(９７％)の表題化合物を得た。ＬＣＭＳ(方法Ｂ)：[MH]+ = 347, tR = 1.23分。
【０２７９】
１−(３−((５,７−ジフルオロキノリン−６−イル)(ヒドロキシ)メチル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)エタノン(１０.２)
Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(６７mg、０.０５８mmol)を仕込んだフラスコに、窒素下、(６−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)(５,７−ジフルオロキノリン−６−イル)メタノール(２００mg、０.５６mmol)のＤＭＦ(１０mL)溶液を添加した。システムを窒素ガスで３回パージし、トリブチル−(１−エトキシ−ビニル)−スタンナン(０.２１mL、０.６１mmol)を添加した。温度を１００℃に上げ、一夜撹拌した。反応混合物をｒｔに冷却し、３Ｎ  ＨＣｌを添加し、混合物をさらに４時間撹拌した。水を添加し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(３％〜１０％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液)で精製して、１３２mg(５５％)の表題化合物を得た。1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 8.98 (dd, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.05 (dd, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.77 (dd, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.48 (q, 1H), 7.03 (s, 1H), 2.72 (s, 3H)。ＬＣＭＳ(方法Ｂ)：[MH]+ = 355, tR = 2.08分。
【０２８０】
(Ｅ)−１−(３−((５,７−ジフルオロキノリン−６−イル)(ヒドロキシ)メチル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)エタノンＯ−メチルオキシム(実施例１０)
表題化合物を、実施例１の化合物の合成に準じて製造した。1H-NMR (400MHz, MeOH-d4) δ ppm 8.89 (d, 1H), 8.52 (d, 1H), 7.90 (m, 2H), 7.65 (m, 3H), 6.89 (s, 1H), 3.98 (s, 3H), 2.09 (s, 3H)。ＬＣＭＳ(方法Ａ)：[MH]+ = 384, tR = 5.34分。
【０２８１】
実施例１１(実施例１１−Ｒ、実施例１１−Ｓ)
(Ｅ)−１−(３−(１−(７−フルオロキノリン−６−イル)エチル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)エタノンＯ−２−ヒドロキシエチルオキシム
【化６５】
2013502396.tif 000069
(６−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)(７−フルオロキノリン−６−イル)メタノン(１１.１)
(６−クロロ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−(７−フルオロ−キノリン−６−イル)−メタノール(１.８ｇ、５.４８mmol)のアセトン(２００mL)懸濁液に、ＩＢＸ(８.５２ｇ、４５％、１３.６９mmol)を添加した。反応混合物を１日間、還流で撹拌した。溶媒を減圧下除去し、残留物を２００mLの水に溶解した。溶液を３Ｎ  ＮａＯＨ溶液で塩基性化し、沈殿を回収し、水で洗浄し、真空オーブンで乾燥させて、１.７ｇ(９５％)の表題化合物を灰色固体として得た。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.04 (dd, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.47 (m, 2H), 8.41 (s, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.64 (q, 1H)。ＬＣＭＳ(方法Ｂ)：[MH]+ = 327, tR = 2.03分。
【０２８２】
１−(６−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−１−(７−フルオロキノリン−６−イル)エタノール(１１.２)
(６−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)(７−フルオロキノリン−６−イル)メタノン(２.９３ｇ、６.７３mmol)のＴＨＦ(８０mL)溶液に、ＭｅＭｇＩ溶液(ＴＨＦ中３Ｍ、４.４８mL、１３.４５mmol)を添加し、得られた溶液を還流で５時間撹拌した。反応混合物をｒｔに冷却し、水で反応停止し、ＮＨ４Ｃｌ溶液で洗浄し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮して、２.２ｇ(９５％)の表題化合物を得て、それを次工程に使用した。
【０２８３】
６−(１−(６−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)エチル)−７−フルオロキノリン(１１.３)
１−(６−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−１−(７−フルオロキノリン−６−イル)エタノール(４２０mg、１.１０mmol)の酢酸(２０mL)溶液に、ホスフィン酸(５０％水溶液、０.６０mL、５.５１mmol)およびヨウ素(７００mg、２.７６mmol)を添加した。得られた溶液を１１０℃で一夜加熱した。溶媒を除去した。残留物を水で希釈し、６Ｎ  ＮａＯＨ溶液でｐＨを８〜１０に調節した。生成物をＤＣＭで抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(３％〜１０％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液)で精製して、２６０mg(７２％)の表題化合物を得た。ＬＣＭＳ(方法Ｂ)：[MH]+ = 327, tR = 2.52分。
【０２８４】
１−(３−(１−(７−フルオロキノリン−６−イル)エチル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)エタノン(１１.４)
Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(４６mg、０.０４０mmol)を仕込んだフラスコに、窒素下、６−(１−(６−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)エチル)−７−フルオロキノリン(１３０mg、０.４０mmol)のＤＭＦ(５mL)溶液を添加した。システムを窒素ガスで３回パージし、トリブチル−(１−エトキシ−ビニル)−スタンナン(０.１４mL、０.４２mmol)を添加した。温度を１００℃に上げ、２時間撹拌した。反応混合物をｒｔに冷却し、３Ｎ  ＨＣｌを添加し、混合物をさらに４時間撹拌した。水を添加し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(３％〜１０％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液)で精製して、１２０mg(９０％)の表題化合物を得た。ＬＣＭＳ(方法Ｂ)：[MH]+ = 335, tR = 2.41分。
【０２８５】
(Ｅ)−１−(３−(１−(７−フルオロキノリン−６−イル)エチル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)エタノンＯ−２−ヒドロキシエチルオキシム(実施例１１、実施例１１−Ｒ、実施例１１−Ｓ)
表題化合物を、実施例１の化合物の合成に準じて製造した。1H-NMR (400MHz, MeOH-d4) δ ppm 8.79 (d, 1H), 8.22 (d, 1H), 7.89 (dd, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.74 (m, 3H), 7.44 (q, 1H), 5.12 (q, 1H), 4.28 (t, 2H), 3.80 (t, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.91 (d, 3H)。ＬＣＭＳ(方法Ａ)：[MH]+ = 394, tR = 5.37分。キラル分割(方法Ｆ)により、エナンチオマー的に純粋な実施例１１−Ｒおよび実施例１１−Ｓの化合物を得た。
【０２８６】
実施例１２(実施例１２−Ｒ、実施例１２−Ｓ)
(Ｅ)−１−(３−(１−(５,７−ジフルオロキノリン−６−イル)エチル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)エタノンＯ−２−ヒドロキシエチルオキシム
【化６６】
2013502396.tif 000070
ラセミ混合物としての表題化合物を、実施例１１の合成法に準じて製造した。1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 8.90 (dd, 1H), 8.32 (d, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.40 (q, 1H), 5.23 (q, 1H), 4.34 (m, 2H), 3.93 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.01 (d, 3H)。ＬＣＭＳ(方法Ａ)：[MH]+ = 412, tR = 5.77分。キラル分割(方法Ｇ)により、エナンチオマー的に純粋な実施例１２−Ｒおよび１２−Ｓの化合物を得た。
【０２８７】
実施例１３
(Ｅ)−１−[３−(１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル)−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル]−エタノンＯ−(２−ヒドロキシ−エチル)−オキシム
【化６７】
2013502396.tif 000071
(６−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)(１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)メタノール(１３.１)
３−ブロモ−６−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン(２３２.０mg、１.００mmol)のＴＨＦ(５mL)溶液に、ＥｔＭａＢｒ(ＴＨＦ中１Ｍ、１.５０mL、１.５０mmol)を−１０℃で添加した。−１０℃で１時間撹拌後、１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボアルデヒド(２４０.０mg、１.５０mmol)を添加した。混合物をｒｔにゆっくり温め、２時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で反応停止し、減圧下濃縮した。残留物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をＤＣＭで洗浄して、表題化合物を白色固体として得た(２３０mg、７０％)。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.21 (d, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 6.29 (d, 1H), 6.21 (d, 1H), 4.02 (s, 3H)。ＬＣＭＳ(方法Ａ)：[MH]+ = 314, tR = 4.44分。
【０２８８】
６−クロロ−３−((１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)メチル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン(１３.２)
(６−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)(１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)メタノール(１５６.８mg、０.５０mmol)、Ｉ２(３８１mg、１.５０mmol)およびＨ３ＰＯ２(０.２７３mL、２.５０mmol)のＡｃＯＨ(４mL)溶液を１１０℃で７時間加熱した。溶媒を減圧下除去した。残留物を水で希釈し、ＤＣＭで２回抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１)で精製して、幾分かのヨウ素を含む表題化合物を得て、それを次工程にさらに精製せずに使用した(１８０.０mg、３６％純度、４４％)。ＬＣＭＳ(方法Ａ)：[MH]+ = 298, tR = 5.37分。
【０２８９】
６−(１−エトキシ−ビニル)−３−(１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル)−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン(１３.３)
６−クロロ−３−((１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)メチル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン(１８０.０mg、３６％純度、０.２２mmol)、トリブチル(１−エトキシビニル)スタンナン(９４mg、０.２６mmol)およびＰｄ(ＰＰｈ３)４(２５.１mg、０.０２mmol)の１０mLのＤＭＦ懸濁液を窒素でフラッシュし、１１０℃で加熱し、一夜撹拌した。溶媒を減圧下除去した；残留物をＤＣＭで希釈し、連続的にＫＦ水溶液および水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１)で精製して、幾分かのトリフェニルホスフィンオキシド不純物を含む表題化合物を得たが、さらに精製せずに次工程に使用した(４９mg、４７％、７０％純度)。ＬＣＭＳ(方法Ａ)：[MH]+ = 334, tR = 5.71分。
【０２９０】
１−(３−((１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)メチル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)エタノン(１３.４)
６−(１−エトキシ−ビニル)−３−(１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル)−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン(５０mg、０.１５mmol)およびＨＣｌ(０.１５mL、０.１５mmol)のＡｃＯＨ(１０mL)溶液を５０℃で３時間加熱した。溶媒を減圧下除去した。残留物を水で希釈し、溶液のｐＨを飽和ＮａＨＣＯ３溶液で約８に調節し、ＤＣＭで３回抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を精製せずに次工程に使用した(４５mg、７５％、７６％純度)。ＬＣＭＳ(方法Ａ)：[MH]+ = 306, tR = 5.03分。
【０２９１】
(Ｅ)−１−[３−(１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル)−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル]−エタノンＯ−(２−ヒドロキシ−エチル)−オキシム(実施例１３)
１−(３−((１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)メチル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)エタノン(２０.０mg、０.０７mmol)および２−(アミノオキシ)エタノール塩酸塩(１４.８７mg、０.１３mmol)の１０mL  ＴＨＦ溶液を４０℃で一夜撹拌した。溶媒を真空で除去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１)で精製して、表題化合物を黄色固体として得た(１５.０mg、５７％)。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.04 (d, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.68~7.61 (m, 3H), 7.54 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 4.41 (s, 2H), 4.23 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.68 (s, 2H), 2.29 (s, 3H)。ＬＣＭＳ(方法Ａ)：[MH]+ = 365, tR = 4.70分。
【０２９２】
実施例１４
(Ｅ)−１−{３−[１−(１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)−エチル]−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル}−エタノンＯ−(２−ヒドロキシ−エチル)−オキシム
【化６８】
2013502396.tif 000072
(６−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)(１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)メタノン(１４.１)
(６−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)(１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)メタノール(１３.１)(５００.０mg、１.６０mmol)および２−ヨードキシ安息香酸(４５％)(１４８８.０mg、２.３９mmol)の１０mL  アセトン懸濁液を３時間加熱還流した。溶媒を減圧下除去した。残留物を水で希釈した；１０％ＮａＯＨ水溶液でｐＨを約１０に調節した。沈殿を濾過により回収し、水で３回洗浄した。固体をＤＣＭに溶解し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物を白色固体として得た(４１０.０mg、７８％)。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.46 (s, 1H), 8.42 (m, 1H), 8.32 (m, 1H), 8.27 (d, 1H), 7.95 (dd, 1H), 7.815 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 4.12 (s, 2H)。ＬＣＭＳ(方法Ａ)：[MH]+ = 312, tR = 4.64分。
【０２９３】
１−(６−クロロ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−１−(１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)−エタノール(１４.２)
(６−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)(１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)メタノン(４１０mg、１.３２mmol)の１０mL  ＴＨＦ溶液に、メチルマグネシウムアイオダイド(０.８８mL、２.６３mmol)を０℃で添加した。０℃で３時間撹拌後、反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌで反応停止し、減圧下で濃縮した。残留物をＤＣＭで３回抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、表題化合物を白色固体として得た(４３０.０mg、９５％)。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.17 (d, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 5.98 (s, 1H), 3.99 (s, 3H), 2.05 (s, 3H)。ＬＣＭＳ(方法Ａ)：[MH]+ = 328, tR = 4.55分。
【０２９４】
６−クロロ−３−[１−(１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)−エチル]−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン(１４.３)
表題化合物(３９０.０mg、９１％)を、１−(６−クロロ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−１−(１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)−エタノール(４３０.０mg、１.３１mmol)、Ｉ２(８３２.０mg、３.２８mmol)およびＨ３ＰＯ２(０.７２mL、６.５６mmol)から、化合物１３.２の合成法に記載する同じ方法を使用して製造した。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.18 (d, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.36 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 4.70 (q, 1H), 3.99 (s, 3H), 1.74 (d, 3H)。ＬＣＭＳ(方法Ａ)：[MH]+ = 312, tR = 5.49分。
【０２９５】
６−(１−エトキシ−ビニル)−３−[１−(１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)−エチル]−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン(１４.４)
表題化合物(４１５.０mg、８６％、９０％純度)を、６−クロロ−３−[１−(１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)−エチル]−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン(３９０.０mg、１.２５mmol)、トリブチル(１−エトキシビニル)スタンナン(４９７.０mg、１.３８mmol)およびＰｄ(ＰＰｈ３)４(１４５mg、０.１３mmol)から、化合物１３.３の合成法に記載する同じ方法を使用して製造した。ＬＣＭＳ(方法Ａ)：[MH]+ = 348, tR = 5.86分。
【０２９６】
１−(３−(１−(１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)エチル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)エタノン(１４.５)
表題化合物(３２５.０mg、７５％、８８％純度)を、６−(１−エトキシ−ビニル)−３−[１−(１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)−エチル]−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン(４１５.０mg、１.２０mmol)およびＨＣｌ(１.２０mL、１.２０mmol)から、化合物１３.４の合成法に記載する同じ方法を使用して製造した。ＬＣＭＳ(方法Ａ)：[MH]+ = 320, tR = 5.21分。
【０２９７】
(Ｅ)−１−{３−[１−(１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)−エチル]−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル}−エタノンＯ−(２−ヒドロキシ−エチル)−オキシム(実施例１４)
表題化合物(９.０mg、１７％、８８％純度)を、１−(３−(１−(１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)エチル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)エタノン(４０.０mg、０.１３mmol)および２−(アミノオキシ)エタノール塩酸塩(１９.３１mg、０.２５mmol)から、実施例１３の合成法に記載する同じ方法を使用して製造した。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.94 (d, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.37 (dd, 1H), 4.72 (t, 2H), 4.21 (t, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.66 (q, 1H), 2.20 (s, 3H), 1.78 (d, 3H)。ＬＣＭＳ(方法Ａ)：[MH]+ = 379, tR = 5.25分。
【０２９８】
実施例１５
(Ｅ)−１−[３−(７−フルオロ−キノリン−６−イルメチル)−３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピラジン−５−イル]−エタノンＯ−(２−ヒドロキシ−エチル)−オキシム
【化６９】
2013502396.tif 000073
５−ブロモ−Ｎ＊３＊−(７−フルオロ−キノリン−６−イルメチル)−ピラジン−２,３−ジアミン(１５.１)
Ｃ−(７−フルオロ−キノリン−６−イル)−メチルアミン(１.６９ｇ、９.６３mmol)、３,５−ジブロモピラジン−２−アミン(２.４３ｇ、９.６３mmol)およびＤＩＰＥＡ(２.９６ｇ、２２.９０mmol)の混合物をマイクロ波照射で１２０℃で１０時間加熱した。反応混合物をＤＣＭおよび水で希釈した。有機層を分離し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(ＤＣＭ：ＭｅＯＨ)で精製して、表題化合物を黄色固体として得た(２.６０ｇ、６９％)。ＬＣＭＳ(方法Ｅ)：[MH]+ = 348/350, tR = 5.21分。
【０２９９】
６−(６−ブロモ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピラジン−１−イルメチル)−７−フルオロ−キノリン(１５.２)
５−ブロモ−Ｎ＊３＊−(７−フルオロ−キノリン−６−イルメチル)−ピラジン−２,３−ジアミン(９０mg、０.２６mmol)の酢酸(４mL)溶液に、亜硝酸ナトリウム(１１.４mg、０.２６mmol)の水(１mL)溶液を添加した。Ｒｔで３時間撹拌後、溶媒を真空で除去した。残留物をＮａＨＣＯ３(水溶液)で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗生成物をＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１を用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を黄色固体として得た(５７.０mg、６１％)。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.03 (s, 1H), 8.94 (d, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.53 (dd, 1H), 6.21 (s, 2H)。ＬＣＭＳ(方法Ａ)：[MH]+ = 359/361, tR = 2.23分。
【０３００】
６−[６−(１−エトキシ−ビニル)−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピラジン−１−イルメチル]−７−フルオロ−キノリン(１５.３)
６−(６−ブロモ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピラジン−１−イルメチル)−７−フルオロ−キノリン(２.０ｇ、５.５７mmol)、Ｐｄ(Ｐｈ３Ｐ)４(０.６４ｇ、０.５６mmol)およびトリブチル(１−エトキシビニル)スタンナン(４.０２ｇ、１１.１４mmol)のＤＭＦ(５０mL)中の混合物を窒素でパージし、１００℃で７時間加熱した。減圧下溶媒除去後、残留物をＤＣＭで希釈し、連続的にＫＦ水溶液および水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。粗生成物を勾配(ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を白色固体として得た。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.11 (s, 1H), 8.93 (d, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.54 (m, 1H), 6.22 (s, 2H), 5.50 (d, 1H), 4.73 (d, 1H), 4.02 (q, 2H), 1.40 (t, 3H)。ＬＣＭＳ(方法Ｅ)：[MH]+ = 351, tR = 5.42分。
【０３０１】
１−[３−(７−フルオロ−キノリン−６−イルメチル)−３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピラジン−５−イル]−エタノン(１５.４)
