(57)【要約】本開示は、概して抗ウィルス化合物に関連し、より具体的には、Ｃ型肝炎ウィルス（ＨＣＶ）によりコードされるＮＳ５Ａタンパク質の機能を阻害することができる化合物、かかる化合物を含む組成物、ならびにＮＳ５Ａタンパク質の機能を阻害する方法に関連する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2013516415.tif 000539
［式中：
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５、Ｑ６、Ｑ７、およびＱ８は、それぞれ独立して、ＣＲｗおよびＮから選択され；ここで、各Ｒｗは、独立して、水素、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−４アルキル、およびハロから選択され；
Ｌは、
【化２】
2013516415.tif 000540
からなる群より選択される５員のヘテロシクリル基であり、ここで、各出現におけるＲｘは、独立して、水素、ハロゲン、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３もしくは−ＮＭｅ２で適宜置換されていてもよいＣ１−４アルキルであり、ここで、各出現におけるＲｙは、独立して、水素またはＣ１−４アルキルであり、ここで、Ｒ３は水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１およびＲ２は、独立して、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｃ１−６アルコキシ、−ＮＨＲｐ、およびアルキルから選択され、ここで、該アルキルは、アリール、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−Ｓｉ（Ｒｑ）３、−ＯＲ４、−ＳＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲａＲｂ、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄから独立して選択される１、２または３個の置換基で適宜置換されていてもよく、
ここで、Ｒｐはヘテロシクリルであり、
ここで、各出現におけるＲｑは、独立して、Ｃ１−４アルキルまたはフェニルであり、
ここで、任意の該アリールまたはヘテロアリールは、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＮＲａＲｂ、（ＮＲａＲｂ）アルキル、および−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲ５）から独立して選択される１つまたはそれ以上の置換基で適宜置換されていてもよく、
ここで、任意の該シクロアルキルまたはヘテロシクリルは、芳香環と適宜縮合していてもよく、Ｃ１−４アルキル、ハロゲン、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、縮合シクロプロピル、−ＮＲａＲｂ、オキソ、−ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、および−Ｃ（Ｏ）Ｒ７から独立して選択される１つまたはそれ以上の置換基で適宜置換されていてもよく；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−６アルキル、またはベンジルであり；
Ｒ５は水素またはＣ１−４アルキルであり；
各出現におけるＲ６は、独立して、Ｃ１−６アルキル、アリール、ベンジル、またはヘテロアリールであり；
各出現におけるＲ７は、独立して、−ＯＲ８、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、および−Ｌ１−Ｒ１１から選択され、ここで、該アリールおよびヘテロアリールは、Ｃ１−４アルキル、ハロゲン、−ＯＲ９、および−ＮＲａＲｂから独立して選択される１つまたはそれ以上の置換基で適宜置換されていてもよく、ここで、該シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、縮合シクロプロピル、シアノ、オキソ、フェニル、−ＮＲａＲｂ、−Ｌ１−Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、および−Ｃ（Ｏ）−Ｌ１−Ｒ１１から独立して選択される１つまたはそれ以上の置換基で適宜置換されていてもよく；
Ｒ８はＣ１−６アルキル、ハロゲンで適宜置換されていてもよいフェニル、アリールアルキル、−（Ｃ１−３アルキレン）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、または−（Ｃ１−３アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１−３アルキレン）であり；
Ｒ９は、水素、Ｃ１−６アルキル、またはＣ１−４ハロアルキルであり；
Ｒ１０は、水素、Ｃ１−６アルキル、フェニル、またはベンジルであり；
Ｌ１は、Ｃ１−４アルキル、−ＯＲ１２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、−ＮＲａＲｂ、フェニル、およびオキソから独立して選択される１または２個の置換基で適宜置換されていてもよいＣ１−２アルキレンであり；
Ｒ１１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−ＯＲ８、または−ＮＲａＲｂであり、ここで、該アリールまたはヘテロアリールは、Ｃ１−４アルキル、ハロゲン、−ＯＲ９、ニトロ、シアノ、および−ＮＲａＲｂから独立して選択される１つまたはそれ以上の置換基で適宜置換されていてもよく、ここで、該シクロアルキルまたはヘテロシクリルは、Ｃ１−４アルキル、ベンジル、フェニル、ハロゲン、−ＯＲ９、オキソ、縮合シクロプロピル、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０から独立して選択される１つまたはそれ以上の置換基で適宜置換されていてもよく；
Ｒ１２は、水素、Ｃ１−４アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、該アリールまたはヘテロアリールは、Ｃ１−４アルキル、ハロゲン、および−ＯＲ９から独立して選択される１つまたはそれ以上の置換基で適宜置換されていてもよく；
Ｒ１３はＣ１−４アルキルまたはアリールであり；
ＲａおよびＲｂは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、シクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、および−（ＮＲｃＲｄ）アルキルから選択されるか、あるいは、ＲａおよびＲｂは、それらが結合した窒素原子と共に５もしくは６員の環または架橋二環式環構造を形成し、ここで、５もしくは６員の該環または該架橋二環式環構造は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１または２個のさらなるヘテロ原子を適宜含んでいてもよく、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、アリール、ハロゲン、および−ＯＲ９から独立して選択される１、２または３個の置換基を含んでいてもよく；
ＲｃおよびＲｄは、独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、ベンジル、およびシクロアルキルから選択され；
Ｒ１４は、Ｃ１−４アルキル、アリールアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、それぞれ、Ｃ１−４アルキル、ハロゲン、および−ＯＲ９から独立して選択される１、２または３個の置換基で適宜置換されていてもよく；
Ｒ１５は、Ｃ１−６アルキル、アリールアルキル、またはＣ１−４ハロアルキルである］
の化合物、またはその立体異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ１およびＲ２が、独立して、
【化３】
2013516415.tif 000541
からなる群より選択され、ここで、ｎは０、１、２、または３であり；各出現におけるＲ１６は、独立して、Ｃ１−４アルキル、−ＯＲ４、またはオキソであり；各出現におけるＲ１７は、独立して、水素または−Ｃ（Ｏ）Ｒ７であり、ここでＲ７は請求項１と同義であり；
Ｒ１８が、−ＯＲ４または−ＳＲ５で適宜置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり；
Ｒ４が水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ５がＣ１−４アルキルである、
請求項１の化合物、またはその立体異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項３】
各出現におけるＲ７が、独立して、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−ＯＣ（ＣＨ３）３、メチル、エチル、イソプロピル、−ＣＨ２Ｐｈ、シクロプロピル、シクロブチル、フェニル、
【化４】
2013516415.tif 000542
【化５】
2013516415.tif 000543
【化６】
2013516415.tif 000544
からなる群より選択される、請求項２の化合物、またはその立体異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項４】
式（Ｉａ）：
【化７】
2013516415.tif 000545
［式中：
Ｒｘは、水素、メチル、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、または−ＣＨ２ＮＭｅ２であり、ここで、Ｒ３は水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、
【化８】
2013516415.tif 000546
であり；
各出現におけるＲ１７は、独立して、水素または−Ｃ（Ｏ）Ｒ７であり；
各出現におけるＲ７は、独立して、−ＯＲ８またはベンジルであり；
Ｒ８はＣ１−４アルキルまたはベンジルである］
でさらに特徴付けられる請求項１の化合物、またはその立体異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項５】
式（Ｉｂ）：
【化９】
2013516415.tif 000547
［式中：
Ｒｘは水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１およびＲ２は、独立して、
【化１０】
2013516415.tif 000548
から選択され、ここで：
Ｒ１６は、水素、ＯＨ、または−ＯＲ４であり、ここで、Ｒ４は水素またはＣ１−４アルキルであり；
各出現におけるＲ１７は、独立して、水素または−Ｃ（Ｏ）Ｒ７であり；
各出現におけるＲ７は、独立して、−ＯＲ８、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、および−Ｌ１−Ｒ１１から選択され、ここで、該アリールおよびヘテロアリールは、Ｃ１−４アルキル、ハロゲン、−ＯＲ９、および−ＮＲａＲｂから独立して選択される１、２または３個の置換基で適宜置換されていてもよく、ここで、該シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、縮合シクロプロピル、フェニル、オキソ、−ＮＲａＲｂ、−Ｌ１−Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、および−Ｃ（Ｏ）−Ｌ１−Ｒ１１およびヘテロシクリルから独立して選択される１、２または３個の置換基で適宜置換されていてもよく；
Ｒ８はＣ１−４アルキルまたはベンジルであり；
Ｒ９は水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１０は、Ｃ１−４アルキル、フェニル、またはベンジルであり；
Ｌ１は、Ｃ１−４アルキル、−ＯＲ１２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、−ＮＲａＲｂ、フェニル、およびオキソから独立して選択される１または２個の置換基で適宜置換されていてもよいＣ１−２アルキレンであり；
Ｒ１１は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、または−ＮＲａＲｂであり、ここで、該アリールまたはヘテロアリールは、Ｃ１−４アルキル、ハロゲン、−ＯＲ９、および−ＮＲａＲｂから独立して選択される１、２または３個の置換基で適宜置換されていてもよく、ここで、該シクロアルキルまたはヘテロシクリルは、Ｃ１−４アルキル、ベンジル、フェニル、ハロゲン、−ＯＲ９、オキソ、縮合シクロプロピル、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０から独立して選択される１、２または３個の置換基で適宜置換されていてもよく；
Ｒ１２は、水素、Ｃ１−４アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、該アリールまたはヘテロアリールは、Ｃ１−４アルキル、ハロゲン、および−ＯＲ９から独立して選択される１つまたはそれ以上の置換基で適宜置換されていてもよく；
Ｒ１３はＣ１−４アルキルであり；
ＲａおよびＲｂは、独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４から選択されるか、あるいは、ＲａおよびＲｂは、それらが結合した窒素原子と共に５または６員の環を形成し、ここで、５または６員の該環は、窒素、酸素、および硫黄から選択される１個のさらなるヘテロ原子を適宜含んでいてもよく、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、アリール、ハロゲン、および−ＯＲ９から独立して選択される１、２または３個の置換基を含んでいてもよく；
Ｒ１４はＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１７ａはヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ１８は、−ＯＲ４または−ＳＲ５で適宜置換されていてもよいＣ１−４アルキルであり、ここで、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、Ｃ１−４アルキルである］
でさらに特徴付けられる請求項１の化合物、またはその立体異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項６】
Ｒｘが水素であり；
Ｒ７が、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−ＯＣ（ＣＨ３）３、メチル、エチル、−ＣＨ２Ｐｈ、シクロプロピル、シクロブチル、フェニル、
【化１１】
2013516415.tif 000549
【化１２】
2013516415.tif 000550
からなる群より選択され；
Ｒ１７ａが、
【化１３】
2013516415.tif 000551
である、
請求項５の化合物、またはその立体異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項７】
式（Ｉｃ）：
【化１４】
2013516415.tif 000552
［式中：
Ｒ１およびＲ２は、独立して、
【化１５】
2013516415.tif 000553
から選択され；
各出現におけるＲ１７は、独立して、水素または−Ｃ（Ｏ）Ｒ７であり；
各出現におけるＲ７は、独立して、−ＯＲ８、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ベンジル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、および−Ｌ１−Ｒ１１からなる群より選択され、ここで、該アリールおよびヘテロアリールは、Ｃ１−４アルキル、ハロゲン、−ＯＲ９、および−ＮＲａＲｂから独立して選択される１、２または３個の置換基で適宜置換されていてもよく、ここで、該シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、Ｃ１−４アルキル、−ＯＲ９、−ＮＲａＲｂ、およびオキソから独立して選択される１つまたはそれ以上の置換基で適宜置換されていてもよく；
Ｒ８はＣ１−４アルキルまたはベンジルであり；
Ｒ９は水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１０は、水素、Ｃ１−４アルキル、またはベンジルであり；
Ｌ１は、Ｃ１−４アルキル、−ＯＲ１２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、−ＮＲａＲｂ、およびオキソから独立して選択される１または２個の置換基で適宜置換されていてもよいＣ１−２アルキレンであり；
Ｒ１１は、Ｃ１−４アルキル、シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、該アリールまたはヘテロアリールは、Ｃ１−４アルキル、ハロゲン、−ＯＲ９、および−ＮＲａＲｂから独立して選択される１、２または３個の置換基で適宜置換されていてもよく、ここで、該シクロアルキルまたはヘテロシクリルは、Ｃ１−４アルキル、ハロゲン、−ＯＲ９、オキソ、および−ＮＲａＲｂから独立して選択される１、２または３個の置換基で適宜置換されていてもよく；
Ｒ１２は水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１３はＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１７ｂは−ＯＲ８であり；
ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、水素またはＣ１−４アルキルである］
でさらに特徴付けられる請求項１の化合物、またはその立体異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項８】
Ｒｘが水素であり；
各出現におけるＲ７が、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−ＯＣ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２Ｐｈ、シクロプロピル、シクロブチル、
【化１６】
2013516415.tif 000554
からなる群より選択され；
Ｒ１７ｂが、−ＯＣ（ＣＨ３）３または−ＯＣＨ２Ｐｈである、
請求項７の化合物、またはその立体異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項９】
式（Ｉｄ）：
【化１７】
2013516415.tif 000555
［式中：
Ｒｘは水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、
【化１８】
2013516415.tif 000556
であり；
Ｒ１６は水素または−ＯＨであり；
各出現におけるＲ１７は、独立して、水素または−Ｃ（Ｏ）Ｒ７であり；
各出現におけるＲ７は、独立して、−ＯＲ８、Ｃ１−４アルキル、ヘテロアリール、および−Ｌ１−Ｒ１１からなる群より選択され、ここで、該ヘテロアリールは、Ｃ１−４アルキル、ハロゲン、および−ＯＲ９から独立して選択される１、２または３個の置換基で適宜置換されていてもよく；
Ｒ８はＣ１−４アルキルまたはベンジルであり；
Ｒ９は水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｌ１は、Ｃ１−４アルキル、−ＯＲ１２、およびオキソから独立して選択される１または２個の置換基で適宜置換されていてもよいＣ１−２アルキレンであり；
Ｒ１１は、アリール、Ｃ１−４アルキル、シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、該アリールまたはヘテロアリールは、Ｃ１−４アルキル、ハロゲン、および−ＯＲ９から独立して選択される１、２または３個の置換基で適宜置換されていてもよく；
Ｒ１２は水素またはＣ１−４アルキルである］
でさらに特徴付けられる請求項１の化合物、またはその立体異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１０】
式（Ｉｅ）：
【化１９】
2013516415.tif 000557
［式中：
ＲｘおよびＲｙは、それぞれ独立して、水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、
【化２０】
2013516415.tif 000558
から選択され；
Ｒ１６は水素または−ＯＲ４であり、ここで、Ｒ４は水素またはＣ１−４アルキルであり；
各出現におけるＲ１７は、独立して、水素または−Ｃ（Ｏ）Ｒ７であり；
各出現におけるＲ７は、独立して、−ＯＲ８、Ｃ１−４アルキル、アリール、Ｃ３−６シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、および−Ｌ１−Ｒ１１からなる群より選択され、ここで、該アリールおよびヘテロアリールは、Ｃ１−４アルキル、ハロゲン、−ＯＲ９、および−ＮＲａＲｂから独立して選択される１、２または３個の置換基で適宜置換されていてもよく、ここで、該シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、Ｃ１−４アルキル、−ＯＲ９、−ＮＲａＲｂ、およびオキソから独立して選択される１つまたはそれ以上の置換基で適宜置換されていてもよく；
Ｒ８はＣ１−４アルキルまたはベンジルであり；
Ｒ９は水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｌ１は、Ｃ１−４アルキル、−ＯＲ１２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、−ＮＲａＲｂ、およびオキソから独立して選択される１または２個の置換基で適宜置換されていてもよいＣ１−２アルキレンであり；
Ｒ１１は、Ｃ１−４アルキル、シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、該アリールまたはヘテロアリールは、Ｃ１−４アルキル、ハロゲン、−ＯＲ９、および−ＮＲａＲｂから独立して選択される１、２または３個の置換基で適宜置換されていてもよく、ここで、該シクロアルキルまたはヘテロシクリルは、Ｃ１−４アルキル、ハロゲン、−ＯＲ９、オキソ、および−ＮＲａＲｂから独立して選択される１つまたはそれ以上の置換基で適宜置換されていてもよく；
Ｒ９は、水素、Ｃ１−４アルキル、またはＣ１−４ハロアルキルであり；
Ｒ１０はＣ１−４アルキルまたはベンジルであり；
Ｒ１２は水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１３はＣ１−４アルキルであり；
ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、または−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４であり；
Ｒ１４はＣ１−４アルキルである］
でさらに特徴付けられる請求項１の化合物、またはその立体異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１１】
Ｒｘが水素であり；
Ｒｙが水素またはＣ１−４アルキルであり；
各出現におけるＲ７が、独立して、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−ＯＣ（ＣＨ３）３、メチル、エチル、イソプロピル、ベンジル、シクロプロピル、シクロブチル、
【化２１】
2013516415.tif 000559
からなる群より選択される、
請求項１０の化合物、またはその立体異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１２】
式（Ｉｆ）：
【化２２】
2013516415.tif 000560
［式中：
Ｒｘは水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、
【化２３】
2013516415.tif 000561
であり；
Ｒ１６は水素または−ＯＨであり；
各出現におけるＲ１７は、独立して、水素または−Ｃ（Ｏ）Ｒ７であり；
各出現におけるＲ７は、独立して、−ＯＲ８または−ＣＨ２Ｐｈであり；
Ｒ８はＣ１−４アルキルまたはベンジルである］
でさらに特徴付けられる、請求項１の化合物、またはその立体異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１３】
式（Ｉｇ）：
【化２４】
2013516415.tif 000562
［式中：
Ｒｙは水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、
【化２５】
2013516415.tif 000563
であり；
各出現におけるＲ１７は、独立して、水素または−Ｃ（Ｏ）Ｒ７であり；
各出現におけるＲ７は、独立して、−ＯＲ８であり；
Ｒ８はＣ１−４アルキルまたはベンジルである］
でさらに特徴付けられる請求項１の化合物、またはその立体異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１４】
式（Ｉｈ）：
【化２６】
2013516415.tif 000564
［式中：
Ｒｙは水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、
【化２７】
2013516415.tif 000565
であり；
Ｒ１６は水素または−ＯＨであり；
各出現におけるＲ１７は、独立して、水素または−Ｃ（Ｏ）Ｒ７であり；
各出現におけるＲ７は、独立して、−ＯＲ８またはベンジルであり；
Ｒ８はＣ１−４アルキルまたはベンジルである］
でさらに特徴付けられる請求項１の化合物、またはその立体異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１５】
式（Ｉｉ）：
【化２８】
2013516415.tif 000566
［式中：
Ｑは、ＳまたはＯであり；
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、
【化２９】
2013516415.tif 000567
であり；
各出現におけるＲ１７は、独立して、水素または−Ｃ（Ｏ）Ｒ７であり；
各出現におけるＲ７は、独立して、−ＯＲ８、Ｃ１−４アルキル、およびベンジルからなる群より選択され；
Ｒ８はＣ１−４アルキルまたはベンジルである］
でさらに特徴付けられる請求項１の化合物、またはその立体異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１６】
式（Ｉｊ）：
【化３０】
2013516415.tif 000568
［式中：
Ｒｘは水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、
【化３１】
2013516415.tif 000569
であり；
各出現におけるＲ１７は、独立して、水素または−Ｃ（Ｏ）Ｒ７であり；
各出現におけるＲ７は、独立して、Ｃ１−４アルキルまたはベンジルである］
でさらに特徴付けられる請求項１の化合物、またはその立体異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１７】
式（Ｉｋ）：
【化３２】
2013516415.tif 000570
［式中：
Ｒｘは水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１およびＲ２は、独立して、
【化３３】
2013516415.tif 000571
から選択され；
各出現におけるＲ１７は、独立して、水素または−Ｃ（Ｏ）Ｒ７であり；
各出現におけるＲ７は、独立して、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−４アルキル、フェニル、ベンジル、イソオキサゾリル、テトラヒドロフリル、およびチエニルであり；
Ｒ１７ａは
【化３４】
2013516415.tif 000572
である］
でさらに特徴付けられる請求項１の化合物、またはその立体異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１８】
（４，５−ビス（４−（（（２Ｓ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）プロパノイル）アミノ）フェニル）−１，３−オキサゾール−２−イル）酢酸；
エチル （４，５−ビス（４−（（（２Ｓ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）プロパノイル）アミノ）フェニル）−１，３−オキサゾール−２−イル）アセテート；
ジベンジル （２Ｓ，２’Ｓ）−２，２’−（（２−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−１，３−オキサゾール−４，５−ジイル）ビス（４，１−フェニレンカルバモイル））ジ（１−ピロリジンカルボキシレート）；
（４，５−ビス（４−（（（（２Ｓ）−１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−２−ピロリジニル）カルボニル）アミノ）フェニル）−１，３−オキサゾール−２−イル）酢酸；
ジベンジル（（２−メチル−１，３−オキサゾール−４，５−ジイル）ビス（４，１−フェニレンイミノ（（２Ｓ）−１−オキソ−１，２−プロパンジイル）））ビスカルバメート；
ジベンジル（２Ｓ，２’Ｓ）−２，２’−（（２−メチル−１，３−オキサゾール−４，５−ジイル）ビス（４，１−フェニレンカルバモイル））ジ（１−ピロリジンカルボキシレート）；
（２Ｓ，２’Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（（２−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−オキサゾール−４，５−ジイル）ジ−４，１−フェニレン）ビス（１−（フェニルアセチル）−２−ピロリジンカルボキシアミド）；
（２Ｓ）−１−アセチル−Ｎ−（４−（２−（４−（（（（２Ｓ）−１−（フェニルアセチル）−２−ピロリジニル）カルボニル）アミノ）フェニル）−１，３−オキサゾール−５−イル）フェニル）−２−ピロリジンカルボキシアミド；
ベンジル（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（４−（５−（４−（（（（２Ｓ）−１−アセチル−２−ピロリジニル）カルボニル）アミノ）フェニル）−１，３−オキサゾール−２−イル）フェニル）カルバモイル）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−ピロリジンカルボキシレート；
ベンジル（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（４−（５−（４−（（（（２Ｓ）−１−アセチル−２−ピロリジニル）カルボニル）アミノ）フェニル）−１，３−オキサゾール−２−イル）フェニル）カルバモイル）−４−ヒドロキシ−１−ピロリジンカルボキシレート；
ベンジル３−（（４−（５−（４−（（１−アセチル−Ｌ−プロピル）アミノ）フェニル）−１，３−オキサゾール−２−イル）フェニル）カルバモイル）−１−ピロリジンカルボキシレート；
１−アセチル−Ｎ−（４−（２−（４−（（（５−オキソ−１−（２−（２−チエニル）エチル）−３−ピロリジニル）カルボニル）アミノ）フェニル）−１，３−オキサゾール−５−イル）フェニル）−Ｌ−プロリンアミド；
（２Ｓ）−１−アセチル−Ｎ−（４−（５−（４−（（（（２Ｓ）−１−（フェニルアセチル）−２−ピロリジニル）カルボニル）アミノ）フェニル）−１，３−オキサゾール−２−イル）フェニル）−２−ピロリジンカルボキシアミド；
１−アセチル−Ｎ−（４−（２−（４−（（（（２Ｓ）−１−（２−チエニルカルボニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル）アミノ）フェニル）−１，３−オキサゾール−５−イル）フェニル）−Ｌ−プロリンアミド；
１−アセチル−Ｎ−（４−（２−（４−（（（（２Ｓ）−１−（２−チエニルアセチル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル）アミノ）フェニル）−１，３−オキサゾール−５−イル）フェニル）−Ｌ−プロリンアミド；
１−アセチル−Ｎ−（４−（２−（４−（（（（２Ｓ）−１−（２−エチルベンゾイル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル）アミノ）フェニル）−１，３−オキサゾール−５−イル）フェニル）−Ｌ−プロリンアミド；
１−アセチル−Ｎ−（４−（２−（４−（（（（２Ｓ）−１−（５−イソオキサゾリルカルボニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル）アミノ）フェニル）−１，３−オキサゾール−５−イル）フェニル）−Ｌ−プロリンアミド；
（２Ｓ，２’Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（１，３−オキサゾール−２，５−ジイルジ−４，１−フェニレン）ビス（１−（（ジメチルアミノ）（２−フルオロフェニル）アセチル）−２−ピロリジンカルボキシアミド）；
（２Ｓ，２’Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（１，３−オキサゾール−２，５−ジイルジ−４，１−フェニレン）ビス（１−（（２，４−ジフルオロフェニル）（ジメチルアミノ）アセチル）−２−ピロリジンカルボキシアミド）；
（２Ｓ，２’Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（１，３−オキサゾール−２，５−ジイルジ−４，１−フェニレン）ビス（１−（（２，４−ジフルオロフェニル）（ジメチルアミノ）アセチル）−２−ピロリジンカルボキシアミド）；
（２Ｓ，２’Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（１，３−オキサゾール−２，５−ジイルジ−４，１−フェニレン）ビス（１−（（２，４−ジフルオロフェニル）（ジメチルアミノ）アセチル）−２−ピロリジンカルボキシアミド）；
（２Ｓ，２’Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（１，３−オキサゾール−２，５−ジイルジ−４，１−フェニレン）ビス（１−（（４−メチル−１−ピペラジニル）（フェニル）アセチル）−２−ピロリジンカルボキシアミド）；
（２Ｓ，２’Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（１，３−オキサゾール−２，５−ジイルジ−４，１−フェニレン）ビス（１−（ヒドロキシ（１，３−チアゾール−２−イル）アセチル）−２−ピロリジンカルボキシアミド）；
（２Ｓ，２’Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（１，３−オキサゾール−２，５−ジイルジ−４，１−フェニレン）ビス（１−（ヒドロキシ（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）アセチル）−２−ピロリジンカルボキシアミド）；
（２Ｓ，２’Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（１，３−オキサゾール−２，５−ジイルジ−４，１−フェニレン）ビス（１−（ヒドロキシ（２−ピリジニル）アセチル）−２−ピロリジンカルボキシアミド）；
（２Ｓ）−１−（ヒドロキシ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）アセチル）−Ｎ−（４−（２−（４−（（（（２Ｓ）−１−（ヒドロキシ（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）アセチル）−２−ピロリジニル）カルボニル）アミノ）フェニル）−１，３−オキサゾール−５−イル）フェニル）−２−ピロリジンカルボキシアミド；
（２Ｓ，２’Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（１，３−オキサゾール−２，５−ジイルジ−４，１−フェニレン）ビス（１−（２−（４−クロロフェノキシ）−３−（ジメチルアミノ）プロパノイル）−２−ピロリジンカルボキシアミド）；
（２’Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（１，３−オキサゾール−２，５−ジイルジ−４，１−フェニレン）ビス（１−（シクロプロピルアセチル）−２−ピロリジンカルボキシアミド）；
（２Ｓ，２’Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（１，３−オキサゾール−２，５−ジイルジ−４，１−フェニレン）ビス（１−（（１−（シクロヘキシルメチル）−２−ピペリジニル）カルボニル）−２−ピロリジンカルボキシアミド）；
（２Ｓ，２’Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（１，３−オキサゾール−２，５−ジイルジ−４，１−フェニレン）ビス（１−（（１−ベンジル−２−ピペリジニル）カルボニル）−２−ピロリジンカルボキシアミド）；
（２Ｓ，２’Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（１，３−オキサゾール−２，５−ジイルジ−４，１−フェニレン）ビス（１−（（１−ベンジル−２−メチル−５−オキソ−２−ピロリジニル）カルボニル）−２−ピロリジンカルボキシアミド）；
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，２’Ｓ）−２，２’−（１，３−オキサゾール−２，５−ジイルビス（４，１−フェニレンカルバモイル（２Ｓ）−２，１−ピロリジンジイルカルボニル））ジ（１−ピロリジンカルボキシレート）；
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，２’Ｒ）−２，２’−（１，３−オキサゾール−２，５−ジイルビス（４，１−フェニレンカルバモイル（２Ｓ）−２，１−ピロリジンジイルカルボニル））ジ（１−ピロリジンカルボキシレート）；
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル２，２’−（１，３−オキサゾール−２，５−ジイルビス（４，１−フェニレンカルバモイル（２Ｓ）−２，１−ピロリジンジイルカルボニル））ビス（２−メチル−１−ピロリジンカルボキシレート）；
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル２，２’−（１，３−オキサゾール−２，５−ジイルビス（４，１−フェニレンカルバモイル（２Ｓ）−２，１−ピロリジンジイルカルボニル））ビス（２−メチル−１−ピロリジンカルボキシレート）；
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ，１’Ｓ，３’Ｓ，５’Ｓ）−３，３’−（１，３−オキサゾール−２，５−ジイルビス（４，１−フェニレンカルバモイル（２Ｓ）−２，１−ピロリジンジイルカルボニル））ビス（２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボキシレート）；
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル２，２’−（１，３−オキサゾール−２，５−ジイルビス（４，１−フェニレンカルバモイル（２Ｓ）−２，１−ピロリジンジイルカルボニル））ビス（２−ベンジル−１−ピロリジンカルボキシレート）；
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル２，２’−（１，３−オキサゾール−２，５−ジイルビス（４，１−フェニレンカルバモイル（２Ｓ）−２，１−ピロリジンジイルカルボニル））ビス（２−ベンジル−１−ピロリジンカルボキシレート）；
（２Ｓ，２’Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（１，３−オキサゾール−２，５−ジイルジ−４，１−フェニレン）ビス（１−（（２Ｓ）−２−ピロリジニルカルボニル）−２−ピロリジンカルボキシアミド）；
（２Ｓ，２’Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（１，３−オキサゾール−２，５−ジイルジ−４，１−フェニレン）ビス（１−（（２Ｒ）−２−ピロリジニルカルボニル）−２−ピロリジンカルボキシアミド）；
（２Ｓ，２’Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（１，３−オキサゾール−２，５−ジイルジ−４，１−フェニレン）ビス（１−（（２−メチル−２−ピロリジニル）カルボニル）−２−ピロリジンカルボキシアミド）；
（２Ｓ，２’Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（１，３−オキサゾール−２，５−ジイルジ−４，１−フェニレン）ビス（１−（（２−ベンジル−２−ピロリジニル）カルボニル）−２−ピロリジンカルボキシアミド）；
（２Ｓ，２’Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（１，３−オキサゾール−２，５−ジイルジ−４，１−フェニレン）ビス（１−（（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−２−フェニルアセチル）−２−ピロリジニル）カルボニル）−２−ピロリジンカルボキシアミド）；
（２Ｓ，２’Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（１，３−オキサゾール−２，５−ジイルジ−４，１−フェニレン）ビス（１−（（（２Ｒ）−１−（（２Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−２−フェニルアセチル）−２−ピロリジニル）カルボニル）−２−ピロリジンカルボキシアミド）；
（２Ｓ，２’Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（１，３−オキサゾール−２，５−ジイルジ−４，１−フェニレン）ビス（１−（（（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（（２Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−２−フェニルアセチル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル）カルボニル）−２−ピロリジンカルボキシアミド）；
（２Ｓ，２’Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（１，３−オキサゾール−２，５−ジイルジ−４，１−フェニレン）ビス（１−（（１−（（２Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−２−フェニルアセチル）−２−メチル−２−ピロリジニル）カルボニル）−２−ピロリジンカルボキシアミド）；
ジベンジル（２Ｓ，２’Ｓ）−２，２’−（１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジイルビス（４，１−フェニレンカルバモイル））ジ（１−ピロリジンカルボキシレート）；
ジベンジル（１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジイルビス（４，１−フェニレンイミノ（（２Ｓ）−１−オキソ−１，２−プロパンジイル）））ビスカルバメート；
（２Ｓ，２’Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジイルジ−４，１−フェニレン）ビス（２−（（フェニルアセチル）アミノ）プロパンアミド）；
（２Ｓ，２’Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジイルジ−４，１−フェニレン）ビス（１−（フェニルアセチル）−２−ピロリジンカルボキシアミド）；
（２Ｓ，４Ｓ，２’Ｓ，４’Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジイルジ−４，１−フェニレン）ビス（４−ヒドロキシ−１−（フェニルアセチル）−２−ピロリジンカルボキシアミド）；
（２Ｓ，４Ｓ，２’Ｓ，４’Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジイルジ−４，１−フェニレン）ビス（４−ヒドロキシ−１−（フェニルアセチル）−２−ピロリジンカルボキシアミド）；
（２Ｓ）−１−アセチル−Ｎ−（４−（２−メチル−４−（４−（（（（２Ｓ）−１−（フェニルアセチル）−２−ピロリジニル）カルボニル）アミノ）フェニル）−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル）−２−ピロリジンカルボキシアミド；
（２Ｓ，２’Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（（２−メチル−１，３−チアゾール−４，５−ジイル）ジ−４，１−フェニレン）ビス（１−アセチル−２−ピロリジンカルボキシアミド）；
（２Ｓ，２’Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（（２−メチル−１，３−チアゾール−４，５−ジイル）ジ−４，１−フェニレン）ビス（１−（フェニルアセチル）−２−ピロリジンカルボキシアミド）；
（２Ｓ）−１−アセチル−Ｎ−（４−（４−（４−（（（（２Ｓ）−１−（フェニルアセチル）−２−ピロリジニル）カルボニル）アミノ）フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル）フェニル）−２−ピロリジンカルボキシアミド；
１−アセチル−Ｎ−（４−（４−（４−（（（５−オキソ−１−（２−（２−チエニル）エチル）−３−ピロリジニル）カルボニル）アミノ）フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル）フェニル）−Ｌ−プロリンアミド；
１−アセチル−Ｎ−（４−（４−（４−（（（（２Ｓ）−１−（２−チエニルカルボニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル）アミノ）フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル）フェニル）−Ｌ−プロリンアミド；
１−アセチル−Ｎ−（４−（４−（４−（（（（２Ｓ）−１−（２−チエニルアセチル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル）アミノ）フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル）フェニル）−Ｌ−プロリンアミド；
１−アセチル−Ｎ−（４−（４−（４−（（（（２Ｓ）−１−（フェニルアセチル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル）アミノ）フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル）フェニル）−Ｌ−プロリンアミド；
１−アセチル−Ｎ−（４−（４−（４−（（（（２Ｓ）−１−（５−イソオキサゾリルカルボニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル）アミノ）フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル）フェニル）−Ｌ−プロリンアミド；
１−アセチル−Ｎ−（４−（４−（４−（（（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−テトラヒドロ−２−フラニルカルボニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル）アミノ）フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル）フェニル）−Ｌ−プロリンアミド；
１−アセチル−Ｎ−（４−（４−（４−（（（（２Ｓ）−１−（（２Ｓ）−テトラヒドロ−２−フラニルカルボニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル）アミノ）フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル）フェニル）−Ｌ−プロリンアミド；
１−アセチル−Ｎ−（４−（４−（４−（（（（２Ｓ）−１−ベンゾイル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル）アミノ）フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル）フェニル）−Ｌ−プロリンアミド；
ジベンジル （（５−オキソ−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，４−ジイル）ビス（４，１−フェニレンイミノ（（２Ｓ）−１−オキソ−１，２−プロパンジイル）））ビスカルバメート；
ジベンジル （２Ｓ，２’Ｓ）−２，２’−（（５−オキソ−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，４−ジイル）ビス（４，１−フェニレンカルバモイル））ジ（１−ピロリジンカルボキシレート）；
（２Ｓ，２’Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，４−ジイルジ−４，１−フェニレン）ビス（１−（フェニルアセチル）−２−ピロリジンカルボキシアミド）；
ジベンジル（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，４−ジイルビス（４，１−フェニレンイミノ（（２Ｓ）−１−オキソ−１，２−プロパンジイル）））ビスカルバメート；
（２Ｓ，４Ｒ，２’Ｓ，４’Ｒ）−Ｎ，Ｎ’−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，４−ジイルジ−４，１−フェニレン）ビス（４−ヒドロキシ−１−（フェニルアセチル）−２−ピロリジンカルボキシアミド）；
ジベンジル （２Ｓ，２’Ｓ）−２，２’−（１，３，４−オキサジアゾール−２，５−ジイルビス（４，１−フェニレンカルバモイル））ジ（１−ピロリジンカルボキシレート）；
（２Ｓ）−１−アセチル−Ｎ−（４−（５−（４−（（（（２Ｓ）−１−（フェニルアセチル）−２−ピロリジニル）カルボニル）アミノ）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル）−２−ピロリジンカルボキシアミド；
（２Ｓ，２’Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（１，３，４−オキサジアゾール−２，５−ジイルジ−４，１−フェニレン）ビス（１−アセチル−２−ピロリジンカルボキシアミド）；
（２Ｓ，２’Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（１，３，４−オキサジアゾール−２，５−ジイルジ−４，１−フェニレン）ビス（１−（フェニルアセチル）−２−ピロリジンカルボキシアミド）；
（２Ｓ，２’Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（１，３，４−オキサジアゾール−２，５−ジイルジ−４，１−フェニレン）ビス（１−（シクロプロピルアセチル）−２−ピロリジンカルボキシアミド）；
（２Ｓ，２’Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（１，３，４−オキサジアゾール−２，５−ジイルジ−４，１−フェニレン）ビス（１−（シクロプロピルカルボニル）−２−ピロリジンカルボキシアミド）；
（２Ｓ，２’Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（１，３，４−オキサジアゾール−２，５−ジイルジ−４，１−フェニレン）ビス（１−（（２Ｓ）−テトラヒドロ−２−フラニルカルボニル）−２−ピロリジンカルボキシアミド）；
（２Ｓ，２’Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（１，３，４−オキサジアゾール−２，５−ジイルジ−４，１−フェニレン）ビス（１−（２−チエニルアセチル）−２−ピロリジンカルボキシアミド）；
（２Ｓ）−１−アセチル−Ｎ−（４−（５−（４−（（（（２Ｓ）−１−（２−チエニルアセチル）−２−ピロリジニル）カルボニル）アミノ）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル）−２−ピロリジンカルボキシアミド；
（２Ｓ，２’Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（１，３，４−オキサジアゾール−２，５−ジイルジ−４，１−フェニレン）ビス（１−（３−ピリジニルアセチル）−２−ピロリジンカルボキシアミド）；
（２Ｓ）−１−アセチル−Ｎ−（４−（５−（４−（（（（２Ｓ）−１−（３−ピリジニルアセチル）−２−ピロリジニル）カルボニル）アミノ）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル）−２−ピロリジンカルボキシアミド；
ジベンジル （１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４，５−ジイルビス（４，１−フェニレンイミノ（（２Ｓ）−１−オキソ−１，２−プロパンジイル）））ビスカルバメート；
ジベンジル （２Ｓ，２’Ｓ）−２，２’−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４，５−ジイルビス（４，１−フェニレンカルバモイル））ジ（１−ピロリジンカルボキシレート）；
（２Ｓ，２’Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４，５−ジイルジ−４，１−フェニレン）ビス（１−（フェニルアセチル）−２−ピロリジンカルボキシアミド）；
（２Ｓ，４Ｒ，２’Ｓ，４’Ｒ）−Ｎ，Ｎ’−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４，５−ジイルジ−４，１−フェニレン）ビス（４−ヒドロキシ−１−（フェニルアセチル）−２−ピロリジンカルボキシアミド）；
（２Ｓ，２’Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（２，５−チエンジイルジ−４，１−フェニレン）ビス（１−（フェニルアセチル）−２−ピロリジンカルボキシアミド）；
ジベンジル （２Ｓ，２’Ｓ）−２，２’−（２，５−チエンジイルビス（４，１−フェニレンカルバモイル））ジ（１−ピロリジンカルボキシレート）；
（２Ｓ，２’Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（２，５−チエンジイルジ−４，１−フェニレン）ビス（１−アセチル−２−ピロリジンカルボキシアミド）；
（２Ｓ，２’Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（２，５−チエンジイルジ−３，１−フェニレン）ビス（１−（フェニルアセチル）−２−ピロリジンカルボキシアミド）；
ジベンジル （２Ｓ，２’Ｓ）−２，２’−（１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジイルビス（４，１−フェニレンカルバモイル））ジ（１−ピロリジンカルボキシレート）；
（２Ｓ，２’Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジイルジ−４，１−フェニレン）ビス（１−（フェニルアセチル）−２−ピロリジンカルボキシアミド）；
（２Ｓ，４Ｒ，２’Ｓ，４’Ｒ）−Ｎ，Ｎ’−（１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジイルジ−４，１−フェニレン）ビス（４−ヒドロキシ−１−（フェニルアセチル）−２−ピロリジンカルボキシアミド）；
（２Ｓ，２’Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジイルジ−４，１−フェニレン）ビス（１−アセチル−２−ピロリジンカルボキシアミド）；
（２Ｓ，２’Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジイルジ−４，１−フェニレン）ビス（１−アセチル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシアミド）；
（２Ｓ，２’Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジイルジ−４，１−フェニレン）ビス（１−イソブチリル−２−ピロリジンカルボキシアミド）；
（２Ｓ，２’Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジイルジ−４，１−フェニレン）ビス（１−プロピオニル−２−ピロリジンカルボキシアミド）；
（２Ｓ，２’Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジイルジ−４，１−フェニレン）ビス（１−（シクロブチルカルボニル）−２−ピロリジンカルボキシアミド）；
（２Ｓ，２’Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジイルジ−４，１−フェニレン）ビス（１−イソニコチノイル−２−ピロリジンカルボキシアミド）；
（２Ｓ，２’Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジイルジ−４，１−フェニレン）ビス（１−（シクロプロピルカルボニル）−２−ピロリジンカルボキシアミド）；
（２Ｓ）−１−アセチル−Ｎ−（４−（３−（４−（（（（２Ｓ）−１−（フェニルアセチル）−２−ピロリジニル）カルボニル）アミノ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル）−２−ピロリジンカルボキシアミド；
（２Ｓ，２’Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジイルジ−４，１−フェニレン）ビス（１−（シクロプロピルカルボニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシアミド）；
（２Ｓ，２’Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジイルジ−４，１−フェニレン）ビス（１−（シクロブチルカルボニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシアミド）；
（２Ｓ，２’Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジイルジ−４，１−フェニレン）ビス（１−（（３−クロロ−１−イソキノリニル）カルボニル）−２−ピロリジンカルボキシアミド）；
（２Ｓ，２’Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジイルジ−４，１−フェニレン）ビス（１−（（３−クロロ−５−メトキシ−１−イソキノリニル）カルボニル）−２−ピロリジンカルボキシアミド）；
Ｎ，Ｎ’−（１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジイルジ−４，１−フェニレン）ビス（１−（（２Ｒ）−２−アセトアミド−２−フェニルアセチル）−２−ピロリジンカルボキシアミド）；
（２Ｓ，２’Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジイルジ−４，１−フェニレン）ビス（２−（（（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル）アミノ）プロパンアミド）；
（２Ｓ，２’Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジイルジ−４，１−フェニレン）ビス（２−（（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル）アミノ）プロパンアミド）；
（２Ｓ，２’Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジイルビス（４，１−フェニレンイミノ（（２Ｓ）−１−オキソ−１，２−プロパンジイル）））ビス（２−ヒドロキシ−２−フェニルプロパンアミド）；
（２Ｒ，２’Ｒ）−Ｎ，Ｎ’−（１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジイルビス（４，１−フェニレンイミノ（（２Ｓ）−１−オキソ−１，２−プロパンジイル）））ビス（２−ヒドロキシ−２−フェニルプロパンアミド）；
Ｎ，Ｎ’−（１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジイルビス（４，１−フェニレンイミノ（（２Ｓ）−１−オキソ−１，２−プロパンジイル）））ビス（３−クロロ−１−ナフトアミド）；
Ｎ，Ｎ’−（１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジイルビス（４，１−フェニレンイミノ（（２Ｓ）−１−オキソ−１，２−プロパンジイル）））ビス（３−クロロ−１−イソキノリンカルボキシアミド）；
ジベンジル （２Ｓ，４Ｒ，２’Ｓ，４’Ｒ）−２，２’−（１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジイルビス（４，１−フェニレンカルバモイル））ビス（４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−ピロリジンカルボキシレート）；
（２Ｓ，２’Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（１，３−オキサゾール−２，５−ジイルジ−４，１−フェニレン）ビス（１−（（６−フルオロ−２−ピリジニル）カルボニル）−２−ピロリジンカルボキシアミド）；
（２Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（１，３−オキサゾール−２，５−ジイルジ−４，１−フェニレン）ビス（１−（（２Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−２−フェニルアセチル）−２−ピロリジンカルボキシアミド）；
（２Ｓ，２’Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（１，３−オキサゾール−２，５−ジイルジ−４，１−フェニレン）ビス（１−（（３−クロロ−５−メトキシ−１−イソキノリニル）カルボニル）−２−ピロリジンカルボキシアミド）；
Ｎ，Ｎ’−（１，３−オキサゾール−２，５−ジイルジ−４，１−フェニレン）ビス（１−（（２Ｒ）−２−アセトアミド−２−フェニルアセチル）−２−ピロリジンカルボキシアミド）；
（２Ｓ，２’Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（１，３−オキサゾール−２，５−ジイルジ−４，１−フェニレン）ビス（２−（（（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル）アミノ）プロパンアミド）；
（２Ｓ，２’Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（１，３−オキサゾール−２，５−ジイルジ−４，１−フェニレン）ビス（２−（（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル）アミノ）プロパンアミド）；
（（２Ｓ，２’Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（１，３−オキサゾール−２，５−ジイルビス（４，１−フェニレンイミノ（（２Ｓ）−１−オキソ−１，２−プロパンジイル）））ビス（２−ヒドロキシ−２−フェニルプロパンアミド）；
（２Ｒ，２’Ｒ）−Ｎ，Ｎ’−（１，３−オキサゾール−２，５−ジイルビス（４，１−フェニレンイミノ（（２Ｓ）−１−オキソ−１，２−プロパンジイル）））ビス（２−ヒドロキシ−２−フェニルプロパンアミド）；
（２Ｓ，４Ｓ，２’Ｓ，４’Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（１，３−オキサゾール−２，５−ジイルジ−４，１−フェニレン）ビス（１−（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル）−４−メトキシ−２−ピロリジンカルボキシアミド）；
（２Ｓ，４Ｓ，２’Ｓ，４’Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（１，３−オキサゾール−２，５−ジイルジ−４，１−フェニレン）ビス（１−（（２Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−２−フェニルアセチル）−４−メトキシ−２−ピロリジンカルボキシアミド）；
（２Ｓ，４Ｓ，２’Ｓ，４’Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（１，３−オキサゾール−２，５−ジイルジ−４，１−フェニレン）ビス（１−（アセトアミド(フェニル）アセチル）−４−メトキシ−２−ピロリジンカルボキシアミド）；
（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ，１’Ｓ，３’Ｓ，５’Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（１，３−オキサゾール−２，５−ジイルジ−４，１−フェニレン）ビス（２−（（２Ｒ）−２−アセトアミド−２−フェニルアセチル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシアミド）；
（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ，１’Ｓ，３’Ｓ，５’Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（１，３−オキサゾール−２，５−ジイルジ−４，１−フェニレン）ビス（２−（１−イソキノリニルカルボニル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシアミド）；
（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ，１’Ｓ，３’Ｓ，５’Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（１，３−オキサゾール−２，５−ジイルジ−４，１−フェニレン）ビス（２−（（３−クロロ−１−イソキノリニル）カルボニル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシアミド）；
（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ，１’Ｓ，３’Ｓ，５’Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（１，３−オキサゾール−２，５−ジイルジ−４，１−フェニレン）ビス（２−（（３−クロロ−５−メトキシ−１−イソキノリニル）カルボニル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシアミド）；
（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ，１’Ｓ，３’Ｓ，５’Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（１，３−オキサゾール−２，５−ジイルジ−４，１−フェニレン）ビス（２−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシアミド）；
（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ，１’Ｓ，３’Ｓ，５’Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（１，３−オキサゾール−２，５−ジイルジ−４，１−フェニレン）ビス（２−（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシアミド）；
（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ，１’Ｓ，３’Ｓ，５’Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（１，３−オキサゾール−２，５−ジイルジ−４，１−フェニレン）ビス（２−（（２Ｒ）−テトラヒドロ−２−フラニルカルボニル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシアミド）；
（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ，１’Ｓ，３’Ｓ，５’Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（１，３−オキサゾール−２，５−ジイルジ−４，１−フェニレン）ビス（２−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルプロパノイル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシアミド）；
（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ，１’Ｓ，３’Ｓ，５’Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（１，３−オキサゾール−２，５−ジイルジ−４，１−フェニレン）ビス（２−（（２Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−２−フェニルアセチル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシアミド）；
（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ，１’Ｓ，３’Ｓ，５’Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（１，３−オキサゾール−２，５−ジイルジ−４，１−フェニレン）ビス（２−（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルプロパノイル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシアミド）；
ジベンジル （２Ｓ，２’Ｓ）−２，２’−（１，３−オキサゾール−２，５−ジイルビス（４，１−フェニレンカルバモイル））ジ（１−ピロリジンカルボキシレート）；
（２Ｓ，４Ｒ，２’Ｓ，４’Ｒ）−Ｎ，Ｎ’−（１，３−オキサゾール−２，５−ジイルジ−４，１−フェニレン）ビス（４−ヒドロキシ−１−（フェニルアセチル）−２−ピロリジンカルボキシアミド）；
（２Ｓ，２’Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（１，３−オキサゾール−２，５−ジイルジ−４，１−フェニレン）ビス（１−（フェニルアセチル）−２−ピロリジンカルボキシアミド）；
ジベンジル （１，３−オキサゾール−２，５−ジイルビス（４，１−フェニレンイミノ（（２Ｓ）−３−メチル−１−オキソ−１，２−ブタンジイル）））ビスカルバメート；
ジベンジル （１，３−オキサゾール−２，５−ジイルビス（４，１−フェニレンイミノ（（２Ｒ）−３−メチル−１−オキソ−１，２−ブタンジイル）））ビスカルバメート；
（２Ｓ，２’Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（１，３−オキサゾール−２，５−ジイルジ−４，１−フェニレン）ビス（１−（フェニルアセチル）−２−ピペリジンカルボキシアミド）；
（２Ｓ，２’Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（１，３−オキサゾール−２，５−ジイルジ−４，１−フェニレン）ビス（１−（シクロプロピルカルボニル）−２−ピロリジンカルボキシアミド）；
（２Ｓ，２’Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（１，３−オキサゾール−２，５−ジイルジ−４，１−フェニレン）ビス（１−プロピオニル−２−ピロリジンカルボキシアミド）；
（２Ｓ，２’Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（１，３−オキサゾール−２，５−ジイルジ−４，１−フェニレン）ビス（１−（シクロブチルカルボニル）−２−ピロリジンカルボキシアミド）；
（２Ｓ，２’Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（１，３−オキサゾール−２，５−ジイルジ−４，１−フェニレン）ビス（１−イソニコチノイル−２−ピロリジンカルボキシアミド）；
（２Ｓ，２’Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（１，３−オキサゾール−２，５−ジイルジ−４，１−フェニレン）ビス（１−アセチル−２−ピロリジンカルボキシアミド）；
（２Ｓ，２’Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（１，３−オキサゾール−２，５−ジイルジ−４，１−フェニレン）ビス（３−メチル−２−（(フェニルアセチル）アミノ）ブタンアミド）；
（２Ｓ，２’Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（１，３−オキサゾール−２，５−ジイルジ−４，１−フェニレン）ビス（４−（メチルスルファニル）−２−（（フェニルアセチル）アミノ）ブタンアミド)；
（２Ｒ，２’Ｒ）−Ｎ，Ｎ’−（１，３−オキサゾール−２，５−ジイルジ−４，１−フェニレン）ビス（３−（メチルスルファニル）−２−（（フェニルアセチル）アミノ）プロパンアミド）；
（２Ｓ，２’Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（１，３−オキサゾール−２，５−ジイルジ−４，１−フェニレン）ビス（４−メトキシ−２−（（フェニルアセチル）アミノ）ブタンアミド)；
（２Ｓ，２’Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（１，３−オキサゾール−２，５−ジイルジ−４，１−フェニレン）ビス（３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（(フェニルアセチル）アミノ）プロパンアミド）；
（２Ｓ，２’Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（４，４’−(オキサゾール−２，５−ジイル）ビス（４，１−フェニレン））ビス（２−（２−フェニルアセトアミド）ヘキサンアミド）；
Ｎ，Ｎ’−（１，３−オキサゾール−２，５−ジイルジ−４，１−フェニレン）ビス（１−（（フェニルアセチル）アミノ）シクロプロパンカルボキシアミド）；
（２Ｓ，２’Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（１，３−オキサゾール−２，５−ジイルジ−４，１−フェニレン）ビス（１−（（２Ｓ）−２−メトキシ−２−フェニルアセチル）−２−ピロリジンカルボキシアミド）；
（２Ｓ，２’Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（１，３−オキサゾール−２，５−ジイルジ−４，１−フェニレン）ビス（１−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル）−２−ピロリジンカルボキシアミド）；
１，３−オキサゾール−２，５−ジイルビス（４，１−フェニレンカルバモイル（２Ｓ）−２，１−ピロリジンジイル（１Ｓ）−２−オキソ−１−フェニル−２，１−エタンジイル） ジアセテート；
（２Ｓ）−１−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルプロパノイル）−Ｎ−（４−（２−（４−（（（（２Ｓ）−１−（２−ヒドロキシ−２−フェニルプロパノイル）−２−ピロリジニル）カルボニル）アミノ）フェニル）−１，３−オキサゾール−５−イル）フェニル）−２−ピロリジンカルボキシアミド；
（２Ｓ，２’Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（１，３−オキサゾール−２，５−ジイルジ−４，１−フェニレン）ビス（１−（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル）−２−ピロリジンカルボキシアミド）；
１，３−オキサゾール−２，５−ジイルビス（４，１−フェニレンカルバモイル（２Ｓ）−２，１−ピロリジンジイル（１Ｒ）−２−オキソ−１−フェニル−２，１−エタンジイル） ジアセテート；
（２Ｓ，２’Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（１，３−オキサゾール−２，５−ジイルジ−４，１−フェニレン）ビス（１−（（２Ｒ）−２−メトキシ−２−フェニルアセチル）−２−ピロリジンカルボキシアミド）；
（２Ｓ，２’Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（１，３−オキサゾール−２，５−ジイルジ−４，１−フェニレン）ビス（１−（（２Ｒ）−２−（２−クロロフェニル）−２−ヒドロキシアセチル）−２−ピロリジンカルボキシアミド）；
（２Ｓ，２’Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（１，３−オキサゾール−２，５−ジイルジ−４，１−フェニレン）ビス（１−（オキソ（フェニル）アセチル）−２−ピロリジンカルボキシアミド）；
（２Ｓ，２’Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（１，３−オキサゾール−２，５−ジイルジ−４，１−フェニレン）ビス（１−（１−ベンゾフラン−２−イルカルボニル）−２−ピロリジンカルボキシアミド）；
（２Ｓ，２’Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（１，３−オキサゾール−２，５−ジイルジ−４，１−フェニレン）ビス（１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルボニル）−２−ピロリジンカルボキシアミド）；
（２Ｓ，２’Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（１，３−オキサゾール−２，５−ジイルジ−４，１−フェニレン）ビス（１−（２，１−ベンゾイソオキサゾール−３−イルカルボニル）−２−ピロリジンカルボキシアミド）；
（２Ｓ，２’Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジイルジ−４，１−フェニレン）ビス（１−（オキソ（フェニル）アセチル）−２−ピロリジンカルボキシアミド）；
（２Ｓ，２’Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジイルジ−４，１−フェニレン）ビス（１−（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル）−２−ピロリジンカルボキシアミド）；
（２Ｓ，２’Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジイルジ−４，１−フェニレン）ビス（１−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル）−２−ピロリジンカルボキシアミド）；
１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジイルビス（４，１−フェニレンカルバモイル（２Ｓ）−２，１−ピロリジンジイル（１Ｓ）−２−オキソ−１−フェニル−２，１−エタンジイル） ジアセテート；
１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジイルビス（４，１−フェニレンカルバモイル（２Ｓ）−２，１−ピロリジンジイル（１Ｒ）−２−オキソ−１−フェニル−２，１−エタンジイル） ジアセテート；
（２Ｓ，２’Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジイルジ−４，１−フェニレン）ビス（１−（（２Ｒ）−２−（２−クロロフェニル）−２−ヒドロキシアセチル）−２−ピロリジンカルボキシアミド）；
（２Ｓ，２’Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジイルジ−４，１−フェニレン）ビス（１−（（２Ｒ）−２−メトキシ−２−フェニルアセチル）−２−ピロリジンカルボキシアミド）；
（２Ｓ，２’Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジイルジ−４，１−フェニレン）ビス（１−（（２Ｓ）−２−メトキシ−２−フェニルアセチル）−２−ピロリジンカルボキシアミド）；
（２Ｓ，２’Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジイルジ−４，１−フェニレン）ビス（１−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルプロパノイル）−２−ピロリジンカルボキシアミド）；
（２Ｓ，２’Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジイルジ−４，１−フェニレン）ビス（１−（１−ベンゾフラン−２−イルカルボニル）−２−ピロリジンカルボキシアミド）；
（２Ｓ，２’Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジイルジ−４，１−フェニレン）ビス（１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルボニル）−２−ピロリジンカルボキシアミド）；
（２Ｓ，２’Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジイルジ−４，１−フェニレン）ビス（１−（オキソ（フェニル）アセチル）−２−ピロリジンカルボキシアミド）；
