(57)【要約】本発明は、ＢＡＣＥ１及び／又はＢＡＣＥ２阻害活性を有する式（Ｉ）の３−アミノ−５−フェニル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン誘導体、これらの製造法、これらを含有する医薬組成物及び治療活性物質としてのこれらの使用に関する。本発明の活性化合物は、例えば、アルツハイマー病及び２型糖尿病の治療的及び／又は予防的処置において有用である。
2013502393.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１９４】
2013502393.tif 000207
［式中、
Ｘは、Ｏ又はＳであり、
Ｒ１は、ｉ）〜iii）：
ｉ）低級アルキル、
ii）１〜５個の置換基（シクロアルキル、ハロゲン、ハロゲン−低級アルコキシ及び低級アルコキシから個々に選択される）により置換されている低級アルキル、及び
iii）シクロアルキル
よりなる群から選択され、
Ｒ２は、ｉ）〜xi）：
ｉ）Ｈ、
ii）低級アルキル、
iii）１〜５個の置換基（シクロアルキル、ハロゲン、ハロゲン−低級アルコキシ、ヘテロシクリル及び低級アルコキシから個々に選択される）により置換されている低級アルキル、
iv）アリール、
ｖ）１〜４個の置換基（シアノ、シアノ−低級アルキル、ハロゲン、ハロゲン−低級アルコキシ、ハロゲン−低級アルキル、ヘテロアリール、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルキル及び低級アルキルから個々に選択される）により置換されているアリール、
vi）シクロアルキル、
vii）１〜４個の置換基（シアノ、シアノ−低級アルキル、ハロゲン、ハロゲン−低級アルコキシ、ハロゲン−低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルキル及び低級アルキルから個々に選択される）により置換されているシクロアルキル、
viii）ヘテロアリール、
ix）１〜４個の置換基（アリール、シアノ、シアノ−低級アルキル、ハロゲン、ハロゲン−低級アルコキシ、ハロゲン−低級アルキル、シクロアルキル−低級アルコキシ、低級アルケニル−低級アルコキシ、アリール−低級アルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルキル及び低級アルキルから個々に選択される）により置換されているヘテロアリール、
ｘ）ヘテロシクリル、及び
xi）１〜４個の置換基（アミノ、シアノ、シアノ−低級アルキル、ハロゲン、ハロゲン−低級アルコキシ、ハロゲン−低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルキル及び低級アルキルから個々に選択される）により置換されているヘテロシクリル
よりなる群から選択され、
Ｒ３は、ｉ）〜ii）：
ｉ）ハロゲン、及び
ii）低級アルキル
よりなる群から個々に選択され、
Ｒ４は、ｉ）〜ii）：
ｉ）Ｈ、及び
ii）低級アルキル
よりなる群から個々に選択され、
Ｒ５は、ｉ）〜ii）：
ｉ）Ｈ、及び
ii）低級アルキル
よりなる群から個々に選択され、
Ｒ６は、ｉ）〜ii）：
ｉ）Ｈ、及び
ii）低級アルキル
よりなる群から個々に選択され、
Ｒ７は、ｉ）〜iii）：
ｉ）Ｈ、
ii）アリール、及び
iii）低級アルキル
よりなる群から個々に選択され、そして
ｎは、０、１又は２である］
で示される化合物又は薬学的に許容しうるその塩。
【請求項２】
Ｘが、Ｏ又はＳであり、
Ｒ１が、ｉ）〜ii）：
ｉ）低級アルキル、及び
ii）シクロアルキル
よりなる群から選択され、
Ｒ２が、ｉ）〜viii）：
ｉ）Ｈ、
ii）１〜５個の置換基（シクロアルキル、ハロゲン、ヘテロシクリル及び低級アルコキシから個々に選択される）により置換されている低級アルキル、
iii）１〜４個の置換基（シアノ、ハロゲン及びヘテロアリールから個々に選択される）により置換されているアリール、
iv）シクロアルキル、
ｖ）１〜４個の置換基（ハロゲン、ハロゲン−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル及び低級アルキルから個々に選択される）により置換されているシクロアルキル、
vi）ヘテロアリール、
vii）１〜４個の置換基（アリール、シアノ、ハロゲン、ハロゲン−低級アルコキシ、ハロゲン−低級アルキル、シクロアルキル−低級アルコキシ、低級アルケニル−低級アルコキシ、アリール−低級アルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、及び低級アルキルから個々に選択される）により置換されているヘテロアリール、及び
viii）ヘテロシクリル
よりなる群から選択され、
Ｒ３が、ハロゲンであり、
Ｒ４が、Ｈ又は低級アルキルであり、
Ｒ５が、Ｈ又は低級アルキルであり、
Ｒ６が、Ｈ又は低級アルキルであり、
Ｒ７が、Ｈ、アリール又は低級アルキルであり、そして
ｎが、０又は１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
請求項１に記載の式（Ix）：
【化１９５】
2013502393.tif 000208
［式中、
Ｘは、Ｏ又はＳであり、
Ｒ１は、ｉ）〜iii）：
ｉ）低級アルキル、
ii）１〜５個の置換基（シクロアルキル、ハロゲン、ハロゲン−低級アルコキシ及び低級アルコキシから個々に選択される）により置換されている低級アルキル、及び
iii）シクロアルキル
よりなる群から選択され、
Ｒ２は、ｉ）〜ix）：
ｉ）１〜５個のハロゲンにより置換されている低級アルキル、
ii）アリール、
iii）１〜４個の置換基（シアノ、シアノ−低級アルキル、ハロゲン、ハロゲン−低級アルコキシ、ハロゲン−低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルキル及び低級アルキルから個々に選択される）により置換されているアリール、
iv）シクロアルキル、
ｖ）１〜４個の置換基（シアノ、シアノ−低級アルキル、ハロゲン、ハロゲン−低級アルコキシ、ハロゲン−低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルキル及び低級アルキルから個々に選択される）により置換されているシクロアルキル、
vi）ヘテロアリール、
vii）１〜４個の置換基（シアノ、シアノ−低級アルキル、ハロゲン、ハロゲン−低級アルコキシ、ハロゲン−低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルキル及び低級アルキルから個々に選択される）により置換されているヘテロアリール、
viii）ヘテロシクリル、及び
ix）１〜４個の置換基（シアノ、シアノ−低級アルキル、ハロゲン、ハロゲン−低級アルコキシ、ハロゲン−低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルキル及び低級アルキルから個々に選択される）により置換されているヘテロシクリル
よりなる群から選択され、
Ｒ３は、ｉ）〜ii）：
ｉ）ハロゲン、及び
ii）低級アルキル
よりなる群から個々に選択され、
ｎは、０、１又は２である］
で示される化合物又は薬学的に許容しうるその塩。
【請求項４】
ＸがＯである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、低級アルキル又はシクロアルキルである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が、メチル又はシクロプロピルである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２が、ｉ）〜viii）：
ｉ）Ｈ、
ii）１〜５個の置換基（シクロアルキル、ハロゲン、ヘテロシクリル及び低級アルコキシから個々に選択される）により置換されている低級アルキル、
iii）１〜４個の置換基（シアノ、ハロゲン及びヘテロアリールから個々に選択される）により置換されているアリール、
iv）シクロアルキル、
ｖ）１〜４個の置換基（ハロゲン、ハロゲン−低級アルキル及び低級アルコキシ−低級アルキルから個々に選択される）により置換されているシクロアルキル、
vi）ヘテロアリール、
vii）１〜４個の置換基（アリール、シアノ、ハロゲン、ハロゲン−低級アルコキシ、ハロゲン−低級アルキル、シクロアルキル−低級アルコキシ、低級アルケニル−低級アルコキシ、アリール−低級アルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、及び低級アルキルから個々に選択される）により置換されているヘテロアリール、及び
viii）ヘテロシクリル
よりなる群から選択される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２が、１〜５個のハロゲンにより置換されている低級アルキル、１〜４個のハロゲンにより置換されているアリール、ヘテロアリール又は１〜４個の置換基（ハロゲン、ハロゲン−低級アルコキシ、ハロゲン−低級アルキル及び低級アルキルから個々に選択される）により置換されているヘテロアリールである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２が、１〜４個の置換基（ハロゲン、ハロゲン−低級アルコキシ、ハロゲン−低級アルキル及び低級アルキルから個々に選択される）により置換されているヘテロアリールである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２が、１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１，１，１，２−テトラフルオロ−エチル、１，１，２，２，２−ペンタフルオロ−エチル、１，１，２，２−テトラフルオロ−エチル、１，１−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−メトキシメチル−シクロプロパ−１−イル、１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル、１−トリフルオロメチル−シクロプロパ−１−イル、２，２，２−トリフルオロエチル−、２，２−ジフルオロ−シクロプロパ−１−イル、２，２−ジフルオロ−エチル、２，４−ジクロロ−フェニル、２，５−ジフルオロ−フェニル、２，５−ジメチル−フル−３−イル、２，５−ジメチル−オキサゾール−４−イル、２，５−ジメチル−チエン−３−イル、２−フルオロ−エチル、２−メチル−４−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル、２−メチル−オキサゾール−４−イル、２−メチル−チアゾール−４−イル、３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−イル、３，３，３−トリフルオロ−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−プロピル、３，３−ジフルオロ−シクロブタ−１−イル、３，５−ジクロロ−ピリジン−２−イル、３，５−ジフルオロ−ピリジン−２−イル、３−クロロ−５−シアノ−ピリジン−２−イル、３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、３−クロロ−シクロブタ−１−イル、３−クロロ−フェニル、３−クロロ−チオフェン−２−イル、３−フルオロ−ピリジン−２−イル、３−メチル−チオフェン−２−イル、３−sec−ブチル−５−クロロ−ピリジン−２−イル、４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、４−クロロ−２−フルオロ−フェニル、４−クロロ−２−ヨード−フェニル、４−クロロ−フェニル、４−シアノ−２−フルオロ−フェニル、４−オキサゾール−５−イル−フェニル、５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−イル、５−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−イル、５−（２−フルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−イル、５−ベンジルオキシ−ピリジン−２−イル、５−ブタ−３−エニルオキシ−ピリジン−２−イル、５−ブチル−ピリジン−２−イル、５−クロロ−３−エチル−ピリジン−２−イル、５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル、５−クロロ−３−メチル−ピリジン−２−イル、５−クロロ−ピリジン−２−イル、５−クロロ−ピリミジン−２−イル、５−クロロ−チエン−２−イル、５−シアノ−ピリジン−２−イル、５−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−イル、５−ジフルオロメトキシ−ピリジン−２−イル、５−フルオロ−ピリジン−２−イル、５−フラン−２−イル−イソオキサゾール−３−イル、５−フラン−２−イル−ピリジン−２−イル、５−メチル−ピラジン−２−イル、５−フェニル−オキサゾール−４−イル、５−ピロリジン−１−イル−ピリジン−２−イル、５−チオフェン−２−イル−イソオキサゾール−３−イル、５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−イル、５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル、シクロプロピル、ジフルオロ−メチル、エチル、フルオロ−イソプロピル、Ｈ、イソプロピル、メチル、メトキシ−メチル、オキサゾール−２−イル、ピラジン−２−イル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル、ピリミジン−４−イル又はテトラヒドロ−フラン−３−イルである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２が、１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル、２−メチル−オキサゾール−４−イル、２−メチル−チアゾール−４−イル、３−クロロ−フェニル、４−クロロ−２−フルオロ−フェニル、４−クロロ−２−ヨード−フェニル、４−クロロ−フェニル、５−クロロ−ピリジン−２−イル、５−クロロ−チエン−２−イル、１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１，１，２，２，２−ペンタフルオロ−エチル、５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−イル、ピラジン−２−イル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル、２，４−ジクロロ−フェニル、２，５−ジフルオロ−フェニル、２，５−ジメチル−フル−３−イル、２，５−ジメチル−オキサゾール−４−イル、２，５−ジメチル−チエン−３−イル、３，５−ジクロロ−ピリジン−２−イル又は３，５−ジフルオロ−ピリジン−２−イルである、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ２が、５−クロロ−ピリジン−２−イル、３，５−ジクロロ−ピリジン−２−イル、１，１−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、３，５−ジフルオロ−ピリジン−２−イル、５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−イル、３−クロロ−５−シアノ−ピリジン−２−イル、５−シアノ−ピリジン−２−イル、５−ジフルオロメトキシ−ピリジン−２−イル又は５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−イルである、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ２が５−クロロ−ピリジン−２−イルである、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
ｎが１である、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ３がハロゲンである、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ３がＦである、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
ｎが０である、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
下記：
３，５−ジフルオロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（ＲＳ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−フェニル］−アミド、
３，５−ジクロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（ＲＳ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−フェニル］−アミド、
（ＲＳ）−Ｎ−［３−（５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−フェニル］−４−クロロ−２−フルオロ−ベンズアミド、
（ＲＳ）−Ｎ−［３−（５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−フェニル］−２，４−ジクロロ−ベンズアミド、
（ＲＳ）−Ｎ−［３−（５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−フェニル］−２，５−ジフルオロ−ベンズアミド、
（ＲＳ）−Ｎ−［３−（５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−フェニル］−３−クロロ−ベンズアミド、
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（ＲＳ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−フェニル］−アミド、
５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸［３−（（ＲＳ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−フェニル］−アミド、
２，５−ジメチル−チオフェン−３−カルボン酸［３−（（ＲＳ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−フェニル］−アミド、
２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸［３−（（ＲＳ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−フェニル］−アミド、
２，５−ジメチル−オキサゾール−４−カルボン酸［３−（（ＲＳ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−フェニル］−アミド、
２−メチル−オキサゾール−４−カルボン酸［３−（（ＲＳ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−フェニル］−アミド、
２，５−ジメチル−フラン−３−カルボン酸［３−（（ＲＳ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−フェニル］−アミド、
１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［３−（（ＲＳ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−フェニル］−アミド、
１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸［３−（（ＲＳ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−フェニル］−アミド、
ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボン酸［３−（（ＲＳ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−フェニル］−アミド、
（ＲＳ）−Ｎ−［３−（５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−フェニル］−４−クロロ−２−ヨード−ベンズアミド、
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−フェニル］−アミド、
（ＲＳ）−Ｎ−［３−（５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−４−クロロ−ベンズアミド、
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（ＲＳ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（ＲＳ）−５−アミノ−３−シクロプロピル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（ＲＳ）−５−アミノ−３−シクロプロピル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（ＲＳ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−フェニル］−アミド、
ピラジン−２−カルボン酸［３−（（ＲＳ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−フェニル］−アミド、
（ＲＳ）−Ｎ−［３−（５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピオンアミド、
（ＲＳ）−Ｎ−［３−（５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−４−クロロ−チオベンズアミド、
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（３Ｒ，６Ｒ）及び（３Ｓ，６Ｓ）−５−アミノ−６−ベンジル−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（３Ｒ，６Ｓ）−及び（３Ｓ，６Ｒ）−５−アミノ−６−ベンジル−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（３Ｒ，６Ｒ）−５−アミノ−３−メチル−６−フェニル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（３Ｒ，６Ｓ）−５−アミノ−３−メチル−６−フェニル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−ブチル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（ＲＳ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−フェニル］−アミド、
３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（ＲＳ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−フェニル］−アミド、
３，５−ジクロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−クロロ−ピリミジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−トリフルオロメチル−フラン−３−カルボン酸［３−（（Ｒ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
３−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
２−メチル−オキサゾール−４−カルボン酸［３−（（Ｒ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
１−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［３−（（Ｒ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
３，５−ジフルオロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
Ｎ−［３−（（Ｒ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−４−シアノ−２−フルオロ−ベンズアミド、
４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［３−（（Ｒ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
３−メチル−チオフェン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−フェニル−オキサゾール−４−カルボン酸［３−（（Ｒ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
３−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
２−メチル−４−トリフルオロメチル−チアゾール−５−カルボン酸［３−（（Ｒ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−５−アミノ−２，２，３−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−５−アミノ−２，２，３−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−５−アミノ−３，６，６−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−フェニル］−アミド、
（ＲＳ）−Ｎ−［３−（５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−４−オキサゾール−５−イル−ベンズアミド、
（ＲＳ）−２，２−ジフルオロ−シクロプロパンカルボン酸［３−（（Ｒ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
シクロプロパンカルボン酸［３−（（Ｒ）−５−アミノ−２，２，３−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボン酸［３−（（Ｒ）−５−アミノ−２，２，３−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
（ＲＳ）−２，２−ジフルオロ−シクロプロパンカルボン酸［３−（（Ｒ）−５−アミノ−２，２，３−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボン酸［３−（（ＲＳ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
３−クロロ−シクロブタンカルボン酸［３−（（Ｒ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
３，３−ジフルオロ−シクロブタンカルボン酸［３−（（Ｒ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（ＲＳ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−フェニル］−アミド、
５−（２−フルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（ＲＳ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−フェニル］−アミド、
５−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（ＲＳ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−フェニル］−アミド、
ピリミジン−４−カルボン酸［３−（（ＲＳ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−フェニル］−アミド、
５−ブタ−３−エニルオキシ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（ＲＳ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−フェニル］−アミド、
５−メチル−ピラジン−２−カルボン酸［３−（（ＲＳ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−フェニル］−アミド、
５−ベンジルオキシ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（ＲＳ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−フェニル］−アミド、
３−クロロ−５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（ＲＳ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−フェニル］−アミド、
５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（ＲＳ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−クロロ−３−エチル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
３（ＲＳ）−sec−ブチル−５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−ジフルオロメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−フラン−２−イル−イソオキサゾール−３−カルボン酸［３−（（ＲＳ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−フラン−２−イル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（ＲＳ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−ピロリジン−１−イル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（ＲＳ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−チオフェン−２−イル−イソオキサゾール−３−カルボン酸［３−（（ＲＳ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
（ＲＳ）−Ｎ−［３−（５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−３，３，３−トリフルオロ−プロピオンアミド、
オキサゾール−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
Ｎ−［３−（（Ｒ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−２，２，３，３−テトラフルオロ−プロピオンアミド、
Ｎ−［３−（（Ｒ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−２−メトキシ−アセトアミド、
（ＲＳ）−Ｎ−［３−（（Ｒ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−３，３，３−トリフルオロ−２−［（ＲＳ）−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）メチル］−プロピオンアミド、
１−メトキシメチル−シクロプロパンカルボン酸  １−メトキシメチル−シクロプロパンカルボン酸［３−（（Ｒ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
（ＲＳ）−Ｎ−［３−（（Ｒ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−２−フルオロ−プロピオンアミド、
Ｎ−［３−（（Ｒ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−イソブチルアミド、
（ＲＳ）−Ｎ−［３−（（Ｒ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−２−フルオロ−プロピオンアミド、
Ｎ−［３−（（Ｒ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−２，２−ジフルオロ−プロピオンアミド、
Ｎ−［３−（（Ｒ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−２，２−ジフルオロ−アセトアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−オキサジン−３−イル）−４−フルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロパンアミド、
Ｎ−［３−（（Ｒ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アセトアミド、
Ｎ−［３−（（Ｒ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−プロピオンアミド、
Ｎ−［３−（（Ｒ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−３−メチル−ブチルアミド、
（ＲＳ）−テトラヒドロ−フラン−３−カルボン酸［３−（（Ｒ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
Ｎ−［３−（（Ｒ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−ホルムアミド、
５−クロロ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、及び
５−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
よりなる群から選択される、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物又は薬学的に許容しうるその塩。
【請求項１９】
下記：
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（５−アミノ−３−シクロプロピル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（３Ｒ，６Ｒ）及び（３Ｓ，６Ｓ）−５−アミノ−６−ベンジル−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（３Ｒ，６Ｓ）−及び（３Ｓ，６Ｒ）−５−アミノ−６−ベンジル−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
３，５−ジクロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
１−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［３−（（Ｒ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
１−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［３−（（Ｒ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−５−アミノ−２，２，３−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−５−アミノ−２，２，３−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−５−アミノ−３，６，６−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−フェニル］−アミド、
３−クロロ−５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−ジフルオロメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、及び
５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
よりなる群から選択される、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物又は薬学的に許容しうるその塩。
【請求項２０】
下記：
１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［３−（５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−フェニル］−アミド、
１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸［３−（５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−フェニル］−アミド、
２，５−ジメチル−フラン−３−カルボン酸［３−（５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−フェニル］−アミド、
２，５−ジメチル−オキサゾール−４−カルボン酸［３−（５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−フェニル］−アミド、
２，５−ジメチル−チオフェン−３−カルボン酸［３−（５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−フェニル］−アミド、
２−メチル−オキサゾール−４−カルボン酸［３−（５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−フェニル］−アミド、
２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸［３−（５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−フェニル］−アミド、
３，５−ジクロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−フェニル］−アミド、
３，５−ジフルオロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−フェニル］−アミド、
３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−フェニル］−アミド、
５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［３−（５−アミノ−３−シクロプロピル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［３−（５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−フェニル］−アミド塩酸塩、
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−フェニル］−アミド、
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（５−アミノ−３−シクロプロピル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−フェニル］−アミド、
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸［３−（５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−フェニル］−アミド、
Ｎ−［３−（５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピオンアミド、
Ｎ−［３−（５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−４−クロロ−チオベンズアミド、
Ｎ−［３−（５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−フェニル］−４−クロロ−２−フルオロ−ベンズアミド、
Ｎ−［３−（５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−フェニル］−２，４−ジクロロ−ベンズアミド、
Ｎ−［３−（５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−フェニル］−２，５−ジフルオロ−ベンズアミド、
Ｎ−［３−（５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−フェニル］−３−クロロ−ベンズアミド、
Ｎ−［３−（５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−フェニル］−４−クロロ−２−ヨード−ベンズアミド、
Ｎ−［３−（５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−４−クロロ−ベンズアミド、
ピラジン−２−カルボン酸［３−（５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−フェニル］−アミド塩酸塩及び
ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボン酸［３−（５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−フェニル］−アミド、
よりなる群から選択される、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物又は薬学的に許容しうるその塩。
【請求項２１】
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド及び５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミドよりなる群から選択される、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物又は薬学的に許容しうるその塩。
【請求項２２】
請求項３に記載の式（Ix）の化合物の製造方法であって、その方法が、式（XXII）：
【化１９６】
2013502393.tif 000209
で示される化合物の式（I'）の化合物へのアミノ化を含み、その式（I'）の化合物が、場合により更に硫化剤（thiation agent）と反応させて、対応する式（I''）：
【化１９７】
2013502393.tif 000210
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は、請求項３中に定義され、そしてＡは、低級アルコキシである］で示される化合物に至り得る方法。
【請求項２３】
請求項２２に記載の方法により得られる、請求項３に記載の式（Ix）の化合物。
【請求項２４】
治療活性物質として使用するための、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２５】
ＢＡＣＥ１及び／又はＢＡＣＥ２活性の阻害薬として使用するための、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２６】
β−アミロイドレベル及び／又はβ−アミロイドオリゴマー及び／又はβ−アミロイド斑及び更にはアミロイド沈着の増加を特徴とする疾患及び障害、特にアルツハイマー病の治療的及び／又は予防的処置用の治療活性物質として使用するための、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２７】
糖尿病、特に２型糖尿病の治療的及び／又は予防的処置用の治療活性物質として使用するための、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２８】
筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、動脈血栓症、自己免疫／炎症性疾患、乳癌のような癌、心筋梗塞及び卒中のような心血管疾患、皮膚筋炎、ダウン症候群、消化器疾患、多形膠芽腫、グレーブス病、ハンチントン病、封入体筋炎（ＩＢＭ）、炎症反応、カポジ肉腫、コストマン病、エリテマトーデス、マクロファージ性筋膜炎、若年性特発性関節炎、肉芽腫性関節炎、悪性黒色腫、多発性骨髄腫、慢性関節リウマチ、シェーグレン症候群、脊髄小脳失調症１型、脊髄小脳失調症７型、ウィップル病又はウィルソン病の治療的及び／又は予防的処置用の治療活性物質として使用するための、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２９】
請求項１〜２１のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物並びに薬学的に許容しうる担体及び／又は薬学的に許容しうる補助物質を含む、医薬組成物。
【請求項３０】
ＢＡＣＥ１及び／又はＢＡＣＥ２活性の阻害において使用するための医薬品の製造のための、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項３１】
β−アミロイドレベル及び／又はβ−アミロイドオリゴマー及び／又はβ−アミロイド斑及び更にはアミロイド沈着の増加を特徴とする疾患及び障害、特にアルツハイマー病の治療的及び／又は予防的処置用の医薬品の製造のための、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項３２】
糖尿病、特に２型糖尿病の治療的及び／又は予防的処置用の医薬品の製造のための、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項３３】
筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、動脈血栓症、自己免疫／炎症性疾患、乳癌のような癌、心筋梗塞及び卒中のような心血管疾患、皮膚筋炎、ダウン症候群、消化器疾患、多形膠芽腫、グレーブス病、ハンチントン病、封入体筋炎（ＩＢＭ）、炎症反応、カポジ肉腫、コストマン病、エリテマトーデス、マクロファージ性筋膜炎、若年性特発性関節炎、肉芽腫性関節炎、悪性黒色腫、多発性骨髄腫、慢性関節リウマチ、シェーグレン症候群、脊髄小脳失調症１型、脊髄小脳失調症７型、ウィップル病又はウィルソン病の治療的及び／又は予防的処置用の医薬品の製造のための、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項３４】
ＢＡＣＥ１及び／又はＢＡＣＥ２活性の阻害において使用するための、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項３５】
β−アミロイドレベル及び／又はβ−アミロイドオリゴマー及び／又はβ−アミロイド斑及び更にはアミロイド沈着の増加を特徴とする疾患及び障害、特にアルツハイマー病の治療的及び／又は予防的処置のための、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項３６】
糖尿病、特に２型糖尿病の治療的及び／又は予防的処置のための、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項３７】
筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、動脈血栓症、自己免疫／炎症性疾患、乳癌のような癌、心筋梗塞及び卒中のような心血管疾患、皮膚筋炎、ダウン症候群、消化器疾患、多形膠芽腫、グレーブス病、ハンチントン病、封入体筋炎（ＩＢＭ）、炎症反応、カポジ肉腫、コストマン病、エリテマトーデス、マクロファージ性筋膜炎、若年性特発性関節炎、肉芽腫性関節炎、悪性黒色腫、多発性骨髄腫、慢性関節リウマチ、シェーグレン症候群、脊髄小脳失調症１型、脊髄小脳失調症７型、ウィップル病又はウィルソン病の治療的及び／又は予防的処置のための、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項３８】
ＢＡＣＥ１及び／又はＢＡＣＥ２活性の阻害において使用するための、特にβ−アミロイドレベル及び／又はβ−アミロイドオリゴマー及び／又はβ−アミロイド斑及び更にはアミロイド沈着の増加を特徴とする疾患及び障害、アルツハイマー病、糖尿病又は２型糖尿病の治療的及び／又は予防的処置のための方法であって、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物をヒト又は動物に投与することを含む方法。
【請求項３９】
ＢＡＣＥ１及び／又はＢＡＣＥ２活性の阻害において使用するための、特に筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、動脈血栓症、自己免疫／炎症性疾患、乳癌のような癌、心筋梗塞及び卒中のような心血管疾患、皮膚筋炎、ダウン症候群、消化器疾患、多形膠芽腫、グレーブス病、ハンチントン病、封入体筋炎（ＩＢＭ）、炎症反応、カポジ肉腫、コストマン病、エリテマトーデス、マクロファージ性筋膜炎、若年性特発性関節炎、肉芽腫性関節炎、悪性黒色腫、多発性骨髄腫、慢性関節リウマチ、シェーグレン症候群、脊髄小脳失調症１型、脊髄小脳失調症７型、ウィップル病又はウィルソン病の治療的及び／又は予防的処置のための方法。
【請求項４０】
本明細書に上記の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＢＡＣＥ１及び／又はＢＡＣＥ２阻害性を有する３−アミノ−５−フェニル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン誘導体、これらの製造法、これらを含有する医薬組成物及び治療活性物質としてのこれらの使用に関する。
【０００２】
技術分野
本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
2013502393.tif 000003
［式中、置換基及び変数は、以下及び請求の範囲中に記載のとおりである］で示される化合物、又は薬学的に許容しうるその塩に関する。
【０００３】
本化合物は、Ａｓｐ２（β−セクレターゼ、ＢＡＣＥ１又はメマプシン−２）阻害活性を有しており、そのためβ−アミロイドレベル及び／又はβ−アミロイドオリゴマー及び／又はβ−アミロイド斑及び更にはアミロイド沈着の増加を特徴とする疾患及び障害、特にアルツハイマー病の治療的及び／又は予防的処置において使用することができる。かつ／又は本化合物は、ＢＡＣＥ２阻害活性を有しており、そのため２型糖尿病及び他の代謝障害のような疾患及び障害の治療的及び／又は予防的処置において使用することができる。
【０００４】
背景技術
アルツハイマー病（ＡＤ）は、中枢神経系の神経変性疾患であり、そして高齢者人口における進行性認知症の主な原因である。その臨床症状は、記憶、認識、時間及び場所の見当識、判断力並びに論理的思考の機能障害であるが、また重度の情緒障害でもある。現在のところ、この疾患又はその進行を防ぐか、あるいはその臨床症状を安定に逆転させることができる処置法は存在しない。ＡＤは、高い平均余命を持つ全ての社会における主要な健康問題になっており、またその医療制度にとって重大な経済的負担にもなっている。
【０００５】
