(57)【要約】  本発明は、一般式（Ｉ）の５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体に関する。また、本発明は、この調製方法およびこの治療的使用にも関する。2013516447.tif 000054
2013516447.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
酸、塩基、または酸または塩基との付加塩の形態である、および水和物または溶媒和物の形態である、一般式（Ｉ）：
【化１】
2013516447.tif 000040
［式中、
ＡはＣＨまたはＣ（アルキル）を表し；
ＸはＣＨ、Ｃ（アルキル）またはＮを表し；
同一または異なってもよいＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、相互に独立して、以下を表し：
水素原子；
以下の：
ハロゲン原子；
−ＯＲ９；
−ＮＲ９Ｒ’９；
−ＣＮ；
−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９；
−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ’９；
−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１０；
−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ’９；
のうちの１以上で場合により置換される、直鎖状、分岐鎖状または環状アルキル、
ここにおいて、Ｒ９、Ｒ’９、Ｒ１０およびｐは以下に定義される通りであり；
ｐおよびＲ１０が以下に定義される通りである、基−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１０；
Ｒ１０が以下に定義される通りである、基−ＯＲ１０；
ハロゲン原子；
基−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、ここにおいて、
（ｉｉｉ）Ｒ１１およびＲ１２は、相互に独立して、水素原子、または場合によりハロゲン原子、基−ＯＲ９および基−ＮＲ９Ｒ’９から選択される１以上の置換基で置換される直鎖状、分岐鎖状もしくは環状アルキルを表し、または
（ｉｖ）Ｒ１１およびＲ１２は、これらが結合している原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキルを形成して、ラクタムを形成し；
基−Ｎ（Ｒ１４）−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ９、ここにおいて、Ｒ１４およびＲ１５は、これらが結合している原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキルを形成して、ピペラジノンを形成し、Ｒ９は以下に定義される通りであり；
Ｒ１６およびＲ１７が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキルを形成する基−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７；
基−Ｔ−Ｕ、ここにおいて：
Ｔは：
単結合、
直鎖状または分岐鎖状のアルキレン基；
基−Ｃ（Ｏ）−、
ｐが以下に定義される通りである、基−Ｓ（Ｏ）ｐ−、または
ｎが以下に定義される通りである、基−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−、
を表し、
ＵはＮ、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐから選択される１以上のヘテロ原子を含む複素環を表し、ここにおいて、ｐは以下に定義される通りであり、該複素環は：
Ｒ７が以下に定義される通りである、基−ＯＲ７
ハロゲン原子、
Ｒ７が以下に定義される通りである、基−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、
ハロゲン原子、基−ＯＲ１０、基−ＮＲ９Ｒ’９および基−ＣＮから選択される１以上の置換基で場合により置換される直鎖状、分岐鎖状または環状アルキル、ここにおいて、Ｒ９、Ｒ’９およびＲ１０は以下に定義される通りであり；および
ハロゲン原子、基−ＯＲ９、基−ＮＲ９Ｒ’９およびアルキル基から選択される１以上の置換基で場合により置換される飽和、不飽和または芳香族複素環、該アルキル基は場合により１以上のハロゲン原子で置換される；
から選択される１、２または数個の置換基で場合によりモノ−またはジ−またはポリ置換される飽和、不飽和または芳香族であり、または
Ｔは：
基−Ｃ（Ｏ）−；
基−Ｓ（Ｏ）２−；または
基−Ｏ−（Ｃ２−Ｃ３）アルキレン−
を表し；
ＵはＲ９およびＲ’９が以下に定義される通りである基−ＮＲ９Ｒ’９を表し；または
Ｔは：
基−Ｃ（Ｏ）−；または
基−Ｏ−（Ｃ２−Ｃ３）アルキレン−
を表し；
ＵはＲ９が以下に定義される通りである基−ＯＲ９を表し；または
Ｔは：
直鎖状または分岐鎖状アルキレン基；または
基−Ｏ−（Ｃ２−Ｃ３）アルキレン
を表し；
ＵはＲ９およびＲ８が以下に定義される通りである基−ＮＲ８Ｒ９を表し；
またはＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４から選択される２つの隣接する基は、これらを有する２つの炭素と連結し、それらとで、１以上の直鎖状、分岐鎖状または環状アルキル基で場合により置換される飽和、不飽和または芳香族複素環を形成し、該アルキル基は、場合により、ハロゲン原子、基−ＯＲ１０および基−ＮＲ９Ｒ’９から選択される１以上の置換基で置換されていてもよく、ここにおいて、Ｒ９、Ｒ’９およびＲ１０は以下に定義される通りであり、
該複素環は芳香族環と縮合しており、
Ｒ５は以下を表し：
場合により、ハロゲン原子、基−ＯＲ９、基−ＮＲ９Ｒ’９、基−ＣＮ、基−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ’９、基−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１０および場合により、基−ＮＲ９Ｒ’９で置換されるシクロアルキル基から選択される１以上の置換基で置換される直鎖状または分岐鎖状アルキル、ここにおいて、Ｒ９、Ｒ’９、Ｒ１０およびｐは以下に定義される通りであり、
Ｒ９およびＲ’９が以下に定義される通りである、場合により、基−ＮＲ９Ｒ’９で置換されるシクロアルキル基、
Ｒ９が以下に定義される通りである、アルコキシ基−ＯＲ９、
場合により、基（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロゲン原子および基−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルから選択される１以上の置換基で置換されるアリール、または
Ｒ１３およびｔが以下に定義される通りである、基−（ＣＨ２）ｔ−Ｒ１３、
Ｒ６は水素原子、または直鎖状、分岐鎖状もしくは環状アルキルを表し、
およびここにおいて：
Ｒ７は水素原子、または場合により、ハロゲン原子、基−ＯＲ９および基−ＮＲ９Ｒ’９から選択される以下の置換基の１以上で置換される直鎖状、分岐鎖状もしくは環状アルキルを表し、Ｒ９およびＲ’９は前記定義の通りであり；
Ｒ８はヘテロアリール基を表し；
Ｒ９およびＲ’９は、相互に独立して、水素原子、または直鎖状、分岐鎖状もしくは環状アルキルを表し；
Ｒ１０は水素原子、または場合により１以上のハロゲン原子で置換される直鎖状、分岐鎖状もしくは環状アルキルを表し、
Ｒ１３は、直鎖状、分岐鎖状または環状アルキルから選択される１以上の置換基で場合により置換されるヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルを表し、該ヘテロシクロアルキルが少なくとも１つの窒素原子を含む場合、この原子は場合により該置換基を有してもよいことは理解され、
ｔは１または２を表し、
ｎは０、１、２または３を表し、および
ｐは０、１または２を表す。］
に対応する化合物。
【請求項２】
ＡがＣＨまたはＣ（ＣＨ３）を表し；および／または
ＸがＣＨまたはＮを表すことを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＡがＣＨを表し、
ＸがＣＨ、Ｃ（アルキル）またはＮを表し、
同一または異なってもよいＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、相互に独立して、以下を表し：
水素原子、
以下のハロゲン原子、基−ＯＲ９または−ＮＲ９Ｒ’９のうちの１以上で場合により置換される直鎖状、分岐鎖状または環状アルキル、ここにおいて、Ｒ９およびＲ’９は、相互に独立して、水素原子、または直鎖状、分岐鎖状もしくは環状アルキルを表し、
基−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１０または基−ＯＲ１０、ここにおいて、Ｒ１０は水素原子、または場合により１以上のハロゲン原子で置換される直鎖状、分岐鎖状もしくは環状アルキルを表し、およびｐは０、１または２を表し、
ハロゲン原子、
基−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、ここにおいて、Ｒ１１およびＲ１２は、相互に独立して、水素原子、または直鎖状、分岐鎖状もしくは環状アルキルを表し、またはＲ１１およびＲ１２は、これらが結合している原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキルを形成して、ラクタムを形成し；
基−Ｔ−Ｕ、ここにおいて
Ｔは以下を表し：
単結合、
直鎖状または分岐鎖状のアルキレン基
基−Ｃ（Ｏ）−、
ｐが０、１または２を表す、基−Ｓ（Ｏ）ｐ、
ｎが０、１、２または３を表す、基−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−、
およびＵはＮ、Ｏおよびｐが０、１または２を表すＳ（Ｏ）ｐから選択される１以上のヘテロ原子を含む複素環を表し、該複素環は式：
【化２】
2013516447.tif 000041
［式中、
＊はＵのＴへの結合の位置を表し；
Ｍ１はＣまたはＮ原子を表し；
同一または異なってもよいＭ２およびＭ３はＣ、ＮまたはＯ原子、またはＳ（Ｏ）ｐを表し、ここにおいてｐ＝０、１または２であり；
Ｍ４はＣ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｎ、ＯまたはＳ（Ｏ）ｐを表し、ここにおいて、ｐ＝０、１または２であり；
同一または異なってもよいＭｉの各々は、Ｃ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｎ、ＯまたはＳ（Ｏ）ｐ原子を表し、ここにおいてｐ＝０、１または２であり；
ｉ＝０、１、２または３であり；
もし原子価が利用可能であれば、Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３、Ｍ４またはＭｉの各々は場合により置換されていてもよく、および／または隣接するＭ１、Ｍ２、Ｍ３、Ｍ４またはＭｉは、適切な場合、二重結合を介して結合してもよいと理解される。］
のものであり、
該複素環Ｕは、以下のものから選択される１、２または数個の置換基で場合によりモノ−またはジ−またはポリ置換される飽和、不飽和または芳香族であり：
Ｒ７が水素原子、または直鎖状、分岐鎖状もしくは環状アルキルを表す、基−ＯＲ７、
ハロゲン原子、
Ｒ７が水素原子、または直鎖状、分岐鎖状もしくは環状アルキルを表す、基−ＣＯＲ７、
場合により１以上のハロゲン原子で置換される、直鎖状、分岐鎖状または環状アルキル、
ハロゲン原子、および場合により１以上のハロゲン原子で置換されるアルキル基から選択される１以上の基で場合により置換される、飽和、不飽和または芳香族複素環、特別には、Ｎを含む複素環；
または、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の中からの２つの隣接する基が、これらを有する２個の炭素と連結し、それらとで、場合により、１以上の直鎖状、分岐鎖状または環状アルキル基で置換される、飽和、不飽和または芳香族複素環を形成し、該アルキル基は、場合により、基−ＮＲ９Ｒ’９から選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよく、ここに、Ｒ９およびＲ’９は、相互に独立して、水素原子またはアルキル基を表し、
該複素環は芳香族環と縮合していることを特徴とする請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
酸、塩基、または酸または塩基との付加塩の形態である、および水和物または溶媒和物の形態である、以下の式（Ｉ’）：
【化３】
2013516447.tif 000042
［式中、
Ｒ１は以下を表し：
水素原子、
ハロゲン原子、基−ＮＲ９Ｒ’９から選択される以下の置換基の１以上で場合により置換される直鎖状、分岐鎖状または環状アルキル、ここにおいて、Ｒ９およびＲ’９は、相互に独立して、水素原子またはアルキル基を表し、
−ＯＲ１０、ここにおいて、Ｒ１０は水素原子、または場合により１以上のハロゲン原子で置換される直鎖状、分岐鎖状もしくは環状アルキルを表し、
ハロゲン原子、
基−Ｔ−Ｕ、ここにおいて、
Ｔは：
単結合、
アルキレン基、
基−Ｃ（Ｏ）−、
ｎが０、１、２または３を表す、基−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ、
およびＵは、場合により置換基でモノ−またはジ置換される飽和、不飽和または芳香族複素環を表し：
同一または異なってもよいＲ２、Ｒ３およびＲ４は、独立して、以下を表し：
水素原子、
ハロゲン原子、および基−ＮＲ９Ｒ’９から選択される以下の置換基の１以上で場合により置換される直鎖状、分岐鎖状または環状アルキル、ここにおいて、Ｒ９およびＲ’９は、相互に独立して、水素原子またはアルキルを表し、
Ｒ１０が水素原子、または場合により１以上のハロゲン原子で置換されるアルキルを表す、基−ＯＲ１０、
ハロゲン、
Ｔが結合を表し、およびＵがモルホリニルを表す、基−Ｔ−Ｕ、または
Ｒ１およびＲ２は、これらを有する２個の炭素原子と連結し、それらとで、ピペリジン、チアゾール、テトラヒドロフランおよびジオキサンから選択される複素環を形成し、該複素環は、−ＮＲ９Ｒ’９で場合により置換される直鎖状、分岐鎖状または環状アルキルで場合により置換されていてもよく、ここにおいて、Ｒ９およびＲ’９は、相互に独立して、水素原子またはメチルを表し、
該複素環は芳香族環と縮合しており、
Ｒ５は（ｉ）ハロゲン原子または基−ＯＨから選択される１以上の置換基で場合により置換される、１から５個の炭素原子を含む直鎖状、分岐鎖状または環状アルキル、（ｉｉ）基（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロゲン原子および基−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルから選択される１以上の置換基で場合により置換されるアリールを表す。］
に対応することを特徴とする請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
ＡがＣＨを表し；および／または
ＸがＣＨを表し；および／または
Ｒ１が水素原子以外であり；および／または
Ｒ５直鎖状、分岐鎖状または環状アルキルを表し；および／または
Ｕが、少なくとも１個の窒素原子および／または１個の酸素原子を含む、場合により、モノ−またはジ置換される、飽和、不飽和または芳香族複素環を表し、および／または
Ｕが、少なくとも１個の窒素原子を含む飽和複素環を表し；および／または
Ｕが：
アゼチジニル；
ピロリジニル；
オキソピロリジニル；
ピペリジル；
１，２，３，６−テトラヒドロピリジル；
ピリジル；
ピペラジニル；
ジアゼパニル；
モルホリニル；
１，１−ジオキソ−１ラムダ６−チオモルホリン−４−イルを表すことを特徴とする請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が：
【化４】
2013516447.tif 000043
2013516447.tif 000044
2013516447.tif 000045
から選択されることを特徴とする請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
ＡおよびＸがＣＨを表すことを特徴とする請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｕが少なくとも１個の窒素原子を含む飽和複素環表すことを特徴とする請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
塩基または酸付加塩の形態である、および水和物または溶媒和物の形態である、
７−アミノ−８−エチル−２−（４−ヒドロキシフェニルアミノ）−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−アミノ−２−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−８−エチル−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−アミノ−２−［４−（シクロプロパンカルボニルメチルアミノ）フェニルアミノ］−８−エチル−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−アミノ−８−エチル−２−［４−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）フェニルアミノ］−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−アミノ−２−（４−シクロペンチルオキシフェニルアミノ）−８−エチル−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−アミノ−８−エチル−２−［４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ］−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−アミノ−８−エチル−５−オキソ−２−［４−（４−ピロリジン−１−イルピペリド−１−イル）フェニルアミノ］−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−アミノ−８−エチル−５−オキソ−２−［４−（４−ピロリジン−１−イルピペリド−１−イル）フェニルアミノ］−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−アミノ−８−エチル−５−オキソ−２−［４−（４−ピロリジン−１−イルピペリド−１−イル）フェニルアミノ］−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−アミノ−８−シクロペンチル−２−（４−モルホリン−４−イルフェニルアミノ）−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−アミノ−８−エチル−５−オキソ−２−［４−（ピペリジン−１−スルホニル）フェニルアミノ］−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
２−［４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ］−７−アミノ−８−エチル−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−アミノ−８−エチル−２−（４−モルホリン−４−イルベンジルアミノ）−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−アミノ−８−エチル−５−オキソ−２−（キノリン−３−イルアミノ）−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシルアミド；
７−アミノ−８−エチル−５−オキソ−２−［４−（３−ピペリド−１−イルプロポキシ）フェニルアミノ］−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−アミノ−８−エチル−５−オキソ−２−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジル−５’−イルアミノ）−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−アミノ−８−エチル−５−オキソ−２−［４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニルアミノ］−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−アミノ−８−エチル−５−オキソ−２−（キノリン−６−イルアミノ）−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−アミノ−８−エチル−２−（３−モルホリン−４−イルフェニルアミノ）−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−アミノ−２−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ダイオキシン−６−イルアミノ）−８−エチル−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−アミノ−８−エチル−２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニルアミノ）−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−アミノ−８−エチル−２−（３−メチルスルファニルフェニルアミノ）−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−アミノ−８−エチル−２−（４−モルホリン−４−イルフェニルアミノ）−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−アミノ−８−エチル−２−（４−モルホリン−４−イルフェニルアミノ）−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−アミノ−８−エチル−２−（４−モルホリン−４−イルフェニルアミノ）−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−アミノ−８−エチル−２−（２−フルオロフェニルアミノ）−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−アミノ−２−［４−（４，４−ジフルオロ［１，４’］ビピペリジル−１’−イル）−２−メトキシフェニルアミノ］−８−エチル−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
７−アミノ−８−エチル−２−［２−メトキシ−４−（４−トリフルオロメチル［１，４’］ビピペリジル−１’−イル）フェニルアミノ］−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
７−アミノ−２−｛４−［４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）ピペリド−１−イル］−２−メトキシフェニルアミノ｝−８−エチル−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
７−アミノ−８−エチル−２−［４−（４−エチルピペラジン−１−イル）−２−フルオロ−６−メトキシフェニルアミノ］−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−アミノ−２−［４−（１−シクロプロピルピペリド−４−イル）−２−メトキシフェニルアミノ］−８−エチル−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−アミノ−２−（２−ジメチルアミノメチルクロマン−６−イルアミノ）−８−エチル−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−アミノ−２−［５−クロロ−４−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−２−メトキシフェニルアミノ］−８−エチル−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−アミノ−８−エチル−２−［２−メトキシ−４−（４−モルホリン−４−イルピペリド−１−イル）フェニルアミノ］−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−アミノ−２−［４−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−２−ジフルオロメトキシフェニルアミノ］−８−エチル−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−アミノ−２−［４−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−２−メトキシフェニルアミノ］−８−エチル−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−アミノ−８−エチル−２−｛２−メトキシ−４−［１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペリド−４−イル］フェニルアミノ｝−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−アミノ−２−［２−クロロ−４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ］−８−エチル−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−アミノ−８−エチル−２−［４−（４−エチルピペラジン−１−イル）−３−トリフルオロメチルフェニルアミノ］−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−アミノ−８−エチル−２−（４−モルホリン−４−イルメチルフェニルアミノ）−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−アミノ−８−エチル−５−オキソ−２−｛４−［４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル］フェニルアミノ｝−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−アミノ−８−エチル−２−［４−（４−エチルピペラジン−１−イル）−３−フルオロフェニルアミノ］−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
６−（４−モルホリン−４−イルフェニルアミノ）−９−オキソ−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−１，４ａ，５，７−テトラアザフェナントレン−１０−カルボキサミド；
７−アミノ−８−エチル−２−［４−（４−エチルピペラジン−１−イル）−２−メトキシフェニルアミノ］−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−アミノ−８−エチル−２−［４−（１−メチルピペリド−４−イルメトキシ）フェニルアミノ］−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−アミノ−２−［４−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ］−８−エチル−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−アミノ−８−エチル−２−［４−（４−エチルピペラジン−１−イル）−２−メチルフェニルアミノ］−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−アミノ−８−エチル−２−［４−（４−エチル［１，４］ジアゼパン−１−イル）フェニルアミノ］−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
８−（４−モルホリン−４−イルフェニルアミノ）−５−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−３，７，９，９ｂ−テトラアザシクロペンタ［ａ］ナフタレン−４−カルボキサミド；
７−アミノ−８−エチル−５−オキソ−２−｛４−［２−（３−トリフルオロメチルピペリド−１−イル）エチル］フェニルアミノ｝−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−アミノ−８−エチル−２−［４−（３−モルホリン−４−イルプロピル）フェニルアミノ］−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−アミノ−８−エチル−５−オキソ−２−｛４−［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリド−４−イル］フェニルアミノ｝−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−アミノ−８−エチル−２−（４−（Ｓ）−１−モルホリン−３−イルメチルフェニルアミノ）−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−アミノ−８−イソブチル−２−［４−（２−モルホリン−４−イルエチル）フェニルアミノ］−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−アミノ−８−エチル−２−｛４−［２−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）エチル］フェニルアミノ｝−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−アミノ−２−［４−（２−モルホリン−４−イルエチル）フェニルアミノ］−５−オキソ−８−プロピル−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−アミノ−８−エチル−２−［４−（２−ヒドロキシエチル）フェニルアミノ］−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−アミノ−８−エチル−２−（４−ヒドロエチルフェニルアミノ）−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−アミノ−８−エチル−２−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルアミノ）−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−アミノ−２−｛４−［２−（１，１−ジオキソ−１ラムダ６−チオモルホリン−４−イル）エチル］フェニルアミノ｝−８−エチル−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−アミノ−８−エチル−２−｛４−［２−（４−メチル−３−オキソピペラジン−１−イル）エチル］フェニルアミノ｝−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−アミノ−８−エチル−５−オキソ−２−｛４−［１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペリド−４−イル］フェニルアミノ｝−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−アミノ−８−エチル−５−オキソ−２−｛４−［１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペリド−４−イル］フェニルアミノ｝−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−アミノ−２−（４−ジメチルアミノメチルフェニルアミノ）−５−オキソ−８−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−アミノ−２−［３−クロロ−４−（４−ピロリジン−１−イルピペリド−１−イル）フェニルアミノ］−８−エチル−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−アミノ−２−［３−クロロ−４−（４−ピロリジン−１−イルピペリド−１−イル）フェニルアミノ］−８−エチル−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−アミノ−８−エチル−５−オキソ−２−（４−ピリド−２−イルメチルフェニルアミノ）−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−アミノ−２−｛４−［２−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）エチル］フェニルアミノ｝−８−エチル−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−アミノ−８−エチル−５−オキソ−２−（４−ピロリジン−３−イルフェニルアミノ）−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−アミノ−８−エチル−５−オキソ−２−（４−ピロリジン−３−イルフェニルアミノ）−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−アミノ−８−エチル−５−オキソ−２−［４−（２−ピペリド−１−イルエチル）フェニルアミノ］−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−アミノ−２−［４−（２−モルホリン−４−イルエチル）フェニルアミノ］−５−オキソ−８−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
７−アミノ−２−｛４−［２−（４，４−ジフルオロピペリド−１−イル）エチル］フェニルアミノ｝−８−エチル−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−アミノ−８−エチル−２−［４−（１−メチルピロリジン−３−イル）フェニルアミノ］−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−アミノ−２−｛４−［２−（３，３−ジフルオロピペリド−１−イル）エチル］フェニルアミノ｝−８−エチル−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−アミノ−８−（３−メトキシ−プロピル）−２−［４−（２−モルホリン−４−イルエチル）フェニルアミノ］−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−アミノ−８−エチル−２−［４−（１−メチルピペリド−３−イル）フェニルアミノ］−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−アミノ−２−（４−ジメチルアミノメチルフェニルアミノ）−８−イソプロピル−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−アミノ−２−（４−ジメチルアミノメチルフェニルアミノ）−８−イソプロピル−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−アミノ−８−エチル−５−オキソ−２−（４−ピペリド−３−イルフェニルアミノ）−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−アミノ−８−エチル−５−オキソ−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イルアミノ）−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−アミノ−８−エチル−５−オキソ−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イルアミノ）−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−アミノ−８−エチル−５−オキソ−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルアミノ）−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−アミノ−８−エチル−２−［４−（１−メチルピペリド−４−イルオキシ）フェニルアミノ］−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−アミノ−８−エチル−２−［４−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニルアミノ］−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−アミノ−２−（３−ジメチルアミノメチルフェニルアミノ）−８−エチル−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−アミノ−８−エチル−５−オキソ−２−［４−（４−ピロリジン−１−イルピペリド−１−イル）フェニルアミノ］−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−アミノ−８−エチル−５−オキソ−２−［４−（ピペリド−４−イルオキシ）フェニルアミノ］−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−アミノ−８−（３−アミノプロピル）−２−（４−モルホリン−４−イルフェニルアミノ）−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−アミノ−８−エチル−２−［４−（２−モルホリン−４−イルエチル）フェニルアミノ］−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−アミノ−２−（４−ジメチルアミノメチルフェニルアミノ）−８−エチル−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−アミノ−８−エチル−２−［４−（１−エチルピペリド−４−イル）フェニルアミノ］−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−アミノ−８−エチル−５−オキソ−２−（４−ピペリド−４−イルフェニルアミノ）−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−アミノ−２−［３−クロロ−４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ］−８−エチル−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
７−アミノ−８−エチル−２−［３−メトキシ−４−（３−ピペリド−１−イルプロポキシ）フェニルアミノ］−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
７−アミノ−８−エチル−５−オキソ−２−｛４−［２−（４−トリフルオロメチルピペリド−１−イル）エチル］フェニルアミノ｝−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
７−アミノ−２−｛４−［２−（シス−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）エチル］フェニルアミノ｝−８−エチル−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
７−アミノ−２−（４−ジエチルアミノメチルフェニルアミノ）−８−エチル−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
７−アミノ−２−（４−ジメチルアミノメチルフェニルアミノ）−８−（３−メトキシ−プロピル）−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
７−アミノ−８−エチル−２−［４−（４−エチルピペラジン−１−イル）−２−フルオロフェニルアミノ］−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
７−アミノ−２−｛４−［１−（２−シアノエチル）ピペリド−４−イル］フェニルアミノ｝−８−エチル−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
７−アミノ−８−エチル−２−｛４−［１−（３−フルオロプロピル）ピペリド−４−イル］フェニルアミノ｝−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド
７−アミノ−８−エチル−２−［４−（４−エチルピペラジン−１−イル）−３−メチルフェニルアミノ］−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
７−アミノ−２−［４−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−２−エチルフェニルアミノ］−８−エチル−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
（±）−７−アミノ−２−トランス−［４−（２−ジメチルアミノシクロプロピル）フェニルアミノ］−８−エチル−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
７−アミノ−２−［４−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−５−フルオロ−２−メトキシフェニルアミノ］−８−エチル−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
７−アミノ−２−［４−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−３−フルオロ−２−メトキシフェニルアミノ］−８−エチル−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
７−アミノ−２−［４−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−２−エトキシフェニルアミノ］−８−エチル−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
７−アミノ−８−エチル−５−オキソ−２−（４−プロピルフェニルアミノ）−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
７−アミノ−８−エチル−５−オキソ−２−（４−プロポキシフェニルアミノ）−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
７−アミノ−８−エチル−２−（６−メトキシピリド（ｍｅｔｈｏｘｙｐｙｒｉｄ）−３−イルアミノ）−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
７−アミノ−８−エチル−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
７−アミノ−８−エチル−２−（４−メトキシフェニルアミノ）−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
