(57)【要約】  本発明は、一般的に、18Ｆ標識放射性薬剤の調製に関する。特に、本発明は、非塩基性かつ非求核性の不活性な対陰イオンを含む第四級アンモニウムポリマーを充填したカートリッジで捕捉された18Ｆフッ化物の効率的な溶出のための先進的なプロセスに関する。前記方法、及びポリマーカートリッジは、好適な18Ｆフッ化物溶液の迅速な調製を可能にし、これは、また、塩基性が低く、副産物の形成を減少させ、最終的に18Ｆ放射性薬剤の放射化学的収率及び純度を増加させる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式１の第四級アンモニウムポリマーであって、
【化１】
2013539497.tif 000039
式中、
ＮＲ3が、第三級アミンであり、ここでＲがＣ１−Ｃ４アルキル鎖であり；あるいはＮＲ3が窒素原子を有する５員若しくは６員の複素環化合物であり、
Ｘが、不活性のアルキルスルホネート、又は求核性を有しない過フッ化物イオンであり；
ポリスチレンが、スチレン、スチレン誘導体、又はジビニルベンゼンからなるコポリマーである、
第四級アンモニウムポリマー。
【請求項２】
前記式中、ＮＲ3が、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリ−ｎ−プロピルアミン、トリ−ｎ−ブチルアミン、Ｎ−メチルイミダゾール、及びピリジンからなる群から選択される、請求項１に記載の第四級アンモニウムポリマー。
【請求項３】
前記式中、Ｘが、メタンスルホネート（ＯＭｓ）、トリフルオロメタンスルホネート（ＯＴｆ）、パラ−トルエンスルホネート（ＯＴｓ）、パラ−ニトロベンゼンスルホネート（ＯＮｓ）、テトラフルオロボレート（ＢＦ4）、ヘキサフルオロホスフェート（ＰＦ6）、ヘキサフルオロアンチモネート（ＳｂＦ6）、及びＮ，Ｎ−ビス（トリフルオロメタンスルホニル）アミド（Ｎ（Ｔｆ）2）からなる群から選択される、請求項１又は２に記載の第四級アンモニウムポリマー。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか１項に記載の中性第四級アンモニウムポリマーの調製のための方法であって、前記第四級アンモニウムポリマーの塩化物が、中間体として、
スキーム１：
【化２】
2013539497.tif 000040
に示される二つの合成経路の群から選択される合成経路により調製され、その後請求項１〜３のいずれか１項に記載の第四級アンモニウムポリマーが陰イオン交換により得られる、方法。
【請求項５】
第四級アンモニウムポリマー（１）が、スキーム２に示される水性ＭＸ溶液中でアンモニウムポリマーの塩化物（５）の懸濁液の振盪／濾過を繰り返すことにより陰イオン交換法において調製される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の第四級アンモニウムポリマーの調製のための方法。
【化３】
2013539497.tif 000041
【請求項６】
固相陰イオン抽出のための、請求項１〜３のいずれか１項に記載の中性アンモニウムポリスチレンを含むポリマーカートリッジ６。
【請求項７】
水性溶液に溶解された［18Ｆ］フッ化物を、請求項６に記載のポリマーカートリッジに通される、水性溶液から［18Ｆ］フッ化物を分離するための方法。
【請求項８】
溶出液が、３つの成分（成分Ａ、成分Ｂ、及び成分Ｃ）を含み、アルコール溶媒に溶解することにより調製される、請求項６に記載のカートリッジから［18Ｆ］を溶出させるための溶出液の調製のための方法。
【請求項９】
成分Ａが、１０〜２０ｍｇの範囲で［18Ｆ］フッ化物の相間移動触媒として用いられるＫ２２２である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記アルコール溶媒が、第一級アルコール、例えばメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノール、ｎ−ペンタノール、ｎ−ヘキサノール、ｎ−ヘプタノール、及びｎ−オクタノール；又は第二級アルコール、例えばイソプロパノール、イソブタノール、イソアミルアルコール、及び３−ペンタノール；又は第三級アルコール、例えばｔ−ブタノール、ｔ−アミルアルコール、２，３−ジメチル−２−ブタノール、２−（トリフルオロメチル）−２−プロパノール、３−メチル−３−ペンタノール、３−エチル−３−ペンタノール、２−メチル−２−ペンタノール（２−ｅｍｔｈｙｌ−２−ｐｅｎｔａｎｏｌ）、２，３−ジメチル−３−ペンタノール、２，４−ジメチル−２−ペンタノール、２−メチル−２−ヘキサノール、２−シクロプロピル−２−プロパノール、２−シクロプロピル−２−ブタノール、２−シクロプロピル−３−メチル−２−ブタノール、１−メチルシクロペンタノール、１−エチルシクロペンタノール、１−プロピルシクロペンタノール、１−メチルシクロヘキサノール、１−エチルシクロヘキサノール、１−メチルシクロヘプタノールからなる群から選択される、請求項８又は９に記載の方法。
【請求項１１】
請求項６に記載のポリマーカートリッジに捕捉された［18Ｆ］フッ化物を放出するためのプロセスであって、ポリマーカートリッジに捕捉された［18Ｆ］フッ化物を、蒸留水（０．５〜５．０ｍＬ）とアルコール（０．５〜５．０ｍｌ）で順に洗浄し、その後、請求項８〜１０のいずれか１項に記載の調製された溶出液で溶出させる、プロセス。
【請求項１２】
［18Ｆ］フッ化物を含む溶出された溶液の蒸発のためのプロセスであって、請求項８〜１０のいずれか１項に記載の方法による請求項６に記載のポリマーカートリッジから溶出された溶液を、Ｎ2又はＨｅガスの緩流及び低真空を用いて６０〜１２０℃において１〜３分間加熱し、アセトニトリル（０．５〜１．０ｍＬ）の添加後、水を含む全ての溶媒が共沸的に完全に除去されるまで繰り返す、プロセス。
【請求項１３】
求核的［18Ｆ］フッ化が、請求項１〜３のいずれか一項に記載の第四級アンモニウムポリマーを用いた分離方法により得られる［18Ｆ］を用いて行なわれる、求核的［18Ｆ］フッ化のためのプロセス。
【請求項１４】
［18Ｆ］−ＦＤＧ、［18Ｆ］−ＣＩＴ、［18Ｆ］−ＦＬＴ、［18Ｆ］−ＦＭＩＳＯ、［18Ｆ］−ＢＡＹ９４−９１７２、［18Ｆ］−ＦＤＤＮＰ、又は［18Ｆ］−ＡＶ−４５の前駆体が、フッ素化されてそれぞれ［18Ｆ］−ＦＤＧ、［18Ｆ］−ＣＩＴ、［18Ｆ］−ＦＬＴ、［18Ｆ］−ＦＭＩＳＯ、［18Ｆ］−ＢＡＹ９４−９１７２、［18Ｆ］−ＦＤＤＮＰ、又は［18Ｆ］−ＡＶ−４５を得る、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
以下のステップ：
（ａ）ステップ１−固相抽出により、請求項１〜３のいずれか一項に記載の第四級アンモニウムポリマーを用いた［18Ｆ］フッ化物イオンの分離；
（ｂ）ステップ２−Ｋ２２２、ＫＯＭｓ（又はＫＯＴｆ又はＫ3ＰＯ4）、及びＴＢＡＨＣＯ3（又はＴＢＡＯＨ、又はＫＯＨ、又はＫ2ＣＯ3、又はＫＨＣＯ3）を含むアルコール溶液の調製；
（ｃ）ステップ３−ステップ３のアルコール溶液を用いた、ステップ１のポリマー上に捕捉された［18Ｆ］フッ化物イオンの溶出；
（ｄ）ステップ４−ステップ４において得られる［18Ｆ］フッ化物溶液の蒸発；
を含む、［18Ｆ］フッ化物を分離及び溶出させ、並びに［18Ｆ］フッ化物溶液を迅速に蒸発させるためのプロセス。
【請求項１６】
以下のステップ：
（ａ）ステップ１−請求項１〜３のいずれか一項に記載の第四級アンモニウムポリマーの調製；
（ｂ）ステップ２−固相抽出による請求項１〜３のいずれか一項に記載の第四級アンモニウムポリマーを用いた［18Ｆ］フッ化物イオンの分離；
（ｃ）ステップ３−Ｋ２２２、ＫＯＭｓ（又はＫＯＴｆ又はＫ3ＰＯ4）、及びＴＢＡＨＣＯ3（又はＴＢＡＯＨ、又はＫＯＨ、又はＫ2ＣＯ3、又はＫＨＣＯ3）を含むアルコール溶液の調製；
（ｄ）ステップ４−ステップ３のアルコール溶液を用いた、ステップ１のポリマー上に捕捉された［18Ｆ］フッ化物イオンの溶出；及び
（ｅ）ステップ５−ステップ４において得られる［18Ｆ］フッ化物溶液の蒸発；
を含む、［18Ｆ］フッ化物を分離及び溶出させ、並びにフッ化物溶液を迅速に蒸発させるためのプロセス。
【請求項１７】
請求項１５又は１６に記載のプロセスを含む、求核的［18Ｆ］フッ素化の方法。
【請求項１８】
［18Ｆ］−ＦＤＧ、［18Ｆ］−ＣＩＴ、［18Ｆ］−ＦＬＴ、［18Ｆ］−ＦＭＩＳＯ、［18Ｆ］−ＢＡＹ９４−９１７２、［18Ｆ］−ＦＤＤＮＰ、又は［18Ｆ］−ＡＶ−４５の前駆体が、フッ素化されてそれぞれ［18Ｆ］−ＦＤＧ、［18Ｆ］−ＣＩＴ、［18Ｆ］−ＦＬＴ、［18Ｆ］−ＦＭＩＳＯ、［18Ｆ］−ＢＡＹ９４−９１７２、［18Ｆ］−ＦＤＤＮＰ、又は［18Ｆ］−ＡＶ−４５を得る、請求項１７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、一般的に、18Ｆ−標識放射性医薬品の調製に関する。特に本発明は、非塩基性かつ非求核性の不活性な対陰イオンを含む第四級アンモニウムポリマーを充填したカートリッジに捕捉された［18Ｆ］フッ化物の効率的な溶出のための先進的なプロセスに関する。前記方法及びポリマーカートリッジは、好適な［18Ｆ］フッ化物溶液の迅速な調製を可能にし、これはまた塩基性が低く、副生成物の生成を減少させ、最終的に［18Ｆ］放射性医薬品の放射化学的収率及び純度を増加させる。
【０００２】
キーワード
18Ｆ−標識放射性医薬品、第三級アルコール、第四級アンモニウムポリマー、溶出液、迅速な乾燥。
【０００３】
発明の目的
