(57)【要約】  本明細書では、体重増加を減少させるか、または体重減少を増加させるために、抗ＣＤ３抗体または抗原結合性フラグメントをヒトに投与する方法を提供する。特定の実施形態では、ヒトは、約２７以上のボディマス指数（ＢＭＩ）を示す。特定の実施形態では、抗ＣＤ３抗体または抗原結合性フラグメントは、少なくとも１つのクラスのＦｃ（γ）受容体に結合しないか、または少なくとも１つのクラスのＦｃ（γ）受容体との結合が低下している。【特許請求の範囲】
【請求項１】
抗ＣＤ３抗体または抗ＣＤ３抗原結合性フラグメントをヒトに投与する方法であって、
投与レジメンにおいて、ボディマス指数が約２７以上のヒトを選択することと、
前記抗体また抗原結合性フラグメントを前記選択されたヒトに投与することと
を含んでなる方法
（ここで、前記投与レジメンの初日に投与される前記抗体または抗原結合性フラグメントの量は約０．５ｍｇ未満であり、
前記抗体または抗原結合性フラグメントは、少なくとも１つのクラスのＦｃ（γ）受容体に結合しないか、またはＡＴＣＣカタログ番号ＣＲＬ−１６２１で寄託された細胞株ＡＲＨ−７７によって産生されるＩｇＧ１免疫グロブリン分子に比べて少なくとも１つのクラスのＦｃ（γ）受容体との結合が低下している）。
【請求項２】
前記ヒトが、２７未満のＢＭＩを有するヒトで前記投与レジメンにしたがって同等量の前記抗体または抗原結合性フラグメントを投与した場合に観察されるよりも、前記投与レジメン後または前記投与レジメン中に、体重増加が少ないまたは体重減少が多い、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記ヒトが、ＢＭＩが約２７以上のヒトで前記投与レジメンにしたがって前記抗体または抗原結合性フラグメントを投与されない場合に観察されるよりも、前記投与レジメン後または前記投与レジメン中に、体重増加が少ないまたは体重減少が多い、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記ヒトが、１２ヶ月の最後で体重増加が少ないまたは体重減少が多い、請求項１または２に記載の方法。
【請求項５】
前記ヒトが、ＢＭＩが約２７以上のヒトで前記投与レジメンにしたがって前記抗体または抗原結合性フラグメントを投与されない場合に観察されるよりも、前記投与レジメン後または前記投与レジメン中に、体重減少が多い、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記ヒトが、ＢＭＩが約２７以上のヒトで前記投与レジメンにしたがって前記抗体または抗原結合性フラグメントを投与されない場合に観察されるよりも、前記投与レジメン後または前記投与レジメン中に、体重増加が少ない、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記ヒトが、約３０以上のボディマス指数を有する、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記ヒトが、約３２以上のボディマス指数を有する、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記ヒトが、約３４以上のボディマス指数を有する、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記ヒトが、免疫関連疾患を患っている、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記免疫関連疾患が、１型糖尿病、２型糖尿病、乾癬、関節リウマチ、ループス、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、グレーブス甲状腺炎、グレーブス眼症、多発性硬化症、メタボリックシンドローム、臓器移植による影響または移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）からなる群から選択される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記免疫関連疾患が、糖尿病である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
前記ヒトが、免疫関連疾患を患っていない、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
前記抗原結合性フラグメントが、Ｆａｂフラグメント、Ｆ（ａｂ’）２フラグメントおよびｓｃＦｖフラグメントからなる群から選択される、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
前記抗体または抗原結合性フラグメントが、キメラである、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
前記抗体または抗原結合性フラグメントが、ヒト化されている、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
前記抗体または抗原結合性フラグメントが、非グリコシル化Ｆｃドメインを含んでなる、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
前記抗体または抗原結合性フラグメントが、配列番号３のアミノ酸配列を含んでなる、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
前記抗体または抗原結合性フラグメントが、配列番号４のアミノ酸配列を含んでなる、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
前記抗体または抗原結合性フラグメントが、配列番号３のアミノ酸配列を含んでなり、かつ、配列番号４のアミノ酸配列をさらに含んでなる、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
前記抗体または抗原結合性フラグメントが、配列番号１のアミノ酸位置２９９に相当するアミノ酸位置にアラニンを含んでなる、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
前記抗体が、ｈＯＫＴ３、ｈＯＫＴ３γ１（Ａｌａ−Ａｌａ）、ＨＵＭ２９１およびＮＩ−０４０１からなる群から選択される、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
前記抗体または抗原結合性フラグメントが、ＡＴＣＣ受入番号ＣＲＬ−１６２１で寄託されたＩｇＧ１抗体に比べて、少なくとも１つのクラスのＦｃ（γ）受容体に対して少なくとも５０％低下した結合を示す、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
前記抗体または抗原結合性フラグメントが、ＯＫＴ３抗体に比べて、少なくとも１つのクラスのＦｃ（γ）受容体に対して少なくとも５０％低下した結合を示す、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
前記投与レジメンが、５日間である、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
前記投与レジメンが、８日間である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】
前記投与レジメンが、少なくとも５日間であり、
前記抗体または抗原結合性フラグメントが、１日目に投与され、
１日目および２日目の各々に投与される前記抗体または抗原結合性タンパク質の量が、１日当たり０．５ｍｇを超えず、
３日目に投与される前記抗体または抗原結合性フラグメントの量が、２日目に投与される前記抗体または抗原結合性フラグメントの量よりも約０．５ｍｇ未満多く、
４日目に投与される前記抗体または抗原結合性フラグメントの量が、３日目に投与される前記抗体または抗原結合性フラグメントの量よりも約０．５５ｍｇ未満多く、
５日目に投与される前記抗体または抗原結合性フラグメントの量が、４日目に投与される前記抗体または抗原結合性フラグメントの量よりも約０．６ｍｇ未満多く、
５日目に投与される前記抗体または抗原結合性フラグメントの量が、２日目に投与される前記抗体または抗原結合性フラグメントの量よりも０．３ｍｇ超多く、
５日目に投与される前記抗体または抗原結合性フラグメントの量が、少なくとも約０．５ｍｇである、
請求項１〜２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８】
１日目に投与される前記抗体または抗原結合性フラグメントの量が、約０．３ｍｇ未満である、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
１日目に投与される前記抗体または抗原結合性フラグメントの量が、約０．２ｍｇ未満である、請求項２７に記載の方法。
【請求項３０】
１日目に投与される前記抗体または抗原結合性フラグメントの量が、約０．１ｍｇである、請求項２７に記載の方法。
【請求項３１】
１日目に投与される前記抗体または抗原結合性フラグメントの量が、約０．１ｍｇであり、
２日目に投与される前記抗体または抗原結合性フラグメントの量が、約０．２ｍｇであり、
３日目に投与される前記抗体または抗原結合性フラグメントの量が、約０．３ｍｇであり、
４〜８日目の各々に投与される前記抗体または抗原結合性フラグメントの量が、約０．５ｍｇである、
請求項２７に記載の方法。
【請求項３２】
１日目に投与される前記抗体または抗原結合性フラグメントの量が、約０．１ｍｇであり、
２日目に投与される前記抗体または抗原結合性フラグメントの量が、約０．２ｍｇであり、
３日目に投与される前記抗体または抗原結合性フラグメントの量が、約０．３ｍｇであり、
４〜８日目の各々に投与される前記抗体または抗原結合性フラグメントの量が、約０．７５ｍｇである、
請求項２７に記載の方法。
【請求項３３】
１日目に投与される前記抗体または抗原結合性フラグメントの量が、約０．１ｍｇであり、
２日目に投与される前記抗体または抗原結合性フラグメントの量が、約０．２ｍｇであり、
３日目に投与される前記抗体または抗原結合性フラグメントの量が、約０．３ｍｇであり、
４日目に投与される前記抗体または抗原結合性フラグメントの量が、約０．７５ｍｇであり、
５日目に投与される前記抗体または抗原結合性フラグメントの量が、約１．０ｍｇであり、
６日目に投与される前記抗体または抗原結合性フラグメントの量が、約１．２５ｍｇであり、
７日目に投与される前記抗体または抗原結合性フラグメントの量が、約１．５ｍｇであり、
８日目に投与される前記抗体または抗原結合性フラグメントの量が、約１．７５ｍｇである、
請求項２７に記載の方法。
【請求項３４】
１日目に投与される前記抗体または抗原結合性フラグメントの量が、約０．１ｍｇであり、
２日目に投与される前記抗体または抗原結合性フラグメントの量が、約０．２ｍｇであり、
３日目に投与される前記抗体または抗原結合性フラグメントの量が、約０．３ｍｇであり、
４日目に投与される前記抗体または抗原結合性フラグメントの量が、約０．７５ｍｇであり、
５日目に投与される前記抗体または抗原結合性フラグメントの量が、約１．０ｍｇであり、
６日目に投与される前記抗体または抗原結合性フラグメントの量が、約１．２５ｍｇであり、
７日目に投与される前記抗体または抗原結合性フラグメントの量が、約１．５ｍｇであり、
８日目に投与される前記抗体または抗原結合性フラグメントの量が、約３．５ｍｇである、
請求項２７に記載の方法。
【請求項３５】
８日目に投与される前記抗体または抗原結合性フラグメントが、２回投与で投与される、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
１日目に投与される前記抗体または抗原結合性フラグメントの量が、約０．１ｍｇであり、
２日目に投与される前記抗体または抗原結合性フラグメントの量が、約０．３ｍｇであり、
３日目に投与される前記抗体または抗原結合性フラグメントの量が、約０．５ｍｇであり、
４日目に投与される前記抗体または抗原結合性フラグメントの量が、約０．９ｍｇであり、
５日目に投与される前記抗体または抗原結合性フラグメントの量が、約１．３ｍｇである、
請求項２７に記載の方法。
【請求項３７】
前記抗体または抗原結合性フラグメントが、少なくとも４日間の傾斜日を含んでなる投与レジメンにわたって投与され、
前記抗体または抗原結合性フラグメントが、傾斜１日目に約０．１ｍｇ超かつ約０．５ｍｇ未満の量で投与され、
傾斜２日目に投与される前記抗体または抗原結合性フラグメントの量が、傾斜１日目に投与される前記抗体または抗原結合性フラグメントの量よりも約０．５ｍｇ未満多く、
傾斜３日目に投与される前記抗体または抗原結合性フラグメントの量が、傾斜２日目に投与される前記抗体または抗原結合性フラグメントの量よりも約０．５５ｍｇ未満多く、
傾斜４日目に投与される前記抗体または抗原結合性フラグメントの量が、傾斜３日目に投与される前記抗体または抗原結合性フラグメントの量よりも約０．６ｍｇ未満多く、
傾斜４日目に投与される前記抗体または抗原結合性フラグメントの量が、傾斜１日目に投与される前記抗体または抗原結合性フラグメントの量よりも０．３ｍｇ超多く、
少なくとも１日の傾斜日は、投与される前記抗体または抗原結合性フラグメントの量が、少なくとも約０．５ｍｇである、
請求項１〜２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３８】
前記抗体または抗原結合性フラグメントが、傾斜１日目の前の少なくとも１日間のプレ傾斜日に投与される、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
少なくとも１日間のプレ傾斜日に投与される前記抗体または抗原結合性フラグメントの量が、０．２ｍｇを超えない、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
少なくとも１日間のプレ傾斜日に投与される前記抗体または抗原結合性フラグメントの量が、０．３ｍｇを超えない、請求項３８に記載の方法。
【請求項４１】
少なくとも１日間のプレ傾斜日に投与される前記抗体または抗原結合性フラグメントの量が、約０．１ｍｇである、請求項３８に記載の方法。
【請求項４２】
投与される前記抗体または抗原結合性フラグメントの総量が、約８．６ｍｇ以下である、請求項１〜４１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４３】
投与される前記抗体または抗原結合性フラグメントの総量が、約６．８５ｍｇ以下である、請求項１〜４１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４４】
投与される前記抗体または抗原結合性フラグメントの総量が、約３．１ｍｇ以下である、請求項１〜４１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４５】
前記抗体または抗原結合性フラグメントが、静脈内投与される、請求項１〜４４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４６】
前記抗体または抗原結合性フラグメントが、前記投与レジメンの少なくとも１日間は、１日１回投与で投与される、請求項１〜４５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４７】
前記抗体または抗原結合性フラグメントが、前記投与レジメンの各日に、１日１回投与で投与される、請求項１〜４５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４８】
前記抗体または抗原結合性フラグメントが、前記投与レジメンの少なくとも１日間は、１日２回以上投与される、請求項１〜４５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４９】
前記抗体または抗原結合性フラグメントが、前記投与レジメンの各日に、１日２回以上投与される、請求項１〜４５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５０】
投与間隔が、少なくとも１時間である、請求項４８または４９に記載の方法。
【請求項５１】
前記抗体または抗原結合性フラグメントが、前記投与レジメンの少なくとも１日間は、一定期間にわたって投与される、請求項１〜４５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５２】
前記抗体または抗原結合性フラグメントが、前記投与レジメンの少なくとも１日間は、少なくとも１５分間にわたって投与される、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
前記抗ＣＤ３抗体または抗原結合性フラグメントが、薬学的に許容される担体または賦形剤と共に投与される、請求項１〜５２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５４】
前記抗ＣＤ３抗体または抗原結合性フラグメントが、治療剤と合わせて投与される、請求項１〜５３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５５】
前記治療剤が、減量剤である、請求項５４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、２００９年１０月２０日出願の米国仮特許出願第６１／２５３４７４号についての利益を請求し、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本明細書では、抗ＣＤ３抗体またはその抗原結合性フラグメントを動物に投与することにより、体重増加を減少させるか、または体重減少を増加させる方法を提供する。
【背景技術】
【０００３】
ＣＤ３は、Ｔリンパ球の表面膜に見られる機能的Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）複合体の一部である。この複合体は、本明細書で、互換的に、ＣＤ３／ＴＣＲ複合体またはＣＤ３／ＴＣＲ複合体と呼ばれる。哺乳動物では、ＣＤ３は、いくつかの異なるポリペプチド鎖：ＣＤ３γ鎖、ＣＤ３δ鎖、２本のＣＤ３ε鎖および２本のＣＤ３ζ鎖から構成されるタンパク質複合体である。これらの鎖は、α／βＴＣＲ複合体またはγ／δＴＣＲ複合体のいずれかと結合して、機能的ＣＤ３／ＴＣＲ複合体を産生する。ＣＤ３／ＴＣＲ複合体がＭＨＣ分子上に提示されるペプチド抗原と結合すると、ＣＤ３／ＴＣＲ複合体から関連Ｔ細胞の代謝機構へのシグナル伝達（例えば、活性化シグナル、抑制シグナルまたは不活性化シグナル）が起こる。
【０００４】
ＣＤ３分子に対する抗体は、ヒトの特定の疾患の治療における有効性について試験されてきた。いくつかのこれらの疾患、例えば、糖尿病は、肥満に関連する、肥満により引き起こされる、および／または肥満により悪化する。肥満の負の側面（ｄｏｗｎｓｔｒｅａｍ  ａｓｐｅｃｔｓ）には、限定するものではないが、低度の炎症、インスリン抵抗性、脂質異常、慢性炎症状態、腹部肥満および心血管疾患が含まれる。したがって、体重増加を減少させるか、または体重減少を増加させる抗ＣＤ３抗体およびそのフラグメントを投与する方法は、有利であろう。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本明細書では、体重増加を減少させるか、または体重減少を増加させるために、抗ＣＤ３抗体または抗原結合性フラグメントをヒトに投与する方法を提供する。特定の実施形態では、ヒトは、約２７以上のボディマス指数（ＢＭＩ）を示す。特定の実施形態では、抗ＣＤ３抗体または抗原結合性フラグメントは、少なくとも１つのクラスのＦｃ（γ）受容体に結合しないか、または少なくとも１つのクラスのＦｃ（γ）受容体との結合が低下している。
【０００６】
特定の実施形態では、本明細書に開示する方法は、抗ＣＤ３抗体またはその抗原結合性フラグメントを、約２７以上の、例えば、約３０以上の、約３２以上の、または約３４以上のボディマス指数を有する選択されたヒトに投与することを含んでなる。
【０００７】
特定の実施形態では、ヒトは、２７未満のＢＭＩを有するヒトで投与レジメンにしたがって同等量の抗体または抗原結合性フラグメントを投与した場合に観察されるよりも、投与レジメン後または投与レジメン中に、体重増加が少ないまたは体重減少が多い。特定の実施形態では、ヒトは、ＢＭＩが約２７以上のヒトで投与レジメンにしたがって抗ＣＤ３抗体または抗原結合性フラグメントを投与されない場合に観察されるよりも、投与レジメン後または投与レジメン中に、体重増加が少ないまたは体重減少が多い。特定の実施形態では、ヒトは、１２ヶ月の最後で体重増加が少ないまたは体重減少が多い。
【０００８】
特定の実施形態では、ヒトは、免疫関連疾患、例えば、１型糖尿病、２型糖尿病、乾癬、関節リウマチ、ループス、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、グレーブス甲状腺炎、グレーブス眼症、多発性硬化症、メタボリックシンドローム、臓器移植による影響または移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）を患っている。特定の実施形態では、ヒトは、免疫関連疾患を患っていない。
【０００９】
特定の実施形態では、抗ＣＤ３抗原結合性フラグメントは、Ｆａｂフラグメント、Ｆ（ａｂ’）２フラグメントおよびｓｃＦｖフラグメントからなる群から選択される。