ＡＤは、中枢神経系（ＣＮＳ）における２つの主要な病理である、アミロイド斑及び神経原線維濃縮（tangles）の発生を特徴とする（(Hardy et al., The amyloid hypothesis of Alzheimer's disease: progress and problems on the road to therapeutics, Science. 2002 Jul 19;297(5580):353-6, Selkoe, Cell biology of the amyloid β-protein precursor and the mechanism of Alzheimer's disease, Annu Rev Cell Biol. 1994;10:373-403）。両方の病理はまた、ダウン症候群（２１トリソミー）の患者においても共通に観察され、これらの患者も若年期にＡＤ様症状を呈する。神経原線維濃縮は、微小管結合タンパク質タウ（ＭＡＰＴ）の細胞内凝集体である。アミロイド斑は、細胞外空間に存在する；その主成分は、Ａβ−ペプチドである。後者は、β−アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）から一連のタンパク分解切断工程により誘導される、タンパク分解断片の一群である。ＡＰＰの幾つかの型が同定されており、その中で最も豊富なものは、６９５、７５１及び７７０アミノ酸長のタンパク質である。これらは全て、単一遺伝子からディファレンシャルスプライシングにより生じる。Ａβ−ペプチドは、ＡＰＰの同じドメインに由来するが、そのＮ−及びＣ−末端が異なり、その主要な種は４０及び４２アミノ酸長のものである。凝集Ａβ−ペプチドがＡＤの病因における必須の分子であることを強く示唆する幾つかの証拠が存在する：１）Ａβ−ペプチドから形成されたアミロイド斑は、ＡＤ病理の不変部分である；２）Ａβ−ペプチドは、ニューロンに対して毒性がある；３）家族性アルツハイマー病（ＦＡＤ）において、疾患遺伝子のＡＰＰ、ＰＳＮ１、ＰＳＮ２における突然変異は、Ａβ−ペプチドのレベルの上昇及び早期の脳アミロイドーシスをもたらす；４）このようなＦＡＤ遺伝子を発現するトランスジェニックマウスは、ヒトの疾患と多くの類似点を持つ病態を呈する。Ａβ−ペプチドは、β−及びγ−セクレターゼと呼ばれる２種のタンパク分解酵素の連続作用によりＡＰＰから産生される。β−セクレターゼは、最初にＡＰＰの細胞外ドメインにおいて、膜貫通ドメイン（ＴＭ）の外側約２８アミノ酸を切断し、ＴＭ−及び細胞質ドメインを含有するＡＰＰのＣ−末端断片（ＣＴＦβ）を産生する。ＣＴＦβは、γ−セクレターゼの基質であって、これが、ＴＭ内の幾つかの隣接位置で切断し、Ａβペプチド及び細胞質断片を産生する。γ−セクレターゼは、少なくとも４種の異なるタンパク質の複合体であり、その触媒サブユニットは、プレセニリンタンパク質（ＰＳＥＮ１、ＰＳＥＮ２）の可能性が高い。β−セクレターゼ（ＢＡＣＥ１、Ａｓｐ２；ＢＡＣＥは、β−部位ＡＰＰ切断酵素を表す）は、膜貫通ドメインにより膜中に固定されている（anchored）アスパルチルプロテアーゼである（Vassar et al., Beta-secretase cleavage of Alzheimer's amyloid precursor protein by the transmembrane aspartic protease BACE, Science. 1999 Oct 22;286(5440):735）。これは、人体の多くの組織において発現するが、そのレベルは、ＣＮＳにおいて特に高い。マウスにおけるＢＡＣＥ１遺伝子の遺伝子除去によって、その活性はＡβ−ペプチドの生成をもたらすＡＰＰのプロセシングにとって不可欠であり、ＢＡＣＥ１の非存在下ではＡβ−ペプチドが産生されないことが明確に示された（Luo et al., Mice deficient in BACE1, the Alzheimer's beta-secretase, have normal phenotype and abolished beta-amyloid generation, Nat Neurosci. 2001 Mar;4(3):231-2, Roberds et al., BACE knockout mice are healthy despite lacking the primary beta-secretase activity in brain: implications for Alzheimer's disease therapeutics, Hum Mol Genet. 2001 Jun 1;10(12):1317-24）。ヒトＡＰＰ遺伝子を発現するように遺伝子操作されており、そして老化過程で広範なアミロイド斑及びアルツハイマー病様病態を呈するマウスは、ＢＡＣＥ１対立遺伝子の１つの遺伝子除去によりβ−セクレターゼ活性が減少すると、そういった病態を呈することがない（McConlogue et al., Partial reduction of BACE1 has dramatic effects on Alzheimer plaque and synaptic pathology in APP Transgenic Mice. J Biol Chem. 2007 Sep 7;282(36):26326）。よってＢＡＣＥ１活性の阻害薬は、ＡＤにおける治療的介入のために有用な薬剤となりうることが推測される。
【０００６】
２型糖尿病（Ｔ２Ｄ）は、インスリン抵抗性及び膵臓β細胞からの不適切なインスリン分泌に起因し、血糖管理が悪くなり高血糖症へと至る（M Prentki & CJ Nolan, "Islet beta-cell failure in type 2 diabetes." J. Clin. Investig. 2006, 116(7), 1802-1812）。Ｔ２Ｄの患者は、微小血管及び大血管の疾患のリスクが上昇し、そして糖尿病性腎症、網膜症及び心血管疾患を包含する様々な合併症を有する。２０００年には、推定１７１百万人がこの症状を有し、２０３０年までにはこの数字は２倍になると予想され（S Wild, G Roglic, A Green, R.Sicree & H King, "Global prevalence of diabetes", Diabetes Care 2004, 27(5), 1047-1053）、この疾患は主要な医療問題となっている。Ｔ２Ｄの有病率の上昇は、ますます座りがちになる生活習慣及び世界人口の高エネルギー食物摂取に関連している（P Zimmet, KGMM Alberti & J Shaw, "Global and societal implications of the diabetes epidemic" Nature 2001, 414, 782-787）。
【０００７】
β細胞不足と結果として生じるインスリン分泌の劇的低下及び高血糖症は、Ｔ２Ｄの発病を示す。最新の処置法では、顕性Ｔ２Ｄを特徴付けるβ細胞量の減少を阻止しない。しかし、ＧＬＰ−１類似体、ガストリン及び他の薬剤による最近の開発は、β細胞の保存及び増殖が達成可能であることを示しており、これによって耐糖能の改善及び顕性Ｔ２Ｄへの進行の遅れがもたらされる（LL Baggio & DJ Drucker, "Therapeutic approaches to preserve islet mass in type 2 diabetes", Annu. Rev. Med. 2006, 57, 265-281）。
【０００８】
Ｔｍｅｍ２７は、β細胞増殖（P Akpinar, S Kuwajima, J Krutzfeldt, M Stoffel, "Tmem27: A cleaved and shed plasma membrane protein that stimulates pancreatic β cell proliferation", Cell Metab. 2005, 2, 385-397）及びインスリン分泌（K Fukui, Q Yang, Y Cao, N Takahashi et al., "The HNF-1 target Collectrin controls insulin exocytosis by SNARE complex formation", Cell Metab. 2005, 2, 373-384）を促進するタンパク質として同定された。Ｔｍｅｍ２７は、完全長細胞Ｔｍｅｍ２７の分解に起因して、β細胞の表面から構成的に脱落する４２kDa膜糖タンパク質である。トランスジェニックマウスでＴｍｅｍ２７を過剰発現させると、糖尿病の食餌性肥満（ＤＩＯ）モデルにおいて、β細胞量が増加し、そして耐糖能が改善する。更には、齧歯類β細胞増殖アッセイ（例えば、ＩＮＳ１ｅ細胞を使用する）ではＴＭＥＭ２７のｓｉＲＮＡノックアウトは、増殖速度を低下させ、このことはβ細胞量の調節におけるＴｍｅｍ２７の役割を示している。
【０００９】
同じ増殖アッセイにおいて、ＢＡＣＥ２阻害薬もまた増殖を増加させる。しかし、ＢＡＣＥ２阻害はＴｍｅｍ２７  ｓｉＲＮＡノックダウンと併用すると増殖速度が低下する。よって、ＢＡＣＥ２は、Ｔｍｅｍ２７の分解に関与するプロテアーゼであるという結論に達する。更に、インビトロでＢＡＣＥ２は、Ｔｍｅｍ２７の配列に基づくペプチドを切断する。近縁のプロテアーゼであるＢＡＣＥ１はこのペプチドを切断せず、そしてＢＡＣＥ１単独の選択的阻害はβ細胞の増殖を増強しない。
【００１０】
近いホモログ（close homolog）のＢＡＣＥ２は、膜結合アスパルチルプロテアーゼであり、ヒト膵臓β細胞においてＴｍｅｍ２７と共存している（G Finzi, F Franzi, C Placidi, F Acquati et al., "BACE2 is stored in secretory granules of mouse and rat pancreatic beta cells", Ultrastruct Pathol. 2008, 32(6), 246-251）。また、ＡＰＰ（I Hussain, D Powell, D Howlett, G Chapman et al., "ASP1 (BACE2) cleaves the amyloid precursor protein at the β-secretase site" Mol Cell Neurosci. 2000, 16, 609-619）、ＩＬ−１Ｒ２（P Kuhn, E Marjaux, A Imhof, B De Strooper et al., "Regulated intramembrane proteolysis of the interleukin-1 receptor II by alpha-, beta-, and gamma-secretase" J. Biol. Chem. 2007, 282(16), 11982-11995）及びＡＣＥ２を分解できることが知られている。ＡＣＥ２を分解する能力は、高血圧の調節におけるＢＡＣＥ２の果たしうる役割を示している。
【００１１】
よってＢＡＣＥ２の阻害は、β細胞量を保存及び回復させ、そして前糖尿病及び糖尿病の患者においてインスリン分泌を刺激する可能性のあるＴ２Ｄの処置法として提案されている。よって本発明の目的は、選択的ＢＡＣＥ２阻害薬を提供することである。このような化合物は、特にＢＡＣＥ２の阻害に関連する疾患の治療及び／又は予防において、治療活性物質として有用である。
【００１２】
更に、神経組織（例えば、脳）内、同組織上又は同組織周囲のβ−アミロイドペプチドの形成、又は形成及び沈着は、本化合物により阻害される（即ち、ＡＰＰ又はＡＰＰ断片からのＡβ産生の阻害）。
【００１３】
ＢＡＣＥ１及び／又はＢＡＣＥ２の阻害薬は、更に以下の疾患を処置するのに使用されうる：ＩＢＭ（封入体筋炎）（Vattemi G. et al., Lancet. 2001 Dec 8;358(9297):1962-4)）、ダウン症候群（Barbiero L. et al, Exp Neurol. 2003 Aug;182(2):335-45）、ウィルソン病（Sugimoto I. et al., J Biol Chem. 2007 Nov 30;282(48):34896-903）、ウィップル病（Desnues B. et al., Clin Vaccine Immunol. 2006 Feb;13(2):170-8）、脊髄小脳失調症（SpinoCerebellar Ataxia）１型及び脊髄小脳失調症７型（Gatchel J.R. et al., Proc Natl Acad Sci U S A 2008 Jan 29;105(4):1291-6）、皮膚筋炎（Greenberg S.A. et al., Ann Neurol. 2005 May;57(5):664-78 and Greenberg S.A. et al., Neurol 2005 May;57(5):664-78）、カポジ肉腫（Lagos D. et al, Blood, 2007 Feb 15; 109(4):1550-8）、多形膠芽腫（E-MEXP-2576,http://www.ebi.ac.uk/microarray-as/aer/result?queryFor=PhysicalArrayDesign&aAccession=A-MEXP-258）、慢性関節リウマチ（Ungethuem U. et al, GSE2053）、筋萎縮性側索硬化症（Koistinen H. et al., Muscle Nerve. 2006 Oct;34(4):444-50及びLi Q.X. et al, Aging Cell. 2006 Apr;5(2):153-65）、ハンチントン病（Kim Y.J. et al., Neurobiol Dis. 2006 May;22(2):346-56. Epub 2006 Jan 19及びHodges A. et al., Hum Mol Genet. 2006 Mar 15;15(6):965-77. Epub 2006 Feb 8）、多発性骨髄腫（Kihara Y. et al, Proc Natl Acad Sci U S A. 2009 Dec 22;106(51):21807-12）、悪性黒色腫（Talantov D. et al, Clin Cancer Res. 2005 Oct 15;11(20):7234-42）、シェーグレン症候群（Basset C. et al., Scand J Immunol. 2000 Mar;51(3):307-11）、エリテマトーデス（Grewal P.K. et al, Mol Cell Biol. 2006, Jul;26(13):4970-81）、マクロファージ性筋膜炎、若年性特発性関節炎、肉芽腫性関節炎、乳癌（Hedlund M. et al, Cancer Res. 2008 Jan 15;68(2):388-94 and Kondoh K. et al., Breast Cancer Res Treat. 2003 Mar;78(1):37-44）、消化器疾患（Hoffmeister A. et al, JOP. 2009 Sep 4;10(5):501-6）自己免疫／炎症性疾患（Woodard-Grice A.V. et al., J Biol Chem. 2008 Sep 26;283(39):26364-73. Epub 2008 Jul 23）、慢性関節リウマチ（Toegel S. et al, Osteoarthritis Cartilage. 2010 Feb;18(2):240-8. Epub 2009 Sep 22）、炎症反応（Lichtenthaler S.F. et al., J Biol Chem. 2003 Dec 5;278(49):48713-9. Epub 2003 Sep 24）、動脈血栓症（Merten M. et al., Z Kardiol. 2004 Nov;93(11):855-63）、心筋梗塞及び卒中のような心血管疾患（Maugeri N. et al., Srp Arh Celok Lek. 2010 Jan;138 Suppl 1:50-2）並びにグレーブス病（Kiljanski J. et al, Thyroid. 2005 Jul;15(7):645-52）。
【００１４】
本発明の目的は、式（Ｉ）の新規な化合物、これらの製造法、本発明の化合物に基づく医薬品及びこれらの生産、更にはアルツハイマー病及び２型糖尿病のような病気の制御又は予防における式（Ｉ）の化合物の使用である。更には、神経組織（例えば、脳）内、同組織上又は同組織周囲のβ−アミロイド斑の形成、又は形成及び沈着は、本化合物により、ＡＰＰ又はＡＰＰ断片からのＡβ産生を阻害することによって阻害される。
【００１５】
更には筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、動脈血栓症、自己免疫／炎症性疾患、乳癌のような癌、心筋梗塞及び卒中のような心血管疾患、皮膚筋炎、ダウン症候群、消化器疾患、多形膠芽腫、グレーブス病、ハンチントン病、封入体筋炎（ＩＢＭ）、炎症反応、カポジ肉腫、コストマン病、エリテマトーデス、マクロファージ性筋膜炎、若年性特発性関節炎、肉芽腫性関節炎、悪性黒色腫、多発性骨髄腫、慢性関節リウマチ、シェーグレン症候群、脊髄小脳失調症１型、脊髄小脳失調症７型、ウィップル病並びにウィルソン病の処置における式（Ｉ）の化合物の使用。
【００１６】
発明の詳細な説明
本発明の目的は、式（Ｉ）の化合物及びこれらの薬学的に許容しうる塩、上記化合物の製造法、これらを含有する医薬品及びこれらの製造法、更にはＢＡＣＥ１及び／又はＢＡＣＥ２活性の阻害に関連する疾患及び障害（アルツハイマー病及び２型糖尿病など）の治療的及び／又は予防的処置における上記化合物の使用である。あるいは、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、動脈血栓症、自己免疫／炎症性疾患、乳癌のような癌、心筋梗塞及び卒中のような心血管疾患、皮膚筋炎、ダウン症候群、消化器疾患、多形膠芽腫、グレーブス病、ハンチントン病、封入体筋炎（ＩＢＭ）、炎症反応、カポジ肉腫、コストマン病、エリテマトーデス、マクロファージ性筋膜炎、若年性特発性関節炎、肉芽腫性関節炎、悪性黒色腫、多発性骨髄腫、慢性関節リウマチ、シェーグレン症候群、脊髄小脳失調症１型、脊髄小脳失調症７型、ウィップル病並びにウィルソン病のような疾患。
【００１７】
本説明に使用される一般用語の以下の定義が、問題の用語が単独で出現するか他の基との組合せで出現するかに関わらず適用される。
【００１８】
「低級アルキル」という用語は、単独で又は他の基との組合せで、直鎖であっても分岐（単一分岐又は多分岐）していてもよい炭化水素ラジカルを表し、そしてこのアルキル基は一般に１〜６個の炭素原子を含む（例えば、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル、イソプロピル（ｉ−プロピル）、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル（イソ−ブチル）、２−ブチル（sec−ブチル）、ｔ−ブチル（tert−ブチル）など）。好ましいアルキル基は、１〜４個の炭素原子を持つ基、例えば、メチル、エチル及びイソプロピルである。最も好ましいのはメチルである。
【００１９】
「により置換されている低級アルキル」という句は、単独で又は他の基との組合せで、各特定の「により置換されている低級アルキル」について明記される置換基の群から個々に選択される、即ち、例えば、アセトアミジル、アセチル、アミド、アミノ、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、ハロゲン、ハロゲン−低級アルコキシ、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、（低級アルキル，Ｈ）Ｎ−、（低級アルキル，低級アルキル）Ｎ−、低級アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、低級アルコキシ、ニトロなどから個々に選択される、１個又は複数の置換基、好ましくは１〜５個の置換基により置換されている、低級アルキルのことをいう。好ましい「により置換されている低級アルキル」は、シクロアルキル、ハロゲン、ハロゲン−低級アルコキシ及び低級アルコキシから個々に選択される、１〜５個の置換基により置換されている低級アルキルである。更に好ましいのは、トリフルオロ−低級アルキル、ハロゲン−メチル及びハロゲン−エチルである。更に好ましいのは、トリフルオロ−メチル、トリフルオロ−エチル及びペンタフルオロ−エチルである。最も好ましいのは、メトキシ−メチル、３，３，３−トリフルオロ−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−プロピル、１，１，２，２，２−ペンタフルオロ−エチル、１，１，２，２−テトラフルオロ−エチル、１，１，１，２−テトラフルオロ−エチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２，２−ジフルオロ−エチル、２−フルオロ−エチル、ジフルオロ−メチル及びフルオロ−イソプロピルである。
【００２０】
「ハロゲン−低級アルキル」という用語は、単独で又は他の基との組合せで、１個又は複数のハロゲンにより置換されている、低級アルキルのことをいう。好ましいのは、トリフルオロ−低級アルキル、ハロゲン−メチル及びハロゲン−エチルである。更に好ましい「ハロゲン−低級アルキル」は、トリフルオロ−メチル、トリフルオロ−エチル及びペンタフルオロ−エチルである。最も好ましいのは、１，１，２，２，２−ペンタフルオロ−エチル、１，１，２，２−テトラフルオロ−エチル、１，１，１，２−テトラフルオロ−エチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２，２−ジフルオロ−エチル、２−フルオロ−エチル、ジフルオロ−メチル及びフルオロ−イソプロピルである。
【００２１】
「低級アルコキシ−低級アルキル」という用語は、単独で又は他の基との組合せで、１個又は複数の本明細書中と同義の低級アルコキシにより置換されている、低級アルキルのことをいう。例は、ＭｅＯ−Ｍｅ（メトキシ−メチル、Ｈ３Ｃ−Ｏ−ＣＨ２−）、１ＭｅＯ−Ｅｔ、２ＭｅＯ−Ｅｔ、１ＭｅＯ−２ＥｔＯ−プロピルなどである。好ましいのはＭｅＯ−Ｍｅである。
【００２２】
「シアノ−低級アルキル」という用語は、単独で又は他の基との組合せで、１個又は複数の本明細書中と同義のシアノにより置換されている、低級アルキルのことをいう。例は、ＮＣ−Ｍｅ（シアノ−メチル）、Ｈ３Ｃ−Ｏ−ＣＨ２−、１ＮＣ−Ｅｔ、２ＮＣ−プロピルなどである。
【００２３】
「シアノ」という用語は、単独で又は他の基との組合せで、Ｎ≡Ｃ−（ＮＣ−）のことをいう。
【００２４】
「ハロゲン」という用語は、単独で又は他の基との組合せで、クロロ（Ｃｌ）、ヨード（Ｉ）、フルオロ（Ｆ）及びブロモ（Ｂｒ）を意味する。好ましい「ハロゲン」は、クロロ及びフルオロである。最も好ましいのはフルオロである。
【００２５】
「アリール」という用語は、単独で又は他の基との組合せで、６〜１４個、好ましくは６〜１０個の炭素原子を含み、かつ少なくとも１個の芳香環又は少なくとも１個の環が芳香族である複数の縮合環を有する、芳香族炭素環式基のことをいう。「アリール」の例は、ベンジル、ビフェニル、インダニル、ナフチル、フェニル（Ｐｈ）などを包含する。好ましい「アリール」は、フェニル及びベンジルである。最も好ましいのはフェニルである。
【００２６】
「により置換されているアリール」という句は、単独で又は他の基との組合せで、１個又は複数の置換基、好ましくは１〜４個の置換基により置換されている、アリールのことをいい、そして各環原子での、各特定の「により置換されているアリール」について明記される群から、即ち、アミノ、アミノ−低級アルキル、カルボキシ、カルボキシ−低級アルキル、低級アルキル−Ｎ（低級アルキル）−ＣＯ−、ＮＨ２−ＣＯ−、低級アルキル−ＮＨ−ＣＯ−、シアノ、シアノ−低級アルキル、ハロゲン、ハロゲン−低級アルコキシ、ハロゲン−低級アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルキル、低級アルキル−ＣＯ−、低級アルキル−ＣＯＯ−低級アルキル、（低級アルキル，Ｈ）Ｎ−、（低級アルキル，低級アルキル）Ｎ−、低級アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、Ｎ（低級アルキル，Ｈ）−低級アルキル、Ｎ（低級アルキル，低級アルキル）−低級アルキル、ニトロなどから個々に選択される置換基での置換は、個々に可能である。好ましい「により置換されているアリール」は、シアノ、シアノ−低級アルキル、ハロゲン、ハロゲン−低級アルコキシ、ハロゲン−低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルキル及び低級アルキルから個々に選択される、１〜４個の置換基により置換されているアリールである。更に好ましいのはハロゲンであり、最も好ましいのは、Ｆ、Ｃｌ及びＩである。また好ましいのは、ハロゲン−アリール、ハロゲン−フェニル、フルオロ−フェニル、フルオロ−アリール、クロロ−フェニル、クロロ−アリール、フルオロ−クロロ−アリール及びフルオロ−クロロ−フェニル、ヨード−クロロ−アリール及びヨード−クロロ−フェニルである。最も好ましいのは、２，４−ジクロロ−フェニル、２，５−ジフルオロ−フェニル、３−クロロ−フェニル、４−クロロ−２−フルオロ−フェニル、４−クロロ−２−ヨード−フェニル、４−クロロ−フェニル、４−シアノ−２−フルオロ−フェニル及び４−オキサゾール−５−イル−フェニルである。
【００２７】
「ヘテロアリール」という用語は、単独で又は他の基との組合せで、５〜８員単環又は６〜１４個、更に好ましくは６〜１０個の環原子を含む複数の縮合環を有しており、かつ１、２又は３個のヘテロ原子を含有する、芳香族炭素環式基のことをいい、そしてこの基では、少なくとも１個の複素環が芳香族であり、そしてヘテロ原子は、Ｏ、Ｓ及びＮから個々に選択される。「ヘテロアリール」の例は、ベンゾフリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサジニル、ベンゾチアジニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、フリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル（ピラジル）、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、キノリニル、テトラゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリルなどを包含する。好ましいヘテロアリールは、フリル、インダゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、ピラゾリル、ピリジニル、チアゾリル及びチエニルである。最も好ましいのは、１Ｈ−インダゾール−３−イル、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、フル−３−イル、イソオキサゾール−３−イル、オキサゾール−２−イル、オキサゾール−４−イル、ピラジン−２−イル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル、ピリジン−２−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、チアゾール−４−イル、チアゾール−５−イル、チエン−２−イル、チエン−３−イル及びチオフェン−２−イルである。
【００２８】
「により置換されているヘテロアリール」という句は、単独で又は他の基との組合せで、１個又は複数の置換基、好ましくは１〜４個の置換基により置換されている、ヘテロアリールのことをいい、そして各環原子での置換は個々に可能であり、この置換基は、各特定の「により置換されているヘテロアリール」について明記される群から、即ち、例えば、アミノ、アミノ−低級アルキル、カルボキシ、カルボキシ−低級アルキル、低級アルキル−Ｎ（低級アルキル）−ＣＯ−、ＮＨ２−ＣＯ−、低級アルキル−ＮＨ−ＣＯ−、シアノ、シアノ−低級アルキル、ハロゲン、ハロゲン−低級アルコキシ、ハロゲン−低級アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルキル、低級アルキル−ＣＯ−、低級アルキル−ＣＯＯ−低級アルキル、（低級アルキル，Ｈ）Ｎ−、（低級アルキル，低級アルキル）Ｎ−、低級アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、Ｎ（低級アルキル，Ｈ）−低級アルキル、Ｎ（低級アルキル，低級アルキル）−低級アルキル、ニトロなどから個々に選択される。好ましい置換基は、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲン−低級アルキル及びハロゲン−低級アルコキシであり、最も好ましいのは、メチル、ジメチル、トリフルオロ−メチル、トリフルオロ−エチル、トリフルオロ−エトキシ、クロロ、ジクロロ及びジフルオロである。好ましい「により置換されているヘテロアリール」は、シアノ、シアノ−低級アルキル、ハロゲン、ハロゲン−低級アルコキシ、ハロゲン−低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルキル及び低級アルキルから個々に選択される、１〜４個の置換基により置換されているヘテロアリールである。更に好ましいのは、低級アルキル−ヘテロアリール、ハロゲン−低級アルキル−ヘテロアリール、ハロゲン−低級アルコキシ−ヘテロアリール、ハロゲン−ピリジニル、ハロゲン−チエニル、低級アルキル−チエニル、低級アルキル−チアゾリル、低級アルキル−オキサゾリル、低級アルキル−フリル、ハロゲン−低級アルキル−ピラゾリル、低級アルキル−インダゾリル、ハロゲン−低級アルコキシ−ピリジニル及びハロゲン−ハロゲン−低級アルキル−ピリジニルである。最も好ましいのは、５−フェニル−オキサゾール−４−イル、５−シアノ−ピリジン−２−イル、５−クロロ−ピリジン−２−イル、３，５−ジクロロ−ピリジン−２−イル、３，５−ジフルオロ−ピリジン−２−イル、５−クロロ−チエン−２−イル、５−クロロ−ピリミジン−２−イル、３−フルオロ−ピリジン−２−イル、３−クロロ−チオフェン−２−イル、５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル、５−フルオロ−ピリジン−２−イル、５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−イル、３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−イル、５−（２−フルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−イル、５−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−イル、５−ジフルオロメトキシ−ピリジン−２−イル、１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−イル、５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル、５−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−イル、５−ブタ−３−エニルオキシ−ピリジン−２−イル、５−ベンジルオキシ−ピリジン−２−イル、５−フラン−２−イル−イソオキサゾール−３−イル、５−フラン−２−イル−ピリジン−２−イル、５−チオフェン−２−イル−イソオキサゾール−３−イル、５−ピロリジン−１−イル−ピリジン−２−イル、２，５−ジメチル−フル−３−イル、２，５−ジメチル−オキサゾール−４−イル、２，５−ジメチル−チエン−３−イル、５−メチル−ピラジン−２−イル、１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル、２−メチル−オキサゾール−４−イル、２−メチル−チアゾール−４−イル、５−ブチル−ピリジン−２−イル、１，１−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、３，５−ジフルオロ−ピリジン−２−イル、３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、５−クロロ−３−エチル−ピリジン−２−イル、３−sec−ブチル−５−クロロ−ピリジン−２−イル、５−クロロ−３−メチル−ピリジン−２−イル、３−クロロ−５−シアノ−ピリジン−２−イル及び２−メチル−４−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イルである。
【００２９】
「シクロアルキル」という用語は、単独で又は他の基との組合せで、３〜６員炭素環、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルのことをいう。好ましいシクロアルキルは、シクロプロピル及びシクロブチルである。最も好ましいのはシクロプロピルである。
【００３０】
「により置換されているシクロアルキル」という句は、単独で又は他の基との組合せで、１個又は複数の置換基、好ましくは１〜４個の置換基により置換されている、シクロアルキルのことをいい、そして各環原子での、各特定の「により置換されているシクロアルキル」について明記される群から、即ち、例えば、アミノ、アミノ−低級アルキル、カルボキシ、カルボキシ−低級アルキル、低級アルキル−Ｎ（低級アルキル，Ｈ）−ＣＯ−、低級アルキル−Ｎ（低級アルキル，低級アルキル）−ＣＯ−、低級アルキル−ＮＨ２−ＣＯ−、シアノ、シアノ−低級アルキル、ハロゲン、ハロゲン−低級アルコキシ、ハロゲン−低級アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルキル、低級アルキル−ＣＯ−、低級アルキル−ＣＯＯ−低級アルキル、（低級アルキル，Ｈ）Ｎ−、（低級アルキル，低級アルキル）Ｎ−、低級アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、Ｎ（低級アルキル，Ｈ）−低級アルキル、Ｎ（低級アルキル，低級アルキル）−低級アルキル、ニトロなどから個々に選択される置換基での置換は、個々に可能である。好ましい「により置換されているシクロアルキル」は、シアノ、シアノ−低級アルキル、ハロゲン、ハロゲン−低級アルコキシ、ハロゲン−低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルキル及び低級アルキルから個々に選択される、１〜４個の置換基により置換されているシクロアルキルである。好ましいのは、低級アルコキシ−低級アルキル、ハロゲン及びハロゲン−低級アルキルである。最も好ましいのは、２，２−ジフルオロ−シクロプロパ−１−イル、３−クロロ−シクロブタ−１−イル、３，３−ジフルオロ−シクロブタ−１−イル、１−トリフルオロメチル−シクロプロパ−１−イル及び１−メトキシメチル−シクロプロパ−１−イルである。
【００３１】
「低級アルコキシ」という用語は、単独で又は他の基との組合せで、直鎖であっても分岐（単一分岐又は多分岐）していてもよい−Ｏ−低級アルキルラジカルを表し、そしてこのアルキル基は一般に１〜６個の炭素原子を含む（例えば、メトキシ（ＯＭｅ、ＭｅＯ）、エトキシ（ＯＥｔ）、プロポキシ、イソプロポキシ（ｉ−プロポキシ）、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ（イソ−ブトキシ）、２−ブトキシ（sec−ブトキシ）、ｔ−ブトキシ（tert−ブトキシ）、イソペンチルオキシ（ｉ−ペンチルオキシ）など）。好ましい「低級アルコキシ」は、１〜４個の炭素原子を持つ基である。最も好ましいのは、エトキシ及びメトキシである。
【００３２】
「ハロゲン−低級アルコキシ」という用語は、単独で又は他の基との組合せで、１個又は複数のハロゲンにより置換されている、低級アルコキシのことをいう。好ましい「ハロゲン−低級アルコキシ」は、フルオロ−低級アルコキシ、フルオロ−エトキシ及びハロゲン−エトキシである。
【００３３】
「ヘテロシクリル」という用語は、単独で又は他の基との組合せで、Ｎ、Ｏ又はＳから個々に選択される、１個、２個又は３個の環ヘテロ原子を含有する４〜８員環のことをいう。１個又は２個の環ヘテロ原子が好ましい。好ましいのは、４〜６員「ヘテロシクリル」、更に好ましくは５〜６員「ヘテロシクリル」であり、それぞれＮ、Ｏ又はＳから選択される１個又は２個の環ヘテロ原子を含有する。「ヘテロシクリル」の例は、アゼパニル、アゼチジル、ジアゼパニル、モルホリニル、オキサゼパニル、オキサゾリジル、オキセタニル、ピペラジニル、ピペリジル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピリジル、テトラヒドロピリル（pyryl）、テトラヒドロチエニル、チアゾリジル、チオモルホリニルなどを包含する。好ましいのはテトラヒドロ−フラン−３−イルである。
【００３４】
「により置換されているヘテロシクリル」という句は、単独で又は他の基との組合せで、１個又は複数の置換基、好ましくは１〜４個の置換基により置換されている、ヘテロシクリルのことをいい、そして各環原子での、各特定の「により置換されているヘテロシクリル」について明記される群から、即ち、例えば、アミノ、アミノ−低級アルキル、カルボキシ、カルボキシ−低級アルキル、低級アルキル−Ｎ（低級アルキル，Ｈ）−ＣＯ−、低級アルキル−Ｎ（低級アルキル，低級アルキル）−ＣＯ−、低級アルキル−ＮＨ２−ＣＯ−、シアノ、シアノ−低級アルキル、ハロゲン、ハロゲン−低級アルコキシ、ハロゲン−低級アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルキル、低級アルキル−ＣＯ−、低級アルキル−ＣＯＯ−低級アルキル、（低級アルキル，Ｈ）Ｎ−、（低級アルキル，低級アルキル）Ｎ−、低級アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、Ｎ（低級アルキル，Ｈ）−低級アルキル、Ｎ（低級アルキル，低級アルキル）−低級アルキル、ニトロなどから個々に選択される置換基での置換は、個々に可能である。好ましい「により置換されているヘテロシクリル」は、シアノ、シアノ−低級アルキル、ハロゲン、ハロゲン−低級アルコキシ、ハロゲン−低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルキル及び低級アルキルから個々に選択される、１〜４個の置換基により置換されているヘテロシクリルである。
【００３５】
「薬学的に許容しうる塩」という用語は、ヒト及び動物の組織と接触させて使用するのに適した塩のことをいう。無機及び有機酸との適切な塩の例は、特に限定されないが、酢酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、塩酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、硝酸、リン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、コハク酸、硫酸、硫酸、酒石酸、トリフルオロ酢酸などである。好ましいのは、ギ酸及び塩酸である。最も好ましいのは塩酸である。
【００３６】
「薬学的に許容しうる担体」及び「薬学的に許容しうる補助物質」という用語は、製剤の他の成分と併用できる、希釈剤又は賦形剤のような担体及び補助物質のことをいう。
【００３７】
二重結合又は環の置換基は、立体化学が対応する式（Ｉ）の化合物にはっきり描かれていない限り、cis（＝Ｚ−）型でもtrans（＝Ｅ−）型でも存在できる。
【００３８】
「医薬組成物」という用語は、特定の成分を所定の量又は割合で含む製品、更には特定量で特定の成分を合わせることにより直接又は間接的に生じる任意の製品を包含する。好ましくは１種以上の活性成分、及び不活性成分を含むオプションの担体を含む製品を、更には任意の２種以上の成分の、組合せ、複合体形成若しくは凝集により、又は１種以上の成分の解離により、又は１種以上の成分の他のタイプの反応若しくは相互作用により、直接又は間接的に生じる任意の製品を包含する。
【００３９】
以下の表は、本文書に使用される略語を列挙する。
【００４０】
【表１】
2013502393.tif 000004
【００４１】
本発明はまた、医薬組成物、使用方法、及び上記化合物の製造方法を提供する。
【００４２】
全ての別々の実施態様は組合せることができる。
【００４３】
本発明の１つの実施態様は、式（Ｉ）：
【化２】
2013502393.tif 000005
［式中、
Ｘは、Ｏ又はＳであり、
Ｒ１は、ｉ）〜iii）：
ｉ）低級アルキル、
ii）１〜５個の置換基（シクロアルキル、ハロゲン、ハロゲン−低級アルコキシ及び低級アルコキシから個々に選択される）により置換されている低級アルキル、及び
iii）シクロアルキル
よりなる群から選択され、
Ｒ２は、ｉ）〜xi）：
ｉ）Ｈ、
ii）低級アルキル、
iii）１〜５個の置換基（シクロアルキル、ハロゲン、ハロゲン−低級アルコキシ、ヘテロシクリル及び低級アルコキシから個々に選択される）により置換されている低級アルキル、
iv）アリール、
ｖ）１〜４個の置換基（シアノ、シアノ−低級アルキル、ハロゲン、ハロゲン−低級アルコキシ、ハロゲン−低級アルキル、ヘテロアリール、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルキル及び低級アルキルから個々に選択される）により置換されているアリール、
vi）シクロアルキル、
vii）１〜４個の置換基（シアノ、シアノ−低級アルキル、ハロゲン、ハロゲン−低級アルコキシ、ハロゲン−低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルキル及び低級アルキルから個々に選択される）により置換されているシクロアルキル、
viii）ヘテロアリール、
ix）１〜４個の置換基（アリール、シアノ、シアノ−低級アルキル、ハロゲン、ハロゲン−低級アルコキシ、ハロゲン−低級アルキル、シクロアルキル−低級アルコキシ、低級アルケニル−低級アルコキシ、アリール−低級アルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルキル及び低級アルキルから個々に選択される）により置換されているヘテロアリール、
ｘ）ヘテロシクリル、及び
xi）１〜４個の置換基（アミノ、シアノ、シアノ−低級アルキル、ハロゲン、ハロゲン−低級アルコキシ、ハロゲン−低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルキル及び低級アルキルから個々に選択される）により置換されているヘテロシクリル
よりなる群から選択され、
Ｒ３は、ｉ）〜ii）：
ｉ）ハロゲン、及び
ii）低級アルキル
よりなる群から個々に選択され、
Ｒ４は、ｉ）〜ii）：
ｉ）Ｈ、及び
ii）低級アルキル
よりなる群から個々に選択され、
Ｒ５は、ｉ）〜ii）：
ｉ）Ｈ、及び
ii）低級アルキル
よりなる群から個々に選択され、
Ｒ６は、ｉ）〜ii）：
ｉ）Ｈ、及び
ii）低級アルキル
よりなる群から個々に選択され、
Ｒ７は、ｉ）〜iii）：
ｉ）Ｈ、
ii）アリール、及び
iii）低級アルキル
よりなる群から個々に選択され、そして
ｎは、０、１又は２である］で示される化合物又は薬学的に許容しうるその塩である。
【００４４】
本発明の１つの実施態様は、
Ｘが、Ｏ又はＳであり、
Ｒ１が、ｉ）〜ii）：
ｉ）低級アルキル、及び
ii）シクロアルキル
よりなる群から選択され、
Ｒ２が、ｉ）〜viii）：
ｉ）Ｈ、
ii）１〜５個の置換基（シクロアルキル、ハロゲン、ヘテロシクリル及び低級アルコキシから個々に選択される）により置換されている低級アルキル、
iii）１〜４個の置換基（シアノ、ハロゲン及びヘテロアリールから個々に選択される）により置換されているアリール、
iv）シクロアルキル、
ｖ）１〜４個の置換基（ハロゲン、ハロゲン−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル及び低級アルキルから個々に選択される）により置換されているシクロアルキル、
vi）ヘテロアリール、
vii）１〜４個の置換基（アリール、シアノ、ハロゲン、ハロゲン−低級アルコキシ、ハロゲン−低級アルキル、シクロアルキル−低級アルコキシ、低級アルケニル−低級アルコキシ、アリール−低級アルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、及び低級アルキルから個々に選択される）により置換されているヘテロアリール、及び
viii）ヘテロシクリル
よりなる群から選択され、
Ｒ３が、ハロゲンであり、
Ｒ４が、Ｈ又は低級アルキルであり、
Ｒ５が、Ｈ又は低級アルキルであり、
Ｒ６が、Ｈ又は低級アルキルであり、
Ｒ７が、Ｈ、アリール又は低級アルキルであり、そして
ｎが、０又は１である、式（Ｉ）の化合物である。
【００４５】
本発明の１つの実施態様は、式（Ix）：
【化３】
2013502393.tif 000006
［式中、
Ｘは、Ｏ又はＳであり、
Ｒ１は、ｉ）〜iii）：
ｉ）低級アルキル、
ii）１〜５個の置換基（シクロアルキル、ハロゲン、ハロゲン−低級アルコキシ及び低級アルコキシから個々に選択される）により置換されている低級アルキル、及び
iii）シクロアルキル
よりなる群から選択され、
Ｒ２は、ｉ）〜ｖ）：
ｉ）１〜５個のハロゲンにより置換されている低級アルキル、
ii）アリール、
iii）１〜４個の置換基（シアノ、シアノ−低級アルキル、ハロゲン、ハロゲン−低級アルコキシ、ハロゲン−低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルキル及び低級アルキルから個々に選択される）により置換されているアリール、
iv）ヘテロアリール、及び
ｖ）１〜４個の置換基（シアノ、シアノ−低級アルキル、ハロゲン、ハロゲン−低級アルコキシ、ハロゲン−低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルキル及び低級アルキルから個々に選択される）により置換されているヘテロアリール
よりなる群から選択され、
Ｒ３は、ｉ）〜ii）：
ｉ）ハロゲン、及び
ii）低級アルキル
よりなる群から個々に選択され、
ｎは、０、１又は２である］で示される化合物である、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容しうるその塩である。
【００４６】
本発明の１つの実施態様は、
Ｘが、Ｏ又はＳであり、
Ｒ１が、ｉ）〜iii）：
ｉ）低級アルキル、
ii）１〜５個の置換基（シクロアルキル、ハロゲン、ハロゲン−低級アルコキシ及び低級アルコキシから個々に選択される）により置換されている低級アルキル、及び
iii）シクロアルキル
よりなる群から選択され、
Ｒ２が、ｉ）〜ix）：
ｉ）１〜５個のハロゲンにより置換されている低級アルキル、
ii）アリール、
iii）１〜４個の置換基（シアノ、シアノ−低級アルキル、ハロゲン、ハロゲン−低級アルコキシ、ハロゲン−低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルキル及び低級アルキルから個々に選択される）により置換されているアリール、
iv）シクロアルキル、
ｖ）１〜４個の置換基（シアノ、シアノ−低級アルキル、ハロゲン、ハロゲン−低級アルコキシ、ハロゲン−低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルキル及び低級アルキルから個々に選択される）により置換されているシクロアルキル、
vi）ヘテロアリール、
vii）１〜４個の置換基（シアノ、シアノ−低級アルキル、ハロゲン、ハロゲン−低級アルコキシ、ハロゲン−低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルキル及び低級アルキルから個々に選択される）により置換されているヘテロアリール、
viii）ヘテロシクリル、及び
ix）１〜４個の置換基（シアノ、シアノ−低級アルキル、ハロゲン、ハロゲン−低級アルコキシ、ハロゲン−低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルキル及び低級アルキルから個々に選択される）により置換されているヘテロシクリル
よりなる群から選択され、
Ｒ３が、ｉ）〜ii）：
ｉ）ハロゲン、及び
ii）低級アルキル
よりなる群から選択され、
ｎが、０、１又は２である、式（Ix）の化合物又は薬学的に許容しうるその塩である。
【００４７】
本発明の１つの実施態様は、
Ｘが、Ｏ又はＳであり、
Ｒ１が、低級アルキル又はシクロアルキルであり、
Ｒ２が、ｉ）〜ｖ）：
ｉ）１〜５個のハロゲンにより置換されている低級アルキル、
ii）アリール、
iii）１〜４個のハロゲンにより置換されているアリール、
iv）ヘテロアリール、及び
ｖ）１〜４個の置換基（ハロゲン、ハロゲン−低級アルコキシ、ハロゲン−低級アルキル及び低級アルキルから個々に選択される）により置換されているヘテロアリール
よりなる群から選択され、
Ｒ３が、ハロゲンであり、
ｎが、０又は１である、式（Ix）の化合物又は薬学的に許容しうるその塩である。
【００４８】
本発明の１つの実施態様は、ＸがＯであり、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２が、ピリジニル、又はフルオロ及びクロロから独立に選択される１個若しくは２個のハロゲンにより置換されているピリジニルであり、Ｒ３がフルオロであり、そしてｎが１である、式（Ｉ）又は（Ix）の化合物である。
【００４９】
本発明の１つの実施態様は、ＸがＯであり、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２が、ピリジニル、又はフルオロ及びクロロから独立に選択される１個若しくは２個のハロゲンにより置換されているピリジニルであり、そしてｎが０である、式（Ｉ）又は（Ix）の化合物である。
【００５０】
本発明の１つの実施態様は、ＸがＯであり、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２が、フェニル、又はフルオロ及びクロロから独立に選択される１個若しくは２個のハロゲンにより置換されているフェニルであり、Ｒ３がフルオロであり、そしてｎが１である、式（Ｉ）又は（Ix）の化合物である。
【００５１】
本発明の１つの実施態様は、ＸがＯであり、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２が、フェニル、又はフルオロ及びクロロから独立に選択される１個若しくは２個のハロゲンにより置換されているフェニルであり、そしてｎが０である、式（Ｉ）又は（Ix）の化合物である。
【００５２】
本発明の１つの実施態様は、ＸがＯである、式（Ｉ）又は（Ix）の化合物である。
【００５３】
本発明の１つの実施態様は、ＸがＳである、式（Ｉ）又は（Ix）の化合物である。
【００５４】
本発明の１つの実施態様は、Ｒ１が、低級アルキル及びシクロアルキルよりなる群から選択される、式（Ｉ）又は（Ix）の化合物である。
【００５５】
本発明の１つの実施態様は、Ｒ１が、メチル及びシクロプロピルよりなる群から選択される、式（Ｉ）又は（Ix）の化合物である。
【００５６】
本発明の１つの実施態様は、Ｒ１が低級アルキルである、式（Ｉ）又は（Ix）の化合物である。
【００５７】
本発明の１つの実施態様は、Ｒ１がメチルである、式（Ｉ）又は（Ix）の化合物である。
【００５８】
本発明の１つの実施態様は、Ｒ１がシクロアルキルである、式（Ｉ）又は（Ix）の化合物である。
【００５９】
本発明の１つの実施態様は、Ｒ１がシクロプロピルである、式（Ｉ）又は（Ix）の化合物である。
【００６０】
本発明の１つの実施態様は、Ｒ２が、ｉ）〜viii）：
ｉ）Ｈ、
ii）１〜５個の置換基（シクロアルキル、ハロゲン、ヘテロシクリル及び低級アルコキシから個々に選択される）により置換されている低級アルキル、
iii）１〜４個の置換基（シアノ、ハロゲン及びヘテロアリールから個々に選択される）により置換されているアリール、
iv）シクロアルキル、
ｖ）１〜４個の置換基（ハロゲン、ハロゲン−低級アルキル及び低級アルコキシ−低級アルキルから個々に選択される）により置換されているシクロアルキル、
vi）ヘテロアリール、
vii）１〜４個の置換基（アリール、シアノ、ハロゲン、ハロゲン−低級アルコキシ、ハロゲン−低級アルキル、シクロアルキル−低級アルコキシ、低級アルケニル−低級アルコキシ、アリール−低級アルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、及び低級アルキルから個々に選択される）により置換されているヘテロアリール、及び
viii）ヘテロシクリル
よりなる群から選択される、式（Ｉ）又は（Ix）の化合物である。
【００６１】
本発明の１つの実施態様は、Ｒ２が、１〜５個のハロゲンにより置換されている低級アルキル、１〜４個のハロゲンにより置換されているアリール、ヘテロアリール又は１〜４個の置換基（ハロゲン、ハロゲン−低級アルコキシ、ハロゲン−低級アルキル及び低級アルキルから個々に選択される）により置換されているヘテロアリールである、式（Ｉ）又は（Ix）の化合物である。
【００６２】
本発明の１つの実施態様は、Ｒ２が、１〜４個の置換基（ハロゲン、ハロゲン−低級アルコキシ、ハロゲン−低級アルキル及び低級アルキルから個々に選択される）により置換されているヘテロアリールである、式（Ｉ）又は（Ix）の化合物である。
【００６３】
本発明の１つの実施態様は、Ｒ２が、１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル、２−メチル−オキサゾール−４−イル、２−メチル−チアゾール−４−イル、３−クロロ−フェニル、４−クロロ−２−フルオロ−フェニル、４−クロロ−２−ヨード−フェニル、４−クロロ−フェニル、５−クロロ−ピリジン−２−イル、５−クロロ−チエン−２−イル、１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１，１，２，２，２−ペンタフルオロ−エチル、５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−イル、ピラジン−２−イル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル、２，４−ジクロロ−フェニル、２，５−ジフルオロ−フェニル、２，５−ジメチル−フル−３−イル、２，５−ジメチル−オキサゾール−４−イル、２，５−ジメチル−チエン−３−イル、３，５−ジクロロ−ピリジン−２−イル、３，５−ジフルオロ−ピリジン−２−イルである、式（Ｉ）又は（Ix）の化合物である。
【００６４】
