(57)【要約】  本発明は、心臓の機能障害の処置に関する。特に、グルカゴン‐ＧＬＰ‐１二重作動薬化合物であると考えられる特定の化合物は、心臓のエネルギーバランスを維持しながら、陽性変力作用を発揮するので、例えばドブタミン、ノルエピネフリン及びグルカゴンのような既知の変力剤より優れている可能性がある。【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象における心臓病または心機能不全、例えば鬱血性心不全、収縮機能障害、拡張機能障害、心筋梗塞、虚血性心疾患、糖尿病性心筋症、またはそれらの組み合わせの処置方法であって、前記対象に陽性変力剤としてグルカゴン‐ＧＬＰ‐１二重作動薬を投与することを含んでなる前記方法。
【請求項２】
前記対象が、１２時間超、２４時間超、３６時間超、４８時間超、３日間超、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３もしくは１４日間、２週間超、３週間超、４週間超、１カ月、２カ月、３カ月、４カ月または５カ月超の期間にわたってグルカゴン‐ＧＬＰ‐１二重作動薬で処置される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記対象が、以下の期間：
１週間〜６週間、２週間〜６週間、３週間〜６週間、４週間〜６週間、５週間〜６週間、１週間〜５週間、２週間〜５週間、３週間〜５週間、４週間〜５週間；
１週間〜４週間、２週間〜４週間、３週間〜４週間；
１週間〜３週間、２週間〜３週間；
１週間〜６カ月、１週間〜５カ月、１週間〜４カ月、１週間〜３カ月、１週間〜２カ月、１週間〜１カ月；
２週間〜６か月、２週間〜５か月、２週間〜４カ月、２週間〜３カ月、２週間〜２カ月、２週間〜１カ月；
３週間〜６か月、３週間〜５か月、３週間〜４カ月、３週間〜３カ月、３週間〜２カ月、３週間〜１カ月；
４週間〜６か月、４週間〜５か月、４週間〜４カ月、４週間〜３カ月、４週間〜２カ月、４週間〜１カ月；
１カ月〜６カ月、２カ月〜６カ月、３カ月〜６カ月、４カ月〜６カ月、５カ月〜６カ月；
１カ月〜５カ月、２カ月〜５カ月、３カ月〜５カ月、４カ月〜５カ月；
１カ月〜３カ月、２カ月〜３カ月；または１カ月〜２カ月、
にわたり処置される、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記グルカゴン‐ＧＬＰ‐１二重作動薬が、静脈内、皮下または経皮経路によって投与される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
前記グルカゴン‐ＧＬＰ‐１二重作動薬が、心不全、糖尿病、肥満、心筋梗塞、低脂血症または高血圧の処置のための薬剤と組み合わせて投与される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
前記グルカゴン‐ＧＬＰ‐１二重作動薬が、以下の式：
Ｒ1‐Ｘ‐Ｚ1‐Ｚ2‐Ｒ2
｛式中、
Ｒ1が、水素、Ｃ1‐4アルキル（例えば、メチル）、アセチル、ホルミル、ベンゾイルまたはトリフルオロアセチルであり；
Ｘが、以下の式Ｉ：
Ｘ１‐Ｘ２‐Ｘ３‐Ｇｌｙ‐Ｔｈｒ‐Ｐｈｅ‐Ｔｈｒ‐Ｓｅｒ‐Ａｓｐ‐Ｘ１０‐Ｓｅｒ‐Ｘ１２‐Ｔｙｒ‐Ｌｅｕ‐Ｘ１５‐Ｘ１６‐Ｘ１７‐Ｘ１８‐Ａｌａ‐Ｘ２０‐Ｘ２１‐Ｐｈｅ‐Ｘ２３‐Ｘ２４‐Ｔｒｐ‐Ｌｅｕ‐Ｘ２７‐Ｘ２８‐Ｘ２９
（式中、
Ｘ１が、Ｈｉｓ、Ｄ‐Ｈｉｓ、（デス−アミノ）Ｈｉｓ、ヒドロキシル‐Ｈｉｓ、アセチル‐Ｈｉｓ、ホモ‐Ｈｉｓ、α，α‐ジメチルイミダゾール酢酸（ＤＭＩＡ）、Ｎ‐メチルＨｉｓ、α‐メチルＨｉｓまたはイミダゾール酢酸であり；
Ｘ２が、Ｓｅｒ、ＡｉｂまたはＤ‐Ｓｅｒであり；
Ｘ３が、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、ＯｒｎまたはＮｌｅであり；
Ｘ１０が、ＴｙｒまたはＴｒｐであり；
Ｘ１２が、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ａｌａ、Ｌｅｕ、Ｄｐｕ、Ｄｐｒ、Ｏｒｎ、シトルリンまたはオルニチンであり；
Ｘ１５が、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、システイン酸、ホモグルタミン酸またはホモシステイン酸であり；
Ｘ１６が、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ｇｌｕ、Ａｓｐ、Ａｌａ、Ｇｌｙ、Ｇｌｎ、ホモグルタミン酸またはホモシステイン酸であり；
Ｘ１７が、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ｈｉｓ、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、Ａｌａ、Ｌｅｕ、Ｄｐｕ、Ｄｐｒ、Ｏｒｎ、Ｃｙｓ、ホモシステインまたはアセチルフェニルアラニンであり；
Ｘ１８が、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ｈｉｓ、Ｔｙｒ、Ａｌａ、Ｓｅｒ、Ｌｅｕ、Ｃｙｓ、Ｏｒｎ、ホモシステインまたはアセチルフェニルアラニンであり；
Ｘ２０が、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ｇｌｕ、Ａｓｐ、Ａｌａ、Ｃｙｓ、Ｏｒｎまたはシトルリンであり；
Ｘ２１が、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ｃｙｓ、Ｏｒｎ、ホモシステインまたはアセチルフェニルアラニンであり；
Ｘ２３が、Ｖａｌ、ＩｌｅまたはＬｅｕであり；
Ｘ２４が、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｇｌｕ、Ａｓｐ、Ｓｅｒ、Ａｌａ、Ｌｅｕ、Ｃｙｓ、Ｏｒｎ、ホモシステインまたはアセチルフェニルアラニンであり；
Ｘ２７が、Ｍｅｔ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｇｌｕ、Ｌｅｕ、Ｎｌｅ、Ｃｙｓまたは不存在であり；
Ｘ２８が、Ａｓｎ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｇｌｕ、Ａｓｐ、Ｓｅｒ、Ａｌａ、Ｌｅｕ、Ｃｙｓ、シトルリン、Ｏｒｎ、または不存在であり；
Ｘ２９が、Ｔｈｒ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｇｌｕ、Ｓｅｒ、Ａｌａ、Ｇｌｙ、Ｃｙｓ、Ｏｒｎ、ホモシステイン、アセチルフェニルアラニンまたは不存在である）を有し；
Ｒ2が、ＮＨ2またはＯＨであり；
Ｚ1が、不存在であるかまたは以下の配列：
Ｇｌｙ-Ｐｒｏ-Ｓｅｒ-Ｓｅｒ-Ｇｌｙ-Ａｌａ-Ｐｒｏ-Ｐｒｏ-Ｐｒｏ-Ｓｅｒ；
Ｇｌｙ-Ｐｒｏ-Ｓｅｒ-Ｓｅｒ-Ｇｌｙ-Ａｌａ-Ｐｒｏ-Ｐｒｏ-Ｐｒｏ-Ｓｅｒ-Ｃｙｓ；
Ｌｙｓ-Ａｒｇ-Ａｓｎ-Ａｒｇ-Ａｓｎ-Ａｓｎ-Ｉｌｅ-Ａｌａ；または、
Ｌｙｓ-Ａｒｇ-Ａｓｎ-Ａｒｇ；
を有し；
Ｚ2が、不存在であるかまたはＡｌａ、Ｌｅｕ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｔｙｒ、Ｃｙｓ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｄｂｕ、Ｄｐｒ、およびＯｒｎから成る群から選択される１〜２０個のアミノ酸単位から成るペプチド配列であり；
式中、Ｚ1が存在している場合には、Ｘ２７、Ｘ２８、およびＸ２９も存在し；そして
Ｚ1が不存在である場合には、当該化合物には、位置Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ１０、Ｘ１２、Ｘ１５、Ｘ１６、Ｘ１７、Ｘ１８、Ｘ２０、Ｘ２１、Ｘ２３、Ｘ２４、Ｘ２７、Ｘ２８、およびＸ２９のうちの１もしくは２以上にてヒト・グルカゴンに対する置換または欠失がある｝を有する化合物、または医薬的に許容し得るその塩または誘導体であって、ここで、前記化合物はヒト・グルカゴンより高いＧＬＰ‐１受容体選択性を有する、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
前記グルカゴン‐ＧＬＰ‐１二重作動薬が、以下の式：
Ｒ1‐Ｘ‐Ｚ2‐Ｒ2
｛式中、
Ｒ1が、Ｈ、Ｃ1‐4アルキル、アセチル、ホルミル、ベンゾイルまたはトリフルオロアセチルであり；
Ｒ2が、ＯＨまたはＮＨ2であり；
Ｘが、以下の式ＩＶ：
Ｈｉｓ‐Ｓｅｒ‐Ｇｌｎ‐Ｇｌｙ‐Ｔｈｒ‐Ｐｈｅ‐Ｔｈｒ‐Ｓｅｒ‐Ａｓｐ‐Ｔｙｒ‐Ｓｅｒ‐Ｌｙｓ‐Ｔｙｒ‐Ｌｅｕ‐Ａｓｐ‐Ｇｌｕ‐Ａｒｇ‐Ａｒｇ‐Ａｌａ‐Ｌｙｓ‐Ａｓｐ‐Ｐｈｅ‐Ｉｌｅ‐Ｇｌｕ‐Ｔｒｐ‐Ｌｅｕ‐Ｌｅｕ‐Ｓｅｒ‐Ａｌａ
を有するペプチドであるか、或いは、式ＩＶと異なる場合には、以下の位置：
２位の残基が：Ｄ‐Ｓｅｒ、Ａｉｂから選択され；
１６位の残基が：Ｓｅｒ、Ａｓｐ、Ｌｙｓ、Ａｒｇから選択され；
１８位の残基が：Ａｌａであり；
２０位の残基が：Ｇｌｎ、Ａｒｇ、Ｇｌｕ、Ａｓｐから選択され；
２１位の残基が：Ｇｌｕであり；
２３位の残基が：Ｖａｌであり；
２４位の残基が：Ｇｌｎ、Ａｓｐ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ａｌａから選択され；
２７位の残基が：Ｍｅｔ、Ｃｙｓ、Ｌｙｓから選択されるか、または不存在であり；
２８位の残基が：Ａｓｎ、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ａｌａ、Ｇｌｕ、Ａｓｐから選択されるか、または不存在であり；および
２９位の残基が：Ｔｈｒ、Ａｒｇから選択されるか、または不存在である；
のうちの最大４か所にて式ＩＶと異なっているペプチドであり；そして、
Ｚ2が、不存在であるか、またはＡｌａ、Ｌｅｕ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｔｙｒ、Ｃｙｓ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｄｂｕ、Ｄｐｒ、およびＯｒｎから成る群から選択される１〜２０個のアミノ酸単位から成る配列である｝を有するか、または医薬的に許容し得るその塩である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
前記Ｘが、式ＩＶと異なる場合に、以下の位置：
２位の残基が：Ｄ‐Ｓｅｒ、Ａｉｂから選択され；
１６位の残基が：Ｓｅｒ、Ａｓｐ、Ｌｙｓから選択され；
２０位の残基が：Ｇｌｎ、Ａｒｇ、Ｇｌｕから選択され；
２７位の残基が：Ｍｅｔ、Ｃｙｓ、Ｌｙｓから選択され；および
２８位の残基が：Ａｓｎ、Ａｒｇ、Ａｌａから選択される；
のうちの最大４か所にて式ＩＶと異なる、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記Ｘが、式ＩＶと異なる場合に、以下の位置：
２位の残基が：Ｄ‐Ｓｅｒ、Ａｉｂから選択され；
１６位の残基が：Ｓｅｒ、Ａｓｐ、Ｌｙｓから選択され；および
２０位の残基が：Ｇｌｎ、Ａｒｇ、Ｇｌｕから選択される；
のうち最大３か所にて式ＩＶと異なる、請求項７または８に記載の方法。
【請求項１０】
前記Ｘが、式ＩＶと異なる場合に、以下の位置：
２位の残基が：Ｄ‐Ｓｅｒ、Ａｉｂから選択され；
１６位の残基が：Ｓｅｒ、Ａｓｐ、Ｌｙｓから選択され；
１８位の残基が：Ａｌａであり；および
２０位の残基が：Ｇｌｎ、Ａｒｇ、Ｇｌｕから選択される；
のうちの最大４か所にて式ＩＶと異なる、請求項７〜９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
前記Ｘが、式ＩＶと異なる場合には、以下の位置：
２３位の残基が：Ｖａｌであり；
２４位の残基が：Ｇｌｎ、Ａｓｐ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ａｌａから選択され；
２７位の残基が：Ｍｅｔ、Ｃｙｓ、Ｌｙｓから選択され；および
２８位の残基が：Ａｓｎ、Ａｒｇ、Ａｌａから選択される；
のうちの最大４か所にて式ＩＶと異なる、請求項７〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
１もしくは２以上の分子内架橋が、前記ペプチド配列Ｘの中に形成される、請求項７〜１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
前記の各架橋が、Ｘの線形配列の中で３アミノ酸だけ離れたＸの２つのアミノ酸残基の側鎖間で形成される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記の１６位と２０位の残基が塩橋を形成する、請求項１２または１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記の１６位と２０位の残基が、以下の：
１６‐Ａｓｐ、２０‐Ｌｙｓ；
１６‐Ｇｌｕ、２０‐Ｌｙｓ；
１６‐Ａｓｐ、２０‐Ａｒｇ；
１６‐Ｇｌｕ、２０‐Ａｒｇ；
１６‐Ｌｙｓ、２０‐Ａｓｐ；
１６‐Ａｒｇ、２０‐Ａｓｐ；
１６‐Ｌｙｓ、２０‐Ｇｌｕ；および
１６‐Ａｒｇ、２０‐Ｇｌｕ；
から選択される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
２０位と２４位の残基が塩橋を形成する、請求項１２または１３に記載の方法。
【請求項１７】
前記の２０位と２４位の残基が、以下の：
２０‐Ａｓｐ、２４‐Ｌｙｓ；
２０‐Ｇｌｕ、２４‐Ｌｙｓ；
２０‐Ａｓｐ、２４‐Ａｒｇ；
２０‐Ｇｌｕ、２４‐Ａｒｇ；
２０‐Ｌｙｓ、２４‐Ａｓｐ；
２０‐Ａｒｇ、２４‐Ａｓｐ；
２０‐Ｌｙｓ、２４‐Ｇｌｕ；および
２０‐Ａｒｇ、２４‐Ｇｌｕ；
から選択される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記Ｘが、以下の残基のセット：
２０‐Ｌｙｓ、２４‐Ｇｌｕ；
２０‐Ｌｙｓ、２３‐Ｉｌｅ、２４‐Ｇｌｕ；
１６‐Ｇｌｕ、２０‐Ｌｙｓ、２４‐Ｇｌｕ；
１６‐Ｇｌｕ、２０‐Ｌｙｓ；
１６‐Ｇｌｕ、２０‐Ｌｙｓ、２９‐Ａｌａ；
１６‐Ｇｌｕ、２０‐Ｌｙｓ、２３‐Ｉｌｅ、２４‐Ｇｌｕ；
１６‐Ｇｌｕ、２０‐Ｌｙｓ、２３‐Ｉｌｅ、２４‐Ｇｌｕ、２９‐Ａｌａ；
１６‐Ｇｌｕ、２０‐Ｌｙｓ、２４‐Ｇｌｕ、２９‐Ａｌａ；
２０‐Ｌｙｓ、２３‐Ｉｌｅ、２４‐Ｇｌｕ、２９‐Ａｌａ；
２７‐Ｌｅｕ、２８‐Ｓｅｒ、２９‐Ａｌａ；
２９‐Ａｌａ；
１６‐Ｓｅｒ；
２０‐Ｇｌｎ；
２３‐Ｖａｌ；
２４‐Ｇｌｎ；
１６‐Ｓｅｒ、２０‐Ｇｌｎ；
１６‐Ａｓｐ、２０‐Ａｒｇ、２４‐Ａｓｐ；
１６‐Ｌｙｓ、２０‐Ｇｌｕ；
２４‐Ａｒｇ；または
２８‐Ａｒｇ；
のうちの１または２以上を含んでなる、請求項７〜１７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９】
前記Ｘが、以下の配列：
ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＥＲＲＡＱＤＦＩＥＷＬＬＳＡ；
ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＥＲＲＡＫＤＦＶＥＷＬＬＳＡ；
ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＥＲＲＡＫＤＦＩＱＷＬＬＳＡ；
ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳＲＲＡＱＤＦＩＥＷＬＬＳＡ；
ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＤＲＲＡＲＤＦＩＤＷＬＬＳＡ；
ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＫＲＲＡＥＤＦＩＫＷＬＬＳＡ；
ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＥＲＲＡＫＤＦＩＲＷＬＬＳＡ；
ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＥＲＲＡＫＤＦＩＥＷＬＬＲＡ；
ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳＲＲＡＫＤＦＩＥＷＬＬＳＡ；
ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＥＲＡＡＫＤＦＩＥＷＬＬＳＡ；
ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＥＲＲＡＫＤＦＩＤＷＬＬＳＡ；
ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＥＲＲＡＫＤＦＩＥＷＬＬＡＡ；または
ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＥＲＲＡＫＤＦＩＥＷＬＬＳＡ；
を有する、請求項７〜１８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２０】
前記グルカゴン‐ＧＬＰ‐１二重作動薬が、以下の式：
Ｒ1‐Ｘ‐Ｚ2‐Ｒ2
｛式中、
Ｒ1が、水素、Ｃ1‐4アルキル、アセチル、ホルミル、ベンゾイルまたはトリフルオロアセチルであり；
Ｒ2が、ＯＨまたはＮＨ2であり；
Ｘが、以下の式ＩＩ：
Ｈｉｓ‐Ｓｅｒ‐Ｇｌｎ‐Ｇｌｙ‐Ｔｈｒ‐Ｐｈｅ‐Ｔｈｒ‐Ｓｅｒ‐Ａｓｐ‐Ｔｙｒ‐Ｓｅｒ‐Ｌｙｓ‐Ｔｙｒ‐Ｌｅｕ‐Ａｓｐ‐Ａｒｇ‐Ａｌａ‐Ａｒｇ‐Ａｌａ‐Ａｓｐ‐Ａｓｐ‐Ｐｈｅ‐Ｖａｌ‐Ａｌａ‐Ｔｒｐ‐Ｌｅｕ‐Ｌｙｓ‐Ｇｌｕ‐Ａｌａ
を有するペプチドであるか、または式ＩＩと異なる場合には、以下の位置：
２位の残基が：Ａｉｂ、Ｄ‐Ｓｅｒから選択され；
１６位の残基が：Ｌｙｓ、Ａｓｐ、Ｇｌｕであり；
１８位の残基が：Ｌｙｓ、Ｈｉｓ、Ａｌａ、Ｓｅｒ、Ｔｙｒから選択され；
２０位の残基が：Ｇｌｎ、Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｇｌｕから選択され；
２１位の残基が：Ｇｌｕであり；
２４位の残基が：Ｇｌｎ、Ｌｅｕ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ａｓｐから選択され；
２７位の残基が：Ｍｅｔ、Ｃｙｓ、Ａｒｇ、Ｇｌｕ、Ｌｅｕから選択されるか、または不存在であり；
２８位の残基が：Ａｓｎ、Ｓｅｒ、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ａｌａ、Ｌｅｕ、Ｇｌｕ、Ａｓｐから選択されるか、または不存在であり；および
２９位の残基が：Ｔｈｒ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓから選択されるか、または不存在である；
のうちの最大４か所にて式ＩＩと異なっているペプチドであり；そして、
Ｚ2が、不存在であるか、またはＡｌａ、Ｌｅｕ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｔｙｒ、Ｃｙｓ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｄｂｕ、Ｄｐｒ、およびＯｒｎから成る群から選択される１〜２０個のアミノ酸単位から成る配列である｝を有するか、または医薬的に許容し得るその塩である、請求項６に記載の方法。
【請求項２１】
前記Ｘが、式ＩＩと異なる場合に、以下の位置：
２位の残基が：Ａｉｂ、Ｄ‐Ｓｅｒから選択され；
１８位の残基が：Ｌｙｓ、Ｈｉｓ、Ａｌａ、Ｓｅｒ、Ｔｙｒから選択され；
２０位の残基が：Ｇｌｎ、Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｇｌｕから選択され；
２４位の残基が：Ｇｌｎ、Ｌｅｕ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ａｒｇから選択され；
２７位の残基が：Ｍｅｔ、Ｃｙｓ、Ａｒｇ、Ｇｌｕ、Ｌｅｕから選択され；
２８位の残基が：Ａｓｎ、Ｓｅｒ、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ａｌａ、Ｌｅｕから選択され；および
２９位の残基が：Ｔｈｒ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓから選択される；
のうちの最大４か所にて式ＩＩと異なる、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記Ｘが、残基２７‐Ｌｙｓおよび２８‐Ｓｅｒを含んでなる、請求項２０に記載の方法。
【請求項２３】
前記Ｘが、式ＩＩと異なる場合に、以下の位置：
２位の残基が：Ａｉｂ、Ｄ‐Ｓｅｒから選択され；
１８位の残基が：Ｌｙｓ、Ｈｉｓ、Ａｌａ、Ｓｅｒ、Ｔｙｒから選択され；
２０位の残基が：Ｇｌｎ、Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｇｌｕから選択され；
２４位の残基が：Ｇｌｎ、Ｌｅｕ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ａｒｇから選択され；および
２９位の残基が：Ｔｈｒ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓから選択される；
のうちの１または２か所にて式ＩＩと異なる、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
１もしくは２以上の分子内架橋が、前記ペプチド配列Ｘの中に形成される、請求項２０〜２３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２５】
前記の各架橋が、Ｘの線形配列の中で３アミノ酸だけ離れたＸの２つのアミノ酸残基の側鎖間で形成される、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記の１６位と２０位の残基が塩橋を形成する、請求項２４または２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記塩橋が、以下の残基対：
１６‐Ａｓｐ、２０‐Ｌｙｓ；
１６‐Ｇｌｕ、２０‐Ｌｙｓ；
１６‐Ａｓｐ、２０‐Ａｒｇ；
１６‐Ｇｌｕ、２０‐Ａｒｇ；
１６‐Ｌｙｓ、２０‐Ａｓｐ；
１６‐Ａｒｇ、２０‐Ａｓｐ；
１６‐Ｌｙｓ、２０‐Ｇｌｕ；および
１６‐Ａｒｇ、２０‐Ｇｌｕ；
のうちのいずれか１つの間に形成される、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記Ｘが、以下の残基のセット：
１６‐Ａｒｇ；
１６‐Ａｒｇ、２０‐Ａｓｐ；
１６‐Ａｒｇ、２０‐Ａｓｐ、２４‐Ａｌａ；
１６‐Ａｒｇ、２０‐Ａｓｐ、２７‐Ｌｙｓ、２８‐Ｓｅｒ；
１６‐Ａｒｇ、２０‐Ａｓｐ、２９‐Ａｌａ；
１６‐Ａｒｇ、２７‐Ｌｙｓ、２８‐Ｓｅｒ；
１６‐Ａｒｇ、２７‐Ｌｙｓ、２８‐Ｓｅｒ、２９‐Ａｌａ；
２４‐Ａｌａ、２７‐Ｌｙｓ、２８‐Ｓｅｒ；
２４‐Ａｌａ、２７‐Ｌｙｓ、２８‐Ｓｅｒ、２９‐Ａｌａ；
２４‐Ａｌａ；
２７‐Ｌｙｓ；
２８‐Ｓｅｒ；
２０‐Ｇｌｕ、２８‐Ｓｅｒ、２９‐Ｔｈｒ；
２４‐Ｇｌｕ、２８‐Ｓｅｒ、２９‐Ｔｈｒ；
２７‐Ｇｌｕ、２８‐Ａｒｇ；
２‐Ｄ‐Ｓｅｒ、２８‐Ｓｅｒ、２９‐Ｔｈｒ；または、
２０‐Ｈｉｓ、２８‐Ｓｅｒ、２９‐Ｔｈｒ；
のうちの１または２以上を含んでなる、請求項２０〜２７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２９】
前記Ｘが、以下の配列：
ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＲＡＲＡＤＤＦＶＡＷＬＫＳＡ；
ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＲＡＲＡＤＤＦＶＡＷＬＫＥＡ；
ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＲＡＲＡＥＤＦＶＡＷＬＫＳＴ；
ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＲＡＲＡＤＤＦＶＥＷＬＫＳＴ；
ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＲＡＲＡＤＤＦＶＡＷＬＥＲＡ；
Ｈ‐ＤＳｅｒ‐ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＲＡＲＡＤＤＦＶＡＷＬＫＳＴ；
ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＲＡＲＡＨＤＦＶＡＷＬＫＳＴ；または
ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＲＡＲＡＤＤＦＶＡＷＬＫＳＴ；
を有する、請求項２０〜２８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３０】
前記グルカゴン‐ＧＬＰ‐１二重作動薬が、以下の式：
Ｒ1‐Ｘ‐Ｚ2‐Ｒ2
｛式中、
Ｒ1が、Ｈ、Ｃ1‐4アルキル、アセチル、ホルミル、ベンゾイルまたはトリフルオロアセチルであり；
Ｒ2が、ＯＨまたはＮＨ2であり；
Ｘが、以下の式ＩＩＩ：
Ｈｉｓ‐Ｓｅｒ‐Ｇｌｎ‐Ｇｌｙ‐Ｔｈｒ‐Ｐｈｅ‐Ｔｈｒ‐Ｓｅｒ‐Ａｓｐ‐Ｔｙｒ‐Ｓｅｒ‐Ｌｅｕ‐Ｔｙｒ‐Ｌｅｕ‐Ａｓｐ‐Ｓｅｒ‐Ａｒｇ‐Ａｒｇ‐Ａｌａ‐Ｌｙｓ‐Ａｓｐ‐Ｐｈｅ‐Ｉｌｅ‐Ｇｌｕ‐Ｔｒｐ‐Ｌｅｕ‐Ｇｌｕ‐Ｓｅｒ‐Ａｌａ
を有するペプチドであるか、または式ＩＩＩと異なる場合には、以下の位置：
２位の残基が：Ａｉｂ、Ｄ‐Ｓｅｒから選択され；
１６位の残基が：Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、Ｇｌｕ、Ｇｌｙ、Ａｓｐから選択され；
１７位の残基が：Ｌｙｓ、Ｌｅｕから選択され；
１８位の残基が：Ｌｙｓ、Ｈｉｓ、Ａｌａ、Ｓｅｒ、Ｔｙｒから選択され；
２０位の残基が：Ｇｌｎ、Ｈｉｓ、Ａｒｇ、Ｇｌｕ、Ａｓｐから選択され；
２１位の残基が：Ｇｌｕであり；
２３位の残基が：Ｖａｌ、Ｌｅｕから選択され；
２４位の残基が：Ｇｌｎ、Ｌｅｕ、Ａｌａ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ａｓｐから選択され；
２７位の残基が：Ｍｅｔ、Ｃｙｓ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｌｅｕから選択されるか、または不存在であり；
２８位の残基が：Ａｓｎ、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ｇｌｕ、Ａｌａ、Ｌｅｕ、Ａｓｐから選択されるか、または不存在であり；および
２９位の残基が：Ｔｈｒ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓから選択されるか、または不存在である；
のうちの最大４か所にて式ＩＩＩと異なっているペプチドであり；そして、
Ｚ2が、不存在であるか、またはＡｌａ、Ｌｅｕ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｔｙｒ、Ｃｙｓ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｄｂｕ、Ｄｐｒ、およびＯｒｎから成る群から選択される１〜２０個のアミノ酸単位から成るペプチド配列である｝を有するか、または医薬的に許容し得るその塩である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３１】
前記Ｘが、式ＩＩＩと異なる場合に、以下の位置：
２位の残基が：Ａｉｂ、Ｄ‐Ｓｅｒから選択され；
１６位の残基が：Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、Ｇｌｕ、Ｇｌｙから選択され；
１７位の残基が：Ｌｙｓ、Ｌｅｕから選択され；
１８位の残基が：Ｌｙｓ、Ｈｉｓ、Ａｌａ、Ｓｅｒ、Ｔｙｒから選択され；
２３位の残基が：Ｖａｌ、Ｌｅｕから選択され；
２７位の残基が：Ｍｅｔ、Ｃｙｓ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｌｅｕから選択され；
２８位の残基が：Ａｓｎ、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ｇｌｕ、Ａｌａ、Ｌｅｕから選択され；および
２９位の残基が：Ｔｈｒ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓから選択される；
のうちの最大４か所にて式ＩＩＩと異なる、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記Ｘが、式ＩＩＩと異なる場合に、以下の位置：
２位の残基が：Ａｉｂ、Ｄ‐Ｓｅｒから選択され；
１６位の残基が：Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、Ｇｌｕ、Ｇｌｙから選択され；
１７位の残基が：Ｌｙｓ、Ｌｅｕから選択され；
１８位の残基が：Ｌｙｓ、Ｈｉｓ、Ａｌａ、Ｓｅｒ、Ｔｙｒから選択され；および
２３位の残基が：Ｖａｌ、Ｌｅｕから選択される；
のうちの最大４か所にて式ＩＩＩと異なる、請求項３０または３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記Ｘが、式ＩＩＩと異なる場合に、以下の位置：
２位の残基が：Ａｉｂ、Ｄ‐Ｓｅｒから選択され；
２３位の残基が：Ｖａｌ、Ｌｅｕから選択され；
２７位の残基が：Ｍｅｔ、Ｃｙｓ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｌｅｕから選択され；
２８位の残基が：Ａｓｎ、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ｇｌｕ、Ａｌａ、Ｌｅｕから選択され；および
２９位の残基が：Ｔｈｒ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓから選択される；
のうちの最大４か所にて式ＩＩＩと異なる、請求項３０〜３２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３４】
前記Ｘが、以下の残基のセット：
２０‐Ｌｙｓ、２４‐Ｇｌｕ；
２０‐Ｌｙｓ、２４‐Ｇｌｕ、２９‐Ａｌａ；
２０‐Ｌｙｓ、２３‐Ｉｌｅ、２４‐Ｇｌｕ；
２７‐Ｇｌｕ、２８‐Ｓｅｒ、２９‐Ａｌａ；
２９‐Ａｌａ；
２０‐Ｇｌｎ；
２３‐Ｖａｌ；
２４‐Ｇｌｎ；
２９‐Ｔｈｒ；
２７‐Ｍｅｔ、２８‐Ａｓｎ、２９‐Ｔｈｒ；
２０‐Ｇｌｎ、２３‐Ｖａｌ、２４‐Ｇｌｎ；
２０‐Ｇｌｕ、２４‐Ｌｙｓ；または
２８‐Ａｒｇ；
の１もしくは２以上を含んでなる、請求項３０〜３３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３５】
１もしくは２以上の分子内架橋が、前記ペプチド配列Ｘの中に形成される、請求項３０〜３４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３６】
前記の各架橋が、Ｘの線形配列の中で３アミノ酸だけ離れたＸの２つのアミノ酸残基の側鎖間で形成される、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記架橋が、残基対１６と２０、１７と２１、２０と２４、または２４と２８の側鎖間で形成される、請求項３５または３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記の２０位と２４位の残基が分子内架橋を形成する、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
前記の２０位と２４位の残基が、以下の：
２０‐Ａｓｐ、２４‐Ｌｙｓ；
２０‐Ｇｌｕ、２４‐Ｌｙｓ；
２０‐Ａｓｐ、２４‐Ａｒｇ；
２０‐Ｇｌｕ、２４‐Ａｒｇ；
２０‐Ｌｙｓ、２４‐Ａｓｐ；
２０‐Ａｒｇ、２４‐Ａｓｐ；
２０‐Ｌｙｓ、２４‐Ｇｌｕ；および
２０‐Ａｒｇ、２４‐Ｇｌｕ；
から選択される、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
前記Ｘが、以下の配列：
ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＬＹＬＤＳＲＲＡＱＤＦＩＥＷＬＥＳＡ；
ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＬＹＬＤＳＲＲＡＫＤＦＶＥＷＬＥＳＡ；
ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＬＹＬＤＳＲＲＡＫＤＦＩＱＷＬＥＳＡ；
ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＬＹＬＤＳＲＲＡＫＤＦＩＥＷＬＥＳＴ；
ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＬＹＬＤＳＲＲＡＫＤＦＩＥＷＬＭＮＴ；
ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＬＹＬＤＳＲＲＡＱＤＦＶＱＷＬＥＳＡ；
ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＬＹＬＤＳＲＲＡＥＤＦＩＫＷＬＥＳＡ；または
ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＬＹＬＤＳＲＲＡＫＤＦＩＥＷＬＥＲＡ；
を有する、請求項３０〜３９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４１】
前記グルカゴン‐ＧＬＰ‐１二重作動薬が、以下の式：
Ｒ1‐Ｘ‐Ｚ2‐Ｒ2
｛式中、
Ｒ1が、Ｈ、Ｃ1‐4アルキル、アセチル、ホルミル、ベンゾイルまたはトリフルオロアセチルであり；
Ｒ2が、ＯＨまたはＮＨ2であり；
Ｘが、以下の式Ｖ：
Ｈｉｓ‐Ｓｅｒ‐Ｇｌｎ‐Ｇｌｙ‐Ｔｈｒ‐Ｐｈｅ‐Ｔｈｒ‐Ｓｅｒ‐Ａｓｐ‐Ｔｙｒ‐Ｓｅｒ‐Ｌｙｓ‐Ｔｙｒ‐Ｌｅｕ‐Ａｓｐ‐Ｓｅｒ‐Ｌｙｓ‐Ａｌａ‐Ａｌａ‐Ｈｉｓ‐Ａｓｐ‐Ｐｈｅ‐Ｖａｌ‐Ｇｌｕ‐Ｔｒｐ‐Ｌｅｕ‐Ｌｅｕ‐Ａｒｇ‐Ａｌａ
を有するペプチドであるか、または式Ｖと異なる場合には、Ｘは、以下の位置：
２位の残基が：Ａｉｂ、Ｄ‐Ｓｅｒから選択され；
１２位の残基が：Ｌｅｕ、Ａｒｇ、Ｄｐｕ、Ｄｐｒ、Ｏｒｎから選択され；
１６位の残基が：Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、Ｇｌｕ、Ａｓｐから選択され；
１７位の残基が：Ａｒｇ、Ｌｅｕ、Ｄｐｕ、Ｄｐｒ、Ｏｒｎから選択され；
１８位の残基が：Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ｈｉｓ、Ｓｅｒ、Ｔｙｒから選択され；
２０位の残基が：Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｇｌｕ、Ａｓｐから選択され；
２１位の残基が：Ｇｌｕであり；
２４位の残基が：Ｇｌｎ、Ｌｅｕ、Ａｌａ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ａｓｐから選択され；
２７位の残基が：Ｍｅｔ、Ｃｙｓ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｇｌｕから選択されるか、または不存在であり；
２８位の残基が：Ａｓｎ、Ｓｅｒ、Ｌｙｓ、Ｇｌｕ、Ａｌａ、Ｌｅｕ、Ａｓｐから選択されるか、または不存在であり；および
２９位の残基が：Ｔｈｒ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓから選択されるか、または不存在である；
のうちの最大４か所にて式Ｖと異なっているペプチドであり；そして、
Ｚ2が、不存在であるか、またはＡｌａ、Ｌｅｕ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｔｙｒ、Ｃｙｓ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｄｂｕ、Ｄｐｒ、およびＯｒｎから成る群から選択される１〜２０個のアミノ酸単位から成るペプチド配列である｝を有するか、または医薬的に許容し得るその塩である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４２】
前記Ｘが、式Ｖと異なる場合には、以下の位置：
２位の残基が：Ａｉｂ、Ｄ‐Ｓｅｒから選択され；
１６位の残基が：Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、Ｇｌｕから選択され；
１７位の残基が：Ａｒｇ、Ｌｅｕから選択され；
１８位の残基が：Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ｈｉｓ、Ｓｅｒ、Ｔｙｒから選択され；
２０位の残基が：Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｇｌｕから選択され；
２４位の残基が：Ｇｌｎ、Ｌｅｕ、Ａｌａ、Ｌｙｓ、Ａｒｇから選択され；
２７位の残基が：Ｍｅｔ、Ｃｙｓ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｇｌｕから選択され；
２８位の残基が：Ａｓｎ、Ｓｅｒ、Ｌｙｓ、Ｇｌｕ、Ａｌａ、Ｌｅｕから選択され；および
２９位の残基が：Ｔｈｒ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓから選択される；
のうちの最大４か所にて式Ｖと異なる、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記Ｘが、式Ｖと異なる場合には、以下の位置：
２位の残基が：Ａｉｂ、Ｄ‐Ｓｅｒから選択され；
１６位の残基が：Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、Ｇｌｕ、Ｇｌｙから選択され；
２４位の残基が：Ｇｌｎ、Ｌｅｕ、Ａｌａ、Ｌｙｓ、Ａｒｇから選択され；
