(57)【要約】  開示されたものは、疼痛を含む、様々な疾患、症候群、病的状態及び障害を処置するための化合物、組成物及び方法である。このような化合物は以下のように式（Ｉ）で表わされる：    【化１】2013509424.tif 000051  （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｌ、Ｘ、及びＹは、本明細書に定義される通りである）。
2013509424.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2013509424.tif 000046
（式中、
Ｒ1は、以下のｉ）、ｉｉ）、及びｉｉｉ）からなる群から選択される：
ｉ）所望によりＣ1〜4アルキル、Ｃ1〜4アルコキシ、Ｃ1〜4アルキルチオ、ヒドロキシ、クロロ、及びフルオロからなる群から独立して選択される１〜２つの置換基で置換されるフェニル；
ｉｉ）所望によりＣ1〜4アルキル、Ｃ1〜4アルコキシ、Ｃ1〜4アルキルチオ、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、及びシアノからなる群から選択される１つの置換基で置換されるピリジニル；並びに
ｉｉｉ）ピリミジン−５−イル；
あるいは、Ｒ1は、所望により、Ｙがエチニルであるときメトキシ−メチルであり；
Ｙは、エチニル又は結合であり；
Ｒ2は、フェニル、ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、インドリル、又は所望によりメチルで置換されるピリジニルであり；フェニルは、所望によりＣ1〜4アルキル、Ｃ1〜4アルコキシ、フルオロ、クロロ、シアノ、シアノメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、及びヒドロキシからなる群から独立して選択される１〜２つの置換基で置換される；
あるいは、Ｒ2は、１つのＣ1〜4アルキルカルボニルアミノ又は１Ｈ−イミダゾール−１−イル置換基で置換されるフェニルであり；
Ｘは、Ｏ又はＣＨ2であり；
Ｌは存在せず、かつＲ3は４−アミノ−シクロヘキシルである、あるいはＬはメチレンであり、かつＲ3は、以下のｉ）、ｉｉ）、及びｉｉｉ）からなる群から選択される：
ｉ）ピロリジン−２−イル；
ｉｉ）１−アミノ−エタ−１−イル；及び
ｉｉｉ）１−アミノ−シクロペント−１−イル；
あるいは、Ｒ3はＬ及びＬが結合している窒素原子と共に環化して、所望により４−Ｃ1〜4アルキルで置換されるピペラジニルを形成する）；
並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、及び製薬上許容され得る塩。
【請求項２】
Ｒ1が、以下のｉ）、ｉｉ）、及びｉｉｉ）からなる群から選択される：
ｉ）フェニル；
ｉｉ）所望によりＣ1〜4アルコキシ、フルオロ、クロロ、及びシアノからなる群から選択される１つの置換基で置換されるピリジニル；並びに
ｉｉｉ）ピリミジン−５−イル；
あるいは、Ｒ1が、所望により、Ｙがエチニルであるときメトキシ−メチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ1が、
ｉ）フェニル；
ｉｉ）所望によりＣ1〜4アルコキシ及びシアノからなる群から選択される１つの置換基で置換されるピリジニル；並びに
ｉｉｉ）ピリミジン−５−イル、からなる群から選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ1が、
ｉ）フェニル；
ｉｉ）所望によりメトキシ及びシアノからなる群から選択される１つの置換基で置換されるピリジニル；並びに
ｉｉｉ）ピリミジン−５−イル、からなる群から選択される、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｙが結合である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ2が、フェニル、ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、インドリル、又は所望によりメチルで置換されるピリジニルであり；フェニルは、所望によりＣ1〜4アルキル、Ｃ1〜4アルコキシ、フルオロ、クロロ、シアノ、シアノメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、及びヒドロキシからなる群から独立して選択される１〜２つの置換基で置換される；
あるいは、Ｒ2が、１つのＣ1〜4アルキルカルボニルアミノ置換基で置換されるフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ2が、所望によりＣ1〜4アルキル、Ｃ1〜4アルコキシ、フルオロ、クロロ、シアノ、シアノメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、及びヒドロキシからなる群から独立して選択される１〜２つの置換基で置換されるフェニルである；
あるいは、Ｒ2が、１つのＣ1〜4アルキルカルボニルアミノ置換基で置換されるフェニルである、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ2が、所望によりＣ1〜4アルキル、Ｃ1〜4アルコキシ、フルオロ、クロロ、シアノ、シアノメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、及びヒドロキシからなる群から選択される１つの置換基で置換されるフェニルである、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
ＸがＯである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｌがメチレンであり、Ｒ3が以下のｉ）、ｉｉ）、及びｉｉｉ）からなる群から選択される：
ｉ）ピロリジン−２−イル；
ｉｉ）１−アミノ−エタ−１−イル；及び
ｉｉｉ）１−アミノ−シクロペント−１−イル；
あるいは、Ｒ3が、Ｌ及びＬが結合している窒素原子と共に環化して、
ピペラジニルを形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
式（Ｉ）の化合物：
【化２】
2013509424.tif 000047
（式中、
Ｒ1は、以下のｉ）、ｉｉ）、及びｉｉｉ）からなる群から選択される：
ｉ）フェニル；
ｉｉ）所望によりＣ1〜4アルコキシ、フルオロ、クロロ、及びシアノからなる群から選択される１つの置換基で置換されるピリジニル；並びに
ｉｉｉ）ピリミジン−５−イル；
あるいは、Ｒ1は、所望により、Ｙがエチニルであるときメトキシ−メチルであり；
Ｙは、結合又はエチニルであり；
Ｒ2は、フェニル、ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、インドリル、又は所望によりメチルで置換されるピリジニルであり；フェニルは、所望によりＣ1〜4アルキル、Ｃ1〜4アルコキシ、フルオロ、クロロ、シアノ、シアノメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、及びヒドロキシからなる群から独立して選択される１〜２つの置換基で置換される；
あるいは、Ｒ2は、１つのＣ1〜4アルキルカルボニルアミノ置換基で置換されるフェニルであり；
Ｘは、Ｏ又はＣＨ2であり；
Ｌは存在せず、かつＲ3は４−アミノ−シクロヘキシルである、あるいはＬはメチレンであり、かつＲ3は、以下のｉ）、ｉｉ）、及びｉｉｉ）からなる群から選択される：
ｉ）ピロリジン−２−イル；
ｉｉ）１−アミノ−エタ−１−イル；及び
ｉｉｉ）１−アミノ−シクロペント−１−イル；
あるいは、Ｒ3は、Ｌ及びＬが結合している窒素原子と共に環化して、ピペラジニルを形成する）；
並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、及び製薬上許容され得る塩。
【請求項１２】
式（Ｉ）の化合物：
【化３】
2013509424.tif 000048
（式中、
Ｒ1は、以下のｉ）、ｉｉ）、及びｉｉｉ）からなる群から選択される：
ｉ）フェニル；
ｉｉ）所望によりＣ1〜4アルコキシ及びシアノからなる群から選択される１つの置換基で置換されるピリジニル；並びに
ｉｉｉ）ピリミジン−５−イル；
Ｙは、結合であり；
Ｒ2は所望によりＣ1〜4アルキル、Ｃ1〜4アルコキシ、フルオロ、クロロ、シアノ、シアノメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、及びヒドロキシからなる群から独立して選択される１〜２つの置換基で置換されるフェニルである；
あるいは、Ｒ2は、１つのＣ1〜4アルキルカルボニルアミノ置換基で置換されるフェニルであり；
ＸはＯであり；
Ｌはメチレンであり、Ｒ3は以下のｉ）、ｉｉ）、及びｉｉｉ）からなる群から選択される：
ｉ）ピロリジン−２−イル；
ｉｉ）１−アミノ−エタ−１−イル；及び
ｉｉｉ）１−アミノ−シクロペント−１−イル；
あるいは、Ｒ3は、Ｌ及びＬが結合している窒素原子と共に環化して、ピペラジニルを形成する）；
並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、及び製薬上許容され得る塩。
【請求項１３】
式（Ｉ）の化合物：
【化４】
2013509424.tif 000049
（式中、
Ｒ1は、以下のｉ）、ｉｉ）、及びｉｉｉ）からなる群から選択される：
ｉ）フェニル；
ｉｉ）所望によりメトキシ及びシアノからなる群から選択される１つの置換基で置換されるピリジニル；並びに
ｉｉｉ）ピリミジン−５−イル；
Ｙは、結合であり；
Ｒ2は、所望によりＣ1〜4アルキル、Ｃ1〜4アルコキシ、フルオロ、クロロ、シアノ、シアノメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、及びヒドロキシからなる群から選択される１つの置換基で置換されるフェニルであり；
ＸはＯであり；
Ｌはメチレンであり、Ｒ3は以下のｉ）、ｉｉ）、及びｉｉｉ）からなる群から選択される：
ｉ）ピロリジン−２−イル；
ｉｉ）１−アミノ−エタ−１−イル；及び
ｉｉｉ）１−アミノ−シクロペント−１−イル；
あるいは、Ｒ3は、Ｌ及びＬが結合している窒素原子と共に環化して、ピペラジニルを形成する）；
並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、及び製薬上許容され得る塩。
【請求項１４】
式（Ｉ）の化合物：
【化５】
2013509424.tif 000050
次のものからなる群から選択される：Ｒ1が６−メトキシ−ピリジン−３−イルであり、Ｙが結合であり、Ｒ2が４−メトキシフェニルであり、ＸがＯであり、Ｌがメチレンであり、Ｒ3がピロリジン−２−イルである化合物；（２Ｓ）
Ｒ1がピリジン−３−イルであり、Ｙが結合であり、Ｒ2が４−メトキシフェニルであり、ＸがＯであり、Ｌがメチレンであり、Ｒ3がピロリジン−２−イルである化合物；（２Ｓ）
Ｒ1がピリジン−３−イルであり、Ｙがエチニルであり、Ｒ2が４−メトキシフェニルであり、ＸがＯであり、Ｌがメチレンであり、Ｒ3がピロリジン−２−イルである化合物；（２Ｓ）
Ｒ1がメトキシ−メチルであり、Ｙがエチニルであり、Ｒ2が４−メトキシフェニルであり、ＸがＯであり、Ｌがメチレンであり、Ｒ3がピロリジン−２−イルである化合物；（２Ｓ）
Ｒ1がピリミジン−５−イルであり、Ｙが結合であり、Ｒ2が４−メトキシフェニルであり、ＸがＯであり、Ｌがメチレンであり、Ｒ3がピロリジン−２−イルである化合物；（２Ｓ）
Ｒ1がピリミジン−５−イルであり、Ｙが結合であり、Ｒ2が４−エチルフェニルであり、ＸがＯであり、Ｌがメチレンであり、Ｒ3がピロリジン−２−イルである化合物；（２Ｓ）
Ｒ1がピリミジン−５−イルであり、Ｙが結合であり、Ｒ2がベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルであり、ＸがＯであり、Ｌがメチレンであり、Ｒ3がピロリジン−２−イルである化合物；（２Ｓ）
Ｒ1がピリミジン−５−イルであり、Ｙが結合であり、Ｒ2が３−フルオロ−４−メトキシフェニルであり、ＸがＯであり、Ｌがメチレンであり、Ｒ3がピロリジン−２−イルである化合物；（２Ｓ）
Ｒ1がピリミジン−５−イルであり、Ｙが結合であり、Ｒ2が２−フルオロ−４−メトキシフェニルであり、ＸがＯであり、Ｌがメチレンであり、Ｒ3がピロリジン−２−イルである化合物；（２Ｓ）
Ｒ1がピリミジン−５−イルであり、Ｙが結合であり、Ｒ2が４−クロロフェニルであり、ＸがＯであり、Ｌがメチレンであり、Ｒ3がピロリジン−２−イルである化合物；（２Ｓ）
Ｒ1がピリミジン−５−イルであり、Ｙが結合であり、Ｒ2が３−クロロフェニルであり、ＸがＯであり、Ｌがメチレンであり、Ｒ3がピロリジン−２−イルである化合物；（２Ｓ）
Ｒ1がピリミジン−５−イルであり、Ｙが結合であり、Ｒ2が２−クロロフェニルであり、ＸがＯであり、Ｌがメチレンであり、Ｒ3がピロリジン−２−イルである化合物；（２Ｓ）
Ｒ1がピリミジン−５−イルであり、Ｙが結合であり、Ｒ2が３−メチルカルボニルアミノ−フェニルであり、ＸがＯであり、Ｌがメチレンであり、Ｒ3がピロリジン−２−イルである化合物；（２Ｓ）
Ｒ1がピリミジン−５−イルであり、Ｙが結合であり、Ｒ2が４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルであり、ＸがＯであり、Ｌがメチレンであり、Ｒ3がピロリジン−２−イルである化合物；（２Ｓ）
Ｒ1がピリミジン−５−イルであり、Ｙが結合であり、Ｒ2が３−ヒドロキシフェニルであり、ＸがＯであり、Ｌがメチレンであり、Ｒ3がピロリジン−２−イルである化合物；（２Ｓ）
Ｒ1がピリジン−３−イルであり、Ｙが結合であり、Ｒ2が４−メトキシフェニルであり、ＸがＣＨ2であり、Ｌがメチレンであり、Ｒ3がピロリジン−２−イルである化合物；（２Ｓ）
Ｒ1がピリミジン−５−イルであり、Ｙが結合であり、Ｒ2が４−メトキシフェニルであり、ＸがＣＨ2であり、Ｌがメチレンであり、Ｒ3がピロリジン−２−イルである化合物；（２Ｓ）
Ｒ1がピリミジン−５−イルであり、Ｙが結合であり、Ｒ2が４−シアノフェニルであり、ＸがＯであり、Ｌがメチレンであり、Ｒ3がピロリジン−２−イルである化合物；（２Ｓ）
Ｒ1が５−シアノ−ピリジン−３−イルであり、Ｙが結合であり、Ｒ2が４−メトキシフェニルであり、ＸがＯであり、Ｌがメチレンであり、Ｒ3が１−アミノ−エタ−１−イルである化合物；（１Ｓ）
Ｒ1がピリミジン−５−イルであり、Ｙが結合であり、Ｒ2が４−メトキシフェニルであり、ＸがＯであり、Ｌがメチレンであり、Ｒ3が１−アミノ−エタ−１−イルである化合物；（１Ｓ）
Ｒ1が５−シアノ−ピリジン−３−イルであり、Ｙが結合であり、Ｒ2が４−メトキシフェニルであり、ＸがＯであり、Ｌがメチレンであり、Ｒ3が１−アミノ−シクロペント−１−イルである化合物；
Ｒ1がピリミジン−５−イルであり、Ｙが結合であり、Ｒ2が４−メトキシフェニルであり、ＸがＯであり、Ｌがメチレンであり、Ｒ3が１−アミノ−シクロペント−１−イルである化合物；
Ｒ1が５−シアノ−ピリジン−３−イルであり、Ｙが結合であり、Ｒ2が４−メトキシフェニルであり、ＸがＣＨ2であり、Ｌがメチレンであり、Ｒ3がピロリジン−２−イルである化合物；（２Ｓ）
Ｒ1が５−シアノ−ピリジン−３−イルであり、Ｙが結合であり、Ｒ2が４−メトキシフェニルであり、ＸがＯであり、Ｌがメチレンであり、Ｒ3がピロリジン−２−イルである化合物；（２Ｓ）
Ｒ1が５−シアノ−ピリジン−３−イルであり、Ｙが結合であり、Ｒ2が３−フルオロ−４−メトキシフェニルであり、ＸがＯであり、Ｌがメチレンであり、Ｒ3がピロリジン−２−イルである化合物；（２Ｓ）
Ｒ1が５−シアノ−ピリジン−３−イルであり、Ｙが結合であり、Ｒ2が２−フルオロ−４−メトキシフェニルであり、ＸがＯであり、Ｌがメチレンであり、Ｒ3がピロリジン−２−イルである化合物；（２Ｓ）
Ｒ1が５−シアノ−ピリジン−３−イルであり、Ｙが結合であり、Ｒ2が４−シアノメチル−フェニル、ＸがＯであり、Ｌがメチレンであり、Ｒ3がピロリジン−２−イルである化合物；（２Ｓ）
Ｒ1が５−シアノ−ピリジン−３−イルであり、Ｙが結合であり、Ｒ2が６−メチル−ピリジン−３−イルであり、ＸがＯであり、Ｌがメチレンであり、Ｒ3がピロリジン−２−イルである化合物；（２Ｓ）
Ｒ1が５−シアノ−ピリジン−３−イルであり、Ｙが結合であり、Ｒ2が４−ジフルオロメトキシ−フェニルであり、ＸがＯであり、Ｌがメチレンであり、Ｒ3がピロリジン−２−イルである化合物；（２Ｓ）
Ｒ1が５−シアノ−ピリジン−３−イルであり、Ｙが結合であり、Ｒ2が４−メトキシフェニルであり、ＸがＯであり、Ｒ3がＬ及びＬが結合している窒素原子と共に環化して、ピペラジン−１−イルを形成する化合物；
Ｒ1がピリジン−３−イルであり、Ｙが結合であり、Ｒ2が４−メトキシフェニルであり、ＸがＯであり、Ｒ3がＬ及びＬが結合している窒素原子と共に環化して、ピペラジン−１−イルを形成する化合物；
Ｒ1がピリミジン−５−イルであり、Ｙが結合であり、Ｒ2がベンゾフラン−５−イルであり、ＸがＯであり、Ｌがメチレンであり、Ｒ3がピロリジン−２−イルである化合物；（２Ｓ）
Ｒ1がピリミジン−５−イルであり、Ｙが結合であり、Ｒ2が２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イルであり、ＸがＯであり、Ｌがメチレンであり、Ｒ3がピロリジン−２−イルである化合物；（２Ｓ）
Ｒ1が５−シアノ−ピリジン−３−イルであり、Ｙが結合であり、Ｒ2が４−メトキシフェニルであり、ＸがＯであり、Ｌが存在せず、Ｒ3がトランス−４−アミノ−シクロヘキシルである化合物；
Ｒ1が５−シアノ−ピリジン−３−イルであり、Ｙが結合であり、Ｒ2が４−メトキシフェニルであり、ＸがＯであり、Ｌが存在せず、Ｒ3がシス−４−アミノ−シクロヘキシルである化合物；
Ｒ1が５−シアノ−ピリジン−３−イルであり、Ｙが結合であり、Ｒ2が４−トリフルオロメトキシ−フェニルであり、ＸがＯであり、Ｌがメチレンであり、Ｒ3がピロリジン−２−イルである化合物；（２Ｓ）
Ｒ1が５−シアノ−ピリジン−３−イルであり、Ｙが結合であり、Ｒ2が４−エチルフェニルであり、ＸがＯであり、Ｌがメチレンであり、Ｒ3がピロリジン−２−イルである化合物；（２Ｓ）
Ｒ1が５−シアノ−ピリジン−３−イルであり、Ｙが結合であり、Ｒ2が３−ヒドロキシフェニルであり、ＸがＯであり、Ｌがメチレンであり、Ｒ3がピロリジン−２−イルである化合物；（２Ｓ）
Ｒ1が５−シアノ−ピリジン−３−イルであり、Ｙが結合であり、Ｒ2がベンゾフラン−５−イルであり、ＸがＯであり、Ｌがメチレンであり、Ｒ3がピロリジン−２−イルである化合物；（２Ｓ）
Ｒ1が５−シアノ−ピリジン−３−イルであり、Ｙが結合であり、Ｒ2がインドール−５−イルであり、ＸがＯであり、Ｌがメチレンであり、Ｒ3がピロリジン−２−イルである化合物；（２Ｓ）
Ｒ1が５−シアノ−ピリジン−３−イルであり、Ｙが結合であり、Ｒ2が２−クロロフェニルであり、ＸがＯであり、Ｌがメチレンであり、Ｒ3がピロリジン−２−イルである化合物；（２Ｓ）並びに
Ｒ1が５−シアノ−ピリジン−３−イルであり、Ｙが結合であり、Ｒ2が３−クロロフェニルであり、ＸがＯであり、Ｌがメチレンであり、Ｒ3がピロリジン−２−イルである化合物；（２Ｓ）
並びに、その製薬上許容され得る塩。
【請求項１５】
請求項１に記載の化合物と、製薬上許容できる担体、製薬上許容できる賦形剤、及び製薬上許容できる希釈剤のうちの少なくとも１つと、を含む、医薬組成物。
【請求項１６】
前記組成物が固体の経口投与形態である、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記組成物が、シロップ剤、エリキシル剤、又は懸濁剤である、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
治療上有効な量の請求項１に記載の化合物を、処置を必要とする被験体に投与することを含む、被験体の中程度〜重篤な疼痛の処置方法。
【請求項１９】