７−アミノ−２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルアミノ）−８−エチル−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
７−アミノ−８−エチル−５−オキソ−２−（４−ピペリド−１−イルフェニルアミノ）−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
８−エチル−２−｛２−メトキシ−４−［１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペリド−４−イル］フェニルアミノ｝−７−メチルアミノ−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
７−アミノ−８−イソブチル−２−｛２−メトキシ−４−［１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペリド−４−イル］フェニルアミノ｝−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
７−アミノ−８−シクロプロピルメチル−２−｛２−メトキシ−４−［１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペリド−４−イル］フェニルアミノ｝−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
７−アミノ−８−（２−メトキシエチル）−２−｛２−メトキシ−４−［１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペリド−４−イル］フェニルアミノ｝−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
７−アミノ−２−｛２−メトキシ−４−［１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペリド−４−イル］フェニルアミノ｝−５−オキソ−８−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
７−アミノ−８−エチル−５−オキソ−２−｛４−［１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）アゼチジン−３−イル］フェニルアミノ｝−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
７−アミノ−２−｛５−フルオロ−２−メトキシ−４−［１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペリド−４−イル］フェニルアミノ｝−８−イソブチル−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
７−アミノ−８−エチル−５−オキソ−２−［４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリド−４−イル）フェニルアミノ］−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
７−アミノ−２−（２−メトキシ−４−ピペリド−４−イルフェニルアミノ）−５−オキソ−８−フェニル−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
７−アミノ−８−（２−ヒドロキシエチル）−２−（２−メトキシ−４−ピペリド−４−イルフェニルアミノ）−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
７−アミノ−２−｛２−メトキシ−４−［１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペリド−４−イル］フェニルアミノ｝−５−オキソ−８−チアゾール−２−イルメチル−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
７−アミノ−２−｛２−メトキシ−４−［１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペリド−４−イル］フェニルアミノ｝−５−オキソ−８−チアゾール−５−イルメチル−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
７−アミノ−８−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−（２−メトキシ−４−ピペリド−４−イルフェニルアミノ）−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
８−（２−アセチルアミノエチル）−７−アミノ−２−｛２−メトキシ−４−［１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペリド−４−イル］フェニルアミノ｝−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
７−アミノ−８−（２−アミノエチル）−２−（４−モルホリン−４−イルフェニルアミノ）−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
７−アミノ−２−（４−モルホリン−４−イルフェニルアミノ）−５−オキソ−８−ピロリジン−３−イルメチル−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
７−アミノ−８−エチル−２−［４−（４−エチルピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシフェニルアミノ］−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
７−アミノ−２−（４−モルホリン−４−イルフェニルアミノ）−５−オキソ−８−ピペリド−４−イルメチル−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
７−アミノ−２−（２−メトキシ−４−モルホリン−４−イルフェニルアミノ）−５−オキソ−８−ピロリジン−３−イルメチル−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
７−アミノ−８−エチル−２−（２−メトキシ−４−ピペリド−４−イルフェニルアミノ）−４−メチル−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
７−アミノ−２−｛２−メトキシ−４−［１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペリド−４−イル］フェニルアミノ｝−５−オキソ−８−チオフェン−２−イルメチル−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
７−アミノ−８−イソブチル−２−［２−メトキシ−４−（４−モルホリン−４−イルピペリド−１−イル）フェニルアミノ］−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
７−アミノ−２−（４−モルホリン−４−イルフェニルアミノ）−５−オキソ−８−ピロリジン−２−イルメチル−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
７−アミノ−８−エチル−２−｛２−メトキシ−４−［１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリド−４−イル］フェニルアミノ｝−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
７−アミノ−２−［４−（４−エチルピペラジン−１−イル）−２−メトキシフェニルアミノ］−８−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
７−アミノ−８−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−｛２−メトキシ−４−［１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペリド−４−イル］フェニルアミノ｝−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
７−アミノ−８−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−［４−（４−エチルピペリド−１−イル）−２−メトキシフェニルアミノ］−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
７−アミノ−２−［４−（１−シクロプロピルピペリド４−イル）−２−メトキシフェニルアミノ］−８−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
７−アミノ−８−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−｛２−メトキシ−４−［１−（２−メトキシエチル）ピペリド−４−イル］フェニルアミノ｝−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
７−アミノ−２−［２−メトキシ−４−（１−メチルピペリド−４−イル）フェニルアミノ］−５−オキソ−８−フェニル−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
７−アミノ−８−（３−フルオロフェニル）−２−［２−メトキシ−４−ピペリド−４−イルフェニルアミノ］−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
７−アミノ−８−（４−フルオロフェニル）−２−［２−メトキシ−４−ピペリド−４−イルフェニルアミノ］−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
７−アミノ−２−［２−メトキシ−４−ピペリド−４−イルフェニルアミノ］−５−オキソ−８−ｍ−トリル−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
７−アミノ−２−［２−メトキシ−４−ピペリド−４−イルフェニルアミノ］−５−オキソ−８−ｐ−トリル−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
７−アミノ−８−（３−メトキシフェニル）−２−（２−メトキシ−４−ピペリド−４−イルフェニルアミノ）−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
７−アミノ−２−［２−メトキシ−４−（２−ピロリジン−１−イルエチル）フェニルアミノ］−５−オキソ−８−フェニル−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
７−アミノ−８−（４−フルオロフェニル）−２−［２−メトキシ−４−（１−メチルピペリド−４−イル）フェニルアミノ］−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
７−アミノ−２−［２−メトキシ−４−（１−メチルピペリド−４−イル）フェニルアミノ］−５−オキソ−８−ｍ−トリル−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
７−アミノ−２−｛２−メトキシ−４−［１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペリド−４−イル］フェニルアミノ｝−５−オキソ−８−フェニル−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
７−アミノ−２−［４−（４−エチルピペラジン−１−イル）−２−メトキシフェニルアミノ］−５−オキソ−８−フェニル−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
から選択されることを特徴とする請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
式ＩＸ：
【化５】
2013516447.tif 000046
の化合物を式（Ａ）：
【化６】
2013516447.tif 000047
の第一級アミンと反応させることを含むことを特徴とする請求項１から９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物を調製する方法。
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は請求項１から９のいずれか一項に定義された通りであり、およびｔは１または２を表す。］
【請求項１１】
一般式（ＸＩＶ）または（ＸＶ）：
【化７】
2013516447.tif 000048
の化合物を一般式（Ａ）：
【化８】
2013516447.tif 000049
の化合物と反応させることを含むことを特徴とする請求項１から９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物を調製する方法。
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は請求項１から９のいずれか一項に定義された通りである。］
【請求項１２】
式（ＶＩＩ）：
【化９】
2013516447.tif 000050
の化合物。
【請求項１３】
式（ＶＩＩＩ）：
【化１０】
2013516447.tif 000051
［式中、Ｒ５は請求項１から８のいずれか一項に定義された通りである。］
の化合物。
【請求項１４】
式（ＩＸ）：
【化１１】
2013516447.tif 000052
［式中、Ｒ５は請求項１から８のいずれか一項に定義された通りであり、およびｔは１または２を表す。］
の化合物。
【請求項１５】
式（ＸＶ）：
【化１２】
2013516447.tif 000053
［式中、Ｒ５およびＲ６は請求項１から８のいずれか一項に定義された通りであり、およびＲ６はＨ以外である。］
の化合物。
【請求項１６】
請求項１から９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはこの化合物と医薬として許容される酸との付加塩、または式（Ｉ）の化合物の水和物または溶媒和物を含むことを特徴とする医薬。
【請求項１７】
請求項１から９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはこの化合物の医薬として許容される塩、水和物または溶媒和物、および少なくとも１つの医薬として許容される賦形剤を含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項１８】
キナーゼＣａＭＫＩＩが関与するいずれかの病態を治療し、および／または予防する使用のための、請求項１から９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１９】
心筋梗塞、心室肥大、心筋線維症、心不全、心臓不整脈および再狭窄を含めた心血管病態、およびアテローム性動脈硬化症を含めた、内皮不全に関連する血管病態、および肝臓、膵臓、腎臓、肺、皮膚、腸および目線維症の発生に関連する病態、腎臓移植、肝臓移植、および急性腎不全、急性肺不全および急性肝不全を含めた急性病態、および卒中およびパーキンソン病を含めた、ニューロン死滅または変性に関連する病態、および慢性疼痛および関節リウマチのような炎症起源の病態の治療および／または予防する使用のための、請求項１８に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体、これらの調製およびこれらの治療的使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
カルシウムは、例えば、心臓および大脳レベルにおける、種々の応答に導く細胞内シグナリングの鍵となる元素である。カルシウムは、アポトーシス、細胞周期の調節、遺伝子発現、ホルモンシグナリングおよび酸化的ストレスに対する細胞応答のような種々の細胞内過程において第二メッセンジャーとしての必須の役割を有する。これらの生物学的応答を誘導するには、カルシウムは遍存性細胞内受容体、カルモジュリンを用いる。次いで、カルシウム−カルモジュリン複合体は、特に、セリン／スレオニン・プロテイン・キナーゼである、「Ｃａ２＋／カルモジュリン依存性プロテインキナーゼ」（ＣａＭＫ）に結合し、これを活性化することができる。
【０００３】
ＣａＭＫＩＩは、そのうち４つの公知のイソ形態（α、β、γおよびδ）が種々の組織タイプに分布している、ＣａＭＫのファミリーのメンバーである。従って、ＣａＭＫＩＩαおよびＣａＭＫＩＩβは、主として、脳および骨格筋に局在化しており、他方、ＣａＭＫＩＩγおよびＣａＭＫＩＩδは、心臓、肺および腎臓を含めた多数の組織および器官において発現されている。
【０００４】
最近、ＣａＭＫＩＩ（α、β、γおよびδ）の４つのイソ形態が、比較的非選択的な競合ＡＴＰ阻害剤で結晶化された（Ｒｅｌｌｏｓ  ｅｔ  ａｌ．Ｐｌｏｓｂｉｏｌｏｇｙ  ２０１０，８，ｅ１０００４２６）。予測されたように、４つの構造は、特に、ＡＴＰ結合ポケットに関して、ＣａＭＫＩＩの４つのイソ形態の非常に高い配列相同性のために非常に似ている。これらのデータに基づき、δイソ形態のＡＴＰ結合ポケットに結合する阻害剤もまたα、βおよびγイソ形態の阻害剤であると考えることができる。
【０００５】
心臓病理学の発展におけるＣａＭＫＩＩの有害な役割を裏付ける多くの指摘が文献で報告されている：
ＣａＭＫＩＩδの発現および活性の増大が、心臓肥大の実験モデルにおいて、およびヒトにおける心不全において示されている（Ｈａｇｅｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２００１，２２０：６９−７６；Ｂｏｋｎｉｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｒｅｓ．２００１，５１：７１７−７２８；Ｈｅｍｐｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂａｓｉｃ  Ｒｅｓ．Ｃａｒｄｉｏｌ．２００２；９７  Ｓｕｐｐｌ．１：Ｉ９６−１０１；Ｃｏｌｏｍｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．２００３，１７：１８３−１９２；Ｚｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．２００３，９２：９１２−９１９；Ｃｕｒｒｉｅ  ｅｔ  ａｌ．，ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．１９９９，４５９：２４４−２４８；Ｈｏｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．１９９９，８４：７１３−７２１；Ｋｉｒｃｈｈｅｆｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｒｅｓ．１９９９，４２：２５４−２６１）；
心臓肥大および心不全の発生が、心臓においてＣａＭＫＩＩδを過剰発現するトランスジェニックマウスにおいて確立されている（Ｚｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．２００３，９２：９１２−９１９；Ｚｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００２，２７７：１２６１−１２６７；Ｍａｉｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．２００３，９２：９０４−９１１）；
ＣａＭＫＩＩの阻害による心筋梗塞、心臓不整脈、心臓肥大および心不全に対するマウスの保護が、小分子タイプのＣａＭＫＩＩ活性化の阻害剤（ＫＮ−９３阻害剤）、ＣａＭＫＩＩ偽基質のペプチド阻害剤（ＡＣ３−１）によって、またはＣａＭＫＩＩδ遺伝子の欠失を担うマウスによって示されている（Ｚｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ．Ｍｅｄ．２００５，１１：３７９−３８０；Ｙａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｈｅａｒｔ  Ｃｉｒｃ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２００６，２９１：Ｈ３０６５−Ｈ３０７５；Ｖｉｌａ−Ｐｅｔｒｏｆｆ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｒｅｓ．２００７，７３：６８９−９８；Ｗｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  ２００２，１０６：１２８８−１２９３；Ｋｈｏｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  ２００６，１１４：１３５２−１３５９；Ｂａｃｋｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．２００９，１０６：２３４２−２３４７，Ｌｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．２００９，１１９：１２３０−４０）。これらの指摘は、心筋梗塞、心臓不整脈、心臓肥大および心不全を予防し、および／または治療するためのＣａＭＫＩＩ阻害剤の潜在的使用を確認する。
【０００６】
さらに、ＣａＭＫＩＩδの消失は、ラットにおける頸動脈カフ病巣のモデルにおける新生内膜の形成の８０％低下に導く（Ｈｏｕｓｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ．Ｔｈｒｏｍｂ．Ｖａｓｃ．Ｂｉｏｌ．２００８，２８：４４１−７）ことが示されており、これは、ＣａＭＫＩＩ阻害剤が再狭窄を治療するのに用いられることを示す。
【０００７】
加えて、ＣａＭＫＩＩは肝臓星状細胞の増殖（Ｓｏｌｉｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ  Ｃａｌｃｉｕｍ  ２００９，４５，２８４−２９２）、また、心臓線維芽細胞の増殖およびこれらの細胞による細胞外マトリックスの生産（Ｚｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０１０，５５：９６−１０５）に寄与する。
【０００８】
これらの指摘は、ＣａＭＫＩＩを、肝線維症、心臓線維症、膵臓線維症、腎臓線維症、肺線維症、皮膚線維症、腸線維症および目線維症を含めた線維症の治療における新しい治療標的とする。
【０００９】
また、最近、ＣａＭＫＩＩが、各々、アテローム性動脈硬化症およびパーキンソン病において重要な事象であり得る、小胞体のストレスによって誘導された内皮細胞、または６−ヒドロキシドーパミンで誘導されたニューロン細胞のアポトーシスに関与することが提案されている（Ｔｉｍｍｉｎｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．２００９，１１９：２９２５−２９４１）。さらに、マウスにおける小胞体の生理的ストレス（ｓｙｓｔｅｍｉｃ  ｓｔｒｅｓｓ）によって誘導される急性腎不全のモデルにおいて、管状上皮細胞のアポトーシスの低下および腎臓機能の維持がＣａＭＫＩＩγ  ＫＯマウスの場合に観察され（Ｔｉｍｍｉｎｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．２００９，１１９：２９２５−２９４１）、これは、腎臓病態、特に、急性腎不全の治療におけるＣａＭＫＩＩ阻害剤の可能な使用を示唆する。
【００１０】
さらに、ＣａＭＫＩＩの「自律的」活性のペプチド阻害剤、この例では、ＣＮ２１による神経保護効果が最近報告されている（Ｖｅｓｔ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２０１０，２８５：２０６７５−２０６８２）。このタイプのＣａＭＫＩＩ阻害は、卒中後における神経保護に対する新しい治療アプローチを提供することができる。
【００１１】
さらに、炎症起源の疼痛のネズミモデルにおいて、ＣａＭＫＩＩの活性のトリフルオペラジンでの阻害は、機械的起源の異痛症および熱的起源の痛覚過敏の用量依存性復帰を可能とすることが示されている（Ｌｕｏ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２００８  ３２５：２６７−２７５）。これらの結果は、ＣａＭＫＩＩ阻害剤が慢性疼痛を治療するのを可能とすることを示唆する。
【００１２】
また、ＣａＭＫＩＩ阻害剤、特に、ＳＭＰ−１１４が、ＨＩＦ−１αの発現の阻害およびマクロファージにおけるＶＥＧＦ生産の有意な阻害を可能とすることも報告されている（Ｗｅｓｔｒａ  ｅｔ  ａｌ．ＢＭＣ  Ｍｕｓｃｕｌｏｓｋｅｌｅｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  ２０１０，１１：６１−７２）。この場合、ＣａＭＫＩＩの阻害活性は、部分的には、ＳＭＰ−１１４の抗関節炎効果の原因であり、より一般的には、ＣａＭＫＩＩ阻害剤がリウマチ性関節炎を治療するのを可能とすると考えられる。
【００１３】
ある数の競合的ＣａＭＫＩＩ阻害剤、例えば、ＫＮ−９３およびペプチドＡＩＰ（オートカムチド−２関連阻害ペプチド）は文献でよく知られている。イソオキサゾール誘導体もまたＣａＭＫＩＩ阻害剤として記載されており（ＥＰ１８１５８６７）、より最近では、ＣＮ２１のようなペプチドが、ＣａＭＫＩＩの自律的活性の阻害剤として開示されている（ＷＯ２００９／０４２９０６）。
【００１４】
アリール−インドリルマレイミドタイプの他の競合的阻害剤（Ｌｅｖｙ  ｅｔ  ａｌ．Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２００８，１８：２３９０−２３９４，２３９５−２３９８および２３９９−２４０３）が文献に記載されている。ピリミジン単位を担持する非競合的阻害剤もまた知られている（Ｍａｖｕｎｋｅｌ  ｅｔ  ａｌ．Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２００８，１８：２４０４−２４０８）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１５】
【特許文献１】欧州特許第１８１５８６７号明細書
【特許文献２】国際公開第２００９／０４２９０６号
【非特許文献】
【００１６】
【非特許文献１】Ｒｅｌｌｏｓ  ｅｔ  ａｌ．Ｐｌｏｓｂｉｏｌｏｇｙ  ２０１０，８，ｅ１０００４２６
【非特許文献２】Ｈａｇｅｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２００１，２２０：６９−７６
【非特許文献３】Ｂｏｋｎｉｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｒｅｓ．２００１，５１：７１７−７２８
【非特許文献４】Ｈｅｍｐｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂａｓｉｃ  Ｒｅｓ．Ｃａｒｄｉｏｌ．２００２；９７  Ｓｕｐｐｌ．１：Ｉ９６−１０１
【非特許文献５】Ｃｏｌｏｍｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．２００３，１７：１８３−１９２
【非特許文献６】Ｚｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．２００３，９２：９１２−９１９
【非特許文献７】Ｃｕｒｒｉｅ  ｅｔ  ａｌ．，ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．１９９９，４５９：２４４−２４８
【非特許文献８】Ｈｏｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．１９９９，８４：７１３−７２１
【非特許文献９】Ｋｉｒｃｈｈｅｆｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｒｅｓ．１９９９，４２：２５４−２６１
【非特許文献１０】Ｚｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００２，２７７：１２６１−１２６７
【非特許文献１１】Ｍａｉｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．２００３，９２：９０４−９１１
【非特許文献１２】Ｚｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ．Ｍｅｄ．２００５，１１：３７９−３８０
【非特許文献１３】Ｙａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｈｅａｒｔ  Ｃｉｒｃ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２００６，２９１：Ｈ３０６５−Ｈ３０７５
【非特許文献１４】Ｖｉｌａ−Ｐｅｔｒｏｆｆ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｒｅｓ．２００７，７３：６８９−９８
【非特許文献１５】Ｗｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  ２００２，１０６：１２８８−１２９３
【非特許文献１６】Ｋｈｏｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  ２００６，１１４：１３５２−１３５９
【非特許文献１７】Ｂａｃｋｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．２００９，１０６：２３４２−２３４７
【非特許文献１８】Ｌｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．２００９，１１９：１２３０−４０
【非特許文献１９】Ｈｏｕｓｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ．Ｔｈｒｏｍｂ．Ｖａｓｃ．Ｂｉｏｌ．２００８，２８：４４１−７
【非特許文献２０】Ｓｏｌｉｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ  Ｃａｌｃｉｕｍ  ２００９，４５，２８４−２９２
【非特許文献２１】Ｚｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０１０，５５：９６−１０５
【非特許文献２２】Ｔｉｍｍｉｎｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．２００９，１１９：２９２５−２９４１
【非特許文献２３】Ｖｅｓｔ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２０１０，２８５：２０６７５−２０６８２
【非特許文献２４】Ｌｕｏ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２００８  ３２５：２６７−２７５
【非特許文献２５】Ｗｅｓｔｒａ  ｅｔ  ａｌ．ＢＭＣ  Ｍｕｓｃｕｌｏｓｋｅｌｅｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  ２０１０，１１：６１−７２
【非特許文献２６】Ｌｅｖｙ  ｅｔ  ａｌ．Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２００８，１８：２３９０−２３９４，２３９５−２３９８および２３９９−２４０３
【非特許文献２７】Ｍａｖｕｎｋｅｌ  ｅｔ  ａｌ．Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２００８，１８：２４０４−２４０８
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１７】
本発明の１つの主題は、酸、塩基、または酸または塩基との付加塩の形態である、および水和物または溶媒和物の形態である、式（Ｉ）：
【００１８】
【化１】
2013516447.tif 000003
［式中、
ＡはＣＨまたはＣ（アルキル）を表し；
ＸはＣＨ、Ｃ（アルキル）またはＮを表し；
同一または異なってもよいＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、相互に独立して、以下を表し：
水素原子；
以下の：
ハロゲン原子；
−ＯＲ９；
−ＮＲ９Ｒ’９；
−ＣＮ；
−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９；
−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ’９；
−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１０；
−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ’９；
のうちの１以上で場合により置換される、直鎖状、分岐鎖状または環状アルキル、
ここにおいて、Ｒ９、Ｒ’９、Ｒ１０およびｐは以下に定義される通りであり；
ｐおよびＲ１０が以下に定義される通りである、基−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１０；
Ｒ１０が以下に定義される通りである、基−ＯＲ１０；
ハロゲン原子；
基−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、ここにおいて、
Ｒ１１およびＲ１２は、相互に独立して、水素原子、または場合によりハロゲン原子、基−ＯＲ９および基−ＮＲ９Ｒ’９から選択される１以上の置換基で置換される直鎖状、分岐鎖状もしくは環状アルキルを表し、または
Ｒ１１およびＲ１２は、これらが結合している原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキルを形成して、ラクタムを形成し；
基−Ｎ（Ｒ１４）−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ９、ここにおいて、Ｒ１４およびＲ１５は、これらが結合している原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキルを形成して、ピペラジノンを形成し、Ｒ９は以下に定義される通りであり；
Ｒ１６およびＲ１７が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキルを形成する、基−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７；
基−Ｔ−Ｕ、ここにおいて：
Ｔは：
単結合、
直鎖状または分岐鎖状のアルキレン基；
基−Ｃ（Ｏ）−、
ｐが以下に定義される通りである、基−Ｓ（Ｏ）ｐ−または
ｎが以下に定義される通りである、基−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−
を表し、
ＵはＮ、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐから選択される１以上のヘテロ原子を含む複素環を表し、ｐは以下に定義される通りであり、該複素環は：
Ｒ７が以下に定義される通りである、基−ＯＲ７、
ハロゲン原子、
Ｒ７が以下に定義される通りである、基−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、
ハロゲン原子、基−ＯＲ１０、基−ＮＲ９Ｒ’９および基−ＣＮから選択される１以上の置換基で場合により置換される直鎖状、分岐鎖状または環状アルキル、ここにおいて、Ｒ９、Ｒ’９およびＲ１０は以下に定義される通りであり；および
ハロゲン原子、基−ＯＲ９、基−ＮＲ９Ｒ’９およびアルキル基から選択される１以上の置換基で場合により置換される飽和、不飽和または芳香族複素環、該アルキル基は場合により１以上のハロゲン原子で置換されている；
から選択される１、２または数個の置換基で場合によりモノ−またはジ−またはポリ置換される飽和、不飽和または芳香族であり、
Ｕが少なくとも１個の窒素原子を含むヘテロシクロアルキル基である場合、該置換基は、有利には：
Ｒ７が以下に定義される通りである、基−Ｃ（Ｏ）Ｒ７；および
ハロゲン原子、基−ＯＲ１０、基−ＮＲ９Ｒ’９および基−ＣＮから選択される１以上の置換基で場合により置換される直鎖状、分岐鎖状または環状アルキル、ここにおいて、Ｒ９、Ｒ’９およびＲ１０は以下に定義される通りであり；
から選択され、該置換基は、有利には、該窒素原子によって担持されていることが理解され、または
Ｔは：
基−Ｃ（Ｏ）−；
基−Ｓ（Ｏ）２−；または
基−Ｏ−（Ｃ２−Ｃ３）アルキレン−
を表し；
ＵはＲ９およびＲ’９が以下に定義される通りである基−ＮＲ９Ｒ’９を表し；または
Ｕが、Ｒ９が以下に定義される通りである基−ＯＲ９を表す場合、
Ｔは：
基−Ｃ（Ｏ）−；または
基−Ｏ−（Ｃ２−Ｃ３）アルキレン−
を表し；または
Ｔは：
直鎖状または分岐鎖状アルキレン基；または
基−Ｏ−（Ｃ２−Ｃ３）アルキレン
を表し；
ＵはＲ９およびＲ８が以下に定義される通りである基−ＮＲ８Ｒ９を表し；
またはＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４から選択される２つの隣接する基は、これらを有する２つの炭素と連結し、それらとで、１以上の直鎖状、分岐鎖状または環状アルキル基で場合により置換される飽和、不飽和または芳香族複素環を形成し、該アルキル基は、場合により、ハロゲン原子、基−ＯＲ１０および基−ＮＲ９Ｒ’９から選択される１以上の置換基で置換されていてもよく、ここに、Ｒ９、Ｒ’９およびＲ１０は以下に定義される通りであり、
該複素環は芳香族環と縮合しており、
Ｒ５は：
場合により、ハロゲン原子、基−ＯＲ９、基−ＮＲ９Ｒ’９、基−ＣＮ、基−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ’９、基−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１０および場合により、基−ＮＲ９Ｒ’９で置換されるシクロアルキル基から選択される１以上の置換基で置換される直鎖状または分岐鎖状アルキル、ここにおいて、Ｒ９、Ｒ’９、Ｒ１０およびｐは以下に定義される通りであり、
Ｒ９およびＲ’９が以下に定義される通りである、場合により、基−ＮＲ９Ｒ’９で置換されるシクロアルキル基、
Ｒ９が以下に定義される通りである、アルコキシ基−ＯＲ９、
場合により、基（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロゲン原子および基−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルから選択される１以上の置換基で置換されるアリール、または
Ｒ１３およびｔが以下に定義される通りである、基−（ＣＨ２）ｔ−Ｒ１３、
Ｒ６は水素原子、または直鎖状、分岐鎖状もしくはまたは環状アルキルを表し、ここにおいて：
Ｒ７は水素原子、または場合により、ハロゲン原子、基−ＯＲ９および基−ＮＲ９Ｒ’９から選択される以下の置換基の１以上で置換される直鎖状、分岐鎖状もしくはまたは環状アルキルを表し、Ｒ９およびＲ’９は前記定義の通りであり；
Ｒ８はヘテロアリール基、有利には、ピリジンを表し；
Ｒ９およびＲ’９は、相互に独立して、水素原子、または直鎖状、分岐鎖状もしくはまたは環状アルキルを表し；
Ｒ１０は水素原子、または場合により１以上のハロゲン原子で置換される直鎖状、分岐鎖状もしくはまたは環状アルキルを表し、
Ｒ１３は、直鎖状、分岐鎖状または環状アルキルから選択される１以上の置換基で場合により置換されるヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルを表し、該ヘテロシクロアルキルが少なくとも１個の窒素原子を含む場合、この原子は場合により該置換基を有してもよいことは理解され、
ｔは１または２を表し、
ｎは０、１、２または３を表し、および
ｐは０、１または２を表す。］
に対応する、ＣａＭＫＩＩ阻害剤である新規な化合物である。
【００１９】
式（Ｉ）の化合物は、１以上の不斉炭素原子を含んでもよい。式（Ｉ）の化合物は、従って、エナンチオマーまたはジアステレオマーの形態で存在してもよい。これらのエナンチオマーおよびジアステレオマー、およびラセミ混合物を含めたこれらの混合物は本発明の一部を形成する。
【００２０】
式（Ｉ）の化合物は塩基または酸付加塩の形態で存在してもよい。このような付加塩は本発明の一部を形成する。
【００２１】
これらの塩は、医薬として許容される酸とで調製することができるが、例えば、式（Ｉ）の化合物を精製し、または単離するのに有用な他の酸の塩もまた本発明の一部を形成する。
【００２２】
式（Ｉ）の化合物は、水和物または溶媒和物の形態で、即ち、１以上の水分子との、または溶媒との会合または結合の形態で存在してもよい。このような水和物または溶媒和物もまた本発明の一部を形成する。
【００２３】
本発明の文脈において、および明細書において別段言及されていなければ、以下の定義が適用される：
ハロゲン原子：フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子；
アルキル基：１、２、３、４、５または６個の炭素原子を含んでもよい直鎖状または分岐鎖状の飽和脂肪族基（−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルと略する。）。例として、以下の基を挙げることができる：（ｉ）基−Ｃ１アルキルとして、メチル基、（ｉｉ）基−Ｃ２アルキルとして、エチル基、（ｉｉｉ）基−Ｃ３アルキルとして、プロピルまたはイソプロピル基、（ｉｖ）基−Ｃ４アルキルとして、ブチル、イソブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル基、（ｖ）基−Ｃ５アルキルとして、ペンチルまたはイソペンチル基；
アルキレン基：１、２、３、４または５個の炭素原子を含んでもよい、既に定義された直鎖状または分岐鎖状の飽和二価アルキル基（−（Ｃ１−Ｃ５）アルキレン−と略する。）。挙げることができる例はメチレン（または−ＣＨ２−）、エチレン（または−ＣＨ２−ＣＨ２−）またはプロピレン（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−またはＣ（ＣＨ３）２−）基を含む；
シクロアルキル基：−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルとも省略され、および全ての炭素原子が環にはめ込まれた、３、４、５または６個の炭素原子を含んでもよい環状アルキル基。挙げることができる例はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシル基を含む；
アルコキシ基：アルキル基が先に定義された通りである基−Ｏ−アルキル。挙げることができる例は基−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５）アルキルまたは−（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、特に、（ｉ）基−Ｏ−Ｃ１アルキルとして、基−Ｏメチル、（ｉｉ）基−Ｏ−Ｃ２アルキルとして、基−Ｏエチル、（ｉｉｉ）基−Ｏ−Ｃ３アルキルとして、基−Ｏプロピルまたは−Ｏイソプロピル、（ｉｖ）基−Ｏ−Ｃ４アルキルとして、基−Ｏブチル、−Ｏイソブチルまたは−Ｏｔｅｒｔ−ブチル、（ｖ）基−Ｏ−Ｃ５アルキルとして、基−Ｏペンチル、−Ｏイソペンチルまたは−Ｏネオペンチルを含む；
アリール基：５および１０個の間の炭素原子、有利には、５および６個の間の炭素原子を含む単環または二環芳香族基。挙げることができるアリール基の例はフェニル基およびナフチル基を含む；
