(57)【要約】【化１】2013513576.tif 000122  Ｒ１がハロ、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメトキシであり；Ｒ２が式（Ａ）の基であり；Ｒ３が式（Ｂ）の基であり；Ｒ４が式（Ｃ）の基であり；ｎが０又は１であり；ＡがＣＨ又はＮであり；Ｒ５及びＲ６が水素、Ｃ１−４アルキル、ハロであり；Ｒ７及びＲ８がＣ１−４アルキル又はＣ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキルであり；Ｒ９がＣ１−４アルキル、シクロプロピル、トリフルオロメチル、Ｃ１−４アルコキシ又はジメチルアミノであり；Ｒ１０が水素、Ｃ１−４アルキル、シクロプロピル、トリフルオロメチル、Ｃ１−４アルコキシ又はジメチルアミノである式（Ｉ）のＨＩＶ阻害剤；その製薬学的に許容され得る付加塩及び溶媒和物；活性成分としてこれらの化合物を含有する製薬学的組成物ならびに該化合物の製造方法。
2013513576.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2013513576.tif 000109
［式中、
Ｒ１はハロ、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメトキシであり；
Ｒ２は式：
【化２】
2013513576.tif 000110
の基であり、
Ｒ３は式：
【化３】
2013513576.tif 000111
の基であり、
Ｒ４は式：
【化４】
2013513576.tif 000112
の基であり、
ｎは０又は１であり；
各Ａは独立してＣＨ又はＮであり；
Ｒ５及びＲ６は独立して水素、Ｃ１−４アルキル又はハロであり；
Ｒ７はＣ１−４アルキル又はＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキルであり；
Ｒ８はＣ１−４アルキル又はＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキルであり；
各Ｒ９は独立してＣ１−４アルキル、シクロプロピル、トリフルオロメチル、Ｃ１−４アルコキシ又はジメチルアミノであり；
Ｒ１０は水素、Ｃ１−４アルキル、シクロプロピル、トリフルオロメチル、Ｃ１−４アル
コキシ又はジメチルアミノであり；
Ｒ１１は水素又はＣ１−４アルキルである］
の化合物、その製薬学的に許容され得る付加塩及び製薬学的に許容され得る溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ１がハロ又はメトキシである請求項１の化合物。
【請求項３】
Ｒ１がフルオロ又はクロロであり；そのフルオロ又はクロロはオルト位で置換されているか；あるいはＲ１がメトキシであり；そのメトキシはメタ位で置換されている請求項１の化合物。
【請求項４】
Ｒ２が式
【化５】
2013513576.tif 000113
の基である請求項１〜３のいずれかの化合物。
【請求項５】
Ｒ２が式
【化６】
2013513576.tif 000114
の基である請求項１〜３のいずれかの化合物。
【請求項６】
Ｒ５が水素であり、Ｒ６がハロ又はＣ１−４アルキルであるか；Ｒ５がハロであり、Ｒ６が水素であるか；Ｒ５がハロ又はＣ１−４アルキルであり、Ｒ６が水素であるか；あるいはＲ５及びＲ６が両方とも水素であるか、又は両方ともハロであり；
Ｒ１１がＣ１−４アルキルである
請求項１〜５のいずれかの化合物。
【請求項７】
Ｒ５が水素であり、Ｒ６がフルオロ又はクロロであるか；Ｒ５がフルオロ又はクロロであり、Ｒ６が水素であるか；Ｒ５が水素であり、Ｒ６がメチルであるか；Ｒ５及びＲ６が両方とも水素であるか、又はＲ５がクロロであり、Ｒ６がフルオロである；さらに特定的にＲ５が水素であり、Ｒ６がフルオロであるか；Ｒ５がクロロであり、Ｒ６が水素であるか；Ｒ５が水素であり、Ｒ６がメチルであるか；Ｒ５及びＲ６が両方とも水素であるか、あるいはＲ５がクロロであり、Ｒ６がフルオロであり；
Ｒ１１がメチルである
請求項１〜５のいずれかの化合物。
【請求項８】
Ｒ３が式
【化７】
2013513576.tif 000115
の基である請求項１〜７のいずれかの化合物。
【請求項９】
Ｒ３が式
【化８】
2013513576.tif 000116
の基である請求項１〜７のいずれかの化合物。
【請求項１０】
Ｒ８がメチル又は２−メトキシエチルである請求項９の化合物。
【請求項１１】
Ｒ９がＣ１−２アルコキシ又はジメチルアミノである請求項１〜１０のいずれかの化合物。
【請求項１２】
Ｒ４が請求項１で規定した化学構造を有する基であるが、第１の基においてＲ９はＲ９ａであり、第２の基においてＲ９はＲ９ｂであり、第３の基においてＲ９はＲ９ｃであり、第４の基においてＲ９はＲ９ｄであり、第５及び第６の基においてＲ９はＲ９ｅであり；それらの基は以下の通りに示すことができ：
【化９】
2013513576.tif 000117
ここで各Ａは独立してＣＨ又はＮであるか；あるいはここで各ＡはＣＨであり；
Ｒ９ａはＣ１−４アルコキシ又はジメチルアミノであり；
Ｒ９ｂはＣ１−４アルコキシ又はジメチルアミノであり；
Ｒ９ｃはＣ１−４アルコキシ又はジメチルアミノであり；
Ｒ９ｄはＣ１−４アルキル、シクロプロピル、トリフルオロメチルであり；
Ｒ１０は水素、Ｃ１−４アルキル、シクロプロピル又はトリフルオロメチルであるか；あるいはＲ１０は水素、メチル、シクロプロピル又はトリフルオロメチルであり；
各Ｒ９ｅは独立してＣ１−４アルキル、シクロプロピル、Ｃ１−４アルコキシ又はジメチルアミノである
請求項１〜１１のいずれかの化合物。
【請求項１３】
Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ又はＲ９ｅにおいて、Ｃ１−４アルコキシがメトキシであり、Ｃ１−４アルキルがメチルである請求項１２の化合物。
【請求項１４】
Ｒ４が：
【化１０】
2013513576.tif 000118
であり、
ここでＡはＣＨであり、Ｒ９ａはメトキシ又はジメチルアミノである
請求項１〜７のいずれかの化合物。
【請求項１５】
式
【化１１】
2013513576.tif 000119
を有する請求項１の化合物。
【請求項１６】
式
【化１２】
2013513576.tif 000120
を有する請求項１の化合物。
【請求項１７】
式
【化１３】
2013513576.tif 000121
を有する請求項１の化合物。
【請求項１８】
薬剤として用いるための請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
請求項１〜１７のいずれかに記載の式Ｉの化合物の有効量及び担体を含んでなる製薬学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＨＩＶ（ヒト免疫不全ウイルス）複製阻害性を有する５−アミノ−４−ヒドロキシ−ペントイルアミド、その製造及びこれらの化合物を含んでなる製薬学的組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
最初、ＨＩＶ感染の処置はヌクレオシド誘導体を用いるモノテラピーから成り、ウイルス複製の抑制に成功したが、薬剤−耐性株の出現の故に、これらの薬剤は急速にそれらの有効性を失った。速い複製と組み合わされた高い突然変異率が、ＨＩＶを抗ウイルス治療に関する特に挑戦的な標的としたことが明らかになった。数種の抗−ＨＩＶ薬の組み合わせ治療の導入は、治療結果を向上させた。現在の医療の標準はいわゆるＨＡＡＲＴ（高度に活性な抗−レトロウイルス治療（Ｈｉｇｈｌｙ  Ａｃｔｉｖｅ  Ａｎｔｉ−Ｒｅｔｒｏｖｉｒａｌ  Ｔｈｅｒａｐｙ））であり、それは強力且つ持続性のウイルス抑制を与えた。ＨＡＡＲＴは、典型的にはヌクレオシドもしくはヌクレオチド逆転写酵素阻害剤（それぞれＮＲＴＩｓ又はＮｔＲＴＩｓ）と非−ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩｓ）又はプロテアーゼ阻害剤（ＰＩ）の組み合わせを含む。抗レトロウイルス治療のための現在の指針は、初期の処置のためにさえ、そのような三重組み合わせ治療管理を薦めた。ＨＡＡＲＴは検出不可能なレベルまでＨＩＶを抑制することができるが、コンプライアンスの問題の故に耐性が出現し得る。耐性ウイルスが新しく感染する個人に持ち越され、これらの薬剤に純な（ｄｒｕｇ−ｎａｉｖｅ）患者にとって非常に制限された治療の選択肢を生ずることも示された。
【０００３】
従って、抗−ＨＩＶ薬として用いることができる新規且つ有効な化合物に対する継続的な必要性がある。特に、野生型ウイルスに対する、しかし又突然変異株に対する、特に現在承認されているプロテアーゼ阻害剤により選択される突然変異株に対する活性の点で、より有効なさらに別のＨＩＶプロテアーゼ阻害剤が必要である。薬物動態学的側面の点で有益である、特に血漿タンパク質結合が減少したプロテアーゼ阻害剤が必要である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は、ＨＩＶ複製阻害性を有する特定の新規な系列の５−アミノ−４−ヒドロキシ−ペントイルアミドを提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明の化合物は、構造、薬理学的活性及び／又は薬理学的力価において先行技術の化合物と異なる。それらは野生型ウイルスに対して非常に活性であるのみでなく、突然変異株、特に薬剤−もしくは多剤−耐性ＨＩＶ株と呼ばれる１種もしくはそれより多い既知のプロテアーゼ阻害剤に耐性になった株に対しても非常に活性であることが見出された。
【０００６】
かくして１つの側面において、本発明は、その立体化学的異性体を含む式Ｉの化合物、その製薬学的に許容され得る付加塩及び製薬学的に許容され得る溶媒和物に関し、それは式Ｉ：
【０００７】
【化１】
2013513576.tif 000003
【０００８】
［式中、
Ｒ１はハロ、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメトキシであり；
Ｒ２は式：
【０００９】
【化２】
2013513576.tif 000004
【００１０】
の基であり、
Ｒ３は式：
【００１１】
【化３】
2013513576.tif 000005
【００１２】
の基であり、
Ｒ４は式：
【００１３】
【化４】
2013513576.tif 000006
【００１４】
の基であり、
ｎは０又は１であり；
各Ａは独立してＣＨ又はＮであり；
Ｒ５及びＲ６は独立して水素、Ｃ１−４アルキル又はハロであり；
Ｒ７はＣ１−４アルキル又はＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキルであり；
Ｒ８はＣ１−４アルキル又はＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキルであり；
各Ｒ９は独立してＣ１−４アルキル、シクロプロピル、トリフルオロメチル、Ｃ１−４アルコキシ又はジメチルアミノであり；
Ｒ１０は水素、Ｃ１−４アルキル、シクロプロピル、トリフルオロメチル、Ｃ１−４アルコキシ又はジメチルアミノであり；
Ｒ１１は水素又はＣ１−４アルキルである］
により示され得る。
【００１５】
分子断片又は基において用いられる場合は常に、星印を有する結合（−＊）は、その断片又は基を分子の残りの部分と連結する結合を示す。
【００１６】
本明細書で用いられる場合、基として又は基の一部としてのＣ１−４アルキルは、１〜４個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状飽和炭化水素基、例えばメチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２−メチル−プロピル、ｔ．ブチルを定義する。Ｃ１−４アルキルの中で興味深いのはＣ１−３アルキル又はＣ１−２アルキルである；Ｃ１−３アルキルは、１〜３個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状飽和炭化水素基を定義し；Ｃ１−２アルキルはメチル又はエチルを定義する。
【００１７】
「ハロ」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨード、特にフルオロ又はクロロの総称である。
【００１８】
式Ｉの化合物の定義において、又は本明細書で規定される式Ｉの化合物のサブグループのいずれかにおいて、基が存在する場合は常に、該基は独立して式Ｉの化合物の定義において上記に、あるいは下記に規定されるさらに制限された定義において規定される通りである。
【００１９】
定義内で用いられるいずれの分子部分の上の基の位置も、そのような部分が化学的に安定である限り、その上のいずれであることもできることにも注目しなければならない。例えば基Ｒ１はそれが結合しているフェニルのいずれの位置上にあることもできる。
【００２０】
いずれかの可変項（例えばハロゲン、Ｃ１−４アルキル）がいずれかの部分中に１回より多く存在する場合、それぞれの定義は独立している。本明細書で規定される基の制限された定義は、式Ｉの化合物の基ならびに本明細書で定義されるか又は言及されるいずれのサブグループにも適用可能であるものとする。置換基から環系内に引かれる線は、結合が適した環原子のいずれに連結していても良いことを示す。
【００２１】
本発明の化合物が形成することができる製薬学的に許容され得る付加塩の形態は、適した酸、例えば無機酸、例えばハロゲン化水素酸、例えば塩酸もしくは臭化水素酸、硫酸、ヘミ硫酸、硝酸、リン酸などの酸；あるいは有機酸、例えば酢酸、アスパラギン酸、ドデシル−硫酸、ヘプタン酸、ヘキサン酸、ニコチン酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノ−サリチル酸、パモ酸などの酸を用いて簡単に製造され得る。逆に、適した塩基を用いる処理により、該酸付加塩の形態を遊離の塩基の形態に転換することができる。
【００２２】
酸性プロトンを含有する式Ｉの化合物を、適した有機及び無機塩基を用いる処理により、それらの製薬学的に許容され得る金属もしくはアミン付加塩の形態に転換することができる。適した塩基塩の形態は、例えばアンモニウム塩、アルカリ及びアルカリ土類金属塩、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム塩など、有機塩基
、例えば第１級、第２級及び第３級脂肪族及び芳香族アミン、例えばメチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、４つのブチルアミン異性体、ジメチル−アミン、ジエチルアミン、ジエタノールアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ジ−ｎ−ブチルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、キヌクリジン、ピリジン、キノリン及びイソキノリン、ベンザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオールとの塩、ヒドラバミン塩、ならびに例えばアルギニン、リシンなどのようなアミノ酸との塩を含む。逆に、酸を用いる処理により、塩の形態を遊離の酸の形態に転換することができる。
【００２３】
「製薬学的に許容され得る溶媒和物」という用語は、その立体異性体を含む式Ｉの化合物が形成することができる水和物及び溶媒付加形態を含むものとする。そのような溶媒和物の例は、例えば水和物、アルコラート、例えばエタノラート、ｉ．プロパノラート、ｎ．プロパノラートなどである。
【００２４】
式Ｉの化合物は、１個もしくはそれより多いキラリティーの中心を含有し得、立体化学的異性体として存在し得る。特に興味深いのは、立体化学的に純粋な式Ｉの化合物である。本明細書で用いられる「立体化学的異性体」という用語は、式Ｉの化合物、その製薬学的に許容され得る付加塩及びその製薬学的に許容され得る溶媒和物のすべての可能な立体異性体を定義する。他にことわるか又は指示しなければ、化合物の化学的名称は、基本的分子構造のすべてのジアステレオマー及びエナンチオマーを含有するすべての可能な立体化学的異性体の混合物ならびに実質的に他方の異性体を含まない、すなわち１０％未満、好ましくは５％未満、特に２％未満、そして最も好ましくは１％未満の他方の異性体を伴う式Ｉの個々の異性体のそれぞれ、その製薬学的に許容され得る付加塩及びその製薬学的に許容され得る溶媒和物を示す。ステレオジェン中心はＲ−又はＳ−立体配置を有することができ；２価環状（部分的）飽和基上の置換基は、シス−又はトランス−立体配置を有することができ；二重結合はＥ（反対側（ｅｎｔｇｅｇｅｎ））又はＺ（同じ側（ｚｕｓａｍｍｅｎ））−立体化学を有することができる。
【００２５】
式Ｉの化合物のいくつかは、それらの互変異性体において存在することもできる。そのような形態は、上記の式において明らかに示されてはいないが、本発明の範囲内に含まれることが意図されている。
【００２６】
本発明は、本発明の化合物中に存在する原子のいずれの同位体も含むことが意図されている。例えば水素の同位体にはトリチウム及びジューテリウムが含まれ、炭素の同位体には１３Ｃ及び１４Ｃが含まれる。
【００２７】
上記又は下記で用いられる場合は常に、「式Ｉの化合物」、「本化合物」、「本発明の化合物」という用語又はいずれかの同等の用語ならびに類似して「式Ｉの化合物のサブグループ」、「本化合物のサブグループ」、「本発明の化合物のサブグループ」という用語又はいずれかの同等の用語は、一般式Ｉの化合物又は一般式Ｉの化合物のサブグループならびにそれらの塩、溶媒和物及び立体異性体を含むものとする。
【００２８】
上記又は下記で、例えばＲ１又はＲ２の場合のように、置換基を定義のリストからそれぞれ独立して選ぶことができると言及される場合は常に、化学的に可能であるか又は標準的な製薬学的方法でそれらを処理することができるような化学的安定性の分子に導くいずれの可能な組み合わせも含まれることが意図されている。
【００２９】
式Ｉの化合物の特定のサブグループは、
（ａ）Ｒ１がハロであるか；あるいはＲ１がフルオロ又はクロロであり；そのハロ（又は
フルオロもしくはクロロ）は特にオルト位において置換されているか；あるいは
（ｂ）Ｒ１がメトキシであり；そのメトキシは特にメタ位において置換されている
本明細書で規定される式Ｉの化合物のいずれかのサブグループである。
【００３０】
式Ｉの化合物の特定のサブグループは、
（ａ）Ｒ２が式
【００３１】
【化５】
2013513576.tif 000007
【００３２】
の基であるか；
（ｂ）Ｒ２が式：
【００３３】
【化６】
2013513576.tif 000008
【００３４】
の基である本明細書で規定される式Ｉの化合物のいずれかのサブグループである。
【００３５】
本発明のさらに別の態様は、
Ｒ５が水素であり、Ｒ６がハロ又はＣ１−４アルキルであるか；Ｒ５がハロであり、Ｒ６が水素であるか；Ｒ５がハロ又はＣ１−４アルキルであり、Ｒ６が水素であるか；あるいはＲ５及びＲ６が両方とも水素であるか、又は両方ともハロである
式Ｉの化合物又は式Ｉの化合物のいずれかのサブグループである。
【００３６】
本発明のさらに別の態様は、Ｒ５及びＲ６の定義において、ハロがフルオロ又はクロロであり、Ｃ１−４アルキルがメチルである式Ｉの化合物又は式Ｉの化合物のいずれかのサブグループである。
【００３７】
本発明の特別な態様は、Ｒ５が水素であり、Ｒ６がフルオロ又はクロロであるか；Ｒ５がフルオロ又はクロロであり、Ｒ６が水素であるか；Ｒ５が水素であり、Ｒ６がメチルであるか；Ｒ５及びＲ６が両方とも水素であるか、又はＲ５がクロロであり、Ｒ６がフルオロである；さらに特定的にＲ５が水素であり、Ｒ６がフルオロであるか；Ｒ５がクロロであり、Ｒ６が水素であるか；Ｒ５が水素であり、Ｒ６がメチルであるか；Ｒ５及びＲ６が両方とも水素であるか、Ｒ５がクロロであり、Ｒ６がフルオロであるか、Ｒ５がメチルであり、Ｒ６がフルオロであるか、あるいはＲ５がフルオロであり、Ｒ６がメチルである式Ｉの化合物又は式Ｉの化合物のいずれかのサブグループであり、Ｒ２が上記で（ａ）及び（ｂ）の下に定義された通りである化合物を含む。
【００３８】
本発明の態様は、Ｒ３が式
【００３９】
【化７】
2013513576.tif 000009
【００４０】
の基である式Ｉの化合物又は式Ｉの化合物のいずれかのサブグループである。
【００４１】
さらに別の態様は、Ｒ３が式
【００４２】
【化８】
2013513576.tif 000010
【００４３】
の基である本発明の化合物に関する。
【００４４】
本発明の態様は、
Ｒ８がメチル又は２−メトキシエチルであるか；あるいはＲ８がメチルである
式Ｉの化合物又は式Ｉの化合物のいずれかのサブグループである。
【００４５】
本発明の態様は、
Ｒ９がＣ１−２アルコキシ又はジメチルアミノであるか；あるいはＲ９がメトキシ又はジメチルアミノであるか；あるいはＲ９がメトキシである
式Ｉの化合物又は式Ｉの化合物のいずれかのサブグループである。
【００４６】
本発明の態様は、
Ｒ４が上記で規定した化学構造を有する基であるが、第１の基においてＲ９はＲ９ａであり、第２の基においてＲ９はＲ９ｂであり、第３の基においてＲ９はＲ９ｃであり、第４の基においてＲ９はＲ９ｄであり、第５及び第６の基においてＲ９はＲ９ｅであり；従ってそれらの基は以下の通りに示すことができ：
【００４７】
【化９】
2013513576.tif 000011
【００４８】
ここで各Ａは独立してＣＨ又はＮであるか；あるいはここで各ＡはＣＨであり；
Ｒ９ａはＣ１−４アルコキシ又はジメチルアミノであり；
Ｒ９ｂはＣ１−４アルコキシ又はジメチルアミノであり；
Ｒ９ｃはＣ１−４アルコキシ又はジメチルアミノであり；
Ｒ９ｄはＣ１−４アルキル、シクロプロピル、トリフルオロメチルであり；
Ｒ１０は水素、Ｃ１−４アルキル、シクロプロピル又はトリフルオロメチルであるか；あるいはＲ１０は水素、メチル、シクロプロピル又はトリフルオロメチルであり；
各Ｒ９ｅは独立してＣ１−４アルキル、シクロプロピル、Ｃ１−４アルコキシ又はジメチルアミノである
式Ｉの化合物又は式Ｉの化合物のいずれかのサブグループである。
【００４９】
特に興味深いのは、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ又はＲ９ｅにおいて、Ｃ１−４アルコキシがメトキシであり、Ｃ１−４アルキルがメチルである化合物である。
【００５０】
さらに別の態様において、Ｒ４は化学構造：
【００５１】
【化１０】
2013513576.tif 000012
【００５２】
を有する基であり、ここでＡはＣＨであり、Ｒ９ａはメトキシ又はジメチルアミノである。
【００５３】
本発明の態様は、Ｒ１１がＣ１−４アルキルであるか；又はＲ１１がメチルである式Ｉの化合物又は式Ｉの化合物のいずれかのサブグループである。
【００５４】
１つの態様は、実験部分の最後における表Ｉ中に挙げられる化合物１−１０２に関し、その製薬学的に許容され得る塩及び溶媒和物を含む。特別な態様は、表Ｉ中に挙げられる化合物１−１０２の遊離の形態（製薬学的に許容され得る塩及び溶媒和物でない）に関する。
