(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）のアラルキルベンジルエーテルである新規抗真菌性化合物を記載する：【化１】2013503111.tif 000031ここで、Ａｒはアリール、イミダゾリル、１，２，４−トリアゾリル、ベンズイミダゾリルを示し；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は独立して水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキルであり；Ｒ３はハロゲン、Ｃ１−６アルキルまたはＯ−Ｒ’を示し、Ｒ’は水素または低級アルキルを示し；Ｒ６はアリール、置換されたアリール、トリフルオロメチル、トリクロロメチルまたはＯ−Ｒ’を示し、Ｒ’は水素または低級アルキルを示し；アリールの置換基はハロゲンまたはテトラゾリル基であり；ｎおよびｍは独立して０〜５の整数を示し；但し、Ａｒがイミダゾリル、Ｒ３が塩素、Ｒ６がｐ−フェニル、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５が水素である場合、ｎは２とは異なる。ｎおよびｍが０および１ではない場合、Ｒ３またはＲ６は必ずしも等しくはない置換基により示されてよい。本発明はまた、それらの塩、溶媒和物、プロドラッグ、エステル、鏡像異性体および／または薬学的に許容されるジアステレオ異性体またはその混合物、これらの化合物、中間体化合物、それらの化合物および／または誘導体を含む医薬組成物の製造方法、前記化合物および／または誘導体を含む薬学的組成物、並びに、微生物、例えば、真菌、細菌および／または原生動物に起因する状態および／または疾患を治療および／または予防するための、微生物の増殖および／または生存の阻害のための、個体における微生物のコロニー形成の治療および／または予防のための、並びに医薬の製造のためのこれらの化合物および／または誘導体の使用および方法に関する。【選択図】なし
2013503111.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）であることにより特徴付けられるベンジルアラルキルエーテル化合物、その塩、溶媒和物、プロドラッグ、エステル、鏡像異性体および／または薬学的に許容されるジアステレオ異性体：
【化１】
2013503111.tif 000025
ここで、
Ａｒはアリール、イミダゾリル、１，２，４−トリアゾリルまたはベンズイミダゾリルであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は独立して水素、ハロゲンまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ３はハロゲン、Ｃ１−６アルキルまたはＯ−Ｒ’である置換基であり、ここで、Ｒ’は水素または低級アルキルであり；
Ｒ６はアリールまたは置換されたアリール、トリフルオロメチル、トリクロロメチルまたはＯ−Ｒ’であり、ここで、Ｒ’は水素または低級アルキルであり；アリールの置換基は、ハロゲンまたはテトラゾリル基であり；
ｎおよびｍは独立して０〜５の整数であり；
但し、Ａｒがイミダゾリルであり、Ｒ３が塩素であり、Ｒ６がｐ−フェニルであり、およびＲ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５が水素である場合、ｎは２とは異なり、および／またはｎおよびｍが０および１とは異なる場合、Ｒ３またはＲ６は必ずしも等しくはない置換基により示され、および／または置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５が同時に水素に等しく、Ｒ６がトリフルオロメチルまたはトリクロロメチルである場合、１，２，４−トリアゾリル基は２位とは異なる位置により主構造に対して結合されなくてはならない。
【請求項２】
同様に抗真菌性、抗菌性および／または抗寄生虫性である、式（Ｉ）であることにより特徴付けられるベンジルアラルキルエーテル化合物、その塩、溶媒和物、プロドラッグ、エステル、鏡像異性体および／または薬学的に許容されるジアステレオ異性体：
【化２】
2013503111.tif 000026
ここで、
Ａｒはアリール、イミダゾリル、１，２，４−トリアゾリルまたはベンズイミダゾリルであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は独立して水素、ハロゲンまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ３は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキルまたはＯ−Ｒ’である置換基であり、ここで、Ｒ’は水素または低級アルキルであり；
Ｒ６はアリールまたは置換されたアリール、トリフルオロメチル、トリクロロメチルまたはＯ−Ｒ’であり、Ｒ’は水素または低級アルキルであり；アリールの置換基は、ハロゲンまたはテトラゾリル基であり； 
ｎおよびｍは独立して０〜５の整数であり；
但し、Ａｒがイミダゾリルであり、Ｒ３が塩素であり、Ｒ６がｐ−フェニルであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５が水素である場合、ｎは２とは異ならなくてはならなず；および
ｎおよびｍが０および１とは異なる場合、Ｒ３またはＲ６は必ずしも等しくはない置換基により示され、および／または置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５が水素であり、Ｒ６がアリール基または置換されたアリールであるとき、１，２，４−トリアゾリル基は２位とは異なる位置により主構造に対して結合されなくてはならない。
【請求項３】
請求項１または２に記載の化合物であって、それらが薬学的に許容される酸の付加塩の形態にある化合物。
【請求項４】
請求項１または２に記載の化合物であって、それらが硝酸塩の形態にある化合物。
【請求項５】
請求項１または２に記載の化合物であって、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は水素であり、ベンジル環の何れかの位置でＲ３がハロゲンであり、ｎは０〜２の整数であり、ｍは１であり、Ｒ６はフェニル、フェニル−ハロゲン、（テトラゾリル）フェニル、トリフルオロメチルまたはトリクロロメチルであり；Ａｒはイミダゾリル基または１、２、４−トリアゾリルであり；但し、Ａｒがイミダゾリルであり、Ｒ３が塩素であり、Ｒ６がｐ−フェニルである場合、ｎは２とは異ならなくてはならず、ｎおよびｍが０および１とは異なる場合、Ｒ３またはＲ６は必ずしも等しくはない置換基により示され、および／またはＲ６がトリフルオロメチルまたはトリクロロメチルである場合、１，２，４−トリアゾリル基は２位とは異なる位置により主構造に対して結合されなくてはならない。
【請求項６】
請求項１、２または５に記載の化合物であって、１−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−２−｛［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝エチル］−１Ｈ−イミダゾール、またはそれらの薬学的に許容される塩であることにより特徴付けられる化合物。
【請求項７】
請求項１、２または５に記載の化合物であって、１−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−２−｛［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝エチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールまたはその薬学的に許容される塩であることにより特徴付けられる化合物。
【請求項８】
請求項１、２または５に記載の化合物であって、１−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−２−｛［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝エチル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾールまたはその薬学的に許容される塩であることにより特徴付けられる化合物。
【請求項９】
請求項１、２または５に記載の化合物であって、１−［２−（２，４−ジクロロフェニル）］−２−（｛４−［（２−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール］ベンジル｝オキシ）エチル］−１Ｈ−イミダゾールまたはその薬学的に許容される塩であることにより特徴付けられる化合物。
【請求項１０】
請求項１、２または５に記載の化合物であって、１−｛２−［（４’−クロロビフェニル−４−イル）メトキシ］−２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル｝−１Ｈ−イミダゾールまたはその薬学的に許容される塩であることにより特徴付けられる化合物。
【請求項１１】
請求項１、２または５に記載の化合物であって、１−［２−（ビフェニル４−イルメトキシ）−２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール、またはその薬学的に許容される塩であることにより特徴付けられる化合物。
【請求項１２】
請求項１〜１１の何れか１項に記載の化合物を製造する方法であって、式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物とを適切な反応媒体中で反応すること含む方法：
【化３】
2013503111.tif 000027
ここにおいて、
Ａｒはアリール、イミダゾリル、１，２，４−トリアゾリル、ベンズイミダゾリルおよび１，２，４−トリアゾリルを示し；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は独立して水素、ハロゲンまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ３はハロゲン、Ｃ１−６アルキルまたはＯ−Ｒ’であり、ここで、Ｒ’は水素または低級アルキルであり；
Ｒ６はアリールまたは置換されたアリール、トリフルオロメチル、トリクロロメチルまたはＯ−Ｒ’であり、ここで、Ｒ’は水素または低級アルキルであり；アリールの置換基はハロゲンまたはテトラゾリル基であり；
ｎおよびｍは独立して０〜５の整数であり；
ＸはＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、メタンスルホネートまたはトルエンスルホネートからなる群より選択される要素であり、
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５が同時に水素に等しく、Ｒ６がトリフルオロメチルまたはトリクロロメチルである場合、１，２，４−トリアゾリル基は２位とは異なる位置により主構造に対して結合されなくてはならず、
但し、Ａｒがイミダゾリルであり、Ｒ３が塩素であり、Ｒ６がｐ−フェニルであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５が水素である場合、ｎは２とは異ならなくてはならず、ｎおよびｍが０および１とは異なる場合、Ｒ３またはＲ６は必ずしも等しくはない置換基により示される。
【請求項１３】
請求項１〜１１の何れか１項に記載の化合物を製造する方法であって、式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物とを、
（ａ）極性有機溶媒,
（ｂ）２０％〜７０％（ｗ／ｖ）で変更される濃度での強塩基溶液、および
（ｃ）反応媒体の総体積中で０．００１〜０．１ｇ／ｍＬで変更される濃度での有機塩基性塩
を含む反応媒体中で反応すること含む方法：
【化４】
2013503111.tif 000028
ここで、Ａｒはアリール、イミダゾリル、１，２，４−トリアゾリル、ベンズイミダゾリルおよび１，２，４−トリアゾリルを示し；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は独立して水素、ハロゲンまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ３はハロゲン、Ｃ１−６アルキルまたはＯ−Ｒ’であり、ここで、Ｒ’は水素または低級アルキルであり；
Ｒ６はアリールまたは置換されたアリール、トリフルオロメチル、トリクロロメチルまたはＯ−Ｒ’であり、ここで、Ｒ’は水素または低級アルキルであり；アリールの置換基はハロゲンまたはテトラゾリル基であり；
ｎおよびｍは独立して０〜５の整数であり；
Ｘは、Cl、Br、I、メタンスルホネートまたはトルエンスルホネートからなる群より選択される要素であり、
ここにおいて、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５が同時に水素に等しく、Ｒ６がトリフルオロメチルまたはトリクロロメチルである場合、１，２，４−トリアゾリル基は２位とは異なる位置により主構造に対して結合されなくてはならず、
但し、Ａｒがイミダゾリルであり、Ｒ３が塩素であり、Ｒ６がｐ−フェニルであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５が水素である場合、ｎは２とは異ならなくてはならず、ｎおよびｍが０および１とは異なる場合、Ｒ３またはＲ６は必ずしも等しくはない置換基により表される。
【請求項１４】
請求項１３に記載の方法であって、極性有機溶媒がアセトン、メチルエチルケトンおよびその混合物からなる群より選択される方法。
【請求項１５】
請求項１４に記載の方法であって、極性有機溶媒がアセトンである方法。
【請求項１６】
請求項１３に記載の方法であって、強塩基がアルカリ金属およびアルカリ土類金属からなる群より選択される要素を含む方法。
【請求項１７】
請求項１３に記載の方法であって、強塩基が、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムからなる群より選択される方法。
【請求項１８】
請求項１３に記載の方法であって、有機塩が、塩基性トリエチルアルミニウムベンジルアンモニウムクロライドである方法。
【請求項１９】
請求項１３に記載の方法であって、中間体（II）および（III）は、トリチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルホンアミド、ｐ−メトキシフェニルスルホンアミド、ベンゼンスルホンアミドおよび／またはＮ−２−テトラヒドロピラニルアミンからなる群より任意に選択される保護基を有する方法。
【請求項２０】
中間体化合物であって、式（II）であることにより特徴付けられる中間体化合物；
【化５】
2013503111.tif 000029
ここで、Ａｒはアリール、イミダゾリル、１，２，４−トリアゾリル、ベンズイミダゾリルおよび１，２，４−トリアゾリルであり；
Ｒ１およびＲ２は独立して水素、ハロゲンまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ３はハロゲン、Ｃ１−６アルキルまたはＯ−Ｒ’であり、ここで、Ｒ’は水素または低級アルキルであり；
ｎは０〜５の整数である。
【請求項２１】
中間体化合物であって、式（III）であることにより特徴付けられる中間体化合物；
【化６】
2013503111.tif 000030
ここで、Ｒ４およびＲ５は独立して水素、ハロゲンまたはＣ１−６アルキルであり；
ｍは０〜５の整数であり；
Ｒ６はアリールまたは置換されたアリール、トリフルオロメチル、トリクロロメチルまたはＯ−Ｒ’であり、ここで、Ｒ’は水素または低級アルキルであり；アリールの置換基はハロゲンまたはテトラゾリル基であり；
ＸはＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、メタンスルホネートまたはトルエンスルホネートからなる群より選択される要素である。