２７位の残基が：Ｍｅｔ、Ｃｙｓ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｇｌｕから選択され；
２８位の残基が：Ａｓｎ、Ｓｅｒ、Ｌｙｓ、Ｇｌｕ、Ａｌａ、Ｌｅｕから選択され；および
２９位の残基が：Ｔｈｒ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓから選択される；
のうちの最大４か所にて式Ｖと異なる、請求項４１または４２に記載の方法。
【請求項４４】
前記Ｘが、以下の残基のセット：
１７‐Ｌｙｓ、１８‐Ａｌａ；
１７‐Ｌｅｕ、１８‐Ａｌａ；
１７‐Ｌｙｓ、１８‐Ａｌａ、２０‐Ｈｉｓ；
１７‐Ｌｅｕ、１８‐Ａｌａ、２０‐Ｈｉｓ；
１７‐Ｌｙｓ、１８‐Ａｌａ、２４‐Ｇｌｕ；
１７‐Ｌｅｕ、１８‐Ａｌａ、２４‐Ｇｌｕ；
１７‐Ｌｙｓ、１８‐Ａｌａ、２７‐Ｌｅｕ；
１７‐Ｌｅｕ、１８‐Ａｌａ、２７‐Ｌｅｕ；
１７‐Ｌｙｓ、１８‐Ａｌａ、２９‐Ａｌａ；
１７‐Ｌｅｕ、１８‐Ａｌａ、２９‐Ａｌａ；
１７‐Ｌｙｓ、１８‐Ａｌａ、２７‐Ｌｅｕ、２９‐Ａｌａ；
１７‐Ｌｅｕ、１８‐Ａｌａ、２７‐Ｌｅｕ、２９‐Ａｌａ；
１７‐Ｌｙｓ、１８‐Ａｌａ、２７‐Ｌｅｕ、２８‐Ａｒｇ、２９‐Ａｌａ；
１７‐Ｌｅｕ、１８‐Ａｌａ、２７‐Ｌｅｕ、２８‐Ａｒｇ、２９‐Ａｌａ；
２４‐Ｇｌｕ、２８‐Ａｒｇ；
２４‐Ｇｌｕ、２８‐Ａｒｇ、２７‐Ｌｅｕ；
２４‐Ｇｌｕ、２８‐Ａｒｇ、２７‐Ｌｅｕ、２９‐Ａｌａ；
２７Ｌｅｕ、２８‐Ａｒｇ、２９‐Ａｌａ；
２９‐Ａｌａ；
２０‐Ａｒｇ、２４‐Ａｒｇ、２７‐Ｌｙｓ、２８‐Ｌｅｕ；
１７‐Ａｒｇ；
１８‐Ａｒｇ；
２０‐Ｇｌｎ；
２４‐Ｇｌｎ；
２７Ｍｅｔ、２８‐Ａｓｎ、２９‐Ｔｈｒ；または
２４‐Ｌｙｓ；
のうちの１または２以上、およびその組み合わせを含んでなる、請求項４１〜４３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４５】
前記Ｘが、以下の配列：
ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳＫＡＡＲＤＦＶＲＷＬＫＬＡ；
ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳＲＡＡＨＤＦＶＥＷＬＬＲＡ；
ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳＫＲＡＨＤＦＶＥＷＬＬＲＡ；
ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳＫＡＡＱＤＦＶＥＷＬＬＲＡ；
ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳＫＡＡＨＤＦＶＱＷＬＬＲＡ；
ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳＫＡＡＨＤＦＶＥＷＬＭＮＴ；
ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳＫＡＡＨＤＦＶＫＷＬＬＲＡ；
Ｈ‐ＤＳｅｒ‐ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳＫＡＡＨＤＦＶＥＷＬＬＲＡ；
Ｈ‐Ａｉｂ‐ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳＫＡＡＨＤＦＶＥＷＬＬＲＡ；
ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳＫＡＡＫＤＦＶＥＷＬＬＲＡ；
ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＫＫＡＡＨＤＦＶＥＷＬＬＲＡ；または
ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳＫＡＡＨＤＦＶＥＷＬＬＲＡ；
を有する、請求項４１〜４５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４６】
前記グルカゴン‐ＧＬＰ‐１二重作動薬が、以下の式：
Ｒ1‐Ｘ‐Ｚ2‐Ｒ2
｛式中、
Ｒ1が、Ｈ、Ｃ1‐4アルキル、アセチル、ホルミル、ベンゾイルまたはトリフルオロアセチルであり；
Ｒ2が、ＯＨまたはＮＨ2であり；
Ｘが、以下の式ＶＩ：
Ｈｉｓ‐Ｓｅｒ‐Ｇｌｎ‐Ｇｌｙ‐Ｔｈｒ‐Ｐｈｅ‐Ｔｈｒ‐Ｓｅｒ‐Ａｓｐ‐Ｔｙｒ‐Ｓｅｒ‐Ｌｙｓ‐Ｔｙｒ‐Ｌｅｕ‐Ａｓｐ‐Ｓｅｒ‐Ｌｙｓ‐Ａｌａ‐Ａｌａ‐Ｈｉｓ‐Ａｓｐ‐Ｐｈｅ‐Ｖａｌ‐Ｇｌｕ‐Ｔｒｐ‐Ｌｅｕ‐Ｌｅｕ‐Ａｒｇ‐Ａｌａ
を有するペプチドであるか、または、式ＶＩと異なる場合には、Ｘは、以下の位置：
２位の残基が：Ａｉｂ、Ｄ‐Ｓｅｒから選択され；
１６位の残基が：Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、Ｇｌｕから選択され；
１７位の残基が：Ａｒｇ、Ｌｅｕ、Ｄｐｕ、Ｄｐｒ、Ｏｒｎであり；
２０位の残基が：Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｇｌｕ、Ａｓｐから選択され；
２１位の残基が：Ｇｌｕであり；
２４位の残基が：Ｇｌｎ、Ｌｅｕ、Ａｌａ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ａｓｐから選択され；
２７位の残基が：Ｍｅｔ、Ｃｙｓ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｇｌｕから選択されるか、または不存在であり；
２８位の残基が：Ａｓｎ、Ｓｅｒ、Ｌｙｓ、Ｇｌｕ、Ａｌａ、Ｌｅｕ、Ａｓｐから選択されるか、または不存在であり；および
２９位の残基が：Ｔｈｒ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓから選択されるか、または不存在である；
のうちの最大５か所にて式ＶＩと異なっているペプチドであり；そして、
Ｚ2が、不存在であるか、またはＡｌａ、Ｌｅｕ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｔｙｒ、Ｃｙｓ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｄｂｕ、Ｄｐｒ、およびＯｒｎから成る群から選択される１〜２０個のアミノ酸単位から成るペプチド配列である｝を有するか、または医薬的に許容し得るその塩である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４７】
前記Ｘが、式ＶＩと異なる場合には、以下の位置：
２位の残基が：Ａｉｂ、Ｄ‐Ｓｅｒから選択され；
１６位の残基が：Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、Ｇｌｕ、Ｇｌｙから選択され；
１７位の残基が：Ａｒｇ、Ｌｅｕから選択され；
１８位の残基が：Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ｈｉｓ、Ｓｅｒ、Ｔｙｒから選択され；
２０位の残基が：Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｇｌｕから選択され；
２４位の残基が：Ｇｌｎ、Ｌｅｕ、Ａｌａ、Ｌｙｓ、Ａｒｇから選択され；
２７位の残基が：Ｍｅｔ、Ｃｙｓ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｇｌｕから選択され；
２８位の残基が：Ａｓｎ、Ｓｅｒ、Ｌｙｓ、Ｇｌｕ、Ａｌａ、Ｌｅｕから選択され；および
２９位の残基が：Ｔｈｒ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓから選択される；
のうちの最大４か所にて式ＶＩと異なる、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
前記Ｘが、以下の残基のセット：
１７‐Ｌｙｓ、１８‐Ａｌａ；
１７‐Ｌｅｕ、１８‐Ａｌａ；
１７‐Ｌｙｓ、１８‐Ａｌａ、２０‐Ｈｉｓ；
１７‐Ｌｅｕ、１８‐Ａｌａ、２０‐Ｈｉｓ；
１７‐Ｌｙｓ、１８‐Ａｌａ、２４‐Ｇｌｕ；
１７‐Ｌｅｕ、１８‐Ａｌａ、２４‐Ｇｌｕ；
１７‐Ｌｙｓ、１８‐Ａｌａ、２７‐Ｌｅｕ；
１７‐Ｌｅｕ、１８‐Ａｌａ、２７‐Ｌｅｕ；
１７‐Ｌｙｓ、１８‐Ａｌａ、２９‐Ａｌａ；
１７‐Ｌｅｕ、１８‐Ａｌａ、２９‐Ａｌａ；
１７‐Ｌｙｓ、１８‐Ａｌａ、２７‐Ｌｅｕ、２９‐Ａｌａ；
１７‐Ｌｅｕ、１８‐Ａｌａ、２７‐Ｌｅｕ、２９‐Ａｌａ；
１７‐Ｌｙｓ、１８‐Ａｌａ、２７‐Ｌｅｕ、２８‐Ａｒｇ、２９‐Ａｌａ；
１７‐Ｌｅｕ、１８‐Ａｌａ、２７‐Ｌｅｕ、２８‐Ａｒｇ、２９‐Ａｌａ；
２４‐Ｇｌｕ、２８‐Ａｒｇ；
２４‐Ｇｌｕ、２８‐Ａｒｇ、２７‐Ｌｅｕ；
２４‐Ｇｌｕ、２８‐Ａｒｇ、２７‐Ｌｅｕ、２９‐Ａｌａ；
２７Ｌｅｕ、２８‐Ａｒｇ、２９‐Ａｌａ；
２９‐Ａｌａ；
２０‐Ａｒｇ、２４‐Ａｒｇ、２７‐Ｌｙｓ、２８の‐Ｌｅｕ；
１７‐Ａｒｇ；
１８‐Ａｒｇ；
２０‐Ｇｌｎ；
２４‐Ｇｌｎ；
２７Ｍｅｔ、２８‐Ａｓｎ、２９‐Ｔｈｒ； 
２４‐Ｌｙｓ；または
２０‐Ｇｌｎ、２４‐Ｇｌｎ、２７‐Ｍｅｔ、２８‐Ａｓｎ、２９‐Ｔｈｒ；もしくは
１７‐Ｌｅｕ、２０‐Ｇｌｎ、２４‐Ｇｌｎ、２８‐Ａｓｎ、２９‐Ｔｈｒ、
のうちのいずれかを含んでなる、請求項４６または４７に記載の方法。
【請求項４９】
前記Ｘが、以下の配列：
ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳＫＡＡＱＤＦＶＱＷＬＭＮＴ；または
ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳＬＡＡＱＤＦＶＱＷＬＬＮＴ、
を有する、請求項４６〜４８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５０】
前記ペプチドＸが、１もしくは２以上の分子内架橋を有する、請求項４１〜４９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５１】
前記の各架橋が、Ｘの線形配列の中で３アミノ酸だけ離れたＸの２つのアミノ酸残基の側鎖間で形成される、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
前記架橋が、残基対１２と１６、１６と２０、１７と２１、２０と２４、または２４と２８の側鎖間で形成される、請求項５０または５１に記載の方法。
【請求項５３】
前記の１６位および２０位の残基が、以下の：
１６‐Ｇｌｕ、２０‐Ｌｙｓ；
１６‐Ａｓｐ、２０‐Ａｒｇ；
１６‐Ｇｌｕ、２０‐Ａｒｇ；
１６‐Ｌｙｓ、２０‐Ａｓｐ；
１６‐Ａｒｇ、２０‐Ａｓｐ；
１６‐Ｌｙｓ、２０‐Ｇｌｕ；および
１６‐Ａｒｇ、２０‐Ｇｌｕ、
から選択される、請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
前記グルカゴン‐ＧＬＰ‐１二重作動薬が、以下の式：
Ｒ1‐Ｘ‐Ｚ1‐Ｚ2‐Ｒ2
｛式中、
Ｒ1が、水素、Ｃ1‐4アルキル（例えば、メチル）、アセチル、ホルミル、ベンゾイルまたはトリフルオロアセチルであり；
ここで、Ｘは、以下の式ＶＩＩ：
Ｘ１‐Ｘ２‐Ｘ３‐Ｇｌｙ‐Ｔｈｒ‐Ｐｈｅ‐Ｔｈｒ‐Ｓｅｒ‐Ａｓｐ‐Ｘ１０‐Ｓｅｒ‐Ｘ１２‐Ｔｙｒ‐Ｌｅｕ‐Ｘ１５‐Ｘ１６‐Ｘ１７‐Ｘ１８‐Ａｌａ‐Ｘ２０‐Ｘ２１‐Ｐｈｅ‐Ｘ２３‐Ｘ２４‐Ｔｒｐ‐Ｌｅｕ‐Ｘ２７‐Ｘ２８‐Ｘ２９
（式中、
Ｘ１が、Ｈｉｓ、Ｄ‐Ｈｉｓ、（デス−アミノ）Ｈｉｓ、ヒドロキシル‐Ｈｉｓ、アセチル‐Ｈｉｓ、ホモ‐Ｈｉｓ、α，α‐ジメチルイミダゾール酢酸（ＤＭＩＡ）、Ｎ‐メチルＨｉｓ、α‐メチルＨｉｓ、またはイミダゾール酢酸であり；
Ｘ２が、Ｓｅｒ、Ｄ‐Ｓｅｒ、Ａｌａ、Ｄ‐Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｇｌｙ、Ｎ‐メチルＳｅｒ、アミノイソ酪酸（Ａｉｂ）またはＮ‐メチルＡｌａであり；
Ｘ３が、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、ＯｒｎまたはＮｌｅであり；
Ｘ１０が、ＴｙｒまたはＴｒｐであり；
Ｘ１２が、Ｌｙｓ、シトルリン、ＯｒｎまたはＡｒｇであり；
Ｘ１５が、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、システイン酸、ホモグルタミン酸またはホモシステイン酸であり；
Ｘ１６が、Ｓｅｒ、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、ホモグルタミン酸またはホモシステイン酸であり；
Ｘ１７が、Ａｒｇ、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ｃｙｓ、Ｏｒｎ、ホモシステインまたはアセチルフェニルアラニンであり；
Ｘ１８が、Ａｒｇ、Ａｌａ、Ｌｙｓ、Ｃｙｓ、Ｏｒｎ、ホモシステインまたはアセチルフェニルアラニンであり；
Ｘ２０が、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｏｒｎまたはシトルリンであり；
Ｘ２１が、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、Ａｓｐ、Ｌｙｓ、Ｃｙｓ、Ｏｒｎ、ホモシステインまたはアセチルフェニルアラニンであり；
Ｘ２３が、ＶａｌまたはＩｌｅであり；
Ｘ２４が、Ａｌａ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ｃｙｓ、Ｏｒｎ、ホモシステインまたはアセチルフェニルアラニンであり；
Ｘ２７が、Ｍｅｔ、ＬｅｕまたはＮｌｅであり；
Ｘ２８が、Ａｓｎ、Ａｒｇ、シトルリン、Ｏｒｎ、ＬｙｓまたはＡｓｐであり；
Ｘ２９が、Ｔｈｒ、Ｇｌｙ、Ｌｙｓ、Ｃｙｓ、Ｏｒｎ、ホモシステインまたはアセチルフェニルアラニンである。）を有し；
Ｒ2が、ＮＨ2またはＯＨであり；
Ｚ1が、不存在であるか、または以下の配列：
Ｇｌｙ‐Ｐｒｏ‐Ｓｅｒ‐Ｓｅｒ‐Ｇｌｙ‐Ａｌａ‐Ｐｒｏ‐Ｐｒｏ‐Ｐｒｏ‐Ｓｅｒ；
Ｇｌｙ‐Ｐｒｏ‐Ｓｅｒ‐Ｓｅｒ‐Ｇｌｙ‐Ａｌａ‐Ｐｒｏ‐Ｐｒｏ‐Ｐｒｏ‐Ｓｅｒ‐Ｃｙｓ；
Ｌｙｓ‐Ａｒｇ‐Ａｓｎ‐Ａｒｇ‐Ａｓｎ‐Ａｓｎ‐Ｉｌｅ‐Ａｌａ；または
Ｌｙｓ‐Ａｒｇ‐Ａｓｎ‐Ａｒｇ；
を有し；
Ｚ2が、不存在であるかまたはＡｌａ、Ｌｅｕ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｔｙｒ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ｍｅｔ、Ｈａｒ、Ｄｂｕ、Ｄｐｒ、およびＯｒｎから成る群から選択される１〜２０個のアミノ酸単位から成るペプチド配列であり；
式中、Ｚ1が不存在である場合には、当該化合物には、位置Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ１０、Ｘ１２、Ｘ１５、Ｘ１６、Ｘ１７、Ｘ１８、Ｘ２０、Ｘ２１、Ｘ２３、Ｘ２４、Ｘ２７、Ｘ２８、およびＸ２９のうちの１もしくは２以上にてヒト・グルカゴンに対する置換または欠失がある｝を有するか、または医薬的に許容し得るその塩または誘導体であって；
ここで前記化合物は、ヒト・グルカゴンに比べ、高いＧＬＰ‐１受容体選択性を有し、および／またはここで前記化合物は、ＧＬＰ‐１受容体にて天然ＧＬＰ‐１の活性の少なくとも２０％を発揮するものである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５５】
前記Ｘが、１、２、３、５、７、１０、１１、１３、１４、１７、１８、１９、２１、２４、２７、２８および２９から選択される位置における１〜３つのアミノ酸修飾によって式ＶＩＩと異なる、請求項１〜６または５４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５６】
前記Ｘが、以下の式ＶＩＩ．２：
Ｈｉｓ‐Ｓｅｒ‐Ｇｌｎ‐Ｇｌｙ‐Ｔｈｒ‐Ｐｈｅ‐Ｔｈｒ‐Ｓｅｒ‐Ａｓｐ‐Ｔｙｒ‐Ｓｅｒ‐Ｌｙｓ‐Ｔｙｒ‐Ｌｅｕ‐Ａｓｐ‐Ｘ１６‐Ｘ１７‐Ａｒｇ‐Ａｌａ‐Ｇｌｎ‐Ａｓｐ‐Ｐｈｅ‐Ｖａｌ‐Ｇｌｎ‐Ｔｒｐ‐Ｌｅｕ‐Ｘ２７‐Ａｓｎ‐Ｔｈｒ
｛式中、
Ｘ１６が、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、ホモグルタミン酸またはホモシステイン酸であり；
Ｘ１７が、Ａｒｇ、Ｃｙｓ、Ｏｒｎ、ホモシステインまたはアセチルフェニルアラニンであり；
Ｘ２７が、Ｍｅｔ、ＬｅｕであるまたはＮｌｅである｝を有する、請求項１〜６または５４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５７】
前記Ｘが、以下の式ＶＩＩ．３：
Ｈｉｓ‐Ｓｅｒ‐Ｇｌｎ‐Ｇｌｙ‐Ｔｈｒ‐Ｐｈｅ‐Ｔｈｒ‐Ｓｅｒ‐Ａｓｐ‐Ｔｙｒ‐Ｓｅｒ‐Ｌｙｓ‐Ｔｙｒ‐Ｌｅｕ‐Ａｓｐ‐Ｘ１６‐Ａｒｇ‐Ａｒｇ‐Ａｌａ‐Ｇｌｎ‐Ｘ２１‐Ｐｈｅ‐Ｖａｌ‐Ｇｌｎ‐Ｔｒｐ‐Ｌｅｕ‐Ｘ２７‐Ａｓｎ‐Ｔｈｒ
｛式中、
Ｘ１６が、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、ホモグルタミン酸またはホモシステイン酸であり；
Ｘ２１が、Ａｓｐ、Ｃｙｓ、Ｏｒｎ、ホモシステインまたはアセチルフェニルアラニンであり；
Ｘ２７が、Ｍｅｔ、ＬｅｕまたはＮｌｅである｝を有する、請求項１〜６または５４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５８】
前記Ｘが、以下の式ＶＩＩ．４：
Ｈｉｓ‐Ｓｅｒ‐Ｇｌｎ‐Ｇｌｙ‐Ｔｈｒ‐Ｐｈｅ‐Ｔｈｒ‐Ｓｅｒ‐Ａｓｐ‐Ｔｙｒ‐Ｓｅｒ‐Ｌｙｓ‐Ｔｙｒ‐Ｌｅｕ‐Ａｓｐ‐Ｘ１６‐Ａｒｇ‐Ａｒｇ‐Ａｌａ‐Ｇｌｎ‐Ｘ２１‐Ｐｈｅ‐Ｖａｌ‐Ｇｌｎ‐Ｔｒｐ‐Ｌｅｕ‐Ｘ２７‐Ａｓｎ‐Ｔｈｒ
｛式中、
Ｘ１６が、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、ホモグルタミン酸またはホモシステイン酸であり；
Ｘ２４が、Ｇｌｎ、Ｃｙｓ、Ｏｒｎ、ホモシステインまたはアセチルフェニルアラニンであり；
Ｘ２７が、Ｍｅｔ、ＬｅｕまたはＮｌｅである｝を有する、請求項１〜６または５４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５９】
前記Ｘが、以下の式ＶＩＩ．５：
Ｈｉｓ‐Ｓｅｒ‐Ｇｌｎ‐Ｇｌｙ‐Ｔｈｒ‐Ｐｈｅ‐Ｔｈｒ‐Ｓｅｒ‐Ａｓｐ‐Ｔｙｒ‐Ｓｅｒ‐Ｌｙｓ‐Ｔｙｒ‐Ｌｅｕ‐Ａｓｐ‐Ｘ１６‐Ａｒｇ‐Ａｒｇ‐Ａｌａ‐Ｇｌｎ‐Ｘ２１‐Ｐｈｅ‐Ｖａｌ‐Ｘ２４‐Ｔｒｐ‐Ｌｅｕ‐Ｘ２７‐Ａｓｎ‐Ｔｈｒ
｛式中、
Ｘ１６が、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、ホモグルタミン酸またはホモシステイン酸であり；
Ｘ２１が、Ａｓｐ、Ｃｙｓ、Ｏｒｎ、ホモシステインまたはアセチルフェニルアラニンであり；
Ｘ２４が、Ｇｌｎ、Ｃｙｓ、Ｏｒｎ、ホモシステインまたはアセチルフェニルアラニンであり；
Ｘ２７が、Ｍｅｔ、ＬｅｕまたはＮｌｅである｝を有する、請求項１〜６または５４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６０】
前記Ｘが、以下の式ＶＩＩ．６：
Ｈｉｓ‐Ｓｅｒ‐Ｇｌｎ‐Ｇｌｙ‐Ｔｈｒ‐Ｐｈｅ‐Ｔｈｒ‐Ｓｅｒ‐Ａｓｐ‐Ｔｙｒ‐Ｓｅｒ‐Ｌｙｓ‐Ｔｙｒ‐Ｌｅｕ‐Ａｓｐ‐Ｇｌｕ‐Ａｒｇ‐Ａｒｇ‐Ａｌａ‐Ｇｌｎ‐Ｘ２１‐Ｐｈｅ‐Ｖａｌ‐Ｇｌｎ‐Ｔｒｐ‐Ｌｅｕ‐Ｘ２７‐Ａｓｎ‐Ｔｈｒ
｛式中、
Ｘ２１がＡｓｐ、Ｃｙｓ、Ｏｒｎ、ホモシステインまたはアセチルフェニルアラニンであり；
Ｘ２７が、Ｍｅｔ、ＬｅｕまたはＮｌｅである｝を有する、請求項１〜６または５４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６１】
前記Ｘが、以下の式ＶＩＩ．７：
Ｈｉｓ‐Ｓｅｒ‐Ｇｌｎ‐Ｇｌｙ‐Ｔｈｒ‐Ｐｈｅ‐Ｔｈｒ‐Ｓｅｒ‐Ａｓｐ‐Ｔｙｒ‐Ｓｅｒ‐Ｌｙｓ‐Ｔｙｒ‐Ｌｅｕ‐Ａｓｐ‐Ｇｌｕ‐Ａｒｇ‐Ａｒｇ‐Ａｌａ‐Ｇｌｎ‐Ａｓｐ‐Ｐｈｅ‐Ｖａｌ‐Ｘ２４‐Ｔｒｐ‐Ｌｅｕ‐Ｘ２７‐Ａｓｎ‐Ｔｈｒ
｛式中、
Ｘ２４が、Ｇｌｎ、Ｃｙｓ、Ｏｒｎ、ホモシステインまたはアセチルフェニルアラニンであり；
Ｘ２７が、Ｍｅｔ、ＬｅｕまたはＮｌｅである｝を有する、請求項１〜６または５４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６２】
前記Ｘが、以下の式ＶＩＩ．８：
Ｈｉｓ‐Ｓｅｒ‐Ｇｌｎ‐Ｇｌｙ‐Ｔｈｒ‐Ｐｈｅ‐Ｔｈｒ‐Ｓｅｒ‐Ａｓｐ‐Ｔｙｒ‐Ｓｅｒ‐Ｌｙｓ‐Ｔｙｒ‐Ｌｅｕ‐Ａｓｐ‐Ｘ１６‐Ａｒｇ‐Ａｒｇ‐Ａｌａ‐Ｇｌｎ‐Ａｓｐ‐Ｐｈｅ‐Ｖａｌ‐Ｇｌｎ‐Ｔｒｐ‐Ｌｅｕ‐Ｍｅｔ‐Ａｓｎ‐Ｔｈｒ
｛式中、
Ｘ１６が、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、ホモグルタミン酸またはホモシステイン酸である｝を有する、請求項１〜６または５４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６３】
前記Ｘが、以下の式ＶＩＩ．９：
Ｈｉｓ‐Ｓｅｒ‐Ｇｌｎ‐Ｇｌｙ‐Ｔｈｒ‐Ｐｈｅ‐Ｔｈｒ‐Ｓｅｒ‐Ａｓｐ‐Ｔｙｒ‐Ｓｅｒ‐Ｌｙｓ‐Ｔｙｒ‐Ｌｅｕ‐Ａｓｐ‐Ｇｌｕ‐Ａｒｇ‐Ａｒｇ‐Ａｌａ‐Ｇｌｎ‐Ａｓｐ‐Ｐｈｅ‐Ｖａｌ‐Ｇｌｎ‐Ｔｒｐ‐Ｌｅｕ‐Ｘ２７‐Ａｓｎ‐Ｔｈｒ
｛式中、
Ｘ２７が、Ｍｅｔ、ＬｅｕまたはＮｌｅである｝を有する、請求項１〜６または５４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６４】
前記Ｘが、以下の式ＶＩＩ．１９：
Ｈｉｓ‐Ｓｅｒ‐Ｇｌｎ‐Ｇｌｙ‐Ｔｈｒ‐Ｐｈｅ‐Ｔｈｒ‐Ｓｅｒ‐Ａｓｐ‐Ｔｙｒ‐Ｓｅｒ‐Ｌｙｓ‐Ｔｙｒ‐Ｌｅｕ‐Ａｓｐ‐Ｇｌｕ‐Ａｒｇ‐Ａｒｇ‐Ａｌａ‐Ｇｌｎ‐Ａｓｐ‐Ｐｈｅ‐Ｖａｌ‐Ｇｌｕ‐Ｔｒｐ‐Ｌｅｕ‐Ｍｅｔ‐Ａｓｎ‐Ｔｈｒ‐Ｘ３０
｛式中、
Ｘ３０が、任意の好適なアミノ酸である｝を有する、請求項１〜６または５４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６５】
前記Ｘが、以下の式ＶＩＩ．２０：
Ｈｉｓ‐Ｓｅｒ‐Ｇｌｎ‐Ｇｌｙ‐Ｔｈｒ‐Ｐｈｅ‐Ｔｈｒ‐Ｓｅｒ‐Ａｓｐ‐Ｔｙｒ‐Ｓｅｒ‐Ｌｙｓ‐Ｔｙｒ‐Ｌｅｕ‐Ａｓｐ‐Ｘ１６‐Ａｒｇ‐Ａｒｇ‐Ａｌａ‐Ｘ２０‐Ａｓｐ‐Ｐｈｅ‐Ｖａｌ‐Ｘ２４‐Ｔｒｐ‐Ｌｅｕ‐Ｍｅｔ‐Ｘ２８‐Ｘ２９
｛式中、
Ｘ１６が、Ｓｅｒ、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、ホモグルタミン酸またはホモシステイン酸であり；
Ｘ２０が、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｏｒｎまたはシトルリンであり；
Ｘ２４が、ＧｌｎまたはＧｌｕであり；
Ｘ２８が、Ａｓｎ、ＡｓｐまたはＬｙｓであり；
Ｘ２９が、ＴｈｒまたはＧｌｙである｝を有する、請求項１〜６または５４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６６】
前記Ｘが、以下の式ＶＩＩ．２１：
Ｈｉｓ‐Ｘ２‐Ｇｌｎ‐Ｇｌｙ‐Ｔｈｒ‐Ｐｈｅ‐Ｔｈｒ‐Ｓｅｒ‐Ａｓｐ‐Ｔｙｒ‐Ｓｅｒ‐Ｌｙｓ‐Ｔｙｒ‐Ｌｅｕ‐Ａｓｐ‐Ｇｌｕ‐Ａｒｇ‐Ａｒｇ‐Ａｌａ‐Ｇｌｎ‐Ａｓｐ‐Ｐｈｅ‐Ｖａｌ‐Ｇｌｎ‐Ｔｒｐ‐Ｌｅｕ‐Ｍｅｔ‐Ａｓｎ‐Ｔｈｒ
｛式中、
Ｘ２が、Ｄ‐Ｓｅｒ、Ａｌａ、Ｇｌｙ、Ｎ‐メチルＳｅｒまたはアミノイソ酪酸である｝を有する、請求項１〜６または５４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６７】
前記Ｘが、以下の式ＶＩＩ．２２：
Ｈｉｓ‐Ｘ２‐Ｇｌｎ‐Ｇｌｙ‐Ｔｈｒ‐Ｐｈｅ‐Ｔｈｒ‐Ｓｅｒ‐Ａｓｐ‐Ｔｙｒ‐Ｓｅｒ‐Ｌｙｓ‐Ｔｙｒ‐Ｌｅｕ‐Ａｓｐ‐Ｇｌｕ‐Ａｒｇ‐Ａｒｇ‐Ａｌａ‐Ｇｌｎ‐Ａｓｐ‐Ｐｈｅ‐Ｖａｌ‐Ｇｌｎ‐Ｔｒｐ‐Ｌｅｕ‐Ｍｅｔ‐Ａｓｎ‐Ｔｈｒ
｛式中、Ｘ２がアミノイソ酪酸である｝を有する、請求項１〜６または５４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６８】
前記Ｘが、以下の式ＶＩＩ．２３：
Ｈｉｓ‐Ｓｅｒ‐Ｇｌｎ‐Ｇｌｙ‐Ｔｈｒ‐Ｐｈｅ‐Ｔｈｒ‐Ｓｅｒ‐Ａｓｐ‐Ｔｙｒ‐Ｓｅｒ‐Ｌｙｓ‐Ｔｙｒ‐Ｌｅｕ‐Ａｓｐ‐Ｇｌｕ‐Ｃｙｓ‐Ａｒｇ‐Ａｌａ‐Ｇｌｎ‐Ａｓｐ‐Ｐｈｅ‐Ｖａｌ‐Ｇｌｎ‐Ｔｒｐ‐Ｌｅｕ‐Ｘ２７‐Ａｓｎ‐Ｔｈｒ
｛式中、
１７位のＣｙｓが、ペグ化され；
Ｘ２７が、Ｍｅｔ、ＬｅｕまたはＮｌｅである｝を有する、請求項１〜６または５４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６９】
前記Ｘが、以下の式ＶＩＩ．２４：
Ｈｉｓ‐Ｓｅｒ‐Ｇｌｎ‐Ｇｌｙ‐Ｔｈｒ‐Ｐｈｅ‐Ｔｈｒ‐Ｓｅｒ‐Ａｓｐ‐Ｔｙｒ‐Ｓｅｒ‐Ｌｙｓ‐Ｔｙｒ‐Ｌｅｕ‐Ａｓｐ‐Ｇｌｕ‐Ａｒｇ‐Ａｒｇ‐Ａｌａ‐Ｇｌｎ‐Ｃｙｓ‐Ｐｈｅ‐Ｖａｌ‐Ｇｌｎ‐Ｔｒｐ‐Ｌｅｕ‐Ｘ２７‐Ａｓｎ‐Ｔｈｒ
｛式中、
２１位のＣｙｓが、ペグ化され；
Ｘ２７が、Ｍｅｔ、ＬｅｕまたはＮｌｅである｝を有する、請求項１〜６または５４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７０】
前記Ｘが、以下の式ＶＩＩ．２５：
Ｈｉｓ‐Ｓｅｒ‐Ｇｌｎ‐Ｇｌｙ‐Ｔｈｒ‐Ｐｈｅ‐Ｔｈｒ‐Ｓｅｒ‐Ａｓｐ‐Ｔｙｒ‐Ｓｅｒ‐Ｌｙｓ‐Ｔｙｒ‐Ｌｅｕ‐Ａｓｐ‐Ｇｌｕ‐Ａｒｇ‐Ａｒｇ‐Ａｌａ‐Ｇｌｎ‐Ａｓｐ‐Ｐｈｅ‐Ｖａｌ‐Ｃｙｓ‐Ｔｒｐ‐Ｌｅｕ‐Ｘ２７‐Ａｓｎ‐Ｔｈｒ
｛式中、
２４位のＣｙｓが、ペグ化され；
Ｘ２７が、Ｍｅｔ、ＬｅｕまたはＮｌｅである｝を有する、請求項１〜６または５４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７１】
前記Ｘが、以下の式ＶＩＩ．３０：
Ｈｉｓ‐Ｓｅｒ‐Ｇｌｎ‐Ｇｌｙ‐Ｔｈｒ‐Ｐｈｅ‐Ｔｈｒ‐Ｓｅｒ‐Ａｓｐ‐Ｔｙｒ‐Ｓｅｒ‐Ｌｙｓ‐Ｔｙｒ‐Ｌｅｕ‐Ａｓｐ‐Ｇｌｕ‐Ａｒｇ‐Ａｒｇ‐Ａｌａ‐Ｇｌｎ‐Ａｓｐ‐Ｐｈｅ‐Ｖａｌ‐Ｇｌｎ‐Ｔｒｐ‐Ｌｅｕ‐Ｘ２７‐Ａｓｎ‐Ｔｈｒ‐Ｇｌｙ‐Ｐｒｏ‐Ｓｅｒ‐Ｓｅｒ‐Ｇｌｙ‐Ａｌａ‐Ｐｒｏ‐Ｐｒｏ‐Ｐｒｏ‐Ｓｅｒ
｛式中、
Ｘ２７が、Ｍｅｔ、ＬｅｕまたはＮｌｅである｝を有する、請求項１〜６または５４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７２】
前記Ｘが、以下の式ＶＩＩ．３１：
Ｈｉｓ‐Ｓｅｒ‐Ｇｌｎ‐Ｇｌｙ‐Ｔｈｒ‐Ｐｈｅ‐Ｔｈｒ‐Ｓｅｒ‐Ａｓｐ‐Ｔｙｒ‐Ｓｅｒ‐Ｌｙｓ‐Ｔｙｒ‐Ｌｅｕ‐Ａｓｐ‐Ｇｌｕ‐Ａｒｇ‐Ａｒｇ‐Ａｌａ‐Ｇｌｎ‐Ａｓｐ‐Ｐｈｅ‐Ｖａｌ‐Ｇｌｎ‐Ｔｒｐ‐Ｌｅｕ‐Ｘ２７‐Ａｓｎ‐Ｔｈｒ‐Ｌｙｓ‐Ａｒｇ‐Ａｓｎ‐Ａｒｇ‐Ａｓｎ‐Ａｓｎ‐Ｉｌｅ‐Ａｌａ
｛式中、
Ｘ２７が、Ｍｅｔ、ＬｅｕまたはＮｌｅである｝を有する、請求項１〜６または５４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７３】
前記Ｘが、以下の式ＶＩＩ．３２：
Ｈｉｓ‐Ｓｅｒ‐Ｇｌｎ‐Ｇｌｙ‐Ｔｈｒ‐Ｐｈｅ‐Ｔｈｒ‐Ｓｅｒ‐Ａｓｐ‐Ｔｙｒ‐Ｓｅｒ‐Ｌｙｓ‐Ｔｙｒ‐Ｌｅｕ‐Ａｓｐ‐Ｇｌｕ‐Ａｒｇ‐Ａｒｇ‐Ａｌａ‐Ｇｌｎ‐Ａｓｐ‐Ｐｈｅ‐Ｖａｌ‐Ｇｌｎ‐Ｔｒｐ‐Ｌｅｕ‐Ｘ２７‐Ａｓｎ‐Ｔｈｒ‐Ｌｙｓ‐Ａｒｇ‐Ａｓｎ‐Ａｒｇ
｛式中、
Ｘ２７が、Ｍｅｔ、ＬｅｕまたはＮｌｅである｝を有する、請求項１〜６または５４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７４】
前記Ｘが、以下の式ＶＩＩ．３３：
Ｈｉｓ‐Ｓｅｒ‐Ｇｌｎ‐Ｇｌｙ‐Ｔｈｒ‐Ｐｈｅ‐Ｔｈｒ‐Ｓｅｒ‐Ａｓｐ‐Ｔｙｒ‐Ｓｅｒ‐Ｌｙｓ‐Ｔｙｒ‐Ｌｅｕ‐Ｘ１５−Ｘ１６−Ａｒｇ‐Ａｒｇ‐Ａｌａ‐Ｘ２０‐Ａｓｐ‐Ｐｈｅ‐Ｖａｌ‐Ｘ２４‐Ｔｒｐ‐Ｌｅｕ‐Ｍｅｔ‐Ｘ２８‐Ｘ２９
｛式中、
Ｘ１５が、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、ホモグルタミン酸、システイン酸またはホモシステイン酸であり；
Ｘ１６が、Ｓｅｒ、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、ホモグルタミン酸またはホモシステイン酸であり；
Ｘ２０が、ＧｌｎまたはＬｙｓであり；
Ｘ２４が、ＧｌｎまたはＧｌｕであり；
Ｘ２８が、Ａｓｎ、Ｌｙｓまたは酸性アミノ酸であり；
Ｘ２９が、Ｔｈｒ、Ｇｌｙまたは酸性アミノ酸である｝を有する、請求項１〜６または５４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７５】
前記Ｘが、以下の式ＶＩＩ．３６：
Ｈｉｓ‐Ｓｅｒ‐Ｇｌｎ‐Ｇｌｙ‐Ｔｈｒ‐Ｐｈｅ‐Ｔｈｒ‐Ｓｅｒ‐Ａｓｐ‐Ｔｙｒ‐Ｓｅｒ‐Ｌｙｓ‐Ｔｙｒ‐Ｌｅｕ‐Ａｓｐ‐Ｓｅｒ‐Ａｒｇ‐Ａｒｇ‐Ａｌａ‐Ｇｌｎ‐Ａｓｐ‐Ｐｈｅ‐Ｖａｌ‐Ｇｌｎ‐Ｔｒｐ‐Ｌｅｕ‐Ｍｅｔ‐Ａｓｎ‐Ｔｈｒ‐Ｇｌｙ‐Ｐｒｏ‐Ｓｅｒ‐Ｓｅｒ‐Ｇｌｙ‐Ａｌａ‐Ｐｒｏ‐Ｐｒｏ‐Ｐｒｏ‐Ｓｅｒ
を有する、請求項１〜６または５４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７６】
前記Ｘが、以下の式ＶＩＩ．３７：
Ｈｉｓ‐Ｓｅｒ‐Ｇｌｎ‐Ｇｌｙ‐Ｔｈｒ‐Ｐｈｅ‐Ｔｈｒ‐Ｓｅｒ‐Ａｓｐ‐Ｔｙｒ‐Ｓｅｒ‐Ｌｙｓ‐Ｔｙｒ‐Ｌｅｕ‐Ａｓｐ‐Ｓｅｒ‐Ａｒｇ‐Ａｒｇ‐Ａｌａ‐Ｇｌｎ‐Ａｓｐ‐Ｐｈｅ‐Ｖａｌ‐Ｃｙｓ‐Ｔｒｐ‐Ｌｅｕ‐Ｍｅｔ‐Ａｓｎ‐Ｔｈｒ
｛式中、
２４位で２‐ブチロラクトンがＣｙｓのチオール基を通して結合している｝を有する、請求項１〜６または５４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７７】
前記Ｘが、以下の式ＶＩＩ．３８：
Ｈｉｓ‐Ｓｅｒ‐Ｇｌｎ‐Ｇｌｙ‐Ｔｈｒ‐Ｐｈｅ‐Ｔｈｒ‐Ｓｅｒ‐Ａｓｐ‐Ｔｙｒ‐Ｓｅｒ‐Ｌｙｓ‐Ｔｙｒ‐Ｌｅｕ‐Ａｓｐ‐Ｓｅｒ‐Ａｒｇ‐Ａｒｇ‐Ａｌａ‐Ｇｌｎ‐Ａｓｐ‐Ｐｈｅ‐Ｖａｌ‐Ｃｙｓ‐Ｔｒｐ‐Ｌｅｕ‐Ｍｅｔ‐Ａｓｎ‐Ｔｈｒ
｛式中、
２４位でカルボキシメチル基がＣｙｓのチオール基を通して結合している｝を有する、請求項１〜６または５４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７８】
前記Ｘが、以下の式ＶＩＩ．３９：
Ｈｉｓ‐Ｓｅｒ‐Ｇｌｎ‐Ｇｌｙ‐Ｔｈｒ‐Ｐｈｅ‐Ｔｈｒ‐Ｓｅｒ‐Ａｓｐ‐Ｔｙｒ‐Ｓｅｒ‐Ａｒｇ‐Ｔｙｒ‐Ｌｅｕ‐Ａｓｐ‐Ｓｅｒ‐Ａｒｇ‐Ａｒｇ‐Ａｌａ‐Ｇｌｎ‐Ａｓｐ‐Ｐｈｅ‐Ｖａｌ‐Ｇｌｎ‐Ｔｒｐ‐Ｌｅｕ‐Ｍｅｔ‐Ａｓｎ‐Ｔｈｒ‐Ｇｌｙ‐Ｐｒｏ‐Ｓｅｒ‐Ｓｅｒ‐Ｇｌｙ‐Ａｌａ‐Ｐｒｏ‐Ｐｒｏ‐Ｐｒｏ‐Ｓｅｒ
を有する、請求項１〜６または５４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７９】
前記Ｘが、以下の式ＶＩＩ．４０：
Ｈｉｓ‐Ｓｅｒ‐Ｇｌｎ‐Ｇｌｙ‐Ｔｈｒ‐Ｐｈｅ‐Ｔｈｒ‐Ｓｅｒ‐Ａｓｐ‐Ｔｙｒ‐Ｓｅｒ‐Ｌｙｓ‐Ｔｙｒ‐Ｌｅｕ‐Ｘ１５‐Ｇｌｕ‐Ａｒｇ‐Ａｒｇ‐Ａｌａ‐Ｇｌｎ‐Ａｓｐ‐Ｐｈｅ‐Ｖａｌ‐Ｇｌｎ‐Ｔｒｐ‐Ｌｅｕ‐Ｍｅｔ‐Ｘ２８‐Ｔｈｒ
｛式中、
Ｘ１５が、ＧｌｕまたはＡｓｐであり；
Ｘ２８が、ＧｌｕまたはＡｓｐである｝を有する、請求項１〜６または５４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８０】
前記Ｘが、以下の式ＶＩＩ．４１：
Ｈｉｓ‐Ｓｅｒ‐Ｇｌｎ‐Ｇｌｙ‐Ｔｈｒ‐Ｐｈｅ‐Ｔｈｒ‐Ｓｅｒ‐Ａｓｐ‐Ｔｙｒ‐Ｓｅｒ‐Ｌｙｓ‐Ｔｙｒ‐Ｌｅｕ‐Ｘ１５‐Ｇｌｕ‐Ａｒｇ‐Ａｒｇ‐Ａｌａ‐Ａｓｐ‐Ｐｈｅ‐Ｖａｌ‐Ｇｌｎ‐Ｔｒｐ‐Ｌｅｕ‐Ｍｅｔ‐Ｘ２８‐Ｔｈｒ
｛式中、
Ｘ１５が、ＧｌｕまたはＡｓｐであり；
Ｘ２８が、ＧｌｕまたはＡｓｐであり；
ラクタム環が、１２位と１６位のに側鎖間に存在している｝を有する、請求項１〜６または５４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８１】
前記Ｘが、以下の式ＶＩＩ．４２：
Ｈｉｓ‐Ｓｅｒ‐Ｇｌｎ‐Ｇｌｙ‐Ｔｈｒ‐Ｐｈｅ‐Ｔｈｒ‐Ｓｅｒ‐Ａｓｐ‐Ｔｙｒ‐Ｓｅｒ‐Ｌｙｓ‐Ｔｙｒ‐Ｌｅｕ‐Ｘ１５‐Ｇｌｕ‐Ａｒｇ‐Ａｒｇ‐Ａｌａ‐Ｌｙｓ‐Ａｓｐ‐Ｐｈｅ‐Ｖａｌ‐Ｇｌｎ‐Ｔｒｐ‐Ｌｅｕ‐Ｍｅｔ‐Ｘ２８‐Ｔｈｒ
｛式中、
Ｘ１５が、ＧｌｕまたはＡｓｐであり；
Ｘ２８が、ＧｌｕまたはＡｓｐであり；
ラクタム環が、１６位と２０位の側鎖間に存在している｝を有する、請求項１〜６または５４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８２】
前記Ｘが、以下の式ＶＩＩ．４３：
Ｈｉｓ‐Ｓｅｒ‐Ｇｌｎ‐Ｇｌｙ‐Ｔｈｒ‐Ｐｈｅ‐Ｔｈｒ‐Ｓｅｒ‐Ａｓｐ‐Ｔｙｒ‐Ｓｅｒ‐Ｌｙｓ‐Ｔｙｒ‐Ｌｅｕ‐Ｘ１５‐Ｓｅｒ‐Ａｒｇ‐Ａｒｇ‐Ａｌａ‐Ｌｙｓ‐Ａｓｐ‐Ｐｈｅ‐Ｖａｌ‐Ｇｌｕ‐Ｔｒｐ‐Ｌｅｕ‐Ｍｅｔ‐Ｘ２８‐Ｔｈｒ
｛式中、
Ｘ１５が、ＧｌｕまたはＡｓｐであり；
Ｘ２８が、ＧｌｕまたはＡｓｐであり；
ラクタム環が、２０位と２４位の側鎖間に存在している｝を有する、請求項１〜６または５４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８３】
前記Ｘが、以下の式ＶＩＩ．４４：
Ｈｉｓ‐Ｓｅｒ‐Ｇｌｎ‐Ｇｌｙ‐Ｔｈｒ‐Ｐｈｅ‐Ｔｈｒ‐Ｓｅｒ‐Ａｓｐ‐Ｔｙｒ‐Ｓｅｒ‐Ｌｙｓ‐Ｔｙｒ‐Ｌｅｕ‐Ｘ１５‐Ｓｅｒ‐Ａｒｇ‐Ａｒｇ‐Ａｌａ‐Ｇｌｎ‐Ａｓｐ‐Ｐｈｅ‐Ｖａｌ‐Ｇｌｕ‐Ｔｒｐ‐Ｌｅｕ‐Ｍｅｔ‐Ｌｙｓ‐Ｘ２９
｛式中、
Ｘ１５が、ＧｌｕまたはＡｓｐであり；
Ｘ２９が、ＧｌｕまたはＴｈｒである｝を有する、請求項１〜６または５４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８４】
前記Ｘが、以下の式ＶＩＩ．４５：
Ｈｉｓ‐Ｓｅｒ‐Ｇｌｎ‐Ｇｌｙ‐Ｔｈｒ‐Ｐｈｅ‐Ｔｈｒ‐Ｓｅｒ‐Ａｓｐ‐Ｔｙｒ‐Ｓｅｒ‐Ｘ１２‐Ｔｙｒ‐Ｌｅｕ‐Ｘ１５‐Ｘ１６‐Ａｒｇ‐Ａｒｇ‐Ａｌａ‐Ｘ２０‐Ａｓｐ‐Ｐｈｅ‐Ｖａｌ‐Ｘ２４‐Ｔｒｐ‐Ｌｅｕ‐Ｍｅｔ‐Ｘ２８‐Ｘ２９
｛式中、
Ｘ１２が、ＬｙｓまたはＧｌｕであり；
Ｘ１５が、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、ホモグルタミン酸、システイン酸またはホモシステイン酸であり；
Ｘ１６が、Ｓｅｒ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、ホモグルタミン酸、システイン酸またはホモシステイン酸であり；
Ｘ２０が、Ｇｌｎ、ＧｌｕまたはＬｙｓであり；
Ｘ２４が、Ｇｌｎ、ＬｙｓまたはＧｌｕであり；
Ｘ２８が、Ａｓｎ、Ｌｙｓまたは酸性アミノ酸であり；
Ｘ２９が、Ｔｈｒ、Ｇｌｙまたは酸性アミノ酸である｝を有する、請求項１〜６または５４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８５】
前記Ｘが、以下の式ＶＩＩ．４６：
Ｈｉｓ‐Ｓｅｒ‐Ｇｌｎ‐Ｇｌｙ‐Ｔｈｒ‐Ｐｈｅ‐Ｔｈｒ‐Ｓｅｒ‐Ａｓｐ‐Ｔｙｒ‐Ｓｅｒ‐Ｌｙｓ‐Ｔｙｒ‐Ｌｅｕ‐Ａｓｐ‐Ｘ１６‐Ａｒｇ‐Ａｒｇ‐Ａｌａ‐Ｘ２０‐Ａｓｐ‐Ｐｈｅ‐Ｖａｌ‐Ｘ２４‐Ｔｒｐ‐Ｌｅｕ‐Ｍｅｔ‐Ａｓｎ‐Ｔｈｒ
｛式中、
Ｘ１６が、Ｓｅｒ、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、ホモグルタミン酸またはホモシステイン酸であり；
Ｘ２０が、ＧｌｎまたはＬｙｓであり；
Ｘ２４が、ＧｌｎまたはＧｌｕである｝を有する、請求項１〜６または５４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８６】
前記Ｘが、以下の式ＶＩＩ．４７：
Ｈｉｓ‐Ｓｅｒ‐Ｇｌｎ‐Ｇｌｙ‐Ｔｈｒ‐Ｐｈｅ‐Ｔｈｒ‐Ｓｅｒ‐Ａｓｐ‐Ｔｙｒ‐Ｓｅｒ‐Ｌｙｓ‐Ｔｙｒ‐Ｌｅｕ‐Ａｓｐ‐Ｇｌｕ‐Ａｒｇ‐Ａｒｇ‐Ａｌａ‐Ｌｙｓ‐Ａｓｐ‐Ｐｈｅ‐Ｖａｌ‐Ｇｌｎ‐Ｔｒｐ‐Ｌｅｕ‐Ｍｅｔ‐Ａｓｎ‐Ｔｈｒ
を有する、請求項１〜６または５４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８７】
前記Ｘが、以下の式ＶＩＩ．４８：
Ｈｉｓ‐Ｓｅｒ‐Ｇｌｎ‐Ｇｌｙ‐Ｔｈｒ‐Ｐｈｅ‐Ｔｈｒ‐Ｓｅｒ‐Ａｓｐ‐Ｔｙｒ‐Ｓｅｒ‐Ｌｙｓ‐Ｔｙｒ‐Ｌｅｕ‐Ａｓｐ‐Ｓｅｒ‐Ａｒｇ‐Ａｒｇ‐Ａｌａ‐Ｌｙｓ‐Ａｓｐ‐Ｐｈｅ‐Ｖａｌ‐Ｇｌｕ‐Ｔｒｐ‐Ｌｅｕ‐Ｍｅｔ‐Ａｓｎ‐Ｔｈｒ
を有する、請求項１〜６または５４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８８】
前記Ｘが、以下の式ＶＩＩ．４９：
Ｈｉｓ‐Ｓｅｒ‐Ｇｌｎ‐Ｇｌｙ‐Ｔｈｒ‐Ｐｈｅ‐Ｔｈｒ‐Ｓｅｒ‐Ａｓｐ‐Ｔｙｒ‐Ｓｅｒ‐Ｌｙｓ‐Ｔｙｒ‐Ｌｅｕ‐Ａｓｐ‐Ｓｅｒ‐Ａｒｇ‐Ａｒｇ‐Ａｌａ‐Ｇｌｎ‐Ａｓｐ‐Ｐｈｅ‐Ｖａｌ‐Ｇｌｕ‐Ｔｒｐ‐Ｌｅｕ‐Ｍｅｔ‐Ａｓｎ‐Ｔｈｒ
を有する、請求項１〜６または５４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８９】
前記Ｘが、以下の式ＶＩＩ．５０：
Ｈｉｓ‐Ａｌａ‐Ｇｌｕ‐Ｇｌｙ‐Ｔｈｒ‐Ｐｈｅ‐Ｔｈｒ‐Ｓｅｒ‐Ａｓｐ‐Ｖａｌ‐Ｓｅｒ‐Ｓｅｒ‐Ｔｙｒ‐Ｌｅｕ‐Ｇｌｕ‐Ｇｌｙ‐Ｇｌｎ‐Ａｌａ‐Ａｌａ‐Ｌｙｓ‐Ｇｌｕ‐Ｐｈｅ‐Ｉｌｅ‐Ａｌａ‐Ｔｒｐ‐Ｌｅｕ‐Ｖａｌ‐Ｌｙｓ‐Ｇｌｙ‐Ａｒｇ‐Ｇｌｙ
を有する、請求項１〜６または５４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９０】
前記Ｘが、以下の式ＶＩＩ．５１：
Ｈｉｓ‐Ｓｅｒ‐Ｇｌｎ‐Ｇｌｙ‐Ｔｈｒ‐Ｐｈｅ‐Ｔｈｒ‐Ｓｅｒ‐Ａｓｐ‐Ｔｙｒ‐Ｓｅｒ‐Ｌｙｓ‐Ｔｙｒ‐Ｌｅｕ‐Ｘ１５‐Ｘ１６‐Ａｒｇ‐Ａｒｇ‐Ａｌａ‐Ｘ２０‐Ｘ２１‐Ｐｈｅ‐Ｖａｌ‐Ｘ２４‐Ｔｒｐ‐Ｌｅｕ‐Ｍｅｔ‐Ｘ２８‐Ｘ２９
｛式中、
Ｘ１５が、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、ホモグルタミン酸、システイン酸またはホモシステイン酸であり；