前記中程度〜重篤な疼痛が、変形性関節症、関節リウマチ、線維筋痛症、偏頭痛、頭痛、歯痛、火傷、日焼け、ヘビ咬傷、クモ咬傷、虫刺症、神経障害性膀胱障害、良性前立腺肥大、間質性膀胱炎、鼻炎、接触性皮膚炎／過敏症、痒み、湿疹、咽頭炎、粘膜炎、腸炎、セルライト、カウザルギー、坐骨神経炎、舌咽神経痛、末梢神経炎、多発神経炎、断端痛、幻想肢痛、術後腸閉塞、胆嚢炎、乳房切除後疼痛症候群、口腔神経因性疼痛、シャルコー疼痛、反射性交感神経性ジストロフィー、ギラン・バレー症候群、知覚異常性大腿神経痛、口腔内灼熱症候群、疱疹症後神経、三叉神経痛、痛群発性頭痛、偏頭痛、末梢神経障害、両側性末梢神経障害、糖尿病性神経障害、視神経炎、発熱後の神経炎、遊走性神経炎、分節性神経炎、ゴンボール神経炎、ニューロン炎、頚上腕神経痛、頭部神経痛、膝神経痛、舌咽神経痛、片頭痛神経痛、特発性神経痛、肋間神経痛、乳房神経痛、モートン神経痛、鼻毛様体神経痛、後頭神経痛、紅神経痛、スラダー神経痛、蝶口蓋神経痛、眼窩上神経痛、ヴィディアン神経痛、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、副鼻腔炎性頭痛、緊張性頭痛、陣痛、出産、月経性痙攣、及び癌からなる群から選択される疾患又は症状に起因する、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記疼痛が、炎症性疼痛、中枢を介する疼痛、末梢を介する疼痛、内臓痛、構造に関連する疼痛、癌性疼痛、軟組織損傷に関連する疼痛、進行性疾患に関連する疼痛、神経因性疼痛及び急性損傷に起因する急性疼痛、外傷に起因する急性疼痛、手術に起因する急性疼痛、頭痛に起因する慢性疼痛、神経学的症状に起因する慢性疼痛、卒中後の症状に起因する慢性疼痛及び偏頭痛に起因する慢性疼痛からなる群から選択される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
抑鬱、パーキンソン病、薬物依存症、アルコール依存症、胃炎、尿失禁、早漏、下痢、心臓血管疾患及び呼吸器疾患からなる群から選択される疾患又は症状を治療又は予防する方法であって、前記方法が、このような治療を必要としている哺乳類に治療上有効な量の請求項１に記載の化合物又は塩を投与する工程を含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は、その全体が参考として本明細書に組み込まれる、２００９年１０月３０日出願の米国特許仮出願第６１／２５６，３９２号の利益を主張するものである。
【０００２】
（技術分野）
本発明は、式（Ｉ）の新規オピオイド受容体調節因子を目的とする。本発明は、更に、かかる化合物を調製するための方法、それを含有する医薬組成物、及びオピオイドにより調節される障害の治療におけるその使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
用語「アヘン剤」は、アヘンに由来する薬理活性アルカロイド類、例えば、モルヒネ、コデイン、及びモルヒネの多くの半合成同族体を指定するために用いられている。モルヒネ様作用を有するペプチド化合物の単離後、モルヒネ様作用を有する全ての薬物を総称するためにオピオイドという用語が導入された。オピオイドの中には、エンドルフィン、エンケファリン、及びダイノルフィン等のモルヒネ様活性を呈する様々なペプチドが含まれる。しかし、幾つかの情報源は、「アヘン剤」という用語を一般的な意味で用いており、このような文脈では、アヘン剤及びオピオイドは互換可能である。更に、オピオイドという用語は、モルヒネ様薬物のアンタゴニストに言及するために、並びにかかる剤に結合する受容体又は結合部位を特徴付けるために用いられている。
【０００４】
オピオイドは、一般的に、鎮痛剤として使用されているが、更に多くの他の薬理学的効果を有している場合もある。モルヒネ及び関連するオピオイドは、中枢神経及び消化器系に対して特定の主な効果をもたらす。その効果は多様であり、例えば、鎮痛、傾眠、気分変動、呼吸抑制、目眩、意識混濁、不快、掻痒、胆管の圧力上昇、胃腸運動の低下、悪心、嘔吐、並びに内分泌腺及び自律神経系の変化を含む。
【０００５】
治療用量のモルヒネが疼痛を有する患者に投与されると、患者は、疼痛の強度が低下したり、不快感が減少したり、又は全体的に消滅したりすると報告する。苦痛の軽減を経験することに加えて、一部の患者は強い高揚感を覚える。しかし、選択された疼痛軽減用量のモルヒネを疼痛を有しない個体に投与しても、常に快感が得られる訳ではなく、悪心は一般的であり、嘔吐が生じる場合もある。傾眠、集中力の低下、精神機能の困難、感情鈍麻、身体活動の減少、視力の低下、及び昏睡が結果として生じる場合もある。
【０００６】
２つの特徴的な分類のオピオイド分子は、オピオイド受容体：オピオイドペプチド（例えば、エンケファリン、ダイノルフィン、及びエンドルフィン）及びアルカロイドアヘン剤（例えば、モルヒネ、エトルフィン、ジプレノルフィン、及びナロキソン）に結合することができる。アヘン剤結合部位の最初に実証（Ｐｅｒｔ，Ｃ．Ｂ．ａｎｄ  Ｓｎｙｄｅｒ，Ｓ．Ｈ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ（１９７３）１７９：１０１１〜１０１４）に続いて、オピオイドペプチド類似体及びアルカロイドアヘン剤の両方の様々な薬理学的及び生理学的効果が複数のオピオイド受容体を描写する役割を果たした。したがって、３つの分子的及び薬理学的に異なるオピオイド受容体の種類：デルタ、カッパ、及びミューが記載されている。更に、各種類は、サブタイプを有すると考えられる（Ｗｏｌｌｅｍａｎｎ，Ｍ．，Ｊ  Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ（１９９０）５４：１０９５〜１１０１；Ｌｏｒｄ，Ｊ．Ａ．ら、Ｎａｔｕｒｅ（１９７７）２６７：４９５〜４９９）。
【０００７】
これらオピオイド受容体の３つ全ての種類は、細胞レベルでは同じ機能機序を共有していると思われる。例えば、オピオイド受容体は、アデニル酸シクラーゼの阻害、並びにカリウムチャネルの活性化及びＣａ2+チャネルの阻害の両方を介した神経伝達物質の放出の阻害を引き起こす（Ｅｖａｎｓ，Ｃ．Ｊ．，Ｉｎ：Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｓｕｂｓｔａｎｃｅ  Ａｂｕｓｅ，Ｓ．Ｇ．Ｋｏｒｅｎｍａｎ  ＆  Ｊ．Ｄ．Ｂａｒｃｈａｓ，ｅｄｓ．，Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ（ｉｎ  ｐｒｅｓｓ）；Ｎｏｒｔｈ，Ａ．Ｒ．ら、Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ（１９９０）８７：７０２５〜２９；Ｇｒｏｓｓ，Ｒ．Ａ．ら、Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ（１９９０）８７：７０２５〜２９；Ｓｈａｒｍａ，Ｓ．Ｋ．ら、Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ（１９７５）７２：３０９２〜９６）。機能機序は同じであるが、受容体選択的薬物の行動的発現は大きく異なる（Ｇｉｌｂｅｒｔ，Ｐ．Ｅ．＆  Ｍａｒｔｉｎ，Ｗ．Ｒ．，Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ（１９７６）１９８：６６〜８２）。かかる差は、異なる受容体の解剖学的部位に部分的に起因している可能性がある。
【０００８】
デルタ受容体は、ミュー又はカッパ受容体のいずれかよりも哺乳類のＣＮＳ内により離散して分布しており、扁桃体、線条体、黒質、嗅球、嗅結節、海馬体、及び大脳皮質において高濃度である（Ｍａｎｓｏｕｒ，Ａ．ら、Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ（１９８８）１１：３０８〜１４）。ラットの小脳は、デルタオピオイド受容体を含むオピオイド受容体を著しく欠いている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
鎮痛剤としての新規デルタオピオイド受容体調節因子が継続して必要とされている。更に、副作用の少ない鎮痛剤としてのデルタオピオイド受容体選択的アゴニストが必要とされている。また、副作用の少ない免疫抑制剤、抗炎症剤、神経学的及び精神医学的症状を治療するための剤、泌尿器及び生殖器の症状を治療するための剤、薬物及びアルコール依存症用の薬剤、胃炎及び下痢を治療するための剤、心臓血管系剤、及び呼吸器疾患を治療するための剤としてのデルタオピオイドアンタゴニストが必要とされている。
【００１０】
鎮痛剤としての新規オピオイド受容体調節因子が継続して必要とされている。更に、副作用の少ない鎮痛剤としてのデルタ及びミューオピオイド受容体アゴニストが必要とされている。更に、疼痛、免疫機能、食道逆流、及び咳を治療するための、副作用の少ない鎮痛剤としてのミューオピオイド受容体アゴニストが必要とされている。また鎮痛剤、呼吸器疾患を治療するための剤、心臓血管系剤、泌尿器障害を治療するための剤、並びに神経学的及び精神医学的症状を治療するための剤としてのデルタオピオイド受容体アゴニストが必要とされている。更に、二重デルタオピオイド受容体／ミューオピオイド受容体アゴニストが必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明は、式Ｉの化合物：
【００１２】
【化１】
2013509424.tif 000003
（式中、
Ｒ1は、以下のｉ）、ｉｉ）、及びｉｉｉ）からなる群から選択される：
ｉ）所望によりＣ1〜4アルキル、Ｃ1〜4アルコキシ、Ｃ1〜4アルキルチオ、ヒドロキシ、クロロ、及びフルオロからなる群から独立して選択される１〜２つの置換基で置換されるフェニル；
ｉｉ）所望によりＣ1〜4アルキル、Ｃ1〜4アルコキシ、Ｃ1〜4アルキルチオ、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、及びシアノからなる群から選択される１つの置換基で置換されるピリジニル；並びに
ｉｉｉ）ピリミジン−５−イル；
あるいは、Ｒ1は、所望により、Ｙがエチニルであるときメトキシ−メチルであり；
Ｙは、エチニル又は結合であり；
Ｒ2は、フェニル、ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、インドリル、又は所望によりメチルで置換されるピリジニルであり；フェニルは、所望によりＣ1〜4アルキル、Ｃ1〜4アルコキシ、フルオロ、クロロ、シアノ、シアノメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、及びヒドロキシからなる群から独立して選択される１〜２つの置換基で置換される；
あるいは、Ｒ2は、１つのＣ1〜4アルキルカルボニルアミノ又は１Ｈ−イミダゾール−１−イル置換基で置換されるフェニルであり；
Ｘは、Ｏ又はＣＨ2であり；
Ｌは存在せず、かつＲ3は４−アミノ−シクロヘキシルである；あるいはＬはメチレンであり、かつＲ3は、以下のｉ）、ｉｉ）、及びｉｉｉ）からなる群から選択される：
ｉ）ピロリジン−２−イル；
ｉｉ）１−アミノ−エタ−１−イル；及び
ｉｉｉ）１−アミノ−シクロペント−１−イル；
あるいは、Ｒ3はＬ及びＬが結合している窒素原子と共に環化して、所望により４−Ｃ1〜4アルキルで置換されるピペラジニルを形成する）；
並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、及び製薬上許容され得る塩を目的とする。
【００１３】
また、本発明は、製薬上許容できる担体と、式（Ｉ）の化合物又はその製薬上許容され得る塩とを含む医薬組成物を目的とする。
【００１４】
また、式（Ｉ）の化合物と製薬上許容できる担体とを混合することを含む医薬組成物を製造するプロセスを提供する。
【００１５】
本発明は、更に、オピオイド受容体により調節される障害を治療するか又は寛解させる方法を目的とする。具体的には、本発明の方法は、炎症性疼痛、中枢を介する疼痛、末梢を介する疼痛、内臓痛、構造に関連する疼痛、癌／痛、軟組織損傷に関連する疼痛、進行性疾患に関連する疼痛、神経因性疼痛及び急性損傷に起因する急性疼痛、外傷に起因する急性疼痛、手術に起因する急性疼痛、頭痛に起因する慢性疼痛、神経学的症状に起因する慢性疼痛、卒中後の症状に起因する慢性疼痛及び偏頭痛に起因する慢性疼痛が挙げられるが、これらに限定されない、オピオイド受容体により調節される障害を治療するか又は寛解させる方法を目的とする。
【００１６】
また、本発明は、本化合物、並びにその医薬組成物及び薬剤を生産する方法を提供する。
【００１７】
本明細書で使用するとき、以下の用語は以下の意味を有することを意図する。
【００１８】
「Ｃa〜b」（式中、ａ及びｂは整数である）は、ａ〜ｂ個の炭素原子を包括的に含むラジカルを指す。例えば、Ｃ1〜3は、１個、２個又は３個の炭素原子を含むラジカルを意味する。
【００１９】
置換基に関して、用語「独立して」は、１つ超のこのような置換基が可能であるとき、このような置換基は、互いに同一でも、又は異なってもよいことを意味する。したがって、炭素原子の指定された数（例えばＣ1〜8）は、アルキル又はシクロアルキル部分における炭素原子の数、又はアルキルが接頭辞の語根（root）として現れる大きな置換基のアルキル部分を、独立して指すものとする。
【００２０】
本明細書に使用するとき、特に注記がない限り、「アルキル」は、単独で使用されるか置換基の一部であるかを問わず、１〜８個の炭素原子、又はこの範囲の任意の数を有する、直鎖及び分枝炭素鎖を指す。用語「アルコキシ」は、−Ｏアルキル置換基を指し、ここで、アルキルは、上記に定義されている。同様に、用語「アルケニル」及び「アルキニル」は、２〜８個の炭素原子、又はこの範囲の任意の数を有する、直鎖及び分枝炭素鎖を指し、ここで、アルケニル鎖は鎖中に少なくとも１つの二重結合を有し、アルキニル鎖は鎖中に少なくとも１つの三重結合を有する。アルキル及びアルコキシ鎖は、炭素原子上に置換され得る。例えば、（Ｃ1〜6アルキル）2アミノ−のような複数のアルキル基を有する置換基の場合、ジアルキルアミノのＣ1〜6アルキル基は、同一でも又は異なってもよい。
【００２１】
「ハロゲン化アルキル」は、親アルカンから水素原子を１つ除去することによって誘導される分枝状又は直鎖の飽和アルキルラジカルを指し、その親アルキル鎖は、１つ以上の水素原子がハロゲン原子で置換された１〜８個の炭素原子を含有し、最大で全ての水素原子がハロゲンで置換されているものを含む。好ましいハロゲン化アルキル基としては、トリフルオロメチル置換アルキル、ジフルオロメチル置換アルキル、及びペルフルオロ化アルキルが挙げられ、より好ましいフッ素化アルキルとしては、トリフルオロメチル及びジフルオロメチルが挙げられる。「ハロゲン化アルコキシ」は、ハロゲン化アルキルから誘導されるラジカルを指し、ラジカルが酸素原子に結合しており、その酸素原子には親構造に結合するための空いた価数が１つある。
【００２２】
用語「シクロアルキル」は、飽和又は部分的に不飽和の、３〜２０個の炭素原子員の（好ましくは３〜１４個の炭素原子員の）単環式又は多環式の炭化水素を指す。このような基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロヘプチル又はアダマンチルが挙げられるが、これらに限定されない。用語シクロアルキルとしては、ベンゼン環（ベンゾ縮合シクロアルキル）、又は５若しくは６員のヘテロアリール環（Ｏ、Ｓ又はＮを１つ含み、所望により窒素を更に１つ含む）に縮合して、ヘテロアリール縮合シクロアルキルを形成するシクロアルキル環が挙げられる。
【００２３】
用語「ヘテロシクリル」は、１〜４員が窒素である５〜１０員の非芳香族単環、又は０、１若しくは２員が窒素であり、最大２員が酸素又は硫黄である５〜１０員の非芳香族単環を指し、所望によりその環は０、１又は２つの不飽和結合を含有する。用語「ヘテロシクリル」としては、ベンゼン環（ベンゾ縮合ヘテロシクリル）、５又は６員のヘテロアリール環（Ｏ、Ｓ又はＮを１つ含み、所望により窒素を更に１つ含む）、５〜７員のシクロアルキル又はシクロアルケニル環、５〜７員のヘテロシクリル環（上記と同じ定義であるが、更に縮合した環の選択肢が存在しないもの）に縮合するか、あるいはシクロアルキル、シクロアルケニル又はヘテロシクリル環が結合した炭素と縮合してスピロ部分を形成するヘテロシクリル環が挙げられる。本発明の本化合物については、ヘテロシクリル環を形成する炭素原子環員は完全に飽和している。本発明の他の化合物は、部分的に飽和したヘテロシクリル環を有してよい。更に、ヘテロシクリルには、架橋されて二環式環を形成するヘテロシクリル環が含まれる。部分的に飽和したヘテロシクリル環の好ましいものは、１〜２つの二重結合を有し得る。このような化合物は完全に芳香族であるとは見なされず、ヘテロアリール化合物を指すものではない。ヘテロシクリル基の例としては、ピロリニル（２Ｈ−ピロール、２−ピロリニル又は３−ピロリニル）、ピロリジニル、２−イミダゾリニル、イミダゾリジニル、２−ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル及びピペラジニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２４】
用語「アリール」は、６炭素員の不飽和芳香族単環、又は１０〜１４炭素員の不飽和芳香族多環を指す。このようなアリール環の例としては、フェニル、ナフタレニル又はアントラセニルが挙げられるが、これらに限定されない。本発明の実施に好ましいアリール基は、フェニル及びナフタレニルである。
【００２５】
用語「ヘテロアリール」は、５又は６員の芳香環であり、その環が炭素原子を含み、少なくとも１つのヘテロ原子員を有するものを指す。好適なヘテロ原子としては、窒素、酸素又は硫黄が挙げられる。５員環の場合、ヘテロアリール環は、窒素、酸素又は硫黄の１員を含み、加えて最高３つの追加の窒素を含んでよい。６員環の場合、ヘテロアリール環は、１〜３個の窒素原子を含有してもよい。６員環が３つの窒素を有する場合、最高２個の窒素原子が隣接する。用語「ヘテロアリール」には、ベンゼン環に縮合したヘテロアリール環（ベンゾ縮合ヘテロアリール）、５又は６員のヘテロアリール環（Ｏ、Ｓ又はＮを１つ含み、所望により窒素を更に１つ含む）、５〜７員のシクロアルキル環、あるいは５〜７員のヘテロシクリル環（上記と同じ定義であるが、更に縮合した環の選択肢が存在しないもの）が挙げられる。ヘテロアリール基の例としては、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル又はピラジニルが挙げられるがこれらに限定されず、縮合ヘテロアリール基としては、インドリル、イソインドリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル又はキナゾリニルが挙げられる。
【００２６】
用語「アリールアルキル」は、アリール基で置換されたアルキル基を意味する（例えば、ベンジル、フェネチル）。同様に、用語「アリールアルコキシ」は、アリール基で置換されたアルコキシ基を指す（例えば、ベンジルオキシ）。
【００２７】
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を指す。複数のハロゲンで置換された置換基は、安定な化合物を提供する方法で置換される。
【００２８】
単独又は置換基の一部として使用される用語「オキソ」は、炭素又はイオウ原子のどちらかと結合するＯ＝を指す。例えば、フタルイミド及びサッカリンは、オキソ置換基を有する化合物の例である。
【００２９】
用語「アルキル」若しくは「アリール」又はその接頭辞の語根（root）のいずれかが、置換基（例えば、アリールアルキル、アルキルアミノ）の名称に現れる場合はいつでも、それは「アルキル」及び「アリール」について上述した限定を含むものとして解釈すべきである。炭素原子（例えば、Ｃ1〜Ｃ6）の指定した数は、独立して、アルキル部分、又はアルキルがその接頭辞の語根として現れる、より大きな置換基のアルキル部分の炭素原子の数を指すべきである。アルキル及びアルコキシ置換基については、指定した数の炭素原子は、個々に特定の範囲に含まれる独立した員の全て、及び特定の範囲内の組み合わせの全てを含む。例えば、Ｃ1〜6アルキルは、個別に、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル及びヘキシル、並びにこれらの下位の組み合わせ（sub-combinations）（例えば、Ｃ1〜2、Ｃ1〜3、Ｃ1〜4、Ｃ1〜5、Ｃ2〜6、Ｃ3〜6、Ｃ4〜6、Ｃ5〜6、Ｃ2〜5など）を含む。
【００３０】
本明細書で使用するとき、用語「被験体」は、治療、観察又は実験の対象である動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを指す。
【００３１】
本明細書で使用するとき、用語「治療上有効な量」は、研究者、獣医、医師又は他の臨床医により求められている、処置される疾患又は障害の症状の緩和を含む組織系、動物又はヒト内で生体学的反応又は医薬反応を引き出す活性化合物又は医薬的薬剤の量を意味する。
【００３２】