（２Ｓ，２’Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジイルジ−４，１−フェニレン）ビス（１−（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル）−２−ピロリジンカルボキシアミド）；
（２Ｓ，２’Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジイルジ−４，１−フェニレン）ビス（１−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル）−２−ピロリジンカルボキシアミド）；
（２Ｓ，２’Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジイルジ−４，１−フェニレン）ビス（１−（（２Ｓ）−２−メトキシ−２−フェニルアセチル）−２−ピロリジンカルボキシアミド）；
（２Ｓ，２’Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジイルジ−４，１−フェニレン）ビス（１−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルプロパノイル）−２−ピロリジンカルボキシアミド）；
（２Ｓ，２’Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジイルジ−４，１−フェニレン）ビス（１−（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルプロパノイル）−２−ピロリジンカルボキシアミド）；
（２Ｓ，２’Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジイルジ−４，１−フェニレン）ビス（１−（１−イソキノリニルカルボニル）−２−ピロリジンカルボキシアミド）；
（２Ｓ，２’Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジイルジ−４，１−フェニレン）ビス（１−（（３−クロロ−１−イソキノリニル）カルボニル）−２−ピロリジンカルボキシアミド）；
（２Ｓ，２’Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジイルジ−４，１−フェニレン）ビス（１−（（３−クロロ−５−メトキシ−１−イソキノリニル）カルボニル）−２−ピロリジンカルボキシアミド）；
（２Ｓ，２’Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジイルジ−４，１−フェニレン）ビス（１−（１−ベンゾフラン−２−イルカルボニル）−２−ピロリジンカルボキシアミド）；
（２Ｓ，２’Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジイルジ−４，１−フェニレン）ビス（１−（１−ベンゾフラン−５−イルカルボニル）−２−ピロリジンカルボキシアミド）；
（２Ｓ，２’Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジイル）ジ−４，１−フェニレン）ビス（１−（フェニルアセチル）−２−ピロリジンカルボキシアミド）；
（２Ｓ，２’Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジイル）ジ−４，１−フェニレン）ビス（１−アセチル−２−ピロリジンカルボキシアミド）；
ジベンジル （２Ｓ，２’Ｓ）−２，２’−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジイル）ビス（４，１−フェニレンカルバモイル））ジ（１−ピロリジンカルボキシレート）；
（２Ｓ，２’Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジイル）ジ−４，１−フェニレン）ビス（１−（シクロプロピルカルボニル）−２−ピロリジンカルボキシアミド）；
Ｎ’，Ｎ’’’−（１，３−オキサゾール−２，５−ジイルジ−４，１−フェニレン）ビス（１−（（３Ｒ）−１−（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル）−３−ピロリジニル）尿素）；
Ｎ’，Ｎ’’’−（１，３−オキサゾール−２，５−ジイルジ−４，１−フェニレン）ビス（１−（（３Ｒ）−１−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル）−３−ピロリジニル）尿素）；
Ｎ’，Ｎ’’’−（１，３−オキサゾール−２，５−ジイルジ−４，１−フェニレン）ビス（１−（（３Ｒ）−１−（２−ヒドロキシ−２−フェニルプロパノイル）−３−ピロリジニル）尿素）；
Ｎ’，Ｎ’’’−（１，３−オキサゾール−２，５−ジイルジ−４，１−フェニレン）ビス（１−（（３Ｒ）−１−（（２Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−２−フェニルアセチル）−３−ピロリジニル）尿素）；
Ｎ，Ｎ’−（１，３−オキサゾール−２，５−ジイルジ−４，１−フェニレン）ビス（２−（（２Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−２−フェニルアセチル）−１−ピラゾリジンカルボキシアミド）；
ジベンジル（２Ｓ，２’Ｓ）−２，２’−（１，３，４−オキサジアゾール−２，５−ジイルビス（４，１−フェニレンカルバモイル））ジ（１−ピロリジンカルボキシレート）；
ジベンジル（２Ｓ，２’Ｓ）−２，２’−（１，３，４−オキサジアゾール−２，５−ジイルビス（４，１−フェニレンカルバモイル））ビス（５−オキソ−１−ピロリジンカルボキシレート）；
Ｎ，Ｎ’−（１，３，４−オキサジアゾール−２，５−ジイルジ−４，１−フェニレン）ビス（１−（フェニルアセチル）−２−ピロリジンカルボキシアミド）；
ジベンジル（２Ｓ，２’Ｓ）−２，２’−（１，３，４−オキサジアゾール−２，５−ジイルビス（４，１−フェニレンカルバモイル））ジ（１−ピペリジンカルボキシレート）；
ジベンジル（２Ｒ，２’Ｒ）−２，２’−（１，３，４−オキサジアゾール−２，５−ジイルビス（４，１−フェニレンカルバモイル））ジ（１−ピペリジンカルボキシレート）；
（２Ｓ，２’Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（１，３，４−オキサジアゾール−２，５−ジイルジ−４，１−フェニレン）ビス（１−（２−メトキシベンゾイル）−２−ピロリジンカルボキシアミド）；
（２Ｓ，２’Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（１，３，４−オキサジアゾール−２，５−ジイルジ−４，１−フェニレン）ビス（１−（３−メトキシベンゾイル）−２−ピロリジンカルボキシアミド）；
（２Ｓ，２’Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（１，３，４−オキサジアゾール−２，５−ジイルジ−４，１−フェニレン）ビス（１−（２−エトキシベンゾイル）−２−ピロリジンカルボキシアミド）；
（２Ｓ，２’Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（１，３，４−オキサジアゾール−２，５−ジイルジ−４，１−フェニレン）ビス（１−（２−エチルベンゾイル）−２−ピロリジンカルボキシアミド）；
（２Ｓ，２’Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（１，３，４−オキサジアゾール−２，５−ジイルジ−４，１−フェニレン）ビス（１−（２−キノリニルカルボニル）−２−ピロリジンカルボキシアミド）；
（２Ｓ，２’Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（１，３，４−オキサジアゾール−２，５−ジイルジ−４，１−フェニレン）ビス（１−（メトキシ(フェニル）アセチル）−２−ピロリジンカルボキシアミド）；
（２Ｓ，２’Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（１，３，４−オキサジアゾール−２，５−ジイルジ−４，１−フェニレン）ビス（１−（（６−クロロ−２−ピリジニル）カルボニル）−２−ピロリジンカルボキシアミド）；
（２Ｓ，２’Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（１，３，４−オキサジアゾール−２，５−ジイルジ−４，１−フェニレン）ビス（１−（２−フロイル）−２−ピロリジンカルボキシアミド）；
（２Ｓ，２’Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（１，３，４−オキサジアゾール−２，５−ジイルジ−４，１−フェニレン）ビス（１−（（２Ｓ）−テトラヒドロ−２−フラニルカルボニル）−２−ピロリジンカルボキシアミド）；
（２Ｓ，２’Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（１，３，４−オキサジアゾール−２，５−ジイルジ−４，１−フェニレン）ビス（１−（（２Ｒ）−テトラヒドロ−２−フラニルカルボニル）−２−ピロリジンカルボキシアミド）；
（２Ｓ，２’Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（１，３，４−オキサジアゾール−２，５−ジイルジ−４，１−フェニレン）ビス（１−（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル）−２−ピロリジンカルボキシアミド）；
（２Ｓ，２’Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（１，３，４−オキサジアゾール−２，５−ジイルジ−４，１−フェニレン）ビス（１−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル）−２−ピロリジンカルボキシアミド）；
（２Ｓ，２’Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（１，３，４−オキサジアゾール−２，５−ジイルジ−４，１−フェニレン）ビス（１−（（３−クロロ−１−イソキノリニル）カルボニル）−２−ピロリジンカルボキシアミド）；
（２Ｓ，２’Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（１，３，４−オキサジアゾール−２，５−ジイルジ−４，１−フェニレン）ビス（２−（（メトキシ(フェニル）アセチル）アミノ）プロパンアミド）；
Ｎ，Ｎ’−（１，３，４−オキサジアゾール−２，５−ジイルビス（４，１−フェニレンイミノ（（２Ｓ）−１−オキソ−１，２−プロパンジイル）））ビス（６−クロロ−２−ピリジンカルボキシアミド）；
Ｎ，Ｎ’−（１，３，４−オキサジアゾール−２，５−ジイルビス（４，１−フェニレンイミノ（（２Ｓ）−１−オキソ−１，２−プロパンジイル）））ジ（２−フルアミド)；
Ｎ，Ｎ’−（１，３，４−オキサジアゾール−２，５−ジイルビス（４，１−フェニレンイミノ（（２Ｓ）−１−オキソ−１，２−プロパンジイル）））ビス（４−メトキシ−２−キノリンカルボキシアミド）；
（２Ｓ，２’Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（１，３，４−オキサジアゾール−２，５−ジイルジ−４，１−フェニレン）ビス（２−（（フェニルアセチル）アミノ）プロパンアミド）；
（２Ｓ，２’Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（１，３，４−オキサジアゾール−２，５−ジイルジ−４，１−フェニレン）ビス（２−（（（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル）アミノ）プロパンアミド）；
（２Ｒ，２’Ｒ）−Ｎ，Ｎ’−（１，３，４−オキサジアゾール−２，５−ジイルジ−４，１−フェニレン）ビス（１−（（６−フルオロ−２−ピリジニル）カルボニル）−２−ピロリジンカルボキシアミド）；
（３Ｓ，３’Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（１，３，４−オキサジアゾール−２，５−ジイルジ−４，１−フェニレン）ビス（１−（（４−メトキシ−２−キノリニル）カルボニル）−３−ピペリジンカルボキシアミド）；
（２Ｓ，２’Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（１，３，４−オキサジアゾール−２，５−ジイルジ−４，１−フェニレン）ビス（１−（（４−クロロ−２−ピリジニル）カルボニル）−２−ピロリジンカルボキシアミド）；
（２Ｓ，２’Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（１，３，４−オキサジアゾール−２，５−ジイルジ−４，１−フェニレン）ビス（１−（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルプロパノイル）−２−ピロリジンカルボキシアミド）；
Ｎ，Ｎ’−（１，３，４−オキサジアゾール−２，５−ジイルビス（４，１−フェニレンイミノ（（２Ｓ）−１−オキソ−１，２−プロパンジイル）））ビス（６−フルオロ−２−ピリジンカルボキシアミド）；
（２Ｓ，２’Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（１，３，４−オキサジアゾール−２，５−ジイルビス（４，１−フェニレンイミノ（（２Ｓ）−１−オキソ−１，２−プロパンジイル）））ビス（２−ヒドロキシ−２−フェニルプロパンアミド）；
（２Ｒ，２’Ｒ）−Ｎ，Ｎ’−（１，３，４−オキサジアゾール−２，５−ジイルビス（４，１−フェニレンイミノ（（２Ｓ）−１−オキソ−１，２−プロパンジイル）））ビス（２−ヒドロキシ−２−フェニルプロパンアミド）；
（２Ｓ，２’Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（１，３，４−オキサジアゾール−２，５−ジイルジ−４，１−フェニレン）ビス（１−（（３−クロロ−５−メトキシ−１−イソキノリニル）カルボニル）−２−ピロリジンカルボキシアミド）；
Ｎ，Ｎ’−（１，３，４−オキサジアゾール−２，５−ジイルビス（４，１−フェニレンイミノ（（２Ｓ）−１−オキソ−１，２−プロパンジイル）））ビス（３−クロロ−５−メトキシ−１−イソキノリンカルボキシアミド）；
（２Ｓ，２’Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（１，３，４−オキサジアゾール−２，５−ジイルビス（４，１−フェニレンイミノ（（２Ｓ）−１−オキソ−１，２−プロパンジイル）））ジテトラヒドロ−２−フランカルボキシアミド；
（２Ｒ，２’Ｒ）−Ｎ，Ｎ’−（１，３，４−オキサジアゾール−２，５−ジイルビス（４，１−フェニレンイミノ（（２Ｓ）−１−オキソ−１，２−プロパンジイル）））ジテトラヒドロ−２−フランカルボキシアミド；
Ｎ，Ｎ’−（１，３，４−オキサジアゾール−２，５−ジイルビス（４，１−フェニレンイミノ（（２Ｓ）−１−オキソ−１，２−プロパンジイル）））ビス（３−クロロ−１−イソキノリンカルボキシアミド）；
Ｎ，Ｎ’−（１，３，４−オキサジアゾール−２，５−ジイルビス（４，１−フェニレンイミノ（（２Ｓ）−１−オキソ−１，２−プロパンジイル）））ビス（４−クロロ−２−ピリジンカルボキシアミド）；
（２Ｓ，２’Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（１，３，４−オキサジアゾール−２，５−ジイルジ−４，１−フェニレン）ビス（２−（（（２Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−２−フェニルアセチル）アミノ）プロパンアミド）；
（２Ｓ，２’Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（１，３，４−オキサジアゾール−２，５−ジイルジ−４，１−フェニレン）ビス（１−（（２Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−２−フェニルアセチル）−２−ピロリジンカルボキシアミド）；
（２Ｓ，２’Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（１，３，４−オキサジアゾール−２，５−ジイルジ−４，１−フェニレン）ビス（１−（２−クロロ−６−メトキシイソニコチノイル）−２−ピロリジンカルボキシアミド）；
Ｎ，Ｎ’−（１，３，４−オキサジアゾール−２，５−ジイルビス（４，１−フェニレンイミノ（（２Ｓ）−１−オキソ−１，２−プロパンジイル）））ビス（２−クロロ−６−メトキシイソニコチンアミド）；
（２Ｓ，２’Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（１，３，４−オキサジアゾール−２，５−ジイルジ−４，１−フェニレン）ビス（１−（（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）カルボニル）−２−ピロリジンカルボキシアミド）；
（２Ｓ，２’Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（２，５−オキサゾールジイルジ−４，１−フェニレン）ビス［１−［２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１，２−ジオキソエチル］−２−ピロリジンカルボキシアミド］；
（２Ｓ，２’Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（２，５−オキサゾールジイルジ−４，１−フェニレン）ビス［１−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−オキソプロピル）−２−ピロリジンカルボキシアミド］；
（２Ｓ，２’Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（２，５−オキサゾールジイルジ−４，１−フェニレン）ビス［1−［ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）アセチル］−２−ピロリジンカルボキシアミド］；
（２Ｓ，２’Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（２，５−オキサゾールジイルジ−４，１−フェニレン）ビス［１−［２−ヒドロキシ−１−オキソ−３−（３−ピリジニル）プロピル］−２−ピロリジンカルボキシアミド］；
（２Ｓ，２’Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（２，５−オキサゾールジイルジ−４，１−フェニレン）ビス［１−［２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−オキソプロピル］−２−ピロリジンカルボキシアミド］；
（２Ｓ，２’Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（２，５−オキサゾールジイルジ−４，１−フェニレン）ビス［１−（ヒドロキシ−２−チエニルアセチル）−２−ピロリジンカルボキシアミド］；
（２Ｓ，２’Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（２，５−オキサゾールジイルジ−４，１−フェニレン）ビス［１−（ヒドロキシ−３−ピリジニルアセチル）−２−ピロリジンカルボキシアミド］；
（２Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（４，４’−(オキサゾール−２，５−ジイル）ビス（４，１−フェニレン））ビス（１−（３−（４−ブロモフェニル）−２−（ジメチルアミノ）プロパノイル）ピロリジン−２−カルボキシアミド）；
（２Ｓ，２’Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（２，５−オキサゾールジイルジ−４，１−フェニレン）ビス［１−［（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）アセチル］−２−ピロリジンカルボキシアミド］；
（２Ｓ，２’Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（２，５−オキサゾールジイルジ−４，１−フェニレン）ビス［１−［２−（３−エチル−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−１−オキソプロピル］−２−ピロリジンカルボキシアミド］；
（２Ｓ，２’Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（２，５−オキサゾールジイルジ−４，１−フェニレン）ビス［１−［（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）フェニルアセチル］−２−ピロリジンカルボキシアミド］；
（２Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（４，４’−(オキサゾール−２，５−ジイル）ビス（４，１−フェニレン））ビス（１−（２−（ジメチルアミノ）−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロパノイル）ピロリジン−２−カルボキシアミド）；
（Ｓ，Ｓ，２Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（４，４’−(オキサゾール−２，５−ジイル）ビス（４，１−フェニレン））ビス（１−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−３−ヒドロキシ−３−フェニルプロパノイル）ピロリジン−２−カルボキシアミド）；
（Ｓ，Ｒ，２Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（４，４’−(オキサゾール−２，５−ジイル）ビス（４，１−フェニレン））ビス（１−（（２Ｓ，３Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−３−ヒドロキシ−３−フェニルプロパノイル）ピロリジン−２−カルボキシアミド）；
（Ｓ，Ｓ，２Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（４，４’−(オキサゾール−２，５−ジイル）ビス（４，１−フェニレン））ビス（１−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−３−ヒドロキシ−３−（チオフェン−３−イル）プロパノイル）ピロリジン−２−カルボキシアミド）；
（Ｓ，Ｒ，２Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（４，４’−(オキサゾール−２，５−ジイル）ビス（４，１−フェニレン））ビス（１−（（２Ｓ，３Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−３−ヒドロキシ−３−（チオフェン−３−イル）プロパノイル）ピロリジン−２−カルボキシアミド）；
（２Ｓ，２’Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（２，５−オキサゾールジイルジ−４，１−フェニレン）ビス［１−［（ヘキサヒドロ−５−オキソピロロ［２，１−b］チアゾール−３−イル）カルボニル］−２−ピロリジンカルボキシアミド］；
（２Ｓ，２’Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（２，５−オキサゾールジイルジ−４，１−フェニレン）ビス［１−［２−（オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−４，７−メタノ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−オキソプロピル］−２−ピロリジンカルボキシアミド］；
（２Ｓ，２’Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（２，５−オキサゾールジイルジ−４，１−フェニレン）ビス［１−［２−（１，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１，３−ジオキソ−４，７−メタノ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−３−メチル−１−オキソブチル］−２−ピロリジンカルボキシアミド］；
（２Ｓ，２’Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（２，５−オキサゾールジイルジ−４，１−フェニレン）ビス［1−［［（４Ｓ）−２−オキソ−４−フェニル−３−オキサゾリジニル］アセチル］−２−ピロリジンカルボキシアミド］；
（２Ｓ，２’Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（２，５−オキサゾールジイルジ−４，１−フェニレン）ビス［１−［［（４Ｒ）−２−オキソ−４−フェニル−３−オキサゾリジニル］アセチル］−２−ピロリジンカルボキシアミド］；
（２Ｓ，２’Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（２，５−オキサゾールジイルジ−４，１−フェニレン）ビス［1−［（２，４−ジオキソ−５−フェニル−３−オキサゾリジニル）アセチル］−２−ピロリジンカルボキシアミド］；
（２Ｓ）−１−（（３−クロロ−５−メトキシ−１−イソキノリニル）カルボニル）−Ｎ−（４−（２−（４−（（（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−２−フェニルアセチル）−２−ピロリジニル）カルボニル）アミノ）フェニル）−１，３−オキサゾール−５−イル）フェニル）−２−ピロリジンカルボキシアミド；
（２Ｓ，２’Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（２，５−フランジイルジ−４，１−フェニレン）ビス（１−（（２Ｒ）−２−フェニルプロパノイル）−２−ピロリジンカルボキシアミド）；
ジベンジル （２Ｓ，２’Ｓ）−２，２’−（２，５−フランジイルビス（４，１−フェニレンカルバモイル））ジ（１−ピロリジンカルボキシレート）；
（２Ｓ，２’Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（２，５−フランジイルジ−４，１−フェニレン）ビス（１−アセチル−２−ピロリジンカルボキシアミド）；
（２Ｓ，２’Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（２，５−フランジイルジ−４，１−フェニレン）ビス（１−（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル）−２−ピロリジンカルボキシアミド）；
（２Ｓ，２’Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（２，５−フランジイルジ−４，１−フェニレン）ビス（１−（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル）−２−ピロリジンカルボキシアミド）；
（２Ｓ，２’Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（２，５−フランジイルジ−４，１−フェニレン）ビス（１−（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルプロパノイル）−２−ピロリジンカルボキシアミド）；
（２Ｓ）−１−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルプロパノイル）−Ｎ−（４−（５−（４−（（（（２Ｓ）−１−（２−ヒドロキシ−２−フェニルプロパノイル）−２−ピロリジニル）カルボニル）アミノ）フェニル）−２−フリル）フェニル）−２−ピロリジンカルボキシアミド；
（２Ｓ，２’Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（２，５−フランジイルジ−４，１−フェニレン）ビス（１−（（３−クロロ−５−メトキシ−１−イソキノリニル）カルボニル）−２−ピロリジンカルボキシアミド）；
（２Ｓ，２’Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（２，５−フランジイルジ−４，１−フェニレン）ビス（１−（（３−クロロ−１−イソキノリニル）カルボニル）−２−ピロリジンカルボキシアミド）；
（２Ｓ，２’Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（２，５−フランジイルジ−４，１−フェニレン）ビス（１−（１−イソキノリニルカルボニル）−２−ピロリジンカルボキシアミド）；
（２Ｓ，２’Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（２，５−フランジイルジ−４，１−フェニレン）ビス（１−（（２Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−２−フェニルアセチル）−２−ピロリジンカルボキシアミド）；
（２Ｓ）−１−（（３−クロロ−５−メトキシ−１−イソキノリニル）カルボニル）−Ｎ−（４−（５−（４−（（（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル）−２−ピロリジニル）カルボニル）アミノ）フェニル）−２−フリル）フェニル）−２−ピロリジンカルボキシアミド；
（２Ｓ）−１−（（３−クロロ−５−メトキシ−１−イソキノリニル）カルボニル）−Ｎ−（４−（５−（４−（（（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−２−フェニルアセチル）−２−ピロリジニル）カルボニル）アミノ）フェニル）−２−フリル）フェニル）−２−ピロリジンカルボキシアミド；
（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−２−フェニルアセチル）−Ｎ−（４−（５−（４−（（（（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル）−２−ピロリジニル）カルボニル）アミノ）フェニル）−２−フリル）フェニル）−２−ピロリジンカルボキシアミド；
（２Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−アセトアミド−２−フェニルアセチル）−Ｎ−（４−（５−（４−（（（（２Ｓ）−１−（（３−クロロ−５−メトキシ−１−イソキノリニル）カルボニル）−２−ピロリジニル）カルボニル）アミノ）フェニル）−２−フリル）フェニル）−２−ピロリジンカルボキシアミド；
（２Ｓ）−１−（（３−クロロ−５−メトキシ−１−イソキノリニル）カルボニル）−Ｎ−（４−（５−（４−（（（（２Ｓ）−１−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル）−２−ピロリジニル）カルボニル）アミノ）フェニル）−２−フリル）フェニル）−２−ピロリジンカルボキシアミド；
２，５−フランジイルビス（４，１−フェニレンカルバモイル（２Ｓ）−２，１−ピロリジンジイル（１Ｒ）−２−オキソ−１−フェニル−２，１−エタンジイル） ジアセテート；
２，５−フランジイルビス（４，１−フェニレンカルバモイル（２Ｓ）−２，１−ピロリジンジイル（１Ｓ）−２−オキソ−１−フェニル−２，１−エタンジイル） ジアセテート；
（２Ｓ，２’Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（１，３−オキサゾール−２，５−ジイルジ−４，１−フェニレン）ビス（１−（２−チエニルカルボニル）−２−ピロリジンカルボキシアミド）；
（２Ｓ，２’Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（１，３−オキサゾール−２，５−ジイルジ−４，１−フェニレン）ビス（１−（（１−シアノシクロプロピル）カルボニル）−２−ピロリジンカルボキシアミド）；
（２Ｓ，２’Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（１，３−オキサゾール−２，５−ジイルジ−４，１−フェニレン）ビス（１−（（３−メトキシフェニル）アセチル）−２−ピロリジンカルボキシアミド）；
（２Ｓ，２’Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（１，３−オキサゾール−２，５−ジイルジ−４，１−フェニレン）ビス（１−（３−ピリジニルカルボニル）−２−ピロリジンカルボキシアミド）；
（２Ｓ，２’Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（１，３−オキサゾール−２，５−ジイルジ−４，１−フェニレン）ビス（１−（（ジメチルアミノ）アセチル）−２−ピロリジンカルボキシアミド）；
（２Ｓ，２’Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（１，３−オキサゾール−２，５−ジイルジ−４，１−フェニレン）ビス（１−（２−ピリジニルカルボニル）−２−ピロリジンカルボキシアミド）；
（２Ｓ，２’Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（１，３−オキサゾール−２，５−ジイルジ−４，１−フェニレン）ビス（１−（３，５−ジフルオロベンゾイル）−２−ピロリジンカルボキシアミド）；
（２Ｓ，２’Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（１，３−オキサゾール−２，５−ジイルジ−４，１−フェニレン）ビス（１−（（２−メトキシエトキシ）アセチル）−２−ピロリジンカルボキシアミド）；
（２Ｓ，２’Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（１，３−オキサゾール−２，５−ジイルジ−４，１−フェニレン）ビス（１−（２−メチルペンタノイル）−２−ピロリジンカルボキシアミド）；
（２Ｓ，２’Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（１，３−オキサゾール−２，５−ジイルジ−４，１−フェニレン）ビス（１−（２−フルオロベンゾイル）−２−ピロリジンカルボキシアミド）；
（２Ｓ，２’Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（１，３−オキサゾール−２，５−ジイルジ−４，１−フェニレン）ビス（１−（（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル）−２−ピロリジンカルボキシアミド）；
（２Ｓ，２’Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（１，３−オキサゾール−２，５−ジイルジ−４，１−フェニレン）ビス（１−（２−(３−クロロフェノキシ）プロパノイル）−２−ピロリジンカルボキシアミド）；
４，４’−（１，３−オキサゾール−２，５−ジイルビス（４，１−フェニレンカルバモイル（２Ｓ）−２，１−ピロリジンジイル））ビス（４−オキソブタン酸）；
（２Ｓ）−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルアセチル）−Ｎ−（４−（２−（４−（（（（２Ｓ）−１−（１Ｈ−イミダゾール−５−イルアセチル）−２−ピロリジニル）カルボニル）アミノ）フェニル）−１，３−オキサゾール−５−イル）フェニル）−２−ピロリジンカルボキシアミド（非優先名称）；
（２Ｓ，２’Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（１，３−オキサゾール−２，５−ジイルジ−４，１−フェニレン）ビス（１−（シクロヘキシルカルボニル）−２−ピロリジンカルボキシアミド）；
（２Ｓ，２’Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（１，３−オキサゾール−２，５−ジイルジ−４，１−フェニレン）ビス（１−（（２−メチルシクロプロピル）カルボニル）−２−ピロリジンカルボキシアミド）；
（２Ｓ，２’Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（１，３−オキサゾール−２，５−ジイルジ−４，１−フェニレン）ビス（１−（３−クロロ−２，２−ジメチルプロパノイル）−２−ピロリジンカルボキシアミド）；
（２Ｓ，２’Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（１，３−オキサゾール−２，５−ジイルジ−４，１−フェニレン）ビス（１−（テトラヒドロ−３−フラニルカルボニル）−２−ピロリジンカルボキシアミド）；
（２Ｓ，２’Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（１，３−オキサゾール−２，５−ジイルジ−４，１−フェニレン）ビス（１−（２，２−ジメチルペンタノイル）−２−ピロリジンカルボキシアミド）；
（２Ｓ，２’Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（１，３−オキサゾール−２，５−ジイルジ−４，１−フェニレン）ビス（１−（（２Ｒ）−２−フェニルブタノイル）−２−ピロリジンカルボキシアミド）；
（２Ｓ，２’Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（１，３−オキサゾール−２，５−ジイルジ−４，１−フェニレン）ビス（１−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）カルボニル）−２−ピロリジンカルボキシアミド）；
（２Ｓ，２’Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（１，３−オキサゾール−２，５−ジイルジ−４，１−フェニレン）ビス（１−（（４−フルオロフェニル）アセチル）−２−ピロリジンカルボキシアミド）；
（２Ｓ，２’Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（１，３−オキサゾール−２，５−ジイルジ−４，１−フェニレン）ビス（１−（（１−アセチル−４−ピペリジニル）カルボニル）−２−ピロリジンカルボキシアミド）；
（２Ｓ，２’Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（１，３−オキサゾール−２，５−ジイルジ−４，１−フェニレン）ビス（１−（シクロプロピルアセチル）−２−ピロリジンカルボキシアミド）；
（２Ｓ，２’Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（１，３−オキサゾール−２，５−ジイルジ−４，１−フェニレン）ビス（１−（（３−クロロ−２−チエニル）カルボニル）−２−ピロリジンカルボキシアミド）；
（２Ｓ，２’Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（１，３−オキサゾール−２，５−ジイルジ−４，１−フェニレン）ビス（１−（（２Ｒ）−２−メトキシ−２−フェニルアセチル）−２−ピロリジンカルボキシアミド）；
（２Ｓ，２’Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（１，３−オキサゾール−２，５−ジイルジ−４，１−フェニレン）ビス（１−（４，５−ジメチル−２−フロイル）−２−ピロリジンカルボキシアミド）；
（２Ｓ，２’Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（１，３−オキサゾール−２，５−ジイルジ−４，１−フェニレン）ビス（１−（（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）カルボニル）−２−ピロリジンカルボキシアミド）；
（２Ｓ，２’Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（１，３−オキサゾール−２，５−ジイルジ−４，１−フェニレン）ビス（１−（４−メトキシベンゾイル）−２−ピロリジンカルボキシアミド）；
（２Ｓ，２’Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（１，３−オキサゾール−２，５−ジイルジ−４，１−フェニレン）ビス（１−（（２−メチル−３−ピリジニル）カルボニル）−２−ピロリジンカルボキシアミド）；
（２Ｓ，２’Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（１，３−オキサゾール−２，５−ジイルジ−４，１−フェニレン）ビス（１−（テトラヒドロ−２−フラニルカルボニル）−２−ピロリジンカルボキシアミド）；
（２Ｓ，２’Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（１，３−オキサゾール−２，５−ジイルジ−４，１−フェニレン）ビス（１−（（２Ｒ）−テトラヒドロ−２−フラニルカルボニル）−２−ピロリジンカルボキシアミド）；
（２Ｓ，２’Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（１，３−オキサゾール−２，５−ジイルジ−４，１−フェニレン）ビス（１−（１Ｈ−ピロール−２−イルカルボニル）−２−ピロリジンカルボキシアミド）；
（２Ｓ，２’Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（１，３−オキサゾール−２，５−ジイルジ−４，１−フェニレン）ビス（１−（２，５−ジメチル−３−フロイル）−２−ピロリジンカルボキシアミド）；
（２Ｓ，２’Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（１，３−オキサゾール−２，５−ジイルジ−４，１−フェニレン）ビス（１−（（２−メトキシフェニル）アセチル）−２−ピロリジンカルボキシアミド）；
（２Ｓ，２’Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（１，３−オキサゾール−２，５−ジイルジ−４，１−フェニレン）ビス（１−（１，３−ベンゾジオキソl−５−イルカルボニル）−２−ピロリジンカルボキシアミド）；
（２Ｓ，２’Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（１，３−オキサゾール−２，５−ジイルジ−４，１−フェニレン）ビス（１−（２−フロイル）−２−ピロリジンカルボキシアミド）；
（２Ｓ，２’Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（１，３−オキサゾール−２，５−ジイルジ−４，１−フェニレン）ビス（１−（３−フロイル）−２−ピロリジンカルボキシアミド）；
（２Ｓ，２’Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（１，３−オキサゾール−２，５−ジイルジ−４，１−フェニレン）ビス（１−（（１−メチルシクロプロピル）カルボニル）−２−ピロリジンカルボキシアミド）；
（２Ｓ，２’Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（１，３−オキサゾール−２，５−ジイルジ−４，１−フェニレン）ビス（１−（（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）アセチル）−２−ピロリジンカルボキシアミド）；
（２Ｓ，２’Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（１，３−オキサゾール−２，５−ジイルジ−４，１−フェニレン）ビス（１−（１−ピペリジニルアセチル）−２−ピロリジンカルボキシアミド）；
（２Ｓ，２’Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（１，３−オキサゾール−２，５−ジイルジ−４，１−フェニレン）ビス（１−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）アセチル）−２−ピロリジンカルボキシアミド）；
（２Ｓ，２’Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（１，３−オキサゾール−２，５−ジイルジ−４，１−フェニレン）ビス（１−（２，５−ジメチルベンゾイル）−２−ピロリジンカルボキシアミド）；
（２Ｓ，４Ｒ，２’Ｓ，４’Ｒ）−Ｎ，Ｎ’−（１，３−オキサゾール−２，５−ジイルジ−４，１−フェニレン）ビス（１−（シクロプロピルアセチル）−４−ヒドロキシ−２−ピロリジンカルボキシアミド）；
（２Ｓ，４Ｒ，２’Ｓ，４’Ｒ）−Ｎ，Ｎ’−（１，３−オキサゾール−２，５−ジイルジ−４，１−フェニレン）ビス（４−ヒドロキシ−１−（３−ピリジニルアセチル）−２−ピロリジンカルボキシアミド）；
（２Ｓ，４Ｒ，２’Ｓ，４’Ｒ）−Ｎ，Ｎ’−（１，３−オキサゾール−２，５−ジイルジ−４，１−フェニレン）ビス（１−（シクロブチルカルボニル）−４−ヒドロキシ−２−ピロリジンカルボキシアミド）；
（２Ｓ，４Ｒ，２’Ｓ，４’Ｒ）−Ｎ，Ｎ’−（１，３−オキサゾール−２，５−ジイルジ−４，１−フェニレン）ビス（１−（２−エチルベンゾイル）−４−ヒドロキシ−２−ピロリジンカルボキシアミド）；
（２Ｓ，４Ｒ，２’Ｓ，４’Ｒ）−Ｎ，Ｎ’−（１，３−オキサゾール−２，５−ジイルジ−４，１−フェニレン）ビス（１−（シクロヘキシルカルボニル）−４−ヒドロキシ−２−ピロリジンカルボキシアミド）；
（２Ｓ，４Ｒ，２’Ｓ，４’Ｒ）−Ｎ，Ｎ’−（１，３−オキサゾール−２，５−ジイルジ−４，１−フェニレン）ビス（４−ヒドロキシ−１−（メトキシ(フェニル）アセチル）−２−ピロリジンカルボキシアミド）；
（２Ｓ，４Ｒ，２’Ｓ，４’Ｒ）−Ｎ，Ｎ’−（１，３−オキサゾール−２，５−ジイルジ−４，１−フェニレン）ビス（４−ヒドロキシ−１−（（２Ｒ）−テトラヒドロ−２−フラニルカルボニル）−２−ピロリジンカルボキシアミド）；
（２Ｓ，４Ｒ，２’Ｓ，４’Ｒ）−Ｎ，Ｎ’−（１，３−オキサゾール−２，５−ジイルジ−４，１−フェニレン）ビス（４−ヒドロキシ−１−（（３−メチルフェニル）アセチル）−２−ピロリジンカルボキシアミド）；
（２Ｓ，４Ｒ，２’Ｓ，４’Ｒ）−Ｎ，Ｎ’−（１，３−オキサゾール−２，５−ジイルジ−４，１−フェニレン）ビス（４−ヒドロキシ−１−（（３−メチル−５−イソオキサゾリル）アセチル）−２−ピロリジンカルボキシアミド）；
（２Ｓ，４Ｒ，２’Ｓ，４’Ｒ）−Ｎ，Ｎ’−（１，３−オキサゾール−２，５−ジイルジ−４，１−フェニレン）ビス（１−（（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）カルボニル）−４−ヒドロキシ−２−ピロリジンカルボキシアミド）；
（２Ｓ，４Ｒ，２’Ｓ，４’Ｒ）−Ｎ，Ｎ’−（１，３−オキサゾール−２，５−ジイルジ−４，１−フェニレン）ビス（４−ヒドロキシ−１−（２−チエニルカルボニル）−２−ピロリジンカルボキシアミド）；
（２Ｓ，４Ｒ，２’Ｓ，４’Ｒ）−Ｎ，Ｎ’−（１，３−オキサゾール−２，５−ジイルジ−４，１−フェニレン）ビス（４−ヒドロキシ−１−（（３−メトキシフェニル）アセチル）−２−ピロリジンカルボキシアミド）；
（２Ｓ，４Ｒ，２’Ｓ，４’Ｒ）−Ｎ，Ｎ’−（１，３−オキサゾール−２，５−ジイルジ−４，１−フェニレン）ビス（１−ベンゾイル−４−ヒドロキシ−２−ピロリジンカルボキシアミド）；
（２Ｓ，４Ｒ，２’Ｓ，４’Ｒ）−Ｎ，Ｎ’−（１，３−オキサゾール−２，５−ジイルジ−４，１−フェニレン）ビス（１−（シクロプロピルカルボニル）−４−ヒドロキシ−２−ピロリジンカルボキシアミド）；
（２Ｓ，４Ｒ，２’Ｓ，４’Ｒ）−Ｎ，Ｎ’−（１，３−オキサゾール−２，５−ジイルジ−４，１−フェニレン）ビス（４−ヒドロキシ−１−（２−ピリジニルアセチル）−２−ピロリジンカルボキシアミド）；
ジベンジル （２Ｓ，４Ｒ，２’Ｓ，４’Ｒ）−２，２’−（１，３−オキサゾール−２，５−ジイルビス（４，１−フェニレンカルバモイル））ビス（４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−ピロリジンカルボキシレート）；
（２Ｓ，４Ｒ，２’Ｓ，４’Ｒ）−Ｎ，Ｎ’−（１，３−オキサゾール−２，５−ジイルジ−４，１−フェニレン）ビス（４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−ピロリジンカルボキシアミド）；
（２Ｓ，４Ｒ，２’Ｓ，４’Ｒ）−Ｎ，Ｎ’−（１，３−オキサゾール−２，５−ジイルジ−４，１−フェニレン）ビス（４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−（シクロプロピルアセチル）−２−ピロリジンカルボキシアミド）；
（２Ｓ，４Ｒ，２’Ｓ，４’Ｒ）−Ｎ，Ｎ’−（１，３−オキサゾール−２，５−ジイルジ−４，１−フェニレン）ビス（４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−（３−ピリジニルアセチル）−２−ピロリジンカルボキシアミド）；
（２Ｓ，４Ｒ，２’Ｓ，４’Ｒ）−Ｎ，Ｎ’−（１，３−オキサゾール−２，５−ジイルジ−４，１−フェニレン）ビス（４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−（２，２−ジメチルプロパノイル）−２−ピロリジンカルボキシアミド）；
（２Ｓ，４Ｒ，２’Ｓ，４’Ｒ）−Ｎ，Ｎ’−（１，３−オキサゾール−２，５−ジイルジ−４，１−フェニレン）ビス（４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−（シクロブチルカルボニル）−２−ピロリジンカルボキシアミド）；
（２Ｓ，４Ｒ，２’Ｓ，４’Ｒ）−Ｎ，Ｎ’−（１，３−オキサゾール−２，５−ジイルジ−４，１−フェニレン）ビス（４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−（２−エチルベンゾイル）−２−ピロリジンカルボキシアミド）；
（２Ｓ，４Ｒ，２’Ｓ，４’Ｒ）−Ｎ，Ｎ’−（１，３−オキサゾール−２，５−ジイルジ−４，１−フェニレン）ビス（４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−（シクロヘキシルカルボニル）−２−ピロリジンカルボキシアミド）；
（２Ｓ，４Ｒ，２’Ｓ，４’Ｒ）−Ｎ，Ｎ’−（１，３−オキサゾール−２，５−ジイルジ−４，１−フェニレン）ビス（４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−（メトキシ(フェニル）アセチル）−２−ピロリジンカルボキシアミド）；
（２Ｓ，４Ｒ，２’Ｓ，４’Ｒ）−Ｎ，Ｎ’−（１，３−オキサゾール−２，５−ジイルジ−４，１−フェニレン）ビス（４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−（（２Ｒ）−テトラヒドロ−２−フラニルカルボニル）−２−ピロリジンカルボキシアミド）；
（２Ｓ，４Ｒ，２’Ｓ，４’Ｒ）−Ｎ，Ｎ’−（１，３−オキサゾール−２，５−ジイルジ−４，１−フェニレン）ビス（４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−（（３−メチルフェニル）アセチル）−２−ピロリジンカルボキシアミド）；
（２Ｓ，４Ｒ，２’Ｓ，４’Ｒ）−Ｎ，Ｎ’−（１，３−オキサゾール−２，５−ジイルジ−４，１−フェニレン）ビス（４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−（（３−メチル−５−イソオキサゾリル）アセチル）−２−ピロリジンカルボキシアミド）；
（２Ｓ，４Ｒ，２’Ｓ，４’Ｒ）−Ｎ，Ｎ’−（１，３−オキサゾール−２，５−ジイルジ−４，１−フェニレン）ビス（４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−（（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル）−２−ピロリジンカルボキシアミド）；
（２Ｓ，４Ｒ，２’Ｓ，４’Ｒ）−Ｎ，Ｎ’−（１，３−オキサゾール−２，５−ジイルジ−４，１−フェニレン）ビス（４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−（（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）カルボニル）−２−ピロリジンカルボキシアミド）；
（２Ｓ，４Ｒ，２’Ｓ，４’Ｒ）−Ｎ，Ｎ’−（１，３−オキサゾール−２，５−ジイルジ−４，１−フェニレン）ビス（１−ベンゾイル−４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−ピロリジンカルボキシアミド）；
（２Ｓ，４Ｒ，２’Ｓ，４’Ｒ）−Ｎ，Ｎ’−（１，３−オキサゾール−２，５−ジイルジ−４，１−フェニレン）ビス（４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−（シクロプロピルカルボニル）−２−ピロリジンカルボキシアミド）；
（２Ｓ，４Ｒ，２’Ｓ，４’Ｒ）−Ｎ，Ｎ’−（１，３−オキサゾール−２，５−ジイルジ−４，１−フェニレン）ビス（４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−（２−ピリジニルアセチル）−２−ピロリジンカルボキシアミド）；
（２Ｓ，４Ｒ，２’Ｓ，４’Ｒ）−Ｎ，Ｎ’−（１，３−オキサゾール−２，５−ジイルジ−４，１−フェニレン）ビス（４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−（２−チエニルカルボニル）−２−ピロリジンカルボキシアミド）；および
（２Ｓ，４Ｒ，２’Ｓ，４’Ｒ）−Ｎ，Ｎ’−（１，３−オキサゾール−２，５−ジイルジ−４，１−フェニレン）ビス（４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−（（３−メトキシフェニル）アセチル）−２−ピロリジンカルボキシアミド）
からなる群より選択される化合物、またはその立体異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１９】
請求項１の化合物またはその立体異性体、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物、ならびに医薬的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項２０】
治療上の有効量の請求項１の化合物またはその立体異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を患者に投与することを特徴とする、患者におけるＨＣＶ感染症の治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の開示）
本出願は、米国仮出願第６１／２９０，８９８号（２００９年１２月３０日出願）の利益を主張する。
【０００２】
本開示は、概して抗ウィルス化合物に関連し、より具体的には、Ｃ型肝炎ウィルス（ＨＣＶ）によりコードされるＮＳ５Ａタンパクの機能を阻害することができる化合物、かかる化合物を含む組成物、およびＮＳ５Ａタンパクの機能を阻害する方法に関連する。
【背景技術】
【０００３】
本開示は、概して抗ウィルス化合物に関連し、より具体的には、Ｃ型肝炎ウィルス（ＨＣＶ）によりコードされるＮＳ５Ａタンパクの機能を阻害することができる化合物、かかる化合物を含む組成物、およびＮＳ５Ａタンパクの機能を阻害する方法に関連する。
【０００４】
ＨＣＶはヒトに対する主要な病原体であり、世界中で推定１億７千万人が感染しており、これはヒト免疫不全ウイルス１型の感染者数の約５倍に相当する数字である。これらのＨＣＶ感染者の大部分が、肝硬変および肝細胞癌を含むなどの深刻な進行性肝疾患を発症する。
【０００５】
現在の標準的なＨＣＶの治療は、ペグ化インターフェロンおよびリバビリンを併用するものであるが、必要な速さでウィルス応答を得ることができず、多くの副作用を起こす。故に、この部分的にしか満たされていない医学上の要求に対処する効果的な治療方法の開発は、明確に、かつ長年に渡り必要とされている。
【０００６】
ＨＣＶはプラス鎖ＲＮＡウイルスである。５’非翻訳領域の推定アミノ酸配列の比較および広範囲における類似性の比較から、ＨＣＶはフラビウイルス科の独立した属に分類されてきた。フラビウイルス科の全てのメンバーは、単一で連続した翻訳領域から翻訳される全て既知のウィルス特異的タンパク質をコードするプラス鎖ＲＮＡゲノムを含む、エンベロープに覆われたウィルス粒子を有する。
【０００７】
読み取り修正能を欠くコード化ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼの高いエラー発生率による、塩基およびコードされるアミノ酸配列におけるかなりの不均一性がＨＣＶゲノム全体に見られる。少なくとも６個の主要な遺伝子型が特徴付けられ、５０を超えるサブタイプが世界中に広がっているとされる。単剤療法中における突然変異の発生傾向の観点においてＨＣＶの遺伝子的不均一性には臨床的な意義があり、故に使用可能なさらなる治療の選択肢が必要とされている。発症および治療において遺伝子型により起こり得るモジュレーター（modulator）効果は現時点では解明されていない。
【０００８】
１本鎖ＨＣＶ  ＲＮＡゲノムは、全長に約９５００個の核酸を含み、約３０００アミノ酸からなる１つの大きなポリタンパク質をコードする翻訳領域（ＯＲＦ）を１つ有する。感染した細胞では、このポリタンパク質が細胞およびウィルスのプロテアーゼにより複数の箇所で切断され、構造タンパク質および非構造タンパク質が産生される。ＨＣＶの場合、成熟した非構造タンパク質（ＮＳ２、ＮＳ３、ＮＳ４Ａ、ＮＳ４Ｂ、ＮＳ５Ａ、およびＮＳ５Ｂ）の産生は２つのウィルスプロテアーゼにより行われる。一つ目はメタロプロテアーゼと考えられており、ＮＳ２−ＮＳ３の連結部位で切断する；二つ目はセリンプロテアーゼでＮＳ３のＮ−末端領域に含まれており（本明細書中ではＮＳ３プロテアーゼとも呼ぶ）、ＮＳ３の下流の全ての切断、すなわちＮＳ３−ＮＳ４Ａ切断部位における切断（シス）、および残るＮＳ４Ａ−ＮＳ４Ｂ、ＮＳ４Ｂ−ＮＳ５Ａ、ＮＳ５Ａ−ＮＳ５Ｂ切断部位における切断（トランス）を行う。ＮＳ４Ａタンパクは、ＮＳ３プロテアーゼの補因子として作用すること、およびＮＳ３ならびに別のウィルスレプリカーゼの構成因子の膜への局在を補助することにより、多様な機能を発現すると考えられる。ＮＳ３−ＮＳ４Ａ複合体の形成は正常なプロテアーゼ活性に必要であり、切断におけるタンパク分解効率を上昇させる。ＮＳ３タンパクはまた、ヌクレオシドトリホスファターゼ活性およびＲＮＡヘリカーゼ活性を示す。ＮＳ５Ｂ（本明細書中ではＨＣＶポリメラーゼとも呼ぶ）は、レプリカーゼ複合体においてＮＳ５Ａなどの別のＨＣＶタンパクと共にＨＣＶの複製に関与するＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼである。
【０００９】
ＨＣＶ感染患者の治療に有用な化合物は、ＨＣＶウィルスの複製を特異的に阻害することが望ましい。特に、ＮＳ５Ａタンパクの機能を効果的に阻害する化合物が望ましい。ＨＣＶ  ＮＳ５Ａに関する記載は、例えば、以下の引用文献に見られる： S. L. Tan, et al., Virology, 284：1−12 (2001)； K.−J. Park, et al., J. Biol. Chem., 30711−30718 (2003)； T. L. Tellinghuisen, et al., Nature, 435, 374 (2005)； R. A. Love, et al., J. Virol, 83, 4395 (2009)； N. Appel, et al., J. Biol. Chem., 281, 9833 (2006)； L. Huang, J. Biol. Chem., 280, 36417 (2005)； C. Rice, et al., 国際公開番号第WO−2006093867号（2006年9月8日）。
【発明の概要】
【００１０】
本開示は、ＨＣＶウィルスの複製を選択的に阻害し、式（Ｉ）：
【化１】
2013516415.tif 000002
［式中：
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５、Ｑ６、Ｑ７、およびＱ８は、それぞれ独立して、ＣＲｗおよびＮから選択され；ここで、各Ｒｗは、独立して、水素、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−４アルキル、およびハロから選択され；
Ｌは、
【化２】
2013516415.tif 000003
からなる群より選択される５員のヘテロシクリル基であり、ここで、各出現におけるＲｘは、独立して、水素、ハロゲン、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３もしくは−ＮＭｅ２で適宜置換されていてもよいＣ１−４アルキルであり、ここで、各出現におけるＲｙは、独立して、水素またはＣ１−４アルキルであり、ここで、Ｒ３は水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１およびＲ２は、独立して、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｃ１−６アルコキシ、−ＮＨＲｐ、およびアルキルから選択され、ここで、該アルキルは、アリール、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−ＯＳｉ（Ｒｑ）３、−ＯＲ４、−ＳＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲａＲｂ、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄから独立して選択される１、２、または３個の置換基で適宜置換されていてもよく；
ここで、Ｒｐはヘテロシクリルであり、
ここで、各出現におけるＲｑは、独立して、Ｃ１−４アルキルまたはフェニルであり；
ここで、任意の該アリールまたはヘテロアリールは、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＮＲａＲｂ、（ＮＲａＲｂ）アルキル、および−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲ５）から独立して選択される１つまたはそれ以上の置換基で適宜置換されていてもよく、
ここで、任意の該シクロアルキルまたはヘテロシクリルは、芳香環と適宜縮合していてもよく、Ｃ１−４アルキル、ハロゲン、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、縮合シクロプロピル、−ＮＲａＲｂ、−オキソ、−ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、および−Ｃ（Ｏ）Ｒ７からなる群より選択され独立して選択される１つまたはそれ以上の置換基で適宜置換されていてもよく；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−６アルキル、またはベンジルであり；
Ｒ５は水素またはＣ１−４アルキルであり；
各出現におけるＲ６は、独立して、Ｃ１−６アルキル、アリール、ベンジル、またはヘテロアリールであり；
各出現におけるＲ７は、独立して、−ＯＲ８、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、および−Ｌ１−Ｒ１１から選択され、ここで、該アリールおよびヘテロアリールは、Ｃ１−４アルキル、ハロゲン、−ＯＲ９、および−ＮＲａＲｂから独立して選択される１つまたはそれ以上の置換基で適宜置換されていてもよく、ここで、該シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、縮合シクロプロピル、シアノ、オキソ、フェニル、−ＮＲａＲｂ、−Ｌ１−Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、および−Ｃ（Ｏ）−Ｌ１−Ｒ１１から独立して選択される１つまたはそれ以上の置換基で適宜置換されていてもよく；
Ｒ８は、Ｃ１−６アルキル、ハロゲンで適宜置換されていてもよいフェニル、アリールアルキル、−（Ｃ１−３アルキレン）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、または−（Ｃ１−３アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１−３アルキレン）であり；
Ｒ９は、水素、Ｃ１−６アルキル、またはＣ１−４ハロアルキルであり；
Ｒ１０は、水素、Ｃ１−６アルキル、フェニル、またはベンジルであり；
Ｌ１は、Ｃ１−４アルキル、−ＯＲ１２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、−ＮＲａＲｂ、フェニル、およびオキソから独立して選択される１または２個の置換基で適宜置換されていてもよいＣ１−２アルキレンであり；
Ｒ１１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−ＯＲ８、または−ＮＲａＲｂであり、ここで、該アリールまたはヘテロアリールは、Ｃ１−４アルキル、ハロゲン、−ＯＲ９、ニトロ、シアノ、および−ＮＲａＲｂから独立して選択される１つまたはそれ以上の置換基で適宜置換されていてもよく、ここで、該シクロアルキルまたはヘテロシクリルは、Ｃ１−４アルキル、ベンジル、フェニル、ハロゲン、−ＯＲ９、オキソ、縮合シクロプロピル、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０からなる群より選択され独立して選択される１つまたはそれ以上の置換基で適宜置換されていてもよく；
Ｒ１２は、水素、Ｃ１−４アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、該アリールまたはヘテロアリールは、Ｃ１−４アルキル、ハロゲン、および−ＯＲ９から独立して選択される１つまたはそれ以上の置換基で適宜置換されていてもよく；
Ｒ１３はＣ１−４アルキルまたはアリールであり；
ＲａおよびＲｂは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、シクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、および（ＮＲｃＲｄ）アルキルから選択されるか、あるいは、ＲａおよびＲｂは、それらが結合した窒素原子と共に５または６員の環または架橋二環式環構造を形成し、ここで、５または６員の該環または該架橋二環式環構造は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１または２個のさらなるヘテロ原子を適宜含んでいてもよく、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、アリール、ハロゲン、および−ＯＲ９から独立して選択される１、２または３個の置換基を含んでいてもよく；
ＲｃおよびＲｄは、独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、ベンジル、およびシクロアルキルから選択され；
Ｒ１４は、Ｃ１−４アルキル、アリールアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、それぞれ、Ｃ１−４アルキル、ハロゲン、および−ＯＲ９から独立して選択される１、２または３個の置換基で適宜置換されていてもよく；
Ｒ１５は、Ｃ１−６アルキル、アリールアルキル、またはＣ１−４ハロアルキルである］
で特徴付けられる化合物、またはその立体異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００１１】
本開示の化合物はＨＣＶ  ＮＳ５Ａタンパク質の機能の阻害に有効であり得る。特に、本開示の化合物はＨＣＶ  １ｂ遺伝子型またはＨＣＶの複数の遺伝子型の阻害に効果的である可能性がある。故に、本開示は：（１）式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物、および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物；ならびに（２）治療上の有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を患者に投与することを特徴とする、患者におけるＨＣＶ感染症の治療方法も包含する。
【００１２】
（発明の詳細な説明）
本開示の第１の態様の第１の実施態様において、式（Ｉ）：
【化３】
2013516415.tif 000004
［式中：
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５、Ｑ６、Ｑ７、およびＱ８は、それぞれ独立して、ＣＲｗおよびＮから選択され；ここで、各Ｒｗは、独立して、水素、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−４アルキル、およびハロから選択され；
Ｌは、
【化４】
2013516415.tif 000005
からなる群より選択される５員のヘテロシクリル基であり、ここで、ここで、各出現におけるＲｘは、独立して、水素、ハロゲン、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３もしくは−ＮＭｅ２で適宜置換されていてもよいＣ１−４アルキルであり、ここで、各出現におけるＲｙは、独立して、水素またはＣ１−４アルキルであり、ここで、Ｒ３は水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１およびＲ２は、独立して、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｃ１−６アルコキシ、−ＮＨＲｐ、およびアルキルから選択され、ここで、該アルキルは、アリール、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−Ｓｉ（Ｒｑ）３、−ＯＲ４、−ＳＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲａＲｂ、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄから独立して選択される１、２または３個の置換基で適宜置換されていてもよく；
ここで、Ｒｐはヘテロシクリルであり；
ここで、各出現におけるＲｑは、独立して、Ｃ１−４アルキルまたはフェニルであり；
ここで、任意の該アリールまたはヘテロアリールは、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＮＲａＲｂ、（ＮＲａＲｂ）アルキル、および−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲ５）から独立して選択される１つまたはそれ以上の置換基で適宜置換されていてもよく、
ここで、任意の該シクロアルキルまたはヘテロシクリルは、芳香環と適宜縮合していてもよく、Ｃ１−４アルキル、ハロゲン、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、縮合シクロプロピル、−ＮＲａＲｂ、オキソ、−ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、および−Ｃ（Ｏ）Ｒ７から独立して選択される１つまたはそれ以上の置換基で適宜置換されていてもよく；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−６アルキル、またはベンジルであり；
Ｒ５は水素またはＣ１−４アルキルであり；
各出現におけるＲ６は、独立して、Ｃ１−６アルキル、アリール、ベンジル、またはヘテロアリールであり；
各出現におけるＲ７は、独立して、−ＯＲ８、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、および−Ｌ１−Ｒ１１から選択され、ここで、該アリールおよびヘテロアリールは、Ｃ１−４アルキル、ハロゲン、−ＯＲ９、および−ＮＲａＲｂから独立して選択される１つまたはそれ以上の置換基で適宜置換されていてもよく、ここで、該シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、縮合シクロプロピル、シアノ、オキソ、フェニル、−ＮＲａＲｂ、−Ｌ１−Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、および−Ｃ（Ｏ）−Ｌ１−Ｒ１１から独立して選択される１つまたはそれ以上の置換基で適宜置換されていてもよく；
Ｒ８は、Ｃ１−６アルキル、ハロゲンで適宜置換されていてもよいフェニル、アリールアルキル、−（Ｃ１−３アルキレン）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、または−（Ｃ１−３アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１−３アルキレン）であり；
Ｒ９は、水素、Ｃ１−６アルキル、またはＣ１−４ハロアルキルであり；
Ｒ１０は、水素、Ｃ１−６アルキル、フェニル、またはベンジルであり；
Ｌ１は、Ｃ１−４アルキル、−ＯＲ１２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、−ＮＲａＲｂ、フェニル、およびオキソから独立して選択される１または２個の置換基で適宜置換されていてもよいＣ１−２アルキレンであり；
Ｒ１１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−ＯＲ８、または−ＮＲａＲｂであり、ここで、該アリールまたはヘテロアリールは、Ｃ１−４アルキル、ハロゲン、−ＯＲ９、ニトロ、シアノ、および−ＮＲａＲｂから独立して選択される１つまたはそれ以上の置換基で適宜置換されていてもよく、ここで、該シクロアルキルまたはヘテロシクリルは、Ｃ１−４アルキル、ベンジル、フェニル、ハロゲン、−ＯＲ９、オキソ、縮合シクロプロピル、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０から独立して選択される１つまたはそれ以上の置換基で適宜置換されていてもよく；
Ｒ１２は、水素、Ｃ１−４アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、該アリールまたはヘテロアリールは、Ｃ１−４アルキル、ハロゲン、および−ＯＲ９から独立して選択される１つまたはそれ以上の置換基で適宜置換されていてもよく；
Ｒ１３はＣ１−４アルキルまたはアリールであり；
ＲａおよびＲｂは、独立して水素、Ｃ１−６アルキル、シクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、および（ＮＲｃＲｄ）アルキルから選択されるか、あるいは、ＲａおよびＲｂは、それらが結合した窒素原子と共に５もしくは６員の環または架橋二環式環構造を形成し、ここで、５もしくは６員の該環または該架橋二環式環構造は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１または２個のさらなるヘテロ原子を適宜含んでいてもよく、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、アリール、ハロゲン、および−ＯＲ９から独立して選択される１、２または３個の置換基を含んでいてもよく；
ＲｃおよびＲｄは、独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、ベンジル、およびシクロアルキルから選択され；
Ｒ１４は、Ｃ１−４アルキル、アリールアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、それぞれ、Ｃ１−４アルキル、ハロゲン、および−ＯＲ９から独立して選択される１、２または３個の置換基で適宜置換されていてもよく；
Ｒ１５は、Ｃ１−６アルキル、アリールアルキル、またはＣ１−４ハロアルキルである］
の化合物、またはその立体異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物が提供される。
【００１３】
第１の態様の第２の実施態様において、本開示は、
Ｌが、
【化５】
2013516415.tif 000006
からなる群より選択される５員のヘテロシクリル基であり、ここで、各出現におけるＲｘは、独立して、水素、ハロゲン、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３もしくは−ＮＭｅ２で適宜置換されていてもよいＣ１−４アルキルであり、ここで、各出現におけるＲｙは、独立して、水素またはＣ１−４アルキルであり、ここで、Ｒ３は水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１およびＲ２が、独立して、
【化６】
2013516415.tif 000007
からなる群より選択され、
ここで、ｎが、０、１、２、または３であり；
各出現におけるＲ１６が、独立して、Ｃ１−４アルキル、−ＯＲ４、またはオキソであり；
各出現におけるＲ１７が、独立して、水素または−Ｃ（Ｏ）Ｒ７であり；
Ｒ１８が、−ＯＲ４または−ＳＲ５で適宜置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり；
Ｒ４が水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ５がＣ１−４アルキルであり；
各出現におけるＲ７が、独立して、−ＯＲ８、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、および−Ｌ１−Ｒ１１から選択され、ここで、該アリールおよびヘテロアリールは、Ｃ１−４アルキル、ハロゲン、−ＯＲ９、および−ＮＲａＲｂから独立して選択される１つまたはそれ以上、好ましくは１から３個の置換基で適宜置換されていてもよく、ここで、該シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、オキソ、フェニル、縮合シクロプロピル、−ＮＲａＲｂ、−Ｌ１−Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、および−Ｃ（Ｏ）−Ｌ１−Ｒ１１から独立して選択される１つまたはそれ以上、好ましくは１から３個の置換基で適宜置換されていてもよく；
Ｒ８が、Ｃ１−６アルキルまたはアリールアルキルであり；
Ｒ９が、水素、Ｃ１−６アルキル、またはＣ１−４ハロアルキルであり；
Ｒ１０が、水素、フェニル、Ｃ１−６アルキル、またはベンジルであり；
Ｌ１が、Ｃ１−４アルキル、−ＯＲ１２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲａＲｂ、フェニル、およびオキソから独立して選択される１または２個の置換基で適宜置換されていてもよいＣ１−２アルキレンであり；
Ｒ１１が、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、または−ＮＲａＲｂであり、ここで、該アリールまたはヘテロアリールは、Ｃ１−４アルキル、ハロゲン、−ＯＲ９、ニトロ、シアノ、および−ＮＲａＲｂから独立して選択される１つまたはそれ以上、好ましくは１から３個の置換基で適宜置換されていてもよく、ここで、該シクロアルキルまたはヘテロシクリルは、Ｃ１−４アルキル、ベンジル、ハロゲン、−ＯＲ９、オキソ、フェニル、縮合シクロプロピル、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０から独立して選択される１つまたはそれ以上、好ましくは１から３個の置換基で適宜置換されていてもよく；
Ｒ１２が、水素、Ｃ１−４アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、該アリールまたはヘテロアリールは、Ｃ１−４アルキル、ハロゲン、および−ＯＲ９から独立して選択される１つまたはそれ以上、好ましくは１から３個の置換基で適宜置換されていてもよく；
Ｒ１３がＣ１−４アルキルまたはアリールであり；
ＲａおよびＲｂが、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、シクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、および（ＮＲｃＲｄ）アルキルから選択されるか、あるいは、ＲａおよびＲｂが、それらが結合した窒素原子と共に５または６員の環または架橋二環式環構造を形成し、ここで、５または６員の該環または該架橋二環式環構造は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１または２個のさらなるヘテロ原子を適宜含んでいてもよく、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、アリール、ハロゲン、および−ＯＲ９から独立して選択される１、２または３個の置換基を含んでいてもよく；
ＲｃおよびＲｄが、独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、ベンジル、およびシクロアルキルから選択され；
Ｒ１４が、Ｃ１−４アルキル、アリールアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、それぞれ、Ｃ１−４アルキル、ハロゲン、および−ＯＲ９から独立して選択される１、２または３個の置換基で適宜置換されていてもよく；
Ｒ１５が、Ｃ１−６アルキル、アリールアルキル、またはＣ１−４ハロアルキルである、
式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体、または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００１４】
第１の態様の第３の実施態様において、本開示は、
Ｌが、
【化７】
2013516415.tif 000008
からなる群より選択される５員のヘテロシクリル基であり、ここで、各出現におけるＲｘは、独立して、水素、ハロゲン、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３もしくは−ＮＭｅ２で適宜置換されていてもよいＣ１−４アルキルであり、ここで、各出現におけるＲｙは、独立して、水素またはＣ１−４アルキルであり、ここで、Ｒ３は水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１およびＲ２が、独立して、
【化８】
2013516415.tif 000009
からなる群より選択され、
ここで、ｎが、０、１、２または３であり；
各出現におけるＲ１６が、独立して、Ｃ１−４アルキル、−ＯＲ４、またはオキソであり；
各出現におけるＲ１７が、独立して、水素または−Ｃ（Ｏ）Ｒ７であり；
Ｒ１８が、−ＯＲ４または−ＳＲ５で適宜置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり；