Ｘ１６が、Ｓｅｒ、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、ホモグルタミン酸またはホモシステイン酸であり；
Ｘ２０が、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｏｒｎまたはシトルリンであり；
Ｘ２１が、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、ホモグルタミン酸またはホモシステイン酸であり；
Ｘ２４が、ＧｌｎまたはＧｌｕであり；
Ｘ２８が、Ａｓｎ、Ｌｙｓまたは酸性アミノ酸であり；
Ｘ２９が、Ｔｈｒ、Ｇｌｙまたは酸性アミノ酸である｝を有する、請求項１〜６または５４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９１】
前記Ｘが、以下の式ＶＩＩ．５２：
Ｈｉｓ‐Ａｌａ‐Ｇｌｕ‐Ｇｌｙ‐Ｔｈｒ‐Ｐｈｅ‐Ｔｈｒ‐Ｓｅｒ‐Ａｓｐ‐Ｖａｌ‐Ｓｅｒ‐Ｓｅｒ‐Ｔｙｒ‐Ｌｅｕ‐Ｇｌｕ‐Ｇｌｙ‐Ｇｌｎ‐Ａｌａ‐Ａｌａ‐Ｌｙｓ‐Ｇｌｕ‐Ｐｈｅ‐Ｉｌｅ‐Ａｌａ‐Ｔｒｐ‐Ｌｅｕ‐Ｖａｌ‐Ｌｙｓ‐Ｇｌｙ‐Ａｒｇ
を有する、請求項１〜６または５４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９２】
前記Ｘが、以下の式ＶＩＩ．５３：
Ｈｉｓ‐Ｓｅｒ‐Ｘ３‐Ｇｌｙ‐Ｔｈｒ‐Ｐｈｅ‐Ｔｈｒ‐Ｓｅｒ‐Ａｓｐ‐Ｔｙｒ‐Ｓｅｒ‐Ｌｙｓ‐Ｔｙｒ‐Ｌｅｕ‐Ｘ１５‐Ｘｌ６‐Ａｒｇ‐Ａｒｇ‐Ａｌａ‐Ｘ２０‐Ａｓｐ‐Ｐｈｅ‐Ｖａｌ‐Ｘ２４‐Ｔｒｐ‐Ｌｅｕ‐Ｍｅｔ‐Ｘ２８‐Ｘ２９
｛式中、
Ｘ３が、Ｇｌｕ、ＯｒｎまたはＮｌｅであり；
Ｘ１５が、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、ホモグルタミン酸、システイン酸またはホモシステイン酸であり；
Ｘ１６が、Ｓｅｒ、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、ホモグルタミン酸またはホモシステイン酸であり；
Ｘ２０が、ＧｌｎまたはＬｙｓであり；
Ｘ２４が、ＧｌｎまたはＧｌｕであり；
Ｘ２８が、Ａｓｎ、Ｌｙｓまたは酸性アミノ酸であり；
Ｘ２９が、Ｔｈｒまたは酸性アミノ酸である｝を有する、請求項１〜６または５４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９３】
前記Ｘが、以下の式ＶＩＩ．５４：
Ｈｉｓ‐Ｓｅｒ‐Ｇｌｎ‐Ｇｌｙ‐Ｔｈｒ‐Ｐｈｅ‐Ｔｈｒ‐Ｓｅｒ‐Ａｓｐ‐Ｔｙｒ‐Ｓｅｒ‐Ｌｙｓ‐Ｔｙｒ‐Ｌｅｕ‐Ａｓｐ‐Ｇｌｕ‐Ｘ１７‐Ｘ１８‐Ａｌａ‐Ｌｙｓ‐Ｘ２１‐Ｐｈｅ‐Ｘ２３‐Ｘ２４‐Ｔｒｐ‐Ｌｅｕ‐Ｍｅｔ‐Ａｓｎ‐Ｔｈｒ
｛式中、
Ｘ１７が、ＡｒｇまたはＧｌｎであり；
Ｘ１８が、ＡｒｇまたはＡｌａであり；
Ｘ２１が、ＡｓｐまたはＧｌｕであり；
Ｘ２３が、ＶａｌまたはＩｌｅであり；
Ｘ２４が、ＧｌｎまたはＡｌａである｝を有する、請求項１〜６または５４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９４】
前記Ｘが、以下の式ＶＩＩ．５６：
Ｘ１‐Ｘ２‐Ｘ３‐Ｇｌｙ‐Ｔｈｒ‐Ｐｈｅ‐Ｔｈｒ‐Ｓｅｒ‐Ａｓｐ‐Ｔｙｒ‐Ｓｅｒ‐Ｌｙｓ‐Ｔｙｒ‐Ｌｅｕ‐Ｘ１５‐Ｘ１６‐Ａｒｇ‐Ａｒｇ‐Ａｌａ‐Ｘ２０‐Ｘ２１‐Ｐｈｅ‐Ｘ２３‐Ｘ２４‐Ｔｒｐ‐Ｌｅｕ‐Ｘ２７‐Ｘ２８‐Ｘ２９
｛式中、
Ｘ１が、Ｈｉｓ、Ｄ‐Ｈｉｓ、（デス−アミノ）Ｈｉｓ、ヒドロキシル‐Ｈｉｓ、アセチル‐Ｈｉｓ、ホモ‐Ｈｉｓ、ＤＭＩＡ、Ｎ‐メチルＨｉｓ、α‐メチルＨｉｓ、またはイミダゾール酢酸であり；
Ｘ２が、Ｓｅｒ、Ｄ‐Ｓｅｒ、Ａｌａ、Ｄ‐Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｇｌｙ、Ｎ‐メチルＳｅｒ、ＡｉｂまたはＮ‐メチルＡｌａであり；
Ｘ３が、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、ＯｒｎまたはＮｌｅであり；
Ｘ１５が、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、システイン酸、ホモグルタミン酸ホモシステイン酸であり；
Ｘ１６が、Ｓｅｒ、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、ホモグルタミン酸、またはホモシステイン酸であり；
Ｘ２０が、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｏｒｎまたはシトルリンであり；
Ｘ２１が、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、Ａｓｐ．Ｃｙｓ、Ｏｒｎ、ホモシステインまたはアセチルフェニルアラニンであり；
Ｘ２３が、ＶａｌまたはＩｌｅであり；
Ｘ２４が、Ａｌａ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、Ｃｙｓ、Ｏｒｎ、ホモシステインまたはアセチルフェニルアラニンであり；
Ｘ２７が、Ｍｅｔ、ＬｅｕまたはＮｌｅであり；
Ｘ２８が、Ａｓｎ、ＬｙｓまたはＡｓｐであり；
Ｘ２９が、Ｇｌｙ、Ｔｈｒ、Ｌｙｓ、Ｃｙｓ、Ｏｒｎ、ホモシステインまたはアセチルフェニルアラニンである｝を有する、請求項１〜６または５４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９５】
前記Ｘが、以下の式ＶＩＩ．５７：
Ｘ１‐Ｘ２‐Ｘ３‐Ｇｌｙ‐Ｔｈｒ‐Ｐｈｅ‐Ｔｈｒ‐Ｓｅｒ‐Ａｓｐ‐Ｔｙｒ‐Ｓｅｒ‐Ｌｙｓ‐Ｔｙｒ‐Ｌｅｕ‐Ｘ１５‐Ｇｌｕ‐Ａｒｇ‐Ａｒｇ‐Ａｌａ‐Ｘ２０‐Ｘ２１‐Ｐｈｅ‐Ｘ２３‐Ｘ２４‐Ｔｒｐ‐Ｌｅｕ‐Ｘ２７‐Ｘ２８‐Ｘ２９
｛式中、
Ｘ１が、Ｈｉｓ、Ｄ‐Ｈｉｓ、（デス−アミノ）Ｈｉｓ、ヒドロキシル‐Ｈｉｓ、アセチル‐Ｈｉｓ、ホモ‐Ｈｉｓ、ＤＭＩＡ、Ｎ‐メチルＨｉｓ、α‐メチルＨｉｓ、またはイミダゾール酢酸であり；
Ｘ２が、Ｓｅｒ、Ｄ‐Ｓｅｒ、Ａｌａ、Ｄ‐Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｇｌｙ、Ｎ‐メチルＳｅｒ、ＡｉｂまたはＮ‐メチルＡｌａであり；
Ｘ３が、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、ＯｒｎまたはＮｌｅであり；
Ｘ１５が、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、システイン酸、ホモグルタミン酸またはホモシステイン酸であり；
Ｘ２０が、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｏｒｎ、またはシトルリンであり；
Ｘ２１が、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、Ａｓｐ、Ｃｙｓ、Ｏｒｎ、ホモシステインまたはアセチルフェニルアラニンであり；
Ｘ２３が、ＶａｌまたはＩｌｅであり；
Ｘ２４が、Ａｌａ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、Ｃｙｓ、Ｏｒｎ、ホモシステインまたはアセチルフェニルアラニンであり；
Ｘ２７が、Ｍｅｔ、ＬｅｕまたはＮｌｅであり；
Ｘ２８が、Ａｓｎ、ＬｙｓまたはＡｓｐであり；
Ｘ２９が、Ｔｈｒ、Ｇｌｙ、Ｃｙｓ、Ｏｒｎ、ホモシステインまたはアセチルフェニルアラニンであり；
ここで、ラクタム架橋が１２位と１６位の側鎖間に存在している｝を有する、請求項１〜６または５４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９６】
前記Ｘが、以下の式ＶＩＩ．５８：
Ｘ１‐Ｘ２‐Ｘ３‐Ｇｌｙ‐Ｔｈｒ‐Ｐｈｅ‐Ｔｈｒ‐Ｓｅｒ‐Ａｓｐ‐Ｔｙｒ‐Ｓｅｒ‐Ｌｙｓ‐Ｔｙｒ‐Ｌｅｕ‐Ｘ１５‐Ｇｌｕ‐Ａｒｇ‐Ａｒｇ‐Ａｌａ‐Ｌｙｓ‐Ｘ２１‐Ｐｈｅ‐Ｘ２３‐Ｘ２４‐Ｔｒｐ‐Ｌｅｕ‐Ｘ２７‐Ｘ２８‐Ｘ２９
｛式中、
Ｘ１が、Ｈｉｓ、Ｄ‐Ｈｉｓ、（デス−アミノ）Ｈｉｓ、ヒドロキシル‐Ｈｉｓ、アセチル‐Ｈｉｓ、ホモ‐Ｈｉｓ、ＤＭＩＡ、Ｎ‐メチルＨｉｓ、α‐メチルＨｉｓ、またはイミダゾール酢酸であり；
Ｘ２が、Ｓｅｒ、Ｄ‐Ｓｅｒ、Ａｌａ、Ｄ‐Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｇｌｙ、Ｎ‐メチルＳｅｒ、ＡｉｂまたはＮ‐メチルＡｌａであり；
Ｘ３が、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、ＯｒｎまたはＮｌｅであり；
Ｘ１５が、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、システイン酸、ホモグルタミン酸またはホモシステイン酸であり；
Ｘ２１が、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、Ａｓｐ、Ｃｙｓ、Ｏｒｎ、ホモシステインまたはアセチルフェニルアラニンであり；
Ｘ２３が、ＶａｌまたはＩｌｅであり；
Ｘ２４が、Ａｌａ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、Ｃｙｓ、Ｏｒｎ、ホモシステインまたはアセチルフェニルアラニンであり；
Ｘ２７が、Ｍｅｔ、ＬｅｕまたはＮｌｅであり；
Ｘ２８が、Ａｓｎ、ＬｙｓまたはＡｓｐであり；
Ｘ２９が、Ｔｈｒ、Ｇｌｙ、Ｃｙｓ、Ｏｒｎ、ホモシステインまたはアセチルフェニルアラニンであり；
ここで、ラクタム架橋が１６位と２０位の側鎖間に存在している｝を有する、請求項１〜６または５４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９７】
前記Ｘが、以下の式ＶＩＩ．５９：
Ｘ１‐Ｘ２‐Ｘ３‐Ｇｌｙ‐Ｔｈｒ‐Ｐｈｅ‐Ｔｈｒ‐Ｓｅｒ‐Ａｓｐ‐Ｔｙｒ‐Ｓｅｒ‐Ｌｙｓ‐Ｔｙｒ‐Ｌｅｕ‐Ｘ１５‐Ｘ１６‐Ａｒｇ‐Ａｒｇ‐Ａｌａ‐Ｌｙｓ‐Ｘ２１‐Ｐｈｅ‐Ｘ２３‐Ｇｌｕ‐Ｔｒｐ‐Ｌｅｕ‐Ｘ２７‐Ｘ２８‐Ｘ２９
｛式中、
Ｘ１が、Ｈｉｓ、Ｄ‐Ｈｉｓ、（デス−アミノ）Ｈｉｓ、ヒドロキシル‐Ｈｉｓ、アセチル‐Ｈｉｓ、ホモ‐Ｈｉｓ、ＤＭＩＡ、Ｎ‐メチルＨｉｓ、α‐メチルＨｉｓ、またはイミダゾール酢酸であり；
Ｘ２が、Ｓｅｒ、Ｄ‐Ｓｅｒ、Ａｌａ、Ｄ‐Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｇｌｙ、Ｎ‐メチルＳｅｒ、ＡｉｂまたはＮ‐メチルＡｌａであり；
Ｘ３が、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、ＯｒｎまたはＮｌｅであり；
Ｘ１５が、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、システイン酸、ホモグルタミン酸またはホモシステイン酸であり；
Ｘ１６が、Ｓｅｒ、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、ホモグルタミン酸またはホモシステイン酸であり；
Ｘ２１が、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、Ａｓｐ、Ｃｙｓ、Ｏｒｎ、ホモシステインまたはアセチルフェニルアラニンであり；
Ｘ２３が、ＶａｌまたはＩｌｅであり；
Ｘ２７が、Ｍｅｔ、ＬｅｕまたはＮｌｅであり；
Ｘ２８が、Ａｓｎ、ＬｙｓまたはＡｓｐであり；
Ｘ２９が、Ｔｈｒ、Ｇｌｙ、Ｃｙｓ、Ｏｒｎ、ホモシステインまたはアセチルフェニルアラニンであり；
ここで、ラクタム架橋が２０位と２４位の側鎖間に存在している｝を有する、請求項１〜６または５４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９８】
前記Ｘが、以下の式ＶＩＩ．６０：
Ｘ１‐Ｘ２‐Ｘ３‐Ｇｌｙ‐Ｔｈｒ‐Ｐｈｅ‐Ｔｈｒ‐Ｓｅｒ‐Ａｓｐ‐Ｔｙｒ‐Ｓｅｒ‐Ｌｙｓ‐Ｔｙｒ‐Ｌｅｕ‐Ｘ１５‐Ｘ１６‐Ａｒｇ‐Ａｒｇ‐Ａｌａ‐Ｘ２０‐Ｘ２１‐Ｐｈｅ‐Ｘ２３‐Ｇｌｕ‐Ｔｒｐ‐Ｌｅｕ‐Ｘ２７‐Ｌｙｓ‐Ｘ２９
｛式中、
Ｘ１が、Ｈｉｓ、Ｄ‐Ｈｉｓ、（デス−アミノ）Ｈｉｓ、ヒドロキシル‐Ｈｉｓ、アセチル‐Ｈｉｓ、ホモ‐Ｈｉｓ、ＤＭＩＡ、Ｎ‐メチルＨｉｓ、α‐メチルＨｉｓ、またはイミダゾール酢酸であり；
Ｘ２が、Ｓｅｒ、Ｄ‐Ｓｅｒ、Ａｌａ、Ｄ‐Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｇｌｙ、Ｎ‐メチルＳｅｒ、ＡｉｂまたはＮ‐メチルＡｌａであり；
Ｘ３が、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、ＯｒｎまたはＮｌｅであり；
Ｘ１５が、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、システイン酸、ホモグルタミン酸またはホモシステイン酸であり；
Ｘ１６が、Ｓｅｒ、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、ホモグルタミン酸またはホモシステイン酸であり；
Ｘ２０が、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ．Ｏｒｎまたはシトルリンであり；
Ｘ２１が、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、Ａｓｐ、Ｃｙｓ、Ｏｒｎ、ホモシステインまたはアセチルフェニルアラニンであり；
Ｘ２３が、ＶａｌまたはＩｌｅであり；
Ｘ２７が、Ｍｅｔ、ＬｅｕまたはＮｌｅであり；
Ｘ２９が、Ｔｈｒ、Ｇｌｙ、Ｃｙｓ、Ｏｒｎ、ホモシステインまたはアセチルフェニルアラニンであり；
ここで、ラクタム架橋が２４位と２８位の側鎖間に存在している｝を有する、請求項１〜６または５４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９９】
前記Ｘが、以下の式ＶＩＩ．６３：
Ｈｉｓ‐Ｓｅｒ‐Ｇｌｎ‐Ｇｌｙ‐Ｔｈｒ‐Ｐｈｅ‐Ｔｈｒ‐Ｓｅｒ‐Ａｓｐ‐Ｔｙｒ‐Ｓｅｒ‐Ｌｙｓ‐Ｔｙｒ‐Ｌｅｕ‐Ａｓｐ‐Ｘ１６‐Ａｒｇ‐Ａｒｇ‐Ａｌａ‐Ｘ２０‐Ｘ２１‐Ｐｈｅ‐Ｖａｌ‐Ｘ２４‐Ｔｒｐ‐Ｌｅｕ‐Ｘ２７‐Ａｓｐ‐Ｔｈｒ
｛式中、
Ｘ１６が、Ｓｅｒ、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、ホモグルタミン酸またはホモシステイン酸であり；
Ｘ２０が、ＧｌｎまたはＬｙｓであり；
Ｘ２１が、Ａｓｐ、Ｌｙｓ、Ｃｙｓ、Ｏｒｎ、ホモシステインまたはアセチルフェニルアラニンであり；
Ｘ２４が、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ｃｙｓ、Ｏｒｎ、ホモシステインまたはアセチルフェニルアラニンであり；
Ｘ２７が、Ｍｅｔ、ＬｅｕまたはＮｌｅである｝を有する、請求項１〜６または５４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１００】
前記Ｘが、以下の式ＶＩＩ．６６：
Ｈｉｓ‐Ｓｅｒ‐Ｇｌｎ‐Ｇｌｙ‐Ｔｈｒ‐Ｐｈｅ‐Ｔｈｒ‐Ｓｅｒ‐Ａｓｐ‐Ｔｙｒ‐Ｓｅｒ‐Ｌｙｓ‐Ｔｙｒ‐Ｌｅｕ‐Ａｓｐ‐Ｇｌｕ‐Ａｒｇ‐Ａｒｇ‐Ａｌａ‐Ｇｌｎ‐Ａｓｐ‐Ｐｈｅ‐Ｖａｌ‐Ｇｌｎ‐Ｔｒｐ‐Ｌｅｕ‐Ｍｅｔ‐Ｘ２８‐Ｘ２９
｛式中、
Ｘ２８が、ＡｓｐまたはＡｓｎであり；
Ｘ２９が、ＴｈｒまたはＧｌｙであり；
ここで、ラクタム環が１２位と１６位の側鎖間に存在している｝を有する、請求項１〜６または５４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０１】
前記Ｘが、以下の式ＶＩＩ．６７：
Ｈｉｓ‐Ｓｅｒ‐Ｇｌｎ‐Ｇｌｙ‐Ｔｈｒ‐Ｐｈｅ‐Ｔｈｒ‐Ｓｅｒ‐Ａｓｐ‐Ｔｙｒ‐Ｓｅｒ‐Ｌｙｓ‐Ｔｙｒ‐Ｌｅｕ‐Ａｓｐ‐Ｇｌｕ‐Ａｒｇ‐Ａｒｇ‐Ａｌａ‐Ｌｙｓ‐Ａｓｐ‐Ｐｈｅ‐Ｖａｌ‐Ｇｌｎ‐Ｔｒｐ‐Ｌｅｕ‐Ｍｅｔ‐Ｘ２８‐Ｘ２９
｛式中、
Ｘ２８が、ＡｓｐまたはＡｓｎであり；
Ｘ２９が、ＴｈｒまたはＧｌｙであり；
ここで、ラクタム環が１６位と２０位の側鎖間に存在している｝を有する、請求項１〜６または５４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０２】
前記Ｘが、以下の式ＶＩＩ．６８：
Ｈｉｓ‐Ｓｅｒ‐Ｇｌｎ‐Ｇｌｙ‐Ｔｈｒ‐Ｐｈｅ‐Ｔｈｒ‐Ｓｅｒ‐Ａｓｐ‐Ｔｙｒ‐Ｓｅｒ‐Ｌｙｓ‐Ｔｙｒ‐Ｌｅｕ‐Ａｓｐ‐Ｓｅｒ‐Ａｒｇ‐Ａｒｇ‐Ａｌａ‐Ｌｙｓ‐Ａｓｐ‐Ｐｈｅ‐Ｖａｌ‐Ｇｌｕ‐Ｔｒｐ‐Ｌｅｕ‐Ｍｅｔ‐Ｘ２８‐Ｘ２９
｛式中、
Ｘ２８が、ＡｓｐまたはＡｓｎであり；
Ｘ２９が、ＴｈｒまたはＧｌｙであり；
ここで、ラクタム環が２０位と２４位の側鎖間に存在している｝を有する、請求項１〜６または５４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０３】
前記Ｘが、以下の式ＶＩＩ．６９：
Ｈｉｓ‐Ｓｅｒ‐Ｇｌｎ‐Ｇｌｙ‐Ｔｈｒ‐Ｐｈｅ‐Ｔｈｒ‐Ｓｅｒ‐Ａｓｐ‐Ｔｙｒ‐Ｓｅｒ‐Ｌｙｓ‐Ｔｙｒ‐Ｌｅｕ‐Ａｓｐ‐Ｓｅｒ‐Ａｒｇ‐Ａｒｇ‐Ａｌａ‐Ｇｌｎ‐Ａｓｐ‐Ｐｈｅ‐Ｖａｌ‐Ｇｌｕ‐Ｔｒｐ‐Ｌｅｕ‐Ｍｅｔ‐Ｌｙｓ‐Ｘ２９
｛式中、
Ｘ２９が、ＴｈｒまたはＧｌｙであり；
ここで、ラクタム環が２４位と２８位の側鎖間に存在している｝を有する、請求項１〜６または５４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０４】
前記Ｘが、図３：表２に示されている配列を有する、請求項１〜６または５４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０５】
前記Ｘ‐Ｚ1が、以下の式ＶＩＩ．６１：
Ｘ１‐Ｘ２‐Ｇｌｕ‐Ｇｌｙ‐Ｔｈｒ‐Ｐｈｅ‐Ｔｈｒ‐Ｓｅｒ‐Ａｓｐ‐Ｔｙｒ‐Ｓｅｒ‐Ｌｙｓ‐Ｔｙｒ‐Ｌｅｕ‐Ａｓｐ‐Ｇｌｕ‐Ａｒｇ‐Ｘ１８‐Ａｌａ‐Ｌｙｓ‐Ａｓｐ‐Ｐｈｅ‐Ｖａｌ‐Ｘ２４‐Ｔｒｐ‐Ｌｅｕ‐Ｍｅｔ‐Ａｓｎ‐Ｘ２９‐Ｇｌｙ‐Ｐｒｏ‐Ｓｅｒ‐Ｓｅｒ‐Ｇｌｙ‐Ａｌａ‐Ｐｒｏ‐Ｐｒｏ‐Ｐｒｏ‐Ｓｅｒ‐Ｃｙｓ
｛式中、
Ｘ１が、Ｈｉｓ、Ｄ‐Ｈｉｓ、（デス−アミノ）Ｈｉｓ、ヒドロキシル‐Ｈｉｓ、アセチル‐Ｈｉｓ、ホモ‐Ｈｉｓ、ＤＭＩＡ、Ｎ‐メチルＨｉｓ、α‐メチルＨｉｓ、またはイミダゾール酢酸であり；
Ｘ２が、Ｓｅｒ、Ｄ‐Ｓｅｒ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｇｌｙ、Ｎ‐メチルＳｅｒ、Ａｉｂ、Ｎ‐メチルＡｌａまたはＤ‐Ａｌａであり；
Ｘ１８が、ＡｌａまたはＡｒｇであり；
Ｘ２４が、Ａｌａ、ＧｌｎまたはＣｙｓ‐ＰＥＧであり；
Ｘ２９が、Ｔｈｒ‐ＣＯＮＨ2、Ｃｙｓ‐ＰＥＧ、またはＧｌｙであり；
４０位が、Ｃｙｓ‐ＰＥＧであるか、または不存在であり；
但し、２９位がＧｌｙである場合にだけ、３０〜４０位（Ｚ2）が存在している｝を有する、請求項１〜６または５４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０６】
前記Ｘ‐Ｚ1が、以下の式ＶＩＩ．６２：
Ｘ１‐Ｘ２‐Ｇｌｕ‐Ｇｌｙ‐Ｔｈｒ‐Ｐｈｅ‐Ｔｈｒ‐Ｓｅｒ‐Ａｓｐ‐Ｔｙｒ‐Ｓｅｒ‐Ｌｙｓ‐Ｔｙｒ‐Ｌｅｕ‐Ａｓｐ‐Ｇｌｕ‐Ｇｌｎ‐Ｘ１８‐Ａｌａ‐Ｌｙｓ‐Ｇｌｕ‐Ｐｈｅ‐Ｉｌｅ‐Ｘ２４‐Ｔｒｐ‐Ｌｅｕ‐Ａｓｎ‐Ｘ２９‐Ｇｌｙ‐Ｐｒｏ‐Ｓｅｒ‐Ｓｅｒ‐Ｇｌｙ‐Ａｌａ‐Ｐｒｏ‐Ｐｒｏ‐Ｐｒｏ‐Ｓｅｒ‐Ｃｙｓ
｛式中、
Ｘ１が、Ｈｉｓ、Ｄ‐Ｈｉｓ、（デス−アミノ）Ｈｉｓ、ヒドロキシル‐Ｈｉｓ、アセチル‐Ｈｉｓ、ホモ‐Ｈｉｓ、ＤＭＩＡ、Ｎ‐メチルＨｉｓ、α‐メチルＨｉｓ、またはイミダゾール酢酸であり；
Ｘ２が、Ｓｅｒ、Ｄ‐Ｓｅｒ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｇｌｙ、Ｎ‐メチルＳｅｒ、Ａｉｂ、Ｎ‐メチルＡｌａまたはＤ‐Ａｌａであり；
Ｘ１８が、ＡｌａまたはＡｒｇであり；
Ｘ２４が、Ａｌａ、ＧｌｎまたはＣｙｓ‐ＰＥＧであり；
Ｘ２９が、Ｔｈｒ‐ＣＯＮＨ2、Ｃｙｓ‐ＰＥＧ、またはＧｌｙであり；
４０位が、Ｃｙｓ‐ＰＥＧであるか、または不存在であり；
但し、２９位がＧｌｙである場合にだけ、３０〜４０位（Ｚ2）が存在している｝を有する、請求項１〜６または５４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０７】
前記Ｘ‐Ｚ1が、以下の式ＶＩＩ．６４：
Ｈｉｓ‐Ｓｅｒ‐Ｇｌｎ‐Ｇｌｙ‐Ｔｈｒ‐Ｐｈｅ‐Ｔｈｒ‐Ｓｅｒ‐Ａｓｐ‐Ｔｙｒ‐Ｓｅｒ‐Ｌｙｓ‐Ｔｙｒ‐Ｌｅｕ‐Ｘ１５‐Ｘ１６‐Ａｒｇ‐Ａｒｇ‐Ａｌａ‐Ｘ２０‐Ａｓｐ‐Ｐｈｅ‐Ｖａｌ‐Ｘ２４‐Ｔｒｐ‐Ｌｅｕ‐Ｍｅｔ‐Ｘ２８‐Ｇｌｙ‐Ｇｌｙ‐Ｐｒｏ‐Ｓｅｒ‐Ｓｅｒ‐Ｇｌｙ‐Ｐｒｏ‐Ｐｒｏ‐Ｐｒｏ‐Ｓｅｒ
｛式中、
Ｘ１５が、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、ホモグルタミン酸、システイン酸またはホモシステイン酸であり；
Ｘ１６が、Ｓｅｒ、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、ホモグルタミン酸またはホモシステイン酸であり；
Ｘ２０が、ＧｌｎまたはＬｙｓであり；
Ｘ２４が、ＧｌｎまたはＧｌｕであり；
Ｘ２８が、Ａｓｎ、ＬｙｓまたはＡｓｐである｝を有する、請求項１〜６または５４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０８】
前記ペプチド配列Ｘが、２９か所のうちの最低２か所、例えば２９か所のうちの最低３、４、５、６か所にて天然ヒト・グルカゴンの配列と異なる、請求項１〜１０７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０９】
前記Ｘが、Ｘ１２、Ｘ１７またはＸ１８の１か所の位置だけでヒト・グルカゴンと異なる、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１０】
前記Ｘ１２の残基が、ＡｌａまたはＡｒｇである、請求項１０９に記載の方法。
【請求項１１１】
前記Ｘ１７の残基が、ＧｌｕまたはＬｙｓである、請求項１０９に記載の方法。
【請求項１１２】
前記Ｘ１８の残基が、Ｈｉｓ、Ｓｅｒ、ＡｌａまたはＴｙｒである、請求項１０９に記載の方法。
【請求項１１３】
前記Ｘが、以下の配列：
ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＡＹＬＤＳＲＲＡＱＤＦＶＱＷＬＭＮＴ；
ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＲＹＬＤＳＲＲＡＱＤＦＶＱＷＬＭＮＴ；
ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳＥＲＡＱＤＦＶＱＷＬＭＮＴ；
ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳＫＲＡＱＤＦＶＱＷＬＭＮＴ；
ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳＲＨＡＱＤＦＶＱＷＬＭＮＴ；
ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳＲＳＡＱＤＦＶＱＷＬＭＮＴ；
ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳＲＡＡＱＤＦＶＱＷＬＭＮＴ；または
ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳＲＹＡＱＤＦＶＱＷＬＭＮＴ、
を有する、請求項１０９に記載の方法。
【請求項１１４】
前記Ｘが、以下の配列：
ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＲＹＬＤＳＲＲＡＫＤＦＶＱＷＬＬＮＴ；
ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＲＹＬＤＳＲＲＡＱＤＦＶＱＷＬＬＮＴ；
ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＲＹＬＤＳＲＲＡＱＤＦＶＱＷＬＬＮＫ；
ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳＡＬＡＱＤＦＶＱＷＬＬＮＴ；
ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＫＲＲＡＥＤＦＶＱＷＬＭＮＴ；
ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＫ（）ＲＲＡＥ（）ＤＦＶＱＷＬＭＮＴ；
ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＲＹＬＤＥＲＲＡＱＤＦＶＱＷＬＭＮＴ；
ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫ（）ＹＬＤＥ（）ＲＲＡＱＤＦＶＱＷＬＭＮＴ；
ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳＲＲＡＱＤＦＩＥＷＬＭＮＴ；
ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳＫＡＡＱＤＦＶＱＷＬＭＮＴ；または
ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳＬＡＡＱＤＦＶＱＷＬＬＮＴ、
を有する、請求項１０８に記載の方法。
【請求項１１５】
前記Ｘが、最大１０か所で、例えば、最大７、８、９または１０か所でヒト・グルカゴンと異なる、請求項１〜１０８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１６】
前記Ｚ2が、１〜１５個、１〜１０個または１〜７個のアミノ酸残基、例えば１、２、３、４、５、６または７個のアミノ酸残基、例えば６個のアミノ酸残基から成るペプチド配列を表す、請求項６〜１１５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１７】
前記Ｚ2内のそれぞれアミノ酸残基が、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、およびＣｙｓから独立に選択される、請求項１１６に記載の方法。
【請求項１１８】
前記Ｚ2が、Ｌｙｓ3、Ｌｙｓ4、Ｌｙｓ5、Ｌｙｓ6またはＬｙｓ7から選択される、請求項１１７に記載の方法。
【請求項１１９】
前記Ｚ2が、不存在である、請求項６〜１１５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２０】
前記Ｚ1が、不存在である、請求項６〜１０４または１０８〜１１９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２１】
前記グルカゴン‐ＧＬＰ‐１二重作動薬のＣ末端がアミド化されている、請求項６〜１２０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２２】
前記Ｘ３の位置の残基が、アセトアミドメチル‐システイン、アセチルジアミノブタン酸、カルバモイルジアミノプロパン酸、メチルグルタミン、およびメチオニンスルホキシドから代わりに選択される、請求項６〜１２１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２３】
前記グルカゴン‐ＧＬＰ‐１作動薬の１もしくは２以上のアミノ酸側鎖が、親油性置換基に結合している、請求項６〜１２２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２４】
前記親油性置換基が、アミノ酸側鎖内の原子に直接共有結合している、請求項１２３に記載の方法。
【請求項１２５】
１６、１７、２０、２４、２７、２８位の残基のうちの１もしくは２以上の側鎖、またはＺ2の残基のうちの１つの側鎖が、親油性置換基に結合している、請求項１２３または１２４に記載の方法。
【請求項１２６】
１６、１７、２０、および２８位のうちの少なくとも１か所が、親油性置換基に結合している、請求項１２５に記載の方法。
【請求項１２７】
Ｚ1が不存在であり、かつ、Ｚ2がたった１つのアミノ酸残基であるＸ３０から成る、請求項１２２〜１２６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２８】
前記Ｘ３０がＣｙｓまたはＬｙｓである、請求項１２７に記載の方法；
【請求項１２９】
前記Ｘ３０が、親油性置換基に結合している、請求項１２７または１２８に記載の方法。
【請求項１３０】
一方の側鎖だけが親油性置換基に結合している、請求項１２３〜１２９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３１】
前記の一方の側鎖が、１６、１７、１８、２０、２４、２７、２８または３０位、例えば１６、１７または２０位、例えば１７位に存在する、請求項１３０に記載の方法。
【請求項１３２】
正確に２個の側鎖が、親油性置換基に結合している、請求項１２３〜１２９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３３】
それぞれの置換基が、１６、１７、１８、２０、２４、２７、２８または３０位のうちの１か所、例えば１６、１７または２０位のうちの１か所に存在する、請求項１３２に記載の方法。
【請求項１３４】
それぞれの親油性置換基が、スペーサーによってアミノ酸側鎖に結合している親油性部分を含んでなる、請求項１２３〜１３３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３５】
前記の親油性部分とスペーサーの組み合わせが、ドデカノイル‐γ‐Ｇｌｕ、ヘキサデカノイル‐γ‐Ｇｌｕ、ヘキサデカノイル‐Ｇｌｕ、ヘキサデカノイル‐［３‐アミノプロパノイル］、ヘキサデカノイル‐［８‐アミノオクタノイル］、ヘキサデカノイル‐ε‐Ｌｙｓ、２‐ブチルオクタノイル‐γ‐Ｇｌｕ、オクタデカノイル‐γ‐Ｇｌｕおよびヘキサデカノイル‐［４‐アミノブタノイル］から選択される、請求項１３４に記載の方法。
【請求項１３６】
前記グルカゴン‐ＧＬＰ‐１二重作動薬の１もしくは２以上のアミノ酸側鎖が、重合体部分に結合している、請求項６〜１３５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３７】
前記重合体部分が、水溶性（両親媒性または親水性）であり、無毒性であり、かつ、医薬的に不活性である、請求項１３６に記載の方法。
【請求項１３８】
前記重合体部分が、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ＰＥＧのホモポリマーもしくはコポリマー、ＰＥＧのモノメチル置換重合体（ｍＰＥＧ）、ポリオキシエチレングリセロール（ＰＯＧ）、およびポリ‐アミノ酸から選択される、請求項１３６または１３７に記載の方法。
【請求項１３９】
前記ポリ‐アミノ酸が、ポリ‐リジン、ポリ‐アスパラギン酸、およびポリ‐グルタミン酸から選択される、請求項１３８に記載の方法。
【請求項１４０】
前記重合体部分が、直鎖である、請求項１３６〜１３９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４１】
前記重合体部分が、分岐している、請求項１３６〜１３９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４２】
前記重合体部分が、５００〜４０，０００Ｄａ、５００〜５，０００Ｄａ、５００〜１０，０００Ｄａ、１０００〜５０００Ｄａ、１０，０００〜２０，０００Ｄａ、または２０，０００〜４０，０００Ｄａの分子量を有する、請求項１３６〜１３９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４３】
前記グルカゴン‐ＧＬＰ‐１二重作動薬が、２個以上の重合体部分を含んでなる、請求項１３６〜１４２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４４】
すべての重合体部分の総分子量が、５００〜４０，０００Ｄａ、５００〜５，０００Ｄａ、５００〜１０，０００Ｄａ、１０００〜５０００Ｄａ、１０，０００〜２０，０００Ｄａ、または２０，０００〜４０，０００Ｄａである、請求項１４３に記載の方法。
【請求項１４５】
前記重合体部分が、アミノ酸側鎖のアミノ基、カルボキシル基またはチオール基に共有結合している、請求項１３６〜１４４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４６】
前記重合体部分が、Ｃｙｓ残基のチオール基、Ｌｙｓ残基のεアミノ基、またはＡｓｐもしくはＧｌｕ残基のカルボキシル基に共有結合している、請求項１４５に記載の方法。
【請求項１４７】
前記重合体部分が、１６、１７、２０、２１、２４または２９位のうちの１もしくは２以上にて残基の側鎖に、またはペプチドのＣ末端に結合している、請求項１３６〜１４６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４８】
前記重合体部分が、１６、１７、２１および２４位のうちの１もしくは２以上にて結合している、請求項１４７に記載の方法。
【請求項１４９】
心臓病または心臓機能不全の処置における変力剤としてのグルカゴン‐ＧＬＰ‐１二重作動薬の使用。
【請求項１５０】
心臓病または心臓機能不全の治療薬の調製におけるグルカゴン‐ＧＬＰ‐１二重作動薬の使用であって、前記グルカゴン‐ＧＬＰ‐１二重作動薬が、変力剤としての使用のために投与され得る、前記使用。
【請求項１５１】
付随する心拍数の増大を引き起こすことなく心臓収縮を改善することができる医薬の調製におけるグルカゴン‐ＧＬＰ‐１二重作動薬の使用。
【請求項１５２】
心臓病または心臓機能不全の処置における変力剤としての使用のためのグルカゴン‐ＧＬＰ‐１二重作動薬。
【請求項１５３】
心臓病または心臓機能不全の治療薬の調製における使用のためのグルカゴン‐ＧＬＰ‐１二重作動薬であって、変力剤としての使用のために投与され得る、前記グルカゴン‐ＧＬＰ‐１二重作動薬。
【請求項１５４】
請求項６〜１４８のいずれか１項において定義された通りである、請求項１４９〜１５３のいずれか１項に記載の使用のためのグルカゴン‐ＧＬＰ‐１二重作動薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、心機能障害の処置のための変力剤としての化合物、主としてグルカゴン‐ＧＬＰ‐１二重作動薬化合物（dual agonist compounds）の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
陽性変力剤（positive inotropic agent）は、血行動態パラメータを改善し、それによって、症状を軽減し、そして心筋梗塞、心不全または心原性ショックを患っている患者の末梢臓器を保護するために使用される。心臓は、収縮および弛緩作業を支えるための大量の化学エネルギーを必要としている。そのため、心臓の仕事量を増強することによって、変力剤もまた、心臓のエネルギー需要を増加させる。しかしながら、機能不全または病的な心臓は、通例エネルギー不足なので（Ingwall, JS and Weiss, RG. Circ Res. 2004; 95: 135-145）、変力剤の使用はそのためエネルギー枯渇、そして究極的には死亡率の上昇をもたらしかねない（Hamad, E et al. American Journal of Cardiovascular Drugs. 2007; 7: 235-248; White, CM. J Clin Pharmacol. 1999; 39: 442-447）。
【０００３】
プレプログルカゴンは、グルカゴン（Ｇｌｕ）、グルカゴン様ペプチド‐１（ＧＬＰ‐１）、グルカゴン様ペプチド‐２（ＧＬＰ‐２）、およびオキシントモジュリン（ＯＸＭ）を含めた多くの構造的に関連したプログルカゴン由来ペプチドを形成するように組織内で別々に処理された１５８個のアミノ酸の前駆体ポリペプチドである。これらの分子は、グルコースの恒常性、インスリン分泌、胃内容排出および腸の成長、並びに摂食の調整を含めたさまざまな生理機能にかかわっている。
【０００４】
ＧＬＰ‐１の主要な生物学的に活性な断片は、３０個のアミノ酸であって、プレプログルカゴンの第９８〜１２７アミノ酸に相当するＣ末端がアミド化されたペプチドとして産生される。食物に対応して腸の神経内分泌細胞によって通常分泌されるホルモンであるＧＬＰ‐１は、腸上皮内分泌性Ｌ細胞におけるプログルカゴンの特異的処理によって産生される。それは、長年２型糖尿病を患っている対象であってもベータ細胞によって放出されるインスリンを増加させる。ＧＬＰ‐１は内因性インスリン分泌を刺激し、そして血糖値が下がったときにはインスリン分泌がなくなるので、ＧＬＰ‐１処置にはインスリン療法を上回る利点がある。ＧＬＰ‐１は、インスリン放出と合成を増強し、グルカゴン放出を抑制し、かつ、胃排出を減少させることによって正常血糖を促進する。ＧＬＰ‐１（Hoist, JJ. Physiol Rev. 2007; 87: 1409-1439）は、正常および虚血後ラット心臓（Zhao, T et al. J Pharmacol Exp Ther. 2006; 317: 1 106-11 13）、単離マウス心臓（Ban, K et al. Circulation. 2008; 1 17: 2340-2350）、ならびに拡張型心筋症を患っている覚醒イヌ（Nikolaidis, LA et al. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2005; 289: H2401 -H2408; Nikolaidis, LA et al. Circulation. 2004; 1 10: 955-961）においてインスリン非依存様式で心筋のグルコース摂取を増強することが確認された。
【０００５】
