(57)【要約】  式Ｉの構造を有する化合物および薬学的に許容できる化合物の塩が開示され、（Ｉ）は、本明細書で定義されている通りである。対応する医薬組成物、治療方法、合成方法、および中間体も開示される。【化１】2013508350.tif 000045
2013508350.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの構造を有する化合物、および薬学的に許容できるその塩
【化１】
2013508350.tif 000044
（式中、Ａは、ＣＨまたはＮであり、
Ｗは、ＣＲ２またはＮであり、Ｘ、Ｙ、およびＺは、独立してＣＨまたはＮであり、Ｘ、Ｙ、またはＺのうちの少なくとも１つは、Ｎであり、
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、またはＣ２〜６アルケニルであり、前記アルキル、シクロアルキルまたはアルケニルは、１〜３個のフッ素、ヒドロキシル、またはＣ１〜６アルコキシ基で置換されていてもよく、
Ｒ２は、水素、−ＣＦ３、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、または−ＯＲ５であり、
Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、−（Ｃ（Ｒ６）２）ｔ−（Ｃ３〜６シクロアルキル）、−（Ｃ（Ｒ６）２）ｔ−（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）、−（Ｃ（Ｒ６）２）ｔ−（Ｃ６〜１０アリール）、または−（Ｃ（Ｒ６）２）ｔ−（５〜１０員ヘテロアリール）であり、前記アルキル、アルケニル、またはシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリール部分は、１〜３個のＲ６で独立して置換されていてもよく、または、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している窒素と一緒に、１〜３個のＲ６で置換されていてもよい４〜１０員ヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ５は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６アルケニル、またはＣ３〜６アルキニルであり、前記アルキル、シクロアルキル、アルケニル、またはアルキニルは、シアノ、または１〜３個のフッ素で置換されていてもよく、
各Ｒ６は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、−ＣＦ３、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキリデン、−（Ｃ（Ｒ９）２）ｍ−（Ｃ３〜６シクロアルキル）、−（Ｃ（Ｒ９）２）ｍ−（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）、−（Ｃ（Ｒ９）２）ｍ−（Ｃ６〜１０アリール）、または−（Ｃ（Ｒ９）２）ｍ−（５〜１０員ヘテロアリール）、−（Ｃ（Ｒ９）２）ｍ−ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、または−Ｎ（Ｒ７）２であり、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキリデン、またはシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリール部分は、１〜３個のＲ９で独立して置換されていてもよく、
各Ｒ７は、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、−ＣＦ３、−（Ｃ（Ｒ１１）２）ｎ−（Ｃ３〜６シクロアルキル）、−（Ｃ（Ｒ１１）２）ｎ−（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）、−（Ｃ（Ｒ１１）２）ｎ−（Ｃ６〜１０アリール）、または−（Ｃ（Ｒ１１）２）ｎ−（５〜１０員ヘテロアリール）であり、前記アルキル、またはシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリール部分は、１〜３個のＲ１１で独立して置換されていてもよく、
各Ｒ８は、独立して、Ｃ１〜６アルキル、−（Ｃ（Ｒ１２）２）ｐ−（Ｃ３〜６シクロアルキル）、−（Ｃ（Ｒ１２）２）ｐ−（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）、−（Ｃ（Ｒ１２）２）ｐ−（Ｃ６〜１０アリール）、または−（Ｃ（Ｒ１２）２）ｐ−（５〜１０員ヘテロアリール）であり、前記アルキル、またはシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリール部分は、１〜３個のＲ１２で独立して置換されていてもよく、
各Ｒ９は、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＲ７、−（Ｃ（Ｒ１０）２）ｑ−（Ｃ６〜１０アリール）、または−（Ｃ（Ｒ１０）２）ｑ−（５〜１０員ヘテロアリール）であり、
各Ｒ１０は、独立して、水素、−ＣＦ３、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、または−ＯＲ５であり、
各Ｒ１１は、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ハロゲン、シアノ、−ＣＦ３、または−ＯＣＦ３であり、
各Ｒ１２は、独立して、水素またはハロゲンであり、
各ｔ、ｍ、ｎ、ｐまたはｑは、０、１、２、３、および４から独立して選択される整数である）。
【請求項２】
Ａが、ＣＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｘが、Ｎであり、Ｗが、ＣＲ２であり、ＹおよびＺが、ＣＨである、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項４】
Ｙが、Ｎであり、Ｗが、ＣＲ２であり、ＸおよびＺが、ＣＨである、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
Ｚが、Ｎであり、Ｗが、ＣＲ２であり、ＸおよびＹが、ＣＨである、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
ＸおよびＺが、Ｎであり、Ｗが、ＣＲ２であり、Ｙが、ＣＨである、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
ＷおよびＺが、Ｎであり、ＸおよびＹが、ＣＨである、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
ＺおよびＹが、Ｎであり、Ｗが、ＣＲ２であり、Ｘが、ＣＨである、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
ＸおよびＹが、Ｎであり、Ｗが、ＣＲ２であり、Ｚが、ＣＨである、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３が、水素、Ｃ１〜６アルキル、または−（Ｃ（Ｒ６）２）ｔ−（Ｃ３〜６シクロアルキル）であり、前記アルキル、またはシクロアルキル部分が、１〜３個のフッ素で独立して置換されていてもよく、Ｒ４が、Ｃ１〜６アルキル、−（Ｃ（Ｒ６）２）ｔ−（Ｃ３〜６シクロアルキル）、−（Ｃ（Ｒ６）２）ｔ−（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）、−（Ｃ（Ｒ６）２）ｔ−（Ｃ６〜１０アリール）、または−（Ｃ（Ｒ６）２）ｔ−（５〜１０員ヘテロアリール）であり、前記Ｃ１〜６アルキル、またはシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリール部分が、Ｒ６から独立して選択される１〜３個の置換基で独立して置換されていてもよい、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ３が、水素であり、Ｒ４が、−（Ｃ（Ｒ６）２）ｔ−（Ｃ３〜６シクロアルキル）であり、前記シクロアルキル部分が、１〜３個のＲ６で置換されていてもよい、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ３が、水素であり、Ｒ４が、−（Ｃ（Ｒ６）２）ｔ−（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）であり、前記ヘテロシクロアルキル部分が、１〜３個のＲ６で置換されていてもよい、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ３が、水素であり、Ｒ４が、−（Ｃ（Ｒ６）２）ｔ−（Ｃ６〜１０アリール）であり、前記アリール部分が、１〜３個のＲ６で置換されていてもよい、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ３が、水素であり、Ｒ４が、−（Ｃ（Ｒ６）２）ｔ−（５〜１０員ヘテロアリール）であり、前記ヘテロアリール部分が、１〜３個のＲ６で置換されていてもよい、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ３およびＲ４が、それらが結合している窒素と一緒に、４〜１０員ヘテロシクロアルキルを形成し、前記ヘテロシクロアルキルが、１〜３個のＲ６で置換されていてもよい、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ３が、水素、Ｃ１〜６アルキル、または−（Ｃ（Ｒ６）２）ｔ−（Ｃ３〜６シクロアルキル）であり、前記アルキルまたはシクロアルキル部分が、１〜３個のフッ素で独立して置換されていてもよい、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１が、Ｃ１〜８アルキルである、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１が、メチルである、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ２が、−ＯＲ５である、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ５が、水素またはＣ１〜６アルキルである、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ５が、メチルである、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−（｛（３Ｓ）−３−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピロリジン−１−イル｝カルボニル）ピリジン；
２−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（｛（３Ｓ）−３−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピロリジン−１−イル｝カルボニル）ピリミジン；
２−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（｛（３Ｓ）−３−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピロリジン−１−イル｝カルボニル）ピラジン；
５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−（｛（３Ｓ）−３−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピロリジン−１−イル｝カルボニル）ピリミジン；
３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６−（｛（３Ｓ）−３−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピロリジン−１−イル｝カルボニル）ピリダジン；
Ｎ−（２，５−ジメチルベンジル）−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２，５−ジメチルベンジル）−２−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（２，５−ジメチルベンジル）−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２，５−ジメチルベンジル）−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２，５−ジメチルベンジル）−６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリダジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛［１−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］メチル｝−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛［１−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］メチル｝−２−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−｛［１−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］メチル｝−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛［１−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］メチル｝−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛［１−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］メチル｝−６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリダジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル］−６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｓ）−５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル］−６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−７−クロロ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル］−６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｓ）−７−クロロ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル］−６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−６−クロロ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル］−６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｓ）−６−クロロ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル］−６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−４，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル］−６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｓ）−４，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル］−６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−５，７−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル］−６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｓ）−５，７−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル］−６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−５−シクロプロピル−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル］−６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｓ）−５−シクロプロピル−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル］−６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−６−シクロプロピル−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル］−６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｓ）−６−シクロプロピル−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル］−６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−５−シクロプロピル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル］−６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｓ）−５−シクロプロピル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル］−６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−［（３Ｒ）−５−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル］ピリジン−２−カルボキサミド；
６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−［（３Ｓ）−５−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル］ピリジン−２−カルボキサミド；
６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−［（３Ｒ）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル］ピリジン−２−カルボキサミド；
６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−［（３Ｓ）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−５−イソプロピル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル］−６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｓ）−５−イソプロピル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル］−６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−６−エトキシ−５−イソプロピル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル］−６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｓ）−６−エトキシ−５−イソプロピル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル］−６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−５−クロロ−６−エトキシ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル］−６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｓ）−５−クロロ−６−エトキシ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル］−６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−［（３Ｒ）−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル］ピリジン−２−カルボキサミド；
６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−［（３Ｓ）−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル］ピリジン−２−カルボキサミド；
６−メトキシ−Ｎ−［（３Ｒ）−５−メチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル］−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
６−メトキシ−Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル］−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−５，６−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル］−６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｓ）−５，６−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル］−６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−［（３Ｒ）−５−フェノキシ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル］ピリジン−２−カルボキサミド；
６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−［（３Ｓ）−５−フェノキシ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル］ピリジン−２−カルボキサミド；
６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−［（３Ｒ）−６−フェノキシ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル］ピリジン−２−カルボキサミド；
６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−［（３Ｓ）−６−フェノキシ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｓ）−５−クロロ−４−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル］−６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｓ）−５−クロロ−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル］−６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
２−メトキシ−３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６−（｛（３Ｓ）−３−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピロリジン−１−イル｝カルボニル）ピリジン；
Ｎ−（５−クロロ−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル）−６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル］−６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（５−クロロ−７−メチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル）−６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［４−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル］−６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−５−クロロ−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル］−６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２，４−ジクロロベンジル）−６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；および
６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−［５−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル］ピリジン−２−カルボキサミドからなる群から選択される化合物、
および上記の各々の薬学的に許容できる塩。
【請求項２３】
有効量の請求項１もしくは２２に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩を哺乳動物に投与するステップを含む、神経学的障害および精神医学的障害からなる群から選択される疾患または状態を治療するための方法。
【請求項２４】
請求項１もしくは２２に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩および薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヒトを包含する哺乳動物におけるアルツハイマー病ならびに神経変性障害および／または神経学的障害の治療に関する。本発明は、アミロイドタンパク質の神経学的沈着物の形成の一因となることがあるＡ−ベータペプチドの産生の、ヒトを包含する哺乳動物における調節にも関する。より具体的には、本発明は、Ａ−ベータペプチド産生に関連している、アルツハイマー病およびダウン症候群などの神経変性障害および／または神経学的障害の治療に有用なヘテロアリールイミダゾール化合物およびヘテロアリールトリアゾール化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
認知症は、多種多様な独特の病理学的プロセスに起因する。認知症を引き起こす最も一般的な病理学的プロセスは、アルツハイマー病（ＡＤ）、脳アミロイド血管障害（ＣＭ）およびプリオン媒介性疾患である（例えば、Ｈａａｎら、Ｃｌｉｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．１９９０、９２（４）：３０５〜３１０；Ｇｌｅｎｎｅｒら、Ｊ  Ｎｅｕｒｏｌ．Ｓｃｉ．１９８９、９４：１〜２８を参照）。ＡＤは、米国人口のうちで最も急速に増加している８５歳を過ぎたすべての人のほぼ半数に影響を及ぼす。したがって、米国におけるＡＤ患者の数は、次の世紀の半ばまでには約４００万人から約１４００万人に増加すると予想される。現在、アルツハイマー病の進行を停止させる、予防する、または後退させるための有効な治療法はない。したがって、アルツハイマー病の進行を遅らせること、および／またはアルツハイマー病をそもそも予防することができる医薬剤の差し迫った必要性がある。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
認知症、ＡＤ、ＣＭおよびプリオン媒介性疾患を引き起こす病理学的プロセスを改善するために、いくつかのプログラムが研究グループにより進められてきた。γ−セクレターゼモジュレーターは、１つのそのような戦略であり、多数の化合物が、製薬グループにより評価中である。本発明は、一群の脳透過性γ−セクレターゼモジュレーターに関し、したがって、アルツハイマー病およびダウン症候群などのＡ−ベータペプチド産生に関連している神経変性障害および／または神経学的障害を治療するためのγ−セクレターゼモジュレーターとして有用である。（Ａｎｎ．Ｒｅｐ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００７、Ｏｌｓｅｎら、４２：２７〜４７を参照）。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明は、式Ｉの構造を有する、薬学的に許容できるその塩を包含する化合物を対象とする
【０００５】
【化１】
2013508350.tif 000003
（式中、Ａは、ＣＨまたはＮであり、
Ｗは、ＣＲ２またはＮであり、Ｘ、Ｙ、およびＺは、独立して、ＣＨまたはＮであり、Ｘ、Ｙ、またはＺのうちの少なくとも１つは、Ｎであり、
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、またはＣ２〜６アルケニルであり、前記アルキル、シクロアルキルまたはアルケニルは、１〜３個のフッ素、ヒドロキシル、またはＣ１〜６アルコキシ基で置換されていてもよく、