本発明の１つの実施態様は、Ｒ２が、１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１，１，１，２−テトラフルオロ−エチル、１，１，２，２，２−ペンタフルオロ−エチル、１，１，２，２−テトラフルオロ−エチル、１，１−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−メトキシメチル−シクロプロパ−１−イル、１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル、１−トリフルオロメチル−シクロプロパ−１−イル、２，２，２−トリフルオロエチル−、２，２−ジフルオロ−シクロプロパ−１−イル、２，２−ジフルオロ−エチル、２，４−ジクロロ−フェニル、２，５−ジフルオロ−フェニル、２，５−ジメチル−フル−３−イル、２，５−ジメチル−オキサゾール−４−イル、２，５−ジメチル−チエン−３−イル、２−フルオロ−エチル、２−メチル−４−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル、２−メチル−オキサゾール−４−イル、２−メチル−チアゾール−４−イル、３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−イル、３，３，３−トリフルオロ−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−プロピル、３，３−ジフルオロ−シクロブタ−１−イル、３，５−ジクロロ−ピリジン−２−イル、３，５−ジフルオロ−ピリジン−２−イル、３−クロロ−５−シアノ−ピリジン−２−イル、３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、３−クロロ−シクロブタ−１−イル、３−クロロ−フェニル、３−クロロ−チオフェン−２−イル、３−フルオロ−ピリジン−２−イル、３−メチル−チオフェン−２−イル、３−sec−ブチル−５−クロロ−ピリジン−２−イル、４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、４−クロロ−２−フルオロ−フェニル、４−クロロ−２−ヨード−フェニル、４−クロロ−フェニル、４−シアノ−２−フルオロ−フェニル、４−オキサゾール−５−イル−フェニル、５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−イル、５−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−イル、５−（２−フルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−イル、５−ベンジルオキシ−ピリジン−２−イル、５−ブタ−３−エニルオキシ−ピリジン−２−イル、５−ブチル−ピリジン−２−イル、５−クロロ−３−エチル−ピリジン−２−イル、５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル、５−クロロ−３−メチル−ピリジン−２−イル、５−クロロ−ピリジン−２−イル、５−クロロ−ピリミジン−２−イル、５−クロロ−チエン−２−イル、５−シアノ−ピリジン−２−イル、５−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−イル、５−ジフルオロメトキシ−ピリジン−２−イル、５−フルオロ−ピリジン−２−イル、５−フラン−２−イル−イソオキサゾール−３−イル、５−フラン−２−イル−ピリジン−２−イル、５−メチル−ピラジン−２−イル、５−フェニル−オキサゾール−４−イル、５−ピロリジン−１−イル−ピリジン−２−イル、５−チオフェン−２−イル−イソオキサゾール−３−イル、５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−イル、５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル、シクロプロピル、ジフルオロ−メチル、エチル、フルオロ−イソプロピル、Ｈ、イソプロピル、メチル、メトキシ−メチル、オキサゾール−２−イル、ピラジン−２−イル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル、ピリミジン−４−イル又はテトラヒドロ−フラン−３−イルである、式（Ｉ）又は（Ix）の化合物である。
【００６５】
本発明の１つの実施態様は、Ｒ２が、１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル、２−メチル−オキサゾール−４−イル、２−メチル−チアゾール−４−イル、３−クロロ−フェニル、４−クロロ−２−フルオロ−フェニル、４−クロロ−２−ヨード−フェニル、４−クロロ−フェニル、５−クロロ−ピリジン−２−イル、５−クロロ−チエン−２−イル、１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１，１，２，２，２−ペンタフルオロ−エチル、５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−イル、ピラジン−２−イル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル、２，４−ジクロロ−フェニル、２，５−ジフルオロ−フェニル、２，５−ジメチル−フル−３−イル、２，５−ジメチル−オキサゾール−４−イル、２，５−ジメチル−チエン−３−イル、３，５−ジクロロ−ピリジン−２−イル又は３，５−ジフルオロ−ピリジン−２−イルである、式（Ｉ）又は（Ix）の化合物である。
【００６６】
本発明の１つの実施態様は、Ｒ２が、１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１，１，１，２−テトラフルオロ−エチル、１，１，２，２，２−ペンタフルオロ−エチル、１，１，２，２−テトラフルオロ−エチル、１，１−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−メトキシメチル−シクロプロパ−１−イル、１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル、１−トリフルオロメチル−シクロプロパ−１−イル、２，２，２−トリフルオロエチル−、２，２−ジフルオロ−シクロプロパ−１−イル、２，２−ジフルオロ−エチル、２，４−ジクロロ−フェニル、２，５−ジフルオロ−フェニル、２，５−ジメチル−フル−３−イル、２，５−ジメチル−オキサゾール−４−イル、２，５−ジメチル−チエン−３−イル、２−フルオロ−エチル、２−メチル−４−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル、２−メチル−オキサゾール−４−イル、２−メチル−チアゾール−４−イル、３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−イル、３，３，３−トリフルオロ−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−プロピル、３，３−ジフルオロ−シクロブタ−１−イル、３，５−ジクロロ−ピリジン−２−イル、３，５−ジフルオロ−ピリジン−２−イル、３−クロロ−５−シアノ−ピリジン−２−イル、３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、３−クロロ−シクロブタ−１−イル、３−クロロ−フェニル、３−クロロ−チオフェン−２−イル、３−フルオロ−ピリジン−２−イル、３−メチル−チオフェン−２−イル、３−sec−ブチル−５−クロロ−ピリジン−２−イル、４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、４−クロロ−２−フルオロ−フェニル、４−クロロ−２−ヨード−フェニル、４−クロロ−フェニル、４−クロロ−フェニル、４−シアノ−２−フルオロ−フェニル、４−オキサゾール−５−イル−フェニル、５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−イル、５−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−イル、５−（２−フルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−イル、５−ベンジルオキシ−ピリジン−２−イル、５−ブタ−３−エニルオキシ−ピリジン−２−イル、５−ブチル−ピリジン−２−イル、５−クロロ−３−エチル−ピリジン−２−イル、５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル、５−クロロ−３−メチル−ピリジン−２−イル、５−クロロ−ピリジン−２−イル、５−クロロ−ピリミジン−２−イル、５−クロロ−チエン−２−イル、５−シアノ−ピリジン−２−イル、５−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−イル、５−ジフルオロメトキシ−ピリジン−２−イル、５−フルオロ−ピリジン−２−イル、５−フラン−２−イル−イソオキサゾール−３−イル、５−フラン−２−イル−ピリジン−２−イル、５−メチル−ピラジン−２−イル、５−フェニル−オキサゾール−４−イル、５−ピロリジン−１−イル−ピリジン−２−イル又は５−チオフェン−２−イル−イソオキサゾール−３−イルである、式（Ｉ）又は（Ix）の化合物である。
【００６７】
本発明の１つの実施態様は、Ｒ２がＨである、式（Ｉ）又は（Ix）の化合物である。
【００６８】
本発明の１つの実施態様は、Ｒ２が低級アルキルである、式（Ｉ）又は（Ix）の化合物である。
【００６９】
本発明の１つの実施態様は、Ｒ２がメチルである、式（Ｉ）又は（Ix）の化合物である。
【００７０】
本発明の１つの実施態様は、Ｒ２がエチルである、式（Ｉ）又は（Ix）の化合物である。
【００７１】
本発明の１つの実施態様は、Ｒ２がイソプロピルである、式（Ｉ）又は（Ix）の化合物である。
【００７２】
本発明の１つの実施態様は、Ｒ２が、１〜５個のハロゲンにより置換されている低級アルキルである、式（Ｉ）又は（Ix）の化合物である。
【００７３】
本発明の１つの実施態様は、Ｒ２が１，１，２，２，２−ペンタフルオロ−エチルである、式（Ｉ）又は（Ix）の化合物である。
【００７４】
本発明の１つの実施態様は、Ｒ２が１，１，２，２−テトラフルオロ−エチルである、式（Ｉ）又は（Ix）の化合物である。
【００７５】
本発明の１つの実施態様は、Ｒ２が１，１，１，２−テトラフルオロ−エチルである、式（Ｉ）又は（Ix）の化合物である。
【００７６】
本発明の１つの実施態様は、Ｒ２が２，２，２−トリフルオロエチルである、式（Ｉ）又は（Ix）の化合物である。
【００７７】
本発明の１つの実施態様は、Ｒ２が２，２−ジフルオロ−エチルである、式（Ｉ）又は（Ix）の化合物である。
【００７８】
本発明の１つの実施態様は、Ｒ２が２−フルオロ−エチルである、式（Ｉ）又は（Ix）の化合物である。
【００７９】
本発明の１つの実施態様は、Ｒ２がジフルオロ−メチルである、式（Ｉ）又は（Ix）の化合物である。
【００８０】
本発明の１つの実施態様は、Ｒ２がフルオロ−イソプロピルである、式（Ｉ）又は（Ix）の化合物である。
【００８１】
本発明の１つの実施態様は、Ｒ２が、低級アルコキシにより置換されている低級アルキルである、式（Ｉ）又は（Ix）の化合物である。
【００８２】
本発明の１つの実施態様は、Ｒ２がメトキシ−メチルである、式（Ｉ）又は（Ix）の化合物である。
【００８３】
本発明の１つの実施態様は、Ｒ２が、ハロゲン及びヘテロシクリルにより置換されている、低級アルキルである、式（Ｉ）又は（Ix）の化合物である。
【００８４】
本発明の１つの実施態様は、Ｒ２が３，３，３−トリフルオロ−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−プロピルである、式（Ｉ）又は（Ix）の化合物である。
【００８５】
本発明の１つの実施態様は、Ｒ２がシクロアルキルである、式（Ｉ）又は（Ix）の化合物である。
【００８６】
本発明の１つの実施態様は、Ｒ２がシクロプロピルである、式（Ｉ）又は（Ix）の化合物である。
【００８７】
本発明の１つの実施態様は、Ｒ２が、ハロゲンにより置換されているシクロアルキルである、式（Ｉ）又は（Ix）の化合物である。
【００８８】
本発明の１つの実施態様は、Ｒ２が２，２−ジフルオロ−シクロプロパ−１−イルである、式（Ｉ）又は（Ix）の化合物である。
【００８９】
本発明の１つの実施態様は、Ｒ２が３−クロロ−シクロブタ−１−イルである、式（Ｉ）又は（Ix）の化合物である。
【００９０】
本発明の１つの実施態様は、Ｒ２が３，３−ジフルオロ−シクロブタ−１−イルである、式（Ｉ）又は（Ix）の化合物である。
【００９１】
本発明の１つの実施態様は、Ｒ２が、ハロゲン−低級アルキルにより置換されているシクロアルキルである、式（Ｉ）又は（Ix）の化合物である。
【００９２】
本発明の１つの実施態様は、Ｒ２が１−トリフルオロメチル−シクロプロパ−１−イルである、式（Ｉ）又は（Ix）の化合物である。
【００９３】
本発明の１つの実施態様は、Ｒ２が、低級アルコキシ−低級アルキルにより置換されているシクロアルキルである、式（Ｉ）又は（Ix）の化合物である。
【００９４】
本発明の１つの実施態様は、Ｒ２が１−メトキシメチル−シクロプロパ−１−イルである、式（Ｉ）又は（Ix）の化合物である。
【００９５】
本発明の１つの実施態様は、Ｒ２が、１〜４個のハロゲンにより置換されているアリールである、式（Ｉ）又は（Ix）の化合物である。
【００９６】
本発明の１つの実施態様は、Ｒ２が、１〜４個のハロゲンにより置換されているフェニルである、式（Ｉ）又は（Ix）の化合物である。
【００９７】
本発明の１つの実施態様は、Ｒ２が２，４−ジクロロ−フェニルである、式（Ｉ）又は（Ix）の化合物である。
【００９８】
本発明の１つの実施態様は、Ｒ２が２，５−ジフルオロ−フェニルである、式（Ｉ）又は（Ix）の化合物である。
【００９９】
本発明の１つの実施態様は、Ｒ２が３−クロロ−フェニルである、式（Ｉ）又は（Ix）の化合物である。
【０１００】
本発明の１つの実施態様は、Ｒ２が４−クロロ−２−フルオロ−フェニルである、式（Ｉ）又は（Ix）の化合物である。
【０１０１】
本発明の１つの実施態様は、Ｒ２が４−クロロ−２−ヨード−フェニルである、式（Ｉ）又は（Ix）の化合物である。
【０１０２】
本発明の１つの実施態様は、Ｒ２が４−クロロ−フェニルである、式（Ｉ）又は（Ix）の化合物である。
【０１０３】
本発明の１つの実施態様は、Ｒ２が、ハロゲン及びシアノにより置換されているアリールである、式（Ｉ）又は（Ix）の化合物である。
【０１０４】
本発明の１つの実施態様は、Ｒ２が４−シアノ−２−フルオロ−フェニルである、式（Ｉ）又は（Ix）の化合物である。
【０１０５】
本発明の１つの実施態様は、Ｒ２が、ヘテロアリールにより置換されているアリールである、式（Ｉ）又は（Ix）の化合物である。
【０１０６】
本発明の１つの実施態様は、Ｒ２が４−オキサゾール−５−イル−フェニルである、式（Ｉ）又は（Ix）の化合物である。
【０１０７】
本発明の１つの実施態様は、Ｒ２が、１〜４個の置換基（ハロゲン、ハロゲン−低級アルコキシ、ハロゲン−低級アルキル及び低級アルキルから個々に選択される）により置換されているアリールである、式（Ｉ）又は（Ix）の化合物である。
【０１０８】
本発明の１つの実施態様は、Ｒ２がヘテロアリールである、式（Ｉ）又は（Ix）の化合物である。
【０１０９】
本発明の１つの実施態様は、Ｒ２がピラジン−２−イルである、式（Ｉ）又は（Ix）の化合物である。
【０１１０】
本発明の１つの実施態様は、Ｒ２がピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルである、式（Ｉ）又は（Ix）の化合物である。
【０１１１】
本発明の１つの実施態様は、Ｒ２がピリミジン−４−イルである、式（Ｉ）又は（Ix）の化合物である。
【０１１２】
本発明の１つの実施態様は、Ｒ２がオキサゾール−２−イルである、式（Ｉ）又は（Ix）の化合物である。
【０１１３】
本発明の１つの実施態様は、Ｒ２が、アリールにより置換されているヘテロアリールである、式（Ｉ）又は（Ix）の化合物である。
【０１１４】
本発明の１つの実施態様は、Ｒ２が５−フェニル−オキサゾール−４−イルである、式（Ｉ）又は（Ix）の化合物である。
【０１１５】
本発明の１つの実施態様は、Ｒ２が、シアノにより置換されているヘテロアリールである、式（Ｉ）又は（Ix）の化合物である。
【０１１６】
本発明の１つの実施態様は、Ｒ２が５−シアノ−ピリジン−２−イルである、式（Ｉ）又は（Ix）の化合物である。
【０１１７】
本発明の１つの実施態様は、Ｒ２が、ハロゲンにより置換されているヘテロアリールである、式（Ｉ）又は（Ix）の化合物である。
【０１１８】
本発明の１つの実施態様は、Ｒ２が５−クロロ−ピリジン−２−イルである、式（Ｉ）又は（Ix）の化合物である。
【０１１９】
本発明の１つの実施態様は、Ｒ２が３，５−ジクロロ−ピリジン−２−イルである、式（Ｉ）又は（Ix）の化合物である。
【０１２０】
本発明の１つの実施態様は、Ｒ２が３，５−ジフルオロ−ピリジン−２−イルである、式（Ｉ）又は（Ix）の化合物である。
【０１２１】
本発明の１つの実施態様は、Ｒ２が５−クロロ−チエン−２−イルである、式（Ｉ）又は（Ix）の化合物である。
【０１２２】
本発明の１つの実施態様は、Ｒ２が５−クロロ−ピリミジン−２−イルである、式（Ｉ）又は（Ix）の化合物である。
【０１２３】
本発明の１つの実施態様は、Ｒ２が３−フルオロ−ピリジン−２−イルである、式（Ｉ）又は（Ix）の化合物である。
【０１２４】
本発明の１つの実施態様は、Ｒ２が３−クロロ−チオフェン−２−イルである、式（Ｉ）又は（Ix）の化合物である。
【０１２５】
本発明の１つの実施態様は、Ｒ２が５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−イルである、式（Ｉ）又は（Ix）の化合物である。
【０１２６】
本発明の１つの実施態様は、Ｒ２が５−フルオロ−ピリジン−２−イルである、式（Ｉ）又は（Ix）の化合物である。
【０１２７】
本発明の１つの実施態様は、Ｒ２が、ハロゲン−低級アルコキシにより置換されているヘテロアリールである、式（Ｉ）又は（Ix）の化合物である。
【０１２８】
本発明の１つの実施態様は、Ｒ２が５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−イルである、式（Ｉ）又は（Ix）の化合物である。
【０１２９】
本発明の１つの実施態様は、Ｒ２が３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−イルである、式（Ｉ）又は（Ix）の化合物である。
【０１３０】
本発明の１つの実施態様は、Ｒ２が５−（２−フルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−イルである、式（Ｉ）又は（Ix）の化合物である。
【０１３１】
本発明の１つの実施態様は、Ｒ２が５−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−イルである、式（Ｉ）又は（Ix）の化合物である。
【０１３２】
本発明の１つの実施態様は、Ｒ２が５−ジフルオロメトキシ−ピリジン−２−イルである、式（Ｉ）又は（Ix）の化合物である。
【０１３３】
本発明の１つの実施態様は、Ｒ２が、ハロゲン−低級アルキルにより置換されているヘテロアリールである、式（Ｉ）又は（Ix）の化合物である。
【０１３４】
本発明の１つの実施態様は、Ｒ２が１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルである、式（Ｉ）又は（Ix）の化合物である。
【０１３５】
本発明の１つの実施態様は、Ｒ２が５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−イルである、式（Ｉ）又は（Ix）の化合物である。
【０１３６】
本発明の１つの実施態様は、Ｒ２が５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルである、式（Ｉ）又は（Ix）の化合物である。
【０１３７】
本発明の１つの実施態様は、Ｒ２が、シクロアルキル−低級アルコキシにより置換されているヘテロアリールである、式（Ｉ）又は（Ix）の化合物である。
【０１３８】
本発明の１つの実施態様は、Ｒ２が５−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−イルである、式（Ｉ）又は（Ix）の化合物である。
【０１３９】
本発明の１つの実施態様は、Ｒ２が、低級アルケニル−低級アルコキシにより置換されているヘテロアリールである、式（Ｉ）又は（Ix）の化合物である。
【０１４０】
本発明の１つの実施態様は、Ｒ２が５−ブタ−３−エニルオキシ−ピリジン−２−イルである、式（Ｉ）又は（Ix）の化合物である。
【０１４１】
本発明の１つの実施態様は、Ｒ２が、アリール−低級アルコキシにより置換されているヘテロアリールである、式（Ｉ）又は（Ix）の化合物である。
【０１４２】
本発明の１つの実施態様は、Ｒ２が５−ベンジルオキシ−ピリジン−２−イルである、式（Ｉ）又は（Ix）の化合物である。
【０１４３】
本発明の１つの実施態様は、Ｒ２が、ヘテロアリールにより置換されているヘテロアリールである、式（Ｉ）又は（Ix）の化合物である。
【０１４４】
本発明の１つの実施態様は、Ｒ２が５−フラン−２−イル−イソオキサゾール−３−イルである、式（Ｉ）又は（Ix）の化合物である。
【０１４５】
本発明の１つの実施態様は、Ｒ２が５−フラン−２−イル−ピリジン−２−イルである、式（Ｉ）又は（Ix）の化合物である。
【０１４６】
本発明の１つの実施態様は、Ｒ２が５−チオフェン−２−イル−イソオキサゾール−３−イルである、式（Ｉ）又は（Ix）の化合物である。
【０１４７】
本発明の１つの実施態様は、Ｒ２が、ヘテロシクリルにより置換されているヘテロアリールである、式（Ｉ）又は（Ix）の化合物である。
【０１４８】
本発明の１つの実施態様は、Ｒ２が５−ピロリジン−１−イル−ピリジン−２−イルである、式（Ｉ）又は（Ix）の化合物である。
【０１４９】
本発明の１つの実施態様は、Ｒ２が、低級アルキルにより置換されているヘテロアリールである、式（Ｉ）又は（Ix）の化合物である。
【０１５０】
本発明の１つの実施態様は、Ｒ２が２，５−ジメチル−フル−３−イルである、式（Ｉ）又は（Ix）の化合物である。
【０１５１】
本発明の１つの実施態様は、Ｒ２が２，５−ジメチル−オキサゾール−４−イルである、式（Ｉ）又は（Ix）の化合物である。
【０１５２】
本発明の１つの実施態様は、Ｒ２が２，５−ジメチル−チエン−３−イルである、式（Ｉ）又は（Ix）の化合物である。
【０１５３】
本発明の１つの実施態様は、Ｒ２が５−メチル−ピラジン−２−イルである、式（Ｉ）又は（Ix）の化合物である。
【０１５４】
本発明の１つの実施態様は、Ｒ２が１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルである、式（Ｉ）又は（Ix）の化合物である。
【０１５５】
本発明の１つの実施態様は、Ｒ２が２−メチル−オキサゾール−４−イルである、式（Ｉ）又は（Ix）の化合物である。
【０１５６】
本発明の１つの実施態様は、Ｒ２が２−メチル−チアゾール−４−イルである、式（Ｉ）又は（Ix）の化合物である。
【０１５７】
本発明の１つの実施態様は、Ｒ２が５−ブチル−ピリジン−２−イルである、式（Ｉ）又は（Ix）の化合物である。
【０１５８】
本発明の１つの実施態様は、Ｒ２が１，１−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルである、式（Ｉ）又は（Ix）の化合物である。
【０１５９】
本発明の１つの実施態様は、Ｒ２が３，５−ジフルオロ−ピリジン−２−イルである、式（Ｉ）又は（Ix）の化合物である。
【０１６０】
本発明の１つの実施態様は、Ｒ２が３−メチル−チオフェン−２−イルである、式（Ｉ）又は（Ix）の化合物である。
【０１６１】
本発明の１つの実施態様は、Ｒ２が、ハロゲン及び低級アルキルにより置換されているヘテロアリールである、式（Ｉ）又は（Ix）の化合物である。
【０１６２】
本発明の１つの実施態様は、Ｒ２が３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルである、式（Ｉ）又は（Ix）の化合物である。
【０１６３】
本発明の１つの実施態様は、Ｒ２が４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルである、式（Ｉ）又は（Ix）の化合物である。
【０１６４】
本発明の１つの実施態様は、Ｒ２が５−クロロ−３−エチル−ピリジン−２−イルである、式（Ｉ）又は（Ix）の化合物である。
【０１６５】
本発明の１つの実施態様は、Ｒ２が３−sec−ブチル−５−クロロ−ピリジン−２−イルである、式（Ｉ）又は（Ix）の化合物である。
【０１６６】
本発明の１つの実施態様は、Ｒ２が５−クロロ−３−メチル−ピリジン−２−イルである、式（Ｉ）又は（Ix）の化合物である。
【０１６７】
本発明の１つの実施態様は、Ｒ２が、ハロゲン及びシアノにより置換されているヘテロアリールである、式（Ｉ）又は（Ix）の化合物である。
【０１６８】
本発明の１つの実施態様は、Ｒ２が３−クロロ−５−シアノ−ピリジン−２−イルである、式（Ｉ）又は（Ix）の化合物である。
【０１６９】
本発明の１つの実施態様は、Ｒ２が、ハロゲン−低級アルキル及び低級アルキルにより置換されているヘテロアリールである、式（Ｉ）又は（Ix）の化合物である。
【０１７０】
本発明の１つの実施態様は、Ｒ２が２−メチル−４−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イルである、式（Ｉ）又は（Ix）の化合物である。
【０１７１】
本発明の１つの実施態様は、Ｒ２がヘテロシクリルである、式（Ｉ）又は（Ix）の化合物である。
【０１７２】
本発明の１つの実施態様は、Ｒ２がテトラヒドロフラン−３−イルである、式（Ｉ）又は（Ix）の化合物である。
【０１７３】
本発明の１つの実施態様は、ｎが０である、式（Ｉ）又は（Ix）の化合物である。
【０１７４】
本発明の１つの実施態様は、ｎが１である、式（Ｉ）又は（Ix）の化合物である。
【０１７５】
本発明の１つの実施態様は、Ｒ３がハロゲンである、式（Ｉ）又は（Ix）の化合物である。
【０１７６】
本発明の１つの実施態様は、Ｒ３がＦである、式（Ｉ）又は（Ix）の化合物である。
【０１７７】
本発明の１つの実施態様は、以下：
３，５−ジフルオロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（ＲＳ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−フェニル］−アミド、
３，５−ジクロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（ＲＳ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−フェニル］−アミド、
（ＲＳ）−Ｎ−［３−（５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−フェニル］−４−クロロ−２−フルオロ−ベンズアミド、
（ＲＳ）−Ｎ−［３−（５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−フェニル］−２，４−ジクロロ−ベンズアミド、
（ＲＳ）−Ｎ−［３−（５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−フェニル］−２，５−ジフルオロ−ベンズアミド、
（ＲＳ）−Ｎ−［３−（５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−フェニル］−３−クロロ−ベンズアミド、
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（ＲＳ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−フェニル］−アミド、
５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸［３−（（ＲＳ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−フェニル］−アミド、
２，５−ジメチル−チオフェン−３−カルボン酸［３−（（ＲＳ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−フェニル］−アミド、
２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸［３−（（ＲＳ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−フェニル］−アミド、
２，５−ジメチル−オキサゾール−４−カルボン酸［３−（（ＲＳ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−フェニル］−アミド、
２−メチル−オキサゾール−４−カルボン酸［３−（（ＲＳ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−フェニル］−アミド、
２，５−ジメチル−フラン−３−カルボン酸［３−（（ＲＳ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−フェニル］−アミド、
１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［３−（（ＲＳ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−フェニル］−アミド、
１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸［３−（（ＲＳ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−フェニル］−アミド、
ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボン酸［３−（（ＲＳ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−フェニル］−アミド、
（ＲＳ）−Ｎ−［３−（５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−フェニル］−４−クロロ−２−ヨード−ベンズアミド、
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−フェニル］−アミド、
（ＲＳ）−Ｎ−［３−（５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−４−クロロ−ベンズアミド、
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（ＲＳ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（ＲＳ）−５−アミノ−３−シクロプロピル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（ＲＳ）−５−アミノ−３−シクロプロピル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（ＲＳ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−フェニル］−アミド、
ピラジン−２−カルボン酸［３−（（ＲＳ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−フェニル］−アミド、
（ＲＳ）−Ｎ−［３−（５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピオンアミド、
（ＲＳ）−Ｎ−［３−（５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−４−クロロ−チオベンズアミド、
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（３Ｒ，６Ｒ）及び（３Ｓ，６Ｓ）−５−アミノ−６−ベンジル−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（３Ｒ，６Ｓ）−及び（３Ｓ，６Ｒ）−５−アミノ−６−ベンジル−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（３Ｒ，６Ｒ）−５−アミノ−３−メチル−６−フェニル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（３Ｒ，６Ｓ）−５−アミノ−３−メチル−６−フェニル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−ブチル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（ＲＳ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−フェニル］−アミド、
３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（ＲＳ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−フェニル］−アミド、
３，５−ジクロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−クロロ−ピリミジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−トリフルオロメチル−フラン−３−カルボン酸［３−（（Ｒ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
３−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
２−メチル−オキサゾール−４−カルボン酸［３−（（Ｒ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
１−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［３−（（Ｒ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
３，５−ジフルオロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
Ｎ−［３−（（Ｒ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−４−シアノ−２−フルオロ−ベンズアミド、
４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［３−（（Ｒ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
３−メチル−チオフェン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−フェニル−オキサゾール−４−カルボン酸［３−（（Ｒ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
３−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
２−メチル−４−トリフルオロメチル−チアゾール−５−カルボン酸［３−（（Ｒ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−５−アミノ−２，２，３−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−５−アミノ−２，２，３−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−５−アミノ−３，６，６−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−フェニル］−アミド、
（ＲＳ）−Ｎ−［３−（５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−４−オキサゾール−５−イル−ベンズアミド、
（ＲＳ）−２，２−ジフルオロ−シクロプロパンカルボン酸［３−（（Ｒ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
シクロプロパンカルボン酸［３−（（Ｒ）−５−アミノ−２，２，３−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボン酸［３−（（Ｒ）−５−アミノ−２，２，３−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
（ＲＳ）−２，２−ジフルオロ−シクロプロパンカルボン酸［３−（（Ｒ）−５−アミノ−２，２，３−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボン酸［３−（（ＲＳ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
３−クロロ−シクロブタンカルボン酸［３−（（Ｒ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
３，３−ジフルオロ−シクロブタンカルボン酸［３−（（Ｒ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（ＲＳ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−フェニル］−アミド、
５−（２−フルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（ＲＳ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−フェニル］−アミド、
５−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（ＲＳ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−フェニル］−アミド、
ピリミジン−４−カルボン酸［３−（（ＲＳ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−フェニル］−アミド、
５−ブタ−３−エニルオキシ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（ＲＳ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−フェニル］−アミド、
５−メチル−ピラジン−２−カルボン酸［３−（（ＲＳ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−フェニル］−アミド、
５−ベンジルオキシ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（ＲＳ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−フェニル］−アミド、
３−クロロ−５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（ＲＳ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−フェニル］−アミド、
５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（ＲＳ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−クロロ−３−エチル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
３−（ＲＳ）−sec−ブチル−５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−ジフルオロメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−フラン−２−イル−イソオキサゾール−３−カルボン酸［３−（（ＲＳ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−フラン−２−イル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（ＲＳ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−ピロリジン−１−イル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（ＲＳ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−チオフェン−２−イル−イソオキサゾール−３−カルボン酸［３−（（ＲＳ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
（ＲＳ）−Ｎ−［３−（５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−３，３，３−トリフルオロ−プロピオンアミド、
オキサゾール−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
Ｎ−［３−（（Ｒ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−２，２，３，３−テトラフルオロ−プロピオンアミド、
Ｎ−［３−（（Ｒ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−２−メトキシ−アセトアミド、
（ＲＳ）−Ｎ−［３−（（Ｒ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−３，３，３−トリフルオロ−２−［（ＲＳ）−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）メチル］−プロピオンアミド、
１−メトキシメチル−シクロプロパンカルボン酸  １−メトキシメチル−シクロプロパンカルボン酸［３−（（Ｒ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
（ＲＳ）−Ｎ−［３−（（Ｒ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−２−フルオロ−プロピオンアミド、
Ｎ−［３−（（Ｒ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−イソブチルアミド、
（ＲＳ）−Ｎ−［３−（（Ｒ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−２−フルオロ−プロピオンアミド、
Ｎ−［３−（（Ｒ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−２，２−ジフルオロ−プロピオンアミド、
Ｎ−［３−（（Ｒ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−２，２−ジフルオロ−アセトアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−オキサジン−３−イル）−４−フルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロパンアミド、
Ｎ−［３−（（Ｒ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アセトアミド、
Ｎ−［３−（（Ｒ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−プロピオンアミド、
Ｎ−［３−（（Ｒ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−３−メチル−ブチルアミド、
（ＲＳ）−テトラヒドロ−フラン−３−カルボン酸［３−（（Ｒ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
Ｎ−［３−（（Ｒ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−ホルムアミド、
５−クロロ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、及び
５−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
よりなる群から選択される、式（Ｉ）若しくは（Ix）の化合物又は薬学的に許容しうるその塩である。
【０１７８】
本発明の１つの実施態様は、以下：
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（５−アミノ−３−シクロプロピル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（３Ｒ，６Ｒ）及び（３Ｓ，６Ｓ）−５−アミノ−６−ベンジル−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（３Ｒ，６Ｓ）−及び（３Ｓ，６Ｒ）−５−アミノ−６−ベンジル−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
３，５−ジクロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
１−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［３−（（Ｒ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
１−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［３−（（Ｒ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−５−アミノ−２，２，３−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−５−アミノ−２，２，３−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−５−アミノ−３，６，６−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−フェニル］−アミド、
３−クロロ−５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−ジフルオロメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、及び
５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
よりなる群から選択される、式（Ｉ）若しくは（Ix）の化合物又は薬学的に許容しうるその塩である。
【０１７９】
本発明の１つの実施態様は、以下：
１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［３−（５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−フェニル］−アミド、
１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸［３−（５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−フェニル］−アミド、
２，５−ジメチル−フラン−３−カルボン酸［３−（５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−フェニル］−アミド、
２，５−ジメチル−オキサゾール−４−カルボン酸［３−（５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−フェニル］−アミド、
２，５−ジメチル−チオフェン−３−カルボン酸［３−（５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−フェニル］−アミド、
２−メチル−オキサゾール−４−カルボン酸［３−（５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−フェニル］−アミド、
２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸［３−（５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−フェニル］−アミド、
３，５−ジクロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−フェニル］−アミド、
３，５−ジフルオロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−フェニル］−アミド、
３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸［３−（５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−フェニル］−アミド、
５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［３−（５−アミノ−３−シクロプロピル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［３−（５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−フェニル］−アミド塩酸塩、
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−フェニル］−アミド、
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（５−アミノ−３−シクロプロピル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−フェニル］−アミド、
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸［３−（５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−フェニル］−アミド、
Ｎ−［３−（５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピオンアミド、
Ｎ−［３−（５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−４−クロロ−チオベンズアミド、
Ｎ−［３−（５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−フェニル］−４−クロロ−２−フルオロ−ベンズアミド、
Ｎ−［３−（５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−フェニル］−２，４−ジクロロ−ベンズアミド、
Ｎ−［３−（５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−フェニル］−２，５−ジフルオロ−ベンズアミド、
Ｎ−［３−（５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−フェニル］−３−クロロ−ベンズアミド、
Ｎ−［３−（５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−フェニル］−４−クロロ−２−ヨード−ベンズアミド、
Ｎ−［３−（５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−４−クロロ−ベンズアミド、
ピラジン−２−カルボン酸［３−（５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−フェニル］−アミド塩酸塩及び
ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボン酸［３−（５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−フェニル］−アミド、
よりなる群から選択される、式（Ｉ）若しくは（Ix）の化合物又は薬学的に許容しうるその塩である。
【０１８０】
本発明の１つの実施態様は、５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド及び５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミドよりなる群から選択される、式（Ｉ）若しくは（Ix）の化合物又は薬学的に許容しうるその塩である。
【０１８１】
本発明の１つの実施態様は、実施態様中と同義の式（Ix）の化合物の製造方法であって、式（XXII）：
【化４】
2013502393.tif 000007
で示される化合物の式（I'）の化合物へのアミノ化を含む方法であって、ここで、式（I'）の化合物は、場合により更に硫化剤（thiation agent）と反応させることにより、対応する式（I''）：
【化５】
2013502393.tif 000008
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は、実施態様中と同義であり、そしてＡは、低級アルコキシである］で示される化合物にすることができる方法である。
【０１８２】
本発明の１つの実施態様は、上記と同義の製造法により製造される、式（Ix）の化合物である。
【０１８３】
本発明の１つの実施態様は、上記と同義の製造法により入手できる、式（Ix）の化合物である。
【０１８４】
本発明の１つの実施態様は、治療活性物質として使用するための、実施態様のいずれか中と同義の式（Ｉ）又は（Ix）の化合物である。
【０１８５】
本発明の１つの実施態様は、ＢＡＣＥ１及び／又はＢＡＣＥ２活性の阻害薬として使用するための、実施態様のいずれか中と同義の式（Ｉ）又は（Ix）の化合物である。