【請求項２２】
微生物の増殖および／または生存の阻害および／または抑制のための請求項１〜１１の何れか１項に記載の化合物および／またはその混合物の使用。
【請求項２３】
請求項２２に記載の使用であって、微生物が病原体である使用。
【請求項２４】
請求項２２または２３に記載の使用であって、微生物が真菌である使用。
【請求項２５】
請求項２４に記載の方法であって、真菌がアスペルギルス、ミクロスポルム、エピデルモフィトン、トリコフィトン、カンジダ、フィコミセス、ジゴミセス、リゾプス、ムコール、アブシジア、マラセジア、エクソフィアラ、ピエドライア、トリコスポルム、スポロトリクス、クラドスポリウム、フィアロフォラ、ホセカエア、ヒストプラスマ、コクシジオイデス、フザリウム、ペニシリウム、ブレストミセス、クリプトコッカス、パラコクシジオイデス、スセドスポリウム、サッカロミセス、ピエドライア、アクチノミセス、ケラチノミセス、ナンニジア、アルスロデルマ、クテノミセス、オルピジウム、フィソデマ、シノキトリウム、フィトフォラ、バーチシリウム、グリオクラジウム、リチスマ、スクレロチニア、オフィオストマ、ロフィオデルミウム、エルシノエ、カプノジウム、ミコスファエレラ、ベンツリア、ゲウマンノミセス、アルテルナリア、ビポラリス、ボトリチス、セルコスポラ、ジプロジア、ドゥレスクレラ、エキセルオヒルム、フォーマ、フォモシス、リソクトニア、プシニア、エリスフェ、フィルラクチニア、ウンシヌラ、フラグミジウム、メラムソラ、ユーチファ、ヒポシキロン、キシラリア、セラトバシジウム、ヘテロバシジウム、タナテホルスおよびアルミルラリアの属からなる群より選択される使用。
【請求項２６】
請求項２４に記載の使用であって、真菌が皮膚糸状菌である使用。
【請求項２７】
請求項２６に記載の使用であって、皮膚糸状菌真菌がエピデルモフィトン種、ミクロスポルム種およびトリコフィトン種からなる群より選択される使用。
【請求項２８】
請求項２２または２３に記載の使用であって、微生物が細菌である使用。
【請求項２９】
請求項２８に記載の使用であって、細菌がアクチノミセス、コリネバクテリウム、マイコバクテリウム、ノカルジア、バチルス、ビフィドバクテリウム、クロストリジウム、エリジペロスリックス、リステリア、スタフィロコッカス、ストレプトコッカス、ニューモコッカス、アナプラズマ、エールリヒア、ネオリケッチア、ウォルバキア、バクテリオイデス、バルトネラ、ボルデテラ、ボレリア、ブルセラ、ブルクホルデリア、カンピロバクター、クラミジア、クラミドフィラ、エシェリキア、クレブシエラ、プロテウス、サルモネラ、セラチア、エルシニア、フゾバクテリウム、ヘリコバクター、アシネトバクター、マイコプラズマ、ウレアプラズマ、ナイセリア、メニンゴコッカス、アクチノバチルス、ヘモフィルス、パスツレラ、シュードモナス、リケッチアおよびトレポネーマの属からなる群より選択される使用。
【請求項３０】
請求項２２または２３に記載の使用であって、微生物が原生動物である使用。
【請求項３１】
請求項３０に記載の使用であって、原生動物がプラスモジウム、トキソプラズマ、バランチジウム、コクシジア、クリプトスポリジウム、シロスポラ、イソスポーラ、サルコシスチス、バベシア、タイレリア、ジエントアメーバ、ジアルジア、レーシュマニア、アカントアメーバ、ブラストシスチス、アナプラズマ、エールリヒア、トリコモナス、トリパノソーマ、ジアルジアおよびエントアメーバの属からなる群より選択される使用。
【請求項３２】
個体における微生物によるコロニー形成の治療および／または予防のための請求項１〜１１の何れか１項に記載の化合物および／またはその混合物の使用。
【請求項３３】
請求項３２に記載の使用であって、微生物が病原体である使用。
【請求項３４】
請求項３２または３３に記載の使用であって、微生物が真菌である使用。
【請求項３５】
請求項３４に記載の使用であって、真菌が、アスペルギルス、ミクロスポルム、エピデルモフィトン、トリコフィトン、カンジダ、フィコミセス、ジゴミセス、リゾプス、ムコール、アブシジア、マラセジア、エクソフィアラ、ピエドライア、トリコスポルム、スポロトリクス、クラドスポリウム、フィアロフォラ、ホセカエア、ヒストプラスマ、コクシジオイデス、フザリウム、ペニシリウム、ブレストミセス、クリプトコッカス、パラコクシジオイデス、スセドスポリウム、サッカロミセス、ピエドライア、アクチノミセス、ケラチノミセス、ナンニジア、アルスロデルマ、クテノミセス、オルピジウム、フィソデマ、シノキトリウム、フィトフォラ、バーチシリウム、グリオクラジウム、リチスマ、スクレロチニア、オフィオストマ、ロフィオデルミウム、エルシノエ、カプノジウム、ミコスファエレラ、ベンツリア、ゲウマンノミセス、アルテルナリア、ビポラリス、ボトリチス、セルコスポラ、ジプロジア、ドゥレスクレラ、エキセルオヒルム、フォーマ、フォモシス、リソクトニア、プシニア、エリスフェ、フィルラクチニア、ウンシヌラ、フラグミジウム、メラムソラ、ユーチファ、ヒポシキロン、キシラリア、セラトバシジウム、ヘテロバシジウム、タナテホルスおよびアルミルラリアの属からなる群より選択される使用。
【請求項３６】
請求項３４に記載の使用であって、真菌が皮膚糸状菌である使用。
【請求項３７】
請求項３６に記載の使用であって、皮膚糸状菌真菌がエピデルモフィトン種、ミクロスポルム種およびトリコフィトン種からなる群より選択される使用。
【請求項３８】
請求項３２または３３に記載の使用であって、微生物が細菌である使用。
【請求項３９】
請求項３８に記載の使用であって、細菌がアクチノミセス、コリネバクテリウム、マイコバクテリウム、ノカルジア、バチルス、ビフィドバクテリウム、クロストリジウム、エリジペロスリックス、リステリア、スタフィロコッカス、ストレプトコッカス、ニューモコッカス、アナプラズマ、エールリヒア、ネオリケッチア、ウォルバキア、バクテリオイデス、バルトネラ、ボルデテラ、ボレリア、ブルセラ、ブルクホルデリア、カンピロバクター、クラミジア、クラミドフィラ、エシェリキア、クレブシエラ、プロテウス、サルモネラ、セラチア、エルシニア、フゾバクテリウム、ヘリコバクター、アシネトバクター、マイコプラズマ、ウレアプラズマ、ナイセリア、メニンゴコッカス、アクチノバチルス、ヘモフィルス、パスツレラ、シュードモナス、リケッチアおよびトレポネーマの属からなる群より選択される使用。
【請求項４０】
請求項３２または３３に記載の使用であって、微生物が原生動物である使用。
【請求項４１】
請求項４０に記載の使用であって、原生動物がプラスモジウム、トキソプラズマ、バランチジウム、コクシジア、クリプトスポリジウム、シロスポラ、イソスポーラ、サルコシスチス、バベシア、タイレリア、ジエントアメーバ、ジアルジア、レーシュマニア、アカントアメーバ、ブラストシスチス、アナプラズマ、エールリヒア、トリコモナス、トリパノソーマ、ジアルジアおよびエントアメーバの属からなる群より選択される使用。
【請求項４２】
個体における微生物に関連する状態および／または疾患の治療および／または予防のための請求項１〜１１の何れか１項に記載の化合物および／またはその混合物の使用。
【請求項４３】
請求項４２に記載の使用であって、個体が哺乳動物である使用。
【請求項４４】
請求項４３に記載の使用であって、哺乳動物がヒトである使用。
【請求項４５】
請求項４２〜４４の何れか１項に記載の使用であって、微生物が真菌である使用。
【請求項４６】
請求項４５に記載の使用であって、真菌がアスペルギルス、ミクロスポルム、エピデルモフィトン、トリコフィトン、カンジダ、フィコミセス、ジゴミセス、リゾプス、ムコール、アブシジア、マラセジア、エクソフィアラ、ピエドライア、トリコスポルム、スポロトリクス、クラドスポリウム、フィアロフォラ、ホセカエア、ヒストプラスマ、コクシジオイデス、フザリウム、ペニシリウム、ブレストミセス、クリプトコッカス、パラコクシジオイデス、スセドスポリウム、サッカロミセス、ピエドライア、アクチノミセス、ケラチノミセス、ナンニジア、アルスロデルマ、クテノミセス、オルピジウム、フィソデマ、シノキトリウム、フィトフォラ、バーチシリウム、グリオクラジウム、リチスマ、スクレロチニア、オフィオストマ、ロフィオデルミウム、エルシノエ、カプノジウム、ミコスファエレラ、ベンツリア、ゲウマンノミセス、アルテルナリア、ビポラリス、ボトリチス、セルコスポラ、ジプロジア、ドゥレスクレラ、エキセルオヒルム、フォーマ、フォモシス、リソクトニア、プシニア、エリスフェ、フィルラクチニア、ウンシヌラ、フラグミジウム、メラムソラ、ユーチファ、ヒポシキロン、キシラリア、セラトバシジウム、ヘテロバシジウム、タナテホルスおよびアルミルラリアの属からなる群より選択される使用。
【請求項４７】
請求項４５に記載の使用であって、真菌が皮膚糸状菌である使用。
【請求項４８】
請求項４７に記載の使用であって、皮膚糸状菌真菌が、エピデルモフィトン種、ミクロスポルム種およびトリコフィトン種からなる群より選択される使用。
【請求項４９】
請求項４２〜４４の何れか１項に記載の使用であって、状態および／または疾患が、小胞子性の白癬、頭部白癬、禿瘡、白癬疹の頭部白癬、「ソラマメ」白癬、白癬性毛瘡、体部白癬、足部白癬、頑癬、耳白癬、渦状癬、爪白癬、癜風、ピチロスポルム毛嚢炎、黒癬、黒色砂毛症、トリコスポロン症、口腔カンジダ症、陰門腟カンジダ症、亀頭包皮カンジダ症、間擦部カンジダ症、小胞カンジダ症、皮膚粘膜カンジダ症、パラコクシジオイデス症、ロボ真菌症、クロモミコーシス、スポロトリクム症、ユーミセトーマ、ヒストプラスマ症、フェオフィホ真菌症、エントモフトロミコーシス、ムコール菌症、クリプトコッカス症、コクシジオイデス症、北アメリカ分芽菌症および／またはリノスポリジウム症からなる群より選択される使用。
【請求項５０】
請求項４２〜４４の何れか１項に記載の使用であって、微生物が細菌である使用。
【請求項５１】
請求項５０に記載の使用であって、細菌が、アクチノミセス、コリネバクテリウム、マイコバクテリウム、ノカルジア、バチルス、ビフィドバクテリウム、クロストリジウム、エリジペロスリックス、リステリア、スタフィロコッカス、ストレプトコッカス、ニューモコッカス、アナプラズマ、エールリヒア、ネオリケッチア、ウォルバキア、バクテリオイデス、バルトネラ、ボルデテラ、ボレリア、ブルセラ、ブルクホルデリア、カンピロバクター、クラミジア、クラミドフィラ、エシェリキア、クレブシエラ、プロテウス、サルモネラ、セラチア、エルシニア、フゾバクテリウム、ヘリコバクター、アシネトバクター、マイコプラズマ、ウレアプラズマ、ナイセリア、メニンゴコッカス、アクチノバチルス、ヘモフィルス、パスツレラ、シュードモナス、リケッチアおよびトレポネーマの属からなる群より選択される使用。
【請求項５２】
請求項４２〜４４の何れか１項に記載の使用であって、状態および／または疾患が放線菌症、ウップル病、ジフテリア、紅色陰癬ハンセン病、ブルーリ潰瘍、ヨーネ病、結核、結核腫、心膜炎、紅斑、菌腫、炭疽病、ボツリヌス中毒症、腸炎、腸性毒血症、ガス壊疽、破傷風、丹毒、髄膜炎、肺炎、せつ腫症、膿痂疹、心内膜炎、リウマチ熱、アナプラズマ病、エールリヒア症、血管腫症、ブルセラ症、類鼻疽症、結膜炎、鼠径性病性リンパ肉芽腫、トラコーマ、オウム病、赤痢、肉芽腫、腸チフス、パラチフス、歯肉炎、レジオネラ症、レプトスピラ症、胸膜肺炎、淋病、発疹チフス、ペインツ、梅毒、癌、神経梅毒、ツラレミアおよびコレラからなる群より選択される使用。
【請求項５３】
請求項４２〜４４の何れか１項に記載の使用であって、微生物が原生動物である使用。
【請求項５４】
請求項５３に記載の使用であって、原生動物が、プラスモジウム、トキソプラズマ、バランチジウム、コクシジア、クリプトスポリジウム、シロスポラ、イソスポーラ、サルコシスチス、バベシア、タイレリア、ジエントアメーバ、ジアルジア、レーシュマニア、アカントアメーバ、ブラストシスチス、アナプラズマ、エールリヒア、トリコモナス、トリパノソーマ、ジアルジアおよびエントアメーバの属からなる群より選択される使用。
【請求項５５】
請求項４２〜４４の何れか１項に記載の使用であって、状態および／または疾患がマラリア、トキソプラズマ症、バランチジウム症、コクシジウム症、クリプトスポリジウム症、シクロスポラ症、イソスポーラ症、肉胞子虫症、バベシア症、交疫、タイレリア症、トリパノソーマ症、二核アメーバ症、ジアルジア症、レーシュマニア症、トリコモナス症、シャーガス病、アメーバ症およびアメーバ赤痢からなる群より選択される使用。
【請求項５６】
微生物に関連する個体における状態および／または疾患の治療および／または予防のための医薬の製造のための請求項１〜１１の何れか１項に記載の化合物またはその混合物の使用。
【請求項５７】
請求項５６に記載の使用であって、個体が哺乳動物である使用。
【請求項５８】
請求項５７に記載の使用であって、哺乳動物がヒトである使用。
【請求項５９】
請求項５６〜５８の何れか１項に記載の使用であって、微生物が真菌である使用。
【請求項６０】
請求項５９に記載の使用であって、真菌がアスペルギルス、ミクロスポルム、エピデルモフィトン、トリコフィトン、カンジダ、フィコミセス、ジゴミセス、リゾプス、ムコール、アブシジア、マラセジア、エクソフィアラ、ピエドライア、トリコスポルム、スポロトリクス、クラドスポリウム、フィアロフォラ、ホセカエア、ヒストプラスマ、コクシジオイデス、フザリウム、ペニシリウム、ブレストミセス、クリプトコッカス、パラコクシジオイデス、スセドスポリウム、サッカロミセス、ピエドライア、アクチノミセス、ケラチノミセス、ナンニジア、アルスロデルマ、クテノミセス、オルピジウム、フィソデマ、シノキトリウム、フィトフォラ、バーチシリウム、グリオクラジウム、リチスマ、スクレロチニア、オフィオストマ、ロフィオデルミウム、エルシノエ、カプノジウム、ミコスファエレラ、ベンツリア、ゲウマンノミセス、アルテルナリア、ビポラリス、ボトリチス、セルコスポラ、ジプロジア、ドゥレスクレラ、エキセルオヒルム、フォーマ、フォモシス、リソクトニア、プシニア、エリスフェ、フィルラクチニア、ウンシヌラ、フラグミジウム、メラムソラ、ユーチファ、ヒポシキロン、キシラリア、セラトバシジウム、ヘテロバシジウム、タナテホルスおよびアルミルラリアの属からなる群より選択される使用。
【請求項６１】
請求項５９に記載の使用であって、真菌が皮膚糸状菌である使用。
【請求項６２】
請求項６１に記載の使用であって、皮膚糸状菌真菌が、エピデルモフィトン種、ミクロスポルム種およびトリコフィトン種からなる群より選択される使用。
【請求項６３】
請求項５６〜５８の何れか１項に記載の使用であって、状態および／または疾患が、小胞子性の白癬、頭部白癬、禿瘡、頭部白癬の運動選手の足、「ソラマメ」白癬、白癬性毛瘡、体部白癬、足部白癬、頑癬、耳白癬、渦状癬、爪白癬、癜風、ピチロスポルム毛嚢炎、黒癬、黒色砂毛症、トリコスポロン症、口腔カンジダ症、陰門腟カンジダ症、亀頭包皮カンジダ症、間擦部カンジダ症、小胞カンジダ症、皮膚粘膜カンジダ症、パラコクシジオイデス症、ロボ真菌症、クロモミコーシス、スポロトリクム症、ユーミセトーマ、ヒストプラスマ症、フェオフィホ真菌症、エントモフトロミコーシス、ムコール菌症、クリプトコッカス症、コクシジオイデス症、北アメリカ分芽菌症および／またはリノスポリジウム症からなる群より選択される使用。
【請求項６４】
請求項５６〜５８の何れか１項に記載の使用であって、微生物が細菌である使用。
【請求項６５】
請求項６４に記載の使用であって、細菌がアクチノミセス、コリネバクテリウム、マイコバクテリウム、ノカルジア、バチルス、ビフィドバクテリウム、クロストリジウム、エリジペロスリックス、リステリア、スタフィロコッカス、ストレプトコッカス、ニューモコッカス、アナプラズマ、エールリヒア、ネオリケッチア、ウォルバキア、バクテリオイデス、バルトネラ、ボルデテラ、ボレリア、ブルセラ、ブルクホルデリア、カンピロバクター、クラミジア、クラミドフィラ、エシェリキア、クレブシエラ、プロテウス、サルモネラ、セラチア、エルシニア、フゾバクテリウム、ヘリコバクター、アシネトバクター、マイコプラズマ、ウレアプラズマ、ナイセリア、メニンゴコッカス、アクチノバチルス、ヘモフィルス、パスツレラ、シュードモナス、リケッチアおよびトレポネーマの属からなる群より選択される使用。
【請求項６６】
