(57)【要約】  本発明は式(Ｉ)または(II)：2013503139.tif 000170〔式中、Ｒ１、Ｒ１ｂ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７はここに定義する。〕の化合物を提供する。式(Ｉ)または(II)の化合物およびその医薬組成物はＢ−Ｒａｆ関連疾患の処置に有用である。
2013503139.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)または(II)
【化１】
2013503139.tif 000167
〔式中、
Ｒ１は
(ｉ)  Ｈ、
(ii)  場合によりシアノで置換されていてよい(Ｃ３−Ｃ６)シクロアルキル；
(iii)  場合によりシアノ、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ２またはヒドロキシで置換されていてよい(Ｃ１−Ｃ３)アルキルまたは
(iv)  −Ｘ１ＮＨＣ(Ｏ)ＯＲ１ａまたは−Ｘ１ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨＲ１ａ(ここで、Ｘ１は場合によりハロ、(Ｃ１−Ｃ４)アルキルまたはハロ置換(Ｃ１−Ｃ４)アルキルから独立して選択される１〜３個の基で置換されていてよい(Ｃ１−Ｃ４)アルキレンであり、Ｒ１ａはＨ、(Ｃ１−Ｃ４)アルキルまたはハロ置換(Ｃ１−Ｃ４)アルキルである)であり；
Ｒ１ｂはＨまたはメチルであり；
Ｒ２はＨまたはハロゲンであり；
Ｒ３はＨ、ハロゲン、(Ｃ１−Ｃ４)アルコキシ、(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、ハロ置換(Ｃ１−Ｃ４)アルコキシまたはハロ置換(Ｃ１−Ｃ４)アルキルであり；
Ｒ４はハロゲン、Ｈまたは(Ｃ１−Ｃ４)アルキルであり；
Ｒ５は(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ３−Ｃ６)シクロアルキル、(Ｃ３−Ｃ８)分枝鎖アルキル、ハロ置換(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、ハロ置換(Ｃ３−Ｃ８)分枝鎖アルキル、(Ｃ３−Ｃ６)シクロアルキル(Ｃ１−Ｃ３)アルキレンまたはフェニルであり、該フェニルは、場合によりハロ、ＣＨ３またはＣＦ３から独立して選択される１〜３個の基で置換されていてよく；
Ｒ６はＨ、(Ｃ１−Ｃ４)アルキルまたはハロゲンであり；
Ｒ７はＨ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ３−Ｃ６)シクロアルキル、１−メチル−(Ｃ３−Ｃ６)シクロアルキル、(Ｃ３−Ｃ８)分枝鎖アルキルまたはフェニルであり、該フェニルは場合によりハロゲン、(Ｃ１−Ｃ４)アルキルまたはハロ置換(Ｃ１−Ｃ４)アルキルから選択される１〜３個の置換基で置換されていてよい。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
式(Ｉ)の化合物である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ１が−Ｘ１ＮＨＣ(Ｏ)ＯＲ１ａ(ここで、Ｘ１は場合により(Ｃ１−Ｃ４)アルキルまたはハロ置換(Ｃ１−Ｃ４)アルキルから独立して選択される１〜３個の基で置換されていてよい(Ｃ１−Ｃ４)アルキレンであり、Ｒ１ａが(Ｃ１−Ｃ２)アルキルまたはハロ置換(Ｃ１−Ｃ２)アルキルである)であり；
Ｒ２がＨまたはＦであり；
Ｒ３がＨ、ハロゲン、(Ｃ１−Ｃ２)アルコキシ、(Ｃ１−Ｃ２)アルキル、ハロ置換(Ｃ１−Ｃ２)アルコキシまたはハロ置換(Ｃ１−Ｃ２)アルキルであり；
Ｒ４がＨまたはメチルであり；
Ｒ５が(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、(Ｃ３−Ｃ６)シクロアルキル、(Ｃ３−Ｃ５)分枝鎖アルキル、ハロ置換(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、ハロ置換(Ｃ３−Ｃ６)分枝鎖アルキル、(Ｃ３−Ｃ６)シクロアルキル(Ｃ１−Ｃ３)アルキレンであるかまたはＣｌ、Ｆ、ＣＨ３もしくはＣＦ３から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニルであり；
Ｒ６がＨ、(Ｃ１−Ｃ２)アルキルまたはハロゲンであり；
Ｒ７が(Ｃ３−Ｃ６)シクロアルキル、１−メチル−(Ｃ３−Ｃ６)シクロアルキルまたは(Ｃ３−Ｃ６)分枝鎖アルキルである；
請求項１または２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ１が−Ｘ１ＮＨＣ(Ｏ)ＯＲ１ａ(ここで、Ｘ１は場合により(Ｃ１−Ｃ４)アルキルまたはハロ置換(Ｃ１−Ｃ４)アルキルから独立して選択される１〜３個の基で置換されていてよい(Ｃ１−Ｃ４)アルキレンであり、Ｒ１ａは(Ｃ１−Ｃ２)アルキルまたはハロ置換(Ｃ１−Ｃ２)アルキルである)であり；
Ｒ２がＨまたはＦであり；
Ｒ３がＨ、ハロゲン、(Ｃ１−Ｃ２)アルコキシ、(Ｃ１−Ｃ２)アルキル、ハロ置換(Ｃ１−Ｃ２)アルコキシまたはハロ置換(Ｃ１−Ｃ２)アルキルであり；
Ｒ４がＨまたはメチルであり；
Ｒ５が(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、(Ｃ３−Ｃ６)シクロアルキル、(Ｃ３−Ｃ５)分枝鎖アルキル、ハロ置換(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、ハロ置換(Ｃ３−Ｃ６)分枝鎖アルキルであるかまたはＦ、ＣＨ３もしくはＣＦ３で置換されているフェニルであり；
Ｒ６がＨ、(Ｃ１−Ｃ２)アルキルまたはハロゲンであり；
Ｒ７が(Ｃ３−Ｃ６)シクロアルキル、１−メチル−(Ｃ３−Ｃ６)シクロアルキルまたは(Ｃ３−Ｃ６)分枝鎖アルキルである；
請求項１〜３のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ１が−Ｘ１ＮＨＣ(Ｏ)ＯＲ１ａ(ここで、Ｘ１が(Ｃ１−Ｃ２)アルキルで置換されている(Ｃ１−Ｃ２)アルキレンであり、Ｒ１ａが(Ｃ１−Ｃ２)アルキルである)であり；
Ｒ２がＨであり；
Ｒ３がＨ、Ｃｌ、Ｆ、メトキシ、メチルまたはジフルオロメトキシであり；
Ｒ４がＨであり；
Ｒ５がメチル、シクロプロピル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、トリフルオロメチルまたは３,３,３−トリフルオロプロピルであり；
Ｒ６がＨ、メチル、ＦまたはＣｌであり；
Ｒ７がｔ−ブチル、シクロプロピルまたは１−メチルシクロプロピルである；
請求項１〜４のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ１が次の式(１ａ)
【化２】
2013503139.tif 000168
を有する、
請求項１〜５のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
式(Ｉ)
【化３】
2013503139.tif 000169
〔式中、
Ｒ１は
(ｉ)  場合によりシアノ、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ２またはヒドロキシで置換されている(Ｃ１−Ｃ３)アルキルであるかまたは
(ii)  −Ｘ１ＮＨＣ(Ｏ)ＯＲ１ａ(ここで、Ｘ１は場合によりハロ、(Ｃ１−Ｃ４)アルキルまたはハロ置換(Ｃ１−Ｃ４)アルキルから独立して選択される１〜３個の基で置換されていてよい(Ｃ１−Ｃ４)アルキレンであり、Ｒ１ａはＨ、(Ｃ１−Ｃ４)アルキルまたはハロ置換(Ｃ１−Ｃ４)アルキルである)であり；
Ｒ２はＨまたはハロゲンであり；
Ｒ３はＨ、ハロゲン、(Ｃ１−Ｃ４)アルコキシ、(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、ハロ置換(Ｃ１−Ｃ４)アルコキシまたはハロ置換(Ｃ１−Ｃ４)アルキルであり；
Ｒ４はハロゲン、Ｈまたは(Ｃ１−Ｃ４)アルキルであり；
Ｒ５は(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ３−Ｃ６)シクロアルキル、(Ｃ３−Ｃ８)分枝鎖アルキル、ハロ置換(Ｃ１−Ｃ６)アルキルまたはハロ置換(Ｃ３−Ｃ８)分枝鎖アルキルであり；
Ｒ６はＨ、(Ｃ１−Ｃ４)アルキルまたはハロゲンであり；
Ｒ７はＨ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ３−Ｃ６)シクロアルキル、１−メチル−(Ｃ３−Ｃ６)シクロアルキル、(Ｃ３−Ｃ８)分枝鎖アルキルまたはフェニルであり、該フェニルは場合によりハロゲン、(Ｃ１−Ｃ４)アルキルまたはハロ置換(Ｃ１−Ｃ４)アルキルから選択される１〜３個の基で置換されていてよい、〕
の化合物である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
式(II)の化合物である；
請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｒ２がＨまたはＦであり；
Ｒ３がＨ、ハロゲン、(Ｃ１−Ｃ２)アルコキシ、(Ｃ１−Ｃ２)アルキル、ハロ置換(Ｃ１−Ｃ２)アルコキシまたはハロ置換(Ｃ１−Ｃ２)アルキルであり；
Ｒ４がＨまたはメチルであり；
Ｒ５が(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、(Ｃ３−Ｃ６)シクロアルキル、(Ｃ３−Ｃ５)分枝鎖アルキル、ハロ置換(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、ハロ置換(Ｃ３−Ｃ６)分枝鎖アルキルまたは(Ｃ３−Ｃ６)シクロアルキル(Ｃ１−Ｃ３)アルキレンであり；
Ｒ６がＨ、(Ｃ１−Ｃ２)アルキルまたはハロゲンであり；
Ｒ７が(Ｃ３−Ｃ６)シクロアルキル、１−メチル−(Ｃ３−Ｃ６)シクロアルキルまたは(Ｃ３−Ｃ６)分枝鎖アルキルである；
請求項８に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ２がＨであり；
Ｒ３がＨ、Ｃｌ、Ｆ、メトキシ、メチルまたはジフルオロメトキシであり；
Ｒ４がＨであり；
Ｒ５がメチル、シクロプロピル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、トリフルオロメチルまたは３,３,３−トリフルオロプロピルであり；
Ｒ６がＨ、メチル、ＦまたはＣｌであり；
Ｒ７がｔ−ブチル、シクロプロピルまたは１−メチルシクロプロピルである；
請求項９に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
次のものからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物：
１−(４−(４−(２−クロロ−５−フルオロ−３−(メチルスルホンアミド)フェニル)−２−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)プロパン−２−イルカルバミン酸(Ｓ)−メチル；
１−(４−(４−(２−クロロ−５−フルオロ−３−(メチルスルホンアミド)フェニル)−２−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)プロパン−２−イルカルバミン酸(Ｒ)−メチル；
１−(４−(２−シクロプロピル−４−(２−フルオロ−５−メチル−３−(メチルスルホンアミド)フェニル)−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)プロパン−２−イルカルバミン酸(Ｓ)−メチル；
１−(４−(２−シクロプロピル−４−(２,５−ジクロロ−３−(メチルスルホンアミド)フェニル)−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)プロパン−２−イルカルバミン酸(Ｓ)−メチル；
１−(４−(４−(２−クロロ−３−(メチルスルホンアミド)フェニル)−２−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)プロパン−２−イルカルバミン酸(Ｓ)−メチル；
１−(４−(２−シクロプロピル−４−(２−フルオロ−３−(メチルスルホンアミド)フェニル)−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)プロパン−２−イルカルバミン酸(Ｓ)−メチル；
(２Ｓ)−１−(４−(２−シクロプロピル−４−(２,５−ジフルオロ−３−(メチルスルホンアミド)フェニル)−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)プロパン−２−イルカルバミン酸メチル；および
１−(４−(４−(２−クロロ−５−メチル−３−(メチルスルホンアミド)フェニル)−２−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)プロパン−２−イルカルバミン酸(Ｓ)−メチル；
またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
次のものからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物：
１−(４−(５−(５−クロロ−３−(シクロプロパンスルホンアミド)−２−フルオロフェニル)−２−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)プロパン−２−イルカルバミン酸(Ｓ)−メチル；
１−(４−(５−(５−クロロ−３−(エチルスルホンアミド)−２−フルオロフェニル)−２−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)プロパン−２−イルカルバミン酸(Ｓ)−メチル；
１−(４−(５−(５−クロロ−２−フルオロ−３−(３,３,３−トリフルオロプロピルスルホンアミド)フェニル)−２−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)プロパン−２−イルカルバミン酸(Ｓ)−メチル；
１−(４−(５−(５−クロロ−３−(シクロプロピルメチルスルホンアミド)−２−フルオロフェニル)−２−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)プロパン−２−イルカルバミン酸(Ｓ)−メチル；
１−(４−(４−(２−クロロ−３−(エチルスルホンアミド)−５−フルオロフェニル)−２−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)プロパン−２−イルカルバミン酸(Ｓ)−メチル；
１−(４−(４−(２−クロロ−３−(シクロプロパンスルホンアミド)−５−フルオロフェニル)−２−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)プロパン−２−イルカルバミン酸(Ｓ)−メチル；
１−(４−(５−(５−クロロ−２−フルオロ−３−(メチルスルホンアミド)フェニル)−２−(１−メチルシクロプロピル)−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)プロパン−２−イルカルバミン酸(Ｓ)−メチル；
１−(４−(５−(２−フルオロ−５−メチル−３−(メチルスルホンアミド)フェニル)−２−(１−メチルシクロプロピル)−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)プロパン−２−イルカルバミン酸(Ｓ)−メチル；
１−(４−(５−(５−クロロ−２−フルオロ−３−(４−フルオロフェニルスルホンアミド)フェニル)−２−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)プロパン−２−イルカルバミン酸(Ｓ)−メチル；および
１−(４−(５−(５−クロロ−２−フルオロ−３−(３−フルオロフェニルスルホンアミド)フェニル)−２−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)プロパン−２−イルカルバミン酸(Ｓ)−メチル；
またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
次のものからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物：
Ｎ−(２−クロロ−３−(２−シクロプロピル−５−(ピリミジン−４−イル)−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)−５−フルオロフェニル)−２,６−ジフルオロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−(２−クロロ−３−(２−シクロプロピル−５−(ピリミジン−４−イル)−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)−５−フルオロフェニル)メタンスルホンアミド；および
Ｎ−(２−クロロ−３−(２−シクロプロピル−５−(ピリミジン−４−イル)−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)−５−フルオロフェニル)プロパン−１−スルホンアミド；
またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物および希釈剤、担体または添加物を含む、医薬組成物。
【請求項１５】
さらに抗癌化合物、鎮痛剤、制吐剤、抗鬱剤および抗炎症剤から成る群から選択される他の治療剤を含む、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
癌の処置のための請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物。
【請求項１７】
癌が肺癌、膵臓癌腫、膀胱癌、結腸癌、骨髄障害、前立腺癌、甲状腺癌、黒色腫および腺腫から成る群から選択される、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
癌の処置方法であって、かかる処置を必要とする対象に薬学的に有効量の請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項１９】
癌が肺癌、膵臓癌腫、膀胱癌、結腸癌、骨髄障害、黒色腫および腺腫から成る群から選択される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
さらに他の治療剤の投与を含む、請求項１８または１９に記載の方法。
【請求項２１】
他の治療剤が抗癌剤、鎮痛剤、制吐剤、抗鬱剤または抗炎症剤である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
Ｒａｆキナーゼが仲介する状態の処置方法であって、処置を必要とする対象に有効量の請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項２３】
Ｒａｆキナーゼが変異ｂ−Ｒａｆキナーゼである、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
変異ｂ−Ｒａｆキナーゼがｂ−Ｒａｆ(Ｖ６００Ｅ)である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
他の治療剤を該対象に投与することをさらに含む、請求項２２、２３または２４に記載の方法。
【請求項２６】
他の治療剤が異なるＲａｆキナーゼ阻害剤またはＭＥＫ、ｍＴＯＲ、ＰＩ３Ｋ、ＣＤＫ９、ＰＡＫ、タンパク質キナーゼＣ、ＭＡＰキナーゼ、ＭＡＰＫキナーゼまたはＥＲＫの阻害剤である、請求項２５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２００９年８月２８日出願の米国仮出願番号６１／２３８,０８３および２０１０年３月１１日出願の米国仮出願番号６１／３１３に基づき、35−U.S.C. §119(e)の規定による優先権の利益を主張し、これらの出願を引用することにより全体として本明細書に包含させる。
【０００２】
発明の分野
本発明は、新規化合物群、かかる化合物を含む医薬組成物および異常なまたは調節解除されたキナーゼ活性と関連する疾患または障害、特にＢ−Ｒａｆの異常な活性化を含む疾患または障害の処置または予防のためのかかる化合物の使用方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
タンパク質キナーゼ類は、広範囲の細胞過程の制御および細胞機能にわたる制御の維持に中心的役割を有するタンパク質の大きなファミリーを表す。これらのキナーゼ類の一部についての非限定的リストは：受容体チロシンキナーゼ類、例えば血小板由来増殖因子受容体キナーゼ(ＰＤＧＦ−Ｒ)、神経増殖因子受容体、ｔｒｋＢ、Ｍｅｔおよび線維芽細胞増殖因子受容体、ＦＧＦＲ３；非受容体チロシンキナーゼ類、例えばＡｂｌおよび融合キナーゼＢＣＲ−Ａｂｌ、Ｌｃｋ、Ｃｓｋ、Ｆｅｓ、Ｂｍｘおよびｃ−ｓｒｃ；およびセリン／スレオニンキナーゼ類、例えばＢ−Ｒａｆ、ｓｇｋ、ＭＡＰキナーゼ類(例えば、ＭＫＫ４、ＭＫＫ６など)およびＳＡＰＫ２α、ＳＡＰＫ２βおよびＳＡＰＫ３を含む。異常キナーゼ活性が、良性および悪性増殖性障害ならびに免疫系および神経系の不適切な活性化が原因の疾患を含む多くの疾患状態で観察されている。
【発明の概要】
【０００４】
要約
Ｒａｆキナーゼ活性を有することが示された下の式(Ｉ)および(II)：
【化１】
2013503139.tif 000003
〔式中、
Ｒ１は
(ｉ)  Ｈ、
(ii)  場合によりシアノで置換されていてよい(Ｃ３−Ｃ６)シクロアルキル；
(iii) 場合によりシアノ、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ２またはヒドロキシで置換されていてよい(Ｃ１−Ｃ３)アルキルまたは
(iv)−Ｘ１ＮＨＣ(Ｏ)ＯＲ１ａまたは−Ｘ１ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨＲ１ａ(ここで、Ｘ１は場合によりハロ、(Ｃ１−Ｃ４)アルキルまたはハロ置換(Ｃ１−Ｃ４)アルキルから独立して選択される１〜３個の基で置換されていてよい(Ｃ１−Ｃ４)アルキレンであり、Ｒ１ａはＨ、(Ｃ１−Ｃ４)アルキルまたはハロ置換(Ｃ１−Ｃ４)アルキルである)であり；
Ｒ１ｂはＨまたはメチルであり；
Ｒ２はＨまたはハロゲンであり；
Ｒ３はＨ、ハロゲン、(Ｃ１−Ｃ４)アルコキシ、(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、ハロ置換(Ｃ１−Ｃ４)アルコキシまたはハロ置換(Ｃ１−Ｃ４)アルキルであり；
Ｒ４はハロゲン、Ｈまたは(Ｃ１−Ｃ４)アルキルであり；
Ｒ５は(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ３−Ｃ６)シクロアルキル、(Ｃ３−Ｃ８)分枝鎖アルキル、ハロ置換(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、ハロ置換(Ｃ３−Ｃ８)分枝鎖アルキル、(Ｃ３−Ｃ６)シクロアルキル(Ｃ１−Ｃ３)アルキレンまたはフェニルであり、該フェニルは、場合によりハロ、ＣＨ３またはＣＦ３から独立して選択される１〜３個の基で置換されていてよく；
Ｒ６はＨ、(Ｃ１−Ｃ４)アルキルまたはハロゲンであり；
Ｒ７はＨ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ３−Ｃ６)シクロアルキル、１−メチル−(Ｃ３−Ｃ６)シクロアルキル、１−(ハロ置換メチル)−(Ｃ３−Ｃ６)シクロアルキル、(Ｃ３−Ｃ８)分枝鎖アルキル、ハロ置換(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、ハロ置換(Ｃ３−Ｃ８)分枝鎖アルキルまたはフェニルであり、該フェニルは場合によりハロゲン、(Ｃ１−Ｃ４)アルキルまたはハロ置換(Ｃ１−Ｃ４)アルキルから選択される１〜３個の置換基で置換されていてよく、好ましくはＲ７はＨ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ３−Ｃ６)シクロアルキル、１−メチル−(Ｃ３−Ｃ６)シクロアルキル、(Ｃ３−Ｃ８)分枝鎖アルキルまたはフェニルであり、該フェニルは場合によりハロゲン、(Ｃ１−Ｃ４)アルキルまたはハロ置換(Ｃ１−Ｃ４)アルキルから選択される１〜３個の置換基で置換されていてよい。〕
またはその薬学的に許容される塩を述べる。
【０００５】
一つの態様において、式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。
【０００６】
式(Ｉ)の化合物の一つの特定の態様において、
Ｒ１が
(ｉ)  場合によりシアノ、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ２またはヒドロキシで置換されていてよい(Ｃ１−Ｃ３)アルキルまたは
(ii)  −Ｘ１ＮＨＣ(Ｏ)ＯＲ１ａ(ここで、Ｘ１は、場合によりハロ、(Ｃ１−Ｃ４)アルキルまたはハロ置換(Ｃ１−Ｃ４)アルキルから独立して選択される１〜３個の基で置換されていてよい(Ｃ１−Ｃ４)アルキレンであり、Ｒ１ａはＨ、(Ｃ１−Ｃ４)アルキルまたはハロ置換(Ｃ１−Ｃ４)アルキルである)であり；
Ｒ２がＨまたはハロゲンであり；
Ｒ３がＨ、ハロゲン、(Ｃ１−Ｃ４)アルコキシ、(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、ハロ置換(Ｃ１−Ｃ４)アルコキシまたはハロ置換(Ｃ１−Ｃ４)アルキルであり；
Ｒ４がハロゲン、Ｈまたは(Ｃ１−Ｃ４)アルキルであり；
Ｒ５が(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ３−Ｃ６)シクロアルキル、(Ｃ３−Ｃ８)分枝鎖アルキル、ハロ置換(Ｃ１−Ｃ６)アルキルまたはハロ置換(Ｃ３−Ｃ８)分枝鎖アルキルであり；
Ｒ６がＨ、(Ｃ１−Ｃ４)アルキルまたはハロゲンであり；
Ｒ７がＨ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ３−Ｃ６)シクロアルキル、１−メチル−(Ｃ３−Ｃ６)シクロアルキル、１−(ハロ置換メチル)−(Ｃ３−Ｃ６)シクロアルキル、(Ｃ３−Ｃ８)分枝鎖アルキル、ハロ置換(Ｃ１−Ｃ６)アルキルまたはハロ置換(Ｃ３−Ｃ８)分枝鎖アルキルまたはフェニルであり、該フェニルは場合によりハロゲン、(Ｃ１−Ｃ４)アルキルまたはハロ置換(Ｃ１−Ｃ４)アルキルから選択される１〜３個の基で置換されていてよく、好ましくはＲ７がＨ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ３−Ｃ６)シクロアルキル、１−メチル−(Ｃ３−Ｃ６)シクロアルキルまたはフェニルであり、該フェニルは場合によりハロゲン、(Ｃ１−Ｃ４)アルキルまたはハロ置換(Ｃ１−Ｃ４)アルキルから選択される１〜３個の基で置換されていてよい；
またはその薬学的に許容される塩である。
【０００７】
一つの好ましい態様において、Ｒ１が−Ｘ１ＮＨＣ(Ｏ)ＯＲ１ａ(ここで、Ｘ１が場合により(Ｃ１−Ｃ４)アルキルまたはハロ置換(Ｃ１−Ｃ４)アルキルから選択される１〜３個の基で置換されていてよい(Ｃ１−Ｃ４)アルキレンであり、Ｒ１ａが(Ｃ１−Ｃ２)アルキルまたはハロ置換(Ｃ１−Ｃ２)アルキルである)であり；Ｒ２がＨまたはＦであり；Ｒ３がＨ、ハロゲン、(Ｃ１−Ｃ２)アルコキシ、(Ｃ１−Ｃ２)アルキル、ハロ置換(Ｃ１−Ｃ２)アルコキシまたはハロ置換(Ｃ１−Ｃ２)アルキルであり；Ｒ４がＨまたはメチルであり；Ｒ５が(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、(Ｃ３−Ｃ６)シクロアルキル、(Ｃ３−Ｃ５)分枝鎖アルキル、ハロ置換(Ｃ１−Ｃ４)アルキルまたはハロ置換(Ｃ３−Ｃ６)分枝鎖アルキルであり；Ｒ６がＨ、(Ｃ１−Ｃ２)アルキルまたはハロゲンであり；Ｒ７が(Ｃ３−Ｃ６)シクロアルキル、１−メチル−(Ｃ３−Ｃ６)シクロアルキルまたは(Ｃ３−Ｃ６)分枝鎖アルキルである、式(Ｉ)の化合物；またはその薬学的に許容される塩が提供される。
【０００８】
他の好ましい態様において、Ｒ１が−Ｘ１ＮＨＣ(Ｏ)ＯＲ１ａ(ここで、Ｘ１が場合により(Ｃ１−Ｃ４)アルキルまたはハロ置換(Ｃ１−Ｃ４)アルキルから独立して選択される１〜３個の基で置換されていてよい(Ｃ１−Ｃ４)アルキレンであり、Ｒ１ａが(Ｃ１−Ｃ２)アルキルまたはハロ置換(Ｃ１−Ｃ２)アルキルである)であり；Ｒ２がＨまたはＦであり；Ｒ３がＨ、ハロゲン、(Ｃ１−Ｃ２)アルコキシ、(Ｃ１−Ｃ２)アルキル、ハロ置換(Ｃ１−Ｃ２)アルコキシまたはハロ置換(Ｃ１−Ｃ２)アルキルであり；Ｒ４がＨまたはメチルであり；Ｒ５が(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、(Ｃ３−Ｃ６)シクロアルキル、(Ｃ３−Ｃ５)分枝鎖アルキル、ハロ置換(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、ハロ置換(Ｃ３−Ｃ６)分枝鎖アルキル、(Ｃ３−Ｃ６)シクロアルキル(Ｃ１−Ｃ３)アルキレンもしくはＣｌ、Ｆ、ＣＨ３またはＣＦ３から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニルであり；Ｒ６はＨ、(Ｃ１−Ｃ２)アルキルまたはハロゲンであり；Ｒ７が(Ｃ３−Ｃ６)シクロアルキル、１−メチル−(Ｃ３−Ｃ６)シクロアルキルまたは(Ｃ３−Ｃ６)分枝鎖アルキルである式(Ｉ)の化合物；またはその薬学的に許容される塩が提供される。
【０００９】
他の好ましい態様において、Ｒ１が−Ｘ１ＮＨＣ(Ｏ)ＯＲ１ａ(ここで、Ｘ１が(Ｃ１−Ｃ２)アルキルで置換されている(Ｃ１−Ｃ２)アルキレンであり、Ｒ１ａが(Ｃ１−Ｃ２)アルキルである)であり；Ｒ２がＨであり；Ｒ３がＨ、Ｃｌ、Ｆ、メトキシ、メチルまたはジフルオロメトキシであり；Ｒ４がＨであり；Ｒ５がメチル、シクロプロピル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、トリフルオロメチルまたは３,３,３−トリフルオロプロピルであり；Ｒ６がＨ、メチル、ＦまたはＣｌであり；Ｒ７がｔ−ブチル、シクロプロピルまたは１−トリフルオロメチルシクロプロピルである式(Ｉ)の化合物；またはその薬学的に許容される塩が提供される。
【００１０】
他の好ましい態様において、Ｒ１が−Ｘ１ＮＨＣ(Ｏ)ＯＲ１ａ(ここで、Ｘ１が場合により(Ｃ１−Ｃ４)アルキルまたはハロ置換(Ｃ１−Ｃ４)アルキルから独立して選択される１〜３個の基で置換されていてよい(Ｃ１−Ｃ４)アルキレンであり、Ｒ１ａが(Ｃ１−Ｃ２)アルキルまたはハロ置換(Ｃ１−Ｃ２)アルキルである)であり；Ｒ２がＨまたはＦであり；Ｒ３がＨ、ハロゲン、(Ｃ１−Ｃ２)アルコキシ、(Ｃ１−Ｃ２)アルキル、ハロ置換(Ｃ１−Ｃ２)アルコキシまたはハロ置換(Ｃ１−Ｃ２)アルキルであり；Ｒ４がＨまたはメチルであり；Ｒ５が(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、(Ｃ３−Ｃ６)シクロアルキル、(Ｃ３−Ｃ５)分枝鎖アルキル、ハロ置換(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、ハロ置換(Ｃ３−Ｃ６)分枝鎖アルキルもしくはＦ、ＣＨ３またはＣＦ３で置換されているフェニルであり；Ｒ６がＨ、(Ｃ１−Ｃ２)アルキルまたはハロゲンであり；Ｒ７が(Ｃ３−Ｃ６)シクロアルキル、１−メチル−(Ｃ３−Ｃ６)シクロアルキルまたは(Ｃ３−Ｃ６)分枝鎖アルキルである式(Ｉ)の化合物；またはその薬学的に許容される塩が提供される。
【００１１】
さらに好ましい態様において、Ｒ１が−Ｘ１ＮＨＣ(Ｏ)ＯＲ１ａ(ここで、Ｘ１が(Ｃ１−Ｃ２)アルキルで置換されている(Ｃ１−Ｃ２)アルキレンであり、Ｒ１ａが(Ｃ１−Ｃ２)アルキルであり；Ｒ２がＨであり；Ｒ３がＨ、Ｃｌ、Ｆ、メトキシ、メチルまたはジフルオロメトキシであり；Ｒ４がＨであり；Ｒ５がメチル、シクロプロピル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、トリフルオロメチルまたは３,３,３−トリフルオロプロピルであり；Ｒ６がＨ、メチル、ＦまたはＣｌであり；Ｒ７がｔ−ブチル、シクロプロピルまたは１−メチルシクロプロピルである式(Ｉ)の化合物；またはその薬学的に許容される塩が提供される。
【００１２】
一つの態様において、式(II)の化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。
【００１３】
好ましい態様において、Ｒ２がＨまたはＦであり；Ｒ３がＨ、ハロゲン、(Ｃ１−Ｃ２)アルコキシ、(Ｃ１−Ｃ２)アルキル、ハロ置換(Ｃ１−Ｃ２)アルコキシまたはハロ置換(Ｃ１−Ｃ２)アルキルであり；Ｒ４がＨまたはメチルであり；Ｒ５が(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、(Ｃ３−Ｃ６)シクロアルキル、(Ｃ３−Ｃ５)分枝鎖アルキル、ハロ置換(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、ハロ置換(Ｃ３−Ｃ６)分枝鎖アルキルまたは(Ｃ３−Ｃ６)シクロアルキル(Ｃ１−Ｃ３)アルキレンであり；Ｒ６がＨ、(Ｃ１−Ｃ２)アルキルまたはハロゲンであり；Ｒ７が(Ｃ３−Ｃ６)シクロアルキル、１−メチル−(Ｃ３−Ｃ６)シクロアルキルまたは(Ｃ３−Ｃ６)分枝鎖アルキルである式(II)の化合物；またはその薬学的に許容される塩が提供される。
【００１４】
他の好ましい態様において、Ｒ２がＨであり；Ｒ３がＨ、Ｃｌ、Ｆ、メトキシ、メチルまたはジフルオロメトキシであり；Ｒ４がＨであり；Ｒ５がメチル、シクロプロピル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、トリフルオロメチルまたは３,３,３−トリフルオロプロピルであり；Ｒ６がＨ、メチル、ＦまたはＣｌであり；Ｒ７がｔ−ブチル、シクロプロピルまたは１−メチルシクロプロピルである式(II)の化合物；またはその薬学的に許容される塩が提供される。
【００１５】
一つの好ましい態様において、Ｒ１が次の式(１ａ)
【化２】
2013503139.tif 000004
を有する式(Ｉ)または(II)の化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。
【００１６】
特定の式(Ｉ)の化合物は次のものを含む：１−(４−(４−(２−クロロ−５−フルオロ−３−(メチルスルホンアミド)フェニル)−２−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)プロパン−２−イルカルバミン酸(Ｓ)−メチル；１−(４−(４−(２−クロロ−５−フルオロ−３−(メチルスルホンアミド)フェニル)−２−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)プロパン−２−イルカルバミン酸(Ｒ)−メチル；１−(４−(２−シクロプロピル−４−(２−フルオロ−５−メチル−３−(メチルスルホンアミド)フェニル)−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)プロパン−２−イルカルバミン酸(Ｓ)−メチル；１−(４−(２−シクロプロピル−４−(２,５−ジクロロ−３−(メチルスルホンアミド)フェニル)−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)プロパン−２−イルカルバミン酸(Ｓ)−メチル；１−(４−(４−(２−クロロ−３−(メチルスルホンアミド)フェニル)−２−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)プロパン−２−イルカルバミン酸(Ｓ)−メチル；１−(４−(２−シクロプロピル−４−(２−フルオロ−３−(メチルスルホンアミド)フェニル)−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)プロパン−２−イルカルバミン酸(Ｓ)−メチル；(２Ｓ)−１−(４−(２−シクロプロピル−４−(２,５−ジフルオロ−３−(メチルスルホンアミド)フェニル)−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)プロパン−２−イルカルバミン酸メチル；および１−(４−(４−(２−クロロ−５−メチル−３−(メチルスルホンアミド)フェニル)−２−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)プロパン−２−イルカルバミン酸(Ｓ)−メチル；またはその薬学的に許容される塩。特に、１−(４−(４−(２−クロロ−５−フルオロ−３−(メチルスルホンアミド)フェニル)−２−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)プロパン−２−イルカルバミン酸(Ｓ)−メチルまたはその薬学的に許容される塩。
【００１７】
他の特定の式(Ｉ)の化合物は次のものを含む：１−(４−(５−(５−クロロ−３−(シクロプロパンスルホンアミド)−２−フルオロフェニル)−２−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)プロパン−２−イルカルバミン酸(Ｓ)−メチル；１−(４−(５−(５−クロロ−３−(エチルスルホンアミド)−２−フルオロフェニル)−２−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)プロパン−２−イルカルバミン酸(Ｓ)−メチル；１−(４−(５−(５−クロロ−２−フルオロ−３−(３,３,３−トリフルオロプロピルスルホンアミド)フェニル)−２−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)プロパン−２−イルカルバミン酸(Ｓ)−メチル；１−(４−(５−(５−クロロ−３−(シクロプロピルメチルスルホンアミド)−２−フルオロフェニル)−２−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)プロパン−２−イルカルバミン酸(Ｓ)−メチル；１−(４−(４−(２−クロロ−３−(エチルスルホンアミド)−５−フルオロフェニル)−２−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)プロパン−２−イルカルバミン酸(Ｓ)−メチル；１−(４−(４−(２−クロロ−３−(シクロプロパンスルホンアミド)−５−フルオロフェニル)−２−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)プロパン−２−イルカルバミン酸(Ｓ)−メチル；１−(４−(５−(５−クロロ−２−フルオロ−３−(メチルスルホンアミド)フェニル)−２−(１−メチルシクロプロピル)−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)プロパン−２−イルカルバミン酸(Ｓ)−メチル；１−(４−(５−(２−フルオロ−５−メチル−３−(メチルスルホンアミド)フェニル)−２−(１−メチルシクロプロピル)−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)プロパン−２−イルカルバミン酸(Ｓ)−メチル；１−(４−(５−(５−クロロ−２−フルオロ−３−(４−フルオロフェニルスルホンアミド)フェニル)−２−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)プロパン−２−イルカルバミン酸(Ｓ)−メチル；および１−(４−(５−(５−クロロ−２−フルオロ−３−(３−フルオロフェニルスルホンアミド)フェニル)−２−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)プロパン−２−イルカルバミン酸(Ｓ)−メチル；またはその薬学的に許容される塩。
【００１８】
特定の式(II)の化合物はＮ−(２−クロロ−３−(２−シクロプロピル−５−(ピリミジン−４−イル)−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)−５−フルオロフェニル)−２,６−ジフルオロベンゼンスルホンアミド；Ｎ−(２−クロロ−３−(２−シクロプロピル−５−(ピリミジン−４−イル)−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)−５−フルオロフェニル)メタンスルホンアミド；およびＮ−(２−クロロ−３−(２−シクロプロピル−５−(ピリミジン−４−イル)−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)−５−フルオロフェニル)プロパン−１−スルホンアミド；またはその薬学的に許容される塩を含む。
【００１９】
本発明の化合物はＢ−Ｒａｆの活性を阻害し、それ故にＢ−Ｒａｆ関連疾患の処置に有用であると予測される。
【００２０】
本発明の他の面において、式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩および希釈剤、担体または添加物を含む医薬組成物が提供される。医薬組成物は抗癌化合物、鎮痛剤、制吐剤、抗鬱剤および抗炎症剤からなる群から選択される、他の治療剤を含み得る。
【００２１】
本発明のさらに別の面において、癌の処置方法であって、かかる処置を必要とする対象に薬学的に有効量の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩または式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩および希釈剤、担体または添加物を含む医薬組成物を投与することを含む、方法が提供される。
【００２２】
本発明の他の面において、Ｒａｆキナーゼが仲介する状態の処置方法であって、かかる処置を必要とする対象に有効量の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩または式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩および希釈剤、担体または添加物を含む医薬組成物を投与することを含む、方法が提供される。好ましくは、仲介しているＲａｆキナーゼは変異ｂ−Ｒａｆキナーゼ、より好ましくは、変異ｂ−Ｒａｆ(Ｖ６００Ｅ)キナーゼである。
【００２３】
本方法は、他の治療剤の投与を含み得る。好ましい他の治療剤は抗癌剤、鎮痛剤、制吐剤、抗鬱剤または抗炎症剤を含み、より好ましくは、他の治療剤は異なるＲａｆキナーゼ阻害剤またはＭＥＫ、ｍＴＯＲ、ＰＩ３Ｋ、ＣＤＫ９、ＰＡＫ、タンパク質キナーゼＣ、ＭＡＰキナーゼ、ＭＡＰＫキナーゼまたはＥＲＫの阻害剤である。
【００２４】
定義