６−[６−(１−エトキシ−ビニル)−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピラジン−１−イルメチル]−７−フルオロ−キノリン(６００.０mg、０.８９mmol)および３Ｎ  ＨＣｌ(０.１mL)の酢酸溶液を、５０℃で２時間撹拌した。溶媒を減圧下除去した。残留物を水で希釈した；溶液のｐＨをＮａＨＣＯ３水溶液で約８に調節した；ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層を連続的に水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、表題化合物を白色固体として得た(６３０mg、９６％)。1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 9.46 (s, 1H), 8.94 (d, 1H), 8.11 (d, 2H), 7.85 (dd, 1H), 7.41 (dd, 1H), 6.23 (s, 2H), 2.79 (s, 3H)。ＬＣＭＳ(方法Ａ)：[MH]+ = 323, tR = 2.23分。
【０３０２】
１−[３−(７−フルオロ−キノリン−６−イルメチル)−３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピラジン−５−イル]−エタノンＯ−(２−ヒドロキシ−エチル)−オキシム(実施例１５)
１−[３−(７−フルオロ−キノリン−６−イルメチル)−３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピラジン−５−イル]−エタノン(１９０.０mg、０.５９mmol)のＭｅＯＨ(４０mL)溶液に、２−(アミノオキシ)エタノール塩酸塩(１３４.０mg、１.１８mol)を添加した。混合物を４５℃で一夜加熱した。溶媒を減圧下除去した。残留物を勾配(ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１)を用いるカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を白色固体として得た(１６８.０mg、７１％)。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.30 (s, 1H), 8.93 (d, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.54 (dd, 1H), 6.24 (s, 2H), 4.78 (t, 1H), 4.31 (t, 2H), 3.72 (m, 2H), 2.29 (s, 3H)。ＬＣＭＳ(方法Ａ)：[MH]+ = 382, tR = 4.99分。
【０３０３】
実施例１６
(Ｅ)−１−[３−(７−フルオロ−キノリン−６−イルメチル)−３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピラジン−５−イル]−エタノンＯ−メチル−オキシム
【化７０】
2013502396.tif 000074
表題化合物(２２.２mg、６４％)を、１−[３−(７−フルオロ−キノリン−６−イルメチル)−３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピラジン−５−イル]−エタノン(１５.４)(３０.０mg、０.０９mmol)およびＯ−メチル−ヒドロキシルアミン塩酸塩(７８.０mg、０.９３mmol)から、実施例１５の合成法に記載する同じ方法を使用して製造した。1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 9.45 (s, 1H), 8.92 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.39 (dd, 1H), 6.16 (s, 2H), 4.13 (s, 3H), 2.33 (s, 3H)。ＬＣＭＳ(方法Ｅ)：[MH]+ = 352, tR = 5.43分。
【０３０４】
実施例１７
(Ｅ)−１−[３−(７−フルオロ−キノリン−６−イルメチル)−３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピラジン−５−イル]−エタノンＯ−(２−ヒドロキシ−１,１−ジメチル−エチル)−オキシム
【化７１】
2013502396.tif 000075
表題化合物(１２.０mg、８９％)を、１−[３−(７−フルオロ−キノリン−６−イルメチル)−３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピラジン−５−イル]−エタノン(１５.４)(１０.０mg、０.０３mmol)および２−アミノオキシ−２−メチル−プロパン−１−オール塩酸塩(８.８mg、０.０６mmol)から、実施例１５の合成法に記載する同じ方法を使用して製造した。1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 9.41 (s, 1H), 8.94 (d, 1H), 8.18(d, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.46 (dd, 1H), 6.17 (s, 2H), 3.75 (d, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.95 (t, 1H), 1.41 (s, 6H)。ＬＣＭＳ(方法Ａ)：[MH]+ = 410, tR = 5.39分。
【０３０５】
実施例１８
(Ｅ)−１−[３−(７−フルオロ−キノリン−６−イルメチル)−３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピラジン−５−イル]−エタノンＯ−(２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル)−オキシム
【化７２】
2013502396.tif 000076
表題化合物(１２.０mg、８９％)を、１−[３−(７−フルオロ−キノリン−６−イルメチル)−３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピラジン−５−イル]−エタノン(１５.４)(１０.０mg、０.０３mmol)および１−アミノオキシ−２−メチル−プロパン−２−オール(６.５mg、０.０６mmol)から、実施例１５の合成法に記載する同じ方法を使用して製造した。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.29 (s, 1H), 8.93 (dd, 1H), 8.41(dd, 1H), 8.19(d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.54 (dd, 1H), 6.23 (s, 2H), 4.60 (s, 1H), 4.12 (d, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.17 (s, 6H)。ＬＣＭＳ(方法Ａ)：[MH]+ = 410, tR = 5.40分。
【０３０６】
実施例１９
(Ｓ,Ｅ)−１−(１−((７−フルオロキノリン−６−イル)メチル)−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピラジン−６−イル)エタノンＯ−ピロリジン−３−イルオキシム
【化７３】
2013502396.tif 000077
表題化合物(３７.０mg、７０％)を、１−[３−(７−フルオロ−キノリン−６−イルメチル)−３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピラジン−５−イル]−エタノン(１５.４)(４０.０mg、０.１２mmol)および(Ｓ)−Ｏ−ピロリジン−３−イル−ヒドロキシルアミン塩酸塩(３０.０mg、０.１７mmol)から、実施例１５の合成法に記載する同じ方法を使用して製造した。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.30 (s, 1H), 8.92 (dd, 1H), 8.41(dd, 1H), 8.18(d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.53 (dd, 1H), 6.23 (s, 2H), 4.95 (m, 1H), 3.16-2.87 (m, 3H), 2.77-2.71 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.01-1.87 (m, 2H)。ＬＣＭＳ(方法Ａ)：[MH]+ = 407, tR = 3.09分。
【０３０７】
実施例２０
(Ｒ,Ｅ)−１−(１−((７−フルオロキノリン−６−イル)メチル)−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピラジン−６−イル)エタノンＯ−ピロリジン−３−イルオキシム
【化７４】
2013502396.tif 000078
表題化合物(７.０mg、５０％)を、１−[３−(７−フルオロ−キノリン−６−イルメチル)−３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピラジン−５−イル]−エタノン(１５.４)(１０.０mg、０.０３mmol)および(Ｒ)−Ｏ−ピロリジン−３−イル−ヒドロキシルアミン塩酸塩(１０.８mg、０.０６mmol)から、実施例１５の合成法に記載する同じ方法を使用して製造した。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.31 (s, 1H), 8.93 (d, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.16 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.54 (dd, 1H), 6.24 (s, 2H), 4.95 (m, 1H), 3.01-2.87 (m, 3H), 2.74-2.67 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.15-1.90 (m, 2H)。ＬＣＭＳ(方法Ａ)：[MH]+ = 407, tR = 3.98分。
【０３０８】
実施例２１
(Ｓ,Ｅ)−３−(１−(１−((７−フルオロキノリン−６−イル)メチル)−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピラジン−６−イル)エチリデンアミノオキシ)ピロリジン−１−カルボキサミド
【化７５】
2013502396.tif 000079
(Ｓ,Ｅ)−１−(１−((７−フルオロキノリン−６−イル)メチル)−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピラジン−６−イル)エタノンＯ−ピロリジン−３−イルオキシム(実施例１９)(２０.０mg、０.０５mmol)のＥｔＯＨ(５mL)溶液に、イソシアナトトリメチルシラン(７.９mg、０.０７mmol)を添加した。混合物を一夜撹拌した。溶媒を減圧下除去した。残留物をＭｅＯＨ(３mL)で希釈し、濾過した。濾液をＨＰＬＣ(０.０５％ＮＨ４ＯＨで塩基性)で精製して、表題化合物を白色固体として得た(１５.０mg、６４％)。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.31 (s, 1H), 8.92 (dd, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.17 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.53 (dd, 1H), 6.23 (s, 2H), 5.77 (s, 2H), 4.99 (m, 1H), 3.59 (d, 1H), 3.51-3.47 (m, 1H), 3.44-3.38 (m, 1H), 3.28-3.23 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.18-2.17 (m, 2H)。ＬＣＭＳ(方法Ａ)：[MH]+ = 450, tR = 4.38分。
【０３０９】
実施例２２
(Ｅ)−１−(１−(キノリン−６−イルメチル)−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピラジン−６−イル)エタノンＯ−メチルオキシム
【化７６】
2013502396.tif 000080
６−ブロモ−Ｎ２−(キノリン−６−イルメチル)ピラジン−２,３−ジアミン(２２.１)
キノリン−６−イルメタンアミン(３.６ｇ、２２.７６mmol)、３,５−ジブロモピラジン−２−アミン(５.７５ｇ、２２.７６mmol)およびトリエチルアミン(４.６１ｇ、４５.５mmol)の混合物を、マイクロ波照射で１３０℃で５時間加熱した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２および水で希釈し、有機層を分離し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ：ヘキサンを用いるカラムクロマトグラフィーで精製して、６.９３ｇ(９２％)の表題化合物を得た。ＬＣＭＳ(方法Ａ)：[MH]+ = 330, tR = 4.89分。
【０３１０】
６−((６−ブロモ−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピラジン−１−イル)メチル)キノリン(２２.２)
６−ブロモ−Ｎ２−(キノリン−６−イルメチル)ピラジン−２,３−ジアミン(６.５５ｇ、１９.８４mmol)の酢酸(１５mL)溶液に、亜硝酸ナトリウム(２.７４ｇ、３９.７mmol)の水(３mL)溶液を添加した。Ｒｔで３時間撹拌後、溶液を濃縮した。残留物をＮａＨＣＯ３(水溶液)に溶解し、ＤＣＭで抽出した。有機層をＮＨ４Ｃｌ(水溶液)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮し、ＥｔＯＡｃ：ヘキサンを用いるカラムクロマトグラフィーで精製して、３.３５ｇ(４７％)の表題化合物を得た。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.05 (s, 1H), 8.89 (d, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.9 3(s, 1H), 7.76 (dd, 1H), 7.53 (dd, 1H), 6.19 (s, 2H)。ＬＣＭＳ(方法Ｂ)：[MH]+ = 343, tR = 2.11分。
【０３１１】
６−((６−(１−エトキシビニル)−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピラジン−１−イル)メチル)キノリン(２２.３)
脱気した６−((６−ブロモ−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピラジン−１−イル)メチル)キノリン(２.５０ｇ、５.８６mmol)のＤＭＦ(２０mL)溶液に、Ｐｄ(Ｐｈ３Ｐ)４(０.５４２ｇ、０.４６９mmol)を添加した。溶液を２０分間、ｒｔで撹拌し、トリブチル(１−エトキシビニル)スタンナン(２.１１７ｇ、５.８６mmol)を添加した。混合物をＬＣ−ＭＳが反応の終了を示すまで１００℃で加熱した。反応混合物をセライトを通して濾過し、濾液を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。得られた粗生成物をヘキサン：ＥｔＯＡｃの勾配を用いるカラムクロマトグラフィーで精製して、１.２ｇ(６２％)の表題化合物を得た。1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 9.19 (s, 1H), 8.94 (m, 1H), 8.20 (m, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.55 (m, 1H), 6.12 (s, 2H), 5.61 (d, 1H), 4.61 (d, 1H), 4.05(q, 2H), 1.51 (t, 3H)。ＬＣＭＳ(方法Ｂ)：[MH]+ = 360, tR = 2.40分。
【０３１２】
１−(１−(キノリン−６−イルメチル)−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピラジン−６−イル)エタノン(２２.４)
６−((６−(１−エトキシビニル)−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピラジン−１−イル)メチル)キノリン(１５０mg、０.４５１mmol)の酢酸溶液に、３Ｎ  ＨＣｌ(０.１mL)を添加した。ｒｔで２時間撹拌後、溶媒を減圧下除去した。残留物を水で希釈し、そのｐＨをＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性に調節し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ３(水溶液)および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して、１３１mg(９１％)の表題化合物を黄色固体として得た。1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 9.45 (s, 1H), 8.95 (d, 1H), 8.14 (m, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.45 (m, 1H), 6.19 (s, 2H), 2.75 (s, 3H)。ＬＣＭＳ(方法Ｂ)：[MH]+ = 305, tR = 2.95分。
【０３１３】
(Ｅ)−１−(１−(キノリン−６−イルメチル)−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピラジン−６−イル)エタノンＯ−メチルオキシム(実施例２２)
１−(１−(キノリン−６−イルメチル)−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピラジン−６−イル)エタノン(６.３mg、０.０２１mmol)のメタノール(３mL)溶液に、Ｏ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩(１６.７mg、０.２０mmol)を添加し、トリエチルアミンを添加して、ｐＨを５〜６に調節した。反応混合物を３０℃で３時間撹拌した。溶媒を減圧下除去し、残留物をＤＣＭに溶解した。得られた溶液をＮａＨＣＯ３溶液、水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製して、５.３mg(６９％)の表題化合物を得た。1H-NMR (400MHz, CD3Cl) δ ppm 9.67 (s, 1H), 8.94 (m, 1H), 8.16 (t, 2H), 7.93 (d, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.53 (dd, 1H), 6.11 (s, 2H), 4.14 (s, 3H), 2.38 (s, 3H)。ＬＣＭＳ(方法Ａ)：[MH]+ = 334, tR = 5.02分。
【０３１４】
実施例２３
(Ｅ)−１−(１−(キノリン−６−イルメチル)−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピラジン−６−イル)エタノンＯ−２−ヒドロキシエチルオキシム
【化７７】
2013502396.tif 000081
表題化合物を、１−(１−(キノリン−６−イルメチル)−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピラジン−６−イル)エタノン(２２.４)および２−(アミノオキシ)エタノールから、２１％収率で、実施例２２の合成法に記載する同じ方法を使用して製造した。1H-NMR (400MHz, CD2Cl2) δ ppm 9.40 (s, 1H), 8.91 (m, 1H), 8.18 (d, 2H), 7.95(d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.45 (dd, 1H), 6.13 (s, 2H), 4.46 (t, 2H), 3.97 (t, 2H), 2.39 (s, 3H)。ＬＣＭＳ(方法Ａ)：[MH]+ = 364, tR = 4.28分。
【０３１５】
実施例２４
１−(１−(キノリン−６−イルメチル)−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピラジン−６−イル)エタノンオキシム
【化７８】
2013502396.tif 000082
表題化合物を、１−(１−(キノリン−６−イルメチル)−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピラジン−６−イル)エタノン(２２.４)およびヒドロキシルアミン塩酸塩から、７２％収率で、実施例２２の合成法に記載する同じ方法を使用して製造した。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6), δ ppm 9.31 (s, 1H), 8.89 (d, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.01 (m, 2H), 7.82 (d, 1H), 7.53 (dd, 1H), 6.20 (s, 2H), 2.27 (s, 3H)。
【０３１６】
実施例２５
(Ｅ)−１−(１−(キノリン−６−イルメチル)−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピラジン−６−イル)エタノンＯ−エチルオキシム
【化７９】
2013502396.tif 000083
表題化合物を、１−(１−(キノリン−６−イルメチル)−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピラジン−６−イル)エタノン(２２.４)およびＯ−エチルヒドロキシルアミン塩酸塩から、６１％収率で、実施例２２の合成法に記載する同じ方法を使用して製造した。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6), δ ppm 9.31 (s, 1H), 8.89 (m, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.01 (m, 2H), 7.82 (d, 1H), 7.53 (dd, 1H), 6.20 (s, 2H), 4.34 (q, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.24 (t, 3H)。ＬＣＭＳ(方法Ｂ)：[MH]+ = 348, tR = 2.59分。
【０３１７】
実施例２６Ａ
(Ｅ)−１−(１−(キノリン−６−イルメチル)−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピラジン−６−イル)エタノンＯ−１,３−ジヒドロキシプロパン−２−イルオキシム
【化８０】
2013502396.tif 000084
表題化合物を、１−(１−(キノリン−６−イルメチル)−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピラジン−６−イル)エタノン(２２.４)および２−(アミノオキシ)プロパン−１,３−ジオール(中間体Ｂ)から、５４％収率で、実施例２２および実施例７Ａの合成法に記載する同じ方法を使用して製造した。1H-NMR (400MHz, CD3OD), δ ppm 9.40 (s, 1H), 8.86 (dd, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.05 (m, 2H), 7.90 (dd, 1H), 7.56 (dd, 1H), 6.22 (s, 2H), 4.46 (t, 1H), 3.87 (d, 4H), 2.42 (s, 3H)。ＬＣＭＳ(方法Ｂ)：[MH]+ = 394, tR = 1.86分。
【０３１８】
実施例２６Ｂ
(Ｅ)−１−(１−(キノリン−６−イルメチル)−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピラジン−６−イル)エタノンＯ−２,３−ジヒドロキシプロピルオキシム
【化８１】
2013502396.tif 000085
表題化合物を、１−(１−(キノリン−６−イルメチル)−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピラジン−６−イル)エタノン(２２.４)および(３−(アミノオキシ)プロパン−１,２−ジオール)(中間体Ｂ)から、４０％収率で、実施例２２および実施例７Ｂの合成法に記載する同じ方法を使用して製造した。1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 9.40 (s, 1H), 8.86 (m, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.05 (m, 2H), 7.90 (dd, 1H), 7.57 (dd, 1H), 6.23 (s, 2H), 4.45 (m, 1H), 4.34 (m, 1H), 4.01 (m, 1H), 3.63 (m, 2H), 2.41 (s, 3H)。ＬＣＭＳ(方法Ｂ)：[MH]+ = 394, tR = 1.96分。
【０３１９】
実施例２７
(Ｅ)−１−(１−(キノリン−６−イルメチル)−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピラジン−６−イル)エタノンＯ−ベンジルオキシム
【化８２】
2013502396.tif 000086
表題化合物を、１−(１−(キノリン−６−イルメチル)−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピラジン−６−イル)エタノン(２２.４)およびＯ−ベンジルヒドロキシルアミン(中間体Ｈ)から、４３％収率で、実施例２２の合成法に記載する同じ方法を使用して製造した。1H-NMR (400MHz, CDCl3), δ ppm 9.43 (s, 1H), 8.93 (d, 1H), 8.13 (m, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.42 (m, 6H), 6.10 (s, 2H), 5.36 (s, 2H), 2.40 (s, 3H)。ＬＣＭＳ(方法Ａ)：[MH]+ = 410, tR = 5.94分。
【０３２０】
実施例２８
(Ｅ)−１−(１−(キノリン−６−イルメチル)−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピラジン−６−イル)エタノンＯ−４−メトキシベンジルオキシム
【化８３】
2013502396.tif 000087
表題化合物を、１−(１−(キノリン−６−イルメチル)−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピラジン−６−イル)エタノン(２２.４)およびＯ−(４−メトキシベンジル)ヒドロキシルアミン(中間体Ｇ)から、３７％収率で、実施例２２の合成法に記載する同じ方法を使用して製造した。1H-NMR (400MHz, CDCl3), δ ppm 9.44 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.13 (m, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.44 (d, 2H), 6.92 (d, 2H), 6.10 (s, 2H), 5.28 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.37 (s, 3H)。ＬＣＭＳ(方法Ａ)：[MH]+ = 440, tR = 5.94分。
【０３２１】
実施例２９
(Ｅ)−１−(１−(キノリン−６−イルメチル)−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピラジン−６−イル)エタノンＯ−ピペリジン−４−イルオキシム
【化８４】
2013502396.tif 000088
１−(１−(キノリン−６−イルメチル)−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピラジン−６−イル)エタノン(２２.４)(４０mg、０.１３１mmol)のメタノール(１０mL)溶液に、４−(アミノオキシメチル)ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル(中間体Ｉ)(１９.７mg、０.３２９mmol)を添加した。酢酸を滴下して、ｐＨを５〜６に調節した。反応混合物を３０℃で２０時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、残留物をＤＣＭ(５mL)に溶解し、ＴＦＡ(０.２mL)を添加した。反応混合物をｒｔで２時間撹拌し、真空で濃縮して、粗生成物を得て、それをカラムクロマトグラフィーで精製して、１１mg(１６％)の表題化合物を得た。1H-NMR (400MHz, CDCl3), δ ppm 9.45 (s, 1H), 8.93 (m, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.44 (dd, 1H), 6.11 (s, 2H), 4.46 (m, 1H), 3.15 (m, 2H), 2.81 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.12 (m, 2H), 1.72 (m, 2H)。ＬＣＭＳ(方法Ｂ)：[MH]+ = 403, tR = 1.59分。
【０３２２】
実施例３０