請求項５６〜５８の何れか１項に記載の使用であって、状態および／または疾患が放線菌症、ウップル病、ジフテリア、紅色陰癬ハンセン病、ブルーリ潰瘍、ヨーネ病、結核、結核腫、心膜炎、紅斑、菌腫、炭疽病、ボツリヌス中毒症、腸炎、腸性毒血症、ガス壊疽、破傷風、丹毒、髄膜炎、肺炎、せつ腫症、膿痂疹、心内膜炎、リウマチ熱、アナプラズマ病、エールリヒア症、血管腫症、ブルセラ症、類鼻疽症、結膜炎、鼠径性病性リンパ肉芽腫、トラコーマ、オウム病、赤痢、肉芽腫、腸チフス、パラチフス、歯肉炎、レジオネラ症、レプトスピラ症、胸膜肺炎、淋病、発疹チフス、ペインツ、梅毒、癌、神経梅毒、ツラレミアおよびコレラからなる群より選択される使用。
【請求項６７】
請求項５６〜５８の何れか１項に記載の使用であって、微生物が原生動物である使用。
【請求項６８】
請求項６７に記載の使用であって、原生動物がプラスモジウム、トキソプラズマ、バランチジウム、コクシジア、クリプトスポリジウム、シロスポラ、イソスポーラ、サルコシスチス、バベシア、タイレリア、ジエントアメーバ、ジアルジア、レーシュマニア、アカントアメーバ、ブラストシスチス、アナプラズマ、エールリヒア、トリコモナス、トリパノソーマ、ジアルジアおよびエントアメーバの属からなる群より選択される使用。
【請求項６９】
請求項５６〜５８の何れか１項に記載の使用であって、状態および／または疾患が、マラリア、トキソプラズマ症、バランチジウム症、コクシジウム症、クリプトスポリジウム症、シクロスポラ症、イソスポーラ症、肉胞子虫症、バベシア症、交疫、タイレリア症、トリパノソーマ症、二核アメーバ症、ジアルジア症、レーシュマニア症、トリコモナス症、シャーガス病、アメーバ症およびアメーバ赤痢からなる群より選択される使用。
【請求項７０】
微生物の増殖および／または生存を阻害するための薬物の製造のための請求項１〜１１の何れか１項に記載の化合物またはその混合物の使用。
【請求項７１】
請求項７０に記載の使用であって、微生物が真菌である使用。
【請求項７２】
請求項７１に記載の使用であって、真菌がアスペルギルス、ミクロスポルム、エピデルモフィトン、トリコフィトン、カンジダ、フィコミセス、ジゴミセス、リゾプス、ムコール、アブシジア、マラセジア、エクソフィアラ、ピエドライア、トリコスポルム、スポロトリクス、クラドスポリウム、フィアロフォラ、ホセカエア、ヒストプラスマ、コクシジオイデス、フザリウム、ペニシリウム、ブレストミセス、クリプトコッカス、パラコクシジオイデス、スセドスポリウム、サッカロミセス、ピエドライア、アクチノミセス、ケラチノミセス、ナンニジア、アルスロデルマ、クテノミセス、オルピジウム、フィソデマ、シノキトリウム、フィトフォラ、バーチシリウム、グリオクラジウム、リチスマ、スクレロチニア、オフィオストマ、ロフィオデルミウム、エルシノエ、カプノジウム、ミコスファエレラ、ベンツリア、ゲウマンノミセス、アルテルナリア、ビポラリス、ボトリチス、セルコスポラ、ジプロジア、ドゥレスクレラ、エキセルオヒルム、フォーマ、フォモシス、リソクトニア、プシニア、エリスフェ、フィルラクチニア、ウンシヌラ、フラグミジウム、メラムソラ、ユーチファ、ヒポシキロン、キシラリア、セラトバシジウム、ヘテロバシジウム、タナテホルスおよびアルミルラリからなる群より選択される使用。
【請求項７３】
請求項７１に記載の使用であって、真菌が皮膚糸状菌である使用。
【請求項７４】
請求項７３に記載の使用であって、皮膚糸状菌真菌がエピデルモフィトン種、ミクロスポルム種およびトリコフィトン種からなる群より選択される使用。
【請求項７５】
請求項７０に記載の使用であって、微生物が細菌である使用。
【請求項７６】
請求項７５に記載の使用であって、細菌が、アクチノミセス、コリネバクテリウム、マイコバクテリウム、ノカルジア、バチルス、ビフィドバクテリウム、クロストリジウム、エリジペロスリックス、リステリア、スタフィロコッカス、ストレプトコッカス、ニューモコッカス、アナプラズマ、エールリヒア、ネオリケッチア、ウォルバキア、バクテリオイデス、バルトネラ、ボルデテラ、ボレリア、ブルセラ、ブルクホルデリア、カンピロバクター、クラミジア、クラミドフィラ、エシェリキア、クレブシエラ、プロテウス、サルモネラ、セラチア、エルシニア、フゾバクテリウム、ヘリコバクター、アシネトバクター、マイコプラズマ、ウレアプラズマ、ナイセリア、メニンゴコッカス、アクチノバチルス、ヘモフィルス、パスツレラ、シュードモナス、リケッチアおよびトレポネーマの属からなる群より選択される使用。
【請求項７７】
請求項７０に記載の使用であって、微生物が原生動物である使用。
【請求項７８】
請求項７７に記載の使用であって、原生動物が、プラスモジウム、トキソプラズマ、バランチジウム、コクシジア、クリプトスポリジウム、シロスポラ、イソスポーラ、サルコシスチス、バベシア、タイレリア、ジエントアメーバ、ジアルジア、レーシュマニア、アカントアメーバ、ブラストシスチス、アナプラズマ、エールリヒア、トリコモナス、トリパノソーマ、ジアルジアおよびエントアメーバの属からなる群より選択される使用。
【請求項７９】
抗真菌剤としての請求項１〜１１の何れか１項に記載の化合物またはその混合物の使用。
【請求項８０】
静真菌剤および／または殺真菌剤としての請求項７９に記載の使用。
【請求項８１】
請求項１〜１１の何れか１項に記載の化合物またはその混合物の使用であって、抗真菌活性を有する薬物の製造のための使用。
【請求項８２】
請求項８１に記載の使用であって、薬物が静真菌性および／または殺真菌性活性を有する使用。
【請求項８３】
微生物に関連する状態および／または疾患を治療および／または予防する方法であって、請求項１〜１１の何れか１項に記載の少なくとも１つの化合物またはその混合物の有効量を哺乳動物に投与することを含む方法。
【請求項８４】
活性成分としての請求項１〜１１の何れか１項に記載の少なくとも１つの化合物と、１または１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤とを含む薬学的組成物。
【請求項８５】
活性成分として、
１−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−２−｛［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝エチル］−１Ｈ−イミダゾール、またはその薬学的に許容される塩；
１−［２−（２，４−クロロフェニル）−２−｛［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝エチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール；
１−［２−（２，４−クロロフェニル）−２−｛［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝エチル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール；
１−［２−（２，４−ジクロロフェニル）］−２−（｛４−［（２−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール］ベンジル｝オキシ）エチル］−１Ｈ−イミダゾール；
１−｛２−［（４’−クロロビフェニル−４−イル）メトキシ］−２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル｝−１Ｈ−イミダゾール；および
１−［２−（ビフェニル４−イルメトキシ）−２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール；
からなる群より選択される少なくとも１つの化合物と、
１または１つ以上の薬学的に許容される賦形剤と
を含む薬学的組成物。
【請求項８６】
請求項８４〜８５の何れかの記載の薬学的組成物であって、局所、経口、非経口または腹腔内投与のための医薬組成物。
【請求項８７】
請求項８６に記載の薬学的組成物であって、局所投与のための薬学的組成物。
【請求項８８】
請求項８６に記載の薬学的組成物であって、経口投与のための薬学的組成物。
【請求項８９】
請求項８４および８５の何れかに記載の薬学的組成物であって、活性成分の濃度が０．００１〜１０００ｍｇの範囲内で変更される薬学的組成物。
【請求項９０】
活性成分としての請求項１〜１１の何れか１項に記載の少なくとも１つの化合物と、１または１つ以上の薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬。
【発明の詳細な説明】
【発明の技術分野】
【０００１】
本発明は、式（Ｉ）に示されるアラルキルベンジルエーテルである化合物、それらの鏡像異性体、それらのジアステレオ異性体、それらのプロドラッグ、エステル、それらの薬学的に許容される塩、それらの薬学的に許容される溶媒和物、および／またはこれらの化合物および／または誘導体の何れかの割合にある混合物、これらの化合物を製造する方法、中間体化合物、そのような化合物および／または誘導体を含む医薬組成物、前記化合物および／または誘導体を含む医薬、並びに微生物、例えば、真菌、細菌および／または原生動物などに起因する状態および／または疾患の治療および／または予防におけるこれらの化合物および／または誘導体の使用、微生物の増殖および／または生存を阻害するための使用、個体における微生物のコロニー形成の治療および／または予防のための使用および医薬の製造のための使用に関する。
【０００２】
本発明はまた、式（Ｉ）に示されるアラルキルベンジルエーテル化合物、更に詳しくは化合物１−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−２−｛［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝エチル］−１Ｈ−イミダゾールおよび１−［２−（２，４−ジクロロフェニル）］−２−（｛４−［（２−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール］ベンジル｝オキシ）エチル］−１Ｈ−イミダゾールを使用して、真菌および／または他の微生物、例えば、細菌および原生動物に起因する哺乳動物における状態を治療および／または予防する方法に関する。
【０００３】
本発明は、式（Ｉ）に示されるアラルキルベンジルエーテル化合物および何れかの割合にあるその混合物、それらの薬学的に許容される塩、およびそれらを含む薬学的組成物を包含する。より詳しくは、本発明は、静真菌性および／または殺真菌性の抗真菌剤としての式（Ｉ）に示されるアラルキルベンジルエーテル化合物、より詳しくは化合物１−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−２−｛［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝エチル］−１Ｈ−イミダゾールおよび１−［２−（２，４−ジクロロフェニル）］−２−（｛４−［（２−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール］ベンジル｝オキシ）エチル］−１Ｈ−イミダゾールの使用に関する。
【発明の基礎】
【０００４】
アゾール化合物は、真菌に関連する状態および／または疾患の治療および／または予防のための臨床医薬において使用される主な薬剤である。
【０００５】
アゾール剤の抗真菌作用は、一般にエルゴステロール（エルゴスタ−５，７，２２−トリエン−３β−オール）の阻害を介して、エルゴステロールの生合成に関与するタンパク質、例えば、（ａ）酵素ラノステロール  １４−アルファ−デメチラーゼ、これはシトクロムＰ４５０ファミリーに属し、ＥＲＧ１１遺伝子によりコードされる、および（ｂ）デルタ２２デスナチュラーゼ（ＥＲＧ５遺伝子によりコードされる）などを阻害することにより生じる。エルゴステロールは、ビタミンＤのステロール前駆体および真菌細胞膜の構成成分であり、それはまた、他の微生物、例えば、原生動物および細菌などにおいても見つけることができる。
【０００６】
１９７２年１２月５日に発行された文書Ｕ．Ｓ．３，７０５，１７２（バイエル）は、Ｎ−トリチル−イミダゾール化合物に言及し、その中でもクロトリマゾール化合物は、以下の構造により示され、皮膚糸状菌、酵母並びに二形成および糸状真菌の局所治療のための医薬実行において使用される。
【化１】
2013503111.tif 000003
【０００７】
１９７３年２月２０日に発行された文書ＵＳ３，７１７，６５５（ヤンセン）は、アミンまたはアリレチル−イミダゾールエーテルの誘導体に言及し、それは今日まで使用されている医薬実行、抗真菌剤、例えば、ミコナゾール、エコナゾールおよびイソコナゾールなどに導入され、それは以下のように示される：
【化２】
2013503111.tif 000004
【０００８】
共にヤンセンからの特許文書ＵＳ４，１４４，３４６（１９７９年３月１３日）およびＵＳ４，２６７，１７９（１９８１年５月１２日）は、（ジオキソラン）イミダゾールに由来する抗真菌性化合物を記載し、その中でも薬物ケトコナゾールおよびイトラコナゾールは、それぞれ現在の治療において使用され、その化学構造は以下に示される：
【化３】
2013503111.tif 000005
【０００９】
（アリールエチイル）イミダゾールからの新規誘導体エーテルに関する１９７７年１２月１３日発行の文書ＵＳ４，０６２，９６６（ファイザー）は、抗真菌性薬物チオコナゾールを記載する：
【化４】
2013503111.tif 000006
【００１０】
ビス−トリアゾールおよびトリアゾール抗真菌性化合物は、１９８３年９月１３日に発行された特許文書ＵＳ４，４００，２１９（ファイザー）および１９９４年１月１１日発行の特許文書ＵＳ５，２７８，１７５（ファイザー）において記載され、臨床的に使用される抗真菌剤であり、フルコナゾールおよびボリコナゾールがそれぞれ開示される：
【化５】
2013503111.tif 000007
【００１１】
興味深いことに、抗真菌剤に対する真菌株の長期に亘る繰り返しの暴露は、これらの菌株にこれらの薬剤の作用に対する抵抗性をもたらし、その効果を低下する可能性がある。それは、微生物の特定の遺伝子変異株と定義される。
【００１２】
そのような抵抗性は、異なる機序、これらに限定するものではないが、例えば、（ａ）ＥＲＧ１１遺伝子の分子レベルでの修飾、（ｂ）特定薬物排出ポンプの過剰発現、例えば、ＣＤＲ（集密依存性抵抗、ｃｏｎｆｌｕｅｎｃｅ  ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ）およびＭＤＲ（多剤耐性）など、（ｃ）ステロール生合成の修飾、および（ｄ）標的酵素の細胞内濃度の減少などに起因する可能性がある。
【００１３】
抵抗性の問題は、真菌に起因する疾患の現在の疫学的状況に大きく関連するようになってきている。ここ数十年で、ヒトにおける真菌感染症の世界的な発生の著しい増加が生じていることが観察されている。この増加の大部分は、免疫不全の患者の長期間に亘る生存および／または抗菌剤の慢性の使用に起因する。
【００１４】
従って、これらの感染症の影響を受けやすい患者の大部分は、細胞毒性薬の使用またはＨＩＶ感染に起因する免疫抑制の直接的または二次的の何れかの原因により、または他の衰弱性疾患、例えば、癌、急性白血病、侵略的外科手術または長期間に亘る抗菌剤への暴露などの原因により免疫機能が低下した者である。
【００１５】
特に、ＨＩＶ感染の広範な蔓延は、真菌に起因する日和見感染の増加の一因であり、それは健常人に対しては無害であるが、ＨＩＶ感染患者の低下した免疫防御のために病原性となる。
【００１６】
従って、これらの微生物に起因する感染症の現在の疫学的状況と、現在使用される抗真菌薬に対する抵抗性病原株の発生を考慮すれば、新規化合物に対する開発における関心が明白になる。公知の薬物に対して非抵抗性および／または抵抗性の真菌株および／または種を考えた広域スペクトルの抗真菌活性を有する化合物の開発が望まれる。
【発明の説明】
【００１７】
本発明の目的は、微生物、例えば、真菌、細菌および／または原生動物などに関連する疾患および／または状態を治療するために有用な新規化合物を提供することであり、それはアラルキルベンジルエーテルであり、その化学構造は、式（Ｉ）に示される：