Ｒ４が水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ５がＣ１−４アルキルであり；
各出現におけるＲ７が、独立して、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−ＯＣ（ＣＨ３）３、メチル、エチル、イソプロピル、−ＣＨ２Ｐｈ、シクロプロピル、シクロブチル、フェニル、
【化９】
2013516415.tif 000010
【化１０】
2013516415.tif 000011
【化１１】
2013516415.tif 000012
からなる群より選択される、
式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００１５】
第１の態様の第４の実施態様において、本開示は、式（Ｉａ）：
【化１２】
2013516415.tif 000013
［式中：
Ｒｘは、水素、メチル、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、または−ＣＨ２ＮＭｅ２であり、ここで、Ｒ３は水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１およびＲ２は、独立して、
【化１３】
2013516415.tif 000014
であり；
各出現におけるＲ１７は、独立して、水素または−Ｃ（Ｏ）Ｒ７であり；
各出現におけるＲ７は、独立して、−ＯＲ８またはベンジルであり；
Ｒ８はＣ１−４アルキルまたはベンジルである］
の化合物、またはその立体異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００１６】
第１の態様の第５の実施態様において、本開示は、式（Ｉｂ）：
【化１４】
2013516415.tif 000015
［式中：
Ｒｘは水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１およびＲ２が、独立して、
【化１５】
2013516415.tif 000016
から選択され、ここで、
Ｒ１６は、水素、ＯＨ、または−ＯＲ４であり、ここで、Ｒ４は水素またはＣ１−４アルキルであり；
各出現におけるＲ１７は、独立して、水素または−Ｃ（Ｏ）Ｒ７であり；
各出現におけるＲ７は、独立して、−ＯＲ８、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、および−Ｌ１−Ｒ１１から選択され、ここで、該アリールおよびヘテロアリールは、Ｃ１−４アルキル、ハロゲン、−ＯＲ９、および−ＮＲａＲｂから独立して選択される１、２または３個の置換基で適宜置換されていてもよく、ここで、該シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、オキソ、フェニル、縮合シクロプロピル、−ＮＲａＲｂ、−Ｌ１−Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、および−Ｃ（Ｏ）−Ｌ１−Ｒ１１から独立して選択される１、２または３個の置換基で適宜置換されていてもよく；
Ｒ８がＣ１−４アルキルまたはベンジルであり；
Ｒ９が水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１０が、Ｃ１−４アルキル、フェニル、またはベンジルであり；
Ｌ１が、Ｃ１−４アルキル、−ＯＲ１２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲａＲｂ、フェニル、およびオキソから独立して選択される１または２個の置換基で適宜置換されていてもよいＣ１−２アルキレンであり；
Ｒ１１が、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、または−ＮＲａＲｂであり、ここで、該アリールまたはヘテロアリールは、Ｃ１−４アルキル、ハロゲン、−ＯＲ９、および−ＮＲａＲｂから独立して選択される１、２または３個の置換基で適宜置換されていてもよく、ここで、該シクロアルキルまたはヘテロシクリルは、Ｃ１−４アルキル、ベンジル、フェニル、ハロゲン、−ＯＲ９、オキソ、縮合シクロプロピル、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０から独立して選択される１、２または３個の置換基で適宜置換されていてもよく；
Ｒ１２は、水素、Ｃ１−４アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、該アリールまたはヘテロアリールは、Ｃ１−４アルキル、ハロゲン、および−ＯＲ９から独立して選択される１つまたはそれ以上、好ましくは１から３個の置換基で適宜置換されていてもよく；
Ｒ１３はＣ１−４アルキルであり；
ＲａおよびＲｂは、独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４から選択されるか、あるいは、ＲａおよびＲｂは、それらが結合した窒素原子と共に５または６員の環を形成し、ここで、５または６員の該環は、窒素、酸素、および硫黄から選択される１個のさらなるヘテロ原子を適宜含んでいてもよく、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、アリール、ハロゲン、および−ＯＲ９から独立して選択される１、２または３個の置換基を含んでいてもよく；
Ｒ１４はＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１７ａはヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ１８は、−ＯＲ４または−ＳＲ５で適宜置換されていてもよいＣ１−４アルキルであり、ここで、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立してＣ１−４アルキルである］
の化合物、またはその立体異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００１７】
第１の態様の第６の実施態様において、本開示は、
Ｒｘが水素であり；
Ｒ１およびＲ２が、独立して、
【化１６】
2013516415.tif 000017
から選択され、
ここで、Ｒ１６が水素、ＯＨ、または−ＯＲ４であり、ここで、Ｒ４は水素またはＣ１−４アルキルであり；
各出現におけるＲ１７が、独立して、水素または−Ｃ（Ｏ）Ｒ７であり；
Ｒ７が、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−ＯＣ（ＣＨ３）３、メチル、エチル、−ＣＨ２Ｐｈ、シクロプロピル、シクロブチル、フェニル、
【化１７】
2013516415.tif 000018
【化１８】
2013516415.tif 000019
【化１９】
2013516415.tif 000020
からなる群より選択され；
Ｒ１７ａが、
【化２０】
2013516415.tif 000021
である、
式（Ｉｂ）の化合物、またはその立体異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００１８】
第１の態様の第７の実施態様において、本開示は、式（Ｉｃ）：
【化２１】
2013516415.tif 000022
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、
【化２２】
2013516415.tif 000023
から選択され；
各出現におけるＲ１７は、独立して、水素または−Ｃ（Ｏ）Ｒ７であり；
各出現におけるＲ７は、独立して、−ＯＲ８、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ベンジル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、および−Ｌ１−Ｒ１１からなる群より選択され、ここで、該アリールおよびヘテロアリールは、Ｃ１−４アルキル、ハロゲン、−ＯＲ９、および−ＮＲａＲｂから独立して選択される１、２または３個の置換基で適宜置換されていてもよく、ここで、該シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、Ｃ１−４アルキル、−ＯＲ９、ＮＲａＲｂ、およびオキソから独立して選択される１つまたはそれ以上、好ましくは１から３個の置換基で適宜置換されていてもよく；
Ｒ８はＣ１−４アルキルまたはベンジルであり；
Ｒ９は水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１０は、水素、Ｃ１−４アルキル、またはベンジルであり；
Ｌ１は、Ｃ１−４アルキル、−ＯＲ１２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲａＲｂ、およびオキソから独立して選択される１または２個の置換基で適宜置換されていてもよいＣ１−２アルキレンであり；
Ｒ１１は、Ｃ１−４アルキル、シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、該アリールまたはヘテロアリールは、Ｃ１−４アルキル、ハロゲン、−ＯＲ９、および−ＮＲａＲｂから独立して選択される１、２または３個の置換基で適宜置換されていてもよく、ここで、該シクロアルキルまたはヘテロシクリルは、Ｃ１−４アルキル、ハロゲン、−ＯＲ９、オキソ、および−ＮＲａＲｂから独立して選択される１、２または３個の置換基で適宜置換されていてもよく；
Ｒ１２は水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１３はＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１７ｂは−ＯＲ８であり；
ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、水素またはＣ１−４アルキルである］
の化合物、またはその立体異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００１９】
第１の態様の第８の実施態様において、本開示は、
Ｒｘが水素であり；
各出現におけるＲ７が、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−ＯＣ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２Ｐｈ、シクロプロピル、シクロブチル、
【化２３】
2013516415.tif 000024
からなる群より選択され；
Ｒ１７ｂが−ＯＣ（ＣＨ３）３または−ＯＣＨ２Ｐｈである、
式（Ｉｃ）の化合物、またはその立体異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００２０】
第１の態様の第９の実施態様において、本開示は、式（Ｉｄ）：
【化２４】
2013516415.tif 000025
［式中：
Ｒｘは水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、
【化２５】
2013516415.tif 000026
であり；
Ｒ１６は水素または−ＯＨであり；
各出現におけるＲ１７は、独立して、水素または−Ｃ（Ｏ）Ｒ７であり；
各出現におけるＲ７は、独立して、−ＯＲ８、Ｃ１−４アルキル、ヘテロアリール、および−Ｌ１−Ｒ１１からなる群より選択され、ここで、該ヘテロアリールは、Ｃ１−４アルキル、ハロゲン、および−ＯＲ９から独立して選択される１、２または３個の置換基で適宜置換されていてもよく；
Ｒ８はＣ１−４アルキルまたはベンジルであり；
Ｒ９は水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｌ１は、Ｃ１−４アルキル、−ＯＲ１２、およびオキソから独立して選択される１または２個の置換基で適宜置換されていてもよいＣ１−２アルキレンであり；
Ｒ１１は、アリール、Ｃ１−４アルキル、シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、該アリールまたはヘテロアリールは、Ｃ１−４アルキル、ハロゲン、および−ＯＲ９から独立して選択される１、２または３個の置換基で適宜置換されていてもよく；
Ｒ１２は水素またはＣ１−４アルキルである］
の化合物、またはその立体異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００２１】
第１の態様の第１０の実施態様において、本開示は、式（Ｉｅ）：
【化２６】
2013516415.tif 000027
［式中：
ＲｘおよびＲｙは、それぞれ独立して、水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、
【化２７】
2013516415.tif 000028
から選択され；
Ｒ１６は水素または−ＯＲ４であり、ここで、Ｒ４は水素またはＣ１−４アルキルであり；
各出現におけるＲ１７は、独立して、水素または−Ｃ（Ｏ）Ｒ７であり；
各出現におけるＲ７は、独立して、−ＯＲ８、Ｃ１−４アルキル、アリール、Ｃ３−６シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、および−Ｌ１−Ｒ１１からなる群より選択され、ここで、該アリールおよびヘテロアリールは、Ｃ１−４アルキル、ハロゲン、−ＯＲ９、および−ＮＲａＲｂから独立して選択される１、２または３個の置換基で適宜置換されていてもよく、ここで、該シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、Ｃ１−４アルキル、−ＯＲ９、ＮＲａＲｂ、およびオキソから独立して選択される１つまたはそれ以上、好ましくは１から３個の置換基で適宜置換されていてもよく；
Ｒ８はＣ１−４アルキルまたはベンジルであり；
Ｒ９は水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｌ１は、Ｃ１−４アルキル、−ＯＲ１２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲａＲｂ、およびオキソから独立して選択される１または２個の置換基で適宜置換されていてもよいＣ１−２アルキレンであり；
Ｒ１１は、Ｃ１−４アルキル、シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、該アリールまたはヘテロアリールは、Ｃ１−４アルキル、ハロゲン、−ＯＲ９、および−ＮＲａＲｂから独立して選択される１、２または３個の置換基で適宜置換されていてもよく、ここで、該シクロアルキルまたはヘテロシクリルは、Ｃ１−４アルキル、ハロゲン、−ＯＲ９、オキソ、および−ＮＲａＲｂから独立して選択される１つまたはそれ以上、好ましくは１から３個の置換基で適宜置換されていてもよく；
Ｒ９は、水素、Ｃ１−４アルキル、またはＣ１−４ハロアルキルであり；
Ｒ１０はＣ１−４アルキルまたはベンジルであり；
Ｒ１２は水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１３はＣ１−４アルキルであり；
ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、または−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４であり；
Ｒ１４はＣ１−４アルキルである］
の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００２２】
第１の態様の第１１の実施態様において、本開示は、
Ｒｘが水素であり；
Ｒｙが水素またはＣ１−４アルキルであり；
各出現におけるＲ７が、独立して、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−ＯＣ（ＣＨ３）３、メチル、エチル、イソプロピル、ベンジル、シクロプロピル、シクロブチル、
【化２８】
2013516415.tif 000029
からなる群より選択される、
式（Ｉｅ）の化合物またはその立体異性体、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００２３】
第１の態様の第１２の実施態様において、本開示は、式（Ｉｆ）：
【化２９】
2013516415.tif 000030
［式中：
Ｒｘは水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、
【化３０】
2013516415.tif 000031
であり；
Ｒ１６は水素または−ＯＨであり；
各出現におけるＲ１７は、独立して、水素または−Ｃ（Ｏ）Ｒ７であり；
各出現におけるＲ７は、独立して、−ＯＲ８または−ＣＨ２Ｐｈであり；
Ｒ８はＣ１−４アルキルまたはベンジルである］
の化合物、またはその立体異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００２４】
第１の態様の第１３の実施態様において、本開示は、式（Ｉｇ）：
【化３１】
2013516415.tif 000032
［式中：
Ｒｙは水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１およびＲ２は、独立して、
【化３２】
2013516415.tif 000033
であり；
各出現におけるＲ１７は、独立して、水素または−Ｃ（Ｏ）Ｒ７であり；
各出現におけるＲ７は、独立して、−ＯＲ８であり；
Ｒ８はＣ１−４アルキルまたはベンジルである］
の化合物、またはその立体異性体、または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００２５】
第１の態様の第１４の実施態様において、本開示は、式（Ｉｈ）：
【化３３】
2013516415.tif 000034
［式中：
Ｒｙは水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、
【化３４】
2013516415.tif 000035
であり；
Ｒ１６は水素または−ＯＨであり；
各出現におけるＲ１７は、独立して、水素または−Ｃ（Ｏ）Ｒ７であり；
各出現におけるＲ７は、独立して、−ＯＲ８またはベンジルであり；
Ｒ８はＣ１−４アルキルまたはベンジルである］
の化合物、またはその立体異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００２６】
第１の態様の第１５の実施態様において、本開示は、式（Ｉｉ）：
【化３５】
2013516415.tif 000036
［式中：
ＱはＳまたはＯであり；
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、
【化３６】
2013516415.tif 000037
であり；
各出現におけるＲ１７は、独立して、水素または−Ｃ（Ｏ）Ｒ７であり；
各出現におけるＲ７は、独立して、−ＯＲ８、Ｃ１−４アルキル、およびベンジルからなる群より選択され；
Ｒ８はＣ１−４アルキルまたはベンジルである］
の化合物、またはその立体異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００２７】
第１の態様の第１６の実施態様において、本開示は、式（Ｉｊ）：
【化３７】
2013516415.tif 000038
［式中：
Ｒｘは水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、
【化３８】
2013516415.tif 000039
であり；
各出現におけるＲ１７は、独立して、水素または−Ｃ（Ｏ）Ｒ７であり；
各出現におけるＲ７は、独立して、Ｃ１−４アルキルまたはベンジルである］
の化合物、またはその立体異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００２８】
第１の態様の第１７の実施態様において、本開示は、式（Ｉｋ）：
【化３９】
2013516415.tif 000040
［式中：
Ｒｘは水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１およびＲ２は、独立して、
【化４０】
2013516415.tif 000041
から選択され；
各出現におけるＲ１７は、独立して、水素または−Ｃ（Ｏ）Ｒ７であり；
各出現におけるＲ７は、独立して、Ｃ１−４アルキル、フェニル、Ｃ１−６アルコキシ、チエニル、イソオキサゾリル、テトラヒドロフリル、またはベンジルであり；
Ｒ１７ａは、
【化４１】
2013516415.tif 000042
である］
の化合物、またはその立体異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００２９】
第２の態様において、本開示は式（Ｉ）：
【化４２】
2013516415.tif 000043
（ここで、式（Ｉ）は、本開示の第１の態様の実施態様のいずれかにより定義されるものである）の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物、および医薬的に許容される担体を含む組成物を提供する。
【００３０】
第２の態様の第１の実施態様において、該組成物は抗ＨＣＶ活性を有する少なくとも１つの追加的な化合物をさらに含む。
【００３１】
第２の態様の第２の実施態様において、少なくとも１つの追加的な化合物はインターフェロンまたはリバビリンである。
【００３２】
第２の態様の第３の実施態様において、該インターフェロンは、インターフェロンアルファ２Ｂ、ペグ化インターフェロンアルファ、コンセンサスインターフェロン、インターフェロンアルファ２Ａ、およびリンパ芽球インターフェロンタウから選択される。
【００３３】
第２の態様の第４の実施態様において、本開示は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物、医薬的に許容される担体、抗ＨＣＶ活性を有する少なくとも１つの追加的な化合物（ここで、少なくとも１つの追加的な化合物は、インターロイキン２、インターロイキン６、インターロイキン１２、１型ヘルパーＴ細胞応答の進行を促進する化合物、干渉ＲＮＡ、アンチセンスＲＮＡ、イミキモド、リバビリン、イノシン５’−モノホスフェート脱水素酵素阻害剤、アマンタジン、およびリマンタジンから選択される）を含む組成物を提供する。
【００３４】
第２の態様の第５の実施態様において、本開示は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物、医薬的に許容される担体、および抗ＨＣＶ活性を有する少なくとも１つの追加的な化合物（ここで、少なくとも１つの追加的な化合物は、ＨＣＶメタロプロテアーゼ、ＨＣＶセリンプロテアーゼ、ＨＣＶポリメラーゼ、ＨＣＶヘリカーゼ、ＨＣＶ ＮＳ４Ｂタンパク、ＨＣＶの侵入、ＨＣＶのアセンブリー、ＨＣＶ放出、ＨＣＶ ＮＳ５Ａタンパク、およびＩＭＰＤＨから選択される標的の機能のＨＣＶ感染症の治療のための阻害に有効である）を含む医薬組成物を提供する。
【００３５】
第３の態様において、本開示は、治療上の有効量の式（Ｉ）：
【化４３】
2013516415.tif 000044
（ここで、式（Ｉ）は、本開示の第１の態様の実施態様のいずれかにより定義されるものである）の化合物を患者に投与することを特徴とする、患者におけるＨＣＶ感染症の治療方法を提供する。
【００３６】
第３の態様の第１の実施態様において、本開示は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物の先に、後にまたは同時に、抗ＨＣＶ活性を有する少なくとも１つの追加的な薬剤をさらに投与することを特徴とする方法を提供する。
【００３７】
第３の態様の第２の実施態様において、少なくとも１つの追加的な薬剤は、インターフェロンまたはリバビリンである。
【００３８】
第３の態様の第３の実施態様において、該インターフェロンは、インターフェロンアルファ２Ｂ、ペグ化インターフェロンアルファ、コンセンサスインターフェロン、インターフェロンアルファ２Ａ、リンパ芽球インターフェロンタウから選択される。
【００３９】
第３の態様の第４の実施態様において、本開示は、患者におけるＨＣＶ感染症の治療方法であって、治療上の有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物、および抗ＨＣＶ活性を有する少なくとも１つの追加的な化合物（ここで、少なくとも１つの追加的な化合物は、インターロイキン２、インターロイキン６、インターロイキン１２、１型ヘルパーＴ細胞応答の進行を促進する化合物、干渉ＲＮＡ、アンチセンスＲＮＡ、イミキモド、リバビリン、イノシン５’−モノホスフェート脱水素酵素阻害剤、アマンタジン、およびリマンタジンから選択される）を、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物の先に、後にまたは同時に患者に投与することを特徴とする方法を提供する。
【００４０】
第３の態様の第５の実施態様において、本開示は、患者におけるＨＣＶ感染症の治療方法であって、治療上の有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物、および抗ＨＣＶ活性を有する少なくとも１つの追加的な化合物（ここで、少なくとも１つの追加的な化合物は、ＨＣＶメタロプロテアーゼ、ＨＣＶセリンプロテアーゼ、ＨＣＶポリメラーゼ、ＨＣＶヘリカーゼ、ＨＣＶ ＮＳ４Ｂタンパク、ＨＣＶの侵入、ＨＣＶのアセンブリー、ＨＣＶ放出、ＨＣＶ ＮＳ５Ａタンパク、およびＩＭＰＤＨから選択される標的の機能のＨＣＶ感染症の治療のための阻害に有効である）を、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物の先に、後にまたは同時に患者に投与することを特徴とする方法を提供する。
【００４１】
本開示の別の一態様において、式（Ｘ）:
【化４４】
2013516415.tif 000045
［式中：
Ｌは、
【化４５】
2013516415.tif 000046
からなる群より選択される５員のヘテロシクリル基であり、ここで、各出現におけるＲｘは、独立して、水素、ハロゲン、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３もしくは−ＮＭｅ２で適宜置換されていてもよいＣ１−４アルキルであり、ここで、各出現におけるＲｙは、独立して、水素またはＣ１−４アルキルであり、ここで、Ｒ３は水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１およびＲ２は、独立して、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｃ１−６アルコキシ、−ＮＨＲｐ、およびアルキルから選択され、ここで、該アルキルは、アリール、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−ＯＳｉ（Ｒｑ）３、−ＯＲ４、−ＳＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７、ＮＲａＲｂ、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄから独立して選択される１、２または３個の置換基で適宜置換されていてもよく、
ここで、Ｒｐはヘテロシクリルであり、
ここで、各出現におけるＲｑは、独立して、Ｃ１−４アルキルまたはフェニルであり、
ここで、該アリールまたはヘテロアリールは、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＮＲａＲｂ、（ＮＲａＲｂ）アルキル、および−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲ５）から独立して選択される１つまたはそれ以上、好ましくは１から３個の置換基で適宜置換されていてもよく、
ここで、該シクロアルキルまたはヘテロシクリルは、芳香環に適宜縮合していてもよく、Ｃ１−４アルキル、ハロゲン、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、縮合シクロプロピル、−ＮＲａＲｂ、オキソ、−ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、および−Ｃ（Ｏ）Ｒ７から独立して選択される１つまたはそれ以上、好ましくは１から３個の置換基で適宜置換されていてもよく；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−６アルキル、またはベンジルであり；
Ｒ５は水素またはＣ１−４アルキルであり；
各出現におけるＲ６は、独立して、Ｃ１−６アルキル、アリール、ベンジル、またはヘテロアリールであり；
各出現におけるＲ７は、独立して、−ＯＲ８、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、および−Ｌ１−Ｒ１１から選択され、ここで、該アリールおよびヘテロアリールは、Ｃ１−４アルキル、ハロゲン、−ＯＲ９、および−ＮＲａＲｂから独立して選択される１つまたはそれ以上、好ましくは１から３個の置換基で適宜置換されていてもよく、ここで、該シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、オキソ、フェニル、縮合シクロプロピル、−ＮＲａＲｂ、−Ｌ１−Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、および−Ｃ（Ｏ）−Ｌ１−Ｒ１１から独立して選択される１つまたはそれ以上、好ましくは１から３個の置換基で適宜置換されていてもよく；
Ｒ８は、Ｃ１−６アルキルまたはアリールアルキルであり；
Ｒ９は、水素、Ｃ１−６アルキル、またはＣ１−４ハロアルキルであり；
Ｒ１０は、水素、Ｃ１−６アルキル、フェニル、またはベンジルであり；
Ｌ１は、Ｃ１−４アルキル、−ＯＲ１２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲａＲｂ、フェニル、およびオキソから独立して選択される１または２個の置換基で適宜置換されていてもよいＣ１−２アルキレンであり；
Ｒ１１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、または−ＮＲａＲｂであり、ここで、該アリールまたはヘテロアリールは、Ｃ１−４アルキル、ハロゲン、−ＯＲ９、ニトロ、シアノ、および−ＮＲａＲｂから独立して選択される１つまたはそれ以上、好ましくは１から３個の置換基で適宜置換されていてもよく、ここで、該シクロアルキルまたはヘテロシクリルは、Ｃ１−４アルキル、ベンジル、フェニル、ハロゲン、−ＯＲ９、オキソ、縮合シクロプロピル、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０から独立して選択される１つまたはそれ以上、好ましくは１から３個の置換基で適宜置換されていてもよく；
Ｒ１２は、水素、Ｃ１−４アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、該アリールまたはヘテロアリールは、Ｃ１−４アルキル、ハロゲン、および−ＯＲ９から独立して選択される１つまたはそれ以上、好ましくは１から３個の置換基で適宜置換されていてもよく；
Ｒ１３はＣ１−４アルキルまたはアリールであり；
ＲａおよびＲｂは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、シクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、および（ＮＲｃＲｄ）アルキルから選択されるか、あるいは、ＲａおよびＲｂは、それらが結合した窒素原子と共に５もしくは６員の環または架橋二環式環構造を形成し、ここで、５もしくは６員の環または架橋二環式環構造は、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１または２個のさらなるヘテロ原子を適宜含んでいてもよく、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、アリール、ハロゲン、および−ＯＲ９から独立して選択される１、２または３個の置換基を含んでいてもよく；
ＲｃおよびＲｄは、独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、ベンジル、およびシクロアルキルから選択され；
Ｒ１４は、Ｃ１−４アルキル、アリールアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、それぞれ、Ｃ１−４アルキル、ハロゲン、および−ＯＲ９から独立して選択される１、２または３個の置換基で適宜置換されていてもよく；
Ｒ１５は、Ｃ１−６アルキル、アリールアルキル、またはＣ１−４ハロアルキルである］
の化合物またはその立体異性体、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物が提供される。
【００４２】
本開示の別の態様は、本明細書で開示される実施態様の適切な組み合わせを包含し得る。
【００４３】
さらなる別の態様および実施態様は本明細書中に提供される記載中に見られる。
【００４４】
本開示の記載は化学結合の法則および概念に適合すると解釈されるべきである。いくつかの例において、任意の位置における置換基に対応するため、水素原子を取り去ることが必要となる場合がある。
【００４５】
式（Ｉ）：
【化４６】
2013516415.tif 000047
の構造のいくつかの特性を以下で説明する。
【００４６】
式（Ｉ）において、Ｒ１およびＲ２は、いくつかの場合では同一であることが好ましいが、互いに独立したものである。
【００４７】
Ｒ１Ｃ（Ｏ）−およびＲ２Ｃ（Ｏ）−は、本明細書中で開示される任意の「Ｃａｐ」に由来していてもよく、原則として、任意のカルボン酸または誘導体に由来していてもよい。Ｒ１およびＲ２がアセチル基で「キャップ」された窒素を含む場合、例えば、Ｒ１またはＲ２がアミノアルキル基または含窒ヘテロシクリル基である場合、かかるアシル基もまた本明細書中で開示される「Ｃａｐ」に由来するものであり得る。
【００４８】
「Ｃａｐ」が不斉中心を含む場合、該不斉中心は（Ｒ）−または（Ｓ）−配座のいずれかを取り得る。例えば、ピロリジン含有「Ｃａｐ」は、以下に図示される（Ｒ）−または（Ｓ）−配座のいずれかを取り得る：
【化４７】
2013516415.tif 000048
【００４９】
シクロプロピル環がシクロアルキルまたはヘテロシクリル環に縮合している場合、縮合シクロプロピル環のＣＨ２基はα−またはβ−位を取っていてもよい。例えば、縮合シクロプロピル基と縮合したピロリジン環は、以下に図示される２つの形態のいずれを取っていてもよい：
【化４８】
2013516415.tif 000049
【００５０】
故に、本開示は、構造に１個の立体異性体、または立体化学が記載されない場合においても、全ての存在可能な異性体を包含すると意図される。
【００５１】
本開示に包含される化合物が、薬剤としての利用に適当な安定なものであることは自明であろう。
【００５２】
分子の特定の位置における任意の置換基または変数の定義は、その分子内の他の箇所におけるその定義に依存しないものと意図される。例えば、置換基（Ｒ１６）ｎでは、ｎが２の場合、２つのＲ１６基の各々は同一であっても異なっていてもよい。
【００５３】
本明細書中に引用される全ての特許、特許出願、および引用文献は、引用によりその全体を本明細書中に取り込むものとする。齟齬が生じる場合、定義を含む本開示が優先される。
【００５４】
定義
定義された各基の定義を前記で提供した。さらに、以下の定義が用いられる。
【００５５】
本明細書中で用いられるように、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、特に文脈から明確に示されない限り、複数形を包含する。
【００５６】
特に断らない限り、本開示の全てのアリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリル基は、それらのそれぞれの定義で記載されるように、置換されていてもよい。例えば、アリールアルキル基のアリール部位は、用語「アリール」で記載されるように、置換されていてもよい。
【００５７】
本明細書中で用いられるように、用語「アセチル」は、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３を意味する。
【００５８】
本明細書中で用いられるように、用語「アルケニル」は、１つまたはそれ以上、好ましくは１から２個の二重結合を有する一価の直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖を意味する。アルケニル基の二重結合は、別の１個の不飽和基と結合していても結合していなくてもよい。適切なアルケニル基は、例えば、限定されないが、ビニル、アリル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘキサジエニル、２−エチルヘキセニル、２−プロピル−２−ブテニル、４−（２−メチル−３−ブテン）−ペンテニルといったＣ２からＣ１０アルケニル基である。アルケニル基は、非置換でもよく、１または２個の適切な置換基で置換されていてもよい。
【００５９】
用語「アルコキシ」は、本明細書中で用いられるように、酸素原子を介して親分子部分と結合したアルキル基を意味する。アルコキシ基の代表的な例は、限定されないが、メトキシ（ＣＨ３Ｏ−）、エトキシ（ＣＨ３ＣＨ２Ｏ−）、およびｔ−ブトキシ（（ＣＨ３）３ＣＯ−）である。
【００６０】
用語「アルキル」は、本明細書中で用いられるように、飽和炭素の１つから水素を除去することにより直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素鎖から得られる基を意味する。アルキル基は、好ましくは１から１０個の炭素原子を含有する。アルキルキャップの代表的な例は、限定されないが、メチル、エチル、イソプロピル、およびｔｅｒｔ−ブチルである。
【００６１】
用語「アルキルカルボニル」は、本明細書中で用いられるように、カルボニル基を介して親分子部分と結合したアルキル基を意味する。アルキルカルボニル基の代表的な例は、限定されないが、アセチル（−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３）、プロパノイル（−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３）、ｎ−ブチリル（−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、および２，２−ジメチルプロパノイルまたはピバロイル（−Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３）である。
【００６２】
用語「アリル」は、本明細書中で用いられるように、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２基を意味する。
【００６３】
用語「アリール」は、本明細書中で用いられるように、芳香環から水素原子を除去することにより芳香族炭素環から得られる基を意味する。アリール基は、単環式、二環式または多環式でもよく、ここで、二環式または多環式アリールでは、芳香族炭素環は別の１個の４から６員の芳香族または非芳香族炭素環に縮合していてもよい。代表的なアリール基の例は、限定されないが、フェニル、インダニル、インデニル、ナフチル、および１，２，３，４−テトラヒドロナフト−５−イルである。
【００６４】
用語「アリールアルキル」は、本明細書中で用いられるように、１、２または３個のアリール基で置換されたアルキル基を意味し、ここで、アリールアルキル基のアリール部位は、Ｃ１からＣ６アルキル、Ｃ１からＣ４ハロアルキル、Ｃ１からＣ６アルコキシ、ハロゲン、シアノ、およびニトロ基から独立して選択される１から５個の置換基で適宜置換されていてもよい。アリールアルキルの代表的な例は、限定されないが、ベンジル、２−フェニル−１−エチル（ＰｈＣＨ２ＣＨ２−）、（ナフト−１−イル）メチル、および（ナフト−２−イル）メチルである。
【００６５】
用語「ベンジル」は、本明細書中で用いられるように、水素原子の１つがフェニル基で置換されたメチル基を意味し、ここで、該フェニル基は、メチル、トリフルオロメチル（−ＣＦ３）、メトキシ（−ＯＣＨ３）、ハロゲン、およびニトロ（−ＮＯ２）から独立して選択される１から５個の置換基で適宜置換されていてもよい。代表的なベンジル基の例は、限定されないが、ＰｈＣＨ２−、４−ＭｅＯ−Ｃ６Ｈ４ＣＨ２−、および２，４，６−トリ−メチル−Ｃ６Ｈ４ＣＨ２−である。
【００６６】
用語「架橋二環式環」は、本明細書中で用いられるように、２つの環員間に橋頭を含む環構造を意味し、ここで、該環および該橋頭は、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１つまたはそれ以上、好ましくは１から２個のヘテロ原子を適宜独立して含んでいてもよい。架橋二環式環構造の例は、例えば、限定されないが、
【化４９】
2013516415.tif 000050
である。
【００６７】
用語「Ｃａｐ」および「ｃａｐ」は、本明細書中で用いられるように、式（Ｉ）のＲ１Ｃ（Ｏ）−もしくはＲ２Ｃ（Ｏ）−基、またはＲ１もしくはＲ２基内の窒素原子に属するアシル基、例えば、Ｒ７Ｃ（Ｏ）−基の置換に用いることができる基を意味する。「Ｃａｐ」または「ｃａｐ」が、式（Ｉ）の化合物の最終的な「ｃａｐ」の前駆体となり得る試薬、例えば、アミノ基と反応してアミド結合を形成するカルボン酸またはその誘導体、例えば、エステル、アシルハライド、アシルアジドなども意味することは明らかであろう。
【００６８】
用語「カルボニル」は、本明細書中で用いられるように、−Ｃ（Ｏ）を意味する。
【００６９】
用語「カルボキシル」は、本明細書中で用いられるように、−ＣＯ２Ｈを意味する。
【００７０】
用語「シアノ」は、本明細書中で用いられるように、−ＣＮを意味する。
用語「シクロアルキル」は、本明細書中で用いられるように、好ましくは３から８個の炭素原子を有する飽和炭素環から水素原子を除去することにより得られる基を意味し、ここで、該飽和炭素環は１から２個の別の芳香族または非芳香族炭素環に縮合していてもよい。シクロアルキル基の代表的な例は、例えば、限定されないが、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、および１，２，３，４−テトラヒドロナフト−１−イルである。
【００７１】
用語「ホルミル」は、本明細書中で用いられるように、−ＣＨＯを意味する。
【００７２】
用語「縮合シクロプロピル」は、本明細書中で用いられるように、別の環構造に縮合したシクロプロピル環、即ち、基：
【化５０】
2013516415.tif 000051
に示されるように、２つの隣接する炭素原子に結合したメチレン基（−ＣＨ２）を意味する。
【００７３】
用語「ハロ」および「ハロゲン」は、本明細書中で用いられるように、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを意味する。
【００７４】
用語「ハロアルコキシ」は、本明細書中で用いられるように、酸素原子を介して親分子部分と結合したハロアルキル基を意味する。
【００７５】
用語「ハロアルキル」は、本明細書中で用いられるように、少なくとも１つのハロゲン原子で置換されたアルキル基を意味する。ハロアルキル基は、全ての水素原子がハロゲンで置換されたアルキル基でもよい。ハロアルキルの代表的な例は、例えば、限定されないが、トリフルオロメチル（ＣＦ３−）、１−クロロエチル（ＣｌＣＨ２ＣＨ２−）、および２，２，２−トリフルオロエチル（ＣＦ３ＣＨ２−）である。
【００７６】
用語「ヘテロアリール」は、本明細書中で用いられるように、少なくとも１つの芳香環を含み、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１つまたはそれ以上、好ましくは１から３個のヘテロ原子を含む単環式、二環式または多環式化合物から、その芳香環の水素原子を除去することにより得られる基を意味する。当業者に周知であるように、ヘテロアリール環の芳香族性は全てが炭素原子である対応物よりも低い。故に、本開示の目的において、ヘテロアリール基はある程度の芳香族性のみを有することが必要である。ヘテロアリール基の例は、例えば、限定されないが、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジル、ピラジル、トリアジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、（１，２，３，）−および（１，２，４）−トリアゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、およびピロロピリジニルである。
【００７７】
用語「ヘテロアリールアルキル」は、本明細書中で用いられるように、１、２または３個のヘテロアリール基で置換されたアルキル基を意味する。
【００７８】
用語「ヘテロビシクリル」は、本明細書中で用いられるように、炭素原子、ならびに窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１つまたはそれ以上、好ましくは１から３個のヘテロ原子を含有する２つの縮合、架橋またはスピロ環式環を含む環構造を意味する。ヘテロビシクリル環構造はヘテロ環式環のサブセットであり、飽和でも不飽和でもよい。ヘテロビシクリル環構造の例は、例えば、限定されないが、トロパン、キヌクリジン、および７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンである。
【００７９】
用語「ヘテロシクリル」は、本明細書中で用いられるように、少なくとも１つの非芳香環を含み、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１つまたはそれ以上、好ましくは１から３個のヘテロ原子を含む単環式、二環式または多環式化合物から、非芳香環の水素原子を除去することにより得られる基を意味する。ヘテロシクリル基はヘテロビシクリル基を包含する。本開示のヘテロシクリル基は、該基内の炭素原子または窒素原子を介して親分子部分と結合していてもよい。ヘテロシクリル基の例は、例えば、限定されないが、モルホリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、チオモルホリニル、およびインドリニルである。
【００８０】
用語「ヘテロシクリルアルキル」は、本明細書中で用いられるように、１、２または３個のヘテロシクリル基で置換されたアルキル基を意味する。
【００８１】
用語「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は、本明細書中で用いられるように、−ＯＨを意味する。
【００８２】
用語「ニトロ」は、本明細書中で用いられるように、−ＮＯ２を意味する。
【００８３】
用語「−ＮＲａＲｂ」は、本明細書中で用いられるように、窒素原子を介して親分子部分に結合した２つの基、ＲａおよびＲｂを意味するか、あるいは、ＲａおよびＲｂは、それらが結合した窒素原子と共に窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１、２または３個のさらなるヘテロ原子を適宜含んでいてもよい５もしくは６員の環または縮合もしくは架橋二環式環構造を形成する。用語「−ＮＲｃＲｄ」も同様に定義される。
【００８４】
用語「（ＮＲａＲｂ）アルキル」は、本明細書中で用いられるように、１、２または３個の−ＮＲａＲｂで置換されたアルキル基を意味する。用語「（ＮＲｃＲｄ）アルキル」も同様に定義される。
【００８５】
用語「オキソ」は、本明細書中で用いられるように、＝Ｏを意味する。
【００８６】
用語「スルホニル」は、本明細書中で用いられるように、−ＳＯ２を意味する。
【００８７】
用語「トリアルキルシリル」は、本明細書中で用いられるように、−ＳｉＲ３を意味し、ここで、各ＲはＣ１からＣ４アルキルまたはフェニルである。３個のＲ基は、同一でも異なっていてもよい。「トリアルキルシリル」の代表的な例は、例えば、限定されないが、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳまたはＴＢＤＭＳ）、およびトリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）である。
【００８８】
本開示の化合物には不斉中心が存在する。これらの不斉中心は、不斉炭素原子の回りの置換基の配置に応じて記号「Ｒ」または「Ｓ」で表される。本開示が、ＮＳ５Ａ阻害能を有する全ての立体異性体の形態またはそれらの混合物を包含することは明らかであろう。化合物のここの立体異性体は、不斉中心を含む市販の出発物質からの合成により、あるいは、エナンチオマーの混合物を製造し、次いでジアステレオマーの混合物への変換などにより分離し、次いで分離もしくは再結晶化、またはクロマトグラフィー技法により、またはエナンチオマーを直接キラルクロマトグラフィーカラムで分離することにより、製造することができる。特定の立体化学を有する出発化合物は、市販のものでもよく、あるいは製造し、技術分野で周知の技法により分割することができる。
【００８９】
本開示のいくつかの化合物は、分離可能な異なる安定な構造的形態において存在することもある。非対称な単結合に関する制限された回転によるねじれ非対称、例えば、立体障害または環の歪みにより、異なる構造体が分離されることがある。本開示はこれらの化合物のそれぞれの構造異性体およびそれらの混合物を包含する。
【００９０】
用語「本開示の化合物」および同等の表現は、式（Ｉ）の化合物、ならびにその医薬的に許容されるエナンチオマー、ジアステレオマー、および塩を包含すると意図される。同様に、中間体に対する言及は、文脈から認められるように、それらの塩を包含すると意図される。
【００９１】
本開示は本開示の化合物に存在する原子の全ての同位体を含むと意図される。同位体は同じ原子番号を有するが、異なる質量数を有する原子を包含する。例えば、限定されないが、水素の同位体は重水素およびトリチウムを含む。炭素の同位体は１３Ｃおよび１４Ｃを含む。本発明の化合物の同位体標識化合物は、一般的に、当業者に周知の一般的技法により製造することができるか、あるいは、本明細書中に記載されるものと類似の方法により、通常用いられる非標識試薬の代わりに適当な同位体標識試薬を用いて製造することができる。かかる化合物は様々な使用の可能性、例えば、生物学的活性の測定におけるスタンダードおよび試薬としての使用の可能性を有する。安定な同位体の場合、かかる化合物は、生物学的、薬理学的、または薬物動態学的性質を都合よく改変する可能性を有し得る。
【００９２】
本開示の化合物は、医薬的に許容される塩または溶媒和物として存在していてもよい。用語「医薬的に許容される塩」は、本明細書中で用いられるように、水または油に可溶性または分散性であり、正常な医学的判断の範囲内において、患者の組織または臓器と接触する使用に過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症を引き起こすことなく合理的なベネフィット／リスク比に見合って適切であり、意図される使用に効果的である本開示の化合物の塩または両性イオンの形態を意味する。塩は該化合物の最終的な単離または精製中に調製することができるか、あるいは、適切な窒素原子を適切な酸と反応させることにより別々に調製することができる。代表的な酸付加塩は、例えば、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、カンフル酸塩、カンフルスルホン酸塩；ジグルコン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メシチレンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフチレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パルモエート（palmoate）、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロプリオンエート、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トリクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、重炭酸塩、パラ−トルエンスルホン酸塩、およびウンデカン酸塩である。医薬的に許容される付加塩の調製に用いることができる酸の例は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、およびリン酸といった無機酸、ならびに、シュウ酸、マレイン酸、コハク酸、およびクエン酸といった有機酸である。
【００９３】
塩基付加塩は、カルボキシ基を、金属陽イオンの水酸化物、炭酸塩もしくは重炭酸塩、またはアンモニアまたは有機１級、２級、もしくは３級アミンといった適切な塩基と反応させることにより、化合物の最終的な単離または精製中に製造することができる。医薬的に許容される塩の陽イオンは、例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、およびアルミニウム、ならびにアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、エチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルフェネチルアミン、およびＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンといった無毒な４級アミン陽イオンである。塩基付加塩の調製に用いることができる他の代表的な有機アミンは、例えば、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジン、およびピペラジンである。
【００９４】
治療上の有効量の式（Ｉ）の化合物およびその医薬的に許容される塩または溶媒和物が化学原料として治療用に投与することが可能である場合、活性成分を医薬組成物として提供することが可能となる。かくして、本開示は、治療上の有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物、および１つまたはそれ以上、好ましくは１から３個の医薬的に許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物をさらに提供する。用語「治療上の有効量」は、本明細書中で用いられるように、有意義な患者の利益、例えばウィルス量の継続した減少を示すに十分な各活性成分の総量を意味する。単独で投与される個々の活性成分に適用される場合、該用語はその成分単独のものを意味する。組み合わせに適用される場合、該用語は、組み合わせて、連続して、または同時に投与されるかどうかにかかわらず、治療効果が得られる活性成分を組み合わせた量を意味する。式（Ｉ）の化合物および医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物は上記の通りである。担体（複数可）、希釈剤（複数可）、または賦形剤（複数可）は該製剤の他の成分と適合する点、およびレシピエント自体に対し有害ではないという点において許容されるものでなければならない。本開示の別の一態様によると、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を１つまたはそれ以上、好ましくは１から３個の医薬的に許容される担体、希釈剤または賦形剤と混合することを特徴とする医薬製剤の製造方法も提供される。用語「医薬的に許容される」は、本明細書中で用いられるように、正常な医学的判断の範囲内において、患者の組織または臓器と接触する使用に過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症を引き起こすことなく合理的なベネフィット／リスク比に見合って適切であり、意図される使用に効果的である化合物、原料、組成物、および／または投与剤形を意味する。
【００９５】
医薬組成物は単位用量あたりの所定の活性成分量を含む単位用量の形態で提供されてもよい。約０．０１から約２５０ミリグラム／キログラム（「ｍｇ／ｋｇ」）体重／日、好ましくは約０．０５から約１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の本開示の化合物の用量がＨＣＶで仲介される疾患の予防または治療の単剤療法に典型的である。典型的には、本開示の医薬組成物は１日あたり約１回から約５回、または持続注入により投与される。かかる投与は慢性または急性の治療において用いることができる。１個の投与剤形を製造するために担体物質と組み合わせることができる活性成分の量は、治療対象の症状、症状の重篤度、投与時間、投与経路、用いられる化合物の放出速度、治療期間、ならびに患者の年齢、性別および症状に依存して異なる。好ましい単位用量剤形は、上記のような１日用量またはサブ用量（sub−dose）で含むもの、あるいは活性成分の適当な分割量を含むものである。一般的に、治療は化合物の最適な用量よりも大幅に少ない小用量において開始される。その後、その状況下において最適な効果が達成されるまで少量ずつ用量は増加される。一般的に、該化合物は、最も好ましくは、有害または有毒な副作用を引き起こすことなく概して抗ウィルス効果が得られる濃度レベルにおいて投与される。
【００９６】
本開示の組成物が、本開示の化合物および１つまたはそれ以上、好ましくは１または２個の追加的な治療薬または予防薬の組み合わせを含む場合、該化合物および追加的な薬剤は、通常、共に、単剤療法レジメンにおける通常の用量の約１０から１５０％、より好ましくは約１０から８０％の間の用量レベルにおいて存在する。
【００９７】
医薬組成物は任意の適当な投与経路、例えば、経口（口腔内および舌下を含む）、経直腸、経鼻、局所（口腔内、舌下および経皮を含む）、膣内、非経口（皮下、皮内、筋肉内、動脈内、滑膜内、胸骨内、くも膜下腔内、病巣内、静脈内、または皮内注射もしくは注入を含む）経路により、投与に適応されてもよい。かかる製剤は、製剤学分野で周知の任意の方法、例えば、活性成分を担体（複数可）または賦形剤（複数可）と混合することにより製造することができる。経口投与または注射による投与が好ましい。
【００９８】
経口投与に適応した医薬組成物は、カプセルまたは錠剤のような別々の単位；散剤または顆粒；水性または非水性の液体の溶液または懸濁液；食用の泡状物またはホイップ；または水中油液体エマルジョンもしくは油中水エマルジョンとして提供することができる。
【００９９】
例えば、錠剤またはカプセル剤の形態で経口投与するため、活性薬剤成分は経口用の無毒な医薬的に許容される不活性な担体、例えば、エタノール、グリセロール、水などと組み合わせることができる。散剤は該化合物を適切な粒子径に粉砕し、同様に粉砕したい役的担体、例えば、食用炭化水素（例えば、デンプンまたはマンニトール）を混合することにより製造される。香料、防腐剤、分散剤、着色料も存在してもよい。
【０１００】
カプセル剤は、前記の粉末混合物をゼラチンシースに充填することにより製造される。コロイド状シリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、または固体のポリエチレングリコールのような流動促進剤および滑沢剤を充填工程の前に粉末混合物に加えてもよい。天然寒天、炭酸カルシウム、または炭酸ナトリウムのような崩壊剤または可溶化剤もまた、カプセルが消化された際に薬剤の利用能を改善するために加えることができる。
【０１０１】
さらに、望ましいまたは必要な場合、適切な結合剤、滑沢剤、崩壊剤、および着色料も混合物に組み込むことができる。適切な結合剤は、例えば、デンプン、ゼラチン、天然糖（グルコースまたはベータ−ラクトースなど）、トウモロコシ甘味料、天然もしくは合成ゴム（アカシア粘液、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウムなど）、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコールなどである。これらの投与剤形に用いられる滑沢剤は、例えば、オレイン酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどである。崩壊剤は、例えば、限定されないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどである。錠剤は、例えば、粉末混合物を調製し、造粒またはスラグ化し、滑沢剤および崩壊剤を添加し、打錠することにより製造することができる。粉末混合物は、適当に粉砕した化合物を上記の希釈剤または基剤、および適宜、結合剤（カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、またはポリビニルピロリドンなど）、溶解遅延剤（パラフィンなど）、吸収促進剤（４級塩など）、および／または吸収剤（ベントナイト、カオリン、またはリン酸水素カルシウムなど）と混合することにより製造される。粉末混合物は、シロップ、デンプン糊、アカシア粘液またはセルロース類もしくはポリマー類の溶液などの結合剤で湿潤させ、篩過することにより造粒することができる。造粒する代わりに、粉末混合物を打錠機に通し、得られた不完全に形成されたスラッグを顆粒に粉砕することもできる。打錠用のダイスに付着することを防ぐために、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルク、またはミネラル油により顆粒を滑沢してもよい。滑沢した混合物は、次いで、打錠される。本開示の化合物は、自由流動性不活性担体と混合し、造粒または破砕工程を経ずに直接打錠することもできる。セラックによる密閉コーティング、糖もしくは重合体系物質のコーティング、およびワックスによる艶出しコーティングを含む透明または不透明のコーティングも提供され得る。異なる単位用量を区別するために、着色料を加えてもよい。
【０１０２】
溶液、シロップ剤、およびエリキシルといった経口用液剤は、服用量が所定量の化合物を含むような投与単位剤形で製造することができる。シロップ剤は、化合物を適切に風味付けされた水性の溶液に溶解することにより製造でき、エリキシル剤は無毒な媒体を用いて製造することができる。可溶化剤および乳化剤、例えばエトキシル化イソステアリルアルコール類ならびにポリオキシエチレンソルビトールエーテル類、防腐剤、香味用添加物、例えばペパーミント油もしくは天然甘味料、またはサッカリンもしくは別の人工甘味料なども添加することができる。
【０１０３】
適切な場合、経口投与用の投与単位剤形はマイクロカプセル剤としてもよい。製剤はまた、例えば、コーティングすることにより、またはポリマー、ワックスなどに粒子状物質を埋め込むことにより、遅延性または持続性放出製剤として製造することもできる。
【０１０４】
式（Ｉ）の化合物およびその医薬的に許容される塩または溶媒和物は、小単ラメラ小胞、大単ラメラ小胞および多重層膜小胞などのリポソーム送達システムの剤形において投与されてもよい。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミン、ホスファチジルコリンなどの種々のリン脂質から形成することができる。
【０１０５】
式（Ｉ）の化合物およびその医薬的に許容される塩または溶媒和物は、該化合物を付加する担体としてモノクローナル抗体を用いて送達することもできる。該化合物は、標的設定可能な薬剤担体として可溶性の重合体に結合してもよい。かかる重合体は、例えば、ポリビニルピロリドン、ピラン共重合体、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドエフェロール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドエフェロール、またはパルミトイル化されたポリエチレンオキシドポリリジンである。さらに、化合物は薬剤を放出制御することができる生物分解性の重合体、例えばポリ乳酸、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル類、ポリアセタール類、ポリジヒドロピラン類、ポリシアノアクリレート類ならびに架橋共重合体または両親媒性ブロック共重合体のヒドロゲルと組み合わせられてもよい。
【０１０６】
経皮投与に適応した医薬製剤は、長時間レシピエントの皮膚と直接接触した状態を維持するよう作られた個別のパッチとして提供することができる。例えば、活性成分は、Pharmaceutical Research 1986, 3(6), 318に概説されるようにイオントフォレシスによりパッチから送達されてもよい。
【０１０７】
局所投与に適応した医薬製剤は、軟膏剤、クリーム剤、懸濁剤、ローション剤、散剤、ペースト剤、ゲル剤、噴霧剤、エアロゾル製剤、または油剤として製剤化することができる。
【０１０８】
眼または他の外部組織（例えば、口および皮膚など）を治療するため、製剤は好ましくは局所用軟膏またはクリーム剤として適用される。軟膏に製剤化される場合、活性成分はパラフィン性または水混和性の軟膏基剤と共に用いることができる。あるいは、活性成分は水中油クリーム基剤または油中水基剤で製剤化してもよい。
【０１０９】
眼への局所投与に適応した医薬製剤は、例えば、点眼剤であり、ここでは、活性成分は適切な担体、特に水性の溶媒に溶解または懸濁される。
【０１１０】
口への局所投与に適応した医薬製剤は、例えば、ロゼンジ剤、トローチ、および口腔内洗浄液である。
【０１１１】
直腸投与に適応した医薬組成物は、坐剤または浣腸として提供することができる。
【０１１２】
担体が固体である経鼻投与用医薬製剤は、例えば、嗅ぐこと、すなわち粉末容器を鼻に近づけ鼻道を通して速やかに吸入することにより投与される、例えば２０から５００ミクロンの粒子径の嗅ぎ薬である。担体が液体である場合の経鼻噴霧剤または経鼻ドロップ剤としての適切な剤形は、例えば活性成分の水溶液または油溶液である。
【０１１３】
吸入による投与に適応した医薬製剤は、例えば、種々のタイプの定量投与量加圧エアロゾル製剤、ネブライザー製剤または吸入器により得られる微粒子ダストまたはミストである。
【０１１４】
膣内投与用の医薬製剤は、ペッサリー、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、泡状製剤、またはスプレー製剤として提供することができる。
【０１１５】
非経口投与用の医薬製剤は、例えば、抗酸化剤、バッファー、静菌薬、ならびに製剤をレシピエントの血液と等張に保つ溶質を含み得る水性ならびに非水性の滅菌注射用溶液；ならびに懸濁剤および増粘剤を含み得る水性ならびに非水性の滅菌懸濁液である。製剤は投与単位を含む容器または複数の投与単位を含む容器、例えば密閉されたアンプルおよびバイアルに入っていてもよく、使用直前に注射用水などの滅菌液体担体を加えることしか必要としないような凍結乾燥状態で保存されてもよい。注射用溶液および懸濁液は、滅菌された粉末、顆粒および錠剤から即座に調製することができる。
【０１１６】
特に前述した成分に加え、製剤は、該製剤のタイプに関連する当業者に周知の別の試薬、例えば香料などの経口投与に適した試薬を含み得ることは明らかであろう。
【０１１７】
用語「患者」はヒトおよび別の哺乳類の両方を含む。
【０１１８】
用語「治療（処理）の」は、（ｉ）疾患、障害および／または病状に罹患しやすい状態にありながら罹患していると診断されていない患者において、疾患、障害または病状の発症を予防すること；（ｉｉ）疾患、障害または病状を阻害、すなわちその進行を止めること；および（ｉｉｉ）疾患、障害または病状を緩和、すなわち疾患、障害および／または病状の減退を引き起こすことを意味する。
【０１１９】
本開示の化合物はまた、シクロスポリン、例えばシクロスポリンＡと共に投与されてもよい。シクロスポリンＡは、治験において抗ＨＣＶ活性を有することが示されている（Hepatology 2003, 38, 1282; Biochem.  Biophys.  Res.  Commun.  2004, 313, 42; J.  Gastroenterol.  2003, 38, 567）。
【０１２０】
下の表１は、本開示の化合物と共に投与され得る化合物のいくつかの例を示す。本開示の化合物は、併用療法において、別の抗-ＨＣＶ活性を有する化合物と一緒にもしくは別々に、または組成物中で該化合物を組み合わせて投与されてもよい。
【表１−１】
2013516415.tif 000052
【表１−２】
2013516415.tif 000053
【表１−３】
2013516415.tif 000054
【表１−４】
2013516415.tif 000055
【表１−５】
2013516415.tif 000056
【表１−６】
2013516415.tif 000057
【０１２１】
本開示の化合物は検査用試薬としても用いることができる。化合物は、ＨＣＶの疾患メカニズムに関する知識をさらに深めるためのウィルス複製アッセイ、動物アッセイ系の検証および構造生物学的研究をデザインするための研究用ツールの提供に有用である可能性がある。さらに、本開示の化合物は、例えば競合阻害により、別の抗ウィルス化合物の結合サイトの確立または決定に有用である。
【０１２２】
本開示の化合物はまた、物質のウィルス汚染の処理または予防に用いることができ、故に、例えば、血液、組織、外科用具および外科用衣服、実験用用具および実験用衣服、ならびに採血した血液または輸血用装置および輸液剤などに接触する研究従事者または医療従事者におけるウィルス感染のリスクを減弱し得る。
【０１２３】
本開示は、合成プロセスにより製造される場合、または代謝プロセス、例えば、ヒトもしくは哺乳類の体内（インビボ）における、もしくはインビトロにおける代謝プロセスにより産生される場合の式（Ｉ）を有する化合物を包含すると意図される。
【０１２４】
特に以下の実施例を含む本出願で用いられる略語は当業者に周知のものである。用いられる略語のいくつかは、以下である：
Ｍｅ：メチル；
Ｅｔ：エチル； 
ｔ-Ｂｕ：ｔｅｒｔ−ブチル； 
ｉＰｒ：イソプロピル； 
ｍｉｎ：分； 
ｒｔまたはＲＴ：室温または保持時間(文脈により指示される)；
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸；
ｈまたはｈｒ：時間；
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド；
ＤＭＥ：ジメチルエーテル；
ＬＤＡ：リチウムジイソプロピルアミド；
ＮＢＳ：Ｎ−ブロモスクシンイミド；
ＳＥＭ−Ｃｌ：２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド；
ＴＢＡＦ：テトラブチルアンモニウムフルオリド；
ＨＡＴＵ：Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート；
ｉＰｒ２ＥｔＮ：ジイソプロピルエチルアミン；
ＤＩＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン；
ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン；
Hunig’s：ジイソプロピルエチルアミン；
ＢｏｃまたはＢＯＣ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル；
ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン；
ＨＣｌ：塩酸；
Ｎａ２ＳＯ４：硫酸ナトリウム；
ＭｇＳＯ４：硫酸マグネシウム；
ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２：ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド；
MCX cartridge：Waters Oasis（登録商標） MCX LP 抽出カートリッジ
【０１２５】
本開示は以下で、その範囲の限定を目的とするものではないいくつかの実施態様と関連して記載される。逆に、本開示は、請求項の範囲に含まれ得る全ての改変、変法および同等物を包含する。故に、特定の実施態様を含む以下の実施例は、本開示を実践した１つの物を説明するものであり、該実施例がいくつかの実施態様を説明することを目的としたものであり、本開示の方法および概念的態様の最も有用かつ即座に理解されるような記載であると考えられるものが提供されることは明らかであろう。
【０１２６】
出発物質は市販のものを購入してもよく、あるいは、当業者に周知の確立された文献的方法により製造されてもよい。
【０１２７】
合成方法
スキーム１：置換フェニルグリシン誘導体
置換フェニルグリシン誘導体は以下に示される多くの方法により製造することができる。フェニルグリシン ｔ−ブチルエステルは、適当なアルデヒド、および酸性媒体中におけるシアノ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤により、還元的にアルキル化することができる（経路Ａ）。ｔ−ブチルエステルの加水分解は、ＨＣｌまたはトリフルオロ酢酸といった強酸を用いて行うことができる。あるいは、フェニルグリシンは、エチルヨージドといったアルキルハライド、ならびに炭酸水素ナトリウムまたは炭酸カリウムといった塩基でアルキル化することができる（経路Ｂ）。経路Ｃは、経路Ａのフェニルグリシンの還元的アルキル化、および続いて行われる還元剤および酸の存在下においてホルムアルデヒドなどの別のアルデヒドを用いる第２の還元的アルキル化を示す。経路Ｄは、対応するマンデル酸アナログを介した置換フェニルグリシンの合成を示す。２級アルコールの適当な脱離基への変換は、ｐ−トルエンスルホニルクロリドを用いて行うことができる。適当なアミンによるトシレート基の置換、およびそれに続くベンジルエステルの還元的除去により、置換フェニルグリシン誘導体が得られる。経路Ｅにおいて、置換フェニルグリシン誘導体のラセミ体は、鏡像異性的に純粋なキラル補助基（例えば、限定されないが、（＋）−１−フェニルエタノール、（−）−１−フェニルエタノール、Ｅｖａｎのオキサゾリジノン、または鏡像異性的に純粋なパントラクトンなど）によるエステル化により分割することができる。ジアステレオマーの分離は、クロマトグラフィー（シリカゲル、ＨＰＬＣ、結晶化など）、次いでキラル補助基の除去により行われ、鏡像異性的に純粋なフェニルグリシン誘導体が得られる。経路Ｈは、上記のキラル補助基がアミン付加の前に導入される、経路Ｅと交差する合成順序を示す。あるいは、アリール酢酸のエステルは、臭素、ブロモスクシンイミド、またはＣＢｒ４などの臭化イオンの供給源でブロモ化することができる。得られたベンジルブロミドは、トリエチルアミンまたはヒューニッヒ塩基といった３級アミン塩基の存在下において様々な一置換または二置換アミンで置換することができる。低温における水酸化リチウムによる処理、または高温における６Ｎ  ＨＣｌによる処理を介したメチルエステルの加水分解により、置換フェニルグリシン誘導体が得られる。他の方法が経路Ｇに示される。グリシンアナログは、ビス（トリブチルホスフィン）パラジウムなどのパラジウム（０）の供給源およびリン酸カリウムなどの塩基の存在下において、様々なアリールハライドにより誘導体化することができる。得られたエステルは、次いで、塩基または酸で処理することにより加水分解することができる。フェニルグリシン誘導体の別の周知の製造方法が当該分野に存在し、本明細書の目的化合物が得られるよう修正され得ることは明らかであろう。最終的なフェニルグリシン誘導体がプレパラティブＨＰＬＣにより９８％ｅｅを超える鏡像異性的純度に精製することができることも明らかである。
【化５１】
2013516415.tif 000058
【０１２８】
スキーム２：アシル化アミノ酸誘導体
本開示の別の一実施態様において、アシル化フェニルグリシン誘導体を以下に説明するようにして製造することができる。カルボン酸が簡単に除去可能であるエステルとして保護されているフェニルグリシン誘導体は、トリエチルアミンなどの塩基の存在下において酸塩化物でアシル化することができ、対応するアミドが得られる（経路Ａ）。経路Ｂは、適当なクロロギ酸による出発フェニルグリシン誘導体のアシル化を示し、経路Ｃは適当なイソシアネートまたはカルバモイルクロリドとの反応を示す。経路Ａ−Ｃに示される３つの中間体の各々は、当業者に周知の方法により脱保護することができる（即ち、ＨＣｌまたはトリフルオロ酢酸などの強塩基によるｔ−ブチルエステルの処理）。
【化５２】
2013516415.tif 000059
【０１２９】
スキーム３
アミノ置換フェニル酢酸は、クロロメチルフェニル酢酸を過剰のアミンで処理することにより製造することができる。
【化５３】
2013516415.tif 000060
【０１３０】
通常のＣＡＰの合成
化合物の分析条件
純度評価および低解像度質量分析はＷａｔｅｒｓ ＭＩＣＲＯＭＡＳＳ（登録商標） ＺＱ ＭＳシステムを装備したＳｈｉｍａｄｚｕ ＬＣシステムを用いて行った。保持時間が機械の間で異なり得ることは記しておくべきであろう。特に断らない限り、さらなるＬＣ条件が本セクションに適用可能である。
Cond.−MS−W1
カラム            = XTERRA（登録商標） 3.0 X 50 mm S7
開始％B          = 0
最終％B          = 100
グラジエント時間      = 2 分
停止時間          = 3 分
流速            = 5ｍＬ/分
波長            = 220 nm
溶媒 A          = 0.1%ＴＦＡ／10% メタノール／90%H2O
溶媒 B          = 0.1%ＴＦＡ／90% メタノール／10% H2O
Cond.−MS−W2
カラム            = XTERRA（登録商標） 3.0 X 50 mm S7
開始％B          = 0
最終％B          = 100
グラジエント時間      = 3 分
停止時間          = 4 分
流速            = 4ｍＬ/分
波長            = 220 nm
溶媒 A          = 0.1%ＴＦＡ／10% メタノール／90%H2O
溶媒 B          = 0.1%ＴＦＡ／90% メタノール／10% H2O
Cond.−MS−W5
カラム            = XTERRA（登録商標） 3.0 X 50 mm S7
開始％B          = 0
最終％B          = 30
グラジエント時間      = 2 分
停止時間          = 3 分
流速            = 5ｍＬ/分
波長            = 220 nm
溶媒 A          = 0.1%ＴＦＡ／10% メタノール／90%H2O
溶媒 B          = 0.1%ＴＦＡ／90% メタノール／10% H2O
Cond.−D1
カラム            = XTERRA（登録商標） C18  3.0 X 50 mm S7
開始％B          = 0
最終％B          = 100
グラジエント時間      = 3 分
停止時間          = 4 分
流速            = 4ｍＬ/分
波長            = 220 nm
溶媒 A          = 0.1%ＴＦＡ／10% メタノール／90%H2O
溶媒 B          = 0.1%ＴＦＡ／90% メタノール／10% H2O
Cond.−D2
カラム            = PHENOMENEX（登録商標） Luna 4.6 X 50 mm S10
開始％B          = 0
最終％B          = 100
グラジエント時間      = 3 分
停止時間          = 4 分
流速            = ４ｍＬ/分
波長            = 220 nm
溶媒 A          = 0.1%ＴＦＡ／10% メタノール／90%H2O
溶媒 B          = 0.1%ＴＦＡ／90% メタノール／10% H2O
Cond.−M3
カラム            = XTERRA（登録商標） C18  3.0 X 50 mm S7
開始％B          = 0
最終％B          = 40
グラジエント時間      = 2 分
停止時間          = 3 分
流速            = 5ｍＬ/分
波長            = 220 nm
溶媒 A          = 0.1%ＴＦＡ／10% メタノール／90%H2O
溶媒 B          = 0.1%ＴＦＡ／90% メタノール／10% H2O
Condition I
カラム            = PHENOMENEX（登録商標） Luna 3.0 X 50 mm S10
開始％B          = 0
最終％B          = 100
グラジエント時間      = 2 分
停止時間          = 3 分
流速            = ４ｍＬ/分
波長            = 220 nm
溶媒 A          = 0.1%ＴＦＡ／10% メタノール／90%H2O
溶媒 B          = 0.1%ＴＦＡ／90% メタノール／10% H2O
Condition II
カラム            = PHENOMENEX（登録商標） Luna 4.6 X 50 mm S10
開始％B          = 0
最終％B          = 100
グラジエント時間      = 2 分
停止時間          = 3 分
流速            = 5ｍＬ/分
波長            = 220 nm
溶媒 A          = 0.1%ＴＦＡ／10% メタノール／90%H2O
溶媒 B          = 0.1%ＴＦＡ／90% メタノール／10% H2O
Condition III
カラム            = XTERRA（登録商標） C18 3.0 x 50mm S7
開始％B          = 0
最終％B          = 100
グラジエント時間      = 3 分
停止時間          = 4 分
流速            = 4ｍＬ/分
波長            = 220 nm
溶媒 A          = 0.1%ＴＦＡ／10% メタノール／90%H2O
溶媒 B          = 0.1%ＴＦＡ／90% メタノール／10% H2O
【０１３１】
Ｃａｐ−１
【化５４】
2013516415.tif 000061
（Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−２−フェニル酢酸
１０％ Ｐｄ／Ｃ（２．０ｇ）のメタノール（１０ｍＬ）懸濁液を、（Ｒ）−２−フェニルグリシン（１０ｇ、６６．２ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド（３３ｍＬ、３７重量％／水）、１Ｎ  ＨＣｌ（３０ｍＬ）およびメタノール（３０ｍＬ）の混合物に加え、Ｈ２（６０ｐｓｉ）に３時間曝した。反応混合物を珪藻土（ＣＥＬＩＴＥ（登録商標））に通して濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた粗物質をイソプロパノールから再結晶化し、Ｃａｐ−１のＨＣｌ塩を白色の針状物質（４．０ｇ）として得た。
旋光度： −117.1度 ［c=9.95ｍｇ/mL in H2O； λ=589 nm］.  1H NMR (DMSO−d6, δ=2.5 ppm, 500 MHz)： δ 7.43−7.34 (m, 5H), 4.14 (s, 1H), 2.43 (s, 6H)； LC (Condition I)： 保持時間=0.25； LC−MS： Anal. Calcd. for ［M+H］+ C10H14NO2 180.10； found 180.17； HRMS： Anal. Calcd. for ［M+H］+ C10H14NO2 180.1025； found 180.1017.