【０１８６】
本発明の１つの実施態様は、ＢＡＣＥ１活性の阻害において使用するための、実施態様のいずれか中と同義の式（Ｉ）又は（Ix）の化合物である。
【０１８７】
本発明の１つの実施態様は、ＢＡＣＥ２活性の阻害において使用するための、実施態様のいずれか中と同義の式（Ｉ）又は（Ix）の化合物である。
【０１８８】
本発明の１つの実施態様は、ＢＡＣＥ１及びＢＡＣＥ２活性の阻害において使用するための、実施態様のいずれか中と同義の式（Ｉ）又は（Ix）の化合物である。
【０１８９】
本発明の１つの実施態様は、ＢＡＣＥ１又はＢＡＣＥ２活性の阻害において使用するための、実施態様のいずれか中と同義の式（Ｉ）又は（Ix）の化合物である。
【０１９０】
本発明の１つの実施態様は、β−アミロイドレベル及び／又はβ−アミロイドオリゴマー及び／又はβ−アミロイド斑及び更にはアミロイド沈着の増加を特徴とする疾患及び障害、特にアルツハイマー病の治療的及び／又は予防的処置用の治療活性物質として使用するための、実施態様のいずれか中と同義の式（Ｉ）又は（Ix）の化合物である。
【０１９１】
本発明の１つの実施態様は、アルツハイマー病の治療的及び／又は予防的処置用の治療活性物質として使用するための、実施態様のいずれか中と同義の式（Ｉ）又は（Ix）の化合物である。
【０１９２】
本発明の１つの実施態様は、糖尿病、特に２型糖尿病の治療的及び／又は予防的処置用の治療活性物質として使用するための、実施態様のいずれか中と同義の式（Ｉ）又は（Ix）の化合物である。
【０１９３】
本発明の１つの実施態様は、２型糖尿病の治療的及び／又は予防的処置用の治療活性物質として使用するための、実施態様のいずれか中と同義の式（Ｉ）又は（Ix）の化合物である。
【０１９４】
本発明の１つの実施態様は、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、動脈血栓症、自己免疫／炎症性疾患、乳癌のような癌、心筋梗塞及び卒中のような心血管疾患、皮膚筋炎、ダウン症候群、消化器疾患、多形膠芽腫、グレーブス病、ハンチントン病、封入体筋炎（ＩＢＭ）、炎症反応、カポジ肉腫、コストマン病、エリテマトーデス、マクロファージ性筋膜炎、若年性特発性関節炎、肉芽腫性関節炎、悪性黒色腫、多発性骨髄腫、慢性関節リウマチ、シェーグレン症候群、脊髄小脳失調症１型、脊髄小脳失調症７型、ウィップル病又はウィルソン病の治療的及び／又は予防的処置用の治療活性物質として使用するための、実施態様のいずれか中と同義の式（Ｉ）又は（Ix）の化合物である。
【０１９５】
本発明の１つの実施態様は、活性成分として実施態様のいずれか中と同義の化合物、並びに薬学的に許容しうる担体及び／又は薬学的に許容しうる補助物質を含む、医薬組成物である。
【０１９６】
本発明の１つの実施態様は、β−アミロイドレベル及び／又はβ−アミロイドオリゴマー及び／又はβ−アミロイド斑及び更にはアミロイド沈着の増加を特徴とする疾患及び障害、特にアルツハイマー病の治療的及び／又は予防的処置用の医薬品の製造のための、実施態様のいずれか中と同義の化合物の使用である。
【０１９７】
本発明の１つの実施態様は、アルツハイマー病の治療的及び／又は予防的処置用の医薬品の製造のための、実施態様のいずれか中と同義の化合物の使用である。
【０１９８】
本発明の１つの実施態様は、糖尿病、特に２型糖尿病の治療的及び／又は予防的処置用の医薬品の製造のための、実施態様のいずれか中と同義の化合物の使用である。
【０１９９】
本発明の１つの実施態様は、２型糖尿病の治療的及び／又は予防的処置用の医薬品の製造のための、実施態様のいずれか中と同義の化合物の使用である。
【０２００】
本発明の１つの実施態様は、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、動脈血栓症、自己免疫／炎症性疾患、乳癌のような癌、心筋梗塞及び卒中のような心血管疾患、皮膚筋炎、ダウン症候群、消化器疾患、多形膠芽腫、グレーブス病、ハンチントン病、封入体筋炎（ＩＢＭ）、炎症反応、カポジ肉腫、コストマン病、エリテマトーデス、マクロファージ性筋膜炎、若年性特発性関節炎、肉芽腫性関節炎、悪性黒色腫、多発性骨髄腫、慢性関節リウマチ、シェーグレン症候群、脊髄小脳失調症１型、脊髄小脳失調症７型、ウィップル病又はウィルソン病の治療的及び／又は予防的処置用の医薬品の製造のための、実施態様のいずれか中と同義の化合物の使用である。
【０２０１】
本発明の１つの実施態様は、ＢＡＣＥ１及び／又はＢＡＣＥ２活性の阻害において使用するための、実施態様のいずれか中と同義の化合物の使用である。
【０２０２】
本発明の１つの実施態様は、ＢＡＣＥ１活性の阻害において使用するための、実施態様のいずれか中と同義の化合物の使用である。
【０２０３】
本発明の１つの実施態様は、ＢＡＣＥ２活性の阻害において使用するための、実施態様のいずれか中と同義の化合物の使用である。
【０２０４】
本発明の１つの実施態様は、ＢＡＣＥ１及びＢＡＣＥ２活性の阻害において使用するための、実施態様のいずれか中と同義の化合物の使用である。
【０２０５】
本発明の１つの実施態様は、ＢＡＣＥ１又はＢＡＣＥ２活性の阻害において使用するための、実施態様のいずれか中と同義の化合物の使用である。
【０２０６】
本発明の１つの実施態様は、β−アミロイドレベル及び／又はβ−アミロイドオリゴマー及び／又はβ−アミロイド斑及び更にはアミロイド沈着の増加を特徴とする疾患及び障害、特にアルツハイマー病の治療的及び／又は予防的処置のための、実施態様のいずれか中と同義の化合物の使用である。
【０２０７】
本発明の１つの実施態様は、アルツハイマー病の治療的及び／又は予防的処置のための、実施態様のいずれか中と同義の化合物の使用である。
【０２０８】
本発明の１つの実施態様は、糖尿病、特に２型糖尿病の治療的及び／又は予防的処置のための、実施態様のいずれか中と同義の化合物の使用である。
【０２０９】
本発明の１つの実施態様は、２型糖尿病の治療的及び／又は予防的処置のための、実施態様のいずれか中と同義の化合物の使用である。
【０２１０】
本発明の１つの実施態様は、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、動脈血栓症、自己免疫／炎症性疾患、乳癌のような癌、心筋梗塞及び卒中のような心血管疾患、皮膚筋炎、ダウン症候群、消化器疾患、多形膠芽腫、グレーブス病、ハンチントン病、封入体筋炎（ＩＢＭ）、炎症反応、カポジ肉腫、コストマン病、エリテマトーデス、マクロファージ性筋膜炎、若年性特発性関節炎、肉芽腫性関節炎、悪性黒色腫、多発性骨髄腫、慢性関節リウマチ、シェーグレン症候群、脊髄小脳失調症１型、脊髄小脳失調症７型、ウィップル病又はウィルソン病のの治療的及び／又は予防的処置のための、実施態様のいずれか中と同義の化合物の使用である。
【０２１１】
本発明の１つの実施態様は、ＢＡＣＥ１及び／又はＢＡＣＥ２活性の阻害において使用するための方法であって、実施態様のいずれか中と同義の化合物をヒト又は動物に投与することを含む方法である。
【０２１２】
本発明の１つの実施態様は、ＢＡＣＥ１活性の阻害において使用するための方法であって、実施態様のいずれか中と同義の化合物をヒト又は動物に投与することを含む方法である。
【０２１３】
本発明の１つの実施態様は、ＢＡＣＥ２活性の阻害において使用するための方法であって、実施態様のいずれか中と同義の化合物をヒト又は動物に投与することを含む方法である。
【０２１４】
本発明の１つの実施態様は、ＢＡＣＥ１及びＢＡＣＥ２活性の阻害において使用するための方法であって、実施態様のいずれか中と同義の化合物をヒト又は動物に投与することを含む方法である。
【０２１５】
本発明の１つの実施態様は、ＢＡＣＥ１又はＢＡＣＥ２活性の阻害において使用するための方法であって、実施態様のいずれか中と同義の化合物をヒト又は動物に投与することを含む方法である。
【０２１６】
本発明の１つの実施態様は、ＢＡＣＥ１及び／又はＢＡＣＥ２活性の阻害において使用するための、特にβ−アミロイドレベル及び／又はβ−アミロイドオリゴマー及び／又はβ−アミロイド斑及び更にはアミロイド沈着の増加を特徴とする疾患及び障害、アルツハイマー病、糖尿病又は２型糖尿病の治療的及び／又は予防的処置のための方法であって、実施態様のいずれかの式（Ｉ）の化合物をヒト又は動物に投与することを含む方法である。
【０２１７】
本発明の１つの実施態様は、ＢＡＣＥ１及び／又はＢＡＣＥ２活性の阻害において使用するための、特に筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、動脈血栓症、自己免疫／炎症性疾患、乳癌のような癌、心筋梗塞及び卒中のような心血管疾患、皮膚筋炎、ダウン症候群、消化器疾患、多形膠芽腫、グレーブス病、ハンチントン病、封入体筋炎（ＩＢＭ）、炎症反応、カポジ肉腫、コストマン病、エリテマトーデス、マクロファージ性筋膜炎、若年性特発性関節炎、肉芽腫性関節炎、悪性黒色腫、多発性骨髄腫、慢性関節リウマチ、シェーグレン症候群、脊髄小脳失調症１型、脊髄小脳失調症７型、ウィップル病又はウィルソン病の治療的及び／又は予防的処置のための方法である。
【０２１８】
更に本発明は、全ての光学異性体、即ち、ジアステレオ異性体、ジアステレオマー混合物、ラセミ混合物、全てのこれらの対応するエナンチオマー及び／又は互変異性体、更にはこれらの溶媒和物を包含する。
【０２１９】
式（Ｉ）の化合物は、１個以上の不斉中心を含有することができ、よってラセミ体、ラセミ混合物、単一エナンチオマー、ジアステレオマー混合物及び個々のジアステレオマーとして存在することができる。分子上の種々の置換基の性質に応じて、追加の不斉中心が存在してもよい。このような各不斉中心により、独立に２個の光学異性体が生じ、そして可能な光学異性体及びジアステレオマーの全ては、混合物として及び純粋又は部分精製化合物として本発明に包含されることとなる。本発明は、これらの化合物のこのような全ての異性体形を包含するものである。これらのジアステレオマーの独立した合成又はこれらのクロマトグラフィー分離は、本明細書に開示される方法の適切な修飾により、当該分野において既知のとおり達成することができる。これらの絶対立体化学は、必要ならば、既知の絶対立体配置の不斉中心を含有する試薬で誘導体化された、結晶性生成物又は結晶性中間体のＸ線結晶法により決定できる。必要に応じて、本化合物のラセミ混合物は、個々のエナンチオマーが単離されるように分離することができる。分離は、化合物のラセミ混合物をエナンチオマーとして純粋な化合物にカップリングさせてジアステレオマー混合物を生成させ、続いて個々のジアステレオマーを分別結晶法又はクロマトグラフィーのような標準法により分離するというような、当該分野で周知の方法により実施することができる。式（Ｉ）の化合物の異性体の好ましい例は、式（Ia）、（Ib）、（Ic）又は（Id）の化合物（ここで、残基は、実施態様に記載される意味を有する）である。好ましいのは、式（Ib）又は（Id）の化合物である。
【０２２０】
【化６】
2013502393.tif 000009
【０２２１】
光学的に純粋なエナンチオマーが提供される実施態様において、光学的に純粋なエナンチオマーとは、この化合物が、＞９０重量％の目的異性体を、好ましくは＞９５重量％の目的異性体を、又は更に好ましくは＞９９重量％の目的異性体を含有することを意味する（該重量パーセントはこの化合物の異性体の総重量に基づく）。キラルとして純粋な化合物又はキラル豊富化合物は、キラル選択的合成法により、又はエナンチオマーの分離により調製することができる。エナンチオマーの分離は、最終生成物について、あるいは適切な中間体について実施できる。
【０２２２】
式（Ｉ）の化合物はまた、そのそれぞれの互変異性体として存在することができる。
【０２２３】
式（Ｉ）の化合物は、以下のスキームにより調製することができる。出発物質は、市販されているか、又は既知の方法により調製することができる。特に断りない限り、前に定義された任意の残基及び変数は、前に定義された意味を持ち続ける。
【０２２４】
式（Ｉ）の化合物は、例えば、スキーム１〜４に例示されるような幾つかの合成経路により調製することができる。本発明の式（Ｉ）の化合物の調製は、逐次又は収束合成経路において実施することができる。本発明の化合物の合成法は、以下のスキーム１〜４に示される。反応及び生じる生成物の精製を実施するのに必要な技能は、当業者には知られている。以下の製造法の説明において使用される置換基及び添え字は、特に断りない限り、本明細書に与えられた意味を有する。
【０２２５】
更に詳細には、式（Ｉ）の化合物は、後述の方法により、実施例に与えられる方法により、又は類似の方法により製造することができる。個々の反応工程に適切な反応条件は、当業者には知られている。反応順序は、後述のスキームに表示されるものに限定されるのではなく、出発物質及びそのそれぞれの反応性に応じて、反応工程の順序は自由に変更することができる。出発物質は、市販されているか、あるいは後述の方法と類似の方法により、説明中若しくは実施例中に引用される文献に記載される方法により、又は当該分野において既知の方法により調製することができるかのいずれかである。
【０２２６】
スキーム１〜４に記載される式（Ｉ）の化合物は、特に限定されないが、イオン交換クロマトグラフィー、固相抽出、液液抽出、シリカクロマトグラフィー、結晶化及び分取ＨＰＬＣのような、当業者には既知の方法により単離及び精製することができる。
【０２２７】
スキーム１により、一般式（IV）（式中、Ｙは、ハロゲン、例えば、臭素のような脱離基の意味を有する）のケトンは、シアン化カリウムのようなシアン化物と、炭酸アンモニウムと一緒に、アルコール（例えば、エタノール）、水又はテトラヒドロフラン及びこれらの混合物のような極性溶媒中で反応させることができ、式（Ｖ）のヒダントインが生成する。このヒダントインは次に、水酸化ナトリウムのような塩基又は硫酸のような強酸を含む水で、周囲温度から還流温度の範囲の温度で処理することができ、式（VI）のアミノ酸が得られる。式（VIII）のアミノアルコールは、メタノール又はエタノールのような低級アルコールでの式（VI）の酸のエステル化と、これに続く水素化アルミニウムリチウム又は他の適切な試薬での式（VII）の生じるアミノエステルの還元とによって得られる（両工程とも当業者には既知の条件下で実行される）。式（VIII）のアミノアルコールのＮ−アシル化は、ベンゾトリアゾール誘導体、例えば、ヘキサフルオロリン酸Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム（ＨＢＴＵ）などのような縮合試薬を用いた不活性溶媒中でのクロロ酢酸のようなハロゲン化酢酸誘導体との、又はトリエチルアミンのような塩基の存在下で不活性溶媒中での塩化クロロアセチルのような酸塩化物誘導体との縮合（両法とも当業者には既知の条件下で）により達成でき、式（IX）のアセチル誘導体が得られる。式（Ｘ）のラクタムは、カリウムtert−ブチラートのような塩基での、tert−ブタノールのような溶媒中で、室温から還流温度の範囲の温度での式（IX）のアルコールの環化により調製することができる。式（XI）のイミノエーテルは、アルキルオキソニウム塩、例えば、テトラフルオロホウ酸トリメチルオキソニウム又はテトラフルオロホウ酸トリエチルオキソニウムでの式（Ｘ）のラクタムの処理により合成することができる。一般式（IV）の市販されていないケトンは、スキーム１に描かれているような経路により、又は当業者には既知の他の経路により合成することができる。式（III）のワインレブ（Weinreb）アミドは、式（II）の酸とＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンとの標準縮合反応により、又はトリエチルアミン／ジクロロメタンのような標準条件を用い、塩化オキサリル又は塩化チオニルのような試薬を用いた式（II）の酸の塩化アシルの中間体形成により得ることができる。式（III）のアミドは、塩化メチルマグネシウムのような有機金属と、テトラヒドロフラン又はジエチルエーテルのような不活性非プロトン性溶媒中で反応させることができ、式（IV）の目的ケトンが得られる。
【０２２８】
【化７】
2013502393.tif 000010
スキーム１：  中間体エーテル（XI）の合成
【０２２９】
式（XIII）のアニリン誘導体への更なる変換について、ハロゲン化アリールのＰｄ（０）触媒アミノ化反応を適用することができるが、ここで、当該分野において報告された（Organic Letters, 2001, 3(21), 3417-3419又はBioorganic & Medicinal Chemistry Letters 14(2004), 6011-6016）ようにアンモニア同等物としてリチウムビス（トリメチルシリル）アミド、トリフェニルシリルアミン、又はベンゾフェノンイミンが使用される。スキーム２では、式（XII）のベンゾフェノンイミン誘導体に至る反応、更にはアニリン誘導体（XIII）が得られる酸性条件下でのそれの開裂が例証される。
【０２３０】
式（XIV）のアミドの合成は、例えば、活性化アシル誘導体、例えば、ハロゲン化アシル若しくは無水物との反応によるか、又は縮合試薬としてカルボジイミド類、例えば、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド、若しくはベンゾトリアゾール誘導体、例えば、ヘキサフルオロリン酸Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム（ＨＢＴＵ）などを用いる酸の縮合反応によるなどの標準法によって実行することができる。
【０２３１】
式（XV）のイミノエーテルは、アルキルオキソニウム塩、例えば、テトラフルオロホウ酸トリメチルオキソニウム又はテトラフルオロホウ酸トリエチルオキソニウムでの式（XIV）のラクタムの処理により得ることができる。
【０２３２】
塩化アンモニウムのようなアンモニウム塩での、アルコール、例えば、メタノールのような極性溶媒中での式（XV）のイミノエーテルの処理により、式（I'）の最終化合物が得られる。
【０２３３】
【化８】
2013502393.tif 000011
スキーム２：  式（I'）の化合物の合成
【０２３４】
あるいは、式（I'）の化合物は、以下のとおり得ることができる：スキーム３により、テトラヒドロフラン又はトルエンのような溶媒中で、−７８℃〜０℃の間の温度でブチルリチウムのような強塩基によって生じるメチルトリフェニル−ホスホニウムイリドを生成させ、次に式（IV）のケトンを加えることによって、式（XVI）の目的アルケンが得られる。次いでこのアルケンは、ジエチルエーテル又は酢酸エチルとアセトニトリルとの混合物のような溶媒中で、シアン酸銀とヨウ素との混合物と反応させることができる。生じる式（XVII）のヨードイソシアナートは次に、tert−ブタノールのようなアルコール及びトリエチルアミン又はヒューニッヒ塩基のような塩基と共に加熱することができ、式（XVIII）のオキサゾリジノンが得られる。水酸化リチウムのような塩基水溶液での生じる式（XVIII）のオキサゾリジノンの加水分解により、式（VIII）のアミノアルコールが得られる。
【０２３５】
式（VIII）のアミノアルコールのＮ−アシル化は、ベンゾトリアゾール誘導体、例えば、ヘキサフルオロリン酸Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム（ＨＢＴＵ）などのような縮合試薬を用いた不活性溶媒中でのクロロ酢酸のようなハロゲン化酢酸誘導体との、又はトリエチルアミンのような塩基の存在下で不活性溶媒中での塩化クロロアセチルのようなハロゲン化酢酸誘導体との縮合（両法とも当業者には既知の条件下で）により達成でき、式（IX）のアセチル誘導体が得られる。式（Ｘ）のラクタムは、カリウムtert−ブチラートのような塩基での、tert−ブタノールのような溶媒中で、室温から還流温度の範囲の温度での式（IX）のアルコールの環化により調製することができる。
【０２３６】
更なる変換については、式（XII）のベンゾフェノンイミン誘導体は、当業者には既知の条件下でローソン試薬で処理することにより、式（XIX）のチオラクタムが得られる。アニリン誘導体（XX）への酸性条件下での式（XIX）のベンゾフェノンイミンの開裂と、これに続く式（XXI）のアミドの合成は、スキーム２について既に記載されたような標準法により実行できる。あるいは、式（XX）のアニリン誘導体は、ローソン試薬での式（XIII）のラクタムの処理（スキーム２）により得ることができる。tert−ブチルヒドロペルオキシドのような酸化試薬での式（XXI）のチオラクタムの処理とこれに続くアンモノリシスか、又はメタノール中のアンモニア単独での処理のいずれかによって、式（I'）の最終化合物が得られる。
【０２３７】
この条件の更に正確な説明は、構成要素Ｅの調製において与えられる。
【０２３８】
【化９】
2013502393.tif 000012
スキーム３：  式（I'）の化合物の合成
【０２３９】
【化１０】
2013502393.tif 000013
スキーム４：  式（I''）の化合物の合成
【０２４０】
Ｘ＝Ｓである一般式（Ｉ）の化合物（I''）は、式（I'）の化合物とローソン試薬のような硫化剤との当業者には既知の条件下での反応により調製することができ、式（I''）の対応するチオアミドが得られる。
【０２４１】
【化１１】
2013502393.tif 000014
スキーム５：  式（I'''）の化合物の合成
【０２４２】
式（I'''）の化合物は、以下のとおり調製することができる：式（XIX）のチオラクタムから出発して、メタノール、エタノール又は水のようなプロトン性溶媒（好ましくはメタノール）中のアンモニアの溶液との、tert−ブチルヒドロペルオキシドのような弱い酸化剤の存在又は不存在下で、０〜６０℃の間の温度での、好ましくは酸化剤の存在下で２３℃での、又は酸化剤の非存在下での５０〜６０℃での反応。
【０２４３】
式（XXII）の中間体ベンゾフェノンイミンは、硫酸又は塩酸のような鉱酸（好ましくは塩酸）水溶液により、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン又は１，４−ジオキサンのような溶媒（好ましくは１，４−ジオキサン）中で、０〜２３℃の間の温度で、好ましくは２３℃で、式（XXIII）のアニリンへと加水分解することができる。
【０２４４】
式（XXIII）のアニリンと酸との式（I'''）の化合物への選択的縮合は、縮合剤として塩化４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウム水和物（ＤＭＴＭＭ）の、メタノール又はエタノールのようなプロトン性溶媒（好ましくはメタノール）中での、０〜２３℃の間の温度での、好ましくは４℃での使用により達成した。
【０２４５】
【化１２】
2013502393.tif 000015
スキーム６：  式（I''''）の化合物の合成
【０２４６】
式（I''''）の化合物もまた以下のとおり調製することができる：式（XI）のイミノエーテルから出発して、塩化アンモニウムのようなアンモニウム塩での、アルコール、好ましくはメタノールのようなプロトン性溶媒中での処理によって、式（XXIV）のアミンが得られる。
【０２４７】
式（XXIV）の中間体アミンは、トリフェニルメチル誘導体のような基により、好ましくは４，４’−ジメトキシトリフェニルメチルにより保護することができる。この反応は、不活性溶媒、例えば、ジクロロメタン中で、０℃〜室温の間の温度で実行することができ、式（XXV）のＮ−保護アミンが得られる。
【０２４８】
式（XXVII）のアニリン誘導体への変換は、式（XXVIII）のベンゾフェノンイミン誘導体と、前記のとおりのそれの加水分解を介する一連の反応により達成できる。
【０２４９】
式（XXVII）のアニリンと酸との式（XXVIII）の化合物へのカップリングは、カルボジイミド又はウロニウム塩のような適切なカップリング剤（例えば、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチル−カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、テトラフルオロホウ酸Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム（ＴＢＴＵ）及びヘキサフルオロリン酸１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシド（ＨＡＴＵ）など）により、塩基性条件下で、即ち、塩基、好ましくはジイソプロピルエチルアミン若しくはトリエチルアミンのようなアルキルアミン、又はＮ−メチルモルホリン若しくは４−（ジメチルアミノ）−ピリジンのような第３級アミンの存在下で達成できる。この反応は、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド又はジクロロメタンのような適切な溶媒中で、０℃〜周囲温度の間の温度で行われる。更には縮合剤として塩化４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウム水和物（ＤＭＴＭＭ）を用いることにより、メタノール又はエタノールのようなプロトン性溶媒（好ましくはメタノール）中で、０〜２３℃の間の温度で、好ましくは４℃で。
【０２５０】
式（XXVIII）の化合物中のＮ−保護基は、トリフルオロ酢酸のような酸により、不活性溶媒、例えば、ジクロロメタン中で、０〜２３℃の間の温度で開裂することができ、式（I''''）の化合物が得られる。
【０２５１】
【化１３】
2013502393.tif 000016
スキーム７：  式（VIII）及び（VIIIa）のアミノアルコールのエナンチオ選択的合成
【０２５２】
一般式（VIIIa）の化合物は、以下のとおりエナンチオ選択的に調製することができる：一般式（XXIX）のα−ケトエステルは、T.P. Tang & J.A. Ellman, J. Org. Chem. 1999, 64, 12と同様に、アリールケトン基とスルフィンアミド、例えば、アルキルスルフィンアミド、この場合に最も好ましくは（Ｓ）−（−）−tert−ブチルスルフィンアミドとの、例えば、チタン（IV）アルコキシド、更に好ましくはチタン（IV）エトキシドのようなルイス酸の存在下で、エーテル、例えば、ジエチルエーテル又は更に好ましくはテトラヒドロフランのような溶媒中での縮合により、一般式（XXX）のスルフィニルイミンに変換することができる。
【０２５３】
一般式（XXXI）のエステルへの又は直接一般式（XXXII）のアルコールへのスルフィニルイミン（XXX）の変換は、Tang & Ellmanに報告されたように、キラル配向基により立体選択的に進行する。
【０２５４】
一般式（XXX）のスルフィニルイミンは、有機金属試薬、例えば、有機リチウム又はグリニャール試薬で、エーテル、例えば、ジエチルエーテル又は更に好ましくはテトラヒドロフランのような溶媒中で、−７８℃から出発して最後には２３℃まで上昇する温度で処理することができ、一般式（XXXI）のエステルが生じる。
【０２５５】
一般式（XXXI）のこれらのエステルは、次に別の有機金属試薬、例えば、有機リチウム又はグリニャール試薬で、エーテル、例えば、ジエチルエーテル又は更に好ましくはテトラヒドロフランのような溶媒中で、−７８℃から出発して最後には２３℃まで上昇する温度で処理することができ、一般式（XXXII）（式中、Ｒ１は、Ｒ４及びＲ５と異なっていてもよい）のアルコールが生じる。
【０２５６】
あるいは、一般式（XXXI）のエステルは、例えば、水素化アルミニウムリチウム又は更に好ましくは水素化ホウ素リチウムのような還元剤との、例えば、ジエチルエーテル又は更に好ましくはテトラヒドロフランのようなエーテル溶媒中での、０〜５０℃の間の温度での、好ましくは２３℃での反応により、一般式（XXXII）（式中、Ｒ４及びＲ５は、水素である）のアルコールに還元することができ、アミノアルコール（VIII）が得られる。
【０２５７】
一般式（XXXII）（式中、Ｒ１、Ｒ４及びＲ５は、全て同じ種類である）の化合物が望まれるならば、一般式（XXX）のスルフィニルイミンは、大過剰の有機金属試薬、例えば、有機リチウム又はグリニャール試薬で、エーテル、例えば、ジエチルエーテル又は更に好ましくはテトラヒドロフランのような溶媒中で、−７８℃から出発して最後には２３℃まで上昇する温度で処理することができ、一般式（XXXII）のアルコールが直接生じる。
【０２５８】
一般式（XXXII）（式中、Ｒ１、Ｒ４及びＲ５は、全て異なる種類である）の化合物が望まれるならば、一般式（XXX）中のエチルエステルの代わりにワインレブアミドのスルフィニルイミン（例えば、Journal of Organic Chemistry (1995), 60(16), 5016-23に報告されるとおり）は、逐次（最初にＲ１、次にＲ４そして最後にＲ５の導入）有機金属試薬、例えば、有機リチウム又はグリニャール試薬で、エーテル、例えば、ジエチルエーテル又は更に好ましくはテトラヒドロフランのような溶媒中で、−７８℃から出発して毎回最後には２３℃まで上昇する温度で処理することができ、そして各工程の塩化アンモニウム水溶液での後処理後（workup）、最初に一般式（XXXI）のエチルエステルの代わりに対応するワインレブアミド、次にＲ１及びＲ４を有するケトン、そして最後に一般式（XXXII）のアルコールが得られる。
【０２５９】
一般式（VIII）のキラルアミノアルコールが得られる一般式（XXXII）のアルコール中のキラル配向基の加水分解は、鉱酸、例えば、硫酸又は好ましくは塩酸により、エーテル、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン又は更に好ましくは１，４−ジオキサンのような溶媒中で達成できる。
【０２６０】
【化１４】
2013502393.tif 000017
スキーム８：  式（VIII）及び（VIIIa）のアミノアルコールの代替のエナンチオ選択的合成
【０２６１】
一般式（VIII）のキラルアミノアルコールへの代替の合成手段として、以下の経路を利用できる：一般式（IV）の芳香族ケトンは、T.P. Tang & J.A. Ellman, J. Org. Chem. 1999, 64, 12と同様に、アリールケトン基とスルフィンアミド、例えば、アルキルスルフィンアミド、この場合に最も好ましくは（Ｒ）−（＋）−tert−ブチルスルフィンアミドとの、例えば、チタン（IV）アルコキシド、更に好ましくはチタン（IV）エトキシドのようなルイス酸の存在下で、エーテル、例えば、ジエチルエーテル又は更に好ましくはテトラヒドロフランのような溶媒中での縮合により、一般式（XXXIII）のスルフィニルイミンに変換することができる。
【０２６２】
一般式（XXXIV）のニトリルへのスルフィニルイミン（XXXIII）の変換は、Tang & Ellmanに又はA. Avenoza, J.H. Busto, F. Corzana, J.M. Peregrina, D. Sucunza, M.M. Zurbano in Synthesis 2005, (4), 575-578に報告されたように、キラル配向基により立体選択的に進行する。
【０２６３】
一般式（XXXIII）のスルフィニルイミンは、混合アルキルアルコキシドアルミニウムシアン化物試薬、例えば、エチルアルミニウムシアノイソプロポキシド［ＥｔＡｌ（Ｏ−ｉ−Ｐｒ）ＣＮ］で、エーテル、例えば、ジエチルエーテル又は更に好ましくはテトラヒドロフランのような溶媒中で、−７８℃から出発して最後には−１０℃まで上昇する温度で処理することができ、例えば、A. Avenoza, J.H. Busto, F. Corzana, J.M. Peregrina, D. Sucunza, M.M. Zurbano in Synthesis 2005, (4), 575-578に報告されたように一般式（XXXIV）のニトリルが生じる。
【０２６４】
最初にキラルアミノニトリルが得られる一般式（XXXIV）のニトリル中のキラル配向基の加水分解は、鉱酸、例えば、硫酸又は好ましくは塩酸により、エーテル、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン又は更に好ましくは１，４−ジオキサンのような溶媒中で達成でき、続いて鉱酸、例えば、無水塩酸又は好ましくは硫酸との、脂肪族アルコール、例えば、エタノール又は更に好ましくはメタノールのような溶媒中で、２３〜８０℃の温度での別の酸性反応により、一般式（XXXV）のキラルアミノエステルが得られる。
【０２６５】
一般式（XXXV）のキラルアミノエステルは、有機金属試薬、例えば、有機リチウム又はグリニャール試薬で、エーテル、例えば、ジエチルエーテル又は更に好ましくはテトラヒドロフランのような溶媒中で、−７８℃から出発して最後には２３℃まで上昇する温度で処理することができ、一般式（VIIIa）のキラルアミノアルコールが生じる。
【０２６６】
また一般式（XXXV）のキラルアミノエステルは、例えば、水素化ホウ素リチウム又は更に好ましくは水素化アルミニウムリチウムのような還元剤との、例えば、ジエチルエーテル又は更に好ましくはＴＨＦのようなエーテル溶媒中での、０〜５０℃の間の温度での、好ましくは２３℃での反応により、一般式（VIII）（式中、Ｒ４及びＲ５は、水素である）のキラルアミノアルコールに還元することができる。
【０２６７】
【化１５】
2013502393.tif 000018
スキーム９：  中間体ラクタムの合成
【０２６８】
式（Xa）の中間体ラクタムは、以下のとおり得ることができる：式（VIII）のアミノアルコールの選択的Ｎ−保護は、ベンズアルデヒドでの、好ましくは４−メトキシベンズアルデヒドでの、水素化ホウ素ナトリウム又はシアノ水素化ホウ素ナトリウムのような還元剤、好ましくはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムの存在下での還元的アミノ化により達成でき、式（XXXVI）のアミンが得られる。
【０２６９】
有利には、化合物（XXXVI）のＯ−保護は、フッ化物により開裂可能なシリル基、例えば、tert−ブチルジメチルシリルにより達成できるが、これは同時に後で式（XXXVIII）の化合物の環化工程において塩基として作用することができ、式（XXXIX）の化合物が得られる。
【０２７０】
これより前に、式（XXXVII）のジ保護アミノアルコールのＮ−アシル化は、場合により２位でＲ６（上記と同義を有する）によって置換されている、ハロゲン化プロピオン酸誘導体との縮合により達成できる。このような縮合の条件は、当業者には既知であり、好ましくは、有機溶媒として、例えばクロロホルムを、そして塩基水溶液として炭酸水素ナトリウムを用いて二相系を形成する、酸塩化物のためのショッテン・バウマン条件を適用したことにより、式（XXXVIII）のアミドが得られた。
【０２７１】
式（XXXIX）の化合物のＮ−保護基の開裂は、好ましくは強酸、例えば、トリフルオロメタンスルホン酸により、アニソールの存在下で、そしてトリフルオロ酢酸を溶媒として達成でき、式（Xa）のラクタムが得られる。
【０２７２】
あるいは、式（Xa）の中間体ラクタムは、場合により２位でＲ６（上記と同義を有する）によって置換されているハロゲン化プロピオン酸誘導体での式（VIII）のアミノアルコールの直接選択的Ｎ−アシル化により得ることができる。不活性有機溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、又はアセトニトリル中での、有機塩基、例えば、トリエチルアミンの存在下での、０〜２３℃の間の温度での対応する酸塩化物の反応によって、式（IXa）のアミドが得られた。
【０２７３】
式（Xa）のラクタムの環化は、塩基、例えば、tert−ブタノラートによる、tert−ブタノールのような溶媒中での１０℃〜還流温度の範囲の温度での式（IXa）のアミドの処理により達成できる。
【０２７４】
更には、式（Xa）のラクタムは、ハロゲン化４−メチルオキシベンジル又はハロゲン化３，４−ジメトキシベンジルのようなハロゲン化ベンジル（好ましくは臭化４−メチルオキシベンジル）での、塩基、例えば、tert−ブタノラートの存在下での、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような不活性有機溶媒中での処理による、式（Ｘ）のラクタムのＮ−アルキル化によって調製することができ、式（XL）のＮ−保護ラクタムが得られる。
【０２７５】
式（XXXIX）の化合物は、アルキル化剤又はベンジル化剤、例えば、ヨードメタン又は臭化ベンジルでの、リチウムジイソプロピルアミドのような塩基の存在下での、例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンのような不活性溶媒（好ましくはテトラヒドロフラン）中での−７５℃での式（XL）の化合物の処理により得ることができる。式（Xa）の化合物へのＮ−保護基の開裂は、前述のように達成できる。
【０２７６】
Ｒ３はＦではないという条件で、式（Xa'）の化合物は、アルキル化剤又はベンジル化剤での、前述のような条件下での式（XXXIX）の化合物の処理により得ることができる。
【０２７７】
対応するアニリン誘導体への更なる変換については、前述のように同じ手順を適用した。
【０２７８】
対応する薬学的に許容しうる酸との塩は、当業者には既知の標準法により、例えば、式（Ｉ）の化合物を例えば、ジオキサン又はテトラヒドロフランのような適切な溶媒に溶解して、適量の対応する酸を加えることにより、得ることができる。この生成物は、通常、濾過により、又はクロマトグラフィーにより単離することができる。薬学的に許容しうる塩基との塩への式（Ｉ）の化合物の変換は、そのような塩基でのそのような化合物の処理により実施することができる。このような塩を形成するための１つの可能な方法は、例えば、１／ｎ当量の塩基性塩［例えば、Ｍ（ＯＨ）ｎ（ここで、Ｍ＝金属又はアンモニウムカチオンであり、そしてｎ＝水酸化物アニオンの数である）など］の適切な溶媒（例えば、エタノール、エタノール−水混合物、テトラヒドロフラン−水混合物）中の化合物の溶液への添加によるものであり、そして蒸発又は凍結乾燥によって溶媒を除去するものである。
【０２７９】
その調製法が実施例に記載されていない場合、式（Ｉ）の化合物、更には全ての中間体生成物は、類似法により、又は本明細書に説明される方法により調製することができる。出発物質は、市販されているか、当該分野において既知であるか、又は当該分野において既知の方法により、若しくはそれと同様に調製することができる。
【０２８０】
当然のことながら、本発明における一般式（Ｉ）の化合物は、官能基で誘導体化することができ、インビボで親化合物に変換して戻すことができる誘導体が提供される。
【０２８１】
薬理試験
式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容しうる塩は、有用な薬理学的特性を持つ。本発明の化合物は、ＢＡＣＥ１及び／又はＢＡＣＥ２活性の阻害に関連することが見い出された。本化合物は、本明細書に後述の試験法により調べた。
【０２８２】
アッセイＡ
ＳＰＲに基づく方法を用いる結合試験
装置：
結合アッセイは、ＧＥヘルスケア社製のＡ１００ ＳＰＲ装置でＣＭ５センサーチップを用いて実行する。
緩衝液：
緩衝液Ａ：  １０mM酢酸塩 ｐＨ４．５
緩衝液Ｂ：  １０mM酢酸塩（ｐＨ４．６）、１５０mM ＮａＣｌ、３mM ＥＤＴＡ、０．０５％ Ｐ２０
緩衝液Ｃ：  １０mM酢酸塩（ｐＨ４．６）、１５０mM ＮａＣｌ、３mM ＥＤＴＡ、０．０５％ Ｐ２０、４％ ＤＭＳＯ
【０２８３】
ＢＡＣＥ１の固定化
完全長ＢＡＣＥ−１（ＳＦ９細胞で発現された６ｈｉｓ−標識完全長ＢＡＣＥ１）は、チップ製造業者（ＧＥヘルスケア社）が推奨する標準アミンカップリング化学プロトコールを適用して、ＣＭ５センサーチップの一カ所に固定化する。ＧＥヘルスケア社のカップリングキット（注文コードBR-1000-50）を使用する。緩衝液Ｂをランニング緩衝液として使用する。ＣＭ５センサーチップ上のカルボン酸基を、表面をＮ−ヒドロキシスクシンイミド（５５．７５mg/ml）と１−エチル−３−（３−ジアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩（３７５mg/ml）との混合物と１０分間接触させることにより活性化される。次にこの活性化表面を、緩衝液Ａに溶解したＢＡＣＥ−１の溶液（１００μg/ml）と接触させる。この接触は、目的量のタンパク質（〜１３ng/mm２のタンパク質に相当する〜１３０００RU）が表面に結合したら直ぐに終了させる。表面上の過剰のカルボジイミドエステル基は、表面を１．０Ｍエタノールアミン溶液（ｐＨ８．０）と７分間接触させることによりクエンチされる。
【０２８４】
ＢＡＣＥ２の固定化
ＢＡＣＥ２酵素細胞外ドメイン（ectodomain）（プラスミド「ｐＥＴ１７ｂ−Ｔ７−ｈｕ  ｐｒｏＢＡＣＥ２」から誘導）は、当該分野において報告されたように調製した（Ostermann et al., "Crystal Structure of Human BACE2 in Complex with a Hydroxyethylamine Transition-state Inhibitor", Journal of Molecular Biology 2006, 355, 249-261）。ＢＡＣＥ２は、チップ製造業者（ＧＥヘルスケア社）が推奨する標準アミンカップリング化学プロトコールを適用して、ＣＭ５センサーチップの一カ所に固定化する。ＧＥヘルスケア社のカップリングキット（注文コードBR-1000-50）を使用する。緩衝液Ｂをランニング緩衝液として使用する。ＣＭ５センサーチップ上のカルボン酸基を、表面をＮ−ヒドロキシスクシンイミド（５５．７５mg/ml）と１−エチル−３−（３−ジアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩（３７５mg/ml）との混合物と１０分間接触させることにより活性化する。次にこの活性化表面を、緩衝液Ａに溶解したＢＡＣＥ−２の溶液（１００μg/ml）と接触させる。この接触は、目的量のタンパク質（〜１３ng/mm２のタンパク質に相当する〜１３０００RU）が表面に結合したら直ぐに終了させる。表面上の過剰のカルボジイミドエステル基を、表面を１．０Ｍエタノールアミン溶液（ｐＨ８．０）と７分間接触させることによりクエンチされる。
【０２８５】
結合実験用の試料溶液の調製
平衡結合定数及び反応速度定数により特徴づけられる化合物を純粋なジメチルスルホキシドに溶解する（１０mM）。このジメチルスルホキシド溶液は、濃度系列の目的の出発濃度が得られるよう、かつ４％の溶液の最終ジメチルスルホキシド含量が得られるように、緩衝液Ｂ中に希釈する。次に濃度系列（１０濃度）を、１．０、０．８、０．７５、０．６６、０．５、０．５、０．５、０．５、０．５、０．５；又は０．８、０．７５、０．６６、０．５、０．５、０．５、０．５、０．５、０．５の可変希釈係数を適用して、貯蔵溶液を緩衝液Ｃで希釈することによりこの貯蔵溶液（stock solution）を作り出す。
【０２８６】
結合実験
結合実験を、緩衝液Ｃをランニング緩衝液として使用して実行する。固定化ＢＡＣＥ１及びＢＡＣＥ２タンパク質を、それぞれ並行して試料溶液流（３０μl/分）で２分間接触させる。結合反応を、リアルタイムにモニターする。接触相の後、センサーチップを再度ランニング緩衝液に接触させて、試料の解離を再度モニターする。濃度系列の各試料の後、センサー表面を充分に洗浄することにより、表面から全ての試料を除去し、それから次の溶液で新しい結合実験を開始する。各濃度系列の後、固定化ＢＡＣＥ１及びＢＡＣＥ２タンパク質の結合活性を、既知の陽性対照試料の結合曲線をモニターすることにより制御する。
【０２８７】
モニターした結合曲線からの結合パラメーターの評価
ａ）  高親和性結合物質は、しばしば時間分解された結合及び解離反応を示す。この場合、ある濃度系列の結合曲線は、１／１結合反応の反応速度論を記述する微分方程式に当てはめる。装置の製造業者が提供するソフトウェアパッケージ（Biaeval）を使用する。反応速度論の当てはめにより、反応速度定数ｋａ（M−１・s−１）及びｋｄ（s−１）並びに平衡結合定数ＫＤ（＝koff/kon）が得られる。
【０２８８】
ｂ）  低親和性結合物質は、装置によって分解できない、速い結合及び速い解離反応を示す。この場合、結合相の最後に一系列の異なる濃度について測定される平衡応答を濃度の対数に対してプロットする。得られる曲線を、シグマ（Sigma）プロットフィッティング法を用いて数学関数と一致させる。この当てはめにより、この場合には相互作用についてのＫＤ値及びそれぞれのヒル（Hill）の傾きが得られる。
【０２８９】
例示された化合物は、後述の表に示されるとおりＫＤ値＜６３μMを示し、最も好ましいものはＫＤ値＜２０μMである。
【０２９０】
細胞Ａβ−低下アッセイ：
ヒトＡＰＰｗｔ遺伝子（ＡＰＰ６９５）のｃＤＮＡを発現するベクターで安定にトランスフェクトしたヒトＨＥＫ２９３細胞を使用して、細胞アッセイにおける化合物の効力を評価した。細胞は、細胞用培地（Iscove、＋１０％（v/v）ウシ胎仔血清、グルタミン、ペニシリン／ストレプトマイシン）中９６ウェルマイクロタイタープレートに播種して約８０％コンフルエンスにし、そして化合物を、８％ ＤＭＳＯを含有するＦＣＳを含まない１／１０容量の培地中で１０×濃度で加えた（ＤＭＳＯの最終濃度を０．８％ v/vに保持した）。加湿インキュベーター中３７℃及び５％ ＣＯ２で１８〜２０時間インキュベーション後、Ａβ４０濃度の測定のために培養上清を採取した。９６ウェルＥＬＩＳＡプレート（例えば、Nunc MaxiSorb）を、Ａβ４０のＣ−末端を特異的に認識するモノクローナル抗体でコーティングした（Brockhaus et al., NeuroReport 9, 1481-1486; 1998）。例えば、１％  ＢＳＡ及び洗浄による非特異結合部位のブロッキング後、培養上清を適切に希釈して、西洋ワサビペルオキシダーゼ結合Ａβ検出抗体（例えば、抗体４Ｇ８、Senetek, Maryland Heights, MO）と一緒に加え、５〜７時間インキュベートした。続いてマイクロタイタープレートのウェルを、０．０５％トゥイーン２０を含有するトリス緩衝食塩水で充分に洗浄して、アッセイは、クエン酸緩衝液中のテトラメチルベンジジン／Ｈ２Ｏ２により発色させた（developed）。１N Ｈ２ＳＯ４１容量により反応を停止後、反応液をＥＬＩＳＡリーダー中で４５０nm波長で測定した。培養上清中のＡβの濃度を、既知量の純粋なＡβペプチドで得られた標準曲線から算出した。
【０２９１】
細胞内ＴＭＥＭ２７切断を測定することによるＢＡＣＥ阻害のアッセイ
本アッセイは、Ｉｎｓ１ｅラット細胞株における内因性細胞内ＢＡＣＥ２によるヒトＴＭＥＭ２７切断及び細胞表面から培地への脱落の阻害の原理を利用しており、次にＥＬＩＳＡアッセイにおいて検出する。ＢＡＣＥ２の阻害は、用量依存的にこの切断及び脱落を妨げる。
【０２９２】
安定な細胞株「ＩＮＳ−ＴＭＥＭ２７」は、ドキシサイクリン依存的に完全長ｈＴＭＥＭ２７を誘導発現（ＴｅｔＯｎシステムを利用）するＩＮＳ１ｅ由来細胞株を表す。細胞を、実験の間中ＲＰＭＩ１６４０＋Glutamax（Invitrogen）、ペニシリン／ストレプトマイシン、１０％ウシ胎仔血清、１００mMピルビン酸塩、５mM β−メルカプトエタノール、１００μg/ml Ｇ４１８及び１００μg/mlハイグロマイシン中で培養し、標準的ＣＯ２細胞培養インキュベーター中で３７℃で接着培養法で（inadherent culture）増殖させる。
【０２９３】
ＩＮＳ−ＴＭＥＭ２７細胞は、９６ウェルプレートに播種する。培養２日後、アッセイに必要な様々な濃度でＢＡＣＥ２阻害薬を加え、更に２時間後、ドキシサイクリンを５００ng/mlの最終濃度まで加える。細胞を更に４６時間インキュベートして、脱落ＴＭＥＭ２７の検出のために上清を採取する。
【０２９４】
ＥＬＩＳＡアッセイ（ＴＭＥＭ２７の細胞外ドメインに対して産生される（raised）、一対のマウス抗ヒト−ＴＭＥＭ２７抗体を用いる）を利用して培地中のＴＭＥＭ２７を検出する。ＢＡＣＥ２阻害のＥＣ５０を、各阻害薬濃度についてのＥＬＩＳＡ読み取り値を用いて、Excel表計算プログラム用のXLFitのような標準的曲線フィッティングソフトウェアにより算出する。
【０２９５】
アッセイ読み取り値は、ＢＡＣＥ２活性の相対的尺度を与える蛍光強度の変化の初期速度である。低値は高阻害に対応し、そして高値は低阻害に対応する。ＢＡＣＥ２に関する化合物のＩＣ５０値（即ち、酵素活性を５０％阻害する濃度）を決定するために、典型的にはこのプロテアーゼの低、高及び中度の阻害を与えるように経験的に選択された様々な濃度で１２回のアッセイを行った。ＩＣ５０値を、様々な阻害薬濃度について生じたこれらのアッセイ値及びＳ字型用量反応モデルを利用する曲線フィッティングソフトウェアのXLfit（IDBS）を用いて決定した。
【０２９６】
好ましい式（Ｉ）の化合物は、上記細胞アッセイにおいてＩＣ５０値として与えられ、かつ上記アッセイＡにおいてＫＤ値として与えられる阻害活性を有する。
【０２９７】
【表２】
2013502393.tif 000019
2013502393.tif 000020
2013502393.tif 000021
【０２９８】
医薬組成物
式Ｉの化合物および薬学的に許容されうる塩は、治療活性物質として、例えば医薬製剤の形態で使用することができる。医薬製剤は、例えば錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、経口投与することができる。しかし投与はまた、例えば坐剤の剤形で直腸内に、又は例えば注射液の剤形で非経口的に行うこともできる。
【０２９９】
式Ｉの化合物及びそれらの薬学的に許容されうる塩は、医薬製剤の製造のため、薬学的に不活性な無機又は有機の担体と共に加工することができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はそれらの誘導体、タルク、ステアリン酸又はそれらの塩などが、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬質ゼラチンカプセルのためのそのような担体として使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤のための適切な担体は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオール類等である。しかし、活性物質の性質に応じて、軟ゼラチンカプセル剤の場合は、通常担体を必要としない。液剤及びシロップ剤の製造に適切な担体は、例えば、水、ポリオール類、グリセリン、植物油等である。坐剤に適切な担体は、例えば、天然の又は硬化された油、ロウ類、脂肪類、半液体又は液体のポリオール類等である。
【０３００】
さらに医薬製剤は、薬学的に許容されうる助剤、例えば、保存剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、着香剤、浸透圧を変化させる塩、緩衝剤、マスキング剤又は酸化防止剤を含むことができる。これらはまた、更に他の治療上有用な物質を含むことができる。
【０３０１】
式Ｉの化合物又はそれらの薬学的に許容されうる塩と、治療上不活性な担体とを含有している薬剤も、本発明の目的であり、１個以上の式Ｉの化合物及び／又はそれらの薬学的に許容されうる塩と、所望により、１個以上のその他の治療上価値のある物質とを、１個以上の治療上不活性な担体と共にガレヌス製剤の投与形態にすることを含む、製造方法も、本発明の目的である。
【０３０２】
用量は、広い限界内で変化させることができ、当然ながら各特定の症例における個々の要求に適合させる必要がある。経口投与の場合には、成人の用量は、１日に約０．０１mg〜約１０００mgの一般式（Ｉ）の化合物、又は対応する量の薬学的に許容されうるその塩に変化させることができる。１日量を、１回量として又は分割量として投与してよく、加えて、必要性が示される場合、上限を超えることもできる。
【０３０３】
下記の実施例は本発明を限定することなく説明するが、単に代表的なものとして供給する。本発明による組成物の例は、以下である：
【０３０４】
例Ａ
通常の方法で、以下の組成の錠剤を製造する。
【表３】
2013502393.tif 000022
【０３０５】
製造手順
１．  成分１、２、３及び４を混合し、精製水で顆粒化する。
２．  顆粒を５０℃で乾燥させる。
３．  顆粒を適切な微粉砕装置に通す。
４．  成分５を加え、３分間混合し、適切な成形機で圧縮する。
【０３０６】
例Ｂ−１
以下の組成のカプセル剤を製造する：
【表４】
2013502393.tif 000023
【０３０７】
製造手順
１．  成分１、２及び３を適切なミキサーで３０分間混合する。
２．  成分４及び５を加え、３分間混合する。
３．  適切なカプセルに充填する。
【０３０８】
式（Ｉ）の化合物、乳糖及びトウモロコシデンプンを、最初にミキサーで、次に微粉砕機（comminuting machine）で混合する。混合物をミキサーに戻し、タルクを加え、十分に混合する。混合物を、機械により適切なカプセル、例えば硬ゼラチンカプセルに充填する。
【０３０９】
例Ｂ−２
以下の組成の軟ゼラチンカプセル剤を製造する：
【表５】
2013502393.tif 000024
【０３１０】
【表６】
2013502393.tif 000025
【０３１１】
製造手順
式（Ｉ）の化合物を、他の成分の加温溶融物に溶解し、そして混合物を適切な大きさの軟ゼラチンカプセルに充填する。充填された軟質ゼラチンカプセルを、通常の手順に従って処理する。
【０３１２】
例Ｃ
以下の組成の坐剤を製造する：
【表７】
2013502393.tif 000026
【０３１３】
製造手順
坐薬用錬剤（suppository mass）をガラス又はスチール容器中で溶解し、十分に混合し、４５℃に冷却する。その後、微粉砕した式Ｉの化合物を加え、それが完全に分散するまで撹拌する。混合物を適切な大きさの坐剤成形型に注ぎ、放置して冷却し、次に坐剤を成形型から取り外し、パラフィン紙又は金属箔で個別に包む。
【０３１４】
例Ｄ
以下の組成の注射剤を製造する：
【表８】
2013502393.tif 000027
【０３１５】
製造手順