基としてまたは他の基、例えばハロ置換アルキルおよびアルコキシの構造要素としての“アルキル”は直鎖でも分枝鎖でもよい。Ｃ１−４−アルコキシはメトキシ、エトキシなどを含む。“ハロ置換アルキル”は、いずれの水素もハロゲンで置換され得るアルキル基(分枝または非分枝)を意味する。ハロ置換(Ｃ１−Ｃ４)アルキルの代表例はフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ペンタフルオロエチルなどを含む。同様に、ヒドロキシ置換(Ｃ１−Ｃ６)アルキルは、いずれの水素もヒドロキシルで置換され得るアルキル基(分枝または非分枝)を意味する。例えば、ヒドロキシ置換(Ｃ１−Ｃ６)アルキルは２−ヒドロキシエチルなどを含む。同様に、シアノ置換(Ｃ１−Ｃ６)アルキルは、いずれの水素もシアノで置換され得るアルキル基(分枝または非分枝)を意味する。
【００２５】
“アリール”は、６〜１０個の環炭素原子を含む単環式または縮合二環式芳香環を意味する。例えば、アリールはフェニルまたはナフチルであってよく、好ましくはフェニルである。“アリーレン”はアリール基由来の二価基を意味する。
【００２６】
“ヘテロアリール”は、環員の１個以上がヘテロ原子である、上に定義したアリールである。例えば、(Ｃ１−Ｃ１０)ヘテロアリールはピリジル、インドリル、インダゾリル、キノキサリニル、キノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾ[１,３]ジオキソール、イミダゾリル、ベンゾ−イミダゾリル、ピリミジニル、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、チエニルなどを含む。
【００２７】
“シクロアルキル”は、示す数の環原子を含む、飽和または部分的不飽和の、単環式、縮合二環式または架橋多環式環を意味する。例えば、(Ｃ３−Ｃ１０)シクロアルキルはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニルおよびシクロデシルを含む。好ましいシクロアルキルはシクロプロピルである。
【００２８】
“ヘテロシクロアルキル”は、環炭素の１個以上が−Ｏ−、−Ｎ＝、−ＮＲ−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｓ−、−Ｓ(Ｏ)−または−Ｓ(Ｏ)２−(ここで、Ｒは水素、(Ｃ１−Ｃ４)アルキルまたは窒素保護基(−ＮＰｇ)である)から選択される基で置き換えられている、シクロアルキルを意味する。(Ｃ３−Ｃ８)ヘテロシクロアルキルの代表例は２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ピペリジニル、１,４−ジオキサン、モルホリニル、１,４−ジチアニル、チオモルホリノ、イミダゾリジン−２−オン、テトラヒドロフラン、ピペラジニル、１,３,５−トリチアニル、ピロリジニル、ピロリジニル−２−オン、ピペリジノン、１,４−ジオキサ−８−アザ−スピロ[４.５]デク−８−イルなどを含む。
【００２９】
“ハロゲン”(またはハロ)はクロロ、フルオロ、ブロモまたはヨードを意味する。
“処置”、“処置する”および“処置し”は、疾患および／またはその随伴症状を軽減するまたは寛解する方法を意味する。
【００３０】
用語“本発明の化合物”(特にことらない限り)は、式(Ｉ)または(II)の化合物、そのプロドラッグ、本化合物および／またはプロドラッグの薬学的に許容される塩ならびに化合物、塩および／またはプロドラッグの水和物または溶媒和物、ならびに、全ての立体異性体(ジアステレオ異性体およびエナンチオマーを含む)、互変異性体および同位体標識化合物を意味する。
【００３１】
詳細な記載
本発明の化合物は、特に本明細書の記載に照らして、化学分野で既知の工程に準じる工程を含む合成経路により合成し得る。出発物質は一般に商業的供給源、例えばAldrich Chemicals(Milwaukee, Wis.)から入手可能であるかまたは当業者に既知の方法を使用して容易に製造される(例えば、Louis F. FieserおよびMary Fieser, Reagents for 有機 Synthesis, v. 1-19, Wiley, New York (1967-1999 ed.), または補遺を含むBeilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl. ed. Springer-Verlag, Berlin(Beilstein online databaseを介しても入手可能)に一般的に記載の方法により製造)。
【００３２】
説明の目的で、下に記載する反応スキームは本発明の化合物ならびに重要な中間体の可能な合成経路を提供する。個々の反応工程のより詳細な記載は、下の実施例セクションを参照のこと。当業者には当然であるが、他の合成経路を使用して本発明の化合物を合成し得る。特定の出発物質および反応材をスキームに記載し、下で議論しているが、他の出発物質および反応材に容易に置き換え、種々の誘導体および／または反応条件を提供できる。加えて、下に記載の方法により製造された多くの化合物を、本開示に照らして、当業者に既知の慣用の化学反応を使用してさらに修飾できる。
【００３３】
式(Ｉ)の化合物を下のスキームＩに略記する方法を使用して製造できる。
【化３】
2013503139.tif 000005
【００３４】
ジブロモイミダゾール中間体(１ａ)を、所望のアルデヒド(Ｒ７Ｃ(Ｏ)Ｈ)とグリオキサールを、水酸化アンモニウムの存在下、約０℃〜約５℃の温度で反応させて、Ｃ−２置換イミダゾール(例えば、J Med Chem, (1979), 22, 687参照)を得て、続いて臭素化することにより製造し得る。ＮａＨでの脱プロトン化およびアミノ保護基(例えば、２−(トリメチルシリル)エトキシメチルクロライド(SEMCl))の付加により、保護されたジブロモイミダゾール(１ｂ)を得る。当業者には当然であるが、ＳＥＭ保護基の代わりに他の窒素保護基を用いてよい。配向的リチオ化、続く２−クロロピリミジンへの添加およびその後の酸化により５−(２−クロロ−４−ピリミジニル)−４−ブロモイミダゾール(１ｃ)を得ることができる。Organic Letters 2005, 7, 4133参照。単純なＳｎＡｒの所望のアミン(Ｒ１ＮＨ)への置換により、置換ピリミジン類(１ｄ)を得ることができる。ＳＥＭ脱保護(例えば、プロトン性溶媒、例えばエタノール中のＨＣｌなど)により中間体(１ｅ)を得て、続く所望のスルホンアニリドボロン酸エステルまたは酸(１ｆ)との鈴木クロスカップリングにより、中間体(１ｇ)を得る。最終クロスカップリングは、一般にボロン酸エステルまたは酸を対応するスタンナンに置き換える、対応するスティル反応に置換可能である。所望のスルホニルクロライドを、次いで、塩基(例えば、ピリジン)存在下、中間体(１ｇ)の第１級アミン基に付加して、式(Ｉ)の化合物を得る。
【００３５】
式(Ｉ)または(II)の化合物はまた下のスキームIIに略記する方法によっても製造できる。
【化４】
2013503139.tif 000006
【００３６】
スキームＩからクロスカップリングと脱保護の順番を逆にすることにより、三置換イミダゾール(１ｇ)を得る。イミダゾール保護基の除去もまた一連の合成の最後に予定できる。ピリジン存在下、低温での所望のスルホニルクロライド(Ｒ５ＳＯ２Ｃｌ)での処理により、式(Ｉ)の化合物を得る。
【００３７】
本発明の化合物を製造する別経路を下のスキームIIIに略記する。
【化５】
2013503139.tif 000007
【００３８】
スキームＩに記載した経路の変法として、ブロモイミダゾール中間体(１ｃ)を適当なボロン酸エステルまたは(１ｆ)とクロスカップリングして、３−(５−(２−クロロピリミジン−４−イル)−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)アニリン(３ａ)を得てよい。所望のスルホニルクロライドでの処理により、対応するスルホンアニリド(３ｂ)を得る。単純なＳｎＡｒの所望のアミン(Ｒ１ＮＨ)への置換により、置換ピリミジン類(３ｃ)を得ることができ、イミダゾールの脱保護により式(Ｉ)の化合物を得る。
【００３９】
スキームＩの他の変法を下のスキームIVに記載する。
【化６】
2013503139.tif 000008
【００４０】
スキームＩからの保護されたブロモイミダゾール(１ｄ)または対応する非保護イミダゾール(１ｅ)をスルホンアミドボロン酸エステル(４ａ)とクロスカップリングして、対応する置換イミダゾール(４ｂ)または直接式(Ｉ)の化合物を得る。
【００４１】
式(Ｉ)の化合物の合成におけるスキームＩに記載した方法に至るひとつの経路を下のスキームＶに要約する。
【化７】
2013503139.tif 000009
【００４２】
トリブロモイミダゾールをスキームＩに記載のとおり保護して、保護された中間体(５ａ)を得てよい。所望により置換されていてよいフェニルボロン酸またはエステルとの選択的Ｃ−２鈴木クロスカップリングにより、共通中間体(１ａ)を得て、それを次いでスキームＩに概説したとおり式(Ｉ)の化合物に合成する。Tetrahedron Letters, 1998, 39, 5171参照。
【００４３】
当業者には当然であるが、本発明の化合物を下の実施例セクションに記載する方法に準じる方法を使用して製造する。
【００４４】
本発明の化合物(中間体を含む)は、それ自体でまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物および／または水和物の形態で単離および使用し得る。中間体および式(Ｉ)により表される化合物の多くが、酸付加塩、特に薬学的に許容される酸付加塩を形成できる。本発明の化合物の薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸類、例えば、ハロゲン化水素酸類、例えば塩酸、臭化水素酸またはヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸；および有機酸類、例えば脂肪族モノカルボン酸類、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸および酪酸、脂肪族ヒドロキシ酸類、例えば乳酸、クエン酸、酒石酸またはリンゴ酸、ジカルボン酸類、例えばマレイン酸またはコハク酸、芳香族性カルボン酸類、例えば安息香酸、ｐ−クロロ安息香酸、ジフェニル酢酸またはトリフェニル酢酸、芳香族性ヒドロキシ酸類、例えばｏ−ヒドロキシ安息香酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、１−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸または３−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸およびスルホン酸類、例えばメタンスルホン酸またはベンゼンスルホン酸とのものを含む。これらの塩は、式(Ｉ)または(II)の化合物から既知塩形成法により製造できる。
【００４５】
酸性基、例えばカルボキシル基を含む本発明の化合物はまた塩基、特に薬学的に許容される塩基、例えば当業者に既知のものも形成できる；適当なかかる塩は金属塩類、特にアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、例えばナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩またはカルシウム塩またはアンモニアまたは薬学的に許容される有機アミン類またはヘテロ環式塩基、例えばエタノールアミン類、ベンジルアミン類またはピリジンとの塩類を含む。これらの塩は、式(Ｉ)の化合物から既知塩形成法により製造できる。
【００４６】
不斉炭素原子を含む化合物について、該化合物は個々の光学活性異性形態でまたはその混合物、例えばラセミまたはジアステレオマー混合物として存在する。特にことわらない限り、本発明は、個々の光学活性ＲおよびＳ異性体ならびにその混合物、例えばラセミまたはジアステレオマー混合物の両方を包含する。加えて、本発明は全ての幾何および位置異性体を包含する。例えば、本発明の化合物が二重結合または縮合環を含むとき、ｃｉｓ−およびｔｒａｎｓ−形態、ならびに混合物の両方が本発明の範囲内に包含される。
【００４７】
ジアステレオマー混合物は、その個々のジアステレオ異性体は、当業者に既知の方法により、例えばクロマトグラフィーおよび／または分別結晶により物理化学的差異に基づいて分離できる。エナンチオマーは、エナンチオマー混合物を、適当な光学活性化合物(例えば、キラル助剤、例えばアルコールまたはモッシャーの酸クロライド)と反応させてジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオ異性体を分離し、個々のジアステレオ異性体を対応する純粋エナンチオマーに変換(例えば、加水分解)することにより分離できる。また、本発明の化合物のいくつかはアトロプ異性体(例えば、置換ビアリール類)であり得て、本発明の一部と見なされる。エナンチオマーはまた市販のキラル高速液体クロマトグラフィー(ＨＰＬＣ)カラムの使用によっても分割できる。
【００４８】
本発明の化合物は溶媒和されていないならびに薬学的に許容される溶媒、例えば水、エタノールなどで溶媒和された形態で存在でき、本発明は溶媒和されたおよび溶媒和されていない形態の両方を包含することを意図する。本発明の目的で、溶媒和物(水和物を含む)は、医薬組成物、例えば、式(Ｉ)または(II)の化合物(またはその薬学的に許容される塩)と添加物の組合せであって、添加物が溶媒であると見なされる。化合物それ自体、薬学的に許容される塩または化合物もしくは塩の溶媒和物／水和物は非晶質または結晶形態(例えば、多形)で存在し得る。
【００４９】
中間体および本発明の化合物が異なる互変異性体形態で存在し得ることも可能であり、すべてのかかる形態は本発明の範囲内に包含される。用語“互変異性体”または“互変異性体形態”は、低エネルギーバリアを介して相互変換できる異なるエネルギーの構造異性体を意味する。例えば、プロトン互変異性体(プロトトロピー互変異性体としても既知)は、プロトンの移動を介する相互変換、例えばケト−エノールおよびイミン−エナミン異性化を含む。プロトン互変異性体の具体例は、プロトンが２個の環窒素の間を移動し得るイミダゾール基である。原子価互変異性体は、結合電子のいくつかの再編成による相互変換を含む。
【００５０】
本発明は、１個以上の原子が、同じ原子番号を有するが、原子質量または質量数が通常天然で見られる原子質量または質量数と異なる原子で置換されている、全ての薬学的に許容される同位体標識された式(Ｉ)または(II)の化合物を含む。
【００５１】
本発明の化合物に取り込むのに適当な同位体の例は、水素の同位体、例えば２Ｈおよび３Ｈ、炭素の同位体、例えば１１Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃ、塩素の同位体、例えば３６Ｃｌ、フッ素の同位体、例えば１８Ｆ、ヨウ素の同位体、例えば１２３Ｉおよび１２５Ｉ、窒素の同位体、例えば１３Ｎおよび１５Ｎ、酸素の同位体、例えば１５Ｏ、１７Ｏおよび１８Ｏ、リンの同位体、例えば３２Ｐおよび硫黄の同位体、例えば３５Ｓを含む。
【００５２】
重水素、すなわち２Ｈのような重い同位体での置換は、大きな代謝安定性に起因するある種の治療利益、例えば、インビボ半減期延長または必要投与量減少をもたらし得て、それ故にある状況下では好ましいことがある。
【００５３】
同位体標識された本発明の化合物は、一般に当業者に既知の慣用法によりまたは下の実施例および製造セクションに記載する方法に準じて、適当な同位体標識された反応材を、先に用いた非標識反応材に変えて使用することにより製造できる。
【００５４】
本発明の化合物は、癌細胞の阻害にインビトロおよび／またはインビボで有用である。その結果、本発明の化合物(そのために使用する組成物および方法を含む)は、ここに記載する治療適用のための医薬の製造に使用し得る。本化合物は、単独でまたは薬学的に許容される担体、溶媒(水を含む)または添加物と共に組成物で使用し得る。適当な薬学的に許容される担体、希釈剤または添加物は、例えば、カルシウムホスフェート、ステアリン酸マグネシウム、タルク、単糖類、二糖類、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、デキストロース、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、ポリビニル−ピロリジノン、低融点蝋、イオン交換樹脂など、ならびにこれらのいずれか２種以上の組合せのような、例えば、加工剤(processing agents)および薬物送達修飾剤および促進剤を含む。他の適当な薬学的に許容される添加物は、引用により本明細書に包含する“Remington's Pharmaceutical Sciences,” Mack Pub. Co., New Jersey (1991)に記載されている。医薬組成物は溶媒(水を含む)の化合物の結晶母体中への取り込みを含む(溶媒和物および水和物とも呼ぶ)。
【００５５】
本発明の化合物はキナーゼ類の活性を調節し、それ故に、キナーゼ類が疾患の病状および／または症状に関与する疾患または障害の処置に有用である。ここに開示する化合物および組成物により阻害され、ここに記載する方法が有用であるキナーゼ類はＢ−Ｒａｆを含むが、これに限定されない。
【００５６】
Ｒａｓ−Ｒａｆ−ＭＥＫ−ＥＲＫシグナル伝達経路は、細胞表面受容体から核にシグナルを伝達し、細胞増殖および生存に必須である。ヒト癌の１０〜２０％が発癌性Ｒａｓ変異を担持し、多くのヒト癌が活性化された増殖因子受容体を有するため、この経路は介入するのに理想的な標的である。
【００５７】
セリン／スレオニンキナーゼのＲａｆファミリーは：Ｃ−Ｒａｆ(またはＲａｆ−１)、Ｂ−ＲａｆおよびＡ−Ｒａｆの３種のメンバーを含む。多くのシグナル伝達経路におけるＲａｆの必須の役割も位置も、哺乳動物細胞における脱制御されたおよび優性阻害性Ｒａｆ変異体を使用した試験から、ならびにモデル生物に対する生化学および遺伝子技術を用いた試験から証明されている。過去には、抗腫瘍剤標的としてのＲａｆに対する焦点は、Ｒａｓの下流エフェクターとしてのその機能に絞られていた。しかしながら、最近の発見は、Ｒａｆが、発癌性Ｒａｓ対立遺伝子を必要とせずにある種の腫瘍の形成に顕著な役割を有し得ることを示唆する。特に、Ｂ−Ｒａｆの活性化対立遺伝子は、黒色腫の〜７０％、乳頭甲状腺癌の４０％、卵巣低悪性度癌の３０％および結腸直腸癌の１０％で同定されている。ほとんどのＢ−Ｒａｆ変異がキナーゼドメイン内で見られ、一置換(Ｖ５９９Ｅ)が８０％を占める。この変異Ｂ−Ｒａｆタンパク質は、Ｒａｆ−ＭＥＫ−ＥＲＫ経路を、ＭＥＫに対する上昇したキナーゼ活性を介してまたはＣ−Ｒａｆ活性化を介して活性化する。
【００５８】
それ故に、Ｂ−Ｒａｆに対するキナーゼ阻害剤の開発は、多くのタイプのヒト癌、特に転移性黒色腫、固形腫瘍、脳腫瘍、例えば多形神経膠芽腫(ＧＢＭ)、急性骨髄性白血病(ＡＭＬ)、乳頭甲状腺癌、卵巣低悪性度癌および結腸直腸癌の処置のための新規な治療機会を提供する。数種のＲａｆキナーゼ阻害剤が、インビトロおよび／またはインビボアッセイで腫瘍細胞増殖の阻害に効果を示すとして報告されている(例えば、米国特許６,３９１,６３６；６,３５８,９３２；６,０３７,１３６；５,７１７,１００；６,４５８,８１３；６,２０４,４６７；および６,２６８,３９１参照)。他の特許および特許出願は、白血病の処置(例えば、米国特許６,２６８,３９１；６,２０４,４６７；６,７５６,４１０；および６,２８１,１９３；および放棄された米国出願番号２００２０１３７７７４および２００１０００６９７５参照)または乳癌の処置(例えば、米国特許６,３５８,９３２；５,７１７,１００；６,４５８,８１３；６,２６８,３９１；６,２０４,４６７；および６,９１１,４４６参照)のためのＲａｆキナーゼ阻害剤の使用を示唆する。
【００５９】
本発明の化合物は、これらの癌細胞におけるシグナルカスケードの遮断によりＢ−Ｒａｆキナーゼが関与する細胞過程を阻害し、最終的に細胞の静止および／または死を誘発する。
【００６０】
前記によって、本発明は、さらに、処置を必要とする対象における上に記載した疾患または障害の予防または処置方法であって、該対象に治療有効量(下の“投与および医薬組成物”参照)の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法を提供する。上記の使用のいずれにおいても、必要投与量は投与方式、処置する特定の状態および望む効果により変わる。
【００６１】
一般に、本発明の化合物を、治療有効量で当分野で既知の任意の通常のおよび許容される方式で、単独でまたは１種以上の治療剤と組み合わせて投与する。治療有効量は疾患の重症度、対象の年齢および相対的健康度、使用する化合物の効力および他の因子により広範囲に変わる。一般に、満足のいく結果が、全身的に１日投与量約０.０３〜２.５mg／kg体重で得られることが示される。大型哺乳動物、例えばヒトにおける指示される１日投与量は、約０.５mg〜約１００mgの範囲であり、好都合には、例えば１日４回までの分割量でまたは遅延形態で投与する。経口投与用の適当な単位投与形態は約１〜５０mg有効成分を含む。
【００６２】
医薬製剤は通常の溶解および混合法を使用して製造し得る。例えば、医薬原体(すなわち、本発明の化合物または該化合物の安定化形態(例えば、シクロデキストリン誘導体または他の既知複合体形成剤との複合体))を、上に記載した１種以上の添加物の存在下、適当な溶媒に溶解する。本発明の化合物を、典型的に薬物の投与量を容易に加減でき、患者にとって洗練され、取り扱い容易な製品を提供し得る医薬投与量剤形に製剤する。
【００６３】
本発明の化合物は、医薬組成物として、任意の慣用の経路で、特に経腸的に、例えば、経口的に、例えば、錠剤またはカプセル剤の形態で、または非経腸的に、例えば、注射用溶液剤または懸濁液剤の形態で、局所的に、例えば、ローション剤、ゲル剤、軟膏剤またはクリーム剤の形態でまたは経鼻的にまたは坐薬形態で投与できる。遊離形または薬学的に許容される塩形態の本発明の化合物を少なくとも１種の薬学的に許容される担体または希釈剤と共に含む医薬組成物は、混合、造粒またはコーティング法による慣用の方法で製造できる。例えば、経口組成物は、有効成分をａ)希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび／またはグリシン；ｂ)滑剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウムまたはカルシウム塩および／またはポリエチレングリコール；錠剤についてはまたｃ)結合剤、例えば、ケイ酸アルミニウム・マグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよびまたはポリビニルピロリドン；所望によりｄ)崩壊剤、例えば、デンプン類、寒天、アルギン酸またはそのナトリウム塩または起沸性混合物；および／またはｅ)吸収剤、着色剤、香味剤および甘味剤と共に含む錠剤またはゼラチンカプセル剤である。経口製剤はまた有効成分を２０〜６０％Eudragit EPO、ヒドロキシプロピルセルロースEF、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはKollidon VA64および５％までのpluronic F68、Cremophor ELまたはGelucire 44/14と共にも含み得る。注射用組成物は等張水溶液または懸濁液であってよく、坐薬は脂肪エマルジョンまたは懸濁液から製造できる。組成物は滅菌してよくおよび／またはアジュバント、例えば防腐剤、安定化剤、湿潤剤または乳化剤、溶解促進剤、浸透圧調整用塩および／または緩衝剤を含んでよい。加えて、それらはまた他の治療的に価値ある物質を含んでよい。経皮適用のための適当な製剤は有効量の本発明の化合物と担体を含む。担体は、宿主の皮膚を介する通過を助けるための吸収性の薬理学的に許容される溶媒を含み得る。例えば、経皮デバイスは、裏打ち部材、化合物を所望により担体と共に含む貯蔵部、場合により化合物を宿主皮膚に制御され、かつ予定された速度で長期間にわたり送達するための速度制御バリアおよび該デバイスを皮膚に固定するための手段を含むバンデージの形である。マトリクス経皮製剤も使用してよい。例えば、皮膚および眼への局所適用のための適当な製剤は、好ましくは当分野で既知の水溶液剤、軟膏剤、クリーム剤またはゲル剤である。これらは可溶化剤、安定化剤、張性増加剤、緩衝剤および防腐剤を含んでよい。
【００６４】
ある治療において、本発明の化合物を１種以上の治療剤と組み合わせて投与することが遊離であり得る(組合せ剤)。例えば、他の抗腫瘍剤または抗増殖性剤、例えば、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、挿入抗生物質、増殖因子阻害剤(例えば、トラスツマブ、パニツムマブ、セツキシマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ、ソラフェニブなど)、細胞周期阻害剤、酵素類、トポイソメラーゼ阻害剤、生物学的応答修飾剤、抗体、細胞毒性剤、抗ホルモン剤、抗アンドロゲン、抗血管形成剤、キナーゼ阻害剤、パンキナーゼ阻害剤または増殖因子阻害剤と相乗作用が起こり得る。適当な治療剤はエルロチニブ、ドセタキセル、ゲムシタビン、シスプラチン、カルボプラチン、パクリタキセル、ベバシズマブ、トラスツマブ、ペルツズマブ、テモゾロミド、タキソキシフェン(taxoxifen)、ドキソルビシン、ラパマイシンおよびラパチニブを含む。他の適当な治療剤はPhysicians Desk Referenceに記載されている。
【００６５】
組合せ治療に好ましい治療剤は、ＭＥＫ阻害剤(例えば、ソラフェニブ、ＡＺＤ６２４４(ＷＯ０３／０７７９１４の実施例１０)、２−(２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ)−Ｎ−(２−ヒドロキシエトキシ)−１,５−ジメチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、４−(４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ)−Ｎ−(２−ヒドロキシエトキシ)−１,５−ジメチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボキサミド、PD-0325901(Axon Medchemから入手可能なＮ−[(２−Ｒ)−２,３−ジヒドロキシプロポキシ]−３,４−ジフルオロ−２−[(２−フルオロ−４−ヨードフェニル)アミノ]−ベンズアミド)、PD-184352(Axon Medchemから入手可能な２−(２−クロロ−４−ヨードフェニル)アミノ−Ｎ−(シクロプロピルメトキシ)−３,４−ジフルオロベンズアミド)、PD-0325901(Axon Medchemから入手可能なＮ−[((Ｒ)−２,３−ジヒドロキシプロピル)オキシ]−３,４−ジフルオロ−２−[(２−フルオロ−４−ヨードフェニル)アミノ]ベンズアミド)、SL-327(Axon Medchemから入手可能なα−[アミノ[(４−アミノフェニル)チオ]メチレン]−２−(トリフルオロメチル)ベンゼンアセトニトリル)、XL-518(Exelixis)、AR-119(Ardea Biosciences, Valeant Pharmaceuticls)、AS-701173(Merck Serono)、AS-701255(Merck Serono)、360770-54-3(Wyeth)、RDEA119((Ｓ)−Ｎ−(３,４−ジフルオロ−２−(２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ)−６−メトキシフェニル)−１−(２,３−ジヒドロキシプロピル)シクロプロパン−１−スルホンアミド))：
【００６６】
ｍＴＯＲ阻害剤(例えば、ラパマイシン(シロリムス)、TORISELＴＭ(テムシロリムス)、RAD001(エベロリムス)、AP23573(デフォロリムス)、OSI-027(OSI Pharmaceuticals)、ＷＯ０６／０９０１６７；ＷＯ０６／０９０１６９；ＷＯ０７／０８０３８２、ＷＯ０７／０６０４０４；およびＷＯ０８／０２３１６１に記載の化合物)：および
【００６７】
ＰＩ３Ｋ阻害剤(例えば、ワートマニン、ＷＯ０６／０４４４５３に記載の１７−ヒドロキシワートマニンアナログ、４−(２−(１Ｈ−インダゾール−４−イル)−６−((４−(メチルスルホニル)ピペラジン−１−イル)メチル)チエノ−[３,２−ｄ]ピリミジン−４−イル)モルホリン、(Ｓ)−１−(４−((２−(２−アミノピリミジン−５−イル)−７−メチル−４−モルホリノチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−６−イル)メチル)ピペラジン−１−イル)−２−ヒドロキシプロパン−１−オン、４−(２−(１Ｈ−インダゾール−４−イル)−６−((４−(メチルスルホニル)ピペラジン−１−イル)メチル)チエノ−[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)モルホリン、LY294002(Axon Medchemから入手可能な２−(４−モルホリニル)−８−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン)、PI 103ヒドロクロライド(Axon Medchemから入手可能な３−[４−(４−モルホリニルピリド[３’,２’：４,５]フロ[３,２−ｄ]ピリミジン−２−イル]フェノールヒドロクロライド)、PIK 75(Axon Medchemから入手可能なＮ’−[(１Ｅ)−(６−ブロモイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル)メチレン]−Ｎ,２−ジメチル−５−ニトロベンゼンスルホノ−ヒドラジドヒドロクロライド)、PIK 90(Axon Medchemから入手可能なＮ−(７,８−ジメトキシ−２,３−ジヒドロ−イミダゾ[１,２−ｃ]キナゾリン−５−イル)−ニコチンアミド)、GDC-0941ビスメシレート(Axon Medchemから入手可能な−(１Ｈ−インダゾール−４−イル)−６−(４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル)−４−モルホリン−４−イル−チエノ[３,２−ｄ]ピリミジンビスメシレート)、BEZ235(Axon Medchemから入手可能な２−メチル−２−[４−(３−メチル−２−オキソ−８−キノリン−３−イル−２,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−プロピオニトリル)、AS-252424(Axon Medchemから入手可能な５−[１−[５−(４−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル)−フラン−２−イル]−メト−(Ｚ)−イリデン]−チアゾリジン−２,４−ジオン)およびTGX-221(Axon Medchemから入手可能な７−メチル−２−(４−モルホリニル)−９−[１−(フェニルアミノ)エチル]−４Ｈ−ピリド−[１,２−ａ]ピリミジン−４−オン)、XL-765およびXL-147を含む。
【００６８】
本発明の化合物を他の治療剤と組み合わせて投与するとき、併用化合物の投与量は、当然、用いる併用剤、用いる特定の薬物、処置する状態などにより変わる。
【００６９】
本発明の方法によって、本発明の化合物または本発明の化合物と少なくとも１種のさらなる薬剤の組合せを、かかる処置を必要とする対象に、好ましくは医薬組成物の形態で投与する。本発明の組合せの面で、本発明の化合物と少なくとも１種の他の薬剤(上に記載)を別々にまたは両方を含む医薬組成物で投与し得る。かかる投与が経口であるのが一般に好ましい。しかしながら、処置対象が嚥下が困難であるかまたは他の理由で経口投与が障害されているかまたは望ましくないとき、非経腸または経皮投与が適し得る。
【００７０】
本発明の方法によって、本発明の化合物と少なくとも１種の他の薬剤を一緒に投与するとき、かかる投与は逐次的であるかまたは同時であり、同時が一般に好ましい。逐次投与について、本発明の化合物およびさらなる薬剤を任意の順番で投与し得る。かかる投与が経口であるのが一般に好ましい。かかる投与が経口かつ同時であるのが特に好ましい。本発明の化合物およびさらなる薬剤を逐次的に投与するとき、それぞれの投与は同じ方法でも異なる方法でもよい。
【００７１】
実用に供する医薬組成物(または製剤)は薬剤の投与に使用する方法によって多様な方法で包装してよい。一般に、販売製品は、適当な形態の医薬製剤を納めた容器を含む。適当な容器は当業者に既知であり、ビン(プラスチックおよびガラス)、小袋、アンプル、ビニール袋、金属筒など収納具を含む。この容器はまた、包装された収納物への無分別な接近を防止するための不正開封防止構造も備えていてよい。加えて、本容器は、容器中の収納物を記載したラベルがその上に貼付されている。ラベルもまた適当な警告を含んでよい。本発明はまたａ)遊離形または薬学的に許容される塩形態のここに開示する本発明の化合物である第一剤およびｂ)少なくとも１種の他の治療剤を含む組合せ剤、例えばキットも提供する。同キットは投与のための指示を含み得る。
【００７２】
用語“共投与”または“組合せ投与”またはここで使用する類似の用語は、選択した複数治療剤の一患者への投与を含むことを意味し、複数薬物が必ずしも同一投与経路でまたは同時に投与されるものではないレジメンを含むことを意図する。
【００７３】
ここで使用する用語“組合せ剤”は、１種を超える有効成分の混合または組合せて得られる製品を意味し、複数有効成分の固定されたおよび固定されていない組合せの両方を含む。用語“固定された組合せ”は、複数有効成分、例えば式(Ｉ)の化合物および併用剤が、両方とも、一患者に同時に一体製剤または投与量の形態で投与されることを意味する。用語“固定されていない組合せ”は、複数有効成分、例えば式(Ｉ)の化合物および併用剤を、両方とも一患者に別個の製剤として、同時に、一体としてまたは特定の時間的制約なく逐次的に投与することを意味し、ここで、かかる投与が患者体内で２化合物の治療有効レベルを提供する。後者はまたカクテル療法、例えば３種以上の有効成分の投与にも適用される。
【実施例】
【００７４】
本発明、さらに、本発明の化合物の製造を説明する次の中間体および実施例により例示する。
調製的分離はCombiFlash(登録商標)Rf系(Teledyne Isco Inc. Lincoln, NE)とRediSep(登録商標)Normal-Phase Silica Flashカラム(４ｇ〜１２０ｇ、３５〜７０ミクロン粒子径；Teledyne Isco Inc.)またはシリカゲル(２３０〜４００メッシュ)充填材を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーまたはWATERS 2767 Sample Manager、Ｃ−１８逆相カラム、３０×５０mm、流速７５mL／分を使用するＨＰＬＣを使用して行う。CombiFlash(登録商標)系およびフラッシュカラムクロマトグラフィーに用いる典型的溶媒はジクロロメタン、メタノール、酢酸エチル、ヘキサン、アセトン、アンモニア水(または水酸化アンモニウム)およびトリエチルアミンである。逆相ＨＰＬＣに用いる典型的溶媒は種々の濃度のアセトニトリルおよび水と０.１％トリフルオロ酢酸(ＴＦＡ)である。
【００７５】
マイクロ波反応はCreatorまたはInitiatorマイクロ波系(Biotage, Charlottesville, VA)で行う。
対応する意味を有する次の接頭語を下の実験セクションで使用する。
【表１】
2013503139.tif 000010
【００７６】
重要な出発物質および中間体の製造
出発物質１−アミノプロパン−２−イルカルバミン酸(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル(ＳＭ−１)の製造：
【化８】
2013503139.tif 000011
工程１. １−(１,３−ジオキソインドリン−２−イル)プロパン−２−イルカルバミン酸(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチルの製造：
撹拌している１−ヒドロキシプロパン−２−イルカルバミン酸(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル(７.４ｇ、４２.２mmol)の乾燥ＴＨＦ(４２０mL)に、フタルイミド(６.８３ｇ、４６.４mmol)およびＰＰｈ３(１２.１８ｇ、４６.４mmol)を添加した。ＤＥＡＤ(７.３mL、４６.４mmol)を撹拌している溶液に室温で滴下し、３時間維持した。反応混合物を濃縮し、得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、３０−７０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液)で精製して、１２.５ｇの１−(１,３−ジオキソインドリン−２−イル)プロパン−２−イルカルバミン酸(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチルを得た。LCMS (m/z) 205.1 (MH+ -BOC), tR = 0.86 分;1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.82-7.87 (m, 2 H), 7.67-7.75 (m, 2 H), 4.60-4.76(br d, 1 H), 4.03-4.20 (br s, 1 H), 3.62-3.72 (m, 2 H), 1.25 (s, 9 H), 1.21 (d, J = 6.6 Hz, 3 H)。
【００７７】
工程２. １−アミノプロパン−２−イルカルバミン酸(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル(ＳＭ−１)の製造：
ヒドラジン一水和物(２０mL、６４２.７mmol)を、１−(１,３−ジオキソインドリン−２−イル)プロパン−２−イルカルバミン酸(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル(１２.５ｇ、４１.１mmol)の乾燥メタノール(１５０mL)懸濁液に添加し、得られた混合物を５０℃で１時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物を焼結漏斗で濾過し、濾液を濃縮した。得られた残留物をジエチルエーテル(３００mL)に懸濁し、濾過し、フィルターケーキをジエチルエーテルで徹底的に洗浄した。合わせた濾液を濾過し、濃縮して、６.３ｇの１−アミノプロパン−２−イルカルバミン酸(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチルを得た：1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 4.44-4.71 (br s, 1 H), 3.53-3.74 (br m, 1 H), 2.75 (dd, J = 4.9, 12.9 Hz, 1 H), 2.64 (dd, J = 6.6, 12.9 Hz, 1 H), 1.45 (s, 9 H), 1.15-1.34 (br s, 2 H), 1.12 (d, J = 6.7 Hz, 3 H)。
【００７８】
出発物質１−アミノプロパン−２−イルカルバミン酸(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル(ＳＭ−２)の製造：
【化９】
2013503139.tif 000012
１−アミノプロパン−２−イルカルバミン酸(Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチルを、上に準じる方法で出発物質として１−ヒドロキシプロパン−２−イルカルバミン酸(Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチルを使用して製造した。
【００７９】
出発物質３−アミノ−２−メチルプロパンニトリル(ＳＭ−３)の製造：
【化１０】
2013503139.tif 000013
米国特許２,６５９,７３９、２００mLに記載の方法に従い、スチールボンベに３２％アンモニア水溶液(８１mL)およびメタクリロニトリル(１８ｇ、２３mL、２７０mmol)を仕込んだ。反応容器を密閉し、１３５℃で撹拌しながら２時間加熱した。反応物を室温に冷却し、反応混合物を減圧下(８４−８５℃、２４mbar)蒸留して、１２.４ｇ(１４７mmol、５３％)の３−アミノ−２−メチルプロパンニトリルを無色油状物として得た：1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 2.89 (dd, J = 4.9, 6.5 Hz, 2 H), 2.63 - 2.72 (m, 1 H), 1.37 (2 H), 1.32 (m, 2 H), 1.31 (d, J = 7.4 Hz, 3 H)。
【００８０】
出発物質３−アミノ−２−メチルプロパンニトリル(ＳＭ−４)の製造：
【化１１】
2013503139.tif 000014
工程１. １−(ヒドロキシメチル)シクロプロパンカルボニトリルの製造：
ＷＯ２００９／０２４５５０に記載の方法に従い、１−シアノシクロプロパンカルボン酸エチル(４.０ｇ、２８.７mmol)のＤＭＥ(８０mL)およびメタノール(８mL)溶液をＮａＢＨ４(８.７ｇ、２３０mmol)で処理し、室温で２４時間撹拌した。ガス発生を制御しながら飽和ＮａＨＣＯ３水溶液(１００ml)で反応をクエンチし、９：１  ＤＣＭ−ＭｅＯＨ(３×５０ml)で抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮して、１−(ヒドロキシ−メチル)−シクロプロパンカルボニトリル(２.３４ｇ、２４.１mmol、８４％)を無色油状物として得て、それをさらに精製せずに使用した：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.63 (s, 2 H), 2.10 - 2.45 (br s, 1 H), 1.20 - 1.35 (m, 2 H), 0.90 - 1.05 (m, 2 H)。
【００８１】
工程２. １−((１,３−ジオキソイソインドリン−２−イル)メチル)シクロプロパンカルボニトリルの製造：