【００１０】
特定の実施形態では、抗ＣＤ３抗体または抗原結合性フラグメントは、キメラである。特定の実施形態では、抗ＣＤ３抗体または抗原結合性フラグメントは、ヒト化されている。特定の実施形態では、抗ＣＤ３抗体または抗原結合性フラグメントは、非グリコシル化Ｆｃドメインを含んでなる。
【００１１】
特定の実施形態では、抗ＣＤ３抗体または抗原結合性フラグメントは、配列番号３、配列番号４または両方のアミノ酸配列を含んでなる。特定の実施形態では、抗ＣＤ３抗体または抗原結合性フラグメントは、配列番号１のアミノ酸位置２９９に相当するアミノ酸位置にアラニンを含んでなる。特定の実施形態では、抗ＣＤ３抗体は、ｈＯＫＴ３、ｈＯＫＴ３γ１（Ａｌａ−Ａｌａ）、ＨＵＭ２９１およびＮＩ−０４０１からなる群から選択される。
【００１２】
特定の実施形態では、本明細書に開示する方法は、その両方が、ＯＫＴ３抗体に比べて、少なくとも１つのクラスのＦｃ（γ）受容体に結合しないか、または少なくとも１つのクラスのＦｃ（γ）受容体との結合が低下している、例えば、少なくとも５０％結合が低下している、抗ＣＤ３抗体または抗原結合性フラグメントを投与することを含んでなる。特定の実施形態では、本明細書に開示する方法は、その両方が、ＡＴＣＣカタログ番号ＣＲＬ−１６２１で寄託されたＡＲＨ−７７細胞株によって産生されるＩｇＧ１抗体に比べて、少なくとも１つのクラスのＦｃ（γ）受容体に結合しないか、または少なくとも１つのクラスのＦｃ（γ）受容体との結合が低下している、例えば、少なくとも５０％結合が低下している、抗ＣＤ３抗体または抗原結合性フラグメントを投与することを含んでなる。特定の実施形態では、抗ＣＤ３抗体または抗原結合性フラグメントは、少なくとも５日間または少なくとも８日間の投与レジメンにわたって投与される。
【００１３】
特定の実施形態では、抗ＣＤ３抗体またはその抗原結合性フラグメントは、投与レジメンの１日目に投与され、１日目および２日目の各々に投与される抗ＣＤ３抗体または抗原結合性フラグメントの量は、１日当たり０．５ｍｇを超えない、例えば、１日当たり０．２ｍｇまたは１日当たり０．３ｍｇを超えない。特定の実施形態では、１日目に投与される抗ＣＤ３抗体または抗原結合性フラグメントの量は、約０．１ｍｇ、約０．２ｍｇまたは約０．３ｍｇである。
【００１４】
特定の実施形態では、投与レジメンの３日目に投与される抗ＣＤ３抗体またはその抗原結合性フラグメントの量は、２日目に投与される抗ＣＤ３抗体または抗原結合性フラグメントの量よりも約０．５ｍｇ未満多い、例えば、約０．１ｍｇ多いまたは約０．２ｍｇ多い。特定の実施形態では、４日目に投与される抗ＣＤ３抗体またはその抗原結合性フラグメントの量は、３日目に投与される抗ＣＤ３抗体または抗原結合性フラグメントの量よりも約０．５５ｍｇ未満多い、例えば、約０．４ｍｇ多いまたは約０．４５ｍｇ多い。特定の実施形態では、５日目に投与される抗ＣＤ３抗体または抗原結合性フラグメントの量は、４日目に投与される抗ＣＤ３抗体またはその抗原結合性フラグメントの量よりも約０．６ｍｇ未満多い、例えば、約０．２５ｍｇ多いまたは約０．４ｍｇ多い。特定の実施形態では、５日目に投与される抗ＣＤ３抗体または抗原結合性フラグメントの量は、２日目に投与される抗ＣＤ３抗体または抗原結合性フラグメントの量よりも０．３ｍｇ超多い、例えば、約０．７５ｍｇ超多いまたは約１．０ｍｇ超多い。特定の実施形態では、５日目に投与される抗ＣＤ３抗体または抗原結合性フラグメントの量は、少なくとも約０．５ｍｇである。
【００１５】
特定の実施形態では、投与される抗ＣＤ３抗体またはその抗原結合性フラグメントの量は、１日目に約０．１ｍｇ、２日目に約０．２ｍｇ、３日目に約０．３ｍｇおよび４〜８日目の各々に約０．７５ｍｇである。特定の実施形態では、投与される抗ＣＤ３抗体または抗原結合性フラグメントの量は、１日目に約０．１ｍｇ、２日目に約０．２ｍｇ、３日目に約０．３ｍｇ、４日目に約０．７５ｍｇ、５日目に約１．０ｍｇ、６日目に約１．２５ｍｇ、７日目に約１．５ｍｇおよび８日目に約１．７５ｍｇである。特定の実施形態では、投与される抗ＣＤ３抗体または抗原結合性フラグメントの量は、１日目に約０．１ｍｇ、２日目に約０．２ｍｇ、３日目に約０．３ｍｇ、４日目に約０．７５ｍｇ、５日目に約１．０ｍｇ、６日目に約１．２５ｍｇ、７日目に約１．５ｍｇおよび８日目に約３．７５ｍｇである。特定の実施形態では、投与される抗ＣＤ３抗体または抗原結合性フラグメントの量は、１日目に約０．２ｍｇ、２日目に約０．４ｍｇ、３日目に約０．６ｍｇ、４日目に約０．８ｍｇおよび５日目に約１．１ｍｇである。
【００１６】
特定の実施形態では、抗ＣＤ３抗体またはその抗原結合性フラグメントは、少なくとも４日間の傾斜日（ｒａｍｐ  ｄａｙ）を含んでなる投与レジメンにわたって投与される。特定の実施形態では、抗ＣＤ３抗体または抗原結合性フラグメントは、傾斜１日目に約０．１ｍｇ超かつ約０．５ｍｇ未満の量で投与される。特定の実施形態では、傾斜２日目に投与される抗ＣＤ３抗体または抗原結合性フラグメントの量は、傾斜１日目に投与される抗ＣＤ３抗体または抗原結合性フラグメントの量よりも約０．５ｍｇ未満多い、例えば、０．１ｍｇ多いまたは約０．２ｍｇ多い。特定の実施形態では、傾斜３日目に投与される抗ＣＤ３抗体または抗原結合性フラグメントの量は、傾斜２日目に投与される抗ＣＤ３抗体または抗原結合性フラグメントの量よりも約０．５５ｍｇ未満多い、例えば、０．４ｍｇ多いまたは約０．４５ｍｇ多い。特定の実施形態では、傾斜４日目に投与される抗ＣＤ３抗体または抗原結合性フラグメントの量は、傾斜３日目に投与される抗ＣＤ３抗体または抗原結合性フラグメントの量よりも約０．６ｍｇ未満多い、例えば、約０．２５ｍｇ多いまたは約０．４ｍｇ多い。特定の実施形態では、傾斜４日目に投与される抗ＣＤ３抗体または抗原結合性フラグメントの量は、傾斜１日目に投与される抗ＣＤ３抗体または抗原結合性フラグメントの量よりも０．３ｍｇ超多い、例えば、０．７５ｍｇ超多いまたは約１．０ｍｇ超多い。特定の実施形態では、少なくとも１日の傾斜日に投与される抗ＣＤ３抗体または抗原結合性フラグメントの量は、少なくとも約０．５ｍｇである。
【００１７】
特定の実施形態では、抗ＣＤ３抗体または抗原結合性フラグメントは、傾斜１日目の前の少なくとも１日間のプレ傾斜日（ｐｒｅ−ｒａｍｐ  ｄａｙ）に投与される。特定の実施形態では、少なくとも１日間のプレ傾斜日に投与される抗ＣＤ３抗体または抗原結合性フラグメントの量は、０．３ｍｇを超えないまたは０．２ｍｇを超えない。特定の実施形態では、少なくとも１日間のプレ傾斜日に投与される抗ＣＤ３抗体または抗原結合性フラグメントの量は、約０．１ｍｇ、約０．２ｍｇまたは約０．３ｍｇである。
【００１８】
特定の実施形態では、投与される抗体または抗原結合性フラグメントの総量は、約８．６ｍｇ以下、約６．８５ｍｇ以下または約３．１ｍｇ以下である。特定の実施形態では、抗ＣＤ３抗体または抗原結合性フラグメントは、静脈内投与される。
【００１９】
特定の実施形態では、抗ＣＤ３抗体または抗原結合性フラグメントは、投与レジメンの少なくとも１日間に、例えば、投与レジメンの各日に、１日１回投与で投与される。特定の実施形態では、抗ＣＤ３抗体または抗原結合性フラグメントは、投与レジメンの少なくとも１日間に、例えば、投与レジメンの各日に、１日２回以上投与される。特定の実施形態では、投与間隔は、少なくとも１時間である。特定の実施形態では、抗ＣＤ３抗体または抗原結合性フラグメントは、投与レジメンの少なくとも１日間に、一定の期間にわたって、例えば、少なくとも１５分間の期間にわたって、投与される。
【００２０】
特定の実施形態では、抗ＣＤ３抗体または抗原結合性フラグメントは、薬学的に許容される担体または賦形剤と共に投与される。特定の実施形態では、抗ＣＤ３抗体または抗原結合性フラグメントは、別の治療剤、例えば、減量剤と合わせて投与される。
【００２１】
特に定義しない限り、本明細書で使用する全ての技術的および科学的用語は、本発明が属する分野の当業者によって一般的に理解されているものと同じ意味を有する。本明細書では、本発明で使用する方法および物質を記載しているが、当技術分野で既知の他の適当な方法および物質も使用することができる。物質、方法および実施例は、例示のためのものに過ぎず、限定的であることが意図されていない。本明細書で言及する全ての刊行物、特許出願、特許、配列、データベースエントリおよび他の参考文献は、その全体が参照により本明細書に組み込まれている。矛盾する場合には、定義を含む本明細書が支配するものとする。
【００２２】
本発明の他の特徴および利点は、以下の詳細な説明および図面、ならびに特許請求の範囲から明らかになることがある。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
本明細書では、体重増加を減少させるか、または体重減少を増加させるために、抗ＣＤ３抗体または抗原結合性フラグメントをヒトに投与する方法を提供する。特定の実施形態では、ヒトは、約２７以上のボディマス指数（ＢＭＩ）を示す。特定の実施形態では、抗ＣＤ３抗体または抗原結合性フラグメントは、少なくとも１つのクラスのＦｃ（γ）受容体に結合しないか、または少なくとも１つのクラスのＦｃ（γ）受容体との結合が低下している。
定義
【００２４】
本明細書で使用する用語「抗体」とは、一般的に、重鎖ポリペプチドおよび軽鎖ポリペプチドを含んでなるタンパク質を指す。ＩｇＧ、ＩｇＤおよびＩｇＥ抗体は、２本の重鎖ポリペプチドおよび２本の軽鎖ポリペプチドを含んでなる。ＩｇＡ抗体は、２本または４本の各鎖を含んでなり、ＩｇＭは、一般的に、１０本の各鎖を含んでなる。１本の重鎖および１本の軽鎖を含む単一ドメイン抗体ならびに軽鎖のない重鎖抗体も意図される。所与の抗体は、α、δ、ε、γおよびμと呼ばれる５種類の重鎖のうちの１種を含んでなり、この分類は、重鎖定常領域のアミノ酸配列に基づく。これらの異なる種類の重鎖は、それぞれＩｇＡ（ＩｇＡ１およびＩｇＡ２）、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ（ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３およびＩｇＧ４）ならびにＩｇＭの５種類のクラスの抗体を生じさせる。また所与の抗体は、κまたはλと呼ばれる２種類の軽鎖のうちの１種を含んでなり、この分類は、軽鎖定常領域のアミノ酸配列に基づく。
【００２５】
本明細書で使用する用語「抗原結合性抗体フラグメント」、「抗原結合性フラグメント」または「フラグメント」とは、上で定義する抗体ではないが、抗体の少なくとも１箇所の抗原結合部位を有する抗原結合分子を指す。したがって、抗ＣＤ−３抗体の抗原結合性抗体フラグメントまたは抗原結合性フラグメントは、ＣＤ３に結合する抗体のフラグメントである。抗原結合性フラグメントは、通常、全抗体の切断された部分を含んでなるが、この用語はこのような切断されたフラグメントに限定されない。抗原結合性フラグメントには、例えば、Ｆａｂフラグメント、Ｆ（ａｂ’）２フラグメント、ｓｃＦｖフラグメント、二重特異性抗体、線状抗体、二重特異性、三重特異性および多特異性抗体（例えば、二重特異性抗体、三重特異性抗体、四重特異性抗体）などの多特異性抗原結合性フラグメント、小型抗体（ｍｉｎｉｂｏｄｙ）、キレート環形成組換え抗体（ｃｈｅｌａｔｉｎｇ  ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ  ａｎｔｉｂｏｄｙ）、トリボディ（ｔｒｉｂｏｄｙ）またはバイボディ（ｂｉｂｏｄｙ）、イントラボディ（ｉｎｔｒａｂｏｄｙ）、ナノボディ（ｎａｎｏｂｏｄｙ）、小モジュール免疫薬剤（ｓｍａｌｌ  ｍｏｄｕｌａｒ  ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）（ＳＭＩＰ）、結合ドメイン免疫グロブリン融合タンパク質、ラクダ化抗体およびＶＨＨ含有抗体が含まれ得る。
【００２６】
本明細書で使用する用語「ヒト化抗体」とは、重鎖および／または軽鎖の非ヒト（例えば、マウス、ラットまたはハムスター）相補性決定領域（ＣＤＲ）と共に、可変領域中に１つまたは複数のヒトフレームワーク領域を含んでなるよう設計された抗体を指す。特定の実施形態では、ヒト化抗体は、ＣＤＲ領域を除いては完全にヒトである配列を含んでなる。ヒト化抗体は、典型的には、非ヒト化抗体に比べて、ヒトに対する免疫原性が弱く、したがって、特定の状況で治療上の利点を提供する。当業者は、ヒト化抗体を把握しており、その産生に適した技術についても把握していることがある。
【００２７】
本明細書で使用する用語「キメラ抗体」とは、ヒト定常領域を含んでなるよう設計された抗体を指す。キメラ抗体は、典型的には、非キメラ抗体に比べて、ヒトに対する免疫原性が弱く、したがって、特定の状況で治療上の利点を提供する。当業者は、キメラ抗体を把握しており、その産生に適した技術についても把握していることがある。
【００２８】
本明細書で使用する用語「投与レジメン」、「レジメン」および「抗体投与レジメン」とは、動物に投与される治療、例えば、抗ＣＤ３抗体またはその抗原結合性フラグメントによる治療の全クールを指す。いくつかの実施形態では、患者に投与される抗ＣＤ３抗体または抗原結合性フラグメントの総量は、静脈投与される場合、３００μｇ／ｋｇを超えず、静脈内以外に投与される場合、投与される総量は、３００μｇ／ｋｇの静脈内投与の生物学的同等性を超えない。
【００２９】
投与レジメンは、所与の治療日数を含むことができる。例えば、抗ＣＤ３投与レジメンは、最小日数間、最大日数間または特定の日数間、抗ＣＤ３抗体を動物に投与することを含むことができる。非限定的な例として、抗ＣＤ３抗体を、５日間、８日間またはその間もしくはそれを超える任意の日数のレジメンにわたって、動物に投与することができる。本明細書の残りの部分から明らかであるように、複数日投与レジメンは、サイトカイン放出症候群および他の負の効果を有意に減少させながら、後日により高量の抗体の投与を可能にするが、抗ＣＤ３投与レジメンは、わずか１日間であってもよい。レジメンは、一般的には、２１日間以下（例えば、１８日間以下、１４日間以下、１２日間以下、１０日間以下、８日間以下、５日間以下、３日間以下、２日間以下または１日間）の長さである。レジメンは、比較的短期間（例えば、５日間、１０日間、１５日間、２０日間、２５日間、３０日間、１．５ヶ月間、２ヶ月間、３ヶ月間もしくは４ヶ月間）またはより長期間（例えば、６ヶ月間、９ヶ月間、１２ヶ月間、１８ヶ月間、２年間、３年間、４年間、５年間、１０年間、１５年間もしくは２０年間）で区切ることができる。加えておよび／または代わりに、レジメンは、所与の量の１日当たりに投与される治療剤を含むことができる。例えば、抗ＣＤ３抗体または抗原結合性フラグメントを、レジメンの１日間もしくは複数日間に最小量で、レジメンの１日間もしくは複数日間に最大量で、またはレジメンの１日間もしくは複数日間に特定の量で、動物に投与することができる。
【００３０】
本明細書で使用する場合、用語「治療窓」とは、投与レジメンの初日に始まり、投与レジメンの最終日を過ぎて、当該投与レジメンを受けているヒトの末梢血血漿中に（標準的ＥＬＩＳＡアッセイを使用して）検出可能な抗ＣＤ３抗体またはその抗原結合性フラグメントがない最初の時にまで及ぶ期間を指す。
【００３１】
本明細書で使用する場合、適当なＴ細胞の遊離ＣＤ３／ＴＣＲ複合体の平均レベルが特定の範囲のレベル内にある時の文脈中の用語「連続的」とは、平均レベルがその特定の範囲内にある時間が、その平均レベルがその特定の範囲のレベル内にない時間によって中断されないことを意味する。
【００３２】
本明細書で使用する場合、適当なＴ細胞の遊離ＣＤ３／ＴＣＲ複合体の平均レベルが特定の範囲のレベル内にある時の文脈中の用語「連続的でない」とは、平均レベルがその特定の範囲内にある時間が、その平均レベルがその特定の範囲のレベル内にないある量の時間（例えば、１５分間、２０分間、３０分間、４５分間、１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、８時間、１０時間、１２時間、１４時間、１６時間、１８時間、２０時間、２４時間、２８時間、３２時間、３６時間、４０時間、４４時間、４８時間、６０時間、７２時間、８４時間、９０時間または上記特に明記した時間のいずれかの上限および下限を有する任意の範囲の時間）によって中断されることを意味する。
【００３３】
本明細書で使用する場合、用語「減量剤」とは、体重を減少させるか、または制御する（すなわち、増加を予防する）全ての薬理学的薬剤を指す。このような薬剤は、例えば、食欲、代謝またはカロリーの吸収を変化させることによって、体重調整を変化させることができる。適当な減量剤の例には、限定するものではないが、シブトラミンならびに他のセロトニンおよびノルアドレナリン再取り込み阻害剤（例えば、ロルカセリン）、オーリスタット（テトラヒドロリプスタチン）、セチリスタット、リモナバン、メトホルミン、エクセナチドならびにプラムリンチドが含まれる。本開示の目的内で、この用語はまた、食事、運動レジメンおよび／または手術（例えば、胃バイパス手術）などの非薬理学的減量アプローチも含むことができる。
ボディマス指数
【００３４】
本明細書で使用する用語「ボディマス指数」とは、以下の式にしたがって人の体重および身長から計算される数を指す：体重（ｋｇ）／［身長（ｍ）］２。ボディマス指数（ＢＭＩ）は、大半の人々に体脂肪の信頼できる指標を提供し、健康問題につながり得る体重の範疇を選別するために使用されている。ＢＭＩは、体脂肪を直接測定しないが、ＢＭＩが体脂肪のいくつかの直接的測定値と相関することが研究によって示された。したがって、ＢＭＩは、人が過体重または肥満であるかどうかを評価するための１つの手段である。ＢＭＩの決定は、身長および体重のみを必要とするので、臨床医および公衆が使用するのに安価で容易である。成人については、１８．５未満のＢＭＩは、人が低体重であることを示す。１８．５〜２４．９のＢＭＩは、標準であると考えられる。２５．０〜２９．９のＢＭＩは、人が過体重であることを示す。３０．０以上のＢＭＩは、人が肥満であることを示す。体脂肪の量は年齢と共に変化するので、ＢＭＩは子供および成人について同じ方法で計算されるが、子供および十代についてＢＭＩ数の意味を解釈するために使用される判定基準は、成人について使用されるものとは異なる。さらに、体脂肪の量は、少女と少年の間で異なる。これらの理由のため、ＢＭＩの解釈は、子供および十代については年齢および性別特異的である。当業者は、このような年齢および性別特異的判定基準を把握しており、したがって、子供および十代についての計算されたＢＭＩを解釈することができる。
【００３５】
特定の実施形態では、本明細書に開示する方法は、体重増加を減少させるか、または体重減少を増加させるために、投与レジメン（例えば、以下に記載する代表的な投与レジメンまたは傾斜をつけた投与レジメンのいずれか）にしたがって、抗ＣＤ３抗体またはその抗原結合性フラグメントをヒトに投与することを含んでなる。特定の実施形態では、本明細書に開示する方法は、別な方法で予想されるよりも体重増加が少ない被験体を生じさせる。特定の実施形態では、本明細書に開示する方法は、別な方法で予想されるよりも体重減少が多い被験体を生じさせる。
【００３６】
特定の実施形態では、ボディマス指数が、約２７以上の（例えば、約２７以上の、約２８以上の、約２９以上の、約３０以上の、約３１以上の、約３２以上の、約３３以上の、約３４以上の、約３５以上のまたはそれより大きい）ヒトは、投与レジメンにしたがって同等量の抗体または抗原結合性フラグメントを投与した場合に、約２７未満のＢＭＩを有するヒトで観察されるよりも、投与レジメン後または投与レジメン中に、体重増加が少ないまたは体重減少が多い。例えば、ＢＭＩが約２７以上のヒトは、２７未満、２６未満、２５未満、２４未満、２３未満、２２未満、２１未満、２０未満、１９未満、１８未満またはそれより小さいＢＭＩを有するヒトに比べて、投与レジメン後または投与レジメン中に、体重増加が少ないまたは体重減少が多い。
【００３７】
特定の実施形態では、ボディマス指数が約２７以上のヒトは、投与レジメンにしたがって抗ＣＤ３抗体または抗原結合性フラグメントを投与されない場合に、ＢＭＩが約２７以上のヒトで観察されるよりも、投与レジメン後または投与レジメン中に、体重増加が少ないまたは体重減少が多い。特定の実施形態では、約２７以上（例えば、約２７、約２８、約２９、約３０、約３１、約３２、約３３、約３４、約３５またはそれより大きい）ＢＭＩを有するヒトは、類似のまたは同一のＢＭＩを有するヒトよりも体重増加が少ないまたは体重減少が多いことがある。特定の実施形態では、約２７を超える（例えば、約２８、約２９、約３０、約３１、約３２、約３３、約３４、約３５またはそれより大きい）ＢＭＩを有するヒトは、より低いＢＭＩを有するが、そのＢＭＩはまだ約２７より上であるヒトよりも、体重増加が少ないまたは体重減少が多いことがある。例えば、約３０のＢＭＩを有するヒトは、約２７のＢＭＩを有するヒトよりも体重増加が少ないまたは体重減少が多いことがある。
【００３８】
特定の実施形態では、投与レジメンの終了後一定期間にわたって、被験体の体重を監視し、彼または彼女のＢＭＩを計算する。例えば、投与レジメンの終了後少なくとも８週間、例えば、少なくとも８週間、少なくとも９週間、少なくとも１０週間、少なくとも１１週間、少なくとも１２週間、少なくとも１３週間、少なくとも１４週間、少なくとも１５週間、少なくとも１６週間またはそれより長く、被験体の体重を監視することができ、彼または彼女のＢＭＩを計算することができる。特定の実施形態では、投与レジメンの終了後少なくとも３ヶ月間、例えば、少なくとも３ヶ月間、少なくとも４ヶ月間、少なくとも５ヶ月間、少なくとも６ヶ月間、少なくとも７ヶ月間、少なくとも８ヶ月間、少なくとも９ヶ月間、少なくとも１０ヶ月間、少なくとも１１ヶ月間、少なくとも１２ヶ月間、少なくとも１３ヶ月間、少なくとも１４ヶ月間、少なくとも１５ヶ月間、少なくとも１６ヶ月間、少なくとも１７ヶ月間、少なくとも１８ヶ月間またはそれより長く、被験体の体重を監視することができ、彼または彼女のＢＭＩを計算することができる。特定の実施形態では、投与レジメンの終了後数年間、被験体の体重を監視することができ、彼または彼女のＢＭＩを計算することができる。