【０１３２】
Ｃａｐ−２
【化５５】
2013516415.tif 000062
（Ｒ）−２−（ジエチルアミノ）−２−フェニル酢酸
ＮａＢＨ３ＣＮ（６．２２ｇ、９４ｍｍｏｌ）を（Ｒ）−２−フェニルグリシン（６．０２ｇ、３９．８ｍｍｏｌ）およびメタノール（１００ｍＬ）の冷却した（氷／水）混合物に何回かに分けて数分間かけて加え、５分間撹拌した。アセトアルデヒド（１０ｍＬ）を１０分間かけて滴下して加え、撹拌を、同じ冷却した温度で４５分間、および周囲温度で〜６．５時間続けた。反応混合物を氷−水浴で冷却し、水（３ｍＬ）で処理し、混合物のｐＨが〜１．５−２．０になるまで濃ＨＣｌを〜４５分間かけて滴加してクエンチした。冷却槽を取り外し、混合物のｐＨを１．５−２．０付近に保つために濃ＨＣｌを加える間、撹拌を続けた。反応混合物を終夜撹拌し、白色の懸濁物を濾過して除去し、濾液を減圧濃縮した。粗物質をエタノールから再結晶化し、Ｃａｐ−２のＨＣｌ塩を輝きのある白色の固形物として２クロップで得た（クロップ−１：４．１６ｇ；クロップ−２：２．１９ｇ）。
1H NMR (DMSO−d6, δ=2.5 ppm, 400 MHz)： 10.44 (1.00, br s, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.51 (m, 3H), 5.30 (s, 1H), 3.15 (br m, 2H), 2.98 (br m, 2H), 1.20 (app br s, 6H).  クロップ−１： ［α］25 −102.21度 (c=0.357, H2O)； クロップ−２： ［α］25 −99.7度 (c=0.357, H2O).  LC (Condition I)： 保持時間=0.43 分； LC−MS： Anal. Calcd. for ［M+H］+ C12H18NO2： 208.13； found 208.26.
【０１３３】
Ｃａｐ−３
【化５６】
2013516415.tif 000063
アセトアルデヒド（５．０ｍＬ、８９．１ｍｍｏｌ）ならびに１０％ Ｐｄ／Ｃ（７２０ｍｇ）のメタノール／Ｈ２Ｏ（４ｍＬ／１ｍＬ）懸濁液を冷却した（〜１５℃）（Ｒ）−２−フェニルグリシン（３．０９６ｇ、２０．４８ｍｍｏｌ）、１Ｎ  ＨＣｌ（３０ｍＬ）およびメタノール（４０ｍＬ）の混合物に順に加えた。冷却槽を取り外し、反応混合物をＨ２バルーン下で１７時間撹拌した。追加のアセトアルデヒド（１０ｍＬ、１７８．２ｍｍｏｌ）を加え、Ｈ２雰囲気下で２４時間撹拌を続けた［注：Ｈ２の供給は、反応を通して必要に応じて補充した］。反応混合物を珪藻土（ＣＥＬＩＴＥ（登録商標））に通して濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた固形物をイソプロパノールから再結晶化し、（Ｒ）−２−（エチルアミノ）−２−フェニル酢酸のＨＣｌ塩を輝きのある白色の固形物として得た（２．８４６ｇ）。
1H NMR (DMSO−d6, δ=2.5 ppm, 400 MHz)： δ 14.15 (br s, 1H), 9.55 (br s, 2H), 7.55−7.48 (m, 5H), 2.88 (br m, 1H), 2.73 (br m, 1H), 1.20 (app t, J=7.2, 3H).  LC (Condition I)： 保持時間=0.39 分； ＞95％の均一性指数； LC−MS： Anal. Calcd. for ［M+H］+ C10H14NO2： 180.10； found 180.18.
１０％ Ｐｄ／Ｃ（５３６ｍｇ）のメタノール／Ｈ２Ｏ（３ｍＬ／１ｍＬ）懸濁液を（Ｒ）−２−（エチルアミノ）−２−フェニル酢酸／ＨＣｌ（１．４９２ｇ、６．９１８ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド（２０ｍＬ、３７重量％／水）、１Ｎ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）およびメタノール（２３ｍＬ）の混合物に加えた。反応混合物をＨ２バルーン下で〜７２時間撹拌し、この間、Ｈ２の供給は必要に応じて補充した。反応混合物を珪藻土（ＣＥＬＩＴＥ（登録商標））に通して濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた粗物質をイソプロパノール（５０ｍＬ）から再結晶化し、Ｃａｐ−３のＨＣｌ塩を白色の固形物として得た（９８５ｍｇ）。
1H NMR (DMSO−d6, δ=2.5 ppm, 400 MHz)： δ 10.48 (br s, 1H), 7.59−7.51 (m, 5H), 5.26 (s, 1H), 3.08 (app br s, 2H), 2.65 (br s, 3H), 1.24 (br m, 3H).  LC (Condition I)： 保持時間=0.39 分； ＞95％ の均一性指数； LC−MS： Anal. Calcd. for ［M+H］+ C11H16NO2： 194.12； found 194.18； HRMS： Anal. Calcd. for ［M+H］+ C11H16NO2： 194.1180； found 194.1181.
【０１３４】
Ｃａｐ−４
【化５７】
2013516415.tif 000064
（Ｒ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−２−フェニル酢酸
ＣｌＣＯ２Ｍｅ（３．２ｍＬ、４１．４ｍｍｏｌ）を、冷却した（氷／水）（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ２−アミノ−２−フェニルアセテート／ＨＣｌ（９．８７７ｇ、４０．５２ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１４．２ｍＬ、８１．５２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４１０ｍＬ）半溶液に６分間かけて滴下して加え、同程度の温度で５．５時間撹拌した。揮発性成分を減圧除去し、残渣を水（１００ｍＬ）および酢酸エチル（２００ｍＬ）で分液処理した。有機層を１Ｎ  ＨＣｌ（２５ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮した。得られた無色の油状物をヘキサンからトリチュレートし、濾過し、ヘキサン（１００ｍＬ）で洗浄し、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（メトキシカルボニルアミノ）−２−フェニルアセテートを白色の固形物として得た（７．７ｇ）。
1H NMR (DMSO−d6, δ=2.5 ppm, 400 MHz)： 7.98 (d, J=8.0, 1H), 7.37−7.29 (m, 5H), 5.09 (d, J=8, 1H), 3.56 (s, 3H), 1.33 (s, 9H).  LC (Condition I)： 保持時間=1.53 分； ~90％ 均一性指数； LC−MS： Anal. Calcd. for ［M+Na］+ C14H19NNaO4： 288.12； found 288.15.
ＴＦＡ（１６ｍＬ）を、冷却（氷／水）した上記生成物のＣＨ２Ｃｌ２（１６０ｍＬ）溶液に７分間かけて滴下して加え、冷却槽を除去し、反応混合物を２０時間撹拌した。脱保護が未だ完了していなかったため、さらにＴＦＡ（１．０ｍＬ）を加え、撹拌をさらに２時間続けた。揮発性成分を減圧除去し、得られた油性の残渣をジエチルエーテル（１５ｍＬ）およびヘキサン（１２ｍＬ）で処理し、沈殿物を得た。該沈殿物を濾取し、ジエチルエーテル／ヘキサン（〜１：３の比；３０ｍＬ）で洗浄し、減圧乾燥し、Ｃａｐ−４を綿毛状の白色固形物として得た（５．５７ｇ）。
旋光度： −176.9度 ［c=3.7mg/mL in H2O； λ=589 nm］.  1H NMR (DMSO−d6, δ=2.5 ppm, 400 MHz)： δ 12.84 (br s, 1H), 7.96 (d, J=8.3, 1H), 7.41−7.29 (m, 5H), 5.14 (d, J=8.3, 1H), 3.55 (s, 3H).  LC (Condition I)： 保持時間=1.01 分； ＞95％ の均一性指数； LC−MS： Anal. Calcd. for ［M+H］+ C10H12NO4 210.08； found 210.17； HRMS： Anal. Calcd. for ［M+H］+ C10H12NO4 210.0766； found 210.0756.
【０１３５】
Ｃａｐ−５
【化５８】
2013516415.tif 000065
（Ｒ）−２−フェニルグリシン（１．０ｇ、６．６２ｍｍｏｌ）、１，４−ジブロモブタン（１．５７ｇ、７．２７ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（２．１０ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）のエタノール（４０ｍＬ）混合物を１００℃で２１時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をエタノールに溶解し、１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ ３−４に酸性化し、揮発性成分を減圧除去した。得られた粗物質を逆相ＨＰＬＣ（水／メタノール／ＴＦＡ）で精製し、Ｃａｐ−５のＴＦＡ塩を半粘稠性の白色泡状物質（１．０ｇ）として得た。
1H NMR (DMSO−d6, δ=2.5, 500 MHz) δ 10.68 (br s, 1H), 7.51 (m, 5H), 5.23 (s, 1H), 3.34 (app br s, 2H), 3.05 (app br s, 2H), 1.95 (app br s, 4H)； 保持時間=0.30 分 (Condition I)； >98% 均一性指数； LC−MS： Anal. Calcd. for ［M+H］+ C12H16NO2： 206.12； found 206.25.
【０１３６】
Ｃａｐ−６
【化５９】
2013516415.tif 000066
Ｃａｐ−６のＴＦＡ塩は、Ｃａｐ−５の製造方法を用いることにより、（Ｒ）−２−フェニルグリシンおよび１−ブロモ−２−（２−ブロモエトキシ）エタンから製造した。
1H NMR (DMSO−d6, δ=2.5, 500 MHz) δ 12.20 (br s, 1H), 7.50 (m, 5H), 4.92 (s, 1H), 3.78 (app br s, 4H), 3.08 (app br s, 2H), 2.81 (app br s, 2H)； 保持時間=0.32 分 (Condition I)； >98%； LC−MS： Anal. Calcd. for ［M+H］+ C12H16NO3： 222.11； found 222.20； HRMS：  Anal. Calcd. for ［M+H］+ C12H16NO3： 222.1130； found 222.1121.
【０１３７】
Ｃａｐ−７
【化６０】
2013516415.tif 000067
ｐ−トルエンスルホニルクロリド（８．６５ｇ、４５．４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）溶液を、冷却した（−５℃）（Ｓ）−ベンジル ２−ヒドロキシ−２−フェニルアセテート（１０．０ｇ、４１．３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（５．７５ｍＬ、４１．３ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（０．５０４ｇ、４．１３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）溶液に滴下して加え、その間、温度を５℃から０℃の間に維持した。反応物を０℃で９時間撹拌し、次いで、冷凍庫（−２５℃）に１４時間置いた。周囲温度に解凍し、水（２００ｍＬ）、１Ｎ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮し、ベンジル ２−フェニル−２−（トシルオキシ）アセテートを粘稠性の油状物として得、静置して固化した（１６．５ｇ）。生成物のキラル整合性（chiral integrity）は確認せず、さらに精製することなく次工程に用いた。
1H NMR (DMSO−d6, δ=2.5, 500 MHz) δ 7.78 (d, J= 8.6, 2H), 7.43−7.29 (m, 10H), 7.20 (m, 2H), 6.12 (s, 1H), 5.16 (d, J=12.5, 1H), 5.10 (d, J=12.5, 1H), 2.39 (s, 3H).  保持時間=3.00 (Condition III)； >90% 均一性指数； LC−MS： Anal. Calcd. for ［M+H］+ C22H20NaO5S： 419.09； found 419.04.
【０１３８】
ベンジル ２−フェニル−２−（トシルオキシ）アセテート（６．０ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）、１−メチルピペラジン（３．３６ｍＬ、３０．３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１３．２ｍＬ、７５．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７５ｍＬ）溶液を６５℃で７時間加熱した。反応物を周囲温度に冷却し、揮発性成分を減圧除去した。残渣を酢酸エチルおよび水で分液処理し、有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮した。得られた粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル）で精製し、ベンジル ２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−フェニルアセテートをオレンジ色がかった茶色の粘稠性の油状物として得た（４．５６ｇ）。キラルＨＰＬＣ分析（CHIRALCEL（登録商標） OD−H）により、サンプルが３８．２：５８．７の比の立体異性体の混合物であることが示された。立体異性体の分離は以下のようにして行われた：該生成物を１２０ｍＬのエタノール／ヘプタン（１：１）に溶解し、８５：１５ ヘプタン／エタノール（７５ｍＬ／分）で溶出、２２０ｎｍでモニターするキラルＨＰＬＣカラム（Chiracel OJ、5 cm ID x 50 cm L、20 μm）にインジェクションした（５ｍＬ／インジェクション）。立体異性体−１（１．４７４ｇ）および立体異性体−２（２．２１４９ｇ）は粘稠性の油状物として回収された。
1H NMR (CDCl3, δ=7.26, 500 MHz) 7.44−7.40 (m, 2H), 7.33−7.24 (m, 6H), 7.21−7.16 (m, 2H), 5.13 (d, J=12.5, 1H), 5.08 (d, J=12.5, 1H), 4.02 (s, 1H), 2.65−2.38 (app br s, 8H), 2.25 (s, 3H).  保持時間=2.10 (Condition III)； >98% 均一性指数； LC−MS： Anal. Calcd. for ［M+H］+ C20H25N2O2： 325.19； found 325.20.
【０１３９】
ベンジル ２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−フェニルアセテート（１．０ｇ、３．１ｍｍｏｌ）のどちらかの立体異性体のメタノール（１０ｍＬ）溶液を１０％Ｐｄ／Ｃ（１２０ｍｇ）／メタノール（５．０ｍＬ）に加えた。反応混合物を注意深くモニターしながら＜５０分間水素バルーンに曝した。反応が完了すると直ちに珪藻土（ＣＥＬＩＴＥ（登録商標））で濾過して触媒を除去し、濾液を減圧濃縮し、フェニル酢酸が混入したＣａｐ−７を黄褐色の泡状物質として得た（８６７．６ｍｇ；収量は理論的収率を超える）。生成物はさらに精製することなく次工程に用いた。
1H NMR (DMSO−d6, δ=2.5, 500 MHz) δ 7.44−7.37 (m, 2H), 7.37−7.24 (m, 3H), 3.92 (s, 1H), 2.63−2.48 (app. br s, 2H), 2.48−2.32 (m, 6H), 2.19 (s, 3H)； 保持時間=0.31 (Condition II)； >90% 均一性指数； LC−MS： Anal. Calcd. for ［M+H］+ C13H19N2O2： 235.14； found 235.15； HRMS：  Anal. Calcd. for ［M+H］+ C13H19N2O2： 235.1447； found 235.1440.
【０１４０】
Ｃａｐ−８およびＣａｐ−９の合成は、適当なアミンをＳＮ２置換反応の段階に用い（即ち、４−ヒドロキシピペリジンをＣａｐ−８、（Ｓ）−３−フルオロピロリジンをＣａｐ−９）、各々の立体異性的中間体の分離に以下に示すような改変した条件を用いてＣａｐ−７の合成に従って行った。
【０１４１】
Ｃａｐ−８
【化６１】
2013516415.tif 000068
中間体ベンジル ２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−２−フェニルアセテートの立体異性体の分離は以下の条件を用いて行った：該化合物（５００ｍｇ）をエタノール／ヘプタン（５ｍＬ／４５ｍＬ）に溶解した。８０：２０ ヘプタン／エタノールで溶出し、２２０ｎｍでモニターするキラルＨＰＬＣカラム（Chiracel OJ, 2 cm ID x 25 cm L, 10 μm）に得られた溶液をインジェクションし（５ｍＬ／インジェクション）、１８６．３ｍｇの立体異性体−１および２０９．１ｍｇの立体異性体−２を薄黄色の粘稠性の油状物として得た。これらのベンジルエステルをＣａｐ−７の製造に従って水素化分解し、Ｃａｐ−８を得た。
1H NMR (DMSO−d6, δ=2.5, 500 MHz) 7.40 (d, J=7, 2H), 7.28−7.20 (m, 3H), 3.78 (s 1H), 3.46 (m, 1H), 2.93 (m, 1H), 2.62 (m, 1H), 2.20 (m, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.42 (m, 2H).  保持時間=0.28 (Condition II)； >98% 均一性指数； LC−MS： Anal. Calcd. for ［M+H］+ C13H18NO3： 236.13； found 236.07； HRMS： Calcd. for ［M+H］+ C13H18NO3： 236.1287； found 236.1283.
【０１４２】
Ｃａｐ−９
【化６２】
2013516415.tif 000069
中間体ベンジル ２−（（Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）−２−フェニルアセテートのジアステレオマーの分離は、以下の条件を用いて行った：９５％ ＣＯ２／５％メタノール（０．１％ＴＦＡ含有）で溶出、圧力１０バール、流速７０ｍＬ／分、温度３５℃のキラルＨＰＬＣカラム（Chiracel OJ−H, 0.46 cm ID x 25 cm L, 5 μm）で該エステル（２２０ｍｇ）を分離した。各立体異性体のＨＰＬＣ溶出物を濃縮し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に溶解し、水性の媒体（１０ｍＬ水＋１ｍＬ飽和ＮａＨＣＯ３溶液）で洗浄した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮し、９２．５ｍｇのフラクション−１および５９．６ｍｇのフラクション−２を得た。これらのベンジルエステルをＣａｐ−７の製造に従って水素化分解し、Ｃａｐ−９ａおよびＣａｐ−９ｂを得た。
Ｃａｐ−９ａ（ジアステレオマー−１；サンプルは、Ｈ２Ｏ／メタノール／ＴＦＡを溶媒として用いた逆相ＨＰＬＣにより精製の産物としてＴＦＡ塩である）：1H NMR (DMSO−d6, δ=2.5, 400 MHz) 7.55−7.48 (m, 5H), 5.38 (d of m, J=53.7, 1H), 5.09 (br s, 1H), 3.84−2.82 (br m, 4H), 2.31−2.09 (m, 2H).  保持時間=0.42 (Condition I)； >95% 均一性指数； LC−MS： Anal. Calcd. for ［M+H］+ C12H15FNO2： 224.11； found 224.14；
Ｃａｐ−９ｂ（ジアステレオマー−２）：1H NMR (DMSO−d6, δ=2.5, 400 MHz) 7.43−7.21 (m, 5H), 5.19 (d of m, J=55.9, 1H), 3.97 (s, 1H), 2.95−2.43 (m, 4H), 2.19−1.78 (m, 2H).  保持時間=0.44 (Condition I)； LC−MS： Anal. Calcd. for ［M+H］+ C12H15FNO2： 224.11； found 224.14.
【０１４３】
Ｃａｐ−１０
【化６３】
2013516415.tif 000070
Ｄ−プロリン（２．０ｇ、１７ｍｍｏｌ）およびホルムアルデヒド（２．０ｍＬ、３７重量％／Ｈ２Ｏ）のメタノール（１５ｍＬ）溶液に、１０％ Ｐｄ／Ｃ（５００ｍｇ）のメタノール（５ｍＬ）懸濁液を加えた。混合物を水素バルーン下で２３時間撹拌した。反応混合物を珪藻土（ＣＥＬＩＴＥ（登録商標））に通して濾過し、減圧濃縮し、Ｃａｐ−１０を灰白色の固形物として得た（２．１５ｇ）。
1H NMR (DMSO−d6, δ=2.5, 500 MHz) 3.42 (m, 1H), 3.37 (dd, J=9.4, 6.1, 1H), 2.85−2.78 (m, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.21−2.13 (m, 1H), 1.93−1.84 (m, 2H), 1.75−1.66 (m, 1H).  保持時間=0.28 (Condition II)； >98% 均一性指数； LC−MS： Anal. Calcd. for ［M+H］+ C6H12NO2： 130.09； found 129.96.
【０１４４】
Ｃａｐ−１１
【化６４】
2013516415.tif 000071
（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸（０．５０ｇ、３．８ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド（０．５ｍＬ、３７重量％／Ｈ２Ｏ）、１２Ｎ  ＨＣｌ（０．２５ｍＬ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）のメタノール（２０ｍＬ）混合物を水素バルーン下で１９時間撹拌した。反応混合物を珪藻土（ＣＥＬＩＴＥ（登録商標））に通して濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をイソプロパノールから再結晶化し、Ｃａｐ−１１のＨＣｌ塩を白色の固形物として得た（３３７．７ｍｇ）。
1H NMR (DMSO−d6, δ=2.5, 500 MHz) 5.39 (d m, J=53.7, 1H), 4.30 (m, 1H), 3.90 (ddd, J=31.5, 13.5, 4.5, 1H), 3.33 (dd, J=25.6, 13.4, 1H), 2.85 (s, 3H), 2.60−2.51 (m, 1H), 2.39−2.26 (m, 1H).  保持時間=0.28 (Condition II)； >98% 均一性指数； LC−MS： Anal. Calcd. for ［M+H］+ C6H11FNO2： 148.08； found 148.06.
【０１４５】
Ｃａｐ−１２（Ｃａｐ−５２と同一）
【化６５】
2013516415.tif 000072
（Ｓ）−２−(メトキシカルボニルアミノ）プロパン酸
Ｌ−アラニン（２．０ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）を１０％炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）に溶解し、クロロギ酸メチル（４．０ｍＬ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を周囲条件下で４．５時間撹拌し、減圧濃縮した。得られた白色の固形物を水に溶解し、１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ〜２−３に酸性化した。得られた溶液を酢酸エチル（３ｘ１００ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせて乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮し、無色の油状物を得た（２．５８ｇ）。この物質の５００ｍｇを逆相ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ／メタノール／ＴＦＡ）で精製し、１５０ｍｇのＣａｐ−１２を無色の油状物として得た。
1H NMR (DMSO−d6, δ=2.5, 500 MHz) 7.44 (d, J=7.3, 0.8H), 7.10 (br s, 0.2H), 3.97 (m, 1H), 3.53 (s, 3H), 1.25 (d, J=7.3, 3H).
【０１４６】
Ｃａｐ−１３
【化６６】
2013516415.tif 000073
Ｌ−アラニン（２．５ｇ、２８ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド（８．４ｇ、３７重量％）、１Ｎ  ＨＣｌ（３０ｍＬ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（５００ｍｇ）のメタノール（３０ｍＬ）混合物を水素雰囲気下（５０ｐｓｉ）で５時間撹拌した。反応混合物を珪藻土（ＣＥＬＩＴＥ（登録商標））に通して濾過し、濾液を減圧濃縮し、Ｃａｐ−１３のＨＣｌ塩を油状物として得、減圧下で静置して固化させた（４．４ｇ；収量は理論的収率を超える）。該生成物をさらに精製することなく用いた。
1H NMR (DMSO−d6, δ=2.5, 500 MHz) δ 12.1 (br s, 1H), 4.06 (q, J=7.4, 1H), 2.76 (s, 6H), 1.46 (d, J=7.3, 3H).
【０１４７】
Ｃａｐ−１４
【化６７】
2013516415.tif 000074
（Ｒ）−２−フェニル−２−（ピペリジン−１−イル）酢酸
工程１：（Ｒ）−（−）−Ｄ−フェニルグリシン ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．００ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ３ＣＮ（０．７７３ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）、ＫＯＨ（０．６９０ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）および酢酸（０．３５２ｍＬ、６．１５ｍｍｏｌ）の混合物をメタノール中で０℃において撹拌した。この混合物にグルタル酸ジアルデヒド（２．２３ｍＬ、１２．３ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴下して加えた。反応混合物を撹拌して周囲温度に昇温させ、同温度で撹拌を１６時間続けた。次いで溶媒を除去し、残渣を１０％ＮａＯＨ水溶液および酢酸エチルで分液処理した。有機相を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮乾燥し、透明な油状物を得た。この物質を逆相プレパラティブＨＰＬＣ（Primesphere C−18, 30 x 100mm；CH3CN−H2O−0.1% TFA）で精製し、中間体エステル（２．７０ｇ、５６％）を透明な油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.53−7.44 (m, 3H), 7.40−7.37 (m, 2H), 3.87 (d, J=10.9 Hz, 1H), 3.59 (d, J=10.9 Hz, 1H), 2.99 (t, J=11.2 Hz, 1H), 2.59 (t, J=11.4 Hz, 1H), 2.07−2.02 (m, 2H), 1.82 (d, J=1.82 Hz, 3H), 1.40 (s, 9H).  LC−MS： Anal. Calcd. for C17H25NO2： 275； found： 276 (M+H)+.
【０１４８】
工程２：撹拌した中間体エステル（１．１２ｇ、２．８８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液にＴＦＡ（３ｍＬ)を加えた。反応混合物を周囲温度で４時間撹拌し、それを濃縮乾燥し、薄黄色の油状物を得た。油状物を逆相プレパラティブＨＰＬＣ（Primesphere C−18, 30 x 100mm； CH3CN−H2O−0.1% TFA）で精製した。適当なフラクションを合わせて減圧濃縮して乾燥した。残渣を最少量のメタノールに溶解し、MCX LP抽出カートリッジ（２ｘ６ｇ）にアプライした。該カートリッジをメタノール（４０ｍＬ)で洗浄し、２Ｍアンモニア／メタノール（５０ｍＬ)で目的化合物を溶出した。生成物を含むフラクションを合わせ、濃縮し、残渣を水に溶解した。この溶液を凍結乾燥し、表題化合物（０．４９２ｇ、７８％）を薄黄色の固形物として得た。
1H NMR (DMSO−d6) δ 7.50 (s, 5H), 5.13 (s, 1H), 3.09 (br s, 2H), 2.92−2.89 (m, 2H), 1.74 (m, 4H), 1.48 (br s, 2H).  LC−MS： Anal. Calcd. for C13H17NO2： 219； found： 220 (M+H)+.
【０１４９】
Ｃａｐ−１５
【化６８】
2013516415.tif 000075
工程１：（Ｓ）−１−フェニルエチル ２−ブロモ−２−フェニルアセテート：α−ブロモフェニル酢酸（１０．７５ｇ、０．０５０ｍｏｌ）、（Ｓ）−（−）−１−フェニルエタノール（７．９４ｇ、０．０６５ｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．６１ｇ、５．０ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（１００ｍＬ）混合物に固形のＥＤＣＩ（１２．４６ｇ、０．０６５ｍｏｌ）を一度に加えた。得られた溶液をＡｒ下において室温で１８時間撹拌し、次いで酢酸エチルで希釈し、洗浄し（Ｈ２Ｏｘ２、ブライン）、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、淡黄色の油状物を得た。この油状物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２／ヘキサン−酢酸エチル、４：１）で精製し、表題化合物（１１．６４ｇ、７３％）を白色の固形物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.53−7.17 (m, 10H), 5.95 (q, J=6.6 Hz, 0.5H), 5.94 (q, J=6.6 Hz, 0.5H), 5.41 (s, 0.5H), 5.39 (s, 0.5H), 1.58 (d, J=6.6 Hz, 1.5H), 1.51 (d, J=6.6 Hz, 1.5H).
【０１５０】
工程２：（Ｓ）−１−フェニルエチル （Ｒ）−２−（４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）−２−フェニルアセテート：（Ｓ）−１−フェニルエチル ２−ブロモ−２−フェニルアセテート（０．４６４ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（０．６１ｍＬ、４．３５ｍｍｏｌ）、次いでテトラブチルアンモニウムヨージド（０．２１５ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で５分間撹拌し、次いで、４−メチル−４−ヒドロキシピペリジン（０．２５１ｇ、２．１８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ)溶液を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで５５−６０℃（油浴温度）で４時間加熱した。冷却した反応混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、洗浄し（Ｈ２Ｏｘ２、ブライン）、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０−６０％ 酢酸エチル−ヘキサン）で精製し、まず表題化合物の（Ｓ，Ｒ）異性体（０．３０６ｇ、６０％）を白色の固形物として、次いで、対応する（Ｓ，Ｓ）異性体（０．１２０ｇ、２３％）も白色の固形物として得た。
（Ｓ，Ｒ）異性体：1H NMR (CD3OD) δ 7.51−7.45 (m, 2H), 7.41−7.25 (m, 8H), 5.85 (q, J=6.6 Hz, 1H), 4.05 (s, 1H), 2.56−2.45 (m, 2H), 2.41−2.29 (m, 2H), 1.71−1.49 (m, 4H), 1.38 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.18 (s, 3H).  LC−MS： Anal. Calcd. for C22H27NO3： 353； found： 354 (M+H)+.
（Ｓ，Ｓ）異性体：1H NMR (CD3OD) δ 7.41−7.30 (m, 5H), 7.20−7.14 (m, 3H), 7.06−7.00 (m, 2H), 5.85 (q, J=6.6 Hz, 1H), 4.06 (s, 1H), 2.70−2.60 (m, 1H), 2.51 (dt, J=6.6, 3.3 Hz, 1H), 2.44−2.31 (m, 2H), 1.75−1.65 (m, 1H), 1.65−1.54 (m, 3H), 1.50 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.20 (s, 3H).  LC−MS： Anal. Calcd. for C22H27NO3： 353； found： 354 (M+H)+.
【０１５１】
工程３：（Ｒ）−２−（４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）−２−フェニル酢酸：（Ｓ）−１−フェニルエチル （Ｒ）−２−（４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）−２−フェニルアセテート（０．１８５ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、揮発性成分を減圧除去し、残渣を逆相プレパラティブＨＰＬＣ（Primesphere C−18, 20 x 100mm； CH3CN−H2O−0.1% TFA）で精製し、表題化合物（ＴＦＡ塩として）を淡青色の固形物（０，１２８ｇ、９８％）として得た。
LC−MS： Anal. Calcd. for C14H19NO3： 249； found： 250 (M+H)+.
【０１５２】
Ｃａｐ−１６
【化６９】
2013516415.tif 000076
工程１：（Ｓ）−１−フェニルエチル ２−（２−フルオロフェニル）アセテート：２−フルオロフェニル酢酸（５．４５ｇ、３５．４ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−１−フェニルエタノール（５．６２ｇ、４６．０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（８．８２ｇ、４６．０ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．５６１ｇ、４．６０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）混合物を室温で１２時間撹拌した。次いで、溶媒を濃縮し、残渣をＨ２Ｏ−酢酸エチルで分液処理した。相を分離し、水層を酢酸エチル（２ｘ）で逆抽出した。有機相を合わせて洗浄し（Ｈ２Ｏ、ブライン）、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(BIOTAGE（登録商標）/ 0−20% 酢酸エチル−ヘキサン）で精製し、表題化合物を無色の油状物として得た（８．３８g、９２％）。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.32−7.23 (m, 7H), 7.10−7.04 (m, 2), 5.85 (q, J=6.5 Hz, 1H), 3.71 (s, 2H), 1.48 (d, J=6.5 Hz, 3H).
【０１５３】
工程２：（Ｒ）−（（Ｓ）−１−フェニルエチル） ２−（２−フルオロフェニル）−２−（ピペリジン−１−イル）アセテート：（Ｓ）−１−フェニルエチル ２−（２−フルオロフェニル）アセテート（５．００ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２００ｍＬ）溶液（０℃）でＤＢＵ（６．１９ｇ、４０．７ｍｍｏｌ）を加え、該溶液を３０分間撹拌しながら室温に昇温した。次いで、該溶液を−７８℃に冷却し、ＣＢｒ４（１３．５ｇ、４０．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を加え、混合物を−１０℃に昇温し、この温度で２時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、層を分離した。水層を酢酸エチル（２ｘ）で逆抽出し、有機相を洗浄し（Ｈ２Ｏ、ブライン）、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮した。残渣にピペリジン（５．７３ｍＬ、５８．１ｍｍｏｌ）を加え、該溶液を室温で２４時間撹拌した。揮発性成分を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（BIOTAGE（登録商標）/ 0−30% ジエチルエーテル−ヘキサン）で精製し、ジアステレオマーの純粋な混合物（２：１の比、1H NMRによる）を黄色の油状物（２．０７ｇ、３１％）として、未反応の出発物質（２．５３ｇ、５１％）と共に得た。ジアステレオマーの混合物をさらにクロマトグラフィー(BIOTAGE（登録商標）/ 0−10% ジエチルエーテル−トルエン）で精製し、表題化合物を無色の油状物（０．７３７ｇ、１１％）として得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.52  (ddd, J=9.4, 7.6, 1.8 Hz, 1H), 7.33 − 7.40 (m, 1), 7.23 − 7.23 (m, 4H), 7.02 − 7.23 (m, 4H), 5.86 (q, J=6.6 Hz, 1H), 4.45 (s, 1H), 2.39 − 2.45 (m, 4H), 1.52 − 1.58 (m, 4H), 1.40 − 1.42 (m, 1H), 1.38 (d, J=6.6 Hz, 3H).  LC−MS： Anal. Calcd. for C21H24FNO2： 341； found： 342 (M+H)+.
【０１５４】
工程３：（Ｒ）−２−（２−フルオロフェニル）−２−（ピペリジン−１−イル）酢酸：（Ｒ）−（（Ｓ）−１−フェニルエチル） ２−（２−フルオロフェニル）−２−（ピペリジン−１−イル）アセテート（０．７３７ｇ、２．１６ｍｍｏｌ）および２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（０．０７０ｇ）のエタノール（３０ｍＬ）混合物を室温、大気圧（Ｈ２バルーン）で２時間水素化した。次いで、該溶液にＡｒをパージし、珪藻土（ＣＥＬＩＴＥ（登録商標））に通して濾過し、減圧濃縮した。これにより、表題化合物を無色の固形物（０．５０３ｇ、９８％）として得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.65  (ddd, J=9.1, 7.6, 1.5 Hz, 1H), 7.47−7.53 (m, 1H), 7.21−7.30 (m, 2H), 3.07−3.13 (m, 4H), 1.84 (br s, 4H), 1.62 (br s, 2H).  LC−MS： Anal. Calcd. for C13H16FNO2： 237； found： 238 (M+H)+.
【０１５５】
Ｃａｐ−１７
【化７０】
2013516415.tif 000077
工程１：（Ｓ）−１−フェニルエチル （Ｒ）−２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン−１−イル）−２−フェニルアセテート：（Ｓ）−１−フェニルエチル ２−ブロモ−２−フェニルアセテート（１．５０ｇ、４．７０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（１．３１ｍＬ、９．４２ｍｍｏｌ）、次いでテトラブチルアンモニウムヨージド（０．３４７ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で５分間撹拌し、次いで、４−フェニル−４−ヒドロキシピペリジン（１．００ｇ、５．６４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を加えた。混合物を１６時間撹拌し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、洗浄し（Ｈ２Ｏｘ２、ブライン）、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（０−６０％酢酸エチル−ヘキサン）で精製し、約２：１のジアステレオマーの混合物を得た（1H NMRにより判断した）。これらの異性体の分離は超臨界流体クロマトグラフィー（CHIRALCEL（登録商標） OJ−H, 30 x 250mm； 20％エタノール／CO2、35℃）で行い、まず表題化合物の（Ｒ）−異性体（０．５３４ｇ、２７％）を黄色の油状物として得、次いで対応する（Ｓ）−異性体（０．２７１g、１４％）も黄色の油状物として得た。
（Ｓ，Ｒ）−異性体：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.55−7.47 (m, 4H), 7.44−7.25 (m, 10H), 7.25−7.17 (m, 1H), 5.88 (q, J=6.6 Hz, 1H), 4.12 (s, 1H), 2.82−2.72 (m, 1H), 2.64 (dt, J=11.1, 2.5 Hz, 1H), 2.58−2.52 (m, 1H), 2.40 (dt, J=11.1, 2.5 Hz, 1H), 2.20 (dt, J=12.1, 4.6 Hz, 1H), 2.10 (dt, J=12.1, 4.6 Hz, 1H), 1.72−1.57 (m, 2H), 1.53 (d, J=6.5 Hz, 3H).  LC−MS： Anal. Calcd. for C27H29NO3： 415； found： 416 (M+H)+；
（Ｓ，Ｓ）−異性体：H１ＮMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.55−7.48 (m, 2H), 7.45−7.39 (m, 2H), 7.38−7.30 (m, 5H), 7.25−7.13 (m, 4H), 7.08−7.00 (m, 2H), 5.88 (q, J=6.6 Hz, 1H), 4.12 (s, 1H), 2.95−2.85 (m, 1H), 2.68 (dt, J=11.1, 2.5 Hz, 1H), 2.57−2.52 (m, 1H), 2.42 (dt, J=11.1, 2.5 Hz, 1H), 2.25 (dt, J=12.1, 4.6 Hz, 1H), 2.12 (dt, J=12.1, 4.6 Hz, 1H), 1.73 (dd, J=13.6, 3.0 Hz, 1H), 1.64 (dd, J=13.6, 3.0 Hz, 1H), 1.40 (d, J=6.6 Hz, 3H).  LC−MS： Anal. Calcd. for C27H29NO3： 415； found： 416 (M+H)+.
【０１５６】
以下のエステルは同様の方法により製造された。
2013516415.tif 000078
保持時間測定用キラルＳＦＣ条件：
Condition I
カラム： CHIRALPAK（登録商標） AD−H カラム, 4.62x50 mm, 5μm
溶媒： 90% CO2−10% メタノール（0.1%DEA）
温度： 35℃
圧力： 150 バール
流速： 2.0ｍＬ/分
UV モニター： 220 nm
インジェクション： 1.0 mg/3mL メタノール
Condition II
カラム： CHIRALCEL（登録商標）  OD−H カラム, 4.62x50 mm, 5μm
溶媒： 90% CO2−10% メタノール（0.1%DEA）
温度： 35℃
圧力： 150 バール
流速： 2.0ｍＬ/分
UV モニター： 220 nm
インジェクション： 1.0 mg/mL メタノール
【０１５７】
Ｃａｐ−１７、工程２：（Ｒ）−２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン−１−イル）−２−フェニル酢酸：（Ｓ）−１−フェニルエチル （Ｒ）−２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン−１−イル）−２−フェニルアセテート（０．３５０ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、揮発性成分を減圧除去し、逆相プレパラティブＨＰＬＣ（Primesphere C−18, 20 x 100mm； CH3CN−H2O−0.1% TFA）で精製し、表題化合物（ＴＦＡ塩として）を白色の固形物として得た（０．２３０ｇ、８８％）。
LC−MS： Anal. Calcd. for C19H21NO3： 311.15； found： 312 (M+H)+.
【０１５８】
以下のカルボン酸は同様の方法により、適宜純粋な形態において製造された。
2013516415.tif 000079
保持時間測定用ＬＣ−ＭＳ条件：
Condition I
カラム： PHENOMENEX（登録商標） Luna 4.6 X 50 mm  S10
開始％ B=0
最終％ B=100
グラジエント時間=4 分
流速=４ｍＬ/分
波長=220
溶媒 A=10% メタノール − 90%H2O− 0.1% TFA
溶媒 B=90% メタノール − 10%H2O− 0.1% TFA
Condition II
カラム： Waters SunFire  4.6 X 50 mm  S5
開始％ B=0
最終％ B=100
グラジエント時間=2 分
流速=４ｍＬ/分
波長=220
溶媒 A=10% メタノール − 90%H2O− 0.1% TFA
溶媒 B=90% メタノール − 10%H2O− 0.1% TFA
Condition III
カラム： PHENOMENEX（登録商標） 10μ  3.0 X 50 mm
開始％ B=0
最終％ B=100
グラジエント時間=2 分
流速=４ｍＬ/分
波長=220
溶媒 A=10% メタノール − 90%H2O− 0.1% TFA
溶媒 B=90% メタノール − 10%H2O− 0.1% TFA
【０１５９】
Ｃａｐ−１８
【化７１】
2013516415.tif 000080
工程１：（Ｒ，Ｓ）−エチル ２−（４−ピリジル）−２−ブロモアセテート：０℃、アルゴン下のエチル ４−ピリジルアセテート（１．００ｇ、６．０５ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液にＤＢＵ（０．９９ｍＬ、６．６６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３０分間かけて室温に昇温し、次いで、−７８℃に冷却した。この混合物にＣＢｒ４（２．２１ｇ、６．６６ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を−７８℃で２時間続けた。次いで、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、相を分離した。有機相を洗浄し（ブライン）、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮した。得られた黄色の油状物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２／ヘキサン−酢酸エチル、１：１）で精製し、表題化合物（１．４０ｇ、９５％）をやや不安定な黄色の油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.62 (dd, J=4.6, 1.8 Hz, 2H), 7.45 (dd, J=4.6, 1.8 Hz, 2H), 5.24 (s, 1H), 4.21−4.29 (m, 2H), 1.28 (t, J=7.1 Hz, 3H).  LC−MS： Anal. Calcd. for C9H10BrNO2： 242, 244； found： 243, 245 (M+H)+.
【０１６０】
工程２：（Ｒ，Ｓ）−エチル ２−（４−ピリジル）−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）アセテート：（Ｒ，Ｓ）−エチル ２−（４−ピリジル）−２−ブロモアセテート（１．４０ｇ、８．４８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液（室温）にジメチルアミン（２Ｍ／ＴＨＦ、８．５ｍＬ、１７．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応の完了後（薄層クロマトグラフィーにより判断）、揮発性成分を減圧除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（BIOTAGE（登録商標）, 40+M SiO2 カラム；50%−100% 酢酸エチル−ヘキサン）で精製し、表題化合物（０．５３９g、３１％）を薄黄色の油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.58 (d, J=6.0 Hz, 2H), 7.36 (d, J=6.0 Hz, 2H), 4.17 (m, 2H), 3.92 (s, 1H), 2.27 (s, 6H), 1.22 (t, J=7.0 Hz).  LC−MS： Anal. Calcd. for C11H16N2O2： 208； found： 209 (M+H)+.
【０１６１】
工程３：（Ｒ，Ｓ）−２−（４−ピリジル）−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）酢酸：（Ｒ，Ｓ）−エチル ２−（４−ピリジル）−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）アセテート（０．２００ｇ、０．９６０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ−メタノール−Ｈ２Ｏ混合物（１：１：１、６ｍＬ）溶液に粉末ＬｉＯＨ（０．１２０ｇ、４．９９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。該溶液を３時間撹拌し、次いで、１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ６に酸性化した。水相を酢酸エチルで抽出し、凍結乾燥し、表題化合物のジヒドロクロリドを黄色の固形物（ＬｉＣｌを含有する）として得た。生成物をそのまま次工程に用いた。  1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.49 (d, J=5.7 Hz, 2H), 7.34 (d, J=5.7 Hz, 2H), 3.56 (s, 1H), 2.21 (s, 6H).
【０１６２】
以下の例は前記の方法と同様の方法により製造された。
2013516415.tif 000081
2013516415.tif 000082
【０１６３】
Ｃａｐ−３７
【化７２】
2013516415.tif 000083
工程１：（Ｒ，Ｓ）−エチル ２−（キノリン−３−イル）−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−アセテート：エチル Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノアセテート（０．４６２ｇ、３．５４ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１．９０ｇ、８．９５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｔ−Ｂｕ３Ｐ）２（０．０９０ｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）、３−ブロモキノリンおよびトルエン（１０ｍＬ）の混合物をＡｒ気泡の気流で１５分間脱気した。次いで、反応混合物を１００℃で１２時間加熱し、その後、室温に冷却し、Ｈ２Ｏに注いだ。混合物を酢酸エチル（２ｘ）で抽出し、有機相を合わせて洗浄し（Ｈ２Ｏ、ブライン）、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮した。残渣をまず逆相プレパラティブＨＰＬＣ（Primesphere C−18, 30 x 100mm； CH3CN−H2O−5 mM NH4OAc）で、次いで、フラッシュクロマトグラフィー（SiO2/ ヘキサン−酢酸エチル、1：1）で精製し、表題化合物（０．１２８ｇ、１７％）をオレンジ色の油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.90 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.32 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.03−8.01 (m, 2H), 7.77 (ddd, J=8.3, 6.8, 1.5 Hz, 1H), 7.62 (ddd, J=8.3, 6.8, 1.5 Hz, 1H), 4.35 (s, 1H), 4.13 (m, 2H), 2.22 (s, 6H), 1.15 (t, J=7.0 Hz, 3H).  LC−MS： Anal. Calcd. for C15H18N2O2： 258； found： 259 (M+H)+.
【０１６４】
工程２：（Ｒ，Ｓ） ２−（キノリン−３−イル）−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）酢酸：（Ｒ，Ｓ）−エチル ２−（キノリン−３−イル）−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）アセテート（０．１２２ｇ、０．４７２ｍｍｏｌ）および６Ｍ ＨＣｌ（３ｍＬ)の混合物を１００℃で１２時間加熱した。溶媒を減圧除去し、表題化合物のジヒドロクロリド（０．１６９ｇ、＞１００％）を薄黄色の泡状物質として得た。未精製の物質をさらに精製することなく次工程に用いた。
LC−MS： Anal. Calcd. for C13H14N2O2： 230； found： 231 (M+H)+.
【０１６５】
Ｃａｐ−３８
【化７３】
2013516415.tif 000084
工程１： （Ｒ）−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）２−（ジメチルアミノ）−２−（２−フルオロフェニル）アセテートおよび（Ｓ）−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）２−（ジメチルアミノ）−２−（２−フルオロフェニル）アセテート：（ＲＳ）−２−（ジメチルアミノ）−２−（２−フルオロフェニル）酢酸（２．６０ｇ、１３．１９ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．２０９ｇ、１．７１ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−１−フェニルエタノール（２．０９ｇ、１７．１５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）混合物にＥＤＣＩ（３．２９ｇ、１７．１５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１２時間撹拌した。次いで、溶媒を減圧除去し、残渣を酢酸エチル−Ｈ２Ｏで分液処理した。層を分離し、水層を酢酸エチル（２ｘ）で逆抽出し、有機相を合わせて洗浄し（Ｈ２Ｏ、ブライン）、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（BIOTAGE（登録商標）/ 0−50% ジエチルエーテル−ヘキサン）で精製した。得られた純粋なジアステレオマーの混合物を、次いで、逆相プレパラティブＨＰＬＣ（Primesphere C−18, 30 x 100mm； CH3CN−H2O−0.1% TFA）で精製し、まず、（Ｓ）−１−フェネチル（Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−２−（２−フルオロフェニル）アセテート（０．５０１ｇ、１３％）、次いで、（Ｓ）−１−フェネチル（Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−２−（２−フルオロフェニル）−アセテート（０．７２７ｇ、１８％）を、共にＴＦＡ塩として得た。
（Ｓ，Ｒ）−異性体：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.65−7.70 (m, 1H), 7.55−7.60 (ddd, J=9.4, 8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.36−7.41 (m, 2H), 7.28−7.34 (m, 5H), 6.04 (q, J=6.5 Hz, 1H), 5.60 (s, 1H), 2.84 (s, 6H), 1.43 (d, J=6.5 Hz, 3H).  LC−MS： Anal. Calcd. for C18H20FNO2： 301； found： 302 (M+H)+；
（Ｓ，Ｓ）−異性体：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.58−7.63 (m, 1H), 7.18−7.31 (m, 6H), 7.00 (dd, J=8.5, 1.5 Hz, 2H), 6.02 (q, J=6.5 Hz, 1H), 5.60 (s, 1H), 2.88 (s, 6H), 1.54 (d, J=6.5 Hz, 3H).  LC−MS： Anal. Calcd. for C18H20FNO2： 301； found： 302 (M+H)+.
【０１６６】
工程２：（Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−２−（２−フルオロフェニル）酢酸： （Ｒ）−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）２−（ジメチルアミノ）−２−（２−フルオロフェニル）アセテート  ＴＦＡ塩（１．２５ｇ、３．０１ｍｍｏｌ）および２０％ Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（０．１２５ｇ）のエタノール（３０ｍＬ）混合物を、室温、大気圧（Ｈ２バルーン）において４時間水素化した。次いで、該溶液にＡｒをパージし、珪藻土（ＣＥＬＩＴＥ（登録商標））に通して濾過し、減圧濃縮した。これにより、表題化合物を無色の固形物（０．５０３ｇ、９８％）として得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.53−7.63 (m, 2H), 7.33−7.38 (m, 2H), 5.36 (s, 1H), 2.86 (s, 6H).  LC−MS： Anal. Calcd. for C10H12FNO2： 197； found： 198 (M+H)+.
Ｓ−異性体は（Ｓ）−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）２−（ジメチルアミノ）−２−（２−フルオロフェニル）アセテート  ＴＦＡ塩から同様にして得ることができる。
【０１６７】
Ｃａｐ−３９
【化７４】
2013516415.tif 000085
（Ｒ）−（２−クロロフェニル）グリシン（０．３００ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド（３５％水溶液、０．８０ｍＬ、３．２３ｍｍｏｌ）および２０％ Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（０．０５０ｇ）の混合物を、室温、大気圧（Ｈ２バルーン）で４時間水素化した。次いで、該溶液にＡｒをパージし、珪藻土（ＣＥＬＩＴＥ（登録商標））に通して濾過し、減圧濃縮した。残渣を逆相プレパラティブＨＰＬＣ（Primesphere C−18, 30 x 100mm； CH3CN−H2O−0.1% TFA）で精製し、表題化合物（Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−２−（２−クロロフェニル）酢酸のＴＦＡ塩を無色の油状物として得た（０．２９０ｇ、５５％）。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.59−7.65 (m, 2H), 7.45−7.53 (m, 2H), 5.40 (s, 1H), 2.87 (s, 6H).  LC−MS： Anal. Calcd. for C10H12ClNO2： 213； found： 214 (M+H)+.
【０１６８】
Ｃａｐ−４０
【化７５】
2013516415.tif 000086
氷冷した（Ｒ）−（２−クロロフェニル）グリシン（１．００ｇ、５．３８ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（０．８６２ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（５．５ｍＬ）溶液にクロロギ酸メチル（１．００ｍＬ、１３．５ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。混合物を０℃で１時間撹拌し、濃ＨＣｌ（２．５ｍＬ）を加えて酸性化した。混合物を酢酸エチル（２ｘ）で抽出し、有機相を洗浄し（Ｈ２Ｏ、ブライン）、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮し、表題化合物（Ｒ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−２−（２−クロロフェニル）酢酸を黄色−オレンジ色の泡状物質（１．３１ｇ、９６％）として得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.39 − 7.43 (m, 2H), 7.29 − 7.31 (m, 2H), 5.69 (s, 1H), 3.65 (s, 3H).  LC−MS： Anal. Calcd. for C10H10ClNO4： 243； found： 244 (M+H)+.
【０１６９】
Ｃａｐ−４１
【化７６】
2013516415.tif 000087
２−（２−（クロロメチル）フェニル）酢酸（２．００ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ)懸濁液にモルホリン（１．８９ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）を加え、該溶液を室温で３時間撹拌した。次いで、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、Ｈ２Ｏ（２ｘ）で抽出した。水相を凍結乾燥し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（BIOTAGE（登録商標）/ 0−10% メタノール−CH2Cl2）で精製し、表題化合物２−（２−（モルホリノメチル）フェニル）酢酸を無色の固形物（２．２２ｇ、８７％）として得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.37−7.44 (m, 3H), 7.29−7.33 (m, 1H), 4.24 (s, 2H), 3.83 (br s, 4H), 3.68 (s, 2H), 3.14 (br s, 4H).  LC−MS： Anal. Calcd. for C13H17NO3： 235； found： 236 (M+H)+.
【０１７０】
以下の例は、Ｃａｐ−４１に記載される方法を用いて同様に製造された。
2013516415.tif 000088
【０１７１】
Ｃａｐ−４５ａ
【化７７】
2013516415.tif 000089
ＨＭＤＳ（１．８５ｍＬ、８．７７ｍｍｏｌ）を、（Ｒ）−２−アミノ−２−フェニル酢酸  ｐ−トルエンスルホン酸塩（２．８３ｇ、８．７７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）懸濁液に加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。メチルイソシアネート（０．５ｇ、８．７７ｍｍｏｌ）を一度に加え、撹拌を３０分間続けた。Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）を加えて反応物をクエンチし、得られた沈殿物を濾取し、Ｈ２Ｏおよびｎ−ヘキサンで洗浄し、減圧乾燥した。（Ｒ）−２−（３−メチルウレイド）−２−フェニル酢酸（１．５ｇ；８２％）を白色の固形物として回収し、さらに精製することなく次工程に用いた。
1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ ppm 2.54 (d, J=4.88 Hz, 3H) 5.17 (d, J=7.93 Hz, 1H) 5.95 (q, J=4.48 Hz, 1H) 6.66 (d, J=7.93 Hz, 1H) 7.26−7.38 (m, 5H) 12.67 (s, 1H).  LC−MS： Anal. Calcd. for C10H12N2O3 208.08  found 209.121 (M+H)+； HPLC PHENOMENEX（登録商標） C−18 3.0ｘ46 mm、0から100% B（2分間）、1分間ホールド、 A=90% 水, 10% メタノール、0.1% TFA、B=10% 水, 90% メタノール、0.1% TFA、保持時間=1.38 分、90% 均一性指数．
【０１７２】
Ｃａｐ−４６
【化７８】
2013516415.tif 000090
目的生成物はＣａｐ−４５ａで記載された方法に従って製造された。
1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ ppm 0.96 (t, J=7.17 Hz, 3H) 2.94−3.05 (m, 2H) 5.17 (d, J=7.93 Hz, 1H) 6.05 (t, J=5.19 Hz, 1H) 6.60 (d, J=7.63 Hz, 1H) 7.26−7.38 (m, 5H) 12.68 (s, 1H).  LC−MS： Anal. Calcd. for C11H14N2O3 222.10  found 223.15 (M+H)+.  HPLC XTERRA（登録商標） C−18 3.0ｘ506 mm、0から100% B（2分間）、1分間ホールド、A=90% 水, 10% メタノール、0.2% H3PO4、B=10% 水, 90% メタノール、0.2% H3PO4、保持時間=0.87分、90% 均一性指数.
【０１７３】
Ｃａｐ−４７
【化７９】
2013516415.tif 000091
工程１：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（３，３−ジメチルウレイド）−２−フェニルアセテート：撹拌した（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−２−アミノ−２−フェニルアセテート（１．０ｇ、４．１０ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（１．７９ｍＬ、１０．２５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）溶液にジメチルカルバモイルクロリド（０．３８ｍＬ、４．１８ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴下して加えた。室温で３時間撹拌後、反応物を減圧濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルに溶解した。有機層をＨ２Ｏ、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液およびブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮した。（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（３，３−ジメチルウレイド）−２−フェニルアセテートを白色の固形物（０．８６ｇ；７５％）として得、さらに精製することなく用いた。
1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.33 (s, 9H) 2.82 (s, 6H) 5.17 (d, J=7.63 Hz, 1H) 6.55 (d, J=7.32 Hz, 1H) 7.24−7.41 (m, 5H).  LC−MS： Anal. Calcd. for C15H22N2O3 278.16  found 279.23 (M+H)+； HPLC PHENOMENEX（登録商標） Luna C−18 4.6ｘ50 mm、0から100% B（4分間）、1分間ホールド、A=90% 水, 10% メタノール、0.1% TFA、B=10% 水, 90% メタノール、0.1% TFA、保持時間=2.26分、97% 均一性指数.
【０１７４】
工程２：（Ｒ）−２−（３，３−ジメチルウレイド）−２−フェニル酢酸：撹拌した（（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（３，３−ジメチルウレイド）−２−フェニルアセテート（０．８６ｇ、３．１０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍＬ）溶液にＴＦＡ（１５ｍＬ）を滴下して加え、得られた溶液を室温で３時間撹拌した。次いで、ＥｔＯＡＣ：ヘキサン（５：２０）混合物で目的化合物を溶液から析出させ、濾取し、減圧乾燥した。（Ｒ）−２−（３，３−ジメチルウレイド）−２−フェニル酢酸を白色の固形物（０．５９ｇ、８６％）として単離し、さらに精製することなく用いた。
1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ ppm 2.82 (s, 6H) 5.22 (d, J=7.32 Hz, 1H) 6.58 (d, J=7.32 Hz, 1H) 7.28 (t, J=7.17 Hz, 1H) 7.33 (t, J=7.32 Hz, 2H) 7.38−7.43 (m, 2H) 12.65 (s, 1H).  LC−MS： Anal. Calcd. for C11H14N2O3： 222.24； found： 223.21 (M+H)+.  HPLC XTERRA（登録商標） C−18 3.0ｘ50 mm, 0から100% B（2分間）、 1分間ホールド、A=90% 水, 10% メタノール、0.2% H3PO4, B=10% 水, 90% メタノール、0.2% H3PO4, 保持時間=0.75分、93% 均一性指数.
