(57)【要約】本発明は、ＣＫ２および／またはＰｉｍキナーゼを阻害する化合物ならびにこのような化合物を含有する組成物を提供する。これらの化合物および組成物は、がん等の増殖性疾患、ならびに炎症、疼痛、感染、およびある種の免疫疾患を含む他のキナーゼ関連の状態を治療するために有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、および／もしくはプロドラッグ：
2013504594.tif 000305
式中、
Ｚ１〜Ｚ４を含有する二環式環系は、芳香族であり、
Ｚ１およびＺ２のうちの１つは、Ｃであり、Ｚ１およびＺ２のうちのもう一方は、Ｎであり、
Ｚ３およびＺ４は、独立して、ＣＲ１ａまたはＮであり、
Ｒ１およびＲ１ａは、独立して、Ｈ、ハロ、ＣＮ、任意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ４アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ４アルキニル、任意に置換されたＣ１−Ｃ４アルコキシ、または−ＮＲ７Ｒ８であり、
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、ＣＮであるか、またはＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、およびＣ２−Ｃ４アルキニルから選択される任意に置換された基であり、
Ｒ３およびＲ４は、独立して、Ｈおよび任意に置換されたＣ１−Ｃ１０アルキルから選択され、
πは、ｓｐ２混成ＣまたはＮであり、
点線で示された結合は、πがＣ＝Ｙであり、式中、ＹがＯもしくはＳである場合、単結合であるか、
あるいは点線で示された結合は、πがＮもしくはＣＲ１である場合、二重結合であり、
Ｌは、１炭素または２炭素リンカーであるか、
あるいはＬおよびπは、一緒になって、ＮＲ３のＮを含有する環に縮合されたさらなる６員環を形成し、前記６員環は、環員として、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される２個までのヘテロ原子を任意に含有し、
Ｗは、ハロ、−ＯＲ７、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、またはＣＲ７Ｒ８Ｒ９であり、  
式中、ｎは、０、１、または２であり、  
各Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は、独立して、Ｈ、任意に置換されたＣ１−Ｃ１０アルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアリールアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロアリールアルキル、および任意に置換されたヘテロシクリルから選択されるか、または代替として、ＮＲ７Ｒ８中のＲ７およびＲ８は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、任意に置換され、かつ、環員として、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択されるさらなるヘテロ原子を任意に含有する５〜８員環を形成する。
【請求項２】
Ｚ１は、Ｎであり、Ｚ２は、Ｃである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｚ３は、Ｎである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｚ４は、ＮまたはＣＲ１ａであり、式中、Ｒ１ａは、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２は、Ｈである、請求項１または４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３およびＲ４はともに、Ｈである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１は、Ｈまたは-ＮＲ７Ｒ８である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
πは、Ｃ＝Ｙであり、式中、Ｙは、ＯまたはＳである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｌは、Ｃ（Ｒ６）２である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｌは、ＣＲ６であり、Ｒ６は、Ｈまたは任意に置換されたＣ１−Ｃ１０アルキルである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
−Ｌ−π−Ｎ（Ｒ３）−は、-ＣＲ６＝Ｎ−Ｎ（Ｒ３）−である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ６は、Ｈまたは任意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキルである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
−Ｌ−π−Ｎ（Ｒ３）−は、
2013504594.tif 000306
であり、式中、Ｒ１０は、ハロゲン、シアノ、Ｒ′′、ＯＲ′′、ＮＲ′′Ｒ′′、ＣＯＮＲ′′Ｒ′′、ＳＯ２ＮＲ′′Ｒ′′から選択され、各Ｒ′′は、独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり、ｑは、０、１、または２である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｗは、-ＯＲ７または-ＮＲ７Ｒ８である、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ７は、任意に置換されたアリールまたは任意に置換されたヘテロアリールであり、Ｒ８は、Ｈである、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ８は、任意に置換されたフェニルである、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ７およびＲ８は、窒素原子と一緒になって、任意に置換され、かつ、環員として、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択されるさらなるヘテロ原子を任意に含有する５〜８員環を形成する、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１８】
以下の式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）によって表される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、および／もしくはプロドラッグ：
2013504594.tif 000307
式中、
ｑは、０、１、または２であり、
各Ｒ１０は、独立して、ハロゲン、シアノ、Ｒ′′、ＯＲ′′、ＮＲ′′Ｒ′′、ＣＯＮＲ′′Ｒ′′、およびＳＯ２ＮＲ′′Ｒ′′から選択され、式中、各Ｒ′′は、独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり、
Ｒ６は、Ｈまたは任意に置換されたＣ１−Ｃ１０アルキルである。
【請求項１９】
以下の式（Ｉｃ）または式（Ｉｄ）によって表される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、および／もしくはプロドラッグ：
2013504594.tif 000308
式中、
Ｒ１ａは、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり、
Ｒ１は、-ＮＲ７Ｒ８であり、
各Ｒ６は、Ｈまたは任意に置換されたＣ１−Ｃ１０アルキルである。
【請求項２０】
以下から成る群から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、および／もしくはプロドラッグ：
2013504594.tif 000309
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2013504594.tif 000327
。
【請求項２１】
以下の式（Ｉｅ）によって表される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩および／もしくは溶媒和物：
2013504594.tif 000328
式中、
Ｚ４は、独立して、ＣＲ１ａまたはＮであり、
Ｒ１およびＲ１ａは、独立して、Ｈ、ハロ、ＣＮ、任意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ４アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ４アルキニル、任意に置換されたＣ１−Ｃ４アルコキシ、または−ＮＲ７Ｒ８であり、
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、ＣＮであるか、またはＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、およびＣ２−Ｃ４アルキニルから選択される任意に置換された基であり、
Ｒ４は、Ｈまたは任意に置換されたＣ１−Ｃ１０アルキルであり、
各Ｒ６は、独立して、Ｈ、または任意に置換されたＣ１−Ｃ１０アルキルであり、
Ｗは、ハロ、−ＯＲ７、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、またはＣＲ７Ｒ８Ｒ９であり、
式中、ｎは、０、１、または２であり、
各Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は、独立して、Ｈ、任意に置換されたＣ１−Ｃ１０アルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアリールアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロアリールアルキル、および任意に置換されたヘテロシクリルから選択されるか、または代替として、ＮＲ７Ｒ８中のＲ７およびＲ８は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、任意に置換され、かつ、環員として、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択されるさらなるヘテロ原子を任意に含有する５〜８員環を形成し、
Ｘは、ヒドロキシル、または構造式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、もしくは（Ｖ）を有する基であり、
2013504594.tif 000329
Ｌ１およびＬ２は、それぞれ独立して、共有結合、−Ｏ−、または−ＮＲ３ａ−であり、
Ｒ１ａおよびＲ２ａは、それぞれ独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４ａ、または−アルキレン−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４ａであり、
Ｒ３ａおよびＲ４ａは、それぞれ独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、またはヘテロアリールアルキルであり、
Ｌ３は、共有結合またはアルキレンであり、
Ｙは、ＯＲ５ａ、ＮＲ５ａＲ６ａ、またはＣ（Ｏ）ＯＲ７ａであるが、但し、ＹがＣ（Ｏ）ＯＲ７ａである時、Ｌ３は共有結合ではないことを条件とし、
Ｒ５ａ、Ｒ６ａ、およびＲ７ａは、それぞれ独立して、水素、アルキル、アリールアルキル、アリール、ヘテロアルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであるか、あるいは代替として、Ｒ５ａおよびＲ６ａは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１個以上のさらなるヘテロ原子を任意に含有するヘテロシクリル環を形成する。
【請求項２２】
Ｒ２は、Ｈである、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ４は、Ｈである、請求項２２または２３に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ１は、−ＮＲ７Ｒ８である、請求項２１〜２３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｗは、−ＯＲ７または−ＮＲ７Ｒ８である、請求項２１〜２４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ７は、任意に置換されたアリールまたは任意に置換されたヘテロアリールであり、Ｒ８は、Ｈである、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ８は、任意に置換されたフェニルである、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｌ１およびＬ２は、−Ｏ−であり、
Ｒ１ａおよびＲ２ａは、それぞれ独立して、水素またはアルキルである、請求項２１〜２７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｌ３は、アルキレンであり、
Ｙは、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７ａまたはＮＲ５ａＲ６ａである、請求項２１〜２７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｌ３は、共有結合であり、かつ、
Ｙは、ＯＲ５ａまたはＮＲ５ａＲ６ａである、請求項２１〜２７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３１】
以下から成る群から選択される、請求項２１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、および／もしくは溶媒和物：
2013504594.tif 000330
。
【請求項３２】
請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物と、
薬学的に許容される賦形剤とを含む、薬学的組成物。
【請求項３３】
細胞中のカゼインキナーゼ２活性および／またはＰｉｍキナーゼ活性を調節するための方法であって、前記細胞を、請求項１〜３１のうちのいずれか１項に記載の化合物と接触させることを含む、前記方法。
【請求項３４】
患者において、カゼインキナーゼ２活性および／またはＰｉｍキナーゼ活性に関連する状態または疾病を治療する方法であって、前記患者に、治療有効量の請求項１〜３１のいずれか１項に記載の化合物を投与することを含む、前記方法。
【請求項３５】
前記状態または疾病は、がん、血管障害、炎症、病原性感染症、免疫学的疾患、およびそれらの組み合わせから成る群から選択される、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記がんは、結腸直腸、乳房、肺、肝臓、膵臓、リンパ節、大腸、前立腺、脳、頭頸部、皮膚、肝臓、腎臓、血液、および心臓のがんである、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
細胞増殖を阻害するための方法であって、細胞を、細胞の増殖を阻害するのに有効な量で、請求項１〜３１のいずれか１項に記載の化合物と接触させることを含む、前記方法。
【請求項３８】
前記細胞は、がん細胞株または対象における腫瘍中に存在する、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
前記がん細胞株は、乳がん、前立腺がん、膵臓がん、肺がん、造血器がん、結腸直腸がん、皮膚がん、卵巣がんの細胞株である、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
対象において、血管形成を阻害するための方法であって、前記対象に、前記血管形成を阻害するのに有効な量で、請求項１〜３１のいずれか１項の記載の化合物を投与することを含む、前記方法。
【請求項４１】
患者において、カゼインキナーゼ２活性および／またはＰｉｍキナーゼ活性に関連する状態または疾病を治療するための方法であって、前記患者に、請求項１〜３１のいずれか１項に記載の化合物および少なくとももう一つの治療剤を併用投与することを含む、前記方法。
【請求項４２】
前記状態または疾病は、がんである、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記少なくとももう一つの治療剤は、抗がん剤である、請求項４１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２００９年９月１１日に出願された、表題「ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬＬＹ  ＵＳＥＦＵＬ  ＨＥＴＥＲＯＣＹＣＬＥ−ＳＵＢＳＴＩＴＵＴＥＤ  ＬＡＣＴＡＭＳ」の米国仮出願第６１／２４１，８０６号、ならびに２０１０年８月５日に出願された、表題「ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬＬＹ  ＵＳＥＦＵＬ  ＨＥＴＥＲＯＣＹＣＬＥ−ＳＵＢＳＴＩＴＵＴＥＤ  ＬＡＣＴＡＭＳ」の米国仮出願第６１／３７１，１４７号の恩典を主張し、当該出願の内容は、全ての目的のために、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
【０００２】
発明の分野
本発明は、部分的には、細胞増殖を阻害すること、およびある種のタンパク質キナーゼ活性を調節することが含まれるが、これらに限定されない、ある種の生物学的活性を有する分子に関する。本発明の分子は、カゼインキナーゼ２活性および／またはＰｉｍキナーゼ活性（例えば、Ｐｉｍ−１活性）として既に知られているタンパク質キナーゼＣＫ２活性を調節することができ、がんおよび炎症性状態ならびにある種の感染性疾患を治療するために有用である。本発明はまた、部分的には、かかる化合物、およびこれらの化合物を含有する薬学的組成物を用いるための方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
タンパク質キナーゼＣＫ２（以前はカゼインキナーゼＩＩと呼ばれ、「ＣＫ２」として本明細書で称される）は、遍在しかつ高度に保存されたタンパク質セリン／トレオニンキナーゼである。ホロ酵素は、一般的に、２つの触媒（アルファおよび／またはアルファ′）サブユニットおよび２つの調節（ベータ）サブユニットから成る四量体複合体に見出される。ＣＫ２は、多数の生理学的標的を有し、細胞の生存の維持を含む一連の複雑な細胞機能に関与する。正常細胞中のＣＫ２のレベルは、緊密に調節され、以前から細胞成長および増殖において役割を果たすと見なされている。ある種のがんを治療するために有用なＣＫ２の阻害剤は、第ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０７７４６４号、第ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０７４８２０号、第ＰＣＴ／ＵＳ２００９／３５６０９号に記載されている。
【０００４】
ＣＫ２の遍在および重要性はともに、その配列の進化解析も示唆するように、ＣＫ２が進化的な尺度において古来の酵素であることを示唆し、その長命が、非常に多くの生化学プロセスに重要となった理由、ならびにさらには宿主からのＣＫ２が、それらの生存およびライフサイクルの生化学系の不可欠な部分として、感染性病原体（例えば、ウイルス、原生動物）によって選ばれている理由を説明する可能性がある。これらの同じ特徴が、ＣＫ２の阻害剤が、本明細書に論じられるように、様々な医療において有用であると考えられる理由を説明している。それは、多くの生物学的プロセスの中心となるため、Ｇｕｅｒｒａ  ＆  Ｉｓｓｉｎｇｅｒ，Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００８，１５：１８７０−１８８６によって要約されるように、本明細書に記載の化合物を含むＣＫ２の阻害剤は、様々な疾病および疾患の治療において有用であるはずである。
【０００５】
がん性細胞は、ＣＫ２の上昇を示し、最近の証拠は、ＣＫ２が、カスパーゼ媒介性分解から調節タンパク質を保護することによって、細胞中のアポトーシスに強力な抑制を発揮することを示唆している。ＣＫ２の抗アポトーシス機能は、形質転換および腫瘍形成に関与する能力の一因となり得る。特に、ＣＫ２は、急性および慢性骨髄性白血病、リンパ腫、および複数の骨髄腫に関与することが示されている。加えて、増強されたＣＫ２活性は、結腸、直腸、および乳房の固形腫瘍、肺および頭頸部の扁平上皮癌（ＳＣＣＨＮ）、肺、大腸、直腸、腎臓、乳房、および前立腺の腺癌において観察されている。小分子によるＣＫ２の阻害は、膵臓がん細胞、および肝細胞癌細胞（ＨｅｇＧ２、Ｈｅｐ３、ＨｅＬａがん細胞株）のアポトーシスを誘発し、ＣＫ２阻害剤が、ＴＲＡＩＬによって誘発されたアポトーシスに対してＲＭＳ（横紋筋肉腫）の腫瘍を著しく感作させることが報告されている。したがって、単独で、またはＴＲＡＩＬまたはＴＲＡＩＬ受容体のリガンドと組み合わせたＣＫ２の阻害剤は、子供における最も一般的な軟部組織の肉腫であるＲＭＳを治療するために有用である。加えて、ＣＫ２の上昇は、腫瘍の悪性度と高度に相関することが見出されており、したがって、本発明のＣＫ２阻害剤による治療は、良性病変が悪性病変に進む傾向、または悪性病変が転移する傾向を軽減するはずである。
【０００６】
変異がしばしば調整制御の欠如を生じる構造的変化と関連する、他のキナーゼおよびシグナル経路とは異なり、ＣＫ２活性レベルの増加は、活性レベルに影響を及ぼす変化ではなく、むしろ活性タンパク質の上方調節または過剰発現によって概して生じるように思われる。ＧｕｅｒｒａおよびＩｓｓｉｎｇｅｒは、これを、活性レベルが、ｍＲＮＡレベルとはあまり良く相関しないため、凝集による調整に起因する可能性があると主張している。ＣＫ２の過剰な活性は、ＳＣＣＨＮ腫瘍、肺腫瘍、および乳房の腫瘍等を含む、多くのがんで示されている。同上。
【０００７】
結腸直腸癌におけるＣＫ２活性の上昇は、悪性腫瘍の増加と相関があることを示した。ＣＫ２の異常な発現および活性は、乳がん細胞におけるＮＦ−カッパＢの核レベルの増加を促進することが報告されている。ＣＫ２活性が、急性転化中、ＡＭＬおよびＣＭＬに罹患する患者において著しく増加し、これは、ＣＫ２の阻害剤がこれらの条件において特に有効であることを示す。多発性骨髄腫細胞生存は、ＣＫ２の高活性に依存することが示され、ＣＫ２の阻害剤は、ＭＭ細胞に対して細胞毒性があった。同様に、ＣＫ２阻害剤は、マウスｐ１９０リンパ腫細胞の成長を阻害した。Ｂｃｒ／Ａｂｌとのその相互作用は、Ｂｃｒ／Ａｂｌ発現細胞の増殖の重要な一因となることが報告され、これは、ＣＫ２の阻害剤が、Ｂｃｒ／Ａｂｌ陽性の白血病の治療に有用であり得ることを示す。ＣＫ２の阻害剤は、マウスにおける、皮膚乳頭腫、前立腺および乳がんの異種移植の進行を阻害し、前立腺のプロモーター遺伝子を発現するトランスジェニックマウスの生存を延長することが示されている。同上。
【０００８】
様々な非がん疾患経過におけるＣＫ２の役割は、最近、見直されている。Ｇｕｅｒｒａ  ＆  Ｉｓｓｉｎｇｅｒ，Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００８，１５：１８７０−１８８６を参照のこと。証拠の増加は、ＣＫ２が、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病を含む中枢神経系の深刻な疾病、およびグアム島でのパーキンソン痴呆（Ｇｕａｍ−Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ  ｄｅｍｅｎｔｉａ）、第１８染色体欠損症候群、進行性核上麻痺、クーフス病、またはピック病等の稀な神経変性疾患に関与することを示す。タウタンパク質の選択的なＣＫ２媒介性リン酸化反応は、アルツハイマー病の進行性神経変性に関与し得ることを示唆する。加えて、最近の研究は、ＣＫ２が、記憶障害および脳虚血に関与し、後遺症が、ＰＩ３Ｋ生存経路におけるＣＫ２の調整効果によって明らかに媒介されていることを示唆する。
【０００９】
また、ＣＫ２は、例えば、急性もしくは慢性炎症性疼痛、糸球体腎炎、および自己免疫疾患を含む、炎症性疾患の調節に関与していることも示されており、これには、例えば、多発性硬化症（ＭＳ）、全身性エリテマトーデス、リウマチ性関節炎、および若年性関節炎が含まれる。それは、セラトニン５−ＨＴ３受容体チャネルの機能を正に調節し、ヘムオキシゲナーゼ２型を活性化し、ニューロンの一酸化窒素シンターゼの活性を増強する。選択的ＣＫ２阻害剤は、疼痛試験前に脊髄組織に投与される時、マウスの疼痛反応を強度に軽減することが報告された。それは、ＲＡ患者の滑液からの分泌ＩＩＡ型ホスホリパーゼＡ２をリン酸化し、若年性関節炎に罹患する患者の滑液に見出される炎症性分子である、ＤＥＫ（核ＤＮＡ結合タンパク質）の分泌を調節する。したがって、ＣＫ２の阻害は、ここに記載されるもの等の炎症性病変の進行を制御することが期待され、本明細書に開示される阻害剤は、動物モデルにおける疼痛を効果的に処置することが示されている。
【００１０】
また、タンパク質キナーゼＣＫ２は、血管系疾患、例えば、アテローム性動脈硬化症、流体剪断ストレス、および低酸素症の一因となることも示されている。また、ＣＫ２は、心筋細胞肥大、インスリンシグナル伝達の低下、および骨組織の石灰化等の骨格筋および骨組織の疾患の一因となることも示されている。ある研究において、ＣＫ２の阻害剤は、培養細胞において、成長因子によって誘発される血管形成の遅延に効果があった。さらに、網膜症モデルにおいて、オクトレオチド（ソマトスタチン類似体）と組み合わせたＣＫ２阻害剤は、血管新生房状分岐（ｎｅｏｖａｓｃｕｌａｒ  ｔｕｆｔ）を軽減し、したがって、本明細書に記載のＣＫ２阻害剤は、網膜症を治療するために、ソマトスタチン類似体と組み合わせて効果的である。
【００１１】
また、ＣＫ２は、ＧＳＫ、トロポニン、およびミオシン軽鎖をリン酸化することも示しており、したがって、それは、骨格筋および骨組織の生理学に重要であり、筋組織に影響を及ぼす疾病に関連している。
【００１２】
証拠は、ＣＫ２はまた、例えば、タイレリアパルバ（Ｔｈｅｉｌｅｒｉａ  ｐａｒｖａ）、クルーズトリパノソーマ（Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ  ｃｒｕｚｉ）、ドノバンリーシュマニア（Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ  ｄｏｎｏｖａｎｉ）、ヘルペトモナスムスカルムムスカルム（Ｈｅｒｐｅｔｏｍｏｎａｓ  ｍｕｓｃａｒｕｍ  ｍｕｓｃａｒｕｍ）、熱帯熱マラリア原虫（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ）、トリパノソーマブルーセイ（Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ  ｂｒｕｃｅｉ）、トキソプラズマ原虫（Ｔｏｘｏｐｌａｓｍａ  ｇｏｎｄｉｉ）、およびマンソン住血吸虫（Ｓｃｈｉｓｔｏｓｏｍａ  ｍａｎｓｏｎｉ）等の寄生原生動物の開発およびライフサイクルの調節に関与することも示唆している。非常に多くの研究は、宿主細胞の浸潤に欠くことのできない、寄生原生動物の細胞運動性の調節におけるＣＫ２の役割を確認している。ＣＫ２の活性化またはＣＫ２の過剰活性が、ドノバンリーシュマニア（Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ  ｄｏｎｏｖａｎｉ）、ヘルペトモナスムスカルムムスカルム（Ｈｅｒｐｅｔｏｍｏｎａｓ  ｍｕｓｃａｒｕｍ  ｍｕｓｃａｒｕｍ）、熱帯熱マラリア原虫（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ）、トリパノソーマブルーセイ（Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ  ｂｒｕｃｅｉ）、トキソプラズマ原虫（Ｔｏｘｏｐｌａｓｍａ  ｇｏｎｄｉｉ）、およびマンソン住血吸虫（Ｓｃｈｉｓｔｏｓｏｍａ  ｍａｎｓｏｎｉ）に感染する宿主に生じることが示されている。実際には、ＣＫ２の阻害は、クルーズトリパノソーマによる感染を遮断することが示されている。
【００１３】
また、ＣＫ２は、他のウイルス型（例えば、ヒトサイトメガロウイルス、Ｃ型およびＢ型肝炎ウイルス、ボルナ病ウイルス、アデノウイルス、コクサッキーウイルス、コロナウイルス、インフルエンザ、および水疱瘡ウイルス）に加えて、ヒト免疫不全ウイルス１型（ＨＩＶ−１）、ヒトパピローマウイルス、および単純ヘルペスウイルスに随伴するウイルスタンパク質と相互作用する、および／またはリン酸化することも示されている。ＣＫ２は、インビトロおよびインビボのＨＩＶ−１逆転写酵素ならびにプロテアーゼをリン酸化し、活性化し、ＨＩＶのモデルのサルヒト免疫不全ウイルス（ＳＨＩＶ）の病原性を促進する。したがって、ＣＫ２の阻害剤は、ＨＩＶ感染のモデルの病原性効果を軽減する軽減することができる。ＣＫ２はまた、単純ヘルペスウイルスおよび多くの他のウイルスにおいて、多くのタンパク質をリン酸化し、いくつかの証拠は、ウイルスが、それらのライフサイクルタンパク質のリン酸化酵素としてＣＫ２を利用していることを示唆する。したがって、ＣＫ２の阻害は、感染およびウイルス感染の進行を阻止することが期待され、この阻害は、それら自身のライフサイクルの宿主のＣＫ２に依存する。
【００１４】
ＣＫ２は、それが作用する生物学的プロセスの多様性において独特であり、他の点においてもほとんどのキナーゼとは異なり、構造的に活性であり、ＡＴＰまたはＧＴＰを使用することができ、ほとんどの腫瘍および急速に増殖する組織において亢進する。また、それは、ほとんどのキナーゼとは区別され得る独特の構造上の特性を有し、さらに、その阻害剤がＣＫ２に対して非常に特異的であることが可能であり、一方、多くのキナーゼ阻害剤が複数のキナーゼに作用し、的外れの効果の可能性または個々の対象間の変動を増加させる。これらの理由の全てにより、ＣＫ２は、薬物開発において特に興味深い標的であり、本発明は、過剰な、異常な、または望ましくないレベルのＣＫ２活性によって媒介される、または関連する様々な異なる疾病および疾患を治療するのに有用であるＣＫ２の非常に効果的な阻害剤を提供する。
【００１５】
密接に関連するＰｉｍ−１、−２、および−３を含むＰＩＭタンパク質キナーゼは、例えば、細胞の生存、増殖、および分化等の広範な生物学的プロセスに関連している。Ｐｉｍ−１は、腫瘍形成に高度に関連する多数のシグナル伝達経路に関与する［Ｂａｃｈｍａｎｎ  ＆  Ｍｏｒｏｙ，Ｉｎｔｅｒｎａｔ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．，３７，７２６−７３０（２００５）に概説されている］。これらの多くは、細胞周期の進行およびアポトーシスに関与する。Ｐｉｍ−１は、アポトーシス促進因子ＢＡＤ（Ｂｃｌ２関連死プロモーター、アポトーシス開始因子）の不活性化によって、抗アポトーシス因子として働くことが示されている。この所見は、ＢＡＤの不活性化は、Ｂｃｌ−２活性を増強し得、これによって、細胞生存を促進し得るため、細胞死の防止におけるＰｉｍ−１の直接的役割を示唆した［Ａｈｏ  ｅｔ  ａｌ．，ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，５７１，４３−４９（２００４）］。Ｐｉｍ−１はまた、細胞周期進行の正の調節因子としても認識されている。Ｐｉｍ−１は、Ｃｄｃ２５Ａに結合してリン酸化し、これは、そのホスファターゼ活性の増加およびＧｌ／Ｓ移行の促進をもたらす［Ｌｏｓｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，ＪＢＣ，２７８，４８００−４８０５（１９９９）に概説されている］。加えて、Ｇｌ／Ｓ進行を阻害するサイクリンキナーゼ阻害剤ｐ２１Ｗａｆは、Ｐｉｍ−１により不活性化されることが見出された［Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ．１５９３，４５−５５（２００２）］。さらに、リン酸化反応によって、Ｐｉｍ−１は、Ｃ−ＴＡＫｌを不活性化させ、Ｃｄｃ２５Ｃを活性化させ、これにより、Ｇ２／Ｍ移行の加速を生じる［Ｂａｃｈｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，ＪＢＣ，２７９，４８３１９−４８（２００４）］。
【００１６】
Ｐｉｍ−１は、造血増殖において必須の役割を果たすようである。キナーゼ活性Ｐｉｍ−１は、ｇｐｌ３０媒介性ＳＴＡＴ３増殖シグナルのために必要とされる［Ｈｉｒａｎｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  １９，２５４８−２５５６，（２０００）］。Ｐｉｍ−１は、多数の腫瘍および異なる型の腫瘍細胞株において、過剰発現するか、または変異さえし、そしてゲノムの不安定性をもたらす。Ｆｅｄｏｒｏｖらは、白血病を治療するための開発における第ＩＩＩ段階化合物であるＬＹ３３３'５３１が、選択的Ｐｉｍ−１阻害剤であると結論付けた。Ｏ．Ｆｅｄｏｒｏｖ，ｅｔ  ａｌ．，ＰＮＡＳ  １０４（５１），２０５２３−２８（Ｄｅｃ．２００７）。Ｐｉｍ−１が、前立腺がん、口腔がん、およびバーキットリンパ腫を含むヒト腫瘍に関与することを示す証拠が公開されている（Ｇａｉｄａｎｏ  ＆  Ｄａｌｌａ  Ｆａｖｅｒ，１９９３）。これらの所見の全ては、様々な腫瘍および造血器がんを含むヒトがんの開始および進行におけるＰｉｍ−１の重要な役割を示し、したがって、Ｐｉｍ−１活性の低分子阻害剤は、有望な治療戦略である。
【００１７】
さらに、Ｐｉｍ−２およびＰｉｍ−３は、Ｐｉｍ−１と重なった機能を有し、１つより多くのイソ型の阻害は、さらなる治療利点を提供し得る。しかしながら、このような効果は、副作用または予測不可能な結果を引き起こしやすいため、ＰＩＭの阻害剤は、様々な他のキナーゼの阻害を介してインビボでほとんどまたは全く影響を有さないことが、好ましいこともある。非特異的キナーゼ阻害剤が引き起こし得る効果を論じる、例えば、Ｏ．Ｆｅｄｏｒｏｖ，ｅｔ  ａｌ．，ＰＮＡＳ  １０４（５１），２０５２３−２８（Ｄｅｃ．２００７）を参照のこと。したがって、いくつかの実施形態において、本発明は、Ｐｉｍ−１、Ｐｉｍ−２、およびＰｉｍ−３のうちの少なくとも１つ、またはこれらのいくつかの組み合わせの選択的阻害剤である、一方、本明細書にさらに記載されるように、ある種の他のヒトキナーゼに対して実質的に低い活性を有する、化合物を提供するが、式（Ｉ）の化合物は、一般的に、ＣＫ２ならびに１つ以上のＰｉｍタンパク質に活性である。
【００１８】
がんにおけるＰＩＭ−３についての役割の示唆は、最初に、ＰＩＭ３遺伝子転写がＮＩＨ  ３Ｔ３細胞のＥＷＳ／ＥＴＳ誘導性悪性形質転換において上方調節されることを示す転写プロファイリング実験により示唆された。これらの結果は、ＰＩＭ−３がヒトおよびマウスの肝細胞癌および膵臓癌において選択的に発現されるが、正常な肝組織または膵臓組織においては発現されないことを示すように拡張された。加えて、ＰＩＭ−３  ｍＲＮＡおよびタンパク質は、複数のヒト膵臓がん細胞株およびヒト肝細胞がん細胞株において、構成的に発現される。
【００１９】
ＰＩＭ−３過剰発現と腫瘍形成を促進する機能的役割との間の関連は、ＰＩＭ−３を過剰発現するヒト膵臓がん細胞株およびヒト肝細胞がん細胞株におけるＲＮＡｉ研究の結果として生じた。これらの研究において、内因性ＰＩＭ−３タンパク質の切断は、これらの細胞のアポトーシスを促進した。ＰＩＭ−３がアポトーシスを抑制する分子機構は、部分的には、アポトーシス促進タンパク質ＢＡＤのリン酸化の調節によって実施される。ＢＡＤタンパク質をリン酸化するＰｉｍ−１および２の両方と同様に、ｓｉＲＮＡによるＰＩＭ−３タンパク質のノックダウンは、Ｓｅｒｌｌ２におけるＢＡＤリン酸化の低下を生じる。したがって、Ｐｉｍ−１および２と同様に、Ｐｉｍ−３は、内胚葉起源のがん、例えば、膵臓がんおよび肝臓がんのアポトーシスのサプレッサーとして働く。さらに、膵臓がんの従来の治療は臨床結果が乏しいので、ＰＩＭ−３は、この不治の疾患の首尾よい制御に対する新規の重要な分子標的を表し得る。
【００２０】
２００８  ＡＡＣＲ  Ａｎｎｕａｌ  Ｍｅｅｔｉｎｇにおいて、ＳｕｐｅｒＧｅｎは、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）異種移植片モデルにおいて腫瘍退縮を引き起こす、リードＰＩＭキナーゼ阻害剤ＳＧＩ−１７７６を特定したと発表した（アブストラクト番号４９７４）。「Ａ  ｐｏｔｅｎｔ  ｓｍａｌｌ  ｍｏｌｅｃｕｌｅ  ＰＩＭ  ｋｉｎａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｗｉｔｈ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｉｎ  ｃｅｌｌ  ｌｉｎｅｓ  ｆｒｏｍ  ｈｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｎｄ  ｓｏｌｉｄ  ｍａｌｉｇｎａｎｃｉｅｓ」との表題の口頭発表において、Ｓｔｅｖｅｎ  Ｗａｒｎｅｒ博士は、ＳｕｐｅｒＧｅｎのＣＬＩＭＢ（ＴＭ）技術を科学者がどのように使用して、低分子ＰＩＭキナーゼ阻害剤の作製を可能にするモデルを構築したかを詳述した。ＳＧＩ−１７７６は、ＰＩＭキナーゼの強力かつ選択的な阻害剤として特定され、アポトーシスおよび細胞周期の停止を誘導し、これによって、ホスホ−ＢＡＤレベルの低下およびインビトロでのｍＴＯＲ阻害の増強を引き起こした。最も顕著なことには、ＳＧＩ−１７７６は、ＭＶ−４−１１（ＡＭＬ）およびＭＯＬＭ−１３（ＡＭＬ）の異種移植片モデルにおいて、有意な腫瘍退縮を誘導した。このことは、ＰＩＭキナーゼの阻害剤が、白血病を処置するために使用することができることを立証する。
【００２１】
ＰＮＡＳ  ｖｏｌ．１０４（５１），２０５２３−２８において、Ｆｅｄｏｒｏｖらは、Ｐｉｍ−１キナーゼ（Ｌｙ５３３３'５３１）の選択的阻害剤が、ＡＭＬ患者由来の白血病細胞の細胞増殖を抑制し、細胞死を誘発することを示した。Ｐｉｍ−３は、膵臓がん細胞において発現され、一方で、正常膵臓細胞においては発現されないことが示され、このことは、Ｐｉｍ−３が膵臓がんに対する良好な標的であるはずであることを実証する。Ｌｉ，ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．６６（１３），６７４１−４７（２００６）。
【００２２】
これらの２つのタンパク質キナーゼが、がんおよび炎症を伴う生物学的経路において、重要な機能を有し、多くの微生物の病原性にも重要であるため、それらの活性の阻害剤は、多くの薬剤の適用を有する。本発明は、ＣＫ２またはＰＩＭ、または両方を阻害する新規の化合物、ならびにこれらの化合物を利用する組成物および使用方法を提供する。
【発明の概要】
【００２３】
発明の開示
本発明は、部分的には、細胞増殖を阻害すること、血管形成を阻害すること、およびタンパク質キナーゼ活性を調節することが含まれるが、これらに限定されない、ある種の生物学的活性を有する化学的化合物を提供する。これらの化合物は、カゼインキナーゼ２（ＣＫ２）活性および／またはＰｉｍキナーゼ活性を調節し、かつひいては、例えば、ＡＴＰからタンパク質もしくはペプチド基質へのガンマリン酸塩転移を阻害すること、血管形成を阻害すること、細胞増殖を阻害すること、および細胞アポトーシスを誘発することが含まれるが、これらに限定されない、生物学的機能に影響を及ぼす。また、単独で、または不活性賦形剤および／もしくは他の治療剤を含む他の材料と組み合わせて、本化合物を含む組成物も提供する。本発明はまた、部分的には、これらの化合物およびそれらを含む組成物を調製するための方法、ならびにこれらの化合物およびそれらを含む組成物を使用する方法も提供する。
【００２４】
本発明の化合物は、一般式（Ｉ）を有するか、
2013504594.tif 000002
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、および／もしくはプロドラッグであり、
式中、
Ｚ１〜Ｚ４を含有する二環式環系は、芳香族であり、
Ｚ１およびＺ２のうちの１つは、Ｃであり、Ｚ１およびＺ２のうちのもう一方は、Ｎであり、
Ｚ３およびＺ４は、独立して、ＣＲ１ａまたはＮであり、
Ｒ１およびＲ１ａは、独立して、Ｈ、ハロ、ＣＮ、任意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ４アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ４アルキニル、任意に置換されたＣ１−Ｃ４アルコキシ、または−ＮＲ７Ｒ８であり、
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、ＣＮであるか、またはＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、およびＣ２−Ｃ４アルキニルから選択される任意に置換された基であり、
Ｒ３およびＲ４は、独立して、Ｈおよび任意に置換されたＣ１−Ｃ１０アルキルから選択され、
πは、ｓｐ２混成ＣまたはＮであり、
点線で示された結合は、πがＣ＝Ｙであり、式中、ＹはＯもしくはＳである場合、単結合であるか、
あるいは点線で示された結合は、πがＮもしくはＣＲ１である場合、二重結合であり、
Ｌは、１炭素または２炭素リンカーであるか、
あるいはＬおよびπは、一緒になって、ＮＲ３のＮを含有する環に縮合されたさらなる６員環を形成し、該６員環は、環員として、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される２個までのヘテロ原子を任意に含有し、
Ｗは、ハロ、−ＯＲ７、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、またはＣＲ７Ｒ８Ｒ９であり、
式中、ｎは、０、１、または２であり、
各Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は、独立して、Ｈ、任意に置換されたＣ１−Ｃ１０アルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアリールアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロアリールアルキル、および任意に置換されたヘテロシクリルから選択されるか、または代替として、ＮＲ７Ｒ８中のＲ７およびＲ８は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、任意に置換され、かつ、環員として、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択されるさらなるヘテロ原子を任意に含有する５〜８員環を形成する、化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、および／もしくはプロドラッグを有する。
【００２５】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩、溶媒和物、および／またはプロドラッグも含む。
【００２６】
ある実施形態において、本発明は、式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）の化合物
2013504594.tif 000003
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、および／もしくはプロドラッグを提供し、
式中、ｑは、０、１、または２であり、各Ｒ１０は、独立して、ハロゲン、シアノ、Ｒ′′、ＯＲ′′、ＮＲ′′Ｒ′′、ＣＯＮＲ′′Ｒ′′、およびＳＯ２ＮＲ′′Ｒ′′から選択され、式中、各Ｒ′′は、独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり、Ｒ６は、Ｈまたは任意に置換されたＣ１−Ｃ１０アルキルである。
【００２７】
ある実施形態において、本発明は、式（Ｉｃ）または式（Ｉｄ）の化合物
2013504594.tif 000004
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、および／もしくはプロドラッグを提供し、
式中、Ｒ１ａは、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり、Ｒ１は、-ＮＲ７Ｒ８であり、各Ｒ６は、Ｈまたは任意に置換されたＣ１−Ｃ１０アルキルである。
【００２８】
ある実施形態において、本化合物は、式（Ｉｅ）によって表される化合物等のプロドラッグ形態、
2013504594.tif 000005
またはその薬学的に許容される塩、および／もしくは溶媒和物であってもよく、
式中、
Ｚ４は、独立して、ＣＲ１ａまたはＮであり、
Ｒ１およびＲ１ａは、独立して、Ｈ、ハロ、ＣＮ、任意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ４アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ４アルキニル、任意に置換されたＣ１−Ｃ４アルコキシ、または−ＮＲ７Ｒ８であり、
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、ＣＮであるか、またはＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、およびＣ２−Ｃ４アルキニルから選択される任意に置換された基であり、
Ｒ４は、Ｈまたは任意に置換されたＣ１−Ｃ１０アルキルであり、
各Ｒ６は、独立して、Ｈ、または任意に置換されたＣ１−Ｃ１０アルキルであり、
Ｗは、ハロ、−ＯＲ７、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、またはＣＲ７Ｒ８Ｒ９であり、
式中、ｎは、０、１、または２であり、
各Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は、独立して、Ｈ、任意に置換されたＣ１−Ｃ１０アルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアリールアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロアリールアルキル、および任意に置換されたヘテロシクリルから選択されるか、または代替として、ＮＲ７Ｒ８中のＲ７およびＲ８は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、任意に置換され、かつ、環員として、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択されるさらなるヘテロ原子を任意に含有する５〜８員環を形成し、
Ｘは、ヒドロキシル、または構造式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、もしくは（Ｖ）を有する基であり、
2013504594.tif 000006
Ｌ１およびＬ２は、それぞれ独立して、共有結合、−Ｏ−、または−ＮＲ３ａ−であり、
Ｒ１ａおよびＲ２ａは、それぞれ独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４ａ、または−アルキレン−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４ａであり、
Ｒ３ａおよびＲ４ａは、それぞれ独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、またはヘテロアリールアルキルであり、
Ｌ３は、共有結合またはアルキレンであり、
Ｙは、ＯＲ５ａ、ＮＲ５ａＲ６ａ、またはＣ（Ｏ）ＯＲ７ａであるが、但し、ＹがＣ（Ｏ）ＯＲ７ａである時、Ｌ３は共有結合ではないことを条件とし、
Ｒ５ａ、Ｒ６ａ、およびＲ７ａは、それぞれ独立して、水素、アルキル、アリールアルキル、アリール、ヘテロアルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであるか、あるいは代替として、Ｒ５ａおよびＲ６ａは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１個以上のさらなるヘテロ原子を任意に含有するヘテロシクリル環を形成する。
【００２９】
本発明はまた、本化合物に加えて１つ以上の薬学的に許容される担体もしくは賦形剤を含有する薬学的組成物、ならびに本明細書にさらに記載されるように、ある種の状態もしくは疾病の治療のためのこれらの化合物および組成物を使用する方法も提供する。
【００３０】
本化合物は、ある種のキナーゼタンパク質に結合し、これらは、それらの薬学的活性の基盤であると考えられる。ある実施形態において、タンパク質は、例えば、配列番号１、２、もしくは３のアミノ酸配列を含むＣＫ２タンパク質等のＣＫ２タンパク質、または実質的に同一のその変異体である。
【００３１】
配列番号１（ＮＰ＿００１８８６；カゼインキナーゼＩＩアルファ１サブユニットイソ型ａ［ホモサピエンス］）
2013504594.tif 000007
【００３２】
配列番号２（ＮＰ＿８０８２２７；カゼインキナーゼＩＩアルファ１サブユニットイソ型ａ［ホモサピエンス］）
2013504594.tif 000008
【００３３】
配列番号３（ＮＰ＿８０８２２８；カゼインキナーゼＩＩアルファ１サブユニットイソ型ｂ［ホモサピエンス］）
2013504594.tif 000009
【００３４】
これらの実質的に同一の変異体には、これらのうちの１つを有する少なくとも９０％の配列相同性、好ましくは、少なくとも９０％の配列相同性を有するタンパク質；および典型的なアッセイ条件下で、特定された配列の少なくとも５０％のインビトロキナーゼ活性のレベルを有するタンパク質が含まれる。
【００３５】
本発明には、インビトロ、インビボ、またはエクスビボのいずれかで、ＣＫ２タンパク質の活性を調節するための方法が含まれる。好適な方法は、タンパク質を含む系を、タンパク質の活性を調節するのに有効な量で、本明細書に記載の化合物と接触させることを含む。ある実施形態において、タンパク質の活性が阻害され、時々、タンパク質は、例えば、配列番号１、２、もしくは３のアミノ酸配列を含むＣＫ２タンパク質、またはその実質的に同一の変異体である。ある実施形態において、系は、細胞または組織であり、他の実施形態において、それは、無細胞系であり得る。
【００３６】
また、Ｐｉｍタンパク質の活性を調節するための方法も提供し、本方法には、タンパク質を含む系を、タンパク質の活性を調節するのに有効な量で、本明細書に記載の化合物と接触させることが含まれる。ある実施形態において、系は、細胞または組織であり、他の実施形態において、系は、無細胞系である。ある実施形態において、Ｐｉｍタンパク質の活性が阻害される。
【００３７】
細胞増殖を阻害するための方法も提供され、本方法には、細胞を、細胞の増殖を阻害するのに有効な量で、本明細書に記載の化合物と接触させることが含まれる。細胞は、例えば、がん細胞株（例えば、乳がん、前立腺がん、膵臓がん、肺がん、造血器がん、結腸直腸がん、皮膚がん、卵巣がんの細胞株）等の細胞株に存在する。いくつかの実施形態において、がん細胞株は、乳がん、前立腺がん、または膵臓がんの細胞株である。細胞は、時々、組織に存在し、対象中に存在し得、時には、腫瘍中に存在し、時々、対象における腫瘍に存在する。ある実施形態において、本方法は、細胞アポトーシスを誘発することがさらに含まれる。細胞は、時々、黄斑変性症に罹患する対象によるものである。
【００３８】
また、異常な細胞増殖に関連する状態を治療するための方法も提供され、本方法には、本明細書に記載の化合物を、細胞増殖状態を治療するのに有効な量で、それを必要とする対象に投与することが含まれる。ある実施形態において、細胞増殖状態は、腫瘍関連のがんである。がんは、時々、乳房、前立腺、膵臓、肺、結腸直腸、皮膚、または卵巣のがんである。いくつかの実施形態において、細胞増殖状態は、例えば、白血病およびリンパ腫を含む造血器がん等の非腫瘍がんである。いくつかの実施形態において、細胞増殖状態は、黄斑変性症である。
【００３９】
本発明にはまた、がんまたは炎症性疾患の治療を必要とする対象において、がんまたは炎症性疾患を治療するための方法も含まれ、本方法には、このような疾患を治療するために有用な、治療有効量の治療剤を対象に投与することと、治療剤の所望の効果を増強させるのに有効な量でＣＫ２および／またはＰｉｍを阻害する分子を対象に投与することと、が含まれる。ある実施形態において、ＣＫ２および／またはＰｉｍを阻害する分子は、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、および（Ｉｄ）の化合物を含む、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、および／もしくはプロドラッグである。ある実施形態において、ＣＫ２および／またはＰｉｍを阻害する分子によって増強される治療剤の所望の効果は、少なくとも１つの細胞型におけるアポトーシスの増加である。
【００４０】
いくつかの実施形態において、本化合物および少なくとも１つのさらなる治療剤は、患者に併用投与される。この少なくとも１つのさらなる治療剤および本化合物は、同時に、順次に、または別々に投与され得る。この少なくとも１つのさらなる治療剤および本化合物は、ある実施形態において、１つの薬学的組成物で組み合わせることができ、他の実施形態において、別々の組成物として投与される。
【００４１】
また、本明細書に記載の化合物および単離されたタンパク質を含む状態の組成物も提供される。タンパク質は、時々、例えば、配列番号１、２、もしくは３のアミノ酸配列を含むＣＫ２タンパク質等のＣＫ２タンパク質、または実質的に同一のその変異体である。いくつかの実施形態において、タンパク質は、Ｐｉｍタンパク質である。ある種の組成物には、細胞と組み合わせて、本明細書に記載の化合物が含まれる。細胞は、がん細胞株等の細胞株によるものであってもよい。後者の実施形態において、がん細胞株は、時々、乳がん、前立腺がん、膵臓がん、肺がん、造血器がん、結腸直腸がん、皮膚がん、または卵巣がんの細胞株である。
【００４２】
これらおよび本発明の他の実施形態は、続く説明に記載される。
【発明を実施するための形態】
【００４３】
式（Ｉ）の化合物は、細胞増殖を阻害すること、血管形成を軽減すること、炎症応答および疼痛を予防もしくは軽減すること、ならびにある種の免疫応答を調節することが含まれるが、これらに限定されない、生物学的活性を発揮する。この式の化合物は、本明細書にデータによって示されるように、ＣＫ２活性、Ｐｉｍ活性、または両方を調節することができる。したがって、このような化合物は、当業者によって複数の適用に利用することができる。例えば、本明細書に記載の化合物は、（ｉ）タンパク質キナーゼ活性（例えば、ＣＫ２活性）の調節、（ｉｉ）Ｐｉｍ活性（例えば、Ｐｉｍ−１活性）の調節、（ｉｉｉ）細胞増殖の調節、（ｉｖ）アポトーシスの調節、および（ｖ）細胞増殖関連疾患の治療（例えば、単独で投与、または別の抗がん剤と組み合わせて投与）のために使用することができる。