(Ｅ)−１−(１−(キノリン−６−イルメチル)−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピラジン−６−イル)エタノンＯ−ピペリジン−４−イルメチルオキシム
【化８５】
2013502396.tif 000089
表題化合物を、１−(１−(キノリン−６−イルメチル)−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピラジン−６−イル)エタノン(２２.４)および４−(アミノオキシメチル)ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル(中間体Ｊ)から、１５％収率で、実施例２９の合成法に記載する同じ方法を使用して製造した。1H-NMR (400MHz, CDCl3), δ ppm 9.43 (s, 1H), 8.93 (m, 1H), 8.13 (m, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.83 (dd, 1H), 7.43 (dd, 1H), 6.10 (s, 2H), 4.20 (d, 2H), 3.18 (d, 2H), 2.68 (t, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.98 (br s, 1H), 1.80 (d, 2H), 1.37 (q, 2H)。ＬＣＭＳ(方法Ａ)：[MH]+ = 417, tR = 1.66分。
【０３２３】
実施例３１
２−(１−(１−(キノリン−６−イルメチル)−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピラジン−６−イル)エチリデンアミノオキシ)酢酸(Ｅ)−メチル
【化８６】
2013502396.tif 000090
表題化合物を、１−(１−(キノリン−６−イルメチル)−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピラジン−６−イル)エタノン(２２.４)および２−(アミノオキシ)酢酸メチル(中間体Ｋ)から、３１％収率で、実施例２２の合成法に記載する同じ方法を使用して製造した。1H-NMR (400MHz, CD3OD), δ ppm 9.32 (s, 1H), 8.86 (m, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.06 (m, 2H), 7.90 (dd, 1H), 7.56 (dd, 1H), 6.24 (s, 2H), 4.87 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.45 (s, 3H)。ＬＣＭＳ(方法Ｂ)：[MH]+ = 392, tR = 2.16分。
【０３２４】
実施例３２
(Ｅ)−２−(１−(１−(キノリン−６−イルメチル)−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピラジン−６−イル)エチリデンアミノオキシ)アセトアミド
【化８７】
2013502396.tif 000091
２−(１−(１−(キノリン−６−イルメチル)−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピラジン−６−イル)エチリデンアミノオキシ)酢酸(Ｅ)−メチル(実施例３１)(７０mg、０.１７９mmol)溶液に、アンモニア(２Ｎ、０.２６８mL、０.５３７mmol)を添加した。反応物を１２時間加熱還流した。反応混合物を真空で濃縮して、粗生成物を得て、それを分取ＨＰＬＣで精製して、９mg(１６％)の表題化合物を得た。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6+D2O) δ ppm 9.32 (s, 1H), 8.88 (d, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.01 (m, 2H), 7.81 (d, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.33 (br, 2H), 6.20 (s, 2H), 4.67 (s, 2H), 2.27 (s, 3H)。ＬＣＭＳ(方法Ｂ)：[MH]+ = 377, tR = 1.06分。
【０３２５】
実施例３３
(Ｅ)−１−(１−(キノリン−６−イルメチル)−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピラジン−６−イル)エタノンＯ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルオキシム
【化８８】
2013502396.tif 000092
表題化合物を、１−(１−(キノリン−６−イルメチル)−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピラジン−６−イル)エタノン(２２.４)および１−(アミノオキシ)−２−メチルプロパン−２−オールから、８５％収率で、実施例２２の合成法に記載する同じ方法を使用して製造した。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.29 (s, 1H), 8.89 (d, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.01 (m, 2H), 7.82 (dd, 1H), 7.53 (dd, 1H), 6.21 (s, 2H), 4.60 (s, 1H), 4.13 (s, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.17 (s, 6H)。ＬＣＭＳ(方法Ｂ)：[MH]+ = 392, tR = 2.38分。
【０３２６】
実施例３４
(Ｅ)−１−(１−(キノリン−６−イルメチル)−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピラジン−６−イル)エタノンＯ−２−アミノエチルオキシム
【化８９】
2013502396.tif 000093
(Ｅ)−２−(２−(１−(１−(キノリン−６−イルメチル)−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピラジン−６−イル)エチリデン−アミノオキシ)エチル)イソインドリン−１,３−ジオン(３４.１)
(Ｅ)−１−(１−(キノリン−６−イルメチル)−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピラジン−６−イル)エタノンＯ−２−ヒドロキシエチルオキシム(実施例２３)(２００mg、０.５５mmol)のＴＨＦ(１０mL)溶液に、トリフェニルホスフィン(１４４mg、０.５５mmol)、イソインドリン−１,３−ジオン(８１mg、０.５５mmol)およびジアゼン−１,２−ジカルボン酸(Ｅ)−ジイソプロピル(１１１mg、０.５５mmol)を連続的に添加した。混合物をｒｔで４８時間撹拌し、真空で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して、１２０mg(４２％)の表題化合物を得た。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.90 (s, 1H), 8.89 (m, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.02 (m, 2H), 7.81 (d, 1H), 7.71 (m, 2H), 7.63 (m, 2H), 7.52 (dd, 1H), 6.19 (s, 2H), 4.53 (t, 2H), 3.97 (t, 2H), 2.20 (s, 3H)。ＬＣＭＳ(方法Ｂ)：[MH]+ = 493, tR = 2.52分。
【０３２７】
(Ｅ)−１−(１−(キノリン−６−イルメチル)−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピラジン−６−イル)エタノンＯ−２−アミノエチルオキシム(実施例３４)
(Ｅ)−２−(２−(１−(１−(キノリン−６−イルメチル)−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピラジン−６−イル)エチリデンアミノオキシ)エチル)イソインドリン−１,３−ジオン(７０mg、０.１４２mmol)のＭｅＯＨ(１０mL)溶液に、ヒドラジン一水和物(３５.６mg、０.７１１mmol)を添加した。溶液を３０時間加熱還流し、真空で濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィーで精製して、１９mg(３７％)の表題化合物を得た。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6+D2O) δ ppm 9.35 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.53 (m, 1H), 6.20 (s, 2H), 4.47 (s, 2H), 3.22 (s, 2H), 2.34 (s, 3H)。ＬＣＭＳ(方法Ｂ)：[MH]+ = 363, tR = 1.57分。
【０３２８】
実施例３５
(Ｒ,Ｅ)−１−(１−(キノリン−６−イルメチル)−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピラジン−６−イル)エタノンＯ−ピロリジン−３−イルオキシム
【化９０】
2013502396.tif 000094
表題化合物を、１−(１−(キノリン−６−イルメチル)−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピラジン−６−イル)エタノン(２２.４)(２５mg、０.０８２mmol)および(Ｒ)−Ｏ−(ピロリジン−３−イル)ヒドロキシルアミン二塩酸塩から、６０％収率で、実施例２２の合成法に記載する同じ方法を使用して製造した。1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 9.41 (s, 1H), 8.92 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.41 (dd, 1H), 6.10 (s, 2H), 5.30 (s, 1H), 5.09 (s, 1H), 3.31 (m, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.25 (m, 2H)。ＬＣＭＳ(方法Ｂ)：[MH]+ = 389, tR = 1.17分。
【０３２９】
実施例３６
(Ｅ)−１−(１−(キノリン−６−イルメチル)−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピラジン−６−イル)エタノンＯ−１−ヒドロキシプロパン−２−イルオキシム
【化９１】
2013502396.tif 000095
表題化合物を、１−(１−(キノリン−６−イルメチル)−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピラジン−６−イル)エタノン(２２.４)および２−(アミノオキシ)プロパン−１−オール塩酸塩(中間体Ｑ)から、９０％収率で、実施例２２の合成法に記載する同じ方法を使用して製造した。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.41 (s, 1H), 8.93 (m, 1H), 8.15 (m, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.43 (dd, 1H), 6.12 (s, 2H), 4.61 (m, 1H), 3.85 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.00 (s, 1H), 1.38 (d, 3H)。ＬＣＭＳ(方法Ｂ)：[MH]+ = 378, tR = 1.96分。
【０３３０】
実施例３７Ａ
２−(１−(１−(キノリン−６−イルメチル)−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピラジン−６−イル)エチリデンアミノオキシ)エチルカルバミン酸(Ｅ)−メチル
【化９２】
2013502396.tif 000096
(Ｅ)−１−(１−(キノリン−６−イルメチル)−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピラジン−６−イル)エタノンＯ−２−アミノエチルオキシム(実施例３４)(６mg、０.０１７mmol)のＤＣＭ(５mL)溶液に、クロロギ酸メチル(２.６６mg、０.０２８mmol)およびトリエチルアミン(３.３５mg、０.０３３mmol)を添加した。混合物をｒｔで１０時間撹拌した。濃縮後、粗物質をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、３.４mg(４６％)の表題化合物を得た。1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 9.41 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.14 (dd, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.44 (m, 1H), 6.12 (s, 2H), 4.42 (t, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.60 (m, 2H), 2.39 (s, 3H)。ＬＣＭＳ(方法Ｂ)：[MH]+ = 421, tR = 1.95分。
【０３３１】
実施例３７Ｂ
(Ｅ)−１−(２−(１−(１−(キノリン−６−イルメチル)−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピラジン−６−イル)エチリデンアミノオキシ)エチル)ウレア
【化９３】
2013502396.tif 000097
(Ｅ)−１−(１−(キノリン−６−イルメチル)−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピラジン−６−イル)エタノンＯ−２−アミノエチルオキシム(実施例３４)(１５mg、０.０４１mmol)のＤＣＭ(５mL)溶液に、トリメチルシリルイソシアネート(１９.０７mg、０.１６６mmol)を添加した。混合物を２４時間撹拌した。濃縮後、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、１１.６mg(６９％)の表題化合物を得た。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.32 (s, 1H), 8.89 (dd, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.01 (m, 2H), 7.82 (d, 1H), 7.53 (dd, 1H), 6.21 (s, 2H), 6.05 (t, 1H), 5.50 (s, 2H), 4.27 (t, 2H), 3.35 (m, 2H), 2.32 (s, 3H)。ＬＣＭＳ(方法Ｂ)：[MH]+ = 406, tR = 1.91分。
【０３３２】
実施例３８
(Ｅ)−１−(キノリン−６−イルメチル)−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピラジン−６−カルボアルデヒドＯ−２−ヒドロキシエチルオキシム
【化９４】
2013502396.tif 000098
６−((６−ビニル−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピラジン−１−イル)メチル)キノリン(３８.１)
脱気した６−((６−ブロモ−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピラジン−１−イル)メチル)キノリン(２２.２)(１.２ｇ、３.５２mmol)のＤＭＦ(１０mL)溶液に、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(６１０mg、０.５２８mmol)を添加した。溶液を２０分間撹拌し、トリブチル(ビニル)スタンナン(１.２２７ｇ、３.８７mmol)を添加した。反応混合物を１２０℃で５時間加熱した。ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加して反応物を反応停止し、ＥｔＯＡｃを添加した。混合物をセライトを通して濾過し、濾液を飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびＮＨ４Ｃｌ溶液で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得て、それをシリカゲルでのAnalogixシステム(ヘキサン：ＥｔＯＡｃ)で精製して、２１０mg(２０％)の表題化合物を得た。ＬＣＭＳ(方法Ｂ)：[MH]+ = 288, tR = 2.05分。
【０３３３】
１−(キノリン−６−イルメチル)−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピラジン−６−カルボアルデヒド(３８.２)
６−((６−ビニル−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピラジン−１−イル)メチル)キノリン(１００mg、０.３４７mmol)および２,６−ジメチルピリジン(７４.３mg、０.６９４mmol)の混合物に、酸化オスミウム(VIII)(２９７mg、１.３８７mmol)の水(１.３３３mL)溶液を添加し、過ヨウ素酸ナトリウム(８８mg、６.９４μmol)の１,４−ジオキサン(４mL)溶液を添加した。反応混合物をｒｔで１０時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、ＤＣＭを添加して、残留物を希釈した。得られた溶液を飽和ＮａＨＣＯ３溶液、ＮＨ４Ｃｌおよび塩水で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得て、それをシリカゲルでのAnalogixシステム(ヘキサン：ＥｔＯＡｃ)で精製して、４５mg(４３％)の表題化合物を得た。ＬＣＭＳ(方法Ｂ)：[MH]+ = 291, tR = 1.00分。
【０３３４】
(Ｅ)−１−(キノリン−６−イルメチル)−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピラジン−６−カルボアルデヒドＯ−２−ヒドロキシエチルオキシム(実施例３８)
表題化合物を、１−(キノリン−６−イルメチル)−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピラジン−６−カルボアルデヒドおよび２−(アミノオキシ)エタノール塩酸塩から、４５％収率で、実施例２２の合成法に記載する同じ方法を使用して製造した。1H-NMR (400MHz, CD3OD), δ ppm 9.27 (s, 1H), 8.84 (m, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.01 (d, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.53 (dd, 1H), 6.20 (s, 2H), 4.39 (t, 2H), 3.87 (t, 2H)。ＬＣＭＳ(方法Ｂ)：[MH]+ = 350, tR = 1.94分。
【０３３５】
実施例３９(実施例３９−Ｒ、実施例３９−Ｓ)
(Ｅ)−１−(３−(１−(６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)エチル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)エタノンＯ−２−ヒドロキシエチルオキシム
【化９５】
2013502396.tif 000099
１−(６−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−１−(６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)エタノール(３９.１)
５−ブロモ−６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール(中間体Ｌ)(１.８００ｇ、７.８６mmol)のＴＨＦ(７９mL)溶液に、−１００℃で、ｎ−ＢｕＬｉ(５.４０mL、８.６４mmol)を滴下した。１時間、−１００℃で撹拌後、１−(６−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)エタノン(中間体Ｍ)(１.６９１ｇ、８.６４mmol)のＴＨＦ(２０mL)溶液を滴下した。反応溶液をさらに２時間撹拌し、ＮＨ４Ｃｌ(水溶液)でクエンチしを添加した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮＨ４Ｃｌ(水溶液)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮して、粗生成物を得て、それをカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：ＥｔＯＡｃ)で精製して、表題化合物を３４％収率で得た。ＬＣＭＳ(方法Ｂ)：[MH]+ = 346, tR = 2.14分。
【０３３６】
６−クロロ−３−(１−(６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)エチル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン(３９.２)
１−(６−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−１−(６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)エタノール(１.１ｇ、３.１８mmol)、二ヨウ素(２.０１９ｇ、７.９５mmol)およびホスフィン酸(０.８４０ｇ、１２.７３mmol)の酢酸(１０mL)中の混合物を１２０℃で５時間加熱した。冷却後、反応混合物を真空で濃縮した。残留物を水に溶解し、ＮａＯＨ水溶液でｐＨ８に調節した。混合物をＤＣＭで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ)で精製して、９００mg(６０％)の表題化合物を得た。ＬＣＭＳ(方法Ｂ)：[MH]+ = 330, tR = 2.59分。
【０３３７】
６−(１−エトキシビニル)−３−(１−(６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)エチル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン(３９.３)
６−クロロ−３−(１−(６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)エチル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン(９００mg、１.９１０mmol)のＤＭＦ(８mL)溶液に、Ｐｄ(Ｐｈ３Ｐ)４(２２１mg、０.１９１mmol)を添加した。混合物を２０分間撹拌し、トリブチル(１−エトキシビニル)スタンナン(７８４mg、２.１０２mmol)を添加した。得られた混合物をＬＣ−ＭＳが反応の終了を示すまで１００℃で加熱した。反応混合物をセライトを通して濾過し、固体をエーテルで洗浄した。合わせた濾液を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物をヘキサン：ＥｔＯＡｃの勾配を用いるカラムクロマトグラフィーで精製して、４５０mg(５２％)の表題化合物を得た。
【０３３８】
１−(３−(１−(６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)エチル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)エタノン(３９.４)
６−(１−エトキシビニル)−３−(１−(６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)エチル)−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン(４５０mg、０.９８５mmol)の酢酸(８mL)溶液に、３Ｎ  ＨＣｌ(０.５mL)を添加した。溶液をｒｔで２時間撹拌し、溶媒を減圧下除去した。残留物を水で希釈し、そのｐＨをＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性に調節し、ＤＣＭで抽出した。有機層をＮａＨＣＯ３(水溶液)および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して、３００mg(８１％)の表題化合物を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ(方法Ｂ)：[MH]+ = 338, tR = 2.49分。
【０３３９】
(Ｅ)−１−(３−(１−(６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)エチル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)エタノンＯ−２−ヒドロキシエチルオキシム(実施例３９、実施例３９−Ｒ、実施例３９−Ｓ)
１−(３−(１−(６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)エチル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)エタノン(１００mg、０.２６７mmol)のメタノール(１０mL)溶液に、２−(アミノオキシ)エタノール塩酸塩(３０.３mg、０.２６７mmol)を添加した。トリエチルアミンを滴下して、ｐＨを５〜６に調節した。反応混合物を３０℃で２０時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、残留物をＤＣＭに溶解し、ＮａＨＣＯ３(水溶液)および塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮して、粗生成物を得て、それをシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、１９mg(１７％)の表題化合物を得た。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.01 (d, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.49 (d, 1H), 4.91 (q, 1H), 4.76 (t, 1H), 4.20 (t, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.65 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.76 (d, 3H)。ＬＣＭＳ(方法Ｂ)：[MH]+ = 397, tR = 2.50分。キラル分割(方法Ｋ)により、エナンチオマー的に純粋な実施例３９−Ｒおよび実施例３９−Ｓの化合物を得た。
【０３４０】
実施例４０
(Ｅ)−１−(３−((６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)メチル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)エタノンＯ−２−ヒドロキシエチルオキシム
【化９６】
2013502396.tif 000100
６−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)(６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)メタノール(４０.１)
黄色固体としての表題化合物を、化合物３９.１の合成法に準じて、６−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−カルボアルデヒドから製造した。ＬＣＭＳ(方法Ｂ)：[MH]+ = 332, tR = 2.09分。
【０３４１】
６−クロロ−３−((６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)メチル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン(４０.２)
黄色固体としての表題化合物を、化合物３９.２の合成法に準じて、(６−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)(６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)メタノールから製造した。ＬＣＭＳ(方法Ｂ):[MH]+ = 316, tR = 2.56分。
【０３４２】
６−(１−エトキシビニル)−３−((６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)メチル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン(４０.３)
表題化合物を、化合物３９.３の合成法に準じて、６−クロロ−３−((６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)メチル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジンから製造した。
【０３４３】
１−(３−((６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)メチル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)エタノン(４０.４)