【００５５】
特に興味深いのは、実施例の最後における表中に挙げられる番号７、８、５２、６７、９１、９３、９６、１０１及び１０２を有する化合物であり、その製薬学的に許容され得る塩及び溶媒和物を含む。
【００５６】
Ｒ３が式：
【００５７】
【化１１】
2013513576.tif 000013
【００５８】
の基である式Ｉの化合物は式Ｉ−ａにより示され、アミド形成反応において式ＩＩの中間体を式ＩＩＩのカルボン酸誘導体とカップリングさせることにより製造され得る。このアミド形成反応のための反応条件は、ペプチド合成においてアミノ酸をカップリングさせるために用いられるものである。用いられ得るカップリング剤は、Ｎ−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、Ｎ−イソ−ブトキシカルボニル−２−イソブトキシ−１，２−ジヒドロキノリン（ＩＩＤＱ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオ
ロホスフェート（ＨＡＴＵ）、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ（Ｒ））、ジシクロヘキシル−カルボジイミド（ＤＣＣ）、３−エチル−１（Ｎ，Ｎ−ジメチル）アミノプロピルカルボジイミド（ＥＤＣＩ）又は１，３−ジイソプロピルカルボジイミドから選ばれることができる。触媒、例えば１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）又は４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）を加えることができる。反応は通常塩基、特に第３級アミン、例えばトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのようなアミン塩基の存在下で行われる（後者はＨｅｕｎｉｇ’ｓ塩基、ＤＩＰＥＡ又はＤＩＥＡとも呼ばれる）。用いられ得る溶媒には双極性非プロトン性溶媒、例えばＤＭＡ、ＤＭＦ又はアセトニトリル、ハロゲン化炭化水素、例えばＣＨ２Ｃｌ２又はＣＨＣｌ３、エーテル溶媒、例えばＴＨＦが含まれる。１つの態様において、カップリング反応はＤＭＦ中で塩基としてトリエチルアミンを用い、ＨＡＴＵを用いて行われる。
【００５９】
【化１２】
2013513576.tif 000014
【００６０】
Ｒ３が
【００６１】
【化１３】
2013513576.tif 000015
【００６２】
である式Ｉの化合物は、本明細書で式Ｉ−ｂにより示され、式ＩＩの中間体と式ＩＶの適した求電子性カルボニル化合物、例えばクロロホルメート又は活性化２，５−ジオキソピロリジン−１−オラート、パラ−ニトロフェノラート又は２−ピリジルカーボネートのウレタン形成反応により製造され得る。
【００６３】
【化１４】
2013513576.tif 000016
【００６４】
上記のスキーム中のＬｇは離脱基、例えばクロロ、ブロモ、２，５−ジオキソピロリジン−１−オラート、パラ−ニトロフェノラートである。
【００６５】
代わって式ＩＩの中間体は、以下の反応スキームに概述される通りに製造され得る：
【００６６】
【化１５】
2013513576.tif 000017
【００６７】
上記のスキームにおいて、Ｍは−Ｂ（ＯＲａ）２基又は−Ｓｎ（Ｒｂ）３基を示し、ここでＲａは水素又はアルキルもしくはアルカンジイル基、例えば２，３−ジメチル−２，３−ブタンジイルを示し、Ｒｂはアルキル基、例えばメチル又はブチルを示す。ＰＧは、Ｂｏｃ基の存在下で選択的に切断され得るヒドロキシ−保護基を示す。Ｙはブロモ、ヨード又はトリフルオロメタンスルホニル（トリフレート又はＴｆＯ−）基を示す。Ｘはクロロ、ブロモ又はヨードを示す。
【００６８】
ブロモの位置にヒドロキシ基を有する式Ｘの中間体を、塩基の存在下にジクロロメタンのような溶媒中でトリフルオロメタンスルホンイミドと反応させることにより、トリフレート基を導入することができる。ヒドロキシ基を有する式Ｘの中間体は、代わって、基Ｙの位置に保護されたヒドロキシ基を有する中間体ＸＩから、ＸＩからＸへの転換に関して下記に記載する方法に従い、続いて脱保護段階を行うことにより製造され得る。この方法において用いられ得る保護基はベンジル基であり、それは触媒の存在下で水素を用いて除去され得る。
【００６９】
第１段階に、ベンジルハライドを用いてラクトンＸＩをアルキル化し、ベンジル化ラクトンＸとする。この反応はＴＨＦのような非プロトン性溶媒中で塩基、例えばリチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド又はリチウムジイソプロピルアミドを用い、定温で、例えば−７８℃で行われ、続いてベンジルハライドが添加される。中間体Ｘ中のラクトンは、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ジオキサン、ＴＨＦ及び水の混合物のような水性溶媒中でＬｉＯＨ、ＮａＯＨ又はＫＯＨのような塩基を用いる加水分解により開環する。この加水分解は中間体ＩＸを生じ、中間体ＩＸにおいて続いてアルコール官能基を、当該技術分野において既知の条件下で適した保護基ＰＧを用いて、例えばトリイソプロピリシリル、ｔ−ブチルジメチルシリルなどのようなシリル基を用いて保護し、式ＶＩＩＩの中間体を形成する。中間体ＶＩＩＩと式Ｒ２−ＮＨ２の第１級アミンとのカップリンリグ反応により、カルボキシル官能基をＶＩＩ中の対応するアミドに転換する。この反応のための条件は、上記に記載した通りである。場合によりＲ２−ＮＨ２をラセミ形態で用いることができ、得られる中間体ＶＩＩのジアステレオ異性体混合物を、例えばクロマトグラフィーにより分離することができる。
【００７０】
次の段階に、ＶＩＩ中のＯ−保護基を除去して中間体ＶＩを与える。例えばｔ−ブチルジメチルシリル基の場合、テトラブチル−アンモニウムフルオリド（ＴＢＡＦ）又はアセトニトリル中のＨＦを用いることができる。ブロモ、ヨード又はトリフレート（−ＯＴｆ）誘導体であることができる中間体ＶＩを、次いで金属に触媒される（通常Ｐｄ、Ｎｉ又はＣｕ触媒）Ｓｕｚｕｋｉ、Ｓｔｉｌｌｅ、Ｈｅｃｋ又はＮｅｇｉｓｈｉ反応のような炭素−炭素クロス−カップリング反応に供する。そのようなクロス−カップリング反応の１つの例はＳｕｚｕｋｉ反応であり、その場合には高められた温度でパラジウム触媒の存在下に、ＶＩを置換ヘテロアリールボロン酸又はエステル（例えばピナコラトボロネート）と反応させる。反応は、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウムなどのような塩基の存在下で行われる。無機塩基を有機溶媒中に溶解するのが困難である場合、それを水性溶液として用いる。別のそのようなクロス−カップリング反応はＳｔｉｌｌｅ反応であり、その場合には、パラジウム触媒の存在下に高められた温度で、ＶＩを置換ヘテロアリールスタンナンと反応させる。塩化リチウム、臭化リチウム又はヨウ化リチウムのような金属塩を添加剤として用いることができる。Ｓｕｚｕｋｉ又はＳｔｉｌｌｅ反応に適したパラジウム触媒はＰｄ（ＰＰｈ３）４（Ｐｈ＝フェニル）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（ｄｂａ＝ジベンジリデンアセトン）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（ｄｐｐｆ＝１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）を含む。いくつかの場合、追加のリガンド（例えばトリ−ｔ−ブチルホスフィン）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、トリ−ｏ−トリル−ホスフィンなど）を加え、カップリング反応を助長することができる。さらに別のそのような反応はＨｅｃｋ反応であり、それは、置換アルケンを形成する不飽和ハライド（又はトリフレート）とアルケン及び塩基及びパラジウム触媒の反応である。本発明の場合、それはアリールハライド又はトリフレートとチアゾールの間のパラジウムが触媒するクロス−カップリングを含む。この反応に適した触媒はＰｄ（ＰＰｈ３）４である。この型の反応に適した有機溶媒にはテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン及び１，２−ジメトキシエタン、芳香族溶媒、例えばベンゼン又はトルエン、アルコール溶媒、例えばメタ
ノール又はエタノール、アセトニトリル、ジメチルホルムアミドあるいはこれらの溶媒の混合物が含まれる。用いられ得る塩基は、酢酸カリウムのようなアルカリ金属アセテートである。
【００７１】
例えばＣＨ２Ｃｌ２のようなハロゲン化溶媒中でトリフルオロ酢酸を用いるか、あるいはイソプロパノール中で塩酸を用いる酸性処理によるＶ中のＢｏｃ  Ｎ−保護基の除去は、最後に中間体ＩＩに導く。適した溶媒中、例えばアセトニトリル、ＣＨＣｌ３又はＣＨ２Ｃｌ２中でトリメチルシリルヨーダイド又はトリメチルシリルクロリドとＮａＩの混合物を用いる中間体Ｖの処理によっても、Ｂｏｃ−脱保護を行うことができる。Ｂｏｃ−脱保護反応は、好ましくは室温で行われる。
【００７２】
以下の反応スキームにおける通りに式ＸＩの中間体を製造することができ、ここでＹは上記で規定した通りであり、ＰＧはＢＯＣ−基のようなＮ−保護基である。
【００７３】
【化１６】
2013513576.tif 000018
【００７４】
第１段階に、２−フェネチルアルコールＸＶＩＩ中のアルコール官能基を、第１級アルコールからアルデヒドを生成させる選択的な酸化剤である２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル（又はＴＥＭＰＯ）の存在下における次亜塩素酸ナトリウムのような弱い酸化剤を用いて、対応するテセトアルデヒドＸＶＩに酸化する。次の段階に、アセトアルデヒドＸＶＩを保護されたアミン及びベンゼンスルフィネートと反応させる。かくして得られるスルホンＸＶとラクトンＸＩＶの反応はラクトン誘導体ＸＩＩＩを与え、キラルクロマトグラフィーを用いてそれをエナンチオマー的に純粋なＸＩＩに分離し、その中で、例えばラネイＮｉの存在下で水素を用いて二重結合を還元する。
【００７５】
適宜、式ＩＩに従う化合物の製造における合成段階を別の順番で行うことができる。例えばクロス−カップリング反応を上記のスキーム中の合成順における種々の段階に、例えば中間体ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ及びＸＩについて行うことができる。クロスカップリングを合成のもっと遅い段階に、例えば以下の反応スキームに示すように合成の最後に行うことさえできる。このスキームにおいて、Ｍは上記で規定した通りであり、クロス
−カップリング反応条件も上記に記載した通りである。中間体ＩＩの製造のための方法に従って、しかしクロス−カップリング反応なしで中間体ＸＶＩＩＩを製造することができ、続いてカップリング反応を行ってＲ３−ＣＯ−基を導入する。
【００７６】
【化１７】
2013513576.tif 000019
【００７７】
Ｒ３が式
【００７８】
【化１８】
2013513576.tif 000020
【００７９】
の基である式Ｉの化合物は式Ｉ−ｃにより示され、以下の反応スキームに示される通り、式ＸＩＸの中間体とシアノシクロプロピルカルボン酸ＸＸの間のアミド形成反応により製造され得る。この反応の条件は、例えばＩＩからＩ−ａへの変換において上記に記載した通りである。
【００８０】
【化１９】
2013513576.tif 000021
【００８１】
式ＸＩＸの中間体は、以下のスキームに概述する通りに製造され得る：
【００８２】
【化２０】
2013513576.tif 000022
【００８３】
第１段階に、ＩＩからＩ−ａへの変換において上記に記載した通りの反応条件に従い、アミド−形成反応において中間体ＩＩをＮ−保護ｔ．ブチルグリシンＸＸＩ、例えばＢｏｃ−ｔ．ブチルグリシンとカップリングさせ、中間体ＸＸＩＩを与える。前記に記載した通り、当該技術分野において既知の条件下で、ＸＸＩＩ中のＢｏｃ保護基を除去し、遊離のアミノ中間体ＸＩＸを得ることができる。
【００８４】
Ｒ３が式：
【００８５】
【化２１】
2013513576.tif 000023
【００８６】
の基である式Ｉの化合物は式Ｉ−ｄにより示され、合成の最後に、以下の反応スキームに示す通り式ＸＩＸの中間体と適した求電子性カルボニル化合物、例えばクロロホルメートあるいは活性化スクシンイミジル、パラ−ニトロフェニル又はピリジルカーボネートとの縮合によるウレタン形成反応により製造され得る。この反応は、Ｒ８がＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキルである化合物の製造に特に適している。
【００８７】
【化２２】
2013513576.tif 000024
【００８８】
Ｒ３が式：
【００８９】
【化２３】
2013513576.tif 000025
【００９０】
の基である式Ｉの化合物は式Ｉ−ｅにより示され、上記に記載した反応条件に従い、アミド−形成反応におけるピロリジニル酢酸とのカップリング反応により製造され得る。下記の反応スキームに示す通り、最初に塩基、例えばトリエチルアミンのような第３級アミンの存在下にジクロロメタンのような溶媒中において中間体ＸＩＸとクロロアセチルクロリドを反応させて中間体ＸＸＩＩＩを生ずることを含む２−段階法によっても化合物Ｉ−ｅを製造することができる。この反応を、例えば最初に０℃におけるような比較的低い温度で行い、続いて室温で撹拌することができる。次いで中間体ＸＸＩＩＩを、テトラブチルアンモニウムヨーダイドなどのような求核性触媒の存在下に、好ましくは双極性非プロトン性溶媒（例えばＤＭＡ、ＤＭＦ、Ｎ−メチルピロリジノン）中でピロリジンと反応させる。この反応は、好ましくは室温で行われる。
【００９１】
【化２４】
2013513576.tif 000026
【００９２】
Ｒ２が３−ヒドロキシクロマニルである式Ｉの化合物も、最初にアミド結合の形成に関して前記に記載した条件を用いて、３−ヒドロキシ−４−クロマンアミンＸＸＩＶを３−アリールプロピオン酸ＸＸＶとカップリングさせて中間体ＸＸＶＩを生ずることにより製造され得る。続いて２−メトキシプロペンを用いてＮＨ及びＯＨ官能基を保護し、中間体ＸＸＶＩＩを生ずる。ピリジニウムｐ−トルエンスルホネートのような酸触媒の存在下に、ジクロロメタンのようなハロゲン化溶媒を用いて、０℃〜室温においてこの変換を行うことができる。得られるアミドＸＸＶＩＩ及びオキシランＸＸＶＩＩＩを、−７８℃〜−２５℃の温度範囲において、ｎ−ブチルリチウムのような強塩基で処理し、中間体ＸＸＩＸを与える。後者を、前記に記載した通りにボロネート又は錫誘導体ＸＸＸとのクロス−カップリング反応に供してＸＸＸＩを与え、それを今度は酸条件下でＸＸＸＩＩに脱保護する。後者は式ＩＩの中間体に相当し、さらに上記の通りに式Ｉの化合物に処理することができる。
【００９３】
【化２５】
2013513576.tif 000027
【００９４】
式Ｉの化合物を官能基変換反応により互いに転換することもできる。Ｒ２が
【００９５】
【化２６】
2013513576.tif 000028
【００９６】
であり、ここでＲ５及びＲ６の１つ又は両方がクロロ、ブロモ又はヨードである式Ｉの化合物を、炭素上のパラジウムのような触媒の存在下で水素を用い、Ｒ５及びＲ６の１つ又は両方が水素である対応する化合物に転換することができる。逆に、Ｒ５及びＲ６の１つ又は両方が水素である場合、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）又はＮ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）のようなハロゲン化剤を用い、これらの化合物を６−又は８−位においてハロゲン化することができる。これらの変換を上記のＲ２基を有する中間体についても行うことができる。
【００９７】
中間体及び出発材料のいくつかは既知の化合物であり、商業的に入手可能であるか、又は当該技術分野において既知の方法に従って製造され得る。
【００９８】
Ｒ２がクロマノール基である式Ｒ２−ＮＨ２の中間体は、フェノールＸＸＸＩＩＩから５合成段階で製造され得る。第１段階に、ＮａＯＨのような塩基の存在下に水中で、還流
温度のような高められた温度で、フェノールＸＸＸＩＩＩを３−ブロモプロピオン酸で処理する。第２段階に、得られる３−フェノキシプロピオン酸ＸＸＸＩＶを、オキサリルクロリド及びＡｌＣｌ３を用い、ジクロロメタンのような溶媒中で、Ｆｒｉｅｄｅｌ  Ｃｒａｆｔｓアシル化に供してクロマノンＸＸＸＶを与え、それを今度はジクロロメタンのようなハロゲン化溶媒中で臭素化し（臭素又はＣｕＢｒ２を用いて）、ブロモクロマノンＸＸＸＶＩを与える。０℃〜室温においてメタノールのようなプロトン性溶媒中でＮａＢＨ４のような金属水素化物試薬を用いる還元は、ブロモアルコールＸＸＸＶＩＩを与える。ブロモアルコールＸＸＸＶＩＩを、アセトニトリル及び硫酸のような強酸の水溶液を用いてＲｉｔｔｅｒ反応に供し、中間オキサゾリンＸＸＸＶＩＩＩを与え、それを希酸中で８０℃〜１２０℃において加水分解して式ＸＸＸＩＸのラセミ４−アミノクロマノールを与える。該４−アミノクロマノールを、キラル固定相を用いるクロマトグラフィーあるいは分割剤として光学的に純粋な有機酸、例えばマンデル酸などを用いるジアステレオマー塩形成によるような当該技術分野において既知の条件を用いて対応するエナンチオマーに分離することができる。
【００９９】
【化２７】
2013513576.tif 000029
【０１００】
４−アミノ−クロマノールＸＸＸＩＸを、例えばＮ−クロロスクシンイミドを用いて６−又は８−位においてハロゲン化し、対応する６−又は８−ハロ置換４−アミノ−クロマノールを与えることができる。
【０１０１】
【化２８】
2013513576.tif 000030
【０１０２】
である式Ｒ２−ＮＨ２の中間体は、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−オンから、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドのような塩基の存在下にＴＨＦのような極性溶媒中で、−７８℃のような低温において（＋）−（８，８−ジクロロ−カンホリルスルホニル）オキサジリジンを用いてヒドロキシル−基を導入することにより製造され得る。次いでピリジン中でＯ−ベンジルヒドロキシルアミンを用いて、ケト基を対応するベンジルオキシムＸＬＩＩに転換し、例えばＴＨＦのような極性溶媒中でボランを用い、０℃〜７０℃の温度範囲内でオキシムを対応するアミンＸＬＩＩＩに還元する。
【０１０３】
【化２９】
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【０１０４】
式ＸＬＩＶＩＩＩのシクロヘキサノールアミンは、３−（Ｒ）−メチルシクロヘキサノンから４段階で製造され得る。第１段階に、酢酸イソプロペニル中で１００℃において、ｐ−トルエンスルホン酸のような酸触媒の存在下で処理することにより、アセテートＸＬＶａを得る。室温〜５０℃の温度での無水酢酸と濃硝酸の混合物中における反応により、対応するニトロケトンＸＬＶＩを得る。メタノールのようなアルコール性溶媒中で室温において、ホウ水素化ナトリウムのような金属水素化物試薬によりケト官能基を還元し、ニトロアルコールＸＬＶＩＩを与える。酢酸エチル中でのラネイニッケルの存在下における水素化分解により、アミノアルコールＸＬＶＩＩＩへの還元を行う。
【０１０５】
【化３０】
2013513576.tif 000032
【０１０６】
式Ｉの化合物及び本発明中の中間体のほとんどは、不斉炭素原子を含有する。該化合物及び該中間体の純粋な立体化学的異性体は、当該技術分野において既知の方法の適用により得ることができる。例えば選択的結晶化又はクロマトグラフィー法、例えば向流分配、液体クロマトグラフィーなどの方法のような物理的方法により、ジアステレオ異性体を分離することができる。エナンチオマーをラセミ混合物から、最初に適した分割剤、例えばキラル酸を用いて該ラセミ混合物をジアステレオマー塩もしくは化合物の混合物に転換し；次いで該ジアステレオマー塩もしくは化合物の混合物を、例えば選択的結晶化又はクロマトグラフィー法、例えば液体クロマトグラフィーなどの方法により物理的に分離し；そして最後に該分離されたジアステレオマー塩もしくは化合物を対応するエナンチオマーに転換することにより、得ることができる。適した中間体及び出発材料の純粋な立体化学的異性体から、純粋な立体化学的異性体を得ることもでき、但し、介在する反応は立体化学的一体性を保持して起こる。式Ｉの化合物及び中間体のエナンチオマーを分離する別の方法は、液体クロマトグラフィー、特にキラル固定相を用いる液体クロマトグラフィー、例えば高性能液体クロマトグラフィー又は超臨界二酸化炭素を用いるクロマトグラフィーを含む。
【０１０７】
式Ｉの化合物は抗−ＨＩＶ性を示し、特にそれらはＨＩＶプロテアーゼ阻害剤として行動する。ＨＩＶはヒトにおける後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の病因学的作用物質（
ａｅｔｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｇｅｎｔ）であり、ヒトＴ−４細胞に選択的に感染し、それらを破壊するか又はそれらの正常な機能、特に免疫系の協調（ｃｏｏｒｄｉｎａｔｉｏｎ）を変化させる。結果として、感染した患者ではＴ−４細胞の数が常に減少し、さらにＴ−４細胞は異常に行動する。従って、免疫学的防御システムは感染及び新生物を防除することができず、ＨＩＶ感染患者は通常肺炎のような日和見感染又はガンにより死亡する。
【０１０８】
本発明の化合物は、薬剤−及び多剤−耐性ＨＩＶ株、特に１種もしくはそれより多い承認されたプロテアーゼ阻害剤、特にアタザナビル（ａｔａｚａｎａｖｉｒ）、ロピナビル（ｌｏｐｉｎａｖｉｒ）及びリトナビル（ｒｉｔｏｎａｖｉｒ）に対する耐性を取得したＨＩＶ株に対しても活性を示す。
【０１０９】
その立体異性体を含む式Ｉの化合物、その製薬学的に許容され得る付加塩及び溶媒和物は、それらの抗−ＨＩＶ性の故に、ＨＩＶに感染した個人の処置においてならびにこれらの感染の予防のために有用である。本発明の化合物を用いて予防もしくは処置することができる状態、特にＨＩＶと関連する状態には、ＡＩＤＳ、ＡＩＤＳ−関連症候群（ＡＲＣ）、進行性全身性リンパ節症（ＰＧＬ）ならびにレトロウイルスにより引き起こされる慢性中枢神経系疾患、例えばＨＩＶ媒介痴呆及び多発性硬化症が含まれる。
【０１１０】
従って、本発明の化合物を上記で挙げた状態に対する薬剤として使用することができる。特に、式Ｉの化合物をＨＩＶ感染の処置又は予防用の薬剤の製造において用いることができる。
【０１１１】
