(57)【要約】
2013517281.tif 000184  上記式を有する化合物（式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｙ、Ｑ、Ｘ、Ｂ、及びＬは、本明細書に定義する通りである）並びにその製造及び使用方法を開示する。
2013517281.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉに記載の化合物又はその塩：
【化１】
2013517281.tif 000176
〔式中、
Ｒ１は、少なくとも２つのフルオロ原子を含有するフルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｙは結合であり、且つＸ１はＯ、Ｎ、又はＮＨであり、Ｘ２はＮ又はＣＨであり、且つＸ３はＮ又はＮＨであるか、
あるいは、Ｙは−Ｃ（Ｏ）−であり、且つＸ１及びＸ２はＣＨ又はＮであり、Ｘ３はＯ又はＳであるか、
あるいは、Ｙは−Ｃ（Ｏ）−であり、且つＸ１はＯであり、Ｘ２はＣＨ又はＮであり、且つＸ３はＣＨ又はＮであり、
Ｑは、Ａ−Ｚ又はＥであり、ここで、
Ａは、置換されていてもよい（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、フェニル、ナフチル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、５〜６員のヘテロアリール、又は９〜１０員のヘテロアリールであり、
ここで、前記置換されていてもよい（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、フェニル、ナフチル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、５〜６員のヘテロアリール、又は９〜１０員のヘテロアリールは、独立して、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロゲン、シアノ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、−ＮＲＡＲＢ、及び−（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）ＮＲＡＲＢから選択される１、２又は３個の基により置換されていてもよく、且つ、
Ｚは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＮＲＸＣ（＝Ｏ）−、−ＣＨ（ＣＦ３）−、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−であり、且つ、
Ｅは、−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）ＳＯ２−、−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）ＮＲＸＣ（＝Ｏ）−、−ＣＨ（ＣＦ３）−、−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）ＣＨ（ＣＦ３）−であり、
Ｘは、ＮＲＸ又は結合であり、
Ｂは、フェニル、ピリジル、又は独立してＮ、Ｏ、及びＳから選択される１又は２個のヘテロ原子を含有する４〜１０員のヘテロシクロアルキルであり、
ここで、前記フェニル、ピリジル、又はヘテロシクロアルキルは、独立して、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロゲン、シアノ、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、−ＯＲＹ、−（Ｃ１−Ｃ４）ＯＲＹ、−ＮＲＹＲＹ、−（Ｃ１−Ｃ４）ＮＲＹＲＹ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＹ、−（Ｃ１−Ｃ４）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＹ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＹＲＹ、−（Ｃ１−Ｃ４）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＹＲＹ、−ＮＲＹＣ（＝Ｏ）ＲＹ、−（Ｃ１−Ｃ４）ＮＲＹＣ（＝Ｏ）ＲＹ、−ＳＯ２ＮＲＹＲＹ、−（Ｃ１−Ｃ４）ＳＯ２ＮＲＹＲＹ、−ＮＲＹＳＯ２ＲＹ、−（Ｃ１−Ｃ４）ＮＲＹＳＯ２ＲＹ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＹＲＹ、−（Ｃ１−Ｃ４）ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＹＲＹ、−ＮＲＹＣ（＝Ｏ）ＯＲＹ、−（Ｃ１−Ｃ４）ＮＲＹＣ（＝Ｏ）ＯＲＹ、−ＮＲＹＣ（＝Ｏ）ＮＲＹＲＹ、及び−（Ｃ１−Ｃ４）ＮＲＹＣ（＝Ｏ）ＮＲＹＲＹから選択される１、２又は３個の基により置換されていてもよく、
ここで、Ｂがヘテロシクロアルキルである場合、Ｘ及びＬは、異なる環原子に結合し、
Ｌは、結合又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＮＲＡＲＢ、−ＮＲＡＣ（＝Ｏ）ＲＢ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲＡＲＢ、５〜６員のヘテロアリール、９〜１０員のヘテロアリール、３〜７員のヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、フェニル、−Ｃ（Ｏ）−（５〜６員のヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）−（９〜１０員のヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）−（３〜７員のヘテロシクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル）、又は−Ｃ（Ｏ）−フェニルであり、
ここで、前記５〜６員のヘテロアリール、９〜１０員のヘテロアリール、３〜７員のヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、又はフェニル基のうちのいずれかは、独立して、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ−、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）Ｎ（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシル、−ＮＲＡＲＢ、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）ＮＲＡＲＢ、及び置換されていてもよい５〜６員のヘテロアリール又はフェニル基から選択される１、２又は３個の基により置換されていてもよく、ここで、前記置換されていてもよいヘテロアリール又はフェニル基は、独立して（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロゲン、シアノ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシル、−ＮＲＡＲＢ、及び−（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）ＮＲＡＲＢから選択される１、２又は３個の基により置換されていてもよく、且つ、ここで、
各ＲＡ及びＲＢは、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、５〜６員のヘテロシクロアルキル、及び５〜６員のヘテロアリールから選択されるか、あるいはＲＡ及びＲＢは、これらの結合を媒介している原子と共に、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１つの更なるヘテロ原子を含有してもよく、かつ置換されていてもよい４〜８員の複素環を形成し、
各ＲＸは、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、又は置換されていてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルキルから選択され、ここで、前記置換されていてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルキルは、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）ＮＨ−、又は（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）Ｎ−により置換されていてもよく、且つ、
各ＲＹは、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、及び−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルフェニルから選択される〕
（但し、前記化合物は、
４−［（シクロヘキシルアミノ）カルボニル］−３−［［［２−［２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］エチル］アミノ］カルボニル］−１−（３Ｒ）−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルエステル、
４−｛４−［４−（２−メチルプロピル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−１−｛［５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］アセチル｝ピペリジン、
２−［［３−［５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］フェニル］メチル］−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−３（２Ｈ）ピリダジノン、
３−（１，１−ジメチルエチル）−１−エチル−４，５−ジヒドロ−Ｎ−［３−［５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
１−［［４−エトキシ−３−［５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］フェニル］スルホニル］−４−メチル−ピペラジン、
４−｛４−［４−（２−メチルプロピル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−１−｛［３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］アセチル｝ピペリジン、
４−（４−｛４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−１−｛［５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］アセチル｝ピペリジン、
１−［４−（４−アセチル−２−チアゾリル）−１−ピペリジニル］−２−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−エタノン、
３’−（４−クロロフェニル）−４−シアノ−４’，５’−ジヒドロ−Ｎ−［４−［５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］フェニル］−［１，４’−ビ−１Ｈ−ピラゾール］−１’−カルボキサミド、
４−（４−｛４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−１−｛［３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］アセチル｝ピペリジン、
Ｎ−［［２，３−ジヒドロ−５−［５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−７−ベンゾフラニル］メチル］−２−フェニル−３−ピペリジンアミン、
１−［５−［３−［［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−チエニル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノン、
３−［［［４−（１−メチルエチル）フェニル］スルホニル］メチル］−５−（トリフルオロメチル）−，２，４−オキサジアゾールではない）。
【請求項２】
式Ｉ−Ａを有する、請求項１に記載の化合物又は塩：
【化２】
2013517281.tif 000177
〔式中、
Ｒ１は、少なくとも２つのフルオロ原子を含有するフルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｙは結合であり、且つＸ１はＯ、Ｎ、又はＮＨであり、Ｘ２はＮ又はＣＨであり、且つＸ３はＮ又はＮＨであるか、
あるいは、Ｙは−Ｃ（Ｏ）−であり、且つＸ１及びＸ２はＣＨ又はＮであり、Ｘ３はＯ又はＳであるか、
あるいは、Ｙは−Ｃ（Ｏ）−であり、且つＸ１はＯであり、Ｘ２はＣＨ又はＮであり、且つＸ３はＣＨ又はＮであり、
Ａは、置換されていてもよい（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、フェニル、ナフチル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、５〜６員のヘテロアリール、又は９〜１０員のヘテロアリールであり、
ここで、前記置換されていてもよい（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、フェニル、ナフチル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、５〜６員のヘテロアリール、又は９〜１０員のヘテロアリールは、独立して、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロゲン、シアノ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、−ＮＲＡＲＢ、及び−（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）ＮＲＡＲＢから選択される１、２又は３個の基により置換されていてもよく、
Ｚは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＮＲＸＣ（＝Ｏ）−、−ＣＨ（ＣＦ３）−、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−であり、
Ｘは、ＮＲＸ又は結合であり、
Ｂは、フェニル、ピリジル、又は独立してＮ、Ｏ、及びＳから選択される１又は２個のヘテロ原子を含有する４〜１０員のヘテロシクロアルキルであり、
ここで、前記フェニル、ピリジル、又はヘテロシクロアルキルは、独立して、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロゲン、シアノ、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、−ＯＲＹ、−（Ｃ１−Ｃ４）ＯＲＹ、−ＮＲＹＲＹ、−（Ｃ１−Ｃ４）ＮＲＹＲＹ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＹ、−（Ｃ１−Ｃ４）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＹ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＹＲＹ、−（Ｃ１−Ｃ４）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＹＲＹ、−ＮＲＹＣ（＝Ｏ）ＲＹ、−（Ｃ１−Ｃ４）ＮＲＹＣ（＝Ｏ）ＲＹ、−ＳＯ２ＮＲＹＲＹ、−（Ｃ１−Ｃ４）ＳＯ２ＮＲＹＲＹ、−ＮＲＹＳＯ２ＲＹ、−（Ｃ１−Ｃ４）ＮＲＹＳＯ２ＲＹ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＹＲＹ、−（Ｃ１−Ｃ４）ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＹＲＹ、−ＮＲＹＣ（＝Ｏ）ＯＲＹ、−（Ｃ１−Ｃ４）ＮＲＹＣ（＝Ｏ）ＯＲＹ、−ＮＲＹＣ（＝Ｏ）ＮＲＹＲＹ、及び−（Ｃ１−Ｃ４）ＮＲＹＣ（＝Ｏ）ＮＲＹＲＹから選択される１、２又は３個の基により置換されていてもよく、
ここで、Ｂがヘテロシクロアルキルである場合、Ｘ及びＬは、異なる環原子に結合し、
Ｌは、結合又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＮＲＡＲＢ、−ＮＲＡＣ（＝Ｏ）ＲＢ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲＡＲＢ、５〜６員のヘテロアリール、９〜１０員のヘテロアリール、３〜７員のヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、フェニル、−Ｃ（Ｏ）−（５〜６員のヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）−（９〜１０員のヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）−（３〜７員のヘテロシクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル）、又は−Ｃ（Ｏ）−フェニルであり、
ここで、前記５〜６員のヘテロアリール、９〜１０員のヘテロアリール、３〜７員のヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、又はフェニル基のうちのいずれかは、独立して、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ−、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）Ｎ（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシル、−ＮＲＡＲＢ、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）ＮＲＡＲＢ、及び置換されていてもよい５〜６員のヘテロアリール又はフェニル基から選択される１、２又は３個の基により置換されていてもよく、ここで、前記置換されていてもよいヘテロアリール又はフェニル基は、独立して、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロゲン、シアノ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシル、−ＮＲＡＲＢ、及び−（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）ＮＲＡＲＢから選択される１、２又は３個の基により置換されていてもよく、且つ、ここで、
各ＲＡ及びＲＢは、独立してＨ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、５〜６員のヘテロシクロアルキル、及び５〜６員のヘテロアリールから選択されるか、あるいはＲＡ及びＲＢは、これらの結合を媒介している原子と共に、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１つの更なるヘテロ原子を含有してもよく、かつ置換されていてもよい４〜８員の複素環を形成し、
各ＲＸは、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、又は置換されていてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルキルから選択され、ここで、前記置換されていてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルキルは、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）ＮＨ−、又は（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）Ｎ−により置換されていてもよく、且つ、
各ＲＹは、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、及び−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルフェニルから選択される〕。
【請求項３】
式Ｉ−Ｂを有する、請求項１に記載の化合物又は塩：
【化３】
2013517281.tif 000178
〔式中、
Ｒ１は、少なくとも２つのフルオロ原子を含有するフルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｙは結合であり、且つＸ１はＯ、Ｎ、又はＮＨであり、Ｘ２はＮ又はＣＨであり、且つＸ３はＮ又はＮＨであるか、
あるいは、Ｙは−Ｃ（Ｏ）−であり、且つＸ１及びＸ２はＣＨ又はＮであり、Ｘ３はＯ又はＳであるか、
あるいは、Ｙは−Ｃ（Ｏ）−であり、且つＸ１はＯであり、Ｘ２はＣＨ又はＮであり、且つＸ３はＣＨ又はＮであり、
Ｅは、−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）ＳＯ２−、−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）ＮＲＸＣ（＝Ｏ）−、−ＣＨ（ＣＦ３）−、−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）ＣＨ（ＣＦ３）−であり、
Ｘは、ＮＲＸ又は結合であり、
Ｂは、フェニル、ピリジル、又は独立してＮ、Ｏ、及びＳから選択される１又は２個のヘテロ原子を含有する４〜１０員のヘテロシクロアルキルであり、
ここで、前記フェニル、ピリジル、又はヘテロシクロアルキルは、独立して、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロゲン、シアノ、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、−ＯＲＹ、−（Ｃ１−Ｃ４）ＯＲＹ、−ＮＲＹＲＹ、−（Ｃ１−Ｃ４）ＮＲＹＲＹ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＹ、−（Ｃ１−Ｃ４）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＹ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＹＲＹ、−（Ｃ１−Ｃ４）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＹＲＹ、−ＮＲＹＣ（＝Ｏ）ＲＹ、−（Ｃ１−Ｃ４）ＮＲＹＣ（＝Ｏ）ＲＹ、−ＳＯ２ＮＲＹＲＹ、−（Ｃ１−Ｃ４）ＳＯ２ＮＲＹＲＹ、−ＮＲＹＳＯ２ＲＹ、−（Ｃ１−Ｃ４）ＮＲＹＳＯ２ＲＹ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＹＲＹ、−（Ｃ１−Ｃ４）ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＹＲＹ、−ＮＲＹＣ（＝Ｏ）ＯＲＹ、−（Ｃ１−Ｃ４）ＮＲＹＣ（＝Ｏ）ＯＲＹ、−ＮＲＹＣ（＝Ｏ）ＮＲＹＲＹ、及び−（Ｃ１−Ｃ４）ＮＲＹＣ（＝Ｏ）ＮＲＹＲＹから選択される１、２又は３個の基により置換されていてもよく、
ここで、Ｂがヘテロシクロアルキルである場合、Ｘ及びＬは、異なる環原子に結合し、
Ｌは、結合又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＮＲＡＲＢ、−ＮＲＡＣ（＝Ｏ）ＲＢ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲＡＲＢ、５〜６員のヘテロアリール、９〜１０員のヘテロアリール、３〜７員のヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、フェニル、−Ｃ（Ｏ）−（５〜６員のヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）−（９〜１０員のヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）−（３〜７員のヘテロシクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル）、又は−Ｃ（Ｏ）−フェニルであり、
ここで、前記５〜６員のヘテロアリール、９〜１０員のヘテロアリール、３〜７員のヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、又はフェニル基のうちのいずれかは、独立して、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ−、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）Ｎ（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシル、−ＮＲＡＲＢ、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）ＮＲＡＲＢ、及び置換されていてもよい５〜６員のヘテロアリール又はフェニル基から選択される１、２又は３個の基により置換されていてもよく、ここで、前記置換されていてもよいヘテロアリール又はフェニル基は、独立して、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロゲン、シアノ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシル、−ＮＲＡＲＢ、及び−（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）ＮＲＡＲＢから選択される１、２又は３個の基により置換されていてもよく、且つ、ここで、
各ＲＡ及びＲＢは、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、５〜６員のヘテロシクロアルキル、及び５〜６員のヘテロアリールから選択されるか、あるいはＲＡ及びＲＢは、これらの結合を媒介している原子と共に、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１つの更なるヘテロ原子を含有してもよく、かつ置換されていてもよい４〜８員の複素環を形成し、
各ＲＸは、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、又は置換されていてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルキルから選択され、ここで、前記置換されていてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルキルは、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）ＮＨ−、又は（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）Ｎ−により置換されていてもよく、且つ、
各ＲＹは、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、及び−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルフェニルから選択される〕。
【請求項４】
式Ｉ−Ｃを有する、請求項１に記載の化合物又は塩：
【化４】
2013517281.tif 000179
〔式中、
Ｒ１は、少なくとも２つのフルオロ原子を含有するフルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｙは結合であり、且つＸ１はＯ、Ｎ、又はＮＨであり、Ｘ２はＮ又はＣＨであり、且つＸ３はＮ又はＮＨであるか、
あるいは、Ｙは−Ｃ（Ｏ）−であり、且つＸ１及びＸ２はＣＨ又はＮであり、Ｘ３はＯ又はＳであるか、
あるいは、Ｙは−Ｃ（Ｏ）−であり、且つＸ１はＯであり、Ｘ２はＣＨ又はＮであり、且つＸ３はＣＨ又はＮであり、
Ｑは、−ＣＨ（ＣＦ３）−、−フェニル−Ｃ（＝Ｏ）−、−フェニル−Ｓ（Ｏ２）−、−フェニル−ＣＨ（ＣＦ３）−、−フェニル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、−（５〜６員のヘテロアリール）−Ｃ（＝Ｏ）−、−（５〜６員のヘテロアリール）−ＳＯ２−、−（５〜６員のヘテロアリール）−ＣＨ（ＣＦ３）−、−（５〜６員のヘテロアリール）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、−（９〜１０員のヘテロアリール）−Ｃ（＝Ｏ）−、−（９〜１０員のヘテロアリール）−ＳＯ２−、−（９〜１０員のヘテロアリール）−ＣＨ（ＣＦ３）−、−（９〜１０員のヘテロアリール）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル−ＳＯ２−、−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル−ＣＨ（ＣＦ３）−、−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＣＨ（ＣＦ３）−、ナフチル−Ｃ（＝Ｏ）−、−ナフチル−Ｓ（Ｏ２）−、−ナフチル−ＣＨ（ＣＦ３）−、−ナフチル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、−（４〜７員のヘテロシクロアルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−、−（４〜７員のヘテロシクロアルキル）−ＳＯ２−、−（４〜７員のヘテロシクロアルキル）−ＣＨ（ＣＦ３）−、−（４〜７員のヘテロシクロアルキル）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、ここで、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、フェニル、ナフチル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、５〜６員のヘテロアリール、又は９〜１０員のヘテロアリール部分のいずれかは、独立して、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロゲン、シアノ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、−ＮＲＡＲＢ、及び−（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）ＮＲＡＲＢから選択される１、２又は３個の基により置換されていてもよく、
Ｌは、結合であるか、又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＮＲＡＲＢ、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＮＲＡＲＢ、−ＮＲＡＣ（＝Ｏ）ＲＢ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲＡＲＢ、５〜６員のヘテロアリール、９〜１０員のヘテロアリール、３〜７員のヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、フェニル、−Ｃ（Ｏ）−（５〜６員のヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）−（９〜１０員のヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）−（３〜７員のヘテロシクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル）、又は−Ｃ（Ｏ）−フェニルであり、
ここで、前記５〜６員のヘテロアリール、９〜１０員のヘテロアリール、３〜７員のヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、又はフェニル基のうちのいずれかは、独立して、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ−、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）Ｎ（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシル、−ＮＲＡＲＢ、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）ＮＲＡＲＢ、及び置換されていてもよい５〜６員のヘテロアリール又はフェニル基から選択される１、２又は３個の基により置換されていてもよく、前記置換されていてもよいヘテロアリール又はフェニル基は、独立して、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロゲン、シアノ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシル、−ＮＲＡＲＢ、及び−（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）ＮＲＡＲＢから選択される１、２又は３個の基により置換されていてもよく、
且つ、ここで、
各ＲＡ及びＲＢは、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、５〜６員のヘテロシクロアルキル、及び５〜６員のヘテロアリールから選択されるか、あるいはＲＡ及びＲＢは、これらの結合を媒介している原子と共に、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１つの更なるヘテロ原子を含有してもよく、かつ置換されていてもよい４〜８員の複素環を形成し、
【化５】
2013517281.tif 000180
は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１つの更なるヘテロ原子を含有してもよく、かつ置換されていてもよい４〜１０員の複素環であり、ここで、前記４〜１０員の複素環は、独立して、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロゲン、シアノ、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、−ＯＲＹ、−（Ｃ１−Ｃ４）ＯＲＹ、−ＮＲＹＲＹ、−（Ｃ１−Ｃ４）ＮＲＹＲＹ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＹ、−（Ｃ１−Ｃ４）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＹ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＹＲＹ、−（Ｃ１−Ｃ４）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＹＲＹ、−ＮＲＹＣ（＝Ｏ）ＲＹ、−（Ｃ１−Ｃ４）ＮＲＹＣ（＝Ｏ）ＲＹ、−ＳＯ２ＮＲＹＲＹ、−（Ｃ１−Ｃ４）ＳＯ２ＮＲＹＲＹ、−ＮＲＹＳＯ２ＲＹ、−（Ｃ１−Ｃ４）ＮＲＹＳＯ２ＲＹ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＹＲＹ、−（Ｃ１−Ｃ４）ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＹＲＹ、−ＮＲＹＣ（＝Ｏ）ＯＲＹ、−（Ｃ１−Ｃ４）ＮＲＹＣ（＝Ｏ）ＯＲＹ、−ＮＲＹＣ（＝Ｏ）ＮＲＹＲＹ、及び−（Ｃ１−Ｃ４）ＮＲＹＣ（＝Ｏ）ＮＲＹＲＹから選択される１又は２個の基により置換されていてもよく、ここで、各ＲＹは、独立して、Ｈ、及び（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、及び−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルフェニルから選択される〕。
【請求項５】
Ｒ１が、−ＣＦ３であり、
Ｙが結合であり、且つＸ１がＯ、Ｎ、又はＮＨであり、Ｘ２がＮ又はＣＨであり、且つＸ３がＮ又はＮＨであり、
Ｑが、−フェニル−Ｃ（＝Ｏ）−、−フェニル−ＳＯ２−、−フェニル−ＣＨ（ＣＦ３）−、−ピリジル−Ｃ（＝Ｏ）−、−ピリジル−ＳＯ２−、−ピリジル−ＣＨ（ＣＦ３）−、−イソキノリル−Ｃ（＝Ｏ）−、−イソキノリル−ＳＯ２−、−イソキノリル−ＣＨ（ＣＦ３）−、−インダゾリル−Ｃ（＝Ｏ）−、−インダゾリル−ＳＯ２−、−インダゾリル−ＣＨ（ＣＦ３）−、−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル−ＳＯ２−、−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル−ＣＨ（ＣＦ３）−、−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−ＳＯ２−、又は−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−ＣＨ（ＣＦ３）−であり、
ここで、前記フェニル、ピリジル、イソキノリル、インダゾリル、又は（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルが、クロロ、フルオロ、シアノ、メトキシ、メチル、又はトリフルオロメチルにより置換されていてもよく、
Ｌが、結合、メチレン、エチレン、又はプロピレンであり、
Ｒ２が、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、モルホリニル、−ＣＯ−モルホリニル、ジメチルアミノ−、ジエチルアミノ−、ブチルアミノカルボニル−、−ＣＯ−ピロリジニル、−ＣＯ−インドリル、フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、チアゾリル、オキサゾリル、１，３−ベンゾジオキソリル、チエノピリミジニル、ベンゾ−イソチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズイミダゾロニル、又はインドリニルであり、
ここで、モルホリニル、ピロリジニル、インドリル、フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、チアゾリル、オキサゾリル、１，３−ベンゾジオキソリル、チエノピリミジニル、ベンゾ−イソチアゾリル、ベンズイミダゾリル、又はベンズイミダゾロニル部分のいずれかが、独立して、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ−、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）Ｎ（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシル、ＮＲＡＲＢ、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）ＮＲＡＲＢ、及び置換されていてもよい５〜６員のヘテロアリール又はフェニル基から選択される１又は２個の基で置換されていてもよく、前記置換されていてもよいヘテロアリール又はフェニル基が、独立して、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロゲン、シアノ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、及びハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシから選択される１又は２個の基により置換されていてもよく、
ここで、ＲＡ及びＲＢが、独立して、Ｈ及び（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択されるか、あるいはＲＡ及びＲＢが、これらの結合を媒介している窒素原子と共に、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１つの更なるヘテロ原子を含有してもよく、かつ置換されていてもよい４〜６員の複素環を形成し、
【化６】
2013517281.tif 000181
が、１つの更なる窒素環原子を含有してもよく、かつ置換されていてもよい５又は６員の複素環であり、ここで、前記５又は６員の複素環が、独立して、（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、シアノ、−ＯＲｙ、−（Ｃ１−Ｃ２）ＯＲｙ、−ＮＲｙＲｙ、−（Ｃ１−Ｃ２）ＮＲｙＲｙ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｙ、−（Ｃ１−Ｃ２）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｙ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｙＲｙ、及び−（Ｃ１−Ｃ２）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｙＲｙから選択される１又は２個の基により置換されていてもよく、ここで、各ＲＹが、独立して、Ｈ及びメチルから選択される、請求項４に記載の化合物又は塩。
【請求項６】
Ｒ１が、少なくとも２つのフルオロ原子を含有する（Ｃ１−Ｃ２）アルキル基である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
【請求項７】
Ｒ１が、ＣＨＦ２又はＣＦ３である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
【請求項８】
Ｒ１が、ＣＦ３である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
【請求項９】
Ｙが結合である場合、Ｘ１がＯであり、Ｘ２及びＸ３がＮであるか、あるいはＸ１がＯであり、Ｘ２がＣＨであり、Ｘ３がＮであるか、あるいはＸ１がＮ又はＮＨであり、Ｘ２がＣＨであり、Ｘ３がＮ又はＮＨであるか、あるいはＸ１がＮ又はＮＨであり、Ｘ２がＮであり、Ｘ３がＮ又はＮＨである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
【請求項１０】
Ｙが結合である場合、Ｘ１がＯであり、Ｘ２及びＸ３がＮである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
【請求項１１】
Ｙが−Ｃ（Ｏ）−である場合、Ｘ３がＳであり、Ｘ１がＣＨであり、且つＸ２がＮであるか、あるいはＸ３がＳであり、Ｘ１がＮであり、且つＸ２がＣＨであるか、あるいはＸ３がＯであり、Ｘ１がＣＨであり、且つＸ２がＮであるか、あるいはＸ３はＯであり、Ｘ１がＮであり、且つＸ２がＣＨであるか、あるいはＸ１及びＸ２がＣＨであり、Ｘ３がＳであるか、あるいはＸ１及びＸ２がＣＨであり、Ｘ３がＯである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
【請求項１２】
Ｙが−Ｃ（Ｏ）−である場合、Ｘ３がＳであり、Ｘ１がＣＨであり、且つＸ２がＮであるか、あるいはＸ３がＳであり、Ｘ１がＮであり、且つＸ２がＣＨであるか、あるいはＸ３がＯであり、Ｘ１がＣＨであり、且つＸ２がＮであるか、あるいはＸ３がＯであり、Ｘ１がＮであり、且つＸ２がＣＨであるか、あるいはＸ１及びＸ２がＣＨであり、Ｘ３がＳである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
【請求項１３】
Ｙが−Ｃ（Ｏ）−である場合、Ｘ１及びＸ２がＣＨであり、Ｘ３がＳである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
【請求項１４】
Ｙが−Ｃ（Ｏ）−である場合、Ｘ１がＯであり、Ｘ２及びＸ３がＣＨであるか、あるいはＸ１がＯであり、Ｘ２がＣＨであり、且つＸ３がＮであるか、あるいはＸ１がＯであり、Ｘ２がＮであり、且つＸ３がＣＨであるか、あるいはＸ１がＯであり、Ｘ２及びＸ３がＮである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
【請求項１５】
Ｙが−Ｃ（Ｏ）−である場合、Ｘ１がＯであり、Ｘ２及びＸ３がＣＨである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
【請求項１６】
Ａが、独立して（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロゲン、シアノ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、−ＮＲＡＲＡ及び−（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）ＮＲＡＲＡから選択される１〜２個の基により置換されていてもよいフェニル又はピリジル基である、請求項１〜２及び６〜１５のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
【請求項１７】
Ａが、メチル、エチル、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、シアノ、−ＮＲＡＲＢ及び（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）ＮＲＡＲＢから選択される１個の基により置換されていてもよいフェニル又はピリジル基であり、ここで、各ＲＡ及びＲＢは、独立してＨ及びメチルから選択される、請求項１〜２及び６〜１５のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
【請求項１８】
Ａが、非置換フェニル若しくはピリジル基、又はエチル、フルオロ、シアノもしくはメトキシ基により置換されたフェニル基である、請求項１〜２及び６〜１５のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
【請求項１９】
Ａが、独立して（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、−ＮＲＡＲＢ及び−（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）ＮＲＡＲＢから選択される１〜２個の基により置換されていてもよい、シクロプロピル、シクロペンチル又はシクロヘキシル基である、請求項１〜２及び６〜１５のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
【請求項２０】
Ａが、独立してメチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、−ＮＲＡＲＢ及び−（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）ＮＲＡＲＢから選択される１〜２個の基により置換されていてもよい、シクロプロピル、シクロペンチル又はシクロヘキシル基であり、ここで、各ＲＡ及びＲＢは、独立してＨ及びメチルから選択される、請求項１〜２及び６〜１５のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
【請求項２１】
Ａが、メチル、エチル、フルオロ、トリフルオロメチル、−ＮＲＡＲＢ及び−（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）ＮＲＡＲＢから選択される１個の基により置換されていてもよい、５〜６員のヘテロアリール又は９〜１０員のヘテロアリールであり、ここで、各ＲＡ及びＲＢは、独立してＨ及びメチルから選択され、且つ５〜６員のヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１個の環ヘテロ原子を含有し、且つ１個の更なる環窒素原子を含有してもよい、請求項１〜２及び６〜１５のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
【請求項２２】
Ｚが、−Ｃ（＝Ｏ）−又は−ＮＨＣ（＝Ｏ）−である、請求項１６〜２１のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
【請求項２３】
Ｅが、−（（Ｃ１−Ｃ５）アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、−（（Ｃ１−Ｃ５）アルキル）ＮＲＸＣ（＝Ｏ）−、−（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−又は−（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）ＮＨＣ（＝Ｏ）−である、請求項１、３及び６〜１５のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
【請求項２４】
Ｅが、−プロピル−Ｃ（＝Ｏ）−又は−ペンチル−Ｃ（＝Ｏ）−である、請求項２３に記載の化合物又は塩。
【請求項２５】
各ＲＸが、Ｈ、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ヒドロキシエチル−、メトキシメチル−、シアノエチル−、Ｎ−メチルアミノエチル−及びジメチルアミノエチル−から選択される、請求項１〜３及び６〜２４のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
【請求項２６】
各ＲＸが、Ｈである、請求項２５に記載の化合物又は塩。
【請求項２７】
Ｂが、フェニル、ピリジル又は独立してＮ、Ｏ及びＳから選択される１又は２個のヘテロ原子を含有する４〜１０員のヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記フェニル、ピリジル又はヘテロシクロアルキルは、独立して（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、ハロゲン、シアノ、アリール（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−、−ＯＲＹ、−（Ｃ１−Ｃ２）ＯＲＹ、−ＮＲＹＲＹ、−（Ｃ１−Ｃ２）ＮＲＹＲＹ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＹ、−（Ｃ１−Ｃ２）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＹ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＹＲＹ、−（Ｃ１−Ｃ２）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＹＲＹ、−ＮＲＹＣ（＝Ｏ）ＲＹ、−（Ｃ１−Ｃ２）ＮＲＹＣ（＝Ｏ）ＲＹ、−ＳＯ２ＮＲＹＲＹ、−（Ｃ１−Ｃ２）ＳＯ２ＮＲＹＲＹ、−ＮＲＹＳＯ２ＲＹ、−（Ｃ１−Ｃ２）ＮＲＹＳＯ２ＲＹ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＹＲＹ、−（Ｃ１−Ｃ２）ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＹＲＹ、−ＮＲＹＣ（＝Ｏ）ＯＲＹ、−（Ｃ１−Ｃ２）ＮＲＹＣ（＝Ｏ）ＯＲＹ、−ＮＲＹＣ（＝Ｏ）ＮＲＹＲＹ、及び−（Ｃ１−Ｃ２）ＮＲＹＣ（＝Ｏ）ＮＲＹＲＹから選択される１又は２個の基により置換されていてもよい、請求項１〜３及び６〜２６のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
【請求項２８】
Ｂが、独立して（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、ハロゲン、シアノ、アリール（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−、−ＯＲＹ、−（Ｃ１−Ｃ２）ＯＲＹ、−ＮＲＹＲＹ、−（Ｃ１−Ｃ２）ＮＲＹＲＹ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＹ、−（Ｃ１−Ｃ２）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＹ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＹＲＹ、及び−（Ｃ１−Ｃ２）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＹＲＹから選択される１又は２個の基により置換されていてもよい１又は２個の窒素原子を含有する４、５、６、又は７員のヘテロシクロアルキルであり、ここで、各ＲＹが、独立してＨ及びメチルから選択される、請求項１〜３及び６〜２６のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
【請求項２９】
Ｂが、独立してメチル、−ＣＨ２ＯＨ、及び−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨから選択される１又は２個の基により置換されていてもよい１，４−ジアゼパニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、又はアゼチジニルである、請求項１〜３及び６〜２６のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
【請求項３０】
Ｂが、独立してメチル及び−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨから選択される１又は２個の基により置換されていてもよい１，４−ジアゼパニル、ピペラジニル、又はピペリジニルである、請求項１〜３及び６〜２６のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
【請求項３１】
Ｂが、ヘテロシクロアルキルである場合、Ｘ−Ｂ−Ｌの結合配置において、Ｘ及びＬがＢの同じ環原子には結合しない、請求項１〜３及び６〜２６のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
【請求項３２】
Ｌが、結合又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである、請求項１〜３及び６〜３１のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
【請求項３３】
Ｒ２が、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＮＲＡＲＢ、−ＮＲＡＣ（＝Ｏ）ＲＢ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲＡＲＢであり、ここで、各ＲＡ及びＲＢは、独立してＨ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、５〜６員のヘテロシクロアルキル、及び５〜６員のヘテロアリールから選択されるか、又はＲＡ及びＲＢは、これらに結合している窒素原子と共に、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１つの更なるヘテロ原子を含有してもよく、かつ置換されていてもよい４〜６員の複素環を形成する、請求項１〜３及び６〜３２のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
【請求項３４】
Ｒ２が、５〜６員のヘテロアリール、９〜１０員のヘテロアリール、３〜７員のヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、フェニル、−Ｃ（Ｏ）−（５〜６員のヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）−（９〜１０員のヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）−（３〜７員のヘテロシクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル）、又は−Ｃ（Ｏ）−フェニルであり、
ここで、前記５〜６員のヘテロアリール、９〜１０員のヘテロアリール、３〜７員のヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、又はフェニル基のうちのいずれかは、独立して（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ−、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）Ｎ（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシル、−ＮＲＡＲＢ、−（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）ＮＲＡＲＢ、及び置換されていてもよい５〜６員のヘテロアリール又はフェニル基から選択される１又は２個の基により置換されていてもよく、ここで、前記置換されていてもよいヘテロアリール又はフェニル基は、独立して（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロゲン、シアノ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシル、−ＮＲＡＲＢ、及び−（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）ＮＲＡＲＢから選択される１又は２個の基により置換されていてもよく、
且つ、ここで、
各ＲＡ及びＲＢは、独立してＨ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、５〜６員のヘテロシクロアルキル、及び５〜６員のヘテロアリールから選択されるか、又はＲＡ及びＲＢは、これらの結合を媒介している原子と共に、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１つの更なるヘテロ原子を含有してもよく、かつ置換されていてもよい４〜６員の複素環を形成する、請求項１〜３及び６〜３２のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
【請求項３５】
Ｒ２が、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、−Ｃ（＝Ｏ）モルホリニル、−Ｃ（＝Ｏ）ピロリジニル、フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、チアゾリル、オキサゾリル、１，３−ベンゾジオキソリル、チエノピリミジニル、ベンゾ−イソチアゾリル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイミダゾロニル、テトラヒドロイソキノリル、インドリニル、又はイソインドリニルであり、ここで、前記ピロリジニル、フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、チアゾリル、オキサゾリル、１，３−ベンゾジオキソリル、チエノピリミジニル、ベンゾ−イソチアゾリル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイミダゾロニル、テトラヒドロイソキノリル、インドリニル、又はイソインドリニル部分は、独立してメチル、トリフルオロメチル、クロロ、フルオロ、シアノ、メトキシ、メチルチオ−、ニトロ、フェニル、フルオロ−フェニル、及びモルホリニルプロピル−から選択される１又は２個の基により置換されていてもよい、請求項１〜３及び６〜３２のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
【請求項３６】
Ｒ２が、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、−Ｃ（＝Ｏ）モルホリニル、−Ｃ（＝Ｏ）ピロリジニル、フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、チアゾリル、オキサゾリル、１，３−ベンゾジオキソリル、チエノピリミジニル、ベンゾ−イソチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズイミダゾロニル、又はインドリニルであり、ここで、前記フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、チアゾリル、オキサゾリル、及びベンズイミダゾロニルは、独立してメチル、トリフルオロメチル、クロロ、フルオロ、シアノ、メトキシ、メチルチオ−、ニトロ、フルオロ−フェニル、及びモルホリニルプロピル−から選択される１又は２個の基により置換されていてもよい、請求項１〜３及び６〜３２のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
【請求項３７】
Ａが、独立して（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロゲン、シアノ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、−ＮＲＡＲＡ及び−（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）ＮＲＡＲＡから選択される１〜２個の基により置換されていてもよいフェニル又はピリジル基であり、
Ｚが、−Ｃ（＝Ｏ）−又は−ＮＲＸＣ（＝Ｏ）−であり、
Ｘが、ＮＲＸ又は結合であり、ここで、ＲＸは、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、又は置換されていてもよい（Ｃ２−Ｃ４）アルキルから選択され、ここで、前記置換されていてもよい（Ｃ２−Ｃ４）アルキルは、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）ＮＨ−、又は（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）Ｎ−により置換されていてもよく、
Ｂが、フェニル、ピリジル、又は独立してＮ、Ｏ、及びＳから選択される１又は２個のヘテロ原子を含有する４〜１０員のヘテロシクロアルキルであり、
ここで、前記フェニル、ピリジル、又はヘテロシクロアルキルは、独立して（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、ハロゲン、シアノ、アリール（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−、−ＯＲＹ、−（Ｃ１−Ｃ２）ＯＲＹ、−ＮＲＹＲＹ、−（Ｃ１−Ｃ２）ＮＲＹＲＹ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＹ、−（Ｃ１−Ｃ２）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＹ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＹＲＹ、−（Ｃ１−Ｃ２）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＹＲＹ、−ＮＲＹＣ（＝Ｏ）ＲＹ、−（Ｃ１−Ｃ２）ＮＲＹＣ（＝Ｏ）ＲＹ、−ＳＯ２ＮＲＹＲＹ、−（Ｃ１−Ｃ２）ＳＯ２ＮＲＹＲＹ、−ＮＲＹＳＯ２ＲＹ、−（Ｃ１−Ｃ２）ＮＲＹＳＯ２ＲＹ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＹＲＹ、−（Ｃ１−Ｃ２）ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＹＲＹ、−ＮＲＹＣ（＝Ｏ）ＯＲＹ、−（Ｃ１−Ｃ２）ＮＲＹＣ（＝Ｏ）ＯＲＹ、−ＮＲＹＣ（＝Ｏ）ＮＲＹＲＹ、及び−（Ｃ１−Ｃ４）ＮＲＹＣ（＝Ｏ）ＮＲＹＲＹから選択される１又は２個の基により置換されていてもよく、
Ｌが、結合又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり、
Ｒ２が、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＮＲＡＲＢ、−ＮＲＡＣ（＝Ｏ）ＲＢ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲＡＲＢであり、ここで、各ＲＡ及びＲＢは、独立してＨ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、５〜６員のヘテロシクロアルキル、及び５〜６員のヘテロアリールから選択されるか、あるいはＲＡ及びＲＢは、これらの結合を媒介している窒素原子と共に、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１つの更なるヘテロ原子を含有してもよく、かつ置換されていてもよい４〜６員の複素環を形成するか、
あるいはＲ２が、５〜６員のヘテロアリール、９〜１０員のヘテロアリール、３〜７員のヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、フェニル、−Ｃ（Ｏ）−（５〜６員のヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）−（９〜１０員のヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）−（３〜７員のヘテロシクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル）、又は−Ｃ（Ｏ）−フェニルであり、
ここで、前記５〜６員のヘテロアリール、９〜１０員のヘテロアリール、３〜７員のヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、又はフェニル基のうちのいずれかは、独立して（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ−、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）Ｎ（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシル、−ＮＲＡＲＢ、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）ＮＲＡＲＢ、及び置換されていてもよい５〜６員のヘテロアリール又はフェニル基から選択される１又は２個の基により置換されていてもよく、ここで、前記置換されていてもよいヘテロアリール又はフェニル基は、独立して（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロゲン、シアノ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシル、−ＮＲＡＲＢ、及び−（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）ＮＲＡＲＢから選択される１又は２個の基により置換されていてもよく、
且つ、ここで、
各ＲＡ及びＲＢが、独立してＨ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、５〜６員のヘテロシクロアルキル、及び５〜６員のヘテロアリールから選択されるか、あるいはＲＡ及びＲＢは、これらの結合を媒介している原子と共に、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１つの更なるヘテロ原子を含有してもよく、かつ置換されていてもよい４〜６員の複素環を形成する、請求項１に記載の化合物又は塩。
【請求項３８】
Ａが、メチル、エチル、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、シアノ、−ＮＲＡＲＢ及び−（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）ＮＲＡＲＢから選択される１個の基により置換されていてもよいフェニル又はピリジル基であり、ここで、各ＲＡ及びＲＢは、独立してＨ及びメチルから選択され、
Ｚが、−Ｃ（＝Ｏ）−又は−ＮＲＸＣ（＝Ｏ）−であり、
Ｘが、ＮＲＸ又は結合であり、ここで、ＲＸは、Ｈ、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ヒドロキシエチル−、メトキシメチル−、シアノエチル−、Ｎ−メチルアミノエチル−及びジメチルアミノエチル−から選択され、
Ｂが、独立して（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、ハロゲン、シアノ、アリール（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−、−ＯＲＹ、−（Ｃ１−Ｃ２）ＯＲＹ、−ＮＲＹＲＹ、−（Ｃ１−Ｃ２）ＮＲＹＲＹ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＹ、−（Ｃ１−Ｃ２）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＹ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＹＲＹ、及び−（Ｃ１−Ｃ２）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＹＲＹから選択される１又は２個の基により置換されていてもよい、１又は２個の窒素原子を含有する４、５、６又は７員のヘテロシクロアルキルであり、ここで、各ＲＹは、独立してＨ及びメチルから選択され、
Ｌが、結合又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり、
Ｒ２が、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、−Ｃ（＝Ｏ）モルホリニル、−Ｃ（＝Ｏ）ピロリジニル、フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、チアゾリル、オキサゾリル、１，３−ベンゾジオキソリル、チエノピリミジニル、ベンゾ−イソチアゾリル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイミダゾロニル、テトラヒドロイソキノリル、インドリニル、又はイソインドリニルであり、ここで、前記ピロリジニル、フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、チアゾリル、オキサゾリル、１，３−ベンゾジオキソリル、チエノピリミジニル、ベンゾ−イソチアゾリル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイミダゾロニル、テトラヒドロイソキノリル、インドリニル、又はイソインドリニル部分は、独立してメチル、トリフルオロメチル、クロロ、フルオロ、シアノ、メトキシ、メチルチオ−、ニトロ、フェニル、フルオロ−フェニル、及びモルホリニルプロピル−から選択される１又は２個の基により置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物又は塩。
【請求項３９】
Ａが、非置換フェニルもしくはピリジル基、又はエチル、フルオロ、シアノ若しくはメトキシ基により置換されたフェニル基であり、
Ｚが、−Ｃ（＝Ｏ）−又は−ＮＲＸＣ（＝Ｏ）−であり、
Ｘが、ＮＲＸ又は結合であり、ここで、ＲＸは、Ｈ、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ヒドロキシエチル−、メトキシメチル−、シアノエチル−、Ｎ−メチルアミノエチル−及びジメチルアミノエチル−から選択され、
Ｂが、独立してメチル、−ＣＨ２ＯＨ及び−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨから選択される１又は２個の基により置換されていてもよい１，４−ジアゼパニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、又はアゼチニジルであり、