白色固体としての表題化合物を、化合物３９.４の合成法に準じて、６−(１−エトキシビニル)−３−((６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)メチル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジンから製造した。ＬＣＭＳ(方法Ｂ)：[MH]+ = 324, tR = 2.41分。
【０３４４】
(Ｅ)−１−(３−((６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)メチル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)エタノンＯ−２−ヒドロキシエチルオキシム(実施例４０)
１−(３−((６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)メチル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)エタノン(５０mg、０.１５５mmol)のメタノール(７mL)溶液に、２−(アミノオキシ)エタノール塩酸塩(１７.６mg、０.１５５mmol)を添加した。トリエチルアミンを滴下して、ｐＨを５〜６に調節した。反応混合物を３０℃で２０時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、残留物をＤＣＭに溶解し、ＮａＨＣＯ３(水溶液)および塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮して、粗生成物を得て、それをカラムクロマトグラフィーで精製して、４３mg(７０％)の表題化合物を得た。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.05 (d, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.53 (d, 1H), 4.75 (t, 1H), 4.43 (s, 1H), 4.23 (t, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.68 (q, 2H), 2.28 (s, 3H)。ＬＣＭＳ(方法Ｂ)：[MH]+ = 383, tR = 2.45分。
【０３４５】
実施例４１
(Ｅ)−１−(３−(キノリン−６−イルメチル)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル)エタノンＯ−メチルオキシム
【化９７】
2013502396.tif 000101
６−((６−(１−エトキシビニル)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−３−イル)メチル)キノリン(４１.１)
６−((６−クロロ−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−３−イル)メチル)キノリン(中間体Ｏ)(５０mg、０.１６９mmol)およびトリブチル(１−エトキシビニル)スタンナン(０.０６mL、０.１７８mmol)のＤＭＦ(６mL)溶液をＮ２で３０分間パージし、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(９.７７mg、０.００８５mmol)を添加した。得られた溶液を１００℃で３時間加熱した。反応混合物を水で反応停止し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を合わせ、ＫＦ溶液および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濃縮後、粗物質をさらに精製せずに次工程に使用した。ＬＣＭＳ(方法Ａ)：[MH]+ = 332.1, tR = 4.969分。
【０３４６】
１−(３−(キノリン−６−イルメチル)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル)エタノン(４１.２)
６−((６−(１−エトキシビニル)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−３−イル)メチル)キノリンのＭｅＯＨ(３０mL)溶液に、過剰の３Ｎ  ＨＣｌ溶液を添加した。溶液をｒｔで一夜撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で中和した。有機溶媒を蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、粗物質をカラムクロマトグラフィー(ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９５：５)で精製して、表題化合物を黄色固体として得た(５１.３％)。ＬＣＭＳ(方法Ｂ)：[MH]+ = 304.1, tR = 1.708分。
【０３４７】
(Ｅ)−１−(３−(キノリン−６−イルメチル)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル)エタノンＯ−メチルオキシム(実施例４１)
１−(３−(キノリン−６−イルメチル)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル)エタノン(６０mg、０.１９８mmol)およびＯ−メチルヒドロキシルアミン(４９.６mg、０.５９３mmol)のＭｅＯＨ(１０mL)溶液をｒｔで一夜撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗物質をＨＰＬＣ(０.０５％ＴＦＡで酸性、次いで遊離塩基まで中和)で精製して、４０mg(６０.８％)の表題化合物を白色固体として得た。1H-NMR (400MHz, MeOH-d4 δ ppm 8.82 (s, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.98 (m, 3H), 7.84(d, 1H), 7.54 (m, 1H), 4.83 (s, 2H), 4.09 (s, 3H), 2.28 (s, 3H)。ＬＣ−ＭＳ(方法Ｂ)：[MH]+ = 333.1, tR = 2.34分。
【０３４８】
実施例４２
(Ｅ)−１−(３−(キノリン−６−イルメチル)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル)エタノンＯ−エチルオキシム
【化９８】
2013502396.tif 000102
１−(３−(キノリン−６−イルメチル)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル)エタノン(４１.２)(３０mg、０.０９９mmol)およびＯ−エチルヒドロキシルアミン(１８.１２mg、０.２９７mmol)の５mLのＭｅＯＨ溶液をｒｔで一夜撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗物質をＨＰＬＣ(０.０５％ＴＦＡで酸性)で精製して、１５.８mg(４６.１％)の表題化合物を白色ＴＦＡ塩として得た。1H-NMR (400MHz, MeOH-d4 δ ppm 9.05 (s, 1H), 8.85 (d, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.12 (m, 3H), 7.98 (d, 1H), 7.89 (m, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.36 (q, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.36 (t, 3H)。ＬＣ−ＭＳ(方法Ｂ)：[MH]+ = 347.1.1, tR = 2.50分。
【０３４９】
実施例４３
(Ｅ)−１−(３−(キノリン−６−イルメチル)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル)エタノンＯ−１−ヒドロキシプロパン−２−イルオキシム
【化９９】
2013502396.tif 000103
１−(３−(キノリン−６−イルメチル)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル)エタノン(４１.２)(４０mg、０.１３２mmol)および２−(アミノオキシ)プロパン−１−オール(中間体Ｑ)(３３.６mg、０.２６４mmol)の１５mLのＭｅＯＨ溶液を、ｒｔで一夜撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗物質をＨＰＬＣ(０.０５％ＮＨ４ＯＨで塩基性)で精製して、２２mg(４４％)の表題化合物を白色固体として得た。1H-NMR (400MHz, MeOH-d4 δ ppm 8.82 (s, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.98 (t, 3H), 7.84 (d, 1H), 7.55 (m, 1H), 4.84 (s, 2H), 4.50 (m, 1H), 3.72 (d, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.33 (d, 3H)。ＬＣ−ＭＳ(方法Ｂ)：[MH]+ = 377.0, tR = 1.867分。
【０３５０】
実施例４４
(Ｅ)−１−(３−(キノリン−６−イルメチル)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル)エタノンＯ−２−ヒドロキシエチルオキシム
【化１００】
2013502396.tif 000104
ヒドラジン一水和物(３.９６mg、０.１２４mmol)を２−(２−ヒドロキシエトキシ)イソインドリン−１,３−ジオン(中間体Ｂの方法に準じて製造)(２５.６mg、０.１２４mmol)の５mLのＭｅＯＨ溶液に添加した。溶液を２時間加熱還流し、ｒｔに冷却した。白色沈殿を濾別し、１−(３−(キノリン−６−イルメチル)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル)エタノン(４１.２)(１５mg、０.０４９mmol)を添加した。１Ｎ  ＨＣｌ溶液で溶液のｐＨ値を５〜６に調節した。反応溶液をｒｔで２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗物質をＨＰＬＣ(０.０５％ＴＦＡで酸性)で精製して、８mg(４４.５％)の表題化合物を白色ＴＦＡ塩として得た。1H-NMR (400MHz, MeOH-d4) δ ppm 9.09 (s, 1H), 8.93 (d, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.16 (m, 3H), 7.98 (d, 1H), 7.93 (m, 1H), 4.92 (s, 2H), 4.38 (t, 2H), 3.86 (t, 2H), 2.34 (s, 3H)。ＬＣ−ＭＳ(方法Ｂ)：[MH]+ = 363.1, tR = 2.31分。
【０３５１】
実施例４５
(Ｅ)−１−(３−(キノリン−６−イルメチル)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル)エタノンＯ−１,３−ジヒドロキシプロパン−２−イルオキシム
【化１０１】
2013502396.tif 000105
表題化合物(１２mg、２８.６％)を、２−(１,３−ジヒドロキシプロパン−２−イルオキシ)イソインドリン−１,３−ジオン(中間体Ｂ)(１５２mg、０.６４３mmol、異性体混合物)、ヒドラジン一水和物(１４mg、０.２７mmol)および１−(３−(キノリン−６−イルメチル)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル)エタノン(４１.２)(３０mg、０.１１mmol)から、実施例４４の合成法に記載する同じ方法を使用して製造した。ＨＰＬＣ(０.０５％ＴＦＡで酸性、塩基性まで中和)で精製後、表題化合物を白色固体として得た。1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 8.89 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.42 (m, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.49 (m, 1H), 4.00 (dd, 4H), 2.33 (s, 3H)。ＬＣ−ＭＳ(方法Ｂ)：[MH]+ = 393.2, tR = 1.708分。
【０３５２】
実施例４６
(Ｅ)−１−(３−(キノリン−６−イルメチル)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル)エタノンＯ−２,３−ジヒドロキシプロピルオキシム
【化１０２】
2013502396.tif 000106
表題化合物(６mg、１４.３％)を、２−(２,３−ジヒドロキシプロポキシ)イソ−インドリン−１,３−ジオン(中間体Ｂ)(１５２mg、０.６４３mmol、異性体混合物)、ヒドラジン一水和物(１４mg、０.２７mmol)および１−(３−(キノリン−６−イルメチル)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル)エタノン(４１.２)(３０mg、０.１１mmol)から、実施例４４の合成法に記載する同じ方法を使用して製造した。ＨＰＬＣ(０.０５％ＴＦＡで酸性、塩基性まで中和)で精製後、表題化合物を白色固体として得た。1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 8.89 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.42 (m, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.37 (d, 2H), 4.15 (m, 1H), 3.75 (m, 2H), 2.32 (s, 3H)。ＬＣ−ＭＳ(方法Ｂ)：[MH]+ = 393.2, tR = 1.841分。
【０３５３】
実施例４７
(Ｅ)−１−(３−(キノリン−６−イルメチル)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル)エタノンＯ−３−(トリフルオロメチル)フェニルオキシム
【化１０３】
2013502396.tif 000107
ヒドラジン一水和物(２.６mg、０.０５２mmol)を、２−(３−(トリフルオロメチル)フェノキシ)イソインドリン−１,３−ジオン(Organic Lett., 2001, 31, 139)(１９.７５mg、０.０６４mmol)の５mLのＭｅＯＨ溶液に添加した。溶液を２時間加熱還流し、ｒｔに冷却した。白色沈殿を濾別し、１−(３−(キノリン−６−イルメチル)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル)エタノン(４１.２)(１５mg、０.０４９mmol)を添加した。１Ｎ  ＨＣｌ溶液で溶液のｐＨ値を５〜６に調節した。反応溶液をｒｔで一夜撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗物質をＨＰＬＣ(０.０５％ＴＦＡで酸性)で精製して、表題化合物を白色固体として得た(ＴＦＡ塩、１５mg、６５.６％)。1H-NMR (400MHz, MeOH-d4) δ ppm 9.07 (s, 1H), 8.90 (d, 1H), 8.26 (m, 2H), 8.16 (m, 3H), 7.91 (m, 1H), 7.60 (m, 3H), 7.43 (d,1H), 4.96 (s, 2H), 2.59 (s, 3H)。ＬＣ−ＭＳ(方法Ｅ)：[MH]+ = 463.1, tR = 6.03分。
【０３５４】
実施例４８
(Ｅ)−１−(３−(キノリン−６−イルメチル)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル)エタノンＯ−フェニルオキシム
【化１０４】
2013502396.tif 000108
ヒドラジン一水和物(５.４５mg、０.１０９mmol)を、２−フェノキシイソインドリン−１,３−ジオン(Organic Lett., 2001, 31, 139)(３０.８mg、０.１２９mmol)の１０mLのＭｅＯＨ溶液に添加した。溶液を２時間加熱還流し、ｒｔに冷却した。白色沈殿を濾別し、１−(３−(キノリン−６−イルメチル)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル)エタノン(４１.２)(３０mg、０.１mmol)を添加した。１Ｎ  ＨＣｌ溶液で溶液のｐＨ値を５〜６に調節した。反応溶液をｒｔで一夜撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗物質をＨＰＬＣ(０.０５％ＴＦＡで酸性)で精製して、２３mg(５９％)の表題化合物を白色固体として得た(ＴＦＡ塩)。1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 9.23 (d, 1H), 8.68 (d, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.15 (m, 3H), 8.04 d, 1H), 7.83 (m, 1H), 7.40 (t, 2H), 7.29 (m, 2H), 7.15 (t, 1H), 4.92 (s, 2H), 2.56 (s, 3H)。ＬＣ−ＭＳ(方法Ｈ)：[MH]+ = 395.2, tR = 2.42分。
【０３５５】
実施例４９
(Ｅ)−１−(３−(キノリン−６−イルメチル)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル)エタノンＯ−ベンジルオキシム
【化１０５】
2013502396.tif 000109
表題化合物を、１−(３−(キノリン−６−イルメチル)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル)エタノン(４１.２)およびＯ−ベンジルヒドロキシルアミン(中間体Ｈ)から、実施例４１の合成法に記載する同じ方法を使用して製造した。1H-NMR (400MHz, CHCl3-d1) δ ppm 8.87(d, 1H), 8.06(m, 2H), 7.95(d, 1H), 7.84(s, 1H), 7.80(m, 2H), 7.38(m, 6H), 5.30(s, 2H), 4.77(s, 2H), 2.32(s, 3H)。ＬＣ−ＭＳ(方法Ｊ)：[MH]+ = 409.1, tR = 2.42分。
【０３５６】
実施例５０
(Ｅ)−１−(３−(ジフルオロ(キノリン−６−イル)メチル)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル)エタノンＯ−２−ヒドロキシエチルオキシム
【化１０６】
2013502396.tif 000110
１−(３−(ジフルオロ(キノリン−６−イル)メチル)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル)エタノン(５０.１)
明黄色油状物としての表題化合物(１８０mg、３０％、８０％純度)を、６−((６−クロロ−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−３−イル)ジフルオロメチル)キノリン(中間体Ｒ)(５００mg、１.５０７mmol)、トリブチル(１−エトキシビニル)スタンナン(２.５５mL、７.５４mmol)およびＰｄＣｌ２(ＰＰｈ３)２(１０６mg、０.１５１mmol)の１,４−ジオキサン溶液から、化合物４１.２の合成法に記載する同じ方法を使用して製造した。1H-NMR (400MHz, MeOH-d4) δ ppm 9.17 (s, 1H), 8.91 (d, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.28 (q, 2H), 7.96 (d, 1H), 7.92 (m, 1H), 2.61 (s, 3H)。ＬＣＭＳ(方法Ｂ):[MH]+ = 340.1, tR = 2.16分。
【０３５７】
(Ｅ)−１−(３−(ジフルオロ(キノリン−６−イル)メチル)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル)エタノンＯ−２−ヒドロキシエチルオキシム(実施例５０)
１−(３−(ジフルオロ(キノリン−６−イル)メチル)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル)エタノン(５４mg、０.１５９mmol)および２−(アミノオキシ)エタノール(中間体Ｓ)(３６.１mg、０.３１８mmol)の８mLのＭｅＯＨ溶液をｒｔで一夜撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を水およびＥｔＯＡｃに分配した。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、粗物質をＨＰＬＣ(０.０５％ＮＨ４ＯＨで塩基性)で精製して、３５mg(５５％)の表題化合物を白色固体として得た。1H-NMR (400MHz, MeOH-d4) δ ppm 8.98 (d, 1H), 8.52 (d, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.23 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.06 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.66(m, 1H), 4.36 (m, 2H), 3.84 (m, 2H), 2.18 (s, 3H)。ＬＣＭＳ(方法Ｂ)：[MH]+ = 398.9, tR = 2.29分。
【０３５８】
実施例５１(実施例５１−Ｒ、実施例５１−Ｓ)
(Ｅ)−１−(３−(１−(４,６−ジフルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)エチル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)エタノンＯ−２−ヒドロキシエチルオキシム
【化１０７】
2013502396.tif 000111
１−(６−クロロ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−１−(４,６−ジフルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)−エタノール(５１.１)
４,６−ジフルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール(中間体Ｐ)(６００mg、３.５７mmol)の無水ＴＨＦ(２０mL)溶液に、−７８℃で、ｎ−ＢｕＬｉ(ヘキサン中１.６Ｍ溶液、２.５６mL、４.１mmol)を添加した。溶液をこの温度で１時間撹拌し、１−(６−クロロ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−エタノン(中間体Ｍ)(６９８mg、３.５７mmol)の無水ＴＨＦ(１０mL)溶液を滴下した。得られた溶液をこの温度で３時間撹拌し、ｒｔにゆっくり温め、一夜撹拌した。反応混合物を水で反応停止し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９５：５)で精製して、５３０mg(４１％)の表題化合物を黄色油状物として得た。1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 8.05 (d, 1H), 8.0 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.1 (d, 1H), 6.85 (d, 1H), 4.0(s, 3H), 2.3(s, 3H)。ＬＣＭＳ(方法Ｂ)：[MH]+ = 363.9, tR = 2.15分。
【０３５９】
６−クロロ−３−[１−(４,６−ジフルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)−エチル]−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン(５１.２)
１−(６−クロロ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−１−(４,６−ジフルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)−エタノール(５３０mg,１.４５７mmol)、ヨウ素(９２５mg、３.６４mmol)およびホスフィン酸(５０％、０.５５６mL)の２０mLの酢酸溶液を１１０℃で２時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物を水に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で中和し、ＤＣＭで３回抽出した。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：２)で精製して、表題化合物を明黄色固体として得た(３２０mg、６３.２％). 1H-NMR (400MHz, MeOH-d4) δ ppm 8.03 (s, 1H), 8.0 (d, 1H), 7.8 (s, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.19 (d, 1H), 5.1 (q, 1H), 4.0(s, 3H), 1.92 (d, 3H)。ＬＣＭＳ(方法Ｂ)：[MH]+ = 347.9, tR = 2.69分。
【０３６０】
３−[１−(４,６−ジフルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)−エチル]−６−(１−エトキシ−ビニル)−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン(５１.３)
６−クロロ−３−[１−(４,６−ジフルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)−エチル]−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン(８０mg、０.２３mmol)およびトリブチル(１−エトキシビニル)スタンナン(０.２３４mL、０.６９mmol)の１５mLのＤＭＦ溶液をＮ２で３０分間パージし、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(８０mg、０.０６９mmol)を添加し、溶液を９５℃で一夜加熱した。反応完了後、それを水で反応停止し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を合わせ、ＫＦ溶液、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、粗物質(８０mg、９０％)をさらに精製せずに次工程に使用した。ＬＣＭＳ(方法Ｃ)：[MH]+ = 384.0, tR = 4.67分。
【０３６１】
１−(３−(１−(４,６−ジフルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)エチル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)エタノン(５１.４)
２mLの３Ｎ  ＨＣｌ溶液を３−[１−(４,６−ジフルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)−エチル]−６−(１−エトキシ−ビニル)−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジンの１０mLのＭｅＯＨ溶液に添加した。反応溶液をｒｔで３時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で中和した。溶媒を蒸発させ、残留物をクロマトグラフィー(ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１)で精製して、表題化合物を黄色固体として得た(３０mg、４１％)。ＬＣＭＳ(方法Ｃ)：[MH]+ = 355.9, tR = 3.75分。
【０３６２】
(Ｅ)−１−(３−(１−(４,６−ジフルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)エチル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)エタノンＯ−２−ヒドロキシエチルオキシム(実施例５１、実施例５１−Ｒ、実施例５１−Ｓ)
１−(３−(１−(４,６−ジフルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)エチル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)エタノン(１１０mg、０.３１mmol)および２−(アミノオキシ)エタノール(中間体Ｓ)(３５.１mg、０.３１mmol)の１０mLのＭｅＯＨ溶液をｒｔで一夜撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を水およびＥｔＯＡｃに分配した。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、粗物質をＨＰＬＣ(０.０５％ＮＨ４ＯＨで塩基性)で精製して、５５mg(４３％)の表題化合物を白色固体として得た。1H-NMR (400MHz, MeOH-d4) δ ppm 8.01 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.16 (d, 1H), 5.16 (m, 1H), 4.29 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.82 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.95 (d, 3H)。ＬＣＭＳ(方法Ｂ)：[MH]+ = 415.0, tR = 2.64分。キラル分割(方法Ｇ)により、エナンチオマー的に純粋な化合物実施例５１−Ｒおよび実施例５１−Ｓ。