さらに別の側面において本発明は、ウイルス感染、特にＨＩＶ感染に苦しむ人間の処置方法あるいは人間がウイルス感染、特にＨＩＶ感染に苦しむのを予防する方法を提供する。該方法は、人間に式Ｉの化合物、その製薬学的に許容され得る付加塩、製薬学的に許容され得る溶媒和物又はその可能な立体異性体の有効量を投与することを含む。該薬剤としての使用又は処置方法は、ＨＩＶ及び他の病原性レトロウイルス、特にＨＩＶ−１と関連する状態の防除に有効な量をＨＩＶ−感染患者に投与することを含む。
【０１１２】
本発明は、式Ｉの化合物の治療的に有効な量及び製薬学的に許容され得る担体もしくは希釈剤を含んでなる、ＨＩＶ感染の処置用の組成物も提供する。
【０１１３】
本発明の化合物又はそのいずれかのサブグループを、投与目的のために種々の製薬学的形態に調製することができる。適した組成物として、薬剤を全身的に投与するために通常用いられるすべての組成物を挙げることができる。本発明の製薬学的組成物の調製のために、場合により塩の形態にあることができる特定の化合物の活性成分として有効な量を、製薬学的に許容され得る担体と緊密な混合物において合わせ、その担体は、投与のために望ましい調製物の形態に依存して多様な形態をとることができる。望ましくはこれらの製薬学的組成物は、例えば経口的、直腸的又は経皮的投与に適した単位投薬形態にある。例えば経口的投薬形態における組成物の調製において、通常の製薬学的媒体のいずれか、例えば懸濁剤、シロップ、エリキシル剤、乳剤及び溶液のような経口用液体調製物の場合、水、グリコール、油、アルコールなど；あるいは粉剤、丸薬、カプセル及び錠剤の場合、澱粉、糖類、カオリン、希釈剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などのような固体担体を用いることができる。それらの投与の容易さのために、錠剤及びカプセルは最も有利な経口的投薬単位形態物を与え、その場合には固体の製薬学的担体が用いられるのは明らかである。使用の直前に液体形態に転換され得る固体形態の調製物も含まれる。経皮的投与に適した組成物において、担体は場合により浸透増強剤及び／又は適した湿潤剤を、場合により小さい割合のいずれかの性質の適した添加剤と組み合わせて含むことができ、その添加剤は皮膚に有意な悪影響をもたらさない。該添加剤は皮膚への投与を促進することができ、及
び／又は所望の組成物の調製の助けとなることができる。これらの組成物を種々の方法で、例えば経皮パッチとして、スポット−オンとして、軟膏として投与することができる。吸入又は吹入を介する投与のために当該技術分野において用いられる方法及び調剤を用いて、本発明の化合物を吸入又は吹入を介して投与することもできる。かくして一般に本発明の化合物を溶液、懸濁剤又は乾燥粉末の形態で肺に投与することができる。
【０１１４】
投与の容易さ及び投薬量の均一性のために、前記の製薬学的組成物を単位投薬形態物において調製するのが特に有利である。本明細書で用いられる単位投薬形態物は、１回の投薬量として適した物理的に分離された単位を指し、各単位は所望の治療効果を生むために計算されたあらかじめ決定された量の活性成分を、必要な製薬学的担体と一緒に含有する。そのような単位投薬形態物の例は錠剤（刻み付き又はコーティング錠を含む）、カプセル、丸薬、粉剤小包、ウェハース、座薬、注入可能な溶液もしくは懸濁剤など、ならびに分離されたそれらの複数である。
【０１１５】
ＨＩＶ−感染の処置における熟練者は、下記に示される試験結果から、有効な量を決定することができるであろう。一般に有効な１日の量は、体重のｋｇ当たり０．０１ｍｇ〜５０ｍｇ、より好ましくは体重のｋｇ当たり０．１ｍｇ〜１０ｍｇであろうことが意図されている。必要な投薬量を、１日を通じて適した間隔における２、３、４回もしくはそれより多い細分−投薬量として投与するのが適しているかも知れない。該細分−投薬量を、例えば単位投薬形態物当たり１〜１０００ｍｇ、そして特に５〜２００ｍｇの活性成分を含有する単位投薬形態物として調製することができる。
【０１１６】
正確な投薬量及び投与の頻度は、当該技術分野における熟練者に周知の通り、用いられる特定の式Ｉの化合物、処置されている特定の状態、処置されている状態の重度、特定の患者の年令、体重及び一般的身体条件ならびに個人が摂取しているかも知れない他の投薬に依存する。さらに、処置される患者の反応に依存して、及び／又は本発明の化合物を処方する医師の評価に依存して、有効な量を減少させるか又は増加させることができることは明らかである。従って上記で挙げた有効な量の範囲は単に指針であり、本発明の範囲又は使用をいずれの程度にも制限することは意図されていない。
【０１１７】
また、１種もしくはそれより多い追加の抗レトロウイルス性化合物と式（Ｉ）の化合物の組み合わせを薬剤として用いることができる。かくして本発明は、抗−ＨＩＶ処置における同時、個別もしくは逐次的使用のための組み合わせ調製物として、（ａ）式（Ｉ）の化合物及び（ｂ）１種もしくはそれより多い追加の抗レトロウイルス性化合物を含有する製品にも関する。製薬学的に許容され得る担体と一緒に、種々の薬剤を別々の調製物において、又は一つの調製物において組み合わせることができる。該他の抗レトロウイルス性化合物は、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩｓ）、例えばジドブジン（ｚｉｄｏｖｕｄｉｎｅ）（ＡＺＴ）、ジダノシン（ｄｉｄａｎｏｓｉｎｅ）（ｄｄＩ）、ザルシタビン（ｚａｌｃｉｔａｂｉｎｅ）（ｄｄＣ）、ラミブジン（ｌａｍｉｖｕｄｉｎｅ）（３ＴＣ）、スタブジン（ｓｔａｖｕｄｉｎｅ）（ｄ４Ｔ）、エムトリシタビン（ｅｍｔｒｉｃｉｔａｂｉｎｅ）（ＦＴＣ）、アバカビル（ａｂａｃａｖｉｒ）（ＡＢＣ）、アムドキソビル（ａｍｄｏｘｏｖｉｒ）（ＤＡＰＤ）、エルブシタビン（ｅｌｖｕｃｉｔａｂｉｎｅ）（ＡＣＨ−１２６，４４３）、アプリシタビン（ａｐｒｉｃｉｔａｂｉｎｅ）（ＡＶＸ  ７５４，（−）−ｄＯＴＣ）、フォザルブジン  チドキシル（ｆｏｚａｌｖｕｄｉｎｅ  ｔｉｄｏｘｉｌ）（ＦＺＴ，ＨＤＰ−９９０００３）、ホスファジド（ｐｈｏｓｐｈａｚｉｄｅ）、ＫＰ−１４６１、ラシビル（ｒａｃｉｖｉｒ）（ＰＳＩ−５００４）、ＭＩＶ−２１０、及びＧＳ−９１３１；非−ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩｓ）、例えばデラビルジン（ｄｅｌａｖｉｒｄｉｎｅ）（ＤＬＶ）、エファビレンツ（ｅｆａｖｉｒｅｎｚ）（ＥＦＶ）、ネビラピン（ｎｅｖｉｒａｐｉｎｅ）（ＮＶＰ）、ダピビリン（ｄａｐｉｖｉｒｉｎｅ）（ＴＭＣ１２０）、エトラビリン（ｅｔｒａｖｉｒｉｎｅ）（ＥＴＲ，ＴＭＣ１２５）、リルピビリン（ｒｉｌｐｉｖｉｒｉｎｅ）（ＴＭＣ２７８）、ＩＤＸ８９９、ＲＤＥＡ−８０６、ＵＫ−４５３６０１、ＲＤＥＡ−４２７及びＵＣ−７８１；ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤（ＮｔＲＴＩｓ）、例えばテノフォビル（ｔｅｎｏｆｏｖｉｒ）及びそのプロドラッグであるテノフォビルジソプロキシルフマレート（ｔｅｎｏｆｏｖｉｒ  ｄｉｓｏｐｒｏｘｉｌ  ｆｕｍａｒａｔｅ）（ＴＤＦ）；プロテアーゼ阻害剤、例えばリトナビル（ｒｉｔｏｎａｖｉｒ）（ＲＴＶ）、サクイナビル（ｓａｑｕｉｎａｖｉｒ）（ＳＱＶ）、ロピナビル（ｌｏｐｉｎａｖｉｒ）（ＡＢＴ−３７８，ＬＰＶ）、インジナビル（ｉｎｄｉｎａｖｉｒ）（ＩＤＶ）、アムプレナビル（ａｍｐｒｅｎａｖｉｒ）（ＶＸ−４７８）、ネルフィナビル（ｎｅｌｆｉｎａｖｉｒ）（ＡＧ−１３４３）、アタザナビル（ａｔａｚａｎａｖｉｒ）（ＢＭＳ  ２３２，６３２）、ダルナビル（ｄａｒｕｎａｖｉｒ）（ＴＭＣ１１４）、フォサムプレナビル（ｆｏｓａｍｐｒｅｎａｖｉｒ）（ＧＷ４３３９０８又はＶＸ−１７５）、ブレカナビル（ｂｒｅｃａｎａｖｉｒ）（ＧＷ−６４０３８５、ＶＸ−３８５）、チプラナビル（ｔｉｐｒａｎａｖｉｒ）（ＰＮＵ−１４０６９０）、ＤＧ−１７、ＳＰＩ２５６、ＰＰＬ−１００（ＭＫ  ８１２２）及びＴＭＣ３���０９１１；融合阻害剤（例えばエンフビルチド（ｅｎｆｕｖｉｒｔｉｄｅ）（Ｔ−２０）シフビルチデ（ｓｉｆｕｖｉｒｔｉｄｅ）、ＨＲＧ−２１４、アルブビルチデ（ａｌｂｕｖｉｒｔｉｄｅ）、ＳＵＣ−ＨＡＳ及びｍａＣ４６／Ｍ８７ｏ）、付着阻害剤（ａｔｔａｃｈｍｅｎｔ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ）、細胞内コレステロール及びコルチコステロイド生合成の調節剤（例えばＳＰ−０１Ａ）及び共−受容体阻害剤を含むエントリー阻害剤（ｅｎｔｒｙ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ）、共−受容体阻害剤はＣＣＲ５アンタゴニスト（例えばＣＣＲ５ｍＡｂ００４、マラビロク（ｍａｒａｖｉｒｏｃ）（ＵＫ−４２７，８５７）、ＰＲＯ−１４０、ＴＡＫ−２２０、ＴＡＫ−６５２、ＰＦ２３２７９８、ビクリビロク（ｖｉｃｒｉｖｉｒｏｃ）（ＳＣＨ−Ｄ、ＳＣＨ−４１７，６９０）、ＧＳＫ−７０６７６９、ニフェビロク（ｎｉｆｅｖｉｒｏｃ）及びＳＣＨ−５３２７０６）ならびにＣＸＲ４アンタゴニスト（例えばＡＭＤ−０７０）を含み、エントリー阻害剤のさらなる例はＴＮＸ−３５５、ＩＮＣＢ  ９４７１、ＢＭＳ−４８８，０４３、ノナカイン（ｎｏｎａｋｉｎｅ）、ＶＧＶ−１である；成熟阻害剤、例えばベビリマト（ｂｅｖｉｒｉｍａｔ）（ＰＡ−４５７）及びビベコン（ｖｉｖｅｃｏｎ）；ならびにウイルスインテグラーゼの阻害剤、例えばラルテグラビル（ｒａｌｔｅｇｒａｖｉｒ）（ＭＫ−０５１８）、エルビテグラビル（ｅｌｖｉｔｅｇｒａｖｉｒ）（ＪＴＫ−３０３、ＧＳ−９１３７）、ＢＭＳ−５３８１５８、Ｓ−３４９５７２、ＪＴＫ−６５６  Ｓ−２４７３０３及びＧＳ−２６５７４４のようないずれの既知の抗レイロウイルス性化合物であることもできる。
【０１１８】
以下の実施例は本発明を例示することを意図しており、本発明の範囲をそれに制限することを意図していない。
【発明を実施するための形態】
【０１１９】
実施例
分析的薄−層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、シリカゲル６０  Ｆ２５４プレート（Ｍｅｒｃｋ）上で紫外光、過マンガン酸カリウム又はリンモリブデン酸による視覚化を用いて行われた。シリカゲルカラムクロマトグラフィーは、ＳｕｐｅｒＦｌａｓｈ（Ｒ）（５０μｍ）又はＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ（Ｒ）（３５−４５μｍ）シリカゲルカートリッジ上で行われた。１Ｈ核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、４００又は５００ＭＨｚで記録された。化学シフトδを、テトラメチルシラン（ＴＭＳ）を参照標準とする（ｒｅｆｅｒｅｎｃｅｄ  ｔｏ）ｐｐｍにおいて示し、Ｊ値をＨｚにおいて示す。以下の略語を用いて多重度を示す：一重項に関してｓ、ブロードな一重項に関してｂｒ．ｓ、二重項に関してｄ、三重項に関してｔ、四重項に関してｑ、七重項に関してｓｐｔ及び多重項に関してｍ。度／デシメートル（ｄｅｇ／ｄｍ）で旋光度［α］２０Ｄを報告し、特定される溶媒中のｇ／１００ｍＬにおいて濃度ｃを示す。赤外（ＩＲ）及び振動円二色性（ＶＣＤ）スペクトルを、ＣａＦ２ウインドウを有する０．０９ｍｍのセル中で、ＰＭＡ−３７モジュールを有するＢｒｕｋｅｒ  Ｅｑｕｉｎｏｘ−５５（Ｒ）測定器上で、４−ｃｍ−１の分解能において記録した（試料をＤＭＳＯ−ｄ６中に溶解した）。ＶＣＤ’ｓは、それぞれ１時間の収集時間を用いて３回収集した。他にことわらなければ、エナンチオマー過剰率（ｅｅ）はＣｈｉｒａｌｐａｋ  Ｄａｉｃｅｌ（Ｒ）  ＡＤ−Ｈカラム上で超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）により決定された。化合物名は、ＣｈｅｍＤｒａｗ  Ｕｌｔｒａ（Ｒ），ｖｅｒｓｉｏｎ  ９．０（ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ（Ｒ））を用いて記述した（ｇｅｎｅｒａｔｅｄ）。
【０１２０】
実施例１：（Ｓ）−２−（４−ブロモフェニル）−１−（（Ｓ）−５−オキソテトラヒドロフラン−２−イル）エチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（（−）−前駆体１）の合成
方法Ａ：
【０１２１】
【化３１】
2013513576.tif 000033
【０１２２】
段階１：２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル（ＴＥＭＰＯ；１．６ｇ，１．０ミリモル，０．００２当量）及びＮａＢｒ（６ｇ，５００ミリモル，１．０当量）を、ジクロロメタン（２３００ｍＬ）中のアルコール１−１（［ＣＡＳ  Ｎｏ．：４６５４−３９−１］；１００ｇ，５００ミリモル，１．０当量）の溶液に、激しい撹拌下に０℃で連続して加えた。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び１０％  ＮａＯＣｌの溶液（４００ｍＬ）を加えた。混合物を約１０分間、出発材料が消失したことを薄−層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）が示すまで撹拌した。ジクロロメタン層を分離した。水層をジエチルエーテルで迅速に抽出した。合わせた有機相をＮａＨＳＯ３（１０％）及びＫＩ（４％）の水溶液、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。真空下で（温度を２５℃より低く保つ）ほとんどの揮発性物質を除去した後、得られるジクロロメタン（５０ｍＬ）中のアルデヒド１−２の溶液をそのまま直接次の段階において用いた。
【０１２３】
段階２：メタノール（２５０ｍＬ）と水（５００ｍＬ）の混合物中のアルデヒド１−２
（４６０ミリモル，１．０当量）のジクロロメタン溶液、カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０７．８ｇ，９２０ミリモル，２．０当量）、ナトリウムベンゼンスルフィネート（１５１．０ｇ，９２０ミリモル，２．０当量）及びギ酸（４２．３ｇ，９２０ミリモル，２．０当量）の混合物を４０℃で２４時間撹拌した（ＴＬＣにより反応を監視した）。反応混合物を室温に冷ました。得られる沈殿を濾過し、水及びジエチルエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥して１５０ｇ（中間体１−１から出発して７２％）の中間体（ｒａｃ）−１−３を与えた。
【０１２４】
段階３：乾燥テトラヒドロフラン（ＴＨＦ；１００ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（２６ｇ，２５０ミリモル，１．１当量）の混合物に、ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ溶液の１００ｍＬ，２５０ミリモル，１．１当量）を窒素下で−７８℃において滴下した。混合物が室温に温まるのを許し、室温で３０分間撹拌した。混合物を−７８℃に再−冷却し、乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の２（５Ｈ）−フラノン（２１ｇ，２５０ミリモル，１．１当量）の溶液を滴下した。−７８℃でさらに２０分間撹拌した後、反応混合物を乾燥ＴＨＦ（８００ｍＬ）中の中間体（ｒａｃ）−１−３（１００ｇ，２２７ミリモル，１．０当量）の溶液に、−７８℃で移した。得られる混合物を−７８℃でさらに２０分間撹拌した。反応混合物に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を−４０℃で滴下し、酢酸エチルを用いて抽出を行った。合わせた有機相を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥し、真空下で濃縮した。得られる残留物をジエチルエーテル／メタノール（１０：１）混合物で洗浄し、乾燥して４０ｇの（ｒａｃ）−１−４を与えた。母液を蒸発乾固し、得られる残留物を調製的高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により精製し、１０ｇの（ｒａｃ）−１−４を与えた。合計で５０ｇ（５８％）のラセミ生成物が得られた。
【０１２５】
段階４：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  Ｄａｉｃｅｌ（Ｒ）  ＡＤ−２０μｍカラム上の調製的超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）（５０ｘ３００ｍｍ，移動相：アイソクラチック３０％プロパン−２−オール，流量：１３０ｍＬ／分）を介し、ラセミ混合物（ｒａｃ）−１−４を分離した。所望の（１Ｓ，２Ｓ）−エナンチオマー  １−４を第２の画分として４２％の収率で単離した。
【０１２６】
段階５：ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の中間体１−４（１０ｇ，２６．２ミリモル，１．０当量）の溶液を、触媒としてラネイＮｉ（２ｇ，２０％質量比）を用いて２５℃において３時間水素化した（１．０気圧の水素）。水素（１．０当量）の吸収の後、触媒を濾過し、濾液を蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、７．０ｇ（７０％，ｅｅ＞９５％）の（−）−前駆体１を白色の結晶として与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．３９（ｓ，９Ｈ）２．０５−２．２３（ｍ，２Ｈ）２．４５−２．６１（ｍ，２Ｈ）２．８５（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，８．６Ｈｚ，１Ｈ）２．９１（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，７．４Ｈｚ，１Ｈ）３．９８（ｑ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）４．４６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）４．６２（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）７．１２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）７．４３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）；［α］２０Ｄ＝−２３．４°（ｃ０．９９，ＣＨ３ＣＮ）。
【０１２７】
方法Ｂ：
【０１２８】
【化３２】
2013513576.tif 000034
【０１２９】
段階１：マグネシウム（７９．８ｇ，３２８２ミリモル，１２．３当量）及びＴＨＦ（２．７Ｌ）が装入された反応フラスコに、窒素下でヨウ素（２．２ｇ，８．０ミリモル，０．０３当量）を加えた。反応混合物を３０〜３５℃に加熱し、この温度において保持した。４−ブロモ−ブテン（３６１．４ｇ，２６７７ミリモル，１０．０当量）を２時間かけてゆっくり加え、反応物の温度を６５℃より低く保った。添加が完了した後、反応混合物を６０〜６５℃で最低２時間撹拌し、次いで氷浴中で冷却した。ＴＨＦ（５６０ｍＬ）中のアミド１−５（［ＣＡＳ  Ｎｏ．：９４９８８５−９３−２］；１０３．７ｇ，２６７ミリモル，１．０当量）の溶液を反応混合物に少なくとも１時間かけて滴下し、温度を３℃より低く保った。反応混合物が室温に温まるのを許し、この温度で最低４時間撹拌した。−５℃に冷却した後、塩化アンモニウム水溶液をゆっくり加えることにより反応をクエンチングした。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、減圧下で部分的に濃縮した。ヘプタンを加え、混合物を再び減圧下で部分的に濃縮し、１５℃に冷却した。沈殿を濾過し、ヘプタンで洗浄した。４５℃で１６時間乾燥した後、１１２．２ｇ（重量％７２％，収率８０％）の粗中間体１−６が得られた。
【０１３０】
段階２：水（７７ｍＬ）中のＲｕＣｌ３．３Ｈ２Ｏ（２．０４ｇ，７ミリモル．０．０３当量）の溶液を水（１．９Ｌ）中のＮａＩＯ４（２３６ｇ，１１０５ミリモル，５．５当量）の溶液に加えた。この反応混合物を、アセトン（１．９Ｌ）中の中間体１−６（１０７．７ｇ（重量％７１％），２０１ミリモル，１．０当量）の溶液に、室温で３０分かけて加えた。反応混合物を転換が完了するまで室温で撹拌した（約１時間）。Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液を反応混合物に３０分かけて加えた。反応混合物を減圧下で、アセトンが出なくなるまで濃縮した。残留物に水（１．９Ｌ）を加え、懸濁液を室温で３０分間撹拌した。沈殿を濾過し、湿潤ケークを水中で再スラリ化した。濾過及び水を用いる洗浄の後に得られる湿潤ケークを４５℃で乾燥し、８０．６ｇ（重量％９０％，収率９０％）の粗中間体１−７を与えた。
【０１３１】
段階３：ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ；１２００ｍＬ）中の中間体１−７（６７．０ｇ（重量％９０％），１５０ミリモル，１．０当量）及びＫＨＣＯ３（７５．１ｇ，７５０ミリモル，５．０当量）の混合物を室温で２０分間撹拌した。ヨードメタン（４２．６ｇ，３００ミリモル，２．０当量）を２０分かけて反応混合物に加え、反応混合物を室温で７時間撹拌した。反応混合物をセライト上で濾過した後、温度が２５℃より低く留まるような速度で塩化アンモニウムの水溶液を加えた。次にｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルを加え、混合物をセライト上で濾過した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、減圧下で濃縮した。残留物にヘプタンを加え、懸濁液を室温で６時間撹拌した後、沈殿を濾過し、
ヘプタンで洗浄し、真空炉中で４０℃において１６時間乾燥した。５０．０ｇ（重量％９１％，収率７３％）の中間体１−８が得られた。
【０１３２】
段階４：窒素下に−６５℃においてＮ−セレクトライド（Ｎ−Ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ）（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液の１３５ｍＬ，１３５ミリモル，１．２４当量）を、乾燥ＴＨＦ（９００ｍＬ）中のエステル１−８（４５ｇ，１０９ミリモル，１．０当量）の溶液に、最低１．５時間かけて滴下した。反応混合物を−６５℃で追加の１時間撹拌した後、温度を−３５℃に上げ、この温度で撹拌を３０分間続けた。続いて０〜１０℃で１０％クエン酸水溶液を滴下し、続いてｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルを加えた。混合物を３０分間撹拌した後、有機層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインで洗浄し、減圧下で濃縮した。残留物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル中に再−溶解し、再び減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ヘプタン／ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル  ２：１）により精製し、３７．０ｇ（９４％，ｅｅ＞９５％）の（−）−前駆体１をオフホワイト色の固体として与えた。［α］２０Ｄ＝−２０．９°（ｃ  １．０，ＭｅＯＨ）。