【０１７５】
Ｃａｐ−４８
【化８０】
2013516415.tif 000092
工程１：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（３−シクロペンチルウレイド）−２−フェニルアセテート：撹拌した（Ｒ）−２−アミノ−２−フェニル酢酸 塩酸塩（１．０ｇ、４．１０ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（１．０ｍＬ、６．１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液にシクロペンチルイソシアネート（０．４６ｍＬ、４．１０ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴下して加えた。室温で３時間撹拌後、反応物を減圧濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルにとった。有機層をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮した。（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（３−シクロペンチルウレイド）−２−フェニルアセテートを不透明な油状物（１．３２ｇ；１００％）として得、さらに精製することなく用いた。
1H NMR (500 MHz, CD3Cl−D) δ ppm 1.50−1.57 (m, 2H) 1.58−1.66 (m, 2H) 1.87−1.97 (m, 2H) 3.89−3.98 (m, 1H) 5.37 (s, 1H) 7.26−7.38 (m, 5H).  LC−MS： Anal. Calcd. for C18H26N2O3 318.19  found 319.21 (M+H)+； HPLC XTERRA（登録商標） C−18 3.0ｘ50 mm, 0から100% B（4分間）、1分間ホールド、A=90% 水, 10% メタノール、0.1% TFA, B=10% 水, 90% メタノール、0.1% TFA, 保持時間=2.82分、96% 均一性指数.
【０１７６】
工程２：（Ｒ）−２−（３−シクロペンチルウレイド）−２−フェニル酢酸：撹拌した（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（３−シクロペンチルウレイド）−２−フェニルアセテート（１．３１ｇ、４．１０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）溶液にＴＦＡ（４ｍＬ）およびトリエチルシラン（１．６４ｍＬ；１０．３ｍｍｏｌ）を滴下して加え、得られた溶液を室温で６時間撹拌した。揮発性成分を減圧除去し、粗物質を酢酸エチル／ペンタンから再結晶化し、（Ｒ）−２−（３−シクロペンチルウレイド）−２−フェニル酢酸を白色の固形物（０．６９ｇ、６４％）として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.17−1.35 (m, 2H) 1.42−1.52 (m, 2H) 1.53−1.64 (m, 2H) 1.67−1.80 (m, 2H) 3.75−3.89 (m, 1H) 5.17 (d, J=7.93 Hz, 1H) 6.12 (d, J=7.32 Hz, 1H) 6.48 (d, J=7.93 Hz, 1H) 7.24−7.40 (m, 5H) 12.73 (s, 1H).  LC−MS： Anal. Calcd. for C14H18N2O3： 262.31； found： 263.15 (M+H)+.  HPLC XTERRA（登録商標） C−18 3.0ｘ50 mm, 0から100% B（2分間）、 1分間ホールド、, A=90% 水, 10% メタノール、0.2% H3PO4, B=10% 水, 90% メタノール、0.2% H3PO4, 保持時間=1.24分、100% 均一性指数.
【０１７７】
Ｃａｐ−４９
【化８１】
2013516415.tif 000093
撹拌した２−（ベンジルアミノ）酢酸（２．０ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）のギ酸（９１ｍＬ）溶液にホルムアルデヒド（６．９４ｍＬ、９３．２ｍｍｏｌ）を加えた。７０℃で５時間後、反応混合物を２０ｍＬに減圧濃縮すると、白色の固形物が析出した。濾過後、母液を回収し、さらに減圧濃縮し、粗物質を得た。逆相プレパラティブＨＰＬＣ（XTERRA（登録商標） 30 X 100 mm、220 nmで検出、流速 35ｍＬ/分、0から35% B（8分間）； A= 90% 水, 10％ メタノール、0.1% TFA, B=10% 水, 90％ メタノール、0.1% TFA）で精製し、表題化合物２−（ベンジル(メチル）−アミノ）酢酸をそのＴＦＡ塩（７２３ｍｇ、３３％）である無色の蝋状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 2.75 (s, 3H) 4.04 (s, 2H) 4.34 (s, 2H) 7.29−7.68 (m, 5H).  LC−MS： Anal. Calcd. for： C10H13NO2  179.09； found： 180.20 (M+H)+.
【０１７８】
Ｃａｐ−５０
【化８２】
2013516415.tif 000094
撹拌した３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタン酸（０．５０ｇ、３．８１ｍｍｏｌ）の水溶液（３０ｍＬ）にＫ２ＣＯ３（２．６３ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）および塩化ベンジル（１．３２ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（３０ｍＬｘ２）で抽出し、水層を減圧濃縮し、粗物質を得、それを逆相プレパラティブＨＰＬＣ（XTERRA（登録商標） 30 x 100mm、220 nmで検出、流速40mL/分、20から80% B（6分間）； A= 90% 水, 10％ メタノール、0.1% TFA, B=10% 水, 90％ メタノール、0.1% TFA）で精製し、２−（ベンジル（メチル）アミノ）−３−メチルブタン酸、ＴＦＡ塩（１２６ｍｇ、１９％）を無色の蝋状物質として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ ppm 0.98 (d, 3H) 1.07 (d, 3H) 2.33−2.48 (m, 1H) 2.54−2.78 (m, 3H) 3.69 (s, 1H) 4.24 (s, 2H) 7.29−7.65 (m, 5H).  LC−MS： Anal. Calcd. for： C13H19NO2  221.14； found： 222.28 (M+H)+.
【０１７９】
Ｃａｐ−５１
【化８３】
2013516415.tif 000095
（Ｓ）−２−(メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸
Ｎａ２ＣＯ３（１．８３ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）をＬ−バリン（３．９ｇ、３３．２９ｍｍｏｌ）のＮａＯＨ（３３ｍＬ、１Ｍ／Ｈ２Ｏ、３３ｍｍｏｌ）溶液に加え、得られた溶液を氷−水浴で冷却した。クロロギ酸メチル（２．８ｍＬ、３６．１ｍｍｏｌ）を１５分間かけて滴下して加え、冷却槽を取り外し、反応混合物を周囲温度で３．２５時間撹拌した。反応混合物をエーテル（５０ｍＬ、３ｘ）で洗浄し、水相を氷−水浴で冷却し、濃ＨＣｌで１−２のｐＨ領域に酸性化し、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ、３ｘ）で抽出した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下でエバポレートし、Ｃａｐ−５１を白色の固形物（６ｇ）として得た。
主な回転異性体の1H NMR (DMSO−d6, δ=2.5 ppm, 500 MHz)： 12.54 (s, 1H), 7.33 (d, J=8.6, 1H), 3.84 (dd, J=8.4, 6.0, 1H), 3.54 (s, 3H), 2.03 (m, 1H), 0.87 (m, 6H).  HRMS： Anal. Calcd. for ［M+H］+ C7H14NO4： 176.0923； found 176.0922.
【０１８０】
Ｃａｐ−５１（別の経路）
【化８４】
2013516415.tif 000096
（Ｓ）−２−(メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸
ＤＩＥＡ（１３７．５ｍＬ、０．７６６ｍｏｌ）を（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ２−アミノ−３−メチルブタノエート 塩酸塩（７５．０ｇ、０．３５７ｍｏｌ）のＴＨＦ（９００ｍＬ）懸濁液に加え、混合物を０℃（氷／水浴）に冷却した。クロロギ酸メチル（２９．０ｍＬ、０．３７５ｍｏｌ）を４５分間かけて滴下して加え、冷却槽を取り外し、不均一な混合物を周囲温度で３時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、残渣をＥｔＯＡｃおよび水（それぞれ１Ｌ）で分液処理した。有機層をＨ２Ｏ（１Ｌ）およびブライン（１Ｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮した。粗物質をシリカゲル（１ｋｇ）のプラグ（ヘキサン（４Ｌ）および１５：８５  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（４Ｌ）で溶出）に通して濾過し、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタノエートを透明な油状物（８２．０ｇ、収率９９％）として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO−d6, δ = 2.5 ppm) 7.34 (d, J = 8.6, 1 H), 3.77 (dd, J = 8.6, 6.1, 1 H), 3.53 (s, 3 H), 1.94 − 2.05 (m, 1 H), 1.39 (s, 9 H), 0.83 − 0.92 (m, 6 H).  13C−NMR (126 MHz, DMSO−d6, δ = 39.2 ppm) 170.92, 156.84, 80.38, 60.00, 51.34, 29.76, 27.62, 18.92, 17.95.  LC−MS： ［M+Na］+ 254.17.
【０１８１】
トリフルオロ酢酸（３４３ｍＬ、４．６２ｍｏｌ）およびＥｔ３ＳｉＨ（１４２ｍＬ、０．８８７ｍｏｌ）を順に（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタノエート（８２．０ｇ、０．３５５ｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（６７５ｍＬ）に加え、混合物を周囲温度で４時間撹拌した。揮発性成分を減圧除去し、得られた油状物を石油エーテル（６００ｍＬ）でトリチュレートし、白色の固形物を得、それを濾取し、ヘキサン（５００ｍＬ）および石油エーテル（５００ｍＬ）で洗浄した。ＥｔＯＡｃ／石油エーテルからの再結晶化によりＣａｐ−５１を白色のフレーク状の結晶（５４．８ｇ、収率８８％）として得た。
MP = 108.5−109.5℃.  1H NMR (500 MHz, DMSO−d6, δ = 2.5 ppm) 12.52 (s, 1 H), 7.31 (d, J = 8.6, 1 H), 3.83 (dd, J = 8.6, 6.1, 1 H), 3.53 (s, 3 H), 1.94 − 2.07 (m, 1 H), 0.86 (dd, J = 8.9, 7.0, 6 H).  13C NMR (126 MHz, DMSO−d6, δ = 39.2 ppm) 173.30, 156.94, 59.48, 51.37, 29.52, 19.15, 17.98.  LC−MS： ［M+H］+ = 176.11.  Anal. Calcd. for C7H13NO4： C, 47.99； H, 7.48； N, 7.99.  Found： C, 48.17； H, 7.55； N, 7.99.  施光度：［α］ D = −4.16 (12.02ｍｇ/mL； MeOH).  光学純度： >99.5％ ee.
注：光学純度の評価は、標準的なＴＭＳＣＨＮ２（ベンゼン／ＭｅＯＨ）エステル化プロトコルで調製したＣａｐ−５１のメチルエステル誘導体で行った。
HPLC分析条件： カラム： CHIRALPAK（登録商標） AD−H (4.6 x 250mm, 5μm)； 溶媒： 95%ヘプタン / 5% IPA （定組成）； 流速, 1mL/分； 温度：35℃； UVモニター： 205 nm.
［注： Ｃａｐ−５１はFlammから購入することも可能である］
【０１８２】
Ｃａｐ−５２（Ｃａｐ−１２と同一）
【化８５】
2013516415.tif 000097
（Ｓ）−２−(メトキシカルボニルアミノ）プロパン酸
Ｃａｐ−５１の合成で記載した方法に従い、Ｃａｐ−５２をＬ−アラニンから製造した。キャラクタライゼーションの目的で、粗物質の一部分を逆相ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ／メタノール／ＴＦＡ）で精製し、Ｃａｐ−５２を無色の粘稠性の油状物として得た。
1H NMR (DMSO−d6, δ=2.5 ppm, 500 MHz)： 12.49 (br s, 1H), 7.43 (d, J=7.3, 0.88H), 7.09 (app br s, 0.12H), 3.97 (m, 1H), 3.53 (s, 3H), 1.25 (d, J=7.3, 3H).
【０１８３】
Ｃａｐ−５３からＣａｐ−６４
Ｃａｐ−５３からＣａｐ−６４は、Ｃａｐ−５１の合成に記載される方法により、記載される改変を適宜行い、適当な出発物質から製造した。
2013516415.tif 000098
2013516415.tif 000099
【０１８４】
Ｃａｐ−６５
【化８６】
2013516415.tif 000100
クロロギ酸メチル（０．６５ｍＬ、８．３９ｍｍｏｌ）を、冷却した（氷−水）Ｎａ２ＣＯ３（０．４４９ｇ、４．２３ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（８．２ｍＬ、１Ｍ／Ｈ２Ｏ、８．２ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−メチルブタン酸（１．０４ｇ、７．８１ｍｍｏｌ）の混合物に５分間かけて滴下して加えた。反応混合物を４５分間撹拌し、次いで、冷却槽を取り外し、撹拌をさらに３．７５時間続けた。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、水相を氷−水浴で冷却し、濃ＨＣｌで１−２のｐＨ領域に酸性化した。揮発性成分を減圧除去し、残渣をＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２の２：１混合物（１５ｍＬ）にとり、濾過し、濾液をロータリーエバポレートし、Ｃａｐ−６５を白色の半粘稠性の泡状物質（１．２３６ｇ）として得た。
1H NMR (DMSO−d6, δ = 2.5 ppm, 400 MHz)： δ 6.94 (d, J = 8.5, 0.9 H), 6.53 (br s, 0.1H), 3.89 (d, J = 8.8, 1H), 2.94 (s, 3H), 1.15 (s, 3H), 1.13 (s, 3H).
【０１８５】
Ｃａｐ−６６およびＣａｐ−６７は、Ｃａｐ−６５の合成で記載される方法を用い、適当な市販の出発物質から製造した。
【０１８６】
Ｃａｐ−６６
【化８７】
2013516415.tif 000101
1H NMR (DMSO−d6, δ = 2.5 ppm, 400 MHz)： δ 12.58 (br s, 1H), 7.07 (d, J = 8.3, 0.13H), 6.81 (d, J = 8.8, 0.67H), 4.10−4.02 (m, 1.15H), 3.91 (dd, J = 9.1, 3.5, 0.85H), 3.56 (s, 3H), 1.09 (d, J = 6.2, 3H).  ［注：ＮＨの主要なシグナルのみ記載した］.
【０１８７】
Ｃａｐ−６７
【化８８】
2013516415.tif 000102
1H NMR (DMSO−d6, δ = 2.5 ppm, 400 MHz)： 12.51 (br s, 1H), 7.25 (d, J = 8.4, 0.75H), 7.12 (br d, J = 0.4, 0.05H), 6.86 (br s, 0.08H), 3.95−3.85 (m, 2H), 3.54 (s, 3H), 1.08 (d, J = 6.3, 3H).  ［ＮＨの主要なシグナルのみ記載した］.
【０１８８】
Ｃａｐ−６８
【化８９】
2013516415.tif 000103
クロロギ酸メチル（０．３８ｍＬ、４．９ｍｍｏｌ）を、１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（９．０ｍＬ、９．０ｍｍｏｌ）、１Ｍ ＮａＨＣＯ３水溶液（９．０ｍＬ、９．０ｍｏｌ）、およびＬ−アスパラギン酸 β−ベンジルエステル（１．０ｇ、４．５ｍｍｏｌ）およびジオキサン（９ｍＬ）の混合物に滴下して加えた。反応混合物を周囲温度で３時間撹拌し、次いで、酢酸エチル（５０ｍＬ、３ｘ）で洗浄した。水層を１２Ｎ ＨＣｌでｐＨ〜１−２に酸性化し、酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮し、Ｃａｐ−６８を薄黄色の油状物（１．３７ｇ；収量は理論的収率を超え、生成物はさらに精製することなく用いた）。
1H NMR (DMSO−d6, δ = 2.5 ppm, 500 MHz)： δ 12.88 (br s, 1H), 7.55 (d, J = 8.5, 1H), 7.40−7.32 (m, 5H), 5.13 (d, J = 12.8, 1H), 5.10 (d, J = 12.9, 1H), 4.42−4.38 (m, 1H), 3.55 (s, 3H), 2.87 (dd, J = 16.2, 5.5, 1H), 2.71 (dd, J =16.2, 8.3, 1H).  LC (Cond. 2)： 保持時間 = 1.90 分； LC−MS： Anal. Calcd. for ［M+H］+ C13H16NO6： 282.10； found 282.12.
【０１８９】
Ｃａｐ−６９ａおよびＣａｐ−６９ｂ
【化９０】
2013516415.tif 000104
ＮａＣＮＢＨ３（２．４１６ｇ、３６．５ｍｍｏｌ）を冷却した（〜１５℃）アラニン（１．３３８ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）の水（１７ｍＬ）／ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液に何回かに分けて加えた。数分後、アセトアルデヒド（４．０ｍＬ、７１．３ｍｍｏｌ）を４分間かけて滴下して加え、冷却槽を取り外し、反応混合物を周囲条件で６時間撹拌した。さらなるアセトアルデヒド（４．０ｍＬ）を加え、反応物を２時間撹拌した。ｐＨが〜１．５になるまで濃ＨＣｌをゆっくりと反応混合物に加え、得られた混合物を４０℃で１時間加熱した。揮発性成分の大部分を減圧除去し、残渣をDOWEX（登録商標） 50WX8−100 イオン交換樹脂（カラムを水で洗浄し、１８ｍＬのＮＨ４ＯＨおよび２８２ｍＬの水を混合することにより調製した希ＮＨ４ＯＨで化合物を溶出した）精製し、Ｃａｐ−６９（２．０ｇ）を灰白色の軟らかい吸湿性の固形物として得た。
1H NMR (DMSO−d6, δ = 2.5 ppm, 400 MHz)： δ 3.44 (q, J = 7.1, 1H), 2.99−2.90 (m, 2H), 2.89−2.80 (m, 2H), 1.23 (d, J = 7.1, 3H), 1.13 (t, J = 7.3, 6H).
【０１９０】
Ｃａｐ−７０からＣａｐ−７４ｘ
Ｃａｐ−７０からＣａｐ−７４ｘは、適当な出発物質を用い、Ｃａｐ−６９の合成で記載される方法に従って製造された。
2013516415.tif 000105
【０１９１】
Ｃａｐ−７５
【化９１】
2013516415.tif 000106
Ｃａｐ−７５、工程ａ
【化９２】
2013516415.tif 000107
ＮａＢＨ３ＣＮ（１．６ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）を、冷却した（氷／水浴）Ｈ−Ｄ−Ｓｅｒ−ＯＢｚｌ ＨＣｌ（２．０ｇ、８．６ｍｍｏｌ）の水（２５ｍＬ）／メタノール（１５ｍＬ）溶液に加えた。アセトアルデヒド（１．５ｍＬ、１２．５ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴下して加え、冷却槽を取り外し、反応混合物を周囲条件で２時間撹拌した。１２Ｎ  ＨＣｌで反応物を注意深くクエンチし、減圧濃縮した。残渣を水に溶解し、逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ）で精製し、（Ｒ）−ベンジル ２−（ジエチルアミノ）−３−ヒドロキシプロパノエートのＴＦＡ塩を無色の粘稠性の油状物（１．９ｇ）として得た。
1H NMR (DMSO−d6, δ = 2.5 ppm, 500 MHz)： δ 9.73 (br s, 1H), 7.52−7.36 (m, 5H), 5.32 (d, J = 12.2, 1H), 5.27 (d, J = 12.5, 1H), 4.54−4.32 (m, 1H), 4.05−3.97 (m, 2H), 3.43−3.21 (m, 4H), 1.23 (t, J = 7.2, 6H).  LC−MS (Cond. 2)： 保持時間 = 1.38 分； LC−MS： Anal. Calcd. for ［M+H］+ C14H22NO3： 252.16； found 252.19.
【０１９２】
Ｃａｐ−７５
ＮａＨ（０．０７２７ｇ、１．８２ｍｍｏｌ、６０％）を冷却した（氷−水）（Ｒ）−ベンジル ２−（ジエチルアミノ）−３−ヒドロキシプロパノエート  ＴＦＡ塩（０．３０１９ｇ、０．８２６４ｍｍｏｌ、前記で製造）のＴＨＦ（３．０ｍＬ）溶液に加えた、混合物を１５分間撹拌した。ヨウ化メチル（５６μＬ、０．９０ｍｍｏｌ）を加え、１８時間撹拌を続け、その間、該浴は周囲条件に解凍した。水で反応物をクエンチし、ＭｅＯＨで前処理したＭＣＸ（６ｇ）カートリッジにロードし、メタノールで洗浄し、次いで２Ｎ ＮＨ３／メタノールで化合物を溶出した。揮発性成分を減圧除去し、（Ｒ）−２−（ジエチルアミノ）−３−ヒドロキシプロパン酸が混入したＣａｐ−７５を黄色の半固形物（１００ｍｇ）として得た。生成物をさらに精製することなく用いた。
【０１９３】
Ｃａｐ−７６
【化９３】
2013516415.tif 000108
ＮａＣＮＢＨ３（１．６０ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）を冷却した（〜１５℃）（Ｓ）−４−アミノ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタン酸（２．１７ｇ、９．９４ｍｍｏｌ）の水／ＭｅＯＨ（それぞれ１２ｍＬ）溶液に何回かに分けて加えた。数分後、アセトアルデヒド（２．７ｍＬ、４８．１ｍｍｏｌ）を２分間かけて滴下して加え、冷却槽を取り外し、反応混合物を周囲条件で３．５時間撹拌した。さらなるアセトアルデヒド（２．７ｍＬ、４８．１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を２０．５時間撹拌した。ＭｅＯＨ成分の大部分を減圧除去し、残った混合物をｐＨが〜１．０となるまで濃ＨＣｌで処理し、次いで４０℃で２時間加熱した。揮発性成分を減圧除去し、残渣を４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン（２０ｍＬ）で処理し、周囲条件で７．５時間撹拌した。揮発性成分を減圧除去し、残渣をDOWEX（登録商標） 50WX8−100 イオン交換樹脂（カラムを水で洗浄し、１８ｍＬのＮＨ４ＯＨおよび２８２ｍＬの水を混合することにより調製した希ＮＨ４ＯＨで化合物を溶出した）で精製し、中間体（Ｓ）−２−アミノ−４−(ジエチルアミノ）ブタン酸を灰白色の固形物（１．７３ｇ）として得た。
クロロギ酸メチル（０．３６ｍＬ、４．６５ｍｍｏｌ）を冷却した（氷−水）Ｎａ２ＣＯ３（０．２４３ｇ、２．２９ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（４．６ｍＬ、１Ｍ／Ｈ２Ｏ、４．６ｍｍｏｌ）、および上記の生成物（８０２．４ｍｇ）の混合物に１１分間かけて滴下して加えた。反応混合物を５５分間撹拌し、次いで冷却槽を取り外し、撹拌をさらに５．２５時間続けた。反応混合物を等量の水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ、２ｘ）で洗浄し、水相を氷−水浴で冷却し、濃ＨＣｌを加えて２のｐＨ範囲に酸性化した。揮発性成分を減圧除去し、粗物質をＭＣＸ樹脂（６．０ｇ；カラムを水で洗浄し、サンプルは２．０Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨで溶出した）で遊離塩基化し、低純度のＣａｐ−７６を灰白色の固形物（７０４ｍｇ）として得た。
1H NMR (MeOH−d4, δ = 3.29 ppm, 400 MHz)： δ 3.99 (dd, J = 7.5, 4.7, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.25−3.06 (m, 6H), 2.18−2.09 (m, 1H), 2.04−1.96 (m, 1H), 1.28 (t, J = 7.3, 6H).  LC−MS： Anal. Calcd. for ［M+H］+ C10H21N2O4： 233.15； found 233.24.
【０１９４】
Ｃａｐ−７７ａおよびＣａｐ−７７ｂ
【化９４】
2013516415.tif 000109
Ｃａｐ−７７の合成は、７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンをＳＮ２置換工程に用い、中間体ベンジル ２−（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）−２−フェニルアセテートの異性体の分離を以下の条件で行うことにより、Ｃａｐ−７で記載される方法に従って製造した：中間体（３０３．７ｍｇ）をエタノールに溶解し、得られた溶液をキラルＨＰＬＣカラム（Chiracel AD−H カラム、30 x 250 mm, 5 um）にインジェクションし、９０％ＣＯ２−１０％ＥｔＯＨ、７０ｍＬ／分、温度３５℃で溶出し、１２４．５ｍｇの立体異性体−１および１３３．８ｍｇの立体異性体−２を得た。これらのベンジルエステルをＣａｐ−７の製造にしたがって水素化し、Ｃａｐ−７７を得た： 1H NMR (DMSO−d6, δ = 2.5 ppm, 400 MHz)： δ 7.55 (m, 2H), 7.38−7.30 (m, 3H), 4.16 (s, 1H), 3.54 (app br s, 2H), 2.08−1.88 (m, 4 H), 1.57−1.46 (m, 4H).  LC (Cond. 1)： 保持時間 = 0.67 分； LC−MS： Anal. Calcd. for ［M+H］+ C14H18NO2： 232.13； found 232.18.  HRMS： Anal. Calcd. for ［M+H］+ C14H18NO2： 232.1338； found 232.1340.
【０１９５】
Ｃａｐ−７８
【化９５】
2013516415.tif 000110
ＮａＣＮＢＨ３（０．５８２８ｇ、９．２７ｍｍｏｌ）を（Ｒ）−２−（エチルアミノ）−２−フェニル酢酸  ＨＣｌ塩（Ｃａｐ−３合成の中間体；０．９９２３ｍｇ、４．６０ｍｍｏｌ）および（１−エトキシシクロプロポキシ）トリメチルシラン（１．６４０ｇ、９．４０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）混合物に加え、半不均一な混合物を油浴中において５０℃で２０時間加熱した。さらに（１−エトキシシクロプロポキシ）トリメチルシラン（１５０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮＢＨ３（５２ｍｇ、０．８２７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をさらに３．５時間加熱した。それを周囲温度に冷却し、濃ＨＣｌで２のｐＨ領域に酸性化し、混合物を濾過し、濾液をロータリーエバポレートした。得られた粗物質をｉ−ＰｒＯＨ（６ｍＬ）にとり、溶解するために加熱し、溶解しなかった部分を濾過して除去し、濾液を減圧濃縮した。得られた粗物質の約１／３を逆相ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ／ＴＦＡ）で精製し、Ｃａｐ−７８のＴＦＡ塩を無色の粘稠性の油状物（３５３ｍｇ）として得た。
1H NMR (DMSO−d6, δ = 2.5 ppm, 400 MHz； after D2O exchange)： δ 7.56−7.49 (m, 5H), 5.35 (S, 1H), 3.35 (m, 1H), 3.06 (app br s, 1H), 2.66 (m, 1H), 1.26 (t, J = 7.3, 3H), 0.92 (m, 1H), 0.83−0.44 (m, 3H).  LC (Cond. 1)： 保持時間 = 0.64 分； LC−MS： Anal. Calcd. for ［M+H］+ C13H18NO2： 220.13； found 220.21.  HRMS： Anal. Calcd. for ［M+H］+ C13H18NO2： 220.1338； found 220.1343.
【０１９６】
Ｃａｐ−７９
【化９６】
2013516415.tif 000111
冷却した（−７８℃）Ｃａｐ−５５（３６９ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）溶液にオゾンを反応混合物が青色になるまで約５０分間バブルした。Ｍｅ２Ｓ（ピペットで１０滴）を加え、反応混合物を３５分間撹拌した。−７８℃の槽を−１０℃の槽で置き換え、撹拌をさらに３０分間続け、次いで揮発性成分を減圧除去し、無色の粘稠性の油状物を得た。
ＮａＢＨ３ＣＮ（１４９ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）を上記の粗物質およびモルホリン（５００μＬ、５．７２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）溶液に加え、混合物を周囲条件で４時間撹拌した。それを氷−水の温度に冷却し、濃ＨＣｌでｐＨが〜２．０となるまで処理し、２．５時間撹拌した。揮発性成分を減圧除去し、残渣をＭＣＸ樹脂（ＭｅＯＨ洗浄；２．０Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ溶出）および逆相ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ／ＴＦＡ）の組み合わせで精製し、未知量のモルホリンが混入したＣａｐ−７９を得た。
混入したモルホリンを消費するため、上記の物質をＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍＬ）に溶解し、Ｅｔ３Ｎ（０．２７ｍＬ、１．９４ｍｍｏｌ）、次いで無水酢酸（０．１０ｍＬ、１．０６ｍｍｏｌ）で処理し、周囲条件で１８時間撹拌した。ＴＨＦ（１．０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）を加え、撹拌を１．５時間続けた。揮発性成分を減圧除去し、得られた残渣をＭＣＸ樹脂（ＭｅＯＨ洗浄；２．０ Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ溶出）で精製し、低純度のＣａｐ−７９を茶色の粘稠性の油状物として得、さらに精製することなく次工程に用いた。
【０１９７】
Ｃａｐ−８０ａおよびＣａｐ−８０ｂ
【化９７】
2013516415.tif 000112
ＳＯＣｌ２（６．６０ｍＬ、９０．５ｍｍｏｌ）を冷却した（氷−水）（Ｓ）−３−アミノ−４−(ベンジルオキシ）−４−オキソブタン酸（１０．０４ｇ、４４．９８ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（３００ｍＬ）の混合物に１５分間かけて滴下して加え、冷却槽を取り外し、反応混合物を周囲条件で２９時間撹拌した。揮発性成分の大部分を除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３溶液で注意深く分液処理した。水相をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ、２ｘ）で抽出し、有機相を合わせて乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮し、（Ｓ）−１−ベンジル ４−メチル２−アミノスクシネートを無色の油状物（９．７０６ｇ）として得た。
1H NMR (DMSO−d6, δ = 2.5 ppm, 400 MHz)： δ 7.40−7.32 (m, 5H), 5.11 (s, 2H), 3.72 (app t, J = 6.6, 1H), 3.55 (s, 3H), 2.68 (dd, J = 15.9, 6.3, 1H), 2.58 (dd, J = 15.9, 6.8, 1H), 1.96 (s, 2H).  LC (Cond. 1)： 保持時間 = 0.90 分； LC−MS： Anal. Calcd. for ［M+H］+ C12H16NO4： 238.11； found 238.22.
Ｐｂ（ＮＯ３）２（６．０６ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）を（Ｓ）−１−ベンジル ４−メチル２−アミノスクシネート（４．５０ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）、９−ブロモ−９−フェニル−９Ｈ−フルオレン（６．４４ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（３．０ｍＬ、２１．５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍＬ）溶液に１分間かけて加え、不均一な混合物を周囲条件で４８時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液をＭｇＳＯ４で処理し、再度濾過し、最終的な濾液を濃縮した。得られた粗物質をBIOTAGE（登録商標）（３５０ｇシリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２溶出）で精製し、（Ｓ）−１−ベンジル ４−メチル２−（９−フェニル−９Ｈ−フルオレン−９−イルアミノ）スクシネートを高い粘稠性の無色の油状物（７．９３ｇ）として得た。
1H NMR (DMSO−d6, δ = 2.5 ppm, 400 MHz)： δ 7.82 (m, 2H), 7.39−7.13 (m, 16H), 4.71 (d, J = 12.4, 1H), 4.51 (d, J = 12.6, 1H), 3.78 (d, J = 9.1, NH), 3.50 (s, 3H), 2.99 (m, 1H), 2.50−2.41 (m, 2H, partially overlapped with solvent).  LC (Cond. 1)： 保持時間 = 2.16 分； LC−MS： Anal. Calcd. for ［M+H］+ C31H28NO4： 478.20； found 478.19.
ＬｉＨＭＤＳ（９．２ｍＬ、１．０Ｍ／ＴＨＦ、９．２ｍｍｏｌ）を冷却した（−７８℃）（Ｓ）−１−ベンジル ４−メチル２−（９−フェニル−９Ｈ−フルオレン−９−イルアミノ）スクシネート（３．９０７ｇ、８．１８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に１０分間かけて滴下して加え、〜１時間撹拌した。ＭｅＩ（０．５７ｍＬ、９．２ｍｍｏｌ）を混合物に８分間かけて滴下して加え、撹拌を１６．５時間続け、その間に冷却槽は室温に解凍した。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（５ｍＬ）でクエンチ後、有機成分の大部分を減圧除去し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）および水（４０ｍＬ）で分液処理した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮し、得られた粗物質をBIOTAGE（登録商標） （３５０ ｇシリカゲル；２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、１−ベンジル ４−メチル ３−メチル−２−（９−フェニル−９Ｈ−フルオレン−９−イルアミノ）スクシネートの２Ｓ／３Ｓおよび２Ｓ／３Ｒジアステレオマー混合物（〜１．０：０．６５の比（１Ｈ ＮＭＲ）、３．６５ｇ）を得た。主要な異性体の立体化学はこの時点では決定せず、該混合物をさらに分離することなく次工程に用いた。部分的な 1H NMR データ (DMSO−d6, δ = 2.5 ppm, 400 MHz)：メジャーなジアステレオマー： δ 4.39 (d, J = 12.3, 1H of CH2), 3.33 (s, 3H, overlapped with H2O signal), 3.50 (d, J = 10.9, NH), 1.13 (d, J = 7.1, 3H)；マイナーなジアステレオマー： δ 4.27 (d, J =12.3, 1H of CH2), 3.76 (d, J = 10.9, NH), 3.64 (s, 3H), 0.77 (d, J = 7.0, 3H).  LC (Cond. 1)： 保持時間 = 2.19 分； LC−MS： Anal. Calcd. for ［M+H］+ C32H30NO4： 492.22； found 492.15.
ジイソブチルアルミニウムヒドリド（２０．５７ｍＬ、１．０Ｍ／ヘキサン、２０．５７ｍｍｏｌ）を冷却した（−７８℃）（２Ｓ）−１−ベンジル ４−メチル ３−メチル−２−（９−フェニル−９Ｈ−フルオレン−９−イルアミノ）スクシネート（上で製造、３．３７ｇ、６．８６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２０ｍＬ）溶液に１０分間かけて滴下して加え、−７８℃で２０時間撹拌した。反応混合物を冷却槽から取り出し、直ちに〜１Ｍ Ｈ３ＰＯ４／Ｈ２Ｏ（２５０ｍＬ）に撹拌しながら注ぎ、混合物をエーテル（１００ｍＬ、２ｘ）で抽出した。有機相を合わせてブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮した。粗物質のシリカゲルメッシュを調製し、クロマトグラフィー（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；重力で溶出）で精製し、ベンジルアルコールが混入した１．１ｇの（２Ｓ，３Ｓ）−ベンジル ４−ヒドロキシ−３−メチル−２−（９−フェニル−９Ｈ−フルオレン−９−イルアミノ）ブタノエートを無色の粘稠性の油状物として得、（２Ｓ，３Ｒ）立体異性体を含む（２Ｓ，３Ｒ）−ベンジル ４−ヒドロキシ−３−メチル−２−（９−フェニル−９Ｈ−フルオレン−９−イルアミノ）ブタノエートを不純物として得た。後者のサンプルを再度カラムで精製し、７５０ｍｇの精製物質を白色の泡状物質として得た。［注：（２Ｓ， ３Ｓ）異性体は、上記の条件下では（２Ｓ，３Ｒ）の前に溶出された］
(2S, 3S)異性体： 1H NMR (DMSO−d6, δ = 2.5 ppm, 400 MHz)： 7.81 (m, 2H), 7.39−7.08 (m, 16H), 4.67 (d, J = 12.3, 1H), 4.43 (d, J = 12.4, 1H), 4.21 (app t, J = 5.2, OH), 3.22 (d, J = 10.1, NH), 3.17 (m, 1H), 3.08 (m, 1H), ~2.5 (m, 1H, overlapped with the solvent signal), 1.58 (m, 1H), 0.88 (d, J = 6.8, 3H).  LC (Cond. 1)： 保持時間 = 2.00 分； LC−MS： Anal. Calcd. for ［M+H］+ C31H30NO3： 464.45； found 464.22.
(2S, 3R)異性体： 1H NMR (DMSO−d6, δ = 2.5 ppm, 400 MHz)： 7.81 (d, J = 7.5, 2H), 7.39−7.10 (m, 16H), 4.63 (d, J= 12.1, 1H), 4.50 (app t, J = 4.9, 1H), 4.32 (d, J = 12.1, 1H), 3.59−3.53 (m, 2H), 3.23 (m, 1H), 2.44 (dd, J = 9.0, 8.3, 1H), 1.70 (m, 1H), 0.57 (d, J = 6.8, 3H).  LC (Cond. 1)： 保持時間 = 1.92 分； LC−MS： Anal. Calcd. for ［M+H］+ C31H30NO3： 464.45； found 464.52.
ＤＩＢＡＬ還元産物の相対的な立体化学的帰属は、以下のプロトコルを用いることにより各異性体から調製されたラクトン誘導体におけるＮＯＥの研究に基いて行った：ＬｉＨＭＤＳ（５０μＬの１．０Ｍ／ＴＨＦ、０．０５ｍｍｏｌ）を冷却した（氷−水）（２Ｓ，３Ｓ）−ベンジル ４−ヒドロキシ−３−メチル−２−（９−フェニル−９Ｈ−フルオレン−９−イルアミノ）ブタノエート（６２．７ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．０ｍＬ）溶液に加え、反応混合物を同様の温度で〜２時間撹拌した。揮発性成分を減圧除去し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）および飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１ｍＬ）で分液処理した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮し、得られた粗物質をBIOTAGE（登録商標）（４０ ｇシリカゲル；１０−１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、（３Ｓ，４Ｓ）−４−メチル−３−（９−フェニル−９Ｈ−フルオレン−９−イルアミノ）ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オンを無色の膜状の固形物（２８．１ｍｇ）として得た。同様に（２Ｓ，３Ｒ）−ベンジル ４−ヒドロキシ−３−メチル−２−（９−フェニル−９Ｈ−フルオレン−９−イルアミノ）ブタノエートは、（３Ｓ，４Ｒ）−４−メチル−３−（９−フェニル−９Ｈ−フルオレン−９−イルアミノ）ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オンに合成した。
(3S,4S)−ラクトン異性体： 1H NMR (DMSO−d6, δ = 2.5 ppm, 400 MHz), 7.83 (d, J = 7.5, 2H), 7.46−7.17 (m, 11H), 4.14 (app t, J = 8.3, 1H), 3.60 (d, J = 5.8, NH), 3.45 (app t, J = 9.2, 1H), ~2.47 (m, 1H, partially overlapped with solvent signal), 2.16 (m, 1H), 0.27 (d, J = 6.6, 3H).  LC (Cond. 1)： 保持時間 = 1.98 分； LC−MS： Anal. Calcd. for ［M+Na］+ C24H21NNaO2： 378.15； found 378.42.  
(3S,4R)−ラクトン異性体： 1H NMR (DMSO−d6, δ = 2.5 ppm, 400 MHz), 7.89 (d, J = 7.6, 1H), 7.85 (d, J = 7.3, 1H), 7.46−7.20 (m, 11H), 3.95 (dd, J = 9.1, 4.8, 1H), 3.76 (d, J = 8.8, 1H), 2.96 (d, J = 3.0, NH), 2.92 (dd, J = 6.8, 3, NCH), 1.55 (m, 1H), 0.97 (d, J = 7.0, 3H).  LC (Cond. 1)： 保持時間 = 2.03 分； LC−MS： Anal. Calcd. for ［M+Na］+ C24H21NNaO2： 378.15； found 378.49.
ＴＢＤＭＳ−Ｃｌ（４８ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）、次いでイミダゾール（２８．８ｍｇ、０．４２３ｍｍｏｌ）を（２Ｓ，３Ｓ）−ベンジル ４−ヒドロキシ−３−メチル−２−（９−フェニル−９Ｈ−フルオレン−９−イルアミノ）ブタノエート（１１９．５ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）溶液に加え、混合物を周囲条件で１４．２５時間撹拌した。次いで、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）で希釈し、水（１５ｍＬ）で洗浄し、有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮した。得られた粗物質をBIOTAGE（登録商標）（４０ｇシリカゲル；５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、ＴＢＤＭＳ由来の不純物が混入した（２Ｓ，３Ｓ）−ベンジル ４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−メチル−２−（９−フェニル−９Ｈ−フルオレン−９−イルアミノ）ブタノエートを無色の粘稠性の油状物（１２４．４ｍｇ）として得た。（２Ｓ，３Ｒ）−ベンジル ４−ヒドロキシ−３−メチル−２−（９−フェニル−９Ｈ−フルオレン−９−イルアミノ）ブタノエートは同様に（２Ｓ，３Ｒ）−ベンジル ４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−メチル−２−（９−フェニル−９Ｈ−フルオレン−９−イルアミノ）ブタノエートに合成された。
（２Ｓ，３Ｓ）−シリルエーテル異性体： 1H NMR (DMSO−d6, δ = 2.5 ppm, 400 MHz), 7.82 (d, J = 4.1, 1H), 7.80 (d, J = 4.0, 1H), 7.38−7.07 (m, 16 H), 4.70 (d, J = 12.4, 1H), 4.42 (d, J = 12.3, 1H), 3.28−3.19 (m, 3H), 2.56 (dd, J = 10.1, 5.5, 1H), 1.61 (m, 1H), 0.90 (d, J = 6.8, 3H), 0.70 (s, 9H), −0.13 (s, 3H), −0.16 (s, 3H).  LC (Cond. 1, 実行時間を４分間に延長した)： 保持時間 = 3.26 分； LC−MS： Anal. Calcd. for ［M+H］+ C37H44NO3Si： 578.31； found 578.40.
（２Ｓ，３Ｒ）−シリルエーテル異性体： 1H NMR (DMSO−d6, δ = 2.5 ppm, 400 MHz), 7.82 (d, J = 3.0, 1H), 7.80 (d, J = 3.1, 1H), 7.39−7.10 (m, 16H), 4.66 (d, J = 12.4, 1H), 4.39 (d, J = 12.4, 1H), 3.61 (dd, J = 9.9, 5.6, 1H), 3.45 (d, J = 9.5, 1H), 3.41 (dd, J = 10, 6.2, 1H), 2.55 (dd, J = 9.5, 7.3, 1H), 1.74 (m, 1H), 0.77 (s, 9H), 0.61 (d, J = 7.1, 3H), −0.06 (s, 3H), −0.08 (s, 3H).
水素のバルーンを（２Ｓ，３Ｓ）−ベンジル ４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−メチル−２−（９−フェニル−９Ｈ−フルオレン−９−イルアミノ）ブタノエート（８３６ｍｇ、１．４４７ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（２１３ｍｇ）のＥｔＯＡｃ（１６ｍＬ）混合物に装着し、該混合物を室温で〜２１時間撹拌し、必要に応じてバルーンにＨ２を再チャージした。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、珪藻土（ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）−５４５）パッドに通して濾過し、該パッドをＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（１：１混合物、２００ｍＬ）およびＭｅＯＨ（７５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を濃縮し、得られた粗物質からシリカゲルメッシュを調製し、フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ｉ−ＰｒＯＨ／Ｈ２Ｏの８：２：１混合物）で精製し、（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−４−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−メチルブタン酸を白色の綿毛状の固形物（３２５ｍｇ）として得た。（２Ｓ，３Ｒ）−ベンジル ４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−メチル−２−（９−フェニル−９Ｈ−フルオレン−９−イルアミノ）ブタノエートは同様に（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノ−４−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−メチルブタン酸に合成された。
（２Ｓ，３Ｓ）−アミノ酸異性体： 1H NMR (methanol−d4, δ = 3.29 ppm, 400 MHz), 3.76 (dd, J = 10.5, 5.2, 1H), 3.73 (d, J = 3.0, 1H), 3.67 (dd, J = 10.5, 7.0, 1H), 2.37 (m, 1H), 0.97 (d, J = 7.0, 3H), 0.92 (s, 9H), 0.10 (s, 6H).  LC−MS： Anal. Calcd. for ［M+H］+ C11H26NO3Si： 248.17； found 248.44.
（２Ｓ，３Ｒ）−アミノ酸異性体： 1H NMR (methanol−d4, δ = 3.29 ppm, 400 MHz), 3.76−3.75 (m, 2H), 3.60 (d, J = 4.1, 1H), 2.16 (m, 1H), 1.06 (d, J = 7.3, 3H), 0.91 (s, 9H), 0.09 (s, 6H).  Anal. Calcd. for ［M+H］+ C11H26NO3Si： 248.17； found 248.44.
水（１ｍＬ）およびＮａＯＨ（０．１８ｍＬの１．０Ｍ／Ｈ２Ｏ、０．１８ｍｍｏｌ）を（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−４−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−メチルブタン酸（４１．９ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（１１．９ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）の混合物に加え、約１分間超音波処理して試薬を溶解させた。該混合物を氷−水浴で冷却し、クロロギ酸メチル（０．０２ｍＬ、０．２５９ｍｍｏｌ）を３０秒間かけて加え、同様の温度において４０分間、次いで周囲温度で２．７時間、激しく撹拌を続けた。反応混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、氷−水浴で冷却し、１．０Ｎ  ＨＣｌ水溶液（〜０．２３ｍＬ）を滴下して処理した。混合物をさらに水（１０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ、２ｘ）で抽出した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮し、Ｃａｐ−８０ａを灰白色の固形物として得た。（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノ−４−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−メチルブタン酸を同様にＣａｐ−８０ｂに合成した。
Ｃａｐ−８０ａ： 1H NMR (DMSO−d6, δ = 2.5 ppm, 400 MHz), 12.57 (br s, 1H), 7.64 (d, J = 8.3, 0.3H), 7.19 (d, J = 8.8, 0.7H), 4.44 (dd, J = 8.1, 4.6, 0.3H), 4.23 (dd, J = 8.7, 4.4, 0.7H), 3.56/3.53 (two singlets, 3H), 3.48−3.40 (m, 2H), 2.22−2.10 (m, 1H), 0.85 (s, 9H), ~0.84 (d, 0.9H, overlapped with t−Bu signal), 0.79 (d, J = 7, 2.1H), 0.02/0.01/0.00 (three overlapping singlets, 6H).  LC−MS： Anal. Calcd. for ［M+Na］+ C13H27NNaO5Si： 328.16； found 328.46.
Ｃａｐ−８０ｂ： 1H NMR (CDCl3, δ = 7.24 ppm, 400 MHz), 6.00 (br d, J = 6.8, 1H), 4.36 (dd, J = 7.1, 3.1, 1H), 3.87 (dd, J = 10.5, 3.0, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.58 (dd, J = 10.6, 4.8, 1H), 2.35 (m, 1H), 1.03 (d, J = 7.1, 3H), 0.90 (s, 9H), 0.08 (s, 6H).  LC−MS： Anal. Calcd. for ［M+Na］+ C13H27NNaO5Si： 328.16； found 328.53.
粗生成物をさらに精製することなく用いた。
【０１９８】
Ｃａｐ−８１
【化９８】
2013516415.tif 000113
Falb et al., Synthetic Communications, 23：2839 (1993) に記載されるプロトコルにより製造した。
【０１９９】
Ｃａｐ−８２からＣａｐ−８５
Ｃａｐ−８２からＣａｐ−８５は、Ｃａｐ−５１またはＣａｐ−１３で記載される方法により、適当な出発物質から合成した。サンプルはそれらの立体異性体と同様の分光学的性質を示した（即ち、それぞれ、Ｃａｐ−４、Ｃａｐ−１３、Ｃａｐ−５１およびＣａｐ−５２）。
【化９９】
2013516415.tif 000114
【０２００】
Ｃａｐ−８６
【化１００】
2013516415.tif 000115
（２Ｓ，３Ｒ）−３−メトキシ−２−（メトキシカルボニルアミノ）ブタン酸
Ｏ−メチル−Ｌ−スレオニン（３．０ｇ、２２．５５ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（０．９０２ｇ、２２．５５ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１５ｍＬ）混合物にＣｌＣＯ２Ｍｅ（１．７４ｍＬ、２２．５５ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して加えた。該混合物を１２時間撹拌し、１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ１に酸性化した。水相をＥｔＯＡｃ（２ｘ２５０ｍＬ）および１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせて減圧濃縮し、無色の油状物（４．１８ｇ、９７％）を得、それは次工程に用いるに足る純度であった。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.19 (s, 1H), 3.92−3.97 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 1.17 (d, J = 7.7 Hz, 3H).  LC−MS： Anal. Calcd. for C7H13NO5： 191； found： 190 (M−H)−.
【０２０１】
Ｃａｐ−８７
【化１０１】
2013516415.tif 000116
Ｌ−ホモセリン（２．０ｇ、９．７９ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（２．０８ｇ、１９．５９ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１５ｍＬ）混合物にＣｌＣＯ２Ｍｅ（０．７６ｍＬ、９．７９ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して加えた。該混合物を４８時間撹拌し、１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ１に酸性化した。水相をＥｔＯＡｃ（２Ｘ２５０ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせて減圧濃縮し、無色の固形物（０．７１９ｇ、２８％）を得、それは次工程に用いるに足る純度であった。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.23 (dd, J = 4.5, 9.1 Hz, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.43−3.49 (m, 2H), 2.08 − 2.14 (m, 1H), 1.82 − 1.89 (m, 1H).  LC−MS： Anal. Calcd. for C7H13NO5： 191； found： 192 (M+H)+.
【０２０２】
Ｃａｐ−８８
【化１０２】
2013516415.tif 000117
Ｌ−バリン（１．０ｇ、８．５４ｍｍｏｌ）、３−ブロモピリジン（１．８ｍＬ、１８．７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２．４５ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（１６９ｍｇ、０．８８７ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）混合物を１００℃で１２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、Ｈ２Ｏ（約１５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（ｘ２）で洗浄した。有機層を少量のＨ２Ｏで抽出し、合わせた水相を６Ｎ  ＨＣｌで約ｐＨ２に酸性化した。体積を約１／３に減少させ、２０ｇの陽イオン交換樹脂（Strata）を加えた。スラリーを２０分間静置し、陽イオン交換樹脂のパッド（Strata）（約２５ｇ）にロードした。該パッドをＨ２Ｏ（２００ｍＬ）、ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）、次いでＮＨ３（３Ｍ／ＭｅＯＨ、２Ｘ２００ｍＬ）で洗浄した。適当なフラクションを減圧濃縮し、残渣（約１．１ｇ）をＨ２Ｏに溶解し、冷凍し、凍結乾燥した。表題化合物は泡状物質（１．０２ｇ、６２％）として得られた。
1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.00 (s, br, 1H), 7.68 − 7.71 (m, 1H), 7.01 (s, br, 1H), 6.88 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.75 (s, br, 1H), 3.54 (s, 1H), 2.04 − 2.06 (m, 1H), 0.95 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.91 (d, J = 6.6 Hz, 3H).  LC−MS： Anal. Calcd. for C10H14N2O2： 194； found： 195 (M+H)+.
【０２０３】
Ｃａｐ−８９
【化１０３】
2013516415.tif 000118
Ｌ−バリン（１．０ｇ、８．５４ｍｍｏｌ）、５−ブロモピリミジン（４．０３ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２．４０ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（１７９ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）混合物を１００℃で１２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、Ｈ２Ｏ（約１５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（ｘ２）で洗浄した。有機層を少量のＨ２Ｏで抽出し、合わせた水相を６Ｎ  ＨＣｌで約ｐＨ２に酸性化した。体積を約１／３に減少させ、２０ｇの陽イオン交換樹脂（Strata）を加えた。スラリーを２０分間静置し、陽イオン交換樹脂（Strata）（約２５g）のパッドにロードした。該パッドをＨ２Ｏ（２００ｍＬ）、ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）、次いでＮＨ３（３Ｍ／ＭｅＯＨ、２ｘ２００ｍＬ）で洗浄した。適当なフラクションを減圧濃縮し、残渣（約１．１ｇ）をＨ２Ｏに溶解し、冷凍し、凍結乾燥した。表題化合物は泡状物質（１．０２ｇ、６２％）として得られた。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) により混合物がバリンを含むことが示され、純度は推定することができなかった。該物質をそのまま次反応に用いた。
LC−MS： Anal. Calcd. for C9H13N3O2： 195； found： 196 (M+H)+.
【０２０４】
Ｃａｐ−９０
【化１０４】
2013516415.tif 000119
Ｃａｐ−９０はＣａｐ−１の製造で記載された方法により製造された。粗物質をそのまま次工程に用いた。
LC−MS： Anal. Calcd. for C11H15NO2： 193； found： 192 (M−H)−.
【０２０５】
Ｃａｐ−９１からＣａｐ−１１６
特に断らない限り、以下のＣａｐはＣａｐ−５１の製造に用いられた方法により製造された。
2013516415.tif 000120
2013516415.tif 000121
2013516415.tif 000122
2013516415.tif 000123
【０２０６】
Ｃａｐ−１１７からＣａｐ−１２３
Ｃａｐ−１１７からＣａｐ−１２３の製造では、Ｂｏｃアミノ酸を市販の供給源から購入し、２５％ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２で処理することにより脱保護した。反応完了後（ＬＣ−ＭＳで判断）、該アミノ酸の対応するＴＦＡ塩をＣａｐ−５１で記載される方法によりクロロギ酸メチルでカルバモイル化した。
2013516415.tif 000124
【０２０７】
Ｃａｐ−１２４
【化１０５】
2013516415.tif 000125
Ｌ−スレオニン ｔｅｒｔ−ブチルエステルの塩酸塩を、Ｃａｐ−５１の方法によりカルバモイル化した。粗反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ〜１に酸性化し、混合物をＥｔＯＡｃ（２Ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を減圧濃縮し、無色の油状物を得、静置して固化させた。水層を減圧濃縮し、得られた生成物および無機塩の混合物ＥｔＯＡｃ−ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ（１：１：０．１）でトリチュレートし、次いで、有機相を減圧濃縮し、無色の油状物を得、ＬＣ−ＭＳによりそれが目的生成物であることが示された。両方のクロップを合わせ、０．５２ｇの固形物を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 4.60 (m, 1H), 4.04 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 1.49 (d, J = 6.3 Hz, 3H).  LC−MS： Anal. Calcd. for C5H7NO4： 145； found： 146 (M+H)+.
【０２０８】
Ｃａｐ−１２５
【化１０６】
2013516415.tif 000126
Ｐｄ（ＯＨ）２（２０％、１００ｍｇ）、ホルムアルデヒド水溶液（３７重量％、４ｍＬ）、酢酸（０．５ｍＬ）のメタノール（１５ｍＬ）懸濁液に（Ｓ）−４−アミノ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタン酸（１ｇ、４．４８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物に水素を数回パージし、室温、水素バルーン下で終夜撹拌した。反応混合物を珪藻土（ＣＥＬＩＴＥ（登録商標））のパッドに通して濾過し、揮発性成分を減圧除去した。得られた粗物質をそのまま次工程に用いた。
LC−MS： Anal. Calcd. for C11H22N2O4： 246； found： 247 (M+H)+.
【０２０９】
Ｃａｐ−１２６
【化１０７】
2013516415.tif 000127
この方法はＣａｐ−５１の製造に用いられたものの変法である。３−メチル−Ｌ−ヒスチジン（０．８０ｇ、４．７０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）懸濁液（０℃）にＮａＨＣＯ３（０．８８ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をＣｌＣＯ２Ｍｅ（０．４０ｍＬ、５．２０ｍｍｏｌ）で処理し、該混合物を０℃で撹拌した。約２時間撹拌後、ＬＣ−ＭＳにより出発物質が残存していないことが示された。６Ｎ  ＨＣｌで反応物をｐＨ２に酸性化した。
溶媒を減圧除去し、残渣を２０ｍＬの２０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で懸濁した。該混合物を濾過し、薄黄色の泡状物質（１．２１ｇ）に濃縮した。ＬＣ−ＭＳおよび１Ｈ ＮＭＲにより、該物質がメチルエステルおよび目的生成物の９：１の混合物であることが示された。この物質をＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）にとり、０℃に冷却し、ＬｉＯＨ（２４９．１ｍｇ、１０．４ｍｍｏｌ）を加えた。約１時間撹拌後、ＬＣ−ＭＳによりエステルが残存していないことが示された。次いで、該混合物を６Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、溶媒を減圧除去した。ＬＣ−ＭＳおよび１Ｈ ＮＭＲにより、エステルが存在していないことを確認した。表題化合物を、無機塩が混入したＨＣｌ塩として得た（１．９１ｇ、＞１００％）。該化合物をさらに精製することなくそのまま次工程に用いた。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.84, (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 4.52 (dd, J = 5.0, 9.1 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 3.35 (dd, J = 4.5, 15.6 Hz, 1H, partially obscured by solvent), 3.12 (dd, J = 9.0, 15.6 Hz, 1H).LC−MS： Anal. Calcd. for C9H13N3O4： 227.09； found： 228.09 (M+H)+.
【０２１０】
Ｃａｐ−１２７
【化１０８】
2013516415.tif 000128
Ｃａｐ−１２７は、前記のＣａｐ−１２６の方法により、（Ｓ）−２−アミノ−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパン酸（１．１１ｇ、６．５６ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（１．２１ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）およびＣｌＣＯ２Ｍｅ（０．５６ｍＬ、７．２８ｍｍｏｌ）から出発して製造された。表題化合物を無機塩が混入したＨＣｌ塩（１．７９ｇ、＞１００％）として得た。ＬＣ−ＭＳおよび１Ｈ ＮＭＲにより約５％のメチルエステルが存在することが示された。クルードな混合物をさらに精製することなく用いた。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.90 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 4.48 (dd, J = 5.0, 8.6 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 3.35 (m, 1H), 3.08 (m, 1H)； LC−MS： Anal. Calcd. for C9H13N3O4： 227.09； found： 228 (M+H)+.
【０２１１】
Ｃａｐ−１２８の製造
【化１０９】
2013516415.tif 000129
工程１．（Ｓ）−ベンジル ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ペント−４−イノエート（ｃｊ−２７ｂ）の製造
【化１１０】
2013516415.tif 000130
ｃｊ−２７ａ（１．０１ｇ、４．７４ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（５８ｍｇ、０．４７５ｍｍｏｌ）およびｉＰｒ２ＮＥｔ（１．７ｍＬ、９．８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）溶液（０℃）にＣｂｚ−Ｃｌ（０．６８ｍＬ、４．８３ｍｍｏｌ）を加えた。該溶液を０℃で４時間撹拌し、洗浄し（１Ｎ  ＫＨＳＯ４、ブライン）、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＴＬＣ ６：１ ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）で精製し、表題化合物（１．３０ｇ、９１％）を無色の油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35 (s, 5H), 5.35 (d, br, J = 8.1 Hz, 1H), 5.23 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 5.17 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 4.48 − 4.53 (m, 1H), 2.68 − 2.81 (m, 2H), 2.00 (t, J = 2.5 Hz, 1H), 1.44 (s, 9H).  LC−MS： Anal. Calcd. for C17H21NO4： 303； found： 304 (M+H)+.
【０２１２】
工程２.（Ｓ）−ベンジル ３−（１−ベンジル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパノエート（ｃｊ−２８）の製造
【化１１１】
2013516415.tif 000131
（Ｓ）−ベンジル ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ペント−４−イノエート（０．５０ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）、アスコルビン酸ナトリウム（０．０３６ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ＣｕＳＯ４−５Ｈ２Ｏ（０．０２２ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）およびＮａＮ３（０．１３ｇ、２．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ−Ｈ２Ｏ（５ｍＬ、４：１）混合物（室温）にＢｎＢｒ（０．２４ｍＬ、２．０２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６５℃に加熱した。５時間後、ＬＣ−ＭＳにより変換の度合いが低いことが示された。ＮａＮ３のさらなる一部（１００ｍｇ）を加え、加熱を１２時間続けた。反応物をＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏに注ぎ、振盪した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出し、有機相を合わせて洗浄し（Ｈ２Ｏｘ３、ブライン）、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（BIOTAGE（登録商標）、４０＋Ｍ、０−５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２；ＴＬＣ ３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製し、薄黄色の油状物を得、静置して固化させた（７４８．３ｍｇ、１０４％）。ＮＭＲは目的生成物のものと一致したが、ＤＭＦの存在が示唆された。該物質をさらに精製することなく用いた。
1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 7.84 (s, 1H), 7.27 − 7.32 (m, 10H), 5.54 (s, 2H), 5.07 (s, 2H), 4.25 (m, 1H), 3.16 (dd, J = 1.0, 5.3 Hz, 1H), 3.06 (dd, J = 5.3, 14.7 Hz), 2.96 (dd, J = 9.1, 14.7 Hz, 1H), 1.31 (s, 9H).  LC−MS： Anal. Calcd. for C24H28N4O4： 436； found： 437 (M+H)+.
【０２１３】
工程３．（Ｓ）−ベンジル ３−（１−ベンジル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−２−（メトキシカルボニルアミノ）プロパノエート（ｃｊ−２９）の製造
【化１１２】
2013516415.tif 000132
（Ｓ）−ベンジル ３−（１−ベンジル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパノエート（０．５２ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液にＴＦＡ（４ｍＬ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を減圧濃縮し、無色の油状物を得、静置して固化させた。該物質をＴＨＦ−Ｈ２Ｏに溶解し、０℃に冷却した。固体のＮａＨＣＯ３（０．２５ｇ、３．００ｍｍｏｌ）、次いでＣｌＣＯ２Ｍｅ（０．２５ｍＬ、３．２５ｍｍｏｌ）を加えた。１．５時間撹拌後、６Ｎ  ＨＣｌで混合物をｐＨ〜２に酸性化し、次いで、Ｈ２Ｏ−ＥｔＯＡｃに注いだ。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。合わせた有機層を洗浄し（Ｈ２Ｏ、ブライン）、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮し、無色の油状物（５０５．８ｍｇ、１１１％、ＮＭＲにより未同定の不純物の存在が示唆された）を得、減圧下で静置して固化させた。該物質をさらに精製することなく用いた。
1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 7.87 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.27 − 7.32 (m, 10H), 5.54 (s, 2H), 5.10 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 5.06 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 4.32 − 4.37 (m, 1H), 3.49 (s, 3H), 3.09 (dd, J = 5.6, 14.7 Hz, 1H), 2.98 (dd, J = 9.6, 14.7 Hz, 1H).  LC−MS： Anal. Calcd. for C21H22N4O4： 394； found： 395 (M+H)+.