【０３６３】
実施例５２
(Ｅ)−１−(３−((４,６−ジフルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)メチル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)エタノンＯ−２−ヒドロキシエチルオキシム
【化１０８】
2013502396.tif 000112
(６−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)(４,６−ジフルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)メタノール(５２.１)
表題化合物を黄色固体として得た(６０mg、４１％)を、(中間体Ｐ)(７０mg、０.４１６mmol)および６−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−カルボアルデヒド(中間体Ｎ)(７６mg、０.４１６mmol)から、化合物５１.１の合成法に記載する同じ方法を使用して製造した。1H-NMR (400MHz, MeOH-d4) δ ppm 8.08 (s, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.85(s, 1H), 7.26 (q, 2H), 6.76 (s, 1H), 4.03 (s, 3H)。ＬＣＭＳ(方法Ｂ)：[MH]+ = 349.9, tR = 2.12分。
【０３６４】
６−クロロ−３−((４,６−ジフルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)メチル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン(５２.２)
明黄色固体としての表題化合物(３７０mg、７８％)を、(６−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)(４,６−ジフルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)メタノール(５００mg、１.４３mmol)、ヨウ素(９０７mg、３.５７mmol)およびホスフィン酸(５０％、０.５５mL)から、化合物５１.２の合成法に記載する同じ方法を使用して製造した。1H-NMR (400MHz, MeOH-d4) δ ppm 8.07(s, 1H), 8.01(d, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.04 (s, 3H)。ＬＣＭＳ(方法Ｂ)：[MH]+ = 333.9, tR = 2.68分。
【０３６５】
１−(３−((４,６−ジフルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)メチル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)エタノン(５２.３)
明黄色固体としての表題化合物(３５０mg、７１.３％)を、６−クロロ−３−((４,６−ジフルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)メチル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン(３６０mg、１.０７９mmol)、トリブチル(１−エトキシビニル)スタンナン(１.０９５mL、３.２４mmol)およびＰｄ(ＰＰｈ３)４(３７４mg、０.３２４mmol)から、化合物５１.３および５１.４の合成法に記載する同じ方法を使用して製造した。1H-NMR (400MHz, MeOH-d4) δ ppm 8.09 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.26 (d, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.02 (s, 3H), 2.74 (s, 3H)。ＬＣＭＳ(方法Ｂ)：[MH]+ = 342.0, tR = 2.39分。
【０３６６】
(Ｅ)−１−(３−((４,６−ジフルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)メチル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)エタノンＯ−２−ヒドロキシエチルオキシム(実施例５２)
１−(３−((４,６−ジフルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)メチル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)エタノン(６２mg、０.１３６mmol)および２−(アミノオキシ)エタノール(中間体Ｓ)(７７mg、０.６８１mmol)の３mLのＭｅＯＨおよび２mLのＤＣＭ中の溶液をｒｔで２日間撹拌した。溶媒を蒸発させて、残留物を得て、それをクロマトグラフィー(ＤＣＭ：ＭｅＯＨ  １０：１)で精製し、ＭｅＯＨから再結晶して、表題化合物を白色固体として得た(３２mg、５９％)。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.16 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.62 (t, 2H), 7.48 (d, 1H), 4.44 (s, 2H), 4.24 (t, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.68 (m, 2H), 2.29 (s, 3H)。ＬＣＭＳ(方法Ｅ)：[MH]+ = 401.1, tR = 5.591分。
【０３６７】
実施例５３(実施例５３−Ｓおよび実施例５３−Ｒ)
(Ｅ)−１−(３−(１−(５,７−ジフルオロキノリン−６−イル)エチル)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル)エタノンＯ−２−ヒドロキシエチルオキシム
【化１０９】
2013502396.tif 000113
２−(５,７−ジフルオロ−キノリン−６−イル)−プロピオン酸メチルエステル(５３.１)
ＬＤＡ(ＴＨＦ中１.２Ｍ、９.５mL、１１.４mmol)の乾燥ＴＨＦ(３０mL)溶液に、−７８℃で、(５,７−ジフルオロキノリン−６−イル)−酢酸メチルエステル(２.１２ｇ、９.５mmol)のＴＨＦ(２０mL)溶液を滴下した。３０分間後、ＭｅＩ(０.９mL、１４.２mmol)を滴下し、反応混合物を自然に０℃まで上昇させた。１時間後、反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して、２.２７２ｇ(９５％)の表題化合物を淡黄色固体として得た。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.93 (d, 1H), 8.39 (dd, 1H), 7.61 (dd, 1H), 7.41-7.46 (m, 1H), 4.29 (q, 1H), 3.73 (s, 3H), 1.62 (d, 3H)。ＬＣＭＳ(方法Ａ)：[MH]+ = 252, tR = 5.09分。(５,７−ジフルオロキノリン−６−イル)−酢酸メチルエステルＷＯ２００８／１４４７６７  ｐ１０８(中間体２)、続いてＷＯ２００８／１４４７６７  ｐ１１４の中間体１２、工程１に記載する方法を使用して合成した。
【０３６８】
２−(５,７−ジフルオロ−キノリン−６−イル)−プロピオン酸ヒドラジド(５３.２)
２−(５,７−ジフルオロ−キノリン−６−イル)−プロピオン酸メチルエステル(２.２７０ｇ、９.５７mmol)のエタノール(２５mL)溶液にヒドラジン一水和物(３mL、９６mmol)を添加し、反応混合物を２５℃で一夜撹拌した。溶媒を減圧下除去し、残留物をさらに精製せずに使用した。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.06 (s, 1H), 8.97 (dd, 1H), 8.45 (d, 1H), 7.58-7.67 (m, 2H), 4.23 (br s, 2H), 4.08 (q, 1H), 1.51 (d, 3H)。ＬＣＭＳ(方法Ａ)：[MH]+ = 252, tR = 3.82分。
【０３６９】
６−[１−(６−クロロ−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−３−イル)−エチル]−５,７−ジフルオロ−キノリン(５３.３)
２−(５,７−ジフルオロ−キノリン−６−イル)−プロピオン酸ヒドラジド(２.４０４ｇ、９.４０４mmol)および３,６−ジクロロピリダジン(２.１３８ｇ、１４.３５mmol)のブタン−１−オール(６０mL)溶液を、封管中、１３５℃で一夜撹拌した。溶媒を減圧下除去し、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して、１.４７６ｇ(２工程で４５％)の表題化合物を淡黄色固体として得た。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.93 (dd, 1H), 8.36 (dd, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.62 (dd, 1H), 7.43 (dd, 1H), 7.05 (d, 1H), 5.26 (q, 1H), 2,13 (d, 1H)。ＬＣＭＳ(方法Ａ)：[MH]+ = 346, tR = 5.00分。
【０３７０】
６−{１−[６−(１−エトキシ−ビニル)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−３−イル]−エチル}−５,７−ジフルオロ−キノリン(５３.４)
６−[１−(６−クロロ−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−３−イル)−エチル]−５,７−ジフルオロ−キノリン(１.５００ｇ、４.３４mmol)のジオキサン(６０mL)溶液をアルゴンで３分間パージし、トリブチル−(１−エトキシ−ビニル)−スタンナン(２.２mL、６.５１mmol)およびＰｄＣｌ２(ＰＰｈ３)２(１５０mg、０.２１mmol)を連続的に添加した。混合物をアルゴンでさらに３０秒間パージした。反応混合物を８０〜８５℃で６時間、アルゴン下に撹拌した。ＬＣ／ＭＳは反応の終了を示した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、連続的にＫＦ水溶液(２×２５mL)、水および塩水で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗表題化合物を得て、それをさらに精製せずに使用した。ＬＣＭＳ(方法Ａ)：[MH]+ = 382, tR = 5.05分。
【０３７１】
１−{３−[１−(５,７−ジフルオロ−キノリン−６−イル)−エチル]−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル}−エタノン(５３.５)
先の工程から得た粗６−{１−[６−(１−エトキシ−ビニル)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−３−イル]−エチル}−５,７−ジフルオロ−キノリンをＨＯＡｃ(５０mL)に溶解し、３Ｎ  ＨＣｌ水溶液(５mL)を添加した。反応混合物をｒｔで一夜撹拌した。ＬＣ／ＭＳは反応の終了を示した。溶媒を減圧下除去した。ＥｔＯＡｃを添加し、冷１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液をｐＨ８〜９までゆっくり添加した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して、１.０ｇ(２工程で６５％)の表題化合物を白色固体として得た。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.92 (dd, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.42 (dd, 1H), 5.32 (q, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.21 (d, 3H)。ＬＣＭＳ(方法Ａ)：[MH]+ = 354, tR = 4.42分。
【０３７２】
(Ｅ)−１−(３−(１−(５,７−ジフルオロキノリン−６−イル)エチル)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル)エタノンＯ−２−ヒドロキシエチルオキシム(実施例５３)
１−{３−[１−(５,７−ジフルオロ−キノリン−６−イル)−エチル]−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル}−エタノン(４.２ｇ、１１.９mmol)のメタノール(２５０mL)懸濁液に、２−(アミノオキシ)エタノール塩酸塩(中間体Ｓ)(２.７０ｇ、２３.８mmol)を添加した。混合物をｒｔで一夜撹拌した。ＬＣ−ＭＳは反応の終了を示した。１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液をｐＨ８〜９までゆっくり添加した。混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃで抽出し、水、塩水で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、勾配カラムクロマトグラフィー(溶離剤としてＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝２：１、１００％ＥｔＯＡｃ、ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ＝１：１２)で精製して、４.８ｇ(９８％)の表題化合物を白色固体として得た。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.97 (dd, 1H), 8.44 (m, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.64-7.70 (m, 2H), 7.59 (dd, 1H), 5.25 (q, 1H), 4.70 (t, 1H), 4.19 (t, 2H), 3.62 (dd, 2H), 2.02 (d, 3H), 1.88 (s, 3H)。ＬＣＭＳ(方法Ａ)：[MH]+ = 413, tR = 5.09分。
【０３７３】
(Ｅ)−１−(３−(１−(５,７−ジフルオロキノリン−６−イル)エチル)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル)エタノンＯ−２−ヒドロキシエチルオキシム(実施例５３−Ｓおよび実施例５３−Ｒ)
表題化合物を、方法Ｉを用いるラセミ混合物(Ｅ)−１−(３−(１−(５,７−ジフルオロキノリン−６−イル)エチル)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル)エタノンＯ−２−ヒドロキシエチルオキシム(４.２ｇ)の分割により得た。実施例５３−Ｓ(１.５ｇ)のデータ：1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.96 (d, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.64-7.71 (m, 2H), 7.59 (dd, 1H), 5.25 (q, 1H), 4.70 (t, 1H), 4.19 (t, 2H), 3.62 (dd, 2H), 2.02 (d, 3H), 1.88 (s, 3H)。ＬＣＭＳ(方法Ａ)：[MH]+ = 413, tR = 5.09分。実施例５３−Ｒ(１.６ｇ)のデータ：1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.96 (d, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.64-7.71 (m, 2H), 7.59 (dd, 1H), 5.25 (q, 1H), 4.70 (t, 1H), 4.19 (t, 2H), 3.62 (dd, 2H), 2.02 (d, 3H), 1.88 (s, 3H)。ＬＣＭＳ(方法Ａ)：[MH]+ = 413, tR = 5.09分。
【０３７４】
実施例５４
(Ｅ)−１−(３−((５,７−ジフルオロキノリン−６−イル)メチル)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル)エタノンＯ−２−ヒドロキシエチルオキシム
【化１１０】
2013502396.tif 000114
表題化合物を、実施例５３の合成において記載するのと同じ方法を使用して製造した。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.00 (d, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.27 (d, 1H), 7.72-7.76 (m, 2H), 7.63 (dd, 1H), 4.78 (s, 3H), 4.27 (t, 2H), 3.69 (t, 2H), 2.20 (s, 3H)。ＬＣＭＳ(方法Ａ)：[MH]+ = 399, tR = 4.86分。
【０３７５】
実施例５５
(Ｅ)−１−(３−((５,７−ジフルオロキノリン−６−イル)メチル)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル)エタノンＯ−２−フルオロエチルオキシム
【化１１１】
2013502396.tif 000115
(Ｅ)−１−(３−((５,７−ジフルオロキノリン−６−イル)メチル)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル)エタノンＯ−２−ヒドロキシエチルオキシム(実施例５４)(２０mg、０.０５mmol)の乾燥ＤＣＭ(４mL)溶液に、ビス−(２−メトキシエチル)アミノ硫黄トリフルオライド(トルエン中３.２Ｍ溶液、０.１３mL、０.４mmol)を０℃で添加した。反応混合物を０℃で１時間、３５℃で一夜撹拌した。ＬＣ−ＭＳは反応の終了を示し、５mLの飽和ＮａＨＣＯ３溶液を添加した。混合物をＤＣＭで抽出した；有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して、６.８mg(３４％)の表題化合物を白色固体として得た。1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 8.95 (dd, 1H), 8.41 (dd, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.46 (dd, 1H), 4.83 (s, 2H), 4.78 (dd, 1H), 4.67 (dd, 1H), 4.56 (dd, 1H), 4.49 (dd, 1H), 2.33 (s, 3H)。ＬＣＭＳ(方法Ａ)：[MH]+ = 401, tR = 5.44分。
【０３７６】
実施例５６
(Ｅ)−１−(３−((５,７−ジフルオロキノリン−６−イル)メチル)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル)エタノンＯ−３−ヒドロキシプロピルオキシム
【化１１２】
2013502396.tif 000116
表題化合物を、実施例５３の合成において記載するのと同じ方法を使用して製造した。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.99 (dd, 1H), 8.49 (dd, 1H), 8.26 (d, 1H), 7.72-7.75 (m, 2H), 7.62 (dd, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.52 (t, 1H), 4.32 (t, 2H), 3.48-3.53 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.80-1.88 (m, 2H)。ＬＣＭＳ(方法Ａ)：[MH]+ = 413, tR = 5.21分。
【０３７７】
実施例５７
(Ｅ)−１−(３−((７−フルオロキノリン−６−イル)メチル)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル)エタノンＯ−２−ヒドロキシエチルオキシム
【化１１３】
2013502396.tif 000117
表題化合物を、実施例５３の合成において記載するのと同じ方法を使用して製造した。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.89 (d, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.74-7.81 (m, 2H), 7.51 (dd, 1H), 4.77 (s, 3H), 3.68-3.70 (m, 2H), 2.23 (s, 3H)。ＬＣＭＳ(方法Ａ)：[MH]+ = 381, tR = 4.66分。
【０３７８】
実施例５８
(Ｅ)−１−(３−((５−フルオロキノリン−６−イル)メチル)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル)エタノンＯ−２−ヒドロキシエチルオキシム
【化１１４】
2013502396.tif 000118
表題化合物を、実施例５３の合成において記載するのと同じ方法を使用して製造した。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.95 (d, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.27 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.70-7.81 (m, 2H), 7.63 (dd, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.26 (t, 2H), 4.09 (s br, 1H), 3.68-3.69 (m, 2H), 2.23 (s, 3H)。ＬＣＭＳ(方法Ａ)：[MH]+ = 381, tR = 5.05分。
【０３７９】
実施例５９
(Ｅ)−１−(３−(１−(キノリン−６−イル)シクロプロピル)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル)エタノンＯ−エチルオキシム
【化１１５】
2013502396.tif 000119
１−(キノリン−６−イル)シクロプロパンカルボン酸メチル(５９.１)
ＬＤＡ(トルエン中１.８Ｍ溶液、１４.８mL、２６.６mmol)をキノリン−６−イル−酢酸メチルエステル(２.１４ｇ、１０.６４mmol)の乾燥ＴＨＦ(４０mL)溶液に、窒素下、−７８℃で滴下した。３０分間後、１,２−ジブロモエタン(２.４０ｇ、１２.７６mmol)を３分間かけて滴下した。得られた混合物を１時間、ｒｔで撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応停止し、ＤＣＭで抽出し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を黄色固体として得た(４６３mg、２０％)。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.91 (dd, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.77-7.74 (m, 2H), 7.40 (dd, 1H), 3.65 (s, 3H), 1.73-1.71 (m, 2H), 1.33-1.30 (m, 2H)。ＬＣＭＳ(方法Ａ)：[MH]+ = 228, tR = 4.37分。
【０３８０】
１−(キノリン−６−イル)シクロプロパンカルボヒドラジド(５９.２)
１−(キノリン−６−イル)シクロプロパンカルボン酸メチル(５１３mg、２.２６mmol)およびヒドラジン一水和物(３.３９ｇ、６７.７mmol)の５mLのメタノール溶液を一夜加熱還流した。冷却後、溶媒を真空で除去して、表題化合物(５１３mg、１００％)を得た。ＬＣＭＳ(方法Ａ)：[MH]+ = 228, tR = 2.88分。
【０３８１】
６−(１−(６−クロロ−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−３−イル)シクロプロピル)キノリン(５９.３)
封管に１−(キノリン−６−イル)シクロプロパンカルボヒドラジド(５１３mg、２.２６mmol)、３,６−ジクロロ−ピリダジン(４３７mg、２.９３mmol)および５mLのｎ−ブタノールを仕込んだ。混合物を１４０℃で１２時間加熱した。冷却後、溶媒を真空で除去し、残留物をＥｔＯＡｃ／メタノール勾配で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物(１９６mg、４１％)を得た。ＬＣＭＳ(方法Ａ)：[MH]+ = 322, tR = 4.38分。
【０３８２】
１−(３−(１−(キノリン−６−イル)シクロプロピル)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル)エタノン(５９.４)
６−[１−(６−クロロ−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−３−イル)−シクロプロピル]−キノリン(３０mg、０.０９３mmol)、ＰｄＣｌ２(ＰＰｈ３)２(６.５mg、０.００９３mmol)およびトリブチル(１−エトキシビニル)スタンナン(６７mg、０.１８６mmol)の３mLの１,４−ジオキサン中の混合物を９０℃で３時間、窒素下に加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＫＦ水溶液で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物をＨＯＡｃおよび３Ｎ  ＨＣｌに溶解し、溶液をｒｔで３時間撹拌した。溶媒を減圧下除去し、残留物をＤＣＭに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ勾配で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を黄色固体として得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.89 (dd, 1H), 8.13-8.04 (m, 3H), 7.93 (d, 1H), 7.87 (dd, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.40 (dd, 1H), 2.51 (s, 3H), 1.92-1.89 (m, 2H), 1.73-1.69 (m, 2H)。ＬＣＭＳ(方法Ａ)：[MH]+ = 330, tR = 4.18分。
【０３８３】
(Ｅ)−１−(３−(１−(キノリン−６−イル)シクロプロピル)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル)エタノンＯ−エチルオキシム(実施例５９)
１−(３−(１−(キノリン−６−イル)シクロプロピル)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル)エタノン(３０mg、０.０９mmol)およびＯ−エチル−ヒドロキシルアミン塩酸塩(１８mg、０.１８mmol)の２mLのＤＣＭ溶液を、４０℃で一夜撹拌した。溶媒を減圧下除去し、残留物をＥｔＯＡｃ／メタノール勾配で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.84 (d, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.92-7.91 (m, 2H), 7.72-7.68 (m, 2H), 7.49 (dd, 1H), 4.26 (q, 2H), 2.01 (s, 3H), 1.76 (s, 2H), 1.66 (s, 2H), 1.27 (t, 3H)。ＬＣＭＳ(方法Ａ)：[MH]+ = 373, tR = 5.56分。
【０３８４】
実施例６０
(Ｅ)−１−(３−(１−(キノリン−６−イル)シクロプロピル)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル)エタノンＯ−２−ヒドロキシエチルオキシム
【化１１６】
2013502396.tif 000120
１−(３−(１−(キノリン−６−イル)シクロプロピル)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル)エタノン(３０mg、０.０９mmol)(５９.４)および２−アミノオキシ−エタノール塩酸塩(中間体Ｓ)(１４mg、０.１８mmol)の４mLのＤＣＭおよび０.５mLの酢酸中の溶液を４０℃で一夜撹拌した。溶媒を減圧下除去し、残留物をＥｔＯＡｃ／メタノール勾配で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.84 (t, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.93-7.91 (m, 2H), 7.71-7.68 (m, 2H), 7.51 (dd, 1H), 4.73 (t, 1H), 4.23 (t, 2H), 3.65 (q, 2H), 2.02 (s, 3H), 1.78-1.75 (m, 2H), 1.68-1.64 (m, 2H)。ＬＣＭＳ(方法Ａ)：[MH]+ = 389, tR = 4.55分。
【０３８５】
実施例６１