１−(ヒドロキシメチル)−シクロプロパンカルボニトリル(５.５２ｇ、５６.８mmol)、フタルイミド(９.２０ｇ、６２.５mmol)およびトリフェニルホスフィン(１６.４ｇ、６２.５mmol)のＴＨＦ(５５０mL)溶液をＤＥＡＤ(９.９０mL、６２.５mmol)で処理し、室温で１７時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、得られた固体をジエチルエーテル(１５０mL)で摩砕し、濾過により回収した。フラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、０−２０％ＥｔＯＡｃのＤＣＭ溶液)での精製により、１−((１,３−ジオキソイソインドリン−２−イル)メチル)−シクロプロパンカルボニトリル(８.８ｇ、３８.８mmol、６８％)を白色固体として得た：LCMS (m/z) 227.0 (MH+), tR = 0.66分;1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.90 (dd, J = 5.4, 3.1 Hz, 2 H), 7.77 (dd, J = 5.4, 3.1 Hz, 2 H), 3.81 (s, 2 H), 1.30 - 1.44 (m, 2 H), 1.28 (d, J = 3.8 Hz, 2 H)。
【００８２】
工程３. １−(アミノメチル)シクロプロパンカルボニトリル(ＳＭ−４)の製造：
１−((１,３−ジオキソイソインドリン−２−イル)メチル)シクロプロパンカルボニトリル(８.７８ｇ、３８.８mmol)、ヒドラジン一水和物(９.５ml、１９０mmol)のＭｅＯＨ(１５０mL)溶液を６０℃で３時間加熱し、加熱３０分間後沈殿が起きた。反応混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を真空で濃縮し、得られた残留物をＥｔ２Ｏ(１５０mL)と共に超音波処理した。得られた懸濁液を焼結漏斗で濾過し、濾液を濃縮し、真空で乾燥させて、１−(アミノメチル)−シクロプロパンカルボニトリル(３.６ｇ、３６.３mmol、９３％)を無色油状物として得た：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.76 (s, 2 H), 1.60-2.25 (br s, 2 H), 1.16-1.35 (m, 2 H), 0.79-0.98 (m, 2 H)。
【００８３】
出発物質５−クロロ−２−フルオロ−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)アニリン(ＳＭ−５)の製造：
【化１２】
2013503139.tif 000015
工程１：３−ブロモ−５−クロロ−２−フルオロ安息香酸の製造：
冷却したジイソプロピルアミン(２.４mL、１７.２mmol)の乾燥ＴＨＦ(１５mL)溶液に、アルゴン下、０℃でｎ−ブチルリチウム(７.５mL、ペンタン中２.０Ｍ、１５.０mmol)を添加した。３０分間後溶液を−７８℃に冷却し、２−ブロモ−４−クロロ−１−フルオロベンゼン(３ｇ、１４.３mmol)の乾燥ＴＨＦ(１５mL)溶液を１５分間かけて添加した。１時間後、この溶液をカニューレを介して、１０分間かけて固体二酸化炭素およびＴＨＦ(３０mL)の混合物に−７８℃で移した。４５分間後冷却浴を外し、過剰の二酸化炭素を排気し、その間溶液を室温に温めた。反応混合物を０.５Ｍ  ＨＣｌ水溶液(６０mL)でクエンチした。濃縮後、残った水層を０.５Ｍ  ＮａＯＨ水溶液で塩基性化し、酢酸エチル(１００mL)で洗浄した。水層を１.０Ｍ  ＨＣｌ水溶液で酸性化し、クロロホルム(２×７５mL)で抽出した。合わせた有機部分を塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮して、３.３４ｇの半結晶性固体を、所望の異性体が多い位置異性体の混合物として得た：LCMS (m/z)観察せず(MH+), tR = 0.66分;1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.80 (dd, J = 5.5, 2.7 Hz, 1 H), 7.95 (dd, J = 5.5, 2.7 Hz, 1 H)。
【００８４】
工程２：３−ブロモ−５−クロロ−２−フルオロフェニル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造：
３−ブロモ−５−クロロ−２−フルオロ安息香酸(３.３４ｇ、１３.２mmol)、ＤＩＥＡ(２.０４ｇ、１５.８mmol)およびジフェニルホスホラジド(ＤＰＰＡ、４.５３ｇ、１６.５mmol)の１：１乾燥ｔ−ブタノールおよびトルエン(３５mL)中の混合物を還流まで加熱し、２３時間維持した。反応物を室温に冷却し、ＣＨＣｌ３(７５mL)および水(７５mL)に分配した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、減圧下濃縮して、油状残留物を得た。フラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、０−５％ＥｔＯＡｃのヘプタン溶液)での精製により、３−ブロモ−５−クロロ−２−フルオロフェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル(２.４５ｇ、７.５mmol、５７％)を得た：LCMS(m/z)イオン化せず(MH+), tR = 1.20分;1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.17 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 7.16 (m, 1 H), 6.72 (br s, 1 H), 1.53 (s, 9 H)。
【００８５】
工程３. ３−ブロモ−５−クロロ−２−フルオロアニリンの製造：
３−ブロモ−５−クロロ−２−フルオロフェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル(１.０ｇ、３.１mmol)を４.０Ｍ  ＨＣｌのジオキサン溶液(１０mL)で処理し、得られた反応物を室温で４時間維持した。反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ(２００mL)および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液(７５mL)に分配した。層を分離し、有機部分を塩水(７５mL)で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮して、３−ブロモ−５−クロロ−２−フルオロアニリンを無色油状物として得て、それをさらに精製せずに次に使用した：LCMS (m/z) 225.9 (MH+), tR = 0.96分;1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.88 (m, 1 H), 6.70 (d, J = 7.0 Hz, 1 H)。
【００８６】
工程４. ５−クロロ−２−フルオロ−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)アニリン(ＳＭ−５)の製造：
３−ブロモ−５−クロロ−２−フルオロアニリン(０.６９ｇ、３.１mmol)、ビス(ピナコラート)ジボロン(０.９４ｇ、３.７mmol)および酢酸カリウム(０.９１ｇ、９.２mmol)の乾燥ジオキサン(１１mL)の混合物をＮ２で通気撹拌した。ジクロロ１,１’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(０.２３ｇ、０.３１mmol)を添加し、反応バイアルを密閉した。混合物を油浴で１０５℃で３.５時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、遠心し、所望の化合物５−クロロ−２−フルオロ−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)アニリンを含む上清をデカントし、さらに精製せずに使用した：LCMS (m/z) 189.9 (MH+, ボロン酸), tR = 0.43分。
【００８７】
Ｎ−(５−クロロ−２−フルオロ−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)プロパン−１−スルホンアミド(ＳＭ−６)の製造：
【化１３】
2013503139.tif 000016
工程１. Ｎ−(３−ブロモ−５−クロロ−２−フルオロフェニル)プロパン−１−スルホンアミドの製造：
氷水浴で冷却した３−ブロモ−５−クロロ−２−フルオロアニリン(ＳＭ−５、工程３、０.５２ｇ、２.３mmol)のピリジン(２.５mL)にプロパン−１−スルホニルクロライド(０.３mL、２.８mmol)を添加した。４時間後溶液を濃縮し、ＥｔＯＡｃ(７５mL)および０.１Ｍ  ＨＣｌ水溶液(３０mL)に分配した。層を分離し、有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮して、７７８mgのＮ−(３−ブロモ−５−クロロ−２−フルオロフェニル)プロパン−１−スルホンアミドを黄色固体として得て、それをさらに精製せずに次に使用した：LCMS (m/z)観察せず, tR = 0.95分。
【００８８】
工程２. Ｎ−(５−クロロ−２−フルオロ−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)プロパン−１−スルホンアミド(ＳＭ−６)の製造：
この物質を、ＳＭ−５、工程４に使用した方法に従い製造した：LCMS (m/z) 590.3 (2×MH+), tR = 0.67分。
【００８９】
出発物質２,５−ジフルオロ−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)アニリン(ＳＭ−７)の製造：
【化１４】
2013503139.tif 000017
工程１. ３−ブロモ−２,５−ジフルオロアニリンの製造：
１,３−ジブロモ−２,５−ジフルオロベンゼン(４ｇ、１４.７mmol)、ベンゾフェノンイミン(２.６mL、１５。５mmol)、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド(２.１ｇ、２２.１mmol)、(Ｓ)−ＢＩＮＡＰ(１.４ｇ、２.２mmol)のトルエン(１５mL)中の混合物をアルゴンで通気撹拌し、Ｐｄ２(ｄｂａ)３(０.６７ｇ、０.７４mmol)を添加した。反応物を密閉し、マイクロ波リアクター中、１００℃で３０分間照射した。反応混合物をＥｔ２Ｏで希釈し、２時間、パラジウムスカベンジャー(Siliabond DMT)と共に撹拌した。混合物をセライトのプラグを通して濾過し、回収した濾液をジエチルエーテルおよび水に分配し、得られた層を分離した。有機層を水、塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濃縮して、赤褐色固体を得た。固体をＴＨＦ(４０mL)に溶解し、６.０Ｎ  ＨＣｌ水溶液(２５ml、１５０mmol)で処理した。反応物を１.５時間、室温で撹拌し、水およびＥｔ２Ｏに分配した。層を分離し、水層を１.０Ｍ  ＮａＯＨ水溶液でｐＨを９にした。塩基性水層をジエチルエーテル(３×３０mL)で抽出し、合わせたジエチルエーテル層を１.０Ｍ  ＮａＯＨ水溶液、水、塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、０−１０％ＥｔＯＡｃのヘプタン溶液)での精製により、３−ブロモ−２,５−ジフルオロアニリン(１.７ｇ、８.２mmol、５６％、痕跡量ベンゾフェノン)を橙色固体として得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.93 (br s, 2 H) 6.43 (m, 1 H) 6.62 (m, 1 H)。
【００９０】
工程２. ２,５−ジフルオロ−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)アニリンの製造：
３−ブロモ−２,５−ジフルオロアニリン(２.０ｇ、９.４mmol)、ビス(ピナコラート)ジボロン(２.８６ｇ、１１.２５mmol)、トリシクロヘキシルホスフィン(０.１８４ｇ、０.６５６mmol)および酢酸カリウム(１.３８０ｇ、１４.０６mmol)の１,４−ジオキサン(１.０ml)溶液にＰｄ２(ｄｂａ)３(０.２６ｇ、０.２８mmol)を添加し、得られた反応混合物をマイクロ波中、１２０℃で３０分間照射した。反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、パラジウムスカベンジャー(Silicycle DMT)を添加し、混合物を３０分間撹拌し、焼結漏斗を通して濾過した。濾液を水、塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濃縮して、濾過し、はぎ取って、２,５−ジフルオロ−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)アニリン(２.４ｇ、９.４mmol)を得た：ＬＣＭＳ(ｍ／ｚ)  ２５５.１  (ＭＨ＋)、ｔＲ  ＝  ０.９５分；ＬＣＭＳ(ｍ／ｚ)  １７４.０  (ＭＨ＋、ボロン酸)、ｔＲ  ＝  ０.３分。
【００９１】
出発物質２−クロロ−５−フルオロ−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)アニリン(ＳＭ−８)の製造：
【化１５】
2013503139.tif 000018
工程１. ３−ブロモ−２−クロロ−５−フルオロアニリンの製造：
密閉可能なガラス管に１,３−ジブロモ−２−クロロ−５−フルオロベンゼン(１２.５２ｇ、４３.４mmol)、ベンゾフェノンイミン(８.２６ｇ、４５.６mmol)、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド(６.２６ｇ、６５.１mmol)およびトルエン(１００mL)を仕込んだ。得られた混合物をアルゴンで徹底的に通気撹拌し、Ｐｄ２(ｄｂａ)３(０.３９８ｇ、０.４３４mmol)および(Ｓ)−ＢＩＮＡＰ(０.８１ｇ、１.３mmol)を添加し、さらにアルゴンで通気撹拌した。反応管を密閉し、油浴中８５℃に加熱し、一夜維持した。反応物を室温に冷却し、水(２０mL)でクエンチした。得られた層を分配し、分離した。有機相を濃縮し、アッセイして、モノ−およびビス−アミノ化生成物であった(２２０nmでのＨＰＬＣ面積で〜４：１)。残留物をＴＨＦ(７０mL)に溶解し、３.０Ｍ  ＨＣｌ水溶液(２０mL)で、室温で１時間処理し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液(４０mL)で塩基性化した。反応混合物を分配し、層を分離した。有機部分を分離し、塩水で洗浄し、濃縮し、得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、０−１５％ＥｔＯＡｃのヘプタン溶液)で精製して、３−ブロモ−２−クロロ−５−フルオロアニリンを明黄色固体として得た(６.８２ｇ、３０.４mmol)：LCMS (m/z):イオン化せず(MH+), tR = 0.95分;1H NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 4.32 (br s, 2 H), 6.44 (dd, J = 9.8, 2.8 Hz, 1 H), 6.77 (dd, J = 7.9, 2.6 Hz, 1 H)。
【００９２】
工程２. ２−クロロ−５−フルオロ−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)アニリン(ＳＭ−８)の製造：
ガラス圧力バイアルに、３−ブロモ−２−クロロ−５−フルオロアニリン(１０.２２ｇ、４５.５mmol)、ビス(ピナコラート)ジボロン(１３.９ｇ、５４.６mmol)、トリシクロヘキシルホスフィン(０.８９ｇ、３.２mmol)、酢酸カリウム(６.７０ｇ、６８.３mmol)およびＰｄ(ｄｂａ)２(１.３１ｇ、２.３mmol)の１,４−ジオキサン(１７０mL)溶液を仕込んで、赤色懸濁液を得て、それを窒素で通気撹拌し、反応容器を密閉した。反応混合物を油浴中、１２０℃で５時間加熱し、室温に冷却した。Siliabond DMT(１０ｇ、Silicycleから)を添加し、混合物を１時間、室温で撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、シリカゲルでカバーした中性アルミナを通して濾過し、フィルターケーキをＥｔＯＡｃで徹底的に洗浄した。合わせた濾液を水と分離し、相を分離した。水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を合わせ、水、塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮して、黄色油状物を得た。ヘプタンを添加し、混合物を短く超音波処理して、懸濁液を得て、それを濃縮して、２−クロロ−５−フルオロ−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)アニリン(１４.６４ｇ、３５.０mmol、１Ｈ  ＮＭＲで６５％純度)を橙色固体として得て、それをさらに精製せずに使用した。精製サンプル(ＳｉＯ２、０−５０％ＥｔＯＡｃのヘプタン溶液)を特徴付けのために得た：LCMS (m/z):272.0 (MH+), tR = 0.99分:1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.36 (s, 12 H) 4.17 (br s, 2 H) 6.53 (dd, J = 9.8, 2.7 Hz, 1H) 6.76 (dd, J = 8.6, 2.7 Hz, 1 H)。
【００９３】
出発物質２−クロロ−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)アニリン(ＳＭ−９)の製造：
【化１６】
2013503139.tif 000019
工程１. １−ブロモ−２−クロロ−３−ニトロベンゼンの製造：
撹拌棒およびオーブン乾燥した凝縮器を備えたオーブン乾燥した丸底フラスコに、Ｎ２下、室温で２−クロロ−３−ニトロ安息香酸(６.０ｇ、２９.８mmol)、赤色酸化水銀(９.６７ｇ、４４.７mmol)および四塩化炭素(２００mL)を仕込んだ。反応混合物を、９０℃で３０分間、１５０Ｗ  ＴＹＰＥ  Ａユーティリティ電球からの照射により加熱した。反応混合物を約６０℃に冷却し、臭素(２.３０mL、４４.７mmol)をシリンジを介して滴下し、窒素注入をＡｒバルーンに置き換えた。反応混合物を、再び、電球からの一定照射下に９０℃で４時間加熱した。反応物を室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびＤＣＭでクエンチし、３０分間撹拌した。静置により分離した層を分離した。水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を水、塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、真空で濃縮して、７.０４ｇの１−ブロモ−２−クロロ−３−ニトロベンゼンを得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.31 (t, J = 8.0 Hz, 1 H) 7.74 (dd, J = 8.2, 1.2 Hz, 1 H) 7.87 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1 H)。
【００９４】
工程２. ３−ブロモ−２−クロロアニリンの製造：
１−ブロモ−２−クロロ−３−ニトロベンゼン(３.０ｇ、１２.７mmol)のＭｅＯＨ(１２７ml)の溶液に、Ｚｎ末(８.３０ｇ、１２７mmol)、ＮＨ４Ｃｌ(６.７９ｇ、１２７mmol)を添加し、これにより顕著な発熱反応が起こった。不均質反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物をセライトのパッドを通して濾過し、濃縮して、灰白色固体を得た。この固体にＥｔＯＡｃを添加し、得られた混合物を１０分間超音波処理した。混合物をセライトを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた濾液を真空で濃縮して、２.１７ｇ(１０.５mmol、７９％)の３−ブロモ−２−クロロアニリンを得た：LCMS (m/z):205.9 (MH+);tR = 0.87分:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.62 - 6.66 (m, 1 H) 6.87 (t, J = 8.0 Hz, 1 H) 6.97 (d, J = 7.8 Hz, 1 H) 7.22 (d, J = 9.0 Hz, 1 H)。
【００９５】
工程３. ２−クロロ−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)アニリン(ＳＭ−９)の製造：
ガラス圧力容器に３−ブロモ−２−クロロアニリン(３.０８ｇ、１４.９mmol)、ビス(ピナコラート)ジボロン(４.５５ｇ、１７.９mmol)、トリシクロヘキシルホスフィン(０.２９ｇ、１.０４mmol)、酢酸カリウム(２.２ｇ、２２.４mmol)およびＰｄ２ｄｂａ３(０.４１ｇ、０.４５mmol)の１,４−ジオキサン(７５mL)を仕込んで、赤色懸濁液を得て、それを窒素で通気撹拌し、反応容器を密閉した。反応物を油浴で１２０℃で２時間加熱した。一定量のＬＣＭＳは完全な変換を示し、反応物を室温に冷却した。Siliabond DMT(４ｇ、Silicycleから)を添加し、得られた混合物を室温で３０分間撹拌し、ＳｉＯ２で重層された中性アルミナのプラグを通して濾過した。フィルターケーキをＥｔＯＡｃで徹底的に洗浄し、合わせた濾液を水と分配した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を水(２×)、塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮して、２−クロロ−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)アニリン(１.６ｇ)を暗黄色結晶性固体として得て、それをさらに精製せずに使用した：LCMS (m/z) 254.0 (MH+);tR = 0.91分。
【００９６】
出発物質Ｎ−(２−クロロ−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)プロパン−１−スルホンアミド(ＳＭ−１０)の製造：
【化１７】
2013503139.tif 000020
工程１. Ｎ−(３−ブロモ−２−クロロフェニル)プロパン−１−スルホンアミドの製造：
この物質を、３−ブロモ−２−クロロアニリン(ＳＭ−９、工程２)から、ＳＭ−６、工程１に使用した方法に従い製造した。フラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２；０−６０％ＥｔＯＡｃのヘプタン溶液)での精製により、Ｎ−(３−ブロモ−２−クロロフェニル)プロパン−１−スルホンアミド(５１％)を得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.05 (t, J = 7.4 Hz, 3 H) 1.83 - 1.95 (m, 2 H) 3.01 - 3.15 (m, 2H) 4.21 (br s, 1 H) 7.17 (t, J = 8.22 Hz, 1 H) 7.44 (d, J = 8.2 Hz, 1 H) 7.67 (d, J = 8.22 Hz, 1 H)。
【００９７】
工程２. Ｎ−(２−クロロ−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)プロパン−１−スルホンアミド(ＳＭ−１０)の製造：
この物質を、先の工程の生成物から、ＳＭ−９、工程３に使用した方法に従い製造した(８８％)：LCMS (m/z):360.1 (MH+);tR = 1.06分。
【００９８】
２−フルオロ−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)アニリン(ＳＭ−１１)の製造：
【化１８】
2013503139.tif 000021
工程１. ３−ブロモ−２−フルオロアニリンの製造：
この物質を、１−ブロモ−２−フルオロ−３−ニトロベンゼンから、ＳＭ−９、工程２に使用した方法に従い製造した(９４％)：LCMS (m/z) 189.9, tR = 0.74分;1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.81 (br s, 2 H) 6.64 - 6.75 (m, 1 H) 6.80 (t, J = 8.2 Hz, 1 H) 6.84 - 6.95 (m, 1 H)。
【００９９】
工程２. ２−フルオロ−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)アニリン(ＳＭ−１１)の製造：
この物質を、ＳＭ−９、工程３に使用した方法に従い製造した：
LCMS (m/z):115.9 (MH+, ボロン酸);tR = 0.17分。
【０１００】
出発物質Ｎ−(２−フルオロ−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)プロパン−１−スルホンアミド(ＳＭ−１２)の製造：
【化１９】
2013503139.tif 000022
工程１：Ｎ−(３−ブロモ−２−フルオロフェニル)プロパン−１−スルホンアミドの製造：
この物質を、３−ブロモ−２−フルオロアニリン(ＳＭ−１１、工程１)から、ＳＭ−６、工程１に使用した方法に従い製造した。フラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、０−５０％ＥｔＯＡｃのヘプタン溶液)での精製により、Ｎ−(３−ブロモ−２−フルオロフェニル)プロパン−１−スルホンアミド(５６％)を白色結晶性固体として得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.05 (t, J = 7.4 Hz, 3 H) 1.80 - 1.97 (m, 2 H) 2.99 - 3.20 (m, 2 H) 6.60 (br s, 1 H) 7.04 (t, J = 7.6 Hz, 1 H) 7.34 (app t, J = 6.7 Hz, 1 H) 7.56 (app t, J = 7.6 Hz, 1 H)。
【０１０１】
工程２. Ｎ−(２−フルオロ−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)プロパン−１−スルホンアミド(ＳＭ−１２)の製造：
この物質を、ＳＭ−９、工程３に使用した方法に従い製造し、さらに特徴付けおよび精製せずに次工程に使用した。
【０１０２】
出発物質３,３,３−トリフルオロ−Ｎ−(２−フルオロ−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)プロパン−１−スルホンアミド(ＳＭ−１３)の製造：
【化２０】
2013503139.tif 000023
工程１. Ｎ−(３−ブロモ−２−フルオロフェニル)−３,３,３−トリフルオロプロパン−１−スルホンアミドの製造：
この物質を、３−ブロモ−２−フルオロアニリン(ＳＭ−１１、工程１)から、ＳＭ−６、工程１に使用した方法に従い、製造した：LCMS(m/z)イオン化せず(MH+), tR = 0.92分;1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.62 - 2.82 (m, 2 H) 3.30 - 3.43 (m, 2 H) 7.05 - 7.13 (m, 1 H) 7.43 (t, J = 6.9 Hz, 1 H) 7.50 - 7.56 (m, 1 H)。
【０１０３】
工程２. ３,３,３−トリフルオロ−Ｎ−(２−フルオロ−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)プロパン−１−スルホンアミド(ＳＭ−１３)の製造：
この物質を、ＳＭ−９、工程３に使用した方法に従い製造した：
LCMS (m/z)イオン化せず(MH+), tR = 0.62分。
【０１０４】
Ｎ−(２,６−ジフルオロ−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)プロパン−１−スルホンアミド(ＳＭ−１４)の製造：
【化２１】
2013503139.tif 000024
工程１. ブロモ−２,６−ジフルオロ安息香酸の製造：
オーブン乾燥した２首丸底フラスコに、アルゴン下、室温でジイソプロピルアミン(８.１mL、５７.０mmol)およびＴＨＦ(２６０mL)を仕込んだ。溶液をドライアイス−アセトン浴で−７０℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム(シクロヘキサン中２.０Ｍ、２５.９mL、５１.８mmol)をシリンジを介して滴下し、得られた反応物を短く０℃に温め、−７０℃に再冷した。この冷溶液に１−ブロモ−２,４−ジフルオロベンゼン(５.９mL、５２.０mmol)をシリンジを介して滴下した。添加後、反応物を−７０℃で１時間維持した。二酸化炭素(５−９ｇ片、予め乾燥ＴＨＦで濯いだ)を溶液に添加した。Ａｒバルーンを外し、換気をするためにバブラーに置き換えた。得られた反応物を室温に温め、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でｐＨ７〜８にクエンチした。水性混合物をＥｔＯＡｃで洗浄し、６Ｎ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ２〜３に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、真空で濃縮して、１０.９ｇ(８９％)の３−ブロモ−２,６−ジフルオロ安息香酸を得た：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.25 (m, 1 H) 7.92 (m, 1 H)。
【０１０５】
工程２. ３−ブロモ−２,６−ジフルオロフェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造：
３−ブロモ−２,６−ジフルオロ安息香酸(５ｇ、２１.１mmol)を含む凝縮器を備えた丸底フラスコに、窒素下、トルエン(３５mL)およびｔ−ＢｕＯＨ(３５mL)を仕込んだ。この溶液にＤＩＥＡ(４.４ml、２５.３mmol)およびＤＰＰＡ(５.７mL、２６.４mmol)を添加した。反応混合物を油浴中、１１１℃で４８時間加熱した。反応物を室温に冷却し、揮発物を真空で除去した。得られた残留物を水に懸濁し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を水、塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、シリカ上に濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２；０−１００％ＥｔＯＡｃのヘプタン溶液)での精製により、３.４９ｇ(５４％)の３−ブロモ−２,６−ジフルオロフェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.34 - 1.54 (m, 9 H) 7.17 (m, 1 H) 7.63 (ddd, J = 8.9, 7.9, 5.9 Hz, 1 H)。
【０１０６】
工程３. ３−ブロモ−２,６−ジフルオロアニリンの製造：
３−ブロモ−２,６−ジフルオロフェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル(１ｇ、３.３mmol)を含む丸底フラスコに、ＤＣＭ(３mL)およびＴＦＡ(３mL)を添加した。反応物を２時間、室温で撹拌した。揮発物を真空で除去し、得られた残留物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ８に中和した。水性混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を水、塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、シリカ上に濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２；０−５０％ＥｔＯＡｃのヘプタン溶液)での精製により、４２５mg(６３％)の３−ブロモ−２,６−ジフルオロアニリンを得た：LCMS (m/z) 208.0 (MH+);tR = 0.80分;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 5.54 (s, 2 H) 6.78 (ddd, J = 9.0, 7.4, 5.5 Hz, 1 H) 6.85 - 6.95 (m, 1H)。
【０１０７】
工程４. Ｎ−(３−ブロモ−２,６−ジフルオロフェニル)プロパン−１−スルホンアミドの製造：
３−ブロモ−２,６−ジフルオロアニリン(４２５mg、２.０４mmol)の乾燥ピリジン(２.０mL)溶液に、１−プロパンスルホニルクロライド(２７５μL、２.４５mmol)を添加し、得られた反応物を、室温に一夜維持した。反応物をＥｔＯＡｃおよび水に分配し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を１０％クエン酸水溶液、水、塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮して、３−ブロモ−２,６−ジフルオロアニリンおよびＮ−(３−ブロモ−２,６−ジフルオロフェニル)プロパン−１−スルホンアミドの２：１混合物として褐色粘性油状物を得て、それをさらに精製せずに次に使用した：Ｎ−(３−ブロモ−２,６−ジフルオロフェニル)プロパン−１−スルホンアミドＬＣＭＳ(ｍ／ｚ)イオン化せず(ＭＨ＋)；ｔＲ  ＝  １.０６分。
【０１０８】
工程５. Ｎ−(２,６−ジフルオロ−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)プロパン−１−スルホンアミド(ＳＭ−１４)の製造：
３−ブロモ−２,６−ジフルオロアニリンおよびＮ−(３−ブロモ−２,６−ジフルオロフェニル)プロパン−１−スルホンアミド(５６０mg、２.６９mmol)の混合物をビス(ピナコラート)ジボロン(８２０mg、３.２３mmol)、トリシクロヘキシルホスフィン(５２.８mg、０.１８８mmol)、酢酸カリウム(３９６mg、４.０４mmol)およびＰｄ２ｄｂａ３(７４.０mg、０.０８１mmol)と１,４−ジオキサン(１０mL)中で合わせて、黄色懸濁液を得た。反応混合物を油浴中１２０℃で２時間で加熱し、そこでＬＣＭＳは反応の終了を示した。反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃおよび水に分配した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水(２×)、塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮して、暗褐色油状物をボロン酸エステル類の混合物として得た、それをさらに精製せずに使用した：Ｎ−(２,６−ジフルオロ−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)プロパン−１−スルホンアミドLCMS (m/z) 174.0 (MH+, ボロン酸);tR = 0.33分。
【０１０９】
３−メトキシ−２−メチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)アニリン(ＳＭ−１５)の製造：
【化２２】
2013503139.tif 000025
工程１. ５−ブロモ−３−メトキシ−２−メチルアニリンの製造：
この物質を、５−ブロモ−１−メトキシ−２−メチル−３−ニトロベンゼンから、ＳＭ−９、工程２に使用した方法に従い製造した：LCMS (m/z):216.0 (MH+);tR = 0.65分。
【０１１０】
工程２. ３−メトキシ−２−メチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)アニリン(ＳＭ−１５)の製造：
この物質を、ＳＭ−９、工程３に使用した方法に従い製造した：LCMS (m/z):264.3 (MH+);tR = 0.67分。
【０１１１】
５−クロロ−２−メチル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)アニリン(ＳＭ−１６)の製造：
【化２３】
2013503139.tif 000026
工程１. ３−ブロモ−５−クロロ−２−メチルアニリンの製造：
この物質を、１−ブロモ−５−クロロ−２−メチル−３−ニトロベンゼンから、ＳＭ−９、工程３に使用した方法に従い製造した(９６％)：LCMS (m/z):219.9 (MH+);tR = 0.99分。
【０１１２】
工程２. ５−クロロ−２−メチル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)アニリン(ＳＭ−１６)の製造：
この物質を、ＳＭ−９、工程３に使用した方法に従い製造した：LCMS (m/z) 268.1 (MH+);tR = 1.14分。
【０１１３】
出発物質３−クロロ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)アニリン(ＳＭ−１７)の製造：
【化２４】
2013503139.tif 000027
この物質を、３−ブロモ−５−クロロアニリンから、ＳＭ−９、工程３に使用した方法に準じて製造した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(RediSep Cyano(登録商標)、Teledyne ISCO、０−５０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液)により精製して、３−クロロ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)アニリン(４８％)を薄橙色固体として得た：LCMS (m/z) 172.1 (MH+), tR = 0.33分。
【０１１４】
３−(ジフルオロメトキシ)−５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)アニリン(ＳＭ−１８)の製造：
【化２５】
2013503139.tif 000028
工程１. １−ブロモ−３−(ジフルオロメトキシ)−５−ニトロベンゼンの製造：
３−ブロモ−５−ニトロフェノール(３.１ｇ、１４.４mmol)および粉末水酸化ナトリウム(０.６３ｇ、１５.８mmol)のＤＭＦ(１４mL)溶液に、クロロジフルオロ酢酸ナトリウム(４.４ｇ、２８.７mmol)を０.５時間毎に５回に分けて添加し、反応混合物を５５℃に温めた。反応物を５５℃で１日間維持して、室温に冷却した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水に分配し、層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ(２×２５mL)で抽出し、合わせた有機層を１.０Ｍ  ＮａＯＨ水溶液(３×２５mL)、水(３×２５mL)および塩水(５０mL)で洗浄した。有機層を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、０−５０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液)で精製して、１−ブロモ−３−(ジフルオロメトキシ)−５−ニトロベンゼン(１６０mg、０.６mmol)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.61 (t, J = 71.6 Hz, 1 H) 7.65 (s, 1 H) 7.96 (s, 1 H) 8.21 - 8.31 (m, 1 H)。
【０１１５】
工程２. ３−ブロモ−５−(ジフルオロメトキシ)アニリンの合成：
この物質を、ＳＭ−９、工程３に使用した方法に従い製造した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、０−３０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液)で精製して、３−ブロモ−５−(ジフルオロメトキシ)アニリンを明褐色油状物として得た(４１％収率)：
LCMS (m/z) 237.9 (MH+), tR = 0.81分;1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.83 (br s, 2 H) 6.45 (t, 1 H) 6.58 - 6.79 (m, 1 H)。
【０１１６】
工程３. ３−(ジフルオロメトキシ)−５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)アニリン(ＳＭ−１８)の合成：
この物質を、ＳＭ−９、工程３に使用した方法に従い製造した：
LCMS (m/z) 204.1 (MH+, ボロン酸), tR = 0.33分。
【０１１７】
出発物質Ｎ−(３−メチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)プロパン−２−スルホンアミド(ＳＭ−１９)の製造：
【化２６】
2013503139.tif 000029
工程１. Ｎ−(３−ブロモ−５−メチルフェニル)プロパン−２−スルホンアミドの製造：
３−ブロモ−５−メチルアニリン(５００mg、２.２mmol)のＤＣＭ(５mL)溶液に、イソプロピルスルホニルクロライド(０.３mL、２.７mmol)を添加し、ピリジン(０.４５mL、５.６mmol)を添加した。反応物を室温で２５時間撹拌し、その時点で水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、シリカに吸着させた。フラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、０−３０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液)での精製により、Ｎ−(３−ブロモ−５−メチルフェニル)プロパン−２−スルホンアミド(５５８mg、１.９mmol、８５％)を桃色固体として得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.41 (d, J = 6.7 Hz, 6 H) 2.31 (s, 3 H) 3.33 (m, 1 H) 6.84 (br s, 1 H) 6.97 (s, 1 H) 7.10 (s, 1 H) 7.21 (s, 1 H)。
【０１１８】
工程２. Ｎ−(３−メチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)プロパン−２−スルホンアミドの製造：