式（Ｉ）の化合物を、ポリエチレングリコール400と注射用水（一部）の混合物に溶解する。酢酸でｐＨを５．０に調整する。水の残量を加えて、容量を１．０mlに調整する。溶液を濾過し、適切な過剰量を使用してバイアルに充填し、滅菌する。
【０３１６】
例Ｅ
以下の組成のサシェ剤を製造する：
【表９】
2013502393.tif 000028
【０３１７】
製造手順
式（Ｉ）の化合物を、乳糖、微晶質セルロース及びナトリウムカルボキシメチルセルロースと混合し、ポリビニルピロリドンの水中混合物で顆粒化する。顆粒をステアリン酸マグネシウム及び香味添加剤と混合し、サッシェに充填する。
【０３１８】
実験の部
以下の実施例は、本発明の例示のため提供される。それらは、本発明の範囲を限定するものと見なされるべきではなく、単に本発明の代表的なものとして見なされるべきである。
【０３１９】
構造ブロックＡの調製
（ＲＳ）−５−（３−アミノ−フェニル）−５−メチル−モルホリン−３−オン塩酸塩
【化１６】
2013502393.tif 000029
【０３２０】
ａ）  （ＲＳ）−５−（３−ブロモ−フェニル）−５−メチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン
【化１７】
2013502393.tif 000030
エタノール（６５ml）中の３−ブロモ−アセトフェノン（１０．０ｇ、５０mmol）、シアン化カリウム（４．９６ｇ、７５mmol）、及び炭酸アンモニウム（３３．４５ｇ、３４８mmol）の混合物を、オートクレーブ中にて１２０℃で１６時間加熱した。後処理（workup）として、反応混合物を室温に冷やし、次に水（２５０ml）及び酢酸エチル（５００ml）で処理した。水層を分離し、酢酸エチル（２５０ml）で再抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム溶液（２×２５０ml）で２回洗浄し、その後硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で蒸発させた。（ＲＳ）−５−（３−ブロモ−フェニル）−５−メチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン１３．２ｇ（理論値の９８．６％）を白色の固体として得た。生成物の純度は、更に精製することなく次の工程においてそれを使用することを可能にした。質量（計算値）Ｃ１０Ｈ９ＢｒＮ２Ｏ２  ［２６９．０９９］；（実測値）［Ｍ−Ｈ］−＝２６７、［［Ｍ＋２−Ｈ］−＝２６９。
【０３２１】
ｂ）  （ＲＳ）−２−アミノ−２−（３−ブロモ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル
【化１８】
2013502393.tif 000031
６N 水酸化ナトリウム溶液（９５．２３ml）中の（ＲＳ）−２−アミノ−２−（３−ブロモ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（１２．８１ｇ、４８mmol）の分散液を、４８時間加熱還流した。後処理として、反応混合物を氷で冷却し、ｐＨ１に達するまで塩酸（３６．５％）で処理した。混合物を減圧下で蒸発乾固した。粗（ＲＳ）−２−アミノ−２−（３−ブロモ−フェニル）−プロピオン酸塩酸塩をメタノール（５００ml）中に分散させ、０℃に冷却した。氷冷却下で、１２分以内に塩化チオニル（１８．０２ml、２４６mmol）を滴下した。添加が完了した後、反応混合物を６０時間加熱還流した。後処理として、反応混合物を室温に冷まし、減圧下で蒸発させた。白色の残留物を、水と氷の混合物（２００ml）、トリエチルアミン（１６．５ml）、及びジエチルエーテル（５００ml）で処理した。得られた懸濁液をDicaliteで濾過した；その後、水層を分離し、ジエチルエーテル（２５０ml）で再抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム溶液（２５０ml）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で蒸発させた。（ＲＳ）−２−アミノ−２−（３−ブロモ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル９．３９ｇ（理論値の７６．７％）を明黄色の油状物として得た。生成物の純度は、更に精製することなく次の工程においてそれを使用することを可能にした。質量（計算値）Ｃ１０Ｈ１２ＢｒＮＯ２  ［２５８．１１７］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５８、［Ｍ＋２−Ｈ］＋＝２６０。
【０３２２】
ｃ）  （ＲＳ）−２−アミノ−２−（３−ブロモ−フェニル）−プロパン−１−オール
【化１９】
2013502393.tif 000032
テトラヒドロフラン（３６０ml）中の（ＲＳ）−２−アミノ−２−（３−ブロモ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（９．３９ｇ、３６mmol）の溶液を、水素化アルミニウムリチウム（１．４１ｇ、３６mmol；２８２mg／２分）を用いて−５℃で少しずつ処理した。添加が完了した後、撹拌を０〜５℃で３０分間続けた。後処理として、反応混合物を−７℃に冷却し、水（９ml）を滴下した。その後、２N水酸化ナトリウム溶液（９ml）を加え、撹拌を室温で１５分間続けた。それらの灰色の懸濁液をDicaliteを通して濾過し、これをテトラヒドロフラン（２００ml）で洗浄した。濾液を減圧下で蒸発させた。粗（ＲＳ）−２−アミノ−２−（３−ブロモ−フェニル）−プロパン−１−オール８．６７ｇを無色の油状物として得た。生成物の純度は、更に精製することなく次の工程においてそれを使用することを可能にした。質量（計算値）Ｃ９Ｈ１２ＢｒＮＯ  ［２３０．１０６］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３０、［Ｍ＋２−Ｈ］＋＝２３２。
【０３２３】
ｄ）  （ＲＳ）−Ｎ−［１−（３−ブロモ−フェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル］−２−クロロ−アセトアミド
【化２０】
2013502393.tif 000033
アセトニトリル（１４０ml）中の粗（ＲＳ）−２−アミノ−２−（３−ブロモ−フェニル）−プロパン−１−オール（８．３８ｇ、３６mmol）及びトリエチルアミン（６．０８ml、４４mmol）の溶液を、クロロアセチルクロリド（３．２５ml、４０mmol）を用いて−２℃で少しずつ処理した。添加が完了した後、橙色の溶液を室温に温め、撹拌を２時間続けた。後処理として、反応物にシリカゲル（１０ｇ）を加え、それを減圧下で蒸発させ、その後、それを溶離剤としてジクロロメタン／メタノール＝１００／０〜９０／１０の傾斜を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。（ＲＳ）−Ｎ−［１−（３−ブロモ−フェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル］−２−クロロ−アセトアミド９．６２ｇ（理論値の８６％）を明褐色の油状物として得た。質量（計算値）Ｃ１１Ｈ１３ＢｒＣｌＮＯ２  ［３０６．５８９］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０６、［Ｍ＋２−Ｈ］＋＝３０８。
【０３２４】
ｅ）  （ＲＳ）−５−（３−ブロモ−フェニル）−５−メチル−モルホリン−３−オン
【化２１】
2013502393.tif 000034
２−メチル−２−ブタノール（１００ml）中の（ＲＳ）−Ｎ−［１−（３−ブロモ−フェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル］−２−クロロ−アセトアミド（５．３６ｇ、１７mmol）の溶液を、カリウムtert−ブチラート（６．６６ｇ、５８mmol）を用いて一度に処理した。最初に、温度が３０℃に上昇した；反応混合物を室温に冷やし、撹拌を１時間続けた。後処理として、反応混合物をメタノール（５０ml）で処理し、次に減圧下で蒸発させた。残留物を、溶離剤としてジクロロメタン／メタノール＝１００／０〜７５／２５の傾斜を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。（ＲＳ）−５−（３−ブロモ−フェニル）−５−メチル−モルホリン−３−オン４．１８ｇ（理論値の８８％）を白色の固体として得た。質量（計算値）Ｃ１１Ｈ１２ＢｒＮＯ２  ［２７０．１２８］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７０、［Ｍ＋２−Ｈ］＋＝＝２７２。
【０３２５】
ｆ）  （ＲＳ）−５−［３−（ベンズヒドリリデン−アミノ）−フェニル］−５−メチル−モルホリン−３−オン
【化２２】
2013502393.tif 000035
乾燥した圧力管に、トルエン（１００ml）中の（ＲＳ）−５−（３−ブロモ−フェニル）−５−メチル−モルホリン−３−オン（４．１７ｇ、１５mmol）、ナトリウムtert−ブチラート（４．５８６ｇ、４６mmol）、２−ジ−tert−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（tert−ブチル−ｘ−phos）（０．６７５ｇ、１．６mmol）、トリス（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウムクロロホルム錯体（０．４９４ｇ、０．５mmol）、及びベンゾフェノンイミン（５．８８ｇ、３１mmol）の溶液を、アルゴン雰囲気下で連続して入れた。密閉した圧力管を、１０５℃で２．５日間加熱した。冷却後、反応混合物を蒸発乾固し、溶離剤としてヘプタン／酢酸エチル＝１００／０〜３３／６６の傾斜を使用するIsoluteフラッシュＮＨ２カラムのクロマトグラフィーにより直接精製した。（ＲＳ）−５−［３−（ベンズヒドリリデン−アミノ）−フェニル］−５−メチル−モルホリン−３−オン５．６７ｇ（理論値の９９％）を黄色の泡状物として得た。質量（計算値）Ｃ２４Ｈ２２Ｎ２Ｏ２  ［３７０．４５５］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７１。
【０３２６】
ｇ）  （ＲＳ）−５−（３−アミノ−フェニル）−５−メチル−モルホリン−３−オン塩酸塩
【化２３】
2013502393.tif 000036
ジオキサン（７５ml）中の（ＲＳ）−５−［３−（ベンズヒドリリデン−アミノ）−フェニル］−５−メチル−モルホリン−３−オン（５．６２ｇ、１５mmol）の溶液を１５℃に冷却し、１N塩酸（１８ml）で滴下して処理した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。後処理として、反応混合物を減圧下で蒸発させ、残留物をジエチルエーテル（１２０ml）と１N塩酸（２０ml）に分配した。水相を分離し、ジエチルエーテル（１２０ml）で洗浄した。この手順を２回繰り返した。合わせた水層を減圧下で蒸発させ、（ＲＳ）−５−（３−アミノ−フェニル）−５−メチル−モルホリン−３−オン塩酸塩３．２７ｇ（理論値の８８％）を黄色を帯びた固体として得、更に精製することなく次の工程において使用した。質量（計算値）Ｃ１１Ｈ１５ＣｌＮ２Ｏ２  ［２４２．７０７］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０７。
【０３２７】
構造ブロックＢの調製
（Ｒ）−５−（３−アミノ−フェニル）−５−メチル−モルホリン−３−オン塩酸塩
【化２４】
2013502393.tif 000037
【０３２８】
ａ）  （Ｒ）−（＋）−Ｎ−［１−（３−ブロモ−フェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル］−２−クロロ−アセトアミド及び
（Ｓ）−（−）−Ｎ−［１−（３−ブロモ−フェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル］−２−クロロ−アセトアミド
ジクロロメタン中の（ＲＳ）−Ｎ−［１−（３−ブロモ−フェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル］−２−クロロ−アセトアミド（８．０ｇ）の溶液を、２００mgのアリコートに分け、これを溶離剤としてヘプタンとイソプロパノールの８０：２０−混合物を使用するキラルＨＰＬＣ（Reprosil Chiral NR ８μm、２５０×３０mm、Dr. Maisch GmbH）で分離した。最初に溶離した鏡像異性体（保持時間：９．４０分）、（Ｓ）−（−）−Ｎ−［１−（３−ブロモ−フェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル］−２−クロロ−アセトアミドを、粘性、無色の油状物（３．３０ｇ、理論値の４１％）として得、２番目に溶離した鏡像異性体（保持時間：１４．１４分）、（Ｒ）−（＋）−Ｎ−［１−（３−ブロモ−フェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル］−２−クロロ−アセトアミドもまた、粘性、無色の油状物（３．６２ｇ、理論値の４５％）として得、それぞれｅ．ｅ．＞９９．５％であった。
【０３２９】
ｂ）  （Ｒ）−５−（３−アミノ−フェニル）−５−メチル−モルホリン−３−オン塩酸塩
構造ブロックＡの調製について記載した反応シーケンスとほぼ同様にして、（Ｒ）−Ｎ−［１−（３−ブロモ−フェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル］−２−クロロ−アセトアミドをカリウムtert−ブチラートで環化し、続いてパラジウム触媒アミノ化し、そして最後に、加水分解により、（Ｒ）−５−（３−アミノ−フェニル）−５−メチル−モルホリン−３−オン塩酸塩を明黄色の固体として得た。質量（計算値）Ｃ１１Ｈ１５ＣｌＮ２Ｏ２  ［２４２．７０７］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０７。
【０３３０】
（Ｓ）−５−（３−アミノ−フェニル）−５−メチル−モルホリン−３−オンを、同様の方法で得た。
【０３３１】
構造ブロックＣの調製
（ＲＳ）−５−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−モルホリン−３−オン塩酸塩
【化２５】
2013502393.tif 000038
構造ブロックＡの調製について記載したものと類似の反応シーケンスにおいて、（ＲＳ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−モルホリン−３−オンを以下のように得た：
【０３３２】
ａ）  １−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−エタノン
【化２６】
2013502393.tif 000039
ジクロロメタン（７０ml）中の５−ブロモ−２−フルオロ−安息香酸（３．５０ｇ、１６mmol）の溶液を０℃に冷却し、トリエチルアミン（１．７２５ｇ、１７mmol）、Ｎ−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−Ｎ’−エチル−カルボジイミド塩酸塩（３．０３２ｇ、１６mmol）、４−ジメチルアミノ−ピリジン（０．０９７ｇ、０．８mmol）、及びＮ，Ｏ−ジメチル−ヒドロキシルアミン（１．７７４ｇ、１８mmol）で処理した。反応混合物を室温に温め、１６時間撹拌した。後処理として、反応混合物をジクロロメタン（１００ml）で希釈し、水（５０ml）、クエン酸（１０％、５０ml）、及び飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５０ml）で連続して抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に蒸発させた。粗５−ブロモ−２−フルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド物質（３．７３ｇ、理論値の９１％）は十分に純粋であり、次の工程においてそのまま使用した。乾燥したフラスコ中で、テトラヒドロフラン（２４ml）中のメチルマグネシウムクロリド（テトラヒドロフラン中３M、５．６９ml、１７mmol）の溶液を、テトラヒドロフラン（２４ml）中の５−ブロモ−２−フルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド（３．７３ｇ、１４．２mmol）の溶液を用いて１２〜１６℃で処理した。添加が完了した後、反応混合物を加熱還流した。２０分後、白色の懸濁液を、塩化アンモニウム飽和溶液（２５ml）で氷冷却下、クエンチした。酢酸エチル（５０ml）で希釈した後、水層を分離し、そして酢酸エチル（５０ml）で再抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ml）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で蒸発させた。１−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−エタノンを明黄色（２．６ｇ、理論値の８４％）の固体として得、これを次の工程においてそのまま使用した（engaged）。Ｒｆ：０．５５（シリカゲル；溶離剤：ヘプタン／酢酸エチル＝４／１）。
【０３３３】
ｂ）  （ＲＳ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン
【化２７】
2013502393.tif 000040
１−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−エタノンを、オートクレーブ中にて１２０℃で１６時間、エタノール中のシアン化カリウム及び炭酸アンモニウムと反応させて、標記化合物を明黄色の固体として得た。質量（計算値）Ｃ１０Ｈ８ＢｒＦＮ２Ｏ２  ［２８７．０８７］；（実測値）［Ｍ−Ｈ］−＝２８５、［Ｍ＋２−Ｈ］−＝２８７。
【０３３４】
ｃ）  （ＲＳ）−２−アミノ−２−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル
【化２８】
2013502393.tif 000041
（ＲＳ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イミダゾリジン−２，４−ジオンを６N水酸化ナトリウム溶液により加水分解し、得られた（ＲＳ）−２−アミノ−２−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−プロピオン酸をメタノール及び塩化チオニルでエステル化して、（ＲＳ）−２−アミノ−２−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステルを明黄色の油状物として得た。生成物の純度は、更に精製することなく次の工程においてそれを使用することを可能にした。質量（計算値）Ｃ１０Ｈ１１ＢｒＦＮＯ２  ［２７６．１０７］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７６、［Ｍ＋２−Ｈ］＋＝２７８。
【０３３５】
ｄ）  （ＲＳ）−２−アミノ−２−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−プロパン−１−オール
【化２９】
2013502393.tif 000042
（ＲＳ）−２−アミノ−２−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステルをテトラヒドロフラン中の水素化アルミニウムリチウムで還元して、（ＲＳ）−２−アミノ−２−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−プロパン−１−オールを明黄色の油状物として得た。生成物の純度は、更に精製することなく次の工程においてそれを使用することを可能にした。質量（計算値）Ｃ９Ｈ１１ＢｒＦＮＯ  ［２４８．０９７］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４８、［Ｍ＋２−Ｈ］＋＝２５０。
【０３３６】
ｅ）  （ＲＳ）−Ｎ−［１−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル］−２−クロロ−アセトアミド
【化３０】
2013502393.tif 000043
（ＲＳ）−２−アミノ−２−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−プロパン−１−オールをアセトニトリル中のクロロアセチルクロリドでアシル化して、溶離剤としてジクロロメタン／メタノール＝１００／０〜８０／２０の傾斜を使用するシリカゲルクロマトグラフィーに付した後、（ＲＳ）−Ｎ−［１−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル］−２−クロロ−アセトアミドを明褐色のロウ状の固体として得た。質量（計算値）Ｃ１１Ｈ１２ＢｒＣｌＦＮＯ２  ［３２４．５７９］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２４、［Ｍ＋２−Ｈ］＋＝３２６。
【０３３７】
ｆ）  （ＲＳ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−モルホリン−３−オン
【化３１】
2013502393.tif 000044
（ＲＳ）−Ｎ−［１−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル］−２−クロロ−アセトアミドをカリウムtert−ブチラートで環化して、溶離剤としてジクロロメタン／メタノール＝１００／０〜８０／２０の傾斜を使用するシリカゲルクロマトグラフィーに付した後、（ＲＳ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−モルホリン−３−オンを黄色のロウ状の固体として得た。質量（計算値）Ｃ１１Ｈ１１ＢｒＦＮＯ２  ［２８８．１１８］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８８、［Ｍ＋２−Ｈ］＋＝２９０。
【０３３８】
ｇ）  （ＲＳ）−５−［５−（ベンズヒドリリデン−アミノ）−２−フルオロ−フェニル］−５−メチル−モルホリン−３−オン
【化３２】
2013502393.tif 000045
（ＲＳ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−モルホリン−３−オンをトルエン中のナトリウムtert−ブチラート、tert−ブチル−ｘ−phos、トリス（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウムクロロホルム錯体、及びベンゾフェノニミンでアミノ化して、溶離剤としてヘプタン／酢酸エチル＝１００／０〜４０／６０の傾斜を使用するIsoluteフラッシュＮＨ２カラムのクロマトグラフィーに付した後、（ＲＳ）−５−［５−（ベンズヒドリリデン−アミノ）−２−フルオロ−フェニル］−５−メチル−モルホリン−３−オンを黄色の油状物として得た。質量（計算値）Ｃ２４Ｈ２１ＦＮ２Ｏ２  ［３８８．４４６］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８９。
【０３３９】
ｈ）  （ＲＳ）−５−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−モルホリン−３−オン塩酸塩
【化３３】
2013502393.tif 000046
（ＲＳ）−５−［５−（ベンズヒドリリデン−アミノ）−２−フルオロ−フェニル］−５−メチル−モルホリン−３−オンを加水分解して、（ＲＳ）−５−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−モルホリン−３−オン塩酸塩を明黄色の固体として得て、更に精製することなく次の工程において使用した。質量（計算値）Ｃ１１Ｈ１４ＣｌＮ２Ｏ２  ［２６０．６９８］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２５。
【０３４０】
構造ブロックＤの調製
（Ｒ）−（＋）−５−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−モルホリン−３−オン塩酸塩
【化３４】
2013502393.tif 000047
【０３４１】
ａ）  （Ｒ）−（＋）−Ｎ−［１−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル］−２−クロロ−アセトアミド及び（Ｓ）−（−）−Ｎ−［１−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル］−２−クロロ−アセトアミド
ジクロロメタン中の（ＲＳ）−Ｎ−［１−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル］−２−クロロ−アセトアミド（２．７ｇ）の溶液を１００mgのアリコートに分け、これを溶離剤としてヘプタンとイソプロパノールの８５：１５−混合物を使用するキラルＨＰＬＣ（Reprosil Chiral NR ８μm、２５０×３０mm、Dr. Maisch GmbH）で分離した。最初に溶離した鏡像異性体（保持時間：９．９４分）、（Ｓ）−（−）−Ｎ−［１−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル］−２−クロロ−アセトアミドを明黄色のロウ状の固体（１．０５ｇ、理論値の３９％）として得、２番目に溶離した鏡像異性体（保持時間：１２．９２分）、（Ｒ）−（＋）−Ｎ−［１−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル］−２−クロロ−アセトアミドもまた、明黄色のロウ状の固体（１．０７ｇ、理論値の４０％）として得、それぞれｅ．ｅ．＞９９％であった。
【０３４２】
ｂ）  （Ｒ）−５−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−モルホリン−３−オン塩酸塩
構造ブロックＣの調製について記載した反応シーケンスとほぼ同様にして、（Ｒ）−Ｎ−［１−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル］−２−クロロ−アセトアミドをカリウムtert−ブチラートで環化して、続いてパラジウム触媒アミノ化し、そして最後に加水分解により、（Ｒ）−５−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−モルホリン−３−オン塩酸塩を明黄色の固体として得た。質量（計算値）Ｃ１１Ｈ１４ＣｌＮ２Ｏ２  ［２６０．６９８］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２５。
【０３４３】
（Ｓ）−５−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−モルホリン−３−オン塩酸塩を、同様の方法で得た。
【０３４４】
構造ブロックＥの調製
（ＲＳ）−５−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−モルホリン−３−チオン
【化３５】
2013502393.tif 000048
【０３４５】
ａ）  （５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−シクロプロピル−メタノン
【化３６】
2013502393.tif 000049
【０３４６】
構造ブロックＣ［ａ）］の調製について記載したものと類似の方法で、５−ブロモ−２−フルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミドをテトラヒドロフラン中のシクロプロピルマグネシウムブロミドと反応させて、標記化合物を明黄色の液体として得た；（ＨＰＬＣ  ２．７８３分  １００％）。質量（計算値）Ｃ１０Ｈ８ＢｒＦＯ  ［２４３．０７４］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４３、［Ｍ＋２−Ｈ］＋＝２４５。
【０３４７】
ｂ）  ４−ブロモ−２−（１−シクロプロピル−ビニル）−１−フルオロ−ベンゼン
【化３７】
2013502393.tif 000050
トルエン（５０ml）中のメチルトリフェニルホスホニウムブロミド（７．１４２ｇ、２０mmol）の懸濁液を、カリウムアミラート（トルエン中１．７M、１１．７６ml、２０mmol）を用いて処理し、混合物を０℃で３０分間撹拌した。トルエン（１７ml）中の（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−シクロプロピル−メタノン（４．０５ｇ、１７mmol）の溶液を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。後処理として、混合物を水及び酢酸エチルで抽出し、有機層を分離し、乾燥させ、そして減圧下で蒸発させた。溶離剤としてヘキサンと酢酸エチルの混合物を使用するシリカゲルクロマトグラフィーに付した後、４−ブロモ−２−（１−シクロプロピル−ビニル）−１−フルオロ−ベンゼンを黄色の油状物（３．８１６ｇ、理論値の９５％）として得た。質量（計算値）Ｃ１１Ｈ１０ＢｒＦ  ［２４１．１０２］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４１、［Ｍ＋２−Ｈ］＋＝２４３。
【０３４８】
ｃ）  （ＲＳ）−４−ブロモ−２−（１−シクロプロピル−２−ヨード−１−イソシアナト−エチル）−１−フルオロ−ベンゼン
【化３８】
2013502393.tif 000051
酢酸エチル（８ml）及びアセトニトリル（１６ml）中の４−ブロモ−２−（１−シクロプロピル−ビニル）−１−フルオロ−ベンゼン（３．８ｇ、１６mmol）及び新たに調製したシアン酸銀（２．８３５ｇ、１９mmol）の懸濁液に、１時間以内に０℃で酢酸エチル（２４ml）中のヨウ素（４．４ｇ、１７mmol）の暗色の溶液を滴下した。撹拌を０℃で１．５時間続け、次に２３℃で１時間続けた。沈殿物を濾別し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を亜硫酸ナトリウム水溶液（１％、５０ml）で洗浄し、有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に減圧下で蒸発させた。標記化合物を黄色の油状物（６．４ｇ、理論値の１００％）として得、これを更に精製することなく次の工程において使用した。
【０３４９】
ｄ）  （ＲＳ）−４−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−４−シクロプロピル−オキサゾリジン−２−オン
【化３９】
2013502393.tif 000052
tert−ブタノール（２００ml）中の粗（ＲＳ）−４−ブロモ−２−（１−シクロプロピル−２−ヨード−１−イソシアナト−エチル）−１−フルオロ−ベンゼン（６．４０ｇ、１６mmol）の溶液を、トリエチルアミン（２．１６ml、１６mmol）を用いて２３℃で処理し、そして混合物を還流下で一晩撹拌した。後処理として、反応混合物を減圧下で蒸発させて、粗標記化合物を黄色の油状物として得、これを次の工程において直接使用した。質量（計算値）Ｃ１２Ｈ１１ＢｒＦＮＯ２  ［３００．１２６］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３００、［Ｍ＋２−Ｈ］＋＝３０２。
【０３５０】
ｅ）  （ＲＳ）−２−アミノ−２−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−２−シクロプロピル−エタノール
【化４０】
2013502393.tif 000053
エタノール（２５ml）及び水（１２５ml）中の粗（ＲＳ）−４−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−４−シクロプロピル−オキサゾリジン−２−オン（４．８０２ｇ）の溶液を、水酸化リチウム一水和物（６．７ｇ、１６０mmol）で処理し、反応混合物を１００℃で一晩撹拌した。後処理として、反応混合物をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層を水で洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発させた。粗生成物を、溶離剤としてヘプタン／酢酸エチルの傾斜を使用するIsoluteフラッシュＮＨ２カラムのクロマトグラフィーにより精製した。（ＲＳ）−２−アミノ−２−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−２−シクロプロピル−エタノールを、黄色の油状物（２．２７ｇ、理論値の５２％）として得た。質量（計算値）Ｃ１１Ｈ１３ＢｒＦＮＯ  ［２７４．１３２］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７４、［Ｍ＋２−Ｈ］＋＝２７６。
【０３５１】
ｆ）  （ＲＳ）−Ｎ−［１−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−１−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−エチル］−２−クロロ−アセトアミド
【化４１】
2013502393.tif 000054
（ＲＳ）−２−アミノ−２−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−２−シクロプロピル−エタノール（２．２７ｇ、８mmol）を、ジクロロメタン（８５ml）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（８５ml）の混合物に溶解した。次に、二相性混合物をジクロロメタン中のクロロアセチルクロリド（０．６９ml、８．７mmol）の溶液で処理した。反応混合物を室温で撹拌し、変換の進行をクロマトグラフィーにより確認した。完了後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、有機層を分離し、そして水で洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発させた。（ＲＳ）−Ｎ−［１−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−１−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−エチル］−２−クロロ−アセトアミドを黄色の油状物（２．７３ｇ、理論値の９４．０％）として得た。質量（計算値）Ｃ１３Ｈ１４ＢｒＣｌＦＮＯ２  ［３５０．６１４］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５０、［Ｍ＋２−Ｈ］＋＝３５２、［Ｍ＋４−Ｈ］＋＝３５４。
【０３５２】
ｇ）  （ＲＳ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−５−シクロプロピル−モルホリン−３−オン
【化４２】
2013502393.tif 000055
構造ブロックＡ［ｅ）］の調製について記載したものと類似の方法で、（ＲＳ）−Ｎ−［１−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−１−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−エチル］−２−クロロ−アセトアミドをtert−ブタノール中のカリウムtert−ブトキシドを用いて室温で一晩環化して、（ＲＳ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−５−シクロプロピル−モルホリン−３−オンを黄色の油状物（２．１４６ｇ、理論値の８８％）として得た。質量（計算値）Ｃ１３Ｈ１３ＢｒＦＮＯ２  ［３１４．１５３］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１４、［Ｍ＋２−Ｈ］＋＝３１６。
【０３５３】
ｈ）  （ＲＳ）−５−［５−（ベンズヒドリリデン−アミノ）−２−フルオロ−フェニル］−５−シクロプロピル−モルホリン−３−オン
【化４３】
2013502393.tif 000056
構造ブロックＡ［ｆ）］の調製について記載したものと類似の方法で、（ＲＳ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−５−シクロプロピル−モルホリン−３−オンをベンゾフェノニミンでパラジウム触媒アミノ化して、（ＲＳ）−５−［５−（ベンズヒドリリデン−アミノ）−２−フルオロ−フェニル］−５−シクロプロピル−モルホリン−３−オンを黄色の泡状物として得た。質量（計算値）Ｃ２６Ｈ２３ＦＮ２Ｏ２  ［４１４．４７８］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１５。
【０３５４】
ｉ）  （ＲＳ）−５−［５−（ベンズヒドリリデン−アミノ）−２−フルオロ−フェニル］−５−シクロプロピル−モルホリン−３−チオン
【化４４】
2013502393.tif 000057
テトラヒドロフラン（１５mL）中の（ＲＳ）−５−［５−（ベンズヒドリリデン−アミノ）−２−フルオロ−フェニル］−５−シクロプロピル−モルホリン−３−オン（２．１０ｇ、５．０７mmol）とローソン試薬（０．９２６mg、２．３mmol）の混合物を、７０℃で３時間撹拌した。後処理として、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発させた。粗生成物を、溶離剤としてヘキサン／酢酸エチルの傾斜を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。（ＲＳ）−５−［５−（ベンズヒドリリデン−アミノ）−２−フルオロ−フェニル］−５−シクロプロピル−モルホリン−３−チオンを黄色の泡状物（１．４２ｇ、理論値の６５％）として得た。質量（計算値）Ｃ２６Ｈ２３ＦＮ２ＯＳ  ［４３０．５４５］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３１。
【０３５５】
ｊ）  （ＲＳ）−５−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５−シクロプロピル−モルホリン−３−チオン
【化４５】
2013502393.tif 000058
ジオキサン（１５ml）及び１M ＨＣｌ（５ml）中の（ＲＳ）−５−［５−（ベンズヒドリリデン−アミノ）−２−フルオロ−フェニル］−５−シクロプロピル−モルホリン−３−チオン（１．４２ｇ、３．３mmol）の溶液を、室温で３０分間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で蒸発させた。残留物を、溶離剤としてジクロロメタンと酢酸エチルの３：１−混合物を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ  ３：１。（ＲＳ）−５−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５−シクロプロピル−モルホリン−３−チオンを白色の固体（０．８１０ｇ、理論値の９２％）として得た。質量（計算値）Ｃ１３Ｈ１５ＦＮ２ＯＳ  ［２６６．３３８］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６７。
【０３５６】
構造ブロックＦの調製
（ＲＳ）−５−（３−アミノ−フェニル）−５−メチル−モルホリン−３−チオン
【化４６】
2013502393.tif 000059
ローソン試薬（０．６９ｇ、１．６４mmol、１．３当量）を、１，２−ジメトキシエタン（１０ml）中の５−（３−アミノ−フェニル）−５−メチル−モルホリン−３−オン（０．２６ｇ、１．２６mmol）の懸濁液に一度に加えた；反応混合物を８０℃で１８時間撹拌した。変換が完了した後、溶媒を減圧下で一部除去し、暗橙色の油状物をジクロロメタン（５ml）で希釈し、その後１M ＨＣｌ（２×５ml）で洗浄した。水相をｐＨ８にし、ジクロロメタン（４×１０ml）で抽出して、（ＲＳ）−５−（３−アミノ−フェニル）−５−メチル−モルホリン−３−チオンを黄色の油状物（０．１６ｇ、理論値の５７％）として得た。質量（計算値）Ｃ１１Ｈ１４Ｎ２ＯＳ  ［２２２．３１］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２３。
【０３５７】
構造ブロックＧの調製
（ＲＳ）−３−（３−ブロモ−フェニル）−５−メトキシ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ［１，４］オキサジン
【化４７】
2013502393.tif 000060
アルゴン雰囲気下、真空乾燥したフラスコ中で、ジクロロメタン（１４５ml）中の（ＲＳ）−５−（３−ブロモ−フェニル）−５−メチル−モルホリン−３−オン（３．０ｇ、１１．１mmol）の溶液を、トリメトキシオキソニウムテトラフルオロボラート（２．５９４ｇ、１７mmol）を用いて処理した。反応混合物を室温で１７時間撹拌した。後処理として、不完全な反応物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（７０ml）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発させた。標記化合物３．１２ｇを、約１７％の出発ラクタムを含有する明黄色の油状物として得た。質量（計算値）Ｃ１２Ｈ１４ＢｒＮＯ２  ［２８４．１６］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８４、［Ｍ＋２−Ｈ］＋＝２８６。
【０３５８】
構造ブロックＨの調製
（Ｒ）−５−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−モルホリン−３−チオン
【化４８】
2013502393.tif 000061
【０３５９】
ａ）  （Ｒ）−５−［５−（ベンズヒドリリデン−アミノ）−２−フルオロ−フェニル］−５−メチル−モルホリン−３−オン
構造ブロックＤの調製について記載したように、（Ｒ）−Ｎ−［１−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル］−２−クロロ−アセトアミドをカリウムtert−ブチラートで環化し、続いてパラジウム触媒アミノ化して、（Ｒ）−５−［５−（ベンズヒドリリデン−アミノ）−２−フルオロ−フェニル］−５−メチル−モルホリン−３−オンを黄色の固体として得た。質量（計算値）Ｃ２４Ｈ２１ＦＮ２Ｏ２  ［３８８．４５］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８９。
【０３６０】
ｂ）  （Ｒ）−５−［５−（ベンズヒドリリデン−アミノ）−２−フルオロ−フェニル］−５−メチル−モルホリン−３−チオン
ジオキサン（４ml）中の（Ｒ）−５−［５−（ベンズヒドリリデン−アミノ）−２−フルオロ−フェニル］−５−メチル−モルホリン−３−オン（２８７mg、０．７mmol）の溶液を、ローソン試薬（１８１mg、０．５mmol）で処理した。８０℃で１６時間加熱した後、反応混合物を減圧下で蒸発させた。残留物を、溶離剤としてヘプタン及び酢酸エチル＝１００／０〜４０／６０の傾斜を使用するIsoluteフラッシュＮＨ２カラムのクロマトグラフィーにより直接精製した。標記化合物を黄色の泡状物（１８１mg、理論値の６１．５％）として得た。質量（計算値）Ｃ２４Ｈ２１ＦＮ２ＯＳ  ［４０４．５０７］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０５。
【０３６１】
ｃ）  （Ｒ）−５−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−モルホリン−３−チオン
構造ブロックＥの調製と類似の方法で、（Ｒ）−５−［５−（ベンズヒドリリデン−アミノ）−２−フルオロ−フェニル］−５−メチル−モルホリン−３−チオンを塩酸で加水分解して、標記化合物を明褐色の泡状物として得た。質量（計算値）Ｃ１１Ｈ１３ＦＮ２ＯＳ  ［２４０．３０１］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４１。
【０３６２】
構造ブロックＩの調製
（ＲＳ）−［５−（３−アミノ−フェニル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル］−［ビス−（４−メトキシ−フェニル）−フェニル−メチル］−アミン
【化４９】
2013502393.tif 000062
【０３６３】
ａ）  （ＲＳ）−５−（３−ブロモ−フェニル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン
【化５０】
2013502393.tif 000063
アルゴン雰囲気下、真空乾燥したフラスコ中で、ジクロロメタン（８０ml）中の５−（３−ブロモ−フェニル）−５−メチル−モルホリン−３−オン（７．４ｇ、２７．４mmol）の溶液を、トリメチルオキソニウムテトラフルオロボラート（１１．６ｇ、３当量）を用いて処理した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。ＬＣ−ＭＳプロファイルは所望の化合物に部分的な変換を示したので、別の１．５当量のトリメチルオキソニウムテトラフルオロボラートを加え、そして反応混合物を室温で一晩撹拌した。後処理として、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５０ml）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発させた。粗生成物を、マイクロ反応器中でメタノール（６０ml）に溶解し、塩化アンモニウム（７．４ｇ、５．３当量）を加えた。反応混合物を１００℃で１６時間加熱した。冷却した後、反応混合物を濾過し、蒸発乾固し、ジクロロメタン（３０ml）に取り、そして再び濾過した。溶媒を除去し、残留物をＳＣＸ（５０ｇ）カートリッジで通過させ、ジクロロメタン／メタノール混合物で洗浄し、そして生成物をメタノール中の２．０Mアンモニア溶液で溶離して回収した。（ＲＳ）−５−（３−ブロモ−フェニル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミンを、褐色の油状物（３．７ｇ、理論値の５３％）として得た。質量（計算値）Ｃ１１Ｈ１３ＢｒＮ２Ｏ  ［２６９．１４］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７１。
【０３６４】
ｂ）  （ＲＳ）−［ビス−（４−メトキシ−フェニル）−フェニル−メチル］−［５−（３−ブロモ−フェニル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル］−アミン
【化５１】
2013502393.tif 000064
ジクロロメタン（２０ml）中の（ＲＳ）−５−（３−ブロモ−フェニル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン（３．７ｇ、１３．８mmol）及びトリエチルアミン（１．５ｇ、１．１当量）の溶液を０℃に冷却し、そして４，４’−ジメトキシトリフェニルメチルクロリド（５．１２ｇ、１．１当量）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。その後、水を混合物に加え、有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、（ＲＳ）−［ビス−（４−メトキシ−フェニル）−フェニル−メチル］−［５−（３−ブロモ−フェニル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル］−アミンを黄色の油状物（７．０ｇ、理論値の９９％）として得た。質量（計算値）Ｃ３Ｈ３１ＢｒＮ２Ｏ３  ［５７１．５２］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７１。
【０３６５】
ｃ）  （ＲＳ）−［５−（３−アミノ−フェニル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル］−［ビス−（４−メトキシ−フェニル）−フェニル−メチル］−アミン
【化５２】
2013502393.tif 000065
後述の一般手順に従って、（ＲＳ）−［ビス−（４−メトキシ−フェニル）−フェニル−メチル］−［５−（３−ブロモ−フェニル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル］−アミンをパラジウム触媒アミノ化し、続いて中間体、（ＲＳ）−｛５−［３−（ベンズヒドリリデン−アミノ）−フェニル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル｝−［ビス−（４−メトキシ−フェニル）−フェニル−メチル］−アミンを加水分解して、標記化合物を得た。質量（計算値）Ｃ３２Ｈ３３Ｎ３Ｏ３  ［５０７．６４］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０８。
【０３６６】
一般手順：  窒素の不活性雰囲気下で、ブロモ−誘導体（３mmol）、tert−ブタノラート（８mmol）、tert−ブチル−ｘ−phos（０．３mmol）、及びトリス（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウムクロロホルム錯体（０．１mmol）の混合物に、ベンゾフェノニミン（５mmol）及び乾燥トルエン（２０ml）を加えた。混合物を１０５℃で４８時間加熱し、次に室温に放冷した。水（１０ml）及びジクロロメタン（１０ml）を加え、有機層を分離し、水（２×５ml）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発させた。粗生成物を１，４−ジオキサン（１８ml）に溶解し、塩酸（１M、６ml）を滴下した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。後処理として、溶媒を除去し、残留物をジエチルエーテル（１０ml）に懸濁し、そして塩酸（６N）で洗浄した。水相を分離し、ジエチルエーテル（２×５０ml）で抽出した。水相のｐＨを、固体の水酸化ナトリウムを使用して１４に調整し、そして所望の生成物をジクロロメタン（３×５０ml）で抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発させた。粗生成物を、溶離剤として酢酸エチルとシクロヘキサンの混合物を使用するＳＣＸ−カラム及びシリカカラムのクロマトグラフィーにより精製した。
【０３６７】
構造ブロックＪの調製
［（Ｒ）−５−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル］−［ビス−（４−メトキシ−フェニル）−フェニル−メチル］−アミン
【化５３】
2013502393.tif 000066
【０３６８】
ａ）  （Ｒ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−モルホリン−３−オン
【化５４】
2013502393.tif 000067
構造ブロックＣの調製について記載した反応シーケンスとほぼ同様にして、（Ｒ）−Ｎ−［１−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル］−２−クロロ−アセトアミド（構造ブロックＤの調製を参照）をカリウムtert−ブチラートで環化して、標記化合物を明黄色の固体（理論値の８５％）として得た。質量（計算値）Ｃ１１Ｈ１１ＢｒＦＮＯ２  ［２８６．９９］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８７、［Ｍ＋２−Ｈ］＋＝２８９。
【０３６９】
ｂ）  （Ｒ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン
【化５５】
2013502393.tif 000068
構造ブロックＩの合成における工程ａ）と同様にして、（Ｒ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−モルホリン−３−オンを処理し、続いて塩化アンモニウムで求核置換して、標記化合物を得た；その塩酸塩を白色の固体（理論値の７４％）として得た。質量（計算値）Ｃ１１Ｈ１２ＢｒＦＮ２Ｏ  ［２８７．１３］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８７、［Ｍ＋２−Ｈ］＋＝２８９。
【０３７０】
ｃ）  ［ビス−（４−メトキシ−フェニル）−フェニル−メチル］−［（Ｒ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル］−アミン
【化５６】
2013502393.tif 000069
構造ブロックＩの合成における工程ｃ）と同様にして、（Ｒ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミンを４，４’−ジメトキシトリフェニルメチルクロリドと反応させて、標記化合物を白色の固体（理論値の７２％）として得た。質量（計算値）Ｃ３２Ｈ３０ＢｒＦＮ２Ｏ３  ［５８９．５１］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８９、［Ｍ＋２−Ｈ］＋＝５９１。
【０３７１】
ｄ）  ［（Ｒ）−５−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル］−［ビス−（４−メトキシ−フェニル）−フェニル−メチル］−アミン