【０１３３】
前記で定義された式Ｒ２−ＮＨ２の例を示す前駆体として、下記に挙げる第１級アミンを用いた。商業的な供給を利用できないものは、文献の方法に従って（前駆体２、１４ａ、１５及び１７）、又は実施例２〜１３（前駆体３〜１４ｂ）に記載する方法を介して、合成され得る。
【０１３４】
【化３３】
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【０１３５】
実施例２：（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−８−クロロクロマン−３−オール（（＋）−前駆体３）
【０１３６】
【化３４】
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【０１３７】
段階１：水（５００ｍＬ）中の３−ブロモプロピオン酸（２９８ｇ，１．９５モル，１．２５当量）及びＮａＯＨ（５０％水溶液の１５６ｇ，１．９５モル，１．２５当量）の氷−冷された溶液を、還流温度で水（１Ｌ）中の２−クロロフェノール（［ＣＡＳ  Ｎｏ．：９５−５７−８］；２００ｇ，１．５６モル，１．０当量）及びＮａＯＨ（５０％水溶液の１２４ｇ，１．５６モル，１．０当量）の混合物に９０分かけて加えた。反応混合物を還流温度で３時間撹拌した。室温に冷ました後、濃塩酸水溶液を用いて反応混合物を酸性化した。沈殿を濾過し、水で洗浄して酸２−２の第１の収穫を与えた。濾液をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機相を続いて飽和ＮａＨＣＯ３で抽出した。濃塩酸水溶液を用いて水層を酸性化した；沈殿を濾過し、水で洗浄して酸２−２の第２の収穫を与えた。週末に及んで真空炉中で乾燥した後、１１２ｇ（３６％）の中間体２−２が白色の固体として得られた。
【０１３８】
段階２：ジクロロメタン（１．５Ｌ）中の酸２−２（１１２ｇ，５５８ミリモル，１．０当量）及び数滴のＤＭＦの溶液を氷浴中で冷却した。オキサリルクロリド（１４２ｇ，１．１２モル，２．０当量）を滴下し、反応混合物が室温に温まるのを許し、終夜撹拌した。減圧下で溶媒を濃縮した。残留物をジクロロメタン（１．５Ｌ）中で再構成した（ｒｅｃｏｎｓｔｉｔｕｔｅｄ）。三塩化アルミニウム（８９ｇ，６７０ミリモル，１．２当量）を分けて加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を、冷却された１Ｍ塩酸溶液中にゆっくり注いだ。層を分離し、水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液及びブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４を用いて乾燥し、減圧下で濃縮して１０４ｇ（１０２％）の粗中間体２−３を得た。
【０１３９】
段階３：ジクロロメタン中の粗中間体２−３（１０４ｇ）の溶液に、還流温度において臭素（３０．７ｍＬ，５９８ミリモル，１．０５当量）をゆっくり加えた。添加が完了した後、得られる混合物を還流温度で３０分間撹拌した。反応混合物を室温に冷まし、飽和メタ重亜硫酸ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４を用いて乾燥し、真空下で濃縮して、ジブロミド２−４とモノブロミド２−５の混合物を与えた。残留物を酢酸（７５０ｍＬ）中に溶解し、亜硫酸ナトリウム（９３ｇ，７４０ミリモル）を加えた。反応混合物を７０℃で３時間撹拌した。反応混合物を室温に冷まし、部分的に蒸発させ、水及びジクロロメタンを加えた。有機層を分離し、減圧下で濃縮した。粗中間体２−５をそのまま次の段階において用いた（収率は決定されなかった）。
【０１４０】
段階４：メタノール（１．５Ｌ）中の粗中間体２−５の溶液に、ＮａＢＨ４（２１．７ｇ，５７４ミリモル）を０℃において分けて加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を減圧下で部分的に濃縮し、残留物を酢酸エチルで希釈した。有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン→ジクロロメタン／メタノール
９６：４）により精製し、１０５．５ｇ（中間体２−３から出発して６７％）の中間体２−６を与えた。
【０１４１】
段階５：アセトニトリル（８００ｍＬ）中の中間体２−６（３９．５ｇ，１５０ミリモル，１．０当量）の溶液に、濃硫酸（１６ｍＬ，３００ミリモル，２．０当量）を滴下した。反応物を４５〜５０℃で、出発材料が存在しなくなるまで（約５時間）撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。水（８００ｍＬ）及びアセトニトリル（２００ｍＬ）を加え、反応混合物を還流温度で２日間撹拌した。次いで反応混合物を室温に冷まし、ジクロロメタンで洗浄し、５０％ＮａＯＨ水溶液を用いてｐＨ約１２〜１３に塩基性化した。沈殿を濾過し、水で洗浄し、真空炉中で乾燥し、２５．２ｇ（８４％）のラセミ前駆体３を与えた。
【０１４２】
Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  Ｄａｉｃｅｌ（Ｒ）  ＡＤカラム上の調製的ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル）を介してラセミ混合物を分離し、所望の（３Ｓ，４Ｓ）−エナンチオマー（（＋）−前駆体３）を第１の画分として単離した（ｅｅ＞９５％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．９２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）３．８４−３．９２（ｍ，２Ｈ）４．１４（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，２．５Ｈｚ，１Ｈ）４．１７（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，５．５Ｈｚ，１Ｈ）５．１７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）６．８５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）７．２３（ｄｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）７．４１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）；［α］２０Ｄ＝＋５９．２°（ｃ０．３７，ＭｅＯＨ）。
【０１４３】
塩素の還元的除去（水素ガス（１気圧），触媒として炭素上のパラジウム）の後に旋光度（［α］２０Ｄ＝＋４５．８°（ｃ  ０．２７，ＭｅＯＨ））を（＋）−前駆体２の旋光度と比較することにより、（＋）−前駆体３の絶対立体配置を確定した。
【０１４４】
実施例３：（ｒａｃ）−シス−４−アミノ−７−クロロクロマン−３−オール（（ｒａｃ）−前駆体４）の合成
（ｒａｃ）−前駆体３の製造に関して例示した方法を用い、３−クロロフェノールから出発して（ｒａｃ）−前駆体４を製造した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．８３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）３．７９−３．８９（ｍ，２Ｈ）４．０３−４．１２（ｍ，２Ｈ）５．１２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）６．７６（ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）６．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ）７．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１４５】
実施例４：（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−６−クロロクロマン−３−オール（（−）−前駆体５）の合成
【０１４６】
【化３５】
2013513576.tif 000037
【０１４７】
段階１：ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１４．５ｇ，６６．６ミリモル，１．１当量）をＴＨＦ（１００ｍＬ）中に溶解し、溶液を０℃に冷却し、撹拌した。（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−クロマン−３−オール（（＋）−前駆体２）（１０ｇ，６０．５ミリモル，１．０当量）及びＮａＨＣＯ３（５．１ｇ，６０．５ミリモル，１．０当量）を、良い撹拌を保持しながら同時に加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌した。溶媒を部分的に蒸発させ、水を加え、得られる混合物をジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機抽出物を１０％クエン酸溶液及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥し、濾過し、蒸発乾固し、２１ｇの粗カルバメート４−１を与えた。
【０１４８】
段階２：粗カルバメート４−１をＤＭＦ（１００ｍＬ）中に溶解し、Ｎ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ；８．９ｇ，６６．６ミリモル，１．１当量）を加えた。反応混合物を８０℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温に冷まし、ジエチルエーテルで希釈し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液及びブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４を用いて乾燥し、減圧下で濃縮して１６．３ｇ（２段階を経て８２％）の粗中間体４−２を与えた。
【０１４９】
段階３：ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の４−２（１６．３ｇ，５４．２ミリモル，１．０当量）及びトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ；１２４ｇ，１０８４ミリモル，２０．０当量）の溶液を室温で１時間撹拌した。飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液を用いて反応混合物を塩基性化し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥した。粗生成物を酢酸エチルから再結晶し、６．８ｇ（６１％）の（−）−前駆体５（ｅｅ＞９５％）を与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．８８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）３．７９−３．９０（ｍ，２Ｈ）４．０５（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ）４．０８（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，４．８Ｈｚ，１Ｈ）５．１２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）６．７１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）７．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．６Ｈｚ，１Ｈ）７．４７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）；［α］２０Ｄ＝−２０．７°（ｃ０．３６，ＭｅＯＨ）。
【０１５０】
実施例５：（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−８−フルオロクロマン−３−オール（（＋）−前駆体６）の合成
（ｒａｃ）−前駆体３の製造に関して例示した方法を用い、商業的に入手可能な８−フルオロクロマン−４−オン［ＣＡＳ  Ｎｏ．：１１１４１−００−５］から出発して（ｒａｃ）−シス−４−アミノ−８−フルオロクロマン−３−オールを製造した。Ｃｈｉｒａ
ｌｐａｋ  Ｄａｉｃｅｌ（Ｒ）  ＡＤ−Ｈカラム上の調製的ＳＦＣ（３０ｘ２５０ｍｍ，移動相：アイソクラチック３２％メタノール（０．２％のイソプロピルアミンを含有する）／６８％ＣＯ２，流量：５０ｍＬ／分）を介してラセミ混合物を分離し、所望の（３Ｓ，４Ｓ）−エナンチオマー（（＋）−前駆体６）を第１の画分として単離した（ｅｅ＞９５％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．９０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）３．８４−３．９２（ｍ，２Ｈ）４．０９（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，２．７Ｈｚ，１Ｈ）４．１４（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，５．５Ｈｚ，１Ｈ）５．１５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）６．８２（ｔｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，５．１Ｈｚ，１Ｈ）７．０１（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．３，８．２，１．４Ｈｚ，１Ｈ）７．２４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）；［α］２０Ｄ＝＋２４．６°（ｃ０．４３，ＭｅＯＨ）。ＶＣＤを用いて絶対立体化学的配置を決定した。
【０１５１】
実施例６：（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−７−フルオロクロマン−３−オール（（＋）−前駆体７）の合成
（ｒａｃ）−前駆体３の製造に関して例示した方法を用い、（ｒａｃ）−シス−４−アミノ−７−フルオロクロマン−３−オールを製造した。（ｒａｃ）−シス−４−アミノ−７−フルオロクロマン−３−オール（３１．８ｇ，１７４ミリモル，１．０当量）及び（＋）−（Ｓ）−マンデル酸（２６．４ｇ，１７４ミリモル，１．０当量）の混合物をメタノール（６００ｍＬ）中で、透明な溶液が得られるまで還流させた。終夜の結晶化の後に得られるマンデル酸塩を濾過により集め、３Ｍ  ＮａＯＨ水溶液中に溶解した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を無水ＭｇＳＯ４を用いて乾燥し、減圧下で濃縮して６．５ｇ（２１％）のエナンチオマー的に濃縮された（＋）−前駆体７（ｅｅ＞９５％）を与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．０３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）３．８１−３．８６（ｍ，２Ｈ）４．０１−４．１０（ｍ，２Ｈ）５．０９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
６．５３（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，２．６Ｈｚ，１Ｈ）６．６８（ｔｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２．６Ｈｚ，１Ｈ）７．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，７．２Ｈｚ，１Ｈ）；［α］２０Ｄ＝＋３６．０°（ｃ０．４２，ＭｅＯＨ）。ＶＣＤを用いて絶対立体化学的配置を決定した。
【０１５２】
実施例７：（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−６−フルオロクロマン−３−オール（（＋）−前駆体８）の合成
（ｒａｃ）−前駆体３の製造に関して例示した方法を用い、商業的に入手可能な６−フルオロクロマン−４−オン［ＣＡＳ  Ｎｏ．：６６８９２−３４−０］から出発して（ｒａｃ）−シス−４−アミノ−６−フルオロクロマン−３−オールを製造した。（ｒａｃ）−シス−４−アミノ−６−フルオロクロマン−３−オール（７．６３ｇ，４１．７ミリモル，１．０当量）を、加熱しながらエタノール（３０ｍＬ）中に溶解し、（−）−（Ｒ）−マンデル酸（６．６８ｇ，４５．８ミリモル，１．１当量）を分けて加え、溶液を還流温度まで加熱した。次いでヘプタン（６ｍＬ）を滴下した。生成する懸濁液が室温に冷めるのを許し、１時間放置した。濾過はマンデル酸塩を白色の固体として与え、それをエタノールから再結晶した。得られる塩を２Ｍ  ＮａＯＨ水溶液中に溶解した。水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を、無水ＭｇＳＯ４を用いて乾燥し、減圧下で濃縮し、２．０ｇ（２６％）のエナンチオマー的に濃縮された（＋）−前駆体８（ｅｅ＞８２％）を与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．８８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）３．７９−３．８９（ｍ，２Ｈ）４．０１（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．１，２．６，１．０Ｈｚ，１Ｈ）４．０６（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，５．１Ｈｚ，１Ｈ）５．０８（ｄｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ）６．６９（ｄｄ，Ｊ＝９．０，４．９Ｈｚ，１Ｈ）６．９０（ｔｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，３．３Ｈｚ，１Ｈ）７．２４（ｄｄ，Ｊ＝９．７，３．２Ｈｚ，１Ｈ）；［
α］２０Ｄ＝＋２５．８°（ｃ０．５０，ＭｅＯＨ）。ＶＣＤを用いて絶対立体化学的配置を決定した。
【０１５３】
実施例８：（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−６，８−ジフルオロクロマン−３−オール（（＋）−前駆体９）の合成
（ｒａｃ）−前駆体３の製造に関して例示した方法を用い、２，４−ジフルオロ−フェノール［ＣＡＳ  Ｎｏ．：３６７−２７−１］から出発して（ｒａｃ）−シス−４−アミノ−６，８−ジフルオロクロマン−３−オールを製造した。Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  Ｄａｉｃｅｌ（Ｒ）  ＡＤ−Ｈカラム上の調製的ＳＦＣ（３０ｘ２５０ｍｍ，移動相：アイソクラチック５０％メタノール（０．２％のイソプロピルアミンを含有する）／５０％ＣＯ２，流量：５０ｍＬ／分）を介してラセミ混合物を分離し、所望の（３Ｓ，４Ｓ）−エナンチオマー（（＋）−前駆体９）を第１の画分として単離した（ｅｅ＞９５％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．９２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）３．８４−３．９０（ｍ，２Ｈ）４．１１（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．２，２．２，０．８Ｈｚ，１Ｈ）４．１６（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，４．６Ｈｚ，１Ｈ）５．１９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．０６（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．３，８．５，３．１Ｈｚ，１Ｈ）７．１４（ｄｍ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ）；［α］２０Ｄ＝＋９．７°（ｃ０．４１，ＭｅＯＨ）。ＶＣＤを用いて絶対立体化学的配置を決定した。
【０１５４】
実施例９ａ：（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−８−クロロ−６−フルオロクロマン−３−オール（（＋）−前駆体１０ａ）の合成
（ｒａｃ）−前駆体３の製造に関して例示した方法を用い、２−クロロ−４−フルオロフェノール［ＣＡＳ  Ｎｏ．：１９９６−４１−４］から出発して（ｒａｃ）−シス−４−アミノ−８−クロロ−６−フルオロクロマン−３−オールを製造した。Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  Ｄａｉｃｅｌ（Ｒ）  ＡＤ−Ｈカラム上の調製的ＳＦＣ（３０ｘ２５０ｍｍ，移動相：アイソクラチック４０％メタノール（０．６％のイソプロピルアミンを含有する）／６０％ＣＯ２，流量：５０ｍＬ／分）を介して所望の（３Ｓ，４Ｓ）−エナンチオマー（（＋）−前駆体１０ａ）を単離し、所望の（３Ｓ，４Ｓ）−エナンチオマー（（＋）−前駆体１０ａ）を第１の画分として単離した（ｅｅ＞９５％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．０３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）３．８４−３．９１（ｍ，２Ｈ）４．１５（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．３，２．５，０．８Ｈｚ，１Ｈ）４．２０（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，４．４Ｈｚ，１Ｈ）５．２１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．２，３．１Ｈｚ，１Ｈ）７．３０（ｄｄｄ，Ｊ＝９．５，３．１，０．９Ｈｚ，１Ｈ）；［α］２０Ｄ＝＋３９．７°（ｃ１．０，ＭｅＯＨ）。ＶＣＤを用いて絶対立体化学的配置を決定した。