Ｒ２は、水素、−ＣＦ３、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、または−ＯＲ５であり、
Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、−（Ｃ（Ｒ６）２）ｔ−（Ｃ３〜６シクロアルキル）、−（Ｃ（Ｒ６）２）ｔ−（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）、−（Ｃ（Ｒ６）２）ｔ−（Ｃ６〜１０アリール）、または−（Ｃ（Ｒ６）２）ｔ−（５〜１０員ヘテロアリール）であり、前記アルキル、アルケニル、またはシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリール部分は、１〜３個のＲ６で置換されていてもよく、または、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している窒素と一緒に、１〜３個のＲ６で置換されていてもよい４〜１０員ヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ５は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６アルケニル、またはＣ３〜６アルキニルであり、前記アルキル、シクロアルキル、アルケニル、またはアルキニルは、シアノ、または１〜３個のフッ素で置換されていてもよく、
各Ｒ６は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、−ＣＦ３、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキリデン、−（Ｃ（Ｒ９）２）ｍ−（Ｃ３〜６シクロアルキル）、−（Ｃ（Ｒ９）２）ｍ−（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）、−（Ｃ（Ｒ９）２）ｍ−（Ｃ６〜１０アリール）、または−（Ｃ（Ｒ９）２）ｍ−（５〜１０員ヘテロアリール）、−（Ｃ（Ｒ９）２）ｍ−ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、または−Ｎ（Ｒ７）２であり、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキリデン、またはシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリール部分は、１〜３個のＲ９で独立して置換されていてもよく、
各Ｒ７は、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、−ＣＦ３、−（Ｃ（Ｒ１１）２）ｎ−（Ｃ３〜６シクロアルキル）、−（Ｃ（Ｒ１１）２）ｎ−（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）、−（Ｃ（Ｒ１１）２）ｎ−（Ｃ６〜１０アリール）、または−（Ｃ（Ｒ１１）２）ｎ−（５〜１０員ヘテロアリール）であり、前記アルキル、またはシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリール部分は、１〜３個のＲ１１で独立して置換されていてもよく、
各Ｒ８は、独立して、Ｃ１〜６アルキル、−（Ｃ（Ｒ１２）２）ｐ−（Ｃ３〜６シクロアルキル）、−（Ｃ（Ｒ１２）２）ｐ−（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）、−（Ｃ（Ｒ１２）２）ｐ−（Ｃ６〜１０アリール）、または−（Ｃ（Ｒ１２）２）ｐ−（５〜１０員ヘテロアリール）であり、前記アルキル、またはシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリール部分は、１〜３個のＲ１２で独立して置換されていてもよく、
各Ｒ９は、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＲ７、−（Ｃ（Ｒ１０）２）ｑ−（Ｃ６〜１０アリール）、または−（Ｃ（Ｒ１０）２）ｑ−（５〜１０員ヘテロアリール）であり、
各Ｒ１０は、独立して、水素、−ＣＦ３、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、または−ＯＲ５であり、
各Ｒ１１は、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ハロゲン、シアノ、−ＣＦ３、または−ＯＣＦ３であり、
各Ｒ１２は、独立して、水素またはハロゲンであり、
各ｔ、ｍ、ｎ、ｐまたはｑは、０、１、２、３、および４から独立して選択される整数である）。
【０００６】
本発明の別の実施形態、いわゆるイミダゾールにおいて、Ａは、ＣＨである。
【０００７】
本発明の別の実施形態、いわゆるトリアゾールにおいて、Ａは、Ｎである。
【０００８】
本発明の別の実施形態、いわゆる（２−アミド）−ピリジンにおいて、Ｘは、Ｎであり、Ｗは、ＣＲ２であり、ＹおよびＺは、ＣＨであり、または、Ｙは、Ｎであり、Ｗは、ＣＲ２であり、ＸおよびＺは、ＣＨである。本発明の別の実施形態、いわゆる（２−アミド）−ピリジントリアゾールは、上に記載されている「Ａ」トリアゾール実施形態と組み合わせたいわゆる（２−アミド）−ピリジン実施形態を包含する。本発明の別の実施形態、いわゆる（２−アミド）−ピリジンイミダゾールは、上に記載されている「Ａ」イミダゾール実施形態と組み合わせたいわゆる（２−アミド）−ピリジン実施形態を包含する。
【０００９】
本発明の別の実施形態、いわゆる（５−アミド）−ピリジンにおいて、Ｚは、Ｎであり、Ｗは、ＣＲ２であり、ＸおよびＹは、ＣＨである。本発明の別の実施形態、いわゆる（５−アミド）−ピリジントリアゾールは、上に記載されている「Ａ」トリアゾール実施形態と組み合わせたいわゆる（５−アミド）−ピリジン実施形態を包含する。本発明の別の実施形態、いわゆる（５−アミド）−ピリジンイミダゾールは、上に記載されている「Ａ」イミダゾール実施形態と組み合わせたいわゆる（５−アミド）−ピリジン実施形態を包含する。
【００１０】
本発明の別の実施形態、いわゆるピラジンにおいて、ＸおよびＺは、Ｎであり、Ｗは、ＣＲ２であり、Ｙは、ＣＨである。本発明の別の実施形態、いわゆるピラジントリアゾールは、上に記載されている「Ａ」トリアゾール実施形態と組み合わせたいわゆるピラジン実施形態を包含する。本発明の別の実施形態、いわゆるピラジンイミダゾールは、上に記載されている「Ａ」イミダゾール実施形態と組み合わせたいわゆるピラジン実施形態を包含する。
【００１１】
本発明の別の実施形態、いわゆる（５−アミド）−ピリミジンにおいて、ＷおよびＺは、Ｎであり、ＸおよびＹは、ＣＨである。本発明の別の実施形態、いわゆる（５−アミド）−ピリミジントリアゾールは、上に記載されている「Ａ」トリアゾール実施形態と組み合わせたいわゆる（５−アミド）−ピリミジン実施形態を包含する。本発明の別の実施形態、いわゆる（５−アミド）−ピリミジンイミダゾールは、上に記載されている「Ａ」イミダゾール実施形態と組み合わせたいわゆる（５−アミド）−ピリミジン実施形態を包含する。
【００１２】
本発明の別の実施形態、いわゆるピリダジンにおいて、ＹおよびＺは、Ｎであり、Ｗは、ＣＲ２であり、Ｘは、ＣＨである。本発明の別の実施形態、いわゆるピリダジントリアゾールは、上に記載されている「Ａ」トリアゾール実施形態と組み合わせたいわゆるピリダジン実施形態を包含する。本発明の別の実施形態、いわゆるピリダジンイミダゾールは、上に記載されている「Ａ」イミダゾール実施形態と組み合わせたいわゆるピリダジン実施形態を包含する。
【００１３】
本発明の別の実施形態、いわゆる（２−アミド）−ピリミジンにおいて、ＸおよびＹは、Ｎであり、Ｗは、ＣＲ２であり、Ｚは、ＣＨである。本発明の別の実施形態、いわゆる（２−アミド）−ピリミジントリアゾールは、上に記載されている「Ａ」トリアゾール実施形態と組み合わせたいわゆる（２−アミド）−ピリミジン実施形態を包含する。本発明の別の実施形態、いわゆる（２−アミド）−ピリミジンイミダゾールは、上に記載されている「Ａ」イミダゾール実施形態と組み合わせたいわゆる（２−アミド）−ピリミジン実施形態を包含する。
【００１４】
本発明の別の実施形態において、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している窒素と一緒に、酸素、窒素、または硫黄から独立して選択される１または２個のヘテロ原子を含む４〜１０員ヘテロシクロアルキル部分を形成し、前記ヘテロシクロアルキル部分は、Ｒ６から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい。前記ヘテロシクロアルキルの例は、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、およびモルホリンを包含するが、それらに限定されるものではない。別の実施形態において、前記ヘテロシクロアルキルは、１個のＲ６で置換されている。
【００１５】
本発明の別の実施形態において、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している窒素と一緒に、酸素、窒素、または硫黄から独立して選択される１または２個のヘテロ原子を含む４〜１０員ヘテロシクロアルキル部分を形成し、前記ヘテロシクロアルキル部分は、１個のＲ６で置換されており、Ｒ６は、−（Ｃ（Ｒ９）２）ｍ−（ＯＲ７）、−（Ｃ（Ｒ９）２）ｍ−（Ｃ６〜１０アリール）または−（Ｃ（Ｒ９）２）ｍ−（５〜１０員ヘテロアリール）である。
【００１６】
本発明のさらに別の実施形態において、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している窒素と一緒に、酸素、窒素、または硫黄から独立して選択される１または２個のヘテロ原子を含む４〜１０員ヘテロシクロアルキル部分を形成し、前記ヘテロシクロアルキル部分は、１個のＲ６で置換されており、Ｒ６は、−（Ｃ（Ｒ９）２）ｍ−（ＯＲ７）であり、Ｒ７は、−（Ｃ（Ｒ１１）２）ｎ−（Ｃ６〜１０アリール）であり、前記アリール部分は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ハロゲン、−ＣＦ３、または−ＯＣＦ３で独立して置換されていてもよい。本発明者らにとって興味深い他の実施形態は、加えてｍが０である化合物である。
【００１７】
本発明のさらに別の実施形態において、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している窒素と一緒に、酸素、窒素、または硫黄から独立して選択される１または２個のヘテロ原子を含む４〜１０員ヘテロシクロアルキル部分を形成し、前記ヘテロシクロアルキル部分は、１個のＲ６で置換されており、Ｒ６は、−（Ｃ（Ｒ９）２）ｍ−（ＯＲ７）であり、Ｒ７は、−（Ｃ（Ｒ１１）２）ｎ−（５〜１０員ヘテロアリール）であり、前記ヘテロアリール部分は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ハロゲン、−ＣＦ３、または−ＯＣＦ３で独立して置換されていてもよい。本発明者らにとって興味深い他の実施形態は、加えてｍが０である化合物である。
【００１８】
本発明の別の実施形態において、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している窒素と一緒に、酸素、窒素、または硫黄から独立して選択される１または２個のヘテロ原子を含む４〜１０員ヘテロシクロアルキル部分を形成し、前記ヘテロシクロアルキル部分は、１個のＲ６で置換されており、Ｒ６は、−（Ｃ（Ｒ９）２）ｍ−（Ｃ６〜１０アリール）であり、前記アリール部分は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ハロゲン、−ＣＦ３、または−ＯＣＦ３で置換されていてもよい。本発明者らにとって興味深い他の実施形態は、加えてｍが０である化合物である。
【００１９】
本発明の別の実施形態において、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している窒素と一緒に、酸素、窒素、または硫黄から独立して選択される１または２個のヘテロ原子を含む４〜１０員ヘテロシクロアルキル部分を形成し、前記ヘテロシクロアルキル部分は、１個のＲ６で置換されており、Ｒ６は、−（Ｃ（Ｒ９）２）ｍ−（５〜１０員ヘテロアリール）であり、前記ヘテロアリールは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ハロゲン、−ＣＦ３、または−ＯＣＦ３で置換されていてもよい。本発明者らにとって興味深い他の実施形態は、加えてｍが０である化合物である。
【００２０】
本発明の別の実施形態において、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している窒素と一緒に、酸素、窒素、または硫黄から独立して選択される１または２個のヘテロ原子を含む４〜１０員ヘテロシクロアルキル部分を形成し、前記ヘテロシクロアルキル部分は、Ｒ６から独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい。
【００２１】
本発明の別の実施形態において、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している窒素と一緒に、酸素、窒素、または硫黄から独立して選択される１または２個のヘテロ原子を含む４〜１０員ヘテロシクロアルキル部分を形成し、前記ヘテロシクロアルキル部分は、Ｒ６から独立して選択される３個の置換基で置換されていてもよい。
【００２２】
上に記載されている実施形態のうちのいずれかにおいて、Ｒ３は、水素、Ｃ１〜６アルキル、または−（Ｃ（Ｒ６）２）ｔ−（Ｃ３〜６シクロアルキル）であり、前記アルキルまたはシクロアルキル部分は、１〜３個のフッ素で独立して置換されていてもよく、Ｒ４は、Ｃ１〜６アルキル、−（Ｃ（Ｒ６）２）ｔ−（Ｃ３〜６シクロアルキル）、−（Ｃ（Ｒ６）２）ｔ−（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）、−（Ｃ（Ｒ６）２）ｔ−（Ｃ６〜１０アリール）、または−（Ｃ（Ｒ６）２）ｔ−（５〜１０員ヘテロアリール）であり、前記Ｃ１〜６アルキル、またはシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリール部分は、Ｒ６から独立して選択される１〜３個の置換基で独立して置換されていてもよい。上に記載されている実施形態のうちのいずれかにおいて、Ｒ３は、水素、Ｃ１〜６アルキル、または−（Ｃ（Ｒ６）２）ｔ−（Ｃ３〜６シクロアルキル）であり、前記アルキルまたはシクロアルキル部分は、１〜３個のフッ素で独立して置換されていてもよく、Ｒ４は、Ｃ１〜６アルキルであり、前記Ｃ１〜６アルキルＲ４置換基は、Ｒ６から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい。上に記載されている実施形態のうちのいずれかにおいて、Ｒ３は、水素であり、Ｒ４は、Ｃ１〜６アルキルであり、前記Ｃ１〜６アルキルＲ４置換基は、１〜３個のＲ６で独立して置換されていてもよい。
【００２３】
上に記載されている実施形態のうちのいずれかにおいて、Ｒ３は、水素、Ｃ１〜６アルキル、または−（Ｃ（Ｒ６）２）ｔ−（Ｃ３〜６シクロアルキル）であり、前記アルキルまたはシクロアルキル部分は、１〜３個のフッ素で独立して置換されていてもよく、Ｒ４は、−（Ｃ（Ｒ６）２）ｔ−（Ｃ３〜６シクロアルキル）であり、前記シクロアルキル部分は、１〜３個のＲ６で独立して置換されていてもよい。上に記載されている実施形態のうちのいずれかにおいて、Ｒ４は、−（Ｃ（Ｒ６）２）ｔ−（Ｃ３〜６シクロアルキル）であり、前記シクロアルキル部分は、１個のＲ６で置換されていてもよく、Ｒ６は、Ｃ１〜６アルキル、−ＣＦ３、フッ素、−（Ｃ（Ｒ９）２）ｍ−（Ｃ３〜６シクロアルキル）、−（Ｃ（Ｒ９）２）ｍ−（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）、−（Ｃ（Ｒ９）２）ｍ−（Ｃ６〜１０アリール）、または−（Ｃ（Ｒ９）２）ｍ−（５〜１０員ヘテロアリール）、−（Ｃ（Ｒ９）２）ｍ−ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−ＣＮ、または−Ｎ（Ｒ７）２から選択される。上に記載されている実施形態のうちのいずれかにおいて、Ｒ４は、−（Ｃ（Ｒ６）２）ｔ−（Ｃ３〜６シクロアルキル）であり、前記シクロアルキル部分は、１個のＲ６で置換されていてもよく、Ｒ６は、フッ素または−ＣＮである。上に記載されている実施形態のうちのいずれかにおいて、Ｒ４は、−（Ｃ（Ｒ６）２）ｔ−（Ｃ３〜６シクロアルキル）であり、前記シクロアルキル部分は、２個のＲ６で置換されていてもよく、各Ｒ６は、Ｃ１〜６アルキル、−ＣＦ３、フッ素、−（Ｃ（Ｒ９）２）ｍ−（Ｃ３〜６シクロアルキル）、−（Ｃ（Ｒ９）２）ｍ−（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）、−（Ｃ（Ｒ９）２）ｍ−（Ｃ６〜１０アリール）、または−（Ｃ（Ｒ９）２）ｍ−（５〜１０員ヘテロアリール）、−（Ｃ（Ｒ９）２）ｍ−ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−ＣＮ、または−Ｎ（Ｒ７）２から独立して選択される。上に記載されている実施形態のうちのいずれかにおいて、Ｒ４は、−（Ｃ（Ｒ６）２）ｔ−（Ｃ３〜６シクロアルキル）であり、前記シクロアルキル部分は、３個のＲ６で置換されていてもよく、各Ｒ６は、Ｃ１〜６アルキル、−ＣＦ３、フッ素、−（Ｃ（Ｒ９）２）ｍ−（Ｃ３〜６シクロアルキル）、−（Ｃ（Ｒ９）２）ｍ−（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）、−（Ｃ（Ｒ９）２）ｍ−（Ｃ６〜１０アリール）、または−（Ｃ（Ｒ９）２）ｍ−（５〜１０員ヘテロアリール）、−（Ｃ（Ｒ９）２）ｍ−ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−ＣＮ、または−Ｎ（Ｒ７）２から独立して選択される。本発明者らにとって興味深い他の実施形態は、加えてＲ３が水素である化合物である。
【００２４】
上に記載されている実施形態のうちのいずれかにおいて、Ｒ３は、水素、Ｃ１〜６アルキル、または−（Ｃ（Ｒ６）２）ｔ−（Ｃ３〜６シクロアルキル）であり、前記アルキルまたはシクロアルキル部分は、１〜３個のフッ素で独立して置換されていてもよく、Ｒ４は、−（Ｃ（Ｒ６）２）ｔ−（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）であり、前記ヘテロシクロアルキル部分は、１〜３個のＲ６で置換されていてもよい。上に記載されている実施形態のうちのいずれかにおいて、Ｒ４は、−（Ｃ（Ｒ６）２）ｔ−（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）であり、前記ヘテロシクロアルキル部分は、１個のＲ６で置換されていてもよく、Ｒ６は、Ｃ１〜６アルキル、−ＣＦ３、ハロゲン、−（Ｃ（Ｒ９）２）ｍ−（Ｃ３〜６シクロアルキル）、−（Ｃ（Ｒ９）２）ｍ−（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）、−（Ｃ（Ｒ９）２）ｍ−（Ｃ６〜１０アリール）、または−（Ｃ（Ｒ９）２）ｍ−（５〜１０員ヘテロアリール）、−（Ｃ（Ｒ９）２）ｍ−ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−ＣＮ、または−Ｎ（Ｒ７）２から選択される。上に記載されている実施形態のうちのいずれかにおいて、Ｒ４は、−（Ｃ（Ｒ６）２）ｔ−（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）であり、前記ヘテロシクロアルキル部分は、１個のＲ６で置換されていてもよく、Ｒ６は、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、Ｃ３〜６シクロアルキルまたはＣ６〜１０アリールである。上に記載されている実施形態のうちのいずれかにおいて、Ｒ４は、−（Ｃ（Ｒ６）２）ｔ−（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）であり、前記ヘテロシクロアルキル部分は、２個のＲ６で置換されていてもよく、各Ｒ６は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、−ＣＦ３、ハロゲン、−（Ｃ（Ｒ９）２）ｍ−（Ｃ３〜６シクロアルキル）、−（Ｃ（Ｒ９）２）ｍ−（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）、−（Ｃ（Ｒ９）２）ｍ−（Ｃ６〜１０アリール）、または−（Ｃ（Ｒ９）２）ｍ−（５〜１０員ヘテロアリール）、−（Ｃ（Ｒ９）２）ｍ−ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−ＣＮ、または−Ｎ（Ｒ７）２から独立して選択される。上に記載されている実施形態のうちのいずれかにおいて、Ｒ４は、−（Ｃ（Ｒ６）２）ｔ−（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）であり、前記ヘテロシクロアルキル部分は、３個のＲ６で置換されていてもよく、各Ｒ６は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、−ＣＦ３、ハロゲン、−（Ｃ（Ｒ９）２）ｍ−（Ｃ３〜６シクロアルキル）、−（Ｃ（Ｒ９）２）ｍ−（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）、−（Ｃ（Ｒ９）２）ｍ−（Ｃ６〜１０アリール）、または−（Ｃ（Ｒ９）２）ｍ−（５〜１０員ヘテロアリール）、−（Ｃ（Ｒ９）２）ｍ−ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−ＣＮ、または−Ｎ（Ｒ７）２から独立して選択される。本発明者らにとって興味深い他の実施形態は、加えてＲ３が水素である化合物である。
【００２５】
上に記載されている実施形態のうちのいずれかにおいて、Ｒ３は、水素、Ｃ１〜６アルキル、または−（Ｃ（Ｒ６）２）ｔ−（Ｃ３〜６シクロアルキル）であり、前記アルキルまたはシクロアルキル部分は、１〜３個のフッ素で独立して置換されていてもよく、Ｒ４は、−（Ｃ（Ｒ６）２）ｔ−（Ｃ６〜１０アリール）であり、前記アリール部分は、Ｒ６から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい。本発明の別の実施形態において、Ｒ４は、−（Ｃ（Ｒ６）２）ｔ−（Ｃ６〜１０アリール）であり、前記アリール部分は、１個のＲ６で置換されていてもよく、Ｒ６は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、−ＣＦ３、−ＣＮ、ハロゲン、−（Ｃ（Ｒ９）２）ｍ−（Ｃ３〜６シクロアルキル）、−（Ｃ（Ｒ９）２）ｍ−（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）、−（Ｃ（Ｒ９）２）ｍ−（Ｃ６〜１０アリール）、または−（Ｃ（Ｒ９）２）ｍ−（５〜１０員ヘテロアリール）、−（Ｃ（Ｒ９）２）ｍ−ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−ＣＮ、または−Ｎ（Ｒ７）２から選択される。本発明の別の実施形態において、Ｒ４は、−（Ｃ（Ｒ６）２）ｔ−（Ｃ６〜１０アリール）であり、前記アリール部分は、１個のＲ６で置換されていてもよく、Ｒ６は、ハロゲンまたは−ＣＮである。本発明の一実施形態において、Ｒ４は、−（Ｃ（Ｒ６）２）ｔ−（Ｃ６〜１０アリール）であり、前記アリール部分は、２個のＲ６で置換されていてもよく、各Ｒ６は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、−ＣＦ３、−ＣＮ、ハロゲン、−（Ｃ（Ｒ９）２）ｍ−（Ｃ３〜６シクロアルキル）、−（Ｃ（Ｒ９）２）ｍ−（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）、−（Ｃ（Ｒ９）２）ｍ−（Ｃ６〜１０アリール）、または−（Ｃ（Ｒ９）２）ｍ−（５〜１０員ヘテロアリール）、−（Ｃ（Ｒ９）２）ｍ−ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−ＣＮ、または−Ｎ（Ｒ７）２から独立して選択される。本発明の一実施形態において、Ｒ４は、−（Ｃ（Ｒ６）２）ｔ−（Ｃ６〜１０アリール）であり、前記アリール部分は、３個のＲ６で置換されていてもよく、各Ｒ６は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、−ＣＦ３、−ＣＮ、ハロゲン、−（Ｃ（Ｒ９）２）ｍ−（Ｃ３〜６シクロアルキル）、−（Ｃ（Ｒ９）２）ｍ−（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）、−（Ｃ（Ｒ９）２）ｍ−（Ｃ６〜１０アリール）、または−（Ｃ（Ｒ９）２）ｍ−（５〜１０員ヘテロアリール）、−（Ｃ（Ｒ９）２）ｍ−ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、または−Ｎ（Ｒ７）２から独立して選択される。本発明者らにとって興味深い他の実施形態は、加えてＲ３が水素である化合物である。
【００２６】
上に記載されている実施形態のうちのいずれかにおいて、Ｒ３は、水素、Ｃ１〜６アルキル、または−（Ｃ（Ｒ６）２）ｔ−（Ｃ３〜６シクロアルキル）であり、前記アルキルまたはシクロアルキル部分は、１〜３個のフッ素で独立して置換されていてもよく、Ｒ４は、−（Ｃ（Ｒ６）２）ｔ−（５〜１０員ヘテロアリール）であり、前記ヘテロアリール部分は、Ｒ６から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい。本発明の一実施形態において、Ｒ４は、−（Ｃ（Ｒ６）２）ｔ−（５〜１０員ヘテロアリール）であり、前記ヘテロアリール部分は、１個のＲ６で置換されていてもよく、Ｒ６は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、−ＣＦ３、−ＣＮ、ハロゲン、−（Ｃ（Ｒ９）２）ｍ−（Ｃ３〜６シクロアルキル）、−（Ｃ（Ｒ９）２）ｍ−（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）、−（Ｃ（Ｒ９）２）ｍ−（Ｃ６〜１０アリール）、または−（Ｃ（Ｒ９）２）ｍ−（５〜１０員ヘテロアリール）、−（Ｃ（Ｒ９）２）ｍ−ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、または−Ｎ（Ｒ７）２から選択される。本発明の一実施形態において、Ｒ４は、−（Ｃ（Ｒ６）２）ｔ−（５〜１０員ヘテロアリール）であり、前記ヘテロアリール部分は、１個のＲ６で置換されていてもよく、Ｒ６は、ハロゲンまたは−ＣＮである。本発明の一実施形態において、Ｒ４は、−（Ｃ（Ｒ６）２）ｔ−（５〜１０員ヘテロアリール）であり、前記ヘテロアリール部分は、２個のＲ６で独立して置換されていてもよく、各Ｒ６は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、−ＣＦ３、−ＣＮ、ハロゲン、−（Ｃ（Ｒ９）２）ｍ−（Ｃ３〜６シクロアルキル）、−（Ｃ（Ｒ９）２）ｍ−（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）、−（Ｃ（Ｒ９）２）ｍ−（Ｃ６〜１０アリール）、または−（Ｃ（Ｒ９）２）ｍ−（５〜１０員ヘテロアリール）、−（Ｃ（Ｒ９）２）ｍ−ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−ＣＮ、または−Ｎ（Ｒ７）２から独立して選択される。本発明の一実施形態において、Ｒ４は、−（Ｃ（Ｒ６）２）ｔ−（５〜１０員ヘテロアリール）であり、前記ヘテロアリール部分は、３個のＲ６で独立して置換されていてもよく、各Ｒ６は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、−ＣＦ３、シアノ、ハロゲン、−（Ｃ（Ｒ９）２）ｍ−（Ｃ３〜６シクロアルキル）、−（Ｃ（Ｒ９）２）ｍ−（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）、−（Ｃ（Ｒ９）２）ｍ−（Ｃ６〜１０アリール）、または−（Ｃ（Ｒ９）２）ｍ−（５〜１０員ヘテロアリール）、−（Ｃ（Ｒ９）２）ｍ−ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、または−Ｎ（Ｒ７）２から独立して選択される。本発明者らにとって興味深い他の実施形態は、加えてＲ３が水素である化合物である。
【００２７】
本発明の別の実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキルである。本発明の別の実施形態において、Ｒ１は、メチルである。
【００２８】
本発明の別の実施形態において、Ｒ２は、ハロゲンである。
【００２９】
本発明の別の実施形態において、Ｒ２は、−ＯＲ５である。本発明の一実施形態において、Ｒ２は、−ＯＲ５であり、Ｒ５は、水素またはＣ１〜６アルキルである。本発明の一実施形態において、Ｒ２は、−ＯＲ５であり、Ｒ５は、水素である。本発明の別の実施形態において、Ｒ２は、−ＯＲ５であり、Ｒ５は、Ｃ１〜６アルキルである。この実施形態の一例において、Ｒ５は、メチルである。
【００３０】
本発明の一実施形態において、Ｒ３は、水素、Ｃ１〜６アルキル、または−（Ｃ（Ｒ６）２）ｔ−（Ｃ３〜６シクロアルキル）であり、前記アルキルまたはシクロアルキル部分は、１〜３個のフッ素で独立して置換されていてもよい。
【００３１】
本発明の一実施形態において、Ｒ３は、水素である。
【００３２】
本発明の一実施形態において、Ｒ３は、Ｃ１〜６アルキルである。本発明の別の実施形態において、Ｒ３は、メチルである。
【００３３】