【００４４】
定義：
「ａ」および「ａｎ」という用語は、量の限定を意味するのではなく、むしろ少なくとも１つの参照項目の存在を意味する。「ａ」および「ａｎ」という用語は、「１つ以上」または「少なくとも１つ」で置き換えて使用される。「または」または「および／または」という用語は、２つの語および表現が一緒になって、または個々であることを示すための機能語として使用される。「備える（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「有する（ｈａｖｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、および「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」という用語は、オープンエンドの用語（すなわち、「含まれるが、これらに限定されない」を意味する）として解釈されるべきものである。同じ成分または特性を対象とする全ての範囲のエンドポイントが含まれ、独立して、組み合わせることができる。
【００４５】
「本発明の化合物」、「これらの化合物」、「このような化合物」、「化合物」、および「本化合物」という用語は、本明細書に開示された構造式、例えば、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、および（Ｉｅ）によって包含される化合物を指し、これらの構造が本明細書に開示されるこれらの式にある任意の特定の化合物が含まれる。化合物は、それらの化学構造および／あるいは化学名のいずれかで特定され得る。化学構造および化学名が一致しない際には、化学構造が、化合物の同一性を決定する。さらに、本化合物は、ＣＫ２タンパク質、Ｐｉｍタンパク質、または両方の生物学的活性を調節、すなわち阻害または増強することができ、それによって、「調節剤」または「ＣＫ２および／もしくはＰｉｍ調節剤」として本明細書にも称される。本明細書に記載の任意の特定の化合物を含む、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、および（Ｉｅ）の化合物は、例示的な「調節剤」である。
【００４６】
本明細書に記載の化合物は、１つ以上のキラル中心および／または二重結合を含有し得、したがって、二重結合異性体（すなわち、ＥおよびＺ等の幾何異性体）、エナンチオマー、またはジアスレオマー等の立体異性体として存在し得る。本発明は、単離された立体異性形態のそれぞれ、ならびにラセミ混合物およびジアスレオマーの混合物を含む、様々な程度のキラル純度における立体異性体の混合物が含まれる。したがって、本明細書に示される化学構造は、例示された化合物の全ての可能なエナンチオマーならびに立体異性体を包含し、これには、立体異性的に純粋な形態（例えば、幾何学的に純粋、鏡像異性的に純粋、またはジアステレオ異性的に純粋）ならびに鏡像体および立体異性体混合物が含まれる。鏡像体および立体異性体混合物は、当業者に公知の別々の技術またはキラル合成技術を用いて、それらの成分のエナンチオマーまたは立体異性体に分解することができる。本発明は、単離された立体異性形態のそれぞれ、ならびにラセミ混合物を含む、様々な程度のキラル純度における立体異性体の混合物が含まれる。それはまた、様々なジアスレオマーも包含する。限定されない例として、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ４基が結合する炭素−炭素二重結合を有する。二重結合に結合する４つの基は、一般的には、全て異なるため、二重結合は、異なるＥおよびＺ異性体として存在することができる。それを示すために示された式（Ｉ）は、Ｅ異性体もしくはＺ異性体のいずれか、または両方を表すことができる。他の構造は、特定の異性体を示すように思われ得るが、便宜上のために過ぎず、示されたオレフィン異性体に対して本発明を限定することを意図するものではない。
【００４７】
本化合物はまた、いくつかの互変異性型にも存在し得、１つの互変異性体の本明細書の叙述は、便宜上のためのみであり、示される型の他の互変異性体を包含することも理解されたい。したがって、本明細書に示される化学構造は、例示される化合物の全ての可能な互変異性型を包含する。本明細書に使用される「互変異性体」という用語は、それらが、平衡で一緒に存在することができるように、互いに、非常に容易に変化する異性体を指す。例えば、ケトンおよびエノールは、１つの化合物の２つの互変異性型である。別例において、置換１，２，４−トリアゾール誘導体は、以下に示されるように少なくとも３つの互変異性型に存在し得る。
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【００４８】
本発明の化合物は、塩として調製することができるように、多くの場合、イオン性基を有する。その場合、どこで参照が化合物になされようとも、薬学的に許容される塩も使用され得ることを当技術分野において理解されたい。これらの塩は、無機もしくは有機酸を伴う酸付加塩であり得るか、あるいはこれらの塩は、本発明の化合物の酸形態の場合、無機もしくは有機塩基から調製され得る。しばしば、化合物は、薬学的に許容される酸もしくは塩基の付加生成物として調製される、薬学的に許容される塩として調製されるか、または使用される。好適な薬学的に許容される酸もしくは塩基は、酸付加塩を形成するための塩酸、硫酸、臭化水素酸、酢酸、乳酸、クエン酸、もしくは酒石酸、および塩基性塩を形成するたもの水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化アンモニウム、カフェイン、様々なアミン等の当技術分野において周知である。適切な塩を調製するための方法は、当技術分野で確立されている。場合によっては、これらの化合物は、酸性および塩基性官能基の両方を含有してもよいが、その場合、それらは、２つのイオン化基を有するが、正味荷電を有さなくてもよい。薬学的に許容される塩を調製するための標準的な方法およびそれらの製剤は、当技術分野で周知であり、例えば、"Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ"，Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ，ｅｄ．，２０ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡを含む、様々な参照文献に開示されている。
【００４９】
本明細書で使用される「溶媒和物」は、溶媒和（溶媒分子と分子または溶質のイオンとの組み合わせ）によって形成される化合物、または溶質イオンもしくは分子から成る凝集体、すなわち、１つ以上の溶媒分子との本発明の化合物を意味する。水が、溶媒である時、対応する溶媒和物は、「水和物」である。水和物の例としては、半水和物、一水和物、二水和物、三水和物、六水和物等が含まれるが、これらに限定されない。本化合物の薬学的に許容される塩および／またはプロドラッグはまた、溶媒和物形態に存在し得ることを当業者には理解されよう。溶媒和物は、一般的に、本化合物の調製の一部である水和作用を介して、または本発明の無水化合物による自然な吸湿を通して形成される。
【００５０】
「エステル」という用語は、分子の−ＣＯＯＨ官能の任意のものが、−ＣＯＯＲ官能によって置き換えられ、エステルのＲ部分が、安定したエステル部分を形成する任意の炭素含有基である、本化合物の任意のエステルを意味し、これには、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、およびそれらの置換された誘導体が含まれるが、これらに限定されない。本化合物の加水分解性エステルは、カルボキシルが加水分解性エステル基の形態で存在する化合物である。つまり、これらのエステルは、薬学的に許容され、かつこれらのエステルをインビボで対応するカルボキシルに加水分解することができる。これらのエステルは、通常なものであり得、これには、低級アルカノイルオキシアルキルエステル、例えば、ピバロイルオキシメチルおよび１−ピバロイルオキシエチルエステル；低級アルコキシカルボニルアルキルエステル、例えば、メトキシカルボニルオキシメチル、１−エトキシカルボニルオキシエチル、および１−イソプロピルカルボニルオキシエチルエステル；低級アルコキシメチルエステル、例えば、メトキシメチルエステル、ラクトニルエステル、ベンゾフランケトエステル、チオベンゾフランケトエステル；低級アルカノイルアミノメチルエステル、例えば、アセチルアミノメチルエステルが含まれる。また、ベンジルエステルおよびシアノメチルエステル等の他のエステルも使用することができる。これらのエステルの他の例には、（２，２−ジメチル−１−オキシプロピルオキシ）メチルエステル；（１ＲＳ）−１−アセトキシエチルエステル、２−［（２−メチルプロピルオキシ）カルボニル］−２−ペンテニルエステル、１−［［（１−メチルエトキシ）カルボニル］−オキシ］エチルエステル；イソプロピルオキシカルボニルオキシエチルエステル、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチルエステル、１−［［（シクロヘキシルオキシ）カルボニル］オキシ］エチルエステル；３，３−ジメチル−２−オキソブチルエステルが含まれる。本発明の化合物の加水分解性エステルが、従来の方法を用いることによって該化合物の遊離カルボキシルで形成することができることは、当業者には明らかである。代表的なエステルには、ピバロイロキシメチルエステル、イソプロピルオキシカルボニルオキシエチルエステル、および（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチルエステルが含まれる。
【００５１】
「プロドラッグ」という用語は、薬学的に活性な化合物の前駆体を指し、この前駆体それ自体は、薬学的に活性であっても、なくてもよいが、投与時に、代謝的に、あるいはそうでなければ、対象となる薬学的に活性な化合物もしくは薬物に変換される。例えば、プロドラッグは、薬学的に活性な化合物のエステル、エーテル、またはアミド形態であり得る。様々なプロドラッグ型が、調製され、様々な薬剤について開示されている。例えば、Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｈ．ａｎｄ  Ｍｏｓｓ，Ｊ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．７８：１２２−１２６（１９８９）を参照のこと。したがって、当業者は、一般に使用される有機合成の技術を用いてこれらのプロドラッグを調製する方法を知っている。
【００５２】
「保護基」とは、分子マスクにおける反応性官能基に結合される場合、官能基の反応性を軽減するか、または妨げる原子の群を指す。保護基の例は、Ｇｒｅｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，"Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ"，（Ｗｉｌｅｙ，２ｎｄ  ｅｄ．１９９１）およびＨａｒｒｉｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，"Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ  ｏｆ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｍｅｔｈｏｄｓ"，Ｖｏｌｓ．１−８（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９７１−１９９６）に見出され得る。代表的なアミノ保護基としては、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル（「ＣＢＺ」）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（「Ｂｏｃ」）、トリメチルシリル（「ＴＭＳ」）、２−トリメチルシリル−エタンスルホニル（「ＳＥＳ」）、トリチルおよび置換されたトリチル基、アリルオキシカルボニル、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（「ＦＭＯＣ」）、ニトロ−ベラトリルオキシカルボニル（「ＮＶＯＣ」）等が含まれるが、これらに限定されない。代表的なヒドロキシ保護基としては、ヒドロキシ基がアシル化されているかまたはアルキル化されているもの、例えば、ベンジル、およびトリチルエーテル、ならびにアルキルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、トリアルキルシリルエーテル、およびアリルエーテルが含まれるが、これらに限定されない。
【００５３】
本明細書で使用される、「薬学的に許容される」とは、過度の毒性、炎症、アレルギー反応等が伴わず、ヒトおよび動物の組織と接触させて用いるために好適であり、合理的な利益／リスク比と釣り合っており、健全な医学的判断（ｓｏｕｎｄ  ｍｅｄｉｃａｌ  ｊｕｄｇｍｅｎｔ）の範囲内において、それらの意図する使用に有効であることを意味する。
【００５４】
「賦形剤」とは、化合物を投与する場合に用いる希釈剤、アジュバント、ビヒクル、または担体を指す。
【００５５】
「有効量」または「治療有効量」は、化合物を患者に投与する場合に有益な結果を達成する本化合物の量、または代替として、インビボまたはインビトロで所望の活性を有する化合物の量である。増殖性疾患の場合、有益な臨床転帰には、治療を行わない場合と比較して、疾病もしくは疾患に伴う症状の範囲もしくは重症度の低下、ならびに／または患者の寿命および／もしくは生活の質の増大が含まれる。例えば、がんに罹患している患者に対して、「有益な臨床転帰」には、治療を行わない場合と比較して、腫瘍塊の低減、腫瘍成長速度の低下、転移の低減、がんに伴う症状の重症度の低下、および／または対象の寿命の増加が含まれる。対象に投与される化合物の正確な量は、疾病もしくは状態のタイプおよび重症度、ならびに対象の特徴、例えば、全身的健康状態、年齢、性別、体重、および薬物耐性に依存する。また、増殖性疾患の程度、重症度、およびタイプにも依存する。当業者は、これらおよび他の要因に依存する適切な用量を決定することができる。
【００５６】
本明細書で使用される、「アルキル」、「アルケニル」、および「アルキニル」という用語には、直鎖、分枝鎖および環状の、一価のヒドロカルビル基およびこれらの組み合わせが含まれ、非置換である場合には、ＣおよびＨのみを含有する。例としては、メチル、エチル、イソブチル、シクロヘキシル、シクロペンチルエチル、２−プロペニル、３−ブチニル等が含まれる。このような各基の炭素原子の総数は、時々、本明細書中に記載され、例えば、この基が１０個までの炭素原子を含み得る場合、１〜１０ＣまたはＣ１−Ｃ１０またはＣ１〜１０として表され得る。ヘテロ原子（典型的に、Ｎ、Ｏ、およびＳ）が、ヘテロアルキル基のように、炭素原子を置き換えることができる場合、その基を記載する数は、例えば、依然としてＣ１−Ｃ６と記載されても、その基の炭素原子の数と、記載される環または鎖の骨格中の炭素原子に対する置き換えとして含まれるこのようなヘテロ原子の数とを合わせた合計を表す。
【００５７】
一般的に、本発明のアルキル置換基、アルケニル置換基、およびアルキニル置換基は、１〜１０Ｃ（アルキル）または２〜１０Ｃ（アルケニルもしくはアルキニル）を含有する。好ましくは、それらは、１〜８Ｃ（アルキル）または２〜８Ｃ（アルケニルもしくはアルキニル）を含有する。時々、それらは、１〜４Ｃ（アルキル）または２〜４Ｃ（アルケニルもしくはアルキニル）を含有する。単一の基は、１つより多くの型の多重結合、または１つより多くの多重結合を含み得、このような基は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む場合、「アルケニル」という用語の定義に含まれ、それらが少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含む場合、「アルキニル」という用語の定義に含まれる。
【００５８】
アルキル基、アルケニル基、およびアルキニル基は、しばしば、このような置換が化学的に意味をなす程度まで、任意に置換される。典型的な置換基としては、ハロ、＝Ｏ、＝Ｎ−ＣＮ、＝Ｎ−ＯＲ、＝ＮＲ、ＯＲ、ＮＲ２、ＳＲ、ＳＯ２Ｒ、ＳＯ２ＮＲ２、ＮＲＳＯ２Ｒ、ＮＲＣＯＮＲ２、ＮＲＣＳＮＲ２、ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲ２、ＮＲＣＯＯＲ、ＮＲＣＯＲ、ＣＮ、Ｃ≡ＣＲ、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＲ２、ＯＯＣＲ、ＣＯＲ、およびＮＯ２が含まれるが、これらに限定されず、式中、各Ｒは、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ８アシル、Ｃ２−Ｃ８へテロアシル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロアルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ２−Ｃ８へテロアルキニル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクリル、Ｃ４−Ｃ１０ヘテロシクリルアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、またはＣ５−Ｃ１０ヘテロアリールであり、各Ｒは、ハロ、＝Ｏ、＝Ｎ−ＣＮ、＝Ｎ−ＯＲ′、＝ＮＲ′、ＯＲ′、ＮＲ′２、ＳＲ′、ＳＯ２Ｒ′、ＳＯ２ＮＲ′２、ＮＲ′ＳＯ２Ｒ′、ＮＲ′ＣＯＮＲ′２、ＮＲ′ＣＳＮＲ′２、ＮＲ′Ｃ（＝ＮＲ′）ＮＲ′２、ＮＲ′ＣＯＯＲ′、ＮＲ′ＣＯＲ′、ＣＮ、Ｃ≡ＣＲ′、ＣＯＯＲ′、ＣＯＮＲ′２、ＯＯＣＲ′、ＣＯＲ′、およびＮＯ２で任意に置換され、式中、各Ｒ′は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ８アシル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクリル、Ｃ２−Ｃ８へテロアシル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、またはＣ５−Ｃ１０ヘテロアリールである。アルキル基、アルケニル基、およびアルキニル基はまた、Ｃ１−Ｃ８アシル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロアシル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアリール、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクリル、またはＣ５−Ｃ１０ヘテロアリールによって置換することもでき、これらの各々は、特定の基に適切な置換基によって置換することができる。置換基は、同じまたは隣接した原子上に２つのＲおよびＲ′基（例えば、−ＮＲ２または−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）Ｒ）を含有し、２つのＲおよびＲ′基は、任意に、それらが結合する置換基において、原子と一緒になって、５〜８環員を有する環を形成することができ、これは、ＲまたはＲ′のそれら自体に許容されるように置換することができ、環員として、さらなるヘテロ原子（Ｎ、Ｏ、またはＳ）を含有することができる。
【００５９】
本明細書に使用される「任意に置換された」とは、特定の基または記載される基が、非水素置換基を有し得ず、または基は、１つ以上の非水素置換基を有し得ることを示す。別途特定されない限り、存在し得るこのような置換基の総数は、記載される基の非置換型上に存在するＨ原子の数に相当する。任意の置換基が、カルボニル酸素（＝Ｏ）等の二重結合を介して結合する際には、基は、最大２つの利用可能な原子価をとるため、含まれ得る置換基の総数は、利用可能な原子価の総数に従って軽減される。
【００６０】
特定基またはラジカルを修飾するために使用される場合の「置換された」とは、特定基またはラジカルの１つ以上の水素原子がそれぞれ、互いに独立して、同じまたは異なる置換基と置き換えられることを意味する。
【００６１】
特定基またはラジカルにおいて、飽和炭素原子を置換するために有用な置換としては、−Ｒａ、ハロ、−Ｏ−、＝Ｏ、−ＯＲｂ、−ＳＲｂ、−Ｓ−、＝Ｓ、−ＮＲｃＲｃ、＝ＮＲｂ、＝Ｎ−ＯＲｂ、トリハロメチル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ２、＝Ｎ２、−Ｎ３、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲｂ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｏ−、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＲｂ、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｂ）（Ｏ−）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｂ）（ＯＲｂ）、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｓ）Ｒｂ、−Ｃ（ＮＲｂ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（ＮＲｂ）ＮＲｃＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（Ｓ）Ｒｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（Ｓ）ＯＲｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲｂＣ（Ｓ）Ｒｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲｂＣ（Ｓ）ＯＲｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−ＮＲｂＣ（ＮＲｂ）Ｒｂ、および−ＮＲｂＣ（ＮＲｂ）ＮＲｃＲｃが含まれるが、これらに限定されず、式中、Ｒａは、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルから成る群から選択され；各Ｒｂは、独立して、水素またはＲａであり；各Ｒｃは、独立して、Ｒｂであるか、または代替として、２つのＲｃは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、４、５、６、もしくは７員のシクロヘテロアルキルを形成し得、Ｏ、Ｎ、およびＳから成る群から選択される、同じもしくは異なる１〜４個のさらなるヘテロ原子を任意に含み得る。具体的な例として、−ＮＲｃＲｃは、-ＮＨ２、−ＮＨ−アルキル、Ｎ−ピロリジニル、およびＮ−モルホリニルを含むことを意味する。別の具体的な例として、置換アリールは、-アルキレン−Ｏ−アリール、−アルキレン−ヘテロアリール、−アルキレン−シクロヘテロアルキル、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｂ、および-ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３を含むことを意味する。それらが結合する原子と一緒になって、１つ以上の置換基は、シクロアルキルおよびシクロヘテロアルキルを含む環状環を形成し得る。
【００６２】
同様に、特定基またはラジカルにおいて、非置換炭素原子を置換するために有用な置換としては、−Ｒａ、ハロ、−Ｏ−、−ＯＲｂ、−ＳＲｂ、−Ｓ−、−ＮＲｃＲｃ、トリハロメチル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲｂ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｏ−、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＲｂ、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｂ）（Ｏ−）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｂ）（ＯＲｂ）、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｓ）Ｒｂ、−Ｃ（ＮＲｂ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（ＮＲｂ）ＮＲｃＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（Ｓ）Ｒｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（Ｓ）ＯＲｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲｂＣ（Ｓ）Ｒｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲｂＣ（Ｓ）ＯＲｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−ＮＲｂＣ（ＮＲｂ）Ｒｂ、および−ＮＲｂＣ（ＮＲｂ）ＮＲｃＲｃが含まれるが、これらに限定されず、式中、Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃは、上記に定義される通りである。
【００６３】
ヘテロアルキルおよびシクロヘテロアルキル基において、窒素原子を置換するために有用な置換基としては、−Ｒａ、−Ｏ−、−ＯＲｂ、−ＳＲｂ、−Ｓ−、−ＮＲｃＲｃ、トリハロメチル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲｂ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｏ−、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＲｂ、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｂ）（Ｏ−）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｂ）（ＯＲｂ）、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｓ）Ｒｂ、−Ｃ（ＮＲｂ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（ＮＲｂ）ＮＲｃＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（Ｓ）Ｒｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（Ｓ）ＯＲｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲｂＣ（Ｓ）Ｒｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲｂＣ（Ｓ）ＯＲｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−ＮＲｂＣ（ＮＲｂ）Ｒｂ、および−ＮＲｂＣ（ＮＲｂ）ＮＲｃＲｃが含まれるが、これらに限定されず、式中、Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃは、上記に定義される通りである。
【００６４】
「アセチレン」置換基とは、任意に置換された２−１０Ｃアルキニル基である、式−Ｃ≡Ｃ−Ｒａから成り、式中、Ｒａは、Ｈ、またはＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロアルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロアルキニル、Ｃ１−Ｃ８アシル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロアシル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ５−Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ７−Ｃ１２アリールアルキル、またはＣ６−Ｃ１２ヘテロアリールアルキルであり、各Ｒａ基は、ハロ、＝Ｏ、＝Ｎ−ＣＮ、＝Ｎ−ＯＲ′、＝ＮＲ′、ＯＲ′、ＮＲ′２、ＳＲ′、ＳＯ２Ｒ′、ＳＯ２ＮＲ′２、ＮＲ′ＳＯ２Ｒ′、ＮＲ′ＣＯＮＲ′２、ＮＲ′ＣＳＮＲ′２、ＮＲ′Ｃ（＝ＮＲ′）ＮＲ′２、ＮＲ′ＣＯＯＲ′、ＮＲ′ＣＯＲ′、ＣＮ、ＣＯＯＲ′、ＣＯＮＲ′２、ＯＯＣＲ′、ＣＯＲ′、およびＮＯ２から選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、式中、各Ｒ′は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アシル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロアシル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ５−Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ７−１２アリールアルキル、またはＣ６−１２ヘテロアリールアルキルであり、これらの各々は、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アシル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアシル、ヒドロキシ、アミノ、および＝Ｏから選択される１つ以上の基で任意に置換され、かつ式中、２つのＲ′は、連結して、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される３個までのヘテロ原子を任意に含有する３〜７員環を形成することができる。いくつかの実施形態にいて、−Ｃ≡Ｃ−ＲａのＲａは、ＨまたはＭｅである。
【００６５】
「ヘテロアルキル」、「ヘテロアルケニル」、および「ヘテロアルキニル」等は、対応するヒドロカルビル（アルキル、アルケニル、およびアルキニル）基と同様に定義されるが、「ヘテロ」という用語は、骨格残基内に１〜３個のＯヘテロ原子、Ｓヘテロ原子、またはＮヘテロ原子、あるいはこれらの組み合わせを含有する基を指し、したがって、対応するアルキル基、アルケニル基、またはアルキニル基の少なくとも１つの炭素原子は、特定されるヘテロ原子のうちの１つにより置き換えられて、ヘテロアルキル基、ヘテロアルケニル基、またはヘテロアルキニル基を形成する。アルキル基、アルケニル基、およびアルキニル基のヘテロ形態の典型的および好ましいサイズは、概して、対応するヒドロカルビル基についてと同じであり、したがって、ヘテロ形態に存在し得る置換基は、ヒドロカルビル基について上に記載される置換基と同じである。化学的安定性の理由により、別途特定されない限り、このような基は、ニトロ基またはスルホニル基においてのように、ＮまたはＳ上にオキソ基が存在する場合を除いて、２つより多くの連続したヘテロ原子を含まないこともまた理解される。
【００６６】
「アルキル」は、本明細書で使用される場合、シクロアルキル基およびシクロアルキルアルキル基を含むが、「シクロアルキル」という用語は、環炭素原子を介して接続される炭素環式非芳香族基を記載するために、本明細書で使用され得、「シクロアルキルアルキル」は、アルキルリンカーを介して分子に接続される炭素環式非芳香族基を記載するために使用され得る。同様に、「ヘテロシクリル」は、少なくとも１つのヘテロ原子を環員として含有し、環原子（ＣであってもＮであってもよい）を介して分子に接続される、非芳香族環式基を記載するために使用され得、「ヘテロシクリルアルキル」は、リンカーを介して別の分子に接続される、このような基を記載するために使用され得る。シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、ヘテロシクリル基、およびヘテロシクリルアルキル基に好適なサイズおよび置換基は、アルキル基について上に記載されたものと同じである。本明細書で使用される、これらの用語はまた、その環が非芳香族でない限り、１つまたは２つの二重結合を含有する環も含む。
【００６７】
本明細書で使用される「アシル」は、カルボニル炭素原子の２つの利用可能な原子価位置のうちの１つに結合した、アルキルラジカル、アルケニルラジカル、アルキニルラジカル、アリールラジカル、またはアリールアルキルラジカルを含む基を包含し、ヘテロアシルとは、カルボニル炭素以外の少なくとも１つの炭素が、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択されるヘテロ原子により置き換えられている、対応する基を指す。したがって、ヘテロアシルには、例えば、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲおよび−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２、ならびに−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロアリールが含まれる。
【００６８】
アシル基およびヘテロアシル基は、これらがカルボニル炭素原子の開放原子価を介して結合している任意の基または分子に結合する。一般的に、それらは、Ｃ１−Ｃ８アシル基（ホルミル、アセチル、ピバロイル、およびベンゾイルを含む）、ならびにＣ２−Ｃ８ヘテロアシル基（メトキシアセチル、エトキシカルボニル、および４−ピリジノイルを含む）である。ヒドロカルビル基、アリール基、およびアシル基、ならびにアシル基またはヘテロアシル基を含む基のヘテロ形態は、アシル基またはヘテロアシル基の対応する成分の各々について一般的に好適な置換基として、本明細書に記載の置換基で置換され得る。
【００６９】
「芳香族」部分または「アリール」部分とは、芳香族性という周知の特徴を有する、単環式または縮合二環式部分を指し、例としては、フェニルおよびナフチルが含まれる。同様に、「ヘテロ芳香族」および「ヘテロアリール」とは、環員として、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される１個以上のヘテロ原子を含有するような、単環式または縮合二環式環系を指す。ヘテロ原子の含有は、５員環および６員環における芳香族性を可能にする。代表的なヘテロ芳香族系には、単環式Ｃ５−Ｃ６芳香族基、例えば、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、チエニル、フラニル、ピロリル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、およびイミダゾリル、ならびにこれらの単環式基のうちの１つをフェニル環またはヘテロ芳香族単環式基のうちのいずれかと縮合させて、Ｃ８−Ｃ１０二環式基を形成することにより形成される縮合二環式部分、例えば、インドリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、イソキノリル、キノリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、ピラゾロピリジル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル等が含まれる。環系全体にわたる電子分布の観点で芳香族性の特徴を有する、任意の単環式系または縮合環二環式系が、この定義に含まれる。それはまた、その分子の残りの部分に直接結合する環が少なくとも芳香族性の特徴を有する、二環式基も包含する。一般的に、これらの環系は、５個〜１２個の環員原子を含有する。好ましくは、単環式ヘテロアリールは、５個〜６個の環員を含有し、二環式ヘテロアリールは、８個〜１０個の環員を含有する。
【００７０】
アリール部分およびヘテロアリール部分は、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ５−Ｃ１２アリール、Ｃ１−Ｃ８アシル、およびこれらのヘテロ形態を含む、様々な置換基で置換され得、これらの各々は、それら自体がさらに置換され得、アリール部分およびヘテロアリール部分のための他の置換基には、ハロ、ＯＲ、ＮＲ２、ＳＲ、ＳＯ２Ｒ、ＳＯ２ＮＲ２、ＮＲＳＯ２Ｒ、ＮＲＣＯＮＲ２、ＮＲＣＳＮＲ２、ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲ２、ＮＲＣＯＯＲ、ＮＲＣＯＲ、ＣＮ、Ｃ≡ＣＲ、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＲ２、ＯＯＣＲ、ＣＯＲ、およびＮＯ２が含まれ、ここで、各Ｒは、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロアルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロアルキニル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクリル、Ｃ４−Ｃ１０ヘテロシクリルアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ５−Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ７−Ｃ１２アリールアルキル、もしくはＣ６−Ｃ１２ヘテロアリールアルキルであり、各Ｒは、アルキル基について上に記載されたように、任意に置換される。アリール基またはヘテロアリール基の置換基は、もちろん、このような各型の置換基に対して、またはその置換基の各成分に対して適切であるように、本明細書に記載の基でさらに置換され得る。したがって、例えば、アリールアルキル置換基は、そのアリール部分において、アリール基について代表的であると本明細書に記載された置換基で置換され得、この置換基は、そのアルキルにおいて、アリール基について代表的または適切であると本明細書に記載された置換基でさらに置換され得る。置換基が、同じまたは隣接した原子上の２つのＲまたはＲ′基（例えば、−ＮＲ２または−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）Ｒ）を含有する場合、２つのＲまたはＲ′基は、任意に、それらが結合する置換基において、原子と一緒になって、５〜８環員を有する環を形成することができ、これは、ＲもしくはＲ′のそれら自体に対して許容されるように置換することができ、環員として、さらなるヘテロ原子（Ｎ、Ｏ、もしくはＳ）を含有することができる。
【００７１】
同様に、「アリールアルキル」および「ヘテロアリールアルキル」とは、それらの結合点に、例えば、置換または非置換の、飽和または不飽和の、環状リンカーまたは非環状リンカーを含む、アルキレン等の連結基を介して結合する、芳香族環系およびヘテロ芳香族環系を指す。一般的に、該リンカーは、Ｃ１−Ｃ８アルキルまたはそのヘテロ形態である。これらのリンカーはまた、カルボニル基も含み得、したがって、それらが、アシル部分またはヘテロアシル部分としての置換基を提供することを可能にする。アリールアルキ基またはヘテロアリールアルキル基におけるアリール環またはヘテロアリール環は、アリール基について上で記載される同じ置換基で置換され得る。好ましくは、アリールアルキル基には、アリール基について上で定義される基で任意に置換されたフェニル環、および非置換であるか、あるいは１つもしくは２つのＣ１−Ｃ４アルキル基もしくはヘテロアルキル基で置換されるＣ１−Ｃ４アルキレンが含まれ、ここで、該アルキル基またはヘテロアルキル基は、任意に環化して、シクロプロパン、ジオキソラン、またはオキサシクロペンタン等の環を形成することができる。同様に、ヘテロアリールアルキル基には、好ましくは、アリール基について代表的な置換基であると上に記載される基で任意に置換されるＣ５−Ｃ６単環式ヘテロアリール基、および非置換であるか、あるいは１つもしくは２つのＣ１−Ｃ４アルキル基もしくはヘテロアルキル基で置換されるＣ１−Ｃ４アルキレンが含まれるか、あるいは、それは、任意に置換されたフェニル環、またはＣ５−Ｃ６単環式ヘテロアリール、および非置換であるか、あるいは１つもしくは２つのＣ１−Ｃ４アルキル基もしくはヘテロアルキル基で置換されるＣ１−Ｃ４ヘテロアルキレンが含まれ、ここで、該アルキル基もしくはヘテロアルキル基は、任意に環化して、シクロプロパン、ジオキソラン、またはオキサシクロペンタン等の環を形成することができる。
【００７２】
アリールアルキル基またはヘテロアリールアルキル基が、任意に置換されると記載される場合、該置換基は、該基の、アルキル部分もしくはヘテロアルキル部分、またはアリール部分もしくはヘテロアリール部分のいずれに存在し得る。該アルキル部分またはヘテロアルキル部分に任意に存在する置換基は、概して、アルキル基について上に記載されるものと同じであり、該アリール部分またはヘテロアリール部分に任意に存在する置換基は、概して、アリール基について上に記載されるものと同じである。
【００７３】
本明細書に使用される「アリールアルキル」基は、置換されていない場合のヒドロカルビル基であり、環およびアルキレンまたは類似のリンカーの炭素原子の総数により記載される。したがって、ベンジル基は、Ｃ７−アリールアルキル基であり、フェニルエチルは、Ｃ８−アリールアルキルである。
【００７４】
上に記載される「ヘテロアリールアルキル」とは、連結基を通して結合されるアリール基を含む部分を指し、アリール部分の少なくとも１つの環原子、または連結基の１つの原子が、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択されるヘテロ原子であるという点において、「アリールアルキル」とは異なる。ヘテロアリールアルキル基は、環とリンカーを合わせた原子の総数に従って、本明細書に記載されており、それらには、ヘテロアルキルリンカーを介して連結されたアリール基；アルキレン等のヒドロカルビルリンカーを介して連結されたヘテロアリール基；およびヘテロアルキルリンカーを介して連結されたヘテロアリール基が含まれる。したがって、例えば、Ｃ７−ヘテロアリールアルキルには、ピリジルメチル、フェノキシ、およびＮ−ピロリルメトキシが含まれることとなる。
【００７５】
本明細書に使用される「アルキレン」とは、二価のヒドロカルビル基を指し、それは、二価であるため、２つの他の基を一緒に連結し得る。一般的に、それは、−（ＣＨ２）ｎ−を指し、ここで、ｎは、１〜８であり、好ましくは、ｎは、１〜４であり、特定される場合、このアルキレンはまた、他の基により置換され得、他の長さであり得、そして開いた原子価は、鎖の両端にある必要はない。したがって、−ＣＨ（Ｍｅ）−および−Ｃ（Ｍｅ）２−もアルキレンと称され得、シクロプロパン−１，１−ジイル等の環状基も同様にそのように称することができる。アルキレン基が置換される場合、該置換基には、本明細書に記載されるようなアルキル基に一般的に存在するものが含まれる。
【００７６】
一般に、任意のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アシル基、もしくはアリール基またはアリールアルキル基、あるいは置換基に含有されるこれらの基のうちの１つの任意のヘテロ形態は、それ自体が、さらなる置換基によって置換され得る。これらの置換基の性質は、これらの置換基が他に説明されない場合、一次置換基自体に関連して記載されるものと類似する。したがって、例えば、Ｒ７がアルキルである実施例において、このアルキルは、Ｒ７についての実施形態に列挙される残りの置換基によって任意に置換され得、これが化学的意味をなす場合、およびこれがアルキル自体について提供されたサイズ限定を損なわない場合そのようになるが、例えば、アルキルまたはアルケニルによって置換されるアルキルは、単に、これらの実施形態についての炭素原子の上限を超え、含まれない。しかしながら、アリール、アミノ、アルコキシ、＝Ｏ等によって置換されるアルキルは、本発明の範囲内に含まれ、これらの置換基の原子は、記載されるアルキル基、アルケニル基等を説明するために使用される数に数えられない。置換基の数が特定されていない場合、各々のこのようなアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アシル基、またはアリール基は、その利用可能な原子価に従う多くの置換基で置換され得、特に、これらの基のいずれかは、例えば、その利用可能な原子価のいずれかまたは全てにおいて、フッ素原子で置換され得る。
【００７７】
本明細書に使用される「ヘテロ型」とは、指定された炭素環式基の少なくとも１つの炭素原子は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択されるヘテロ原子で置き換えられている、アルキル、アリール、またはアシル等の基の誘導体を指す。したがって、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、アリール、およびアリールアルキルのヘテロ型は、それぞれ、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロアシル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルである。オキソ基がＮまたはＳと結合して、ニトロ基またはスルホニル基を形成する場合を除いて、２個より多いＮ、Ｏ、またはＳ原子が、通常、連続して接続されることはないことが理解される。
【００７８】
本明細書で使用される「ハロ」には、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードが含まれる。フルオロおよびクロロが、しばしば、好ましい。
【００７９】
本明細書で使用される「アミノ」とは、ＮＨ２を指すが、アミノが、「置換される」または「任意に置換される」と記載される場合、該用語は、ＮＲ′Ｒ′′が含まれ、各Ｒ′およびＲ′′は、独立して、Ｈであるか、あるいはアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アシル基、アリール基、もしくはアリールアルキル基、またはこれらの基のうちの１つのヘテロ形態であり、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アシル基、アリール基、もしくはアリールアルキル基、またはこれらの基のうちの１つのヘテロ形態は、対応する基について好適であるような、本明細書に記載の置換基で任意に置換される。該用語はまた、Ｒ′およびＲ′′が一緒に連結して、３〜８員環を形成し、この環が飽和、非飽和、あるいは芳香族であってもよく、環員として、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有し、アルキル基に好適であると記載される置換基で任意に置換されるか、あるいは、ＮＲ′Ｒ′′が、芳香族基である場合、それは、ヘテロアリール基について一般的であると記載される置換基で任意に置換される。
【００８０】
本明細書で使用される「炭素環」または「炭素環式」という用語は、環中に炭素原子のみを含有する環状化合物を指すが、一方「複素環」または「複素環式」は、ヘテロ原子を含む環状化合物を指す。炭素環式環および複素環式構造は、単環式環系、二環式環系、または多環式環系を有する化合物を包含する。
【００８１】
本明細書で使用される「ヘテロ原子」という用語は、窒素、酸素、または硫黄等の炭素でも水素でもない任意の原子を指す。鎖または環のバックボーンまたは骨格の一部である場合、ヘテロ原子は、少なくとも二価でなければならず、一般には、Ｎ、Ｏ、Ｐ、およびＳから選択される。
【００８２】
複素環の代表的な例としては、テトラヒドロフラン、１，３−ジオキソラン、２，３−ジヒドロフラン、ピラン、テトラヒドロピラン、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン、イソオキサゾール、４，５−ジヒドロイソオキサゾール、ピペリジン、ピロリジン、ピロリジン−２−オン、ピロール、ピリジン、ピリミジン、オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン、ピペラジン、ピラジン、モルホリン、チオモルホリン、イミダゾール、イミダゾリジン２，４−ジオン、１，３−ジヒドロベンゾイミダゾール−２−オン、インドール、チアゾール、ベンゾチアゾール、チアジアゾール、チオフェン、テトラヒドロチオフェン１，１−ジオキシド、ジアゼピン、トリアゾール、グアニジン、ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン、オキシラン、オキセタン、テトラヒドロピラン、ジオキサン、ラクトン、アジリジン、アゼチジン、ピペリジン、ラクタムが含まれるが、これらに限定されず、ヘテロアリールもまた包含し得る。ヘテロアリールの他の代表的な例としては、フラン、ピロール、ピリジン、イミダゾール、ベンズイミダゾール、およびトリアゾールが含まれるが、これらに限定されない。
【００８３】
本明細書で使用される「治療する」および「治療すること」という用語は、疾病または状態の症状を改善すること、軽減すること、低下させること、および除くことを指す。本明細書に記載の候補分子または化合物は、製剤または医薬中に治療上有効量で存在し得、これは、ある種の細胞（例えば、がん細胞）のアポトーシス、ある種の細胞の増殖の減少等の生物学的効果をもたらし得るか、あるいは、例えば、疾病または疾患の症状を改善する、軽減する、低下させる、または除くことをもたらし得る量である。該用語はまた、細胞増殖速度を低下または停止させること（例えば、腫瘍増殖を遅延させるか、もしくは休止させること）、あるいは増殖するがん細胞の数を低下すること（例えば、腫瘍の一部または全てを除去すること）も指すことができる。これらの用語はまた、微生物に感染した系（すなわち、細胞、組織、または対象）内の微生物の力価を低下させること、微生物伝播の速度を低下させること、微生物感染に伴う症状の数または症状の影響を低下させること、および／あるいは系から検出可能な量の微生物を除去することにも適用可能である。微生物の例としては、ウイルス、細菌、および真菌が含まれるが、これらに限定されない。
【００８４】
本明細書で使用される「アポトーシス」という用語は、内因性の細胞の自己破壊または自殺プログラムを指す。誘因性刺激に応答して、細胞は、細胞収縮、細胞膜の小泡形成（ｂｌｅｂｂｉｎｇ）、ならびに染色質の凝縮および断片化を含む事象のカスケードを経験する。これらの事象は、膜結合粒子のクラスター（アポトーシス体）への細胞の変換に至り、その後、これは、マクロファージにより貪食される。
【００８５】
本化合物の実施形態：
一実施形態において、本発明は、構造式（Ｉ）を有する化合物
2013504594.tif 000011
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、および／もしくはプロドラッグを提供し、
式中、
Ｚ１〜Ｚ４を含有する二環式環系は、芳香族であり、
Ｚ１およびＺ２のうちの１つは、Ｃであり、Ｚ１およびＺ２のＮのうちのもう一方は、Ｎであり、
Ｚ３およびＺ４は、独立して、ＣＲ１ａまたはＮであり、
Ｒ１およびＲ１ａは、独立して、Ｈ、ハロ、ＣＮ、任意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ４アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ４アルキニル、任意に置換されたＣ１−Ｃ４アルコキシ、または−ＮＲ７Ｒ８であり、
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、ＣＮであるか、または、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、およびＣ２−Ｃ４アルキニルから選択される任意に置換された基であり、
Ｒ３およびＲ４は、独立して、Ｈおよび任意に置換されたＣ１−Ｃ１０アルキルから選択され、
πは、ｓｐ２混成ＣまたはＮであり、
点線で示された結合は、πがＣ＝Ｙであり、式中、ＹはＯもしくはＳである場合、単結合であるか、
あるいは点線で示された結合は、πがＮもしくはＣＲ１である場合、二重結合であり、
Ｌは、１炭素または２炭素リンカーであるか、
あるいはＬおよびπは、一緒になって、ＮＲ３のＮを含有する環に縮合されたさらなる６員環を形成し、該６員環は、環員として、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される２個までのヘテロ原子を任意に含有し、
Ｗは、ハロ、−ＯＲ７、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、またはＣＲ７Ｒ８Ｒ９であり、
式中、ｎは、０、１、または２であり、
各Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は、独立して、Ｈ、任意に置換されたＣ１−Ｃ１０アルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアリールアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロアリールアルキル、および任意に置換されたヘテロシクリルから選択されるか、または代替として、ＮＲ７Ｒ８中のＲ７およびＲ８は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、任意に置換され、かつ、環員として、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択されるさらなるヘテロ原子を任意に含有する５〜８員環を形成する。
【００８６】
本発明の化合物は、２個以上の窒素原子（１個のＮ原子を示し、Ｚ１およびＺ２のうちの１つもＮである）を含有する二環式芳香族複素環式環系によって特徴付けられる。対象となるある実施形態において、Ｚ１は、Ｎであり、Ｚ２は、Ｃであり、他の実施形態において、Ｚ１は、Ｃであり、Ｚ２は、Ｎである。
【００８７】
任意に、Ｚ３および／またはＺ４もＮであり得る。ある実施形態において、それらは、両方ともＣＲ１であり、他の実施形態において、Ｚ３は、Ｎであり、Ｚ４は、ＣＲ１であり、他の実施形態において、Ｚ４は、Ｎであり、Ｚ３は、ＣＲ１であり、一方、他の実施形態において、Ｚ３およびＺ４は、両方ともＮである。
【００８８】
加えて、式（Ｉ）の化合物は、二環式基に連結した別の複素環式基を含有し、さらなる複素環式基は、環内にアミド連結、および５〜６員環を形成するさらなる原子を含有する。さらなる原子には、リンカーＬが含まれ、これには、環員として１個または２個の炭素原子を含むことができ、これは、置換することができ、例えば、ＬがＣ（Ｒ６）２またはＣ（Ｒ６）２Ｃ（Ｒ６）２であり得る。代替として、πによって表される隣接中心に二重結合される場合、Ｌは、ＣＲ６であり得る。各Ｒ６は、同じまたは異なり得る。