グルカゴンは、プレプログルカゴンの第５３〜８１アミノ酸に相当する、配列Ｈｉｓ‐Ｓｅｒ‐Ｇｌｎ‐Ｇｌｙ‐Ｔｈｒ‐Ｐｈｅ‐Ｔｈｒ‐Ｓｅｒ‐Ａｓｐ‐Ｔｙｒ‐Ｓｅｒ‐Ｌｙｓ‐Ｔｙｒ‐Ｌｅｕ‐Ａｓｐ‐Ｓｅｒ‐Ａｒｇ‐Ａｒｇ‐Ａｌａ‐Ｇｌｎ‐Ａｓｐ‐Ｐｈｅ‐Ｖａｌ‐Ｇｌｎ‐Ｔｒｐ‐Ｌｅｕ‐Ｍｅｔ‐Ａｓｎ‐Ｔｈｒ（配列番号１）を持つ２９個のアミノ酸のペプチドである。グルカゴンは、肝細胞上のグルカゴン受容体に結合し、肝臓がグリコーゲン分解によって（グリコーゲンの形で保存された）グルコースの放出を引き起こすことによって血中のグルコースレベルを維持するのに役立っている。これらの蓄えが使い果たされたとき、グルカゴンは、糖新生によって追加のグルコースを合成するように肝臓を刺激する。このグルコースが血流内に放出され、低血糖の発生を予防する。
【０００６】
グルカゴンは心臓に対して十分に実証された変力効果を有する。（Buse, MG et al. J Biol Chem. 1973; 248: 697-706; Farah, A and Tuttle, R. J Pharmacol Exp Ther. 1960; 129: 49-55; Levey, GS and Epstein, SE. Circ Res. 1969; 24: 151-156; Mayer, SE et al. Circ Res. 1970; 26: 225-233）
【０００７】
オキシントモジュリン（ＯＸＭ）は、配列Ｌｙｓ‐Ａｒｇ‐Ａｓｎ‐Ａｒｇ‐Ａｓｎ‐Ａｓｎ‐Ｉｌｅ‐Ａｌａ（配列番号２）を持つ「介在ペプチド１」もしくはＩＰ‐１と呼ばれるオクタペプチド・カルボキシ末端伸長（プレプログルカゴンの第８２〜８９アミノ酸）を伴ったグルカゴンの完全な２９個のアミノ酸配列を含んでいる３７個のアミノ酸のペプチドである；よって、ヒト・オキシントモジュリンの完全な配列は、Ｈｉｓ‐Ｓｅｒ‐Ｇｌｎ‐Ｇｌｙ‐Ｔｈｒ‐Ｐｈｅ‐Ｔｈｒ‐Ｓｅｒ‐Ａｓｐ‐Ｔｙｒ‐Ｓｅｒ‐Ｌｙｓ‐Ｔｙｒ‐Ｌｅｕ‐Ａｓｐ‐Ｓｅｒ‐Ａｒｇ‐Ａｒｇ‐Ａｌａ‐Ｇｌｎ‐Ａｓｐ‐Ｐｈｅ‐Ｖａｌ‐Ｇｌｎ‐Ｔｒｐ‐Ｌｅｕ‐Ｍｅｔ‐Ａｓｎ‐Ｔｈｒ‐Ｌｙｓ‐Ａｒｇ‐Ａｓｎ‐Ａｒｇ‐Ａｓｎ‐Ａｓｎ‐Ｉｌｅ‐Ａｌａ（配列番号３）である。ＯＸＭは、食物摂取に対応し、かつ、食事のカロリー量に比例して血液中に放出される。ＯＸＭが、ヒトの食欲を抑制し、そして食物摂取を阻害することが明らかにされた（Cohen et al, Journal of Endocrinology and Metabolism, 88, 4696-4701 , 2003; WO 2003/022304）。オキシントモジュリンで処理したラットがペアフィード・ラットに比べてわずかな体重増加しか示さなかったので（Bloom, Endocrinology 2004, 145, 2687）、（ＧＬＰ‐１のそれと同様である）オキシントモジュリンの食欲抑制作用に加えて、ＯＸＭはさらに別の機構によって体重に作用しているはずである。
【０００８】
ＯＸＭは、グルカゴン受容体とＧＬＰ‐１受容体の両方を、ＧＬＰ‐１受容体よりもグルカゴン受容体を二倍強力に活性化するが、それは、天然のグルカゴンおよびＧＬＰ‐１がそれらのそれぞれの受容体に対するほど強力でない。ＧＬＰ‐１受容体よりもグルカゴン受容体に関して強い優先傾向があるとはいえ、グルカゴンもまた両方の受容体を活性化することができる。その一方、ＧＬＰ‐１はグルカゴン受容体を活性化することができない。オキシントモジュリンの作用機序は十分に理解されていない。特に、ホルモンの効果が伝達されるのが、グルカゴン受容体やＧＬＰ‐１受容体を通じてだけなのか、１もしくは２以上のいまだ同定されていない受容体を通じてだけなのか知られていない。
【０００９】
オキシントモジュリンのウナギ類似体がウナギ心臓に対する変力効果を有していると思われ（Uesaka et al, J Experimental Biol. 2001 ; 204, 3019-3026）、さらに変力効果はまたマウスにおけるオキシントモジュリンについても実証された。（Sowden et al. Am J Phys Regul Integr Comp Physiol. 2007; 292: R962- R970）
【発明の概要】
【００１０】
本発明者らは、特定の化合物が変力剤、より具体的には陽性変力剤として作用することができると同時に、既知の変力剤、例えばドブタミン、ノルエピネフリン及びグルカゴンに比べて心臓のエネルギー状態に対してかなり影響が少ないことを確認した。その結果、これらの化合物は、既知の変力剤に比べて治療薬としての使用により好適である。
【００１１】
いずれかの特定の理論に縛られることを望むものではないが、これらの化合物の有用な特性は、グルカゴン受容体とＧＬＰ‐１受容体の両方を活性化するそれらの能力に起因する可能性がある。よって、本発明の方法で使用できる化合物は、グルカゴン‐ＧＬＰ‐１二重作動薬（dual agonist）、または単に「二重作動薬」と呼ばれる。
【００１２】
よって、本発明は、心臓病または心臓機能不全の処置における陽性変力剤としてのグルカゴン‐ＧＬＰ‐１二重作動薬の使用を提供する。
【００１３】
本発明は、心臓病または心臓機能不全の処置における陽性変力剤としての使用のためのグルカゴン‐ＧＬＰ‐１二重作動薬をさらに提供する。
【００１４】
本発明は、心臓病または心臓機能不全の治療薬の調製における使用のためのグルカゴン‐ＧＬＰ‐１二重作動薬であって、陽性変力剤としての使用のために投与され得る、前記グルカゴン‐ＧＬＰ‐１二重作動薬をさらに提供する。
【００１５】
本発明は、心臓病または心臓機能不全の治療薬の調製におけるグルカゴン‐ＧＬＰ‐１二重作動薬の使用であって、ここで前記グルカゴン‐ＧＬＰ‐１二重作動薬は、陽性変力剤としての使用のために投与され得る、前記使用をさらに提供する。
【００１６】
本発明は、付随する心拍数の増加を引き起こすことなく、心臓収縮を改善することができる医薬の調製におけるグルカゴン‐ＧＬＰ‐１二重作動薬の使用をより一層さらに提供する。
【００１７】
本発明は、対象の心臓病または心臓機能不全の治療法であって、陽性変力剤としてグルカゴン‐ＧＬＰ‐１二重作動薬をかかる対象に投与することを含んでなる方法をさらに提供する。
【００１８】
グルカゴン‐ＧＬＰ‐１二重作動薬は、当該技術分野で周知である。
【００１９】
オキシントモジュリンは天然に存在する二重作動薬の一例である。オキシントモジュリンの類似体は、WO2008/071972やWO2007/100535に記載されている。
【００２０】
その他の二重作動薬はWO2008/101017に記載されている。それらの化合物の大部分が、２９アミノ酸前後の長さであり、ＯＸＭよりもグルカゴンとながさが近いので、そのためグルカゴン類似体と見なされ得る。しかしながら、その他のものはもっと長い。文書に記載されている二重作動薬のいずれも、本明細書中に記載した使用に好適であり得る。更なる二重作動薬がWO2009/155257およびWO2009/155258に記載されており、そしてそれらも本発明の方法における使用に好適であり得る。
【００２１】
より一層更なる二重作動薬が、WO2008/152403、PCT/GB2008/004132、PCT/GB2008/004121、PCT/GB2008/004157、PCT/GB2008/004130、および欧州特許出願第09251780.4号に記載されており、そしてそれらも本発明の方法における使用に好適であり得る。
【００２２】
二重作動薬は、以下の式：
Ｒ1‐Ｘ‐Ｚ1‐Ｚ2‐Ｒ2
｛式中、
Ｒ1が、水素、Ｃ1‐4アルキル（例えば、メチル）、アセチル、ホルミル、ベンゾイルまたはトリフルオロアセチルであり；
Ｘが、以下の式Ｉ：
Ｘ１‐Ｘ２‐Ｘ３‐Ｇｌｙ‐Ｔｈｒ‐Ｐｈｅ‐Ｔｈｒ‐Ｓｅｒ‐Ａｓｐ‐Ｘ１０‐Ｓｅｒ‐Ｘ１２‐Ｔｙｒ‐Ｌｅｕ‐Ｘ１５‐Ｘ１６‐Ｘ１７‐Ｘ１８‐Ａｌａ‐Ｘ２０‐Ｘ２１‐Ｐｈｅ‐Ｘ２３‐Ｘ２４‐Ｔｒｐ‐Ｌｅｕ‐Ｘ２７‐Ｘ２８‐Ｘ２９
（式中、
Ｘ１が、Ｈｉｓ、Ｄ‐Ｈｉｓ、（デス−アミノ（Ｄｅｓ−ａｍｉｎｏ））Ｈｉｓ、ヒドロキシル‐Ｈｉｓ、アセチル‐Ｈｉｓ、ホモ‐Ｈｉｓ、α，α‐ジメチルイミダゾール酢酸（ＤＭＩＡ）、Ｎ‐メチルＨｉｓ、α‐メチルＨｉｓまたはイミダゾール酢酸であり；
Ｘ２が、Ｓｅｒ、ＡｉｂまたはＤ‐Ｓｅｒであり；
Ｘ３が、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、ＯｒｎまたはＮｌｅであり；
Ｘ１０が、ＴｙｒまたはＴｒｐであり；
Ｘ１２が、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ａｌａ、Ｌｅｕ、Ｄｐｕ、Ｄｐｒ、Ｏｒｎ、シトルリンまたはオルニチンであり；
Ｘ１５が、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、システイン酸、ホモグルタミン酸またはホモシステイン酸であり；
Ｘ１６が、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ｇｌｕ、Ａｓｐ、Ａｌａ、Ｇｌｙ、Ｇｌｎ、ホモグルタミン酸またはホモシステイン酸であり；
Ｘ１７が、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ｈｉｓ、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、Ａｌａ、Ｌｅｕ、Ｄｐｕ、Ｄｐｒ、Ｏｒｎ、Ｃｙｓ、ホモシステインまたはアセチルフェニルアラニンであり；
Ｘ１８が、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ｈｉｓ、Ｔｙｒ、Ａｌａ、Ｓｅｒ、Ｌｅｕ、Ｃｙｓ、Ｏｒｎ、ホモシステインまたはアセチルフェニルアラニンであり；
Ｘ２０が、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ｇｌｕ、Ａｓｐ、Ａｌａ、Ｃｙｓ、Ｏｒｎまたはシトルリンであり；
Ｘ２１が、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ｃｙｓ、Ｏｒｎ、ホモシステインまたはアセチルフェニルアラニンであり；
Ｘ２３が、Ｖａｌ、ＩｌｅまたはＬｅｕであり；
Ｘ２４が、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｇｌｕ、Ａｓｐ、Ｓｅｒ、Ａｌａ、Ｌｅｕ、Ｃｙｓ、Ｏｒｎ、ホモシステインまたはアセチルフェニルアラニンであり；
Ｘ２７が、Ｍｅｔ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｇｌｕ、Ｌｅｕ、Ｎｌｅ、Ｃｙｓまたは不存在であり；
Ｘ２８が、Ａｓｎ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｇｌｕ、Ａｓｐ、Ｓｅｒ、Ａｌａ、Ｌｅｕ、Ｃｙｓ、シトルリン、Ｏｒｎ、または不存在であり；
Ｘ２９が、Ｔｈｒ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｇｌｕ、Ｓｅｒ、Ａｌａ、Ｇｌｙ、Ｃｙｓ、Ｏｒｎ、ホモシステイン、アセチルフェニルアラニンまたは不存在である）を有し；
Ｒ2が、ＮＨ2またはＯＨであり；
Ｚ1が、不存在であるかまたは以下の配列：
ＧｌｙＰｒｏＳｅｒＳｅｒＧｌｙＡｌａＰｒｏＰｒｏＰｒｏＳｅｒ；
ＧｌｙＰｒｏＳｅｒＳｅｒＧｌｙＡｌａＰｒｏＰｒｏＰｒｏＳｅｒＣｙｓ；
ＬｙｓＡｒｇＡｓｎＡｒｇＡｓｎＡｓｎＩｌｅＡｌａ；または、
ＬｙｓＡｒｇＡｓｎＡｒｇ；
を有し；
Ｚ2が、不存在であるかまたはＡｌａ、Ｌｅｕ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｔｙｒ、Ｃｙｓ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｄｂｕ、Ｄｐｒ、およびＯｒｎから成る群から選択される１〜２０個のアミノ酸単位から成るペプチド配列であり；
式中、Ｚ1が存在している場合には、Ｘ２７、Ｘ２８、およびＸ２９も存在し；そして
Ｚ1が不存在である場合には、当該化合物には、位置Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ１０、Ｘ１２、Ｘ１５、Ｘ１６、Ｘ１７、Ｘ１８、Ｘ２０、Ｘ２１、Ｘ２３、Ｘ２４、Ｘ２７、Ｘ２８、およびＸ２９のうちの１もしくは２以上にてヒト・グルカゴンに対する置換または欠失がある｝を有する化合物、または医薬的に許容し得るその塩または誘導体であり得、ここで、前記化合物は、ヒト・グルカゴンより高いＧＬＰ‐１受容体選択性を有する。
【００２３】
存在する場合には、独立して、Ｚ2は、１もしくは２以上のアミノ酸残基であるかまたはそれを含んでなることができる。例えばＺ2は、γ‐Ｇｌｕ（イソＧｌｕとも表される）、Ｇｌｕ、β‐Ａｌａもしくはε‐Ｌｙｓ残基、または４‐アミノブタノイル、８‐アミノオクタノイルまたは８‐アミノ‐３，６‐ジオキサオクタノイル基であり得る。
【００２４】
化合物は、以下の式：
Ｒ1‐Ｘ‐Ｚ2‐Ｒ2
｛式中、
Ｒ1が、水素、Ｃ1‐4アルキル、アセチル、ホルミル、ベンゾイルまたはトリフルオロアセチルであり；
Ｒ2が、ＯＨまたはＮＨ2であり；
Ｘが、以下の式ＩＩ
Ｈｉｓ‐Ｓｅｒ‐Ｇｌｎ‐Ｇｌｙ‐Ｔｈｒ‐Ｐｈｅ‐Ｔｈｒ‐Ｓｅｒ‐Ａｓｐ‐Ｔｙｒ‐Ｓｅｒ‐Ｌｙｓ‐Ｔｙｒ‐Ｌｅｕ‐Ａｓｐ‐Ａｒｇ‐Ａｌａ‐Ａｒｇ‐Ａｌａ‐Ａｓｐ‐Ａｓｐ‐Ｐｈｅ‐Ｖａｌ‐Ａｌａ‐Ｔｒｐ‐Ｌｅｕ‐Ｌｙｓ‐Ｇｌｕ‐Ａｌａ（化合物４）
を有するペプチドであるか、または式ＩＩと異なる場合には、以下の位置：
２位の残基が：Ａｉｂ、Ｄ‐Ｓｅｒから選択され；
１６位の残基が：Ｌｙｓ、Ａｓｐ、Ｇｌｕであり；
１８位の残基が：Ｌｙｓ、Ｈｉｓ、Ａｌａ、Ｓｅｒ、Ｔｙｒから選択され；
２０位の残基が：Ｇｌｎ、Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｇｌｕから選択され；
２１位の残基が：Ｇｌｕであり；
２４位の残基が：Ｇｌｎ、Ｌｅｕ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ａｓｐから選択され；
２７位の残基が：Ｍｅｔ、Ｃｙｓ、Ａｒｇ、Ｇｌｕ、Ｌｅｕから選択されるか、または不存在であり；
２８位の残基が：Ａｓｎ、Ｓｅｒ、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ａｌａ、Ｌｅｕ、Ｇｌｕ、Ａｓｐから選択されるか、または不存在であり；および
２９位の残基が：Ｔｈｒ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓから選択されるか、または不存在である；
のうちの最大４か所にて式ＩＩと異なっているペプチドであり；そして、
Ｚ2が、不存在であるか、またはＡｌａ、Ｌｅｕ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｔｙｒ、Ｃｙｓ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｄｂｕ、Ｄｐｒ、およびＯｒｎから成る群から選択される１〜２０個のアミノ酸単位から成る配列である｝を有する化合物、または医薬的に許容し得るその塩であり得る。
【００２５】
いくつかの実施形態では、Ｘは、式ＩＩと異なる場合には、以下の位置：
２位の残基が：Ａｉｂ、Ｄ‐Ｓｅｒから選択され；
１８位の残基が：Ｌｙｓ、Ｈｉｓ、Ａｌａ、Ｓｅｒ、Ｔｙｒから選択され；
２０位の残基が：Ｇｌｎ、Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｇｌｕから選択され；
２４位の残基が：Ｇｌｎ、Ｌｅｕ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ａｒｇから選択され；
２７位の残基が：Ｍｅｔ、Ｃｙｓ、Ａｒｇ、Ｇｌｕ、Ｌｅｕから選択され；
２８位の残基が：Ａｓｎ、Ｓｅｒ、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ａｌａ、Ｌｅｕから選択され；および
２９位の残基が：Ｔｈｒ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓから選択される；
のうちの最大４か所にて式ＩＩと異なっていてもよい。
【００２６】
他の実施形態では、Ｘは、残基２７‐Ｌｙｓおよび２８‐Ｓｅｒを含んでなる。そのような場合、Ｘは、式ＩＩと異なる場合には、以下の位置：
２位の残基が：Ａｉｂ、Ｄ‐Ｓｅｒから選択され；
１８位の残基が：Ｌｙｓ、Ｈｉｓ、Ａｌａ、Ｓｅｒ、Ｔｙｒから選択され；
２０位の残基が：Ｇｌｎ、Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｇｌｕから選択され；
２４位の残基が：Ｇｌｎ、Ｌｅｕ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ａｒｇから選択され；および
２９位の残基が：Ｔｈｒ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓから選択される；
のうちの１または２か所にて式ＩＩと異なっていてもよい。
【００２７】
先に記載した実施形態のいずれでは、１６および２０位の残基は塩橋を形成することが可能である。好適な残基対の例には：
１６‐Ａｓｐ、２０‐Ｌｙｓ；
１６‐Ｇｌｕ、２０‐Ｌｙｓ；
１６‐Ａｓｐ、２０‐Ａｒｇ；
１６‐Ｇｌｕ、２０‐Ａｒｇ；
１６‐Ｌｙｓ、２０‐Ａｓｐ；
１６‐Ａｒｇ、２０‐Ａｓｐ；
１６‐Ｌｙｓ、２０‐Ｇｌｕ；および
１６‐Ａｒｇ、２０‐Ｇｌｕ；
が挙げられる。
【００２８】
先の定義との整合性を維持しながら、Ｘが、以下の残基のセット：
１６‐Ａｒｇ；
１６‐Ａｒｇ、２０‐Ａｓｐ；
１６‐Ａｒｇ、２０‐Ａｓｐ、２４‐Ａｌａ；
１６‐Ａｒｇ、２０‐Ａｓｐ、２７‐Ｌｙｓ、２８‐Ｓｅｒ；
１６‐Ａｒｇ、２０‐Ａｓｐ、２９‐Ａｌａ；
１６‐Ａｒｇ、２７‐Ｌｙｓ、２８‐Ｓｅｒ；
１６‐Ａｒｇ、２７‐Ｌｙｓ、２８‐Ｓｅｒ、２９‐Ａｌａ；
２４‐Ａｌａ、２７‐Ｌｙｓ、２８‐Ｓｅｒ；
２４‐Ａｌａ、２７‐Ｌｙｓ、２８‐Ｓｅｒ、２９‐Ａｌａ；
２４‐Ａｌａ；
２７‐Ｌｙｓ；
２８‐Ｓｅｒ；
２０‐Ｇｌｕ、２８‐Ｓｅｒ、２９‐Ｔｈｒ；
２４‐Ｇｌｕ、２８‐Ｓｅｒ、２９‐Ｔｈｒ；
２７‐Ｇｌｕ、２８‐Ａｒｇ；
２‐Ｄ‐Ｓｅｒ、２８‐Ｓｅｒ、２９‐Ｔｈｒ；または、
２０‐Ｈｉｓ、２８‐Ｓｅｒ、２９‐Ｔｈｒ；
のうちの１または２以上を含んでなることが望まれることもある。
【００２９】
例えば、Ｘは、以下の配列：
ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＲＡＲＡＤＤＦＶＡＷＬＫＳＡ（化合物５）；
ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＲＡＲＡＤＤＦＶＡＷＬＫＥＡ（化合物６）；
ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＲＡＲＡＥＤＦＶＡＷＬＫＳＴ（化合物７）；
ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＲＡＲＡＤＤＦＶＥＷＬＫＳＴ（化合物８）；
ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＲＡＲＡＤＤＦＶＡＷＬＥＲＡ（化合物９）；
Ｈ‐ＤＳｅｒ‐ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＲＡＲＡＤＤＦＶＡＷＬＫＳＴ（化合物１０）；
ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＲＡＲＡＨＤＦＶＡＷＬＫＳＴ（化合物１１）；または
ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＲＡＲＡＤＤＦＶＡＷＬＫＳＴ（化合物１２）；
を有していてもよい。
【００３０】
式ＩＩによって規定されたペプチドは、ペプチド配列Ｘ内に１もしくは２以上の分子内架橋を持っていてもよい。好適にはそのような架橋のそれぞれは、Ｘの線形配列内で通常３アミノ酸だけ離れているＸの２つのアミノ酸残基の側鎖間（すなわち、アミノ酸Ａとアミノ酸Ａ＋４の間）で形成され得る。
【００３１】
より具体的には、架橋は、残基対１２と１６、１６と２０、１７と２１、２０と２４、または２４と２８の側鎖間で形成され得る。２つの側鎖は、イオン性相互作用を通してまたは共有結合で互いに連結されることができる。よってこれらの残基対は、イオン性相互作用によって塩橋を形成するために反対電荷に帯電した側鎖を備えていてもよい。例えば、前記残基の一方がＧｌｕまたはＡｓｐであり得、それと同時にもう片方がＬｙｓまたはＡｒｇであり得る。ＬｙｓとＧｌｕおよびＬｙｓとＡｓｐの対合はまた、反応して、ラクタム環を形成することも可能である。同様に、ＴｙｒとＧｌｕまたはＴｙｒとＡｓｐは、ラクトン環を形成することができる。
【００３２】
特に、１６位と２０位の残基は、分子内架橋を形成することが可能である。これらの位置における好適な残基対の例には：
１６‐Ａｓｐ、２０‐Ｌｙｓ；
１６‐Ｇｌｕ、２０‐Ｌｙｓ；
１６‐Ａｓｐ、２０‐Ａｒｇ；
１６‐Ｇｌｕ、２０‐Ａｒｇ；
１６‐Ｌｙｓ、２０‐Ａｓｐ；
１６‐Ａｒｇ、２０‐Ａｓｐ；
１６‐Ｌｙｓ、２０‐Ｇｌｕ；および
１６‐Ａｒｇ、２０‐Ｇｌｕ；
が挙げられる。
【００３３】
化合物は、以下の式：
Ｒ1‐Ｘ‐Ｚ2‐Ｒ2
｛式中、
Ｒ1が、Ｈ、Ｃ1‐4アルキル、アセチル、ホルミル、ベンゾイルまたはトリフルオロアセチルであり；
Ｒ2が、ＯＨまたはＮＨ2であり；
Ｘが、以下の式ＩＩＩ：
Ｈｉｓ‐Ｓｅｒ‐Ｇｌｎ‐Ｇｌｙ‐Ｔｈｒ‐Ｐｈｅ‐Ｔｈｒ‐Ｓｅｒ‐Ａｓｐ‐Ｔｙｒ‐Ｓｅｒ‐Ｌｅｕ‐Ｔｙｒ‐Ｌｅｕ‐Ａｓｐ‐Ｓｅｒ‐Ａｒｇ‐Ａｒｇ‐Ａｌａ‐Ｌｙｓ‐Ａｓｐ‐Ｐｈｅ‐Ｉｌｅ‐Ｇｌｕ‐Ｔｒｐ‐Ｌｅｕ‐Ｇｌｕ‐Ｓｅｒ‐Ａｌａ（化合物１３）
を有するペプチドであるか、または式ＩＩＩと異なる場合には、以下の位置：
２位の残基が：Ａｉｂ、Ｄ‐Ｓｅｒから選択され；
１６位の残基が：Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、Ｇｌｕ、Ｇｌｙ、Ａｓｐから選択され；
１７位の残基が：Ｌｙｓ、Ｌｅｕから選択され；
１８位の残基が：Ｌｙｓ、Ｈｉｓ、Ａｌａ、Ｓｅｒ、Ｔｙｒから選択され；
２０位の残基が：Ｇｌｎ、Ｈｉｓ、Ａｒｇ、Ｇｌｕ、Ａｓｐから選択され；
２１位の残基が：Ｇｌｕであり；
２３位の残基が：Ｖａｌ、Ｌｅｕから選択され；
２４位の残基が：Ｇｌｎ、Ｌｅｕ、Ａｌａ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ａｓｐから選択され；
２７位の残基が：Ｍｅｔ、Ｃｙｓ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｌｅｕから選択されるか、または不存在であり；
２８位の残基が：Ａｓｎ、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ｇｌｕ、Ａｌａ、Ｌｅｕ、Ａｓｐから選択されるか、または不存在であり；および
２９位の残基が：Ｔｈｒ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓから選択されるか、または不存在である；
のうちの最大４か所にて式ＩＩＩと異なっているペプチドであり；そして、
Ｚ2が、不存在であるか、またはＡｌａ、Ｌｅｕ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｔｙｒ、Ｃｙｓ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｄｂｕ、Ｄｐｒ、およびＯｒｎから成る群から選択される１〜２０個のアミノ酸単位から成るペプチド配列である｝を有することができる化合物、または医薬的に許容し得るその塩であり得る。
【００３４】
いくつかの実施形態では、式ＩＩＩと異なる場合には、Ｘは、以下の位置：
２位の残基が：Ａｉｂ、Ｄ‐Ｓｅｒから選択され；
１６位の残基が：Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、Ｇｌｕ、Ｇｌｙから選択され；
１７位の残基が：Ｌｙｓ、Ｌｅｕから選択され；
１８位の残基が：Ｌｙｓ、Ｈｉｓ、Ａｌａ、Ｓｅｒ、Ｔｙｒから選択され；
２３位の残基が：Ｖａｌ、Ｌｅｕから選択され；
２７位の残基が：Ｍｅｔ、Ｃｙｓ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｌｅｕから選択され；
２８位の残基が：Ａｓｎ、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ｇｌｕ、Ａｌａ、Ｌｅｕから選択され；および
２９位の残基が：Ｔｈｒ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓから選択される；
のうちの最大４か所にて式ＩＩＩと異なっている。
【００３５】
いくつかの実施形態では、式ＩＩＩと異なる場合には、Ｘは、以下の位置：
２位の残基が：Ａｉｂ、Ｄ‐Ｓｅｒから選択され；
１６位の残基が：Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、Ｇｌｕ、Ｇｌｙから選択され；
１７位の残基が：Ｌｙｓ、Ｌｅｕから選択され；
１８位の残基が：Ｌｙｓ、Ｈｉｓ、Ａｌａ、Ｓｅｒ、Ｔｙｒから選択され；および
２３位の残基が：Ｖａｌ、Ｌｅｕから選択される；
のうちの最大４か所にて式ＩＩＩと異なっている。
【００３６】
いくつかの実施形態では、式ＩＩＩと異なる場合には、Ｘは、以下の位置：
２位の残基が：Ａｉｂ、Ｄ‐Ｓｅｒから選択され；
２３位の残基が：Ｖａｌ、Ｌｅｕから選択され；
２７位の残基が：Ｍｅｔ、Ｃｙｓ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｌｅｕから選択され；
２８位の残基が：Ａｓｎ、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ｇｌｕ、Ａｌａ、Ｌｅｕから選択され；および
２９位の残基が：Ｔｈｒ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓから選択される；
のうちの最大４か所にて式ＩＩＩと異なっている。
【００３７】
先の定義との整合性を維持しながら、Ｘが、以下の残基のセット：
２０‐Ｌｙｓ、２４‐Ｇｌｕ；
２０‐Ｌｙｓ、２４‐Ｇｌｕ、２９‐Ａｌａ；
２０‐Ｌｙｓ、２３‐Ｉｌｅ、２４‐Ｇｌｕ；
２７‐Ｇｌｕ、２８‐Ｓｅｒ、２９‐Ａｌａ；
２９‐Ａｌａ；
２０‐Ｇｌｎ；
２３‐Ｖａｌ；
２４‐Ｇｌｎ；
２９‐Ｔｈｒ；
２７‐Ｍｅｔ、２８‐Ａｓｎ、２９‐Ｔｈｒ；
２０‐Ｇｌｎ、２３‐Ｖａｌ、２４‐Ｇｌｎ；
２０‐Ｇｌｕ、２４‐Ｌｙｓ；または
２８‐Ａｒｇ；
の１もしくは２以上を含んでなることが望まれることもある。
【００３８】
例えば、Ｘは、以下の配列：
ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＬＹＬＤＳＲＲＡＱＤＦＩＥＷＬＥＳＡ（化合物１４）；
ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＬＹＬＤＳＲＲＡＫＤＦＶＥＷＬＥＳＡ（化合物１５）；
ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＬＹＬＤＳＲＲＡＫＤＦＩＱＷＬＥＳＡ（化合物１６）；
ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＬＹＬＤＳＲＲＡＫＤＦＩＥＷＬＥＳＴ（化合物１７）；
ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＬＹＬＤＳＲＲＡＫＤＦＩＥＷＬＭＮＴ（化合物１８）；
ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＬＹＬＤＳＲＲＡＱＤＦＶＱＷＬＥＳＡ（化合物１９）；
ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＬＹＬＤＳＲＲＡＥＤＦＩＫＷＬＥＳＡ（化合物２０）；または
ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＬＹＬＤＳＲＲＡＫＤＦＩＥＷＬＥＲＡ（化合物２１）；
を有していてもよい。
【００３９】
式ＩＩＩによって規定されたペプチドは、ペプチド配列Ｘ内に１もしくは２以上の分子内架橋を持っていてもよい。好適にはそのような架橋のそれぞれは、Ｘの線形配列内で通常３アミノ酸だけ離れているＸの２つのアミノ酸残基の側鎖間（すなわち、アミノ酸Ａとアミノ酸Ａ＋４の間）で形成され得る。
【００４０】
より具体的には、架橋は、残基対、１６と２０、１７と２１、２０と２４、または２４と２８の側鎖間で形成され得る。２つの側鎖は、イオン性相互作用を通してまたは共有結合で互いに連結されることができる。よってこれらの残基対は、イオン性相互作用によって塩橋を形成するために反対電荷に帯電した側鎖を備えていてもよい。例えば、前記残基の一方がＧｌｕまたはＡｓｐであり得、それと同時にもう片方がＬｙｓまたはＡｒｇであり得る。ＬｙｓとＧｌｕおよびＬｙｓとＡｓｐの対合はまた、反応して、ラクタム環を形成することも可能である。同様に、ＴｙｒとＧｌｕまたはＴｙｒとＡｓｐは、ラクトン環を形成することができる。
【００４１】
特に、２０位と２４位の残基は、分子内架橋を形成することが可能である。これらの位置における好適な残基対の例には：
２０‐Ａｓｐ、２４‐Ｌｙｓ；
２０‐Ｇｌｕ、２４‐Ｌｙｓ；
２０‐Ａｓｐ、２４‐Ａｒｇ；
２０‐Ｇｌｕ、２４‐Ａｒｇ；
２０‐Ｌｙｓ、２４‐Ａｓｐ；
２０‐Ａｒｇ、２４‐Ａｓｐ；
２０‐Ｌｙｓ、２４‐Ｇｌｕ；および
２０‐Ａｒｇ、２４‐Ｇｌｕ；
が挙げられる。
【００４２】
いずれかの特定の理論に縛られることを望むものではないが、そのような分子内架橋が、分子のαヘリックス構造を安定させるので、ＧＬＰ‐１受容体における、そしてもしかするとグルカゴン受容体においても同様に、効力および／または選択性を増強すると考えられる。
【００４３】
化合物は、以下の式：
Ｒ1‐Ｘ‐Ｚ2‐Ｒ2
｛式中、
Ｒ1が、Ｈ、Ｃ1‐4アルキル、アセチル、ホルミル、ベンゾイルまたはトリフルオロアセチルであり；
Ｒ2が、ＯＨまたはＮＨ2であり；
Ｘが、以下の式ＩＶ：
Ｈｉｓ‐Ｓｅｒ‐Ｇｌｎ‐Ｇｌｙ‐Ｔｈｒ‐Ｐｈｅ‐Ｔｈｒ‐Ｓｅｒ‐Ａｓｐ‐Ｔｙｒ‐Ｓｅｒ‐Ｌｙｓ‐Ｔｙｒ‐Ｌｅｕ‐Ａｓｐ‐Ｇｌｕ‐Ａｒｇ‐Ａｒｇ‐Ａｌａ‐Ｌｙｓ‐Ａｓｐ‐Ｐｈｅ‐Ｉｌｅ‐Ｇｌｕ‐Ｔｒｐ‐Ｌｅｕ‐Ｌｅｕ‐Ｓｅｒ‐Ａｌａ（化合物２２）
を有するペプチドであるか、または式ＩＶと異なる場合には、以下の位置：
２位の残基が：Ｄ‐Ｓｅｒ、Ａｉｂから選択され；
１６位の残基が：Ｓｅｒ、Ａｓｐ、Ｌｙｓ、Ａｒｇから選択され；
１８位の残基が：Ａｌａであり；
２０位の残基が：Ｇｌｎ、Ａｒｇ、Ｇｌｕ、Ａｓｐから選択され；
２１位の残基が：Ｇｌｕであり；
２３位の残基が：Ｖａｌであり；
２４位の残基が：Ｇｌｎ、Ａｓｐ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ａｌａから選択され；
２７位の残基が：Ｍｅｔ、Ｃｙｓ、Ｌｙｓから選択されるか、または不存在であり；
２８位の残基が：Ａｓｎ、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ａｌａ、Ｇｌｕ、Ａｓｐから選択されるか、または不存在であり；および
２９位の残基が：Ｔｈｒ、Ａｒｇから選択されるか、または不存在であり；
のうちの最大４か所にて式ＩＶと異なっているペプチドであり；そして、
Ｚ2が、不存在であるか、またはＡｌａ、Ｌｅｕ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｔｙｒ、Ｃｙｓ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｄｂｕ、Ｄｐｒ、およびＯｒｎから成る群から選択される１〜２０個のアミノ酸単位から成る配列である｝を有することができる化合物、または医薬的に許容し得るその塩であり得る。
【００４４】
いくつかの実施形態では、式ＩＶと異なる場合には、Ｘは、以下の位置：
２位の残基が：Ｄ‐Ｓｅｒ、Ａｉｂから選択され；
１６位の残基が：Ｓｅｒ、Ａｓｐ、Ｌｙｓから選択され；
２０位の残基が：Ｇｌｎ、Ａｒｇ、Ｇｌｕから選択され；
２７位の残基が：Ｍｅｔ、Ｃｙｓ、Ｌｙｓから選択され；および
２８位の残基が：Ａｓｎ、Ａｒｇ、Ａｌａから選択される；
のうちの最大４か所にて式ＩＶと異なっている。
【００４５】
それらの実施形態のいくつかでは、式ＩＶと異なる場合には、Ｘは、以下の位置：
２位の残基が：Ｄ‐Ｓｅｒ、Ａｉｂから選択され；
１６位の残基が：Ｓｅｒ、Ａｓｐ、Ｌｙｓから選択され；および
２０位の残基が：Ｇｌｎ、Ａｒｇ、Ｇｌｕから選択される；
のうち最大３か所にて式ＩＶと異なっていてもよい。
【００４６】
代替の実施形態では、式ＩＶと異なる場合には、Ｘは、以下の位置：
２位の残基が：Ｄ‐Ｓｅｒ、Ａｉｂから選択され；
１６位の残基が：Ｓｅｒ、Ａｓｐ、Ｌｙｓから選択され；
１８位の残基が：Ａｌａであり；および
２０位の残基が：Ｇｌｎ、Ａｒｇ、Ｇｌｕから選択される；
のうちの最大４か所にて式ＩＶと異なっていてもよい。
【００４７】
より一層更なる代替の実施形態では、式ＩＶと異なる場合には、Ｘは、以下の位置：
２３位の残基が：Ｖａｌであり；
２４位の残基が：Ｇｌｎ、Ａｓｐ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ａｌａから選択され；
２７位の残基が：Ｍｅｔ、Ｃｙｓ、Ｌｙｓから選択され；および
２８位の残基が：Ａｓｎ、Ａｒｇ、Ａｌａから選択される；
のうちの最大４か所にて式ＩＶと異なっていてもよい。
【００４８】
先に記載した実施形態のいずれでも、１６位と２０位の残基は塩橋を形成することが可能である。好適な残基対の例には：
１６‐Ａｓｐ、２０‐Ｌｙｓ；
１６‐Ｇｌｕ、２０‐Ｌｙｓ；
１６‐Ａｓｐ、２０‐Ａｒｇ；
１６‐Ｇｌｕ、２０‐Ａｒｇ；
１６‐Ｌｙｓ、２０‐Ａｓｐ；
１６‐Ａｒｇ、２０‐Ａｓｐ；
１６‐Ｌｙｓ、２０‐Ｇｌｕ；および
１６‐Ａｒｇ、２０‐Ｇｌｕ；
が挙げられる。
【００４９】
さらにまたはその代わりに、２０位と２４位の残基は塩橋を形成することが可能である。好適な残基対の例には：
２０‐Ａｓｐ、２４‐Ｌｙｓ；
２０‐Ｇｌｕ、２４‐Ｌｙｓ；
２０‐Ａｓｐ、２４‐Ａｒｇ；
２０‐Ｇｌｕ、２４‐Ａｒｇ；
２０‐Ｌｙｓ、２４‐Ａｓｐ；
２０‐Ａｒｇ、２４‐Ａｓｐ；
２０‐Ｌｙｓ、２４‐Ｇｌｕ；および
２０‐Ａｒｇ、２４‐Ｇｌｕ；
が挙げられる。
【００５０】
先の定義との整合性を維持しながら、Ｘが、以下の残基のセット：
２０‐Ｌｙｓ、２４‐Ｇｌｕ；
２０‐Ｌｙｓ、２３‐Ｉｌｅ、２４‐Ｇｌｕ；
１６‐Ｇｌｕ、２０‐Ｌｙｓ、２４‐Ｇｌｕ；
１６‐Ｇｌｕ、２０‐Ｌｙｓ；
１６‐Ｇｌｕ、２０‐Ｌｙｓ、２９‐Ａｌａ；
１６‐Ｇｌｕ、２０‐Ｌｙｓ、２３‐Ｉｌｅ、２４‐Ｇｌｕ；
１６‐Ｇｌｕ、２０‐Ｌｙｓ、２３‐Ｉｌｅ、２４‐Ｇｌｕ、２９‐Ａｌａ；
１６‐Ｇｌｕ、２０‐Ｌｙｓ、２４‐Ｇｌｕ、２９‐Ａｌａ；
２０‐Ｌｙｓ、２３‐Ｉｌｅ、２４‐Ｇｌｕ、２９‐Ａｌａ；
２７‐Ｌｅｕ、２８‐Ｓｅｒ、２９‐Ａｌａ；
２９‐Ａｌａ；
１６‐Ｓｅｒ；
２０‐Ｇｌｎ；
２３‐Ｖａｌ；
２４‐Ｇｌｎ；
１６‐Ｓｅｒ、２０‐Ｇｌｎ；
１６‐Ａｓｐ、２０‐Ａｒｇ、２４‐Ａｓｐ；
１６‐Ｌｙｓ、２０‐Ｇｌｕ；
２４‐Ａｒｇ；または
２８‐Ａｒｇ；
のうちの１または２以上を含んでなることが望まれることもある。
【００５１】
例えば、Ｘは、以下の配列：
ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＥＲＲＡＱＤＦＩＥＷＬＬＳＡ（化合物２３）；
ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＥＲＲＡＫＤＦＶＥＷＬＬＳＡ（化合物２４）；
ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＥＲＲＡＫＤＦＩＱＷＬＬＳＡ（化合物２５）；
ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳＲＲＡＱＤＦＩＥＷＬＬＳＡ（化合物２６）；
ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＤＲＲＡＲＤＦＩＤＷＬＬＳＡ（化合物２７）；
ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＫＲＲＡＥＤＦＩＫＷＬＬＳＡ（化合物２８）；
ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＥＲＲＡＫＤＦＩＲＷＬＬＳＡ（化合物２９）；
ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＥＲＲＡＫＤＦＩＥＷＬＬＲＡ（化合物３０）；
ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳＲＲＡＫＤＦＩＥＷＬＬＳＡ（化合物３１）；
ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＥＲＡＡＫＤＦＩＥＷＬＬＳＡ（化合物３２）；
ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＥＲＲＡＫＤＦＩＤＷＬＬＳＡ（化合物３３）；
ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＥＲＲＡＫＤＦＩＥＷＬＬＡＡ（化合物３４）；または
ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＥＲＲＡＫＤＦＩＥＷＬＬＳＡ（化合物３５）；
を有していてもよい。
【００５２】
式ＩＶによって規定されたペプチドは、ペプチド配列Ｘ内に１もしくは２以上の分子内架橋を持っていてもよい。好適にはそのような架橋のそれぞれは、Ｘの線形配列内で通常３アミノ酸だけ離れているＸの２つのアミノ酸残基の側鎖間（すなわち、アミノ酸Ａとアミノ酸Ａ＋４の間）で形成され得る。
【００５３】