この物質を、ＳＭ−９、工程３に使用した方法に従い製造し、そのまま次工程に使用した。
【０１１９】
２,５−ジクロロ−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)アニリン(ＳＭ−２０)の製造：
【化２７】
2013503139.tif 000030
工程１. ２,５−ジクロロ−３−ニトロ安息香酸の製造：
２,５−ジクロロ安息香酸(３ｇ、１５.７mmol)のＨ２ＳＯ４(１６mL)溶液に、０℃で発煙硝酸(１.４mL、３１.４mmol)を滴下し、反応混合物を５分間、０℃で撹拌し、２０分間かけて徐々に温めた。反応物を氷水で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮して、３.５４ｇ(４８％)の２,５−ジクロロ−３−ニトロ安息香酸を得て、それは３,６−ジクロロ−２−ニトロ安息香酸(４０％)で汚染されていた：1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.73 (s, 1 H) 8.06 (d, J = 2.6 Hz, 1 H) 8.11 (d, J = 2.6 Hz, 1 H)。
【０１２０】
工程２. １−ブロモ−２,５−ジクロロ−３−ニトロベンゼンの製造：
撹拌棒および凝縮器を備えたオーブン乾燥した丸底フラスコに、窒素下、室温で、２,５−ジクロロ−３−ニトロ安息香酸(３,６−ジクロロ−２−ニトロ安息香酸との混合物として３.５４ｇ、１５.００mmol)、赤色酸化水銀(４.８７ｇ、２２.５０mmol)および四塩化炭素(１００mL)を添加した。反応混合物を、９０℃で３０分間、１５０Ｗ  ＴＹＰＥ  Ａユーティリティ電球からの照射により加熱した。反応混合物を約６０℃に冷却し、臭素(１.２mL、２２.５mmol)をシリンジを介して滴下した。窒素雰囲気をアルゴンバルーンに置き換え、反応混合物を再び９０℃で４時間、一定照射により加熱した。反応混合物を室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、２時間撹拌し、セライトを通して濾過し、ＤＣＭで希釈した。２層を分離し、水性混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を合わせ、水、塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮して、薄黄色結晶性固体を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、０−１５％ＥｔＯＡｃのヘプタン溶液)で精製して、１.８３ｇ(２９％)の１−ブロモ−２,５−ジクロロ−３−ニトロベンゼンを得た：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.75 (d, J = 2.3 Hz, 1 H) 7.87 (d, J = 2.3 Hz, 1 H)。
【０１２１】
工程３. ３−ブロモ−２,５−ジクロロアニリンの製造：
この物質を、１−ブロモ−２,５−ジクロロ−３−ニトロベンゼンを使用し、ＳＭ−９、工程２に使用した方法に従い製造した。フラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、０−３０％ＥｔＯＡｃのヘプタン溶液)で精製して、３−ブロモ−２,５−ジクロロアニリン(２４％)を得た：LCMS (m/z) 239.9 (MH+), tR = 1.03分;1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.28 (br s, 2 H) 6.71 (d, J = 2.4 Hz, 1 H) 7.02 (d, J = 2.4 Hz,1 H)。
【０１２２】
工程４. ２,５−ジクロロ−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)アニリン(ＳＭ−２０)の製造：
この物質を、ＳＭ−９、工程３に使用した方法に従い製造した。
LCMS (m/z):287.9 (MH+);tR = 1.10分。
【０１２３】
２−クロロ−５−メチル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)アニリン(ＳＭ−２１)の製造：
【化２８】
2013503139.tif 000031
工程１. ３−ブロモ−２−クロロ−５−メチルアニリンの製造：
アルゴンで通気撹拌した１,３−ジブロモ−２−クロロ−５−メチルベンゼン(５ｇ、１７.６mmol)、ベンゾフェノンイミン(３.１mL、１８.５mmol)、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド(２.５３ｇ、２６.４mmol)のトルエン溶液に、(Ｓ)−ＢＩＮＡＰ(１.６ｇ、２.６mmol)およびＰｄ２(ｄｂａ)３(０.８１ｇ、０.８８mmol)を添加し、反応物を油浴で加熱した。温度が６０℃に達したとき、発熱が溶媒の還流と共に示された。加熱を維持し、反応は１.５時間後に終了した。反応混合物を冷却し、Ｅｔ２Ｏで希釈し、Siliabond DMT(Ｐｄスカベンジャー)で撹拌し、セライトを通して濾過した。濾液を水、塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濃縮して、粘性褐色残留物を得た。残留物をＴＨＦ(６０mL)に溶解し、６.０Ｍ  ＨＣｌ水溶液を添加した。反応混合物を３０分間撹拌し、Ｅｔ２Ｏと分配し、１Ｍ  ＮａＯＨを水層がｐＨ９になるまで添加した。層を分離し、有機層を水、塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、０−２０％ＥｔＯＡｃのヘプタン溶液)で精製して、３−ブロモ−２−クロロ−５−メチルアニリン(１.７ｇ)を不純物としての少量のベンゾフェノンと共に得た：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.21 (s, 3 H) 4.11 (br s, 2 H) 6.52 (s, 1 H) 6.85 (s, 1 H)。
【０１２４】
工程２. ２−クロロ−５−メチル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)アニリンの製造：
この物質を、ＳＭ−９、工程３に使用した方法に従い製造した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.26 (s, 8 H) 1.36 (s, 10 H) 2.22 (s, 3 H) 4.00 (br s, 2 H) 6.65 (d, J = 2.1 Hz, 1 H) 6.89 (d, J = 1.8 Hz, 1 H)。
【０１２５】
出発物質２−フルオロ−５−メチル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)アニリン(ＳＭ−２２)の製造：
【化２９】
2013503139.tif 000032
工程１. ３−ブロモ−２−フルオロ−５−メチル安息香酸の製造：
ジイソプロピルアミン(１.８mL、１２.７mmol)のＴＨＦ(２０mL)溶液に、−１０℃で、ｎ−ＢｕＬｉ(０.６８ｇ、１０.６mmol)を添加し、反応物を１時間、−１０℃で撹拌し、−７８℃に冷却した。２−ブロモ−１−フルオロ−４−メチルベンゼン(２.０ｇ、１０.６mmol)のＴＨＦ(１０mL)溶液を滴下し、反応物を１時間撹拌し、過剰の固体二酸化炭素(４.７６ｇ、１０６mmol)を添加した。３０分間後、反応混合物を室温に温め、圧力を解法し、水でクエンチした。得られた層を分離し、水層をＥｔ２Ｏで抽出した。水層を６.０Ｍ  ＨＣｌ水溶液で酸性化し、得られた白色沈殿をＥｔ２Ｏで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空で濃縮して、３−ブロモ−２−フルオロ−５−メチル安息香酸(２.１ｇ、９.０mmol、８５％)を白色固体として得た：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.37 (s, 3 H) 7.60 (dd, J = 5.9, 1.8 Hz, 1 H) 7.75 (dd, J = 6.2, 1.8 Hz, 1 H)。
【０１２６】
工程２. ３−ブロモ−２−フルオロ−５−メチルフェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造：
３−ブロモ−２−フルオロ−５−メチル安息香酸(２.１ｇ、９.０１mmol)のトルエン(３０mL)およびｔ−ＢｕＯＨ(１５mL)溶液に、ＤＩＥＡ(１。９mL、１０.８mmol)およびＤＰＰＡ(２.４mL、１１.３mmol)を添加し、反応混合物を１２０℃に加熱し、２４時間維持した。反応物を室温に冷却し、濃縮して、褐色油状物を得た。油状物をジエチルエーテルおよび水に分配し、得られた層を分離した。ジエチルエーテル層を水、塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、０−５％ＥｔＯＡｃのヘプタン溶液)で精製して、３−ブロモ−２−フルオロ−５−メチルフェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル(９８５mg、３.２mmol、３６％)を透明薄黄色油状物として得た：LCMS (m/z) 247.9 (MH+ -t-ブチル);tR = 1.14分;1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.53 (s, 9 H) 2.29 (s, 3 H) 6.67 (br s, 1 H) 6.98 (d, J = 6.2 Hz, 1 H) 7.88 (d, J = 6.5 Hz, 1 H)。
【０１２７】
工程３. ３−ブロモ−２−フルオロ−５−メチルアニリン
３−ブロモ−２−フルオロ−５−メチルフェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル(９８５mg、３.２４mmol)のイソプロピルアルコール(１０mL)溶液に、濃ＨＣｌ(〜１２Ｍ、２.６mL、３２.４mmol)を添加し、反応混合物を６０℃で２時間温め、室温に冷却し、真空で濃縮して、白色固体を得た。固体を水に溶解し、得られた水溶液を１.０Ｍ  ＮａＯＨ水溶液で中和し、Ｅｔ２Ｏで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濃縮して、３−ブロモ−２−フルオロ−５−メチルアニリン(５９４mg、２.９１mmol、９０％)を得て、それをさらに精製せずに次に使用した：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.21 (s, 3 H) 3.71 (br s, 2 H) 6.51 (d, J = 7.9 Hz, 1 H) 6.70 (d, J = 4.7 Hz, 1 H)。
【０１２８】
工程４. ２−フルオロ−５−メチル−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)アニリン(ＳＭ−２２)の製造：
この物質を、ＳＭ−９、工程３に使用した方法に従い製造した：LCMS (m/z) 252.0 (MH+);tR = 0.83分。
【０１２９】
出発物質２−クロロ−４−フルオロ−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)アニリン(ＳＭ−２０)の製造：
【化３０】
2013503139.tif 000033
工程１. ２−(２−ブロモ−３−クロロ−１−フルオロ−４−ニトロベンゼン)の製造：
２−ブロモ−１−クロロ−３−フルオロベンゼン(３.４ｇ、１６.２mmol)を濃硫酸(１０mL)に溶解し、ＮａＮＯ３(１.５２ｇ、１７.９mmol)を０℃で撹拌しながら混合物に少しずつ添加した。反応混合物を室温で一夜撹拌した。反応物を氷水(６０mL)に注ぎ、一夜静置した。得られた沈殿した白色固体を濾過により回収し、水で洗浄し、ＥｔＯＡｃに溶解した。有機溶液を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液、塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮して、３.８ｇの固体残留物を得た(２種の位置異性体の１：７混合物であり、多い方が所望のものである)。固体をＨＯＡｃ(１５mL)に溶解し、５℃に冷却し、鉄粉(２.７ｇ、４８mmol)を少しずつ添加した。添加後、反応混合物を室温で一夜撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、セライトのパッドを通して濾過した。濾液を１２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液でアルカリ性(ｐＨ〜１２)にし、得られたゼラチン状混合物をセライトを通して濾過した。濾液は静置により分離し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した(２×)および合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、０−７０％ＥｔＯＡｃのヘプタン溶液)での精製により、所望の３−ブロモ−２−クロロ−４−フルオロアニリン(２.２ｇ、９.０mmol、５６％)を得た：LCMS (m/z) 223.8 (MH+);tR = 0.89分;1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.92-6.88 (m, 1 H), 6.71-6.66 (m, 1 H), 4.05 (br s 2 H)。
【０１３０】
工程２. ４−(２−クロロ−４−フルオロ−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)アニリン(ＳＭ−２３)の製造：
この化合物を、出発物質Ｍ−９、工程３と同じ方法で製造した：LCMS (m/z) 272.0 (MH+);tR = 0.95分。
【０１３１】
中間体１−(４−(４−ブロモ−２−シクロプロピル−１−((２−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)プロパン−２−イルカルバミン酸(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル(Ｉ−１ａ)の製造：
【化３１】
2013503139.tif 000034
工程１. ２−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾールの製造：
グリオキサール(４０％水溶液)(８６mL、７４９mmol)の水(２００mL)溶液に、シクロプロパンカルバルデヒド(５０.０mL、７１３mmol)のメタノール(１００mL)中の冷却した溶液(５℃)を添加し、無色溶液を得た。水酸化アンモニウム水(２８％、３９７mL、２９００mmol)を１時間かけて、０〜５℃で滴下した。反応物を３時間、０℃で撹拌し、一夜室温に温めた。塩水(２００mL)を反応物に添加し、ＥｔＯＡｃ(４×４００mL、４×６００mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮して、２−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾールをベージュ色固体として得た(７０.１ｇ、６４８mmol、９１％)。LCMS (m/z) 109.0 (MH+), tR = 0.22分;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.73 - 0.81 (m, 2 H), 0.81 - 0.88 (m, 2 H), 1.85 - 1.95 (m, 1 H), 6.78 (br s, 2 H), 11.65 (br s, 1 H)。
【０１３２】
工程２. ４,５−ジブロモ−２−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾールの製造：
臭素(６１mL、１１９０mmol)を、２時間かけて、２−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール(７０.５ｇ、６５２mmol)およびＫＨＣＯ３(１１８ｇ、１１７９mmol)のＤＭＦ(３６０mL)中の冷却している混合物に０℃で滴下した。さらにＫＨＣＯ３(２０ｇ、２００mmol)を添加し、反応物をさらに４５分間、０℃で撹拌した。水(１.５Ｌ)を４５分間かけて滴下し、得られた橙色スラリーを冷えたまま濾過した。固体を水(４×１５０mL)で洗浄し、真空オーブンで５０℃で２４時間乾燥させて、４,５−ジブロモ−２−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾールを黄褐色固体として得た(１２２ｇ、４５９mmol、７０％)。LCMS (m/z) 264.8 (MH+), tR = 0.51分;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.77 - 0.81 (m, 2 H), 0.86 - 0.91 (m, 2 H), 1.83-1.92 (m, 1 H), 12.86 (br s, 1 H)。
【０１３３】
工程３. ４,５−ジブロモ−２−シクロプロピル−１−((２−(トリメチルシリル)−エトキシ)メチル)−１Ｈ−イミダゾールの製造：
４,５−ジブロモ−２−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール(６０ｇ、２２６mmol)のＴＨＦ(１５０mL)溶液を、５０分間かけて、窒素下、撹拌している水素化ナトリウム(９５％、６.３ｇ、２５０mmol)の乾燥ＴＨＦ(１５０mL)の混合物に０℃で滴下した。反応混合物を３０分間撹拌し、２−(トリメチルシリル)エトキシメチルクロライド(SEMCl、４０mL、３８ｇ、２２６mmol)を５０分間かけて、０℃で滴下した。１時間撹拌後、反応をゆっくり水(２０mL)でクエンチし、ＥｔＯＡｃ(５００mL)を添加した。混合物を水(２×７５０mL)で洗浄し、合わせた水層をＥｔＯＡｃ(２００mL)で逆抽出した。合わせた有機層を塩水(１Ｌ)で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮した。得られた残留物をヘプタン(２００mL)に溶解し、得られた溶液をシリカゲルのパッドを通し、ヘプタン(４×５００mL)およびＥｔＯＡｃ−ヘプタン(１：４、２×２５０mL)で溶出して、４,５−ジブロモ−２−シクロプロピル−１−((２−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−１Ｈ−イミダゾール(７９ｇ、１９９mmol、８８％)を濃縮後に薄黄色固体として得た：LCMS(m/z) 394.9 (MH+), tR = 1.20分, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm -0.04 - 0.05 (m, 9 H), 0.87 - 1.12 (m, 6 H), 1.88 - 2.04 (m, 1 H), 3.55 - 3.66 (m, 2 H), 5.37 (s, 2 H)。
【０１３４】
工程４. ４−(４−ブロモ−２−シクロプロピル−１−((２−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)−２−クロロ−４,５−ジヒドロピリミジンの製造：
ブチルリチウム(ペンタン中２.０Ｍ、３１mL、６２mmol)を、４０分間かけて、４,５−ジブロモ−２−シクロプロピル−１−((２−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−１Ｈ−イミダゾール(２３.４ｇ、５９.１mmol)のＴＨＦ(１７５mL)溶液に−７８℃で滴下した。反応物を−７８℃で１０分間撹拌した。この後、反応物を一定量を水でクエンチし、完全なリチウム化をＬＣＭＳで確認した。２−クロロピリミジン(８.１２ｇ、７０.９mmol)のＴＨＦ(２０mL)溶液を滴下し、３０分間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は完全な反応を示した。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液(aolution)(２０mL)でクエンチし、０℃に温め、水(５００mL)およびＥｔＯＡｃ(５００mL)に分配した。層を分離し、有機層を水−塩水(５００mL)および塩水(５００mL)で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮して、黄色油状物を得た。
粗残留物をＥｔＯＡｃ−ヘキサン(１：５、５０mL)およびヘプタン(５０mL)の混合物に懸濁し、２分間超音波処理した。得られた懸濁液を０℃で１時間沈降させた。回収した固体を冷ＥｔＯＡｃ−ヘプタン(１：５、５０mL)で洗浄して、１９.６ｇの４−(４−ブロモ−２−シクロプロピル−１−((２−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)−２−クロロ−４,５−ジヒドロピリミジンを白色固体として得た。合わせた濾液をフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、２０−７０％ＥｔＯＡｃのヘプタン溶液)で精製して、さらに２.０５ｇの生成物(２１.６５ｇ、５０.１mmol、８５％)を得た：LCMS(m/z) 431.0 (MH+), tR = 0.78分;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm -0.02 (s, 9 H), 0.74 - 0.99 (m, 6 H), 1.99 - 2.16 (m, 1 H), 3.52 (m, 2 H), 4.48 (br s, 1 H), 5.45 (s, 2 H), 5.55 (dd, J = 2.7, 1.6 Hz, 1 H), 6.14 (dd, J = 7.4, 1.6 Hz, 1 H), 9.06-9.50 (br s, 1 H)。
【０１３５】
工程５. ４−(４−ブロモ−２−シクロプロピル−１−((２−(トリメチルシリル)
エトキシ)メチル)−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)−２−クロロピリミジンの製造：
４−(４−ブロモ−２−シクロプロピル−１−((２−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)−２−クロロ−４,５−ジヒドロピリミジン(２１.６５ｇ、５０.１mmol)および二酸化マンガン(４３.６ｇ、５０１mmol)のＥｔＯＡｃ(２４０mL)溶液を２.５時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、セライトを通して濾過した。濾液を濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(１０−４０％ＥｔＯＡｃのヘプタン溶液)で精製して、４−(４−ブロモ−２−シクロプロピル−１−((２−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)−２−クロロピリミジンを黄色油状物として得た(１７.８ｇ、４１.４mmol、８３％)。LCMS (m/z) 429.0 (MH+), tR = 1.24分;1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ -0.06 (s, 9 H), 0.82 - 0.90 (m, 2 H), 1.04 - 1.11 (m, 2 H), 1.14 -1.20 (m, 2 H), 2.06 (m, 1 H), 3.55 - 3.62 (m, 2 H), 5.92 (s, 2 H), 7.92 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 8.62 (d, J = 5.5 Hz, 1 H)。
【０１３６】
工程６. １−(４−(４−ブロモ−２−シクロプロピル−１−((２−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)プロパン−２−イルカルバミン酸(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル(Ｉ−１ａ)の製造：
４−(４−ブロモ−２−シクロプロピル−１−((２−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)−２−クロロピリミジン(５.５０ｇ、１２.８mmol)、１−アミノプロパン−２−イルカルバミン酸(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル(ＳＭ−１、２.６８ｇ、１５.４mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(２.６８mL、１５.４mmol)および炭酸ナトリウム(２.７１ｇ、２５.６mmol)のＮＭＰ(８mL)中の混合物を１１０℃油浴で３.５時間加熱し、一定量のＬＣＭＳ分析は所望の生成物を伴い、反応が完了したことを示した。反応物を環境温度に冷却し、ＥｔＯＡｃ(２０mL)および水(６０mL)に分配した。ＥｔＯＡｃ層を水(６０mL)で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮して、明黄色泡状物(６.８９ｇ、１２.１mmol)を得た。この物質のごく一部をフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃのヘプタン溶液)でさらに精製した：LCMS (m/z) 567.3 (MH+), tR = 1.03分;1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ -0.09 (s, 9 H), 0.80 (t, J = 8.2 Hz, 2 H), 0.98-1.07 (m, 2 H), 1.10-1.18 (m, 2 H), 1.21 (t, J = 6.5 Hz, 3 H), 1.40 (s, 9 H), 1.91-2.08 (m, 1 H), 3.41 (t, J = 8.2 Hz, 2 H), 3.44-3.59 (m, 2 H), 3.82-4.01 (m, 1 H), 4.65-4.87 (m, 1 H), 5.41-5.61 (m, 1 H), 5.78-5.99 (m, 2 H), 7.10 (d, J = 5.0 Hz, 1 H), 8.33 (d, J = 5.2 Hz, 1 H)。
【０１３７】
中間体１−(４−(４−ブロモ−２−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)プロパン−２−イルカルバミン酸(Ｓ)−メチル(Ｉ−１ｂ)の製造：
【化３２】
2013503139.tif 000035
工程１. (Ｓ)−Ｎ１−(４−(４−ブロモ−２−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)ピリミジン−２−イル)プロパン−１,２−ジアミン、塩化水素酸塩の製造：
１−(４−(４−ブロモ−２−シクロプロピル−１−((２−(トリメチルシリル)−エトキシ)メチル)−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)プロパン−２−イルカルバミン酸(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル(１５.５ｇ、２７.３mmol)のＭｅＯＨ(６０mL)溶液を濃ＨＣｌ(３７％、１０mL、１２２mmol)で６０℃で３.５時間処理した。一定量のＬＣＭＳは完全な変換を示した。反応混合物を真空で濃縮して、(Ｓ)−Ｎ１−(４−(４−ブロモ−２−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)ピリミジン−２−イル)プロパン−１,２−ジアミンをＨＣｌ塩として得た(１３.３ｇ)：LCMS (m/z) 337.1 (MH+), tR = 0.41分。
【０１３８】
工程２. １−(４−(４−ブロモ−２−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)プロパン−２−イルカルバミン酸(Ｓ)−メチル(Ｉ−１ｂ)の合成：
(Ｓ)−Ｎ１−(４−(４−ブロモ−２−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)ピリミジン−２−イル)プロパン−１,２−ジアミン(１３.３ｇ、２７.３mmol、理論的収率と推定)の１：１  ＴＨＦ−水(２００mL)中の混合物を０℃に冷却し、固体ＮａＨＣＯ３(２０.６ｇ、２４５mmol)を少しずつ添加した。クロロギ酸メチル(３.７４mL、２７.３mmol)を２０分間かけて滴下し、さらに３０分間撹拌した。一定量のＬＣＭＳは完全な反応を示した。水(３００mL)を添加し、得られた混合物をＥｔＯＡｃ(３×５００mL)で抽出した。ＥｔＯＡｃ層を塩水(２×１Ｌ)で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮した。得られた固体をＥｔＯＡｃ(７mL)およびエチルエーテル(２５mL)の混合物に懸濁し、得られた懸濁液を０℃で沈殿させた。固体を回収し、冷Ｅｔ２Ｏ(２０mL)で洗浄して、１−(４−(４−ブロモ−２−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)プロパン−２−イルカルバミン酸(Ｓ)−メチル(９.５６ｇ、２４.１mmol、８９％)を灰白色固体として得た：LCMS (m/z) 395.1 (MH+), tR = 0.61分;1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 0.91-1.03(m, 2 H), 1.08-1.19(m, 2 H), 1.22(d, J = 6.6 Hz, 3 H), 1.77(br s, 1 H), 2.13-2.26(m, 1 H), 2.70-2.90(m, 1 H), 3.70(s, 3 H), 3.90-4.03(m, 1 H), 4.18-4.32(m, 1 H), 4.46-4.86(m, 1 H), 5.48-5.60(m, 1 H), 7.46(d, J = 5.5 Hz, 1 H), 8.24(d, J = 5.4 Hz, 1 H)。
【０１３９】
中間体３−(４−(４−ブロモ−２−シクロプロピル−１−((２−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)プロパンニトリル(Ｉ−１ｃ)の製造：
【化３３】
2013503139.tif 000036
４−(４−ブロモ−２−シクロプロピル−１−((２−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)−２−クロロピリミジン(Ｉ−１ａ、工程５、３.５０ｇ、８.１４mmol)、３−アミノプロピオニトリル(１.７９mL、２４.４mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(２.８４ml、１６.３mmol)およびＮａ２ＣＯ３(１.７３ｇ、１６.３mmol)の乾燥ＮＭＰ(４mL)中の混合物を９０℃で８時間加熱した。反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ(１００mL)および水(１００mL)に分配し、層を分離した。有機部分を水(１００mL)、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液(１００ml)、塩水(１００mL)で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮した。粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、０−５０％ＥｔＯＡｃのヘプタン溶液)で精製して、３−(４−(４−ブロモ−２−シクロプロピル−１−((２−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)ピリミジン−２−イル)プロパンニトリルを淡黄色泡状物として得た(２.９１ｇ、６.２８mmol)。LCMS (m/z) 463.1(MH+), tR = 0.98分, 1H NMR (CDCl3) δ ppm -0.09 (s, 9 H) 0.73 - 0.85 (m, 2 H) 0.99 - 1.11 (m, 2 H) 1.12 - 1.21 (m, 2 H) 1.90 - 2.05 (m, 1 H) 2.75 (t, J = 6.7 Hz, 2 H) 3.36 - 3.48 (m, 2 H) 3.76 (q, J = 6.5 Hz, 3 H) 5.50 (br s, 1 H) 5.85 (s, 2 H) 7.20 (d, J= 5.1 Hz, 1 H) 8.37 (d, J = 5.1 Hz, 1 H)。
【０１４０】
中間体３−(４−(４−ブロモ−２−シクロプロピル−１−((２−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)−２−メチルプロパンニトリル(Ｉ−１ｄ)の製造：
【化３４】
2013503139.tif 000037
４−(４−ブロモ−２−シクロプロピル−１−((２−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)−２−クロロピリミジン(２.５ｇ、５.８mmol)、ＤＩＥＡ(２.０mL、１１.６mmol)および３−アミノ−２−メチルプロパンニトリル(１.４９ｇ、１７.７mmol)のＮＭＰ(１０mL)溶液をＮａ２ＣＯ３(１.２３ｇ、１１.６mmol)で処理し、得られた反応混合物を９０℃で一夜加熱した。反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ(７５mL)および水(１００mL)で分配した。層を分離し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液(１００mL)、塩水(１５０mL)で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮して、褐色残留物を得た。フラッシュクロマトグラフィー(０−５０％ＥｔＯＡｃ−ヘプタン)で精製して、３−(４−(４−ブロモ−２−シクロプロピル−１−((２−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)−２−メチルプロパンニトリル(２.７９ｇ、５.８mmol)を白色固体として得た：LCMS (m/z) 477.1(MH+), tR = 0.98分。
【０１４１】
中間体１−((４−(４−ブロモ−２−シクロプロピル−１−((２−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)メチル)シクロプロパンカルボニトリル(Ｉ−１ｅ)の製造：
【化３５】
2013503139.tif 000038
１−(アミノメチル)シクロプロパンカルボニトリル(０.６７ｇ、７.０mmol)、４−(４−ブロモ−２−シクロプロピル−１−((２−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)−２−クロロピリミジン(２.０１ｇ、４.７mmol)、ＤＩＥＡ(１.６４ml、９.３５mmol)、Ｎａ２ＣＯ３(０.９９ｇ、９.４mmol)およびＮＭＰ(２mL)の混合物を１１０℃で２５時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ(１０mL)および水(２０mL)に分配した。層を分離し、有機部分を水(２０mL)、塩水(１０mL)で連続的に洗浄し、濃縮した。得られた残留物をＥｔＯＡｃ−ヘプタン(０−５０％)勾配で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、１−((４−(４−ブロモ−２−シクロプロピル−１−((２−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)メチル)シクロプロパンカルボニトリル(１.５０ｇ、３.０６mmol、６６％)を白色泡状物として得た。LCMS (m/z) 491.1 (MH+), tR = 0.99分。
【０１４２】
中間体４−(４−ブロモ−２−シクロプロピル−１−((２−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)ピリミジン−２−アミン(Ｉ−１ｇ)の製造：
【化３６】
2013503139.tif 000039
４−(４−ブロモ−２−シクロプロピル−１−((２−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)−２−クロロピリミジン(１ｇ、２.４mmol)を２８％ＮＨ４ＯＨ水溶液(８mL)と１,４−ジオキサン(８mL)中で合わせ、得られた混合物を２個の反応バイアルに等分した。それぞれをマイクロ波リアクターで４０分間、１３０℃で照射した。ＴＬＣ分析は完全な反応を示した。合わせた反応物を水(１００mL)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(１００mL)で抽出した。ＥｔＯＡｃ層を塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮した。得られた残留物の、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配(０〜６０％)を使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーでの精製により、０.８７ｇの(２.１mmol、９１％)の４−(４−ブロモ−２−シクロプロピル−１−((２−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)ピリミジン−２−アミンを白色固体として得た：LCMS (m/z):410.0 (MH+), tR = 0.81分。
【０１４３】
中間体４−(４−ブロモ−２−シクロプロピル−１−((２−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)ピリミジン(Ｉ−１ｈ)の製造：
【化３７】
2013503139.tif 000040
工程１. ４−(２−シクロプロピル−１−((２−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)ピリミジンの製造：
４−(４−ブロモ−２−シクロプロピル−１−((２−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)−２−クロロピリミジンおよびギ酸アンモニウム(１２.１２ｇ、１９２mmol)のＭｅＯＨ(２０mL)溶液を、アルゴンで５分間通気撹拌した。Ｐｄ／Ｃ(２００mg、４.８０mmol)を混合物に添加し、反応物を室温で５時間撹拌した。一定量のＬＣＭＳ分析は完全な変換を示した。反応混合物をセライトのパッドを通して濾過し、フィルターケーキをＥｔＯＡｃで徹底的に洗浄した。合わせた濾液を濃縮し、得られた残留物をＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配(０−１００％)を使用するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、４−(２−シクロプロピル−１−((２−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)ピリミジン(１.３６ｇ、４.３０mmol、８９％収率)を明黄色粘性油状物として得た：LCMS (m/z) 317.3 (MH+), tR = 0.71分。
【０１４４】
工程２. ４−(４−ブロモ−２−シクロプロピル−１−((２−(トリメチルシリルエトキシ)メチル)−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)ピリミジン(Ｉ−１ｈ)の製造：
臭素を、冷却した４−(２−シクロプロピル−１−((２−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)ピリミジン(１.３６ｇ、４.３０mmol)のＤＣＭ溶液に０℃で添加し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液(１６mL、４.３０mmol)を添加した。反応混合物を３時間、室温で撹拌した。ＬＣＭＳ分析で反応の終了が判断された後、反応混合物を静置し、分離させた。得られた層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ(２×)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮した。得られた残留物をＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配(２０−８０％)を使用するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、４−(５−ブロモ−２−シクロプロピル−１−((２−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)ピリミジン(１.０７ｇ、２.７１mmol、６３％)を黄色油状物として得た：LCMS (m/z):395.0 (MH+), tR = 1.09分;1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.00 (s, 9 H) 0.80 - 1.50 (m, 4 H) 2.06 - 2.25 (m, 1 H) 3.49 - 3.65 (m, 2 H) 6.05 (s, 2 H) 7.95 - 8.07 (m, 1 H) 8.82 - 8.94 (m, 1 H) 9.27 - 9.34 (m, 1 H)。
【０１４５】
中間体３−(５−(２−クロロピリミジン−４−イル)−２−シクロプロピル−１−((２−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)−２−フルオロアニリン(Ｉ−１ｉ)の製造：
【化３８】
2013503139.tif 000041