Ｌが、結合又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり、
Ｒ２が、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、−Ｃ（＝Ｏ）モルホリニル、−Ｃ（＝Ｏ）ピロリジニル、フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、チアゾリル、オキサゾリル、１，３−ベンゾジオキソリル、チエノピリミジニル、ベンゾ−イソチアゾリル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイミダゾロニル、テトラヒドロイソキノリル、インドリニル、又はイソインドリニルであり、ここで、前記ピロリジニル、フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、チアゾリル、オキサゾリル、１，３−ベンゾジオキソリル、チエノピリミジニル、ベンゾ−イソチアゾリル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイミダゾロニル、テトラヒドロイソキノリル、インドリニル、又はイソインドリニル部分は、独立してメチル、トリフルオロメチル、クロロ、フルオロ、シアノ、メトキシ、メチルチオ−、ニトロ、フェニル、フルオロ−フェニル、及びモルホリニルプロピル−から選択される１又は２個の基により置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物又は塩。
【請求項４０】
Ａが、非置換フェニル又はピリジル基であり、
Ｚが、−Ｃ（＝Ｏ）−であり、
Ｘが、ＮＲＸ又は結合であり、ここで、ＲＸはＨであり、
Ｂが、独立してメチル及び−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨから選択される１又は２個の基により置換されていてもよい１，４−ジアゼパニル、ピペラジニル又はピペリジニルであり、
Ｌが、結合であるか、あるいはメチル、エチル又はプロピルであり、
Ｒ２が、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、−Ｃ（＝Ｏ）モルホリニル、−Ｃ（＝Ｏ）ピロリジニル、フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、チアゾリル、オキサゾリル、１，３−ベンゾジオキソリル、チエノピリミジニル、ベンゾ−イソチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズイミダゾロニル、又はイソインドリニルであり、ここで、前記フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、チアゾリル、オキサゾリル、及びベンズイミダゾロニルは、独立してメチル、トリフルオロメチル、クロロ、フルオロ、シアノ、メトキシ、メチルチオ−、ニトロ、フルオロ−フェニル、及びモルホリニルプロピル−から選択される１又は２個の基により置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物又は塩。
【請求項４１】
Ａが、独立して（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、−ＮＲＡＲＢ及び−（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）ＮＲＡＲＢから選択される１〜２個の基により置換されていてもよいシクロプロピル、シクロペンチル又はシクロヘキシル基であり、
Ｚが、−Ｃ（＝Ｏ）−であり、
Ｘが、ＮＲＸ又は結合であり、ここで、ＲＸは、独立してＨ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、又は置換されていてもよい（Ｃ２−Ｃ４）アルキルから選択され、ここで、前記置換されていてもよい（Ｃ２−Ｃ４）アルキルは、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）ＮＨ−、又は（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）Ｎ−により置換されていてもよく、
Ｂが、フェニル、ピリジル、又は独立してＮ、Ｏ、及びＳから選択される１又は２個のヘテロ原子を含有する４〜１０員のヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記フェニル、ピリジル、又はヘテロシクロアルキルは、独立して（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、ハロゲン、シアノ、アリール（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−、−ＯＲＹ、−（Ｃ１−Ｃ４）ＯＲＹ、−ＮＲＹＲＹ、−（Ｃ１−Ｃ４）ＮＲＹＲＹ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＹ、−（Ｃ１−Ｃ２）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＹ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＹＲＹ、−（Ｃ１−Ｃ２）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＹＲＹ、−ＮＲＹＣ（＝Ｏ）ＲＹ、−（Ｃ１−Ｃ２）ＮＲＹＣ（＝Ｏ）ＲＹ、−ＳＯ２ＮＲＹＲＹ、−（Ｃ１−Ｃ２）ＳＯ２ＮＲＹＲＹ、−ＮＲＹＳＯ２ＲＹ、−（Ｃ１−Ｃ２）ＮＲＹＳＯ２ＲＹ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＹＲＹ、−（Ｃ１−Ｃ２）ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＹＲＹ、−ＮＲＹＣ（＝Ｏ）ＯＲＹ、−（Ｃ１−Ｃ２）ＮＲＹＣ（＝Ｏ）ＯＲＹ、−ＮＲＹＣ（＝Ｏ）ＮＲＹＲＹ、及び−（Ｃ１−Ｃ２）ＮＲＹＣ（＝Ｏ）ＮＲＹＲＹから選択される１又は２個の基により置換されていてもよく、
Ｌが、結合又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり、
Ｒ２が、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＮＲＡＲＢ、−ＮＲＡＣ（＝Ｏ）ＲＢ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲＡＲＢであり、ここで、各ＲＡ及びＲＢは、独立してＨ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、５〜６員のヘテロシクロアルキル、及び５〜６員のヘテロアリールから選択されるか、あるいはＲＡ及びＲＢは、これらの結合を媒介している窒素原子と共に、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１つの更なるヘテロ原子を含有してもよく、かつ置換されていてもよい４〜６員の複素環を形成するか、
あるいはＲ２が、５〜６員のヘテロアリール、９〜１０員のヘテロアリール、３〜７員のヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、フェニル、−Ｃ（Ｏ）−（５〜６員のヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）−（９〜１０員のヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）−（３〜７員のヘテロシクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル）、又は−Ｃ（Ｏ）−フェニルであり、
ここで、前記５〜６員のヘテロアリール、９〜１０員のヘテロアリール、３〜７員のヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、又はフェニル基のうちのいずれかは、独立して（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ−、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）Ｎ（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシル、−ＮＲＡＲＢ、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）ＮＲＡＲＢ、及び置換されていてもよい５〜６員のヘテロアリール又はフェニル基から選択される１又は２個の基により置換されていてもよく、ここで、前記置換されていてもよいヘテロアリール又はフェニル基は、独立して（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロゲン、シアノ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシル、−ＮＲＡＲＢ、及び−（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）ＮＲＡＲＢから選択される１又は２個の基により置換されていてもよく、
且つ、ここで、
各ＲＡ及びＲＢが、独立してＨ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、５〜６員のヘテロシクロアルキル、及び５〜６員のヘテロアリールから選択されるか、あるいはＲＡ及びＲＢは、これらの結合を媒介している原子と共に、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１つの更なるヘテロ原子を含有してもよく、かつ置換されていてもよい４〜６員の複素環を形成する、請求項１に記載の化合物又は塩。
【請求項４２】
Ａが、独立してメチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、−ＮＲＡＲＢ及び−（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）ＮＲＡＲＢから選択される１〜２個の基により置換されていてもよいシクロプロピル、シクロペンチル、又はシクロへキシル基であり、ここで、各ＲＡ及びＲＢは、独立してＨ及びメチルから選択され、
Ｚが、−Ｃ（＝Ｏ）−又は−ＮＲＸＣ（＝Ｏ）−であり、
Ｘが、ＮＲＸ又は結合であり、ここで、ＲＸは、Ｈ、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ヒドロキシエチル−、メトキシメチル−、シアノエチル−、Ｎ−メチルアミノエチル−及びジメチルアミノエチル−から選択され、
Ｂが、独立してメチル、−ＣＨ２ＯＨ、及び−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨから選択される１又は２個の基により置換されていてもよい１，４−ジアゼパニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、又はアゼチジニルであり、
Ｌが、結合又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり、
Ｒ２が、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、−Ｃ（＝Ｏ）モルホリニル、−Ｃ（＝Ｏ）ピロリジニル、フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、チアゾリル、オキサゾリル、１，３−ベンゾジオキソリル、チエノピリミジニル、ベンゾ−イソチアゾリル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイミダゾロニル、テトラヒドロイソキノリル、インドリニル、又はイソインドリニルであり、ここで、前記ピロリジニル、フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、チアゾリル、オキサゾリル、１，３−ベンゾジオキソリル、チエノピリミジニル、ベンゾ−イソチアゾリル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイミダゾロニル、テトラヒドロイソキノリル、インドリニル、又はイソインドリニル部分は、独立してメチル、トリフルオロメチル、クロロ、フルオロ、シアノ、メトキシ、メチルチオ−、ニトロ、フェニル、フルオロ−フェニル、及びモルホリニルプロピル−から選択される１又は２個の基により置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物又は塩。
【請求項４３】
Ｅが、−（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−又は−（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）ＮＲＸＣ（＝Ｏ）−であり、
Ｘが、ＮＲＸ又は結合であり、ここで、ＲＸは、独立してＨ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、又は置換されていてもよい（Ｃ２−Ｃ４）アルキルから選択され、ここで、前記置換されていてもよい（Ｃ２−Ｃ４）アルキルは、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）ＮＨ−、又は（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）Ｎ−により置換されていてもよく、
Ｂが、独立して（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、ハロゲン、シアノ、アリール（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−、−ＯＲＹ、−（Ｃ１−Ｃ２）ＯＲＹ、−ＮＲＹＲＹ、−（Ｃ１−Ｃ２）ＮＲＹＲＹ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＹ、−（Ｃ１−Ｃ２）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＹ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＹＲＹ、及び−（Ｃ１−Ｃ２）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＹＲＹから選択される１又は２個の基により置換されていてもよい、１又は２個の窒素原子を含有する４、５、６、又は７員のヘテロシクロアルキルであり、ここで、各ＲＹは、独立してＨ及びメチルから選択され、
Ｌが、結合又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり、
Ｒ２が、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、−Ｃ（＝Ｏ）モルホリニル、−Ｃ（＝Ｏ）ピロリジニル、フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、チアゾリル、オキサゾリル、１，３−ベンゾジオキソリル、チエノピリミジニル、ベンゾ−イソチアゾリル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイミダゾロニル、テトラヒドロイソキノリル、インドリニル、又はイソインドリニルであり、ここで、前記ピロリジニル、フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、チアゾリル、オキサゾリル、１，３−ベンゾジオキソリル、チエノピリミジニル、ベンゾ−イソチアゾリル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイミダゾロニル、テトラヒドロイソキノリル、インドリニル、又はイソインドリニル部分は、独立してメチル、トリフルオロメチル、クロロ、フルオロ、シアノ、メトキシ、メチルチオ−、ニトロ、フェニル、フルオロ−フェニル、及びモルホリニルプロピル−から選択される１又は２個の基により置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物又は塩。
【請求項４４】
Ｅが、−プロピル−Ｃ（＝Ｏ）−であり、
Ｘが、ＮＲＸ又は結合であり、ここで、ＲＸは、Ｈであり、
Ｂが、独立してメチル及び−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨから選択される１又は２個の基により置換されていてもよい１，４−ジアゼパニル、ピペラジニル又はピペリジニルであり、
Ｌが、結合であるか、又はメチル、エチル又はプロピルであり、
Ｒ２が、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、−Ｃ（＝Ｏ）モルホリニル、−Ｃ（＝Ｏ）ピロリジニル、フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、チアゾリル、オキサゾリル、１，３−ベンゾジオキソリル、チエノピリミジニル、ベンゾ−イソチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズイミダゾロニル、又はインドリニルであり、ここで、前記フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、チアゾリル、オキサゾリル、及びベンズイミダゾロニルは、独立してメチル、トリフルオロメチル、クロロ、フルオロ、シアノ、メトキシ、メチルチオ−、ニトロ、フルオロ−フェニル、及びモルホリニルプロピル−から選択される１又は２個の基により置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物又は塩。
【請求項４５】
以下の式を有する請求項１に記載の化合物又は塩：
【化７】
2013517281.tif 000182
〔式中、
Ｒ１は、−ＣＦ３であり、
Ｑは、Ａ−Ｚ又はＥであり、ここで、
Ａは、置換されていてもよい（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、フェニル、ナフチル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、５〜６員のヘテロアリール、又は９〜１０員のヘテロアリールであり、
ここで、前記置換されていてもよい（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、フェニル、ナフチル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、５〜６員のヘテロアリール、又は９〜１０員のヘテロアリールは、独立して（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロゲン、シアノ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、−ＮＲＡＲＢ、及び−（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）ＮＲＡＲＢから選択される１、２又は３個の基により置換されていてもよく、且つ、
Ｚは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＮＲＸＣ（＝Ｏ）−、−ＣＨ（ＣＦ３）−、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−であり、且つ、
Ｅは、−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）ＳＯ２−、−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）ＮＲＸＣ（＝Ｏ）−、−ＣＨ（ＣＦ３）−、−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）ＣＨ（ＣＦ３）−であり、
Ｘは、ＮＲＸ又は結合であり、
Ｂは、フェニル、ピリジル、又は独立してＮ、Ｏ、及びＳから選択される１又は２個のヘテロ原子を含有する４〜８員のヘテロシクロアルキルであり、
ここで、前記フェニル、ピリジル、又はヘテロシクロアルキルは、独立して（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロゲン、シアノ、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、−ＯＲＹ、−（Ｃ１−Ｃ４）ＯＲＹ、−ＮＲＹＲＹ、−（Ｃ１−Ｃ４）ＮＲＹＲＹ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＹ、−（Ｃ１−Ｃ４）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＹ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＹＲＹ、−（Ｃ１−Ｃ４）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＹＲＹ、−ＮＲＹＣ（＝Ｏ）ＲＹ、−（Ｃ１−Ｃ４）ＮＲＹＣ（＝Ｏ）ＲＹ、−ＳＯ２ＮＲＹＲＹ、−（Ｃ１−Ｃ４）ＳＯ２ＮＲＹＲＹ、−ＮＲＹＳＯ２ＲＹ、−（Ｃ１−Ｃ４）ＮＲＹＳＯ２ＲＹ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＹＲＹ、−（Ｃ１−Ｃ４）ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＹＲＹ、−ＮＲＹＣ（＝Ｏ）ＯＲＹ、−（Ｃ１−Ｃ４）ＮＲＹＣ（＝Ｏ）ＯＲＹ、−ＮＲＹＣ（＝Ｏ）ＮＲＹＲＹ、及び−（Ｃ１−Ｃ４）ＮＲＹＣ（＝Ｏ）ＮＲＹＲＹから選択される１、２又は３個の基により置換されていてもよく、
ここで、Ｂがヘテロシクロアルキルである場合、Ｘ及びＬは、異なる環原子に結合し、
Ｌは、結合又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＮＲＡＲＢ、−ＮＲＡＣ（＝Ｏ）ＲＢ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲＡＲＢ、５〜６員のヘテロアリール、９〜１０員のヘテロアリール、３〜７員のヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、フェニル、−Ｃ（Ｏ）−（５〜６員のヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）−（９〜１０員のヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）−（３〜７員のヘテロシクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル）、又は−Ｃ（Ｏ）−フェニルであり、
ここで、前記５〜６員のヘテロアリール、９〜１０員のヘテロアリール、３〜７員のヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、又はフェニル基のうちのいずれかは、独立して（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ−、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）Ｎ（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシル、−ＮＲＡＲＢ、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）ＮＲＡＲＢ、及び置換されていてもよい５〜６員のヘテロアリール又はフェニル基から選択される１、２又は３個の基により置換されていてもよく、ここで、前記置換されていてもよいヘテロアリール又はフェニル基は、独立して（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロゲン、シアノ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシル、−ＮＲＡＲＢ、及び−（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）ＮＲＡＲＢから選択される１、２又は３個の基により置換されていてもよく、
且つ、ここで、
各ＲＡ及びＲＢは、独立してＨ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、５〜６員のヘテロシクロアルキル、及び５〜６員のヘテロアリールから選択されるか、あるいはＲＡ及びＲＢは、これらの結合を媒介している原子と共に、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１つの更なるヘテロ原子を含有してもよく、かつ置換されていてもよい４〜８員の複素環を形成し、
各ＲＸは、独立してＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、又は置換されていてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルキルから選択され、ここで、前記置換されていてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルキルは、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）ＮＨ−、又は（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）Ｎ−により置換されていてもよく、且つ、
各ＲＹは、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、及び−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルフェニルから選択される〕。
【請求項４６】
実施例１〜８５のいずれか１つに記載の化合物、又はその薬学上許容される塩。
【請求項４７】
請求項１〜４６のいずれか一項に記載の化合物又は塩と、１種以上の薬学上許容される賦形剤とを含んでなる、医薬組成物。
【請求項４８】
ＨＤＡＣを阻害する方法であって、
式Ｉの化合物またはその塩：
【化８】
2013517281.tif 000183
〔式中、
Ｒ１は、少なくとも２つのフルオロ原子を含有するフルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｙは結合であり、且つＸ１はＯ、Ｎ、又はＮＨであり、Ｘ２はＮ又はＣＨであり、且つＸ３はＮ又はＮＨであるか、
あるいは、Ｙは−Ｃ（Ｏ）−であり、且つＸ１及びＸ２はＣＨ又はＮであり、Ｘ３はＯ又はＳであるか、
あるいは、Ｙは−Ｃ（Ｏ）−であり、且つＸ１はＯであり、Ｘ２はＣＨ又はＮであり、且つＸ３はＣＨ又はＮであり、
Ｑは、Ａ−Ｚ又はＥであり、ここで、
Ａは、置換されていてもよい（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、フェニル、ナフチル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、５〜６員のヘテロアリール、又は９〜１０員のヘテロアリールであり、
ここで、前記置換されていてもよい（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、フェニル、ナフチル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、５〜６員のヘテロアリール、又は９〜１０員のヘテロアリールは、独立して、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロゲン、シアノ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、−ＮＲＡＲＢ、及び−（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）ＮＲＡＲＢから選択される１、２又は３個の基により置換されていてもよく、且つ、
Ｚは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＮＲＸＣ（＝Ｏ）−、−ＣＨ（ＣＦ３）−、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−であり、且つ、
Ｅは、−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）ＳＯ２−、−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）ＮＲＸＣ（＝Ｏ）−、−ＣＨ（ＣＦ３）−、−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）ＣＨ（ＣＦ３）−であり、
Ｘは、ＮＲＸ又は結合であり、
Ｂは、フェニル、ピリジル、又は独立してＮ、Ｏ、及びＳから選択される１又は２個のヘテロ原子を含有する４〜１０員のヘテロシクロアルキルであり、
ここで、前記フェニル、ピリジル、又はヘテロシクロアルキルは、独立して、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロゲン、シアノ、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、−ＯＲＹ、−（Ｃ１−Ｃ４）ＯＲＹ、−ＮＲＹＲＹ、−（Ｃ１−Ｃ４）ＮＲＹＲＹ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＹ、−（Ｃ１−Ｃ４）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＹ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＹＲＹ、−（Ｃ１−Ｃ４）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＹＲＹ、−ＮＲＹＣ（＝Ｏ）ＲＹ、−（Ｃ１−Ｃ４）ＮＲＹＣ（＝Ｏ）ＲＹ、−ＳＯ２ＮＲＹＲＹ、−（Ｃ１−Ｃ４）ＳＯ２ＮＲＹＲＹ、−ＮＲＹＳＯ２ＲＹ、−（Ｃ１−Ｃ４）ＮＲＹＳＯ２ＲＹ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＹＲＹ、−（Ｃ１−Ｃ４）ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＹＲＹ、−ＮＲＹＣ（＝Ｏ）ＯＲＹ、−（Ｃ１−Ｃ４）ＮＲＹＣ（＝Ｏ）ＯＲＹ、−ＮＲＹＣ（＝Ｏ）ＮＲＹＲＹ、及び−（Ｃ１−Ｃ４）ＮＲＹＣ（＝Ｏ）ＮＲＹＲＹから選択される１、２又は３個の基により置換されていてもよく、
ここで、Ｂがヘテロシクロアルキルである場合、Ｘ及びＬは、異なる環原子に結合し、
Ｌは、結合又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＮＲＡＲＢ、−ＮＲＡＣ（＝Ｏ）ＲＢ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲＡＲＢ、５〜６員のヘテロアリール、９〜１０員のヘテロアリール、３〜７員のヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、フェニル、−Ｃ（Ｏ）−（５〜６員のヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）−（９〜１０員のヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）−（３〜７員のヘテロシクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル）、又は−Ｃ（Ｏ）−フェニルであり、
ここで、前記５〜６員のヘテロアリール、９〜１０員のヘテロアリール、３〜７員のヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、又はフェニル基のうちのいずれかは、独立して、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ−、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）Ｎ（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシル、−ＮＲＡＲＢ、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）ＮＲＡＲＢ、及び置換されていてもよい５〜６員のヘテロアリール又はフェニル基から選択される１、２又は３個の基により置換されていてもよく、ここで、前記置換されていてもよいヘテロアリール又はフェニル基は、独立して（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロゲン、シアノ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシル、−ＮＲＡＲＢ、及び−（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）ＮＲＡＲＢから選択される１、２又は３個の基により置換されていてもよく、
且つ、ここで、
各ＲＡ及びＲＢは、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、５〜６員のヘテロシクロアルキル、及び５〜６員のヘテロアリールから選択されるか、あるいはＲＡ及びＲＢは、これらの結合を媒介している原子と共に、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１つの更なるヘテロ原子を含有してもよく、かつ置換されていてもよい４〜８員の複素環を形成し、
各ＲＸは、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、又は置換されていてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルキルから選択され、ここで、前記置換されていてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルキルは、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）ＮＨ−、又は（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）Ｎ−により置換されていてもよく、
且つ、
各ＲＹは、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、及び−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルフェニルから選択される〕
（但し、前記化合物は（１−［５−［３−［［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−チエニル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノン）ではない）
と、ＨＤＡＣとを接触させることを含んでなる、方法。
【請求項４９】
ＨＤＡＣを阻害する方法であって、請求項１〜４６のいずれか一項に記載の化合物又は塩と、ＨＤＡＣとを接触させることを含んでなる、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）酵素を阻害する化合物、これら化合物の調製、ＨＤＡＣ活性の阻害により寛解する疾患又は病状の治療におけるこれら化合物の使用、及びこれら化合物を含んでなる、医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
クロマチン構造は、ヒストン八量体に巻き付いているＤＮＡを含み、それがヌクレオソームを形成する。コンパクトなヌクレオソームのコア粒子から伸長するＮ末端尾部を備えるコアヒストンは、イプシロンリシン残基においてアセチル化又は脱アセチルされて、ヒストン−ＤＮＡ及びヒストン−非ヒストンタンパク質の相互作用に影響を与え得る。ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）は、ヒストン及び非ヒストンタンパク質の脱アセチルを触媒し、エピジェネティックな制御において重要な役割を果たす。現在、３つのクラスに体系化されている１８の公知のＨＤＡＣが存在する：クラスＩのＨＤＡＣ（ＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ２、ＨＤＡＣ３、ＨＤＡＣ８及びＨＤＡＣ１１）は、主に核に局在し；クラスＩＩのＨＤＡＣ（ＨＤＡＣ４、ＨＤＡＣ５、ＨＤＡＣ６、ＨＤＡＣ７、ＨＤＡＣ９及びＨＤＡＣ１０）は、核と細胞質との間を往復し；クラスＩＩＩのＨＤＡＣ（ＳＩＲＴ１〜７）は、その細胞内の様々なオルガネラに局在する。
【０００３】
クラスＩＩのＨＤＡＣは、更にクラスＩＩａのＨＤＡＣ及びクラスＩＩｂのＨＤＡＣとして特徴付けられるる。
【０００４】
ＨＤＡＣ９は、ヒトのＴｒｅｇで高度に発現するクラスＩＩａのヒストンデアセチラーゼである。ＨＤＡＣ９の欠損は、１）Ｆｏｘｐ３発現（及び他のＴｒｅｇマーカー）を増加させる、２）Ｆｏｘｐ３及びヒストン３のアセチル化を増加させる、３）Ｆｏｘｐ３−ＤＮＡ結合を増加させる、４）Ｔｒｅｇ数を増加させる、５）インビトロ及びインビボにおける抑制活性を上昇させる、及び６）マウスの大腸炎を寛解させる。ＨＤＡＣ９が欠損しているＴｒｅｇは、完全に不適合である心臓同種移植片に対する永続的な耐性を誘導する。更に、ＨＤＡＣ９阻害剤は、恐らく、異常な細胞の増殖、分化及び生存、例えば、乳房及び前立腺の腫瘍に関連する疾患及び障害の治療に有用である。
【０００５】
先行技術のデータは、クラスＩＩａのヒストンデアセチラーゼであるＨＤＡＣ７のターゲティングが、インビトロ及びインビボにおけるＴｒｅｇ抑制を強化することを示している。ＨＤＡＣ７は、ＦＯＸＰ３＋Ｔｒｅｇの機能を強化し、長期的な異型移植の生存を誘導する。
【０００６】
クラスＩＩｂのＨＤＡＣであるＨＤＡＣ６の阻害は、ＦＯＸＰ３タンパク質、及びＣＴＬＡ、ＩＬ−１０、ＴＮＲ１８を含むＴｒｅｇ関連遺伝子の発現増加と共に、インビトロにおけるＴｒｅｇ抑制機能を上昇させることが示されている。インビボにおけるＨＤＡＣ６の阻害は、デキストラン硫酸ナトリウムによって誘導される大腸炎モデル、及び大腸炎のＣＤ４＋ＣＤ６２Ｌｈｉｇｈ養子移入モデルにおいて、大腸炎の重症度を低下させた。更に、治療量以下の用量のラパマイシンによるＨＤＡＣ６の阻害は、心臓の異型移植の生存を延長させた。
【０００７】
上記証拠に基づいて、クラスＩＩのＨＤＡＣ活性（より具体的には、ＨＤＡＣ９又はＨＤＡＣ７又はＨＤＡＣ６）の経口的に利用可能な小分子選択的阻害剤は、Ｔｒｅｇ活性の増強及び強化によって自己免疫疾患を調節すると予想される。
【０００８】
他のクラスＩＩのＨＤＡＣ、例えば、ＨＤＡＣ４及び５の阻害は、ＨＤＡＣ−ＭＥＦ２複合体の安定性及び活性を調節することにより筋形成を害するので、恐らく、筋肉疾患、並びに心臓肥大及び心不全を含む心疾患の治療に有用である可能性がある。また、クラスＩＩのＨＤＡＣ活性の阻害は、細胞周期の制御を混乱させるか又は細胞周期の制御に干渉する新規アプローチを表す。
【０００９】
クラスＩＩのＨＤＡＣ阻害剤は、ＨＤＡＣ活性の調節により寛解する疾患又は病状（特に、細胞増殖性疾患（癌等）、糖尿病（Ｉ型及び／又はＩＩ型の糖尿病）、炎症、心疾患、肥満、卒中、癲癇、抑うつ、免疫疾患、又はウイルス若しくは真菌の感染症）の研究及び／又は治療における治療可能性を有する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
しかし、多くのＨＤＡＣ阻害剤は、ＨＤＡＣのアイソフォームを全て阻害する。全てのＨＤＡＣアイソフォームではなく、１以上のＨＤＡＣアイソフォームを阻害するＨＤＡＣ阻害剤を同定することが有益である。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明は、新規ＨＤＡＣ阻害剤に関する。具体的には、本発明は、式Ｉに記載の化合物又はその塩、あるいはその塩、特に薬学上許容される塩：
【化１】
2013517281.tif 000003
〔式中、
Ｒ１は、少なくとも２つのフルオロ原子を含有するフルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｙは結合であり、Ｘ１はＯ、Ｎ、又はＮＨであり、Ｘ２はＮ又はＣＨであり、且つＸ３はＮ又はＮＨであるか、
あるいは、Ｙは−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｘ１及びＸ２はＣＨ又はＮであり、且つＸ３はＯ又はＳであるか、
あるいは、Ｙは−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｘ１はＯであり、Ｘ２はＣＨ又はＮであり、且つＸ３はＣＨ又はＮであり、
Ｑは、Ａ−Ｚ又はＥであり、
Ａは、置換されていてもよい（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、フェニル、ナフチル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、５〜６員のヘテロアリール、又は９〜１０員のヘテロアリールであり、
前記置換されていてもよい（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、フェニル、ナフチル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、５〜６員のヘテロアリール、又は９〜１０員のヘテロアリールは、独立して、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロゲン、シアノ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、−ＮＲＡＲＢ、及び−（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）ＮＲＡＲＢから選択される１、２又は３個の基により置換されていてもよく、
Ｚは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＮＲＸＣ（＝Ｏ）−、−ＣＨ（ＣＦ３）−、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−であり、
Ｅは、−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）ＳＯ２−、−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）ＮＲＸＣ（＝Ｏ）−、−ＣＨ（ＣＦ３）−、−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）ＣＨ（ＣＦ３）−であり、
Ｘは、ＮＲＸ又は結合であり、
Ｂは、フェニル、ピリジル、又は独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１又は２個のヘテロ原子を含有する４〜１０員のヘテロシクロアルキルであり、
前記フェニル、ピリジル、又はヘテロシクロアルキルは、独立して、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロゲン、シアノ、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、−ＯＲＹ、−（Ｃ１−Ｃ４）ＯＲＹ、−ＮＲＹＲＹ、−（Ｃ１−Ｃ４）ＮＲＹＲＹ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＹ、−（Ｃ１−Ｃ４）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＹ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＹＲＹ、−（Ｃ１−Ｃ４）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＹＲＹ、−ＮＲＹＣ（＝Ｏ）ＲＹ、−（Ｃ１−Ｃ４）ＮＲＹＣ（＝Ｏ）ＲＹ、−ＳＯ２ＮＲＹＲＹ、−（Ｃ１−Ｃ４）ＳＯ２ＮＲＹＲＹ、−ＮＲＹＳＯ２ＲＹ、−（Ｃ１−Ｃ４）ＮＲＹＳＯ２ＲＹ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＹＲＹ、−（Ｃ１−Ｃ４）ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＹＲＹ、−ＮＲＹＣ（＝Ｏ）ＯＲＹ、−（Ｃ１−Ｃ４）ＮＲＹＣ（＝Ｏ）ＯＲＹ、−ＮＲＹＣ（＝Ｏ）ＮＲＹＲＹ、及び−（Ｃ１−Ｃ４）ＮＲＹＣ（＝Ｏ）ＮＲＹＲＹから選択される１、２又は３個の基により置換されていてもよく、
Ｂがヘテロシクロアルキルである場合、Ｘ及びＬは、異なる環原子に結合し、
Ｌは、結合又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＮＲＡＲＢ、−ＮＲＡＣ（＝Ｏ）ＲＢ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲＡＲＢ、５〜６員のヘテロアリール、９〜１０員のヘテロアリール、３〜７員のヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、フェニル、−Ｃ（Ｏ）−（５〜６員のヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）−（９〜１０員のヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）−（３〜７員のヘテロシクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル）、又は−Ｃ（Ｏ）−フェニルであり、
前記５〜６員のヘテロアリール、９〜１０員のヘテロアリール、３〜７員のヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、又はフェニル基のうちのいずれかは、独立して、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ−、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）Ｎ（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシル、−ＮＲＡＲＢ、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）ＮＲＡＲＢ、及び置換されていてもよい５〜６員のヘテロアリール又はフェニル基から選択される１、２又は３個の基により置換されていてもよく、前記置換されていてもよいヘテロアリール又はフェニル基は、独立して、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロゲン、シアノ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシル、−ＮＲＡＲＢ、及び−（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）ＮＲＡＲＢから選択される１、２又は３個の基により置換されていてもよく、
各ＲＡ及びＲＢは、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、５〜６員のヘテロシクロアルキル、及び５〜６員のヘテロアリールから選択されるか、あるいはＲＡ及びＲＢは、これらの結合を媒介している原子と共に、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１つの更なるヘテロ原子を含有してもよく、かつ置換されていてもよい４〜８員の複素環を形成し、
各ＲＸは、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、又は置換されていてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルキルから選択され、前記置換されていてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルキルは、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）ＮＨ−、又は（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）Ｎ−により置換されていてもよく、
各ＲＹは、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、及び−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルフェニルから選択される〕
に関し、更に、式Ｉの化合物又はその塩を含んでなる、医薬組成物、式Ｉの化合物又はその塩とＨＤＡＣとを接触させることによりＨＤＡＣを阻害する方法、並びに式Ｉの化合物又はその塩あるいは式Ｉの化合物又はその塩を含んでなる、医薬組成物を被験体に投与することを含んでなる、、ＨＤＡＣの阻害により媒介される疾患又は障害を有する被験体を治療する方法に関する。
【００１２】
１つの実施形態では、式Ｉの化合物は、４−［（シクロヘキシルアミノ）カルボニル］−３−［［［２−［２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］エチル］アミノ］カルボニル］−１−（３Ｒ）−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルエステル、
４−｛４−［４−（２−メチルプロピル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−１−｛［５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］アセチル｝ピペリジン、
２−［［３−［５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］フェニル］メチル］−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−３（２Ｈ）ピリダジノン、
３−（１，１−ジメチルエチル）−１−エチル−４，５−ジヒドロ−Ｎ−［３−［５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
１−［［４−エトキシ−３−［５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］フェニル］スルホニル］−４−メチル−ピペラジン、
４−｛４−［４−（２−メチルプロピル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−１−｛［３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］アセチル｝ピペリジン、
４−（４−｛４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−１−｛［５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］アセチル｝ピペリジン、
１−［４−（４−アセチル−２−チアゾリル）−１−ピペリジニル］−２−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−エタノン、
３’−（４−クロロフェニル）−４−シアノ−４’，５’−ジヒドロ−Ｎ−［４−［５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］フェニル］−［１，４’−ビ−１Ｈ−ピラゾール］−１’−カルボキサミド、
４−（４−｛４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−１−｛［３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］アセチル｝ピペリジン、
Ｎ−［［２，３−ジヒドロ−５−［５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−７−ベンゾフラニル］メチル］−２−フェニル−３−ピペリジンアミン、
１−［５−［３−［［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−チエニル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノン、
３−［［［４−（１−メチルエチル）フェニル］スルホニル］メチル］−５−（トリフルオロメチル）−，２，４−オキサジアゾール、又はこれらの塩を除外する。
【００１３】
本発明は、更に、本発明の化合物を含んでなる、医薬組成物に関する。本発明は、更に、ＨＤＡＣ酵素を阻害する方法、及び本発明の化合物又は本発明の化合物を含んでなる、医薬組成物を使用して、それに関連する病状を治療する方法に関する。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本明細書全体にわたって提供される式Ｉの様々な基及び置換基の択一的定義は、１以上の化合物種の群に加えて、個々に本明細書に開示される各化合物種を具体的に記載することを意図する。本発明の範囲は、これらの基及び置換基の定義の任意の組合せを含む。
【００１５】
本発明の１つの実施形態では、Ｒ１は、少なくとも２つのフルオロ原子（基）を含有する（Ｃ１−Ｃ２）アルキル基である。特定の実施形態では、Ｒ１は、ＣＨＦ２又はＣＦ３であり、より具体的には、Ｒ１は、ＣＦ３である。
【００１６】
選択された実施形態では、Ｙが結合である場合、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は、これらの結合を媒介している原子と共に、オキサジアゾリル（Ｘ１はＯであり、Ｘ２及びＸ３はＮである）、オキサゾリル（Ｘ１はＯであり、Ｘ２はＣＨであり、Ｘ３はＮである）、イミダゾリル（Ｘ１はＮ又はＮＨであり、Ｘ２はＣＨであり、Ｘ３はＮ又はＮＨである）、又はトリアゾリル（Ｘ１はＮ又はＮＨであり、Ｘ２はＮであり、Ｘ３はＮ又はＮＨである）環部分を形成する。特定の実施形態では、Ｙが結合である場合、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は、これらの結合を媒介している原子と共に、オキサジアゾリル環部分を形成する。
【００１７】
選択された実施形態では、Ｙが−Ｃ（Ｏ）−である場合、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は、これらの結合を媒介している原子と共に、チアゾリル（Ｘ３はＳであり、Ｘ１はＣＨであり、且つＸ２はＮであるか、又はＸ３はＳであり、Ｘ１はＮであり、且つＸ２はＣＨである）、オキサゾリル（Ｘ３はＯであり、Ｘ１はＣＨであり、且つＸ２はＮであるか、又はＸ３はＯであり、Ｘ１はＮであり、Ｘ２はＣＨである）、チエニル（Ｘ１及びＸ２はＣＨであり、Ｘ３はＳである）、又はフラニル（Ｘ１及びＸ２はＣＨであり、Ｘ３はＯである）環部分を形成する。特定の実施形態では、Ｙが−Ｃ（Ｏ）−である場合、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は、これらの結合を媒介している原子と共に、チエニル、チアゾリル又はオキサゾリル環部分、より具体的には、チエニル部分を形成する。
【００１８】
選択された実施形態では、Ｙが−Ｃ（Ｏ）−である場合、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は、これらの結合を媒介している原子と共に、フラニル又はフリル（Ｘ１はＯであり、Ｘ２及びＸ３はＣＨである）、オキサゾリル（Ｘ１はＯであり、Ｘ２はＣＨであり、且つＸ３はＮである）、イソオキサゾリル（Ｘ１はＯであり、Ｘ２はＮであり、且つＸ３はＣＨである）、又はオキサジアゾリル（Ｘ１はＯであり、Ｘ２及びＸ３はＮである）環部分を形成する。特定の実施形態では、Ｙが−Ｃ（Ｏ）−である場合、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は、これらの結合を媒介している原子と共に、フラニル（フリル）環部分を形成する。
【００１９】
本発明は、更に、式（Ｉ−ａ）の化合物に関する：
【化２】
2013517281.tif 000004
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ａ、Ｚ、ｎ及びＬは、本明細書に定義する通りである）。
【００２０】
本発明は、更に、式（Ｉ−ｂ）の化合物に関する：
【化３】
2013517281.tif 000005
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ａ、Ｚ、ｎ及びＬは、本明細書に定義する通りである）。
【００２１】
本発明は、更に、式（Ｉ−ｃ）、（Ｉ−ｄ）、又は（Ｉ−ｅ）の化合物に関する：
【化４】
2013517281.tif 000006
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ａ、Ｚ、ｎ及びＬは、本明細書に定義する通りである）。
【００２２】
本発明は、更に、式（Ｉ−ｆ）、（Ｉ−ｇ）、（Ｉ−ｈ）、（Ｉ−ｉ）、又は（Ｉ−ｊ）の化合物に関する：
【化５】
2013517281.tif 000007
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ａ、Ｚ、ｎ及びＬは、本明細書に定義する通りである）。
【００２３】
本発明は、更に、式（Ｉ−ｋ）、（Ｉ−ｌ）、（Ｉ−ｍ）、又は（Ｉ−ｎ）の化合物に関する：
【化６】
2013517281.tif 000008
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ａ、ｎ及びＬは、本明細書に定義する通りである）。
【００２４】
別の実施形態では、本発明は、式Ｉ−Ａに記載の化合物、又はその塩、特に薬学上許容される塩：
【化７】
2013517281.tif 000009
〔式中、
Ｒ１は、少なくとも２つのフルオロ原子を含有するフルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｙは結合であり、Ｘ１はＯ、Ｎ、又はＮＨであり、Ｘ２はＮ又はＣＨであり、且つＸ３はＮ又はＮＨであるか、
あるいは、Ｙは−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｘ１及びＸ２はＣＨ又はＮであり、且つＸ３はＯ又はＳであるか、
あるいは、Ｙは−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｘ１はＯであり、Ｘ２はＣＨ又はＮであり、且つＸ３はＣＨ又はＮであり、
Ａは、置換されていてもよい（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、フェニル、ナフチル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、５〜６員のヘテロアリール、又は９〜１０員のヘテロアリールであり、
前記置換されていてもよい（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、フェニル、ナフチル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、５〜６員のヘテロアリール、又は９〜１０員のヘテロアリールは、独立して、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロゲン、シアノ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、−ＮＲＡＲＢ、及び−（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）ＮＲＡＲＢから選択される１、２又は３個の基により置換されていてもよく、
Ｚは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＮＲＸＣ（＝Ｏ）−、−ＣＨ（ＣＦ３）−、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−であり、
Ｘは、ＮＲＸ又は結合であり、
Ｂは、フェニル、ピリジル、又は独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１又は２個のヘテロ原子を含有する４〜１０員のヘテロシクロアルキルであり、
前記フェニル、ピリジル、又はヘテロシクロアルキルは、独立して、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロゲン、シアノ、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、−ＯＲＹ、−（Ｃ１−Ｃ４）ＯＲＹ、−ＮＲＹＲＹ、−（Ｃ１−Ｃ４）ＮＲＹＲＹ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＹ、−（Ｃ１−Ｃ４）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＹ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＹＲＹ、−（Ｃ１−Ｃ４）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＹＲＹ、−ＮＲＹＣ（＝Ｏ）ＲＹ、−（Ｃ１−Ｃ４）ＮＲＹＣ（＝Ｏ）ＲＹ、−ＳＯ２ＮＲＹＲＹ、−（Ｃ１−Ｃ４）ＳＯ２ＮＲＹＲＹ、−ＮＲＹＳＯ２ＲＹ、−（Ｃ１−Ｃ４）ＮＲＹＳＯ２ＲＹ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＹＲＹ、−（Ｃ１−Ｃ４）ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＹＲＹ、−ＮＲＹＣ（＝Ｏ）ＯＲＹ、−（Ｃ１−Ｃ４）ＮＲＹＣ（＝Ｏ）ＯＲＹ、−ＮＲＹＣ（＝Ｏ）ＮＲＹＲＹ、及び−（Ｃ１−Ｃ４）ＮＲＹＣ（＝Ｏ）ＮＲＹＲＹから選択される１、２又は３個の基により置換されていてもよく、
Ｂがヘテロシクロアルキルである場合、Ｘ及びＬは、異なる環原子に結合し、
Ｌは、結合又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＮＲＡＲＢ、−ＮＲＡＣ（＝Ｏ）ＲＢ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲＡＲＢ、５〜６員のヘテロアリール、９〜１０員のヘテロアリール、３〜７員のヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、フェニル、−Ｃ（Ｏ）−（５〜６員のヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）−（９〜１０員のヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）−（３〜７員のヘテロシクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル）、又は−Ｃ（Ｏ）−フェニルであり、
前記５〜６員のヘテロアリール、９〜１０員のヘテロアリール、３〜７員のヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、又はフェニル基のうちのいずれかは、独立して、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ−、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）Ｎ（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシル、−ＮＲＡＲＢ、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）ＮＲＡＲＢ、及び置換されていてもよい５〜６員のヘテロアリール又はフェニル基から選択される１、２又は３個の基により置換されていてもよく、前記置換されていてもよいヘテロアリール又はフェニル基は、独立して、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロゲン、シアノ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシル、−ＮＲＡＲＢ、及び−（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）ＮＲＡＲＢから選択される１、２又は３個の基により置換されていてもよく、
各ＲＡ及びＲＢは、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、５〜６員のヘテロシクロアルキル、及び５〜６員のヘテロアリールから選択されるか、あるいはＲＡ及びＲＢは、これらの結合を媒介している原子と共に、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１つの更なるヘテロ原子を含有してもよく、かつ置換されていてもよい４〜８員の複素環を形成し、
各ＲＸは、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、又は置換されていてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルキルから選択され、前記置換されていてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルキルは、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）ＮＨ−、又は（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）Ｎ−により置換されていてもよく、
各ＲＹは、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、及び−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルフェニルから選択される〕
に関する。
【００２５】
別の実施形態では、本発明は、式Ｉ−Ｂに記載の化合物、又はその塩、特に薬学上許容される塩：
【化８】
2013517281.tif 000010
〔式中、
Ｒ１は、少なくとも２つのフルオロ原子を含有するフルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｙは結合であり、Ｘ１はＯ、Ｎ、又はＮＨであり、Ｘ２はＮ又はＣＨであり、且つＸ３はＮ又はＮＨであるか、
あるいは、Ｙは−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｘ１及びＸ２はＣＨ又はＮであり、且つＸ３はＯ又はＳであるか、
あるいは、Ｙは−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｘ１はＯであり、Ｘ２はＣＨ又はＮであり、且つＸ３はＣＨ又はＮであり、
Ｅは、（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）ＳＯ２−、−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）ＮＲＸＣ（＝Ｏ）−、−ＣＨ（ＣＦ３）−、−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）ＣＨ（ＣＦ３）−であり、
Ｘは、ＮＲＸ又は結合であり、
Ｂは、フェニル、ピリジル、又は独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１又は２個のヘテロ原子を含有する４〜１０員のヘテロシクロアルキルであり、
前記フェニル、ピリジル、又はヘテロシクロアルキルは、独立して、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロゲン、シアノ、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、−ＯＲＹ、−（Ｃ１−Ｃ４）ＯＲＹ、−ＮＲＹＲＹ、−（Ｃ１−Ｃ４）ＮＲＹＲＹ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＹ、−（Ｃ１−Ｃ４）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＹ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＹＲＹ、−（Ｃ１−Ｃ４）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＹＲＹ、−ＮＲＹＣ（＝Ｏ）ＲＹ、−（Ｃ１−Ｃ４）ＮＲＹＣ（＝Ｏ）ＲＹ、−ＳＯ２ＮＲＹＲＹ、−（Ｃ１−Ｃ４）ＳＯ２ＮＲＹＲＹ、−ＮＲＹＳＯ２ＲＹ、−（Ｃ１−Ｃ４）ＮＲＹＳＯ２ＲＹ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＹＲＹ、−（Ｃ１−Ｃ４）ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＹＲＹ、−ＮＲＹＣ（＝Ｏ）ＯＲＹ、−（Ｃ１−Ｃ４）ＮＲＹＣ（＝Ｏ）ＯＲＹ、−ＮＲＹＣ（＝Ｏ）ＮＲＹＲＹ、及び−（Ｃ１−Ｃ４）ＮＲＹＣ（＝Ｏ）ＮＲＹＲＹから選択される１、２又は３個の基により置換されていてもよく、
Ｂがヘテロシクロアルキルである場合、Ｘ及びＬは、異なる環原子に結合し、
Ｌは、結合又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＮＲＡＲＢ、−ＮＲＡＣ（＝Ｏ）ＲＢ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲＡＲＢ、５〜６員のヘテロアリール、９〜１０員のヘテロアリール、３〜７員のヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、フェニル、−Ｃ（Ｏ）−（５〜６員のヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）−（９〜１０員のヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）−（３〜７員のヘテロシクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル）、又は−Ｃ（Ｏ）−フェニルであり、
前記５〜６員のヘテロアリール、９〜１０員のヘテロアリール、３〜７員のヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、又はフェニル基のうちのいずれかは、独立して、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ−、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）Ｎ（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシル、−ＮＲＡＲＢ、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）ＮＲＡＲＢ、及び置換されていてもよい５〜６員のヘテロアリール又はフェニル基から選択される１、２又は３個の基により置換されていてもよく、前記置換されていてもよいヘテロアリール又はフェニル基は、独立して、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロゲン、シアノ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシル、−ＮＲＡＲＢ、及び−（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）ＮＲＡＲＢから選択される１、２又は３個の基により置換されていてもよく、
各ＲＡ及びＲＢは、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、５〜６員のヘテロシクロアルキル、及び５〜６員のヘテロアリールから選択されるか、あるいはＲＡ及びＲＢは、これらの結合を媒介している原子と共に、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１つの更なるヘテロ原子を含有してもよく、かつ置換されていてもよい４〜８員の複素環を形成し、