【化６】
2013503111.tif 000008
【００１８】
ここで、
Ａｒは、アリール、イミダゾリル、１，２，４−トリアゾリルおよびベンズイミダゾリルを示し；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は、独立して水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキルを示し；
Ｒ３は、置換基を示し、それはハロゲン、Ｃ１−６アルキルまたはＯ−Ｒ’であり、ここで、Ｒ’は水素または低級アルキルを示し；
Ｒ６は、アリールまたは置換されたアリール、トリフルオロメチル、トリクロロメチルまたはＯ−Ｒ’を示し、ここで、Ｒ’は水素または低級アルキルを示し；アリールの置換基は、ハロゲンまたはテトラゾリル基であり、
ｎおよびｍは独立して０〜５の整数を示し；
但し、Ａｒがイミダゾリルであり、Ｒ３が塩素であり、Ｒ６がｐ−フェニルであり、およびＲ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５が水素である場合、ｍは２とは異なり；および
ｎおよびｍが０〜１ではない場合、Ｒ３またはＲ６は必ずしも等しくはない置換基により示されてよい。
【００１９】
本発明はまた、式（Ｉ）により示される化合物の塩、溶媒和物、プロドラッグおよび薬学的に許容されるエステル、並びにそれらの鏡像異性体および／または薬学的に許容されるジアステレオマー塩および何れかの割合にあるその混合物を含む。
【００２０】
本発明のもう１つの目的は、式（Ｉ）に示されるアラルキルベンジルエーテル化合物の製造方法、並びに製造過程において使用されるそれらの中間体を提供することである。
【００２１】
本発明の目的または、本発明のアラルキルベンジルエーテルまたはそれらの塩、溶媒和物、プロドラッグ、エステル、鏡像異性体および／または薬学的に許容されるジアステレオ異性体またはその混合物の使用であって、真核生物における微生物、例えば、真菌、細菌および／または原生動物に起因する状態および／または疾患を治療および／または予防のための使用、および／または治療および／または予防のための医薬の製造のための使用を記載することである。加えて、本発明の化合物は、微生物、例えば、真菌、細菌および／または原生動物、より詳しくは病原性微生物の増殖および／または生存の阻害および／または抑制のために、および／または阻害および／または抑制のための医薬の製造のために使用される。特に、本発明の目的は、静真菌性および／または殺真菌性の抗真菌剤としての式（Ｉ）に示されるアラルキルベンジルエーテルの使用である。
【００２２】
本発明の更なる目的は、そのような治療を必要とする哺乳動物における微生物、例えば、真菌、細菌および／または原生動物に関連する状態および／または疾患の治療および／または予防のための方法であって、式（Ｉ）に示される少なくとも１つのアラルキルベンジルエーテル化合物またはそれらの塩、溶媒和物、プロドラッグ、エステル、鏡像異性体および／または薬学的に許容されるジアステレオ異性体またはその混合物の有効量を投与することを含む方法を提供することである。
【００２３】
本発明のもう１つの目的は、活性成分としての有効量の式（Ｉ）に示される少なくとも１の化合物またはその塩、溶媒和物、プロドラッグ、エステル、鏡像異性体および／または薬学的に許容されるジアステレオ異性体またはその混合物と、１または１つ以上の薬学的に許容される賦形剤とを含む薬学的組成物および医薬を提供することである。
【図面の簡単な説明】
【００２４】
図面および表の説明
【図１】例１および２に記載される手順により得られる化合物（１−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−２−｛［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝エチル］−１Ｈ−イミダゾール（ＢＬ−１２３））の炭素１３についてのＮＭＲ分光法による特徴付け。
【図２】例１および２に記載される手順により得られる化合物（１−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−２−｛［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝エチル］−１Ｈ−イミダゾール（ＢＬ−１２３））の１ＨについてのＮＭＲ分光法による特徴付け。
【図３】例３に記載される手順により得られる化合物（１−［２−（２，４−ジクロロフェニル）］−２−（｛４−［（２−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール］ベンジル｝オキシ）エチル］−１Ｈ−イミダゾール（ＢＬ−１３７））の１ＨについてのＮＭＲ分光法による特徴付け。
【図４】例３に記載される手順により得られる化合物（１−［２−（２，４−ジクロロフェニル）］−２−（｛４−［（２−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール］ベンジル｝オキシ）エチル］−１Ｈ−イミダゾール（ＢＬ−１３７））の炭素１３についてのＮＭＲ分光法による特徴付け。
【００２５】
式（Ｉ）：本発明に含まれる基本的な化合物を示す構造式、ここにおいて、Ａｒはアリール、イミダゾリル、１，２，４−トリアゾリル、ベンズイミダゾリルを示し；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は独立して水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキルを示し、Ｒ３はハロゲン、Ｃ１−６アルキルまたはＯ−Ｒ’を示し、ここでＲ’は水素または低級アルキルを示し；ｎおよびｍは独立して０〜５の整数を示し、Ｒ６は、アリールまたは置換されたアリール、トリフルオロメチル、トリクロロメチルまたはＯ−Ｒ’を示し、ここでＲ’は水素または低級アルキルを示し；アリールの置換基はハロゲンまたはテトラゾリル基であり、但し、Ａｒがイミダゾリルであり、Ｒ３が塩素であり、Ｒ６がｐ−フェニルであり、およびＲ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５が水素である場合、ｍは２とは異ならなくてはならず、ｎおよびｍが０〜１ではない場合、Ｒ３またはＲ６は必ずしも等しくはない置換基により示されてよい。
【００２６】
式（Ｉａ）、（Ｉｂ）および（Ｉｃ）：本発明の特に好ましい化合物を示す基本的な構造式、ここで、ベンジル環の何れかの位置において、Ｒ３はハロゲンであり、Ｒ６は、フェニル基、ハロゲン−フェニル、（テトラゾリル）フェニル、トリフルオロメチル、トリクロロメチルである。
【００２７】
手順１：本発明の化合物の合成の過程の一般的なスキーム、ここで、式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）のＡｒ、Ｒ１〜Ｒ６、ｎおよびｍは上記の通りであり、ここで、ＸはＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、メタンスルホネートおよびトルエンスルホネートからなる群より選択される要素をいう。
【００２８】
手順２：化合物ＢＬ−１２３の製造のための本発明の合成過程の特定のスキーム。
【００２９】
手順３：化合物ＢＬ−１３７の製造のための本発明の合成過程の特定のスキーム。
【００３０】
表１：式ＩＩおよび式ＩＩＩにより表される中間体の例を示し、それは、Ａｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、（Ｒ３）ｎ、Ｒ６およびｍの位置で例示される置換基に従う本発明の化合物の製造において使用され、ここで、「ｐｒｏｔ」の語は、本発明における保護基を示し、「Ｘ」はＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＭＳ（メタンスルホネート）およびＴＳ（トルエンスルホネート）からなる群より選択される要素を示す。
【００３１】
表２：本発明の抗真菌剤に対する感受性試験において使用される糸状真菌株の識別。
【００３２】
表３：表２に記載される糸状真菌株の４つの感受性実験において得られた最小阻止濃度（ＭＩＣ）の平均値を示し、それは４日目と７日目において行われた結果の読み出しを含む異なる日において行われた。
【００３３】
表４：本発明の抗真菌剤に対する糸状真菌の感受性試験のために使用された薬剤についてのＭＩＣ５０（株の５０％を阻害するために必要な最小阻止濃度）、ＭＩＣ９０（株の９０％を阻害するための最小阻止濃度）およびＶＭＩＣ（最小阻止濃度の変動）の平均値。
【００３４】
表５：本発明の抗真菌剤に対する感受性試験において使用される細菌および酵母菌株の識別。
【００３５】
表６：表５に記載される酵母および細菌の株に対して試験された抗真菌剤の最小阻止濃度。
【００３６】
表７：本発明において記載される化合物ＢＬ−１２３を含むクリームとしての製剤の例。
【００３７】
表８：本発明において記載される化合物ＢＬ−１２３を含む粉末製剤の例。
【００３８】
表９：本発明において記載される化合物ＢＬ−１２３を含むローションの形態の製剤の例。
【発明の詳細な説明】
【００３９】
本発明は、真菌および／または他の微生物、例えば、細菌および原生動物に起因する状態を治療するために有用な新規化合物であって、それが式（Ｉ）により示されるアラルキルベンジルエーテルおよびその塩、溶媒和物、プロドラッグおよび薬学的に許容されるエステルである化合物を開示する：
【化７】
2013503111.tif 000009
【００４０】
ここにおいて、
Ａｒはアリール、イミダゾリル、１，２，４−トリアゾリル、ベンズイミダゾリルを示し；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は独立して水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキルを示し；
Ｒ３はハロゲン、Ｃ１−６、アルキルまたはＯ−Ｒ’である置換基を示し、ここでＲ’は水素または低級アルキルを示し；
Ｒ６は、アリールまたは置換されたアリール、トリフルオロメチル、トリクロロメチルまたはＯ−Ｒ’を示し、ここでＲ’は水素または低級アルキルを示し、アリールの置換基は、ハロゲンまたはテトラゾリル基であり；
ｎおよびｍは独立して０〜５の整数を示し；
但し、Ａｒがイミダゾリルであり、Ｒ３が塩素であり、Ｒ６がｐ−フェニルであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５が水素を示す場合、ｎは２とは異なり；および
ｎおよびｍが０および１とは異なる場合、Ｒ３またはＲ６は必ずしも等しくはない置換基により示されてよく、および
置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５が同時に水素に等しく、Ｒ６がトリフルオロメチルまたはトリクロロメチルである場合、以下の通り、１，２，４−トリアゾリル基は２位とは異なる位置により主構造に対して結合されなくてはならない；
【化８】
2013503111.tif 000010
【００４１】
式（Ｉ）の化合物は１または１つ以上の不斉中心を有し、従って、鏡像異性体および／またはジアステレオ異性体が存在してもよい。特に、キラル中心を式（Ｉ）の記載においてアスタリスクで示した。従って、本発明はまた、それらの個々の様式における、および／またはラセミ混合物の形態における、または何れかの割合で過剰な鏡像異性体を含む非ラセミ混合物の形態における、式（Ｉ）の化合物の鏡像異性体を保護する。
【００４２】
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩は、薬学的に許容される酸を付加することにより形成される。塩の例は、これらに限定するものではないが、硝酸、塩化物、ブロモハイドレート、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、リン酸水素、酢酸塩、安息香酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、グルコン酸塩、メタスルホネート、ベンゼンスルホネートおよびｐ−トルエンスルホネート塩を含む。
【００４３】
式（Ｉ）の化合物の記載に関して、Ａｒで記載される用語「アリール」は、フェニル基または１〜５のハロゲン、１〜５の（Ｃ１−６アルキル）および／または１〜５の（Ｃ１−６アルコキシ）で置換されたフェニルを示す。
【００４４】
用語「アルキル」は、主アルキル鎖または、得られる場合には、それが表す基の枝分アルキル鎖を示す。本発明の「アルキル」基の例は、これらに限定するものではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｓ−ペンチル、ｔ−ペンチル、ｉ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｓ−ヘキシルまたはｔ−ヘキシルを含む。「低級アルキル」の語は、１〜６の炭素を含む前記において定義されたようなアルキル基をいう。
【００４５】
用語「ハロゲン」はフッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を示す。
【００４６】
Ｒ３またはＲ６は基「Ｏ−Ｒ’」または「アリール」または「トリフルオロメチル」または「トリクロロメチル」を示すとき、そのような置換基は、１または１つ以上の位置においてフェニル基の何れかの利用可能な位置に対して結合されてよい。
【００４７】
本発明の化合物の特定のグループは、式（Ｉ）により表される化合物から選択され、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は水素であり、Ｒ３はハロゲンであり、ｎは０〜２の整数であり、それらは、ｎが０に等しい場合、Ｒ３に対して結合される芳香環は置換されず、ｍは１であり、Ｒ６はベンジル環の何れかの位置におけるフェニル、ハロゲン−フェニル、（テトラゾリル）フェニル、トリフルオロメチルまたはトリクロロメチル基であり、およびＡｒはイミダゾリル基または１，２，４−トリアゾリルであり、ここで、ｎおよびｍが０および１とは異なる場合、Ｒ３またはＲ６は必ずしも等しくはない置換基により示されてよく、および／またはＲ６がトリフルオロメチルまたはトリクロロメチルである場合、１，２，４−トリアゾリル基は２位とは異なる位置により主構造に対して結合されなければならないように、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は水素であり、Ｒ３はハロゲンであり、ｎは０〜２の整数である。本発明の特定のグループは、以下のような式（Ｉａ）、（Ｉｂ）および（Ｉｃ）により示され、ここにおいて、置換基Ｒ３およびＲ６はこの段落において記載される通りである。
【００４８】
更に具体的には、本発明の好ましい化合物は以下からなる群より選択される化合物である：
【化９】
2013503111.tif 000011
【００４９】
１−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−２−｛［３−（トリフルオロメチル）  ベンジル］オキシ｝エチル］−１Ｈ−イミダゾール
１−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−２−｛［３−（トリクロロメチル）ベンジル］オキシ｝エチル］−１Ｈ−イミダゾール
１−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−２−｛［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝エチル］−１Ｈ−イミダゾール
１−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−２−｛［４−（トリクロロメチル）ベンジル］オキシ｝エチル］−１Ｈ−イミダゾール