撹拌棒を備えたマイクロ波バイアルに４−(４−ブロモ−２−シクロプロピル−１−((２−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)−２−クロロピリミジン(Ｉ−１ａ、工程５、０.５５ｇ、１.３mmol)、２−フルオロ−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)アニリン(０.６１ｇ、２.６mmol)、２.０Ｍ  炭酸ナトリウム水溶液(３.２mL、６.４mmol)およびＤＭＥ(６.４mL)を仕込んだ。得られた混合物を窒素で通気撹拌し、ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)・ＤＣＭ付加物(０.０５２ｇ、０.０６mmol)を添加した。反応物を密閉し、マイクロ波リアクターで２０分間、１２０℃で照射した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水、塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮し、シリカゲルに吸着させた。フラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、０−１００％ＥｔＯＡｃのヘプタン溶液)で精製して、３−(５−(２−クロロピリミジン−４−イル)−２−シクロプロピル−１−((２−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)−２−フルオロアニリン(２２３mg、０.４８mmol、３８％)を粘性黄色油状物として得た：LCMS (m/z) 460.1 (MH+), tR = 0.95分。
【０１４６】
中間体１−(４−(４−ブロモ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)プロパン−２−イルカルバミン酸(Ｓ)−メチル(Ｉ−２ａ)の製造：
【化３９】
2013503139.tif 000042
工程１. ２−ｔｅｒｔ−ブチルイミダゾールの製造：
グリオキサール(４０％水溶液、１６.４ｇ、１１３.４mmol)の水(１８０mL)溶液をトリメチルアセトアルデヒド(１２.４ml、１１２.６mmol)に添加し、得られた溶液を氷／水浴で１０℃に冷却した。この溶液に水酸化アンモニウム溶液(２８％水溶液、５６mL)を撹拌しながら添加した。反応混合物を一夜撹拌し、得られた沈殿を濾過し、乾燥させ、１２.１ｇの表題化合物を白色結晶性固体として得た。LCMS (m/z):125.10 (MH+), tR = 0.26分;1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 6.86 (2H, s), 1.32 (9H, s)。
【０１４７】
工程２. ４,５−ジブロモ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−イミダゾールの製造：
臭素(８.４ｇ、５２.４２mmol)を２−ｔ−ブチルイミダゾール(２.６ｇ、２０.９７mmol)および重炭酸カリウム(５.４ｇ、５２.４２mmol)の乾燥ＤＭＦ(２５mL)の混合物に滴下した。反応混合物を７０℃で４時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、焼結漏斗を通して濾過した。回収した濾液を氷浴で冷却し、冷水(１００mL)で撹拌しながら希釈した。得られた沈殿を濾過により回収し、冷水(３×)で洗浄し、真空下で乾燥させて、２.７９ｇの４,５−ジブロモ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−イミダゾールを明黄色固体として得た：LCMS (m/z):281.0 (MH+), tR = 0.63分;1H NMR (300 MHz, DMSO- d6) δ 1.23 (9H, s)。
【０１４８】
工程３. ４,５−ジブロモ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−((２−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−１Ｈ−イミダゾールの製造：
２−ｔ−ブチル−４,５−ジブロモイミダゾール(１.４ｇ、５.０mmol；実施例５、工程２)の乾燥ＴＨＦ(１０mL)中の冷却溶液に、０℃で水素化ナトリウム(９５％、０.１５ｇ、６.０mmol)を少しずつ添加した。反応混合物を１０分間、０℃、室温で４０分間で撹拌した。反応物を０℃に再冷し、ＳＥＭ−クロライド(０.９７ml、５.５mmol)を滴下した。反応混合物を一夜撹拌し、氷浴を溶けるにまかせ、水(３０mL)およびＥｔＯＡｃ(５０mL)の混合物に注いだ。得られた層を分配し、分離した。有機部分を塩水で洗浄し、水、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮した。残った残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、０−１０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液)で精製して、２.１ｇの４,５−ジブロモ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−((２−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−１Ｈ−イミダゾールを得た：LCMS (m/z):412.9 (MH+), tR = 1.320分;1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.75 (dd, 1 H,), 7.92 (dd, 1 H,), 5.90 (s, 2 H), 3.51(m, 2 H), 1.55 (s, 9 H), 0.82 (m, 2 H), 0.08 (s, 9 H)。
【０１４９】
工程４. ４−(４−ブロモ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−((２−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)−２−クロロピリミジンの製造：
ｎ−ＢｕＬｉ(ヘキサン中１.５Ｍ、４０mL、６０mmol)を、４,５−ジブロモ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−((２−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−１Ｈ−イミダゾール(２３.６ｇ、５７.２mmol)の無水ＴＨＦ(２５０mL)中の冷却した溶液に−７８℃で滴下した。３０分間、−７８℃の後、２−クロロピリミジン(７.２１ｇ、６３.０mmol)の無水ＴＨＦ(２mL)溶液を滴下し、反応物を−７８℃で１時間撹拌した。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液の添加によりクエンチし、室温に温めた。混合物をＥｔＯＡｃと分配し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ(３×)で抽出し、合わせた有機層を水、塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濃縮した。得られた残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、ＭｎＯ２(５.２ｇ、６０mmolで処理し、３時間加熱還流した。反応物を室温に冷却し、セライトを通して濾過した。フィルターケーキをＥｔＯＡｃで徹底的に洗浄し、合わせた濾液を濃縮した。残った残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、０−１０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液)で精製して、１０ｇ(３７％)の４−(４−ブロモ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−((２−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)−２−クロロピリミジンを得た：LCMS (m/z):445. 0 (MH+), tR = 1.35分間. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.64 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 7.83 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 5.85 (s, 2 H), 3.45 (m, 2 H), 1.49 (s, 9 H), 0.76 (m, 2 H), -0.08 (s, 9 H)。
【０１５０】
工程５. １−(４−(４−ブロモ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−((２−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)プロパン−２−イルカルバミン酸(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル(Ｉ−２ａ)の製造：
４−(４−ブロモ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−((２−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)−２−クロロピリミジン(２.０ｇ、４.５mmol；)、１−アミノプロパン−２−イルカルバミン酸(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル(ＳＭ−１、１.０ｇ、５.８mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(２.４mL、１３.５mmol)の乾燥アセトニトリル中の混合物を８５℃で１６時間加熱した。さらに１−アミノプロパン−２−イルカルバミン酸(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル(１４５mg、０.８mmol、ＳＭ−１)を添加し、反応物を８５℃で５時間維持した。室温に冷却後、反応物をＥｔＯＡｃ(４０mL)で希釈し、水(２×１５mL)で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮して、２.６ｇの(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−(４−(４−ブロモ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−((２−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)プロパン−２−イルカルバミン酸(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチルを得て、それをさらに精製せずに次に使用した：LCMS (m/z):583.0 (MH+), tR = 1.18分。
【０１５１】
中間体１−(４−(４−ブロモ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)プロパン−２−イルカルバミン酸(Ｓ)−メチル(Ｉ−２ｂ)の製造：
【化４０】
2013503139.tif 000043
１−(４−(４−ブロモ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−((２−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)プロパン−２−イルカルバミン酸(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル(２.６６ｇ、３.９４mmol、実施例７、工程１)のＭｅＯＨ(１７mL)溶液に、濃ＨＣｌ水溶液(１.９７mL、２３.６５mmol)を添加し、得られた反応物を６０℃で１時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、真空で濃縮して、２.２８ｇの粗残留物を得た。この物質を１：１  ＴＨＦ−水(１００mL)に懸濁し、ＮａＨＣＯ３(１.６６ｇ、１９.７０mmol)を添加した。混合物を５℃に冷却し、クロロギ酸メチル(ＴＨＦ中１.０Ｍ、４.３３mL、４.３３mmol)を滴下した。５０分間後、さらにクロロギ酸メチル(ＴＨＦ中１.０Ｍ、４.３３mL、４.３３mmol)を添加し、反応物を４５分間、０℃に維持した。反応を水(３００mL)でクエンチし、得られた層を分離した。水相をＥｔＯＡｃ(２×２００mL)で抽出し、合わせた有機層を塩水(２×４００mL)で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮した。得られた残留物を１：４  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン(１０mL)で摩砕し、エーテルで洗浄して、９５８mgの１−(４−(４−ブロモ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)プロパン−２−イルカルバミン酸(Ｓ)−メチルを得た：LCMS (m/z) 411.0 (MH+), tR = 0.65分。
【０１５２】
中間体１−(４−(４−ブロモ−２−(１−メチルシクロプロピル)−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)プロパン−２−イルカルバミン酸(Ｓ)−メチル(Ｉ−３ａ)の製造：
【化４１】
2013503139.tif 000044
工程１. ２−(１−メチルシクロプロピル)−１Ｈ−イミダゾールの製造：
クロロクロム酸ピリジニウム(ＰＣＣ、２８.９５ｇ、１３４.０mmol)を(１−メチルシクロプロピル)メタノール(９.６２ｇ、１１２.０mmol)のＴＨＦ(９０mL)溶液に添加した。濃い、黒色反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応物をセライトを通して濾過し、フィルターパッドをＴＨＦ(１５mL)で洗浄した。メタノール、グリオキサールおよび水酸化アンモニウムを濾液に連続的に添加し、反応物を室温で一夜撹拌した。反応混合物を固体を含む水層しか残らなくなるまで濃縮した。固体を濾過し、水(１０mL)で洗浄した。黄褐色固体を高真空下空気乾燥させて、生成物を明褐色固体として得た(３.７４ｇ)。濾液をＥｔＯＡｃ(３×５００mL)で抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮して、さらに生成物を褐色固体(２.９２ｇ)として得て、それをさらに精製せずに使用した：LCMS (m/z) 123.0 (MH+), tR = 0.26分。
【０１５３】
工程２. ４,５−ジブロモ−２−(１−メチルシクロプロピル)−１Ｈ−イミダゾールの製造：
２−(１−メチルシクロプロピル)−１Ｈ−イミダゾール(６.６６ｇ、５４.５mmol)および炭酸カリウム(１８.８３ｇ、１３６.０mmol)のＴＨＦ(１００mL)中の混合物に、室温でＮＢＳ(１９.４０ｇ、１０９mmol)を少しずつ添加した。反応混合物が温かくなったため、添加中ドライアイス−アセトン浴を使用して反応物を冷却した。得られた混合物を室温に温め、３.５時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、５０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液(２×)、水、塩水で連続的に洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮して、明黄褐色固体を得た。粗物質をＥｔＯＡｃに溶解し、シリカゲルのパッドを通して濾過することにより精製した。酢酸エチルフラクションを濃縮し、Ｅｔ２Ｏで摩砕してさらに精製して、４,５−ジブロモ−２−(１−メチルシクロプロピル)−１Ｈ−イミダゾールを白色固体として得た(１０.４４ｇ)：LCMS (m/z) 279.0 (MH+), tR = 0.56分。
【０１５４】
工程３. ４,５−ジブロモ−２−(１−メチルシクロプロピル)−１−((２−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−１Ｈ−イミダゾールの製造：
２５０mL  丸底フラスコをＮ２でパージし、ＮａＨ(９５％、０.３３ｇ、１３.１mmol)を仕込んだ。ＴＨＦ(１５mL)を添加し、混合物を０℃に冷却した。５分間後、４,５−ジブロモ−２−(１−メチルシクロプロピル)−１Ｈ−イミダゾール(３.０ｇ、１０.７mmol)のＴＨＦ(２０mL)を５分間かけて、添加漏斗から滴下した。明黄褐色溶液を０℃で２５分間撹拌し、SEMCl(２.１mL、１１.８mmol)を２分間かけて滴下した。５分間後、氷浴を外し、反応物を室温で撹拌した。２時間撹拌後、ＬＣＭＳは９０％変換を示した。さらに０.３mLのSEMCl(０.３mL、１.７mmol)を添加した。ＬＣＭＳは反応が進行しなかったことを示した；さらにＮａＨ(９５％、５１mg、２.０mmol)を添加し、ガス発生を伴った。１５分間後、ＬＣＭＳは完全な反応を示した。反応を水(１mL)でクエンチした。ヘプタン(２５０mL)を添加し、有機層を水(２００mL)で洗浄した。水層をヘプタン(１００mL)で抽出し、合わせた有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮して、４.４６ｇの粗物質を得た。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２；０−２５％ＥｔＯＡｃのヘプタン溶液)で精製して、生成物(３.４５ｇ)を明黄色油状物として得た：LCMS (m/z) 409.0 (MH+), tR = 1.27分。
【０１５５】
工程４. ４−(４−ブロモ−２−(１−メチルシクロプロピル)−１−((２−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)−２−クロロピリミジンの製造：
４,５−ジブロモ−２−(１−メチルシクロプロピル)−１−((２−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−１Ｈ−イミダゾール(３.４５ｇ、６.７mmol)のＴＨＦ(５０mL)溶液に、−７８℃で、窒素下、ｎ−ＢｕＬｉ(ペンタン中２.０Ｍ、４.５mL、９.０mmol)を５分間かけて滴下した。１０分間後、ＬＣＭＳは完全なリチオ化を示した。２−クロロピリミジン(１.０７ｇ、９.３mmol)のＴＨＦ(２０mL)溶液を、手早く添加漏斗から１分間かけて添加した。反応物を−７８℃で１時間撹拌し、ＬＣＭＳは完全な反応を示した。反応を、−４０℃〜−３５℃に温度を維持しながら、添加漏斗から１：１  水−ＴＨＦ溶液(５０mL)をゆっくり添加してクエンチした。撹拌１５分間後、ＤＤＱ(２.３１ｇ、１０.２mmol)のＴＨＦ(１００mL)溶液をゆっくり添加し、混合物を１５分間、氷水で冷却しながら撹拌した。２.０Ｎ  ＮａＯＨ水溶液(５０mL)、１：１  水−ＴＨＦ溶液(５０mL)を添加した。得られた混合物をＥｔＯＡｃと分配し、層を分離した。有機層を水(２×)、塩水(２×)で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮して、褐色油状物(５.２ｇ)を得た。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、０−１００％のＥｔＯＡｃのヘプタン溶液)で精製して、４−(４−ブロモ−２−(１−メチルシクロプロピル)−１−((２−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)−２−クロロピリミジンを得た(２.５５ｇ、ＬＣＭＳで〜８０％純度)：LCMS (m/z) 443.0 (MH+), tR = 1.18分。
【０１５６】
工程５. １−(４−(４−ブロモ−２−(１−メチルシクロプロピル)−１−((２−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)プロパン−２−イルカルバミン酸(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチルの製造：
４−(４−ブロモ−２−(１−メチルシクロプロピル)−１−((２−(トリメチルシリル)−エトキシ)メチル)−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)−２−クロロピリミジン(２.５５ｇ、５.７５mmol)、１−アミノプロパン−２−イルカルバミン酸(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル(１.９５ｇ、１１.２mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(３.３mL、１８.６mmol)の乾燥ＡＣＮ(１０mL)中の混合物を８０℃で１８時間、室温で２日間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水(２×)、塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮して、黄色油状物(４.６８ｇ)。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、０−６０％ＥｔＯＡｃのヘプタン溶液)で精製して、１−(４−(４−ブロモ−２−(１−メチルシクロプロピル)−１−((２−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)プロパン−２−イルカルバミン酸(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル(２.４６ｇ、５.５mmol)を白色泡状物として得た：LCMS (m/z) 581.1 (MH+), tR = 1.00分。
【０１５７】
工程６. (Ｓ)−Ｎ１−(４−(４−ブロモ−２−(１−メチルシクロプロピル)−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)ピリミジン−２−イル)プロパン−１,２−ジアミンの製造：
１−(４−(４−ブロモ−２−(１−メチルシクロプロピル)−１−((２−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)プロパン−２−イルカルバミン酸(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル(２.４６ｇ、４.２３mmol)の濃ＨＣｌ(１.３mL)およびＭｅＯＨ(２０mL)中の混合物を室温で一夜撹拌した。ＬＣＭＳでは３０％の変換しか示されなかった；反応物を６０℃で４時間加熱し、一夜、室温で撹拌した。ＬＣＭＳは完全な変換を示し、反応混合物を濃縮して、黄色固体を得て、粗(Ｓ)−Ｎ１−(４−(４−ブロモ−２−(１−メチルシクロプロピル)−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)ピリミジン−２−イル)プロパン−１,２−ジアミン(２.０２ｇ)をＨＣｌ塩として得て、それを次工程に精製せずに使用した：LCMS (m/z) 351.1 (MH+), tR = 0.45分。
【０１５８】
工程７. １−(４−(４−ブロモ−２−(１−メチルシクロプロピル)−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)プロパン−２−イルカルバミン酸(Ｓ)−メチル(Ｉ−３ａ)の製造：
(Ｓ)−Ｎ１−(４−(４−ブロモ−２−(１−メチルシクロプロピル)−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)ピリミジン−２−イル)プロパン−１,２−ジアミン(２.０２ｇ、５.８mmol)のＴＨＦ−水(１：１、６０mL)溶液を０℃に冷却し、固体ＮａＨＣＯ３(２.５ｇ、３０mmol)を添加し、あわ立ちを伴った。５分間後クロロギ酸メチルのＴＨＦ溶液(０.３５mL、０.４４ｇ、４.６０mmol、新たに調製した１.０Ｍ溶液)を混合物に滴下した。２０分間後、ＬＣＭＳはでは〜７０％の変換しか示されなかった。さらにクロロギ酸メチル溶液(ＴＨＦ中０.３Ｍ、５mL、１.５mmol)を５分間かけて添加した。反応物を一夜維持し、冷却浴を無くなるに任せた。ＬＣＭＳは〜９０％の変換を示し、さらにクロロギ酸メチル溶液(ＴＨＦ中０.３Ｍ、５mL、１.５mmol)を０℃で５分間かけて添加した。室温で１時間撹拌後、ＬＣＭＳは完全な反応を示した。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮して、１−(４−(４−ブロモ−２−(１−メチルシクロプロピル)−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)プロパン−２−イルカルバミン酸(Ｓ)−メチルを黄色固体として得た(１.６５ｇ)：LCMS (m/z) 409.1 (MH+), tR = 0.62分。
【０１５９】
中間体３−(４−(４−ブロモ−２−(１−メチルシクロプロピル)−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)プロパンニトリル(Ｉ−３ｂ)の製造：
【化４２】
2013503139.tif 000045
工程１. ３−(４−(４−ブロモ−２−(１−メチルシクロプロピル)−１−((２−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)プロパンニトリルの製造：
固体Ｎａ２ＣＯ３(１.１１ｇ、１０.５mmol)を４−(４−ブロモ−２−(１−メチルシクロプロピル)−１−((２−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)−２−クロロピリミジン(Ｉ−３ａ、工程４、２.３３ｇ、５.２mmol)、ＤＩＥＡ(１.８mL、１０.５mmol)および３−アミノプロピオニトリル(１.２mL、１５.７mmol)のＮＭＰ(３mL)溶液に添加し、得られた反応混合物を９０℃に加熱した。５時間後、ＬＣＭＳは完全な反応を示し、反応物を室温に冷却した。ＥｔＯＡｃ(７５mL)を添加し、有機相を水(１００mL)、希ＮａＨＣＯ３水溶液(１００mL)、塩水(１５０mL)で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、０−５０％ＥｔＯＡｃのヘプタン溶液)で精製して、３−(４−(４−ブロモ−２−(１−メチルシクロプロピル)−１−((２−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)プロパンニトリル(２.４７ｇ、５.２mmol、９９％収率)を泡状灰白色固体として得た：LCMS (m/z) 477.1 (MH+), tR = 0.98分。
【０１６０】
工程２. ３−(４−(４−ブロモ−２−(１−メチルシクロプロピル)−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)プロパンニトリル(Ｉ−３ｂ)の製造：
３−(４−(４−ブロモ−２−(１−メチルシクロプロピル)−１−((２−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)プロパンニトリル(２.４６ｇ、５.２mmol)を含む２００mL  丸底フラスコに、２−プロパノール(１０mL)およびＰＰＴＳ(１.９４ｇ、７.７mmol)を添加した。反応物を油浴中、９０℃で３時間加熱し、ＬＣＭＳは９０％変換を示した。ピリジン(１００μL)を添加し、反応物を９０℃でさらに５時間維持した。反応物を室温に冷却し、黄色ガム状物を得た。水(１００mL)を添加し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ７に調節し、ＥｔＯＡｃ(２×１００mL)で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ、飽和ＮａＨＣＯ３(１×１００mL)、塩水(１×１００mL)で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮して、粘性黄色固体を得た。残留物をＥｔＯＡｃ−Ｅｔ２Ｏ(１mL、１０mL)で摩砕して、３−(４−(４−ブロモ−２−(１−メチルシクロプロピル)−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)プロパンニトリル(１.５０ｇ、４.１０mmol、ＬＣＭＳで９５％純度)を灰白色固体として得た：LCMS(m/z) 347.0 (MH+), tR = 0.59分;1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.31 (d, J = 6.3 Hz, 1 H), 7.54 (d, J = 6.3 Hz, 1 H), 3.88 (t, J = 6.3 Hz, 2 H), 2.75 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 1.47 (s, 3 H), 1.22 (m, 2 H), 0.84 (m, 2 H)。
【０１６１】
中間体１−(４−(４−ブロモ−２−シクロブチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)プロパン−２−イルカルバミン酸(Ｓ)−メチル(Ｉ−４ａ)の製造：
【化４３】
2013503139.tif 000046
工程１. ２−シクロブチル−１Ｈ−イミダゾールの製造：
クロロクロム酸ピリジニウム(ＰＣＣ、２８.３ｇ、１３１.０mmol)をシクロブタンメタノール(１０.３mL、１０９.０mmol)のＴＨＦ(９０mL)溶液に添加した。濃い、黒色反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応物をセライトを通して濾過し、フィルターパッドをＴＨＦ(１５mL)で洗浄した。ＭｅＯＨ、グリオキサールおよび水酸化アンモニウムを濾液に連続的に添加し、反応物を室温で一夜撹拌した。反応混合物を固体を含む水層しか残らなくなるまで濃縮した。固体を濾過し、水(１０mL)で洗浄した。黄褐色固体を高真空下空気乾燥させて、生成物を明褐色固体として得た(７.１５ｇ)。濾液をＥｔＯＡｃ(３×５００mL)で抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮して、さらに生成物を褐色固体(２.８５ｇ)として得て、それをさらに精製せずに使用した：LCMS(m/z) 123.0 (MH+), tR = 0.28分。
【０１６２】
工程２. ４,５−ジブロモ−２−シクロブチル−１Ｈ−イミダゾールの製造：
２−シクロブチル−１Ｈ−イミダゾール(１０.０ｇ、８２.０mmol)およびＫ２ＣＯ３(２８.３２ｇ、２０５.０mmol)のＴＨＦ(１５０mL)中の混合物に、室温で、ＮＢＳ(２９.１４ｇ、１６４mmol)を少しずつ添加した。反応混合物が温かくなったため、添加中、ドライアイス／アセトン浴を使用して反応物を冷却した。得られた混合物を室温に温め、３.５時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、５０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液(２×)、水、塩水で連続的に洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮して、暗褐色固体を得た。フラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃのヘプタン溶液)で精製して、４,５−ジブロモ−２−シクロブチル−１Ｈ−イミダゾールを白色固体として得た(１.７６ｇ、〜４０％純度)：LCMS(m/z) 278.8 (MH+), tR = 0.56分。
【０１６３】
工程３. ４,５−ジブロモ−２−シクロブチル−１−((２−(トリメチルシリル)
エトキシ)メチル)−１Ｈ−イミダゾールの製造：
２５０mL  丸底フラスコを窒素でパージし、ＮａＨ(９５％、０.２ｇ、８.３mmol)を仕込んだ。ＴＨＦ(１０mL)を添加し、混合物を０℃に冷却した。５分間後、４,５−ジブロモ−２−シクロブチル−１Ｈ−イミダゾール(１.７６ｇ、６.２９mmol、〜４０％純度)のＴＨＦ(２０mL)溶液を５分間かけて、添加漏斗から滴下した。反応物を０℃で３５分間撹拌し、SEMCl(１.８mL、１０.２mmol)を２分間かけて滴下した。５分間後、氷浴を外し、反応物を室温で４時間撹拌した。ＬＣＭＳは完全な反応を示した。反応を水(１.５mL)で注意深くクエンチした。ヘプタン(２５０mL)を添加し、有機層を水(２００mL)で洗浄した。水層をヘプタン(１００mL)で抽出し、合わせた有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮して、２.１４ｇの粗物質。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２；ＥｔＯＡｃのヘプタン溶液)で精製して、４,５−ジブロモ−２−シクロブチル−１−((２−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−１Ｈ−イミダゾール(０.４３ｇ)を黄色油状物として得た：LCMS(m/z) 408.9 (MH+), tR = 1.25分。
【０１６４】
工程４. ４−(４−ブロモ−２−シクロブチル−１−((２−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)−２−クロロピリミジンの製造：
４,５−ジブロモ−２−シクロブチル−１−((２−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−１Ｈ−イミダゾール(０.４３ｇ、１.０mmol)のＴＨＦ(５mL)溶液に、−７８℃で窒素下、ｎ−ＢｕＬｉ(ペンタン中２.０Ｍ、０.６８mL、１.３６mmol)を５分間かけて滴下した。４０分間後、２−クロロピリミジン(０.１７ｇ、１.４７mmol)のＴＨＦ(５mL)溶液を１分間かけて滴下した。反応物を−７８℃で１時間撹拌し、ＬＣＭＳは完全な反応を示した。反応を、−４０℃〜−３５℃に温度を維持しながら、添加漏斗から１：１  水−ＴＨＦ溶液(５０mL)をゆっくり添加してクエンチした。撹拌１５分間後、ＤＤＱ(０.３６ｇ、１.６１mmol)のＴＨＦ(２０mL)溶液をゆっくり添加し、混合物を１５分間、氷水で冷却しながら撹拌した。２.０Ｎ  ＮａＯＨ水溶液(１２mL)、１：１  水−ＴＨＦ溶液(１２mL)を添加した。得られた混合物をＥｔＯＡｃと分配し、層を分離した。有機層を水(２×)、塩水(２×)で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮して、褐色油状物(０.４５ｇ)を４−(４−ブロモ−２−シクロブチル−１−((２−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)−２−クロロピリミジンとして得て、それをさらに精製せずに次に使用した：LCMS(m/z) 443.1 (MH+), tR = 1.27分。
【０１６５】
工程５. １−(４−(４−ブロモ−２−シクロブチル−１−((２−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)プロパン−２−イルカルバミン酸(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチルの製造：
４−(４−ブロモ−２−シクロブチル−１−((２−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)−２−クロロピリミジン(０.４５ｇ、１.０１mmol)、１−アミノプロパン−２−イルカルバミン酸(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル(０.４１ｇ、２.３５mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(０.５５mL、３.１５mmol)の乾燥ＡＣＮ(５mL)中の混合物を８０℃で３６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水(２×)、塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮して、黄色油状物(４.６８ｇ)。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、０−６０％ＥｔＯＡｃのヘプタン溶液)で精製して、１−(４−(４−ブロモ−２−シクロブチル−１−((２−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)プロパン−２−イルカルバミン酸(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル(０.２７ｇ、５.５mmol)を白色泡状物として得た：LCMS(m/z) 581.2 (MH+), tR = 1.10分。
【０１６６】
工程６. (Ｓ)−Ｎ１−(４−(４−ブロモ−２−シクロブチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)ピリミジン−２−イル)プロパン−１,２−ジアミンの製造：
(１−(４−(４−ブロモ−２−シクロブチル−１−((２−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)プロパン−２−イルカルバミン酸(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル(０.２７ｇ、０.４７mmol)の濃ＨＣｌ(０.１４mL)およびＭｅＯＨ(４mL)中の混合物を８０℃で５時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、黄色固体まで濃縮して、粗(Ｓ)−Ｎ１−(４−(４−ブロモ−２−シクロブチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)ピリミジン−２−イル)プロパン−１,２−ジアミン(０.２５ｇ)をＨＣｌ塩として得て、それを次工程に精製せずに使用した：LCMS(m/z) 351.0 (MH+), tR = 0.45分。
【０１６７】
工程７. １−(４−(４−ブロモ−２−シクロブチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)プロパン−２−イルカルバミン酸(Ｓ)−メチル(Ｉ−４ａ)の製造：
(Ｓ)−Ｎ１−(４−(４−ブロモ−２−シクロブチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)ピリミジン−２−イル)プロパン−１,２−ジアミン(０.２５ｇ、０.７２mmol)のＴＨＦ−水(１：１、８mL)溶液を０℃に冷却し、固体ＮａＨＣＯ３(０.１０ｇ、１.２mmol)を添加し、あわ立ちを伴った。５分間後、クロロギ酸メチルのＴＨＦ溶液(ＴＨＦ中０.１Ｍ、４.３mL、０.４３mmol)を混合物に滴下し、反応物を一夜維持し、冷却浴を無くなるに任せた。ＬＣＭＳは不完全な反応を示し、クロロギ酸メチル溶液およびＮａＨＣＯ３を添加した。ＬＣＭＳで反応が完全であると見なされた後、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮して、１−(４−(４−ブロモ−２−シクロブチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)プロパン−２−イルカルバミン酸(Ｓ)−メチルを黄色固体として得た(０.１９ｇ)：LCMS(m/z) 409.0 (MH+), tR = 0.63分。
【０１６８】
中間体１−(２−(４−ブロモ−２−(４−(トリフルオロメチル)フェニル)−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)ピリミジン−４−イルアミノ)プロパン−２−イルカルバミン酸(Ｓ)−メチル(Ｉ−５ａ)の製造：
【化４４】
2013503139.tif 000047
工程１. ２,４,５−トリブロモ−１−((２−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−１Ｈ−イミダゾールの製造：
乾燥させた５００mL  丸底フラスコに２,４,５−トリブロモイミダゾール(２０.０ｇ、６５.６mmol)および無水ＤＭＦ(１００mL)を仕込み、得られた溶液を０℃に冷却した。この冷溶液にＮａＨ(鉱油中６０％、２.８０ｇ、７０.０mmol)を少しずつ、ガス発生を制御し、内部温度を１０℃以下に維持しながら添加した。添加後、冷却浴を外し、得られた混合物を環境温度で３０分間撹拌した。反応混合物を０℃に再冷し、SEMCl(１２.２mL、６９.５mmol)を３０分間かけてシリンジポンプを介して反応物に添加した。反応物を０℃でさらに３０分間および室温でさらに３０分間撹拌した。ＬＣＭＳで反応が完了したと見なされ、混合物をＥｔＯＡｃ(１５０mL)および水(３００mL)に分配し、層を分離した。有機相を希ＮａＣｌ水溶液(５％ｗ／ｗ)で２回と塩水(１００mL)で連続的に洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮し、明黄色固体を得た。粗物質を熱石油エーテル(３０mL)から再結晶し、固体を母液から０℃で回収した。生成物を冷石油エーテル(３０mL)で洗浄し、真空下で乾燥させて、２,４,５−トリブロモ−１−((２−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−１Ｈ−イミダゾール(２６.３ｇ、９２％収率)を得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.31 (s, 2 H), 3.59 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 0.92 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), -0.01 (s, 9 H)。
【０１６９】
工程２. ４,５−ジブロモ−２−(４−(トリフルオロメチル)フェニル)−１−((２−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−１Ｈ−イミダゾールの製造：