Ｒ１などの任意の１つの置換基の説明は、Ｒ２などの任意の他の置換基の説明と組み合わせてもよく、その結果、第１の置換基と第２の置換基のそれぞれのおよびすべての組合せは、それぞれの組合せが明確にかつ個別に列挙されている場合と同様に本明細書において提供されることが理解される。例えば、１つの変形において、Ｒ１は、Ｒ２と一緒になって、Ｒ１が、メチルであり、Ｒ２が、水素である実施形態を提供する。
【００３４】
式Ｉの化合物、および薬学的に許容できるそれらの塩は、下で議論されるように、前記式Ｉの化合物、および薬学的に許容できるそれらの塩の水和物、溶媒和物および多形体も包含することが理解されるであろう。
【００３５】
一実施形態において、本発明は、本出願の実施例の項において実施例１〜５６として記載されている個々の化合物（遊離塩基または薬学的に許容できるそれらの塩を包含する）の各々にも関する。
【００３６】
別の実施形態において、本発明は、
５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−（｛（３Ｓ）−３−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピロリジン−１−イル｝カルボニル）ピリジン；
２−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（｛（３Ｓ）−３−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピロリジン−１−イル｝カルボニル）ピリミジン；
２−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（｛（３Ｓ）−３−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピロリジン−１−イル｝カルボニル）ピラジン；
５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−（｛（３Ｓ）−３−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピロリジン−１−イル｝カルボニル）ピリミジン；
３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６−（｛（３Ｓ）−３−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピロリジン−１−イル｝カルボニル）ピリダジン；
Ｎ−（２，５−ジメチルベンジル）−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２，５−ジメチルベンジル）−２−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（２，５−ジメチルベンジル）−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２，５−ジメチルベンジル）−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２，５−ジメチルベンジル）−６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリダジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛［１−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］メチル｝−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛［１−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］メチル｝−２−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−｛［１−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］メチル｝−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛［１−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］メチル｝−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛［１−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］メチル｝−６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリダジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル］−６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｓ）−５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル］−６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−７−クロロ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル］−６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｓ）−７−クロロ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル］−６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−６−クロロ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル］−６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｓ）−６−クロロ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル］−６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−４，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル］−６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｓ）−４，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル］−６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−５，７−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル］−６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｓ）−５，７−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル］−６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−５−シクロプロピル−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル］−６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｓ）−５−シクロプロピル−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル］−６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−６−シクロプロピル−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル］−６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｓ）−６−シクロプロピル−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル］−６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−５−シクロプロピル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル］−６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｓ）−５−シクロプロピル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル］−６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−［（３Ｒ）−５−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル］ピリジン−２−カルボキサミド；
６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−［（３Ｓ）−５−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル］ピリジン−２−カルボキサミド；
６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−［（３Ｒ）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル］ピリジン−２−カルボキサミド；
６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−［（３Ｓ）−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−５−イソプロピル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル］−６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｓ）−５−イソプロピル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル］−６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−６−エトキシ−５−イソプロピル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル］−６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｓ）−６−エトキシ−５−イソプロピル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル］−６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−５−クロロ−６−エトキシ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル］−６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｓ）−５−クロロ−６−エトキシ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル］−６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−［（３Ｒ）−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル］ピリジン−２−カルボキサミド；
６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−［（３Ｓ）−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル］ピリジン−２−カルボキサミド；
６−メトキシ−Ｎ−［（３Ｒ）−５−メチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル］−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
６−メトキシ−Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル］−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−５，６−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル］−６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｓ）−５，６−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル］−６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−［（３Ｒ）−５−フェノキシ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル］ピリジン−２−カルボキサミド；
６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−［（３Ｓ）−５−フェノキシ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル］ピリジン−２−カルボキサミド；
６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−［（３Ｒ）−６−フェノキシ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル］ピリジン−２−カルボキサミド；
６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−［（３Ｓ）−６−フェノキシ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル］ピリジン−２−カルボキサミド；
２−メトキシ−３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６−（｛３−［（１−ナフチルオキシ）メチル］アゼチジン−１−イル｝カルボニル）ピリジン；
Ｎ−［５−クロロ−４−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル］−６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［５−クロロ−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル］−６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（５−クロロ−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル）−６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（５−クロロ−７−メチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル）−６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｒ）−５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル］−６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［４−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル］−６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［５−クロロ−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル］−６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド；
６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−［５−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル］ピリジン−２−カルボキサミド
からなる群から選択される化合物および上記の各々の薬学的に許容できる塩に関する。
【００３７】
本発明の別の実施形態において、式Ｉの化合物は、別の活性剤と組み合わせて使用されてもよい。そのような活性剤は、例えば、非定型抗精神病薬、コリンエステラーゼ阻害剤、ディメボン（Ｄｉｍｅｂｏｎ）、またはＮＭＤＡ受容体拮抗薬であってよい。そのような非定型抗精神病薬は、ジプラシドン、クロザピン、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、アリピプラゾール、パリペリドンを包含するが、それらに限定されるものではなく、そのようなＮＭＤＡ受容体拮抗薬は、メマンチンを包含するが、それに限定されるものではなく、そのようなコリンエステラーゼ阻害剤は、ドネペジルおよびガランタミンを包含するが、それらに限定されるものではない。
【００３８】
本発明は、式Ｉの化合物、および薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物も対象とする。組成物は、例えば、有効量の式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩、および薬学的に許容できる担体を投与することを含む、哺乳動物における心臓バイパス手術および移植術の後の脳欠損、脳卒中、脳虚血、脊髄外傷、頭部外傷、周産期低酸素症、心停止、低血糖性神経損傷、認知症、ＡＩＤＳ誘発性認知症、血管性認知症、混合型認知症、加齢に伴う記憶障害、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、眼の損傷、網膜症、統合失調症および双極性障害に関係する認知障害を包含する認知障害、特発性および薬物誘発性のパーキンソン病、筋肉痙攣および振戦を包含する筋痙直に関係する障害、癲癇、痙攣、片頭痛（ｍｉｇｒａｉｎｅ）、片頭痛（ｍｉｇｒａｉｎｅ  ｈｅａｄａｃｈｅ）、尿失禁、薬物耐性、薬物離脱、オピエート、ニコチン、タバコ製品、アルコール、ベンゾジアゼピン、コカイン、鎮静薬、および睡眠薬からの離脱、精神病、軽度認知障害、健忘性認知障害、多領域型認知障害、肥満症、統合失調症、不安症、全般性不安障害、社会不安障害、パニック障害、外傷後ストレス障害、強迫性障害、気分障害、鬱病、躁病、双極性障害、三叉神経痛、聴力損失、耳鳴、眼の黄斑変性、嘔吐、脳浮腫、疼痛、急性および慢性の疼痛状態、重度疼痛、難治性疼痛、神経障害性疼痛、外傷後疼痛、遅発性ジスキネジア、睡眠障害、ナルコレプシー、注意欠陥／多動性障害、自閉症、アスペルガー病、ならびに行為障害などの急性神経学的障害および精神医学的障害を包含するがそれらに限定されない、神経学的障害および精神医学的障害からなる群から選択される状態を治療するための組成物であってよい。組成物は、非定型抗精神病薬、コリンエステラーゼ阻害剤、ディメボン、またはＮＭＤＡ受容体拮抗薬をさらに含んでもよい。そのような非定型抗精神病薬は、ジプラシドン、クロザピン、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、アリプラゾール、パリペリドンを包含するが、それらに限定されるものではなく、そのようなＮＭＤＡ受容体拮抗薬は、メマンチンを包含するが、それに限定されるものではなく、そのようなコリンエステラーゼ阻害剤は、ドネペジルおよびガランタミンを包含するが、それらに限定されるものではない。
【００３９】
定義
「アルキル」という用語は、１〜２０個の炭素原子、一実施形態において、１〜１２個の炭素原子、別の実施形態において、１〜１０個の炭素原子、別の実施形態において、１〜６個の炭素原子、別の実施形態において、１〜４個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖の飽和ヒドロカルビル置換基（すなわち、水素の除去により炭化水素から得られる置換基）を指す。そのような置換基の例は、メチル、エチル、プロピル（ｎ−プロピルおよびイソプロピルを包含する）、ブチル（ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルを包含する）、ペンチル、イソアミル、ヘキシルなどを包含する。一部の場合に、ヒドロカルビル置換基（すなわち、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリールなど）中の炭素原子の数は、接頭語「Ｃｘ〜ｙ」により指示され、ｘは、置換基中の炭素原子の最小数であり、ｙは、置換基中の炭素原子の最大数である。したがって、例えば、「Ｃ１〜６アルキル」とは、１〜６個の炭素原子を含有するアルキル置換基を指す。
【００４０】
「アルケニル」とは、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する直鎖、分岐鎖または環状の基を包含する、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する脂肪族炭化水素を指す。アルケニルは、２〜６個の炭素原子を有する中サイズのアルケニルであることが好ましい。例えば、本明細書で使用されているように、「Ｃ２〜６アルケニル」という用語は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、（Ｃ１〜６）アルコキシ、（Ｃ６〜１０）アリールオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシまたはＣ１〜６アルキルなどの上で定義されているような１〜５個の適当な置換基により置換されていてもよい、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル（アリル）、イソプロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニルを包含するがそれらに限定されない２〜６個の炭素原子の直鎖または分岐鎖の不飽和ラジカルを意味する。本発明の化合物が、Ｃ２〜６アルケニル基を含有する場合、化合物は、純粋なＥ（反対側）体、純粋なＺ（同じ側）体、またはそれらの任意の混合物として存在し得る。
【００４１】
「アルキリデン」とは、同じ炭素原子からの２個の水素原子の除去によりアルカンから形成される二価の基を指し、その自由原子価は、二重結合の一部である。
【００４２】
「アルキニル」とは、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有する直鎖、分岐鎖または環状の基を包含する、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する脂肪族炭化水素を指す。アルキニルは、２〜６個の炭素原子を有する低級アルキニルであることが好ましい。例えば、本明細書で使用されているように、「Ｃ２〜６アルキニル」という用語は、本明細書において、２〜６個の炭素原子および１個の三重結合を有する上で定義されているような直線または分岐の炭化水素鎖アルキニルラジカルを意味するために使用される。
【００４３】
「シクロアルキル」という用語は、飽和炭素環式分子から水素を除去することにより得られ、３〜１４個の炭素原子を有する炭素環式置換基を指す。一実施形態において、シクロアルキル置換基は、３〜１０個の炭素原子を有する。シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを包含する。
【００４４】
「シクロアルキル」という用語は、Ｃ６〜Ｃ１０芳香環または５〜１０員ヘテロ芳香環と縮合している置換基も包含し、置換基としてそのような縮合シクロアルキル基を有する基は、シクロアルキル基の炭素原子と結合している。そのような縮合シクロアルキル基が、１個または複数の置換基で置換されている場合、１個または複数の置換基は、特に規定のない限り、各々シクロアルキル基の炭素原子と結合している。縮合Ｃ６〜Ｃ１０芳香環または５〜１０員ヘテロ芳香環は、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、または＝Ｏで置換されていてもよい。
【００４５】
シクロアルキルは、典型的には、３〜６個の環原子を含有する単環であってよい。例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを包含する。あるいは、ビシクロデカニルおよびデカリニルなどの２または３個の環が一緒に縮合することができる。
【００４６】
「アリール」という用語は、１個の環または２もしくは３個の縮合環を含有する芳香族置換基を指す。アリール置換基は、６〜１８個の炭素原子を有し得る。一例として、アリール置換基は、６〜１４個の炭素原子を有し得る。「アリール」という用語は、フェニル、ナフチルおよびアントラセニルなどの置換基を指すことがある。「アリール」という用語は、Ｃ５もしくはＣ６炭素環式環などのＣ４〜１０炭素環式環、または４〜１０員ヘテロ環式環と縮合しているフェニル、ナフチルおよびアントラセニルなどの置換基も包含し、置換基としてそのような縮合アリール基を有する基は、アリール基の芳香族炭素と結合している。そのような縮合アリール基が、１個または複数の置換基で置換されている場合、１個または複数の置換基は、特に規定のない限り、各々縮合アリール基の芳香族炭素と結合している。縮合Ｃ４〜１０炭素環式または４〜１０員ヘテロ環式環は、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、または＝Ｏで置換されていてもよい。したがって、アリール基の例は、フェニル、ナフタレニル、テトラヒドロナフタレニル（「テトラリニル」としても知られている）、インデニル、イソインデニル、インダニル、アントラセニル、フェナントレニル、ベンゾナフテニル（「フェナレニル」としても知られている）、およびフルオレニルを包含する。
【００４７】
一部の場合に、１個または複数のヘテロ原子を含有する環状置換基（すなわち、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル）中の原子の数は、接頭語「Ｘ〜Ｙ員」により指示され、ｘは、置換基の環状部分を形成する原子の最小数であり、ｙは、置換基の環状部分を形成する原子の最大数である。したがって、例えば、５〜８員ヘテロシクロアルキルは、ヘテロシクロアルキルの環状部分に、１個または複数のヘテロ原子を包含する５〜８個の原子を含有するヘテロシクロアルキルを指す。
【００４８】
「水素」という用語は、水素置換基を指し、−Ｈとして示されることもある。
【００４９】
「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」という用語は、−ＯＨを指す。別の１つまたは複数の用語と組み合わせて使用される場合、「ヒドロキシ」という接頭語は、接頭語が接続している置換基が、１個または複数のヒドロキシ置換基で置換されていることを示す。１個または複数のヒドロキシ置換基が接続している炭素を持つ化合物は、例えば、アルコール、エノールおよびフェノールを包含する。
【００５０】
「シアノ」（「ニトリル」とも呼ばれる）という用語は、−ＣＮを意味し、
【００５１】
【化２】
2013508350.tif 000004
により示されることもある。
【００５２】
「ハロゲン」という用語は、フッ素（−Ｆとして示されることもある）、塩素（−Ｃｌとして示されることもある）、臭素（−Ｂｒとして示されることもある）、またはヨウ素（−Ｉとして示されることもある）を指す。一実施形態において、ハロゲンは、塩素である。別の実施形態において、ハロゲンは、フッ素である。別の実施形態において、ハロゲンは、臭素である。
【００５３】
「ヘテロシクロアルキル」という用語は、合計４〜１４個の環原子を含有する飽和したまたは部分的に飽和した環構造から水素を除去することにより得られる置換基を指し、環原子のうちの少なくとも１個は、酸素、窒素、または硫黄から選択されるヘテロ原子である。例えば、本明細書で使用されているように、「４〜１０員ヘテロシクロアルキル」という用語は、置換基が、４〜１０個の合計員を持つ単環であることを意味する。あるいは、ヘテロシクロアルキルは、一緒に縮合した２または３個の環を含むことがあり、少なくとも１個のそのような環は、環原子としてのヘテロ原子（すなわち、窒素、酸素、または硫黄）を含有する。ヘテロシクロアルキル置換基を有するある基において、その基と結合しているヘテロシクロアルキル置換基の環原子は、少なくとも１個のヘテロ原子であってよいか、環炭素原子であってよく、環炭素原子は、少なくとも１個のヘテロ原子と同じ環内にあってよいか、環炭素原子は、少なくとも１個のヘテロ原子と異なる環内にあってよい。同様に、ヘテロシクロアルキル置換基が、ある基または置換基で置換されている場合、その基または置換基は、少なくとも１個のヘテロ原子と結合していてよいか、環炭素原子と結合していてよく、環炭素原子は、少なくとも１個のヘテロ原子と同じ環内にあってよいか、環炭素原子は、少なくとも１個のヘテロ原子と異なる環内にあってよい。
【００５４】
「ヘテロシクロアルキル」という用語は、Ｃ６〜Ｃ１０芳香環または５〜１０員ヘテロ芳香環と縮合している置換基も包含し、置換基としてそのような縮合ヘテロシクロアルキル基を有する基は、ヘテロシクロアルキル基のヘテロ原子またはヘテロシクロアルキル基の炭素原子と結合している。そのような縮合ヘテロシクロアルキル基が、１個または複数の置換基で置換されている場合、１個または複数の置換基は、特に規定のない限り、各々ヘテロシクロアルキル基のヘテロ原子またはヘテロシクロアルキル基の炭素原子と結合している。縮合Ｃ６〜Ｃ１０芳香環または５〜１０員ヘテロ芳香環は、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、または＝Ｏで置換されていてもよい。
【００５５】