本発明は、不活性第四級アンモニウムポリマーカートリッジと揮発性溶出液を用いることにより、［18Ｆ］フッ化物イオンの分離／溶出の迅速なプロセスを通じて、高い放射化学的収率及び純度にて18Ｆ−標識放射性医薬品を調製することを目的とする。
【背景技術】
【０００４】
発明の背景
陽電子放出型断層撮影法（ＰＥＴ）は、初期段階の様々なヒト疾患を画像化及び診断するための新たな技術である［P. W. Miller, N. J. Long, R. Vilar, A. D. Gee, Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47, 8998-9033］。サイクロトロンから製造されるいくつかの陽電子放出核種の中でも、［18Ｆ］フッ化物は、診断的放射性医薬品として最も安定した化学的及び物理学的特性を有すると考えられる。フッ素の原子サイズは、水素と同様であり、フッ素は、フッ素を含む化合物に対する改善した親油性、及び代謝的変換に対する不活性を提供する。
【０００５】
［18Ｆ］フッ化物は、医用サイクロトロンから迅速に調製され、約１１０分の適切な半減期を有する［M. C. Lasne, C. Perrio, J. Rouden, L. Barre, D. Roeda, F. Dolle, C. Crouzel, Contrast Agents II, Topics in Current Chemistry, Springer-Verlag, Berlin, 2002, 222, 201-258.; R. Bolton, J. Labelled Compd. Radiopharm. 2002, 45485-528］。
【０００６】
一般的に、サイクロトロンから製造された［18Ｆ］フッ化物は、高度に希釈されたＯ−１８に富む水溶液中に存在する。［M. R. Kilbourn, J. T. Hood, M. J. Welch, Int. J. Appl. Radial Isot. 1984, 35, 599.; G. K. Mulholland, R. D. Hichwa, M. R. Kilbourn, J. Moskwa, J. Label. Compd. Radiopharm. 1989, 26, 140.］。Ｏ−１８に富む水は、大変高価であり、照射後に微量の金属陽イオンを含み、これは18Ｆ−標識反応に影響を与え得る。
【０００７】
陰イオン交換レジンを含むいくつかのカートリッジは、Ｏ−１８に富む水から通常［18Ｆ］フッ化物を分離し、固相抽出により微量の金属陽イオンを取り除くために用いられる［K.-l, Nishijima, Y. Kuge, E. Tsukamoto, K.-l. Seki, K. Ohkura, Y. Magata, A. Tanaka, K. Nagatsu, N. Tamaki. Appl. Radiat. Isot. 2002, 57, 43.; D. Schoeller, Obes. Res. 1999, 7, 519.; SNM Newsline, J. Nucl. Med. 1991 , 32, 15N; D. J. Schlyer, M. Bastos, A. P. Wolf, J. Nucl. Med. 1987, 28, 764.; S. A. Toorongian, G. K. Mulholland, D. M. Jewett, M. A. Bachelor, M. R. Kilbourn, Nucl. Med. Biol. 1990, 17, 273.; D. M. Jewett, S. A. Toorongian, G. K. Mulholland, G. L. Watkins, M. R. Kilbourn, Appl. Radiat. Isot. 1988, 39, 1 109.; G. K. Mulholland, R. D. T. J. Mangner, D. M. Jewett, M. R. Kilbourn, J. Label. Compd. Radiopharm. 1989, 26, 378.; K. Ohsaki, Y. Endo, S. Yamazaki, M. Tomoi, R. Iwata, Appl. Radiat. Isot. 1998, 49, 373-378.］。
【０００８】
Ｃｈｒｏｍａｆｉｘ（登録商標）及びＱＭＡカートリッジは、自動化された放射性標識、及び手動の合成に日常的に用いられ、市販されている。これらは、重炭酸塩及び塩化物対陰イオンをそれぞれ含む。これらの陰イオンは、長期保存においては安定性の面で問題となり得るいくらかの塩基性及び求核的特性を有する。言い換えれば、これらの塩基性陰イオンは、内部の不安定なベンジル炭素原子を攻撃することができ、遊離の揮発性第三級アミンをもたらす。
【０００９】
ＱＭＡカートリッジを活性化するために、塩化物対陰イオンを、使用の前に炭酸カリウム水溶液を溶出することにより炭酸陰イオンで交換する。それぞれの活性化プロセス後、Ｃｈｒｏｍａｆｉｘ（登録商標）及びＱＭＡの双方は、求核的［18Ｆ］フッ素化反応のために、カートリッジの内部に十分な塩基性陰イオンを有する。加えて、水溶液中の過剰な炭酸カリウムは、これらのカートリッジから［18Ｆ］フッ化物を完全に放出するために通常用いられる。溶出後の最後の［18Ｆ］フッ化物溶液は、過剰な塩基と水を含む。
【００１０】
過剰な塩基は、離脱及び水酸化を含む様々な副反応を引き起こし得る。かかる副生成物アナログは、所望の18Ｆ−標識生成物の困難な精製、及び低い比放射能をもたらす。
【００１１】
反応性の無水［18Ｆ］フッ化物イオンを作製するために、繰り返されるアセトニトリルとの共沸蒸発を用いて大量の水を除去する必要がある。水などのプロトン性溶媒は、［18Ｆ］フッ化物との強力な水素結合を形成することにより、［18Ｆ］フッ化物の求核性を減少させることが知られている。完全な蒸発には１５〜２０分を要し、［18Ｆ］フッ化物の８〜１２％の放射活性を消費する。この長い蒸発プロセスはまた、手動合成及び自動合成の双方で、低く、かつ変動する再現性において重要な役割を担う。
【００１２】
［18Ｆ］フッ素化に関する先駆的な試みは、［J. W. Seo, E. P. Hong, B. S. Lee, S. J. Lee, S. J. Oh, D. Y. Chi, J. Labelled Compd. Radiopharm. 2007, 50 (Suppl. 1), S164］に開示され、ここで、中性アンモニウム型有機塩を含む揮発性アルコール溶媒は、ポリマーカートリッジに捕捉された［18Ｆ］フッ化物を溶出させるために用いられ、最大１〜２分である乾燥時間の著しい減少、及び副反応の有意な抑制をもたらす。
【００１３】
しかしながら、中性アンモニウム塩は、ＨＰＬＣカラムを汚染することによりＨＰＬＣ精製を困難にし得る。それ故、この方法は放射活性の低い手動の放射性標識にのみ限定される。この実際的な制限は、自動合成システムに適した更に先進的な方法の必要性を示す。
【００１４】
本明細書に記載の本発明では、求核的［18Ｆ］フッ素化は、最新技術に従って、副生成物の形成を避けるために第三級アルコール溶媒を用いて行なわれる［D. W. Kim, D.-S. Ahn, Y.-H. Oh, S. Lee, H. S. Kil, S. J. Oh, S. J. Lee, J. S. Kim, J.-S. Ryu, D. H. Moon, D. Y. Chi, J. Am. Chem. Soc. 2006, 126, 16394-16397.; D. H. Moon, D. Y. Chi, D. W. Kim, S. J. Oh, J.-S. Ryu. PCT, WO 2006/065038 A1］。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１５】
発明の目的
本発明は、効率的な求核的［18Ｆ］フッ素化反応のための［18Ｆ］フッ化物の前処理に関する。
【００１６】
本発明は、安定的な中性イオン性ポリマーを提供する。
【００１７】
本発明は、前記中性イオン性ポリマーの合成のための方法を更に提供する。
【００１８】
本発明は、前記イオン性ポリマーを充填することによるカートリッジを提供する。
【００１９】
本発明は、Ｏ−１８に富む水から［18Ｆ］フッ化物を分離するための方法を更に提供する。
【００２０】
本発明は、前記カートリッジ中に捕捉された［18Ｆ］フッ化物を放出するための揮発性溶液を提供する。
【００２１】
本発明は、揮発性溶出液を作製するための方法を更に提供する。
【００２２】
本発明は、前記溶出液を用いた前記カートリッジ中に捕捉された［18Ｆ］フッ化物を放出するための方法を提供する。
【００２３】
本発明は、前記カートリッジ及び前記溶出液を用いた蒸発時間を減少させるための方法を更に提供する。
【００２４】
本発明は、蒸発時間を減少させることによる求核的［18Ｆ］フッ素化の放射化学的収率（ＲＣＹ）を増加させるための方法を提供する。
【００２５】
本発明は、塩基性の低い溶出液を用いることによる、求核的［18Ｆ］フッ素化のＲＣＹを増加させるための方法を更に提供する。
【００２６】
本発明は、求核的［18Ｆ］フッ素化条件の塩基性を減少させることによる、精製を簡便にするための前駆体の量を減少させるための方法を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００２７】
【図１】図１．本発明の略図。（Ａ）第三級アミン、及び求核性を有さない不活性対陰イオンからなる第四級アンモニウムポリマー；（Ｂ）迅速な蒸発及び弱塩基性のための、Ｋ２２２、ＫＯＭｓ、及びＴＢＡＨＣＯ3からなるアルコール溶出液。
【００２８】
【図２】図２．グラフは、第四級アンモニウムポリマー６から溶出した溶液（溶出液Ａ）による放出された［18Ｆ］フッ化物の放射活性を示す。