【００８９】
式（Ｉ）の化合物において、Ｒ６は、それぞれの発生時に、独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ１−Ｃ１０アルキルであり得る。
【００９０】
πは、ｓｐ２混成された環員を表し、これは、ＣまたはＮであり得る。それがＮを表す場合、リンカーＬに二重結合される。したがって、いくつかの実施形態において、−Ｌ−π−ＮＲ３は、-ＣＲ６＝Ｎ−ＮＲ３であり、該環は、ピラゾロン環になる。それがＣを表す場合、それはＣ＝ＹあるいはＣＲ１のいずれかであり得、その二重結合の位置により異なり、これは、環中または環外であり得る（すなわち、それは、以下に説明されるように、Ｃ＝Ｙであり得る）。
【００９１】
いくつかの実施形態において、πは、Ｃ＝Ｙ等のｓｐ２混成された炭素原子を表し、これらの実施形態において、Ｙは、一般的に、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択されるヘテロ原子であり、一般的に、Ｙは、ＯまたはＳである。したがって、このような実施形態において、−Ｌ−π−ＮＲ３は、しばしば、−Ｃ（Ｒ６）２−Ｃ（＝Ｙ）−ＮＲ３または−Ｃ（Ｒ６）２−Ｃ（Ｒ６）２−Ｃ（＝Ｙ）−ＮＲ３である。このような実施形態において、各Ｒ６は、Ｈまたは任意に置換されたアルキルであり得、特定の実施形態において、存在する少なくとも１つのＲ６は、Ｈである。ある実施形態において、Ｌによって表される基の各Ｒ６は、Ｈである。
【００９２】
これらの化合物のいくつかの実施形態において、ＹはＯであり、いくつかの実施形態において、Ｙは、Ｓである。
【００９３】
なお他の実施形態において、πは、式＝Ｃ（Ｒ１）−のｓｐ２混成された炭素原子を表す（ここで、点線を用いた結合は、二重結合であるため、炭素原子は、１つの一価基Ｒ１に接続される）。
【００９４】
さらなる複素環式基はまた、ＮＲ３も含有し、この基中のＲ３は、Ｈ、またはＭｅもしくはエチル等の小アルキル（ｓｍａｌｌ  ａｌｋｙｌ）、またはシクロプロピルであり得る。いくつかの実施形態において、それは、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ベンゾイル等の置換アルキル基であり、これらは、それら自身において活性であり得るか、またはアシル基が欠損する場合に活性になるプロドラッグとして機能を果たすことができる。好ましくは、Ｒ３は、Ｈである。
【００９５】
２つの複素環式基を接続するｓｐ２炭素は、ＣＲ４であり、式中、Ｒ４は、Ｈまたは小アルキル（Ｍｅ、Ｅｔ、ｉＰｒ、ｔＢｕ、シクロプロピル）であり得、好ましい実施形態において、それは、Ｈである。
【００９６】
二環式基の５員環は、Ｒ２によって置換される。これは、Ｈ、ハロ、またはＭｅ、Ｅｔ、ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＭｅ、ビニル、もしくはアセチレン等の小アルキルであり得る。好ましい実施形態において、Ｒ２は、Ｈである。
【００９７】
二環式基の６員環は、ＲおよびＲ１、またはＲ１のみによって置換される。これは、Ｈ、ハロ、または任意に置換されるアルキル、アミン、もしくはアルコキシ基を含む、様々な基であり得る。いくつかの実施形態において、ＲおよびＲ１は、独立して、Ｈ、ハロ、およびＭｅ、Ｅｔ、ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＭｅ、ビニル、もしくはアセチレン等の小アルキルから選択される。ある実施形態において、ＲおよびＲ１は、独立して、Ｈ、ハロ、Ｍｅ、ＮＨＭｅ、ＮＭｅ２、ＣＦ３、またはＣＮである。
【００９８】
二環式基の６員環はまた、基Ｗによって置換される。これは、一連の異なる特性を表すことができる一方、所望のタンパク質キナーゼ調節活性を保有する。ある実施形態において、Ｗは、任意に置換されたアリールまたはヘテロアリール基であり、しばしば、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、およびピラジニルから選択される。特に、それは、任意に置換されたフェニル基であり得る。特定の実施形態において、Ｗは、２つまでの置換基で置換されたフェニルであり、ある実施形態において、フェニル基は、フェニルが二環式基に接続される時点に対してオルトもしくはメタ位で、Ｆ、Ｃｌ、Ｍｅ、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＭｅ、ＣＯＯＨ、もしくはＣＯＯＭｅ等のＨ以外の少なくとも１つの基によって置換される。
【００９９】
Ｗであり得る置換されたフェニルの特定の実施形態には、３−クロロフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、３−カルボキシフェニル、および３−（ＣＯＯＭｅ）−フェニルが含まれる。
【０１００】
他の実施形態において、Ｗは、式-ＮＲ７Ｒ８の基であり得、式中、Ｒ７およびＲ８は、上に記載される通りである。一般的に、Ｒ７およびＲ８は、両方ともＨではない。これらのある種の実施形態において、Ｒ７は、Ｈ、Ｍｅ、またはホルミル、アセチル、メトキシアセチル、ベンゾイル、もしくはトリフルオロアセチル等のアシル基であり、このようなアシル化化合物は、キナーゼ阻害剤として活性であり得るか、またはそれらは、化合物（式中、Ｒ７がＨである）のプロドラッグとしての役割を果たすことができる。これらの実施形態において、Ｒ８は、任意に置換されたアルキル基、またはアリールもしくはフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル等のヘテロアリール基であり得、これらは任意に置換され得る。好適な任意に置換されるアルキル基には、Ｃ１−Ｃ６アルキル、例えば、メチル、エチル、ブチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、フルオロエチル、メトキシエチル、フルオロエチル、イソブチル等が含まれる。ある実施形態において、アリールまたはヘテロアリール基は、少なくとも１つの非Ｈ置換基によって置換される。いくつかの特定の非Ｈ置換基には、ハロ（特に、ＣｌまたはＦ）、小アルキル基（例えば、Ｍｅ、Ｅｔ、ｉＰｒ、ＣＦ３、シクロプロピル等）、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＣＮ等が含まれ、アリール／フェニル環が、ＮＲ７Ｒ８の窒素原子に接続する点に対してメタまたはパラ位であり得る。
【０１０１】
Ｒ８はまた、Ｃ１−Ｃ４アルキレン鎖を通して、ＮＲ７に接続するアリールまたはヘテロアリール基等であり得、例えば、それは、イミダゾリルメチル、フェニルエチル等であり得る。特定の実施形態において、アリールは、フェニルであり、少なくとも１つの非Ｈ置換基、しばしば、フェニルがＮＲ７Ｒ８のＮに接続される点に対してメタまたはパラである位置で置換される。
【０１０２】
このアリールまたはヘテロアリール基上の置換基は、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、もしくはＣ１−Ｃ４アルコキシ基、またはアリールもしくはヘテロアリール基、例えばイミダゾール、フェニル、ピリジル、ピラゾリル、トリアゾリル等であり得るか、またはそれらは、Ｃ５−Ｃ８複素環式基、例えばモルホリン、ピペリジン、ピペラジン等であり得る。いくつかの実施形態において、Ｒ８によって表されるアリール環（例えば、フェニル）は、式Ｒ′２Ｎ−（ＣＨ２）ｐ−Ｌ−の基で置換され、式中、ｐは、０〜３であり、Ｌは、結合、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ′′であり（Ｒ′′は、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルである）、かつ、各Ｒ′は、独立して、Ｈまたは任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキルであり、２つのＲ′基は、任意に環化して、環を形成することができ、これには、環員としてさらなるヘテロ原子（Ｎ、Ｏ、もしくはＳ）を含むことができる。Ｒ８のこの変形の代表的な例には、ジメチルアミノ、４−メチルピペラジニル、４−モルホリニル、４−モルホリノメチル、４−Ｍｅ−ピペラジノエチル、ジメチルアミノメチル、ジエチルアミノメチル、ジメチルアミノエトキシ等が含まれる。
【０１０３】
代替として、Ｒ８は、任意に置換されたベンジル基等のアリールアルキルまたはヘテロアリールアルキル基であり得る。
【０１０４】
代替として、Ｗは、ＮＲ７Ｒ８であり得、Ｒ７およびＲ８は、Ｎと一緒になって、環を形成し、いくつかの実施形態において、さらなる環員としてＮ、Ｏ、またはＳを任意に含有することができ、かつ、置換することができる、５〜８員環である。例示的な環には、ピペリジン、ピペラジン、ホモピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ピロリジン、ピロリジノン等が含まれる。
【０１０５】
式（Ｉ）の化合物において、ＸおよびＹは、それぞれ、ヘテロ原子を表し、それらは、同じであり得るか、または異なり得る。いくつかの実施形態において、Ｙは、Ｏである、一方、Ｘは、ＳまたはＮＨまたはＮＭｅまたはＯであり、他の実施形態において、ＹでＳである、一方、Ｘは、Ｓ、またはＮＨ、またはＮＭｅ、またはＯである。Ｘが、ＮＲ６である場合、Ｒ６は、Ｈ、メチル、エチル、メトキシエチル等であり得、好ましい実施形態において、Ｒ６は、Ｈであるか、またはＭｅである。
【０１０６】
本発明の化合物には、下に具体的に記載される特徴、またはこれらの特徴の任意の組み合わせを含有する式（Ｉ）の化合物が含まれる。
【０１０７】
式（Ｉ）の化合物のある実施形態において、Ｚ１は、Ｎであり、Ｚ２は、Ｃである。
【０１０８】
上記の化合物のある実施形態において、Ｚ３は、Ｎである。
【０１０９】
上記の化合物のある実施形態において、Ｚ４は、ＮまたはＣＲ１ａであり、式中、Ｒ１ａは、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルである。
【０１１０】
上記の化合物のある実施形態において、Ｒ２は、ＨまたはＭｅである。
【０１１１】
上記の化合物のある実施形態において、Ｒ３およびＲ４はともに、Ｈである。
【０１１２】
上記の化合物のある実施形態において、Ｒ１は、Ｍｅ、ハロ、ＯＭｅ、またはＣＦ３である。
【０１１３】
上記の化合物のある実施形態において、Ｒ１は、Ｈまたは-ＮＲ７Ｒ８である。
【０１１４】
上記の化合物のある実施形態において、πは、Ｃ＝Ｙであり、式中、Ｙは、ＯまたはＳである。
【０１１５】
上記の化合物のある実施形態において、Ｌは、Ｃ（Ｒ６）２である。
【０１１６】
上記の化合物のある実施形態において、−Ｌ−π−Ｎ（Ｒ３）−は、-ＣＲ６＝Ｎ−Ｎ（Ｒ３）−である。
【０１１７】
上記の化合物のある実施形態において、Ｒ６は、Ｈまたは任意に置換されたＣ１−Ｃ１０アルキルである。
【０１１８】
上記の化合物のある実施形態において、−Ｌ−π−Ｎ（Ｒ３）−は、
2013504594.tif 000012
であり、式中、Ｒ１０は、ハロゲン、シアノ、Ｒ′′、ＯＲ′′、ＮＲ′′Ｒ′′、ＣＯＮＲ′′Ｒ′′、ＳＯ２ＮＲ′′Ｒ′′から選択され、各Ｒ′′は、独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり、ｑは、０〜２である。
【０１１９】
上記の化合物のある実施形態において、Ｗは、−ＯＲ７または−ＮＲ７Ｒ８である。
【０１２０】
上記の化合物のある実施形態において、Ｗは、任意に置換されたアリールまたは任意に置換されたヘテロアリールである。
【０１２１】
上記の化合物のある実施形態において、Ｗは、任意に置換されたフェニルである。
【０１２２】
上記の化合物のある実施形態において、Ｒ８は、Ｈであるか、または代替として、Ｒ７およびＲ８は、窒素原子と一緒になって、任意に置換され、かつ、環員としてＮ、Ｏ、およびＳから選択されるさらなるヘテロ原子を任意に含有する５〜８員環を形成する。
【０１２３】
上記の化合物のある実施形態において、化合物は、式（Ｉｃ）または式（Ｉｄ）によって表されるか、
2013504594.tif 000013
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、および／もしくはプロドラッグであって、
式中、Ｒ１ａは、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり、Ｒ１は、-ＮＲ７Ｒ８であり、各Ｒ６は、Ｈまたは任意に置換されたＣ１−Ｃ１０アルキルである。
【０１２４】
上記の化合物のある実施形態において、化合物は、式（Ｉｃ）または式（Ｉｄ）によって表されるか、
2013504594.tif 000014
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、および／もしくはプロドラッグであって、
式中、Ｒ１ａは、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり、Ｒ１は、-ＮＲ７Ｒ８であり、各Ｒ６は、Ｈまたは任意に置換されたＣ１−Ｃ１０アルキルである。
【０１２５】
上記の化合物のある実施形態において、Ｗは、-ＮＨ−Ａであり、式中、Ａは、任意に置換されたフェニルである。上記の化合物の代替的な実施形態において、Ｗは、任意に置換されたアリールまたは任意に置換されたヘテロアリールである。この種の特定の実施形態において、Ｗは、任意に置換されたフェニルであり得る。好適な置換パターンは、３個までの置換基を含み、かつ、いくつかの実施形態において、このフェニルは、１個または２個の置換基を有する。置換基は、しばしば、フェニルが、-ＮＲ７Ｒ８の窒素に結合する点に対してメタまたはパラである炭素で結合する。
【０１２６】
これらの化合物のある実施形態において、Ｗは、任意に置換されたフェニルである。これらの実施形態において、Ｒ３およびＲ４は、場合によっては、ＨおよびＭｅから選択され、好ましくは、Ｒ３およびＲ４はともに、Ｈである。これらの実施形態において、Ｒ１は、Ｈ、Ｍｅ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、ＮＭｅ２、ＯＭｅ、またはハロであり得る。
【０１２７】
式（Ｉａ）において、Ｒ６は、Ｈであり得るか、または置換されたＣ１−Ｃ１０アルキルであり得る。それが、任意に置換されたアルキルである場合、しばしば、Ｍｅ、Ｅｔ、ｉＰｒ、もしくはシクロプロピル、またはＣＦ３もしくはＣＨ２ＣＦ３等の置換されたアルキル、または−ＣＨ２ＯＭｅである。好ましい実施形態において、Ｒ６は、ＨまたはＭｅまたはＣＦ３である。
【０１２８】
式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、または（Ｉｄ）において、Ｗは、-ＮＲ７Ｒ８であり得、式中、Ｒ８は、任意に置換されたアリールもしくはヘテロアリールまたはアリールアルキルもしくはヘテロアリールアルキル基であり得る。いくつかの実施形態において、Ｒ８は、任意に置換されたフェニルピリジル、ピリミジニル、またはピラジニル基である、一方、Ｒ７は、Ｈである。
【０１２９】
式（Ｉｂ）において、ｑは、０〜２であり得、しばしば、０または１である。１つ以上のＲ１０基が、存在し（すなわち、ｑは、０ではない）、それらは、しばしば、Ｆ、Ｃｌ、Ｍｅ、ＯＭｅ、ＣＮ、ＳＭｅ、ＳＯ２Ｍｅ、ＣＯＯＭｅ、およびＣＦ３から選択される。
【０１３０】
ある特定の実施形態において、本発明は、
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から成る群から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、および／もしくはプロドラッグを提供する。
【０１３１】
ある実施形態において、本化合物は、式（Ｉｅ）によって表される化合物等のプロドラッグ形態、
2013504594.tif 000035
またはその薬学的に許容される塩および／もしくは溶媒和物であってもよく、
式中、
Ｚ４は、独立して、ＣＲ１ａまたはＮであり、
Ｒ１およびＲ１ａは、独立して、Ｈ、ハロ、ＣＮ、任意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ４アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ４アルキニル、任意に置換されたＣ１−Ｃ４アルコキシ、または−ＮＲ７Ｒ８であり、
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、およびＣ２−Ｃ４アルキニルから選択される任意に置換された基であり、
Ｒ４は、Ｈまたは任意に置換されたＣ１−Ｃ１０アルキルであり、
各Ｒ６は、独立して、Ｈ、または任意に置換されたＣ１−Ｃ１０アルキルであり、
Ｗは、ハロ、−ＯＲ７、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、またはＣＲ７Ｒ８Ｒ９であり、
式中、ｎは、０、１、または２であり、
各Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は、独立して、Ｈ、任意に置換されたＣ１−Ｃ１０アルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアリールアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロアリールアルキル、および任意に置換されたヘテロシクリルから選択されるか、または代替として、ＮＲ７Ｒ８中のＲ７およびＲ８は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、任意に置換され、かつ、環員として、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択されるさらなるヘテロ原子を任意に含有する５〜８員環を形成し、
Ｘは、ヒドロキシル、または構造式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、もしくは（Ｖ）を有する基であり、
2013504594.tif 000036
Ｌ１およびＬ２は、それぞれ独立して、共有結合、−Ｏ−、または−ＮＲ３ａ−であり、
Ｒ１ａおよびＲ２ａは、それぞれ独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４ａ、または−アルキレン−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４ａであり、
Ｒ３ａおよびＲ４ａは、それぞれ独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、またはヘテロアリールアルキルであり、
Ｌ３は、共有結合またはアルキレンであり、
Ｙは、ＯＲ５ａ、ＮＲ５ａＲ６ａ、またはＣ（Ｏ）ＯＲ７ａであるが、但し、ＹがＣ（Ｏ）ＯＲ７ａである時、Ｌ３は共有結合ではないことを条件とし、
Ｒ５ａ、Ｒ６ａ、およびＲ７ａは、それぞれ独立して、水素、アルキル、アリールアルキル、アリール、ヘテロアルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであるか、あるいは代替として、Ｒ５ａおよびＲ６ａは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、およびＳ等の１個以上のさらなるヘテロ原子を任意に含有するヘテロシクリル環を形成する。
【０１３２】
アルキレンは、本明細書に記載されるように、例えば、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４ａ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４ａ、−ＯＲ５ａ、−ＮＲ５ａＲ６ａ、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７ａによって置換され、置換基は、アルキレンの炭素原子のいずれかに結合され得る。
【０１３３】
上記の式（Ｉｅ）のある実施形態において、Ｒ２は、Ｈである。
【０１３４】
上記の式（Ｉｅ）のある実施形態において、Ｒ４は、Ｈである。
【０１３５】
上記の式（Ｉｅ）のある実施形態において、Ｒ１は、-ＮＲ７Ｒ８である。
【０１３６】
上記の式（Ｉｅ）のある実施形態において、Ｗは、-ＯＲ７または-ＮＲ７Ｒ８である。
【０１３７】
上記の式（Ｉｅ）のある実施形態において、Ｒ７は、任意に置換されたアリールまたは任意に置換されたヘテロアリールであり、Ｒ８は、Ｈである。
【０１３８】
上記の式（Ｉｅ）のある実施形態において、Ｒ８は、任意に置換されたフェニルである。
【０１３９】
上記の式（Ｉｅ）のある実施形態において、Ｌ１およびＬ２は、-Ｏ−であり、Ｒ１ａおよびＲ２ａは、それぞれ独立して、水素またはアルキルである。
【０１４０】
上記の式（Ｉｅ）のある実施形態において、Ｌ３は、アルキレンであり、Ｙは、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７ａまたはＮＲ５ａＲ６ａである。
【０１４１】
上記の式（Ｉｅ）のある実施形態において、Ｌ３は、共有結合であり、Ｙは、ＯＲ５ａまたはＮＲ５ａＲ６ａである。
【０１４２】
ある特定の実施形態において、本発明は、
2013504594.tif 000037
2013504594.tif 000038
から成る群から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、および／もしくはプロドラッグを提供する。
【０１４３】
本化合物の用途：
別の態様において、本発明は、がん、血管障害、炎症、または病原感染を治療するための方法を提供し、本方法は、このような治療を必要とする対象に、有効量の上記の化合物のいずれかを投与することを含む。
【０１４４】
本発明の化合物は、薬剤として有用であり、薬剤の製造に有用であり、これには、本明細書に開示される状態、例えば、がん、炎症状態、感染、疼痛、および免疫障害等を治療するための薬剤が含まれる。
【０１４５】
式（Ｉ）の化合物は、ＣＫ２および／またはＰｉｍキナーゼの阻害剤として活性であり、したがって、原生動物およびウイルスを含むある種の病原体による感染を治療するのに有用である。したがって、本発明は、統合失調症、パラノイア、および免疫不全患者における脳炎、ならびにシャーガス病等の神経疾患に関与する寄生原虫による感染を含む、原生動物寄生虫感染症等の原虫感染を治療するための方法を提供する。また、本発明は、ヒト免疫不全ウイルス１型（ＨＩＶ−１）、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）、単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）、エプスタインバーウイルス（ＥＢＶ）、ヒトサイトメガロウイルス、Ｃ型およびＢ型肝炎ウイルス、インフルエンザウイルス、ボルナ病ウイルス、アデノウイルス、コクサッキーウイルス、コロナウイルス、ならびに水疱瘡ウイルスを含む、様々なウイルス性疾患を治療するための方法も提供する。これらの疾患を治療するための方法は、それを必要とする対象に、有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む。
【０１４６】
さらに、本発明は、部分的に、ＣＫ２および／またはＰｉｍと相互に作用する候補分子を特定するための方法を提供し、本方法は、ＣＫ２またはＰｉｍタンパク質および本明細書に記載の分子を含有する組成物を候補分子と接触させることと、タンパク質と相互に作用する本明細書に記載の分子の量が調整されるかどうかを判定し、それによって、タンパク質と相互に作用する本明細書に記載の分子の量を調整する候補分子を、タンパク質と相互に作用する候補分子として特定することと、を含む。
【０１４７】
また、ある種のタンパク質キナーゼ活性を調整するための方法も、本発明によって提供される。タンパク質キナーゼは、アデノシン三リン酸から、ペプチドまたはタンパク質基質におけるセリンまたはトレオニンアミノ酸（セリン／トレオニンタンパク質キナーゼ）、チオシンアミノ酸（チオシンタンパク質キナーゼ）、チオシン、セリン、もしくはトレオニン（二重特異性タンパク質キナーゼ）、またはヒスチジンアミノ酸（ヒスチジンタンパク質キナーゼ）へのガンマリン酸塩の転移を触媒する。
【０１４８】
したがって、タンパク質キナーゼタンパク質を含む系を、タンパク質キナーゼの活性を調整する（例えば、阻害する）のに有効な量で、本明細書に記載の化合物と接触させることを含む方法も、本明細書に含まれる。いくつかの実施形態において、タンパク質キナーゼの活性は、タンパク質の触媒活性（例えば、アデノシン三リン酸から、ペプチドまたはタンパク質基質のガンマリン酸塩の転移を触媒すること）である。ある実施形態において、タンパク質キナーゼと相互に作用する候補分子を特定するための方法を提供し、これは、タンパク質キナーゼおよび本明細書に記載の化合物を含有する組成物と候補分子とを、化合物およびタンパク質キナーゼが相互に作用する条件下で接触させることと、タンパク質キナーゼと相互に作用する化合物の量が、候補分子を伴わない化合物とタンパク質キナーゼとの間の対照相作用と比較して、調整されるかどうかを判定し、それによって、対照相互作用と比較して、タンパク質キナーゼと相互に作用する化合物の量を調整する候補分子を、タンパク質キナーゼと相互に作用する候補分子として特定することと、を含む。このような実施形態において、系は、無細胞系または細胞を含む系（例えば、インビトロ）であり得る。
【０１４９】
いくつかの実施形態におけるタンパク質キナーゼ、化合物、または分子は、固相に結合している。ある実施形態において、化合物とタンパク質キナーゼとの間の相互作用を、検出可能な標識により検出し、ここで、いくつかの実施形態において、タンパク質キナーゼが、検出可能な標識を含み、ある実施形態において、化合物が、検出可能な標識を含む。化合物とタンパク質キナーゼとの間の相互作用を、時には、検出可能な標識なしで検出する。
【０１５０】
タンパク質キナーゼおよび本明細書に記載の化合物を含む状態の組成物も提供する。いくつかの実施形態において、組成物中のタンパク質キナーゼは、セリン−トレオニンタンパク質キナーゼである。いくつかの実施形態において、組成物中のタンパク質キナーゼは、ＣＫ２またはＰｉｍサブファミリーのタンパク質キナーゼ（例えば、ＰＩＭ１、ＰＩＭ２、ＰＩＭ３）のサブユニット（例えば、触媒サブユニット、ＳＨ２ドメイン、ＳＨ３ドメイン）であるか、または含有する。ある実施形態において、組成物は、無細胞であり、時には、タンパク質キナーゼは、組み換えタンパク質である。
【０１５１】
タンパク質キナーゼは、例えば、哺乳動物、類人猿、またはヒト等の任意の源から由来し得る。本明細書に開示される化合物によって、阻害され得る、または阻害する可能性があり得る、セリン−トレオニンタンパク質キナーゼの例としては、ＣＫ２、ＣＫ２α２、およびＰｉｍサブファミリーキナーゼ（例えば、ＰＩＭ１、ＰＩＭ２、ＰＩＭ３）のヒト版が含まれるが、これらに限定されない。セリン−トレオニンタンパク質キナーゼは、時には、ヒトＣＫ２において列挙されるものに対応する位置に以下のアミノ酸の１つ以上を含むサブファミリーのメンバーである：４５位にロイシン、１６３位にメチオニンおよび１７４位にイソロイシン。このようなタンパク質キナーゼの例としては、ＣＫ２、ＳＴＫ１０、ＨＩＰＫ２、ＨＩＰＫ３、ＤＡＰＫ３、ＤＹＫ２、およびＰｉｍ−１のヒト版が含まれるが、これらに限定されない。タンパク質キナーゼのヌクレオチドおよびアミノ酸配列ならびに試薬は、公的に利用可能である（例えば、Ｗｏｒｌｄ  Ｗｉｄｅ  Ｗｅｂ  ＵＲＬｓ  ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｓｉｔｅｓ／ｅｎｔｒｅｚ／ａｎｄ  Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ．ｃｏｍ）。例えば、様々なヌクレオチド配列は、以下のアクセッション番号：ＰＩＭ１にＮＭ＿００２６４８．２およびＮＰ＿００２６３９．１；ＰＩＭ２にＮＭ＿００６８７５．２およびＮＰ＿００６８６６．２；ＰＩＭ３にＸＭ＿９３８１７１．２およびＸＰ＿９４３２６４．２を用いてアクセスすることができる。
【０１５２】
本発明はまた、部分的には、異常細胞増殖に関連する状態を治療するための方法も提供する。例えば、対象の細胞増殖状態を治療する方法であって、本明細書に記載の化合物を、それを必要とする対象に、細胞増殖状態を治療するのに有効な量で投与することを含む方法が提供される。対象は、例えば、任意に、異種移植腫瘍（例えば、ヒト腫瘍）等の腫瘍を含有する、研究動物（例えば、齧歯類、イヌ、ネコ、サル）であってもよく、またはヒトであってもよい。細胞増殖状態は、時には、結腸直腸、乳房、肺、肝臓、膵臓、リンパ節、結腸、前立腺、脳、頭頸部、皮膚、肝臓、腎臓、血液、および心臓のがん（例えば、白血病、リンパ腫、癌）が含まれるが、これらに限定されない、腫瘍または非腫瘍がんである。
【０１５３】
炎症または疼痛に関連する状態を治療するための方法も提供される。例えば、対象の疼痛を治療する方法であって、本明細書に記載の化合物を、それを必要とする対象に、疼痛を治療するのに有効な量で投与することを含む方法が提供される。対象の炎症を治療する方法であって、本明細書に記載の化合物を、それを必要とする対象に、炎症を治療するのに有効な量で投与することを含む方法も提供される。対象は、例えば、研究動物（齧歯類、イヌ、ネコ、サル）であってもよく、またはヒトであってもよい。炎症および疼痛を伴う状態としては、胃酸の逆流、胸焼け、にきび、アレルギーおよびアレルゲン過敏症、アルツハイマー病、喘息、アテローム性動脈硬化症、気管支炎、心臓炎、セリアック病、慢性疼痛、クローン病、肝硬変、大腸炎、認知症、皮膚炎、糖尿病、ドライアイ、浮腫、肺気腫、アトピー性皮膚炎、線維筋痛、胃腸炎、歯肉炎、心臓病、肝炎、高血圧症、インスリン抵抗性、間質性膀胱炎、関節痛／関節炎／リウマチ性関節炎、メタボリックシンドローム（シンドロームＸ）、筋炎、腎炎、肥満、骨減少症、糸球体腎炎（ＧＮ）、若年性嚢胞性腎疾患、Ｉ型ネフロン癆（ｎｅｐｈｒｏｎｏｐｈｔｈｉｓｉｓ）（ＮＰＨＰ）、骨粗しょう症、パーキンソン病、グアム島でのパーキンソン痴呆（Ｇｕａｍ−Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ  ｄｅｍｅｎｔｉａ）、核上麻痺、クーフス病、およびピック病、ならびに記憶障害、脳虚血、および統合失調症、歯周病、多発性動脈炎、多発性軟骨炎、乾癬、硬皮症、副鼻腔炎、シェーグレン症候群、けいれん性結腸、全身性カンジダ症、腱炎、尿路感染症、膣炎、炎症性がん（例えば、炎症性乳がん）等が含まれるが、これらに限定されない。
【０１５４】
本明細書における化合物の疼痛または炎症に対する効果を判定し、モニターするための方法は、公知である。例えば、研究動物におけるホルマリン刺激疼痛行動を、本明細書に記載の化合物を投与後にモニターして、疼痛の治療を評価することができる（例えば、Ｌｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐａｉｎ  １１５（１−２）：１８２−９０（２００５））。また、例えば、炎症誘発分子（例えば、ＩＬ−８、ＧＲＯ−アルファ、ＭＣＰ−１、ＴＮＦアルファ、およびｉＮＯＳ）の調節を、本明細書に記載の化合物の投与後にモニターして、炎症の治療を評価することができる（例えば、Ｐａｒｈａｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔ  Ｊ  Ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ  Ｄｉｓ．２２（６）：６０１−９（２００６））。したがって、本明細書の化合物が炎症または疼痛を軽減するかどうかを判定する方法であって、系を疼痛シグナルまたは炎症シグナルの活性を調節する（例えば、阻害する）のに有効な量で本明細書に記載の化合物と接触させることを含む、方法も提供される。
【０１５５】
炎症または疼痛を軽減する化合物を特定するための方法であって、系を式（Ｉ）の化合物と接触させることと、疼痛シグナルまたは炎症シグナルを検出し、それによって、対照分子と比較して疼痛シグナルを調整する化合物を、疼痛の炎症を軽減する化合物として特定することと、を含む方法も提供される。疼痛シグナルの非限定例は、ホルマリン刺激疼痛行動であり、炎症シグナルの例としては、炎症誘発分子のレベルが含まれるが、これに限定されない。したがって、本発明は、部分的には、対象の血管形成を調整する方法、および対象の異常血管形成に関連する状態を治療する方法にも関する。増殖性糖尿病性網膜症。
【０１５６】
ＣＫ２はまた、アテローム性動脈硬化症の発症の一因となることも示されており、流体剪断ストレスを維持することによってアテローム発生を予防し得る。ＣＫ２は、血管新生の一因となり、低酸素を誘発するヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）の活性化を媒介することを示している。ＣＫ２はまた、例えば、心筋細胞肥大、心不全、インスリンシグナル伝達の低下およびインスリン耐性、低リン血症、ならびに不十分な骨基質の石灰化を含む、骨格筋および骨組織に関連する疾病にも関与する。
【０１５７】
したがって、一態様において、本発明は、これらの状態を治療する方法を提供し、本方法は、有効量の、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物等のＣＫ２阻害剤を、このような治療を必要とする対照に投与することを含む。
【０１５８】
本発明はまた、部分的には、対象の免疫応答を調整する方法、および対象の異常免疫応答に随伴する状態を治療する方法にも関する。したがって、本明細書の化合物が免疫応答を調整するかどうかを判定する方法であって、系を、免疫応答または免疫応答に随伴するシグナルを調整する（例えば、阻害する）のに有効な量で本明細書に記載の化合物と接触させることを含む、方法が提供される。免疫調整活性と関連するシグナルには、例えば、Ｔ細胞増殖の刺激、サイトカイン（例えば、インターロイキン、インターフェロンγ、およびＴＮＦを含む）の抑制または誘発が含まれる。免疫調節活性を評価する方法は、当技術分野で公知である。
【０１５９】
また、対象の異常免疫応答に随伴する状態を治療する方法であって、本明細書に記載の化合物を、それを必要とする対象に、この状態を治療するのに有効な量で投与することを含む、方法も提供される。異常免疫応答によって特徴付けられる状態としては、臓器移植拒否反応、喘息、リウマチ性関節炎、多発性硬化症、重症筋無力症、全身性エリテマトーデス、硬皮症、多発性筋炎、混合結合組織病（ＭＣＴＤ）、クローン病、および潰瘍性大腸炎を含む、自己免疫疾患が含まれるが、これらに限定されない。ある実施形態において、免疫応答は、本明細書の化合物を、ｍＴＯＲ経路メンバーまたは関連経路のメンバー（例えば、ｍＴＯＲ、ＰＩ３キナーゼ、ＡＫＴ）の生物学的活性を調整する（例えば、阻害する）分子と組み合わせて投与することによって、調整され得る。ある実施形態において、ｍＴＯＲ経路メンバーまたは関連経路のメンバーの生物学的活性を調整する分子は、ラパマイシンである。ある実施形態において、ｍＴＯＲ経路メンバーまたは関連経路のメンバーの生物学的活性を調整する分子、例えば、ラパマイシン等と組み合わせて、本明細書に記載の化合物を含む組成物が、本明細書に提供される。
【０１６０】
組成物および投与経路：
別の態様において、本発明は、薬学的組成物（すなわち、製剤）を提供する。薬学的組成物は、本明細書に記載の式Ｉ、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、および（Ｉｄ）の化合物を含むことができ、これは、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤または担体と混合される。しばしば、組成物は、少なくとも２つの薬学的に許容される賦形剤または担体を含む。
【０１６１】
上記の化合物の任意の好適な製剤は、当技術分野で公知の方法による投与のために調製することができる。有用な賦形剤または担体の選択は、所望の投与経路および投与すべき化合物の物理的特性に基づいて、過度の実験なく、達成することができる。
【０１６２】
経口、非経口、静脈内、筋肉内、経皮、局所、および皮下経路が含まれるが、これらに限定されない、任意の好適な投与経路が、治療医師によって判断される場合、使用され得る。治療される対象、投与様式、所望の治療のタイプ−−例えば、防止、予防、治療に応じて、化合物をこれらのパラメーターに一致する様式で製剤化する。各投与経路に好適な製剤の調製は、当技術分野で公知である。このような製剤方法および技術の概要は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ'ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，ｌａｔｅｓｔ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡに見られる。各物質または２つの物質の組み合わせの製剤は一般に、希釈剤、ならびに、いくつかの場合には、補助剤、緩衝剤、保存剤等を含むことになる。投与する物質は、リポソーム組成物またはマイクロエマルジョンとしても投与することができる。
【０１６３】
注射のために、製剤を液体の液剤もしくは懸濁剤として、または注射前の液体の液剤もしくは懸濁剤に適した固体剤形として、または乳剤として、通常の剤形に調製することができる。好適な賦形剤には、例えば、水、食塩水、デキストロース、グリセロール等が含まれる。このような組成物はまた、湿潤または乳化剤等の非毒性補助物質、例えば、酢酸ナトリウム、モノラウリン酸ソルビタン等のｐＨ緩衝化剤等の一定量も含み得る。
【０１６４】
薬物の様々な持続放出系も考案されており、本発明の化合物に適用することができる。例えば、米国特許第５，６２４，６７７号を参照されたく、その方法は、参照により本明細書に組み込まれる。
【０１６５】
また、全身投与には、坐剤、経皮パッチの使用、経粘膜送達、および鼻内投与等の比較的非侵襲的な方法も含まれ得る。経口投与も本発明の化合物に適している。好適な剤形には、当技術分野において理解されている通り、シロップ剤、カプセル剤、錠剤が含まれる。
【０１６６】
動物またはヒト対象への投与のために、上記の化合物の適当な用量は、しばしば、０．０１〜１５ｍｇ／ｋｇであり、時には、０．１〜１０ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態において、成人患者のための本発明の化合物の好適な用量は、１用量あたり１〜１０００ｍｇ、しばしば、１０〜３００ｍｇであり、用量は、１日あたり１〜４回投与され得る。用量レベルは、状態の性質、薬物の有効性、患者の状態、医師の判断、ならびに投与の頻度および様式に依存するが、そのようなパラメーターの最適化は、当業者の通常のレベルの範囲内である。
【０１６７】
治療的組み合わせ：
本発明の化合物は、単独で、または別の治療剤と組み合わせて使用され得る。本発明は、該疾患を治療するのに有用な治療有効量の治療剤を、このような治療を必要とする対象に投与すること、および治療有効量の本発明の調節剤、すなわち、本発明の化合物を同じ対象に投与することによって、がん、炎症、および免疫疾患等の状態を治療するための方法を提供する。治療剤および調節剤は、別々の薬学的組成物または１つの薬学的組成物中に混合してのいずれかで、「併用投与」、すなわち、一緒に投与してもよい。「一緒に投与する」ことによって、治療剤および調節剤はまた、異なる回数および異なる頻度を含め、別々に投与してもよい。調節剤は、経口、静脈内、筋肉内、鼻内等の任意の公知の経路によって投与してもよく；かつ治療剤も任意の通常の経路によって投与してもよい。多くの実施形態において、調節剤および治療剤の少なくとも１つおよび任意に両方を経口投与してもよい。好ましくは、調節剤は、阻害剤であり、ＣＫ２およびＰｉｍのうちのいずれか１つ、あるいはそれらの両方を阻害し、本明細書に記載の治療効果を提供し得る。
【０１６８】
ある実施形態において、上記の「調節剤」は、ある種の四重鎖構造を形成することができるＤＮＡの領域に結合することによって作用することができる治療剤と組み合わせて使用し得る。このような実施形態において、治療剤は、それら自体で抗がん活性を有するが、それらの活性は、調節剤との組み合わせで用いる場合に増強される。この相乗効果により、治療剤をより低い用量で投与する一方で、少なくとも１つの所望の効果の同等またはより高いレベルを達成することが可能になる。
【０１６９】
調節剤は、がんを治療するために別々に活性であり得る。上記の併用療法については、治療剤と組み合わせて使用する場合、調節剤の用量は、しばしば、調節剤が、同じ状態または対象を治療するために単独で使用される際に必要とされる用量よりも２倍〜１０倍低い。治療剤と組み合わせて用いる調節剤の好適な量の判定は、当技術分野で公知の方法により容易に判定される。
【０１７０】
本発明の化合物および組成物は、がんを治療する患者に一般に投与される、抗がん剤または苦痛緩和剤等の他の薬剤と組み合わせて使用してもよい。このような「抗がん剤」には、例えば、古典的な化学治療剤、ならびに分子標的治療剤、生物学的治療剤、および放射線治療剤が含まれる。
【０１７１】
本発明の化合物または組成物が、抗がん剤を組み合わせて、別の薬剤に使用される場合、本発明は、例えば、同時に、時差的、または交互的治療を提供する。したがって、本発明の化合物は、同じ薬学的組成物において、抗がん剤と同時に投与され得るか、本発明の化合物は、別々の薬学的組成物において、抗がん剤と同時に投与され得るか、本発明の化合物は、抗がん剤の前に投与され得るか、あるいは抗がん剤は、本発明の化合物の前に、例えば、秒単位、分単位、時間単位、日単位、もしくは週単位の異なる時間で投与され得る。
【０１７２】
時差的治療の例において、本発明の化合物を用いた一連の療法がなされ得、抗がん剤を用いた一連の療法が続き得るか、または逆の順序の治療が使用され得、各構成成分による１を超える一連の治療が使用され得る。本発明のある種の例において、１つの構成成分、例えば、本発明の化合物または抗がん剤は、哺乳動物に投与される一方、他の構成成分またはその誘導体生成物は、該哺乳動物の血流中にとどまる。例えば、式（Ｉ）〜（ＩＶ）の化合物は、投与され得る一方、抗がん剤またはその誘導体生成物は、血流中にとどまるか、または抗がん剤は、投与され得る一方、式（Ｉ）〜（ＩＶ）の化合物またはその誘導体は、血流中にとどまる。他の例において、第１の構成成分またはその誘導体の全てまたはほとんどが該哺乳動物の血流を去った後に、第２の構成成分が投与される。
【０１７３】
本発明の化合物および抗がん剤は、同じ用量剤形で投与され得、例えば、両方とも、静脈内溶液として投与されるか、またはそれらは、異なる用量剤形で投与され得、例えば、１つの化合物は、局所に投与され、その他は、経口投与され得る。当業者は、薬剤のどの組み合わせが、薬物の特定の特性および関与するがんに基づいて有用であるかを認識することができる。
【０１７４】
本発明の化合物と組み合わせるのに有用な抗がん剤は、当業者に公知の任意のクラスから選択される薬剤が含まれ得、これには、ジテルペノイドおよびビンカアルカロイド等の抗微小管剤；白金配位錯体；ナイトロジェンマスタード、オキサザホスホリン、アルキルスルホン酸塩、ニトロソウレア、およびトリアゼン等のアルキル化剤；アントラサイクリン、アクチノマイシン、およびブレオマイシン等の抗生剤；エピポドフィロトキシン等のトポイソメラーゼＩＩ阻害剤；プリンおよびピリミジン類自体および抗葉酸化合物等の代謝拮抗剤；カンプトテシン等のトポイソメラーゼＩ阻害剤；ホルモンおよびホルモン類自体；シグナル伝達経路阻害剤；非受容体型チロシンキナーゼ血管形成阻害剤；免疫療法薬；アポトーシス促進剤；および細胞周期シグナル伝達阻害剤；ならびに下記の他の薬剤が含まれるが、これらに限定されない。
【０１７５】
抗微小管または抗有糸分裂剤は、一般的に、細胞周期のＭ期または有糸分裂期の微小管または腫瘍細胞に対して活性な周期特異的薬剤である。抗微小管剤の例としては、ジテルペノイドおよびビンカアルカロイドが含まれるが、これらに限定されない。
【０１７６】
植物性アルカロイドおよびテルペノイド由来の薬剤には、ビンカアルカロイド、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデスチン、およびビノレルビン等の有糸分裂阻害剤、ならびにタキサン等の微小管高分子安定剤が含まれ、これには、パクリタキセル、ドセタキセル、ラロタキセル、オルタタキセル、およびテセタキセルが含まれるが、これらに限定されない。
【０１７７】
自然源に由来する、ジテルペノイドは、細胞周期のＧ２／Ｍ期で作用すると考えられる周期特異的抗がん剤である。ジテルペノイドは、このタンパク質と結合することによって、微小管のｐ−チューブリンサブユニットを安定させると考えられている。次いで、タンパク質の分解は、有糸分裂が停止した後、細胞死によって抑制されるように思われる。
【０１７８】
ジテルペノイドの例としは、パクリタキセル、ドセタキセル、ラロタキセル、オルタタキセル、およびテセタキセル等のタキセルが含まれるが、これらに限定されない。パクリタキセルは、タイヘイヨウイチイ（Ｐａｃｉｆｉｃ  ｙｅｗ  ｔｒｅｅ  Ｔａｘｕｓ  ｂｒｅｖｉｆｏｌｉａ）から単離された天然ジテルペン生成物であり、注射溶液ＴＡＸＯＬ（登録商標）として商業的に入手可能である。ドセタキセルは、ヨーロッパイチイ（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｙｅｗ  ｔｒｅｅ）の針葉から抽出される、天然前駆体、１０‐デアセチル‐バッカチンＩＩＩを用いて調製される、任意の量のパクリタキセルの半合成誘導体である。ドセタキセルは、ＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）で注射溶液として商業的に入手可能である。
【０１７９】
ビンカアルカロイドは、ツルニチニチソウ植物に由来する周期特異的抗がん剤である。ビンカアルカロイドは、チューブリンに特異的に結合することによって、細胞周期のＭ期（有糸分裂）で作用すると考えられる。その結果として、結合したチューブリン分子は、微小管に重合することはできない。有糸分裂は、細胞死が起こる中期で停止すると考えられる。ビンカアルカロイドの例としては、ビンブラスチン、ビンクリスチン、およびビノレルビンが含まれるが、これらに限定されない。ビンブラスチン、ビンカロイコブラスチン硫酸塩は、ＶＥＬＢＡＮ（登録商標）で注射溶液として商業的に入手可能である。ビンクリスチン、ビンカロイコブラスチン２２−オキソ−硫酸塩は、ＯＮＣＯＶＩＮ（登録商標）で注射溶液として商業的に入手可能である。ビノレルビンは、ビノレルビン酒石酸塩（ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（登録商標））の注射溶液として商業的に入手可能であり、半合成ビンカアルカロイド誘導体である。
【０１８０】
白金配位錯体は、ＤＮＡと相互活性である、非周期特異的抗がん剤である。白金配位錯体は、腫瘍細胞に入り、変化し、アクア化し、腫瘍に対して有害な生物学的効果をもたらすＤＮＡとの鎖内および鎖間架橋を形成する。白金配位錯体の例としては、シスプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、サトラプラチン、および（ＳＰ−４−３）−（シス）−アミンジクロロ−［２−メチルピリジン］白金（ＩＩ）が含まれるが、これらに限定されない。シスプラチン、シス−ジアミンジクロロ白金は、ＰＬＡＴＩＮＯＬ（登録商標）で注射溶液として商業的に入手可能である。カルボプラチン、白金、ジアミン［１，１−シクロブタン−ジカルボキシレート（２−）−０，０′］は、ＰＡＲＡＰＬＡＴＩＮ（登録商標）で注射溶液として商業的に入手可能である。
【０１８１】
アルキル化剤は、概して、非周期特異的薬剤であり、一般的に、強力な求電子剤である。一般的に、アルキル化剤は、アルキル化によって、ＤＮＡ分子の求核部位、例えば、リン酸塩、アミノ、スルフヒドリル、ヒドロキシル、カルボキシル、およびイミダゾール基を介してＤＮＡと共有結合を形成する。このようなアルキル化は、細胞死をもたらす核酸機能を阻止する。アルキル化剤の例としては、ブスルファン等のスルホン酸アルキル；アルトレタミンおよびチオテパ等のエチレンイミンおよびメチルメラミン誘導体；クロラムブシル、シクロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メルファラン、およびウラムスチン等のナイトロジェンマスタード；カルムスチン、ロムスチン、およびストレプトゾシン等のニトロソウレア；ダカルバジン、プロカルバジン、テモゾラミド、およびテモゾロマイド等のトリアゼンおよびイミダゾテトラジンが含まれるが、これらに限定されない。シクロホスファミド、２−［ビス（２−クロロエチル）−アミノ］テトラヒドロ−２Ｈ−１，３，２−オキサザホスホリン２−オキシド一水和物は、ＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標）で注射溶液または錠剤として商業的に入手可能である。メルファラン、４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−Ｌ−フェニルアラニンは、ＡＬＫＥＲＡＮ（登録商標）で注射溶液または錠剤として商業的に入手可能である。クロラムブシル、４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−ベンゼンブタン酸は、ＬＥＵＫＥＲＡＮ（登録商標）の錠剤として商業的に入手可能である。ブスルファン、１，４−ブタンジオールジメタンスルホナートは、ＭＹＬＥＲＡＮ（登録商標）錠として商業的に入手可能である。カルマスティン、１，３−［ビス（２−クロロエチル）−１−ニトロソウレアは、ＢｉＣＮＵ（登録商標）として単一バイアルの凍結乾燥物質として、商業的に入手可能であり、５−（３，３−ジメチル−１−トリアゼノ）−イミダゾール−４−カルボキサミドは、ＤＴＩＣ−Ｄｏｍｅ（登録商標）として単一バイアルの物質として、商業的に入手可能である。さらに、アルキル化剤には、（ａ）シスプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、サトラプラチン、および（ＳＰ−４−３）−（シス）−アンミンジクロロ−［２−メチルピリジン］白金（ＩＩ）等のアルキル化様白金ベースの化学治療剤、（ｂ）ブスルファン等のスルホン酸アルキル、（ｃ）アルトレタミンおよびチオテパ等のエチレンイミンおよびメチルメラミン誘導体、（ｄ）クロラムブシル、シクロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、トロホスファミド、プレドニマスチン、メルファラン、およびウラムスチン等のナイトロジェンマスタード、（ｅ）カルムスチン、ロムスチン、ホテムスチン、ニムスチン、ラニムスチン、およびストレプトゾシン等のニトロソウレア、（ｆ）ダカルバジン、プロカルバジン、テモゾラミド、およびテモゾロマイド等のトリアゼンおよびイミダゾテトラジンが含まれる。
【０１８２】
抗腫瘍抗生物質は、ＤＮＡに結合するかまたは挿入する、非周期特異的薬剤である。これは、細胞死を引き起こす、核酸の通常の機能を阻止する、安定なＤＮＡ複合体または鎖切断をもたらし得る。抗腫瘍抗生物質の例としては、ダウノルビシン（リポソーム化ダウノルビシンを含む）、ドキソルビシン（リポソーム化ドキソルビシンを含む）、エピルビシン、イダルビシン、およびバルルビシン等のアントラサイクリン；ブレオマイシン、アクチノマイシン、ミトラマイシン、マイトマイシン、ポルフィロマイシン等のストレプトミセス関連剤；ならびにミトキサントロンが含まれるが、これらに限定されない。アクチノマイシンＤとしても知られている、ダクチノマイシンは、ＣＯＳＭＥＧＥＮ（登録商標）として注射形態で商業的に入手可能である。ダウノルビシン、（８Ｓ−シス−）−８−アセチル−１０−［（３−アミノ−２，３，６−トリデオキシ−ａ−Ｌ−リキソヘキソピラノシル）オキシ］−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６，８，１１−トリヒドロキシ−１−メトキシ−５，１２−ナフタセンジオン塩酸塩は、ＤＡＵＮＯＸＯＭＥ（登録商標）でリポソーム注射形態またはＣＥＲＵＢＩＤＩＮＥ（登録商標）で注射形態として商業的に入手可能である。ドキソルビシン、（８Ｓ，１０Ｓ）−１０−［（３−アミノ−２，３，６−トリデオキシ−α−Ｌ−リキソヘキソピラノシル）オキシ］−８−グリコロイル，７，８，９，１０−テトラヒドロ−６，８，１１−トリヒドロキシ−１−メトキシ−５，１２−ナフタセンジオン塩酸塩は、ＲＵＢＥＸ（登録商標）またはＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ  ＲＤＦ（登録商標）で、注射形態で商業的に入手可能である。ブレオマイシン、ストレプトミセス・バーチシラス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ  ｖｅｒｔｉｃｉｌｌｕｓ）株から単離された細胞毒性糖ペプチド抗生物質の混合物は、ＢＬＥＮＯＸＡＮＥ（登録商標）として商業的に入手可能である。
【０１８３】
トポイソメラーゼ阻害剤には、カプトテシン、トポテカン、イリノテカン、ルビテカン、およびベロテカン等のトポイソメラーゼＩ阻害剤、ならびにエトポシド、テニポシド、およびアムサクリン等のトポイソメラーゼＩＩ阻害剤が含まれる。
【０１８４】
トポイソメラーゼＩＩ阻害剤としては、マンドレーク植物に由来する周期特異的抗腫瘍剤である、エピポドフィロトキシンが含まれるが、これに限定されない。エピポドフィロトキシンは、一般には、ＤＮＡ鎖切断をもたらすトポイソメラーゼＩＩおよびＤＮＡと三重複合体を形成することによって、細胞周期のＳおよびＧ２期の細胞に作用する。鎖切断が累積し、細胞死が起こる。エピポドフィロトキシンの例としては、エトポシド、テニポシド、およびアムサクリンが含まれるが、これらに限定されない。エトポシド、４′−デメチル−エピポドフィロトキシン９［４，６−０−（Ｒ）−エチリデン−β−Ｄ−グリコピラノシド］は、ＶｅＰＥＳＩＤ（登録商標）で注射溶液またはカプセルとして商業的に入手可能であり、ＶＰ‐１６として一般的に知られている。テニポシド、４′−デメチル−エピポドフィロトキシン９［４，６−０−（Ｒ）−テニリデン−β−Ｄ−グリコピラノシド］は、ＶＵＭＯＮ（登録商標）で注射溶液として商業的に入手可能であり、ＶＭ−２６として一般的に知られている。
【０１８５】