Ｆｃ受容体
【００３９】
特定の実施形態では、抗ＣＤ３抗体またはその抗原結合性フラグメントは、少なくとも１つのクラスのＦｃ（γ）受容体に結合しないか、または少なくとも１つのクラスのＦｃ（γ）受容体との結合が低下している。Ｆｃ受容体は、免疫グロブリンのＦｃ部分に結合する細胞表面分子のファミリーである。ファミリーの各メンバーは、Ｆｃ受容体のα鎖上の認識ドメインを通して、免疫グロブリンの１種のアイソタイプまたは数種の密接に関連するアイソタイプを認識する。Ｆｃ受容体自体が免疫グロブリンスーパーファミリーのメンバーである。異なる補助細胞は、異なるアイソタイプの抗体のためのＦｃ受容体を有するので、抗体のアイソタイプは、どの補助細胞が所与の応答に関与するのかを決定する。γ（例えば、Ｆｃ（γ）ＲＩ）、ε（例えば、Ｆｃ（ε）ＲＩａ）およびα（例えば、Ｆｃ（α）ＲＩ）グループならびに新生児ＦｃＲ（ＦｃＲｎ）に属するものを含む、少なくとも４種類のＦｃ受容体が存在する。ＦｃＲｎは、ヒトでは胎盤を介して、ならびにラットおよびマウスでは腸も介してＩｇＧ分子を輸送する。ＦｃＲｎはまた、ヒトのＩｇＧのホメオスタシスにも関与している。Ｆｃ（ε）ＲＩはＩｇＥに高親和性で結合し、Ｆｃ（α）ＲＩはＩｇＡに結合し、Ｆｃ（γ）受容体はＩｇＧに結合する。Ｆｃ（γ）受容体は、少なくともＦｃ（γ）ＲＩ、Ｆｃ（γ）ＲＩＩ−Ａ、Ｆｃ（γ）ＲＩＩ−Ｃ、Ｆｃ（γ）ＲＩＩ−Ｂ２、Ｆｃ（γ）ＲＩＩ−Ｂ１、Ｆｃ（γ）ＲＩＩＩＡ、Ｆｃ（γ）ＲＩＩＩＢおよびＦｃ（γ）ＲＩＶを含むクラスにさらに分類される。これらのクラスのＦｃ（γ）受容体は、これらが発現する細胞の種類、ライゲーションの効果（例えば、抑制または活性化）、および異なる抗体アイソタイプのＦｃに対する親和性で異なる。例えば、ＩｇＧ１に対するＦｃ（γ）ＲＩの親和性は、約１０８Ｍ−１であり、ＩｇＧ１に対するＦｃ（γ）ＲＩＩ−Ａ、ＲＩＩ−Ｂ２およびＲＩＩ−Ｂ１の親和性は、それぞれ約２×１０６Ｍ−１であり、Ｆｃ（γ）ＲＩＩＩの親和性は約５×１０５Ｍ−１である。Ｆｃ受容体の詳細な説明は、その開示の全体が参照により本明細書に組み込まれている、Ｊａｎｅｗａｙ,Ｃ．Ａ．等  Ｉｍｍｕｎｏｂｉｏｌｏｇｙ；Ｔｈｅ  Ｉｍｍｕｎｅ  Ｓｙｓｔｅｍ  ｉｎ  Ｈｅａｌｔｈ  ａｎｄ  Ｄｉｓｅａｓｅ；（２００１）第５版；Ｇａｒｌａｎｄ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ、ニューヨーク、ＮＹ、例えば、３６２〜３６３頁および３７０〜３７７頁参照に提供されており、Ｆｃ（γ）受容体の詳細な説明は、その開示の全体が参照により本明細書に組み込まれている、ＮｉｍｍｅｒｊａｈｎおよびＲａｖｅｔｃｈ；「Ｆｃｇａｍｍａ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ａｓ  ｒｅｇｕｌａｔｏｒ  ｏｆ  ｉｍｍｕｎｅ  ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ」；Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００８年１月；８（１）：３４〜４７に提供されている。
代表的な投与レジメン
【００４０】
本明細書では、体重増加を減少させるか、または体重減少を増加させるために、抗ＣＤ３抗体またはその抗原結合性フラグメントをヒト（例えば、ＢＭＩが約２７以上のヒト）に投与する方法を提供する。特定の実施形態では、投与される抗ＣＤ３抗体または抗原結合性フラグメントは、少なくとも１つのクラスのＦｃ（γ）受容体に結合しないか、または少なくとも１つのクラスのＦｃ（γ）受容体との結合が低下している。例えば、抗ＣＤ３抗体または抗原結合性フラグメントは、ＯＫＴ３抗体に比べて、少なくとも１つのクラスのＦｃ（γ）受容体との結合が低下していてもよい。別の例として、抗ＣＤ３抗体または抗原結合性フラグメントは、全体が参照により本明細書に組み込まれている、Ｘｕ等、Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、２００、１６〜２６（２０００）に記載されているように、ｈｕＯＫＴ３γ１および／またはｈｕＯＫＴ３γ１（Ａ３１８）抗体に比べて、少なくとも１つのクラスのＦｃ（γ）受容体との結合が低下していてもよい。別の例として、抗ＣＤ３抗体または抗原結合性フラグメントは、ＡＴＣＣカタログ番号ＣＲＬ−１６２１で寄託されたＡＲＨ−７７細胞株によって産生されるＩｇＧ１免疫グロブリンに比べて、少なくとも１つのクラスのＦｃ（γ）受容体との結合が低下していてもよい。
【００４１】
特定の実施形態では、抗ＣＤ３抗体または抗原結合性フラグメントを、１日間、２日間、３日間、４日間、５日間、６日間、７日間、８日間、９日間、１０日間、１１日間、１２日間、１３日間、１４日間またはそれより長い投与レジメンにわたって投与することができる。特定の実施形態では、抗ＣＤ３抗体または抗原結合性フラグメントは、５日間の投与レジメンにわたって投与される。特定の実施形態では、抗ＣＤ３抗体または抗原結合性フラグメントは、８日間の投与レジメンにわたって投与される。特定の実施形態では、抗ＣＤ３抗体または抗原結合性フラグメントは、一定用量よりもむしろ持続注入（例えば、マイクロインフュージョンポンプまたは徐放性パッチによる）として投与される。投与レジメンの日数を限定することにより、治療を受けている患者に実用的利点をもたらしうる。例えば、投与レジメンを５日間に限定することにより、患者が抗ＣＤ３抗体または抗原結合性フラグメント治療を受けるために病院または診療所に行く必要がある場合に患者の不便を最小限にすることができる。投与レジメンの日数を限定することにより、病院受診が少なくなり、医療記録管理の必要性が減り、したがって記録またはファイリングの誤りを犯す機会が減少するので、患者の安全性を増加させることもできる。所与の投与レジメンの日数を限定することにより、治療提供者が患者と共に過ごさなければならない総時間が減少するので、治療に関連する費用を減少させることもできる。
【００４２】
特定の実施形態では、抗ＣＤ３抗体または抗原結合性フラグメントは、所与の投与レジメン中の連続した日に投与される。特定の実施形態では、抗ＣＤ３抗体または抗原結合性フラグメントは、投与レジメンの連続した日に投与されない。例えば、所与の投与レジメンは、抗ＣＤ３抗体または抗原結合性フラグメントが投与されない１日または複数日を含むことができる。特定の実施形態では、投与レジメンは、抗ＣＤ３抗体または抗原結合性フラグメントが投与されない１日間、２日間、３日間、４日間、５日間、６日間、７日間またはそれより長い日を含んでなる。特定の実施形態では、抗ＣＤ３抗体または抗原結合性フラグメントは、投与レジメンの１日置きに投与される。特定の実施形態では、抗ＣＤ３抗体または抗原結合性フラグメントは、２日置きまたは３日置きに投与される。
【００４３】
特定の実施形態では、抗ＣＤ３抗体または抗原結合性フラグメントは、投与レジメンの少なくとも１日間に、低用量で投与される。特定の実施形態では、抗ＣＤ３抗体または抗原結合性フラグメントは、投与レジメンの初期部分中、例えば、レジメンの最初の１日間、２日間および／または３日間に、低用量で投与される。本明細書を読めば当業者によって認識されるように、投与レジメンの初期部分中に低用量で抗ＣＤ３抗体または抗原結合性フラグメントを投与することは、伝統的な投与レジメンで可能であるよりも、投与レジメンの後期におけるより高い個体用量の投与を容易にする。特定の実施形態では、抗ＣＤ３抗体または抗原結合性フラグメントは、投与レジメンの初期部分中、１日当たり約０．５ｍｇを超えない量で投与される。例えば、抗ＣＤ３抗体または抗原結合性フラグメントを、レジメンの最初の１日間、２日間および／または３日間に、１日当たり約０．５ｍｇを超えない量で投与することができる。特定の実施形態では、投与レジメンの最初の２日に投与される抗ＣＤ３抗体または抗原結合性フラグメントの量は、１日当たり約０．５ｍｇを超えない。特定の実施形態では、投与レジメンの初日に投与される抗ＣＤ３抗体またはその抗原結合性フラグメントの量は、約０．５ｍｇを超えない。特定の実施形態では、抗ＣＤ３抗体またはその抗原結合性フラグメントは、投与レジメンの初期部分中、例えば、レジメンの最初の１日間、２日間および／または３日間に、１日当たり約０．４５ｍｇ、１日当たり約０．４ｍｇ、１日当たり約０．３５ｍｇ、１日当たり約０．３ｍｇ、１日当たり約０．２５ｍｇ、１日当たり約０．２ｍｇ、１日当たり約０．１５ｍｇ、１日当たり約０．１ｍｇ、１日当たり約０．０９ｍｇ、１日当たり約０．０８ｍｇ、１日当たり約０．０７ｍｇ、１日当たり約０．０６ｍｇ、１日当たり約０．０５ｍｇ、１日当たり約０．０４ｍｇ、１日当たり約０．０３ｍｇ、１日当たり約０．０２ｍｇ、１日当たり約０．０１ｍｇまたはそれ未満を超えない量で投与される。
【００４４】
特定の実施形態では、所与の投与レジメンの１日目および２日目の各々に投与される抗ＣＤ３抗体またはその抗原結合性フラグメントの量は、１日当たり約０．３ｍｇを超えない。特定の実施形態では、所与の投与レジメンの１日目および２日目の各々に投与される抗ＣＤ３抗体またはその抗原結合性フラグメントの量は、１日当たり約０．２ｍｇを超えない。特定の実施形態では、所与の投与レジメンの１日目に投与される抗ＣＤ３抗体またはその抗原結合性フラグメントの量は、約０．１ｍｇである。特定の実施形態では、所与の投与レジメンの２日目に投与される抗ＣＤ３抗体またはその抗原結合性フラグメントの量は、約０．２ｍｇである。特定の実施形態では、所与の投与レジメンの２日目に投与される抗ＣＤ３抗体またはその抗原結合性フラグメントの量は、約０．３ｍｇである。
【００４５】
特定の実施形態では、投与される抗ＣＤ３抗体またはその抗原結合性フラグメントの量は、所与の投与レジメンの２日目と５日目の間で増加する。特定の実施形態では、２日目と５日目の間の増加量は、約０．３ｍｇを超える。例えば、投与される抗ＣＤ３抗体またはその抗原結合性フラグメントの量は、約０．３ｍｇ超、約０．３５ｍｇ超、約０．４ｍｇ超、約０．４５ｍｇ超、約０．５ｍｇ超、約０．５５ｍｇ超、約０．６ｍｇ超、約０．６５ｍｇ超、約０．７ｍｇ超、約０．７５ｍｇ超、約０．８ｍｇ超、約０．８５ｍｇ超、約０．９ｍｇ超、約０．９５ｍｇ超、約１．０ｍｇ超、約１．１ｍｇ超、約１．２ｍｇ超、約１．３ｍｇ超、約１．４ｍｇ超、約１．５ｍｇ超、約１．６ｍｇ超、約１．７ｍｇ超、約１．８ｍｇ超、約１．９ｍｇ超、約２ｍｇ超、約２．５ｍｇ超、約３ｍｇ超、約３．５ｍｇ超、約４ｍｇ超、約４．５ｍｇ超、約５ｍｇ超またはそれより多く増加し得る。
【００４６】
特定の実施形態では、投与される抗ＣＤ３抗体またはその抗原結合性フラグメントの量は、所与の投与レジメンの２日目と５日目の間の各日で、２日目と５日目の間の総増加が約０．３ｍｇを超えるように増加する。特定の実施形態では、投与レジメンの２日目と５日目の間に投与される抗ＣＤ３抗体またはその抗原結合性フラグメントの量は、約０．３ｍｇ超増加するが、投与される抗ＣＤ３抗体またはその抗原結合性フラグメントの量は、各日で増加しない。例えば、投与される抗ＣＤ３抗体またはその抗原結合性フラグメントの量は、例えば、２日目と３日目、３日目と４日目または４日目と５日目の間で一定のままであるか、減少さえし得るが、それにもかかわらず、総量は、２日目と５日目の間で約０．３ｍｇ超増加する。
【００４７】
特定の実施形態では、所与の投与レジメンの３日目に投与される抗ＣＤ３抗体またはその抗原結合性フラグメントの量は、投与レジメンの２日目に投与される抗ＣＤ３抗体またはその抗原結合性フラグメントの量よりも約０．５ｍｇ未満多い。例えば、投与レジメンの３日目に投与される抗ＣＤ３抗体またはその抗原結合性フラグメントの量は、２日目よりも約０．５ｍｇ未満多い、約０．４５ｍｇ多い、約０．４ｍｇ多い、約０．３５ｍｇ多い、約０．３ｍｇ多い、約０．２５ｍｇ多い、約０．２ｍｇ多い、約０．１５ｍｇ多い、約０．１ｍｇ多い、約０．０９ｍｇ多い、約０．０８ｍｇ多い、約０．０７ｍｇ多い、約０．０６ｍｇ多い、約０．０５ｍｇ多い、約０．０４ｍｇ多い、約０．０３ｍｇ多い、約０．０２ｍｇ多い、約０．０１ｍｇ多いまたはそれ未満であり得る。特定の実施形態では、投与レジメンの３日目に投与される抗ＣＤ３抗体またはその抗原結合性フラグメントの量は、２日目よりも約０．５ｍｇ多い、約０．４５ｍｇ多い、約０．４ｍｇ多い、約０．３５ｍｇ多い、約０．３ｍｇ多い、約０．２５ｍｇ多い、約０．２ｍｇ多い、約０．１５ｍｇ多い、約０．１ｍｇ多い、約０．０９ｍｇ多い、約０．０８ｍｇ多い、約０．０７ｍｇ多い、約０．０６ｍｇ多い、約０．０５ｍｇ多い、約０．０４ｍｇ多い、約０．０３ｍｇ多い、約０．０２ｍｇ多い、約０．０１ｍｇ多い。特定の実施形態では、投与レジメンの３日目に投与される抗ＣＤ３抗体またはその抗原結合性フラグメントの量は、２日目に投与される量にほぼ等しい。特定の実施形態では、投与レジメンの３日目に投与される抗ＣＤ３抗体またはその抗原結合性フラグメントの量は、２日目に投与される量より少ない。例えば、投与レジメンの３日目に投与される抗ＣＤ３抗体またはその抗原結合性フラグメントの量は、２日目に投与される量よりも約０．０１ｍｇ少ない、約０．０２ｍｇ少ない、約０．０３ｍｇ少ない、約０．０４ｍｇ少ない、約０．０５ｍｇ少ない、約０．０６ｍｇ少ない、約０．０７ｍｇ少ない、約０．０８ｍｇ少ない、約０．０９ｍｇ少ない、約０．１ｍｇ少ない、約０．１５ｍｇ少ない、約０．２ｍｇ少ない、約０．２５ｍｇ少ない、約０．３ｍｇ少ない、約０．３５ｍｇ少ない、約０．４ｍｇ少ない、約０．４５ｍｇ少ない、約０．５ｍｇ少ない。特定の実施形態では、投与レジメンの３日目に投与される抗ＣＤ３抗体またはその抗原結合性フラグメントの量は、２日目に投与される量よりも約０．５ｍｇ超少ない。
【００４８】
特定の実施形態では、所与の投与レジメンの４日目に投与される抗ＣＤ３抗体またはその抗原結合性フラグメントの量は、投与レジメンの３日目に投与される抗ＣＤ３抗体またはその抗原結合性フラグメントの量よりも約０．５５ｍｇ未満多い。例えば、投与レジメンの４日目に投与される抗ＣＤ３抗体またはその抗原結合性フラグメントの量は、３日目よりも約０．５５ｍｇ未満多い、約０．５ｍｇ多い、約０．４５ｍｇ多い、約０．４ｍｇ多い、約０．３５ｍｇ多い、約０．３ｍｇ多い、約０．２５ｍｇ多い、約０．２ｍｇ多い、約０．１５ｍｇ多い、約０．１ｍｇ多い、約０．０９ｍｇ多い、約０．０８ｍｇ多い、約０．０７ｍｇ多い、約０．０６ｍｇ多い、約０．０５ｍｇ多い、約０．０４ｍｇ多い、約０．０３ｍｇ多い、約０．０２ｍｇ多い、約０．０１ｍｇ多いまたはそれ未満であり得る。特定の実施形態では、投与レジメンの４日目に投与される抗ＣＤ３抗体またはその抗原結合性フラグメントの量は、３日目よりも約０．５５ｍｇ多い、約０．５ｍｇ多い、約０．４５ｍｇ多い、約０．４ｍｇ多い、約０．３５ｍｇ多い、約０．３ｍｇ多い、約０．２５ｍｇ多い、約０．２ｍｇ多い、約０．１５ｍｇ多い、約０．１ｍｇ多い、約０．０９ｍｇ多い、約０．０８ｍｇ多い、約０．０７ｍｇ多い、約０．０６ｍｇ多い、約０．０５ｍｇ多い、約０．０４ｍｇ多い、約０．０３ｍｇ多い、約０．０２ｍｇ多い、約０．０１ｍｇ多い。特定の実施形態では、投与レジメンの４日目に投与される抗ＣＤ３抗体またはその抗原結合性フラグメントの量は、３日目に投与される量にほぼ等しい。例えば、投与レジメンの４日目に投与される抗ＣＤ３抗体またはその抗原結合性フラグメントの量は、３日目に投与される量よりも約０．０１ｍｇ少ない、約０．０２ｍｇ少ない、約０．０３ｍｇ少ない、約０．０４ｍｇ少ない、約０．０５ｍｇ少ない、約０．０６ｍｇ少ない、約０．０７ｍｇ少ない、約０．０８ｍｇ少ない、約０．０９ｍｇ少ない、約０．１ｍｇ少ない、約０．１５ｍｇ少ない、約０．２ｍｇ少ない、約０．２５ｍｇ少ない、約０．３ｍｇ少ない、約０．３５ｍｇ少ない、約０．４ｍｇ少ない、約０．４５ｍｇ少ない、約０．５ｍｇ少ない。特定の実施形態では、投与レジメンの４日目に投与される抗ＣＤ３抗体またはその抗原結合性フラグメントの量は、３日目に投与される量よりも約０．５ｍｇ超少ない。
【００４９】
特定の実施形態では、所与の投与レジメンの５日目に投与される抗ＣＤ３抗体またはその抗原結合性フラグメントの量は、投与レジメンの４日目に投与される抗ＣＤ３抗体またはその抗原結合性フラグメントの量よりも約０．６ｍｇ未満多い。例えば、投与レジメンの５日目に投与される抗ＣＤ３抗体またはその抗原結合性フラグメントの量は、４日目よりも約０．６ｍｇ未満多い、約０．５５ｍｇ多い、約０．５ｍｇ多い、約０．４５ｍｇ多い、約０．４ｍｇ多い、約０．３５ｍｇ多い、約０．３ｍｇ多い、約０．２５ｍｇ多い、約０．２ｍｇ多い、約０．１５ｍｇ多い、約０．１ｍｇ多い、約０．０９ｍｇ多い、約０．０８ｍｇ多い、約０．０７ｍｇ多い、約０．０６ｍｇ多い、約０．０５ｍｇ多い、約０．０４ｍｇ多い、約０．０３ｍｇ多い、約０．０２ｍｇ多い、約０．０１ｍｇ多いまたはそれ未満であり得る。特定の実施形態では、投与レジメンの５日目に投与される抗ＣＤ３抗体またはその抗原結合性フラグメントの量は、４日目よりも約０．６ｍｇ多い、約０．５５ｍｇ多い、約０．５ｍｇ多い、約０．４５ｍｇ多い、約０．４ｍｇ多い、約０．３５ｍｇ多い、約０．３ｍｇ多い、約０．２５ｍｇ多い、約０．２ｍｇ多い、約０．１５ｍｇ多い、約０．１ｍｇ多い、約０．０９ｍｇ多い、約０．０８ｍｇ多い、約０．０７ｍｇ多い、約０．０６ｍｇ多い、約０．０５ｍｇ多い、約０．０４ｍｇ多い、約０．０３ｍｇ多い、約０．０２ｍｇ多い、約０．０１ｍｇ多い。特定の実施形態では、投与レジメンの５日目に投与される抗ＣＤ３抗体またはその抗原結合性フラグメントの量は、４日目に投与される量にほぼ等しい。特定の実施形態では、投与レジメンの５日目に投与される抗ＣＤ３抗体またはその抗原結合性フラグメントの量は、４日目に投与される量より少ない。例えば、投与レジメンの５日目に投与される抗ＣＤ３抗体またはその抗原結合性フラグメントの量は、４日目に投与される量よりも約０．０１ｍｇ少ない、約０．０２ｍｇ少ない、約０．０３ｍｇ少ない、約０．０４ｍｇ少ない、約０．０５ｍｇ少ない、約０．０６ｍｇ少ない、約０．０７ｍｇ少ない、約０．０８ｍｇ少ない、約０．０９ｍｇ少ない、約０．１ｍｇ少ない、約０．１５ｍｇ少ない、約０．２ｍｇ少ない、約０．２５ｍｇ少ない、約０．３ｍｇ少ない、約０．３５ｍｇ少ない、約０．４ｍｇ少ない、約０．４５ｍｇ少ない、約０．５ｍｇ少ない。特定の実施形態では、投与レジメンの５日目に投与される抗ＣＤ３抗体またはその抗原結合性フラグメントの量は、４日目に投与される量よりも約０．５ｍｇ超少ない。
【００５０】
特定の実施形態では、所与の投与レジメンの５日目に投与される抗ＣＤ３抗体またはその抗原結合性フラグメントの量は、少なくとも約０．５ｍｇである。例えば、所与の投与レジメンの５日目に投与される抗ＣＤ３抗体またはその抗原結合性フラグメントの量は、少なくとも約０．５ｍｇ、少なくとも約０．５５ｍｇ、少なくとも約０．６ｍｇ、少なくとも約０．６５ｍｇ、少なくとも約０．７ｍｇ、少なくとも約０．７５ｍｇ、少なくとも約０．８ｍｇ、少なくとも約０．８５ｍｇ、少なくとも約０．９ｍｇ、少なくとも約０．９５ｍｇ、少なくとも約１ｍｇ、少なくとも約１．２ｍｇ、少なくとも約１．３ｍｇ、少なくとも約１．４ｍｇ、少なくとも約１．５ｍｇ、少なくとも約１．６ｍｇ、少なくとも約１．７ｍｇ、少なくとも約１．８ｍｇ、少なくとも約１．９ｍｇ、少なくとも約２ｍｇ、少なくとも約２．５ｍｇ、少なくとも約３ｍｇ、少なくとも約３．５ｍｇ、少なくとも約４ｍｇ、少なくとも約４．５ｍｇ、少なくとも約５ｍｇまたはそれより多い。特定の実施形態では、所与の投与レジメンの５日目に投与される抗ＣＤ３抗体またはその抗原結合性フラグメントの量は、約０．５ｍｇ、約０．５５ｍｇ、約０．６ｍｇ、約０．６５ｍｇ、約０．７ｍｇ、約０．７５ｍｇ、約０．８ｍｇ、約０．８５ｍｇ、約０．９ｍｇ、約０．９５ｍｇ、約１ｍｇ、約１．２ｍｇ、約１．３ｍｇ、約１．４ｍｇ、約１．５ｍｇ、約１．６ｍｇ、約１．７ｍｇ、約１．８ｍｇ、約１．９ｍｇ、約２ｍｇ、約２．５ｍｇ、約３ｍｇ、約３．５ｍｇ、約４ｍｇ、約４．５ｍｇ、約５ｍｇまたはそれより多い。
【００５１】
特定の実施形態では、抗ＣＤ３抗体またはその抗原結合性フラグメントは、以下の投与レジメンにしたがって投与される：１日目に約０．１ｍｇ、２日目に約０．２ｍｇ、３日目に約０．３ｍｇおよび４〜８日目の各々に約０．５ｍｇ。特定の実施形態では、抗ＣＤ３抗体またはその抗原結合性フラグメントは、以下の投与レジメンにしたがって投与される：１日目に約０．１ｍｇ、２日目に約０．２ｍｇ、３日目に約０．３ｍｇおよび４〜８日目の各々に約０．７５ｍｇ。特定の実施形態では、抗ＣＤ３抗体またはその抗原結合性フラグメントは、以下の投与レジメンにしたがって投与される：１日目に約０．１ｍｇ、２日目に約０．２ｍｇ、３日目に約０．３ｍｇ、４日目に約０．７５ｍｇ、５日目に約１．０ｍｇ、６日目に約１．２５ｍｇ、７日目に約１．５ｍｇおよび８日目に約１．７５ｍｇ。特定の実施形態では、抗ＣＤ３抗体またはその抗原結合性フラグメントは、以下の投与レジメンにしたがって投与される：１日目に約０．１ｍｇ、２日目に約０．２ｍｇ、３日目に約０．３ｍｇ、４日目に約０．７５ｍｇ、５日目に約１．０ｍｇ、６日目に約１．２５ｍｇ、７日目に約１．５ｍｇおよび８日目に約３．５ｍｇ。特定の実施形態では、抗ＣＤ３抗体またはその抗原結合性フラグメントは、以下の投与レジメンにしたがって投与される：１日目に約０．１ｍｇ、２日目に約０．３ｍｇ、３日目に約０．５ｍｇ、４日目に約０．９ｍｇおよび５日目に約１．３ｍｇ。特定の実施形態では、抗ＣＤ３抗体または抗原結合性フラグメントは、以下の投与レジメンにしたがって投与される：１日目に約０．２ｍｇ、２日目に約０．４ｍｇ、３日目に約０．６ｍｇ、４日目に約０．８ｍｇおよび５日目に約１．１ｍｇ。特定の実施形態では、抗ＣＤ３抗体またはフラグメントは、以下の投与レジメンにしたがって投与される：１日目に約０．２ｍｇ、２日目に約０．４ｍｇ、３日目に約０．８ｍｇ、４日目に約１．４ｍｇおよび５日目に約１．６ｍｇ。特定の実施形態では、抗ＣＤ３抗体またはフラグメントは、以下の投与レジメンにしたがって投与される：１日目に約０．１ｍｇ、２日目に約０．３ｍｇ、３日目に約０．６ｍｇ、４日目に約１．２ｍｇおよび５日目に約２．２ｍｇ。