【００２９】
【図３】図３．グラフは、第四級アンモニウムポリマー６−３から溶出した溶液（溶出液Ａ、Ｂ、及びＣ）による放出された［18Ｆ］フッ化物の放射活性を示す。
【発明を実施するための形態】
【００３０】
詳細な説明
本発明は、一般的に、液体反応溶媒中て行なわれる求核的［18Ｆ］フッ素化に関する。図１に示すように、本発明は二つの重要な先進技術を含む。一つは、非求核性かつ塩基性である中性対陰イオンを有する第四級アンモニウムポリスチレンについてである。他方は、Ｋ２２２、ＫＯＭｓ（又はＫＯＴｆ、又はＫ3ＰＯ4）、及びＴＢＡＨＣＯ3（又はＴＢＡＯＨ、又はＫＯＨ、又はＫ2ＣＯ3、又はＫＨＣＯ3）からなる揮発性溶出液についてである。本発明は、［18Ｆ］フッ化物の放射活性を保持するために［18Ｆ］フッ素化溶液の調製を短時間で達成するのみならず、選択的な［18Ｆ］フッ素化のための塩基性の低い［18Ｆ］フッ化物溶液を製造する。
【００３１】
本発明の詳細を下記に記載する。
【００３２】
本発明の本文において、一連の第四級アンモニウムポリマーは、式１に示すとおりである。
【００３３】
【化１】
2013539497.tif 000002
【００３４】
［式中、
Ｒは、Ｃ１−Ｃ４アルキル鎖；窒素原子を有する５員若しくは６員の複素環化合物から選択され、
Ｘは、不活性のアルキルスルホネート、又は求核性を有しない過フッ化物イオンであり；
ポリスチレンは、スチレン、スチレン誘導体、及びジビニルベンゼン（ＤＶＢ）からなるコポリマーである］
【００３５】
より詳細には、
ＮＲ3は、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリ−ｎ−プロピルアミン、トリ−ｎ−ブチルアミン、Ｎ−メチルイミダゾール、及びピリジンからなる群から選択される。
【００３６】
Ｘは、メタンスルホネート（ＯＭｓ）、トリフルオロメタンスルホネート（ＯＴｆ）、パラ−トルエンスルホネート（ＯＴｓ）、パラ−ニトロベンゼンスルホネート（ＯＮｓ）、テトラフルオロボレート（ＢＦ4）、ヘキサフルオロホスフェート（ＰＦ6）、ヘキサフルオロアンチモネート（ＳｂＦ6）、及びＮ，Ｎ−ビス（トリフルオロメタンスルホニル）アミド（Ｎ（Ｔｆ）2）からなる群から選択される。
【００３７】
ポリスチレンは、スチレン、スチレン誘導体からなる不溶性コポリマーであり、それは１０〜９０ｖ／ｖ％のジビニルベンゼンで架橋されている。
【００３８】
本発明の実施形態では、前記ポリマーは、スキーム１に示すように、二つの合成経路により調製されてもよい。
【００３９】
【化２】
2013539497.tif 000003
【００４０】
第一の経路（上の矢印）は、タンデムな二つのステップを含む。４−ビニルベンジルアンモニウムクロリド（３）中間体を、４−ビニルベンジルクロリド（２）と上記に定義される過剰な第三級アミンとの反応により、合成する（ステップ１）。中間体３を、精製することなく、アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）により開始されるジビニルベンゼン架橋剤でその場でポリマー化し、固体ポリスチレン５を与える（ステップ２）。最初のステップにおいて、反応溶媒を、ＴＨＦ、ＣＣｌ4、ＣＨＣｌ3、１，２−ジクロロエタン、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、及び水からなる群から選択する。水とＤＭＦの混合された溶媒は、反応溶媒として適切である。ステップ１における反応を、５０℃で３〜１２時間行う。第二のステップでは、該反応を７０℃で３〜１２時間行う。
【００４１】
第二の経路（下の矢印）は、二つの分かれたステップを含む。４−ビニルベンジルクロリド（２）を、ＡＩＢＮにより開始されるＤＶＢ架橋剤でポリマー化し、固体ポリスチレン４を与え、それを、洗浄し、ソックスレー装置を用いて固相抽出することにより精製する（ステップ３）。アンモニウムポリマーの塩化物５を、ポリマー４と上記で定義される過剰な第三級アミンの四級化により調製する（ステップ４）。
【００４２】
ステップ３では、反応溶媒は、ＴＨＦ、ＣＣｌ4、ＣＨＣｌ3、１，２−ジクロロエタン、モノクロロベンゼン、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、及び水からなる群から選択される。モノクロロベンゼン又はＤＭＦは、反応溶媒として好適である。ステップ３における反応は、７０℃で３〜１２時間行なわれる。ステップ４では、反応溶媒は、ＴＨＦ、ＣＣｌ4、ＣＨＣｌ3、１，２−ジクロロエタン、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、及び水からなる群から選択される。ステップ４における反応は、７０℃で３〜２４時間行なわれる。
【００４３】
本発明の実施形態では、アンモニウムポリマーの塩化物５は、スキーム２に示されるように、塩化物から不活性なＸ陰イオンへの陰イオン交換のために水性ＭＸ溶液で処理される。
【００４４】
【化３】
2013539497.tif 000004
【００４５】
スキーム２では、Ｍは、リチウム（Ｌｉ）、ナトリウム（Ｎａ）、カリウム（Ｋ）、１−ｎ−ブチル−３−メチルイミダゾリウム（［ｂｍｉｍ］）、ピリジニウム、置換されたピリジニウム、ホスホニウム、及びＮＲ4（Ｒ＝Ｍｅ、Ｅｔ、ｎ−Ｐｒ、ｎ−Ｂｕ）からなる群から選択される。陰イオン交換法は、以下の通りに行なわれる。
【００４６】
１）アンモニウムポリマーの塩化物５を、ポリエチレンフリットを備えたファンネル又はシリンジに入れる。
２）水性ＭＸ溶液をファンネル又はシリンジに添加する。
３）懸濁液を３〜１０分間よく撹拌する。
４）溶液を減圧下で濾過する。
５）得られたポリマーを蒸留水で洗浄する。
６）２〜５のステップを数回繰り返す。
７）ポリマーをアセトンで洗浄し、真空下で乾燥させる。
【００４７】
本発明の実施形態では、前記ポリマー１は、［18Ｆ］フッ化物を分離するため、そして塩基性の低い［18Ｆ］フッ化物溶液を調製するために、より安定的で効率的な固相抽出カートリッジを作製するために用いられる。
【００４８】
前記カートリッジから溶出する［18Ｆ］フッ化物の完全な放出及び迅速な蒸発のために効果的な溶出液は、Ｋ２２２、ＫＯＭｓ（又はＫＯＴｆ又はＫ3ＰＯ4）、及びＴＢＡＨＣＯ3（又はＴＢＡＯＨ、又はＫＯＨ、又はＫ2ＣＯ3、又はＫＨＣＯ3）を含むことにより調製される。ここで、Ｋ２２２は、求核的［18Ｆ］フッ素化において最も効果的な相間移動触媒であり；ＫＯＭｓ及びＫＯＴｆは、［18Ｆ］フッ化物の完全な固相抽出のためのＫＰアプリケーション＃１０−２００８−００７８２３３に開示されるＴＢＡＯＭｓの代わりの不活性陰イオン源であり；Ｋ3ＰＯ4、ＴＢＡＨＣＯ3、ＴＢＡＯＨ、ＫＯＨ、Ｋ2ＣＯ3、及びＫＨＣＯ3は、反応溶液を塩基性に保つために用いられる。これらの化合物は、第一級アルコール、例えばメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノール、ｎ−ペンタノール、ｎ−ヘキサノール、ｎ−ヘプタノール、及びｎ−オクタノール；又は第二級アルコール、例えばイソプロパノール、イソブタノール、イソアミルアルコール、及び３−ペンタノール；又は第三級アルコール、例えばｔ−ブタノール、ｔ−アミルアルコール、２，３−ジメチル−２−ブタノール、２−（トリフルオロメチル）−２−プロパノール、３−メチル−３−ペンタノール、３−エチル−３−ペンタノール、２−メチル−２−ペンタノール（２−ｅｍｔｈｙｌ−２−ｐｅｎｔａｎｏｌ）、２，３−ジメチル−３−ペンタノール、２，４−ジメチル−２−ペンタノール、２−メチル−２−ヘキサノール、２−シクロプロピル−２−プロパノール、２−シクロプロピル−２−ブタノール、２−シクロプロピル−３−メチル−２−ブタノール、１−メチルシクロペンタノール、１−エチルシクロペンタノール、１−プロピルシクロペンタノール、１−メチルシクロヘキサノール、１−エチルシクロヘキサノール、１−メチルシクロヘプタノールからなる群から選択されるアルコール溶媒に希釈される。
【００４９】
本発明の実施形態では、前記ポリマーカートリッジから溶出した［18Ｆ］フッ化物溶液を、Ｎ2又はＨｅガスの還流かつ低真空下で、蒸発させる。少量の水は、Ｎ2又はＨｅガスを還流かつ低真空下で、アセトニトリルとの共沸蒸発により取り除かれる。
【００５０】
本発明の内容は、下記の実施例に限定されない。
【実施例】
【００５１】
実施例
実施例１：トリメチルアンモニウムクロリドポリスチレン（５−１）の合成
【００５２】
【化４】
2013539497.tif 000005
【００５３】
水（０．５ｍＬ）とＤＭＦ（５．０ｍＬ）の混合溶液中に４−ビニルベンジルクロリド（２、１．００ｍＬ、７．０９６ｍｍｏｌ）を溶解後、４０％トリメチルアミン水溶液（２．０９８ｍＬ、１４．１９０ｍｍｏｌ）を該溶液に添加した。該反応混合物を、５０℃で３時間撹拌し、Ｎ−（４−ビニルベンジル）トリメチルアンモニウムクロリド（３−１）を得た（ステップ１）。室温に冷却後、ジビニルベンゼン（２．００ｍＬ、１１．２３３ｍｍｏｌ）及びＡＩＢＮ（３０１ｍｇ、１．８３３ｍｍｏｌ）を添加し、完全に溶解させた。該反応混合物を７０℃で５時間加熱し、その後室温に冷却した。得られたポリマー固体（５−１）を荒く押し砕き、４００メッシュの篩に移し、その後、アセトンで数回洗浄した（ステップ２）。ポリマー固体（５−１）を大気圧下で乾燥させた後、それはすり鉢でひかれ、小粒子を得て、その後積み重ねられた４つの異なる篩を用いて、粒子径により分類し、トリメチルアンモニウムクロリドポリスチレン（５−１）；５０〜１００メッシュ：２．２５ｇ、１００〜２００メッシュ：０．２４８ｇ、２００〜４００メッシュ−０．２０８ｇを得た。