１−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−２−｛［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝エチル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール
１−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−２−｛［３−（トリクロロメチル）ベンジル］オキシ｝エチル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール
１−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−２−｛［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝エチル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール
１−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−２−｛［４−（トリクロロメチル）ベンジル］オキシ｝エチル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール
１−［２−（２，４−ジクロロフェニル）］−２−（｛４−［（２−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール］ベンジル｝オキシ）エチル］−１Ｈ−イミダゾール
１−｛２−［（４’−クロロビフェニル−４−イル）メトキシ］−２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル｝−１Ｈ−イミダゾール
１−［２−（ビフェニル４−イルメトキシ）−２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール
１−［２−（２，４−ジクロロフェニル）］−２−（｛４−［（２−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール］ベンジル｝オキシ）エチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
１−｛２−［（４’−クロロビフェニル−４−イル）メトキシ］−２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル｝−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
１−［２−（ビフェニル４−イルメトキシ）−２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
１−［２−（２，４−ジクロロフェニル）］−２−（｛４−［（２−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール］ベンジル｝オキシ）エチル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール
１−｛２−［（４’−クロロビフェニル−４−イル）メトキシ］−２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル｝−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール
１−［２−（ビフェニル４−イルメトキシ）−２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール
１−［２−（４−クロロフェニル）−２−｛［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝エチル］−１Ｈ−イミダゾール
１−［２−（４−クロロフェニル）−２−｛［４−（トリクロロメチル）ベンジル］オキシ｝エチル］−１Ｈ−イミダゾール
１−［２−（４−クロロフェニル）−２−｛［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝エチル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール
１−［２−（４−クロロフェニル）−２−｛［４−（トリクロロメチル）ベンジル］オキシ｝エチル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール
１−［２−（２−クロロフェニル）−２−｛［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝エチル］−１Ｈ−イミダゾール
１−［２−（２−クロロフェニル）−２−｛［４−（トリクロロメチル）ベンジル］オキシ｝エチル］−１Ｈ−イミダゾール
１−［２−（２−クロロフェニル）−２−｛［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝エチル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール
１−［２−（２−クロロフェニル）−２−｛［４−（トリクロロメチル）ベンジル］オキシ｝エチル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール
１−［２−（４−フルオロフェニル）−２−｛［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝エチル］−１Ｈ−イミダゾール
１−［２−（４−フルオロフェニル）−２−｛［２−（トリクロロメチル）ベンジル］オキシ｝エチル］−１Ｈ−イミダゾール
１−［２−（４−フルオロフェニル）−２−｛［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝エチル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール
１−［２−（４−フルオロフェニル）−２−｛［２−（トリクロロメチル）ベンジル］オキシ｝エチル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール
１−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝エチル］−１Ｈ−イミダゾール
１−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−（トリクロロメチル）ベンジル］オキシ｝エチル］−１Ｈ−イミダゾール
１−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝エチル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール
１−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−｛［２−（トリクロロメチル）ベンジル］オキシ｝エチル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール
またはそれらの塩、溶媒和物、プロドラッグ、エステル、鏡像異性体および／または薬学的に許容されるジアステレオ異性体。
【００５０】
都合よくは、本発明に従う式（Ｉ）のアラルキルベンジルエーテル化合物は、製造されるべき化合物の対応するアルコールのＯ−アルキル化反応により製造されてよい。本発明のＯ−アルキル化の反応に従うアルキル基の付与のために使用される中間体は、例えば、製造されるべき化合物に対応するＲ６において後述される基で置換されたベンジルハライド、ベンジルメシレートまたはベンジルトシレートに由来してよい。
【００５１】
反応は、反応媒体の総体積に関して４０％〜８０％（ｗ／ｖ）で変化する濃度範囲において溶媒テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）および水素化ナトリウムを含む反応媒体において生じてよい。
【００５２】
もう一つの態様において、本発明は、反応媒体の総体積に関して２０％〜７０％（ｗ／ｖ）の濃度範囲にある強塩基の極性溶媒溶液と０．００１〜０．１ｇ／ｍＬの濃度範囲にある塩基性有機塩とを含む反応媒体において生じてよい。好ましくは、極性有機溶媒は、アセトンまたはメチルエチルケトンまたはその混合物であってよく；強塩基溶液は、アルカリ金属およびアルカリ土類金属要素を含む塩基であって、好ましくは水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムからなる群より選択される塩基であってよく、塩基性有機塩は、好ましくは、トリエチルアルミニウムアンモニウムベンジルクロライドである。
【００５３】
反応の中間体は、任意に反応種の保護基、例えば、それを含む中間体におけるテトラゾール環の反応性窒素に対して結合する反応種の保護基を有してもよい。
【００５４】
保護基の例は、これらに限定するものではないが、トリチル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルホンアミド、ｐ−メトキシフェニルスルホンアミド、ベンゼンスルホンアミド、２，２，２−トリクロロエチルカルバメート、ｔ−ブチルカルバメート、Ｎ−２−クロロエチルアミン、Ｎ−トリイソプロピルシリルアミン、Ｎ−２−ニトロベンジルアミンおよび／またはＮ−２−テトラヒドロピラニルアミンであってよい。
【００５５】
製造方法は、一般的には以下の手順１により示すことができる：
【化１０】
2013503111.tif 000012
【００５６】
ここで、式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）のＡｒ、Ｒ１−Ｒ６、ｎおよびｍは、式（Ｉ）の詳細な説明において定義された通りであり、ここで、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＭＳ（メタンスルホネート）およびＴＳ（トルエンスルホネート）からなる群より選択される要素をさす。
【００５７】
（手順１）
都合よくは、本発明に従う誘導体１−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−２−｛［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝エチル］−１Ｈ−イミダゾール（ＢＬ−１２３）は、以下の反応に従い１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エタノールおよび１−（クロロメチル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンから製造できる（手順２）。
【化１１】
2013503111.tif 000013
【００５８】
以下の例は、これらに限定するものではないが、上記の手順１および２に従う化合物１−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−２−｛［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝エチル］−１Ｈ−イミダゾール（ＢＬ−１２３）の製造のための手順を説明する。
【００５９】
［例１］
１０．３０ｇの化合物１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エタノールを２６ｍＬのアセトンに懸濁し、次に、水中の水酸化ナトリウムの５０％溶液の３１ｍＬを添加し、続いて、２６ｍＬ以上のアセトンを添加し、全反応混合物は激しい撹拌上に維持された。次に、０．４５ｇのトリエチルアンモニウムベンジルクロライドを添加し、３０分間の還流下に反応混合物を維持した。更に貫流下で、８．２ｇの１−（クロロメチル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン化合物（１３ｍＬのアセトン中に希釈された）を添加し、６時間に亘り撹拌と還流を維持した。最後に、不均一な混合物を濾過し、相を分離した。有機相を４５℃で回転エバポレートして乾燥した。得られた残留物を１００ｍＬの冷エチルエーテルに溶解した。そこに次に２ｍＬの硝酸（６５％）を０℃で添加し、１時間に亘り撹拌を維持した。最後に、産物を濾過し、冷エタノールで洗浄し、６５℃で１２時間に亘り乾燥した。白色固体として得られた産物（化合物ＢＬ１２３）は以下の特徴を有した：NMR 1H(300 MHz-DMSO): 9.05 (1H, s), 7.72-7.74 (1H, m), 7.65-7.66 (4H, m), 7.53-7.54 (1H, m), 7.38-7.45 (3H, m), 5.51-5.20 (1H, m) 4.45-4.64 (4H, m). NMR 13C (75MHz-DMSO): 142.1, 136.3, 134.1, 133.6, 133.3, 129.5, 129.2, 128.5, 128.1, 127.9, 125, 2, 125.1, 123,, 119.8, 75.4, 69.7, 51.8; 元素分析計算値 C19H16Cl 2O4 F3N3;C=47.72%, H=3.37%, N=8.79%; 実測値： C=48.06%, H=3.44%, N=8.76%．融点： 173〜176 ℃。
【００６０】
［例２］
乾燥テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１８ｍｌ）中のＮａＨ（２．０ｇ）の６０％懸濁液上に、乾燥ＴＨＦ（５２ｍＬ）中の化合物１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルエタノール（５．１４ｇ）の溶液を室温で添加した。次に反応混合物上に、乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中に化合物１−（クロロメチル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（３．６ｍＬ）を含む溶液をゆっくりと添加し、得られた混合物を３時間に亘り還流下で維持した。この期間の最後に、５０ｍＬの水を添加し、産物を酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥して、最後の溶媒を回転エバポレートした。溶媒の完全なエバポレーションの後に得られた残留物をジエチルエーテル（２０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。残留物の溶液上に、６５％の硝酸（１．４ｍＬ）を穏やかに添加した。次に、産物を濾過し、６５℃で乾燥した。メタノール中での再結晶した後に純粋な産物を得た。白色固体として得られた産物（化合物ＢＬ１２３）は以下の特徴を有した：1H NMR (300MHz-DMSO): 9.05 (1H, s), 7.72-7.74 (1H, m), 7.65-7.66 (4H, m), 7.53-7.54 (1H, m), 7.38-7.45 (3H, m), 5.51-5.20 (1H, m), 4.45-4.64 (4H, m).13C NMR (75MHz-DMSO): 13C NMR (75MHz-DMSO): 142.1, 136.3, 134.1, 133.6, 133.3, 129.5, 129.2, 128.5, 128.1, 127.9, 125, 2, 125.1, 123, 119.8, 75.4, 69.7, 51.8．融点：173〜176℃。
【００６１】
都合よくは、本発明に従う誘導体１−［２−（２，４−ジクロロフェニル）］−２−（｛４−［（２−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール］ベンジル｝オキシ）エチル］−１Ｈ−イミダゾール（ＢＬ−１３７）は、以下の反応に従い１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エタノール［１］および５−（４’−（ブロモメチル）ビフェニル３−ａ）−１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール［２］から製造できる（手順３）。