ヘテロシクリル基：Ｏ、ＮおよびＳから選択される１以上のヘテロ原子を含む３から１０員の単環または二環基。
【００２４】
該複素環は飽和、または部分的に不飽和であってもよく、および１以上の二重結合を含んでもよい。従って、これはヘテロシクロアルキル基と言われる。挙げることができる非芳香族またはヘテロシクロアルキル複素環の例はラクタム、ピペラジノン、エポキシエチル、オキシラニル、アジリジニル、テトラヒドロフリル、ジオキソラニル、ピロリジニル、ピペリジル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロチオフェニル、ジチオラニル、チアゾリジニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、モルホリニル、ピペリジル、ピペラジニル、テトラヒドロチオピラニル、ジチアニル、チオモルホリニル、ジヒドロフリル、２−イミダゾリニル、２，３−ピロリニル、ピラゾリニル、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロピラニル、ピラニル、テトラヒドロピリジル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリミジニルおよびジヒドロチオピラニル、およびフェニル核との縮合に由来する対応する基、より特別には、モルホリニル、ジオキサラニル、ベンゾチアゾリジニル、ピロリジニルおよびベンゾピロリジニル環を含む。
【００２５】
有利には、ヘテロシクロアルキルは、４、５、６または７個の炭素原子を含み、および酸素、窒素および硫黄から選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む、場合により架橋される環状アルキル基、例えば、ピペリジル、ピペラジニル、ピロリジニル、ヘキサメチレンイミノ、モルホリニルおよび１，１−ジオキシドテトラヒドロチエニル基である。
【００２６】
該複素環は芳香族および５から１０員であってもよく、従って、ヘテロアリール基を表してもよい。
【００２７】
特別に挙げることができるヘテロアリールは以下の代表的な基：ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、フリル、イミダゾリル、インドリル、インドリジニル、イソオキサゾリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、１，３，４−チアジアゾリル、チアゾリル、チエニルおよびトリアゾリルを含む。
【００２８】
有利には、ヘテロアリール基は、２、３、４または５個の炭素原子を含み、および相互に独立して、これらのうち２つがある場合に、同一または異なるように、または相互に独立して、これらのうちの３つがある場合に、同一または異なるように、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択することができる１、２または３個のヘテロ原子を含む環状芳香族基である。特に挙げることができる例はピリジル、ピロリルおよびフリル基を含む。
【００２９】
複素環が置換される場合、置換基は該複素環に含まれる１以上の炭素原子上、および／または適切な場合には、該複素環のヘテロ原子上にあってもよい。複素環が数個の置換基を含む場合、これらの置換基は異なる原子上に、または適切な場合には、同一原子上に有していてもよい。
【００３０】
保護基Ｐｇ：第一に、合成の間にヒドロキシルまたはアミンのような反応性官能基を保護し、第二に、合成の最後に完全な反応性官能基を再生するのを可能とする基。保護基、および保護および脱保護の方法の例は「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，Ｇｒｅｅｎｅ  ｅｔ  ａｌ．，２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）に掲載されている；
脱離基：電子対の喪失を伴って、ヘテロリシス結合を破壊することによって分子から容易に開裂させることができる基。この基は、従って、例えば、置換反応の間にもう１つの基と容易に置き換えることができる。このような脱離基は、例えば、ハロゲン、またはメタンスルホネート、ベンゼンスルホネート、ｐ−トルエンスルホネート、トリフレート、アセテート等のような活性化されたヒドロキシル基である。脱離基の例、および脱離基を調製するための参照は「Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，Ｊ．Ｍａｒｃｈ，３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，ｐｐ．３１０−３１６に掲載されている。
【００３１】
本発明の主題である式（Ｉ）の化合物内で、化合物の第一の群は、酸、塩基、または酸または塩基との付加塩の形態である、および水和物または溶媒和物の形態である：
ＡがＣＨまたはＣ（ＣＨ３）を表し、有利には、ＡはＣＨを表し；
および／または
ＸがＣＨまたはＮを表し、有利には、ＸはＣＨを表し；
および／または
同一または異なってもよいＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、相互に独立して、以下を表し：
水素原子；
以下の：
ハロゲン原子；
−ＯＲ９；
−ＮＲ９Ｒ’９；
−ＣＮ；
−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９；
−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ’９；
−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１０；
−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ’９
のうちの１以上で場合により置換される直鎖状、分岐鎖状または環状アルキル；
基−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１０；
基−ＯＲ１０；
ハロゲン原子；
基−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２；
基−Ｎ（Ｒ１４）−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ９、ここにおいて、Ｒ１４およびＲ１５は、これらが結合している原子と一緒になってヘテロシクロアルキルを形成して、ピペラジノンを形成し、およびＲ９は以下に定義される通りであり；
Ｒ１６およびＲ１７が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキルを形成して、有利には、ピペリジルまたはピロリジニルを形成する基−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７；
基−Ｔ−Ｕ、ここにおいて：
Ｔは：
単結合、
直鎖状または分岐鎖状アルキレン基、
基−Ｃ（Ｏ）−、
ｐは以下に定義される通りである、基−Ｓ（Ｏ）ｐ−、または
ｎは以下に定義される通りである、基−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−；
を表し、ＵはＮ、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐから選択される１以上のヘテロ原子を含む複素環を表し、ここにおいて、ｐは以下に定義される通りであり、該複素環は：
基−ＯＲ７、
ハロゲン原子、
基−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、
場合により、ハロゲン原子、基−ＯＲ１０、基−ＮＲ９Ｒ’９および基−ＣＮから選択される１以上の置換基で置換される直鎖状、分岐鎖状または環状アルキル；
場合により、ハロゲン原子、基−ＯＲ９、基−ＮＲ９Ｒ’９およびアルキル基から選択される１以上の置換基で置換される飽和、不飽和または芳香族複素環であり、該アルキル基は場合により１以上のハロゲン原子で置換される；
から選択される、場合により、１、２または数個の置換基でモノ−またはジ−またはポリ置換される飽和、不飽和または芳香族であり；
Ｕが少なくとも１個の窒素原子を含むヘテロシクロアルキルである場合、該置換基は、有利には：
基−Ｃ（Ｏ）Ｒ７；および
場合により、ハロゲン原子、基−ＯＲ１０、基−ＮＲ９Ｒ’９および基−ＣＮから選択される１以上の置換基で置換される直鎖状、分岐鎖状または環状アルキル
から選択され；
該置換基は、有利には、該窒素原子によって担持されていることが理解され、または
Ｔは：
基−Ｃ（Ｏ）−；
基−Ｓ（Ｏ）２−；または
基−Ｏ−（Ｃ２−Ｃ３）アルキレン−；
を表し、Ｕは基−ＮＲ９Ｒ’９を表し；
または
Ｔは：
基−Ｃ（Ｏ）−；または
基−Ｏ−（Ｃ２−Ｃ３）アルキレン−；
を表し、Ｕは基−ＯＲ９を表し；
または
Ｔは：
直鎖状または分岐鎖状のアルキレン基；または
基−Ｏ−（Ｃ２−Ｃ３）アルキレン−；
を表し、Ｕは基−ＮＲ８Ｒ９を表し；
またはＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４から選択される２つの隣接する基が、これらを有する２つの炭素と連結し、それらとで、場合により、１以上の直鎖状、分岐鎖状または環状アルキル基で置換される飽和、不飽和または芳香族複素環を形成し、該アルキル基は、場合により、ハロゲン原子、基−ＯＲ１０および基−ＮＲ９Ｒ’９から選択される１以上の置換基で置換され、
および／または
Ｒ５以下を表し：
ハロゲン原子、基−ＯＲ９、基−ＮＲ９Ｒ’９、基−ＣＮ、基−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ’９、基−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１０および基−ＮＲ９Ｒ’９で場合により置換されるシクロアルキル基から選択される１以上の置換基で置換される直鎖状または分岐鎖状のアルキル、
場合により基−ＮＲ９Ｒ’９で置換されるシクロアルキル基、
アルコキシ基−ＯＲ９、
場合により、基（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロゲン原子および基−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルから選択される１以上の置換基で置換されるアリール、または
基−（ＣＨ２）ｔ−Ｒ１３、
有利には、Ｒ５が、（ｉ）ハロゲン原子、基−ＯＲ９、基−ＮＲ９Ｒ’９およびシクロアルキル基から選択される１以上の置換基で場合により置換される直鎖状または分岐鎖状アルキル、（ｉｉ）シクロアルキル基、（ｉｉｉ）基（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロゲン原子および基−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルから選択される１以上の置換基で場合により置換されるアリール、または（ｉｖ）基−（ＣＨ２）ｔ−Ｒ１３を表し、
および／または
Ｒ６が水素原子、または直鎖状、分岐鎖状もしく環状アルキルを表し、
有利には、Ｒ６が水素原子を表し、
および／または
Ｒ７が水素原子、またはハロゲン原子、基−ＯＲ９および基−ＮＲ９Ｒ’９から選択される１以上の置換基で場合により置換される直鎖状、分岐鎖状もしくは環状アルキルを表し；
および／または
Ｒ８がヘテロアリール基、有利には、ピリジンを表し；
および／または
Ｒ９およびＲ’９が、相互に独立して、水素原子、または直鎖状、分岐鎖状もしくは環状アルキルを表し；
および／または
Ｒ１０が、水素原子、または１以上のハロゲン原子で場合により置換される直鎖状、分岐鎖状もしくは環状アルキルを表し、
および／または
Ｒ１１およびＲ１２が、相互に独立して、水素原子、またはハロゲン原子、基−ＯＲ９および基−ＮＲ９Ｒ’９から選択される１以上の置換基で場合により置換される直鎖状、分岐鎖状もしくは環状アルキルを表し、またはＲ１１およびＲ１２が、これらが結合している原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキルを形成して、ラクタムを形成し；
および／または
Ｒ１３が直鎖状、分岐鎖状または環状アルキルから選択される１以上の置換基で場合により置換されるヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルを表し、該ヘテロシクロアルキルが少なくとも１個の窒素原子を含む場合、この原子は場合により該置換基を有してもよく、有利には、Ｒ１３はテトラヒドロフリルであることが理解され、
および／または
ｔが１または２を表し、
および／または
ｎが０、１、２または３を表し、
および／または
ｐが０、１または２を表す化合物によって形成される。
【００３２】
本発明の主題である式（Ｉ）の化合物内で、化合物の第二の群は、酸、塩基、または酸または塩基との付加塩の形態である、および水和物または溶媒和物の形態である：
ＡがＣＨを表し、
ＸがＣＨ、Ｃ（アルキル）またはＮを表し、有利には、ＸがＣＨを表し、
同一または異なってもよいＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、相互に独立して、以下を表し：
水素原子、
以下のハロゲン原子、基−ＯＲ９または−ＮＲ９Ｒ’９のうちの１以上で場合により置換される直鎖状、分岐鎖状または環状アルキル、ここにおいて、Ｒ９およびＲ’９は、相互に独立して、水素原子、または直鎖状、分岐鎖状もしくは環状アルキルを表し、
基−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１０または基−ＯＲ１０、ここにおいて、Ｒ１０は水素原子、または場合により１以上のハロゲン原子で置換される直鎖状、分岐鎖状もしくは環状アルキルを表し、ｐは０、１または２を表し、
ハロゲン原子、
基−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、ここにおいて、Ｒ１１およびＲ１２は、相互に独立して、水素原子、または直鎖状、分岐鎖状もしくは環状アルキルを表し、またはＲ１１およびＲ１２は、これらが結合している原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキルを形成して、ラクタムを形成し；
基−Ｔ−Ｕ、ここにおいて
Ｔは以下を表し：
単結合、
直鎖状または分岐鎖状のアルキレン基
基−Ｃ（Ｏ）−、
ｐが０、１または２を表す、基−Ｓ（Ｏ）ｐ、
ｎが０、１、２または３を表す、基−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−、
およびＵはＮ、Ｏおよびｐが０、１または２を表すＳ（Ｏ）ｐから選択される１以上のヘテロ原子を含む複素環を表し、該複素環は式：
【００３３】
【化２】
2013516447.tif 000004
［式中、
＊はＵのＴへの結合の位置を表し；
Ｍ１はＣまたはＮ原子を表し；
同一または異なってもよいＭ２およびＭ３はＣ、ＮもしくはＯ原子、またはＳ（Ｏ）ｐを表し、ここにおいてｐ＝０、１または２であり；
Ｍ４はＣ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｎ、ＯまたはＳ（Ｏ）ｐ原子を表し、ここにおいて、ｐ＝０、１または２であり；
同一または異なってもよいＭｉの各々は、Ｃ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｎ、ＯまたはＳ（Ｏ）ｐ原子を表し、ここにおいてｐ＝０、１または２であり；
ｉ＝０、１、２または３であり；
もし原子価が利用可能であれば、Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３、Ｍ４またはＭｉの各々は場合により置換されていてもよく、および／または隣接するＭ１、Ｍ２、Ｍ３、Ｍ４またはＭｉは、適切な場合、二重結合を介して結合してもよいと理解される。］
のものであり、該複素環Ｕは、以下のものから選択される１、２または数個の置換基で場合によりモノ−またはジ−またはポリ置換される飽和、不飽和または芳香族であり：
Ｒ７が水素原子、または直鎖状、分岐鎖状もしくは環状アルキルを表す、基−ＯＲ７、
ハロゲン原子、
Ｒ７が水素原子、または直鎖状、分岐鎖状もしくは環状アルキルを表す、基−ＣＯＲ７、
場合により１以上のハロゲン原子で置換される、直鎖状、分岐鎖状または環状アルキル、有利には、メチル、エチルまたはシクロプロピル、
ハロゲン原子、および場合により１以上のハロゲン原子で置換されるアルキル基から選択される１以上の基で場合により置換される、飽和、不飽和または芳香族複素環、特別には、Ｎを含む複素環、有利には、モルホリニル、ピロリジニルまたはピペリジル；
または、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の中からの２つの隣接する基が、これらを有する２個の炭素と連結し、それらとで、場合により、１以上の直鎖状、分岐鎖状または環状アルキル基で置換される、飽和、不飽和または芳香族複素環を形成し、該アルキル基は、場合により、基−ＮＲ９Ｒ’９から選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよく、ここにおいて、Ｒ９およびＲ’９は、相互に独立して、水素原子またはアルキル基を表し、
該複素環は芳香族環と縮合しており、
Ｒ５は、（ｉ）ハロゲン原子、シクロアルキル基、Ｒ９およびＲ’９が、相互に独立して、水素原子またはアルキル基を表す基−ＮＲ９Ｒ’９、およびＲ９が水素原子またはアルキル基を表す基−ＯＲ９から選択される１以上の置換基で場合により置換される直鎖状または分岐鎖状のアルキル、（ｉｉ）基（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロゲン原子、および基−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルから選択される１以上の置換基で場合により置換されるアリールを表し、および
Ｒ６が水素原子、または直鎖状、分岐鎖状もしくは環状アルキルを表す化合物によって形成される。
【００３４】
本発明の主題である式（Ｉ）の化合物内で、化合物のもう１つの群は、酸、塩基、または酸または塩基との付加塩の形態である、および水和物または溶媒和物の形態である、以下の式（Ｉ’）：
【００３５】
【化３】
2013516447.tif 000005
［式中、
Ｒ１は以下を表し：
水素原子、
ハロゲン原子、基−ＮＲ９Ｒ’９から選択される以下の置換基の１以上で場合により置換される直鎖状、分岐鎖状または環状アルキル、ここにおいて、Ｒ９およびＲ’９は、相互に独立して、水素原子またはアルキル基、有利には、メチルを表し、
−ＯＲ１０、ここにおいて、Ｒ１０は水素原子、または場合により１以上のハロゲン原子で置換される直鎖状、分岐鎖状もしくは環状アルキルを表し、
ハロゲン原子、
基−Ｔ−Ｕ、ここにおいて、
Ｔは：
単結合、
アルキレン基、有利には、基−（ＣＨ２）１−３−、
基−Ｃ（Ｏ）−、
ｎが０、１、２または３を表す、基−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ、
およびＵは、有利には：
ハロゲン原子、
Ｒ７が水素原子、または直鎖状、分岐鎖状もしくは環状アルキル、有利には、メチルを表す、基−ＣＯＲ７、
有利には、メチル、エチルまたはシクロプロピル、該アルキルは場合により１以上のハロゲンで置換される、直鎖状、分岐鎖状または環状アルキル、
窒素原子を含む複素環、有利には飽和、有利には、モルホリニル、ピロリジニルまたはピペリジルであって、場合により、ハロゲン原子から選択される１以上の基で置換される、複素環；
から選択される置換基で場合によりモノ−またはジ置換される飽和、不飽和または芳香族複素環を表し：
同一または異なってもよいＲ２、Ｒ３およびＲ４は、独立して、以下を表し：
水素原子、
ハロゲン原子、および基−ＮＲ９Ｒ’９から選択される以下の置換基の１以上で場合により置換される直鎖状、分岐鎖状または環状アルキル、ここにおいて、Ｒ９およびＲ’９は、相互に独立して、水素原子またはアルキル、有利には、メチルを表す、直鎖状、分岐鎖状または環状アルキル、
Ｒ１０が水素原子、または場合により１以上のハロゲン原子で置換されるアルキルを表し基−ＯＲ１０、
ハロゲン、
Ｔが結合を表し、およびＵがモルホリニルを表す、基−Ｔ−Ｕ、または
Ｒ１およびＲ２は、これらを有する２個の炭素原子と連結し、それらとで、ピペリジン、チアゾール、テトラヒドロフランおよびジオキサンから選択される複素環を形成し、該複素環は、−ＮＲ９Ｒ’９で場合により置換される直鎖状、分岐鎖状または環状アルキルで場合により置換されていてもよく、ここにおいて、Ｒ９およびＲ’９は、相互に独立して、水素原子またはメチルを表し、
該複素環は芳香族環と縮合しており、
Ｒ５は（ｉ）ハロゲン原子、有利には、フッ素原子または基−ＯＨから選択される１以上の置換基で場合により置換される、１から５個の炭素原子を含む直鎖状または分岐鎖状アルキル、有利には、エチル、（ｉｉ）基（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、有利には、メチル基、ハロゲン原子、有利には、フッ素原子、および基−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、有利には、基メトキシから選択される１以上の置換基で場合により置換されるアリールを表す。］
に対応する化合物によって形成される。
【００３６】
前記式（Ｉ）または（Ｉ’）の化合物内で：
ＡがＣＨを表し；および／または
ＸがＣＨを表し；および／または
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、全てが水素原子を表すのではなく；および／または
Ｒ１が水素原子以外であり；および／または
Ｒ１が：
【００３７】
【化４】
2013516447.tif 000006
2013516447.tif 000007
から選択され；および／または
Ｒ５（ｉ）直鎖状または分岐鎖状のアルキル、有利には、エチル、（ｉｉ）基（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、有利には、メチル基、ハロゲン原子、有利には、フッ素原子から選択される１以上の置換基で場合により置換されるアリールを表し；および／または
Ｕが、少なくとも１個の窒素原子および／または１個の酸素原子を含む、場合により、モノ−またはジ置換される、飽和、不飽和または芳香族複素環を表し、および／または
Ｕが、少なくとも１個の窒素原子を含む飽和複素環を表し；および／または
Ｕが：
アゼチジニル、有利には、アゼチジン−１−イルまたはアゼチジン−３−イル；
ピロリジニル、有利には、ピロリジン−１−イルまたはピロリジン−３−イル；
オキソピロリジニル、有利には、２−オキソピロリジン−１−イル；
ピペリジル、有利には、ピペリド−１−イル、ピペリド−２−イルまたはピペリド−４−イル、特に有利には、ピペリド−１−イルまたはピペリド−４−イル；
１，２，３，６−テトラヒドロピリジル、有利には、１，２，３，６−テトラヒドロピリド−４−イル；
ピリジル、有利には、ピリド−２−イル；
ピペラジニル、有利には、ピペラジン−１−イル；
ジアゼパニル、有利には、ジアゼパン−１−イル；
モルホリニル、有利には、モルホリン−４−イルまたはモルホリン−３−イル、特別には、４−（Ｒ）−１−モルホリン−３−イル、特に有利には、モルホリン−４−イル；
１，１−ジオキソ−１ラムダ６−チオモルホリン−４−イル
を表す化合物を挙げることができる。
【００３８】
本発明の主題である式（Ｉ）の化合物内で、以下の表の化合物の順番の、塩基または酸付加塩の形態である、および水和物または溶媒和物の形態である以下の化合物を特別に挙げることができる：
７−アミノ−８−エチル−２−（４−ヒドロキシフェニルアミノ）−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−アミノ−２−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−８−エチル−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−アミノ−２−［４−（シクロプロパンカルボニルメチルアミノ）フェニルアミノ］−８−エチル−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−アミノ−８−エチル−２−［４−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）フェニルアミノ］−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−アミノ−２−（４−シクロペンチルオキシフェニルアミノ）−８−エチル−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−アミノ−８−エチル−２−［４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ］−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−アミノ−８−エチル−５−オキソ−２−［４−（４−ピロリジン−１−イルピペリド−１−イル）フェニルアミノ］−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−アミノ−８−エチル−５−オキソ−２−［４−（４−ピロリジン−１−イルピペリド−１−イル）フェニルアミノ］−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−アミノ−８−エチル−５−オキソ−２−［４−（４−ピロリジン−１−イルピペリド−１−イル）フェニルアミノ］−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−アミノ−８−シクロペンチル−２−（４−モルホリン−４−イルフェニルアミノ）−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−アミノ−８−エチル−５−オキソ−２−［４−（ピペリジン−１−スルホニル）フェニルアミノ］−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
２−［４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ］−７−アミノ−８−エチル−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−アミノ−８−エチル−２−（４−モルホリン−４−イルベンジルアミノ）−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−アミノ−８−エチル−５−オキソ−２−（キノリン−３−イルアミノ）−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシルアミド；
７−アミノ−８−エチル−５−オキソ−２−［４−（３−ピペリド−１−イルプロポキシ）フェニルアミノ］−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−アミノ−８−エチル−５−オキソ−２−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジル−５’−イルアミノ）−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−アミノ−８−エチル−５−オキソ−２−［４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニルアミノ］−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−アミノ−８−エチル−５−オキソ−２−（キノリン−６−イルアミノ）−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−アミノ−８−エチル−２−（３−モルホリン−４−イルフェニルアミノ）−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−アミノ−２−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ダイオキシン−６−イルアミノ）−８−エチル−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−アミノ−８−エチル−２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニルアミノ）−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−アミノ−８−エチル−２−（３−メチルスルファニルフェニルアミノ）−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−アミノ−８−エチル−２−（４−モルホリン−４−イルフェニルアミノ）−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−アミノ−８−エチル−２−（４−モルホリン−４−イルフェニルアミノ）−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−アミノ−８−エチル−２−（４−モルホリン−４−イルフェニルアミノ）−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−アミノ−８−エチル−２−（２−フルオロフェニルアミノ）−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−アミノ−２−［４−（４，４−ジフルオロ［１，４’］ビピペリジル−１’−イル）−２−メトキシフェニルアミノ］−８−エチル−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
７−アミノ−８−エチル−２−［２−メトキシ−４−（４−トリフルオロメチル［１，４’］ビピペリジル−１’−イル）フェニルアミノ］−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
７−アミノ−２−｛４−［４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）ピペリド−１−イル］−２−メトキシフェニルアミノ｝−８−エチル−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
７−アミノ−８−エチル−２−［４−（４−エチルピペラジン−１−イル）−２−フルオロ−６−メトキシフェニルアミノ］−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−アミノ−２−［４−（１−シクロプロピルピペリド−４−イル）−２−メトキシフェニルアミノ］−８−エチル−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−アミノ−２−（２−ジメチルアミノメチルクロマン−６−イルアミノ）−８−エチル−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−アミノ−２−［５−クロロ−４−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−２−メトキシフェニルアミノ］−８−エチル−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−アミノ−８−エチル−２−［２−メトキシ−４−（４−モルホリン−４−イルピペリド−１−イル）フェニルアミノ］−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−アミノ−２−［４−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−２−ジフルオロメトキシフェニルアミノ］−８−エチル−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−アミノ−２−［４−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−２−メトキシフェニルアミノ］−８−エチル−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−アミノ−８−エチル−２−｛２−メトキシ−４−［１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペリド−４−イル］フェニルアミノ｝−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−アミノ−２−［２−クロロ−４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ］−８−エチル−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−アミノ−８−エチル−２−［４−（４−エチルピペラジン−１−イル）−３−トリフルオロメチルフェニルアミノ］−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−アミノ−８−エチル−２−（４−モルホリン−４−イルメチルフェニルアミノ）−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−アミノ−８−エチル−５−オキソ−２−｛４−［４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル］フェニルアミノ｝−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−アミノ−８−エチル−２−［４−（４−エチルピペラジン−１−イル）−３−フルオロフェニルアミノ］−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
６−（４−モルホリン−４−イルフェニルアミノ）−９−オキソ−１，３，４，９−テトラヒドロ２Ｈ−１，４ａ，５，７−テトラアザフェナントレン−１０−カルボキサミド；
７−アミノ−８−エチル−２−［４−（４−エチルピペラジン−１−イル）−２−メトキシフェニルアミノ］−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−アミノ−８−エチル−２−［４−（１−メチルピペリド−４−イルメトキシ）フェニルアミノ］−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−アミノ−２−［４−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ］−８−エチル−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−アミノ−８−エチル−２−［４−（４−エチルピペラジン−１−イル）−２−メチルフェニルアミノ］−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−アミノ−８−エチル−２−［４−（４−エチル［１，４］ジアゼパン−１−イル）フェニルアミノ］−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
８−（４−モルホリン−４−イルフェニルアミノ）−５−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−３，７，９，９ｂ−テトラアザシクロペンタ［ａ］ナフタレン−４−カルボキサミド；
７−アミノ−８−エチル−５−オキソ−２−｛４−［２−（３−トリフルオロメチルピペリド−１−イル）エチル］フェニルアミノ｝−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−アミノ−８−エチル−２−［４−（３−モルホリン−４−イルプロピル）フェニルアミノ］−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−アミノ−８−エチル−５−オキソ−２−｛４−［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリド−４−イル］フェニルアミノ｝−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−アミノ−８−エチル−２−（４−（Ｓ）−１−モルホリン−３−イルメチルフェニルアミノ）−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−アミノ−８−イソブチル−２−［４−（２−モルホリン−４−イルエチル）フェニルアミノ］−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−アミノ−８−エチル−２−｛４−［２−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）エチル］フェニルアミノ｝−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−アミノ−２−［４−（２−モルホリン−４−イルエチル）フェニルアミノ］−５−オキソ−８−プロピル−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−アミノ−８−エチル−２−［４−（２−ヒドロキシエチル）フェニルアミノ］−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−アミノ−８−エチル−２−（４−ヒドロエチルフェニルアミノ）−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−アミノ−８−エチル−２−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルアミノ）−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−アミノ−２−｛４−［２−（１，１−ジオキソ−１ラムダ６−チオモルホリン−４−イル）エチル］フェニルアミノ｝−８−エチル−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−アミノ−８−エチル−２−｛４−［２−（４−メチル−３−オキソピペラジン−１−イル）エチル］フェニルアミノ｝−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−アミノ−８−エチル−５−オキソ−２−｛４−［１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペリド−４−イル］フェニルアミノ｝−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−アミノ−８−エチル−５−オキソ−２−｛４−［１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペリド−４−イル］フェニルアミノ｝−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−アミノ−２−（４−ジメチルアミノメチルフェニルアミノ）−５−オキソ−８−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−アミノ−２−［３−クロロ−４−（４−ピロリジン−１−イルピペリド−１−イル）フェニルアミノ］−８−エチル−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−アミノ−２−［３−クロロ−４−（４−ピロリジン−１−イルピペリド−１−イル）フェニルアミノ］−８−エチル−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−アミノ−８−エチル−５−オキソ−２−（４−ピリド−２−イルメチルフェニルアミノ）−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−アミノ−２−｛４−［２−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）エチル］フェニルアミノ｝−８−エチル−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−アミノ−８−エチル−５−オキソ−２−（４−ピロリジン−３−イルフェニルアミノ）−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−アミノ−８−エチル−５−オキソ−２−（４−ピロリジン−３−イルフェニルアミノ）−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−アミノ−８−エチル−５−オキソ−２−［４−（２−ピペリド−１−イルエチル）フェニルアミノ］−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−アミノ−２−［４−（２−モルホリン−４−イルエチル）フェニルアミノ］−５−オキソ−８−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
７−アミノ−２−｛４−［２−（４，４−ジフルオロピペリド−１−イル）エチル］フェニルアミノ｝−８−エチル−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−アミノ−８−エチル−２−［４−（１−メチルピロリジン−３−イル）フェニルアミノ］−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−アミノ−２−｛４−［２−（３，３−ジフルオロピペリド−１−イル）エチル］フェニルアミノ｝−８−エチル−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−アミノ−８−（３−メトキシ−プロピル）−２−［４−（２−モルホリン−４−イルエチル）フェニルアミノ］−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−アミノ−８−エチル−２−［４−（１−メチルピペリド−３−イル）フェニルアミノ］−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−アミノ−２−（４−ジメチルアミノメチルフェニルアミノ）−８−イソプロピル−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−アミノ−２−（４−ジメチルアミノメチルフェニルアミノ）−８−イソプロピル−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−アミノ−８−エチル−５−オキソ−２−（４−ピペリド−３−イルフェニルアミノ）−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−アミノ−８−エチル−５−オキソ−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イルアミノ）−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−アミノ−８−エチル−５−オキソ−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イルアミノ）−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−アミノ−８−エチル−５−オキソ−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルアミノ）−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−アミノ−８−エチル−２−［４−（１−メチルピペリド−４−イルオキシ）フェニルアミノ］−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−アミノ−８−エチル−２−［４−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニルアミノ］−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−アミノ−２−（３−ジメチルアミノメチルフェニルアミノ）−８−エチル−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−アミノ−８−エチル−５−オキソ−２−［４−（４−ピロリジン−１−イルピペリド−１−イル）フェニルアミノ］−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−アミノ−８−エチル−５−オキソ−２−［４−（ピペリド−４−イルオキシ）フェニルアミノ］−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−アミノ−８−（３−アミノプロピル）−２−（４−モルホリン−４−イルフェニルアミノ）−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−アミノ−８−エチル−２−［４−（２−モルホリン−４−イルエチル）フェニルアミノ］−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−アミノ−２−（４−ジメチルアミノメチルフェニルアミノ）−８−エチル−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−アミノ−８−エチル−２−［４−（１−エチルピペリド−４−イル）フェニルアミノ］−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−アミノ−８−エチル−５−オキソ−２−（４−ピペリド−４−イルフェニルアミノ）−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−アミノ−２−［３−クロロ−４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ］−８−エチル−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