２００mL丸底フラスコに、２,４,５−トリブロモ−１−((２−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−１Ｈ−イミダゾール(１０.２ｇ、２３.４５mmol)、４−(トリフルオロメチル)−フェニルボロン酸(５.４３ｇ、２８.６mmol)および２.０Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液(２０mL、４０mmol)のＤＭＥ(７０mL)溶液を仕込み、無色溶液を得た。溶液をＡｒ(３×)で通気撹拌し、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(４００mg、０.６４６mmol)を添加し、混合物を再びＡｒ(３×)で通気撹拌した。反応物を９５℃に温め、１６時間維持した。一定量のＬＣＭＳ分析は７０％変換を示した。さらに４−(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸(２ｇ、１０.５mmol)を添加し、反応混合物をＡｒ(３×)で通気撹拌した。反応物をＡｒ下９５℃でさらに２４時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析はほぼ完全な変換を示した。反応物を室温に冷却し、反応混合物を静置により分配した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ(２×２０mL)で抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、０−５０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液)で精製して、９.８７ｇの４,５−ジブロモ−２−(４−(トリフルオロメチル)フェニル)−１−((２−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−１Ｈ−イミダゾールを得た：LCMS(m/z) 498.9 (MH+), tR = 1.33分;NMR δ 7.98 (d, J = 9.0 Hz, 2 H), 7.72 (d, J = 9.0 Hz, 2 H), 5.32 (s, 2 H), 3.74 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 0.99 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 0.03 (s, 9 H)。
【０１７０】
工程３. ４−(４−ブロモ−２−(４−(トリフルオロメチル)フェニル)−１−((２−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)−２−クロロピリミジンの製造：
４,５−ジブロモ−２−(４−(トリフルオロメチル)フェニル)−１−((２−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−１Ｈ−イミダゾール(１.０ｇ、２.０mmol)の乾燥ＴＨＦ(１０mL)溶液をアルゴン下−７８℃に冷却した。ｎ−ＢｕＬｉ(１.０mL、ヘキサン中２.５Ｍ、２.５mmol)を滴下し、反応物を−７０℃以下でさらに４５分間維持した。２−クロロピリミジン(０.２９ｇ、２.５mmol)の乾燥ＴＨＦ(２mL)溶液を−７８℃で滴下した。添加後、反応物を−４０℃に２５分間かけて温め、−４０℃で２０分間維持した。反応物を−５℃に塩水−氷浴で温め、水(３０mL)でクエンチし、室温で３０分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃおよび水に分配した。有機相を分離し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮した。得られた残留物をさらにフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、０−２０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液)で精製して、１.１ｇ(２.０５mmol、８２％)の６−(４−ブロモ−２−(４−(トリフルオロメチル)フェニル)−１−((２−(トリメチルシリル)エトキシ)−メチル)−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)−２−クロロ−１,６−ジヒドロピリミジンを得た。６−(４−ブロモ−２−(４−(トリフルオロメチル)フェニル)−１−((２−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)−２−クロロ−１,６−ジヒドロピリミジン(４１０mg、０.８mmol)のＥｔＯＡｃ(２０mL)溶液をＭｎＯ２(９２０mg、１０.６mmol)で処理し、得られた反応混合物を還流まで加熱し、１８時間維持した。反応物を室温に冷却し、セライトを通して濾過した。フィルターケーキをＥｔＯＡｃ(２×２０mL)で洗浄し、合わせた濾液を濃縮して、４００mg(０.７５mmol、９８％)の４−(４−ブロモ−２−(４−(トリフルオロメチル)フェニル)−１−((２−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)−２−クロロピリミジンを得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.71 (d, J = 5.4 Hz, 1 H), 8.02 (d, J = 5.4 Hz, 1 H), 7.96 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 7.77 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 5.77 (s, 2 H), 3.49 (t, J = 7.5 Hz, 2 H), 0.83 (t, J = 7.5 Hz, 2 H), 0.01(s, 9 H)。
【０１７１】
工程３. １−(２−(４−ブロモ−２−(４−(トリフルオロメチル)フェニル)−１−((２−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)ピリミジン−４−イルアミノ)プロパン−２−イルカルバミン酸(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチルの製造：
４−(４−ブロモ−２−(４−トリフルオロメチル)フェニル)−１−((２−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)−２−クロロピリミジン(４.１ｇ、７.７mmol)の乾燥ＮＭＰ(１０mL)溶液を１−アミノプロパン−２−イルカルバミン酸(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル(１.９ｇ、１１.０mmol)、Ｎａ２ＣＯ３(０.８２ｇ、７.７mmol)で処理した。得られた混合物を８０℃で４時間加熱し、そこで反応はＬＣＭＳにより完了したと見なされ、室温に冷却した。水を添加し、得られた懸濁液を遠心により圧縮した。濾液を傾捨し、残った固体を水で洗浄し、真空下で乾燥させて、４.６ｇ(６.９mmol、９０％)を１−(２−(４−ブロモ−２−(４−(トリフルオロメチル)フェニル)−１−((２−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)ピリミジン−４−イルアミノ)プロパン−２−イルカルバミン酸(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチルとして得て、それをさらに精製せずに次に使用した：LCMS(m/z) 671.1 (MH+), tR = 1.21分。
【０１７２】
工程４. (Ｓ)−Ｎ１−(４−(４−ブロモ−２−シクロブチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)ピリミジン−２−イル)プロパン−１,２−ジアミンの製造：
１−(２−(４−ブロモ−２−(４−(トリフルオロメチル)フェニル)−１−((２−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)ピリミジン−４−イルアミノ)プロパン−２−イルカルバミン酸(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル(０.１４ｇ、０.２１mmol)の濃ＨＣｌ(０.２４mL)およびＭｅＯＨ(５mL)中の混合物を８０℃で３時間加熱し、室温で一夜撹拌した。反応混合物を黄色固体まで濃縮して、粗(Ｓ)−Ｎ１−(２−(４−ブロモ−２−(４−(トリフルオロメチル)フェニル)−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)ピリミジン−４−イル)プロパン−１,２−ジアミン(０.１２ｇ)をＨＣｌ塩として得て、それを次工程にさらに精製せずに使用する：LCMS(m/z) 441.0 (MH+), tR = 0.68分。
【０１７３】
工程５. １−(２−(４−ブロモ−２−(４−(トリフルオロメチル)フェニル)−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)ピリミジン−４−イルアミノ)プロパン−２−イルカルバミン酸(Ｓ)−メチル(Ｉ−５ａ)の製造：
(Ｓ)−Ｎ１−(４−(４−ブロモ−２−(４−(トリフルオロメチル)フェニル)−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)ピリミジン−２−イル)プロパン−１,２−ジアミン(０.１２ｇ、０.２７mmol)のＴＨＦ(６mL)および水(４mL)溶液を０℃に冷却し、ＮａＨＣＯ３(０.１２ｇ、１.４mmol)を添加した。５分間後、クロロギ酸メチル溶液(ＴＨＦ中０.１２Ｍ、２mL、２.４mmol)を反応混合物に滴下した。２時間かけて、反応物を室温に温め、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮して、１−(２−(４−ブロモ−２−(４−(トリフルオロメチル)フェニル)−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)ピリミジン−４−イルアミノ)プロパン−２−イルカルバミン酸(Ｓ)−メチルを黄色固体として得た(０.１０ｇ)：LCMS(m/z) 499.1 (MH+), tR = 0.89分。
【０１７４】
中間体１−(２−(４−ブロモ−２−(２,４−ジフルオロフェニル)−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)ピリミジン−４−イルアミノ)プロパン−２−イルカルバミン酸(Ｓ)−メチル(Ｉ−６ａ)の製造：
【化４５】
2013503139.tif 000048
１−(２−(４−ブロモ−２−(２,４−ジフルオロフェニル)−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)ピリミジン−４−イルアミノ)プロパン−２−イルカルバミン酸(Ｓ)−メチルを上に記載した方法に準じて製造した：
LCMS(m/z) 467.1 (MH+), tR = 0.65分。
【０１７５】
実施例１
１−(４−(４−(５−クロロ−２−フルオロ−３−(メチルスルホンアミド)フェニル)−２−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)プロパン−２−イルカルバミン酸(Ｓ)−メチル、塩化水素塩(１Ａ)の製造：
【化４６】
2013503139.tif 000049
１−(４−(４−ブロモ−２−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)プロパン−２−イルカルバミン酸(Ｓ)−メチル(Ｉ−１ｂ、０.５９ｇ、１.５mmol)のＤＭＥ(１５mL)溶液に、５−クロロ−２−フルオロ−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)アニリン(ＳＭ−５、(〜１２mL、ジオキサン中０.２５Ｍ溶液；３.０mmol)溶液およびＮａ２ＣＯ３水溶液(６mL、２.０Ｍ、１２.０mL)を添加した。得られた混合物を窒素で通気撹拌し、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(８７mg、０.０７５mmol)を添加した。反応混合物を密閉し、１２０℃で約２０分間マイクロ波照射に付した。反応物を室温に冷却し、を静置により分配した。層を分離し、有機部分を濃縮し、ＥｔＯＡｃに溶解した(１５０mL)、水(５０mL)で洗浄し、０.０１Ｍ  ＨＣｌ水溶液(２×１００mL)および０.０２Ｍ  ＨＣｌ水溶液(２×１００mL)で抽出した。合わせた酸性水層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した(２×２２５mL)。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮して、１−(４−(４−(３−アミノ−５−クロロ−２−フルオロフェニル)−２−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)プロパン−２−イルカルバミン酸(Ｓ)−メチル(５３０mg)を得て、それをさらに精製せずに次に使用した。LCMS(m/z) 460.2 (MH+), tR = 0.57分。
【０１７６】
冷却した１−(４−(４−(３−アミノ−５−クロロ−２−フルオロフェニル)−２−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)プロパン−２−イルカルバミン酸(Ｓ)−メチル(５３０mg、１.２mmol)の乾燥ピリジン(１.２mL)溶液に、０〜５℃で、メタンスルホニルクロライド(７１μL、０.９２mmol)をゆっくり添加した。２.５時間後、反応物を３０分間かけて室温に温め、反応物をＥｔＯＡｃ(１００mL)および水(７５mL)に分配した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ(２０mL)で逆抽出した。合わせた有機層を０.０５Ｍ  ＮａＯＨ(２×７５mL)で抽出し、合わせた塩基性水性抽出物を０.１Ｍ  ＨＣｌ水溶液で中和し、ＥｔＯＡｃ(２×１２５mL)で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮して、褐色残留物を得て、それを逆相ＨＰＬＣで抽出した。合わせた生成物フラクションを真空で濃縮した。残った酸性水溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和し、ＥｔＯＡｃ(２×１００mL)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮した。得られた固体をＡＣＮおよび水の溶液に溶解し、１当量の１.０Ｎ  ＨＣｌ水溶液で処理した。凍結乾燥により、１−(４−(４−(５−クロロ−２−フルオロ−３−(メチルスルホンアミド)−フェニル)−２−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)プロパン−２−イルカルバミン酸(Ｓ)−メチルをＨＣｌ塩(１Ａ)として得た：LCMS(m/z):538.1 (MH+), tR = 0.63分;1H NMR (400 MHz, CD3CO2D) δ ppm 8.27 (d, J = 6.3 Hz, 1 H), 7.78 (d, J = 5.1, 1 H), 7.51 (d, J = 2.4, 1 H), 6.81 (d, J = 5.9, 1 H), 4.06 (d, J = 4.7 Hz, 1 H), 3.74 - 3.87 (m, 1 H), 3.71 (s, 3 H), 3.2 - 3.28 (m, 1 H), 3.17 (s, 3 H), 2.60 (br. s., 1 H), 1.50 (br s, 2 H), 1.34 (d, J = 7.0 Hz, 2 H), 1.21 (d, J = 6.7 Hz, 3 H)。
【０１７７】
下の化合物を、実施例１Ａについて上に記載した方法に準じる方法を使用し、適当な出発物質を使用して製造し、遊離塩基または塩形態(一般に、トリフルオロ酢酸塩または塩化水素塩)のいずれかとして単離した。
【０１７８】
１−(４−(２−シクロプロピル−４−(２−フルオロ−５−メチル−３−(メチルスルホンアミド)フェニル)−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)プロパン−２−イルカルバミン酸(Ｓ)−メチル(１Ｂ)：
【化４７】
2013503139.tif 000050
1H NMR (300 MHz, CD3CO2D) δ 1.01 - 1.51 (m, 7 H) 2.39 (s, 3 H) 2.52 (m, 1 H) 3.09 (s, 3 H) 3.17 (dd, J = 12. 9, 9.4 Hz, 1 H) 3.71 (s, 3 H) 3.80 (d, J= 9.7 Hz, 1 H) 3.98 - 4.22 (m, 1 H) 6.63 (d, J=5.6 Hz, 1 H) 7.30 (d, J = 4.4 Hz, 1 H) 7.53 (d, J = 6.2 Hz, 1 H) 8.17 (d, J = 6.5 Hz, 1 H). LCMS(m/z)(M+H) = 518.2, 保持時間(tR) = 0.59分。
【０１７９】
１−(４−(２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−(３−クロロ−５−(メチルスルホンアミド)フェニル)−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)プロパン−２−イルカルバミン酸(Ｓ)−メチル(１Ｃ)：
【化４８】
2013503139.tif 000051
LCMS(m/z)(M+H) = 536.2, 保持時間(tR) = 0.50分。
【０１８０】
１−(４−(２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−(３−クロロ−５−(トリフルオロエチルスルホンアミド)フェニル)−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)プロパン−２−イルカルバミン酸(Ｓ)−メチル(１Ｄ)：
【化４９】
2013503139.tif 000052
LCMS(m/z)(M+H) = 590.3, 保持時間(tR) = 0.87分。
【０１８１】
１−(４−(２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−(３−クロロ−５−(プロピルスルホンアミド)フェニル)−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)プロパン−２−イルカルバミン酸(Ｓ)−メチル(１Ｅ)：
【化５０】
2013503139.tif 000053
LCMS(m/z)(M+H) = 564.1, 保持時間(tR) = 0.72分。
【０１８２】
１−(４−(２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−(３−クロロ−５−(シクロプロパンスルホンアミド)フェニル)−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)プロパン−２−イルカルバミン酸(Ｓ)−メチル(１Ｆ)：
【化５１】
2013503139.tif 000054
LCMS(m/z)(M+H) = 562.1, 保持時間(tR) = 0.69分。
【０１８３】
１−(４−(２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−(３−クロロ−５−(２−メチルプロピルスルホンアミド)フェニル)−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)プロパン−２−イルカルバミン酸(Ｓ)−メチル(１Ｇ)：
【化５２】
2013503139.tif 000055
LCMS(m/z)(M+H) = 578.1, 保持時間(tR) = 0.76分。
【０１８４】
(２Ｓ)−１−(４−(２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−(３−クロロ−５−(１−メチルプロピルスルホンアミド)フェニル)−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)プロパン−２−イルカルバミン酸メチル(１Ｈ)：
【化５３】
2013503139.tif 000056
LCMS(m/z)(M+H) = 578.2, 保持時間(tR) = 0.75分。
【０１８５】
１−(４−(２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−(３−クロロ−５−(エチルスルホンアミド)フェニル)−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)プロパン−２−イルカルバミン酸(Ｓ)−メチル(１Ｉ)：
【化５４】
2013503139.tif 000057
LCMS(m/z)(M+H) = 550.1, 保持時間(tR) = 0.67分。
【０１８６】
１−(４−(２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−(３−クロロ−５−(１−メチルエチルスルホンアミド)フェニル)−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)プロパン−２−イルカルバミン酸(Ｓ)−メチル(１Ｊ)：
【化５５】
2013503139.tif 000058
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 0.97 - 1.19 (m, 3 H) 1.21 - 1.38 (m, 6 H) 1.47 (br s, 9 H) 2.92 - 3.21 (m, 2 H) 3.60 (br s, 3 H) 3.75 - 4.13 (m, 2 H) 6.39 - 6.77 (m, 1 H) 7.27 (m, 3 H) 7.90 - 8.34 (m, 1 H). LCMS(m/z)(M+H) = 564.2, 保持時間(tR) = 0.73分。
【０１８７】
１−(４−(２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−(３−メトキシ−４−メチル−５−(１−メチルエチルスルホンアミド)フェニル)−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)プロパン−２−イルカルバミン酸(Ｓ)−メチル(１Ｋ)：
【化５６】
2013503139.tif 000059
LCMS(m/z)(M+H) = 574.2, 保持時間(tR) = 0.68分。
【０１８８】
１−(４−(２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−(３−(シクロプロパンスルホンアミド)−５−メトキシ−４−メチルフェニル)−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)プロパン−２−イルカルバミン酸(Ｓ)−メチル(１Ｌ)：
【化５７】
2013503139.tif 000060
LCMS(m/z)(M+H) = 572.2, 保持時間(tR) = 0.66分。
【０１８９】
１−(４−(４−(３−クロロ−５−(１−メチルエチルスルホンアミド)フェニル)−２−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)プロパン−２−イルカルバミン酸(Ｓ)−メチル(１Ｍ)：
【化５８】
2013503139.tif 000061
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.03 - 1.59 (m, 13 H) 2.37 - 2.70 (m, 1 H) 3.30 (m, 6 H) 3.83 - 4.04 (m, 1 H) 6.31 - 6.85 (m, 1 H) 7.21 - 7.50 (m, 3 H) 8.00 - 8.37 (m, 1 H). LCMS(m/z)(M+H) = 548.3, 保持時間(tR) = 0.66分。
【０１９０】
１−(４−(２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−(５−クロロ−３−(シクロプロパンスルホンアミド)−２−メチルフェニル)−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)プロパン−２−イルカルバミン酸(Ｓ)−メチル(１Ｎ)：
【化５９】
2013503139.tif 000062
LCMS(m/z)(M+H) = 576.1, 保持時間(tR) = 0.68分。
【０１９１】
１−(４−(２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−(５−クロロ−２−メチル−３−(１−メチルエチルスルホンアミド)フェニル)−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)プロパン−２−イルカルバミン酸(Ｓ)−メチル(１Ｏ)：
【化６０】
2013503139.tif 000063
LCMS(m/z)(M+H) = 578.2, 保持時間(tR) = 0.7分。
【０１９２】
１−(４−(２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−(３−(ジフルオロメトキシ)−５−(１−メチルエチルスルホンアミド)フェニル)−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)プロパン−２−イルカルバミン酸(Ｓ)−メチル(１Ｐ)：
【化６１】
2013503139.tif 000064
LCMS(m/z)(M+H) = 596.2, 保持時間(tR) = 0.71分。
【０１９３】
１−(４−(２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−(３−メチル−５−(１−メチルエチルスルホンアミド)フェニル)−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)プロパン−２−イルカルバミン酸(Ｓ)−メチル(１Ｑ)：
【化６２】
2013503139.tif 000065
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.02 - 1.23 (m, 3 H) 1.25 - 1.40 (m, 6 H) 1.59 (s, 9 H) 2.33 - 2.47 (m, 3 H) 3.18 - 3.38 (m, 2 H) 3.56 - 3.72 (m, 4 H) 3.78 - 4.03 (m, 1 H) 6.61 - 6.84 (m, 1 H) 7.12 - 7.19 (m, 1 H) 7.19 - 7.26 (m, 1 H) 7.26 - 7.34 (m, 1 H) 7.99 - 8.33 (m, 1 H). LCMS(m/z)(M+H) = 544.4, 保持時間(tR) = 0.65分。
【０１９４】
１−(４−(２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−(３−(メチルスルホンアミド)フェニル)−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)プロパン−２−イルカルバミン酸(Ｓ)−メチル(１Ｒ)：
【化６３】
2013503139.tif 000066
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.11 (br s, 3 H) 1.49 - 1.69 (s, 9 H) 3.02 (s, 3 H) 3.35 - 3.54 (m, 1 H) 3.62 (s, 3 H) 3.88 (m, 1 H) 6.73 (br s, 1 H) 7.32 - 7.44 (m, 3 H) 7.49 (m, 1 H) 7.55 (m, 1 H) 8.17 (br s, 1 H). LCMS(m/z)(M+H) = 502.2, 保持時間(tR) = 0.57分。
【０１９５】
１−(４−(４−(３−クロロ−５−(メチルスルホンアミド)フェニル)−２−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)プロパン−２−イルカルバミン酸(Ｓ)−メチル(１Ｓ)：
【化６４】
2013503139.tif 000067
LCMS(m/z)(M+H) = 520, 保持時間(tR) = 0.59分。
【０１９６】
１−(４−(４−(２−クロロ−３−(メチルスルホンアミド)フェニル)−２−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)プロパン−２−イルカルバミン酸(Ｓ)−メチル(１Ｔ)：
【化６５】
2013503139.tif 000068
1H NMR (400 MHz, CD3CO2D) δ 1.21 (d, J = 6.7 Hz, 3 H) 1.35 (app d, J = 7.8 Hz, 2 H) 1.52 (br s, 2 H) 2.62 (br s, 1 H) 3.12 (s, 3 H) 3.18 (m, 1 H) 3.72 (s, 3 H) 3.79 (m, 1 H) 4.09 (br s, 1 H) 6.46 (d, J = 5.9 Hz, 1 H) 7.46 - 7.59 (m, 2 H) 7.86 (d, J = 7.8 Hz, 1 H) 8.18 (d, J = 5.9 Hz, 1 H). LCMS(m/z)(M+H) = 520.2, 保持時間(tR) = 0.53分。
【０１９７】
１−(４−(２−シクロプロピル−４−(２−フルオロ−３−(メチルスルホンアミド)フェニル)−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)プロパン−２−イルカルバミン酸(Ｓ)−メチル(１Ｕ)：
【化６６】
2013503139.tif 000069
1H NMR (400 MHz, CD3CO2D) δ 1.21 (d, J = 6.7 Hz, 3 H) 1.36 (d, J = 6.3 Hz, 2 H) 1.54 (br s, 2 H) 2.63 (d, J = 4.3 Hz, 1 H) 3.13 (s, 3 H) 3.20 (m, 1 H) 3.72 (s, 3 H) 3.81 (d, J = 10.6 Hz, 1 H) 4.07 (d, J = 3.5 Hz, 1 H) 6.71 (d, J=5.9 Hz, 1 H) 7.39 (m, 1 H) 7.53 (m, 1 H) 7.78 (m, 1 H) 8.23 (d, J = 6.3 Hz, 1 H). LCMS(m/z)(M+H) = 504, 保持時間(tR) = 0.52分。
【０１９８】
(２Ｓ)−１−(４−(２−シクロプロピル−４−(２,５−ジフルオロ−３−(メチルスルホンアミド)フェニル)−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)プロパン−２−イルカルバミン酸メチル(１Ｖ)：
【化６７】
2013503139.tif 000070
1H NMR (400 MHz, CD3CO2D) δ 1.11 - 1.36 (m, 7 H) 2.39 - 2.54 (m, 1 H) 3.07 - 3.29 (m, 4 H) 3.60 - 3.85 (m, 4 H) 4.06 (m, 1 H) 6.3 (d, J = 6.26 Hz, 1 H) 7.19 (m, 1 H) 7.51 (m, 1 H) 8.19 (d, J = 6.3 Hz, 1 H). LCMS(m/z)(M+H) = 522.1, 保持時間(tR) = 0.57分。
【０１９９】
１−(４−(５−(５−クロロ−２−フルオロ−３−(プロピルスルホンアミド)フェニル)−２−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)プロパン−２−イルカルバミン酸(Ｓ)−メチル(１Ｗ)：
【化６８】
2013503139.tif 000071
LCMS(m/z)(M+H) = 566.2, 保持時間(tR) = 0.7分。
【０２００】
１−(４−(２−シクロプロピル−４−(２,５−ジクロロ−３−(メチルスルホンアミド)フェニル)−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)プロパン−２−イルカルバミン酸(Ｓ)−メチル(１Ｘ)：
【化６９】
2013503139.tif 000072
1H NMR 300 MHz, CD3CO2D) δ 1.20 (app d, J = 6.7 Hz, 5 H) 1.31 (br s, 2 H) 2.42-2.53 (m, 1 H) 3.13 (s, 3 H) 3.15-3.24 (m, 1 H), 3.71 (s, 3 H) 3.74-3.77 (m, 1 H) 4.08 (br s, 1 H) 6.45 (d, J = 6.3 Hz, 1 H) 7.47 (app d, J = 1.6 Hz, 1 H) 7.83 (d, J = 2.0 Hz, 1 H) 8.17 (d, J=6.7 Hz, 1 H). LCMS(m/z)(M+H) = 554.1, 保持時間(tR) = 0.62分。
【０２０１】
１−(４−(５−(５−クロロ−３−(シクロプロパンスルホンアミド)−２−フルオロフェニル)−２−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)プロパン−２−イルカルバミン酸(Ｓ)−メチル(１Ｙ)：
【化７０】
2013503139.tif 000073
LCMS(m/z)(M+H) = 564.1, 保持時間(tR) = 0.68分。
【０２０２】
１−(４−(５−(５−クロロ−３−(エチルスルホンアミド)−２−フルオロフェニル)−２−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)プロパン−２−イルカルバミン酸(Ｓ)−メチル(１Ｚ)：
【化７１】
2013503139.tif 000074
LCMS(m/z)(M+H) = 552.1, 保持時間(tR) = 0.66分。
【０２０３】
１−(４−(５−(５−クロロ−２−フルオロ−３−(３,３,３−トリフルオロプロピルスルホンアミド)フェニル)−２−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)プロパン−２−イルカルバミン酸(Ｓ)−メチル(１ＡＡ)：
【化７２】
2013503139.tif 000075
LCMS(m/z)(M+H) = 620.1, 保持時間(tR) = 0.76分。
【０２０４】
１−(４−(４−(２−クロロ−５−メチル−３−(メチルスルホンアミド)フェニル)−２−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)プロパン−２−イルカルバミン酸(Ｓ)−メチル(１ＡＢ)：
【化７３】
2013503139.tif 000076
1H NMR (400 MHz, CD3CO2D) δ 1.13 - 1.47 (m, 7 H) 2.41 (s, 3 H) 2.46 - 2.55 (m, 1 H) 3.08 (s, 3 H) 3.17 (dd, J = 12.7, 9.6 Hz, 1 H) 3.63 - 3.85 (m, 4 H) 4.02 - 4.18 (m, 1 H) 6.41 (d, J = 6.3 Hz, 1 H) 7.30 (br s, 1 H) 7.64 (s, 1 H) 8.14 (d, J = 6.3 Hz, 1 H). LCMS(m/z)(M+H) = 534.4, 保持時間(tR) = 0.55分。
【０２０５】
１−(４−(５−(５−クロロ−３−(シクロプロピルメチルスルホンアミド)−２−フルオロフェニル)−２−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)プロパン−２−イルカルバミン酸(Ｓ)−メチル(１ＡＣ)：
【化７４】
2013503139.tif 000077
LCMS(m/z)(M+H) = 578.2, 保持時間(tR) = 0.66分。
【０２０６】
１−(４−(４−(２−クロロ−３−(エチルスルホンアミド)−５−フルオロフェニル)−２−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)プロパン−２−イルカルバミン酸(Ｓ)−メチル(１ＡＤ)：
【化７５】
2013503139.tif 000078
1H NMR (400 MHz, CD3CO2D) δ 1.20 (d, J = 7.0 Hz, 7 H) 1.33 - 1.40 (m, 3 H) 2.41 - 2.55 (m, 1 H) 3.13 - 3.33 (m, 3 H) 3.71 (s, 4 H) 4.03 - 4.17 (m, 1 H) 6.35 - 6.45 (m, 1 H) 7.16 - 7.26 (m, 1 H) 7.61 - 7.71 (m, 1 H) 8.12 - 8.24 (m, 1 H). LCMS(m/z)(M+H) = 552.1, 保持時間(tR) = 0.59分。
【０２０７】
１−(４−(４−(２−クロロ−３−(シクロプロパンスルホンアミド)−５−フルオロフェニル)−２−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)プロパン−２−イルカルバミン酸(Ｓ)−メチル(１ＡＥ)：
【化７６】
2013503139.tif 000079
1H NMR (400 MHz, CD3CO2D) δ 0.99 - 1.06 (m, 2 H) 1.10 - 1.17 (m, 2 H) 1.17 - 1.26 (m, 4 H) 1.27 - 1.38 (m, 3 H) 2.42 - 2.54 (m, 1 H) 2.64 - 2.75 (m, 1 H) 3.12 - 3.25 (m, 1 H) 3.72 (s, 4 H) 4.03 - 4.17 (m, 1 H) 6.33 - 6.44 (m, 1 H) 7.19 - 7.28 (m, 1 H) 7.59 - 7.69 (m, 1 H) 8.13 - 8.20 (m, 1 H). LCMS(m/z)(M+H) = 564.2, 保持時間(tR) = 0.61分。
【０２０８】
(２Ｓ)−１−(４−(４−(２−クロロ−６−フルオロ−３−(プロピルスルホンアミド)フェニル)−２−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)プロパン−２−イルカルバミン酸メチル(１ＡＦ)：
【化７７】
2013503139.tif 000080
LCMS(m/z)(M+H) = 566.2, 保持時間(tR) = 0.618分。
【０２０９】
１−(４−(２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−(２−クロロ−５−フルオロ−３−(メチルスルホンアミド)フェニル)−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)プロパン−２−イルカルバミン酸(Ｓ)−メチル(１ＡＧ)：
【化７８】
2013503139.tif 000081
LCMS(m/z)(M+H) = 554.1, 保持時間(tR) = 0.63分。
【０２１０】
１−(４−(２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−(２−クロロ−５−フルオロ−３−(プロピルスルホンアミド)フェニル)−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)プロパン−２−イルカルバミン酸(Ｓ)−メチル(１ＡＨ)：
【化７９】
2013503139.tif 000082
LCMS(m/z)(M+H) = 582.2, 保持時間(tR) = 0.70分。
【０２１１】
１−(４−(２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−(５−クロロ−２−フルオロ−３−(メチルスルホンアミド)フェニル)−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)プロパン−２−イルカルバミン酸(Ｓ)−メチル(１ＡＩ)：
【化８０】
2013503139.tif 000083
LCMS(m/z)(M+H) = 554.2, 保持時間(tR) = 0.67分。
【０２１２】
１−(４−(２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−(５−クロロ−３−(エチルスルホンアミド)−２−フルオロフェニル)−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)プロパン−２−イルカルバミン酸(Ｓ)−メチル(１ＡＪ)：
【化８１】
2013503139.tif 000084
LCMS(m/z)(M+H) = 568.2, 保持時間(tR) = 0.70分。
【０２１３】
Ｎ−(２−クロロ−３−(５−(２−(２−シアノプロピルアミノ)ピリミジン−４−イル)−２−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)フェニル)メタンスルホンアミド(１ＡＫ)：
【化８２】
2013503139.tif 000085
LCMS(m/z)(M+H) = 472.1, 保持時間(tR) = 0.51分。
【０２１４】
１−(４−(５−(５−クロロ−２−フルオロ−３−(メチルスルホンアミド)フェニル)−２−(１−メチルシクロプロピル)−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)プロパン−２−イルカルバミン酸(Ｓ)−メチル(１ＡＬ)：
【化８３】
2013503139.tif 000086
LCMS(m/z)(M+H) = 552.2, 保持時間(tR) = 0.65分。
【０２１５】
１−(４−(５−(２−フルオロ−５−メチル−３−(メチルスルホンアミド)フェニル)−２−(１−メチルシクロプロピル)−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)プロパン−２−イルカルバミン酸(Ｓ)−メチル(１ＡＭ)：
【化８４】
2013503139.tif 000087
LCMS(m/z)(M+H) = 532.2, 保持時間(tR) = 0.60分。
【０２１６】
Ｎ−(２−クロロ−３−(２−シクロプロピル−５−(２−(プロピルアミノ)ピリミジン−４−イル)−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)−５−フルオロフェニル)プロパン−１−スルホンアミド(１ＡＮ)：
【化８５】
2013503139.tif 000088
LCMS(m/z)(M+H) = 493.0, 保持時間(tR) = 0.70分。
【０２１７】