各ＲＸは、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、又は置換されていてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルキルから選択され、前記置換されていてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルキルは、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）ＮＨ−、又は（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）Ｎ−により置換されていてもよく、
各ＲＹは、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、及び−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルフェニルから選択される〕
に関する。
【００２６】
別の実施形態では、本発明は、式Ｉ−Ｃに記載の化合物、又はその塩、特に薬学上許容される塩：
【化９】
2013517281.tif 000011
〔式中、
Ｒ１は、少なくとも２つのフルオロ原子を含有するフルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｙは結合であり、Ｘ１はＯ、Ｎ、又はＮＨであり、Ｘ２はＮ又はＣＨであり、且つＸ３はＮ又はＮＨであるか、
あるいは、Ｙは−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｘ１及びＸ２はＣＨ又はＮであり、且つＸ３はＯ又はＳであるか、
あるいは、Ｙは−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｘ１はＯであり、Ｘ２はＣＨ又はＮであり、且つＸ３はＣＨ又はＮであり、
Ｑは、−ＣＨ（ＣＦ３）−、−フェニル−Ｃ（＝Ｏ）−、−フェニル−Ｓ（Ｏ２）−、−フェニル−ＣＨ（ＣＦ３）−、−フェニル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、−（５〜６員のヘテロアリール）−Ｃ（＝Ｏ）−、−（５〜６員のヘテロアリール）−ＳＯ２−、−（５〜６員のヘテロアリール）−ＣＨ（ＣＦ３）−、−（５〜６員のヘテロアリール）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、−（９〜１０員のヘテロアリール）−Ｃ（＝Ｏ）−、−（９〜１０員のヘテロアリール）−ＳＯ２−、−（９〜１０員のヘテロアリール）−ＣＨ（ＣＦ３）−、−（９〜１０員のヘテロアリール）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル−ＳＯ２−、−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル−ＣＨ（ＣＦ３）−、−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＣＨ（ＣＦ３）−、ナフチル−Ｃ（＝Ｏ）−、−ナフチル−Ｓ（Ｏ２）−、−ナフチル−ＣＨ（ＣＦ３）−、−ナフチル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、−（４〜７員のヘテロシクロアルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−、−（４〜７員のヘテロシクロアルキル）−ＳＯ２−、−（４〜７員のヘテロシクロアルキル）−ＣＨ（ＣＦ３）−、−（４〜７員のヘテロシクロアルキル）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、フェニル、ナフチル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、５〜６員のヘテロアリール、又は９〜１０員のヘテロアリール部分のいずれかは、独立して、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロゲン、シアノ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、−ＮＲＡＲＢ、及び−（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）ＮＲＡＲＢから選択される１、２又は３個の基により置換されていてもよく、
Ｌは、結合又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＮＲＡＲＢ、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−−ＮＲＡＲＢ、−ＮＲＡＣ（＝Ｏ）ＲＢ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲＡＲＢ、５〜６員のヘテロアリール、９〜１０員のヘテロアリール、３〜７員のヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、フェニル、−Ｃ（Ｏ）−（５〜６員のヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）−（９〜１０員のヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）−（３〜７員のヘテロシクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル）、又は−Ｃ（Ｏ）−フェニルであり、
前記５〜６員のヘテロアリール、９〜１０員のヘテロアリール、３〜７員のヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、又はフェニル基のうちのいずれかは、独立して、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ−、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）Ｎ（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシル、−ＮＲＡＲＢ、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）ＮＲＡＲＢ、及び置換されていてもよい５〜６員のヘテロアリール又はフェニル基から選択される１、２又は３個の基により置換されていてもよく、前記置換されていてもよいヘテロアリール又はフェニル基は、独立して、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロゲン、シアノ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシル、−ＮＲＡＲＢ、及び−（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）ＮＲＡＲＢから選択される１、２又は３個の基により置換されていてもよく、
各ＲＡ及びＲＢは、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、５〜６員のヘテロシクロアルキル、及び５〜６員のヘテロアリールから選択されるか、あるいはＲＡ及びＲＢは、これらの結合を媒介している原子と共に、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１つの更なるヘテロ原子を含有してもよく、かつ置換されていてもよい４〜８員の複素環を形成し、
【化１０】
2013517281.tif 000012
は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１つの更なるヘテロ原子を含有してもよく、かつ置換されていてもよい４〜１０員の複素環であり、前記４〜１０員の複素環は、独立して、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロゲン、シアノ、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、−ＯＲＹ、−（Ｃ１−Ｃ４）ＯＲＹ、−ＮＲＹＲＹ、−（Ｃ１−Ｃ４）ＮＲＹＲＹ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＹ、−（Ｃ１−Ｃ４）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＹ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＹＲＹ、−（Ｃ１−Ｃ４）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＹＲＹ、−ＮＲＹＣ（＝Ｏ）ＲＹ、−（Ｃ１−Ｃ４）ＮＲＹＣ（＝Ｏ）ＲＹ、−ＳＯ２ＮＲＹＲＹ、−（Ｃ１−Ｃ４）ＳＯ２ＮＲＹＲＹ、−ＮＲＹＳＯ２ＲＹ、−（Ｃ１−Ｃ４）ＮＲＹＳＯ２ＲＹ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＹＲＹ、−（Ｃ１−Ｃ４）ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＹＲＹ、−ＮＲＹＣ（＝Ｏ）ＯＲＹ、−（Ｃ１−Ｃ４）ＮＲＹＣ（＝Ｏ）ＯＲＹ、−ＮＲＹＣ（＝Ｏ）ＮＲＹＲＹ、及び−（Ｃ１−Ｃ４）ＮＲＹＣ（＝Ｏ）ＮＲＹＲＹから選択される１又は２個の基により置換されていてもよく、各ＲＹは、独立して、Ｈ、及び（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、及び−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルフェニルから選択される〕
に関する。
【００２７】
本発明の別の実施形態は、
Ｒ１が、−ＣＦ３であり、
Ｙが結合であり、Ｘ１がＯ、Ｎ、又はＮＨであり、Ｘ２がＮ又はＣＨであり、且つＸ３がＮ又はＮＨであり、
Ｑが、−フェニル−Ｃ（＝Ｏ）−、−フェニル−ＳＯ２−、−フェニル−ＣＨ（ＣＦ３）−、−ピリジル−Ｃ（＝Ｏ）−、−ピリジル−ＳＯ２−、−ピリジル−ＣＨ（ＣＦ３）−、−イソキノリル−Ｃ（＝Ｏ）−、−イソキノリル−ＳＯ２−、−イソキノリル−ＣＨ（ＣＦ３）−、−インダゾリル−Ｃ（＝Ｏ）−、−インダゾリル−ＳＯ２−、−インダゾリル−ＣＨ（ＣＦ３）−、−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル−ＳＯ２−、−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル−ＣＨ（ＣＦ３）−、−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−ＳＯ２−、又は−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−ＣＨ（ＣＦ３）−であり、
前記フェニル、ピリジル、イソキノリル、インダゾリル、又は（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルが、クロロ、フルオロ、シアノ、メトキシ、メチル、又はトリフルオロメチルにより置換されていてもよく、
Ｌが、結合、メチレン、エチレン、又はプロピレンであり、
Ｒ２が、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、モルホリニル、−ＣＯ−モルホリニル、ジメチルアミノ−、ジエチルアミノ−、ブチルアミノカルボニル−、−ＣＯ−ピロリジニル、−ＣＯ−インドリル、フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、チアゾリル、オキサゾリル、１，３−ベンゾジオキソリル、チエノピリミジニル、ベンゾ−イソチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズイミダゾロニル、又はインドリニルであり、
モルホリニル、ピロリジニル、インドリル、フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、チアゾリル、オキサゾリル、１，３−ベンゾジオキソリル、チエノピリミジニル、ベンゾ−イソチアゾリル、ベンズイミダゾリル、又はベンズイミダゾロニル部分のいずれかが、独立して、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ−、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）Ｎ（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシル、ＮＲＡＲＢ、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）ＮＲＡＲＢ、及び置換されていてもよい５〜６員のヘテロアリール又はフェニル基から選択される１又は２個の基で置換されていてもよく、前記置換されていてもよいヘテロアリール又はフェニル基が、独立して、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロゲン、シアノ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、及びハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシから選択される１又は２個の基により置換されていてもよく、
各ＲＡ及びＲＢが、独立して、Ｈ及び（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択されるか、あるいはＲＡ及びＲＢが、これらの結合を媒介している窒素原子と共に、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１つの更なるヘテロ原子を含有してもよく、かつ置換されていてもよい４〜６員の複素環を形成し、
【化１１】
2013517281.tif 000013
が、１つの更なる窒素環原子を含有してもよく、かつ置換されていてもよい５又は６員の複素環であり、前記５又は６員の複素環が、独立して、（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、シアノ、−ＯＲｙ、−（Ｃ１−Ｃ２）ＯＲｙ、−ＮＲｙＲｙ、−（Ｃ１−Ｃ２）ＮＲｙＲｙ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｙ、−（Ｃ１−Ｃ２）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｙ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｙＲｙ、及び−（Ｃ１−Ｃ２）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｙＲｙから選択される１又は２個の基により置換されていてもよく、各ＲＹが、独立して、Ｈ及びメチルから選択される、
式Ｉ−Ｃの化合物、又はその塩、特に薬学上許容される塩である。
【００２８】
本発明の式Ｉ−Ａの化合物の実施形態では、Ａは、独立して、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロゲン、シアノ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、−ＮＲＡＲＡ及び−（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）ＮＲＡＲＡから選択される１〜２個の基により置換されていてもよいフェニル又はピリジル基である。更なる実施形態では、Ａは、メチル、エチル、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、シアノ、−ＮＲＡＲＢ及び−（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）ＮＲＡＲＢから選択される１個の基により置換されていてもよいフェニル又はピリジル基であり、各ＲＡ及びＲＢは、独立して、Ｈ及びメチルから選択される。更なる実施形態では、Ａは、非置換のフェニル若しくはピリジル基、又はエチル、フルオロ、シアノ、若しくはメトキシ基により置換されたフェニル基である。式Ｉ−Ａの化合物の特定の実施形態では、Ａは、非置換のフェニル基である。
【００２９】
式Ｉ及びＩ−Ａの化合物の別の実施形態では、Ａは、独立して、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロゲン、シアノ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、−ＮＲＡＲＢ、及び−（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）ＮＲＡＲＢから選択される１〜２個の基により置換されていてもよいナフチルである。
【００３０】
式Ｉ及びＩ−Ａの化合物の更に別の実施形態では、Ａは、独立して、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、−ＮＲＡＲＢ及び−（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）ＮＲＡＲＢから選択される１〜２個の基により置換されていてもよいシクロプロピル、シクロペンチル、又はシクロへキシル基である。更なる実施形態では、Ａは、独立して、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、−ＮＲＡＲＢ及び−（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）ＮＲＡＲＢから選択される１〜２個の基により置換されていてもよいシクロプロピル、シクロペンチル、又はシクロへキシル基であり、各ＲＡ及びＲＢは、独立して、Ｈ及びメチルから選択される。
【００３１】
更なる実施形態では、Ａは、独立して、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロゲン、シアノ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、−ＮＲＡＲＡＢ及び−（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）ＮＲＡＲＢから選択される１〜２個の基により置換されていてもよい５〜６員のヘテロアリール又は９〜１０員のヘテロアリールである。更なる実施形態では、Ａは、メチル、エチル、フルオロ、トリフルオロメチル、−ＮＲＡＲＢ及び−（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）ＮＲＡＲＢから選択される１個の基により置換されていてもよい５〜６員のヘテロアリール又は９〜１０員のヘテロアリールであり、各ＲＡ及びＲＢは、独立して、Ｈ及びメチルから選択され、前記５〜６員のヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１個の環ヘテロ原子を含有し、且つ１個の更なる環窒素原子を含有してもよい。
【００３２】
式Ｉ及びＩ−Ａの化合物の別の実施形態では、Ａは、独立して、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロゲン、シアノ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、−ＮＲＡＲＢ及び−（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）ＮＲＡＲＢから選択される１〜３個の基により置換されていてもよい４〜７員のヘテロシクロアルキル基である。
【００３３】
本発明の式Ｉ及びＩ−Ａの化合物の別の実施形態では、Ｚは、−Ｃ（＝Ｏ）−又は−ＮＲＸＣ（＝Ｏ）−、特に−Ｃ（＝Ｏ）−である。本発明の別の実施形態では、Ｚは、−ＳＯ２−である。本発明の別の実施形態では、Ｚは、−ＣＨ（ＣＦ３）−又は−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−である。選択された実施形態では、Ｚは−ＮＨＣ（＝Ｏ）−である。特定の実施形態では、Ｚは−Ｃ（＝Ｏ）−である。
【００３４】
本発明の式Ｉ及びＩ−Ｂの化合物の実施形態では、Ｅは、−（（Ｃ１−Ｃ５）アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−又は−（（Ｃ１−Ｃ５）アルキル）ＮＲＸＣ（＝Ｏ）−である。１つの実施形態では、Ｅは、−（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−又は−（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）ＮＲＸＣ（＝Ｏ）−である。本発明の別の実施形態では、Ｅは、−（（Ｃ１−Ｃ５）アルキル）ＳＯ２−又は−（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）ＳＯ２−である。本発明の別の実施形態では、Ｅは、−ＣＨ（ＣＦ３）−又は−（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）ＣＨ（ＣＦ３）−である。他の実施形態では、Ｅは、−プロピル−Ｃ（＝Ｏ）−又は−ペンチル−Ｃ（＝Ｏ）−であり、より具体的には、Ｅは、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−又は−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（＝Ｏ）−である。
【００３５】
更に、式Ｉ、Ｉ−Ａ、及びＩ−Ｂの化合物の実施形態では、Ｘは、ＮＲＸ又は結合であり、各ＲＸは、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、又は置換されていてもよい（Ｃ２−Ｃ４）アルキルから選択され、前記置換されていてもよい（Ｃ２−Ｃ４）アルキルは、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）ＮＨ−、又は（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）Ｎ−により置換されていてもよい。別の実施形態では、各ＲＸは、Ｈ、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ヒドロキシエチル−、メトキシメチル−、シアノエチル−、Ｎ−メチルアミノエチル−、及びジメチルアミノエチル−から選択される。特定の実施形態では、各ＲＸは、Ｈである。
【００３６】
したがって、本発明の化合物の特定の実施形態では、部分Ｚ−Ｘは、−Ｃ（＝Ｏ）−又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−であり、部分Ｅ−Ｘは、−（（Ｃ１−Ｃ５）アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−又は−（（Ｃ１−Ｃ５）アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−である。
【００３７】
本発明の別の実施形態では、Ｂは、フェニル、ピリジル、又は独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１若しくは２個のヘテロ原子を含有する４〜１０員のヘテロシクロアルキルであり、前記フェニル、ピリジル、又はヘテロシクロアルキルは、独立して、（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、ハロゲン、シアノ、アリール（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−、−ＯＲＹ、−（Ｃ１−Ｃ２）ＯＲＹ、−ＮＲＹＲＹ、−（Ｃ１−Ｃ２）ＮＲＹＲＹ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＹ、−（Ｃ１−Ｃ２）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＹ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＹＲＹ、−（Ｃ１−Ｃ２）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＹＲＹ、−ＮＲＹＣ（＝Ｏ）ＲＹ、−（Ｃ１−Ｃ２）ＮＲＹＣ（＝Ｏ）ＲＹ、−ＳＯ２ＮＲＹＲＹ、−（Ｃ１−Ｃ２）ＳＯ２ＮＲＹＲＹ、−ＮＲＹＳＯ２ＲＹ、−（Ｃ１−Ｃ２）ＮＲＹＳＯ２ＲＹ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＹＲＹ、−（Ｃ１−Ｃ２）ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＹＲＹ、−ＮＲＹＣ（＝Ｏ）ＯＲＹ、−（Ｃ１−Ｃ２）ＮＲＹＣ（＝Ｏ）ＯＲＹ、−ＮＲＹＣ（＝Ｏ）ＮＲＹＲＹ、及び−（Ｃ１−Ｃ２）ＮＲＹＣ（＝Ｏ）ＮＲＹＲＹから選択される１〜２個の基により置換されていてもよく、各ＲＹは、上に定義した通りであり、より具体的には、各ＲＹは、独立して、Ｈ及びメチルから選択される。
【００３８】
本発明の別の実施形態では、Ｂは、フェニル、ピリジル、又は独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１若しくは２個のヘテロ原子を含有する４〜８員のヘテロシクロアルキルであり、前記フェニル、ピリジル、又はヘテロシクロアルキルは、上に定義した通り置換されていてもよい。
【００３９】
他の実施形態では、Ｂは、独立して、（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、ハロゲン、シアノ、アリール（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−、−ＯＲＹ、−（Ｃ１−Ｃ２）ＯＲＹ、−ＮＲＹＲＹ、−（Ｃ１−Ｃ２）ＮＲＹＲＹ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＹ、−（Ｃ１−Ｃ２）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＹ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＹＲＹ、及び−（Ｃ１−Ｃ２）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＹＲＹから選択される１又は２個の基により置換されていてもよい１又は２個の窒素原子を含有する４、５、６、又は７員のヘテロシクロアルキルであり、各ＲＹは、独立して、Ｈ及びメチルから選択される。
【００４０】
選択される実施形態では、Ｂは、独立して、メチル、−ＣＨ２ＯＨ、及び−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨから選択される１又は２個の基により置換されていてもよい１，４−ジアゼパニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、又はアゼチジニルである。特定の実施形態では、Ｂは、独立して、メチル及び−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨから選択される１又は２個の基により置換されていてもよい１，４−ジアゼパニル、ピペラジニル、又はピペリジニルである。
【００４１】
Ｂがヘテロシクロアルキルである場合は全て、Ｘ−Ｂ−Ｌの結合配置は、Ｘ及びＬが異なる環原子に結合し、Ｘ及びＬがＢの同じ環原子には結合しないようになる。
【００４２】
本発明の別の実施形態では、Ｌは、結合又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（すなわち、（Ｃ１−Ｃ３）アルキレンリンカー）であり、特に、Ｌは、結合又はメチル（メチレン）、エチル（エチレン）、若しくはプロピル（プロピレン）である。
【００４３】
本発明の別の実施形態では、Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＮＲＡＲＢ、−ＮＲＡＣ（＝Ｏ）ＲＢ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲＡＲＢであり、各ＲＡ及びＲＢは、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、５〜６員のヘテロシクロアルキル、及び５〜６員のヘテロアリールから選択されるか、又はＲＡ及びＲＢは、これらに結合している窒素原子と共に、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１つの更なるヘテロ原子を含有してもよく、かつ置換されていてもよい４〜６員の複素環を形成する。
【００４４】
本発明の別の実施形態では、Ｒ２は、５〜６員のヘテロアリール、９〜１０員のヘテロアリール、３〜７員のヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、フェニル、−Ｃ（Ｏ）−（５〜６員のヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）−（９〜１０員のヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）−（３〜７員のヘテロシクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル）、又は−Ｃ（Ｏ）−フェニルであり、
前記５〜６員のヘテロアリール、９〜１０員のヘテロアリール、３〜７員のヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、又はフェニル基のうちのいずれかは、独立して、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ−、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）Ｎ（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシル、−ＮＲＡＲＢ、−（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）ＮＲＡＲＢ、及び置換されていてもよい５〜６員のヘテロアリール又はフェニル基から選択される１又は２個の基により置換されていてもよく、前記置換されていてもよいヘテロアリール又はフェニル基は、独立して、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロゲン、シアノ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシル、−ＮＲＡＲＢ、及び−（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）ＮＲＡＲＢから選択される１又は２個の基により置換されていてもよく、
そして、式中、
各ＲＡ及びＲＢは、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、５〜６員のヘテロシクロアルキル、及び５〜６員のヘテロアリールから選択されるか、又はＲＡ及びＲＢは、これらの結合を媒介している原子と共に、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１つの更なるヘテロ原子を含有してもよく、かつ置換されていてもよい４〜６員の複素環を形成する。
【００４５】
選択される実施形態では、Ｒ２は、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、−Ｃ（＝Ｏ）モルホリニル、−Ｃ（＝Ｏ）ピロリジニル、フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、チアゾリル、オキサゾリル、１，３−ベンゾジオキソリル、チエノピリミジニル、ベンゾ−イソチアゾリル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイミダゾロニル、テトラヒドロイソキノリル、インドリニル、又はイソインドリニルであり、前記ピロリジニル、フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、チアゾリル、オキサゾリル、１，３−ベンゾジオキソリル、チエノピリミジニル、ベンゾ−イソチアゾリル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイミダゾロニル、テトラヒドロイソキノリル、インドリニル、又はイソインドリニル部分は、独立して、メチル、トリフルオロメチル、クロロ、フルオロ、シアノ、メトキシ、メチルチオ−、ニトロ、フェニル、フルオロ−フェニル、及びモルホリニルプロピル−から選択される１又は２個の基により置換されていてもよい。
【００４６】
特定の実施形態では、Ｒ２は、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、−Ｃ（＝Ｏ）モルホリニル、−Ｃ（＝Ｏ）ピロリジニル、フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、チアゾリル、オキサゾリル、１，３−ベンゾジオキソリル、チエノピリミジニル、ベンゾ−イソチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズイミダゾロニル、又はインドリニルであり、前記フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、チアゾリル、オキサゾリル、及びベンズイミダゾロニルは、独立して、メチル、トリフルオロメチル、クロロ、フルオロ、シアノ、メトキシ、メチルチオ−、ニトロ、フルオロ−フェニル、及びモルホリニルプロピル−から選択される１又は２個の基により置換されていてもよい。
【００４７】
本発明で使用する用語「アルキル」は、飽和している直鎖又は分枝鎖の炭化水素部分を表し、これは、非置換であってもよく、本発明で定義する置換基のうちの１以上により置換されていてもよい。例示的なアルキルとしては、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソ−ペンチル（３−メチル−ブチル）、ｎｅｏ−ペンチル（２，２−ジメチルプロピル）等が挙げられるが、これらに限定されない。用語「Ｃ１−Ｃ４」は、１〜４個の炭素原子を含有するアルキルを指す。
【００４８】
用語「アルキル」が、「ハロアルキル」又は「シクロアルキル−アルキル」又は「アリールアルキル」等の他の置換基と組み合わせて用いられる場合、用語「アルキル」は、二価の直鎖又は分枝鎖の炭化水素ラジカルを包含することを意図する。例えば、「アリールアルキル」は、そのアルキル部分が二価の直鎖又は分枝鎖の炭素ラジカルであり、且つそのアリール部分が本明細書に定義する通りであるラジカル−アリールアルキルを意味することを意図し、ベンジル基（−ＣＨ２−フェニル）中に存在する結合配置により表される。
【００４９】
更に、２つの他の基に結合している基等の二価の置換基を定義するために用語「アルキル」を使用してもよい。この例では、用語「アルキル」は、二価の直鎖又は分枝鎖の炭化水素ラジカルを包含するようことを意図する。例えば、「ペンチル」は、ペンチル部分が、二価の直鎖（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）又は分枝鎖（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−）の５−炭素ラジカルのうちのいずれか１つであるペンチレンジラジカルを表す。
【００５０】
本発明で使用する用語「シクロアルキル」は、非芳香族の、飽和している環式炭化水素環を指す。用語「（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル」は、３〜８個の環炭素原子を有する非芳香族環式炭化水素環を指す。本発明において有用である例示的な「（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル」基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及びシクロオクチルが挙げられる。
【００５１】
「アルコキシ」は、酸素連結原子を通して結合しているアルキルラジカルを含有する基を指す。用語「（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ」は、酸素連結原子を通して結合している少なくとも１個且つ最大４個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖の炭化水素ラジカルを指す。本発明において有用である例示的な「（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ」基としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、及びｔ−ブトキシが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５２】
「アリール」は、６〜１０個の炭素環原子を含有する芳香族の、一価の単環式又は二環式の炭化水素ラジカルを含む基又は部分を表し、これは、非置換であってもよく、本明細書に定義する置換基のうちの１以上により置換されていてもよく、また、１以上のシクロアルキル環に縮合してもよく、これは、非置換であってもよく、本明細書に定義する置換基のうちの１以上により置換されていてもよい。
【００５３】
一般に、本発明の化合物では、アリールはフェニルである。
【００５４】
複素環基は、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキル基であってよい。
【００５５】
「ヘテロシクロアルキル」は、安定な、非芳香族の、一価の単環式又は二環式のラジカルを含む基又は部分を表し、これは、飽和又は部分的に不飽和であり、３〜１０個の環原子を含有し、これは、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、また、非置換であってもよく、本明細書に定義する置換基のうちの１以上により置換されていてもよい。ヘテロシクロアルキルは、単環式又は二環式のラジカルの任意の原子に結合してもよく、これにより安定な構造が生じる。この用語は、環１個あたり２個の原子で環同士が接合している二環式ヘテロシクロアルキル部分を包含し、例えば、以下における結合配置により例示される：２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、７−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、２−チア−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、２，６−ジアザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デシル、２−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デシル、２，４，９−トリアザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デシル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクチル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクチル、２−アザビシクロ［２．２．２］オクチル、３−アザビシクロ［３．２．１］オクチル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクチル、オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジル基。この用語は、具体的には、１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル基における結合配置により例示される通り、環１個あたり１個の原子で環同士が接合している二環式ヘテロシクロアルキル部分（スピロ）を除外する。ヘテロシクロアルキルの例示的な例としては、アゼチジニル、ピロリジル（又はピロリジニル）、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジニル、テトラヒドロフリル（又はテトラヒドロフラニル）、ジヒドロフリル、オキサゾリニル、チアゾリニル、ピラゾリニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、１，３−ジオキソラニル、１，３−ジオキサニル、１，４−ジオキサニル、１，３−オキサチオラニル、１，３−オキサチアニル、１，３−ジチアニル、アザビシクロ［３．２．１］オクチル、アザビシクロ［３．３．１］ノニル、アザビシクロ［４．３．０］ノニル、オキサビシクロ［２．２．１］ヘプチル、及び１，５，９−トリアザシクロドデシルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５６】
一般的に、本発明の化合物では、ヘテロシクロアルキル基は、５員及び／又は６員のヘテロシクロアルキル基であり、例えば、ピロリジル（又はピロリジニル）、テトラヒドロフリル（又はテトラヒドロフラニル）、テトラヒドロチエニル、ジヒドロフリル、オキサゾリニル、チアゾリニル又はピラゾリニル、ピペリジル（又はピペリジニル）、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、１，３−ジオキソラニル、テトラヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジニル、１，４−ジオキサニル、１，３−オキサチアニル、及び１，３−ジチアニルである。
【００５７】
「ヘテロアリール」は、芳香族の一価の単環式又は二環式のラジカルを含む基又は部分を表し、これは、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１０個の環原子を含有し、非置換であってもよく、本明細書に定義する置換基のうちの１以上により置換されていてもよい。また、この用語は、ヘテロシクロアルキル環部分に縮合しているアリール環部分を含有する二環式の複素環−アリール化合物を包含し、これは、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１０個の環原子を含有し、非置換であってもよく、本明細書に定義する置換基のうちの１以上により置換されていてもよい。ヘテロアリールの例示的な例としては、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、フリル（又はフラニル）、イソチアゾリル、フラザニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、ピリジル（又はピリジニル）、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、テトラジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、ベンゾ［ｂ］チエニル、イソベンゾフリル、２，３−ジヒドロベンゾフリル、クロメニル、クロマニル、インドリジニル、イソインドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キンゾリニル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、テトラヒドロキノリニル、シノリニル、プテリジニル、イソチアゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５８】
本発明の化合物中に存在するヘテロアリール基のうちのいくつかは、５〜６員の単環式のヘテロアリール基である。選択される５員ヘテロアリール基は、１個の窒素、酸素、又は硫黄の環ヘテロ原子を含有し、任意で、１、２又は３個の更なる窒素環原子を含有する。選択される６員ヘテロアリール基は、１、２、３、又は４個の窒素環ヘテロ原子を含有する。選択される５又は６員のヘテロアリール基としては、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、フリル、イソチアゾリル、フラザニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、及びテトラゾリル、又はピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル及びチアジアゾリルが挙げられる。
【００５９】
本発明の化合物中に存在するヘテロアリール基のうちのいくつかは、９〜１０員の二環式のヘテロアリール基である。選択される９員ヘテロアリール基は、１個の窒素、酸素、又は硫黄の環ヘテロ原子を含有し、任意で、１、２又は３個の更なる窒素環原子を含有する。選択される１０員ヘテロアリール基は、１個の窒素、酸素、又は硫黄の環ヘテロ原子を含有し、任意で、１、２、３又は４個の更なる窒素環原子を含有する。選択される９〜１０員のヘテロアリール基としては、ベンゾ［ｂ］チエニル、イソベンゾフリル、２，３−ジヒドロベンゾフリル、クロメニル、クロマニル、インドリジニル、イソインドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キナゾリニル（ｑｕｉｎｚｏｌｉｎｙｌ）、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、テトラヒドロキノリニル、シンノリニル、プテリジニルが挙げられる。
【００６０】
用語「ハロゲン」及び「ハロ」は、クロロ、フルオロ、ブロモ又はヨード置換基を表す。「ヒドロキシ」又は「ヒドロキシル」は、ラジカル−ＯＨを意味することを意図する。
【００６１】
本発明の化合物は、当業者に認識されている通り、「化学的に安定である」と考えられるもののみである。
【００６２】
したがって、本発明は、更に、式Ｉに記載の化合物又はその塩、特に薬学上許容される塩：
〔式中、
Ａは、独立して、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロゲン、シアノ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、−ＮＲＡＲＡ及び−（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）ＮＲＡＲＡから選択される１〜２個の基により置換されていてもよいフェニルまたはピリジルであり、
Ｚは、−Ｃ（＝Ｏ）−又は−ＮＲＸＣ（＝Ｏ）−であり、
Ｘは、ＮＲＸ又は結合であり、ここで、ＲＸは独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、又は置換されていてもよい（Ｃ２−Ｃ４）アルキルから選択され、ここで、置換されていてもよい（Ｃ２−Ｃ４）アルキルは、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）ＮＨ−、又は（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）Ｎ−により置換されていてもよく、
Ｂは、フェニル、ピリジル、又は独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１又は２個のヘテロ原子を含有する４〜１０員のヘテロシクロアルキルであり、
ここで、前記フェニル、ピリジル、又はヘテロシクロアルキルは、独立して、（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、ハロゲン、シアノ、アリール（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−、−ＯＲＹ、−（Ｃ１−Ｃ２）ＯＲＹ、−ＮＲＹＲＹ、−（Ｃ１−Ｃ２）ＮＲＹＲＹ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＹ、−（Ｃ１−Ｃ２）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＹ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＹＲＹ、−（Ｃ１−Ｃ２）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＹＲＹ、−ＮＲＹＣ（＝Ｏ）ＲＹ、−（Ｃ１−Ｃ２）ＮＲＹＣ（＝Ｏ）ＲＹ、−ＳＯ２ＮＲＹＲＹ、−（Ｃ１−Ｃ２）ＳＯ２ＮＲＹＲＹ、−ＮＲＹＳＯ２ＲＹ、−（Ｃ１−Ｃ２）ＮＲＹＳＯ２ＲＹ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＹＲＹ、−（Ｃ１−Ｃ２）ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＹＲＹ、−ＮＲＹＣ（＝Ｏ）ＯＲＹ、−（Ｃ１−Ｃ２）ＮＲＹＣ（＝Ｏ）ＯＲＹ、−ＮＲＹＣ（＝Ｏ）ＮＲＹＲＹ、及び−（Ｃ１−Ｃ４）ＮＲＹＣ（＝Ｏ）ＮＲＹＲＹから選択される１、又は２個の基により置換されていてもよく、
Ｌは、結合又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり、
Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＮＲＡＲＢ、−ＮＲＡＣ（＝Ｏ）ＲＢ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲＡＲＢであり、ここで、各ＲＡ及びＲＢは、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、５〜６員のヘテロシクロアルキル、及び５〜６員のヘテロアリールから選択されるか、あるいはＲＡ及びＲＢは、これらの結合を媒介している窒素原子と共に、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１つの更なるヘテロ原子を含有してもよく、かつ置換されていてもよい４〜６員の複素環を形成するか、
あるいはＲ２は、５〜６員のヘテロアリール、９〜１０員のヘテロアリール、３〜７員のヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、フェニル、−Ｃ（Ｏ）−（５〜６員のヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）−（９〜１０員のヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）−（３〜７員のヘテロシクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル）、又は−Ｃ（Ｏ）−フェニルであり、
前記５〜６員のヘテロアリール、９〜１０員のヘテロアリール、３〜７員のヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、又はフェニル基のうちのいずれかは、独立して、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ−、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）Ｎ（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシル、−ＮＲＡＲＢ、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）ＮＲＡＲＢ、及び置換されていてもよい５〜６員のヘテロアリール又はフェニル基から選択される１、又は２個の基により置換されていてもよく、前記置換されていてもよいヘテロアリール又はフェニル基は、独立して、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロゲン、シアノ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシル、−ＮＲＡＲＢ、及び−（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）ＮＲＡＲＢから選択される１、又は２個の基により置換されていてもよく、
各ＲＡ及びＲＢは、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、５〜６員のヘテロシクロアルキル、及び５〜６員のヘテロアリールから選択されるか、あるいはＲＡ及びＲＢは、これらの結合を媒介している原子と共に、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１つの更なるヘテロ原子を含有してもよく、かつ置換されていてもよい４〜６員の複素環を形成する〕
に関する。
【００６３】
本発明は、更に、式Ｉに記載の化合物又はその塩、特に薬学上許容される塩：
〔式中、
Ａは、メチル、エチル、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、シアノ、−ＮＲＡＲＢ及び−（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）ＮＲＡＲＢから選択される１個の基により置換されていてもよいフェニル又はピリジル基であり、ここで、各ＲＡ及びＲＢは、独立して、Ｈ及びメチルから選択され、
Ｚは、−Ｃ（＝Ｏ）−又は−ＮＲＸＣ（＝Ｏ）−であり、
Ｘは、ＮＲＸ又は結合であり、ここで、ＲＸは、Ｈ、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ヒドロキシエチル−、メトキシメチル−、シアノエチル−、Ｎ−メチルアミノエチル−及びジメチルアミノエチル−から選択され、
Ｂは、独立して、（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、ハロゲン、シアノ、アリール（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−、−ＯＲＹ、−（Ｃ１−Ｃ２）ＯＲＹ、−ＮＲＹＲＹ、−（Ｃ１−Ｃ２）ＮＲＹＲＹ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＹ、−（Ｃ１−Ｃ２）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＹ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＹＲＹ、及び−（Ｃ１−Ｃ２）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＹＲＹから選択される１又は２個の基により置換されていてもよい１又は２個の窒素原子を含有する４、５、６又は７員のヘテロシクロアルキルであり、ここで、各ＲＹは、独立して、Ｈ及びメチルから選択され、
Ｌは、結合又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり、
Ｒ２は、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、−Ｃ（＝Ｏ）モルホリニル、−Ｃ（＝Ｏ）ピロリジニル、フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、チアゾリル、オキサゾリル、１，３−ベンゾジオキソリル、チエノピリミジニル、ベンゾ−イソチアゾリル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイミダゾロニル、テトラヒドロイソキノリル、インドリニル、又はイソインドリニルであり、前記ピロリジニル、フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、チアゾリル、オキサゾリル、１，３−ベンゾジオキソリル、チエノピリミジニル、ベンゾ−イソチアゾリル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイミダゾロニル、テトラヒドロイソキノリル、インドリニル、又はイソインドリニル部分は、独立して、メチル、トリフルオロメチル、クロロ、フルオロ、シアノ、メトキシ、メチルチオ−、ニトロ、フェニル、フルオロ−フェニル、及びモルホリニルプロピル−から選択される１又は２個の基により置換されていてもよい〕
に関する。
【００６４】
本発明は、更に、式Ｉに記載の化合物又はその塩、特に薬学上許容される塩：
〔式中、
Ａは、非置換フェニル若しくはピリジル基、又はエチル、フルオロ、シアノ若しくはメトキシ基により置換されたフェニル基であり、
Ｚは、−Ｃ（＝Ｏ）−又は−ＮＲＸＣ（＝Ｏ）−であり、
Ｘは、ＮＲＸ又は結合であり、ここで、ＲＸは、Ｈ、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ヒドロキシエチル−、メトキシメチル−、シアノエチル−、Ｎ−メチルアミノエチル−及びジメチルアミノエチル−から選択され、
Ｂは、独立して、メチル、−ＣＨ２ＯＨ及び−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨから選択される１又は２個の基により置換されていてもよい１，４−ジアゼパニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、又はアゼチニジルであり、
Ｌは、結合又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり、
Ｒ２は、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、−Ｃ（＝Ｏ）モルホリニル、−Ｃ（＝Ｏ）ピロリジニル、フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、チアゾリル、オキサゾリル、１，３−ベンゾジオキソリル、チエノピリミジニル、ベンゾ−イソチアゾリル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイミダゾロニル、テトラヒドロイソキノリル、インドリニル、又はイソインドリニルであり、前記ピロリジニル、フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、チアゾリル、オキサゾリル、１，３−ベンゾジオキソリル、チエノピリミジニル、ベンゾ−イソチアゾリル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイミダゾロニル、テトラヒドロイソキノリル、インドリニル、又はイソインドリニル部分は、独立して、メチル、トリフルオロメチル、クロロ、フルオロ、シアノ、メトキシ、メチルチオ−、ニトロ、フェニル、フルオロ−フェニル、及びモルホリニルプロピル−から選択される１又は２個の基により置換されていてもよい〕
に関する。
【００６５】
本発明は、更に、式Ｉに記載の化合物又はその塩、特に薬学上許容される塩：
〔式中、
Ａは、非置換フェニル又はピリジル基であり、
Ｚは、−Ｃ（＝Ｏ）−であり、
Ｘは、ＮＲＸ又は結合であり、ここで、ＲＸはＨであり、
Ｂは、独立して、メチル及び−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨから選択される１又は２個の基により置換されていてもよい１，４−ジアゼパニル、ピペラジニル又はピペリジニルであり、
Ｌは、結合であるか、あるいはメチル（メチレン）、エチル（エチレン）又はプロピル（プロピレン）であり、
Ｒ２は、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、−Ｃ（＝Ｏ）モルホリニル、−Ｃ（＝Ｏ）ピロリジニル、フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、チアゾリル、オキサゾリル、１，３−ベンゾジオキソリル、チエノピリミジニル、ベンゾ−イソチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズイミダゾロニル、又はイソインドリニルであり、前記フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、チアゾリル、オキサゾリル、及びベンズイミダゾロニルは、独立して、メチル、トリフルオロメチル、クロロ、フルオロ、シアノ、メトキシ、メチルチオ−、ニトロ、４−フルオロ−フェニル、及びモルホリニルプロピル−から選択される１又は２個の基により置換されていてもよい〕
に関する。
【００６６】
本発明は、更に、式Ｉに記載の化合物又はその塩、特に薬学上許容される塩：
〔式中、
Ａは、独立して、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、−ＮＲＡＲＢ及び−（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）ＮＲＡＲＢから選択される１〜２個の基により置換されていてもよいシクロプロピル、シクロペンチル又はシクロヘキシル基であり、
Ｚは、−Ｃ（＝Ｏ）−であり、
Ｘは、ＮＲＸ又は結合であり、ここで、ＲＸは、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、又は置換されていてもよい（Ｃ２−Ｃ４）アルキルから選択され、ここで、前記置換されていてもよい（Ｃ２−Ｃ４）アルキルは、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）ＮＨ−、又は（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）Ｎ−により置換されていてもよく、
Ｂは、フェニル、ピリジル、又は独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１又は２個のヘテロ原子を含有する４〜１０員のヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記フェニル、ピリジル、又はヘテロシクロアルキルは、独立して、（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、ハロゲン、シアノ、アリール（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−、−ＯＲＹ、−（Ｃ１−Ｃ４）ＯＲＹ、−ＮＲＹＲＹ、−（Ｃ１−Ｃ４）ＮＲＹＲＹ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＹ、−（Ｃ１−Ｃ２）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＹ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＹＲＹ、−（Ｃ１−Ｃ２）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＹＲＹ、−ＮＲＹＣ（＝Ｏ）ＲＹ、−（Ｃ１−Ｃ２）ＮＲＹＣ（＝Ｏ）ＲＹ、−ＳＯ２ＮＲＹＲＹ、−（Ｃ１−Ｃ２）ＳＯ２ＮＲＹＲＹ、−ＮＲＹＳＯ２ＲＹ、−（Ｃ１−Ｃ２）ＮＲＹＳＯ２ＲＹ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＹＲＹ、−（Ｃ１−Ｃ２）ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＹＲＹ、−ＮＲＹＣ（＝Ｏ）ＯＲＹ、−（Ｃ１−Ｃ２）ＮＲＹＣ（＝Ｏ）ＯＲＹ、−ＮＲＹＣ（＝Ｏ）ＮＲＹＲＹ、及び−（Ｃ１−Ｃ２）ＮＲＹＣ（＝Ｏ）ＮＲＹＲＹから選択される１、又は２個の基により置換されていてもよく、
Ｌは、結合又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり、
Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＮＲＡＲＢ、−ＮＲＡＣ（＝Ｏ）ＲＢ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲＡＲＢであり、ここで、各ＲＡ及びＲＢは、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、５〜６員のヘテロシクロアルキル、及び５〜６員のヘテロアリールから選択されるか、あるいはＲＡ及びＲＢは、これらの結合を媒介している窒素原子と共に、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１つの更なるヘテロ原子を含有してもよく、かつ置換されていてもよい４〜６員の複素環を形成するか、
あるいはＲ２は、５〜６員のヘテロアリール、９〜１０員のヘテロアリール、３〜７員のヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、フェニル、−Ｃ（Ｏ）−（５〜６員のヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）−（９〜１０員のヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）−（３〜７員のヘテロシクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル）、又は−Ｃ（Ｏ）−フェニルであり、
ここで、前記５〜６員のヘテロアリール、９〜１０員のヘテロアリール、３〜７員のヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、又はフェニル基のうちのいずれかは、独立して、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ−、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）Ｎ（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシル、−ＮＲＡＲＢ、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）ＮＲＡＲＢ、及び置換されていてもよい５〜６員のヘテロアリール又はフェニル基から選択される１、又は２個の基により置換されていてもよく、前記置換されていてもよいヘテロアリール又はフェニル基は、独立して、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロゲン、シアノ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシル、−ＮＲＡＲＢ、及び−（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）ＮＲＡＲＢから選択される１又は２個の基により置換されていてもよく、
各ＲＡ及びＲＢは、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、５〜６員のヘテロシクロアルキル、及び５〜６員のヘテロアリールから選択されるか、あるいはＲＡ及びＲＢは、これらの結合を媒介している原子と共に、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１つの更なるヘテロ原子を含有してもよく、かつ置換されていてもよい４〜６員の複素環を形成する〕
に関する。
【００６７】
本発明は、更に、式Ｉに記載の化合物又はその塩、特に薬学上許容される塩：
〔式中、
Ａは、独立して、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、−ＮＲＡＲＢ及び−（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）ＮＲＡＲＢから選択される１〜２個の基により置換されていてもよいシクロプロピル、シクロペンチル、又はシクロへキシル基であり、ここで、各ＲＡ及びＲＢは、独立して、Ｈ及びメチルから選択され、
Ｚは、−Ｃ（＝Ｏ）−又は−ＮＲＸＣ（＝Ｏ）−であり、
Ｘは、ＮＲＸ又は結合であり、ここで、ＲＸは、Ｈ、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ヒドロキシエチル−、メトキシメチル−、シアノエチル−、Ｎ−メチルアミノエチル−及びジメチルアミノエチル−から選択され、
Ｂは、独立して、メチル、−ＣＨ２ＯＨ、及び−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨから選択される１又は２個の基により置換されていてもよい１，４−ジアゼパニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、又はアゼチジニルであり、
Ｌは、結合又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり、
Ｒ２は、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、−Ｃ（＝Ｏ）モルホリニル、−Ｃ（＝Ｏ）ピロリジニル、フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、チアゾリル、オキサゾリル、１，３−ベンゾジオキソリル、チエノピリミジニル、ベンゾ−イソチアゾリル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイミダゾロニル、テトラヒドロイソキノリル、インドリニル、又はイソインドリニルであり、ここで、前記ピロリジニル、フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、チアゾリル、オキサゾリル、１，３−ベンゾジオキソリル、チエノピリミジニル、ベンゾ−イソチアゾリル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイミダゾロニル、テトラヒドロイソキノリル、インドリニル、又はイソインドリニル部分は、独立して、メチル、トリフルオロメチル、クロロ、フルオロ、シアノ、メトキシ、メチルチオ−、ニトロ、フェニル、フルオロ−フェニル、及びモルホリニルプロピル−から選択される１又は２個の基により置換されていてもよい〕
に関する。
【００６８】
本発明は、更に、式Ｉに記載の化合物又はその塩、特に薬学上許容される塩：
〔式中、
Ｅは、−（（Ｃ１−Ｃ５）アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−又は−（（Ｃ１−Ｃ５）アルキル）ＮＲＸＣ（＝Ｏ）−であり、
Ｘは、ＮＲＸ又は結合であり、ここで、ＲＸは、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、又は置換されていてもよい（Ｃ２−Ｃ４）アルキルであり、ここで、前記置換されていてもよい（Ｃ２−Ｃ４）アルキルは、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）ＮＨ−、又は（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）Ｎ−により置換されていてもよく、
Ｂは、独立して、（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、ハロゲン、シアノ、アリール（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−、−ＯＲＹ、−（Ｃ１−Ｃ２）ＯＲＹ、−ＮＲＹＲＹ、−（Ｃ１−Ｃ２）ＮＲＹＲＹ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＹ、−（Ｃ１−Ｃ２）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＹ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＹＲＹ、及び−（Ｃ１−Ｃ２）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＹＲＹから選択される１又は２個の基により置換されていてもよい１又は２個の窒素原子を含有する４、５、６、又は７員のヘテロシクロアルキルであり、ここで、各ＲＹは、独立して、Ｈ及びメチルから選択され、