７−アミノ−８−エチル−２−［３−メトキシ−４−（３−ピペリド−１−イルプロポキシ）フェニルアミノ］−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
７−アミノ−８−エチル−５−オキソ−２−｛４−［２−（４−トリフルオロメチルピペリド−１−イル）エチル］フェニルアミノ｝−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
７−アミノ−２−｛４−［２−（シス−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）エチル］フェニルアミノ｝−８−エチル−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
７−アミノ−２−（４−ジエチルアミノメチルフェニルアミノ）−８−エチル−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
７−アミノ−２−（４−ジメチルアミノメチルフェニルアミノ）−８−（３−メトキシ−プロピル）−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
７−アミノ−８−エチル−２−［４−（４−エチルピペラジン−１−イル）−２−フルオロフェニルアミノ］−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
７−アミノ−２−｛４−［１−（２−シアノエチル）ピペリド−４−イル］フェニルアミノ｝−８−エチル−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
７−アミノ−８−エチル−２−｛４−［１−（３−フルオロプロピル）ピペリド−４−イル］フェニルアミノ｝−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド
７−アミノ−８−エチル−２−［４−（４−エチルピペラジン−１−イル）−３−メチルフェニルアミノ］−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
７−アミノ−２−［４−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−２−エチルフェニルアミノ］−８−エチル−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
（±）−７−アミノ−２−トランス−［４−（２−ジメチルアミノシクロプロピル）フェニルアミノ］−８−エチル−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
７−アミノ−２−［４−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−５−フルオロ−２−メトキシフェニルアミノ］−８−エチル−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
７−アミノ−２−［４−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−３−フルオロ−２−メトキシフェニルアミノ］−８−エチル−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
７−アミノ−２−［４−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−２−エトキシフェニルアミノ］−８−エチル−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
７−アミノ−８−エチル−５−オキソ−２−（４−プロピルフェニルアミノ）−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
７−アミノ−８−エチル−５−オキソ−２−（４−プロポキシフェニルアミノ）−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
７−アミノ−８−エチル−２−（６−メトキシピリド−３−イルアミノ）−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
７−アミノ−８−エチル−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
７−アミノ−８−エチル−２−（４−メトキシフェニルアミノ）−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
７−アミノ−２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルアミノ）−８−エチル−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
７−アミノ−８−エチル−５−オキソ−２−（４−ピペリド−１−イルフェニルアミノ）−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
８−エチル−２−｛２−メトキシ−４−［１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペリド−４−イル］フェニルアミノ｝−７−メチルアミノ−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
７−アミノ−８−イソブチル−２−｛２−メトキシ−４−［１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペリド−４−イル］フェニルアミノ｝−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
７−アミノ−８−シクロプロピルメチル−２−｛２−メトキシ−４−［１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペリド−４−イル］フェニルアミノ｝−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
７−アミノ−８−（２−メトキシエチル）−２−｛２−メトキシ−４−［１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペリド−４−イル］フェニルアミノ｝−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
７−アミノ−２−｛２−メトキシ−４−［１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペリド−４−イル］フェニルアミノ｝−５−オキソ−８−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
７−アミノ−８−エチル−５−オキソ−２−｛４−［１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）アゼチジン−３−イル］フェニルアミノ｝−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
７−アミノ−２−｛５−フルオロ−２−メトキシ−４−［１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペリド−４−イル］フェニルアミノ｝−８−イソブチル−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
７−アミノ−８−エチル−５−オキソ−２−［４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリド−４−イル）フェニルアミノ］−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
７−アミノ−２−（２−メトキシ−４−ピペリド−４−イルフェニルアミノ）−５−オキソ−８−フェニル−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
７−アミノ−８−（２−ヒドロキシエチル）−２−（２−メトキシ−４−ピペリド−４−イルフェニルアミノ）−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
７−アミノ−２−｛２−メトキシ−４−［１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペリド−４−イル］フェニルアミノ｝−５−オキソ−８−チアゾール−２−イルメチル−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
７−アミノ−２−｛２−メトキシ−４−［１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペリド−４−イル］フェニルアミノ｝−５−オキソ−８−チアゾール−５−イルメチル−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
７−アミノ−８−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−（２−メトキシ−４−ピペリド−４−イルフェニルアミノ）−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
８−（２−アセチルアミノエチル）−７−アミノ−２−｛２−メトキシ−４−［１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペリド−４−イル］フェニルアミノ｝−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
７−アミノ−８−（２−アミノエチル）−２−（４−モルホリン−４−イルフェニルアミノ）−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
７−アミノ−２−（４−モルホリン−４−イルフェニルアミノ）−５−オキソ−８−ピロリジン−３−イルメチル−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
７−アミノ−８−エチル−２−［４−（４−エチルピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシフェニルアミノ］−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
７−アミノ−２−（４−モルホリン−４−イルフェニルアミノ）−５−オキソ−８−ピペリド−４−イルメチル−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
７−アミノ−２−（２−メトキシ−４−モルホリン−４−イルフェニルアミノ）−５−オキソ−８−ピロリジン−３−イルメチル−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
７−アミノ−８−エチル−２−（２−メトキシ−４−ピペリド−４−イルフェニルアミノ）−４−メチル−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
７−アミノ−２−｛２−メトキシ−４−［１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペリド−４−イル］フェニルアミノ｝−５−オキソ−８−チオフェン−２−イルメチル−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
７−アミノ−８−イソブチル−２−［２−メトキシ−４−（４−モルホリン−４−イルピペリド−１−イル）フェニルアミノ］−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
７−アミノ−２−（４−モルホリン−４−イルフェニルアミノ）−５−オキソ−８−ピロリジン−２−イルメチル−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
７−アミノ−８−エチル−２−｛２−メトキシ−４−［１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリド−４−イル］フェニルアミノ｝−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
７−アミノ−２−［４−（４−エチルピペラジン−１−イル）−２−メトキシフェニルアミノ］−８−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
７−アミノ−８−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−｛２−メトキシ−４−［１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペリド−４−イル］フェニルアミノ｝−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
７−アミノ−８−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−［４−（４−エチルピペリド−１−イル）−２−メトキシフェニルアミノ］−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
７−アミノ−２−［４−（１−シクロプロピルピペリド４−イル）−２−メトキシフェニルアミノ］−８−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
７−アミノ−８−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−｛２−メトキシ−４−［１−（２−メトキシエチル）ピペリド−４−イル］フェニルアミノ｝−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
７−アミノ−２−［２−メトキシ−４−（１−メチルピペリド−４−イル）フェニルアミノ］−５−オキソ−８−フェニル−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
７−アミノ−８−（３−フルオロフェニル）−２−［２−メトキシ−４−ピペリド−４−イルフェニルアミノ］−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
７−アミノ−８−（４−フルオロフェニル）−２−［２−メトキシ−４−ピペリド−４−イルフェニルアミノ］−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
７−アミノ−２−［２−メトキシ−４−ピペリド−４−イルフェニルアミノ］−５−オキソ−８−ｍ−トリル−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
７−アミノ−２−［２−メトキシ−４−ピペリド−４−イルフェニルアミノ］−５−オキソ−８−ｐ−トリル−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
７−アミノ−８−（３−メトキシフェニル）−２−（２−メトキシ−４−ピペリド−４−イルフェニルアミノ）−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
７−アミノ−２−［２−メトキシ−４−（２−ピロリジン−１−イルエチル）フェニルアミノ］−５−オキソ−８−フェニル−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
７−アミノ−８−（４−フルオロフェニル）−２−［２−メトキシ−４−（１−メチルピペリド−４−イル）フェニルアミノ］−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
７−アミノ−２−［２−メトキシ−４−（１−メチルピペリド−４−イル）フェニルアミノ］−５−オキソ−８−ｍ−トリル−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
７−アミノ−２−｛２−メトキシ−４−［１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペリド−４−イル］フェニルアミノ｝−５−オキソ−８−フェニル−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
７−アミノ−２−［４−（４−エチルピペラジン−１−イル）−２−メトキシフェニルアミノ］−５−オキソ−８−フェニル−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
【００３９】
本発明による化合物の群の組合せは、実施形態として本発明の一部を形成する。
【００４０】
本発明に従い、一般式（Ｉ）の化合物は、以下の方法に従って調製することができる。
【００４１】
第一の実施形態によると、本発明による方法は、式（ＩＸ）：
【００４２】
【化５】
2013516447.tif 000008
の化合物の、式（Ａ）：
【００４３】
【化６】
2013516447.tif 000009
の第一級アミンによる求核置換の工程を含む。
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は一般式（Ｉ）において定義した通りである。］
【００４４】
この方法は、式（Ｉ）、特に、式（Ｉ’’）の化合物の形成に導く。
【００４５】
以下のスキーム１に従い、（Ｔｏｄｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９４３），６５，３５０−３５４；Ｐｅｓｓｏｎ，Ｍ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９７４），９（６），５８５−５９０；Ｓｈａｄｂｏｌｔ，Ｒ．，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９６７），１３，１１７２−１１７８に従って調製された）エチル４−クロロ−２−メチルチオピリジン−５−カルボキシレート（ＩＩ、Ａ＝ＣＨ）または（ＷＯ２００５／１０５８０１に記載された方法に従って調製された）エチル４−クロロ−６−メチル−２−メチルチオピリジン−５−カルボキシレート（ＩＩ、Ａ＝Ｃ−Ｍｅ）を、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９９８），４１，４３６５−４３７７においてＤ．Ｂｏｓｃｈｅｌｌｉ  ｅｔ  ａｌ．によって記載された方法に従い、ＴＨＦまたはジオキサンのような有機溶媒中、有機塩基、例えば、トリエチルアミンの存在下で、室温にて、式Ｒ５−ＮＨ２（Ｒ５が本発明による式（Ｉ）に関連して既に定義された通りである。）のアミンと反応させて、式（ＩＩＩ）のエチル４−アミノ−２−メチルチオピリジン−５−カルボキシレート誘導体を得る。
【００４６】
【化７】
2013516447.tif 000010
【００４７】
次いで、２０および１００℃の間の温度で、式（ＩＩＩ）の４−アミノピリミジン誘導体のエステル基を水酸化ナトリウムまたはカリウムまたはリチウムで加水分解して、式（ＩＶ）の対応するカルボン酸を得る。次いで、ピリジンまたは、有利には、トリエチルアミンのような有機塩基の存在下、ジクロロメタンのような不活性な溶媒中で、これを過剰なシアヌル酸フッ化物（Ｃ３Ｎ３Ｆ３）と反応させることによって、塩化チオニルを用いる酸塩化物へのその変換、有利には、式（Ｖ）の酸フッ化物へのその変換のような、当業者に知られた方法を介して、該カルボン酸基を活性化する。この反応に関するさらなる詳細については、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  １９７３，４８７を参照することができる。
【００４８】
かく得られた式（Ｖ）の酸フッ化物を、常温にて、極性溶媒、有利には、ＤＭＦ中の、水素化ナトリウム（ＮａＨ）のような強塩基の存在下で、式（ＶＩ）のシアノアセタミドと縮合させる。もし２当量のＮａＨを加えると、式（ＶＩＩ）のβ−ケトシアノアセタミドを得ることができ、１００℃を超える温度にて、ＤＭＦ、ＤＭＳＯまたはｎ−ブタノールのような極性溶媒中で加熱することによって、このβ−ケトシアノアセタミドを環化して、式（ＶＩＩＩ）のピリド［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体とする。他方、もし第一の段階において、式（Ｖ）の酸フッ化物を、２当量の水素化ナトリウムの存在下で式（ＶＩ）のシアノアセタミドと接触させ、次いで、第三の当量をβ−ケトシアノアセタミドの系内での形成後に加えるならば、式（Ｖ）の化合物は環化されて、直接的に、式（ＶＩＩＩ）のピリド［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体となる。次いで、例えば、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９９８），４１，４３６５−４３７７において、および番号ＷＯ９６／３４８６７下で公開された国際ＰＣＴ特許出願においてＤ．Ｂｏｓｃｈｅｌｌｉ  ｅｔ  ａｌ．によって記載されたように、ｍ−過クロロ安息香酸、過酸化水素、過ホウ酸ナトリウムおよび硫酸水素カリウム、またはトランス−２−フェニルスルホニル−３−フェニルオキサジリジンのような酸化剤との反応によって、式（ＶＩＩＩ）の化合物のメチルスルファニル基を対応するスルホキシド（ｎ＝１）およびスルホン（ｎ＝２）誘導体まで酸化する（スキーム１中の記号［Ｏｘ］）。７５および１５０℃の間の温度にて、ＤＭＦ、ＤＭＳＯまたはＮＭＰのような極性溶媒中での芳香族求核置換を介して、式（ＩＸ）のスルホンおよびスルホキシド混合物を第一級アミンと反応させて、式（Ｉ’’）の化合物が得られ、これは本発明の主題である、Ａが−ＣＨ＝を表し、およびＲ６が水素原子を表す式（Ｉ）の化合物の亜群である。スキーム１に記載された方法においては、基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４またはＲ５は１以上の一時的な保護基を含むことができることは理解される。
【００４９】
もう１つの実施形態によると、本発明による方法は、求核置換反応、またはパラジウム錯体で触媒されるブッフバルト・ハートウィッグ（Ｂｕｃｈｗａｌｄ／Ｈａｒｔｗｉｇ）タイプのカップリング反応を介して、一般式（ＸＩＶ）または（ＸＶ）：
【００５０】
【化８】
2013516447.tif 000011
の化合物および一般式（Ａ）：
【００５１】
【化９】
2013516447.tif 000012
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は一般式（Ｉ）において定義した通りである。］
の化合物を反応させる工程を含む。
この方法は、式（Ｉ）、特に、式（Ｉ’’）および（Ｉ’’’）の化合物の生成に導く。
【００５２】
【化１０】
2013516447.tif 000013
【００５３】
スキーム２に従い、Ｖ．Ｈ．ＳｍｉｔｈおよびＢ．Ｅ．Ｃｈｒｉｓｔｅｎｓｅｎ（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９５５，２０，８２９）の方法に従い、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリンの存在下で、ウラシル−５−カルボン酸（Ｘ）をオキシ塩化リンと反応させて、２，４−ジクロロ−５−ピリミジンカルボン酸（ＸＩ）を得る。有利には、市販の２，４−ジクロロ−５−ピリミジンカルボン酸塩化物を直接的に用いることが可能であり、これは制御された加水分解に付される。中間体（ＸＩ）の４位の塩素原子を、室温にて、ＴＨＦまたはジオキサンのような有機溶媒中、および有機塩基、例えば、トリエチルアミンの存在下で、式Ｒ５−ＮＨ２（Ｒ５が本発明による式（Ｉ）に関連して既に定義された通りである。）のアミンで選択的に置換して、式（ＸＩＩ）の４−アミノ−２−クロロピリミジン−５−カルボン酸誘導体を得る。次いで、塩化チオニルを用いる酸塩化物への変換のように当業者に知られた方法を介して、または有利には、トリエチルアミンのような有機塩基の存在下、ジクロロメタンのような不活性な溶媒中でこれを過剰なシアヌル酸フッ化物と反応させることにより、これを式（ＸＩＩＩ）の酸フッ化物に変換することによってカルボン酸基を活性化する。
【００５４】
かく得られた式（ＸＩＩＩ）の酸フッ化物を、常温にて、極性溶媒、有利には、ＤＭＦ中で、過剰な水素化ナトリウム（ＮａＨ）のような強塩基の存在下で、式（Ｖ）のシアノアセタミドと縮合させる。２当量水素化ナトリウム存在下にて、次いで、β−ケトシアノアセタミドの系内形成後の第三の当量の添加、式（ＸＩＩＩ）の化合物は常温にて式（ＸＩＶ）のピリド［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体に直接的に変換される。場合によりマイクロ波マシーン中にて、７５および１５０℃の間の温度にて、芳香族求核置換によって、またはパラジウムのような金属で触媒されたブッフバルト・ハートウィッグ（Ｂｕｃｈｗａｌｄ／Ｈａｒｔｗｉｇ）カップリングによって、クロロ中間体（ＸＩＶ）を第一級または第二級アミンと直接的に反応させて、式（Ｉ’’）の化合物を得ることができ、これは、本発明の主題である式（Ｉ）の化合物の亜群であり、ここに、Ｒ６は水素原子を表し、およびＡは−ＣＨ＝を表す。ＤＭＦのような極性溶媒中にて、水素化ナトリウムまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシのような塩基、およびアルキル化剤、有利には、ヨウ化アルキルの存在下で、クロロ中間体（ＸＩＶ）を、予め、環外アミノ基上でアルキル化して（ＸＶ）を得て、最終的に、式（Ｉ’’’）の化合物が得られ、これは、Ｒ６がＨではなくおよび前記定義の通りであって、Ａが−ＣＨ＝を表す本発明の主題である式（Ｉ）の化合物の亜群である。スキーム２に記載された方法において、基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５またはＲ６は１以上の一時的な保護基を含んでもよいことは理解される。
【００５５】
スキーム１およびスキーム２において、出発化合物および試薬は、これらの調製方法が記載されていない場合には、商業的に入手可能であるか、または文献に記載されており、またはそうでなければ、本明細書中に記載された、または当業者に知られた方法に従って調製することができる。
【００５６】
その態様のもう１つに従い、本発明の主題は、Ｒ６が水素原子でない式（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）および（ＸＶ）の化合物であり、該化合物は合成スキーム１および２において定義されている。これらの化合物は式（Ｉ）の化合物に対する合成中間体として有用である。
【００５７】
以下の実施例は、本発明による特定の化合物の調製を記載する。これらの実施例は限定的なものではなく、本発明を単に説明するために供する。実施例として示された化合物の番号は、以下の表に与えられたものを言い、これは、本発明による多数の化合物の化学構造および物理的特定を示す。
【００５８】
以下の略語および実験式が用いられる：
ＣＨ２Ｃｌ２      ジクロロメタン
ＨＰＬＣ        高速液体クロマトグラフィー
ＬＣ／ＭＳ      液体クロマトグラフィー／質量分析
ｄ              ダブレット
ＤＭＦ          ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ        ジメチルスルホキシド
ｄｐｐｆ        ジフェニルホスフィノフェロセン
Ｅｔ３Ｎ        トリエチルアミン
ｈ              時間
ＨＣｌ          塩酸
ＭＨｚ            メガヘルツ
ｍ              マルチプレットまたは未分解複合体
ｍｉｎ          分
ＭｅＯＨ        メタノール
ＭｇＳＯ４      硫酸マグネシウム
ＮａＣｌ        塩化ナトリウム
ＮａＨＣＯ３    炭酸水素ナトリウム
ＮａＯＨ        水酸化ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ４      硫酸ナトリウム
ＮＨ４Ｃｌ      塩化アンモニウム
ＮＨ４ＯＨ      水酸化アンモニウム
ＮＭＰ          Ｎ−メチルピロリジノン
ｐｐｍ          １００万分の一
ｓ              シングレット
ｔ              トリプレット
ＴＨＦ          テトラヒドロフラン
【実施例】
【００５９】
［実施例１］
７−アミノ−８−エチル−２−［（４−ヒドロキシフェニル）アミノ］−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
１．１：エチル４−エチルアミノ−２−メチルチオ−５−ピリミジンカルボキシレート
２２６ｍＬのＴＨＦ中の１５．０ｇ（６４．０ミリモル）のエチル４−クロロ−２−メチルチオ−５−ピリミジンカルボキシレートおよび１９５ｍＬ（１．３９モル）のトリエチルアミンの溶液に１４．６ｍＬの７０％エチルアミン水溶液を加える。混合物を室温で２時間攪拌する。水中で希釈した後、得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、および有機相をＭｇＳＯ４で脱水する。シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ混合液（８／１５）で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーによって生成物を精製する。１３．７ｇの予測された生成物が無色油の形態で得られる。収率＝８９％。
【００６０】
１．２：４−エチルアミノ−２−メチルチオ−５−ピリミジンカルボン酸
６．３３ｇ（２６．０ミリモル）のエチル４−エチルアミノ−２−メチルチオ−５−ピリミジンカルボキシレート、６５ｍＬ（６５．０ミリモル）の１Ｎ  ＮａＯＨおよび６０ｍＬのエタノールを含有する混合物を１時間還流する。減圧下でエタノールを蒸発除去し、残渣を１００ｍＬの水中に希釈する。６５ｍＬの１Ｎ塩酸水溶液を加え、および形成された白色沈澱を吸引によって排出させる。固体を水ですすぎ、真空下で乾燥する。５．１ｇの予測された生成物が白色固体の形態で得られる。融点＝１８８℃。収率＝９２％。
【００６１】
１．３：４−エチルアミノ−２−メチルチオ−５−ピリミジンカルボン酸フッ化物
５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の３．０ｇ（１４．０ミリモル）の４−エチルアミノ−２−メチルチオ−５−ピリミジンカルボン酸および２．１ｍＬ（１５．０ミリモル）のトリエチルアミンを含有する溶液に、２．３ｍＬ（２８．０ミリモル）のシアヌル酸フッ化物を加える。混合物を３時間攪拌し、溶液を２５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２および７５ｍＬの氷冷水で希釈する。沈降による相の分離後に、有機相を７５ｍＬの氷冷水で洗浄し、およびＭｇＳＯ４で脱水する。次いで、減圧下で溶媒を蒸発除去する。３．０ｇの予測された生成物が緑色がかったガムの形態で得られる。収率は定量的である。
【００６２】
１．４：７−アミノ−８−エチル−２−（メチルチオ）−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−カルボキサミド
０から５℃に冷却された、２０ｍＬの無水ＤＭＦ中の１．１８ｇ（１４．０ミリモル）のシアノアセタミドの溶液に、１．１２ｇ（２８ミリモル）の６０％ＮａＨを加える。添加の後、混合物を室温で１０分間攪拌し、次いで、氷−水浴中で再度冷却し、３０ｍＬの無水ＤＭＦ中の工程１．３で調製された酸フッ化物（１４．０ミリモル）の溶液を加える。反応混合物を室温で３０分間攪拌し、および０．５６ｇ（１４．０ミリモル）の６０％ＮａＨを加える。混合物を室温にて１時間攪拌し、次いで、１００ｍＬの水を加える。沈澱を濾過によって分離し、水ですすぎ、吸引によって排出させ、次いで、オーブン中で乾燥する。２．８５ｇの予測された生成物が黄色固体の形態で得られる。収率＝７３％。
【００６３】
１．５：７−アミノ−８−エチル−２−（メチルスルホニル）−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
２０ｍＬのＮ−メチルピロリジノン中の０．６０ｇ（２．１５ミリモル）の工程１．４で得られた化合物の溶液に１．０８ｇ（４．８３ミリモル）のメタ−クロロ過安息香酸を加える。混合物を室温で２４時間攪拌し、次いで、蒸発乾固させる。固体残渣をＮａＨＣＯ３水溶液中に取り、次いで、濾別する。固体を吸引によって排出し、次いで、オーブン中で乾燥する。０．４ｇの予測された生成物が淡黄色固体の形態で得られる。収率＝６０％。
【００６４】
１．６：７−アミノ−８−エチル−２−［（４−ヒドロキシフェニル）アミノ］−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
４ｍＬの無水ＤＭＳＯ中の０．４０ｇ（１．２９ミリモル）の工程１．５で得られた溶液に０．１６０ｇ（１．４７ミリモル）の４−アミノフェノールを加える。反応混合物を１１０℃で一晩加熱し、次いで、蒸発乾固させる。ジクロロメタン／メタノールの勾配（１００／０から９０／１０）で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーによって、固体残渣を精製する。０．０９０ｇの予測された生成物が灰色がかった固体の形態で得られる。収率＝２０％。融点＞２６０℃。Ｍ＋Ｈ＋＝３４１。
【００６５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６；４００ＭＨｚ）：δ  １１．７０（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ）；９．８５（ｓ，１Ｈ）；８．８９（ｓ，１Ｈ）；７．９５（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ）；７．４８（ｄ，２Ｈ）；７．７２（ｄ，２Ｈ）；４．２９（ｑ，２Ｈ）；１．２０（ｔ，３Ｈ）。
【００６６】
［実施例２］
７−アミノ−８−エチル−２−［４−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）フェニルアミノ］−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
２．１（４−メチルピペラジン−１−イル）（４−ニトロフェニル）メタノン
４０ｍＬのＤＭＦ中の２．０ｇの４−ニトロ安息香酸（１１．９７ミリモル）、１０．４２ｍＬのジイソプロピルエチルアミン（５９．８４ミリモル）および１．４６ｍＬの１−メチルピペラジン（１３．１６ミリモル）の混合物を氷浴上で２から５℃まで冷却する。次いで、１１．５３ｇ（３５．９ミリモル）のＯ−ベンゾトリアゾリルテトラメチルイソウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ、ＣＡＳ番号＝１２５７００−６７−６）を少量ずつ加え、および、混合物を室温にて一晩攪拌する。反応混合物をジクロロメタンおよび飽和ＮａＣｌ水溶液で希釈する。沈降による相の分離の後、水性相をジクロロメタンで抽出する。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、および真空下で濃縮する。不溶性物質を含有する油状残渣を吸引によって排出し、次いで、ジクロロメタンおよび少量のメタノールですすぐ。１．６７ｇの予測された生成物が淡いピンク色固体の形態で得られ、これをさらに精製することなくそのまま用いる。収率＝５６％。
【００６７】
２．２：（４−アミノフェニル）（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン
５０ｍＬのメタノールに部分的に溶解させた、１．６７ｇ（６．７０ミリモル）の工程２．１で調製した生成物に、不活性雰囲気下で、７１ｍｇの炭素を担持した１０％パラジウムを加える。反応混合物を、３バールの水素下で、室温にて２時間３０分攪拌し、次いで、セライトを通して濾過する。蒸発乾固の後、１．５ｇの予測された生成物がオレンジ色油の形態で得られ、これを以下の工程でそのまま用いる。定量的な収率。
【００６８】
２．３：２，４−ジクロロ−５−ピリミジンカルボン酸
方法Ａ：
２０ｍＬのＤＭＦに部分的に溶解させた、１０．０ｇ（６４．０６ミリモル）のウラシル−５−カルボン酸（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ）に、冷条件下で、５９．７ｍＬ（０．６４モル）のオキシ塩化リンおよび１０．３ｍＬ（６４．７ミリモル）のＮ，Ｎ−ジエチルアニリンを加え、次いで、混合物を９０℃で２時間４０分加熱する。室温への冷却、および過剰なＰＯＣｌ３の半分の蒸発除去の後、媒体を氷上に注ぎ、次いで、エーテルで抽出する。エーテル相を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空下で濃縮する。８．１ｇ（４１．９７ミリモル）の２，４−ジクロロ−５−ピリミジンカルボン酸が６５％の収率で得られる。
【００６９】
方法Ｂ：
６０ｍＬのエーテル中の９ｇ（４２．８ミリモル）の２，４−ジクロロ−５−ピリミジンカルボン酸塩化物（Ｍａｎｃｈｅｓｔｅｒ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ  Ｌｉｍｉｔｅｄ）の溶液に１０ｍＬの水を加え、および反応混合物を３５℃で１時間激しく攪拌する。エーテルの添加および沈降による相の分離の後、有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で濃縮する。空気中で迅速に固化し、以下の工程で直ちに使用される７．７ｇの無色油が得られる。収率＝９３％。
【００７０】
２．４：２−クロロ−４−（エチルアミノ）ピリミジンカルボン酸
８．１ｇ（４１．９７ミリモル）の２，４−ジクロロ−５−ピリミジンカルボン酸を、８１．３ｍＬ（０．９２３モル）のトリエチルアミンの存在下で８４ｍＬのＴＨＦに溶解させる。３．４ｍＬの７０％エチルアミン水溶液（４１．９７ミリモル）を加え、および混合物を室温で１時間４５分攪拌する。溶媒を蒸発除去した後、残渣を水中に取り、および１Ｎ塩酸をｐＨ２となるまでゆっくりと加える。沈澱を濾過によって単離し、水、次いで、エーテル／ペンタン混合液で洗浄し、真空下で乾燥する。２−クロロ−４−（エチルアミノ）ピリミジンカルボン酸を非常に多く含有する７．２ｇの固体が得られ、これを次の工程でそのまま用いる。
【００７１】
２．５：２−クロロ−４−（エチルアミノ）ピリミジンカルボン酸フッ化物
９８ｍＬのジクロロメタン中の７．０ｇ（３４．７２ミリモル）の工程２．４で調製した酸および５．３２ｍＬ（３８．１９ミリモル）のトリエチルアミンを含有する溶液に、５．８９ｍＬ（６９．７９ミリモル）のシアヌル酸フッ化物を加える。混合物を３時間攪拌し、および溶液を５９０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２および１９０ｍＬの氷冷ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈する。有機相を１９０ｍＬの氷冷ＮａＨＣＯ３水溶液で２回洗浄し、およびＭｇＳＯ４で脱水する。次いで、減圧下で溶媒を蒸発除去する。７．０ｇの予測された生成物が、ゆっくりと固化し、および以下の工程でそのまま用いられる赤色油の形態で得られる。定量的収率。
【００７２】
２．６：７−アミノ−２−クロロ−８−エチル−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
１４０ｍＬの無水ＤＭＦ中の６．２９ｇ（７４．７８ミリモル）のシアノアセタミドの、氷浴上で２から５℃まで冷却した溶液に、５．９８ｇ（１４９．５５ミリモル）の６０％水素化ナトリウムを少量ずつ加える。混合物を２から５℃で１５分間攪拌し、次いで、この懸濁液を、氷浴上で２から５℃まで予め冷却した、１５５ｍＬの無水ＤＭＦ中の１４．５ｇ（７１．２２ミリモル）の工程２．５で調製した酸フッ化物の溶液に迅速に加える。混合物を室温で一晩攪拌し、次いで、２から５℃まで冷却し、および２．９９ｇ（７４．７８ミリモル）の６０％水素化ナトリウムを少量ずつ加える。媒体を室温にて４時間攪拌し、次いで、氷をゆっくりと加えて、過剰な水素化物を分解させ、および反応媒体を氷−水混合物に注ぐ。得られた混合物を、０．１Ｎ塩酸水溶液を加えることによって酸性化する。形成された沈澱を濾過によって単離し、水ですすぎ、次いで、オーブン中で乾燥し、続いて、ペンタンですすぐ。１４．０ｇの予測された生成物が、淡いオレンジ色固体の形態で最終的に得られる。収率＝７３．４％。
【００７３】
２．７：７−アミノ−８−エチル−２−［４−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）フェニルアミノ］−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
６ｍＬのＮＭＰ中の０．３ｇ（１．１２ミリモル）の工程２．６で調製した生成物および４９１ｍｇ（２．２４ミリモル）の工程２．２で調製した生成物の混合物を１０ｍＬのマイクロ波チューブ中に入れる。密閉したチューブをマイクロ波オーブン（ＣＥＭ  ｍａｃｈｉｎｅ、Ｄｉｓｃｏｖｅｒモデル）に入れ、混合物を７５Ｗの電力にて、加圧下で、１２０℃で６０分間加熱し、次いで、室温まで冷却する。１５ｍＬの水、次いで、５ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、形成された沈澱を吸引によって排出し、次いで、オーブン中で乾燥する。ジクロロメタン／メタノールの勾配（１００／０から９０／１０）で溶出するシリカのカラム上でのクロマトグラフィーによって粗生固体を精製する。０．０５５ｇの予測された生成物が、オレンジ色粉末の形態で得られる。融点＝２８１℃。％。Ｍ＋Ｈ＋＝４５１。収率＝１１％。