【０１５５】
実施例９ｂ：（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−６−フルオロ−８−メチルクロマン−３−オール（（＋）−前駆体１０ｂ）の合成
【０１５６】
【化３６】
2013513576.tif 000038
【０１５７】
わずかに修正された（ｒａｃ）−前駆体３の製造に関して例示した合成法を用い、商業的に入手可能な２−メチル−４−フルオロフェノール［ＣＡＳ  Ｎｏ．：４５２−７２−２］（９ｂ−１）から出発して（ｒａｃ）−シス−４−アミノ−６−フルオロ−８−メチ
ルクロマン−３−オールを製造した。
【０１５８】
段階１：ＤＭＦ（３００ｍＬ）中のＮａＨ（油中の６０％分散液の９．１ｇ，２３８ミリモル，１．２当量）の溶液に、０℃においてＤＭＦ（４０ｍＬ）中の２−メチル−４−フルオロフェノール（［ＣＡＳ  Ｎｏ．：４５２−７２−２］；２５．０ｇ，１９８ミリモル，１．０当量）の溶液を滴下した。懸濁液を室温で３０分間撹拌し、再び０℃に冷却し、ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の１−クロロ−３−ヒドロキシプロパン（２２．５ｇ，２３８ミリモル，１．２当量）の溶液を滴下した。反応物を６０℃で２時間加熱した（反応の完了のために、追加量のＮａＨ及び１−クロロ−３−ヒドロキシプロパンが必要かも知れない）。反応混合物を室温に冷まし、水を加え、水層をジエチルエーテルで抽出し、合わせた有機相をＮａＯＨ水溶液及びブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４を用いて乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をそのまま次の段階において用いた。
【０１５９】
段階２：中間体９ｂ−２（１２．９ｇ，７０ミリモル）をＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏの１：１混合物（４２５ｍＬ）中に溶解した。ＴＥＭＰＯ（１０９４ｍｇ，７ミリモル，０．１当量）及びビス（アセトキシ）−ヨードベンゼン（ＢＡＩＢ；５６．４ｇ，１７５ミリモル，２．５当量）を分けて加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した（酸化を完了させるために追加のＴＥＭＰＯ及びＢＡＩＢが必要かも知れない）。Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液の添加により反応をクエンチングし、水相をＤＣＭで抽出し、合わせた有機層を続いてＮａ２ＣＯ３水溶液で抽出した。１Ｍ塩酸水溶液を用いる酸性化の後、水相をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を、無水ＭｇＳＯ４を用いて乾燥し、減圧下で濃縮して１３．２ｇ（９６％）の中間体９ｂ−３を与えた。実施例２に例示した方法を用いて、後者をさらに（ｒａｃ）−シス−４−アミノ−６−フルオロ−８−メチルクロマン−３−オールに転換した。Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  Ｄａｉｃｅｌ（Ｒ）  ＡＤカラム上の調製的ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル）を介し、所望の（３Ｓ，４Ｓ）−エナンチオマー（（＋）−前駆体１０ｂ）を第１の画分として単離した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．８９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）２．０８（ｓ，３Ｈ）３．８３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）４．０４（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ）４．０９（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，４．９Ｈｚ，１Ｈ）５．０７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）６．８２（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）７．０７（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）；［α］２０Ｄ＝＋５０．３°（ｃ０．３８，ＭｅＯＨ）。ＶＣＤを用いて絶対立体化学的配置を決定した。
【０１６０】
実施例１０ａ：（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−６−クロロ−８−フルオロクロマン−３−オール（（−）−前駆体１１ａ）の合成
（ｒａｃ）−前駆体３の製造に関して例示した方法を用い、４−クロロ−２−フルオロフェノール［ＣＡＳ  Ｎｏ．：３４８−６２−９］から出発して（ｒａｃ）−シス−４−アミノ−６−クロロ−８−フルオロクロマン−３−オールを製造した。Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  Ｄａｉｃｅｌ（Ｒ）  ＡＤ−Ｈカラム上の調製的ＳＦＣ（２０ｘ２５０ｍｍ，移動相：アイソクラチック４０％メタノール（０．２％のイソプロピルアミンを含有する）／６０％ＣＯ２，流量：５０ｍＬ／分）を介してラセミ混合物を分離し、所望の（３Ｓ，４Ｓ）−エナンチオマー（（−）−前駆体１１ａ）を第１の画分として単離した（ｅｅ＞９５％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．９３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）３．８８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）４．１１−４．１６（ｍ，１Ｈ）４．１８（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，４．３Ｈｚ，１Ｈ）５．２２（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ）７．２２（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，２．５Ｈｚ，１Ｈ）７．３５（ｓ，１Ｈ）；［α］２０Ｄ＝−３２．０°（ｃ０．４２，ＭｅＯＨ）。ＶＣＤを用いて絶対立体化学的配置を決定した。
【０１６１】
実施例１０ｂ：（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−８−フルオロ−６−メチルクロマン−３−
オール（（＋）−前駆体１１ｂ）の合成
（ｒａｃ）−前駆体１０ｂの製造に関して例示した方法を用い、４−メチル−２−フルオロフェノール［ＣＡＳ  Ｎｏ．：４５２−８１−３］から出発して（ｒａｃ）−シス−４−アミノ−８−フルオロ−６−メチルクロマン−３−オールを製造した。Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  Ｄａｉｃｅｌ（Ｒ）  ＡＤ−Ｈカラム上の調製的ＳＦＣ（３０ｘ２５０ｍｍ，移動相：アイソクラチック２０％メタノール（０．６％のイソプロピルアミンを含有する）／２０％ＣＯ２，流量：５０ｍＬ／分）を介してラセミ混合物を分離し、所望の（３Ｓ，４Ｓ）−エナンチオマー（（＋）−前駆体１１ｂ）を第１の画分として単離した（ｅｅ＞９５％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．８２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）２．２０（ｓ，３Ｈ）３．８４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）４．０４−４．１２（ｍ，２Ｈ）５．１０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）６．８４（ｄｄ，Ｊ＝１２．１，２．０Ｈｚ，１Ｈ）７．０５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；［α］２０Ｄ＝＋８８．８°（ｃ０．１８，ＭｅＯＨ）。ＶＣＤを用いて絶対立体化学的配置を決定した。
【０１６２】
実施例１１：（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−６−メチルクロマン−３−オール（（−）−前駆体１２）の合成
（ｒａｃ）−前駆体３の製造に関して例示した方法を用い、６−メチル−４−クロマノン［ＣＡＳ  Ｎｏ．：３９５１３−７５−２］から出発して（ｒａｃ）−シス−４−アミノ−６−メチルクロマン−３−オールを製造した。Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  Ｄａｉｃｅｌ（Ｒ）  ＡＤ−Ｈカラム上の調製的ＳＦＣ（３０ｘ２５０ｍｍ，移動相：アイソクラチック１７％メタノール（０．５％のイソプロピルアミンを含有する）／８３％ＣＯ２，流量：５０ｍＬ／分）を介してラセミ混合物を分離し、所望の（３Ｓ，４Ｓ）−エナンチオマー（（−）−前駆体１２）を第２の画分として単離した（ｅｅ＞９５％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．７８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）２．２０（ｓ，３Ｈ）３．７７−３．８４（ｍ，２Ｈ）３．９４（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．７，２．４，１．３Ｈｚ，１Ｈ）３．９６−４．０３（ｍ，１Ｈ）５．００（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）６．５８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）６．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ）７．１９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）；［α］２０Ｄ＝−１８．７°（ｃ０．４３，ＭｅＯＨ）。ＶＣＤを用いて絶対立体化学的配置を決定した。
【０１６３】
実施例１２：（４Ｓ，５Ｒ）−４−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−５−オール（（＋）−前駆体１３）の合成
【０１６４】
【化３７】
2013513576.tif 000039
【０１６５】
段階１：ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−オン（出発材料１２−１，［ＣＡＳ  Ｎｏ．：１３４１４−９５−４］；３９ｇ，２５６ミリモル，１．０当量）の溶液を、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＮＨＭＤＳ；ＴＨＦ中の１Ｍ溶液の３０７ｍＬ，３０７ミリモル，１．２当量）及びＴＨＦ（２００ｍＬ）の混合物に、アルゴン雰囲気下で−７８℃において滴下し、反応混合物を−７８℃でさらに３０分間撹拌した。ＴＨＦ（３００ｍＬ）中の（＋）−（８，８−ジクロロ−カンホリルスルホニル）オキサジリジン（９４ｇ，３０７ミリモル，１．２当量）の溶液を滴下した。−７８℃で２時間撹拌した後、過剰の酢酸の添加により反応混合物をクエンチングし、室温に温まるのを許した。水及び酢酸エチルを加え、水相を分離し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を、無水ＭｇＳＯ４を用いて乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメタン（３００ｍＬ）中に再−溶解し、ヘプタン（５００ｍＬ）を用いて磨砕し、濾過により沈殿を除去し、ジイソプロピルエーテルで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ヘプタン→ヘプタン／酢酸エチル  ４：６）により精製し、５０ｇ（１１６％）の不純な中間体１２−２を与えた。粗生成物をそのまま次の段階において用いた。
【０１６６】
段階２：ピリジン（５００ｍＬ）中の粗中間体１２−２（５０ｇ）の溶液にＯ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩（４１ｇ，２５６ミリモル，１．０当量）を加えた。反応混合物を室温で週末に及んで撹拌した。混合物を蒸発させ、トルエンと２回共−蒸発させた（ｃｏ−ｅｖａｐｏｒａｔｅｄ）。残留物を酢酸エチル中に再−溶解し、有機相を５％クエン酸水溶液及びブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４を用いて乾燥し、減圧下で濃縮して７２ｇの粗中間体１２−３を与えた。
【０１６７】
段階３：ＴＨＦ（１Ｌ）中の粗中間体１２−３（７２ｇ）の溶液に、ボランジメチルスルフィド錯体（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液の１９８ｍＬ，３９５ミリモル，１．５４当量）を０℃で滴下した。反応混合物を還流温度で終夜撹拌した。蒸留により溶媒を部分的に除去した後（反応フラスコに蒸留コンデンサーを備えた）、完全に転換するまで反応物を還流温度でさらに撹拌した。反応混合物を氷浴中で冷却し、注意深い水の添加によりクエンチングした。水相をＮａＣｌで飽和させ、メチルテトラヒドロフランで数回抽出した。合わせた有機相を無水ＭｇＳＯ４を用いて乾燥し、減圧下で濃縮して８：２シス／トランス−異性体混合物を与えた。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン→ジクロロメタン／メタノール中の７Ｍアンモニア  ９６：４）を介して所望のシス−異性体を単離し、１７．８ｇが得られた（３段階を経て４０％，６０％ｅｅ（ｅｅは、（＋）−（Ｓ）−マンデル酸とのアミド形成の後に液体クロマトグラフィー（ＬＣ）により決定された））。メタノール中の（＋）−（Ｓ）−マンデル酸（１６ｇ，１０５ミリモル，１．０当量）を用いて（＋）−前駆体１３（１７．７ｇ，１０５ミリモル，１．０当量）を終夜再結晶した。白色の固体を濾過した。濾液を濃縮し、得られる残留物を再び再結晶した。両バッチを合わせ、３Ｍ  ＮａＯＨ水溶液中に溶解した。水相をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４を用いて乾燥し、減圧下で濃縮して１１．５ｇ（６５％）のエナンチオマー的に純粋な（＋）−前駆体１３（ｅｅ＞９５％）を与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δｐｐｍ１．７８−２．０３（ｍ，２Ｈ）２．２０（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）２．７６（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．６，９．４，６．２Ｈｚ，１Ｈ）２．９３（ｄｄ，Ｊ＝１６．６，５．３Ｈｚ，１Ｈ）３．８０−４．００（ｍ，２Ｈ）６．９４（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）７．１３（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）；［α］２０Ｄ＝＋５９．６°（ｃ０．４９，ＭｅＯＨ）。ＶＣＤを用いて絶対立体化学的配置を決定した。
【０１６８】
実施例１３：（１Ｓ，２Ｒ，６Ｒ）−２−ヒドロキシ−６−メチルシクロヘキサンアミン塩酸塩（（−）−前駆体１４ｂ）の合成
【０１６９】
【化３８】
2013513576.tif 000040
【０１７０】
段階１：酢酸イソプロペニル（２．５Ｌ）中のケトン１３−１（［ＣＡＳ  Ｎｏ．：１３３６８−６５−５］；４３０ｇ，３．８３モル，１．０当量）及びパラ−トルエンスルホン酸一水和物（ｐＴＳＡ．Ｈ２Ｏ；７２．９ｇ，０．３８モル，０．１当量）を、１００℃で６時間還流させた。反応混合物を室温に冷ました後、水を加えた。有機層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインで洗浄し、無水ＮａＳＯ４を用いて乾燥し、真空下で濃縮して５３０ｇ（９０％）の所望の異性体１３−２Ａと望ましくない異性体１３−２Ｂの７：１０混合物を与えた（異性体比は１Ｈ  ＮＭＲにより決定された）。この混合物をそのまま次の段階において用いた。
【０１７１】
段階２：異性体混合物１３−２Ａ及び１３−２Ｂ（１０６．２ｇ，０．９５モル，１．０当量）を無水酢酸（４００ｍＬ）中に溶解した。濃硝酸（６１ｍＬ，０．９５モル，１．０当量）を、反応温度が３０℃〜４０℃に保持される速度で滴下した。滴下の完了後、反応物を室温で２時間撹拌した。ＴＬＣは反応の完了を示した（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル  ５：１，Ｒｆ＝０．４，近接した２つのスポット）。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（水中の７９．８ｇのＮａＨＣＯ３，０．９５モル，１．０当量）に滴下した。混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水ＮａＳＯ４を用いて乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル  ９７：３→９１：９）により精製し、１２．５ｇ（１１％）の中間体１３−３（第２のスポット）を与えた。
【０１７２】
段階３：乾燥メタノール（３．０Ｌ）中の中間体１３−３（１２５ｇ，７９５ミリモル，１．０当量）の溶液に、ＮａＢＨ４（４０ｇ，１．０３モル，１．３当量）を室温で分けて加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。１０％ＫＨＳＯ４水溶液を用いて混合物をｐＨ約７に中和し、減圧下で濃縮した。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４を用いて乾燥し、減圧下で濃縮して中間体１３−４とそのエピマーアルコールの１：１混合物を与えた。Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  Ｄａｉｃｅｌ（Ｒ）  ＡＤ−５μｍカラム上の調製的ＳＦＣ（３０ｘ２５０ｍｍ，移動相：アイソクラチック２０％イソプロパノール／８０％ＣＯ２，流量：６０ｍＬ／分）を介して両エピマーを分離し、２９ｇ（２２％）の所望の異性体１３−４を第１の画分として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ０．９９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）１．１０（ｍ，１Ｈ），１．５０（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．９１（ｍ，２Ｈ），２．０１（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）４．２０（
ｄｄ，Ｊ＝１１．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｓ，１Ｈ）。
【０１７３】
段階４：酢酸エチル（１．２５Ｌ）中の１３−４（２９ｇ，１６９．６ミリモル，１．０当量）の溶液を、触媒としてラネイＮｉ（３２ｇ）を用い、５℃で大気圧において５時間水素化した。水素ガス（３．０当量）の吸収の後、触媒を濾過した。ジオキサン中の塩酸溶液を０℃において濾液に加え、得られる混合物を３０分間撹拌した。減圧下で溶媒を部分的に除去し、沈殿を濾過により集め、石油エーテル及びジエチルエーテルで洗浄し、２０．９ｇ（７４％）の（−）−前駆体１４ｂを与えた（ｅｅ＞９５％，ｅｅは（Ｓ）−（＋）−α−メトキシ−α−トリフルオロメチル−フェニルアセチルクロリドとのアミド形成の後にＬＣにより決定された）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ１．０１（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）１．０４−１．１９（ｍ，１Ｈ）１．４２−１．６０（ｍ，２Ｈ）１．７０−１．８１（ｍ，１Ｈ）１．８１−２．０１（ｍ，１Ｈ）１．８１−２．０１（ｍ，１Ｈ）２．７９（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，３．０Ｈｚ，１Ｈ）４．０２−４．０６（ｍ，１Ｈ）；［α］２０Ｄ＝−０．５３°（ｃ１．０１，ＭｅＯＨ）。
【０１７４】
下記に挙げるのは、前記で定義されたＲ３の導入に導く構築ブロック（ｂｕｉｌｄｉｎｇ  ｂｌｏｃｋｓ）として必要なカルボン酸及びカーボネート（ｃａｒｂｏｎａｔｅ）前駆体である。商業的な供給を利用できないものは、文献の方法に従って（前駆体２３及び２４）、又は実施例１４（前駆体２２）に記載する方法を介して合成され得る。
【０１７５】
【化３９】
2013513576.tif 000041
【０１７６】
実施例１４：（Ｓ）−２−（１−シアノシクロプロパンカルボキシアミド）−３，３−ジメチル−ブタン酸（前駆体２２）の合成
【０１７７】
【化４０】
2013513576.tif 000042
【０１７８】
アミン１４−１は文献の方法に従い、前駆体１９から出発して合成された。
【０１７９】
段階１：−２０℃でＤＭＦ（８０ｍＬ）中のアミン１４−１（１．８ｇ，８．１３ミリモル，１．０当量）、１−シアノシクロプロパンカルボン酸（０．９０ｇ，８．１３ミリモル，１．０当量）及びＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（ＤＩＰＥＡ；３．１５ｇ，８．１３ミリモル，１．０当量）の溶液に、ＨＡＴＵ（３．５６ｇ，９．３５ミリモル，１．１５当量）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。酢酸エチルを加え、有機相を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４を用いて乾燥し、減圧下で濃縮して１．８３ｇ（７２％）の粗中間体１４−２を与えた。これをそのまま次の段階において用いた。