本明細書で使用するとき、用語「組成物」は、特定の成分を特定の量で含む製品、及び特定の量の特定の成分の組み合わせから直接的又は間接的に得られる任意の製品を包含することを意図する。
【００３３】
本明細書で使用するとき、用語「アシル」はアルキルカルボニル置換基を指す。
【００３４】
本開示全体にわたって、指定される側鎖の末端部が最初に記載され、結合点に向かって隣接する官能基が続く。したがって、例えば、「フェニル（Ｃ1〜6）アルキルアミノカルボニル（Ｃ1〜6）アルキル」置換基は、次の式の基を指す：
【００３５】
【化２】
2013509424.tif 000004
【００３６】
特に注記がない限り、分子内の特定の位置におけるいずれの置換基又はその変形物の定義は、同一分子内の他の位置におけるその定義とは独立していることが意図されている。式（Ｉ）の化合物における置換基及び置換様式は、当業者により、化学的に安定であり、当技術分野において周知の技術、及び同時に本明細書において規定される方法によって容易に合成できる化合物を提供するために選択できることは理解されるべきである。
【００３７】
本発明の目的のために、用語「オピオイド受容体により調節される」は、オピオイド受容体の調節により影響を受ける症状を指すために用いられ、オピオイド受容体により媒介される状態が挙げられるが、これらに限定されない。
【発明を実施するための形態】
【００３８】
本発明の実施形態は、式（Ｉ）の化合物：
【００３９】
【化３】
2013509424.tif 000005
（式中、
ａ）Ｒ1は、以下のｉ）、ｉｉ）、及びｉｉｉ）からなる群から選択される：
ｉ）フェニル；
ｉｉ）所望によりＣ1〜4アルコキシ、フルオロ、クロロ、及びシアノからなる群から選択される１つの置換基で置換されるピリジニル；並びに
ｉｉｉ）ピリミジン−５−イル；
あるいは、Ｒ1は、所望により、Ｙがエチニルであるときメトキシ−メチルである；
ｂ）Ｒ1は、以下のｉ）、ｉｉ）、及びｉｉｉ）からなる群から選択される：
ｉ）フェニル；
ｉｉ）所望によりＣ1〜4アルコキシ及びシアノからなる群から選択される１つの置換基で置換されるピリジニル；並びに
ｉｉｉ）ピリミジン−５−イル；
ｃ）Ｒ1は、以下のｉ）、ｉｉ）、及びｉｉｉ）からなる群から選択される：
ｉ）フェニル；
ｉｉ）所望によりメトキシ及びシアノからなる群から選択される１つの置換基で置換されるピリジニル；並びに
ｉｉｉ）ピリミジン−５−イル；
ｄ）Ｙは結合である；
ｅ）Ｒ2は、フェニル、ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、インドリル、又は所望によりメチルで置換されるピリジニルであり；フェニルは、所望によりＣ1〜4アルキル、Ｃ1〜4アルコキシ、フルオロ、クロロ、シアノ、シアノメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、及びヒドロキシからなる群から独立して選択される１〜２つの置換基で置換される；
あるいは、Ｒ2は、１つのＣ1〜4アルキルカルボニルアミノ置換基で置換されるフェニルである；
ｆ）Ｒ2は、所望によりＣ1〜4アルキル、Ｃ1〜4アルコキシ、フルオロ、クロロ、シアノ、シアノメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、及びヒドロキシからなる群から独立して選択される１〜２つの置換基で置換されるフェニルである；
あるいは、Ｒ2は、１つのＣ1〜4アルキルカルボニルアミノ置換基で置換されるフェニルである；
ｇ）Ｒ2は、所望によりＣ1〜4アルキル、Ｃ1〜4アルコキシ、フルオロ、クロロ、シアノ、シアノメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、及びヒドロキシからなる群から選択される１つの置換基で置換されるフェニルである；
ｈ）ＸはＯである；
ｉ）Ｌはメチレンであり、Ｒ3は以下のｉ）、ｉｉ）、及びｉｉｉ）からなる群から選択される：
ｉ）ピロリジン−２−イル；
ｉｉ）１−アミノ−エタ−１−イル；及び
ｉｉｉ）１−アミノ−シクロペント−１−イル；
あるいは、Ｒ3は、Ｌ及びＬが結合している窒素原子と共に環化して、
ピペラジニルを形成する）；
並びに、上記実施形態ａ）〜ｉ）の任意の組み合わせであるが、ただし、同一置換基の異なる実施形態を組み合わせる組み合わせは除外される）；並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、及び製薬上許容され得る塩を含む。
【００４０】
本発明の更なる実施形態は、式（Ｉ）の化合物：
【００４１】
【化４】
2013509424.tif 000006
（式中、
Ｒ1は、以下のｉ）、ｉｉ）、及びｉｉｉ）からなる群から選択される：
ｉ）フェニル；
ｉｉ）所望によりＣ1〜4アルコキシ、フルオロ、クロロ、及びシアノからなる群から選択される１つの置換基で置換されるピリジニル；並びに
ｉｉｉ）ピリミジン−５−イル；
あるいは、Ｒ1は、所望により、Ｙがエチニルであるときメトキシ−メチルであり；
Ｙは、結合又はエチニルであり；
Ｒ2は、フェニル、ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、インドリル、又は所望によりメチルで置換されるピリジニルであり；フェニルは、所望によりＣ1〜4アルキル、Ｃ1〜4アルコキシ、フルオロ、クロロ、シアノ、シアノメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、及びヒドロキシからなる群から独立して選択される１〜２つの置換基で置換される；
あるいは、Ｒ2は、１つのＣ1〜4アルキルカルボニルアミノ置換基で置換されるフェニルであり；
Ｘは、Ｏ又はＣＨ2であり；
Ｌは存在せず、かつＲ3は４−アミノ−シクロヘキシルである、あるいはＬはメチレンであり、かつＲ3は、以下のｉ）、ｉｉ）、及びｉｉｉ）からなる群から選択される：
ｉ）ピロリジン−２−イル；
ｉｉ）１−アミノ−エタ−１−イル；及び
ｉｉｉ）１−アミノ−シクロペント−１−イル；
あるいは、Ｒ3は、Ｌ及びＬが結合している窒素原子と共に環化して、ピペラジニルを形成する）；
並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、及び製薬上許容され得る塩を含む。
【００４２】
本発明の更なる実施形態は、式（Ｉ）の化合物：
【００４３】
【化５】
2013509424.tif 000007
（式中、
Ｒ1は、以下のｉ）、ｉｉ）、及びｉｉｉ）からなる群から選択される：
ｉ）フェニル；
ｉｉ）所望によりＣ1〜4アルコキシ、及びシアノからなる群から選択される１つの置換基で置換されるピリジニル；並びに
ｉｉｉ）ピリミジン−５−イル；
Ｙは、結合であり；
Ｒ2は、所望によりＣ1〜4アルキル、Ｃ1〜4アルコキシ、フルオロ、クロロ、シアノ、シアノメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、及びヒドロキシからなる群から独立して選択される１〜２つの置換基で置換されるフェニルである；
あるいは、Ｒ2は、１つのＣ1〜4アルキルカルボニルアミノ置換基で置換されるフェニルであり；
ＸはＯであり；
Ｌはメチレンであり、Ｒ3は以下のｉ）、ｉｉ）、及びｉｉｉ）からなる群から選択される：
ｉ）ピロリジン−２−イル；
ｉｉ）１−アミノ−エタ−１−イル；及び
ｉｉｉ）１−アミノ−シクロペント−１−イル；
あるいは、Ｒ3は、Ｌ及びＬが結合している窒素原子と共に環化して、ピペラジニルを形成する）；
並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、及び製薬上許容され得る塩を含む。
【００４４】
本発明の更なる実施形態は、式（Ｉ）の化合物：
【００４５】
【化６】
2013509424.tif 000008
（式中、
Ｒ1は、以下のｉ）、ｉｉ）、及びｉｉｉ）からなる群から選択される：
ｉ）フェニル；
ｉｉ）所望によりメトキシ及びシアノからなる群から選択される１つの置換基で置換されるピリジニル；並びに
ｉｉｉ）ピリミジン−５−イル；
Ｙは、結合であり；
Ｒ2は、所望によりＣ1〜4アルキル、Ｃ1〜4アルコキシ、フルオロ、クロロ、シアノ、シアノメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、及びヒドロキシからなる群から選択される１つの置換基で置換されるフェニルであり；
ＸはＯであり；
Ｌはメチレンであり、Ｒ3は以下のｉ）、ｉｉ）、及びｉｉｉ）からなる群から選択される：
ｉ）ピロリジン−２−イル；
ｉｉ）１−アミノ−エタ−１−イル；及び
ｉｉｉ）１−アミノ−シクロペント−１−イル；
あるいは、Ｒ3は、Ｌ及びＬが結合している窒素原子と共に環化して、ピペラジニルを形成する）；
並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、及び製薬上許容され得る塩を含む。
【００４６】
本発明の更なる実施形態は、式（Ｉ）の化合物：
【００４７】
【化７】
2013509424.tif 000009
次のものからなる群から選択される：
Ｒ1が６−メトキシ−ピリジン−３−イルであり、Ｙが結合であり、Ｒ2が４−メトキシフェニルであり、ＸがＯであり、Ｌがメチレンであり、Ｒ3がピロリジン−２−イルである化合物；（２Ｓ）
Ｒ1がピリジン−３−イルであり、Ｙが結合であり、Ｒ2が４−メトキシフェニルであり、ＸがＯであり、Ｌがメチレンであり、Ｒ3がピロリジン−２−イルである化合物；（２Ｓ）
Ｒ1がピリジン−３−イルであり、Ｙがエチニルであり、Ｒ2が４−メトキシフェニルであり、ＸがＯであり、Ｌがメチレンであり、Ｒ3がピロリジン−２−イルである化合物；（２Ｓ）
Ｒ1がメトキシ−メチルであり、Ｙがエチニルであり、Ｒ2が４−メトキシフェニルであり、ＸがＯであり、Ｌがメチレンであり、Ｒ3がピロリジン−２−イルである化合物；（２Ｓ）
Ｒ1がピリミジン−５−イルであり、Ｙが結合であり、Ｒ2が４−メトキシフェニルであり、ＸがＯであり、Ｌがメチレンであり、Ｒ3がピロリジン−２−イルである化合物；（２Ｓ）
Ｒ1がピリミジン−５−イルであり、Ｙが結合であり、Ｒ2が４−エチルフェニルであり、ＸがＯであり、Ｌがメチレンであり、Ｒ3がピロリジン−２−イルである化合物；（２Ｓ）
Ｒ1がピリミジン−５−イルであり、Ｙが結合であり、Ｒ2がベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルであり、ＸがＯであり、Ｌがメチレンであり、Ｒ3がピロリジン−２−イルである化合物；（２Ｓ）
Ｒ1がピリミジン−５−イルであり、Ｙが結合であり、Ｒ2が３−フルオロ−４−メトキシフェニルであり、ＸがＯであり、Ｌがメチレンであり、Ｒ3がピロリジン−２−イルである化合物；（２Ｓ）
Ｒ1がピリミジン−５−イルであり、Ｙが結合であり、Ｒ2が２−フルオロ−４−メトキシフェニルであり、ＸがＯであり、Ｌがメチレンであり、Ｒ3がピロリジン−２−イルである化合物；（２Ｓ）
Ｒ1がピリミジン−５−イルであり、Ｙが結合であり、Ｒ2が４−クロロフェニルであり、ＸがＯであり、Ｌがメチレンであり、Ｒ3がピロリジン−２−イルである化合物；（２Ｓ）
Ｒ1がピリミジン−５−イルであり、Ｙが結合であり、Ｒ2が３−クロロフェニルであり、ＸがＯであり、Ｌがメチレンであり、Ｒ3がピロリジン−２−イルである化合物；（２Ｓ）
Ｒ1がピリミジン−５−イルであり、Ｙが結合であり、Ｒ2が２−クロロフェニルであり、ＸがＯであり、Ｌがメチレンであり、Ｒ3がピロリジン−２−イルである化合物；（２Ｓ）
Ｒ1がピリミジン−５−イルであり、Ｙが結合であり、Ｒ2が３−メチルカルボニルアミノ−フェニルであり、ＸがＯであり、Ｌがメチレンであり、Ｒ3がピロリジン−２−イルである化合物；（２Ｓ）
Ｒ1がピリミジン−５−イルであり、Ｙが結合であり、Ｒ2が４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル、ＸがＯであり、Ｌがメチレンであり、Ｒ3がピロリジン−２−イルである化合物；（２Ｓ）
Ｒ1がピリミジン−５−イルであり、Ｙが結合であり、Ｒ2が３−ヒドロキシフェニルであり、ＸがＯであり、Ｌがメチレンであり、Ｒ3がピロリジン−２−イルである化合物；（２Ｓ）
Ｒ1がピリジン−３−イルであり、Ｙが結合であり、Ｒ2が４−メトキシフェニルであり、ＸがＣＨ2であり、Ｌがメチレンであり、Ｒ3がピロリジン−２−イルである化合物；（２Ｓ）
Ｒ1がピリミジン−５−イルであり、Ｙが結合であり、Ｒ2が４−メトキシフェニルであり、ＸがＣＨ2であり、Ｌがメチレンであり、Ｒ3がピロリジン−２−イルである化合物；（２Ｓ）
Ｒ1がピリミジン−５−イルであり、Ｙが結合であり、Ｒ2が４−シアノフェニルであり、ＸがＯであり、Ｌがメチレンであり、Ｒ3がピロリジン−２−イルである化合物；（２Ｓ）
Ｒ1が５−シアノ−ピリジン−３−イルであり、Ｙが結合であり、Ｒ2が４−メトキシフェニルであり、ＸがＯであり、Ｌがメチレンであり、Ｒ3が１−アミノ−エタ−１−イルである化合物；（１Ｓ）
Ｒ1がピリミジン−５−イルであり、Ｙが結合であり、Ｒ2が４−メトキシフェニルであり、ＸがＯであり、Ｒ3が１−アミノ−エタ−１−イルである化合物；（１Ｓ）
Ｒ1が５−シアノ−ピリジン−３−イルであり、Ｙが結合であり、Ｒ2が４−メトキシフェニルであり、ＸがＯであり、Ｌがメチレンであり、Ｒ3が１−アミノ−シクロペント−１−イルである化合物；
Ｒ1がピリミジン−５−イルであり、Ｙが結合であり、Ｒ2が４−メトキシフェニルであり、ＸがＯであり、Ｌがメチレンであり、Ｒ3が１−アミノ−シクロペント−１−イルである化合物；
Ｒ1が５−シアノ−ピリジン−３−イルであり、Ｙが結合であり、Ｒ2が４−メトキシフェニルであり、ＸがＣＨ2であり、Ｌがメチレンであり、Ｒ3がピロリジン−２−イルである化合物；（２Ｓ）
Ｒ1が５−シアノ−ピリジン−３−イルであり、Ｙが結合であり、Ｒ2が４−メトキシフェニルであり、ＸがＯであり、Ｌがメチレンであり、Ｒ3がピロリジン−２−イルである化合物；（２Ｓ）
Ｒ1が５−シアノ−ピリジン−３−イルであり、Ｙが結合であり、Ｒ2が３−フルオロ−４−メトキシフェニルであり、ＸがＯであり、Ｌがメチレンであり、Ｒ3がピロリジン−２−イルである化合物；（２Ｓ）
Ｒ1が５−シアノ−ピリジン−３−イルであり、Ｙが結合であり、Ｒ2が２−フルオロ−４−メトキシフェニルであり、ＸがＯであり、Ｌがメチレンであり、Ｒ3がピロリジン−２−イルである化合物；（２Ｓ）
Ｒ1が５−シアノ−ピリジン−３−イルであり、Ｙが結合であり、Ｒ2が４−シアノメチル−フェニル、ＸがＯであり、Ｌがメチレンであり、Ｒ3がピロリジン−２−イルである化合物；（２Ｓ）
Ｒ1が５−シアノ−ピリジン−３−イルであり、Ｙが結合であり、Ｒ2が６−メチル−ピリジン−３−イルであり、ＸがＯであり、Ｌがメチレンであり、Ｒ3がピロリジン−２−イルである化合物；（２Ｓ）
Ｒ1が５−シアノ−ピリジン−３−イルであり、Ｙが結合であり、Ｒ2が４−ジフルオロメトキシ−フェニルであり、ＸがＯであり、Ｌがメチレンであり、Ｒ3がピロリジン−２−イルである化合物；（２Ｓ）
Ｒ1が５−シアノ−ピリジン−３−イルであり、Ｙが結合であり、Ｒ2が４−メトキシフェニルであり、ＸがＯであり、Ｒ3がＬ及びＬが結合している窒素原子と共に環化して、ピペラジン−１−イルを形成する化合物；
Ｒ1がピリジン−３−イルであり、Ｙが結合であり、Ｒ2が４−メトキシフェニルであり、ＸがＯであり、Ｒ3がＬ及びＬが結合している窒素原子と共に環化して、ピペラジン−１−イルを形成する化合物；
Ｒ1がピリミジン−５−イルであり、Ｙが結合であり、Ｒ2がベンゾフラン−５−イルであり、ＸがＯであり、Ｌがメチレンであり、Ｒ3がピロリジン−２−イルである化合物；（２Ｓ）
Ｒ1がピリミジン−５−イルであり、Ｙが結合であり、Ｒ2が２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イルであり、ＸがＯであり、Ｌがメチレンであり、Ｒ3がピロリジン−２−イルである化合物；（２Ｓ）
Ｒ1が５−シアノ−ピリジン−３−イルであり、Ｙが結合であり、Ｒ2が４−メトキシフェニルであり、ＸがＯであり、Ｌが存在せず、Ｒ3がトランス−４−アミノ−シクロヘキシルである化合物；
Ｒ1が５−シアノ−ピリジン−３−イルであり、Ｙが結合であり、Ｒ2が４−メトキシフェニルであり、ＸがＯであり、Ｌが存在せず、Ｒ3がシス−４−アミノ−シクロヘキシルである化合物；
Ｒ1が５−シアノ−ピリジン−３−イルであり、Ｙが結合であり、Ｒ2が４−トリフルオロメトキシ−フェニルであり、ＸがＯであり、Ｌがメチレンであり、Ｒ3がピロリジン−２−イルである化合物；（２Ｓ）
Ｒ1が５−シアノ−ピリジン−３−イルであり、Ｙが結合であり、Ｒ2が４−エチルフェニルであり、ＸがＯであり、Ｌがメチレンであり、Ｒ3がピロリジン−２−イルである化合物；（２Ｓ）
Ｒ1が５−シアノ−ピリジン−３−イルであり、Ｙが結合であり、Ｒ2が３−ヒドロキシフェニルであり、ＸがＯであり、Ｌがメチレンであり、Ｒ3がピロリジン−２−イルである化合物；（２Ｓ）
Ｒ1が５−シアノ−ピリジン−３−イルであり、Ｙが結合であり、Ｒ2がベンゾフラン−５−イルであり、ＸがＯであり、Ｌがメチレンであり、Ｒ3がピロリジン−２−イルである化合物；（２Ｓ）
Ｒ1が５−シアノ−ピリジン−３−イルであり、Ｙが結合であり、Ｒ2がインドール−５−イルであり、ＸがＯであり、Ｌがメチレンであり、Ｒ3がピロリジン−２−イルである化合物；（２Ｓ）
Ｒ1が５−シアノ−ピリジン−３−イルであり、Ｙが結合であり、Ｒ2が２−クロロフェニルであり、ＸがＯであり、Ｌがメチレンであり、Ｒ3がピロリジン−２−イルである化合物；（２Ｓ）並びに
Ｒ1が５−シアノ−ピリジン−３−イルであり、Ｙが結合であり、Ｒ2が３−クロロフェニルであり、ＸがＯであり、Ｌがメチレンであり、Ｒ3がピロリジン−２−イルである化合物；（２Ｓ）
並びに、その製薬上許容され得る塩を含む。
【００４８】
薬剤における使用に関して、式（Ｉ）の化合物の塩は、非毒性の「製薬上許容され得る塩」を指す。しかしながら、他の塩も式（Ｉ）の化合物又はその製薬上許容され得る塩の調製に有用である場合がある。式（Ｉ）の化合物の適切な製薬上許容され得る塩としては、例えば、化合物の溶液を、塩酸、硫酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸、炭酸又はリン酸のような製薬上許容され得る酸の溶液と混合することにより形成される酸付加塩が挙げられる。
【００４９】
更に式（Ｉ）の化合物が酸性部分を持つ場合、その適切な製薬上許容され得る塩には、アルカリ金属塩、例えばナトリウム若しくはカリウム塩；アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム若しくはマグネシウム塩；及び適切な有機リガンドと形成される塩、例えば四級アンモニウム塩を含むことができる。このように代表的な製薬上許容され得る塩としては以下が挙げられる：酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート（estolate）、エシレート（esylate）、フマル酸塩、グリセプテート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコーリルアルサニレート、ヘキシルレゾルシネート、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフタレン酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、臭化メチル、硝酸メチル、硫酸メチル、ムコ酸塩、ナプシレート、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、パモ酸塩（エンボネート）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロ酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクレート、トシル酸塩、トリエチオジド及び吉草酸塩。
【００５０】