１−(４−(５−(２−クロロ−３−(メチルスルホンアミド)フェニル)−２−(１−メチルシクロプロピル)−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)プロパン−２−イルカルバミン酸(Ｓ)−メチル(１ＡＯ)：
【化８６】
2013503139.tif 000089
LCMS(m/z)(M+H) = 534.2, 保持時間(tR) = 0.57分。
【０２１８】
Ｎ−(２−クロロ−３−(２−シクロプロピル−５−(２−(プロピルアミノ)ピリミジン−４−イル)−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)−５−フルオロフェニル)メタンスルホンアミド(１ＡＰ)：
【化８７】
2013503139.tif 000090
LCMS(m/z)(M+H) = 465.0, 保持時間(tR) = 0.59分。
【０２１９】
Ｎ−(２−クロロ−３−(２−シクロプロピル−５−(２−(エチルアミノ)ピリミジン−４−イル)−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)−５−フルオロフェニル)メタンスルホンアミド(１ＡＱ)：
【化８８】
2013503139.tif 000091
LCMS(m/z)(M+H) = 451.0, 保持時間(tR) = 0.53分。
【０２２０】
Ｎ−(２−クロロ−３−(２−シクロプロピル−５−(２−(イソブチルアミノ)ピリミジン−４−イル)−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)−５−フルオロフェニル)メタンスルホンアミド(１ＡＲ)：
【化８９】
2013503139.tif 000092
LCMS(m/z)(M+H) = 479.1, 保持時間(tR) = 0.63分。
【０２２１】
Ｎ−(２−クロロ−３−(２−シクロプロピル−５−(２−(エチルアミノ)ピリミジン−４−イル)−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)−５−フルオロフェニル)プロパン−１−スルホンアミド(１ＡＳ)：
【化９０】
2013503139.tif 000093
LCMS(m/z)(M+H) = 479.1, 保持時間(tR) = 0.63分。
【０２２２】
Ｎ−(２−クロロ−３−(２−シクロプロピル−５−(２−(イソプロピルアミノ)ピリミジン−４−イル)−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)−５−フルオロフェニル)メタンスルホンアミド(１ＡＴ)：
【化９１】
2013503139.tif 000094
LCMS(m/z)(M+H) = 465.1, 保持時間(tR) = 0.57分。
【０２２３】
Ｎ−(２−クロロ−３−(２−シクロプロピル−５−(２−(イソプロピルアミノ)ピリミジン−４−イル)−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)−５−フルオロフェニル)プロパン−１−スルホンアミド(１ＡＵ)：
【化９２】
2013503139.tif 000095
LCMS(m/z)(M+H) = 493.1, 保持時間(tR) = 0.67分。
【０２２４】
１−(４−(４−(２−クロロ−５−フルオロ−３−(メチルスルホンアミド)フェニル)−２−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)プロパン−２−イルカルバミン酸(Ｒ)−メチル(１ＡＶ)：
【化９３】
2013503139.tif 000096
1H NMR (400 MHz, CD3CO2D) δ 1.20 (d, J = 6.3 Hz, 5 H) 1.25 - 1.40 (m, 2 H) 2.30 - 2.57 (m, 1 H) 3.15 (s, 3 H) 3.18 - 3.36 (m, 1 H) 3.71 (s, 4 H) 3.93 - 4.21 (m, 1 H) 6.31 - 6.61 (m, 1 H) 7.21 (dd, J = 7.8, 2.7 Hz, 1 H) 7.53 - 7.68 (m, 1 H) 8.03 - 8.23 (m, 1 H). LCMS(m/z)(M+H) = 538.1, 保持時間(tR) = 0.57分。
【０２２５】
１−(４−(５−(５−クロロ−２−フルオロ−３−(４−フルオロフェニルスルホンアミド)フェニル)−２−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)プロパン−２−イルカルバミン酸(Ｓ)−メチル(１ＡＷ)：
【化９４】
2013503139.tif 000097
LCMS(m/z)(M+H) = 618.2, 保持時間(tR) = 0.76分。
【０２２６】
１−(４−(５−(５−クロロ−２−フルオロ−３−(３−フルオロフェニルスルホンアミド)フェニル)−２−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)プロパン−２−イルカルバミン酸(Ｓ)−メチル(１ＡＸ)：
【化９５】
2013503139.tif 000098
LCMS(m/z)(M+H) = 618.2, 保持時間(tR) = 0.75分。
【０２２７】
Ｎ−(２−クロロ−３−(５−(２−(２−シアノエチルアミノ)ピリミジン−４−イル)−２−(１−メチルシクロプロピル)−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)−５−フルオロフェニル)メタンスルホンアミド(１ＡＹ)：
【化９６】
2013503139.tif 000099
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.87 - 0.94 (m, 2 H) 1.26 - 1.34 (m, 2 H) 1.60 (s, 3 H) 2.73 (t, J = 6.1 Hz, 2 H) 3.07 (s, 3 H) 3.79 (t, J = 6.1 Hz, 2 H) 5.59 (br s, 1 H) 6.13 (d, J = 5.5 Hz, 1 H) 7.05 (m, 1 H) 7.53 (m, 1 H) 8.06 (d, J = 5.5 Hz, 1 H) 10.05 (br s, 1 H). LCMS(m/z)(M+H) = 490.0, 保持時間(tR) = 0.55分。
【０２２８】
メチルシクロプロピル)−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)−５−メチルフェニル)メタンスルホンアミド(１ＡＺ)：
【化９７】
2013503139.tif 000100
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.85 - 0.94 (m, 2 H) 1.26 - 1.35 (m, 2 H) 1.60 (s, 3 H) 1.63 (br s, 1 H) 2.38 (s, 3 H) 2.73 (t, J = 5.9 Hz, 2 H) 3.02 (s, 3 H) 3.78 (d, J = 5.9 Hz, 2 H) 5.65 (br s, 1 H) 6.11 (d, J = 5.5 Hz, 1 H) 7.14 (s, 1 H) 7.55 (s, 1 H) 8.01 (d, J = 5.1 Hz, 1 H) 10.02 (br s, 1 H). LCMS(m/z)(M+H) = 486.1, 保持時間(tR) = 0.55分。
【０２２９】
Ｎ−(３−(５−(２−(２−シアノエチルアミノ)ピリミジン−４−イル)−２−(１−メチルシクロプロピル)−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)−２−フルオロ−５−メチルフェニル)メタンスルホンアミド(１ＢＡ)：
【化９８】
2013503139.tif 000101
LCMS(m/z)(M+H) = 470.1, 保持時間(tR) = 0.55分。
【０２３０】
Ｎ−(５−クロロ−３−(５−(２−(２−シアノエチルアミノ)ピリミジン−４−イル)−２−(１−メチルシクロプロピル)−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)−２−フルオロフェニル)メタンスルホンアミド(１ＢＢ)：
【化９９】
2013503139.tif 000102
LCMS(m/z)(M+H) = 490.2, 保持時間(tR) = 0.62分。
【０２３１】
Ｎ−(２−クロロ−３−(５−(２−(２−シアノエチルアミノ)ピリミジン−４−イル)−２−(１−メチルシクロプロピル)−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)フェニル)メタンスルホンアミド(１ＢＣ)：
【化１００】
2013503139.tif 000103
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.81 - 1.01 (m, 2 H) 1.28 - 1.39 (m, 2 H) 1.61 (s, 3 H) 2.11 -2.44 (m, 1 H) 2.70 (br s, 2 H) 3.05 (s, 3 H) 3.75 (br s, 2 H) 5.83 (br s, 1 H) 6.14 (br s, 1 H) 7.31 (d, J = 7.4 Hz, 1 H) 7.40 (m, 1 H) 7.74 (d, J = 7.8 Hz, 1 H) 8.02 (d, J = 3.9 Hz, 1 H) 9.82 - 10.39 (br s, 1 H). LCMS(m/z)(M+H) = 472.2, 保持時間(tR) = 0.53分。
【０２３２】
Ｎ−(３−(５−(２−アミノピリミジン−４−イル)−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)−５−クロロ−２−フルオロフェニル)メタンスルホンアミド(１ＢＤ)：
【化１０１】
2013503139.tif 000104
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.50 (s, 9 H) 3.15 (s, 3 H) 6.66 - 6.81 (m, 1 H) 7.35 - 7.42 (m, 1 H) 7.60 -7.69 (m, 1 H) 7.93 - 8.02 (m, 1 H). LCMS(m/z)(M+H) = 439.0, 保持時間(tR) = 0.57分。
【０２３３】
Ｎ−(３−(５−(２−アミノピリミジン−４−イル)−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)−５−クロロ−２−フルオロフェニル)−２,６−ジフルオロベンゼンスルホンアミド(１ＢＥ)
【化１０２】
2013503139.tif 000105
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.50 (s, 9 H) 6.56 - 6.66 (m, 1 H) 7.06 (m, 2 H) 7.31 - 7.37 (m, 1 H) 7.38 - 7.48 (m, 1 H) 7.50 - 7.62 (m, 1 H) 7.63 - 7.68 (m, 1 H) 7.90 - 7.96 (m, 1 H)。
LCMS(m/z)(M+H) = 537.1, 保持時間(tR) = 0.70分。
【０２３４】
Ｎ−(３−(５−(２−アミノピリミジン−４−イル)−２−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)−５−クロロ−２−フルオロフェニル)−２,６−ジフルオロベンゼンスルホンアミド(１ＢＦ)：
【化１０３】
2013503139.tif 000106
1H NMR (400 MHz, CD3CO2D) δ 1.05 - 1.20 (m, 4H), 2.16 - 2.28 (m, 1 H) 6.61 - 6.70 (m, 1 H) 6.91 - 7.04 (m, 2 H) 7.28 -7.36 (m, 1 H) 7.44 - 7.54 (m, 1 H) 7.54 - 7.62 (m, 1 H) 8.08 - 8.20 (m, 1 H). LCMS(m/z)(M+H) = 521.1, 保持時間(tR) = 0.65分。
【０２３５】
Ｎ−(３−(５−(２−アミノピリミジン−４−イル)−２−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)−５−クロロ−２−フルオロフェニル)メタンスルホンアミド(１ＢＧ)：
【化１０４】
2013503139.tif 000107
1H NMR (400 MHz, CD3CO2D) δ 1.20 - 1.38 (m, 4 H) 2.32 - 2.44 (m, 1 H) 3.14 (s, 3 H) 6.90 - 6.99 (m, 1 H) 7.42 - 7.52 (m, 1 H) 7.67 - 7.77 (m, 1 H) 8.25 - 8.36 (m, 1 H). LCMS(m/z)(M+H) = 423.1, 保持時間(tR) = 0.51分。
【０２３６】
Ｎ−(３−(５−(２−アミノピリミジン−４−イル)−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)−５−クロロ−２−フルオロフェニル)プロパン−１−スルホンアミド(１ＢＨ)：
【化１０５】
2013503139.tif 000108
1H NMR (400 MHz, CD3CO2D) δ 0.96 - 1.08 (m, 3 H) 1.55 (s, 9 H) 1.78 - 1.92 (m, 2 H) 3.16 - 3.27 (m, 2 H) 6.99 - 7.07 (m, 1 H) 7.44 - 7.52 (m, 1 H) 7.70 - 7.79 (m, 1 H) 8.30 - 8.40 (m, 1 H). LCMS(m/z)(M+H) = 467.1, 保持時間(tR) = 0.65分。
【０２３７】
１−(４−(４−(２−クロロ−３−(２,６−ジフルオロフェニルスルホンアミド)−５−フルオロフェニル)−２−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)プロパン−２−イルカルバミン酸(Ｓ)−メチル(１ＢＩ)：
【化１０６】
2013503139.tif 000109
1H NMR (400 MHz, CD3CO2D) δ 1.19 (d, J = 7.0 Hz, 3 H) 1.22 - 1.28 (m, 2 H) 1.33 (br s, 2 H) 2.41 - 2.57 (m, 1 H) 3.16 (m, 1 H) 3.70 (s, 3 H) 3.76 (m, 1 H) 3.99 - 4.18 (m, 1 H) 6.26 (d, J = 6.3 Hz, 1 H) 7.12 (m, 2 H) 7.22 (dd, J =7.8, 2.4 Hz, 1 H) 7.56 - 7.76 (m, 2 H) 8.15 (d, J = 6.3 Hz, 1 H). LCMS(m/z)(M+H) = 636.1, 保持時間(tR) = 0.72分。
【０２３８】
Ｎ−(３−(５−(２−アミノピリミジン−４−イル)−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)−２−クロロ−５−フルオロフェニル)メタンスルホンアミド(１ＢＪ)：
【化１０７】
2013503139.tif 000110
1H NMR (400 MHz, CD3CO2D) δ 1.56 (s, 9 H) 3.14 (s, 3 H) 6.75 - 6.85 (m, 1 H) 7.24 - 7.33 (m, 1 H) 7.57 - 7.68 (m, 1 H) 8.22 - 8.32 (m, 1 H). LCMS(m/z)(M+H) = 439.0, 保持時間(tR) = 0.50分。
【０２３９】
Ｎ−(３−(５−(２−アミノピリミジン−４−イル)−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)−２−クロロフェニル)−２,６−ジフルオロベンゼンスルホンアミド(１ＢＫ)：
【化１０８】
2013503139.tif 000111
1H NMR (400 MHz, CD3CO2D) δ 1.54 (s, 9 H) 6.35 - 6.46 (m, 1 H) 7.03 - 7.14 (m, 2 H) 7.48 (s, 2 H) 7.56 - 7.69 (m, 1 H) 7.78 - 7.88 (m, 1 H) 8.11 - 8.22 (m, 1 H). LCMS(m/z)(M+H) = 519.0, 保持時間(tR) = 0.59分。
【０２４０】
Ｎ−(３−(５−(２−アミノピリミジン−４−イル)−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)−２−クロロフェニル)メタンスルホンアミド(１ＢＬ)：
【化１０９】
2013503139.tif 000112
1H NMR (400 MHz, CD3CO2D) δ 1.57 (s, 9 H) 3.10 (s, 3 H) 6.58 - 6.69 (m, 1 H) 7.45 - 7.57 (m, 2 H) 7.76 - 7.89 (m, 1 H) 8.16 - 8.27 (m, 1 H). LCMS(m/z)(M+H) = 421.0, 保持時間(tR) = 0.43分。
【０２４１】
１−(４−(４−(５−クロロ−３−(３,５−ジフルオロフェニルスルホンアミド)−２−フルオロフェニル)−２−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)プロパン−２−イルカルバミン酸(Ｓ)−メチル(１ＢＭ)：
【化１１０】
2013503139.tif 000113
LCMS(m/z)(M+H) = 636.2, 保持時間(tR) = 0.81分。
【０２４２】
１−(４−(４−(５−クロロ−２−フルオロ−３−(４−(トリフルオロメチル)フェニルスルホンアミド)フェニル)−２−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)プロパン−２−イルカルバミン酸(Ｓ)−メチル(１ＢＮ)：
【化１１１】
2013503139.tif 000114
LCMS(m/z)(M+H) = 668.2, 保持時間(tR) = 0.85分。
【０２４３】
１−(４−(２−シクロプロピル−４−(２−フルオロ−５−メチル−３−(２,２,２−トリフルオロエチルスルホンアミド)フェニル)−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)プロパン−２−イルカルバミン酸(Ｓ)−メチル(１ＢＯ)：
【化１１２】
2013503139.tif 000115
1H NMR (400 MHz, CD3CO2D) δ 0.99- 1.57 (m, 7 H) 2.26- 2.64 (m, 4 H) 3.03 - 3.29 (m, 1 H) 3.56- 3.90 (m, 4 H) 4.07 (br s, 1 H) 4.20 (m, 2 H) 6.61 (m, 1 H) 7.34 (d, J = 3.9 Hz, 1 H) 7.53 (d, J = 5.5 Hz, 1 H) 8.15 (d, J = 5.9 Hz, 1 H). LCMS(m/z)(M+H) = 586.2, 保持時間(tR) = 0.67分。
【０２４４】
Ｎ−(３−(５−(２−アミノピリミジン−４−イル)−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)−２−クロロ−５−フルオロフェニル)−２,６−ジフルオロベンゼンスルホンアミド(１ＢＰ)：
【化１１３】
2013503139.tif 000116
1H NMR (400 MHz, CD3CO2D) δ 1.52 (s, 9 H) 6.52 - 6.59 (m, 1 H) 7.07 - 7.16 (m, 2 H) 7.22 - 7.29 (m, 1 H) 7.59 - 7.70 (m, 2 H) 8.20 (d, J = 6.3 Hz, 1 H). LCMS(m/z)(M+H) = 537.0, 保持時間(tR) = 0.65分。
【０２４５】
Ｎ−(３−(５−(２−アミノピリミジン−４−イル)−２−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)−２−クロロ−５−フルオロフェニル)メタンスルホンアミド(１ＢＱ)：
【化１１４】
2013503139.tif 000117
1H NMR (400 MHz, CD3CO2D) δ 1.22 - 1.41 (m, 4 H) 2.34 - 2.47 (m, 1 H) 3.14 (s, 3 H) 6.64 - 6.74 (m, 1 H) 7.22 - 7.31 (m, 1 H) 7.57 - 7.70 (m, 1 H) 8.22 - 8.34 (m, 1 H). LCMS(m/z)(M+H) = 423.0, 保持時間(tR) = 0.43分。
【０２４６】
Ｎ−(３−(５−(２−アミノピリミジン−４−イル)−２−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)−２−クロロ−５−フルオロフェニル)−２,６−ジフルオロベンゼンスルホンアミド(１ＢＲ)：
【化１１５】
2013503139.tif 000118
1H NMR (400 MHz, CD3CO2D) δ 1.05 - 1.22 (m, 4 H) 2.16 - 2.30 (m, 1 H) 6.27 - 6.38 (m, 1 H) 6.92 - 7.03 (m, 2 H) 7.05 - 7.14 (m, 1 H) 7.45 - 7.57 (m, 2 H) 8.02 - 8.13 (m, 1 H). LCMS(m/z)(M+H) = 521.1, 保持時間(tR) = 0.59分。
【０２４７】
Ｎ−(３−(５−(２−アミノピリミジン−４−イル)−２−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)−２−クロロ−５−フルオロフェニル)プロパン−１−スルホンアミド(１ＢＳ)：
【化１１６】
2013503139.tif 000119
1H NMR (400 MHz, CD3CO2D) δ 1.02 (s, 3 H) 1.21 - 1.40 (m, 4 H) 1.77 - 1.93 (m, 2 H) 2.32 - 2.48 (m, 1 H) 3.17 - 3.29 (m, 2 H) 6.62 - 6.71 (m, 1 H) 7.17 - 7.28 (m, 1 H) 7.61 - 7.73 (m, 1 H) 8.21 - 8.31 (m, 1 H). LCMS(m/z)(M+H) = 451.0, 保持時間(tR) = 0.56分。
【０２４８】
１−(４−(４−(５−クロロ−２−フルオロ−３−(メチルスルホンアミド)フェニル)−２−シクロブチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)プロパン−２−イルカルバミン酸(Ｓ)−メチル(１ＢＴ)：
【化１１７】
2013503139.tif 000120
LCMS(m/z)(M+H) = 552.3, 保持時間(tR) = 0.66分。
【０２４９】
１−(４−(４−(２−クロロ−５−フルオロ−３−(メチルスルホンアミド)フェニル)−２−シクロブチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)プロパン−２−イルカルバミン酸(Ｓ)−メチル(１ＢＵ)：
【化１１８】
2013503139.tif 000121
LCMS(m/z)(M+H) = 552.2, 保持時間(tR) = 0.63分。
【０２５０】
Ｎ−(２−クロロ−３−(２−シクロプロピル−５−(２−(メチルアミノ)ピリミジン−４−イル)−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)−５−フルオロフェニル)−２,６−ジフルオロベンゼンスルホンアミド(１ＢＶ)：
【化１１９】
2013503139.tif 000122
1H NMR (300 MHz, CD3CO2D) δ 1.07 - 1.09 (m, 4 H) 2.17 - 2.21 (m, 1 H) 2.49 (s, 3H) 6.64 (m, 1 H) 6.96 - 7.08 (m, 3 H) 7.47 - 7.55 (m, 2 H) 8.08 - 8.11 (d, 1 H). LCMS(m/z)(M+H) = 535.1, 保持時間(tR) = 0.64分。
【０２５１】
Ｎ−(２−クロロ−３−(２−シクロプロピル−５−(２−(メチルアミノ)ピリミジン−４−イル)−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)−５−フルオロフェニル)メタンスルホンアミド(１ＢＷ)：
【化１２０】
2013503139.tif 000123
1H NMR (300 MHz, CD3CO2D) δ 1.31 (br. s., 4 H) 2.30 - 2.50 (m, 1 H) 2.80 (br s, 3 H) 3.15 (s, 3 H) 6.84 - 6.98 (m, 1 H) 7.20 - 7.35 (m, 1 H) 7.63 (m, 1 H) 8.32 (br s, 1 H). LCMS(m/z)(M+H) = 437.1, 保持時間(tR) = 0.49分。
【０２５２】
Ｎ−(２−クロロ−３−(２−シクロプロピル−５−(２−(メチルアミノ)ピリミジン−４−イル)−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)−５−フルオロフェニル)プロパン−１−スルホンアミド(１ＢＸ)：
【化１２１】
2013503139.tif 000124
1H NMR (400 MHz, CD3CO2D) δ 1.02 (t, J = 7.4 Hz, 3 H) 1.20 (br s, 4 H) 1.78 - 1.93 (m, 2 H) 2.23 -2.39 (m, 1 H) 2.75 (s, 3 H) 3.15 - 3.29 (m, 2 H) 6.72 - 6.86 (m, 1 H) 7.12 - 7.25 (m, 1 H) 7.54 - 7.67 (m, 1 H) 8.17 - 8.28 (m, 1 H). LCMS(m/z)(M+H) = 465.2, 保持時間(tR) = 0.58分。
【０２５３】
１−(４−(４−(２−クロロ−５−フルオロ−３−(メチルスルホンアミド)フェニル)−２−(２,４−ジフルオロフェニル)−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)プロパン−２−イルカルバミン酸(Ｓ)−メチル(１ＢＹ)：
【化１２２】
2013503139.tif 000125
LCMS(m/z)(M+H) = 610.0, 保持時間(tR) = 0.62分。
【０２５４】
１−(４−(４−(２−クロロ−５−フルオロ−３−(メチルスルホンアミド)フェニル)−２−(４−(トリフルオロメチル)フェニル)−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)プロパン−２−イルカルバミン酸(Ｓ)−メチル(１ＢＺ)：
【化１２３】
2013503139.tif 000126
LCMS(m/z)(M+H) = 642.1, 保持時間(tR) = 0.82分。
【０２５５】
実施例２
Ｎ−(５−クロロ−３−(５−(２−(２−シアノエチルアミノ)ピリミジン−４−イル)−２−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)−２−フルオロフェニル)メタンスルホンアミド、遊離塩基および塩化水素酸塩(２Ａ−１および２Ａ−２)の製造：
【化１２４】
2013503139.tif 000127
２個の反応バイアルにそれぞれ３−(４−(４−ブロモ−２−シクロプロピル−１−((２−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)プロパンニトリル(Ｉ−１ｃ、〜２００mg、０.４３mmol)、５−クロロ−２−フルオロ−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)アニリン(ジオキサン中０.２Ｍ、８mL、１.６mmol)溶液、ＤＭＥ(８mL)および２.０Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液(２.３mL、４.６mmol)を仕込んだ。得られた混合物をアルゴンを通気して撹拌し、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４を添加した。反応バイアルを密閉し、マイクロ波リアクター中、１２０℃で２０分間した。ＬＣＭＳはほぼ完全な変換を示した。さらに５−クロロ−２−フルオロ−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)アニリン(ジオキサン中０.２Ｍ、８mL、１.６mmol)を添加し、反応物を１２０℃で７分間照射した。反応物を室温に冷却し、それを静置により分配した。層を分離し、２反応物の有機部分を合わせ、濃縮した。得られた残留物をＥｔＯＡｃ(２００mL)および水(２０mL)に分配した。層を分離し、有機層を０.１Ｎ  ＨＣｌ水溶液(４０mL)、塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮して、３−(４−(４−(３−アミノ−５−クロロ−２−フルオロフェニル)−２−シクロプロピル−１−((２−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)プロパンニトリルを粗残留物として得て、それをさらに精製せずに次に使用した：LCMS(m/z) 528.2 (MH+), tR = 0.90分。
【０２５６】
３−(４−(４−(３−アミノ−５−クロロ−２−フルオロフェニル)−２−シクロプロピル−１−((２−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)プロパンニトリル(０.５８ｇ、１.１mmol)のＥｔＯＨ(１０mL)溶液に、濃ＨＣｌ(１mL)を添加した。得られた反応物を室温で９時間維持し、反応混合物を濃縮し、水(６０mL)およびＥｔＯＡｃ(２５０mL)に分配した。層を分離し、水層を固体ＮａＨＣＯ３で中和し、ＥｔＯＡｃ(２００、１００mL)で抽出した。合わせた有機層を０.１Ｍ  ＨＣｌ水溶液(２×１００mL)で抽出した。合わせた酸性水性抽出物を固体ＮａＨＣＯ３で中和し、ＥｔＯＡｃ(２×１００mL)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮して、３−(４−(４−(３−アミノ−５−クロロ−２−フルオロフェニル)−２−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)プロパンニトリル(３２８mg)を琥珀色残留物として得て、それをさらに精製せずに次に使用した：LCMS(m/z) 398.1 (MH+), tR = 0.55分。
【０２５７】
氷浴で冷却した３−(４−(４−(３−アミノ−５−クロロ−２−フルオロフェニル)−２−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)プロパンニトリル(３２８mg、０.８２mmol)の乾燥ピリジン(１mL)溶液に、メタンスルホニルクロライド(１００μL、１.３mmol)をゆっくり添加した。６時間、冷却浴を無くなるに任せた後、反応物をＥｔＯＡｃ(６０mL)および水(３０mL)に分配した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ(４０mL)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮して、４３０mgの帯赤−褐色残留物を得て、それを逆相ＨＰＬＣで精製した。合わせた生成物フラクションを真空で濃縮し、残った水溶液を２.０Ｍ  ＮａＯＨ水溶液で中和し、ＥｔＯＡｃ(３×７５mL)で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、ＤＣＭ(１５０mL)に溶解し、０.１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液(２×１２５mL)で抽出した。合わせた水性抽出物を１.０Ｍ  ＨＣｌ水溶液で中和し、ＤＣＭ(３×７５mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮した。得られた遊離塩基(２Ａ−１)を、１当量のＨＣｌを含むアセトニトリル−水(７mL)中に溶解することにより対応する塩化水素酸塩に変換し、凍結乾燥１３４mgの表題化合物を塩化水素酸塩(２Ａ−２)として得た：LCMS(m/z) 476.1 (MH+), 保持時間tR = 0.57分;1H NMR (400 MHz, CD3CO2D) δ 8.34 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.64 - 7.90 (m, 1 H), 7.31 - 7.59 (m, 1 H), 7.12 (d, J = 4.3 Hz, 1 H), 3.66 (t, J = 6.1 Hz, 2 H), 3.18 (s, 3 H), 2.65 (d, J = 5.5 Hz, 2 H), 2.50 (dd, J = 8.2, 3.9 Hz, 1 H), 1.04 - 1.68 (m, 5 H)。
【０２５８】
下の化合物を、実施例２Ａについて上に記載した方法に準じる方法を使用し、適当な出発物質を使用して製造し、遊離塩基または塩形態(一般に、トリフルオロ酢酸塩または塩化水素塩)のいずれかとして単離した。
【０２５９】
１−(４−(２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−(３−(シクロプロパンスルホンアミド)−２−フルオロフェニル)−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)プロパン−２−イルカルバミン酸(Ｓ)−メチル(２Ｂ)：
【化１２５】
2013503139.tif 000128
LCMS(m/z)(M+H) = 546.2, 保持時間(tR) = 0.6分。
【０２６０】
１−(４−(２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−(２−フルオロ−３−(メチルスルホンアミド)フェニル)−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)プロパン−２−イルカルバミン酸(Ｓ)−メチル(２Ｃ)：
【化１２６】
2013503139.tif 000129
LCMS(m/z)(M+H) = 520.1, 保持時間(tR) = 0.55分。
【０２６１】
１−(４−(２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−(２−フルオロ−３−(１−メチルエチルスルホンアミド)フェニル)−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)プロパン−２−イルカルバミン酸(Ｓ)−メチル(２Ｄ)：
【化１２７】
2013503139.tif 000130
LCMS(m/z)(M+H) = 548.2, 保持時間(tR) = 0.62分。
【０２６２】
Ｎ−(３−(５−(２−(２−シアノエチルアミノ)ピリミジン−４−イル)−２−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)−２−フルオロフェニル)メタンスルホンアミド(２Ｅ)：
【化１２８】
2013503139.tif 000131
1H NMR (300 MHz, CD3CO2D) δ 1.10 - 1.36 (m, 4 H) 2.26 - 2.38 (m, 1 H) 2.58 (t, J = 6.3 Hz, 2 H) 3.12 (d, J = 2.1 Hz, 3 H) 3.58 (t, J = 5.9 Hz, 2 H) 6.92 (d, J = 5.3 Hz, 1 H) 7.35 (t, J = 8.8 Hz, 1 H) 7.45 (app t, J = 6.9 Hz, 1 H) 7.71 (app t, J = 7.8 Hz, 1 H) 8.26 (dd, J = 5.9, 2.1 Hz, 1 H). LCMS(m/z)(M+H) = 442.1, 保持時間(tR) = 0.47分。
【０２６３】
(２Ｓ)−１−(４−(４−(２−クロロ−６−フルオロ−３−(メチルスルホンアミド)フェニル)−２−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)プロパン−２−イルカルバミン酸メチル(２Ｆ)：
【化１２９】
2013503139.tif 000132
LCMS(m/z)(M+H) = 538.1, 保持時間(tR) = 0.57分。
【０２６４】
Ｎ−(２−クロロ−３−(５−(２−((１−シアノシクロプロピル)メチルアミノ)ピリミジン−４−イル)−２−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)フェニル)メタンスルホンアミド(２Ｇ)：
【化１３０】
2013503139.tif 000133
1H NMR (300 MHz, CD3OOD) δ 0.98 - 1.09 (m, 2 H) 1.15 - 1.30 (m, 6 H) 2.29 - 2.42 (m, 1 H) 3.10 (s, 3 H) 3.40 (s, 2 H) 6.79 (d, J = 5.9 Hz, 1 H) 7.47 - 7.58 (m, 2 H) 7.81 (dd, J = 7.8, 1.9 Hz, 1 H) 8.22 (d, J = 6.2 Hz, 1 H). LCMS(m/z)(M+H) = 484.1, 保持時間(tR) = 0.52分。
【０２６５】
Ｎ−(３−(５−(２−アミノピリミジン−４−イル)−２−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)−２−クロロフェニル)−２,６−ジフルオロベンゼンスルホンアミド(２Ｈ)：
【化１３１】
2013503139.tif 000134
LCMS(m/z)(M+H) = 503.1, 保持時間(tR) = 0.57分。
【０２６６】
Ｎ−(２−クロロ−３−(２−シクロプロピル−５−(ピリミジン−４−イル)−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)−５−フルオロフェニル)−２,６−ジフルオロベンゼンスルホンアミド(２Ｉ)：
【化１３２】
2013503139.tif 000135
1H NMR (300 MHz, CD3CO2D) δ 1.28 - 1.33 (m, 4 H) 2.28 - 2.42 (m, 1 H) 7.08 - 7.14 (m, 3 H) 7.26 (m, 1H) 7.66 - 7.70 (m, 2 H) 8.69 (m, 1H) 9.10 (m, 1 H). LCMS(m/z)(M+H) = 506, 保持時間(tR) = 0.63分。
【０２６７】
Ｎ−(２−クロロ−３−(２−シクロプロピル−５−(ピリミジン−４−イル)−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)−５−フルオロフェニル)メタンスルホンアミド(２Ｊ)：
【化１３３】
2013503139.tif 000136
1H NMR (300 MHz, CD3CO2D) δ 1.31 - 1.55 (m, 4 H) 2.40 - 2.60 (m, 1 H) 3.15 (s, 3 H) 7.26 -7.43 (m, 2 H) 7.61 - 7.76 (m, 1 H) 8.72 - 8.84 (m, 1 H) 9.23 (s, 1 H). LCMS(m/z)(M+H) = 408.0, 保持時間(tR) = 0.48分。
【０２６８】
Ｎ−(２−クロロ−３−(２−シクロプロピル−５−(ピリミジン−４−イル)−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)−５−フルオロフェニル)プロパン−１−スルホンアミド(２Ｋ)：
【化１３４】
2013503139.tif 000137
1H NMR (300 MHz, CD3CO2D) δ 1.00 - 1.05 (t, 3 H), 1.34 - 1.41 (m, 4 H) 1.81 - 1.89 (m, 2 H), 2.40 - 2.60 (m, 1 H) 3.20 - 3.26 (t, 2 H) 7.26 -7.33 (m, 2 H) 7.68 - 7.72 (m, 1 H) 8.76 - 8.77 (m, 1 H) 9.21 (s, 1 H). LCMS(m/z)(M+H) = 436.1, 保持時間(tR) = 0.58分。
【０２６９】
実施例３
Ｎ−(３−(２−シクロプロピル−５−(２−(メチルアミノ)ピリミジン−４−イル)−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)−２−フルオロフェニル)メタンスルホンアミド、遊離塩基(３Ａ−１)および塩化水素塩(３Ａ−２)の製造：
【化１３５】
2013503139.tif 000138
３−(５−(２−クロロピリミジン−４−イル)−２−シクロプロピル−１−((２−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)−２−フルオロアニリン(Ｉ−１ｉ、８１mg、０.１５mmol)の乾燥ＮＭＰ(２mL)溶液にメチルアミン溶液(ＴＨＦ中２.０Ｍ、０.３８ml、０.７６mmol)を添加した。反応物を密閉し、８０℃に温め、３時間維持した。ＬＣＭＳでは変換が示されなかった。室温に冷却後、さらにメチルアミン溶液(ＭｅＯＨ中２.０Ｍ)を添加し、得られた反応物を８０℃に温め、２時間維持した。ＬＣＭＳは完全な変換を示した。反応物を室温に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃ(２×)で抽出した。合わせた抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮して、Ｎ−(３−(２−シクロプロピル−５−(２−(メチルアミノ)ピリミジン−４−イル)−１−((２−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)−２−フルオロフェニル)メタンスルホンアミド(７８mg、０.１４３mmol、９５％)を黄色残留物として得て、それをさらに精製せずに次に使用した：LCMS(m/z) 533.2 (MH+), tR = 0.83分。
【０２７０】