【０１８０】
段階２：メタノール中の中間体１４−２（１．８３ｇ，５．８１ミリモル，１．０当量）の溶液を、触媒としてＰｄ（Ｐｄ／Ｃ  １０％）を用い、２５℃で大気圧において３時間水素化した。反応混合物をセライト上で濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール／酢酸  ９７：２：１）により精製し、０．７５ｇ（５８％）の前駆体２２を与えた（前記の合成順の実行の間に、大規模なラセミ化が起こったことが観察された！）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δｐｐｍ１．０７（ｓ，９Ｈ）１．５６（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，２Ｈ）１．６３−１．７９（ｍ，２Ｈ）４．４１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）６．８７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）１１．１２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
【０１８１】
下記に挙げるのは、Ｓｕｚｕｋｉ又はＳｔｉｌｌｅクロス−カップリング反応に用いられる前記で定義された式Ｒ４−Ｍの例を示す前駆体である。商業的な供給を利用できないものは、文献の方法に従って（前駆体２５及び２６）、又は実施例１５及び１６（前駆体２７、２８、３６及び３７）に記載する方法により合成され得る。
【０１８２】
【化４１】
2013513576.tif 000043
【０１８３】
実施例１５：２−イソプロピル−５−（トリブチルスタンニル）チアゾール（前駆体２７）の合成
【０１８４】
【化４２】
2013513576.tif 000044
【０１８５】
−７８℃で、乾燥ＴＨＦ（１．３Ｌ）中の２−イソプロピルチアゾール（［ＣＡＳ  Ｎｏ．：１５６７９−１０−４］；６５ｇ，５１１ミリモル，１．０当量）の溶液に、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ；２４５ｍＬの２．５Ｍ溶液，６１３．２ミリモル，１．２当量）を２時間かけて加えた。この温度で１時間撹拌した後、塩化トリブチル錫（
１１１ｍＬ，４０８．８ミリモル，０．８当量）を滴下した。反応混合物が約３時間かけて徐々に室温に温まるのを許し、そうしたら飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を用いて混合物をクエンチングし、ジエチルエーテルで希釈した。有機層を分離し、水層をジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４を用いて乾燥し、減圧下で濃縮して５１ｇ（２４％）の前駆体２７を与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δｐｐｍ０．９０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，９Ｈ）１．０６−１．１６（ｍ，６Ｈ）１．２５−１．３９（ｍ，６Ｈ）１．４２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）１．４８−１．６１（ｍ，６Ｈ）３．３８（ｓｐｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）７．６０（ｓ，１Ｈ）。
【０１８６】
前駆体２８は、２−シクロプロピルチアゾール［ＣＡＳ  Ｎｏ．：１１５９８２１−５６−３］から出発して、塩基としてｎ−ブチルリチウムを用いる以外は前駆体２７と類似して合成された。
【０１８７】
実施例１６：２−シクロプロピル−６−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサ−ボロラン−２−イル）−ピリジン（前駆体３６）の合成
【０１８８】
【化４３】
2013513576.tif 000045
【０１８９】
オクタン（２５ｍＬ）中の２−シクロプロピル−６−メチルピリジン（［ＣＡＳ  Ｎｏ．：４１７６５−００−８］；１．９９ｇ，１４．９ミリモル，１．０当量）、ビス（ピナコラト）ジボロン（Ｐｉｎ２Ｂ２；３．７９ｇ，１４．９ミリモル，１．０当量）及び４，４’−ジ−ｔｅｒｔブチル−２，２’−ビピリジン（ｄｔｂｐｙ；０．０８ｇ，０．３０ミリモル，０．０２当量）の混合物に窒素をフラッシングした。クロロ−１，５−シクロオクタジエンイリジウム（Ｉ）ダイマー（［ＩｒＣｌ（ＣＯＤ）］２；０．１０ｇ，０．１４９ミリモル，０．０１当量）を加え、反応混合物を８０℃で６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷まし、ジクロロメタンで希釈した。水を加え、混合物を１５分間撹拌した。水相をジクロロメタンで抽出し（６回）、合わせた有機相を無水ＭｇＳＯ４を用いて乾燥し、減圧下で濃縮して３．７ｇ（９５％）の粗前駆体３６を与えた。後者をさらなる精製なしで用いた。
【０１９０】
前駆体３７は、２，６−ジメチルピリジン［ＣＡＳ  Ｎｏ．：１０８−４８−５］から出発して前駆体３６と類似して合成された。
【０１９１】
以下の実施例は、式Ｉの化合物の典型的な合成を例示する。対応するＮＭＲデータ及び／又は融点を表２に挙げる。
【０１９２】
実施例１７：化合物７の合成
【０１９３】
【化４４】
2013513576.tif 000046
【０１９４】
段階１：乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の（−）−前駆体１（１２．５ｇ，３２．５ミリモル，１．０当量）の溶液を、窒素下で−７８℃に冷却した。リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＬＨＭＤＳ；ＴＨＦ中の１Ｍ溶液の６８．３ｍＬ，６８．３ミリモル，２．１当量）をゆっくり加えた。−７８℃で３０分の後、２−フルオロベンジルブロミド（４．１９ｍＬ，３４．２ミリモル，１．０５当量）を反応混合物に一度に加えた。−７８℃で撹拌を９０分間続けた。酢酸（１ｍＬ）及び水を加え、混合物が室温に温まるのを許した。酢酸エチルを加え、有機相を分離し、１０％クエン酸溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインで連続して洗浄し、無水ＭｇＳＯ４を用いて乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ヘプタン→ヘプタン／酢酸エチル  ７：３）により精製し、１０．７ｇ（６７％）の中間体１７−１を与えた。
【０１９５】
段階２：メタノール（２０ｍＬ）中の中間体１７−１（３．３ｇ，６．７ミリモル，１．０当量）の溶液に、ＮａＯＨ（３３．５ｍＬの１Ｍ水溶液，３３．５ミリモル，５．０当量）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で部分的に濃縮し、次いで１０％クエン酸溶液を用いてｐＨ約２〜３に酸性化した。白色の沈殿を濾過し、水で洗浄し、高真空下で乾燥した。粗中間体１７−２（３．３３ｇ，９６％）をそのまま次の段階において用いた。
【０１９６】
段階３：ＤＭＦ（６５０ｍＬ）中の中間体１７−２（３．３３ｇ，６．４７ミリモル，
１．０当量）の溶液に、イミダゾール（３．０８ｇ，４５．２ミリモル，７．０当量）及びｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−クロリド（４．８７ｇ，３２．４ミリモル，５．０当量）を加えた。反応物を室温で終夜撹拌した。メタノール（３０ｍＬ）を加え、液体クロマトグラフィー−質量分析（ＬＣＭＳ）が完全なカルボン酸のＴＢＤＭＳ−脱保護を示すまで撹拌を続けた。酢酸エチル及び１０％クエン酸溶液を反応混合物に加えた。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４を用いて乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ヘプタン→ヘプタン／酢酸エチル
７：４）により精製し、３．７ｇ（９１％）の中間体１７−３を与えた。
【０１９７】
段階４：トリエチルアミン（０．８９ｇ，８．８３ミリモル，１．２当量）、ＨＡＴＵ（２．９４ｇ，７．７３ミリモル，１．０５当量）及び（＋）−前駆体２（１．５４ｇ，７．７３ミリモル，１．０５当量）を、ＤＭＦ（７０ｍＬ）中の中間体１７−３（４．６０ｇ，７．３６ミリモル，１．０当量）の溶液に連続して加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。テトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＢＡＦ；ＴＨＦ中の１Ｍ溶液の７３．６４ｍＬ，７３．６４ミリモル，１０．０当量）を加え、完全なＴＢＤＭＳ−脱保護まで反応混合物を５０℃で撹拌した。反応混合物に飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液を添加することにより、中間体１７−４を沈殿させた。沈殿を濾過し、水で洗浄し、高真空下で乾燥した。粗生成物をそのまま次の段階において用いた。
【０１９８】
【化４５】
2013513576.tif 000047
【０１９９】
段階５：ジオキサン（３ｍＬ）中の中間体１７−４（４００ｍｇ，０．６１ミリモル，１．０当量）、前駆体３４（３０３ｍｇ，１．８３ミリモル，３．０当量）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４；１４１ｍｇ，０．１２ミリモル，０．２当量）及びＮａ２ＣＯ３（２．７４ｍＬの２Ｍ水溶液，５．４７ミリモル，９．０当量）の混合物を、アルゴン下に１１０℃で３０分間撹拌した（副生成物の生成を防ぐために、短い反応時間を適用した）。次いで反応混合物を急速に氷浴中で冷却し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液を加えた。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を無水ＭｇＳＯ４を用いて乾燥し、減圧下で濃縮した。粗中間体１７−５をそのまま次の段階にお
いて用いた。
【０２００】
段階６：粗中間体１７−５をイソプロパノール中の５〜６Ｍ  ＨＣｌ溶液中に溶解し、完全な脱保護まで室温で撹拌した（約３０分間，副生成物の生成を防ぐために、反応時間を可能な限り短く保つべきである）。飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液を用いて反応混合物を塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４を用いて乾燥し、減圧下で濃縮して粗中間体１７−６を与え、それを精製せずにそのまま次の段階において用いた。
【０２０１】
段階７：ＤＭＦ（８ｍＬ）中の粗中間体１７−６及び前駆体１８（１３２ｍｇ，０．６９ミリモル，１．１５当量）の混合物に、トリエチルアミン（２４６ｍｇ，２．４３ミリモル，４．０当量）及びＨＡＴＵ（２６６ｍｇ，０．６９ミリモル，１．１５当量）を連続して加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。酢酸エチルを加え、有機相を飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液及び水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４を用いて乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン→ジクロロメタン／メタノール  ９７：３）により精製し、１４４ｍｇ（中間体１７−４から出発して３１％）の化合物７を与えた。
【０２０２】
化合物９９及び１００は化合物７に類似して製造された。化合物８、１０、１３、１６、２６及び２７は、実施例２７中の段階２に関して記載する方法を用いるＴＦＡ媒介Ｂｏｃ−脱保護段階を含む段階６を用いる以外は、化合物７に類似して製造された。化合物１１は、実施例２３に記載するＳｔｉｌｌｅクロス−カップリング反応及び実施例２７中の段階２に関して記載するＴＦＡ媒介Ｂｏｃ−脱保護段階を用いる以外は、化合物７に類似して製造された。
【０２０３】
実施例１８：化合物３３の合成
【０２０４】
【化４６】
2013513576.tif 000048
【０２０５】
段階１：ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の中間体１７−３（３．５３ｇ，５．６５ミリモル，１．０当量）、（＋）−前駆体８（１．０４ｇ，５．６５ミリモル，１．０当量）及びトリエチルアミン（１．７２ｇ，１６．９５ミリモル，３．０当量）の溶液に、ＨＡＴＵ（２．３６ｇ，６．２２ミリモル，１．１当量）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１０％クエン酸溶液、飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥し、減圧下で濃縮して４．４８ｇ（９６％）の粗中間体１８−１を与えた。粗生成物をそのまま次の段階において用いた。
【０２０６】
段階２：ジオキサン（１００ｍＬ）中の中間体１８−１（４．３３ｇ，５．４８ミリモル，１．０当量）、前駆体３４（１．８２ｇ，１０．９６ミリモル，２．０当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．６３ｇ，０．５５ミリモル，０．１当量）及びＮａ２ＣＯ３（３０ｍＬの２Ｍ水溶液，６０．３ミリモル，１１．０当量）の混合物を、窒素下に１００℃で５０分間撹拌した（副生成物の生成を防ぐために、反応時間を可能な限り短く保つべきである）。次いで反応混合物を氷浴中で急速に冷却し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液を加えた。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４を用いて乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン→ジクロロメタン／メタノール  ９５：５）により精製し、４．９５ｇ（９２％）の中間体１８−２を与えた。
【０２０７】
段階３：ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の中間体１８−２（４．５６ｇ，５．４９ミリモル，１．０当量）の溶液に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液の１０．９ｍＬ，１０．９７ミリモル，２．０当量）を加えた。完全な脱保護まで、反応混合物を５０℃で撹拌した。水を加え、沈殿を濾過し、水で十分に洗浄し、高真空下で乾燥して３．７７ｇ（８６％）の中間体１８−３を与えた。
【０２０８】
実施例１７中の段階６及び段階７に関して記載した方法に従い、中間体１８−３をさらに化合物３３に転換した。
【０２０９】
化合物３５は化合物３３に類似して製造された。
【０２１０】
実施例１９：化合物６６の合成
【０２１１】
【化４７】
2013513576.tif 000049
【０２１２】
中間体１７−５の製造に関して例示した方法を用いて中間体１９−１を製造した。
【０２１３】
アセトニトリル（１０ｍＬ）中の中間体１９−１の溶液に、ＮａＩ（９８４ｍｇ，６．５６ミリモル，５．５当量）及びクロロトリメチルシラン（ＴＭＳＣｌ；５８４ｍｇ，５．３７ミリモル，４．５当量）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。メタノール及びＮａＯＨ水溶液（１２ｍＬの１Ｍ  ＮａＯＨ溶液，１１．９ミリモル，１０．０当量）を加え、さらに３０分間撹拌を続けた。反応混合物を減圧下で部分的に濃縮し、酢酸エチル及び水を加えた。水層を分離し、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相をＭｇＳＯ４を用いて乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン→ジクロロメタン／メタノール  ９３：７）により精製し、３６０ｍｇ（５０％）の中間体１９−２を与えた。
【０２１４】
実施例１７中の段階７に関して記載した方法に従って、中間体１９−２を化合物６６に転換した。
【０２１５】
化合物３６、４０、８５及び９２は、化合物６６に類似して製造された。
【０２１６】
実施例２０：化合物９６の合成
【０２１７】
【化４８】
2013513576.tif 000050
【０２１８】
段階１：乾燥ＴＨＦ（１０００ｍＬ）中の（−）−前駆体１（５４．０ｇ，１３１ミリモル，１．０当量）の溶液を、窒素下で−７０℃に冷却した。リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液の３０６．８ｍＬ，３０７ミリモル，２．３５当量）を１時間かけて滴下し、その後反応混合物を追加の４時間撹拌した。ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の２−フルオロベンジルヨーダイド（３４．０ｇ，１４４ミリモル，１．１当量）の溶液を、反応混合物に１時間かけて加えた。−７０℃で６０分間撹拌を続けた。プロピオン酸及び水を加え、混合物が室温に温まるのを許した。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相を水で洗浄し、無水ＮａＳＯ４を用いて乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル  ４０：１）により精製し、４６．３ｇ（７２％）の中間体２０−１を与えた。
【０２１９】
段階２：メタノール（３．５Ｌ）中の中間体２０−１（１４０ｇ，２８４ミリモル，１．０当量）の溶液に、室温でＬｉＯＨ（１．４Ｌの１Ｍ水溶液，１．４モル，５．０当量）を滴下した。出発材料が残されていなくなるまで、反応混合物を室温で撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、濾過した。沈殿を濾過し、水で洗浄し、真空下に５０℃において乾燥し、１２０ｇ（８２％）の中間体２０−２を与えた。
【０２２０】
段階３：３Ｌの反応フラスコに水を装入し、Ｎ２下で還流温度において３０分間撹拌した。水を４０℃に冷ました後、メタノール（３００ｍＬ）、中間体２０−２（１００ｇ，１９４ミリモル，１．０当量）、Ｎａ２ＣＯ３（８３ｇ，７８３ミリモル，４．０当量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（６６１ｍｇ，２．９ミリモル，０．０１５当量）及び前駆体３０（６０ｇ，３９２ミリモル，２．０当量）を連続して加えた。Ｎ２を用いて反応混合物を脱ガスし、１０分かけて７５℃に加熱した。反応混合物を７５℃で３０分間撹拌し、次いで室温に冷ました。沈殿を濾過し、水／メタノール混合物（３：１，１００ｍＬ）で洗浄し、真空下に５０℃において乾燥し、１０８ｇ（９９％）の中間体２０−３を与えた。
【０２２１】
段階４：実施例１７中の段階３に関して記載した方法を用い、中間体２０−３を中間体２０−４に７０％の収率で転換した。
【０２２２】
段階５：アセトニトリル（２０ｍＬ）中の中間体２０−４（８．４５ｇ，１２．９ミリモル，１．０当量）、ＨＡＴＵ（５．１５ｇ，１３．６ミリモル，１．０５当量）及び（−）−前駆体１４（２．２５ｇ，１３．６ミリモル，１．０５当量）の混合物にトリエチルアミン（２．６７ｇ，３８．７ミリモル，３．０当量）を滴下した。反応混合物を室温で１時間撹拌した後、Ｎａ２ＣＯ３／ＮａＨＣＯ３水溶液の添加により反応溶液のｐＨを８〜９に調整した。酢酸エチルを用いて抽出を行い、合わせた有機相を水で洗浄し、ＮａＳＯ４を用いて乾燥し、減圧下で濃縮し、１２．４ｇ（８６％）の中間体２０−５を与えた。
【０２２３】
段階６：アセトニトリル（１３０ｍＬ）中の中間体２０−５（１２．４４ｇ，１６．３ミリモル，１．０当量）及びＮａＩ（１５．８６ｇ，１０５．８ミリモル，６．５当量）の混合物を、０〜５℃で撹拌した。アセトニトリル（２０ｍＬ）中のＴＭＳＣｌ（９．７６ｇ，８９．５ミリモル，５．５当量）の溶液を１時間かけて滴下した。完全なＢｏｃ−脱保護まで撹拌を続けた（約９０分間）。ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中の２Ｍ溶液の１６３ｍＬ，３２６ミリモル，２０．０当量）を０〜５℃において５時間かけ、反応混合物に滴下した。反応混合物を３０℃で終夜撹拌した。Ｎａ２ＣＯ３／ＮａＨＣＯ３水溶液の添加によりｐＨを８〜９に調整した。ジクロロメタンを用いて抽出を行い、合わせた有機相を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール  ５０：１）により精製し、８．０ｇ（９０％）の中間体２０−６を与えた。
【０２２４】
段階７：実施例１７中の段階７に関して記載した方法に従い、中間体２０−６を化合物９６に転換した。
【０２２５】
化合物４５、５２、９３及び６７は、化合物９６に類似して製造された。
【０２２６】
化合物５２の場合、構造は：
【０２２７】
【化４９】
2013513576.tif 000051
【０２２８】
である。
【０２２９】
化合物９３の場合、その合成は段階４まで上記と同じであるが、中間体２０−４を用いて出発する段階５に関し（ａｓ  ｏｆ  ｓｔｅｐ  ５）、合成は以下の通りである：
【０２３０】
【化５０】
2013513576.tif 000052
【０２３１】
段階５：アセトニトリル（７００ｍＬ）中の中間体２０−４（２７．２ｇ，１５３ミリモル，１．０当量）、ＨＡＴＵ（６１．２ｇ，１６１ミリモル，１．０５当量）及び（＋）−前駆体１３（２．２５ｇ，１３．６ミリモル，１．０５当量）の混合物に、トリエチルアミン（３１ｇ，３０６ミリモル，２．０当量）を滴下した。反応混合物を室温で１時
間撹拌した後、Ｎａ２ＣＯ３／ＮａＨＣＯ３水溶液の添加により反応溶液のｐＨを８〜９に調整した。エチルメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルを用いて抽出を行い、合わせた有機相を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、減圧下で濃縮して１２２ｇ（９９％）の中間体２０−７を与えた。
【０２３２】