製薬上許容され得る塩の調製に使用され得る代表的な酸及び塩基としては以下が挙げられる：酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アシル化アミノ酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、Ｌ−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、（＋）−カンファー酸、カンファースルホン酸、（＋）−（１Ｓ）−カンファー−１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシルスルホン酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、Ｄ−グルコン酸、Ｄ−グルクロン酸、Ｌ−グルタミン酸、α−オキソ−グルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、（＋）−Ｌ−乳酸、（±）−ＤＬ−乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、（−）−Ｌ−リンゴ酸、マロン酸、（±）−ＤＬ−マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロト酸、シュウ酸、パルミトリン酸、パモ酸、リン酸、Ｌ−ピログルタミン酸、サリチル酸、４−アミノ−サリチル酸、セバイン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、（＋）−Ｌ−酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸及びウンデシレン酸を含む酸；
並びにアンモニア、Ｌ−アルギニン、ベネタミン、ベンザチン、水酸化カルシウム、コリン、デアノール、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２−（ジエチルアミノ）−エタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−グルカミン、ヒドラバミン、１Ｈ−イミダゾール、Ｌ−リシン、水酸化マグネシウム、４−（２−ヒドロキシエチル）−モルホリン、ピペラジン、水酸化カリウム、１−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジン、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロメタミン及び水酸化亜鉛を含む塩基。
【００５１】
本発明の実施形態は、式（Ｉ）の化合物のプロドラッグを含む。一般に、かかるプロドラッグは、インビボで必要な化合物に容易に変換され得る化合物の機能的誘導体である。したがって、本発明の実施形態の治療の方法においては、用語「投与する」は、具体的に開示された化合物又は具体的には開示されていないが、患者に投与後にインビボにおいて特定の化合物に転化される化合物と共に記載される様々な障害の治療を包含する。好適なプロドラッグ誘導体の選択及び調製に関する従来の手順は、例えば、「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５に述べられている。
【００５２】
本発明の実施形態に従う化合物は少なくとも１個のキラル中心を有し、したがってそれらはエナンチオマーとして存在する。化合物が２つ以上のキラル中心を有する場合、それらは更にジアステレオマーとして存在することができる。全てのそのような異性体及びその混合物が本発明の範囲に包含されることが理解されるべきである。更に、その化合物に関する結晶形態の一部は、多形体として存在でき、したがってこのようなものも本発明に含まれるものとする。加えて、化合物の中には水（すなわち、水和物）又は一般的な有機溶媒との溶媒和物を形成できるものもあり、そのような溶媒和物も本発明の範囲に包含されるものとする。当業者は、本明細書で用いる用語「化合物」が、式Ｉの化合物の溶媒和物を含むことを理解するであろう。
【００５３】
本発明の特定の実施形態に従う化合物の調製のプロセスが、立体異性体の混合物を生じさせる場合は、これらの異性体は、分取クロマトグラフィーなどの従来技術により分離することができる。化合物はラセミ体で調製してもよく、又は個々のエナンチオマーをエナンチオ特異的合成、又は分割のいずれかにより調製してもよい。化合物は、例えば（−）−ジ−ｐ−トルオイル−ｄ−酒石酸及び／又は（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−ｌ−酒石酸のような光学的に活性な酸とともに塩を形成することによりジアステレオマー対を形成した後、分別結晶化及び遊離塩基の再生を行うような、標準的な技術により、その成分であるエナンチオマーに分割することができる。化合物は、ジアステレオマーエステル又はアミドの形成と、その後のクロマトグラフ分離及びキラル補助基の除去により分割することもできる。あるいは、化合物は、キラルＨＰＬＣカラムを使用して分割してもよい。
【００５４】
本発明の一実施形態は、式（Ｉ）の化合物の（＋）−−エナンチオマーを含む組成物を目的とし、この組成物は、前記化合物の（−）−異性体を実質的に含まない。本明細書の文脈における「実質的に含まない」とは、下式により求められる（−）−異性体が２５％未満、好ましくは１０％未満、より好ましくは５％未満、更により好ましくは２％未満、及び更により好ましくは１％未満であることを意味する。
【００５５】
【数１】
2013509424.tif 000010
【００５６】
本発明の別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物の（−）−エナンチオマーを含む組成物であり、この組成物は前記化合物の（＋）−異性体を実質的に含まない。本明細書の文脈における「実質的に含まない」とは、下式により求められる（+）−異性体が２５％未満、好ましくは１０％未満、より好ましくは５％未満、更により好ましくは２％未満、及び更により好ましくは１％未満であることを意味する。
【００５７】
【数２】
2013509424.tif 000011
【００５８】
本発明の実施形態の化合物の調製のいずれのプロセスの間、関係するいずれかの分子の感受性又は反応性基を保護することが必要であり及び／又は望ましい。これは、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ編、Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，１９７３）、及びＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９１）に記載されるような、従来の保護基による手法で実施することができる。保護基は、当該技術分野において既知の方法を用いて、都合のよいその後の段階で除去してよい。
【００５９】
本発明の実施形態の化合物（その製薬上許容され得る塩及び製薬上許容され得る溶媒和物を含む）は、単独で投与することができるにもかかわらず、それらは、一般には、目的とする投与経路及び標準的な薬務に関連して選択される、医薬担体、賦形剤又は希釈剤との混合物で投与される。したがって、本発明の特定の実施形態は、式（Ｉ）の化合物と、１つ以上の製薬上許容できる担体、賦形剤、又は希釈剤とを含む医薬組成物を目的とする。
【００６０】
一例として、本発明の実施形態の医薬組成物及び獣医学的組成物では、式（Ｉ）の化合物は、任意の適切な結合剤、潤滑剤、懸濁化剤、コーティング剤、及び／又は可溶化剤と混合することができる。
【００６１】
化合物の錠剤又はカプセルを、必要に応じて、１つずつ、又は同時に２つ若しくはそれ以上投与してもよい。徐放性製剤として化合物を投与することも可能である。
【００６２】
代替的に、式（Ｉ）の化合物は、吸入（気管内又は経鼻的に）により投与することができ、あるいは座薬若しくはペッサリーの形態で、又は局所的にローション、溶液、クリーム、軟膏若しくは散布剤の形態で塗布することができる。例えば、それらは、ポリエチレングリコールの水性エマルション又は液体パラフィンから構成されるクリームに組み込むことができる。それらはまた、１重量％〜１０重量％の濃度で、白ろう又は白色ワセリンベースを含む軟膏に、必要とされているとき、このような安定剤及び防腐剤と共に組み込むことができる。経皮投与の代替手段は、皮膚貼付剤の使用によるものである。
【００６３】
一部の用途では、好ましくは、組成物は、デンプン又はラクトースのような賦形剤を含有する錠剤の形態で、又は単独若しくは賦形剤との混合物のいずれかでカプセル若しくは卵形剤（ovule）で、又は着香剤若しくは着色剤を含有するエリキシル剤、溶液若しくは懸濁液の形態で、経口的に投与される。
【００６４】
組成物（及び化合物単独）は、非経口的に、例えば空洞内、静脈内、筋肉内、皮下、皮内、又は髄腔内に注入することができる。この場合、組成物は、好適な担体又は希釈剤を含む。
【００６５】
非経口投与では、組成物は、血液と等張な溶液を製造するために、例えば十分な塩又は単糖などの他の物質を含有してもよい、無菌水溶液の形態で用いられるのが最良である。
【００６６】
口腔投与又は舌下投与では、組成物は、従来の方式で配合できる、錠剤又はロゼンジ剤の形態で投与されてもよい。
【００６７】
更なる例として、活性成分として式（Ｉ）の１種以上の化合物を含有する医薬組成物及び獣医学的組成物は、従来の医薬品配合技術に従って、１種又は複数種の化合物を医薬担体と密に混合することにより調製できる。担体は、所望の投与経路（例えば、経口、非経口など）に応じ、広範な形態を取ることができる。したがって、縣濁剤、エリキシル剤及び溶液のような液体経口製剤では、好適な担体及び添加剤としては、水、グリコール、油、アルコール、香味剤、保存剤、安定剤、着色剤等が挙げられ、散剤、カプセル剤及び錠剤のような固体経口製剤では、好適な担体及び添加剤としては、デンプン、糖、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤等が挙げられる。主要な吸収部位を調節するために、固体の経口用製剤は、更に糖類などの物質で被覆することができ、又は経腸的に吸収されるように被覆することができる。非経口投与では、担体は通常、滅菌水からなり、そして他の成分は溶解性を上げ、又は防腐のために加えることができる。注入用の縣濁液又は溶液はまた、水性担体を適切な添加剤とともに用いて調製してもよい。
【００６８】
治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物又はその医薬組成物は、平均的なヒト（７０ｋｇ）に対する１日当たり約１〜４回の投与レジメンにおいて、約０．１ｍｇ〜約３０００ｍｇ、具体的には約１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、より具体的には約１０ｍｇ〜約５００ｍｇの薬量範囲の活性成分を含み；当業者には自明であるが、本発明の活性化合物の治療上有効な量は、処置されるべき病的状態が変化することにより変化する。
【００６９】
経口投与では、医薬組成物は、好ましくは、処置されるべき被験体への投与量の症状調節のために、０．０１、１０．０、５０．０、１００、１５０、２００、２５０、及び５００ミリグラムの活性成分を含有する錠剤の形態で提供される。
【００７０】
有利なことに、式（Ｉ）の化合物は、１日に１回投与することができ、又は１日当たりの合計投与量を２回、３回、又は４回に分けて１日に投与することができる。更に、式（Ｉ）の化合物は、当業者に周知の好適な鼻孔内賦形剤の局所的使用を介して、又は経皮的な皮膚貼付剤を介して鼻孔投与形態で投与することができる。
【００７１】
式（Ｉ）の活性化合物又はその医薬組成物の治療上有効な量が、所望の効果によって変化することは、当業者にも明らかである。それ故、最適な投与量を容易に決定することができ、これは使用する具体的な化合物、投与様式、製剤の強度、及び病状の進行度合によって変わるであろう。更に、処置される特定の被験体に付随する、被験体の年齢、体重、食事、及び投与時間を含む因子は、好適な処置水準を達成するために薬量を調節する必要性をもたらす。上記投与量は、したがって、平均的な場合の代表例である。もちろん、より高いか又はより低い薬量範囲が有効である個別の例が存在し、このようなものも本発明の範囲内に含まれる。
【００７２】
式（Ｉ）の化合物は、それを必要としている被験体のために鎮痛剤として使用する場合には、上記のいずれかの組成物及び投与レジメンで、又は当該技術分野で確立されたそれらの組成物及び投与レジメンで投与され得る。
【００７３】
本発明の範囲内であることが意図される疼痛の例としては、炎症性疼痛、中枢を介する疼痛、末梢を介する疼痛、内臓痛、構造又は軟組織損傷に関連する疼痛、進行性疾患に関連する疼痛、神経因性疼痛及び急性損傷、外傷、又は手術等によって引き起こされる急性疼痛、並びに頭痛、及び神経学的症状、卒中後の症状、癌、及び偏頭痛によって引き起こされる慢性疼痛が挙げられるが、これらに限定されない。
【００７４】
また、本発明の化合物は、免疫抑制剤、抗炎症剤、神経学的及び精神医学的症状、例えば、抑鬱及びパーキンソン病を治療及び予防するための剤、泌尿器及び生殖器の症状、例えば、尿失禁及び早漏を治療するための剤、薬物及びアルコール依存症用の薬剤、胃炎及び下痢を治療するための剤、心臓血管系剤、心臓保護剤、及び呼吸器疾患を治療するための剤としても有用である。
【００７５】
また、本発明の化合物は、変形性関節症、関節リウマチ、線維筋痛症、偏頭痛、頭痛、歯痛、火傷、日焼け、ヘビ咬傷（特に毒ヘビ咬傷）、クモ咬傷、虫刺症、神経障害性膀胱障害、良性前立腺肥大、間質性膀胱炎、接触性皮膚炎／過敏症、痒み、湿疹、咽頭炎、粘膜炎、腸炎、セルライト、カウザルギー、坐骨神経炎、舌咽神経痛、末梢神経炎、多発神経炎、断端痛、幻想肢痛、術後腸閉塞、胆嚢炎、乳房切除後疼痛症候群、口腔神経因性疼痛、シャルコー疼痛、反射性交感神経性ジストロフィー、ギラン・バレー症候群、知覚異常性大腿神経痛、口腔内灼熱症候群、群発性頭痛、偏頭痛、末梢神経障害、両側性末梢神経障害、糖尿病性神経障害、三叉神経痛、視神経炎、発熱後の神経炎、遊走性神経炎、分節性神経炎、ゴンボール神経炎、ニューロン炎、頚上腕神経痛、頭部神経痛、膝神経痛、舌咽神経痛、片頭痛神経痛、特発性神経痛、肋間神経痛、乳房神経痛、モートン神経痛、鼻毛様体神経痛、後頭神経痛、紅神経痛、スラダー神経痛、蝶口蓋神経痛、眼窩上神経痛、ヴィディアン神経痛、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、副鼻腔炎性頭痛、緊張性頭痛、陣痛、出産、月経性痙攣、及び癌によって引き起こされる疼痛の治療にも有用である。
【００７６】
上記したもの等の疾患又は病的状態の治療における本発明の化合物の使用に関して、治療上有効な量は、確立された動物モデルの使用によって当業者が決定することができる。このような治療において例示される式（Ｉ）の化合物の治療上有効な量は、約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約３００ｍｇ／ｋｇ／日である。具体的には、範囲は、１日あたり約０．５〜約５．０ｍｇ／ｋｇ／体重であり、より具体的には、１日あたり約１．０〜約３．０ｍｇ／ｋｇ／体重である。化合物は、１日あたり１〜４回のレジメンで投与されてもよい。
【００７７】
一般的な合成方法
本発明の代表的な化合物は、以下に記載し、続くスキーム及び実施例で例示する、一般的な合成方法に従って合成することができる。スキームは説明図であるため、本発明は、スキームに記載された化学反応及び条件により限定されたものとして解釈されるべきではない。スキーム及び実施例で用いられる様々な出発物質は、市販品として入手可能であるか、又は当業者の技能の範囲内に十分に入る方法によって調製し得るものである。変形物は、本明細書に定義されている通りである。
【００７８】
本明細書、特にスキ−ム及び実施例で用いられる略称は以下の通りである。
【００７９】
【表１】
2013509424.tif 000012
【００８０】
スキームＡは、ＸがＯであり、Ｙが結合であり、Ｌがメチレンであり、Ｒ3がピロリジン−２−イルである式（Ｉ）−Ａの化合物の調製を示す。
【００８１】
【化８】
2013509424.tif 000013
【００８２】
化合物Ａ１は、市販されているか、又は科学文献に記載されているものを含む公知の方法によって作製することができる。化合物Ａ１のアミノ基は、ヒドリド源の存在下で、式Ａ２のアルデヒド（式中、Ｐは従来のアミノ保護基である）による還元的アミン化を介してアルキル化して、式Ａ３の化合物を形成することができる。式（Ｉ）のＲ1基は、炭酸カリウム等の好適な塩基の存在下で、適切に置換されたボロン酸又はエステル（Ａ４）によるパラジウム触媒クロスカップリングを通して導入することができる。また、この反応は、添加されたパラジウムのリガンドの存在下又は非存在下で実施してもよく、このリガンドとしては、用いられる場合、トリフェニルホスフィン、トリ−ｏ−トリルホスフィン、トリ（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスフィン、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、ビス［２−（ジフェニル−ホスフィノ）フェニル］エーテル、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’６’−ジメトキシビフェニル、１−ブチル−３−メチルイミダゾリウムヘキサフルオロホスフェート等のうちの１つ以上が挙げられる。有用な溶媒としては、エタノール、ＴＨＦ、ＤＭＦ、トルエン、ＤＭＥ、ジオキサン、又はベンゼンが挙げられる。式Ａ５の化合物は、ＮＢＳ等の適切な臭素化剤の存在下で臭素化して、式Ａ６の化合物を得ることができる。所望により塩基の存在下で式Ａ７の適切に置換されたアルコールと反応させることにより、式Ａ８の化合物が得られる。当業者に公知の従来の方法を用いてアミノ保護基（Ｐ）を除去することによって、式（Ｉ）−Ａの化合物が得られる。
【００８３】
スキームＢは、ＸがＯであり、Ｙが結合であり、Ｌがメチレンであり、Ｒ3がピロリジン−２−イルである式（Ｉ）−Ａの化合物の調製の別の経路を示す。
【００８４】
【化９】
2013509424.tif 000014
【００８５】
化合物Ａ１は、市販されているか、又は科学文献に記載されているものを含む公知の方法によって作製することができる。化合物Ｂ１は、所望により塩基の存在下で式Ａ７の化合物と反応して、式Ｂ２の化合物を形成することができる。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム等のヒドリド源の存在下で式Ａ２の化合物により還元的アミン化して、式Ｂ３の化合物を得る。式Ｂ３の化合物は、スキームＡに記載の通り式Ａ４のボロン酸又はエステルとカップリングして、式Ｂ４の化合物を得ることができる。式Ｂ４の化合物のアミノ脱保護により、式（Ｉ）−Ａの化合物が得られる。
【００８６】
スキームＣは、ＸがＯであり、Ｙが結合であり、Ｒ3がＬ及びＬが結合している窒素原子と共にピペラジニル環を形成する式（Ｉ）−Ｃの化合物を調製するための経路を示す。
【００８７】
【化１０】
2013509424.tif 000015
【００８８】
化合物Ｃ１は、市販されているか、又は科学文献に記載されているものを含む公知の方法によって作製することができる。化合物Ｃ１は、所望により塩基の存在下で式Ａ７の化合物による芳香族求核置換を受けて、式Ｃ２の化合物を形成することができる。式Ｃ２の化合物を式Ｃ３のアミンと共に加熱すると、式Ｃ４の化合物を調製することができる。また、式Ｃ４の化合物は、パラジウム触媒及び適切なリガンドの存在下で、式Ｃ２の化合物を式Ｃ３のアミンで処理することによって調製することもできる。ＮＢＳ等の臭素化剤による芳香族臭素化によって、式Ｃ５の化合物が得られる。式Ｃ５の臭化物は、本明細書に記載の通り、パラジウム触媒クロスカップリング反応に参加して、式Ｃ６の化合物を形成することができる。アミノ脱保護によって、式（Ｉ）−Ｃの化合物が得られる。
【００８９】
スキームＤは、ＸがＣＨ2であり、Ｙが結合であり、Ｌがメチレンであり、Ｒ3がピロリジン−２−イルである式（Ｉ）−Ｄの化合物を調製するための経路を示す。
【００９０】
【化１１】
2013509424.tif 000016
【００９１】
化合物Ｂ１は、ＴＨＦ等の非プロトン性溶媒中で、また塩化亜鉛及びパラジウム触媒の存在下で、式Ｄ１の適切に置換されたＲ2−メチルマグネシウムハロゲン化物によりアルキル化されて、式Ｄ２の化合物を得ることができる。式Ａ２の化合物による還元的アルキル化により、式Ｄ３の化合物が得られる。Ｒ1は、本明細書に記載の通り、式Ａ４の化合物とのパラジウム触媒クロスカップリング反応を介して組み込まれて、式Ｄ４の化合物を得ることができる。アミノ脱保護によって、式（Ｉ）−Ｄの化合物が得られる。
【００９２】
スキームＥは、ＸがＯであり、Ｙがエチニルであり、Ｌがメチレンであり、Ｒ3がピロリジン−２−イルである式（Ｉ）−Ｅの化合物を調製するための経路を示す。
【００９３】
【化１２】
2013509424.tif 000017
【００９４】
式Ｂ３の化合物は、パラジウム触媒及びヨウ化銅、並びにＴＥＡ等の有機塩基の存在下で、式Ｅ１の市販のＲ1−置換エチンとカップリングして、式Ｅ２の化合物を得ることができる。従来のアミノ脱保護により、式（Ｉ）−Ｅの化合物が得られる。