「ヘテロアリール」という用語は、環原子のうちの少なくとも１個が、ヘテロ原子（すなわち、酸素、窒素、または硫黄）であり、残りの環原子が、炭素、酸素、窒素、および硫黄からなる群から独立して選択される、５〜１４個の環原子を含有する芳香環構造を指す。ヘテロアリールは、単環または２もしくは３個の縮合環であってよい。ヘテロアリール置換基の例は、ピリジル、ピラジル、ピリミジニル、およびピリダジニルなどの６員環置換基；トリアゾリル、イミダゾリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、１，２，３−、１，２，４−、１，２，５−、または１，３，４−オキサジアゾリルおよびイソチアゾリルなどの５員環置換基；ベンゾチオフラニル、イソベンゾチオフラニル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、プリニル、およびアントラニリルなどの６／５員縮合環；ならびにキノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニル、および１，４−ベンゾオキサジニルなどの６／６員縮合環を包含するが、それらに限定されるものではない。ヘテロアリール置換基を有するある基において、その基と結合しているヘテロアリール置換基の環原子は、少なくとも１個のヘテロ原子であってよいか、環炭素原子であってよく、環炭素原子は、少なくとも１個のヘテロ原子と同じ環内にあってよいか、環炭素原子は、少なくとも１個のヘテロ原子と異なる環内にあってよい。同様に、ヘテロアリール置換基が、ある基または置換基で置換されている場合、その基または置換基は、少なくとも１個のヘテロ原子と結合していてよいか、環炭素原子と結合していてよく、環炭素原子は、少なくとも１個のヘテロ原子と同じ環内にあってよいか、環炭素原子は、少なくとも１個のヘテロ原子と異なる環内にあってよい。「ヘテロアリール」という用語は、ピリジルＮ−オキシドおよびピリジンＮ−オキシド環を含有する基も包含する。
【００５６】
単環のヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルの例は、フラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、チオフェニル（「チオフラニル」としても知られている）、ジヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリル、イソピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリル、イソイミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、ジチオリル、オキサチオリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリニル、イソチアゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、チアジアゾリル、オキサチアゾリル、オキサジアゾリル（オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル（「アゾキシミル」としても知られている）、１，２，５−オキサジアゾリル（「フラザニル」としても知られている）、または１，３，４−オキサジアゾリルを包含する）、ピラニル（１，２−ピラニルまたは１，４−ピラニルを包含する）、ジヒドロピラニル、ピリジニル（「アジニル」としても知られている）、ピペリジニル、ジアジニル（ピリダジニル（「１，２−ジアジニル」としても知られている）、ピリミジニル（「１，３−ジアジニル」または「ピリミジル」としても知られている）、またはピラジニル（「１，４−ジアジニル」としても知られている）を包含する）、ピペラジニル、トリアジニル（ｓ−トリアジニル（「１，３，５−トリアジニル」としても知られている）、ａｓ−トリアジニル（「１，２，４−トリアジニル」としても知られている）、およびｖ−トリアジニル（「１，２，３−トリアジニル」としても知られている）を包含する）、モルホリニル、アゼピニル、オキセピニル、チエピニル、およびジアゼピニルを包含するが、それらに限定されるものではない。
【００５７】
縮合二環ヘテロアリールの例は、インドリジニル、ピラノピロリル、４Ｈ−キノリジニル、プリニル、ナフチリジニル、ピリドピリジニル（ピリド［３，４−ｂ］−ピリジニル、ピリド［３，２−ｂ］−ピリジニル、またはピリド［４，３−ｂ］−ピリジニルを包含する）、およびプテリジニル、インドリル、イソインドリル、イソインダゾリル、ベンゾアジニル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ベンゾジアジニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾオキサゾリル、インドキサジニル（ｉｎｄｏｘａｚｉｎｙｌ）、アントラニリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチエニル、イソベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサジニル、ベンゾイソオキサジニル、およびテトラヒドロイソキノリニルを包含するが、それらに限定されるものではない。
【００５８】
縮合三環のヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルの例は、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン、４，５−ジヒドロイミダゾ［４，５，１−ｈｉ］インドール、４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１］ベンゾアゼピン、およびジベンゾフラニルを包含するが、それらに限定されるものではない。
【００５９】
縮合環ヘテロアリールの他の例は、インドリル、イソインドリル（「イソベンゾアゾリル」または「プソイドイソインドリル」としても知られている）、インドレニニル（「プソイドインドリル」としても知られている）、イソインダゾリル（「ベンゾピラゾリル」としても知られている）、ベンゾアジニル（キノリニル（「１−ベンゾアジニル」としても知られている）またはイソキノリニル（「２−ベンゾアジニル」としても知られている）を包含する）、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ベンゾジアジニル（シンノリニル（「１，２−ベンゾジアジニル」としても知られている）またはキナゾリニル（「１，３−ベンゾジアジニル」としても知られている）を包含する）、ベンゾピラニル（「クロマニル」または「イソクロマニル」を包含する）、ベンゾチオピラニル（「チオクロマニル」としても知られている）、ベンゾオキサゾリル、インドキサジニル（「ベンゾイソオキサゾリル」としても知られている）、アントラニリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾフラニル（「クマロニル」としても知られている）、イソベンゾフラニル、ベンゾチエニル（「ベンゾチオフェニル」、「チオナフテニル」、または「ベンゾチオフラニル」としても知られている）、イソベンゾチエニル（「イソベンゾチオフェニル」、「イソチオナフテニル」、または「イソベンゾチオフラニル」としても知られている）、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサジニル（１，３，２−ベンゾオキサジニル、１，４，２−ベンゾオキサジニル、２，３，１−ベンゾオキサジニル、または３，１，４−ベンゾオキサジニルを包含する）、ベンゾイソオキサジニル（１，２−ベンゾイソオキサジニルまたは１，４−ベンゾイソオキサジニルを包含する）、テトラヒドロイソキノリニル、カルバゾリル、キサンテニル、およびアクリジニルなどのベンゾ縮合ヘテロアリールを包含するが、それらに限定されるものではない。
【００６０】
「ヘテロアリール」という用語は、Ｃ５もしくはＣ６炭素環式環などのＣ４〜１０炭素環式環、または４〜１０員ヘテロ環式環と縮合しているピリジルおよびキノリニルなどの置換基も包含し、置換基としてそのような縮合ヘテロアリール基を有する基は、ヘテロアリール基の芳香族炭素またはヘテロアリール基のヘテロ原子と結合している。そのような縮合ヘテロアリール基が、１個または複数の置換基で置換されている場合、１個または複数の置換基は、特に規定のない限り、各々ヘテロアリール基の芳香族炭素またはヘテロアリール基のヘテロ原子と結合している。縮合Ｃ４〜１０炭素環式または４〜１０員ヘテロ環式環は、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、または＝Ｏで置換されていてもよい。
【００６１】
ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルの追加例は、３−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、（１−置換）−２−オキソ−ベンゾイミダゾール−３−イル、２−テトラヒドロフラニル、３−テトラヒドロフラニル、２−テトラヒドロピラニル、３−テトラヒドロピラニル、４−テトラヒドロピラニル、［１，３］−ジオキサラニル（ｄｉｏｘａｌａｎｙｌ）、［１，３］−ジチオラニル、［１，３］−ジオキサニル、２−テトラヒドロチオフェニル、３−テトラヒドロチオフェニル、２−モルホリニル、３−モルホリニル、４−モルホリニル、２−チオモルホリニル、３−チオモルホリニル、４−チオモルホリニル、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、１−ピペラジニル、２−ピペラジニル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル、４−チアゾリジニル、ジアゾロニル（ｄｉａｚｏｌｏｎｙｌ）、Ｎ−置換ジアゾロニル、１−フタルイミジニル、ベンゾキサニル（ｂｅｎｚｏｘａｎｙｌ）、ベンゾ［１，３］ジオキシン、ベンゾ［１，４］ジオキシン、ベンゾピロリジニル、ベンゾピペリジニル、ベンゾオキソラニル、ベンゾチオラニル、４，５，６，７−テトラヒドロピラゾール［１，５−ａ］ピリジン、ベンゾチアニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、３Ｈ−インドリル、キノリジニル、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、およびフロピリジニルを包含するが、それらに限定されるものではない。上に列挙されている基から誘導されるような上記の基は、可能である場合に、Ｃ−結合型またはＮ−結合型であってよい。例えば、ピロールから誘導される基は、ピロール−１−イル（Ｎ−結合型）またはピロール−３−イル（Ｃ−結合型）であってよい。さらに、イミダゾールから誘導される基は、イミダゾール−１−イル（Ｎ−結合型）またはイミダゾール−２−イル（Ｃ−結合型）であってよい。
【００６２】
ある置換基は、それが、１個または複数の水素原子と結合している少なくとも１個の炭素または窒素原子を含む場合、「置換可能」である。したがって、例えば、水素、ハロゲン、およびシアノは、この定義の範囲に入らない。
【００６３】
ある置換基が、「置換されている」と記載されている場合、非水素置換基は、その置換基の炭素または窒素上の水素置換基の代わりである。したがって、例えば、置換されているアルキル置換基は、少なくとも１個の非水素置換基が、アルキル置換基の水素置換基の代わりであるアルキル置換基である。例えば、モノフルオロアルキルは、フルオロ置換基で置換されているアルキルであり、ジフルオロアルキルは、２個のフルオロ置換基で置換されているアルキルである。置換基上に２個以上の置換がある場合、各非水素置換基は、同一か異なっていてもよい（特に指定のない限り）ことが認識されるべきである。
【００６４】
ある置換基が、「置換されていてもよい」と記載されている場合、その置換基は、（１）置換されていなくてよいかまたは（２）置換されていてよい。置換基のある炭素が、置換基のリストのうちの１個または複数個で置換されていてもよいと記載されている場合、その炭素上の水素のうちの１個または複数個は（存在する程度まで）、独立して選択される任意選択の置換基で別個におよび／または一緒に置き換えられていてよい。置換基のある窒素が、置換基のリストのうちの１個または複数個で置換されていてもよいと記載されている場合、その窒素上の水素のうちの１個または複数個は（存在する程度まで）、独立して選択される任意選択の置換基で各々置き換えられていてよい。１つの例示的置換基は、−ＮＲ’Ｒ’’として示されることがあり、Ｒ’およびＲ’’は、それらが接続している窒素原子と一緒に、酸素、窒素、または硫黄から独立して選択される１または２個のヘテロ原子を含むヘテロ環式環を形成してもよく、前記ヘテロシクロアルキル部分は、置換されていてもよい。それらが接続している窒素原子と一緒にＲ’およびＲ’’から形成されるヘテロ環式環は、部分的または完全に飽和されているか、芳香族であってよい。一実施形態において、ヘテロ環式環は、４〜１０個の原子からなる。別の実施形態において、ヘテロ環式環は、ピペリジニル、モルホリニル、アゼチジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソオキサゾリルおよびチアゾリルからなる群から選択される。
【００６５】
本明細書は、「置換基」、「ラジカル」、および「基」という用語を互換的に使用する。
【００６６】
置換基のある基が、置換基のリストのうちの１個または複数個により置換されていてもよいとまとめて記載されている場合、その基は、（１）置換不可能な置換基、（２）任意選択の置換基により置換されていない置換可能な置換基、および／または（３）任意選択の置換基のうちの１個または複数個により置換されている置換可能な置換基を包含し得る。
【００６７】
ある置換基が、特定数までの非水素置換基で置換されていてもよいと記載されている場合、その置換基は、（１）置換されていなくてよいかまたは、（２）特定数までの非水素置換基もしくはその置換基上の最大数までの置換可能な位置のどちらか小さい方により置換されていてよい。したがって、例えば、ある置換基が、３個までの非水素置換基で置換されていてもよいヘテロアリールとして記載されている場合、３個未満の置換可能な位置を持つ任意のヘテロアリールは、そのヘテロアリールが、置換可能な位置を有するのと同数までの非水素置換基によってのみ置換されていてもよいであろう。例えば、テトラゾリル（１個だけの置換可能な位置を有する）は、１個までの非水素置換基で置換されていてもよいであろう。さらに、例えば、あるアミノ窒素が、２個までの非水素置換基で置換されていてもよいと記載されている場合、窒素は、そのアミノ窒素が、一級窒素である場合に、２個までの非水素置換基で置換されていてもよいはずであり、一方、そのアミノ窒素は、そのアミノ窒素が、二級窒素である場合に、１個だけまでの非水素置換基で置換されていてもよいはずである。
【００６８】
複数部分置換基に接続している接頭語は、最初の部分に当てはまるに過ぎない。例えば、「アルキルシクロアルキル」という用語は、２つの部分：アルキルおよびシクロアルキルを含有する。したがって、Ｃ１〜６アルキルシクロアルキル上のＣ１〜６−接頭語は、アルキルシクロアルキルのアルキル部分が、１〜６個の炭素原子を含有することを意味し、Ｃ１〜６−接頭語は、シクロアルキル部分について記載していない。さらに、例えば、ハロアルコキシアルキル上の接頭語「ハロ」は、アルコキシアルキル置換基のアルコキシ部分のみが、１個または複数のハロゲン置換基で置換されていることを示す。ハロゲン置換が、アルキル部分上にのみ存在する場合、置換基は、「アルコキシハロアルキル」と記載されるであろう。ハロゲン置換が、アルキル部分とアルコキシ部分の両方の上に存在する場合、置換基は、「ハロアルコキシハロアルキル」と記載されるであろう。
【００６９】
置換基が、ある群から「独立して選択される」と記載される場合、各置換基は、１個または複数の他のものと無関係に選択される。したがって、各置換基は、１個または複数の他の置換基と同一か異なっていてよい。
【００７０】
本明細書で使用されているように、「式Ｉ」という用語は、本明細書で後に「本発明の１個または複数の化合物」と呼ばれることがある。そのような用語は、水和物、溶媒和物、異性体、結晶形態および非結晶形態、同形体、多形体、およびそれらの代謝産物を包含する式Ｉの化合物のすべての形態を包含するためにも定義される。例えば、式Ｉの化合物、または薬学的に許容できるそれらの塩は、非溶媒和形態および溶媒和形態で存在し得る。溶媒または水が、強固に結合している場合、コンプレックスは、湿度と無関係に明確な化学量論を有するはずである。しかしながら、溶媒または水が、弱く結合している場合、チャネル溶媒和物および吸湿性化合物の場合のように、水／溶媒含有量は、湿度および乾燥条件に依存するはずである。そのような場合、非化学量論が基準となる。
【００７１】
式Ｉの化合物は、クラスレートまたは他のコンプレックスとして存在してもよい。クラスレートなどのコンプレックス、薬物−ホスト包接コンプレックスは、本発明の範囲内に包含され、前述の溶媒和物とは対照的に、薬物およびホストは、化学量論的量または非化学量論的量で存在する。化学量論的量または非化学量論的量であってよい２個以上の有機成分および／または無機成分を含有する式Ｉのコンプレックスも包含される。得られるコンプレックスは、イオン化、部分的イオン化、または非イオン化であってよい。そのようなコンプレックスの総説については、ＨａｌｅｂｌｉａｎによるＪ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、６４（８）、１２６９〜１２８８（１９７５年８月）を参照されたい。
【００７２】
式Ｉの化合物は、不斉炭素原子を有し得る。式Ｉの化合物の炭素−炭素結合は、本明細書において、実線（−）、中実楔
【００７３】
【化３】
2013508350.tif 000005
または破線楔
【００７４】
【化４】
2013508350.tif 000006
を使用して示されることもある。不斉炭素原子との結合を示すための実線の使用は、その炭素原子におけるすべての可能な立体異性体（例えば、具体的なエナンチオマー、ラセミ混合物など）が包含されることを示すことを意味する。不斉炭素原子との結合を示すための中実または破線楔の使用は、示されている立体異性体のみが包含されることを意味することを示すことを意味する。式Ｉの化合物は、２個以上の不斉炭素原子を含有することが可能である。これらの化合物において、不斉炭素原子との結合を示すための実線の使用は、すべての可能な立体異性体が包含されることを意味することを示すことを意味する。例えば、特に指定のない限り、式Ｉの化合物は、エナンチオマーおよびジアステレオマーとしてまたはラセメートおよびそれらの混合物として存在することができることが意図されている。式Ｉの化合物中の１個または複数の不斉炭素原子との結合を示すための実線の使用および同じ化合物中の他の不斉炭素原子との結合を示すための中実または破線楔の使用は、ジアステレオマーの混合物が存在することを示すことを意味する。
【００７５】
式Ｉの立体異性体は、２種以上のタイプの異性を示す化合物を包含する、式Ｉの化合物のシス異性体およびトランス異性体、ＲエナンチオマーおよびＳエナンチオマーなどの光学異性体、ジアステレオマー、幾何異性体、回転異性体、配座異性体、ならびに互変異性体；およびそれらの混合物（ラセメートおよびジアステレオマー対）を包含する。対イオンが、光学活性の、例えば、Ｄ−ラクテートまたはＬ−リシン、またはラセミの、例えば、ＤＬ−タルトレートまたはＤＬ−アルギニンである酸付加塩または塩基塩も包含される。
【００７６】
任意のラセメートが結晶化する場合、２種の異なるタイプの結晶が可能である。第１のタイプは、等モル量で両エナンチオマーを含有する１つの均質な形態の結晶が生成される上で言及されているラセミ化合物（真のラセメート）である。第２の型は、各々が単一のエナンチオマーを含む２種の形態の結晶が等モル量で生成されるラセミ混合物またはコングロメレートである。
【００７７】
式Ｉの化合物は、互変異性および構造異性の現象を示すことがある。例えば、式Ｉの化合物は、エノール／イミン型、およびケト／エナミン型、および幾何異性体ならびにその混合物を包含するいくつかの互変異性形態で存在し得る。すべてのそのような互変異性形態は、式Ｉの化合物の範囲内に包含される。互変異性体は、溶液中で互変異性セットの混合物として存在する。固体形態において、通常は、１個の互変異性体が優位を占める。１個の互変異性体が記載されている場合であっても、本発明は、式Ｉの化合物のすべての互変異性体を包含する。
【００７８】
本発明は、１個または複数の原子が、天然において通常見いだされる原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子により置き換えられているという事実を除いて、上の式Ｉに列挙されているものと同一である同位体標識化合物も包含する。式Ｉの化合物に組み入れることができる同位体の例は、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、および３６Ｃｌなどであるがそれらに限定されない水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体を包含する。式Ｉのある種の同位体標識化合物、例えば、３Ｈおよび１４Ｃなどの放射性同位体が組み入れられているものは、薬物および／または基質の組織分布アッセイに有用である。トリチウム化、すなわち３Ｈ、および炭素−１４、すなわち１４Ｃ同位体は、それらの調製の容易さおよび検出能のため特に好ましい。さらに、重水素、すなわち２Ｈなどのより重い同位体による置換は、より大きい代謝安定性、例えば、インビボ半減期の増加または用量要件の軽減によるある種の治療上の利点を提供することがあり、それ故に、一部の環境において好ましいことがある。式Ｉの同位体標識化合物は、一般的に、非同位体標識試薬の代わりに同位体標識試薬を用いることにより、スキームおよび／または下の実施例および調製に開示されている手順を行うことにより調製することができる。
【００７９】
本発明の化合物は、無機酸または有機酸から誘導される塩の形態で使用されてもよい。特定の化合物に応じて、化合物の塩は、異なる温度および湿度における医薬安定性の強化、または水もしくは油中での望ましい溶解度などの、塩の物理的特性のうちの１つまたは複数によって有利であることがある。一部の場合に、化合物の塩は、化合物の単離、精製、および／または分割における助剤として使用されることもある。
【００８０】
ある塩が、患者に投与されることが意図されている場合（例えば、インビトロの状況で使用されるのではなく）、その塩は、薬学的に許容できることが好ましい。「薬学的に許容できる塩」という用語は、式Ｉの化合物を、そのアニオンまたはそのカチオンがヒト消費に適していると一般的に見なされる酸または塩基と混ぜ合わせることにより調製される塩を指す。薬学的に許容できる塩は、親化合物と比べてより大きいそれらの水溶解性のため、本発明の方法の生成物として特に有用である。医学で使用する場合、本発明の化合物の塩は、無毒性の「薬学的に許容できる塩」である。「薬学的に許容できる塩」という用語内に包含される塩は、遊離塩基を適当な有機酸または無機酸と反応させることにより一般的に調製される本発明の化合物の無毒性の塩を指す。
【００８１】
本発明の化合物の適当な薬学的に許容できる酸付加塩は、可能な場合に、塩化水素酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、ホウ酸、ホウフッ化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸、炭酸、スルホン酸、および硫酸などの無機酸、ならびに酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グリコール酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、コハク酸、トルエンスルホン酸、酒石酸、およびトリフルオロ酢酸などの有機酸から誘導されるものを包含する。適当な有機酸は、一般的に、脂肪族、脂環式、芳香族、アリール脂肪族（ａｒａｌｉｐｈａｔｉｃ）、ヘテロ環式、カルボン酸、およびスルホン酸クラスの有機酸を包含するが、それらに限定されるものではない。
【００８２】
適当な有機酸の具体例は、酢酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、二グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、ステアリン酸、サリチル酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（パモ酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、トルエンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、アルギン酸、β−ヒドロキシ酪酸、ガラクタル酸、ガラクツロン酸、アジピン酸、アルギン酸、酪酸、ショウノウ酸、カンファースルホン酸、シクロペンタンプロピオン酸、ドデシル硫酸、グリコヘプタン酸、グリセロリン酸、ヘプタン酸、ヘキサン酸、ニコチン酸、２−ナフタレンスルホン酸、シュウ酸、パモ酸、ペクチニン酸、３−フェニルプロピオン酸、ピクリン酸、ピバリン酸、チオシアン酸、およびウンデカン酸を包含するが、それらに限定されるものではない。
【００８３】
さらに、本発明の化合物が酸性部分を保有する場合、適当な薬学的に許容できるそれらの塩は、アルカリ金属塩、すなわち、ナトリウム塩またはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウム塩またはマグネシウム塩、ならびに適当な有機配位子と形成される塩、例えば、四級アンモニウム塩を包含し得る。別の実施形態において、塩基塩は、無毒性の塩を形成する塩基から形成され、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、コリン、ジエチルアミン、ジオラミン、グリシン、リシン、メグルミン、オラミン、トロメタミンおよび亜鉛塩を包含する。
【００８４】
有機塩は、トロメタミン、ジエチルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）、およびプロカインなどの二級、三級または四級アミン塩から製造することができる。塩基性の窒素含有基は、ハロゲン化低級アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）（例えば、塩化メチル、エチル、プロピル、およびブチル、臭化メチル、エチル、プロピルおよびブチル、ならびにヨウ化メチル、エチル、プロピルおよびブチル）、硫酸ジアルキル（すなわち、硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチル、およびジアミル）、長鎖ハロゲン化物（すなわち、塩化デシル、ラウリル、ミリスチル、およびステアリル、臭化デシル、ラウリル、ミリスチル、およびステアリル、ならびにヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチル、およびステアリル）、ハロゲン化アリールアルキル（すなわち、臭化ベンジルおよび臭化フェネチル）などの試剤で四級化することができる。
【００８５】
一実施形態において、酸および塩基のヘミ塩、例えば、ヘミ硫酸塩およびヘミカルシウム塩も形成させることができる。
【００８６】
典型的には、本発明の化合物は、本明細書に記載されている状態を治療するのに有効な量で投与される。本発明の化合物は、任意の適当な経路によって、そのような経路に適合する医薬組成物の形態で、および意図される治療に有効な投与量で投与される。医学的状態の進行を治療するのに必要とされる化合物の治療に有効な投与量は、医薬技術でよく知られている前臨床的アプローチおよび臨床的アプローチを使用して当業者により容易に確認される。本明細書で使用されているような「治療に有効な量」という用語は、治療されている障害の症状のうちの１つまたは複数をある程度まで軽減する投与されている化合物の量を指す。
【００８７】
「治療すること」という用語は、本明細書で使用されているように、他に指示がない限り、そのような用語が当てはまる障害もしくは状態、またはそのような障害もしくは状態の１つもしくは複数の症状の進行を逆転、軽減、もしくは阻害するか、そのような用語が当てはまる障害もしくは状態、またはそのような障害もしくは状態の１つもしくは複数の症状を予防することを意味する。「治療」という用語は、本明細書で使用されているように、他に指示がない限り、「治療すること」が直ぐ上で定義されているように、治療する行為を指す。「治療すること」という用語は、対象のアジュバントおよびネオアジュバント治療も包含する。
【００８８】
本発明の化合物は、経口的に投与することができる。経口投与は、化合物が胃腸管に入るように嚥下するものであってよく、または、化合物が口から直接血流に入る口腔もしくは舌下投与が用いられることがある。
【００８９】
別の実施形態において、本発明の化合物は、血流中、筋肉中、または内臓中に直接投与されてもよい。非経口投与に適している手段は、静脈内、動脈内、腹腔内、髄腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内および皮下を包含する。非経口投与に適している装置は、針（極微針を包含する）注射器、無針注射器および注入技法を包含する。
【００９０】
別の実施形態において、本発明の化合物は、皮膚または粘膜へ局所的に、すなわち、皮膚にまたは経皮的に投与されてもよい。別の実施形態において、本発明の化合物は、鼻腔内にまたは吸入により投与することもできる。別の実施形態において、本発明の化合物は、経直腸的または経膣的に投与されてもよい。別の実施形態において、本発明の化合物は、眼または耳に直接投与されてもよい。
【００９１】