Ｌは、結合又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり、
Ｒ２は、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、−Ｃ（＝Ｏ）モルホリニル、−Ｃ（＝Ｏ）ピロリジニル、フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、チアゾリル、オキサゾリル、１，３−ベンゾジオキソリル、チエノピリミジニル、ベンゾ−イソチアゾリル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイミダゾロニル、テトラヒドロイソキノリル、インドリニル、又はイソインドリニルであり、ここで、前記ピロリジニル、フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、チアゾリル、オキサゾリル、１，３−ベンゾジオキソリル、チエノピリミジニル、ベンゾ−イソチアゾリル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイミダゾロニル、テトラヒドロイソキノリル、インドリニル、又はイソインドリニル部分は、独立して、メチル、トリフルオロメチル、クロロ、フルオロ、シアノ、メトキシ、メチルチオ−、ニトロ、フェニル、フルオロ−フェニル、及びモルホリニルプロピル−から選択される１又は２個の基により置換されていてもよい〕
に関する。
【００６９】
本発明は、更に、式Ｉに記載の化合物又はその塩、特に薬学上許容される塩：
〔式中、
Ｅは、−プロピル−Ｃ（＝Ｏ）−又はペンチル−Ｃ（＝Ｏ）−であり、
Ｘは、ＮＲＸ又は結合であり、ここで、ＲＸは、Ｈであり、
Ｂは、独立して、メチル及び−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨから選択される１又は２個の基により置換されていてもよい１，４−ジアゼパニル、ピペラジニル又はピペリジニルであり、
Ｌは、結合であるか、又はメチル（メチレン）、エチル（エチレン）又はプロピル（プロピレン）であり、
Ｒ２は、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、−Ｃ（＝Ｏ）モルホリニル、−Ｃ（＝Ｏ）ピロリジニル、フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、チアゾリル、オキサゾリル、１，３−ベンゾジオキソリル、チエノピリミジニル、ベンゾ−イソチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズイミダゾロニル、又はインドリニルであり、ここで、前記フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、チアゾリル、オキサゾリル、及びベンズイミダゾロニルは、独立して、メチル、トリフルオロメチル、クロロ、フルオロ、シアノ、メトキシ、メチルチオ−、ニトロ、フルオロ−フェニル、及びモルホリニルプロピル−から選択される１又は２個の基により置換されていてもよい〕
に関する。
【００７０】
本発明は、なお更に、式Ｉに記載の化合物又はその塩、特に薬学上許容される塩：
〔式中、
Ｑは、Ａ−Ｚ又はＥであり、ここで、
Ａは、フェニルであり、且つＺは−Ｃ（＝Ｏ）−であるか、又はＥは−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−Ｃ（＝Ｏ）−であり、
Ｘは、結合であり、
Ｂは、１又は２個のメチル基により置換されていてもよい１，４−ジアゼパニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、又はアゼチジニルであり、
Ｌは、結合であるか、又はメチル（メチレン）であり、
Ｒ２は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、チアゾリル、又はオキサゾリルであり、ここで、前記フェニル、ピリジル、ピリミジニル、チアゾリル、若しくはオキサゾリルは、非置換であるか、又はメチル、シアノ、フェニル若しくは４−フルオロフェニルから選択される基により置換される〕
に関する。
【００７１】
本発明で使用する用語「本発明の化合物」は、任意の形態、すなわち任意の塩、又は非塩の形態（例えば、遊離酸又は塩基の形態として、又はその薬学上許容される塩として）、及びその任意の物理的形態（例えば、非固体形態（例えば、液体又は半固体の形態を含む）、及び固体形態（例えば、非晶質又は結晶質の形態、特定の多形形態、水和物を含む溶媒和物（例えば、モノ−、ジ−、及びヘミ−水和物）、及び様々な形態の混合物である、（上に定義した通りの）式（Ｉ）の化合物を意味する。
【００７２】
本発明で使用する用語「置換されていてもよい」は、非置換の基又は環（例えば、シクロアルキル、複素環及びヘテロアリール環）及び１以上の特定の置換基で置換されている基又は環を意味する。
【００７３】
式（Ｉ）に記載の化合物は、１以上の不斉中心（キラル中心とも呼ばれる）を含有することができるので、個々の鏡像異性体、ジアステレオマー若しくは他の立体異性体、又はこれらの混合物として存在する場合もある。不斉炭素原子等のキラル中心は、アルキル基等の置換基中に存在する場合もある。キラル中心の立体化学が、式Ｉ、又は本明細書に例証される任意の化学構造に存在すると指定されていない場合、構造は、全ての個々の立体異性体及びその全ての混合物を包含することを意図する。したがって、１以上のキラル中心を含有している式Ｉに記載の化合物は、ラセミ混合物、非ラセミ混合物（ｓｃａｌｅｍｉｃ  ｍｉｘｔｕｒｅ）又はジアステレオ異性的に若しくは鏡像異性的に純粋な物質として用いることができる。
【００７４】
１以上の不斉中心を含有する式Ｉに記載の化合物の個々の立体異性体は、当業者に公知である方法により分離することができる。例えば、このような分離は、（１）ジアステレオマーの塩、複合体又は他の誘導体の形成；（２）例えば、酵素的酸化又は還元による、立体異性体特異的試薬を用いた選択反応；あるいは、（３）例えば、結合しているキラルリガンドを備えるシリカ等のキラル支持体上、又はキラル触媒の存在下等、キラル環境下におけるガス−液体又は液体クロマトグラフィーによって実施することができる。当業者は、上記分離手順のうちの１つにより望ましい立体異性体を別の化学実体に変換する場合、望ましい形態を遊離させるための更なる工程が必要であることを認識する。あるいは、光学的に活性である試薬、基質、触媒又は溶媒を使用する不斉合成によって、又は不斉転換により一方の鏡像異性体を他方に変換することによって、特定の立体異性体を合成することができる。
【００７５】
開示される化合物又はその塩が、構造により命名又は表現される場合、化合物又はその溶媒和物（特に、水和物）を含む塩は、結晶質形態、非結晶質形態、又はこれらの混合物で存在し得ることを理解されたい。また、化合物又はその塩若しくは溶媒和物（特に、水和物）は、多形性（すなわち、様々な結晶質形態が生じる能力）を示し得る。これら様々な結晶質形態は、典型的に「多形」として知られている。構造により命名又は表現される場合、開示される化合物又はその溶媒和物（特に、水和物）は、その全ての多形も含むことを理解されたい。多形は、同じ化学組成を有するが、充填、幾何学的配置及び結晶質固体状態の他の記述的な特性は異なる。したがって、多形は、形状、密度、硬度、変形性、安定性、及び溶解特性等の異なる物性を有する場合がある。多形は、典型的に、異なる融点、ＩＲスペクトル及びＸ線粉末回折パターンを示し、これらを同定に使用することもできる。当業者は、例えば、化合物の結晶化／再結晶化において用いられる条件を変化又は調節することにより、様々な多形を生じさせることができることを認識するであろう。
【００７６】
これらは医学において使用される可能性があるので、式Ｉの化合物の塩は、薬学上許容される塩であることが好ましい。好適な薬学上許容される塩としては、Ｂｅｒｇｅ，Ｂｉｇｈｌｅｙ  ａｎｄ  Ｍｏｎｋｈｏｕｓｅ，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ（１９７７）６６，ｐｐ  １−１９に記載されているものが挙げられる。用語「薬学上許容される塩」内に含まれる塩は、本発明の化合物の無毒な塩を指す。
【００７７】
典型的に、塩は、必要に応じて望ましい酸又は塩基を用いることによって容易に調製することができる。塩は、溶液から沈殿させ、濾過によって収集してもよく、溶媒を蒸発させることによって回収してもよい。
【００７８】
本発明の化合物が塩基である（塩基性部分を含有している）場合、望ましい塩の形態は、当技術分野において公知である任意の好適な方法により調製することができ、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸；又は酢酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸等の有機酸；又はグルクロン酸若しくはガラクツロン酸等のピラノシジル酸；又はクエン酸若しくは酒石酸等のアルファヒドロキシ酸；又はアスパラギン酸若しくはグルタミン酸等のアミノ酸；又は安息香酸若しくは桂皮酸等の芳香族酸；又はｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸等のスルホン酸で遊離塩基を処理することが挙げられる。
【００７９】
好適な付加塩は、無毒な塩を形成する酸から形成され、例としては、酢酸塩、ｐ−アミノ安息香酸塩、アスコビル酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、ビスメチレンサリチル酸塩、重硫酸塩、酒石酸水素塩、ホウ酸塩、カルシウムエデト酸塩、カンシル酸塩、炭酸塩、クラブラン酸塩、クエン酸塩、シクロヘキシルスルファミン酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシル酸塩、エタンジスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、グリコリルアルサル酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、二塩酸塩、ヒドロフマル酸塩、リン酸水素塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロマレイン酸塩、ヒドロコハク酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、イセチオン酸塩、イタコン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、臭化メチル、硝酸メチル、硫酸メチル、モノカリウムマレイン酸塩、ムケート、ナプシル酸塩、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミン、シュウ酸塩、オキサロ酢酸塩、パモ酸塩（エンボネート）、パルメート、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ピルビン酸塩、ポリガラクツロ酸塩、プロピオン酸塩、糖酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオダイド、トリフルオロ酢酸塩及び吉草酸塩が挙げられる。
【００８０】
他の例示的な酸付加塩としては、ピロ硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオン酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、ブチン−１，４−ジオアート、ヘキシン−１，６−ジオアート、クロロ安息香酸塩、安息香酸メチル、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニルブトレート、乳酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、マンデル酸塩）、並びにキシレンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩及びナフタレン−２−スルホン酸塩等のスルホン酸塩が挙げられる。
【００８１】
本発明の塩基性化合物を塩として分離する場合、その化合物の対応する遊離塩基形態は、当技術分野において公知である任意の好適な方法により調製することができ、例えば、無機又は有機塩基、好適には、前記化合物の遊離塩基形態よりも高いｐＫａを有する無機又は有機塩基で塩を処理することが挙げられる。
【００８２】
本発明の化合物が酸である（酸性部分を含有している）場合、望ましい塩は、当技術分野において公知である任意の好適な方法により調製することができ、例えば、無機又は有機塩基、例えば、（一級、二級、又は三級）アミン、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物等で遊離酸を処理することが挙げられる。好適な塩の例示的な例としては、グリシン及びアルギニン等のアミノ酸、アンモニア；一級、二級、及び三級のアミン；並びにＮ−メチル−Ｄ−グルカミン等の環状アミン、ジエチルアミン、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、エチレンジアミン、ジシクロヘキシルアミン、エタノールアミン、ピペリジン、モルホリン及びピペラジンに由来する有機塩に加えて、ナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウム及びリチウムに由来する無機塩が挙げられる。
【００８３】
本発明の特定の化合物は、１当量以上の酸（化合物が塩基性部分を含有する場合）又は塩基（化合物が酸性部分を含有する場合）と共に塩を形成することができる。本発明は、その範囲内に、全ての可能な化学量論的及び非化学量的な塩形態を含む。
【００８４】
塩基性部分及び酸性部分の両方を有する本発明の化合物は、双性イオン、塩基性部分の酸付加塩、又は酸性部分の塩基塩の形態であってもよい。
【００８５】
また、本発明は、本発明の化合物の１つの薬学上許容される塩（例えば、塩酸塩）の、本発明の化合物の別の薬学上許容される塩（例えば、ナトリウム塩）への変換を提供する。
【００８６】
結晶質形態である式Ｉの化合物又はその塩の溶媒和物については、当業者は、結晶化中に溶媒分子が結晶格子に組み込まれる薬学上許容される溶媒和物を形成できることを認識する。溶媒和物は、エタノール、イソプロパノール、ＤＭＳＯ、酢酸、エタノールアミン、及び酢酸エチル等の非水性溶媒を含んでいてもよく、又は、結晶格子に組み込まれる溶媒として水を含んでいてもよい。結晶格子に組み込まれる溶媒が水である溶媒和物を典型的に「水和物」と呼ぶ。水和物は、可変量の水を含有している組成物に加えて化学量的な水和物も含む。本発明は、このような溶媒和物を全て含む。
【００８７】
また、本発明は、自然界で最も一般的にみられる原子質量又は質量数と異なる原子質量又は質量数を有する原子により１以上の原子が置換されていることを除いて式Ｉに記載されているものと同一である、同位体で標識された化合物を含む。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例としては、３Ｈ、１１Ｃ、１４Ｃ、１８Ｆ、１２３Ｉ、又は１２５Ｉ等の、水素、炭素、窒素、酸素、フッ素、ヨウ素、及び塩素の同位体が挙げられる。
【００８８】
前述の同位体及び／又は他の原子の他の同位体を含有する本発明の化合物及び前記化合物の薬学上許容される塩は、本発明の範囲内である。本発明の同位体で標識された化合物、例えば、３Ｈ又は１４Ｃ等の放射性同位体が組み込まれているものは、薬物及び／又は基質の生体内分布アッセイにおいて有用である。調製の容易性及び検出性により、トリチウム化されている例えば３Ｈ、及び炭素１４、すなわち１４Ｃの同位体が特に好ましい。ＰＥＴ（陽電子射出断層撮影法）においては、１１Ｃ及び１８Ｆ同位体が特に有用である。
【００８９】
式（Ｉ）の化合物は、医薬組成物において使用することを意図しているので、それらは、各々実質的に純粋な形態で、例えば、少なくとも純度６０％、より好適には少なくとも純度７５％、好ましくは少なくとも純度８５％、特に少なくとも純度９８％（％は、重量ベースで重量に基づく）で提供されることが好ましいことは容易に理解されるであろう。医薬組成物において使用するためのより純粋な形態を調製するために、化合物の不純な調製物を使用してもよい。
【００９０】
式Ｉの化合物は、以下のスキームに例示する合成手順を用いることにより、又は熟練した有機化学者の知識を利用することにより得ることができる。これらスキームにおいて提供される合成は、適切な前駆体を使用して様々な異なるＲ１及びＲ２基を有する本発明の化合物を製造するために適用可能であり、前記基は、必要に応じて適切に保護して、本明細書に概説する反応と適合させる。必要である場合、後で脱保護することにより、一般的に開示される天然の化合物が得られる。スキームは、式Ｉの化合物についてのみ示すが、これらは、本発明の化合物を製造するために用いることができるプロセスを例示するものである。
【００９１】
中間体（本発明の化合物の調製において使用される化合物）は、塩として存在してもよい。したがって、中間体に関して、語句「式（数字）の化合物」は、その構造式を有する化合物又はその薬学上許容される塩を意味する。
【００９２】
本発明の具体的な化合物には、実施例１〜８５の化合物が含まれる。
【００９３】
本発明の代表的な化合物には、
（３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）（４−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−１，４−ジアゼパン−１−イル）メタノン、
（４−（３，４−ジメチルフェニル）ピペラジン−１−イル）（３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）メタノン、
（４−（３，４−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）（３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）メタノン、
（４−（ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）（３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）メタノン、
１−（３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゾイル）ピペリジン−２−カルボキサミド、
（４−（２−モルホリノエチル）ピペラジン−１−イル）（３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）メタノン、
（４−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）ピペラジン−１−イル）（３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）メタノン、
２−（４−（３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル、
（４−（２，４−ジメトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）（３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）メタノン、
１−モルホリノ−２−（４−（３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）エタノン、
（４−フェネチルピペラジン−１−イル）（３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）メタノン、
Ｎ−ブチル−４−（３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゾイル）ピペラジン−１−カルボキサミド、
（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）（３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）メタノン、
１−（ピロリジン−１−イル）−２−（４−（３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）エタノン、
（４−ベンジルピペラジン−１−イル）（３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）メタノン、
（４−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）ピペラジン−１−イル）（３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）メタノン、
３−（４−（３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）ピラジン−２−カルボニトリル、
（４−（ピリジン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル）（３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）メタノン、
（４−（３−（ジエチルアミノ）プロピル）ピペラジン−１−イル）（３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）メタノン、
（４−（１Ｈ−インドール−６−カルボニル）ピペラジン−１−イル）（３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）メタノン、
（４−ピコリノイルピペラジン−１−イル）（３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）メタノン、
（４−（チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）（３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）メタノン、
（４−（４−ニトロベンジル）ピペラジン−１−イル）（３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）メタノン、
（４−（ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）（３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）メタノン、
６−（４−（３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）ニコチノニトリル、
（３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）（４−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メタノン、
（４−（２−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）（３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）メタノン、
（４−（３−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）（３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）メタノン、
（４−（３−（メチルチオ）フェニル）ピペラジン−１−イル）（３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）メタノン、
（４−（４−クロロベンジル）ピペラジン−１−イル）（３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）メタノン、
（４−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）ピペラジン−１−イル）（３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）メタノン、
（４−（２−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）（３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）メタノン、
（４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）（３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）メタノン、
４−（４−（３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン、
Ｎ−（４−（（Ｎ−メチルアセトアミド）メチル）フェニル）−３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（４−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル）フェニル）−３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド、
（３−ベンジルピペリジン−１−イル）（３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）メタノン、
４−（４−（３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル、
６−（２−メチル−４−（３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）ニコチノニトリル、
６−（３−メチル−４−（３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）ニコチノニトリル、
６−（３，５−ジメチル−４−（３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）ニコチノニトリル、
メチル４−（５−シアノピリジン−２−イル）−１−（３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゾイル）ピペラジン−２−カルボキシレート、
４−（５−シアノピリジン−２−イル）−１−（３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゾイル）ピペラジン−２−カルボン酸、
６−（２，６−ジメチル−４−（３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）ニコチノニトリル、
１−（３−モルホリノプロピル）−３−（１−（３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゾイル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン、
１−（１−（３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゾイル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン、
６−（（３−メチル−４−（３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）ニコチノニトリル、
６−（（３−メチル−４−（４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ブタノイル）ピペラジン−１−イル）メチル）ニコチノニトリル、
１−（４−フェニルチアゾール−２−イル）−Ｎ−（３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）ピロリジン−３−カルボキサミド、
６−（１−（３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゾイル）アゼチジン−３−イル）ニコチノニトリル、
６−（１−（３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゾイル）ピペリジン−４−イル）ニコチノニトリル、
Ｎ−（１−（５−シアノピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）−３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド、
１−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−（３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）ピロリジン−３−カルボキサミド、
６−（３−メチル−４−（４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ブタノイル）ピペラジン−１−イル）ニコチノニトリル、
６−（２，２−ジメチル−４−（３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）ニコチノニトリル、
Ｎ−（１−（５−シアノピリジン−２−イル）ピペリジン−３−イル）−３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド、
６−（３，３−ジメチル−４−（３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）ニコチノニトリル、
６−（４−（３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゾイル）−１，４−ジアゼパン−１−イル）ニコチノニトリル、
１−（５−シアノピリジン−２−イル）−４−（３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゾイル）ピペラジン−２−カルボン酸、
（４−メチル−３−（４−フェニルチアゾール−２−イル）ピペラジン−１−イル）（３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）メタノン、
６−（３−メチル−４−（３−（５−（２，２，２−トリフルオロアセチル）チオフェン−２−イル）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）ニコチノニトリル、
６−（４−（３−（５−（２，２，２−トリフルオロアセチル）チオフェン−２−イル）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）ニコチノニトリル、
６−（４−（２，２−ジメチル−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ブタノイル）−３−メチルピペラジン−１−イル）ニコチノニトリル、
（４−（５−メトキシピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）（３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）メタノン、
（３−（４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル）（３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）メタノン、
６−（３−メチル−４−（４−（５−（２，２，２−トリフルオロアセチル）チオフェン−２−イル）ブタノイル）ピペラジン−１−イル）ニコチノニトリル、
（４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）ピペラジン−１−イル）（３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）メタノン、
（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピペラジン−１−イル）（３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）メタノン、
（３−（５−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル）（３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）メタノン、
（４−（３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）（３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）メタノン、
（４−（ピリミジン−５−イル）ピペラジン−１−イル）（３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）メタノン、
２−（４−（３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）ニコチノニトリル、
（４−（４−フェニルピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）（３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）メタノン、
（４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）（３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）メタノン、
（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）（３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）メタノン、
（４−（ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）（３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）メタノン、
３−フルオロ−４−（４−（３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル、
（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）（３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）メタノン、
（４−（［１，１’−ビフェニル］−３−イル）ピペラジン−１−イル）（３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）メタノン、
（３−（（４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）メチル）アゼチジン−１−イル）（３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）メタノン、
（４−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピペラジン−１−イル）（３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）メタノン、
（４−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）ピペラジン−１−イル）（３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）メタノン、
（４−（（２−（４−フルオロフェニル）チアゾール−４−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）（３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）メタノン、
（４−（（２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−４−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）（３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）メタノン、
（２−フェニルチアゾール−４−イル）（４−（３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メタノン、
（（１Ｓ，４Ｓ）−５−（ピリジン−２−イル）−２，５−ジアザビシクロ  ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）（３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）メタノン、
又はそれらの塩、特に薬学上許容される塩
が含まれる。
【００９４】
本発明の特定の化合物には、
（３−（（４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）メチル）アゼチジン−１−イル）（３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）メタノン、
６−（４−（３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゾイル）−１，４−ジアゼパン−１−イル）ニコチノニトリル、
（４−メチル−３−（４−フェニルチアゾール−２−イル）ピペラジン−１−イル）（３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）メタノン、
（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）（３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）メタノン、
６−（（３−メチル−４−（３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）ニコチノニトリル、
６−（４−（２，２−ジメチル−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ブタノイル）−３−メチルピペラジン−１−イル）ニコチノニトリル、
６−（４−（３−（５−（２，２，２−トリフルオロアセチル）チオフェン−２−イル）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）ニコチノニトリル、
（４−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピペラジン−１−イル）（３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）メタノン、
（３−（５−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル）（３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）メタノン、
（３−（４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル）（３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）メタノン、
６−（４−（３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）ニコチノニトリル、
又はそれらの塩、特に薬学上許容される塩
が含まれる。
【００９５】
ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ．，１００  ＣａｍｂｒｉｄｇｅＰａｒｋ  Ｄｒｉｖｅ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＭＡ  ０２１４０，ＵＳＡ（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃａｍｂｒｉｄｇｅｓｏｆｔ．ｃｏｍ）から入手可能なソフトウェアである命名プログラムＣｈｅｍＤｒａｗ  １１．０を使用して、化合物名を作成した。
【００９６】
式Ｉの化合物は、以下に概説する方法に従って調製することができる。
【化１２】
2013517281.tif 000014
【化１３】
2013517281.tif 000015
【化１４】
2013517281.tif 000016
【化１５】
2013517281.tif 000017
【化１６】
2013517281.tif 000018
【化１７】
2013517281.tif 000019
【００９７】
また、本発明は、式Ｉの化合物の様々な重水素化形態を含む。炭素原子に結合している各利用可能な水素原子は、独立して、重水素原子で置換されていてもよい。当業者は、式Ｉの化合物の重水素化形態を合成する方法について知っている。例えば、重水素化アルキル基（例えば、Ｎ−（デューテロ−メチル）アミン）は、従来の技術により調製することができる（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩから入手可能なメチル−ｄ３−アミン、カタログ番号４８９，６８９−２を参照されたい）。このような化合物の使用により、Ｎ−メチル基の様々な水素原子が重水素原子で置換されている式Ｉの化合物を調製することが可能になる。
【００９８】
本発明は、式Ｉの化合物又はその塩、特にその薬学上許容される塩とアセチラーゼとを接触させることを含む、ＨＤＡＣを阻害する方法に関する。また、本発明は、治療上有効な量の式Ｉの化合物又はその塩、特にその薬学上許容される塩を、それを必要としている患者、具体的にはヒトに投与することを含む、ＨＤＡＣ媒介性疾患又は障害を治療する方法に関する。本発明で使用する「患者」は哺乳類、具体的には、ヒトを指す。治療上「有効な量」は、このような治療を必要としている患者に投与したとき、本明細書に定義する治療効果を生じさせるのに十分である化合物の量を意味することを意図する。したがって、例えば、治療上有効な量の式Ｉの化合物、又はその薬学上許容される塩は、それを必要としているヒトに投与したときに、ＨＤＡＣ活性により媒介される疾患状態が軽減、緩和、又は予防されるようにＨＤＡＣの活性を阻害するのに十分である本発明の剤の量である。このような量に相当する所与の化合物の量は、具体的な化合物（例えば、具体的な化合物の効力（ｐＸＣ５０）、有効性（ＥＣ５０）及び生物学的半減期）、疾患状態及びその重篤度、治療を必要とする患者のアイデンティティ（例えば、年齢、身長、及び体重）等の要因に依存して変動するが、当業者は慣習的に決定することができる。同様に、治療の期間及び化合物の投与期間（投薬間隔及び投薬のタイミング、例えば、食前／食事中／食後）は、治療を必要としている哺乳類のアイデンティティ（例えば、体重）、具体的な化合物及びその特性（例えば、薬学的特性）、疾患又は病状とその重篤度、及び用いられる特定の組成物及び方法に応じて変動するが、当業者であれば決定することができる。
【００９９】
「治療する」又は「治療」は、疾患状態がＨＤＡＣにより引き起こされるか又は媒介される場合、患者の疾患状態を少なくとも和らげることを意味することを意図する。疾患状態を和らげるための治療法は、例えば、疾患を予防、遅延、防止、治療、又は治癒させるための任意の従来許容し得る方法で本発明の化合物を使用することを含む。
【０１００】
１つの実施形態では、本発明は、患者、具体的にはヒトにおける自己免疫障害、免疫疾患、炎症性障害、移植片／移植片拒絶（例えば同種移植）、リンパ球減少又は移植片対宿主病（ＧｖＨＤ）を治療、寛解、又は予防する方法であって、患者におけるＴｒｅｇ細胞又はＴｒｅｇ細胞集団の量及び／又は活性を増加させるのに十分な量の本発明の化合物を患者に投与して、患者における自己免疫障害、炎症性障害、移植片／移植片拒絶、リンパ球減少、又はＧｖＨＤを治療、寛解、又は予防することを含む方法に関する。
【０１０１】
本発明の化合物によって治療することができる疾患及び症状の更なる例としては、ＩＩ型糖尿病、冠動脈疾患、アレルギー及びアレルギー反応、及び敗血症／中毒性ショックが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０２】
例示的な自己免疫障害としては、多発性硬化症、若年性特発性関節炎、乾癬性関節炎、Ｃ型肝炎ウイルス関連混合型クリオグロブリン血症、多発性筋炎、皮膚筋炎、多腺性症候群２型、自己免疫肝疾患、川崎病、重症筋無力症、Ｘ連鎖免疫調節異常多発性内分泌障害腸症候群（ＩＰＥＸ（症候群））、１型糖尿病、乾癬、甲状腺機能低下症、溶血性貧血、自己免疫性多内分泌腺症−カンジダ症−外胚葉性ジストロフィ（ＡＰＥＣＥＤ）、血小板減少症、多発性関節炎、シェーグレン症候群、関節リウマチ、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、クローン病、潰瘍性大腸炎、湿疹、胃炎又は甲状腺炎が挙げられるが、これらに限定されない。非限定的な例の一部として、炎症性障害は、接触過敏症、アトピー性皮膚炎又はスティル病であってもよい。
【０１０３】
自己免疫疾患の更なる例としては、変形性関節症、全身性硬化症、サルコイドーシス、インスリン依存型糖尿病（ＩＤＤＭ、Ｉ型糖尿病）、反応性関節炎、強皮症、脈管炎、ヴェーゲナー肉芽腫症、橋本病、強皮症、卵巣炎、狼瘡（ＳＬＥ）、グレーヴス病、喘息、クリオグロブリン血症、原発性硬化性胆管炎、尋常性天疱瘡、溶血性貧血、及び悪性貧血を含む自己免疫疾患が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０４】
移植／移植片拒絶（例えば同種移植）、リンパ球減少又は移植片対宿主病（ＧｖＨＤ）の例は、細胞、組織及び臓器の移植手技から生じるものであり、例えば、幹細胞、心臓細胞等の筋肉細胞、島細胞、肝細胞等の治療用細胞移植、骨髄移植、皮膚移植、骨移植、肺移植、腎臓移植、肝臓移植、及び心臓移植である。
【０１０５】
本発明の化合物によって治療することができる疾患及び病状の他の例としては、嚢胞性線維症、骨粗鬆症、肥満、癲癇、抑うつ、サラセミア、鎌状赤血球貧血、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）及び痛覚過敏、心疾患（例えば、卒中、高血圧症、アテローム血栓性疾患、アテローム性動脈硬化症、又は急性冠動脈症候群における梗塞面積の制限）、筋萎縮に関与する疾患又は障害、ゲンタミシン誘導性聴力損失、薬剤抵抗性（例えば、骨肉腫及び結腸癌の細胞における薬剤抵抗性）、感染症及び免疫不全／免疫低下患者が挙げられるが、これらに限定されない。感染症の例は、ウイルス、真菌、細菌、マイコプラズマ等の様々な病原体の感染、並びに単細胞及び多細胞の真核生物による感染に関する。一般的なヒト病原体としては、ＨＩＶ、ＨＳＶ、ＨＰＶ、Ａ型、Ｂ型及びＣ型の肝炎ウイルス、インフルエンザ、デング熱、ゾステレラ（ｚｏｓｔｒｅｌｌａ）、風疹、ＲＳＶ、ロタウイルス、グラム陽性菌、グラム陰性菌、連鎖球菌、破傷風、ブドウ球菌、結核、リステリア菌、及びマラリアが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０６】
別の実施形態では、本発明は、新生細胞、例えば、癌細胞及び腫瘍細胞の増殖を停止させるか又は低減するためのＨＤＡＣ阻害剤及びその使用に関する。
【０１０７】
以下の癌型でみられる癌細胞及び／又は腫瘍細胞の増殖は、本発明の化合物を用いる治療により低減することができる：癌腫（例えば、腺癌）、肝細胞癌腫、肉腫、骨髄腫（例えば多発性骨髄腫）、多発性骨髄腫、白血病、幼年期急性リンパ芽球性白血病及びリンパ腫（例えば、皮膚リンパ腫細胞）における骨疾患の治療、並びに腺扁平上皮癌、混合性中胚葉腫瘍、癌肉腫及び奇形癌等の癌の混合型。
【０１０８】
本発明の１つの態様では、乳房又は前立腺の癌又は腫瘍が、本発明のＨＤＡＣ阻害剤を使用して治療される。
【０１０９】
本発明の化合物を使用して治療することができる他の癌としては、膀胱癌、乳癌、前立腺癌、胃癌、肺癌、結腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、肝臓癌、子宮内膜癌、膵臓癌、子宮頸癌、卵巣癌；頭頚部癌、及び黒色腫が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１０】
本発明の阻害剤は、単独で使用してもよく、新生細胞、例えば腫瘍及び癌を治療するための標準的な抗ガンレジメンと組合せて使用してもよい。
【０１１１】
本発明の化合物は、全身投与及び局所投与の両方を含む任意の好適な投与経路により投与することができる。全身投与としては、経口投与、非経口投与、経皮投与、直腸投与、及び吸入による投与が挙げられる。非経口投与は、腸内、経皮、又は吸入以外の投与経路を指し、典型的には注射又は注入による。非経口投与は、静脈内、筋肉内、及び皮下への注射又は注入を含む。吸入は、口を通じて吸入されようと鼻通路を通じて吸入されようと、患者の肺への投与を指す。局所投与は、皮膚への塗布を含む。
【０１１２】
本発明の化合物は、一度に投与してもよく、又は所定の期間に様々な間隔で多数の用量が投与される投与レジメンに従って投与してもよい。例えば、用量を１日当たり１、２、３、又は４回投与してもよい。用量は、望ましい治療効果を達成するまで投与してもよく、又は望ましい治療効果を維持するために無期限に投与してもよい。本発明の化合物に好適な投薬レジメンは、吸収、分布及び半減期等のその化合物の薬物速度論的特性に依存し、これは当業者によって決定され得る。更に、本発明の化合物についての、このようなレジメンを投与する期間を含む好適な投薬レジメンは、治療される病状、治療される病状の重篤度、治療される患者の年齢及び身体状況、治療される患者の病歴、併用療法の性質、望ましい治療効果、及び当業者の知識及び専門知識内の同様の要因に依存する。更に、好適な投薬レジメンは、投薬レジメンに対する個々の患者の応答、又は個々の患者が変化に必要とする時間に応じて調整を必要とする場合があることを当業者は理解するであろう。
【０１１３】
ＨＤＡＣ媒介性疾患状態の治療は、単独療法として、又は以下の剤のうちの１以上と組合せる等、他の剤と組み合わせる２つ又は複数の療法を併用して、本発明の化合物を用いて行うことができる：ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤、アセチルトランスフェラーゼエンハンサー、プロテアソーム、又はＨＳＰ９０阻害剤、並びにコルチコステロイド、ラパマイシン、アザチオプリン、ミコフェノール酸、シクロスポリン、メルカプトプリン（６−ＭＰ）、バシリキシマブ、ダクリズマブ、シロリムス、タクロリムス、ムロモナブ−ＣＤ３、シクロホスファミド及びメトトレキセートが挙げられるが、これらに限定されないＴ抑制細胞を活性化しない１以上の免疫抑制剤。これら剤は、当技術分野において公知である通り有効な量で投与される。
【０１１４】
本発明の化合物は、通常、患者に投与する前に医薬組成物に製剤化されるが、必須ではない。したがって、別の態様では、本発明は、本発明の化合物と薬学上許容される賦形剤とを含む医薬組成物に関する。
【０１１５】
本発明の医薬組成物を調製し、バルク形態で包装してもよく、ここでは、有効な量の本発明の化合物を抽出し、次いで、散剤、シロップ剤及び注射液等として患者に投与してよい。あるいは、本発明の医薬組成物を調製し、単位剤形で包装してもよい。経口適用については、例えば、１以上の錠剤又はカプセル剤を投与してもよい。医薬組成物の用量は、少なくとも治療上有効な量の本発明の化合物（すなわち、式Ｉの化合物又はその塩、特に薬学上許容される塩）を含有する。単位剤形で調製される場合、医薬組成物は、１ｍｇ〜１０００ｍｇの本発明の化合物を含有し得る。
【０１１６】
本発明の医薬組成物は、典型的に、１つの本発明の化合物を含有する。しかし、特定の態様では、本発明の医薬組成物は、１を超える本発明の化合物を含有する。更に、本発明の医薬組成物は、任意で、１以上の更なる薬学的活性化合物を更に含んでもよい。
【０１１７】
本発明で使用する「薬学上許容される賦形剤」は、組成物に形状又は粘稠度を与えることに関与する材料、組成物又はビヒクルを意味する。各賦形剤は、患者に投与されたときに本発明の化合物の効果を実質的に低下させる相互作用、及び薬学的に許容できない医薬組成物を生じさせる相互作用を回避するように、混合されたときに医薬組成物の他の成分と適合しなければならない。更に、各賦形剤は、無論、それを薬学上許容されるようにするために十分に高純度でなければならない。
【０１１８】
本発明の化合物と、薬学上許容される賦形剤とは、典型的に、望ましい投与経路により患者に投与するのに適した剤形に製剤化される。従来の剤形は、（１）錠剤、カプセル剤、カプレット、丸剤、トローチ、散剤、シロップ剤、エリキシル剤、懸濁剤、液剤、乳剤、サシェ、及びカシェ剤等の経口投与；（２）再構成するための無菌液、懸濁剤及び散剤等の非経口投与；（３）経皮貼付剤等の経皮投与；（４）坐剤等の直腸投与；（５）エアゾール剤及び溶液等の吸入；並びに（６）クリーム剤、軟膏剤、ローション剤、液剤、パスタ剤、スプレー、発泡体、及びゲル剤等の局所投与に適したものを含む。
【０１１９】
好適な薬学上許容される賦形剤は、選択される具体的な剤形に依存して変動する。更に、好適な薬学上許容される賦形剤は、組成物において機能し得る具体的な機能について選択してもよい。例えば、均一な剤形の生産を容易にする能力について、特定の薬学上許容される賦形剤を選択してもよい。安定な剤形の生産を容易にする能力について、特定の薬学上許容される賦形剤を選択してもよい。患者に投与されたとき、ある臓器又は身体部分から別の臓器又は身体部分への本発明の化合物を運搬又は輸送を容易にする能力について、特定の薬学上許容される賦形剤を選択してもよい。患者のコンプライアンスを強化する能力について、特定の薬学上許容される賦形剤を選択してもよい。
【０１２０】
好適な薬学上許容される賦形剤としては、以下の種類の賦形剤が挙げられる：希釈剤、充填剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、流動促進剤、造粒剤、コーティング剤、湿潤剤、溶媒、共溶媒、懸濁化剤、乳化剤、甘味剤、香料、風味マスキング剤、着色剤、固化防止剤、湿潤剤、キレート剤、可塑剤、増粘剤、酸化防止剤、保存剤、安定剤、界面活性剤及び緩衝剤。当業者は、特定の薬学上許容される賦形剤が１以上の機能を発揮する場合があり、前記賦形剤が製剤中にどの程度存在するか及びどのような他の成分が製剤中に存在するかによって別の機能を発揮する場合もあることを認識する。
【０１２１】
当業者は、本発明において使用するのに適切な量の好適な薬学上許容される賦形剤を選択できるような知識及び技術を有している。更に、薬学上許容される賦形剤について記載し、好適な薬学上許容される賦形剤を選択するのに有用であり得る多数の情報源を当業者は入手可能である。例としては、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ）、Ｔｈｅ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｄｄｉｔｉｖｅｓ（Ｇｏｗｅｒ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｌｉｍｉｔｅｄ）、及びＴｈｅ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ（ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ）が挙げられる。
【０１２２】
本発明の医薬組成物は、当業者に公知の技術及び方法を用いて調製される。当技術分野において一般的に用いられる方法のうちの一部は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ）に記載されている。
【０１２３】
１つの態様では、本発明は、錠剤又はカプセル剤等の固体の経口剤形であって、有効な量の本発明の化合物と、希釈剤又は充填剤とを含む剤形に関する。好適な希釈剤及び充填剤としては、ラクトース、スクロース、デキストロース、マンニトール、ソルビトール、デンプン（例えば、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、及びアルファ化デンプン）、セルロース及びその誘導体（例えば微結晶性セルロース）、硫酸カルシウム、及び第二リン酸カルシウムが挙げられる。経口固体剤形は、結合剤を更に含んでもよい。好適な結合剤としては、デンプン（例えば、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、及びアルファ化デンプン）、ゼラチン、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、トラガカントゴム、グアーガム、ポビドン、並びにセルロース、及びその誘導体（例えば、微結晶性セルロース）が挙げられる。経口固体剤形は、崩壊剤を更に含んでもよい。好適な崩壊剤としては、クロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロース（ｃｒｏｓｃａｒｍｅｌｏｓｅ）、アルギン酸及びカルボキシルメチルセルロースナトリウムが挙げられる。経口固体剤形は、潤滑剤を更に含んでもよい。好適な滑沢剤としては、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム及びタルクが挙げられる。
【実施例】
【０１２４】
以下の実施例は、本発明を例証するものである。これら実施例は、本発明の範囲を限定することを意図するものではなく、本発明の化合物、組成物、及び方法を調製及び使用するために当業者に指針を与えることを意図する。本発明の具体的な実施形態について記載するが、本発明の趣旨及び範囲を逸脱することなく様々な変更及び修正を行い得ることが当業者には明らかである。
【０１２５】
以下の実験の説明では、以下の略語を使用してもよい：
【０１２６】
【表１】
2013517281.tif 000020
【０１２７】
実施例１
（３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）（４−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−１，４−ジアゼパン−１−イル）メタノン
【化１８】
2013517281.tif 000021
１−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−１，４−ジアゼパン（６０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）安息香酸（６８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、及びＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）（８９ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を、室温のジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解させた。次いで、室温でジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）（０．０８５ｍＬ、０．９３ｍｍｏｌ）を導入し、反応混合物を２時間室温で撹拌した。ジクロロメタン（６０ｍＬ）で反応混合物を希釈し、水（１×２０ｍＬ）及びブライン（１×２０ｍＬ）で洗浄した。次いで、有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。次いで、分取ＴＬＣ（３０％酢酸エチル：ヘキサン）で前記粗生成物を精製して、（３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）（４−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−１，４−ジアゼパン−１−イル）メタノン（１４ｍｇ、収率１４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ８．４１（ｓ，１Ｈ），８．１９−８．０６（ｍ，２Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．６６−７．４４（ｍ，２Ｈ），６．５５（ｂｓ，１Ｈ），３．９８−３．６４（ｍ，８Ｈ），１．７４（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ２１Ｈ１７Ｆ６Ｎ５Ｏ２Ｓの計算値：４８５．１３；実測値：４８６．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１２８】
スクリーニングコレクションの一部として、３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）安息香酸及び容易に入手可能なアミンから同様の方法で実施例２〜３６を合成し、ＬＣＭＳ及び１Ｈ  ＮＭＲにより特性評価した。
【０１２９】
【表２−１】
2013517281.tif 000022
【表２−２】
2013517281.tif 000023
【表２−３】
2013517281.tif 000024
【表２−４】
2013517281.tif 000025
【表２−５】
2013517281.tif 000026
【０１３０】
実施例３７
工程１：３−（Ｎ’−ヒドロキシカルバムイミドイル）安息香酸
【化１９】
2013517281.tif 000027
３−シアノ安息香酸（１ｇ、６．８ｍｍｏｌ）の５０ｍＬエタノール溶液に８−ヒドロキシキノリン（５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物に、水（８ｍＬ）中の第１のヒドロキシルアミン塩酸（９５０ｍｇ、１３．６ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、水（１２ｍＬ）中の炭酸ナトリウム（１．２ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４時間加熱還流した。減圧下でエタノールを除去した後、水で残渣を希釈し、１０％ＨＣｌで水溶液をｐＨ約３に酸性化した。白色の沈殿物を濾過し、水及びアセトンで洗浄し、減圧下で乾燥させて、化合物３−（Ｎ’−ヒドロキシカルバムイミドイル）安息香酸（１ｇ、収率８２％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  １３．０３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．７６（ｓ，１Ｈ），８．２７−８．２６（ｍ，１Ｈ），７．９５−７．８９（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．９４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ８Ｈ８Ｎ２Ｏ３の計算値：１８０．０５；実測値：１８０．９（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１３１】
工程２：３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）安息香酸
【化２０】
2013517281.tif 000028
３−（Ｎ’−ヒドロキシカルバムイミドイル）安息香酸（１ｇ、５．６ｍｍｏｌ）の無水ピリジン（１５ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、無水トリフルオロ酢酸（２．３ｍＬ、１６．７ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温にゆっくり加温し、５０℃で３時間更に加熱した。反応混合物を氷水に注ぎ、１．５ＮのＨＣｌを添加することによってｐＨ約４に調節した。生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、減圧下で溶媒を除去した。カラムクロマトグラフィー［シリカゲル６０〜１２０メッシュ、溶出剤：石油エーテル中１０％のＥｔＯＡｃ］により粗生成物を精製して、３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）安息香酸（４００ｍｇ、収率２８％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  １３．４４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ１０Ｈ５Ｆ３Ｎ２Ｏ３の計算値：２５８．０３；実測値：２５７（Ｍ−Ｈ）−．
【０１３２】
工程３：（３−ベンジルピペリジン−１−イル）（３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）メタノン
【化２１】
2013517281.tif 000029
３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）安息香酸（１００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解させ、ＨＡＴＵ（１８３ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、０℃の３−ベンジルピペリジン（７５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）及びＮＭＭ（０．１３ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温にゆっくり加温し、８時間撹拌した。次いで、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、有機層を水、１．５ＮのＨＣｌ溶液、及びブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカ６０〜１２０メッシュ、溶出剤：石油エーテル中１０％のＥｔＯＡｃ）により粗生成物を精製して、（３−ベンジルピペリジン−１−イル）（３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）メタノン（７０ｍｇ、収率４４％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ８．１５−８．０１（ｍ，２Ｈ），７．５９−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．３２−７．２１（ｍ，２Ｈ），７．０６−６．９７（ｍ，３Ｈ），４．６３（ｍ，１Ｈ），３．５９−３．５６（ｍ，１Ｈ），２．８３−２．５１（ｍ，４Ｈ），１．９３−１．８４（ｍ，３Ｈ），１．２６−１．２２（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ２２Ｈ２０Ｆ３Ｎ３Ｏ２の計算値：４１５．４１；実測値：４１６．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１３３】
実施例３８
４−（４−（３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル
【化２２】
2013517281.tif 000030
実施例１に記載の通り、４−（ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル及び３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）安息香酸からこの化合物を合成した（１３ｍｇ、収率１９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ８．２３−８．１８（ｍ，２Ｈ），７．６７−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），４．０５−３．８５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．７２−３．５８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．４８−３．２８（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ２１Ｈ１６Ｆ３Ｎ５Ｏ２の計算値：４２７．１３；実測値：４２８．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１３４】
実施例３９
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−シアノピリジン−２−イル）−３−メチルピペリジン−１−カルボキシレート
【化２３】
2013517281.tif 000031
遮蔽管に入れた無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）に、３−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を溶解させた。反応混合物に、６−クロロニコチノニトリル（７０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、次いで、炭酸カリウム（１４０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３時間かけて１５０℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で溶媒を蒸発させた。生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をＨ２Ｏ及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下で溶媒を除去し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０〜１２０メッシュ、溶出剤：石油エーテル中３０％のＥｔＯＡｃ）により粗生成物を精製して、黄色の固体として化合物ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−シアノピリジン−２−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（１２０ｍｇ、収率４０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ８．４２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｍ，１Ｈ），４．１３−３．９１（ｍ，３Ｈ），３．２９−３．１６（ｍ，２Ｈ），３．０２（ｍ，１Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１３５】
６−（２−メチルピペラジン−１−イル）ニコチノニトリル塩酸塩
【化２４】
2013517281.tif 000032
化合物ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−シアノピリジン−２−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（１２０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）に６ＮのＨＣｌ（１ｍＬ）を添加し、反応混合物を３０分間９０℃で撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮し、エーテルと共に粉砕して、６−（２−メチルピペラジン−１−イル）ニコチノニトリル塩酸塩（９０ｍｇ、粗物質）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）  δ  ８．３９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），４．７４（ｍ，２Ｈ），４．３２−４．２７（ｍ，１Ｈ），３．４８−３．４１（ｍ，１Ｈ），３．３５−３．２８（ｍ，２Ｈ），３．１７−３．１０（ｍ，１Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）
【０１３６】
６−（２−メチル−４−（３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）ニコチノニトリル