上記［構造ブロックＩ 工程ｃ）］の一般手順に従って、［ビス−（４−メトキシ−フェニル）−フェニル−メチル］−［（Ｒ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル］−アミンをパラジウム触媒アミノ化し、続いて中間体、ベンズヒドリリデン誘導体を加水分解して、標記化合物（理論値の７５％）を得た。質量（計算値）Ｃ３２Ｈ３２ＦＮ３Ｏ３  ［５２５．６３］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２６。
【０３７２】
構造ブロックＫの調製
（Ｒ）−５−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５，６，６−トリメチル−モルホリン−３−チオン
【化５７】
2013502393.tif 000070
【０３７３】
ａ）  （５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−オキソ−酢酸エチルエステル
【化５８】
2013502393.tif 000071
テトラヒドロフラン（１００ml）中の４−ブロモ−１−フルオロ−２−ヨードベンゼン（６．３ｇ、２０．９mmol）の溶液を、イソプロピル塩化マグネシウム溶液（テトラヒドロフラン中２M、１１．５ml、２３mmol）を用いて、−４０℃〜−３０℃で滴下して処理した。明褐色の溶液を−３０℃で３０分間撹拌した。次に、ジエチルオキサラート（５．６８ml、４２．０mmol）を、−７０℃で一度に加えた（−５５℃に温度上昇）。冷却浴を取り外し、褐色−黄色の溶液を、−１０℃に１時間撹拌しながら温めた。明褐色の懸濁液を氷冷塩酸（１M）に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で蒸発させて、黄色の液体８ｇを得た。溶離剤としてシクロヘキサン及びジクロロメタン＝１００／０〜７０／３０の傾斜を使用するシリカゲルクロマトグラフィーに付した後、（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−オキソ−酢酸エチルエステルを無色の油状物（５．３３ｇ、理論値の９２％）として得た。質量（計算値）Ｃ１０Ｈ８ＢｒＦＯ３  ［２７５．０７２］；（実測値）［Ｍ］＋＝２７４、［Ｍ＋２−Ｈ］＋＝２７６。
【０３７４】
ｂ）  （Ｓ）−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−［（Ｚ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルイミノ］−酢酸エチルエステル
【化５９】
2013502393.tif 000072
テトラヒドロフラン（８０ml）中の（Ｓ）−（−）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド（２．３５ｇ、１９．４mmol）及び（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−オキソ−酢酸エチルエステル（５．３３ｇ、１９．４mmol）の溶液を、チタニウム（ＩＶ）エトキシド（８．０４ml、３８．８mmol）を用いて室温で処理した。明褐色の溶液を７０℃で３．５時間撹拌した。後処理として、冷却した反応混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで希釈し、そしてDicaliteパッドで濾過した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして最後に減圧下で蒸発させた。粗生成物（６．７ｇ）を、溶離剤としてシクロヘキサン及びジクロロメタン＝１００／０〜０／１００の傾斜を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。（Ｓ）−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−［（Ｚ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルイミノ］−酢酸エチルエステルを黄色の油状物（４．９ｇ、理論値の６６％）として得た。質量（計算値）Ｃ１４Ｈ１７ＢｒＦＮＯ３Ｓ  ［３７８．２６０］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７８、［Ｍ＋２−Ｈ］＋＝３８０。
【０３７５】
ｃ）  （Ｓ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸 ［（Ｒ）−１−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−１，２−ジメチル−プロピル］−アミド
【化６０】
2013502393.tif 000073
無水テトラヒドロフラン（１５０ml）中の（Ｓ）−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−［（Ｚ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルイミノ］−酢酸エチルエステル（１０．４ｇ、２７mmol）の溶液を、−７０℃に冷却した。メチルマグネシウムブロミド（２−メチル−テトラヒドロフラン中３．２M（３０．１ml、９６mmol））の溶液を滴下した。黄色の溶液を２時間かけ室温に温め、次に１６時間撹拌した。後処理として、黄色の溶液を氷冷飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で蒸発させて、褐色の油状物（１１ｇ）を得た。粗生成物を、溶離剤としてヘプタン及び酢酸エチル＝１００／０〜２０／８０の傾斜を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。（Ｓ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸 ［（Ｒ）−１−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−１，２−ジメチル−プロピル］−アミドを、無色の油状物（４．２ｇ、理論値の４０％）として得た。質量（計算値）Ｃ１５Ｈ２３ＢｒＦＮＯ２Ｓ  ［３８０．３２０］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８０、［Ｍ＋２−Ｈ］＋＝３８２。
【０３７６】
ｄ）  （Ｒ）−３−アミノ−３−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−２−メチル−ブタン−２−オール
【化６１】
2013502393.tif 000074
テトラヒドロフラン（２００ml）中の（Ｓ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸 ［（Ｒ）−１−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−１，２−ジメチル−プロピル］−アミド（４．２ｇ、１１．０４mmol）の溶液を、０℃に冷却した。塩酸（ジオキサン中４M、１１ml）を滴下した。氷浴を取り外し、撹拌を室温で１．５時間続けた。後処理として、反応混合物を炭酸ナトリウム溶液（２M）に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させ、最後に高真空下で乾燥させた。（Ｒ）−３−アミノ−３−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−２−メチル−ブタン−２−オールを、明黄色の油状物（２．９４ｇ、理論値の９６．４％）として得た。質量（計算値）Ｃ１１Ｈ１５ＢｒＦＮＯ  ［２７６．１４７］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７６、［Ｍ＋２−Ｈ］＋＝２７８。
【０３７７】
ｅ）  Ｎ−［（Ｒ）−１−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−１，２−ジメチル−プロピル］−２−クロロ−アセトアミド
【化６２】
2013502393.tif 000075
ジクロロメタン（３５ml）中の（Ｒ）−３−アミノ−３−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−２−メチル−ブタン−２−オール（２．９１ｇ、１０．５mmol）の溶液を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（３０ml）と一緒に０℃で激しく撹拌した。クロロアセチルクロリド（０．９２ml、１１．６ml）を加え、撹拌を０℃で１時間続けた。後処理として、水層を分離し、そしてジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に蒸発させた。標記化合物を白色の固体（３．５ｇ、理論値の９４％）として得、これを更に精製することなく次の工程において使用した。質量（計算値）Ｃ１３Ｈ１６ＢｒＣｌＦＮＯ２  ［３５２．６２９］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５２、［Ｍ＋２−Ｈ］＋＝３５４。
【０３７８】
ｆ）  （Ｒ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−５，６，６−トリメチル−モルホリン−３−オン
【化６３】
2013502393.tif 000076
２３℃で、トルエン（８０ml）中のＮ−［（Ｒ）−１−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−１，２−ジメチル−プロピル］−２−クロロ−アセトアミド（２．７９ｇ、７．９１mmol）の分散液を、カリウムアミラートの溶液（トルエン中１．７M、２４ml、４１mmol）を用いて、３０分以内で滴下して処理した（僅かに発熱反応）。添加完了後、混合物を２３℃で４５分間撹拌した。後処理として、反応混合物を塩酸（１M）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液及びブラインで洗浄した。合わせた水層を酢酸エチルで２回再抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に減圧下で蒸発させて、明褐色の油状物を得た。粗生成物を、溶離剤としてヘプタン及び酢酸エチルの傾斜を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。（Ｒ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−５，６，６−トリメチル−モルホリン−３−オンを、明黄色のガム状物（１．８３ｇ、理論値の７３％）として得た。質量（計算値）Ｃ１３Ｈ１５ＢｒＦＮＯ２  ［３１６．１６８］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１６、［Ｍ＋２−Ｈ］＋＝３１８。
【０３７９】
ｇ）  （Ｒ）−５−［５−（ベンズヒドリリデン−アミノ）−２−フルオロ−フェニル］−５，６，６−トリメチル−モルホリン−３−オン
【化６４】
2013502393.tif 000077
密閉管中で、トルエン（８ml）中の（Ｒ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−５，６，６−トリメチル−モルホリン−３−オン（１．０ｇ、３．２mmol）の溶液を、ナトリウムtert−ブチラート（９１２mg、９．５mmol）、２−ジ−tert−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（tert−ブチル−ｘ−phos）（１３４mg、１０mol％）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウムクロロホルム錯体［Ｐｄ２（ｄｂａ）３．ＣＨＣｌ３］（９８mg、５mol％）を用いて連続して処理した。ベンゾフェノンイミン（１．０６ml、６．３mmol）を、シリンジを介して最後に加えた。管をアルゴン下で密閉し、混合物を１０５℃で２０時間撹拌した。後処理として、褐色の溶液を酢酸エチル及び水で抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で蒸発させて、褐色の油状物（１．５ｇ）を得た。粗生成物を、溶離剤としてヘプタン及び酢酸エチル＝１００／０〜５０／５０の傾斜を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。（Ｒ）−５−［５−（ベンズヒドリリデン−アミノ）−２−フルオロ−フェニル］−５，６，６−トリメチル−モルホリン−３−オンを、明黄色の泡状物（１．１３ｇ、理論値の８６％）として得た。質量（計算値）Ｃ２６Ｈ２５ＦＮ２Ｏ２  ［４１６．４９３］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１７。
【０３８０】
ｈ）  （５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸 ［３−（−５−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５，６，６−トリメチル−モルホリン−３−チオン
【化６５】
2013502393.tif 000078
（Ｒ）−５−［５−（ベンズヒドリリデン−アミノ）−２−フルオロ−フェニル］−５，６，６−トリメチル−モルホリン−３−オン（１．１３ｇ；２．７１mmol）をジオキサン（８０ml）に溶解し、ローソン試薬（６９１mg、１．７１mmol）を室温で加えた。反応混合物を８０℃で２時間撹拌した。その後、緑色の溶液を２３℃に冷却し、次に塩酸（１M、３．４２ml）を加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。後処理として、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で蒸発させて、青色の油状物（１．３３ｇ）を得た。粗生成物を、溶離剤としてヘプタン及び酢酸エチル＝１００／０〜５０／５０の傾斜を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。（Ｒ）−５−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５，６，６−トリメチル−モルホリン−３−チオンを、白色の泡状物（０．６３ｇ、理論値の８６％）として得た。質量（計算値）Ｃ１３Ｈ１７ＦＮ２ＯＳ  ［２６８．３５４］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６９。
【０３８１】
構造ブロックＬの調製
（Ｒ）−５−（３−アミノ−フェニル）−２，２，５−トリメチル−モルホリン−３−チオン
【化６６】
2013502393.tif 000079
【０３８２】
ａ）  （Ｒ）−５−（３−ブロモ−フェニル）−５−メチル−モルホリン−３−オン
構造ブロックＡの調製について記載した反応シーケンスとほぼ同様にして、（Ｒ）−Ｎ−［１−（３−ブロモ−フェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル］−２−クロロ−アセトアミドをカリウムtert−ブチラートで環化して、標記化合物を白色の固体として得た。質量（計算値）Ｃ１１Ｈ１２ＢｒＮＯ２  ［２７０．１２５］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７０、［Ｍ＋２−Ｈ］＋＝２７２。
【０３８３】
ｂ）  （Ｒ）−５−（３−ブロモ−フェニル）−４−（４−メトキシ−ベンジル）−５−メチル−モルホリン−３−オン
【化６７】
2013502393.tif 000080
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の（Ｒ）−５−（３−アミノ−フェニル）−４−（４−メトキシ−ベンジル）−５−メチル−モルホリン−３−オン（１．０ｇ、３．７mmol）の溶液を、カリウムtert−ブタノラート（０．６３６ｇ、５．７mmol）の溶液に０℃で５分以内に加えた。０℃で３０分間撹拌した後、明黄色の溶液を−４℃に冷却し、そしてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ml）中の４−メトキシベンジルブロミド（１．１２ｇ、５．６mmol）の溶液で処理した。反応混合物を室温に温め、次に溶媒を減圧下で蒸発させ、そして残留物を飽和塩化アンモニウム溶液（５０ml）及び酢酸エチル（１００ml）で処理した。有機層を分離し、ブライン（５０ml）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で蒸発させた。粗生成物を、溶離剤としてヘプタン及び酢酸エチル＝１００／０〜５０／５０の傾斜を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。（Ｒ）−５−（３−ブロモ−フェニル）−４−（４−メトキシ−ベンジル）−５−メチル−モルホリン−３−オンを、無色の油状物（１．１９ｇ、理論値の８３％）として得た。質量（計算値）Ｃ１９Ｈ２０ＢｒＮＯ３  ［３９０．２７５］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９０、［Ｍ＋２−Ｈ］＋＝３９２。
【０３８４】
ｃ）  （２Ｓ，５Ｒ）−５−（３−ブロモ−フェニル）−４−（４−メトキシ−ベンジル）−２，５−ジメチル−モルホリン−３−オン
【化６８】
2013502393.tif 000081
乾燥したフラスコに、テトラヒドロフラン（１６ml）中の（Ｒ）−５−（３−ブロモ−フェニル）−４−（４−メトキシ−ベンジル）−５−メチル−モルホリン−３−オン（６００mg、１．５mmol）の溶液をアルゴン雰囲気下で入れ、これを−７５℃に冷却した。リチウムイソプロピルアミン（１．５４ml、３mmol）を加え、ジアゾメタン（５０２mg、３．５mmol）の添加後、反応が完了した。後処理として、冷反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液（１５ml）でクエンチし、ジクロロメタン（４０ml）と水（１５ml）の混合物で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、粗（２Ｓ，５Ｒ）−５−（３−ブロモ−フェニル）−４−（４−メトキシ−ベンジル）−２，５−ジメチル−モルホリン−３−オンを褐色を帯びた油状物として得、これを更に精製することなく次の工程において使用した。質量（計算値）Ｃ２０Ｈ２２ＢｒＮＯ３  ［４０４．３０７］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０４、［Ｍ＋２−Ｈ］＋＝４０６。
【０３８５】
ｄ）  （Ｒ）−５−（３−ブロモ−フェニル）−４−（４−メトキシ−ベンジル）−２，２，５−トリメチル−モルホリン−３−オン
【化６９】
2013502393.tif 000082
乾燥したフラスコに、テトラヒドロフラン（１６ml）中の粗（２Ｓ，５Ｒ）−５−（３−ブロモ−フェニル）−４−（４−メトキシ−ベンジル）−２，５−ジメチル−モルホリン−３−オン（６２２mg）の溶液をアルゴン雰囲気下で入れ、これを−７５℃に冷却した。リチウムジイソプロピルアミド（１．５４ml、３mmol）を素早く加え、続いてヨードメタン（５０２mg、３．５mmol）を加えた。−７５℃で１５分後、反応が完了した。後処理として、冷反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液（１５ml）でクエンチし、ジクロロメタン（４０ml）と水（１５ml）の混合物で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発させた。粗生成物を、溶離剤としてヘプタン及び酢酸エチル＝１００／０〜６６／３４の傾斜を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。（Ｒ）−５−（３−ブロモ−フェニル）−４−（４−メトキシ−ベンジル）−２，２，５−トリメチル−モルホリン−３−オンを、白色の固体（４９５mg、理論値の７７％）として得た。質量（計算値）Ｃ２１Ｈ２４ＢｒＮＯ３  ［４１８．３３４］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１８、［Ｍ＋２−Ｈ］＋＝４２０。
【０３８６】
ｅ）  （Ｒ）−５−（３−ブロモ−フェニル）−２，２，５−トリメチル−モルホリン−３−オン
【化７０】
2013502393.tif 000083
トリフルオロ酢酸（６ml）中の（Ｒ）−５−（３−ブロモ−フェニル）−４−（４−メトキシ−ベンジル）−２，２，５−トリメチル−モルホリン−３−オン（４８７mg、１．２mmol）及びアニソール（２．３０５ｇ、２１．３mmol）の溶液を、トリフルオロメタンスルホン酸（１．１９ml）を用いて滴下して処理した。添加完了後、紫色の反応混合物を、７３℃で２３時間加熱した。冷却した反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液に注ぎ、これを酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で蒸発させた。粗生成物を、溶離剤としてヘプタン及び酢酸エチル＝１００／０〜６６／３４の傾斜を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。画分を含有する生成物（５５０mg、橙色の泡状物）を集め、更に精製及び確認することなく次の工程において使用した。
【０３８７】
ｆ）  （Ｒ）−５−［３−（ベンズヒドリリデン−アミノ）−フェニル］−２，２，５−トリメチル−モルホリン−３−オン
【化７１】
2013502393.tif 000084
構造ブロックＫの合成における工程ｇ）と同様にして、（Ｒ）−５−（３−ブロモ−フェニル）−２，２，５−トリメチル−モルホリン−３−オンをパラジウム触媒アミノ化して、標記化合物を黄色の泡状物（理論値の８３％）として得た。質量（計算値）Ｃ２６Ｈ２６Ｎ２Ｏ２  ［３９８．５０３］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９９。
【０３８８】
ｇ）  （Ｒ）−５−［３−（ベンズヒドリリデン−アミノ）−フェニル］−２，２，５−トリメチル−モルホリン−３−チオン
【化７２】
2013502393.tif 000085
構造ブロックＫの合成における工程ｈ）と同様にして、（Ｒ）−５−［３−（ベンズヒドリリデン−アミノ）−フェニル］−２，２，５−トリメチル−モルホリン−３−オンをローソン試薬で処理して、溶離剤としてヘプタン及び酢酸エチル＝１００／０〜５０／５０の傾斜を使用するシリカゲルクロマトグラフィーに付した後、標記化合物を黄色の泡状物として得た（理論値の５３％）。質量（計算値）Ｃ２６Ｈ２６Ｎ２ＯＳ  ［４１４．５７０］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１５。
【０３８９】
ｈ）  （Ｒ）−５−（３−アミノ−フェニル）−２，２，５−トリメチル−モルホリン−３−チオン
構造ブロックＫの合成における工程ｈ）と同様にして、（Ｒ）−５−［３−（ベンズヒドリリデン−アミノ）−フェニル］−２，２，５−トリメチル−モルホリン−３−チオンを塩酸で加水分解して、標記化合物（構造ブロックＬ）をオフホワイトの固体（理論値の８６％）として得た。質量（計算値）Ｃ１３Ｈ１８Ｎ２ＯＳ  ［２５０．３７］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５１。
【０３９０】
構造ブロックＭの調製
（２Ｒ，５Ｒ）−及び（２Ｓ，５Ｓ）−５−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−２−ベンジル−５−メチル−モルホリン−３−オン
【化７３】
2013502393.tif 000086
【０３９１】
ａ）  （２ＲＳ）−ブロモ−Ｎ−［（ＲＳ）−１−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル］−３−フェニル−プロピオンアミド
【化７４】
2013502393.tif 000087
アセトニトリル（３１ml）中の（ＲＳ）−２−アミノ−２−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−プロパン−１−オール（１．５ｇ、６mmol）及びトリエチルアミン（１．０１ml、７．３mmol）の溶液を、０℃に冷却した。アセトニトリル中の（ＲＳ）−２−ブロモ−３−フェニル−塩化プロピオニル（ＣＡＳ ４２７６２−８６−７）（１．６３７ｇ、６．６mmol）の溶液を滴下した。添加完了後、反応混合物を室温に温めた。１時間後、反応混合物を減圧下で蒸発させ、溶離剤としてヘプタン及び酢酸エチル＝１００／０〜５０／５０の傾斜を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより直接精製した。Ｎ−［（ＲＳ）−１−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル］−３−フェニル−アクリルアミド（０．２３３ｇ、理論値の１０％）の他に、（２ＲＳ）−ブロモ−Ｎ−［（ＲＳ）−１−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル］−３−フェニル−プロピオンアミド（ジアステレオ異性体３：２の混合物）を、白色の固体（１．９８５ｇ、理論値の７１．５％）として得た。質量（計算値）Ｃ１８Ｈ１８Ｂｒ２ＦＮＯ２  ［４５９．１５６］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５７、［Ｍ＋２−Ｈ］＋＝４５９、［Ｍ＋４−Ｈ］＋＝４６１。
【０３９２】
ｂ）  （２Ｒ，５Ｓ）−２−ベンジル−５−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−モルホリン−３−オン及び（２Ｓ，５Ｒ）−２−ベンジル−５−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−モルホリン−３−オン
【化７５】
2013502393.tif 000088
構造ブロックＣの調製について記載した環化反応と同様にして、（２ＲＳ）−ブロモ−Ｎ−［（ＲＳ）−１−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル］−３−フェニル−プロピオンアミドをカリウムtert−ブチラートと反応させて、Ｎ−［（ＲＳ）−１−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル］−３−フェニル−アクリルアミド（０．３８１ｇ、理論値の３０％）の他に、（２Ｒ，５Ｓ）−２−ベンジル−５−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−モルホリン−３−オン及び（２Ｓ，５Ｒ）−２−ベンジル−５−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−モルホリン−３−オンを、白色の泡状物の形態（理論値の５１％）で優位なジアステレオ異性体として得た。質量（計算値）Ｃ１８Ｈ１７ＢｒＦＮＯ２［３７８．２４４］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７８、［Ｍ＋２−Ｈ］＋＝３８０。
【０３９３】
ｃ）  （２Ｒ，５Ｓ）−及び（２Ｓ，５Ｒ）−５−［５−（ベンズヒドリリデン−アミノ）−２−フルオロ−フェニル］−２−ベンジル−５−メチル−モルホリン−３−オン並びに（２Ｒ，５Ｒ）−及び（２Ｓ，５Ｓ）−５−［５−（ベンズヒドリリデン−アミノ）−２−フルオロ−フェニル］−２−ベンジル−５−メチル−モルホリン−３−オン
【化７６】
2013502393.tif 000089
構造ブロックＫの合成における工程ｇ）と同様にして、（２Ｒ，５Ｓ）−２−ベンジル−５−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−モルホリン−３−オン及び（２Ｓ，５Ｒ）−２−ベンジル−５−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−モルホリン−３−オンをパラジウム触媒アミノ化して、標記化合物を得た。溶離剤としてヘプタン及び酢酸エチル＝１００／０〜５０／５０の傾斜を使用するシリカゲルクロマトグラフィーに付した後、最初に溶離した（２Ｒ，５Ｓ）−及び（２Ｓ，５Ｒ）−５−［５−（ベンズヒドリリデン−アミノ）−２−フルオロ−フェニル］−２−ベンジル−５−メチル−モルホリン−３−オンを、黄色の泡状物（理論値の４３％）として得た。質量（計算値）Ｃ３１Ｈ２７ＦＮ２Ｏ２  ［４７８．５６４］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７９。２番目に溶離した（２Ｒ，５Ｒ）−及び（２Ｓ，５Ｓ）−５−［５−（ベンズヒドリリデン−アミノ）−２−フルオロ−フェニル］−２−ベンジル−５−メチル−モルホリン−３−オンを、明黄色の泡状物（理論値の４８％）として得た。質量（計算値）Ｃ３１Ｈ２７ＦＮ２Ｏ２  ［４７８．５６４］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７９。
【０３９４】
ｄ）  （２Ｒ，５Ｒ）−及び（２Ｓ，５Ｓ）−５−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−２−ベンジル−５−メチル−モルホリン−３−オン
【化７７】
2013502393.tif 000090
ジオキサン（６ml）中の（２Ｒ，５Ｒ）−及び（２Ｓ，５Ｓ）−５−［５−（ベンズヒドリリデン−アミノ）−２−フルオロ−フェニル］−２−ベンジル−５−メチル−モルホリン−３−オン（３５９mg、０．８mmol）の溶液を、１５℃に冷却し、塩酸（１N、０．９mmol）で処理した。反応混合物を室温に温め、更に２時間撹拌した。後処理として、溶液を減圧下で蒸発させ、残留物をジクロロメタン（２０ml）及びHuenig塩基（０．２１９ml）で処理した。黄色の溶液を水（２×１０ml）で抽出した。水層を分離し、Huenig塩基でｐＨ９に塩基性化し、そしてジクロロメタン（３×１０ml）で再抽出した。４つの有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発させた。ジクロロメタン及びメタノール＝１００／０〜９９／１の傾斜を使用するSilicycle−Si−アミン相のクロマトグラフィーに付した後、（２Ｒ，５Ｒ）−及び（２Ｓ，５Ｓ）−５−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−２−ベンジル−５−メチル−モルホリン−３−オンを白色の泡状物（１６９mg、理論値の７２％）として得た。質量（計算値）Ｃ１８Ｈ１９ＦＮ２Ｏ２  ［３１４．３６３］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１５。
【０３９５】
構造ブロックＮの調製
（２Ｓ，５Ｒ）−及び（２Ｒ，５Ｓ）−５−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−２−ベンジル−５−メチル−モルホリン−３−オン
【化７８】
2013502393.tif 000091
構造ブロックＭの調製における工程ｄ）と類似の手順で、（２Ｒ，５Ｓ）−及び（２Ｓ，５Ｒ）−５−［５−（ベンズヒドリリデン−アミノ）−２−フルオロ−フェニル］−２−ベンジル−５−メチル−モルホリン−３−オンを酸加水分解して、標記化合物をオフホワイトの泡状物として得た。質量（計算値）Ｃ１８Ｈ１９ＦＮ２Ｏ２  ［３１４．３６３］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１５。
【０３９６】
構造ブロックＯの調製
（ＲＳ）−５−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−モルホリン−３−チオン塩酸塩
【化７９】
2013502393.tif 000092
光学的に活性な構造ブロックＨの調製について記載したものと類似の反応シーケンスで、（ＲＳ）−Ｎ−［１−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル］−２−クロロ−アセトアミドをカリウムtert−ブチラートで環化し、続いてパラジウム触媒アミノ化して、（ＲＳ）−５−［５−（ベンズヒドリリデン−アミノ）−２−フルオロ−フェニル］−５−メチル−モルホリン−３−オンを得た。ローソン試薬と反応させ、続いて塩酸で処理して、標記化合物を明黄色の固体として得た。質量（計算値）Ｃ１１Ｈ１３ＦＮ２ＯＳ．ＣｌＨ  ［２７６．７６２］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４１。
【０３９７】
構造ブロックＰの調製
（ＲＳ）−５−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン二塩酸塩
【化８０】
2013502393.tif 000093
光学的に活性な類似の構造ブロックＱについて記載したものと類似の反応シーケンスで、（ＲＳ）−５−［５−（ベンズヒドリリデン−アミノ）−２−フルオロ−フェニル］−５−メチル−モルホリン−３−チオンを標記化合物に変換し、これを明褐色の泡状物として得た。質量（計算値）Ｃ１１Ｈ１４ＦＮ３Ｏ．２ＣｌＨ  ［２９６．１７４］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２４。
【０３９８】
構造ブロックＱの調製
（Ｒ）−５−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン
【化８１】
2013502393.tif 000094
メタノール（５７ml）中の（Ｒ）−５−［５−（ベンズヒドリリデン−アミノ）−２−フルオロ−フェニル］−５−メチル−モルホリン−３−チオン［構造ブロックＨ、工程ｂ）］（１．２５ｇ、３．０９mmol）の懸濁液を、メタノール中のアンモニアの溶液（２６．５ml、１８５mmol）及びtert−ブチル−ヒドロペルオキシド（４．２８ml、３０．９mmol）の溶液で処理した。室温で４０時間撹拌した後、反応混合物を水で希釈し、そしてジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させ、そして高真空下、室温で乾燥させて、粗（Ｒ）−５−［５−（ベンズヒドリリデン−アミノ）−２−フルオロ−フェニル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミンを明褐色の泡状物として得、これをジオキサン（２０ml）に溶解し、塩酸（１M、３．０９ml）で処理した。室温で４０分後、反応混合物を飽和炭酸水素塩溶液及び水で希釈した。混合物を酢酸エチルで３回抽出し、次に水相を水酸化ナトリウムの溶液（２８％）で塩基性化した。ジクロロメタンで４回抽出した後、有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発させた。（Ｒ）−５−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミンをオフホワイトのロウ状の固体（４４５mg、理論値の６４％）として得た。
【０３９９】
構造ブロックＲの調製
（２Ｒ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−２−フェニル−モルホリン−３−オン塩酸塩
【化８２】
2013502393.tif 000095
【０４００】
ａ）  （Ｒ）−２−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−２−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−プロパン−１−オール
【化８３】
2013502393.tif 000096
１，２−ジクロロエタン（１５０ml）中の（Ｒ）−２−アミノ−２−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−プロパン−１−オール（５．０ｇ、２０．２mmol）及び４−メトキシベンズアルデヒド（２．８ｇ、２０．２mmol）の溶液を、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリム（８．８１ｇ、４０．３mmol）を用いて室温で処理した。ＴＬＣチェック（溶離剤：ヘプタン：酢酸エチル＝１：１）は、３０分後に反応の完了を示した。後処理として、反応混合物に、酢酸エチル（２５０ml）及び飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１００ml）を加えた。水層を分離し、次に酢酸エチル（２５０ml）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム溶液（１００ml）で洗浄し、その後、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で蒸発させた。溶離剤としてヘプタン及び酢酸エチル＝１００／０〜５０／５０の傾斜を使用するSilicycle−Si−アミンカラムのクロマトグラフィーに付した後、（Ｒ）−２−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−２−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−プロパン−１−オールを無色の油状物（７．２９ｇ、理論値の９８％）として得た。質量（計算値）Ｃ１７Ｈ１９ＢｒＦＮＯ２  ［３６８．２５］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６８、［Ｍ＋２−Ｈ］＋＝３７０。
【０４０１】
ｂ）  ［（Ｒ）−１−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１−メチル−エチル］−（４−メトキシ−ベンジル）−アミン
【化８４】
2013502393.tif 000097
ジクロロメタン（１７０ml）中の（Ｒ）−２−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−２−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−プロパン−１−オール（６．９５ｇ、１８．９mmol）の溶液を、トリエチルアミン（５．７８ml、４１．５mmol）、４−ジメチルアミノピリジン（１．１５ｇ、９．４３mmol）、及びtert−ブチルジメチルクロロシラン（１．１５ｇ、３７．７mmol）を用いて室温で処理した。室温で１６時間後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１００ml）、水（１００ml）、及びブライン（１００ml）で連続して抽出した。水層をジクロロメタン（１００ml）で再抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。溶離剤としてヘプタンを使用するSilicycle−Si−アミンカラムのクロマトグラフィーに付した後、［（Ｒ）−１−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１−メチル−エチル］−（４−メトキシ−ベンジル）−アミンを無色の油状物（８．０ｇ、理論値の８８％）として得た。質量（計算値）Ｃ２３Ｈ３３ＢｒＦＮＯ２Ｓｉ  ［４８２．５１］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８２、［Ｍ＋２−Ｈ］＋＝４８４。
【０４０２】
ｃ）  （ＲＳ）−Ｎ−［（Ｒ）−１−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１−メチル−エチル］−２−クロロ−Ｎ−（４−メトキシ−ベンジル）−２−フェニル−アセトアミド
【化８５】
2013502393.tif 000098
アセトニトリル（１６ml）中の［（Ｒ）−１−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１−メチル−エチル］−（４−メトキシ−ベンジル）−アミン（１．０３５ｇ、２．１５mmol）の溶液を、トリエチルアミン（０．３６ml、２．５７mmol）で処理した。混合物を１０℃に冷却し、アセトニトリル（２ml）中の（ＲＳ）−２−クロロ−２−フェニル−アセチルクロリド（０．３４ml、２．３６mmol）の溶液をゆっくり加えた。反応混合物を室温に温め、３時間撹拌した。変換が完了していなかったので、トリエチルアミン（０．３３ml、２．３６mmol）を再び加え、反応混合物を−５℃に冷却し、次にアセトニトリル（１ml）中の（ＲＳ）−２−クロロ−２−フェニル−アセチルクロリド（０．３１ml、２．１５mmol）の溶液で処理した。反応混合物を室温に温め、２２時間撹拌した。その後、混合物を減圧下で蒸発させ、さらに後処理することなく、溶離剤としてヘプタン及び酢酸エチル＝１００／０〜７０／３０の傾斜を使用するSilicycle−Si−アミンカラムのクロマトグラフィーにより直接精製した。（ＲＳ）−Ｎ−［（Ｒ）−１−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１−メチル−エチル］−２−クロロ−Ｎ−（４−メトキシ−ベンジル）−２−フェニル−アセトアミドを白色の泡状物（１．０６８ｇ、理論値の７８％）として得た。質量（計算値）Ｃ３１Ｈ３８ＢｒＣｌＦＮＯ３  ［６３５．０９］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝６３８、［Ｍ＋２−Ｈ］＋＝６３６、［Ｍ＋４−Ｈ］＋＝６３４。
【０４０３】
ｄ）  （２ＲＳ，５Ｒ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−４−（４−メトキシ−ベンジル）−５−メチル−２−フェニル−モルホリン−３−オン
【化８６】
2013502393.tif 000099
テトラヒドロフラン（３０ml）中の（ＲＳ）−Ｎ−［（Ｒ）−１−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１−メチル−エチル］−２−クロロ−Ｎ−（４−メトキシ−ベンジル）−２−フェニル−アセトアミド（１．０６８ｇ、１．６８mmol）の溶液を０℃に冷却し、テトラヒドロフラン中のフッ化テトラブチルアンモニウム（１M、３．３６mmol）の溶液を用いて１０分間滴下して処理した。橙色の反応混合物を０℃で５分間撹拌し、次に室温で４時間撹拌した。後処理として、反応混合物を減圧下で蒸発させ、残留物を水（１０ml）と酢酸エチル（２５ml）に分配し、１５分間撹拌した。層を分離し、水層を酢酸エチル（２５ml）で再抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。溶離剤としてヘプタン及び酢酸エチル＝１００／０〜５０／５０の傾斜を使用するSilicycle−Si−アミンカラムのクロマトグラフィーに付した後、（２ＲＳ，５Ｒ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−４−（４−メトキシ−ベンジル）−５−メチル−２−フェニル−モルホリン−３−オンを白色の泡状物（３６９mg、理論値の４５％）として得た。質量（計算値）Ｃ２５Ｈ２３ＢｒＦＮＯ３  ［４８４．３７］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８４、［Ｍ＋２−Ｈ］＋＝４８６。
【０４０４】
ｅ）  （２ＲＳ，５Ｒ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−２−フェニル−モルホリン−３−オン
【化８７】
2013502393.tif 000100
構造ブロックＬのｄ）の調製について記載したものと類似の方法で、４−メトキシベンジル基をトリフルオロメタンスルホン酸で開裂して、溶離剤としてヘプタン及び酢酸エチル＝１００／０〜３５／６５の傾斜を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーに付した後、標記化合物を主成分として得た。質量（計算値）Ｃ１７Ｈ１５ＢｒＦＮＯ２  ［３６４．２２］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６４、［Ｍ＋２−Ｈ］＋＝３６６。粗物質を、更に精製することなく次の工程において使用した。
【０４０５】
ｆ）  （２Ｒ，５Ｒ）−５−［５−（ベンズヒドリリデン−アミノ）−２−フルオロ−フェニル］−５−メチル−２−フェニル−モルホリン−３−オン及び（２Ｓ，５Ｒ）−５−［５−（ベンズヒドリリデン−アミノ）−２−フルオロ−フェニル］−５−メチル−２−フェニル−モルホリン−３−オン
【化８８】
2013502393.tif 000101
構造ブロックＫの合成における工程ｇ）と同様にして、（２ＲＳ，５Ｒ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−２−フェニル−モルホリン−３−オンをパラジウム触媒アミノ化して、イミンのジアステレオマー混合物を生成し、これを溶離剤としてヘプタン及び酢酸エチル＝１００／０〜５０／５０の傾斜を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより分離して、（２Ｒ，５Ｒ）−５−［５−（ベンズヒドリリデン−アミノ）−２−フルオロ−フェニル］−５−メチル−２−フェニル−モルホリン−３−オンを最初に溶離したジアステレオ異性体（理論値の３５％）として、及び（２Ｓ，５Ｒ）−５−［５−（ベンズヒドリリデン−アミノ）−２−フルオロ−フェニル］−５−メチル−２−フェニル−モルホリン−３−オンを２番目に溶離したジアステレオ異性体（理論値の４０％）として両方とも黄色の泡状物として得た。質量（計算値）Ｃ３０Ｈ２５ＦＮ２Ｏ２  ［４６４．５４］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６５。
【０４０６】
ｇ）  （２Ｒ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−２−フェニル−モルホリン−３−オン塩酸塩
【化８９】
2013502393.tif 000102
構造ブロックＭの調製における工程ｄ）と類似の手順で、（２Ｒ，５Ｒ）−５−［５−（ベンズヒドリリデン−アミノ）−２−フルオロ−フェニル］−５−メチル−２−フェニル−モルホリン−３−オンを酸加水分解して、標記化合物をオフホワイトの固体（理論値の５８％）として得た。質量（計算値）Ｃ１７Ｈ１７ＦＮ２Ｏ２．ＨＣｌ  ［３３６．８０］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０１。
【０４０７】
構造ブロックＳの調製
（２Ｓ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−２−フェニル−モルホリン−３−オン塩酸塩
【化９０】
2013502393.tif 000103
構造ブロックＭの調製における工程ｄ）と類似の手順で、（２Ｓ，５Ｒ）−５−［５−（ベンズヒドリリデン−アミノ）−２−フルオロ−フェニル］−５−メチル−２−フェニル−モルホリン−３−オンを酸加水分解して、標記化合物を赤色の固体（理論値の８０％）として得た。質量（計算値）Ｃ１７Ｈ１７ＦＮ２Ｏ２．ＨＣｌ  ［３３６．８０］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０１。
【０４０８】
実施例１（方法Ａ）
（ＲＳ）−３，５−ジフルオロ−ピリジン−２−カルボン酸 ［３−（５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−フェニル］−アミド（＝ ３，５−ジフルオロ−ピリジン−２−カルボン酸 ［３−（（ＲＳ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−フェニル］−アミド）
【０４０９】
ａ）  （ＲＳ）−３，５−ジフルオロ−ピリジン−２−カルボン酸 ［３−（３−メチル−５−オキソ−モルホリン−３−イル）−フェニル］−アミド（＝ ３，５−ジフルオロ−ピリジン−２−カルボン酸 ［３−（（ＲＳ）−３−メチル−５−オキソ−モルホリン−３−イル）−フェニル］−アミド）
【化９１】
2013502393.tif 000104
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７ml）中の（ＲＳ）−３，５−ジフルオロピリジン−２−カルボン酸（０．１８６ｇ、１．２mmol）の溶液を、０℃に冷却した。連続して、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０．１９９ｇ、１．５mmol）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムへキサフルオロホスファート（０．５４７ｇ、１．４mmol）、（ＲＳ）−５−（３−アミノ−フェニル）−５−メチル−モルホリン−３−オン塩酸塩（０．２５０ｇ、１．０mmol）、及びＮ−エチルジイソプロピルアミン（０．４６６ｇ、３．６mmol）を加え、そして混合物を０℃で１０分間撹拌し、次に室温で１６時間放置した。後処理として、反応混合物を蒸発乾固し、残留物を溶離剤としてヘプタン／酢酸エチル＝１００／０〜３３／６６の傾斜を使用するＩｓｏｌｕｔｅフラッシュＮＨ２カラムのクロマトグラフィーにより直接精製した。（ＲＳ）−３，５−ジフルオロ−ピリジン−２−カルボン酸 ［３−（３−メチル−５−オキソ−モルホリン−３−イル）−フェニル］−アミド（＝ ３，５−ジフルオロ−ピリジン−２−カルボン酸 ［３−（（ＲＳ）−３−メチル−５−オキソ−モルホリン−３−イル）−フェニル］−アミド）０．３９ｇ（理論値の８６％）を白色の固体として得た。質量（計算値）Ｃ１７Ｈ１５Ｆ２Ｎ３Ｏ３  ［３４７．３２４］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４８。
【０４１０】
ｂ）  （ＲＳ）−３，５−ジフルオロ−ピリジン−２−カルボン酸 ［３−（５−エトキシ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−フェニル］−アミド（＝ ３，５−ジフルオロ−ピリジン−２−カルボン酸 ［３−（（ＲＳ）−５−エトキシ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−フェニル］−アミド）
【化９２】
2013502393.tif 000105
乾燥したフラスコ中で、ジクロロメタン（８０ml）中の（ＲＳ）−３，５−ジフルオロ−ピリジン−２−カルボン酸 ［３−（３−メチル−５−オキソ−モルホリン−３−イル）−フェニル］−アミド（０．３０５ｇ、０．９mmol）の分散液を、トリエチルオキソニウムテトラフルオロボラート（０．１７２ｇ、０．９mmol）を用いてアルゴン下、室温で１６時間処理した。後処理として、反応混合物を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液（４０ml）で抽出し、有機層を分離し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させた。蒸発させた後、（ＲＳ）−３，５−ジフルオロ−ピリジン−２−カルボン酸 ［３−（５−エトキシ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−フェニル］−アミド  と（ＲＳ）−３，５−ジフルオロ−ピリジン−２−カルボン酸 ［３−（３−メチル−５−オキソ−モルホリン−３−イル）−フェニル］−アミド（＝ ３，５−ジフルオロ−ピリジン−２−カルボン酸 ［３−（（ＲＳ）−３−メチル−５−オキソ−モルホリン−３−イル）−フェニル］−アミド）（２５％）の混合物を、明黄色の泡状物（０．３５６ｇ）として得た。粗生成物を更に精製することなく次の工程において使用した。
【０４１１】
ｃ）  （ＲＳ）−３，５−ジフルオロ−ピリジン−２−カルボン酸 ［３−（５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−フェニル］−アミド（＝ ３，５−ジフルオロ−ピリジン−２−カルボン酸 ［３−（（ＲＳ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−フェニル］−アミド）
【化９３】
2013502393.tif 000106
乾燥した圧力管に、メタノール（１０ml）中の（ＲＳ）−３，５−ジフルオロ−ピリジン−２−カルボン酸 ［３−（５−エトキシ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−フェニル］−アミド（０．３４８ｇ、０．９mmol）と塩化アンモニウム（０．１８２ｇ、３．４mmol）の分散液をアルゴン雰囲気下で入れた。密閉した圧力管を、１００℃で１６時間加熱した。冷却した後、反応混合物を蒸発乾固し、溶離剤としてジクロロメタン／メタノール＝１００／０〜９５／５の傾斜を使用するIsoluteフラッシュＮＨ２カラムのクロマトグラフィーにより直接精製した。（ＲＳ）−３，５−ジフルオロ−ピリジン−２−カルボン酸 ［３−（３−メチル−５−オキソ−モルホリン−３−イル）−フェニル］−アミド（＝ ３，５−ジフルオロ−ピリジン−２−カルボン酸 ［３−（（ＲＳ）−３−メチル−５−オキソ−モルホリン−３−イル）−フェニル］−アミド）０．０７６ｇ（理論値の３８％）を白色の固体として得た；質量（計算値）Ｃ１７Ｈ１５Ｆ２Ｎ３Ｏ３  ［３４７．３２４］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４８、及び（ＲＳ）−３，５−ジフルオロ−ピリジン−２−カルボン酸 ［３−（５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−フェニル］−アミド（１）０．１１３ｇ（理論値の５７％）を明黄色の泡状物として得た；質量（計算値）Ｃ１７Ｈ１６Ｆ２Ｎ４Ｏ２  ［３４６．３４０］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４７。