【００５２】
特定の実施形態では、抗ＣＤ３抗体または抗原結合性フラグメントは、上記投与レジメンのいずれかの１日または複数日に複数回投与で投与される。例えば、抗ＣＤ３抗体またはその抗原結合性フラグメントを、３．７５ｍｇ以上の総１日量を得るために、所与の投与レジメンの８日目に２回投与で投与することができる。
【００５３】
特定の実施形態では、患者に投与される抗ＣＤ３抗体またはその抗原結合性フラグメントの総量は、静脈内投与される場合は３００μｇ／ｋｇを超えず、静脈内以外に投与される場合には、投与される総量は、３００μｇ／ｋｇの静脈内投与の生物学的同等性を超えない。
【００５４】
特定の実施形態では、投与レジメンのクールにわたって投与される抗ＣＤ３抗体またはその抗原結合性フラグメントの総量は、約２１ｍｇ以下である。例えば、投与レジメンのクールにわたって患者に投与される抗ＣＤ３抗体またはその抗原結合性フラグメントの総量は、約２１ｍｇ以下、約２０ｍｇ、約１９ｍｇ、約１８ｍｇ、約１７ｍｇ、約１６ｍｇ、約１５ｍｇ、約１４ｍｇ、約１３ｍｇ、約１２ｍｇ、約１１．５ｍｇ、約１１ｍｇ、約１０．５ｍｇ、約１０ｍｇ、約９．５ｍｇ、約９ｍｇ、約８．５ｍｇ、約８ｍｇ、約７．５ｍｇ、約７ｍｇ、約６．５ｍｇ、約６ｍｇ、約５．５ｍｇ、約５ｍｇ、約４．５ｍｇ、約４ｍｇ、約３．９ｍｇ、約３．８ｍｇ、約３．７ｍｇ、約３．６ｍｇ、約３．５ｍｇ、約３．４ｍｇ、約３．３ｍｇ、約３．２ｍｇ、約３．１ｍｇ、約３ｍｇ、約２．９ｍｇ、約２．８ｍｇ、約２．７ｍｇ、約２．６ｍｇ、約２．５ｍｇ、約２．４ｍｇ、約２．３ｍｇ、約２．２ｍｇ、約２．１ｍｇ、約２ｍｇ、約１．９ｍｇ、約１．８ｍｇ、約１．７ｍｇ、約１．６ｍｇ、約１．５ｍｇ、１．４ｍｇ、１．３ｍｇ、１．２ｍｇ、１．１ｍｇ、１ｍｇまたはそれより少ない。特定の実施形態では、投与レジメンのクールにわたって投与される抗ＣＤ３抗体または抗原結合性フラグメントの総量は、約８．６ｍｇ以下である。特定の実施形態では、投与レジメンのクールにわたって投与される抗ＣＤ３抗体または抗原結合性フラグメントの総量は、約６．８５ｍｇ以下である。特定の実施形態では、投与レジメンのクールにわたって投与される抗ＣＤ３抗体または抗原結合性フラグメントの総量は、約３．１ｍｇ以下である。
【００５５】
任意の投与方法を使用して、患者に抗ＣＤ３抗体またはその抗原結合性フラグメントを投与することができる。特定の実施形態では、抗ＣＤ３抗体または抗原結合性フラグメントは、患者に静脈内投与される。特定の実施形態では、抗ＣＤ３抗体または抗原結合性フラグメントは、静脈内経路以外の経路によって患者に投与される。例えば、抗ＣＤ３抗体または抗原結合性フラグメントを、患者に、経口的に、直腸性に、筋肉内に、鼻腔内に、皮下に、眼内に、経皮的に、罹患臓器もしくは組織患部への直接注入により、または吸入で投与することができる。特定の実施形態では、抗ＣＤ３抗体または抗原結合性フラグメントは、一定用量よりもむしろ持続注入（例えば、マイクロインフュージョンポンプまたは徐放性パッチによる）として投与される。いくつかの実施形態では、患者は、抗ＣＤ３抗体または抗原結合性フラグメントを自己投与する。当業者は、適当な投与経路を把握しており、このような投与経路を本明細書に開示する投与レジメンのいずれかに適合させることができることがある。
【００５６】
特定の実施形態では、抗ＣＤ３抗体または抗原結合性フラグメントは、投与レジメンの少なくとも１日間に、１日１回投与で投与される。特定の実施形態では、抗ＣＤ３抗体または抗原結合性フラグメントは、投与レジメンの各日に、１日１回投与で投与される。抗ＣＤ３抗体または抗原結合性フラグメントの１日１回投与は、比較的短期間、例えば、約１５分未満の期間以内にわたって投与することができる。このような実施形態は、病院の時間および患者の不便を最小化する。あるいは、１日１回投与は、より長期間、例えば、１５分間を超える期間にわたって患者に投与することができる。例えば、１日１回投与は、１５分間、３０分間、４５分間、１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間またはそれより長い期間にわたって患者に投与することができる。このような実施形態は、例えば、患者が比較的短期間にわたる抗ＣＤ３抗体または抗原結合性フラグメントの投与による副作用を経験する場合に有用である。一定期間にわたる患者への抗ＣＤ３抗体または抗原結合性フラグメントの投与は、限定するものではないが、静脈内投与などの種々の方法のいずれかで行うことができる。
【００５７】
特定の実施形態では、抗ＣＤ３抗体または抗原結合性フラグメントは、投与レジメンの少なくとも１日間に、１日２回以上投与される。特定の実施形態では、抗ＣＤ３抗体または抗原結合性フラグメントは、投与レジメンの各日に、１日２回以上投与される。例えば、抗ＣＤ３抗体または抗原結合性フラグメントを、投与レジメンの少なくとも１日または各日に、２回、３回または４回投与することができる。このような実施形態では、典型的には、１日の投与の間に一定の間隔が存在しうる。例えば、１日の投与の間の間隔は、１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間またはそれより長い。このような実施形態は、例えば、患者が、１日１回投与での抗体または抗原結合性フラグメントの投与による副作用を経験する場合に有用である。
【００５８】
特定の実施形態では、本明細書に開示する方法を使用して、非ヒト動物において体重増加を減少させるか、または体重減少を増加させることができる。ＢＭＩは、ヒトについてのみ使用されるパラメータであるが、当業者は、特定の体重、身長および／またはＢＭＩと相関する他の体測定値を示す動物を選択することができ、本出願の教示をこのような動物に適用することができる。さらに、投与の用量および方法は、動物薬理学および医学の既知の原理にしたがって選択することができる。例えば、その開示の全体が参照により本明細書に組み込まれている、Ａｄａｍｓ,Ｒ．（編）、Ｖｅｔｅｒｉｎａｒｙ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、第８版、Ｉｏｗａ  Ｓｔａｔｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ；ＩＳＢＮ：０８１３８１７４３９；２００１中に、手引きを見出すことができる。
傾斜投与レジメン
【００５９】
本明細書では、体重増加を減少させるか、または体重減少を増加させるために、抗ＣＤ３抗体またはその抗原結合性フラグメントをヒト（例えば、ＢＭＩが約２７以上のヒト）に投与する方法を提供する。本明細書に開示する投与レジメンのいずれか、例えば、上記「代表的な投与レジメン」の節に開示する投与レジメンのいずれかは、傾斜期間を含むことができる。本明細書で使用する用語「傾斜」または「傾斜期間」とは、投与される抗ＣＤ３抗体または抗原結合性フラグメントの量が、傾斜期間の初めの傾斜日から傾斜期間の終わりの傾斜日まで増加する投与レジメンの部分を指す。本明細書で使用する用語「傾斜日」とは、傾斜期間内の所与の日を指す。特定の実施形態では、傾斜期間は、少なくとも２日間、例えば、少なくとも３日間、少なくとも４日間、少なくとも５日間、少なくとも６日間、少なくとも７日間、少なくとも８日間、少なくとも９日間、少なくとも１０日間、少なくとも１１日間、少なくとも１２日間、少なくとも１３日間、少なくとも１４日間またはそれより長い。特定の実施形態では、傾斜期間は、多くとも１４日間、例えば、多くとも１３日間、多くとも１２日間、多くとも１１日間、多くとも１０日間、多くとも９日間、多くとも８日間、多くとも７日間、多くとも６日間、多くとも５日間、多くとも４日間、多くとも３日間またはそれより短い。特定の実施形態では、傾斜期間は、２日間、３日間、４日間、５日間、６日間、７日間、８日間、９日間、１０日間、１１日間、１２日間、１３日間、１４日間またはそれより長い。特定の実施形態では、傾斜期間は４日間である。傾斜（または傾斜期間）は、投与される抗ＣＤ３抗体または抗原結合性フラグメントの用量が同じであるまたは減少する２日間以上の日の初日を含まない。この場合、２日間以上の日は、非傾斜日であり、非傾斜期間は２日間以上の日からなる。したがって、例えば、１日目に０．１ｍｇ、２日目に０．２ｍｇ、３日目に０．３ｍｇ、４日目に０．４ｍｇ、６日目に０．５ｍｇ、７日目に０．５ｍｇおよび８日目に０．５ｍｇの抗ＣＤ３抗体または抗原結合性フラグメント投与スケジュールからなるレジメンでは、１〜４日目は傾斜日であり、傾斜（または傾斜期間）は１〜４日目からなり、５〜８日目は非傾斜日であり、非傾斜期間は５〜７日目からなる。１つまたは複数の傾斜（傾斜期間）が１つまたは複数の非傾斜期間のあとに来ることができることが理解される。傾斜の初日は、投与される用量が、直後の用量より少ない日である。プレ傾斜日は、傾斜の初日の前日である。当然、プレ傾斜日は、傾斜の初日の前の１日間または複数日（例えば、２日間以上、３日間以上、４日間以上、５日間以上、６日間以上、７日間以上、８日間以上、９日間以上、１０日間以上、１１日間以上、１２日間以上、１３日間以上または１４日間以上）であり得る。
【００６０】
傾斜期間を含む本明細書に記載する方法は、炎症性サイトカイン放出および免疫原性を減少させ、エプスタイン−バーウイルス免疫の攪乱が最小から全く無い状態で、より高累積用量の抗ＣＤ３抗体または抗原結合性フラグメントの投与を可能にする。特定の実施形態では、傾斜期間を含む本明細書に記載する方法は、伝統的な投与レジメンで可能であるよりも、投与レジメンの後期でより高い個体用量を容易にする。
【００６１】
一般に、傾斜期間は、以下の特徴を含んでなる：抗ＣＤ３抗体または抗原結合性フラグメントは、傾斜１日目に約０．１ｍｇ超かつ約０．５ｍｇ未満の量で投与される；傾斜２日目に投与される抗ＣＤ３抗体または抗原結合性フラグメントの量は、傾斜１日目に投与される抗ＣＤ３抗体または抗原結合性フラグメントの量よりも約０．５ｍｇ未満多い；傾斜３日目に投与される抗ＣＤ３抗体または抗原結合性フラグメントの量は、傾斜２日目に投与される抗ＣＤ３抗体または抗原結合性フラグメントの量よりも約０．５５ｍｇ未満多い；傾斜４日目に投与される抗ＣＤ３抗体または抗原結合性フラグメントの量は、傾斜３日目に投与される抗ＣＤ３抗体または抗原結合性フラグメントの量よりも約０．６ｍｇ未満多い；傾斜４日目に投与される抗ＣＤ３抗体または抗原結合性フラグメントの量は、傾斜１日目に投与される抗ＣＤ３抗体または抗原結合性フラグメントの量よりも０．３ｍｇ超多い；および少なくとも１傾斜日に投与される抗ＣＤ３抗体または抗原結合性フラグメントの量は、少なくとも約０．５ｍｇである。
【００６２】
特定の実施形態では、抗ＣＤ３抗体または抗原結合性フラグメントは、傾斜１日目に、約０．１ｍｇ超かつ約０．５ｍｇ未満の量で投与される。例えば、抗ＣＤ３抗体または抗原結合性フラグメントを、傾斜１日目に、約０．１ｍｇ、０．１５ｍｇ、０．２ｍｇ、０．２５ｍｇ、０．３ｍｇ、０．３５ｍｇ、０．４ｍｇ、０．４５ｍｇまたは０．５ｍｇの量で投与することができる。
【００６３】
特定の実施形態では、投与される抗ＣＤ３抗体または抗原結合性フラグメントの量は、所与の投与レジメンの傾斜１日目と傾斜４日目の間に増加する。特定の実施形態では、傾斜１日目と傾斜４日目の間の増加量は、約０．３ｍｇを超える。例えば、投与される抗ＣＤ３抗体または抗原結合性フラグメントの量は、約０．３ｍｇ超、約０．３５ｍｇ超、約０．４ｍｇ超、約０．４５ｍｇ超、約０．５ｍｇ超、約０．５５ｍｇ超、約０．６ｍｇ超、約０．６５ｍｇ超、約０．７ｍｇ超、約０．７５ｍｇ超、約０．８ｍｇ超、約０．８５ｍｇ超、約０．９ｍｇ超、約０．９５ｍｇ超、約１．０ｍｇ超、約１．１ｍｇ超、約１．２ｍｇ超、約１．３ｍｇ超、約１．４ｍｇ超、約１．５ｍｇ超、約１．６ｍｇ超、約１．７ｍｇ超、約１．８ｍｇ超、約１．９ｍｇ超、約２ｍｇ超、約２．５ｍｇ超、約３ｍｇ超、約３．５ｍｇ超、約４ｍｇ超、約４．５ｍｇ超、約５ｍｇ超またはそれより多く増加し得る。
【００６４】
特定の実施形態では、投与される抗ＣＤ３抗体または抗原結合性フラグメントの量は、所与の投与レジメンの傾斜１日目と傾斜４日目の間の各日で、傾斜１日目と傾斜４日目の間の総増加が約０．３ｍｇを超えるように増加する。特定の実施形態では、所与の投与レジメンの傾斜１日目と傾斜４日目の間に投与される抗ＣＤ３抗体または抗原結合性フラグメントの量は、約０．３ｍｇ超増加するが、投与される抗ＣＤ３抗体または抗原結合性フラグメントの量は、各日で増加しない。例えば、投与される抗ＣＤ３抗体またはその抗原結合性フラグメントの量は、例えば、傾斜１日目と傾斜２日目、傾斜２日目と傾斜３日目または傾斜３日目と傾斜４日目の間で一定のままであるか、減少さえし得るが、それにもかかわらず、総量は、傾斜１日目と傾斜４日目の間で約０．３ｍｇ超増加する。
【００６５】
特定の実施形態では、所与の投与レジメンの傾斜２日目に投与される抗ＣＤ３抗体または抗原結合性フラグメントの量は、投与レジメンの傾斜１日目に投与される抗ＣＤ３抗体または抗原結合性フラグメントの量よりも約０．５ｍｇ未満多い。例えば、投与レジメンの傾斜２日目に投与される抗ＣＤ３抗体または抗原結合性フラグメントの量は、傾斜１日目よりも約０．５ｍｇ未満多い、約０．４５ｍｇ多い、約０．４ｍｇ多い、約０．３５ｍｇ多い、約０．３ｍｇ多い、約０．２５ｍｇ多い、約０．２ｍｇ多い、約０．１５ｍｇ多い、約０．１ｍｇ多い、約０．０９ｍｇ多い、約０．０８ｍｇ多い、約０．０７ｍｇ多い、約０．０６ｍｇ多い、約０．０５ｍｇ多い、約０．０４ｍｇ多い、約０．０３ｍｇ多い、約０．０２ｍｇ多い、約０．０１ｍｇ多いまたはそれ未満であり得る。特定の実施形態では、投与レジメンの傾斜２日目に投与される抗ＣＤ３抗体または抗原結合性フラグメントの量は、傾斜１日目よりも約０．５ｍｇ多い、約０．４５ｍｇ多い、約０．４ｍｇ多い、約０．３５ｍｇ多い、約０．３ｍｇ多い、約０．２５ｍｇ多い、約０．２ｍｇ多い、約０．１５ｍｇ多い、約０．１ｍｇ多い、約０．０９ｍｇ多い、約０．０８ｍｇ多い、約０．０７ｍｇ多い、約０．０６ｍｇ多い、約０．０５ｍｇ多い、約０．０４ｍｇ多い、約０．０３ｍｇ多い、約０．０２ｍｇ多い、約０．０１ｍｇ多い。特定の実施形態では、投与レジメンの傾斜２日目に投与される抗ＣＤ３抗体または抗原結合性フラグメントの量は、傾斜１日目に投与される量にほぼ等しい。特定の実施形態では、投与レジメンの傾斜２日目に投与される抗ＣＤ３抗体または抗原結合性フラグメントの量は、傾斜１日目に投与される量より少ない。例えば、投与レジメンの傾斜２日目に投与される抗ＣＤ３抗体または抗原結合性フラグメントの量は、傾斜１日目に投与される量よりも約０．０１ｍｇ少ない、約０．０２ｍｇ少ない、約０．０３ｍｇ少ない、約０．０４ｍｇ少ない、約０．０５ｍｇ少ない、約０．０６ｍｇ少ない、約０．０７ｍｇ少ない、約０．０８ｍｇ少ない、約０．０９ｍｇ少ない、約０．１ｍｇ少ない、約０．１５ｍｇ少ない、約０．２ｍｇ少ない、約０．２５ｍｇ少ない、約０．３ｍｇ少ない、約０．３５ｍｇ少ない、約０．４ｍｇ少ない、約０．４５ｍｇ少ない、約０．５ｍｇ少ない。特定の実施形態では、投与レジメンの傾斜２日目に投与される抗ＣＤ３抗体または抗原結合性フラグメントの量は、傾斜１日目に投与される量よりも約０．５ｍｇ超少ない。
【００６６】
特定の実施形態では、所与の投与レジメンの傾斜３日目に投与される抗ＣＤ３抗体または抗原結合性フラグメントの量は、投与レジメンの傾斜２日目に投与される抗ＣＤ３抗体または抗原結合性フラグメントの量よりも約０．５５ｍｇ未満多い。例えば、投与レジメンの傾斜３日目に投与される抗ＣＤ３抗体またはその抗原結合性フラグメントの量は、傾斜２日目よりも約０．５５ｍｇ未満多い、約０．５ｍｇ多い、約０．４５ｍｇ多い、約０．４ｍｇ多い、約０．３５ｍｇ多い、約０．３ｍｇ多い、約０．２５ｍｇ多い、約０．２ｍｇ多い、約０．１５ｍｇ多い、約０．１ｍｇ多い、約０．０９ｍｇ多い、約０．０８ｍｇ多い、約０．０７ｍｇ多い、約０．０６ｍｇ多い、約０．０５ｍｇ多い、約０．０４ｍｇ多い、約０．０３ｍｇ多い、約０．０２ｍｇ多い、約０．０１ｍｇ多いまたはそれ未満であり得る。特定の実施形態では、投与レジメンの傾斜３日目に投与される抗ＣＤ３抗体または抗原結合性フラグメントの量は、傾斜２日目よりも約０．５５ｍｇ多い、約０．５ｍｇ多い、約０．４５ｍｇ多い、約０．４ｍｇ多い、約０．３５ｍｇ多い、約０．３ｍｇ多い、約０．２５ｍｇ多い、約０．２ｍｇ多い、約０．１５ｍｇ多い、約０．１ｍｇ多い、約０．０９ｍｇ多い、約０．０８ｍｇ多い、約０．０７ｍｇ多い、約０．０６ｍｇ多い、約０．０５ｍｇ多い、約０．０４ｍｇ多い、約０．０３ｍｇ多い、約０．０２ｍｇ多い、約０．０１ｍｇ多い。特定の実施形態では、投与レジメンの傾斜３日目に投与される抗ＣＤ３抗体または抗原結合性フラグメントの量は、傾斜２日目に投与される量にほぼ等しい。例えば、投与レジメンの傾斜３日目に投与される抗ＣＤ３抗体または抗原結合性フラグメントの量は、傾斜２日目に投与される量よりも約０．０１ｍｇ少ない、約０．０２ｍｇ少ない、約０．０３ｍｇ少ない、約０．０４ｍｇ少ない、約０．０５ｍｇ少ない、約０．０６ｍｇ少ない、約０．０７ｍｇ少ない、約０．０８ｍｇ少ない、約０．０９ｍｇ少ない、約０．１ｍｇ少ない、約０．１５ｍｇ少ない、約０．２ｍｇ少ない、約０．２５ｍｇ少ない、約０．３ｍｇ少ない、約０．３５ｍｇ少ない、約０．４ｍｇ少ない、約０．４５ｍｇ少ない、約０．５ｍｇ少ない。特定の実施形態では、投与レジメンの傾斜３日目に投与される抗ＣＤ３抗体または抗原結合性フラグメントの量は、傾斜２日目に投与される量よりも約０．５ｍｇ超少ない。
【００６７】
特定の実施形態では、所与の投与レジメンの傾斜４日目に投与される抗ＣＤ３抗体または抗原結合性フラグメントの量は、投与レジメンの傾斜３日目に投与される抗ＣＤ３抗体または抗原結合性フラグメントの量よりも約０．６ｍｇ未満多い。例えば、投与レジメンの傾斜４日目に投与される抗ＣＤ３抗体または抗原結合性フラグメントの量は、傾斜３日目よりも約０．６ｍｇ未満多い、約０．５５ｍｇ多い、約０．５ｍｇ多い、約０．４５ｍｇ多い、約０．４ｍｇ多い、約０．３５ｍｇ多い、約０．３ｍｇ多い、約０．２５ｍｇ多い、約０．２ｍｇ多い、約０．１５ｍｇ多い、約０．１ｍｇ多い、約０．０９ｍｇ多い、約０．０８ｍｇ多い、約０．０７ｍｇ多い、約０．０６ｍｇ多い、約０．０５ｍｇ多い、約０．０４ｍｇ多い、約０．０３ｍｇ多い、約０．０２ｍｇ多い、約０．０１ｍｇ多いまたはそれ未満であり得る。特定の実施形態では、投与レジメンの傾斜４日目に投与される抗ＣＤ３抗体または抗原結合性フラグメントの量は、傾斜３日目よりも約０．６ｍｇ多い、約０．５５ｍｇ多い、約０．５ｍｇ多い、約０．４５ｍｇ多い、約０．４ｍｇ多い、約０．３５ｍｇ多い、約０．３ｍｇ多い、約０．２５ｍｇ多い、約０．２ｍｇ多い、約０．１５ｍｇ多い、約０．１ｍｇ多い、約０．０９ｍｇ多い、約０．０８ｍｇ多い、約０．０７ｍｇ多い、約０．０６ｍｇ多い、約０．０５ｍｇ多い、約０．０４ｍｇ多い、約０．０３ｍｇ多い、約０．０２ｍｇ多い、約０．０１ｍｇ多い。特定の実施形態では、投与レジメンの傾斜４日目に投与される抗ＣＤ３抗体または抗原結合性フラグメントの量は、傾斜３日目に投与される量にほぼ等しい。特定の実施形態では、投与レジメンの傾斜４日目に投与される抗ＣＤ３抗体または抗原結合性フラグメントの量は、傾斜３日目に投与される量より少ない。例えば、投与レジメンの傾斜４日目に投与される抗ＣＤ３抗体または抗原結合性フラグメントの量は、傾斜３日目に投与される量よりも約０．０１ｍｇ少ない、約０．０２ｍｇ少ない、約０．０３ｍｇ少ない、約０．０４ｍｇ少ない、約０．０５ｍｇ少ない、約０．０６ｍｇ少ない、約０．０７ｍｇ少ない、約０．０８ｍｇ少ない、約０．０９ｍｇ少ない、約０．１ｍｇ少ない、約０．１５ｍｇ少ない、約０．２ｍｇ少ない、約０．２５ｍｇ少ない、約０．３ｍｇ少ない、約０．３５ｍｇ少ない、約０．４ｍｇ少ない、約０．４５ｍｇ少ない、約０．５ｍｇ少ない。特定の実施形態では、投与レジメンの傾斜４日目に投与される抗ＣＤ３抗体または抗原結合性フラグメントの量は、傾斜３日目に投与される量よりも約０．５ｍｇ超少ない。
【００６８】