【０２１４】
工程４．（Ｓ）−２−(メトキシカルボニルアミノ）−３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）プロパン酸（Ｃａｐ−１２８）の製造
【化１１３】
2013516415.tif 000133
（Ｓ）−ベンジル ３−（１−ベンジル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−２−（メトキシカルボニルアミノ）プロパノエート（５０２ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）をＰｄ−Ｃ（８２ｍｇ）／ＭｅＯＨ（５ｍＬ）の存在下において、大気圧で１２時間水素化した。該混合物を珪藻土（ＣＥＬＩＴＥ（登録商標））に通して濾過し、減圧濃縮した。（Ｓ）−２−(メトキシカルボニルアミノ）−３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）プロパン酸を、約１０％メチルエステルが混入した無色のゴム状物質（２６６ｍｇ、１１１％）として得た。該物質をさらに精製することなく用いた。
1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 12.78 (s, br, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.50 (d, J =  8.0 Hz, 1H), 4.19 − 4.24 (m, 1H), 3.49 (s, 3H), 3.12 (dd, J = 4.8 Hz, 14.9 Hz, 1H), 2.96 (dd, J = 9.9, 15.0 Hz, 1H).  LC−MS： Anal. Calcd. for C7H10N4O4： 214； found： 215 (M+H)+.
【０２１５】
Ｃａｐ−１２９の製造
【化１１４】
2013516415.tif 000134
工程１．（Ｓ）−２−(ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン酸（ｃｊ−３１）の製造
【化１１５】
2013516415.tif 000135
（Ｓ）−ベンジル ２−オキソオキセタン−３−イルカルバメート（０．６７ｇ、３．０３ｍｍｏｌ）、およびピラゾール（０．２２ｇ、３．２９ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１２ｍＬ）懸濁液を５０℃で２４時間加熱した。該混合物を室温で終夜冷却し、固形物を濾取し、（Ｓ）−２−(ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン酸（３３０．１ｍｇ）を得た。濾液を減圧濃縮し、次いで、少量のＣＨ３ＣＮ（約４ｍＬ）でトリチュレートし、第２のクロップ（４３．５ｍｇ）を得た。総収量３７０．４ｍｇ（４４％）。融点：165.5 − 168℃.  文献的融点：168.5 − 169.5 ［Vederas et al., J. Am. Chem. Soc., 107：7105 (1985)］.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.51 (d, J = 2.0, 1H), 7.48 (s, J = 1.5 Hz, 1H), 7.24 − 7.34 (m, 5H), 6.23 m, 1H), 5.05 (d, 12.7 H, 1H), 5.03 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 4.59 − 4.66 (m, 2H), 4.42 − 4.49 (m, 1H).  LC−MS： Anal. Calcd. for C14H15N3O4： 289； found： 290 (M+H)+.
【０２１６】
工程２．（Ｓ）−２−(メトキシカルボニルアミノ）−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン酸（Ｃａｐ−１２９）の製造
【化１１６】
2013516415.tif 000136
（Ｓ）−２−(ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン酸（０．２０ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を、Ｐｄ−Ｃ（４５ｍｇ）／ＭｅＯＨ（５ｍＬ）の存在下において、大気圧で２時間水素化した。生成物はＭｅＯＨに不溶であると思われたため、反応混合物を５ｍＬのＨ２Ｏおよび数滴の６Ｎ  ＨＣｌで希釈した。均一な溶液を珪藻土（ＣＥＬＩＴＥ（登録商標））に通して濾過し、ＭｅＯＨを減圧除去した。得られた溶液を冷凍し、凍結乾燥し、黄色の泡状物質（１８８．９ｍｇ）を得た。該物質をＴＨＦ−Ｈ２Ｏ（１：１、１０ｍＬ）で懸濁し、次いで、０℃に冷却した。冷却した混合物にＮａＨＣＯ３（１４６．０ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）を注意深く（ＣＯ２が発生）加えた。気体の発生が収まった後（約１５分）、ＣｌＣＯ２Ｍｅ（０．０６ｍＬ、０．７８ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。該混合物を２時間撹拌し、６Ｎ  ＨＣｌでｐＨ〜２に酸性化し、ＥｔＯＡｃに注いだ。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（ｘ５）で抽出した。合わせた有機層を洗浄し（ブライン）、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、表題化合物を無色の固形物（１１７．８ｍｇ、７９％）として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 13.04 (s, 1H), 7.63 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.19 (app t, J = 2.0 Hz, 1H), 4.47 (dd, J = 3.0, 12.9 Hz, 1H), 4.29 − 4.41 (m, 2H), 3.48 (s, 3H).  LC−MS： Anal. Calcd. for C8H11N3O4： 213； found： 214 (M+H)+.
【０２１７】
Ｃａｐ−１３０
【化１１７】
2013516415.tif 000137
Ｃａｐ−１３０を、Calmes, M. et al., Tetrahedron, 43(10)：2285 (1987) に記載される方法と同様に市販の（Ｒ）−フェニルグリシンをアセチル化することにより製造した。
【０２１８】
Ｃａｐ−１３１
【化１１８】
2013516415.tif 000138
工程ａ：ジメチルカルバモイルクロリド（０．９２ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を（Ｓ）−ベンジル ２−アミノ−３−メチルブタノエート 塩酸塩（２．４４ｇ；１０ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（３．６７ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液にゆっくりと加えた。得られた白色の懸濁液を室温で終夜（１６時間）撹拌し、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルおよび水で分液処理した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮した。得られた黄色の油状物をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン（１：１）で溶出）精製した。回収したフラクションを減圧濃縮し、２．３５ｇ（８５％）の透明な油状物を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 0.84 (d, J=6.95 Hz, 3H), 0.89 (d, J=6.59 Hz, 3H), 1.98−2.15 (m, 1H), 2.80 (s, 6H), 5.01−5.09 (m, J=12.44 Hz, 1H), 5.13 (d, J=12.44 Hz, 1H), 6.22 (d, J=8.05 Hz, 1H), 7.26−7.42 (m, 5H).  LC (Cond. 1)： 保持時間 = 1.76 分； MS： Anal. Calcd. for ［M+H］+ C16H22N2O3： 279.17； found 279.03.
工程ｂ：上で製造した中間体（２．３５ｇ；８．４５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）溶液にＰｄ／Ｃ（１０％；２００ｍｇ）を加え、得られた黒色の懸濁液にＮ２（３ｘ）をフラッシュし、１ａｔｍのＨ２下に置いた。該混合物を室温で終夜撹拌し、マイクロファイバーフィルターに通して濾過し、触媒を除去した。得られた透明な溶液を減圧濃縮し、１．４３ｇ（８９％）のＣａｐ−１３１を白色の泡状物質として得、さらに精製することなく用いた。
1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ ppm 0.87 (d, J=4.27 Hz, 3H), 0.88 (d, J=3.97 Hz, 3H), 1.93−2.11 (m, 1H), 2.80 (s, 6H), 3.90 (dd, J=8.39, 6.87 Hz, 1H), 5.93 (d, J=8.54 Hz, 1H), 12.36 (s, 1H).  LC (Cond. 1)： 保持時間 = 0.33 分； MS： Anal. Calcd. for ［M+H］+ C8H17N2O3： 189.12； found 189.04.
【０２１９】
Ｃａｐ−１３２
【化１１９】
2013516415.tif 000139
Ｃａｐ−１３２は、（Ｓ）−ベンジル ２−アミノプロパノエート  塩酸塩から、Ｃａｐ−１３１で記載される方法により製造された。
1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.27 (d, J=7.32 Hz, 3H), 2.80 (s, 6H), 4.06 (qt, 1H), 6.36 (d, J=7.32 Hz, 1H), 12.27 (s, 1H).  LC (Cond. 1)： 保持時間 = 0.15 分； MS： Anal. Calcd. for ［M+H］+ C6H13N2O3： 161.09； found 161.00.
【０２２０】
Ｃａｐ−１３３
【化１２０】
2013516415.tif 000140
Ｃａｐ−１３３は、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ２−アミノ−３−メチルブタノエート  塩酸塩およびクロロギ酸２−フルオロエチルから、Ｃａｐ−４７に記載された方法により製造された。
1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ ppm 0.87 (t, J = 6.71 Hz, 6H), 1.97−2.10 (m, 1H), 3.83 (dd, J=8.39, 5.95 Hz, 1H), 4.14−4.18 (m, 1H), 4.20−4.25 (m, 1H), 4.50−4.54 (m, 1H), 4.59−4.65 (m, 1H), 7.51 (d, J = 8.54 Hz, 1H), 12.54 (s, 1H).
【０２２１】
Ｃａｐ−１３４
【化１２１】
2013516415.tif 000141
Ｃａｐ−１３４は、（Ｓ）−ジエチルアラニンおよびクロロギ酸メチルから、Ｃａｐ−５１に記載された方法により製造された。
1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ ppm 0.72−0.89 (m, 6H), 1.15−1.38 (m, 4H), 1.54−1.66 (m, 1H), 3.46−3.63 (m, 3H), 4.09 (dd, J = 8.85, 5.19 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.85 Hz, 1H), 12.55 (s, 1H).  LC (Cond. 2)： 保持時間 = 0.66 分； LC−MS： Anal. Calcd. for ［M+H］+ C9H18NO4： 204.12； found 204.02.
【０２２２】
Ｃａｐ−１３５
【化１２２】
2013516415.tif 000142
Ｄ−２−アミノ−（４−フルオロフェニル）酢酸（３３８ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）、１Ｎ  ＨＣｌ／ジエチルエーテル（２．０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）およびホルマリン（３７％、１ｍＬ）のメタノール（５ｍＬ）溶液を１０％パラジウム炭素（６０ｍｇ）で２５℃において１６時間水素化した。次いで、混合物をＣＥＬＩＴＥ（登録商標）に通して濾過し、Ｃａｐ−１３５のＨＣｌ塩を白色の泡状物質（３１６ｍｇ、８０％）として得た。
1H NMR (300 MHz, MeOH−d4) δ 7.59 (dd, J = 8.80, 5.10 Hz, 2H), 7.29 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 5.17 (s, 1H), 3.05 (v br s, 3H), 2.63 (v br s, 3H)； 保持時間 = 0.19 分(Cond.−MS−W5)； 95% の均一性指数； LRMS： Anal. Calcd. for ［M+H］+ C10H13FNO2： 198.09； found： 198.10.
【０２２３】
Ｃａｐ−１３６
【化１２３】
2013516415.tif 000143
冷却した（−５０℃）１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール（１．５８ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の無水ジエチルエーテル（５０ｍＬ）懸濁液に窒素下でｎ−ブチルリチウム（２．５ Ｍ／ヘキサン、４．０ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。−５０℃で２０分間撹拌後、乾燥二酸化炭素（Ｄｒｉｅｒｉｔｅに通した）を反応混合物に１０分間バブルし、２５℃に昇温した。二酸化炭素の反応混合物への添加により生じた重い沈殿物を濾取し、吸湿性の白色の固形物を得、それを水（７ｍＬ）にとり、ｐＨ＝３に酸性化し、冷却し、スクラッチにより結晶化を誘導した。この沈殿物を濾取して白色の固形物を得、メタノールに懸濁し、１Ｎ ＨＣｌ／ジエチルエーテル（４ｍＬ）で処理し、減圧濃縮した。残渣を水（５ｍＬ）から凍結乾燥し、Ｃａｐ−１３６のＨＣｌ塩を白色の固形物（８１７ｍｇ、４０％）として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 7.94 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.50−7.31 (m, 5H), 5.77 (s, 2H)； 保持時間 = 0.51 分(Cond.−MS−W5)； 95% の均一性指数； LRMS： Anal. Calc. for ［M+H］+ C11H12N2O2： 203.08； found： 203.11.
【０２２４】
Ｃａｐ−１３７
【化１２４】
2013516415.tif 000144
Ｃａｐ−１３７、工程ａ
【化１２５】
2013516415.tif 000145
１−クロロ−３−シアノイソキノリン（１８８ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ；ＷＯ２００３／０９９２７４の方法により製造）（１８８ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（３０３．８ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウムジクロリド（１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）および２−（トリブチルスタニル）フラン（３７８μＬ、１．２０ｍｍｏｌ）の無水ジオキサン（１０ｍＬ）懸濁液を窒素下において８０℃で１６時間加熱し、次いで、２５℃に冷却し、激しく撹拌しながら飽和フッ化カリウム水溶液で１時間処理した。混合物を酢酸エチルおよび水で分液処理し、有機相を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル（０％から３０％ 酢酸エチル／ヘキサンで溶出）で精製し、Ｃａｐ−１３７、工程ａを白色の固形物として得（２３０ｍｇ、１０５％）、そのまま用いた。
保持時間 = 1.95 分(Cond.−MS−W2)； 90% 均一性指数； LRMS： Anal. Calc. for ［M+H］+ C14H8N2O： 221.07； found： 221.12.
【０２２５】
Ｃａｐ−１３７
【化１２６】
2013516415.tif 000146
Ｃａｐ−１３７、工程ａ（１１０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）および過ヨウ素酸ナトリウム（４３８ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）の四塩化炭素（１ｍＬ）、アセトニトリル（１ｍＬ）および水（１．５ｍＬ）懸濁液に塩化ルテニウム（III）水和物（２ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で２時間撹拌し、次いで、ジクロロメタンおよび水で分液処理した。水層を分離し、さらに２回ジクロロメタンで抽出し、合わせたジクロロメタン抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をヘキサンでトリチュレートし、Ｃａｐ−１３７（５５ｍｇ、５５％）を灰色がかった固形物として得た。
保持時間 = 1.10 分(Cond.−MS−W2)； 90% 均一性指数； LC−MS： Anal. Calc. for ［M+H］+ C11H8N2O2： 200.08； found： 200.08.
【０２２６】
Ｃａｐ−１３８からＣａｐ−１５８
合成ストラテジー
方法Ａ
【化１２７】
2013516415.tif 000147
Ｃａｐ−１３８
【化１２８】
2013516415.tif 000148
Ｃａｐ−１３８、工程ａ
【化１２９】
2013516415.tif 000149
撹拌した５−ヒドロキシイソキノリン（ＷＯ２００３／０９９２７４の方法により製造）（２．０ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（４．３ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）懸濁液に乾燥メタノール（０．８ｍＬ）およびジエチルアゾジカルボキシレート（３．０ｍＬ、１６．５ｍｍｏｌ）を何回かに分けて加えた。該混合物を室温で２０時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルに前吸着させ、精製し（４０％ 酢酸エチル／ヘキサンで溶出）、Ｃａｐ−１３８、工程ａを薄黄色の固形物（１．００ｇ、４５％）として得た。
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 9.19 (s, 1H), 8.51 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.52−7.50 (m, 2H), 7.00−6.99 (m, 1H), 4.01 (s, 3H)； 保持時間 = 0.66 分(Cond. D2)； 95% 均一性指数； LC−MS： Anal. Calc. for ［M+H］+ C10H10NO： 160.08； found 160.10.
【０２２７】
Ｃａｐ−１３８、工程ｂ
【化１３０】
2013516415.tif 000150
撹拌したＣａｐ−１３８、工程ａ（２．３４ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液（室温）にメタ−クロロ過安息香酸（７７％、３．４２ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）を一度に加えた。２０時間撹拌後、粉末の炭酸カリウム（２．０ｇ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌し、濾過し、濃縮し、Ｃａｐ−１３８、工程ｂを淡黄色の固形物として得、それは先に用いるに十分な純度であった（２．１５ｇ、８３．３％）。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.73 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 7.3, 1.7 Hz, 1H), 8.04 (d, J=7.1 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H)； 保持時間 = 0.92分、(Cond.−D1)； 90% の均一性指数； LC−MS： Anal. Calc. for ［M+H］+ C10H10NO2： 176.07； found： 176.0.
【０２２８】
Ｃａｐ−１３８、工程ｃ
【化１３１】
2013516415.tif 000151
窒素下の撹拌したＣａｐ−１３８、工程ｂ（０．７０ｇ、４．００ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．１ｍＬ、８．００ｍｍｏｌ）の乾燥アセトニトリル（２０ｍＬ）溶液（室温）にトリメチルシリルシアニド（１．６０ｍＬ、１２．００ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を７５℃で２０時間撹拌し、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（５％ 酢酸エチル／ヘキサンから２５％ 酢酸エチル／ヘキサンで溶出）で精製し、Ｃａｐ−１３８、工程ｃ（４９８．７ｍｇ）を白色の結晶性の固形物として、濾液から回収されたさらなるＣａｐ−１３８、工程ｃと共に得た。
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8.63 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.69 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H)； 保持時間 = 1.75分、(Cond.−D1)； 90% 均一性指数； LC−MS： Anal. Calc. for ［M+H］+ C11H9N2O： 185.07； found： 185.10.
【０２２９】
Ｃａｐ−１３８
【化１３２】
2013516415.tif 000152
Ｃａｐ−１３８、工程ｃ（０．４５ｇ、２．４４ｍｍｏｌ）を５Ｎ水酸化ナトリウム溶液（１０ｍＬ）で処理し、得られた懸濁液を８５℃で４時間加熱し、２５℃に冷却し、ジクロロメタンで希釈し、１Ｎ塩酸で酸性化した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、１／４の体積に濃縮し、濾過し、Ｃａｐ−１３８を黄色の固形物として得た（０．４４ｇ， ８８．９％）。
1H NMR (DMSO−d6, 400 MHz) δ 13.6 (br s, 1H), 8.56 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.71−7.67 (m, 1H), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H)； 保持時間 = 0.70 分(Cond.−D1)； 95% の均一性指数； LC−MS： Anal. Calc. for ［M+H］+ C11H10NO3： 204.07； found： 204.05.
【０２３０】
合成ストラテジー．
方法Ｂ（Tetrahedron Letters, 42：6707 (2001)から）
【化１３３】
2013516415.tif 000153
Ｃａｐ−１３９
【化１３４】
2013516415.tif 000154
Ｃａｐ−１３９、工程ａ
【化１３５】
2013516415.tif 000155
アルゴンで脱気した１−クロロ−６−メトキシイソキノリン（１．２ｇ、６．２ｍｍｏｌ；ＷＯ２００３／０９９２７４の方法により製造）、シアン化カリウム（０．４０ｇ、６．２ｍｍｏｌ）、１，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）ペンタン（０．２７ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）およびパラジウム（II）アセテート（７０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の無水トルエン（６ｍＬ）懸濁液を含んだ厚壁スクリュートップバイアルにＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（０．２９ｍＬ、２．４８ｍｍｏｌ）を加えた。該バイアルを密閉し、１５０℃で２２時間加熱し、次いで、２５℃に冷却した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルで精製し（５％ 酢酸エチル／ヘキサンから２５％ 酢酸エチル／ヘキサンで溶出）、Ｃａｐ−１３９、工程ａを白色の固形物（６６９．７ｍｇ）として得た。
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8.54 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.41−7.39 (m, 1H), 7.13 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H)； 保持時間 = 1.66 分(Cond.−D1)； 90% の均一性指数； LC−MS： Anal. Calc. for ［M+H］+ C11H9N2O： 185.07； found： 185.20.
【０２３１】
Ｃａｐ−１３９
【化１３６】
2013516415.tif 000156
Ｃａｐ−１３９は、５Ｎ  ＮａＯＨを用いたＣａｐ−１３９、工程ａの塩基加水分解から、Ｃａｐ−１３８に記載された方法により製造された。
1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 13.63 (v br s, 1H), 8.60 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 9.3, 2.5 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H)； 保持時間 = 0.64 分(Cond.−D1)； 90% の均一性指数； LC−MS： Anal. Calc. for ［M+H］+ C11H10NO3： 204.07； found： 204.05.
【０２３２】
Ｃａｐ−１４０
【化１３７】
2013516415.tif 000157
Ｃａｐ−１４０、工程ａ
【化１３８】
2013516415.tif 000158
激しく撹拌した１，３−ジクロロ−５−エトキシイソキノリン（４８２ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ；ＷＯ２００５／０５１４１０の方法により製造）、パラジウム(II)アセテート（９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２２３ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）および１，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）ペンタン（３５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の乾燥ジメチルアセトアミド（２ｍＬ）混合物（２５℃、窒素下）にＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（６０ｍＬ、０．４０ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、該混合物を１５０℃に加熱し、次いで、アセトンシアノヒドリンのストック溶液（４５７μＬのアセトンシアノヒドリン／４．３４ｍＬ  ＤＭＡから製造）をシリンジポンプで１ｍＬずつ１８時間かけて加えた。次いで、該混合物を酢酸エチルおよび水で分液処理し、有機相を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルで精製し（１０％ 酢酸エチル／ヘキサンから４０％ 酢酸エチル／ヘキサンで溶出）、Ｃａｐ−１４０、工程ａを黄色の固形物（１６０ｍｇ、３４％）として得た。
保持時間 = 2.46 分(Cond.−MS−W2)； 90% の均一性指数； LC−MS： Anal. Calc. for ［M+H］+ C12H9ClN2O： 233.05； found： 233.08.
【０２３３】
Ｃａｐ−１４０
【化１３９】
2013516415.tif 000159
Ｃａｐ−１４０は、１２Ｎ ＨＣｌを用いたＣａｐ−１４０、工程ａの酸加水分解から、下記のＣａｐ−１４１の製造方法により製造された。
保持時間 = 2.24 分(Cond.−MS−W2)； 90% の均一性指数； LC−MS： Anal. Calc. for ［M+H］+ C12H11ClNO3： 252.04； found： 252.02.
【０２３４】
Ｃａｐ−１４１
【化１４０】
2013516415.tif 000160
Ｃａｐ−１４１、工程ａ
【化１４１】
2013516415.tif 000161
Ｃａｐ−１４１、工程ａは、１−ブロモ−３−フルオロイソキノリン（３−アミノ−１−ブロモイソキノリンから、J. Med. Chem., 13：613 (1970) で概説される方法を用いて製造）から、Ｃａｐ−１４０、工程ａ（前述）の製造方法の記載により製造された。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.35 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.83 (t, J = 7.63 Hz, 1H), 7.77−7.73 (m, 1H), 7.55 (s, 1H)； 保持時間 = 1.60 分(Cond.−D1)； 90% の均一性指数； LC−MS： Anal. Calc. for ［M+H］+ C10H6FN2： 173.05； found： 172.99.
【０２３５】
Ｃａｐ−１４１
【化１４２】
2013516415.tif 000162
Ｃａｐ−１４１、工程ａ（８３ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を１２Ｎ ＨＣｌ（３ｍＬ）で処理し、得られたスラリーを８０℃で１６時間加熱し、室温に冷却し、水（３ｍＬ）で希釈した。該混合物を１０分間撹拌し、次いで、濾過し、Ｃａｐ−１４１を灰白色の固形物（４４．１ｍｇ、４７．８％）として得た。濾液をジクロロメタンで希釈し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、さらなるＣａｐ−１４１を得、それらは直接先に用いるに十分な純度であった（２９．３０ｍｇ、３１．８％）。
1H NMR (DMSO−d6, 500 MHz) δ 14.0 (br s, 1H), 8.59−8.57 (m, 1H), 8.10 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.88−7.85 (m, 2H), 7.74−7.71 (m, 1H)； 保持時間 = 1.33 分(Cond.−D1)； 90% の均一性指数； LC−MS： Anal. Calc. for ［M+H］+ C10H7FNO2： 192.05； found： 191.97.
【０２３６】
Ｃａｐ−１４２
【化１４３】
2013516415.tif 000163
Ｃａｐ−１４２、工程ａ
2013516415.tif 000164
Ｃａｐ−１４２、工程ａは、４−ブロモイソキノリン Ｎ−オキシドから、Ｃａｐ−１３８、工程ｂおよび工程ｃの２工程の製造方法の記載により製造された。
保持時間 = 1.45 分(Cond.−MS−W1)； 90% の均一性指数； LC−MS： Anal. Calc. for ［M+H］+ C10H6BrN2： 232.97； found： 233.00.
【０２３７】
Ｃａｐ−１４２、工程ｂ
【化１４４】
2013516415.tif 000165
アルゴンで脱気したＣａｐ−１４２、工程ａ（１１６ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム三塩基性（１７０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、パラジウム(ＩＩ)アセテート（３．４ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）および２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル（１１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の無水トルエン（１ｍＬ）懸濁液にモルホリン（６１μＬ、０．７０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃で１６時間加熱し、２５℃に冷却し、珪藻土（ＣＥＬＩＴＥ（登録商標））に通して濾過した。残渣をシリカゲルで精製し（１０％から７０％ 酢酸エチル／ヘキサンで溶出）、Ｃａｐ−１４２、工程ｂ（３８ｍｇ、３２％）を黄色の固形物として得、直接次に用いた。
保持時間 = 1.26 分(Cond.−MS−W1)； 90% の均一性指数； LC−MS： Anal. Calc. for ［M+H］+ C14H14N3O： 240.11； found： 240.13.
【０２３８】
Ｃａｐ−１４２
【化１４５】
2013516415.tif 000166
Ｃａｐ−１４２は、５Ｎ  水酸化ナトリウムを用い、Ｃａｐ−１３８の製造の記載によりＣａｐ−１４２、工程ｂから製造された。
保持時間 = 0.72 分(Cond.−MS−W1)； 90% の均一性指数； LC−MS： Anal. Calc. for ［M+H］+ C14H15N2O3： 259.11； found： 259.08.
【０２３９】
Ｃａｐ−１４３
【化１４６】
2013516415.tif 000167
Ｃａｐ−１４３、工程ａ
【化１４７】
2013516415.tif 000168
撹拌した３−アミノ−１−ブロモイソキノリン（４４４ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）の無水ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（６０％、未洗浄、９６ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を一度に加えた。混合物を２５℃で５分間撹拌し、２−ブロモエチルエーテル（９０％、２５０μＬ、２．００ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物をさらに２５℃で５時間、７５℃で７２時間撹拌し、２５℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで希釈した。有機層を分離し、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルで精製し（０％から７０％ 酢酸エチル／ヘキサンで溶出）、Ｃａｐ−１４３、工程を黄色の固形物（１８０ｍｇ、３１％）として得た。
保持時間 = 1.75 分(Cond.−MS−W1)； 90% の均一性指数； LC−MS： Anal. Calc. for ［M+H］+ C13H14BrN2O： 293.03； found： 293.04.
【０２４０】
Ｃａｐ−１４３
【化１４８】
2013516415.tif 000169
冷却した（−６０℃）Ｃａｐ−１４３、工程ａ（１５４ｍｇ、０．５２７ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液にｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（２．５Ｍ、０．２５ｍＬ、０．６３３ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、乾燥二酸化炭素を反応混合物に１０分間バブルし、１Ｎ  ＨＣｌでクエンチし、２５℃に昇温した。次いで、混合物をジクロロメタン（３ｘ３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を減圧濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ／水／ＴＦＡ）で抽出し、Ｃａｐ−１４３（１６ｍｇ、１２％）を得た。
保持時間 = 1.10 分(Cond.−MS−W1)； 90% の均一性指数； LC−MS： Anal. Calc. for ［M+H］+ C14H15N2O3： 259.11； found： 259.08.
【０２４１】
Ｃａｐ−１４４
【化１４９】
2013516415.tif 000170
Ｃａｐ−１４４、工程ａ
【化１５０】
2013516415.tif 000171
１，３−ジクロロイソキノリン（２．７５ｇ、１３．８９ｍｍｏｌ）を冷却した（０℃）発煙硝酸（１０ｍＬ）および濃硫酸（１０ｍＬ）の溶液に少量ずつ加えた。該混合物を０℃で０．５時間撹拌し、１６時間撹拌しながら徐々に２５℃に昇温した。次いで、該混合物を砕いた氷および水を含んだビーカーに注ぎ、得られた懸濁液を０℃で１時間撹拌し、濾過し、Ｃａｐ−１４４、工程ａ（２．７３ｇ、８１％）を黄色の固形物として得、直接用いた。
保持時間 = 2.01 分  (Cond.−D1)； 95% の均一性指数； LC−MS： Anal. Calc. for ［M+H］+ C9H5Cl2N2O2： 242.97； found： 242.92.
【０２４２】
Ｃａｐ−１４４、工程ｂ
【化１５１】
2013516415.tif 000172
Ｃａｐ−１４４、工程ａ（０．３０ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）をメタノール（６０ｍＬ）にとり、酸化白金（３０ｍｇ）で処理し、該懸濁液をＰａｒｒの装置により７ｐｓｉのＨ２で１．５時間水素化した。次いで、ホルマリン（５ｍＬ）および追加の酸化白金（３０ｍｇ）を加え、該懸濁液を再びＰａｒｒの装置により４５ｐｓｉのＨ２で１３時間水素化した。次いで、珪藻土（ＣＥＬＩＴＥ（登録商標））に通して吸引濾過し、１／４の体積に濃縮した。次いで生じた沈殿物を吸引濾過し、表題化合物を黄色の固形物として得、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し（５％ 酢酸エチル／ヘキサンから２５％ 酢酸エチル／ヘキサンで溶出）、Ｃａｐ−１４４、工程ｂ（２３１ｍｇ、７８％）を淡黄色の固形物として得た。
保持時間 = 2.36 分(Cond.−D1)； 95% の均一性指数；  1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.02 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.57−7.53 (m, 1H), 7.30 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 2.88 (s, 6H)； LC−MS： Anal. Calc. for ［M+H］+ C11H11Cl2N2： 241.03； found： 241.02.  HRMS： Anal. Calc. for ［M+H］+ C11H11Cl2N2： 241.0299；  found： 241.0296.
【０２４３】
Ｃａｐ−１４４、工程ｃ
【化１５２】
2013516415.tif 000173
Ｃａｐ−１４４、工程ｃは、Ｃａｐ−１３９、工程ａの製造で記載された方法によりＣａｐ−１４４、工程ｂから製造された。
保持時間 = 2.19 分(Cond.−D1)； 95% の均一性指数； LC−MS： Anal. Calc. for ［M+H］+ C12H11ClN3： 232.06； found： 232.03.  HRMS： Anal. Calc. for ［M+H］+  C12H11ClN3：  232.0642； found： 232.0631.
【０２４４】
Ｃａｐ−１４４
【化１５３】
2013516415.tif 000174
Ｃａｐ−１４４は、Ｃａｐ−１４１で記載された方法により製造された。
保持時間 = 2.36 分(Cond.−D1)； 90%； LC−MS： Anal. Calc. for ［M+H］+ C12H12ClN2O2： 238.01； found： 238.09.
【０２４５】
Ｃａｐ−１４５からＣａｐ−１６２
以下に概略されるように、特に断らない限り、Ｃａｐ−１４５からＣａｐ−１６２は、適当な１−クロロイソキノリン類から、Ｃａｐ−１３８（方法Ａ）またはＣａｐ−１３９（方法Ｂ）の製造で記載される方法により製造された。
2013516415.tif 000175
2013516415.tif 000176
2013516415.tif 000177
【０２４６】
Ｃａｐ−１６３
【化１５４】
2013516415.tif 000178
２−ケト酪酸（１．０ｇ、９．８ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（２５ｍＬ）溶液にフェニルマグネシウムブロミド（２２ｍＬ、１Ｍ／ＴＨＦ）を滴下して加えた。反応混合物を窒素下において〜２５℃で１７．５時間撹拌した。反応物を１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、生成物を酢酸エチル（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて水、次いでブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。減圧濃縮後、白色の固形物を得た。該固形物をヘキサン／酢酸エチルから再結晶化し、Ｃａｐ−１６３を白色の針状物質（８８３．５ｍｇ）として得た。
1H NMR (DMSO−d6, δ = 2.5 ppm, 500 MHz)： 12.71 (br s, 1 H), 7.54−7.52 (m, 2H), 7.34−7.31 (m, 2H), 7.26−7.23 (m, 1H), 5.52−5.39 (br s, 1H), 2.11 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 0.79 (app t, J = 7.4 Hz, 3H).
【０２４７】
Ｃａｐ−１６４
【化１５５】
2013516415.tif 000179
２−アミノ−２−フェニル酪酸（１．５ｇ、８．４ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド（１４ｍＬ、３７％／水）、１Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（０．５ｍｇ）のＭｅＯＨ（４０ｍＬ）混合物をＰａｒｒボトル内においてＨ２に５０ｐｓｉで４２時間曝した。反応物をＣＥＬＩＴＥ（登録商標）に通して濾過し、減圧濃縮し、残渣をＭｅＯＨ（３６ｍＬ）にとり、生成物を逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ）で精製し、Ｃａｐ−１６４のＴＦＡ塩を白色の固形物（１．７ｇ）として得た。
1H NMR (DMSO−d6, δ = 2.5 ppm, 500 MHz) 7.54−7.47 (m, 5H), 2.63 (m, 1H), 2.55 (s, 6H), 2.31 (m, 1H), 0.95 (app t, J = 7.3 Hz, 3H).
【０２４８】
Ｃａｐ−１６５
【化１５６】
2013516415.tif 000180
２−アミノ−２−インダンカルボン酸（２５８．６ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）およびギ酸（０．６ｍＬ、１５．９ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（７ｍＬ）混合物にホルムアルデヒド（０．６ｍＬ、３７％／水）を加えた。混合物を〜２５℃で１５分間撹拌し、７０℃で８時間加熱した。揮発性成分を減圧除去し、残渣をＤＭＦ（１４ｍＬ）に溶解し、逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ）で抽出し、Ｃａｐ−１６５のＴＦＡ塩を粘稠性の油状物（１２０．２ｍｇ）として得た。
1H NMR (DMSO−d6, δ = 2.5 ppm, 500 MHz)： 7.29−7.21 (m, 4 H), 3.61 (d, J = 17.4 Hz, 2H), 3.50 (d, J = 17.4 Hz, 2H), 2.75 (s, 6H).  LC−MS： Anal. Calcd. for ［M+H］+ C12H16NO2： 206.12； found： 206.07.
【０２４９】
Ｃａｐ−１６６ａおよびＣａｐ−１６６ｂ
【化１５７】
2013516415.tif 000181
Ｃａｐ−１６６ａおよびＣａｐ−１６６ｂは、ベンジルエステル中間体をsemi−prep Chrialcel OJ カラム, 20 x 250 mm, 10 μm （８５：１５ ヘプタン／エタノール混合物、流速１０ｍＬ／分で２５分間溶出）で分離した点を除き、（１Ｓ，４Ｓ）−（＋）−２−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（２ＨＢｒ）から、Ｃａｐ−７ａおよびＣａｐ−７ｂの合成で記載された方法により製造された。
Ｃａｐ−１６６b： 1H NMR (DMSO−d6, δ = 2.5 ppm, 500 MHz)： 7.45 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.27−7.19 (m, 3H), 4.09 (s, 1H), 3.34 (app br s, 1H), 3.16 (app br s, 1H), 2.83 (d, J=10.1 Hz, 1H), 2.71 (m, 2H), 2.46 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 1.77 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 1.63 (d, J = 9.8 Hz, 1H).  LC−MS： Anal. Calcd. for ［M+H］+ C14H19N2O2： 247.14； found： 247.11.
【０２５０】
Ｃａｐ−１６７
【化１５８】
2013516415.tif 000182
ラセミのＢｏｃ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドールカルボン酸（１．０ｇ、３．８ｍｍｏｌ）の２０％ ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２溶液を〜２５℃で４時間撹拌した。全ての揮発性成分を減圧除去した。得られた粗物質、ホルムアルデヒド（１５ｍＬ、３７％／水）、１Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ）のＭｅＯＨ混合物をＰａｒｒボトル内においてＨ２（４０ＰＳＩ）に２３時間曝した。反応混合物をＣＥＬＩＴＥ（登録商標）に通して濾過し、減圧濃縮し、Ｃａｐ−１６７を黄色の泡状物質（８７３．５ｍｇ）として得た。
1H NMR (DMSO−d6, δ = 2.5 ppm, 500 MHz) 7.59−7.38 (m, 4H), 5.59 (s, 1H), 4.84 (d, J = 14 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 3.07 (s, 3H).  LC−MS： Anal. Calcd. for ［M+H］+ C10H12NO2： 178.09； found： 178.65.
【０２５１】
Ｃａｐ−１６８
【化１５９】
2013516415.tif 000183
ラセミのＣａｐ−１６８は、ラセミのＢｏｃ−アミノインダン−１−カルボン酸から、Ｃａｐ−１６７の製造で記載される方法により製造された。粗物質をそのまま用いた。
【０２５２】
Ｃａｐ−１６９
【化１６０】
2013516415.tif 000184
２−アミノ−２−フェニルプロパン酸  塩酸塩（５．０ｇ、２．５ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド（１５ｍＬ、３７％／水）、１Ｎ  ＨＣｌ（１５ｍＬ）、および１０％Ｐｄ／Ｃ（１．３２ｇ）のＭｅＯＨ（６０ｍＬ）混合物をＰａｒｒボトル内に置き、水素下（５５ＰＳＩ）で４日間振盪した。反応混合物をＣＥＬＩＴＥ（登録商標）に通して濾過し、減圧濃縮した。残渣をＭｅＯＨにとり、逆相ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ／水／ＴＦＡ）で精製し、Ｃａｐ−１６９のＴＦＡ塩を粘稠性の半固形物（２．１ｇ）として得た。
1H NMR (CDCl3, δ = 7.26 ppm, 500 MHz)： 7.58−7.52 (m, 2 H), 7.39−7.33 (m, 3H), 2.86 (br s, 3H), 2.47 (br s, 3H), 1.93 (s, 3H).  LC−MS： Anal. Calcd. for ［M+H］+ C11H16NO2： 194.12； found： 194.12.
【０２５３】
Ｃａｐ−１７０
【化１６１】
2013516415.tif 000185
（Ｓ）−２−(メトキシカルボニルアミノ）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）酢酸
（Ｓ）−２−アミノ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）酢酸（５０５ｍｇ；３．１８ｍｍｏｌ；Astatechから購入）／水（１５ｍｌ）に炭酸ナトリウム（６７３ｍｇ；６．３５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を０℃に冷却し、次いで、クロロギ酸メチル（０．２６ｍｌ； ３．３３ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴下して加えた。反応物を１８時間撹拌し、その間に冷却槽は周囲温度に解凍した。反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌおよび酢酸エチルで分液処理した。有機層をとり、水層をさらなる酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、Ｃａｐ−１７０を無色の残渣として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ ppm 12.65 (1 H, br s), 7.44 (1 H, d, J=8.24 Hz), 3.77 − 3.95 (3 H, m), 3.54 (3 H, s), 3.11 − 3.26 (2 H, m), 1.82 − 1.95 (1 H, m), 1.41 − 1.55 (2 H, m), 1.21 − 1.39 (2 H, m)； LC−MS： Anal. Calcd. for ［M+H］+ C9H16NO5：  218.1； found 218.1.
【０２５４】
Ｃａｐ−１７１
【化１６２】
2013516415.tif 000186
メチル２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−（オキセタン−３−イリデン)アセテート（２００ｍｇ、０．７２１ｍｍｏｌ； Il Farmaco, 56：609−613 (2001)）の酢酸エチル（７ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（４．００ｍＬ）溶液に窒素を１０分間バブルすることにより脱気した。次いで、二炭酸ジメチル（０．１１６ｍＬ、１．０８２ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（２０ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物に水素バルーンを装着し、周囲温度で終夜撹拌し、その時、ＴＬＣ（９５：５ ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：１ｇ Ｃｅ（ＮＨ４）２ＳＯ４、６ｇ モリブデン酸アンモニウム、６ｍｌ 硫酸、および１００ｍｌ 水による染色で可視化）により反応が完了していることが示された。反応物をＣＥＬＩＴＥ（登録商標）に通して濾過し、濃縮した。残渣をBIOTAGE（登録商標）（２５ ｓａｍｐｌｅｔ上にジクロロメタンでロード；３ＣＶのジクロロメタンで２５Ｓカラム上に溶出、次いで、０から５％ＭｅＯＨ／ジクロロメタン（２５０ｍｌ）で溶出、５％ＭｅＯＨ／ジクロロメタン（２５０ｍｌ）でホールド；９ｍｌのフラクション）で精製した。目的物質を含むフラクションを回収し、濃縮し、１２０ｍｇ（８１％）のメチル２−（メトキシカルボニルアミノ）−２−（オキセタン−３−イル）アセテートを無色の油状物として得た。
1H NMR (500 MHz, chloroform−d) δ ppm 3.29 − 3.40 (m, J=6.71 Hz, 1 H) 3.70 (s, 3 H) 3.74 (s, 3 H) 4.55 (t, J=6.41 Hz, 1 H) 4.58 − 4.68 (m, 2 H) 4.67 − 4.78 (m, 2 H) 5.31 (br s, 1 H).  LC−MS： Anal. Calcd. for ［M+H］+ C8H14NO5：  204.2； found 204.0.
メチル２−（メトキシカルボニルアミノ）−２−（オキセタン−３−イル）アセテート（５０ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）／ＴＨＦ（２ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）に水酸化リチウム一水和物（１０．３３ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を周囲温度で終夜撹拌した。ＴＬＣ（１：１ ＥＡ／Ｈｅｘ；Hanessian 染色［１ｇ Ｃｅ（ＮＨ４）２ＳＯ４、６ｇ モリブデン酸アンモニウム、６ｍｌ 硫酸、および１００ｍｌ 水］）により、〜１０％の出発物質が残存していることが示された。さらに３ｍｇのＬｉＯＨを加え、終夜撹拌し、ＴＬＣにより出発物質が残存していないことが示された。減圧濃縮し、高真空下に終夜静置し、５５ｍｇのリチウム２−（メトキシカルボニルアミノ）−２−（オキセタン−３−イル）アセテートを無色の固形物として得た。
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 3.39 − 3.47 (m, 1 H) 3.67 (s, 3 H) 4.28 (d, J=7.93 Hz, 1 H) 4.64 (t, J=6.26 Hz, 1 H) 4.68 (t, J=7.02 Hz, 1 H) 4.73 (d, J=7.63 Hz, 2 H).
【０２５５】
Ｃａｐ−１７２
【化１６３】
2013516415.tif 000187
Ｃａｐ−１７２、工程ａ
【化１６４】
2013516415.tif 000188
以下のジアゾ化工程は、Barton, A. et al., J.C.S. Perkin Trans I, 159−164 (1982)から適応した：ＮａＮＯ２（１６６ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）の水（０．６ｍＬ）溶液を撹拌、冷却した（０℃）のメチル２−アミノ−５−エチル−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート（１８６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ＣｕＳＯ４５Ｈ２Ｏ（３３０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）、ＮａＣｌ（２６０ｍｇ、４．４５ｍｍｏｌ）およびＨ２ＳＯ４（５．５ｍＬ）の水（７．５ｍＬ）溶液にゆっくりと加えた。該混合物を０℃で４５分間撹拌し、室温に昇温し、さらに１時間撹拌し、次いで、ＣｕＣｌ（１１８ｍｇ）を加えた。この混合物をさらに室温で１６時間撹拌し、ブラインで希釈し、エーテルで２回抽出した。有機層を合わせてＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、メチル２−クロロ−５−エチルチアゾール−４−カルボキシレート（即ち、Ｃａｐ−１７２、工程ａ）（１７５ｍｇ、８５％）をオレンジ色の油状物（純度８０％）として得、次反応に直接用いた。
保持時間 = 1.99 分(Cond.−MD1)； LC−MS： Anal. Calcd. for ［M+H］+ C7H9ClNO2S： 206.01； found： 206.05.
【０２５６】
Ｃａｐ−１７２
メチル２−クロロ−５−エチルチアゾール−４−カルボキシレート（１７５ｍｇ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ（２０ｍＬ／３ｍＬ／１２ｍＬ）溶液にＬｉＯＨ（３０５ｍｇ、１２．７６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌し、濃縮し、１Ｎ  ＨＣｌ／エーテル（２５ｍＬ）で中和した。残渣を酢酸エチルで２回抽出し、有機層を合わせてＭｇＳＯ４で乾燥し、エバポレートし、Ｃａｐ−１７２（６０ｍｇ、７４％）を赤色の固形物として得、さらに精製することなく用いた。
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 13.03−13.42 (1 H, m), 3.16 (2 H, q, J = 7.4 Hz), 1.23 (3 H, t, J = 7.5 Hz).  保持時間 = 1.78 分(Cond.−MD1)；  LC−MS： Anal. Calcd. for ［M+H］+ C6H7ClNO2S： 191.99； found： 191.99.
【０２５７】
Ｃａｐ−１７３
【化１６５】
2013516415.tif 000189
Ｃａｐ−１７３、工程ａ
【化１６６】
2013516415.tif 000190
以下のジアゾ化工程はBarton, A. et al., J.C.S. Perkin Trans I, 159−164 (1982)から適応した：ＮａＮＯ２（１５０ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）の水（１．０ｍＬ）溶液を撹拌、冷却した（０℃）のメチル２−アミノ−５−エチル−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート（１８６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の５０％ Ｈ３ＰＯ２（３．２ｍＬ）溶液に滴下して加えた。該混合物を０℃で１時間撹拌し、室温に昇温し、さらに２時間撹拌した。再度０℃に冷却後、混合物をゆっくりとＮａＯＨ（８５ｍｇ）の水（１０ｍＬ）溶液で処理した。次いで、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で希釈し、エーテルで２回抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、メチル ５−エチルチアゾール−４−カルボキシレート（即ち、Ｃａｐ−１７３、工程ａ）（１３４ｍｇ、７８％）をオレンジ色の油状物（純度８５％）として得、直接次反応に用いた。
保持時間 = 1.58 分(Cond.−MD1)； LC−MS： Anal. Calcd. for ［M+H］+ C7H10NO2S： 172.05； found： 172.05.
【０２５８】
Ｃａｐ−１７３
メチル ５−エチルチアゾール−４−カルボキシレート（１３４ｍｇ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ（１８ｍＬ／２．７ｍＬ／１１ｍＬ）溶液にＬｉＯＨ（２８１ｍｇ、１１．７４ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を室温で終夜撹拌し、濃縮し、１Ｎ  ＨＣｌ／エーテル（２５ｍＬ）で中和した。残渣を酢酸エチルで２回抽出し、有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、エバポレートし、Ｃａｐ−１７３（９０ｍｇ、７３％）をオレンジ色の固形物として得、さらに精製することなく用いた。
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 12.74−13.04 (1 H, m), 3.20 (2 H, q, J = 7.3 Hz), 1.25 (3 H, t, J = 7.5 Hz).  保持時間 = 1.27 分(Cond.−MD1)；  LC−MS： Anal. Calcd. for ［M+H］+ C6H8NO2S： 158.03； found： 158.04.
【０２５９】
Ｃａｐ−１７４
【化１６７】
2013516415.tif 000191
Ｃａｐ−１７４、工程ａ
【化１６８】
2013516415.tif 000192
トリフルオロメタンスルホン酸無水物（５．０ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）を、冷却した（０℃）メチル ３−ヒドロキシピコリネート（２．５ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２．５ｍＬ、１８．０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍＬ）溶液に滴下して加えた。該混合物を０℃で１時間撹拌し、室温に昇温し、さらに１時間撹拌した。次いで、該混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（４０ｍＬ）でクエンチし、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、メチル ３−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）ピコリネート（即ち、Ｃａｐ−１７４、工程ａ）（３．３８ｇ、７３％）を暗茶色の油状物（純度＞９５％）として得、さらに精製することなく直接用いた。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 8.72−8.79 (1 H, m), 7.71 (1 H, d, J = 1.5 Hz), 7.58−7.65 (1 H, m), 4.04 (3 H, s).  保持時間 = 1.93 分(Cond.−MD1)； LC−MS： Anal. Calcd. for ［M+H］+ C8H7F3NO5S： 286.00； found： 286.08.
【０２６０】
Ｃａｐ−１７４
メチル ３−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）ピコリネート（５７０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液にＬｉＣｌ（２５４ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）、トリブチル（ビニル）スタナン（７６１ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド（４２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を１００℃で終夜加熱し、ＫＦ（２０ｍＬ）の飽和溶液を室温で反応混合物に加えた。この混合物を４時間撹拌し、ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）に通して濾過し、ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）の該パッドを酢酸エチルで洗浄した。濾液の水相を分離し、減圧濃縮した。残渣を４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン（５ｍＬ）で処理し、得られた混合物をメタノールで抽出し、濾過し、エバポレートし、Ｃａｐ−１７４（２６０ｍｇ）を緑色の固形物として得、それには無機塩がわずかに混入していたが、さらに精製することなく用いた。
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.21 (1 H, d, J = 3.7 Hz), 7.81−7.90 (1 H, m), 7.09 (1 H, dd, J = 7.7, 4.8 Hz), 6.98 (1 H, dd, J = 17.9, 11.3 Hz), 5.74 (1 H, dd, J = 17.9, 1.5 Hz), 5.20 (1 H, d, J = 11.0 Hz).  保持時間 = 0.39 分(Cond.−MD1)； LC−MS： Anal. Calcd. for ［M+H］+ C8H8NO2： 150.06； found： 150.07.
【０２６１】
Ｃａｐ−１７５
【化１６９】
2013516415.tif 000193
Ｃａｐ−１７５、工程ａ
2013516415.tif 000194
メチル ３−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）ピコリネート（即ち、Ｃａｐ−１７４、工程ａ）（５７０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、Ｃａｐ−１７４製造の中間体のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液にＬｉＣｌ（２５４ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）、トリブチル（ビニル）スタナン（７６１ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド（４２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃で４時間加熱し、溶媒を減圧除去した。残渣をアセトニトリル（５０ｍＬ）およびヘキサン（５０ｍＬ）にとり、得られた混合物をヘキサンで２回洗浄した。アセトニトリル層を分離し、ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）に通して濾過し、エバポレートした。Horizon装置（２５％ 酢酸エチル／ヘキサンから６５％ 酢酸エチル／ヘキサンのグラジエントで溶出）を用いたフラッシュクロマトグラフィーで残渣を精製し、メチル ３−ビニルピコリネート（即ち、Ｃａｐ−１７５、工程ａ）を黄色の油状物（１３０ｍｇ、４０％）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 8.60 (1 H, dd, J = 4.6, 1.7 Hz), 7.94 (1 H, d, J = 7.7 Hz), 7.33−7.51 (2 H, m), 5.72 (1 H, d, J = 17.2 Hz), 5.47 (1 H, d, J = 11.0 Hz), 3.99 (3 H, s). 保持時間 = 1.29 分(Cond.−MD1)； LC−MS： Anal. Calcd. for ［M+H］+ C9H10NO2： 164.07； found： 164.06.
【０２６２】
Ｃａｐ−１７５、工程ｂ
【化１７０】
2013516415.tif 000195
パラジウム炭素（１０％、２５ｍｇ）をメチル ３−ビニルピコリネート（１２０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液に加えた。該懸濁液を水素下において室温で１時間撹拌し、ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）に通して濾過し、ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）の該パッドをメタノールで洗浄した。濾液を濃縮乾燥し、メチル ３−エチルピコリネート（即ち、Ｃａｐ−１７５、工程ｂ）を得、直接次反応に用いた。
保持時間 = 1.15 分(Cond.−MD1)； LC−MS： Anal. Calcd. for ［M+H］+ C9H12NO2： 166.09； found： 166.09.
【０２６３】
Ｃａｐ−１７５
メチル ３−エチルピコリネートのＴＨＦ／Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ（５ｍＬ／０．７５ｍＬ／３ｍＬ）溶液にＬｉＯＨ（３５ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２日間撹拌し、さらなるＬｉＯＨ（８０ｍｇ）を加えた。さらに室温で２４時間撹拌後、混合物を濾過し、溶媒を減圧除去した。次いで、残渣を４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン（５ｍＬ）で処理し、得られた懸濁液を濃縮乾燥し、Ｃａｐ−１７５を黄色の固形物として得、さらに精製することなく用いた。
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.47 (1 H, dd, J = 4.8, 1.5 Hz), 7.82−7.89 (1 H, m), 7.53 (1 H, dd, J = 7.7, 4.8 Hz), 2.82 (2 H, q, J = 7.3 Hz), 1.17 (3 H, t, J = 7.5 Hz).  保持時間 = 0.36 分(Cond.−MD1)； LC−MS： Anal. Calcd. for ［M+H］+ C8H10NO2： 152.07； found： 152.10.
【０２６４】
Ｃａｐ−１７６
【化１７１】
2013516415.tif 000196
（Ｓ）−２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−２−（メトキシカルボニルアミノ）酢酸
Ｃａｐ−１７６、工程ａ
【化１７２】
2013516415.tif 000197
１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オン（１５ｇ、９６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）溶液にメチル２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−（ジメトキシホスホリル）アセテート（２１．２１ｇ、６４．０ｍｍｏｌ）の１，１，３，３−テトラメチルグアニジン（１０．４５ｍＬ、８３ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）溶液を加えた。得られた溶液を周囲温度で７２時間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈した。有機層を１Ｎ  ＨＣｌ（７５ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をＢＩＯＴＡＧＥ（登録商標）（５％から２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；３００ｇカラム）で精製した。生成物を含むフラクションを合わせて減圧濃縮し、残渣をヘキサン／ＥｔＯＡｃから再結晶化し、メチル２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イリデン）アセテートに対応する白色の結晶（６．２ｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3−d) δ ppm 7.30 − 7.44 (5 H, m), 6.02 (1 H, br. s.), 5.15 (2 H, s), 3.97 (4 H, s), 3.76 (3 H, br. s.), 2.84 − 2.92 (2 H, m), 2.47 (2 H, t, J=6.40 Hz), 1.74 − 1.83 (4 H, m).  LC (Cond. OL1)：  保持時間 = 2.89 分  LC−MS： Anal. Calcd. for ［M+Na］+ C19H23NNaO6： 745.21； found： 745.47.
【０２６５】
Ｃａｐ−１７６、工程ｂ
【化１７３】
2013516415.tif 000198
エステル Ｃａｐ−１７６、工程ｂは、アルケン Ｃａｐ−１７６、工程ｂから、Burk, M.J. et al. (J. Am. Chem. Soc., 117：9375−9376 (1995))およびその引用文献の方法により製造された：５００ｍＬの高圧ボトルにＮ２ブランケット下でアルケン Ｃａｐ−１７６、工程ａ（３．５ｇ、９．６８ｍｍｏｌ）／脱気ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）をチャージした。次いで、該溶液に（−）−１，２−ビス（（２Ｓ，５Ｓ）−２，５−ジメチルホスホラノ）エタン（シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ） テトラフルオロボレート（０．１０８ｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）をチャージし、得られた混合物にＮ２（３ｘ）をフラッシュし、Ｈ２（３ｘ）をチャージした。該溶液を７０ｐｓｉのＨ２下において周囲温度で７２時間激しく振盪した。溶媒を減圧除去し、残渣をＥｔＯＡｃにとった。次いで、茶色がかった溶液を、シリカゲルのプラグに通して濾過し、ＥｔＯＡｃで溶出した。溶媒を減圧濃縮し、Ｃａｐ−１７６、工程ｂに対応する透明な油状物（３．４ｇ）を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3−d) δ ppm 7.28 − 7.43 (5 H, m), 5.32 (1 H, d, J=9.16 Hz), 5.06 − 5.16 (2 H, m), 4.37 (1 H, dd, J=9.00, 5.04 Hz), 3.92 (4 H, t, J=3.05 Hz), 3.75 (3 H, s), 1.64 − 1.92 (4 H, m), 1.37 − 1.60 (5 H, m).  LC (Cond. OL1)：  保持時間 = 1.95 分  LC−MS： Anal. Calcd. for ［M+H］+ C19H26NO6： 364.18； found： 364.27.
【０２６６】
Ｃａｐ−１７６、工程ｃ
【化１７４】
2013516415.tif 000199
エステル Ｃａｐ−１７６、工程ｂ（４．７８ｇ、１３．１５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解し、次いで、水（１０ｍＬ）、氷酢酸（２６．４ｍＬ、４６０ｍｍｏｌ）およびジクロロ酢酸（５．４４ｍＬ、６５．８ｍｍｏｌ）を順に加えた。得られた混合物を周囲温度で７２時間撹拌し、気体の放出が見られなくなるまで激しく撹拌しながら固体のＮａ２ＣＯ３を加えて反応物をクエンチした。粗生成物を１０％酢酸エチル−ジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせ、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。得られた残渣をＢＩＯＴＡＧＥ（登録商標）（０から３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；２５ｇカラム）で精製し、ケトンＣａｐ−１７６、工程ｃ（３．８６ｇ）を透明な油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3−d) δ ppm 7.28 − 7.41 (5 H, m), 5.55 (1 H, d, J=8.28 Hz), 5.09 (2 H, s), 4.46 (1 H, dd, J=8.16, 5.14 Hz), 3.74 (3 H, s), 2.18 − 2.46 (5 H, m), 1.96 − 2.06 (1 H, m), 1.90 (1 H, ddd, J=12.99, 5.96, 2.89 Hz), 1.44 − 1.68 (2 H, m, J=12.36, 12.36, 12.36, 12.36, 4.77 Hz).  LC (Cond. OL1)：  保持時間 = 1.66 分  LC−MS： Anal. Calcd. for ［M+Na］+ C17H21NNaO5： 342.13； found： 342.10.
【０２６７】
Ｃａｐ−１７６、工程ｄ
【化１７５】
2013516415.tif 000200
ＤＥＯＸＯ−ＦＬＵＯＲ（登録商標）（３．１３ｍＬ、１６．９７ｍｍｏｌ）をケトンＣａｐ−１７６、工程ｃ（２．７１ｇ、８．４９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）溶液に加え、次いで、触媒量のＥｔＯＨ（０．１４９ｍＬ、２．５５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた黄色がかった溶液を室温で終夜撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３（２５ｍＬ）を加えて反応物をクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃ（３Ｘ７５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、乾燥し、黄色がかった油状物を得た。残渣をＢＩＯＴＡＧＥ（登録商標）クロマトグラフィー（２％から１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；９０ｇカラム）で精製し、ジフルオロアミノ酸ジフルオリド Ｃａｐ−１７６、工程ｄに対応する白色の固形物（１．５ｇ）を回収した。
1H NMR (400 MHz,, CDCl3−d) δ ppm 7.29 − 7.46 (5 H, m), 5.34 (1 H, d, J=8.28 Hz), 5.12 (2 H, s), 4.41 (1 H, dd, J=8.66, 4.89 Hz), 3.77 (3 H, s), 2.06 − 2.20 (2 H, m), 1.83 − 1.98 (1 H, m), 1.60 − 1.81 (4 H, m), 1.38 − 1.55 (2 H, m).  19F NMR (376 MHz, CDCl3−d) δ ppm −92.15 (1 F, d, J=237.55 Hz), −102.44 (1 F, d, J=235.82 Hz).  LC (Cond. OL1)：  保持時間 = 1.66 分  LC−MS： Anal. Calcd. for ［2M+Na］+ C34H42F4N2NaO8： 705.28； found： 705.18.
【０２６８】
Ｃａｐ−１７６、工程ｅ
【化１７６】
2013516415.tif 000201
ジフルオリドＣａｐ−１７６、工程ｄ（４ｇ、１１．７２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１２０ｍＬ）に溶解し、Ｐｄ／Ｃ（１．２４７ｇ、１．１７２ｍｍｏｌ）をチャージした。該懸濁液にＮ２（３ｘ）をフラッシュし、反応混合物を１ａｔｍのＨ２（バルーン）下に置いた。混合物を周囲温度で４８時間撹拌した。次いで、該懸濁液をＣＥＬＩＴＥ（登録商標）のプラグに通して濾過し、減圧濃縮し、アミノ酸 Ｃａｐ−１７６、工程ｅに対応する油状物（２．０４ｇ）を得、さらに精製することなく用いた。
1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 3.62 (3 H, s), 3.20 (1 H, d, J=5.77 Hz), 1.91 − 2.09 (2 H, m), 1.50 − 1.88 (7 H, m), 1.20 − 1.45 (2 H, m).  19F NMR (376 MHz, DMSO−d6) δ ppm −89.39 (1 F, d, J=232.35 Hz), −100.07 (1 F, d, J=232.35 Hz).  13C NMR (101 MHz, DMSO−d6) δ ppm 175.51 (1 C, s), 124.10 (1 C, t, J=241.21, 238.90 Hz), 57.74 (1 C, s), 51.39 (1 C, s), 39.23 (1 C, br. s.), 32.02 − 33.83 (2 C, m), 25.36 (1 C, d, J=10.02 Hz), 23.74 (1 C, d, J=9.25 Hz).  LC (Cond. OL2)：  保持時間 = 0.95 分  LC−MS： Anal. Calcd. for ［2M+H］+ C18H31F4N2O2： 415.22； found： 415.40.
【０２６９】
Ｃａｐ−１７６、工程ｆ
【化１７７】
2013516415.tif 000202
クロロギ酸メチル（１．４９５ｍＬ、１９．３０ｍｍｏｌ）をアミノ酸Ｃａｐ−１７６、工程ｅ（２ｇ、９．６５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（６．７４ｍＬ、３８．６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）溶液に加えた。得られた溶液を室温で３時間撹拌し、揮発性物質を減圧除去した。残渣をＢＩＯＴＡＧＥ（登録商標）（０％から２０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ；９０ｇカラム）で精製した。カルバメートＣａｐ−１７６、工程ｆに対応する、減圧下で静置して固化させた透明な油状物（２．２２ｇ）を回収した。
1H NMR (500 MHz, CDCl3−d) δ ppm 5.27 (1 H, d, J=8.55 Hz), 4.39 (1 H, dd, J=8.85, 4.88 Hz), 3.77 (3 H, s), 3.70 (3 H, s), 2.07 − 2.20 (2 H, m), 1.84 − 1.96 (1 H, m), 1.64 − 1.82 (4 H, m), 1.39 − 1.51 (2 H, m).  19F NMR (471 MHz, CDCl3−d) δ ppm −92.55 (1 F, d, J=237.13 Hz), −102.93 (1 F, d, J=237.12 Hz).  13C NMR (126 MHz, CDCl3−d) δ ppm 171.97 (1 C, s), 156.69 (1 C, s), 119.77 − 125.59 (1 C, m), 57.24 (1 C, br. s.), 52.48 (1 C, br. s.), 52.43 (1 C, s), 39.15 (1 C, s), 32.50 − 33.48 (2 C, m), 25.30 (1 C, d, J=9.60 Hz), 24.03 (1 C, d, J=9.60 Hz).  LC (Cond. OL1)：  保持時間 = 1.49 分  LC−MS： Anal. Calcd. for ［M+Na］+ C11H17F2NNaO4： 288.10； found： 288.03.