【化１２】
2013503111.tif 000014
【００６２】
以下の例は、これらに限定するものではないが、上記の手順１および３に従う硝酸化合物１−［２−（２，４−ジクロロフェニル）］−２−（｛４−［（２−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール］ベンジル｝オキシ）エチル］−１Ｈ−イミダゾール（ＢＬ−１３７）の製造を説明する。
【００６３】
［例３］
機械攪拌機および還流冷却器を備えた３ウェイフラスコにＴＨＦ（１２０ｍＬ）およびＮａＨ６０％（２４ｇ）を入れた。この懸濁液に対して、１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エタノール［１］（０．２３３ｍｍｏｌ、６００ｍＬのＴＨＦ中に６０ｇ）の溶液をゆっくりと添加し、得られた溶液を３０分間に亘る機械的撹拌下に放置した。この期間の後に、反応混合物を氷浴中で冷却し、それに対して、５−（４’−（ブロモメチル）ビフェニル３−ａ）−１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール［２］（０．２２３ｍｍｏｌ；６５０ｍＬのＴＨＦ中に１２９ｇ）の溶液をゆっくりと添加した。添加過程が完了したときに、氷浴を取り外し、反応物を４時間の還流に持ち込んだ。この期間の後、反応混合物を室温に冷却し、それに対して５６０ｍＬの水をゆっくりと添加した。この反応混合物を６００ｍＬの酢酸エチルで抽出した。有機相を分離し、５％クエン酸水溶液で抽出した（２×４２０ｍＬ）。水相を１つに合わせて、酢酸エチルで抽出した（２×３００ｍＬ）。有機相を１つに合わせて、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を回転エバポレートし、有機性油を単離した。
【００６４】
工程Ａにおいて得られた粗反応物を５０℃で１６５０ｍＬのアセトニトリル中に溶解した。室温に達した後に、１３００ｍＬの水性のＨ２ＳＯ４の１．５Ｎを添加した。この混合物を２時間に亘る磁気撹拌下に維持した。その後、２ＭのＮａＯＨの水溶液をｐＨが１３になるまで添加した。減圧を使用して、反応混合物を６５／７０℃で蒸留して、アセトニトリルを除去した。出発時のフラスコ内に残留した物質を３０／３５℃で３０分間に亘り撹拌下においた。形成された沈殿を濾過し、６００ｍＬの水／アセトニトリル（８０／２０）の混合物で洗浄した。濾液を熱トルエンで抽出した（４×４５０ｍＬ）。水相を回収し、加熱下で、十分な量の酢酸を添加してｐＨを約７．０にした。約５５℃の温度を維持しながら、酢酸エチルを添加した。この混合物を加熱して、３０分間に亘り攪拌した。有機相を回収して、水相を熱酢酸エチルで抽出した（３×５００ｍＬ）。有機相を１つに合わせて、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒は、高密度の固体が生じるまで回転エバポレータで除去された。粗反応物を、２時間に亘り、機械的撹拌下で氷浴により冷却した。沈殿物を濾過し、１２０ｍＬのアセトニトリルで洗浄した。黄色がかった白色物として得られた固体産物、化合物ＢＬ１３７は次の特徴を有する：RMN1H (300 MHz-CDCl3):3.78 (1H, dd, J = 9 and 15 Hz), 3.91 ( 1H, d, J = 15 Hz), 4.08 (1H, dd, J = 3 and 15 Hz), 4.67 (1H, d, J = 15 Hz), 4.92 (1H, dd, J = 3:09 Hz), 6.78-6.86 (2H, m), 6.96-7.04 (4H, m), 7.39-7.67 (8H, m), 7.98-8 , 01 (1H, m). RMN13C (125MHz-CDCl3): 52.2, 72.4, 76.8, 119.9, 124.8, 126.4, 128.0, 128.2, 128.6, 128.9; 129.6, 130.6, 130.7, 131.4, 133.1, 134.4, 135.1, 136.1, 136.9, 139.9, 140.7, 155.8.HRMS 計算値 C25H20Cl2N 6O (MH +) m / z 491.1154, 実測値 491.1134; 融点: 93〜96 °C。
【００６５】
従って、本発明において記載された化合物は、対応する中間体化合物を用いて、手続１〜３の何れか、および例１〜３の教示の何れかに基づいて製造できる。例示の目的のために、しかしながらこれらに限定するものではないが、幾つかの中間体化合物を表１に示す。
【表１−１】
2013503111.tif 000015
【表１−２】
2013503111.tif 000016
【００６６】
ここで、用語「ｐｒｏｔ」は本発明に定義される保護基を表し、「Ｘ」はＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＭＳ（メタンスルホネート）およびＴＳ（トルエンスルホネート）からなる群より選択される要素を表す。
【００６７】
本発明の化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物、プロドラッグ、エステル、鏡像異性体および/または薬学的に許容されるジアステレオ異性体は、抗菌活性、特に抗真菌活性を有する可能性がある。
【００６８】
特に本発明において記載される化合物およびその薬学的に許容される塩は、殺真菌剤および/または静真菌剤であるのと同様な抗真菌剤として使用されてよい。殺真菌剤は、それらの死を刺激する真菌細胞の完全性および/または働きを破壊する抗真菌剤であり、他方、静真菌性抗真菌剤は、それらを静止する真菌の増殖および/または細胞分裂を防止する能力を有する薬剤である。興味深いことに、殺真菌性剤は、宿主の真菌感染症を除去する可能性を有し、静真菌剤は通常、感染症を完全には除去しない。
【００６９】
加えて、本発明に記載される化合物は、微生物、例えば、真菌、細菌および/または原生動物、特に病原性微生物の増殖および/または生存の阻害剤および/または抑制剤として有用である。
【００７０】
真菌は、単一細胞の生物、例えば、藻類および原生動物から複雑な植物、動物、ヒト自身までの真核生物の殆ど全ての群の寄生生物であってよい。植物および/または動物における疾患および/または障害を引き起こす微生物、例えば、真菌は、病原体、より明確には病原性微生物と呼ばれる。疾患、状態および/または障害、生物の異常な状況は、特定の症状および徴候に関連する１または１つ以上の身体機能を害し、外因性因子、例えば、侵入生物など、または生物の内因性因子に起因し得るものと理解されてよい。病原性微生物、例えば、ウイルス、細菌、真菌、原生動物、多細胞性寄生生物およびプリオンとして知られるタンパク質などの身体への侵入に起因する病理学的状態として臨床的に明らかな疾患は、命名された感染症である。
【００７１】
哺乳動物に対して病原性である真菌は、３つの形態型に分類される：（ａ）酵母、それは、単細胞であり、無性的に複製してコロニーの形態に増殖する、（ｂ）糸状真菌、それは多細胞であり、有隔または無菌の菌糸を有し、有性的、無性的または疑似有性的に複製できる、および（iii）二形成、それは、温度および環境状態に依存して、酵母または糸状形態で存在できる。糸状真菌は、（ｉ）皮膚糸状菌と（ii）アネモフィロウス（anemophilous）に分類できる。
【００７２】
特に、本発明に記載される化合物、それらの塩および溶媒和物、プロドラッグ、エステル、鏡像異性体および/または薬学的に許容されるジアステレオ異性体は、主要な病原性真菌の治療および/または予防において使用されてよく、それは、これらに限定するものではないが、皮膚糸状菌真菌および二形成真菌で示されてよい。治療は、一連の手段、例えば、薬理学的、外科学的または物理学的手段などであり、その目的は、診断後の疾患または症状の治癒または緩和であると理解される。他方、予防は、疾病または症状の開始および/またはその拡散を防止するための手段の使用である。
【００７３】
医学的に関連する皮膚糸状菌の主な種類は、エピデルモフィトン（Epidermophyton）種、トリコフィトン（Trycophyton）種およびミクロスポルム（Microsporum）種であり、その中でも以下の種が強調される：毛瘡白癬菌（Trichophyton mentagrophytes）、トリコフィトン・ヴェルルコスム（Trichophyton verrucosum）、紅色白癬菌（Trichophyton ルブルム）、トリコフィトン・ショエンレイニイ（Trichophyton shoenleinii）、トリコフィトン・トンスランス（Trichophyton tonsurans）、トリコフィトン・ビオラセウム（Trichophyton violaceum）、トリコフィトン・コンセントリクム（Trichophyton concentricum）、石こう状小胞子菌（Microsporum gypseum）、犬小胞子菌（Microsporum canis）、オードアン小胞子菌（Microsporum audouinii）およびエピデルモフィトン・フロクコスム（Epidermophyton floccosum）。
【００７４】
二形成真菌の中でも、医学的に重要な真菌の主な種は、パラコクシジオイデス・ブラシリエンシス（Paracoccidioides brasiliensis）、ヒストプラスマ・カプスラツム（Histoplasma capsulatum）、ブレストミセス・デルマチジチス（Blastomyces dermatiditis）、コクシジオイデス・イミチス（Coccidioides immitis）、ペニシリウム・マルネフェイ（Penicillium marneffei）およびスポロトリクス・シェンクキイ（Sporothrix schenckii）である。
【００７５】
本発明の化合物の抗真菌活性は、化合物１−［２−（２，４−クロロフェニル）−２−｛［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝エチル］−１Ｈ−イミダゾール（ＢＬ−１２３）の最小阻止濃度のインビトロ分析を用いて測定された。
【００７６】
化合物（ＢＬ−１２３）の抗真菌活性は、例４に示すような臨床および実験室単離株からの糸状の皮膚糸状真菌の幾つかの株において試験された。
【００７７】
［例４］
４．１  真菌株の培養
本発明の実験のために、表２に記載される通りの臨床分離株および実験室単離株から得られた皮膚糸状菌型の真菌株を使用した。
【表２】
2013503111.tif 000017
【００７８】
真菌株は、傾斜シュート内での寒天ポテト培地上で、３０℃の温度で、７〜１５日の期間に亘り培養された。
【００７９】
４．２  調製物のマウントおよび試験
実験のために、その硫酸の形態の化合物１−［２−（２,４−クロロフェニル）−２−｛［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝エチル］−１Ｈ−イミダゾール（ＢＬ−１２３）およびミコナゾール硝酸を使用した。両方の化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解し、化合物の最終濃度を１％以下に合わせた。
【００８０】
以下のように薬剤の感受性を試験するために用いられる方法論は、標準Ｍ３８−Ａに記述される方法に従ってブロス微小希釈するものであった（糸状真菌のための抗真菌剤に対する感受性を測定するためのブロス希釈試験のための参考方法；ＮＣＣＬＳ，ｖｏｌｕｍｅ２２、Ｎｏ．１６，ＵＳＡ，２００８）。
【００８１】
真菌を項目４．１に準じて培養した。真菌が増殖した試験管に対して、５ｍＬの生理食塩溶液を寒天表面から真菌を抽出するために添加した。次に、この均質懸濁液を新しい試験管に移し、コロニー形成単位（ＣＦＵ）を計算方法に従って定量化した；（i）サブローブドウ糖寒天プレート中、および（ii）ノイバウアーチャンバ中。
【００８２】
次に、表２に挙げられる真菌株を９６ウェルプレートにデュプリケートで接種した。ＭＯＰＳ（３−（Ｎ−モルホリン）１５プロパンスルホン酸）によりｐＨ７．０で緩衝化されたＲＰＭＩ−１６４０（Ｌ−グルタミンを含み、重炭酸塩なし）の総体積０．２ｍＬ中に、１ウェル当たり２〜６×１０３ＣＦＵ／ｍＬの真菌の接種材料を用いた。手順は層流中で行った。
【００８３】
試験されるべき化合物を連続希釈法で、各ウェル中に存在する培地中に１６μｇ／ｍＬ；８μｇ／ｍＬ；４μｇ／ｍＬ；２μｇ／ｍＬ；１μｇ／ｍＬ；０．５μｇ／ｍＬ；０．２５μｇ／ｍＬ；０．１２５μｇ／ｍＬ；０．０６２５μｇ／ｍＬ；または０．０３１２５μｇ／ｍＬの最終濃度でデュプリケートで添加した。
【００８４】
これらの化合物との真菌のインキュベーションを３０〜３５℃の温度で４、５、６および７日間まで行った。
【００８５】
真菌の定量化は、各ウェルにおける真菌の増殖率により行われ、それは反射鏡読み取りによって陰性対照中で生じる増殖率と比較される。陰性対照は、試験化合物が不在の培地中の真菌増殖率によって表される。この比較の方法論は微小希釈ウェルが提示した数値的評点である。この方法論において、値４は増殖の減少なしに対応し、値３は増殖の僅かな減少または陰性対照の増殖の約７５％に対応し、値２は増殖の際立った減少または陰性対照の増殖の約５０％に対応し、値１は僅かな増殖または陰性対照の増殖の約２５％に対応し、値０は光学的に清澄または増殖の不在に対応する。
【００８６】
この実験において、最小阻止濃度（ＭＩＣ）は、コロニー形成単位（ＣＦＵ）の増殖を少なくとも８０％で阻害することが可能な寒天の最低濃度と看做される。
【００８７】
前記実験で得られた結果を表３に示し、化合物ＢＬ１２３またはミコナゾールで４日および７日のインキュベーションを考慮して４つの独立した実験において得られた平均ＭＩＣを記載する。
【００８８】
本発明の化合物、ＢＬ１２３は、皮膚糸状菌種真菌の７つの異なる種に対応する１３の異なる菌株の増殖における阻害効果を与えることを示した。
【００８９】
興味深いことに、表３に示される結果は、ミコナゾール（菌株Ｉ、ＶＩＩおよびＶＩＩＩ）に対して抵抗性である臨床分離株の幾つかの菌株が化合物ＢＬ−１２３に異なる感受性であることを示す。
【表３】
2013503111.tif 000018
【００９０】
化合物ＢＬ−１２３の阻害効果は、表４に記載されるように試験された単離株の５０％を阻止するための最小阻止濃度（ＭＩＣ50）、試験される単離株の９０％を阻止するための最小阻止濃度（ＭＩＣ90）およびＭＩＣの変動（ＶＭＩＣ）の値を得ることを目標とした実験において得られた結果により実証された。
【００９１】
これらの実験において、我々は、ＢＬ−１２３の阻害効果が、試験された菌株の個体群の９０％の増殖を阻害するために化合物の低濃度を我々が使用したときに、同様のままであることを見出した。これに対し、ミコナゾールで処理されるときに、同様な菌株の個体群の大多数は、個体群の５０％の増殖を阻害する最低濃度で用いられるときに、処理に対する非応答性を証明した。
【表４】
2013503111.tif 000019
【００９２】
本発明の化合物の抗菌活性を化合物１−［２−（２，４−クロロフェニル）−２−｛［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝エチル］−１Ｈ−イミダゾール（ＢＬ−１２３）および１−［２−（２，４−ジクロロフェニル）］−２−（｛４−［（２−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール］ベンジル｝オキシ）エチル］−１Ｈ−イミダゾール（ＢＬ−１３７）の最小阻止濃度（ＭＩＣ）のインビトロ分析を用いて測定した。
【００９３】
化合物ＢＬ−１２３およびＢＬ１３７の抗菌活性は、例５に示されるように酵母様真菌および細菌の幾つかの菌株において試験された。
【００９４】
例５
５．１  酵母菌株および細菌の培養
本発明の実験のために、以下の表５で記述されるように、（ｉ）臨床分離株および実験室単離株から得られた酵母菌株、および（ｉｉ）実験室単離株から得られた細菌菌株を使用した。