トポイソメラーゼＩ阻害剤には、カンプトセシンおよびカンプトセシン誘導体が含まれる。トポイソメラーゼＩ阻害剤の例としては、カンプトセシン、トポテカン、イリノテカン、ルビテカン、ベロテカン、ならびに米国特許第６，０６３，９２３号、第５，３４２，９４７号、第５，５５９，２３５号、第５，４９１，２３７号、および１９９７年１１月２４日に出願の係属米国特許公開第０８／９７７，２１７号に記載されるような、様々な任意の形態（すなわち、７−（４−メチルピペラジノ−メチレン）−１０，１１−エチレンジオキシ−カンプトセシンの（Ｒ）、（Ｓ）、または（Ｒ，Ｓ））が含まれるが、これらに限定されない。イリノテカンＨＣｌ、（４Ｓ）−４，１１−ジエチル−４−ヒドロキシ−９−［（４−ピペラジンピペリジノ）−カルボニルオキシ］−１Ｈ−ピラノ［３′，４′，６，７］インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−３，１４（４Ｈ，１２Ｈ）−ジオン塩酸塩は、注射溶液ＣＡＭＰＴ０ＳＡＲ（登録商標）として商業的に入手可能である。イリノテカンは、その活性代謝物８Ｎ−３８と一緒に、トポイソメラーゼＩ‐ＤＮＡ複合体に結合するカンプトセシン誘導体である。トポテカンＨＣｌ、（Ｓ）−１０−［（ジメチルアミノ）メチル］−４−エチル−４，９−ジヒドロキシ−１Ｈ−ピラノ［３′，４′，６，７］インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−３，１４（４Ｈ，１２Ｈ）−ジオン一塩酸塩は、注射溶液ＨＹＣＡＭＴＩＮ（登録商標）として商業的に入手可能である。
【０１８６】
代謝拮抗剤には、（ａ）フルダラビン、クラドリビン、クロロデオキシアデノシン、クロファラビン、メルカプトプリン、ペントスタチン、およびチオグアニン等のプリン類似体、（ｂ）フルオロウラシル、ゲムシタビン、カペシタビン、シタラビン、アザシチジン、エダトレキサート、フロクスウリジン、およびトロキサシタビン等のピリミジン類似体、（ｃ）メトトレキサート、ペメトレキセド、ラルチトレキセド、およびトリメトレキサート等の葉酸拮抗剤が含まれる。代謝拮抗剤には、フルオロウラシル、ラルチトレキセド、カペシタビン、フロクスウリジン、およびペメトレキセド等のチミジル酸合成阻害剤、ならびにクラリビン（ｃｌａｒｉｂｉｎｅ）、クロファラビン、およびフルダラビン等のリボヌクレオチド還元酵素阻害剤も含まれる。代謝拮抗腫瘍性薬剤は、ＤＮＡ合成を阻害することによって、またはプリンもしくはピリミジン塩基合成を阻害し、ＤＮＡ合成を制限することによって、細胞周期のＳ期（ＤＮＡ合成）で作用する周期特異的抗腫瘍剤である。その結果として、Ｓ期は、進行せず、細胞死が起こる。代謝拮抗剤には、フルダラビン、クラドリビン、クロロデオキシアデノシン、クロファラビン、メルカプトプリン、ペントスタチン、エリスロヒドロシノニルアデニン、リン酸フルダラビン、およびチオグアニン等のプリン類似体；フルオロウラシル、ゲムシタビン、カペシタビン、シタラビン、アザシチジン、エダトレキサート、フロクスウリジン、およびトロキサシタビン等のピリミジン類似体；メトトレキサート、ペメトレキセド、ラルチトレキセド、およびトリメトレキサート等の葉酸拮抗剤が含まれる。シタラビン、４−アミノ−１−ｐ−Ｄ−アラビノフラノシル−２（１Ｈ）−ピリミジノンは、ＣＹＴＯＳＡＲ−Ｕ（登録商標）として商業的に入手可能であり、Ａｒａ−Ｃとして一般的に知られている。メルカプトプリン、１，７−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−チオン一水和物は、ＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ（登録商標）として商業的に入手可能である。チオグアニン、２−アミノ−１，７−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−チオンは、ＴＡＢＬＯＩＤ（登録商標）として商業的に入手可能である。ゲムシタビン、２′−デオキシ−２′，２′−ジフルオロシチジン一塩酸塩（ｐ−異性体）は、ＧＥＭＺＡＲ（登録商標）として商業的に入手可能である。
【０１８７】
ホルモン療法には、（ａ）フルオキシメステロンおよびテストラクトン等のアンドロゲン、（ｂ）ビカルタミド、シプロテロン、フルタミド、およびニルタミド等の抗アンロロゲン、（ｃ）アミノグルテチミド、アナストロゾール、エクセメスタン、フォルメスタン、およびレトロゾール等のアロマターゼ阻害剤、（ｄ）デキサメタゾンおよびプレドニゾン等のコルチコステロイド、（ｅ）ジエチルスチルベストロール等のエストロゲン、（ｆ）フルベストラント、ラロキシフェン、タモキシフェン、およびトレミフィン等の抗エストロゲン、（ｇ）ブセレリン、ゴセレリン、ロイプロリド、およびトリプトレリン等のＬＨＲＨ作動薬、（ｈ）酢酸メドロキシプロゲステロンおよび酢酸メゲストロール等のプロゲスチン、ならびに（ｉ）レボチロキシンおよびリオチロニン等のチロイドホルモンが含まれる。ホルモンおよびホルモン類似体は、ホルモンとがんの成長および／または成長欠如の間の関係がある、がんを治療するのに有用な化合物である。がん治療に有用なホルモンおよびホルモン類似体の例としては、フルオキシメステロンおよびテストラクトン等のアンドロゲン；ビカルタミド、シプロテロン、フルタミド、およびニルタミド等の抗アンドロゲン；アミノグルテチミド、アナストロゾール、エクセメスタン、フォルメスタン、ボラゾール、およびレトロゾール等のアロマターゼ阻害剤；デキサメタゾン、プレドニゾン、およびプレドニソロン等のコルチコステロイド；ジエチルスチルベストロール等のエストロゲン；フルベストラント、ラロキシフェン、タモキシフェン、トレミフィン、ドロロキシフェン、およびヨードキシフェン等の抗エストロゲン、ならびに米国特許第５，６８１，８３５号、第５，８７７，２１９号、および第６，２０７，７１６号に記載されるもの等の選択的エストロゲン受容体調節剤（ＳＥＲＭ）；フィナステライドおよびデュタステライド等の５α−レダクターゼ；黄体形成ホルモン（ＬＨ）および／もしくは卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）の放出を刺激するゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）およびその類似体、例えば、ブセレリン、ゴセレリン、ロイプロリド、およびトリプトレリン等のＬＨＲＨ作動薬および拮抗薬；酢酸メドロキシプロゲステロンおよび酢酸メゲストロール等のプロゲスチン；ならびにレボチロキシンおよびリオチロニン等のチロイドホルモンが含まれるが、これらに限定されない。
【０１８８】
シグナル伝達経路阻害剤は、細胞増殖または分化等の細胞内の変化を引き起こす化学プロセスを遮断するまたは阻害する、阻害剤である。本発明に有用なシグナル伝達経路阻害剤には、例えば、受容体チロシンキナーゼ、非受容体チロシンキナーゼ、ＳＨ２／ＳＨ３ドメインブロッカー、セリン／トレオニンキナーゼ、ホスホチジルイノシトール−３キナーゼ、ミオ−イノシトールシグナル伝達、およびＲａｓがん遺伝子の阻害剤が含まれる。
【０１８９】
分子標的薬剤には、（ａ）エルロチニブ、ゲフィチニブ、ネラチニブを含むＥＧＦＲの阻害剤；バンデタニブ、セマキシニブ、およびセディラニブを含むＶＥＧＦＲの阻害剤；ＰＤＧＦＲの阻害剤等の受容体チロシンキナーゼ（「ＲＴＫ」）阻害剤が含まれ；ＥＧＦＲおよびＨＥＲ２の両方を阻害するラパチニブ等の複数の受容体部位で作用するＲＴＫ阻害剤、ならびにＣ−ｋｉｔ、ＰＤＧＦＲ、およびＶＥＧＦＲのそれぞれで作用するこれらの阻害剤がさらに含まれ、これには、アキシチニブ、スニチニブ、ソラフェニブ、およびトセラニブが含まれるが、これらに限定されず；イマチニブ等の、ＢＣＲ−ＡＢＬの阻害剤、ｃ−ｋｉｔ、およびＰＤＧＦＲも含まれ；（ｂ）バフィロマイシン、ラパマイシン（シロリムス）、およびエベロリムスを含む免疫抑制マクロライド抗生物質等のＦＫＢＰ結合剤；（ｃ）遺伝子療法剤、アンチセンス療法剤、ならびに例えば、アダパレン、ベキサロテン、トランス−レチノイン酸、９−シス−レチノイン酸、およびＮ−（４−ヒドロキシフェニル）レチナミド等のレチノイドおよびレキシノイド等の遺伝子発現モジュレーター；（ｄ）アレムツズマブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、イブリツモマブ、チウキセタン、リツキシマブ、およびトラスツズマブ等のモノクローナル抗体を含む、表現型配向性治療剤；（ｅ）ゲムツズマブ、オゾガマイシン等の免疫毒素；（ｆ）１３１Ｉ−トシツモマブ等の放射性免疫複合体；ならびに（ｇ）がんワクチンが含まれる。
【０１９０】
複数のタンパク質チロシンキナーゼは、細胞成長の調節に関与する様々なタンパク質の特定のチロシル残基のリン酸化を触媒する。かかるタンパク質チロシンキナーゼは、受容体または非受容体キナーゼとして大別され得る。受容体チロシンキナーゼは、細胞外リガンド結合ドメイン、膜貫通ドメイン、およびチロシンキナーゼドメインを有する膜貫通タンパク質である。受容体チロシンキナーゼは、細胞成長の調節に関与し、時には、成長因子受容体と称される。
【０１９１】
多数のこれらのキナーゼの不適当なまたは制御されない活性化、例えば、過剰発現または突然変異による、制御されない細胞成長をもたらすことが示されている。したがって、かかるキナーゼの異常な活性は、悪性組織増殖に関係している。その結果として、かかるキナーゼの阻害剤は、がん治療方法を提供し得る。
【０１９２】
成長因子受容体には、例えば、上皮成長因子受容体（ＥＧＦｒ）、血小板由来成長因子受容体（ＰＤＧＦｒ）、ｅｒｂＢ２、ｅｒｂＢ４、血管内皮成長因子受容体（ＶＥＧＦｒ）、免疫グロブリン様および上皮成長因子相同ドメイン（ＴＩＥ‐２）を伴うチロシンキナーゼ、インスリン成長因子‐Ｉ（ＩＧＦＩ）受容体、マクロファージコロニー刺激因子（ｃｆｍｓ）、ＢＴＫ、ｃｋｉｔ、ｃｍｅｔ、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）受容体、Ｔｒｋ受容体（ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、およびＴｒｋＣ）、エフリン（ｅｐｈ）受容体、およびＲＥＴがん原遺伝子が含まれる。
【０１９３】
複数の成長因子受容体阻害剤は、開発中であり、リガンドアンタゴニスト、抗体、チロシンキナーゼ阻害剤、およびアンチセンスオリゴヌクレオチドを含む。成長因子受容体および成長因子受容体機能を阻害する物質は、例えば、Ｋａｔｈ，Ｊｏｈｎ  Ｃ．，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ（２０００）１０（６）：８０３−８１８、Ｓｈａｗｖｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ．  Ｔｏｄａｙ  （１９９７），２（２）：５０−６３、およびＬｏｆｔｓ，Ｆ．Ｊ．ｅｔ  ａｌ．，"Ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ａｓ  ｔａｒｇｅｔｓ"，Ｎｅｗ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｔａｒｇｅｔｓ  ｆｏｒ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，ｅｄ．Ｗｏｒｋｍａｎ，Ｐａｕｌ  ａｎｄ  Ｋｅｒｒ，Ｄａｖｉｄ，ＣＲＣ  ｐｒｅｓｓ  １９９４，Ｌｏｎｄｏｎに記載される。受容体チロシンキナーゼ阻害剤の特定の例としては、スニチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、およびイマチニブが含まれるが、これらに限定されない。
【０１９４】
成長因子受容体キナーゼではないチロシンキナーゼは、非受容体型チロシンキナーゼと称される。抗がん剤の標的または潜在的標的である、本発明において有用な非受容体型チロシンキナーゼには、ｃＳｒｃ、Ｌｃｋ、Ｆｙｎ、Ｙｅｓ、Ｊａｋ、ｃＡｂｌ、ＦＡＫ（焦点接着キナーゼ）、ブルトン型（Ｂｒｕｔｏｎ）チロシンキナーゼ、およびＢｃｒ‐Ａｂｌが含まれる。かかる非受容体型キナーゼおよび非受容体型チロシンキナーゼ機能を抑制する物質は、Ｓｉｎｈ，Ｓ．ａｎｄ  Ｃｏｒｅｙ，Ｓ．Ｊ．，Ｊ．Ｈｅｍａｔｏｔｈｅｒａｐｙ  ＆  Ｓｔｅｍ  Ｃｅｌｌ  Ｒｅｓ．（１９９９）８（５）：４６５−８０、およびＢｏｌｅｎ，Ｊ．Ｂ．，Ｂｒｕｇｇｅ，Ｊ．Ｓ．，Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ．  （１９９７）１５：３７１−４０４に記載されている。
【０１９５】
ＳＨ２／ＳＨ３ドメインブロッカーは、ＰＩ３‐Ｋ  ｐ８５サブユニット、Ｓｒｃファミリーキナーゼ、アダプター分子（Ｓｈｃ、Ｃｒｋ、Ｎｃｋ、Ｇｒｂ２）、およびＲａｓ‐ＧＡＰを含む、種々の酵素またはアダプタータンパク質におけるＳＨ２またはＳＨ３ドメイン結合を阻害する物質である。抗がん剤の標的としてのＳＨ２／ＳＨ３ドメインは、Ｓｍｉｔｈｇａｌｌ，Ｔ．Ｅ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ．（１９９５），３４（３）：１２５−３２で検討されている。ＭＡＰキナーゼカスケード遮断薬を含むセリン／トレオニンキナーゼ阻害剤には、Ｒａｆキナーゼ（ｒａｆｋ）、マイトジェンまたは細胞外調節キナーゼ（ＭＥＫ）、および細胞外調節キナーゼ（ＥＲＫ）の遮断薬；ならびに、ＰＫＣ（α、β、γ、ε、μ、λ、ι、ζ）、ＩｋＢキナーゼファミリー（ＩＫＫａ、ＩＫＫｂ）、ＰＫＢファミリーキナーゼ、ＡＫＴキナーゼファミリーメンバー、およびＴＧＦβ受容体キナーゼの遮断薬を含むプロテインキナーゼＣファミリーメンバー遮断薬が含まれる。かかるセリン／トレオニンキナーゼおよびその阻害剤は、Ｙａｍａｍｏｔｏ，Ｔ．，Ｔａｙａ，Ｓ．，Ｋａｉｂｕｃｈｉ，Ｋ．，Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．（１９９９）１２６（５）：７９９−８０３、Ｂｒｏｄｔ，Ｐ，Ｓａｍａｎｉ，Ａ，＆  Ｎａｖａｂ，Ｒ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（２０００）６０：１１０１−１１０７、Ｍａｓｓａｇｕｅ，Ｊ．，Ｗｅｉｓ−Ｇａｒｃｉａ，Ｆ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｓｕｒｖ．（１９９６）２７：４１−６４、Ｐｈｉｌｉｐ，Ｐ．Ａ，ａｎｄ  Ｈａｒｒｉｓ，ＡＬ，Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｒｅａｔ．Ｒｅｓ．（１９９５）７８：３−２７、Ｌａｃｋｅｙ，Ｋ．ｅｔ  ａｌ．Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔｅｒｓ，（２０００）１０（３）：２２３−２２６、米国特許第６，２６８，３９１号；およびＭａｒｔｉｎｅｚ−Ｌａｃａｃｉ，Ｉ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ（２０００），８８（１）：４４−５２に記載されている。ＰＩ３‐キナーゼ、ＡＴＭ、ＤＮＡ‐ＰＫ、およびＫｕの遮断薬を含むホスファチジルイノシトール‐３‐キナーゼファミリーメンバーの阻害剤はまた、本発明においても有用である。かかるキナーゼは、Ａｂｒａｈａｍ，ＲＴ．Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．（１９９６），８（３）：４１２−８、Ｃａｎｍａｎ，Ｃ．Ｅ．，Ｌｉｍ，Ｄ．Ｓ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ（１９９８）１７（２５）：３３０１−８、Ｊａｃｋｓｏｎ，Ｓ．Ｐ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．（１９９７）２９（７）：９３５−８、およびＺｈｏｎｇ，Ｈ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．（２０００）６０（６）：１５４１−５に記載されている。ミオ‐イノシトールシグナル伝達阻害剤、例えば、ホスホリパーゼＣ遮断薬およびミオイノシトール類似体もまた、本発明においても有用である。かかるシグナル伝達阻害剤は、Ｐｏｗｉｓ，Ｇ．，ａｎｄ  Ｋｏｚｉｋｏｗｓｋｉ  Ａ，（１９９４）Ｎｅｗ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｔａｒｇｅｔｓ  ｆｏｒ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，ｅｄ．，Ｐａｕｌ  Ｗｏｒｋｍａｎ  ａｎｄ  Ｄａｖｉｄ  Ｋｅｒｒ，ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ  １９９４，Ｌｏｎｄｏｎに記載されている。
【０１９６】
別グループのシグナル伝達経路阻害剤は、Ｒａｓがん遺伝子の阻害剤である。かかる阻害剤には、ファルネシルトランスフェラーゼ、ゲラニル‐ゲラニルトランスフェラーゼ、およびＣＡＡＸプロテアーゼ、ならびにアンチセンスオリゴヌクレオチド、リボザイム、および免疫療法の阻害剤が含まれる。かかる阻害剤は、野生型変種ｒａｓを含有する細胞におけるｒａｓ活性化を阻害し、それによって、抗増殖剤として作用することが示されている。Ｒａｓがん遺伝子阻害は、Ｓｃｈａｒｏｖｓｋｙ，Ｏ．Ｇ．，Ｒｏｚａｄｏｓ，Ｖ．Ｒ，Ｇｅｒｖａｓｏｎｉ，ＳＩ，Ｍａｔａｒ，Ｐ．，Ｊ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｓｃｉ．（２０００）７（４）：２９２−８、Ａｓｈｂｙ，Ｍ．Ｎ．，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｌｉｐｉｄｏｌ．（１９９８）９（２）：９９−１０２、およびＯｌｉｆｆ，Ａ．，Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ，（１９９９）１４２３（３）：Ｃ１９−３０に記載されている。
【０１９７】
上記のように、受容体キナーゼリガンド結合に対する抗体拮抗薬はまた、シグナル伝達阻害剤としても機能し得る。本グループのシグナル伝達経路阻害剤には、受容体型チロシンキナーゼの細胞外リガンド結合ドメインに対するヒト化抗体の使用が含まれる。例えば、Ｉｍｃｌｏｎｅ  Ｃ２２５  ＥＧＦＲ特異的抗体（Ｇｒｅｅｎ，Ｍ．Ｃ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｒｅａｔ．Ｒｅｖ．，（２０００）２６（４）：２６９−２８６を参照のこと）、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）ｅｒｂＢ２抗体（Ｓｔｅｒｎ，ＤＦ，Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．（２０００）２（３）：１７６−１８３を参照のこと）、および２ＣＢ  ＶＥＧＦＲ２特異的抗体（Ｂｒｅｋｋｅｎ，Ｒ．Ａ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．（２０００）６０（１８）：５１１７−２４を参照のこと）。
【０１９８】
非受容体型キナーゼ血管形成阻害剤はまた、本発明における使用を見出し得る。血管形成関連ＶＥＧＦＲおよびＴＩＥ２の阻害剤は、シグナル伝達阻害剤に関して上記されている（受容体はともに、受容体型チロシンキナーゼである）。通常の血管形成は、ｅｒｂＢ２およびＥＧＦＲの阻害剤が、血管形成、主に、ＶＥＧＦ発現を阻害することが示されているので、ｅｒｂＢ２／ＥＧＦＲシグナル伝達に関係している。したがって、ｅｒｂＢ２／ＥＧＦＲ阻害剤と血管形成の阻害剤との組み合わせは、意味をなす。したがって、非受容体型チロシンキナーゼ阻害剤は、本発明のＥＧＦＲ／ｅｒｂＢ２阻害剤と組み合わせて使用され得る。例えば、ＶＥＧＦＲ（受容体型チロシンキナーゼ）を認識しないが、リガンドに結合する、抗ＶＥＧＦ抗体；血管形成を阻害するであろうインテグリン（αｖ  β３）の低分子阻害剤；エンドスタチンおよびアンギオスタチン（非ＲＴＫ）はまた、開示のｅｒｂファミリー阻害剤と組み合わせて有用であることを立証し得る（Ｂｒｕｎｓ，ＣＪ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．（２０００），６０（１１）：２９２６−２９３５、Ｓｃｈｒｅｉｂｅｒ  ＡＢ，Ｗｉｎｋｌｅｒ  ＭＥ，＆  Ｄｅｒｙｎｃｋ  Ｒ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ（１９８６）２３２（４７５５）：１２５０−５３、Ｙｅｎ  Ｌ．ｅｔ  ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ（２０００）１９（３１）：３４６０−９を参照のこと）。
【０１９９】
免疫療法計画に用いられる薬剤はまた、式（Ｉ）の化合物と組み合わせて有用であり得る。ｅｒｂＢ２またはＥＧＦＲに対する免疫応答を生じさせる多数の免疫学的戦略がある。これらの戦略は、一般には、腫瘍ワクチン分野である。免疫学的アプローチの効果は、低分子阻害剤を用いてｅｒｂＢ２／ＥＧＦＲシグナル伝達経路の組み合わせ阻害を介して非常に促進され得る。ｅｒｂＢ２／ＥＧＦＲに対する免疫学的／腫瘍ワクチンアプローチの検討は、Ｒｅｉｌｌｙ  ＲＴ，ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．（２０００）６０（１３）：３５６９−７６、およびＣｈｅｎ  Ｙ，ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．（１９９８）５８（９）：１９６５−７１で見出される。
【０２００】
アポトーシス促進計画に用いられる薬剤（例えば、ｂｃｌ−２アンチセンスオリゴヌクレオチド）はまた、本発明の組み合わせでも用いられ得る。ファミリーのタンパク質のメンバーは、アポトーシスを遮断する。したがって、ｂｃｌ−２の上方調節は、化学耐性に関係している。研究は、上皮成長因子（ＥＧＦ）が、ｂｃｌ−２ファミリーの抗アポトーシスメンバーを刺激することを示している。したがって、腫瘍におけるｂｃｌ−２の発現を下方調節するように設計された戦略は、臨床的有益性を立証しており、現在、ＩＩ／ＩＩＩ相試験中であり、すなわち、ＧｅｎｔａのＧ３１３９  ｂｃｌ‐２アンチセンスオリゴヌクレオチドである。ｂｃｌ−２のアンチセンスオリゴヌクレオチド戦略を用いるかかるアポトーシス促進戦略は、Ｗａｔｅｒｓ  ＪＳ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．（２０００）１８（９）：１８１２−２３、およびＫｉｔａｄａ  Ｓ，ｅｔ  ａｌ．  Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ  Ｒｅｓ．Ｄｅｖ．（１９９４）４（２）：７１−９で検討されている。
【０２０１】
細胞周期シグナル伝達阻害剤は、細胞周期の制御に関与する分子を阻害する。タンパク質キナーゼのファミリーは、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）と呼ばれ、サイクリン系と称されるタンパク質のファミリーとの相互作用は、真核細胞周期の進行を制御する。異なるサイクリン／ＣＤＫ複合体の同時の活性化および不活性化は、細胞周期を通して正常な進行を必要とする。複数の細胞周期シグナル伝達阻害剤は、開発中である。例えば、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、およびＣＤＫ６、ならびに同一物の阻害剤を含むサイクリン依存性キナーゼの例は、例えば、ＲｏｓａｎｉａＧＲ  ＆  Ｃｈａｎｇ  Ｙ−Ｔ．，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ（２０００）１０（２）：２１５−３０に記載されている。
【０２０２】
他の分子標的薬剤には、免疫抑制マクロライド、ラパマイシン等のＦＫＢＰ結合剤；遺伝子療法剤、アンチセンス療法剤、ならびに例えば、アダパレン、ベキサロテン、トランス−レチノイン酸、９−シス−レチノイン酸、およびＮ−（４−ヒドロキシフェニル）レチナミド等のレチノイドおよびレキシノイド等の遺伝子発現調節剤；アレムツズマブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、イブリツモマブ、チウキセタン、リツキシマブ、およびトラスツズマブ等のモノクローナル抗体を含む、表現型指向性（ｐｈｅｎｏｔｙｐｅ−ｄｉｒｅｃｔｅｄ）治療剤；ゲムツズマブ、オゾガマイシン等の免疫毒素、１３１−トシツモマブ等の放射性免疫複合体；ならびにがんワクチンが含まれる。
【０２０３】
抗腫瘍抗生物質には、（ａ）ダウノルビシン（リポソーム化ダウノルビシンを含む）、ドキソルビシン（リポソーム化ドキソルビシンを含む）、エピルビシン、イダルビシン、およびバルルビシン等のアントラサイクリン、（ｂ）ブレオマイシン、アクチノマイシン、ミトラマイシン、マイトマイシン、ポルフィロマイシン等のストレプトミセス関連剤、ならびに（ｃ）ミトキサントロンおよびピキサントロン等のアントラセンジオンが含まれる。アントラサイクリンには、３つの作用機序：ＤＮＡ／ＲＮＡ鎖の塩基対間に挿入することと、トポイソメラーゼＩＩ酵素を阻害することと、ＤＮＡおよび細胞膜を損傷させる鉄媒介性遊離酸素ラジカルを生成することと、を有する。アントラサイクリンは、一般に、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤として特徴付けられる。
【０２０４】
モノクローナル抗体としては、マウス、キメラ、または部分的もしくは完全ヒト化モノクローナル抗体が含まれるが、これらに限定されない。かかる治療抗体としては、細胞表面上あるいは細胞内のいずれかで、腫瘍またはがん抗原を対象とする抗体が含まれるが、これらに限定されない。また、かかる治療抗体としては、ＣＫ２と直接または間接的に関連する標的または経路を対象とする抗体が含まれるが、これらに限定されない。治療抗体としては、本発明の化合物と関連する標的または経路と直接相互に作用する標的または経路を対象とする抗体が含まれ得るが、これらに限定されない。一変形例において、治療抗体としては、アバゴボマブ、アデカツムマブ、アフツズマブ、アラシズマブペゴール（Ａｌａｃｉｚｕｍａｂ  ｐｅｇｏｌ）、アレムツズマブ、アルツモマブペンテト酸、アナツモマブマフェナトックス（Ａｎａｔｕｍｏｍａｂ  ｍａｆｅｎａｔｏｘ）、アポリズマブ、バビツキシマブ、ベリムマブ、ベバシズマブ、ビバツズマブメルタンシン、ブリナツモマブ、ブレンツキシマブベドチン（Ｂｒｅｎｔｕｘｉｍａｂ  ｖｅｄｏｔｉｎ）、カンツズマブメルタンシン、カツマキソマブ、セツキシマブ、シタツズマブボガトックス（Ｃｉｔａｔｕｚｕｍａｂ  ｂｏｇａｔｏｘ）、シクスツムマブ（Ｃｉｘｕｔｕｍｕｍａｂ）、クリバツズマブテトラキセタン（Ｃｌｉｖａｔｕｚｕｍａｂ  ｔｅｔｒａｘｅｔａｎ）、コナツムマブ（Ｃｏｎａｔｕｍｕｍａｂ）、ダセツズマブ、デツモマブ（Ｄｅｔｕｍｏｍａｂ）、エクロメキシマブ（Ｅｃｒｏｍｅｘｉｍａｂ）、エドレコロマブ（Ｅｄｒｅｃｏｌｏｍａｂ）、エロツズマブ、エプラツズマブ、エルツマキソマブ（Ｅｒｔｕｍａｘｏｍａｂ）、エタラシズマブ、ファレツズマブ、フィギツムマブ（Ｆｉｇｉｔｕｍｕｍａｂ）、フレソリムマブ（Ｆｒｅｓｏｌｉｍｕｍａｂ）、ガリキシマブ、グレムバツムマブベドチン（Ｇｌｅｍｂａｔｕｍｕｍａｂ  ｖｅｄｏｔｉｎ）、イブリツモマブチウキセタン（Ｉｂｒｉｔｕｍｏｍａｂ  ｔｉｕｘｅｔａｎ）、インテツムマブ（Ｉｎｔｅｔｕｍｕｍａｂ）、イノツズマブオゾガミシン（Ｉｎｏｔｕｚｕｍａｂ  ｏｚｏｇａｍｉｃｉｎ）、イピリムマブ、イラツムマブ、ラベツズマブ、レキサツムマブ（Ｌｅｘａｔｕｍｕｍａｂ）、リンツズマブ、ルカツムマブ（Ｌｕｃａｔｕｍｕｍａｂ）、ルミリキシマブ（Ｌｕｍｉｌｉｘｉｍａｂ）、マパツムマブ（Ｍａｐａｔｕｍｕｍａｂ）、マツズマブ（Ｍａｔｕｚｕｍａｂ）、ミラツズマブ、ミツモマブ、ナコロマブタフェナトックス（Ｎａｃｏｌｏｍａｂ  ｔａｆｅｎａｔｏｘ）、ナプツモマブエスタフェナトックス（Ｎａｐｔｕｍｏｍａｂ  ｅｓｔａｆｅｎａｔｏｘ）、ネシツムマブ、ニモツズマブ、オファツムマブ、オララツマブ（Ｏｌａｒａｔｕｍａｂ）、オポルツズマブモナトックス（Ｏｐｏｒｔｕｚｕｍａｂ  ｍｏｎａｔｏｘ）、オレゴボマブ、パニツムマブ、ペムツモマブ（Ｐｅｍｔｕｍｏｍａｂ）、ペルツズマブ、ピンツモマブ、プリツムマブ、ラムシルマブ、リロツムマブ、リツキシマブ、ロバツムマブ（Ｒｏｂａｔｕｍｕｍａｂ）、シブロツズマブ、タカツズマブテトラキセタン（Ｔａｃａｔｕｚｕｍａｂ  ｔｅｔｒａｘｅｔａｎ）、タプリツモマブパプトックス（Ｔａｐｌｉｔｕｍｏｍａｂ  ｐａｐｔｏｘ）、テナツモマブ（Ｔｅｎａｔｕｍｏｍａｂ）、チシリムマブ（Ｔｉｃｉｌｉｍｕｍａｂ）、ティガツズマブ（Ｔｉｇａｔｕｚｕｍａｂ）、トシツモマブ、トラツズマブ、トレメリムマブ（Ｔｒｅｍｅｌｉｍｕｍａｂ）、ツコツズマブセルモロイキン（Ｔｕｃｏｔｕｚｕｍａｂ  ｃｅｌｍｏｌｅｕｋｉｎ）、ベルツズマブ、ボロシキシマブ（Ｖｏｌｏｃｉｘｉｍａｂ）、ボツムマブ（Ｖｏｔｕｍｕｍａｂ）、ザルツムマブ（Ｚａｌｕｔｕｍｕｍａｂ）、およびザノリムマブ等の抗がん剤が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、かかる治療抗体としては、アレムツズマブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、ダクリズマブ、ゲムツズマブ、イブリツモマブチウキセタン、パンチツムマブ（ｐａｎｔｉｔｕｍｕｍａｂ）、リツキシマブ、トシツモマブ、およびトラスツズマブが含まれ、他の実施形態において、かかるモノクローナル抗体には、アレムツズマブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、イブリツモマブチウキセタン、リツキシマブ、およびトラスツズマブが含まれ、代替として、かかる抗体には、ダクリズマブ、ゲムツズマブ、およびパンチツムマブが含まれる。なお別の実施形態において、感染症の治療に有用な治療抗体としては、アフェリモマブ、エフングマブ（Ｅｆｕｎｇｕｍａｂ）、エクスビビルマブ（Ｅｘｂｉｖｉｒｕｍａｂ）、フェルビズマブ（Ｆｅｌｖｉｚｕｍａｂ）、フォラビルマブ（Ｆｏｒａｖｉｒｕｍａｂ）、イバリズマブ、リビビルマブ（Ｌｉｂｉｖｉｒｕｍａｂ）、モタビズマブ（Ｍｏｔａｖｉｚｕｍａｂ）、ネバクマブ（Ｎｅｂａｃｕｍａｂ）、パジバキシマブ（Ｐａｇｉｂａｘｉｍａｂ）、パリビズマブ（Ｐａｌｉｖｉｚｕｍａｂ）、パノバクマブ（Ｐａｎｏｂａｃｕｍａｂ）、ラフィビルマブ（Ｒａｆｉｖｉｒｕｍａｂ）、ラキシバクマブ（Ｒａｘｉｂａｃｕｍａｂ）、レガビルマブ（Ｒｅｇａｖｉｒｕｍａｂ）、セビルマブ（Ｓｅｖｉｒｕｍａｂ）、テフィバズマブ（Ｔｅｆｉｂａｚｕｍａｂ）、ツビルマブ（Ｔｕｖｉｒｕｍａｂ）、およびウルトキサズマブ（Ｕｒｔｏｘａｚｕｍａｂ）が含まれるが、これらに限定されない。さらなる実施形態において、該治療抗体は、炎症および／または自己免疫疾患の治療に有用であり得、これには、アダリムマブ、アトリズマブ、アトロリムマブ、アセリズマブ、バピネウズマブ、バシリキシマブ、ベンラリズマブ、ベルチリムマブ、ベシレソマブ、ブリアキヌマブ、カナキヌマブ、セデリズマブ、セルトリズマブペゴール（Ｃｅｒｔｏｌｉｚｕｍａｂ  ｐｅｇｏｌ）、クレノリキシマブ、ダクリズマブ、デノスマブ、エクリズマブ、エドバコマブ、エファリズマブ、エルリズマブ（Ｅｒｌｉｚｕｍａｂ）、フェザキヌマブ、フォントリズマブ、フレソリムマブ、ガンテネルマブ、ガビリモマブ、ゴリムマブ、ゴミリキシマブ、インフリキシマブ、イノリモマブ、ケリキシマブ、レブリキズマブ、レルデリムマブ、メポリズマブ、メテリムマブ、ムロモナブ−ＣＤ３、ナタリズマブ、オクレリズマブ、オデュリモマブ（Ｏｄｕｌｉｍｏｍａｂ）、オマリズマブ、オテリキシズマブ、パスコリズマブ、プリリキシマブ、レスリズマブ、リツキシマブ、ロンタリズマブ（Ｒｏｎｔａｌｉｚｕｍａｂ）、ロベリズマブ、ルプリズマブ、シファリムマブ、シプリズマブ、ソラネズマブ、スタムルマブ、タリズマブ、タネズマブ、テプリズマブ、トシリズマブ、トラリズマブ、ウステキヌマブ、ベドリズマブ、ベパリモマブ、ビジリズマブ、ザノリムマブ、およびゾリモマブアリトックスが含まれるが、これらに限定されない。なお別の実施形態において、かかる治療抗体としては、アダリムマブ、バシリキシマブ、セルトリズマブペゴール（Ｃｅｒｔｏｌｉｚｕｍａｂ  ｐｅｇｏｌ）、エクリズマブ、エファリズマブ、インフリキシマブ、ムロモナブ−ＣＤ３、ナタリズマブ、およびオマリズマブが含まれるが、これらに限定されない。代替として、該治療抗体は、アブシキマブまたはラニビズマブが含まれ得る。一般に、該治療抗体は、非共役型であるか、あるいは、放射性核種、サイトカイン、毒素、薬物活性化酵素、または薬物充填リポソームで共役される。
【０２０５】
Ａｋｔ阻害剤には、１Ｌ６−ヒドロキシメチル−チロ−イノシトール−２−（Ｒ）−２−Ｏ−メチル−３−Ｏ−オクタデシル−ｓｎ−グリセロールカルボナート、ＳＨ−５（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍカタログ番号１２４００８）、ＳＨ−６（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍカタログ番号カタログ番号１２４００９）、Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍカタログ番号１２４０１１、トリシリビン（ＮＳＣ  １５４０２０、Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍカタログ番号１２４０１２）、１０−（４′−（Ｎ−ジエチルアミノ）ブチル）−２−クロロフェノキサジン、Ｃｕ（ＩＩ）Ｃｌ２（３−ホルミルクロモンチオセミカルバゾン）、１，３−ジヒドロ−１−（１−（（４−（６−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キノキサリン−７−イル）フェニル）メチル）−４−ピペリジニル）−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、ＧＳＫ６９０６９３（４−（２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−７−｛［（３Ｓ）−３−ピペリジニルメチル］オキシ｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−２−メチル−３−ブチン−２−オール）、ＳＲ１３６６８（（２，１０−ジカルボエトキシ−６−メトキシ−５，７−ジヒドロ−インドロ［２，３−ｂ］カルバゾール）、ＧＳＫ２１４１７９５、ペリホシン（Ｐｅｒｉｆｏｓｉｎｅ）、ＧＳＫ２１１１０１８３、ＸＬ４１８、ＸＬ１４７、ＰＦ−０４６９１５０２、ＢＥＺ−２３５［２−メチル−２−［４−（３−メチル−２−オキソ−８−キノリン−３−イル−２，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−フェニル］−プロピオニトリル］、ＰＸ−８６６（（酢酸（１Ｓ，４Ｅ，１０Ｒ，１１Ｒ，１３Ｓ，１４Ｒ）−［４−ジアリルアミノメチレン−６−ヒドロキシ−１−メトキシメチル−１０，１３−ジメチル−３，７，１７−トリオキソ−１，３，４，７，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−２−オキサ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１１−イルエステル））、Ｄ−１０６６６９、ＣＡＬ−１０１、ＧＤＣ０９４１（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−６−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン）、ＳＦ１１２６、ＳＦ１１８８、ＳＦ２５２３、ＴＧ１００−１１５［３−［２，４−ジアミノ−６−（３−ヒドロキシフェニル）プテリジン−７−イル］フェノール］が含まれる。例えば、ＢＥＺ−２３５、ＰＸ−８６６、Ｄ１０６６６９、ＣＡＬ−１０１、ＧＤＣ０９４１、ＳＦ１１２６、ＳＦ２５２３等の多数のこれらの阻害剤はまた、ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ阻害剤として、当技術分野において識別され；［３−［４−（４−モルホリニルピリド［３′，２′：４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］フェノール塩酸塩］のＰＩ−１０３等のさらなる例は、当業者に公知である。さらなる公知のＰＩ３Ｋ阻害剤には、［２−（４−モルホリニル）−８−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン］のＬＹ２９４００２およびワートマニンが含まれる。当業者に公知のｍＴＯＲ阻害剤には、テムシロリムス、デホロリムス、シロリムス、エベロリムス、ゾタロリムス、およびビオリム���Ａ９が含まれる。かかる阻害剤の代表的なサブセットには、テムシロリムス、デホロリムス、ゾタロリムス、およびビオリムスＡ９が含まれる。
【０２０６】
ＨＤＡＣ阻害剤には、（ｉ）トリコスタチンＡ、ボリノスタット（スベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ））、パノビノスタット（ＬＢＨ５８９）、およびベリノスタット（ＰＸＤ１０１）等のヒドロキサム酸、（ｉｉ）トラポキシンＢ等の環状ペプチド、およびロミデプシン（ＮＳＣ６３０１７６）等のデプシペプチド、（ｉｉｉ）ＭＳ−２７５（３−ピリジルメチル−Ｎ−｛４−［（２−アミノフェニル）−カルバモイル］−ベンジル｝−カルバメート）、ＣＩ９９４（４−アセチルアミノ−Ｎ−（２アミノフェニル）−ベンズアミド）およびＭＧＣＤ０１０３（Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（４−（ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）メチル）ベンズアミド）等のベンズアミド、（ｉｖ）求電子ケトン、（ｖ）フェニル酪酸塩およびバルプロ酸等の脂肪酸化合物が含まれる。
【０２０７】
Ｈｓｐ９０阻害剤には、ゲルダナマイシン、１７−ＤＭＡＧ（１７−ジメチルアミノ−エチルアミノ−１７−デメトキシゲルダナマイシン）、タネスピマイシン（１７−ＡＡＧ、１７−アリルアミノ−１７−デメトキシゲルダナマイシン）、ＥＣ５、レタスピマイシン（ＩＰＩ−５０４、１８，２１−ジデヒドロ−１７−デメトキシ−１８，２１−ジデオキソ−１８，２１−ジヒドロキシ−１７−（２−プロペニルアミノ）−ゲルダナマイシン）、およびハービマイシン等のベンゾキノンアンサマイシン；ＣＣＴ０１８１５９（４−［４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−６−エチル−１，３−ベンゼンジオール）等のピラゾール；ラジココール（ｒａｄｉｃｏｃｏｌ）等のマクロライド；ならびに、ＢＩＩＢ０２１（ＣＮＦ２０２４）、ＳＮＸ−５４２２、ＳＴＡ−９０９０、およびＡＵＹ９２２が含まれる。
【０２０８】
種々の薬剤としては、アルトレタミン、アルセニックトリオキシド、硝酸ガリウム、ヒドロキシウレア、レバミゾール、マイトタン、オクトレチド、プロカルバジン、スラミン、タリドミド、レナリドミド、光力学的化合物、例えばメトクスサレンおよびナトリウムポルフィマー、ならびに、ボルテゾミブ等のプロテアソーム阻害剤が含まれる。
【０２０９】
生物学的療法剤には、インターフェロン−α２ａおよびインターフェロン−α２ｂ等のインターフェロン、ならびにアルデスロイキン、デニロイキンジフチトックス、およびオプレルベキン等のインターロイキンが含まれる。
【０２１０】
がん細胞に作用することを意図したこれらの抗がん剤に加えて、保護または補助剤の使用を含む併用療法には、アミホスチン、デクスラゾンキサン、およびメスナ等の細胞保護剤、パミドロネートおよびゾレドロン酸等のホスホン酸塩、ならびにエポエチン、ダルベポエチン、フィルグラスチム、ＰＥＧ−フィルグラスチム、およびサルグラモスチム等の刺激因子も想定される。
【実施例】
【０２１１】
一般に、本発明の化合物は、当業者に公知である方法ならびに／または以下の例示的な手順およびスキームに従って、合成することができる。以下の実施例は、例示するものであり、本発明を限定するものではない。
【０２１２】
実施例１
３−（（５−（３−クロロフェニルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）−５−フルオロインドリン−２−オンの合成
2013504594.tif 000039
１．５ｍＬのＤＭＦ中の５−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（２００ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）に、ＰＯＣｌ３（３５８μＬ、３．９２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。混合物を氷浴中で０℃まで冷却し、６Ｍ  ＮａＯＨで中和した。形成された固体を濾過によって単離し、風乾させて、黄色固体として、１６５ｍｇの５−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルバルデヒド（収率７０％）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝１８２）
【０２１３】
2013504594.tif 000040
１．５ｍＬのジオキサン中の５−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルバルデヒド（１２０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）に、３−クロロアニリン（３５μＬ、３．３１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、マイクロ波中で、１２０℃で１０分間加熱した。形成された固体を濾過によって単離し、風乾させて、オレンジ色固体として、５−（３−クロロフェニルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルバルデヒドを得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝２７３）
【０２１４】
2013504594.tif 000041
１ｍＬのＥｔＯＨ中の５−（３−クロロフェニルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルバルデヒド（５０ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）に、５−フルオロオキシインドール（２８ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）およびピペリジン（１８μＬ、０．１８４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られたものをＨＰＬＣによって調製して、３−（（５−（３−クロロフェニルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）−５−フルオロインドリン−２−オンを得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝４０６）
【０２１５】
実施例２
４−（（５−（３−クロロフェニルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オンの合成
2013504594.tif 000042
ＥｔＯＨ中の５−（３−クロロフェニルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルバルデヒド（８０ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）に、３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン（２９ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）およびピペリジン（３０μＬ、０．２９４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７０℃で一晩加熱した。形成された固体を濾過によって単離して、４−（（５−（３−クロロフェニルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オンを得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝３５３）
【０２１６】
実施例３
３−（（５−（３−クロロフェニルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）ピペリジン−２，６−ジオンの合成
2013504594.tif 000043
トルエン中の５−（３−クロロフェニルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルバルデヒド（８０ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）に、ピペリジン−２，６−ジオン（９９ｍｇ、０．８８２ｍｍｏｌ）、ピペリジン（６０μＬ、０．５８８ｍｍｏｌ）、および分子篩を添加した。混合物を１０５℃で一晩加熱した。形成された固体を濾過し、濾液をＨＰＬＣによって精製して、３−（（５−（３−クロロフェニルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）ピペリジン−２，６−ジオンを得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝３６８）
【０２１７】
実施例４
４−（（５−（３−クロロフェニルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オンの合成
2013504594.tif 000044
ＥｔＯＨ中の５−（３−クロロフェニルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルバルデヒド（７６ｍｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）に、３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン（４２ｍｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）およびピペリジン（２８μＬ、０．２７９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７０℃一晩２回加熱した。形成された固体を濾過によって単離し、風乾させて、４−（（５−（３−クロロフェニルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オンを得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝４０７）
【０２１８】
実施例５
関連化合物を作製するために用いるさらなるアルデヒドの合成
上に例証されている方法は、様々な式（Ｉ）のさらなる化合物の合成に適応させることができ、このような方法で用いる多くの例示的なアルデヒドの合成を下に提供する。
【０２１９】
2013504594.tif 000045
ジオキサン／水（２８５０μＬ／１５０μＬ）中の５−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルバルデヒド（１１５ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）に、３−（メトキシカルボニル）フェニルボロン酸（１７１ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（６２３ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、窒素下で１０分間脱気し、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ（２３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１０５℃で一晩加熱した。水を添加し、得られた固体を濾過によって単離した。次いで、固体をジクロロメタン中に溶解し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、シリカプラグを通過させた。得られた溶液を真空下で濃縮して、黄色固体として、１２５ｍｇの３−（３−ホルミルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）安息香酸塩（収率７０％）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝２８２）
【０２２０】
2013504594.tif 000046
ジオキサン中の５−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルバルデヒド（３９ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）に、３−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アニリン（９０ｍｇ、０．５２０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、マイクロ波（２００Ｗ）中で、１２０℃で５０分間加熱した。形成された固体を濾過によって単離し、風乾させて、４８ｍｇの５−（３−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルバルデヒド（収率７０％）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝３１９）
【０２２１】
2013504594.tif 000047
ジオキサン中の５−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルバルデヒド（５０ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）に、３−ｔｅｒｔ−ブチルアニリン（２０６ｍｇ、１．３８１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、マイクロ波中で、１２０℃で１０分間加熱した。形成された固体を濾過によって単離し、風乾させて、７８ｍｇの５−（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルバルデヒド（収率９６％）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝２９５）
【０２２２】
2013504594.tif 000048
ジオキサン中の５−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルバルデヒド（５０ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）に、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリン（２６４ｍｇ、１．３８１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、マイクロ波中で、１２０℃で２０分間加熱した。形成された固体を濾過によって単離して、５−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルバルデヒドを得た。残渣は、さらに精製することなく次のステップで使用した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝３３７）
【０２２３】
2013504594.tif 000049
ジオキサン中の５−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルバルデヒド（４０ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）に、３−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）アニリン（１１５ｍｇ、０．６６３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、マイクロ波中で、１２０℃で１２０分間加熱した。ＥｔＯＡｃを混合物に添加し、水で洗浄した。次いで、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、５−（３−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）フェニルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルバルデヒドを得た。得られた固体は、さらに精製することなく次のステップで使用した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝３１９）
【０２２４】
2013504594.tif 000050
ＤＭＦ中の５−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルバルデヒド（５０ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）に、３−クロロフェノール（４２ｍｇ、０．３３１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１９０ｍｇ、１．３８０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７０℃で数時間加熱した。水を添加し、形成された固体を濾過によって単離し、風乾させて、オレンジ色固体として、７０ｍｇの５−（３−クロロフェノキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルバルデヒド（収率９３％）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝２７４）
【０２２５】
2013504594.tif 000051
ジオキサン中の５−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルバルデヒド（５０ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）に、３−（（ジエチルアミノ）メチル）アニリン（１４８ｍｇ、０．８２９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、マイクロ波中で、１２０℃で１４０分間加熱した。ジクロロメタンを添加し、水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた溶液を、ＴＬＣ（１０％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって調製して、１０ｍｇの５−（３−（（ジエチルアミノ）メチル）フェニルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルバルデヒド（収率１１％）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝３２４）
【０２２６】
2013504594.tif 000052