【化２５】
2013517281.tif 000033
実施例３７の工程３に記載の通り、３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）安息香酸及び６−（２−メチルピペラジン−１−イル）ニコチノニトリル塩酸塩からこの化合物を合成した（７０ｍｇ、収率４３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）  δ  ８．４３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｍ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），７．７８−７．７３（ｍ，３Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６６−４．５６（ｍ，２Ｈ），４．３４−４．２９（ｍ，１Ｈ），３．８５−３．８３（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｍ，１Ｈ），３．４９−３．４０（ｍ，１Ｈ），３．２６（ｍ，１Ｈ），１．２９（ｍ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ２１Ｈ１７Ｆ３Ｎ６Ｏ２の計算値：４４２．１４；実測値：４４３．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１３７】
実施例４０
６−（３−メチルピペラジン−１−イル）ニコチノニトリル
【化２６】
2013517281.tif 000034
実施例３９の工程１に記載の通り、２−メチル−ピペラジン及び６−クロロニコチノニトリルからこの化合物を合成した（９０ｍｇ、収率４５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ８．４４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｔ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，２Ｈ），２．９４−２．８７（ｍ，１Ｈ），２．８６−２．７７（ｍ，１Ｈ），２．６３−２．５５（ｍ，２Ｈ），２．４５−２．４１（ｍ，１Ｈ），０．９９（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ）
【０１３８】
６−（３−メチル−４−（３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）ニコチノニトリル
【化２７】
2013517281.tif 000035
実施例３７の工程３に記載の通り、６−（３−メチルピペラジン−１−イル）ニコチノニトリル及び３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）安息香酸からこの化合物を合成した（７５ｍｇ、収率３９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）  δ  ８．４１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２７−８．２５（ｍ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．７７−７．７２（ｍ，３Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｍ，３Ｈ），３．４８（ｍ，２Ｈ），３．２２−３．１５（ｍ，１Ｈ），１．２９（ｍ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ２１Ｈ１７Ｆ３Ｎ６Ｏ２の計算値：４４２．１４；実測値：４４３．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１３９】
実施例４１
６−（３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）ニコチノニトリル
【化２８】
2013517281.tif 000036
実施例３９の工程１に記載の通り、２，６−ジメチル−ピペラジン及び６−クロロニコチノニトリルからこの化合物を合成し（９０ｍｇ、粗物質）、これを更に精製することなく用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ８．４０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９６−２．８８（ｍ，２Ｈ），２．５２（ｄｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，２Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ）
【０１４０】
６−（３，５−ジメチル−４−（３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）ニコチノニトリル
【化２９】
2013517281.tif 000037
実施例３７の工程３に記載の通り、６−（３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）ニコチノニトリル及び３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）安息香酸からこの化合物を合成した（３５ｍｇ、収率１８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ８．４２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），７．６８−７．６２（ｍ，３Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｍ，２Ｈ），４．２９（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３６（ｍ，２Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ２２Ｈ１９Ｆ３Ｎ６Ｏ２の計算値：４５６．１５；実測値：４５７．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１４１】
実施例４２
メチルピペラジン−２−カルボキシレート
【化３０】
2013517281.tif 000038
ピペラジン−２−カルボン酸二塩酸塩（７５０ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）に懸濁させ、重炭酸ナトリウム（６２０ｍｇ、７．４ｍｍｏｌ）を添加し、４時間撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）で希釈し、０℃に冷却した。黄色が持続するまで（トリメチルシリル）ジアゾメタン（１５ｍＬ、ヘキサン中２Ｍ）を滴下した。溶液を３時間室温で撹拌し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（中性アルミナ、溶出剤：ＣＨＣｌ３中５〜６％のＭｅＯＨ）により粗生成物を精製して、メチルピペラジン−２−カルボキシレート（１５０ｇ、収率２８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ３．７４（ｓ，３Ｈ），３．５１−３．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２４−３．１９（ｄｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．０４−２．９９（ｍ，１Ｈ），２．９６−２．８６（ｍ，３Ｈ），２．８３−２．７７（ｍ，１Ｈ）
【０１４２】
メチル４−（５−シアノピリジン−２−イル）ピペラジン−２−カルボキシレート
【化３１】
2013517281.tif 000039
実施例３９の工程１に記載の通り、メチルピペラジン−２−カルボキシレート及び６−クロロニコチノニトリルからこの化合物を合成した（９０ｍｇ、収率３５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）  δ  ８．４２（ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｍ，１Ｈ），４．３９−４．３５（ｄｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９５−３．９０（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．６３−３．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５２−３．４７（ｄｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４５−３．３９（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，９．３Ｈｚ，３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．１３−３．０８（ｍ，１Ｈ），２．８６−２．７９（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，９．１Ｈｚ，３．５Ｈｚ，１Ｈ）．
【０１４３】
メチル４−（５−シアノピリジン−２−イル）−１−（３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゾイル）ピペラジン−２−カルボキシレート
【化３２】
2013517281.tif 000040
実施例３７の工程３に記載の通り、メチル４−（５−シアノピリジン−２−イル）ピペラジン−２−カルボキシレート及び３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）安息香酸からこの化合物を合成した（１３０ｍｇ、収率７３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ８．５５−８．５０（ｍ，１Ｈ），８．４２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．２４（ｍ，１Ｈ），７．７３−７．６４（ｍ，３Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９４（ｍ，１Ｈ），４．５２−４．４１（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｍ，２Ｈ），３．６９−３．５９（ｍ，１Ｈ），３．５１−３．４８（ｍ，１Ｈ），３．１１−３．０４（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ２２Ｈ１７Ｆ３Ｎ６Ｏ４の計算値：４８６．１３；実測値：４８７．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１４４】
４−（５−シアノピリジン−２−イル）−１−（３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゾイル）ピペラジン−２−カルボン酸
【化３３】
2013517281.tif 000041
メチル４−（５−シアノピリジン−２−イル）−１−（３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゾイル）ピペラジン−２−カルボキシレート（１３０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（４ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却した。１ＮのＮａＯＨ溶液（０．３ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温にゆっくり加温し、５０℃で１時間撹拌した。減圧下でＭｅＯＨを除去し、水層をＥｔＯＡｃで洗浄した。１．５ＮのＨＣｌを使用して水層をｐＨ２〜３に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、減圧下で濃縮した。分取ＴＬＣ（溶出剤：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ／ＡｃＯＨ  ４：６：０．１  ｖ／ｖ）により粗生成物を精製して、４−（５−シアノピリジン−２−イル）−１−（３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゾイル）ピペラジン−２−カルボン酸（３０ｍｇ、収率２４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．４９−８．４７（ｍ，１Ｈ），８．２０−８．１２（ｍ，１Ｈ），８．０７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．８９−７．８３（ｍ，１Ｈ），７．７５−７．７１（ｍ，２Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．００−４．８９（ｍ，１Ｈ），４．７２−４．５４（ｍ，１Ｈ），４．３３−４．２３（ｍ，１Ｈ），３．６２−３．４７（ｍ，２Ｈ），３．１７−３．１２（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ２１Ｈ１５Ｆ３Ｎ６Ｏ４計算値：４７２．１１；実測値：４７３．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１４５】
実施例４３
ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−シアノピリジン−２−イル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−カルボキシレート
【化３４】
2013517281.tif 000042
遮蔽管に入れた無水ＤＭＦ（１ｍＬ）に、化合物３，５−ジメチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２５０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を溶解させた。反応混合物に、６−ブロモニコチノニトリル（２１０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、次いで、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（０．１６ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５時間かけて１５０℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却した。生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をＨ２Ｏ及びブラインで洗浄した。減圧下で溶媒を除去し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０〜１２０メッシュ、溶出剤：石油エーテル中２０〜２５％のＥｔＯＡｃ）により粗生成物を精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−シアノピリジン−２−イル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−カルボキシレート（０．１２ｇ、収率３３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ８．４５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｍ，２Ｈ），４．１３−４．００（ｍ，２Ｈ），３．１６−３．０６（ｍ，２Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ），１．２７（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｓ，３Ｈ）．
【０１４６】
６−（２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）ニコチノニトリル
【化３５】
2013517281.tif 000043
ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−シアノピリジン−２−イル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−カルボキシレート（１２０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）に６ＮのＨＣｌ（０．５ｍＬ）を添加し、反応混合物を３０分間９０℃で撹拌した。前記反応混合物を室温に冷却した。前記反応混合物を減圧下で濃縮し、エーテルと共に粉砕して、６−（２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）ニコチノニトリル（９０ｍｇ、粗物質）を得、これを更に精製することなく用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）  δ  ８．５１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｍ，２Ｈ），３．５３−３．４９（ｍ，２Ｈ），３．４１−３．３４（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ）．
【０１４７】
６−（２，６−ジメチル−４−（３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）ニコチノニトリル
【化３６】
2013517281.tif 000044
実施例３７の工程３に記載の通り、６−（２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）ニコチノニトリル及び３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）安息香酸からこの化合物を合成した（７０ｍｇ、収率３３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）  δ  ８．４５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２９−８．２５（ｍ，２Ｈ），７．７９−７．７２（ｍ，３Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７６−４．６５（ｍ，３Ｈ），３．７２−３．６１（ｍ，２Ｈ），３．２６（ｍ，１Ｈ），１．３６（ｍ，３Ｈ），１．１７（ｍ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ２２Ｈ１９Ｆ３Ｎ６Ｏ４の計算値：４５６．１５；実測値：４５７．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１４８】
スクリーニングコレクションの一部として、３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）安息香酸及び容易に入手可能なアミンから同様の方法で実施例４４〜４５を合成し、ＬＣＭＳ及び１Ｈ  ＮＭＲにより特性評価した。
【０１４９】
【表３】
2013517281.tif 000045
【０１５０】
実施例４６
４−ベンジル１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチルピペラジン−１，４−ジカルボキシレート
【化３７】
2013517281.tif 000046
０℃の２−メチルピペラジン（２．０ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）溶液に、クロロギ酸ベンジル（６ｍＬ、１８ｍｍｏｌ、トルエン中５０％）を添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、更に２時間室温で撹拌した。反応混合物を再度０℃に冷却し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５．１ｍＬ、３０．０ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（５．１ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）を添加した。前記反応混合物を室温に加温し、１０時間撹拌した。前記反応混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０〜１２０メッシュ、溶出剤：石油エーテル中１５〜２０％のＥｔＯＡｃ）により粗生成物を精製して、無色の粘稠な液体として４−ベンジル１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチルピペラジン−１，４−ジカルボキシレート（５．０ｇ、収率７６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．３６（ｍ，５Ｈ），５．１６（ｍ，２Ｈ），４．２５（ｍ，１Ｈ），４．０３−４．０２（ｍ，１Ｈ），３．８９−３．７９（ｍ，２Ｈ），３．０７−３．０１（ｍ，３Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．１４−１．１３（ｍ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ１８Ｈ２８Ｎ２Ｏ４の計算値：３３４．１９；実測値：２３５．０（Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ）＋
【０１５１】
ｔｅｒｔ−ブチル２−メチルピペラジン−１−カルボキシレート
【化３８】
2013517281.tif 000047
４−ベンジル１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチルピペラジン−１，４−ジカルボン酸（３．０ｇ、８．９７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３０ｍＬ）に溶解させ、５分間窒素でパージした。１０％パラジウム炭（３００ｍｇ）を添加し、反応混合物に２時間室温で水素添加した。次いで、Ｃｅｌｉｔｅを通して混合物を濾過し、透明な濾液を減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル２−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（２．１ｇ、粗物質）を得、これを更に精製することなく用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ４．２３−４．１５（ｍ，１Ｈ），３．８２−３．７７（ｍ，１Ｈ），３．０１−２．８８（ｍ，３Ｈ），２．７８−２．７５（ｍ，１Ｈ），２．７１−２．６３（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．２２−１．２１（ｍ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ１０Ｈ２０Ｎ２Ｏ２の計算値：２００．１５；実測値：２０１．０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１５２】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（５−シアノピリジン−２−イル）メチル）−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレート
【化３９】
2013517281.tif 000048
ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の５−シアノ−２−メチルピリジン（４００ｍｇ、３．３８ｍｍｏｌ）及びヨウ素（０．８ｇ、３．１５ｍｍｏｌ）の混合物を２０分間かけて窒素下で１５０℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、１０％ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした。有機生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗６−ホルミルニコチノニトリル（４００ｍｇ）を得、これを更に精製することなく用いた。６−ホルミルニコチノニトリル（４００ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（５ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却した。ｔｅｒｔ−ブチル２−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（６０６ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（５ｍＬ）溶液、次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．１ｇ、５．４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温に加温し、更に８時間撹拌した。１０％ＮａＨＣＯ３水溶液で反応混合物をクエンチし、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０〜１２０メッシュ、溶出剤：石油エーテル中１０〜１２％のＥｔＯＡｃ）により粗生成物を精製して、淡黄色の固体としてｔｅｒｔ−ブチル４−（（５−シアノピリジン−２−イル）メチル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（２００ｍｇ、収率２１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ８．８２−８．８１（ｍ，１Ｈ），７．９７−７．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７０−７．６８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２５−４．２１（ｍ，１Ｈ），３．８８−３．８３（ｍ，１Ｈ），３．７９−３．６２（ｍ，２Ｈ），３．２０−３．１０（ｔｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，３．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７８−２．７３（ｄｔ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１．５Ｈｚ，１Ｈ），２．５８−２．５３（ｄｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１．８Ｈｚ，１Ｈ），２．３４−２．２９（ｄｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，３．９Ｈｚ，１Ｈ），２．２４−２．１５（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．２９−１．２６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ１７Ｈ２４Ｎ４Ｏ２の計算値：３１６．１９；実測値：３１７．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１５３】
６−（（３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ニコチノニトリルＴＦＡ塩
【化４０】
2013517281.tif 000049
０℃のｔｅｒｔ−ブチル４−（（５−シアノピリジン−２−イル）メチル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）冷溶液にトリフルオロ酢酸（０．８ｍＬ）を滴下し、反応混合物を室温で２時間更に撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、６−（（３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ニコチノニトリルＴＦＡ塩（１８０ｍｇ、粗物質）を得、これを更に精製することなく用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ１２Ｈ１６Ｎ４の計算値：２１６．１４；実測値：２１７．０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１５４】
６−（（３−メチル−４−（３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）ニコチノニトリル
【化４１】
2013517281.tif 000050
実施例３７の工程３に記載の通り、６−（（３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ニコチノニトリルＴＦＡ塩及び３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）安息香酸から淡黄色の粘稠な液体としてこの化合物を合成した（６０ｍｇ、収率２１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）  δ  ８．８５−８．８４（ｍ，１Ｈ），８．２５−８．２２（ｄｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１９−８．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｍ，１Ｈ），７．８２−７．８０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７２−７．６６（ｍ，２Ｈ），３．８２−３．７０（ｍ，３Ｈ），３．５０（ｍ，２Ｈ），２．８９（ｍ，１Ｈ），２．７４（ｍ，１Ｈ），２．４３−２．４１（ｍ，１Ｈ），２．３１−２．２５（ｍ，１Ｈ），１．４６−１．４４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ２２Ｈ１９Ｆ３Ｎ６Ｏ２の計算値：４５６．１５；実測値：４５７．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１５５】
実施例４７
５−アミノ−５−（ヒドロキシイミノ）ペンタン酸
【化４２】
2013517281.tif 000051
例えば実施例３７の工程１に記載の通り、４−シアノ酪酸からこの化合物を合成し（５．３ｇ、粗物質）、これを更に精製することなく用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．６４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１０．９４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１０．３９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．４２−２．３８（ｍ，２Ｈ），２．２６−２．２３（ｍ，２Ｈ），１．８６−１．７９（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ５Ｈ１０Ｎ２Ｏ３の計算値：１４６．０７；実測値：１４７．０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１５６】
４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ブタン酸
【化４３】
2013517281.tif 000052
実施例３７の工程２に記載の通り、５−アミノ−５−（ヒドロキシイミノ）ペンタン酸から淡黄色の粘稠な液体としてこの化合物を合成した（２ｇ、収率２５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ２．９０−２．８５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．３５−２．３０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．９５−１．８５（ｍ，２Ｈ）．
【０１５７】
６−（（３−メチル−４−（４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ブタノイル）ピペラジン−１−イル）メチル）ニコチノニトリル
【化４４】
2013517281.tif 000053
実施例３７の工程３に記載の通り、６−（（３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ニコチノニトリルＴＦＡ塩及び４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ブタン酸から淡黄色の粘稠な液体としてこの化合物を合成した（１６ｍｇ、収率１６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）  δ  ８．８２−８．８１（ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１５−８．１２（ｄｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７７−７．７５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７８−３．６６（ｍ，２Ｈ），２．９６−２．９２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．８９−２．８５（ｍ，１Ｈ），２．７３−２．６９（ｄｔ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１．７Ｈｚ，１Ｈ），２．５１（ｍ，２Ｈ），２．３４−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．２２−２．１７（ｍ，１Ｈ），２．１４−２．０６（ｍ，２Ｈ），１．３５−１．３２（ｍ，３Ｈ），１．３０（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ１９Ｈ２１Ｆ３Ｎ６Ｏ２の計算値：４２２．１７；実測値：４２３．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１５８】
実施例４８
４−フェニルチアゾール−２（３Ｈ）−オン
【化４５】
2013517281.tif 000054
２−ブロモアセトフェノン（５ｇ、０．０２５１ｍｏｌ）、チオシアン酸カリウム（８．６ｇ、０．０８８ｍｏｌ）及びヨウ化カリウム（０．２５ｇ、０．００１５ｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（２５ｍＬ）懸濁液を２時間かけて８０℃に加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮して乾燥させ、残渣を氷酢酸（２５ｍＬ）に溶解させ、それに５０％Ｈ２ＳＯ４水溶液を添加した。反応混合物を１０分間かけて１００℃に加熱した。前記反応混合物を氷水に注ぎ、形成された沈殿物を濾過し、減圧下で乾燥させて、茶色の固体として４−フェニルチアゾール−２（３Ｈ）−オン（３．３ｇ、収率７５％）を得、これを更に精製することなく用いた。
【０１５９】
２−ブロモ−４−フェニルチアゾール
【化４６】
2013517281.tif 000055
４−フェニルチアゾール−２（３Ｈ）−オン（３００ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）及びＰＯＢｒ３（４．８５ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）の混合物を遮蔽管中で１０時間かけて１００℃に加熱した。反応混合物を氷水に注ぎ、有機生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカ６０〜１２０メッシュ、溶出剤：石油エーテル中１％のＥｔＯＡｃ）により粗生成物を精製して、薄茶色の液体として２−ブロモ−４−フェニルチアゾール（３００ｍｇ、収率７３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．８８−７．８５（ｍ，２Ｈ），７．４６−７．３５（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ９Ｈ６ＢｒＮＳの計算値：２４０．９４；実測値：２４２．０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１６０】
メチル１−（４−フェニルチアゾール−２−イル）ピロリジン−３−カルボキシレート
【化４７】
2013517281.tif 000056
無水トルエン（５ｍＬ）中の２−ブロモ−４−フェニルチアゾール（３００ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）及びピロリジン−３−カルボン酸メチルエステル（１７７ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）及びリン酸カリウム（２９０ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）の混合物を遮蔽管に入れ、１０分間アルゴンガスでパージした。触媒量のトリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン（１２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、酢酸パラジウム（１５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１０時間かけて８０℃に加熱した。次いで、Ｃｅｌｉｔｅを通して反応混合物を濾過し、透明な濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカ６０〜１２０メッシュ、溶出剤：石油エーテル中１５−１８％のＥｔＯＡｃ）により精製して、メチル１−（４−フェニルチアゾール−２−イル）ピロリジン−３−カルボキシレート（７５ｍｇ、収率７３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．８７−７．８３（ｍ，２Ｈ），７．４４−７．３１（ｍ，４Ｈ），３．８８−３．７８（ｍ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．７０−３．６７（ｍ，１Ｈ），３．６１−３．５５（ｍ，１Ｈ），３．３２−３．２３（ｍ，１Ｈ），２．４１−２．３２（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ１５Ｈ１６Ｎ２Ｏ２Ｓの計算値：２８８．０９；実測値：２８９．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１６１】
１−（４−フェニルチアゾール−２−イル）ピロリジン−３−カルボン酸
【化４８】
2013517281.tif 000057
０℃のメチル１−（４−フェニルチアゾール−２−イル）ピロリジン−３−カルボキシレート（７５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ−Ｈ２Ｏ（３ｍＬ、７：３  ｖ／ｖ））溶液に水酸化リチウム（１０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温に加温し、１時間撹拌し、減圧下で濃縮し、次いで、水で希釈した。水層をＥｔＯＡｃで洗浄した。１．５ＮのＨＣｌを使用して水層のｐＨを約３に調節し、有機生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、オフホワイトの固体として１−（４−フェニルチアゾール−２−イル）ピロリジン−３−カルボン酸（４０ｍｇ、収率５６％）を得、これを更に精製することなく用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ１４Ｈ１４Ｎ２Ｏ２Ｓの計算値：２７４．０８；実測値：２７５．０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１６２】
１−（４−フェニルチアゾール−２−イル）−Ｎ−（３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）ピロリジン−３−カルボキサミド
【化４９】
2013517281.tif 000058
実施例３７の工程３に記載の通り、３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）アニリン及び１−（４−フェニルチアゾール−２−イル）ピロリジン−３−カルボン酸からこの化合物を合成した（２０ｍｇ、収率２８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）  δ  ８．４７（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８８−７．８１（ｍ，３Ｈ），７．５７−７．５３（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３９−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．３０−７．２５（ｍ，２Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），３．９０−３．８６（ｍ，１Ｈ），３．８２−３．７８（ｍ，１Ｈ），３．７６−３．７１（ｍ，１Ｈ），３．６４−３．５８（ｍ，１Ｈ），３．４７−３．３９（ｍ，１Ｈ），２．４６−２．４０（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ２３Ｈ１８Ｆ３Ｎ５Ｏ２Ｓの計算値：４８５．１１；実測値：４８６．０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１６３】
実施例４９
ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−シアノピリジン−２−イル）−アゼチジン−１−カルボキシレート
【化５０】
2013517281.tif 000059
ＨＣｌで洗浄することにより亜鉛末を精製し、完全に乾燥させた後、この反応で使用した。窒素でパージしたフラスコに亜鉛末（３２５メッシュ、１．３８ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）及び無水塩化リチウム（０．９ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）を入れ、新たに蒸留したＴＨＦ（５．０ｍＬ）を添加し、次いで、１，２−ジブロモエタン（０．２ｍＬ）を添加した。反応混合物を５分間かけて８０℃に加熱し、次いで室温に冷却した。加熱及び冷却プロセスを２回繰り返した。反応混合物に塩化トリメチルシリル（０．１ｍＬ）を添加し、懸濁液を２０分間室温で撹拌した。活性亜鉛にＮ−Ｂｏｃ−３−ヨードアゼチジン（２ｇ、７．０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を滴下した。反応混合物を２時間室温で撹拌した。別々の乾燥したフラスコに、無水ＴＨＦ（４ｍＬ）中の６−ブロモニコチノニトリル（７７０ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（１１５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を入れ、５分間撹拌した。得られた反応混合物を有機亜鉛化合物に滴下した。反応混合物を室温で１０時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をＨ２Ｏ及びブラインで洗浄した。減圧下で溶媒を除去し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０〜１２０メッシュ、溶出剤：石油エーテル中２０〜２５％のＥｔＯＡｃ）により粗生成物を精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−シアノピリジン−２−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（１８０ｍｇ、収率１７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．０４−９．０３（ｍ，１Ｈ），８．２７−８．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５６−７．５３（ｍ，１Ｈ），４．２０−４．１６（ｍ，２Ｈ），４．０２−３．９７（ｍ，２Ｈ），３．５８−３．５３（ｍ，１Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ１４Ｈ１７Ｎ３Ｏ２の計算値：２５９．１３；実測値：１６０．２（Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ）＋
【０１６４】
６−（アゼチジン−３−イル）ニコチノニトリルＴＦＡ塩
【化５１】
2013517281.tif 000060
実施例４６の工程４に記載の通り、ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−シアノピリジン−２−イル）アゼチジン−１−カルボキシレートからこの化合物を合成し（１００ｍｇ、粗物質）、これを更に精製することなく用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ９Ｈ９Ｎ３の計算値：１５９．０８；実測値：１６０．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１６５】
６−（１−（３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゾイル）アゼチジン−３−イル）ニコチノニトリル
【化５２】
2013517281.tif 000061
実施例３７の工程３に記載の通り、６−（アゼチジン−３−イル）ニコチノニトリルＴＦＡ塩及び３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）安息香酸からこの化合物を合成した（７０ｍｇ、収率４７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．０６（ｍ，１Ｈ），８．３０−８．２９（ｍ，２Ｈ），８．２１−８．１９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９６−７．９４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７４−７．７０（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６３−７．６１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７６−４．７２（ｍ，１Ｈ），４．５２−４．４６（ｍ，２Ｈ），４．２５−４．１８（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ１９Ｈ１２Ｆ３Ｎ５Ｏ２の計算値：３９９．０９；実測値：４００．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１６６】
実施例５０
ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−シアノピリジン−２−イル）−ピペリジン−１−カルボキシレート
【化５３】
2013517281.tif 000062
実施例４９の工程１に記載の通り、６−ブロモニコチノニトリル及びｔｅｒｔ−ブチル４−ヨードピペリジン−１−カルボキシレートからこの化合物を合成した（１５０ｍｇ、収率２７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ８．８２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｍ，２Ｈ），２．９７−２．８１（ｍ，３Ｈ），１．９１（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．６７（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ１６Ｈ２１Ｎ３Ｏ２の計算値：２８７．１６；実測値：１８８．２（Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ）＋
【０１６７】
６−（ピペリジン−４−イル）ニコチノニトリル塩酸塩
【化５４】
2013517281.tif 000063
ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−シアノピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）に６ＮのＨＣｌ（１．０ｍＬ）を添加し、反応混合物を３０分間９０℃で撹拌し、室温に冷却し、減圧下で濃縮した。粗残渣をエーテルと共に粉砕して、６−（ピペリジン−４−イル）ニコチノニトリル塩酸塩（９０ｍｇ、粗物質）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）  δ  ８．９０（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．６０−３．５５（ｍ，２Ｈ），３．２７−３．１３（ｍ，３Ｈ），２．２０（ｍ，２Ｈ），２．０７−１．９７（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ１１Ｈ１３Ｎ３の計算値：１８７．１１；実測値：１８８．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１６８】
６−（１−（３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゾイル）ピペリジン−４−イル）ニコチノニトリル
【化５５】
2013517281.tif 000064
実施例３７の工程３に記載の通り、６−（ピペリジン−４−イル）ニコチノニトリル塩酸塩及び３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）安息香酸からこの化合物を合成した（５０ｍｇ、収率３０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ８．８４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２０−８．１９（ｍ，２Ｈ），７．９５−７．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６７−７．５９（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．９２（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｍ，１Ｈ），３．２４（ｍ，１Ｈ），３．０９（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｍ，１Ｈ），２．０９（ｍ，１Ｈ），１．９４−１．８３（ｍ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ２１Ｈ１６Ｆ３Ｎ５Ｏ２の計算値：４２７．１３；実測値：４２８．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１６９】
実施例５１
Ｎ−（１−（５−シアノピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド
【化５６】
2013517281.tif 000065
６−クロロニコチノニトリル（３００ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）及び４−アセチルアミノピペリジン（６１０ｍｇ、４．３３ｍｍｏｌ）をイソアミルアルコール（１５ｍＬ）に入れ、混合物を２時間かけて１４０℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で溶媒を蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０〜１２０メッシュ、溶出剤：ＣＨＣｌ３中５％のＭｅＯＨ）により粗生成物を精製して、白色の固体としてＮ−（１−（５−シアノピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド（３００ｍｇ、収率５７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．４７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８３−７．８０（ｍ，２Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３２−４．２８（ｍ，２Ｈ），３．８９−３．８０（ｍ，１Ｈ），３．１４−３．０７（ｍ，２Ｈ），１．８０（ｍ，２Ｈ），１．７８（ｓ，３Ｈ），１．３３−１．２４（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ１３Ｈ１６Ｎ４Ｏの計算値：２４４．１３；実測値：２４５．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１７０】
６−（４−アミノピペリジン−１−イル）ニコチノニトリル
【化５７】
2013517281.tif 000066
Ｎ−（１−（５−シアノピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド（３００ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）に２ＮのＨＣｌ（３ｍＬ）を添加し、反応混合物を５時間１００℃で撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、１０％ＮａＯＨ溶液を使用して水層のｐＨを８〜９に調節した。ＣＨ２Ｃｌ２で生成物を抽出し、合わせた抽出物を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、６−（４−アミノピペリジン−１−イル）ニコチノニトリル（２１０ｍｇ、粗物質）を得、これを更に精製することなく用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．４３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７９−７．７５（ｄｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２８−４．２３（ｍ，２Ｈ），３．０７−２．９８（ｍ，２Ｈ），２．８７−２．７８（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．７１（ｍ，２Ｈ），１．１９−１．０７（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ１１Ｈ１４Ｎ４の計算値：２０２．１２；実測値：２０３．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１７１】
Ｎ−（１−（５−シアノピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）−３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド
【化５８】
2013517281.tif 000067
実施例３７の工程３に記載の通り、６−（４−アミノピペリジン−１−イル）ニコチノニトリル及び３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）安息香酸からこの化合物を合成した（７０ｍｇ、収率４１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ８．４２（ｍ，２Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６６−７．６１（ｍ，２Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．１４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５１−４．４８（ｍ，２Ｈ），４．３９−４．２９（ｍ，１Ｈ），３．２０−３．１３（ｍ，２Ｈ），２．２４−２．２０（ｄｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，２．３Ｈｚ，２Ｈ），１．６２−１．５２（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ２１Ｈ１７Ｆ３Ｎ６Ｏ２の計算値：４４２．１４；実測値：４４３．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１７２】
実施例５２
メチル１−（５−シアノピリジン−２−イル）ピロリジン−３−カルボキシレート
【化５９】
2013517281.tif 000068
遮蔽管内で、無水ＤＭＦ（０．５ｍＬ）にピロリジン−３−カルボン酸メチルエステル（１００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を溶解させた。反応混合物に６−ブロモニコチノニトリル（１４０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、２，２，６，６−テトラメチルピペラジン（１１０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３時間かけて１３０℃に加熱し、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層をＨ２Ｏ及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０〜１２０メッシュ、溶出剤：石油エーテル中１５〜１８％のＥｔＯＡｃ）により粗生成物を精製して、メチル１−（５−シアノピリジン−２−イル）ピロリジン−３−カルボキシレート（９０ｍｇ、収率７０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ８．４２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６２−７．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．３６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７８−３．７７（ｍ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．６７（ｍ，１Ｈ），３．５６−３．５２（ｍ，１Ｈ），３．２８−３．２３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），２．３７−２．３０（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ１２Ｈ１３Ｎ３Ｏ２の計算値：２３１．１０；実測値：２３２．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１７３】
１−（５−シアノピリジン−２−イル）ピロリジン−３−カルボン酸
【化６０】
2013517281.tif 000069
実施例４８の工程４に記載の通り、メチル１−（５−シアノピリジン−２−イル）ピロリジン−３−カルボキシレートから白色の固体としてこの化合物を合成した（６５ｍｇ、収率７８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）  δ  ８．３７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７２−７．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７６−３．７５（ｍ，２Ｈ），３．６１−３．５５（ｍ，２Ｈ），３．２９−３．２６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．３６−２．３０（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ１１Ｈ１２Ｎ３Ｏ２の計算値：２１７．０９；実測値：２１８．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１７４】
１−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−（３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）ピロリジン−３−カルボキサミド
【化６１】
2013517281.tif 000070
実施例３７の工程３に記載の通り、３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）アニリン及び１−（５−シアノピリジン−２−イル）ピロリジン−３−カルボン酸からこの化合物を合成した（６５ｍｇ、収率５８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．４６（ｓ，１Ｈ），８．４８−８．４７（ｍ，２Ｈ），７．８５−７．８１（ｍ，２Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５８−７．５４（ｍ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７７−３．６６（ｍ，３Ｈ），３．５２（ｍ，１Ｈ），３．３３（ｍ，１Ｈ），２．３５−２．２９（ｍ，１Ｈ），２．２３（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ２０Ｈ１５Ｆ３Ｎ６Ｏ２の計算値：４２８．１２；実測値：４２９．０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１７５】
実施例５３
６−（４−（４−シアノブタノイル）−３−メチルピペラジン−１−イル）ニコチノニトリル
【化６２】
2013517281.tif 000071
実施例３７の工程３に記載の通り、６−（３−メチルピペラジン−１−イル）ニコチノニトリル及び４−シアノ酪酸からこの化合物を合成し（９００ｍｇ、収率８５％）、これを更に精製することなく用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ８．４１−８．４０（ｄｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，０．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６７−７．６３（ｄｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６１−６．５８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４６−４．１９（ｍ，４Ｈ），３．５４−３．３６（ｍ，２Ｈ），３．１６−３．１１（ｍ，２Ｈ），２．５９−２．５１（ｍ，３Ｈ），２．０６−２．０１（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｍ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ１６Ｈ１９Ｎ５Ｏの計算値：２９７．１６；実測値：２９８．０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１７６】
５−（４−（５−シアノピリジン−２−イル）−２−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ’−ヒドロキシ−５−オキソペンタンイミドアミド
【化６３】
2013517281.tif 000072
６−（４−（４−シアノブタノイル）−３−メチルピペラジン−１−イル）ニコチノニトリル（０．９ｇ、３．０３ｍｍｏｌ）のエタノール（２５ｍＬ）溶液に８−ヒドロキシキノリン（１４ｍｇ）を添加した。水（４ｍＬ）中のヒドロキシルアミン塩酸塩（４４０ｍｇ、６．３６ｍｍｏｌ）、次いで水（３ｍＬ）中の炭酸ナトリウム（５１０ｍｇ、４．８１ｍｍｏｌ）をこの溶液に添加し、反応混合物を３時間加熱還流した。次いで、減圧下でエタノールを除去し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、５−（４−（５−シアノピリジン−２−イル）−２−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ’−ヒドロキシ−５−オキソペンタンイミドアミド（４００ｍｇ、粗物質）を得、これを更に精製することなく用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ１６Ｈ２２Ｎ６Ｏ２の計算値：３３０．１８；実測値：３３１．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１７７】
６−（３−メチル−４−（４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ブタノイル）ピペラジン−１−イル）ニコチノニトリル
【化６４】
2013517281.tif 000073
５−（４−（５−シアノピリジン−２−イル）−２−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ’−ヒドロキシ−５−オキソペンタンイミドアミド（４００ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）の無水ピリジン（４ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、無水トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を滴下した。反応混合物を室温にゆっくり加温し、３時間かけて１１０℃に更に加熱した。減圧下で反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を水及びブラインで洗浄し、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０〜１２０メッシュ、溶出剤：石油エーテル中５０％のＥｔＯＡｃ）、次いで、分取ＴＬＣによって粗生成物を精製して、６−（３−メチル−４−（４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ブタノイル）ピペラジン−１−イル）ニコチノニトリル（２８ｍｇ、収率６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，７０℃）  δ  ８．７４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０９−８．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９９−６．９７（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．２７−４．２０（ｍ，２Ｈ），４．０１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．３９−３．３５（ｄｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３０−３．１２（ｍ，２Ｈ），２．５５−２．５３（ｍ，２Ｈ），２．４９−  ２．４３（ｍ，２Ｈ），１．８９−１．８２（ｍ，２Ｈ），１．１５−１．１３（ｍ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ１８Ｈ１９Ｆ３Ｎ６Ｏ２の計算値：４０８．１５；実測値：４０９．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１７８】
実施例５４
ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−シアノピリジン−２−イル）−３，３−ジメチルピペラジン−１−カルボキシレート
【化６５】
2013517281.tif 000074
実施例４３の工程１に記載の通り、６−ブロモニコチノニトリル及びｔｅｒｔ−ブチル３，３−ジメチルピペラジン−１−カルボキシレートからこの化合物を合成した（０．１２ｇ、収率４３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ８．４２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８９−３．８２（ｍ，２Ｈ），３．５８−３．５１（ｍ，４Ｈ），１．５２（ｓ，６Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ１７Ｈ２４Ｎ４Ｏ２の計算値：３１６．１９；実測値：２１７．２（Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ）＋
【０１７９】
６−（２，２−ジメチルピペラジン−１−イル）ニコチノニトリル塩酸塩
【化６６】
2013517281.tif 000075
実施例５０の工程２に記載の通り、ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−シアノピリジン−２−イル）−３，３−ジメチルピペラジン−１−カルボキシレートからこの化合物を合成した（８０ｍｇ、粗物質）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）  δ  ８．５７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８１−３．７８（ｍ，２Ｈ），３．４７−３．４３（ｍ，２Ｈ），３．３１−３．２８（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｓ，６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ１２Ｈ１６Ｎ４の計算値：２１６．１４；実測値：２１７．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１８０】
６−（２，２−ジメチル−４−（３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）ニコチノニトリル
【化６７】
2013517281.tif 000076
実施例３７の工程３に記載の通り、６−（２，２−ジメチルピペラジン−１−イル）ニコチノニトリル塩酸塩及び３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）安息香酸からこの化合物を合成した（５０ｍｇ、収率３３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）  δ  ８．４３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２９−８．２２（ｍ，２Ｈ），７．７５−７．７２（ｍ，３Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０５−３．８５（ｍ，４Ｈ），３．６７（ｍ，２Ｈ），１．６７−１．４７（ｍ，６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ２２Ｈ１９Ｆ３Ｎ６Ｏ２の計算値：４５６．１５；実測値：４５７．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１８１】