【表５】
2013503111.tif 000020
【００９５】
５．１．ａ  酵母菌株の培養−接種材料の調製
酵母菌株を３５℃の温度で維持された培地サブローブドウ糖寒天中で４８時間に亘り培養した。
【００９６】
５．１．ａ  細菌株の培養−接種材料の調製
細菌株を３５℃の温度で培地トリプチックソイ寒天中で２〜６時間（または０．５に等しいマクファーランド標準溶液の濁度まで）培養した。
【００９７】
５．２  調製物のマウントおよび試験
実験ために、硝酸塩の形態の化合物１−［２−（２，４−クロロフェニル）−２−｛［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝エチル］−１Ｈ−イミダゾール（ＢＬ−１２３）、１−［２−（２，４−ジクロロフェニル）］−２−（｛４−［（２−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール］ベンジル｝オキシ）エチル］−１Ｈ−イミダゾール（ＢＬ−１３７）およびミコナゾール硝酸を用いた。化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解し、１％以下の化合物の最終濃度に合わせた。
【００９８】
５．２．ａ  酵母菌株
以下のように薬剤の感受性を試験するために用いられる方法論は、標準Ｍ２７−Ａ２に記述される方法に従ってブロス微小希釈するものであった（抗真菌性治療に対する酵母の感受性を測定するブロス希釈試験のための参考方法−第２版、ＮＣＣＬＳ，ｖｏｌｕｍｅ２２、ｎｕｍｂｅｒ１５、ＵＳＡ、２００２）。
【００９９】
酵母菌株を項目５．１．ａに従って培養し、１×１０６〜５×１０６ＣＦＵ／ｍＬを含む培養物を得た。次に、懸濁液を５０〜２５００ＣＦＵ／ｍＬの最終濃度で培地ＲＰＭＩ−１６４０（ＭＯＰＳ０．１６５モル／Ｌで緩衝化）に希釈した。
【０１００】
希釈懸濁液を９６ウェルプレートにデュプリケートで接種した。手順は層流中で行った。
【０１０１】
試験されるべき化合物を連続希釈法で、各ウェル中に存在する培地中に１６μｇ／ｍＬ；８μｇ／ｍＬ；４μｇ／ｍＬ；２μｇ／ｍＬ；１μｇ／ｍＬ；０．５μｇ／ｍＬ；０．２５μｇ／ｍＬ；０．１２５μｇ／ｍＬ；０．０６２５μｇ／ｍＬ；または０．０３１２５μｇ／ｍＬの最終濃度でデュプリケートで添加した。これら化合物との真菌のインキュベーションを３０〜３５℃の温度で４８時間に亘り行った。
【０１０２】
５．２．ｂ  細菌株の培養
以下のように薬剤の感受性を試験するために用いられる方法論は、標準Ｍ７−Ａ６に記述される方法に従ってブロス微小希釈するものであった（好気性増殖を伴う細菌のための希釈による抗菌剤に対する感受性の方法論−第６版、ＮＣＣＬＳ、ｖｏｌｕｍｅ２３、Ｎｏ．２、ＵＳＡ、２００３）。
【０１０３】
細菌株を項目５．１．ｂに従って培養し、１×１０７〜５×１０７ＣＦＵ／ｍＬを含む培養物を得た。次に、懸濁液を５×１０４ＣＦＵ／ｍＬの最終濃度にまでミューラーヒントン培地に希釈した。
【０１０４】
希釈懸濁液を２４ウェルプレート中にデュプリケートで０．１ｍＬを接種した。手順は層流中で行った。
【０１０５】
試験されるべき化合物を連続希釈法で、各ホール中に存在する０．９ｍＬの培地中に１６μｇ／ｍＬ；８μｇ／ｍＬ；４μｇ／ｍＬ；２μｇ／ｍＬ；１μｇ／ｍＬ；０．５μｇ／ｍＬ；０．２５μｇ／ｍＬ；０．１２５μｇ／ｍＬ；０．０６２５μｇ／ｍＬ；または０．０３１２５μｇ／ｍＬの最終濃度で、デュプリケートで添加した。
【０１０６】
これら化合物との真菌のインキュベーションを３０〜３５℃の温度で２４時間に亘り行った。
【０１０７】
インキュベーション後、微生物増殖をシュートの底の濁りまたは堆積の存在について肉眼で観察した。我々は、濁った媒体が微生物増殖の結果であり、堆積の存在および清澄な培地は微生物増殖の不在を示すことにこの実験において同意する。最小阻止濃度（ＭＩＣ）は如何なる程度の細菌増殖も防止する最低の試験薬物濃度として定義された。
【０１０８】
本発明の化合物ＢＬ１２３およびＢＬ１３７は、それらが以下の表６に示すように、酵母の３つの異なる種および細菌の２つの異なる種の増殖において阻害効果を与えることを示した。
【表６】
2013503111.tif 000021
【０１０９】
この実験における観察から、我々は、本発明の化合物が微生物の増殖において阻害作用を有し、従って、特に真菌および細菌に対する抗菌剤として使用できると判断した。微生物、例えば、真菌、細菌および／または原生動物の増殖を損なう、または破壊する化学物質またはウイルスを破壊する能力を有する化学物質であれば、何れの薬物も抗菌性であると理解される。
【０１１０】
本発明の化合物が対する真菌の例は、これらに限定するものではないが、とりわけ、アスペルギルス（Aspergilus）、ミクロスポルム（Microsporum）、エピデルモフィトン（Epidermophyton）、トリコフィトン（Trichophyton）、カンジダ（Candida）、フィコミセス（Phycomyces）、ジゴミセス（Zygomyces）、リゾプス（Rhizopus）、ムコール（Mucor）、アブシジア（Absidia）、マラセジア（Malassezia）、エクソフィアラ（Exophiala）、ピエドライア(Piedraia)、トリコスポルム（Trichosporum）、スポロトリクス（Sporothrix）、クラドスポリウム（Cladosporium）、フィアロフォラ（Phialophora）、ホセカエア（Fosecaea）、ヒストプラスマ（Histoplasma）、コクシジオイデス（Coccidioides）、フザリウム（Fusarium）、ペニシリウム（Penicillium）、ブレストミセス（Blastomyces）、クリプトコッカス（Cryptococcus）、パラコクシジオイデス（Paracoccidioides）、スセドスポリウム（Scedosporium）、サッカロミセス（Sacharomyces）、ピエドライア（Piedraia）、アクチノミセス（Actinomyces）、ケラチノミセス（Keratinomyces）、ナンニジア（Nannizia）、アルスロデルマ（Arthroderma）、クテノミセス（Ctenomyces）、オルピジウム（Olpidium）、フィソデマ（Physodema）、シノキトリウム（Synchytrium）、フィトフォラ（Phytophora）、バーチシリウム（Verticillium）、グリオクラジウム（Gliocladium）、リチスマ（Rhytisma）、スクレロチニア（Sclerotinia）、オフィオストマ（Ophiostoma）、ロフィオデルミウム（Lophiodermium）、エルシノエ（Elsinoe）、カプノジウム（Capnodium）、ミコスファエレラ（Mycosphaerella）、ベンツリア（Venturia）、ゲウマンノミセス（Gaeumannomyces）、アルテルナリア（Alternaria）、ビポラリス（Bipolaris）、ボトリチス（Botrytis）、セルコスポラ（Cercospora）、ジプロジア（Diplodia）、ドゥレスクレラ（Dreschlera）、エキセルオヒルム（Exerohilum）、フォーマ（Phoma）、フォモシス（Phomopsis）、リソクトニア（Rhisoctonia）、プシニア（Puccinia）、エリスフェ（Erysphe）、フィルラクチニア（Phyllactinia）、ウンシヌラ（Uncinula）、フラグミジウム（Phragmidium）、メラムソラ（Melampsora）、ユーチファ（Eutypha）、ヒポシキロン（Hypoxylon）、キシラリア（Xylaria）、セラトバシジウム（Ceratobasidium）、ヘテロバシジウム（Heterobasidium）、タナテホルス（Thanatephorus）、アルミルラリア（Armillaria）の属であってよいことが意図される。
【０１１１】
本発明の化合物が対することが意図される細菌の例は、とりわけ、アクチノミセス（Actinomyces）、コリネバクテリウム（Corynebacterium）、マイコバクテリウム（Mycobacterium）、ノカルジア（Nocardia）、バチルス（Bacillus）、ビフィドバクテリウム（Bifidobacterium）、クロストリジウム（Clostridium）、エリジペロスリックス（Erysipelothrix）、リステリア（Listeria）、スタフィロコッカス（Staphylococcus）、ストレプトコッカス（Streptococcus）、ニューモコッカス（Pneumococcus）、アナプラズマ（Anaplasma）、エールリヒア（Ehrlichia）、ネオリケッチア（NeoRickettsia）、ウォルバキア（Wolbachia）、バクテリオイデス（Bacterioides）、バルトネラ（Bartonella）、ボルデテラ（Bordetella）、ボレリア（Borrelia）、ブルセラ（Brucella）、ブルクホルデリア（Burkholderia）、カンピロバクター（Campylobacter）、クラミジア（Chlamydia）、クラミドフィラ（Chlamydophila）、エシェリキア（Escherichia）、クレブシエラ（Klebsiella）、プロテウス（Proteus）、サルモネラ（Salmonella）、セラチア（Serratia）、エルシニア（Yersinia）、フゾバクテリウム（Fusobacterium）、ヘリコバクター（Helicobacter）、アシネトバクター（Acinetobacter）、マイコプラズマ（Mycoplasma）、ウレアプラズマ（Ureaplasma）、ナイセリア（Neisseria）、メニンゴコッカス（Meningococcus）、アクチノバチルス（Actinobacillus）、ヘモフィルス（Haemophilus）、パスツレラ（Pasteurella）、シュードモナス（Pseudomonas）、リケッチア（Rickettsia）、トレポネーマ（Treponema）の属のものであってよい。
【０１１２】
本発明の化合物が対することが意図される原生動物の例は、とりわけ、プラスモジウム（Plasmodium）、トキソプラズマ（Toxoplasma）、バランチジウム（Balantidium）、コクシジア（Coccidia）、クリプトスポリジウム（Cryptosporidium）、シロスポラ（Cylospora）、イソスポラ（Isospora）、サルコシスチス（Sarcocystis）、バベシア（Babesia）、タイレリア（Theileria）、ジエントアメーバ（Dientamoeba）、ジアルジア（Giardia）、レーシュマニア（Leishmania）、アカントアメーバ（Acanthamoeba）、ブラストシスチス（Blastocystis）、アナプラズマ（Anaplasma）、エールリヒア（Ehrlichia）、トリコモナス（Trychomonas）、トリパノソーマ（Trypanosoma）、ジアルジア（Giardia）、エントアメーバ（Entamoeba）の属のものであってよい。
【０１１３】
本発明に記載される化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物、プロドラッグ、エステル、鏡像異性体および／または薬学的に許容されるジアステレオ異性体は、微生物、例えば、真菌、細菌および／または原生動物に関連する状態および／または疾患の治療および／または予防のための薬物の製造において使用されてよい。加えて、本発明に記載される化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物、プロドラッグ、エステル、鏡像異性体および／または薬学的に許容されるジアステレオ異性体は、微生物、例えば、真菌、細菌および／または原生動物、特に、病原性微生物の増殖および／または生存を阻害する医薬の製造において使用されてよい。
【０１１４】
従って、本発明は、哺乳動物における微生物、例えば、真菌、細菌および／または原生動物、例えば、皮膚糸状菌、酵母、糸状の非皮膚糸状菌真菌、グラム陰性およびグラム陽性細菌および原生動物に関連する状態および／または疾患の治療および／または予防のための方法であって、本発明の式（Ｉ）に表される少なくとも１つの化合物およびそれらの塩、溶媒和物、プロドラッグ、エステル、鏡像異性体および／または薬学的に許容されるジアステレオ異性体を投与することによる方法を提供する。
【０１１５】
本発明はまた、微生物、例えば、真菌、細菌および／または原生動物、特に、病原性微生物の増殖および／または生存を阻害する方法を提供する。
【０１１６】
従って、立証された効果が提供されたことから、我々は、式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容される塩が、治療のため、特に、個体における微生物、例えば、真菌、細菌および／または原生動物に関連する状態および／または疾患の治療および／または予防のために興味深いものであると考える。個体は、完全に独立した生理的単位および単一のジェノタイプの両方を表すと理解される。
【０１１７】
ヒトに影響を及ぼす疾患は、真菌性病原体に起因する場合に真菌症と呼ばれる。真菌症は、身体においてそれらが生じる部位および深さに依存して３つの群に分類され、それは（ｉ）「表在性真菌症」：皮膚、爪、毛髪粘膜および／または毛髪の表面における感染症、（ii）「皮下真菌症」、それは皮膚層深部、例えば、皮下組織、結合組織および骨組織を貫通することができる真菌に起因する、および（iii）「全身性真菌症」（深在性真菌症）：最も深刻な真菌感染症であり、且つ侵襲的であり、それは病原性真菌の胞子の吸入により獲得され、それは肺において維持および増殖し、血流に達し、身体の他の内臓器官に感染するものである。
【０１１８】
主な表在性真菌症は、皮膚糸状真菌に起因し、皮膚糸状菌症と呼ばれる。最も一般的な皮膚糸状菌症は、（ｉ）頭部白癬（頭皮）、これは種々の皮膚糸状菌、例えば、カニス（小胞子性の頭部白癬）、Ｔ．トンスランス（頭部白癬）、Ｔ．メンタグロフィテス（mentagrophytes）、Ｅ．フロクコスム、Ｍ．ジプセウム（gypseum）（禿瘡）、Ｔ．ビオラセウム、Ｔ．ショエンレイニイ（schoenleinii）  （頭部白癬の運動選手の足）、Ｔ．ベルルコスム、およびＴ．ションレイニイ（コームズ白癬、tinea combs）に起因する、（ii）白癬性毛瘡（ヒゲ）、T. ルブルム（rubrum）およびＴ．メンタグロフィテスに起因する、（iii）体部白癬（スキングラベル、skin glaber）、Ｔ．ルブルム、Ｔ．メンタグロヒテス（mentagrohytes）およびＭ．ケンネルス（kennels）に最も頻繁に起因する、（iv）足部白癬（足および手）、Ｔ．ルブルム、T．メンタグロヒテスおよびＥ．フロクコスムに頻繁に起因する、（V）頑癬（鼠蹊部）、Ｔ．ルブルム、Ｔ．メンタグロヒテスおよびＥ．フロクコスムに起因する、（vi）耳白癬、Ｍ．ケンネルスに由来する、（vii）渦状癬、Ｔ．コンセントリクムに起因する、（viii）爪の白癬（爪甲真菌症）、トリコフィトン、エピデルモフィトンの属の種々の皮膚糸状菌に由来し、稀にミクロスポルム属に由来する、ものであってよい。
【０１１９】
加えて、ヒトに対する天然には病原性ではない真菌は、他の事前の状態および衰弱した宿主免疫系に対して二次的に日和見感染を発症し得る。日和見感染を引き起こす真菌の主な例は、（i）糸状真菌、大部分は、アスペルギルス種、フザリウム種、スセドスポリウム種、ムコラレス（Mucorales）およびデマチアセオウス（Dematiaceous）の属に属する、および（ii）酵母、大部分は、カンジダ種、クリプトコッカス種、トリコスポロン種、ロドトルラ（Rhodotorula）種、マラセジア種およびサッカロミセス（Saccharomyces）種の属に属する。
【０１２０】
他の日和見性の糸状真菌に起因する臨床的に関連する皮膚病の例は、（i）癜風（皮膚）、真菌マラセジア・フルフル（M.furfur）に起因する；（ii）ピチロスポルム毛嚢炎、毛嚢脂腺における真菌マラセジア・フルフル感染症に起因する；（iii）黒癬（手のひらまたは指の縁）、クラドスポリウム・ウェルネクキイ（C. werneckii）に起因する、（iv）黒色砂毛症（毛髪）、真菌ピエドライア・ホルタイ（P. hortai）に起因する、ものであってよい。