化合物および／または化合物を含有する組成物のための用量レジメンは、患者のタイプ、年齢、体重、性別および医学的状態；状態の重症度；投与の経路；ならびに用いられる特定の化合物の活性を包含する様々な要因に基づく。したがって、用量レジメンは、幅広く変わることがある。１日当たり体重１キログラム当たり約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇ程度の用量レベルが、上に示されている状態の治療において有用である。一実施形態において、本発明の化合物の１日総投与量（単一投与量または分割投与量で投与される）は、典型的には、約０．０１〜約１００ｍｇ／ｋｇである。別の実施形態において、本発明の化合物の１日総投与量は、約０．１〜約５０ｍｇ／ｋｇ、別の実施形態において、約０．５〜約３０ｍｇ／ｋｇ（すなわち、体重１ｋｇ当たり本発明の化合物ｍｇ）である。一実施形態において、投与は、０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日である。別の実施形態において、投与は、０．１〜１．０ｍｇ／ｋｇ／日である。用量単位組成物は、１日投与量を構成するためにそのような量またはそれらの約数を含有し得る。多くの場合において、化合物の投与は、１日に複数回（典型的には、４回程度）繰り返されるはずである。１日当たり複数の投与量は、典型的には、望ましい場合に、１日総投与量を増やすために使用されてもよい。
【００９２】
経口投与について、組成物は、患者への用量の症状調整のために、活性成分０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、７５．０、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２５０および５００ミリグラムを含有する錠剤の形態で提供されることがある。医薬品は、典型的には、活性成分約０．０１ｍｇ〜約５００ｍｇ、または、別の実施形態において、活性成分約１ｍｇ〜約１００ｍｇを含有する。静脈内には、投与量は、定速注入中に約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇ／分の範囲であってよい。
【００９３】
本発明による適当な対象は、哺乳動物対象を包含する。本発明による哺乳動物は、イヌ、ネコ、ウシ、ヤギ、ウマ、ヒツジ、ブタ、齧歯類、ウサギ、霊長類などを包含するが、それらに限定されるものではなく、子宮内の哺乳動物を包含する。一実施形態において、ヒトは、適当な対象である。ヒト対象は、いずれの性別およびいずれの発育段階であってもよい。
【００９４】
別の実施形態において、本発明は、本明細書に列挙されている状態を治療するための医薬品を調製するための本発明の１個または複数の化合物の使用を含む。
【００９５】
上で言及されている状態の治療について、本発明の化合物は、化合物自体として投与することができる。あるいは、薬学的に許容できる塩は、親化合物と比べてそれらのより大きい水溶解性のため、医学的応用に適している。
【００９６】
別の実施形態において、本発明は、医薬組成物を含む。そのような医薬組成物は、薬学的に許容できる担体と共に提供される本発明の化合物を含む。担体は、固体、液体、または両方であってよく、単位投与量組成物、例えば、活性化合物０．０５重量％〜９５重量％を含有することができる錠剤として化合物と共に製剤化することができる。本発明の化合物は、標的にすることができる薬物担体としての適当なポリマーとカップリングさせることができる。他の薬理学的に活性な物質も存在することができる。
【００９７】
本発明の化合物は、任意の適当な経路によって、好ましくは、そのような経路に適合する医薬組成物の形態で、および意図される治療に有効な投与量で投与することができる。活性な化合物および組成物は、例えば、経口的に、経直腸的に、非経口的に、または局所的に投与することができる。
【００９８】
固体投与量形態の経口投与は、例えば、各々が、所定量の本発明の少なくとも１個の化合物を含有する、硬カプセル剤もしくは軟カプセル剤、丸剤、カシェ剤、ロゼンジ剤、または錠剤などの分離した単位で提供されることがある。別の実施形態において、経口投与は、粉末または顆粒形態であってよい。別の実施形態において、経口投与量形態は、例えば、ロゼンジなどの舌下である。そのような固体剤形において、式Ｉの化合物は、通常、１個または複数の補助剤と混ぜ合わせられる。そのようなカプセル剤または錠剤は、制御放出製剤を含有すてもよい。カプセル剤、錠剤、および丸剤の場合、剤形は、緩衝剤を含んでもよく、腸溶コーティングと共に調製されてもよい。
【００９９】
別の実施形態において、経口投与は、液体投与量形態であってよい。経口投与のための液体剤形は、例えば、当技術分野において一般的に使用される不活性希釈剤（すなわち、水）を含有する薬学的に許容できる乳剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤、およびエリキシル剤を包含する。そのような組成物は、湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、矯味剤（例えば、甘味剤）、および／または芳香剤などの補助剤を含んでもよい。
【０１００】
別の実施形態において、本発明は、非経口投与量形態を含む。「非経口投与」は、例えば、皮下注射、静脈内注射、腹腔内注射、筋肉内注射、胸骨内注射、および注入を包含する。注射用調製物（すなわち、無菌注射用の水性または油性の懸濁剤）は、適当な分散剤、湿潤剤、および／または懸濁化剤を使用して知られている技術に従って製剤化することができる。
【０１０１】
別の実施形態において、本発明は、局所投与量形態を含む。「局所投与」は、例えば、経皮パッチ剤またはイオントフォレシス装置を介するなどの経皮投与、眼内投与、または鼻腔内もしくは吸入投与を包含する。局所投与のために組成物は、例えば、局所ゲル剤、スプレー剤、軟膏剤、およびクリーム剤も包含する。局所製剤は、皮膚または他の罹患領域を通じて活性成分の吸収または透過を亢進する化合物を包含し得る。本発明の組成物が、経皮装置により投与される場合、投与は、容器および多孔質膜タイプかまたは固体マトリックス種のパッチを使用して達成されるはずである。この目的のための典型的な製剤は、ゲル剤、ヒドロゲル剤、ローション剤、溶液剤、クリーム剤、軟膏剤、散布剤、包帯剤、フォーム剤、フィルム剤、皮膚用パッチ剤、ウエハー剤、インプラント剤、スポンジ剤、ファイバー剤、絆創膏剤およびマイクロエマルジョン剤を包含する。リポソーム剤も使用することができる。典型的な担体は、アルコール、水、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコールを包含する。透過促進剤を組み入れることができ、例えば、ＦｉｎｎｉｎおよびＭｏｒｇａｎ、Ｊ．Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ．、８８（１０）、９５５〜９５８（１９９９）を参照されたい。
【０１０２】
眼への局所投与に適している製剤は、例えば、本発明の化合物が、適当な担体に溶解または懸濁されている点眼剤を包含する。眼および耳投与に適している典型的な製剤は、等張性のｐＨ調整された無菌塩水中の微粉末化された懸濁液または溶液の点滴剤の形態であってよい。眼および耳投与に適している他の製剤は、軟膏剤、生分解性（すなわち、吸収性ゲルスポンジ、コラーゲン）および非生分解性（すなわち、シリコーン）インプラント剤、ウエハー剤、レンズ剤およびニオソームまたはリポソームなどの微粒子または小胞系を包含する。架橋ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸、セルロースポリマー、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、もしくはメチルセルロース、またはヘテロ多糖ポリマー、例えば、ゲランガムなどのポリマーを、塩化ベンザルコニウムなどの保存剤と一緒に組み入れることができる。そのような製剤は、イオントフォレーシスにより送達することもできる。
【０１０３】
鼻腔内投与または吸入による投与については、本発明の活性化合物は、患者によりポンプスプレー容器から搾り出されるまたは排出される溶液もしくは懸濁液の形態で、または適当な噴射剤を使用する加圧容器またはネブライザーからのエアゾールスプレー提供物として好都合に送達される。鼻腔内投与に適している製剤は、典型的には、乾燥粉末インヘイラーから乾燥粉末（単独で、例えば、ラクトースとの乾燥ブレンドにおける混合物としてかまたは、例えば、ホスファチジルコリンなどのリン脂質と混合された混合成分粒子として）の形態で、または１，１，１，２−テトラフルオロエタンもしくは１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパンなどの適当な噴射剤の使用の有無にかかわらず加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー（好ましくは、細かい霧を発生するための電気流体力学を用いるアトマイザー）、もしくはネブライザーからエアゾールスプレーとして投与される。鼻腔内使用について、粉末は、生体接着剤、例えば、キトサンまたはシクロデキストリンを含むことができる。
【０１０４】
別の実施形態において、本発明は、直腸投与量形態を含む。そのような直腸投与量形態は、例えば、坐剤の形態であってよい。カカオ脂は、伝統的な坐剤基剤であるが、必要に応じて様々な代替物を使用することができる。
【０１０５】
製薬技術において知られている他の担体材料および投与の様式も使用することができる。本発明の医薬組成物は、有効な製剤化手順および投与手順などの、製薬学のよく知られている技法のうちのいずれかにより調製することができる。有効な製剤化手順および投与手順に関する上の考慮事項は、当技術分野においてよく知られており、標準的な教科書に記載されている。薬物の製剤化は、例えば、Ｈｏｏｖｅｒ，Ｊｏｈｎ  Ｅ．、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ、１９７５；Ｌｉｂｅｒｍａｎら、編、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｃｋｅｒ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．、１９８０；およびＫｉｂｂｅら、編、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ（第３版）、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ、１９９９で議論されている。
【０１０６】
本発明の化合物は、様々な状態または疾患状態の治療において、単独か他の治療剤と組み合わせて使用することができる。本発明の１個または複数の化合物および他の１個または複数の治療剤は、同時に（同じ剤形かまたは別々の剤形で）または連続して投与することができる。例示的治療剤は、例えば、代謝調節型グルタミン酸受容体作動薬であってよい。
【０１０７】
「組み合わせた」２個以上の化合物の投与は、２個の化合物が、一方の存在が他方の生物学的効果を変えるのに十分な時間内に近接して投与されることを意味する。２個以上の化合物は、同時に、並行してまたは連続して投与することができる。加えて、同時投与は、投与より前に化合物を混合することにより、または異なる解剖学的部位においてか異なる投与経路を使用するが、同じ時点で化合物を投与することにより行うことができる。
【０１０８】
「並行投与」、「共投与」、「同時投与」、および「同時に投与された」という語句は、化合物が、組み合わせて投与されることを意味する。
【０１０９】
本発明は、上に記載されている治療の方法を行う際に使用するのに適しているキットをさらに含む。一実施形態において、キットは、本発明の方法を行うのに十分な量で、本発明の化合物のうちの１つまたは複数を含む第１の剤形および用量のための容器を含有する。
【０１１０】
別の実施形態において、本発明のキットは、本発明の１個または複数の化合物を含む。
【０１１１】
別の実施形態において、本発明は、本発明の化合物を調製するのに有用な新規中間体に関する。
【発明を実施するための形態】
【０１１２】
一般合成スキーム
式Ｉの化合物は、有機化学の技術分野において知られている合成方法と一緒に、下に記載されている方法により、または当業者によく知られている改変および誘導体化により調製することができる。本明細書で使用されている出発材料は、市販されているか、当技術分野において知られている常法（ＣＯＭＰＥＮＤＩＵＭ  ＯＦ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＳＹＮＴＨＥＴＩＣ  ＭＥＴＨＯＤＳ、Ｖｏｌ．Ｉ〜ＸＩＩ（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅにより出版された）などの標準参考図書に開示されている方法など）により調製することができる。好ましい方法は、下に記載されているものを包含するが、それらに限定されるものではない。
【０１１３】
下記の合成順序のうちのいずれかの間に、関係する分子のいずれかにおける感受性基または反応性基を保護することが必要でありかつ／または望ましいことがある。このことは、参照により本明細書に組み込まれているＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、１９８１；Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、１９９１；ならびにＴ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、１９９９に記載されているものなどの従来の保護基によって達成することができる。
【０１１４】
式Ｉの化合物、またはそれらの薬学的に許容できる塩は、下に本明細書で議論されている反応スキームに従って調製することができる。他に指示がない限り、スキーム中の置換基は、上のように定義される。生成物の単離および精製は、当化学者に知られている標準的手順により達成される。
【０１１５】
スキーム、方法および実施例において使用される様々な記号、上付き文字および下付き文字が、提示の利便性のためにかつ／またはそれらがスキームに導入される順序を反映するために使用され、添付の特許請求の範囲における記号、上付き文字または下付き文字に必ずしも対応することが意図されていないことは当業者により理解されるであろう。スキームは、本発明の化合物を合成する際に有用な方法を代表するものである。それらは、決して本発明の範囲を制約するものではない。
【０１１６】
実験手順および実施例
下記は、本発明の様々な合成を図示している。本発明の範囲内にある追加の化合物は、単独かまたは当技術分野において一般的に知られている技法と組み合わせて、これらの実施例に例示されている方法を使用して調製することができる。
【０１１７】
上に示されている本発明の中間化合物が、示されている特定のエナンチオマーに限定されないだけでなく、そのすべての立体異性体および混合物も包含することは理解されるであろう。式Ｉの化合物が、式Ｉの化合物の中間体も包含することができることも理解されるであろう。
【０１１８】
【化５】
2013508350.tif 000007
【０１１９】
スキーム１は、式１．９により示される化合物を調製するための方法を図示している。この方法は、式１．２の対応するメトキシ置換ピリジル中間体を提供するための３−ブロモ−２−クロロ−６−メチルピリジン（１．１）へのナトリウムメトキシドの付加で始まる。次いで、中間体１．２のメチル置換基を、Ｄｏｗｔｈｅｒｍなどの溶媒中での二酸化セレンによる酸化を包含する様々な条件下でカルボン酸１．３に酸化することができる。次いで、式１．３の化合物を、ｐ−トルエンスルホン酸、Ｈ２ＳＯ４またはＨＣｌなどの適当な酸の存在下にエタノール中で還流することによりエチルエステル１．４などのエステルに変換する。次いで、式１．４の化合物を、ＤＭＦなどの溶媒中でヨウ化銅および炭酸セシウムなどの適当な塩基の存在下に混合物を加熱することによりイミダゾール１．５とカップリングさせる。次いで、式１．６の得られるエステルを、ＭｅＯＨまたはＴＨＦなどの溶媒中でＫＯＨまたはＬｉＯＨなどの水性塩基で処理することにより加水分解する。次いで、式１．７の得られる酸を、当業者に知られている多くのアミド結合カップリング戦略のうちの１つを使用する式１．８のアミンとのアミド結合カップリングにかける。例えば、この反応を、ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下に、ＨＡＴＵ［ヘキサフルオロリン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム］またはＥＤＣＩ［Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩］およびＨＯＢＴ［１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−オール］などの別の適当なカップリング剤を使用して行い、式１．９の対応するアミドを形成することができる。
【０１２０】
【化６】
2013508350.tif 000008
【０１２１】
スキーム２は、中間体１．７を調製するための代替方法を図示している。式２．１の酸を、Ｈ２ＳＯ４などの酸の存在下にＭｅＯＨ中で還流することにより式２．２のメチルエステルに変換する。次いで、式２．２の中間体を、クロロホルムなどの溶媒中でｍＣＰＢＡにより酸化すると、式２．３の対応するＮ−オキシドが得られる。次いで、この化合物を、無水酢酸中で還流し、続いて、ＭｅＯＨ中でＮａＯＭｅにさらす。次いで、式２．４の得られる２−ヒドロキシピリジル中間体を、クロロホルムなどの溶媒中でＡｇ２ＣＯ３の存在下にＭｅＩでアルキル化すると、式２．６の２−メトキシピリジル中間体を提供することができる。式２．６の化合物を、ＤＭＦなどの溶媒中でヨウ化銅および炭酸セシウムなどの適当な塩基の存在下に混合物を加熱することによりイミダゾール１．５とカップリングさせる。次いで、式２．７の得られるエステルを、ＭｅＯＨまたはＴＨＦなどの溶媒中でＫＯＨまたはＬｉＯＨなどの水性塩基で処理することにより加水分解する。
【０１２２】
【化７】
2013508350.tif 000009
【０１２３】
スキーム３は、中間体１．７を調製するための代替方法を図示している。この方法は、ＤＣＥなどの溶媒中でｍＣＰＢＡを使用する３−ブロモ−２−クロロピリジン（３．１）の酸化で始まる。次いで、式３．２の得られるＮ−オキシドを、ＣＨ３ＣＮなどの溶媒中で硫酸ジメチルでアルキル化すると、中間体３．３が得られ、それを、水性ＮａＣＮで処理すると、式３．４の２−シアノピリジル誘導体が得られる。式３．４の化合物を、ナトリウムメトキシドと反応させると、式３．５の２−メトキシピリジル中間体が得られる。この中間体を、ＤＭＦなどの溶媒中でヨウ化銅および炭酸セシウムなどの適当な塩基の存在下に混合物を加熱することによりイミダゾール１．５とカップリングさせる。次いで、式３．６の得られるニトリルを、ＮａＯＨ、ＬｉＯＨまたはＫＯＨなどの水性塩基で処理することにより加水分解すると、式１．７の酸が得られる。
【０１２４】
【化８】
2013508350.tif 000010
【０１２５】
スキーム４は、式４．９により示されるアミド誘導体を調製するための方法を図示している。４−メトキシピリジン（４．１）を、ＡｃＯＨ中でＨ２Ｏ２などの酸化剤を使用して対応するＮ−オキシド４．２に酸化する。次いで、式４．２の中間体を、塩化ジメチルカルバモイルおよびＴＭＳＣＮで処理すると、４−メトキシピリジン−２−カルボニトリル（４．３）が得られる。Ｈ２ＳＯ４中でのＮＢＳによる４．３の臭素化により式４．４の中間体が得られ、それを、ＤＭＦ中の塩化オキサリルおよびピリジンなどの適当な脱水剤系にさらすことにより４．５に変換する。次いで、式４．５の化合物を、ＣＨ３ＣＮなどの溶媒中で１８−クラウン−６およびＫ２ＣＯ３などの塩基の存在下に混合物を加熱することによりイミダゾール１．５とカップリングさせる。あるいは、カップリングを、ＤＭＦなどの溶媒中でヨウ化銅および炭酸セシウムなどの適当な塩基を使用することによりスキーム１〜３に記載されているように行うことができる。次いで、式４．６の得られるニトリルを、ＭｅＯＨまたはＴＨＦなどの溶媒中でＫＯＨまたはＬｉＯＨなどの水性塩基で処理することにより加水分解する。次いで、式４．７の得られる酸を、ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下にＨＡＴＵまたはＥＤＣＩおよびＨＯＢＴなどの別の適当なカップリング剤を使用して式１．８のアミンとのアミド結合カップリングにかけ、式４．９の対応するアミドを形成する。
【０１２６】
【化９】
2013508350.tif 000011
【０１２７】
スキーム５は、式５．６の化合物を合成するための方法を図示している。５−ヒドロキシニコチン酸メチル（５．１）を、ＤＭＦ中でＮＣＳを使用して塩素化すると、式５．２の中間体が得られる。次いで、５．２のヒドロキシル置換基を、アセトンなどの溶媒中でヨウ化メチルおよびＫ２ＣＯ３などの塩基でアルキル化する。次いで、式５．３の得られる中間体を、ＤＭＳＯ、ＤＭＡＣまたはＤＭＦなどの溶媒中でＣｓＦなどの塩基の存在下に混合物を加熱することによりイミダゾール１．５とカップリングさせることができる。次いで、式５．４の得られるエステルを、ＭｅＯＨまたはＴＨＦなどの溶媒中でＫＯＨまたはＬｉＯＨなどの水性塩基で処理することにより加水分解する。次いで、式５．５の得られる酸を、ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下にＨＡＴＵまたはＥＤＣＩおよびＨＯＢＴなどの別の適当なカップリング剤を使用して式１．８のアミンとのアミド結合カップリングにかけ、式５．６の対応するアミドを形成する。
【０１２８】
【化１０】
2013508350.tif 000012
【０１２９】
スキーム６は、一般式６．４の化合物を合成するための方法を図示している。クロロピリジル誘導体６．１を、ＤＭＳＯまたはＤＭＡＣなどの溶媒中でＣｓＦなどの塩基の存在下に混合物を加熱することによりイミダゾール１．５とカップリングさせる。式６．２の得られるエステルを、ＭｅＯＨまたはＴＨＦなどの溶媒中でＫＯＨまたはＬｉＯＨなどの水性塩基で処理することにより加水分解する。次いで、式６．３の得られる酸を、ＤＭＳＯなどの溶媒中でジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下にＨＡＴＵまたはＥＤＣＩおよびＨＯＢＴなどの別の適当なカップリング剤を使用して式１．８のアミンとのアミド結合カップリングにかけ、式６．４の対応するアミドを形成する。
【０１３０】
【化１１】
2013508350.tif 000013
【０１３１】
スキーム７は、一般式７．３の化合物を合成するための方法を描いている。６−クロロニコチン酸（７．１）を、ＤＭＳＯなどの溶媒中でジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下にＥＤＣＩおよびＨＯＢＴまたはＨＡＴＵなどの別の適当なアミド結合形成剤を使用して式１．８のアミンとのアミド結合カップリングにかける。次いで、式７．２の得られるアミドを、ＤＭＳＯまたはＤＭＡＣなどの溶媒中でＣｓＦなどの塩基の存在下に混合物を加熱することによりイミダゾール１．５とカップリングさせると、式７．３の標的化合物が得られる。
【０１３２】
【化１２】
2013508350.tif 000014
【０１３３】
スキーム８は、式８．８のアミド誘導体を調製するための方法を図示している。合成は、ＮＢＳなどの臭素化剤を使用する２−アミノピラジン（８．１）の臭素化で始まる。得られるジブロモピラジン８．２を、ＮａＯＭｅで処理すると、メトキシ置換中間体８．３が得られ、それを、ＣＨ３ＣＮなどの溶媒中でＮａＮＯ２および水性ＨＩの存在下に加熱することにより式８．４の対応するヨウ化物に変換する。次いで、式８．４の化合物を、ジオキサンなどの溶媒中で、ＣｕＩ、１，２−ジアミノシクロヘキサン、およびＫ３ＰＯ４などの塩基の存在下に混合物を加熱することによりイミダゾール１．５とカップリングさせる。式８．５の得られる中間体を、ＤＭＦ中でＺｎ（ＣＮ）２およびＰｄ（ＰＰｈ３）４の存在下に加熱することにより式８．６の対応するニトリルに変換する。次いで、８．６のニトリル基を、濃塩酸と、続く、ＡｃＯＨ、Ａｃ２ＯおよびＮａＮＯ２で処理することにより式８．７の対応する酸に加水分解する。次いで、式８．７の得られる酸を、ＤＭＳＯなどの溶媒中でジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下にＨＡＴＵまたはＥＤＣＩおよびＨＯＢＴなどの別の適当なカップリング剤を使用して式１．８のアミンとのアミド結合カップリングにかけ、式８．８の対応するアミドを形成する。
【０１３４】
【化１３】
2013508350.tif 000015
【０１３５】
スキーム９は、一般式９．４の化合物を合成するための方法を図示している。ヘテロアリールフッ化物９．１を、ＤＭＳＯまたはＤＭＡＣなどの適当な溶媒中でＣｓＦなどの塩基の存在下に混合物を加熱することにより式１．５のイミダゾールまたはトリアゾールとカップリングさせる。この手順は、Ｑ＝ＣｌおよびＺ＝Ｎ（かまたは、両方のＷ＝Ｚ＝Ｎ）の場合にも使用することができる。あるいは、Ｑ＝Ｂｒの場合、カップリング反応は、ＤＭＦなどの溶媒中でヨウ化銅および炭酸セシウムなどの適当な塩基の存在下に混合物を加熱することにより行うことができる。式９．２の得られるエステルを、ＭｅＯＨまたはＴＨＦなどの溶媒中でＫＯＨまたはＬｉＯＨなどの水性塩基で処理することにより加水分解すると、式９．３の酸が得られる。次いで、この材料を、ＤＭＳＯなどの溶媒中でジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下にＨＡＴＵまたはＥＤＣＩおよびＨＯＢＴなどの別の適当なカップリング剤を使用して式１．８のアミンとのアミド結合カップリングにかけ、式９．４の対応するアミドを形成する。
【０１３６】
【化１４】
2013508350.tif 000016
【０１３７】
スキーム１０は、臭化物１０．１（Ｒ１＝ＣＨ３、Ｗ＝ＣＯＣＨ３、Ｘ＝Ｎ、Ｙ＝Ｚ＝ＣＨ、Ａ＝ＣＨである場合、１０．１は、ＵＳ２００９０６２５２９の方法を使用して製造することができる）から出発して中間体９．３を調製するための代替方法を図示している。１０．１およびトリエチルアミンなどの適当な塩基の溶液を、ＭｅＯＨなどの溶媒中で、一酸化炭素およびＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２・ＤＣＭなどのパラジウム触媒の存在下に加熱する。次いで、得られるメチルエステル１０．２を、ナトリウム、リチウム、またはカリウム水酸化物などの水酸化物塩基の水溶液にさらすことにより加水分解すると、酸９．３が得られる。
【０１３８】
実験手順
実験は、一般的に、特に、酸素または水分に敏感な試薬または中間体が用いられる場合、不活性雰囲気（窒素またはアルゴン）下で行った。適切な場合に無水溶媒（一般的にＡｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、ＷｉｓｃｏｎｓｉｎからのＳｕｒｅ−Ｓｅａｌ（商標）製品）を包含する市販の溶媒および試薬は、さらに精製することなく使用した。質量分析データは、液体クロマトグラフィー−質量分析（ＬＣＭＳ）、大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ）またはガスクロマトグラフィー−質量分析（ＧＣＭＳ）計測器から報告される。核磁気共鳴（ＮＭＲ）データについての化学シフトは、用いられる重水素化溶媒からの残留ピークを基準とした百万分率（ｐｐｍ、δ）で表される。
【０１３９】
他の実施例または方法において手順を参照する合成について、反応条件（反応の長さおよび温度）は、変わることがある。一般に、反応は、簿層クロマトグラフィーまたは質量分析により追跡し、適切な場合に後処理にかけた。精製は、実験間で変わることがあり；一般に、溶媒および溶離液／グラジエントのために使用される溶媒比は、適切なＲｆまたは保持時間を提供するために選択した。
【０１４０】
調製
調製１：４−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−カルボン酸（Ｐ１）
【０１４１】
【化１５】
2013508350.tif 000017
ステップ１。５−ブロモ−４−メトキシピリジン−２−カルボキサミド（Ｃ１）の調製。Ｎ−ブロモスクシンイミド（６９ｇ、０．３９ｍｏｌ）を、濃硫酸（１５０ｍＬ）中の４−メトキシピリジン−２−カルボニトリル（Ｒ．Ｔ．Ｓｈｕｍａｎら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９０、５５、７３８〜７４１の方法に従って調製した）（４０ｇ、０．３０ｍｏｌ）の０℃溶液に加えた。反応混合物を、１８時間にわたって５５℃にて加熱し、次いで、同一反応物と混ぜ合わせ、氷水中に注いだ。８Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ１０まで塩基性化した後、混合物を濾過すると、黄色の固体として表題生成物が得られた。収量：１２０ｇ、０．５１９ｍｏｌ、８６％。
【０１４２】
ステップ２。５−ブロモ−４−メトキシピリジン−２−カルボニトリル（Ｃ２）の調製。塩化オキサリル（６６ｍＬ、０．７６ｍｏｌ）を、０℃にてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８００ｍＬ）に１滴ずつ注意深く加えた。次いで、ピリジン（１０６ｍＬ、１．３ｍｏｌ）と、続いて、１０分後に、前のステップの５−ブロモ−４−メトキシピリジン−２−カルボキサミド（Ｃ１）（６０ｇ、０．２６ｍｏｌ）を一度に、氷冷した混合物に加えた。反応混合物を、１時間にわたって０℃にて撹拌し、次いで、同一の反応混合物と混ぜ合わせ、水（５００ｍＬ）と酢酸エチル（５００ｍＬ）の間で分配した。水層を、酢酸エチル（２×５００ｍＬ）で抽出し、混ぜ合わせた有機層を、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカ上のクロマトグラフィー（グラジエント：１：２０〜１：１０酢酸エチル：石油エーテル）により精製すると、白色の固体として表題生成物が得られた。収量：６０ｇ、０．２８ｍｏｌ、５４％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ3.95 (s, 3H), 7.12 (s, 1H), 8.58 (s, 1H).