特定の実施形態では、所与の投与レジメンの傾斜４日目に投与される抗ＣＤ３抗体または抗原結合性フラグメントの量は、少なくとも約０．５ｍｇである。例えば、所与の投与レジメンの傾斜４日目に投与される抗ＣＤ３抗体または抗原結合性フラグメントの量は、少なくとも約０．５ｍｇ、少なくとも約０．５５ｍｇ、少なくとも約０．６ｍｇ、少なくとも約０．６５ｍｇ、少なくとも約０．７ｍｇ、少なくとも約０．７５ｍｇ、少なくとも約０．８ｍｇ、少なくとも約０．８５ｍｇ、少なくとも約０．９ｍｇ、少なくとも約０．９５ｍｇ、少なくとも約１ｍｇ、少なくとも約１．２ｍｇ、少なくとも約１．３ｍｇ、少なくとも約１．４ｍｇ、少なくとも約１．５ｍｇ、少なくとも約１．６ｍｇ、少なくとも約１．７ｍｇ、少なくとも約１．８ｍｇ、少なくとも約１．９ｍｇ、少なくとも約２ｍｇ、少なくとも約２．５ｍｇ、少なくとも約３ｍｇ、少なくとも約３．５ｍｇ、少なくとも約４ｍｇ、少なくとも約４．５ｍｇ、少なくとも約５ｍｇまたはそれより多い。特定の実施形態では、所与の投与レジメンの傾斜４日目に投与される抗ＣＤ３抗体または抗原結合性フラグメントの量は、約０．５ｍｇ、約０．５５ｍｇ、約０．６ｍｇ、約０．６５ｍｇ、約０．７ｍｇ、約０．７５ｍｇ、約０．８ｍｇ、約０．８５ｍｇ、約０．９ｍｇ、約０．９５ｍｇ、約１ｍｇ、約１．２ｍｇ、約１．３ｍｇ、約１．４ｍｇ、約１．５ｍｇ、約１．６ｍｇ、約１．７ｍｇ、約１．８ｍｇ、約１．９ｍｇ、約２ｍｇ、約２．５ｍｇ、約３ｍｇ、約３．５ｍｇ、約４ｍｇ、約４．５ｍｇ、約５ｍｇまたはそれより多い。
【００６９】
特定の実施形態では、抗ＣＤ３抗体または抗原結合性フラグメントは、傾斜１日目の前の少なくとも１日間のプレ傾斜日に投与される。例えば、抗ＣＤ３抗体または抗原結合性フラグメントを、傾斜１日目の前の１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０またはそれより長いプレ傾斜日に投与することができる。特定の実施形態では、少なくとも１日間のプレ傾斜日に投与される抗ＣＤ３抗体または抗原結合性フラグメントの量は、０．３ｍｇを超えない、例えば、０．２５ｍｇ、０．２ｍｇ、０．１５ｍｇ、０．１ｍｇ、０．０５ｍｇまたはそれ未満を超えない。特定の実施形態では、少なくとも１日間のプレ傾斜日に投与される抗ＣＤ３抗体または抗原結合性フラグメントの量は、約０．１ｍｇである。特定の実施形態では、少なくとも１日間のプレ傾斜日に投与される抗ＣＤ３抗体または抗原結合性フラグメントの量は、約０．２ｍｇである。特定の実施形態では、少なくとも１日間のプレ傾斜日に投与される抗ＣＤ３抗体または抗原結合性フラグメントの量は、約０．３ｍｇである。
体重および体表面積に基づく投与レジメン
【００７０】
特定の実施形態では、抗ＣＤ３抗体またはその抗原結合性フラグメントを、（抗ＣＤ３抗体または抗原結合性フラグメントを投与される人は、ＢＭＩが約２７以上であることが認識されることを除いて）患者の体重または患者の体表面積を考慮せずに投与することができる。例えば、上記投与レジメンのいずれかを、体重または体表面積にかかわらず患者に投与することができる。
【００７１】
特定の実施形態では、抗ＣＤ３抗体またはその抗原結合性フラグメントを、ＢＭＩが約２７以上の患者の体重に基づいて投与することができる。このような体重に基づく投与レジメンはまた、被験体が若年であり、したがって典型的な成人患者よりも有意に低い体重である場合に有用であり得る。特定の実施形態では、患者の体重に基づいて投与される抗体または抗原結合性フラグメントの量を較正することによって、体重の異なる患者間で、より均一な量の抗体または抗原結合性フラグメントを達成することができる。
【００７２】
本明細書に記載するものの１つなどの、任意の投与レジメンを、患者の体重に基づいて投与することができる。典型的な成人は、７０ｋｇと８０ｋｇの間の体重を有し、本明細書に記載する投与レジメンは、例えば、これらの体重のいずれかに基づく体重当たりの基準で計算することができる。例えば、体重に基づかない投与レジメンが０．１ｍｇの特定日に投与される抗ＣＤ３抗体または抗原結合性フラグメントを要する場合、１．２５μｇ／ｋｇ（最初の投与レジメンで８０ｋｇの人に基づく）に相当する量、または１．４３μｇ／ｋｇ（最初の投与レジメンで７０ｋｇの人に基づく）に相当する量の体重に基づく用量を投与することができる。所与の投与レジメンについての抗ＣＤ３抗体または抗原結合性フラグメントの他の１日量も同様に計算することができる。したがって、特定の実施形態では、より高体重を有する成人は、より大量の抗ＣＤ３抗体または抗原結合性フラグメントを受けることができる一方で、より低体重の成人は、より少量の抗ＣＤ３抗体または抗原結合性フラグメントしか受けることができない。
【００７３】
別の非限定的な例として、実施例５に開示する投与レジメンを、患者の体重に基づいて投与することができる。実施例５は、以下の投与スケジュールを開示している：１日目に０．１ｍｇ、２日目に０．３ｍｇ、３日目に０．５ｍｇ、４日目に０．９ｍｇおよび５日目に１．３ｍｇ。例えば、典型的な８０ｋｇの患者に基づいて、実施例５の投与スケジュールを、以下のように患者の特定の体重に基づいて患者に投与することができる：１日目に１．２５μｇ／ｋｇ、２日目に３．７５μｇ／ｋｇ、３日目に６．２５μｇ／ｋｇ、４日目に１１．２５μｇ／ｋｇおよび５日目に１６．２５μｇ／ｋｇ。例えば、典型的な７０ｋｇの患者に基づいて、実施例５の投与スケジュールを、以下のように患者の特定の体重に基づいて患者に投与することができる：１日目に１．４３μｇ／ｋｇ、２日目に４．２９μｇ／ｋｇ、３日目に７．１５μｇ／ｋｇ、４日目に１２．８７μｇ／ｋｇおよび５日目に１８．５９μｇ／ｋｇ。当業者は、本明細書に開示する投与レジメンのいずれかについて、任意の所与の体重に基づいて、与えるべき量を計算することができる。
【００７４】
若年者は、典型的な成人の体重よりも有意に低い体重を有している。例えば、若年患者は、４０ｋｇの体重を有している場合がある。このような場合、０．１ｍｇの抗ＣＤ３抗体または抗原結合性フラグメントを要する体重に基づかない投与レジメンを再度使用すると、若年患者は、５０μｇ（８０ｋｇの成人についての１．２５μｇ／ｋｇに基づく）または５７．２μｇ（７０ｋｇの成人についての１．４３μｇ／ｋｇに基づく）の抗ＣＤ３抗体または抗原結合性フラグメントを投与され得る。
【００７５】
特定の実施形態では、抗ＣＤ３抗体またはその抗原結合性フラグメントを、患者の体表面積に基づいて投与することができる。このような体表面積に基づく投与レジメンは、例えば、被験体が、典型的な患者に比べて有意に大きいまたは小さい場合に有用であり得る。このような体表面積に基づく投与レジメンはまた、被験体が、体表面積が典型的な成人患者のものよりも有意に小さい若年者である場合にも有用であり得る。特定の実施形態では、患者の表面積に基づいて投与される抗体または抗原結合性フラグメントの量を較正することによって、体表面積の異なる患者間で、より均一な量の抗体または抗原結合性フラグメントを達成することができる。
【００７６】
本明細書に記載するものの１つなどの、任意の投与レジメンを、患者の体表面積に基づいて投与することができる。典型的な成人は、約１．７平方メートルの体表面積を有し、本明細書に記載する投与レジメンは、このような体表面積に基づいて計算することができる。例えば、体表面積に基づかない投与レジメンが０．１ｍｇの特定日に投与される抗ＣＤ３抗体または抗原結合性フラグメントを要する場合、５８．８２μｇ／平方メートル（１．７平方メートルの平均成人体表面積に基づく）に相当する量の体表面積に基づく用量を投与することができる。所与の投与レジメンについての抗体または抗原結合性フラグメントの他の１日量も同様に計算することができる。したがって、特定の実施形態では、より大きい体表面積を有する成人は、より大量の抗体または抗原結合性フラグメントを受けることができる一方で、より小さい体表面積を有する成人は、より少量の抗体または抗原結合性フラグメントしか受けることができない。
【００７７】
別の非限定的な例として、実施例５に開示する投与レジメンを、患者の体表面積に基づいて投与することができる。実施例５は、以下の投与スケジュールを開示している：１日目に０．２ｍｇ、２日目に０．４ｍｇ、３日目に０．６ｍｇ、４日目に０．８ｍｇおよび５日目に１．１ｍｇ。例えば、１患者当たり１．７平方メートルの平均体表面積に基づいて、実施例５の投与スケジュールを、以下のように患者の特定の体表面積に基づいて患者に投与することができる：１日目に１１７．６５μｇ／平方メートル、２日目に２３５．２９μｇ／平方メートル、３日目に３５２．９４μｇ／平方メートル、４日目に４７０．５９μｇ／平方メートルおよび５日目に６４７．０６μｇ／平方メートル。当業者は、本明細書に開示する投与レジメンのいずれかについて、任意の所与の体表面積に基づいて、与えるべき量を計算することができる。
【００７８】
若年者は、典型的な成人の体表面積よりも小さい体表面積を有している。例えば、若年患者は、１．３平方メートルの体表面積を有している場合がある。このような場合、０．２ｍｇの抗ＣＤ３抗体または抗原結合性フラグメントを要する体表面積に基づかない投与レジメンを再度使用すると、若年患者は、１５３．８５μｇの抗ＣＤ３抗体または抗原結合性フラグメントを投与され得る。
【００７９】
当業者は、本明細書に開示する種々の投与レジメンのいずれかに相当する体重に基づく投与レジメンおよび体表面積に基づく投与レジメンを計算することができ、このような投与レジメンを患者に投与することができる。
抗体または抗原結合性フラグメントの分子量に基づく投与レジメン
【００８０】
特定の実施形態では、抗ＣＤ３抗体またはその抗原結合性フラグメントを、抗ＣＤ３抗体もしくは抗原結合性フラグメントの分子量、または所与の抗ＣＤ３抗体もしくは抗原結合性フラグメント中の抗原結合部位の数を考慮せずに投与することができる。例えば、上記投与レジメンのいずれかを、分子量または抗原結合部位の数にかかわらず患者に投与することができる。
【００８１】
「分子量」とは、当業者に周知の用語および概念である。化合物または組成物の分子量は、統一原子質量単位ｕ（炭素１２同位体の１分子の質量の１／１２として定義される）に対する、化合物または組成物の１分子の重量である。所与の分子量を有する化合物または組成物はまた、化合物または組成物中の分子の平均分子量にアボガドロ数（約６．０２２×１０２３）をかけた数値を有するモル質量によって定量化することもできる。モル質量は、１モル当たりのグラムの点から表される。
【００８２】
抗体は、例えば、抗体のタンパク質部分を構成する重鎖および軽鎖ポリペプチド配列の長さならびにアミノ酸組成に基づいて、分子量が変化する。さらに、当業者に既知のように、抗体の分子量は、抗体が受ける翻訳後修飾の程度によって変化する。例えば、抗体は、通常、１個または複数個の炭化水素成分が重鎖または軽鎖ポリペプチド配列のいずれかに共有結合するグリコシル化を受ける。同一重鎖および軽鎖ポリペプチド配列を有する抗体の集団間でさえ、グリコシル化の程度は異なる場合がある。多くの抗体の分子量は、当技術分野で既知である。さらに、特定の抗体の分子量は、限定するものではないが、質量分析などの当業者に既知の種々の手段のいずれかを使用して経験的に決定することができる。任意の特定の抗体の分子量の決定は、当業者の能力の範囲内である。
【００８３】
抗原結合性フラグメントもまた、例えば、重鎖および軽鎖ポリペプチド配列の長さとアミノ酸組成、ならびに翻訳後グリコシル化パターンに基づいて、分子量が変化する。限定するものではないが、Ｆａｂフラグメント、Ｆ（ａｂ’）２フラグメントおよびｓｃＦｖフラグメントなどの特定の抗原結合性フラグメントは、典型的には、重鎖および軽鎖ポリペプチド鎖の両方を含む抗体の分子量よりもはるかに低い分子量である。完全長抗体と同様に、特定の抗原結合性フラグメントの分子量は、限定するものではないが、質量分析などの当業者に既知の種々の手段のいずれかを使用して経験的に決定することができ、当業者の能力の範囲内である。
【００８４】
特定の実施形態では、抗ＣＤ３抗体またはその抗原結合性フラグメントを、抗体または抗原結合性フラグメントの分子量に基づいて投与することができる。このような分子量に基づく投与レジメンは、例えば、医師が、その分子量が、同一もしくは類似の投与レジメンで使用される別の抗体または抗原結合性フラグメントの分子量と異なる特定の抗体または抗原結合性フラグメントの投与レジメンを投与することを望む場合に、有用であり得る。特定の実施形態では、特定の抗体または抗原結合性フラグメントの分子量に基づいて投与される抗体または抗原結合性フラグメントの量を較正することによって、より均一なモル量の抗体または抗原結合性フラグメントを患者に投与することができる。
【００８５】
例えば、オテリキシズマブ（ｏｔｅｌｉｘｉｚｕｍａｂ）は、約１４５ｋＤａの平均分子量を有する。したがって、特定の投与レジメンが、０．１ｍｇの特定日に患者に投与される抗ＣＤ３抗体を要する場合、患者は、約６．９０×１０−１０モルのオテリキシズマブを投与され得る。異なる抗ＣＤ３抗体またはその抗原結合性フラグメントの用量も、これらの抗体またはその抗原結合性フラグメントの分子量に基づいて同様に計算することができる。特定の実施形態では、より大きい分子量を有する抗ＣＤ３抗体または抗原結合性フラグメントは、より大きい分子量当たりの量で患者に投与される。他の実施形態では、より小さい分子量を有する抗ＣＤ３抗体または抗原結合性フラグメントは、より小さい分子量当たりの量で患者に投与される。
【００８６】
別の非限定的な例として、実施例５に開示する投与レジメンを、投与される抗ＣＤ３抗体または抗原結合性フラグメントの分子量に基づいて投与することができる。実施例５は、以下の投与スケジュールを開示している：１日目に０．２ｍｇ、２日目に０．４ｍｇ、３日目に０．６ｍｇ、４日目に０．８ｍｇおよび５日目に１．１ｍｇ。例えば、１４５ｋＤａの分子量を有する基準抗体に基づいて、実施例５の投与スケジュールを、以下のように投与される抗ＣＤ３抗体またはフラグメントの特定の分子量に基づいて患者に投与することができる：１日目に１．３８×１０−９モル、２日目に２．７６×１０−９モル、３日目に４．１４×１０−９モル、４日目に５．５２×１０−９モルおよび５日目に７．５９×１０−９モル。当業者は、本明細書に開示する投与レジメンのいずれかについて、与えるべき抗体または抗原結合性フラグメントのモル量を計算することができる。
【００８７】
特定の実施形態では、抗ＣＤ３抗体またはその抗原結合性フラグメントを、抗ＣＤ３抗体または抗原結合性フラグメント上に存在する抗原結合部位の数に基づいて投与することができる。当業者に既知のように、全抗体は、抗体の超可変領域に位置する２箇所の異なる抗原結合部位を含む。全抗体の抗原結合部位は、重鎖および軽鎖の可変領域間の相互作用によって形成される。各抗原結合部位は、１個の抗原に結合することができる。したがって、全抗体は、２個の抗原に結合することができる。特定の抗原結合性フラグメントはまた、２箇所の抗原結合部位を含むことができる。例えば、Ｆ（ａｂ’）２フラグメントは、全抗体の定常領域を欠くが、２箇所の抗原結合部位を保持している。特定の抗原結合性フラグメントは、単一の抗原結合部位のみを含む。例えば、ＦａｂフラグメントおよびｓｃＦｖフラグメントは、全抗体の定常領域を欠き、単一の抗原結合部位のみを含む。当業者は、種々の抗原結合性フラグメントを把握しており、各フラグメントが何箇所の抗原結合部位を含むが知っていることがある。
【００８８】
特定の実施形態では、抗ＣＤ３抗体またはその抗原結合性フラグメントを、所与の抗ＣＤ３抗体または抗原結合性フラグメント中に存在する抗原結合部位の数に基づいて投与することができる。このような抗原結合部位に基づく投与レジメンは、例えば、医師が、同一もしくは類似の投与レジメンで使用される別の抗ＣＤ３抗体または抗原結合性フラグメントの抗原結合部位の数と比べて異なる数の抗原結合部位を含む特定の抗ＣＤ３抗体または抗原結合性フラグメントの投与レジメンを投与することを望む場合に、有用であり得る。特定の実施形態では、抗ＣＤ３抗体または抗原結合性フラグメントが有する抗原結合部位の数に基づいて、投与レジメン中に投与される抗ＣＤ３抗体または抗原結合性フラグメントの量を較正することによって、より均一な数の抗原結合部位を患者に投与することができる。
【００８９】
例えば、オテリキシズマブは、１分子当たり２箇所の抗原結合部位を有する。したがって、特定の投与レジメンが０．１ｍｇの特定日に患者に投与される抗体を要する場合、患者は、約０．１ｍｇのオテリキシズマブ、または０．２ｍｇの１分子当たり１箇所しか抗原結合部位を有さない抗ＣＤ３抗体もしくは抗原結合性フラグメントを投与され得る。異なる抗ＣＤ３抗体またはその抗原結合性フラグメントの用量も、これらの抗体またはその抗原結合性フラグメントが有する抗原結合部位の数に基づいて同様に計算することができる。特定の実施形態では、１分子当たり１箇所の抗原結合部位を有する抗ＣＤ３抗体または抗原結合性フラグメントは、１分子当たり２箇所以上の抗原結合部位を有する抗ＣＤ３抗体または抗原結合性フラグメントより多い量で患者に投与される。他の実施形態では、１分子当たり２箇所以上の抗原結合部位を有する抗ＣＤ３抗体または抗原結合性フラグメントは、１分子当たり１箇所のみの抗原結合部位を有する抗ＣＤ３抗体または抗原結合性フラグメントより少ない量で患者に投与される。
【００９０】
別の非限定的な例として、実施例５に開示する投与レジメンは、投与される抗体または抗原結合性フラグメントが有する抗原結合部位の数に基づいて投与することができる。実施例５は、以下の投与スケジュールを開示している：１日目に０．２ｍｇ、２日目に０．４ｍｇ、３日目に０．６ｍｇ、４日目に０．８ｍｇおよび５日目に１．１ｍｇ。例えば、２箇所の抗原結合部位を有する基準抗体に基づいて、以下のように投与スケジュールにしたがって、１箇所のみの抗原結合部位を有する抗ＣＤ３抗体または抗原結合性フラグメントを患者に投与することができる：１日目に０．４ｍｇ、２日目に０．８ｍｇ、３日目に１．２ｍｇ、４日目に１．６ｍｇおよび５日目に２．２ｍｇ。当業者は、抗体または抗原結合性フラグメントが有する抗原結合部位の数に基づいて、本明細書に開示する投与レジメンのいずれかについて、与えるべき抗体または抗原結合性フラグメントの量を計算することができる。
【００９１】
当業者は、本明細書に開示する種々の投与レジメンのいずれかに相当する体重に基づく投与レジメンおよび体表面積に基づく投与レジメンを計算することができ、このような投与レジメンを患者に投与することができる。
【００９２】
さらに、当業者は、患者の体重、患者の体表面積、抗ＣＤ３抗体または抗原結合性フラグメントの分子量、および抗ＣＤ３抗体または抗原結合性フラグメントの抗原結合部位の数に基づいて、特定の抗ＣＤ３抗体または抗原結合性フラグメントの投与レジメンを選択することができる。例えば、体重が８０ｋｇを超える患者は、１箇所のみの抗原結合部位を有する抗ＣＤ３抗体または抗原結合性フラグメントを投与され得る。このような例では、（１）患者の増加した体重、および（２）抗ＣＤ３抗体または抗原結合性フラグメントが二価全抗体よりも少ない抗原結合部位を有するという事実のために、より大量の抗ＣＤ３抗体または抗原結合性フラグメントが投与され得る。本明細書を読めば、当業者は、患者の身体的特徴および／または抗ＣＤ３抗体もしくは抗原結合性フラグメントの分子特性に特に適合した投与レジメンで、抗ＣＤ３抗体または抗原結合性フラグメントを患者に投与することができる。
ＰＫ／ＰＤパラメータ
【００９３】
本開示の投与レジメンのいずれかを投与される被験体は、体重増加の減少および／または体重減少の増加を経験することに加えて、本節で記載するものの１つまたは複数などの、１つまたは複数の免疫調節効果を経験しうる。体重増加を減少させるか、または体重減少を増加させる本開示の方法は、任意の特定の作用機構によって何等限定されない。それにもかかわらず、本明細書に開示する方法による低下したＦｃ（γ）受容体結合性抗ＣＤ３抗体またはそのＣＤ３結合性フラグメントによるＴ細胞の治療のいくつかの薬力学的（ＰＤ）効果が観察可能である。便宜上、これらの低下したＦｃ（γ）受容体結合性抗ＣＤ３抗体およびＣＤ３結合性フラグメントを、本ＰＫ／ＰＤパラメータの節では、「ＣＤ３結合剤」と呼ぶ。
【００９４】
大まかに、ＣＤ３結合剤の投与後に見られる免疫調節効果を、ある程度重複し得る２つの段階に分けることができる。したがって、このようなＣＤ３結合剤へのＴ細胞（ＣＤ４＋およびＣＤ８＋）の暴露後の初期段階（１時間から約１４日まで）において（インビボおよびインビトロ）、起こる免疫調節効果には、Ｔ細胞の表面上のＣＤ３／ＴＣＲ複合体の発現低下、抗原に対するＴ細胞のアネルギーまたは低応答性の誘導、Ｔ細胞のアポトーシスの誘導、およびＴ細胞（ＣＤ４＋Ｔ細胞およびＣＤ８＋Ｔ細胞）の数の減少が含まれる。インビトロ暴露に関して、Ｆｃ（γ）受容体に結合する能力が減少した、固体またはゲル基質（例えば、組織培養ウェル底面またはアガロースビーズ）に結合した抗ＣＤ３抗体およびそのＣＤ３結合性フラグメントは、Ｆｃ（γ）受容体発現細胞の存在下で正常な、野生型Ｆｃ（γ）受容体結合活性を有する抗ＣＤ３抗体と同じように作用するので、この基質結合形態は、「ＣＤ３結合剤」（上で定義した）と認定しない。暴露後の後期段階（１日から１６週以上まで）では、細胞表面ＣＤ２５（すなわち、ＣＤ２５＋）およびＦｏｘＰ３転写因子（ＦｏｘＰ３＋）の両方を発現している免疫抑制ＣＤ４＋Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）のレベルは、増加していることが分かる。特に、ＣＤ８＋、ＣＤ２５＋およびＦｏｘＰ３＋細胞の増加は見られない。これらの事象のいくつかまたは全ては相互に関係している。
【００９５】
一般的にＦａｓ／Ｆａｓリガンド経路による、ＣＤ３結合剤への暴露の結果としてのアポトーシスを受けるＴ細胞は、暴露前に抗原によって活性化された（および細胞周期を進行している）ものであり、休止Ｔ細胞ではない。細胞周期のＳ〜Ｇ２期のＴ細胞はこの種のアポトーシスに特に感受性である。第１段階に見られるＣＤ４＋およびＣＤ８＋Ｔ細胞の数の減少は、Ｔ細胞の再輸送（例えば、血液からリンパ系組織および／または標的臓器へ）、および比較的小さい程度で、上記アポトーシスを反映しているように見える。
【００９６】