【００９５】
スキームＦは、ＸがＯであり、Ｙがエチニルであり、ＬがＣＨ2であり、Ｒ3がピロリジン−２−イルである式（Ｉ）−Ｅの化合物を調製するための経路を示す。
【００９６】
【化１３】
2013509424.tif 000018
【００９７】
式Ｂ３の化合物は、パラジウム触媒及びヨウ化銅、並びにＴＥＡ等の有機塩基の存在下で、式Ｆ１のＴＭＳ保護アルキンとカップリングして、式Ｆ２の化合物を得ることができる。ＴＢＡＦ等のフッ化物源を用いるＴＭＳ基の除去により、式Ｆ３の化合物が得られる。式Ｆ３の化合物は、パラジウム触媒及びヨウ化銅、並びにＴＥＡ等の有機塩基の存在下で、Ｒ1臭化物又はヨウ化物とカップリングして、式Ｆ４の化合物を得ることができる。従来のアミノ脱保護により、式（Ｉ）−Ｅの化合物が得られる。
【００９８】
スキームＧは、ＸがＯであり、Ｙが結合であり、Ｌが存在せず、Ｒ3が４−アミノ−シクロヘキシルである式（Ｉ）−Ｇの化合物を調製するための経路を示す。
【００９９】
【化１４】
2013509424.tif 000019
【０１００】
式Ｃ２の化合物は、式Ｇ１のアミン（式中、Ｐはアミノ保護基である）で処理して、中間体Ｇ２を形成することができる。次いで、ＮＢＳ等の臭素化剤による芳香族臭素化によって、式Ｇ３の化合物が得られる。式Ｇ３の臭化物は、本明細書に記載の通り、パラジウム触媒クロスカップリング反応に参加して、式Ｇ４の化合物を形成することができる。アミノ脱保護基（Ｐ）の従来の除去により、本発明の式（Ｉ）−Ｇの化合物が得られる。
【０１０１】
スキームＨは、ＸがＯであり、Ｙが結合であり、Ｌがメチレンであり、Ｒ3が１−アミノ−エタ−１−イル又は１−アミノ−シクロペント−１−イルである式（Ｉ）−Ｈの化合物を調製するための経路を示す。
【０１０２】
【化１５】
2013509424.tif 000020
ＲHは、メチル又はスピロ縮合シクロペンチルである。
【０１０３】
式Ｂ２の化合物は、ヒドリド源の存在下で式Ｈ１のアルデヒド（式中、ＲHはメチル又はスピロ縮合シクロペンチルである）と縮合して、中間体Ｈ２を形成することができる。式Ｈ１のアルデヒドは、市販のものでもよく、又はその対応するカルボン酸の還元から調製してもよい。式Ｈ２の臭化物は、本明細書に記載の通り、式Ａ４のボロン酸又はエステルとのパラジウム触媒クロスカップリング反応に参加して、式Ｈ３の化合物を形成することができる。アミノ脱保護基（Ｐ）の従来の除去により、本発明の式（Ｉ）−Ｈの化合物が得られる。
【０１０４】
スキームＩは、ＸがＣＨ2であり、Ｙがエチニルであり、Ｌがメチレンであり、Ｒ3がピロリジン−２−イルである式（Ｉ）−Ｉの化合物を調製するための経路を示す。
【０１０５】
【化１６】
2013509424.tif 000021
【０１０６】
式Ｄ３の化合物は、パラジウム触媒及びヨウ化銅、並びにＴＥＡ等の有機塩基の存在下で、式Ｅ１の市販のＲ1−置換エチンとカップリングして、式Ｉ１の化合物を得ることができる。従来のアミノ脱保護により、式（Ｉ）−Ｉの化合物が得られる。
【０１０７】
具体的実施例
試薬は、商業的な供給源から購入した。水素原子の核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ又はＶａｒｉａｎ（３００又は４００ＭＨｚ）分光計で、内部標準としてテトラメチルシラン（ＴＭＳ）を用いて指定の溶媒中で測定した。測定値は、ＴＭＳから低磁場に向かう百万分率（ｐｐｍ）により示される。質量スペクトル（ＭＳ）は、エレクトロスプレー技術を用いて、（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ+）としてＰｌａｔｆｏｒｍ  ＬＣ又はＡｇｉｌｅｎｔ  １１００  ＬＣＭＳ分光計において求めた。ＣＥＭ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒ又はＢｉｏｔａｇｅマイクロ波装置を使用してマイクロ波加速反応が実施され、特に注記がない限り、密閉された圧力容器内に収容された。立体異性化合物は、Ｘ線結晶解析、及び当業者に既知の他の方法を用いて、ラセミ混合物又は別個のジアステレオマー及びエナンチオマーとして特性付けることができる。特に注記がない限り、実施例に用いられている物質は、容易に入手可能な商業的な供給源から入手するか、あるいは当業者に周知の化学的合成の標準的な方法を用いて合成した。実施例間で変化する置換基は、特に注記がない限り水素である。
【実施例】
【０１０８】
（実施例１）
【０１０９】
【化１７】
2013509424.tif 000022
【０１１０】
Ａ．５−ブロモ−３−（４−メトキシ−フェノキシ）−ピラジン−２−イルアミン（１ｂ）。ＮａＨ（鉱油中６０％）（０．２６４ｇ；６．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１３ｍＬ）懸濁液に、４−メトキシフェノール（０．６３ｇ；５．０８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を滴下した。混合物を、アルゴン雰囲気下で室温で３０分間攪拌した。３，５−ジブロモ−ピラジン−２−イルアミン（化合物１ａ、１．２８５ｇ；５．０８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を、反応混合物に添加し、得られた混合物を７０℃で１時間加熱した。混合物を室温に冷却し、次いで、氷水でクエンチし、１０分間攪拌した。固体を濾過によって回収して、固体（濃い茶色）を得た。沈殿をＥｔＯＡｃに溶解させ、次いで、Ｅｔ2Ｏ−ヘキサンから再結晶化させて、オレンジ色の固体として化合物１ｂ（０．７８４ｇ；収率５２％）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ７．７６（ｓ，１Ｈ），７．０７〜７．１６（ｍ，２Ｈ），６．８９〜６．９８（ｍ，２Ｈ），４．９４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ）。
【０１１１】
Ｂ．２−（Ｓ）−｛［５−ブロモ−３−（４−メトキシ−フェノキシ）−ピラジン−２−イルアミノ］−メチル｝−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１ｄ）。化合物１ｂ（０．４８７ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（７ｍＬ）溶液に、周囲温度でＢｏｃ−Ｌ−プロリナル（prolinal）（化合物１ｃ）（０．５５７ｇ；２．８ｍｍｏｌ）及び氷酢酸（０．３５ｍＬ）を添加し、得られた溶液を窒素雰囲気下で２時間攪拌した。次いで、混合物をＮａＢＨ（ＯＡｃ）3Ｈ（０．７６５ｇ；３．６１ｍｍｏｌ）で処理し、室温で２０時間連続して攪拌した。更なる化合物１ｃ（０．１８６ｇ；０．９３ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、反応物を２時間攪拌した。次いで、混合物をＮａＢ（ＯＡｃ）3Ｈ（０．２５５ｇ；１．２０ｍｍｏｌ）で処理し、室温で２０時間連続して攪拌した。得られた混合物をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3（ａｑ）及びＨ2Ｏで洗浄した。有機相をＨ2Ｏ及びブラインで順次洗浄し、次いで、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。混合物を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させて粗物質を得た。粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2）を用いて精製し、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配で溶出して、化合物１ｄ（０．５６２ｇ；収率７２％）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ７．７２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．１２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），６．９２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），４．２０〜４．５１（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），３．４０〜３．５６（ｍ，４Ｈ），１．７６〜２．１４（ｍ，４Ｈ），１．４５（ｂｒ．ｓ．，９Ｈ）。
【０１１２】
Ｃ．２−（Ｓ）−｛［３−（４−メトキシ−フェノキシ）−５−ピリジン−３−イル−ピラジン−２−イルアミノ］−メチル｝−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１ｆ）。テフロン（登録商標）で裏打ちされた隔膜で密閉されたシュレンク管に、ジオキサン（２ｍＬ）中の化合物１ｄ（１６０ｍｇ；０．０３４ｍｍｏｌ）、ピリジン−３−イルボロン酸（化合物１ｅ）（６１．５ｍｇ；０．５０１ｍｍｏｌ）、Ｎａ2ＣＯ3／Ｈ2Ｏ（７０．８ｍｇ；０．０６８ｍｍｏｌ、０．５ｍＬのＨ2Ｏ中）、及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロ−パラジウム（ＩＩ）（２７．３ｍｇ、０．０３３４ｍｍｏｌ）混合物を添加し、８５℃で３時間加熱した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ4Ｃｌ（ａｑ）及びＨ2Ｏで洗浄した。有機相をＨ2Ｏで洗浄し、次いでＮａ2ＳＯ4上で乾燥させた。混合物を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させて粗物質を得た。粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2）を用いて精製し、ヘプタン−ＥｔＯＡｃ勾配で溶出して、化合物１ｆ（８０ｍｇ；収率５０％）を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ８．９５（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｄ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，１Ｈ），７．０９〜７．２６（ｍ，４Ｈ），６．９４（ｄ，２Ｈ），４．１９〜４．４２（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．３７〜３．６９（ｍ，４Ｈ），１．７７〜２．１６（ｍ，４Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ  ４７８．２（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１１３】
Ｄ．［３−（４−メトキシ−フェノキシ）−５−ピリジン−３−イル−ピラジン−２−イル］−ピロリジン−２−（Ｓ）−イルメチル−アミン（化合物２）。化合物１ｆ（８０ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（１ｍＬ）溶液に、周囲温度でトリフルオロ酢酸（０．７ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。１Ｎ  ＮａＯＨ（ａｑ）を用いて、反応混合物のｐＨを〜１２に調整した。得られた混合物をＣＨ2Ｃｌ2とＨ2Ｏとの間で分液した。有機相をＨ2Ｏで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。次いで、混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をＣＨ2Ｃｌ2（１ｍＬ）に溶解させ、周囲温度でＥｔ2Ｏ（０．１６ｍＬ；０．１６ｍｍｏｌ）中１．０Ｍ  ＨＣｌで処理した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。次いで、反応混合物を真空下で濃縮し、次いで、Ｅｔ2Ｏと共に粉砕した。固体を真空濾過によって回収し、乾燥させて、ＨＣｌ塩として化合物２（６１ｍｇ；収率９４％）を得た。ＨＣｌ塩−1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ  ９．４５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．９７（ｓ，１Ｈ），８．９７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．５８（ｄ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｄ，１Ｈ），７．７７（ｔ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，１Ｈ），７．２６〜７．３３（ｍ，２Ｈ），７．０１〜７．０７（ｍ，２Ｈ），３．８２〜３．８９（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．７２〜３．７８（ｍ，２Ｈ），３．１２〜３．２９（ｍ，２Ｈ），２．０３〜２．１３（ｍ，１Ｈ），１．８２〜２．０２（ｍ，２Ｈ），１．６９〜１．８１（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ  ３７８．２（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１１４】
上記の実施例１の手順に従い、当業者に周知の適切な試薬、出発物質及び精製方法に置き換えることにより、以下の本発明の化合物を調製した。
【０１１５】
【表２】
2013509424.tif 000023
【０１１６】
（実施例２）
【０１１７】
【化１８】
2013509424.tif 000024
【０１１８】
Ａ．２−（Ｓ）−｛［３−（４−メトキシ−フェノキシ）−５−ピリジン−３−イルエチニル−ピラジン−２−イルアミノ］−メチル｝−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２ａ）。乾燥シュレンク管に、化合物１ｄ（１００ｍｇ；０．２１ｍｍｏｌ）、３−エチニル−ピリジン（５４ｍｇ；０．５２ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（４ｍｇ；０．０２ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１５ｍｇ；０．０２ｍｍｏｌ）、及びＥｔ3Ｎ（０．２５ｍＬ）の混合物を添加した。テフロン（登録商標）で裏打ちされた隔膜で管を密閉し、排気し、アルゴンで再充填した。シリンジを介して、ＴＨＦ（１ｍＬ）を混合物に添加した。混合物を７０℃で３時間加熱した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ4Ｃｌ（ａｑ）及びＨ2Ｏで洗浄した。有機相をＨ2Ｏで洗浄し、次いで、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗物質を得た。粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2）によって精製し、ヘプタン−ＥｔＯＡｃ勾配で溶出して、化合物２ａ（５７ｍｇ；収率５４％）を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ８．７２（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｄ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄｔ，１Ｈ），７．２４（ｄｄ，１Ｈ），７．０７〜７．２０（ｍ，２Ｈ），６．９２（ｄ，２Ｈ），４．１８〜４．３９（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．３５〜３．６７（ｍ，４Ｈ），１．７５〜２．１５（ｍ，４Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）。
【０１１９】
Ｂ．［３−（４−メトキシ−フェノキシ）−５−ピリジン−３−イルエチニル−ピラジン−２−イル］−ピロリジン−２−（Ｓ）−イルメチル−アミン（化合物３）。化合物２ａ（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（１ｍＬ）溶液に、周囲温度でＴＦＡ（０．７ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。１Ｎ  ＮａＯＨ（ａｑ）を用いて、反応混合物のｐＨを〜１２に調整した。得られた混合物をＣＨ2Ｃｌ2とＨ2Ｏとの間で分液した。有機相をＨ2Ｏで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。次いで、混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をＣＨ2Ｃｌ2（１ｍＬ）に溶解させ、周囲温度でＥｔ2Ｏ（０．２ｍＬ；０．２ｍｍｏｌ）中１．０Ｍ  ＨＣｌで処理した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮し、次いで、Ｅｔ2Ｏと共に粉砕した。固体を真空濾過によって回収し、乾燥させて、ＨＣｌ塩として化合物３（４０ｍｇ；収率８４％）を得た。ＨＣｌ塩−1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ  ９．３９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．８７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｄ，１Ｈ），８．０７（ｄ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｔ，１Ｈ），７．５３〜７．５８（ｍ，１Ｈ），７．１７〜７．２２（ｍ，２Ｈ），６．９９〜７．０５（ｍ，２Ｈ），３．８０〜３．８５（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．７１〜３．７６（ｍ，２Ｈ），３．１１〜３．２８（ｍ，２Ｈ），２．０２〜２．１２（ｍ，１Ｈ），１．８３〜２．０１（ｍ，２Ｈ），１．６７〜１．７９（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ  ４０２．２（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１２０】
上記の実施例２の手順に従い、当業者に周知の適切な試薬、出発物質及び精製方法に置き換えることにより、以下の本発明の化合物を調製した。
【０１２１】
【表３】
2013509424.tif 000025
【０１２２】
（実施例３）
【０１２３】
【化１９】
2013509424.tif 000026
【０１２４】
Ａ．２−（Ｓ）−［（５−ブロモ−ピラジン−２−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３ｂ）。化合物３ａ（５．７５ｇ、３３．０５ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（６０ｍＬ）溶液に、周囲温度でＢｏｃ−Ｌ−プロリナル（prolinal）（化合物１ｃ）（９．２２ｇ；４６．３ｍｍｏｌ）及び氷酢酸（３ｍＬ）を添加し、得られた混合物を窒素雰囲気下で２時間攪拌した。次いで、混合物をＮａＢ（ＯＡｃ）3Ｈ（１２．６ｇ；５９．５ｍｍｏｌ）で処理し、室温で４時間連続して攪拌した。得られた混合物をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3（ａｑ）及びＨ2Ｏで洗浄した。有機相をＨ2Ｏ及びブラインで順次洗浄し、次いで、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗物質を得た。粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2）を用いて精製し、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配で溶出して、化合物３ｂ（８．９７ｇ；収率７６％）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ８．０３（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），６．６８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．１５〜４．２８（ｍ，１Ｈ），３．２３〜３．６０（ｍ，４Ｈ），１．６９〜２．１２（ｍ，４Ｈ），１．４５〜１．５５（ｍ，９Ｈ）。