【００７４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ  １１．８（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ）；１０．３（ｓ，１Ｈ）；１０．２（ｄ，１Ｈ）；９．０（ｓ，１Ｈ）；８．０（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ）；７．８（ｄ，２Ｈ）；７．４０（ｄ，２Ｈ）；７．２（ｄ，１Ｈ）；４．４（ｑ，２Ｈ）；３．５（ｍ，４Ｈ）；３．３０（ｓ，３Ｈ）；２．３０（ｍ，４Ｈ）；１．３（ｔ，３Ｈ）。
【００７５】
［実施例３］
７−アミノ−８−シクロペンチル−２−（４−モルホリン−４−イルフェニルアミノ）−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
３．１：２−クロロ−４−（シクロペンチルアミノ）ピリミジンカルボン酸
１００ｍＬのＴＨＦ中の１０ｇ（５１．８２ミリモル）の２，４−ジクロロ−５−ピリミジンカルボン酸の懸濁液を氷浴上で２から５℃まで冷却し、および４０ｍＬのＴＨＦ中の５．１２ｍＬ（５１．８２ミリモル）のシクロペンチルアミンおよび２１．６７ｍＬ（１５５．４５ミリモル）のトリエチルアミンの溶液を滴下する。混合物を室温で２時間攪拌する。ＴＨＦを蒸発除去し、次いで、残渣を水で希釈する。得られた混合物を１Ｎ塩酸水溶液でｐＨ２まで酸性化し、次いで、ジクロロメタンで２回抽出する。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、および真空下で濃縮する。回収された固体をエーテル中で粉砕し、吸引によって排出し、およびオーブン中で乾燥する。５．２８ｇの予測された生成物が、ベージュ色固体の形態で得られ、これは以下の工程でそのまま用いる。収率＝４２％。
【００７６】
３．２：２−クロロ−４−（シクロペンチルアミノ）ピリミジンカルボン酸フッ化物
１４０ｍＬのジクロロメタン中の５．２４（２１．６８ミリモル）の工程３．１で調製した生成物の懸濁液に３．０２ｍＬ（２１．６８ミリモル）のトリエチルアミン、次いで、２．７５ｍＬ（３５．５２ミリモル）のシアヌル酸フッ化物を加える。混合物を室温で４時間攪拌し、および溶液を１５０ｍＬのジクロロメタンで希釈する。有機相を２００ｍＬの氷冷ＮａＨＣＯ３水溶液で３回洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、および真空下で濃縮する。５．２ｇの予測された生成物が、オレンジ色固体の形態で得られる。収率＝９８％。
【００７７】
３．３：７−アミノ−２−クロロ−８−シクロペンチル−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
２０ｍＬの無水ＤＭＦ中の１．８８ｇ（２２．４１ミリモル）のシアノアセタミドの、氷浴上で２から５℃まで冷却した溶液に１．８ｇ（４４．８２ミリモル）の６０％水素化ナトリウムを少量ずつ加える。混合物を２から５℃で１５分間攪拌し、次いで、この懸濁液を、２から５℃まで予め冷却された２０ｍＬの無水ＤＭＦ中の５．２ｇ（２１．３４ミリモル）の工程３．２で調製された酸フッ化物の溶液に迅速に加える。混合物を室温で一晩攪拌し、次いで、氷浴上で２から５℃まで冷却し、および０．９０ｇ（２２．４１ミリモル）の６０％水素化ナトリウムを少量ずつ加える。反応混合物を室温で３時間攪拌し、次いで、氷、１００ｍＬの水および１５０ｍＬの１Ｎ塩酸の混合物に注ぐ。形成された黄色沈澱を濾過によって単離し、水ですすぎ、次いで、オーブン中で乾燥し、その後これをペンタンですすぐ。予測された環化生成物および非環化生成物を含有する５．４ｇの混合物がオレンジ色粉末の形態で最終的に得られる。ジクロロメタン／メタノールの勾配（９９／１から９６／４）で溶出するシリカのカラム上でのクロマトグラフィーによって混合物を精製する。０．６ｇの予測された生成物が、淡黄色固体の形態で最終的に得られる。収率＝９％。
【００７８】
３．４：７−アミノ−８−シクロペンチル−２−（４−モルホリン−４−イルフェニルアミノ）−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
６ｍＬのＮＭＰ中の１８４ｍｇ（０．６０ミリモル）の工程３．３で調製した生成物および０．２６６ｇ（１．４９ミリモル）のＮ−（４−アミノフェニル）モルホリン（Ｌａｎｃａｓｔｅｒ）の混合物を１０ｍＬのマイクロ波チューブに入れる。密閉したチューブをマイクロ波オーブン（ＣＥＭ  ｍａｃｈｉｎｅ、Ｄｉｓｃｏｖｅｒモデル）に入れ、混合物を、１００Ｗの電力にて、加圧下で、９０℃にて１時間加熱し、次いで、室温まで冷却する。２０ｍＬの水、次いで、５ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、形成された沈澱を吸引によって排出し、およびオーブン中で乾燥する。ジクロロメタン／メタノールの勾配（９８／２から９５／５）で溶出するシリカのカラム上でのクロマトグラフィーによって粗生固体を精製する。０．０６５ｇの予測された生成物が、ベージュ色粉末の形態で得られる。収率＝２４％。融点＝２６５℃。Ｍ＋Ｈ＋＝４５０。
【００７９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ  １１．５−１２．５（ｖｅｒｙ  ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ）；１０．４（ｄ，１Ｈ）；９．６（ｓ，１Ｈ）；８．９（ｓ，１Ｈ）；７．４（ｄ，２Ｈ）；７．１（ｄ，１Ｈ）；６．９（ｄ，２Ｈ）、５．０（ｍ，１Ｈ）；３．７（ｍ，４Ｈ）；３．０（ｍ，４Ｈ）；２．２−２．５（ｍ，２Ｈ）；１．３−１．９（ｍ，６Ｈ）
【００８０】
［実施例４］
７−アミノ−８−エチル−２−（２−メトキシ−４−ピペリド−４−イルフェニルアミノ）−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド塩酸塩
４．１：４−ブロモ−２−メトキシ−１−ニトロベンゼン
１８．４ｇ（８３．６４ミリモル）の２−フルオロ−４−ブロモニトロベンゼン（Ａｌｄｒｉｃｈ）を３００ｍＬの無水メタオールにほとんど完全に溶解させる。１９．９ｍＬ（１０６．２２ミリモル）の、メタノール中のナトリウムメトキシドの３０％溶液を滴下し、および混合物を室温で一晩攪拌する。メタノールを減圧下で蒸発除去し、媒体を酢酸エチルおよび水中に取り、次いで、１Ｎ塩酸水溶液を加えることによって、水相を酸性化する。沈降による相の分離の後、有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、および真空下で濃縮する。１７．４ｇの予測された生成物が、黄色固体の形態で得られる。収率＝８９．７％。
【００８１】
４．２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボキシレート
１２５ｍＬの無水ＤＭＦ中の４．６４ｇ（２０．０ミリモル）の工程４．１で調製した生成物、６．２５ｇ（２０．２ミリモル）の３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−Ｎ−Ｂｏｃ−４−ボロン酸ピナコールエステル（Ｆｒｏｎｔｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）および８．２９ｇ（６０．０ミリモル）の炭酸カリウムの混合物にアルゴンを１０分間通気する。０．９８ｇ（１．２ミリモル）のＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ・ＣＨ２Ｃｌ２を加え、混合物をアルゴン下で９０℃にて３時間加熱する。得られた混合物を酢酸エチルで希釈し、水で２回、および飽和ＮａＣｌ水溶液で１回洗浄する。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、および真空下で濃縮する。得られた粗生固体を、シクロヘキサン／酢酸エチルの勾配（７５／２５から７０／３０）で溶出するシリカのカラム上でのクロマトグラフィーによって精製する。６．０２ｇの淡黄色固体が得られ、シクロヘキサン中で粉砕し、次いで、吸引によって排出し、およびオーブン中で乾燥する。５．８９ｇの予測された生成物が白色固体の形態で最終的に回収される。収率＝８８％。
【００８２】
４．３：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート
１３０ｍＬの酢酸エチル／エタノール混合液（ｖ／ｖ＝１／１）中の４．２７ｇ（１２．７７ミリモル）の工程４．２で調製した生成物を水素化用オートクレーブに入れ、および０．５４ｇの炭素を担持した１０％パラジウムを不活性雰囲気下で加える。混合物を３バールの水素圧力下で室温にて攪拌する。薄いガラス繊維ペーパーを通す濾過、および減圧下での蒸発の後に、３．８７ｇの予測された生成物がピンク色固体の形態で得られ、これを次の工程でそのまま用いる。収率＝９９％。
【００８３】
４．４：ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−（７−アミノ−６−カルバモイル−８−エチル−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシフェニル］ピペリジン−１−カルボキシレート
３ｍＬのＮＭＰ中の０．４５ｇ（１．６３ミリモル）の工程２．６で調製した生成物および１．００ｇ（３．２５ミリモル）の工程４．３で調製した生成物の混合物を丸底フラスコに入れる。懸濁液を１１０℃で３時間加熱する。３０ｍＬの水、次いで、５ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、形成された沈澱を吸引によって排出し、次いで、オーブン中で乾燥する。粗生固体を、ジクロロメタン／メタノールの勾配（１００／０から９３／７）で溶出するシリカのカラム上でのクロマトグラフィーによって精製する。０．５２ｇの予測された生成物がベージュ色粉末の形態で得られる。収率＝５９．５％。
【００８４】
４．５：７−アミノ−８−エチル−２−（２−メトキシ−４−ピペリド−４−イルフェニルアミノ）−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド塩酸塩
０．５１ｇ（０．９５ミリモル）の工程４．４で調製した生成物を１０ｍＬのジクロロメタン／メタノール混合液（ｖ／ｖ＝８／２）に懸濁させ、３．５５ｍＬ（１４．２０ミリモル）の、ジオキサン中の塩化水素の４Ｎ溶液を加える。混合物を室温で一晩攪拌し、およびエーテルを加える。固体を吸引によって排出し、ペンタンですすぎ、およびオーブン中で乾燥する。０．４８ｇの予測された生成物がベージュ色固体の形態で得られ、これを以下の工程で得られたまま用いる。収率（二塩酸塩）＝９９．１％。融点＝１１７℃。Ｍ＋Ｈ＋＝４０８。
【００８５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６；４００ＭＨｚ）：δ  １１．８（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ）；１０．４（ｖｅｒｙ  ｂｒｏａｄ  ｓ，＜１Ｈ）；１０．２（ｓ，１Ｈ）；９．０（ｓ，１Ｈ）；８．９（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ）；８．１（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ）；７．８（ｄ，１Ｈ）；７．２（ｄ，１Ｈ）；４．３（ｑ，２Ｈ）；３．４（ｍ，２Ｈ）、３．０（ｍ，２Ｈ）；２．８（ｍ，１Ｈ）；１．９（ｍ，４Ｈ）；１．３（ｔ，３Ｈ）。
【００８６】
［実施例５］
７−アミノ−８−エチル−２−｛２−メトキシ−４−［１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペリド−４−イル］フェニルアミノ｝−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−Ｎ−メチルカルボキサミド塩酸塩
５．１：７−アミノ−８−エチル−２−｛２−メトキシ−４−［１−（３，３，３，−トリフルオロプロピル）ピペリド−４−イル］フェニルアミノ｝−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−Ｎ−メチルカルボキサミド
０．４７ｇ（０．９２ミリモル）の工程４．５で調製した塩酸塩を７．８ｍＬのジクロロメタン／氷酢酸混合液（ｖ／ｖ＝５／１）に懸濁させ、ナトリウム３，３，３−トリフルオロプロピオンアルデヒド（Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ）、次いで、トリアセトキシホウ水素化ナトリウムを少量ずつ加える。反応混合物を２．５時間攪拌し、次いで、５０ｍＬのＮａＨＣＯ３水溶液に注ぐ。固体を濾過によって単離し、およびジクロロメタン／メタノールの勾配（１００／０から９０／１０）で溶出するシリカのカラム上でのクロマトグラフィーによって精製する。エーテル中での粉砕後、０．２５ｇの予測された生成物がベージュ色の形態で最終的に得られる。収率＝５０．９％。
【００８７】
５．２：７−アミノ−８−エチル−２−｛２−メトキシ−４−［１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペリド−４−イル］フェニルアミノ｝−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−Ｎ−メチルカルボキサミド塩酸塩
０．１９ｇ（０．３６ミリモル）の工程４．６で調製した生成物を４ｍＬのジクロロメタン／メタノール混合液（ｖ／ｖ＝４／１）に溶解させ、および１．０９ｍＬ（１．０９ミリモル）のエーテル中の１．０Ｍ塩化水素を加える。懸濁液を５分間攪拌し、次いで、エーテルで希釈し、および沈澱を吸引によって排出し、エーテルおよびペンタンですすぎ、および真空下で乾燥する。０．２２ｇの予測された生成物が黄土色粉末の形態で得られる。収率（二塩酸塩）＝９６．５％。融点＝１９９℃。Ｍ＋Ｈ＋＝５３４。
【００８８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６；４００ＭＨｚ）：δ  １１．８（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ）；１１．２（ｖｅｒｙ  ｂｒｏａｄ  ｓ，＜１Ｈ）；１０．３（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ）；９．０（ｓ，１Ｈ）；８．８（ｓ，１Ｈ）；８．１（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ）；７．９（ｄ，１Ｈ）；７．２（ｖｅｒｙ  ｂｒｏａｄ  ｓ，＜１Ｈ）；７．０（ｓ，１Ｈ）；６．９（ｄ，１Ｈ）；４．３（ｑ，２Ｈ）；３．９（ｓ，３Ｈ）；３．６（ｍ，２Ｈ）、３．４（ｍ，２Ｈ）；３．０−３．２（ｍ，２Ｈ）；２．９（ｍ，１Ｈ）；２．０（ｍ，４Ｈ）；１．３（ｔ，３Ｈ）。
【００８９】
［実施例６］
７−アミノ−２−［４−（１−シクロプロピルピペリド−４−イル）−２−メトキシフェニルアミノ］−８−エチル−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド塩酸塩
６．１：７−アミノ−２−［４−（１−シクロプロピルピペリド−４−イル）−２−メトキシフェニルアミノ］−８−エチル−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液での処理、続いての濾過およびオーブン中での乾燥によって、工程４．５で調製した塩酸塩を塩基の形態に転換する。０．４４ｇ（１．０ミリモル）のこの生成物を１０ｍＬの無水メタノール、０．５７ｍＬ（１０．０ミリモル）の氷酢酸に懸濁させ、真空下で予め乾燥した３Åモレキュラーシーブ、０．９ｍＬ（４．５ミリモル）の（１−エトキシシクロプロポキシ）トリメチルシランおよび０．１８８ｇ（３．０ミリモル）のシアノホウ水素化ナトリウムを加える。混合物を８０℃で１時間加熱し、および２ｍＬのテトラヒドロフランおよびさらに０．４５ｍＬ（２．２５ミリモル）の（１−エトキシシクロプロポキシ）トリメチルシランを加える。反応混合物を８０℃で２時間加熱し、次いで、室温まで放冷し、および蒸発乾固させる。得られた残渣を、ジクロロメタン／メタノールの勾配（９６／４から９０／１０）で溶出するシリカのカラム上でのクロマトグラフィーによって精製する。エーテル／イソプロパノール混合液（ｖ／ｖ＝３／１）中での、次いで、酢酸エチル／イソプロパノール中での粉砕後に、０．１２６ｇの予測された生成物が白色固体の形態で最終的に得られる。収率＝２６％。
【００９０】
６．２：７−アミノ−２−［４−（１−シクロプロピルピペリド−４−イル）−２−メトキシフェニルアミノ］−８−エチル−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド塩酸塩
２．６ｍＬのメタノール中の０．１２６ｇ（０．２６ミリモル）の工程７．１で調製した生成物の懸濁液に０．７９ｍＬ（０．７９ミリモル）の１．０Ｍ塩酸性エーテルを加える。混合物を室温で５分間攪拌し、次いで、エーテルで希釈する。沈澱を吸引によって排出し、エーテルおよびペンタンですすぎ、および真空下で乾燥する。０．１３３ｇの予測された生成物がベージュ色固体の形態で得られる。収率（二塩酸塩）＝９２％。融点＝２２６から２２８℃。Ｍ＋Ｈ＋＝４７８。
【００９１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ  １１．８（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ）；１０．６（ｂｒｏａｄ  ｓ，〜０．５Ｈ）；１０．４（ｂｒｏａｄ  ｓ，〜１．５Ｈ）；９．０（ｓ，１Ｈ）；８．８（ｓ，１Ｈ）；８．１（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ）；７．９（ｄ，１Ｈ）；７．２（ｖｅｒｙ  ｂｒｏａｄ  ｓ，＜１Ｈ）；７．０（ｓ，１Ｈ）；６．９（ｄ，１Ｈ）；４．３（ｑ，２Ｈ）；３．９（Ｓ，３Ｈ）；３．６（ｍ，２Ｈ）；２．８−３．４（ｍ，４Ｈ）；２．０−２．２（ｍ，２Ｈ）；１．３０（ｔ，３Ｈ）；１．２０（ｍ，２Ｈ）；０．８０（ｍ；２Ｈ）
【００９２】
［実施例７］
７−アミノ−８−エチル−２−（３−モルホリン−４−イルフェニルアミノ）−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
４ｍＬのＮＭＰ中の０．２５ｇ（０．９３ミリモル）の工程２．６で調製した生成物および０．３３ｇ（１．８７ミリモル）の３−モルホリン−４−イルフェニルアミンの混合物を１０ｍＬのマイクロ波チューブに入れる。密閉したチューブをマイクロ波オーブン（ＣＥＭ  ｍａｃｈｉｎｅ、Ｄｉｓｃｏｖｅｒモデル）に入れ、混合物を、１００Ｗの電力にて、加圧下で９０℃にて３０分間、１２０℃で１時間加熱し、次いで、室温まで冷却する。２０ｍＬの水、次いで、５ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、および形成された沈澱を吸引によって排出し、次いで、オーブン中で乾燥する。粗生固体をメタノール中で粉砕し、吸引によって排出し、エーテルおよびペンタンですすぎ、および真空下で乾燥する。０．１６ｇの予測された生成物がベージュ色粉末の形態で最終的に得られる。収率＝４１．８％。融点＝１９５℃。Ｍ＋Ｈ＋＝４１０。
【００９３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ  １１．８（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ）；１０．３（ｄ，１Ｈ）；１０．０（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ）；８．９（ｓ，１Ｈ）；８．０（ｖｅｒｙ  ｂｒｏａｄ  ｓ，＜  １Ｈ）；７．３（ｍ，２Ｈ）；７．１−７．３（ｍ，３Ｈ）；６．６（ｄ，１Ｈ）、４．４（ｑ，２Ｈ）；３．７（ｍ，４Ｈ）；３．１（ｍ，４Ｈ）；１．２（ｔ，３Ｈ）
【００９４】
［実施例８］
２−［４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ］−７−アミノ−８−エチル−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
８．１：１−［４−（４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル］エタノン
５０ｍＬのアセトニトリル中の５．０ｇ（３５．４４ミリモル）の１−フルオロ−４−ニトロベンゼンおよび４．９９ｇ（３８．９８ミリモル）のＮ−アセチルピペラジンの溶液を６０℃で１５時間加熱する。得られた混合物を水および酢酸エチルで希釈する。沈降による相の分離、および水相を酢酸エチルで抽出後、有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、および真空下で濃縮する。７．７ｇの予測された生成物が黄色固体の形態で得られ、これを以下の工程でそのまま用いる。収率＝８８．８％
【００９５】
８．２：１−［４−（４−アミノフェニル）ピペラジン−１−イル］エタノン
４０ｍＬの酢酸エチル中の３．０ｇ（１２．０４ミリモル）の工程８．１で調製した生成物を水素化用オートクレーブに入れ、および０．１５ｇの炭素を担持した１０％パラジウムを不活性雰囲気下で加える。混合物を５バールの水素圧力で室温にて攪拌する。セライトを通す濾過、および減圧下での蒸発の後に、１．６ｇの予測された生成物がベージュ色固体の形態で得られ、これを以下の工程でそのまま用いる。収率＝６１％。
【００９６】
８．３：２−［４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ］−７−アミノ−８−エチル−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
５ｍＬのＮＭＰ中の０．３０ｇ（１．１２ミリモル）の工程２．６で調製した生成物および０．４９ｇ（２．２４ミリモル）の工程８．２で調製した生成物の混合物を１０ｍＬのマイクロ波チューブに入れる。密閉したチューブをマイクロ波オーブン（ＣＥＭ  ｍａｃｈｉｎｅ、Ｄｉｓｃｏｖｅｒモデル）に入れ、混合物を、１００Ｗの電力にて、加圧下で、９０℃にて３０分間加熱し、次いで、室温まで冷却する。２０ｍＬの水、次いで、５ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、および形成された沈澱を吸引によって排出し、次いで、オーブン中で乾燥する。粗生固体をメタノール中で粉砕し、吸引によって排出し、エーテルおよびペンタンですすぎ、および真空下で乾燥する。０．３０ｇの予測された生成物がベージュ色粉末の形態で最終的に得られる。収率＝６０％。融点＝１７９℃。Ｍ＋Ｈ＋＝５４８。
【００９７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ  １１．７（ｖｅｒｙ  ｂｒｏａｄ  ｓ，＜１Ｈ）；１０．４（ｄ，１Ｈ）、９．９（ｓ，１Ｈ）；８．９（ｓ，１Ｈ）；８．０（ｖｅｒｙ  ｂｒｏａｄ  ｓ，＜１Ｈ）；７．６（ｄ，２Ｈ）；７．１（ｄ，１Ｈ）；６．９（ｄ，２Ｈ）；４．４（ｑ，２Ｈ）；３．６（ｍ，４Ｈ）；３．１（ｍ，４Ｈ）；２．０（ｓ，３Ｈ）；１．３（ｔ，３Ｈ）
【００９８】
［実施例９］
７−アミノ−２−［４−（シクロプロパンカルボニルメチルアミノ）フェニルアミノ］−８−エチル−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
９．１：メチル−（４−ニトロフェニル）シクロプロパンカルボキサミド
１５ｍＬのテトラヒドロフラン中の２．０ｇ（１３．１４ミリモル）のＮ−メチル−４−ニトロアニリン（Ａｌｄｒｉｃｈ）および１．５９ｍＬ（１９．７２ミリモル）の溶液に１．４３ｍＬ（１５．７７ミリモル）の塩化シクロプロパノイルをゆっくりと加える。混合物を２時間還流し、および蒸発乾固させる。残渣を酢酸エチル／水の混合液中に取り、次いで、有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で濃縮する。予測された生成物が黄色油の形態で得られ、これを以下の工程でそのまま用いる。
【００９９】
９．２：メチル−（４−アミノフェニル）シクロポロパンカルボキサミド
１５ｍＬの３３％濃ＮＨ４ＯＨ水溶液中の３．５６ｇ（５４．４９ミリモル）の懸濁液に、１５ｍＬのテトラヒドロフランに溶解させた１．２ｇ（５．４５ミリモル）の工程９．１で調製した生成物を加える。混合物を室温で１時間攪拌し、次いで、亜鉛を濾過によって分離し、および混合物をエーテルで抽出する。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、および真空下で濃縮する。油状残渣を、シクロヘキサン／酢酸エチルの勾配（７０／３０から６０／４０）で溶出するシリカのカラム上のクロマトグラフィーによって精製する。３ｇの予測された生成物が黄色油の形態で得られる。定量的収率。
【０１００】
９．３：７−アミノ−２−［４−（シクロプロパンカルボニルメチルアミノ）フェニルアミノ］−８−エチル−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド］
４．５ｍＬのＮＭＰ中の０．３０ｇ（１．１２ミリモル）の工程２．６で調製した生成物および０．４３ｇ（２．２４ミリモル）の工程９．２で調製した生成物の混合物を９０℃にて３時間加熱する。水の添加の後に、沈澱は形成されない。混合物を室温で４８時間放置し、および形成された沈澱を吸引によって排出する。ジクロロメタン中での粉砕後に、０．１７ｇの予測された形成物が固体形態で得られる。融点＝２４８℃。Ｍ＋Ｈ＋＝４２２。収率＝３６％。
【０１０１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ  １１．８（ｖｅｒｙ  ｂｒｏａｄ  ｓ，＜１Ｈ）；１０．２−１０．４（ｍ，２Ｈ）、９．０（ｓ，１Ｈ）；８．０（ｖｅｒｙ  ｂｒｏａｄ  ｓ，＜１Ｈ）；７．８（ｄ，２Ｈ）；７．４（ｄ，１Ｈ）；７．２（ｄ，１Ｈ）；４．３（ｑ，２Ｈ）；３．１（ｓ，３Ｈ）；１．４（ｍ，１Ｈ）；１．２（ｔ，３Ｈ）；０．８（ｍ，２Ｈ）；０．６（ｍ，２Ｈ）
【０１０２】
［実施例１０］
７−アミノ−８−エチル−２−［４−（４−エチルピペラジン−１−イル）−２−フルオロ−６−メトキシフェニルアミノ］−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド塩酸塩
１０．１：１，５−ジフルオロ−３−メトキシ−２−ニトロベンゼン
アセトン中の２．４５ｇ（１４．０ミリモル）の１，３，５−トリフルオロ−２−ニトロベンゼンの溶液に、順次、２．９ｇ（２１．０ミリモル）のＫ２ＣＯ３粉末および３．５ｍＬ（５６．０ミリモル）のヨウ化メチルを加える。反応混合物を５０℃で２時間加熱し、次いで、濾過し、および蒸発乾固させる。残渣を酢酸エチル中に取り、水および飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄する。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、および真空下で濃縮する。２．５２ｇの予測された生成物が黄色固体の形態で回収され、これを以下の工程でそのまま用いる。収率＝９５％。
【０１０３】
１０．２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−フルオロ−５−メトキシ−４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート
２６ｍＬのアセトニトリル中の２．４８ｇ（１３．１ミリモル）の工程１０．１で調製した生成物の溶液に２．４３ｇ（１３．１ミリモル）のｔｅｒｔ−ブチルピペラジンカルボキシレートおよび３．３６ｍＬ（１９．６５ミリモル）のジイソプロピルエチルアミンを加える。反応混合物を９０℃で２０時間加熱する。これを酢酸エチルで希釈し、水、次いで、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄する。粗生固体を、シクロヘキサン／酢酸エチルの勾配（８５／１５から５０／５０）で溶出するシリカのカラム上でのクロマトグラフィーによって精製する。位置異性体ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−フルオロ−３−メトキシ−２−ニトロフェニル）ピペラジン−１−カルボキシリケートを多く含有する３．２５ｇの画分を単離する。純粋でない第二の画分を、ジクロロメタン／酢酸エチルの勾配（９６／４から９４／６）で溶出するシリカのカラムで再度精製する。０．９８５ｇの予測された生成物が黄色固体の形態で最終的に得られる。収率＝２１％。
【０１０４】
１０．３：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−３−フルオロ−５−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート
５５ｍＬの酢酸エチル／エタノール混合液（ｖ／ｖ＝１／１）中の０．９７５ｇ（２．７４ミリモル）の工程９．２で調製した生成物を水素化用オートクレーブに入れ、および０．１４ｇの炭素を担持した１０％パラジウムを不活性雰囲気下で加える。混合物を３バールの水素圧力で室温にて４時間攪拌する。薄いガラス繊維ペーパーを通す濾過、および減圧下での蒸発後に、０．８８ｇの予測された生成物が紫色固体の形態で得られ、これを以下の工程でそのまま用いる。収率＝９９％。
【０１０５】
１０．４：ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−（７−アミノ−６−カルバモイル−８−エチル−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３−フルオロ−５−メトキシフェニル］ピペラジン−１−カルボキシレート
３ｍＬのＮＭＰ中の０．３６ｇ（１．３５ミリモル）の工程２．６で調製した生成物および０．８８ｇ（２．７０ミリモル）の工程１．３で調製した生成物の混合物を丸底フラスコに入れる。懸濁液を１００℃で５．５時間加熱する。５０ｍＬの水、次いで、５ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、および形成された沈澱を吸引によって排出し、およびオーブン中で乾燥する。粗生固体を、ジクロロメタン／メタノールの勾配（１００／０から９６／４）で溶出するシリカのカラム上でのクロマトグラフィーによって精製する。０．１４９ｇの予測された生成物が紫色固体の形態で得られる。収率＝２０％。
【０１０６】
１０．５：７−アミノ−８−エチル−２−（２−フルオロ−６−メトキシ−４−ピペラジン−１−イルフェニルアミノ）−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド塩酸塩
０．１４ｇ（０．２３ミリモル）の工程１０．４で調製した生成物を４ｍＬのメタノールに懸濁させ、および１．１５ｍＬ（４．６１ミリモル）のジオキサン中の塩化水素の４Ｎ溶液を加える。混合物を室温で一晩攪拌し、およびエーテルを加える。固体を吸引によって排出し、ペンタンですすぎ、およびオーブン中で乾燥する。０．１０ｇの予測された生成物が灰色粉末の形態で得られ、これを以下の工程でそのまま用いる。収率（二塩酸塩）＝９５％。
【０１０７】
１０．６：７−アミノ−８−エチル−２−［４−（４−エチルピペラジン−１−イル）−２−フルオロ−６−メトキシフェニルアミノ］−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
０．１ｇ（０．２３ミリモル）の工程１０．５で調製した塩酸塩を３ｍＬの１，２−ジクロロエタンに懸濁させ、および０．１３ｍＬ（０．７２ミリモル）のジイソプロピルエチルアミン、０．０４ｍＬ（１．２ミリモル）のアセトアルデヒド、次いで、０．１０ｇ（０．４８ミリモル）のトリアセトキシホウ水素化ナトリウムを少量ずつ加える。混合物を２時間攪拌し、０．２５Ｎ水酸化ナトリウム溶液に注ぎ、およびジクロロメタンを加える。沈降による相の分離の後、水性相をジクロロメタンで抽出し、有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、および真空下で濃縮する。明るい茶色固体が回収され、これを、ジクロロメタン／メタノールの勾配（９５／５から９０／１０）で溶出するシリカのカラム上でのクロマトグラフィーによって精製する。０．０８５ｇの予測された生成物がガラス状黄色固体の形態で得られる。収率＝７３％。
【０１０８】
１０．７：７−アミノ−８−エチル−２−［４−（４−エチルピペラジン−１−イル）−２−フルオロ−６−メトキシフェニルアミノ］５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド塩酸塩
５ｍＬのメタノール中の０．０８ｇ（０．１８ミリモル）の工程１０．６で調製した生成物の溶液に０．５３ｍＬ（０．５３ミリモル）の１．０Ｍ塩酸性エーテルを加える。混合物を室温で３０分間攪拌し、次いで、エーテルで希釈する。沈澱を吸引によって排出し、エーテルおよびペンタンですすぎ、および真空下で乾燥する。０．１３３ｇの予測された生成物がベージュ色固体の形態で得られる。収率（二塩酸塩）＝７７％。融点＞２６０℃。Ｍ＋Ｈ＋＝４８５。
【０１０９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ  １１．８（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ）；１１．０（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ）、９．１（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ）；８．９（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ）；８．０（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ）、６．８−７．４（ｖｅｒｙ  ｂｒｏａｄ  ｓ，＜  １Ｈ）；６．４５（ｄ，１Ｈ）；６．４（ｓ，１Ｈ）；３．５−４．４（ｓ＋ｍ，９Ｈ）；３．０−３．３（ｍ，６Ｈ）；１．３（ｔ，３Ｈ）；１．０−１．３（ｍ，３Ｈ）
【０１１０】
［実施例１１］
７−アミノ−８−（３−アミノプロピル）−２−（４−モルホリン−４−イルフェニルアミノ）−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド塩酸塩
１１．１：４−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピルアミノ）−２−クロロピリミジン−５−カルボン酸
２０ｍＬの無水ＴＨＦ中の２．２１ｇ（１１．４５ミリモル）の工程２．３（方法Ｂ）で調製した２，４−ジクロロ−５−ピリミジンカルボン酸の溶液を氷浴で２から５℃まで冷却する。次いで、１５ｍＬの無水ＴＨＦ中の４．７９ｍＬ（３４．３５ミリモル）のトリエチルアミンおよび２ｇ（１１．４８ミリモル）のｔｅｒｔ−ブチル（３−アミノプロピル）カルバメートの溶液を滴下する。反応混合物を室温で３０分間攪拌する。酢酸エチルを加え、有機相を１Ｎ塩酸水溶液および水で洗浄する。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、および真空下で濃縮する。３．３５ｇの予測された生成物が黄色固体の形態で得られる。収率＝８８．６。
【０１１１】
１１．２：ｔｅｒｔ−ブチル［３−（２−クロロ−５−フルオロカルボニルピリミジン−４−イルアミノ）プロピル］カルバメート
７５ｍＬのジクロロメタン中の４．９１ｇ（１４．８５ミリモル）の工程１１．１で調製した生成物の懸濁液に２．０７ｇ（１４．８５ミリモル）のトリエチルアミン、次いで、１．８８ｍＬ（２２．２８ミリモル）のシアヌル酸フッ化物を加える。混合物を室温で２時間攪拌し、および溶液を１００ｍＬのジクロロメタンで希釈する。有機相を１００ｍＬの氷冷ＮａＨＣＯ３水溶液で３回洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、および真空下で濃縮する。４．５６ｇの予測された生成物が得られ、これを以下の工程で直接用いる。収率＝９８％。
【０１１２】
１１．３：ｔｅｒｔ−ブチル［３−（７−アミノ−６−カルバモイル−２−クロロ−５−オキソ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８−イル）プロピル］カルバメート
２０ｍＬの無水ＤＭＦ中の１．２１ｇ（１４．３９ミリモル）のシアノアセタミドの氷浴で２から５℃まで冷却された溶液に１．７３ｇ（４３．１７ミリモル）の６０％水素化ナトリウムを少量ずつ加える。混合物を２から５℃にて１５分間攪拌し、次いで、この懸濁液を、氷浴で２から５℃まで予め冷却した、３０ｍＬの無水ＤＭＦ中の４．５６ｇ（１３．７０ミリモル）の工程１１．２で調製した酸フッ化物の溶液に迅速に加える。混合物を室温で一晩攪拌し、次いで、２から５℃まで冷却し、およびさらに０．２２ｇの６０％水素化ナトリウムを加える。媒体を室温で一晩攪拌し、次いで、氷をゆっくりと加えて、過剰な水素化物を分解し、および反応混合物を氷−水の混合物に注ぐ。得られた混合物を、１Ｎ塩酸水溶液を加えることによって酸性化する。形成された沈澱を濾過によって単離し、水ですすぎ、次いで、乾燥する。予測された生成物がオレンジ色固体の形態で得られ、これを以下の工程でそのまま用いる。収率＝６４％。
【０１１３】
１１．４：ｔｅｒｔ−ブチル｛３−［７−アミノ−６−カルバモイル−２−（４−モルホリン−４−イルフェニルアミノ）−５−オキソ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８−イル］プロピル｝カルバメート
６．５ｍＬのＮＭＰ中の０．６０ｇ（１．５１ミリモル）の工程１１．３で調製した生成物および０．５３ｇ（３．０２ミリモル）の４−モルホリン−４−イルフェニルアミンの混合物を１０ｍＬのマイクロ波チューブに入れる。密閉したチューブをマイクロ波オーブン（ＣＥＭ  ｍａｃｈｉｎｅ、Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙモデル）に入れ、混合物を、７５Ｗの電力にて、加圧下、１２０℃で６０分間加熱し、次いで、室温まで冷却する。１５ｍＬの水、次いで、５ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、および形成された沈澱を吸引によって排出し、次いで、オーブン中で乾燥する。粗生固体をメタノール中で粉砕し、吸引によって排出し、および真空下にてオーブン中で乾燥する。０．１５９ｇの予測された生成物が固体形態で得られる。収率＝２０％。
【０１１４】
１１．５：７−アミノ−８−（３−アミノプロピル）−２−（４−モルホリン−４−イルフェニルアミノ）−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド塩酸塩。
【０１１５】
０．１６ｇ（０．３０ミリモル）の工程１１．４で調製した生成物を４ｍＬの無水ジオキサンに懸濁させ、およびジオキサン中の０．７４ｍＬ（２．９５ミリモル）の塩化水素の４Ｎ溶液を加える。混合物を室温で５時間攪拌し、およびエーテルを加える。固体を吸引によって排出し、ペンタンですすぎ、およびオーブン中で乾燥する。０．１４ｇの予測された生成物が白色粉末の形態で得られる。収率（二塩酸塩）＝定量的。融点＝２５０℃。Ｍ＋Ｈ＋＝４３９。
【０１１６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ  １１．９（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ）；１０．２−１０．４（ｖｅｒｙ  ｂｒｏａｄ  ｓ，＜１Ｈ）；１０．２（ｓ，１Ｈ）；９．０（ｓ，１Ｈ）；８．４（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ）；８．２（ｄ，２Ｈ）；７．７（ｄ，２Ｈ）；７．４（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ）；７．１−７．５（ｖｅｒｙ  ｂｒｏａｄ  ｓ，＜１Ｈ）；４．４（ｍ，２Ｈ）；３．９（ｍ，４Ｈ）；３．３（ｍ，４Ｈ）；２．９（ｍ，２Ｈ）；２．１（ｍ，２Ｈ）
【０１１７】
［実施例１２］
７−アミノ−８−エチル−２−［４−（２−ヒドロキシエチル）フェニルアミノ］−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
１０ｍＬのＮＭＰ中の２．１ｇ（７．８９ミリモル）の工程２．６で調製した生成物および２．１７ｇ（１５．７９ミリモル）の２−（４−アミノフェニル）エタノールの混合物を密閉したチューブ中で１００℃にて３時間加熱する。熱い反応混合物を、１２５ｍＬの水および２５ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の混合液に注ぐ。形成された沈澱を吸引によって排出し、水ですすぎ、次いで、真空下にてオーブン中で乾燥する。エーテル中での粉砕後、２．５ｇの予測された生成物が明るい茶色固体の形態で得られる。収率＝８９．２％。
【０１１８】
最少量のメタノール中で０．２ｇの先の固体を粉砕し、吸引によって排出し、エーテルですすぎ、および真空ポンプで乾燥することによって、分析的に純粋な試料が得られる。このように、０．１５ｇの純粋な予測された生成物がベージュ色粉末の形態で回収される。融点＝２８９℃。Ｍ＋Ｈ＋＝３６９。
【０１１９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６；４００ＭＨｚ）：δ  １１．８（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ）；１０．４（ｄ，１Ｈ）；１０．１（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ）；９．０（ｓ，１Ｈ）；８．０（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ）；７．７（ｄ，２Ｈ）；７．２（ｄ，２Ｈ）；４．６（ｔ，１Ｈ）；４．４（ｍ，２Ｈ）；３．６（ｍ，２Ｈ）、２．７（ｍ，２Ｈ）；１．３（ｔ，３Ｈ）。
【０１２０】
［実施例１３］
７−アミノ−８−エチル−５−オキソ−２−［４−（２−ピペリド−１−イルエチル）フェニルアミノ］−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド塩酸塩
１３．１：エチル２−［４−（７−アミノ−６−カルバモイル−８−エチル−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］メタンスルホネート
氷−水浴上で２から５℃まで冷却された、５０ｍＬのテトラヒドロフラン中の１．０ｇ（２．７１ミリモル）の実施例１２の生成物の懸濁液に１．５１ｍＬ（１０．８６ミリモル）のトリエチルアミンを加え、続いて、０．８４ｍＬ（１０．８６ミリモル）の塩化メタンスルホニルを滴下する。反応混合物を５０℃で２時間加熱する。これを水に注ぎ、酢酸エチルを加える。有機相を０．５Ｎ塩酸水溶液および飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、および真空下で濃縮する。０．９４ｇの予測された生成物が茶色固体の形態で、続いての工程を行うのに十分な純度で得られる。
【０１２１】
１３．２：７−アミノ−８−エチル−５−オキソ−２−［４−（２−ピペリド−１−イルエチル）フェニルアミノ］−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド塩酸塩
１．１ｇ（２．４６ミリモル）の工程１３．１で調製した生成物および１．１７ｍＬ（１１．８３ミリモル）のピペリジンを丸底フラスコに入れる。混合物を６０℃で２時間加熱し、次いで、濃縮する。ジクロロメタン／メタノールの勾配（１００／０から９０／１０）で溶出するシリカのカラム上でのクロマトグラフィーによって、残渣を精製する。０．１２ｇ（０．２８ミリモル）の予測された生成物が塩基の形態で得られ、これを、メタノール中の０．５５ｍＬ（０．５５ミリモル）の１Ｍ塩酸性エーテルで処理することによって塩化する。融点＝２１６℃。Ｍ＋Ｈ＋＝４３６。