実施例５５
Ｎ−（１−（５−シアノピリジン−２−イル）ピペリジン−３−イル）アセトアミド
【化６８】
2013517281.tif 000077
実施例５１の工程１に記載の通り、６−クロロニコチノニトリル及び３−アセトアミドピペリジンから白色の固体としてこの化合物を合成した（８５０ｍｇ、収率９６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．４４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８２−７．７９（ｄｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２０−４．１４（ｄｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０８−４．０２（ｄｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｍ，１Ｈ），３．２２−３．１４（ｍ，１Ｈ），３．０１−２．９３（ｄｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，９．２Ｈｚ，１Ｈ），１．８７−１．７１（ｍ，２Ｈ），１．７８（ｓ，３Ｈ），１．５３−１．４１（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ１３Ｈ１６Ｎ４Ｏの計算値：２４４．１３；実測値：２４５．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１８２】
６−（３−アミノピペリジン−１−イル）ニコチノニトリル
【化６９】
2013517281.tif 000078
実施例５１の工程２に記載の通り、Ｎ−（１−（５−シアノピリジン−２−イル）ピペリジン−３−イル）アセトアミドからこの化合物を合成し（２８０ｍｇ、粗物質）、次の工程でそのまま使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．４４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８１−７．７８（ｄｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２９−４．１９（ｍ，２Ｈ），２．９９−２．９２（ｍ，１Ｈ），２．７１−２．６５（ｍ，１Ｈ），２．６２−２．５７（ｍ，１Ｈ），１．８８−１．８４（ｍ，１Ｈ），１．７３−１．６８（ｄｔ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，３．３Ｈｚ，１Ｈ），１．６１（ｍ，２Ｈ），１．４２−１．３３（ｍ，１Ｈ），１．３０−１．２１（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ１１Ｈ１４Ｎ４の計算値：２０２．１２；実測値：２０３．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１８３】
Ｎ−（１−（５−シアノピリジン−２−イル）ピペリジン−３−イル）−３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド
【化７０】
2013517281.tif 000079
実施例３７の工程３に記載の通り、６−（３−アミノピペリジン−１−イル）ニコチノニトリル及び３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）安息香酸からこの化合物を合成した（７５ｍｇ、収率４４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ８．４７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．００−７．９８（ｄｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６５−７．６１（ｍ，２Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２４−４．２１（ｄｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．００−３．９８（ｍ，１Ｈ），３．９１−３．８０（ｍ，２Ｈ），３．６４−３．５８（ｍ，１Ｈ），２．１２−２．０５（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，８．６Ｈｚ，４．３Ｈｚ，１Ｈ），２．０３−１．９６（ｍ，１Ｈ），１．８９−１．８２（ｍ，１Ｈ），１．７７−１．６９（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ２１Ｈ１７Ｆ３Ｎ６Ｏ２の計算値：４８６．１３；実測値：４８７．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１８４】
実施例５６
６−（３，３−ジメチルピペラジン−１−イル）ニコチノニトリル
【化７１】
2013517281.tif 000080
実施例３９の工程１に記載の通り、２，２−ジメチルピペラジン及び６−クロロニコチノニトリルからこの化合物を合成した（２７０ｍｇ、収率７３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）  δ  ８．３８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７２−３．６９（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｓ，２Ｈ），３．００−２．９６（ｍ，２Ｈ），１．１７（ｓ，６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ１２Ｈ１６Ｎ４の計算値：２１６．１４；実測値：２１７．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１８５】
６−（３，３−ジメチル−４−（３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）ニコチノニトリル
【化７２】
2013517281.tif 000081
実施例３７の工程３に記載の通り、６−（３，３−ジメチルピペラジン−１−イル）ニコチノニトリル及び３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）安息香酸からこの化合物を合成した（８５ｍｇ、収率３５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）  δ  ８．４３（ｍ，１Ｈ），８．２５−８．２３（ｍ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．７０−７．７６（ｄｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７１−７．６９（ｍ，２Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）  ４．０５（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．６１（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），１．６５（ｍ，６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ２２Ｈ１９Ｆ３Ｎ６Ｏ２の計算値：４５６．１５；実測値：４５７．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１８６】
実施例５７
６−（４−（３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゾイル）１，４−ジアゼパン−１−イル）ニコチノニトリル
【化７３】
2013517281.tif 000082
実施例３７の工程３に記載の通り、６−（１，４−ジアゼパン−１−イル）ニコチノニトリル及び３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）安息香酸からこの化合物を合成した（８０ｍｇ、収率３４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）  δ  ８．２０−８．１８（ｍ，１Ｈ），８．０２（ｍ，１Ｈ），７．６９−７．６５（ｍ，１Ｈ），７．６０（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７８−６．７６（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｍ，１Ｈ），３．９３−３．９０（ｍ，２Ｈ），３．８３−３．７９（ｍ，２Ｈ），３．７５（ｍ，２Ｈ），３．４８−３．４６（ｍ，１Ｈ），２．０７−２．０２（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ２１Ｈ１７Ｆ３Ｎ６Ｏ２の計算値：４４２．１４；実測値：４４３．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１８７】
実施例５８
４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−２−カルボン酸
【化７４】
2013517281.tif 000083
ピペラジン−２−カルボン酸二塩酸塩（２．５ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）をジオキサン−Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ、１：１  ｖ／ｖ）に懸濁させ、重炭酸ナトリウム（１．９５ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃に冷却し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（４ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温に加温し、更に８時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、粗反応混合物を水で希釈した。水層をＥｔＯＡｃで洗浄した。１．５ＮのＨＣｌを使用して、水層のｐＨを約４に調節した。有機生成物をｎ−ＢｕＯＨで抽出した。減圧下で溶媒を除去し、白色の固体として４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−２−カルボン酸（２．６ｇ、粗物質）を得、これを更に精製することなく用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ４．０１−３．９７（ｍ，２Ｈ），３．８１−３．７６（ｍ，１Ｈ），３．２４−３．１７（ｍ，３Ｈ），２．９８−２．９２（ｍ，１Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ）．
【０１８８】
１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチルピペラジン−１，３−ジカルボキシレート
【化７５】
2013517281.tif 000084
実施例４２の工程１に記載の通り、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−２−カルボン酸からこの化合物を合成した（４５０ｍｇ、収率４２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ４．０２（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．７０−３．６８（ｍ，１Ｈ），３．４８−３．４４（ｍ，１Ｈ），３．２５−３．０１（ｍ，３Ｈ），２．８０−２．７５（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）．
【０１８９】
１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル４−（５−シアノピリジン−２−イル）ピペラジン−１，３−ジカルボキシレート
【化７６】
2013517281.tif 000085
実施例４３の工程１に記載の通り、６−ブロモニコチノニトリル及び１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチルピペラジン−１，３−ジカルボキシレートからこの化合物を合成した（２００ｍｇ、収率３６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ８．４２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７２−７．６９（ｄｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３５（ｍ，１Ｈ），４．６７−４．６４（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｍ，１Ｈ），３．８１−３．７９（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．５３−３．４８（ｍ，１Ｈ），３．２７−３．２３（ｍ，１Ｈ），３．０６（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ１７Ｈ２２Ｎ４Ｏ４の計算値：３４６．１６；実測値：２４７．２（Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ）＋
【０１９０】
メチル１−（５−シアノピリジン−２−イル）ピペラジン−２−カルボキシレートＴＦＡ塩
【化７７】
2013517281.tif 000086
実施例４６の工程４に記載の通り、１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル４−（５−シアノピリジン−２−イル）ピペラジン−１，３−ジカルボキシレートからこの化合物を合成した（５０ｍｇ、収率３６％）。これは、次の工程で使用するのに十分な純度であった。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ８．４１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７１−７．６７（ｄｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３８（ｍ，１Ｈ），３．８４−３．７８（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．７０−３．６６（ｍ，１Ｈ），３．４４−３．３４（ｔｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．２２−３．１８（ｍ，１Ｈ），３．０９−３．０３（ｄｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，４．３  Ｈｚ，１Ｈ），２．９５−２．８５（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ１２Ｈ１４Ｎ４Ｏ２の計算値：２４６．２７；実測値：２４７．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１９１】
メチル１−（５−シアノピリジン−２−イル）−４−（３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゾイル）ピペラジン−２−カルボキシレート
【化７８】
2013517281.tif 000087
実施例３７の工程３に記載の通り、メチル１−（５−シアノピリジン−２−イル）ピペラジン−２−カルボキシレートＴＦＡ塩及び３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）安息香酸からこの化合物を合成した（８０ｍｇ、収率８２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ８．４３（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２６−８．２３（ｍ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．７６−７．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６５−７．６４（ｍ，２Ｈ），６．７３−６．７１（ｍ，１Ｈ），５．４３（ｍ，１Ｈ），４．６８（ｍ  １Ｈ），３．９４−３．９０（ｍ，２Ｈ），３．７３−３．６８（ｍ，３Ｈ），３．５９（ｍ，２Ｈ），３．２８（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ２２Ｈ１７Ｆ３Ｎ６Ｏ４の計算値：４８６．１３；実測値：４８７．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１９２】
１−（５−シアノピリジン−２−イル）−４−（３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゾイル）ピペラジン−２−カルボン酸
【化７９】
2013517281.tif 000088
実施例４８の工程４に記載の通り、メチル１−（５−シアノピリジン−２−イル）−４−（３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゾイル）ピペラジン−２−カルボキシレートからこの化合物を合成した（３０ｍｇ、収率４０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）  δ  ８．４０（ｍ，１Ｈ），８．２４−８．２２（ｍ，２Ｈ），７．７９−７．７０（ｍ，３Ｈ），６．８０−６．７８（ｍ，１Ｈ），５．１３（ｍ，１Ｈ），４．５３−４．５０（ｍ  １Ｈ），４．３６−４．２６（ｍ，２Ｈ），３．８９−３．７３（ｍ，２Ｈ），３．３７（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ２１Ｈ１５Ｆ３Ｎ６Ｏ４の計算値：４７２．１１；実測値：４７３．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１９３】
実施例５９
１，４−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−２−カルボン酸
【化８０】
2013517281.tif 000089
水酸化ナトリウム（５．０ｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）のジオキサン−Ｈ２Ｏ（１５０ｍＬ、１：２  ｖ／ｖ）溶液にピペラジン−２−カルボン酸二塩酸塩（５．０ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃に冷却し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（４．５ｇ、６６．４７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温に加温し、１２時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、粗反応混合物を水で希釈した。水層をＥｔＯＡｃで洗浄した。１．５ＮのＨＣｌを使用して、水層のｐＨを約４に調節した。ＥｔＯＡｃで有機生成物を抽出した。減圧下で溶媒を除去し、白色の固体として１，４−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−２−カルボン酸（６．８ｇ、収率８４％）を得、これを次の工程でそのまま使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．９４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．４７−４．２８（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｍ，１Ｈ），３．６９−３．６５（ｍ，１Ｈ），３．１１−２．９６（ｍ，２Ｈ），２．８１（ｍ，１Ｈ），１．３８（ｓ，１８Ｈ）．
【０１９４】
ｔｅｒｔ−ブチル３−カルバモイルピペラジン−１−カルボキシレート
【化８１】
2013517281.tif 000090
１，４−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−２−カルボン酸（１．０ｇ、３．０３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に懸濁させ、ピリジン（０．３６ｍＬ）、ＤＭＦ（０．１ｍＬ）を添加し、次いで、塩化チオニル（０．２３ｍＬ、３．０３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４時間４０℃で撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解させ、遮蔽管に移した。化合物にアンモニアのジオキサン（１０ｍＬ）飽和溶液を添加し、得られた反応混合物を２時間４０℃で撹拌し、次いで、１２時間室温で撹拌した。減圧下で反応混合物を濃縮し、１．５ＮのＨＣｌに残渣を溶解させた。水層をジエチルエーテルで洗浄し、次いで、１Ｎの水酸化ナトリウム溶液で塩基性化した。有機生成物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル３−カルバモイルピペラジン−１−カルボキシレート（３４０ｍｇ、収率４９％）を得、これを更に精製することなく用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ６．７０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．５１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．０６−４．０３（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｍ，１Ｈ），３．３７−３．３３（ｍ，１Ｈ），３．１１−２．９５（ｍ，３Ｈ），２．８１−２．７６（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）．
【０１９５】
ｔｅｒｔ−ブチル３−カルバモイル−４−メチルピペラジン−１−カルボキシレート
【化８２】
2013517281.tif 000091
ｔｅｒｔ−ブチル３−カルバモイルピペラジン−１−カルボキシレート（３４０ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却した。反応混合物に、３５％ホルマリン溶液（１８５ｍｇ）を添加し、次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．９５ｇ、４．４８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温に加温し、更に４時間撹拌した。１０％ＮａＨＣＯ３溶液で前記反応混合物をクエンチした。前記反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、有機層を分液漏斗で分離させた。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル３−カルバモイル−４−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（３１０ｍｇ、収率８６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ６．５１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．４７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．２１−４．１５（ｍ，１Ｈ），４．０３−３．９７（ｍ，１Ｈ），２．９３−２．８１（ｍ，３Ｈ），２．６４−２．５９（ｄｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，３．８Ｈｚ，１Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．２４−２．１９（ｔｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，３．３Ｈｚ，１Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ１１Ｈ２１Ｎ３Ｏ３の計算値：２４３．１６；実測値：２４４．３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１９６】
ｔｅｒｔ−ブチル３−カルバモチオイル−４−メチルピペラジン−１−カルボキシレート
【化８３】
2013517281.tif 000092
ｔｅｒｔ−ブチル３−カルバモイル−４−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（４００ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）をトルエン（２０ｍＬ）に溶解させ、Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬（３３２ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５時間加熱還流した。減圧下で溶媒を除去し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０〜１２０メッシュ、溶出剤：ＣＨＣｌ３中１０〜１５％のＭｅＯＨ）により粗生成物を精製して、淡黄色の液体としてｔｅｒｔ−ブチル３−カルバモチオイル−４−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（０．１７ｇ、収率４０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ８．１６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．４７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．２８−４．２１（ｍ，１Ｈ），４．０６−３．９９（ｍ，１Ｈ），３．６２（ｍ，１Ｈ），３．１８−３．１３（ｄｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，４．１Ｈｚ，１Ｈ），２．８９−２．８２（ｍ，２Ｈ），２．５２−２．４７（ｄｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，３．４Ｈｚ，１Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ１１Ｈ２１Ｎ３Ｏ２Ｓの計算値：２５９．１４；実測値：２６０．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１９７】
ｔｅｒｔ−ブチル４−メチル−３−（４−フェニルチアゾール−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート
【化８４】
2013517281.tif 000093
ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中の２−ブロモアセトフェノン（１３０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル３−カルバモチオイル−４−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（１７０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の混合物を４時間かけて７０℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で溶媒を蒸発させた。残渣を水で希釈し、有機生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物をＨ２Ｏ及びブラインで洗浄し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０〜１２０メッシュ、溶出剤：石油エーテル中２０〜２５％のＥｔＯＡｃ）により粗生成物を精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−メチル−３−（４−フェニルチアゾール−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１５０ｍｇ、収率６４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．９２−７．９０（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｍ，１Ｈ），７．４６−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．３７−７．３４（ｍ，１Ｈ），４．０３−３．９８（ｍ，１Ｈ），３．６７−３．６４（ｍ，２Ｈ），３．２３−３．１５（ｍ，２Ｈ），２．９７−２．９３（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ１９Ｈ２５Ｎ３Ｏ２Ｓの計算値：３５９．１７；実測値：３６０．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１９８】
２−（１−メチルピペラジン−２−イル）−４−フェニルチアゾール
【化８５】
2013517281.tif 000094
実施例４６の工程４に記載の通り、ｔｅｒｔ−ブチル４−メチル−３−（４−フェニルチアゾール−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートからトリフルオロ酢酸塩としてこの化合物を合成し（５０ｍｇ、粗物質）、これを次の工程でそのまま使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ１４Ｈ１７Ｎ３Ｓの計算値：２５９．１１；実測値：２６０．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１９９】
（４−メチル−３−（４−フェニルチアゾール−２−イル）ピペラジン−１−イル）（３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）メタノン
【化８６】
2013517281.tif 000095
実施例３７の工程３に記載の通り、２−（１−メチルピペラジン−２−イル）−４−フェニルチアゾール及び３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）安息香酸から無色の粘稠な液体としてこの化合物を合成した（３０ｍｇ、収率３２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ８．１７−８．１６（ｍ，２Ｈ），７．９３−７．７９（ｍ，２Ｈ），７．６４−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．４８−７．３２（ｍ，４Ｈ），４．７８−４．５３（ｍ，１Ｈ），３．８５−３．６９（ｍ，２Ｈ），３．４９−３．３０（ｍ，２Ｈ），３．１７−２．９８（ｍ，１Ｈ），２．５３−２．４０（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ２４Ｈ２０Ｆ３Ｎ５Ｏ２Ｓの計算値：４９９．１２；実測値：５００．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２００】
実施例６０
１−（５−ブロモチオフェン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノール
【化８７】
2013517281.tif 000096
５−ブロモチオフェン−２−カルボキサルデヒド（５．０ｇ、２６．１７ｍｍｏｌ）の無水１，２−ジメトキシエタン（２０ｍＬ）溶液にＣｓＦ（４００ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、０℃のトリフルオロメチルトリメチルシラン（４．６ｍＬ、３１．４ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を３時間室温で撹拌し、１．５ＮのＨＣｌでクエンチし、更に３０分間撹拌した。粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカ６０〜１２０メッシュ、溶出剤：石油エーテル中５〜１０％のＥｔＯＡｃ）により粗生成物を精製して、１−（５−ブロモチオフェン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノール（４ｇ、収率５９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．０１（ｍ，１Ｈ），６．９５（ｍ，１Ｈ），５．２３−５．１８（ｑ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），３．０７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ６Ｈ４ＢｒＦ３ＯＳの計算値：２６１．９１；実測値：２６０．７（Ｍ−１）−
【０２０１】
１−（５−ブロモチオフェン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノン
【化８８】
2013517281.tif 000097
１−（５−ブロモチオフェン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノール（２ｇ、７．６６ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に溶解させ、１０分間アルゴンガスでパージした。デス−マーチンペルヨージナン（３．５６ｇ、８．４ｍｍｏｌ）を０℃の反応混合物に添加した。前記反応混合物を室温に加温し、更に３時間撹拌した。次いで、前記反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、有機生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。減圧下で溶媒を除去し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０〜１２０メッシュ、溶出剤：石油エーテル中１０％のＥｔＯＡｃ）により粗生成物を精製して、１−（５−ブロモチオフェン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノン（０．８ｇ、収率４２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．７２−７．７１（ｍ，１Ｈ），７．２４−７．２３（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ）．
【０２０２】
３−（５−（２，２，２−トリフルオロアセチル）チオフェン−２−イル）安息香酸
【化８９】
2013517281.tif 000098
１−（５−ブロモチオフェン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノン（０．８ｇ、３．０９ｍｍｏｌ）及び３−カルボキシフェニルボロン酸（０．５ｇ、３．０１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解させ、１０分間アルゴンで溶液をパージした。反応混合物に２ＭのＮａ２ＣＯ３（０．６５ｇ、６．１７ｍｍｏｌ）水溶液及び触媒のＰｄ（ＰＰｈ３）４（１７８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加し、１０分間かけて９０℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、１．５ＮのＨＣｌでｐＨを約６に酸性化した。粗生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をジエチルエーテルと共に粉砕して、３−（５−（２，２，２−トリフルオロアセチル）チオフェン−２−イル）安息香酸（７００ｍｇ、収率７９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １３．３５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．３１−８．３０（ｍ，１Ｈ），８．１６−８．１１（ｍ，２Ｈ），８．０４−８．０２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９３−７．９２（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６７−７．６３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ１３Ｈ７Ｆ３Ｏ３Ｓの計算値：３００．０１；実測値：２９９．０（Ｍ−１）−
【０２０３】
６−（３−メチル−４−（３−（５−（２，２，２−トリフルオロアセチル）チオフェン−２−イル）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）ニコチノニトリル
【化９０】
2013517281.tif 000099
実施例３７の工程３に記載の通り、６−（３−メチルピペラジン−１−イル）ニコチノニトリル及び３−（５−（２，２，２−トリフルオロアセチル）チオフェン−２−イル）安息香酸からこの化合物を合成した（９５ｍｇ、収率３９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）  δ  ８．４２（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９７−７．９６（ｍ，１Ｈ），７．８０−７．７７（ｄｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７５−７．７４（ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６８−７．６５（ｄｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５８−７．５４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４８−７．４５（ｍ，２Ｈ），６．６４−６．６２（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４０−４．２３（ｍ，４Ｈ），３．４２−３．３７（ｍ，２Ｈ），３．１６−３．０９（ｍ，１Ｈ），１．３３−１．３１（ｍ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ２４Ｈ１９Ｆ３Ｎ４Ｏ２Ｓの計算値：４８４．１２；実測値：５２９．７（Ｍ＋ＨＣＯＯＨ）−
【０２０４】
実施例６１
６−（４−（３−（５−（２，２，２−トリフルオロアセチル）チオフェン−２−イル）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）ニコチノニトリル
【化９１】
2013517281.tif 000100
実施例３７の工程３に記載の通り、６−（ピペラジン−１−イル）ニコチノニトリル及び３−（５−（２，２，２−トリフルオロアセチル）チオフェン−２−イル）安息香酸からこの化合物を合成した（６０ｍｇ、収率３２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．５２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１９−８．１７（ｄｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．００−７．８９（ｍ，４Ｈ），７．６４−７．６１（ｍ，１Ｈ），７．５７−７．５５（ｍ，１Ｈ），６．９６−６．９４（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８２−３．７４（ｍ，６Ｈ），３．４７（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ２３Ｈ１７Ｆ３Ｎ４Ｏ２Ｓの計算値：４７０．１０；実測値：５１５．６（Ｍ＋ＨＣＯＯＨ）−
【０２０５】
実施例６２
４，４−ジメチル−５−オキソペンタンニトリル
【化９２】
2013517281.tif 000101
イソブチルアルデヒド（１２．７ｍＬ、１３８．６ｍｍｏｌ）、触媒量のヒドロキノン（５０ｍｇ）及びアクリロニトリル（９．２ｇ、１７３．４ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）に溶解させ、５％ＮａＯＨ溶液（９．２ｍＬ）を添加した。反応物を２．５時間６５℃で加熱し、次いで、１６時間室温で撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、有機生成物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた抽出物をＨ２Ｏ及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０〜１２０メッシュ、溶出剤：石油エーテル中１５〜２０％のＥｔＯＡｃ）により粗生成物を精製して、４，４−ジメチル−５−オキソペンタンニトリル（１１．０ｇ、収率６３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ９．４５（ｓ，１Ｈ），２．３４−２．３０（ｍ，２Ｈ），１．９３−１．８９（ｍ，２Ｈ），１．１４（ｓ，６Ｈ）
【０２０６】
４−シアノ−２，２−ジメチルブタン酸
【化９３】
2013517281.tif 000102
４，４−ジメチル−５−オキソペンタンニトリル（１．０ｇ、７．９８ｍｍｏｌ）のｔ−ＢｕＯＨ（２ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、５％ＮａＨ２ＰＯ４水溶液（１１ｍＬ）を滴下した。１ＭのＫＭｎＯ４溶液（１６ｍＬ）を０℃の反応混合物に滴下し、次いで、数滴のＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）を滴下した。反応混合物を１時間０℃で撹拌し、亜硫酸ナトリウムでクエンチした。次いで、１．５ＮのＨＣｌを添加して、溶液のｐＨを約３に調節した。有機生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下で溶媒を除去して、４−シアノ−２，２−ジメチルブタン酸（０．９ｇ、粗物質）を得、これを更に精製することなく用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ５．５５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．４３−２．３７（ｍ，２Ｈ），１．９９−１．９４（ｍ，２Ｈ），１．２８−１．２７（ｍ，６Ｈ）．
【０２０７】
６−（４−（４−シアノ−２，２−ジメチルブタノイル）−３−メチルピペラジン−１−イル）ニコチノニトリル
【化９４】
2013517281.tif 000103
実施例３７の工程３に記載の通り、６−（３−メチルピペラジン−１−イル）ニコチノニトリル及び４−シアノ−２，２−ジメチルブタン酸から黄色の粘稠な液体としてこの化合物を合成した（４００ｍｇ、収率１７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）  δ  ８．４０−８．３９（ｄｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７６−７．７２（ｄｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８６−６．８３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６９−４．６５（ｍ，１Ｈ），４．３２−４．２２（ｍ，３Ｈ），３．４１−３．３５（ｍ，２Ｈ），３．２０−３．１４（ｍ，１Ｈ），２．５０−２．４５（ｍ，２Ｈ），２．０４−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．３３（ｓ，６Ｈ），１．２０−１．１８（ｍ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ１８Ｈ２３Ｎ５Ｏの計算値：３２５．１９；実測値：３２６．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２０８】
５−（４−（５−シアノピリジン−２−イル）−２−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ’−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−５−オキソペンタンイミドアミド
【化９５】
2013517281.tif 000104
実施例１の工程４に記載の通り、６−（４−（４−シアノ−２，２−ジメチルブタノイル）−３−メチルピペラジン−１−イル）ニコチノニトリルからこの化合物を合成し（４００ｍｇ、粗物質）、これを更に精製することなく用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ１８Ｈ２６Ｎ６Ｏ２の計算値：３５８．２１；実測値：３５９．３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２０９】
６−（４−（２，２−ジメチル−４−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ブタノイル）−３−メチルピペラジン−１−イル）ニコチノニトリル
【化９６】
2013517281.tif 000105
実施例１の工程５に記載の通り、５−（４−（５−シアノピリジン−２−イル）−２−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ’−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−５−オキソペンタンイミドアミドからこの化合物を合成した（２５ｍｇ、収率５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）  δ  ８．８１（ｍ，１Ｈ），８．１８−８．１５（ｄｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９７−６．９４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７３−４．７０（ｍ，１Ｈ），４．３６−４．２６（ｍ，３Ｈ），３．５０−３．３８（ｍ，２Ｈ），３．１７−３．１４（ｍ，１Ｈ），２．５２−２．４８（ｍ，２Ｈ），２．１１−  １．９５（ｍ，２Ｈ），１．３６（ｍ，６Ｈ），１．２５（ｍ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ２０Ｈ２３Ｆ３Ｎ６Ｏ２の計算値：４３６．１８；実測値：４３７．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２１０】
実施例６３
１−（５−メトキシピリジン−２−イル）ピペラジン
【化９７】
2013517281.tif 000106
実施例３９の工程１に記載の通り、ピペラジン及び２−ブロモ−５−メトキシピリジンから淡黄色の液体としてこの化合物を合成した（１３０ｍｇ、収率２５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．８７−７．８６（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．２３（ｄｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８０−６．７７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．３２−３．２８（ｍ，４Ｈ），２．８６−２．８３（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ１０Ｈ１５Ｎ３Ｏの計算値：１９３．１２；実測値：１９３．９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２１１】
（４−（５−メトキシピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）（３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）メタノン
【化９８】
2013517281.tif 000107
実施例３７の工程３に記載の通り、１−（５−メトキシピリジン−２−イル）ピペラジン及び３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）安息香酸からこの化合物を合成した（６０ｍｇ、収率３６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）  δ  ８．２８−８．２５（ｍ，１Ｈ），８．２１−８．２０（ｍ，１Ｈ），７．８７−７．８６（ｍ，１Ｈ），７．７４−７．７２（ｍ，２Ｈ），７．３２−７．２９（ｄｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，３．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８９−６．８６（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．６２（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｍ，２Ｈ），３．４３（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ２０Ｈ１８Ｆ３Ｎ５Ｏ３の計算値：４３３．１４；実測値：４３４．０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２１２】
実施例６４
ｔｅｒｔ−ブチル３−カルバモイルピペリジン−１−カルボキシレート
【化９９】
2013517281.tif 000108
例えば実施例５９の工程１に記載の通り、ニペコタミドからこの化合物を合成し（３．５６ｇ、粗物質）、これを更に精製することなく用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ６．２７−６．５５（ｍ，２Ｈ），３．８６−３．５７（ｍ，２Ｈ），３．３１−３．２０（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｍ，１Ｈ），１．８８（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）．
【０２１３】
ｔｅｒｔ−ブチル３−カルバモチオイルピペリジン−１−カルボキシレート
【化１００】
2013517281.tif 000109
例えば実施例５９の工程４に記載の通り、３−カルバモイルピペリジン−１−カルボキシレートからこの化合物を合成した（８９０ｍｇ、収率３３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ３．９４−３．８７（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｍ，１Ｈ），３．３６−３．３０（ｍ，１Ｈ），３．０６（ｍ，１Ｈ），２．７３−２．６７（ｍ，１Ｈ），２．１４（ｍ，１Ｈ），１．９８−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．６６−１．６５（ｍ，１Ｈ），１．５３−１．５２（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ１１Ｈ２０Ｎ２Ｏ２Ｓの計算値：２４４．１２；実測値：２４３．１（Ｍ−Ｈ）−
【０２１４】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化１０１】
2013517281.tif 000110
実施例５９の工程５に記載の通り、２−ブロモ−１−（４−フルオロフェニル）エタノン及びｔｅｒｔ−ブチル３−カルバモチオイルピペリジン−１−カルボキシレートからこの化合物を合成した（９５ｍｇ、収率９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．９０−７．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，５．３Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），７．１３−７．０９（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．０５−４．０２（ｍ，１Ｈ），３．２４−３．１８（ｍ，２Ｈ），２．９６−２．８９（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．２５（ｍ，２Ｈ），１．８５−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．６４（ｍ，１Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ１９Ｈ２３ＦＮ２Ｏ２Ｓの計算値：３６２．１５；実測値：３６３．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２１５】
４−（４−フルオロフェニル）−２−（ピペリジン−３−イル）チアゾールＴＦＡ塩
【化１０２】
2013517281.tif 000111
例えば実施例４６の工程４に記載の通り、ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートからトリフルオロ酢酸塩としてこの化合物を合成し（８０ｍｇ、粗物質）、これを更に精製することなく用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ１４Ｈ１５ＦＮ２Ｓの計算値：２６２．０９；実測値：２６３．０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２１６】
（３−（４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル）（３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）メタノン
【化１０３】
2013517281.tif 000112
実施例３７の工程３に記載の通り、４−（４−フルオロフェニル）−２−（ピペリジン−３−イル）チアゾールＴＦＡ塩及び３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）安息香酸からこの化合物を合成した（４１ｍｇ、収率２８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）  δ  ８．２０−８．１８（ｍ，１Ｈ），８．０９（ｍ，１Ｈ），７．８５（ｍ，２Ｈ），７．６６−７．６５（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，２Ｈ），７．５９（ｍ，１Ｈ），７．１０−７．０５（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），３．９１（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｍ，１Ｈ），３．４９−３．３９（ｍ，２Ｈ），２．３６−２．３１（ｍ，１Ｈ），２．１２−２．０３（ｍ，３Ｈ），１．７７−１．７４（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ２４Ｈ１８Ｆ４Ｎ４Ｏ２Ｓの計算値：５０２．１１；実測値：５０３．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２１７】
実施例６５
４−オキソ−４−（チオフェン−２−イル）ブタン酸
【化１０４】
2013517281.tif 000113
無水コハク酸（１１．９ｇ、０．１２ｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（５０Ｍｌ）溶液に無水塩化アルミニウム（１５．８ｇ、０．１２ｍｏｌ）を添加し、反応混合物を０℃に冷却した。次いで、同じ温度を維持しながら、チオフェン（１０．０ｇ、０．１２ｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５０Ｍｌ）溶液を滴下した。前記混合物を室温に加温し、８時間撹拌した。次いで、混合物を０℃に冷却し、６ＮのＨＣｌを使用して、ｐＨを約３に調節した。有機生成物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた抽出物を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカ６０〜１２０メッシュ、溶出剤：ＣＨ２Ｃｌ２中５〜１０％のＭｅＯＨ）により粗生成物を精製して、４−オキソ−４−（チオフェン−２−イル）ブタン酸（８．３ｇ、収率３８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．１８（ｓ，１Ｈ），８．００−７．９８（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．２３（ｍ，１Ｈ），３．２１−３．１８（ｍ，２Ｈ），２．５８−２．５５（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ８Ｈ８Ｏ３の計算値：１８４．０２；実測値：１８４．９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２１８】
４−（チオフェン−２−イル）ブタン酸
【化１０５】
2013517281.tif 000114
ヒドラジン水和物（９９％）（２．２Ｍｌ、４５．９ｍｍｏｌ）及びＫＯＨペレット（２．３７ｇ、４２．４ｍｍｏｌ）を４−オキソ−４−（チオフェン−２−イル）ブタン酸（２．３ｇ、１２．４８ｍｍｏｌ）のエチレングリコール（３０Ｍｌ）溶液に添加し、反応混合物を１０時間かけて１８０℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈した。水層をジエチルエーテルで洗浄し、６ＮのＨＣｌで酸性化し、次いで、ジエチルエーテルで抽出した。次いで、有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカ６０〜１２０メッシュ、溶出剤：ＣＨ２Ｃｌ２中２％のＭｅＯＨ）により粗生成物を精製して、４−（チオフェン−２−イル）ブタン酸（１．８ｇ、収率８５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．０６（ｓ，１Ｈ），７．３１−７．２９（ｍ，１Ｈ），６．９４−６．９１（ｍ，１Ｈ），６．８４−６．８２（ｍ，１Ｈ），２．８２−２．７７（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），２．２７−２．２２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．８６−１．７６（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ８Ｈ１０Ｏ２の計算値：１７０．０４；実測値：１７０．８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２１９】
メチル４−（チオフェン−２−イル）ブタノエート
【化１０６】
2013517281.tif 000115
触媒量の濃Ｈ２ＳＯ４（１Ｍｌ）を、０℃の４−（チオフェン−２−イル）ブタン酸（１．２ｇ、７．０５ｍｍｏｌ）の無水ＭｅＯＨ（３０Ｍｌ）溶液に添加した。得られた反応混合物を４時間かけて７０℃に加熱し、室温に冷却し、減圧下で濃縮した。次いで、混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカ６０〜１２０メッシュ、溶出剤：石油エーテル中５〜１０％のＥｔＯＡｃ）により粗生成物を精製して、メチル４−（チオフェン−２−イル）ブタノエート（１．１ｇ、収率８９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．１４−７．１２（ｍ，１Ｈ），６．９４−６．９１（ｍ，１Ｈ），６．８１−６．８０（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），２．９１−２．８６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．４１−２．３６（ｍ，２Ｈ），２．０７−１．９７（ｍ，２Ｈ）．
【０２２０】
メチル４−（５−ホルミルチオフェン−２−イル）ブタノエート
【化１０７】
2013517281.tif 000116
新たに蒸留したＰＯＣｌ３（０．４Ｍｌ、４．１２ｍｍｏｌ）を、０℃のメチル４−（チオフェン−２−イル）ブタノエート（１．１ｇ、５．９７ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（０．７Ｍｌ）溶液に添加した。反応混合物を１．５時間かけて１１０℃に更に加熱し、次いで室温に冷却し、氷水でクエンチした。Ｎａ２ＣＯ３水溶液を使用して、反応混合物のｐＨを約７に調節した。ジエチルエーテルで有機生成物を抽出し、合わせた抽出物を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、メチル４−（５−ホルミルチオフェン−２−イル）ブタノエート（１．０ｇ、収率８３％）を得、これを更に精製することなく用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ９．８２（ｓ，１Ｈ），７．６３−７．６１（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９４−６．９２（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），２．９６−２．９１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．４２−２．３７（ｍ，２Ｈ），２．０９−１．９９（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ１０Ｈ１２Ｏ３の計算値：２１２．０５；実測値：２１２．９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２２１】
４−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）チオフェン−２−イル）ブタノエート
【化１０８】
2013517281.tif 000117
ＣｓＦ（７０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を、０℃のメチル４−（５−ホルミルチオフェン−２−イル）ブタノエート（１．０ｇ、４．７１ｍｍｏｌ）の無水１，２−ジメトキシエタン（５Ｍｌ）溶液に添加し、次いで、トリフルオロメチルトリメチルシラン（０．８Ｍｌ、５．６５ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を４時間室温で撹拌し、３ＮのＨＣｌでクエンチし、更に３０分間撹拌した。粗生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカ６０〜１２０メッシュ、溶出剤：石油エーテル中１０％のＥｔＯＡｃ）により粗生成物を精製して、黄色の液体としてメチル４−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）チオフェン−２−イル）ブタノエート（０．６３ｇ、収率４７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．０２−７．０１（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７４−６．７３（ｍ，１Ｈ），５．２３−５．１７（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），２．８８−２．８４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．８１−２．８０（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），２．４０−２．３６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．０５−１．９７（ｍ，２Ｈ）．
【０２２２】
メチル４−（５−（２，２，２−トリフルオロアセチル）チオフェン−２−イル）ブタノエート
【化１０９】
2013517281.tif 000118
実施例９の工程４に記載の通り、メチル４−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）チオフェン−２−イル）ブタノエートからこの化合物を合成した（５５０ｍｇ、収率７９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．８３−７．８１（ｍ，１Ｈ），６．９８−６．９７（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．００−２．９５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．４３−２．３９（ｍ，２Ｈ），２．１２−２．０２（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ１１Ｈ１１Ｆ３Ｏ３の計算値：２８０．０４；実測値：２７９．６（Ｍ−Ｈ）−
【０２２３】
４−（５−（２，２，２−トリフルオロアセチル）チオフェン−２−イル）ブタン酸
【化１１０】
2013517281.tif 000119
メチル４−（５−（２，２，２−トリフルオロアセチル）チオフェン−２−イル）ブタノエート（２５０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ−Ｈ２Ｏ（１５Ｍｌ、２：１  ｖ／ｖ）に溶解させ、０℃に冷却した。ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（３５ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温に加温し、１．５時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、ＥｔＯＡｃで水層を洗浄した。１．５ＮのＨＣｌを使用して、水層のｐＨを２〜３に調節した。生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、４−（５−（２，２，２−トリフルオロアセチル）チオフェン−２−イル）ブタン酸（２２０ｍｇ、粗物質）を得、これを更に精製することなく用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．１３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．００−７．９８（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．１９（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），２．９８−２．９３（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），２．３１−２．２６（ｍ，２Ｈ），１．９３−１．８３（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ１０Ｈ９Ｆ３Ｏ３の計算値：２６６．０２；実測値：２６４．８（Ｍ−Ｈ）−
【０２２４】
６−（３−メチル−４−（４−（５−（２，２，２−トリフルオロアセチル）チオフェン−２−イル）ブタノイル）ピペラジン−１−イル）ニコチノニトリル
【化１１１】
2013517281.tif 000120
実施例３７の工程３に記載の通り、６−（３−メチルピペラジン−１−イル）ニコチノニトリル及び４−（５−（２，２，２−トリフルオロアセチル）チオフェン−２−イルブタン酸からこの化合物を合成した（４０ｍｇ、収率１６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，８０ｏＣ）  δ  ８．４５−８．４４（ｍ，１Ｈ），７．９８−７．９６（ｍ，１Ｈ），７．８２−７．７９（ｄｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．１９（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８９−６．８７（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｍ，１Ｈ），４．２０−４．１４（ｍ，２Ｈ），３．９８（ｍ，１Ｈ），３．３９−３．３４（ｄｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２７（ｍ，１Ｈ），３．１７−３．１１（ｍ，１Ｈ），２．９９（ｍ，１Ｈ），２．８９（ｍ，１Ｈ），２．４６−２．３６（ｍ，２Ｈ），２．０１−１．９４（ｍ，２Ｈ），１．１１−１．０９（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ２１Ｈ２１Ｆ３Ｎ４Ｏ２Ｓの計算値：４５０．１３；実測値：４４９．２（Ｍ−Ｈ）−
【０２２５】
実施例６６
（４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）ピペラジン−１−イル）（３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）メタノン
【化１１２】
2013517281.tif 000121
実施例３７の工程３に記載の通り、１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）ピペラジン二塩酸塩及び３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）安息香酸からこの化合物を合成した（１００ｍｇ、収率３９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）  δ  ８．２７−８．２４（ｍ，１Ｈ），８．１８（ｍ，１Ｈ），７．７２−７．７１（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．１６（ｍ，２Ｈ），７．１４−７．１１（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｍ，２Ｈ），３．２６−３．２０（ｍ，１Ｈ），３．１７−３．１２（ｍ，２Ｈ），２．９３−２．８７（ｄｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，８．５Ｈｚ，２Ｈ），２．７３（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ２３Ｈ２１Ｆ３Ｎ４Ｏ２の計算値：４４２．１６；実測値：４４３．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２２６】