【００５４】
実施例２：トリエチルアンモニウムクロリドポリスチレン（５−２）の合成
【００５５】
【化５】
2013539497.tif 000006
【００５６】
上記の実施例１のトリメチルアミンの代わりにトリエチルアミン（１．９７８ｍＬ、１４．１９０ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１と同一の手順及び反応スケールに従って、トリエチルアンモニウムクロリドポリスチレン（５−２）を以下のように得た；５０〜１００メッシュ：２．３７４ｇ、１００〜２００メッシュ：０．４８７ｇ、２００〜４００メッシュ：０．２２１ｇ。
【００５７】
実施例３：Ｎ−メチルイミダゾリウムクロリドポリスチレン（５−３）の合成
【００５８】
【化６】
2013539497.tif 000007
【００５９】
上記の実施例１のトリメチルアミンの代わりにＮ−メチルイミダゾール（１．１３１ｍＬ、１４．１９０ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１と同一の手順及び反応スケールに従って、Ｎ−メチルイミダゾリウムクロリドポリスチレン（５−３）を以下のように得た；５０〜１００メッシュ：１．１２０ｇ、１００〜２００メッシュ：１．３７７ｇ、２００〜４００メッシュ：０．１８９ｇ。
【００６０】
実施例４：ピリミジニウムクロリドポリスチレン（５−４）の合成
【００６１】
【化７】
2013539497.tif 000008
【００６２】
上記の実施例１のトリメチルアミンの代わりにピリジン（１．１４８ｍＬ、１４．１９０ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１と同一の手順及び反応スケールに従って、ピリミジニウムクロリドポリスチレン（５−４）を以下のように得た；５０〜１００メッシュ：１．７１９ｇ、１００〜２００メッシュ：０．２０６ｇ、２００〜４００メッシュ：０．５８２ｇ。
【００６３】
実施例１〜４から得られる４つのアンモニウムポリマーの塩化物の元素分析を得て、レジンのアンモニウムイオンの量を、表１に示すように、窒素含量（％）に基づいて計算した。
【００６４】
【表１】
2013539497.tif 000009
【００６５】
実施例５．トリメチルアンモニウムメタンスルホネートポリスチレン（１−１）の調製
【００６６】
【化８】
2013539497.tif 000010
【００６７】
実施例１から得られるポリマー５−１（１００〜２００メッシュ、２００ｍｇ）を、ポリエチレンフリットを備えたシリンジに入れた。蒸留水（１０ｍＬ）をシリンジに添加し、１分後に溶出させた。シリンジを０．２Ｍ  ＮａＯＭｓ水溶液（５ｍＬ）でフラッシュし、蓋をしっかり締め、その後３分間振盪した。該溶液を減圧下での濾過により除去し、該レジンを蒸留水で洗浄した。イオン交換プロセスを４回繰り返した後、該レジンを蒸留水（５ｍＬｘ５）及びアセトン（５ｍＬｘ５）で洗浄し、その後真空下で乾燥させ、トリメチルアンモニウムメタンスルホネートポリスチレン（１−１、２３５ｍｇ）を得た。
【００６８】
実施例６．トリエチルアンモニウムメタンスルホネートポリスチレン（１−２）の調製
【００６９】
【化９】
2013539497.tif 000011
【００７０】
ポリマー５−２（１００〜２００メッシュ、２００ｍｇ）から、トリエチルアンモニウムメタンスルホネートポリスチレン（１−２、２２２ｍｇ）を実施例５と同一の手順に従って調製した。
【００７１】
実施例７．Ｎ−メチルイミダゾリウムメタンスルホネートポリスチレン（１−３）の調製
【００７２】
【化１０】
2013539497.tif 000012
【００７３】
ポリマー５−３（１００〜２００メッシュ、２００ｍｇ）から、Ｎ−メチルイミダゾリウムメタンスルホネートポリスチレン（１−３、２２５ｍｇ）を実施例５と同一の手順に従って調製した。
【００７４】
実施例８．ピリジニウムメタンスルホネートポリスチレン（１−４）の調製
【００７５】
【化１１】
2013539497.tif 000013
【００７６】
ポリマー５−４（１００〜２００メッシュ、２００ｍｇ）から、Ｎ−メチルイミダゾリウムメタンスルホネートポリスチレン（１−４、２２０ｍｇ）を実施例５と同一の手順に従って調製した。
【００７７】
【表２】
2013539497.tif 000014
【００７８】
実施例９．中性アンモニウムポリスチレンを含むポリマーカートリッジの調製
２０ｍｇ〜１００ｍｇに及ぶ中性アンモニウムメタンスルホネートポリマー１を、ポリエチレンフリットを備えたカートリッジに充填した。
ポリマー１−１を充填することより、ポリマーカートリッジ６−１を調製した。
ポリマー１−２を充填することより、ポリマーカートリッジ６−２を調製した。
ポリマー１−３を充填することより、ポリマーカートリッジ６−３を調製した。
ポリマー１−４を充填することより、ポリマーカートリッジ６−４を調製した。
【００７９】
実施例１０．溶出液の調製
カートリッジ中に捕捉された［18Ｆ］フッ化物を放出するための溶出液は、３つの成分を含むことにより調製され、アルコール溶媒に溶解した。
【００８０】
成分Ａ：Ｋｒｙｐｔｏｆｉｘ２，２，２（Ｋ２２２）；１０〜２０ｍｇ
成分Ｂ：水中０．０５〜０．２Ｍ  ＫＯＭｓ、ＫＯＴｆ、又はＫ3ＰＯ4；０．０５〜０．２ｍＬ
成分Ｃ：ＴＢＡＨＣＯ3（１〜２０μＬ）、ＴＢＡＯＨ（１〜２０μＬ）、又は０．０５〜０．２Ｍ  ＫＯＨ、Ｋ2ＣＯ3、又はＫＨＣＯ3；０．０１〜０．２ｍＬ
【００８１】
各成分を、各群Ａ、Ｂ及びＣから選択し、一緒に混合し、以下のいくつかの溶出液を作製した。
【００８２】
溶出液Ａ
１）Ｋｒｙｐｔｏｆｉｘ２，２，２（Ｋ２２２）；１０〜２０ｍｇ
２）水中０．２Ｍ  ＫＯＭｓ；０．０５〜０．２ｍＬ
３）ＴＢＡＨＣＯ3；１〜２０μＬ
４）アルコール；１ｍＬ
【００８３】
溶出液Ｂ
１）Ｋｒｙｐｔｏｆｉｘ２，２，２（Ｋ２２２）；１０〜２０ｍｇ
２）水中０．２Ｍ  ＫＯＴｆ；０．０５〜０．２ｍＬ
３）ＴＢＡＨＣＯ3；１〜２０μＬ
４）アルコール；１ｍＬ
【００８４】
溶出液Ｃ
１）Ｋｒｙｐｔｏｆｉｘ２，２，２（Ｋ２２２）；１０〜２０ｍｇ
２）水中０．２Ｍ  Ｋ３ＰＯ４；０．０５〜０．２ｍＬ
３）ＴＢＡＨＣＯ3；１〜２０μＬ
４）アルコール；１ｍＬ
【００８５】
溶出液Ｄ
１）Ｋｒｙｐｔｏｆｉｘ２，２，２（Ｋ２２２）；１０〜２０ｍｇ
２）水中０．２Ｍ  ＫＯＭｓ；０．０５〜０．２ｍＬ
３）ＴＢＡＯＨ；１〜２０μＬ
４）アルコール；１ｍＬ
【００８６】
溶出液Ｅ
１）Ｋｒｙｐｔｏｆｉｘ２，２，２（Ｋ２２２）；１０〜２０ｍｇ
２）水中０．２Ｍ  ＫＯＭｓ；０．０５〜０．２ｍＬ
３）水中０．０５〜０．２Ｍ  ＫＯＨ；０．０１〜０．２ｍＬ
４）アルコール；１ｍＬ
【００８７】
溶出液Ｆ
１）Ｋｒｙｐｔｏｆｉｘ２，２，２（Ｋ２２２）；１０〜２０ｍｇ
２）水中０．２Ｍ  ＫＯＭｓ；０．０５〜０．２ｍＬ
３）水中０．０５〜０．２Ｍ  Ｋ2ＣＯ3；０．０１〜０．２ｍＬ
４）アルコール；１ｍＬ
【００８８】
溶出液Ｇ
１）Ｋｒｙｐｔｏｆｉｘ２，２，２（Ｋ２２２）；１０〜２０ｍｇ
２）水中０．２Ｍ  ＫＯＭｓ；０．０５〜０．２ｍＬ
３）水中０．０５〜０．２Ｍ  ＫＨＣＯ3；０．０１〜０．２ｍＬ
４）アルコール；１ｍＬ
【００８９】
実施例１１．アルコール溶出液（溶出液Ａ）を用いたカートリッジ中に捕捉された［18Ｆ］フッ化物の溶出試験
希釈した水性［18Ｆ］フッ化物溶液（約３〜６ｍＣｉ）が本発明により調製したカートリッジ（６−１〜６−４）に通され、［18Ｆ］フッ化物が捕捉された。［18Ｆ］フッ化物を捕捉されたカートリッジを蒸留水（１．０ｍＬ）及びメタノール溶媒（１．０ｍＬ）で順に洗浄した。カートリッジ中に捕捉された［18Ｆ］フッ化物を、本発明において調製した溶液（溶出液Ａ）を溶出することにより放出した。カートリッジから放出された［18Ｆ］フッ化物の量を、０．１ｍＬごとに計測した。本発明を用いた溶出の結果を表３に要約する。
【００９０】
【表３】
2013539497.tif 000015
【００９１】
各ステップは以下のように記載される。
ステップ１−前記カートリッジに通して［18Ｆ］フッ化物溶液を溶出後、カートリッジに残存する放射活性（全ての場合において、放射活性は濾液において検出されなかった）。
ステップ２−蒸留水（１．０ｍＬ）で洗浄後のカートリッジから放出された放射活性。
ステップ３−メタノール（１．０ｍＬ）で洗浄後のカートリッジから放出された放射活性。
ステップ４〜１３−本発明において調製された各０．１ｍＬのアルコール溶出液を用いて溶出した後のカートリッジから放出された放射活性。
ステップ１４−ステップ１３後にカートリッジに残存する放射活性。
溶出試験のこの結果を、図２に示す。
【００９２】
実施例１２．アルコール溶出液（溶出液Ａ〜溶出液Ｃ）を用いたカートリッジ６−３に捕捉された［18Ｆ］フッ化物の溶出試験
【００９３】
【表４】
2013539497.tif 000016
【００９４】
各ステップは以下のように記載される。
ステップ１−前記カートリッジに通して［18Ｆ］フッ化物溶液を溶出後、カートリッジに残存する放射活性（１００％）（全ての場合において、放射活性は濾液において検出されなかった）。
ステップ２−蒸留水（１．０ｍＬ）で洗浄後のカートリッジから放出された放射活性（％）。
ステップ３−メタノール（１．０ｍＬ）で洗浄後のカートリッジから放出された放射活性（％）。
ステップ４〜８−本発明において調製された各０．１ｍＬのアルコール溶出液を用いて溶出した後のカートリッジから放出された放射活性（％）。