【０１２１】
加えて、日和見性の真菌酵母に起因する疾患の例はまた、に言及されてよく、例えば、（i）トリコスポロン症、白色砂毛（毛髪）および生殖器鼠蹊部トリコスポロン症（生殖器および鼠蹊部領域における発疹）に細分できる酵母真菌トリコスポロン・ベイゲリイ（T. beigelii）に起因する、（ii）カンジダ症、カンジダ種に起因する、最も頻繁にはＣ．アルビカンス（C. albicans）に起因し、しかしそれはまたＣ．トロピカリス（C. tropicalis）、Ｃ．パラシロシス（C. parapsilosis）、Ｃ．グイリエルモンジイ（C. guilliermondii）種においても見ることができ、カンジダ症は、口腔カンジダ症、陰門腟 カンジダ症、亀頭包皮カンジダ症、間擦部カンジダ症、皮膚粘膜カンジダ症および小胞カンジダ症に細分できる。
【０１２２】
深部真菌症の中には以下が含まれる；（i）パラコクシジオイデス症、パラコクシジオイデス・ブラシリエンシスに起因し、それは、外皮または皮膚粘膜形成、リンパ結節形成、ヴェセレ（Vicere）形成を介して、他の臓器および混合形成において明らかにされる、（ii）ロボ真菌症、パラコクシジオイデス・ロボイ（P. loboi）に起因する、（iii）クロモブラストミコーシスまたはクロモミコーシスは、色素性の真菌、例えば、ホセカエア・ペドゥロソイ（F. pedrosoi）、ホセカエア・コンパクタ（F. compacta）、クラドスポリウム・カルチオニイ（C.  cartionii）、フィアロフォラ・ベルコサ（P. verrucosa）およびリノクラジエラ・アクアスペルサ（Rhinocladiella aquaspersa）に起因する；（iv）スポロトリクム症、スポロトリクス・シェンクキイに起因し、それ自身、余分な皮膚および余分な皮膚形成において明らかになる、（v）ユーミセトーマまたはマズラ菌症、幾つかの真菌に由来し、それは、ピエトリエリジウム・ボイジイ（Pietriellidium boydii）、セファロスポリウム（Cephalosporium）種、マドゥレラ（Madurella）種、ピレノカエタ（Pyrenochaeta）種、エクソフィアラ種を含む；（vi）ヒストプラスマ症、ヒストプラスマ・カプスラツム（Histoplasma capsulatum）に由来する、（vii）フェオフィホ真菌症、真菌エクソフィアラ・ジャンセルミエ（E. jeanselmei）、ワンジエラ・デルマチチス（Wangiella dermatitis）、クラドスポリウム・バンチアセヌム （C. bantiasenum）、アルテルナリア・アルテナダ（Alternaria alternada）、エクソフィアラ・モニリアエ（E. moniliae）、エクソフィアラ・スピニフェラ（E. spinifera）、フィアロフォラ・ベルコサ（P. verrucosa）、フロマ（Phloma）種、クルブラリア・ゲニクラタ（Curvularia geniculata）、ミセリア・ステリリア（Mycelia sterilia）に起因する；（viii）エントモフトロミコーシス、真菌バシジオボルス・ハプトスポルス（Basidiobolus haptosporus）、コニジオボルス・コラナツス（Conidiobolus coranatus）またはコニジオボルス・インコングルス（Conidiobolus incongrus）；（ix）ムコール菌症、真菌アブシジア・コリムビフェラ（A. corymbifera）、リゾムコル・プシルス（Rhizomucor pussilus）、ラモシムス・ムコール（ramossimus・Mucor）、リゾプス・ミクロスポルス（Rhizopus microsporus)、リゾプス オリザエ（Rhizopus oryzae)、リゾプス・リゾポジホルミス（Rhizopus rhizopodiformis）、クンニンガメラ・ベルトレット（Cunninghamella Berthollet）、サクセナエ・バシホルミス（Saksenae vasiformis）に起因する；（x）クリプトコッカス症、クリプトコッカス・ネオホルマンス（C. neoformans）に起因する；（xi）コクシジオイデス症、コクシジオイデス・イミチスに起因する；（xii）北アメリカ分芽菌症、バストミセス・デルマチチス（Bastomyces dermatitis）に起因する；（xiii）リノスポリジウム症、リノスポリジウム・セエベリ（Rhinosporidium seeberi）に起因する。
【０１２３】
より詳しくは、本発明の式（Ｉ）の化合物は、これらに限定するものではないが、状態および／または疾患、例えば、小胞子性の頭部白癬、頭部白癬、禿瘡、頭部白癬の運動選手の足、「ソラマメ」白癬（“broad bean”tinea）、白癬性毛瘡、体部白癬、足部白癬、頑癬、耳白癬、渦状癬、爪白癬、癜風、ピチロスポルム毛嚢炎、黒癬、黒色砂毛症、トリコスポロン症、口腔カンジダ症、陰門腟カンジダ症、亀頭包皮カンジダ症、間擦部カンジダ症、小胞カンジダ症および／または皮膚粘膜カンジダ症の治療または予防のために使用されてよい。
【０１２４】
妥当性を有する植物を攻撃する真菌に起因する疾患は、寄生生物がそれらに対して破壊的であることから、主に栽培植物において生じ、それは農業において多大な損害を引き起こす。これらの疾患は、原因物質に依存してさび病（ruch）、すすかび病（soot or mold）と称され、また幾つかの真菌はトキシン−マイコトキシンを産生できる。マイコトキシンは、ヒトにおける疾患を引き起こし、例えば、アフラトキシンはアスペルギルス・フラブス（Aspergillus flavus）により産生され、それはヒトに対して発癌性である。
【０１２５】
本発明の化合物を投与することにより治療および／または予防できる細菌に関連する状態および／または疾患の例は、これらに限定するものではないが、とりわけ、放線菌症、ウップル病（Whiple disease）、ジフテリア、紅色陰癬ハンセン病、ブルーリ潰瘍、ヨーネ病、結核、結核腫、心膜炎、紅斑、菌腫、炭疽病、ボツリヌス中毒症、腸炎、腸性毒血症、ガス壊疽、破傷風、丹毒、髄膜炎、肺炎、せつ腫症、膿痂疹、心内膜炎、リウマチ熱、アナプラズマ病、エールリヒア症、血管腫症、ブルセラ症、類鼻疽症、結膜炎、鼠径性病性リンパ肉芽腫、トラコーマ、オウム病、赤痢、肉芽腫、腸チフス、パラチフス、歯肉炎、レジオネラ症、レプトスピラ症、胸膜肺炎、淋病、発疹チフス、ペインツ（paints）、梅毒、癌、神経梅毒、ツラレミア、コレラであってよい。
【０１２６】
本発明の化合物を投与することにより治療および／または予防できる原生動物に関連する状態および／または疾患の例は、これらに限定するものではないが、とりわけ、マラリア、トキソプラズマ症、バランチジウム症、コクシジウム症、クリプトスポリジウム症、シクロスポラ症、イソスポーラ症、肉胞子虫症、バベシア症、交疫、タイレリア症、トリパノソーマ症、二核アメーバ症、ジアルジア症、レーシュマニア症、トリコモナス症、シャーガス病、アメーバ症、アメーバ赤痢であってよい。
【０１２７】
本発明の式（Ｉ）に記載される化合物およびそれらの塩、溶媒和物、プロドラッグ、エステル、鏡像異性体および／または薬学的に許容されるジアステレオ異性体は、何れかの適切な方法、例えば、局所的、経口的、非経口的、腹腔内的および／または経膣的に投与されてもよい。
【０１２８】
式（Ｉ）の誘導体またはその塩、溶媒和物、プロドラッグ、エステル、鏡像異性体および／または薬学的に許容されるジアステレオ異性体の有効量を活性成分として、単独または本発明の式（Ｉ）の少なくとも２つの化合物の混合物で含む薬学的組成物は、液体、半固体または固体、例えば、しかしながらこれらに限定するものではないが、（i）クリーム、ゲル、ゲルクリーム、ヒドロゲル、粉末、軟膏、ローションまたはエマルジョン；（ii）任意にコートされた、チュアブル性、発泡性、多層性または溶解性のカプセル；（iii）何れの種類のカプセル、例えば、ゲル様硬カプセル、ゲル様軟カプセルおよびスターチ；（iv）カプセル；（v）ポスト分散性または発泡性剤；（vi）錠剤；（vii）顆粒、任意に微粒子またはマイクロカプセルの形態中、またはベクター化された製剤中、例えば、リポソーム中などの顆粒；（viii）任意に局所用、経口用、経鼻用または眼科用溶液；（ix）坐薬；（x）シロップ剤；（xi）懸濁液；（xii）とりわけ、皮下、皮内、筋肉内および静脈内投与を含む注射剤として提供されてもよい。
【０１２９】
また、本発明は、制御性作用、即効作用作用、持続性作用および遅延性作用の薬学的組成物を含む。
【０１３０】
本発明に記載される化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物、プロドラッグ、エステル、鏡像異性体および／または薬学的に許容されるジアステレオ異性体を含む薬学的組成物および薬物は、哺乳動物における真菌および／または他の微生物、例えば、細菌および／または原生動物に起因する状態を治療するために使用される。
【０１３１】
本発明に記載の化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物、プロドラッグ、エステル、鏡像異性体および／または薬学的に許容されるジアステレオ異性体を活性成分として含む薬学的組成物は、これらの化合物を、単独で含んでもよく、またはそれらの混合物において含んでもよく、および別の活性成分との組み合わせにおいて含んでもよい。
【０１３２】
真菌および／または他の微生物、例えば、細菌および／または原生動物に起因する状態の治療的または予防的な処置において哺乳動物に投与するための式（Ｉ）に記載の化合物の用量は、それを必要とする患者のために１日当たり０．００１〜１０００ｍｇの範囲で含まれる。実際には、医師が、各患者のために最も適切な単位用量システムを決定すべきであり、それは年齢、体重および個々の反応に依存して変化する。
【０１３３】
本発明に従う式（Ｉ）の化合物を含む幾つかの局所用薬学的製剤を説明できる例は、これらに限定するものではないが、以下に記載されるものであってよい。
【０１３４】
［例６］
【表７】
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【０１３５】
手順：
第１の容器内で、水を７５℃±５℃で加熱し、メチルパラベンおよびプロピルパラベンを溶解した。第２の容器内で無水ラノリン、ポリソルベート６０、ソルビタンモノステアレート、セチルアルコール、プロピレングリコールモノステアレートおよびミリスチン酸イソプロピルを完全に融解するまで７５℃±５℃に過熱した。攪拌下で、第１の容器の内容物を第２の容器の内容物に対して加え、次に４５℃±５℃まで冷却した。この混合物に対して、活性なＢＬ−１２３、プロピレングリコール、および任意のＤＭＳＯをゆっくりと添加した。得られた混合物を３０℃の温度にまで冷却したが（２５〜３５℃）、更にそれに対して、香料を任意に添加できる。重量を水で合わせて、混合物をホモジナイズした。
【０１３６】
［例７］
【表８】
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【０１３７】
二酸化ケイ素および香料を混合し、次に６０メッシュのふるいを通過させた。別々の容器内で、活性なＢＬ−１２３、酸化亜鉛および医薬品グレードのタルクを混合し、４０メッシュのふるいを通過させた。この工程の後に、粉末を混合した。
【０１３８】
［例８］
【表９】
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【０１３９】
適正能力を有する容器に対して、３００マクロゴールおよびプロピレングリコールを添加し、６０℃〜７０℃の温度に加熱した。次に、攪拌下で、６０℃〜７０℃の温度で活性なＢＬ−１２３と、任意のＤＭＳＯを添加し、完全に溶解するまで混合した。混合物を３０℃まで冷却したが、任意に香料を添加してもよい。最終体積をプロピレングリコールで合わせて、ローションが得られるまで混合した。
【０１４０】
抗菌剤にすべきと考えられる化合物は、以下に記載されたような標的に関連すればよいが、これらに限定するものではない［Ａｍａｒａｌ，ＡＣ  ｅｔ  ａｌ  “Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｔａｒｇｅｔｓ  ｉｎ  Ｐａｒａｃｏｃｃｄｉｏｉｄｅｓ  ｂｒａｓｉｌｉｅｎｓｉｓ：ｐｏｓｔ−ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｏｍｅ  ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ”  Ｇｅｎｔ  Ｍｏｌ  Ｒｅｓ  ４  （２）：４３０−４４９．２００５］。
【０１４１】
（i）シンターゼ、例えば、（ａ）１，３−グルカンシンターゼ、それは真菌の毒性に関連する、および（ｂ）キチンシンターゼ、それは真菌において専ら存在するキチンシンターゼに関与する；および
（ii）リモデリング酵素、例えば、（ａ）マンノシルトランスフェラーゼ、それは細胞壁構造、接着および毒性のために重要である；（ｂ）トランスグルコシダーゼ、これは真菌の最終構造に関与する、および（ｃ）ヒドロラーゼ、それは、形態形成事象において多面的な役割を演じる。
【０１４２】
（iii）原形質膜成分、例えば、（ａ）ステロールエルゴステロール、それは、細胞膜において必須であり、且つ真菌においても同様に独自に存在する；（ｂ）スフィンゴ脂質の経路の成分、例えば、イノシトールホスホリルセラミドは、真菌独特である、および（ｃ）プロトンＡＴＰａｓｅｓは、細胞のイオン交換の調節を介して細胞恒常性の維持のために必須である。
【０１４３】
（iv）分子成分、例えば、（ａ）トポイソメラーゼ、それは、酵素であり、染色体の複製、転写、組み換えおよび分離において作用し、ヒトと酵母細胞の間のその違いは、分子モデリングにより利用できる；（ｂ）伸長因子、それは、タンパク質合成のために必要であり、例えば、真菌においては、伸長因子３が存在し、ヒトを含む他の生物には存在しない；（ｃ）Ｈｓｐ９０は、異なる生物の間で高度に保存されたタンパク質であり、真菌の病原性に関係するようである；（ｄ）Ｎ−ミリストイルトランスフェラーゼ、それは、真核細胞の多くのタンパク質のアミノ末端グリシン残基に対するミリステートの転移に関与し、真菌の生存のために必須であり、ヒトと真菌構造の間のその違いが既に明らかにされている；および（ｅ）タンパク質のプレニル化に関与するプレニルトランスフェラーゼ、それは様々な細胞機能、例えば、とりわけ、細胞増殖、分化、情報伝達に関与し、ヒト構造とは乏しい類似性を有する。
【０１４４】
（v）細胞シグナリングに関与するタンパク質、例えば、（ａ）カルシニュリン、真核生物の中で保存されているセリン−スレオニンのための特異的なホスファターゼ、ストレス状態の下で細胞内カルシウムの調節を介して細胞恒常性の維持において重要な役割を演じ、それは、真菌の毒性に関係する；および（ｂ）ＴＯＲ、それは、細胞増殖シグナルに対する応答における細胞増殖におけるその関与が公知であるホスファチジルイノシトールキナーゼに関連するタンパク質である。
【０１４５】
（vi）細胞代謝の成分、例えば、（ａ）グリオキシル酸回路、それは真菌がエネルギーを得る代替的な経路であり、その過程において、酵素イソシレートリアーゼおよびリンゴ酸シンターゼが関与する；（ｂ）ウレアーゼ、それは、ｐＨを増大する、カルバメートへの尿素の加水分解について反応可能な金属酵素である。同じものが真菌病原性因子であり、ヒトにおいては不在である；および（ｃ）尿酸酸化酵素、プリン分解経路の酵素であり、それらの生存において必須の役割を演じる真菌フリーラジカルの捕捉に関与し、この経路はヒトにおいては不在である。
【０１４６】
（vii）必須遺伝子、例えば、（ａ）Ｃｄｃ２８および（ｂ）Ｃｉｖ１、これは真菌の基本的な細胞周期に関与する。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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