より具体的には、架橋は、残基対１２と１６、１６と２０、１７と２１、２０と２４、または２４と２８の側鎖間で形成され得る。２つの側鎖は、イオン性相互作用を通してまたは共有結合で互いに連結されることができる。よってこれらの残基対は、イオン性相互作用によって塩橋を形成するために反対電荷に帯電した側鎖を備えていてもよい。例えば、前記残基の一方がＧｌｕまたはＡｓｐであり得、それと同時にもう片方がＬｙｓまたはＡｒｇであり得る。ＬｙｓとＧｌｕおよびＬｙｓとＡｓｐの対合はまた、反応して、ラクタム環を形成することも可能である。同様に、ＴｙｒとＧｌｕまたはＴｙｒとＡｓｐは、ラクトン環を形成することができる。
【００５４】
特に、１６位と２０位、および／または２０位と２４位の残基は、分子内架橋を形成することが可能である。これらの位置における好適な残基対の例には：
１６‐Ａｓｐ、２０‐Ｌｙｓ；
１６‐Ｇｌｕ、２０‐Ｌｙｓ；
１６‐Ａｓｐ、２０‐Ａｒｇ；
１６‐Ｇｌｕ、２０‐Ａｒｇ；
１６‐Ｌｙｓ、２０‐Ａｓｐ；
１６‐Ａｒｇ、２０‐Ａｓｐ；
１６‐Ｌｙｓ、２０‐Ｇｌｕ；
１６‐Ａｒｇ、２０‐Ｇｌｕ；および／または
２０‐Ａｓｐ、２４‐Ｌｙｓ；
２０‐Ｇｌｕ、２４‐Ｌｙｓ；
２０‐Ａｓｐ、２４‐Ａｒｇ；
２０‐Ｇｌｕ、２４‐Ａｒｇ；
２０‐Ｌｙｓ、２４‐Ａｓｐ；
２０‐Ａｒｇ、２４‐Ａｓｐ；
２０‐Ｌｙｓ、２４‐Ｇｌｕ； 
２０‐Ａｒｇ、２４‐Ｇｌｕ；
が挙げられる。
【００５５】
いずれかの特定の理論に縛られることを望むものではないが、そのような分子内架橋が、分子のαヘリックス構造を安定させるので、ＧＬＰ‐１受容体における、そしてもしかするとグルカゴン受容体においても同様に、効力および／または選択性を増強すると考えられる。
【００５６】
化合物は、以下の式：
Ｒ1‐Ｘ‐Ｚ2‐Ｒ2
｛式中、
Ｒ1が、Ｈ、Ｃ1‐4アルキル、アセチル、ホルミル、ベンゾイルまたはトリフルオロアセチルであり；
Ｒ2が、ＯＨまたはＮＨ2であり；
Ｘが、以下の式Ｖ：
Ｈｉｓ‐Ｓｅｒ‐Ｇｌｎ‐Ｇｌｙ‐Ｔｈｒ‐Ｐｈｅ‐Ｔｈｒ‐Ｓｅｒ‐Ａｓｐ‐Ｔｙｒ‐Ｓｅｒ‐Ｌｙｓ‐Ｔｙｒ‐Ｌｅｕ‐Ａｓｐ‐Ｓｅｒ‐Ｌｙｓ‐Ａｌａ‐Ａｌａ‐Ｈｉｓ‐Ａｓｐ‐Ｐｈｅ‐Ｖａｌ‐Ｇｌｕ‐Ｔｒｐ‐Ｌｅｕ‐Ｌｅｕ‐Ａｒｇ‐Ａｌａ（化合物３６）
を有するペプチドであるか、または式Ｖと異なる場合には、Ｘは、以下の位置：
２位の残基が：Ａｉｂ、Ｄ‐Ｓｅｒから選択され；
１２位の残基が：Ｌｅｕ、Ａｒｇ、Ｄｐｕ、Ｄｐｒ、Ｏｒｎから選択され；
１６位の残基が：Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、Ｇｌｕ、Ａｓｐから選択され；
１７位の残基が：Ａｒｇ、Ｌｅｕ、Ｄｐｕ、Ｄｐｒ、Ｏｒｎから選択され；
１８位の残基が：Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ｈｉｓ、Ｓｅｒ、Ｔｙｒから選択され；
２０位の残基が：Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｇｌｕ、Ａｓｐから選択され；
２１位の残基が：Ｇｌｕであり；
２４位の残基が：Ｇｌｎ、Ｌｅｕ、Ａｌａ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ａｓｐから選択され；
２７位の残基が：Ｍｅｔ、Ｃｙｓ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｇｌｕから選択されるか、または不存在であり；
２８位の残基が：Ａｓｎ、Ｓｅｒ、Ｌｙｓ、Ｇｌｕ、Ａｌａ、Ｌｅｕ、Ａｓｐから選択されるか、または不存在であり；および
２９位の残基が：Ｔｈｒ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓから選択されるか、または不存在である；
のうちの最大４か所にて式Ｖと異なっているペプチドであり；そして、
Ｚ2が、不存在であるか、またはＡｌａ、Ｌｅｕ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｔｙｒ、Ｃｙｓ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｄｂｕ、Ｄｐｒ、およびＯｒｎから成る群から選択される１〜２０個のアミノ酸単位から成るペプチド配列である｝を有することができる化合物、または医薬的に許容し得るその塩であり得る。
【００５７】
この態様の特定の実施形態では、式Ｖと異なる場合には、Ｘは、以下の位置：
２位の残基が：Ａｉｂ、Ｄ‐Ｓｅｒから選択され；
１６位の残基が：Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、Ｇｌｕから選択され；
１７位の残基が：Ａｒｇ、Ｌｅｕから選択され；
１８位の残基が：Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ｈｉｓ、Ｓｅｒ、Ｔｙｒから選択され；
２０位の残基が：Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｇｌｕから選択され；
２４位の残基が：Ｇｌｎ、Ｌｅｕ、Ａｌａ、Ｌｙｓ、Ａｒｇから選択され；
２７位の残基が：Ｍｅｔ、Ｃｙｓ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｇｌｕから選択され；
２８位の残基が：Ａｓｎ、Ｓｅｒ、Ｌｙｓ、Ｇｌｕ、Ａｌａ、Ｌｅｕから選択され；および
２９位の残基が：Ｔｈｒ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓから選択される；
のうちの最大４か所にて式Ｖと異なっていてもよい。
【００５８】
この態様の特定の実施形態では、式Ｖと異なる場合には、Ｘは、以下の位置：
２位の残基が：Ａｉｂ、Ｄ‐Ｓｅｒから選択され；
１６位の残基が：Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、Ｇｌｕ、Ｇｌｙから選択され；
２４位の残基が：Ｇｌｎ、Ｌｅｕ、Ａｌａ、Ｌｙｓ、Ａｒｇから選択され；
２７位の残基が：Ｍｅｔ、Ｃｙｓ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｇｌｕから選択され；
２８位の残基が：Ａｓｎ、Ｓｅｒ、Ｌｙｓ、Ｇｌｕ、Ａｌａ、Ｌｅｕから選択され；および
２９位の残基が：Ｔｈｒ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓから選択される；
のうちの最大４か所にて式Ｖと異なっていてもよい。
【００５９】
先の式Ｖに関連する定義が整合性を維持しながら、Ｘが、以下の残基のセット：
１７‐Ｌｙｓ、１８‐Ａｌａ；
１７‐Ｌｅｕ、１８‐Ａｌａ；
１７‐Ｌｙｓ、１８‐Ａｌａ、２０‐Ｈｉｓ；
１７‐Ｌｅｕ、１８‐Ａｌａ、２０‐Ｈｉｓ；
１７‐Ｌｙｓ、１８‐Ａｌａ、２４‐Ｇｌｕ；
１７‐Ｌｅｕ、１８‐Ａｌａ、２４‐Ｇｌｕ；
１７‐Ｌｙｓ、１８‐Ａｌａ、２７‐Ｌｅｕ；
１７‐Ｌｅｕ、１８‐Ａｌａ、２７‐Ｌｅｕ；
１７‐Ｌｙｓ、１８‐Ａｌａ、２９‐Ａｌａ；
１７‐Ｌｅｕ、１８‐Ａｌａ、２９‐Ａｌａ；
１７‐Ｌｙｓ、１８‐Ａｌａ、２７‐Ｌｅｕ、２９‐Ａｌａ；
１７‐Ｌｅｕ、１８‐Ａｌａ、２７‐Ｌｅｕ、２９‐Ａｌａ；
１７‐Ｌｙｓ、１８‐Ａｌａ、２７‐Ｌｅｕ、２８‐Ａｒｇ、２９‐Ａｌａ；
１７‐Ｌｅｕ、１８‐Ａｌａ、２７‐Ｌｅｕ、２８‐Ａｒｇ、２９‐Ａｌａ；
２４‐Ｇｌｕ、２８‐Ａｒｇ；
２４‐Ｇｌｕ、２８‐Ａｒｇ、２７‐Ｌｅｕ；
２４‐Ｇｌｕ、２８‐Ａｒｇ、２７‐Ｌｅｕ、２９‐Ａｌａ；
２７‐Ｌｅｕ、２８‐Ａｒｇ、２９‐Ａｌａ；
２９‐Ａｌａ；
２０‐Ａｒｇ、２４‐Ａｒｇ、２７‐Ｌｙｓ、２８‐Ｌｅｕ；
１７‐Ａｒｇ；
１８‐Ａｒｇ；
２０‐Ｇｌｎ；
２４‐Ｇｌｎ；
２７Ｍｅｔ、２８‐Ａｓｎ、２９‐Ｔｈｒ；または
２４‐Ｌｙｓ；
のうちの１または２以上、およびその組み合わせを含んでなることが望まれることもある。
【００６０】
例えば、Ｘは、以下の配列：
ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳＫＡＡＲＤＦＶＲＷＬＫＬＡ（化合物３７）；
ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳＲＡＡＨＤＦＶＥＷＬＬＲＡ（化合物３８）；
ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳＫＲＡＨＤＦＶＥＷＬＬＲＡ（化合物３９）；
ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳＫＡＡＱＤＦＶＥＷＬＬＲＡ（化合物４０）；
ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳＫＡＡＨＤＦＶＱＷＬＬＲＡ（化合物４１）；
ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳＫＡＡＨＤＦＶＥＷＬＭＮＴ（化合物４２）；
ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳＫＡＡＨＤＦＶＫＷＬＬＲＡ（化合物４３）；
Ｈ‐ＤＳｅｒ‐ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳＫＡＡＨＤＦＶＥＷＬＬＲＡ（化合物４４）；
Ｈ‐Ａｉｂ‐ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳＫＡＡＨＤＦＶＥＷＬＬＲＡ（化合物４５）；
ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳＫＡＡＫＤＦＶＥＷＬＬＲＡ（化合物４６）；
ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＫＫＡＡＨＤＦＶＥＷＬＬＲＡ（化合物４７）；または
ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳＫＡＡＨＤＦＶＥＷＬＬＲＡ（化合物４８）；
を有していてもよい。
【００６１】
代替の態様では、化合物は、以下の式：
Ｒ1‐Ｘ‐Ｚ2‐Ｒ2
｛式中、
Ｒ1が、Ｈ、Ｃ1‐4アルキル、アセチル、ホルミル、ベンゾイルまたはトリフルオロアセチルであり；
Ｒ2が、ＯＨまたはＮＨ2であり；
Ｘが、以下の式ＶＩ：
Ｈｉｓ‐Ｓｅｒ‐Ｇｌｎ‐Ｇｌｙ‐Ｔｈｒ‐Ｐｈｅ‐Ｔｈｒ‐Ｓｅｒ‐Ａｓｐ‐Ｔｙｒ‐Ｓｅｒ‐Ｌｙｓ‐Ｔｙｒ‐Ｌｅｕ‐Ａｓｐ‐Ｓｅｒ‐Ｌｙｓ‐Ａｌａ‐Ａｌａ‐Ｈｉｓ‐Ａｓｐ‐Ｐｈｅ‐Ｖａｌ‐Ｇｌｕ‐Ｔｒｐ‐Ｌｅｕ‐Ｌｅｕ‐Ａｒｇ‐Ａｌａ（化合物４９）
を有するペプチドであるか、または、式ＶＩと異なる場合には、Ｘは、以下の位置：
２位の残基が：Ａｉｂ、Ｄ‐Ｓｅｒから選択され；
１６位の残基が：Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、Ｇｌｕから選択され；
１７位の残基が：Ａｒｇ、Ｌｅｕ、Ｄｐｕ、Ｄｐｒ、Ｏｒｎであり；
２０位の残基が：Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｇｌｕ、Ａｓｐから選択され；
２１位の残基が：Ｇｌｕであり；
２４位の残基が：Ｇｌｎ、Ｌｅｕ、Ａｌａ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ａｓｐから選択され；
２７位の残基が：Ｍｅｔ、Ｃｙｓ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｇｌｕから選択されるか、または不存在であり；
２８位の残基が：Ａｓｎ、Ｓｅｒ、Ｌｙｓ、Ｇｌｕ、Ａｌａ、Ｌｅｕ、Ａｓｐから選択されるか、または不存在であり；および
２９位の残基が：Ｔｈｒ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓから選択されるか、または不存在である；
のうちの最大５か所にて式ＶＩと異なっているペプチドであり；そして、
Ｚ2が、不存在であるか、またはＡｌａ、Ｌｅｕ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｔｙｒ、Ｃｙｓ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｄｂｕ、Ｄｐｒ、およびＯｒｎから成る群から選択される１〜２０個のアミノ酸単位から成るペプチド配列である｝を有することができる化合物、または医薬的に許容し得るその塩であり得る。
【００６２】
この態様の特定の実施形態では、式ＶＩと異なる場合には、Ｘは、以下の位置：
２位の残基が：Ａｉｂ、Ｄ‐Ｓｅｒから選択され；
１６位の残基が：Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、Ｇｌｕ、Ｇｌｙから選択され；
１７位の残基が：Ａｒｇ、Ｌｅｕから選択され；
１８位の残基が：Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ｈｉｓ、Ｓｅｒ、Ｔｙｒから選択され；
２０位の残基が：Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｇｌｕから選択され；
２４位の残基が：Ｇｌｎ、Ｌｅｕ、Ａｌａ、Ｌｙｓ、Ａｒｇから選択され；
２７位の残基が：Ｍｅｔ、Ｃｙｓ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｇｌｕから選択され；
２８位の残基が：Ａｓｎ、Ｓｅｒ、Ｌｙｓ、Ｇｌｕ、Ａｌａ、Ｌｅｕから選択され；および
２９位の残基が：Ｔｈｒ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓから選択される；
のうちの最大４か所にて式ＶＩと異なっていてもよい。
【００６３】
先の式ＶＩと関連した定義との整合性を維持しながら、Ｘが、最初の態様と関連して先に記載した残基のセットのいずれか、または以下の残基のセット：
２０‐Ｇｌｎ、２４‐Ｇｌｎ、２７‐Ｍｅｔ、２８‐Ａｓｎ、２９‐Ｔｈｒ；または
１７‐Ｌｅｕ、２０‐Ｇｌｎ、２４‐Ｇｌｎ、２８‐Ａｓｎ、２９‐Ｔｈｒ、
のうちの１または２以上を含んでなることが望まれることもある。
【００６４】
Ｘは、以下の配列：
ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳＫＡＡＱＤＦＶＱＷＬＭＮＴ（化合物５０）；または
ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳＬＡＡＱＤＦＶＱＷＬＬＮＴ（化合物５１）、
を有してもよい。
【００６５】
式ＶおよびＶＩによって規定されたペプチドは、ペプチド配列Ｘ内に１もしくは２以上の分子内架橋を持っていてもよい。好適にはそのような架橋のそれぞれは、Ｘの線形配列内で通常３アミノ酸だけ離れているＸの２つのアミノ酸残基の側鎖間（すなわち、アミノ酸Ａとアミノ酸Ａ＋４の間）で形成され得る。
【００６６】
より具体的には、架橋は、残基対１２と１６、１６と２０、１７と２１、２０と２４、または２４と２８の側鎖間で形成され得る。２つの側鎖は、イオン性相互作用を通してまたは共有結合で互いに連結されることができる。よってこれらの残基対は、イオン性相互作用によって塩橋を形成するために反対電荷に帯電した側鎖を備えていてもよい。例えば、前記残基の一方がＧｌｕまたはＡｓｐであり得、それと同時にもう片方がＬｙｓまたはＡｒｇであり得る。ＬｙｓとＧｌｕおよびＬｙｓとＡｓｐの対合はまた、反応して、ラクタム環を形成することも可能である。同様に、ＴｙｒとＧｌｕまたはＴｙｒとＡｓｐは、ラクトン環を形成することができる。
【００６７】
特に、１６位と２０位の残基は、分子内架橋を形成することが可能である。これらの位置における好適な残基対の例には：
１６‐Ａｓｐ、２０‐Ｌｙｓ；
１６‐Ｇｌｕ、２０‐Ｌｙｓ；
１６‐Ａｓｐ、２０‐Ａｒｇ；
１６‐Ｇｌｕ、２０‐Ａｒｇ；
１６‐Ｌｙｓ、２０‐Ａｓｐ；
１６‐Ａｒｇ、２０‐Ａｓｐ；
１６‐Ｌｙｓ、２０‐Ｇｌｕ；および
１６‐Ａｒｇ、２０‐Ｇｌｕ；
が挙げられる。
【００６８】
いずれかの特定の理論に縛られることを望むものではないが、そのような分子内架橋が、分子のαヘリックス構造を安定させるので、ＧＬＰ‐１受容体における、そしてもしかするとグルカゴン受容体においても同様に、効力および／または選択性を増強すると考えられる。
【００６９】
いずれかの特定の理論に縛られることを望むものではないが、天然グルカゴンの１７位および１８位のアルギニン残基は、顕著な選択性をグルカゴン受容体に与えるように思われる。１８位の疎水性残基（例えば、Ａｌａ）もまた、ＧＬＰ‐１受容体およびグルカゴン受容体の両方における効力を増強し得る。それはまた、天然グルカゴンと比較して酵素安定性も増強し得る。
【００７０】
いずれかの特定の理論に縛られることを望むものではないが、天然グルカゴンの２７、２８、および２９位の残基は、グルカゴン受容体における顕著な選択性を与えるように思われる。天然グルカゴン配列に関するこれらの位置のうちの１つ、２つ、または３つすべての置換は、潜在的にグルカゴン受容体における効力の顕著な低減なしに、ＧＬＰ‐１受容体における効力および／または選択性を増強し得る。特定の例には、２７位のＬｅｕもしくはＬｙｓ、２８位のＡｒｇもしくはＳｅｒ、および２９位のＡｌａが含まれる。
【００７１】
（例えば、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、ＡｒｇまたはＧｌｕによる）２７位の天然のＭｅｔ残基の置換はさらに、酸化の可能性を低下させ、化合物の化学的安定性を増強する。
【００７２】
（例えば、Ｇｌｕ、Ｓｅｒ、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、ＡｌａまたはＬｅｕによる）２８位の天然のＡｓｎ残基の置換はさらに、酸性溶液中での脱アミド化の可能性を低下させ、化合物の化学的安定性を増強する。
【００７３】
ＧＬＰ‐１受容体における効力、および／または選択性はまた、両親媒性ヘリカル構造を形成する可能性がある残基を導入することによっても、潜在的なグルカゴン受容体の効力の顕著な損失なしに増強され得る。これは、１６、２０、２４、および２８位のうちの１もしくは２以上の荷電残基を導入することによって達成され得る。よって、１６位と２０位の残基がすべて荷電残基であり得るか、１６、２０、および２８位の残基がすべて荷電残基であり得るか、または１６、２０、２４、および２８位の残基がすべて荷電残基であり得る。１６位と２０位の荷電残基の存在は、それらが分子内架橋を形成し得るとき、例えばそれらが反対電荷に帯電したアミノ酸、例えば１６位のＡｒｇと２０位のＡｓｐもしくはＧｌｕ、または１６位のＧｌｕと２０位のＨｉｓもしくはＬｙｓなどであるとき、特に望ましいものであり得る。
【００７４】
２０位と２４位の天然のＧｌｎ残基の一方または両方の置換はさらに、酸性溶液中の脱アミド化の可能性を低減し、それで化合物の化学的安定性を増強する。例えば、化合物に、２０位のＡｓｐまたはＨｉｓと２４位のＡｌａを持たせることができ、任意に同様に２８位のＳｅｒ、ＧｌｕまたはＡｒｇも持たせることができる。
【００７５】
化合物は、以下の式：
Ｒ1‐Ｘ‐Ｚ1‐Ｚ2‐Ｒ2
｛式中、
Ｒ1が、水素、Ｃ1‐4アルキル（例えば、メチル）、アセチル、ホルミル、ベンゾイルまたはトリフルオロアセチルであり；
ここで、Ｘは、以下の式ＶＩＩ：
Ｘ１‐Ｘ２‐Ｘ３‐Ｇｌｙ‐Ｔｈｒ‐Ｐｈｅ‐Ｔｈｒ‐Ｓｅｒ‐Ａｓｐ‐Ｘ１０‐Ｓｅｒ‐Ｘ１２‐Ｔｙｒ‐Ｌｅｕ‐Ｘ１５‐Ｘ１６‐Ｘ１７‐Ｘ１８‐Ａｌａ‐Ｘ２０‐Ｘ２１‐Ｐｈｅ‐Ｘ２３‐Ｘ２４‐Ｔｒｐ‐Ｌｅｕ‐Ｘ２７‐Ｘ２８‐Ｘ２９
（式中、
Ｘ１が、Ｈｉｓ、Ｄ‐Ｈｉｓ、（デス−アミノ）Ｈｉｓ、ヒドロキシル‐Ｈｉｓ、アセチル‐Ｈｉｓ、ホモ‐Ｈｉｓ、α，α‐ジメチルイミダゾール酢酸（ＤＭＩＡ）、Ｎ‐メチルＨｉｓ、α‐メチルＨｉｓ、またはイミダゾール酢酸であり；
Ｘ２が、Ｓｅｒ、Ｄ‐Ｓｅｒ、Ａｌａ、Ｄ‐Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｇｌｙ、Ｎ‐メチルＳｅｒ、アミノイソ酪酸（Ａｉｂ）またはＮ‐メチルＡｌａであり；
Ｘ３が、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、ＯｒｎまたはＮｌｅであり；
Ｘ１０が、ＴｙｒまたはＴｒｐであり；
Ｘ１２が、Ｌｙｓ、シトルリン、ＯｒｎまたはＡｒｇであり；
Ｘ１５が、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、システイン酸、ホモグルタミン酸またはホモシステイン酸であり；
Ｘ１６が、Ｓｅｒ、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、ホモグルタミン酸またはホモシステイン酸であり；
Ｘ１７が、Ａｒｇ、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ｃｙｓ、Ｏｒｎ、ホモシステインまたはアセチルフェニルアラニンであり；
Ｘ１８が、Ａｒｇ、Ａｌａ、Ｌｙｓ、Ｃｙｓ、Ｏｒｎ、ホモシステインまたはアセチルフェニルアラニンであり；
Ｘ２０が、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｏｒｎまたはシトルリンであり；
Ｘ２１が、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、Ａｓｐ、Ｌｙｓ、Ｃｙｓ、Ｏｒｎ、ホモシステインまたはアセチルフェニルアラニンであり；
Ｘ２３が、ＶａｌまたはＩｌｅであり；
Ｘ２４が、Ａｌａ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ｃｙｓ、Ｏｒｎ、ホモシステインまたはアセチルフェニルアラニンであり；
Ｘ２７が、Ｍｅｔ、ＬｅｕまたはＮｌｅであり；
Ｘ２８が、Ａｓｎ、Ａｒｇ、シトルリン、Ｏｒｎ、ＬｙｓまたはＡｓｐであり；
Ｘ２９が、Ｔｈｒ、Ｇｌｙ、Ｌｙｓ、Ｃｙｓ、Ｏｒｎ、ホモシステインまたはアセチルフェニルアラニンである）を有し；
Ｒ2が、ＮＨ2またはＯＨであり；
Ｚ1が、不存在であるか、または以下の配列：
ＧｌｙＰｒｏＳｅｒＳｅｒＧｌｙＡｌａＰｒｏＰｒｏＰｒｏＳｅｒ；
ＧｌｙＰｒｏＳｅｒＳｅｒＧｌｙＡｌａＰｒｏＰｒｏＰｒｏＳｅｒＣｙｓ；
ＬｙｓＡｒｇＡｓｎＡｒｇＡｓｎＡｓｎＩｌｅＡｌａ；または
ＬｙｓＡｒｇＡｓｎＡｒｇ；
を有し；
Ｚ2が、不存在であるか、またはＡｌａ、Ｌｅｕ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｔｙｒ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ｍｅｔ、Ｈａｒ、Ｄｂｕ、Ｄｐｒ、およびＯｒｎから成る群から選択される１〜２０個のアミノ酸単位から成るペプチド配列であり；
式中、Ｚ1が不存在である場合には、当該化合物には、位置Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ１０、Ｘ１２、Ｘ１５、Ｘ１６、Ｘ１７、Ｘ１８、Ｘ２０、Ｘ２１、Ｘ２３、Ｘ２４、Ｘ２７、Ｘ２８、およびＸ２９のうちの１もしくは２以上にてヒト・グルカゴンに対する置換または欠失がある｝を有することができる化合物、または医薬的に許容し得るその塩または誘導体であり得；
ここで、前記化合物は、ヒト・グルカゴンに比べ、高いＧＬＰ‐１受容体選択性を有し、および／またはここで、かかる化合物は、ＧＬＰ‐１受容体にて天然ＧＬＰ‐１の活性の少なくとも２０％を発揮する。
【００７６】
加えて、特定の実施形態では、Ｘは、１、２、３、５、７、１０、１１、１３、１４、１７、１８、１９、２１、２４、２７、２８および２９から選択される位置における１〜３つのアミノ酸修飾によって式ＶＩＩと異なっていてもよい。
【００７７】
式ＶＩＩによる配列を有する化合物が、WO2008/101017に記載されている。
【００７８】
Ｘは、以下の式ＶＩＩ．２：
Ｈｉｓ‐Ｓｅｒ‐Ｇｌｎ‐Ｇｌｙ‐Ｔｈｒ‐Ｐｈｅ‐Ｔｈｒ‐Ｓｅｒ‐Ａｓｐ‐Ｔｙｒ‐Ｓｅｒ‐Ｌｙｓ‐Ｔｙｒ‐Ｌｅｕ‐Ａｓｐ‐Ｘ１６‐Ｘ１７‐Ａｒｇ‐Ａｌａ‐Ｇｌｎ‐Ａｓｐ‐Ｐｈｅ‐Ｖａｌ‐Ｇｌｎ‐Ｔｒｐ‐Ｌｅｕ‐Ｘ２７‐Ａｓｎ‐Ｔｈｒ（化合物５２）
｛式中、
Ｘ１６が、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、ホモグルタミン酸またはホモシステイン酸であり；
Ｘ１７が、Ａｒｇ、Ｃｙｓ、Ｏｒｎ、ホモシステインまたはアセチルフェニルアラニンであり；
Ｘ２７が、Ｍｅｔ、ＬｅｕであるまたはＮｌｅである｝を有することもできる。
【００７９】
Ｘは、以下の式ＶＩＩ．３：
Ｈｉｓ‐Ｓｅｒ‐Ｇｌｎ‐Ｇｌｙ‐Ｔｈｒ‐Ｐｈｅ‐Ｔｈｒ‐Ｓｅｒ‐Ａｓｐ‐Ｔｙｒ‐Ｓｅｒ‐Ｌｙｓ‐Ｔｙｒ‐Ｌｅｕ‐Ａｓｐ‐Ｘ１６‐Ａｒｇ‐Ａｒｇ‐Ａｌａ‐Ｇｌｎ‐Ｘ２１‐Ｐｈｅ‐Ｖａｌ‐Ｇｌｎ‐Ｔｒｐ‐Ｌｅｕ‐Ｘ２７‐Ａｓｎ‐Ｔｈｒ（化合物５３）
｛式中、
Ｘ１６が、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、ホモグルタミン酸またはホモシステイン酸であり；
Ｘ２１が、Ａｓｐ、Ｃｙｓ、Ｏｒｎ、ホモシステインまたはアセチルフェニルアラニンであり；
Ｘ２７が、Ｍｅｔ、ＬｅｕまたはＮｌｅである｝を有することもできる。
【００８０】
Ｘは、以下の式ＶＩＩ．４：
Ｈｉｓ‐Ｓｅｒ‐Ｇｌｎ‐Ｇｌｙ‐Ｔｈｒ‐Ｐｈｅ‐Ｔｈｒ‐Ｓｅｒ‐Ａｓｐ‐Ｔｙｒ‐Ｓｅｒ‐Ｌｙｓ‐Ｔｙｒ‐Ｌｅｕ‐Ａｓｐ‐Ｘ１６‐Ａｒｇ‐Ａｒｇ‐Ａｌａ‐Ｇｌｎ‐Ｘ２１‐Ｐｈｅ‐Ｖａｌ‐Ｇｌｎ‐Ｔｒｐ‐Ｌｅｕ‐Ｘ２７‐Ａｓｎ‐Ｔｈｒ（化合物５４）
｛式中、
Ｘ１６が、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、ホモグルタミン酸またはホモシステイン酸であり；
Ｘ２４が、Ｇｌｎ、Ｃｙｓ、Ｏｒｎ、ホモシステインまたはアセチルフェニルアラニンであり；
Ｘ２７が、Ｍｅｔ、ＬｅｕまたはＮｌｅである｝を有することもできる。
【００８１】
Ｘは、以下の式ＶＩＩ．５：
Ｈｉｓ‐Ｓｅｒ‐Ｇｌｎ‐Ｇｌｙ‐Ｔｈｒ‐Ｐｈｅ‐Ｔｈｒ‐Ｓｅｒ‐Ａｓｐ‐Ｔｙｒ‐Ｓｅｒ‐Ｌｙｓ‐Ｔｙｒ‐Ｌｅｕ‐Ａｓｐ‐Ｘ１６‐Ａｒｇ‐Ａｒｇ‐Ａｌａ‐Ｇｌｎ‐Ｘ２１‐Ｐｈｅ‐Ｖａｌ‐Ｘ２４‐Ｔｒｐ‐Ｌｅｕ‐Ｘ２７‐Ａｓｎ‐Ｔｈｒ（化合物５５）
｛式中、
Ｘ１６が、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、ホモグルタミン酸またはホモシステイン酸であり；
Ｘ２１が、Ａｓｐ、Ｃｙｓ、Ｏｒｎ、ホモシステインまたはアセチルフェニルアラニンであり；
Ｘ２４が、Ｇｌｎ、Ｃｙｓ、Ｏｒｎ、ホモシステインまたはアセチルフェニルアラニンであり；
Ｘ２７が、Ｍｅｔ、ＬｅｕまたはＮｌｅである｝を有することもできる。
【００８２】
Ｘは、以下の式ＶＩＩ．６：
Ｈｉｓ‐Ｓｅｒ‐Ｇｌｎ‐Ｇｌｙ‐Ｔｈｒ‐Ｐｈｅ‐Ｔｈｒ‐Ｓｅｒ‐Ａｓｐ‐Ｔｙｒ‐Ｓｅｒ‐Ｌｙｓ‐Ｔｙｒ‐Ｌｅｕ‐Ａｓｐ‐Ｇｌｕ‐Ａｒｇ‐Ａｒｇ‐Ａｌａ‐Ｇｌｎ‐Ｘ２１‐Ｐｈｅ‐Ｖａｌ‐Ｇｌｎ‐Ｔｒｐ‐Ｌｅｕ‐Ｘ２７‐Ａｓｎ‐Ｔｈｒ（化合物５６）
｛式中、
Ｘ２１がＡｓｐ、Ｃｙｓ、Ｏｒｎ、ホモシステインまたはアセチルフェニルアラニンであり；
Ｘ２７が、Ｍｅｔ、ＬｅｕまたはＮｌｅである｝を有することもできる。
【００８３】
Ｘは、以下の式ＶＩＩ．７：
Ｈｉｓ‐Ｓｅｒ‐Ｇｌｎ‐Ｇｌｙ‐Ｔｈｒ‐Ｐｈｅ‐Ｔｈｒ‐Ｓｅｒ‐Ａｓｐ‐Ｔｙｒ‐Ｓｅｒ‐Ｌｙｓ‐Ｔｙｒ‐Ｌｅｕ‐Ａｓｐ‐Ｇｌｕ‐Ａｒｇ‐Ａｒｇ‐Ａｌａ‐Ｇｌｎ‐Ａｓｐ‐Ｐｈｅ‐Ｖａｌ‐Ｘ２４‐Ｔｒｐ‐Ｌｅｕ‐Ｘ２７‐Ａｓｎ‐Ｔｈｒ（化合物５７）
｛式中、
Ｘ２４が、Ｇｌｎ、Ｃｙｓ、Ｏｒｎ、ホモシステインまたはアセチルフェニルアラニンであり；
Ｘ２７が、Ｍｅｔ、ＬｅｕまたはＮｌｅである｝を有することもできる。
【００８４】
Ｘは、以下の式ＶＩＩ．８：
Ｈｉｓ‐Ｓｅｒ‐Ｇｌｎ‐Ｇｌｙ‐Ｔｈｒ‐Ｐｈｅ‐Ｔｈｒ‐Ｓｅｒ‐Ａｓｐ‐Ｔｙｒ‐Ｓｅｒ‐Ｌｙｓ‐Ｔｙｒ‐Ｌｅｕ‐Ａｓｐ‐Ｘ１６‐Ａｒｇ‐Ａｒｇ‐Ａｌａ‐Ｇｌｎ‐Ａｓｐ‐Ｐｈｅ‐Ｖａｌ‐Ｇｌｎ‐Ｔｒｐ‐Ｌｅｕ‐Ｍｅｔ‐Ａｓｎ‐Ｔｈｒ（化合物５８）
｛式中、
Ｘ１６が、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、ホモグルタミン酸またはホモシステイン酸である｝を有することもできる。
【００８５】
Ｘは、以下の式ＶＩＩ．９：
Ｈｉｓ‐Ｓｅｒ‐Ｇｌｎ‐Ｇｌｙ‐Ｔｈｒ‐Ｐｈｅ‐Ｔｈｒ‐Ｓｅｒ‐Ａｓｐ‐Ｔｙｒ‐Ｓｅｒ‐Ｌｙｓ‐Ｔｙｒ‐Ｌｅｕ‐Ａｓｐ‐Ｇｌｕ‐Ａｒｇ‐Ａｒｇ‐Ａｌａ‐Ｇｌｎ‐Ａｓｐ‐Ｐｈｅ‐Ｖａｌ‐Ｇｌｎ‐Ｔｒｐ‐Ｌｅｕ‐Ｘ２７‐Ａｓｎ‐Ｔｈｒ（化合物５９）
｛式中、
Ｘ２７が、Ｍｅｔ、ＬｅｕまたはＮｌｅである｝を有することもできる。
【００８６】
Ｘは、以下の式ＶＩＩ．１９：
Ｈｉｓ‐Ｓｅｒ‐Ｇｌｎ‐Ｇｌｙ‐Ｔｈｒ‐Ｐｈｅ‐Ｔｈｒ‐Ｓｅｒ‐Ａｓｐ‐Ｔｙｒ‐Ｓｅｒ‐Ｌｙｓ‐Ｔｙｒ‐Ｌｅｕ‐Ａｓｐ‐Ｇｌｕ‐Ａｒｇ‐Ａｒｇ‐Ａｌａ‐Ｇｌｎ‐Ａｓｐ‐Ｐｈｅ‐Ｖａｌ‐Ｇｌｕ‐Ｔｒｐ‐Ｌｅｕ‐Ｍｅｔ‐Ａｓｎ‐Ｔｈｒ‐Ｘ３０（化合物６０）
｛式中、
Ｘ３０が、任意の好適なアミノ酸である｝を有することもできる。
【００８７】
Ｘは、以下の式ＶＩＩ．２０：
Ｈｉｓ‐Ｓｅｒ‐Ｇｌｎ‐Ｇｌｙ‐Ｔｈｒ‐Ｐｈｅ‐Ｔｈｒ‐Ｓｅｒ‐Ａｓｐ‐Ｔｙｒ‐Ｓｅｒ‐Ｌｙｓ‐Ｔｙｒ‐Ｌｅｕ‐Ａｓｐ‐Ｘ１６‐Ａｒｇ‐Ａｒｇ‐Ａｌａ‐Ｘ２０‐Ａｓｐ‐Ｐｈｅ‐Ｖａｌ‐Ｘ２４‐Ｔｒｐ‐Ｌｅｕ‐Ｍｅｔ‐Ｘ２８‐Ｘ２９（化合物６１）
｛式中、
Ｘ１６が、Ｓｅｒ、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、ホモグルタミン酸またはホモシステイン酸であり；
Ｘ２０が、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｏｒｎまたはシトルリンであり；
Ｘ２４が、ＧｌｎまたはＧｌｕであり；
Ｘ２８が、Ａｓｎ、ＡｓｐまたはＬｙｓであり；
Ｘ２９が、ＴｈｒまたはＧｌｙである｝を有することもできる。
【００８８】
Ｘは、以下の式ＶＩＩ．２１：
Ｈｉｓ‐Ｘ２‐Ｇｌｎ‐Ｇｌｙ‐Ｔｈｒ‐Ｐｈｅ‐Ｔｈｒ‐Ｓｅｒ‐Ａｓｐ‐Ｔｙｒ‐Ｓｅｒ‐Ｌｙｓ‐Ｔｙｒ‐Ｌｅｕ‐Ａｓｐ‐Ｇｌｕ‐Ａｒｇ‐Ａｒｇ‐Ａｌａ‐Ｇｌｎ‐Ａｓｐ‐Ｐｈｅ‐Ｖａｌ‐Ｇｌｎ‐Ｔｒｐ‐Ｌｅｕ‐Ｍｅｔ‐Ａｓｎ‐Ｔｈｒ（化合物６２）
｛式中、
Ｘ２が、Ｄ‐Ｓｅｒ、Ａｌａ、Ｇｌｙ、Ｎ‐メチルＳｅｒまたはアミノイソ酪酸である｝を有することもできる。
【００８９】
Ｘは、以下の式ＶＩＩ．２２：
Ｈｉｓ‐Ｘ２‐Ｇｌｎ‐Ｇｌｙ‐Ｔｈｒ‐Ｐｈｅ‐Ｔｈｒ‐Ｓｅｒ‐Ａｓｐ‐Ｔｙｒ‐Ｓｅｒ‐Ｌｙｓ‐Ｔｙｒ‐Ｌｅｕ‐Ａｓｐ‐Ｇｌｕ‐Ａｒｇ‐Ａｒｇ‐Ａｌａ‐Ｇｌｎ‐Ａｓｐ‐Ｐｈｅ‐Ｖａｌ‐Ｇｌｎ‐Ｔｒｐ‐Ｌｅｕ‐Ｍｅｔ‐Ａｓｎ‐Ｔｈｒ（化合物６３）
｛式中、
Ｘ２が、アミノイソ酪酸である｝を有することもできる。
【００９０】
Ｘは、以下の式ＶＩＩ．２３：
Ｈｉｓ‐Ｓｅｒ‐Ｇｌｎ‐Ｇｌｙ‐Ｔｈｒ‐Ｐｈｅ‐Ｔｈｒ‐Ｓｅｒ‐Ａｓｐ‐Ｔｙｒ‐Ｓｅｒ‐Ｌｙｓ‐Ｔｙｒ‐Ｌｅｕ‐Ａｓｐ‐Ｇｌｕ‐Ｃｙｓ‐Ａｒｇ‐Ａｌａ‐Ｇｌｎ‐Ａｓｐ‐Ｐｈｅ‐Ｖａｌ‐Ｇｌｎ‐Ｔｒｐ‐Ｌｅｕ‐Ｘ２７‐Ａｓｎ‐Ｔｈｒ（化合物６４）
｛式中、
１７位のＣｙｓが、ペグ化され（PEGylated）；
Ｘ２７が、Ｍｅｔ、ＬｅｕまたはＮｌｅである｝を有することもできる。
【００９１】
Ｘは、以下の式ＶＩＩ．２４：
Ｈｉｓ‐Ｓｅｒ‐Ｇｌｎ‐Ｇｌｙ‐Ｔｈｒ‐Ｐｈｅ‐Ｔｈｒ‐Ｓｅｒ‐Ａｓｐ‐Ｔｙｒ‐Ｓｅｒ‐Ｌｙｓ‐Ｔｙｒ‐Ｌｅｕ‐Ａｓｐ‐Ｇｌｕ‐Ａｒｇ‐Ａｒｇ‐Ａｌａ‐Ｇｌｎ‐Ｃｙｓ‐Ｐｈｅ‐Ｖａｌ‐Ｇｌｎ‐Ｔｒｐ‐Ｌｅｕ‐Ｘ２７‐Ａｓｎ‐Ｔｈｒ（化合物６５）
｛式中、
２１位のＣｙｓが、ペグ化され；
Ｘ２７が、Ｍｅｔ、ＬｅｕまたはＮｌｅである｝を有することもできる。
【００９２】
Ｘは、以下の式ＶＩＩ．２５：
Ｈｉｓ‐Ｓｅｒ‐Ｇｌｎ‐Ｇｌｙ‐Ｔｈｒ‐Ｐｈｅ‐Ｔｈｒ‐Ｓｅｒ‐Ａｓｐ‐Ｔｙｒ‐Ｓｅｒ‐Ｌｙｓ‐Ｔｙｒ‐Ｌｅｕ‐Ａｓｐ‐Ｇｌｕ‐Ａｒｇ‐Ａｒｇ‐Ａｌａ‐Ｇｌｎ‐Ａｓｐ‐Ｐｈｅ‐Ｖａｌ‐Ｃｙｓ‐Ｔｒｐ‐Ｌｅｕ‐Ｘ２７‐Ａｓｎ‐Ｔｈｒ（化合物６６）
｛式中、
２４位のＣｙｓが、ペグ化され；
Ｘ２７が、Ｍｅｔ、ＬｅｕまたはＮｌｅである｝を有することもできる。
【００９３】
Ｘは、以下の式ＶＩＩ．３０：
Ｈｉｓ‐Ｓｅｒ‐Ｇｌｎ‐Ｇｌｙ‐Ｔｈｒ‐Ｐｈｅ‐Ｔｈｒ‐Ｓｅｒ‐Ａｓｐ‐Ｔｙｒ‐Ｓｅｒ‐Ｌｙｓ‐Ｔｙｒ‐Ｌｅｕ‐Ａｓｐ‐Ｇｌｕ‐Ａｒｇ‐Ａｒｇ‐Ａｌａ‐Ｇｌｎ‐Ａｓｐ‐Ｐｈｅ‐Ｖａｌ‐Ｇｌｎ‐Ｔｒｐ‐Ｌｅｕ‐Ｘ２７‐Ａｓｎ‐Ｔｈｒ‐Ｇｌｙ‐Ｐｒｏ‐Ｓｅｒ‐Ｓｅｒ‐Ｇｌｙ‐Ａｌａ‐Ｐｒｏ‐Ｐｒｏ‐Ｐｒｏ‐Ｓｅｒ（化合物６７）
｛式中、
Ｘ２７が、Ｍｅｔ、ＬｅｕまたはＮｌｅである｝を有することもできる。
【００９４】
Ｘは、以下の式ＶＩＩ．３１：
Ｈｉｓ‐Ｓｅｒ‐Ｇｌｎ‐Ｇｌｙ‐Ｔｈｒ‐Ｐｈｅ‐Ｔｈｒ‐Ｓｅｒ‐Ａｓｐ‐Ｔｙｒ‐Ｓｅｒ‐Ｌｙｓ‐Ｔｙｒ‐Ｌｅｕ‐Ａｓｐ‐Ｇｌｕ‐Ａｒｇ‐Ａｒｇ‐Ａｌａ‐Ｇｌｎ‐Ａｓｐ‐Ｐｈｅ‐Ｖａｌ‐Ｇｌｎ‐Ｔｒｐ‐Ｌｅｕ‐Ｘ２７‐Ａｓｎ‐Ｔｈｒ‐Ｌｙｓ‐Ａｒｇ‐Ａｓｎ‐Ａｒｇ‐Ａｓｎ‐Ａｓｎ‐Ｉｌｅ‐Ａｌａ（化合物６８）
｛式中、
Ｘ２７が、Ｍｅｔ、ＬｅｕまたはＮｌｅである｝を有することもできる。
【００９５】
Ｘは、以下の式ＶＩＩ．３２：
Ｈｉｓ‐Ｓｅｒ‐Ｇｌｎ‐Ｇｌｙ‐Ｔｈｒ‐Ｐｈｅ‐Ｔｈｒ‐Ｓｅｒ‐Ａｓｐ‐Ｔｙｒ‐Ｓｅｒ‐Ｌｙｓ‐Ｔｙｒ‐Ｌｅｕ‐Ａｓｐ‐Ｇｌｕ‐Ａｒｇ‐Ａｒｇ‐Ａｌａ‐Ｇｌｎ‐Ａｓｐ‐Ｐｈｅ‐Ｖａｌ‐Ｇｌｎ‐Ｔｒｐ‐Ｌｅｕ‐Ｘ２７‐Ａｓｎ‐Ｔｈｒ‐Ｌｙｓ‐Ａｒｇ‐Ａｓｎ‐Ａｒｇ（化合物６９）
｛式中、
Ｘ２７が、Ｍｅｔ、ＬｅｕまたはＮｌｅである｝を有することもできる。
【００９６】
Ｘは、以下の式ＶＩＩ．３３：
Ｈｉｓ‐Ｓｅｒ‐Ｇｌｎ‐Ｇｌｙ‐Ｔｈｒ‐Ｐｈｅ‐Ｔｈｒ‐Ｓｅｒ‐Ａｓｐ‐Ｔｙｒ‐Ｓｅｒ‐Ｌｙｓ‐Ｔｙｒ‐Ｌｅｕ‐Ｘ１５Ｘ１６Ａｒｇ‐Ａｒｇ‐Ａｌａ‐Ｘ２０‐Ａｓｐ‐Ｐｈｅ‐Ｖａｌ‐Ｘ２４‐Ｔｒｐ‐Ｌｅｕ‐Ｍｅｔ‐Ｘ２８‐Ｘ２９（化合物７０）
｛式中、
Ｘ１５が、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、ホモグルタミン酸、システイン酸またはホモシステイン酸であり；
Ｘ１６が、Ｓｅｒ、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、ホモグルタミン酸またはホモシステイン酸であり；
Ｘ２０が、ＧｌｎまたはＬｙｓであり；
Ｘ２４が、ＧｌｎまたはＧｌｕであり；
Ｘ２８が、Ａｓｎ、Ｌｙｓまたは酸性アミノ酸であり；
Ｘ２９が、Ｔｈｒ、Ｇｌｙまたは酸性アミノ酸である｝を有することもできる。
【００９７】
Ｘは、以下の式ＶＩＩ．３６：
Ｈｉｓ‐Ｓｅｒ‐Ｇｌｎ‐Ｇｌｙ‐Ｔｈｒ‐Ｐｈｅ‐Ｔｈｒ‐Ｓｅｒ‐Ａｓｐ‐Ｔｙｒ‐Ｓｅｒ‐Ｌｙｓ‐Ｔｙｒ‐Ｌｅｕ‐Ａｓｐ‐Ｓｅｒ‐Ａｒｇ‐Ａｒｇ‐Ａｌａ‐Ｇｌｎ‐Ａｓｐ‐Ｐｈｅ‐Ｖａｌ‐Ｇｌｎ‐Ｔｒｐ‐Ｌｅｕ‐Ｍｅｔ‐Ａｓｎ‐Ｔｈｒ‐Ｇｌｙ‐Ｐｒｏ‐Ｓｅｒ‐Ｓｅｒ‐Ｇｌｙ‐Ａｌａ‐Ｐｒｏ‐Ｐｒｏ‐Ｐｒｏ‐Ｓｅｒ（化合物７１）
を有することもできる。
【００９８】
Ｘは、以下の式ＶＩＩ．３７：
Ｈｉｓ‐Ｓｅｒ‐Ｇｌｎ‐Ｇｌｙ‐Ｔｈｒ‐Ｐｈｅ‐Ｔｈｒ‐Ｓｅｒ‐Ａｓｐ‐Ｔｙｒ‐Ｓｅｒ‐Ｌｙｓ‐Ｔｙｒ‐Ｌｅｕ‐Ａｓｐ‐Ｓｅｒ‐Ａｒｇ‐Ａｒｇ‐Ａｌａ‐Ｇｌｎ‐Ａｓｐ‐Ｐｈｅ‐Ｖａｌ‐Ｃｙｓ‐Ｔｒｐ‐Ｌｅｕ‐Ｍｅｔ‐Ａｓｎ‐Ｔｈｒ（化合物７２）
｛式中、
２４位で２‐ブチロラクトンがＣｙｓのチオール基を通して結合している｝を有することもできる。
【００９９】
Ｘは、以下の式ＶＩＩ．３８：
Ｈｉｓ‐Ｓｅｒ‐Ｇｌｎ‐Ｇｌｙ‐Ｔｈｒ‐Ｐｈｅ‐Ｔｈｒ‐Ｓｅｒ‐Ａｓｐ‐Ｔｙｒ‐Ｓｅｒ‐Ｌｙｓ‐Ｔｙｒ‐Ｌｅｕ‐Ａｓｐ‐Ｓｅｒ‐Ａｒｇ‐Ａｒｇ‐Ａｌａ‐Ｇｌｎ‐Ａｓｐ‐Ｐｈｅ‐Ｖａｌ‐Ｃｙｓ‐Ｔｒｐ‐Ｌｅｕ‐Ｍｅｔ‐Ａｓｎ‐Ｔｈｒ（化合物７３）
｛式中、
２４位でカルボキシメチル基がＣｙｓのチオール基を通して結合している｝を有することもできる。
【０１００】
Ｘは、以下の式ＶＩＩ．３９：
Ｈｉｓ‐Ｓｅｒ‐Ｇｌｎ‐Ｇｌｙ‐Ｔｈｒ‐Ｐｈｅ‐Ｔｈｒ‐Ｓｅｒ‐Ａｓｐ‐Ｔｙｒ‐Ｓｅｒ‐Ａｒｇ‐Ｔｙｒ‐Ｌｅｕ‐Ａｓｐ‐Ｓｅｒ‐Ａｒｇ‐Ａｒｇ‐Ａｌａ‐Ｇｌｎ‐Ａｓｐ‐Ｐｈｅ‐Ｖａｌ‐Ｇｌｎ‐Ｔｒｐ‐Ｌｅｕ‐Ｍｅｔ‐Ａｓｎ‐Ｔｈｒ‐Ｇｌｙ‐Ｐｒｏ‐Ｓｅｒ‐Ｓｅｒ‐Ｇｌｙ‐Ａｌａ‐Ｐｒｏ‐Ｐｒｏ‐Ｐｒｏ‐Ｓｅｒ（化合物７４）
を有することもできる。
【０１０１】
Ｘは、以下の式ＶＩＩ．４０：
Ｈｉｓ‐Ｓｅｒ‐Ｇｌｎ‐Ｇｌｙ‐Ｔｈｒ‐Ｐｈｅ‐Ｔｈｒ‐Ｓｅｒ‐Ａｓｐ‐Ｔｙｒ‐Ｓｅｒ‐Ｌｙｓ‐Ｔｙｒ‐Ｌｅｕ‐Ｘ１５‐Ｇｌｕ‐Ａｒｇ‐Ａｒｇ‐Ａｌａ‐Ｇｌｎ‐Ａｓｐ‐Ｐｈｅ‐Ｖａｌ‐Ｇｌｎ‐Ｔｒｐ‐Ｌｅｕ‐Ｍｅｔ‐Ｘ２８‐Ｔｈｒ（化合物７５）
｛式中、
Ｘ１５が、ＧｌｕまたはＡｓｐであり；
Ｘ２８が、ＧｌｕまたはＡｓｐである｝を有することもできる。
【０１０２】
Ｘは、以下の式ＶＩＩ．４１：
Ｈｉｓ‐Ｓｅｒ‐Ｇｌｎ‐Ｇｌｙ‐Ｔｈｒ‐Ｐｈｅ‐Ｔｈｒ‐Ｓｅｒ‐Ａｓｐ‐Ｔｙｒ‐Ｓｅｒ‐Ｌｙｓ‐Ｔｙｒ‐Ｌｅｕ‐Ｘ１５‐Ｇｌｕ‐Ａｒｇ‐Ａｒｇ‐Ａｌａ‐Ａｓｐ‐Ｐｈｅ‐Ｖａｌ‐Ｇｌｎ‐Ｔｒｐ‐Ｌｅｕ‐Ｍｅｔ‐Ｘ２８‐Ｔｈｒ（化合物７６）
｛式中、
Ｘ１５が、ＧｌｕまたはＡｓｐであり；
Ｘ２８が、ＧｌｕまたはＡｓｐであり；
ラクタム環が、１２位と１６位のに側鎖間に存在している｝を有することもできる。
【０１０３】
Ｘは、以下の式ＶＩＩ．４２：
Ｈｉｓ‐Ｓｅｒ‐Ｇｌｎ‐Ｇｌｙ‐Ｔｈｒ‐Ｐｈｅ‐Ｔｈｒ‐Ｓｅｒ‐Ａｓｐ‐Ｔｙｒ‐Ｓｅｒ‐Ｌｙｓ‐Ｔｙｒ‐Ｌｅｕ‐Ｘ１５‐Ｇｌｕ‐Ａｒｇ‐Ａｒｇ‐Ａｌａ‐Ｌｙｓ‐Ａｓｐ‐Ｐｈｅ‐Ｖａｌ‐Ｇｌｎ‐Ｔｒｐ‐Ｌｅｕ‐Ｍｅｔ‐Ｘ２８‐Ｔｈｒ（化合物７７）
｛式中、
Ｘ１５が、ＧｌｕまたはＡｓｐであり；
Ｘ２８が、ＧｌｕまたはＡｓｐであり；
ラクタム環が、１６位と２０位の側鎖間に存在している｝を有することもできる。
【０１０４】
Ｘは、以下の式ＶＩＩ．４３：
Ｈｉｓ‐Ｓｅｒ‐Ｇｌｎ‐Ｇｌｙ‐Ｔｈｒ‐Ｐｈｅ‐Ｔｈｒ‐Ｓｅｒ‐Ａｓｐ‐Ｔｙｒ‐Ｓｅｒ‐Ｌｙｓ‐Ｔｙｒ‐Ｌｅｕ‐Ｘ１５‐Ｓｅｒ‐Ａｒｇ‐Ａｒｇ‐Ａｌａ‐Ｌｙｓ‐Ａｓｐ‐Ｐｈｅ‐Ｖａｌ‐Ｇｌｕ‐Ｔｒｐ‐Ｌｅｕ‐Ｍｅｔ‐Ｘ２８‐Ｔｈｒ（化合物７８）
｛式中、
Ｘ１５が、ＧｌｕまたはＡｓｐであり；
Ｘ２８が、ＧｌｕまたはＡｓｐであり；
ラクタム環が、２０位と２４位の側鎖間に存在している｝を有することもできる。