(Ｅ)−２−(１−(３−(キノリン−６−イルメチル)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル)エチリデン−アミノオキシ)アセトアミド
【化１１７】
2013502396.tif 000121
マイクロ波チューブに２−(１,３−ジオキソイソインドリン−２−イルオキシ)アセトアミド(中間体Ｖ)(１６６mg、０.７６mmol)、ヒドラジン一水和物(３４.４mg、０.６９mmol)および２mLのメタノールを仕込んだ。それをマイクロ波照射下、９５℃で１２時間加熱した。冷却後、固体を濾過により除去し、溶液を減圧下濃縮した。
残留物をメタノールで希釈し、１−(３−(キノリン−６−イルメチル)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル)エタノン(４１.２)(３２mg、０.１０５mmol)および０.３mLの酢酸を添加し、混合物を４０℃で一夜撹拌した。濃縮後、残留物を分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.86 (dd, 1H), 8.33-8.27 (m, 2H), 7.98-7.95 (m, 2H), 7.78 (dd, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.31 (d, 2H), 4.77 (s, 2H), 4.63 (s, 2H), 2.32 (s, 3H)。ＬＣＭＳ(方法Ａ)：[MH]+ = 376, tR = 4.02分。
【０３８６】
実施例６２(実施例６２−Ｓおよび実施例６２−Ｒ)
(Ｅ)−１−(３−(１−(７−フルオロキノリン−６−イル)エチル)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル)エタノンＯ−２−ヒドロキシエチルオキシム
【化１１８】
2013502396.tif 000122
２−(７−フルオロキノリン−６−イル)プロパンヒドラジド(６２.１)
２−(７−フルオロキノリン−６−イル)プロパン酸メチル(７５６mg、３.２４mmol)およびヒドラジン一水和物(１.５mL)のメタノール(５mL)溶液を、５０℃で一夜加熱した。冷却後、溶媒を真空で除去して、表題化合物(７５６mg、１００％)を得て、それをさらに精製せずに使用した。ＬＣＭＳ(方法Ａ)：[MH]+ = 234, tR = 3.14分。
【０３８７】
６−(１−(６−クロロ−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−３−イル)エチル)−７−フルオロキノリン(６２.２)
封管に２−(７−フルオロキノリン−６−イル)プロパンヒドラジド(１１.４ｇ、４８.９mmol)、３,６−ジクロロ−ピリダジン(８.０１ｇ、５３.８mmol)および１９０mLのｎ−ブタノールを仕込んだ。混合物を１４０℃で１２時間加熱した。冷却後、溶媒を真空で除去し、残留物をＥｔＯＡｃ／メタノール勾配で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物(７.１ｇ、４４％)を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.95 (d, 1H), 8.49-8.46 (m, 2H), 7.96 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.48 (dd, 1H), 5.17 (q, 1H), 1.88 (d, 3H)。ＬＣＭＳ(方法Ａ)：[MH]+ = 328, tR = 5.00分。
【０３８８】
１−(３−(１−(７−フルオロキノリン−６−イル)エチル)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル)エタノン(６２.３)
６−(１−(６−クロロ−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−３−イル)エチル)−７−フルオロキノリン(１００mg、０.３０５mmol)、ＰｄＣｌ２(ＰＰｈ３)２(２１.４mg、０.０３１mmol)およびトリブチル(１−エトキシビニル)スタンナン(２２０mg、０.６１mmol)の５mLの１,４−ジオキサン中の混合物を９０℃で５時間、窒素下に加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物をＨＯＡｃおよび３Ｎ  ＨＣｌに溶解し、ｒｔで３時間撹拌した。溶媒を減圧下除去し、残留物をＤＣＭに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ勾配で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を黄色固体として得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.87 (d, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.73 (d, 2H), 34 (dd, 1H), 5.39 (q, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.09 (d, 3H)。ＬＣＭＳ(方法Ａ)：[MH]+ = 336, tR = 4.95分。
【０３８９】
(Ｅ)−１−(３−(１−(７−フルオロキノリン−６−イル)エチル)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル)エタノンＯ−２−ヒドロキシエチルオキシム(実施例６３、実施例６２−Ｓ、実施例６２−Ｒ)
ラセミ混合物としての表題化合物を、実施例５３の合成法に記載する同じ方法を使用して製造した。ラセミ混合物としての実施例６３のデータ：1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.88 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.75 (d, 2H), 7.38 (dd, 1H), 5.36 (q, 1H), 4.38 (t, 2H), 3.93 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.06 (d, 3H)。ＬＣＭＳ(方法Ａ)：[MH]+ = 395, tR = 4.89分。
このラセミ混合物のエナンチオマー要素を方法Ｈを用いて分割した：実施例６２−Ｓ、tR = 9.293分、実施例６２−Ｒ、tR = 11.519分。
【０３９０】
実施例６３
(Ｅ)−１−(３−((３−(４−メチルピペラジン−１−イル)キノリン−６−イル)メチル)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル)エタノンＯ−２−ヒドロキシエチルオキシム
【化１１９】
2013502396.tif 000123
２−(３−(４−メチルピペラジン−１−イル)キノリン−６−イル)酢酸メチル(６３.１)
２−(３−ブロモキノリン−６−イル)酢酸メチル(１.０ｇ、３.５７mmol)、１−メチルピペラジン(０.４２９ｇ、４.２８mmol)、Ｐｄ２(ｄｂａ)３(６５mg、０.０７１mmol)、ＢＩＮＡＰ(１３３mg、０.２１４mmol)およびＣｓ２ＣＯ３(１.６２８ｇ、５.００mmol)の１０mLのトルエン溶液を、１００℃で１８時間加熱した。冷却後、固体を濾過により除去し、濾液を減圧下濃縮した。残留物をＥｔＯＡＣ／ヘキサン勾配を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、５９９mg(５６％)の表題化合物を黄色固体として得た。1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 8.77 (s, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.30 (s, 1H), 3.78 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.41-3.33 (m, 4H), 2.65-2.63 (m, 4H), 2.39 (s, 3H)。ＬＣＭＳ(方法Ａ)：[MH]+ = 300, tR = 2.06分。
【０３９１】
２−(３−(４−メチルピペラジン−１−イル)キノリン−６−イル)アセトヒドラジド(６３.２)
表題化合物を、５３.２の合成において記載するのと同じ方法を使用して製造した。ＬＣＭＳ(方法Ａ)：[MH]+ = 300, tR = 1.30分。
【０３９２】
６−((６−クロロ−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−３−イル)メチル)−３−(４−メチルピペラジン−１−イル)キノリン(６３.３)
表題化合物を、５３.３の合成において記載するのと同じ方法を使用して製造した。1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 8.75 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.56 (dd, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.10 (d, 1H), 4.70 (s, 2H), 3.33-3.30 (m, 4H), 2.65-2.63 (m, 4H), 2.39 (s, 3H)。ＬＣＭＳ(方法Ａ)：[MH]+ = 394, tR = 2.679分。
【０３９３】
１−(３−((３−(４−メチルピペラジン−１−イル)キノリン−６−イル)メチル)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル)エタノン(６３.４)
表題化合物を、５３.４および５３.５の合成において記載するのと同じ方法を使用して製造した。ＬＣＭＳ(方法Ａ)：[MH]+ = 402, tR = 2.506分。
【０３９４】
(Ｅ)−１−(３−((３−(４−メチルピペラジン−１−イル)キノリン−６−イル)メチル)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル)エタノンＯ−２−ヒドロキシエチルオキシム(実施例６３)
表題化合物を、実施例５３の合成において記載するのと同じ方法を使用して製造した。1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 8.74 (d, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.56 (dd, 1H), 7.23 (d, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.40 (t, 2H), 3.95 (t, 2H), 3.30 (t, 4H), 2.63 (t, 4H), 2.38 (s, 3H), 2.32 (s, 3H)。ＬＣＭＳ(方法Ａ)：[MH]+ = 461, tR = 2.965分。
【０３９５】
実施例６４
(Ｅ)−１−(３−(１−(５,７−ジフルオロキノリン−６−イル)エチル)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル)エタノンＯ−２−メトキシエチルオキシム
【化１２０】
2013502396.tif 000124
(Ｅ)−１−(３−((５,７−ジフルオロキノリン−６−イル)メチル)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル)エタノンＯ−２−ヒドロキシエチルオキシム(３１.０mg、０.０７８mmol)(実施例５４)、ナトリウムハイドライド(６.８５mg、０１７１mmol)およびヨードメタン(２２１mg、１.５５６mmol)の５mLのＴＨＦおよび０.５mLのＤＭＦ中の溶液をｒｔで３時間撹拌した。３mLのメタノールをゆっくり添加することにより、反応物を反応停止した。溶媒を減圧下除去し、残留物をＥｔＯＡｃ／メタノール勾配で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.97 (dd, 1H), 8.45 (dd, 1H), 8.26 (d, 1H), 7.70-7.65 (m, 2H), 7.60 (dd, 1H), 5.26 (q, 1H), 4.30 (dd, 2H), 3.58 (dd, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.02 (d, 3H), 1.88 (s, 3H)。ＬＣＭＳ(方法Ａ)：[MH]+ = 427, tR = 5.50分。
【０３９６】
実施例６５
(Ｅ)−１−(３−((５,７−ジフルオロキノリン−６−イル)メチル)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル)エタノンＯ−４−ヒドロキシブチルオキシム
【化１２１】
2013502396.tif 000125
表題化合物を、実施例５３の合成において記載するのと同じ方法を使用して製造した。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.93 (dd, 1H), 8.39-8.36 (m, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.43 (dd, 1H), 4.81 (s, 2H), 4.32 (t, 2H), 3.73-3.69 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.88-1.81 (m, 2H), 1.73-1.66 (m, 2H)。ＬＣＭＳ(方法Ａ)：[MH]+ = 427, tR = 4.839分。
【０３９７】
実施例６６
(Ｅ)−１−(３−((５,７−ジフルオロキノリン−６−イル)メチル)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル)エタノンＯ−４−フルオロブチルオキシム
【化１２２】
2013502396.tif 000126
(Ｅ)−１−(３−((５,７−ジフルオロキノリン−６−イル)メチル)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル)エタノンＯ−４−ヒドロキシブチルオキシム(３０mg、０.０７０mmol)(実施例６５)の４mLのＤＣＭ溶液に、−７８℃で、ビス(２−メトキシエチル)アミノ硫黄トリフルオライド(１８０mg、０.８１３mmol)を添加した。混合物をこの温度で１時間およびｒｔで一夜撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、、ＤＣＭで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。ＤＣＭ／メタノールで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより、表題化合物を得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.94 (s, 1H), 8.37 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.44 (dd, 1H), 4.81 (s, 2H), 4.58-4.57 (m, 1H), 4.45 (t, 1H), 4.32 (t, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.90-1.78 (m, 4H)。ＬＣＭＳ(方法Ａ)：[MH]+ = 429, tR = 5.239分。
【０３９８】
実施例６７
(Ｅ)−１−(６−((６−((Ｅ)−１−(２−ヒドロキシエトキシイミノ)エチル)−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピラジン−１−イル)メチル)キノリン−３−イル)エタノンＯ−２−ヒドロキシエチルオキシム
【化１２３】
2013502396.tif 000127
(３−ブロモ−キノリン−６−イル)−メタノール(６７.１)
３−ブロモ−キノリン−６−カルボン酸メチル(１.０９ｇ、４mmol)のＴＨＦ(５０mL)溶液に、０℃で、ＬｉＡｌＨ４(０.１５５ｇ、４mmol)を少しずつ添加した。得られた混合物を０℃で０.５時間撹拌した。水(０.２mL)、０.２mLの１０％ＮａＯＨ水溶液および０.２mLの水を滴下した。固体を除去し、溶媒を真空で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物(４１３mg、４２％)を得た。ＬＣＭＳ(方法Ａ)：[MH]+ = 238/240, tR = 4.453分。
【０３９９】
２−(３−ブロモ−キノリン−６−イルメチル)−イソインドール−１,３−ジオン(６７.２)
フタルイミド(２８１mg、１.９mmol)、トリフェニルホスフィン(５００mg、１.９mmol)の１０mLのＴＨＦ溶液に、ＤＩＡＤ(３８６mg、１.９mmol)を０℃で滴下し、混合物をこの温度で１０分間撹拌した。(３−ブロモ−キノリン−６−イル)−メタノール(４１３mg、１.７mmol)を、上記溶液に一度に添加し、得られた溶液をｒｔで３０分間撹拌し、４０℃で５時間加熱した。冷却後、反応混合物をＥｔＯＡｃに溶解し、水で洗浄し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.89 (d, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.90-7.86 (m, 3H), 7.82-7.73 (m, 3H), 5.04 (s, 2H)。ＬＣＭＳ(方法Ａ)：[MH]+ = 368/370, tR = 5.54分。
【０４００】
(３−ブロモキノリン−６−イル)メタンアミン(６７.３)
２−(３−ブロモ−キノリン−６−イルメチル)−イソインドール−１,３−ジオン(６３５ｇ、１.７３mmol)の１５mLのメタノールおよび１mLのヒドラジン一水和物中の溶液を８０℃で２時間加熱した。冷却後、溶媒を真空で除去し、残留物をＥｔＯＡｃ／メタノール勾配で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ(方法Ａ)：[MH]+ = 237/239, tR = 2.795分。
【０４０１】
６−ブロモ−Ｎ２−((３−ブロモキノリン−６−イル)メチル)ピラジン−２,３−ジアミン(６７.４)
マイクロ波チューブに(３−ブロモキノリン−６−イル)メタンアミン(２３７mg、１.０mmol)、３,５−ジブロモピラジン−２−アミン(２５３mg、１.０mmol)、ＤＩＰＥＡ(０.６mL)および５mLのエタノールを仕込んだ。チューブを１２０℃で、マイクロ波照射下、１５時間加熱した。冷却後、溶媒を減圧下除去し、残留物をＤＣＭ／メタノール勾配で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ(方法Ｅ)：[MH]+ = 406/408/410, tR = 5.803分。
【０４０２】
３−ブロモ−６−((６−ブロモ−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピラジン−１−イル)メチル)キノリン(６７.５)
６−ブロモ−Ｎ２−((３−ブロモキノリン−６−イル)メチル)ピラジン−２,３−ジアミン(３００mg、０.７３mmol)の５mLの酢酸溶液に、ＮａＮＯ２(１５０mg、２.１７mmol)の０.５mLの水溶液を２０℃で滴下した。混合物をｒｔで一夜撹拌した。溶媒を減圧下除去し、残留物をＤＣＭ／メタノール勾配で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物(１３０mg、４２％)を得た。1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 8.84 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.74 (s, 2H), 5.99 (s, 2H)。ＬＣＭＳ(方法Ｅ)：[MH]+ = 421, tR = 5.50分。
【０４０３】
１−(６−((６−アセチル−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピラジン−１−イル)メチル)キノリン−３−イル)エタノン(６７.６)
３−ブロモ−６−((６−ブロモ−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピラジン−１−イル)メチル)キノリン(１２８mg、０.３０５mmol)、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(５１.５mg、０.０４５mmol)およびトリブチル(１−エトキシビニル)スタンナン(２５３mg、０.７０１mmol)の５mLのＤＭＦ溶液を、９５℃で１時間、窒素下に加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物をＨＯＡｃおよび３Ｎ  ＨＣｌに溶解し、ｒｔで３時間撹拌した。溶媒を減圧下除去し、残留物をＤＣＭに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ勾配で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物(７４mg、４５％)を黄色固体として得た。1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 9.47-9.45 (m, 2H), 8.70 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.97 (dd, 1H), 6.21 (s, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.74 (s, 3H)。ＬＣＭＳ(方法Ｅ)：[MH]+ = 347, tR = 4.503分。
【０４０４】
(Ｅ)−１−(６−((６−((Ｅ)−１−(２−ヒドロキシエトキシイミノ)エチル)−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピラジン−１−イル)メチル)キノリン−３−イル)エタノンＯ−２−ヒドロキシエチルオキシム(実施例６７)
１−(６−((６−アセチル−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピラジン−１−イル)メチル)キノリン−３−イル)エタノン(７４mg、０.２１３mmol)および２−アミノオキシ−エタノール(３５mg、０.４５mmol)の５mLのメタノールおよび０.１mLの酢酸中の溶液を４０℃で一夜撹拌した。溶媒を減圧下除去し、残留物をＤＣＭ、メタノールで希釈した。沈殿を回収し、ＤＣＭで洗浄し、乾燥させて、表題化合物(１６mg、１５％)を白色固体として得た。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.31(s, 1H), 9.23 (d, 1H), 8.52 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.86 (dd, 1H), 6.22 (s, 2H), 4.76 (d, 2H), 4.31 (t, 2H), 4.22 (t, 2H), 3.72-3.69 (m, 4H), 2.32 (s, 3H), 2.29 (s, 3H)。ＬＣＭＳ(方法Ｅ)：[MH]+ = 465, tR = 4.85分。
【０４０５】
実施例６８(実施例６８−Ｒ、実施例６８−Ｓ)
(Ｅ)−２−(１−(３−(１−(５,７−ジフルオロキノリン−６−イル)エチル)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル)エチリデンアミノオキシ)酢酸
【化１２４】
2013502396.tif 000128
２−(１,３−ジオキソイソインドリン−２−イルオキシ)酢酸メチル(２３７mg、１.０１mmol)およびヒドラジン一水和物(５０mg、１.０mmol)をメタノール(３mL)に溶解し、７０℃で２時間加熱した。濾過後、固体をＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた溶液を濃縮し、残留物をメタノールで希釈した。ＮａＯＨ(６Ｎ、３mL)溶液を添加し、混合物を７０℃で２時間撹拌した。溶液を濃縮し、３Ｎ  ＨＣｌでｐＨ１まで酸性化し、濾過した。固体を水で洗浄し、合わせた溶液を濃縮した。残留物をＤＣＭで希釈し、ケトン５３.５(４０mg、０.１１３mmol)およびＨＣｌ(ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ、０.７mL)を添加した。それをｒｔで２４時間撹拌した。濃縮後、残留物を分取ＨＰＬＣで精製して、２１mg(３４％)の表題化合物を白色固体として得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.90 (s, 1H), 8.97 (d, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.26 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 5.27 (q, 1H), 4.76 (s, 2H), 2.03 (d, 3H), 1.94 (s, 3H)。ＬＣＭＳ(方法Ｂ)：[MH]+ = 427, tR = 2.259分。キラル分割(方法Ｌ)により、エナンチオマー的に純粋な実施例６８−Ｒ(tR = 7.71分)および実施例６８−Ｓ(tR = 9.99分)の化合物を得た。
【０４０６】
実施例６９
(Ｅ)−１−(１−((５,７−ジフルオロキノリン−６−イル)メチル)−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピラジン−６−イル)エタノンＯ−２−ヒドロキシエチルオキシム
【化１２５】
2013502396.tif 000129
(５,７−ジフルオロキノリン−６−イル)メタノール(６９.１)
５,７−ジフルオロキノリン−６−カルボアルデヒド(４.００ｇ、２０.７１mmol)のＭｅＯＨ(１２０mL)溶液に、ＮａＢＨ４(０.７９ｇ、２０.７１mmol)を少しずつ添加した。１５分間撹拌後、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液を添加した。水相をＣＨ２Ｃｌ２(４×２５mL)で抽出した。有機層を合わせ、ＮａＳＯ４で乾燥させた。生成物をヘキサン：ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルで精製して、(５,７−ジフルオロキノリン−６−イル)メタノール(３.８０ｇ、９４％)を得た。1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 8.97 (m, 1H), 8.42 (m, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.46 (m, 1H), 4.99 (d, 2H), 2.07 (t, 1H)。ＬＣＭＳ(方法Ｂ)：[MH]+ = 196.0, tR = 1.67分。
【０４０７】
２−(５,７−ジフルオロキノリン−６−イルメチル)イソインドリン−１,３−ジオン(６９.２)
ジアゼン−１,２−ジカルボン酸(Ｅ)−ジイソプロピル(４.７２ｇ、２３.３６mmol)およびトリフェニルホスフィン(６.１３ｇ、２３.３６mmol)のＴＨＦ(１００mL)中の混合物を１５分間撹拌し、(５,７−ジフルオロキノリン−６−イル)メタノール(３.８０ｇ、１９.４７mmol)およびイソインドリン−１,３−ジオン(３.１５ｇ、２１.４２mmol)のＴＨＦ(２００mL)溶液を滴下した。反応混合物を４０℃で２４時間加熱した。冷却および蒸発後、残留物をヘキサン：ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルで精製して、２−(５,７−ジフルオロキノリン−６−イルメチル)イソインドリン−１,３−ジオン(５.１０ｇ、８１％)を得た。1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 8.93 (m, 1H), 8.39 (m, 1H), 7.85 (m, 2H), 7.72 (m, 2H), 7.59 (d, 1H), 7.43 (m, 1H), 5.15 (s, 2H)。
【０４０８】
(５,７−ジフルオロキノリン−６−イル)メタンアミン(６９.３)
２−(５,７−ジフルオロキノリン−６−イルメチル)イソインドリン−１,３−ジオン(５.１０ｇ、１５.７３mmol)のＣＨ３ＯＨ(１５０mL)溶液に、ヒドラジン一水和物(０.５０ｇ、１５.７３mmol)を添加した。溶液を３時間加熱還流した。冷却後、混合物をセライトを通して濾過した。濾液を真空で濃縮した。ＥｔＯＡｃを添加して残留物を希釈し、濾過し、真空で濃縮して、(５,７−ジフルオロキノリン−６−イル)メタンアミン(２.７０ｇ、８８％)を得た。1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 8.93 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.43 (m, 1H), 4.12 (s, 2H)。ＬＣＭＳ(方法Ｂ)：[MH]+ = 195.0, tR = 0.17分。
【０４０９】
６−ブロモ−Ｎ２−(５,７−ジフルオロキノリン−６−イルメチル)ピラジン−２,３−ジアミン(６９.４)
(５,７−ジフルオロキノリン−６−イル)メタンアミン(２.７ｇ、１３.９mmol)、３,５−ジブロモピラジン−２−アミン(２.４mg、９.４９mmol)およびトリエチルアミン(４.８ｇ、４７.５mmol)のＣＨ３ＣＮ(６mL)中の混合物を、マイクロ波照射下、１８０℃で４０分間加熱した。反応混合物を真空で濃縮し、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン：ＥｔＯＡｃ)で精製して、６−ブロモ−Ｎ２−(５,７−ジフルオロキノリン−６−イルメチル)ピラジン−２,３−ジアミン(１.５０ｇ、４３％)を得た。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.00 (d, 1H), 8.52 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.21 (s, 2H), 4.69 (d, 2H)。ＬＣＭＳ(方法Ｂ)：[MH]+ = 367.9, tR = 2.36分。