【０１２２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ  １１．８（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ）；１０．４（ｂｒｏａｄ  ｓ，〜１Ｈ）；１０．２（ｓ，１Ｈ）；９．０（ｓ，１Ｈ）；８．１（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ）；７．７（ｄ，２Ｈ）；７．１−７．３（ｖｅｒｙ  ｂｒｏａｄ  ｓ，＜１Ｈ）；４．４（ｑ，２Ｈ）；３．５（ｍ，２Ｈ）；３．２（ｍ，２Ｈ）；３．１（ｍ，２Ｈ）；２．９（ｍ，２Ｈ）；１．７−１．９（ｍ，５Ｈ）；１．４（ｍ，１Ｈ）、１．３（ｔ，３Ｈ）
【０１２３】
［実施例１４］
７−アミノ−２−［４−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−２−ジフルオロメトキシフェニルアミノ］−８−エチル−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド塩酸塩
１４．１：２−ジフルオロメトキシ−４−フルオロ−１−ニトロベンゼン
３６ｍＬのＤＭＦ中の３．１４ｇ（２０．０ミリモル）の５−フルオロ−２−ニトロフェノールの溶液に６．１ｇ（４０．０ミリモル）のクロロジフルオロ酢酸ナトリウムおよび３．３１ｇ（２４．０ミリモル）の粉末化炭酸ナトリウムを加える。反応混合物を１００℃で４時間３０分加熱し、次いで、室温まで放冷する。４Ｎ塩酸水溶液を加え、および混合物を室温で２時間攪拌する。得られた混合物を１００ｍＬの水および１００ｍＬのエーテルで希釈する。水相をエーテルで抽出し、次いで、有機相を合わせ、１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液、次いで、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、および真空下で濃縮する。３．６８ｇの予測された生成物が黄色油の形態で得られ、これを以下の工程でそのまま用いる。収率＝８９％。
【０１２４】
１４．２：１−シクロプロピル−４−（３−ジフルオロメトキシ−４−ニトロフェニル）ピペラジン
３０ｍＬのアセトニトリル中の２．０７ｇ（１０．０ミリモル）の工程１４．１で調製した生成物に５．９９ｍＬ（３５．０ミリモル）のジイソプロイルエチルアミン、次いで、２．０９ｇ（１０．５ミリモル）の微粉砕されたＮ−シクロプロピルピペラジン（ｓｕｐｐｌｉｅｒ）を加える。反応混合物を１００℃で１時間３０分加熱し、冷却し、および真空下で濃縮する。残渣を７５ｍＬの酢酸エチル中に取り、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄する。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、および真空下で濃縮する。シクロヘキサン中での粉砕後に、固体を吸引によって排出し、および真空下にてオーブン中で乾燥する。２．３３ｇの予測された生成物が黄色固体の形態で得られ、これを、以下の工程でそのまま用いる。収率＝７４．５％。
【０１２５】
１４．３  ４−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−２−ジフルオロメトキシフェニルアミン
５０ｍＬの酢酸エチル／エタノール混合液（ｖ／ｖ＝１／１）中の２．３２ｇ（７．４ミリモル）の工程１４．２で調製した生成物を水素化用オートクレーブに入れ、および０．１９６ｇの炭素を担持した１０％パラジウムを不活性雰囲気下で加える。混合物を２．５バールの水素圧力下で室温にて１時間４５分攪拌する。薄いガラス繊維ペーパーを通す濾過、および減圧下での蒸発後に、２．０９ｇの予測された生成物がベージュ色粉末の形態で得られ、これを以下の工程でそのまま用いる。定量的収率。
【０１２６】
１４．４：７−アミノ−２−［４−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−２−ジフルオロメトキシフェニルアミノ］−８−エチル−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
３ｍＬのＮＭＰ中の０．４４ｇ（１．６５ミリモル）の工程２．６で調製した生成物および０．９３ｇ（３．３ミリモル）の工程１４．３で調製した生成物の混合物を丸底フラスコに入れる。溶液を１００℃で１８時間加熱する。５０ｍＬの水、次いで、５ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、および形成された沈澱を吸引によって排出し、次いで、オーブン中で乾燥する。ジクロロメタン／メタノールの勾配（１００／０から９０／１０）で溶出するシリカのカラム上でのクロマトグラフィーによって、粗生固体を精製する。０．１１７ｇの予測された生成物が黄色固体の形態で最終的に得られる。収率＝１２％。
【０１２７】
１４．５：７−アミノ−２−［４−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−２−ジフルオロメトキシフェニルアミノ］−８−エチル−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド塩酸塩
０．１１ｇ（０．２１ミリモル）の工程１４．４で調製した生成物を３ｍＬの無水ジオキサンに懸濁させ、および０．６３ｍＬ（０．６３ミリモル）のエーテル中の塩化水素の１Ｍ溶液を加える。混合物をエーテルで希釈し、次いで、固体を吸引によって排出し、ペンタンですすぎ、およびオーブン中で乾燥する。０．１１ｇの予測された生成物が黄色粉末の形態で得られる。収率（二塩酸塩）＝８７％。融点２０４から２０６℃。Ｍ＋Ｈ＋＝５１５。
【０１２８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ  １１．８（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ）；１１．０（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ）；１０．１−１０．６（ｖｅｒｙ  ｂｒｏａｄ  ｓ，＜１Ｈ）；９．２（ｓ，１Ｈ）；８．９（ｓ，１Ｈ）；８．０（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ）；７．６（ｄ，２Ｈ）；７．１（ｔ，１Ｈ）；７．０（ｄ，１Ｈ）；６．９（ｓ，１Ｈ）；４．３（ｍ，２Ｈ）；３．９（ｍ，２Ｈ）；３．６（ｍ，２Ｈ）；３．４（ｍ，２Ｈ）；３．２（ｍ，２Ｈ）；３．０（ｍ，１Ｈ）；１．１−１．３（ｍ，５Ｈ）；０．８（ｍ，２Ｈ）
【０１２９】
［実施例１５］
（±）−７−アミノ−２−［４−（トランス−２−ジメチルアミノシクロプロピル）フェニルアミノ］−８−エチル−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド塩酸塩
１５．１：（±）−トランス−２−（４−ニトロフェニル）シクロプロパンカルボン酸
２０．３ｇ（１２５．０ミリモル）の（±）−トランス−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸（Ａｌｄｒｉｃｈ）を１５０ｍＬの７０％濃硝酸に少量ずつ加える。混合物を室温で２時間攪拌し、および反応媒体中での微細な白色粉末の形成が観察される。混合物を１０℃まで冷却し、および固体を吸引によって排出し、４０ｍＬの水で４回すすぎ、次いで、オーブン中で乾燥する。固体を１６０℃にて７００ｍＬのキシレンに部分的に溶解させ、および室温まで放冷する。固体を吸引によって排出し、キシレン、次いで、ペンタンですすぎ、および真空下にてオーブン中で乾燥する。１２．６ｇの、予測された生成物およびオルト−ニトロ位置異性体の９０／１０混合物を含有する灰色がかった白色固体を得る。該混合物を以下の工程でそのまま用いる。収率＝４８％。
【０１３０】
１５．２：ｔｅｒｔ−ブチル（±）−［トランス−２−（４−ニトロフェニル）シクロプロピル］カルバメート
１５０ｍＬのｔｅｒｔ−ブタノール中の１２．４ｇ（６０．０ミリモル）の工程１５．１で調製した混合物の懸濁液に９．２ｍＬ（６６．０ミリモル）のＥｔ３Ｎを加え、続いて、１４．２ｍＬ（６６ミリモル）のアジ化ジフェニルホスホリルを滴下する。反応混合物を９５℃で４時間３０分加熱し、次いで、室温まで放冷する。得られた混合物を３００ｍＬの酢酸エチルで希釈し、および有機相を１５０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、次いで、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄する。蒸発の後、固体残渣を５０ｍＬの酢酸エチルおよび１００ｍＬのシクロヘキサン中に取り、溶解が完了するまで加熱する。溶液を室温まで冷却し、および沈澱を吸引によって排出し、シクロヘキサンおよびペンタンですすぐ。ピンク色の固体が１５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中にほとんど全部溶解し、次いで、シリカを通して濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２、続いて、ジクロロメタン／酢酸の混合液（１／４）で溶出させる。濾液を蒸発させて、７．１２ｇの予測された生成物を明るい茶色固体の形態で得る。収率＝４２．５％。
【０１３１】
１５．３：ｔｅｒｔ−ブチル（±）−［トランス−２−（４−アミノフェニル）シクロプロピル］カルバメート
１．３９ｇ（５．０ミリモル）の工程１５．２で調製した生成物を２５ｍＬの熱い酢酸エチルに溶解させる。室温まで冷却した後、２５ｍＬの無水エタノールおよび０．０５７ｇ（０．２５ミリモル）の酸化白金（ＩＶ）を順次加える。反応混合物を２．７５バールの水素圧力下に２時間置き、薄いガラス繊維ペーパーを通して濾過する。濾液を真空下で濃縮し、およびシクロヘキサン／酢酸エチルの勾配（７０／３０から５５／４５）で溶出するシリカのカラム上でのクロマトグラフィーによって精製する。１．０５ｇの予測された生成物が得られる。収率＝８５％。
【０１３２】
１５．４：ｔｅｒｔ−ブチル（±）−｛トランス−２−［４−（７−アミノ−６−カルバモイル−８−エチル−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］シクロプロピル｝カルバメート
３ｍＬのＮＭＰ中の０．８７ｇ（３．５ミリモル）の工程２．６で調製した生成物および０．４７ｇ（１．７５ミリモル）の工程１５．３で調製した生成物の混合物を丸底フラスコに入れる。溶液を１００℃で１８時間加熱する。５０ｍＬの水、次いで、５ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、および形成された沈澱を吸引によって排出し、次いで、オーブン中で乾燥する。粗生固体を、ジクロロメタン／メタノールの勾配（９８／２から９２．５／７．５）で溶出するシリカのカラム上でのクロマトグラフィーによって精製する。０．４６ｇの予測された生成物がオレンジ色固体の形態で最終的に得られる。収率＝５５％。
【０１３３】
１５．５：（±）−７−アミノ−２−［４−（トランス−２−アミノシクロプロピル）フェニルアミノ］−８−エチル−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド塩酸塩
２０ｍＬのジクロロメタン／メタノールの混合液（１／１）中の０．４６ｇ（０．９６ミリモル）の工程１５．４で調製した生成物の懸濁液に４．８ｍＬ（１９．２ミリモル）のジオキサン中の４Ｎ塩化水素を加える。混合物を室温で５時間攪拌し、次いで、エーテルで希釈し、固体を吸引によって排出し、エーテルですすぎ、および真空下にてオーブン中で乾燥する。０．４８ｇの暗紫色固体が得られ、以下の工程でそのまま用いる。収率（二塩酸塩）＝定量的。
【０１３４】
１５．６：（±）−７−アミノ−２−［４−（トランス−２−ジメチルアミノシクロプロピル）フェニルアミノ］−８−エチル−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
５．４ｍＬのアセトニトリル中の０．１９ｇ（０．４３ミリモル）の工程１５．５で調製した生成物の懸濁液に０．２２ｍＬ（１．２９ミリモル）のジイソプロピルエチルアミンおよび０．６４ｍＬ（８．５８ミリモル）の７０％ホルマリンを加える。３分間攪拌した後、０．１３ｇ（２．１４ミリモル）のシアノホウ水素化ナトリウムを加え、および混合物を室温で３時間攪拌する。反応混合物を濃縮し、次いで、６ｍＬの水および３ｍＬの３５％ＮａＯＨ水溶液中に取る。固体を吸引によって排出し、および真空下にてオーブン中で乾燥する。これを、痕跡量の濃ＮＨ４ＯＨ水溶液を含有するジクロロメタン／メタノールの混合液（９８／２から８５／１５）で溶出するシリカのカラム上でのクロマトグラフィーによって精製する。０．０５４ｇの予測された生成物が得られる。収率＝３１％。
【０１３５】
１５．７：（±）−７−アミノ−２−［４−（トランス−２−ジメチルアミノシクロプロピル）フェニルアミノ］−８−エチル−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド塩酸塩
２．５ｍＬのメタノール中の０．０５ｇ（０．１３ミリモル）の工程１５．６で調製した生成物の溶液に０．２０ｍＬ（０．４ミリモル）の２．０Ｍ塩酸性エーテルを加える。混合物を室温で５分間攪拌し、次いで、蒸発乾固させる。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製する。予測された純粋な生成物に対応する画分を蒸発乾固させ、次いで、メタノール中に取る。エーテルを加え、固体を吸引によって排出し、真空下にてオーブン中で乾燥する。０．０３１ｇの予測された生成物が得られる。収率（二塩酸塩）＝４９％。融点＝２０８から２１０℃（分解）。Ｍ＋Ｈ＋＝４０８。
【０１３６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ  １１．８（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ）；１０．７（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ）；１０．１−１０．４（ｖｅｒｙ  ｂｒｏａｄ  ｓ，＜１Ｈ）；１０．２（ｓ，１Ｈ）；９．０（ｓ，１Ｈ）；８．１（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ）、７．７（ｄ，１Ｈ）；６．４５（ｄ，１Ｈ）；７．２（ｄ，１Ｈ）；４．４（ｍ，２Ｈ）；３．１（ｍ，１Ｈ）；２．９（ｄ，３Ｈ）；２．８５（ｄ，３Ｈ）；２．７（ｍ，１Ｈ）；１．７（ｍ，１Ｈ）；１，２−１．４（ｍ＋ｔ，４Ｈ）
【０１３７】
［実施例１６］
８−エチル−２−｛２−メトキシ−４−［１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペリド−４−イル］フェニルアミノ｝−７−メチルアミノ−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド塩酸塩
１６．１：４−（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン塩酸塩
１２０ｍＬのジクロロメタン中の１０．０ｇ（２９．９１ミリモル）の工程４．２で調製した生成物の溶液を氷−水浴上で２から５℃まで冷却し、次いで、６０ｍＬのジオキサン中のＨＣｌの４Ｎ溶液（Ａｒｄｒｉｃｈ）を１時間にわたってゆっくりと加える。反応混合物を室温で一晩攪拌する。形成された固体を吸引によって排出し、エーテルですすぎ、次いで、オーブン中で乾燥する。７．６ｇの予測された生成物がベージュ色固体の形態で回収される。収率＝９４％。
【０１３８】
１６．２：４−（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン
１１０ｍＬのジクロロメタン中の６．６ｇ（２４．３８ミリモル）の工程１６．１で調製された塩酸塩の溶液を氷−水浴中で冷却する。１４ｍＬ（２４３．８ミリモル）の氷酢酸、８．１９ｇ（７３．１４ミリモル）の３，３，３−トリフルオロプロピオンアルデヒドおよび１２．９ｇ（６０．９５ミリモル）のトリアセトキシホウ水素化ナトリウムを、順次、少量ずつ加える。混合物を室温で３時間攪拌し、次いで、ジクロロメタン、水および１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液で希釈する。水相をジクロロメタンで抽出し、および有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、および真空下で濃縮する。予測された生成物を非常に多く含有する８．４ｇの黄色油を回収し、以下の工程でそのまま用いる。定量的粗収率。
【０１３９】
１６．３：２−メトキシ−４−［１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペリド−４−イル］フェニルアミン
１．６５ｇ（５．０ミリモル）の工程１６．２で調製した生成物を、水素化用オートクレーブ中の１２０ｍＬのエタノール／酢酸の混合液（ｖ／ｖ＝１／１）に入れ、０．１５０ｇの酸化白金（ＩＶ）を不活性雰囲気下で加える。混合物を４バールの水素圧力下で室温にて４時間攪拌する。薄いガラス繊維ペーパーを通す濾過、および減圧下での蒸発乾固の後に、油状残渣をクロロホルム中に取り、および１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液で洗浄する。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、および真空下で濃縮する。１．５ｇの予測された生成物が茶色油の形態で得られ、これを以下の工程でそのまま用いる。粗収率＝定量的。
【０１４０】
１６．４：２−クロロ−８−エチル−７−メチルアミノ−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
４０ｍＬの無水ＮＭＰ中の２ｇ（７．４７ミリモル）の工程２．６で調製した懸濁液を氷−水浴で冷却し、および０．４５ｇ（１１．２１ミリモル）の６０％水素化ナトリウムを一度に加える。ガスの発生が止むまで、混合物を冷却しつつ攪拌し、次いで、室温で１０分間攪拌する。溶液を氷−水浴で冷却し、および５ｍＬの無水ＮＭＰ中の０．５６ｍＬ（８．９７ミリモル）のヨウ化メチルの溶液を滴下する。混合物を室温までゆっくりと温め、２４時間攪拌する。氷を加え、次いで、反応混合物を水に注ぐ。得られた混合物を、１Ｎ塩酸水溶液を加えることによってｐＨ１まで酸性化する。得られた混合物を室温にて４８時間放置し、および酢酸エチルを加える。この混合物を１時間激しく攪拌する。沈降による相の分離の後、有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、および真空下で濃縮する。得られた黄色固体をエーテル中で粉砕し、吸引によって排出し、ペンタンですすぎ、および真空下にてオーブン中で乾燥する。０．７ｇの、予想された生成物および出発物質の９０／１０混合物（ＬＣ／ＭＳ）が黄色固体の形態で得られ、これを以下の工程でそのまま用いる。
【０１４１】
１６．５：８−エチル−２−｛２−メトキシ−４−［１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペリド−４−イル］フェニルアミノ｝−７−メチルアミノ−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
５ｍＬの無水ＤＭＦ中の０．５ｇ（１．７７ミリモル）の工程１６．４で調製した生成物の懸濁液に１．０７ｇ（３．５５ミリモル）の工程１６．３で調製した生成物を加え、および反応混合物を１００℃で４時間加熱する。これを蒸発乾固し、残渣をジクロロメタン／メタノールの勾配（１００／０から９５／５）で溶出するシリカゲルのカラム上でのクロマトグラフィーによって精製する。メタノール中での粉砕後に、０．０８ｇの予測された生成物が白色固体の形態で得られる。
【０１４２】
１６．６：８−エチル−２−｛２−メトキシ−４−［１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペリド−４−イル］フェニルアミノ｝−７−メチルアミノ−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド塩酸塩
６ｍＬのジクロロメタン／メタノールの混合液（ｖ／ｖ＝１／１）中の０．０８ｇ（０．１５ミリモル）の工程１６．５で調製した生成物の溶液に、０．４４ｍＬ（０．４４ミリモル）の塩酸性エーテルの１Ｍ溶液を加える。混合物を室温で１時間攪拌し、次いで、エーテルを加える。固体を吸引によって排出し、ペンタンですすぎ、および真空下にてオーブン中で乾燥する。０．０９ｇの予測された生成物が黄色固体の形態で最終的に得られる。収率（二塩酸塩）＝９９％。Ｍ＋Ｈ＋＝５４８。
【０１４３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６；４００ＭＨｚ）：δ  １１．７５（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ）；１１．１（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ）；１０．９（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ）；８．９（ｓ，１Ｈ）；８．８（ｓ，１Ｈ）；８．０５（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ）；７．９（ｄ，１Ｈ）；７．０（ｓ，１Ｈ）；６．８５（ｄ，１Ｈ）；４．３（ｑ，２Ｈ）；３．８５（ｓ，３Ｈ）；３．６５（ｍ，２Ｈ）、３．３５（ｍ，２Ｈ）；２．９−３．２（ｍ，４Ｈ）；２．８（ｍ，１Ｈ）；２．７５（ｓ，３Ｈ）、２．０（ｍ，４Ｈ）；１．２（ｔ，３Ｈ）。
【０１４４】
［実施例１７］
７−アミノ−８−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−｛２−メトキシ−４−［１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペリド−４−イル］フェニルアミノ｝−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド塩酸塩
１７．１：２−クロロ−４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルアミノ）ピリミジン−５−カルボン酸
１５５ｍＬのＴＨＦ中の１９．９ｇ（８６．７３ミリモル）の２，４−ジクロロ−５−ピリミジンカルボン酸の懸濁液を氷浴上で２から５℃まで冷却し、および６０ｍＬのＴＨＦ中の８．５ｇ（９５．４０ミリモル）の１−アミノ−２−メチル−２−プロパノールおよび３６．３ｍＬ（２６０．１９ミリオル）のトリエチルアミンの溶液を滴下する。混合物を室温で一晩攪拌する。酢酸エチルおよび水を加える。沈降による相の分離の後、水相を１Ｎ塩酸水溶液でｐＨ２まで酸性化する。沈澱を濾過によって単離して、１２．６ｇの予測された生成物が淡黄色固体の形態で得られ、これを以下の工程でそのまま用いる。収率＝５９％。
【０１４５】
１７．２：２−クロロ−４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルアミノ）ピリミジン−５−カルボン酸フッ化物
２５０ｍＬのジクロロメタン中の１２．６４ｇ（５１．４５ミリモル）の工程１７．１で調製した酸および７．８９ｍＬ（５６．６０ミリモル）のトリエチルアミンを含有する溶液に６．５１ｍＬ（７７．１８ミリモル）のシアヌル酸フッ化物を加える。混合物を室温で一晩攪拌し、および溶液を５９０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２および１９０ｍＬの氷冷ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈する。有機相を２５０ｍＬの氷冷ＮａＨＣＯ３で２回洗浄し、およびＭｇＳＯ４で脱水する。次いで、減圧下で溶媒を蒸発除去する。１２．３ｇの予測された生成物が、ゆっくりと固化し、および以下の工程でそのまま用いられる黄色油の形態で得られる。収率＝９６％。
【０１４６】
１７．３：７−アミノ−２−クロロ−８−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
７０ｍＬの無水ＤＭＦ中の４．４ｇ（５２．３６ミリモル）のシアノアセタミドの、氷浴上で２から５℃まで冷却された溶液に４．１９ｇ（１０４．７２ミリモル）の６０％水素化ナトリウムを少量ずつ加える。混合物を２から５℃にて１５分間攪拌し、次いで、この懸濁液を、２から５℃まで予め冷却した、７０ｍＬの無水ＤＭＦ中の１２．３５ｇ（４９．８７ミリモル）の工程１７．２で調製した酸フッ化物の溶液に迅速に加える。混合物を室温で一晩攪拌し、次いで、氷浴上で２から５℃まで冷却し、および２．０９ｇ（５２．３６ミリモル）の６０％水素化ナトリウムを少量ずつ加える。反応混合物を室温で３時間攪拌し、次いで、氷、１００ｍＬの水および１５０ｍＬの１Ｎ塩酸水溶液の混合物に注ぐ。形成された黄色沈澱を濾過によって単離し、水ですすぎ、次いで、オーブン中で乾燥する。メタノール中の粉砕、およびオーブン中での乾燥の後に、８．８４ｇの予測された生成物が黄色固体の形態で最終的に得られる。収率＝５７％。
【０１４７】
１７．４：７−アミノ−８−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−｛２−メトキシ−４−［１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペリド−４−イル］フェニルアミノ｝−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
６．４ｍＬの無水ＮＭＰ中の０．８２ｇ（２．６２ミリモル）の工程１７．３で調製した生成物の懸濁液に１．５９ｇ（５．２５ミリモル）の工程１６．３で調製した生成物を加え、反応混合物を１１０℃で１．５時間加熱する。これを蒸発乾固し、痕跡量の濃ＮＨ４ＯＨ水溶液を含有するジクロロメタン／メタノールの勾配（１００／０から９５／５）で溶出するシリカのカラムの上でのクロマトグラフィーによって残渣を精製する。０．７０ｇの予測された生成物が白色固体の形態で得られる。収率＝４６％。
【０１４８】
１７．５：７−アミノ−８−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−｛２−メトキシ−４−［１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペリド−４−イル］フェニルアミノ｝−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド塩酸塩
１７ｍＬのメタノール中の０．７０ｇ（１．２２ミリモル）の工程１７．４で調製した生成物の溶液を氷浴上で冷却し、および０．９１ｍＬ（３．６５ミリモル）のジオキサン中の塩化水素の４Ｎ溶液を加える。混合物を室温で３０分間攪拌し、次いで、エーテルに注ぐ。固体を吸引によって排出し、ペンタンですすぎ、および真空下にてオーブン中で乾燥する。０．６４ｇの予測された生成物が白色固体の形態で最終的に得られる。収率（二塩酸塩）＝９１％。融点＞２６０℃。Ｍ＋Ｈ＋＝５７８。
【０１４９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ２Ｏ；４００ＭＨｚ）：８．９（ｓ，１Ｈ）；７．６（ｄ，１Ｈ）；６．９５（ｓ，１Ｈ）；６．８５（ｄ，１Ｈ）；４．８（ｖｅｒｙ  ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ）；３．８（ｓ，３Ｈ）；３．６（ｍ，２Ｈ）、３．４（ｍ，２Ｈ）；３．１（ｍ，１Ｈ）；２．８−２．９５（ｍ，３Ｈ）；２．０５（ｍ，２Ｈ）；１．９５（ｍ，２Ｈ）；１．１（ｖｅｒｙ  ｂｒｏａｄ  ｓ，６Ｈ）。
【０１５０】
［実施例１８］
７−アミノ−２−［４−（４−エチルピペラジン−１−イル）−２−メトキシフェニルアミノ］−８−（２−ヒドロキシ−２−メトキシプロピル）−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド塩酸塩
１８．１：１−エチル−４−（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）ピペラジン
２５ｍＬのアセトニトリル中の３．４２ｇ（２０ミリモル）の４−フルオロ−２−メトキシ−１−ニトロベンゼン、２．６７ｍＬ（２１ミリモル）の１−エチルピペラジンおよび５．１４ｍＬ（３０ミリモル）のジイソプロピルエチルアミンの混合物を８５℃で２．５時間、次いで、９５℃で１時間加熱し、次いで、室温に戻しつつ一晩攪拌する。アセトニトリルを蒸発除去し、次いで、残渣を５０ｍＬのエーテルおよび２５ｍＬの水中に取る。水相をエーテルで抽出する。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、および真空下で濃縮する。得られた油をエーテル／シクロヘキサンの混合液（１／１）中で粉砕し、沈澱を濾過によって単離し、ペンタンですすぎ、およびオーブン中で乾燥する。４．１ｇの予測された生成物が最終的に得られる。収率＝７７％。
【０１５１】
１８．２：４−（４−エチルピペラジン−１−イル）−２−メトキシフェニルアミン
２５ｍＬの酢酸エチル／エタノール混合液（ｖ／ｖ＝１／１）中の４．０５ｇ（１５．２７ミリモル）の工程１８．１で調製した生成物を水素化用オートクレーブ中に置き、および０．３２ｇの炭素を担持した１０％パラジウムを不活性雰囲気下で加える。混合物を２．５バールの水素圧力下で室温にて２時間攪拌する。薄いガラス繊維ペーパーを通す濾過、および減圧下での蒸発後に、３．５１ｇの予測された生成物が紫色固体の形態で得られ、これを以下の工程でそのまま用いる。収率＝９８％。
【０１５２】
１８．３：７−アミノ−２−［４−（４−エチルピペラジン−１−イル）−２−メトキシフェニルアミノ］−８−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
５ｍＬの無水ＮＭＰ中の１．０ｇ（３．２１ミリモル）の工程１７．３で調製した懸濁液に、１．５１ｇ（６．４２ミリモル）の工程１８．２で調製した生成物を加え、反応混合物を１００℃で２時間加熱する。これを室温まで放冷し、次いで、ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈する。混合物を一晩攪拌し、および沈澱を濾過によって単離し、次いで、オーブン中で乾燥する。残渣を、痕跡量の濃ＮＨ４ＯＨ水溶液を含有するジクロロメタン／メタノールの勾配（１００／０から９５／５）で溶出するシリカのカラム上でのクロマトグラフィーによって精製する。メタノール中での最終粉砕、およびオーブン中での乾燥の後、０．４６ｇの予測された生成物が得られる。収率＝２８％。
【０１５３】
１８．４：７−アミノ−２−［４−（４−エチルピペラジン−１−イル）−２−メトキシフェニルアミノ］−８−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド塩酸塩
１３ｍＬのメタノール中の０．４６ｇ（０．９ミリモル）の工程１８．３で調製した生成物の溶液を氷浴上で冷却し、および０．６７ｍＬ（２．６９ミリモル）のジオキサン中の塩化水素の４Ｎ溶液を加える。混合物を室温で３０分間攪拌し、次いで、エーテルに注ぐ。固体を吸引によって排出し、ペンタンですすぎ、および真空下にてオーブン中で乾燥する。０．４７ｇの予測された生成物が黄色固体の形態で最終的に得られる。収率（二塩酸塩）＝９０％。融点＝２２２℃（分解）。Ｍ＋Ｈ＋＝５１１。
【０１５４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ  １１．５（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ）；１０．９（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ）；９．１（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ）；８．９（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ）；８．４（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ）；７．４５（ｄ，１Ｈ）；６．７５（ｄ，１Ｈ）；６．６（ｄｄ，１Ｈ）；４．８（ｖｅｒｙ  ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ）；３．７０−４．２０（ｓ＋ｍ，９Ｈ）；３．０−３．３（ｍ，６Ｈ）；１．３（ｔ，３Ｈ）；１．０５（ｖｅｒｙ  ｂｒｏａｄ  ｓ，６Ｈ）。
【０１５５】
［実施例１９］
７−アミノ−２−［４−（４−エチルピペリド−１−イル）−２−メトキシフェニルアミノ］−８−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド塩酸塩
１９．１：ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−（７−アミノ−６−カルバモイル−８−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３−メトキシフェニル］ピペリジン−１−カルボキシレート
１８ｍＬのＮＭＰ中の２．０ｇ（６．４２ミリモル）の工程１７．３で調製した生成物および２．９５ｇ（９．６２ミリモル）の工程４．３で調製した生成物の混合物を丸底フラスコに入れる。懸濁液を１１０℃で２時間加熱する。３０ｍＬの水、次いで、５ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、および形成された沈澱を吸引によって排出し、次いで、オーブン中で乾燥する。粗生固体をメタノール中で粉砕し、次いで、オーブン中で乾燥する。２．３８ｇの予測された生成物がピンク色固体の形態で得られ、これを以下の工程でそのまま用いる。収率＝６４％。
【０１５６】
１９．２：７−アミノ−８−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−（２−メトキシ−４−ピペリド−４−イルフェニルアミノ）−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド塩酸塩
７０ｍＬのジクロロメタン中の２．２８ｇ（３．９２ミリモル）の工程１９．１で調製した生成物の懸濁液を氷−水浴上で冷却し、および９．８ｍＬ（３９．２０ミリモル）のジオキサン中の塩化水素の４Ｎ溶液をゆっくりと加える。混合物を室温で１時間攪拌し、およびエーテルを加える。固体を吸引によって排出し、ペンタンですすぎ、およびオーブン中で乾燥する。２．２ｇの予測された生成物がベージュ色固体の形態で得られ、これを以下の工程でそのまま用いる。収率（二塩酸塩）＝定量的。
【０１５７】
１９．３：７−アミノ−８−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−［４−（４−エチルピペリド−１−イル）−２−メトキシフェニルアミノ］−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
０．６ｇ（１．０８ミリモル）の工程１９．２で調製した塩酸塩を１４ｍＬの１，２−ジクロロエタンに懸濁させ、および０．５６ｍＬ（３．２５ミリモル）のジイソプロピルエチルアミン、０．３０ｍＬ（５．４１ミリモル）のアセトアルデヒド、次いで、少量ずつの０．４６ｇ（２．１６ミリモル）のトリアセトキシホウ水素化ナトリウムを加える。混合物を２時間攪拌し、０．２５Ｎ水酸化ナトリウム溶液に注ぎ、およびジクロロメタンを加える。沈降による相の分離の後、水相をジクロロメタンで抽出し、および有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、および真空下で濃縮する。０．５８ｇの明るい茶色固体が回収され、およびジクロロメタン／メタノールの勾配（９５／５から９０／１０）で溶出するシリカのカラム上でのクロマトグラフィーによって精製する。０．２６ｇの予測された生成物が黄色固体の形態で得られる。収率＝４７％。
【０１５８】
１９．４：７−アミノ−８−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−［４−（４−エチルピペリド−１−イル）−２−メトキシフェニルアミノ］−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド塩酸塩
１０ｍＬのジクロロメタン／メタノールの混合液（４／１）中の０．２５ｇ（０．５０ミリモル）の工程１９．３で調製した生成物の溶液に２ｍＬ（２ミリモル）の１．０Ｍ塩酸性エーテルを加える。混合物を室温で１０分間攪拌し、次いで、エーテルで希釈する。沈澱を、吸引によって排出し、エーテルおよびペンタンですすぎ、および真空下で乾燥する。０．２８ｇの予測された生成物が黄色固体の形態で得られる。収率（二塩酸塩）＝９６％。融点＝２００℃（分解）。Ｍ＋Ｈ＋＝５１０。
【０１５９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ  １１．５（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ）；１０．４（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ）；９．１（ｓ，１Ｈ）；８．９５（ｓ，１Ｈ）；８．４５（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ）；７．６（ｄ，１Ｈ）；７．０（ｓ，１Ｈ）；６．８５（ｄ，１Ｈ）；４．８（ｂｒｏａｄ  ｓ，２Ｈ）；３．８５（ｓ，３Ｈ）；３．６（ｍ，２Ｈ）；３．１（ｍ，２Ｈ）；３．０５（ｍ，２Ｈ）；２．８５（ｍ，１Ｈ）；２．１−２．２（ｍ，４Ｈ）；１．３（ｔ，３Ｈ）；１．１（ｖｅｒｙ  ｂｒｏａｄ  ｓ，６Ｈ）。
【０１６０】
［実施例２０］
７−アミノ−２−（２−メトキシ−４−ピペリド−４−イルフェニルアミノ）−５−オキソ−８−フェニル−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド塩酸塩
２０．１：エチル２−メチルスルファニル−４−フェニルアミノ−５−ピリミジンカルボキシレート
７５ｍＬのＴＨＦ中の５．０ｇ（２１．４９ミリモル）のエチル４−クロロ−２−メチルスルファニル−５−ピリミジンカルボキシレートおよび４．９ｍＬ（５３．７２ミリモル）のアニリンの溶液に７．４９ｍＬ（５３．７２ミリモル）のトリエチルアミンを加える。混合物を室温で一晩攪拌する。ＴＨＦを蒸発除去した後、１Ｎ塩酸水溶液を加え、および混合物を酢酸エチルで抽出する。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、次いで、ＮａＣｌ溶液で洗浄する。有機相をＭｇＳＯ４で脱水する。濾過の後、濾液を濃縮して、３．９９ｇの予測された生成物がベージュ色固体の形態で得られ、これを以下の工程でそのまま用いる。収率＝６４％。
【０１６１】
２０．２：２−メチルスルファニル−４−フェニルアミノ−５−ピリミジンカルボン酸
３．９８ｇ（１３．７５ミリモル）の工程２０．１で調製した生成物、３４．４ｍＬ（３４．４ミリモル）の１Ｎ  ＮａＯＨおよび３５ｍＬのエタノールを含有する混合物を室温で一晩攪拌する。エタノールを減圧下で蒸発除去し、および残渣を１００ｍＬの水中に希釈する。６５ｍＬの１Ｎ塩酸水溶液を加え、および形成された沈澱を吸引によって排出する。固体を水ですすぎ、および真空下で乾燥する。２．８８ｇの予測された生成物がベージュ色固体の形態で得られる。収率＝９２％。
【０１６２】
２０．３：２−メチルスルファニル−４−フェニルアミノ−５−ピリジンカルボン酸フッ化物
５５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の２．８８ｇ（１１．０２ミリモル）の工程２０．２で調製した生成物および２．１ｍＬ（１５．０ミリモル）のトリエチルアミンを含有する溶液に１．４０ｍＬ（１６．５３ミリモル）のシアヌル酸フッ化物を加える。混合物を室温で一晩攪拌し、および５０ｍＬの氷冷ＮａＨＣＯ３水溶液で２回洗浄する。有機相を７５ｍＬの氷冷水で洗浄し、およびＭｇＳＯ４で脱水する。次いで、溶媒を減圧下で蒸発除去する。３．０ｇの予測された生成物が黄色固体の形態で得られる。収率は定量的である。
【０１６３】
２０．４：７−アミノ−２−メチルスルファニル−５−オキソ−８−フェニル−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
０から５℃まで冷却された、１７ｍＬの無水ＤＭＦ中の１．０ｇ（１１．９６ミリモル）のシアノアセタミドの溶液に、０．９６ｇ（２３．９３ミリモル）の６０％ＮａＨを加える。添加の後、混合物を室温で１０分間攪拌し、次いで、氷―水浴上で再度冷却し、および１７ｍＬの無水ＤＭＦ中の３．０ｇの工程２０．３で調製した酸フッ化物（１１．３９ミリモル）の溶液を加える。反応混合物を室温で一晩攪拌する。反応混合物を氷−水浴上で冷却し、および０．４８ｇ（１１．９６ミリモル）の６０％ＮａＨを加える。反応混合物を室温で５時間攪拌し、次いで、氷冷０．５Ｎ塩酸水溶液に注ぐ。形成された沈澱を濾過によって単離し、水ですすぎ、吸引によって排出し、次いで、オーブン中で乾燥する。３．４４ｇの、非環化形態の予測された生成物から主としてなる３．４４ｇの黄色固体が得られる。
【０１６４】
前記で得られた固体を５０ｍＬのｎ−ブタノール中に取り、および溶液を一晩還流する。室温まで冷却した後、沈澱を濾過によって単離し、およびオーブン中で乾燥する。１．６９ｇの予測された生成物が黄色固体の形態で得られる。収率＝４５％。
【０１６５】
２０．５：７−アミノ−２−メタンスルホニル−５−オキソ−８−フェニル−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミドおよび７−アミノ−２−メタンスルフィニル−５−オキソ−８−フェニル−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
１００ｍＬのクロロホルム中の１．６９ｇ（５．１６ミリモル）の工程２０．４で得られた化合物の懸濁液に３．１８ｇ（１２．９１ミリモル）のメタ−クロロ過安息香酸を加える。混合物を室温で２４時間攪拌し、および０．４４ｇ（２．５８ミリモル）のメタ−クロロ過安息香酸を加える。この混合物を２４時間攪拌し、次いで、不溶性物質を濾過によって分離する。濾液を真空下で濃縮し、次いで、メタノール中で粉砕し、およびオーブン中で乾燥する。１．１２ｇの、予測されたスルホンおよびスルホキシドの混合物（１Ｈ  ＮＭＲによると約８０／２０）からなる淡黄色固体が得られる。
【０１６６】
２０．６：ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−（７−アミノ−６−カルバモイル−５−オキソ−８−フェニル−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３−メトキシフェニル］ピペリジン−１−カルボキシレート
０．４ｇ（１．１１ミリモル）の工程２０．５で得られたスルホンおよびスルホキシドの混合物、および０．５１ｇ（１．６７ミリモル）の工程１６．３で調製した生成物を、５ｍＬのＮＭＰ中で１１０℃にて６時間加熱する。水を加え、および固体を濾過によって単離し、次いで、オーブン中で乾燥する。０．４２ｇの固体残渣を、ジクロロメタン／メタノールの勾配（１００／０から９７／３）で溶出するシリカのカラム上でのクロマトグラフィーによって精製する。０．１６ｇの予測した生成物が明るい茶色固体の形態で得られる。収率＝４６％。
【０１６７】
２０．７：７−アミノ−２−（２−メトキシ−４−ピペリド−４−イルフェニルアミノ）−５−オキソ−８−フェニル−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド塩酸塩
４ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の０．１５ｇ（０．２６ミリモル）の工程２０．６で調製した生成物の溶液を氷浴で冷却し、および０．９９ｍＬ（３．９４ミリモル）のジオキサン中の塩化水素の４Ｎ溶液を加える。混合物を室温で３０分間攪拌し、次いで、エーテルに注ぐ。固体を吸引によって排出し、ペンタンですすぎ、および真空下にてオーブン中で乾燥する。０．１３６ｇの淡いピンク色固体が得られ、逆相で精製して、最終的に、０．１ｇの予測された生成物が黄色固体の形態で得られる。収率（二塩酸塩）＝６８％。融点＝２２８℃（分解）。Ｍ＋Ｈ＋＝４８７。