実施例６７
（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピペラジン−１−イル）（３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）メタノン
【化１１３】
2013517281.tif 000122
実施例３７の工程３に記載の通り、２−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール及び３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）安息香酸からこの化合物を合成した（１００ｍｇ、収率２３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．４９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．１９−８．１７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．７６−７．７２（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｍ，２Ｈ），６．９４（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｍ，２Ｈ），３．６３−３．５２（ｍ，６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ２１Ｈ１７Ｆ３Ｎ６Ｏ２の計算値：４４２．１４；実測値：４４１．４（Ｍ−Ｈ）−
【０２２７】
実施例６８
２−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）エタノン塩酸塩
【化１１４】
2013517281.tif 000123
０℃の２−ブロモ−４−フルオロアセトフェノン（２．０ｇ、９．２ｍｍｏｌ）の無水ＣＨＣｌ３（４０ｍＬ）溶液に、３０分間にわたってヘキサメチレンテトラミン（１．４２ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温に加温し、１６時間撹拌した。反応が完了した後、形成された固体の沈殿物を濾過により回収し、ＣＨＣｌ３で洗浄した。得られた固体をＥｔＯＨ（４０ｍＬ）に懸濁させ、濃ＨＣｌ（４ｍＬ）を添加した。混合物を３時間かけて８０℃に加熱し、室温に冷却し、形成された固体を濾取した。透明な濾液を濃縮して、黄色の固体として２−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）エタノン塩酸塩（１．５ｇ、粗物質）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ８Ｈ８ＦＮＯの計算値：１５３．０６；実測値：１５３．９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２２８】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化１１５】
2013517281.tif 000124
ピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６００ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）及び２−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）エタノン塩酸塩（５００ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（１．５２ｍＬ、１０．４ｍｍｏｌ）を滴下し、次いで、０℃のＴ３Ｐ（プロピルホスホン酸無水物）（１．７ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ、ＥｔＯＡｃ中５０％）を滴下した。反応混合物を３０分間撹拌し、室温に加温し、更に８時間撹拌した。次いで、減圧下で反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を１０％ＮａＨＣＯ３水溶液、水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０〜１２０メッシュ、溶出剤：石油エーテル中２０〜２５％のＥｔＯＡｃ）により粗生成物を精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシレート（５００ｍｇ、収率５２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．３３−８．３０（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０８−８．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，５．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３９−７．３５（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），４．５７−４．５６（ｍ，２Ｈ），３．９９−３．８６（ｍ，２Ｈ），２．３９−２．３２（ｍ，１Ｈ），１．８７−１．８４（ｍ，１Ｈ），１．６６−１．６２（ｍ，１Ｈ），１．５６−１．４６（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ），１．３２−１．２３（ｍ，２Ｈ）．
【０２２９】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化１１６】
2013517281.tif 000125
０℃のｔｅｒｔ−ブチル３−（（２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシレート（５００ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（１２ｍＬ）溶液に、無水ピリジン（０．２４ｍＬ、２．７４ｍｍｏｌ）を滴下し、次いで、無水トリフルオロメタンスルホン酸（０．５ｍＬ、２．７４ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温に加温し、３時間撹拌した。前記反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、有機層を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０〜１２０メッシュ、溶出剤：石油エーテル中１２〜１５％のＥｔＯＡｃ）により粗生成物を精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１５０ｍｇ、収率３２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．７５−７．７２（ｄｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，５．３Ｈｚ，２Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．３３−７．２９（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．９９−３．９０（ｍ，１Ｈ），３．６９−３．６０（ｍ，１Ｈ），３．０２（ｍ，１Ｈ），２．１２−２．０７（ｍ，１Ｈ），１．８２−１．７６（ｍ，２Ｈ），１．６４−１．５７（ｍ，１Ｈ），１．５１−１．４２（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ１９Ｈ２３ＦＮ２Ｏ３の計算値：３４６．１７；実測値：３４７．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２３０】
５−（４−フルオロフェニル）−２−（ピペリジン−３−イル）オキサゾールＴＦＡ塩
【化１１７】
2013517281.tif 000126
実施例４６の工程４に記載の通り、ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートからトリフルオロ酢酸塩としてこの化合物を合成し（１５０ｍｇ、粗物質）、これを更に精製することなく用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ１４Ｈ１５ＦＮ２Ｏの計算値：２４６．１２；実測値：２４７．０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２３１】
（３−（５−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル）（３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）メタノン
【化１１８】
2013517281.tif 000127
実施例３７の工程３に記載の通り、５−（４−フルオロフェニル）−２−（ピペリジン−３−イル）オキサゾールＴＦＡ塩及び３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）安息香酸からこの化合物を合成した（２５ｍｇ、収率９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，８０ｏＣ）  δ  ８．１１−８．０９（ｍ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．６９−７．６１（ｍ，４Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．２４−７．２０（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．１６（ｍ，１Ｈ），３．７１−３．６７（ｍ，１Ｈ），３．６２−３．５６（ｄｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４７−３．４１（ｍ，１Ｈ），３．２４−３．１８（ｍ，１Ｈ），２．２２−２．１７（ｍ，１Ｈ），２．０３−１．９４（ｍ，１Ｈ），１．８９−１．８４（ｍ，１Ｈ），１．６９−１．５９（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ２４Ｈ１８Ｆ４Ｎ４Ｏ３の計算値：４８６．１３；実測値：４８７．３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２３２】
実施例６９
（４−（３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）（３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）メタノン
【化１１９】
2013517281.tif 000128
実施例３７の工程３に記載の通り、１−（３−メトキシフェニル）ピペラジン及び３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）安息香酸からこの化合物を合成した（１１０ｍｇ、収率４９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ８．２２−８．２０（ｍ，２Ｈ），７．６７−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．２３−７．１９（ｍ，１Ｈ），６．５７−６．５４（ｍ，１Ｈ），６．４９−６．４８（ｍ，２Ｈ），３．９８（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．６１（ｍ，２Ｈ），３．３０−３．１６（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ２１Ｈ１８Ｆ３Ｎ４Ｏ３の計算値：４３２．１４；実測値：４３３．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２３３】
実施例７０
ｔｅｒｔ−ブチル４−（ピリミジン−５−イル）−ピペラジン−１−カルボキシレート
【化１２０】
2013517281.tif 000129
５−ブロモピリミジン（１．０ｇ、６．２９ｍｍｏｌ）及び１−Ｂｏｃ−ピペラジン（１．１７ｇ、６．２８ｍｍｏｌ）をトルエン（２０ｍＬ）に溶解させ、１０分間アルゴンで溶液をパージした。ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（８１６ｍｇ、８．４９ｍｍｏｌ）及び触媒のＰｄ（ＰｔＢｕ３）２（３２０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１０時間かけて１２０℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅを通して濾過した。有機層を水及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカ６０〜１２０メッシュ、溶出剤：石油エーテル中８０％のＥｔＯＡｃ）により粗生成物を精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（ピリミジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（７００ｍｇ、収率４２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）  δ  ８．５７（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｍ，２Ｈ），３．６１−３．５８（ｍ，４Ｈ），３．３０−３．２７（ｍ，４Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ１３Ｈ２０Ｎ４Ｏ２の計算値：２６４．１６；実測値：２６５．０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２３４】
５−（ピペラジン−１−イル）ピリミジンＴＦＡ塩
【化１２１】
2013517281.tif 000130
実施例４６の工程４に記載の通り、ｔｅｒｔ−ブチル４−（ピリミジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートからトリフルオロ酢酸塩としてこの化合物を合成し（５００ｍｇ、粗物質）、これを更に精製することなく用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ８Ｈ１２Ｎ４の計算値：１６４．１１；実測値：１６５．０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２３５】
（４−（ピリミジン−５−イル）ピペラジン−１−イル）（３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）メタノン
【化１２２】
2013517281.tif 000131
実施例３７の工程３に記載の通り、５−（ピペラジン−１−イル）ピリミジンＴＦＡ塩及び３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）安息香酸からこの化合物を合成した（５０ｍｇ、収率３２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）  δ  ８．６１（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｓ，２Ｈ），８．２９−８．２６（ｄｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｍ，１Ｈ），７．７６−７．７１（ｍ，２Ｈ），３．９９−３．８３（ｍ，２Ｈ），３．６９（ｍ，２Ｈ），３．４９（ｍ，２Ｈ），３．４４−３．３６（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ１８Ｈ１５Ｆ３Ｎ６Ｏ２の計算値：４０４．１２；実測値：４０５．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２３６】
実施例７１
２−（４−（３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）ニコチノニトリル
【化１２３】
2013517281.tif 000132
実施例３７の工程３に記載の通り、２−（ピペラジン−１−イル）ニコチノニトリル及び３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）安息香酸からこの化合物を合成した（１３５ｍｇ、収率８１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．４５−８．４３（ｄｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１８−８．１５（ｄｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１３−８．１０（ｍ，２Ｈ），７．７８−７．７１（ｍ，２Ｈ），６．９９−６．９６（ｄｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８１−３．７５（ｍ，４Ｈ），３．６３−３．５４（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ２０Ｈ１５Ｆ３Ｎ６Ｏ２の計算値：４２８．１２；実測値：４２９．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２３７】
実施例７２
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−クロロピリミジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボキシレート
【化１２４】
2013517281.tif 000133
２，４−ジクロロピリミジン（５．０ｇ、３３．５６ｍｍｏｌ）及び１−Ｂｏｃ−ピペラジン（６．２５ｇ、３３．５６ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（４０ｍＬ）に溶解させた。ＮａＨＣＯ３（５．０７ｇ、６０．４１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１．５時間加熱還流し、室温に冷却し、減圧下で濃縮した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０〜１２０メッシュ、溶出剤：ＣＨ２Ｃｌ２中５％のＭｅＯＨ）により粗生成物を精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−クロロピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（３．５ｇ、収率３５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ８．０７−８．０５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４０−６．３９（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｍ，４Ｈ），３．５４−３．５１（ｍ，４Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ１３Ｈ１９ＣｌＮ４Ｏ２の計算値：２９８．１２；実測値：２９９．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２３８】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−フェニルピリミジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボキシレート
【化１２５】
2013517281.tif 000134
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−クロロピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（３００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びフェニルボロン酸（１８３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）をトルエン（１０ｍＬ）に溶解させ、１０分間アルゴンで溶液をパージした。反応混合物にリン酸カリウム（４２６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、触媒量のＰｄ２（ｄｂａ）３（９ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）及び４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（２３ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を１０時間かけて１１５℃に加熱し、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈して、Ｃｅｌｉｔｅを通して濾過した。有機層を水及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０〜１２０メッシュ、溶出剤：石油エーテル中３０％のＥｔＯＡｃ）により粗生成物を精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−フェニルピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２５０ｍｇ、収率７３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）  δ  ８．２８−８．２３（ｍ，３Ｈ），７．４６−７．４３（ｍ，３Ｈ），７．３４（ｍ，１Ｈ），３．８０−３．７７（ｍ，４Ｈ），３．５６−３．５３（ｍ，４Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ１９Ｈ２４Ｎ４Ｏ２の計算値：３４０．１９；実測値：３４１．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２３９】
４−フェニル−２−（ピペラジン−１−イル）ピリミジンＴＦＡ塩
【化１２６】
2013517281.tif 000135
実施例４６の工程４に記載の通り、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−フェニルピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートからトリフルオロ酢酸塩としてこの化合物を合成し（４００ｍｇ、粗物質）、これを更に精製することなく用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ１４Ｈ１６Ｎ４の計算値：２４０．１４；実測値：２４１．０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２４０】
（４−（４−フェニルピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）（３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）メタノン
【化１２７】
2013517281.tif 000136
実施例３７の工程３に記載の通り、４−フェニル−２−（ピペラジン−１−イル）ピリミジンＴＦＡ塩及び３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）安息香酸からこの化合物を合成した（１００ｍｇ、収率５３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）  δ  ８．３１−８．２５（ｍ，５Ｈ），７．７８−７．７２（ｍ，２Ｈ），７．４７−７．４５（ｍ，３Ｈ），６．７７−６．７５（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９９−３．８７（ｍ，６Ｈ），３．６６（ｓ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ２４Ｈ１９Ｆ３Ｎ６Ｏ２の計算値：４８０．１５；実測値：４８１．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２４１】
実施例７３
１−（２−フルオロフェニル）ピペラジン
【化１２８】
2013517281.tif 000137
２−フルオロアニリン（４．０ｇ、３６．０ｍｍｏｌ）及びビス−（２−クロロエチル）−アミン塩酸塩（６．４ｇ、３６．０ｍｍｏｌ）をｎ−ブタノール（４０ｍＬ）に溶解させ、炭酸カリウム（１２．０ｇ、８６．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１６時間かけて１００℃に加熱し、室温に冷却し、減圧下で濃縮した。粗反応混合物をＣＨＣｌ３中１０％のＭｅＯＨで希釈し、濾過した。透明な濾液を減圧下で濃縮して、１−（２−フルオロフェニル）ピペラジン（２．０ｇ、収率３１％）を得、これを更に精製することなく用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ９．９５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．１２−６．９５（ｍ，４Ｈ），３．４３（ｂｒ  ｓ，８Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ１０Ｈ１３ＦＮ２の計算値：１８０．１１；実測値：１８０．９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２４２】
（４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）（３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）メタノン
【化１２９】
2013517281.tif 000138
実施例３７の工程３に記載の通り、１−（２−フルオロフェニル）ピペラジン及び３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）安息香酸からこの化合物を合成した（４５ｍｇ、収率２８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ８．２１−８．２０（ｍ，２Ｈ），７．６８−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．１１−６．９４（ｍ，４Ｈ），４．０１（ｍ，２Ｈ），３．６３（ｍ，２Ｈ），３．２０−３．０６（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ２０Ｈ１６Ｆ４Ｎ４Ｏ２の計算値：４２０．１２；実測値：４２１．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２４３】
実施例７４
（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）（３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）メタノン
【化１３０】
2013517281.tif 000139
実施例３７の工程３に記載の通り、１−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン及び３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）安息香酸からこの化合物を合成した（６３ｍｇ、収率２８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ８．２２−８．１９（ｍ，２Ｈ），７．６９−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．０８−７．０４（ｍ，１Ｈ），６．９６−６．８９（ｍ，３Ｈ），４．０２（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．６４（ｍ，２Ｈ），３．１８（ｍ，２Ｈ），３．０４（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ２１Ｈ１９Ｆ３Ｎ４Ｏ３の計算値：４３２．１４；実測値：４３３．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２４４】
実施例７５
１−（ピリジン−３−イル）ピペラジン
【化１３１】
2013517281.tif 000140
３−ブロモピリジン（１．０ｇ、６．３２ｍｍｏｌ）及びピペラジン（３．２ｇ、３７．９ｍｍｏｌ）をキシレン（１０ｍＬ）に溶解させ、１０分間アルゴンで溶液をパージした。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．９９ｇ、８．８６ｍｍｏｌ）及び触媒のＰｄ（ＰｔＢｕ３）２（３２０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１０時間かけて１２０℃に加熱し、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅを通して濾過した。濾液を水及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカ６０〜１２０メッシュ、溶出剤：ＣＨ２Ｃｌ２中１０％のＭｅＯＨ）により粗生成物を精製して、１−（ピリジン−３−イル）ピペラジン（３５０ｍｇ、収率３５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．２６（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９７−７．９５（ｄｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．１６（ｍ，１Ｈ），３．０８−３．０６（ｍ，４Ｈ），２．８３−２．８１（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ９Ｈ１３Ｎ３の計算値：１６３．１１；実測値：１６４．０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２４５】
（４−（ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）（３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）メタノン
【化１３２】
2013517281.tif 000141
実施例３７の工程３に記載の通り、１−（ピリジン−３−イル）ピペラジン及び３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）安息香酸からこの化合物を合成した（１１０ｍｇ、収率４７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．３２−８．３１（ｍ，１Ｈ），８．１８−８．１５（ｄｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｍ，１Ｈ），８．０３−８．０２（ｍ，１Ｈ），７．７６−７．７１（ｍ，２Ｈ），７．３６−７．３３（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，３．０Ｈｚ，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．２２（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｍ，２Ｈ），３．５０（ｍ，２Ｈ），３．２１（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ１９Ｈ１６Ｆ３Ｎ５Ｏ２の計算値：４０３．１３；実測値：４０４．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２４６】
実施例７６
３−フルオロ−４−（ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル
【化１３３】
2013517281.tif 000142
３，４−ジフルオロベンゾニトリル（２．０ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）及びピペラジン（６．１９ｇ、７１．８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１０ｍＬ）に溶解させ、溶液を１．５時間かけて１２０℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈して、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を水及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、減圧下で濃縮して、３−フルオロ−４−（ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル（２．８ｇ、収率９５％）を得、これを更に精製することなく用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．６９−７．６５（ｄｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５６−７．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１２−７．０７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），３．０８−３．０５（ｍ，４Ｈ），２．８３−２．８０（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ１１Ｈ１２ＦＮ３の計算値：２０５．１０；実測値：２０５．９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２４７】
３−フルオロ−４−（４−（３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル
【化１３４】
2013517281.tif 000143
実施例３７の工程３に記載の通り、３−フルオロ−４−（ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル及び３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）安息香酸からこの化合物を合成した（１００ｍｇ、収率３８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．１７−８．１５（ｄｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．７５−７．７２（ｍ，３Ｈ），７．６１−７．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１７−７．１３（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｍ，２Ｈ），３．５２（ｍ，２Ｈ），３．１９（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ２１Ｈ１５Ｆ４Ｎ５Ｏ２の計算値：４４５．１２；実測値：４４６．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２４８】
実施例７７
（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）（３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）メタノン
【化１３５】
2013517281.tif 000144
実施例３７の工程３に記載の通り、２−ピペラジン−１−イル−ピリミジン及び３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）安息香酸からこの化合物を合成した（５２ｍｇ、収率３３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ８．３５（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ），８．２３−８．２１（ｍ，２Ｈ），７．６８−７．６１（ｍ，２Ｈ），６．５８−６．５６（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９７−３．８５（ｍ，６Ｈ），３．５３（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ１８Ｈ１５Ｆ３Ｎ６Ｏ２の計算値：４０４．１２；実測値：４０５．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２４９】
実施例７８
（４−（［１，１’−ビフェニル］−３−イル）ピペラジン−１−イル）（３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）メタノン
【化１３６】
2013517281.tif 000145
実施例３７の工程３に記載の通り、１−（［１，１’−ビフェニル］−３−イル）ピペラジン及び３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）安息香酸からこの化合物を合成した（１１０ｍｇ、収率４０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）  δ  ８．２７−８．２５（ｍ，１Ｈ），８．２２−８．２１（ｍ，１Ｈ），７．７５−７．７０（ｍ，２Ｈ），７．６０−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．４３−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．５３−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．２２−７．２１（ｍ，１Ｈ），７．１４−７．１２（ｍ，１Ｈ），７．０２−６．００（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｍ，２Ｈ），３．６７（ｍ，２Ｈ），３．３７（ｍ，２Ｈ），３．２４（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ２６Ｈ２１Ｆ３Ｎ４Ｏ２の計算値：４７８．１６；実測値：４７９．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２５０】
実施例７９
４−（４−フルオロフェニル）−２−メチルチアゾール
【化１３７】
2013517281.tif 000146
２−ブロモ−１−（４−フルオロフェニル）エタノン（５．０ｇ、２３．０３ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍＬ）溶液にチオアセトアミド（１．７３ｇ、２３．０３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を４時間７０℃で還流させた。次いで、反応混合物を室温に冷却し、アンモニア水溶液（２０ｍＬ）でｐＨ７に中和し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、４−（４−フルオロフェニル）−２−メチルチアゾール（４．０ｇ、９０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  δ  ７．９５−８．００（ｍ，２  Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．２３−７．２９（ｍ，２  Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ１０Ｈ８ＦＮＳの計算値：１９３．０４；実測値：１９４．０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２５１】
２−（ブロモメチル）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール
【化１３８】
2013517281.tif 000147
４−（４−フルオロフェニル）−２−メチルチアゾール（３．５ｇ、１８．１３ｍｍｏｌ）のＣＣｌ４（３０．０ｍＬ）溶液にＮ−ブロモスクシンイミド（３．２２ｇ、１８．１３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を８０℃で一晩還流させた。次いで、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗２−（ブロモメチル）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール（５ｇ）を得、これを更に精製することなく用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  δ  ８．１８（ｓ，１Ｈ），７．９３−８．０１（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．３１（ｍ，２Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ１０Ｈ７ＢｒＦＮＳの計算値：２７２．９４；実測値：２７３．９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２５２】
４−（４−フルオロフェニル）−２−（（トリフェニルホスホラニリデン）メチル）チアゾール
【化１３９】
2013517281.tif 000148
２−（ブロモメチル）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール（５ｇ、１８．３８ｍｍｏｌ）のトルエン（３０．０ｍＬ）溶液にトリフェニルホスフィン（４．８２ｇ、１８．３８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を２時間６０℃で還流させた。沈殿物が形成されたら、それを濾過し、エーテル（１０ｍＬ）で３回洗浄して、４−（４−フルオロフェニル）−２−（（トリフェニルホスホラニリデン）メチル）チアゾール（１．１ｇ、１０．８９％）を得、これを更に精製することなく用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ２８Ｈ２１ＦＮＰＳの計算値：４５３．１１；実測値：４５４．０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２５３】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）メチレン）アゼチジン−１−カルボキシレート
【化１４０】
2013517281.tif 000149
０℃の４−（４−フルオロフェニル）−２−（（トリフェニルホスホラニリデン）メチル）チアゾール（３．１ｇ、５．８４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５．０ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（０．８１８ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を３０分間で撹拌した。次いで、ｔｅｒｔ−ブチル３−オキソアゼチジン−１−カルボキシレート（１．０ｇ、５．８４ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を室温に加温し、一晩撹拌した。次いで、反応混合物を砕いた氷に注ぎ、次いで、Ｃｅｌｉｔｅを通して濾過した。濾液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）メチレン）アゼチジン−１−カルボキシレート（１．１ｇ、１０．８９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．７８−７．８２（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．０２−７．０６（ｍ，２Ｈ），６．５４−６．５５（ｔ，１Ｈ），４．８３−４．８５（ｔ，２Ｈ），４．６１−４．６４（ｑ，２Ｈ），１．５４（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ１８Ｈ１９ＦＮ２Ｏ２Ｓの計算値：３４６．１２；実測値：３４７．０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２５４】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレート
【化１４１】
2013517281.tif 000150
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）メチレン）アゼチジン−１−カルボキシレート（１．３ｇ、３．７５ｍｍｏｌ）のメタノール（１７５．０ｍＬ）溶液に１０％パラジウム炭素（０．６５０ｇ）を添加し、反応物の塊を室温にて１時間水素でバブリングしながら撹拌した。次いで、反応混合物をＣｅｌｉｔｅを通して濾過し、メタノールで洗浄し、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（１．１ｇ、８４．６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．７５−７．８０（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．００−７．０５（ｍ，２Ｈ），４．０３−４．０７（ｔ，２Ｈ），３．４２−３．７２（ｍ，２Ｈ），３．００−３．０２（ｍ，２Ｈ），２．９５−２．９９（ｍ，１Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ１８Ｈ２１ＦＮ２Ｏ２Ｓの計算値：３４８．１３；実測値：３４９．０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２５５】
２−（アゼチジン−３イルメチル）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール
【化１４２】
2013517281.tif 000151
実施例４６の工程４に記載の通り、ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレートからこの化合物を合成した（０．１７０ｇ、５９．６４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  δ  ８．７１（ｂｒ，１Ｈ），７．９４−８．０１（ｍ，３Ｈ），７．２４−７．２８（ｔ，２Ｈ），４．０３−４．０８（ｔ，２Ｈ），３．８１−３．８６（ｔ，２Ｈ），３．３３−３．３８（ｍ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ１３Ｈ１３ＦＮ２Ｓの計算値：２４８．０８；実測値：２４９．０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２５６】
（３−（（４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）メチル）アゼチジン−１−イル）（３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）メタノン
【化１４３】
2013517281.tif 000152
２−（アゼチジン−３−イルメチル）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール（０．１７０ｇ、０．６８２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０．０ｍＬ）溶液に、ジメチルアミノピリジン（０．１５１ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．１４２ｇ、０．７４４ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（０．０９５ｇ、０．６２０ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）安息香酸（０．１６０ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を２時間室温で撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥しさせ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いて分取薄層クロマトグラフィーにより精製して、（３−（（４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）メチル）アゼチジン−１−イル）（３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）メタノン（０．１４０ｇ、４２．０４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  δ  ８．２１（ｓ，１Ｈ），８．１５−８．１７（ｄ，１Ｈ），７．９４−７．９５（ｄ，１Ｈ），７．９０−７．９２（ｍ，２Ｈ），７．８６−７．８８（ｄ，１Ｈ），７．６６−７．７８（ｔ，１Ｈ），７．１９−７．２３（ｔ，２Ｈ），４．４８−４．５２（ｔ，１Ｈ），４．１７−４．２５（ｍ，２Ｈ），３．９１−３．９５（ｍ，１Ｈ），３．４２−３．４３（ｍ，２Ｈ），３．１０−３．１７（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ２３Ｈ１６Ｆ４Ｎ４Ｏ２Ｓの計算値：４８８．０９；実測値：４８９．０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２５７】
実施例８０
（４−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピペラジン−１−イル）（３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）メタノン
【化１４４】
2013517281.tif 000153
実施例３７の工程３に記載の通り、４−メチル−２−（ピペラジン−１−イル）チアゾール及び３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）安息香酸から黄色の粘稠な液体としてこの化合物を合成した（９０ｍｇ、収率３９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ８．２３−８．１９（ｍ，２Ｈ），７．６７−７．６１（ｍ，２Ｈ），６．２０（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｍ，２Ｈ），３．５７（ｍ，６Ｈ），２．２６（ｍ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ１８Ｈ１６Ｆ３Ｎ５Ｏ２Ｓの計算値：４２３．１０；実測値：４２４．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２５８】
実施例８１
（４−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）ピペラジン−１−イル）（３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）メタノン
【化１４５】
2013517281.tif 000154
実施例３７の工程３に記載の通り、２−（ピペラジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール及び３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）安息香酸からこの化合物を合成した（２０ｍｇ、収率１２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ８．２６−８．２２（ｍ，２Ｈ），７．６９−７．６３（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．３１−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．２３−７．１９（ｔｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１０−７．０６（ｍ，１Ｈ），３．９６−３．６３（ｍ，８Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ２１Ｈ１６Ｆ３Ｎ５Ｏ３の計算値：４４３．１２；実測値：４４４．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２５９】
実施例８２
（２−（４−フルオロフェニル）チアゾール−４−イル）メタノール
【化１４６】
2013517281.tif 000155
−３０℃の、メチル２−（４−フルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキシレート（３００ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（６ｍＬ）溶液に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（２．４８ｍＬ、２．９８ｍｍｏｌ、トルエン中１．２Ｍ）を滴下した。反応混合物を室温に加温し、１０時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で反応混合物を慎重にクエンチし、Ｃｅｌｉｔｅを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０〜１２０メッシュ、溶出剤：石油エーテル中２５％のＥｔＯＡｃ）により粗生成物を精製して、（２−（４−フルオロフェニル）チアゾール−４−イル）メタノール（１３０ｍｇ、収率５４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．９６−７．９１（ｄｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，５．３Ｈｚ，２Ｈ），７．１８−７．１１（ｍ，３Ｈ），４．８４−４．８２（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），２．３８−２．３４（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ１０Ｈ８ＦＮＯＳの計算値：２０９．０３；実測値：２０９．９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２６０】
２−（４−フルオロフェニル）チアゾール−４−カルバルデヒド
【化１４７】
2013517281.tif 000156
実施例６１の工程２に記載の通り、（２−（４−フルオロフェニル）チアゾール−４−イル）メタノールからこの化合物を合成した（７０ｍｇ、収率５４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  １０．１０（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），８．０４−７．９９（ｄｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，５．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２２−７．１６（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ１０Ｈ６ＦＮＯＳの計算値：２０７．０２；実測値：２０８．３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２６１】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−（４−フルオロフェニル）チアゾール−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート
【化１４８】
2013517281.tif 000157
０℃の２−（４−フルオロフェニル）チアゾール−４−カルバルデヒド（７０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（３ｍＬ）溶液にｔｅｒｔ−ブチル（ピペラジン−１−カルボキシレート（６２ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（８５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温に加温し、１６時間撹拌し、更に４時間かけて５０℃に更に加熱した。１０％ＮａＨＣＯ３水溶液で反応混合物をクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０〜１２０メッシュ、溶出剤：石油エーテル中３５％のＥｔＯＡｃ）により粗生成物を精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−（４−フルオロフェニル）チアゾール−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（８２ｍｇ、収率６４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．９６−７．９１（ｄｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，５．３Ｈｚ，２Ｈ），７．１５−７．０９（ｍ，３Ｈ），３．７５（ｓ，２Ｈ），３．５０−３．４６（ｍ，４Ｈ），２．５５−２．５２（ｍ，４Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ１９Ｈ２４ＦＮ３Ｏ２Ｓの計算値：３７７．１６；実測値：３７８．３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２６２】
２−（４−フルオロフェニル）−４−（ピペラジン−１−イルメチル）チアゾールＴＦＡ塩
【化１４９】
2013517281.tif 000158
実施例４６の工程４に記載の通り、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−（４−フルオロフェニル）チアゾール−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレートからトリフルオロ酢酸塩としてこの化合物を合成し（４３ｍｇ、粗物質）、これを更に精製することなく用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ１４Ｈ１６ＦＮ３Ｓの計算値：２７７．１０；実測値：２７８．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２６３】
（４−（（２−（４−フルオロフェニル）チアゾール−４−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）（３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）メタノン
【化１５０】
2013517281.tif 000159
実施例３７の工程３に記載の通り、２−（４−フルオロフェニル）−４−（ピペラリジン−１−イルメチル）チアゾールＴＦＡ塩及び３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）安息香酸からこの化合物を合成した（２６ｍｇ、収率３４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ８．２０−８．１７（ｍ，２Ｈ），７．９５−７．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，５．１Ｈｚ，２Ｈ），７．６４−７．５９（ｍ，２Ｈ），７．１６−７．１１（ｍ，３Ｈ），３．８９（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｓ，２Ｈ），３．５１（ｍ，２Ｈ），２．７２（ｍ，２Ｈ），２．５７（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ２４Ｈ１９Ｆ４Ｎ５Ｏ２Ｓの計算値：５１７．１２；実測値：５１８．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２６４】
実施例８３
メチル４−フルオロベンズイミダート塩酸塩
【化１５１】
2013517281.tif 000160
４−フルオロベンゾニトリル（５．０ｇ、０．０４１ｍｏｌ）の無水ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ、１：１  ｖ／ｖ）溶液に、飽和するまで無水ＨＣｌ（ｇ）を吹込んだ。透明な溶液を２日間０℃で維持して、塩酸塩としてメチル４−フルオロベンズイミダートを結晶させ、これを濾過により単離した（２．８ｇ、収率３６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．９５−７．９２（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．２９−７．２５（ｍ，２Ｈ），３．０６（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ８Ｈ８ＦＮＯの計算値：１５３．０６；実測値：１５４．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２６５】
メチル２−（４−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−カルボキシレート
【化１５２】
2013517281.tif 000161
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１１ｍＬ、６３．３ｍｍｏｌ）を、０℃のメチル４−フルオロベンズイミダート塩酸塩（１０ｇ、５２．７４ｍｍｏｌ）及びＤＬ−セリンメチルエステルＨＣｌ塩（９．９ｇ、６３．６３ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）溶液に滴下した。反応混合物を２４時間室温で撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、有機層をＨ２Ｏ及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、オレンジ色の液体としてメチル２−（４−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−カルボキシレート（９．５ｇ、収率８１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ８．０２−７．９７（ｍ，２Ｈ），７．１３−７．０７（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），４．９８−４．９２（ｍ，１Ｈ），４．７３−４．５７（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ１１Ｈ１０ＦＮＯ３の計算値：２２３．０６；実測値：２２３．８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２６６】
メチル２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−４−カルボキシレート
【化１５３】
2013517281.tif 000162
メチル２−（４−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−カルボキシレート（９．０ｇ、４０．３ｍｍｏｌ）の無水ベンゼン（１８０ｍＬ）溶液に過酸化ベンゾイル（０．４９ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１５分間還流させた。次いで、Ｎ−ブロモスクシンイミド（８．６ｇ、４８．３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２時間還流させた。反応混合物を氷冷水でクエンチし、粗生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を１０％ＮａＨＣＯ３水溶液、Ｈ２Ｏ及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカ６０〜１２０メッシュ、溶出剤：石油エーテル中１０〜１５％のＥｔＯＡｃ）により粗生成物を精製して、白色の固体としてメチル２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−４−カルボキシレート（６ｇ、収率６７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ８．２９（ｓ，１Ｈ），８．１４−８．１０（ｍ，２Ｈ），７．１９−７．１５（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ１１Ｈ８ＦＮＯ３の計算値：２２１．０５；実測値：２２１．８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２６７】
（２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−４−イル）メタノール
【化１５４】
2013517281.tif 000163
実施例８２の工程１に記載の通り、メチル２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−４−カルボキシレートから黄色の固体としてこの化合物を合成した（４．５ｇ、収率８６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ８．０６−８．０１（ｍ，２Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．１８−７．１２（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ１０Ｈ８ＦＮＯ２の計算値：１９３．０５；実測値：１９３．８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２６８】
２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−４−カルバルデヒド
【化１５５】
2013517281.tif 000164
実施例６１の工程２に記載の通り、（２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−４−イル）メタノールから白色の固体としてこの化合物を合成した（２．８ｇ、収率６３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  １０．０１（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．１４−８．１０（ｍ，２Ｈ），７．２３−７．１７（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ１０Ｈ６ＦＮＯ２の計算値：１９１．０４；実測値：１９１．８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２６９】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート
【化１５６】
2013517281.tif 000165
実施例８２の工程３に記載の通り、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート及び２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−４−カルバルデヒドからこの化合物を合成した（２４０ｍｇ、収率４２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ８．０７−８．０３（ｄｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，５．３Ｈｚ，２Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．１６−７．１２（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．５４（ｓ，２Ｈ），３．４９−３．４７（ｍ，４Ｈ），２．５２−２．４９（ｍ，４Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ１９Ｈ２４ＦＮ３Ｏ３の計算値：３６１．１８；実測値：３６２．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２７０】
２−（４−フルオロフェニル）−４−（ピペラジン−１−イルメチル）オキサゾールＴＦＡ塩
【化１５７】
2013517281.tif 000166
実施例４６の工程４に記載の通り、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレートからトリフルオロ酢酸塩としてこの化合物を合成し（１３０ｍｇ、粗物質）、これを更に精製することなく用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．６７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），８．０４−８．０１（ｍ，２Ｈ），７．４２−７．３８（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），３．８０（ｍ，２Ｈ），３．１８（ｍ，４Ｈ），２．８８（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ１４Ｈ１６ＦＮ３Ｏの計算値：２６１．１３；実測値：２６２．０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２７１】
（４−（（２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−４−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）（３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）メタノン
【化１５８】
2013517281.tif 000167