【０１０５】
Ｘは、以下の式ＶＩＩ．４４：
Ｈｉｓ‐Ｓｅｒ‐Ｇｌｎ‐Ｇｌｙ‐Ｔｈｒ‐Ｐｈｅ‐Ｔｈｒ‐Ｓｅｒ‐Ａｓｐ‐Ｔｙｒ‐Ｓｅｒ‐Ｌｙｓ‐Ｔｙｒ‐Ｌｅｕ‐Ｘ１５‐Ｓｅｒ‐Ａｒｇ‐Ａｒｇ‐Ａｌａ‐Ｇｌｎ‐Ａｓｐ‐Ｐｈｅ‐Ｖａｌ‐Ｇｌｕ‐Ｔｒｐ‐Ｌｅｕ‐Ｍｅｔ‐Ｌｙｓ‐Ｘ２９（化合物７９）
｛式中、
Ｘ１５が、ＧｌｕまたはＡｓｐであり；
Ｘ２９が、ＧｌｕまたはＴｈｒである｝を有することもできる。
【０１０６】
上記の式では、Ｚ1とＺ2が通常不存在である。化合物のＣ末端がアミド化（Ｒ2＝ＮＨ2）されることもできる。
【０１０７】
Ｘは、以下の式ＶＩＩ．４５：
Ｈｉｓ‐Ｓｅｒ‐Ｇｌｎ‐Ｇｌｙ‐Ｔｈｒ‐Ｐｈｅ‐Ｔｈｒ‐Ｓｅｒ‐Ａｓｐ‐Ｔｙｒ‐Ｓｅｒ‐Ｘ１２‐Ｔｙｒ‐Ｌｅｕ‐Ｘ１５‐Ｘ１６‐Ａｒｇ‐Ａｒｇ‐Ａｌａ‐Ｘ２０‐Ａｓｐ‐Ｐｈｅ‐Ｖａｌ‐Ｘ２４‐Ｔｒｐ‐Ｌｅｕ‐Ｍｅｔ‐Ｘ２８‐Ｘ２９（化合物８０）
｛式中、
Ｘ１２が、ＬｙｓまたはＧｌｕであり；
Ｘ１５が、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、ホモグルタミン酸、システイン酸またはホモシステイン酸であり；
Ｘ１６が、Ｓｅｒ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、ホモグルタミン酸、システイン酸またはホモシステイン酸であり；
Ｘ２０が、Ｇｌｎ、ＧｌｕまたはＬｙｓであり；
Ｘ２４が、Ｇｌｎ、ＬｙｓまたはＧｌｕであり；
Ｘ２８が、Ａｓｎ、Ｌｙｓまたは酸性アミノ酸であり；
Ｘ２９が、Ｔｈｒ、Ｇｌｙまたは酸性アミノ酸である｝を有することもできる。
【０１０８】
Ｘは、以下の式ＶＩＩ．４６：
Ｈｉｓ‐Ｓｅｒ‐Ｇｌｎ‐Ｇｌｙ‐Ｔｈｒ‐Ｐｈｅ‐Ｔｈｒ‐Ｓｅｒ‐Ａｓｐ‐Ｔｙｒ‐Ｓｅｒ‐Ｌｙｓ‐Ｔｙｒ‐Ｌｅｕ‐Ａｓｐ‐Ｘ１６‐Ａｒｇ‐Ａｒｇ‐Ａｌａ‐Ｘ２０‐Ａｓｐ‐Ｐｈｅ‐Ｖａｌ‐Ｘ２４‐Ｔｒｐ‐Ｌｅｕ‐Ｍｅｔ‐Ａｓｎ‐Ｔｈｒ（化合物８１）
｛式中、
Ｘ１６が、Ｓｅｒ、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、ホモグルタミン酸またはホモシステイン酸であり；
Ｘ２０が、ＧｌｎまたはＬｙｓであり；
Ｘ２４が、ＧｌｎまたはＧｌｕである｝を有することもできる。
【０１０９】
Ｘは、以下の式ＶＩＩ．４７：
Ｈｉｓ‐Ｓｅｒ‐Ｇｌｎ‐Ｇｌｙ‐Ｔｈｒ‐Ｐｈｅ‐Ｔｈｒ‐Ｓｅｒ‐Ａｓｐ‐Ｔｙｒ‐Ｓｅｒ‐Ｌｙｓ‐Ｔｙｒ‐Ｌｅｕ‐Ａｓｐ‐Ｇｌｕ‐Ａｒｇ‐Ａｒｇ‐Ａｌａ‐Ｌｙｓ‐Ａｓｐ‐Ｐｈｅ‐Ｖａｌ‐Ｇｌｎ‐Ｔｒｐ‐Ｌｅｕ‐Ｍｅｔ‐Ａｓｎ‐Ｔｈｒ（化合物８２）
を有することもできる。
【０１１０】
Ｘは、以下の式ＶＩＩ．４８：
Ｈｉｓ‐Ｓｅｒ‐Ｇｌｎ‐Ｇｌｙ‐Ｔｈｒ‐Ｐｈｅ‐Ｔｈｒ‐Ｓｅｒ‐Ａｓｐ‐Ｔｙｒ‐Ｓｅｒ‐Ｌｙｓ‐Ｔｙｒ‐Ｌｅｕ‐Ａｓｐ‐Ｓｅｒ‐Ａｒｇ‐Ａｒｇ‐Ａｌａ‐Ｌｙｓ‐Ａｓｐ‐Ｐｈｅ‐Ｖａｌ‐Ｇｌｕ‐Ｔｒｐ‐Ｌｅｕ‐Ｍｅｔ‐Ａｓｎ‐Ｔｈｒ（化合物８３）
を有することもできる。
【０１１１】
Ｘは、以下の式ＶＩＩ．４９：
Ｈｉｓ‐Ｓｅｒ‐Ｇｌｎ‐Ｇｌｙ‐Ｔｈｒ‐Ｐｈｅ‐Ｔｈｒ‐Ｓｅｒ‐Ａｓｐ‐Ｔｙｒ‐Ｓｅｒ‐Ｌｙｓ‐Ｔｙｒ‐Ｌｅｕ‐Ａｓｐ‐Ｓｅｒ‐Ａｒｇ‐Ａｒｇ‐Ａｌａ‐Ｇｌｎ‐Ａｓｐ‐Ｐｈｅ‐Ｖａｌ‐Ｇｌｕ‐Ｔｒｐ‐Ｌｅｕ‐Ｍｅｔ‐Ａｓｎ‐Ｔｈｒ（化合物８４）
を有することもできる。
【０１１２】
Ｘは、以下の式ＶＩＩ．５０：
Ｈｉｓ‐Ａｌａ‐Ｇｌｕ‐Ｇｌｙ‐Ｔｈｒ‐Ｐｈｅ‐Ｔｈｒ‐Ｓｅｒ‐Ａｓｐ‐Ｖａｌ‐Ｓｅｒ‐Ｓｅｒ‐Ｔｙｒ‐Ｌｅｕ‐Ｇｌｕ‐Ｇｌｙ‐Ｇｌｎ‐Ａｌａ‐Ａｌａ‐Ｌｙｓ‐Ｇｌｕ‐Ｐｈｅ‐Ｉｌｅ‐Ａｌａ‐Ｔｒｐ‐Ｌｅｕ‐Ｖａｌ‐Ｌｙｓ‐Ｇｌｙ‐Ａｒｇ‐Ｇｌｙ（化合物８５）
を有することもできる。
【０１１３】
Ｘは、以下の式ＶＩＩ．５１：
Ｈｉｓ‐Ｓｅｒ‐Ｇｌｎ‐Ｇｌｙ‐Ｔｈｒ‐Ｐｈｅ‐Ｔｈｒ‐Ｓｅｒ‐Ａｓｐ‐Ｔｙｒ‐Ｓｅｒ‐Ｌｙｓ‐Ｔｙｒ‐Ｌｅｕ‐Ｘ１５‐Ｘ１６‐Ａｒｇ‐Ａｒｇ‐Ａｌａ‐Ｘ２０‐Ｘ２１‐Ｐｈｅ‐Ｖａｌ‐Ｘ２４‐Ｔｒｐ‐Ｌｅｕ‐Ｍｅｔ‐Ｘ２８‐Ｘ２９（化合物８６）
｛式中、
Ｘ１５が、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、ホモグルタミン酸、システイン酸またはホモシステイン酸であり；
Ｘ１６が、Ｓｅｒ、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、ホモグルタミン酸またはホモシステイン酸であり；
Ｘ２０が、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｏｒｎまたはシトルリンであり；
Ｘ２１が、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、ホモグルタミン酸またはホモシステイン酸であり；
Ｘ２４が、ＧｌｎまたはＧｌｕであり；
Ｘ２８が、Ａｓｎ、Ｌｙｓまたは酸性アミノ酸であり；
Ｘ２９が、Ｔｈｒ、Ｇｌｙまたは酸性アミノ酸である｝を有することもできる。
【０１１４】
Ｘは、以下の式ＶＩＩ．５２：
Ｈｉｓ‐Ａｌａ‐Ｇｌｕ‐Ｇｌｙ‐Ｔｈｒ‐Ｐｈｅ‐Ｔｈｒ‐Ｓｅｒ‐Ａｓｐ‐Ｖａｌ‐Ｓｅｒ‐Ｓｅｒ‐Ｔｙｒ‐Ｌｅｕ‐Ｇｌｕ‐Ｇｌｙ‐Ｇｌｎ‐Ａｌａ‐Ａｌａ‐Ｌｙｓ‐Ｇｌｕ‐Ｐｈｅ‐Ｉｌｅ‐Ａｌａ‐Ｔｒｐ‐Ｌｅｕ‐Ｖａｌ‐Ｌｙｓ‐Ｇｌｙ‐Ａｒｇ（化合物８７）
を有することもできる。
【０１１５】
Ｘは、以下の式ＶＩＩ．５３：
Ｈｉｓ‐Ｓｅｒ‐Ｘ３‐Ｇｌｙ‐Ｔｈｒ‐Ｐｈｅ‐Ｔｈｒ‐Ｓｅｒ‐Ａｓｐ‐Ｔｙｒ‐Ｓｅｒ‐Ｌｙｓ‐Ｔｙｒ‐Ｌｅｕ‐Ｘ１５‐Ｘｌ６‐Ａｒｇ‐Ａｒｇ‐Ａｌａ‐Ｘ２０‐Ａｓｐ‐Ｐｈｅ‐Ｖａｌ‐Ｘ２４‐Ｔｒｐ‐Ｌｅｕ‐Ｍｅｔ‐Ｘ２８‐Ｘ２９（化合物８８）
｛式中、
Ｘ３が、Ｇｌｕ、ＯｒｎまたはＮｌｅであり；
Ｘ１５が、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、ホモグルタミン酸、システイン酸またはホモシステイン酸であり；
Ｘ１６が、Ｓｅｒ、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、ホモグルタミン酸またはホモシステイン酸であり；
Ｘ２０が、ＧｌｎまたはＬｙｓであり；
Ｘ２４が、ＧｌｎまたはＧｌｕであり；
Ｘ２８が、Ａｓｎ、Ｌｙｓまたは酸性アミノ酸であり；
Ｘ２９が、Ｔｈｒまたは酸性アミノ酸である｝を有することもできる。
【０１１６】
Ｘは、以下の式ＶＩＩ．５４：
Ｈｉｓ‐Ｓｅｒ‐Ｇｌｎ‐Ｇｌｙ‐Ｔｈｒ‐Ｐｈｅ‐Ｔｈｒ‐Ｓｅｒ‐Ａｓｐ‐Ｔｙｒ‐Ｓｅｒ‐Ｌｙｓ‐Ｔｙｒ‐Ｌｅｕ‐Ａｓｐ‐Ｇｌｕ‐Ｘ１７‐Ｘ１８‐Ａｌａ‐Ｌｙｓ‐Ｘ２１‐Ｐｈｅ‐Ｘ２３‐Ｘ２４‐Ｔｒｐ‐Ｌｅｕ‐Ｍｅｔ‐Ａｓｎ‐Ｔｈｒ（化合物８９）
｛式中、
Ｘ１７が、ＡｒｇまたはＧｌｎであり；
Ｘ１８が、ＡｒｇまたはＡｌａであり；
Ｘ２１が、ＡｓｐまたはＧｌｕであり；
Ｘ２３が、ＶａｌまたはＩｌｅであり；
Ｘ２４が、ＧｌｎまたはＡｌａである｝を有することもできる。
【０１１７】
Ｘは、以下の式ＶＩＩ．５６：
Ｘ１‐Ｘ２‐Ｘ３‐Ｇｌｙ‐Ｔｈｒ‐Ｐｈｅ‐Ｔｈｒ‐Ｓｅｒ‐Ａｓｐ‐Ｔｙｒ‐Ｓｅｒ‐Ｌｙｓ‐Ｔｙｒ‐Ｌｅｕ‐Ｘ１５‐Ｘ１６‐Ａｒｇ‐Ａｒｇ‐Ａｌａ‐Ｘ２０‐Ｘ２１‐Ｐｈｅ‐Ｘ２３‐Ｘ２４‐Ｔｒｐ‐Ｌｅｕ‐Ｘ２７‐Ｘ２８‐Ｘ２９（化合物９０）
｛式中、
Ｘ１が、Ｈｉｓ、Ｄ‐Ｈｉｓ、（デス−アミノ）Ｈｉｓ、ヒドロキシル‐Ｈｉｓ、アセチル‐Ｈｉｓ、ホモ‐Ｈｉｓ、ＤＭＩＡ、Ｎ‐メチルＨｉｓ、α‐メチルＨｉｓ、またはイミダゾール酢酸であり；
Ｘ２が、Ｓｅｒ、Ｄ‐Ｓｅｒ、Ａｌａ、Ｄ‐Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｇｌｙ、Ｎ‐メチルＳｅｒ、ＡｉｂまたはＮ‐メチルＡｌａであり；
Ｘ３が、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、ＯｒｎまたはＮｌｅであり；
Ｘ１５が、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、システイン酸、ホモグルタミン酸ホモシステイン酸であり；
Ｘ１６が、Ｓｅｒ、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、ホモグルタミン酸、またはホモシステイン酸であり；
Ｘ２０が、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｏｒｎまたはシトルリンであり；
Ｘ２１が、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、Ａｓｐ．Ｃｙｓ、Ｏｒｎ、ホモシステインまたはアセチルフェニルアラニンであり；
Ｘ２３が、ＶａｌまたはＩｌｅであり；
Ｘ２４が、Ａｌａ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、Ｃｙｓ、Ｏｒｎ、ホモシステインまたはアセチルフェニルアラニンであり；
Ｘ２７が、Ｍｅｔ、ＬｅｕまたはＮｌｅであり；
Ｘ２８が、Ａｓｎ、ＬｙｓまたはＡｓｐであり；
Ｘ２９が、Ｇｌｙ、Ｔｈｒ、Ｌｙｓ、Ｃｙｓ、Ｏｒｎ、ホモシステインまたはアセチルフェニルアラニンである｝を有することもできる。
【０１１８】
Ｘは、以下の式ＶＩＩ．５７：
Ｘ１‐Ｘ２‐Ｘ３‐Ｇｌｙ‐Ｔｈｒ‐Ｐｈｅ‐Ｔｈｒ‐Ｓｅｒ‐Ａｓｐ‐Ｔｙｒ‐Ｓｅｒ‐Ｌｙｓ‐Ｔｙｒ‐Ｌｅｕ‐Ｘ１５‐Ｇｌｕ‐Ａｒｇ‐Ａｒｇ‐Ａｌａ‐Ｘ２０‐Ｘ２１‐Ｐｈｅ‐Ｘ２３‐Ｘ２４‐Ｔｒｐ‐Ｌｅｕ‐Ｘ２７‐Ｘ２８‐Ｘ２９（化合物９１）
｛式中、
Ｘ１が、Ｈｉｓ、Ｄ‐Ｈｉｓ、（デス−アミノ）Ｈｉｓ、ヒドロキシル‐Ｈｉｓ、アセチル‐Ｈｉｓ、ホモ‐Ｈｉｓ、ＤＭＩＡ、Ｎ‐メチルＨｉｓ、α‐メチルＨｉｓ、またはイミダゾール酢酸であり；
Ｘ２が、Ｓｅｒ、Ｄ‐Ｓｅｒ、Ａｌａ、Ｄ‐Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｇｌｙ、Ｎ‐メチルＳｅｒ、ＡｉｂまたはＮ‐メチルＡｌａであり；
Ｘ３が、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、ＯｒｎまたはＮｌｅであり；
Ｘ１５が、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、システイン酸、ホモグルタミン酸またはホモシステイン酸であり；
Ｘ２０が、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｏｒｎ、またはシトルリンであり；
Ｘ２１が、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、Ａｓｐ、Ｃｙｓ、Ｏｒｎ、ホモシステインまたはアセチルフェニルアラニンであり；
Ｘ２３が、ＶａｌまたはＩｌｅであり；
Ｘ２４が、Ａｌａ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、Ｃｙｓ、Ｏｒｎ、ホモシステインまたはアセチルフェニルアラニンであり；
Ｘ２７が、Ｍｅｔ、ＬｅｕまたはＮｌｅであり；
Ｘ２８が、Ａｓｎ、ＬｙｓまたはＡｓｐであり；
Ｘ２９が、Ｔｈｒ、Ｇｌｙ、Ｃｙｓ、Ｏｒｎ、ホモシステインまたはアセチルフェニルアラニンであり；
ここで、ラクタム架橋が１２位と１６位の側鎖間に存在している｝を有することもできる。
【０１１９】
Ｘは、以下の式ＶＩＩ．５８：
Ｘ１‐Ｘ２‐Ｘ３‐Ｇｌｙ‐Ｔｈｒ‐Ｐｈｅ‐Ｔｈｒ‐Ｓｅｒ‐Ａｓｐ‐Ｔｙｒ‐Ｓｅｒ‐Ｌｙｓ‐Ｔｙｒ‐Ｌｅｕ‐Ｘ１５‐Ｇｌｕ‐Ａｒｇ‐Ａｒｇ‐Ａｌａ‐Ｌｙｓ‐Ｘ２１‐Ｐｈｅ‐Ｘ２３‐Ｘ２４‐Ｔｒｐ‐Ｌｅｕ‐Ｘ２７‐Ｘ２８‐Ｘ２９（化合物９２）
｛式中、
Ｘ１が、Ｈｉｓ、Ｄ‐Ｈｉｓ、（デス−アミノ）Ｈｉｓ、ヒドロキシル‐Ｈｉｓ、アセチル‐Ｈｉｓ、ホモ‐Ｈｉｓ、ＤＭＩＡ、Ｎ‐メチルＨｉｓ、α‐メチルＨｉｓ、またはイミダゾール酢酸であり；
Ｘ２が、Ｓｅｒ、Ｄ‐Ｓｅｒ、Ａｌａ、Ｄ‐Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｇｌｙ、Ｎ‐メチルＳｅｒ、ＡｉｂまたはＮ‐メチルＡｌａであり；
Ｘ３が、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、ＯｒｎまたはＮｌｅであり；
Ｘ１５が、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、システイン酸、ホモグルタミン酸またはホモシステイン酸であり；
Ｘ２１が、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、Ａｓｐ、Ｃｙｓ、Ｏｒｎ、ホモシステインまたはアセチルフェニルアラニンであり；
Ｘ２３が、ＶａｌまたはＩｌｅであり；
Ｘ２４が、Ａｌａ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、Ｃｙｓ、Ｏｒｎ、ホモシステインまたはアセチルフェニルアラニンであり；
Ｘ２７が、Ｍｅｔ、ＬｅｕまたはＮｌｅであり；
Ｘ２８が、Ａｓｎ、ＬｙｓまたはＡｓｐであり；
Ｘ２９が、Ｔｈｒ、Ｇｌｙ、Ｃｙｓ、Ｏｒｎ、ホモシステインまたはアセチルフェニルアラニンであり；
ここで、ラクタム架橋が１６位と２０位の側鎖間に存在している｝を有することもできる。
【０１２０】
Ｘは、以下の式ＶＩＩ．５９：
Ｘ１‐Ｘ２‐Ｘ３‐Ｇｌｙ‐Ｔｈｒ‐Ｐｈｅ‐Ｔｈｒ‐Ｓｅｒ‐Ａｓｐ‐Ｔｙｒ‐Ｓｅｒ‐Ｌｙｓ‐Ｔｙｒ‐Ｌｅｕ‐Ｘ１５‐Ｘ１６‐Ａｒｇ‐Ａｒｇ‐Ａｌａ‐Ｌｙｓ‐Ｘ２１‐Ｐｈｅ‐Ｘ２３‐Ｇｌｕ‐Ｔｒｐ‐Ｌｅｕ‐Ｘ２７‐Ｘ２８‐Ｘ２９（化合物９３）
｛式中、
Ｘ１が、Ｈｉｓ、Ｄ‐Ｈｉｓ、（デス−アミノ）Ｈｉｓ、ヒドロキシル‐Ｈｉｓ、アセチル‐Ｈｉｓ、ホモ‐Ｈｉｓ、ＤＭＩＡ、Ｎ‐メチルＨｉｓ、α‐メチルＨｉｓ、またはイミダゾール酢酸であり；
Ｘ２が、Ｓｅｒ、Ｄ‐Ｓｅｒ、Ａｌａ、Ｄ‐Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｇｌｙ、Ｎ‐メチルＳｅｒ、ＡｉｂまたはＮ‐メチルＡｌａであり；
Ｘ３が、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、ＯｒｎまたはＮｌｅであり；
Ｘ５が、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、システイン酸、ホモグルタミン酸またはホモシステイン酸であり；
Ｘ１６が、Ｓｅｒ、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、ホモグルタミン酸またはホモシステイン酸であり；
Ｘ２１が、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、Ａｓｐ、Ｃｙｓ、Ｏｒｎ、ホモシステインまたはアセチルフェニルアラニンであり；
Ｘ２３が、ＶａｌまたはＩｌｅであり；
Ｘ２７が、Ｍｅｔ、ＬｅｕまたはＮｌｅであり；
Ｘ２８が、Ａｓｎ、ＬｙｓまたはＡｓｐであり；
Ｘ２９が、Ｔｈｒ、Ｇｌｙ、Ｃｙｓ、Ｏｒｎ、ホモシステインまたはアセチルフェニルアラニンであり；
ここで、ラクタム架橋が２０位と２４位の側鎖間に存在している｝を有することもできる。
【０１２１】
Ｘは、以下の式ＶＩＩ．６０：
Ｘ１‐Ｘ２‐Ｘ３‐Ｇｌｙ‐Ｔｈｒ‐Ｐｈｅ‐Ｔｈｒ‐Ｓｅｒ‐Ａｓｐ‐Ｔｙｒ‐Ｓｅｒ‐Ｌｙｓ‐Ｔｙｒ‐Ｌｅｕ‐Ｘ１５‐Ｘ１６‐Ａｒｇ‐Ａｒｇ‐Ａｌａ‐Ｘ２０‐Ｘ２１‐Ｐｈｅ‐Ｘ２３‐Ｇｌｕ‐Ｔｒｐ‐Ｌｅｕ‐Ｘ２７‐Ｌｙｓ‐Ｘ２９（化合物９４）
｛式中、
Ｘ１が、Ｈｉｓ、Ｄ‐Ｈｉｓ、（デス−アミノ）Ｈｉｓ、ヒドロキシル‐Ｈｉｓ、アセチル‐Ｈｉｓ、ホモ‐Ｈｉｓ、ＤＭＩＡ、Ｎ‐メチルＨｉｓ、α‐メチルＨｉｓ、またはイミダゾール酢酸であり；
Ｘ２が、Ｓｅｒ、Ｄ‐Ｓｅｒ、Ａｌａ、Ｄ‐Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｇｌｙ、Ｎ‐メチルＳｅｒ、ＡｉｂまたはＮ‐メチルＡｌａであり；
Ｘ３が、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、ＯｒｎまたはＮｌｅであり；
Ｘ１５が、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、システイン酸、ホモグルタミン酸またはホモシステイン酸であり；
Ｘ１６が、Ｓｅｒ、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、ホモグルタミン酸またはホモシステイン酸であり；
Ｘ２０が、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ．Ｏｒｎまたはシトルリンであり；
Ｘ２１が、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、Ａｓｐ、Ｃｙｓ、Ｏｒｎ、ホモシステインまたはアセチルフェニルアラニンであり；
Ｘ２３が、ＶａｌまたはＩｌｅであり；
Ｘ２７が、Ｍｅｔ、ＬｅｕまたはＮｌｅであり；
Ｘ２９が、Ｔｈｒ、Ｇｌｙ、Ｃｙｓ、Ｏｒｎ、ホモシステインまたはアセチルフェニルアラニンであり；
ここで、ラクタム架橋が２４位と２８位の側鎖間に存在している｝を有することもできる。
【０１２２】
Ｘ‐Ｚ1が、以下の式ＶＩＩ．６１：
Ｘ１‐Ｘ２‐Ｇｌｕ‐Ｇｌｙ‐Ｔｈｒ‐Ｐｈｅ‐Ｔｈｒ‐Ｓｅｒ‐Ａｓｐ‐Ｔｙｒ‐Ｓｅｒ‐Ｌｙｓ‐Ｔｙｒ‐Ｌｅｕ‐Ａｓｐ‐Ｇｌｕ‐Ａｒｇ‐Ｘ１８‐Ａｌａ‐Ｌｙｓ‐Ａｓｐ‐Ｐｈｅ‐Ｖａｌ‐Ｘ２４‐Ｔｒｐ‐Ｌｅｕ‐Ｍｅｔ‐Ａｓｎ‐Ｘ２９‐Ｇｌｙ‐Ｐｒｏ‐Ｓｅｒ‐Ｓｅｒ‐Ｇｌｙ‐Ａｌａ‐Ｐｒｏ‐Ｐｒｏ‐Ｐｒｏ‐Ｓｅｒ‐Ｃｙｓ（化合物９５）
｛式中、
Ｘ１が、Ｈｉｓ、Ｄ‐Ｈｉｓ、（デス−アミノ）Ｈｉｓ、ヒドロキシル‐Ｈｉｓ、アセチル‐Ｈｉｓ、ホモ‐Ｈｉｓ、ＤＭＩＡ、Ｎ‐メチルＨｉｓ、α‐メチルＨｉｓ、またはイミダゾール酢酸であり；
Ｘ２が、Ｓｅｒ、Ｄ‐Ｓｅｒ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｇｌｙ、Ｎ‐メチルＳｅｒ、Ａｉｂ、Ｎ‐メチルＡｌａまたはＤ‐Ａｌａであり；
Ｘ１８が、ＡｌａまたはＡｒｇであり；
Ｘ２４が、Ａｌａ、ＧｌｎまたはＣｙｓ‐ＰＥＧであり；
Ｘ２９が、Ｔｈｒ‐ＣＯＮＨ2、Ｃｙｓ‐ＰＥＧ、またはＧｌｙであり；
４０位が、Ｃｙｓ‐ＰＥＧであるか、または不存在であり；
但し、２９位がＧｌｙである場合にだけ、３０〜４０位（Ｚ2）が存在している｝を有することもできる。
【０１２３】
Ｘ‐Ｚ1が、以下の式ＶＩＩ．６２：
Ｘ１‐Ｘ２‐Ｇｌｕ‐Ｇｌｙ‐Ｔｈｒ‐Ｐｈｅ‐Ｔｈｒ‐Ｓｅｒ‐Ａｓｐ‐Ｔｙｒ‐Ｓｅｒ‐Ｌｙｓ‐Ｔｙｒ‐Ｌｅｕ‐Ａｓｐ‐Ｇｌｕ‐Ｇｌｎ‐Ｘ１８‐Ａｌａ‐Ｌｙｓ‐Ｇｌｕ‐Ｐｈｅ‐Ｉｌｅ‐Ｘ２４‐Ｔｒｐ‐Ｌｅｕ‐Ａｓｎ‐Ｘ２９‐Ｇｌｙ‐Ｐｒｏ‐Ｓｅｒ‐Ｓｅｒ‐Ｇｌｙ‐Ａｌａ‐Ｐｒｏ‐Ｐｒｏ‐Ｐｒｏ‐Ｓｅｒ‐Ｃｙｓ（化合物９６）
｛式中、
Ｘ１が、Ｈｉｓ、Ｄ‐Ｈｉｓ、（デス−アミノ）Ｈｉｓ、ヒドロキシル‐Ｈｉｓ、アセチル‐Ｈｉｓ、ホモ‐Ｈｉｓ、ＤＭＩＡ、Ｎ‐メチルＨｉｓ、α‐メチルＨｉｓ、またはイミダゾール酢酸であり；
Ｘ２が、Ｓｅｒ、Ｄ‐Ｓｅｒ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｇｌｙ、Ｎ‐メチルＳｅｒ、Ａｉｂ、Ｎ‐メチルＡｌａまたはＤ‐Ａｌａであり；
Ｘ１８が、ＡｌａまたはＡｒｇであり；
Ｘ２４が、Ａｌａ、ＧｌｎまたはＣｙｓ‐ＰＥＧであり；
Ｘ２９が、Ｔｈｒ‐ＣＯＮＨ2、Ｃｙｓ‐ＰＥＧ、またはＧｌｙであり；
４０位が、Ｃｙｓ‐ＰＥＧであるか、または不存在であり；
但し、２９位がＧｌｙである場合にだけ、３０〜４０位（Ｚ2）が存在している｝を有することもできる。
【０１２４】
Ｘは、以下の式ＶＩＩ．６３：
Ｈｉｓ‐Ｓｅｒ‐Ｇｌｎ‐Ｇｌｙ‐Ｔｈｒ‐Ｐｈｅ‐Ｔｈｒ‐Ｓｅｒ‐Ａｓｐ‐Ｔｙｒ‐Ｓｅｒ‐Ｌｙｓ‐Ｔｙｒ‐Ｌｅｕ‐Ａｓｐ‐Ｘ１６‐Ａｒｇ‐Ａｒｇ‐Ａｌａ‐Ｘ２０‐Ｘ２１‐Ｐｈｅ‐Ｖａｌ‐Ｘ２４‐Ｔｒｐ‐Ｌｅｕ‐Ｘ２７‐Ａｓｐ‐Ｔｈｒ（化合物９７）
｛式中、
Ｘ１６が、Ｓｅｒ、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、ホモグルタミン酸またはホモシステイン酸であり；
Ｘ２０が、ＧｌｎまたはＬｙｓであり；
Ｘ２１が、Ａｓｐ、Ｌｙｓ、Ｃｙｓ、Ｏｒｎ、ホモシステインまたはアセチルフェニルアラニンであり；
Ｘ２４が、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ｃｙｓ、Ｏｒｎ、ホモシステインまたはアセチルフェニルアラニンであり；
Ｘ２７が、Ｍｅｔ、ＬｅｕまたはＮｌｅである｝を有することもできる。
【０１２５】
Ｘ‐Ｚ1が、以下の式ＶＩＩ．６４：
Ｈｉｓ‐Ｓｅｒ‐Ｇｌｎ‐Ｇｌｙ‐Ｔｈｒ‐Ｐｈｅ‐Ｔｈｒ‐Ｓｅｒ‐Ａｓｐ‐Ｔｙｒ‐Ｓｅｒ‐Ｌｙｓ‐Ｔｙｒ‐Ｌｅｕ‐Ｘ１５‐Ｘ１６‐Ａｒｇ‐Ａｒｇ‐Ａｌａ‐Ｘ２０‐Ａｓｐ‐Ｐｈｅ‐Ｖａｌ‐Ｘ２４‐Ｔｒｐ‐Ｌｅｕ‐Ｍｅｔ‐Ｘ２８‐Ｇｌｙ‐Ｇｌｙ‐Ｐｒｏ‐Ｓｅｒ‐Ｓｅｒ‐Ｇｌｙ‐Ｐｒｏ‐Ｐｒｏ‐Ｐｒｏ‐Ｓｅｒ（化合物９８）
｛式中、
Ｘ１５が、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、ホモグルタミン酸、システイン酸またはホモシステイン酸であり；
Ｘ１６が、Ｓｅｒ、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、ホモグルタミン酸またはホモシステイン酸であり；
Ｘ２０が、ＧｌｎまたはＬｙｓであり；
Ｘ２４が、ＧｌｎまたはＧｌｕであり；
Ｘ２８が、Ａｓｎ、ＬｙｓまたはＡｓｐである｝を有することもできる。
【０１２６】
Ｘは、以下の式ＶＩＩ．６６：
Ｈｉｓ‐Ｓｅｒ‐Ｇｌｎ‐Ｇｌｙ‐Ｔｈｒ‐Ｐｈｅ‐Ｔｈｒ‐Ｓｅｒ‐Ａｓｐ‐Ｔｙｒ‐Ｓｅｒ‐Ｌｙｓ‐Ｔｙｒ‐Ｌｅｕ‐Ａｓｐ‐Ｇｌｕ‐Ａｒｇ‐Ａｒｇ‐Ａｌａ‐Ｇｌｎ‐Ａｓｐ‐Ｐｈｅ‐Ｖａｌ‐Ｇｌｎ‐Ｔｒｐ‐Ｌｅｕ‐Ｍｅｔ‐Ｘ２８‐Ｘ２９（化合物９９）
｛式中、
Ｘ２８が、ＡｓｐまたはＡｓｎであり；
Ｘ２９が、ＴｈｒまたはＧｌｙであり；
ここで、ラクタム環が１２位と１６位の側鎖間に存在している｝を有することもできる。
【０１２７】
Ｘは、以下の式ＶＩＩ．６７：
Ｈｉｓ‐Ｓｅｒ‐Ｇｌｎ‐Ｇｌｙ‐Ｔｈｒ‐Ｐｈｅ‐Ｔｈｒ‐Ｓｅｒ‐Ａｓｐ‐Ｔｙｒ‐Ｓｅｒ‐Ｌｙｓ‐Ｔｙｒ‐Ｌｅｕ‐Ａｓｐ‐Ｇｌｕ‐Ａｒｇ‐Ａｒｇ‐Ａｌａ‐Ｌｙｓ‐Ａｓｐ‐Ｐｈｅ‐Ｖａｌ‐Ｇｌｎ‐Ｔｒｐ‐Ｌｅｕ‐Ｍｅｔ‐Ｘ２８‐Ｘ２９（化合物１００）
｛式中、
Ｘ２８が、ＡｓｐまたはＡｓｎであり；
Ｘ２９が、ＴｈｒまたはＧｌｙであり；そして
ここで、ラクタム環が１６位と２０位の側鎖間に存在している｝を有することもできる。
【０１２８】
Ｘは、以下の式ＶＩＩ．６８：
Ｈｉｓ‐Ｓｅｒ‐Ｇｌｎ‐Ｇｌｙ‐Ｔｈｒ‐Ｐｈｅ‐Ｔｈｒ‐Ｓｅｒ‐Ａｓｐ‐Ｔｙｒ‐Ｓｅｒ‐Ｌｙｓ‐Ｔｙｒ‐Ｌｅｕ‐Ａｓｐ‐Ｓｅｒ‐Ａｒｇ‐Ａｒｇ‐Ａｌａ‐Ｌｙｓ‐Ａｓｐ‐Ｐｈｅ‐Ｖａｌ‐Ｇｌｕ‐Ｔｒｐ‐Ｌｅｕ‐Ｍｅｔ‐Ｘ２８‐Ｘ２９（化合物１０１）
｛式中、
Ｘ２８が、ＡｓｐまたはＡｓｎであり；
Ｘ２９が、ＴｈｒまたはＧｌｙであり；
ここで、ラクタム環が２０位と２４位の側鎖間に存在している｝を有することもできる。
【０１２９】
Ｘは、以下の式ＶＩＩ．６９：
Ｈｉｓ‐Ｓｅｒ‐Ｇｌｎ‐Ｇｌｙ‐Ｔｈｒ‐Ｐｈｅ‐Ｔｈｒ‐Ｓｅｒ‐Ａｓｐ‐Ｔｙｒ‐Ｓｅｒ‐Ｌｙｓ‐Ｔｙｒ‐Ｌｅｕ‐Ａｓｐ‐Ｓｅｒ‐Ａｒｇ‐Ａｒｇ‐Ａｌａ‐Ｇｌｎ‐Ａｓｐ‐Ｐｈｅ‐Ｖａｌ‐Ｇｌｕ‐Ｔｒｐ‐Ｌｅｕ‐Ｍｅｔ‐Ｌｙｓ‐Ｘ２９（化合物１０２）
｛式中、
Ｘ２９が、ＴｈｒまたはＧｌｙであり；
ここで、ラクタム環が２４位と２８位の側鎖間に存在している｝を有することもできる。
【０１３０】
本発明の方法で有用であり得る更なる具体的な化合物が、図３：表２および表３に示されている。
【図面の簡単な説明】
【０１３１】
【図１】Ａ：インスリン抵抗性（ＩＲ）ＪＣＲ：ＬＡラット心臓の心拍数；Ｂ：ＩＲ心臓の心拍出量；Ｃ：ＩＲ心臓の心臓出力、に対するビヒクル、グルカゴン、およびグルカゴン‐ＧＬＰ１二重作動薬（化合物１２）の効果。値は、平均＋ＳＥＭとして示される。ベースラインと比較して*Ｐ＜０．０５；**Ｐ＜０．０１。
【図２】ビヒクル（ｎ＝４）、グルカゴン（ｎ＝６）、およびグルカゴン‐ＧＬＰ１二重作動薬（化合物１２）（ｎ＝５）の濃度増加に伴う、潅流後のインスリン抵抗性（ＩＲ）ＪＣＲ：ＬＡラット由来の心臓のエネルギー状態。Ａ：アデノシン一リン酸（ＡＭＰ）濃度。Ｂ：アデノシン二リン酸（ＡＤＰ）濃度。Ｃ：アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）濃度。Ｄ：ＡＴＰ／アデニル酸比。Ｅ：ＡＴＰ／ＡＤＰ比。値は、平均＋ＳＥＭとして示される。ビヒクルと比較して*Ｐ＜０．０５、**Ｐ＜０．０１。
【図３−１】有用であり得る本発明の化合物を、配列により表（表２）を示す。
【図３−２】有用であり得る本発明の化合物を、配列により表（表２）を示す。
【図３−３】有用であり得る本発明の化合物を、配列により表（表２）を示す。
【図３−４】有用であり得る本発明の化合物を、配列により表（表２）を示す。
【図３−５】有用であり得る本発明の化合物を、配列により表（表２）を示す。
【図３−６】有用であり得る本発明の化合物を、配列により表（表２）を示す。
【図３−７】有用であり得る本発明の化合物を、配列により表（表２）を示す。
【図３−８】有用であり得る本発明の化合物を、配列により表（表２）を示す。
【図３−９】有用であり得る本発明の化合物を、配列により表（表２）を示す。
【図３−１０】有用であり得る本発明の化合物を、配列により表（表２）を示す。
【図３−１１】有用であり得る本発明の化合物を、配列により表（表２）を示す。
【図３−１２】有用であり得る本発明の化合物を、配列により表（表２）を示す。
【図３−１３】有用であり得る本発明の化合物を、配列により表（表２）を示す。
【図３−１４】有用であり得る本発明の化合物を、配列により表（表２）を示す。
【図４】化合物１またはグルカゴン‐ＧＬＰ‐１二重作動薬と共に注入した各化合物に関する個別データから計算された心仕事量（strokework）。用量をｎｍｏｌ／ｋｇ／分で示し、そして各図の上部に表示する。心仕事量の最大４０％の増大をエンドポイントとして設定し、そしてその後、注入を中止した。
【図５】化合物１またはグルカゴン‐ＧＬＰ‐１二重作動薬と共に注入した各化合物に関する個別データから計算された心拍数。用量をｎｍｏｌ／ｋｇ／分で示し、そして各図の上部に表示する。心仕事量（図４）の最大４０％の増大をエンドポイントとして設定し、そしてその後、注入を中止した。
【図６−１】有用であり得る本発明の化合物を、配列により表（表３）を示す。
【図６−２】有用であり得る本発明の化合物を、配列により表（表３）を示す。
【図６−３】有用であり得る本発明の化合物を、配列により表（表３）を示す。
【発明を実施するための形態】
【０１３２】
発明の詳細な説明
この明細書を通して、天然アミノ酸についての慣習的な一文字表記および三文字表記、並びにその他のアミノについての一般に認められている三文字表記、例えばＡｉｂ（α‐アミノイソ酪酸）、Ｏｒｎ（オルニチン）、Ｄｂｕ（２，４‐ジアミノ酪酸）およびＤｐｒ（２，３‐ジアミノプロパン酸）、Ｃｉｔ（シトルリン）、１Ｎａｌ（１‐ナフチルアラニン）、Ｈｐｈ（ホモフェニルアラニン）、Ｈｓｅ（ホモセリン）およびＯｒｎ（オルニチン）などが使用される。
【０１３３】
本発明との関連において、Ｃ1‐6アルキルおよびＣ1‐4アルキルは、メチル、エチル、１‐プロピル、および２‐プロピルを含む。
【０１３４】
「天然グルカゴン」という用語は、配列Ｈ‐Ｈｉｓ‐Ｓｅｒ‐Ｇｌｎ‐Ｇｌｙ‐Ｔｈｒ‐Ｐｈｅ‐Ｔｈｒ‐Ｓｅｒ‐Ａｓｐ‐Ｔｙｒ‐Ｓｅｒ‐Ｌｙｓ‐Ｔｙｒ‐Ｌｅｕ‐Ａｓｐ‐Ｓｅｒ‐Ａｒｇ‐Ａｒｇ‐Ａｌａ‐Ｇｌｎ‐Ａｓｐ‐Ｐｈｅ‐Ｖａｌ‐Ｇｌｎ‐Ｔｒｐ‐Ｌｅｕ‐Ｍｅｔ‐Ａｓｎ‐Ｔｈｒ‐ＯＨを持っている天然ヒト・グルカゴンを指す。
【０１３５】
「オキシントモジュリン」および「ＯＸＭ」という用語は、配列Ｈ‐Ｈｉｓ‐Ｓｅｒ‐Ｇｌｎ‐Ｇｌｙ‐Ｔｈｒ‐Ｐｈｅ‐Ｔｈｒ‐Ｓｅｒ‐Ａｓｐ‐Ｔｙｒ‐Ｓｅｒ‐Ｌｙｓ‐Ｔｙｒ‐Ｌｅｕ‐Ａｓｐ‐Ｓｅｒ‐Ａｒｇ‐Ａｒｇ‐Ａｌａ‐Ｇｌｎ‐Ａｓｐ‐Ｐｈｅ‐Ｖａｌ‐Ｇｌｎ‐Ｔｒｐ‐Ｌｅｕ‐Ｍｅｔ‐Ａｓｎ‐Ｔｈｒ‐Ｌｙｓ‐Ａｒｇ‐Ａｓｎ‐Ａｒｇ‐Ａｓｎ‐Ａｓｎ‐Ｉｌｅ‐Ａｌａ‐ＯＨを持っている天然ヒト・オキシントモジュリンを指す。
【０１３６】
本発明の化合物の特定の実施形態では、アミノ酸残基Ｘ３が、３‐（ヘテロシクリル）アラニル［すなわち、アミノ酸残基が３‐（ヘテロシクリル）置換されたアラニンに由来する］である場合、その時、Ｘ３は、３‐（２‐フリル）アラニル、３‐（４‐チアゾリル）アラニル、３‐（３‐ピリジル）アラニル、３‐（４‐ピリジル）アラニル、３‐（１‐ピラゾリル）アラニル、３‐（２‐チエニル）アラニル、３‐（３‐チエニル）アラニル、および３‐（１，２，４‐トリアゾール‐１‐イル）アラニルから成る群から選択され得る。
【０１３７】
ペプチド配列Ｘ
誤解を避けるために、先の定義において、配列Ｘは、変動を認めると記述された位置において示した式と異なっているだけであることが一般に意図される。本明細書中に記載した配列Ｘ内のアミノ酸は、従来のＮ末端からＣ末端の向きに１から２９まで連続して付番されると考えられる。従って、Ｘ内の「位置」についての言及は、天然ヒト・グルカゴンおよびその他の分子内の位置に対して言及しなくてはならないと解釈されるべきである。
【０１３８】
本明細書中に提供したいずれの式でも、Ｘ３の位置の残基を、代わりにアセトアミドメチル‐システイン、アセチルジアミノブタン酸、カルバモイルジアミノプロパン酸、メチルグルタミン、およびメチオニンスルホキシドから代わりに選択することができる。
【０１３９】
先に提供した特定の式は、Ｘ２７、Ｘ２８、および／またはＸ２９の位置にて残基が不存在であることが可能である。典型的には、Ｘ２８が不存在であれば、Ｘ２９も不存在である。Ｘ２７が不存在であれば、Ｘ２８とＸ２９はともに不存在である。言い換えると、Ｘ２９が存在していれば、Ｘ２８は不存在ではなく、そしてＸ２８とＸ２９のどちらかが存在していれば、Ｘ２７は不存在ではない。
【０１４０】
Ｚ1が不存在であるとき、ペプチド配列Ｘをグルカゴンの類似体であると見なすことができる。そのような実施形態では、ペプチド配列Ｘは、２９か所のうちの１もしくは２以上の位置、例えば２９か所のうちの最低２か所、例えば２９か所のうちの最低３、４、５、６か所が天然ヒト・グルカゴンの配列と異なっている。
【０１４１】
特定の実施形態では、Ｘが１か所だけでヒト・グルカゴンと異なっているとき、その位置は、Ｘ１２、Ｘ１７またはＸ１８であり得る。
【０１４２】
Ｘ１２の残基は、ＡｌａまたはＡｒｇであり得る。
【０１４３】
Ｘ１７の残基は、ＧｌｕまたはＬｙｓであり得る。
【０１４４】
Ｘ１８の残基は、Ｈｉｓ、Ｓｅｒ、ＡｌａまたはＴｙｒであり得る。
【０１４５】
よって、ペプチドＸは、以下の配列：
ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＡＹＬＤＳＲＲＡＱＤＦＶＱＷＬＭＮＴ（化合物１０３）；
ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＲＹＬＤＳＲＲＡＱＤＦＶＱＷＬＭＮＴ（化合物１０４）；
ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳＥＲＡＱＤＦＶＱＷＬＭＮＴ（化合物１０６）；
ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳＫＲＡＱＤＦＶＱＷＬＭＮＴ（化合物１０７）；
ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳＲＨＡＱＤＦＶＱＷＬＭＮＴ（化合物１０８）；
ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳＲＳＡＱＤＦＶＱＷＬＭＮＴ（化合物１０９）；
ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳＲＡＡＱＤＦＶＱＷＬＭＮＴ（化合物１１０）；または
ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳＲＹＡＱＤＦＶＱＷＬＭＮＴ（化合物１１１）；
を有していてもよい。
【０１４６】
ヒト・グルカゴンと２または３か所の相違点を有する配列には：
ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＲＹＬＤＳＲＲＡＫＤＦＶＱＷＬＬＮＴ（化合物１１２）；
ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＲＹＬＤＳＲＲＡＱＤＦＶＱＷＬＬＮＴ（化合物１１３）；
ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＲＹＬＤＳＲＲＡＱＤＦＶＱＷＬＬＮＫ（化合物１１４）；
ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳＡＬＡＱＤＦＶＱＷＬＬＮＴ（化合物１１５）；
ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＫＲＲＡＥＤＦＶＱＷＬＭＮＴ（化合物１１６）；
ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＫ（）ＲＲＡＥ（）ＤＦＶＱＷＬＭＮＴ（化合物１１７）；
ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＲＹＬＤＥＲＲＡＱＤＦＶＱＷＬＭＮＴ（化合物１１８）；
ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫ（）ＹＬＤＥ（）ＲＲＡＱＤＦＶＱＷＬＭＮＴ（化合物１１９）；
ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳＲＲＡＱＤＦＩＥＷＬＭＮＴ（化合物１２０）；
ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳＫＡＡＱＤＦＶＱＷＬＭＮＴ（化合物１２１）；および
ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳＬＡＡＱＤＦＶＱＷＬＬＮＴ（化合物１２２）；
が挙げられる。
【０１４７】
Ｚ1が存在しているか、または不存在であるかにかかわらず、ペプチド配列Ｘが２９か所のうちの最大１０か所、例えば最大７、８、９または１０か所でヒト・グルカゴンと異なっていることが望まれることもある。
【０１４８】
Ｚ1
Ｚ1は、以下の配列：
天然エキセンジン‐４のＣ末端の１０アミノ酸を表すＧｌｙＰｒｏＳｅｒＳｅｒＧｌｙＡｌａＰｒｏＰｒｏＰｒｏＳｅｒ；
天然エキセンジン‐４のＣ末端の１０アミノ酸に加えてさらにＣ末端Ｃｙｓ残基を表すＧｌｙＰｒｏＳｅｒＳｅｒＧｌｙＡｌａＰｒｏＰｒｏＰｒｏＳｅｒＣｙｓ；
天然オキシントモジュリンのＣ末端の８アミノ酸を表すＬｙｓＡｒｇＡｓｎＡｒｇＡｓｎＡｓｎＩｌｅＡｌａ；または
ＬｙｓＡｒｇＡｓｎＡｒｇ；
を有することもできる。
【０１４９】
Ｚ2
化合物は、例えばＷ０９９／４６２８３に記載のとおり、例えばグルカゴン類似体ペプチドの立体構造、および／または二次構造を安定させるために、そして／あるいはグルカゴン類似体ペプチドに酵素分解に対してより抵抗性をもたせるために、１〜２０個のアミノ酸から成るＣ末端ペプチド配列Ｚ2を含んでなることもできる。
【０１５０】
存在する場合、Ｚ2は、１〜２０個のアミノ酸残基、例えば１〜１５個の範囲内、より好ましくは１〜１０個の範囲内、特に１〜７個の範囲内のアミノ酸残基、例えば１、２、３、４、５、６または７個のアミノ酸残基、例えば６個のアミノ酸残基、から成るペプチド配列を表す。ペプチド配列Ｚ2内のそれぞれアミノ酸残基は、独立に、Ａｌａ、Ｌｅｕ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｔｙｒ、Ｃｙｓ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｄｂｕ（２，４‐ジアミノ酪酸）、Ｄｐｒ（２，３‐ジアミノプロパン酸）およびＯｒｎ（オルニチン）から選択され得る。好ましくは、前記アミノ酸残基は、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｔｙｒ、Ｃｙｓ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｄｂｕ、ＤｐｒおよびＯｒｎから選択され、より好ましくはＧｌｕ、Ｌｙｓ、およびＣｙｓ、特にＬｙｓだけから選択され得る。先に触れたアミノ酸はＤ型またはＬ型の立体配置のいずれかをとることができるが、好ましくはＬ型の立体配置をとっている。特に好ましいＺ2の配列は、４、５、６または７個の連続したリジン残基（すなわちＬｙｓ3、Ｌｙｓ4、Ｌｙｓ5、Ｌｙｓ6またはＬｙｓ7）であり、そして特に５または６個の連続したリジン残基から成る配列である。Ｚのその他の代表的な配列は、WO01/04156（その内容を本明細書中に援用する）に示されている。あるいは、配列Ｚ2のＣ末端残基は、Ｃｙｓ残基であってもよい。これは化合物の修飾（例えば、以下で記載する親油性置換基または重合体部分への結合）を助けることができる。そのような実施形態では、配列Ｚ2は、例えば長さが１アミノ酸（すなわち、Ｚ2＝Ｃｙｓ）だけでも、長さが２、３、４、５、６アミノ酸またはさらに多くのアミノ酸であってもよい。そのため、他のアミノ酸がペプチドＸと端末のＣｙｓ残基の間のスペーサーとして機能する。そのような実施形態では、Ｚ1が不存在であってもよい。
【０１５１】
いくつかの実施形態では、ペプチド配列Ｚ2は、（配列Ｌｙｓ‐Ａｒｇ‐Ａｓｎ‐Ａｒｇ‐Ａｓｎ‐Ａｓｎ‐Ｉｌｅ‐Ａｌａを持っている）ヒトＯＸＭのＩＰ‐１部分の対応する配列と２５％以下の配列同一性しかない。
【０１５２】