【０１６８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ  １１．３（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ）；１０．２５（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ）；８．９−９．０（ｓ＋ｍ，２Ｈ）；８．８（ｍ，１Ｈ）；８．３（ｓ，１Ｈ）；７．７（ｍ，３Ｈ）；７．５（ｍ，２Ｈ）；７．２５（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ）；７．１５（ｍ，１Ｈ）；６．８（ｓ，１Ｈ）；６．７（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ）；６．３（ｍ，１Ｈ）；３．９５（ｓ，３Ｈ）；３．４（ｍ，２Ｈ）；３．０（ｍ，２Ｈ）；２．７５（ｍ，１Ｈ）；１．７５−１．９５（ｍ，４Ｈ）。
【０１６９】
［実施例２１］
７−アミノ−２−［４−（１−シクロプロピルピペリド−４−イル）−２−メトキシフェニルアミノ］−８−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド塩酸塩
２１．１：７−アミノ−２−［４−（１−シクロプロピルピペリド−４−イル）−２−メトキシフェニルアミノ］−８−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
１４ｍＬの無水メタノール中の０．４６ｇ（０．８３ミリモル）の工程２０．７で調製した塩酸塩の溶液に、順次、０．４２ｍＬ（２．４８ミリモル）のジイソプロピルエチルアミン、０．４７ｍＬ（８．２６ミリモル）の酢酸、６０℃で一晩真空オーブン中にて予め乾燥した微粉砕３Åモレキュラーシーブ、０．７５ｍＬ（３．７２ミリモル）の（１−エトキシシクロプロポキシ）トリメチルシランおよび０．１６ｇ（２．４８ミリモル）のシアノホウ水素化ナトリウムを加える。混合物を８０℃で一晩加熱し、および蒸発乾固する。得られた残渣を、ジクロロメタン／メタノールの勾配（９６／４から９０／１０）で溶出するシリカのカラム上でのクロマトグラフィーによって精製する。０．１６ｇの予測された生成物が白色固体の形態で最終的に得られる。収率＝３７％。
【０１７０】
２１．２：７−アミノ−２−［４−（１−シクロプロピルピペリド−４−イル）−２−メトキシフェニルアミノ］−８−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド塩酸塩
５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の０．１３７ｇ（０．２６ミリモル）の工程２１．１で調製した生成物の懸濁液に１．０５ｍＬ（１．０５ミリモル）の１．０Ｍ塩酸性エーテルを加える。混合物を室温で５分間攪拌し、次いで、エーテルで希釈する。沈澱を吸引によって排出し、エーテルおよびペンタンですすぎ、および減圧下で乾燥する。０．１２ｇの予測された生成物が黄色固体の形態で得られる。収率（二塩酸塩）＝７７％。融点＝２０６℃（分解）。Ｍ＋Ｈ＋＝５６８。
【０１７１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ  １１．５（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ）；１０．７（ｂｒｏａｄ  ｓ，＜１Ｈ）；１０．６（ｍ，１Ｈ）；９．１（ｓ，１Ｈ）；８．９（ｓ，１Ｈ）；８．４（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ）；７．６（ｄ，１Ｈ）；７．０（ｓ，１Ｈ）；６．８５（ｄ，１Ｈ）；４．８（ｂｒｏａｄ  ｓ，２Ｈ）；３．８（ｓ，３Ｈ）；３．６（ｍ，２Ｈ）；３．２−３．４（ｍ，３Ｈ）；３．０５（ｍ，１Ｈ）；２．８（ｍ，２Ｈ）；２．１５（ｍ，２Ｈ）；１．９５（ｍ，２Ｈ）；１．１５（ｍ，２Ｈ）；１．０（ｖｅｒｙ  ｂｒｏａｄ  ｓ，６Ｈ）；０．８（ｍ，２Ｈ）。
【０１７２】
［実施例２２］
７−アミノ−８−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−｛２−メトキシ−４−［１−（２−メトキシエチル）ピペリド−４−イル］フェニルアミノ｝−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド塩酸塩
２２．１：７−アミノ−２−｛４−［１−（２−クロロエチル）ピペリド−４−イル］−２−メトキシフェニルアミノ｝−８−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
１５ｍＬの無水ジクロロエタン中の０．６０ｇ（１．０８ミリモル）の工程２０．７で調製した塩酸塩の懸濁液に、順次、０．５６ｍＬ（３．２５ミリモル）のジイソプロピルエチルアミン、０．４ｍＬ（５．４１ミリモル）のメトキシアセトアルデヒド（ＴＣＩ  Ｆｉｎｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ社から受領したバッチ）および０．４６ｇのトリアセトキシホウ水素化ナトリウムを加える。混合物を室温で２時間攪拌し、次いで、１５ｍＬの水／１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液の混合液（２／１）で希釈する。得られた混合物を１０分間攪拌し、次いで、酢酸エチルで希釈する。有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、および真空下で濃縮する。７−アミノ−２−｛４−［１−（２−クロロエチル）ピペリド−４−イル］−２−メトキシフェニルアミノ｝−８−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミドに対応するが、最初に予測した７−アミノ−８−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−｛２−メトキシ−４−［１−（２−メトキシエチル）ピペリド−４−イル］フェニルアミノ｝−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミドに対応しない０．４１ｇの黄色固体が得られる。収率＝６９％。
【０１７３】
２２．２：７−アミノ−８−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−｛２−メトキシ−４−［１−（２−メトキシエチル）ピペリド−４−イル］フェニルアミノ｝−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
９ｍＬの無水メタノール中の０．２９ｇ（０．５４ミリモル）の工程２２．１で調製した生成物の懸濁液に０．３７ｇ（２．６８ミリモル）のＫ２ＣＯ３を加え、混合物を１時間還流する。これを蒸発乾固させ、および残渣を水およびＣＨ２Ｃｌ２中に取る。有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、および真空下で濃縮する。粗生成物を、ジクロロメタン／メタノールの勾配（９０／１０）で溶出するシリカのカラム上でのクロマトグラフィーによって精製する。メタノール中での粉砕後、０．２２ｇの予測された生成物が黄色固体の形態で最終的に得られる。収率＝７８％。
【０１７４】
２２．３：７−アミノ−８−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−｛２−メトキシ−４−［１−（２−メトキシエチル）ピペリド−４−イル］フェニルアミノ｝−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピリミジン−６−カルボキサミド
８ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２／メタノールの混合液（４／１）中の０．２２ｇ（０．４１ミリモル）の工程２２．２で調製した生成物の懸濁液に１．６３ｍＬ（１．６３ミリモル）の１．０Ｍ塩酸性エーテルを加える。混合物を室温で５分間攪拌し、次いで、エーテルで希釈する。沈澱を吸引によって排出し、エーテルおよびペンタンですすぎ、および真空下で乾燥する。０．２３ｇの予測された生成物が淡黄色固体の形態で得られる。収率（二塩酸塩）＝９２％。融点＝１７０℃（分解）。Ｍ＋Ｈ＋＝５４０。
【０１７５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ１１．５（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ）；１０．３５（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ）；１０．６（ｍ，１Ｈ）；９．０５（ｓ，１Ｈ）；８．９（ｓ，１Ｈ）；８．４（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ）；７．６（ｄ，１Ｈ）；７．０（ｓ，１Ｈ）；６．８（ｄ，１Ｈ）；４．７５（ｂｒｏａｄ  ｓ，２Ｈ）；３．７−３．８５（ｍ＋ｓ，５Ｈ）；３．６（ｍ，２Ｈ）；３．２−３．４（ｍ＋ｓ，５Ｈ）；３．１（ｍ，２Ｈ）；２．８５（ｍ，１Ｈ）；２．１５（ｍ，２Ｈ）；２．０（ｍ，２Ｈ）；１．０（ｖｅｒｙ  ｂｒｏａｄ  ｓ，６Ｈ）。
【０１７６】
［実施例２３］
７−アミノ−２−［２−メトキシ−４−（１−メチルピペリド−４−イル）フェニルアミノ］−５−オキソ−８−フェニル−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド塩酸塩
２３．１：７−アミノ−２−［２−メトキシ−４−（１−メチルピペリド−４−イル）フェニルアミノ］−５−オキソ−８−フェニル−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
０．２ｇ（０．５５ミリモル）の工程２０．５で得られたスルホンおよびスルホキシドの混合物、および０．２４ｇ（１．１１ミリモル）の（特許ＷＯ−０９／０２４８２４に記載された方法に従って調製された）２−メトキシ−４−（１−メチルピペリド−４−イル）フェニルアミンを、５ｍＬのＮＭＰ中で１１０℃にて６時間加熱する。混合物を減圧下で蒸発乾固させ、および痕跡量の濃ＮＨ４ＯＨ水溶液を含有するジクロロメタン／メタノールの勾配（１００／０から９５／５）で溶出するシリカのカラム上でのクロマトグラフィーによって残渣を精製する。０．０９６ｇの予測された生成物がベージュ色固体の形態で得られる。収率＝３５％。
【０１７７】
２３．２：７−アミノ−２−［２−メトキシ−４−（１−メチルピペリド−４−イル）フェニルアミノ］−５−オキソ−８−フェニル−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド塩酸塩
３ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の０．０６５ｇ（０．１３ミリモル）の工程２３．１で調製した生成物の溶液を氷浴上で冷却し、および０．３９ｍＬ（０．３９ミリモル）のエーテル中の塩化水素の１Ｍの溶液を加える。混合物を室温で１０分間攪拌し、次いで、エーテルに注ぐ。固体を吸引によって排出し、ペンタンですすぎ、および真空下にてオーブン中で乾燥する。０．０５９ｇの予測された化合物が得られる。収率（二塩酸塩）＝８０％。融点＝２５６℃（分解）。Ｍ＋Ｈ＋＝５００。
【０１７８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ  １１．３（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ）；１０．２５（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ）；９．０（ｓ，１Ｈ）；８．３５（ｓ，１Ｈ）；７．７（ｍ，３Ｈ）；７．５（ｍ，２Ｈ）；７．２５（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ）；７．１５（ｍ，１Ｈ）；６．８（ｓ，１Ｈ）；６．７（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ）；６．３（ｍ，１Ｈ）；３．８（ｓ，３Ｈ）；３．４５（ｍ，２Ｈ）；３．０（ｍ，２Ｈ）；２．８（ｄ，３Ｈ）；２．７（ｍ，１Ｈ）；１．８５−２．０５（ｍ，４Ｈ）。
【０１７９】
［実施例２４］
７−アミノ−２−［２−メトキシ−４−（２−ピロリジン−１−イルエチル）フェニルアミノ］−５−オキソ−８−フェニル−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド塩酸塩
２４．１：２−メトキシ−１−ニトロ−４−ビニルベンゼン
４．３２ｇ（３１．３１ミリモル）のトリフルオロビニルホウ酸カリウムおよび３．１２ｍＬ（２２．３７ミリモル）のトリエチルアミンを、アルゴン下で、５６ｍＬのｎ−プロパノール中の５．１９ｇ（２２．３７ミリモル）の工程４．１で調製した生成物の混合物に加え、およびアルゴンを１０分間通気する。０．３６ｇ（０．４５ミリモル）のＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ・ＣＨ２Ｃｌ２を加え、および混合物をアルゴン下にて１００℃で３時間加熱する。室温まで冷却した後、反応混合物を濃縮乾固させ、次いで、ジクロロメタン／水の混合液中に取る。沈降による相の分離の後、有機相を水で２回、および飽和ＮａＣｌ水溶液で１回洗浄する。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、および真空下で濃縮する。得られた残渣を、シクロヘキサン／酢酸エチルの勾配（９５／５から７０／３０）で溶出するシリカのカラム上でのクロマトグラフィーによって精製する。３．１ｇの予測された生成物が茶色油の形態で得られ、これを以下の工程でそのまま用いる。収率＝７７％。
【０１８０】
２４．２：１−［２−（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）エチル］ピロリジン
６０ｍＬの無水メタノール中の３．０７ｇ（１７．１７ミリモル）の工程２４．１で調製した生成物および７．１３ｍＬ（８５．８４ｍＬ）のピロリジンを密閉したチューブ中に入れる。混合物を加圧下にて１００℃で４時間加熱する。室温まで冷却した後、これを蒸発乾固させる。得られた残渣を、ジクロロメタン／メタノールの勾配（１００／０から９０／１０）で溶出するシリカのカラム上でのクロマトグラフィーによって精製する。３．２２ｇの予測された生成物が黄色固体の形態で得られる。収率＝７５％。
【０１８１】
２４．３：２−メトキシ−４−（２−ピロリジン−１−イルエチル）フェニルアミン
０．４１ｇの炭素を担持したパラジウムおよび４．１ｇ（６４．３２ミリモル）のギ酸アンモニウムを、アルゴン下で、１２０ｍＬのメタノール中の３．２ｇ（１２．８６ミリモル）の工程２４．２で調製した生成物の溶液に加え、および混合物を２時間還流する。濾過の後、濾液を濃縮乾固して、２．６ｇの予測された生成物が明るい茶色固体の形態で得られ、これを以下の工程でそのまま用いる。収率＝９２％。
【０１８２】
２４．４：７−アミノ−２−［２−メトキシ−４−（２−ピロリジン−１−イルエチル）フェニルアミノ］−５−オキソ−８−フェニル−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
０．２ｇ（０．５５ミリモル）の工程２０．５で得られたスルホンおよびスルホキシドの混合物、および０．２４ｇ（１．１１ミリモル）の工程２４．３で調製したアニリンを、５ｍＬのＮＭＰ中で１１０℃にて６時間加熱する。混合物を真空下で蒸発乾固させ、痕跡量の濃ＮＨ４ＯＨ水溶液を含有するジクロロメタン／メタノールの勾配（１００／０から９０／１０）で溶出するシリカのカラム上でのクロマトグラフィーによって残渣を精製する。０．０７ｇの予測された生成物がガラス状黄色固体の形態で得られる。収率＝２５％。
【０１８３】
２４．５：７−アミノ−２−［２−メトキシ−４−（２−ピロリジン−１−イルエチル）フェニルアミノ］−５−オキソ−８−フェニル−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド塩酸塩
３ｍＬのメタノール中の０．０７ｇ（０．１４ミリモル）の工程２４．４で調製した生成物の溶液を氷浴上で冷却し、および０．４２ｍＬ（０．４２ミリモル）のエーテル中の塩化水素の１Ｍ溶液を加える。混合物を室温で１０分間攪拌し、次いで、エーテルを加える。固体を吸引によって排出し、ペンタンですすぎ、および真空下にてオーブン中で乾燥する。０．０７５ｇの予測された化合物が得られる。収率（二塩酸塩）＝９３％。Ｍ＋Ｈ＋＝５００。
【０１８４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ２Ｏ，４００ＭＨｚ，Ｔ＝１３０°Ｃ）：９．０（ｓ，１Ｈ）；７．７（ｍ，３Ｈ）；７．４（ｍ，２Ｈ）；７．２５（ｄ，１Ｈ）；６．８５（ｓ，１Ｈ）；６．４（ｄ，１Ｈ）；３．８（ｓ，３Ｈ）；３．１−３．５（ｍ，６Ｈ）；２．９（ｍ，２Ｈ）；２．０（ｍ，４Ｈ）。
【０１８５】
以下の表１は、本発明による式（Ｉ）の多数の化合物の化学的構造および物理的特性を示す。この表中：
ＭｅおよびＥｔは、各々、メチルおよびエチル基を表し、
「ＬＣ／ＵＶ／ＭＳ」欄は、順次、以下で詳細が記載される、用いる高速液体クロマトグラフィー分析方法（Ａ、Ｂ、ＣまたはＤ）、分で表される、化合物の保持時間（ｔｒと略する。）、および質量分析によって特定されるＭＨ＋ピークを示す。
【０１８６】
方法Ａ：
カラム：Ｋｒｏｍａｓｉｌ  Ｃ１８、５０×２．１ｍｍ、３．５μｍ
溶媒Ａ：Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ／ＴＦＡ（１０００／３０／０．５）；溶媒Ｂ：ＡＣＮ／ＴＦＡ（１０００／０．５）；流速＝０．５ｍＬ／分
勾配：１００／０（０分）から０／１００（１２分）から０／１００（１５分）
検出：２２０ｎＭ
イオン化：ＥＳＩ＋
【０１８７】
方法Ｂ：
カラム：Ｇｅｍｉｎｉ、５０×３ｍｍ、３μｍ
溶媒Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．１％  ＨＣＯ２Ｈ；溶媒Ｂ：ＡＣＮ＋０．１％ＨＣＯ２Ｈ；流速＝１ｍＬ／分
勾配：９５／５（分）から０／１００（５．５分）から０／１００（７．５分）
検出：２２０ｎＭ
イオン化：ＥＳＩ＋
【０１８８】
方法Ｃ：
カラム：Ｋｒｏｍａｓｉｌ  Ｃ１８、５０×２．１ｍｍ、３．５μｍ
溶媒Ａ：ＣＨ３ＣＯ２ＮＨ４  ５ｍＭ；溶媒Ｂ：ＡＣＮ；流速＝０．５ｍＬ／分
勾配：１００／０（０分）から０／１００（１３分）から０／１００（１６分）
検出：２２０ｎＭ
イオン化：ＥＳＩ＋
【０１８９】
方法Ｄ：
カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８、５０×２．１ｍｍ；１．７μｍ
溶媒Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．０５％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＡＣＮ＋０．０３５％ＴＦＡ；流速＝１ｍＬ／分
勾配：Ｔ０：９８％Ａ；Ｔ１．６からＴ２．１分：１００％Ｂ；Ｔ２．５からＴ３分：９８％Ａ
検出：２２０ｎＭ
イオン化：ＥＳＩ＋
「形態」欄において、「−」は、当該化合物が遊離塩基の形態であることを示し、他方、「ＨＣｌ」は、当該化合物が塩酸塩の形態であることを示し、
「化合物」の欄においては、「ＲＡＣ」は、当該化合物がラセミ混合物の形態であることを示し、
【０１９０】
【化１１】
2013516447.tif 000014
は、データが入手できないことを意味する。
【０１９１】
【表１】
2013516447.tif 000015
2013516447.tif 000016
2013516447.tif 000017
2013516447.tif 000018
2013516447.tif 000019
2013516447.tif 000020
2013516447.tif 000021
2013516447.tif 000022
2013516447.tif 000023
2013516447.tif 000024
2013516447.tif 000025
2013516447.tif 000026
2013516447.tif 000027
2013516447.tif 000028
2013516447.tif 000029
2013516447.tif 000030
2013516447.tif 000031
2013516447.tif 000032
2013516447.tif 000033
2013516447.tif 000034
2013516447.tif 000035
2013516447.tif 000036
2013516447.tif 000037
2013516447.tif 000038
【０１９２】
本発明による化合物は、ＣａＭＫＩＩに対する、δイソ形態に対するそれらの阻害効果を決定するために薬理学的試験を受けた。
【０１９３】
テストは、ＣａＭＫＩＩδに対する本発明の化合物のインビトロ活性を測定することよりなるものであった。
【０１９４】
本発明による化合物を、カルシウム／カルモジュリン依存性プロテインキナーゼＩＩデルタ（ＣａＭＫＩＩδ）のキナーゼ機能を阻害するそれらの能力についてインビトロでテストした。ＣａＭＫＩＩδは細胞内セリン／スレオニンキナーゼである。ＣａＭＫＩＩδはＡＴＰを用いて自動リン酸化することができる酵素ドメインを有する。そのキナーゼ機能は、ＡＴＰを用いて、セリンおよび／またはスレオニンにつきその基質をリン酸化するのを可能とする。幾つかの酵素および細胞テストを用いて、ＣａＭＫＩＩδのキナーゼ機能に関する生成物の活性を評価する。
【０１９５】
ＣａＭＫＩＩδのキナーゼ活性は、組換えＣａＭＫＩＩδ酵素に対する放射性テストによって評価する。ＣａＭＫＩＩδによるそのリン酸化の間に特異的基質オートカムチド−２に取り込まれたＡＴＰ−γ３３Ｐの量を測定する。生成物の効果は、ＣａＭＫＩＩδの合計活性を５０％だけ阻害する生成物の濃度によって定量化される（５０％阻害濃度＝ＩＣ５０）。ＩＣ５０値の決定では、生成物を１００％のＤＭＳＯ中に希釈して、１０ｍＭストック溶液を得る。放射性テストの間にテストした濃度範囲は、３から１００００ｎＭの範囲であり、最終濃度は１％ＤＭＳＯのテストにおけるものである。この濃度範囲は、最も強力な化合物については、０．１ｎＭまで拡大してもよい。操作の日に、５μｌの化合物を、テストすべき濃度の１０倍の濃度で９６−ウェルプレートの各ウェルに入れる。各濃度を同一プレートにて二連でテストする。陰性対照（０％活性）および陽性対照（１００％活性）は５μＬの１０％ＤＭＳＯ溶液を受ける。１Ｘキナーゼ緩衝液およびＡＴＰ−ＭｇＣｌ２混合物を含有する反応プレミックスを調製する。即座に、カルモジュリンおよびカルシウム、および酵素ＣａＭＫＩＩδの溶液と共に基質オートカムチド−２（１００μＭ）を含有する混合物を該プレミックスに加える。ウェル当たり４５μＬのこの混合物を直ちに入れる。５０μＬの最終容量中での最終濃度は以下の通りである：化合物１Ｘ、０．３７ｎＭのＣａＭＫＩＩδ（ＩｎｖｉｔｒｏｇｎレファレンスＰＶ３３７３）、１０μＭのＡＴＰ（ウェル当たり１μＣｉ）、１００μＭのオートカムチド−２、８μｇ／ｍＬのカルモジュリン、１５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、４００μＭ  ＣａＣｌ２、１０ｍＭ  β−グリセロホスフェートおよび１％のＤＭＳＯ。２つの陰性対照を各プレートについて調製し、第一のものは酵素ＣａＭＫＩＩδを含まず、および第二のものは基質オートカムチド−２を含まず；これらの２つの成分を水で置き換える。次いで、プレートを、軽く振盪しつつ３７℃で２時間インキュベートする。ウェル当たり２０μＬのＨ３ＰＯ４溶液を加えることによって反応を停止させる。５０μＬの各ウェルをＷｈａｔｍａｎ  Ｐ８１フィルターに移す。Ｈ３ＰＯ４で２回すすぎ（洗浄当たり１５０μｌ／ウェル）、続いて、１５０μＬのＨ２Ｏで２回すすいだ後、ウェル当たり５０μＬのシンチラントを加える。リン酸化された基質の量は液体シンチレーションカウンターによって検出する。
【０１９６】
ＣａＭＫＩＩδに対する阻害活性は、ＣａＭＫＩＩδの活性の５０％を阻害する濃度によって与えられる。ＩＣ５０値は、一般に、１０μＭおよび１０−５μＭの間である。以下の表において、本発明の幾つかの化合物（Ｉ）について測定されたＩＣ５０値を例として掲げる。
【０１９７】
【表２】
2013516447.tif 000039
【０１９８】
このように、本発明による化合物はＣａＭＫＩＩδに対する阻害活性を有することが分かる。
【０１９９】
従って、本発明による化合物は、ＣａＭＫＩＩを阻害する医薬、特に、ＣａＭＫＩＩδを阻害する医薬の調製のために用いることができる。
【０２００】
従って、その態様のもう１つによると、本発明の主題は、式（Ｉ）の化合物、または医薬として許容される酸とのその付加塩、または式（Ｉ）の化合物の水和物または溶媒和物を含む医薬である。
【０２０１】
これらの医薬は、療法において、特に、ＣａＭＫＩＩが関与する、特に、ＣａＭＫＩＩδが関与する病態の治療および／または予防においてその用途が見出される。
【０２０２】
その態様のもう１つによると、本発明は、心筋梗塞、心室肥大、心筋線維症、心不全、心臓不整脈および再狭窄を含めた心血管病態、および肝臓、膵臓、腎臓、肺、皮膚、腸および目線維症を含めた線維症の発生に関連する病態を予防し、および／または治療するための医薬の調製のための式（Ｉ）の化合物の使用にも関する。式（Ｉ）の化合物は、急性腎不全のような他の腎臓病態の治療および／または予防で、および／またはアテローム性動脈硬化症、関節リウマチ、パーキンソン病および卒中の治療で用いることもできる。
【０２０３】
その態様のもう１つによると、本発明は、有効成分として、本発明による化合物を含む医薬組成物に関する。これらの医薬組成物は、有効用量の本発明による少なくとも１つの化合物、または該化合物の医薬として許容される塩、水和物または溶媒和物、および少なくとも１つの医薬として許容される賦形剤を含有する。
【０２０４】
該賦形剤は、医薬の形態および所望の投与の態様に従い、当業者に知られた通常の賦形剤から選択される。
【０２０５】
経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、局所、局所的、気管内、鼻内、経皮、または直腸投与用の本発明の医薬組成物において、前記式（Ｉ）の有効成分、またはその可能な塩、溶媒和物または水和物は、標準的な医薬賦形剤との混合物として、単位投与形態にて、前記障害または病気の予防または治療のためにヒトおよび動物に投与することができる。
【０２０６】
適切な単位投与形態は、錠剤、ソフトまたはハードゲルカプセル、粉末、顆粒および経口溶液または懸濁液のような経口形態、舌下、頬、気管内、目内、鼻内または吸入投与形態、局所、経皮、皮下、筋肉内または静脈内投与形態、直腸投与形態およびインプラントを含む。局所適用では、本発明による化合物はクリーム、ゲル、軟膏またはローションにて用いることができる。
【０２０７】
例として、錠剤形態である本発明による化合物の単位投与形態は以下の成分を含むことができる。
本発明による化合物                    ５０．０ｍｇ
マンニトール                          ２２３．７５ｍｇ
ナトリウムクロスカルメロース          ６．０ｍｇ
トウモロコシ澱粉                      １５．０ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース    ２．２５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム              ３．０ｍｇ
【０２０８】
より高いまたはより低い用量が適切である特別な場合があり得る；このような用量は本発明の範囲外ではない。通常のプラクティスによると、各患者に適切な用量は、投与の態様および当該患者の体重および応答に従って医師によって決定される。
【０２０９】
その態様のもう１つによると、本発明は、有効用量の本発明による化合物、またはこの医薬として許容される塩または水和物または溶媒和物を患者に投与することを含む、先に示した病態を治療し、および／または予防するための方法にも関する。
【手続補正書】
【提出日】平成23年6月10日(2011.6.10)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
酸、塩基、または酸または塩基との付加塩の形態である、および水和物または溶媒和物の形態である、一般式（Ｉ）：
【化１】
2013516447.tif 000055
［式中、
ＡはＣＨまたはＣ（アルキル）を表し；
ＸはＣＨ、Ｃ（アルキル）またはＮを表し；
同一または異なってもよいＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、相互に独立して、以下を表し：
水素原子；
以下の：
ハロゲン原子；
−ＯＲ９；
−ＮＲ９Ｒ’９；
−ＣＮ；
−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９；
−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ’９；
−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１０；
−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ’９；
のうちの１以上で場合により置換される、直鎖状、分岐鎖状または環状アルキル、
ここにおいて、Ｒ９、Ｒ’９、Ｒ１０およびｐは以下に定義される通りであり；
ｐおよびＲ１０が以下に定義される通りである、基−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１０；
Ｒ１０が以下に定義される通りである、基−ＯＲ１０；
ハロゲン原子；
基−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、ここにおいて、
（ｖ）Ｒ１１およびＲ１２は、相互に独立して、水素原子、または場合によりハロゲン原子、基−ＯＲ９および基−ＮＲ９Ｒ’９から選択される１以上の置換基で置換される直鎖状、分岐鎖状もしくは環状アルキルを表し、または
（ｖｉ）Ｒ１１およびＲ１２は、これらが結合している原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキルを形成して、ラクタムを形成し；
基−Ｎ（Ｒ１４）−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ９、ここにおいて、Ｒ１４およびＲ１５は、これらが結合している原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキルを形成して、ピペラジノンを形成し、Ｒ９は以下に定義される通りであり；
Ｒ１６およびＲ１７が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキルを形成する基−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７；
基−Ｔ−Ｕ、ここにおいて：
Ｔは：
単結合、
直鎖状または分岐鎖状のアルキレン基；
基−Ｃ（Ｏ）−、
ｐが以下に定義される通りである、基−Ｓ（Ｏ）ｐ−、または
ｎが以下に定義される通りである、基−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−、
を表し、
ＵはＮ、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐから選択される１以上のヘテロ原子を含む複素環を表し、ここにおいて、ｐは以下に定義される通りであり、該複素環は：
Ｒ７が以下に定義される通りである、基−ＯＲ７
ハロゲン原子、
Ｒ７が以下に定義される通りである、基−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、
ハロゲン原子、基−ＯＲ１０、基−ＮＲ９Ｒ’９および基−ＣＮから選択される１以上の置換基で場合により置換される直鎖状、分岐鎖状または環状アルキル、ここにおいて、Ｒ９、Ｒ’９およびＲ１０は以下に定義される通りであり；および
ハロゲン原子、基−ＯＲ９、基−ＮＲ９Ｒ’９およびアルキル基から選択される１以上の置換基で場合により置換される飽和、不飽和または芳香族複素環、該アルキル基は場合により１以上のハロゲン原子で置換される；
から選択される１、２または数個の置換基で場合によりモノ−またはジ−またはポリ置換される飽和、不飽和または芳香族であり、または
Ｔは：
基−Ｃ（Ｏ）−；
基−Ｓ（Ｏ）２−；または
基−Ｏ−（Ｃ２−Ｃ３）アルキレン−
を表し；
ＵはＲ９およびＲ’９が以下に定義される通りである基−ＮＲ９Ｒ’９を表し；または
Ｔは：
基−Ｃ（Ｏ）−；または
基−Ｏ−（Ｃ２−Ｃ３）アルキレン−
を表し；
ＵはＲ９が以下に定義される通りである基−ＯＲ９を表し；または
Ｔは：
直鎖状または分岐鎖状アルキレン基；または
基−Ｏ−（Ｃ２−Ｃ３）アルキレン
を表し；
ＵはＲ９およびＲ８が以下に定義される通りである基−ＮＲ８Ｒ９を表し；
またはＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４から選択される２つの隣接する基は、これらを有する２つの炭素と連結し、それらとで、１以上の直鎖状、分岐鎖状または環状アルキル基で場合により置換される飽和、不飽和または芳香族複素環を形成し、該アルキル基は、場合により、ハロゲン原子、基−ＯＲ１０および基−ＮＲ９Ｒ’９から選択される１以上の置換基で置換されていてもよく、ここにおいて、Ｒ９、Ｒ’９およびＲ１０は以下に定義される通りであり、
該複素環は芳香族環と縮合しており、
Ｒ５は以下を表し：
場合により、ハロゲン原子、基−ＯＲ９、基−ＮＲ９Ｒ’９、基−ＣＮ、基−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ’９、基−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１０および場合により基−ＮＲ９Ｒ’９で置換されるシクロアルキル基から選択される１以上の置換基で置換される直鎖状または分岐鎖状アルキル、ここにおいて、Ｒ９、Ｒ’９、Ｒ１０およびｐは以下に定義される通りであり、
Ｒ９およびＲ’９が以下に定義される通りである、場合により、基−ＮＲ９Ｒ’９で置換されるシクロアルキル基、
Ｒ９が以下に定義される通りである、アルコキシ基−ＯＲ９、
場合により、基（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロゲン原子および基−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルから選択される１以上の置換基で置換されるアリール、または
Ｒ１３およびｔが以下に定義される通りである、基−（ＣＨ２）ｔ−Ｒ１３、
Ｒ６は水素原子、または直鎖状、分岐鎖状もしくは環状アルキルを表し、
およびここにおいて：
Ｒ７は水素原子、または場合により、ハロゲン原子、基−ＯＲ９および基−ＮＲ９Ｒ’９から選択される以下の置換基の１以上で置換される直鎖状、分岐鎖状もしくは環状アルキルを表し、Ｒ９およびＲ’９は前記定義の通りであり；
Ｒ８はヘテロアリール基を表し；
Ｒ９およびＲ’９は、相互に独立して、水素原子、または直鎖状、分岐鎖状もしくは環状アルキルを表し；
Ｒ１０は水素原子、または場合により１以上のハロゲン原子で置換される直鎖状、分岐鎖状もしくは環状アルキルを表し、
Ｒ１３は、直鎖状、分岐鎖状または環状アルキルから選択される１以上の置換基で場合により置換されるヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルを表し、該ヘテロシクロアルキルが少なくとも１つの窒素原子を含む場合、この原子は場合により該置換基を有してもよいことは理解され、
ｔは１または２を表し、
ｎは０、１、２または３を表し、および
ｐは０、１または２を表す。］
に対応する化合物。
【請求項２】
ＡがＣＨまたはＣ（ＣＨ３）を表し；および／または
ＸがＣＨまたはＮを表すことを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＡがＣＨを表し、
ＸがＣＨ、Ｃ（アルキル）またはＮを表し、
同一または異なってもよいＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、相互に独立して、以下を表し：
水素原子、
以下のハロゲン原子、基−ＯＲ９または−ＮＲ９Ｒ’９のうちの１以上で場合により置換される直鎖状、分岐鎖状または環状アルキル、ここにおいて、Ｒ９およびＲ’９は、相互に独立して、水素原子、または直鎖状、分岐鎖状もしくは環状アルキルを表し、
基−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１０または基−ＯＲ１０、ここにおいて、Ｒ１０は水素原子、または場合により１以上のハロゲン原子で置換される直鎖状、分岐鎖状もしくは環状アルキルを表し、およびｐは０、１または２を表し、
ハロゲン原子、
基−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、ここにおいて、Ｒ１１およびＲ１２は、相互に独立して、水素原子、または直鎖状、分岐鎖状もしくは環状アルキルを表し、またはＲ１１およびＲ１２は、これらが結合している原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキルを形成して、ラクタムを形成し；
基−Ｔ−Ｕ、ここにおいて、
Ｔは以下を表し：
単結合、
直鎖状または分岐鎖状のアルキレン基
基−Ｃ（Ｏ）−、
ｐが０、１または２を表す、基−Ｓ（Ｏ）ｐ、
ｎが０、１、２または３を表す、基−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−、
およびＵはＮ、Ｏおよびｐが０、１または２を表すＳ（Ｏ）ｐから選択される１以上のヘテロ原子を含む複素環を表し、該複素環は式：
【化２】
2013516447.tif 000056
［式中、
＊はＵのＴへの結合の位置を表し；
Ｍ１はＣまたはＮ原子を表し；
同一または異なってもよいＭ２およびＭ３はＣ、ＮまたはＯ原子、またはＳ（Ｏ）ｐを表し、ここにおいてｐ＝０、１または２であり；
Ｍ４はＣ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｎ、ＯまたはＳ（Ｏ）ｐを表し、ここにおいて、ｐ＝０、１または２であり；
同一または異なってもよいＭｉの各々は、Ｃ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｎ、ＯまたはＳ（Ｏ）ｐ原子を表し、ここにおいてｐ＝０、１または２であり；
ｉ＝０、１、２または３であり；
もし原子価が利用可能であれば、Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３、Ｍ４またはＭｉの各々は場合により置換されていてもよく、および／または隣接するＭ１、Ｍ２、Ｍ３、Ｍ４またはＭｉは、適切な場合、二重結合を介して結合してもよいと理解される。］
のものであり、
該複素環Ｕは、以下のものから選択される１、２または数個の置換基で場合によりモノ−またはジ−またはポリ置換される飽和、不飽和または芳香族であり：
Ｒ７が水素原子、または直鎖状、分岐鎖状もしくは環状アルキルを表す、基−ＯＲ７、
ハロゲン原子、
Ｒ７が水素原子、または直鎖状、分岐鎖状もしくは環状アルキルを表す、基−ＣＯＲ７、
場合により１以上のハロゲン原子で置換される、直鎖状、分岐鎖状または環状アルキル、
ハロゲン原子、および場合により１以上のハロゲン原子で置換されるアルキル基から選択される１以上の基で場合により置換される、飽和、不飽和または芳香族複素環、特別には、Ｎを含む複素環；
または、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の中からの２つの隣接する基が、これらを有する２個の炭素と連結し、それらとで、場合により、１以上の直鎖状、分岐鎖状または環状アルキル基で置換される、飽和、不飽和または芳香族複素環を形成し、該アルキル基は、場合により、基−ＮＲ９Ｒ’９から選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよく、ここに、Ｒ９およびＲ’９は、相互に独立して、水素原子またはアルキル基を表し、
該複素環は芳香族環と縮合していることを特徴とする請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
酸、塩基、または酸または塩基との付加塩の形態である、および水和物または溶媒和物の形態である、以下の式（Ｉ’）：
【化３】
2013516447.tif 000057
［式中、
Ｒ１は以下を表し：
水素原子、
ハロゲン原子、基−ＮＲ９Ｒ’９から選択される以下の置換基の１以上で場合により置換される直鎖状、分岐鎖状または環状アルキル、ここにおいて、Ｒ９およびＲ’９は、相互に独立して、水素原子またはアルキル基を表し、
−ＯＲ１０、ここにおいて、Ｒ１０は水素原子、または場合により１以上のハロゲン原子で置換される直鎖状、分岐鎖状もしくは環状アルキルを表し、
ハロゲン原子、
基−Ｔ−Ｕ、ここにおいて、
Ｔは：
単結合、
アルキレン基、
基−Ｃ（Ｏ）−、
ｎが０、１、２または３を表す、基−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ、
およびＵは、場合により置換基でモノ−またはジ置換される飽和、不飽和または芳香族複素環を表し：
同一または異なってもよいＲ２、Ｒ３およびＲ４は、独立して、以下を表し：
水素原子、
ハロゲン原子、および基−ＮＲ９Ｒ’９から選択される以下の置換基の１以上で場合により置換される直鎖状、分岐鎖状または環状アルキル、ここにおいて、Ｒ９およびＲ’９は、相互に独立して、水素原子またはアルキルを表し、
Ｒ１０が水素原子、または場合により１以上のハロゲン原子で置換されるアルキルを表す、基−ＯＲ１０、
ハロゲン、
Ｔが結合を表し、およびＵがモルホリニルを表す、基−Ｔ−Ｕ、または
Ｒ１およびＲ２は、これらを有する２個の炭素原子と連結し、それらとで、ピペリジン、チアゾール、テトラヒドロフランおよびジオキサンから選択される複素環を形成し、該複素環は、−ＮＲ９Ｒ’９で場合により置換される直鎖状、分岐鎖状または環状アルキルで場合により置換されていてもよく、ここにおいて、Ｒ９およびＲ’９は、相互に独立して、水素原子またはメチルを表し、
該複素環は芳香族環と縮合しており、
Ｒ５は（ｉ）ハロゲン原子または基−ＯＨから選択される１以上の置換基で場合により置換される、１から５個の炭素原子を含む直鎖状、分岐鎖状または環状アルキル、（ｉｉ）基（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロゲン原子および基−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルから選択される１以上の置換基で場合により置換されるアリールを表す。］
に対応することを特徴とする請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
ＡがＣＨを表し；および／または
ＸがＣＨを表し；および／または
Ｒ１が水素原子以外であり；および／または
Ｒ５直鎖状、分岐鎖状または環状アルキルを表し；および／または
Ｕが、少なくとも１個の窒素原子および／または１個の酸素原子を含む、場合により、モノ−またはジ置換される、飽和、不飽和または芳香族複素環を表し、および／または
Ｕが、少なくとも１個の窒素原子を含む飽和複素環を表し；および／または
Ｕが：
アゼチジニル；
ピロリジニル；
オキソピロリジニル；
ピペリジル；
１，２，３，６−テトラヒドロピリジル；
ピリジル；
ピペラジニル；
ジアゼパニル；