実施例３７の工程３に記載の通り、２−（４−フルオロフェニル）−４−（ピペラリジン−１−イルメチル）オキサゾールＴＦＡ塩及び３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）安息香酸からこの化合物を合成した（３４ｍｇ、収率１４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ８．１９−８．１７（ｍ，２Ｈ），８．０６−８．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，５．１Ｈｚ，２Ｈ），７．６３−７．５７（ｍ，３Ｈ），７．１７−７．１２（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），３．８７（ｍ，２Ｈ），３．５９（ｓ，２Ｈ），３．５０（ｍ，２Ｈ），２．６８（ｍ，２Ｈ），２．５４（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ２４Ｈ１９Ｆ４Ｎ５Ｏ３の計算値：５０１．１４；実測値：５０２．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２７２】
実施例８４
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−フェニルチアゾール−４−カルボニル）−ピペラジン−１−カルボキシレート
【化１５９】
2013517281.tif 000168
実施例３７の工程３に記載の通り、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート及び２−フェニルチアゾール−４−カルボン酸からこの化合物を合成した（５００ｍｇ、収率９０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．２０（ｓ，１Ｈ），８．００−７．９６（ｍ，２Ｈ），７．５６−７．５３（ｍ，３Ｈ），３．７６−３．６４（ｍ，４Ｈ），３．４３（ｍ，４Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ１９Ｈ２３Ｎ３Ｏ３Ｓの計算値：３７３．１５；実測値：３７４．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２７３】
（２−フェニルチアゾール−４−イル）（ピペラジン−１−イル）メタノンＴＦＡ塩
【化１６０】
2013517281.tif 000169
実施例４６の工程４に記載の通り、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−フェニルチアゾール−４−カルボニル）ピペラジン−１−カルボキシレートからトリフルオロ酢酸塩としてこの化合物を合成し（３００ｍｇ、粗物質）、これを次の工程でそのまま使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ１４Ｈ１５Ｎ３ＯＳの計算値：２７３．０９；実測値：２７４．０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２７４】
（２−フェニルチアゾール−４−イル）（４−（３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メタノン
【化１６１】
2013517281.tif 000170
実施例３７の工程３に記載の通り、（２−フェニルチアゾール−４−イル）（ピペラジン−１−イル）メタノンＴＦＡ塩及び３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）安息香酸からこの化合物を合成した（１４５ｍｇ、収率３７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．２２（ｓ，１Ｈ），８．１６−８．１４（ｍ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｍ，２Ｈ），７．７４−７．７２（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｍ，３Ｈ），３．８９−３．６９（ｍ，６Ｈ），３．４８（ｓ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ２４Ｈ１８Ｆ３Ｎ５Ｏ３Ｓの計算値：５１３．１１；実測値：５１４．３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２７５】
実施例８５
（１Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（ピリジン−２−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート
【化１６２】
2013517281.tif 000171
ＢＩＮＡＰ（３１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及びＰｄ２ｄｂａ３（２３０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の混合物をトルエンにとり、溶液をアルゴン雰囲気下で１０分間かけて８５℃に加熱した。溶液を４０℃に冷却し、（１Ｓ，４Ｓ）−２−ｂｏｃ−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（２５０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、２−ブロモピリジン（２１８ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）及びナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１９４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５時間かけて８５℃に加熱し、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈して、Ｃｅｌｉｔｅを通して濾過した。有機層を水及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカ６０〜１２０メッシュ、溶出剤：石油エーテル中２０−３０％のＥｔＯＡｃ）により粗生成物を精製して、（１Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル）５−（ピリジン−２−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（１７０ｍｇ、収率４９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ８．１４（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４７−７．４２（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．５９−６．５５（ｍ，１Ｈ），６．３５−６．３２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９０−４．７９（ｍ，１Ｈ），４．６７−４．５２（ｍ，１Ｈ），３．５７−３．３５（ｍ，４Ｈ），１．９６−１．９２（ｍ，２Ｈ），１．４６−１．４２（ｍ，９Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ１５Ｈ２１Ｎ３Ｏ２の計算値：２７５．１６；実測値：２７６．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２７６】
（１Ｓ，４Ｓ）−２−（ピリジン−２−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタンＴＦＡ塩
【化１６３】
2013517281.tif 000172
実施例４６の工程４に記載の通り、（１Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（５−（ピリジン−２−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレートからトリフルオロ酢酸塩としてこの化合物を合成し（５０ｍｇ、粗物質）、これを更に精製することなく用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ１０Ｈ１３Ｎ３の計算値：１７５．１１；実測値：１７５．９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２７７】
（（１Ｓ，４Ｓ）−５−（ピリジン−２−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）（３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）メタノン
【化１６４】
2013517281.tif 000173
実施例３７の工程３に記載の通り、（１Ｓ，４Ｓ）−２−（ピリジン−２−イル）２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタンＴＦＡ塩及び３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）安息香酸からこの化合物を合成した（３０ｍｇ、収率２７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ８．２８−８．０７（ｍ，３Ｈ），７．７４−７．７１（ｍ，１Ｈ），７．６５−７．４３（ｍ，２Ｈ），６．６６−６．５５（ｍ，１Ｈ），６．４５−６．３３（ｍ，１Ｈ），５．１６−４．９４（ｍ，２Ｈ），３．８２−３．４９（ｍ，４Ｈ），２．１０−２．０５（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ２０Ｈ１６Ｆ３Ｎ５Ｏ２の計算値：４１５．１３；実測値：４１６．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２７８】
医薬組成物
実施例Ａ
従来の方法を使用して錠剤を調製し、以下のように製剤化する：
【表４】
2013517281.tif 000174
【０２７９】
実施例Ｂ
従来の方法を使用してカプセル剤を調製し、以下のように製剤化する：
【表５】
2013517281.tif 000175
【０２８０】
生物学的アッセイ
ヒストンデアセチラーゼ９（ＨＤＡＣ９）阻害アッセイ：
インビトロにおける生化学的機能アッセイにおいて、新規ヒストンデアセチラーゼ９（ＨＤＡＣ９）阻害剤の特性評価を行った。前記アッセイは、ＨＤＡＣ９による蛍光発生基質の脱アセチル化により増加した蛍光シグナルを測定する。市販の基質は、クラスＩＩａのＨＤＡＣに特異的であり、アセチル化されたリシン残基を含有し、脱アセチル後のトリプシン開裂時に蛍光シグナルを放出する。
【０２８１】
具体的には、まず、１００％のＤＭＳＯで様々な濃度に希釈した試験化合物を、３８４ウェルアッセイプレートに分注する。次いで、完全アッセイバッファ（５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ、ｐＨ８．０、１３７ｍＭのＮａＣｌ、２．７ｍＭのＫＣｌ、１ｍＭのＭｇＣｌ２、０．０５％のＢＳＡ、及び０．００５％のＴｗｅｅｎ２０）中の組換えＨＤＡＣ９アイソフォーム４（ＢＰＳ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅから購入）を、Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ  Ｃｏｍｂｉ（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を使用して各ウェルに添加し（５μＬ／ウェル）、次いで、５μＬ／ウェルの基質（ＢＰＳ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅから購入、最終４．５μＭ）を添加した。室温で４５分間インキュベートした後、１０μＬの２×顕色剤溶液（４０μＭのトリプシン及び２０μＭのトリコスタチンＡを含むアッセイバッファ）を添加した。次いで、室温でプレートを１時間インキュベートした後、Ｅｎｖｉｓｉｏｎ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）プレートリーダにおいて４５０ｎｍにて蛍光強度方式で読み取った。ＤＭＳＯのみを含有している対照ウェルにおける蛍光シグナルに対して正規化することにより、各試験ウェルにおける化合物によるＨＤＡＣ９活性の阻害割合を計算した。１００μＭの最終化合物濃度から始まる１１点の３倍希釈系列から、ＡｃｔｉｖｉｔｙＢａｓｅ５データ解析ツール（ＩＤＢＳ）を使用して、試験化合物のｐＩＣ５０値を非線形曲線当てはめにより計算した。
【０２８２】
用量応答実験については、正規化されたデータを以下の等式を用いてＡＢＡＳＥ／ＸＣ５０によって当てはめた：ｙ＝ａ＋（ｂ−ａ）／（１＋（１０＾×／１０＾ｃ）＾ｄ）（式中、ａは最小活性（％）であり、ｂは最大活性（％）であり、ｃはｐＩＣ５０であり、ｄはヒル勾配である）。
【０２８３】
平均値を決定するために、最低２回の実験についてｐＩＣ５０を平均する。上記方法を使用して決定したとき、実施例１〜８５の化合物は４．０を超えるｐＩＣ５０を示した。例えば、実施例１、３８、６１及び７９の化合物は、平均＞６のｐＩＣ５０で、上記方法においてＨＤＡＣ９を阻害した。
【０２８４】
参照文献：
米国特許出願公開第２００６０２６９５５９号、米国特許第７，５２１，０４４号、国際公開第２００７０８４７７５号
「Ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｐｒｏｍｏｔｅｓ  ｔｈｅ  ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ  Ｔ  ｃｅｌｌｓ」，Ｒ．Ｔａｏ，Ｅ．Ｆ．ｄｅ  Ｚｏｅｔｅｎ，Ｅ．Ｏ¨ｚｋａｙｎａｋ，Ｃ．Ｃｈｅｎ，Ｌ．Ｗａｎｇ，Ｐ．Ｍ．Ｐｏｒｒｅｔｔ，Ｂ．Ｌｉ，Ｌ．Ａ．Ｔｕｒｋａ，Ｅ．Ｎ．Ｏｌｓｏｎ，Ｍ．Ｉ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ａ．Ｄ．Ｗｅｌｌｓ，Ｗ．Ｗ．Ｈａｎｃｏｃｋ，Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１３（１１），２００７年．
「Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ＨＤＡＣ９  ｂｙ  Ｔ  Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ  Ｃｅｌｌｓ  Ｐｒｅｖｅｎｔｓ  Ｃｏｌｉｔｉｓ  ｉｎ  Ｍｉｃｅ」，Ｅ．Ｆ．ｄｅ  Ｚｏｅｔｅｎ，Ｌ．Ｗａｎｇ，Ｈ．Ｓａｉ，Ｗ．Ｈ．Ｄｉｌｌｍａｎｎ，Ｗ．Ｗ．Ｈａｎｃｏｃｋ，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ．２００９年１０月２８日．
「Ｉｍｍｕｎｏｍｏｄｕｌａｔｏｒｙ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ：ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ｏｆ  ＦＯＸＰ３＋  ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ  Ｔ  ｃｅｌｌｓ」，Ｌ．Ｗａｎｇ，Ｅ．Ｆ．ｄｅ  Ｚｏｅｔｅｎ，Ｍ．Ｉ．Ｇｒｅｅｎｅ及びＷ．Ｗ．Ｈａｎｃｏｃｋ，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ．８（１２）：９６９−８１，２００９年及びその引用文献
「ＨＤＡＣ７  ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ｅｎｈａｎｃｅｓ  ＦＯＸＰ３＋  Ｔｒｅｇ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｉｎｄｕｃｅｓ  ｌｏｎｇ−ｔｅｒｍ  ａｌｌｏｇｒａｆｔ  ｓｕｒｖｉｖａｌ」，Ｌ．Ｗａｎｇら，Ａｍ．Ｊ．Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ  ９，Ｓ６２１（２００９年）．
「Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｃｌａｓｓ  ＩＩ  ＨＤＡＣ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｉｍｐａｉｒ  ｍｙｏｇｅｎｅｓｉｓ  ｂｙ  ｍｏｄｕｌａｔｉｎｇ  ｔｈｅ  ｓｔａｂｉｌｉｔｙ  ａｎｄ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ＨＤＡＣ−ＭＥＦ２  ｃｏｍｐｌｅｘｅｓ」，Ａ．Ｎｅｂｂｉｏｓｏ，Ｆ．Ｍａｎｚｏ，Ｍ．Ｍｉｃｅｌｉ，Ｍ．Ｃｏｎｔｅ，Ｌ．Ｍａｎｅｎｔｅ，Ａ．Ｂａｌｄｉ，Ａ．Ｄｅ  Ｌｕｃａ，Ｄ．Ｒｏｔｉｌｉ，Ｓ．Ｖａｌｅｎｔｅ，Ａ．Ｍａｉ，Ａ．Ｕｓｉｅｌｌｏ，Ｈ．Ｇｒｏｎｅｍｅｙｅｒ，Ｌ．Ａｌｔｕｃｃｉ，ＥＭＢＯ  ｒｅｐｏｒｔｓ  １０（７），７７６−７８２，２００９年及びその引用文献
「Ｍｙｏｃｙｔｅ  Ｅｎｈａｎｃｅｒ  Ｆａｃｔｏｒ  ２  ａｎｄ  Ｃｌａｓｓ  ＩＩ  Ｈｉｓｔｏｎｅ  Ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅｓ  Ｃｏｎｔｒｏｌ  ａ  Ｇｅｎｄｅｒ−Ｓｐｅｃｉｆｉｃ  Ｐａｔｈｗａｙ  ｏｆ  Ｃａｒｄｉｏｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  Ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｂｙ  ｔｈｅ  Ｅｓｔｒｏｇｅｎ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ」，Ｅ．ｖａｎ  Ｒｏｏｉｊ，Ｊ．Ｆｉｅｌｉｔｚ，Ｌ．Ｂ．Ｓｕｔｈｅｒｌａｎｄ，Ｖ．Ｌ．Ｔｈｉｊｓｓｅｎ，Ｈ．Ｊ．Ｃｒｉｊｎｓ，Ｍ．Ｊ．Ｄｉｍａｉｏ，Ｊ．Ｓｈｅｌｔｏｎ，Ｌ．Ｊ．Ｄｅ  Ｗｉｎｄｔ，Ｊ．Ａ．Ｈｉｌｌ，Ｅ．Ｎ．Ｏｌｓｏｎ，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２０１０年１月．
【手続補正書】
【提出日】平成24年10月2日(2012.10.2)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉに記載の化合物又はその塩：
【化１】
2013517281.tif 000185
〔式中、
Ｒ１は、少なくとも２つのフルオロ原子を含有するフルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｙは結合であり、且つＸ１はＯ、Ｎ、又はＮＨであり、Ｘ２はＮ又はＣＨであり、且つＸ３はＮ又はＮＨであるか、
あるいは、Ｙは−Ｃ（Ｏ）−であり、且つＸ１及びＸ２はＣＨ又はＮであり、Ｘ３はＯ又はＳであるか、
あるいは、Ｙは−Ｃ（Ｏ）−であり、且つＸ１はＯであり、Ｘ２はＣＨ又はＮであり、且つＸ３はＣＨ又はＮであり、
Ｑは、Ａ−Ｚ又はＥであり、ここで、
Ａは、置換されていてもよい（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、フェニル、ナフチル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、５〜６員のヘテロアリール、又は９〜１０員のヘテロアリールであり、
ここで、前記置換されていてもよい（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、フェニル、ナフチル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、５〜６員のヘテロアリール、又は９〜１０員のヘテロアリールは、独立して、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロゲン、シアノ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、−ＮＲＡＲＢ、及び−（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）ＮＲＡＲＢから選択される１、２又は３個の基により置換されていてもよく、且つ、
Ｚは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＮＲＸＣ（＝Ｏ）−、−ＣＨ（ＣＦ３）−、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−であり、且つ、
Ｅは、−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）ＳＯ２−、−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）ＮＲＸＣ（＝Ｏ）−、−ＣＨ（ＣＦ３）−、−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）ＣＨ（ＣＦ３）−であり、
Ｘは、ＮＲＸ又は結合であり、
Ｂは、フェニル、ピリジル、又は独立してＮ、Ｏ、及びＳから選択される１又は２個のヘテロ原子を含有する４〜１０員のヘテロシクロアルキルであり、
ここで、前記フェニル、ピリジル、又はヘテロシクロアルキルは、独立して、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロゲン、シアノ、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、−ＯＲＹ、−（Ｃ１−Ｃ４）ＯＲＹ、−ＮＲＹＲＹ、−（Ｃ１−Ｃ４）ＮＲＹＲＹ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＹ、−（Ｃ１−Ｃ４）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＹ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＹＲＹ、−（Ｃ１−Ｃ４）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＹＲＹ、−ＮＲＹＣ（＝Ｏ）ＲＹ、−（Ｃ１−Ｃ４）ＮＲＹＣ（＝Ｏ）ＲＹ、−ＳＯ２ＮＲＹＲＹ、−（Ｃ１−Ｃ４）ＳＯ２ＮＲＹＲＹ、−ＮＲＹＳＯ２ＲＹ、−（Ｃ１−Ｃ４）ＮＲＹＳＯ２ＲＹ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＹＲＹ、−（Ｃ１−Ｃ４）ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＹＲＹ、−ＮＲＹＣ（＝Ｏ）ＯＲＹ、−（Ｃ１−Ｃ４）ＮＲＹＣ（＝Ｏ）ＯＲＹ、−ＮＲＹＣ（＝Ｏ）ＮＲＹＲＹ、及び−（Ｃ１−Ｃ４）ＮＲＹＣ（＝Ｏ）ＮＲＹＲＹから選択される１、２又は３個の基により置換されていてもよく、
ここで、Ｂがヘテロシクロアルキルである場合、Ｘ及びＬは、異なる環原子に結合し、
Ｌは、結合又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＮＲＡＲＢ、−ＮＲＡＣ（＝Ｏ）ＲＢ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲＡＲＢ、５〜６員のヘテロアリール、９〜１０員のヘテロアリール、３〜７員のヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、フェニル、−Ｃ（Ｏ）−（５〜６員のヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）−（９〜１０員のヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）−（３〜７員のヘテロシクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル）、又は−Ｃ（Ｏ）−フェニルであり、
ここで、前記５〜６員のヘテロアリール、９〜１０員のヘテロアリール、３〜７員のヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、又はフェニル基のうちのいずれかは、独立して、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ−、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）Ｎ（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシル、−ＮＲＡＲＢ、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）ＮＲＡＲＢ、及び置換されていてもよい５〜６員のヘテロアリール又はフェニル基から選択される１、２又は３個の基により置換されていてもよく、ここで、前記置換されていてもよいヘテロアリール又はフェニル基は、独立して（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロゲン、シアノ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシル、−ＮＲＡＲＢ、及び−（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）ＮＲＡＲＢから選択される１、２又は３個の基により置換されていてもよく、且つ、ここで、
各ＲＡ及びＲＢは、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、５〜６員のヘテロシクロアルキル、及び５〜６員のヘテロアリールから選択されるか、あるいはＲＡ及びＲＢは、これらの結合を媒介している原子と共に、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１つの更なるヘテロ原子を含有してもよく、かつ置換されていてもよい４〜８員の複素環を形成し、
各ＲＸは、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、又は置換されていてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルキルから選択され、ここで、前記置換されていてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルキルは、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）ＮＨ−、又は（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）Ｎ−により置換されていてもよく、且つ、
各ＲＹは、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、及び−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルフェニルから選択される〕
（但し、前記化合物は、
４−［（シクロヘキシルアミノ）カルボニル］−３−［［［２−［２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］エチル］アミノ］カルボニル］−１−（３Ｒ）−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルエステル、
４−｛４−［４−（２−メチルプロピル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−１−｛［５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］アセチル｝ピペリジン、
２−［［３−［５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］フェニル］メチル］−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−３（２Ｈ）ピリダジノン、
３−（１，１−ジメチルエチル）−１−エチル−４，５−ジヒドロ−Ｎ−［３−［５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
１−［［４−エトキシ−３−［５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］フェニル］スルホニル］−４−メチル−ピペラジン、
４−｛４−［４−（２−メチルプロピル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−１−｛［３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］アセチル｝ピペリジン、
４−（４−｛４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−１−｛［５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］アセチル｝ピペリジン、
１−［４−（４−アセチル−２−チアゾリル）−１−ピペリジニル］−２−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−エタノン、
３’−（４−クロロフェニル）−４−シアノ−４’，５’−ジヒドロ−Ｎ−［４−［５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］フェニル］−［１，４’−ビ−１Ｈ−ピラゾール］−１’−カルボキサミド、
４−（４−｛４−［（１−メチルエチル）オキシ］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−１−｛［３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］アセチル｝ピペリジン、
Ｎ−［［２，３−ジヒドロ−５−［５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−７−ベンゾフラニル］メチル］−２−フェニル−３−ピペリジンアミン、
１−［５−［３−［［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−チエニル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノン、
３−［［［４−（１−メチルエチル）フェニル］スルホニル］メチル］−５−（トリフルオロメチル）−，２，４−オキサジアゾールではない）。
【請求項２】
以下の式を有する、請求項１に記載の化合物または塩：
【化２】
2013517281.tif 000186
〔式中、
Ｒ１は、−ＣＦ３であり、
Ｑは、Ａ−Ｚ又はＥであり、ここで、
Ａは、置換されていてもよい（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、フェニル、ナフチル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、５〜６員のヘテロアリール、又は９〜１０員のヘテロアリールであり、
ここで、前記置換されていてもよい（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、フェニル、ナフチル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、５〜６員のヘテロアリール、又は９〜１０員のヘテロアリールは、独立して（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロゲン、シアノ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、−ＮＲＡＲＢ、及び−（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）ＮＲＡＲＢから選択される１、２又は３個の基により置換されていてもよく、且つ、
Ｚは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＮＲＸＣ（＝Ｏ）−、−ＣＨ（ＣＦ３）−、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−であり、且つ、
Ｅは、−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）ＳＯ２−、−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）ＮＲＸＣ（＝Ｏ）−、−ＣＨ（ＣＦ３）−、−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）ＣＨ（ＣＦ３）−であり、
Ｘは、ＮＲＸ又は結合であり、
Ｂは、フェニル、ピリジル、又は独立してＮ、Ｏ、及びＳから選択される１又は２個のヘテロ原子を含有する４〜８員のヘテロシクロアルキルであり、
ここで、前記フェニル、ピリジル、又はヘテロシクロアルキルは、独立して（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロゲン、シアノ、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、−ＯＲＹ、−（Ｃ１−Ｃ４）ＯＲＹ、−ＮＲＹＲＹ、−（Ｃ１−Ｃ４）ＮＲＹＲＹ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＹ、−（Ｃ１−Ｃ４）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＹ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＹＲＹ、−（Ｃ１−Ｃ４）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＹＲＹ、−ＮＲＹＣ（＝Ｏ）ＲＹ、−（Ｃ１−Ｃ４）ＮＲＹＣ（＝Ｏ）ＲＹ、−ＳＯ２ＮＲＹＲＹ、−（Ｃ１−Ｃ４）ＳＯ２ＮＲＹＲＹ、−ＮＲＹＳＯ２ＲＹ、−（Ｃ１−Ｃ４）ＮＲＹＳＯ２ＲＹ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＹＲＹ、−（Ｃ１−Ｃ４）ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＹＲＹ、−ＮＲＹＣ（＝Ｏ）ＯＲＹ、−（Ｃ１−Ｃ４）ＮＲＹＣ（＝Ｏ）ＯＲＹ、−ＮＲＹＣ（＝Ｏ）ＮＲＹＲＹ、及び−（Ｃ１−Ｃ４）ＮＲＹＣ（＝Ｏ）ＮＲＹＲＹから選択される１、２又は３個の基により置換されていてもよく、
ここで、Ｂがヘテロシクロアルキルである場合、Ｘ及びＬは、異なる環原子に結合し、
Ｌは、結合又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＮＲＡＲＢ、−ＮＲＡＣ（＝Ｏ）ＲＢ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲＡＲＢ、５〜６員のヘテロアリール、９〜１０員のヘテロアリール、３〜７員のヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、フェニル、−Ｃ（Ｏ）−（５〜６員のヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）−（９〜１０員のヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）−（３〜７員のヘテロシクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル）、又は−Ｃ（Ｏ）−フェニルであり、
ここで、前記５〜６員のヘテロアリール、９〜１０員のヘテロアリール、３〜７員のヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、又はフェニル基のうちのいずれかは、独立して（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ−、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）Ｎ（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシル、−ＮＲＡＲＢ、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）ＮＲＡＲＢ、及び置換されていてもよい５〜６員のヘテロアリール又はフェニル基から選択される１、２又は３個の基により置換されていてもよく、ここで、前記置換されていてもよいヘテロアリール又はフェニル基は、独立して（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロゲン、シアノ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシル、−ＮＲＡＲＢ、及び−（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）ＮＲＡＲＢから選択される１、２又は３個の基により置換されていてもよく、ここで、
各ＲＡ及びＲＢは、独立してＨ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、５〜６員のヘテロシクロアルキル、及び５〜６員のヘテロアリールから選択されるか、あるいはＲＡ及びＲＢは、これらの結合を媒介している原子と共に、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１つの更なるヘテロ原子を含有してもよく、かつ置換されていてもよい４〜８員の複素環を形成し、
各ＲＸは、独立してＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、又は置換されていてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルキルから選択され、ここで、前記置換されていてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルキルは、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）ＮＨ−、又は（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）Ｎ−により置換されていてもよく、且つ、
各ＲＹは、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、及び−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルフェニルから選択される〕。
【請求項３】
式Ｉ−Ａを有する、請求項１に記載の化合物または塩：
【化３】
2013517281.tif 000187
〔式中、
Ｒ１は、少なくとも２つのフルオロ原子を含有するフルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｙは結合であり、且つＸ１はＯ、Ｎ、又はＮＨであり、Ｘ２はＮ又はＣＨであり、且つＸ３はＮ又はＮＨであるか、
あるいは、Ｙは−Ｃ（Ｏ）−であり、且つＸ１及びＸ２はＣＨ又はＮであり、Ｘ３はＯ又はＳであるか、
あるいは、Ｙは−Ｃ（Ｏ）−であり、且つＸ１はＯであり、Ｘ２はＣＨ又はＮであり、且つＸ３はＣＨ又はＮであり、
Ａは、置換されていてもよい（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、フェニル、ナフチル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、５〜６員のヘテロアリール、又は９〜１０員のヘテロアリールであり、
ここで、前記置換されていてもよい（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、フェニル、ナフチル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、５〜６員のヘテロアリール、又は９〜１０員のヘテロアリールは、独立して、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロゲン、シアノ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、−ＮＲＡＲＢ、及び−（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）ＮＲＡＲＢから選択される１、２又は３個の基により置換されていてもよく、
Ｚは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＮＲＸＣ（＝Ｏ）−、−ＣＨ（ＣＦ３）−、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−であり、
Ｘは、ＮＲＸ又は結合であり、
Ｂは、フェニル、ピリジル、又は独立してＮ、Ｏ、及びＳから選択される１又は２個のヘテロ原子を含有する４〜１０員のヘテロシクロアルキルであり、
ここで、前記フェニル、ピリジル、又はヘテロシクロアルキルは、独立して、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロゲン、シアノ、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、−ＯＲＹ、−（Ｃ１−Ｃ４）ＯＲＹ、−ＮＲＹＲＹ、−（Ｃ１−Ｃ４）ＮＲＹＲＹ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＹ、−（Ｃ１−Ｃ４）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＹ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＹＲＹ、−（Ｃ１−Ｃ４）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＹＲＹ、−ＮＲＹＣ（＝Ｏ）ＲＹ、−（Ｃ１−Ｃ４）ＮＲＹＣ（＝Ｏ）ＲＹ、−ＳＯ２ＮＲＹＲＹ、−（Ｃ１−Ｃ４）ＳＯ２ＮＲＹＲＹ、−ＮＲＹＳＯ２ＲＹ、−（Ｃ１−Ｃ４）ＮＲＹＳＯ２ＲＹ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＹＲＹ、−（Ｃ１−Ｃ４）ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＹＲＹ、−ＮＲＹＣ（＝Ｏ）ＯＲＹ、−（Ｃ１−Ｃ４）ＮＲＹＣ（＝Ｏ）ＯＲＹ、−ＮＲＹＣ（＝Ｏ）ＮＲＹＲＹ、及び−（Ｃ１−Ｃ４）ＮＲＹＣ（＝Ｏ）ＮＲＹＲＹから選択される１、２、又は３個の基により置換されていてもよく、
ここで、Ｂがヘテロシクロアルキルである場合、Ｘ及びＬは、異なる環原子に結合し、
Ｌは、結合又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＮＲＡＲＢ、−ＮＲＡＣ（＝Ｏ）ＲＢ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲＡＲＢ、５〜６員のヘテロアリール、９〜１０員のヘテロアリール、３〜７員のヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、フェニル、−Ｃ（Ｏ）−（５〜６員のヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）−（９〜１０員のヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）−（３〜７員のヘテロシクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル）、又は−Ｃ（Ｏ）−フェニルであり、
ここで、前記５〜６員のヘテロアリール、９〜１０員のヘテロアリール、３〜７員のヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、又はフェニル基のうちのいずれかは、独立して、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ−、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）Ｎ（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシル、−ＮＲＡＲＢ、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）ＮＲＡＲＢ、及び置換されていてもよい５〜６員のヘテロアリール又はフェニル基から選択される１、２又は３個の基により置換されていてもよく、ここで、前記置換されていてもよいヘテロアリール又はフェニル基は、独立して、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロゲン、シアノ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシル、−ＮＲＡＲＢ、及び−（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）ＮＲＡＲＢから選択される１、２又は３個の基により置換されていてもよく、且つ、ここで、
各ＲＡ及びＲＢは、独立してＨ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、５〜６員のヘテロシクロアルキル、及び５〜６員のヘテロアリールから選択されるか、あるいはＲＡ及びＲＢは、これらの結合を媒介している原子と共に、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１つの更なるヘテロ原子を含有してもよく、かつ置換されていてもよい４〜８員の複素環を形成し、
各ＲＸは、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、又は置換されていてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルキルから選択され、ここで、前記置換されていてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルキルは、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）ＮＨ−、又は（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）Ｎ−により置換されていてもよく、且つ、
各ＲＹは、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、及び−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルフェニルから選択される〕。
【請求項４】
式Ｉ−Ｂを有する、請求項１に記載の化合物または塩：
【化４】
2013517281.tif 000188
〔式中、
Ｒ１は、少なくとも２つのフルオロ原子を含有するフルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｙは結合であり、且つＸ１はＯ、Ｎ、又はＮＨであり、Ｘ２はＮ又はＣＨであり、且つＸ３はＮ又はＮＨであるか、
あるいは、Ｙは−Ｃ（Ｏ）−であり、且つＸ１及びＸ２はＣＨ又はＮであり、Ｘ３はＯ又はＳであるか、
あるいは、Ｙは−Ｃ（Ｏ）−であり、且つＸ１はＯであり、Ｘ２はＣＨ又はＮであり、且つＸ３はＣＨ又はＮであり、
Ｅは、−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）ＳＯ２−、−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）ＮＲＸＣ（＝Ｏ）−、−ＣＨ（ＣＦ３）−、−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）ＣＨ（ＣＦ３）−であり、
Ｘは、ＮＲＸ又は結合であり、
Ｂは、フェニル、ピリジル、又は独立してＮ、Ｏ、及びＳから選択される１又は２個のヘテロ原子を含有する４〜１０員のヘテロシクロアルキルであり、
ここで、前記フェニル、ピリジル、又はヘテロシクロアルキルは、独立して、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロゲン、シアノ、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、−ＯＲＹ、−（Ｃ１−Ｃ４）ＯＲＹ、−ＮＲＹＲＹ、−（Ｃ１−Ｃ４）ＮＲＹＲＹ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＹ、−（Ｃ１−Ｃ４）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＹ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＹＲＹ、−（Ｃ１−Ｃ４）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＹＲＹ、−ＮＲＹＣ（＝Ｏ）ＲＹ、−（Ｃ１−Ｃ４）ＮＲＹＣ（＝Ｏ）ＲＹ、−ＳＯ２ＮＲＹＲＹ、−（Ｃ１−Ｃ４）ＳＯ２ＮＲＹＲＹ、−ＮＲＹＳＯ２ＲＹ、−（Ｃ１−Ｃ４）ＮＲＹＳＯ２ＲＹ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＹＲＹ、−（Ｃ１−Ｃ４）ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＹＲＹ、−ＮＲＹＣ（＝Ｏ）ＯＲＹ、−（Ｃ１−Ｃ４）ＮＲＹＣ（＝Ｏ）ＯＲＹ、−ＮＲＹＣ（＝Ｏ）ＮＲＹＲＹ、及び−（Ｃ１−Ｃ４）ＮＲＹＣ（＝Ｏ）ＮＲＹＲＹから選択される１、２又は３個の基により置換されていてもよく、
ここで、Ｂがヘテロシクロアルキルである場合、Ｘ及びＬは、異なる環原子に結合し、
Ｌは、結合又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＮＲＡＲＢ、−ＮＲＡＣ（＝Ｏ）ＲＢ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲＡＲＢ、５〜６員のヘテロアリール、９〜１０員のヘテロアリール、３〜７員のヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、フェニル、−Ｃ（Ｏ）−（５〜６員のヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）−（９〜１０員のヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）−（３〜７員のヘテロシクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル）、又は−Ｃ（Ｏ）−フェニルであり、
ここで、前記５〜６員のヘテロアリール、９〜１０員のヘテロアリール、３〜７員のヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、又はフェニル基のうちのいずれかは、独立して、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ−、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）Ｎ（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシル、−ＮＲＡＲＢ、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）ＮＲＡＲＢ、及び置換されていてもよい５〜６員のヘテロアリール又はフェニル基から選択される１、２又は３個の基により置換されていてもよく、ここで、前記置換されていてもよいヘテロアリール又はフェニル基は、独立して、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロゲン、シアノ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシル、−ＮＲＡＲＢ、及び−（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）ＮＲＡＲＢから選択される１、２又は３個の基により置換されていてもよく、且つ、ここで、
各ＲＡ及びＲＢは、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、５〜６員のヘテロシクロアルキル、及び５〜６員のヘテロアリールから選択されるか、あるいはＲＡ及びＲＢは、これらの結合を媒介している原子と共に、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１つの更なるヘテロ原子を含有してもよく、かつ置換されていてもよい４〜８員の複素環を形成し、
各ＲＸは、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、又は置換されていてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルキルから選択され、ここで、前記置換されていてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルキルは、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）ＮＨ−、又は（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）Ｎ−により置換されていてもよく、且つ、
各ＲＹは、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、及び−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルフェニルから選択される〕。
【請求項５】
式Ｉ−Ｃを有する、請求項１に記載の化合物または塩：
【化５】
2013517281.tif 000189
〔式中、
Ｒ１が、−ＣＦ３であり、
Ｙが結合であり、且つＸ１がＯ、Ｎ、又はＮＨであり、Ｘ２がＮ又はＣＨであり、且つＸ３がＮ又はＮＨであり、
Ｑが、−フェニル−Ｃ（＝Ｏ）−、−フェニル−ＳＯ２−、−フェニル−ＣＨ（ＣＦ３）−、−ピリジル−Ｃ（＝Ｏ）−、−ピリジル−ＳＯ２−、−ピリジル−ＣＨ（ＣＦ３）−、−イソキノリル−Ｃ（＝Ｏ）−、−イソキノリル−ＳＯ２−、−イソキノリル−ＣＨ（ＣＦ３）−、−インダゾリル−Ｃ（＝Ｏ）−、−インダゾリル−ＳＯ２−、−インダゾリル−ＣＨ（ＣＦ３）−、−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル−ＳＯ２−、−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル−ＣＨ（ＣＦ３）−、−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−ＳＯ２−、又は−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−ＣＨ（ＣＦ３）−であり、
ここで、前記フェニル、ピリジル、イソキノリル、インダゾリル、又は（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルが、クロロ、フルオロ、シアノ、メトキシ、メチル、又はトリフルオロメチルにより置換されていてもよく、
Ｌが、結合、メチレン、エチレン、又はプロピレンであり、
Ｒ２が、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、モルホリニル、−ＣＯ−モルホリニル、ジメチルアミノ−、ジエチルアミノ−、ブチルアミノカルボニル−、−ＣＯ−ピロリジニル、−ＣＯ−インドリル、フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、チアゾリル、オキサゾリル、１，３−ベンゾジオキソリル、チエノピリミジニル、ベンゾ−イソチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズイミダゾロニル、又はインドリニルであり、
ここで、モルホリニル、ピロリジニル、インドリル、フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、チアゾリル、オキサゾリル、１，３−ベンゾジオキソリル、チエノピリミジニル、ベンゾ−イソチアゾリル、ベンズイミダゾリル、又はベンズイミダゾロニル部分のいずれかが、独立して、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ−、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）Ｎ（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシル、ＮＲＡＲＢ、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）ＮＲＡＲＢ、及び置換されていてもよい５〜６員のヘテロアリール又はフェニル基から選択される１又は２個の基で置換されていてもよく、ここで、前記置換されていてもよいヘテロアリール又はフェニル基が、独立して、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロゲン、シアノ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、及びハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシから選択される１又は２個の基により置換されていてもよく、
ここで、ＲＡ及びＲＢが、独立して、Ｈ及び（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択されるか、あるいはＲＡ及びＲＢが、これらが結合している窒素原子と共に、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１つの更なるヘテロ原子を含有してもよく、かつ置換されていてもよい４〜６員の複素環を形成し、
【化６】
2013517281.tif 000190
が、１つの更なる窒素環原子を含有してもよく、かつ置換されていてもよい５又は６員の複素環であり、ここで、前記５又は６員の複素環が、独立して、（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、シアノ、−ＯＲｙ、−（Ｃ１−Ｃ２）ＯＲｙ、−ＮＲｙＲｙ、−（Ｃ１−Ｃ２）ＮＲｙＲｙ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｙ、−（Ｃ１−Ｃ２）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｙ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｙＲｙ、及び−（Ｃ１−Ｃ２）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｙＲｙから選択される１又は２個の基により置換されていてもよく、ここで、各ＲＹが、独立して、Ｈ及びメチルから選択される〕。
【請求項６】
Ｒ１が、ＣＨＦ２又はＣＦ３である、請求項１、３及び４のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
【請求項７】
Ｙが結合である場合、Ｘ１がＯであり、Ｘ２及びＸ３がＮである、請求項１及び３〜６のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
【請求項８】
Ｙが−Ｃ（Ｏ）−である場合、Ｘ１及びＸ２がＣＨであり、Ｘ３がＳである、請求項１、３、４および６のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
【請求項９】
Ａが、メチル、エチル、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、シアノ、−ＮＲＡＲＢ及び−（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）ＮＲＡＲＢから選択される１個の基により置換されていてもよいフェニル又はピリジル基であるか、
あるいは、Ａが、独立して、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、−ＮＲＡＲＢ及び−（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）ＮＲＡＲＢから選択される１〜２個の基により置換されていてもよいシクロプロピル、シクロペンチル、又はシクロへキシル基であり、ここで、各ＲＡ及びＲＢが、独立してＨ及びメチルから選択される、請求項１、３、４及び６〜８のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
【請求項１０】
Ｚが、−Ｃ（＝Ｏ）−又は−ＮＨＣ（＝Ｏ）−である、請求項１〜３及び６〜９のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
【請求項１１】
Ｅが、−（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−又は−（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）ＮＲＸＣ（＝Ｏ）−である、請求項１、２及び４〜８のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
【請求項１２】
Ｘが、ＮＲＸ又は結合であり、ここで、各ＲＸが、Ｈ、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ヒドロキシエチル−、メトキシメチル−、シアノエチル−、Ｎ−メチルアミノエチル−、及びジメチルアミノエチル−から選択される、請求項１〜４及び６〜１１のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
【請求項１３】
Ｂが、独立して（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、ハロゲン、シアノ、アリール（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−、−ＯＲＹ、−（Ｃ１−Ｃ２）ＯＲＹ、−ＮＲＹＲＹ、−（Ｃ１−Ｃ２）ＮＲＹＲＹ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＹ、−（Ｃ１−Ｃ２）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＹ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＹＲＹ、及び−（Ｃ１−Ｃ２）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＹＲＹから選択される１又は２個の基により置換されていてもよい、１又は２個の窒素原子を含有する４、５、６、又は７員のヘテロシクロアルキルであり、ここで、各ＲＹが、独立してＨ及びメチルから選択される、請求項１〜４及び６〜１２のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
【請求項１４】
Ｒ２が、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、−Ｃ（＝Ｏ）モルホリニル、−Ｃ（＝Ｏ）ピロリジニル、フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、チアゾリル、オキサゾリル、１，３−ベンゾジオキソリル、チエノピリミジニル、ベンゾ−イソチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズイミダゾロニル、又はインドリニルであり、ここで、前記フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、チアゾリル、オキサゾリル、及びベンズイミダゾロニルが、独立してメチル、トリフルオロメチル、クロロ、フルオロ、シアノ、メトキシ、メチルチオ−、ニトロ、フルオロ−フェニル、及びモルホリニルプロピル−から選択される１又は２個の基により置換されていてもよい、請求項１〜４及び６〜１３のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
【請求項１５】
Ａが、非置換のフェニル若しくはピリジル基、又はエチル、フルオロ、シアノ、若しくはメトキシ基により置換されたフェニル基であり、
Ｚが、−Ｃ（＝Ｏ）−又は−ＮＲＸＣ（＝Ｏ）−であり、
Ｘが、ＮＲＸ又は結合であり、ここで、ＲＸが、Ｈ、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ヒドロキシエチル−、メトキシメチル−、シアノエチル−、Ｎ−メチルアミノエチル−、及びジメチルアミノエチル−から選択され、
Ｂが、独立してメチル、−ＣＨ２ＯＨ、及び−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨから選択される１又は２個の基により置換されていてもよい１，４−ジアゼパニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、又はアゼチジニルであり、
Ｌが、結合又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり、
Ｒ２が、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、−Ｃ（＝Ｏ）モルホリニル、−Ｃ（＝Ｏ）ピロリジニル、フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、チアゾリル、オキサゾリル、１，３−ベンゾジオキソリル、チエノピリミジニル、ベンゾ−イソチアゾリル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイミダゾロニル、テトラヒドロイソキノリル、インドリニル、又はイソインドリニルであり、ここで、前記ピロリジニル、フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、チアゾリル、オキサゾリル、１，３−ベンゾジオキソリル、チエノピリミジニル、ベンゾ−イソチアゾリル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイミダゾロニル、テトラヒドロイソキノリル、インドリニル、又はイソインドリニル部分が、独立してメチル、トリフルオロメチル、クロロ、フルオロ、シアノ、メトキシ、メチルチオ−、ニトロ、フェニル、フルオロ−フェニル、及びモルホリニルプロピル−から選択される１又は２個の基により置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物又は塩。
【請求項１６】
Ｅが、−（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−又は−（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）ＮＲＸＣ（＝Ｏ）−であり、
Ｘが、ＮＲＸ又は結合であり、ここで、ＲＸが、独立してＨ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、又は置換されていてもよい（Ｃ２−Ｃ４）アルキルから選択され、ここで、前記置換されていてもよい（Ｃ２−Ｃ４）アルキルは、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）ＮＨ−、又は（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）Ｎ−により置換されていてもよく、
Ｂが、独立して（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、ハロゲン、シアノ、アリール（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−、−ＯＲＹ、−（Ｃ１−Ｃ２）ＯＲＹ、−ＮＲＹＲＹ、−（Ｃ１−Ｃ２）ＮＲＹＲＹ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＹ、−（Ｃ１−Ｃ２）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＹ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＹＲＹ、及び−（Ｃ１−Ｃ２）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＹＲＹから選択される１又は２個の基により置換されていてもよい、１又は２個の窒素原子を含有する４、５、６、又は７員のヘテロシクロアルキルであり、ここで、各ＲＹが、独立してＨ及びメチルから選択され、
Ｌが、結合又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり、
Ｒ２が、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、−Ｃ（＝Ｏ）モルホリニル、−Ｃ（＝Ｏ）ピロリジニル、フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、チアゾリル、オキサゾリル、１，３−ベンゾジオキソリル、チエノピリミジニル、ベンゾ−イソチアゾリル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイミダゾロニル、テトラヒドロイソキノリル、インドリニル、又はイソインドリニルであり、ここで、前記ピロリジニル、フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、チアゾリル、オキサゾリル、１，３−ベンゾジオキソリル、チエノピリミジニル、ベンゾ−イソチアゾリル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイミダゾロニル、テトラヒドロイソキノリル、インドリニル、又はイソインドリニル部分が、独立してメチル、トリフルオロメチル、クロロ、フルオロ、シアノ、メトキシ、メチルチオ−、ニトロ、フェニル、フルオロ−フェニル、及びモルホリニルプロピル−から選択される１又は２個の基により置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物又は塩。
【請求項１７】
Ｅが、−プロピル−Ｃ（＝Ｏ）−であり、
Ｘが、ＮＲＸ又は結合であり、ここで、ＲＸが、Ｈであり、
Ｂが、独立してメチル及び−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨから選択される１又は２個の基により置換されていてもよい１，４−ジアゼパニル、ピペラジニル、又はピペリジニルであり、
Ｌが、結合であるか、又はメチル、エチル、若しくはプロピルであり、
Ｒ２が、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、−Ｃ（＝Ｏ）モルホリニル、−Ｃ（＝Ｏ）ピロリジニル、フェニル、ピリジル、ピラジニル、チアゾリル、１，３−ベンゾジオキソリル、チエノピリミジニル、ベンゾ−イソチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズイミダゾロニル、又はインドリニルであり、ここで、前記フェニル、ピリジル、及びベンズイミダゾロニルが、独立してメチル、トリフルオロメチル、クロロ、フルオロ、シアノ、メトキシ、メチルチオ−、ニトロ、及びモルホリニルプロピル−から選択される１又は２個の基により置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物又は塩。
【請求項１８】
実施例１〜８５のいずれか１つに記載の化合物、又はその薬学上許容される塩。
【請求項１９】
請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物又は塩と、１種以上の薬学上許容される賦形剤とを含んでなる、医薬組成物。
【請求項２０】
ＨＤＡＣ媒介性疾患又は障害を治療する方法であって、治療上有効量の請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物又は塩を、それを必要としているヒトに投与することを含んでなる、方法。
【国際調査報告】
2013517281.tif 000191
2013517281.tif 000192