ＮＭＰ中の５−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルバルデヒド（５０ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）に、１−メチルホモピペラジン（１０３μＬ、０．８２９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、マイクロ波中で、１４０℃で１０分間加熱した。ジクロロメタンおよび水を添加し、生成物をジクロロメタン中に抽出した。次いで、有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、５−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルバルデヒドを得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝２６０）
【０２２７】
2013504594.tif 000053
ジオキサン中の５−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルバルデヒド（４０ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）に、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリン（１２７ｍｇ、０．６６３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、マイクロ波中で、１２０℃で加熱した。ジクロロメタンおよび水を添加し、生成物をジクロロメタン中に抽出した。次いで、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮させて、５−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルバルデヒドを得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝３３７）
【０２２８】
2013504594.tif 000054
ジオキサン中の５−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルバルデヒド（４０ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）に、３−（２−モルホリノエトキシ）アニリン（１４７ｍｇ、０．６６３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、マイクロ波中で、１２０℃で加熱した。ジクロロメタンを添加し、水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、５−（３−（２−モルホリノエトキシ）フェニルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルバルデヒドを得た。固体は、さらに精製することなく次のステップで使用した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝３６８）
【０２２９】
2013504594.tif 000055
ジオキサン中の５−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルバルデヒド（５０ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）に、３−イソプロポキシアニリン（１２５ｍｇ、０．８２９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、マイクロ波中で、１２０℃で２０分間加熱した。生成した固体を濾過によって単離し、次いで、分取ＴＬＣ（２％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、５−（３−イソプロポキシフェニルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルバルデヒドを得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝２９７）
【０２３０】
2013504594.tif 000056
アセトニトリル中の５−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルバルデヒド（２０ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）に、２−メチルプロパン−１−アミン（２２μＬ、０．２２１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７０℃で加熱し、所望の生成物の５−（イソブチルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルバルデヒドを生成した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝２１９）
【０２３１】
2013504594.tif 000057
ジオキサン中の５−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルバルデヒド（５０ｍｇ，  ０．２７６ｍｍｏｌ）に、４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）アニリン（１４９ｍｇ、０．８２９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、マイクロ波中で、１２０℃で１００分間加熱した。水およびジクロロメタンを添加し、生成物をジクロロメタンに抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、５−（４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）フェニルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルバルデヒドを得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝４０８）
【０２３２】
2013504594.tif 000058
アセトニトリル中の５−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルバルデヒド（２０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）に、イソプロピルアミン（１９μＬ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７０℃で加熱した。所望の生成物の５−（イソプロピルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルバルデヒドが、溶液中に形成された。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝２０５）
【０２３３】
2013504594.tif 000059
ＡＣＮ中の５−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルバルデヒド（２０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）に、２−フルオロエタンアミン塩酸塩（２２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７０℃で加熱した。所望の生成物の５−（２−フルオロエチルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルバルデヒドが、溶液中に形成された。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝２０９）
【０２３４】
2013504594.tif 000060
１．５ｍＬのＤＭＦ中の５−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（２００ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）に、ＰＯＣｌ３（３５８μＬ、３．９２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。混合物を氷浴中で０℃まで冷却し、６Ｍ  ＮａＯＨで中和した。形成された固体を濾過によって単離し、風乾させて、黄色固体として、１６５ｍｇの５−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルバルデヒド（収率７０％）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝１８２）
【０２３５】
2013504594.tif 000061
１．５ｍＬのジオキサン中の５−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルバルデヒド（１２０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）に、３−クロロアニリン（３５１μＬ、３．３１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、マイクロ波中で、１２０℃で１０分間加熱した。形成された固体を濾過によって単離し、風乾させて、オレンジ色固体として、５−（３−クロロフェニルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルバルデヒドを得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝２７３）
【０２３６】
2013504594.tif 000062
４ｍＬのＤＭＦ／水（０．０５％）中の５−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルバルデヒド（１５０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）に、２−フルオロフェニルボロン酸（１７４ｍｇ、１．２４５ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（８１２ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素下で１０分間脱気した。次いで、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２（３０．３ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、マイクロ波中で、１００℃で１０分間加熱した。水を添加し、沈殿物を濾過によって単離し、風乾させて、５−（２−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルバルデヒドを得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）＝２４１
【０２３７】
2013504594.tif 000063
ジオキサン中の５−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルバルデヒド（１２０ｍｇ、０．６３３ｍｍｏｌ）に、３−クロロアニリン（４２１ｍｇ、３．３１５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、マイクロ波中で、１２０℃で２０分間加熱した。形成された固体を濾過によって単離し、風乾させて、５−（４−クロロフェニルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルバルデヒドを得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝２７３）
【０２３８】
2013504594.tif 000064
ＥｔＯＨ中の５−（４−クロロフェニルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルバルデヒド（１１７ｍｇ、０．４３０ｍｍｏｌ）に、チアゾリジン−２，４−ジオン（５０ｍｇ、０．４３０ｍｍｏｌ）およびピペリジン（４３μＬ、０．４３０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７０℃で加熱し、生成物が直ちに形成された。形成された固体を濾過によって単離し、風乾させて、５−（（５−（４−クロロフェニルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオンを得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝３７２）
【０２３９】
2013504594.tif 000065
ＤＭＦ中の５−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルバルデヒド（３０ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）に、３−（モルホリノメチル）アニリン（２３３ｍｇ、１．２１３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、マイクロ波中で、１４０℃で４０分間加熱した。水を添加し、形成された固体を濾過によって単離して、５−（３−（モルホリノメチル）フェニルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルバルデヒドを得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝３３８）
【０２４０】
2013504594.tif 000066
ジオキサン中の５−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルバルデヒド（３０ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）に、４−イソプロポキシアニリン（１２５ｍｇ、０．８２９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、マイクロ波中で、１２０℃で２０分間加熱した。形成された固体を濾過によって単離し、風乾させて、最終ステップで除去される不純物を伴う５−（４−イソプロポキシフェニルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルバルデヒドを得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝２９７）
【０２４１】
実施例６
トリフェニルホスホラニリデンスクシンイミドの合成
2013504594.tif 000067
アセトン（１１ｍＬ）中のマレイミド（１．０ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）に、トリフェニルホスフィン（２．７ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を還流で１時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、得られた沈殿物を濾過し、５０ｍＬのアセトンですすいだ。真空下で乾燥させて、３．３０ｇのトリフェニルホスホラニリデンスクシンイミドを得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝３６０．３）
【０２４２】
実施例７
５−クロロ−Ｎ−シクロプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミンの合成
2013504594.tif 000068
ＡＣＮ中の５，７−ジクロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（２００ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）に、Ｅｔ３Ｎ（１４８μＬ、１．０６ｍｍｏｌ）およびシクロプロパンアミン（７５μＬ、１．０６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を８０℃で一晩還流した。混合物を減圧下で濃縮し、ＤＣＭ中に溶解し、水で洗浄した。得られた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、１５６ｍｇの５−クロロ−Ｎ−シクロプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（収率７０％）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝２０９）
【０２４３】
実施例８
５−クロロ−７−（シクロプロピルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルバルデヒドの合成
2013504594.tif 000069
ＤＭＦ中の５−クロロ−Ｎ−シクロプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（１５６ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）に、ＰＯＣｌ３（２０５μＬ、２．２５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。氷を添加して、ＰＯＣｌ３を反応停止させ、次いで、混合物を１Ｍ  ＮａＯＨで中和した。ＤＣＭを添加し、生成物を３回抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、５−クロロ−７−（シクロプロピルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルバルデヒドを得た。残りのＤＭＦの一部は、除去することができなかった。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝２３７）
【０２４４】
実施例９
ｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−３−ホルミルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル（シクロプロピル）カルバメートの合成
2013504594.tif 000070
塩化メチレン（８０ｍＬ）中の５−クロロ−７−（シクロプロピルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルバルデヒド（４．５２ｇ、１９．１５ｍｍｏｌ）に、トリエチルアミン（３．２ｍＬ、２３ｍｍｏｌ）、ジメチルアミノピリジン（３５０ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ）、およびジ−ｔ−ブチルジカルボネート（１２．５３ｇ、５７．４４ｍｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で６０分間撹拌した。反応混合物を分液漏斗に移し、Ｈ２Ｏで１回、ブラインで２回洗浄した。ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を除去して、シリカゲルクロマトグラフィー（０％〜２０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製した油性残渣を得て、５．６８ｇ（収率８８％）のｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−３−ホルミルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル（シクロプロピル）カルバメートを得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝３３７）
【０２４５】
実施例１０
ｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−３−（（２，５−ジオキソピロリジン−３−イリデン）メチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル（シクロプロピル）カルバメートの合成
2013504594.tif 000071
メタノール（５５ｍＬ）中の７ｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−３−ホルミルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル（シクロプロピル）カルバメート（１．８７ｇ、５．５６ｍｍｏｌ）に、トリフェニルホスホラニリデンスクシンイミド（２．０ｇ、５．５６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を還流で２時間撹拌した。反応混合物を０°まで冷却し、得られた沈殿物を濾過し、冷メタノールですすいだ。真空下で乾燥させて、ｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−３−（（２，５−ジオキソピロリジン−３−イリデン）メチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル（シクロプロピル）カルバメートを得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝３１８．３）
【０２４６】
実施例１１
ｔｅｒｔ−ブチルシクロプロピル（３−（（２，５−ジオキソピロリジン−３−イリデン）メチル）−５−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）カルバメートの合成
2013504594.tif 000072
ＤＭＦ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−３−（（２，５−ジオキソピロリジン−３−イリデン）メチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル（シクロプロピル）カルバメート（１００ｍｇ、０．２３９ｍｍｏｌ）に、Ｋ２ＣＯ３（５０ｍｇ、０．３５８ｍｍｏｌ）および１−（ピリジン−２−イル）ピペラジン（５８ｍｇ、０．３５８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０°で３０分間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとに分配し、層を分離した。有機層をブラインで２回洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を除去した。残渣を、１：１のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、５８ｍｇのｔｅｒｔ−ブチルシクロプロピル（３−（（２，５−ジオキソピロリジン−３−イリデン）メチル）−５−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）カルバメート（４５％）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝５４５）
【０２４７】
実施例１２
３−（（７−（シクロプロピルアミノ）−５−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）ピロリジン−２，５−ジオンの合成
2013504594.tif 000073
ｔｅｒｔ−ブチルシクロプロピル（３−（（２，５−ジオキソピロリジン−３−イリデン）メチル）−５−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）カルバメート（５８ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）に、４ｍＬの１：１のＴＦＡ／塩化メチレンの混合物を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を除去して、ＴＦＡ塩として、３−（（７−（シクロプロピルアミノ）−５−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）ピロリジン−２，５−ジオンを得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝４４５）
【０２４８】
実施例１３
ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（シクロプロピル）アミノ）−３−（（２，５−ジオキソピロリジン−３−イリデン）メチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボン酸塩の合成
2013504594.tif 000074
【０２４９】
実施例１４
３−（（７−（シクロプロピルアミノ）−５−（ピペラジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）ピロリジン−２，５−ジオンの合成
2013504594.tif 000075
ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（シクロプロピル）アミノ）−３−（（２，５−ジオキソピロリジン−３−イリデン）メチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（２．２ｇ、３．８７ｍｍｏｌ）に、８ｍＬの４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサンを添加した。反応混合物を８０°Ｃで３０分間撹拌した。室温まで冷却し、固体を濾過して、ＨＣｌ塩として、１．７５ｇの３−（（７−（シクロプロピルアミノ）−５−（ピペラジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）ピロリジン−２，５−ジオンを得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝３６８）
【０２５０】
実施例１５
３−（（７−（シクロプロピルアミノ）−５−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）ピロリジン−２，５−ジオンの合成
2013504594.tif 000076
１ｍＬのＤＭＦ中のｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−３−（（２，５−ジオキソピロリジン−３−イリデン）メチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル（シクロプロピル）カルバメート（３０ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）に、Ｋ２ＣＯ３（１５ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）および（テトラヒドロフラン−２−イル）メタンアミン（１１ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９５°で３０分間撹拌した。室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈する。有機層をブラインで１回洗浄する。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。バイアルに、１ｍＬの４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサンを添加した。７５°で４５分間撹拌する。室温まで冷却し、得られた固体を濾過し、ＥｔＯＡｃですすいで、ＨＣｌ塩として、３−（（７−（シクロプロピルアミノ）−５−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）ピロリジン−２，５−ジオンを得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝３８３）
【０２５１】
下の実施例１６〜１９は、実施例１５の手順を含む、上記の手順によって調製した。
【０２５２】
実施例１６
３−（（７−（シクロプロピルアミノ）−５−（３−ヒドロキシピペラジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）ピロリジン−２，５−ジオンの合成
2013504594.tif 000077
【０２５３】
実施例１７
３−（（７−（シクロプロピルアミノ）−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）ピロリジン−２，５−ジオンの合成
2013504594.tif 000078
【０２５４】
実施例１８
３−（（７−（シクロプロピルアミノ）−５−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）ピロリジン−２，５−ジオンの合成
2013504594.tif 000079
【０２５５】
実施例１９
３−（（７−（シクロプロピルアミノ）−５−（３−（ピロリジン−１−イル）プロピルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）ピロリジン−２，５−ジオンの合成
2013504594.tif 000080
【０２５６】
実施例２０
３−（（７−（シクロプロピルアミノ）−５−（ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）ピロリジン−２，５−ジオンの合成
2013504594.tif 000081
１ｍＬのＤＭＦ中のｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−３−（（２，５−ジオキソピロリジン−３−イリデン）メチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル（シクロプロピル）カルバメート（３０ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）に、Ｋ２ＣＯ３（１５ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）およびピロリジン（８ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０°で２時間撹拌した。室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈する。有機層をブラインで１回洗浄する。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。バイアルに、１ｍＬの４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサンを添加した。７５°で１時間撹拌する。室温まで冷却し、溶媒を移した。ＥｔＯＡｃを固体に添加し、再度、移して、ＨＣｌ塩として、３−（（７−（シクロプロピルアミノ）−５−（ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）ピロリジン−２，５−ジオンを得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝３５３）
【０２５７】
実施例２１
３−（（７−（シクロプロピルアミノ）−５−モルホリノピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）ピロリジン−２，５−ジオンの合成
2013504594.tif 000082
実施例２１は、実施例２０の手順を含む上記の手順によって調製した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝３６７）
【０２５８】
実施例２２
３−（（７−（シクロプロピルアミノ）−５−（４−エチルピペラジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）ピロリジン−２，５−ジオンの合成
2013504594.tif 000083
１ｍＬのＤＭＦ中のｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−３−（（２，５−ジオキソピロリジン−３−イリデン）メチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル（シクロプロピル）カルバメート（３０ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）に、Ｋ２ＣＯ３（１５ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）およびピロリジン（８ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０°で２時間撹拌した。室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈する。有機層をブラインで１回洗浄する。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。バイアルに、１ｍＬの４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサンを添加した。７５°で１時間撹拌する。室温まで冷却し、溶媒を移した。ＥｔＯＡｃを固体に添加し、再度、移した。この固体を、質量指示（ｍａｓｓ−ｄｉｒｅｃｔｅｄ）分取ＬＣ／ＭＳによってさらに精製して、３−（（７−（シクロプロピルアミノ）−５−（４−エチルピペラジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）ピロリジン−２，５−ジオンを得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝３９６）
【０２５９】
実施例２３
３−（（７−（シクロプロピルアミノ）−５−（メチル（１−メチルピロリジン−３−イル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）ピロリジン−２，５−ジオンの合成
2013504594.tif 000084
実施例２３は、実施例２２の手順を含む上記の手順によって調製した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝３９６）
【０２６０】
実施例２４
３−（（７−（シクロプロピルアミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）ピロリジン−２，５−ジオンの合成
2013504594.tif 000085
１ｍＬのＤＭＦ中のｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−３−（（２，５−ジオキソピロリジン−３−イリデン）メチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル（シクロプロピル）カルバメート（１５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）に、Ｋ２ＣＯ３（６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキサノール（７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。ＥｔＯＡｃで希釈し、０．５Ｍ  ＨＣｌで１回洗浄する。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を除去した。残渣に、１ｍＬの４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサンを添加した。５０°で４５分間撹拌する。ロタバップ（ｒｏｔａｖａｐ）上で過剰なＨＣｌ／ジオキサンを除去し、１ｍＬのＤＭＳＯを添加し、質量指示分取ＬＣ／ＭＳによって精製して、３−（（７−（シクロプロピルアミノ）−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）ピロリジン−２，５−ジオンを得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝３９７）
【０２６１】
実施例２５
（Ｓ）−３−（（７−（シクロプロピルアミノ）−５−（１−フェニルエチルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）ピロリジン−２，５−ジオンの合成
2013504594.tif 000086
実施例２５は、実施例２４の手順を含む上記の手順によって調製した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝４０３）
【０２６２】
実施例２５の鏡像体（この構造を下に示す）は、実施例２５と同様の手順によって調製することができる。
2013504594.tif 000087
【０２６３】
実施例２６
３−（（５−（（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキシルアミノ）−７−（シクロプロピルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）ピロリジン−２，５−ジオンの合成
2013504594.tif 000088
実施例２６は、実施例２４の手順を含む上記の手順によって調製した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝３９６）
【０２６４】
実施例２７
３−（（７−（シクロプロピルアミノ）−５−（ピリジン−３−イルメチルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）ピロリジン−２，５−ジオンの合成
2013504594.tif 000089
１ｍＬのＤＭＦ中のｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−３−（（２，５−ジオキソピロリジン−３−イリデン）メチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル（シクロプロピル）カルバメート（１５ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）に、Ｋ２ＣＯ３（７ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）およびピリジン−３−イルメタンアミン（８ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０°で２時間撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、１Ｍ  ＮＨ４Ｃｌで１回洗浄する。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を除去した。残渣に、０．６ｍＬの４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサンを添加した。６０°で１時間撹拌する。０．５ｍＬのＤＭＳＯを添加し、質量指示分取ＬＣ／ＭＳによって精製して、３−（（７−（シクロプロピルアミノ）−５−（ピリジン−３−イルメチルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）ピロリジン−２，５−ジオンを得る。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝３９０）
【０２６５】
下の実施例２８〜３５は、実施例２７の手順を含む、上記の手順によって調製した。
【０２６６】
実施例２８
３−（（７−（シクロプロピルアミノ）−５−（ピリジン−４−イルメチルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）ピロリジン−２，５−ジオンの合成
2013504594.tif 000090
【０２６７】
実施例２９
３−（（７−（シクロプロピルアミノ）−５−（２−（ピリジン−２−イル）エチルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）ピロリジン−２，５−ジオンの合成
2013504594.tif 000091
【０２６８】
実施例３０
３−（（７−（シクロプロピルアミノ）−５−（（５−メチルピラジン−２−イル）メチルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）ピロリジン−２，５−ジオンの合成
2013504594.tif 000092
【０２６９】
実施例３１
３−（（７−（シクロプロピルアミノ）−５−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）ピロリジン−２，５−ジオンの合成
2013504594.tif 000093
【０２７０】
実施例３２
３−（（７−（シクロプロピルアミノ）−５−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルメチルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）ピロリジン−２，５−ジオンの合成
2013504594.tif 000094
【０２７１】
実施例３３
３−（（５−（２−クロロベンジルアミノ）−７−（シクロプロピルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）ピロリジン−２，５−ジオンの合成
2013504594.tif 000095
【０２７２】
実施例３４
３−（（５−（３−クロロベンジルアミノ）−７−（シクロプロピルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）ピロリジン−２，５−ジオンの合成
2013504594.tif 000096
【０２７３】
実施例３５
３−（（５−（４−クロロベンジルアミノ）−７−（シクロプロピルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）ピロリジン−２，５−ジオンの合成
2013504594.tif 000097
【０２７４】
実施例３６
３−（（７−（シクロプロピルアミノ）−５−（３，５−ジメトキシベンジルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）ピロリジン−２，５−ジオンの合成
2013504594.tif 000098
０．５ｍＬのＮＭＰ中のｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−３−（（２，５−ジオキソピロリジン−３−イリデン）メチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル（シクロプロピル）カルバメート（１０ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）に、Ｋ２ＣＯ３（７ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）および（３，５−ジメトキシフェニル）メタンアミン（ＮＭＰ中の２４０μＬの０．２Ｍ溶液）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。バイアルに、０．３ｍＬの４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサンを添加した。８０°で２時間撹拌する。ＰＴＦＥフィルターを通して濾過し、質量指示分取ＬＣ／ＭＳによって精製して、３−（（７−（シクロプロピルアミノ）−５−（３，５−ジメトキシベンジルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）ピロリジン−２，５−ジオンを得る。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝４４９）
【０２７５】
下の実施例３７〜５５は、実施例３６の手順を含む、上記の手順によって調製した。
【０２７６】
実施例３７
３−（（５−（２−クロロ−４−フルオロベンジルアミノ）−７−（シクロプロピルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）ピロリジン−２，５−ジオンの合成
2013504594.tif 000099
【０２７７】
実施例３８
３−（（７−（シクロプロピルアミノ）−５−（（４−メチルチオフェン−２−イル）メチルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）ピロリジン−２，５−ジオンの合成
2013504594.tif 000100
【０２７８】
実施例３９
３−（（７−（シクロプロピルアミノ）−５−（チオフェン−３−イルメチルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）ピロリジン−２，５−ジオンの合成
2013504594.tif 000101
【０２７９】
実施例４０
３−（（７−（シクロプロピルアミノ）−５−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）ピロリジン−２，５−ジオンの合成
2013504594.tif 000102
【０２８０】
実施例４１
（Ｓ）−３−（（７−（シクロプロピルアミノ）−５−（１−フェニルプロピルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）ピロリジン−２，５−ジオンの合成
2013504594.tif 000103
【０２８１】
実施例４２
３−（（７−（シクロプロピルアミノ）−５−（２，６−ジフルオロベンジルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）ピロリジン−２，５−ジオンの合成
2013504594.tif 000104
【０２８２】
実施例４３
３−（（７−（シクロプロピルアミノ）−５−（３−メチルベンジルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）ピロリジン−２，５−ジオンの合成
2013504594.tif 000105
【０２８３】
実施例４４
３−（（７−（シクロプロピルアミノ）−５−（チオフェン−２−イルメチルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）ピロリジン−２，５−ジオンの合成
2013504594.tif 000106
【０２８４】
実施例４５
３−（（７−（シクロプロピルアミノ）−５−（２，３−ジフルオロベンジルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）ピロリジン−２，５−ジオンの合成
2013504594.tif 000107
【０２８５】
実施例４６
３−（（７−（シクロプロピルアミノ）−５−（２．４−ジフルオロベンジルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）ピロリジン−２，５−ジオンの合成
2013504594.tif 000108
【０２８６】
実施例４７
３−（（７−（シクロプロピルアミノ）−５−（３，５−ジフルオロベンジルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）ピロリジン−２，５−ジオンの合成
2013504594.tif 000109
【０２８７】
実施例４８
３−（（７−（シクロプロピルアミノ）−５−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）ピロリジン−２，５−ジオンの合成
2013504594.tif 000110
【０２８８】
実施例４９
（Ｒ）−３−（（７−（シクロプロピルアミノ）−５−（１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）ピロリジン−２，５−ジオンの合成
2013504594.tif 000111
【０２８９】
実施例５０
（Ｒ）−３−（（７−（シクロプロピルアミノ）−５−（１−フェニルプロピルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）ピロリジン−２，５−ジオンの合成
2013504594.tif 000112
【０２９０】
実施例５１
（Ｓ）−３−（（７−（シクロプロピルアミノ）−５−（１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）ピロリジン−２，５−ジオンの合成
2013504594.tif 000113
【０２９１】
実施例５２
（Ｒ）−３−（（７−（シクロプロピルアミノ）−５−（１−フェニルエチルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）ピロリジン−２，５−ジオンの合成
2013504594.tif 000114
【０２９２】
実施例５３
３−（（７−（シクロプロピルアミノ）−５−（２−モルホリノ−１−フェニルエチルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）ピロリジン−２，５−ジオンの合成
2013504594.tif 000115
【０２９３】
実施例５４
３−（（７−（シクロプロピルアミノ）−５−（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）ピロリジン−２，５−ジオンの合成
2013504594.tif 000116
【０２９４】
実施例５５
３−（（７−（シクロプロピルアミノ）−５−（ジメチルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）ピロリジン−２，５−ジオンの合成
2013504594.tif 000117
【０２９５】
実施例５６
３−（（５−（３−クロロフェニルアミノ）−７−（シクロプロピルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）ピロリジン−２，５−ジオンの合成
2013504594.tif 000118
１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−３−（（２，５−ジオキソピロリジン−３−イリデン）メチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル（シクロプロピル）カルバメートカルバメート（８０ｍｇ、０．１９１ｍｍｏｌ）に、ＰＴＳＡ（７ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）および３−クロロアニリン（２００μＬ、１．９１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を還流温度で一晩撹拌した。塩化メチレンとＨ２Ｏとに分配した。層を分離した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を除去した。得られた残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（４０％〜６０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製した。純粋な画分を混合して、３−（（５−（３−クロロフェニルアミノ）−７−（シクロプロピルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）ピロリジン−２，５−ジオンを得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝４０９）
【０２９６】
実施例５７
３−（（５−（４−クロロフェニルアミノ）−７−（シクロプロピルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）ピロリジン−２，５−ジオンの合成
2013504594.tif 000119
１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−３−（（２，５−ジオキソピロリジン−３−イリデン）メチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル（シクロプロピル）カルバメート（７５ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）に、炭酸セシウム（８２ｍｇ、ｍｇ、０．３５８ｍｍｏｌ）、４−クロロアニリン（３４ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）、およびラセミＢＩＮＡＰ（７ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、マイクロ波加熱下で、１５０℃で２０分間撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、０．５Ｍ  ＨＣｌで１回洗浄する。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を除去して、ジオキサン中の１ｍＬの４Ｍ  ＨＣｌで処理した残渣を得る。５０℃で１時間撹拌する。室温まで冷却し、過剰なＨＣｌ／ジオキサンをロタバップ上で除去した。４ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３を添加する。得られた沈殿物を濾過し、Ｈ２Ｏ、続いて、メタノールですすいだ。真空下で乾燥させ、２０ｍｇの３−（（５−（４−クロロフェニルアミノ）−７−（シクロプロピルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）ピロリジン−２，５−ジオンを得る。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝４０９）
【０２９７】
実施例５８〜９０は、実施例５６および５７の手順を含む、上記の手順によって調製した。
【０２９８】
実施例５８
３−（（７−（シクロプロピルアミノ）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）ピロリジン−２，５−ジオンの合成
2013504594.tif 000120
【０２９９】
実施例５９
３−（（７−（シクロプロピルアミノ）−５−（３−メトキシフェニルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）ピロリジン−２，５−ジオンの合成