ステップ９−ステップ８後にカートリッジに残存する放射活性（％）。
溶出試験のこの結果を、図３に示す。
【００９５】
実施例１３．本発明を用いた２−［18Ｆ］フルオロ−デオキシグルコース（［18Ｆ］ＦＤＧ）前駆体のフッ素化
【００９６】
【化１２】
2013539497.tif 000017
【００９７】
水性［18Ｆ］フッ化物溶液を、本発明のカートリッジ（６−３）に通した。［18Ｆ］フッ化物は、濾液において検出されず、９２．１〜１１５．４ＭＢｑの［18Ｆ］フッ化物がカートリッジに捕捉された。捕捉された［18Ｆ］フッ化物を、本発明の溶出（Ａ、Ｂ又はＣ）液で反応バイアルに溶出させた。カートリッジ中に残った放射活性は、１．８５〜２．９６ＭＢｑであった。溶出された溶液を、Ｎ2ガスの緩流下で１００℃で加熱し、揮発性溶媒を除去し、その後、反応バイアルにアセトニトリル（０．５ｍＬ）を添加した。共沸性蒸発を繰り返した。水を含む溶媒の完全な除去は、１分３０秒〜２分を要した。ｔ−アミルアルコール（１．０ｍＬ）及びアセトニトリル（０．１ｍＬ）の共溶媒に溶解された前駆体（５ｍｇ）の溶液を反応バイアルに添加した。反応混合物を、１００℃で１０分間加熱し、その後室温に冷却した。放射性−ＴＬＣスキャニングは、９０．９％の放射性標識を示した。
【００９８】
【表５】
2013539497.tif 000018
【００９９】
実施例１４．本発明を用いた［18Ｆ］ＦＰ−ＣＩＴの調製
【０１００】
【化１３】
2013539497.tif 000019
【０１０１】
水性［18Ｆ］フッ化物溶液を、本発明のカートリッジ（６−３）に通した。［18Ｆ］フッ化物は、濾液において検出されず、１９５．４ＭＢｑの［18Ｆ］フッ化物がカートリッジに捕捉された。捕捉された［18Ｆ］フッ化物を、本発明の溶出液Ａで反応バイアルに溶出させた。カートリッジ中に残った放射活性は、１１．４７ＭＢｑであった。溶出された溶液を、Ｎ2ガスの緩流下で１００℃で加熱し、揮発性溶媒を除去し、その後、反応バイアルにアセトニトリル（０．５ｍＬ）を添加した。共沸性蒸発を繰り返した。水を含む溶媒の完全な除去は、１分３０秒〜２分を要した。ｔ−アミルアルコール（１．０ｍＬ）及びアセトニトリル（０．０５ｍＬ）の共溶媒に溶解された前駆体（４ｍｇ）の溶液を反応バイアルに添加した。反応混合物を、１００℃で２０分間加熱し、その後室温に冷却した。放射性−ＴＬＣスキャニングは、８６．８％の放射性標識を示した。ＨＰＬＣ精製（Varian, Bondclon  Ｃ１８カラム２５０ｍｍ  ｘ  １０ｍｍ、Ｈ2Ｏ：ＥｔＯＨ：Ｅｔ3Ｈ＝２５０：７５０：２、２２９ｎｍにおいて４ｍＬ／分）を行い、６７．９％の放射化学的収率（減衰が補正されたＲＣＹ）において［18Ｆ］ＦＰ−ＣＩＴを得た。ＨＰＬＣ精製を含む全ての調製に５０分費やした。
【０１０２】
実施例１５．本発明を用いた［18Ｆ］ＦＰ−ＣＩＴの調製
【０１０３】
【化１４】
2013539497.tif 000020
【０１０４】
水性［18Ｆ］フッ化物溶液を、本発明のカートリッジ（６−３）に通した。［18Ｆ］フッ化物は、濾液において検出されず、３５６．３ＭＢｑの［18Ｆ］フッ化物がカートリッジに捕捉された。捕捉された［18Ｆ］フッ化物を、本発明の溶出液Ｄで反応バイアルに溶出させた。カートリッジ中に残った放射活性は、５４．８ＭＢｑであった。溶出された溶液を、Ｎ2ガスの緩流下で１００℃で加熱し、揮発性溶媒を除去し、その後、反応バイアルにアセトニトリル（０．５ｍＬ）を添加した。共沸性蒸発を繰り返した。水を含む溶媒の完全な除去は、１分３０秒〜２分の範囲で行なった。ｔ−アミルアルコール（１．０ｍＬ）及びアセトニトリル（０．０５ｍＬ）の共溶媒に溶解された前駆体（４ｍｇ）の溶液を反応バイアルに添加した。反応混合物を、１２０℃で２０分間加熱し、その後室温に冷却した。放射性−ＴＬＣスキャニングは、５２．２％の放射性標識を示した。ＨＰＬＣ精製を行い、４２．４％の放射化学的収率（減衰が補正されたＲＣＹ）において［18Ｆ］ＦＰ−ＣＩＴを得た。ＨＰＬＣ精製を含む全ての調製に５０分費やした。
【０１０５】
実施例１６．本発明を用いた［18Ｆ］ＦＰ−ＣＩＴの調製
【０１０６】
【化１５】
2013539497.tif 000021
【０１０７】
水性［18Ｆ］フッ化物溶液を、本発明のカートリッジ（６−３）に通した。［18Ｆ］フッ化物は、濾液において検出されず、２０７．９ＭＢｑの［18Ｆ］フッ化物がカートリッジに捕捉された。捕捉された［18Ｆ］フッ化物を、本発明の溶出液Ｅで反応バイアルに溶出させた。カートリッジ中に残った放射活性は、９．２５ＭＢｑであった。溶出された溶液を、Ｎ2ガスの緩流下で１００℃で加熱し、揮発性溶媒を除去し、その後、反応バイアルにアセトニトリル（０．５ｍＬ）を添加した。共沸性蒸発を繰り返した。水を含む溶媒の完全な除去は、１分３０秒〜２分を要した。ｔ−アミルアルコール（１．０ｍＬ）及びアセトニトリル（０．０５ｍＬ）の共溶媒に溶解された前駆体（４ｍｇ）の溶液を反応バイアルに添加した。反応混合物を、１００℃で２０分間加熱し、その後室温に冷却した。放射性−ＴＬＣスキャニングは、９５．１％の放射性標識を示した。ＨＰＬＣ精製を行い、４９．５％の放射化学的収率（減衰が補正されたＲＣＹ）において［18Ｆ］ＦＰ−ＣＩＴを得た。ＨＰＬＣ精製を含む全ての調製に５１分費やした。
【０１０８】
実施例１７．本発明を用いた［18Ｆ］ＦＰ−ＣＩＴの調製
【０１０９】
【化１６】
2013539497.tif 000022
【０１１０】
水性［18Ｆ］フッ化物溶液を、本発明のカートリッジ（６−３）に通した。［18Ｆ］フッ化物は、濾液において検出されず、１４７．９ＭＢｑの［18Ｆ］フッ化物がカートリッジに捕捉された。捕捉された［18Ｆ］フッ化物を、本発明の溶出液Ｆで反応バイアルに溶出させた。カートリッジ中に残った放射活性は、１．２５ＭＢｑであった。溶出された溶液を、Ｎ2ガスの緩流下で１００℃で加熱し、揮発性溶媒を除去し、その後、反応バイアルにアセトニトリル（０．５ｍＬ）を添加した。共沸性蒸発を繰り返した。水を含む溶媒の完全な除去は、１分３０秒〜２分を要した。ｔ−アミルアルコール（１．０ｍＬ）及びアセトニトリル（０．０５ｍＬ）の共溶媒に溶解された前駆体（４ｍｇ）の溶液を反応バイアルに添加した。反応混合物を、１００℃で２０分間加熱し、その後室温に冷却した。放射性−ＴＬＣスキャニングは、５３．６％の放射性標識を示した。
【０１１１】
実施例１８．本発明を用いた２−［18Ｆ］フルオロ−デオキシグルコース（［18Ｆ］ＦＤＧ）の調製
【０１１２】
【化１７】
2013539497.tif 000023
【０１１３】
水性［18Ｆ］フッ化物溶液を、本発明のカートリッジ（６−３）に通した。［18Ｆ］フッ化物は、濾液において検出されず、２１４．４９ＭＢｑの［18Ｆ］フッ化物がカートリッジに捕捉された。捕捉された［18Ｆ］フッ化物を、本発明の溶出液Ａで反応バイアルに溶出させた。カートリッジ中に残った放射活性は、６１．５ＭＢｑであった。溶出された溶液を、Ｎ2ガスの緩流下で１００℃で加熱し、揮発性溶媒を除去し、その後、反応バイアルにアセトニトリル（０．５ｍＬ）を添加した。共沸性蒸発を繰り返した。水を含む溶媒の完全な除去は、１分３０秒〜２分を要した。ｔ−アミルアルコール（１．０ｍＬ）及びアセトニトリル（０．１ｍＬ）の共溶媒に溶解された前駆体（２０ｍｇ）の溶液を反応バイアルに添加した。反応混合物を、１００℃で２０分間加熱し、その後室温に冷却した。放射性−ＴＬＣスキャニングは、９２．８％の放射性標識を示した。溶媒を１００℃の加熱下でＮ2パージすることにより除去した。残余物をアセトニトリル（０．５ｍＬ）に溶解し、その後、水（２０ｍＬ）で希釈した。希釈された溶液を、Ｃ１８  ＳｅｐＰａｋカートリッジに通し、その後、それを２Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（１ｍＬ）で充填し、加水分解のために２分間室温で放置した。反応混合物を順にＩＣ−Ｈカートリッジとａｌｍｕｎｉａ  Ｎ  ＳｅｐＰａｋカートリッジに通し、６１．９％のＲＣＹ（減衰が補正された）において２−［18Ｆ］フルオロ−デオキシグルコース（［18Ｆ］ＦＤＧ）を得た。ＨＰＬＣ精製を含む全ての調製に５０分費やした。
【０１１４】
実施例１９．本発明を用いた２−［18Ｆ］フルオロ−デオキシグルコース（［18Ｆ］ＦＤＧ）の調製
【０１１５】
【化１８】
2013539497.tif 000024
【０１１６】
水性［18Ｆ］フッ化物溶液を、本発明のカートリッジ（６−３）に通した。［18Ｆ］フッ化物は、濾液において検出されず、１４８．０ＭＢｑの［18Ｆ］フッ化物がカートリッジに捕捉された。捕捉された［18Ｆ］フッ化物を、本発明の溶出液Ｅで反応バイアルに溶出させた。カートリッジ中に残った放射活性は、９．２５ＭＢｑであった。溶出された溶液を、Ｎ2ガスの緩流下で１００℃で加熱し、揮発性溶媒を除去し、その後、反応バイアルにアセトニトリル（０．５ｍＬ）を添加した。共沸性蒸発を繰り返した。水を含む溶媒の完全な除去は、１分３０秒〜２分を要した。ｔ−アミルアルコール（１．０ｍＬ）及びアセトニトリル（０．１ｍＬ）の共溶媒に溶解された前駆体（５ｍｇ）の溶液を反応バイアルに添加した。反応混合物を、１２０℃で１０分間加熱し、その後室温に冷却した。放射性−ＴＬＣスキャニングは、７７．７％の放射性標識を示した。溶媒を１００℃の加熱下でＮ2パージすることにより除去した。残余物をアセトニトリル（０．５ｍＬ）に溶解し、その後、水（２０ｍＬ）で希釈した。希釈された溶液を、Ｃ１８  ＳｅｐＰａｋカートリッジに通し、その後、それを２Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（１ｍＬ）で充填し、加水分解のために２分間室温で放置した。反応混合物を順にＩＣ−Ｈカートリッジとａｌｍｕｎｉａ  Ｎ  ＳｅｐＰａｋカートリッジに通し、４８．９％のＲＣＹ（減衰が補正された）において２−［18Ｆ］フルオロ−デオキシグルコース（［18Ｆ］ＦＤＧ）を得た。ＨＰＬＣ精製を含む全ての調製に４２分費やした。