【０２７０】
Ｃａｐ−１７６
【化１７８】
2013516415.tif 000203
（Ｓ）−２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−２−（メトキシカルボニルアミノ）酢酸
ＬｉＯＨ（０．３７９ｇ、１５．８３ｍｍｏｌ）の水（２５ｍＬ）溶液をカルバメートＣａｐ−１７６、工程ｆ（２．１ｇ、７．９２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７５ｍＬ）溶液に加え、得られた混合物を周囲温度で４時間撹拌した。ＴＨＦを減圧除去し、残った水相を１Ｎ  ＨＣｌ溶液（２ｍＬ）で酸性化し、次いで、ＥｔＯＡｃ（２Ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、Ｃａｐ−１７６に対応する白色の泡状物質（１．９２ｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 12.73 (1 H, s), 7.50 (1 H, d, J=8.78 Hz), 3.97 (1 H, dd, J=8.53, 6.02 Hz), 3.54 (3 H, s), 1.92 − 2.08 (2 H, m), 1.57 − 1.90 (5 H, m), 1.34 − 1.48 (1 H, m), 1.27 (1 H, qd, J=12.72, 3.26 Hz).  19F NMR (376 MHz, DMSO−d6) δ ppm −89.62 (1 F, d, J=232.35 Hz), −99.93 (1 F, d, J=232.35 Hz).  LC (Cond. OL2)：  保持時間 = 0.76 分  LC−MS： Anal. Calcd. for ［M−H］+ C10H14F2NO4： 250.09； found： 250.10.
【０２７１】
Ｃａｐ−１７７ａ−ｄ
【化１７９】
2013516415.tif 000204
Ｃａｐ−１７７ａ−ｄ、工程ａ
【化１８０】
2013516415.tif 000205
１，１，３，３−テトラメチルグアニジン（０．９８５ｍＬ、７．８５ｍｍｏｌ）を撹拌したメチル２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−（ジメトキシホスホリル）アセテート（２．０ｇ、６．０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）溶液に加え、混合物を室温、Ｎ２下で１０分間撹拌した。次いで、ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３（４Ｈ）−オン［２３４６２−７５−１］（０．６０４ｇ、６．０４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を冷凍庫で１０分間冷却し、クエン酸水溶液（１．５ｇ／２０ｍＬ 水）で中和した。２相を分離し、有機層を０．２５ Ｎ  ＨＣｌ水溶液およびブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、無色の油状物を得た。粗物質をフラッシュシリカクロマトグラフィー（ローディング溶媒：ＤＣＭ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出、２０％から３０％ＥｔＯＡｃのグラジエント）で精製し、二つの異性体の生成物を得た：最初に溶出された生成物は（Ｚ）−メチル２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−（２Ｈ−ピラン−３（４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ）−イリデン）アセテート（４９０ｍｇ）（白色の固形物）であり、２番目に溶出されたのが（Ｅ）−メチル２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−（２Ｈ−ピラン−３（４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ）−イリデン）アセテート（４３３ｍｇ）（白色の固形物）である。
LC−MS 保持時間 1.398 分(Ｚ−異性体）および1.378 分（Ｅ−異性体）； m/z 304.08 (Ｚ−異性体) および 304.16 (Ｅ−異性体) (MH−).
ＬＣデータは、PHENOMENEX（登録商標） Luna 10u C18 3.0x50mm カラムを装着し、検出波長２２０ｎｍのSPD−10AV UV−Vis検出器を用いたShimadzu LC−10AS液体クロマトグラフィーで記録した。用いた溶出条件は、流速４ｍＬ／分、グラジエント：１００％溶媒Ａ／０％溶媒Ｂから０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂ、グラジエント時間：３分間、ホールド時間：１分間、分析時間：４分間、溶媒Ａ：５％ＭｅＯＨ／９５％Ｈ２Ｏ／１０ｍＭ酢酸アンモニウム、溶媒Ｂ：５％Ｈ２Ｏ／９５％ＭｅＯＨ／１０ｍＭ  酢酸アンモニウムである。ＭＳデータは、エレクトロスプレーモードのＬＣ用ＭＩＣＲＯＭＡＳＳ（登録商標）プラットフォームを用いて測定した。
1H NMR (400 MHz, chloroform−d) (Ｚ−異性体) δ ppm 7.30 − 7.44 (m, 5 H), 6.18 (br. s., 1 H), 5.10 − 5.17 (m, 2 H), 4.22 (s, 2 H), 3.78 (br. s., 3 H), 2.93 − 3.02 (m, 2 H), 1.80 (dt, J=11.7, 5.8 Hz, 2 H), 1.62 (s, 2 H). 1H NMR (400 MHz, chloroform−d) (Ｅ−異性体) δ ppm 7.31 − 7.44 (m, 5 H), 6.12 (br. s., 1 H), 5.13 − 5.17 (m, 2 H), 4.64 (br. s., 2 H), 3.70 − 3.82 (m, 5 H), 2.49 (t, J=6.5 Hz, 2 H), 1.80 (br. s., 2 H).  (注：絶対立体化学は1H NMR のシフトおよびカップリング定数から求めた）．
【０２７２】
Ｃａｐ−１７７ａ−ｄ、工程ｂ
【化１８１】
2013516415.tif 000206
（−）−１，２−ビス（（２Ｓ，５Ｓ）−２，５−ジメチルホスホラノ）エタン（シクロオクタジエン）−ロジウム(Ｉ)テトラフルオロボレート（２８．２ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）を撹拌した（Ｚ）−メチル２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−（２Ｈ−ピラン−３（４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ）−イリデン）アセテート（３１０ｍｇ、１．０１５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液に加え、混合物にＮ２、次いでＨ２を減圧フラッシュし、反応物をＨ２（６０ｐｓｉ）下、室温で２日間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をフラッシュシリカクロマトグラフィ（ローディング溶媒：ＤＣＭ、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）で精製し、（Ｓ）−メチル２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−（（Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）アセテート（２０４ｍｇ）を透明で無色の油状物として得た。
LC−MS 保持時間 1.437 分； m/z 307.89 (MH+).
ＬＣデータは、PHENOMENEX（登録商標） Luna 10u C18 3.0x50mm カラムを装着し、２２０ｎｍの検出波長のSPD−10AV UV−Vis検出器を用いたShimadzu LC−10AS液体クロマトグラフィーで記録した。用いた溶出条件は、流速４ｍＬ／分、１００％溶媒Ａ／０％溶媒Ｂから０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂのグラジエント、グラジエント時間：３分間、ホールド時間：１分間、分析時間：４分間、溶媒Ａ：５％ＭｅＯＨ／９５％Ｈ２Ｏ／１０ｍＭ酢酸アンモニウム、溶媒Ｂ：５％Ｈ２Ｏ／９５％ＭｅＯＨ／１０ｍＭ酢酸アンモニウムである。ＭＳデータは、エレクトロスプレーモードのＬＣ用ＭＩＣＲＯＭＡＳＳ（登録商標）プラットフォームを用いて測定した。
1H NMR (400 MHz, chloroform−d) δ ppm 7.30 − 7.46 (m, 5 H), 5.32 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 5.12 (s, 2 H), 4.36 (dd, J=8.9, 5.6 Hz, 1 H), 3.84 − 3.98 (m, 2 H), 3.77 (s, 3 H), 3.28 − 3.37 (m, 1 H), 3.23 (dd, J=11.3, 10.5 Hz, 1 H), 2.04 − 2.16 (m, 1 H), 1.61 − 1.75 (m, 3 H), 1.31 − 1.43 (m, 1 H).
他の立体異性体（（Ｅ）−メチル２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−（２Ｈ−ピラン−３（４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ）−イリデン）アセテート）（３６０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を同様にして還元し、（Ｓ）−メチル２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）アセテート（２１４ｍｇ)を透明な無色の油状物として得た。
LC−MS 保持時間 1.437 分； m/z 308.03 (MH+)．
ＬＣデータはLC Luna 10u C18 3.0x50mm カラムを装着し、２２０ｎｍの検出波長の SPD−10AV UV−Vis検出器を用いたShimadzu LC−10AS 液体クロマトグラフィー PHENOMENEX（登録商標）で記録した。用いた溶出条件は、流速４ｍＬ／分、１００％溶媒Ａ／０％溶媒Ｂから０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂのグラジエント、グラジエント時間：３分間、ホールド時間：１分間、分析時間：４分間、溶媒Ａ：５％ＭｅＯＨ／９５％Ｈ２Ｏ／１０ｍＭ酢酸アンモニウムおよび溶媒Ｂ：５％Ｈ２Ｏ／９５％ＭｅＯＨ／１０ｍＭ酢酸アンモニウムである。ＭＳデータは、エレクトロスプレーモードのＬＣ用ＭＩＣＲＯＭＡＳＳ（登録商標） プラットフォームを用いて測定した。
1H NMR (400 MHz, chloroform−d) δ ppm 7.30 − 7.44 (m, 5 H), 5.31 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 5.12 (s, 2 H), 4.31 (dd, J=8.7, 6.9 Hz, 1 H), 3.80 − 3.90 (m, 2 H), 3.77 (s, 3 H), 3.37 (td, J=10.8, 3.5 Hz, 1 H), 3.28 (dd, J=11.3, 9.8 Hz, 1 H), 1.97 − 2.10 (m, 1 H), 1.81 (d, J=11.5 Hz, 1 H), 1.61 − 1.72 (m, 2 H), 1.33 − 1.46 (m, 1 H).
Ｃａｐ−１７７ａ、工程ｂ（Ｃａｐ−１７７ｃ、工程ｂ）およびＣａｐ−１７７ｂ、工程ｂ（Ｃａｐ−１７７ｄ、工程ｂ）の個々のエナンチオマーは、同様にして（−）−１，２−ビス（（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ジメチルホスホラノ）エタン（シクロオクタジエン）−ロジウム(Ｉ)テトラフルオロボレートを個々の立体異性的出発物質のオレフィン還元の水素下触媒として用いて製造した。
【０２７３】
Ｃａｐ−１７７ａおよびＣａｐ−１７７ｂ、工程ｃ
【化１８２】
2013516415.tif 000207
１０％Ｐｄ／Ｃ（６９．３ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）を（Ｓ）−メチル２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−（（Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）アセテート（２００ｍｇ、０．６５１ｍｍｏｌ）および二炭酸ジメチル［４５２５−３３−１］（０．１０４ｍＬ、０．９７６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物にＮ２、次いでＨ２を減圧フラッシュし、次いで、反応物をＨ２（５５ｐｓｉ）下、室温で５時間撹拌した。反応混合物をＣＥＬＩＴＥ（登録商標）／シリカパッドに通して濾過し、濃縮し、無色の油状物を得た。クルードな油状物をフラッシュシリカクロマトグラフィー（ローディング溶媒：ＤＣＭ、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）で精製し、生成物（Ｓ）−メチル２−（メトキシカルボニルアミノ）−２−（（Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）アセテート（１３２ｍｇ）を無色の油状物として得た。
LC−MS 保持時間 0.92 分； m/z 231.97 (MH+).
ＬＣデータは、PHENOMENEX（登録商標） Luna 10u C18 3.0x50mm カラムを装着し、２２０ｎｍの検出波長のSPD−10AV UV−Vis検出器を用いたShimadzu LC−10AS液体クロマトグラフィーで記録した。用いた溶出条件は、流速４ｍＬ／分、１００％溶媒Ａ／０％溶媒Ｂから０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂのグラジエント、グラジエント時間：３分間、ホールド時間：１分間、分析時間：４分間、溶媒Ａ：５％ＭｅＯＨ／９５％Ｈ２Ｏ／１０ｍＭ酢酸アンモニウムおよび溶媒Ｂ：５％Ｈ２Ｏ／９５％ＭｅＯＨ／１０ｍＭ酢酸アンモニウムである。ＭＳデータはエレクトロスプレーモードのＬＣ用ＭＩＣＲＯＭＡＳＳ（登録商標） プラットフォームを用いて測定した。
1H NMR (400 MHz, chloroform−d) δ ppm 5.24 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 4.34 (dd, J=8.9, 5.6 Hz, 1 H), 3.84 − 3.97 (m, 2 H), 3.77 (s, 3 H), 3.70 (s, 3 H), 3.29 − 3.38 (m, 1 H), 3.23 (dd, J=11.2, 10.4 Hz, 1 H), 2.03 − 2.14 (m, 1 H), 1.56 − 1.75 (m, 3 H), 1.32 − 1.43 (m, 1 H).
他のジアステレオマー（（Ｓ）−メチル２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）アセテート）は同様の方法で形成され、（Ｓ）−メチル２−（メトキシカルボニルアミノ）−２−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）アセテートを透明な無色の油状物として得た。
LC−MS 保持時間 0.99 分； m/z 231.90 (MH+).
ＬＣデータは、PHENOMENEX（登録商標） Luna 10u C18 3.0x50mm カラムを装着し、２２０ｎｍの検出波長のSPD−10AV UV−Vis検出器を用いたShimadzu LC−10AS液体クロマトグラフィーで記録した。用いた溶出条件は、流速４ｍＬ／分、１００％溶媒Ａ／０％溶媒Ｂから０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂのグラジエント、グラジエント時間：３分間、ホールド時間：１分間、分析時間：４分間、溶媒Ａ：５％ＭｅＯＨ／９５％Ｈ２Ｏ／１０ｍＭ酢酸アンモニウムおよび溶媒Ｂ：５％Ｈ２Ｏ／９５％ＭｅＯＨ／１０ｍＭ酢酸アンモニウムである。ＭＳデータは、エレクトロスプレーモードのＬＣ用ＭＩＣＲＯＭＡＳＳ（登録商標） プラットフォームを用いて測定した。
1H NMR (400 MHz, chloroform−d) δ ppm 5.25 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 4.29 (dd, J=8.4, 7.2 Hz, 1 H), 3.82 − 3.90 (m, 2 H), 3.77 (s, 3 H), 3.70 (s, 3 H), 3.37 (td, J=10.8, 3.3 Hz, 1 H), 3.28 (t, J=10.5 Hz, 1 H), 1.96 − 2.08 (m, 1 H), 1.81 (dd, J=12.9, 1.6 Hz, 1 H), 1.56 − 1.72 (m, 2 H), 1.33 − 1.46 (m, 1 H).
Ｃａｐ−１７７ａ、工程ｃ（Ｃａｐ−１７７ｃ、工程ｃ）およびＣａｐ−１７７ｂ、工程ｃ（Ｃａｐ−１７７ｄ、工程ｃ）の個々のエナンチオマーは、Ｃａｐ−１７７ａ−ｄ、工程ｂからの適当な出発物質を用い、同様の方法により製造され、同様の収率であった。
【０２７４】
Ｃａｐ−１７７ａおよびＣａｐ−１７７ｂ、工程ｄ
【化１８３】
2013516415.tif 000208
室温で撹拌した（Ｓ）−メチル２−（メトキシカルボニルアミノ）−２−（（Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）アセテート（１２６ｍｇ、０．５４５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液に１Ｍ  ＬｉＯＨ（１．０９０ｍＬ、１．０９０ｍｍｏｌ）水溶液を加えた。反応物を室温で３時間撹拌し、１Ｍ  ＨＣｌ（１．１ｍＬ）で中和し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機物を乾燥し、濾過し、濃縮し、（Ｓ）−２−(メトキシカルボニルアミノ）−２−（（Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）酢酸（Ｃａｐ−１７７ａ）（１２５ｍｇ）を透明な無色の油状物として得た。
LC−MS 保持時間 0.44 分； m/z 218.00 (MH+).
ＬＣデータは、PHENOMENEX（登録商標） Luna 10u C18 3.0x50mm カラムを装着し、２２０ｎｍの検出波長のSPD−10AV UV−Vis検出器を用いたShimadzu LC−10AS液体クロマトグラフィーで記録した。用いた溶出条件は、流速４ｍＬ／分、１００％溶媒Ａ／０％溶媒Ｂから０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂのグラジエント、グラジエント時間：３分間、ホールド時間：１分間、分析時間：４分間、溶媒Ａ：５％ＭｅＯＨ／９５％Ｈ２Ｏ／１０ｍＭ酢酸アンモニウムおよび溶媒Ｂ：５％Ｈ２Ｏ／９５％ＭｅＯＨ／１０ｍＭ酢酸アンモニウムである。ＭＳデータは、エレクトロスプレーモードのＬＣ用ＭＩＣＲＯＭＡＳＳ（登録商標） プラットフォームを用いて測定した。
1H NMR (400 MHz, chloroform−d) δ ppm 5.28 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 4.38 (dd, J=8.7, 5.6 Hz, 1 H), 3.96 − 4.04 (m, 1 H), 3.91 (d, J=11.0 Hz, 1 H), 3.71 (s, 3 H), 3.33 − 3.41 (m, 1 H), 3.24 − 3.32 (m, 1 H), 2.10 − 2.24 (m, 1 H), 1.74 − 1.83 (m, 1 H), 1.63 − 1.71 (m, 2 H), 1.35 − 1.49 (m, 1 H).
他のジアステレオマー（（Ｓ）−メチル２−（メトキシカルボニルアミノ）−２−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）アセテート）は同様の方法により形成され、（Ｓ）−２−(メトキシカルボニルアミノ）−２−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）酢酸（Ｃａｐ−１７７ｂ）を透明で無色の油状物として得た。
LC−MS 保持時間 0.41 分； m/z 217.93 (MH+).
ＬＣデータは、PHENOMENEX（登録商標） Luna 10u C18 3.0x50mm カラムを装着し、２２０ｎｍの検出波長のSPD−10AV UV−Vis検出器を用いたShimadzu LC−10AS液体クロマトグラフィーで記録した。用いた溶出条件は、流速４ｍＬ／分、１００％溶媒Ａ／０％溶媒Ｂから０％溶媒Ａ／１００％溶媒Ｂのグラジエント、グラジエント時間：３分間、ホールド時間：１分間、分析時間：４分間、溶媒Ａ：５％ＭｅＯＨ／９５％Ｈ２Ｏ／１０ｍＭ酢酸アンモニウムおよび溶媒Ｂ：５％Ｈ２Ｏ／９５％ＭｅＯＨ／１０ｍＭ酢酸アンモニウムである。ＭＳデータはエレクトロスプレーモードのＬＣ用ＭＩＣＲＯＭＡＳＳ（登録商標） プラットフォームを用いて測定した。
1H NMR  (400 MHz, chloroform−d) δ ppm 6.18 (br. s., 1 H), 5.39 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 4.27 − 4.37 (m, 1 H), 3.82 − 3.96 (m, 2 H), 3.72 (s, 3 H), 3.42 (td, J=10.8, 3.3 Hz, 1 H), 3.35 (t, J=10.4 Hz, 1 H), 2.01 − 2.18 (m, 1 H), 1.90 (d, J=11.8 Hz, 1 H), 1.59 − 1.76 (m, 2 H), 1.40 − 1.54 (m, 1 H).
Ｃａｐ−１７７ａ（Ｃａｐ−１７７ｃ）およびＣａｐ−１７７ｂ（Ｃａｐ−１７７ｄ）の個々のエナンチオマーは、Ｃａｐ−１７７ａ−ｄ、工程ｃからの適当な出発物質を用い、同様の方法により、同様の収率において製造された。
【０２７５】
Ｃａｐ−１７８
【化１８４】
2013516415.tif 000209
Ｃａｐ−１７８、工程ａ
【化１８５】
2013516415.tif 000210
水素化タンク内の（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４−ジイルジアセテート（５ｇ、２３．３４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液にＰｄ／Ｃ（１５０ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をParr Shaker内において４０ｐｓｉで１時間水素化した。次いで、混合物を濾過し、濾液を濃縮し、Ｃａｐ−１７８、工程ａ（５．０ｇ）を透明な油状物として得、静置すると固化した。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 4.85 − 4.94 (1 H, m), 4.69 (1 H, t, J=9.46 Hz), 3.88 − 3.94 (1 H, m), 3.44 (1 H, td, J=12.21, 1.83 Hz), 3.36 (1 H, dq, J=9.42, 6.12 Hz), 2.03 − 2.08 (1 H, m), 2.02 (3 H, s), 2.00 (3 H, s), 1.70 − 1.80 (1 H, m), 1.16 (3 H, d, J=6.10 Hz).
【０２７６】
Ｃａｐ−１７８、工程ｂ
【化１８６】
2013516415.tif 000211
Ｃａｐ−１７８、工程ａ（５．０ｇ、２３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）溶液にナトリウムメトキシドを数滴加えた。室温で３０分間撹拌後、ナトリウムメトキシド（０．１ｍＬ、２３．１２ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧除去した。残渣をベンゼンで希釈し、濃縮し、対応するジオールを黄色の固形物として得た。該固形物を５０ｍＬのピリジンに溶解し、この溶液（−３５℃）に塩化ベンゾイル（２．９５ｍＬ、２５．４ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。得られた混合物を−３５℃で１時間撹拌し、次いで、室温で終夜撹拌した。混合物をＥｔ２Ｏで希釈し、水で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（２Ｘ）で抽出した。有機相を合わせてＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、５％−１５％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で精製し、Ｃａｐ−１７８、工程ｂ（４．５ｇ）を透明な油状物として得、長時間静置してゆっくりと結晶化した。
LC−MS： Anal. Calcd. for ［M+Na］+ C13H16NaO4 259.09； found 259.0； 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8.02 − 8.07 (2 H, m), 7.55 − 7.61 (1 H, m), 7.45 (2 H, t, J=7.78 Hz), 5.01 (1 H, ddd, J=11.44, 8.70, 5.49 Hz), 3.98 (1 H, ddd, J=11.90, 4.88, 1.53 Hz), 3.54 (1 H, td, J=12.36, 2.14 Hz), 3.41 (1 H, t, J=9.00 Hz), 3.31 − 3.38 (1 H, m), 2.13 − 2.19 (1 H, m), 1.83 − 1.94 (1 H, m), 1.36 (3 H, d, J=5.80 Hz).
【０２７７】
Ｃａｐ−１７８、工程ｃ
【化１８７】
2013516415.tif 000212
ＮａＨ（１．１４３ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）（６０％／ミネラル油）のＣＳ２（６ｍＬ）混合物にＣａｐ−１７８、工程ｂ（４．５ｇ、１９ｍｍｏｌ）／ＣＳ２（４０ｍＬ）を１５分間かけて滴下して加えた。得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物はいくらかの固形物を含有する薄いオレンジ色のものに変化した。ＭｅＩ（１４．２９ｍＬ、２２９ｍｍｏｌ）を２０分間かけて滴下して加えた。次いで、該混合物を室温で終夜撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で注意深くクエンチした。該混合物をＥｔＯＡｃ（３Ｘ）で抽出した。有機相を合わせてＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、６％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で精製し、Ｃａｐ−１７８、工程ｃ（３．１３ｇ）を透明な油状物として得た。
LC−MS： Anal. Calcd. for ［M+Na］+ C15H18NaO4S2 349.05； found 349.11； 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.94 − 8.00 (2 H, m), 7.50 − 7.58 (1 H, m), 7.41 (2 H, t, J=7.78 Hz), 5.96 (1 H, t, J=9.46 Hz), 5.28 (1 H, ddd, J=11.37, 9.38, 5.49 Hz), 4.02 (1 H, ddd, J=11.98, 4.96, 1.68 Hz), 3.54 − 3.68 (2 H, m), 2.48 (3 H, s), 2.31 (1 H, dd), 1.88 − 1.99 (1 H, m), 1.28 (3 H, d).
【０２７８】
Ｃａｐ−１７８、工程ｄ
【化１８８】
2013516415.tif 000213
Ｃａｐ−１７８、工程ｃ（３．１３ｇ、９．５９ｍｍｏｌ）およびＡＩＢＮ（１２０ｍｇ、０．７３１ｍｍｏｌ）のベンゼン（４０ｍＬ）混合物（８０℃）にトリ−Ｎ−ブチルスズヒドリド（１０．２４ｍＬ、３８．４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を還流温度で２０分間撹拌し、次いで、室温に冷却した。該混合物をジエチルエーテルで希釈し、１００ｍＬのＫＦ（１０ｇ）水溶液を加え、該混合物を３０分間激しく撹拌した。次いで、２つの層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２Ｘ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、３％Ｅｔ３Ｎ／ヘキサンで不活化し、３％Ｅｔ３Ｎ／ヘキサンをフラッシュしてトリブチルスズ誘導体を除去し、１５％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘで溶出）で精製し、Ｃａｐ−１７８、工程ｄ（１．９ｇ）を透明な油状物として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.98 − 8.07 (2 H, m), 7.52 − 7.58 (1 H, m), 7.43 (2 H, t, J=7.63 Hz), 5.08 − 5.17 (1 H, m), 4.06 (1 H, ddd, J=11.90, 4.88, 1.53 Hz), 3.50 − 3.59 (2 H, m), 2.08 − 2.14 (1 H, m), 1.99 − 2.06 (1 H, m), 1.69 − 1.80 (1 H, m), 1.41 − 1.49 (1 H, m), 1.24 (3 H, d, J=6.10 Hz).
【０２７９】
Ｃａｐ−１７８、工程ｅ
【化１８９】
2013516415.tif 000214
Ｃａｐ−１７８、工程ｄ（１．９ｇ、８．６３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）混合物にナトリウムメトキシド（２ｍＬ、４．００ｍｍｏｌ）（２Ｍ／メタノール）を加えた。得られた混合物を室温で５時間撹拌した。溶媒を減圧除去した。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で反応物を中和し、ＥｔＯＡｃ（３Ｘ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、Ｃａｐ−１７８、工程ｅ（０．８ｇ）を透明な油状物として得た。該生成物をさらに精製することなく次工程に用いた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 4.01 (1 H, ddd, J=11.80, 5.02, 1.76 Hz), 3.73 − 3.83 (1 H, m), 3.36 − 3.46 (2 H, m), 1.92 − 2.00 (1 H, m), 1.88 (1 H, m), 1.43 − 1.56 (1 H, m), 1.23 (3 H, d), 1.15 − 1.29 (1 H, m).
【０２８０】
Ｃａｐ−１７８、工程ｆ
【化１９０】
2013516415.tif 000215
トシル−Ｃｌ（２．６３ｇ、１３．７７ｍｍｏｌ）をＣａｐ−１７８、工程ｅ（０．８ｇ、６．８９ｍｍｏｌ）およびピリジン（２．２３ｍＬ、２７．５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）溶液に加えた。得られた混合物を室温で３日間撹拌した。１０ｍＬの水を反応混合物に加え、該混合物を室温で１時間撹拌した。２つの層を分離し、有機相を水および１Ｎ ＨＣｌ水溶液で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、Ｃａｐ−１７８、工程ｆ（１．７５ｇ）を薄黄色の固形物として得た。該生成物をさらに精製することなく次工程に用いた。
Anal. Calcd. for ［M+H］+ C13H19O4S 271.10； found 270.90； 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.79 (2 H, d, J=8.24 Hz), 7.34 (2 H, d, J=7.93 Hz), 4.53 − 4.62 (1 H, m), 3.94 (1 H, ddd, J=12.13, 4.96, 1.83 Hz), 3.29 − 3.41 (2 H, m), 2.45 (3 H, s), 1.90 − 1.97 (1 H, m), 1.79 − 1.85 (1 H, m), 1.64 − 1.75 (1 H, m), 1.38 − 1.48 (1 H, m), 1.17 (3 H, d, J=6.10 Hz).
【０２８１】
Ｃａｐ−１７８、工程ｇ
【化１９１】
2013516415.tif 000216
マイクロ波チューブにエチル ２−（ジフェニルメチレンアミノ）アセテート（１．６ｇ、５．９２ｍｍｏｌ）およびＣａｐ−１７８、工程ｆ（１．６ｇ、５．９２ｍｍｏｌ）を入れた。１０ｍＬのトルエンを加えた。該チューブを密閉し、ＬｉＨＭＤＳ（７．１ｍＬ、７．１０ｍｍｏｌ）（１Ｎ／トルエン）をＮ２下で滴下して加えた。得られた暗茶色の溶液をマイクロ波照射下、１００℃で６時間加熱した。次いで、混合物に水を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（３Ｘ）で抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、Ｃａｐ−３、工程ｇ（３．１ｇ）のジアステレオマー混合物をオレンジ色の油状物として得た。クルードな混合物を分離せずに次工程に用いた。
LC−MS： Anal. Calcd. for ［M+H］+ C23H28NO3 366.21； found 366.3.
【０２８２】
Ｃａｐ−１７８、工程ｈ
【化１９２】
2013516415.tif 000217
エチル Ｃａｐ−１７８、工程ｇのジアステレオマー混合物のＴＨＦ（２０ｍＬ）にＨＣｌ（３０ｍＬ、６０．０ｍｍｏｌ）（２Ｎ水溶液）を加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。該混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、水層を濃縮し、Ｃａｐ−１７８、工程ｈのＨＣｌ塩（１．９ｇ）をオレンジ色の油状物として得た。該塩をさらに精製することなく次工程に用いた。
LC−MS： Anal. Calcd. for ［M+H］+ C10H20NO3 202.14； found 202.1.
【０２８３】
Ｃａｐ−１７８、工程ｉ
【化１９３】
2013516415.tif 000218
１．９ｇのＣａｐ−１７８、工程ｈ（ＨＣｌ塩）、ＤｉＰＥＡ（４．１９ｍＬ、２４．０ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸メチル（１．２４ｍＬ、１６．０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）溶液を室温で１時間撹拌した。該混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０−２０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で精製し、Ｃａｐ−１７８、工程ｉ（１．１ｇ）を黄色の油状物として得た。
Anal. Calcd. for ［M+Na］+ C12H21NNaO5 282.13； found 282.14； 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 5.16 (1 H, br. s.), 4.43 − 4.58 (1 H, m), 4.17 − 4.28 (2 H, m), 3.89 − 4.03 (1 H, m), 3.72 − 3.78 (2 H, m), 3.67 − 3.72 (3 H, m), 2.07 − 2.19 (1 H, m), 1.35 − 1.77 (4 H, m), 1.30 (3 H, td, J=7.09, 2.89 Hz), 1.19 (3 H, d, J=6.53 Hz).
【０２８４】
Ｃａｐ−１７８、工程ｊ
【化１９４】
2013516415.tif 000219
Ｃａｐ−１７８、工程ｉ（１．１ｇ、４．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（5ｍＬ）および水（2ｍＬ）混合物にＬｉＯＨ（６．３６ｍＬ、１２．７ｍｍｏｌ）（２Ｎ水溶液）を加えた。得られた混合物を室温で終夜撹拌した。次いで、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で該混合物を中和し、ＥｔＯＡｃ（３Ｘ）で抽出した。有機層を合わせてＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、Ｃａｐ−１７８、工程ｊ（０．８ｇ）を透明な油状物として得た。
LC−MS： Anal. Calcd. for ［M+H］+ C10H18NO5 232.12； found 232.1； 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 5.20 (1 H, d, J=8.28 Hz), 4.54 (1 H, t, J=8.16 Hz), 3.95 − 4.10 (1 H, m), 3.66 − 3.85 (5 H, m), 2.15 − 2.29 (1 H, m), 1.41 − 1.85 (4 H, m), 1.23 (3 H, dd, J=6.53, 1.76 Hz).
【０２８５】
Ｃａｐ−１７８、工程ｋ
【化１９５】
2013516415.tif 000220
Ｃａｐ−１７８、工程ｊ（２４０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−１−フェニルエタノール（０．１４１ｍＬ、１．１４２ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（２１９ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液にＤＭＡＰ（１３．９５ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で終夜撹拌し、溶媒を減圧除去した。残渣をＥｔＯＡｃにとり、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、０−１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、Ｃａｐ−１７８、工程ｋを２つのジアステレオマーの混合物として得た。該混合物をキラルＨＰＬＣ（CHIRALPAK（登録商標） AS カラム、21 x 250 mm、10 um）で分離し（９０％ ０．１％ジエチルアミン／ヘプタン−１０％ＥｔＯＨ、１５ｍＬ／分で溶出）、Ｃａｐ−１７８、工程ｋ立体異性体１（最初に溶出）およびＣａｐ−１７８、工程ｋ立体異性体２（２番目に溶出）を白色の固形物として得た。異性体の立体化学は帰属しなかった。
Ｃａｐ−１７８、工程ｋ立体異性体１（１３０ｍｇ）：LC−MS： Anal. Calcd. for ［M+Na］+ C18H25NNaO5 358.16； found 358.16； 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.28 − 7.38 (5 H, m), 5.94 (1 H, q, J=6.71 Hz), 5.12 (1 H, d, J=9.16 Hz), 4.55 (1 H, t, J=9.00 Hz), 3.72 − 3.81 (1 H, m), 3.67 (3 H, s), 3.60 − 3.70 (2 H, m), 1.98 − 2.08 (1 H, m), 1.59 (3 H, d, J=6.71 Hz), 1.38 − 1.47 (2 H, m), 1.30 (2 H, t, J=5.34 Hz), 0.93 (3 H, d, J=6.41 Hz).
【０２８６】
Ｃａｐ−１７８、立体異性体１
Ｃａｐ−１７８、工程ｋ立体異性体１（（Ｓ）−２−(メトキシカルボニルアミノ）−２−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）酢酸）（１５０ｍｇ、０．４４７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）溶液にＰｄ／Ｃ（２０ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）を加え、該混合物をＰａｒｒ Ｓｈａｋｅｒ上、４０ｐｓｉで終夜水素化した。次いで、該混合物を濾過し、濾液を濃縮し、Ｃａｐ−１７８、立体異性体１（１００ｍｇ）を棒状の白色の固形物として得た。
LC−MS： Anal. Calcd. for ［M+H］+ C10H18NO5 232.12； found 232.1； 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 5.14 − 5.27 (1 H, m), 4.51 (1 H, t, J=8.39 Hz), 3.90 − 4.07 (1 H, m), 3.60 − 3.83 (5 H, m), 2.06 − 2.27 (1 H, m), 1.45 − 1.77 (4 H, m), 1.21 (3 H, d, J=6.41 Hz).
【０２８７】
Ｃａｐ−１７９（エナンチオマー−１およびエナンチオマー−２）
【化１９６】
2013516415.tif 000221
Ｃａｐ−１７９、工程ａ
【化１９７】
2013516415.tif 000222
２，６−ジメチル−４Ｈ−ピラン−４−オン（１０ｇ、８１ｍｍｏｌ）をエタノール（１２５ｍＬ）に溶解し、Ｐｄ／Ｃ（１ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物をＰａｒｒ Ｓｈａｋｅｒ内、Ｈ２（０．３２５ｇ、１６１ｍｍｏｌ）（７０ｐｓｉ）下において室温で１２時間水素化した。触媒をＣＥＬＩＴＥ（登録商標）で濾過し、エタノールで洗浄した。濾液を減圧濃縮し、残渣をBIOTAGE（登録商標）（２％から２５％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ；１６０ｇカラム）で精製した。透明な油状物の２つのフラクションを単離した。最初に溶出されたものは（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オン（１．８ｇ）に対応し、２番目に溶出されたものはＣａｐ−１７９、工程ａ（１．８ｇ）に対応するものであった。
（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オンのデータ：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 3.69 (2 H, ddd, J=11.29, 5.95, 2.29 Hz), 2.24 − 2.36 (2 H, m), 2.08 − 2.23 (2 H, m), 1.18 − 1.34 (6 H, m)； 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ ppm 206.96 (1 C, br. s.), 72.69 (2 C, s), 48.70 (2 C, s), 21.72 (2 C, s).
Ｃａｐ−１７９、工程ａのデータ： 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 3.69 − 3.78 (1 H, m), 3.36 − 3.47 (2 H, m), 2.10 (1 H, br. s.), 1.88 (2 H, dd, J=12.05, 4.73 Hz), 1.19 (6 H, d, J=6.10 Hz), 1.10 (2 H, q, J=10.70 Hz)； 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ ppm 71.44 (2 C, s), 67.92 (1 C, s), 42.59 (2 C, s), 21.71 (2 C, s).
【０２８８】
Ｃａｐ−１７９、工程ｂ
【化１９８】
2013516415.tif 000223
ＤＥＡＤ（２．３１１ｍＬ、１４．５９ｍｍｏｌ）をＣａｐ−１７９、工程ａ（０．３８ｇ、２．９２ｍｍｏｌ）、４−ニトロ安息香酸（２．１９５ｇ、１３．１4ｍｍｏｌ）およびＰｈ３Ｐ（３．８３ｇ、１４．５９ｍｍｏｌ）のベンゼン（２５ｍＬ）溶液に滴下して加えた。発熱が観察され、得られた琥珀色の溶液を周囲温度で６時間撹拌した。溶媒 を減圧除去し、残渣をBIOTAGE（登録商標）（０から１５％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ；８０ｇカラム）で精製した。Ｃａｐ−１７９、工程ｂに対応する白色の固形物（０．７７ｇ）を単離した。
LC−MS： Anal. Calcd. for ［M］+ C14H17NO5 ： 279.11； found 279.12. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8.27 − 8.32 (2 H, m), 8.20 − 8.24 (2 H, m), 5.45 (1 H, quin, J=2.82 Hz), 3.92 (2 H, dqd, J=11.90, 6.10, 6.10, 6.10, 1.53 Hz), 1.91 (2 H, dd, J=14.80, 2.29 Hz), 1.57 (3 H, dt, J=14.65, 3.05 Hz), 1.22 (6 H, d, J=6.10 Hz).
【０２８９】
Ｃａｐ−１７９、工程ｃ
【化１９９】
2013516415.tif 000224
ＬｉＯＨ（０．３３０ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）の水溶液（８ｍＬ）をＣａｐ−１７９、工程ｂ（０．７７ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に加え、得られた混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。ＴＨＦを減圧除去し、水層をさらなる水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３Ｘ１５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮した。白色の固形物を含んだ油性の残渣を回収した。該混合物をヘキサンでトリチュレートし、固形物を濾過して除去し、Ｃａｐ−１７９、工程ｃに対応する透明な油状物（０．３４ｇ）を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 4.21 (1 H, quin, J=2.82 Hz), 3.87 − 3.95 (2 H, m), 1.72 (1 H, br. s.), 1.63 (2 H, dd, J=14.34, 2.14 Hz), 1.39 − 1.47 (2 H, m), 1.17 (6 H, d, J=6.41 Hz).
【０２９０】
Ｃａｐ−１７９、工程ｄ
【化２００】
2013516415.tif 000225
ｐ−トシルクロリド（３．９８ｇ、２０．８９ｍｍｏｌ）をＣａｐ−１７９、工程ｃ（１．３６ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）およびピリジン（３．３８ｍＬ、４１．８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）溶液（室温）に加え、２４時間撹拌し、次いで濃縮し、黄色の油状物を得た。残渣にピリジン(２０ｍＬ)および水（３０ｍＬ）を加え、得られた混合物を周囲温度で１ １／２時間撹拌した。該混合物をＥｔ２Ｏ（７５ｍＬ）で抽出し、分離した有機層を１Ｎ  ＨＣｌ（４ｘ５０ｍＬ）でよく洗浄した。次いで、有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。Ｃａｐ−１７９、工程ｄに対応する白色の固形物（２．２ｇ）を単離した。
LC−MS： Anal. Calcd. for ［2M+H］+ C28H41O8S2 ： 569.22； found 569.3. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.80 (2 H, d, J=8.28 Hz), 7.35 (2 H, d, J=8.03 Hz), 4.89 (1 H, quin, J=2.82 Hz), 3.77 − 3.88 (2 H, m), 2.46 (3 H, s), 1.77 (2 H, dd, J=14.93, 2.89 Hz), 1.36 (2 H, ddd, J=14.31, 11.54, 2.76 Hz), 1.13 (6 H, d, J=6.27 Hz).
【０２９１】
Ｃａｐ−１７９、工程ｅ
【化２０１】
2013516415.tif 000226
ＬｉＨＭＤＳ（４．３０ｍＬ、４．３０ｍｍｏｌ）を密閉したマイクロ波バイアル内のＣａｐ−１７９、工程ｄ（１．０２ｇ、３．５９ｍｍｏｌ）およびベンジル ２−（ジフェニルメチレンアミノ）アセテート（１．１８１ｇ、３．５９ｍｍｏｌ）のトルエン（２５ｍＬ）溶液（室温）に加え、得られた混合物をマイクロ波照射下、１００℃で５時間撹拌した。反応物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣をＢＩＯＴＡＧＥ（登録商標）（０％から６％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ；８０ｇカラム）で精製し、Ｃａｐ−１７９、工程ｅに対応する黄色の油状物（１．２ｇ）を単離した。
Anal. Calcd. for ［2M+Na］+ C58H62N2NaO6 ： 905.45； found 905.42. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.64 − 7.70 (4 H, m), 7.29 − 7.44 (29 H, m), 7.06 (4 H, dd, J=7.65, 1.63 Hz), 5.18 (2 H, d, J=2.01 Hz), 3.89 (2 H, d, J=6.53 Hz), 3.79 − 3.87 (1 H, m), 3.46 (5 H, dquind, J=11.26, 5.87, 5.87, 5.87, 5.87, 1.88 Hz), 2.47 (2 H, s), 2.35 − 2.46 (2 H, m), 1.78 (1 H, dd, J=14.81, 3.01 Hz), 1.62 − 1.65 (1 H, m), 1.61 (2 H, s), 1.36 − 1.43 (3 H, m), 1.19 (7 H, d, J=6.27 Hz), 1.14 (11 H, dd, J=6.15, 2.89 Hz), 0.86 − 0.96 (3 H, m).
【０２９２】
Ｃａｐ−１７９、工程ｆ（エナンチオマー−１およびエナンチオマー−２）
【化２０２】
2013516415.tif 000227
Ｃａｐ−１７９、工程ｅ（２．０８ｇ、４．７１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解し、２Ｎ ＨＣｌ（９．４２ｍＬ、１８．８４ｍｍｏｌ）で処理した。得られた透明な溶液を周囲温度で４時間撹拌し、次いで、ＴＨＦを減圧除去した。得られた水層をヘキサン（３Ｘ２０ｍＬ）で抽出し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈後、水相を１Ｎ  ＮａＯＨでｐＨ＝１０に塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）にとり、ＤＩＥＡ（２．４６８ｍＬ、１４．１３ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸メチル（０．４０１ｍＬ、５．１８ｍｍｏｌ）をチャージした。得られた溶液を周囲温度で２時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、有機層を減圧除去した。次いで、水層をＥｔＯＡｃ（３ｘ１０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせて乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をＢＩＯＴＡＧＥ（登録商標）（１０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ；２５ｇカラム）で精製した。Ｃａｐ−１７９、工程ｆに対応する透明で無色の油状物（１．０５ｇ）を回収した。
LC−MS： Anal. Calcd. for ［M+H］+ C18H26NO5 ： 336.18； found 336.3. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.32 − 7.40 (5 H, m), 5.26 (1 H, d, J=8.24 Hz), 5.13 − 5.24 (2 H, m), 4.36 (1 H, dd, J=8.85, 4.88 Hz), 3.68 (3 H, s), 3.32 − 3.46 (2 H, m), 2.02 − 2.14 (1 H, m), 1.52 (1 H, d, J=12.82 Hz), 1.32 (1 H, d, J=12.51 Hz), 1.11 − 1.18 (6 H, m), 0.89 − 1.07 (2 H, m).
ラセミ混合物を分離するため、１２％メタノールをCHIRALPAK（登録商標） AD−H カラム（30 x 250mm、 5μm）のモディファイアとして用いるキラルＳＦＣ方法（温度＝３５℃、圧＝１５０ｂａｒ、波長＝２１０ｎｍ、流速＝７０ｍＬ／分、８分間、溶媒Ａ＝ＣＯ２、溶媒Ｂ＝ＭｅＯＨ）を確立した。分離された２つの異性体、Ｃａｐ−１７９、工程ｆ（エナンチオマー−１）（最初に溶出）およびＣａｐ−１７９、工程ｆ（エナンチオマー−２）（２番目に溶出）は、対応する混合物（上記）と同じ分析データを示した。
【０２９３】
Ｃａｐ−１７９（エナンチオマー−１およびエナンチオマー−２）
Ｃａｐ−１７９、工程ｆ（エナンチオマー−１）（０．３５ｇ、１．０４４ｍｍｏｌ）をＰａｒｒボトル内でＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に溶解し、Ｐｄ／Ｃ（０．１１１ｇ、１．０４４ｍｍｏｌ）をチャージした。次いで、該懸濁液をＰａｒｒ Ｓｈａｋｅｒ内に置き、該混合物にＮ２（３Ｘ）、４０ｐｓｉのＨ２（２．１０４ｍｇ、１．０４４ｍｍｏｌ）をフラッシュし、室温で２時間振盪した。ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）のパッドに通して触媒を除去し、溶媒を減圧除去し、Ｃａｐ−１７９  エナンチオマー−１に対応する琥珀色の固形物（０．２５ｇ）を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ ppm 12.74 (4 H, br. s.), 7.35 (4 H, d, J=6.10 Hz), 3.85 (4 H, br. s.), 3.53 (3 H, s), 3.35 (2 H, ddd, J=15.95, 9.99, 6.10 Hz), 1.97 (1 H, br. s.), 1.48 (2 H, t, J=13.28 Hz), 1.06 (6 H, d, J=6.10 Hz), 0.82 − 1.00 (2 H, m).
Ｃａｐ−１７９  エナンチオマー−２は同様にして製造した：1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ ppm 12.50 (1 H, br. s.), 7.31 (1 H, br. s.), 3.84 (1 H, t, J=7.32 Hz), 3.53 (3 H, s), 3.29 − 3.41 (2 H, m), 1.99 (1 H, s), 1.48 (2 H, t, J=14.34 Hz), 1.06 (6 H, d, J=6.10 Hz), 0.95 (1 H, q, J=12.21 Hz), 0.87 (1 H, q, J=11.80 Hz).  ［注：エナンチオマーの1H NMRにおけるマイナーな違いはサンプル濃度の違いによると考えられる］
【０２９４】
Ｃａｐ−１８０（ラセミ混合物）
【化２０３】
2013516415.tif 000228
Ｃａｐ−１８０、工程ａ
【化２０４】
2013516415.tif 000229
ｐ−トシル−Ｃｌ（４．３９ｇ、２３．０ｍｍｏｌ）をＣａｐ−１７９、工程ａ（１．５０ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）およびピリジン（３．７３ｍＬ、４６．１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）溶液（室温）に加え、２日間撹拌した。反応物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水、次いで１Ｎ  ＨＣｌで洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、黄色の油状物に濃縮し、それをBIOTAGE（登録商標）（５％から２０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ；４０ｇカラム）で精製した。減圧下で固化し、Ｃａｐ−１８０、工程ａに対応する透明な油状物（２．８９ｇ）を単離した。
LC−MS： Anal. Calcd. for ［2M+Na］+ C28H40NaO8S2 ： 591.21； found 591.3. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.80 (2 H, d, J=8.24 Hz), 7.35 (2 H, d, J=7.93 Hz), 4.59 (1 H, tt, J=11.37, 4.96 Hz), 3.36 − 3.46 (2 H, m), 2.46 (3 H, s), 1.91 (2 H, dd, J=12.05, 5.04 Hz), 1.37 (2 H, dt, J=12.67, 11.52 Hz), 1.19 (6 H, d, J=6.10 Hz).
【０２９５】
Ｃａｐ−１８０、工程ｂ
【化２０５】
2013516415.tif 000230
ＬｉＨＭＤＳ １Ｎ（７．０９ｍＬ、７．０９ｍｍｏｌ）をＣａｐ−１８０、工程ａ（１．６８ｇ、５．９１ｍｍｏｌ）およびエチル ２−（ジフェニルメチレンアミノ）アセテート（１．５７９ｇ、５．９１ｍｍｏｌ）のトルエン（３０ｍＬ）溶液（室温）に加え、得られた混合物を８５℃で１６時間撹拌した。反応物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣をＢＩＯＴＡＧＥ（登録商標）（０％から１５％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ；４０ｇカラム）で精製した。Ｃａｐ−１８０、工程ｂに対応する透明な黄色がかった油状物（ラセミ混合物；０．６４ｇ）を単離した。
LC−MS： Anal. Calcd. for ［M+H］+ C24H30NO3 ： 380.22； found 380.03. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.64 − 7.70 (2 H, m), 7.45 − 7.51 (3 H, m), 7.38 − 7.44 (1 H, m), 7.31 − 7.37 (2 H, m), 7.13 − 7.19 (2 H, m), 4.39 (1 H, d, J=10.54 Hz), 4.16 − 4.26 (2 H, m), 3.29 − 3.39 (1 H, m), 2.93 − 3.03 (1 H, m), 2.70 (1 H, m, J=9.41, 4.14 Hz), 1.42 − 1.49 (2 H, m), 1.31 − 1.37 (1 H, m), 1.29 (4 H, t, J=7.15 Hz), 1.04 (6 H, dd, J=7.78, 6.27 Hz).
【０２９６】
Ｃａｐ−１８０、工程ｃ
【化２０６】
2013516415.tif 000231
Ｃａｐ−１８０、工程ｂ（０．３６ｇ、０．９４９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、２Ｎ ＨＣｌ（１．８９７ｍＬ、３．７９ｍｍｏｌ）で処理した。得られた透明な溶液を周囲温度で２０時間撹拌し、ＴＨＦを減圧除去した。残った水層をヘキサン（３ｘ２０ｍＬ）で抽出し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈後、水相を１Ｎ  ＮａＯＨでｐＨ＝１０に塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１０．００ｍＬ）にとり、ＤＩＥＡ（０．４９７ｍＬ、２．８５ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸メチル（０．０８１ｍＬ、１．０４４ｍｍｏｌ）をチャージした。得られた溶液を周囲温度で２時間撹拌し、反応混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、有機層を減圧除去した。水層をＥｔＯＡｃ（３ｘ１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。Ｃａｐ−１８０、工程ｃに対応する琥珀色の油状物（０．２１ｇ）を回収し、さらに精製することなく用いた。
LC−MS： Anal. Calcd. for ［M+H］+ C13H24NO5 ： 273.17； found 274.06. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 5.20 (1 H, d, J=8.03 Hz), 4.59 (1 H, t, J=10.16 Hz), 4.11 − 4.27 (3 H, m), 3.69 − 3.82 (2 H, m), 3.64 (3 H, s), 1.95 − 2.07 (1 H, m), 1.63 (1 H, d, J=13.80 Hz), 1.41 (2 H, dd, J=8.03, 4.02 Hz), 1.31 − 1.37 (1 H, m), 1.26 (3 H, t, J=7.15 Hz), 1.16 (1 H, d, J=6.27 Hz), 1.12 (6 H, dd, J=6.15, 3.89 Hz).
【０２９７】
Ｃａｐ−１８０（ラセミ混合物）
Ｃａｐ−１８０、工程ｃ（０．３２ｇ、１．２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、ＬｉＯＨ（０．０５６ｇ、２．３４２ｍｍｏｌ）／水（３．３３ｍＬ）を０℃でチャージした。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。ＴＨＦを減圧除去し、残渣を水（１５ｍＬ）で希釈し、Ｅｔ２Ｏ（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄した。次いで、水層を１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ〜２に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮し、Ｃａｐ−１８０（ラセミ混合物）（０．２ｇ）を白色の泡状物質として得た。
LC−MS： Anal. Calcd. for ［M+H］+ C11H20NO5 ： 246.13； found 246.00. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 5.14 (1 H, d, J=9.03 Hz), 4.65 (1 H, t, J=9.91 Hz), 3.63 − 3.89 (5 H, m), 1.99 − 2.13 (1 H, m), 1.56 − 1.73 (2 H, m), 1.48 − 1.55 (1 H, m), 1.35 − 1.48 (1 H, m), 1.27 (1 H, br. s.), 1.17 (6 H, d, J=6.02 Hz).
【０２９８】
Ｃａｐ−１８５（エナンチオマー−１およびエナンチオマー−２）
【化２０７】
2013516415.tif 000232
Ｃａｐ−１８５、工程ａ
【化２０８】
2013516415.tif 000233
フラン（１．０７５ｍＬ、１４．６９ｍｍｏｌ）および亜鉛（１．５８５ｇ、２４．２４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）混合物に１，１，３，３−テトラブロモプロパン−２−オン（８．２３ｇ、２２．０３ｍｍｏｌ）およびホウ酸トリエチル（５．２５ｍＬ、３０．８ｍｍｏｌ）／ＴＨＦ（４ｍＬ）を１時間かけて暗所で滴下して加えた。得られた混合物を暗所において室温で１７時間撹拌した。得られた暗茶色の固形物を１５℃に冷却し、６ｍＬの水を加えた。該混合物を０℃に昇温し、この温度において３０分間撹拌した。次いで、該混合物を濾過し、エーテルで洗浄した。濾液を水で希釈し、エーテル（３ｘ）で洗浄した。有機層を合わせてＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、暗茶色の油状物を得た。暗茶色の油状物を６ｍＬのＭｅＯＨに溶解し、該溶液を亜鉛（４．９９ｇ、７６ｍｍｏｌ）、塩化銅(Ｉ)（０．７５６ｇ、７．６４ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（５．４ｇ、１０１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）混合物に滴下して加えた。滴下中、反応温度を１５℃より下に維持した。次いで、該混合物を室温で２０時間撹拌し、濾過し、濾液を水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３Ｘ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０−１４％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で精製し、Ｃａｐ−１８５、工程ａを白色の固形物（１．０ｇ）として得、それは直ちに黄色に変わった。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 6.24 (2 H, s), 5.01 (2 H, d, J=4.88 Hz), 2.73 (2 H, dd, J=16.94, 5.04 Hz), 2.31 (2 H, d, J=16.79 Hz).
【０２９９】
Ｃａｐ−１８５、工程ｂ
【化２０９】
2013516415.tif 000234
Ｃａｐ−１８５、工程ａ（２４０ｍｇ、１．９３３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液（−７８℃）にＬ−ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ（３．８７ｍＬ、３．８７ｍｍｏｌ）（１Ｍ／ＴＨＦ）を１００分間かけて滴下して加えた。得られた混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次いで、室温で終夜撹拌した。次いで、該混合物を０℃に冷却し、４ｍＬの２０％ ＮａＯＨ水溶液、次いで２ｍＬのＨ２Ｏ２（３０％水溶液）を滴下して加えた。得られた混合物を１時間撹拌し、６Ｎ  ＨＣｌ（〜５ｍＬ）で中和した。水層をＮａＣｌで飽和させ、ＣＨ２Ｃｌ２（３Ｘ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０−４０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で精製し、Ｃａｐ−１８５、工程ｂ（１８０ｍｇ）を透明な油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 6.49 (2 H, s), 4.76 (2 H, d, J=4.27 Hz), 3.99 (1 H, t, J=5.77 Hz), 2.29 (2 H, ddd, J=15.18, 5.65, 4.02 Hz), 1.70 − 1.78 (2 H, m).
【０３００】
Ｃａｐ−１８５、工程ｃ
【化２１０】
2013516415.tif 000235
ｐ−トシル−Ｃｌ（５４４ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）をＣａｐ−１８５、工程ｂ（１８０ｍｇ、１．４２７ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．４６２ｍＬ、５．７１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液に加え、該混合物を室温で２日間撹拌した。反応物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で洗浄した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（２Ｘ）で抽出した。有機層を合わせてＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０−１５％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で精製し、Ｃａｐ−１８５、工程ｃ（２１０ｍｇ）を白色の固形物として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.73 (2 H, d, J=8.24 Hz), 7.32 (2 H, d, J=8.24 Hz), 6.25 (2 H, s), 4.76 (1 H, t, J=5.65 Hz), 4.64 (2 H, d, J=3.66 Hz), 2.44 (3 H, s), 2.18 (2 H, td, J=10.07, 5.49 Hz), 1.71 (2 H, d, J=15.56 Hz).
【０３０１】
Ｃａｐ−１８５、工程ｄ
【化２１１】
2013516415.tif 000236
マイクロ波チューブにベンジル ２−（ジフェニルメチレンアミノ）アセテート（１．５ｇ、４．５７ｍｍｏｌ）およびＣａｐ−１８５、工程ｃ（１．２８ｇ、４．５７ｍｍｏｌ）／トルエン（５ｍＬ）をチャージした。該チューブを密閉し、ＬｉＨＭＤＳ（５．５ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ）（１Ｎ／トルエン）をＮ２下で滴下して加えた。得られた暗茶色の溶液をマイクロ波により１００℃で５時間加熱した。次いで、該混合物に水およびＥｔＯＡｃを加えた。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２Ｘ）で精製した。合わせた有機層を濃縮し、Ｃａｐ−１８５、工程ｄをそのラセミ混合物として得た。粗混合物をさらに精製または分離することなく次工程に用いた。
LC−MS： Anal. Calcd. for ［M+H］+ C29H28NO3 438.21； found 438.4.
【０３０２】
Ｃａｐ−１８５、工程ｅ
【化２１２】
2013516415.tif 000237
Ｃａｐ−１８５、工程ｄのラセミ混合物のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液にＨＣｌ（２０ｍＬ）（２Ｎ水溶液）を加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応が行われたことをＴＬＳで確認後、２つの層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで洗浄し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、ＥｔＯＡｃ（３Ｘ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、Ｃａｐ−１８５、工程ｅを得た。
LC−MS： Anal. Calcd. for ［M+H］+ C16H20NO3 274.14； found 274.12.
【０３０３】
Ｃａｐ−１８５、工程ｆ
【化２１３】
2013516415.tif 000238
クルードなＣａｐ−１８５、工程ｅ、ＤｉＰＥＡ（１．２４ｍＬ、７．１ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸メチル（０．５５ｍＬ、７．１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液を室温で１時間撹拌した。次いで、該混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０−４０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で精製し、７００ｍｇのラセミ混合物を得た。該混合物をキラルＨＰＬＣ（CHIRALPAK（登録商標） AD−H カラム、30 x 250 mm、5 um）で精製し（８８％ ＣＯ２−１２％ＥｔＯＨ、７０ｍＬ／分で溶出）で精製し、Ｃａｐ−1、工程ｆの２４０ｍｇのエナンチオマー−１および３１０ｍｇのエナンチオマー−２を白色の固形物として得た。
エナンチオマー−１： LC−MS： Anal. Calcd. for ［M+H］+ C18H22NO5 332.15； found 332.3. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.30 − 7.40 (5 H, m), 6.03 − 6.16 (2 H, m), 5.09 − 5.26 (3 H, m), 4.65 − 4.74 (2 H, m), 4.33 (1 H, dd, J=9.16, 4.88 Hz), 3.67 (3 H, s), 2.27 − 2.38 (1 H, m), 1.61 − 1.69 (1 H, m), 1.45 − 1.56 (1 H, m), 1.34 (1 H, dd, J=13.43, 5.19 Hz), 1.07 (1 H, dd, J=13.12, 5.19 Hz). エナンチオマー−２： LC−MS： Anal. Calcd. for ［M+H］+ C18H22NO5 332.15； found 332.06.
【０３０４】
Ｃａｐ−１８５（エナンチオマー−１およびエナンチオマー−２）
Ｃａｐ−１８５、工程ｆ（エナンチオマー−２）（３００ｍｇ、０．９０５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液を含んだ水素化ボトルにＰｄ／Ｃ（１５ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）を窒素カバー下で加えた。該混合物をＰａｒｒ Ｓｈａｋｅｒで４０ｐｓｉにおいて３時間水素化した。次いで、該混合物を濾過し、濾液を濃縮し、Ｃａｐ−１８５（エナンチオマー−２）（２００ｍｇ）を白色の固形物として得た。
LC−MS： Anal. Calcd. for ［M+H］+ C11H18NO5 244.12； found 244.2. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 5.33 (1 H, br. s.), 4.46 (2 H, d), 4.28 (1 H, br. s.), 3.68 (3 H, s), 2.35 (1 H, br. s.), 1.91 − 2.03 (2 H, m), 1.56 − 1.80 (4 H, m), 1.36 − 1.55 (2 H, m). ［注：Ｃａｐ−１８５（エナンチオマー−１）も同様の方法により得られる］
【０３０５】
Ｃａｐ−１８６
【化２１４】
2013516415.tif 000239
エステルＣａｐ−１８５、工程ｆ（エナンチオマー−２）（１５０ｍｇ、０．４５３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４ｍＬ）溶液にＮａＯＨ（４ｍＬ、１Ｎ／水、４．００ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。次いで、メタノールを減圧除去し、残渣を１Ｎ  ＨＣｌ溶液で中和し、ＥｔＯＡｃ（３Ｘ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、いくらかのベンジルアルコールが混入したＣａｐ−１８６を得た（棒状の白色の固形物；１１５ｍｇ）。
LC−MS： Anal. Calcd. for ［M+H］+ C11H16NO5 242.10； found 242.1. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 6.10 − 6.19 (2 H, m), 5.36 (1 H, d, J=8.85 Hz), 4.75 − 4.84 (2 H, m), 4.28 (1 H, dd, J=8.55, 4.58 Hz), 3.68 (3 H, s), 2.33 − 2.45 (1 H, m), 1.60 − 1.72 (2 H, m), 1.30 − 1.48 (2 H, m).