【０１２５】
Ｂ．２−（Ｓ）−［（５−ピリミジン−５−イル−ピラジン−２−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３ｄ）。テフロン（登録商標）で裏打ちされた隔膜で密閉されたシュレンク管に、ジオキサン（２６ｍＬ）中の化合物３ｂ（１．７４２ｇ；４．８８ｍｍｏｌ）、ピリミジン−５−ボロン酸（化合物３ｃ）（０．７２５ｇ；５．８５ｍｍｏｌ）、１．５ＭのＮａ2ＣＯ3（ａｑ）（６．５ｍＬ；９．７６ｍｍｏｌ）、及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロ−パラジウム（ＩＩ）（０．３２ｇ、０．３９２ｍｍｏｌ）の混合物を添加し、８５℃で５時間加熱した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ4Ｃｌ（ａｑ）及びＨ2Ｏで洗浄した。有機相をＨ2Ｏで洗浄し、次いでＮａ2ＳＯ4上で乾燥させた。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗物質を得た。粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2）を用いて精製し、ヘプタン−ＥｔＯＡｃ勾配で溶出して、化合物３ｄ（０．８ｇ；収率４６％）を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ９．２０（ｓ，２Ｈ），９．１７（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，１Ｈ），６．９９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．２１〜４．３１（ｍ，１Ｈ），３．３３〜３．５５（ｍ，４Ｈ），２．０３〜２．１６（ｍ，１Ｈ），１．８６〜２．０２（ｍ，２Ｈ），１．７４〜１．８５（ｍ，１Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ  ３５７．２（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１２６】
Ｃ．２−（Ｓ）−［（３−ブロモ−５−ピリミジン−５−イル−ピラジン−２−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３ｅ）。０℃に冷却した化合物３ｄ（０．２５５ｇ；０．７１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１４０ｍｇ；０．７８６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下で滴下した。反応混合物を０℃で２時間攪拌し、次いで、室温で３時間連続して攪拌した。得られた混合物を水でクエンチし、Ｅｔ2Ｏで抽出した。有機相をＨ2Ｏ及びブラインで順次洗浄し、次いで、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗物質を得た。粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2）を用いて精製し、ヘプタン−ＥｔＯＡｃ勾配で溶出して、化合物３ｅ（０．２４ｇ；収率７７％）を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ９．１８（ｓ，２Ｈ），９．１８（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．３０〜４．３９（ｍ，１Ｈ），３．３４〜３．６０（ｍ，４Ｈ），２．０４〜２．１６（ｍ，１Ｈ），１．８８〜２．０２（ｍ，２Ｈ），１．７２〜１．８４（ｍ，１Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ  ４３５．０（Ｍ＋Ｈ）+，４３７．０（Ｍ＋３）+。
【０１２７】
Ｄ．２−（Ｓ）−｛［３−（２−クロロ−フェノキシ）−５−ピリミジン−５−イル−ピラジン−２−イルアミノ］−メチル｝−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３ｆ）。ＮａＨ（鉱油中６０％）（９．５ｍｇ；０．２４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）懸濁液に、２−クロロ−フェノール（０．０３ｍＬ；０．２６ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で滴下した。混合物を室温で３０分間攪拌した。化合物３ｅ（８０ｍｇ；０．１８４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を反応混合物に添加し、得られた混合物を９０℃で６時間加熱した。混合物を室温に冷却し、次いで、氷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＨ2Ｏで洗浄し、次いでＮａ2ＳＯ4上で乾燥させた。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗物質を得た。粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2）を用いて精製し、ヘプタン−ＥｔＯＡｃ勾配で溶出して、化合物３ｆ（３９ｍｇ；収率４４％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４８３．２（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１２８】
Ｅ．［３−（２−クロロ−フェノキシ）−５−ピリミジン−５−イル−ピラジン−２−イル］−ピロリジン−２−（Ｓ）−イルメチル−アミン（化合物１２）。化合物３ｆ（３９ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（１ｍＬ）溶液に、周囲温度でトリフルオロ酢酸（０．７ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。１Ｎ  ＮａＯＨ（ａｑ）を用いて、反応混合物のｐＨを〜１２に調整した。得られた混合物をＣＨ2Ｃｌ2とＨ2Ｏとの間で分液した。有機相をＨ2Ｏで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。次いで、混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をＣＨ2Ｃｌ2（１ｍＬ）に溶解させ、周囲温度でＥｔ2Ｏ（０．１６ｍＬ；０．１６ｍｍｏｌ）中１．０Ｍ  ＨＣｌで処理した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮し、次いで、Ｅｔ2Ｏと共に粉砕した。固体を真空濾過によって回収し、乾燥させて、ＨＣｌ塩として化合物１２（３２ｍｇ；収率８７％）を得た。遊離塩基−1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ９．０６（ｓ，１Ｈ），８．９５（ｓ，２Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），７．４８〜７．５４（ｍ，１Ｈ），７．３２〜７．３８（ｍ，２Ｈ），７．２３〜７．２９（ｍ，１Ｈ），６．０９（ｔ，１Ｈ），３．７２〜３．８２（ｍ，１Ｈ），３．５８〜３．６７（ｍ，１Ｈ），３．４３〜３．５４（ｍ，１Ｈ），２．９８〜３．１３（ｍ，２Ｈ），１．９８〜２．０９（ｍ，１Ｈ），１．７５〜１．９７（ｍ，２Ｈ），１．５４〜１．６７（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ  ３８３．０（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１２９】
上記の実施例３の手順に従い、当業者に周知の適切な試薬、出発物質及び精製方法に置き換えることにより、以下の本発明の化合物を調製した。
【０１３０】
【表４】
2013509424.tif 000027
【０１３１】
化合物８：上記の実施例３の手順に従い、手順Ｄの２−クロロ−フェノールを３−フルオロ−４−メトキシ−フェノール1に置換して、標題化合物を得た。遊離塩基−1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ９．０８（ｓ，１Ｈ），９．００（ｓ，２Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），６．９８〜７．０６（ｍ，３Ｈ），５．９７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｄｄｄ，１Ｈ），３．４６〜３．５５（ｍ，１Ｈ），３．３２〜３．４０（ｍ，１Ｈ），２．９６〜３．０２（ｍ，２Ｈ），１．９４〜２．０４（ｍ，１Ｈ），１．７０〜１．９２（ｍ，２Ｈ），１．４７〜１．５８（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ  ３９７．２（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１３２】
1３−フルオロ−４−メトキシ−フェノールは、以下の手順によって調製した：
【０１３３】
【化２０】
2013509424.tif 000028
【０１３４】
Ａ．３−フルオロ−４−メトキシ−フェノール。ＣＨ2Ｃｌ2中の３−フルオロ−４−メトキシ−アセトフェノン（５．１６ｇ；３０．６８ｍｍｏｌ）及びｍＣＰＢＡ（８．６５ｇ；３８．６１ｍｍｏｌ）の混合物を４８時間還流させた。反応混合物を室温に冷却し、ＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、５％  Ｋ2ＣＯ3（ａｑ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をエタノール（２０ｍＬ）に溶解させ、次いで、ＮａＯＨ（５．２ｇ）のＨ2Ｏ（６ｍＬ）溶液でゆっくりと処理した。得られた混合物を室温にて３時間撹拌した。得られた混合物を濃縮し、残留物を水とＥｔ2Ｏとの間で分液した。混合物を希ＨＣｌ（ａｑ）で酸性化し、Ｅｔ2Ｏで抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗物質を得た。粗物質をヘキサン中で攪拌し、固体を真空濾過によって回収して、標題化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：６．８５（ｔ，１Ｈ），６．６６（ｄｄ，１Ｈ），６．５４（ｄｄｄ，１Ｈ），４．５９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ）。
【０１３５】
化合物３３：上記の実施例３の手順に従い、手順Ｄにおける２−クロロ−フェノールを２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−オル2に置換して、標題化合物を得た。遊離塩基−1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ９．０７（ｓ，１Ｈ），９．００（ｓ，２Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｄ，１Ｈ），６．９４（ｄｄ，１Ｈ），６．８１（ｄ，１Ｈ），６．００（ｔ，１Ｈ），４．６６（ｔ，２Ｈ），３．７３（ｄｄｄ，１Ｈ），３．５３〜３．６３（ｍ，１Ｈ），３．４１（ｄｄｄ，１Ｈ），３．２７（ｔ，２Ｈ），２．９５〜３．０９（ｍ，２Ｈ），１．９６〜２．０５（ｍ，１Ｈ），１．７４〜１．９４（ｍ，２Ｈ），１．５０〜１．６１（ｍ，１Ｈ）ＭＳ：ｍ／ｚ  ３９１．２（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１３６】
2２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−オルは、以下のスキーム及び手順の通り調製した：
【０１３７】
【化２１】
2013509424.tif 000029
【０１３８】
Ａ．ベンゾフラン−５−オル。ＢＢｒ3−ＳＭｅ2（９，４５ｇ；３０，２２ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（５０ｍＬ）溶液に、５−メトキシ−ベンゾフラン（１，２８ｇ；８，６４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を窒素雰囲下で４時間還流させた。反応混合物を室温に冷却した。得られた混合物に水を慎重に添加し、反応混合物を２０分間攪拌した。得られた混合物をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗物質を得た。粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2）を用いて精製し、ヘプタン−ＥｔＯＡｃ勾配で溶出して、標題化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．６０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，１Ｈ），７．０２（ｄ，１Ｈ），６．８２（ｄｄ，１Ｈ），６．６８（ｄｄ，１Ｈ），４．５９（ｓ，１Ｈ）。
【０１３９】
Ｂ．２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−オル。ベンゾフラン−５−オル（３００ｍｇ；２．２４ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液に、１０％  Ｐｄ−Ｃ（２０ｍｇ）を添加し、混合物をＰａｒｒ水素化装置内で１９時間０．３４ＭＰａ（５０ｐｓｉ）の水素雰囲気下にて振盪した。反応物を濾過し、濃縮して、粗物質を得た。粗物質をトルエンから２回再結晶化させた。固体を真空濾過によって回収し、乾燥させて、標題化合物（１５５ｍｇ；収率５１％）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ６．７１〜６．７５（ｍ，１Ｈ），６．６２〜６．６６（ｍ，１Ｈ），６．５５〜６．６０（ｍ，１Ｈ），４．５４（ｔ，２Ｈ），４．３５（ｓ，１Ｈ），３．１８（ｔ，２Ｈ）。
【０１４０】
（実施例４）
【０１４１】
【化２２】
2013509424.tif 000030
【０１４２】
Ａ．２−（Ｓ）−｛［３−（３−アセトキシ−フェノキシ）−５−ピリミジン−５−イル−ピラジン−２−イルアミノ］−メチル｝−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４ａ）。ＮａＨ（鉱油中６０％）（１８ｍｇ；０．４５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）懸濁液に、アルゴン雰囲気下で酢酸３−ヒドロキシ−フェニルエステル（０．０６ｍＬ；０．４８８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３０時間攪拌した。化合物３ｅ（１６３ｍｇ；０．３７５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を反応混合物に添加し、得られた混合物を８０℃で６時間加熱した。混合物を室温に冷却し、次いで、氷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＨ2Ｏで洗浄し、次いでＮａ2ＳＯ4上で乾燥させた。混合物を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させて粗物質を得た。粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2）を用いて精製し、ヘプタン−ＥｔＯＡｃ勾配で溶出して、化合物４ａ（６９ｍｇ；収率３６％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ５０７．２（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１４３】
Ｂ．２−（Ｓ）−｛［３−（３−ヒドロキシ−フェノキシ）−５−ピリミジン−５−イル−ピラジン−２−イルアミノ］−メチル｝−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４ｂ）。化合物４ａ（２０ｍｇ）のＥｔＯＨ／Ｈ2Ｏ（２／２ｍＬ）溶液に、１Ｎ  ＮａＯＨ（ａｑ）（２ｍＬ）を添加し、混合物を８０℃で２時間加熱した。反応物を室温に冷却し、有機溶媒を除去した。水性残留物を２Ｎ  ＨＣｌ（ａｑ）でｐＨ〜６に調整し、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。反応混合物を分取ＴＬＣによって濃縮精製して、化合物４ｂを得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ９．１９（ｓ，１Ｈ），９．０６（ｓ，２Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｔ，１Ｈ），６．６９〜６．８０（ｍ，３Ｈ），４．２１〜４．３４（ｍ，１Ｈ），３．３２〜３．６９（ｍ，４Ｈ），１．８７〜２．１１（ｍ，３Ｈ），１．６８〜１．７７（ｍ，１Ｈ），１．４３〜１．４９（ｍ，９Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ  ４６５．２（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１４４】
Ｃ．３−｛６−ピリミジン−５−イル−３−［（ピロリジン−２−（Ｓ）−イルメチル）−アミノ］−ピラジン−２−イルオキシ｝−フェノール（化合物１５）。化合物４ｂのＣＨ2Ｃｌ2（１ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（０．７ｍＬ）を周囲温度で添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。１Ｎ  ＮａＯＨ（ａｑ）を用いて、反応混合物のｐＨを〜１２に調整した。得られた混合物をＣＨ2Ｃｌ2とＨ2Ｏとの間で分液した。有機相をＨ2Ｏで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。次いで、混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をＣＨ2Ｃｌ2（１ｍＬ）に溶解させ、周囲温度でＥｔ2Ｏ中１．０Ｍ  ＨＣｌで処理した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮し、残留物をＥｔ2Ｏと共に粉砕した。固体を真空濾過によって回収し、乾燥させて、ＨＣｌ塩として化合物１５を得た。遊離塩基−1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ９．０２（ｓ，１Ｈ），８．９４（ｓ，２Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．１１〜７．１９（ｍ，１Ｈ），６．６６〜６．７６（ｍ，３Ｈ），６．２１（ｔ，１Ｈ），３．９５〜４．０３（ｍ，１Ｈ），３．６４〜３．７５（ｍ，２Ｈ），３．２６〜３．３６（ｍ，２Ｈ），１．９５〜２．２７（ｍ，３Ｈ），１．７６〜１．８９（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ  ３６５．３（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１４５】
（実施例５）
【０１４６】
【化２３】
2013509424.tif 000031
【０１４７】