アポトーシスを受けなかったＴ細胞の抗原応答性の初期低下は、ある程度、Ｔ細胞の表面上のＣＤ３／ＴＣＲ発現低下と相関する。それにもかかわらず、Ｔ細胞の抗原応答性の劇的な低下が、細胞表面ＴＣＲの有意なレベルにもかかわらず観察される状況が存在する（例えば、その開示の全体が参照により本明細書に組み込まれている、Ｓｃｈｗａｒｔｚ（２００３）Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２１：３０５〜３３４参照）。これらの知見は、ＣＤ３／ＴＣＲ結合剤に暴露されたＴ細胞の抗原低応答性が、少なくとも部分的にＣＤ３／ＴＣＲ複合体の発現低下が原因であるが、活性ＣＤ３／ＴＣＲを介したアネルギー誘導などの他の効果も原因であるようであることを示している。低用量のＣＤ３結合剤へのＴ細胞の一過的暴露は、Ｔ細胞の一過的なアネルギーもしくは抗原低応答性および細胞表面ＣＤ３／ＴＣＲ発現低下（暴露の２４時間以内で完全に回復する）を生じさせる一方で、やや高用量への長期暴露は、永久ではないにしても、はるかに長いアネルギーまたは抗原低応答性を生じさせる（例えば、その開示の全体が参照により本明細書に組み込まれている、Ａｎａｓｅｔｔｉ等（１９９０）Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１７２：１６９１〜１７００、およびＦｏｒｍａｎ等（２００９）Ｉｍｍｕｎｅ  Ｐｒｉｖｉｌｅｇｅ  ａｎｄ  Ｔｏｌｅｒａｎｃｅ−Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ．Ｉｎ：Ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  ｆｏｒ  Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ、Ｍ．Ｌｉｔｔｌｅ編、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ、３５０〜３６９頁参照）。ＣＤ３結合剤に反応したＣＤ３／ＴＣＲの発現低下は、結合剤によるＣＤ３／ＴＣＲ複合体のマスキングよりも、主としてＣＤ３結合剤：ＣＤ３／ＴＣＲ複合体の内部移行が原因であるように見える。
【００９７】
ＣＤ３結合剤への暴露の結果として起こる上に示した一過的効果（Ｔ細胞のアネルギーもしくは抗原低応答性および細胞表面ＣＤ３／ＴＣＲ発現低下）は、反復用量（例えば、１日基準で）を投与する場合でさえ見られる。アネルギー／抗原低応答性および細胞表面ＣＤ３／ＴＣＲ発現低下は、第１投与後に起こるが、両者のレベルは、第２投与の時までに正常（すなわち、第１投与前のレベル）に戻る。はるかに高用量が投与されるおよび／または細胞がはるかに長期間ＣＤ３結合剤に暴露される場合を除いては、その後の投与全ての後で同じ効果が見られる。これらのパラメータの減少および増加のこのパターンを、本明細書では、「鋸歯パターン」と呼ぶ。興味深いことに、ＣＤ４＋およびＣＤ８＋Ｔ細胞の両者のレベルに関して、鋸歯パターンが見られるが、ＣＤ３結合剤のクール中における細胞の総数の全体的な減少を伴う（例えば、実施例２〜４参照）。したがって、各連続的投与後、投与後の細胞数の初期減少後に見られるリバウンドは、直前の投与後よりも低いレベルとなる。
【００９８】
上に示すように、Ｆｃ（γ）受容体への減少した結合能力を有するこれらのＣＤ３結合剤による、Ｔ細胞のアネルギーまたは抗原低応答性の誘導は、Ｔ細胞の弱いまたは不完全な活性化を生じさせる改変ペプチドリガンド（ＡＰＬ）のものに類似している（例えば、その開示の全体が参照により本明細書に組み込まれている、Ｓｌｏａｎ−Ｌａｎｃａｓｔｅｒ等（１９９３）Ｎａｔｕｒｅ  ３６３：１５６〜１５９；Ｓｌｏａｎ−Ｌａｎｃａｓｔｅｒ等（１９９４）Ｃｅｌｌ  ７９：９１３〜９２２、およびＭａｄｒｅｎａｓ等（１９９５）２６７：５１５〜５１８参照）。ＣＤ３結合剤に誘導されるアネルギー誘導の１つの有力な機構は、細胞表面１価ＣＤ３／ＴＣＲ複合体に対する細胞表面ＣＤ３／ＴＣＲ多量体クラスターの相対的な割合の減少を伴う。Ｔ細胞上のＣＤ３／ＴＣＲ複合体は、１価ユニットおよび多価クラスターの両方として生じ、後者は広範囲の多様性で存在しており（２種から２０種を超えるＣＤ３／ＴＣＲモノマー）、各場合のモノマーはＴＣＲαおよびβ鎖（またはＴＣＲγおよびδ鎖）ならびに１本のＣＤ３δ、２本のＣＤ３ε、１本のＣＤ３γおよび２本のＣＤ３ζ鎖（例えば、その開示の全体が参照により本明細書に組み込まれている、Ａｌａｒｃｏｎ等（２００６）ＥＭＢＯ  Ｒｅｐｏｒｔｓ  ７：４９０〜４９５、およびＳｃｈａｍｅｌ等（２００５）Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．２０２（４）：４９３〜５０３参照）を含んでいる。したがって、Ｔ細胞を増加する濃度のＣＤ３結合剤に暴露することにより、より強い抗体結合力のＣＤ３／ＴＣＲ多量体クラスターの相対レベルが減少し、より弱い抗体結合力のＣＤ３／ＴＣＲ１価ユニットが残り、それによって潜在的なＣＤ３／ＴＣＲシグナル強度およびＴ細胞応答性が減少する。暴露後に残る多量体のレベルが低いほど、新しい多量体を合成するおよび／または単量体ユニットを多価複合体に転換することによって、特定のＴ細胞が十分な活性化シグナル強度応答性を回復するのにより長い時間がかかる。この現象はまた、動物（例えば、ヒト）が、本明細書に開示するように傾斜期間を含む投与レジメンを投与される場合に観察される「コンディショニング」効果を説明することができる。理論に制限されるものではないが、コンディショニングは、調節するのには十分であるが活性化するのには十分ではない低傾斜用量の結果として生じ、その後により大きい活性化用量が投与レジメン中の後期に与えられると、シグナル強度は相対的に低い応答およびアネルギーを弱くまたは不完全に導くと仮定される。ある決定的なＣＤ３結合剤の濃度および／またはＣＤ３結合剤へのＴ細胞の暴露の長さにおいて、Ｔ細胞は、極めて長期間、おそらくその寿命にわたって、アネルギーにされる。アネルギー誘導に対するＴ細胞の相対的感受性は、１価ＣＤ３／ＴＣＲユニットに対する多量体ＣＤ３／ＴＣＲクラスターの相対数およびクラスター中の単量体ユニットの相対数を含むいくつかの因子に依存しうる。
【００９９】
ＣＤ３結合剤に対するＣＴ４＋Ｔ細胞の応答において後で起こるＣＤ４＋Ｔｒｅｇの誘導は、１型糖尿病（インスリン依存性糖尿病（ＩＤＤＭ））、乾癬、多発性硬化症および関節リウマチなどの自己免疫疾患を含む免疫関連（特にＴ細胞媒介）疾患に対する、ＣＤ３結合剤の長期の有益な効果において、比較的重要であるようである。これらの誘導は、恐らく、上記の低応答性（または完全にアネルギー化した）Ｔ細胞ならびに樹状細胞などの抗原提示細胞によって産生される因子（例えば、トランスフォーミング増殖因子β（ＴＧＦ−β））、および／またはこれらの細胞による細胞−細胞相互作用を伴い、Ｔｒｅｇ前駆細胞それ自体のＣＤ３結合剤との接触は必ずしも必要としない。
【０１００】
上記考察に照らして、低応答性および／またはアネルギー、アポトーシス、ＣＤ４＋およびＣＤ８＋Ｔ細胞の数の減少、細胞表面ＣＤ３／ＴＣＲ発現低下、ならびに標的Ｔ細胞（例えば、ＣＤ３結合剤が結合するＣＤ４＋およびＣＤ８＋Ｔ細胞）中の（１価ＣＤ３／ＴＣＲユニットに比べた）多価ＣＤ３／ＴＣＲクラスターの相対レベルの下方調節を誘導する方法を提供する。また、ＣＤ４＋、ＣＤ２５＋、ＦｏｘＰ３＋Ｔｒｅｇ細胞を誘導する方法も提供する。これらの方法全ては、インビボまたはインビトロのいずれかで、標的Ｔ細胞をＣＤ３結合剤に暴露することを含む。暴露がインビトロである場合、ＣＤ３結合剤は、固体またはゲル基質（上記参照）に結合しているよりもむしろ溶液中にある。Ｔｒｅｇ細胞の誘導において、Ｔｒｅｇの前駆体は、必ずしもそうではないが、標的Ｔ細胞（上で使用する用語）であってよい。さらに、ＣＤ３結合剤は、確立したＣＤ４＋ＣＤ２５＋ＦｏｘＰ３＋Ｔｒｅｇに結合し、それによってこれらの抑制活性を増強することができる。インビボ暴露を行うための投与およびスケジュールレジメンならびに投与方法は、本明細書に開示するもののいずれかであってよく、これらの方法を適用することができる被験体も同様である。
【０１０１】
標的Ｔ細胞はより一般的なＣＤ４＋Ｔ細胞であるが、これらはＣＤ８＋Ｔ細胞であってもよいことが理解される。さらに、ＣＤ４＋およびＣＤ８＋エフェクターＴ細胞（例えば、疾患過程に関与する病原性Ｔ細胞）は、ＣＤ４＋ＣＤ２５＋ＦｏｘＰ３＋Ｔｒｅｇの抑制活性の対象となる。しかしながら、ＣＤ２５＋、ＦｏｘＰ３＋Ｔｒｅｇそれ自体はＣＤ４＋であり、ＣＤ８＋ではないことが理解される。ＣＤ３／ＴＣＲ発現低下は、完全（１００％）または部分的（例えば、少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％もしくは９８％またはこれら以下）であり得る。多価ＣＤ３／ＴＣＲクラスター（すなわち、２種以上のＣＤ３／ＴＣＲ複合体ユニット（上記参照）を含むユニット）の数の下方調節は、同様に完全または部分的であり得る。アネルギーＴ細胞は、抗原に対して、ＣＤ３結合剤に暴露していないＴ細胞が有したであろう応答性、または同じＣＤ４／ＣＤ８細胞表面マーカーならびに前暴露に関連するもしくはそれを欠く当技術分野で既知の他のマーカーを有するＴ細胞の平均応答性に比べて、実質的にほとんど応答性を有さない（すなわち、５％未満）ものである。Ｔ細胞は、ナイーブＴ細胞（すなわち、抗原に決して前暴露していないもの）、活性化Ｔ細胞（すなわち、抗原に暴露したＴ細胞で、種々のＴ細胞活性、例えば、増殖、細胞傷害活性およびサイトカイン産生、のいずれかを示すＴ細胞）、またはメモリーＴ細胞（すなわち、抗原に暴露したＴ細胞で、同一抗原に応答する増強した能力を有しており、活性化細胞表現型を必ずしも示さないＴ細胞）であり得る。ナイーブＴ細胞に陽性に（＋）または陰性に（−）関連する細胞表面マーカーには、ＣＤ４５ＲＡ＋、ＣＤ２６Ｌ＋、ＣＤ４５編集アイソフォーム（ＣＤ４５ＲＢ、ＣＤ４５ＲＣ、ＣＤ４５ＲＡＢ、ＣＤ４５ＲＡＣ、ＣＤ４５ＲＢＣ、ＣＤ４５ＲＯ、ＣＤ４５Ｒ（ＡＢＣ））−、ＣＤ２５−、ＣＤ４４−およびＣＤ６９−が含まれる。活性化Ｔ細胞に陽性に（＋）関連する細胞表面マーカーには、ＣＤ２５＋、ＣＤ６９＋、ＨＬＡ−ＤＲ＋、ＣＤ３８＋およびＧＩＴＲ＋が含まれる。メモリーＴ細胞は、３つの広いカテゴリーに入り、これらは以下のように分類される：セントラルメモリーＴ細胞（メモリー幹細胞）（ＴＣＭ）（Ｌ−セレクチン＋、ケモカイン受容体ＣＣＲ７＋およびインターロイキン（ＩＬ）−２を産生する（ＩＬ−２）が、ＩＬ−４もしくはインターフェロンγ（ＩＦＮ−γ）は産生しない）；エフェクターメモリーＴ細胞（ＴＥＭ）および密接に関連するエフェクターメモリーＴ細胞ＲＡ（ＴＥＭＲＡ）（Ｌ−セレクチン−、ＣＣＲ７−ならびにＩＬ−４およびＩＦＮ−γを産生する）。
【０１０２】
薬物動態（ＰＫ）データに関して、いくつかの臨床試験（表１参照）から集めたデータを使用して、対象となるＣＤ３結合剤（オテリキシズマブとしても知られている、ＴＲＸ４抗体）についてのＰＫパラメータを決定することが可能であった。血清オテリキシズマブ濃度対時間を、ミカエリス−メンテン（ＭＭ）飽和性消失を使用した１分画モデルによって記載した：
【数１】
2013508391.tif 000002
（式中、Ｃｐはオテリキシズマブの血清濃度であり、Ｖｄは分布容積であり、Ｖｍａｘは消失過程の容量であり、Ｋｍは親和性定数または消失速度がＶｍａｘの２分の１に達する血清オテリキシズマブ濃度である）。
【表１】
2013508391.tif 000003
【０１０３】
試験Ｉ（表１）では、オテリキシズマブを６回投与した。群Ａでは、オテリキシズマブ濃度は投与の６日間にわたって大体一定のままであったが、群Ｂでは、この濃度はわずかに増加し、薬物の蓄積を示唆した。
【０１０４】
試験ＩＩ（表１）では、オテリキシズマブを１回だけ投与した。薬物投与後２４時間にわたって、広域サンプリングを行った。１ｍｇおよび２ｍｇの用量について、濃度は、約０．２日でＬＬＱ（定量下限）未満まで減少した。４ｍｇの用量について、ＬＬＱを超える濃度は０．８日まで観察された。数人の被験体は、非常に早い第１段階で二相性の減少を示した。
【０１０５】
試験ＩＩＩ（表１）では、オテリキシズマブを８日間まで毎日投与した。用量は、試験ＩおよびＩＩよりも実質的に低かったので、結果として、大半の（８３％）濃度はＬＬＱ未満であった。入手可能なＰＫデータの量が限られるために、ＰＫプロファイルを回復するためにＰＫおよびＰＤ（薬力学的）データの同時分析が必要であった。モデル構築プロセスは線形ＰＫから始めたが、分布容積の個々の経験的ベイズ推定値は、用量依存的であり、非線形性を示唆した。したがって、ＭＭ消失を使用して、モデルの実質的な改善を得た。このような動態パラメータはＫｍ＝０．９６８μｇ／ｍＬおよびＶｍａｘ＝１．３５μｇ／ｍＬ／日と推定された。試験ＩＩＩで観察されたものなどの低濃度では、オテリキシズマブは、消失速度定数ｋｅｌ＝Ｖｍａｘ／Ｋｍ＝１．３９日−１で直線的に推定された。高濃度では、消失は飽和していた。Ｖｄは、約７６％の被験体間変動性で１３．９Ｌと推定された。
【０１０６】
インタクト抗体の静脈内投与後に、血清からの二相性消失が通常観察される。インタクト抗体は、主として腎臓、肺および肝臓などの高潅流臓器に急速に分布する。分布容積は、通常、血漿量、２〜３Ｌに等しい。オテリキシズマブについては、ＭＭ消失を使用した１分画モデルを仮定して、１３．９ＬのＶｄが決定された。このＶｄ値は、血外への抗体分布または非特異的結合発生を示唆している。抗原結合は、ｍＡｂのＰＫに有意に影響を及ぼし得る。特定のｍＡｂのＰＫを説明するために、標的媒介薬物動態モデルが提案され、首尾よく適用された。オテリキシズマブの場合、ＣＤ３／ＴＣＲ複合体との結合による消失は、そのＰＫに影響を及ぼさなかった。オテリキシズマブ投与後、ＣＤ３／ＴＣＲは、Ｔ細胞表面から下方調節され、リンパ球の一過的輸送および再分布がＣＤ３／ＴＣＲとの結合のために利用可能な受容体の合計プールを減少させる。観察された非線形性を近似するためにＭＭ消失を使用した。親和性定数（Ｋｍ＝０．９６８μｇ／ｍＬ）は、試験Ｉで観察される濃度などの高濃度でＰＫが非線形になり得ることを示唆している。試験ＩＩＩおよびある程度試験ＩＩで使用された用量範囲について、薬物は、１．３９日−１のｋｅｌおよび０．５０日の対応する半減期の線形条件下で消失する。インタクトヒトＩｇＧ１は、新生児Ｆｃ受容体（ＦｃＲｎ）による異化作用からの保護および再利用のために、約３週間の長い半減期を示す。オテリキシズマブについては、半減期ははるかに短く、グリコシル化部位のみを排除し、Ｆｃ領域の空間配置を変化させるＦｃ領域中の単一アミノ酸置換がおそらく原因で、この保護経路が活性でないことを示唆している。
【０１０７】
上記ＰＫの考察を考慮して、特定の実施形態では、本開示は、ＣＤ３結合剤（上記参照）およびこれを含む医薬組成物を提供する。ＣＤ３結合剤は、少なくとも０．９６８μｇ／Ｍｌの親和性定数（Ｋｍ）でヒトＣＤ３に結合する抗体（またはそのＣＤ３結合性フラグメント）であり、約１．３９日−１のｋｅｌを有することができる。さらに、ヒトに投与する場合、その半減期は約０．５０日であり得る。
【０１０８】
ＣＤ３結合剤は、高濃度（１日当たり約８ｍｇ〜約４８ｍｇ）で非線形性ＰＫを示すことができ、低濃度（１日当たり約０．１〜約２１ｍｇ）で線形性ＰＫを示すことができる。ＣＤ３結合剤の他の特徴は、オテリキシズマブ（ＴＲＸ４）について本明細書に記載するものであり得る。さらに、ＣＤ３結合剤は、本明細書に記載する方法および被験体のいずれかに使用することができる。
【０１０９】
特定の実施形態では、動物で（例えば、５日目）または投与レジメンの後期で観察される病原性効果は、動物が異なる投与レジメンを投与された場合の日に観察される病原性効果に比べて減少するまたは消失する。本明細書で使用する用語「病原性効果」とは、所与の投与レジメンから直接的にまたは間接的に生じる任意の有害効果を指す。病原性効果は、例えば、増加したサイトカイン放出、（エプスタイン−バーウイルス）ＥＢＶ活性化または免疫原性であり得る。特定の実施形態では、異なる投与レジメンは傾斜期間を欠く。特定の実施形態では、異なる投与レジメンは、異なる投与レジメンの１日目または２日目のいずれかに０．５ｍｇを超える用量を含んでなる。
【０１１０】
特定の実施形態では、体重増加を減少させるか、または体重減少を増加させるための本明細書に開示する投与レジメンは、Ｆｃ（γ）受容体との結合の低下を示さない抗ＣＤ３抗体または抗原結合性フラグメントの同等量の投与レジメンを投与される動物に比べて、少なくとも１種のサイトカインの放出のレベルの減少を生じさせる。例えば、少なくとも１種のサイトカインの放出は、少なくとも５０％、例えば、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％またはそれより大きく減少し得る。特定の実施形態では、このようなサイトカインは、限定するものではないが、ＩＬ２、ＩＬ６、ＩＬ１０、ＩＦＮ−γおよび／または（腫瘍壊死因子）ＴＮＦ−αを含む炎症性サイトカインであり得る。サイトカインに加えて、本文書の投与レジメンは、サイトカインについて上に記載したのと同じ様式で、トリプターゼなどの酵素の放出を減少させることができる。当業者は、他の炎症性サイトカインを把握しており、本明細書に開示する投与レジメンのいずれかを投与された被験体中のそれらのレベルを測定することができる。
免疫関連疾患
【０１１１】
特定の実施形態では、本明細書に開示する抗ＣＤ３抗体または抗原結合性フラグメントの投与レジメンは、免疫関連疾患を患っているＢＭＩが約２７以上のヒトに投与することができる。このような実施形態では、前記ヒトは、２７未満のＢＭＩを有するヒトに比べて、または投与レジメンを受けていないヒトに比べて、体重増加の減少または体重減少の増加を示す。本明細書で使用する用語「免疫関連疾患」とは、少なくとも１種の異常な免疫現象に関連する疾患を指す。例えば、１つのクラスの免疫関連疾患は、自己免疫疾患を含んでなる。自己免疫疾患は、典型的には、被験体の免疫系が、被験体の１種または複数の成分（細胞、組織もしくは細胞／組織遊離分子）に対して活性化される、ならびに攻撃、例えば、外来性の細菌、ウイルスおよび他の感染因子またはがん細胞の代わりに、その被験体自身の臓器、組織または細胞を攻撃する場合に生じる。全ての哺乳動物被験体がある程度自己免疫を示すが、免疫系が正常な自己免疫を制御し抑制するので、このような自己免疫は、正常には疾患状態をもたらさない。自己免疫疾患は、免疫系の制御の破壊が存在する場合に発達する。自己免疫疾患は、免疫系によって認識される被験体の細胞の分子変化が起こり、免疫系が変化した細胞を「外来性」と認識する場合にも生じ得る。
【０１１２】
免疫関連疾患の別の例は、臓器、組織または細胞移植の効果と関連する疾患である。被験体中に移植された細胞は、その表面上に被験体の内在性細胞と同じ抗原をめったに示さない。したがって、移植被験体の免疫系は通常、その外来性細胞を攻撃および拒絶する。この免疫攻撃を抑制または減少させるために、特定の免疫抑制剤が典型的に使用されるが、このような薬物は通常、例えば、免疫応答の低下の結果としての日和見感染症を発達させるリスクを含む望ましくない副作用を生じさせる。ひどい場合では、移植された臓器への免疫系の攻撃は、臓器不全、または例えば、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）（移植片（例えば、骨髄）は免疫系エフェクター細胞（例えば、エフェクターＴ細胞）またはその前駆体を含む）などのより深刻な全身合併症につながり得る。
【０１１３】
代表的な免疫関連疾患には、限定するものではないが、アドレナリン作動薬剤耐性、円形脱毛症、強直性脊椎炎、抗リン脂質症候群、自己免疫性アジソン病、副腎の自己免疫疾患、アレルギー性脳脊髄炎、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性肝炎、自己免疫性炎症性眼疾患、自己免疫性新生児血小板減少症、自己免疫性好中球減少症、自己免疫性卵巣炎および精巣炎、自己免疫性血小板減少症、自己免疫性甲状腺炎、ベーチェット病、水疱性類天疱瘡、心筋症、開心後症候群（ｐｏｓｔ  ｃａｒｄｉｏｔｏｍｙ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、セリアック病性皮膚炎、慢性活動性肝炎、慢性疲労免疫不全症候群（ＣＦＩＤＳ）、慢性炎症性脱髄性多発神経炎、チャーグ−ストラウス症候群、瘢痕性類天疱瘡、ＣＲＥＳＴ症候群、寒冷凝集素症、クローン病、デンスデポジット病、臓器移植による効果に関連する疾患、円板状ループス、混合型クリオグロブリン血症、線維筋痛−線維筋炎、糸球体腎炎（例えば、ＩｇＡ腎症）、グルテン過敏性腸症、グッドパスチャー症候群、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）、グレーブス病（例えば、グレーブス甲状腺炎およびグレーブス眼症を含む）、ギランバレー、甲状腺機能亢進症（すなわち、橋本甲状腺炎）、特発性肺線維症、特発性アジソン病、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、ＩｇＡ腎症、インスリン抵抗性症候群、若年性関節炎、扁平苔癬、エリテマトーデス、メニエール病、メタボリックシンドリーム、混合性結合組織病、多発性硬化症、重症筋無力症、心筋炎、糖尿病（例えば、１型糖尿病または２型糖尿病）、神経炎、他の内分泌腺不全、尋常性天疱瘡、悪性貧血、結節性多発動脈炎、多発性軟骨炎、多腺性内分泌障害、多腺性症候群、リウマチ性多発筋痛症、多発性筋炎および皮膚筋炎、心筋梗塞後、原発性無ガンマグロブリン血症、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、乾癬性関節炎、レイノー現象、再発性多発性軟骨炎、ライター症候群、リウマチ性心疾患、リウマチ性関節炎、サルコイドーシス、強皮症、シェーグレン症候群、全身硬直症候群、全身性エリテマトーデス、高安動脈炎、側頭動脈炎／巨細胞性動脈炎、潰瘍性大腸炎、蕁麻疹、ブドウ膜炎、ブドウ膜炎眼炎、疱疹状皮膚炎などの脈管炎、白斑ならびにウェゲナー肉芽腫症が含まれる。