【０４１２】
実施例２〜１７
実施例１（方法Ａ）に記載のものと類似の反応シーケンスで、を用いて対応する酸を構造ブロックＡ、（ＲＳ）−５−（３−アミノ−フェニル）−５−メチル−モルホリン−３−オン塩酸塩との縮合から出発し、続いてトリエチルオキソニウムテトラフルオロボラート又はトリメチルオキソニウムテトラフルオロボラート及び塩化アンモニウムで処理して、以下の化合物を得た：
【０４１３】
実施例２
３，５−ジクロロ−ピリジン−２−カルボン酸を用いて、（ＲＳ）−３，５−ジクロロ−ピリジン−２−カルボン酸 ［３−（５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−フェニル］−アミド（＝ ３，５−ジクロロ−ピリジン−２−カルボン酸 ［３−（（ＲＳ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−フェニル］−アミド）（２）を明黄色の泡状物として得た；（計算値）Ｃ１７Ｈ１６Ｃｌ２Ｎ４Ｏ２  ［３７９．２４５］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７９、［Ｍ＋２−Ｈ］＋＝３８１；
【化９４】
2013502393.tif 000107
【０４１４】
実施例３
４−クロロ−２−フルオロ−安息香酸を用いて、（ＲＳ）−Ｎ−［３−（５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−フェニル］−４−クロロ−２−フルオロ−ベンズアミド（３）を白色の泡状物として得た；（計算値）Ｃ１８Ｈ１７ＣｌＦＮ３Ｏ２  ［３６１．８０２］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６２；
【化９５】
2013502393.tif 000108
【０４１５】
実施例４
２，４−ジクロロ−安息香酸を用いて、（ＲＳ）−Ｎ−［３−（５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−フェニル］−２，４−ジクロロ−ベンズアミド（４）を白色の固体として得た；（計算値）Ｃ１８Ｈ１７Ｃｌ２Ｎ３Ｏ２  ［３７８．２５７］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７８、［Ｍ＋２−Ｈ］＋＝３８０；
【化９６】
2013502393.tif 000109
【０４１６】
実施例５
２，５−ジフルオロ−安息香酸を用いて、（ＲＳ）−Ｎ−［３−（５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−フェニル］−２，５−ジフルオロ−ベンズアミド（５）を白色の泡状物として得た；（計算値）Ｃ１８Ｈ１７Ｆ２Ｎ３Ｏ２  ［３４５．３４７］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４６；
【化９７】
2013502393.tif 000110
【０４１７】
実施例６
３−クロロ−安息香酸を用いて、（ＲＳ）−Ｎ−［３−（５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−フェニル］−３−クロロ−ベンズアミド（６）を白色の泡状物として得た；（計算値）Ｃ１８Ｈ１８ＣｌＮ３Ｏ２  ［３４３．８２０］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４４、［Ｍ＋２−Ｈ］＋＝３４６；
【化９８】
2013502393.tif 000111
【０４１８】
実施例７
５−クロロ−ピリジン ２−カルボン酸を用いて、（ＲＳ）−５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸 ［３−（５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−フェニル］−アミド（＝ ５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸 ［３−（（ＲＳ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−フェニル］−アミド）（７）を白色の泡状物として得た；（計算値）Ｃ１７Ｈ１７ＣｌＮ４Ｏ２  ［３４４．８０４］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４５；
【化９９】
2013502393.tif 000112
【０４１９】
実施例８
５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸を用いて、（ＲＳ）−５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸 ［３−（５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−フェニル］−アミド（＝ ５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸 ［３−（（ＲＳ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−フェニル］−アミド）（８）を明黄色の固体として得た；（計算値）Ｃ１６Ｈ１６ＣｌＮ３Ｏ２Ｓ  ［３４９．８４２］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５０；
【化１００】
2013502393.tif 000113
【０４２０】
実施例９
２，５−ジメチル−チオフェン−３−カルボン酸を用いて、（ＲＳ）−２，５−ジメチル−チオフェン−３−カルボン酸 ［３−（５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−フェニル］−アミド（＝ ２，５−ジメチル−チオフェン−３−カルボン酸 ［３−（（ＲＳ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−フェニル］−アミド）（９）を白色の固体として得た；（計算値）Ｃ１８Ｈ２１Ｎ３Ｏ２Ｓ  ［３４３．４４９］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４４；
【化１０１】
2013502393.tif 000114
【０４２１】
実施例１０
２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸を用いて、（ＲＳ）−２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸 ［３−（５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−フェニル］−アミド（＝ ２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸 ［３−（（ＲＳ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−フェニル］−アミド）（１０）を明黄色の固体として得た；（計算値）Ｃ１６Ｈ１８Ｎ４Ｏ２Ｓ  ［３３０．４１］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３１；
【化１０２】
2013502393.tif 000115
【０４２２】
実施例１１
２，５−ジメチル−１，３−オキサゾール−４−カルボン酸を用いて、（ＲＳ）−２，５−ジメチル−オキサゾール−４−カルボン酸 ［３−（５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−フェニル］−アミド（＝ ２，５−ジメチル−オキサゾール−４−カルボン酸 ［３−（（ＲＳ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−フェニル］−アミド）（１１）を白色の泡状物として得た；（計算値）Ｃ１７Ｈ２０Ｎ４Ｏ３  ［３２８．３７］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２９；
【化１０３】
2013502393.tif 000116
【０４２３】
実施例１２
２−メチル−１，３−オキサゾール−４−カルボン酸を用いて、（ＲＳ）−２−メチル−オキサゾール−４−カルボン酸 ［３−（５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−フェニル］−アミド（＝ ２−メチル−オキサゾール−４−カルボン酸 ［３−（（ＲＳ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−フェニル］−アミド）（１２）を明黄色の固体として得た；（計算値）Ｃ１６Ｈ１８Ｎ４Ｏ３  ［３１４．３４］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１５；
【化１０４】
2013502393.tif 000117
【０４２４】
実施例１３
２，５−ジメチルフラン−３−カルボン酸を用いて、（ＲＳ）−２，５−ジメチルフラン−３−カルボン酸 ［３−（５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−フェニル］−アミド（＝ ２，５−ジメチルフラン−３−カルボン酸 ［３−（（ＲＳ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−フェニル］−アミド）（１３）を白色の固体として得た；（計算値）Ｃ１８Ｈ２１Ｎ３Ｏ３  ［３２７．３８］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２８；
【化１０５】
2013502393.tif 000118
【０４２５】
実施例１４
１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸を用いて、（ＲＳ）−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸 ［３−（５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−フェニル］−アミド（＝ １−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸 ［３−（（ＲＳ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−フェニル］−アミド）（１４）を白色の泡状物として得た；（計算値）Ｃ１７Ｈ１８Ｆ３Ｎ５Ｏ２  ［３８１．３６］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８２；
【化１０６】
2013502393.tif 000119
【０４２６】
実施例１５
１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸を用いて、（ＲＳ）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸 ［３−（５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−フェニル］−アミド（＝ １−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸 ［３−（（ＲＳ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−フェニル］−アミド）（１５）を白色の泡状物として得た；（計算値）Ｃ２０Ｈ２１Ｎ５Ｏ２  ［３６３．４２］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６４；
【化１０７】
2013502393.tif 000120
【０４２７】
実施例１６
ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボン酸を用いて、（ＲＳ）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボン酸 ［３−（５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−フェニル］−アミド（＝ ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボン酸 ［３−（（ＲＳ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−フェニル］−アミド）（１６）を白色の固体として得た；（計算値）Ｃ１９Ｈ１９Ｎ５Ｏ２  ［３４９．３９２］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５０；
【化１０８】
2013502393.tif 000121
【０４２８】
実施例１７
４−クロロ−２−ヨード−安息香酸を用いて、（ＲＳ）−Ｎ−［３−（５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−フェニル］−４−クロロ−２−ヨード−ベンズアミド（１７）を明黄色の固体として得た；（計算値）Ｃ１８Ｈ１７ＣｌＩＮ３Ｏ２  ［４６９．７１３］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７０；
【化１０９】
2013502393.tif 000122
【０４２９】
実施例１８
実施例１（方法Ａ）に記載のものと類似の反応シーケンスで、対応する酸を構造ブロックＢ、（Ｒ）−５−（３−アミノ−フェニル）−５−メチル−モルホリン−３−オン塩酸塩との縮合から出発し、続いてトリエチルオキソニウムテトラフルオロボラート又はトリメチルオキソニウムテトラフルオロボラート及び塩化アンモニウムで処理して、以下の化合物を得た：
【０４３０】
５−クロロ−ピリジン  ２−カルボン酸を用いて、（Ｒ）−５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸 ［３−（５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−フェニル］−アミド（＝ ５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸 ［３−（（Ｒ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−フェニル］−アミド）（１８）を白色の泡状物として得た；（計算値）Ｃ１７Ｈ１７ＣｌＮ４Ｏ２  ［３４４．８０４］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４５；
【化１１０】
2013502393.tif 000123
【０４３１】
実施例１９〜２０
実施例１（方法Ａ）に記載のものと類似の反応シーケンスで、対応する酸を構造ブロックＣ、（ＲＳ）−５−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−モルホリン−３−オン塩酸塩との縮合から出発し、続いてトリエチルオキソニウムテトラフルオロボラート又はトリメチルオキソニウムテトラフルオロボラート及び塩化アンモニウムで処理して、以下の化合物を得た：
【０４３２】
実施例１９
４−クロロ−安息香酸を用いて、（ＲＳ）−Ｎ−［３−（５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−４−クロロ−ベンズアミド（１９）を明黄色の固体として得た：（計算値）Ｃ１８Ｈ１７ＣｌＦＮ３Ｏ２  ［３６１．８０２］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６２；
【化１１１】
2013502393.tif 000124
【０４３３】
実施例２０
５−クロロ−ピリジン ２−カルボン酸を用いて、（ＲＳ）−５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸 ［３−（５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド（＝ ５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸 ［３−（（ＲＳ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド）（２０）を明黄色の固体として得た；（計算値）Ｃ１７Ｈ１６ＣｌＦＮ４Ｏ２  ［３６２．７９４］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６３；
【化１１２】
2013502393.tif 000125
【０４３４】
実施例２１
実施例１（方法Ａ）に記載のものと類似の反応シーケンスで、対応する酸を構造ブロックＤ、（Ｒ）−５−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−モルホリン−３−オン塩酸塩との縮合から出発し、続いてトリエチルオキソニウムテトラフルオロボラート又はトリメチルオキソニウムテトラフルオロボラート及び塩化アンモニウムで処理して、以下の化合物を得た：
【０４３５】
５−クロロ−ピリジン ２−カルボン酸を用いて、（Ｒ）−５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸 ［３−（５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド（＝ ５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸 ［３−（（Ｒ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド）（２１）を白色の泡状の固体として得た：（計算値）Ｃ１７Ｈ１６ＣｌＦＮ４Ｏ２  ［３６２．７９４］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６３；
【化１１３】
2013502393.tif 000126
【０４３６】
実施例２２（方法Ｂ）
（ＲＳ）−５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸 ［３−（５−アミノ−３−シクロプロピル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド（＝ ５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸 ［３−（（ＲＳ）−５−アミノ−３−シクロプロピル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド）（２２）
【化１１４】
2013502393.tif 000127
【０４３７】
ａ）  （ＲＳ）−５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸 ［３−（３−シクロプロピル−５−ｔｈｉオキソ−モルホリン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド（＝ ５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸 ［３−（（ＲＳ）−３−シクロプロピル−５−チオキソ−モルホリン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド）
【化１１５】
2013502393.tif 000128
ジクロロメタン（１５ml）中の５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸（０．１３６ｇ、０．８６mmol）の溶液を、Huenig塩基（０．３０ml、１．７３mmol）及びＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムへキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）（０．３２８ｇ、０．８６mmol）を用いて室温で処理した。１５分間撹拌した後、（ＲＳ）−５−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５−シクロプロピル−モルホリン−３−チオン（０．１７７ｇ、０．６６mmol）を加え、撹拌を１時間続けた。後処理として、明黄色の溶液を氷冷飽和炭酸水素ナトリウムの溶液に注ぎ、次にジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。残留物を、溶離剤としてジクロロメタンと酢酸エチルの９：１−混合物を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸 ［３−（（ＲＳ）−３−シクロプロピル−５−チオキソ−モルホリン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミドをオフホワイトの固体（０．２４５ｇ、理論値の９０％）として得た。質量（計算値）Ｃ１９Ｈ１７ＣｌＦＮ３Ｏ２Ｓ  ［４０５．８７９］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０６。
【０４３８】
ｂ）  （ＲＳ）−５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸 ［３−［５−アミノ−３−シクロプロピル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド（＝ ５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸 ［３−（（ＲＳ）−５−アミノ−３−シクロプロピル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド）（２２）
メタノール中のアンモニアの溶液（７M）（５．１ml、３５mmol）を、メタノール（１８ml）中の（ＲＳ）−５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸 ［３−（３−シクロプロピル−５−チオキソ−モルホリン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド（＝ ５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸 ［３−（（ＲＳ）−３−シクロプロピル−５−チオキソ−モルホリン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド）（０．２４０ｇ、０．５９mmol）の懸濁液に加えた。その後、tert−ブチルヒドロペルオキシド（水中７０％）（０．８１ml、５．９mmol）を室温で加え、混合物を１６時間撹拌した。後処理として、清澄な溶液を減圧下で蒸発させた。残留物を、溶離剤として酢酸エチル、メタノール及びアンモニウムヒドロキシドの８０：１０：１−混合物を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を合わせ、そして蒸発させ、次に残留物をジクロロメタンと水の混合物で処理した。有機層を蒸発させた後、５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸 ［３−（（ＲＳ）−５−アミノ−３−シクロプロピル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド（２２）を白色の固体（９９mg、理論値の４３％）として得た。質量（計算値）Ｃ１９Ｈ１８ＣｌＦＮ４Ｏ２Ｓ  ［３８８．８２８］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８９。
【０４３９】
実施例２３
（ＲＳ）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸 ［３−（５−アミノ−３−シクロプロピル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド（＝ ５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸 ［３−（（ＲＳ）−５−アミノ−３−シクロプロピル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド）（２３）
【化１１６】
2013502393.tif 000129
実施例６（方法Ｂ）に記載のものと類似の方法で、５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（ＣＡＳ  ８８１４０９−５３−６）及び（ＲＳ）−５−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５−シクロプロピル−モルホリン−３−チオンを縮合し、続いてtert−ブチルヒドロペルオキシド及びアンモニアで処理して、標記化合物（２３）を白色の固体として得た。質量（計算値）Ｃ２１Ｈ２０Ｆ４Ｎ４Ｏ３  ［４５２．４０６］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５３。
【０４４０】
実施例２４
（ＲＳ）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸 ［３−（（ＲＳ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−フェニル］−アミド塩酸塩（＝ ５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸 ［３−（５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−フェニル］−アミド塩酸塩）
【０４４１】
ａ）  （ＲＳ）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸 ［３−（３−メチル−５−チオキソ−モルホリン−３−イル）−フェニル］−アミド（＝ ５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸 ［３−（（ＲＳ）−３−メチル−５−ｔｈｉオキソ−モルホリン−３−イル）−フェニル］−アミド）
【化１１７】
2013502393.tif 000130
実施例６（方法Ｂ）に記載のものと類似の反応で、５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（ＣＡＳ  ８８１４０９−５３−６）を構造ブロックＦ、（ＲＳ）−５−（３−アミノ−フェニル）−５−メチル−モルホリン−３−チオンと縮合して、標記化合物を明黄色の油状物（理論値の６４％）として得た。質量（計算値）Ｃ１９Ｈ１８Ｆ３Ｎ３Ｏ３Ｓ  ［４２５．４３］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２６。
【０４４２】
ｂ）  （ＲＳ）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸 ［３−（５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−フェニル］−アミド塩酸塩（＝ ５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸 ［３−（（ＲＳ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−フェニル］−アミド塩酸塩）
【化１１８】
2013502393.tif 000131
圧力管中で、メタノール中の７Mアンモニア（３．０ml）を、（ＲＳ）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸 ［３−（３−メチル−５−チオキソ−モルホリン−３−イル）−フェニル］−アミド（０．２２ｇ、０．６９mmol）に加え、反応混合物を１００℃で３時間加熱した。ＵＰＬＣ分析は、所望の生成物への１：１の変換を示した。溶媒を減圧下で除去し、粗混合物をメタノール中の７Mアンモニア（３．０mL）に取った。反応混合物を、圧力管中で１００℃で更に４時間加熱した。（ＲＳ）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸 ［３−（３−メチル−５−オキソ−モルホリン−３−イル）−フェニル］−アミドの形成も観察されると共に、ＵＰＬＣ分析は所望の生成物への変換において増加を示した。反応を止め、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を２ｇ ＳＣＸカラムで通過させ、標記化合物（２４）０．０９ｇを得、これを分取ＨＰＬＣ（２０分 溶離）によりさらに精製して、５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸 ［３−（（ＲＳ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−フェニル］−アミド塩酸塩０．０４２ｇ（理論値の１４％）を白色の泡状物として得た。質量（計算値）Ｃ１９Ｈ１９Ｆ３Ｎ４Ｏ３  ［４０８．３８］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０９；
【０４４３】
実施例２５
（ＲＳ）−ピラジン−２−カルボン酸 ［３−（５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）フェニル］−アミド塩酸塩（＝ ピラジン−２−カルボン酸 ［３−（（ＲＳ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）フェニル］−アミド塩酸塩）
実施例６（方法Ｂ）に記載のものと類似の反応で、ピラジン−２−カルボン酸を構造ブロックＦ、（ＲＳ）−５−（３−アミノ−フェニル）−５−メチル−モルホリン−３−チオンとの縮合から出発し、続いて実施例２４に記載のようにメタノール中のアンモニアで処理して、標記化合物（２５）を白色の固体として得た。質量（計算値）Ｃ１６Ｈ１７Ｎ５Ｏ２  ［３１１．３５］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１２；
【化１１９】
2013502393.tif 000132
【０４４４】
実施例２６
（ＲＳ）−Ｎ−［３−（５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピオンアミド（２６）
【化１２０】
2013502393.tif 000133
【０４４５】
ａ）  （ＲＳ）−２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−Ｎ−［４−フルオロ−３−（３−メチル−５−オキソ−モルホリン−３−イル）−フェニル］−プロピオンアミド
【化１２１】
2013502393.tif 000134
ジクロロメタン（４．５ml）中の（ＲＳ）−５−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−モルホリン−３−オン塩酸塩（構造ブロックＣ）（０．２０ｇ、０．８mmol）の分散液を、トリエチルアミン（０．３７ml、２．７mmol）で処理し、次に反応混合物を０℃に冷却し、その後、ジクロロメタン（０．５ml）中の２，２，３，３，３−ペントフルオロプロピオン酸無水物（０．２６７ｇ、０．９mmol）の溶液を加えた。反応混合物を室温で２日間撹拌した。後処理として、溶媒を蒸発させ、粗生成物を溶離剤としてジクロロメタン／メタノール＝１００／０〜９５／５の傾斜を使用するIsoluteフラッシュＮＨ２カラムのクロマトグラフィーに直接付した。標記化合物０．２１ｇ（理論値の７４％）を白色の固体として得た。質量（計算値）Ｃ１４Ｈ１２Ｆ６Ｎ２Ｏ３  ［３７０．２５４］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７１。
【０４４６】
ｂ）  （ＲＳ）−Ｎ−［３−（５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピオンアミド
実施例１（方法Ａ）に記載のものと類似の反応シーケンスで、（ＲＳ）−２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−Ｎ−［４−フルオロ−３−（３−メチル−５−オキソ−モルホリン−３−イル）−フェニル］−プロピオンアミドをトリメチルオキソニウムテトラフルオロボラート及び塩化アンモニウムで処理して、（ＲＳ）−Ｎ−［３−（５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピオンアミド（２６）を明黄色の固体として得た。質量（計算値）Ｃ１４Ｈ１３Ｆ６Ｎ３Ｏ２  ［３６９．２６９］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７０。
【０４４７】
実施例２７
（ＲＳ）−Ｎ−［３−（５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−４−クロロ−チオベンズアミド（２７）
【化１２２】
2013502393.tif 000135
１，２−ジメトキシエタン（２ml）中の（ＲＳ）−Ｎ−［３−（５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−４−クロロ−ベンズアミド（０．０５６ｇ、０．２mmol）の溶液を、ローソン試薬（０．０８３ｇ、０．２mmol）で処理した。７０℃に加熱した後、分散液は溶液に変化した；温度を１６時間保持した。ローソン試薬の別の０．５当量を加えて反応を完了させ、加熱を８０℃で続けた。２日後、反応は未完了であった。後処理として、反応混合物を蒸発乾固し、残留物を溶離剤としてジクロロメタン／メタノール＝１００／０〜９０／１０の傾斜を使用するIsoluteフラッシュＮＨ２カラムのクロマトグラフィーにより直接精製した。（ＲＳ）−Ｎ−［３−（５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−４−クロロ−チオベンズアミド（２７）０．００６ｇ（理論値の１０％）を黄色の固体として得た。質量（計算値）Ｃ１８Ｈ１７ＣｌＦＮ３ＯＳ  ［３７７．８７］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７８。
【０４４８】
実施例２８
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸 ［３−（（３Ｒ，６Ｒ）−及び（３Ｓ，６）−５−アミノ−６−ベンジル−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
【化１２３】
2013502393.tif 000136
実施例１（方法Ａ）に記載のものと類似の反応シーケンスで、５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸を構造ブロックＭ、（２Ｒ，５Ｒ）−及び（２Ｓ，５Ｓ）−５−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−２−ベンジル−５−メチル−モルホリン−３−オンとの縮合から出発し、続いてトリメチルオキソニウムテトラフルオロボラート及び塩化アンモニウムで処理して、標記化合物を明黄色の泡状物として得た。質量（計算値）Ｃ２４Ｈ２２ＣｌＦＮ４Ｏ２  ［４５２．９１５］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５３。
【０４４９】
実施例２９
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸 ［３−（（３Ｒ，６Ｓ）−及び（３Ｓ，６Ｒ）−５−アミノ−６−ベンジル−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
【化１２４】
2013502393.tif 000137
実施例１（方法Ａ）に記載のものと類似の反応シーケンスで、５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸を構造ブロックＮ、（２Ｓ，５Ｒ）−及び（２Ｒ，５Ｓ）−５−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−２−ベンジル−５−メチル−モルホリン−３−オンとの縮合から出発し、続いてトリメチルオキソニウムテトラフルオロボラート及び塩化アンモニウムで処理して、標記化合物を明黄色の泡状物として得た。質量（計算値）Ｃ２４Ｈ２２ＣｌＦＮ４Ｏ２  ［４５２．９１５］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５３。
【０４５０】
実施例３０及び３１
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸 ［３−（（３Ｒ，６Ｒ）−５−アミノ−３−メチル−６−フェニル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド及び５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸 ［３−（（３Ｒ，６Ｓ）−５−アミノ−３−メチル−６−フェニル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
【化１２５】
2013502393.tif 000138
実施例１（方法Ａ）に記載のものと類似の反応シーケンスで、５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸を構造ブロックＳ、（２Ｓ，５Ｒ）−５−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−２−フェニル−モルホリン−３−オン塩酸塩との縮合から出発して、５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸 ［４−フルオロ−３−（（３Ｒ，６Ｓ）−５−メトキシ−３−メチル−６−フェニル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−フェニル］−アミドを得た。トリメチルオキソニウムテトラフルオロボラート及び塩化アンモニウムによる処理は、５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸 ［３−（（３Ｒ，６Ｒ）−５−アミノ−３−メチル−６−フェニル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミドと５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸 ［３−（（３Ｒ，６Ｓ）−５−アミノ−３−メチル−６−フェニル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミドのエピマー化した混合物となり、これを溶離剤としてジクロロメタン及びメタノール＝１００／０〜９７／３の傾斜を使用するＳｉ−アミンカラムのクロマトグラフィーにより分離した。両方のエピマーをオフホワイトの粉末として得た。質量（計算値）Ｃ２３Ｈ２０ＣｌＦＮ４Ｏ２  ［４３８．８９］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３９。
【０４５１】
実施例３２〜５２
実施例２２（方法Ｂ）に記載のものと類似の反応シーケンスで、カルボン酸類を構造ブロックＦ、Ｈ、Ｋ、Ｌ及びＯと縮合し、続いて得られたチオン類をアンモニア水とtert−ブチルヒドロペルオキシドの混合物で処理して、以下の化合物を得た：
【０４５２】
実施例３２
５−ブチル−ピリジン−２−カルボン酸及び構造ブロックＦ、（ＲＳ）−５−（３−アミノ−フェニル）−５−メチル−モルホリン−３−チオンを用いて、５−ブチル−ピリジン−２−カルボン酸 ［３−（（ＲＳ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−フェニル］−アミド塩酸塩（３２）（収率：理論値の８％）を得た。質量（計算値）Ｃ２１Ｈ２６Ｎ４Ｏ２．ＨＣｌ  ［４０２．９２３］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６７。
【化１２６】
2013502393.tif 000139
【０４５３】
実施例３３
３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸及び構造ブロックＦ、（ＲＳ）−５−（３−アミノ−フェニル）−５−メチル−モルホリン−３−チオンを用いて、３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸 ［３−（（ＲＳ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−フェニル］−アミド（３３）（収率：理論値の５０％）を得た。質量（計算値）Ｃ１８Ｈ１６ＣｌＦ３Ｎ４Ｏ２．ＨＣｌ  ［４４９．２５８］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１３。
【化１２７】
2013502393.tif 000140
【０４５４】
実施例３４
３，５−ジクロロ−ピリジン−２−カルボン酸及び構造ブロックＨ、（Ｒ）−５−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−モルホリン−３−チオンを用いて、３，５−ジクロロ−ピリジン−２−カルボン酸 ［３−（（Ｒ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド（３４）を白色の固体として得た。質量（計算値）Ｃ１７Ｈ１５Ｃｌ２ＦＮ４Ｏ２  ［３９７．２３５］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９７、［Ｍ＋２−Ｈ］＋＝３９９。
【化１２８】
2013502393.tif 000141
【０４５５】
実施例３５
５−クロロ−ピリミジン−２−カルボン酸及び構造ブロックＨ、（Ｒ）−５−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−モルホリン−３−チオンを用いて、５−クロロ−ピリミジン−２−カルボン酸 ［３−（（Ｒ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド（３５）を白色の固体として得た。質量（計算値）Ｃ１６Ｈ１５ＣｌＦＮ５Ｏ２  ［３６３．７７８］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６４。
【化１２９】
2013502393.tif 000142
【０４５６】
実施例３６
５−トリフルオロメチル−フラン−３−カルボン酸及び構造ブロックＨ、（Ｒ）−５−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−モルホリン−３−チオンを用いて、５−トリフルオロメチル−フラン−３−カルボン酸 ［３−（（Ｒ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド（３６）を白色の固体として得た。質量（計算値）Ｃ１７Ｈ１５Ｆ４Ｎ３Ｏ３  ［３８５．３１５］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８６。
【化１３０】
2013502393.tif 000143
【０４５７】
実施例３７
３−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸及び構造ブロックＨ、（Ｒ）−５−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−モルホリン−３−チオンを用いて、３−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸 ［３−（（Ｒ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド（３７）を白色の泡状物として得た。質量（計算値）Ｃ１７Ｈ１６Ｆ２Ｎ４Ｏ２  ［３４６．３３５］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４７。
【化１３１】
2013502393.tif 000144
【０４５８】
実施例３８
３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸及び構造ブロックＨ、（Ｒ）−５−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−モルホリン−３−チオンを用いて、３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸 ［３−（（Ｒ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド（３８）を黄色の泡状物として得た。質量（計算値）Ｃ１８Ｈ１５ＣｌＦ４Ｎ４Ｏ２  ［４３０．７８７］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３１。
【化１３２】
2013502393.tif 000145
【０４５９】
実施例３９
２−メチル−オキサゾール−４−カルボン酸及び構造ブロックＨ、（Ｒ）−５−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−モルホリン−３−チオンを用いて、２−メチル−オキサゾール−４−カルボン酸 ［３−（（Ｒ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド（３９）をオフホワイトの泡状物として得た。質量（計算値）Ｃ１６Ｈ１７ＦＮ４Ｏ３  ［３２３．３３３］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３３。
【化１３３】
2013502393.tif 000146
【０４６０】
実施例４０
１−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸及び構造ブロックＨ、（Ｒ）−５−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−モルホリン−３−チオンを用いて、１−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸 ［３−（（Ｒ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド（４０）を白色の泡状物として得た。質量（計算値）Ｃ１６Ｈ１６Ｆ３Ｎ５Ｏ２  ［３６７．３２９］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６８。
【化１３４】
2013502393.tif 000147
【０４６１】
実施例４１
３，５−ジフルオロ−ピリジン−２−カルボン酸及び構造ブロックＨ、（Ｒ）−５−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−モルホリン−３−チオンを用いて、３，５−ジフルオロ−ピリジン−２−カルボン酸 ［３−（（Ｒ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド（４１）をオフホワイトの固体として得た。質量（計算値）Ｃ１７Ｈ１５Ｆ３Ｎ４Ｏ２  ［３６４．３２５］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６５。
【化１３５】
2013502393.tif 000148
【０４６２】
実施例４２
４−シアノ−２−フルオロ−安息香酸及び構造ブロックＨ、（Ｒ）−５−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−モルホリン−３−チオンを用いて、Ｎ−［３−（（Ｒ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−４−シアノ−２−フルオロ−ベンズアミド（４２）白色の固体として得た。質量（計算値）Ｃ１９Ｈ１６Ｆ２Ｎ４Ｏ２  ［３７０．３５７］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７１。
【化１３６】
2013502393.tif 000149
【０４６３】
実施例４３
４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸及び構造ブロックＨ、（Ｒ）−５−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−モルホリン−３−チオンを用いて、４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸 ［３−（（Ｒ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド（４３）を白色の固体として得た。質量（計算値）Ｃ１６Ｈ１７ＣｌＦＮ５Ｏ２  ［３６５．７９４］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６６。
【化１３７】
2013502393.tif 000150
【０４６４】
実施例４４
３−メチル−チオフェン−２−カルボン酸及び構造ブロックＨ、（Ｒ）−５−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−モルホリン−３−チオンを用いて、３−メチル−チオフェン−２−カルボン酸 ［３−（（Ｒ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド（４４）を白色の泡状物として得た。質量（計算値）Ｃ１７Ｈ１８ＦＮ３Ｏ２Ｓ  ［３４７．４１２］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４８。
【化１３８】
2013502393.tif 000151
【０４６５】
実施例４５
５−フェニル−オキサゾール−４−カルボン酸及び構造ブロックＨ、（Ｒ）−５−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−モルホリン−３−チオンを用いて、５−フェニル−オキサゾール−４−カルボン酸 ［３−（（Ｒ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド（４５）を白色の固体として得た。質量（計算値）Ｃ２１Ｈ１９ＦＮ４Ｏ３  ［３９４．４０４］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９５。
【化１３９】
2013502393.tif 000152
【０４６６】
実施例４６
３−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸及び構造ブロックＨ、（Ｒ）−５−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−モルホリン−３−チオンを用いて、３−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸 ［３−（（Ｒ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド（４６）を白色の泡状物として得た。質量（計算値）Ｃ１６Ｈ１５ＣｌＦＮ３Ｏ２Ｓ  ［３６７．８３０］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６８。
【化１４０】
2013502393.tif 000153
【０４６７】
実施例４７
２−メチル−４−トリフルオロメチル−チアゾール−５−カルボン酸及び構造ブロックＨ、（Ｒ）−５−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−モルホリン−３−チオンを用いて、２−メチル−４−トリフルオロメチル−チアゾール−５−カルボン酸 ［３−（（Ｒ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド（４７）を白色の泡状物として得た。質量（計算値）Ｃ１７Ｈ１６Ｆ４Ｎ４Ｏ２Ｓ  ［４１６．３９７］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１７。
【化１４１】
2013502393.tif 000154
【０４６８】
実施例４８
３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸及び構造ブロックＨ、（Ｒ）−５−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−モルホリン−３−チオンを用いて、３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸 ［３−（（Ｒ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド（４８）を無色の固体として得た。質量（計算値）Ｃ１９Ｈ１８Ｆ４Ｎ４Ｏ３  ［４２６．３６０］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２７。
【化１４２】
2013502393.tif 000155