Ａ．２−（Ｓ）−｛［５−（５−シアノ−ピリジン−３−イル）−ピラジン−２−イルアミノ］−メチル｝−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５ｂ）。テフロン（登録商標）で裏打ちされた隔膜で密閉されたシュレンク管に、ＣＨ3ＣＮ（８ｍＬ）とＨ2Ｏ（２ｍＬ）との混合物中の化合物３ｂ（２．０ｇ；５．６０ｍｍｏｌ）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ニコチノニトリル（化合物５ａ）（１．５５ｇ；６．７２ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（１．５４７ｇ；１１．２ｍｍｏｌ）、及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロ−パラジウム（ＩＩ）（２７４ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）の混合物を添加し、１４０℃で２０分間マイクロ波反応器内で照射した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、次いで飽和ＮＨ4Ｃｌ（ａｑ）及びＨ2Ｏで洗浄した。有機相をＨ2Ｏで洗浄し、次いでＮａ2ＳＯ4上で乾燥させた。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗物質を得た。粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2）を用いて精製し、ヘプタン−ＥｔＯＡｃ勾配で溶出して、黄褐色の粉末として化合物５ｂ（１．５６ｇ；収率７３％）を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ９．２７（ｄ，１Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ），８．４２〜８．５２（ｍ，２Ｈ），８．００（ｄ，１Ｈ），７．０９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．０５〜４．３４（ｍ，１Ｈ），３．３０〜３．５９（ｍ，４Ｈ），２．０３〜２．１７（ｍ，１Ｈ），１．８６〜２．０１（ｍ，２Ｈ），１．７３〜１．８４（ｍ，１Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ  ３８１．２（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１４８】
Ｂ．２−（Ｓ）−｛［３−ブロモ−５−（５−シアノ−ピリジン−３−イル）−ピラジン−２−イルアミノ］−メチル｝−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５ｃ）。０℃に冷却した化合物５ｂ（１．５３ｇ；４．０２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（８００ｍｇ；４．４９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下で滴下した。反応混合物を０℃で２時間攪拌し、次いで、室温で３時間連続して攪拌した。得られた混合物を水でクエンチし、Ｅｔ2Ｏで抽出した。有機相をＨ2Ｏ及びブラインで順次洗浄し、次いで、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗物質を得た。粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2）を用いて精製し、ヘプタン−ＥｔＯＡｃ勾配で溶出して、化合物５ｃ（１．２２ｇ；収率６６％）を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ９．２４（ｄ，１Ｈ），８．８０（ｄ，１Ｈ），８．４６（ｔ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．１０〜４．４１（ｍ，１Ｈ），３．３２〜３．６２（ｍ，４Ｈ），２．０４〜２．２０（ｍ，１Ｈ），１．８５〜２．０３（ｍ，２Ｈ），１．７１〜１．８５（ｍ，１Ｈ），１．４４〜１．５４（ｍ，９Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ  ４５９．０（Ｍ＋Ｈ）+，４６１．０（Ｍ＋３）+。
【０１４９】
Ｃ．２−（Ｓ）−｛［５−（５−シアノ−ピリジン−３−イル）−３−（３−ヒドロキシ−フェノキシ）−ピラジン−２−イルアミノ］−メチル｝−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５ｄ）。テフロン（登録商標）で裏打ちされた隔膜で密閉されたシュレンク管に、ＤＭＦ（１ｍＬ）中の化合物５ｃ（１００ｍｇ；０．２１８ｍｍｏｌ）、ベンゼン−１，３−ジオール（１５０ｍｇ；１．３６２ｍｍｏｌ）、及びＫ2ＣＯ3（６０ｍｇ；０．４３４ｍｍｏｌ）の混合物を添加し、１６０℃で１５分間マイクロ波反応器内で照射した。得られた混合物をＥｔ2ＯとＨ2Ｏとの間で分液した。有機相をＨ2Ｏ及びブラインで順次洗浄し、次いで、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗物質を得た。粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2）を用いて精製し、ヘプタン−ＥｔＯＡｃ勾配で溶出して、化合物５ｄ（８６．２ｍｇ；収率８１％）を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ９．１２（ｄ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），８．１２〜８．２６（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．２３〜７．２９（ｍ，１Ｈ），６．６７〜６．８６（ｍ，３Ｈ），５．８５〜６．１０（ｍ，１Ｈ），４．１９〜４．３９（ｍ，１Ｈ），３．３６〜３．６８（ｍ，４Ｈ），１．７１〜２．１７（ｍ，４Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ  ４８９．２（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１５０】
Ｄ．５−｛６−（３−ヒドロキシ−フェノキシ）−５−［（ピロリジン−２−（Ｓ）−イルメチル）−アミノ］−ピラジン−２−イル｝−ニコチノニトリル（化合物３８）。化合物５ｄ（８６．２ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（３ｍＬ）溶液に、周囲温度でトリフルオロ酢酸（０．４ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を除去し、逆相ＨＰＬＣで残留物を精製し、ＣＨ3ＣＮ−Ｈ2Ｏ勾配で溶出し、ＴＦＡ塩として化合物３８を得た（６１．５ｍｇ；収率５７％）。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ  ９．７９（ｓ，１Ｈ），９．１４（ｄ，１Ｈ），９．０３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．９０（ｄ，１Ｈ），８．５４（ｔ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．７５（ｔ，１Ｈ），７．２４〜７．３２（ｍ，１Ｈ），６．６８〜６．７９（ｍ，３Ｈ），３．７７〜３．８９（ｍ，１Ｈ），３．６８〜３．７７（ｍ，２Ｈ），３．１２〜３．３２（ｍ，２Ｈ），２．０４〜２．１６（ｍ，１Ｈ），１．８３〜２．０３（ｍ，２Ｈ），１．６８〜１．８１（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ  ３８９．３（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１５１】
上記の実施例５の手順に従い、当業者に周知の適切な試薬、出発物質及び精製方法に置き換えることにより、以下の本発明の化合物を調製した。
【０１５２】
【表５】
2013509424.tif 000032
【０１５３】
化合物２５：上記の実施例５の手順に従い、手順Ｃのベンゼン−１，３−ジオールを３−フルオロ−４−メトキシ−フェノール1に置換して、標題化合物を得た。ＨＣｌ塩−1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ  ９．３３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），９．１２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．９１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．８２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．５６（ｔ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｔ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，１Ｈ），７．２４〜７．３１（ｍ，１Ｈ），７．１５〜７．２１（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．７９〜３．８６（ｍ，１Ｈ），３．７１〜３．７８（ｍ，２Ｈ），３．１１〜３．３０（ｍ，２Ｈ），２．０２〜２．１４（ｍ，１Ｈ），１．８２〜２．０１（ｍ，２Ｈ），１．６８〜１．８１（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ  ４２１．０（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１５４】
（実施例６）
【０１５５】
【化２４】
2013509424.tif 000033
【０１５６】
Ａ．５−ブロモ−３−（４−メトキシ−ベンジル）−ピラジン−２−イルアミン（６ａ）。塩化亜鉛（ＴＨＦ中０．５Ｍ溶液）（２６．３ｍＬ；１３．２３ｍｍｏｌ）溶液を、４−メトキシ−ベンジルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中０．２５Ｍ溶液）（５０ｍＬ；１２．５ｍｍｏｌ）溶液に窒素雰囲下で室温にて添加した。得られた不透明な混合物を室温で１５分間攪拌した。この混合物に、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０，１８５ｇ；０，２６３ｍｍｏｌ）と、２−アミノ−３，５−ジブロモピラジン（化合物１ａ）（１，３３ｇ；５，２６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液とを室温で順次添加した。得られたオレンジ色の反応混合物を５４時間室温で攪拌し、次いで、０℃にて水（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物を、酢酸エチル（２００ｍＬ）及び水（６０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘキサン中３０％酢酸エチル）を用いて精製し、化合物６ａ（１．３６ｇ；収率８８％）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ８．０４（ｓ，１Ｈ），７．１１〜７．１８（ｍ，２Ｈ），６．８４〜６．８９（ｍ，２Ｈ），４．３７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），４．０３（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ）。
【０１５７】
Ｂ．２−（Ｓ）−｛［５−ブロモ−３−（４−メトキシ−ベンジル）−ピラジン−２−イルアミノ］−メチル｝−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６ｂ）。化合物６ａ（１．３７ｇ、４．６６ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（３０ｍＬ）溶液に、周囲温度でＢｏｃ−Ｌ−プロリナル（prolinal）（化合物１ｃ）（１．１１４ｇ；５．５９ｍｍｏｌ）及び氷酢酸（１．５ｍＬ）を添加し、反応混合物を窒素雰囲気下で２時間攪拌した。次いで、混合物をＮａＢＨ（ＯＡｃ）3Ｈ（１．３８ｇ；６．５２４ｍｍｏｌ）で処理し、室温で２０時間連続して攪拌した。更なる化合物１ｃ（０．５６ｇ；２．８ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、次いで、反応混合物を２時間攪拌した。次いで、混合物をＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（０．６９ｇ；３．２６ｍｍｏｌ）で処理し、室温で２０時間連続して攪拌した。得られた混合物をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3（ａｑ）及びＨ2Ｏで洗浄した。有機相をＨ2Ｏ及びブラインで順次洗浄し、次いで、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗物質を得た。粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2）を用いて精製し、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配で溶出して、化合物６ｂ（１．５６ｇ；収率７０％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４７７．１（Ｍ＋Ｈ）+，４７９．１（Ｍ＋３）+。
【０１５８】
Ｃ．２−（Ｓ）−｛［３−（４−メトキシ−ベンジル）−５−ピリミジン−５−イル−ピラジン−２−イルアミノ］−メチル｝−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６ｃ）。テフロン（登録商標）で裏打ちされた隔膜で密閉されたシュレンク管に、ジオキサン（２ｍＬ）中の化合物６ｃ（２００ｍｇ；０．４２ｍｍｏｌ）、ピリミジン−５−ボロン酸（化合物３ｃ）（７８ｍｇ；０．６３ｍｍｏｌ）、Ｎａ2ＣＯ3／Ｈ2Ｏ（８９ｍｇ；０．８４ｍｍｏｌ、０．５ｍＬのＨ2Ｏ中）、及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロ−パラジウム（ＩＩ）（３４．３ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で４時間加熱した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ4Ｃｌ（ａｑ）及びＨ2Ｏで順次洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗物質を得た。粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2）を用いて精製し、ヘプタン−ＥｔＯＡｃ勾配で溶出して、化合物６ｃ（８８ｍｇ；収率４４％）を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ９．２１（ｓ，２Ｈ），９．１４（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄ，２Ｈ），７．１９〜７．２４（ｍ，１Ｈ），６．８６（ｄ，２Ｈ），４．１９〜４．３１（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．３２〜３．５５（ｍ，４Ｈ），２．００〜２．１４（ｍ，１Ｈ），１．８１〜２．００（ｍ，２Ｈ），１．６６〜１．８０（ｍ，１Ｈ），１．５３（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ  ４７７．３（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１５９】
Ｄ．［３−（４−メトキシ−ベンジル）−５−ピリミジン−５−イル−ピラジン−２−イル］−ピロリジン−２−（Ｓ）−イルメチル−アミン（化合物１７）。化合物６ｃ（８８ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（１ｍＬ）溶液に、周囲温度でトリフルオロ酢酸（０．７ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。１Ｎ  ＮａＯＨ（ａｑ）を用いて、反応混合物のｐＨを〜１２に調整した。得られた混合物をＣＨ2Ｃｌ2とＨ2Ｏとの間で分液した。有機相をＨ2Ｏで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。次いで、混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をＣＨ2Ｃｌ2（１ｍＬ）に溶解させ、周囲温度にてＥｔ2Ｏ（０．３９ｍＬ；０．３９ｍｍｏｌ）中１．０Ｍ  ＨＣｌで処理した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮し、残留物をＥｔ2Ｏと共に粉砕した。固体を真空濾過によって回収し、乾燥させて、ＨＣｌ塩として化合物１７（７１ｍｇ；収率８６％）を得た。遊離塩基−1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ９．２１〜９．２５（ｍ，２Ｈ），９．１７〜９．２０（ｍ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），７．２１〜７．２６（ｍ，２Ｈ），６．８１〜６．８６（ｍ，２Ｈ），５．９７〜６．１４（ｍ，１Ｈ），４．１６（ｓ，２Ｈ），３．９０〜４．０１（ｍ，１Ｈ），３．６８〜３．８１（ｍ，Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．２３〜３．３３（ｍ，１Ｈ），２．９９〜３．０９（ｍ，１Ｈ），２．０６〜２．１６（ｍ，１Ｈ），１．８５〜１．９９（ｍ，２Ｈ），１．６０〜１．６８（ｍ，２Ｈ）ＭＳ：ｍ／ｚ  ３７７．３（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１６０】
実施例６に記載の手順に従い、当業者に周知の好適な試薬、出発物質及び精製方法に置き換えることにより、以下の本発明の化合物を調製した。
【０１６１】
【表６】
2013509424.tif 000034
【０１６２】
（実施例７）
【０１６３】
【化２５】
2013509424.tif 000035
【０１６４】
Ａ．２−クロロ−３−（４−メトキシ−フェノキシ）−ピラジン（７ｂ）。エタノール（２０ｍＬ）中２，３−ジクロロ−ピラジン（化合物７ａ）（０．８８ｇ；５．９１ｍｍｏｌ）、４−メトキシフェノール（０．８１ｇ；６．５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１．６３ｇ；１１．８２ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２０時間攪拌した。得られた混合物を真空下で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃと水との間で分液した。有機相を希ＨＣｌ（ａｑ）、Ｈ2Ｏで順次洗浄し、次いで、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗物質を得た。粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2）を用いて精製し、ヘプタン−ＥｔＯＡｃ勾配で溶出して、化合物７ｂ（０．７５５ｇ；収率５４％）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ８．０４（ｄ，１Ｈ），７．９９（ｄ，１Ｈ），７．０７〜７．１５（ｍ，２Ｈ），６．９３〜７．００（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ）。
【０１６５】