【０１４３】
ステップ３。４−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−カルボニトリル（Ｃ３）の調製。４−メチル−１Ｈ−イミダゾール（１５ｇ、０．１８ｍｏｌ）、炭酸カリウム（３４ｇ、０．２５ｍｏｌ）および１８−クラウン−６（６４ｇ、０．２４ｍｏｌ）を、アセトニトリル（６００ｍＬ）中で混ぜ合わせ、反応混合物を、２時間にわたって６０℃まで加熱した。５−ブロモ−４−メトキシピリジン−２−カルボニトリル（Ｃ２）（２５ｇ、０．１２ｍｏｌ）を一度に加え、反応物を、１８時間にわたって還流状態まで加熱した。同一の反応混合物と混ぜ合わせた後、反応物を、水（５００ｍＬ）と酢酸エチル（５００ｍＬ）の間で分配した。水層を、酢酸エチル（２×３００ｍＬ）で抽出し、混ぜ合わせた有機層を、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。シリカ上のクロマトグラフィー（グラジエント：１：１０〜１：２酢酸エチル：石油エーテル）により精製すると、白色の固体として表題生成物が得られた。収量：８．２ｇ、０．０３８ｍｏｌ、１６％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ2.30 (d, J=1 Hz, 3H), 4.02 (s, 3H), 6.96-6.97 (m, 1H), 7.38 (s, 1H),
7.82 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H).
【０１４４】
ステップ４。４−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−カルボン酸（Ｐ１）の調製。メタノール（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）中の４−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−カルボニトリル（Ｃ３）（１０．５ｇ、４９．０ｍｍｏｌ）と水酸化カリウム（５．６ｇ、１００ｍｍｏｌ）の混合物を、１８時間にわたって還流状態まで加熱した。反応物を真空中で濃縮し、メタノールの大部分を除去し、残った混合物を、０℃まで冷却し、濃塩酸でｐＨ５〜６まで酸性化した。濾過すると、白色の固体として表題生成物が得られた。収量：９．５ｇ、４１ｍｍｏｌ、８４％。LCMS m/z 234.0 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ2.13
(s, 3H), 3.97 (s, 3H), 7.25 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 8.58 (s, 1H).
【０１４５】
調製２：５−クロロ−６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ニコチン酸リチウム（Ｐ２）
【０１４６】
【化１６】
2013508350.tif 000018
ステップ１。５−クロロ−６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ニコチン酸メチル（Ｃ４）の調製。５，６−ジクロロニコチン酸メチル（８００ｍｇ、３．８８ｍｍｏｌ）、４−メチル−１Ｈ−イミダゾール（６３８ｍｇ、７．７７ｍｍｏｌ）およびフッ化セシウム（１．１８ｇ、７．７７ｍｍｏｌ）を混ぜ合わせ、フラスコを、窒素でパージした。ジメチルスルホキシド（９．７ｍＬ）を加え、反応物を、１５分にわたって１００℃まで加熱した。次いで、反応混合物を、重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）と酢酸エチル（１００ｍＬ）の間で分配し、水層を、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。混ぜ合わせた有機層を、重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）および塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、塩化マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカ上のクロマトグラフィー（グラジエント：ヘキサン中４０％〜８０％酢酸エチル）により精製すると、白色の固体として表題化合物が得られた。収量：６０４ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ、６２％。LCMS m/z 252.4, 254.4 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ2.32 (br
s, 3H), 4.00 (s, 3H), 7.48 (m, 1H), 8.32 (d, J=1.2 Hz, 1H), 8.47 (d, J=1.9 Hz,
1H), 8.98 (d, J=1.9 Hz, 1H).
【０１４７】
ステップ２。５−クロロ−６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ニコチン酸リチウム（Ｐ２）の調製。水酸化リチウム水溶液（２Ｍ、５．３ｍＬ、１０．６ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１３．２ｍＬ）中の５−クロロ−６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ニコチン酸メチル（Ｃ４）（４９７ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）の溶液に加え、反応混合物を、３時間にわたって室温にて撹拌した。生成物は、反応物からゆっくりと沈殿し、白色の固体が得られた。上清をデカントし、固体を、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）と共にトリチュレートすると、固体として表題生成物が得られた。収量：６０９ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ、＞１００％。LCMS m/z 238.4, 240.4 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ2.17
(br s, 3H), 7.39 (m, 1H), 8.06 (d, J=1.2 Hz, 1H), 8.29 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.77
(d, J=1.7 Hz, 1H).
【０１４８】
調製３：５−メトキシ−６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ニコチン酸（Ｐ３）
【０１４９】
【化１７】
2013508350.tif 000019
ステップ１。６−クロロ−５−ヒドロキシニコチン酸メチル（Ｃ５）の調製。Ｎ−クロロスクシンイミド（９５％、８８１ｍｇ、６．２７ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．２ｍＬ）中の５−ヒドロキシニコチン酸メチル（８００ｍｇ、５．２２ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を、１８時間にわたって８０℃にて撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。シリカ上のクロマトグラフィー（グラジエント：ヘプタン中２０％〜１００％酢酸エチル）による２回の精製により、白色の固体として表題生成物が得られた。収量：３０６ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ、３１％。LCMS m/z 188.3, 190.3 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ3.92 (s,
3H), 7.77 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.41 (d, J=1.9 Hz, 1H).
【０１５０】
ステップ２。６−クロロ−５−メトキシニコチン酸メチル（Ｃ６）の調製。炭酸カリウム（２２５ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）を、アセトン（３２．６ｍＬ）中の６−クロロ−５−ヒドロキシニコチン酸メチル（Ｃ５）（３０６ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。ヨウ化メチル（９９％、０．１２３ｍＬ、１．９６ｍｍｏｌ）の添加後、反応混合物を、５時間にわたって５０℃にて撹拌した。真空中で溶媒を除去し、続いて、水（５０ｍＬ）と酢酸エチル（５０ｍＬ）の間で残渣を分配した。有機層を、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出し、混ぜ合わせた有機層を、塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカ上のクロマトグラフィー（グラジエント：ヘプタン中２０％〜８０％酢酸エチル）により、白色の固体として表題化合物が得られた。収量：２０２ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、６１％。LCMS m/z 202.3, 204.3 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ3.97 (s,
3H), 3.99 (s, 3H), 7.77 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.60 (d, J=1.9 Hz, 1H).
【０１５１】
ステップ３。５−メトキシ−６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ニコチン酸メチル（Ｃ７）の調製。６−クロロ−５−メトキシニコチン酸メチル（Ｃ６）（１８５ｍｇ、０．９１８ｍｍｏｌ）を、４−メチル−１Ｈ−イミダゾール（１４８ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）およびフッ化セシウム（２７３ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）と混ぜ合わせた。混合物を、窒素でパージした後、ジメチルスルホキシド（３．０ｍＬ）を加え、混合物を、１．２５時間にわたって１１０℃にて加熱した。室温まで冷却した後、反応物を、基質０．１５ｍｍｏｌで行われた同一反応物と混ぜ合わせ、重炭酸ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）中に注いだ。酢酸エチル（３×２５ｍＬ）による抽出後、有機層を混ぜ合わせ、重炭酸ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）で洗浄し、塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で濃縮した。シリカ上のクロマトグラフィー（グラジエント：酢酸エチル中０％〜４０％［９：１酢酸エチル：メタノール中２Ｍアンモニア］）により、表題生成物が得られた。収量：１４８ｍｇ、０．５９９ｍｍｏｌ、５６％。LCMS m/z 248.5 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ2.30 (d,
J=0.9 Hz, 3H), 3.98 (s, 3H), 4.04 (s, 3H), 7.63 (m, 1H), 7.93 (d, J=1.7 Hz,
1H), 8.47 (d, J=1.1 Hz, 1H), 8.68 (d, J=1.8 Hz, 1H).
【０１５２】
ステップ４。５−メトキシ−６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ニコチン酸（Ｐ３）の調製。５−メトキシ−６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ニコチン酸メチル（Ｃ７）（２３ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（０．９３ｍＬ）に溶かし、水酸化リチウム水溶液（２Ｍ、０．３７ｍＬ、０．７４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温にて３時間にわたって撹拌し、次いで、水性塩酸（６Ｍ、０．５ｍＬ）で酸性化し、減圧下で濃縮した。得られた表題生成物を、さらに精製することなく使用した。LCMS m/z 234.4 (M+1).
【０１５３】
調製４：６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−カルボン酸リチウム塩（Ｐ４）
【０１５４】
【化１８】
2013508350.tif 000020
ステップ１。６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−カルボン酸メチル（Ｃ１９）の合成。ＭｅＯＨ（１６５ｍＬ）中の知られている６−ブロモ−２−メトキシ−３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン（Ｃ１８、ＵＳ２００９０６２５２９）（４４．２ｇ、１６５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（４６ｍＬ、３３０ｍｍｏｌ、２当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２・ＤＣＭ（６．７ｇ、８．２４ｍｍｏｌ、０．０５当量）を加えた。混合物を、Ｎ２で数回脱気した。反応物を、Ｐａｒｒ装置中のＣＯ雰囲気（３バール）下で７０℃まで加熱した。３０分後、圧力は、０．５バールまで落ちた。追加のＣＯを、圧力が３０分の間一定であるまで加えた。混合物を、室温まで冷却し、セライトのパッドに通して濾過した。濾液を、ＭｅＯＨ（２×）で洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣（８８ｇ）を、ＥｔＯＡｃ（１Ｌ）およびＨ２Ｏ（７００ｍＬ）に溶かし、層を分離した。有機層を、Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）で洗浄し、水層を、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で抽出した。混ぜ合わせた有機層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮すると、表題化合物が得られた。収量：４２．６ｇ、１７５ｍｍｏｌ、定量的。
【０１５５】
ステップ２。６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−カルボン酸リチウム塩（Ｐ４）の合成。ＭｅＯＨ（８３２ｍＬ）中の６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−カルボン酸メチル（Ｃ１９）（４１．６ｇ、１６８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にて、Ｈ２Ｏ（２７７ｍＬ）中の水酸化リチウム（４．２３ｇ、１７７ｍｍｏｌ、１．０５当量）の溶液を滴下添加した。混合物を、１６時間にわたって室温にて撹拌したらすぐに、減圧下で濃縮した。残渣を、トルエン（２×）から共蒸発させ、得られた固体を、１６時間にわたって４５℃にて真空オーブン中で乾燥すると、褐色の固体として表題化合物が得られた。収量：４７．２４ｇ、１９８ｍｍｏｌ、定量的と仮定した。LCMS m/z 234.1 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ2.11
(s, 3H), 3.94 (s, 3H), 7.18 (s, 1H), 7.59 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.78 (d, J=7.6 Hz,
1H),  7.84 (s, 1H).
【０１５６】
調製５：５−クロロ−４−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−アミン（Ｐ５）
【０１５７】
【化１９】
2013508350.tif 000021
ステップ１。５−クロロ−４−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−オールの合成。ヨウ化トリメチルスルホキソニウム（１５８ｇ、７１６ｍｍｏｌ）と、続いて、ＫＯｔ−Ｂｕ（８０．４ｇ、７１６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（９５５ｍＬ）中の３−クロロ−２−フルオロ−６−ヒドロキシベンズアルデヒド（５０．０ｇ、２９０ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。ＴＬＣが、出発材料消費を示した後、反応混合物を、氷水中に注いだ。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機層を混ぜ合わせ、ヘプタンで希釈し、水（３×）で洗浄した。有機溶液を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮すると、オレンジ色の固体が得られた。残渣を、ヘプタン中でスラリー化し、望ましい生成物を、濾過により単離すると、固体として表題化合物が得られた。収量：３２．４ｇ、６０％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ4.50 (dd, J=10.7, 2.5 Hz, 1H), 4.59 (dd, J=10.7, 6.4 Hz, 1H), 5.58
(dd, J=6.6, 2.5 Hz, 1H), 6.61 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.24 (m, 1H).
【０１５８】
ステップ２。３−アジド−５−クロロ−４−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフランの合成。アジ化ジフェニルホスホリル（２８．４ｍＬ、１２７ｍｍｏｌ）と、続いて、ＤＢＵ（１７．８ｍＬ、１２７ｍｍｏｌ）を、トルエン（２２０ｍＬ）中の５−クロロ−４−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−オール（２０ｇ、１１０ｍｍｏｌ）の０℃溶液に加えた。反応混合物を、１時間４５分にわたって０℃にて撹拌したらすぐに、室温まで温め、さらに２時間にわたって撹拌した。反応物を、水（２×）およびＨＣｌの５％水溶液で洗浄した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー（グラジエント：１００％ヘプタン〜ヘプタン中５％ＥｔＯＡｃ）により、澄明な油として表題化合物が得られ、それは、放置すると固化した。収量：１１．８ｇ、５１％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ4.54 (dd, J=10.5, 2.7 Hz, 1H), 4.65 (dd, J=10.7, 7.4 Hz, 1H), 5.31
(dd, J=7.2, 2.5 Hz, 1H), 6.67 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.32 (dd,  J=8.6, 7.6
Hz, 1H).