【０４６９】
３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸を、以下のように調製した：
ａ）  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０ml）中の３−ヒドロキシ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（２００mg、１．３mmol）の溶液に、水素化ナトリウム（油中５５％、６４mg）を２２℃で加え、ガスの発生が停止するまで撹拌を続けた。懸濁液を０℃に冷却し、トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホナート（７２８mg）で処理し、撹拌を２２℃で２時間続けた。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液と酢酸エチルに分配し、有機層を乾燥させ、そして蒸発させた。残留物を、溶離剤としてｎ−ヘプタン及び酢酸エチル（３：１）を使用するシリカクロマトグラフィーにより精製して、３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステルを淡緑色の油状物として得た。質量（計算値）Ｃ９Ｈ８Ｆ３ＮＯ３  ［２３５．１６］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３６。
【０４７０】
ｂ）  メタノール（１ml）中の３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（２１６mg、０．９mmol）の溶液を、水（０．１ml）中の水酸化リチウム（７８mg、３．３mmol）の溶液で処理し、撹拌を２２℃で２時間続けた。溶液を蒸発させ、残留物を１N塩酸水溶液でトリチュレートした。懸濁液を濾過し、残留物を水で洗浄し、乾燥させて、３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸を無色の固体として得た。質量（計算値）Ｃ８Ｈ６Ｆ３ＮＯ３  ［２２１．１４］；（実測値）［Ｍ−Ｈ］−＝２２０。
【０４７１】
実施例４９
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸及び構造ブロックＫ、（Ｒ）−５−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５，６，６−トリメチル−モルホリン−３−チオンを用いて、５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸 ［３−（（Ｒ）−５−アミノ−２，２，３−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド（４９）を明黄色の泡状物として得た。質量（計算値）Ｃ１９Ｈ２０ＣｌＦＮ４Ｏ２  ［３９０．８４４］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９１。
【化１４３】
2013502393.tif 000156
【０４７２】
実施例５０
５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸及び構造ブロックＫ、（Ｒ）−５−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５，６，６−トリメチル−モルホリン−３−チオンを用いて、５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸 ［３−（（Ｒ）−５−アミノ−２，２，３−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド（５０）を白色の固体として得た。質量（計算値）Ｃ２１Ｈ２２Ｆ４Ｎ４Ｏ３  ［４５４．４２２］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５５。
【化１４４】
2013502393.tif 000157
【０４７３】
実施例５１
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸及び構造ブロックＬ、（Ｒ）−５−（３−アミノ−フェニル）−２，２，５−トリメチル−モルホリン−３−チオンを用いて、５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸 ［３−（（Ｒ）−５−アミノ−３，６，６−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−フェニル］−アミド（５１）を白色の固体として得た。質量（計算値）Ｃ１９Ｈ２１ＣｌＮ４Ｏ２  ［３７２．８５２］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７３。
【化１４５】
2013502393.tif 000158
【０４７４】
実施例５２
４−（１，３−オキサゾール−５−イル）安息香酸及び構造ブロックＯ、（ＲＳ）−５−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−モルホリン−３−チオン塩酸塩を用いて、（ＲＳ）−Ｎ−［３−（５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−４−オキサゾール−５−イル−ベンズアミド（５２）を白色の固体として得た。質量（計算値）Ｃ２１Ｈ１９ＦＮ４Ｏ２  ［３９４．４０４］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９５。
【化１４６】
2013502393.tif 000159
【０４７５】
実施例５３〜５９
実施例２２（方法Ｂ）に記載したものと類似の反応シーケンスで、カルボン酸類を構造ブロックＨ、Ｋ及びＯと縮合し、続いて得られたチオン類をアンモニア水とtert−ブチルヒドロペルオキシドの混合物で処理して、以下の化合物を得た：
【０４７６】
実施例５３
（ＲＳ）−２，２−ジフルオロ−シクロプロパンカルボン酸及び構造ブロックＨ、（Ｒ）−５−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−モルホリン−３−チオンを用いて、（ＲＳ）−２，２−ジフルオロ−シクロプロパンカルボン酸 ［３−（（Ｒ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド（５３）を白色の固体として得た。質量（計算値）Ｃ１５Ｈ１６Ｆ３Ｎ３Ｏ２  ［３２７．３０４］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２８。
【化１４７】
2013502393.tif 000160
【０４７７】
実施例５４
シクロプロパンカルボン酸及び構造ブロックＫ、（Ｒ）−５−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５，６，６−トリメチル−モルホリン−３−チオンを用いて、シクロプロパンカルボン酸 ［３−（（Ｒ）−５−アミノ−２，２，３−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド（５４）を白色の泡状物として得た。質量（計算値）Ｃ１７Ｈ２２ＦＮ３Ｏ２  ［３１９．３７８］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２０。
【化１４８】
2013502393.tif 000161
【０４７８】
実施例５５
１−（トリフルオロメチル）シクロプロパン−１−カルボン酸及び構造ブロックＫ、（Ｒ）−５−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５，６，６−トリメチル−モルホリン−３−チオンを用いて、１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボン酸 ［３−（（Ｒ）−５−アミノ−２，２，３−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド（５５）を白色の泡状物として得た。質量（計算値）Ｃ１８Ｈ２１Ｆ４Ｎ３Ｏ２  ［３８７．３７５］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８８。
【化１４９】
2013502393.tif 000162
【０４７９】
実施例５６
（ＲＳ）−２，２−ジフルオロ−シクロプロパンカルボン酸及び構造ブロックＫ、（Ｒ）−５−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５，６，６−トリメチル−モルホリン−３−チオンを用いて、（ＲＳ）−２，２−ジフルオロ−シクロプロパンカルボン酸 ［３−（（Ｒ）−５−アミノ−２，２，３−トリメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド（５６）を白色の泡状物として得た。質量（計算値）Ｃ１７Ｈ２０Ｆ３Ｎ３Ｏ２  ［３５５．３５８］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５６。
【化１５０】
2013502393.tif 000163
【０４８０】
実施例５７
１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボン酸及び構造ブロックＯ、（ＲＳ）−５−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−モルホリン−３−チオン塩酸塩を用いて、１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボン酸 ［３−（（ＲＳ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−フェニル］−アミド（５７）を白色の固体として得た。質量（計算値）Ｃ１６Ｈ１７Ｆ４Ｎ３Ｏ２  ［３５９．３２１］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６０。
【化１５１】
2013502393.tif 000164
【０４８１】
実施例５８
３−クロロ−シクロブタンカルボン酸及び構造ブロックＨ、（Ｒ）−５−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−モルホリン−３−チオンを用いて、３−クロロ−シクロブタンカルボン酸 ［３−（（Ｒ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド（５８）を白色の固体として得た。質量（計算値）Ｃ１６Ｈ１９ＣｌＦＮ３Ｏ２  ［３３９．７９６］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４０。
【化１５２】
2013502393.tif 000165
【０４８２】
実施例５９
３，３−ジフルオロ−シクロブタンカルボン酸及び構造ブロックＨ、（Ｒ）−５−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−モルホリン−３−チオンを用いて、３，３−ジフルオロ−シクロブタンカルボン酸 ［３−（（Ｒ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド（５９）を白色の固体として得た。質量（計算値）Ｃ１６Ｈ１８Ｆ３Ｎ３Ｏ２  ［３４１．３３１］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４２。
【化１５３】
2013502393.tif 000166
【０４８３】
実施例６０〜６６
実施例６（方法Ｂ）に記載したものと類似の反応シーケンスで、カルボン酸を構造ブロックＦ、（ＲＳ）−５−（３−アミノ−フェニル）−５−メチル−モルホリン−３−チオンとの縮合から出発し、続いて実施例２４ｂ）に記載したようにメタノール中のアンモニアで処理して、以下の化合物を得た：
【０４８４】
実施例６０
５−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸を用いて、５−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸 ［３−（（ＲＳ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−フェニル］−アミド塩酸塩（６０）（収率：理論値の１０％）を得た。質量（計算値）Ｃ２１Ｈ２４Ｎ４Ｏ３．ＣｌＨ  ［４１６．９０６］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８１。
【化１５４】
2013502393.tif 000167
【０４８５】
５−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸を、以下のように調製した：
ａ）  ５−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の５−ヒドロキシ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（２．０ｇ、１３．１mmol）の溶液を炭酸カリウム（２．７１ｇ、１９．６mmol）及び１−ブロモメチル−シクロプロパン（１．６ml、１５．７mmol）で処理した。反応混合物を１００℃で１６時間撹拌した。後処理として、反応混合物を酢酸エチルで希釈した。固体の物質を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。残留物を、溶離剤としてｎ−ヘプタン及び酢酸エチル＝１００／０〜２０／８０の傾斜を使用するシリカクロマトグラフィーにより精製して、５−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステルを黄色の液体（１．６９ｇ、理論値の６２％）として得た。質量（計算値）Ｃ１１Ｈ１３ＮＯ３  ［２０７．２２８］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０８。
【０４８６】
ｂ）  ５−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸
実施例４８ｂ）に記載のものと類似の方法で、５−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステルを水酸化リチウムで加水分解して、標記化合物を白色の固体として得た。質量（計算値）Ｃ１０Ｈ１１ＮＯ３  ［１９３．２０１］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９４。
【０４８７】
実施例６１
５−（２−フルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸を用いて、５−（２−フルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸 ［３−（（ＲＳ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−フェニル］−アミド塩酸塩（６１）（収率：理論値の１０％）を得た。質量（計算値）Ｃ１９Ｈ２１ＦＮ４Ｏ３．ＣｌＨ  ［４０８．８５９］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７３。
【化１５５】
2013502393.tif 000168
５−（２−フルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸を、５−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸の調製に関する実施例６０のものと類似の反応シーケンスで調製した：５−ヒドロキシ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステルを１−ブロモ−２−フルオロエタンでアルキル化し、５−（２−フルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステルを加水分解して、５−（２−フルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸を白色の固体として得た。質量（計算値）Ｃ８Ｈ８ＦＮＯ３  ［１８５．１５３］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝１８６。
【０４８８】
実施例６２
５−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸を用いて、５−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸 ［３−（（ＲＳ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−フェニル］−アミド塩酸塩（６２）（収率：理論値の１２％）を得た。質量（計算値）Ｃ１９Ｈ２０Ｆ２Ｎ４Ｏ３．ＣｌＨ  ［４２６．８４９］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９１。
【化１５６】
2013502393.tif 000169
５−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸を、５−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸の調製に関する実施例６０のものと類似の反応シーケンスで調製した：５−ヒドロキシ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステルを２，２−ジフルオロエチルトリフラートでアルキル化し、５−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステルを加水分解して、５−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸をオフホワイトの固体として得た。質量（計算値）Ｃ８Ｈ７Ｆ２ＮＯ３  ［２０３．１４３］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０４。
【０４８９】
実施例６３
ピリミジン−４−カルボン酸を用いて、ピリミジン−４−カルボン酸 ［３−（（ＲＳ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−フェニル］−アミド（６３）（収率：理論値の１５％）を得た。質量（計算値）Ｃ１６Ｈ１７Ｎ５Ｏ１  ［３１１．３４３］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１２。
【化１５７】
2013502393.tif 000170
【０４９０】
実施例６４
５−ブタ−３−エニルオキシ−ピリジン−２−カルボン酸を用いて、５−ブタ−３−エニルオキシ−ピリジン−２−カルボン酸 ［３−（（ＲＳ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−フェニル］−アミド（６４）（収率：理論値の１０％）を得た。質量（計算値）Ｃ２１Ｈ２４Ｎ４Ｏ３  ［３８０．４４６］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８１。
【化１５８】
2013502393.tif 000171
５−ブタ−３−エニルオキシ−ピリジン−２−カルボン酸を、５−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸の調製に関する実施例６０のものと類似の反応シーケンスで調製した：５−ヒドロキシ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステルを４−ブロモ−１−ブテンでアルキル化し、５−ブタ−３−エニルオキシ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステルを加水分解して、５−ブタ−３−エニルオキシ−ピリジン−２−カルボン酸を明黄色の固体として得た。質量（計算値）Ｃ１０Ｈ１１ＮＯ３  ［１９３．２０１］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９４。
【０４９１】
実施例６５
５−メチル−ピラジン−２−カルボン酸を用いて、５−メチル−ピラジン−２−カルボン酸 ［３−（（ＲＳ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−フェニル］−アミド（６５）（収率：理論値の１７．５％）を得た。質量（計算値）Ｃ１７Ｈ１９Ｎ５Ｏ２  ［３２５．３７０］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２６。
【化１５９】
2013502393.tif 000172
【０４９２】
実施例６６
５−ベンジルオキシ−ピリジン−２−カルボン酸（ＣＡＳ７４３８６−５５−３）を用いて、５−ベンジルオキシ−ピリジン−２−カルボン酸 ［３−（（ＲＳ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−フェニル］−アミド塩酸塩（６６）を得た。
【化１６０】
2013502393.tif 000173
【０４９３】
実施例６７（方法Ｃ）
３−クロロ−５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸 ［３−（（Ｒ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド塩酸塩
【化１６１】
2013502393.tif 000174
【０４９４】
ａ）  ３−クロロ−５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸 ［３−（（Ｒ）−５−｛［ビス−（４−メトキシ−フェニル）−フェニル−メチル］−アミノ｝−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
実施例Ｅ１（方法Ｅ）に記載のものと類似の方法で、縮合剤として４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド水和物（ＤＭＴＭＭ）を使用し、３−クロロ−５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸を構造ブロックＪ、［（Ｒ）−５−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル］−［ビス−（４−メトキシ−フェニル）−フェニル−メチル］−アミンと反応させて、標記化合物を黄色の固体（理論値の４４％）として得た。質量（計算値）Ｃ３９Ｈ３３ＣｌＦＮ５Ｏ４  ［６９０．１６０］；（実測値）［Ｍ］＋＝６９０。
【０４９５】
ｂ）  ３−クロロ−５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸 ［３−（（Ｒ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド塩酸塩
ジクロロメタン（２ml）中の３−クロロ−５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸 ［３−（（Ｒ）−５−｛［ビス−（４−メトキシ−フェニル）−フェニル−メチル］−アミノ｝−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド（８０mg、０．１２mmol）の溶液を、トリフルオロ酢酸（０．８９ml、１．１６mmol）を用いて室温で処理した；黄色の溶液は直ちに橙色に変化した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。後処理として、それを炭酸ナトリウム溶液（１M、２ml）に注ぎ、次にジクロロメタン（１０ml）で抽出した。有機層をブライン（５ml）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発させた。ジクロロメタン及びメタノール＝１００／０〜９３／７の傾斜を使用するシリカゲルクロマトグラフィーに付した後、３−クロロ−５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸 ［３−（（Ｒ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミドを得た。更なる精製のために、生成物をジオキサンに溶解し、塩酸（４N、０．１５ml）を加えた。減圧下で蒸発させた後、塩をジエチルエーテル（２ml）中でトリチュレートし、固体の物質を濾過し、そして乾燥させた。標記化合物を白色の固体（５mg、理論値の１０％）として得た。質量（計算値）Ｃ１８Ｈ１５ＣｌＦＮ５Ｏ２．ＣｌＨ  ［４２４．２６０］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８８。
【０４９６】
実施例６８〜７２
実施例Ｅ１（方法Ｅ）に記載のものと類似の方法で、縮合剤として４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド水和物（ＤＭＴＭＭ）を使用し、カルボン酸類を構造ブロックＩ及びＪと反応させ、続いて［ビス−（４−メトキシ−フェニル）−フェニル−メチル］−（ＤＭＴｒ）アミノ保護基を酸で開裂して、以下の化合物を得た：
【０４９７】
実施例６８
５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸及び構造ブロックＩ、（ＲＳ）−［５−（３−アミノ−フェニル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル］−［ビス−（４−メトキシ−フェニル）−フェニル−メチル］−アミンを用いて、５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸 ［３−（（ＲＳ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド塩酸塩（６８）（収率：理論値の４５％）を得た。質量（計算値）Ｃ１７Ｈ１６ＣｌＦＮ４Ｏ２．ＣｌＨ  ［３９９．２５１］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６３。
【化１６２】
2013502393.tif 000175
【０４９８】
実施例６９
５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸及び構造ブロックＩ、（ＲＳ）−［５−（３−アミノ−フェニル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル］−［ビス−（４−メトキシ−フェニル）−フェニル−メチル］−アミンを用いて、５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸 ［３−（（ＲＳ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−フェニル］−アミド塩酸塩（６９）（収率：理論値の５％）を得た。質量（計算値）Ｃ１８Ｈ１７Ｎ５Ｏ２．ＣｌＨ  ［３７１．８２６］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６３。
【化１６３】
2013502393.tif 000176
【０４９９】
実施例７０
５−クロロ−３−エチル−ピリジン−２−カルボン酸及び構造ブロックＪ、［（Ｒ）−５−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル］−［ビス−（４−メトキシ−フェニル）−フェニル−メチル］−アミンを用いて、５−クロロ−３−エチル−ピリジン−２−カルボン酸 ［３−（（Ｒ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド塩酸塩（７０）を白色の固体として得た。質量（計算値）Ｃ１９Ｈ２０ＣｌＦＮ４Ｏ２．ＣｌＨ  ［４２７．３０５］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９１。
【化１６４】
2013502393.tif 000177
５−クロロ−３−エチル−ピリジン−２−カルボン酸を、以下のように調製した：
窒素雰囲気下、−７８℃で三口丸底フラスコ中で、ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの溶液（１．６M、７ml、１１．１mmol）を、テトラヒドロフラン（１０ml）中のジイソプロピルアミンの溶液（１．５６ml、１１．１mmol）に滴下した。溶液を３０分間撹拌し、次にテトラヒドロフラン（５０ml）中の５−クロロピリジン−２−カルボン酸（８００mg、５．０mmol）の溶液を１時間かけて滴下し、反応物を−７８℃で１時間撹拌した。この溶液を、テトラヒドロフラン（１０ml）中のブロモエタン（１．８９ml、２５．３mmol）の溶液にカニューレを介して−３０℃で滴下した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。後処理として、水（１０ml）を加え、混合物を濃縮した；塩酸（１N）を加えてｐＨ５にし、得られた溶液を蒸発乾固した。固体をメタノールに可溶化し、アセトニトリルに注いだ。形成された固体を濾別し；溶液を集め、そして蒸発させた。粗生成物をクロマトグラフィーにより精製して、５−クロロ−３−エチル−ピリジン−２−カルボン酸（９０mg、理論値の１０％）を白色の固体として得た。質量（計算値）Ｃ８Ｈ８ＣｌＮＯ２  ［１８５．６１１］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝１８５、［Ｍ＋２−Ｈ］＋＝１８７。
【０５００】
実施例７１
（ＲＳ）−３−sec−ブチル−５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸及び構造ブロックＪ、［（Ｒ）−５−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル］−［ビス−（４−メトキシ−フェニル）−フェニル−メチル］−アミンを用いて、３−（（ＲＳ）−sec−ブチル）−５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸 ［３−（（Ｒ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド塩酸塩（７１）を白色の固体として得た。質量（計算値）Ｃ２１Ｈ２４ＣｌＦＮ４Ｏ２．ＣｌＨ  ［４５５．３５８］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１９。
【化１６５】
2013502393.tif 000178
２−ブロモ−ブタンを用いた５−クロロピリジン−２−カルボン酸の処理により、５−クロロ−３−エチル−ピリジン−２−カルボン酸の調製と同様にして、（ＲＳ）−３−sec−ブチル−５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸を調製した。（ＲＳ）−３−sec−ブチル−５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸を白色の固体（収率：理論値の６％）として得た。質量（計算値）Ｃ１０Ｈ１２ＣｌＮＯ２  ［２１３．６６］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１３、［Ｍ＋２−Ｈ］＋＝２１５。
【０５０１】
実施例７２
５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸及び構造ブロックＪ、［（Ｒ）−５−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル］−［ビス−（４−メトキシ−フェニル）−フェニル−メチル］−アミンを用いて、５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸 ［３−（（Ｒ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド塩酸塩（７２）（収率：理論値の５９％）を得た。質量（計算値）Ｃ１８Ｈ１６ＦＮ５Ｏ２．ＣｌＨ  ［３８９．８１６］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５４。
【化１６６】
2013502393.tif 000179
【０５０２】
実施例７３
５−ジフルオロメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（ＣＡＳ  １１７３２３−３４−２）及び構造ブロックＪ、［（Ｒ）−５−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル］−［ビス−（４−メトキシ−フェニル）−フェニル−メチル］−アミンを用いて、５−ジフルオロメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸 ［３−（（Ｒ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド塩酸塩（７３）（収率：理論値の４１％）を得た。質量（計算値）Ｃ１８Ｈ１７Ｆ３Ｎ４Ｏ３．ＣｌＨ  ［４３０．８１２］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９５。
【化１６７】
2013502393.tif 000180
【０５０３】
実施例７４
５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸 ［３−（（Ｒ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド塩酸塩
【化１６８】
2013502393.tif 000181
実施例２２ ａ）と同様にして、Huenig塩基の存在下で縮合剤としてＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムへキサフルオロホスファートを使用し、５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸及び構造ブロックＪ、［（Ｒ）−５−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル］−［ビス−（４−メトキシ−フェニル）−フェニル−メチル］−アミンを反応させ、続いて［ビス−（４−メトキシ−フェニル）−フェニル−メチル］−（ＤＭＴｒ）アミノ保護基をジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸で開裂して、標記化合物（収率：理論値の２４％）を得た。質量（計算値）Ｃ１７Ｈ１５ＣｌＦ２Ｎ４Ｏ２．ＣｌＨ  ［４１７．２４１］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８１。
【０５０４】
実施例７５
５−フラン−２−イル−イソオキサゾール−３−カルボン酸 ［３−（（ＲＳ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
【化１６９】
2013502393.tif 000182
メタノール（２ml）中の５−フラン−２−イル−イソオキサゾール−３−カルボン酸（ＣＡＳ  ９８４３４−０６−１）（７７．３mg、０．４２mmol）の溶液を０℃に冷却した。４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド水和物（ＤＭＴＭＭ）（１３５mg、０．４６mmol）を加え、混合物を０℃で１０分間撹拌した。その後、メタノール（１ml）中の（ＲＳ）−５−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン（８５mg、０．３８mmol）の溶液を加え、反応混合物を０℃で２時間撹拌し、次に４℃で１６時間保持した。後処理として、反応混合物を水酸化ナトリウム（１N、６ml）を用いて０℃で処理した。黄色の懸濁液を酢酸エチル（１５ml）で抽出し、次に、水層を酢酸エチル（１０ml）で再抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。ジクロロメタン及びメタノール＝１００／０〜９０／１０の傾斜を使用するSilicycle−Si−アミン相のクロマトグラフィーに付した後、５−フラン−２−イル−イソオキサゾール−３−カルボン酸 ［３−（（ＲＳ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミドを白色の固体（１６mg、理論値の１１％）として得た。質量（計算値）Ｃ１９Ｈ１７ＦＮ４Ｏ４  ［３８４．３６５］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８５。
【０５０５】
実施例７６〜７８
実施例Ｅ１（方法Ｅ）に記載したものと類似の方法で、カルボン酸類を構造ブロックＰ、（ＲＳ）−５−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミンと縮合して、以下の化合物を得た：
【０５０６】
実施例７６
５−フラン−２−イル−ピリジン−２−カルボン酸（ＣＡＳ  ９３０１１０−９９−９）を用いて、５−フラン−２−イル−ピリジン−２−カルボン酸 ［３−（（ＲＳ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド（７６）を明黄色の固体として得た。質量（計算値）Ｃ２１Ｈ１９ＦＮ４Ｏ３  ［３９４．４０４］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９５。
【化１７０】
2013502393.tif 000183
【０５０７】
実施例７７
５−ピロリジン−１−イル−ピリジン−２−カルボン酸（ＣＡＳ  ９５０６０３−１９−７）を用いて、５−ピロリジン−１−イル−ピリジン−２−カルボン酸 ［３−（（ＲＳ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド（７７）を白色の固体として得た。質量（計算値）Ｃ２１Ｈ２４ＦＮ５Ｏ２  ［３９７．４５２］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９８。
【化１７１】
2013502393.tif 000184
【０５０８】
実施例７８
５−チオフェン−２−イル−イソオキサゾール−３−カルボン酸（ＣＡＳ  ７６３１０９−７１−３）を用いて、５−チオフェン−２−イル−イソオキサゾール−３−カルボン酸 ［３−（（ＲＳ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド（７８）を白色の固体として得た。質量（計算値）Ｃ２１Ｈ２４ＦＮ５Ｏ２  ［３９７．４５２］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９８。
【化１７２】
2013502393.tif 000185
【０５０９】
実施例７９
（ＲＳ）−Ｎ−［３−（５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−３，３，３−トリフルオロ−プロピオンアミド
実施例Ｅ１（方法Ｅ）に記載のものと類似の方法で、３，３，３−トリフルオロ−プロピオン酸を構造ブロックＰ、（ＲＳ）−５−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミンと縮合して、標記化合物を黄色の油状物として得た。質量（計算値）Ｃ１４Ｈ１５Ｆ４Ｎ３Ｏ２  ［３３．２８３］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３４。
【化１７３】
2013502393.tif 000186
【０５１０】
実施例８０〜８２
実施例Ｅ１（方法Ｅ）に記載のものと類似の方法で、カルボン酸類を構造ブロックＱ、（Ｒ）−５−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミンと縮合して、以下の化合物を得た：
【０５１１】
実施例８０
オキサゾール−２−カルボン酸を用いて、オキサゾール−２−カルボン酸 ［３−（（Ｒ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド（８０）を白色の固体として得た。質量（計算値）Ｃ１５Ｈ１５ＦＮ４Ｏ３  ［３１８．３０６］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１９。
【化１７４】
2013502393.tif 000187
【０５１２】
実施例８１
５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸を用いて、５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸 ［３−（（Ｒ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミドホルマート（８１）を白色の固体として得た。質量（計算値）Ｃ１７Ｈ１５Ｆ４Ｎ５Ｏ２．ＣＨ２Ｏ２  ［４４３．３５０］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９８。
【化１７５】
2013502393.tif 000188
【０５１３】
実施例８２
５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−カルボン酸を用いて、５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸 ［３−（（Ｒ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミドホルマート（８２）を白色の固体として得た。質量（計算値）Ｃ１７Ｈ１５Ｆ４Ｎ５Ｏ２．ＣＨ２Ｏ２  ［４４３．３５０］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９８。
【化１７６】
2013502393.tif 000189
【０５１４】
実施例８３〜９７
実施例Ｅ１（方法Ｅ）に記載のものと類似の方法で、カルボン酸類を構造ブロックＱ、（Ｒ）−５−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミンと縮合して、以下の化合物を得た。これらの化合物を、溶離剤として水及びメタノール（プラス０．０５％ギ酸）＝９５／５〜０／１００の傾斜を使用する分取ＨＰＬＣにより精製した。
【０５１５】
実施例８３
２，２，３，３−テトラフルオロ−プロピオン酸を用いて、Ｎ−［３−（（Ｒ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−２，２，３，３−テトラフルオロ−プロピオンアミドホルマート（８３）を無色の無定形の物質として得た。質量（計算値）Ｃ１４Ｈ１４Ｆ５Ｎ３Ｏ２．ＣＨ２Ｏ２  ［３９７．３００］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５２。
【化１７７】
2013502393.tif 000190
【０５１６】
実施例８４
メトキシ−酢酸を用いて、Ｎ−［３−（（Ｒ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−２−メトキシ−アセトアミドホルマート（８４）を白色の無定形の物質として得た。質量（計算値）Ｃ１４Ｈ１８ＦＮ３Ｏ３．ＣＨ２Ｏ２  ［３４１．３３０］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９６。
【化１７８】
2013502393.tif 000191
【０５１７】
実施例８５
（ＲＳ）−３，３，３−トリフルオロ−２−［（ＲＳ）−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）メチル］−プロピオン酸を用いて、（ＲＳ）−Ｎ−［３−（（Ｒ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−３，３，３−トリフルオロ−２−［（ＲＳ）−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）メチル］−プロピオンアミドホルマート（８５）を白色の無定形の物質として得た。質量（計算値）Ｃ１９Ｈ２３Ｆ４Ｎ３Ｏ３．ＣＨ２Ｏ２  ［４６３．４２０］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１８。
【化１７９】
2013502393.tif 000192
【０５１８】
実施例８６
１−メトキシメチル−シクロプロパンカルボン酸を用いて、１−メトキシメチル−シクロプロパンカルボン酸 ［３−（（Ｒ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミドホルマート（８６）を白色の無定形の物質として得た。質量（計算値）Ｃ１７Ｈ２２ＦＮ３Ｏ３．ＣＨ２Ｏ２  ［３８１．４００］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３６。
【化１８０】
2013502393.tif 000193
【０５１９】
実施例８７
（ＲＳ）−２−フルオロ−プロピオン酸を用いて、（ＲＳ）−Ｎ−［３−（（Ｒ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−２−フルオロ−プロピオンアミドホルマート（８７）を白色の無定形の物質として得た。質量（計算値）Ｃ１４Ｈ１７Ｆ２Ｎ３Ｏ２．ＣＨ２Ｏ２  ［３４３．３２８］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９８。
【化１８１】
2013502393.tif 000194
【０５２０】
実施例８８
イソ酪酸を用いて、Ｎ−［３−（（Ｒ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−イソブチルアミドホルマート（８８）を白色の無定形の物質として得た。質量（計算値）Ｃ１５Ｈ２０ＦＮ３Ｏ２．ＣＨ２Ｏ２  ［３３９．３６０］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９４。
【化１８２】
2013502393.tif 000195
【０５２１】
実施例８９
（ＲＳ）−２，３，３，３−テトラフルオロ−プロピオン酸を用いて、（ＲＳ）−Ｎ−［３−（（Ｒ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−２−フルオロ−プロピオンアミドホルマート（８９）を白色の無定形の物質として得た。質量（計算値）Ｃ１４Ｈ１４Ｆ５Ｎ３Ｏ２．ＣＨ２Ｏ２  ［３９７．２９８］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５２。
【化１８３】
2013502393.tif 000196
【０５２２】
実施例９０
２，２−ジフルオロ−プロピオン酸を用いて、Ｎ−［３−（（Ｒ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−２，２−ジフルオロ−プロピオンアミドホルマート（９０）を白色の無定形の物質として得た。質量（計算値）Ｃ１４Ｈ１６Ｆ３Ｎ３Ｏ２．ＣＨ２Ｏ２  ［３６１．３２０］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１６。
【化１８４】
2013502393.tif 000197
【０５２３】
実施例９１
ジフルオロ−酢酸を用いて、Ｎ−［３−（（Ｒ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−２，２−ジフルオロ−アセトアミドホルマート（９１）を白色の泡状物として得た。質量（計算値）Ｃ１３Ｈ１４Ｆ３Ｎ３Ｏ２．ＣＨ２Ｏ２  ［３４７．２９０］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０２。
【化１８５】
2013502393.tif 000198
【０５２４】
実施例９２
２−フルオロ−２−メチル−プロピオン酸を用いて、Ｎ−［３−（（Ｒ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−２−フルオロ−２−メチル−プロピオンアミドホルマート（９２）を白色の無定形の物質として得た。質量（計算値）Ｃ１５Ｈ１９Ｆ２Ｎ３Ｏ２．ＣＨ２Ｏ２  ［３５７．３５０］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１２。
【化１８６】
2013502393.tif 000199
【０５２５】
実施例９３
酢酸を用いて、Ｎ−［３−（（Ｒ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アセトアミドホルマート（９３）を白色の無定形の物質として得た。質量（計算値）Ｃ１３Ｈ１６ＦＮ３Ｏ２．ＣＨ２Ｏ２  ［３１１．３１０］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６６。
【化１８７】
2013502393.tif 000200
【０５２６】
実施例９４
プロピオン酸を用いて、Ｎ−［３−（（Ｒ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−プロピオンアミドホルマート（９４）を白色の無定形の物質として得た。質量（計算値）Ｃ１４Ｈ１８ＦＮ３Ｏ２．ＣＨ２Ｏ２  ［３２５．３４０］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８０。
【化１８８】
2013502393.tif 000201
【０５２７】
実施例９５
３−メチル−酪酸を用いて、Ｎ−［３−（（Ｒ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−３−メチル−ブチルアミドホルマート（９５）を白色の無定形の物質として得た。質量（計算値）Ｃ１６Ｈ２２ＦＮ３Ｏ２．ＣＨ２Ｏ２  ［３５３．３９０］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０８。
【化１８９】
2013502393.tif 000202
【０５２８】
実施例９６
（ＲＳ）−テトラヒドロ−フラン−３−カルボン酸を用いて、（ＲＳ）−テトラヒドロ−フラン−３−カルボン酸 ［３−（（Ｒ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミドホルマート（９６）を白色の無定形の物質として得た。質量（計算値）Ｃ１６Ｈ２０ＦＮ３Ｏ３．ＣＨ２Ｏ２  ［３６７．３７５］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２２。
【化１９０】
2013502393.tif 000203
【０５２９】
実施例９７
ギ酸を用いて、Ｎ−［３−（（Ｒ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−ホルムアミドホルマート（９７）を白色の無定形の物質として得た。質量（計算値）Ｃ１２Ｈ１４ＦＮ３Ｏ２．ＣＨ２Ｏ２  ［２９７．２８０］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５２。
【化１９１】
2013502393.tif 000204
【０５３０】
実施例９８〜９９（方法Ｆ）
実施例Ｅ１（方法Ｅ）に記載のものと類似の方法で、縮合剤として４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド水和物（ＤＭＴＭＭ）を使用し、カルボン酸類を構造ブロックＨ、（Ｒ）−５−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−モルホリン−３−チオンと反応させ、続いて実施例２２に記載のように、得られたチオン類をアンモニア水とtert−ブチルヒドロペルオキシドの混合物を用いて処理して、以下の化合物を得た：
【０５３１】
実施例９８
５−クロロ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸を用いて、５−クロロ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸 ［３−（（Ｒ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド（９８）を白色の泡状物として得た。質量（計算値）Ｃ１８Ｈ１８ＣｌＦＮ４Ｏ２  ［３７６．８１７］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７７。
【化１９２】
2013502393.tif 000205
【０５３２】
実施例９９
５−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸を用いて、５−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸 ［３−（（Ｒ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド（９９）を白色の泡状物として得た。質量（計算値）Ｃ１７Ｈ１６Ｆ２Ｎ４Ｏ２  ［３４６．３３５］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４７。
【化１９３】
2013502393.tif 000206
【国際調査報告】
2013502393.tif 000211
2013502393.tif 000212