段階６：アセトニトリル（１２００ｍＬ）中の中間体２０−７（１２２ｇ，１５２ミリモル，１．０当量）及びＮａＩ（１４９ｇ，９９６ミリモル，６．５当量）の混合物を、０〜５℃で撹拌した。アセトニトリル（２００ｍＬ）中のＴＭＳＣｌ（９１．５ｇ，８４２ミリモル，５．５当量）の溶液を１時間かけて滴下した。完全なＢｏｃ−脱保護まで撹拌を続けた（約３０分間）。ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中の２Ｍ溶液の１６００ｍＬ，３．０４モル，２０．０当量）を０〜５℃において５時間かけ、反応混合物に滴下した。反応混合物を２５〜３０℃で終夜撹拌した。Ｎａ２ＣＯ３／ＮａＨＣＯ３水溶液の添加によりｐＨを８〜９に調整した。ジクロロメタンを用いて抽出を行い、合わせた有機相を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール  ５０：１）により精製し、７７ｇ（８６％）の中間体２０−８を与えた。
【０２３３】
段階７：ＤＭＦ（７７０ｍＬ）中のＨＡＴＵ（５２．２ｇ，１３７ミリモル，１．０５当量）、中間体２０−８（７７ｇ，１３１ミリモル，１．０当量）及び前駆体１８（２５．９ｇ，１３７ミリモル，１．０５当量）の混合物に、トリエチルアミン（２６．４ｇ，２６４ミリモル，２．０当量）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。Ｎａ２ＣＯ３水溶液及び水を加え、混合物を３０分間撹拌した。沈殿を濾過し、水で洗浄し、真空下に５０℃において乾燥し、８３ｇの粗化合物９３を与えた。水／エタノール混合物中における再結晶の後、７８ｇ（７９％）の化合物９３が得られた。
【０２３４】
実施例２１：化合物６４の合成
【０２３５】
【化５１】
2013513576.tif 000053
【０２３６】
中間体２１−１は、中間体１７−３の製造に関して例示した方法を用いて製造された。
【０２３７】
段階１：アセトニトリル（１０ｍＬ）中の中間体２１−１（６８１ｍｇ，０．９９ミリモル，１．０当量）の溶液に、トリエチルアミン（１１９ｍｇ，１．１８ミリモル，１．２当量）、ＨＡＴＵ（４１２ｍｇ，１．０９ミリモル，１．１当量）及び（＋）−前駆体８（１９９ｍｇ，１．１８ミリモル，１．１当量）を連続して加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。ＮａＩ（９６１ｍｇ，６．４１ミリモル，６．５当量）及びＴＭＳＣｌ（５８９ｍｇ，５．４２ミリモル，５．５当量）を連続して反応混合物に加え、完全なＢｏｃ−脱保護まで（約２時間）撹拌を続けた。次いでＴＢＡＦ（１１．８ミリモル，ＴＨＦ中の１Ｍ溶液の１１．８ｍＬ，１２．０当量）を加え、反応混合物を６０℃で終夜撹拌した。飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液を加え、沈殿を濾過し、水で十分に洗浄した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン→ジクロロメタン／メタノール  ９０：１０）により精製し、２８８ｇ（４６％）の中間体２１−２を与えた。
【０２３８】
段階２：ＤＭＦ（４ｍＬ）中の中間体２１−２（２８８ｍｇ，０．４５ミリモル，１．
０当量）及び前駆体１８（８９ｍｇ，０．４７ミリモル，１．０５当量）の混合物に、トリエチルアミン（９１ｍｇ，０．９０ミリモル，２．０当量）及びＨＡＴＵ（１７９ｍｇ，０．４７ミリモル，１．０５当量）を連続して加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液の添加により中間体２１−３を沈殿させた。沈殿を濾過し、水で洗浄し、高真空下で乾燥し、３３０ｍｇ（９０％）の粗中間体２１−３を与えた。
【０２３９】
段階３：ジオキサン（２ｍＬ）中の中間体２１−３（１６５ｍｇ，０．２０３ミリモル，１．０当量）、前駆体３０（６２ｍｇ，０．４０６ミリモル，２．０当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２３ｍｇ，０．０２０ミリモル，０．１当量）及びＮａ２ＣＯ３（０．９１ｍＬの２Ｍ水溶液，１．８３ミリモル，９．０当量）の混合物を、アルゴン下に１１０℃において１５分間撹拌した。次いで反応混合物を氷浴中で急速に冷却し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液を加えた。沈殿を濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン→ジクロロメタン／メタノール  ９５：５）により精製し、１１５ｍｇ（６７％）の化合物６４を与えた。
【０２４０】
化合物４１、５４、６２、６３、６５及び９４は、化合物６４に類似して製造された。
【０２４１】
実施例２２：化合物４４の合成
【０２４２】
【化５２】
2013513576.tif 000054
【０２４３】
中間体２２−１は、中間体１７−４の製造に関して例示した方法を用いて製造された。実施例１９に記載したＢｏｃ−脱保護法を用い、中間体２２−１を中間体２２−２に転換した。後者を、実施例２１中に記載したそれぞれ段階２及び段階３からの方法を用い、中間体２２−３を介して化合物４４に転換した。
【０２４４】
化合物１２、１８、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２９、３０、３１、３９、４２、４３、４６、４８、４９及び９１は、化合物４４に類似して製造された。
【０２４５】
実施例２３：化合物３２の合成
【０２４６】
【化５３】
2013513576.tif 000055
【０２４７】
ジオキサン（３ｍＬ）中の中間体２２−３（２３０ｍｇ，０．３０１ミリモル，４．０当量）、前駆体２７（５０１ｍｇ，１．２１ミリモル，４．０当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３５ｍｇ，０．０３０ミリモル，０．１当量）及びＬｉＣｌ（２６ｍｇ，０．６０３ミリモル，２．０当量）の混合物を、アルゴン下に８５℃において４０分間撹拌した。反応混合物を氷浴中で冷却し、過剰の水を加えた。沈殿を濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン→ジクロロメタン／メタノール  ９６：４）により精製し、１３７ｍｇ（５６％）の化合物３２を与えた。
【０２４８】
化合物１４、２８及び２９は、化合物３２に類似して製造された。
【０２４９】
実施例２４：化合物３８の合成
【０２５０】
【化５４】
2013513576.tif 000056
【０２５１】
メタノール（６ｍＬ）中の化合物３２（５０ｍｇ，０．０６ミリモル，１．０当量）の溶液を、触媒としてＰｄ（Ｐｄ／Ｃ  １０％，５０ｍｇ）を用いて２５℃において９０分間水素化した（１．０気圧の水素）。反応混合物をセライト上で濾過し、濾液を減圧下で濃縮して３１ｍｇ（６１％）の化合物３８を与えた。
【０２５２】
実施例２５：化合物１７の合成
【０２５３】
【化５５】
2013513576.tif 000057
【０２５４】
中間体２５−１は、中間体１７−３の製造に関して例示した方法を用いて製造された。
【０２５５】
段階１：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のトリエチルアミン（９５４ｍｇ，９．４２ミリモル，３．０当量）、（＋）−前駆体２（５１９ｍｇ，３．１４ミリモル，１．０当量）及び中間体２５−１（２．０ｇ，３．１４ミリモル，１．０当量）の混合物に、ＨＡＴＵ（１．２５ｇ，３．３０ミリモル，１．０５当量）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。酢酸エチルを加え、有機相を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン→ジクロロメタン／メタノール  ９９：３）により精製し、１．６７ｇ（６８％）の中間体２５−２を与えた。
【０２５６】
段階２：ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の中間体２５−２（１．６７ｇ，２．１３ミリモル，１．０当量）及びＴＢＡＦ（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液の３２．０ｍＬ，３２．０ミリモル，１５．０当量）の混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物に酢酸エチル及びブラインを加えた。有機層を分離し、水で十分に洗浄し、乾燥して１．４７ｇ（１００％）の粗中間体２５−３を与えた。粗生成物をそのまま次の段階において用いた。
【０２５７】
段階３：実施例２７中の段階２に関して記載した方法を用いるＴＦＡ媒介Ｂｏｃ−脱保護段階を含んで、中間体２５−３を中間体２５−４に転換した。後者を、実施例２１中に記載されたそれぞれ段階２及び段階３からの方法を用いて化合物１７に転換した。
【０２５８】
化合物１５及び８７は、化合物１７に類似して製造された。化合物３７は、実施例１７中の段階６に関して記載されたＨＣｌ媒介Ｂｏｃ−脱保護段階を含む以外は、化合物１７に類似して製造された。
【０２５９】
実施例２６：化合物５１の合成
【０２６０】
【化５６】
2013513576.tif 000058
【０２６１】
段階１：ジオキサン（２００ｍＬ）中の（−）−前駆体１（１０．０ｇ，２６．０ミリモル，１．０当量）、前駆体３４（６．５ｇ，３９．０ミリモル，１．５当量）及びＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬの水中の２１．９ｇ，２６０．２ミリモル，１０当量）の混合物を、アルゴン下に室温で撹拌した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１．５ｇ，１．３ミリモル，０．０５当量）を加え、反応混合物を８０℃で１時間撹拌し、次いで室温に冷ました。酢酸エチルを加え、続いて飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液を加えた。有機層と水層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４を用いて乾燥し、粗中間体２６−２の第１のバッチを与えた。２Ｍ  ＨＣｌ溶液を用いて水層をｐＨ約２に酸性化し、酢酸エチルで洗浄した。続いてＮａ２ＣＯ３粉末を用いてｐＨをｐＨ約６に調整し、酢酸エチルを用いて抽出を行った。合わせた有機相を無水ＭｇＳＯ４を用いて乾燥し、減圧下で濃縮してラクトンが加水分解された粗副生成物（中間体２６−１）を与えた。これをトルエン中でＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋ条件下において、再−ラクトン化が完了するまで還流させた。減圧下で溶媒を除去した後、粗中間体２６−２の第２のバッチが得られた。両バッチを合わせ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ヘプタン／酢酸エチル  ９０：１０→３０：７０）により精製し、７．９ｇ（７１％）の純粋な中間体２６−２を与えた。
【０２６２】
【化５７】
2013513576.tif 000059
【０２６３】
段階２：実施例１７中の段階１に関して記載した方法に従い、ラクトン２６−２を中間体２６−３に転換した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ヘプタン→ヘプタン／酢酸エチル  ５：５）による精製は、中間体２６−３を７３％の収率で与えた。
【０２６４】
段階３：ＴＨＦ（１２０ｍＬ）中の中間体２６−３（７．１８ｇ，１３．５ミリモル，１．０当量）の溶液に、ＮａＯＨ（１２４．５ｍＬの１Ｍ水溶液，１２４．５ミリモル，９．３当量）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で部分的に濃縮し、次いで１０％クエン酸水溶液を用いてｐＨ約６まで酸性化した。水相をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機相を無水ＭｇＳＯ４を用いて乾燥し、減圧下で濃縮して７．４０ｇ（９９％）の中間体２６−４を与えた。
【０２６５】
段階４：実施例１７中の段階３に関して記載した方法に従い、中間体２６−４を中間体２６−５に転換した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン→ジクロロメタン／メタノール  ９６：４）による精製は、中間体２６−５を８４％の収率
で与えた。
【０２６６】
段階５：実施例２１中の段階１に関して記載した方法を用い、中間体２６−５を中間体２６−６に転換した。後者を、実施例１７中の段階７に関して記載した方法を用いて化合物５１に転換した。
【０２６７】
化合物５０、５８、５９、８０、８９及び９５は、化合物５１に類似して製造された。実施例３３中に記載する方法に従う化合物５１の塩素化は、化合物６０を与えた。
【０２６８】
実施例２７：化合物８６の合成
【０２６９】
【化５８】
2013513576.tif 000060
【０２７０】
段階１：実施例１７中の段階４に関して記載した方法を用い、中間体２６−５をラセミ（ｒａｃ）−前駆体４と反応させた。粗反応生成物をアセトニトリルとメタノールの混合物（１：１）中に還流温度で懸濁させた。０℃に冷却した後、沈殿を濾過し、中間体２７−１Ａと中間体２７−１Ｂの１：１混合物を白色の粉末（７１％）として与えた。この混合物をそのまま次の段階において用いた。
【０２７１】
段階２：ジクロロメタン（２００ｍＬ）中の中間体２７−１Ａと中間体２７−１Ｂの１
：１混合物（７６５ｍｇ，１．０４ミリモル，１．０当量）にＴＦＡ（１０ｍＬ，１３５ミリモル，１２９当量）を加えた。反応混合物を、ＬＣＭＳが完全な転換を示すまで（約３０分間，副生成物の生成を防ぐために、反応時間を可能な限り短く保つべきである）室温で撹拌した。飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液を加え、層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４を用いて乾燥し、減圧下で濃縮した。両異性体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン→ジクロロメタン／メタノール  ９３：７）により分離し、３２０ｍｇ（４８％）の中間体２７−２Ａ（第１画分）及び２９８ｍｇ（４５％）の中間体２７−２Ｂ（第２画分）を与えた。
【０２７２】
実施例１７中の段階７に関して記載した方法を用い、中間体２７−２Ａを化合物８６に転換した。
【０２７３】
実施例２８：化合物６１の合成
【０２７４】
【化５９】
2013513576.tif 000061
【０２７５】
中間体２６−５に類似して製造される中間体２８−１を、実施例１７中の段階４に関して記載した方法に従い、（−）−前駆体１１ａと反応させ、中間体２８−２を与えた。続くＢｏｃ−脱保護を、実施例１９に記載した方法を適用して行った。中間体２８−３を、実施例１７中の段階７に関して記載した方法を用いてさらに化合物６１に転換した。
【０２７６】
化合物５６、９８、１０１及び１０２は、化合物６１に類似して製造された。
【０２７７】
実施例２９：化合物９０の合成
【０２７８】
【化６０】
2013513576.tif 000062
【０２７９】
段階１：実施例１７中の段階１に関して記載した方法を用い、ラクトン２９−１［ＣＡＳ  Ｎｏ．：１６５４５３−０６−４］を中間体２９−２に６２％の収率で転換した。
【０２８０】
段階２：中間体２９−２（２９０ｍｇ，５５８ミリモル，１．０当量）をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中に溶解し、Ｈ−Ｃｕｂｅ中で触媒カートリッジとして１０％  Ｐｄ／Ｃを用いて水素化した。反応溶液を、大気圧において１ｍＬ／分の流量で、Ｈ−ｃｕｂｅを介してポンプ輸送することにより水素化を行った。溶媒の蒸発の後、２３０ｍｇ（９６％）の中間体２９−３が得られた。
【０２８１】
段階３：中間体２９−３（１．３８ｇ，３．３６ミリモル，１．０当量）を乾燥ジクロロメタン中に溶解した。Ｎ−フェニル−ビス−（トリフルオロメタンスルホンイミド）（１．４４ｇ，４．０３ミリモル，１．２当量）及びＣｓ２ＣＯ３（１．３１ｇ，４．０３ミリモル，１．２当量）を加え、得られる懸濁液を室温で１６時間、ＬＣＭＳ分析に従う完全な転換まで撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインで洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４を用いて有機相を乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：イソヘキサン／酢酸エチル）により精製し、１．７４ｇ（９２％）の中間体２９−４を与えた。
【０２８２】
段階４：中間体２９−４（１．５５ｇ，２．７８ミリモル，１．０当量）をＴＨＦ（２５ｍＬ）中に溶解し、続いてＬｉＯＨ（５ｍＬの１Ｍ水溶液，５．０ミリモル，１．８当量）及びＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を加えた。反応物を室温で１時間撹拌しながら放置した。
溶媒をトルエンと共−蒸発させ、真空中で乾燥した。残留物及びイミダゾール（３．７９ｇ，５５．６ミリモル，２０．０当量）を乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）中に溶解した。ＴＢＤＭＳＣｌ（４．１９ｇ，２７．８ミリモル，１０．０当量）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。ＭｅＯＨを加え、ＬＣＭＳがカルボン酸の完全なＴＢＭＳ−脱保護を示すまで、撹拌を２時間続けた。混合物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄した。有機相を減圧下で濃縮し、生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール）により精製し、１．６８ｇ（８７％）の中間体２９−５を与えた。
【０２８３】
【化６１】
2013513576.tif 000063
【０２８４】
段階５：乾燥ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の中間体２９−５（１．５ｇ，２．１６ミリモル，１．０当量）、（−）−前駆体１６（４３７ｍｇ，３．０３ミリモル，１．４当量）及び（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ，１．３５ｇ，２．５９ミリモル）の撹拌された溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．５ｍＬ，８．６５ミリモル，４．０当量）を加えた。２時間後、混合物をジク
ロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、乾燥し、濃縮乾固して粗中間体２９−６を与え、それをそのまま次の段階において用いた。
【０２８５】
段階６：ジメトキシエタン／水／エタノール  ７：３：１混合物中の粗中間体２９−６、前駆体３４のＨＣｌ塩（１０９ｍｇ，０．５５ミリモル）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（３５ｍｇ，０．０５５ミリモル）及びＤＩＰＥＡ（２８８ｍｇ，２．２３ミリモル）の懸濁液を７０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ヘキサン／酢酸エチル  ９３：７→４０：６０）により精製し、３６０ｍｇ（２段階を経て２１％）の中間体２９−７を与えた。
【０２８６】
段階７：ジオキサン（５ｍＬ）及びメタノール（１ｍＬ）中の中間体２９−７（１８０ｍｇ，０．２３ミリモル，１．０当量）の溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中の４Ｍ溶液の１．２５ｍＬ）を加えた。室温で４０分間撹拌した後、混合物を濃縮乾固し、残留物を真空下で乾燥した。残留物をＤＭＦ（１０ｍＬ）中に再溶解し、前駆体１８（５１ｍｇ，０．２７ミリモル，１．２当量）、ＰｙＢＯＰ（１４２ｍｇ，０．２７ミリモル，１．２当量）及びＤＩＰＥＡ（１２１ｍｇ，０．９４ミリモル，４．０当量）を加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌した。ジクロロメタンを加え、有機層をＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥し、減圧下で濃縮した。調製的逆相ＨＰＬＣによる精製は、７９ｍｇ（４６％）の化合物９０を与えた。
【０２８７】
実施例３０：化合物８４の合成
【０２８８】
【化６２】
2013513576.tif 000064
【０２８９】
段階１：Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド（ＤＭＡ；１１ｍＬ）中に溶解された中間体２９−４（４３０ｍｇ，０．７６５ミリモル）を、２−エチルチアゾール（［ＣＡＳ  Ｎｏ．：１５６７９−０９−１］；４３３ｍｇ，３．８３ミリモル，５．０当量）、ＫＯＡｃ（１１３ｍｇ，１．１７ミリモル，１．５当量）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（４４ｍｇ，３８．３μモル，０．０５当量）と一緒にマイクロ波バイアル中に装入した。Ｎ２を用いて反応混合物を脱ガスし、次いでマイクロ波中で１５０℃において１時間加熱した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３溶液及びブラインで洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４を用いて有機相を乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ヘプタン／酢酸エチル）により精製し、１６９ｍｇ（４２％）の中間体３０−１を与えた。
【０２９０】
段階２：中間体３０−１（１６９ｍｇ，０．３２３ミリモル，１．０当量）にＨＣｌ（ジオキサン中の４Ｍ溶液の１０ｍＬ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を終夜凍結乾燥した。残留物をジクロロメタン（１０ｍＬ）中に再溶解し、続いて前駆体１８（６７ｍｇ，０．３５５ミリモル，１．１当量）及びＤＩＰＥＡ（２８１μＬ，１．６２ミリモル，５．０当量）を加えた。反応混合物を０℃に冷却し、ＨＡＴＵ（１２９ｍｇ，０．３３９ミリモル，１．０５当量）を加え、撹拌を室温で３時間続けた。反応混合物を１Ｍ  ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインで洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４を用いて有機相を乾燥し、減圧下で濃縮して１８５ｍｇ（９６％）の中間体３０−２を与えた。