モルホリニル；
１，１−ジオキソ−１ラムダ６−チオモルホリン−４−イルを表すことを特徴とする請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が：
【化４】
2013516447.tif 000058
2013516447.tif 000059
2013516447.tif 000060
から選択されることを特徴とする請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
ＡおよびＸがＣＨを表すことを特徴とする請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｕが少なくとも１個の窒素原子を含む飽和複素環表すことを特徴とする請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
塩基または酸付加塩の形態である、および水和物または溶媒和物の形態である、
７−アミノ−８−エチル−２−（４−ヒドロキシフェニルアミノ）−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−アミノ−２−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−８−エチル−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−アミノ−２−［４−（シクロプロパンカルボニルメチルアミノ）フェニルアミノ］−８−エチル−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−アミノ−８−エチル−２−［４−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）フェニルアミノ］−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−アミノ−２−（４−シクロペンチルオキシフェニルアミノ）−８−エチル−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−アミノ−８−エチル−２−［４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ］−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−アミノ−８−エチル−５−オキソ−２−［４−（４−ピロリジン−１−イルピペリド−１−イル）フェニルアミノ］−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−アミノ−８−エチル−５−オキソ−２−［４−（４−ピロリジン−１−イルピペリド−１−イル）フェニルアミノ］−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−アミノ−８−エチル−５−オキソ−２−［４−（４−ピロリジン−１−イルピペリド−１−イル）フェニルアミノ］−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−アミノ−８−シクロペンチル−２−（４−モルホリン−４−イルフェニルアミノ）−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−アミノ−８−エチル−５−オキソ−２−［４−（ピペリジン−１−スルホニル）フェニルアミノ］−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
２−［４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ］−７−アミノ−８−エチル−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−アミノ−８−エチル−２−（４−モルホリン−４−イルベンジルアミノ）−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−アミノ−８−エチル−５−オキソ−２−（キノリン−３−イルアミノ）−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシルアミド；
７−アミノ−８−エチル−５−オキソ−２−［４−（３−ピペリド−１−イルプロポキシ）フェニルアミノ］−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−アミノ−８−エチル−５−オキソ−２−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジル−５’−イルアミノ）−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−アミノ−８−エチル−５−オキソ−２−［４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニルアミノ］−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−アミノ−８−エチル−５−オキソ−２−（キノリン−６−イルアミノ）−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−アミノ−８−エチル−２−（３−モルホリン−４−イルフェニルアミノ）−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−アミノ−２−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ダイオキシン−６−イルアミノ）−８−エチル−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−アミノ−８−エチル−２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニルアミノ）−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−アミノ−８−エチル−２−（３−メチルスルファニルフェニルアミノ）−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−アミノ−８−エチル−２−（４−モルホリン−４−イルフェニルアミノ）−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−アミノ−８−エチル−２−（４−モルホリン−４−イルフェニルアミノ）−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−アミノ−８−エチル−２−（４−モルホリン−４−イルフェニルアミノ）−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−アミノ−８−エチル−２−（２−フルオロフェニルアミノ）−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−アミノ−２−［４−（４，４−ジフルオロ［１，４’］ビピペリジル−１’−イル）−２−メトキシフェニルアミノ］−８−エチル−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
７−アミノ−８−エチル−２−［２−メトキシ−４−（４−トリフルオロメチル［１，４’］ビピペリジル−１’−イル）フェニルアミノ］−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
７−アミノ−２−｛４−［４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）ピペリド−１−イル］−２−メトキシフェニルアミノ｝−８−エチル−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
７−アミノ−８−エチル−２−［４−（４−エチルピペラジン−１−イル）−２−フルオロ−６−メトキシフェニルアミノ］−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−アミノ−２−［４−（１−シクロプロピルピペリド−４−イル）−２−メトキシフェニルアミノ］−８−エチル−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−アミノ−２−（２−ジメチルアミノメチルクロマン−６−イルアミノ）−８−エチル−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−アミノ−２−［５−クロロ−４−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−２−メトキシフェニルアミノ］−８−エチル−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−アミノ−８−エチル−２−［２−メトキシ−４−（４−モルホリン−４−イルピペリド−１−イル）フェニルアミノ］−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−アミノ−２−［４−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−２−ジフルオロメトキシフェニルアミノ］−８−エチル−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−アミノ−２−［４−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−２−メトキシフェニルアミノ］−８−エチル−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−アミノ−８−エチル−２−｛２−メトキシ−４−［１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペリド−４−イル］フェニルアミノ｝−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−アミノ−２−［２−クロロ−４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ］−８−エチル−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−アミノ−８−エチル−２−［４−（４−エチルピペラジン−１−イル）−３−トリフルオロメチルフェニルアミノ］−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−アミノ−８−エチル−２−（４−モルホリン−４−イルメチルフェニルアミノ）−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−アミノ−８−エチル−５−オキソ−２−｛４−［４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル］フェニルアミノ｝−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−アミノ−８−エチル−２−［４−（４−エチルピペラジン−１−イル）−３−フルオロフェニルアミノ］−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
６−（４−モルホリン−４−イルフェニルアミノ）−９−オキソ−１，３，４，９−テトラヒドロ−２Ｈ−１，４ａ，５，７−テトラアザフェナントレン−１０−カルボキサミド；
７−アミノ−８−エチル−２−［４−（４−エチルピペラジン−１−イル）−２−メトキシフェニルアミノ］−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−アミノ−８−エチル−２−［４−（１−メチルピペリド−４−イルメトキシ）フェニルアミノ］−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−アミノ−２−［４−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ］−８−エチル−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−アミノ−８−エチル−２−［４−（４−エチルピペラジン−１−イル）−２−メチルフェニルアミノ］−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−アミノ−８−エチル−２−［４−（４−エチル［１，４］ジアゼパン−１−イル）フェニルアミノ］−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
８−（４−モルホリン−４−イルフェニルアミノ）−５−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−３，７，９，９ｂ−テトラアザシクロペンタ［ａ］ナフタレン−４−カルボキサミド；
７−アミノ−８−エチル−５−オキソ−２−｛４−［２−（３−トリフルオロメチルピペリド−１−イル）エチル］フェニルアミノ｝−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−アミノ−８−エチル−２−［４−（３−モルホリン−４−イルプロピル）フェニルアミノ］−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−アミノ−８−エチル−５−オキソ−２−｛４−［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリド−４−イル］フェニルアミノ｝−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−アミノ−８−エチル−２−（４−（Ｓ）−１−モルホリン−３−イルメチルフェニルアミノ）−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−アミノ−８−イソブチル−２−［４−（２−モルホリン−４−イルエチル）フェニルアミノ］−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−アミノ−８−エチル−２−｛４−［２−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）エチル］フェニルアミノ｝−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−アミノ−２−［４−（２−モルホリン−４−イルエチル）フェニルアミノ］−５−オキソ−８−プロピル−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−アミノ−８−エチル−２−［４−（２−ヒドロキシエチル）フェニルアミノ］−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−アミノ−８−エチル−２−（４−ヒドロエチルフェニルアミノ）−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−アミノ−８−エチル−２−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルアミノ）−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−アミノ−２−｛４−［２−（１，１−ジオキソ−１ラムダ６−チオモルホリン−４−イル）エチル］フェニルアミノ｝−８−エチル−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−アミノ−８−エチル−２−｛４−［２−（４−メチル−３−オキソピペラジン−１−イル）エチル］フェニルアミノ｝−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−アミノ−８−エチル−５−オキソ−２−｛４−［１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペリド−４−イル］フェニルアミノ｝−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−アミノ−８−エチル−５−オキソ−２−｛４−［１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペリド−４−イル］フェニルアミノ｝−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−アミノ−２−（４−ジメチルアミノメチルフェニルアミノ）−５−オキソ−８−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−アミノ−２−［３−クロロ−４−（４−ピロリジン−１−イルピペリド−１−イル）フェニルアミノ］−８−エチル−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−アミノ−２−［３−クロロ−４−（４−ピロリジン−１−イルピペリド−１−イル）フェニルアミノ］−８−エチル−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−アミノ−８−エチル−５−オキソ−２−（４−ピリド−２−イルメチルフェニルアミノ）−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−アミノ−２−｛４−［２−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）エチル］フェニルアミノ｝−８−エチル−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−アミノ−８−エチル−５−オキソ−２−（４−ピロリジン−３−イルフェニルアミノ）−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−アミノ−８−エチル−５−オキソ−２−（４−ピロリジン−３−イルフェニルアミノ）−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−アミノ−８−エチル−５−オキソ−２−［４−（２−ピペリド−１−イルエチル）フェニルアミノ］−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−アミノ−２−［４−（２−モルホリン−４−イルエチル）フェニルアミノ］−５−オキソ−８−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
７−アミノ−２−｛４−［２−（４，４−ジフルオロピペリド−１−イル）エチル］フェニルアミノ｝−８−エチル−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−アミノ−８−エチル−２−［４−（１−メチルピロリジン−３−イル）フェニルアミノ］−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−アミノ−２−｛４−［２−（３，３−ジフルオロピペリド−１−イル）エチル］フェニルアミノ｝−８−エチル−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−アミノ−８−（３−メトキシ−プロピル）−２−［４−（２−モルホリン−４−イルエチル）フェニルアミノ］−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−アミノ−８−エチル−２−［４−（１−メチルピペリド−３−イル）フェニルアミノ］−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−アミノ−２−（４−ジメチルアミノメチルフェニルアミノ）−８−イソプロピル−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−アミノ−２−（４−ジメチルアミノメチルフェニルアミノ）−８−イソプロピル−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−アミノ−８−エチル−５−オキソ−２−（４−ピペリド−３−イルフェニルアミノ）−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−アミノ−８−エチル−５−オキソ−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イルアミノ）−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−アミノ−８−エチル−５−オキソ−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イルアミノ）−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−アミノ−８−エチル−５−オキソ−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルアミノ）−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−アミノ−８−エチル−２−［４−（１−メチルピペリド−４−イルオキシ）フェニルアミノ］−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−アミノ−８−エチル−２−［４−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニルアミノ］−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−アミノ−２−（３−ジメチルアミノメチルフェニルアミノ）−８−エチル−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−アミノ−８−エチル−５−オキソ−２−［４−（４−ピロリジン−１−イルピペリド−１−イル）フェニルアミノ］−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−アミノ−８−エチル−５−オキソ−２−［４−（ピペリド−４−イルオキシ）フェニルアミノ］−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−アミノ−８−（３−アミノプロピル）−２−（４−モルホリン−４−イルフェニルアミノ）−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−アミノ−８−エチル−２−［４−（２−モルホリン−４−イルエチル）フェニルアミノ］−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−アミノ−２−（４−ジメチルアミノメチルフェニルアミノ）−８−エチル−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−アミノ−８−エチル−２−［４−（１−エチルピペリド−４−イル）フェニルアミノ］−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−アミノ−８−エチル−５−オキソ−２−（４−ピペリド−４−イルフェニルアミノ）−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
７−アミノ−２−［３−クロロ−４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ］−８−エチル−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
７−アミノ−８−エチル−２−［３−メトキシ−４−（３−ピペリド−１−イルプロポキシ）フェニルアミノ］−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
７−アミノ−８−エチル−５−オキソ−２−｛４−［２−（４−トリフルオロメチルピペリド−１−イル）エチル］フェニルアミノ｝−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
７−アミノ−２−｛４−［２−（シス−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）エチル］フェニルアミノ｝−８−エチル−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
７−アミノ−２−（４−ジエチルアミノメチルフェニルアミノ）−８−エチル−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
７−アミノ−２−（４−ジメチルアミノメチルフェニルアミノ）−８−（３−メトキシ−プロピル）−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
７−アミノ−８−エチル−２−［４−（４−エチルピペラジン−１−イル）−２−フルオロフェニルアミノ］−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
７−アミノ−２−｛４−［１−（２−シアノエチル）ピペリド−４−イル］フェニルアミノ｝−８−エチル−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
７−アミノ−８−エチル−２−｛４−［１−（３−フルオロプロピル）ピペリド−４−イル］フェニルアミノ｝−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド
７−アミノ−８−エチル−２−［４−（４−エチルピペラジン−１−イル）−３−メチルフェニルアミノ］−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
７−アミノ−２−［４−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−２−エチルフェニルアミノ］−８−エチル−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
（±）−７−アミノ−２−トランス−［４−（２−ジメチルアミノシクロプロピル）フェニルアミノ］−８−エチル−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
７−アミノ−２−［４−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−５−フルオロ−２−メトキシフェニルアミノ］−８−エチル−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
７−アミノ−２−［４−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−３−フルオロ−２−メトキシフェニルアミノ］−８−エチル−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
７−アミノ−２−［４−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−２−エトキシフェニルアミノ］−８−エチル−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
７−アミノ−８−エチル−５−オキソ−２−（４−プロピルフェニルアミノ）−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
７−アミノ−８−エチル−５−オキソ−２−（４−プロポキシフェニルアミノ）−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
７−アミノ−８−エチル−２−（６−メトキシピリド（ｍｅｔｈｏｘｙｐｙｒｉｄ）−３−イルアミノ）−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
７−アミノ−８−エチル−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
７−アミノ−８−エチル−２−（４−メトキシフェニルアミノ）−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
７−アミノ−２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルアミノ）−８−エチル−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
７−アミノ−８−エチル−５−オキソ−２−（４−ピペリド−１−イルフェニルアミノ）−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
８−エチル−２−｛２−メトキシ−４−［１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペリド−４−イル］フェニルアミノ｝−７−メチルアミノ−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
７−アミノ−８−イソブチル−２−｛２−メトキシ−４−［１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペリド−４−イル］フェニルアミノ｝−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
７−アミノ−８−シクロプロピルメチル−２−｛２−メトキシ−４−［１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペリド−４−イル］フェニルアミノ｝−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
７−アミノ−８−（２−メトキシエチル）−２−｛２−メトキシ−４−［１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペリド−４−イル］フェニルアミノ｝−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
７−アミノ−２−｛２−メトキシ−４−［１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペリド−４−イル］フェニルアミノ｝−５−オキソ−８−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
７−アミノ−８−エチル−５−オキソ−２−｛４−［１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）アゼチジン−３−イル］フェニルアミノ｝−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
７−アミノ−２−｛５−フルオロ−２−メトキシ−４−［１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペリド−４−イル］フェニルアミノ｝−８−イソブチル−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
７−アミノ−８−エチル−５−オキソ−２−［４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリド−４−イル）フェニルアミノ］−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
７−アミノ−２−（２−メトキシ−４−ピペリド−４−イルフェニルアミノ）−５−オキソ−８−フェニル−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
７−アミノ−８−（２−ヒドロキシエチル）−２−（２−メトキシ−４−ピペリド−４−イルフェニルアミノ）−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
７−アミノ−２−｛２−メトキシ−４−［１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペリド−４−イル］フェニルアミノ｝−５−オキソ−８−チアゾール−２−イルメチル−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
７−アミノ−２−｛２−メトキシ−４−［１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペリド−４−イル］フェニルアミノ｝−５−オキソ−８−チアゾール−５−イルメチル−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
７−アミノ−８−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−（２−メトキシ−４−ピペリド−４−イルフェニルアミノ）−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
８−（２−アセチルアミノエチル）−７−アミノ−２−｛２−メトキシ−４−［１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペリド−４−イル］フェニルアミノ｝−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
７−アミノ−８−（２−アミノエチル）−２−（４−モルホリン−４−イルフェニルアミノ）−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
７−アミノ−２−（４−モルホリン−４−イルフェニルアミノ）−５−オキソ−８−ピロリジン−３−イルメチル−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
７−アミノ−８−エチル−２−［４−（４−エチルピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシフェニルアミノ］−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
７−アミノ−２−（４−モルホリン−４−イルフェニルアミノ）−５−オキソ−８−ピペリド−４−イルメチル−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
７−アミノ−２−（２−メトキシ−４−モルホリン−４−イルフェニルアミノ）−５−オキソ−８−ピロリジン−３−イルメチル−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
７−アミノ−８−エチル−２−（２−メトキシ−４−ピペリド−４−イルフェニルアミノ）−４−メチル−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
７−アミノ−２−｛２−メトキシ−４−［１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペリド−４−イル］フェニルアミノ｝−５−オキソ−８−チオフェン−２−イルメチル−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
７−アミノ−８−イソブチル−２−［２−メトキシ−４−（４−モルホリン−４−イルピペリド−１−イル）フェニルアミノ］−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
７−アミノ−２−（４−モルホリン−４−イルフェニルアミノ）−５−オキソ−８−ピロリジン−２−イルメチル−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
７−アミノ−８−エチル−２−｛２−メトキシ−４−［１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリド−４−イル］フェニルアミノ｝−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
７−アミノ−２−［４−（４−エチルピペラジン−１−イル）−２−メトキシフェニルアミノ］−８−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
７−アミノ−８−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−｛２−メトキシ−４−［１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペリド−４−イル］フェニルアミノ｝−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
７−アミノ−８−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−［４−（４−エチルピペリド−１−イル）−２−メトキシフェニルアミノ］−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
７−アミノ−２−［４−（１−シクロプロピルピペリド４−イル）−２−メトキシフェニルアミノ］−８−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
７−アミノ−８−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−｛２−メトキシ−４−［１−（２−メトキシエチル）ピペリド−４−イル］フェニルアミノ｝−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
７−アミノ−２−［２−メトキシ−４−（１−メチルピペリド−４−イル）フェニルアミノ］−５−オキソ−８−フェニル−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
７−アミノ−８−（３−フルオロフェニル）−２−［２−メトキシ−４−ピペリド−４−イルフェニルアミノ］−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
７−アミノ−８−（４−フルオロフェニル）−２−［２−メトキシ−４−ピペリド−４−イルフェニルアミノ］−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
７−アミノ−２−［２−メトキシ−４−ピペリド−４−イルフェニルアミノ］−５−オキソ−８−ｍ−トリル−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
７−アミノ−２−［２−メトキシ−４−ピペリド−４−イルフェニルアミノ］−５−オキソ−８−ｐ−トリル−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
７−アミノ−８−（３−メトキシフェニル）−２−（２−メトキシ−４−ピペリド−４−イルフェニルアミノ）−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
７−アミノ−２−［２−メトキシ−４−（２−ピロリジン−１−イルエチル）フェニルアミノ］−５−オキソ−８−フェニル−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
７−アミノ−８−（４−フルオロフェニル）−２−［２−メトキシ−４−（１−メチルピペリド−４−イル）フェニルアミノ］−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
７−アミノ−２−［２−メトキシ−４−（１−メチルピペリド−４−イル）フェニルアミノ］−５−オキソ−８−ｍ−トリル−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
７−アミノ−２−｛２−メトキシ−４−［１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペリド−４−イル］フェニルアミノ｝−５−オキソ−８−フェニル−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
７−アミノ−２−［４−（４−エチルピペラジン−１−イル）−２−メトキシフェニルアミノ］−５−オキソ−８−フェニル−５，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
から選択されることを特徴とする請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
式ＩＸ：
【化５】
2013516447.tif 000061
の化合物を式（Ａ）：
【化６】
2013516447.tif 000062
の第一級アミンと反応させることを含むことを特徴とする請求項１から９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物を調製する方法。
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は請求項１から９のいずれか一項に定義された通りであり、およびｔは１または２を表す。］
【請求項１１】
一般式（ＸＩＶ）または（ＸＶ）：
【化７】
2013516447.tif 000063
の化合物を一般式（Ａ）：
【化８】
2013516447.tif 000064
の化合物と反応させることを含むことを特徴とする請求項１から９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物を調製する方法。
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は請求項１から９のいずれか一項に定義された通りである。］
【請求項１２】
式（ＶＩＩ）：
【化９】
2013516447.tif 000065
の化合物。
【請求項１３】
式（ＶＩＩＩ）：
【化１０】
2013516447.tif 000066
［式中、Ｒ５は請求項１から８のいずれか一項に定義された通りである。］
の化合物。
【請求項１４】
式（ＩＸ）：
【化１１】
2013516447.tif 000067
［式中、Ｒ５は請求項１から８のいずれか一項に定義された通りであり、およびｔは１または２を表す。］
の化合物。
【請求項１５】
式（ＸＶ）：
【化１２】
2013516447.tif 000068
［式中、Ｒ５およびＲ６は請求項１から８のいずれか一項に定義された通りであり、およびＲ６はＨ以外である。］
の化合物。
【請求項１６】
請求項１から９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはこの化合物と医薬として許容される酸との付加塩、または式（Ｉ）の化合物の水和物または溶媒和物を含むことを特徴とする医薬。
【請求項１７】
請求項１から９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはこの化合物の医薬として許容される塩、水和物または溶媒和物、および少なくとも１つの医薬として許容される賦形剤を含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項１８】
キナーゼＣａＭＫＩＩが関与するいずれかの病態を治療し、および／または予防する使用のための、請求項１から９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１９】
心筋梗塞、心室肥大、心筋線維症、心不全、心臓不整脈および再狭窄を含めた心血管病態、およびアテローム性動脈硬化症を含めた、内皮不全に関連する血管病態、および肝臓、膵臓、腎臓、肺、皮膚、腸および目線維症の発生に関連する病態、腎臓移植、肝臓移植、および急性腎不全、急性肺不全および急性肝不全を含めた急性病態、および卒中およびパーキンソン病を含めた、ニューロン死滅または変性に関連する病態、および慢性疼痛および関節リウマチのような炎症起源の病態の治療および／または予防する使用のための、請求項１８に記載の化合物。
【国際調査報告】
2013516447.tif 000069
2013516447.tif 000070
2013516447.tif 000071
2013516447.tif 000072