【０１１４】
肥満の負の側面には、限定するものではないが、低度の炎症、インスリン抵抗性、脂質異常、慢性炎症状態、腹部肥満および心血管疾患が含まれる。特定の実施形態では、本明細書に開示する方法のいずれかを使用して、このような負の側面を治療することができる。
抗ＣＤ３抗体およびその抗原結合性フラグメント
【０１１５】
種々の抗ＣＤ３抗体またはその抗原結合性フラグメントのいずれかを、体重増加を減少させるか、または体重減少を増加させるための本明細書に開示する投与レジメンで使用することができる。特定の実施形態では、抗ＣＤ３抗体または抗原結合性フラグメントは、ヒト抗体または抗原結合性フラグメントである。特定の実施形態では、抗ＣＤ３抗体または抗原結合性フラグメントは、非ヒト抗体または抗原結合性フラグメント、例えば、マウスもしくはラット抗ＣＤ３抗体または抗原結合性フラグメントである。特定の実施形態では、抗ＣＤ３抗体または抗原結合性フラグメントは、ヒト重鎖および／または軽鎖定常領域を含むという点でキメラである。特定の実施形態では、抗ＣＤ３抗体または抗原結合性フラグメントは、非ヒト（例えば、マウス、ラットもしくはハムスター）重鎖および／または軽鎖の相補性決定領域（ＣＤＲ）と共に、可変領域中に１つまたは複数のヒトフレームワーク領域を含むという点でヒト化されている。特定の実施形態では、抗ＣＤ３抗体は、モノクローナルである。特定の実施形態では、抗ＣＤ３抗原結合性フラグメントは、モノクローナル抗体から得られる（例えば、そのヒンジ領域で切断して、Ｆ（ａｂ’）２フラグメントを産生する）。特定の実施形態では、抗ＣＤ３抗体は、その各々が同一抗原に結合する複数の異なる抗体を含んでなる、ポリクローナル抗ＣＤ３抗体集団である。特定の実施形態では、抗原結合性フラグメントは、ポリクローナル抗ＣＤ３抗体集団から得られる。
【０１１６】
特定の実施形態では、抗原結合性フラグメントは、Ｆａｂフラグメント、Ｆ（ａｂ’）２フラグメント、ｓｃＦｖフラグメント、二重特異性抗体、線状抗体、二重特異性、三重特異性および多特異性抗体（例えば、二重特異性抗体、三重特異性抗体、四重特異性抗体）などの多特異性抗原結合性フラグメント、小型抗体、キレート環形成組換え抗体、トリボディもしくはバイボディ、イントラボディ、ナノボディ、小モジュール免疫薬剤（ＳＭＩＰ）、結合ドメイン免疫グロブリン融合タンパク質、ラクダ化抗体またはＶＨＨ含有抗体である。
【０１１７】
特定の実施形態では、本明細書に開示する投与レジメンの１つまたは複数で使用される抗ＣＤ３抗体または抗原結合性フラグメントは、ヒトＣＤ３に結合する。種々の抗ヒトＣＤ３抗体およびフラグメントが当技術分野で既知である。このような抗ＣＤ３抗体およびフラグメントは、例えば、治療する動物がヒトである場合に有用である。特定の実施形態では、本明細書に開示する投与レジメンの１つまたは複数で使用される抗ＣＤ３抗体または抗原結合性フラグメントは、非ヒトＣＤ３に結合する。例えば、非ヒト哺乳動物は、その動物中に存在するＣＤ３に結合する抗ＣＤ３抗体または抗原結合性フラグメントを投与され得る。種々の非ヒト哺乳動物のいずれかは既知であり、このような動物中に存在するＣＤ３に結合する抗ＣＤ３抗体または抗原結合性フラグメントを投与され得る。非限定的な例には、イヌ、ネコ、雌ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、マウス、ラットおよびハムスターが含まれる。抗ＣＤ３抗体および抗原結合性フラグメントは、同じ種であっても異なる種であってもよい。さらに、これらは、本明細書に記載するキメラ抗体およびヒト化抗体と類似していてもよい。したがって、例えば、ウマを治療する場合、ＣＤ３抗体または抗原結合性フラグメントは、別の種（例えば、マウス、ラット、ハムスターもしくはヒト）の重鎖および／または軽鎖可変領域ならびにウマの重鎖および／または軽鎖定常領域（キメラ重鎖および／または軽鎖）を含むことができる。あるいは、重鎖および／または軽鎖は、ウマ（ヒト化重鎖および軽鎖のウマ類似体）である重鎖および／または軽鎖の残りの部分と共に、別の種（上記のような）からの全ＣＤＲを含むことができる。さらに、重鎖または軽鎖は、キメラ型であってよく、他の鎖は、ヒト化鎖のウマ類似体であってよい。同じ原理が上記の代表的な種のいずれかで使用するための抗ＣＤ３抗体および抗原結合性フラグメントに当てはまる。
【０１１８】
特定の実施形態では、本明細書に開示する投与レジメンの１つまたは複数で使用される抗ＣＤ３抗体または抗原結合性フラグメントは、ＣＤ３εポリペプチド、例えば、ヒトＣＤ３εポリペプチドに結合する。特定の実施形態では、本明細書に開示する投与レジメンの１つまたは複数で使用される抗ＣＤ３抗体または抗原結合性フラグメントは、ＣＤ３γポリペプチド、例えば、ヒトＣＤ３γポリペプチドに結合する。特定の実施形態では、本明細書に開示する投与レジメンの１つまたは複数で使用される抗ＣＤ３抗体または抗原結合性フラグメントは、ＣＤ３δポリペプチド、例えば、ヒトＣＤ３δポリペプチドに結合する。特定の実施形態では、本明細書に開示する投与レジメンの１つまたは複数で使用される抗ＣＤ３抗体または抗原結合性フラグメントは、ＣＤ３ζポリペプチド、例えば、ヒトＣＤ３ζポリペプチドに結合する。
【０１１９】
特定の実施形態では、本明細書に開示する投与レジメンの１つまたは複数で使用される抗ＣＤ３抗体または抗原結合性フラグメントは、オテリキシズマブ、ヒト化非グリコシル化抗体である。ＴＲＸ４としても知られているオテリキシズマブは、配列番号１［ＥＶＱＬＬＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＳＦＰＭＡＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＳＴＩＳＴＳＧＧＲＴＹＹＲＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＫＦＲＱＹＳＧＧＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＡＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＤＥＬＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ］に示す配列を有する重鎖、および配列番号２［ＤＩＱＬＴＱＰＮＳＶＳＴＳＬＧＳＴＶＫＬＳＣＴＬＳＳＧＮＩＥＮＮＹＶＨＷＹＱＬＹＥＧＲＳＰＴＴＭＩＹＤＤＤＫＲＰＤＧＶＰＤＲＦＳＧＳＩＤＲＳＳＮＳＡＦＬＴＩＨＮＶＡＩＥＤＥＡＩＹＦＣＨＳＹＶＳＳＦＮＶＦＧＧＧＴＫＬＴＶＬＲＱＰＫＡＡＰＳＶＴＬＦＰＰＳＳＥＥＬＱＡＮＫＡＴＬＶＣＬＩＳＤＦＹＰＧＡＶＴＶＡＷＫＡＤＳＳＰＶＫＡＧＶＥＴＴＴＰＳＫＱＳＮＮＫＹＡＡＳＳＹＬＳＬＴＰＥＱＷＫＳＨＲＳＹＳＣＱＶＴＨＥＧＳＴＶＥＫＴＶＡＰＴＥＣＳ］に示す配列を有する軽鎖を含んでなる。特定の実施形態では、本明細書に開示する投与レジメンの１つまたは複数で使用される抗ＣＤ３抗体または抗原結合性フラグメントは、配列番号３［ＥＶＱＬＬＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＳＦＰＭＡＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＳＴＩＳＴＳＧＧＲＴＹＹＲＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＫＦＲＱＹＳＧＧＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ］に示すような、オテリキシズマブの重鎖可変領域を含んでなる。特定の実施形態では、本明細書に開示する投与レジメンの１つまたは複数で使用される抗ＣＤ３抗体または抗原結合性フラグメントは、配列番号４［ＤＩＱＬＴＱＰＮＳＶＳＴＳＬＧＳＴＶＫＬＳＣＴＬＳＳＧＮＩＥＮＮＹＶＨＷＹＱＬＹＥＧＲＳＰＴＴＭＩＹＤＤＤＫＲＰＤＧＶＰＤＲＦＳＧＳＩＤＲＳＳＮＳＡＦＬＴＩＨＮＶＡＩＥＤＥＡＩＹＦＣＨＳＹＶＳＳＦＮＶＦＧＧＧＴＫＬＴＶＬＲ］に示すような、オテリキシズマブの軽鎖可変領域を含む。
【０１２０】
特定の実施形態では、本明細書に開示する投与レジメンの１つまたは複数で使用される抗ＣＤ３抗体または抗原結合性フラグメントは、オテリキシズマブの１つまたは複数の相補性決定領域（ＣＤＲ）を含んでなる。例えば、抗ＣＤ３抗体または抗原結合性フラグメントは、以下の１つまたは複数を含むことができる：配列番号５［ＳＦＰＭＡ］に示すようなアミノ酸配列を含んでなるオテリキシズマブ重鎖可変相補性決定領域１（ＶＨ  ＣＤＲ１）、配列番号６［ＴＩＳＴＳＧＧＲＴＹＹＲＤＳＶＫＧ］に示すようなアミノ酸配列を含んでなるオテリキシズマブ重鎖可変相補性決定領域２（ＶＨ  ＣＤＲ２）、配列番号７［ＦＲＱＹＳＧＧＦＤＹ］に示すようなアミノ酸配列を含んでなるオテリキシズマブ重鎖可変相補性決定領域３（ＶＨ  ＣＤＲ３）、配列番号８［ＴＬＳＳＧＮＩＥＮＮＹＶＨ］に示すようなアミノ酸配列を含んでなるオテリキシズマブ軽鎖可変相補性決定領域１（ＶＬ  ＣＤＲ１）、配列番号９［ＤＤＤＫＲＰＤ］に示すようなアミノ酸配列を含んでなるオテリキシズマブ軽鎖可変相補性決定領域２（ＶＬ  ＣＤＲ２）または配列番号１０［ＨＳＹＶＳＳＦＮＶ］に示すようなアミノ酸配列を含んでなるオテリキシズマブ軽鎖可変相補性決定領域３（ＶＬ  ＣＤＲ３）。特定の実施形態では、抗ＣＤ３抗体または抗原結合性フラグメントは、配列番号５〜１０に示すアミノ酸配列を含んでなる相補性決定領域の各々を含んでなる。
【０１２１】
本明細書に記載する方法で使用するための抗ＣＤ３抗体またはその抗原結合性フラグメントは、軽鎖および重鎖の任意の組み合わせ、軽鎖および重鎖可変領域の任意の組み合わせ、ならびに上記軽鎖および重鎖ＣＤＲの任意の組み合わせを含むことができる。
【０１２２】
特定の実施形態では、本明細書に開示する投与レジメンの１つまたは複数で使用される抗ＣＤ３抗体または抗原結合性フラグメントは、少なくとも１つのクラスのＦｃ（γ）受容体との結合の低下を示す。特定の実施形態では、少なくとも１つのクラスのＦｃ（γ）受容体との修飾された抗ＣＤ３抗体または抗原結合性フラグメントの結合は、ＯＫＴ３抗体によって示される結合に比べて低下している。ＯＫＴ３は、当業者に周知のマウス抗体である。ＯＫＴ３は、ＣＤ３抗原に結合し、種々の商業的供給源（例えば、ｗｗｗ．ｅｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ．ｃｏｍのｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ（商標））から入手可能である。さらに、ＯＫＴ３抗体を発現するハイブリドーマ細胞株は、ＡＴＣＣ番号ＣＲＬ−８００１で寄託されている。特定の実施形態では、本明細書に開示する投与レジメンの１つまたは複数で使用される抗ＣＤ３抗体または抗原結合性フラグメントは、ＯＫＴ３抗体で観察される結合に比べて、少なくとも１つのクラスのＦｃ（γ）受容体との結合の少なくとも２５％の低下を示す。例えば、抗ＣＤ３抗体または抗原結合性フラグメントは、少なくとも２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％またはそれより大きい結合の低下を示し得る。
【０１２３】
特定の実施形態では、少なくとも１つのクラスのＦｃ（γ）受容体との修飾された抗ＣＤ３抗体または抗原結合性フラグメントの結合は、その全体が参照により本明細書に組み込まれている、Ｘｕ等、Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、２００、１６〜２６（２０００）に記載のように、ｈｕＯＫＴ３γ１および／またはｈｕＯＫＴ３γ１（Ａ３１８）抗体によって示される結合に比べて低下している。特定の実施形態では、本明細書に開示する投与レジメンの１つまたは複数で使用される抗ＣＤ３抗体または抗原結合性フラグメントは、ｈｕＯＫＴ３γ１および／またはｈｕＯＫＴ３γ１（Ａ３１８）抗体で観察される結合に比べて、少なくとも１つのクラスのＦｃ（γ）受容体との結合の少なくとも２５％の低下を示す。例えば、抗ＣＤ３抗体または抗原結合性フラグメントは、少なくとも２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％またはそれより大きい結合の低下を示し得る。
【０１２４】
特定の実施形態では、少なくとも１つのクラスのＦｃ（γ）受容体との修飾された抗ＣＤ３抗体または抗原結合性フラグメントの結合は、ＡＴＣＣカタログ番号ＣＲＬ−１６２１で寄託されたＡＲＨ−７７細胞株によって産生されるＩｇＧ１免疫グロブリン分子によって示される結合に比べて低下している。特定の実施形態では、本明細書に開示する投与レジメンの１つまたは複数で使用される抗ＣＤ３抗体または抗原結合性フラグメントは、ＡＴＣＣカタログ番号ＣＲＬ−１６２１で寄託されたＡＲＨ−７７細胞株によって産生されるＩｇＧ１抗体で観察される結合に比べて、少なくとも１つのクラスのＦｃ（γ）受容体との結合の少なくとも２５％の低下を示す。例えば、抗ＣＤ３抗体または抗原結合性フラグメントは、少なくとも２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％またはそれより大きい結合の低下を示し得る。
【０１２５】
特定の実施形態では、本明細書に開示する投与レジメンの１つまたは複数で使用される抗体または抗原結合性フラグメントは、少なくとも１つのクラスのＦｃ（γ）受容体に結合しない（すなわち、検出可能な結合を示さない）。
【０１２６】
特定の実施形態では、少なくとも１つのクラスのＦｃ（γ）受容体との結合の低下を示す抗ＣＤ３抗体またはフラグメントは、結合を低下させる修飾を含んでなる。特定の実施形態では、このような抗体または抗原結合性フラグメントは、重鎖、軽鎖または両鎖内の１つまたは複数のアミノ酸残基で修飾されていてよい。抗体または抗原結合性フラグメントのグリコシル化状態は、１つまたは複数のＦｃ（γ）受容体との結合に影響を及ぼし得る。特定の実施形態では、抗ＣＤ３抗体または抗原結合性フラグメントのグリコシル化は、重鎖、軽鎖または両鎖内の１個または複数個のアミノ酸残基を修飾することによって変化する。例えば、オテリキシズマブは、配列番号１の位置２９７のアスパラギンをアラニンに置換するによって修飾されたヒトＩｇＧ１重鎖定常領域を含んでなる。この修飾は、野生型ＩｇＧ１定常領域を有する抗体分子に比べて、減少した抗体のグリコシル化および主要Ｆｃ受容体との抗体の有意に低下した結合をもたらし、炎症性サイトカイン放出および免疫原性の減少、ならびにエプスタイン−バーウイルス免疫の攪乱の消失につながる。特定の実施形態では、抗ＣＤ３抗体または抗原結合性フラグメントは、配列番号１のアミノ酸位置２９９に相当するアミノ酸位置にアラニンを含んでなる。Ｋａｂａｔの番号付けシステム（Ｋａｂａｔ  ｃａｎｏｎｉｃａｌ  ｎｕｍｂｅｒｉｎｇ  ｓｙｓｔｅｍ）（その全体が参照により本明細書に組み込まれている、Ｋａｂａｔ  ＥＡ、Ｗｕ  ＴＴ、Ｐｅｒｒｙ  Ｈ、Ｇｏｔｔｅｓｍａｎ  ＫおよびＦｏｅｌｌｅｒ  Ｃ．（１９９１）Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ、第５版。ＮＩＨ公開番号第９１−３２４２参照）によると、配列番号１の位置２９９は、ＩｇＧ重鎖のアミノ酸残基番号２９７に相当する。全ＩｇＧ分子は、そのＣγ２ドメインの各々に単一の保存されたＮ−結合型グリコシル化部位を含み、その保存されたグリコシル化部位は、Ｋａｂａｔの番号付けシステムによると、ＩｇＧ重鎖のアミノ酸残基番号２９７に相当する（その全体が参照により本明細書に組み込まれている、Ａｒｎｏｌｄ等、Ｔｈｅ  Ｉｍｐａｃｔ  ｏｆ  Ｇｌｙｃｏｓｙｌａｔｉｏｎ  ｏｎ  ｔｈｅ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ｏｆ  Ｈｕｍａｎ  Ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎｓ、Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００７．２５：２１〜５０、２００７参照）。したがって、特定の実施形態では、このようなＩｇＧ保存グリコシル化部位は、グリコシル化を減少させるか、または除去するために修飾される。
【０１２７】
少なくとも１つのクラスのＦｃ（γ）受容体との結合を低下させる抗ＣＤ３抗体の他のアミノ酸修飾は、当技術分野で既知である。例えば、Ｆｃドメインの位置２３４および２３５の２個のアミノ酸残基が、アラニン残基に修飾されたヒト化ＯＴＫ３由来抗体（ｈＯＫＴ３γ１（ａｌａ−ａｌａ）と呼ぶ）は、その開示の全体が参照により本明細書に組み込まれている、米国特許出願公開第２００７／００７７２４６号および第２００８／００９５７６６号明細書に開示されている。ｈＯＫＴ３γ１（ａｌａ−ａｌａ）抗体は、Ｆｃ（γ）受容体との結合の低下を示すとして記載されている。
【０１２８】
抗ＣＤ３抗体の他の例には、限定するものではないが、ｈＯＫＴ３（ヒト化（ＩｇＧ１またはＩｇＧ４）抗ヒトＣＤ３）、ＨＵＭ２９１（ヒト化（ＩｇＧ２）抗ヒトＣＤ３；ビジリズマブ；ＮＵＶＩＯＮＴＭ）、ＵＣＨＴ１（マウス（ＩｇＧ１）抗ヒトＣＤ３）、Ｌｅｕ４（マウス（ＩｇＧ１）抗ヒトＣＤ３）、５００Ａ２（ハムスター（ＩｇＧ）抗マウスＣＤ３）、ＣＬＢ−Ｔ３／３（マウス（ＩｇＧ２ａ）抗ヒトＣＤ３）、ＢＭＡ０３０（マウス（ＩｇＧ２ａ）抗ヒトＣＤ３）、ＹＴＨ１２．５（ラット（ＩｇＧ２ｂ）抗ヒトＣＤ３）およびＮＩ−０４０１（完全ヒト抗ヒトＣＤ３）が含まれる。当業者は、本明細書に開示する投与レジメンにしたがって使用することができる他の抗ＣＤ３抗体およびその抗原結合性フラグメントを把握していることがある。
【０１２９】
特定の実施形態では、少なくとも１つのクラスのＦｃ（γ）受容体との結合の低下を示す抗ＣＤ３抗体または抗原結合性フラグメントは、Ｆｃドメインのいくつかまたは全てを欠くという点で修飾されている。例えば、ＦａｂフラグメントおよびＦ（ａｂ’）２フラグメントは、Ｆｃドメインのいくつかまたは全てを欠く。
【０１３０】
特定の実施形態では、抗ＣＤ３抗体または抗原結合性フラグメントは、少なくとも１つのクラスのＦｃ（γ）受容体との結合の低下を示すようないくつかの他の方法で修飾される。例えば、抗ＣＤ３抗体または抗原結合性フラグメントは、抗ＣＤ３抗体または抗原結合性フラグメントが少なくとも１つのクラスのＦｃ（γ）受容体に結合するのを防ぐ化学成分の共有結合によって修飾され得る。別の例として、抗ＣＤ３抗体または抗原結合性フラグメントは、抗ＣＤ３抗体または抗原結合性フラグメントが少なくとも１つのクラスのＦｃ（γ）受容体に結合するのを防ぐ化学成分の非共有結合によって修飾され得る。少なくとも１つのクラスのＦｃ（γ）受容体に結合するのを防ぐために、種々の成分のいずれかを、抗ＣＤ３抗体または抗原結合性フラグメントに共有結合または非共有結合させることができる。当業者は、抗体または抗原結合性フラグメントに結合させることができる適当な成分を把握しており、本明細書中の教示にしたがってこのような成分を使用することができる。
【０１３１】
当業者は、少なくとも１つのクラスのＦｃ（γ）受容体との結合の低下を示す抗ＣＤ３抗体およびフラグメントを把握しており、その抗体およびフラグメントは、本明細書に開示する投与レジメンの１つまたは複数で使用することができる。
医薬製剤
【０１３２】
本明細書に記載する抗ＣＤ３抗体または抗原結合性フラグメントは、限定するものではないが、非経口（例えば、静脈内、皮内または皮下）、経口、経鼻、気管支、眼、経皮（局所）、経粘膜、直腸および経膣経路を含む任意の利用可能な経路による送達のために製剤化することができる。抗ＣＤ３抗体または抗原結合性フラグメント含有組成物は、送達剤（例えば、上記のようなカチオン性ポリマー、ペプチド分子輸送体、界面活性剤等）および／または薬学的に許容される担体を含むことができる。本明細書で使用する用語「薬学的に許容される担体」とは、医薬品投与に適合性の、溶媒、分散媒、コーティング、抗菌剤および抗真菌剤、等張剤ならびに吸収遅延剤などを含む。補足の活性化合物も、本明細書に記載する抗ＣＤ３抗体または抗原結合性フラグメントを含んでなる医薬製剤に組み込むことができる。
【０１３３】
医薬組成物は、所期の投与経路に適合性であるように製剤化される。非経口適用に使用される溶液または懸濁液は、以下の成分を含むことができる：注射用水、生理食塩水、不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールまたは他の合成溶媒などの滅菌賦形剤；ベンジルアルコールまたはメチルパラベンなどの抗菌剤；アスコルビン酸または重亜硫酸ナトリウムなどの抗酸化剤；エチレンジアミン四酢酸などのキレート化剤；酢酸塩、クエン酸塩またはリン酸塩などの緩衝剤、および塩化ナトリウムまたはブドウ糖などの等張化剤。ｐＨは、塩酸もしくは水酸化ナトリウムなどの酸または塩基で調整することができる。非経口調製物は、アンプル、使い捨て注射器、またはガラスもしくはプラスチック製の複数用量バイアル中に封入することができる。
【０１３４】