Ｂ．３’−（４−メトキシ−フェノキシ）−２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピラジニル−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７ｃ）。テフロン（登録商標）で裏打ちされた隔膜で密閉されたシュレンク管において、ｉ−ＰｒＯＨ／ジオキサン（４／０．５ｍＬ）中の化合物７ｂ（２４３ｍｇ；１．０３ｍｍｏｌ）及びピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４７８ｍｇ；２．５７ｍｍｏｌ）の混合物を９８℃で４８時間加熱した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ2Ｏ、ブラインで順次洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗物質を得た。粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2）を用いて精製し、ヘプタン−ＥｔＯＡｃ勾配で溶出して、化合物７ｃ（２９０ｍｇ；収率７３％）を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ７．８２（ｄ，１Ｈ），７．５４（ｄ，１Ｈ），７．０５〜７．０９（ｍ，２Ｈ），６．９３〜６．９８（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．６０（ｓ，８Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ）。
【０１６６】
Ｃ．５’−ブロモ−３’−（４−メトキシ−フェノキシ）−２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピラジニル−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７ｄ）。０℃に冷却した化合物７ｃ（１９６ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１１０ｍｇ；０．６１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下で滴下した。反応混合物を０℃で２時間攪拌し、次いで、室温で３時間連続して攪拌した。得られた混合物を水でクエンチし、Ｅｔ2Ｏで抽出した。有機相をＨ2Ｏ、ブラインで順次洗浄し、次いで、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗物質を得た。粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2）を用いて精製し、ヘプタン−ＥｔＯＡｃ勾配で溶出して、化合物７ｄ（１６６ｍｇ；収率７０％）を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ７．９０（ｓ，１Ｈ），７．０３〜７．１０（ｍ，２Ｈ），６．９０〜６．９７（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．５２〜３．６１（ｍ，８Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）。
【０１６７】
Ｄ．５’−（５−シアノ−ピリジン−３−イル）−３’−（４−メトキシ−フェノキシ）−２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピラジニル−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７ｅ）。テフロン（登録商標）で裏打ちされた隔膜で密閉されたシュレンク管において、ジオキサン（２ｍＬ）中の化合物７ｄ（１２０ｍｇ；０．２６ｍｍｏｌ）、化合物５ａ（８９ｍｇ；０．３８７ｍｍｏｌ）、Ｎａ2ＣＯ3／Ｈ2Ｏ（５５ｍｇ；０．５２ｍｍｏｌ、０．４ｍＬのＨ2Ｏ中）、及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロ−パラジウム（ＩＩ）（２１ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で１時間加熱した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ4Ｃｌ（ａｑ）及びＨ2Ｏで洗浄した。有機相をＨ2Ｏで洗浄し、次いでＮａ2ＳＯ4上で乾燥させた。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗物質を得た。粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2）を用いて精製し、ヘプタン−ＥｔＯＡｃ勾配で溶出して、化合物７ｅ（１００ｍｇ；収率７９％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４８９．２（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１６８】
Ｅ．５−［３’−（４−メトキシ−フェノキシ）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−５’−イル］−ニコチノニトリル（化合物３０）。化合物１ｆを化合物７ｅに置換した以外は、実施例１の手順Ｄに記載の方法を適応させて、標題化合物３０をＨＣｌ塩として得た。遊離塩基−1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ９．１２（ｄ，１Ｈ），８．７４（ｄ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｔ，１Ｈ），７．０８〜７．１３（ｍ，２Ｈ），６．９５〜７．００（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．７６〜３．８２（ｍ，４Ｈ），３．０４〜３．１２（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ  ３８９．０（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１６９】
上記の実施例７の手順に従い、当業者に周知の適切な試薬、出発物質及び精製方法に置き換えることにより、以下の本発明の化合物を調製した。
【０１７０】
【表７】
2013509424.tif 000036
【０１７１】
以下の表における式（Ｉ）の化合物１〜４２は、上記手順を用いて合成した。
【０１７２】
【化２６】
2013509424.tif 000037
【０１７３】
【表８−１】
2013509424.tif 000038
【０１７４】
【表８−２】
2013509424.tif 000039
【０１７５】
【表８−３】
2013509424.tif 000040
【０１７６】
生物学的実施例
インビトロアッセイ
（実施例１）
ＮＧ１０８−１５、２４−ウェルデルタオピオイド受容体結合アッセイ
方法：ＮＧ１０８−１５細胞膜は、Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｃｅｌｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤ）から購入した。５ｍｇ／ｍＬの膜タンパク質を、１０ｍＭ  ＴＲＩＳ−ＨＣｌ  ｐＨ  ７．２、２ｍＭ  ＥＤＴＡ、１０％スクロースに懸濁させた。Ｐｏｌｙｔｒｏｎホモジナイザーからの幾つかの短パルスを用いて、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓバッファ（ｐＨ  ７．４）５ｍＬにて各バイアル瓶をホモジナイズした。最終濃度を１３３μｇ／ウェルにするために、５ｍＭ  ＭｇＣｌ2を含有する５０ｍＭのＴｒｉｓバッファで、ホモジネートを標準希釈溶液中３３０μｇ／ｍＬに希釈した。この粒子状調製物を、２４ウェルデルタオピオイド受容体結合アッセイに用いた。
【０１７７】
デルタ選択的リガンド、〜０．２ｎＭ［3Ｈ］ナルトリンドールとの、全容積１ｍＬでの２４ウェルプレート内での２５℃で２．５時間のインキュベーション後、プレート内容物をＵｎｉＦｉｌｔｅｒ２４，ＧＦ／Ｂを通して濾過した。このプレートを０．３％ＰＥＩに前浸漬し、２４ウェルのハーベスターを通して濾過した。ＵｎｉＦｉｌｔｅｒ２４を１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ  ７．４）２ｍＬで３回すすぎ、３７℃のオーブンで１．５時間乾燥させた。各ウェルに、１５０μＬのＳｃｉｎｔ０（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、カタログ番号６０１３６１１）を添加した。次いで、プレートをＴｏｐＣｏｕｎｔで読み取った。
【０１７８】
分析：シンチレーションカウンターからのデータを用いて、対照結合（試験化合物の単一濃度のみを評価した場合）と比較した阻害％、又はＫi値（濃度範囲を試験した場合）のいずれかを計算した。非特異的結合（Ｎ．Ｓ．−１ｍＭナロキソン）をネガティブコントロールとして用い、一方、全結合（Ｔ．Ｂ．−膜及びリガンドのみ）をポジティブコントロールとして用いた。１つの濃度がスクリーニングされた場合、阻害率（％）は（全結合のｃｐｍ−化合物のｃｐｍ）／（Ｔ．Ｂ．のｃｐｍ−Ｎ．Ｓ．）として計算した。トリプリケートの阻害率（％）を平均し、報告した。複数の濃度が生じた場合、Ｐｒｉｓｍにおける１部位結合非線形回帰プログラムを用いて値を分析して、Ｋi値を求める。最低値及び最高値を世界的に共有した。次いで、トリプリケートのＫiを平均し、報告した。
【０１７９】
得られたデータを以下の表２に示す。
【０１８０】
（実施例２）
ラット脳デルタオピオイド受容体結合アッセイ
手順：オスのＷｉｓｔａｒラット（１５０〜２５０ｇ、ＶＡＦ、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ，Ｋｉｎｇｓｔｏｎ，ＮＹ）をＣＯ2を用いて安楽死させ、それらの脳を取り出し、直ちに氷冷Ｔｒｉｓ  ＨＣｌバッファ（５０ｍＭ、ｐＨ  ７．４）中に配置した。前脳を、背側の丘から開始して、中脳−橋接合部を介して腹側へ通過する冠状切断により残りの脳から分離した。切開の後、前脳をテフロン（登録商標）ガラスホモジナイザー内にてＴｒｉｓバッファ中でホモジナイズした。８０ｍＬのＴｒｉｓ当たり１ｇの前脳組織の濃度のホモジネートを希釈し、１０分間３９，０００×ｇで遠心分離した。Ｐｏｌｙｔｏｎホモジナイザーからの幾つかの短パルスを用いて、ペレットを５ｍＭ  ＭｇＣｌ2を含有する同体積のＴｒｉｓバッファに再懸濁させた。この微粒子製剤をデルタオピオイド結合アッセイに使用した。デルタ選択的ペプチドリガンド、〜４ｎＭ［3Ｈ］ＤＰＤＰＥ又は０．２５ｎＭの［3Ｈ］ナルトリンドールとの、全容積１ｍＬでの９６−ウェルプレート内での２５℃で２．５時間のインキュベーション後、プレート内容物をＴｏｍｔｅｃ  ９６−ウェルハーベスター上で、ＷａｌｌａｃフィルターマットＢシートを介して濾過した。フィルターを２ｍＬの１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ  ７．４）で３回濯ぎ、６５０Ｗ電子レンジ内で１．７５分間にわたって２回乾燥した。各サンプル領域に、２×５０μＬのベータプレートシントシンチレーション流体（ＬＫＢ）を加え、放射能をＬＫＢ（Ｗａｌｌａｃ）１２０５ベータプレート液体シンチレーションカウンターで計測した。
【０１８１】
分析：シンチレーションカウンターからのデータを用いて、対照結合（試験化合物の単一濃度のみを評価した場合）と比較した阻害％、又はＫi値（濃度範囲を試験した場合）のいずれかを計算した。阻害率（％）は、以下のように計算した：［（全ｄｐｍ−試験化合物のｄｐｍ）／（全ｄｐｍ−非特異的なｄｐｍ）］×１００。Ｋd及びＫi値は、ＧｒａｐｈＰａｄ  ＰＲＩＳＭデータ解析プログラムを使用して計算した。得られたデータを以下の表２に示す。
【０１８２】
（実施例３）
ラット脳ミューオピオイド受容体結合アッセイ
手順：オスのＷｉｓｔａｒラット（１５０〜２５０ｇ、ＶＡＦ、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ，Ｋｉｎｇｓｔｏｎ，ＮＹ）をＣＯ2を用いて安楽死させ、それらの脳を取り出し、直ちに氷冷Ｔｒｉｓ  ＨＣｌバッファ（５０ｍＭ、ｐＨ  ７．４）中に配置した。前脳を、背側の丘から開始して、中脳−橋接合部を介して腹側へ通過する冠状切断により残りの脳から分離した。切開の後、前脳をテフロン（登録商標）ガラスホモジナイザー内にてＴｒｉｓバッファ中でホモジナイズした。８０ｍＬのＴｒｉｓ当たり１ｇの前脳組織の濃度のホモジネートを希釈し、１０分間３９，０００×ｇで遠心分離した。Ｐｏｌｙｔｏｎホモジナイザーからの幾つかの短パルスを用いて、ペレットを５ｍＭ  ＭｇＣｌ2を含有する同体積のＴｒｉｓバッファに再懸濁させた。この微粒子製剤をミューオピオイド結合アッセイに使用した。ミュー選択的ペプチドリガンド、〜０．８ｎＭ［3Ｈ］ＤＡＭＧＯとの、全アッセイ容積１ｍＬでの９６−ウェルプレート内での２５℃で２．５時間のインキュベーション後、プレート内容物をトムテック９６−ウェルハーベスター上で、ＷａｌｌａｃフィルターマットＢシートを介して濾過した。フィルターを２ｍＬの１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ  ７．４）で３回すすぎ、６５０Ｗ電子レンジ内で１．７５分間、２回乾燥した。各サンプル領域に、２×４０μＬのベータプレートシントシンチレーション流体（ＬＫＢ）を加え、放射能をＬＫＢ（Ｗａｌｌａｃ）１２０５ベータプレート液体シンチレーションカウンターで計測した。
【０１８３】
分析：シンチレーションカウンターからのデータを用いて、対照結合（試験化合物の単一濃度のみを評価した場合）と比較した阻害％、又はＫi値（濃度範囲を試験した場合）のいずれかを計算した。阻害率（％）は、以下のように計算した：［（全ｄｐｍ−試験化合物のｄｐｍ）／（全ｄｐｍ−非特異的なｄｐｍ）］×１００。Ｋd及びＫi値は、ＧｒａｐｈＰａｄ  ＰＲＩＳＭデータ解析プログラムを使用して計算した。得られたデータを以下の表２に示す。
【０１８４】
【表９】
2013509424.tif 000041
【０１８５】
（実施例４）
ＮＧ１０８−１５細胞膜における［35Ｓ］ＧＴＰγＳ結合アッセイ（デルタオピオイド機能アッセイ）−２００ｎＭスクリーン
方法：ＮＧ１０８−１５細胞膜は、Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｃｅｌｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤ）から購入した。５ｍｇ／ｍＬの膜タンパク質を、１０ｍＭ  ＴＲＩＳ−ＨＣｌ  ｐＨ  ７．２、２ｍＭ  ＥＤＴＡ、１０％スクロースに懸濁させた。膜を４〜８℃で維持した。１ｍＬの体積の膜を１０ｍＬの冷結合アッセイバッファに添加した。アッセイバッファは、５０ｍＭのＴｒｉｓ（ｐＨ  ７．６）、５ｍＭのＭｇＣｌ2、１００ｍＭのＮａＣｌ、１ｍＭのＤＴＴ、及び１ｍＭのＥＧＴＡを含有していた。膜懸濁液をＰｏｌｙｔｏｎで２回ホモジナイズし、３０００ｒｐｍで１０分間遠心分離した。次いで、上清を１８，０００ｒｐｍで２０分間遠心分離した。ペレットを含有する管に１０ｍＬのアッセイバッファを添加した。ペレット及びバッファをＰｏｌｙｔｏｎと混合した。
【０１８６】
インキュベーション手順：ペレット膜（７５μｇ／ｍＬ）をアッセイバッファ中にて、２５℃で４５分間ＳＰＡビーズ（１０ｍｇ／ｍＬ）と共にプレインキュベートした。次いで、膜（３７．５μｇ／ｍＬ）とカップリングしたＳＰＡビーズ（５ｍｇ／ｍＬ）を、総体積が２００μＬである、１００μＭのＧＤＰを含有する同じＴｒｉｓバッファ中にて０．１ｎＭ［35Ｓ］ＧＴＰγＳと共にインキュベートした。２００ｎＭの受容体アゴニストを用いて、［35Ｓ］−ＧＴＰγＳ結合を刺激した。アゴニストの不在下で基本の結合を試験し、１０μＭの非標識ＧＴＰγＳの存在下で非特異的結合を試験した。Ｐａｃｋａｒｄ  Ｔｏｐ  Ｃｏｕｎｔでデータを解析し、以下の表３に示す。
【０１８７】
データ
基本（％）＝（刺激−非特異的）×１００／（基本−非特異的）
２００ｎＭにおける化合物の相対的有効性
＝（２００ｎＭにおける試験化合物の基本（％））／（ＳＮＣ８０用量反応の計算最大値、ｐｒｉｓｍにおける曲線）
【０１８８】
（実施例５）
ＣＨＯ−ｈＭＯＲ細胞膜における［35Ｓ］ＧＴＰγＳ結合アッセイ（ミューオピオイド受容体機能アッセイ）
方法：ＣＨＯ−ｈＭＯＲ細胞膜は、Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｉｎｃ．（Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，ＭＤ）から購入した。約１０ｍｇ／ｍＬの膜タンパク質は、１０ｍＭのＴＲＩＳ−ＨＣｌ（ｐＨ  ７．２）、２ｍＭのＥＤＴＡ、１０％スクロースに懸濁させ、その懸濁液を氷上で保持した。１ｍＬの体積の膜を、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ  ７．６）、５ｍＭのＭｇＣｌ2、１００ｍＭのＮａＣｌ、１ｍＭのＤＴＴ、及び１ｍＭのＥＤＴＡを含有する冷結合アッセイバッファ１５ｍＬに添加した。膜懸濁液をＰｏｌｙｔｏｎでホモジナイズし、３，０００ｒｐｍで１０分間遠心分離した。次いで、上清を１８，０００ｒｐｍで２０分間遠心分離した。Ｐｏｌｙｔｏｎを含むアッセイバッファ１０ｍＬにペレットを再懸濁させた。アッセイバッファ中にて２５℃で４５分間、小麦胚凝集素でコーティングされたＳＰＡビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ）と共に膜をプレインキュベートした。次いで、膜（１０μｇ／ｍＬ）とカップリングしたＳＰＡビーズ（５ｍｇ／ｍＬ）を、アッセイバッファ中にて０．５ｎＭ［35Ｓ］ＧＴＰγＳと共にインキュベートした添加される試験化合物の不在下で基本結合が生じ；この未調節結合は１００％であるとみなされ、アゴニストによって刺激される結合は、著しく上記値を超えるレベルに上昇した。様々な濃度の範囲の受容体アゴニストを用いて、［35Ｓ］ＧＴＰγＳの結合を刺激した。アゴニストの不在下で基本及び非特異的な結合の両方を試験し；非特異的な結合の測定は、１０μＭの非標識ＧＴＰγＳを含んでいた。
【０１８９】
アゴニストによって刺激されるＧＴＰγＳ結合を阻害する能力を評価することによって、アンタゴニストとしての機能について化合物を試験した。放射能は、Ｐａｃｋａｒｄ  ＴｏｐＣｏｕｎｔで定量した。以下のパラメータを計算した：
【０１９０】
【数３】
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【０１９１】
ＥＣ50値をＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍを用いて計算し、以下の表３に示す。
【０１９２】
【表１０−１】
2013509424.tif 000043
【０１９３】
【表１０−２】
2013509424.tif 000044
【０１９４】
【表１０−３】
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【０１９５】
インビボアッセイ
（実施例６）
炎症性疼痛のラットＣＦＡ放射熱モデル
げっ歯類における完全フロイントアジュバント（ＣＦＡ）の足底内注射は、熱及び機械刺激の両方に対する慢性かつ顕著な痛覚過敏を特徴とする、強く長時間持続する炎症反応を引き起こす。これらは、注射後２４〜７２時間の間にピークに達し、数日間から数週間持続する場合がある。熱痛覚過敏を逆行させる化合物の能力を評価するために、オスのＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（２００〜３５０ｇ）の左後肢にＣＦＡ（１：１ＣＦＡ：生理食塩水、１００μＬ）を足底内注射してもよい。２４時間のインキュベート時間後、放射熱肢刺激機（ＲＨ）における反応潜時を得、ベースライン（ＣＦＡ前）潜時と比較した。ＲＨ装置は、自動的にガラスの表面から肢を持ち上げるよう登録されている。ベースラインから反応潜時（すなわち、痛覚過敏）の少なくとも２５％の減少を示したラットのみを、以降の解析に含めた。ＣＦＡ後潜時の評価後、ラットに試験化合物又はビヒクル（ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ＨＰＭＣ）を経口投与した（２．５ｍＬ／ｋｇ）。痛覚過敏の逆行率（％）を各動物について（治療反応−ＣＦＡ後反応）／（ＣＦＡ前反応−ＣＦＡ後反応）×１００として計算した。したがって、正常なＣＦＡ前閾値への逆行は１００％有効であると定義され、一方、ＣＦＡ後閾値から変化しない場合は有効性が０％であった。次いで、各処理群（ｎ＝６〜８ラット／群）について、痛覚過敏の平均逆行率（％）を計算した。
【国際調査報告】
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