【０２９１】
段階３：実施例２９中の段階４に関して記載した方法に従い、中間体３０−２を中間体３０−３に転換した（収率４９％）。
【０２９２】
段階４：ＤＣＭ（５ｍＬ）中の中間体３０−３（１２８ｍｇ，１７６μモル，１．０当量）、（−）−前駆体１６（３８ｍｇ，２６４μモル，１．５当量）及びＤＩＰＥＡ（１５３μＬ，８８０μモル，５．０当量）の溶液に、０℃においてＨＡＴＵ（７４ｍｇ，１９４μモル，１．１当量）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインで洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４を用いて有機相を乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ヘプタン／酢酸エチル）により精製し、３５ｍｇ（２３％）の中間体３０−４を与えた。
【０２９３】
段階５：ＣＨ３ＣＮ（３ｍＬ）中の中間体３０−４（３５ｍｇ，４１μモル，１．０当量）の溶液を０℃に冷却した。ＨＦ（１７０μＬ）を滴下し、撹拌を室温で２時間続けた。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び続いて酢酸エチルの注意深い添加により反応をクエンチングした。両相を分離し、有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、減圧下で蒸発させた。残留物を逆相調製的ＨＰＬＣにより精製し、１０ｍｇ（３１％）の化合物８４を与えた。
【０２９４】
実施例３１：化合物８７の合成
【０２９５】
【化６３】
2013513576.tif 000065
【０２９６】
段階１：実施例２９中の段階６に関して記載した方法に従い、中間体２９−４を前駆体３４と反応させた。
【０２９７】
段階２：実施例２９中の段階４に関して例示した方法を用い、中間体３１−１を中間体３１−２に転換した。
【０２９８】
段階３：実施例２９中の段階５に関して記載した方法を用い、中間体３１−２を（−）−前駆体１５と反応させて中間体３１−３を与えた。後者を、中間体２９中の段階７からの方法に従って化合物８７に転換した。
【０２９９】
化合物８３は、実施例３０の段階１に記載したＨｅｃｋクロス−カップリング反応を用いる以外は、化合物８７に類似して製造された。
【０３００】
実施例３２：化合物４の合成
【０３０１】
【化６４】
2013513576.tif 000066
【０３０２】
段階１：ＤＭＦ（１２０ｍＬ）中の３−（３−クロロフェニル）プロパン酸（１１．２ｇ，６０．５ミリモル，１．０当量）、トリエチルアミン（１２．３ｇ，１２１ミリモル，２．０当量）及びＨＡＴＵ（１０．０ｇ，６０．５ミリモル，１．０当量）の混合物に、−１０℃において（＋）−前駆体２（１０．０ｇ，６０．５ミリモル，１．０当量）を加えた。反応混合物を０℃で２時間撹拌した。酢酸エチル及び水を加えた。有機層を分離し、水、１Ｍ  ＨＣｌ溶液及び飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン→ジクロロメタン／メタノール  ９６：４）により精製し、１５．８ｇ（７９％）の中間体３２−１を与えた。
【０３０３】
段階２：ジクロロメタン中の中間体３２−１（１５．８ｇ，４７．６ミリモル，１．０当量）及びピリジニウムｐ−トルエンスルホネート（ＰＰＴＳ，１．２ｇ，４．８ミリモル，０．１当量）の溶液に、０℃で２−メトキシプロペン（３４．３ｇ，４７６ミリモル，１０．０当量）を３０分かけて滴下した。反応混合物を室温で２４時間撹拌した。酢酸エチル及び水を加えた。有機層を分離し、水、１Ｍ  ＨＣｌ溶液及び飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ヘプタン／酢酸エチル  ８０：２０→４０：６０）により精製し、１０．１ｇ（５７％）の中間体３２−２を与えた。
【０３０４】
段階３：ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の中間体３２−２（７．９ｇ，２１．２ミリモル，１．０当量）及びエポキシド３２−３（［ＣＡＳ  Ｎｏ．：１００３８７１−３７−１］；７．２ｇ，２１．２ミリモル，１．０当量）の溶液に、−７８℃でｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の２．５Ｍ溶液の１７．４ｍＬ，４３．６ミリモル，２．０５当量）を滴下した。反応混合物を−２５℃で２時間撹拌した。水を滴下し、続いて酢酸エチルを加えた。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ヘプタン／酢酸エチル  １２：８８→４０：６０）により精製し、５．０ｇ（３３％）の中間体３２−４を与えた。
【０３０５】
実施例１７中に記載した段階５、段階６及び段階７の方法を用い、後者を化合物４に転換した。
【０３０６】
実施例３３：化合物５の合成
【０３０７】
【化６５】
2013513576.tif 000067
【０３０８】
ＤＭＦ中の中間体３２−４（３．６ｇ，５．０ミリモル，１．０当量）及びＮ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ；８０６ｍｇ，６．０ミリモル，１．２当量）の溶液を、出発材料が残らなくなるまで８０℃で撹拌した。反応混合物が室温に冷めるのを許した後、水を加えた。水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を１Ｍ  ＮａＯＨ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン→ジクロロメタン／メタノール  ９７．５：２．５）により精製して３．１ｇ（８２％）の中間体３３−１を与えた。実施例３２中のそれぞれ段階４、段階５及び段階６に関して記載した方法を用い、後者を化合物５に転換した。
【０３０９】
化合物６は、実施例２３に記載したＳｔｉｌｌｅクロス−カップリング反応及び実施例２７の段階２に記載したＴＦＡ媒介脱保護段階を用いる以外は、化合物５に類似して製造された。
【０３１０】
実施例３４：化合物１の合成
【０３１１】
【化６６】
2013513576.tif 000068
【０３１２】
実施例１７中の段階６に関して記載した方法を用い、中間体３２−４をＨＣｌで処理した。粗反応生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン→ジクロロメタン／メタノール  ９３：７）により精製して中間体３４−１（４２％）を与えた。実施例２１中に記載した段階２及び段階３からの方法を用い、後者を化合物１に転換した。
【０３１３】
化合物２及び３は、化合物１に類似して製造された。
【０３１４】
実施例３５：化合物７９の合成
【０３１５】
【化６７】
2013513576.tif 000069
【０３１６】
中間体２８−３の製造に関して例示した方法を用いてアミン３５−１を製造した。ＤＭＦ（４ｍＬ）中の中間体３５−１（２５０ｍｇ，０．３９ミリモル，１．０当量）及び前駆体２４（１５０ｍｇ，０．５５ミリモル，１．４当量）の溶液を、室温で１時間撹拌した。水及び飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液を反応混合物に加え、沈殿を濾過し、水で洗浄した。粗生成物を沸騰アセトニトリル中に懸濁させ、続いて室温に冷めるのを許し、２３６ｍｇ（７３％）の化合物７９を白色の粉末として得た。
【０３１７】
化合物８１は化合物７９に類似して製造された。化合物６８は、アミン１８−４から出発する以外は化合物７９に類似して製造された。化合物７０、７１、７２、７３及び７６の場合、実施例１９に記載した中間体１９−２の合成に従って適したアミンを製造した。化合物７４、７４、７６、７７及び８１の場合、実施例２６に記載した中間体２６−６の
合成に従って適したアミンを製造した。化合物６９の場合、実施例２９に記載した通りに適したアミン（塩酸塩）を製造した。
【０３１８】
実施例３６：化合物５７の合成
【０３１９】
【化６８】
2013513576.tif 000070
【０３２０】
中間体２６−６の製造に関して例示した方法を用いて、アミン３６−１を製造した。
【０３２１】
段階１：アミン３６−１（１６４ｍｇ，０．２６ミリモル，１．０当量）及び前駆体１９（６７ｍｇ，０．２９ミリモル，１．１当量）をアセトニトリル（１５ｍＬ）中に溶解した。トリエチルアミン（５５μＬ，０．４０ミリモル，１．５当量）及びＨＡＴＵ（１１１ｍｇ，０．２９ミリモル，１．１当量）を連続して加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。ＮａＩ（４３６ｍｇ，２．９１ミリモル，１１．０当量）及びＴＭＳＣｌ（２８７ｍｇ，２．６５ミリモル，１０．０当量）を加え、撹拌を１時間続けた。メタノール（１０ｍＬ）及びＮａＯＨ水溶液（１０ｍＬの１Ｍ  ＮａＯＨ溶液，１０．０ミリモル，３８．０当量）を加え、反応混合物をさらに３０分間撹拌した。過剰の水を加え、沈殿を濾過し、水で洗浄し、高真空下で乾燥し、１４９ｍｇ（６９％）の粗中間体３６−２を与えた。
【０３２２】
段階２：ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の中間体３６−２（１４９ｍｇ，０．２０ミリモル，１．０当量）、前駆体２３（６６ｍｇ，０．３１ミリモル，１．５当量）及びトリエチルアミン（４１ｍｇ，０．４１ミリモル，２．０当量）の溶液を室温で１時間撹拌した。水及び飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液を反応混合物に加え、沈殿を濾過し、水で洗浄した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン→ジクロロメタン／メタノール  ９６：４）による精製の後、６２ｍｇ（３６％）の化合物５７が得られた。
【０３２３】
化合物５５は化合物５７に類似して製造された。化合物３４は、アミン１８−４から出
発する以外は化合物５７に類似して製造された。
【０３２４】
実施例３７：化合物９７の合成
【０３２５】
【化６９】
2013513576.tif 000071
【０３２６】
実施例２６中に例示された中間体２６−５に類似して、中間体３７−１を製造した。
【０３２７】
段階１：実施例３６中の段階１に関して記載した方法を用い、中間体３７−１を中間体３７−２に転換した。
【０３２８】
段階２：ジクロロメタン（４ｍＬ）中の中間体３７−２（２８７ｍｇ，０．４３ミリモル，１．０当量）の溶液を、０℃においてジクロロメタン（４ｍＬ）中のクロロアセチルクロリド（７３ｍｇ，０．６５ミリモル，１．５当量）及びトリエチルアミン（０．１８ｍＬ，１．３０ミリモル，３．０当量）の混合物にゆっくり加えた。反応混合物を、完全な転換まで室温で撹拌し、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４を用いて乾燥し、減圧下で濃縮して２４０ｍｇ（７７％）の粗中間体３７−３を与えた。
【０３２９】
段階３：Ｎ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ；３ｍＬ）中の中間体３７−３（２４０ｍｇ，０．３３ミリモル，１．０当量）、ピロリジン（０．２８６ｍＬ，３．２５ミリモル，１０当量）及びテトラブチルアンモニウムヨーダイド（ＴＢＡＩ；１２ｍｇ，０．０３ミリモル，０．１当量）の混合物を、完全な転換まで室温で撹拌した。反応混合物に水を加え、沈殿を濾過し、水で洗浄し、高真空下で乾燥した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン→ジクロロメタン／メタノール  ９５：５）により精製し、２１６ｍｇ（８５％）の化合物９７を与えた。
【０３３０】
実施例３８：化合物９の合成
【０３３１】
【化７０】
2013513576.tif 000072
【０３３２】
中間体３８−１を、実施例２７中の段階２に関して記載したＴＦＡ媒介Ｂｏｃ−脱保護段階を含む段階６を用いて、中間体１７−６に類似して製造した。
【０３３３】
段階１：中間体３８−１（６１０ｍｇ，０．９６ミリモル，１．０当量）及び前駆体１９（２２３ｍｇ，０．９６ミリモル，１．０当量）をＤＭＦ（４ｍＬ）中に溶解した。ＤＩＰＥＡ（３７４ｍｇ，２．８９ミリモル，３．０当量）及びＨＡＴＵ（３８５ｍｇ，１．０１ミリモル，１．０５当量）を連続して加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液を加え、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン→ジクロロメタン／メタノール  ９３：７）により精製し、２０７ｍｇ（２５％）の中間体３８−２を与えた。
【０３３４】
段階２：実施例２７中の段階２に関して記載したＴＦＡ媒介Ｂｏｃ脱保護法に従い、中間体３８−２を中間体３８−３に転換した。
【０３３５】
段階３：ＤＭＦ（３ｍＬ）中の中間体３８−３（１４２ｍｇ，０．１９ミリモル，１．０当量）及び前駆体２０（２５ｍｇ，０．１９ミリモル，１．０当量）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（７４ｍｇ，０．５７ミリモル，３．０当量）及びＨＡＴＵ（７６ｍｇ，０．２０ミリモル，１．０５当量）を連続して加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液を加え、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、減圧下で濃縮した。粗生成物を調製的ＨＰＬＣにより精製し、４５ｍｇ（２段階を経て２６％）の化合物９を与えた。
【０３３６】
化合物１９は、段階２が実施例１７の段階６に記載したＨＣｌ媒介Ｂｏｃ脱保護段階を含む以外は、実施例３８に関して例示された反応順を用いて、中間体３５−１から出発して合成された。
【０３３７】
実施例３９：化合物５３の合成
【０３３８】
【化７１】
2013513576.tif 000073
【０３３９】
実施例３６中の段階１に関して記載した方法を用い、中間体１８−４から出発してアミン３９−１を製造した。中間体３９−１（２１０ｍｇ，０．２９ミリモル，１．０当量）及び前駆体２１（３２ｍｇ，０．２９ミリモル，１．０当量）をＤＭＦ（１０ｍＬ）中に溶解した。トリエチルアミン（５８ｍｇ，０．５８ミリモル，２．０当量）及びＨＡＴＵ（１１５ｍｇ，０．３０ミリモル，１．０５当量）を連続して加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液を加え、沈殿を濾過し、水で洗浄し、高真空下で乾燥した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン→ジクロロメタン／メタノール  ９７：３）により精製し、１４３ｍｇ（５９％）の化合物５３を与えた。
【０３４０】
化合物４７の場合、中間体３８−３の製造に関して記載した合成順に類似の合成順を介して、しかし実施例１９に記載された方法に従ってＢｏｃ−脱保護を行い、アミドカップリングに用いられるアミンを製造した。
【０３４１】
【表１−１】
2013513576.tif 000074
【０３４２】
【表１−２】
2013513576.tif 000075
【０３４３】
【表１−３】
2013513576.tif 000076
【０３４４】
【表１−４】
2013513576.tif 000077
【０３４５】
【表１−５】
2013513576.tif 000078
【０３４６】
【表１−６】
2013513576.tif 000079
【０３４７】
【表１−７】
2013513576.tif 000080
【０３４８】
【表１−８】
2013513576.tif 000081
【０３４９】
【表１−９】
2013513576.tif 000082
【０３５０】
【表１−１０】
2013513576.tif 000083
【０３５１】
【表１−１１】
2013513576.tif 000084
【０３５２】
【表１−１２】
2013513576.tif 000085
【０３５３】
【表１−１３】
2013513576.tif 000086
【０３５４】
【表１−１４】
2013513576.tif 000087
【０３５５】
【表１−１５】
2013513576.tif 000088
【０３５６】
表２
保持時間（Ｒｔ）は分で示され、ＢＥＨ  Ｃ１８カラム（１．７μｍ，２．１ｘ５０ｍｍ，Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ）上の逆相ＵＰＬＣ（超高性能液体クロマトグラフィー）を介して、０．７ｍｌ／分の流量及び７０℃のカラム温度を用いて決定された。２種の移動相（移動相Ａ：ＭｅＯＨ；移動相Ｂ：９０％Ｈ２Ｏ及び１０％ＣＨ３ＣＮ中の１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ）を用いて、５％Ａ及び９５％Ｂから出発して１．３分内に９５％Ａ及び５％Ｂとし、０．２分間保持し、次いで０．２分内に５％Ａ及び９５％Ｂに戻し、最後にこれらの条件を０．３分間保持する勾配条件を実施した。０．７５μｌの注入容積を用いた。
融点（ｍ．ｐ．）はＤＳＣｌ  ＳＴＡＲｅ（Ｍｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ）を用いて決定された。１０℃／分の温度勾配を用いて融点を測定した。出発温度は３０℃であり、最高温度は３００℃であった。値はピーク値である。
【０３５７】
【表２−１】
2013513576.tif 000089
【０３５８】
【表２−２】
2013513576.tif 000090
【０３５９】
【表２−３】
2013513576.tif 000091
【０３６０】
【表２−４】
2013513576.tif 000092
【０３６１】
【表３−１】
2013513576.tif 000093
【０３６２】
【表３−２】
2013513576.tif 000094
【０３６３】
【表３−３】
2013513576.tif 000095
【０３６４】
【表３−４】
2013513576.tif 000096
【０３６５】
【表３−５】
2013513576.tif 000097
【０３６６】
【表３−６】
2013513576.tif 000098
【０３６７】
【表３−７】
2013513576.tif 000099
【０３６８】
【表３−８】
2013513576.tif 000100
【０３６９】
【表３−９】
2013513576.tif 000101
【０３７０】
【表３−１０】
2013513576.tif 000102
【０３７１】
【表３−１１】
2013513576.tif 000103
【０３７２】
【表３−１２】
2013513576.tif 000104
【０３７３】
生物学的実施例
一般的な抗ウイルスアッセイ
増強された緑色蛍光タンパク質（ｅｎｈａｎｃｅｄ  ｇｒｅｅｎ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔ  ｐｒｏｔｅｉｎ）（ＥＧＦＰ）の発現及び続く永久的にトランスフェクションされた細胞の選択のためのプロモーターとしてのＨＩＶ長末端反復（ＬＴＲ）をコードする配列を包含する選択可能構築物を用いてＭＴ４細胞をトランスフェクションすることにより、ＭＴ４−ＬＴＲ−ＥＧＦＰ細胞を得た。
【０３７４】
細胞に基づくウイルスレプリコンアッセイにおいて、種々のＨＩＶ−１株への抗ウイルス活性を決定した。本明細書では、種々の阻害剤濃度の存在下又は不在下でＭＴ４−ＬＴＲ−ＥＧＦＰ細胞（ｍｌ当たり１５０，０００個の細胞）を感染させた（０．００２５の感染多重度［ＭＯＩ］）。読み取りのために２つの方法、感染から３日後におけるＧＦＰ−蛍光の定量又は感染から４日後におけるレザズリン（ｒｅｚａｚｕｒｉｎ）を用いる細胞−生存率（ｖｉａｂｉｌｉｔｙ）の定量（Ｆｉｅｌｄｓ，Ｒ．Ｄ．，ａｎｄ  Ｍ．Ｖ．Ｌａｎｃａｓｔｅｒ（１９９３）  Ａｍ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．Ｌａｂ．１１：４８−５０により記載されている通り）のいずれかを用いた。両方法は類似の用量−反応曲線を示し、それからＥＣ５０ｓを決定できた。
【０３７５】
一般的な毒性アッセイ
ＣＭＶ−ＥＧＦＰリポーター遺伝子を用いて安定に形質転換され、試験化合物濃度の存在下又は不在下で培養された擬似感染（ｍｏｃｋ−ｉｎｆｅｃｔｅｄ）ＭＴ４細胞（ｍｌ当たり１５０，０００個の細胞）につき、阻害剤の毒性を平行して決定する。読み取りのために２つの方法、３日におけるＧＦＰ−蛍光の定量又は４日におけるレザズリンを用いる細胞−生存率の定量のいずれかを用いた。両方法は類似の用量−反応曲線を示し、それからＣＣ５０ｓを決定できた。
【０３７６】
５０％ＨＳ−レザズリン
抗ウイルスアッセイのために、５０％ヒト血清の存在下で、ＭＴ４細胞をＨＩＶ−１  ＩＩＩＢに、ＲＰＭＩ１６４０培地中で細胞当たり０．００１〜０．０１  ＣＣＩＤ５０のＭＯＩにおいて感染させた。１時間のインキュベーションに続き、細胞を洗浄し、１０％胎児ウシ血清（ＦＣＳ）又は５０％ヒト血清の存在下で化合物の系列希釈液を含有する９６−ウェルプレート中にプレート化した。４日間のインキュベーションの後、レサズリン（ｒｅｓａｚｕｒｉｎ）を用いる細胞生存率アッセイにより５０％ヒト血清の存在下におけるＥＣ５０を決定した。
【０３７７】
表４
以下の表において、株Ａ、Ｂ及びＣは臨床的単離物であり、それはプロテアーゼドメイン中に以下のプロテアーゼ阻害剤耐性突然変異を含む（バックグラウンド突然変異には言及しない）。
Ｂ      Ｍ０４６Ｉ          Ｉ０５０Ｖ
Ａ      Ｍ０４６Ｉ          Ｉ０８４Ｖ
Ｃ      Ｇ０４８Ｇ／Ｖ      Ｖ０８２Ａ
最後の欄は、５０％ヒト血清ＭＴ−４細胞の存在下における野生型株ＩＩＢに関する結果を挙げている。
【０３７８】
【表４−１】
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【０３７９】
【表４−２】
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【０３８０】
【表４−３】
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【０３８１】
【表４−４】
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【国際調査報告】
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2013513576.tif 000124
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