【０４１０】
６−((６−ブロモ−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピラジン−１−イル)メチル)−５,７−ジフルオロキノリン(６９.５)
６−ブロモ−Ｎ２−(５,７−ジフルオロキノリン−６−イルメチル)ピラジン−２,３−ジアミン(１.５ｇ、４.１０mmol)の酢酸(５０mL)および水(１０mL)中の溶液に、亜硝酸ナトリウム(２８３mg、４.１０mmol)の水(３mL)溶液を添加した。Ｒｔで３時間撹拌後、溶媒を真空で除去し、残留物をＮａＨＣＯ３(水溶液)に溶解し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層をＮＨ４Ｃｌ(水溶液)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮し、ヘキサン：ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、６−((６−ブロモ−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピラジン−１−イル)メチル)−５,７−ジフルオロキノリン(１.０２ｇ、６５％)を得た。1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 8.99 (d, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.43 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.49 (m, 1H), 6.13 (s, 2H)。ＬＣＭＳ(方法Ｂ)：[MH]+ = 376.8, tR = 2.23分。
【０４１１】
６−((６−(１−エトキシビニル)−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピラジン−１−イル)メチル)−５,７−ジフルオロキノリン(６９.６)
脱気した６−((６−ブロモ−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピラジン−１−イル)メチル)−５,７−ジフルオロキノリン(１０mg、０.０３mmol)のＤＭＦ(１mL)溶液に、Ｐｄ(Ｐｈ３Ｐ)４(３.１mg、２.６５μmol)を添加した。２０分間撹拌後、トリブチル(１−エトキシビニル)スタンナン(１４.４mg、０.０４mmol)を添加した。反応物を、ＬＣ−ＭＳが反応の終了を示すまで１００℃で加熱した。反応混合物をセライトを通して濾過し、エーテルで洗浄した。濾過物を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をヘキサン：ＥｔＯＡｃを用いるカラムクロマトグラフィーで精製して、６−((６−(１−エトキシビニル)−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピラジン−１−イル)メチル)−５,７−ジフルオロキノリン(６.０mg、６１％)を得た。1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 9.16 (s, 1H), 8.98 (d, 1H), 8.43 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.48 (m, 1H), 6.17 (s, 2H), 5.60 (s, 1H), 4.57 (s, 1H), 4.04 (q, 2H), 1.49 (t, 3H)。ＬＣＭＳ(方法Ｂ)：[MH]+ = 369.0, tR = 2.45分。
【０４１２】
１−(１−((５,７−ジフルオロキノリン−６−イル)メチル)−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピラジン−６−イル)エタノン(６９.７)
６−((６−(１−エトキシビニル)−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピラジン−１−イル)メチル)−５,７−ジフルオロキノリン(６.０mg、０.４５mmol)の酢酸溶液に、３Ｎ  ＨＣｌ(０.１mL)を添加した。溶液をｒｔで２時間撹拌した。溶媒を減圧下除去した。残留物を水で希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液で処理し、ＤＣＭで抽出した。有機層を連続的にＮａＨＣＯ３(水溶液)および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物をヘキサン：酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、黄色固体１−(１−((５,７−ジフルオロキノリン−６−イル)メチル)−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピラジン−６−イル)エタノン(３.５mg)を６３％収率で得た。ＬＣＭＳ(方法Ｂ)：[MH]+ = 340.9, tR = 2.09分。
【０４１３】
(Ｅ)−１−(１−((５,７−ジフルオロキノリン−６−イル)メチル)−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピラジン−６−イル)エタノンＯ−２−ヒドロキシエチルオキシム(実施例６９)
１−(１−((５,７−ジフルオロキノリン−６−イル)メチル)−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピラジン−６−イル)エタノン(３.５mg、０.０１mmol)のＭｅＯＨ(１mL)溶液に、２−(アミノオキシ)エタノール塩酸塩(中間体Ｓ)(１.６mg、０.０２mmol)を添加し、溶液を５０℃で一夜加熱した。溶媒を真空で除去した。残留物を水で希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液で処理し、ＤＣＭで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製して、白色固体(Ｅ)−１−(１−((５,７−ジフルオロキノリン−６−イル)メチル)−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピラジン−６−イル)エタノンＯ−２−ヒドロキシエチルオキシム(２.４mg、５６％)を得た。1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 9.38 (s, 1H), 8.98 (d, 1H), 8.42 (d, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.48 (m, 1H), 6.18 (s, 2H), 4.45 (m, 2H), 3.98 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.96 (m, 1H)。ＬＣＭＳ(方法Ｂ)：[MH]+ = 399.9, tR = 2.19分。
【０４１４】
実施例７０
(Ｅ)−１−(１−(キノリン−６−イルメチル)−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピラジン−６−イル)エタノンＯ−１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イルオキシム
【化１２６】
2013502396.tif 000130
表題化合物を、１−(１−(キノリン−６−イルメチル)−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピラジン−６−イル)エタノン(２２.４)および２−(アミノオキシ)−２−メチルプロパン−１−オール塩酸塩から、９４％収率で、実施例２２の合成法に記載する同じ方法を使用して製造した。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.35 (s, 1H), 8.89 (m, 1H), 8.35 (dd, 1H), 8.01 (m, 2H), 7.82 (m, 1H), 7.52 (dd, 1H), 6.20 (s, 2H), 4.73 (t, 1H), 3.51 (d, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.13 (s, 6H)。ＬＣＭＳ(方法Ｂ)：[MH]+ = 392, tR = 2.40分。
【０４１５】
実施例７１
(Ｅ)−１−(１−(キノリン−６−イルメチル)−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピラジン−６−イル)エタノンＯ−オキセタン−３−イルオキシム
【化１２７】
2013502396.tif 000131
表題化合物を、１−(１−(キノリン−６−イルメチル)−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピラジン−６−イル)エタノン(２２.４)およびＯ−(オキセタン−３−イル)ヒドロキシルアミン(中間体Ｕ)から、２３％収率で、実施例２２の合成法に記載する同じ方法を使用して製造した。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.27 (s, 1H), 8.89 (m, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.01 (m, 2H), 7.82 (m, 1H), 7.52 (dd, 1H), 6.22 (s, 2H), 5.45 (t, 1H), 4.86 (t, 2H), 4.66 (m, 2H), 2.40 (s, 3H)。ＬＣＭＳ(方法Ｂ):[MH]+ = 376, tR = 2.26分。
【０４１６】
実施例７２
(Ｅ)−１−(１−((７−フルオロキノリン−６−イル)メチル)−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピラジン−６−イル)エタノンオキシム
【化１２８】
2013502396.tif 000132
表題化合物(６８.０mg、６２％)を、１−[３−(７−フルオロ−キノリン−６−イルメチル)−３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピラジン−５−イル]−エタノン(１５.４)(１００.０mg、０.３１mmol)およびヒドロキシルアミン塩酸塩(４３.１mg、０.６２mmol)から、実施例１５の合成法に記載する同じ方法を使用して製造した。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.49 (bs, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.92 (d, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 6.22 (s, 2H), 2.23 (s, 3H)。ＬＣＭＳ(方法Ａ)：[MH]+ = 338, tR = 5.15分。
【０４１７】
実施例７３
(Ｅ)−１−(１−(１−(５,７−ジフルオロキノリン−６−イル)エチル)−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピラジン−６−イル)エタノンＯ−２−ヒドロキシエチルオキシム
【化１２９】
2013502396.tif 000133
１−(５,７−ジフルオロキノリン−６−イル)エタノール(７３.１)
５,７−ジフルオロキノリン−６−カルボアルデヒド(５.０ｇ、２５.９mmol)のＴＨＦ(８０mL)溶液に、エチルマグネシウムアイオダイド(３Ｍ、９.５mL、２８.５mmol)を−７８℃で添加した。−７８℃で１時間撹拌後、反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌで反応停止し、減圧下濃縮した。残留物を水で希釈し、ＤＣＭで３回抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ)で精製して、表題化合物を白色固体として得た(３.３ｇ、５８％)。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.97 (dd, 1H), 8.47 (d, 1H), 7.66-7.58 (m, 2H), 5.54 (d, 1H), 5.29 (m, 1H), 1.56 (d, 3H)。ＬＣＭＳ(方法Ａ)：[MH]+ = 210, tR = 4.71分。
【０４１８】
２−(１−(５,７−ジフルオロキノリン−６−イル)エチル)イソインドリン−１,３−ジオン(７３.２)
ジアゼン−１,２−ジカルボン酸(Ｅ)−ジイソプロピル(３.８ｇ、１８.９mmol)およびトリフェニルホスフィン(５.４ｇ、２０.５mmol)のＴＨＦ(５０mL)中の混合物を３０分間撹拌し、１−(５,７−ジフルオロキノリン−６−イル)エタノール(３.３ｇ、１５.８mmol)およびイソインドリン−１,３−ジオン(２.７ｇ、１７.４mmol)のＴＨＦ(５０mL)溶液を滴下した。反応混合物を５０℃で一夜加熱した。冷却および蒸発後、残留物をヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルで精製して、表題化合物を白色固体として得た(２.６ｇ、４９％)。ＬＣＭＳ(方法Ａ)：[MH]+ = 339, tR = 5.81分。
【０４１９】
１−(５,７−ジフルオロキノリン−６−イル)エタナミン(７３.３)
２−(１−(５,７−ジフルオロキノリン−６−イル)エチル)イソインドリン−１,３−ジオン(２.６ｇ、７.７mmol)のＣＨ３ＯＨ(５０mL)溶液に、ヒドラジン一水和物(０.３８ｇ、７.７mmol)を添加した。溶液を５０℃に加熱し、一夜撹拌した。冷却および蒸発後、残留物をヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルで精製して、表題化合物(１.０ｇ、６０％)を得た。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.95 (d, 1H), 8.45 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.60 (dd, 1H), 4.49 (q, 1H), 2.20 (bs, 2H), 1.48 (d, 3H)。
【０４２０】
６−ブロモ−Ｎ２−(１−(５,７−ジフルオロキノリン−６−イル)エチル)ピラジン−２,３−ジアミン(７３.４)
１−(５,７−ジフルオロキノリン−６−イル)エタナミン(８００mg、３.８mmol)、３,５−ジブロモピラジン−２−アミン(９７２.０mg、３.８mmol)およびＤＩＰＥＡ(２.０ｇ、１５.４mmol)のアセトニトリル(５０mL)中の混合物をマイクロ波照射下、１８０℃で４５分間加熱した。反応混合物を減圧下濃縮し、水で希釈し、ＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層を分離し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ)で精製して、表題化合物を黄色固体として得た(５０８mg、３５％)。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.95 (d, 1H), 8.46 (dd, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.08 (dd, 1H), 6.36 (bs, 2H), 5.45 (m, 1H), 1.70 (d, 3H)。ＬＣＭＳ(方法Ａ)：[MH]+ = 380/382, tR = 5.03分。
【０４２１】
６−(１−(６−ブロモ−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピラジン−１−イル)エチル)−５,７−ジフルオロキノリン(７３.５)
６−ブロモ−Ｎ２−(１−(５,７−ジフルオロキノリン−６−イル)エチル)ピラジン−２,３−ジアミン(４５０mg、１.２mmol)の酢酸(１２mL)溶液に、亜硝酸ナトリウム(８２.０mg、１.２mmol)の水(２mL)溶液を添加した。ｒｔで２時間撹拌後、溶媒を真空で除去した。残留物をＮａＨＣＯ３(水溶液)で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、表題化合物を黄色固体として得た(４２３mg、９１％)。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.01 (dd, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.52 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.64 (dd, 1H), 6.77 (q, 1H), 2.30 (d, 3H)。ＬＣＭＳ(方法Ａ)：[MH]+ = 391/393, tR = 5.59分。
【０４２２】
６−(１−(６−(１−エトキシビニル)−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピラジン−１−イル)エチル)−５,７−ジフルオロキノリン(７３.６)
６−(１−(６−ブロモ−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピラジン−１−イル)エチル)−５,７−ジフルオロキノリン(４２３.０mg、１.２mmol)、Ｐｄ(Ｐｈ３Ｐ)４(１２５.０mg、０.１２mmol)およびトリブチル(１−エトキシビニル)スタンナン(７８１.０mg、２.２mmol)のＤＭＦ(５mL)中の混合物を窒素でパージし、１００℃で１２時間加熱した。減圧下溶媒除去後、残留物をＤＣＭで希釈し、連続的にＫＦ水溶液および水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。粗生成物を勾配(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０：１)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を黄色固体として得た(３７０mg、９１％)。ＬＣＭＳ(方法Ｅ)：[MH]+ = 383, tR = 4.24分。
【０４２３】
１−(１−(１−(５,７−ジフルオロキノリン−６−イル)エチル)−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピラジン−６−イル)エタノン(７３.７)
６−(１−(６−(１−エトキシビニル)−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピラジン−１−イル)エチル)−５,７−ジフルオロキノリン(１００.０mg、０.２４mmol)および３Ｎ  ＨＣｌ(０.１mL)のＣＨ３ＯＨ(１０mL)溶液を、５０℃で２時間撹拌した。溶媒を減圧下除去した。反応混合物を真空で濃縮して、表題化合物を黄色固体として得た(８０.０mg、９６％)。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.23 (s, 1H), 9.01 (dd, 1H), 8.53 (d, 2H), 7.76 (d, 1H), 7.64 (dd, 1H), 6.87 (q, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.40 (d, 3H)。ＬＣＭＳ(方法Ａ)：[MH]+ = 355, tR = 5.36分。
【０４２４】
(Ｅ)−１−(１−(１−(５,７−ジフルオロキノリン−６−イル)エチル)−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピラジン−６−イル)エタノンＯ−２−ヒドロキシエチルオキシム(実施例７３)
１−(１−(１−(５,７−ジフルオロキノリン−６−イル)エチル)−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピラジン−６−イル)エタノン(７６.５mg、０.２２mmol)のＭｅＯＨ(５０mL)溶液に、２−(アミノオキシ)エタノール塩酸塩(４９.０mg、０.４３mol)を添加した。混合物を４５℃で一夜加熱した。溶媒を減圧下除去した。残留物を勾配(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１)を用いるカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を白色固体として得た(５８.０mg、６２％)。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.23 (s, 1H), 9.01 (dd, 1H), 8.52 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.63 (dd, 1H), 6.80 (q, 1H), 4.74 (t, 1H), 4.27 (t, 2H), 3.68 (m, 2H), 2.36 (d, 3H), 2.10 (s, 3H)。ＬＣＭＳ(方法Ａ)：[MH]+ = 414, tR = 5.44分。
【０４２５】
実施例７４
(Ｅ)−１−(１−(１−(５,７−ジフルオロキノリン−６−イル)エチル)−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピラジン−６−イル)エタノンオキシム
【化１３０】
2013502396.tif 000134
表題化合物(２６.４mg、６３％)を、１−(１−(１−(５,７−ジフルオロキノリン−６−イル)エチル)−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピラジン−６−イル)エタノン(７３.７)(４０.０mg、０.１１mmol)およびヒドロキシルアミン塩酸塩(１５.７mg、０.２３mmol)から、実施例７３の合成法に記載する同じ方法を使用して製造した。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.28 (bs, 1H), 9.23 (s, 1H), 9.01 (d, 1H), 8.52 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.63 (dd, 1H), 6.80 (q, 1H), 2.36 (d, 3H), 2.05 (s, 3H)。ＬＣＭＳ(方法Ａ)：[MH]+ = 370, tR = 5.53分。
【０４２６】
実施例７５−Ｓおよび７５−Ｒ
(Ｓ,Ｅ)−および(Ｒ,Ｅ)−１−(３−(１−(５,７−ジフルオロキノリン−６−イル)エチル)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル)エタノンオキシム
【化１３１】
2013502396.tif 000135
(Ｅ)−１−(３−(１−(５,７−ジフルオロキノリン−６−イル)エチル)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル)エタノンオキシム(実施例７５)
１−(３−(１−(５,７−ジフルオロキノリン−６−イル)エチル)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル)エタノン(５３.５、４９１mg、１.３９０mmol)のメタノール(３０mL)溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩(１４０mg、２.０１５mmol)を添加し、ヒドロクロライドを滴下して、黄色透明溶液を得た。反応混合物をｒｔで一夜撹拌した。ＬＣＭＳは反応の終了を示した。ＮａＯＨ(１Ｎ)水溶液を０℃でｐＨ８〜９まで添加した。溶媒を蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して、４１０mg(８８％収率)の表題化合物を白色固体として得た。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.21 (s, 1H), 8.97 (dd, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.22 (d, 1H), 7.57-7.71 (m, 3H), 5.25 (q, 1H), 2.01 (d, 3H), 1.84 (s, 3H)。ＬＣＭＳ(方法Ａ)：[MH]+ = 369, tR = 5.45分。
【０４２７】
(Ｓ,Ｅ)−および(Ｒ,Ｅ)−１−(３−(１−(５,７−ジフルオロキノリン−６−イル)エチル)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル)エタノンオキシム(実施例７５−Ｓおよび７５−Ｒ)
表題化合物を、ラセミ混合物(Ｅ)−１−(３−(１−(５,７−ジフルオロキノリン−６−イル)エチル)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル)エタノンオキシム(７５、１２.０ｇ)を、ＳＦＣ(方法Ｌ)を用いて分割することにより得た。実施例７５−Ｓ(４.９８ｇ)のデータ：1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.20 (s, 1H), 8.96 (d, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.22 (d, 1H), 7.56-7.70 (m, 3H), 5.25 (q, 1H), 2.01 (d, 3H), 1.84 (s, 3H)。ＬＣＭＳ(方法Ｂ)：[MH]+ = 369, tR = 2.35分。実施例７５−Ｒ(５.０８ｇ)のデータ：1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.20 (s, 1H), 8.96 (d, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.22 (d, 1H), 7.56-7.70 (m, 3H), 5.25 (q, 1H), 2.01 (d, 3H), 1.84 (s, 3H)。ＬＣＭＳ(方法Ｂ)：[MH]+ = 369, tR = 2.35分。
【０４２８】
実施例７６−Ｓおよび７６−Ｒ
(Ｓ,Ｅ)−および(Ｒ,Ｅ)−１−(３−(１−(５,７−ジフルオロキノリン−６−イル)エチル)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル)エタノンＯ−シクロプロピルメチルオキシム
【化１３２】
2013502396.tif 000136
(Ｅ)−１−(３−(１−(５,７−ジフルオロキノリン−６−イル)エチル)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル)エタノンＯ−シクロプロピルメチルオキシム(実施例７６)
２−(シクロプロピルメトキシ)イソインドリン−１,３−ジオン(３００mg、１.４２mmol)およびヒドラジン一水和物(３５μL、０.７１mmol)のメタノール(５mL)溶液を、７５℃で３時間加熱した。反応混合物を冷却し、沈殿を濾別し、最少量のメタノールで２回洗浄した。合わせたメタノール溶液に、１−(３−(１−(５,７−ジフルオロキノリン−６−イル)エチル)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル)エタノン(５３.６、１００mg、０.２８mmol)を添加し、ヒドロクロライド(ジオキサン中１Ｎ)を滴下して、透明溶液を得た。反応混合物をｒｔで一夜撹拌し、ＬＣＭＳは反応の終了を示した。１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液をｐＨ８〜９まで添加した。混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して、１０９mg(９１％収率)の表題化合物を白色固体として得た。１H-NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 8.93 (dd, 1H), 8.33 (d, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.41 (dd, 1H), 5.28 (q, 1H), 4.03 (d, 2H), 2.19 (d, 3H), 2.02 (s, 3H), 1.13-1.22 (m, 1H), 0.52-0.62 (m, 2H), 0.22-0.31 (m, 2H)。ＬＣＭＳ(方法Ａ)：[MH]+ = 423, tR = 5.49分。
【０４２９】
(Ｓ,Ｅ)−および(Ｒ,Ｅ)−１−(３−(１−(５,７−ジフルオロキノリン−６−イル)エチル)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル)エタノンＯ−シクロプロピルメチルオキシム(実施例７６−Ｓおよび７６−Ｒ)
表題化合物を、ラセミ混合物(Ｅ)−１−(３−(１−(５,７−ジフルオロキノリン−６−イル)エチル)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル)エタノンＯ−シクロプロピルメチルオキシム(７６、１０２mg)のＳＦＣ(方法Ｉ)を用いる分割により得た。実施例７６−Ｓ(３２mg)のデータ：1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.96 (dd, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.24 (d, 1H), 7.66 (dd, 2H), 7.9 (dd, 1H), 5.25 (q, 1H), 4.01 (d, 2H), 2.02 (d, 3H), 1.89 (s, 3H), 1.04-1.18 (m, 1H), 0.45-0.56 (m, 2H), 0.26-0.31 (m, 2H)。実施例７６−Ｒ(４２mg)のデータ：1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.96 (dd, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.24 (d, 1H), 7.66 (dd, 2H), 7.9 (dd, 1H), 5.25 (q, 1H), 4.01 (d, 2H), 2.02 (d, 3H), 1.89 (s, 3H), 1.04-1.18 (m, 1H), 0.45-0.56 (m, 2H), 0.26-0.31 (m, 2H)。