注射または点滴に適した医薬組成物には、典型的には、滅菌水溶液（水溶性）もしくは分散液、および滅菌注射溶液もしくは分散液の即時調製用滅菌粉末が含まれる。静脈内投与のための適当な担体には、生理食塩水、静菌水、クレモフォールＥＬ（商標）（ＢＡＳＦ、Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ、Ｎ．Ｊ．）またはリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）が含まれる。全ての場合で、組成物は滅菌であるべきで、容易に注射できる程度に流動性であるべきである。医薬製剤は、理想的には、製造および貯蔵の条件下で安定であり、細菌および真菌などの微生物の汚染作用から保護されるべきである。一般に、関連担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコールなど）ならびにこれらの適当な混合物を含む溶媒または分散媒であり得る。例えば、レシチンなどのコーティングの使用により、分散液の場合には必要とされる粒径の維持により、および界面活性剤の使用により、適当な流動性を維持することができる。微生物の作用の予防は、種々の抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、チメロサールなどによって達成することができる。多くの場合、組成物中に等張剤、例えば、糖、ポリアルコール、例えば、マニトール、ソルビトール、または塩化ナトリウムを含ませることが有利であろう。注射用組成物の持続的吸収は、組成物中に吸収を遅延させる薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンを含ませることによって行うことができる。
【０１３５】
滅菌注射溶液は、必要とされる量の抗ＣＤ３抗体または抗原結合性フラグメントを上に列挙した成分の１つまたは組み合わせと共に適当な溶媒中に組み込み、必要に応じて、その後濾過滅菌することによって調製することができる。一般的に、分散液は、精製した抗体または抗原結合性フラグメントを、基礎分散媒および上に列挙したものとは異なる必要とされる他の成分を含む滅菌ビヒクルに組み込むことによって調製される。滅菌注射溶液を調製するための滅菌粉末の場合、調製の代表的な方法は、有効成分とその以前滅菌濾過した溶液からの任意の追加の所望の成分の粉末を生じさせる、真空乾燥および凍結乾燥である。
【０１３６】
経口組成物は、一般的に、不活性賦形剤または食用担体を含む。経口治療投与のために、抗ＣＤ３抗体または抗原結合性フラグメントを添加剤と共に組み込み、錠剤、トローチ剤またはカプセル剤、例えば、ゼラチンカプセルの形態で使用することができる。経口組成物はまた、洗口液として使用するために液体担体を使用して調製することができる。薬学的に適合性の結合剤および／または補助材料を、組成物の一部として含ませることができる。錠剤、丸剤、カプセル剤、トローチ剤などは、以下の成分のいずれか、または類似の性質の化合物を含むことができる：結晶セルロース、トラガカントゴムもしくはゼラチンなどの結合剤；デンプンもしくは乳糖などの添加剤；アルギン酸、プリモゲルもしくはコーンスターチなどの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムもしくはステロート（Ｓｔｅｒｏｔｅｓ）などの潤滑剤；コロイド状二酸化ケイ素などの滑剤；ショ糖もしくはサッカリンなどの甘味剤；またはペパーミント、サリチル酸メチルもしくはオレンジ香味剤などの香味剤。経口送達用の製剤は、好都合には、消化管内での安定性を向上させるおよび／または吸収を増強するための薬剤を組み込むことができる。
【０１３７】
吸入による投与のために、抗ＣＤ３抗体もしくは抗原結合性フラグメントおよび送達剤は、好ましくは、適当な噴霧剤、例えば、二酸化炭素などのガスを含む加圧容器もしくはディスペンサー、または噴霧器からエアゾールスプレーの形態で送達される。本開示は、特に、鼻噴霧、吸入器あるいは上気道および／または下気道への他の直接送達を使用した組成物の送達を意図する。インフルエンザウイルスに対するＤＮＡワクチンの鼻腔内投与は、ＣＤ８＋Ｔ細胞応答を誘導することが示されており、この経路により送達されると、気道の少なくともいくつかの細胞がＤＮＡを吸収し、本発明の送達剤が細胞取込を増強することを示している。特定の実施形態によると、抗ＣＤ３抗体もしくは抗原結合性フラグメントおよび送達剤は、エアゾール投与のための大型多孔質粒子として製剤化される。
【０１３８】
全身投与はまた、経粘膜または経皮手段によることができる。経粘膜または経皮投与のために、透過させる障壁に適した浸透剤（ｐｅｎｅｔｒａｎｔ）が製剤に使用される。このような浸透剤は、当技術分野で一般的に知られており、例えば、経粘膜投与については、洗剤、胆汁酸塩およびフシジン酸誘導体が含まれる。経粘膜投与は、鼻噴霧剤または坐剤の使用により行うことができる。経皮投与のために、精製ポリペプチドもしくはタンパク質および送達剤は、当技術分野で一般的に知られているような軟膏剤、ゲル剤またはクリーム剤に製剤化される。
【０１３９】
特定の実施形態では、組成物は、インプラントおよびマイクロカプセル化送達システムを含む放出制御製剤などの、体からの急速な排除から抗ＣＤ３抗体または抗原結合性フラグメントを保護する担体と共に調製される。エチレン酢酸ビニル、ポリ酸無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステルおよびポリ乳酸などの生分解性、生体適合性ポリマーを使用することができる。このような製剤の調製方法は、当業者に明らかであろう。材料はまた、Ａｌｚａ  ＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎおよびＮｏｖａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ,Ｉｎｃ．から商業的に得ることができる。リポソーム懸濁液（ウイルス抗原に対するモノクローナル抗体と共に感染細胞を標的化したリポソームを含む）も薬学的に許容される担体として使用することができる。これらは、例えば、その開示の全体が参照により本明細書に組み込まれている、米国特許第４，５２２，８１１号明細書に記載のような、当業者に既知の方法にしたがって調製することができる。
【０１４０】
投与を容易にし、用量を均一にするために、経口または非経口組成物を単位剤形に製剤化することが有利である。本明細書で使用する単位剤形とは、治療される被験体のための単位用量として適した物理的に分離した単位を指す。各単位は、必要とされる医薬担体と共に所望の治療効果を生じさせるよう計算された所定量の活性抗ＣＤ３抗体またはその抗原結合性フラグメントを含む。
【０１４１】
抗ＣＤ３抗体またはその抗原結合性フラグメントは、必要に応じて、種々の間隔でおよび異なる期間にわたって、例えば、約１〜１０週間、２〜８週間、約３〜７週間、約４、５または６週間で、１週当たり１回等で投与することができる。当業者は、限定するものではないが、疾患または障害の重症度、以前の治療、被験体の全身の健康および／または年齢、ならびに他に存在する疾患を含む特定の因子が、被験体を効果的に治療するために必要とされる用量およびタイミングに影響を及ぼし得ることを認識していることがある。一般的に、本明細書に記載する抗ＣＤ３抗体または抗原結合性フラグメントによる被験体の治療は、単一治療を含むことができ、多くの場合、一連の治療を含むことができる。適当な用量は抗ＣＤ３抗体または抗原結合性フラグメントの効力に依存し、任意選択で、例えば、予め選択された所望の応答が得られるまで用量を増加して投与することにより、特定のレシピエントに適合させることができることがさらに理解される。任意の特定の動物被験体のための特定の用量レベルは、使用する特定のポリペプチドまたはタンパク質の活性、被験体の年齢、体重、全身の健康、性別および食事、投与時間、投与経路、排泄割合、任意の薬物の組み合わせ、ならびに発現または活性の調節される程度を含む種々の因子に依存し得ることが理解される。
【０１４２】
本明細書に記載する医薬製剤は、投与に関する指示と共に容器、パックまたはディスペンサーに含めることができる。
併用療法
【０１４３】
抗ＣＤ３抗体およびその抗原結合性フラグメントは、１つまたは複数の他の治療剤と組み合わせて、本明細書に開示する１つまたは複数の投与レジメンにしたがって、ＢＭＩが約２７以上の被験体において、体重増加を減少させるか、または体重減少を増加させるために投与することができる。特定の実施形態では、このような治療剤は、抗ＣＤ３抗体またはそのフラグメントと組み合わせて（例えば、相加的にまたは相乗的に）働き、体重増加を減少させるか、または体重減少を増加させる。抗ＣＤ３抗体または抗原結合性フラグメントと組み合わせて投与することができる治療剤には、限定するものではないが、ペプチド、ポリペプチド、抱合体、核酸分子（例えば、ＤＮＡもしくはＲＮＡ）、小分子、模倣剤、合成薬物、無機分子および有機分子が含まれる。
【０１４４】
特定の実施形態では、抗ＣＤ３抗体または抗原結合性フラグメントと組み合わせて使用される治療剤は、免疫調節剤である。特定の実施形態では、このような免疫調節剤は、抗ＣＤ３抗体またはそのフラグメントと組み合わせて（例えば、相加的にまたは相乗的に）働き、体重増加を減少させるか、または体重減少を増加させる。当業者に既知の種々の免疫調節剤のいずれかを、本明細書に開示する抗ＣＤ３抗体または抗原結合性フラグメントと組わせて投与することができる。免疫調節剤は、典型的には、限定するものではないが、炎症反応、補体カスケード、白血球およびリンパ球の分化、増殖および／またはエフェクター機能、単球および／または好塩基球数、ならびに免疫系の細胞間の細胞間コミュニケーションを含む被験体の免疫応答の１つまたは複数の側面に影響を及ぼす。免疫調節剤の非限定的な例には、サイトカイン、ペプチド模倣体および抗体（例えば、ヒト、ヒト化、キメラ、モノクローナル、ポリクローナル、Ｆｖｓ、ｓｃＦｖ、ＦａｂもしくはＦ（ａｂ’）２フラグメントまたはエピトープ結合フラグメント）などのタンパク質性薬剤、核酸分子（例えば、アンチセンス核酸分子および三重らせん）、小分子、有機化合物ならびに無機化合物が含まれる。特に、免疫調節剤には、限定するものではないが、メトトレキサート、レフルノミド、シクロホスファミド、シトキサン、イムラン、シクロスポリンＡ、ミノサイクリン、アザチオプリン、抗生物質（例えば、ＦＫ５０６（タクロリムス））、メチルプレドニゾロン（ＭＰ）、副腎皮質ステロイド、ステロイド、ミコフェノール酸モフェチル、ラパマイシン（シロリムス）、ミゾリビン、デオキシスパガリン、ブレキナル、マロノニトリルアミド（例えば、レフルノミド）が含まれる。免疫調節剤の他の例は、例えば、その全体が参照により本明細書に組み込まれている、米国特許出願公開第２００５／０００２９３４号明細書の段落２５９〜２７５に見出すことができる。特定の実施形態では、免疫調節剤は、化学療法剤である。特定の実施形態では、免疫調節剤は、化学療法剤以外の免疫調節剤である。
【０１４５】
特定の実施形態では、抗ＣＤ３抗体または抗原結合性フラグメントと組み合わせて使用される治療剤は、減量剤である。例えば、減量剤は、限定するものではないが、マオウ、ダイダイ、ガラナ、カフェイン、カントリーマロー、イェルバ・マテ、クロム、チョウセンニンジン、グアーガム、グルコマンナン、オオバコ、Ｌ−カルニチン、ヒドロキシクエン酸、緑茶、ビタミンＢ５、カンゾウ、共役リノール酸、ピルビン酸、キトサン、タンポポ、カスカラ、セントジョーンズワート、ラミナリア、スピルリナ（ランソウとしても知られている）、グッグルおよび／またはリンゴ酢などの栄養補助食品であり得る。適当な減量剤の他の例には、限定するものではないが、シブトラミンならびに他のセロトニンおよびノルアドレナリン再取り込み阻害剤（例えば、ロルカセリン）、オーリスタット（テトラヒドロリプスタチン）、セチリスタット、リモナバン、メトホルミン、エクセナチドならびにプラムリンチドが含まれる。
【０１４６】
さらに他の実施形態では、抗ＣＤ３抗体または抗原結合性フラグメントは、例えば、食事、運動レジメンおよび／または手術（例えば、胃バイパス手術）などの非薬理学的抗肥満（減量）療法またはレジメンによる治療を受けた、受けているまたは受ける患者に投与される。さらに、このような患者はまた、上記の追加の治療剤の１種による治療を受けることができる。
【０１４７】
特定の実施形態では、少なくとも１種の他の治療剤、例えば、上記のものの１種または複数などの減量剤と合わせて投与される。このような併用療法のために、抗ＣＤ３抗体または抗原結合性フラグメントを、同じまたは異なる部位に（すなわち、同じまたは異なる投与経路を通して）、同じまたは異なる時に、同じまたは異なる投与頻度で、および少なくとも１種の他の治療剤（例えば、減量剤）と同じまたは異なる用量で投与することができる。
【０１４８】
したがって、特定の実施形態では、体重減少を増加させるか、または体重増加を減少させるために抗ＣＤ３抗体または抗原結合性フラグメントと組み合わせて使用される治療剤は、抗ＣＤ３抗体または抗原結合性フラグメントと同じ投与レジメンにしたがって患者に投与される。例えば、特定の投与レジメンが、抗ＣＤ３抗体または抗原結合性フラグメントが５連続日で患者に投与されることを要する場合、治療剤もまた同じ５連続日で患者に投与され得る。投与される治療剤の特定の用量は、例えば、その治療剤の既知の有効用量、抗ＣＤ３抗体もしくは抗原結合性フラグメントと治療剤の間の薬物動態的および／または薬力学的相互作用などを含む種々の因子のいずれかに基づいて、当業者によって選択され得る。
【０１４９】
他の実施形態では、体重減少を増加させるか、または体重増加を減少させるために抗ＣＤ３抗体または抗原結合性フラグメントと組み合わせて使用される治療剤は、抗ＣＤ３抗体または抗原結合性フラグメントと異なる投与レジメンにしたがって患者に投与される。例えば、特定の投与レジメンが、抗ＣＤ３抗体または抗原結合性フラグメントが５連続日で患者に投与されることを要する場合、治療剤はまた１日のみ、または２、３、４、６、７、８もしくはそれより長い連続日で、あるいは非連続日で投与され得る。当業者は、所与の治療剤に適した投与レジメンを把握しており、その治療剤の有効な投与レジメンにしたがってこのような治療剤を患者に投与することができる。
【０１５０】
特定の実施形態では、抗ＣＤ３抗体およびそのフラグメントは、身体的運動レジメンと組み合わせて、本明細書に開示する１つまたは複数の投与レジメンにしたがって、ＢＭＩが約２７以上の被験体で体重増加を減少させるか、または体重減少を増加させるために投与される。
【０１５１】
本明細書で提供する方法および組成物の特定の実施形態は、以下の実施例によってさらに説明される。これらの実施例は、例示のために提供されるに過ぎない。これらは、いかなる方法でも本発明の範囲または内容を限定するものとして解釈されるべきではない。
実施例
実施例１：投与レジメンＣＨ１
【０１５２】
オテリキシズマブ（本明細書ではＴＲＸ４とも呼ぶ）は、ヒト化重鎖（ラット重鎖可変領域（ＶＨ）ＣＤＲ１、２および３、４つのヒトＶＨフレームワーク領域ならびにヒトＩｇＧ１定常領域を含む）、キメラ軽鎖（ラット軽鎖可変領域（ＶＬ）およびヒト軽鎖κ定常領域）を有する抗ＣＤ３抗体であり、配列番号１のＡｓｎ２９７がＡｌａ２９７に突然変異した非グリコシル化Ｆｃ領域を有する。残基番号は、Ｋａｂａｔの番号付けシステム（その全体が参照により本明細書に組み込まれている、Ｋａｂａｔ  ＥＡ、Ｗｕ  ＴＴ、Ｐｅｒｒｙ  Ｈ、Ｇｏｔｔｅｓｍａｎ  ＫおよびＦｏｅｌｌｅｒ  Ｃ．（１９９１）Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ、第５版。ＮＩＨ公開番号第９１−３２４２参照）にしたがって与える。オテリキシズマブを、以下の投与スケジュールにしたがって、被験体に静脈内投与した：１日目に０．１ｍｇ、２日目に０．２ｍｇ、３日目に０．３ｍｇおよび４〜８日目に０．５ｍｇ。１日量を、約２４時間離して投与し、各用量を約２時間にわたって静脈内注入によって投与した。治療直前のベースライン（ＢＬ）および治療１２ヶ月後に、被験体の体重を量り、ボディマス指数（ＢＭＩ）を決定した。結果を以下の表２に示す。
【表２】
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【０１５３】
表２から分かるように、ＣＨ１投与レジメンを投与された２７を超えるベースラインＢＭＩを有する被験体は、本試験において全被験体の平均体重減少に比べて１２ヶ月にわたる平均体重減少の増加を示した。したがって、２７を超えるベースラインＢＭＩを有する被験体は、２７未満のベースラインＢＭＩを有する被験体に比べて平均体重減少の増加を示した。２７を超えるベースラインＢＭＩを有する２人の被験体は、１２ヶ月の期間にわたって体重が減少した。
実施例２：投与レジメンＣＨ２
【０１５４】
オテリキシズマブを、以下の投与スケジュール（「ＣＨ２」）にしたがって、１型糖尿病と診断された被験体のコホートに静脈内投与した：１日目に０．１ｍｇ、２日目に０．２ｍｇ、３日目に０．３ｍｇおよび４〜８日目に０．７５ｍｇ。１日量を、約２４時間離して投与し、各用量を約２時間にわたって静脈内注入によって投与した。治療直前のベースライン（ＢＬ）および治療１２ヶ月後に、被験体の体重を量り、ボディマス指数（ＢＭＩ）を決定した。結果を以下の表２に示す。
【表３】
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【０１５５】
表２から分かるように、ＣＨ２投与レジメンを投与された２７以上のベースラインＢＭＩを有する被験体は、本試験において全被験体の平均体重増加に比べて１２ヶ月間にわたるより少ない平均体重増加を示した。したがって、２７を超えるベースラインＢＭＩを有する被験体は、２７未満のベースラインＢＭＩを有する被験体に比べて平均体重増加の減少を示した。２７以上のベースラインＢＭＩを有する４人の被験体は、１２ヶ月間の期間にわたって体重が減少した。
実施例３：投与レジメンＣＨ３
【０１５６】
オテリキシズマブを、以下の投与スケジュール（「ＣＨ３」）にしたがって、１型糖尿病と診断された６人の患者のコホートに静脈内投与した：１日目に０．１ｍｇ、２日目に０．２ｍｇ、３日目に０．３ｍｇ、４日目に０．７５ｍｇ、５日目に１．０ｍｇ、６日目に１．２５ｍｇ、７日目に１．５ｍｇおよび８日目に１．７５ｍｇ。１日量を、約２４時間離して投与し、各用量を約２時間にわたって静脈内注入によって投与した。治療直前のベースライン（ＢＬ）および治療１２ヶ月間後に、被験体の体重を量り、ボディマス指数（ＢＭＩ）を決定した。結果を以下の表３に示す。
【表４】
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【０１５７】
表３から分かるように、ＣＨ３投与レジメンを投与された被験体の各々は、２７未満のベースラインＢＭＩを示した。５人の被験体のうちの４人は１２ヶ月間の期間にわたって体重増加を示した。
【０１５８】
オテリキシズマブを、投与レジメンＣＨ３にしたがって、２７以上のベースラインＢＭＩを有する、１型糖尿病と診断された被験体のコホートに静脈内投与する。ＣＨ３投与レジメンを投与される、２７以上のベースラインＢＭＩを有する被験体は、２７未満のベースラインＢＭＩを有する被験体よりも、１２ヶ月間にわたってより少ない平均体重増加または増加した平均体重減少を示すと予測される。
実施例４：投与レジメンＣＨ４
【０１５９】
オテリキシズマブを、以下の投与スケジュール（「ＣＨ４」）にしたがって、１型糖尿病と診断された患者のコホートに静脈内投与する：１日目に０．１ｍｇ、２日目に０．２ｍｇ、３日目に０．３ｍｇ、４日目に０．７５ｍｇ、５日目に１．０ｍｇ、６日目に１．２５ｍｇ、７日目に１．５ｍｇおよび８日目に３．７５ｍｇ。１日量を、約２４時間離して投与し、８日目の３．７５ｍｇ用量を約４時間にわたって投与する以外は、各用量を約２時間にわたって静脈内注入によって投与する。治療直前のベースライン（ＢＬ）および治療１２週間後に、被験体の体重を量り、ボディマス指数（ＢＭＩ）を決定する。
【０１６０】
ＣＨ４投与レジメンを投与される、２７を超えるベースラインＢＭＩを有する被験体は、２７未満のベースラインＢＭＩを有する被験体よりも、１２ヶ月間にわたってより少ない平均体重増加または増加した平均体重減少を示すと予測される。
実施例５：投与レジメンＣＨ５
【０１６１】
オテリキシズマブを、以下の投与スケジュール（「ＣＨ５」）にしたがって、１型糖尿病と診断された患者のコホートに静脈内投与する：１日目に０．２ｍｇ、２日目に０．４ｍｇ、３日目に０．６ｍｇ、４日目に０．８ｍｇおよび５日目に１．１ｍｇ。１日量を、約２４時間離して投与し、各用量を約１５分〜約２時間にわたって静脈内注入によって投与する。治療直前のベースライン（ＢＬ）および治療１２ヶ月間後に、被験体の体重を量り、ボディマス指数（ＢＭＩ）を決定する。
【０１６２】
ＣＨ５投与レジメンを投与される、２７を超えるベースラインＢＭＩを有する被験体は、２７未満のベースラインＢＭＩを有する被験体よりも、１２ヶ月間にわたってより少ない平均体重増加または増加した平均体重減少を示すと予測される。
【０１６３】
本発明をその詳細な説明と合わせて記載してきたが、前記説明は、例示することを意図されており、添付の特許請求の範囲の範囲によって定義される本発明の範囲を限定することを意図されていないことを理解すべきである。他の態様、利点および修正は、以下の特許請求の範囲の範囲内にある。
【配列表】
2013508391000001.app
【国際調査報告】
2013508391.tif 000007
2013508391.tif 000008
2013508391.tif 000009