【０１１７】
実施例２０．本発明を用いた［18Ｆ］フルオロチミジン（［18Ｆ］ＦＬＴ）の調製
【０１１８】
【化１９】
2013539497.tif 000025
【０１１９】
水性［18Ｆ］フッ化物溶液を、本発明のカートリッジ（６−３）に通した。［18Ｆ］フッ化物は、濾液において検出されず、１９２．３ＭＢｑの［18Ｆ］フッ化物がカートリッジに捕捉された。捕捉された［18Ｆ］フッ化物を、本発明の溶出液Ａで反応バイアルに溶出させた。カートリッジ中に残った放射活性は、１５．２ＭＢｑであった。溶出された溶液を、Ｎ2ガスの緩流下で１２０℃で加熱し、揮発性溶媒を除去し、その後、反応バイアルにアセトニトリル（０．５ｍＬ）を添加した。共沸性蒸発を繰り返した。水を含む溶媒の完全な除去は、１分３０秒〜２分を要した。ｔ−アミルアルコール（１．０ｍＬ）及びアセトニトリル（０．１ｍＬ）の共溶媒に溶解された前駆体（２０ｍｇ）の溶液を反応バイアルに添加した。反応混合物を、１２０℃で２０分間加熱し、その後室温に冷却した。放射性−ＴＬＣスキャニングは、９３．３％の放射性標識を示した。溶媒を１００℃の加熱下でＮ2パージすることにより除去した。残余物をアセトニトリル（０．１ｍＬ）に溶解し、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（０．５ｍＬ）で希釈した。希釈された溶液を、Ｃ１８  ＳｅｐＰａｋカートリッジに通し、その後、それを２Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（１ｍＬ）で充填し、加水分解のために２分間室温で放置した。反応混合物を順にＩＣ−Ｈカートリッジとａｌｍｕｎｉａ  Ｎ  ＳｅｐＰａｋカートリッジに通し、４８．９％の放射化学的収率（減衰が補正されたＲＣＹ）において２−［18Ｆ］フルオロ−デオキシグルコース（［18Ｆ］ＦＤＧ）を得た。該溶液を８５℃で５分間加熱し、その後２Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（０．２５ｍＬ）で処理した。ＨＰＬＣ精製（TSP, Econosil  Ｃ１８カラム  ２５０ｍｍ  ｘ  １０ｍｍ、Ｈ2Ｏ：ＥｔＯＨ＝９０：１０、２６７ｎｍにおいて５ｍＬ／分）を行い、４８．６％の放射化学的収率（減衰が補正されたＲＣＹ）において［18Ｆ］ＦＬＴを得た。ＨＰＬＣ精製を含む全ての調製に５５分費やした。
【０１２０】
実施例２１．本発明を用いた［18Ｆ］フルオロチミジン（［18Ｆ］ＦＬＴ）の調製
【０１２１】
【化２０】
2013539497.tif 000026
【０１２２】
水性［18Ｆ］フッ化物溶液を、本発明のカートリッジ（６−３）に通した。［18Ｆ］フッ化物は、濾液において検出されず、２１２．７ＭＢｑの［18Ｆ］フッ化物がカートリッジに捕捉された。捕捉された［18Ｆ］フッ化物を、本発明の溶出液Ｅで反応バイアルに溶出させた。カートリッジ中に残った放射活性は、１６．３ＭＢｑであった。溶出された溶液をＮ2ガスの緩流下で１２０℃で加熱し、揮発性溶媒を除去し、その後、反応バイアルにアセトニトリル（０．５ｍＬ）を添加した。共沸性蒸発を繰り返した。水を含む溶媒の完全な除去は、１分３０秒〜２分を要した。ｔ−アミルアルコール（１．０ｍＬ）及びアセトニトリル（０．１ｍＬ）の共溶媒に溶解された前駆体（２０ｍｇ）の溶液を反応バイアルに添加した。反応混合物を、１００℃で１０分間加熱し、その後室温に冷却した。放射性−ＴＬＣスキャニングは、７４．８％の放射性標識を示した。
【０１２３】
実施例２２．本発明を用いた［18Ｆ］フルオロチミジン（［18Ｆ］ＦＬＴ）の調製
【０１２４】
【化２１】
2013539497.tif 000027
【０１２５】
水性［18Ｆ］フッ化物溶液を、本発明のカートリッジ（６−３）に通した。［18Ｆ］フッ化物は、濾液において検出されず、３７５．１ＭＢｑの［18Ｆ］フッ化物がカートリッジに捕捉された。捕捉された［18Ｆ］フッ化物を、本発明の溶出液Ｇで反応バイアルに溶出させた。カートリッジ中に残った放射活性は、２７．９ＭＢｑであった。溶出された溶液を、Ｎ2ガスの緩流下で１２０℃で加熱し、揮発性溶媒を除去し、その後、反応バイアルにアセトニトリル（０．５ｍＬ）を添加した。共沸性蒸発を繰り返した。水を含む溶媒の完全な除去は、１分３０秒〜２分を要した。ｔ−アミルアルコール（１．０ｍＬ）及びアセトニトリル（０．１ｍＬ）の共溶媒に溶解された前駆体（１０ｍｇ）の溶液を反応バイアルに添加した。反応混合物を、１００℃で２０分間加熱し、その後室温に冷却した。放射性−ＴＬＣスキャニングは、７７．５％の放射性標識を示した。
【０１２６】
実施例２３．本発明を用いた［18Ｆ］フルオロミソニダゾール（［18Ｆ］ＦＭＩＳＯ）の調製
【０１２７】
【化２２】
2013539497.tif 000028
【０１２８】
水性［18Ｆ］フッ化物溶液を、本発明のカートリッジ（６−３）に通した。［18Ｆ］フッ化物は、濾液において検出されず、１４５．９ＭＢｑの［18Ｆ］フッ化物がカートリッジに捕捉された。捕捉された［18Ｆ］フッ化物を、本発明の溶出液Ａで反応バイアルに溶出させた。カートリッジ中に残った放射活性は、１２．４ＭＢｑであった。溶出された溶液を、Ｎ2ガスの緩流下で１２０℃で加熱し、揮発性溶媒を除去し、その後、反応バイアルにアセトニトリル（０．５ｍＬ）を添加した。共沸性蒸発を繰り返した。水を含む溶媒の完全な除去は、１分３０秒〜２分を要した。ｔ−アミルアルコール（１．０ｍＬ）及びアセトニトリル（０．１ｍＬ）の共溶媒に溶解された前駆体（１０ｍｇ）の溶液を反応バイアルに添加した。反応混合物を、１２０℃で１０分間加熱し、その後室温に冷却した。放射性−ＴＬＣスキャニングは、９６．１％の放射性標識を示した。溶媒を１００℃の加熱下でＮ2パージすることにより除去した。残余物をアセトニトリル（０．１ｍＬ）に溶解し、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（０．５ｍＬ）で希釈した。該溶液を８５℃で５分間加熱し、その後２Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（０．２５ｍＬ）で処理した。ＨＰＬＣ精製（TSP, Econosil  Ｃ１８カラム２５０ｍｍ  ｘ  １０ｍｍ、Ｈ2Ｏ：ＥｔＯＨ＝９５：５、２５４ｎｍにおいて５ｍＬ／分）を行い、４２．３％の放射化学的収率（減衰が補正されたＲＣＹ）において［18Ｆ］ＦＭＩＳＯを得た。ＨＰＬＣ精製を含む全ての調製に４５分費やした。
【０１２９】
実施例２４．本発明を用いた［18Ｆ］ＢＡＹ９４−９１７２の調製
【０１３０】
【化２３】
2013539497.tif 000029
【０１３１】
水性［18Ｆ］フッ化物溶液を、本発明のカートリッジ（６−３）に通した。［18Ｆ］フッ化物は、濾液において検出されず、２９４．２ＭＢｑの［18Ｆ］フッ化物がカートリッジに捕捉された。捕捉された［18Ｆ］フッ化物を、本発明の溶出液Ａで反応バイアルに溶出させた。カートリッジ中に残った放射活性は、３５．５ＭＢｑであった。溶出された溶液を、Ｎ2ガスの緩流下で１２０℃で加熱し、揮発性溶媒を除去し、その後、反応バイアルにアセトニトリル（０．５ｍＬ）を添加した。共沸性蒸発を繰り返した。水を含む溶媒の完全な除去は、１分３０秒〜２分を要した。ｔ−アミルアルコール（１．０ｍＬ）及びアセトニトリル（０．１ｍＬ）の共溶媒に溶解された前駆体（４ｍｇ）の溶液を反応バイアルに添加した。反応混合物を、１２０℃で１０分間加熱し、その後室温に冷却した。放射性−ＴＬＣスキャニングは、８１．１％の放射性標識を示した。溶媒を１２０℃の加熱下でＮ2パージすることにより除去した。残余物をアセトニトリル（０．３ｍＬ）に溶解し、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（０．５ｍＬ）で希釈した。該溶液を１２０℃で５分間加熱し、その後２Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（０．２５ｍＬ）で処理した。ＨＰＬＣ精製（Varian, Gemini  Ｃ１８カラム  ２５０ｍｍ  ｘ  １０ｍｍ、０．１Ｍギ酸アンモニウム：ＭｅＣＮ＝４０：６０、２５４ｎｍにおいて４ｍＬ／分）を行い、５８．１％の放射化学的収率（減衰が補正されたＲＣＹ）において［18Ｆ］ＢＡＹ９４−９１７２を得た。ＨＰＬＣ精製を含む全ての調製に６０分費やした。
【０１３２】
実施例２５．本発明を用いた［18Ｆ］ＢＡＹ９４−９１７２の調製
【０１３３】
【化２４】
2013539497.tif 000030
【０１３４】