2013504594.tif 000121
【０３００】
実施例６０
３−（（７−（シクロプロピルアミノ）−５−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）ピロリジン−２，５−ジオンの合成
2013504594.tif 000122
【０３０１】
実施例６１
３−（（７−（シクロプロピルアミノ）−５−（３−フルオロフェニルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）ピロリジン−２，５−ジオンの合成
2013504594.tif 000123
【０３０２】
実施例６２
３−（（７−（シクロプロピルアミノ）−５−（ｍ−トリルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）ピロリジン−２，５−ジオンの合成
2013504594.tif 000124
【０３０３】
実施例６３
３−（（７−（シクロプロピルアミノ）−５−（３，５−ジフルオロフェニルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）ピロリジン−２，５−ジオンの合成
2013504594.tif 000125
【０３０４】
実施例６４
３−（（７−（シクロプロピルアミノ）−５−（３−（モルホリノメチル）フェニルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）ピロリジン−２，５−ジオンの合成
2013504594.tif 000126
【０３０５】
実施例６５
３−（（７−（シクロプロピルアミノ）−５−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）ピロリジン−２，５−ジオンの合成
2013504594.tif 000127
【０３０６】
実施例６６
３−（（５−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−７−（シクロプロピルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）ピロリジン−２，５−ジオンの合成
2013504594.tif 000128
【０３０７】
実施例６７
３−（（５−（２−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−７−（シクロプロピルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）ピロリジン−２，５−ジオンの合成
2013504594.tif 000129
【０３０８】
実施例６８
３−（（５−（５−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−（シクロプロピルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）ピロリジン−２，５−ジオンの合成
2013504594.tif 000130
【０３０９】
実施例６９
３−（（７−（シクロプロピルアミノ）−５−（２，４−ジフルオロフェニルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）ピロリジン−２，５−ジオンの合成
2013504594.tif 000131
【０３１０】
実施例７０
３−（（７−（シクロプロピルアミノ）−５−（３，４−ジフルオロフェニルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）ピロリジン−２，５−ジオンの合成
2013504594.tif 000132
【０３１１】
実施例７１
３−（（７−（シクロプロピルアミノ）−５−（２−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）ピロリジン−２，５−ジオンの合成
2013504594.tif 000133
【０３１２】
実施例７２
３−（（５−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルアミノ）−７−（シクロプロピルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）ピロリジン−２，５−ジオンの合成
2013504594.tif 000134
【０３１３】
実施例７３
３−（（７−（シクロプロピルアミノ）−５−（メチル（フェニル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）ピロリジン−２，５−ジオンの合成
2013504594.tif 000135
【０３１４】
実施例７４
３−（（７−（シクロプロピルアミノ）−５−（４−イソプロポキシフェニルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）ピロリジン−２，５−ジオンの合成
2013504594.tif 000136
【０３１５】
実施例７５
３−（（７−（シクロプロピルアミノ）−５−（３−イソプロピルフェニルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）ピロリジン−２，５−ジオンの合成
2013504594.tif 000137
【０３１６】
実施例７６
３−（（５−（２−クロロ−３−メトキシフェニルアミノ）−７−（シクロプロピルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）ピロリジン−２，５−ジオンの合成
2013504594.tif 000138
【０３１７】
実施例７７
３−（（７−（シクロプロピルアミノ）−５−（４−メトキシフェニルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）ピロリジン−２，５−ジオンの合成
2013504594.tif 000139
【０３１８】
実施例７８
３−（（５−（３−アセチルフェニルアミノ）−７−（シクロプロピルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）ピロリジン−２，５−ジオンの合成
2013504594.tif 000140
【０３１９】
実施例７９
３−（（７−（シクロプロピルアミノ）−５−（２−フルオロ−３−メチルフェニルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）ピロリジン−２，５−ジオンの合成
2013504594.tif 000141
【０３２０】
実施例８０
３−（（５−（２−クロロ−４−フルオロ−５−メチルフェニルアミノ）−７−（シクロプロピルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）ピロリジン−２，５−ジオンの合成
2013504594.tif 000142
【０３２１】
実施例８１
３−（（７−（シクロプロピルアミノ）−５−（４−フルオロ−３−メチルフェニルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）ピロリジン−２，５−ジオンの合成
2013504594.tif 000143
【０３２２】
実施例８２
３−（（７−（シクロプロピルアミノ）−５−（２−フルオロ−５−メチルフェニルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）ピロリジン−２，５−ジオンの合成
2013504594.tif 000144
【０３２３】
実施例８３
４−クロロ−３−（７−（シクロプロピルアミノ）−３−（（２，５−ジオキソピロリジン−３−イリデン）メチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イルアミノ）ベンゾニトリルの合成
2013504594.tif 000145
【０３２４】
実施例８４
３−（（５−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニルアミノ）−７−（シクロプロピルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）ピロリジン−２，５−ジオンの合成
2013504594.tif 000146
【０３２５】
実施例８５
３−（（５−（２−クロロ−４−ヒドロキシフェニルアミノ）−７−（シクロプロピルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）ピロリジン−２，５−ジオンの合成
2013504594.tif 000147
【０３２６】
実施例８６
３−（（５−（３−クロロ−５−フルオロフェニルアミノ）−７−（シクロプロピルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）ピロリジン−２，５−ジオンの合成
2013504594.tif 000148
【０３２７】
実施例８７
３−（（７−（シクロプロピルアミノ）−５−（３−フルオロ−２−メチルフェニルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）ピロリジン−２，５−ジオンの合成
2013504594.tif 000149
【０３２８】
実施例８８
３−（（５−（３−クロロ−４−メチルフェニルアミノ）−７−（シクロプロピルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）ピロリジン−２，５−ジオンの合成
2013504594.tif 000150
【０３２９】
実施例８９
３−（（７−（シクロプロピルアミノ）−５−（２，３−ジフルオロフェニルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）ピロリジン−２，５−ジオンの合成
2013504594.tif 000151
【０３３０】
実施例９０
３−（（５−（５−クロロ−２−メチルフェニルアミノ）−７−（シクロプロピルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）ピロリジン−２，５−ジオンの合成
2013504594.tif 000152
【０３３１】
実施例９１
３−（（７−（シクロプロピルアミノ）−５−（ピリジン−４−イルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）ピロリジン−２，５−ジオンの合成
2013504594.tif 000153
１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−３−（（２，５−ジオキソピロリジン−３−イリデン）メチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル（シクロプロピル）カルバメートカルバメート（２０ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）に、ＰＴＳＡ（２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）および４−アミノピリジン（２２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を還流温度で３時間撹拌した。ジオキサン中の５００μＬの４Ｍ  ＨＣｌおよび５００μＬのＨ２Ｏを添加し、５０°で一晩撹拌する。得られた黄色沈殿物を濾過し、ジオキサンですすいだ。一定重量まで乾燥させて、３−（（７−（シクロプロピルアミノ）−５−（ピリジン−４−イルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）ピロリジン−２，５−ジオンを得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝３７６）
【０３３２】
実施例９２
３−（（７−（シクロプロピルアミノ）−５−（ピリジン−３−イルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）ピロリジン−２，５−ジオンの合成
2013504594.tif 000154
１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−３−（（２，５−ジオキソピロリジン−３−イリデン）メチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル（シクロプロピル）カルバメートカルバメート（２０ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）に、ＰＴＳＡ（２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）および３−アミノピリジン（２２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を還流温度で１６時間撹拌した。ジオキサン中の５００μＬの４Ｍ  ＨＣｌおよび５００μＬのＨ２Ｏを添加し、５０°で５時間撹拌する。ＤＭＳＯで希釈し、質量指示分取ＬＣ／ＭＳによって精製して、３−（（７−（シクロプロピルアミノ）−５−（ピリジン−４−イルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）ピロリジン−２，５−ジオンを得る。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝３７６）
【０３３３】
以下の４つの化合物は、上記の手順によって調製した。
2013504594.tif 000155
【０３３４】
実施例９３
３−（（５−クロロ−７−（シクロプロピルメチルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）ピロリジン−２，５−ジオンの合成
2013504594.tif 000156
メタノール（２０ｍＬ）中の５−クロロ−７−（シクロプロピルメチルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルバルデヒド（５００ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）に、トリフェニルホスホラニリデンスクシンイミド（７５３ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を還流で４時間撹拌した。反応混合物を０°まで冷却し、得られた沈殿物を濾過し、冷メタノールですすいだ。真空下で乾燥させ、５１０ｍｇ（７７％）の３−（（５−クロロ−７−（シクロプロピルメチルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）ピロリジン−２，５−ジオンを得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝３３２）
【０３３５】
実施例９４
３−（（５−（３−クロロフェニルアミノ）−７−（シクロプロピルメチルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）ピロリジン−２，５−ジオンの合成
2013504594.tif 000157
１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中の３−（（５−クロロ−７−（シクロプロピルメチルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）ピロリジン−２，５−ジオン（１５ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）に、炭酸セシウム（２９ｍｇ、ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、３−クロロアニリン（９ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１ｍｇ、０．００２ｍｍｏｌ）、およびラセミＢＩＮＡＰ（２ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、マイクロ波加熱下で、１８０℃で１０分間撹拌した。別の０．６８ｍｍｏｌのアニリンを添加し、マイクロ波加熱下で、１８０℃で２０分間撹拌する。１ｍＬのＤＭＳＯを添加し、濾過し、質量指示分取ＬＣ／ＭＳによって精製して、３−（（５−（３−クロロフェニルアミノ）−７−（シクロプロピルメチルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）ピロリジン−２，５−ジオンを得る。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝４２３）
【０３３６】
実施例９５〜９７は、実施例９４の手順を含む、上記の手順によって調製した。
【０３３７】
実施例９５
３−（（７−（シクロプロピルメチルアミノ）−５−（ｍ−トリルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）ピロリジン−２，５−ジオンの合成
2013504594.tif 000158
【０３３８】
実施例９６
３−（（７−（シクロプロピルメチルアミノ）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）ピロリジン−２，５−ジオンの合成
2013504594.tif 000159
【０３３９】
実施例９７
３−（（７−（シクロプロピルメチルアミノ）−５−（３，５−ジフルオロフェニルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）ピロリジン−２，５−ジオンの合成
2013504594.tif 000160
【０３４０】
実施例９８
ｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−３−（（２，５−ジオキソピロリジン−３−イリデン）メチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル（シクロプロピルメチル）カルバメートの合成
2013504594.tif 000161
メタノール（３４ｍＬ）中の７  ｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−３−ホルミルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル（シクロプロピル）カルバメート（１．１８ｇ、３．３７ｍｍｏｌ）に、トリフェニルホスホラニリデンスクシンイミド（１．２７ｇ、３．５４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を還流で４時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、得られた沈殿物を濾過し、メタノールですすいだ。真空下で乾燥させて、８３６ｍｇ（５８％）のｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−３−（（２，５−ジオキソピロリジン−３−イリデン）メチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル（シクロプロピルメチル）カルバメートを得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝４３２）
【０３４１】
実施例９９
３−（（５−（５−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−（シクロプロピルメチルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）ピロリジン−２，５−ジオンの合成
2013504594.tif 000162
１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−３−（（２，５−ジオキソピロリジン−３−イリデン）メチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル（シクロプロピルメチル）カルバメート（７５ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）に、炭酸セシウム（１１３ｍｇ、ｍｇ、０．３４８ｍｍｏｌ）、５−クロロ−２−フルオロアニリン（３８ｍｇ、０．２６１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（５ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）、およびラセミＢＩＮＡＰ（７ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、マイクロ波加熱下で、１５０℃で１５分間撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、０．５Ｍ  ＨＣｌで１回洗浄する。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を除去して、ジオキサン中の１ｍＬの４Ｍ  ＨＣｌで処理した残渣を得る。６０℃で１時間撹拌する。室温まで冷却し、過剰なＨＣｌ／ジオキサンをロタバップ上で除去した。４ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３を添加する。得られた沈殿物を濾過し、Ｈ２Ｏ、続いて、メタノールですすいだ。真空下で乾燥して、３−（（５−（５−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−（シクロプロピルメチルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）ピロリジン−２，５−ジオンを得る。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝４４１）
【０３４２】
実施例１００〜１０６は、実施例９９の手順を含む、上記の手順によって調製した。
【０３４３】
実施例１００
３−（（５−（２−クロロ−３−メトキシフェニルアミノ）−７−（シクロプロピルメチルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）ピロリジン−２，５−ジオンの合成
2013504594.tif 000163
【０３４４】
実施例１０１
３−（（５−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニルアミノ）−７−（シクロプロピルメチルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）ピロリジン−２，５−ジオンの合成
2013504594.tif 000164
【０３４５】
実施例１０２
３−（（５−（２−クロロ−５−メトキシフェニルアミノ）−７−（シクロプロピルメチルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）ピロリジン−２，５−ジオンの合成
2013504594.tif 000165
【０３４６】
実施例１０３
３−（（７−（シクロプロピルメチルアミノ）−５−（２−フルオロ−５−メチルフェニルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）ピロリジン−２，５−ジオンの合成
2013504594.tif 000166
【０３４７】
実施例１０４
３−（（７−（シクロプロピルメチルアミノ）−５−（２，３−ジフルオロフェニルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）ピロリジン−２，５−ジオンの合成
2013504594.tif 000167
【０３４８】
実施例１０５
３−（（５−（２−クロロ−４−フルオロ−５−メチルフェニルアミノ）−７−（シクロプロピルメチルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）ピロリジン−２，５−ジオンの合成
2013504594.tif 000168
【０３４９】
実施例１０６
３−（（５−（５−クロロ−２−メチルフェニルアミノ）−７−（シクロプロピルメチルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）ピロリジン−２，５−ジオンの合成
2013504594.tif 000169
【０３５０】
以下の３つの化合物は、上記の手順によって調製した。
2013504594.tif 000170
【０３５１】
実施例１０７
ｔｅｒｔ−ブチルシクロプロピル（３−ホルミル−５−（３−（ヒドロキシメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）カルバメートの合成
2013504594.tif 000171
６ｍＬの２：１の１，２−ジメトキシエタン／ＥｔＯＨの混合物中の５ｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−３−ホルミルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル（シクロプロピル）カルバメート（２００ｍｇ、０．５９４ｍｍｏｌ）に、３−（ヒドロキシメチル）フェニルボロン酸（１３５ｍｇ、０．８９１ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３４ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）、および２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（０．８９１ｍＬ、１．７８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８５℃で４５分間撹拌した。室温まで冷却し、０．５Ｍ  ＨＣｌとＥｔＯＡｃとに分配した。層を分離し、有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を除去した。ヘキサン中の２５％  ＥｔＯＡｃ、続いて、ヘキサン中の５０％  ＥｔＯＡｃで溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、２７５ｍｇのｔｅｒｔ−ブチルシクロプロピル（３−ホルミル−５−（３−（ヒドロキシメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）カルバメートを得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝４０９）
【０３５２】
実施例１０８
７−（シクロプロピルアミノ）−５−（３−（ヒドロキシメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルバルデヒドの合成
2013504594.tif 000172
ｔｅｒｔ−ブチルシクロプロピル（３−ホルミル−５−（３−（ヒドロキシメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）カルバメート（２７５ｍｇ、０．６７４ｍｍｏｌ）に、ジオキサン中の３ｍＬの４Ｍ  ＨＣｌを添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。５ｍＬのＨ２Ｏで希釈し、５Ｍ  ＮａＯＨを用いて、溶液のｐＨを７〜１０に調整する。塩化メチレンに抽出する。ＭｇＳＯ４により乾燥させ、濾過し、揮発性物質を除去して、９１ｍｇの７−（シクロプロピルアミノ）−５−（３−（ヒドロキシメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルバルデヒド（４４％）を得る。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝３０９）
【０３５３】
実施例１０９
３−（（７−（シクロプロピルアミノ）−５−（３−（ヒドロキシメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）ピロリジン−２，５−ジオンの合成
2013504594.tif 000173
エタノール（１ｍＬ）中の７−（シクロプロピルアミノ）−５−（３−（ヒドロキシメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルバルデヒド（２０ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）に、トリフェニルホスホラニリデンスクシンイミド（２３ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０°で３時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、エタノールをロタバップ上で除去した。２ｍＬの１：１のエタノール／Ｈ２Ｏを添加し、超音波で処理する。得られた沈殿物を濾過し、１０ｍＬのエタノールですすいだ。真空下で乾燥させて、薄黄色固体として、３−（（７−（シクロプロピルアミノ）−５−（３−（ヒドロキシメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）ピロリジン−２，５−ジオンを得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝３９０）
【０３５４】
実施例１１０〜１１６、１１８、および１２０は、実施例１０７〜１０９の手順を含む、上記の手順によって調製した。
【０３５５】
実施例１１０
ｔｅｒｔ−ブチル５−（５−シアノチオフェン−２−イル）−３−ホルミルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル（シクロプロピル）カルバメートの合成
2013504594.tif 000174
【０３５６】
実施例１１１
５−（７−（シクロプロピルアミノ）−３−ホルミルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）チオフェン−２−カルボニトリルの合成
2013504594.tif 000175
【０３５７】
実施例１１２
５−（７−（シクロプロピルアミノ）−３−（（２，５−ジオキソピロリジン−３−イリデン）メチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）チオフェン−２−カルボニトリルの合成
2013504594.tif 000176
【０３５８】
実施例１１３
ｔｅｒｔ−ブチルシクロプロピル（３−ホルミル−５−（３−（モルホリノメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）カルバメートの合成
2013504594.tif 000177
【０３５９】
実施例１１４
７−（シクロプロピルアミノ）−５−（３−（モルホリノメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルバルデヒドの合成
2013504594.tif 000178
【０３６０】
実施例１１５
３−（（７−（シクロプロピルアミノ）−５−（３−（モルホリノメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）ピロリジン−２，５−ジオンの合成
2013504594.tif 000179
【０３６１】
実施例１１６
ｔｅｒｔ−ブチルシクロプロピル（３−ホルミル−５−（３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）カルバメートの合成
2013504594.tif 000180
【０３６２】
実施例１１７
Ｎ−（３−（７−（シクロプロピルアミノ）−３−ホルミルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）フェニル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドの合成
2013504594.tif 000181
ＤＭＦ（８ｍＬ）中のＮａＨ（６０％）（４２ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）に、ｔｅｒｔ−ブチルシクロプロピル（３−ホルミル−５−（３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）カルバメート（４６５ｍｇ、０．９８６ｍｍｏｌ）、続いてＭｅＩ（１２３μＬ、１．９７ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２０分間撹拌する。反応は、Ｈ２Ｏを用いて反応停止し、ＥｔＯＡｃに２回抽出した。有機層を合わせ、ブラインで３回洗浄した。ＭｇＳＯ４を用いて乾燥させ、濾過し、溶媒を除去して、残渣として所望の生成物を得た。これに、ジオキサン中の２ｍＬの４Ｍ  ＨＣｌを添加した。５０°で３０分間撹拌した。室温まで冷却し、Ｈ２Ｏで希釈し、２Ｎ  ＮａＯＨで中和する。ＣＨ２Ｃｌ２に抽出する。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を除去して、４６７ｍｇのＮ−（３−（７−（シクロプロピルアミノ）−３−ホルミルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）フェニル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドを得る。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝３８６）
【０３６３】
実施例１１８
Ｎ−（３−（７−（シクロプロピルアミノ）−３−（（２，５−ジオキソピロリジン−３−イリデン）メチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）フェニル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドの合成
2013504594.tif 000182
【０３６４】
実施例１１９
ｔｅｒｔ−ブチルシクロプロピル（３−ホルミル−５−（３−ヒドロキシフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）カルバメートの合成
2013504594.tif 000183
１４ｍＬの２：１の１，２−ジメトキシエタン／ＥｔＯＨの混合物中の５  ｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−３−ホルミルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル（シクロプロピル）カルバメート（６５０ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）に、３−ヒドロキシフェニルボロン酸（３９９ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１１２ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）、および２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２．９ｍＬ、５．７９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８５℃で１時間撹拌した。揮発性物質を回転蒸発によって除去し、残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（０％〜３０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、４００ｍｇのｔｅｒｔ−ブチルシクロプロピル（３−ホルミル−５−（３−ヒドロキシフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）カルバメート（５２％）を得た。（ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝３９５）
【０３６５】
以下の２つの化合物は、上記のような手順によって調製することができる。
2013504594.tif 000184
【０３６６】
実施例１２０
７−（シクロプロピルアミノ）−５−（３−ヒドロキシフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルバルデヒドの合成
2013504594.tif 000185
【０３６７】
実施例１２１
３−（（７−（シクロプロピルアミノ）−５−（３−ヒドロキシフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）ピロリジン−２，５−ジオンの合成
2013504594.tif 000186
メタノール（１ｍＬ）中の７−（シクロプロピルアミノ）−５−（３−ヒドロキシフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルバルデヒド（２７ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）に、トリフェニルホスホラニリデンスクシンイミド（３３ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を還流で１６時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、得られた沈殿物を濾過し、１０ｍＬのメタノールですすいだ。真空下で乾燥させて、薄黄色固体として、３−（（７−（シクロプロピルアミノ）−５−（３−ヒドロキシフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）ピロリジン−２，５−ジオンを得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝３７６）
【０３６８】
実施例１２２
５，７−ジクロロ−６−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンの合成
2013504594.tif 000187
窒素雰囲気下で、ナトリウム（３．５ｇ、１５１ｍｍｏｌ）を、少量ずつエタノール（１２５ｍＬ）に添加し、全てのナトリウムが溶解するまで室温で撹拌した。エタノール（２０ｍＬ）中の３−アミノピラゾール（１２．５ｇ、１５０ｍｍｏｌ）およびジエチルメチルマロン酸（２６ｍＬ、１５３ｍｍｏｌ）の溶液を、上記の溶液に、順次に滴加した。混合物を９０℃で１０時間還流し、室温まで冷却し、真空下で濾過した。固体に、冷却した５Ｎ  ＨＣｌを添加し、得られた固体を真空下で濾過することによって収集した。中間体の６−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５，７−ジオールを、収率７２％（１７．９ｇ）でオフホワイト色固体として回収した。この材料は、さらに精製することなく次のステップで使用した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝１６６）
【０３６９】
窒素雰囲気下で、オキシ塩化リン（１６０ｍＬ、１．７２ｍｏｌ）およびジメチルアニリン（１６ｍＬ、１３２ｍｍｏｌ）を、上記で調製した中間体（１６ｇ、９７ｍｍｏｌ）に順次に添加した。混合物を１１０℃で４時間加熱し、次いで、過剰なＰＯＣｌ３を真空下で除去した。残渣を、３Ｎ  ＮａＯＨ溶液（ｐＨ＝９〜１０）を用いて塩基性にし、酢酸エチルで（３回）抽出した。合わせた有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１００％  ＤＣＭ）によって精製して、１５．８グラムの黄色固体生成物である５，７−ジクロロ−６−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（収率８１％）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝２０３）
【０３７０】
実施例１２３
５−クロロ−７−（シクロプロピルアミノ）−６−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルバルデヒドの合成
2013504594.tif 000188
反応フラスコに、５，７−ジクロロ−６−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（５ｇ、２５ｍｍｏｌ）を、シクロプロピルアミン（１．８ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３．５ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）、およびアセトニトリル（８７ｍＬ）とともに添加した。反応物を室温で３時間撹拌し、次いで、８５℃でさらに６時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、濾過し、水で洗浄した。中間体の５−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−６−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミンは、シリカゲルクロマトグラフィー（１０％  酢酸エチル／ヘキサン）によってさらに精製して、４．８グラムの白色固体（収率８６％）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝２２３）
【０３７１】
ＤＭＦ（５９ｍＬ）中の上記で単離された中間体（３．６ｇ、１６ｍｍｏｌ）に、オキシ塩化リン（９ｍＬ、９６ｍｍｏｌ）を室温で徐々に添加した。反応混合物を、室温で１０時間撹拌し、次いで、６Ｎ  ＮａＯＨ溶液に添加することによって反応停止した。混合物のｐＨは、ｐＨ＝７〜９まで６Ｎ  ＨＣｌを用いて調整された。固体は、濾過によって回収し、水で洗浄した。生成物の５−クロロ−７−（シクロプロピルアミノ）−６−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルバルデヒドを、酢酸エチル／ヘキサンからの再結晶によって精製して、収率７３％（２．９ｇ）で白色固体を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝  ２５１）
【０３７２】
実施例１２４
ｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−３−ホルミル−６−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル（シクロプロピル）カルバメートの合成
2013504594.tif 000189
塩化メチレン（２２ｍＬ）中の５−クロロ−７−（シクロプロピルアミノ）−６−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルバルデヒド（２．９ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）に、トリエチルアミン（２ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）、ジメチルアミノピリジン（１００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、およびジ−ｔ−ブチルジカルボネート（３．１ｇ、１４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１０時間撹拌した。反応混合物を分液漏斗に移し、Ｈ２Ｏで１回、ブラインで２回洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させて、油性残渣を得た。粗材料を、シリカゲルクロマトグラフィー（２５％  酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、薄オレンジ色固体（３．６ｇ、収率８８％）の、ｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−３−ホルミル−６−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル（シクロプロピル）カルバメートを得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝  ３５１）
【０３７３】
実施例１２５
３−クロロ−４−（７−（シクロプロピルアミノ）−３−ホルミル−６−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イルアミノ）ベンゾニトリルの合成
2013504594.tif 000190
４−アミノ−３−クロロベンゾニトリル（５２ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）に、Ｃｓ２ＣＯ３（１３０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（１．１ｍＬ）中に溶解されたｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−３−ホルミル−６−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル（シクロプロピル）カルバメート（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、ラセミＢＩＮＡＰ（１１ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）およびパラジウム（ＩＩ）酢酸塩（８ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を密閉し、１１０℃で６０分間、マイクロ波中で照射した。Ｅｔ２Ｏ（３ｍＬ）を添加し、溶液を濾過した。濾液を真空内で濃縮した。粗残渣を、ジクロロメタン（１．５ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）中に溶解した。室温で１時間撹拌した後、溶液を気流下で濃縮した。粗材料を、シリカゲルクロマトグラフィー（３％アセトン／ジクロロメタン）によって精製して、生成物の３−クロロ−４−（７−（シクロプロピルアミノ）−３−ホルミル−６−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イルアミノ）ベンゾニトリル（３４ｍｇ、収率３３％）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝３６７）
【０３７４】
実施例１２６
３−クロロ−４−（７−（シクロプロピルアミノ）−３−（（２，５−ジオキソピロリジン−３−イリデン）メチル）−６−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イルアミノ）ベンゾニトリルの合成
2013504594.tif 000191
トリフェニルホスホラニリデンスクシンイミド（１２ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）および３−クロロ−４−（７−（シクロプロピルアミノ）−３−ホルミル−６−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イルアミノ）ベンゾニトリル（１０ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）を、エタノール（０．４ｍＬ）中に溶解した。反応物を８０℃で加熱した。１０時間後、別分量のトリフェニルホスホラニリデンスクシンイミド（１０ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（０．２ｍＬ）とともに添加し、反応物を９５℃でさらに１０時間加熱した。次いで、反応物を室温まで冷却し、水で希釈し、沈殿物を収集し、水、１：１のエタノール：水、次いで、エタノールで洗浄した。鮮黄色固体を、真空内で３−クロロ−４−（７−（シクロプロピルアミノ）−３−（（２，５−ジオキソイミダゾリジン−４−イリデン）メチル）−６−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イルアミノ）ベンゾニトリルに乾燥させた（３．１ｍｇ、収率２６％）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝４４８）
【０３７５】
実施例１２７
５−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニルアミノ）−７−（シクロプロピルアミノ）−６−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルバルデヒドの合成
2013504594.tif 000192
４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アニリン（５４ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１３０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）に、１，４−ジオキサン（１．１ｍＬ）中に溶解されたｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−３−ホルミル−６−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル（シクロプロピル）カルバメート（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、ラセミＢＩＮＡＰ（１１ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）およびパラジウム（ＩＩ）酢酸塩（８ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を密閉し、１１０℃で６０分間、マイクロ波中で照射した。Ｅｔ２Ｏ（３ｍＬ）を添加し、溶液を濾過した。濾液を真空内で濃縮した。粗残渣を、ジクロロメタン（１．５ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）中に溶解した。室温で１時間撹拌した後、溶液を気流下で濃縮した。粗材料を、シリカゲルクロマトグラフィー（１０％アセトン／ジクロロメタン）によって精製して、生成物の５−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニルアミノ）−７−（シクロプロピルアミノ）−６−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルバルデヒド（７０ｍｇ、収率６６％）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝３７４）
【０３７６】
実施例１２８
３−（（５−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニルアミノ）−７−（シクロプロピルアミノ）−６−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）ピロリジン−２，５−ジオンの合成
2013504594.tif 000193
トリフェニルホスホラニリデンスクシンイミド（２５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）および５−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニルアミノ）−７−（シクロプロピルアミノ）−６−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルバルデヒド（１７ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（０．４ｍＬ）とともにエタノール（０．４ｍＬ）中に溶解した。反応物を、マイクロ波中で、９５℃で１０時間加熱し、次いで、室温まで冷却した。反応混合物を、水で希釈し、沈殿物を収集し、水、１：１のエタノール：水、次いで、エタノールで洗浄した。鮮黄色固体を、真空内で乾燥させて、３−（（５−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニルアミノ）−７−（シクロプロピルアミノ）−６−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）ピロリジン−２，５−ジオン（３．３ｍｇ、収率１６％）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝４５５）
【０３７７】
一般的な方法：
別途特定されない限り、本化合物の様々な置換基は、本発明の式（Ｉ）と同じ様式で定義される。
【０３７８】
スキームＧ１およびスキームＧ２に記載される合成方法を用いて、式（Ｉ）の化合物の様々な置換類似体を調製することができる。
【０３７９】
置換アミノピラゾール１は、イソチオシアネート２と反応させて、中間体３を形成することができる。化合物３は、水酸化ナトリウム等の塩基の存在下で、４に環化させることができる。化合物４は、塩基の存在下で、Ｒ７−ハロ（Ｒ７−ＣｌおよびＲ７−Ｂｒ等）を用いることによって、アルキル化させることができる。化合物５は、オキシ塩化リンを用いて、化合物６に変換させることができる。分子７は、アミンＲ７Ｒ８ＮＨをＮＭＰまたはＤＭＦ等の溶媒中の分子６に添加することによって調製することができる。化合物８は、ビルスマイヤー反応条件下で、化合物７を、ＤＭＦおよびオキシ塩化リンと反応させることによって得ることができる。アルデヒド８は、グリニャール試薬Ｒ４ＭｇＸと反応させ、続いて、ＤＣＣ等の酸化剤またはスワーン反応条件を用いて反応させることによる、２つのステップにおいて、置換ケトン８ｂに変換させることができる。
【０３８０】
化合物８および８ａ、または８ｂおよび８ａは、エタノール等の溶媒中で加熱しながら反応させて、化合物９を形成することができる。メタ−クロロ過安息香酸またはオキソン等の酸化剤による９の酸化は、化合物１０を提供することができ、これには、可変量の硫化物（ｎ＝０）、スルホキシド（ｎ＝１）、またはスルホン（ｎ＝２）を含有することができる。
スキームＧ１
2013504594.tif 000194
【０３８１】
スキームＧ２に示される合成方法を用いて、式（Ｉ）の化合物の様々な置換類似体を調製することができる。
【０３８２】
化合物１０を、室温で混合するか、アミンＲ７Ｒ８ＮＨとともに加熱して、化合物１１を形成することができる。化合物１０を、ヒドラジンＲ７Ｒ８Ｎ−ＮＨ２と反応させて、化合物１２を形成することができる。化合物１０を、ＮａＨまたはＫ２ＣＯ３等の塩基の存在下で、アルコールまたはフェノールＲ７ＯＨと反応させて、化合物１３を形成することができる。化合物１０を、塩基を伴う、または伴わないで、チオールまたはチオフェノールＲ７ＳＨと反応させて、化合物１４を形成することができる。