【０４３０】
実施例７７−Ｒ
(Ｒ,Ｅ)−１−(３−(１−(５,７−ジフルオロキノリン−６−イル)エチル)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル)エタノンＯ−カルバモイルオキシム
【化１３３】
2013502396.tif 000137
先に製造した(Ｅ)−１−(３−(１−(５,７−ジフルオロキノリン−６−イル)エチル)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル)エタノンオキシム(７５−Ｒ、１００mg、０.２７１mmol)の無水ＴＨＦ(８mL)溶液に、ジホスゲン(０.１mL、０.８２９mmol)を０℃で滴下し、反応混合物を５０℃で４時間加熱した。油浴を外し、反応混合物を氷−水浴で冷却した。アンモニア溶液(ジオキサン中０.５Ｎ、８.０mL、４.０mmol)を滴下した。温度を自然にｒｔまで上昇させ、反応混合物をｒｔで一夜撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離剤として８％メタノールの酢酸エチル溶液)で精製して、６４mg(４５.８％収率)の表題化合物を白色固体として得て、それはメタノールのような求核試薬で不安定であり、出発物質７５−Ｒに分解する傾向(pro to)にあった。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.96 (d, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.56-7.74 (m, 2H), 7.34 (s br, 2H), 5.27 (q, 1H), 2.02 (d, 3H), 2.03 (s, 3H)。ＬＣＭＳ(方法Ｂ)：[MH]+ = 412, tR = 2.25分。
【０４３１】
実施例７７−Ｓ
(Ｓ,Ｅ)−１−(３−(１−(５,７−ジフルオロキノリン−６−イル)エチル)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル)エタノンＯ−カルバモイルオキシム
【化１３４】
2013502396.tif 000138
表題化合物を、(Ｅ)−１−(３−(１−(５,７−ジフルオロキノリン−６−イル)エチル)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル)エタノンオキシム(７５−Ｓ)から、実施例７７−Ｒに準じる方法により得た。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.96 (d, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.56-7.74 (m, 2H), 7.34 (s br, 2H), 5.27 (q, 1H), 2.02 (d, 3H), 2.03 (s, 3H)。ＬＣＭＳ(方法Ｂ)：[MH]+ = 412, tR = 2.20分。
【０４３２】
実施例７８
(Ｅ)−１−(３−((５,７−ジフルオロキノリン−６−イル)メチル)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル)エタノンオキシム
【化１３５】
2013502396.tif 000139
(５,７−ジフルオロ−キノリン−６−イル)−酢酸ヒドラジド(７８.１)
(５,７−ジフルオロ−キノリン−６−イル)−酢酸メチルエステル(１.０２３ｇ、４.３２mmol)のエタノール(１５mL)溶液に、ヒドラジン一水和物(２mL)を添加し、混合物を３０℃で２４時間撹拌した。溶媒を真空で除去して、１.０２４ｇの表題化合物を白色固体として得て、それをさらに精製せずに使用した。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.33 (s, 1H), 8.97 (d, 1H), 8.46 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.61 (dd, 1H), 4.27 (s, 2H). LCMS(方法A):[MH]+ = 238, tR = 3.24分。(５,７−ジフルオロキノリン−６−イル)−酢酸メチルエステルをＷＯ２００８／１４４７６７  ｐ１０８(中間体２)、続いてＷＯ２００８／１４４７６７  ｐ１１４の中間体１２、工程１に記載する方法を使用して合成した。
【０４３３】
６−(６−クロロ−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−３−イルメチル)−５,７−ジフルオロ−キノリン(７８.２)
(５,７−ジフルオロ−キノリン−６−イル)−酢酸ヒドラジド(１.０２４ｇ、４.３２mmol)および３,６−ジクロロピリダジン(０.７７２ｇ、５.１８mmol)の６０mLのブタン−１−オール溶液を、封管中、１３５℃で１６時間加熱した。溶媒を真空で除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、８４２mgの表題化合物を灰色固体として得た。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.96 (dd, 1H), 8.26 (d, 1H), 7.60-7.66 (m, 2H), 7.45 (d, 1H), 4.81 (s, 2H)。ＬＣＭＳ(方法Ａ)：[MH]+ = 332, tR = 4.88分。
【０４３４】
６−[６−(１−エトキシ−ビニル)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−３−イルメチル]−５,７−ジフルオロ−キノリン(７８.３)
６−(６−クロロ−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−３−イルメチル)−５,７−ジフルオロ−キノリン(５８mg、０.１７５mmol)のジオキサン(５mL)溶液を、アルゴンで１分間パージした。トリブチル−(１−エトキシ−ビニル)スタンナン(０.２mL、０.５３mmol)を添加し、ＰｄＣｌ２(ＰＰｈ３)２(１４.４mg、０.０２１mmol)を添加した。反応混合物をさらにアルゴンで３０秒間パージした。反応混合物を８０〜８５℃で４時間撹拌した；ＬＣ／ＭＳは反応の終了を示した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１５mLのＫＦ水溶液を添加した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗表題化合物を得て、それをさらに精製せずに使用した。ＬＣＭＳ(方法Ａ)：[MH]+ = 368, tR = 5.39分。
【０４３５】
１−[３−(５,７−ジフルオロ−キノリン−６−イルメチル)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル]エタノン(７８.４)
３Ｎ  ＨＣｌ水溶液(０.２mL、０.６mmol)を、６−[６−(１−エトキシ−ビニル)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−３−イルメチル]−５,７−ジフルオロ−キノリン(８７mg、０.２３７mmol)のＨＯＡｃ(２mL)溶液に添加した。反応混合物を４０℃で６時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳは反応の終了を示した。溶媒を真空で除去し、ＥｔＯＡｃに溶解した残留物を中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーで精製して、４０mgの表題化合物を淡黄色固体として得た。1H-NMR (400MHz, MeOH-d4) δ ppm 8.95 (dd, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.29 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.60-7.67 (m, 2H), 4.94 (s, 2H), 2.67 (s, 3H)。ＬＣＭＳ(方法Ａ)：[MH]+ = 339, tR = 4.88分。
【０４３６】
(Ｅ)−１−(３−((５,７−ジフルオロキノリン−６−イル)メチル)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル)エタノンオキシム(実施例７８)
１−[３−(５,７−ジフルオロ−キノリン−６−イルメチル)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル]エタノン(７８.４、３２０mg、０.９４３mmol)およびヒドロキシルアミン塩酸塩(１３１mg、１.８８６mmol)のメタノール(３０mL)をｒｔで一夜撹拌した。ＬＣＭＳは反応の終了を示した。反応溶液を１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液でｐＨ８〜９に調節し、溶媒を蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して、３１０mg(９３％収率)の表題化合物を黄色固体として得た。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.29 (s, 1H), 8.99 (dd, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.24 (d, 1H), 7.74 (d, 2H), 7.63 (dd, 1H), 4.76 (s, 2H), 2.15 (s, 3H)。ＬＣＭＳ(方法Ａ)：[MH]+ = 355, tR = 5.32分。
【０４３７】
実施例７９
(Ｅ)−１−(７−(キノリン−６−イルメチル)イミダゾ[１,２−ｂ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エタノンＯ−２−ヒドロキシエチルオキシム
【化１３６】
2013502396.tif 000140
６−ブロモ−１,２,４−トリアジン−３−アミン(７９.１)
３−アミノ−１,２,４−トリアジン(５０.０ｇ、５２１mmol)の水(６０００mL)中の混合物を０〜５℃に冷却した。臭素(７０mL、１.３０mmol)を反応混合物に１時間かけて滴下した。混合物を一夜０〜１０℃で撹拌した。飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液を反応物に添加し、混合物を６Ｎ  ＮａＯＨ水溶液でｐＨ＝１２に中和した。混合物をジクロロメタンで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を真空で除去して、５０.０ｇ(５４％)の表題化合物を黄色固体として得た。1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ ppm 8.40 (s, 1H), 7.47 (s, 2H)。ＬＣＭＳ(方法Ｂ)：[MH]+ = 175/177, tR = 0.328分。
【０４３８】
６−(１−エトキシビニル)−１,２,４−トリアジン−３−アミン(７９.２)
６−ブロモ−１,２,４−トリアジン−３−アミン(７８０mg、４.４６mmol)のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(５０mL)溶液をテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(２５８mg、０.２２mmol)、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(２２８４mg、１１.１４mmol)、リチウムクロライド(６６１mg、１５.６mmol)およびビニルトリ−ｎ−ブチル錫(２０９３mg、５.７９mmol)で処理し、反応物を１２０℃で２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を真空で濃縮した。残留物をジクロロメタンで希釈し、ＫＦ水溶液で洗浄した。粗生成物を酢酸エチル／ヘキサン勾配で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、３８０mg(５１％)の表題化合物を黄色固体として得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.48 (s, 1H), 5.41-5.39 (m, 3H), 4.36 (s, 1H), 3.98 (q, 2H), 1.43 (t, 2H)。
【０４３９】
６−((２−(２−メチル−１,３−ジオキソラン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ][１,２,４]トリアジン−７−イル)メチル)キノリン(７９.３)
６−(１−エトキシビニル)−１,２,４−トリアジン−３−アミン(１２０mg、０.７２mmol)、２−クロロ−３−(キノリン−３−イル)プロパナール(３１７mg、１.４４mmol)のエチレングリコール(８mL)溶液を１４０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液で中和し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を真空で除去し、残留物を酢酸エチル／ヘキサン勾配で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、１３５mg(５４％)の表題化合物を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ(方法Ｂ)：[MH]+ = 348, tR = 2.03分。
【０４４０】
１−(７−(キノリン−６−イルメチル)イミダゾ[１,２−ｂ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エタノン(７９.４)
６−((２−(２−メチル−１,３−ジオキソラン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ][１,２,４]トリアジン−７−イル)メチル)キノリン(１３０mg、０.３７mmol)の３Ｎ  ＨＣｌ(５mL)溶液を０℃で０.５時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を真空で除去して、８５mg(７５％)の表題化合物を黄色固体として得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.06 (s, 1H), 8.91 (d, 1H), 8.12 (t, 2H), 8.04 (s, 1H), 7.74-7.71 (m, 2H), 7.48-7.39 (m, 1H), 4.60 (s, 2H), 2.70 (s, 3H)。ＬＣＭＳ(方法Ｂ)：[MH]+ = 304, tR = 1.81分。
【０４４１】
(Ｅ)−１−(７−(キノリン−６−イルメチル)イミダゾ[１,２−ｂ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エタノンＯ−２−ヒドロキシエチルオキシム(実施例７９)
１−(７−(キノリン−６−イルメチル)イミダゾ[１,２−ｂ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エタノン(４０mg、０.１３mmol)、２−(アミノオキシ)エタノール塩酸塩(３０mg、０.２６mmol)およびＨＣｌ(１,４−ジオキサン中４Ｎ、０.１mL)のメタノール(５mL)溶液を、室温で４８時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和し、水で希釈し、ジクロロメタンで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を真空で除去し、残留物を酢酸エチル／メタノール勾配で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、３５mg(７４％)の表題化合物を黄色固体として得た。1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ ppm 8.94 (s, 1H), 8.84 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 7.97-7.91 (m, 3H), 7.77 (d, 1H), 7.49 (dd, 1H), 4.77 (t, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.30-4.27 (m, 2H), 3.71-3.70 (m, 2H), 2.25 (s, 3H)。ＬＣＭＳ(方法Ｂ)：[MH]+ = 363, tR = 2.08分。
【０４４２】
実施例８０
(Ｅ)−１−(７−(キノリン−６−イルメチル)イミダゾ[１,２−ｂ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エタノンオキシム
表題化合物を、実施例７９の合成法に記載する同じ方法を使用して製造した。1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ ppm 12.27 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.29 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.90 (d, 2H), 7.77 (d, 1H), 7.50 (s, 1H), 4.56 (s, 2H), 2.21 (s, 3H)。ＬＣＭＳ(方法Ｂ)：[MH]+ = 319, tR = 2.065分。
【０４４３】
実施例８１
１−(３−キノリン−６−イルメチル−イミダゾ[１,２−ａ]ピリミジン−６−イル)−エタノンオキシム
【化１３７】
2013502396.tif 000141
１−(３−キノリン−６−イルメチル−イミダゾ[１,２−ａ]ピリミジン−６−イル)−エタノンオキシムは、１−(３−キノリン−６−イルメチル−イミダゾ[１,２−ａ]ピリミジン−６−イル)−エタノン(中間体Ｗ)およびヒドロキシアミンから製造できる。
【０４４４】
実施例８２
【化１３８】
2013502396.tif 000142
１−(３−キノリン−６−イルメチル−イミダゾ[１,２−ａ]ピリミジン−６−イル)−エタノンＯ−(２−ヒドロキシ−エチル)−オキシムを１−(３−キノリン−６−イルメチル−イミダゾ[１,２−ａ]ピリミジン−６−イル)−エタノン(中間体Ｗ)および２−アミノオキシ−エタノールから製造できる。
【０４４５】
本発明の他の態様において、実施例５３Ｓの化合物の結晶形態が提供される。かかる携帯は非晶形と比較して、加工特性に顕著な改善を提供し、熱力学的安定性および吸湿性を改善する。さらに、結晶化工程が不純物除去の助けとなる。
【０４４６】
実施例１：実施例５３Ｓの化合物の非晶形
実施例５３Ｓの化合物の非晶形を次の方法を使用して得た：
１Ａ. 室温での遅い蒸発結晶化法
溶媒：アセトン、イソペンチルアルコール、塩化メチレン、メチルエチルケトン、ｎ−プロパノール、テトラヒドロフラン、ペンタノール、ＥｔＯＨ／水１：１。
方法：
(１)  約２mgの医薬原体を０.２ml溶媒に溶解した。
(２)  溶媒を室温でゆっくり蒸発させた。
(３)  固体生成物を真空オーブンで４０℃で一夜乾燥させ、ＸＲＰＤにより解析した。
【０４４７】
ＩＢ. 貧溶媒法：
(１)  約２mgの医薬原体を０.２ml溶媒に溶解した。
(２)  貧溶媒を添加して、化合物を沈殿させた。
(３)  バイアルを一夜冷蔵した。
(４)  溶媒をゆっくり蒸発させた
(５)  固体生成物を真空オーブンで４０℃で一夜乾燥させ、ＸＲＰＤにより解析した。
【表３】
2013502396.tif 000143
【０４４８】
ＩＣ. スラリー法：
溶媒：酢酸エチル
(１)  約２mgの医薬原体を０.２ml溶媒に懸濁した。
(２)  溶媒を室温でゆっくり蒸発させた
(３)  固体生成物を真空オーブンで４０℃で一夜乾燥させ、ＸＲＰＤにより解析した。
【０４４９】
実施例２：実施例５３Ｓの化合物の結晶形態Ｉ
実施例５３Ｓの化合物の結晶形態Ｉを、種々の結晶化法を使用して得た：
２Ａ. 室温でのゆっくりした蒸発結晶化法
溶媒：アセトニトリル、エタノール、エーテル、酢酸エチル、メタノール、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、酢酸ブチル、２−メチル−１−プロパノール、トルエン、水、９５％ＥｔＯＨ。
(１)  約２mgの医薬原体を０.２ml溶媒に溶解した。
(２)  溶媒を室温でゆっくり蒸発させた
(３)  固体生成物を真空オーブンで４０℃で一夜乾燥させ、ＸＲＰＤにより解析した。スケールアップしたサンプルを、さらにＸＲＰＤ、ＤＳＣおよびＴＧＡを使用して特徴付けしたＡ。
実施例５３Ｓ結晶形態Ｉを得た。
【０４５０】
２Ｂ. 貧溶媒法：
(１)  約２mgの医薬原体を０.２ml溶媒に溶解した。
(２)  貧溶媒を添加して、化合物を沈殿させた。
(３)  バイアルを一夜冷蔵した。
(４)  溶媒をゆっくり蒸発させた
(５)  固体生成物を真空オーブンで４０℃で一夜乾燥させ、ＸＲＰＤにより解析した。スケールアップしたサンプルを、ＸＲＰＤ、ＤＳＣおよびＴＧＡを使用して特徴付けした。
【表４】
2013502396.tif 000144
実施例５３Ｓ結晶形態Ｉを得た。
【０４５１】
２Ｃ. スラリー法
溶媒：エーテル、ヘキサン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、酢酸ブチル、トルエン、水、ペンタン。
(１)  約２mgの医薬原体を０.２ml溶媒に懸濁し、２４時間平衡化した。
(２)  溶媒を室温でゆっくり蒸発させた
(３)  固体生成物を真空オーブンで４０℃で一夜乾燥させ、ＸＲＰＤにより試験した。スケールアップしたサンプルを、さらにＸＲＰＤ、ＤＳＣおよびＴＧＡを使用して特徴付けした。
実施例５３Ｓ結晶形態Ｉを得た。
【０４５２】
【表５】
2013502396.tif 000145
【０４５３】
本発明の特定の態様において、次のピークを含む、実施例５３Ｓの化合物の結晶形態が提供される：
【表６】
2013502396.tif 000146
【０４５４】
実施例３：実施例５３Ｓの化合物の結晶形態II
実施例５３Ｓの化合物の結晶形態IIを種々の結晶化法を使用して得た。
３Ａ. 室温でのゆっくりした蒸発結晶化法：
溶媒：シクロヘキサン、ヘキサン、メタノール、ｎ−ブタノール、ペンタン。
(１)  約２mgの医薬原体を０.２ml溶媒に溶解した。
(２)  溶媒を室温でゆっくり蒸発させた。
(３)  固体生成物を真空オーブンで４０℃で一夜乾燥させ、ＸＲＰＤにより解析した。スケールアップしたサンプルを、さらにＸＲＰＤ、ＤＳＣおよびＴＧＡを使用して特徴付けした。
実施例５３Ｓ結晶形態IIを得た。
【０４５５】
３Ｂ. 貧溶媒法：
(１)  約２mgの医薬原体を０.２ml塩化メチレンに溶解した。
(２)  貧溶媒ヘキサンを添加して、化合物を沈殿させた。
(３)  バイアルを一夜冷蔵した。
(４)  溶媒をゆっくり蒸発させた。
(５)  固体生成物を真空オーブンで４０℃で一夜乾燥させ、ＸＲＰＤにより解析した。スケールアップしたサンプルを、さらにＸＲＰＤ、ＤＳＣおよびＴＧＡを使用して特徴付けした。
実施例５３Ｓ結晶形態IIを得た。
【０４５６】
３Ｃ. スラリー法
溶媒：シクロヘキサン。
(１)  約２mgの医薬原体を０.２ml溶媒に懸濁した。
(２)  溶媒を室温でゆっくり蒸発させた
(３)  固体生成物を真空オーブンで４０℃で一夜乾燥させ、ＸＲＰＤにより解析した。スケールアップしたサンプルを、さらにＸＲＰＤ、ＤＳＣおよびＴＧＡを使用して特徴付けした。
実施例５３Ｓ結晶形態IIを得た。
【０４５７】
【表７】
2013502396.tif 000147
【０４５８】
本発明の特定の態様において、次のピークを含む、実施例５３Ｓの化合物の結晶形態が提供される：
【表８】
2013502396.tif 000148
【０４５９】
装置名：Ｘ線回折計
モデル：D8 Discover
製造社：Bruker AXS GMBH
波長：１.５４１８４オングストローム(Ｃｕ)
発生機設定：４０.００KV、４０.００mA
モノクロメーター
検出器：HI-STAR
フレームサイズ：１０２４ピクセル、１０７.７９mm
【０４６０】
実験法：
２シータ開始：５.０度
２シータ終点：４５.０度
ピクセル重複：２０％
積分ステップサイズ：０.０２度
操作時間：１２０秒
温度：室温
【０４６１】
Ｃ−Ｍｅｔ酵素アッセイ
いくつかの本発明の化合物を、次のとおり、抗体を用いるキナーゼリン酸化アッセイでアッセイした。
【０４６２】
ＥＰＫ  ｃ−Ｍｅｔ増殖アッセイ：
ｃ−Ｍｅｔ受容体チロシンキナーゼのためのＥＰＫキナーゼアッセイは、酵素の細胞質ドメインを含む精製組み換えＧＳＴ融合タンパク質を使用して開発された。ＧＳＴ−ｃ−Ｍｅｔ(９６９−１３９０)は親和性クロマトグラフィーにより精製した。
【０４６３】
キナーゼアッセイはLanthaScreenＴＭ法に基づく。LanthaScreenＴＭは、種々の結合パートナーとの相互作用を測定するためにランタニドキレートを使用する時間分解蛍光共鳴エネルギー転移技術(ＴＲ−ＦＲＥＴ)である。ＴＲ−ＦＲＥＴキナーゼアッセイにおいて、長寿命ランタニドドナー種が、適当なアクセプターフルオロフォアで標識されたキナーゼ反応のリン酸化生成物に特異的に結合する抗体とコンジュゲートする。この抗体仲介相互作用をランタニドドナーとアクセプターを、共鳴エネルギー転移が起こり、検出可能なＦＲＥＴシグナル増加が得られるように近接化する。
【０４６４】
キナーゼ反応を３８４ウェルマイクロタイタープレートで、１０.０５μLの総反応容積で行った。アッセイプレートを、ウェルあたり、“化合物希釈の調製”に記載する適当な試験濃度の０.０５μLで調製した。５μLのＡＴＰ溶液と５μLの酵素−基質混合物(キナーゼと基質から成る)を合わせることにより、反応を開始させた。キナーゼ反応物中の最終濃度は２５mM  Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ、１mM  ＤＴＴ、０.０２５％Tween 20、１０μM  オルトバナジン酸ナトリウム、０.２５％ＢＳＡ、０.５％ＤＭＳＯ、１０mM  ＭｇＣｌ２、３mM  ＭｎＣｌ２、２μM  ＡＴＰ、５０nM  Fluorescein-PolyEAYおよび０.３nM酵素であった。
反応物を６０分間、室温でインキュベートし、５μLの停止緩衝液(５０mM  ＥＤＴＡ、０.０４％ＮＰ４０、２０mM  Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ)の添加により停止させた。
【０４６５】
その後５μLの検出混合物(５０mM  Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ、２mM  ＤＴＴ、０.０５％Tween 20、２０μM  オルトバナジン酸ナトリウム、１％ＢＳＡ、１nM  Tb-PY20抗体)を添加して、反応を停止させた。４５分間、暗所で室温でインキュベーション後、プレートをPerkinelmer Envision蛍光リーダーで読んだ。酵素活性に対する化合物の作用を、全てのアッセイで線形プログレス曲線から得て、一つの読み取り値(終点測定)から決定した。
【０４６６】
結果を下の表に要約する。“活性な”本発明の化合物は、この酵素アッセイで５０００nM未満、特に３５００nM未満、好ましくは１０００nM未満、より好ましくは５００nM未満および最も好ましくは１０nM未満のＩＣ５０を有する。
【０４６７】
ＧＴＬ１６細胞生存能アッセイ：
ＧＴＬ１６細胞株を胃癌患者から得る。ＧＴＬ１６は、遺伝子増幅のために高レベルのｃ−Ｍｅｔ受容体チロシンキナーゼを発現する。ＧＴＬ１６の増殖はｃ−Ｍｅｔキナーゼ活性に高度に依存する；それ故に、それが、ｃ−Ｍｅｔキナーゼ阻害剤の細胞活性をモニターするための細胞ベースのアッセイに使用される。
【０４６８】
ＧＴＬ１６細胞を、１０％ＦＢＳおよび１％Pene.＆Strep.添加ＤＭＥＭ培地に、５０００細胞／ウェル／９０μLで、９６ウェルプレートに播種し、一夜、付着のために３７℃で５％ＣＯ２インキュベーターでインキュベーションした。化合物の１倍連続希釈物を、細胞に１０μL／ウェルとして添加した。最終アッセイ容積は、１００μｌ／ウェルであった。アッセイプレートを、３７℃で５％ＣＯ２インキュベーター中、２４時間インキュベーションした。細胞の生存能を、供給者が示唆するプロトコルに従って、CellTiter Glo(Cat# G7573 Promega)を使用して測定した。簡単には、プレートを室温に１０分間冷却し、１００μlのCellTiter Glo試薬を各ウェルに添加した。プレートを１０分間振盪した。化学発光光単位をEnvision from Perkin Elmerで読んだ。全試験をトリプリケートで行った。ＩＣ５０をSpotfireソフトウェアを使用して計算した。
【０４６９】
【表９】
2013502396.tif 000149
【表１０】
2013502396.tif 000150
【図面の簡単な説明】
【０４７０】
【図１】実施例５３Ｓ非晶形のＸ線ディフラクトグラムを示す。
【図２】実施例５３Ｓ結晶形態ＩのＸ線ディフラクトグラムを示す。
【図３】実施例５３Ｓ結晶形態IIのＸ線ディフラクトグラムを示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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