水性［18Ｆ］フッ化物溶液を、本発明のカートリッジ（６−３）に通した。［18Ｆ］フッ化物は、濾液において検出されず、１５４．３ＭＢｑの［18Ｆ］フッ化物がカートリッジに捕捉された。捕捉された［18Ｆ］フッ化物を、本発明の溶出液Ｄで反応バイアルに溶出させた。カートリッジ中に残った放射活性は、１３．０ＭＢｑであった。溶出された溶液を、Ｎ2ガスの緩流下で１２０℃で加熱し、揮発性溶媒を除去し、その後、反応バイアルにアセトニトリル（０．５ｍＬ）を添加した。共沸性蒸発を繰り返した。水を含む溶媒の完全な除去は、１分３０秒〜２分を要した。ｔ−アミルアルコール（１．０ｍＬ）及びアセトニトリル（０．１ｍＬ）の共溶媒に溶解された前駆体（４ｍｇ）の溶液を反応バイアルに添加した。反応混合物を、１２０℃で２０分間加熱し、その後室温に冷却した。放射性−ＴＬＣスキャニングは、８６．９１％の放射性標識を示した。溶媒を１２０℃の加熱下でＮ2パージすることにより除去した。残余物をアセトニトリル（０．３ｍＬ）に溶解し、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（０．５ｍＬ）で希釈した。該溶液を１２０℃で５分間加熱し、その後２Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（０．２５ｍＬ）で処理した。ＨＰＬＣ精製（Varian, Gemini  Ｃ１８カラム２５０ｍｍ  ｘ  １０ｍｍ、０．１Ｍギ酸アンモニウム：ＭｅＣＮ＝４０：６０、２５４ｎｍにおいて４ｍＬ／分）を行い、６８．９％の放射化学的収率（減衰が補正されたＲＣＹ）において［18Ｆ］ＢＡＹ９４−９１７２を得た。ＨＰＬＣ精製を含む全ての調製に６０分費やした。
【０１３５】
実施例２６．本発明を用いた［18Ｆ］ＢＡＹ９４−９１７２の調製
【０１３６】
【化２５】
2013539497.tif 000031
【０１３７】
水性［18Ｆ］フッ化物溶液を、本発明のカートリッジ（６−３）に通した。［18Ｆ］フッ化物は、濾液において検出されず、１７３．２ＭＢｑの［18Ｆ］フッ化物がカートリッジに捕捉された。捕捉された［18Ｆ］フッ化物を、本発明の溶出液Ｇで反応バイアルに溶出させた。カートリッジ中に残った放射活性は、１．４８ＭＢｑであった。溶出された溶液を、Ｎ2ガスの緩流下で１２０℃で加熱し、揮発性溶媒を除去し、その後、反応バイアルにアセトニトリル（０．５ｍＬ）を添加した。共沸性蒸発を繰り返した。水を含む溶媒の完全な除去は、１分３０秒〜２分を要した。ｔ−アミルアルコール（１．０ｍＬ）及びアセトニトリル（０．１ｍＬ）の共溶媒に溶解された前駆体（４ｍｇ）の溶液を反応バイアルに添加した。反応混合物を、１２０℃で２０分間加熱し、その後室温に冷却した。放射性−ＴＬＣスキャニングは、８６．９％の放射性標識を示した。溶媒を１２０℃の加熱下でＮ2パージすることにより除去した。残余物をアセトニトリル（０．３ｍＬ）に溶解し、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（０．５ｍＬ）で希釈した。該溶液を１２０℃で５分間加熱し、その後２Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（０．２５ｍＬ）で処理した。ＨＰＬＣ精製を行い、５２．２％の放射化学的収率（減衰が補正されたＲＣＹ）において［18Ｆ］ＢＡＹ９４−９１７２を得た。ＨＰＬＣ精製を含む全ての調製に６０分費やした。
【０１３８】
実施例２７．本発明を用いた［18Ｆ］ＦＤＤＮＰの調整
【０１３９】
【化２６】
2013539497.tif 000032
【０１４０】
水性［18Ｆ］フッ化物溶液を、本発明のカートリッジ（６−３）に通した。［18Ｆ］フッ化物は、濾液において検出されず、３３０．８ＧＢｑの［18Ｆ］フッ化物がカートリッジに捕捉された。捕捉された［18Ｆ］フッ化物を、本発明の溶出液Ａで反応バイアルに溶出させた。カートリッジ中に残った放射活性は、４３．３ＭＢｑであった。溶出された溶液を、Ｎ2ガスの緩流下で１２０℃で加熱し、揮発性溶媒を除去し、その後、反応バイアルにアセトニトリル（０．５ｍＬ）を添加した。共沸性蒸発を繰り返した。水を含む溶媒の完全な除去は、１分３０秒〜２分を要した。ｔ−アミルアルコール（１．０ｍＬ）及びアセトニトリル（０．１ｍＬ）の共溶媒に溶解された前駆体（２ｍｇ）の溶液を反応バイアルに添加した。反応混合物を、１００℃で５分間加熱し、その後室温に冷却した。放射性−ＴＬＣスキャニングは、９２．４％の放射性標識を示した。ＨＰＬＣ精製（Varian, Econosil  Ｃ１８カラム  ２５０ｍｍ  ｘ  １０ｍｍ、５０ｍＭトリエチルアンモニウムホスフェート：ＭｅＣＮ＝４０：６０、２５４ｎｍにおいて４ｍＬ／分）を行い、４８．５％の放射化学的収率（減衰が補正されたＲＣＹ）において［18Ｆ］ＦＤＤＮＰを得た。ＨＰＬＣ精製を含む全ての調製に６１分費やした。
【０１４１】
実施例２８．本発明を用いた［18Ｆ］ＦＤＤＮＰの調製
【０１４２】
【化２７】
2013539497.tif 000033
【０１４３】
水性［18Ｆ］フッ化物溶液を、本発明のカートリッジ（６−３）に通した。［18Ｆ］フッ化物は、濾液において検出されず、２５９．８ＧＢｑの［18Ｆ］フッ化物がカートリッジに捕捉された。捕捉された［18Ｆ］フッ化物を、本発明の溶出液Ｆで反応バイアルに溶出させた。カートリッジ中に残った放射活性は、２３．３ＭＢｑであった。溶出された溶液を、Ｎ2ガスの緩流下で１２０℃で加熱し、揮発性溶媒を除去し、その後、反応バイアルにアセトニトリル（０．５ｍＬ）を添加した。共沸性蒸発を繰り返した。水を含む溶媒の完全な除去は、１分３０秒〜２分を要した。ｔ−アミルアルコール（１．０ｍＬ）及びアセトニトリル（０．１ｍＬ）の共溶媒に溶解された前駆体（２ｍｇ）の溶液を反応バイアルに添加した。反応混合物を、１００℃で５分間加熱し、その後室温に冷却した。放射性−ＴＬＣスキャニングは、８５．１％の放射性標識を示した。ＨＰＬＣ精製（Varian, Econosil  Ｃ１８カラム  ２５０ｍｍ  ｘ  １０ｍｍ、５０ｍＭトリエチルアンモニウムホスフェート：ＭｅＣＮ＝４０：６０、２５４ｎｍにおいて４ｍＬ／分）を行い、４８．５％の放射化学的収率（減衰が補正されたＲＣＹ）において［18Ｆ］ＦＤＤＮＰを得た。ＨＰＬＣ精製を含む全ての調製に６１分費やした。
【０１４４】
実施例２９．本発明を用いた［18Ｆ］ＦＤＤＮＰの調製
【０１４５】
【化２８】
2013539497.tif 000034
【０１４６】
水性［18Ｆ］フッ化物溶液を、本発明のカートリッジ（６−３）に通した。［18Ｆ］フッ化物は、濾液において検出されず、２１０．７ＧＢｑの［18Ｆ］フッ化物がカートリッジに捕捉された。捕捉された［18Ｆ］フッ化物を、本発明の溶出液Ｇで反応バイアルに溶出させた。カートリッジ中に残った放射活性は、１６．３ＭＢｑであった。溶出された溶液を、Ｎ2ガスの緩流下で１２０℃で加熱し、揮発性溶媒を除去し、その後、反応バイアルにアセトニトリル（０．５ｍＬ）を添加した。共沸性蒸発を繰り返した。水を含む溶媒の完全な除去は、１分３０秒〜２分を要した。ｔ−アミルアルコール（１．０ｍＬ）及びアセトニトリル（０．１ｍＬ）の共溶媒に溶解された前駆体（２ｍｇ）の溶液を反応バイアルに添加した。反応混合物を、１００℃で５分間加熱し、その後室温に冷却した。放射性−ＴＬＣスキャニングは、９５．９％の放射性標識を示した。ＨＰＬＣ精製を含む全ての調製に６５分費やした。
【０１４７】
実施例３０．本発明を用いた［18Ｆ］ＡＶ−４５の調製
【０１４８】
【化２９】
2013539497.tif 000035
【０１４９】
水性［18Ｆ］フッ化物溶液を、本発明のカートリッジ（６−３）に通した。［18Ｆ］フッ化物は、濾液において検出されず、２．４９ＧＢｑの［18Ｆ］フッ化物がカートリッジに捕捉された。捕捉された［18Ｆ］フッ化物を、本発明の溶出液Ａで反応バイアルに溶出させた。カートリッジ中に残った放射活性は、５１．８ＭＢｑであった。溶出された溶液を、Ｎ2ガスの緩流下で１２０℃で加熱し、揮発性溶媒を除去し、その後、反応バイアルにアセトニトリル（０．５ｍＬ）を添加した。共沸性蒸発を繰り返した。水を含む溶媒の完全な除去は、１分３０秒〜２分を要した。ｔ−アミルアルコール（１．０ｍＬ）及びアセトニトリル（０．１ｍＬ）の共溶媒に溶解された前駆体（４ｍｇ）の溶液を反応バイアルに添加した。反応混合物を、１２０℃で２０分間加熱し、その後室温に冷却した。放射性−ＴＬＣスキャニングは、９２．４％の放射性標識を示した。該溶媒を、１２０℃の加熱下でＮ2パージすることにより除去した。残余物をアセトニトリル（０．３ｍＬ）に溶解し、その後、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（０．５ｍＬ）で希釈した。該溶液を１２０℃で５分間加熱し、その後、２Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（０．２５ｍＬ）で処理した。ＨＰＬＣ精製を行い、５９．４％の放射化学的収率（減衰が補正されたＲＣＹ）において［18Ｆ］ＡＶ−４５を得た。ＨＰＬＣ精製を含む全ての調製に８１分費やした。
【０１５０】
特に、本発明は、以下に関する。
１．以下のステップ：
（ａ）ステップ１−第四級アンモニウムポリマー（式１）の調製；
（ｂ）ステップ２−固相抽出による第四級アンモニウムポリマー（式１）を用いた［18Ｆ］フッ化物イオンの分離；
（ｃ）ステップ３−Ｋ２２２、ＫＯＭｓ（又はＫＯＴｆ又はＫ3ＰＯ4）、及びＴＢＡＨＣＯ3（又はＴＢＡＯＨ、又はＫＯＨ、又はＫ2ＣＯ3、又はＫＨＣＯ3）からなるアルコール溶液の調製；
（ｄ）ステップ４−ステップ３のアルコール溶液を用いた、ステップ１のポリマー上に捕捉された［18Ｆ］フッ化物イオンの溶出；
（ｅ）ステップ５−ステップ４において得られる［18Ｆ］フッ化物溶液の蒸発；
（ｆ）ステップ６−ステップ１〜ステップ５の方法を用いた求核的［18Ｆ］フッ素化
を含む、［18Ｆ］フッ化物を分離及び溶出させ、並びにフッ化物溶液を迅速に蒸発させるためのプロセス。
【０１５１】
２．第四級アンモニウムポリマー［式１］
【０１５２】
【化３０】
2013539497.tif 000036
【０１５３】
［式中、
ＮＲ3は、Ｃ１−Ｃ４アルキル鎖；窒素原子を有する５員若しくは６員の複素環化合物を有する第三級アミンであり；