【０１５９】
ステップ３。５−クロロ−４−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−アミン（Ｐ５）の合成。ポリマー担持トリフェニルホスフィン（１００ｇ、１．４８ｍｍｏｌ／ｇ負荷）を、メカニカルスターラーを備えた三つ口フラスコにおいてヘプタン（５．７６ｍＬ）、ＴＨＦ（１．３Ｌ）、および水（３０．０ｍＬ）中の３−アジド−５−クロロ−４−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン（１１．８ｇ、５５．３ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応物を、５０℃まで加熱すると、１０分後に発熱が認められた（５７℃の内部反応温度）。反応物を、室温まで冷却し、さらに２時間にわたって撹拌した。Ｅｔ２Ｏ（５００ｍＬ）と、続いて、ＭｇＳＯ４（２５０ｇ）を反応物に加え、反応物を、０．５時間にわたって室温にて撹拌した。反応混合物を、セライトに通して濾過し、固体を、Ｅｔ２Ｏで洗浄した。濾液を、最小体積まで濃縮し、水性４Ｍ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）を加えた。得られた沈殿物を、濾過により単離し、減圧下で乾燥すると、そのＨＣｌ塩として表題化合物（１１．１ｇ、９０％）が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ4.80-4.71 (m, 2H), 5.26 (dd, J=7.2, 2.9 Hz, 1H), 6.87 (d, J=8.6 Hz,
1H), 7.56 (dd, J=8.6, 8.2 Hz, 1H), 8.90 (br s, 3H).この材料を、ＣＨ２Ｃｌ２に取り、水性１Ｍ  ＮａＯＨで１回洗浄した。水層を、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。混ぜ合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮すると、遊離アミンとして表題化合物が得られた。この材料は、さらに精製することなく使用した。
【０１６０】
調製６：５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−アミン（Ｐ６）エナンチオマー１および２
【０１６１】
【化２０】
2013508350.tif 000022
ステップ１。５−クロロ−２−ヒドロキシ安息香酸メチルの合成。濃硫酸（２０ｍＬ）を、メタノール（５００ｍＬ）中の５−クロロサリチル酸（５０ｇ、２９０ｍｍｏｌ）の懸濁液に加え、混合物を、５日にわたって還流した。反応物を、減圧下で濃縮し、残渣を、Ｅｔ２Ｏ（５００ｍＬ）に溶かした。得られた混合物を、０℃まで冷却したＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（４００ｍＬ）中に注ぎ、層を分離した。水層を、Ｅｔ２Ｏ（２×４００ｍＬ）で抽出し、混ぜ合わせた有機層を、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液および塩水で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮すると、白色の固体として表題化合物が得られた。収量：４９．５ｇ、２６５ｍｍｏｌ、９１％。
【０１６２】
ステップ２。５−クロロ−２−（２−エトキシ−２−オキソエトキシ）安息香酸メチルの合成。ブロモ酢酸エチル（３０ｍＬ、２６５ｍｍｏｌ）を、アセトン（１．０Ｌ）中の５−クロロ−２−ヒドロキシ安息香酸メチル（４９．５ｇ、２６５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１２８ｇ、９２９ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。混合物を、一夜にわたって還流したらすぐに、反応物を、室温まで冷却した。濾過後、濾液を、減圧下で濃縮し、残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２に溶かした。得られた溶液を、水で２回洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮すると、赤色の蝋として表題化合物が得られた。収量：５５ｇ、２０２ｍｍｏｌ、７６％。
【０１６３】
ステップ３。５−クロロ−１−ベンゾフラン−３（２Ｈ）−オンの合成。ＫＯｔ−Ｂｕ（４８．１ｇ、４２９ｍｍｏｌ）を、０℃にてＴＨＦ（２Ｌ）中の５−クロロ−２−（２−エトキシ−２−オキソエトキシ）安息香酸メチル（４６．８ｇ、１７１ｍｍｏｌ）の溶液に少しずつ加えた。混合物を、２時間にわたって０℃にて撹拌したらすぐに、ＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液（５００ｍＬ）と、続いて、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）を加えた。層を分離し、水層を、ＥｔＯＡｃ（２×１Ｌ）で抽出した。混ぜ合わせた有機層を、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮すると、表題化合物と５−クロロ−３−ヒドロキシ−１−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルの混合物が得られた。この混合物を、ＤＭＳＯ（２６０ｍＬ）に溶かし、水（４５０ｍＬ）およびＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（３３．０ｇ、８０３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、３時間にわたって７０℃にて、次いで、一夜にわたって室温にて撹拌した。混合物を、ＨＣｌの１０％水溶液（１Ｌ）中に注ぐと、固体沈殿物が形成し、それを、濾過により集め、水で洗浄した。固体材料を、Ｅｔ２Ｏに溶かし、水で洗浄した。混ぜ合わせた有機層を、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。シリカ上のクロマトグラフィー（グラジエント：ヘプタン中０％〜４０％酢酸エチル）により、赤色の固体として表題化合物が得られた。収量：１９．６ｇ、１１７ｍｍｏｌ、２ステップで６８％。
【０１６４】
ステップ４。５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−オールの合成。ＮａＢＨ４（１．６８ｇ、４４ｍｍｏｌ）を、０℃にてＭｅＯＨ（６００ｍＬ）中の５−クロロ−１−ベンゾフラン−３（２Ｈ）−オン（９．９３ｇ、５９．１ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を、２時間にわたって０℃にておよび２時間にわたって室温にて撹拌したらすぐに、水（５００ｍＬ）を加えた。反応混合物を、減圧下で濃縮し、ＭｅＯＨの大部分を除去した。ＥｔＯＡｃ（８００ｍＬ）を加え、層を分離した。水層を、ＥｔＯＡｃ（８００ｍＬ）で抽出し、混ぜ合わせた有機層を、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮すると、赤色の蝋として表題化合物が得られた。収量：９．７５ｇ、５７ｍｍｏｌ、９７％。
【０１６５】
ステップ５。３−アジド−５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフランの合成。トルエン（２００ｍＬ）中の５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−オール（９．７５ｇ、５７ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にて、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）（１０．２ｍＬ、６８．４ｍｍｏｌ）と、続いて、アジ化ジフェニルホスホリル（ＤＰＰＡ）（１４．８ｍＬ、６８．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、３時間にわたって０℃にて、次いで、一夜にわたって室温にて撹拌した。１Ｈ  ＮＭＲは、出発材料の８５％変換を示した。混合物を、０℃まで冷却し、追加のＤＢＵ（２．５６ｍＬ、１７．１ｍｍｏｌ）と、続いて、ＤＰＰＡ（３．７ｍＬ、１７．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、１時間にわたって０℃にて撹拌したらすぐに、１Ｈ  ＮＭＲは、反応が終了に達したことを示した。水（９０ｍＬ）と、続いて、ＨＣｌの水溶液（１Ｎ、９０ｍＬ）を、反応混合物に加えた。層を分離し、水層を、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。混ぜ合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。シリカ上のクロマトグラフィー（グラジエント：ヘプタン中０％〜１０％ＥｔＯＡｃ）により、黄色の油として表題化合物が得られた。収量：６．１ｇ、３１．３ｍｍｏｌ、５５％。
【０１６６】
ステップ６。５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−アミン塩酸塩の合成。ＴＨＦ（２６０ｍＬ）中の３−アジド−５−クロロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン（６．１０ｇ、３１．３ｍｍｏｌ）の溶液に、水（５．６３ｍＬ）およびトリフェニルホスフィン（２４．７ｇ、９４ｍｍｏｌ）を連続して加えた。反応物を、一夜にわたって５０℃にて撹拌したらすぐに、室温まで冷却し、Ｅｔ２Ｏ（５００ｍＬ）で希釈した。ジオキサン中ＨＣｌ（４Ｎ、８．２５ｍＬ、３３ｍｍｏｌ）を加え、溶液を、室温にて５分にわたって撹拌したらすぐに、沈殿物を、濾過により集めると、白色の固体として表題化合物が得られた。収量：５．９ｇ、２８．９ｍｍｏｌ、９２％。
【０１６７】
ステップ７。５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−アミンの合成。５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−アミン塩酸塩（１０．８ｇ、５３ｍｍｏｌ）を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３００ｍＬ）に溶かした。ｐＨを、ＮａＯＨ水溶液（３Ｎ）の添加により９に調整し、混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９０／１０）およびＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（９０／１０）で抽出した。混ぜ合わせた有機層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮すると、表題化合物が得られた。収量：５．００ｇ、２９．６ｍｍｏｌ、５６％。水層の１Ｈ  ＮＭＲは、追加の生成物の存在を示した。水層を、乾固状態まで濃縮し、残渣を、一夜にわたってＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（８０／２０）中で撹拌した。混合物を濾過し、濾液を、減圧下で濃縮すると、追加の表題化合物（０．５０ｇ、２．９６ｍｍｏｌ、５％）が得られた。ＭｇＳＯ４パッドの１Ｈ  ＮＭＲは、有意な量の望ましい生成物の存在を示した。固体を、イソプロパノール（４２０ｍＬ）とＭｅＯＨ中アンモニアの７Ｎ溶液（７ｍＬ）の混合物に懸濁し、１５分にわたって撹拌した。固体を、濾過により除去し、濾液を、減圧下で濃縮すると、表題化合物の追加の３．２４ｇ（１９．２ｍｍｏｌ、３６％）が得られた。表題化合物は、白色の固体として得られた。合わせた収量：８．７４ｇ、５１．７ｍｍｏｌ、９８％。
【０１６８】
ステップ８。５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−アミンエナンチオマー１（Ｐ６エナンチオマー１）の合成。ラセミの５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−アミン（８．７４ｇ、５１．７ｍｍｏｌ）および（＋）−フェンシホス（２−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−４−フェニル−１，３，２−ジオキサホスホリナン−２−オン）（１２．５２ｇ、５１．７ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（３００ｍＬ）および水（２ｍＬ）に懸濁した。混合物を、ヒートガンを使用して還流状態まで加熱し、次いで、一夜にわたって室温までゆっくりと冷却させた。得られた固体を、濾過により単離し、ＥｔＯＨ／水（１２０ｍＬ／０．７ｍＬ）から再結晶した。固体を、水性ＮａＯＨ（３Ｎ、７０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）に溶かし、２時間にわたって室温にて撹拌したらすぐに、混合物を濾過し、（＋）−フェンシホスナトリウム塩を除去した。固体を、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、混ぜ合わせた濾液および洗浄液の２つの層を分離した。水層を、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、混ぜ合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４を加え、１０分にわたって撹拌し、続いて、Ｎａ２ＳＯ４のパッドに通して濾過することにより乾燥すると、黄色の油として表題化合物が得られた。収量：２．９２ｇ、１７．３ｍｍｏｌ、３３％、９６％ｅｅ。スペクトルデータは、ステップ９におけるエナンチオマー２のそれと同一であった。
【０１６９】
ステップ９。５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−アミンエナンチオマー２（Ｐ６エナンチオマー２）の合成。ステップ８における最初の濾過の母液を減圧下で濃縮すると、５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−アミンエナンチオマー２の（＋）−フェンシホス塩１１．６５ｇ（２８．３ｍｍｏｌ、５９％ｅｅ）が得られた。固体を、ｓｅｃ−ブタノール（２００ｍＬ）とＫＯＨ水溶液（１Ｍ、１００ｍＬ）の混合物に溶かし、層を分離した。有機層（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−アミンエナンチオマー２遊離塩基、５９％ｅｅを含有する）に、（−）−フェンシホス（６．７８ｇ、２８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、減圧下で濃縮した。固体に、ＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）を加え、混合物を、ヒートガンを使用して還流状態まで加熱し、次いで、一夜にわたって室温までゆっくりと冷却させた。得られた固体を、濾過により単離し（４２％ｅｅ）、濾液を、減圧下で濃縮すると、５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−アミンエナンチオマー２の（−）−フェンシホス塩（７．１６ｇ、１７．３ｍｍｏｌ、８０％ｅｅ）が得られた。ＥｔＯＨからの２回の再結晶により、ｅｅを８５％まで高めた。得られた固体を、ＮａＯＨ水溶液（３Ｎ、６０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）に溶かし、混合物を、２時間にわたって室温にて撹拌したらすぐに、濾過した。固体を、ＣＨ２Ｃｌ２ですすぎ、濾液および洗浄液の２つの層を分離した。水層を、ＣＨ２Ｃｌ２でさらに抽出し、混ぜ合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４を加え、１０分にわたって撹拌し、続いて、Ｎａ２ＳＯ４のパッドに通して濾過することにより乾燥し、残った（−）−フェンシホスナトリウム塩を除去した。濾液を、減圧下で濃縮すると、表題化合物が得られた。収量：１．４７ｇ、８．７ｍｍｏｌ、８５％ｅｅ。この材料に、（−）−フェンシホス（２．１ｇ、８．７ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（４０ｍＬ）および水（０．１ｍＬ）を加えた。混合物を、ヒートガンを使用することにより還流状態まで加熱し、次いで、一夜にわたって室温までゆっくりと冷却させた。得られた固体を、濾過により単離した（９７％ｅｅ）。５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−アミンエナンチオマー２の別のバッチ（４２％ｅｅ、２．７２ｇ、１６ｍｍｏｌ、ステップ９における最初の再結晶から）および（−）−フェンシホス（３．８７ｇ、１６ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（７０ｍＬ）および水（０．３ｍＬ）に懸濁した。混合物を、ヒートガンを使用して還流状態まで加熱し、次いで、一夜にわたって室温までゆっくりと冷却させた。得られた固体を、濾過により単離し（９３％ｅｅ）、ＥｔＯＨ／水（３５ｍＬ／０．５ｍＬ）から再結晶し、再び濾過により単離した（９７％ｅｅ）。５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−アミンエナンチオマー２（−）−フェンシホス塩の２つのバッチを混ぜ合わせ（９７％ｅｅ、７．３ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ溶液（３Ｎ、８０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）に溶かした。混合物を、２時間にわたって室温にて撹拌したらすぐに、それを濾過し、（−）−フェンシホスナトリウム塩を除去した。固体を、ＣＨ２Ｃｌ２ですすぎ、濾液および洗浄液の２つの層を分離した。水層を、ＣＨ２Ｃｌ２でさらに抽出し、混ぜ合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４を加え、１０分にわたって撹拌し、続いて、Ｎａ２ＳＯ４のパッドに通して濾過することにより乾燥し、残った（−）−フェンシホスナトリウム塩を除去した。濾液を、減圧下で濃縮すると、黄白色の油として表題化合物が得られた。収量：３ｇ、１７．８ｍｍｏｌ、３４％、ｅｅ＞９７％。絶対立体配置は決定しなかった。LCMS m/z 153.0 [(M-NH3)+1]. 1H NMR (400 MHz,
CDCl3) δ4.16 (dd, J=9.2, 4.7 Hz, 1H),
4.56-4.68 (m, 2H), 6.71 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.11 (dd, J=8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.24
(br s, 1H).
【０１７０】
調製７：５−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−アミン（Ｐ７）（ラセミの）。
【０１７１】
【化２１】
2013508350.tif 000023
ステップ１。Ｎ−｛（１Ｅ）−［２−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチレン｝−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドの合成。Ｃｓ２ＣＯ３（６．２３ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（８７ｍＬ）中の２−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（１．６５ｇ、８．６８ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルスルフィンアミド（２．１７ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を、一夜にわたって還流状態まで加熱し、次いで、室温まで冷却させた。混合物を、セライトに通して濾過し、濾液を、減圧下で濃縮した。シリカ上のクロマトグラフィー（グラジエント：ヘプタン中１０％〜８０％酢酸エチル）により、白色の固体として表題化合物が得られた。収量：１．５９ｇ、５．４２ｍｍｏｌ、６２％。LCMS m/z 294.2 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.25 (s,
9H), 7.10 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.65 (dd, J=8.6, 2.2 Hz, 1H), 7.75 (d, J=2.0 Hz,
1H), 8.71 (s, 1H), 11.43 (s, 1H).
【０１７２】
ステップ２。２−メチル−Ｎ−［５−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル］プロパン−２−スルフィンアミドの合成。ＫＯｔ−Ｂｕ（６０８ｍｇ、５．４２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（２７ｍＬ）中のＮ−｛（１Ｅ）−［２−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチレン｝−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１．５９ｇ、５．４２ｍｍｏｌ）およびヨウ化トリメチルスルホキソニウム（１．１９ｇ、５．４２ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応物を、一夜にわたって室温にて撹拌したらすぐに、それを、０℃まで冷却した水中に注いだ。混合物を、ＥｔＯＡｃで３回抽出し、混ぜ合わせた有機層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。シリカ上のクロマトグラフィー（グラジエント：ヘプタン中３０％〜８０％ＥｔＯＡｃ）により、表題化合物が得られた。収量：１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、６％。LCMS m/z 308.1 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3, ジアステレオマーの混合物) δ1.21 (s, 3.6H), 1.23 (s, 5.4H), 3.46-3.60
(m, 1H), 4.46 (dd, J=10.2, 4.5 Hz, 0.4H), 4.59 (dd, J=10.5, 4.9 Hz, 0.6H), 4.72
(dd, J=10.2, 8.2 Hz, 0.4H), 4.80 (dd, J=10.5, 8.2 Hz, 0.6H), 5.07-5.22 (複雑, 1H), 6.88 (d, J=8.8 Hz, 0.4H), 6.90 (d, J=8.6 Hz, 0.6H), 7.47-7.52
(複雑, 1H), 7.54 (s, 0.6H), 7.75 (s, 0.4H).
【０１７３】
ステップ３。５−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−アミン（Ｐ７）の合成。ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（０．２４ｍＬ、０．９６ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（２．５ｍＬ）中の２−メチル−Ｎ−［５−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル］プロパン−２−スルフィンアミド（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応物を、１．５時間にわたって室温にて撹拌したらすぐに、反応物を、減圧下で濃縮すると、白色の固体として粗表題化合物が得られた。GCMS m/z 187 (M-NH2)。粗材料は、さらに精製することなく続くアミドカップリング反応で直接使用した。
【実施例】
【０１７４】
（実施例１）
６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（｛４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル｝メチル）ニコチンアミド（１）
【０１７５】
【化２２】
2013508350.tif 000024
ステップ１。１−｛４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル｝メタナミン（Ｃ９）の合成。
Ａ。４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル（Ｃ８）の合成。［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトニトリル（４０．７ｇ、２２０ｍｍｏｌ）およびビス（２−クロロエチル）エーテル（２５．８ｍＬ、２２０ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８００ｍＬ）に溶かした。水素化ナトリウム（鉱油中６０％懸濁液、１７．６ｇ、４４０ｍｍｏｌ）を、反応の温度が５０〜５５℃を超えないように、１．５時間かけて少量ずつ加えた。添加の終了後、反応混合物を、２時間にわたって５５℃にて撹拌し、次いで、１８時間にわたって室温にて撹拌した。過剰の水素化ナトリウムを、水素発生が止むまで、水の滴下添加によりゆっくりと分解した。混合物を、水（２Ｌ）で希釈し、酢酸エチル（３×３００ｍＬ）で抽出した。混ぜ合わせた抽出物を、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮した。シリカ上のクロマトグラフィー（溶離液：四塩化炭素、次いで、８５：１５四塩化炭素：酢酸エチル）により、表題化合物が得られた。収量：４８ｇ、１８８ｍｍｏｌ、８５％。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ2.08-2.19 (m, 4H), 3.68 (ddd, J=11.5, 11.5, 2.9 Hz, 2H), 4.03 (m,
2H), 7.71 (dd, J=7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.77 (br d, J=7.8 Hz, 1H), 7.86 (br s, 1H),
7.90 (br d, J=7.8 Hz, 1H).
【０１７６】
Ｂ。１−｛４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル｝メタナミン（Ｃ９）の合成。アンモニア／メタノール混合物（８２５ｍＬ）中の４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル（Ｃ８）（５５．９ｇ、２１９ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴンでパージし、ラネーニッケル（３０ｇ）を加えた。反応混合物を、水素でパージし、反応が、薄層クロマトグラフィーによりモニターして終了するまで（約２４時間）、室温にて水素風船下で撹拌した。反応混合物を、セライトに通して濾過し、濾液を、真空中で濃縮した。シリカ上のクロマトグラフィー（グラジエント：［１％ジエチルアミンを含有するクロロホルム］中０％〜５％メタノール）により、表題化合物が得られた。収量：４６．３ｇ、１７９ｍｍｏｌ、８２％。LCMS m/z 260.1 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ1.86
(ddd, J=13.7, 8.8, 3.9 Hz, 2H), 2.02 (m, 2H), 2.69 (s, 2H), 3.36 (ddd, J=11.3,
8.6, 2.9 Hz, 2H), 3.68 (ddd, J=11.5, 6.4, 3.9 Hz, 2H), 7.58 (m, 3H), 7.65 (m,
1H).
【０１７７】
ステップ２。６−クロロ−Ｎ−（｛４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル｝メチル）ニコチンアミド（Ｃ１０）の合成。１−｛４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル｝メタナミン（Ｃ９）（１．６５ｇ、６．３６ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）中で６−クロロニコチン酸（１．００ｇ、６．３５ｍｍｏｌ）、１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−オール（１．０３ｇ、７．６２ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（４．４２ｍＬ、２５．４ｍｍｏｌ）と混ぜ合わせ、混合物を、溶解が終了するまで撹拌した。Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．４６ｇ、７．６２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を、１８時間にわたって室温にて撹拌し、次いで、重炭酸ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。混ぜ合わせた有機層を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（６０ｍＬ）および塩水（６０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾過および減圧下での溶媒の除去により、残渣が得られ、それを、シリカ上でクロマトグラフにかけると（グラジエント：ヘプタン中３０％〜７０％酢酸エチル）、固体として表題化合物が得られた。収量：１．８５ｇ、４．６４ｍｍｏｌ、７３％。LCMS m/z 399.1 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ2.02 (ddd, J=13.9, 7.8, 3.5 Hz, 2H), 2.16 (br ddd, J=14, 7, 3 Hz,
2H), 3.64 (ddd, J=11.9, 7.6, 3.3 Hz, 2H), 3.74 (d, J=6.4 Hz, 2H), 3.91 (ddd,
J=11.9, 6.8, 3.5 Hz, 2H), 5.65 (br t, J=6 Hz, 1H), 7.38 (dd, J=8.3, 0.7 Hz,
1H), 7.56-7.62 (m, 4H), 7.90 (dd, J=8.4, 2.5 Hz, 1H), 8.50 (dd, J=2.5, 0.8 Hz,
1H).
【０１７８】
ステップ３。６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（｛４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル｝メチル）ニコチンアミド（１）の合成。６−クロロ−Ｎ−（｛４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル｝メチル）ニコチンアミド（Ｃ１０）（１５０ｍｇ、０．３７６ｍｍｏｌ）を、４−メチル−１Ｈ−イミダゾール（６１．７ｍｇ、０．７５１ｍｍｏｌ）およびフッ化セシウム（１１４ｍｇ、０．７５０ｍｍｏｌ）と混ぜ合わせた。混合物を、窒素でパージした後、ジメチルスルホキシド（０．９４ｍＬ）を加え、混合物を、１８時間にわたって１４０℃にて加熱した。室温まで冷却した後、反応物を、水（５０ｍＬ）および重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）中に注ぎ、次いで、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。混ぜ合わせた有機層を、塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカ上のクロマトグラフィー（グラジエント：酢酸エチル中３０％〜１００％［９：１酢酸エチル：メタノール中２％アンモニア］）により、ガラスとして表題生成物が得られた。収量：８２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、４９％。LCMS m/z 445.2 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ2.04
(ddd, J=14.0, 7.8, 3.7 Hz, 2H), 2.17 (br ddd, J=14, 7, 3 Hz, 2H), 2.27 (s, 3H),
3.64 (ddd, J=11.8, 7.6, 3.2 Hz, 2H), 3.75 (d, J=6.4 Hz, 2H), 3.91 (ddd, J=11.9,
6.7, 3.4 Hz, 2H), 5.93 (br s, 1H), 7.29 (br d, J=8.6 Hz, 1H), 7.32 (br s, 1H),
7.57-7.61 (m, 4H), 8.05 (dd, J=8.5, 2.3 Hz, 1H), 8.24 (br s, 1H), 8.58 (br d,
J=2.3 Hz, 1H).