Ｎ−(３−(２−シクロプロピル−５−(２−(メチルアミノ)ピリミジン−４−イル)−１−((２−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)−２−フルオロフェニル)メタンスルホンアミド(７８mg、０.１４mmol)のＥｔＯＨ(２mL)溶液を６.０Ｎ  ＨＣｌ水溶液で処理し、得られた反応物を６０℃で１時間加熱した。ＬＣＭＳは反応の完了を示し、反応物を室温に冷却した。揮発物を真空で除去し、得られた残留物をＤＭＳＯに溶解し、逆相ＨＰＬＣで精製した。生成物フラクションを合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和し(ｐＨ＝６)、ＤＣＭ(２×)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮した。得られた遊離塩基(３Ａ−１)をＡＣＮに溶解し、１.０Ｎ  ＨＣｌ水溶液で処理し、凍結させ、凍結乾燥して、Ｎ−(３−(２−シクロプロピル−５−(２−(メチルアミノ)ピリミジン−４−イル)−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)−２−フルオロフェニル)メタンスルホンアミド(２３mg)をＨＣｌ塩として得た(３Ａ−２)：LCMS(m/z) 402.9, (MH+), tR = 0.44分;1H NMR (300 MHz, CD3CO2D) δ 1.26 - 1.38 (m, 2 H) 1.37 - 1.52 (m, 2 H) 2.41 - 2.60 (m, 1 H) 2.84 (br s, 3 H) 3.12 (s, 3 H) 7.03 (d, J = 6. 5 Hz, 1 H) 7.29-7.41 (m, 1 H) 7.44-7.59 (m, 1 H) 7.69-7.84 (m, 1 H) 8.29 (d, J = 6.5 Hz, 1 H)。
【０２７１】
下の化合物を、実施例３Ａについて上に記載した方法に準じる方法を使用して、適当な出発物質を使用して製造した。
【０２７２】
(Ｓ)−Ｎ−(３−(２−シクロプロピル−５−(２−(２−ヒドロキシプロピルアミノ)ピリミジン−４−イル)−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)−２−フルオロフェニル)メタンスルホンアミド、塩化水素酸塩(３Ｂ)：
【化１３６】
2013503139.tif 000139
LCMS(m/z) 447.0 (MH+), tR = 0.44;1H NMR (300 MHz, CD3CO2D) δ 1.21 (d, J = 5.9 Hz, 3 H) 1.38 - 1.48 (m, 2 H) 1.52 (m, 2 H) 2.70 (br s, 1 H) 3.14 (s, 3 H) 3.42 - 3.61 (m, 2 H) 4.04 (br s, 1 H) 7.14 (d, J = 5.9 Hz, 1 H) 7.34-7.47 (m, 1 H) 7.49-7.63 (m, 1 H) 7.74-7.91 (m, 1 H) 8.40 (d, J = 6.5 Hz, 1 H)。
【０２７３】
実施例４
(２Ｓ)−１−(４−(２−シクロプロピル−４−(２,５−ジフルオロ−３−(メチルスルホンアミド)−フェニル)−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)プロパン−２−イルカルバミン酸メチル、遊離塩基(４Ａ−１)、塩酸塩(４Ａ−２)およびトリフルオロ酢酸塩(４Ａ−３)の製造：
【化１３７】
2013503139.tif 000140
１−(４−(４−ブロモ−２−シクロプロピル−１−((２−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)プロパン−２−イルカルバミン酸(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル(Ｉ−１ａ、２５６mg、０.４５mmol)、Ｎ−(２−クロロ−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)プロパン−１−スルホンアミド(ＳＭ−１０、２９２mg、０.８１mmol)、２.０Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液のＤＭＥ(４mL)中の混合物にＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)・ＤＣＭを添加した。反応バイアルを密閉し、マイクロ波リアクター中、１２０℃で１０分間照射した。ＬＣＭＳは完全な変換を示し、反応物を室温に冷却した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ(２×)で抽出した。合わせた有機部分を水、塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮して、暗赤色油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、５０−１００％ＥｔＯＡｃのヘプタン溶液)で精製して、１−(４−(４−(２−クロロ−３−(プロピルスルホンアミド)フェニル)−２−シクロプロピル−１−((２−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)プロパン−２−イルカルバミン酸(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル(４Ａ−１：１１６mg、０.１４mmol)を黄色油状物として得た：LCMS(m/z) 720.3, (MH+), tR = 1.03分。
【０２７４】
１−(４−(４−(２−クロロ−３−(プロピルスルホンアミド)フェニル)−２−シクロプロピル−１−((２−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)プロパン−２−イルカルバミン酸(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル(１１６mg、０.１４mmol)のＥｔＯＨ(２mL)溶液を６.０Ｎ  ＨＣｌ水溶液(０.８mL、４.８mmol)で処理し、得られた反応物を６０℃で３０分間、室温で４０分間加熱した。反応物を室温に冷却し、揮発物を真空で除去した。高真空下でのさらなる乾燥により、(Ｓ)−Ｎ−(３−(５−(２−(２−アミノプロピルアミノ)ピリミジン−４−イル)−２−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)−２−クロロフェニル)プロパン−１−スルホンアミド(８０mg、０.１５mmol)をＨＣｌ塩(４Ａ−２)として得て、それをさらに精製せずに使用した：LCMS(m/z) 490.2 (MH+), tR = 0.48分。
【０２７５】
(Ｓ)−Ｎ−(３−(５−(２−(２−アミノプロピルアミノ)ピリミジン−４−イル)−２−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)−２−クロロフェニル)プロパン−１−スルホンアミドのＴＨＦ−水(１：１、２mL)中の混合物に、０℃で、固体ＮａＨＣＯ３(１３７mg、１.６mmol)を添加し、得られた混合物を５分間撹拌した。クロロギ酸メチル(１４μL、０.１８mmol)を添加し、反応混合物を０℃で１５分間撹拌した。反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ(２×)で抽出した。合わせた有機部分を水、塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮した。得られた残留物をＤＭＳＯに溶解し、逆相ＨＰＬＣで精製した。生成物フラクションを合わせ、凍結乾燥して、１−(４−(４−(２−クロロ−３−(プロピルスルホンアミド)フェニル)−２−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)プロパン−２−イルカルバミン酸(Ｓ)−メチル(１９.９mg)をＴＦＡ塩(４Ａ−３)として得た：LCMS(m/z) 548.0 (MH+), tR = 0.61分, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.04 (t, J = 7.4 Hz, 3 H) 1.14 (d, J=6.6 Hz, 3 H) 1.27 (t, J = 4.5 Hz, 2 H) 1.34 - 1.44 (m, 2 H) 1.80 - 1.95 (m, 2H) 3.14 - 3.21 (m, 2 H) 3.67 (br s, 3 H) 3.97 (br s, 1 H) 6.40 (br s, 1 H) 7.45 (d, 7.0 Hz, 1 H) 7.54 (m, 1 H) 7.84 (d, J = 7.4 Hz, 1 H) 8.13 (d, J = 5.1- Hz, 1 H)。
【０２７６】
下の化合物を、実施例４Ａについて上に記載した方法に準じる方法を使用し、適当な出発物質を使用して製造し、遊離塩基または塩形態(一般に、トリフルオロ酢酸塩または塩化水素塩)のいずれかとして単離した。
【０２７７】
１−(４−(２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−(２−フルオロ−３−(プロピルスルホンアミド)フェニル)−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)プロパン−２−イルカルバミン酸(Ｓ)−メチル(４Ｂ)：
【化１３８】
2013503139.tif 000141
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ1.02 (t, J = 7.4 Hz, 6 H) 1.56 (s, 9 H) 1.77 - 1.92 (m, 2 H) 2.98 (br s, 1 H) 3.09 - 3.16 (m, 2 H) 3.25 (br s, 1 H) 3.61 (s, 3 H) 3.79 (br s, 1 H) 6.97 (br s, 1 H) 7.30 -7.47 (m, 2 H) 7.65 - 7.77 (m, 1 H) 8.18 (d, J = 3.9 Hz, 1 H). LCMS(m/z)(M+H) = 548.2, 保持時間(tR) = 0.65分。
【０２７８】
１−(４−(２−シクロプロピル−４−(２−フルオロ−３−(プロピルスルホンアミド)フェニル)−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)プロパン−２−イルカルバミン酸(Ｓ)−メチル(４Ｃ)：
【化１３９】
2013503139.tif 000142
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.05 (t, J =7.4 Hz, 3 H) 1.09 - 1.19 (m, 3 H) 1.38 (t, J = 4.3 Hz, 2 H) 1.43 - 1.54 (m, 2 H) 1.80 - 1.93 (m, 2 H) 2.58 (br s, 1 H) 3.15 - 3.23(m, 2 H) 3.53 - 3.63 (m, 1 H) 3.65 (s, 4 H) 3.95 (d, J = 7.0 Hz, 1 H) 6.74 - 6.86 (m, 1 H) 7.38 - 7.51 (m, 2 H) 7.78 (m, 1 H) 8.27 (d, J = 6.3 Hz, 1 H). LCMS(m/z)(M+H) = 532.2, 保持時間(tR) = 0.62分。
【０２７９】
１−(４−(２−シクロプロピル−４−(３−メチル−５−(１−メチルエチルスルホンアミド)フェニル)−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)プロパン−２−イルカルバミン酸(Ｓ)−メチル(４Ｄ)：
【化１４０】
2013503139.tif 000143
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.06 (d, J = 6.3 Hz, 3 H) 1.24 (m, 10 H) 2.31 (s, 3 H) 2.38 - 2.55 (m, 1 H) 2.76 - 3.07(m, 1 H) 3.43 - 3.74 (m, 5 H) 3.78 - 4.03 (m, 1 H) 6.37 - 6.65 (m, 1 H) 7.07 (s, 1 H) 7.14 (br s, 1 H) 7.21 (br s, 1 H) 7.92 - 8.24 (m, 1 H). LCMS(m/z)(M+H) = 528.2, 保持時間(tR) = 0.62分。
【０２８０】
１−(４−(２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−(２−フルオロ−３−(３,３,３−トリフルオロプロピルスルホンアミド)フェニル)−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)プロパン−２−イルカルバミン酸(Ｓ)−メチル(４Ｅ)：
【化１４１】
2013503139.tif 000144
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.04 (br. s., 3 H) 1.56 (s, 9 H) 2.62 - 2.86 (m, 2 H) 2.91 - 3.05 (m, 1 H) 3.36 - 3.46 (m, 3 H) 3.61 (s, 3 H) 3.78 (br s, 1 H) 6.96 - 7.10 (m, 1 H) 7.40 (m, 1 H) 7.47 (m, 1 H) 7.71 (m, 1 H) 8.18 (d, J = 3.5 Hz, 1 H). LCMS(m/z)(M+H) = 602.2, 保持時間(tR) = 0.68分。
【０２８１】
１−(４−(２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−(５−クロロ−２−フルオロ−３−(プロピルスルホンアミド)フェニル)−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)プロパン−２−イルカルバミン酸(Ｓ)−メチル(４Ｆ)：
【化１４２】
2013503139.tif 000145
LCMS(m/z)(M+H) = 582.4, 保持時間(tR) = 0.73分。
【０２８２】
Ｎ−(３−(５−(２−(２−シアノエチルアミノ)ピリミジン−４−イル)−２−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)−２−フルオロフェニル)プロパン−１−スルホンアミド(４Ｇ)：
【化１４３】
2013503139.tif 000146
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.03 (t, J = 7.4 Hz, 3 H) 1.22 - 1.31 (m, 2 H) 1.32 - 1.43 (m, 2 H) 1.78 - 1.92 (m, 2 H) 2.30 - 2.42 (m, 1 H) 2.53 (br s, 2 H) 3.10 - 3.19 (m, 2 H) 3.48 (m, 2 H) 7.33 - 7.44 (m, 2 H) 7.72 (m, 1 H) 8.27 (d, J = 5.5 Hz, 2 H). LCMS(m/z)(M+H) = 470.1, 保持時間(tR) = 0.57分。
【０２８３】
３−(４−(２−シクロプロピル−４−(２−フルオロ−３−(プロピルスルホンアミド)フェニル)−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)プロパンアミド(４Ｈ)：
【化１４４】
2013503139.tif 000147
LCMS(m/z)(M+H) = 488.1, 保持時間(tR) = 0.48分。
【０２８４】
１−(４−(２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−(２,４−ジフルオロ−３−(プロピルスルホンアミド)フェニル)−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)プロパン−２−イルカルバミン酸(Ｓ)−メチル(４Ｉ)
【化１４５】
2013503139.tif 000148
LCMS(m/z)(M+H) = 566.2, 保持時間(tR) = 0.68分。
【０２８５】
１−(４−(２−シクロプロピル−４−(３−(プロピルスルホンアミド)フェニル)−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)プロパン−２−イルカルバミン酸(Ｓ)−メチル(４Ｊ)：
【化１４６】
2013503139.tif 000149
1H NMR (300 MHz, CD3CO2D) δ 1.00 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 1.22 (d, J = 6.7 Hz, 3 H), 1.28 - 1.43 (m, 2 H), 1.51 (m, 2 H), 1.72 - 1.89 (m, 2 H), 2.62 (m, 1 H), 3.18 (m, 2 H), 3.64 - 3.80 (m, 1 H), 3.73 (s, 3H), 3.82-3.94 (m, 1 H), 4.11 (m, 1 H), 6.77 (d, J = 6.2 Hz, 1 H), 7.33 - 7.63 (m, 4 H), 8.20 (d, J = 6.2 Hz, 1 H). LCMS(m/z)(M+H) = 514.4, 保持時間(tR) = 0.57分。
【０２８６】
１−(４−(２−シクロプロピル−４−(３−(メチルスルホンアミド)フェニル)−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)プロパン−２−イルカルバミン酸(Ｓ)−メチル(４Ｋ)：
【化１４７】
2013503139.tif 000150
1H NMR (300 MHz, CD3CO2D) δ 1.22 (d, J = 6.7 Hz, 3 H), 1.37 (m, 2 H), 1.50 (m, 2 H), 2.62 (m, 1 H), 3.07 (s, 3 H), 3.18 (m, 1 H), 3.72 (s, 3 H), 3.88 (m, 1 H), 4.10 (m, 1 H), 6.79 (d, J = 6.2 Hz, 1 H), 7.36 - 7.69 (m, 4 H), 8.21 (d, J = 6.2 Hz, 1 H). LCMS(m/z)(M+H) = 486.2, 保持時間(tR) = 0.50分。
【０２８７】
実施例５
１−(４−(４−(２−クロロ−５−フルオロ−３−(メチルスルホンアミド)フェニル)−２−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)プロパン−２−イルカルバミン酸(Ｓ)−メチル(５Ａ)の製造：
【化１４８】
2013503139.tif 000151
ガラスボンベに１−(４−(５−ブロモ−２−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)プロパン−２−イルカルバミン酸(Ｓ)−メチル(Ｉ−１ｂ、９.０ｇ、２２.７mmol)、固体無水Ｎａ２ＣＯ３(９.６５ｇ、９１mmol)、２−クロロ−５−フルオロ−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)アニリン(ＳＭ−８、１６.６５ｇ、１Ｈ  ＮＭＲアッセイで６５％、３９.８mmol)、ＤＭＥ(６０ml)および水(３０mL)を仕込んだ。得られた混合物をアルゴンで１０分間徹底的に通気撹拌し、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(２.６３ｇ、２.２８mmol)を添加し、さらにアルゴン通気撹拌を５分間繰り返した。反応容器を密閉し、１０５℃で油浴中１７時間加熱した。ＬＣＭＳは完全な反応を示し、反応物を室温に冷却した。反応混合物をＥｔＯＡｃ(６０ml)および水(５０ml)に分配し、層を分離した。有機部分を塩水で洗浄し(６０mL)、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮して、明褐色油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、０−５％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液)で精製して、１−(４−(５−(３−アミノ−２−クロロ−５−フルオロフェニル)−２−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)プロパン−２−イルカルバミン酸(Ｓ)−メチル(９.７１ｇ、２１.１mmol、９３％)を明黄色固体として得た：LCMS(m/z) 460.1 (MH+), tR = 0.55分, 1H NMR(400 MHz, CD3CO2D) δ 1.20(d, J = 6.7 Hz, 3 H), 1.26(app br s, 2 H), 1.31-1.48(m, 2 H), 2.45-2.58(m, 1 H), 3.11-3.27(m, 1 H), 3.71(s, 3 H), 3.74-3.85(m, 1 H), 4.00-4.17(m, 1 H), 6.51(d, J = 6.3 Hz, 1 H), 6.58-6.71(m, 1 H), 6.71-6.83(m, 1 H), 8.15(d, J = 6.7 Hz, 1 H)。
【０２８８】
１−(４−(５−(３−アミノ−２−クロロ−５−フルオロフェニル)−２−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)プロパン−２−イルカルバミン酸(Ｓ)−メチル(８.３６ｇ、１８.２mmol)の乾燥ピリジン(４０mL)溶液に、０℃でメタンスルホニルクロライド(５.６mL、７２.７mmol)を添加し、冷却浴を外した。反応物を室温で２時間撹拌した。ＬＣＭＳはスルホニル化生成物への完全な変換を示し、反応を水(２.５mL)で０℃でクエンチした。得られた混合物を０℃でさらに１５分間撹拌し、５０℃で油浴中２０分間加熱した。室温に冷却後、揮発成分を真空での回転蒸発により除去し、真空下乾燥させた。得られた残留物をＤＭＥ(１００mL)で希釈し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液(７５mL)を添加した。反応混合物を５５℃で１時間加熱した。ＬＣＭＳは所望の生成物への完全な変換を示した。反応物を室温に冷却し、静置により分配した。層を分離し、有機部分を焼結漏斗を通して濾過し、フィルターケーキをメタノールで徹底的に濯いだ。合わせた濾液を再び焼結漏斗を通して濾過し、濾液を濃縮した。得られた残留物をＮａＯＨ水溶液(０.２０Ｍ、１５０ml)に溶解し、溶液をＥｔＯＡｃで洗浄した(７５、５０mL)。合わせた有機部分を０.２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液(５０、２５mL)で逆抽出した。合わせた塩基性水層を３.０Ｍ  ＨＣｌ水溶液(１５mL)でｐＨ５〜６に酸性化し、乳状生成物懸濁液をＥｔＯＡｃ(１５０mL)で抽出した。有機層を０.１Ｍ  リン酸ナトリウム緩衝液(ｐＨ７、５０ml)で処理し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮して、明黄色泡状物(９.２ｇ)を得て、それをＤＣＭ(１２０mL)に溶解し、パラジウムスカベンジャー(５.０ｇ、Siliabond DMT、負荷０.５７mmol／ｇ、Silicycle, Catalog Number R79030B)で一夜処理した。さらにＤＣＭ(１２０mL)およびメタノール(１２mL)で３０℃で希釈し、セライトを通して濾過し、濃縮して明黄色残留物(８.２ｇ)を得た。エタノール(９０mL)からの結晶化および乾燥ピストール(Ｐ２Ｏ５、１００℃)での高真空下の乾燥により、１−(４−(５−(２−クロロ−５−フルオロ−３−(メチルスルホンアミド)フェニル)−２−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)プロパン−２−イルカルバミン酸(Ｓ)−メチル(５Ａ、７.５ｇ、１３.９mmol、７６％)を微白色粉末として得た：LCMS(m/z) 538.1 (MH+), tR = 0.56分;1H NMR(300 MHz, CD3CO2D) δ 1.20(d, J = 6.7Hz, 5 H), 1.25-1.41(m, 2 H), 2.35-2.56(m, 1 H), 3.13(s, 3 H), 3.16-3.27(m, 1 H), 3.71(s, 3 H), 3.77(dd, J = 13.04, 3.37 Hz, 1 H), 3.97-4.21(m, 1 H), 6.42(d, J = 6.45 Hz, 1 H), 7.22(dd, J = 8.20, 2.93 Hz, 1 H), 7.62(dd, J = 9.67 Hz, 2.93 Hz, 1 H), 8.10-8.30(m, 1 H)。
【０２８９】
あるいは、１−(４−(４−(２−クロロ−５−フルオロ−３−(メチルスルホンアミド)フェニル)−２−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)プロパン−２−イルカルバミン酸(Ｓ)−メチル(５Ａ)を次の方法を使用しても製造できる。
【０２９０】
１リットル、３首丸底フラスコにメカニカル・スターラー、温度計、還流凝縮器、加熱マントルおよび窒素注入口／排出口を備え、４５０mLのトルエンを仕込んだ。溶媒を還流で２時間加熱した。溶媒を窒素下室温に冷却し、反応に使用した。さらにメカニカル・スターラー、温度計、還流凝縮器、加熱マントルおよび窒素注入口／排出口を備えた１リットル、３首、丸底フラスコにナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド(２５ｇ)、１,３−ジブロモ−２−クロロ−５−フルオロベンゼン(５０ｇ)、４００mLの脱気トルエンおよびベンゾフェノンイミン(３３ｇ)を仕込んだ。混合物を２２〜２５℃で１０分間撹拌した。真空／窒素サイクルを３回行った。混合物にラセミＢＩＮＡＰ(３.８ｇ)およびＰｄ２ｄｂａ３(１.９ｇ)を２２〜２５℃で添加した。混合物を内部温度８３〜８７℃に１時間かけて加熱した。(到達したら、バッチ温度で８０℃、排出口を閉じた)。混合物を８３〜８７℃で３時間加熱した。混合物を２２〜２５℃に冷却し、４００mLの水を添加した。混合物を３０分間撹拌した。有機層を分離した。水層を１００mLのトルエンで抽出した。合わせた有機層を２００mLの水で洗浄した。
【０２９１】
上記溶液(〜６００mL)を、メカニカル・スターラー、還流凝縮器、加熱マントルおよび窒素注入口／排出口を備えた、温度計、２リットル、３首、丸底フラスコに移した。溶液に２００mLの６Ｎ  塩酸を添加した。混合物を撹拌し、５７〜６３℃で４時間加熱した。混合物を２２〜２５℃に冷却した。混合物を最終容積＜５００mLまで真空下蒸発させた。二相溶液に１,０００mLのヘプタンを添加した。得られたスラリーを０〜５℃に冷却し、２時間撹拌した。暗２層スラリーを、ポリプロピレン濾紙上、吸引しながら濾過した。フィルターケーキを２×５０mLのヘプタンで洗浄した。固体を５０℃で５時間、真空下オーブンで乾燥させて、３３.８ｇの粗塩化水素酸塩の３−ブロモ−２−クロロ−５−フルオロアニリンを得た。
【０２９２】
上記固体を２００mLのトルエンおよび１００ｇの２０％(ｗ／ｗ)炭酸ナトリウム溶液を仕込んだ１Ｌ、３首、丸底フラスコに移した。混合物を２２〜２５℃で３０分間または全ての固体が溶解するまで撹拌した。有機層を分離し、Separate層で洗浄した。有機層を５０ｇの２０％(ｗ／ｗ)の塩化ナトリウム溶液で洗浄した。溶液を真空下最終容積〜７５mLに濃縮し、２２〜２５℃で維持した。溶液を９０mLのヘプタンで希釈し、１００ｇのシリカゲルベッド(６０−２３０メッシュ)で濾過した。シリカゲルパッド床の生成物を１.１Ｌのトルエン／ヘプタン(ｖ／ｖ、１／３)で、僅かに真空圧をかけることにより洗浄した。濾液を最終容積〜７０mLまで留去し、２５０mLのヘプタンで希釈した。内部温度を２７℃以下に維持しながら、６Ｎ  塩酸(６０mL)を１５分間かけて滴下した。得られた白色スラリーを２０〜２５℃で５時間撹拌した。バッチを３０分間かけて０〜５℃に冷却し、この温度で３時間撹拌した。スラリーポリプロピレン濾紙を吸引しながら吸引しながら濾過し、濾過固体を８０mLのヘプタンで洗浄した。固体を真空下、５０℃で一定重量になるまで乾燥させて(１８時間)、２６ｇ(５７％)の３−ブロモ−２−クロロ−５−フルオロアニリンを塩化水素酸塩として得た(ＨＰＬＣ純度＞９８％の白色固体)。
【０２９３】
２５０mL、３首丸底フラスコ中の３−ブロモ−２−クロロ−５−フルオロアニリン塩化水素酸塩(５.０ｇ、１９.１６３mmol)、ＰｉＮ２Ｂ２(６.８１ｇ、２６.８１８mmol)、Ｐ(Ｃ６Ｈ１１)３(０.５３６ｇ、１.９１２mmol)、酢酸カリウム(５.６３２ｇ、５７.４１１mmol)および１１０mL  トルエンの混合物を加熱還流した。約１０mLの溶媒を大気圧で蒸留した。混合物を約６０℃に冷却し、Ｐｄ２(ｄｂａ)３(０.８７７ｇ、０.９５８mmol)を添加した。反応混合物を１１０℃で０.５時間加熱した。反応混合物のＨＰＬＣは反応の完了を示した。加熱を止め、反応混合物を２０〜２２℃に冷却した。混合物をセライトパッドおよび塩基性アルミナを通して濾過した。黒色ケーキを１００mLのトルエンで洗浄した。濾液を真空下蒸発させた。残留物をそのまま次反応に使用した。
【０２９４】
オーバーヘッドスターラー、サーモカップル、凝縮器、加熱マントルおよび窒素注入口／排出口を備えた１リットル丸底、４首フラスコに４−(４−ブロモ−２−シクロプロピル−１−((２−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)−２−クロロピリミジン(５０ｇ、０.１１６mol)、１−アミノプロパン−２−イルカルバミン酸(Ｓ)−メチル塩化水素酸塩(２５.５ｇ、０.１５１２mol)、Ｎａ２ＣＯ３(４９.３ｇ、０.４６５３mol)および４００mLのＤＭＳＯを備えた。混合物を撹拌し、９０℃に加熱した。１６時間後、ＨＰＬＣで４−(４−ブロモ−２−シクロプロピル−１−((２−(トリメチルシリル)エトキシ)−メチル)−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)−２−クロロピリミジンの消失により反応の完了が示された。反応混合物を２５℃に冷却し、水(１.５Ｌ)およびＭＴＢＥ(５００mL)の混合物をゆっくり添加した。混合物を全ての固体が溶けるまで撹拌した(４５分間)。有機層を分離し、水層を一度ＭＴＢＥ(５００mL)で抽出した。合わせた有機層を１回１０％クエン酸溶液(２５０mL)および１回水(２５０mL)、塩水(１５０mL)で洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下、ロータリーエバポレーターで濃縮して、油状物(６６ｇ)を得た。生成物(１−(４−(４−ブロモ−２−シクロプロピル−１−((２−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)プロパン−２−イルカルバミン酸(Ｓ)−メチル)は若干の残存溶媒を含み、そのまま次工程に使用した。
【０２９５】
小さいマグネティックスターラーを備えた１００mL、３首丸底フラスコに１−(４−(４−ブロモ−２−シクロプロピル−１−((２−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)プロパン−２−イルカルバミン酸(Ｓ)−メチル(５.７４６ｇ、１０.９３４mmol)、３−ブロモ−２−クロロ−Ｎ−(ジフェニルメチレン)−５−フルオロアニリン(４.１５ｇ、１５.３２２mmol)、Ｎａ２ＣＯ３(３.４８ｇ、３２.８３mmol)、脱気ＤＭＥ(５７mL)および脱気水(５.７mL)を添加した。窒素ガスを混合物を通して２−３分間泡立て、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(１.２６５ｇ、１.０９５mmol)を通した。混合物を８２℃で加熱した。２２時間後の反応混合物のＨＰＬＣは完了を示した。
【０２９６】
反応混合物を真空下蒸発させた。残留物を酢酸エチル(１００mL)および水(５０mL)と撹拌した。混合物を濾過し、有機層を分離し、貯蔵した。水層を１回酢酸エチル(５０mL)で抽出した。合わせた有機層を１回水(５０mL)で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で乾燥させて、１５.３４９ｇ(２６.０１mmol、２３７.６１％)の粗１−(４−(４−(３−アミノ−２−クロロ−５−フルオロフェニル)−２−シクロプロピル−１−((２−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)プロパン−２−イルカルバミン酸(Ｓ)−メチル(ＰＰｈ３Ｏ、触媒、溶媒および他の不純物含有)を暗褐色油状物として得た。粗生成物をそのまま次加水分解工程に使用した。
【０２９７】
１００mL、３首丸底フラスコ中の粗１−(４−(４−(３−アミノ−２−クロロ−５−フルオロフェニル)−２−シクロプロピル−１−((２−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)プロパン−２−イルカルバミン酸(Ｓ)−メチル(１５.３４９ｇ)、ｐ−トルエンスルホン酸(３.６４ｇ、２１.１３２mmol)およびメタノール(７０mL)の混合物を１時間加熱還流した。ＨＰＬＣ  ｉｎｄは反応の完了を示した。反応混合物を真空下蒸発させ、残留物を２Ｎ  ＨＣｌ(５０mL)および酢酸エチル(７５mL)と撹拌した。水層を分離し、有機層を１回２Ｎ  ＨＣｌ(４０mL)で抽出した。合わせた水層を１回酢酸エチル(５０mL)で抽出し、ＮａＯＨ水(４Ｎ)で抽出した。生成物を２×５０mLの酢酸エチルで抽出した。有機層を水(４０mL)で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下蒸発させて、５.１３６ｇ(１１.１９０mmol)の粗１−(４−(４−(３−アミノ−２−クロロ−５−フルオロフェニル)−２−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)プロパン−２−イルカルバミン酸(Ｓ)−メチルを褐色油状物として得た。
【０２９８】
３首１００mL丸底フラスコに粗１−(４−(４−(３−アミノ−２−クロロ−５−フルオロフェニル)−２−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)プロパン−２−イルカルバミン酸(Ｓ)−メチル(５.１３６ｇ)、ＴＨＦ(５０mL)およびトリエチルアミン(６.２１mL、４４.６３mmol)を仕込んだ。溶液を０〜５℃に冷却し、ＭｅＳＯ２Ｃｌ(３.８３６ｇ、３３.５０８mmol)を、バッチ温度を＜５℃に維持しながらゆっくり添加した(高度に発熱性)。３時間後の反応混合物のＨＰＬＣは反応の完全な終了を示した。５０％ＮａＯＨ水(２０mL)を反応混合物に０〜５℃でゆっくり添加した。添加は発熱性であった。バッチ温度は約２℃から１９℃に数分にないに上がった。混合物を１９℃で撹拌した。１６時間後の反応混合物のＨＰＬＣは完全な反応を示した。反応混合物を真空下２２−２５℃で蒸発させて、ＴＨＦを除去した。混合物を水で希釈し、混合物を２×７５mLのＴＢＭＥで抽出した。水層に酢酸エチル(１００mL)を添加した。水層のｐＨを３Ｎ  ＨＣｌ溶液をゆっくり添加することにより５.７５〜６.０に調節した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル(２×５０mL)で抽出した。酢酸エチル層を合わせ、水(２×５０mL)で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で蒸発させて、明黄色泡状固体を得た(３.４２ｇ、６.３５７mmol)。粗生成物(３.４２ｇ)にイソプロパノール(３５mL)を添加し、混合物を１０分間加熱還流した。懸濁液を２０〜２２℃から０〜５℃に冷却した。混合物を０〜５℃で３０分間撹拌し、濾過した。ケーキを氷冷イソプロパノールで洗浄した。生成物を６５℃で真空で１８時間乾燥させて、２.５１６ｇ(４.６７６mmol、ＨＰＬＣ純度＞９８％)の所望の生成物１−(４−(４−(２−クロロ−５−フルオロ−３−(メチルスルホンアミド)フェニル)−２−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)プロパン−２−イルカルバミン酸(Ｓ)−メチル(５Ａ)を得た。
【０２９９】
薬理学的データ
本発明の化合物有用性は、次の１種以上のアッセイで観察されるデータにより支持される。
【０３００】
Ｒａｆ／Ｍｅｋ増幅ルミネッセンス近接均質アッセイ
(Alpha Screen)
緩衝液
アッセイ緩衝液：５０mM  Ｔｒｉｓ、ｐＨ７.５、１５mM  ＭｇＣｌ２、０.０１％ウシ血清アルブミン(ＢＳＡ)、１mM  ジチオスレイトール(ＤＴＴ)
停止緩衝液：６０mM  エチレンジアミンテトラ酢酸(ＥＤＴＡ)、０.０１％Ｔｗｅｅｎ(登録商標)２０
ビーズ緩衝液：５０mM  Ｔｒｉｓ、ｐＨ７.５、０.０１％Ｔｗｅｅｎ(登録商標)２０
【０３０１】
材料
ｂ−Ｒａｆ(Ｖ６００Ｅ)、活性
ビオチニル化Ｍｅｋ、キナーゼ死滅
Alpha Screen検出キット(PerkinElmerTM, #6760617Rから入手可能)
抗ホスホ−ＭＥＫ１／２(Cell Signaling Technology, Inc. #9121から入手可能)
３８４ウェルアッセイプレート(White Greiner(登録商標)プレート、#781207)
【０３０２】
アッセイ条件
ｂ−Ｒａｆ(Ｖ６００Ｅ)約４pM
ｃ−Ｒａｆ約４nM
ビオチニル化Ｍｅｋ、死滅キナーゼ約１０nM
ＡＴＰ  １０μM
化合物とのプレインキュベート時間６０分間、室温
反応時間１時間または３時間、室温
【０３０３】
アッセイプロトコル
Ｒａｆおよびビオチニル化Ｍｅｋ、死滅キナーゼをアッセイ緩衝液(５０mM  Ｔｒｉｓ、ｐＨ７.５、１５mM  ＭｇＣｌ２、０.０１％ＢＳＡおよび１mM  ＤＴＴ)中で最終濃度の２倍で合わせ、１００％ＤＭＳＯで希釈した０.５μlの４０倍のｒａｆキナーゼ阻害剤試験化合物を含むアッセイプレート(Greiner White ３８４ウェルアッセイプレート  #781207)にウェルあたり１０μlで分配した。プレートを６０分間、室温インキュベートした。
【０３０４】
Ｒａｆキナーゼ活性反応を１０μL／ウェルのアッセイ緩衝液で希釈した２×ＡＴＰの添加により開始させた。３時間(ｂＲａｆ(Ｖ６００Ｅ))または１時間(ｃ−Ｒａｆ)の後、１０μLの停止剤(６０mM  ＥＤＴＡ)の添加により反応を停止させた。リン酸化生成物をウサギ抗ｐ−ＭＥＫ(Cell Signaling, #9121)抗体およびAlpha Screen IgG(タンパク質Ａ)検出キット(PerkinElmer #6760617R)を使用して、抗体の混合物のウェルに３０μL添加し(１：２０００希釈)およびビーズ緩衝液(５０mM  Ｔｒｉｓ、ｐＨ７.５、０.０１％Ｔｗｅｅｎ２０)中の希釈ビーズ(両方のビーズとも１：２０００希釈)を添加することにより測定した。添加を、検出ビーズを光から保護するために暗条件下で行った。蓋をプレートの上に置き、１時間、室温でインキュベートし、発光をPerkinElmer Envision装置で読んだ。５０％阻害についての各化合物の濃度(ＩＣ５０)を、XL Fitデータ解析ソフトウェアを使用して非線形回帰により計算した。
【０３０５】
Ｒａｆ／Ｍｅｋ増幅ルミネッセンス近接均質アッセイにおける代表的本発明の化合物の変異ｂ−Ｒａｆ(Ｖ６００Ｅ)ＩＣ５０データを下の表Ｉに示す。化合物の各々を下の表に示す遊離塩基または塩形態で試験した。
【０３０６】
【表２】
2013503139.tif 000152
【表３】
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【表４】
2013503139.tif 000154
【表５】
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【表６】
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【表７】
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【表８】
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【表９】
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【表１０】
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【表１１】
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【表１２】
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【表１３】
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【表１４】
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【表１５】
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【表１６】
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【０３０７】
Ａ３７５細胞増殖アッセイ
Ａ３７５は、Ｂ−Ｒａｆ  Ｖ６００Ｅ変異を担持する黒色腫細胞株である。ルシフェラーゼを発現するように操作されたＡ３７５−ｌｕｃ細胞を３８４ウェル白色透明底プレートに、１０％ＦＢＳ含有ＤＭＥＭ中１,５００細胞／５０μL／ウェルとして播種する。適当な濃度に１００％ＤＭＳＯで希釈した試験化合物を、自動Pin Toolにより細胞に移す(１００nL)。細胞を２日間、２５℃でインキュベートし、２５μLのBrightGloTMを各ウェルに添加し、プレートのルミネッセンスを読む。５０％阻害についての各化合物の濃度(ＩＣ５０)を、XL Fitデータ解析ソフトウェアを使用する非線形回帰により計算する。
野生型およびＶ６００Ｅ  Ｂ−Ｒａｆ
【０３０８】
ここに記載する実施例および態様は説明のみを目的とし、それに照らした種々の修飾または改変が当業者には示唆され、本出願の精神および範囲内および添付する特許請求の範囲の範囲内に包含されると理解される。ここに引用する全ての刊行物、特許および特許出願は全ての目的のために引用により本明細書に包含させる。
【国際調査報告】
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