別のポリペプチド配列（例えばＩＰ‐１）に関する所定のペプチドまたはポリペプチド配列の「パーセント（％）アミノ酸配列同一性」は、２つが互いに整列された場合にもう一方のポリペプチドの対応する配列内の対応するアミノ酸残基と同一である所定のペプチド配列内のアミノ酸残基のパーセンテージとして計算され、必要であれば、最適な整列のためにギャップが導入される。％同一性の値は、ＷＵ‐ＢＬＡＳＴ‐２（Altschul et al., Methods in Enzymology, 266:460-480 (1996)）によって測定されてもよい。ＷＵ‐ＢＬＡＳＴ‐２はいくつかの検索パラメーターを使用するが、その大部分は初期値に設定される。調整可能なパラメーターは、以下の値：重複スパン＝１、重複フラクション＝０．１２５、ワード閾値（Ｔ）＝１１に設定される。％アミノ酸配列同一性値は、参照配列の残基総数（整列スコアを最大にするためにＷＵ‐ＢＬＡＳＴ‐２によって参照配列内に導入されたギャップは無視される）で割って、１００を掛けた、ＷＵ‐ＢＬＡＳＴ‐２によって測定された合致している同一残基数によって決定される。
【０１５３】
よって、ＩＰ‐１の８個のアミノ酸と最適に整列させたとき、Ｚ2は、ＩＰ‐１の対応するアミノ酸と同一であるアミノ酸を２個以下しか持たない。
【０１５４】
アミノ酸修飾
本発明の使用に好適ないずれかの化合物内のアミノ酸側鎖のうちの１または２以上が、親油性置換基に結合することもできる。この親油性置換基は、アミノ酸側鎖の原子に共有結合されてもよく、あるいはスペーサーによってアミノ酸側鎖に結合されてもよい。前記アミノ酸はペプチドＸの一部であっても、ペプチドＺ1またはＺ2の一部であってもよい。スペーサーは、存在するときには、化合物の残りと親油性置換基の間の間隔を提供するために使用される。
【０１５５】
理論に縛られることを望むものではないが、親油性置換基が血流中でアルブミンに結合し、それよって酵素的分解からの本発明の化合物を保護することで化合物の半減期を延長できると考えられている。よって、このように改変された化合物は、特に慢性治療に好適であり得る。
【０１５６】
親油性置換基は、エステル、スルホニルエステル、チオエステル、アミドまたはスルホンアミドを介してアミノ酸側鎖またはスペーサーに取り付けられ得る。従って、好ましくは、親油性置換基としては、エステル、スルホニルエステル、チオエステル、アミドまたはスルホンアミドの一部を形成するアシル基、スルホニル基、Ｎ原子、Ｏ原子またはＳ原子が挙げられることは理解される。好ましくは、親油性置換基内のアシル基は、アミノ酸側鎖またはスペーサーとアミドまたはエステルの一部を形成する。
【０１５７】
親油性置換基には、４〜３０個のＣ原子を持つ炭化水素鎖が含まれ得る。好ましくは、それは８または１２個のＣ原子を持ち、そして好ましくは、それは２４個以下のＣ原子、または２０個以下のＣ原子を持つ。炭化水素鎖は、直鎖であっても分岐鎖であってもよく、かつ、飽和であっても不飽和であってもよい。当然のことながら、炭化水素鎖は、アミノ酸側鎖またはスペーサーへの結合部の一部を形成する部分、例えばアシル基、スルホニル基、Ｎ原子、Ｏ原子またはＳ原子により好ましくは置換される。最も好ましくは、炭化水素鎖はアシルによって置換され、従って、炭化水素鎖はアルカノイル基、例えばパルミトイル、カプロイル、ラウロイル、ミリストイルまたはステアロイルの一部となり得る。
【０１５８】
特定の実施形態では、親油性置換基は、１０〜２４個のＣ原子、例えば１０〜２２個のＣ原子、例えば１０〜２０個のＣ原子を持つ炭化水素鎖を含むことができる。好ましくは、それには、少なくとも１１個のＣ原子があり、そして好ましくは、それには１８個以下のＣ原子しかない。例えば、炭化水素鎖は、１２、１３、１４、１５、１６、１７または１８個の炭素原子を含むことができる。炭化水素鎖は、線状であっても分岐であってもよく、そして飽和であっても不飽和であってもよい。上記の考察から、炭化水素鎖は、アミノ酸側鎖またはスペーサーへの付加物の一部を形成する部分、例えばアシル基、スルホニル基、Ｎ原子、Ｏ原子またはＳ原子、で好ましくは置換されることが理解されるだろう。最も好ましくは、炭化水素鎖はアシルで置換され、従って、炭化水素鎖はアルカノイル基、例えばドデカノイル、２‐ブチルオクタノイル、テトラデカノイル、ヘキサデカノイル、ヘプタデカノイル、オクタデカノイルまたはエイコサノイル基の一部であり得る。
【０１５９】
従って、親油性置換基は、以下に示した式を持つこともできる。
【０１６０】
【化１】
2013517307.tif 000002
【０１６１】
Ａは、例えばアシル基、スルホニル基、ＮＨ、Ｎ‐アルキル、Ｏ原子またはＳ原子であり得るが、好ましくはアシルであり得、ｎは、３〜２９の整数であるが、好ましくは少なくとも７であるかまたは少なくとも１１であり、そして好ましくは２３未満であり、より好ましくは１９未満である。
【０１６２】
炭化水素鎖はさらに置換されることもできる。例えば、それは、ＮＨ2、ＯＨおよびＣＯＯＨから選択される最大３つの置換基によりさらに置換されることもできる。炭化水素鎖がさらに置換されるのであれば、好ましくは、それは１つの置換基だけでさらに置換される。あるいはまたは加えて、炭化水素鎖は、例えば以下に示したような、シクロアルカンまたはヘテロシクロアルカンを含むこともできる：
【０１６３】
【化２】
2013517307.tif 000003
【０１６４】
好ましくは、シクロアルカンまたはヘテロシクロアルカンは、六員環である。最も好ましくは、それはピペリジンである。
【０１６５】
あるいは、親油性置換基は、シクロペンタノフェナントレン骨格に基づいていてもよく、それは部分的にまたは完全に不飽和であっても、飽和されていてもよい。それぞれの骨格の炭素原子は、ＭｅまたはＯＨにより置換されていてもよい。例えば、親油性置換基は、コリル（cholyl）、デオキシコリルまたはリトコリルであってもよい。
【０１６６】
以上のように、親油性置換基は、スペーサーによってアミノ酸側鎖に結合することもできる。存在している場合には、スペーサーは、親油性置換基とアミノ酸側鎖に取り付けられる。スペーサーは、エステル、スルホニルエステル、チオエステル、アミドまたはスルホンアミドによって独立に親油性置換基とアミノ酸側鎖に取り付けられることもできる。従って、それは、アシル、スルホニル、Ｎ原子、Ｏ原子またはＳ原子から独立に選択される２つの部分を含むこともできる。スペーサーは、以下の式：
【０１６７】
【化３】
2013517307.tif 000004
【０１６８】
｛式中、ＢおよびＤは、それぞれ独立に、アシル、スルホニル、ＮＨ、Ｎ‐アルキル、Ｏ原子またはＳ原子から選択され、好ましくはアシルおよびＮＨから選択される｝を持つこともできる。好ましくは、ｎは、１〜１０の整数であり、好ましくは１〜５の整数である。スペーサーは、Ｃ1‐6アルキル、アミノ‐Ｃ1‐6アルキル、ヒドロキシ‐Ｃ1‐6アルキルおよびカルボキシ‐Ｃ1‐6アルキルから選択される１もしくは２以上の置換基によりさらに置換されることもできる。
【０１６９】
あるいは、スペーサーは、先の式の２以上の反復単位を持つこともできる。Ｂ、Ｄ、およびｎは、各反復単位に関してそれぞれ独立に選択される。隣接している反復単位は、それらのそれぞれのＢおよびＤ部分を介して互いに共有結合され得る。例えば、隣接している反復単位のＢおよびＤ部分は、一緒にエステル、スルホニルエステル、チオエステル、アミドまたはスルホンアミドを形成し得る。スペーサーの各末端の遊離ＢおよびＤユニットは、先に記載のように、アミノ酸側鎖や親油性置換基に取り付けられる。
【０１７０】
好ましくは、スペーサーには、５つ以下、４つ以下、または３つ以下の反復単位しかない。最も好ましくはスペーサーには、２つの反復単位しかないか、または単一ユニットである。
【０１７１】
スペーサー（または反復単位があるのであれば、スペーサーの１または２以上の反復単位）は、例えば、天然のアミノ酸であっても、非天然のアミノ酸であってもよい。当然のことながら、官能性側鎖を持つアミノ酸に関して、Ｂおよび／またはＤは、アミノ酸の側鎖内の部分であってもよい。スペーサーは、どの天然のアミノ酸であっても、どの非天然のアミノ酸であってもよい。例えば、スペーサー（または反復単位があるのであれば、スペーサーの１または２以上の反復単位）は、Ｇｌｙ、Ｐｒｏ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｍｅｔ、Ｃｙｓ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｇｌｎ、Ａｓｎ、Ｇｌｕ、γ‐Ｇｌｕ、ε‐Ｌｙｓ、Ａｓｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｇａｂａ、Ａｉｂ、β‐Ａｌａ（すなわち、３‐アミノプロパノイル）、４‐アミノブタノイル、５‐アミノペンタノイル、６‐アミノヘキサノイル、７‐アミノヘプタノイル、８‐アミノオクタノイル、９‐アミノノナノイル、１０‐アミノデカノイルまたは８‐アミノ‐３，６‐ジオキサオクタノイルであり得る。
【０１７２】
例えば、スペーサーは、γ‐Ｇｌｕ、Ｇａｂａ、β‐Ａｌａおよび‐Ｇｌｙから選択される単一アミノ酸であり得る。
【０１７３】
親油性置換基は、本発明の化合物のあらゆるアミノ酸側鎖に結合され得る。好ましくは、アミノ酸側鎖としては、スペーサーまたは親油性置換基とエステル、スルホニルエステル、チオエステル、アミドもしくはスルホンアミドを形成するための、カルボキシ、ヒドロキシル、チオール、アミドまたはアミン基が挙げられる。例えば、親油性置換基は、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、ＣｙｓまたはＤｂｕ、ＤｐｒもしくはＯｒｎ残基の側鎖、例えばＧｌｕ、Ｌｙｓ、Ｓｅｒ、Ｃｙｓ、Ｄｂｕ、ＤｐｒもしくはＯｒｎ残基の側鎖に結合させ得る。２以上の側鎖が親油性置換基を持っている場合には、それらは独立にこれらの残基から選択されうる。好ましくは、親油性置換基はＬｙｓに結合させる。しかしながら、親油性置換基が加えられる場合、本明細書中に提供した式中にＬｙｓと示したあらゆるアミノ酸が、Ｄｂｕ、ＤｐｒまたはＯｒｎによって置き換えられてもよい。
【０１７４】
親脂質置換基とスペーサーの例は、以下の式に示されている：
【０１７５】
【化４】
2013517307.tif 000005
【０１７６】
ここで、ペプチドＸからのＬｙｓ残基の側鎖は、アミド結合を介してγ‐Ｇｌｕスペーサーに共有結合する。ヘキサデカノイル基は、アミド結合を介してγ‐Ｇｌｕスペーサーに共有結合している。例えば、具体的な化合物の式で示されるとき、Ｌｙｓ残基に結合する親油性部分とスペーサーのこの組み合わせを、略語Ｋ（ヘキサデカノイル‐γ‐Ｇｌｕ）によって表すこともできる。γ‐ＧｌｕはまたイソＧｌｕとも呼ばれ、そしてヘキサデカノイル群はパルミトイル基とも呼ばれる。よって、表記（ヘキサデカノイル‐γ‐Ｇｌｕ）が、例えばPCT/GB2008/004121で使用されるように、表記（イソＧｌｕ（Ｐａｌｍ））または（イソＧｌｕ（パルミトイル））と同等であることは明らかである。
【０１７７】
特定の実施形態では、Ｚ2の１６、１７、１８、２０、２４、２７、２８位の残基の１もしくは２以上の側鎖を、親油性置換基に結合させる。例えば、そのような残基の一方の側鎖を親油性置換基に結合させることができる。あるいは、２つ又はそれ以上の、そのような残基の側鎖を親油性置換基に結合させることができる。
【０１７８】
いくつかの実施形態では、Ｚ1が不存在であり、かつ、Ｚ2が１つのアミノ酸残基だけから成ると、そのとき、かかるアミノ酸残基は３０位と見なされ得る。３０位がＣｙｓまたはＬｙｓであることが望ましいことであり得る。
【０１７９】
例えば、１６、１７、１８、２０、および２８位のうちの少なくとも１つを親油性置換基に結合させることができる。そのような場合、３０位は不存在であってもよい。３０位が存在しているときには、それは通常、親油性置換基に結合している。
【０１８０】
よって、化合物は、１６、１７、１８、２０、２４、２７、２８または３０位、好ましくは１６、１７または２０位、特に１７位に１つだけ親油性置換基を持つこともできる。
【０１８１】
あるいは、化合物は、それぞれ１６、１７、１８、２０、２４、２７、２８または３０位のうちの１か所に正確に２つの親油性置換基を有することもできる。好ましくは、一方または両方の親油性置換基が１６、１７または２０位のうちの１か所に存在している。
【０１８２】
よって、化合物は、１６と１７位、１６と１８位、１６と２０位、１６と２４位、１６と２７位、１６と２８位または１６と３０位；１７と１８位、１７と２０位、１７と２４位、１７と２７位、１７と２８位または１７と３０位に；１８と２０位、１８と２４位、１８と２７位、１８と２８位または１８と３０位に；２０と２４位、２０と２７位、２０と２８位または２０と３０位に；２４と２７位、２４と２８位または２４と３０位に；２７と２８位または２７と３０位に；あるいは２８と３０位に親油性置換基を持つことができる。
【０１８３】
より一層更なる実施形態では、化合物は、１６、１７、１８、２０、２４、２７、２８かまたは３０位から選択される更なる位置に（合計で３つ以上となる）１もしくは２以上のさらなる親油性置換基をもつことができる。しかしながら、最大２か所の位置がこの方法により誘導体化されるのが望ましいかもしれない。
【０１８４】
親油性基とスペーサーの特定の組み合わせは、ドデカノイル‐γ‐Ｇｌｕ、ヘキサデカノイル‐γ‐Ｇｌｕ、ヘキサデカノイル‐Ｇｌｕ、ヘキサデカノイル‐［３‐アミノプロパノイル］、ヘキサデカノイル‐［８‐アミノオクタノイル］、ヘキサデカノイル‐ε‐Ｌｙｓ、２‐ブチルオクタノイル‐γ‐Ｇｌｕ、オクタデカノイル‐γ‐Ｇｌｕおよびヘキサデカノイル‐［４‐アミノブタノイル］である。
【０１８５】
特定の実施形態では、ペプチドＸは、以下の配列：
ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＫＫＡＡＨＤＦＶＥＷＬＬＲＡ（化合物１２３）；
ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳＫＡＡＫＤＦＶＥＷＬＬＲＡ（化合物１２４）；
ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳＫＡＡＨＤＦＶＥＷＬＫＲＡ（化合物１２５）；
ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳＫＡＡＨＤＦＶＥＷＬＬＫＡ（化合物１２６）；
ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＲＹＬＤＳＫＡＡＨＤＦＶＥＷＬＬＲＡ（化合物１２７）；
ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＬＹＬＤＳＫＡＡＨＤＦＶＥＷＬＬＲＡ（化合物１２８）；
ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳＫＡＡＨＤＦＶＥＷＬＬＲＡＫ（化合物１２９）；
ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳＫＡＡＨＤＦＶＥＷＬＬＳＡＫ（化合物１３０）；
ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳＫＡＡＨＤＦＶＥＷＬＫＳＡ（化合物１３１）；
【０１８６】
ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳＫＡＡＨＤＦＶＫＷＬＬＲＡ（化合物１３２）；
ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳＣＡＡＨＤＦＶＥＷＬＬＲＡ（化合物１３３）；
ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳＣＡＡＨＤＦＶＥＷＬＬＳＡ（化合物１３４）；
ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳＫＡＡＣＤＦＶＥＷＬＬＲＡ（化合物１３５）；
ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＫＳＡＡＨＤＦＶＥＷＬＬＲＡ（化合物１３６）；
Ｈ‐Ａｉｂ‐ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳＫＡＡＨＤＦＶＥＷＬＬＳＡ（化合物１３７）；
Ｈ‐Ａｉｂ‐ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳＫＡＡＨＤＦＶＥＷＬＬＳＡＫ（化合物１３８）；
Ｈ‐Ａｉｂ‐ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳＫＡＡＲＤＦＶＡＷＬＬＲＡ（化合物１３９）；
【０１８７】
Ｈ‐Ａｉｂ‐ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳＫＡＡＫＤＦＶＡＷＬＬＲＡ（化合物１４０）；
Ｈ‐Ａｉｂ‐ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳＫＡＡＨＤＦＶＥＷＬＬＫＡ（化合物１４１）；
Ｈ‐Ａｉｂ‐ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳＫＡＡＫＤＦＶＡＷＬＬＳＡ（化合物１４２）；
Ｈ‐Ａｉｂ‐ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳＫＡＡＨＤＦＶＡＷＬＬＫＡ（化合物１４３）；
Ｈ‐Ａｉｂ‐ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＫＫＡＡＨＤＦＶＡＷＬＬＲＡ（化合物１４４）；
Ｈ‐Ａｉｂ‐ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＲＹＬＤＳＫＡＡＨＤＦＶＥＷＬＬＳＡ（化合物１４５）；
Ｈ‐Ａｉｂ‐ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳＫＡＡＨＤＦＶＫＷＬＬＳＡ（化合物１４６）；
Ｈ‐Ａｉｂ‐ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＬＹＬＤＳＫＡＡＨＤＦＶＥＷＬＬＳＡ（化合物１４７）；
Ｈ‐Ａｉｂ‐ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳＣＡＡＨＤＦＶＥＷＬＬＳＡ（化合物１４８）；
Ｈ‐Ａｉｂ‐ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳＫＡＡＣＤＦＶＥＷＬＬＲＡ（化合物１４９）；
【０１８８】
Ｈ‐Ａｉｂ‐ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＫ（）ＫＡＡＥ（）ＤＦＶＥＷＬＬＲＡ（化合物１５０）；
Ｈ‐Ａｉｂ‐ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳＫＡＡＨＤＦＶＥ（）ＷＬＬＫ（）Ａ（化合物１５１）；
Ｈ‐Ａｉｂ‐ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳＫＡＡＫ（）ＤＦＶＥ（）ＷＬＬＲＡ（化合物１５２）；
Ｈ‐Ａｉｂ‐ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳＫ（）ＡＡＨＥ（）ＦＶＥＷＬＬＫＡ（化合物１５３）； 
Ｈ‐Ａｉｂ‐ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳＫ（）ＡＡＫＥ（）ＦＶＥＷＬＬＲＡ（化合物１５４）；
ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＲＡＲＡＤＤＦＶＡＷＬＫＳＡ（化合物１５５）；
ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＲＡＲＡＤＤＦＶＡＷＬＫＥＡ（化合物１５６）；
【０１８９】
ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＲＡＲＡＥＤＦＶＡＷＬＫＳＴ（化合物１５７）；
ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＲＡＲＡＤＤＦＶＥＷＬＫＳＴ（化合物１５８）；
Ｈ‐ＤＳｅｒ‐ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＲＡＲＡＤＤＦＶＡＷＬＫＳＴ（化合物１５９）；
ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＲＡＲＡＨＤＦＶＡＷＬＫＳＴ（化合物１６０）；
ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＫＡＲＡＤＤＦＶＡＷＬＫＳＴ（化合物１６１）；
ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＲＡＫＡＤＤＦＶＡＷＬＫＳＴ（化合物１６２）；
ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＲＡＲＡＫＤＦＶＡＷＬＫＳＴ（化合物１６３）；または
ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＲＡＲＡＤＤＦＶＫＷＬＫＳＴ（化合物１６４）；
を有していてもよい。
【０１９０】
特定の実施形態では、これらのペプチドは、以下のとおり「*」で印を付けた位置に親油性置換基を持つことができる：
ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳ‐Ｋ*‐ＡＡＨＤＦＶＥＷＬＬＲＡ（化合物１６５）；
ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤ‐Ｋ*‐ＫＡＡＨＤＦＶＥＷＬＬＲＡ（化合物１６６）；
ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳＫＡＡ‐Ｋ*‐ＤＦＶＥＷＬＬＲＡ（化合物１６７）；
ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳＫＡＡＨＤＦＶＥＷＬ‐Ｋ*‐ＲＡ（化合物１６８）；
ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳＫＡＡＨＤＦＶＥＷＬＬ‐Ｋ*‐Ａ（化合物１６９）；
ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＲＹＬＤＳ‐Ｋ*‐ＡＡＨＤＦＶＥＷＬＬＲＡ（化合物１７０）；
ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＬＹＬＤＳ‐Ｋ*‐ＡＡＨＤＦＶＥＷＬＬＲＡ（化合物１７１）；
【０１９１】
ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳＫＡＡＨＤＦＶＥＷＬＬＲＡ‐Ｋ*‐（化合物１７２）；
ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳＫＡＡＨＤＦＶＥＷＬＬＳＡ‐Ｋ*‐（化合物１７３）；
ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳＫＡＡＨＤＦＶＥＷＬ‐Ｋ*‐ＳＡ（化合物１７４）；
ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳＫＡＡＨＤＦＶ‐Ｋ*‐ＷＬＬＲＡ（化合物１７５）；
ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳ‐Ｃ*‐ＡＡＨＤＦＶＥＷＬＬＲＡ（化合物１７６）；
ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳ‐Ｃ*‐ＡＡＨＤＦＶＥＷＬＬＳＡ（化合物１７７）；
ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳＫＡＡ‐Ｃ*‐ＤＦＶＥＷＬＬＲＡ（化合物１７８）；
ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤ‐Ｋ*‐ＳＡＡＨＤＦＶＥＷＬＬＲＡ（化合物１７９）；
Ｈ‐Ａｉｂ‐ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳ‐Ｋ*‐ＡＡＨＤＦＶＥＷＬＬＳＡ（化合物１８０）；
Ｈ‐Ａｉｂ‐ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳＫＡＡＨＤＦＶＥＷＬＬＳＡ‐Ｋ*（化合物１８１）；
Ｈ‐Ａｉｂ‐ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳ‐Ｋ*‐ＡＡＲＤＦＶＡＷＬＬＲＡ（化合物１８２）；
【０１９２】
Ｈ‐Ａｉｂ‐ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳＫＡＡ‐Ｋ*‐ＤＦＶＡＷＬＬＲＡ（化合物１８３）；
Ｈ‐Ａｉｂ‐ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳＫＡＡＨＤＦＶＥＷＬＬ‐Ｋ*‐Ａ（化合物１８４）；
Ｈ‐Ａｉｂ‐ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳ‐Ｋ*‐ＡＡＨＤＦＶＥＷＬＬＫＡ（化合物１８５）；
Ｈ‐Ａｉｂ‐ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳ‐Ｋ*‐ＡＡＨＤＦＶＥＷＬＬＲＡ（化合物１８６）；
Ｈ‐Ａｉｂ‐ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳＫＡＡ‐Ｋ*‐ＤＦＶＡＷＬＬＳＡ（化合物１８７）；
Ｈ‐Ａｉｂ‐ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳＫＡＡＨＤＦＶＡＷＬＬ‐Ｋ*‐Ａ（化合物１８８）；
【０１９３】
Ｈ‐Ａｉｂ‐ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤ‐Ｋ*‐ＫＡＡＨＤＦＶＡＷＬＬＲＡ（化合物１８９）；
Ｈ‐Ａｉｂ‐ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＲＹＬＤＳ‐Ｋ*‐ＡＡＨＤＦＶＥＷＬＬＳＡ（化合物１９０）；
Ｈ‐Ａｉｂ‐ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳＫＡＡＨＤＦＶ‐Ｋ*‐ＷＬＬＳＡ（化合物１９１）；
Ｈ‐Ａｉｂ‐ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＬＹＬＤＳ‐Ｋ*‐ＡＡＨＤＦＶＥＷＬＬＳＡ（化合物１９２）；
Ｈ‐Ａｉｂ‐ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳ‐Ｃ*‐ＡＡＨＤＦＶＥＷＬＬＳＡ（化合物１９３）；
Ｈ‐Ａｉｂ‐ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳＫＡＡ‐Ｃ*‐ＤＦＶＥＷＬＬＲＡ（化合物１９４）；
Ｈ‐Ａｉｂ‐ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤ‐Ｓ*‐ＫＡＡＨＤＦＶＥＷＬＬＳＡ（化合物１９５）；
【０１９４】
Ｈ‐Ａｉｂ‐ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＫ（）Ｋ*ＡＡＥ（）ＤＦＶＥＷＬＬＲＡ（化合物１９６）；
Ｈ‐Ａｉｂ‐ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳＫ*ＡＡＨＤＦＶＥ（）ＷＬＬＫ（）Ａ（化合物１９７）；
Ｈ‐Ａｉｂ‐ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳＫ*ＡＡＫ（）ＤＦＶＥ（）ＷＬＬＲＡ（化合物１９８）；
Ｈ‐Ａｉｂ‐ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳＫ（）ＡＡＨＥ（）ＦＶＥＷＬＬＫ*Ａ（化合物１９９）；または
Ｈ‐Ａｉｂ‐ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳＫ（）ＡＡＫ*Ｅ（）ＦＶＥＷＬＬＲＡ（化合物２００）。
【０１９５】
「（）」で印を付けた残基は、先に記載したように、ラクタム環などの分子内結合に参加する。
【０１９６】
特定の実施形態では、誘導体化ペプチドＸは、以下の式を有する：
ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳ‐Ｋ（ヘキサデカノイル‐γ‐Ｇｌｕ）‐ＡＡＨＤＦＶＥＷＬＬＲＡ（化合物２０１）；
ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤ‐Ｋ（ヘキサデカノイル‐γ‐Ｇｌｕ）‐ＫＡＡＨＤＦＶＥＷＬＬＲＡ（化合物２０２）；
ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳＫＡＡＨＤＦＶＥＷＬ（ヘキサデカノイル‐γ‐Ｇｌｕ）‐ＲＡ（化合物２０３）；
ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳＫＡＡ‐Ｋ（ヘキサデカノイル‐γ‐Ｇｌｕ）‐ＤＦＶＥＷＬＬＲＡ（化合物２０４）；
ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳＫＡＡＨＤＦＶＥＷＬＬ‐Ｋ（ヘキサデカノイル‐γ‐Ｇｌｕ）‐Ａ（化合物２０５）；
Ｈ‐Ａｉｂ‐ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳ‐Ｋ（ヘキサデカノイル‐γ‐Ｇｌｕ）‐ＡＡＨＤＦＶＥＷＬＬＲＡ（化合物２０６）；
Ｈ‐Ａｉｂ‐ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳ‐Ｋ（ヘキサデカノイル‐γ‐Ｇｌｕ）‐ＡＡＲＤＦＶＡＷＬＬＲＡ（化合物２０７）；
Ｈ‐Ａｉｂ‐ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳ‐Ｋ（ヘキサデカノイル‐γ‐Ｇｌｕ）‐ＡＡＨＤＦＶＥＷＬＬＳＡ（化合物２０８）；
【０１９７】
Ｈ‐Ａｉｂ‐ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳＫＡＡＨＤＦＶＥＷＬＬ‐Ｋ（ヘキサデカノイル‐γ‐Ｇｌｕ）‐Ａ（化合物２０９）；
Ｈ‐Ａｉｂ‐ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳ‐Ｋ（ヘキサデカノイル‐γ‐Ｇｌｕ）‐ＡＡＨＤＦＶＥ（）ＷＬＬＫ（）Ａ（化合物２１０）；
Ｈ‐Ａｉｂ‐ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳ‐Ｋ（ヘキサデカノイル‐γ‐Ｇｌｕ）‐ＡＡＨＤＦＶＥＷＬＬＫＡ（化合物２１１）；
ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳ‐Ｋ（ヘキサデカノイル‐γ‐Ｇｌｕ）‐ＡＡＨＤＦＶＥＷＬＬＲＡ（化合物２１２）；
Ｈ‐Ａｉｂ‐ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳＫＡＡ‐Ｋ（ヘキサデカノイル‐γ‐Ｇｌｕ）‐ＤＦＶＡＷＬＬＲＡ（化合物２１３）；
【０１９８】
Ｈ‐Ａｉｂ‐ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳ‐Ｋ（ドデカノイル‐γ‐Ｇｌｕ）‐ＡＡＨＤＦＶＥＷＬＬＳＡ（化合物２１４）；
Ｈ‐Ａｉｂ‐ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳ‐Ｋ（ヘキサデカノイル［３‐アミノプロパノイル］）‐ＡＡＨＤＦＶＥＷＬＬＳＡ（化合物２１５）；
Ｈ‐Ａｉｂ‐ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳ‐Ｋ（ヘキサデカノイル［８‐アミノオクタノイル］）‐ＡＡＨＤＦＶＥＷＬＬＳＡ（化合物２１６）；
Ｈ‐Ａｉｂ‐ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳ‐Ｋ（ヘキサデカノイル‐ε‐Ｌｙｓ）‐ＡＡＨＤＦＶＥＷＬＬＳＡ：（化合物２１７）；
ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳ‐Ｋ（ヘキサデカノイル）‐ＡＡＨＤＦＶＥＷＬＬＳＡ（化合物２１８）；
【０１９９】
ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳ‐Ｋ（オクタデカノイル‐γ‐Ｇｌｕ）‐ＡＡＨＤＦＶＥＷＬＬＳＡ（化合物２１９）；
ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳ‐Ｋ（［２‐ブチルオクタノイル］‐γ‐Ｇｌｕ）‐ＡＡＨＤＦＶＥＷＬＬＳＡ（化合物２２０）；
ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳ‐Ｋ（ヘキサデカノイル［４‐アミノブタノイル］）‐ＡＡＨＤＦＶＥＷＬＬＳＡ（化合物２２１）；
ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳ‐Ｋ（オクタデカノイル‐γ‐Ｇｌｕ）‐ＡＡＨＤＦＶＥＷＬＬＳＡ（化合物２２２）；
ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳ‐Ｋ（ヘキサデカノイル‐Ｅ）‐ＡＡＨＤＦＶＥＷＬＬＳＡ（化合物２２３）；
Ｈ‐Ａｉｂ‐ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳ‐Ｋ（ヘキサデカノイル）‐ＡＡＨＤＦＶＥＷＬＬＳＡ（化合物２２４）；
【０２００】
Ｈ‐Ａｉｂ‐ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳ‐Ｋ（オクタデカノイル‐γ‐Ｇｌｕ）‐ＡＡＨＤＦＶＥＷＬＬＳＡ（化合物２２５）；
Ｈ‐Ａｉｂ‐ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳ‐Ｋ（［２‐ブチルオクタノイル］‐γ‐Ｇｌｕ）‐ＡＡＨＤＦＶＥＷＬＬＳＡ（化合物２２６）；
Ｈ‐Ａｉｂ‐ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳ‐Ｋ（ヘキサデカノイル［４‐アミノブタノイル］）‐ＡＡＨＤＦＶＥＷＬＬＳＡ（化合物２２７）；
ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＲＡＲＡＤＤＦＶＡＷＬＫ（ヘキサデカノイル‐γ‐Ｇｌｕ）ＳＡ（化合物２２８）；
ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＲＡＲＡＤＤＦＶＡＷＬＫ（ヘキサデカノイル‐γ‐Ｇｌｕ）ＥＡ（化合物２２９）；
【０２０１】
ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＲＡＲＡＥＤＦＶＡＷＬＫ（ヘキサデカノイル‐γ‐Ｇｌｕ）ＳＴ（化合物２３０）；
ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＲＡＲＡＤＤＦＶＥＷＬＫ（ヘキサデカノイル‐γ‐Ｇｌｕ）ＳＴ（化合物２３１）；
Ｈ‐ＤＳｅｒ‐ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＲＡＲＡＤＤＦＶＡＷＬＫ（ヘキサデカノイル‐γ‐Ｇｌｕ）ＳＴ（化合物２３２）；
ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＲＡＲＡＨＤＦＶＡＷＬＫ（ヘキサデカノイル‐γ‐Ｇｌｕ）ＳＴ（化合物２３３）；
ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＲＡＲＡＤＤＦＶＡＷＬＫ（ヘキサデカノイル‐γ‐Ｇｌｕ）ＳＴ（化合物２３４）；
ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＫ（ヘキサデカノイル‐γ‐Ｇｌｕ）‐ＡＲＡＤＤＦＶＡＷＬＫＳＴ（化合物２３５）；
【０２０２】
ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＲＡＫ（ヘキサデカノイル‐γ‐Ｇｌｕ）‐ＡＤＤＦＶＡＷＬＫＳＴ（化合物２３６）；
ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＲＡＲＡＫ（ヘキサデカノイル‐γ‐Ｇｌｕ）‐ＤＦＶＡＷＬＫＳＴ（化合物２３７）；
ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＲＡＲＡＤＤＦＶＫ（ヘキサデカノイル‐γ‐Ｇｌｕ）‐ＷＬＫＳＴ（化合物２３８）；
Ｈ‐Ａｉｂ‐ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳ‐Ｋ（オクタデカノイル‐γ‐Ｇｌｕ）‐ＡＡＨＤＦＶＥＷＬＬＳＡ（化合物２３９）；または
Ｈ‐Ａｉｂ‐ＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＳ‐Ｋ（ヘキサデカノイル‐Ｅ）‐ＡＡＨＤＦＶＥＷＬＬＳＡ（化合物２４０）；
「（）」で印を付けた残基は、ラクタム環などの分子内結合に参加する。
【０２０３】
あるいはまたは加えて、本発明の化合物内の１または２以上のアミノ酸側鎖は、例えば溶解性、および／または生体内（例えば血漿中での）半減期、および／または生物学的利用能を増強するために、重合体部分に結合させることもできる。そのような修飾はさらに、治療用タンパク質やペプチドのクリアランス（例えば腎クリアランス）を低減することが知られている。
【０２０４】
重合体部分は、水溶性（両親媒性（amphiphillc）または親水性）であり、無毒性であり、かつ、医薬的に不活性であることが好ましい。好適な重合体部分には、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ＰＥＧのホモポリマーもしくはコポリマー、ＰＥＧのモノメチル置換重合体（ｍＰＥＧ）、またはポリオキシエチレン・グリセロール（ＰＯＧ）が含まれる。例えば、Int. J. Hematology 68: 1 (1998); Bioconjugate Chem. 6: 150 (1995); and Crit. Rev. Therap. Drug Carrier Sys. 9:249 (1992)を参照のこと。