スキームＧ２
2013504594.tif 000195
【０３８３】
スキームＧ３に記載される合成方法を用いて、アリールまたはヘテロアリール基で置換される類似体を調製することができる。化合物７を、トリ（２−フリル）ホスフィン、銅（Ｉ）チオフェン−２−カルボン酸塩およびＰｄ２ｄｂａ３の存在下で、またはＯｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２００２，ｖｏｌ  ４（６），ｐｐ．９７９−９８１に前に記載される条件を用いて、ボロン酸エステルもしくは酸Ｗ−Ｂ（ＯＲ７）２、または有機スズ化合物Ｗ−Ｓｎ（Ｒ７）３と反応させることができる。化合物１５を、スキームＧ１に記載されるものと同様の化学反応を用いて、化合物１８に変換させることができる。
スキームＧ３
2013504594.tif 000196
【０３８４】
実施例１２９
２−（メチルチオ）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４（３Ｈ）−オンの合成
2013504594.tif 000197
材料は、米国特許第３，８４６，４２３号に公開された手順に従って調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：９５％超の純度によって特徴付けられる、ｍ／ｚ  １８３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８５】
実施例１３０
４−クロロ−２−（シクロプロピルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジンの合成
2013504594.tif 000198
磁気棒を装備する丸底フラスコにおいて、２−（メチルチオ）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（１．０当量、１０．４３ｇ、５７．２４ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１００ｍＬ）中に懸濁した。オキシ塩化リン（４．０当量、２１ｍＬ、２２９．４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．０５当量、８．４ｍＬ、６０．２７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物は、還流で３．５時間撹拌し、その時に、ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を冷却し、砕いた氷に徐々に注いだ（約６００ｍＬの最終総体積）。固体を濾過し、水で洗浄し、真空オーブン中で乾燥させて、黄褐色の固体として、４−クロロ−２−（メチルチオ）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン（８．１５ｇ、収率７１％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：９７％超の純度、ｍ／ｚ  ２０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８６】
実施例１３１
Ｎ−シクロプロピル−２−（メチルチオ）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−アミンの合成
2013504594.tif 000199
４−クロロ−２−（メチルチオ）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン（１．０当量、６．２６ｇ、３１．１９ｍｍｏｌ）を、無水ＮＭＰ（５０ｍＬ）中に懸濁した。シクロプロピルアミン（１．５当量、３．２ｍＬ、４６．２６ｍｍｏｌ）は、注射器を介して滴加した。内部温度は４７℃まで上昇した。混合物は、いかなる外部冷却することなく、１時間撹拌した。さらなる量のシクロプロピルアミン（１ｍＬ）を添加し、混合物は、さらに１．５時間撹拌した。混合物は、撹拌下で、水（５００ｍＬ）に徐々に注いだ。得られた固体を濾過し、水で洗浄し、真空オーブン中で乾燥させて、黄褐色の固体として、Ｎ−シクロプロピル−２−（メチルチオ）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−アミン（５．４４ｇ、収率７９％）を得た。ＬＣＭＳ  （ＥＳ）：９５％超の純度、ｍ／ｚ  ２２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８７】
以下の化合物は、実施例１３１の手順を含む、上記の手順を用いることによって調製した。化合物は、ＬＣＭＳによって特徴付けられた。
2013504594.tif 000200
2013504594.tif 000201
【０３８８】
実施例１３２
４−（シクロプロピルアミノ）−２−（メチルチオ）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−カルバルデヒドの合成
2013504594.tif 000202
Ｎ−シクロプロピル−２−（メチルチオ）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−アミン（１．０当量、３．１０ｇ、１４．００ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で、無水ＤＭＦ（５０ｍＬ）中に溶解した。オキシ塩化リン（５．０当量、６．４ｍＬ、６９．９ｍｍｏｌ）を、５分間にわたって、滴加した。内部温度は４５℃まで上昇した。反応物は、油浴中で、７０℃で４．５時間撹拌した。混合物を冷却し、氷浴で冷却した６Ｎ  ＮａＯＨ溶液（１５０ｍＬ）に滴加した。添加の速度を調整して、水性ＮａＯＨの内部温度が１６℃を下回るように維持した。添加の終わりに、混合物は、ｐＨ＝５〜６を達するように６Ｎ  ＨＣｌを徐々に添加することによって中和した。得られた固体を濾過し、水で洗浄し、真空オーブン中で一晩乾燥させた。４−（シクロプロピルアミノ）−２−（メチルチオ）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−カルバルデヒドを、黄褐色の固体（９．２６ｇ、９３％）として単離した。ＬＣＭＳ  （ＥＳ）：９５％超の純度、ｍ／ｚ  ２５０  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３８９】
以下の化合物は、実施例１３２と同様の手順を用いることによって調製した。化合物は、ＬＣＭＳによって特徴付けられた。
2013504594.tif 000203
2013504594.tif 000204
【０３９０】
実施例１３３
（Ｅ）−３−（（４−（シクロプロピルアミノ）−２−（メチルチオ）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−イル）メチレン）ピロリジン−２，５−ジオンの合成
2013504594.tif 000205
４−（シクロプロピルアミノ）−２−（メチルチオ）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−カルバルデヒド（１．０当量、１．０３ｇ、４．１２０ｍｍｏｌ）を、メタノール（２０ｍＬ）中に懸濁した。３−（トリフェニルホスファニリデン）−ピロリジン−２，５−ジオン（１．０当量、１．４８ｇ、４．１２０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を還流で４時間撹拌し、その時に、アリコートのＬＣＭＳは、８２％の変換を示した。さらなる量のホスファニリデン（０．５ｇ）を添加し、混合物を、２時間還流した。反応物を冷却し、固体を濾過し、メタノールで洗浄した。真空中で乾燥させた後、（Ｅ）−３−（（４−（シクロプロピルアミノ）−２−（メチルチオ）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−イル）メチレン）ピロリジン−２，５−ジオンを、黄色固体（１．２６ｇ、収率９３％）として単離した。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：９５％超の純度、ｍ／ｚ  ３３１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９１】
実施例１３４
（Ｅ）−３−（（４−（シクロプロピルアミノ）−２−（メチルスルフィニル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−イル）メチレン）ピロリジン−２，５−ジオンおよび（Ｅ）−３−（（４−（シクロプロピルアミノ）−２−（メチルスルホニル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−イル）メチレン）ピロリジン−２，５−ジオンの混合物の合成
2013504594.tif 000206
丸底フラスコにおいて、（Ｅ）−３−（（４−（シクロプロピルアミノ）−２−（メチルチオ）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−イル）メチレン）ピロリジン−２，５−ジオン（１．０当量、１．２４２ｇ、３．７６ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（７０ｍＬ）中に懸濁した。ｍ−クロロペルオキシ安息香酸（７０％の純度、５．０当量、４．６３ｇ、２６．８２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で８時間撹拌した。混合物を塩化メチレンで希釈し、固体を濾過した。真空中で乾燥させた後、得られた黄色固体は、６％の（Ｅ）−３−（（４−（シクロプロピルアミノ）−２−（メチルスルフィニル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−イル）メチレン）ピロリジン−２，５−ジオンおよび９４％の（Ｅ）−３−（（４−（シクロプロピルアミノ）−２−（メチルスルホニル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−イル）メチレン）ピロリジン−２，５−ジオン（１．２５７ｇ、収率９２％）を含有する混合物として、ＬＣＭＳによって特徴付けられた。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：９５％超の純度、ｍ／ｚ  ３４７［Ｍ＋Ｈ］＋（スルホキシド）、ｍ／ｚ  ３６３［Ｍ＋Ｈ］＋（スルホン）。
【０３９２】
以下の２つの化合物および実施例１３５〜１３８は、実施例１３３および１３４と同様の手順を用いることによって調製した。化合物は、ＬＣＭＳによって特徴付けられた。
2013504594.tif 000207
【０３９３】
実施例１３５
（Ｅ）−３−（（４−（（Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）−２−（メチルスルフィニル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−イル）メチレン）ピロリジン−２，５−ジオンおよび（Ｓ，Ｅ）−３−（（４−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−２−（メチルスルホニル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−イル）メチレン）ピロリジン−２，５−ジオンの混合物の合成
2013504594.tif 000208
【０３９４】
実施例１３６
（Ｅ）−３−（（４−（２−メトキシエチルアミノ）−２−（メチルスルフィニル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−イル）メチレン）ピロリジン−２，５−ジオンおよび（Ｅ）−３−（（４−（２−メトキシエチルアミノ）−２−（メチルスルホニル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−イル）メチレン）ピロリジン−２，５−ジオンの混合物の合成
2013504594.tif 000209
【０３９５】
実施例１３７
（Ｅ）−３−（（２−（メチルスルフィニル）−４−（フェニルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−イル）メチレン）ピロリジン−２，５−ジオンおよび（Ｅ）−３−（（２−（メチルスルホニル）−４−（フェニルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−イル）メチレン）ピロリジン−２，５−ジオンの混合物の合成
2013504594.tif 000210
【０３９６】
実施例１３８
（Ｅ）−３−（（４−（３−フルオロフェンエチルアミノ）−２−（メチルスルフィニル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−イル）メチレン）ピロリジン−２，５−ジオンおよび（Ｅ）−３−（（４−（３−フルオロフェンエチルアミノ）−２−（メチルスルホニル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−イル）メチレン）ピロリジン−２，５−ジオンの混合物の合成
2013504594.tif 000211
【０３９７】
以下の４つの化合物は、上記の手順を用いることによって調製した。化合物は、ＬＣＭＳによって特徴付けられた。
2013504594.tif 000212
【０３９８】
実施例１３９
（Ｅ）−３−（（２−（３−クロロフェニルアミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−イル）メチレン）ピロリジン−２，５−ジオンの合成
2013504594.tif 000213
（Ｅ）−３−（（４−（シクロプロピルアミノ）−２−（メチルスルフィニル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−イル）メチレン）ピロリジン−２，５−ジオンおよび（Ｅ）−３−（（４−（シクロプロピルアミノ）−２−（メチルスルホニル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−イル）メチレン）ピロリジン−２，５−ジオン（９ｍｇ）の混合物を、３−クロロ−アニリン（０．２ｍＬ）およびＮＭＰ（０．２ｍＬ）と混合した。混合物を、マイクロ波オーブン中で、１２０℃で２０分間反応させた。反応混合物を希釈し、分取ＨＰＬＣによって精製した。（Ｅ）−３−（（２−（３−クロロフェニルアミノ）−４−（シクロプロピルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−イル）メチレン）ピロリジン−２，５−ジオンは、ベージュ色の固体（５ｍｇ）を単離した。ＬＣＭＳ  （ＥＳ）：９５％超の純度、ｍ／ｚ  ４１０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３９９】
実施例１４０
（Ｓ，Ｅ）−３−（（４−（シクロプロピルアミノ）−２−（１−シクロプロピルエチルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−イル）メチレン）ピロリジン−２，５−ジオンの合成
2013504594.tif 000214
０．４ｍＬのＮＭＰ中の（Ｅ）−３−（（４−（シクロプロピルアミノ）−２−（メチルスルフィニル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−イル）メチレン）ピロリジン−２，５−ジオンおよび（Ｅ）−３−（（４−（シクロプロピルアミノ）−２−（メチルスルホニル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−イル）メチレン）ピロリジン−２，５−ジオン（８ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）の混合物を、７０℃で２時間、（Ｓ）−１−シクロプロピルエタンアミン（ＮＭＰ中の０．１１０ｍＬの０．４Ｍ溶液）と反応させた。材料を濾過し、質量指示ＬＣ／ＭＳによって精製して、ＴＦＡ塩として、（Ｓ，Ｅ）−３−（（４−（シクロプロピルアミノ）−２−（１−シクロプロピルエチルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−イル）メチレン）ピロリジン−２，５−ジオンを得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３６８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４００】
以下の化合物は、実施例１４０と同様の手順を用いることによって調製した。化合物は、ＬＣＭＳによって特徴付けられた。
2013504594.tif 000215
2013504594.tif 000216
【０４０１】
実施例１４１
（Ｅ）−３−（（２−（（Ｓ）−１−シクロプロピルエチルアミノ）−４−（（Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−イル）メチレン）ピロリジン−２，５−ジオンの合成
2013504594.tif 000217
０．４ｍＬのＮＭＰ中の（Ｅ）−３−（（４−（（Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）−２−（メチルスルフィニル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−イル）メチレン）ピロリジン−２，５−ジオンおよび（Ｓ，Ｅ）−３−（（４−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−２−（メチルスルホニル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−イル）メチレン）ピロリジン−２，５−ジオン（８ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）の混合物を、７０℃で２時間、（Ｓ）−１−シクロプロピルエタンアミン（ＮＭＰ中の０．１０１ｍＬの０．４Ｍ溶液）と反応させた。材料を濾過し、質量指示ＬＣ／ＭＳによって精製して、ＴＦＡ塩として、（Ｅ）−３−（（２−（（Ｓ）−１−シクロプロピルエチルアミノ）−４−（（Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−イル）メチレン）ピロリジン−２，５−ジオンを得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４００［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４０２】
以下の化合物は、実施例１４１と同様の手順を用いることによって調製した。化合物は、ＬＣＭＳによって特徴付けられた。
2013504594.tif 000218
2013504594.tif 000219
【０４０３】
実施例１４２
（Ｓ，Ｅ）−３−（（２−（１−シクロプロピルエチルアミノ）−４−（２−メトキシエチルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−イル）メチレン）ピロリジン−２，５−ジオンの合成
2013504594.tif 000220
０．４ｍＬのＮＭＰ中の（Ｅ）−３−（（４−（２−メトキシエチルアミノ）−２−（メチルスルフィニル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−イル）メチレン）ピロリジン−２，５−ジオンおよび（Ｅ）−３−（（４−（２−メトキシエチルアミノ）−２−（メチルスルホニル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−イル）メチレン）ピロリジン−２，５−ジオン（８ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）の混合物を、７０℃で２時間、（Ｓ）−１−シクロプロピルエタンアミン（０．１０５ｍＬのＮＭＰ中の０．４Ｍ溶液）と反応させた。材料を濾過し、質量指示ＬＣ／ＭＳによって精製して、ＴＦＡ塩として、（Ｓ，Ｅ）−３−（（２−（１−シクロプロピルエチルアミノ）−４−（２−メトキシエチルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−イル）メチレン）ピロリジン−２，５−ジオンを得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ３８６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４０４】
以下の化合物は、実施例１４２と同様の手順を用いることによって調製した。化合物は、ＬＣＭＳによって特徴付けられた。
2013504594.tif 000221
【０４０５】
実施例１４３
（Ｓ，Ｅ）−３−（（２−（１−シクロプロピルエチルアミノ）−４−（３−フルオロフェンエチルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−イル）メチレン）ピロリジン−２，５−ジオンの合成
2013504594.tif 000222
０．４ｍＬのＮＭＰ中の（Ｅ）−３−（（４−（３−フルオロフェンエチルアミノ）−２−（メチルスルフィニル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−イル）メチレン）ピロリジン−２，５−ジオンおよび（Ｅ）−３−（（４−（３−フルオロフェンエチルアミノ）−２−（メチルスルホニル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−イル）メチレン）ピロリジン−２，５−ジオン（８ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）の混合物を、７０℃で２時間、（Ｓ）−１−シクロプロピルエタンアミン（ＮＭＰ中の０．０９０ｍＬの０．４Ｍ溶液）と反応させた。材料を濾過し、質量指示ＬＣ／ＭＳによって精製して、ＴＦＡ塩として、（Ｓ，Ｅ）−３−（（２−（１−シクロプロピルエチルアミノ）−４−（３−フルオロフェンエチルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−イル）メチレン）ピロリジン−２，５−ジオンを得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４５０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４０６】
以下の化合物は、実施例１４３と同様の手順を用いることによって調製した。化合物は、ＬＣＭＳによって特徴付けられた。
2013504594.tif 000223
2013504594.tif 000224
2013504594.tif 000225
【０４０７】
実施例１４４
（Ｓ，Ｅ）−３−（（２−（１−シクロプロピルエチルアミノ）−４−（フェニルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−イル）メチレン）ピロリジン−２，５−ジオンの合成
2013504594.tif 000226
０．４ｍＬのＮＭＰ中の（Ｅ）−３−（（４−（３−フルオロフェンエチルアミノ）−２−（メチルスルフィニル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−イル）メチレン）ピロリジン−２，５−ジオンおよび（Ｅ）−３−（（４−（３−フルオロフェンエチルアミノ）−２−（メチルスルホニル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−イル）メチレン）ピロリジン−２，５−ジオン（８ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）の混合物を、７０℃で２時間、（Ｓ）−１−シクロプロピルエタンアミン（ＮＭＰ中の０．０９０ｍＬの０．４Ｍ溶液）と反応させた。材料を濾過し、質量指示ＬＣ／ＭＳによって精製して、ＴＦＡ塩として、（Ｓ，Ｅ）−３−（（２−（１−シクロプロピルエチルアミノ）−４−（フェニルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−イル）メチレン）ピロリジン−２，５−ジオンを得た。ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ４０４  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４０８】
以下の化合物は、実施例１４４と同様の手順を用いることによって調製した。化合物は、ＬＣＭＳによって特徴付けられた。
2013504594.tif 000227
2013504594.tif 000228
2013504594.tif 000229
【０４０９】
スキームＧ４に記載される合成方法を用いて、式１１の類似体を調製することができる。４−ブロモ−６−クロロピリダジン−３−アミン１を、特許公開ＷＯ第２００９／１００３７５号に記載される製剤と類似している状態を用いて、２と反応させて、化合物３を形成することができる。化合物３をアミンＲ８Ｒ７ＮＨと反応させて、化合物４を形成することができる。化合物４は、塩基の存在下で、アミン、アニリン、アルコール、フェノール、またはチオフェノールによる求核置換によって、または式ＷＢ（ＯＲ）２のボロン酸またはボロン酸エステルを用いて、鈴木カップリング等の遷移金属触媒変換によって、化合物５に形質転換することができる。化合物５は、ＬｉＡｌＨ４による還元によって化合物６に形質転換することができる。アルコール６は、ＤＣＣによる酸化またはスワーン条件下で、アルデヒド７に形質転換することができる。化合物５を、グリニャール試薬Ｒ４ＭｇＸによって例示される有機金属と反応させて、第二次アルコール８を形成することができる。この化合物は、６を７に変換させるために使用される条件と類似している条件下で、アルキルケトン９に変換させることができる。化合物７および９はともに、エタノール等の溶媒中の８ａとの反応によって、化合物１１に変換することができる。
2013504594.tif 000230
【０４１０】
下表に記載される化合物は、スキームＧ４を含む上記の手順および方法を用いることによって調製した。
2013504594.tif 000231
【０４１１】
実施例１４５〜１６５は、実施例５６および６７を含む上記のような手順を用いることによって調製した。
【０４１２】
実施例１４５
３−（（５−（３−クロロ−４−メチルフェニルアミノ）−７−（シクロプロピルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）ピロリジン−２，５−ジオンの合成
2013504594.tif 000232
【０４１３】
実施例１４６
（Ｅ）−３−（（７−（シクロプロピルアミノ）−５−（２−フルオロフェニルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）ピロリジン−２，５−ジオンの合成
2013504594.tif 000233
【０４１４】
実施例１４７
（Ｅ）−３−（（５−（２−クロロ−３−フルオロフェニルアミノ）−７−（シクロプロピルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）ピロリジン−２，５−ジオンの合成
2013504594.tif 000234
【０４１５】
実施例１４８
（Ｅ）−３−（（５−（３−クロロ−４−メトキシフェニルアミノ）−７−（シクロプロピルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）ピロリジン−２，５−ジオンの合成
2013504594.tif 000235
【０４１６】
実施例１４９
（Ｅ）−３−（（５−（３−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−（シクロプロピルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）ピロリジン−２，５−ジオンの合成
2013504594.tif 000236
【０４１７】
実施例１５０
（Ｅ）−３−（（７−（シクロプロピルアミノ）−５−（２−フルオロ−４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）ピロリジン−２，５−ジオンの合成
2013504594.tif 000237
【０４１８】
実施例１５１
（Ｅ）−３−（（５−（２−クロロ−５−フルオロフェニルアミノ）−７−（シクロプロピルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）ピロリジン−２，５−ジオンの合成
2013504594.tif 000238
【０４１９】
実施例１５２
（Ｅ）−３−（（５−（２−クロロフェニルアミノ）−７−（シクロプロピルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）ピロリジン−２，５−ジオンの合成
2013504594.tif 000239
【０４２０】
実施例１５３
（Ｅ）−２−（７−（シクロプロピルアミノ）−３−（（２，５−ジオキソピロリジン−３−イリデン）メチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イルアミノ）ベンゾニトリルの合成
2013504594.tif 000240
【０４２１】
実施例１５４
（Ｅ）−２−クロロ−４−（７−（シクロプロピルアミノ）−３−（（２，５−ジオキソピロリジン−３−イリデン）メチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イルアミノ）ベンゾニトリルの合成
2013504594.tif 000241
【０４２２】
実施例１５５
（Ｅ）−３−（（７−（シクロプロピルアミノ）−５−（４−フルオロフェニルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）ピロリジン−２，５−ジオンの合成
2013504594.tif 000242
【０４２３】
実施例１５６
（Ｅ）−３−（（７−（シクロプロピルアミノ）−５−（３−イソプロポキシフェニルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）ピロリジン−２，５−ジオンの合成
2013504594.tif 000243
【０４２４】
実施例１５７
（Ｅ）−３−（（５−（２−クロロ−５−メチルフェニルアミノ）−７−（シクロプロピルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）ピロリジン−２，５−ジオンの合成
2013504594.tif 000244
【０４２５】
実施例１５８
（Ｅ）−４−（７−（シクロプロピルアミノ）−３−（（２，５−ジオキソピロリジン−３−イリデン）メチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イルアミノ）ベンゾニトリルの合成
2013504594.tif 000245
【０４２６】
実施例１５９
（Ｅ）−３−（（７−（シクロプロピルアミノ）−５−（３−エチニルフェニルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）ピロリジン−２，５−ジオンの合成
2013504594.tif 000246
【０４２７】
実施例１６０
（Ｅ）−３−（（５−（３−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）フェニルアミノ）−７−（シクロプロピルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）ピロリジン−２，５−ジオンの合成
2013504594.tif 000247
【０４２８】
実施例１６１
（Ｅ）−３−（（５−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニルアミノ）−７−（シクロプロピルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）ピロリジン−２，５−ジオンの合成
2013504594.tif 000248
【０４２９】
実施例１６２
（Ｅ）−３−（（５−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニルアミノ）−７−（シクロプロピルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）ピロリジン−２，５−ジオンの合成
2013504594.tif 000249
【０４３０】
実施例１６３
（Ｅ）−３−（（５−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−７−（シクロプロピルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）ピロリジン−２，５−ジオンの合成
2013504594.tif 000250
【０４３１】
実施例１６４
３−クロロ−４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）アニリンの合成
2013504594.tif 000251
２ｍＬのＤＭＦ中の４−アミノ−２−クロロフェノール（１００ｍｇ、０．６９６ｍｍｏｌ）に、１−（２−クロロエチル）ピロリジンＨＣｌ（１４２ｍｇ、０．８３５ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（７０ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）を添加した。５０℃で一晩撹拌する。室温まで冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈する。Ｈ２Ｏで１回、ブラインで３回洗浄する。ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、ＳｉＯ２に吸着させる。１０％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、続いて、２０％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、７８ｍｇの黄色油を得る。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝２４１）
【０４３２】
実施例１６５
（Ｅ）−３−（（５−（３−クロロ−４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニルアミノ）−７−（シクロプロピルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）ピロリジン−２，５−ジオンの合成
2013504594.tif 000252
【０４３３】
実施例１６６
（Ｅ）−３−（（４−（シクロプロピルアミノ）−２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−イル）メチレン）ピロリジン−２，５−ジオンの合成
2013504594.tif 000253
１ｍＬのイソプロパノール中の（Ｅ）−３−（（４−（シクロプロピルアミノ）−２−（メチルスルフィニル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−イル）メチレン）ピロリジン−２，５−ジオンおよび（Ｅ）−３−（（４−（シクロプロピルアミノ）−２−（メチルスルホニル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−イル）メチレン）ピロリジン−２，５−ジオン（１０ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）の混合物を、イミダゾール（６ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）に添加した。反応混合物を８０℃で３時間撹拌した。室温まで冷却し、得られた固体を濾過した。水、続いて、イソプロパノールですすいで、（Ｅ）−３−（（４−（シクロプロピルアミノ）−２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−イル）メチレン）ピロリジン−２，５−ジオンを得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝３５２）
【０４３４】
実施例１６７
（Ｅ）−３−（（２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−４−（シクロプロピルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−イル）メチレン）ピロリジン−２，５−ジオンの合成
2013504594.tif 000254
実施例１６６と同じ手順。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝４０１）
【０４３５】
実施例１６８
（Ｅ）−３−（（４−（シクロプロピルアミノ）−２−（５−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−イル）メチレン）ピロリジン−２，５−ジオンの合成
2013504594.tif 000255
実施例１６６と同じ手順。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝４１５）
【０４３６】
実施例１６９
（Ｅ）−３−（（７−（シクロプロピルアミノ）−５−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）ピロリジン−２，５−ジオンの合成
2013504594.tif 000256
２ｍＬのイソプロパノール中の（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−３−（（２，５−ジオキソピロリジン−３−イリデン）メチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル（シクロプロピル）カルバメート（１５ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）の混合物に、イミダゾール（７ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を還流で一晩撹拌した。溶媒を回転蒸発によって除去し、残渣を、ジオキサン中の１ｍＬの４Ｍ  ＨＣｌ中に取り込み、５０℃で１時間撹拌した。過剰なＨＣｌ／ジオキサンを回転蒸発によって除去し、２ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３を添加した。超音波で処理し、得られた固体を濾過する。Ｈ２Ｏ、続いて、１：１のＨ２Ｏ／ＥｔＯＨですすぐ。真空下で乾燥させて、（Ｅ）−３−（（７−（シクロプロピルアミノ）−５−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）ピロリジン−２，５−ジオンを得る。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝３５０）
【０４３７】
実施例１７０
（Ｅ）−１−（４−（シクロプロピルアミノ）−８−（（２，５−ジオキソピロリジン−３−イリデン）メチル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸の合成
2013504594.tif 000257
２．５ｍＬのイソプロパノール中の（Ｅ）−３−（（４−（シクロプロピルアミノ）−２−（メチルスルフィニル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−イル）メチレン）ピロリジン−２，５−ジオンおよび（Ｅ）−３−（（４−（シクロプロピルアミノ）−２−（メチルスルホニル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−イル）メチレン）ピロリジン−２，５−ジオン（３０ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）の混合物に、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸（５４ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、マイクロ波中で、１４０℃で２０分間加熱した。回転蒸発器上で過剰なイソプロパノールを除去し、さらに精製することなく次のステップを継続する。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝４４５）
【０４３８】
実施例１７１
（Ｅ）−１−（４−（シクロプロピルアミノ）−８−（（２，５−ジオキソピロリジン−３−イリデン）メチル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−２−イル）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミドの合成
2013504594.tif 000258
１．５ｍＬのＤＭＦ中の（Ｅ）−１−（４−（シクロプロピルアミノ）−８−（（２，５−ジオキソピロリジン−３−イリデン）メチル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸（７ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）に、ＥＤＣＩ（６４ｍｇ、０．３３４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（４６ｍｇ、０．３４０ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（３０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５０℃で１６時間撹拌した。ＰＴＦＥフィルターを通して濾過し、質量指示分取ＬＣ／ＭＳによって精製して、ＴＦＡ塩として、（Ｅ）−１−（４−（シクロプロピルアミノ）−８−（（２，５−ジオキソピロリジン−３−イリデン）メチル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−２−イル）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミドを得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝５１５）
【０４３９】
実施例１７２
（Ｅ）−１−（４−（シクロプロピルアミノ）−８−（（２，５−ジオキソピロリジン−３−イリデン）メチル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−２−イル）−Ｎ−（３−（ピロリジン−１−イル）プロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミドの合成
2013504594.tif 000259
実施例１６６と同じ手順。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝５５５）
【０４４０】
実施例１７３
（Ｅ）−３−（（４−（シクロプロピルアミノ）−２−（５−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−イル）メチレン）ピロリジン−２，５−ジオンの合成
2013504594.tif 000260
実施例１６６と同じ手順。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝５４１）
【０４４１】
実施例１７４
（Ｅ）−３−（（４−（シクロプロピルアミノ）−２−（５−（４−エチルピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−イル）メチレン）ピロリジン−２，５−ジオンの合成
2013504594.tif 000261
実施例１６６と同じ手順。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝５４１）
【０４４２】
実施例１７５
（Ｅ）−１−（４−（シクロプロピルアミノ）−８−（（２，５−ジオキソピロリジン−３−イリデン）メチル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−２−イル）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミドの合成
2013504594.tif 000262
実施例１６６と同じ手順。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝５５７）
【０４４３】
実施例１７６
（Ｅ）−３−（（４−（シクロプロピルアミノ）−２−（ジシクロプロピルメチルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−イル）メチレン）ピロリジン−２，５−ジオンの合成
2013504594.tif 000263
１ｍＬのＮＭＰ中の（Ｅ）−３−（（４−（シクロプロピルアミノ）−２−（メチルスルフィニル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−イル）メチレン）ピロリジン−２，５−ジオンおよび（Ｅ）−３−（（４−（シクロプロピルアミノ）−２−（メチルスルホニル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−イル）メチレン）ピロリジン−２，５−ジオン（１０ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）の混合物に、ジシクロプロピルメタンアミン（９ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃で３時間撹拌した。濾過し、質量指示ＬＣ／ＭＳによって精製して、ＴＦＡ塩として、（Ｅ）−３−（（４−（シクロプロピルアミノ）−２−（ジシクロプロピルメチルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−イル）メチレン）ピロリジン−２，５−ジオンを得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝３９４）
【０４４４】
実施例１７７〜１８１は、一般的な方法のスキーム１〜３を含む上記の手順を用いることによって調製した。
【０４４５】
実施例１７７
（Ｅ）−２−（４−（シクロプロピルアミノ）−８−（（２，５−ジオキソピロリジン−３−イリデン）メチル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−２−イルアミノ）−２−フェニルアセトニトリルの合成
2013504594.tif 000264
【０４４６】
実施例１７８
（Ｅ）−３−（（４−（シクロプロピルアミノ）−２−（モルホリノ（フェニル）メチルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−イル）メチレン）ピロリジン−２，５−ジオンの合成
2013504594.tif 000265
【０４４７】
実施例１７９
（Ｅ）−３−（（２−（ジシクロプロピルメチルアミノ）−４−（フェニルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−イル）メチレン）ピロリジン−２，５−ジオンの合成
2013504594.tif 000266
【０４４８】
実施例１８０
（Ｅ）−２−（８−（（２，５−ジオキソピロリジン−３−イリデン）メチル）−４−（フェニルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−２−イルアミノ）−２−フェニルアセトニトリルの合成
2013504594.tif 000267
【０４４９】
実施例１８１
（Ｅ）−３−（（２−（モルホリノ（フェニル）メチルアミノ）−４−（フェニルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−イル）メチレン）ピロリジン−２，５−ジオンの合成
2013504594.tif 000268
【０４５０】
実施例１８２
３−（（５−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニルアミノ）−７−（シクロプロピルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチル）ピロリジン−２，５−ジオンの合成
2013504594.tif 000269
酢酸（８ｍＬ）中の（Ｅ）−３−（（５−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニルアミノ）−７−（シクロプロピルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）ピロリジン−２，５−ジオン（８０ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、４０ｍｇの１０％  Ｐｄ／Ｃを添加した。６０ｐｓｉで７日間、Ｐａｒｒシェーカー上で振とうする。セライトパッドを通して濾過し、質量指示分取ＬＣ／ＭＳによって精製して、トリフルオロ酢酸塩として、３−（（５−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニルアミノ）−７−（シクロプロピルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチル）ピロリジン−２，５−ジオンを得る。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝４４３）
【０４５１】
実施例Ｐ１
（Ｅ）−３−（（５−（５−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−（シクロプロピルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）−１−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−２，５−ジオンの合成
スキーム１：
2013504594.tif 000270
化合物２は、ＵＳ第４，２６０，７６９号に記載されるように、（Ｅ）−３−（（５−（５−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−（シクロプロピルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）ピロリジン−２，５−ジオンおよびホルムアルデヒド（スキーム１）から調製することができる。例えば、１（２．０ｇ）は、７０ｍＬの水中の８ｍＬのホルマリンおよび炭酸カリウム（０．１当量）で処理することができる。反応物を、室温で、２時間から２４時間の適切な時間撹拌することができる。生成物は濾過し、水で洗浄することができる。
【０４５２】
実施例Ｐ２
（Ｅ）−５−（（３−（（５−（５−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−（シクロプロピルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）−２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）メトキシ）−５−オキソペンタン酸の合成
スキーム２：
2013504594.tif 000271
化合物３は、ＵＳ第４，２６０，７６９号に記載されるように、化合物２およびグルタル酸無水物（スキーム２）から調製することができる。例えば、ピリジン等の適切な溶媒中の化合物２（１．０ｇ）は、グルタル酸無水物（１．２当量）で処理し、室温で、２時間から５日間の適切な時間撹拌し、ひいては、所望の化合物を得ることができる。
【０４５３】
実施例Ｐ３
（Ｅ）−（３−（（５−（５−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−（シクロプロピルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）−２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）メチル３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパノエートの合成
スキーム３：
2013504594.tif 000272
化合物４は、文献（ＵＳ第４２６０７６９号）に記載されるように、化合物２および３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパン酸から調製することができる。例えば、ピリジン等の適切な溶媒中の２（１．０ｇ）は、ＤＭＡＰの存在下で、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパン酸（１．０当量）およびジシクロヘキシルカルボジイミド（１．０当量）で処理し、２時間から２４時間の適切な時間撹拌することができ、この後、最終生成物を得る。
【０４５４】
実施例Ｐ４
（Ｅ）−（３−（（５−（５−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−（シクロプロピルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）−２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）メチルエチルカルボネートの合成
ステップ１（スキーム４）：
2013504594.tif 000273
化合物６は、化合物５（２０ｍｇ）を、ＤＭＦ等の適切な溶媒中の水素化ナトリウム（１．２当量）で処理し、室温で１分間撹拌し、続いて、エチルヨードメチルカルボネート（１．５当量）の処理により、調製することができる。これは、１０分間から２４時間の適切な時間撹拌することができ、この後、所望の化合物を得ることができる。
【０４５５】
ステップ２（スキーム５）：
2013504594.tif 000274