Ｘは不活性のアルキルスルホネート、又は求核性を有しない過フッ化物イオンであり；
ポリスチレンは、スチレン、スチレン誘導体、及びジビニルベンゼンからなるコポリマーである］。
【０１５４】
３．ＮＲ3がトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリ−ｎ−プロピルアミン、トリ−ｎ−ブチルアミン、Ｎ−メチルイミダゾール、及びピリジンからなる群から選択される、１に記載のプロセス。
【０１５５】
４．Ｘがメタンスルホネート（ＯＭｓ）、トリフルオロメタンスルホネート（ＯＴｆ）、パラ−トルエンスルホネート（ＯＴｓ）、パラ−ニトロベンゼンスルホネート（ＯＮｓ）、テトラフルオロボレート（ＢＦ4）、ヘキサフルオロホスフェート（ＰＦ6）、ヘキサフルオロアンチモネート（ＳｂＦ6）、及びＮ，Ｎ−ビス（トリフルオロメタンスルホニル）アミド（Ｎ（Ｔｆ）2）からなる群から選択される、１又は３に記載のプロセス。
【０１５６】
５．中性第四級アンモニウムポリマーの調製のための方法。
【０１５７】
６．塩化物イオンを有する第四級アンモニウムポリスチレンが、スキーム１に示される二つの合成経路において調製される、５に記載のプロセス。
【０１５８】
【化３１】
2013539497.tif 000037
【０１５９】
７．４−ビニルベンジルアンモニウムクロリド（３）が、４−ビニルベンジルクロリドと第三級アミンとの反応により合成される、６に記載のプロセス（ステップ１）。
【０１６０】
８．前記第三級アミンが、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリ−ｎ−プロピルアミン、トリ−ｎ−ブチルアミン、Ｎ−メチルイミダゾール、及びピリジンからなる群から選択される、７に記載のプロセス。
【０１６１】
９．アンモニウムクロリドポリスチレン（５）が、ＡＩＢＮで開始される、４−ビニルベンジルアンモニウムクロリド（３）とＤＶＢとのラジカル重合により合成される、６に記載のプロセス（ステップ２）。
【０１６２】
１０．メリフィールド型クロロメチルポリスチレン（式４）が、ＡＩＢＮで開始される、４−ビニルベンジルクロリド（２）とジビニルベンゼンとのラジカル重合により合成される、６に記載のプロセス（ステップ３）。
【０１６３】
１１．アンモニウムクロリドポリスチレン（５）が、クロロメチルポリスチレン（４）の第三級アミンとの四級化により合成される、６のステップ４に記載のプロセス。
【０１６４】
１２．第三級アミンが、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリ−ｎ−プロピルアミン、トリ−ｎ−ブチルアミン、Ｎ−メチルイミダゾール、及びピリジンからなる群から選択される、１１に記載のプロセス。
【０１６５】
１３．アンモニウムクロリドポリスチレンが、＞５０メッシュ；５０〜１００メッシュ；１００〜２００メッシュ；２００〜４００メッシュ；＜４００メッシュの様々なサイズの篩を用いて分類される、５に記載のプロセス。
【０１６６】
１４．本発明の第四級アンモニウムポリマーの調製のための方法。
【０１６７】
１５．第四級アンモニウムポリマー（１）が、スキーム２に示されるように、水性ＭＸ溶液中でアンモニウムポリマーの塩化物（５）の懸濁液の振盪／濾過を繰り返すことにより陰イオン交換法において調製される、１４に記載のプロセス。
【０１６８】
【化３２】
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【０１６９】
１６．Ｍが、リチウム（Ｌｉ）、ナトリウム（Ｎａ）、カリウム（Ｋ）、１−ｎ−ブチル−３−メチルイミダゾリウム（［ｂｍｉｍ］）、ピリジニウム、置換されたピリジニウム、ホスホニウム、及びＮＲ4（Ｒ＝Ｍｅ、Ｅｔ、ｎ−Ｐｒ、ｎ−Ｂｕ）からなる群から選択される、１５に記載のプロセス。
【０１７０】
１７．Ｘがメタンスルホネート（ＯＭｓ）、トリフルオロメタンスルホネート（ＯＴｆ）、パラ−トルエンスルホネート（ＯＴｓ）、パラ−ニトロベンゼンスルホネート（ＯＮｓ）、テトラフルオロボレート（ＢＦ4）、ヘキサフルオロホスフェート（ＰＦ6）、ヘキサフルオロアンチモネート（ＳｂＦ6）、及びＮ，Ｎ−ビス（トリフルオロメタンスルホニル）アミド（Ｎ（Ｔｆ）2）からなる群から選択される、１５に記載のプロセス。
【０１７１】
１８．前記水性溶媒が、水、又はアセトニトリル、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔ−ブタノール、アセトン、ＤＭＦ及びＤＭＳＯの水性有機溶媒からなる群から選択される、１５に記載のプロセス。
【０１７２】
１９．固相陰イオン抽出のための中性アンモニウムポリスチレンを含む、ポリマーカートリッジ６。
【０１７３】
２０．水性溶液中に溶解した［18Ｆ］フッ化物を請求項１９に記載のポリマーカートリッジに通過させる、水性溶液から［18Ｆ］フッ化物を分離するための方法。
【０１７４】
２１．本発明の溶出液の調製のための方法。
【０１７５】
２２．前記溶出液が、３つの成分（成分Ａ、成分Ｂ、及び成分Ｃ）を含み、アルコール溶媒に溶解されることにより調製される、２１に記載のプロセス。
【０１７６】
２３．成分Ａが、１０〜２０ｍｇの範囲で［18Ｆ］フッ化物の相間移動触媒として用いられるＫ２２２である、２１及び２２に記載のプロセス。
【０１７７】
２４．成分Ｂが、０．０５〜０．２ｍＬの範囲で用いられる、０．０５〜０．２Ｍの水性ＫＯＭｓ、ＫＯＴｆ、及びＫ3ＰＯ4を含む、２１及び２２に記載のプロセス。
【０１７８】
２５．成分Ｃが、１〜２０μＬの範囲で用いられる、ＴＢＡＨＣＯ3及びＴＢＡＯＨを含む、２１及び２２に記載のプロセス。
【０１７９】
２６．成分Ｃがまた、０．０１〜０．２ｍＬの範囲で用いられる、０．０５〜０．２Ｍの水性ＫＯＨ、Ｋ2ＣＯ3、及びＫＨＣＯ3を含む、２１及び２２に記載のプロセス。
【０１８０】
２７．溶出液が、アルコール溶媒中の各成分群（成分Ａ、成分Ｂ、及び成分Ｃ）から選択される各成分を含みそして溶解することにより調製される、２１及び２２に記載のプロセス。
【０１８１】
２８．アルコール溶媒が、第一級アルコール、例えばメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノール、ｎ−ペンタノール、ｎ−ヘキサノール、ｎ−ヘプタノール、及びｎ−オクタノール；又は第二級アルコール、例えばイソプロパノール、イソブタノール、イソアミルアルコール、及び３−ペンタノール；又は第三級アルコール、例えばｔ−ブタノール、ｔ−アミルアルコール、２，３−ジメチル−２−ブタノール、２−（トリフルオロメチル）−２−プロパノール、３−メチル−３−ペンタノール、３−エチル−３−ペンタノール、２−メチル−２−ペンタノール（２−ｅｍｔｈｙｌ−２−ｐｅｎｔａｎｏｌ）、２，３−ジメチル−３−ペンタノール、２，４−ジメチル−２−ペンタノール、２−メチル−２−ヘキサノール、２−シクロプロピル−２−プロパノール、２−シクロプロピル−２−ブタノール、２−シクロプロピル−３−メチル−２−ブタノール、１−メチルシクロペンタノール、１−エチルシクロペンタノール、１−プロピルシクロペンタノール、１−メチルシクロヘキサノール、１−エチルシクロヘキサノール、１−メチルシクロヘプタノールからなる群からなる群選択される、２１、２２、及び２７に記載のプロセス。
【０１８２】
２９．ポリマーカートリッジに捕捉された［18Ｆ］フッ化物を放出するためのプロセスであって、ポリマーカートリッジに捕捉された［18Ｆ］フッ化物を、蒸留水（０．５〜５．０ｍＬ）とアルコール（０．５〜５．０ｍｌ）で順に洗浄し、その後、請求項２１に記載の調製された溶出液で溶出する、プロセス。
【０１８３】
３０．アルコール溶媒が、第一級アルコール、例えばメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノール、ｎ−ペンタノール、ｎ−ヘキサノール、ｎ−ヘプタノール、及びｎ−オクタノール；又は第二級アルコール、例えばイソプロパノール、イソブタノール、イソアミルアルコール、及び３−ペンタノール；又は第三級アルコール、例えばｔ−ブタノール、ｔ−アミルアルコール、２，３−ジメチル−２−ブタノール、２−（トリフルオロメチル）−２−プロパノール、３−メチル−３−ペンタノール、３−エチル−３−ペンタノール、２−メチル−２−ペンタノール（２−ｅｍｔｈｙｌ−２−ｐｅｎｔａｎｏｌ）、２，３−ジメチル−３−ペンタノール、２，４−ジメチル−２−ペンタノール、２−メチル−２−ヘキサノール、２−シクロプロピル−２−プロパノール、２−シクロプロピル−２−ブタノール、２−シクロプロピル−３−メチル−２−ブタノール、１−メチルシクロペンタノール、１−エチルシクロペンタノール、１−プロピルシクロペンタノール、１−メチルシクロヘキサノール、１−エチルシクロヘキサノール、１−メチルシクロヘプタノールからなる群からなる群選択される、２９に記載のプロセス。
【０１８４】
３１．［18Ｆ］フッ化物を含む溶出された溶液の蒸発のためのプロセスであって、ポリマーカートリッジから溶出された溶液を、Ｎ2又はＨｅガスの緩流及びの低真空を用いて６０〜１２０℃において１〜３分間加熱し、アセトニトリル（０．５〜１．０ｍＬ）を添加後、水を含む全ての溶媒が共沸的に完全に除去されるまで繰り返す、プロセス。
【０１８５】
３２．本発明の方法を用いて行なわれる、求核的［18Ｆ］フッ素化のためのプロセス。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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