【０１７９】
（実施例２）
６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−［（１−フェニルシクロペンチル）メチル］ピラジン−２−カルボキサミド（２）
【０１８０】
【化２３】
2013508350.tif 000025
ステップ１。５−ブロモ−３−メトキシ−２−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピラジン（Ｃ１１）の合成。ジオキサン（３００ｍＬ）中の５−ブロモ−２−ヨード−３−メトキシピラジン（Ｇａｒｇ，Ｎ．Ｋ．ら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００２、１２４、１３１７９〜１３１８４に従って調製することができる）（９２ｇ、０．２９ｍｏｌ）、４−メチル−１Ｈ−イミダゾール（３８．５ｇ、０．４７ｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１５７ｇ、０．７４ｍｏｌ）およびトランス−１，２−ジアミノシクロヘキサン（１５ｍＬ、０．１２ｍｏｌ）の溶液を、１５分にわたってアルゴン流下で還流状態にて加熱した。ヨウ化銅（Ｉ）（５．５ｇ、２９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、さらに３０分にわたって還流状態にて加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を、酢酸エチル（１．０Ｌ）で希釈し、シリカ上でクロマトグラフにかけると（グラジエント：酢酸エチル中０％〜１６％メタノール）、表題化合物が得られた。収量：２１．７ｇ、０．０８１ｍｏｌ、２８％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ2.28 (s, 3H), 4.15 (s, 3H), 7.53 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.38 (s,
1H).
【０１８１】
ステップ２。６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピラジン−２−カルボニトリル（Ｃ１２）の合成。５−ブロモ−３−メトキシ−２−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピラジン（Ｃ１１）（１６．５ｇ、６１．３ｍｍｏｌ）およびシアン化亜鉛（１７．５ｇ、１４９ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８０ｍＬ）に溶かした。反応フラスコを排気し、アルゴンを満たし；この手順を、さらに４回繰り返した。次いで、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２０ｇ、１７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、一夜にわたって６５℃にて撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を、水（２００ｍＬ）と濃縮水性アンモニア（４００ｍＬ）の混合物中に注ぎ、ジクロロメタン（４×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を混ぜ合わせ、水（２００ｍＬ）で洗浄し、真空中で濃縮し；残渣を、トルエン（２００ｍＬ）に溶かし、希釈水性塩酸（１：４、３００ｍＬ）と共に振盪させた。水層を、トルエン（３００ｍＬ）で洗浄し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５００ｍＬ）で中和し、ジクロロメタン（２×５００ｍＬ）で抽出した。混ぜ合わせた抽出物を蒸発させ、残渣を、シリカ上でクロマトグラフにかけると（溶離液：トルエン／酢酸エチル混合物）、表題化合物が得られた。収量：５．７ｇ、２６ｍｍｏｌ、４２％。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ2.18 (s, 3H), 4.10 (s, 3H), 7.69 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.70 (s,
1H).
【０１８２】
ステップ３。６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピラジン−２−カルボン酸、トリフルオロ酢酸塩（Ｃ１３）の合成。６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピラジン−２−カルボニトリル（Ｃ１２）を、濃塩酸（５０ｍＬ）に溶かした。得られた溶液を、３０分にわたって６０℃に保ち、室温まで冷却し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、酢酸（１００ｍＬ）と無水酢酸（２００ｍＬ）の混合物に溶かし、０℃まで冷却し、亜硝酸ナトリウム（１６．０ｇ、０．２３ｍｏｌ）を少しずつ加えた。反応混合物を、一夜にわたって室温にて撹拌し、蒸発させた。残渣を、無水酢酸（２０ｍＬ）およびジクロロメタン（１００ｍＬ）で処理し、濾過し、濾液を、真空中で濃縮した。残渣を、酢酸（５０ｍＬ）と水（２００ｍＬ）の混合物に溶かし、混合物を蒸発させた。残渣を、調製用ＨＰＬＣにかけると、表題化合物（１．５ｇ、６．４ｍｍｏｌ）が得られた。LCMS m/z 235.1 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ2.33 (s, 3H), 4.14 (s, 3H), 8.04 (s, 1H), 8.73 (s,
1H), 9.48 (s, 1H), 10.8 (br s, 2H).
【０１８３】
ステップ４。６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−［（１−フェニルシクロペンチル）メチル］ピラジン−２−カルボキサミド（２）の合成。６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピラジン−２−カルボン酸、トリフルオロ酢酸塩（Ｃ１３）（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、１−（１−フェニルシクロペンチル）メタナミン（この化合物は、Ｒ．Ｈａｄｉｄａら、ＰＣＴ  Ｉｎｔ．Ａｐｐｌ．、ＷＯ  ２００５０３５５１４  Ａ２  ４月２１日、２００５年の方法に従って調製することができる）（２５．２ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）、１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−オール（２９．２ｍｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）およびＮ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（４１．４ｍｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で混ぜ合わせた。ジイソプロピルエチルアミン（０．１０ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、１８時間にわたって室温にて撹拌した。反応混合物を、酢酸エチル（４０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）および塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、次いで、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ジメチルスルホキシドと共にトリチュレートすると、白色の固体として表題生成物が得られた。収量：１０ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ、１９％。LCMS m/z 392.6 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.74-1.83
(m, 2H), 1.89-1.98 (m, 4H), 2.00-2.08 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 3.61 (d, J=6.2 Hz,
2H), 3.91 (s, 3H), 7.16 (br t, J=6 Hz, 1H), 7.24-7.30 (m, 1H), 7.35-7.38 (m,
4H), 7.63-7.65 (m, 1H), 8.49 (br s, 1H), 8.76 (br s, 1H).
【０１８４】
（実施例３）
Ｎ−｛［１−（４−クロロフェニル）シクロプロピル］メチル｝−６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド（３）
【０１８５】
【化２４】
2013508350.tif 000026
ステップ１。３−ブロモ−２−メトキシ−６−メチルピリジン（Ｃ１４）の合成。無水メタノール（７００ｍＬ）中の３−ブロモ−２−クロロ−６−メトキシピリジン（７５．４ｇ、０．３６５ｍｏｌ）とナトリウムメトキシド（５９．１ｇ、１．１ｍｏｌ）の混合物を、５日にわたって還流状態にて加熱した。追加のナトリウムメトキシド（１当量）を加え、混合物を、２日にわたって還流状態にて加熱した。溶媒を、減圧下で除去し、残渣を、水とジクロロメタンの間で分配した。有機層を、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮すると、表題生成物が得られた。収量：７０．３ｇ、０．３４８ｍｏｌ、９５％。
【０１８６】
ステップ２。５−ブロモ−６−メトキシピリジン−２−カルボン酸（Ｃ１５）の合成。二酸化セレン（７２．３ｇ、０．６９６ｍｏｌ）を、Ｄｏｗｔｈｅｒｍ（３００ｍＬ）中の３−ブロモ−２−メトキシ−６−メチルピリジン（Ｃ１４）（７０．３ｇ、０．３４８ｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を、３時間にわたって２００℃にて加熱し、室温まで冷却した後、混合物を、酢酸エチルで希釈し、セライトに通して濾過した。濾液を、水性炭酸カリウムの冷溶液で２回抽出した。混ぜ合わせた水層を、ｐＨ５まで酸性化し、得られた沈殿物を、濾過により単離すると、表題生成物が得られた。収量：１２．２ｇ、０．０５２６ｍｏｌ、１５％。
【０１８７】
ステップ３。５−ブロモ−６−メトキシピリジン−２−カルボン酸エチル（Ｃ１６）の合成。パラ−トルエンスルホン酸水和物（おおよそ０．３ｇ）を、エタノール（３００ｍＬ）中の５−ブロモ−６−メトキシピリジン−２−カルボン酸（Ｃ１５）（１２．２ｇ、５２．６ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を、４８時間にわたって還流状態にて加熱し、次いで、真空中で濃縮すると、表題生成物が得られた。収量：１３．５ｇ、５１．９ｍｍｏｌ、９９％。
【０１８８】
ステップ４。６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−カルボン酸（Ｃ１７）の合成。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）中の５−ブロモ−６−メトキシピリジン−２−カルボン酸エチル（Ｃ１６）（１３．５ｇ、５１．９ｍｍｏｌ）、４−メチル−１Ｈ−イミダゾール（５．９６ｇ、７２．６ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１．９７ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（３３．８３ｇ、１０３．８ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴン流下で４８時間にわたって１２０℃にて加熱し、次いで、真空中で濃縮した。残渣を、水で希釈し、セライトに通して濾過した。濾液の濃縮後、残渣を、逆相クロマトグラフィー（溶離液：水、次いで、３０％水性アセトニトリル）により精製し、次いで、水（１０ｍＬ）に溶かし、メタノール（１０ｍＬ）の添加により沈殿させ、濾過すると、表題化合物が得られた。収量：１．５２ｇ、６．５２ｍｍｏｌ、１３％。LCMS m/z 234.1 (M+1). 1H NMR (400 MHz, D2O) δ2.41 (s,
3H), 4.09 (s, 3H), 7.59 (br s, 1H), 7.71 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.99 (d, J=7.8 Hz,
1H), 9.05 (br s, 1H).
【０１８９】
ステップ５。Ｎ−｛［１−（４−クロロフェニル）シクロプロピル］メチル｝−６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド（３）の合成。表題化合物は、この場合における粗生成物を、シリカ上のクロマトグラフィー（グラジエント：酢酸エチル中０％〜７０％［１０％（メタノール中２Ｎアンモニア）：９０％酢酸エチル］）により精製したことを除いて、実施例２における６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−［（１−フェニルシクロペンチル）メチル］ピラジン−２−カルボキサミド（２）を合成するための一般手順に従って６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−カルボン酸（Ｃ１７）および１−［１−（４−クロロフェニル）シクロプロピル］メタナミン（Ｌ．Ｍ．Ｓａｌｔｅｒ−Ｃｉｄら、ＰＣＴ  Ｉｎｔ．Ａｐｐｌ．ＷＯ  ２００６０９４２０１  Ａ２、９月８日、２００６年の一般手順により調製することができる）から調製すると、泡沫状の固体として表題生成物が得られた。収量：１８３ｍｇ、０．４６１ｍｍｏｌ、９３％。LCMS m/z 397.5, 399.5 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ0.85 (br
s, 2H), 0.95 (br s, 2H), 2.24 (s, 3H), 3.58 (d, J=5.7 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H),
6.96 (s, 1H), 7.25 (AB 四重線, JAB=8.2 Hz, ΔυAB=20.9 Hz, 4H), 7.63 (d, J=7.8 Hz,
1H), 7.71 (br s, 1H), 7.79-7.82 (m, 2H).
【０１９０】
（実施例４）
６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピラジン−２−カルボキサミド（４）
【０１９１】
【化２５】
2013508350.tif 000027
表題生成物は、１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メタナミンを、１−（１−フェニルシクロペンチル）メタナミンの代わりに使用したことを除いて、実施例２における６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−［（１−フェニルシクロペンチル）メチル］ピラジン−２−カルボキサミド（２）を合成するための一般手順に従って調製した。生成物は、白色の固体として得られた。収量：１０ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ、１９％。LCMS m/z 392.5 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ2.31 (s, 3H), 4.18 (s, 3H), 4.77 (d, J=6.2 Hz, 2H), 7.48-7.52 (m,
1H), 7.57-7.63 (m, 3H), 7.68-7.69 (m, 1H), 7.80 (br t, J=6 Hz, 1H), 8.54 (s,
1H), 8.87 (s, 1H).
【０１９２】
（実施例５）
Ｎ−｛［１−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］メチル｝−６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド（５）
【０１９３】
【化２６】
2013508350.tif 000028
表題化合物は、１−［１−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］メタナミンを、１−［１−（４−クロロフェニル）シクロプロピル］メタナミンの代わりに使用したことを除いて、実施例３におけるＮ−｛［１−（４−クロロフェニル）シクロプロピル］メチル｝−６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド（３）を合成するための一般手順に従って調製した。生成物は、白色の固体として得られた。収量：１７６ｍｇ、０．４６３ｍｍｏｌ、５４％。LCMS m/z 381.6 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ0.80-0.83 (m, 2H), 0.90-0.93 (m, 2H), 2.22 (d, J=0.9 Hz, 3H), 3.54
(d, J=6.0 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 6.90-6.95 (m, 3H), 7.30 (dd, J=8.8, 5.4 Hz,
2H), 7.61 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.72 (br t, J=6 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.79 (d,
J=7.8 Hz, 1H).
【０１９４】
（実施例６）
Ｎ−｛［１−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］メチル｝−６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（６）
【０１９５】
【化２７】
2013508350.tif 000029
表題化合物は、６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピラジン−２−カルボン酸、トリフルオロ酢酸塩（Ｃ１３）を、６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−カルボン酸（Ｃ１７）の代わりに使用したことを除いて、実施例５におけるＮ−｛［１−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］メチル｝−６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド（５）を合成するための一般手順に従って調製した。生成物は、白色の泡として得られた。収量：１５７ｍｇ、０．４１２ｍｍｏｌ、９６％。LCMS m/z 382.5 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ0.89-0.92 (m, 2H), 0.98-1.01 (m, 2H), 2.30 (d, J=1.0 Hz, 3H), 3.62
(d, J=6.0 Hz, 2H), 4.06 (s, 3H), 7.01 (dd, J=8.7, 8.7 Hz, 2H), 7.36 (dd, J=8.8,
5.3 Hz, 2H), 7.44 (br t, J=5.5 Hz, 1H), 7.66 (m, 1H), 8.51 (d, J=1.0 Hz, 1H),
8.77 (s, 1H).
【０１９６】
（実施例７）
Ｎ−｛［１−（４−クロロフェニル）シクロプロピル］メチル｝−６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（７）
【０１９７】
【化２８】
2013508350.tif 000030
表題化合物は、６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピラジン−２−カルボン酸、トリフルオロ酢酸塩（Ｃ１３）を、６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−カルボン酸（Ｃ１７）の代わりに使用したことを除いて、実施例３におけるＮ−｛［１−（４−クロロフェニル）シクロプロピル］メチル｝−６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド（３）を合成するための一般手順に従って調製した。生成物は、泡沫状の白色の固体として得られた。収量：１５２ｍｇ、０．３８２ｍｍｏｌ、８９％。LCMS m/z 398.5, 400.5 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ0.90-0.93
(m, 2H), 1.00-1.02 (m, 2H), 2.30 (d, J=1.0 Hz, 3H), 3.63 (d, J=6.0 Hz, 2H),
4.07 (s, 3H), 7.28-7.34 (m, 4H), 7.43 (br t, J=5.5 Hz, 1H), 7.66 (m, 1H), 8.51
(d, J=1.2 Hz, 1H), 8.77 (s, 1H).
【０１９８】
実施例１〜７についての生物学的データは、表２に提供されている。データは、遊離塩基としての化合物かまたは薬学的に許容できる化合物の塩で得た。
【０１９９】
（実施例８〜４７）
方法
方法Ａ：Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩によるアミドカップリング
【０２００】
【化２９】
2013508350.tif 000031
上記の調製または実施例のうちの１つの適切なヘテロアリールカルボン酸（１当量）、アミンＨＮＲ３Ｒ４（１．０３当量）、１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−オール（１．５当量）およびＮ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．５当量）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で混ぜ合わせた（基質中０．１Ｍ）。ジイソプロピルエチルアミン（４当量）を加え、反応混合物を、１８時間にわたって室温にて撹拌した。反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水および塩水で洗浄し、次いで、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。精製は、下記のグラジエント系：１）移動相Ａ：水中０．０５％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：アセトニトリル中０．０５％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）；１５％〜１００％Ｂ；または２）移動相Ａ：水中０．０５％ギ酸（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：アセトニトリル中０．０５％ギ酸（ｖ／ｖ）；１５％〜１００％Ｂのうちの１つを使用して調製用ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８、５μｍ）により行った。特徴付けデータについては表１を参照されたい；生物学的活性は、表２に提供されている。
【０２０１】
方法Ｂ：ヘキサフルオロリン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムによるアミドカップリング
【０２０２】
【化３０】
2013508350.tif 000032
上記の調製または実施例のうちの１つの適切なヘテロアリールカルボン酸（１当量）、アミンＨＮＲ３Ｒ４（１当量）、およびヘキサフルオロリン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム（１．１当量）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で混ぜ合わせた（基質中０．１Ｍ）。ジイソプロピルエチルアミン（２〜４当量）を加え、反応混合物を、１８時間にわたって室温にて撹拌した。反応混合物を濾過し、下記の系：１）カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８、５μｍ；移動相Ａ：水中０．０５％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：アセトニトリル中０．０５％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）；１０％〜１００％Ｂ；または２）カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、５μｍ；移動相Ａ：水中０．０３％ＮＨ４ＯＨ（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：アセトニトリル中０．０３％ＮＨ４ＯＨ（ｖ／ｖ）；２０％〜１００％Ｂのうちの１つを使用する調製用ＨＰＬＣにより精製した。特徴付けデータについては表１を参照されたい；生物学的活性は、表２に提供されている。
【０２０３】
【表１−１】
2013508350.tif 000033
【０２０４】
【表１−２】
2013508350.tif 000034
【０２０５】
【表１−３】
2013508350.tif 000035
【０２０６】
【表１−４】
2013508350.tif 000036
【０２０７】
【表１−５】
2013508350.tif 000037
【０２０８】
【表１−６】
2013508350.tif 000038
【０２０９】
【表１−７】
2013508350.tif 000039
【０２１０】
ＥＬＩＳＡ読み出しによる細胞ベースのγ−セクレターゼアッセイ
アミロイドベータタンパク質Ａβ（１〜４２）の産生を調節する化合物の能力を、ヒトＷＴ−ＡＰＰ過剰発現ＣＨＯ細胞を使用して決定した。細胞を、ＤＭＥＭ／Ｆ１２ベースの培地において９６ウェルの組織培養処理した透明プレート（Ｆａｌｃｏｎ）中に２２，０００細胞／１００μＬウェルにてプレートし、３７℃にて２４時間にわたってインキュベートした。試験するための化合物を、１００％ＤＭＳＯ中で希釈し、ＩＣ５０決定のための１１点半対数用量反応を得た。化合物を、新鮮な培地に添加し、１％最終ＤＭＳＯを得た。適切なビヒクルおよび阻害剤対照を、アッセイについての最大阻害値および最小阻害値を得るために添加した後、プレートを、３７℃にて約２４時間にわたってインキュベートした。
【０２１１】
ＥＬＩＳＡアッセイプレートのコーティングを、黒色３８４−ウェルＭａｘｉｓｏｒｐ（登録商標）プレート（Ｎｕｎｃ）への０．１Ｍ  ＮａＨＣＯ３（ｐＨ９．０）中の（４μｇ／ｍＬ）における自社製のＡβ（１〜４２）特異抗体５０μＬ／ウェルの添加により開始させ、４℃にて一夜にわたってインキュベートした。次いで、捕捉抗体を、ＥＬＩＳＡアッセイプレートから吸引し、ブロッキング緩衝液（ダルベッコのＰＢＳ、１．５％ＢＳＡ（Ｓｉｇｍａ  Ａ７０３０））１００μＬ／ウェルを添加した。周囲温度インキュベーションを、最低限２時間にわたって続けた後、洗浄用緩衝液（ダルベッコのＰＢＳ、０．０５％  Ｔｗｅｅｎ２０）２×１００μＬで洗浄した。次いで、アッセイ緩衝液（ダルベッコのＰＢＳ、１．０％ＢＳＡ（Ｓｉｇｍａ  Ａ７０３０）、０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０）２０μＬ／ウェルを添加した。
【０２１２】
３７℃、５％ＣＯ２における一夜にわたるインキュベーション後、実験的馴化培地４０μＬを（二つ組で）、捕捉抗体を含有するブロックされたＥＬＩＳＡプレートのウェル内に移し、続いて、４℃にて一夜にわたってインキュベートした。細胞毒性を、製造者の使用説明書に従って比色細胞増殖アッセイ（ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ  ９６（登録商標）ＡＱｕｅｏｕｓ  Ｏｎｅ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ  Ｃｅｌｌ  Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ  Ａｓｓａｙ、Ｐｒｏｍｅｇａ）により、Ａβ（１〜４２）アッセイのための培地の除去後に、対応する細胞において測定した。
【０２１３】
４℃におけるＥＬＩＳＡアッセイプレートの一夜にわたるインキュベーション後、非結合Ａβペプチドを、洗浄用緩衝液による洗浄（４×１００μＬ）によって除去した。ユーロピウム（Ｅｕ）標識した（カスタム標識、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）Ａβ（１〜１６）６ｅ１０モノクローナル抗体（Ｃｏｖａｎｃｅ  ＃ＳＩＧ−３９３２０）を、アッセイ緩衝液に添加した（１：５０００、２０ｕＭ  ＥＤＴＡにてＥｕ−６ｅ１０  ５０μＬ／ウェル）。最低限２時間にわたる周囲温度におけるインキュベーションと、続く、洗浄緩衝液による洗浄（４×１００μＬ）後、Ｄｅｌｆｉａ  Ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）５０μＬ／ウェルを添加した。１時間の周囲温度インキュベーション後、プレートを、標準ＤＥＬＦＩＡ  ＴＲＦセッティングを使用してＥｎＶｉｓｉｏｎプレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）で読んだ。阻害ＩＣ５０決定を包含するデータ分析は、非線形回帰フィット分析（自社製ソフトウェア）および最大阻害対照および最小阻害対照についての適切なプレート平均値を使用して行った。
【０２１４】
【表２】
2013508350.tif 000040
【０２１５】
表３中の化合物は、方法Ｂを使用して調製した。アミンカップリングパートナーは、調製の項に記載されている化学反応に従って調製されたか、当業者によく知られている化学反応を使用して容易に調製される。
【０２１６】
【表３−１】
2013508350.tif 000041
【０２１７】
【表３−２】
2013508350.tif 000042
【０２１８】
【表３−３】
2013508350.tif 000043
【国際調査報告】
2013508350.tif 000046
2013508350.tif 000047
2013508350.tif 000048
2013508350.tif 000049
2013508350.tif 000050