（Ｅ）−（３−（（５−（５−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−（シクロプロピルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）−２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）メチルエチルカルボネートは、５−（５−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−（シクロプロピルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルバルデヒド（１００ｍｇ）を、エタノール等の適切な溶媒中の化合物６（１．０当量）で処理し、還流温度で、１時間から２４時間の適切な時間撹拌することによって調製することができ、この後、得られた固体を濾過し、水およびエタノールで洗浄することができる。
【０４５６】
（Ｅ）−（３−（（５−（５−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−（シクロプロピルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）−２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）メチル二水素リン酸塩の合成
ステップ１（スキーム６）：
2013504594.tif 000275
ジ−ｔｅｒｔ−ブチルヨードメチルリン酸塩は、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルクロロメチルリン酸塩（５００ｍｇ）を、アセトン等の適切な溶媒中のＮａＩ（１．２当量）で処理し、還流温度で、４時間から２４時間、撹拌することによって調製することができ、この後、所望の生成物は、過剰アセトンを除去し、水およびジエチルエーテルからの抽出を行うことによって単離することができる。
【０４５７】
ステップ２（スキーム７）：
2013504594.tif 000276
化合物１１は、化合物５（５００ｍｇ）を、ＤＭＦ等の適切な溶媒中の水素化ナトリウム（１．１当量）で、室温で、１分間から３０分間処理し、続いて、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルヨードメチルリン酸塩（１．２当量）を処理することにより、調製することができる。反応混合物は、室温で、１時間から２４時間撹拌することができ、この後、所望の化合物が得られる。
【０４５８】
ステップ３（スキーム８）：
2013504594.tif 000277
（Ｅ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３−（（５−（５−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−（シクロプロピルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）−２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）メチルリン酸塩は、５−（５−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−（シクロプロピルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルバルデヒド（２００ｍｇ）を、エタノール等の適切な溶媒中の化合物１１（１．２当量）で処理し、還流温度で、１時間から２４時間撹拌することによって調製することができ、この後、得られた固体を室温まで冷却し、濾過し、水およびエタノールですすぐことができる。
【０４５９】
ステップ４（スキーム９）：
2013504594.tif 000278
（Ｅ）−（３−（（５−（５−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−（シクロプロピルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）−２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）メチル二水素リン酸塩は、４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン中の（Ｅ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３−（（５−（５−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−（シクロプロピルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）−２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）メチルリン酸塩（１００ｍｇ）を処理し、室温で、１時間から２４時間撹拌することによって調製することができ、この後、形成した得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄することができる。
【０４６０】
実施例Ｐ５
（Ｅ）−４−（（３−（（５−（５−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−（シクロプロピルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）−２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）メトキシ）−４−オキソブタン酸の合成
スキーム１０：
2013504594.tif 000279
化合物１４は、ＵＳ第２００４／０１５２９０５号に記載される、化合物２および無水コハク酸（スキーム１０）から調製することができる。例えば、ピリジン等の適切な溶媒中の化合物２（１．０ｍｍｏｌ）は、４−ジメチルアミノピリジンの存在下で、無水コハク酸（１．２ｍｍｏｌ）で処理し、２時間から５日間の適切な時間、室温で撹拌することができ、このようにして、所望の化合物を得る。
【０４６１】
実施例Ｐ６
（Ｅ）−（３−（（５−（５−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−（シクロプロピルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）−２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）メチル二水素リン酸塩の合成
ステップ１（スキーム１１）：
2013504594.tif 000280
１−ヒドロキシメチル−ピロール１６は、文献（例えば、ＵＳ第２，５２６，５１７号、ＵＳ第２００６／１２８９４３号、およびＵＳ第２００４／３４０１１号）に記載されるように、マレイミド１５およびアルデヒド（スキーム１１）から調製することができる。例えば、マレイミド（２．０ｇ）は、１０パーセントのホルマリン（６．８ｇ）で、適切な温度で処理し、生成物１６を得ることができる。
【０４６２】
ステップ２（スキーム１２）：
2013504594.tif 000281
化合物１７の合成は、ＷＯ第２００６／０８６４８４号に記載されるように、達成することができる。例えば、化合物１６は、無水テトラヒドロフラン等の適切な溶媒中で、ジベンジルホスホラミデート（３．５当量）で処理し、続いて、テトラゾール（アセトニトリル中の３％溶液）を添加することによって処理することができる。混合物は、適切な温度で撹拌することができる。後処理は、ＷＯ第２００６／０８６４８４号に記載されるように、行うことができる。
【０４６３】
ステップ３（スキーム１３）：
2013504594.tif 000282
化合物１８は、化合物１７を、アセトン等の適切な溶媒中のトリフェニルホスフィンで処理することによって調製することができる。反応物は、還流で加熱して、生成物１８を得ることができる。
【０４６４】
ステップ４（スキーム１４）：
2013504594.tif 000283
化合物１９は、エタノール等の適切な溶媒中の化合物１８（１．２当量）を用いてアルデヒド７によって、還流温度で、１時間から２４時間、撹拌することによって調製することができ、この後、得られた中間体は、メタノール等の適切な溶媒中のＰｄ／Ｃ（１０％）で、室温で、１気圧の水素等の適切な圧力下で処理して、生成物１９を得ることができる。
【０４６５】
実施例Ｐ７
（Ｅ）−（３−（（５−（５−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−（シクロプロピルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチレン）−２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）メチル２−アミノプロパン酸の合成
化合物２１は、ＷＯ第２００６／０８６４８４号に記載されるように、２つのステップにおいて、化合物２から調製することができる。
【０４６６】
ステップ１（スキーム１５）：
2013504594.tif 000284
化合物２０は、ＤＭＦ中のＨＢＴＵおよびＤＩＰＥＡの存在下で、化合物２を、カルボベンジルオキシアニリンで処理することによって調製することができる。混合物は、室温で撹拌し、適切な後処理後、生成物を得ることができる。
【０４６７】
ステップ２（スキーム１６）：
2013504594.tif 000285
スキーム１６
化合物２１は、化合物２０を、メタノール等の適切な溶媒中の１０％  Ｐｄ／Ｃで、室温で、１気圧の水素等の適切な圧力下で処理することによって、生成物２１を得ることができる。
【０４６８】
生物学的試験方法：
実施例１８３
ＣＫ２アッセイ方法
本明細書に記載の化合物の調節活性は、以下の方法による無細胞ＣＫ２アッセイにおけるインビトロで評価することができる。
【０４６９】
水溶液中の試験化合物を、１０マイクロリットルのアッセイ希釈緩衝液（ＡＤＢ；２０ｍＭ  ＭＯＰＳ、ｐＨ７．２、２５ｍＭ  ベータ−グリセロールリン酸、５ｍＭ  ＥＧＴＡ、１ｍＭ  オルトバナジウム酸ナトリウム、および１ｍＭ  ジチオスレイトール）、１０マイクロリットルの基質ペプチド（ＲＲＲＤＤＤＳＤＤＤ、１ｍＭの濃度で、ＡＤＢ中に溶解）、１０マイクロリットルの組み換えヒトＣＫ２（２５ｎｇを、ＡＤＢ中に溶解した；Ｕｐｓｔａｔｅ）を含む、反応混合物に対して、１０マイクロリットルの容量で添加した。反応は、１０マイクロリットルのＡＴＰ溶液（９０％  ７５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、ＡＤＢ中に溶解した７５マイクロモルのＡＴＰ；１０％［γ−３３Ｐ］ＡＴＰ（ストック１ｍＣｉ／１００μＬ；３０００Ｃｉ／ｍｍｏｌ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を添加することによって、開始し、３０℃で１０分間維持した。反応は、１００マイクロリットルの０．７５％  リン酸で反応停止し、次いで、ホスホセルロースフィルタープレート（ミリポア）に移し、濾過した。各々のウェルを、０．７５％  リン酸で５回洗浄した後、プレートを、５分間真空下で乾燥させ、続いて、１５ｕＬのシンチレーション流体を各々のウェルに添加し、Ｗａｌｌａｃ発光光度計（ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ  ｃｏｕｎｔｅｒ）を用いて、残留放射能を測定した。
【０４７０】
実施例１８４
Ｐｉｍ−１アッセイ方法
以下の手順を用いて、本発明の化合物のＰｉｍ−１キナーゼ活性をアッセイした。Ｐｉｍ−１および他のＰｉｍキナーゼをアッセイするための他の方法、ならびに、本明細書に開示される様々なキナーゼに対する活性をアッセイするための方法は、当技術分野で知られている。
【０４７１】
５０ｕＬの最終反応体積において、組み換えＰｉｍ−１（１ｎｇ）を、１２ｍＭ  ＭＯＰＳ  ｐＨ７．０、０．４ｍＭ  ＥＤＴＡ、グルセロール１％、ｂｒｉｊ３５  ０．００２％、２−メルカプトエタノール  ０．０２％、ＢＳＡ  ０．２ｍｇ／ｍＬ、１００ｕＭ  ＫＫＲＮＲＴＬＴＫ、１０ｍＭ  ＭｇＡｃｅｔａｔｅ、１５ｕＭ  ＡＴＰ、［γ−３３Ｐ−ＡＴＰ］（特異的活性約５００ｃｐｍ／ｐｍｏｌ）、ＤＭＳＯ  ４％、必要とされる濃度での試験阻害剤化合物を用いてインキュベートした。反応は、マグネシウムＡＴＰ混合物を添加することによって開始した。２３℃で４０分間のインキュベーション後、反応を１００ｕＬの０．７５％  リン酸の添加によって反応停止させ、標識ペプチドを、ホスホセルロースフィルタープレートによる濾過によって収集した。プレートを、０．０７５％  リン酸（ウェルあたり１００ｕＬ）で４回洗浄し、次いで、シンチレーション流体（１ウェルあたり２０ｕＬ）を添加した後、シンチレーションカウンターによって、数を測定した。
【０４７２】
実施例１８５
ＰＩＭ−２アッセイ方法
ＤＭＳＯ（２μＬ）中に溶解し、希釈した試験化合物を、１０μＬの５倍の反応緩衝液（４０ｍＭ  ＭＯＰＳ  ｐＨ７．０、５ｍＭ  ＥＤＴＡ）、１０μＬの組み換えヒトＰｉｍ−２溶液（希釈緩衝液（２０ｍＭ  ＭＯＰＳ  ｐＨ７．０；ＥＤＴＡ  １ｍＭ；５％  グリセロール；０．０１％  Ｂｒｉｊ３５；０．１％；０．１％  ２−メルカプトエタノール；１ｍｇ／ｍＬ  ＢＳＡ）中に溶解した４ｎｇのＰｉｍ−２）、および８ｕＬの水を含む、反応混合物に添加した。反応は、１０ｕＬのＡＴＰ溶液（４９％（１５ｍＭ  ＭｇＣｌ２；７５ｕＭ  ＡＴＰ）  １％（［γ−３３Ｐ］ＡＴＰ：ストック１ｍＣｉ／１００μＬ；３０００Ｃｉ／ｍｍｏｌ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ））および１０μＬの基質ペプチド溶液（ＲＳＲＳＳＹＰＡＧＴ、１ｍＭの濃度で、水中に溶解）を添加することにより開始し、反応は、３０℃で１０分間維持した。反応は、１００μＬの０．７５％  リン酸で反応停止し、次いで、ホスホセルロースフィルタープレート（ミリポア、ＭＳＰＨ−Ｎ６Ｂ−５０）に移し、濾過した。各々のウェルを、０．７５％  リン酸で４回洗浄した後、シンチレーション流体（２０μＬ）を各々のウェルに添加し、Ｗａｌｌａｃ発光光度計（ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ  ｃｏｕｎｔｅｒ）を用いて、残留放射能を測定した。
【０４７３】
実施例１８６
細胞増殖の調節活性
Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅの染色を用いた代表的な細胞増殖アッセイプロトコル（４℃で保存、１ウェルあたり２０ｕＬ使用）を、以下に記載する。
９６ウェルプレートの設定および化合物処理
ａ．  細胞を分割し、トリプシン処理する。
ｂ．  血球計を用いて細胞を計数する。
ｃ．  １００μＬの培地中で１ウェルあたり４，０００〜５，０００個の細胞をプレートし、以下のプレートレイアウトに従って、９６ウェルプレートに播種する。ウェルＢ１０〜Ｂ１２のみに細胞培地を添加する。ウェルＢ１〜Ｂ９は、細胞を有するが、化合物は添加しない。
2013504594.tif 000286
ｄ．  上記のプレートレイアウトに示される濃度で、各々のウェルに１００μＬの２倍の薬物希釈剤を添加する。同時に、１００μＬの培地を対照ウェル（ウェルＢ１０〜Ｂ１２）に添加する。総体積は、２００μＬ／ウェルである。
ｅ．  加湿したインキュベーター中の５％  ＣＯ２で、３７℃で４日間インキュベートする。
ｆ．  ２０μＬのＡｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ試薬を各ウェルに添加する。
ｇ．  加湿したインキュベーター中の５％  ＣＯ２で、３７℃で４時間インキュベートする。
ｈ．  マイクロプレートリーダーを用いて、５４４ｎｍの励起波長および５９０ｎｍの発光波長で、蛍光を記録する。
【０４７４】
アッセイにおいて、細胞は、約４日間、試験化合物を用いて培養し、次いで、染色を細胞に添加し、還元されていない染色の蛍光を約４時間後検出する。異なる細胞型を、アッセイにおいて使用することができる（例えば、ＨＣＴ−１１６ヒト結腸直腸癌細胞、ＰＣ−３ヒト前立腺がん細胞、ＭＤＡ−ＭＢ２３１ヒト乳がん細胞、Ｋ−５６２ヒト慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）細胞、ＭｉａＰａｃａヒト膵臓癌細胞、ＭＶ−４ヒト急性骨髄性白血病細胞、およびＢｘＰＣ３ヒト膵臓腺癌細胞）。
【０４７５】
本発明の様々な化合物は、酵素阻害および細胞成長阻害のバイオアッセイにおいて試験された。これらの試験化合物は、酵素または細胞：ＣＫ２  ＩＣ５０（μＭ）、ＰＩＭ２  阻害割合（２．５μＭ）、ＡＢ：ＭＤＡＭＢ４５３  ＩＣ５０（μＭ）、およびＡＢ：ＢｘＰＣ３  ＩＣ５０（μＭ）のうちの１つ以上を阻害するのに所望の生物学的活性であることを示した。例えば、試験化合物の全ては、５０ｕＭ未満のＣＫ２  ＩＣ５０を示し、試験化合物のいくつかは、３０ｕＭ未満のＣＫ２  ＩＣ５０を示し、試験化合物のいくつかは、２０ｕＭ未満のＣＫ２  ＩＣ５０を示し、試験化合物のいくつかは、１０ｕＭ未満のＣＫ２  ＩＣ５０を示し、試験化合物のいくつかは、５ｕＭ未満のＣＫ２  ＩＣ５０を示し、試験化合物のいくつかは、２．５ｕＭ未満のＣＫ２  ＩＣ５０を示し、試験化合物のいくつかは、１ｕＭ未満のＣＫ２  ＩＣ５０を示し、試験化合物のいくつかは、０．５ｕＭ未満のＣＫ２  ＩＣ５０を示し、および試験化合物のいくつかは、０．１ｕＭ未満のＣＫ２  ＩＣ５０を示した。さらに、試験化合物の全ては、約−３０％〜約９９％の範囲のＰＩＭ２  阻害割合（２．５μＭ）を示し、試験化合物のいくつかは、約５％〜約９９％の範囲のＰＩＭ２  阻害割合（２．５μＭ）を示し、試験化合物のいくつかは、約１０％〜約９９％の範囲のＰＩＭ２  阻害割合（２．５μＭ）を示し、試験化合物のいくつかは、約２０％〜約９９％の範囲のＰＩＭ２  阻害割合（２．５μＭ）を示し、試験化合物のいくつかは、約３０％〜約９９％の範囲のＰＩＭ２  阻害割合（２．５μＭ）を示し、および試験化合物のいくつかは、約５０％〜約９９％の範囲のＰＩＭ２  阻害割合（２．５μＭ）を示した。さらに、試験化合物の全ては、１００ｕＭ未満のＡＢ：ＭＤＡＭＢ４５３  ＩＣ５０（μＭ）および／またはＡＢ：  ＢｘＰＣ３  ＩＣ５０（μＭ）を示し、試験化合物のいくつかは、７５ｕＭ未満のＡＢ：  ＭＤＡＭＢ４５３  ＩＣ５０（μＭ）および／またはＡＢ：ＢｘＰＣ３  ＩＣ５０（μＭ）を示し、試験化合物のいくつかは、５０ｕＭ未満のＡＢ：ＭＤＡＭＢ４５３  ＩＣ５０（μＭ）および／またはＡＢ：ＢｘＰＣ３  ＩＣ５０（μＭ）を示し、試験化合物のいくつかは、４０ｕＭ未満のＡＢ：ＭＤＡＭＢ４５３  ＩＣ５０（μＭ）および／またはＡＢ：ＢｘＰＣ３  ＩＣ５０（μＭ）を示し、試験化合物のいくつかは、３０ｕＭ未満のＡＢ：ＭＤＡＭＢ４５３  ＩＣ５０（μＭ）および／またはＡＢ：ＢｘＰＣ３  ＩＣ５０（μＭ）を示し、試験化合物のいくつかは、２０ｕＭ未満のＡＢ：ＭＤＡＭＢ４５３  ＩＣ５０（μＭ）および／またはＡＢ：ＢｘＰＣ３  ＩＣ５０μＭ）を示し、試験化合物のいくつかは、１０ｕＭ未満のＡＢ：ＭＤＡＭＢ４５３  ＩＣ５０（μＭ）および／またはＡＢ：ＢｘＰＣ３  ＩＣ５０（μＭ）を示し、試験化合物のいくつかは、５ｕＭ未満のＡＢ：ＭＤＡＭＢ４５３  ＩＣ５０（μＭ）および／またはＡＢ：ＢｘＰＣ３  ＩＣ５０（μＭ）を示し、試験化合物のいくつかは、２ｕＭ未満のＡＢ：ＭＤＡＭＢ４５３  ＩＣ５０（μＭ）および／またはＡＢ：ＢｘＰＣ３  ＩＣ５０（μＭ）を示し、ならびに、試験化合物のいくつかは、１ｕＭ未満のＡＢ：ＭＤＡＭＢ４５３  ＩＣ５０（μＭ）および／またはＡＢ：ＢｘＰＣ３  ＩＣ５０（μＭ）を示した。
【０４７６】
様々な化合物の生物学的活性は、下表に要約され、化合物Ａ１〜Ｔ１は、本明細書の上記の実施例および特定化合物（すなわち、種）である。例えば、化合物Ａ１２は、実施例２５として上記されている。
【０４７７】
【表Ａ】
2013504594.tif 000287
【０４７８】
【表Ｂ】
2013504594.tif 000288
【０４７９】
【表Ｃ】
2013504594.tif 000289
【０４８０】
【表Ｄ】
2013504594.tif 000290
【０４８１】
【表Ｅ】
2013504594.tif 000291
【０４８２】
【表Ｆ】
2013504594.tif 000292
【０４８３】
【表Ｇ】
2013504594.tif 000293
【０４８４】
【表Ｊ】
2013504594.tif 000294
【０４８５】
【表Ｋ】
2013504594.tif 000295
【０４８６】
【表Ｌ】
2013504594.tif 000296
【０４８７】
【表Ｍ】
2013504594.tif 000297
【０４８８】
【表Ｎ】
2013504594.tif 000298
【０４８９】
【表Ｏ】
2013504594.tif 000299
【０４９０】
【表Ｐ】
2013504594.tif 000300
【０４９１】
【表Ｑ】
2013504594.tif 000301
【０４９２】
【表Ｒ】
2013504594.tif 000302
【０４９３】
【表Ｓ】
2013504594.tif 000303
【０４９４】
【表Ｔ】
2013504594.tif 000304
【０４９５】
上記の特許、特許出願、刊行物、および文書の引用は、前述のいずれかが関連する選考技術であると認めるものではなく、また、これらの刊行物または文書の内容または日付に関していかなる容認となるものでもない。さらに、本明細書において引用される特許、特許出願、刊行物、および文書の内容は、全ての目的のために、それらの全体が参照することにより組み込まれ、それらの各々および全てと同じ程度で、参照することにより具体的に組み込まれる。
【０４９６】
本発明の基本的局面から逸脱することなく、前述の内容に修正がなされ得る。本発明は、１つ以上の特定の実施形態に関して実質的な詳細にわたり記載してきたが、当業者は、変更が本出願に具体的に開示された実施形態になされ得、なおかつこれらの修正および改善は、本発明の範囲および精神の範囲内であることを理解するであろう。本明細書に例示的に記載される本発明は、本明細書に具体的に開示されていない任意の要素がない場合、適当に実施され得る。したがって、例えば、本明細書のそれぞれの場合に、「含む」、「基本的に〜からなる」、および「〜からなる」という用語はいずれも、他の２つの用語と置き換えてもよい。したがって、用いてきた用語および表現は、制限する用語ではなく説明の用語として使用されたものであり、示し、かつ記載される特徴の等価物、またはその一部は除外されず、様々な修正が本発明の範囲内で可能であることが理解されよう。
【手続補正書】
【提出日】平成24年5月31日(2012.5.31)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、および／もしくはプロドラッグ：
2013504594.tif 000331
式中、
Ｚ１〜Ｚ４を含有する二環式環系は、芳香族であり、
Ｚ１およびＺ２のうちの１つは、Ｃであり、Ｚ１およびＺ２のうちのもう一方は、Ｎであり、
Ｚ３およびＺ４は、独立して、ＣＲ１ａまたはＮであり、
Ｒ１およびＲ１ａは、独立して、Ｈ、ハロ、ＣＮ、任意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ４アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ４アルキニル、任意に置換されたＣ１−Ｃ４アルコキシ、または−ＮＲ７Ｒ８であり、
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、ＣＮであるか、またはＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、およびＣ２−Ｃ４アルキニルから選択される任意に置換された基であり、
Ｒ３およびＲ４は、独立して、Ｈおよび任意に置換されたＣ１−Ｃ１０アルキルから選択され、
πは、ｓｐ２混成ＣまたはＮであり、
点線で示された結合は、πがＣ＝Ｙであり、式中、ＹがＯもしくはＳである場合、単結合であるか、
あるいは点線で示された結合は、πがＮもしくはＣＲ１である場合、二重結合であり、
Ｌは、１炭素または２炭素リンカーであるか、
あるいはＬおよびπは、一緒になって、ＮＲ３のＮを含有する環に縮合されたさらなる６員環を形成し、前記６員環は、環員として、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される２個までのヘテロ原子を任意に含有し、
Ｗは、ハロ、−ＯＲ７、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、またはＣＲ７Ｒ８Ｒ９であり、  
式中、ｎは、０、１、または２であり、  
各Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は、独立して、Ｈ、任意に置換されたＣ１−Ｃ１０アルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアリールアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロアリールアルキル、および任意に置換されたヘテロシクリルから選択されるか、または代替として、ＮＲ７Ｒ８中のＲ７およびＲ８は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、任意に置換され、かつ、環員として、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択されるさらなるヘテロ原子を任意に含有する５〜８員環を形成する。
【請求項２】
Ｚ１は、Ｎであり、Ｚ２は、Ｃである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｚ３は、Ｎである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｚ４は、ＮまたはＣＲ１ａであり、式中、Ｒ１ａは、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２は、Ｈである、請求項１または４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３およびＲ４はともに、Ｈである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１は、Ｈまたは-ＮＲ７Ｒ８である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
πは、Ｃ＝Ｙであり、式中、Ｙは、ＯまたはＳである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｌは、Ｃ（Ｒ６）２である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｌは、ＣＲ６であり、Ｒ６は、Ｈまたは任意に置換されたＣ１−Ｃ１０アルキルである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
−Ｌ−π−Ｎ（Ｒ３）−は、-ＣＲ６＝Ｎ−Ｎ（Ｒ３）−である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ６は、Ｈまたは任意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキルである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
−Ｌ−π−Ｎ（Ｒ３）−は、
2013504594.tif 000332
であり、式中、Ｒ１０は、ハロゲン、シアノ、Ｒ′′、ＯＲ′′、ＮＲ′′Ｒ′′、ＣＯＮＲ′′Ｒ′′、ＳＯ２ＮＲ′′Ｒ′′から選択され、各Ｒ′′は、独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり、ｑは、０、１、または２である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｗは、-ＯＲ７または-ＮＲ７Ｒ８である、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ７は、任意に置換されたアリールまたは任意に置換されたヘテロアリールであり、Ｒ８は、Ｈである、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ８は、任意に置換されたフェニルである、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ７およびＲ８は、窒素原子と一緒になって、任意に置換され、かつ、環員として、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択されるさらなるヘテロ原子を任意に含有する５〜８員環を形成する、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１８】
以下の式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）によって表される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、および／もしくはプロドラッグ：
2013504594.tif 000333
式中、
ｑは、０、１、または２であり、
各Ｒ１０は、独立して、ハロゲン、シアノ、Ｒ′′、ＯＲ′′、ＮＲ′′Ｒ′′、ＣＯＮＲ′′Ｒ′′、およびＳＯ２ＮＲ′′Ｒ′′から選択され、式中、各Ｒ′′は、独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり、
Ｒ６は、Ｈまたは任意に置換されたＣ１−Ｃ１０アルキルである。
【請求項１９】
以下の式（Ｉｃ）または式（Ｉｄ）によって表される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、および／もしくはプロドラッグ：
2013504594.tif 000334
式中、
Ｒ１ａは、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり、
Ｒ１は、-ＮＲ７Ｒ８であり、
各Ｒ６は、Ｈまたは任意に置換されたＣ１−Ｃ１０アルキルである。
【請求項２０】
以下から成る群から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、および／もしくはプロドラッグ：
2013504594.tif 000335
2013504594.tif 000336
2013504594.tif 000337
2013504594.tif 000338
2013504594.tif 000339
2013504594.tif 000340
2013504594.tif 000341
2013504594.tif 000342
2013504594.tif 000343
2013504594.tif 000344
2013504594.tif 000345
2013504594.tif 000346
2013504594.tif 000347
2013504594.tif 000348
2013504594.tif 000349
2013504594.tif 000350
2013504594.tif 000351
2013504594.tif 000352
2013504594.tif 000353
。
【請求項２１】
以下の式（Ｉｅ）によって表される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩および／もしくは溶媒和物：
2013504594.tif 000354
式中、
Ｚ４は、独立して、ＣＲ１ａまたはＮであり、
Ｒ１およびＲ１ａは、独立して、Ｈ、ハロ、ＣＮ、任意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ４アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ４アルキニル、任意に置換されたＣ１−Ｃ４アルコキシ、または−ＮＲ７Ｒ８であり、
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、ＣＮであるか、またはＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、およびＣ２−Ｃ４アルキニルから選択される任意に置換された基であり、
Ｒ４は、Ｈまたは任意に置換されたＣ１−Ｃ１０アルキルであり、
各Ｒ６は、独立して、Ｈ、または任意に置換されたＣ１−Ｃ１０アルキルであり、
Ｗは、ハロ、−ＯＲ７、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、またはＣＲ７Ｒ８Ｒ９であり、
式中、ｎは、０、１、または２であり、
各Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は、独立して、Ｈ、任意に置換されたＣ１−Ｃ１０アルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアリールアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロアリールアルキル、および任意に置換されたヘテロシクリルから選択されるか、または代替として、ＮＲ７Ｒ８中のＲ７およびＲ８は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、任意に置換され、かつ、環員として、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択されるさらなるヘテロ原子を任意に含有する５〜８員環を形成し、
Ｘは、ヒドロキシル、または構造式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、もしくは（Ｖ）を有する基であり、
2013504594.tif 000355
Ｌ１およびＬ２は、それぞれ独立して、共有結合、−Ｏ−、または−ＮＲ３ａ−であり、
Ｒ１ａおよびＲ２ａは、それぞれ独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４ａ、または−アルキレン−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４ａであり、
Ｒ３ａおよびＲ４ａは、それぞれ独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、またはヘテロアリールアルキルであり、
Ｌ３は、共有結合またはアルキレンであり、
Ｙは、ＯＲ５ａ、ＮＲ５ａＲ６ａ、またはＣ（Ｏ）ＯＲ７ａであるが、但し、ＹがＣ（Ｏ）ＯＲ７ａである時、Ｌ３は共有結合ではないことを条件とし、
Ｒ５ａ、Ｒ６ａ、およびＲ７ａは、それぞれ独立して、水素、アルキル、アリールアルキル、アリール、ヘテロアルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであるか、あるいは代替として、Ｒ５ａおよびＲ６ａは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１個以上のさらなるヘテロ原子を任意に含有するヘテロシクリル環を形成する。
【請求項２２】
Ｒ２は、Ｈである、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ４は、Ｈである、請求項２２または２３に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ１は、−ＮＲ７Ｒ８である、請求項２１〜２３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｗは、−ＯＲ７または−ＮＲ７Ｒ８である、請求項２１〜２４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ７は、任意に置換されたアリールまたは任意に置換されたヘテロアリールであり、Ｒ８は、Ｈである、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ８は、任意に置換されたフェニルである、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｌ１およびＬ２は、−Ｏ−であり、
Ｒ１ａおよびＲ２ａは、それぞれ独立して、水素またはアルキルである、請求項２１〜２７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｌ３は、アルキレンであり、
Ｙは、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７ａまたはＮＲ５ａＲ６ａである、請求項２１〜２７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｌ３は、共有結合であり、かつ、
Ｙは、ＯＲ５ａまたはＮＲ５ａＲ６ａである、請求項２１〜２７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３１】
以下から成る群から選択される、請求項２１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、および／もしくは溶媒和物：
2013504594.tif 000356
。
【請求項３２】
請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物と、
薬学的に許容される賦形剤とを含む、薬学的組成物。
【請求項３３】
細胞中のカゼインキナーゼ２活性および／またはＰｉｍキナーゼ活性を調節するための方法であって、前記細胞を、請求項１〜３１のうちのいずれか１項に記載の化合物とインビトロで接触させることを含む、方法。
【請求項３４】
患者において、カゼインキナーゼ２活性および／またはＰｉｍキナーゼ活性に関連する状態または疾病を治療するための薬学的組成物であって、治療有効量の請求項１〜３１のいずれか１項に記載の化合物を含む、薬学的組成物。
【請求項３５】
前記状態または疾病は、がん、血管障害、炎症、病原性感染症、免疫学的疾患、およびそれらの組み合わせから成る群から選択される、請求項３４に記載の薬学的組成物。
【請求項３６】
前記がんは、結腸直腸、乳房、肺、肝臓、膵臓、リンパ節、大腸、前立腺、脳、頭頸部、皮膚、肝臓、腎臓、血液、および心臓のがんである、請求項３５に記載の薬学的組成物。
【請求項３７】
細胞増殖を阻害するための方法であって、細胞を、細胞の増殖を阻害するのに有効な量で、請求項１〜３１のいずれか１項に記載の化合物とインビトロで接触させることを含む、方法。
【請求項３８】
前記細胞は、がん細胞株中に存在する、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
前記がん細胞株は、乳がん、前立腺がん、膵臓がん、肺がん、造血器がん、結腸直腸がん、皮膚がん、卵巣がんの細胞株である、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
対象において、血管形成を阻害するための薬学的組成物であって、血管形成を阻害するのに有効な量で、請求項１〜３１のいずれか１項の記載の化合物を含む、薬学的組成物。
【請求項４１】
患者において、カゼインキナーゼ２活性および／またはＰｉｍキナーゼ活性に関連する状態または疾病を治療するための薬学的組成物であって、請求項１〜３１のいずれか１項に記載の化合物および少なくとももう一つの治療剤を含む、薬学的組成物。
【請求項４２】
前記状態または疾病は、がんである、請求項４１に記載の薬学的組成物。
【請求項４３】
前記少なくとももう一つの治療剤は、抗がん剤である、請求項４１に記載の薬学的組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４２】
これらおよび本発明の他の実施形態は、続く説明に記載される。
[本発明1001]
以下の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、および／もしくはプロドラッグ：
2013504594.tif 000357
式中、
Ｚ1〜Ｚ4を含有する二環式環系は、芳香族であり、
Ｚ1およびＺ2のうちの1つは、Ｃであり、Ｚ1およびＺ2のうちのもう一方は、Ｎであり、
Ｚ3およびＺ4は、独立して、ＣＲ1ａまたはＮであり、
Ｒ1およびＲ1ａは、独立して、Ｈ、ハロ、ＣＮ、任意に置換されたＣ1−Ｃ4アルキル、任意に置換されたＣ2−Ｃ4アルケニル、任意に置換されたＣ2−Ｃ4アルキニル、任意に置換されたＣ1−Ｃ4アルコキシ、または−ＮＲ7Ｒ8であり、
Ｒ2は、Ｈ、ハロ、ＣＮであるか、またはＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ2−Ｃ4アルケニル、およびＣ2−Ｃ4アルキニルから選択される任意に置換された基であり、
Ｒ3およびＲ4は、独立して、Ｈおよび任意に置換されたＣ1−Ｃ10アルキルから選択され、
πは、ｓｐ2混成ＣまたはＮであり、
点線で示された結合は、πがＣ＝Ｙであり、式中、ＹがＯもしくはＳである場合、単結合であるか、
あるいは点線で示された結合は、πがＮもしくはＣＲ1である場合、二重結合であり、
Ｌは、1炭素または2炭素リンカーであるか、
あるいはＬおよびπは、一緒になって、ＮＲ3のＮを含有する環に縮合されたさらなる6員環を形成し、前記6員環は、環員として、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される2個までのヘテロ原子を任意に含有し、
Ｗは、ハロ、−ＯＲ7、−ＮＲ7Ｒ8、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ7、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ7、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたＣ3−Ｃ8シクロアルキル、またはＣＲ7Ｒ8Ｒ9であり、  
式中、ｎは、0、1、または2であり、  
各Ｒ7、Ｒ8、およびＲ9は、独立して、Ｈ、任意に置換されたＣ1−Ｃ10アルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアリールアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロアリールアルキル、および任意に置換されたヘテロシクリルから選択されるか、または代替として、ＮＲ7Ｒ8中のＲ7およびＲ8は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、任意に置換され、かつ、環員として、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択されるさらなるヘテロ原子を任意に含有する5〜8員環を形成する。
[本発明1002]
Ｚ1は、Ｎであり、Ｚ2は、Ｃである、本発明1001の化合物。
[本発明1003]
Ｚ3は、Ｎである、本発明1001または1002の化合物。
[本発明1004]
Ｚ4は、ＮまたはＣＲ1ａであり、式中、Ｒ1ａは、ＨまたはＣ1−Ｃ4アルキルである、本発明1001〜1003のいずれかの化合物。
[本発明1005]
Ｒ2は、Ｈである、本発明1001または1004のいずれかの化合物。
[本発明1006]
Ｒ3およびＲ4はともに、Ｈである、本発明1001〜1005のいずれかの化合物。
[本発明1007]
Ｒ1は、Ｈまたは-ＮＲ7Ｒ8である、本発明1001〜1006のいずれかの化合物。
[本発明1008]
πは、Ｃ＝Ｙであり、式中、Ｙは、ＯまたはＳである、本発明1001〜1007のいずれかの化合物。
[本発明1009]
Ｌは、Ｃ（Ｒ6）2である、本発明1008の化合物。
[本発明1010]
Ｌは、ＣＲ6であり、Ｒ6は、Ｈまたは任意に置換されたＣ1−Ｃ10アルキルである、本発明1001〜1007のいずれかの化合物。
[本発明1011]
−Ｌ−π−Ｎ（Ｒ3）−は、-ＣＲ6＝Ｎ−Ｎ（Ｒ3）−である、本発明1010の化合物。
[本発明1012]
Ｒ6は、Ｈまたは任意に置換されたＣ1−Ｃ4アルキルである、本発明1011の化合物。
[本発明1013]
−Ｌ−π−Ｎ（Ｒ3）−は、
2013504594.tif 000358
であり、式中、Ｒ10は、ハロゲン、シアノ、Ｒ′′、ＯＲ′′、ＮＲ′′Ｒ′′、ＣＯＮＲ′′Ｒ′′、ＳＯ2ＮＲ′′Ｒ′′から選択され、各Ｒ′′は、独立して、ＨまたはＣ1−Ｃ4アルキルであり、ｑは、0、1、または2である、本発明1001〜1007のいずれかの化合物。
[本発明1014]
Ｗは、-ＯＲ7または-ＮＲ7Ｒ8である、本発明1001〜1013のいずれかの化合物。
[本発明1015]
Ｒ7は、任意に置換されたアリールまたは任意に置換されたヘテロアリールであり、Ｒ8は、Ｈである、本発明1014の化合物。
[本発明1016]
Ｒ8は、任意に置換されたフェニルである、本発明1015の化合物。
[本発明1017]
Ｒ7およびＲ8は、窒素原子と一緒になって、任意に置換され、かつ、環員として、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択されるさらなるヘテロ原子を任意に含有する5〜8員環を形成する、本発明1014の化合物。
[本発明1018]
以下の式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）によって表される、本発明1001の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、および／もしくはプロドラッグ：
2013504594.tif 000359
式中、
ｑは、0、1、または2であり、
各Ｒ10は、独立して、ハロゲン、シアノ、Ｒ′′、ＯＲ′′、ＮＲ′′Ｒ′′、ＣＯＮＲ′′Ｒ′′、およびＳＯ2ＮＲ′′Ｒ′′から選択され、式中、各Ｒ′′は、独立して、ＨまたはＣ1−Ｃ4アルキルであり、
Ｒ6は、Ｈまたは任意に置換されたＣ1−Ｃ10アルキルである。
[本発明1019]
以下の式（Ｉｃ）または式（Ｉｄ）によって表される、本発明1001の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、および／もしくはプロドラッグ：
2013504594.tif 000360
式中、
Ｒ1ａは、ＨまたはＣ1−Ｃ4アルキルであり、
Ｒ1は、-ＮＲ7Ｒ8であり、
各Ｒ6は、Ｈまたは任意に置換されたＣ1−Ｃ10アルキルである。
[本発明1020]
以下から成る群から選択される、本発明1001の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、および／もしくはプロドラッグ：
2013504594.tif 000361
2013504594.tif 000362
2013504594.tif 000363
2013504594.tif 000364
2013504594.tif 000365
2013504594.tif 000366
2013504594.tif 000367
2013504594.tif 000368
2013504594.tif 000369
2013504594.tif 000370
2013504594.tif 000371
2013504594.tif 000372
2013504594.tif 000373
2013504594.tif 000374
2013504594.tif 000375
2013504594.tif 000376
2013504594.tif 000377
2013504594.tif 000378
2013504594.tif 000379
。
[本発明1021]
以下の式（Ｉｅ）によって表される、本発明1001の化合物、またはその薬学的に許容される塩および／もしくは溶媒和物：
2013504594.tif 000380
式中、
Ｚ4は、独立して、ＣＲ1ａまたはＮであり、
Ｒ1およびＲ1ａは、独立して、Ｈ、ハロ、ＣＮ、任意に置換されたＣ1−Ｃ4アルキル、任意に置換されたＣ2−Ｃ4アルケニル、任意に置換されたＣ2−Ｃ4アルキニル、任意に置換されたＣ1−Ｃ4アルコキシ、または−ＮＲ7Ｒ8であり、
Ｒ2は、Ｈ、ハロ、ＣＮであるか、またはＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ2−Ｃ4アルケニル、およびＣ2−Ｃ4アルキニルから選択される任意に置換された基であり、
Ｒ4は、Ｈまたは任意に置換されたＣ1−Ｃ10アルキルであり、
各Ｒ6は、独立して、Ｈ、または任意に置換されたＣ1−Ｃ10アルキルであり、
Ｗは、ハロ、−ＯＲ7、−ＮＲ7Ｒ8、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ7、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ7、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたＣ3−Ｃ8シクロアルキル、またはＣＲ7Ｒ8Ｒ9であり、
式中、ｎは、0、1、または2であり、
各Ｒ7、Ｒ8、およびＲ9は、独立して、Ｈ、任意に置換されたＣ1−Ｃ10アルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアリールアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロアリールアルキル、および任意に置換されたヘテロシクリルから選択されるか、または代替として、ＮＲ7Ｒ8中のＲ7およびＲ8は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、任意に置換され、かつ、環員として、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択されるさらなるヘテロ原子を任意に含有する5〜8員環を形成し、
Ｘは、ヒドロキシル、または構造式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、もしくは（Ｖ）を有する基であり、
2013504594.tif 000381
Ｌ1およびＬ2は、それぞれ独立して、共有結合、−Ｏ−、または−ＮＲ3ａ−であり、
Ｒ1ａおよびＲ2ａは、それぞれ独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ4ａ、または−アルキレン−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ4ａであり、
Ｒ3ａおよびＲ4ａは、それぞれ独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、またはヘテロアリールアルキルであり、
Ｌ3は、共有結合またはアルキレンであり、
Ｙは、ＯＲ5ａ、ＮＲ5ａＲ6ａ、またはＣ（Ｏ）ＯＲ7ａであるが、但し、ＹがＣ（Ｏ）ＯＲ7ａである時、Ｌ3は共有結合ではないことを条件とし、
Ｒ5ａ、Ｒ6ａ、およびＲ7ａは、それぞれ独立して、水素、アルキル、アリールアルキル、アリール、ヘテロアルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであるか、あるいは代替として、Ｒ5ａおよびＲ6ａは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される1個以上のさらなるヘテロ原子を任意に含有するヘテロシクリル環を形成する。
[本発明1022]
Ｒ2は、Ｈである、本発明1021の化合物。
[本発明1023]
Ｒ4は、Ｈである、本発明1022または1023の化合物。
[本発明1024]
Ｒ1は、−ＮＲ7Ｒ8である、本発明1021〜1023のいずれかの化合物。
[本発明1025]
Ｗは、−ＯＲ7または−ＮＲ7Ｒ8である、本発明1021〜1024のいずれかの化合物。
[本発明1026]
Ｒ7は、任意に置換されたアリールまたは任意に置換されたヘテロアリールであり、Ｒ8は、Ｈである、本発明1025の化合物。
[本発明1027]
Ｒ8は、任意に置換されたフェニルである、本発明1026の化合物。
[本発明1028]
Ｌ1およびＬ2は、−Ｏ−であり、
Ｒ1ａおよびＲ2ａは、それぞれ独立して、水素またはアルキルである、本発明1021〜1027のいずれかの化合物。
[本発明1029]
Ｌ3は、アルキレンであり、
Ｙは、Ｃ（Ｏ）ＯＲ7ａまたはＮＲ5ａＲ6ａである、本発明1021〜1027のいずれかの化合物。
[本発明1030]
Ｌ3は、共有結合であり、かつ、
Ｙは、ＯＲ5ａまたはＮＲ5ａＲ6ａである、本発明1021〜1027のいずれかの化合物。
[本発明1031]
以下から成る群から選択される、本発明1021の化合物、またはその薬学的に許容される塩、および／もしくは溶媒和物：
2013504594.tif 000382
。
[本発明1032]
本発明1001〜1020のいずれかの化合物と、
薬学的に許容される賦形剤とを含む、薬学的組成物。
[本発明1033]
細胞中のカゼインキナーゼ2活性および／またはＰｉｍキナーゼ活性を調節するための方法であって、前記細胞を、本発明1001〜1031のうちのいずれかの化合物と接触させることを含む、前記方法。
[本発明1034]
患者において、カゼインキナーゼ2活性および／またはＰｉｍキナーゼ活性に関連する状態または疾病を治療する方法であって、前記患者に、治療有効量の本発明1001〜1031のいずれかの化合物を投与することを含む、前記方法。
[本発明1035]
前記状態または疾病は、がん、血管障害、炎症、病原性感染症、免疫学的疾患、およびそれらの組み合わせから成る群から選択される、本発明1034の方法。
[本発明1036]
前記がんは、結腸直腸、乳房、肺、肝臓、膵臓、リンパ節、大腸、前立腺、脳、頭頸部、皮膚、肝臓、腎臓、血液、および心臓のがんである、本発明1035の方法。
[本発明1037]
細胞増殖を阻害するための方法であって、細胞を、細胞の増殖を阻害するのに有効な量で、本発明1001〜1031のいずれかの化合物と接触させることを含む、前記方法。
[本発明1038]
前記細胞は、がん細胞株または対象における腫瘍中に存在する、本発明1037の方法。
[本発明1039]
前記がん細胞株は、乳がん、前立腺がん、膵臓がん、肺がん、造血器がん、結腸直腸がん、皮膚がん、卵巣がんの細胞株である、本発明1038の方法。
[本発明1040]
対象において、血管形成を阻害するための方法であって、前記対象に、前記血管形成を阻害するのに有効な量で、本発明1001〜1031のいずれかの化合物を投与することを含む、前記方法。
[本発明1041]
患者において、カゼインキナーゼ2活性および／またはＰｉｍキナーゼ活性に関連する状態または疾病を治療するための方法であって、前記患者に、本発明1001〜1031のいずれかの化合物および少なくとももう一つの治療剤を併用投与することを含む、前記方法。
[本発明1042]
前記状態または疾病は、がんである、本発明1041の方法。
[本発明1043]
前記少なくとももう一つの治療剤は、抗がん剤である、本発明1041の方法。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】配列表
【補正方法】追加
【補正の内容】
【配列表】
2013504594000001.app
【国際調査報告】
2013504594.tif 000383
2013504594.tif 000384