【０２０５】
他の好適な重合体残基には、ポリ‐アミノ酸、例えばポリ‐リジン、ポリ‐アスパラギン酸およびポリ‐グルタミン酸などが含まれる（例えば、Gombotz, et al. (1995) , Bioconjugate Chem. , vol. 6 : 332-351 ; Hudecz, et al. (1992) , Bioconjugate Chem. , vol. 3, 49-57; Tsukada, et al. (1984) , J. Natl. Cancer Inst. , vol 73, : 721 -729; and Pratesi, et al. (1985), Br. J. Cancer, vol. 52: 841-848を参照のこと）。
【０２０６】
重合体部分は、直鎖であっても分岐鎖であってもよい。それは、５００〜４００００Ｄａ、例えば５００〜１００００Ｄａ、１０００〜５０００Ｄａ、１００００〜２００００Ｄａ、または２００００〜４００００Ｄａの分子量を持ち得る。
【０２０７】
化合物は２つ以上のそのような部分を含んでなることもできるが、その場合、そのような部分全部の総分子量は一般に、先に与えられた範囲内に収まる。
【０２０８】
重合体部分は、アミノ酸側鎖のアミノ、カルボキシルまたはチオール基に（共有結合によって）連結され得る。好ましい例は、Ｃｙｓ残基のチオール基やＬｙｓ残基のイプシロン・アミノ基であり、そしてＡｓｐおよびＧｌｕ残基のカルボキシル基もまた使用され得る。例えば、重合体部分は、１６、１７、１８、２０、２１、２４または２９位のうちの１もしくは２以上にて残基の側鎖またはペプチドのＣ末端に連結され得る。例えば、それは、１６、１７、２１および２４位の１もしくは２以上で連結され得る。
【０２０９】
当業者（The skilled reader）は、連結反応を実施するのに使用できる好適な技術をよく知っている。例えば、メトキシ基を保有するＰＥＧ部分は、Nektar Therapeutics ALからの市販されている試薬を使用したマレイミド結合によってＣｙｓチオール基と連結できる。また、WO2008/101017および好適な化学の詳細について先に引用した引用文献も参照のこと。
【０２１０】
生物学的活性
ＧＬＰ‐１またはグルカゴン（Ｇｌｕ）受容体への関連化合物の結合を、アゴニスト活性の指標として使用できるが、一般に、関連受容体へのかかる化合物の結合によって引き起こされる細胞内シグナル伝達を計測する生物学的アッセイを使用することが好ましい。例えば、グルカゴン作動薬によるグルカゴン受容体の活性化は、細胞サイクリックＡＭＰ（ｃＡＭＰ）形成を刺激する。同様に、ＧＬＰ‐１作動薬によるＧＬＰ‐１受容体の活性化は、細胞ｃＡＭＰ形成を刺激する。よって、これらの２つの受容体のうちの一方を発現している好適な細胞におけるｃＡＭＰの産生は、関連する受容体活性を観察するのに使用できる。従って、それぞれ一方の受容体を発現しているが、もう一方を発現していない細胞型の好適な対の使用は、両タイプの受容体に対するアゴニスト活性を測定するのに使用できる。
【０２１１】
当業者は好適なアッセイ形式を認識し、そして実施例が以下に提供されている。ＧＬＰ‐１受容体および／またはグルカゴン受容体は、実施例に記載のとおり受容体の配列を持つことができる。例えば、アッセイには、一次受入番号ＧＩ：４５０３９４７のヒト・グルカゴン受容体（グルカゴンＲ）および／または一次受入番号ＧＩ：１６６７９５２８３のヒト・グルカゴン様ペプチド１受容体（ＧＬＰ‐１Ｒ）を使用することもできる（前駆タンパク質の配列に関する場合には、シグナル配列を欠いた成熟タンパク質をアッセイに利用することはもちろん理解されるべきである）。
【０２１２】
所定の受容体における作動薬の効力の数的評価基準としてＥＣ50値が使用されることもある。ＥＣ50値は、特定のアッセイにおいてその化合物の最大活性の半分を達成するのに必要とされる化合物の濃度の評価基準である。よって、例えば、特定のアッセイにおいてグルカゴンのＥＣ50［ＧＬＰ‐１Ｒ］より低いＥＣ50［ＧＬＰ‐１Ｒ］を有する化合物は、グルカゴンよりもＧＬＰ‐１Ｒにおいてさらに高い効力を有すると考えることができる。
【０２１３】
この明細書に記載の化合物は通常、Ｇｌｕ‐ＧＬＰ‐１（グルカゴン‐ＧＬＰ‐１）二重作動薬であり、すなわち、それらはグルカゴン受容体とＧＬＰ‐１受容体の両方においてｃＡＭＰ形成を刺激することができる。それぞれの受容体の刺激は独立したアッセイにより計測され、その後互いに比較できる。
【０２１４】
所定の化合物に関するＧＬＰ‐１受容体についてのＥＣ50値（ＥＣ50［ＧＬＰ‐１Ｒ］）とグルカゴン受容体についてのＥＣ50値（ＥＣ50［グルカゴンＲ］）を比較することによって、その化合物の相対グルカゴン選択性（％）が求められる：
【０２１５】
相対グルカゴンＲ選択性［化合物］＝（１／ＥＣ50［グルカゴンＲ］）ｘ１００／（１／ＥＣ50［グルカゴンＲ］＋１／ＥＣ50［ＧＬＰ‐１Ｒ］）
【０２１６】
相対ＧＬＰ‐１Ｒ選択性も同様に求められる：
【０２１７】
相対ＧＬＰ‐１Ｒ選択性［化合物］＝（１／ＥＣ50［ＧＬＰ‐１Ｒ］）ｘ１００／（１／ＥＣ50［グルカゴンＲ］＋１／ＥＣ50［ＧＬＰ‐１Ｒ］）
【０２１８】
化合物の相対的選択性は、ＧＬＰ‐１またはグルカゴン受容体に対するその効果をもう片方の受容体に対するその効果と直接比較することを可能にする。例えば、より高い化合物の相対ＧＬＰ‐１選択性は、グルカゴン受容体と比較したときにＧＬＰ‐１受容体に対してその化合物がより効果的であるということである。
【０２１９】
以下で記載したアッセイを使用して、我々は、ヒト・グルカゴンに関する相対ＧＬＰ‐１選択性が約５％であることを求めた。
【０２２０】
本発明の方法に使用するための化合物は、通常ヒト・グルカゴンに比べてより高い相対ＧＬＰ‐１Ｒ選択性を有する。よって、特定のレベルのグルカゴンＲアゴニスト活性に関して、化合物は、グルカゴンに比べてより高いレベルのＧＬＰ‐１Ｒアゴニスト活性（すなわち、ＧＬＰ‐１受容体においてより優れた効力）を示す。当然のことながら、グルカゴン受容体およびＧＬＰ‐１受容体における特定の化合物の絶対効力は、適当な相対ＧＬＰ‐１Ｒ選択性が達成されている限り、天然ヒト・グルカゴンより高くても、より低くても、またはほぼ同等であってもよい。
【０２２１】
それにもかかわらず、化合物は、ヒト・グルカゴンより低いＥＣ50［ＧＬＰ‐１Ｒ］を有することもある。化合物は、グルカゴンより低いＥＣ50［ＧＬＰ‐１Ｒ］を有することもある一方で、ヒト・グルカゴンのものより１０倍弱高い、ヒト・グルカゴンのものより５倍弱高い、またはヒト・グルカゴンのものより２倍弱高いＥＣ50［グルカゴンＲ］を維持している。
【０２２２】
化合物は、ヒトグルカゴンのものより２倍弱であるＥＣ50［グルカゴンＲ］を有することができる。化合物は、ヒト・グルカゴンのものの２倍弱であるＥＣ50［グルカゴンＲ］を有することができ、かつ、ヒト・グルカゴンのそれの半分未満、ヒト・グルカゴンのものの５分の１未満、またはヒト・グルカゴンのものの１０分の１未満であるＥＣ50［ＧＬＰ‐１Ｒ］を有する。
【０２２３】
化合物の相対ＧＬＰ‐１選択性は、１０％〜９５％であり得る。例えば、化合物は、１０〜２０％、１０〜３０％、２０〜５０％、３０〜７０％、または５０〜８０％；または３０〜５０％、４０〜６０％、５０〜７０％または７５〜９５％の相対選択性を有し得る。
【０２２４】
治療用途
本発明の方法は、例えば心臓の筋肉（心筋）自体の機能不全がある場合に、直接心機能を改善することが望ましい病気に適用できる。そのような病気には、心筋梗塞、心不全、および心原性ショックが含まれる。陽性変力剤は、心筋収縮の強度を増強するので、血行動態パラメータを改善し、その結果、症状を軽減して、心筋梗塞、心原性ショック、または心不全を患っている患者の末梢臓器を保護するのに使用される。ドブタミン、ノルエピネフリンやグルカゴンなどの既知の変力剤は増大した心臓のエネルギー要求を犠牲にしてそれらの効果（心臓の仕事量の増大）を発揮するので、そのため（例えば、総ホスホクレアチン（ＰＣｒ）、総ＡＴＰによって、またはＰＣｒ／ＡＴＰ、ＡＴＰ／ＡＤＰまたはＡＴＰ／アデニル酸比によって計測される）心臓のエネルギー貯蔵に対して重篤な枯渇作用を持つ可能性がある。機能不全または病的な心臓はエネルギー不足であることが多いので、そのため変力剤の使用がエネルギー枯渇、そしてその結果、不整脈の発生増加、ならびに短期および長期死亡率の上昇を招く可能性がある（Jessup M et al., Circulation 2009; 1 19: 1977-2016）。このため、心不全の処置のための現在のガイドラインには、陽性変力剤は「難治性末期心不全を患っている患者の症状の緩和のためにのみ考慮されるべきである」（Dickstein K et al., Eur Heart J 2008;29:2388-2442）、およびそのような医薬品は「十分な臓器血流が復元され次第、および／または鬱血が緩和され次第、使用をやめる」べきである（Jessup et al.,前掲）と記載されている。通常、その時、変力剤は、患者の状態を安定させるためにだけ投与されるが、数時間後または数日後には使用が中止される。
【０２２５】
いずれかの特定の理論に縛られることを望むものではないが、本発明の方法における使用のための先に記載した化合物が、（それらは異なった機構によって、例えば異なった受容体を介してそれらの有益な心臓効果を発揮し得るが）グルカゴン‐ＧＬＰ‐１二重作動薬として作用すると考えられている。それらは、特に心臓のエネルギー状態を保持するか、または少なくとも先に議論した他の変力剤より低い程度でしか高エネルギーリン酸塩の蓄えを使わずに、心筋代謝を同時に改善しながら、心臓の変力を増強することが、驚くべきことに確認された。そのため、それらは心筋梗塞、心不全、心原性ショック、または心臓のエネルギー状態を低下させることなく増強された心臓の変力が所望されるその他の病気、すなわち、組織代謝の要件に相応の速度での心臓の血液噴出を不可能にする、および／または異常に高い心室弛緩期容積のみ心臓を異常にさせる心臓機能のあらゆる異常、に罹患している個体を処置するのに特に有用である。これには、これだけに限定されるものではないが、鬱血性心不全、収縮機能障害、拡張機能障害、心筋梗塞、虚血性心疾患、糖尿病性心筋症、またはそれらの組み合わせが含まれる。
【０２２６】
心筋エネルギー状態は、総ホスホクレアチン（ＰＣｒ）、総ＡＴＰ、またはＰＣｒ／ＡＴＰ、ＡＴＰ／ＡＤＰまたはＡＴＰ／ＡＭＰ比を測定することによって観察することができる。そのような測定を、（例えば、Ally A and Park G. Rapid determination of creatine, phosphocreatine, purine bases and nucleotides (ATP, ADP, AMP, GTP, GDP) in heart biopsies by gradient ion-pair reversed-phase liquid chromatography. J Chromatogr 1992;575: 19-27に記載のとおりの）生検によって、または磁気共鳴分光（Neubauer S et al., Myocardial phosphocreatine-to-ATP ratio is a predictor of mortality in patients with dilated cardiomyopathy. Circulation 1997;96:2190-2196; Yabe T et al., Quantitative measurements of cardiac phosphorus metabolites in coronary artery disease by 31P magnetic resonance spectroscopy. Circulation 1995;92:15-23）によってすることができる。
【０２２７】
陽性変力作用を有すると同時に心筋代謝を改善することによって、本願発明による使用のための化合物は、現在の陽性変力剤に比べてより少ない不整脈および／または低い死亡率と関係し得る。その結果、本発明の方法は、それほど重症ではない疾患を患っている患者に、および／またはより長い間のそれらの重症の心不全を患っている患者において、現在推奨されているものより長期間使用できる。
【０２２８】
例えば、対象は、好適な化合物で１２時間超、２４時間超、３６時間超または４８時間超、処置され得る。例えば対象は、３日間超の期間、例えば、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３または１４日間超、処置され得る。患者は、２週間超、３週間超または４週間超の期間、処置され得る。患者は、１カ月、２カ月、３カ月、４カ月または５カ月超の期間、すなわち慢性／生涯にわたる処置がなされ得る。
【０２２９】
患者は、例えば、１週間〜６週間、例えば２週間〜６週間、３週間〜６週間、４週間〜６週間、または５週間〜６週間の期間、処置され得る。
【０２３０】
患者は、１週間〜５週間、例えば２週間〜５週間、３週間〜５週間、４週間〜５週間の期間、処置され得る。
【０２３１】
患者は、１週間〜４週間、例えば２週間〜４週間、３週間〜４週間の期間、処置され得る。
【０２３２】
患者は、１週間〜３週間、例えば２週間〜３週間の期間、処置され得る。
【０２３３】
例えば、患者は、１週間〜６カ月、または１週間〜５カ月、１週間〜４カ月、１週間〜３カ月、１週間〜２カ月、または１週間〜１カ月の期間、処置され得る。
【０２３４】
患者は、２週間〜６か月、例えば２週間〜５か月、２週間〜４カ月、２週間〜３カ月、２週間〜２カ月、または２週間〜１カ月の期間、処置され得る。
【０２３５】
患者は、３週間〜６か月、例えば、３週間〜５か月、３週間〜４カ月、３週間〜３カ月、３週間〜２カ月、または３週間〜１カ月の期間、処置され得る。
【０２３６】
患者は、４週間〜６か月、例えば４週間〜５か月、４週間〜４カ月、４週間〜３カ月、４週間〜２カ月、または４週間〜１カ月の期間、処置され得る。
【０２３７】
患者は、１カ月〜６カ月、例えば２カ月〜６カ月、３カ月〜６カ月、４カ月〜６カ月、５カ月〜６カ月の期間、処置され得る。
【０２３８】
患者は、１カ月〜５カ月、例えば２カ月〜５カ月、３カ月〜５カ月、４カ月〜５カ月の期間、処置され得る。
【０２３９】
患者は、１カ月〜３カ月、例えば２カ月〜３カ月の期間、処置され得る。
患者は、１カ月〜２カ月の期間、処置され得る。
【０２４０】
本発明によるいくつかの場合では、処置は、一日二回または一日一回の連続点滴の投薬計画を含んでなることもできる。
【０２４１】
一日一回、一日二回、一週間に一回、二週間に一回または一カ月に一回の投薬計画を含めた、その他の投薬計画が企図される。
【０２４２】
医薬組成物
当該発明の使用のために記載の化合物またはその塩は、貯蔵または投与向けに調製された医薬組成物として処方されてもよく、その医薬組成物は、医薬的に許容し得る担体中に治療上有効な量の化合物またはその塩を通常含んでなる。
【０２４３】
投与されるべき正確な量は、投与経路、処置される哺乳動物のタイプ、および考慮している特定の哺乳動物の物理的特性に依存する。これらの因子とこの量を決定するためのそれらの相関は、医学分野の熟練した開業医にとって周知である。この量と投与方法は、最適な有効性を達成するために調整されることができ、医学分野の当業者に周知である体重、食餌、併用投薬、および他の要素といった要因に依存し得る。ヒトでの使用に最も適当である投薬量レベルおよび投薬計画は、本発明によって得られた結果に基づいて確立してもよく、適切に設計された臨床試験で確認されてもよい。
【０２４４】
有効投薬量および治療プロトコールは、実験動物における低用量から出発して、次に効果を観察しながら投薬量を増大させ、系統的に投薬計画を変えて、従来の手段によって決定され得る。所定の対象についての最適な用量を決定するとき、臨床医は多数の要因を考慮に入れることができる。そのような考慮事項は、当業者にとって公知である。
【０２４５】
「医薬的に許容し得る担体」という用語には、あらゆる標準的な医薬担体が含まれる。治療用途のための医薬的に許容し得る担体は、医薬的技術分野で周知であり、例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences、Mack Publishing Co.（A. R. Gennaro edit. 1985）中に記載されている。例えば、弱酸性のまたは生理的ｐＨの無菌の生理的食塩水やリン酸緩衝生理的食塩水を使用してもよい。ｐＨ緩衝剤は、リン酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（ＴＲＩＳ）、Ｎ‐トリス（ヒドロキシメチル）メチル‐３‐アミノプロパン・スルホン酸（ＴＡＰＳ）、重炭酸アンモニウム、ジエタノールアミン、好ましい緩衝液であるヒスチジン、アルギニン、リジンまたは酢酸塩、あるいはそれらの混合物であってもよい。前記用語は、ヒトを含めた動物における使用のためにＵＳ薬局方に掲載されたあらゆる医薬がさらに包含される。
【０２４６】
「医薬的に許容し得る塩」という用語は、二重作動薬化合物の塩を指す。医薬的に許容し得る塩には、通常酸付加塩や塩基性塩などが含まれる。医薬的に許容し得る酸付加塩の例には、塩酸塩、クエン酸塩、および酢酸塩が含まれる。医薬的に許容し得る塩基性塩の例には、陽イオンがアルカリ金属、例えばナトリウムやカリウム、アルカリ土類金属、例えばカルシウムやアンモニウムイオン+Ｎ（Ｒ3）3（Ｒ4）｛ここで、Ｒ3およびＲ4は、独立に、任意に置換されたＣ1‐6‐アルキル、任意に置換されたＣ2‐6‐アルケニル、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリールを表す。｝から選択される塩が含まれる。医薬的に許容し得る塩のその他の例は、「Remington's Pharmaceutical Sciences」,17th edition. Ed. Alfonso R. Gennaro (Ed.), Mark Publishing Company, Easton, PA, U.S.A., 1985、並びにさらに最新の版、およびEncyclopaedia of Pharmaceutical Technologyに記載されている。
【０２４７】
「処置」は、有益なまたは所望の臨床結果を得るためのアプローチである。本願発明の目的のために、有益なまたは所望の臨床結果には、検出可能であるか検知不可能であるかにかかわらず、症状の緩和、疾患の範囲の縮小、安定化した（すなわち、悪化しない）病状、疾患進行の遅延または減速、病状の改善または緩和、および（部分的であるか全体的であるかにかかわらず）寛解が含まれるが、これだけに限定されるものではない。「処置」はさらに、処置を受けなかった場合に予想された生存と比較して生存を長引かせることを意味することもできる。「処置」は、障害の発生を予防するかまたは病理を変更することを企図して実施される干渉である。従って、「処置」は、治療処置と予防対策（prophylactic or preventative measures）の両方を指す。処置を必要とする人には、既に障害を患っている人、並びに障害を予防すべき状態にある人が含まれる。
【０２４８】
医薬組成物は単位剤形（unit dosage form）であることができる。そのような形態では、組成物は適当な数量の活性成分を含む単位用量に分割される。単位剤形は、パッケージ化された調製物であることができ、そのパッケージには、個別の分量の調製物、例えばパックされた錠剤、カプセル剤、およびバイアルまたはアンプル中の散剤が含まれている。単位剤形はまた、カプセル剤、カシェ剤、それ自体の錠剤であることもできるが、またはそれは、これらのいずれかを適当な数パッケージ化した形態であることもできる。それは、例えばペン形で、単回投与注射剤型で提供することもできる。組成物は、あらゆる好適な投与経路および手段のために処方され得る。医薬的に許容し得る担体または希釈剤には、経口投与、直腸投与、経鼻投与、（頬側や舌下を含めた）局所投与、膣投与または（皮下、筋肉内、静脈内、皮内、および経皮を含めた）非経口投与に好適な製剤に使用されるものが含まれる。製剤は、都合よく、単位剤形で提供されることができ、そして薬学の技術分野で周知の方法のいずれかによって調製されることができる。
【０２４９】
静脈内、皮下または経皮様式の投与が、本明細書中に記載した化合物にとって特に好適であり得る。
【０２５０】
併用療法
先に記載した化合物は、心不全、糖尿病、肥満、心筋梗塞、高血圧、または低脂血症の処置のための薬剤と共に併用療法の一部として投与することもできる。
【０２５１】
そのような場合、２種類の活性物質は、同じ医薬製剤の一部としてまたは別々の製剤として、一緒にまたは別々に与えられることができる。
【０２５２】
よって、化合物（またはその塩）は、これだけに限定されるものではないが、メトホルミン、スルホニル尿素、グリニド、ＤＰＰ‐ＩＶ阻害剤、グリタゾン、またはインスリンを含めた他の抗糖尿病薬と組み合わせて使用できる。好ましい実施形態では、化合物またはその塩は、適当な血糖コントロールを達成するためにインスリン、ＤＰＰ‐ＩＶ阻害剤、スルホニル尿素またはメトホルミン、特にスルホニル尿素またはメトホルミンと組み合わせて使用される。よりいっそう好ましい実施形態では、化合物またはその塩は、適当な血糖コントロールを達成するために、インスリンまたはインスリン類似体と組み合わせて使用される。インスリン類似体の例には、Ｌａｎｔｕｓ（商標）、Ｎｏｖｏｒａｐｉｄ（商標）、Ｈｕｍａｌｏｇ（商標）、Ｎｏｖｏｍｉｘ（商標）、およびＡｃｔｒａｐｈａｎｅ ＨＭ（商標）が含まれるが、これだけに限定されるものではない。
【０２５３】
化合物またはその塩は、これだけに限定されるものではないが、グルカゴン様ペプチド受容体１作動薬、ペプチドＹＹまたはその類似体、カンナビノイド受容体１拮抗薬、リパーゼ阻害剤、メラノコルチン受容体４作動薬、またはメラニン濃縮ホルモン受容体１拮抗薬を含めた抗肥満薬と組み合わせてさらに使用されることができる。
【０２５４】
類似体化合物またはその塩は、これだけに限定されるものではないが、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、アンギオテンシンII受容体遮断薬（ＡＲＢ）、利尿剤、ベータ遮断薬、またはカルシウムチャネル遮断薬を含めた抗高血圧剤と組み合わせて使用されることもできる。
【０２５５】
類似体化合物またはその塩は、これだけに限定されるものではないが、利尿剤、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、アンギオテンシンII受容体遮断薬（ＡＲＢ）、アルドステロン拮抗剤、ジキタリス、急性変力剤および変力拡張薬を含めた心筋梗塞、心不全または心原性ショックの処置のための薬剤と組み合わせて特に使用される。
【０２５６】
類似体化合物またはその塩は、これだけに限定されるものではないが、スタチン（ＨＭＧ‐ＣｏＡ還元酵素阻害剤）、フィブレート、およびナイアシンを含めたコレステロール調節剤などの抗脂血薬の数種類と組み合わせて特に使用される。
【０２５７】
組み換え発現
本発明における使用のための化合物は、特に天然に存在するアミノ酸から完全に構成されているときには、遺伝子組み換え技術によって発現させることができる。組み換え発現のために、通常、関連化合物をコードする核酸は、好適なベクター内に挿入されて、コード配列を保有するクローニングベクターまたは発現ベクターを形成する；そのような新規ベクターもまた本発明の不可欠な要素である。適用の目的およびタイプにより、ベクターは、プラスミド、ファージ、コスミド、ミニ染色体、またはウイルスの形態であり得るが、特定の細胞において一時的に発現されるだけである裸のＤＮＡもまた重要なベクターである。クローニングベクターおよび発現ベクター（プラスミドベクター）は、自動複製が可能であり；それにより、その後のクローニングのための高レベルの発現または高レベルの複製のための高いコピー数を可能にする。
【０２５８】
一般的な概要では、発現ベクターは、５’→３’の方向で、かつ、作動できるように連結された状態で以下の要素を含んでなる：関連のあるコード核酸の発現を駆動するためのプロモーター、任意には（細胞外相または該当する場合にはペリプラズマ内への）分泌を可能にするリーダーペプチドをコードする核酸配列、化合物をコードする核酸断片、および任意にはターミネータをコードする核酸配列。それらは、追加の要素、例えば選択マーカーや複製開始点などを含んでもよい。生産株または細胞株の中で発現ベクターを操作する場合、ベクターが宿主細胞ゲノム内に組み込まれることができるのは好ましいことであり得る。当業者は、好適なベクターに非常に詳しいので、それらの具体的な必要性に従ってベクターを設計できる。
【０２５９】
本発明のベクターは、化合物を産生するように宿主細胞を形質転換するために使用される。（本発明の不可欠な要素でもある）そのような形質転換細胞は、本発明の核酸断片およびベクターの伝播のために使用される、または本発明のペプチドの遺伝子組み換え産生のために使用される培養細胞または細胞株であることができる。
【０２６０】
好ましい宿主細胞は、微生物、例えば細菌（例えばエシェリキア（Escherichia）属（例えばＥ．コリ（E. coli））、バチルス（Bacillus）属（例えばバチルス・ズブチリス（Bacillus subtilis））、サルモネラ（Salmonella）属、もしくはマイコバクテリウム（Mycobacterlum）属（好ましくは非病原性のもの、例えばＭ．ボビス（M. bovis）ＢＣＧ）、酵母（例えばサッカロミセス・セレビシエ（Saccharomyces cerevisiae）など）、および原虫などである。あるいは、宿主細胞は、多細胞生物に由来することもある、すなわち、それは、真菌細胞、昆虫細胞、植物細胞、または哺乳動物細胞であってもよい。クローニングおよび／または最適化された発現を目的として、宿主細胞が規定通りに核酸断片またはベクターを複製することができるのが好ましい。核酸断片を発現する細胞は、本発明の有用な実施形態である；それらは化合物の小規模または大規模な調製のために使用できる。
【０２６１】
形質転換細胞によって本発明のペプチドを製造するとき、必須ではないが、発現産物が培地中に分泌されると都合がよい。
【０２６２】
当然のことながら、そのような核酸、発現ベクターおよび宿主細胞は、化合物自体によって処置できる本明細書中に記載の病気のいずれかの処置に使用できる。例えば、化合物をコードする核酸、特にそのような核酸を含む発現ベクターは、かかる核酸が取り込まれ、そして化合物が対象自身の細胞によって産生されるような対象への直接投与に好適であり得る。化合物は、核酸を含む細胞によって好ましくは分泌される。同様に、化合物を産生し、そして分泌できる宿主細胞が、化合物がその場で産生されるような対象に投与されてもよい。宿主細胞は、受容対象に対する宿主細胞の免疫原性を阻害するか、または低減するために処理（例えば、カプセル化）されてもよい。そのため、化合物を含んでなる治療組成物、化合物の投与、またはそのような化合物のあらゆる治療用途に対する言及は、文脈が他のものを要求していない限り、本明細書中に記載の核酸、発現ベクターまたは宿主細胞の同等の使用を包含すると解釈されるべきである。
【実施例】
【０２６３】
実施例１．動作心臓モデルにおける変力効果の評価
変力化合物であるグルカゴンおよびグルカゴン‐ＧＬＰ‐１二重作動薬（配列ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＲＡＲＡＤＤＦＶＡＷＬＫＳＴを有する化合物１２）の心臓機能、代謝、およびエネルギー状況に対する効果を、対照およびインスリン抵抗性ＪＣＲ：ＬＡ‐ｃｐラット由来の単離した動作心臓（Lopaschuk, GD and Barr, RL. Measurements of fatty acid and carbohydrate metabolism in the isolated working rat heart. Molecular and Cellular Biochemistry. 1997; 172: 137-147）において評価した。単離した動作心臓にクレブス‐ヘンゼライト液（１１ｍＭのグルコース、２０００μＵ／ｍｌのインスリン、１．２５ｍＭの遊離型Ｃａ2+、０．８ｍＭのパルミチン酸塩、および３％のＢＳＡ）を好気的に潅流し、そして潅流中に、濃度を高めた（１０、５０、および１００ｍＭ）グルカゴンまたは化合物１２を潅流バッファーに加えた。潅流に続いて、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって高エネルギーリン酸ヌクレオチド濃度を計測した（Ally, A and Park, G. Rapid determination of creatine, phosphocreatine, purine bases and nucleotides (ATP, ADP, AMP, GTP, GDP) in heart biopsies by gradient ion-pair reversed-phase liquid chromatography. Journal of Chromatography. 1992; 575: 19-27）。
【０２６４】
グルカゴンと化合物１２は、正常（データ未掲載）およびインスリン抵抗性ＪＣＲ‐ＬＡラット（図１）の両方の心臓機能に対して同様の変力効果を有していた。心臓機能に対する類似効果と、それによる心臓のエネルギー要求にもかかわらず、グルカゴンと化合物１２は、インスリン抵抗性心臓のエネルギー状態に対して統計的に有意に異なった効果を有していた（図２）。具体的には、グルカゴンでの処置は、ＡＭＰおよびＡＤＰレベルの統計的に有意な増大と、それによるＡＴＰ／ＡＭＰおよびＡＴＰ／ＡＤＰ比の低下を引き起こした。しかしながら、化合物１２での処置後、心臓のエネルギー状態はビヒクル潅流心臓と大きく変わらなかった。ＧＬＰ‐１作動薬エキセンジン‐４［１‐３９］‐Ｋ6（Ｈ‐ＨＧＥＧＴＦＴＳＤＬＳＫＱＭＥＥＥＡＶＲＬＦＩＥＷＬＫＮＧＧＰＳＳＧＡＳ‐Ｋ６‐ＮＨ2）（化合物２４１）による影響は全く観察されなかった（データ未掲載）。
【０２６５】
実施例２．ＧＬＰ‐１およびグルカゴン受容体における有効性の測定
ヒト・グルカゴン受容体またはヒトＧＬＰ‐１を発現するＨＥＫ２９３細胞（詳細に関して上記を参照）を、０．０１％のポリ‐Ｌ‐リジンでコートした９６ウェルマイクロタイタープレート内に１ウェルあたり４０，０００個の細胞を播種し、そして１００μｌの成長培地中の培養下で１日間培養した。分析日に、成長培地を取り除き、そして細胞を２００μｌのタイロード・バッファーで１回洗浄した。細胞を、濃度を高めた試験ペプチド、１００μＭのＩＢＭＸ、および６ｍＭのグルコースを含む１００μｌのタイロード・バッファー中、３７℃にて１５分間インキュベートした。反応を、２５μｌの０．５Ｍ ＨＣｌの添加によって止め、そして氷上で６０分間インキュベートした。ｃＡＭＰ内容量を、Perkin‐Elmer製のFlashPlate（登録商標）ｃＡＭＰキットを使用することで評価した。ＥＣ50値を、コンピューターを使った曲線の当てはめによって評価した。
【０２６６】
表１は、ＥＣ50値としてサンプル化合物の結果を示す。
【０２６７】
【表１】
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【０２６８】
【表２】
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【０２６９】
大かっこ（）は、分子内ラクタム環を示している。
【０２７０】
実施例３．麻酔ラットにおけるインビボでの変力効果の評価
心臓機能および心拍数に対する変力化合物１およびグルカゴン‐ＧＬＰ‐１二重作動薬（化合物１２）の効果を、約３００〜４００ｇの体重の麻酔雄Sprague-Dawleyラット（Taconic）で調べた。
【０２７１】
ラットを、麻酔が確立されるまで１：２ Ｎ2Ｏ：Ｏ2中の５％のイソフルランに晒した。体温を一定に保ち（３７．５±０．５℃）、そして動物に気管内カニューレを通して人工呼吸器につなぎ、麻酔を維持した。
【０２７２】
薬物投与のためにカテーテルを左大腿静脈内に挿入し、そして圧力‐容積カテーテルを右頚動脈を介して左心室に挿入した。計装後、実験中には純粋なＯ2中にイソフルランを送った。２０分間固定した後に、（７Ｌ／分にて）ビヒクルを注入しながら、基準データを１５分間記録した。それに続いて、化合物を注入した。２．５ｎｍｏｌ／ｋｇ／分の用量（または心拍数または心仕事量（stroke work）が４０％超増強された場合には、より低い用量）の注入後に、ビヒクルを１５分間注入し、その後、動物を安楽死させた。
【０２７３】
心臓の血行動態パラメータに対する化合物１および様々な二重グルカゴン‐ＧＬＰ‐１作動薬（化合物７、９、１２、３５、３７、２０６）の影響を、麻酔ラットで調べた。心臓の心仕事量は、大動脈へと規定量の血液を排出するために、心室が行う必要がある仕事量を説明しているので、それにより心臓の変力状態の良い見本である。各化合物の注入量の関数として計測した心仕事量を、図４ａ〜ｄに示す。水平線は心仕事量の４０％の増大を記しており、そしてそれを、実験中に得られるべき最大の増大に規定した。化合物１は、この化合物の注入が終わった後に、それぞれ０．１および０．２ｎｍｏｌ／ｋｇ／分の注入速度（図４ｂおよび４ｃ）において約４０％まで心仕事量を増強する。化合物１２と化合物７を除いて、すべての二重グルカゴン‐ＧＬＰ‐１作動薬が、所定の注入速度で心仕事量を４０％まで増強した。アシル化され、その結果、より安定した化合物２０６は、化合物注入より長持ちし、そして最後のビヒクル注入の間中、高いまま維持される心仕事量の長期的な増加を示した。
【０２７４】
同じ実験において、心拍数を血行動態パラメータから計算し、そして結果を各注入速度に関して心拍数の変化を示す図５に載せる。各棒グラフが異なった化合物を表す。０．１ｎｍｏｌ／ｋｇ／分とそれより高い用量にて、化合物１は、対照と比較して、心拍数の有意な増大を示した（図５ｂおよびｃ）。その他の化合物はいずれも心拍数における有意な用量依存的変化を示さなかったが、化合物３５および３７の両方に関しては、０．２および０．５ｎｍｏｌ／ｋｇ／分にて心拍数を増強する傾向があった（図５ｃおよびｄ）。
【０２７５】
先の結果と関連して、グルカゴンが心臓収縮能を増強することは知られているが、付随する心拍数の増大が心筋酸素需要の増大につながり、そしてそれが、冠動脈障害を患っている患者の狭心症を助長し、その結果、心不全患者への有意な危険性をもたらす可能性がある。当該実験は、二重グルカゴン‐ＧＬＰ‐１作動薬がグルカゴンと同程度まで心臓の変力状態を改善することを示すが、変力の増大が、グルカゴンの注入で観察されたような心拍数の増強につながっていないように思える。総合すれば、先に示した結果は、二重グルカゴン‐ＧＬＰ‐１作動薬が、グルカゴンによって観察された付随する心拍数の増加を引き起こすことなく心臓収縮を改善することによって作用するということを示している。
【図１】
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【図２】
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【図３−１】
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【図３−２】
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【図３−３】
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【図３−４】
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【図３−５】
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【図３−６】
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【図３−７】
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【図３−８】
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【図３−９】
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【図３−１０】
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【図３−１１】
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【図３−１２】
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【図３−１３】
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【図３−１４】
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【図４】
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【図５】
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【図６−１】
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【図６−２】
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【図６−３】
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【配列表】
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【国際調査報告】
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