【０３０６】
Ｃａｐ−１８７
【化２１５】
2013516415.tif 000240
Ｃａｐ−１８７、工程ａ
【化２１６】
2013516415.tif 000241
Ｃａｐ−１７８、工程ｅ（２．２ｇ、１８．９４ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（２４．８４ｇ、９５ｍｍｏｌ）および４−ニトロ安息香酸（１４．２４ｇ、８５ｍｍｏｌ）のベンゼン（３０ｍＬ）溶液にＤＥＡＤ（４２．９ｍＬ、９５ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。得られた薄オレンジ色の溶液を室温で終夜撹拌した。次いで、溶媒を減圧除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０−１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、Ｃａｐ−１８７、工程ａ（２．３ｇ）を白色の固形物として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8.27 − 8.34 (2 H, m), 8.20 − 8.26 (2 H, m), 5.45 (1 H, t, J=2.90 Hz), 3.83 − 3.96 (3 H, m), 1.90 − 2.03 (2 H, m), 1.80 − 1.88 (1 H, m), 1.61 − 1.70 (1 H, m), 1.21 (3 H, d, J=6.10 Hz).
【０３０７】
Ｃａｐ−１８７、工程ｂ
【化２１７】
2013516415.tif 000242
Ｃａｐ−１８７、工程ａ（２．３ｇ、８．６７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）にナトリウムメトキシド（２．３７２ｍＬ、８．６７ｍｍｏｌ）（２５％／メタノール）を加えた。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。水を加え、該混合物をＥｔＯＡｃ（５Ｘ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０−１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次いで１５−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、Ｃａｐ−１８７、工程ｂ（０．８５ｇ）を透明な油状物として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 4.19 − 4.23 (1 H, m), 3.82 − 3.91 (2 H, m), 3.73 − 3.79 (1 H, m), 1.79 − 1.88 (1 H, m), 1.62 − 1.68 (1 H, m), 1.46 − 1.58 (2 H, m), 1.14 (3 H, d, J=6.10 Hz).
【０３０８】
Ｃａｐ−１８７
Ｃａｐ−１８７の個々のエナンチオマーは、Ｃａｐ−１８７、工程ｂから、Ｃａｐ−１７８で記載された方法により製造された。
LC−MS： Anal. Calcd. for ［M+H］+ C10H18NO5 232.12； found 232.1. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 5.26 (1 H, d, J=7.78 Hz), 4.32 − 4.43 (1 H, m), 4.07 (1 H, dd, J=11.54, 3.51 Hz), 3.72 (3 H, s), 3.39 − 3.50 (2 H, m), 2.08 − 2.23 (1 H, m), 1.54 − 1.68 (1 H, m), 1.38 − 1.52 (1 H, m), 1.11 − 1.32 (5 H, m).
【０３０９】
Ｃａｐ−１８８（４個の立体異性体）
【化２１８】
2013516415.tif 000243
Ｃａｐ−１８８、工程ａ
【化２１９】
2013516415.tif 000244
２，２−ジメチルジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オン（２ｇ、１５．６０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）溶液に水素化ホウ素ナトリウム（０．６４９ｇ、１７．１６ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。酸性のｐＨ領域になるまで該混合物に１Ｎ  ＨＣｌ水溶液を加え、次いで、ＥｔＯＡｃ（３Ｘ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、Ｃａｐ−１８８、工程ａ（１．９ｇ）を透明な油状物として得た。該生成物をさらに精製することなく次工程に用いた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.91 − 4.02 (1 H, m), 3.79 − 3.86 (1 H, m), 3.63 (1 H, td, J=12.05, 2.51 Hz), 1.82 − 1.93 (2 H, m), 1.40 − 1.53 (1 H, m), 1.29 − 1.38 (1 H, m), 1.27 (3 H, s), 1.20 (3 H, s).
【０３１０】
Ｃａｐ−１８８．１およびＣａｐ−１８８．２、工程ｂ
【化２２０】
2013516415.tif 000245
ｐ−トシル−Ｃｌ（５．５６ｇ、２９．２ｍｍｏｌ）をＣａｐ−１８８、工程ａ（１．９ｇ、１４．５９ｍｍｏｌ）およびピリジン（４．７２ｍＬ、５８．４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）に加えた。得られた混合物を室温で３日間撹拌した。該混合物に１０ｍＬの水を加え、該混合物を室温でさらに１時間撹拌した。２つの層を分離し、有機相を水および１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、２つのエナンチオマーの混合物を薄黄色の固形物として得た。次いで、該混合物をキラルＨＰＬＣ（CHIRALPAK（登録商標） AD カラム、21 x 250 mm、 10 um）で精製し（９２％ ０．１％ジエチルアミン／ヘプタン−８％ＥｔＯＨ、１５ｍＬ／分で溶出）、Ｃａｐ−１８８.1、工程ｂ（１．０ｇ）およびＣａｐ−１８８．２、工程ｂ（１．０ｇ）を得た。２つのエナンチオマーの絶対立体化学は帰属しなかった。
Ｃａｐ−１８８．１、工程ｂ： LC−MS： Anal. Calcd. for ［2M+Na］+ C28H40NaO8S2 591.21； found 591.3. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.79 (2 H, d, J=8.24 Hz), 7.34 (2 H, d, J=8.24 Hz), 4.72 − 4.81 (1 H, m), 3.78 (1 H, dt, J=12.44, 4.16 Hz), 3.53 − 3.61 (1 H, m), 2.45 (3 H, s), 1.75 − 1.86 (2 H, m), 1.61 − 1.71 (1 H, m), 1.52 − 1.60 (1 H, m), 1.22 (3 H, s), 1.14 (3 H, s).
Ｃａｐ−１８８．２、工程ｂ： LC−MS： Anal. Calcd. for ［2M+Na］+ C28H40NaO8S2 591.21； found 591.3.
【０３１１】
Ｃａｐ−１８８
Ｃａｐ−１８８の４個の立体異性体は、Ｃａｐ−１８８．１、工程ｂおよびＣａｐ−１８８．２、工程ｂから、Ｃａｐ−１７８の製造で記載される方法により合成することができる。
Ｃａｐ−１８８（立体異性体−１）： LC−MS： Anal. Calcd. for ［M+Na］+ C11H19NNaO5 268.12； found 268.23. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 5.32 (1 H, d, J=8.55 Hz), 4.26 − 4.35 (1 H, m), 3.57 − 3.82 (5 H, m), 2.11 − 2.34 (1 H, m), 1.25 − 1.58 (4 H, m), 1.21 (6 H, d, J=6.10 Hz). 
Ｃａｐ−１８８（立体異性体−２）： LC−MS： Anal. Calcd. for ［M+H］+ C11H20NO5 246.13； found 246.1. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 5.25 (1 H, d, J=8.55 Hz), 4.33 (1 H, dd, J=8.39, 5.04 Hz), 3.80 (1 H, dd, J=11.90, 3.97 Hz), 3.62 − 3.76 (4 H, m), 2.20 − 2.32 (1 H, m), 1.52 − 1.63 (1 H, m), 1.27 − 1.49 (3 H, m), 1.22 (6 H, d, J=14.04 Hz).
【０３１２】
Ｃａｐ−１８９
【化２２１】
2013516415.tif 000246
Ｃａｐ−１８９、工程ａ
【化２２２】
2013516415.tif 000247
フェニルマグネシウムブロミド（１１３ｍＬ、３４０ｍｍｏｌ）（３Ｍ／エーテル）のエーテル（１００ｍＬ）溶液にｅｘｏ−２，３−エポキシノルボルナン（２５ｇ、２２７ｍｍｏｌ）／エーテル（５０ｍＬ）を滴下して加えた。最初の発熱後、該混合物を終夜加熱還流した。次いで、反応物を室温に冷却し、水（〜１０ｍＬ）で注意深くクエンチした。該混合物をエーテルで希釈し、３Ｎ ＨＣｌ水溶液（〜１６０ｍＬ）で洗浄した。水層をエーテル（２ｘ）で抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０−１８％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、Ｃａｐ−１８９、工程ａ（１１ｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 6.03 − 6.11 (2 H, m), 3.76 (1 H, d, J=11.29 Hz), 2.72 − 2.81 (2 H, m), 1.98 (1 H, d, J=11.29 Hz), 1.67 − 1.76 (2 H, m), 0.90 − 0.97 (2 H, m).
【０３１３】
Ｃａｐ−１８９、工程ｂ
【化２２３】
2013516415.tif 000248
オキサリルクロリド（５９．９ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）溶液（−７８℃）にＤＭＳＯ（１７．０１ｍＬ、２４０ｍｍｏｌ）／ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）を加えた。該混合物を１０分間撹拌し、Ｃａｐ−１８９、工程ａ（１１ｇ、１００ｍｍｏｌ）／ＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）、次いでＥｔ３Ｎ（７２．４ｍＬ、５１９ｍｍｏｌ）／ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）を加えた。該混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、室温に昇温した。水（１５０ｍＬ）を加え、該混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、２つの層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２Ｘ）で抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０−５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、Ｃａｐ−１８９、工程ｂ（５．３ｇ）を薄黄色の油状物として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 6.50 − 6.55 (2 H, m), 2.78 − 2.84 (2 H, m), 1.92 − 1.99 (2 H, m), 1.17 − 1.23 (2 H, m).
【０３１４】
Ｃａｐ−１８９、工程ｃ
【化２２４】
2013516415.tif 000249
Ｃａｐ−１８９、工程ｂ（５．３ｇ、４９．０ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１．４９２ｇ、７．８４ｍｍｏｌ）およびエチルレングリコール（４．１０ｍＬ、７３．５ｍｍｏｌ）のベンゼン（１００ｍＬ）混合物を４時間還流し、次いで室温で終夜撹拌した。該反応物をＥｔ２Ｏおよび飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で分液処理し、２つの層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０−６％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、Ｃａｐ−１８９、工程ｃ（５．２ｇ）を透明な油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 6.20 (2 H, t, J=2.13 Hz), 3.90 − 3.97 (2 H, m), 3.81 − 3.89 (2 H, m), 2.54 (2 H, m), 1.89 − 1.99 (2 H, m), 0.95 − 1.03 (2 H, m).
【０３１５】
Ｃａｐ−１８９、工程ｄ
【化２２５】
2013516415.tif 000250
Ｃａｐ−１８９、工程ｃ（５．２ｇ、３４．２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）溶液を−７８℃に冷却し、薄い青色となるまでオゾンガスで処理した。次いで、該反応物にＮ２をバブルして乾燥上のオゾンガスを除去し（青色が消失した）、水素化ホウ素ナトリウム（１．９３９ｇ、５１．３ｍｍｏｌ）を反応物に加えた。次いで、反応物を０℃に昇温した。アセトンを該混合物に加えて過剰の水素化ホウ素ナトリウムをクエンチした。該混合物を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１００％ＥｔＯＡｃ）で精製し、Ｃａｐ−１８９、工程ｄ（５．０ｇ）を透明な油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.99 − 4.09 (4 H, m), 3.68 (4 H, m), 2.17 − 2.29 (2 H, m), 1.92 − 2.10 (2 H, m), 1.77 − 1.88 (2 H, m), 1.57 − 1.70 (2 H, m).
【０３１６】
Ｃａｐ−１８９、工程ｅ
【化２２６】
2013516415.tif 000251
Ｃａｐ−１８９、工程ｄ（１ｇ、５．３１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）溶液に酸化銀（３．８ｇ）、ｐ−Ｔｓ−Ｃｌ（１．２１５ｇ、６．３８ｍｍｏｌ）およびＫＩ（０．１７６ｇ、１．０６３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で３日間撹拌した。次いで、該混合物を濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、Ｃａｐ−１８９、工程ｅ（０．７９ｇ）を透明な油状物として得た。
LC−MS： Anal. Calcd. for ［M+Na］+ C16H22NaO6S 365.10； found 365.22. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.80 (2 H, d, J=8.28 Hz), 7.36 (2 H, d, J=8.03 Hz), 4.11 − 4.17 (1 H, m), 3.85 − 4.06 (5 H, m), 3.64 − 3.71 (1 H, m), 3.55 − 3.63 (1 H, m), 2.47 (3 H, s), 2.32 − 2.43 (1 H, m), 2.15 − 2.27 (1 H, m), 1.70 − 1.89 (2 H, m), 1.52 − 1.66 (1 H, m), 1.35 − 1.47 (1 H, m).
【０３１７】
Ｃａｐ−１８９、工程ｆ
【化２２７】
2013516415.tif 000252
Ｃａｐ−１８９、工程ｅ（２．２ｇ、６．４３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４０ｍＬ）に炭酸カリウム（１．７７６ｇ、１２．８５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で終夜撹拌した。次いで、該混合物を水およびＥｔＯＡｃで希釈した。２つの層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２Ｘ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０−１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、Ｃａｐ−１８９、工程ｆ（０．８９ｇ、５．２３ｍｍｏｌ、８１％）を透明な油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.89 − 4.02 (6 H, m), 3.58 (2 H, dd, J=10.79, 2.51 Hz), 1.69 − 1.89 (6 H, m).
【０３１８】
Ｃａｐ−１８９、工程ｇ
【化２２８】
2013516415.tif 000253
Ｃａｐ−１８９、工程ｆ（８９０ｍｇ、５．２３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液にＨＣｌ（１５ｍＬ、４５．０ｍｍｏｌ）（３Ｍ水溶液）を加えた。得られた混合物を室温で終夜撹拌した。次いで、該混合物をエーテルで希釈し、２つの層を分離した。水相をエーテル（２Ｘ）で抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、Ｃａｐ−１８９、工程ｇ（０．９５ｇ、いくらかの残存溶媒を含む）を得た。該生成物をさらに精製することなく次工程に用いた。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 3.95 − 4.00 (2 H, m), 3.85 (2 H, d, J=10.68 Hz), 2.21 − 2.28 (2 H, m), 1.99 − 2.04 (2 H, m), 1.90 − 1.96 (2 H, m).
【０３１９】
Ｃａｐ−１８９、工程ｈ（エナンチオマー−１およびエナンチオマー−２）
【化２２９】
2013516415.tif 000254
（＋／−）−ベンジルオキシカルボニル−α−ホスホノグリシントリメチルエステル（１７３３ｍｇ、５．２３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）溶液（−２０℃）に１，１，３，３−テトラメチルグアニジン（０．７２３ｍＬ、５．７５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた薄黄色の混合物を−２０℃で１時間撹拌し、Ｃａｐ−１８９、工程ｇ（６６０ｍｇ、５．２３ｍｍｏｌ）／ＴＨＦ（３ｍＬ）を加え、該混合物を室温で３日間撹拌した。次いで反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、０．１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（２Ｘ）で抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０−４％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製し、９６０ｍｇのラセミ混合物を得た。該混合物をキラルＨＰＬＣ（CHIRALPAK（登録商標） AD カラム、21 x 250 mm、 10 um）で精製し（９０％ ０．１％ジエチルアミン／ヘプタン−１０％ＥｔＯＨ、１５ｍＬ／分で溶出）、Ｃａｐ−１８９、工程ｈ（エナンチオマー−１；３００ｍｇ）およびＣａｐ−１８９、工程ｈ（エナンチオマー−２；３１０ｍｇ）を白色の固形物として得た。
Ｃａｐ−１８９、工程ｈ（エナンチオマー−１）： LC−MS： Anal. Calcd. for ［M+H］+ C18H22NO5 332.15； found 332.2. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.29 − 7.41 (5 H, m), 6.00 (1 H, br. s.), 5.13 (2 H, s), 3.63 − 3.87 (8 H, m), 2.84 (1 H, br. s.), 1.84 − 2.02 (2 H, m), 1.63 − 1.84 (2 H, m). 
Ｃａｐ−１８９、工程ｈ（エナンチオマー−２）： LC−MS： Anal. Calcd. for ［M+H］+ C18H22NO5 332.15； found 332.2.
【０３２０】
Ｃａｐ−１８９、工程ｉ
【化２３０】
2013516415.tif 000255
Ｎ２を５００ｍＬの水素化ボトル内のＣａｐ−１８９、工程ｈ（エナンチオマー−２；２９０ｍｇ、０．８７５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液に３０分間バブルした。該溶液に（Ｓ，Ｓ）−Ｍｅ−ＢＰＥ−Ｒｈ（９．７４ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）を加え、次いで、該混合物を６０ｐｓｉで６日間水素化した。該混合物を濃縮し、キラル分析ＨＰＬＣ（CHIRALPAK（登録商標） OJ カラム）により少量の残存出発物質および１個の主要な生成物が存在することが示された。残渣をキラルＨＰＬＣ（CHIRALPAK（登録商標） OJ カラム、21 x 250 mm、10 um）で分離し（７０％ ０．１％ジエチルアミン／ヘプタン−３０％ＥｔＯＨ、１５ｍＬ／分で溶出）、Ｃａｐ−１８９、工程ｉ（１５０ｍｇ）を透明な油状物として得た。
LC−MS： Anal. Calcd. for ［M+H］+ C18H24NO5 334.17； found 334.39. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.28 − 7.41 (5 H, m), 5.12 − 5.18 (1 H, m), 5.09 (2 H, s), 4.05 (1 H, t, J=10.07 Hz), 3.75 (3 H, s), 3.60 − 3.72 (2 H, m), 3.41 − 3.50 (2 H, m), 2.10 (1 H, br. s.), 1.72 − 1.99 (6 H, m).
【０３２１】
Ｃａｐ−１８９、工程ｊ
【化２３１】
2013516415.tif 000256
水素化ボトル内のＣａｐ−１８９、工程ｉ（１５０ｍｇ、０．４５０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液に二炭酸ジメチル（０．０７２ｍＬ、０．６７５ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（２３．９４ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）を窒素カバー下で加えた。次いで、該混合物をＰａｒｒ−Ｓｈａｋｅｒにより４５ｐｓｉで終夜水素化した。該混合物を濾過し、濾液を濃縮し、Ｃａｐ−１８９、工程ｊ（１１０ｍｇ）を透明な油状物として得た。
LC−MS： Anal. Calcd. for ［M+H］+ C12H20NO5 258.13； found 258.19. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 5.08 (1 H, d, J=9.16 Hz), 4.03 (1 H, t, J=10.07 Hz), 3.75 (3 H, s), 3.60 − 3.72 (5 H, m), 3.46 (2 H, t, J=10.38 Hz), 2.11 (1 H, br. s.), 1.72 − 1.99 (6 H, m).
【０３２２】
Ｃａｐ−１８９
Ｃａｐ−１８９、工程ｊ（１１０ｍｇ、０．４２８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）および水（１ｍＬ）混合物にＬｉＯＨ（０．６４１ｍＬ、１．２８３ｍｍｏｌ）（２Ｎ水溶液）を加えた。得られた混合物を室温で終夜撹拌した。該混合物を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で中和し、ＥｔＯＡｃ（３Ｘ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、Ｃａｐ−１８９（１００ｍｇ）を白色の固形物として得た。
LC−MS： Anal. Calcd. for ［M+Na］+ C11H17NNaO5 266.10； found 266.21. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 5.10 (1 H, d, J=9.16 Hz), 4.02 (1 H, t, J=10.07 Hz), 3.62 − 3.78 (5 H, m), 3.49 (2 H, d, J=10.68 Hz), 2.07 − 2.22 (2 H, m), 1.72 − 1.98 (6 H, m).
【０３２３】
Ｃａｐ−１９０（ジアステレオマーの混合物）
【化２３２】
2013516415.tif 000257
Ｃａｐ−１９０、工程ａ
【化２３３】
2013516415.tif 000258
シクロペント−３−エノール（２．９３ｇ、３４．８ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（５．２２ｇ、７７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）混合物（０℃）にｔ−ブチルジメチルクロロシラン（６．３０ｇ、４１．８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた無色の混合物を室温で終夜撹拌した。次いで、ヘキサンおよび水を該混合物に加え、２つの層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２Ｘ）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、Ｃａｐ−１９０、工程ａ（６．３ｇ）を透明な油状物として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 5.65 (2 H, s), 4.49 − 4.56 (1 H, m), 2.56 (2 H, dd, J=15.26, 7.02 Hz), 2.27 (2 H, dd, J=15.26, 3.36 Hz), 0.88 (9 H, s), 0.06 (6 H, s).
【０３２４】
Ｃａｐ−１９０、工程ｂ
【化２３４】
2013516415.tif 000259
Ｃａｐ−１９０、工程ａ（２．３ｇ、１１．５９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）溶液（０℃）にｍ−ＣＰＢＡ（５．６０ｇ、１６．２３ｍｍｏｌ）を５回に分けて加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。次いで、ヘキサンおよび水を該混合物に加え、２つの層を分離した。有機層を５０ｍＬの１０％ＮａＨＳＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、３％−６％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、Ｃａｐ−１９０、工程ｂ（１．４２ｇ）およびそのトランスジアステレオマー（０．５３ｇ）を透明な油状物として得た。
Ｃａｐ−１９０、工程ｂ(シス)： 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 4.39 − 4.47 (1 H, m), 3.47 (2 H, s), 2.01 − 2.10 (2 H, m), 1.93 − 2.00 (2 H, m), 0.88 (9 H, s), 0.04 (6 H, s). 
Ｃａｐ−１９０、工程ｂ(トランス)： 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 4.04 − 4.14 (1 H, m), 3.47 (2 H, s), 2.41 (2 H, dd, J=14.05, 7.28 Hz), 1.61 (2 H, dd, J=14.18, 6.90 Hz), 0.87 (9 H, s), 0.03 (6 H, s).
【０３２５】
Ｃａｐ−１９０、工程ｃ
【化２３５】
2013516415.tif 000260
（Ｓ）−１，２’−メチレンジピロリジン（０．８３１ｇ、５．３９ｍｍｏｌ）のベンゼン（１５ｍＬ）溶液（０℃）にｎ−ブチルリチウム（４．９０ｍＬ、４．９０ｍｍｏｌ）（１Ｍ／ヘキサン）を滴下して加えた。溶液は明るい黄色に変わった。該混合物を０℃ で３０分間撹拌した。Ｃａｐ−１９０、工程ｂ（シス−異性体；０．７ｇ、３．２７ｍｍｏｌ）／ベンゼン（１０ｍＬ）を加え、得られた混合物を０℃で３時間撹拌した。ＥｔＯＡｃおよび飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を混合物に加え、２つの層を分離した。有機層を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、Ｃａｐ−１９０、工程ｃ（４００ｍｇ）を薄黄色の油状物として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 5.84 − 5.98 (2 H, m), 4.53 − 4.69 (2 H, m), 2.63 − 2.73 (1 H, m), 1.51 (1 H, dt, J=13.73, 4.43 Hz), 0.89 (9 H, s), 0.08 (6 H, s).
【０３２６】
Ｃａｐ−１９０、工程ｄ
【化２３６】
2013516415.tif 000261
Ｃａｐ−１９０、工程ｃ（４００ｍｇ、１．８６６ｍｍｏｌ）、ＭｅＩ（１．８６６ｍＬ、３．７３ｍｍｏｌ）（２Ｍ／ｔ−ブチルメチルエーテル）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液（０℃）にＮａＨ（１１２ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ）（６０％／ミネラル油）を加えた。得られた混合物を室温に昇温し、室温で終夜撹拌した。次いで、反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３Ｘ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、Ｃａｐ−１９０、工程ｄ（３７０ｍｇ）を薄黄色の油状物として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 5.92 − 5.96 (1 H, m), 5.87 − 5.91 (1 H, m), 4.64 − 4.69 (1 H, m), 4.23 − 4.28 (1 H, m), 3.32 (3 H, s), 2.62 − 2.69 (1 H, m), 1.54 (1 H, dt, J=13.12, 5.49 Hz), 0.89 (9 H, s), 0.07 (5 H, d, J=1.83 Hz).
【０３２７】
Ｃａｐ−１９０、工程ｅ
【化２３７】
2013516415.tif 000262
水素化ボトル内のＣａｐ−１９０、工程ｄ（４００ｍｇ、１．７５１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）溶液に酸化白金（ＩＶ）（５０ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をＰａｒｒ Ｓｈａｋｅｒにより５０ｐｓｉで２時間水素化した。次いで、該混合物をＣＥＬＩＴＥ（登録商標）に通して濾過し、濾液を濃縮し、Ｃａｐ−１９０、工程ｅ（４００ｍｇ）を透明な油状物として得た。
LC−MS： Anal. Calcd. for ［M+H］+ C12H27O2Si 231.18； found 231.3. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 4.10 − 4.17 (1 H, m), 3.65 − 3.74 (1 H, m), 3.27 (3 H, s), 1.43 − 1.80 (6 H, m), 0.90 (9 H, s), 0.09 (6 H, s).
【０３２８】
Ｃａｐ−１９０、工程ｆ
【化２３８】
2013516415.tif 000263
Ｃａｐ−１９０、工程ｅ（４００ｍｇ、１．７３６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液にＴＢＡＦ（３．６５ｍＬ、３．６５ｍｍｏｌ）(１Ｎ／ＴＨＦ）を加えた。混合物の色は数分後に茶色に変わり、それを室温で終夜撹拌した。揮発性成分を減圧除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０−２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、Ｃａｐ−１９０、工程ｆ（１０５ｍｇ）を薄黄色の油状物として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 4.25 (1 H, br. s.), 3.84 − 3.92 (1 H, m), 3.29 (3 H, s), 1.67 − 2.02 (6 H, m).
【０３２９】
Ｃａｐ−１９０
Ｃａｐ−１９０は、Ｃａｐ−１９０、工程ｆから、Ｃａｐ−１８２に記載される方法により合成された。
LC−MS： Anal. Calcd. for ［M+Na］+ C10H17NNaO5 254.10； found 254.3. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 5.25 (1 H, d, J=8.55 Hz), 4.27 − 4.41 (1 H, m), 3.81 − 3.90 (1 H, m), 3.69 (3 H, s), 3.26 (3 H, s), 2.46 − 2.58 (1 H, m), 1.76 − 1.99 (3 H, m), 1.64 − 1.73 (1 H, m), 1.40 − 1.58 (1 H, m), 1.22 − 1.38 (1 H, m).
【０３３０】
Ｃａｐ−１９１（エナンチオマー−１）
【化２３９】
2013516415.tif 000264
Ｃａｐ−１９１、工程ａ
【化２４０】
2013516415.tif 000265
窒素下のジイソプロピルアミン（３ｍＬ、２１．０５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液（−７８℃）にｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ／ヘキサン；８．５ｍＬ、２１．２５ｍｍｏｌ）を加えた。該反応物を−７８℃で１０分間撹拌し、次いで、０℃に２５分間昇温した。該反応物を再度−７８℃に冷却し、メチル テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシレート（３ｇ、２０．８１ｍｍｏｌ）／ＴＨＦ（３ｍＬ）を加えた。該反応物を−７８℃で１５分間撹拌し、次いで０℃に３０分間昇温した。該反応物を−７８℃に冷却し、ヨウ化メチル（１．３０１ｍＬ、２０．８１ｍｍｏｌ）を加えた。添加後、冷却槽を取り外し、反応物をゆっくりと〜２５℃に昇温し、２２時間撹拌した。酢酸エチルおよびＨＣｌ（０．１Ｎ）水溶液を加え、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮した。残渣をＴｈｏｍｓｏｎのシリカゲルカートリッジ（１０％ 酢酸エチル／ヘキサンで溶出）にロードし、薄黄色の油状物（２．８３ｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 3.73−3.66 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.40−3.30 (m, 2H), 1.95−1.93 (dm, 1H), 1.92−1.90 (dm, 1H), 1.43 (ddd, J = 13.74, 9.72, 3.89, 2H), 1.18 (s, 3H).
【０３３１】
Ｃａｐ−１９１、工程ｂ
【化２４１】
2013516415.tif 000266
窒素下のＣａｐ−１９１、工程ａ（３ｇ、１８．９６ｍｍｏｌ）のトルエン（１９０ｍＬ）溶液（−７８℃）にジイソブチルアルミニウムヒドリド（１．５Ｍ／トルエン；２６．５ｍＬ、３９．８ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。該反応物の撹拌を−７８℃で１．５時間続け、冷却槽を取り外し、１８時間撹拌した。反応物をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）でクエンチした。ＨＣｌ（１Ｍ、１５０ｍＬ）を加え、該混合物をＥｔＯＡｃ（４ｘ４０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせてブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；４０％ 酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、無色の油状物（１．３６ｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.77 (dt, J = 11.73, 4.55, 2H), 3.69−3.60 (m, 2H), 3.42 (s, 2H), 1.71−1.40 (bs, 1H)1.59 (ddd, J = 13.74, 9.72, 4.39, 2H), 1.35−1.31 (m, 1H), 1.31−1.27 (m, 1H), 1.06 (s, 3H).
【０３３２】
Ｃａｐ−１９１、工程ｃ
【化２４２】
2013516415.tif 000267
窒素下のＤＭＳＯ（５．９ｍＬ、８３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（８５ｍＬ）溶液（−７８℃）にオキサリルクロリド（３．８ｍＬ、４３．４ｍｍｏｌ）を加え、４０分間撹拌した。次いで、Ｃａｐ−１９１、工程ｂ（４．２５ｇ、３２．６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４２．５ｍＬ）溶液を加えた。該反応物の撹拌を窒素下、−７８℃で２時間続けた。該反応物を冷２０％Ｋ２ＨＰＯ４水溶液（１０ｍＬ）および水でクエンチした。該混合物を〜２５℃で１５分間撹拌し、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）で希釈し、層を分離した。水層をジエチルエーテル（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）にとり、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２で溶出）で精製し、無色の油状物（２．１ｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.49 (s. 1H), 3.80 (dt, J = 11.98,4.67, 2H), 3.53 (ddd, J = 12.05, 9.41, 2.89, 2H), 1.98 (ddd, J = 4.71, 3.20, 1.38, 1H), 1.94 (ddd, J= 4.71, 3.20, 1.38, 1H), 1.53 (ddd, J = 13.87, 9.60, 4.14, 2H), 1.12 (s, 3H).
【０３３３】
Ｃａｐ−１９１、工程ｄ
【化２４３】
2013516415.tif 000268
窒素下のＣａｐ−１９１c（２．５ｇ、１９．５１ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（２０ｍＬ）溶液（〜２５℃）に（Ｒ）−２−アミノ−２−フェニルエタノール（２．９４ｇ、２１．４６ｍｍｏｌ）を加え、５時間撹拌した。該反応物を０℃に冷却し、トリメチルシリルシアニド（３．８ｍＬ、３０．４ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。冷却槽を取り外し、該反応物を〜２５℃、窒素下で１５．５時間撹拌した。該反応物を３Ｎ ＨＣｌ（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）で処理し、生成物をＣＨＣｌ３（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＮａＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；４０％ 酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、２つのジアステレオマーを得た：Ｃａｐ−１９１、工程ｄ１（ジアステレオマー１）を無色の油状物として得、静置して白色の固形物に固化させた（３ｇ）。
1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 7.42−7.26 (m, 5H), 5.21 (t, J = 5.77, 1H), 3.87 (dd, J = 8.53, 4.52, 1H), 3.61−3.53 (m, 1H), 3.53−3.37 (m, 5H), 3.10 (d, J = 13.05, 1H), 2.65 (d, J = 13.05, 1H), 1.64−1.55 (m, 1H), 1.55−1.46 (m,1H), 1.46−1.39 (m, 1H), 1.31−1.23 (m, 1H), 1.11 (s, 3H).  LC−MS： Anal. Calcd. for ［M+H］+ C16H23N2O2： 275.18； found 275.20. 
Ｃａｐ−１９１、工程ｄ２（ジアステレオマー２）を薄黄色の油状物（０．５ｇ）として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 7.44−7.21 (m, 5H), 4.82 (t, J = 5.40, 1H), 3.82−3.73 (m, 1H), 3.73−3.61 (m, 3H), 3.61−3.37 (m, 5H), 2.71 (dd, J = 9.29, 4.77, 1H), 1.72−1.55 (m, 2H), 1.48−1.37 (m, 1H), 1.35−1.25 (m, 1H), 1.10 (s, 3H).  LC−MS： Anal. Calcd. for ［M+H］+ C16H23N2O2： 275.18； found 275.20.
【０３３４】
Ｃａｐ−１９１、工程ｅ
【化２４４】
2013516415.tif 000269
窒素下のＣａｐ−１９１、工程ｄ２（ジアステレオマー２）（０．４４７２ｇ、１．６３０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１１ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５．５０ｍＬ）溶液（０℃）にテトラ酢酸鉛（１．４４５ｇ、３．２６ｍｍｏｌ）を加えた。該反応物を１．５時間撹拌し、冷却槽を取り外し、撹拌を２０時間続けた。該反応物をリン酸緩衝液（ｐＨ＝７；６ｍＬ）で処理し、４５分間撹拌した。該反応物をＣＥＬＩＴＥ（登録商標）で濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、層を分離した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（３Ｘ２５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；１５％ 酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、イミン中間体を無色の油状物（１８１．２ｍｇ）として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.55 (d, J = 1.00, 1H), 7.89−7.81 (m, 2H), 7.61−7.46 (m, 3H), 4.80 (d, J = 1.00, 1H), 3.74 (tt, J = 11.80, 4.02, 2H), 3.62−3.46 (m, 2H), 1.79−1.62 (m, 2H), 1.46−1.30 (m, 2H), 1.15 (s, 3H).
該イミン中間体を６Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）にとり、９０℃で１０日間加熱した。反応物を加熱装置から取り出し、室温に冷却し、酢酸エチル（３ｘ２５ｍＬ）で抽出した。水層を減圧濃縮し、灰白色の固形物を得た。該固形物をＭｅＯＨにとり、前処理したＭＣＸ（６ｇ）カートリッジにロードし、ＭｅＯＨで洗浄し、次いで２Ｎ ＮＨ３／ＭｅＯＨ用で溶出し、減圧濃縮し、灰白色の固形物（７９．８ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 14.33−13.51 (bs, 1H), 8.30 (bs, 3H), 3.82−3.75 (m, 1H), 3.70 (dt, J = 11.80, 4.02, 2H), 3.58−3.43 (m, 2H), 1.76−1.60 (m, 2H), 1.47−1.36 (m, 1H), 1.36−1.27 (m, 1H), 1.08 (s, 3H).  LC−MS： Anal. Calcd. for ［M+H］+ C8H16NO3： 174.11； found 174.19.
【０３３５】
Ｃａｐ−１９１（エナンチオマー−１）
Ｃａｐ−１９１、工程ｅ（０．０６６９ｇ、０．３８６ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（０．０２０ｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）の水酸化ナトリウム（１Ｍ水溶液；０．４ｍＬ、０．４０ｍｍｏｌ）溶液（０℃）にクロロギ酸メチル（０．０３５ｍＬ、０．４５３ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。該反応物を冷却槽から取り出し、〜２５℃で３時間撹拌した。該反応物をジエチルエーテル（３ｘ２０ｍＬ）で洗浄した。水層を１２Ｎ ＨＣｌで酸性化し（ｐＨ〜１−２）、酢酸エチル（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮し、Ｃａｐ−１９１を無色の膜状物質（６６．８ｍｇ）として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 13.10−12.37 (bs, 1H), 7.37 (d, J = 9.04, 1H), 4.02 (d, J = 9.29, 1H), 3.72−3.57 (m, 2H), 3.56 (s, 3H), 3.54−3.44 (m, 2H), 1.65 (ddd, J = 13.61, 9.72, 4.27, 1H), 1.53 (ddd, J = 13.68, 9.66, 4.27, 1H), 1.41−1.31 (m, 1H), 1.31−1.22 (m, 1H), 1.00 (s, 3H).  LC−MS： Anal. Calcd. for ［M+Na］+ C10H17NO5Na： 254.10； found 254.11.
【０３３６】
Ｃａｐ−１９２(エナンチオマー−２)
【化２４５】
2013516415.tif 000270
Ｃａｐ−１９２（エナンチオマー−２）は、Ｃａｐ−１９１、工程ｄ１から、そのエナンチオマーＣａｐ−１９１の製造に記載される方法により製造された。
【０３３７】
Ｃａｐ−１９３
【化２４６】
2013516415.tif 000271
Ｃａｐ−１９３、工程ａ
【化２４７】
2013516415.tif 000272
メチル２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−（ジメトキシホスホリル）アセテート（１．４５ｇ、４．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液にＤＢＵ（０．７０ｍＬ、４．７ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を１０分間撹拌し、次いで、１，３−ジメトキシプロパン−２−オン（０．５ｇ、４．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液を加えた。該反応混合物を室温で１８時間撹拌した。該反応混合物を８０ｇ シリカゲルカートリッジにチャージし、０−７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの１８分間のグラジエントで溶出し、Ｃａｐ−１９３、工程ａ（０．８ｇ）を濃厚な油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, MeOD) ppm 7.23 − 7.43 (5 H, m), 4.99 − 5.18 (2 H, m), 4.16 (2 H, s), 4.06 (2 H, s), 3.66 − 3.78 (3 H, s), 3.26 (3 H, s), 3.23 (3 H, s). LC−MS： Anal. Calcd.  For ［M+Na］+ C16H21NNaO6： 346.14； found： 346.12.
【０３３８】
Ｃａｐ−１９３、工程ｂ
【化２４８】
2013516415.tif 000273
エステル Ｃａｐ−１９３、工程ａ（０．５ｇ）および（＋）−１，２−ビス（（２Ｓ，５Ｓ）−２，５−ジエチルホスホラノ）ベンゼン（シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）テトラフルオロボレート（０．１ｇ）のＭｅＯＨ反応混合物を５５ｐｓｉのＨ２下で１８時間撹拌した。該反応混合物を濃縮乾燥した。残渣を２５ｇシリカゲルカートリッジにチャージし、０−８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの１８分間のグラジエントで溶出し、Ｃａｐ−１９３、工程ｂ（０．４９ｇ）を透明な油状物として得た。
LC−MS： Anal. Calcd.  For ［M+Na］+ C16H23NNaO6： 348.15； found： 348.19.
【０３３９】
Ｃａｐ−１９３、工程ｃ
【化２４９】
2013516415.tif 000274
Ｃａｐ−１９３、工程ｂ（０．１６ｇ）、二炭酸ジメチル（０．１３ｇ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０２６ｇ）のＥｔＯＡｃ反応混合物をＨ２下、室温で２時間撹拌した。該反応混合物を濾過し、濃縮し、メチルカルバメートＣａｐ−１９３、工程ｃを得た。
LC−MS： Anal. Calcd.  For ［M+Na］+ C10H19NNaO6： 272.12； found： 272.07.
【０３４０】
Ｃａｐ−１９３
エステルＣａｐ−１９３、工程ｃのＴＨＦ（１ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．２５ｍＬ）溶液に１Ｎ  ＮａＯＨ（１ｍＬ）を加えた。該反応混合物を室温で２時間撹拌した。該反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃおよび１Ｎ  ＨＣｌで希釈した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機相を飽和ＮａＣｌで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、Ｃａｐ−１９３（０．０８２ｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 5.99 (1 H, d, J=8.56 Hz), 4.57 (1 H, dd, J=8.56, 3.27 Hz), 3.67 (3 H, s), 3.49 (2 H, d, J=4.28 Hz), 3.45 − 3.44 (2 H, m), 3.26 − 3.35 (6 H, m).  LC−MS： Anal. Calcd.  For ［M+Na］+ C9H17NNaO6： 258.11； found： 258.13.
【０３４１】
Ｃａｐ−１９４
【化２５０】
2013516415.tif 000275
ピペリジン（１．０ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を（Ｓ）−２−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニルアミノ）−４−メトキシブタン酸（０．３５５ｇ、１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に加え、該混合物を室温で３時間撹拌した。揮発性物質を除去し、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で分液処理した。水層をさらにＥｔＯＡｃおよびＥｔ２Ｏで洗浄した。該水溶液にＮａ２ＣＯ３（２１２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、次いでクロロギ酸メチル（０．１６ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を加え、該反応混合物を室温で１６時間撹拌した。該反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ＜７まで酸性化し、次いで、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュシリカクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、２０％から７０％のグラジエント）で精製し、（Ｓ）−４−メトキシ−２−（メトキシカルボニルアミノ）ブタン酸（Ｃａｐ−１９４）（９１．５ｍｇ）を粘稠性の無色の油状物として得た。
LC−MS 保持時間 = 0.61 分； m/z  214  ［M+Na］+. (カラム： PHENOMENEX（登録商標） Luna 3.0 x 50mm S10. 溶媒Ａ= 90% 水：10% メタノール： 0.1% TFA. 溶媒Ｂ = 10% 水：90% メタノール： 0.1% TFA. 流速 = ４ｍＬ／分. 開始％ B = 0. 最終％ B = 100. グラジエント時間 = 3 分 波長 = 220).
1H NMR (400 MHz, chloroform−d) δ ppm 7.41 (br. s., 1 H), 5.74 − 6.02 (m, 1 H), 4.32 − 4.56 (m, 1 H), 3.70 (s, 3 H), 3.54 (t, J=5.0 Hz, 2 H), 3.34 (s, 3 H), 1.99 − 2.23 (m, 2 H).
【０３４２】
（実施例）
純度評価および低解像度質量分析はWaters Micromass ZQ MSシステムを連結したShimadzu LCシステムで行った。保持時間が機械によりわずかに異なり得ることは記載しておくべきであろう。特に断らない限り、保持時間（Ｒｔ）の測定に用いたＬＣ条件は以下である：
Condition OL1
カラム =  XTERRA C18 S7 (4.6 x 30 mm)
開始％B = 0
最終％B = 100
グラジエント時間 = 3 分
停止時間 = 4 分
流速 = 4 mL / 分
波長 = 220 nm
溶媒A = 0.1％ TFA / 10% メタノール / 90% 水
溶媒B = 0.1％ TFA / 90% メタノール / 10% 水
Condition OL2
カラム =  XTERRA C18 S7 (4.6 x 50 mm)
開始％B = 0
最終％B = 100
グラジエント時間 = 3 分
停止時間 = 4 分
流速 = 4 mL / 分
波長 = 220 nm
溶媒A = 0.1％ TFA / 10% メタノール/ 90% 水
溶媒B = 0.1％ TFA / 90% メタノール/ 10% 水
Condition OL3
カラム =  XTERRA C18 S7 (3.0 x 50 mm)
開始％B = 0
最終％B = 100
グラジエント時間 = 3 分
停止時間 = 4 分
流速 = 4 mL / 分
波長= 220 nm
溶媒A = 0.1％ TFA / 10% メタノール / 90% 水
溶媒B = 0.1％ TFA / 90% メタノール / 10% 水
Cond.−OL4
カラム = XTERRA 5 u (4.6 x 50 mm)
開始％B = 0
最終％B = 100
グラジエント時間 = 2 分
停止時間 = 3 分
流速 = 4 mL / 分
波長 = 220 nm
溶媒A = 0.2% H3PO4 / 10% メタノール / 90% H2O
溶媒B = 0.2% H3PO4 / 90% メタノール / 10% H2O
Cond.−MS−W1
カラム = XTERRA C18 S7 (3.0 x 50 mm) 
開始％B = 0
最終％B = 100
グラジエント時間 = 2 分
停止時間 = 3 分
流速 = 5 mL / 分
波長 = 220 nm
溶媒A = 0.1% TFA / 10% メタノール / 90% H2O
溶媒B = 0.1% TFA / 90% メタノール / 10% H2O
Cond.−MS−W6
カラム = YMC−Pack Pro C−18 S3 (6.0 x 150 mm) 
開始％B = 50
最終％B = 100
グラジエント時間 = 15 分
停止時間 = 16 分
流速 = 1.5 mL / 分
波長 = 220 nm
溶媒A = 0.1% TFA / 10% メタノール / 90% H2O
溶媒B = 0.1% TFA / 90% メタノール / 10% H2O
Cond.−D1
カラム = XTERRA C18 S7 (3.0 x 50 mm) 
開始％B = 0
最終％B = 100
グラジエント時間 = 3 分
停止時間 = 4 分
流速 = 4 mL / 分
波長 = 220 nm
溶媒A = 0.1% TFA / 10% メタノール / 90% H2O
溶媒B = 0.1% TFA / 90% メタノール / 10% H2O
Cond.−D2
カラム = Phenomenex−Luna C18 S10 (4.6 x 50 mm)
開始％B = 0
最終％B = 100
グラジエント時間 = 3 分
停止時間 = 4 分
流速 = 4 mL / 分
波長 = 220 nm
溶媒A = 0.1% TFA / 10% メタノール / 90% H2O
溶媒B = 0.1% TFA / 90% メタノール / 10% H2O
Cond.−D3
カラム = Phenomenex Luna C18 S7 (3.0 x 50 mm) 
開始％B = 0
最終％B = 100
グラジエント時間 = 3 分
停止時間 = 4 分
流速 = 4 mL / 分
波長 = 220 nm
溶媒A = 0.1% TFA / 10% メタノール / 90% H2O
溶媒B = 0.1% TFA / 90% メタノール / 10% H2O
Cond.−M3
カラム = XTERRA C18 3.0 X 50 mm S7
開始％B = 0
最終％B = 40
グラジエント時間 = 2 分
停止時間 = 3 分
流速 = 5 mL / 分
波長 = 220 nm
溶媒A = 0.1% TFA / 10% メタノール / 90% H2O
溶媒B = 0.1% TFA / 90% メタノール / 10% H2O
Cond−CB1
カラム  = Primesphere C18−HC 4.6 X 30 mm 
開始％B = 0
最終％ B = 100
グラジエント時間 = 2 分
流速 = 4 mL / 分
波長 = 220
溶媒A = 10%CH3CN-90% H2O-5mM NH4OAc
溶媒B = 90%CH3CN-10% H2O-5mM NH4Oac
Cond.−JG1
カラム = XTERRA 3.0 X 50 mm S7
開始％B = 0
最終％B = 100
グラジエント時間 = 3 分
停止時間 = 4 分
流速 = 4 mL / 分
波長 = 220 nm
溶媒A = 0.1% TFA / 10% メタノール / 90% H2O
溶媒B = 0.1% TFA / 90% メタノール / 10% H2O
Cond.−JG2
カラム = XTERRA 3.0 X 50 mm S7
開始％B = 0
最終％B = 100
グラジエント時間 = 4 分
停止時間 = 5 分
流速 = 4 mL / 分
波長 = 220 nm
溶媒A = 0.1% TFA / 10% メタノール / 90% H2O
溶媒B = 0.1% TFA / 90% メタノール / 10% H2O
Cond.−JG3
カラム = Phenomenex−Luna 3.0 X 50 mm S10
開始％B = 0
最終％B = 100
グラジエント時間 = 3 分
停止時間 = 4 分
流速 = 4 mL / 分
波長 = 220 nm
溶媒A = 0.2% H3PO4 / 10% メタノール / 90% H2O
溶媒B = 0.2% H3PO4 / 90% メタノール / 10% H2O
Cond.−JG4
カラム = Phenomenex−Luna 3.0 X 50 mm S10
開始％B = 0
最終％ B = 100
グラジエント時間 = 4 分
流速 = 4 mL / 分
波長 = 220
溶媒A = 10% メタノール - 90% H2O - 10mm 酢酸アンモニウム
溶媒B = 90% メタノール - 10% H2O - 10mm 酢酸アンモニウム
Condition IV
カラム = XTERRA 3.0 x 50mm S7
開始％B = 0
最終％B = 100
グラジエント時間 = 2 分
停止時間 = 3 分
流速 = 5 mL / 分
波長 = 220 nm
溶媒A = 0.1% TFA / 10% メタノール / 90% H2O
溶媒B = 0.1% TFA / 90% メタノール / 10% H2O
Cond−RK1
カラム = XTerra MS C18−HC 4.6 X 50 mm, 5 um
開始％B = 10
最終％ B = 100
グラジエント時間 = 2 分
流速 = 4 mL / 分
波長 = 220 nm
溶媒A = H2O-10mM NH4OAc
溶媒B = CH3CN-10mM NH4Oac
Cond.−J1
カラム = Phenomenex−Luna 4.6 X 50 mm S10
開始％B = 0
最終％B = 100
グラジエント時間 = 2 分
停止時間 = 3 分
流速 = 4 mL / 分
波長 = 220 nm
溶媒A = 0.1% TFA / 10% メタノール / 90% H2O
溶媒B = 0.1% TFA / 90% メタノール / 10% H2O
Cond.−J2
カラム = XTERRA 4.6 X 50 mm S5
開始％B = 0
最終％B = 100
グラジエント時間 = 2 分
停止時間 = 3 分
流速 = 4 mL / 分
波長 = 220 nm
溶媒A = 0.1% TFA / 10% メタノール / 90% H2O
溶媒B = 0.1% TFA / 90% メタノール / 10% H2O
【０３４３】
実施例ＯＬ−１
【化２５１】
2013516415.tif 000276
実施例ＯＬ−１ａ
【化２５２】
2013516415.tif 000277
エチルマロニルクロリド（２．５ｍＬ、１９．５ｍｍｏｌ）をベンゾイン（３．７７ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）、ピリジン（１．４４ｍＬ、１７．８ｍｍｏｌ）およびジメチルアミノピリジン（１００ｍｇ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液にゆっくりと加え、氷−水浴で１０℃に３０分間維持し、周囲温度に２時間昇温した。溶媒を減圧除去し、次いで、酢酸（６０ｍＬ）および塩化アンモニウム（６．２５ｇ、８１．１５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を還流温度で２時間加熱し、水で希釈し、ジクロロメタンで抽出し、油状物を得、それをフラッシュクロマトグラフィーで精製し（酢酸エチル／ヘキサン（１０：９０）で溶出）、実施例ＯＬ−１ａ（２．９３ｇ、収率５４％）を得た。
1H NMR (CDCl3, 500 MHz)： δ 7.64 (m, 2 H), 7.58 (m, 2 H), 7.29−7.38 (m, 6 H), 4.24 (q, J = 7.1 Hz, 2 H), 3.93 (s, 2 H),  1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3 H).  LC/MS (Cond. OL1)： 保持時間 = 1.85 分； Anal. Calc. for ［M+H］+ C19H18NO3： 308.12； found： 308.
【０３４４】
実施例ＯＬ−１ｂ
【化２５３】
2013516415.tif 000278
実施例ＯＬ−１ａ（０．３５ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を常に温度を０℃未満に保ちながら冷却した発煙硝酸（２５ｍＬ／ｇ）に加えた。黄色の溶液を０℃で３０分間撹拌し、周囲温度に昇温し、１時間撹拌した。次いで、該混合物を氷に注ぎ、水性の懸濁液を５Ｎ  水酸化ナトリウムで中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、実施例ＯＬ−１ｂを黄色の固形物（０．４ｇ、収率８８％）として得、さらに精製することなく用いた。
1H NMR (DMSO−d6, 500 MHz)： δ 8.26 (dd, J = 9.1, 2.2 Hz, 4 H), 7.82 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.75 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 4.27 (q, J = 7.1, 2 H), 3.98 (s, 2 H), 1.32 (t, J = 7.1 Hz, 3 H).  LC/MS (Cond. OL2)： 保持時間 = 2.04 分； Anal. Calc. for ［M+H］+ C19H16N3O7： 398.09； found： 398.
【０３４５】
実施例ＯＬ−１ｃ
【化２５４】
2013516415.tif 000279
触媒量の２０％水酸化パラジウム／炭素（１００ｍｇ）／メタノール（２ｍＬ）を実施例ＯＬ−１ｂ（０．１５ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）／酢酸エチル／メタノール（３０：１５ｍＬ）に加えた。該系を１ａｔｍの水素ガス下（バルーン）に置き、周囲温度で終夜撹拌した。懸濁液をＣｅｌｉｔｅのパッドに通して濾過し、減圧濃縮した。生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し（まず酢酸エチル/ヘキサン（５０：５０）、次いで酢酸エチル、最後にメタノール／酢酸エチル（５：９５）で溶出）、実施例ＯＬ−１ｃ（８５ｍｇ（収率６７％）を灰白色の固形物として得た。
1H NMR (DMSO−d6, 500 MHz)： δ 7.22 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.17 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 6.57 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 6.53 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 5.43 (bs, 2 H), 5.23 (bs, 2 H), 4.15 (q, J = 7.2, 2 H), 3.96 (s, 2 H), 1.21 (t, J = 7.2 Hz, 3 H).  LC/MS (Cond. OL2)： 保持時間 = 0.91 分； Anal. Calc. for ［M+H］+ C19H20N3O3： 338.14； found： 338.
【０３４６】
実施例ＯＬ−１ｄ
【化２５５】
2013516415.tif 000280
２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ、０．１３ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を撹拌した実施例ＯＬ−１ｃ（０．０８ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アラニン（０．１２ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（３ｍＬ）懸濁液に一度に加えた。該混合物を周囲温度で１５時間撹拌し、減圧濃縮し、逆相プレパラティブＨＰＬＣで精製し、実施例ＯＬ−１ｄを白色の固形物（０．１３ｇ、収率７５％）として得た。
1H NMR (DMSO−d6, 500 MHz)： δ 10.19 (s, 1 H), 10.11 (s, 1 H), 7.68 (d, J = 8.55 Hz, 2 H), 7.63 (dd, J = 11.1, 8.1 Hz, 4 H), 7.51 (d, J = 8.55 Hz, 2 H), 7.47 (d, J = 8.55 Hz, 2 H), 7.35 (m, 6 H), 7.31 (m, 2 H), 7.25 (bs, 1 H), 7.18 (bs, 1 H), 5.02 (m, 4 H), 4.18 (m, 4 H), 4.06 (s, 2 H), 1.29 (d, J = 7.32 Hz, 6 H), 1.22 (t, J = 7.17 Hz, 3 H).  LC/MS (Cond. OL3)： 保持時間 = 1.80 分； Anal. Calc. for ［M+H］+ C41H42N5O9： 748.29； found： 748.
【０３４７】
実施例ＯＬ−１
水酸化リチウム（３．６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の水溶液（２ｍＬ）を実施例ＯＬ−１ｄ（７５ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液に加え、該混合物を周囲温度で３時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、残存した水性の溶液を酢酸エチル（２ｘ５ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、すべての有機層を合わせ、ｐＨ＝４に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をジクロロメタン／ジエチルエーテルから再結晶化し、実施例ＯＬ−１（３２ｍｇ、収率４０％）を白色の固形物として得た。
1H NMR (DMSO−d6, 500 MHz)： δ  13.02 (b.s, 1 H), 10.17 (s, 1 H), 10.09 (s, 1 H), 7.66 (d, J = 8.55 Hz, 2 H), 7.60 (m, 4 H), 7.49 (d, J = 8.55 Hz, 2 H), 7.45 (d, J = 8.55 Hz, 2 H), 7.34 (m, 6 H), 7.29 (m, 2 H), 7.25 (bs, 1 H), 7.18 (bs, 1 H), 5.00 (m, 4 H), 4.17 (t, J = 7.32, 2 H), 3.93 (s, 2 H), 1.27 (t, J = 7.02 Hz, 6 H).  LC/MS (Cond. OL1)： 保持時間 = 1.72 分； Anal. Calc. for ［M+H］+ C39H38N5O9： 720.26； found： 720.
【０３４８】
実施例ＯＬ−２
【化２５６】
2013516415.tif 000281
実施例ＯＬ−１ｃおよびカルボベンジルオキシ−Ｌ−プロリンから、実施例ＯＬ−１ｄで記載された方法により製造した。これにより、実施例ＯＬ−２（０．１４ｇ、収率９５％）を灰白色の固形物として得た。
1H NMR (DMSO−d6, 500 MHz)： δ  10.26 (s, 1 H), 10.18 (d, J = 6.1 Hz, 1 H), 7.66 (m, 4 H), 7.51 (m, 4 H), 7.37 (d, J = 3.66 Hz, 4 H), 7.32 (dd, J = 8.4, 4.1 Hz, 1 H), 7.23  (m, 2 H), 7.18 (t, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.12 (m, 2 H), 5.08 (m, 4 H), 4.94 (d, J = 13.2 Hz, 2 H), 4.37 (m, 2 H), 4.17 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 4.08 (d, J = 3.7 Hz, 2 H), 3.51 (m, 2 H), 3.45 (m, 2 H), 2.25 (m, 2 H), 1.91 (m, 6 H), 1.23 (t, J = 7.0 Hz, 3 H).  LC/MS (Cond. OL3)： 保持時間 = 1.83 分； Anal. Calc. for ［M+H］+ C45H46N5O9： 800.32； found： 800.
【０３４９】
実施例ＯＬ−３
【化２５７】
2013516415.tif 000282
実施例ＯＬ−２から、実施例ＯＬ−１に記載された方法により製造した。これにより、実施例ＯＬ−３を灰白色の固形物（４５ｍｇ、収率６２％）として得た。
1H NMR (DMSO−d6, 500 MHz)： δ  10.26 (s, 1 H), 10.18 (d, J = 6.1 Hz, 1 H), 7.66 (m, 4 H), 7.51 (m, 4 H), 7.37 (d, J = 3.66 Hz, 4 H), 7.32 (dd, J = 8.4, 4.1 Hz, 1 H), 7.23  (m, 2 H), 7.18 (t, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.12 (m, 2 H), 5.08 (m, 4 H), 4.94 (d, J = 13.2 Hz, 2 H), 4.37 (m, 2 H), 4.97 (d, J = 3.7 Hz, 2 H), 3.51 (m, 2 H), 3.45 (m, 2 H), 2.25 (m, 2 H), 1.91 (m, 6 H).  LC/MS (Cond. OL3)： 保持時間 = 1.72 分； Anal. Calc. for ［M+H］+ C43H42N5O9： 772.29； found： 772.
【０３５０】
実施例ＯＬ−４
【化２５８】
2013516415.tif 000283
実施例ＯＬ−４ａ
【化２５９】
2013516415.tif 000284
塩化アセチル（２ｍＬ、２８．３ｍｍｏｌ）をベンゾイン（５．４７ｇ、２５．５８ｍｍｏｌ）、ピリジン（２．１ｍＬ、２５．８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ’−ジメチルアミノピリジン（１００ｍｇ、触媒）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液（１０℃）にゆっくりと加えた。該混合物を１０℃で０．５時間、周囲温度で２時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、酢酸アンモニウム（９．７ｇ、１２６ｍｍｏｌ）および氷酢酸（１００ｍＬ）の混合物を残渣に加えた。得られた溶液を還流温度で２時間撹拌し、水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。黄色の油状物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し（酢酸エチル／ヘキサン（１０：９０）で溶出）、実施例ＯＬ−４ａ（５．６５ｇ、収率９３％）を得た。
1H NMR (CDCl3, 500 MHz)： δ 7.64 (d, J = 7.0 Hz, 2 H), 7.58 (d, J = 7.0 Hz, 2 H), 7.29−7.38 (m, 6 H), 2.55 (s, 3 H).  LC/MS (Cond. OL1)： 保持時間 = 1.96 分； Anal. Calc. for ［M+H］+ C16H14NO： 236.1； found： 236.
【０３５１】
実施例ＯＬ−４ｂ
【化２６０】
2013516415.tif 000285
実施例ＯＬ−４ａから、実施例ＯＬ−１ｂに記載された方法により製造された。これにより、実施例ＯＬ−４ｂ（１．１ｇ、収率８０％）を黄色の固形物として得た。
1H NMR (CDCl3, 500 MHz)： δ 8.31 (m, 4 H), 7.87 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 7.82 (d, J = 9.2 Hz, 2 H), 2.58 (s, 3 H). LC/MS (Cond. OL2)： 保持時間 = 2.10 分； Anal. Calc. for ［M+H］+ C16H12N3O5： 326.07； found： 326.
【０３５２】
実施例ＯＬ−４ｃ
【化２６１】
2013516415.tif 000286
実施例ＯＬ−４ｂから、実施例ＯＬ−１ｃに記載された方法により製造した。これにより、実施例ＯＬ−４ｃ（０．２２ｇ、収率６８％）を灰白色の固形物として得た。
1H NMR (CDCl3, 500 MHz)： δ 7.23 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 7.15 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 6.57 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 6.54 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 5.28  (bs, 4 H), 2.40 (s, 3 H).  LC/MS (Cond. OL1)： 保持時間 = 0.81 分； Anal. Calc. for ［M+H］+ C16H16N3O： 266.12； found： 266.
【０３５３】
実施例ＯＬ−４
実施例ＯＬ−４ｃから、実施例ＯＬ−１ｄに記載された方法により製造した。これにより、実施例ＯＬ−４（０．１２ｇ、収率７５％）を灰白色の固形物として得た。
1H NMR (CDCl3, 500 MHz)： δ 10.19 (s, 1 H), 10.11 (s, 1 H), 7.68 (d, J = 8.55 Hz, 2 H), 7.63 (dd, J = 11.1, 8.1 Hz, 4 H), 7.51 (d, J = 8.55 Hz, 2 H), 7.47 (d, J = 8.55 Hz, 2 H), 7.36 (m, 6 H), 7.32 (m, 2 H), 7.25 (bs, 1 H), 7.18 (bs, 1 H), 5.03 (m, 4 H), 4.20 (m, 2 H), 2.49 (s, 3 H), 1.30 (d, J = 7.02 Hz, 6 H).  LC/MS (Cond. OL1)： 保持時間 = 1.84 分； Anal. Calc. for ［M+H］+ C38H38N5O7： 676.27； found： 676.
【０３５４】
実施例ＯＬ−５
【化２６２】
2013516415.tif 000287
実施例ＯＬ−４ｃおよびカルボベンジルオキシ−Ｌ−プロリンから、実施例ＯＬ−１ｄに記載された方法により製造した。これにより、実施例ＯＬ−５（０．１１ｇ、収率６３％）を灰白色の固形物として得た。
1H NMR (DMSO−d6, 500 MHz)： δ 10.24 (s, 1 H), 10.16 (d, J = 6.1 Hz, 1 H), 7.63 (m, 4 H), 7.49 (m, 4 H), 7.37 (d, J = 3.66 Hz, 4 H), 7.32 (m, 1 H), 7.23  (d, J = 7.0 Hz, 2 H), 7.18 (m, 1 H), 7.12 (m, 2 H), 5.08 (m, 3 H), 4.95 (d, J = 13.2 Hz, 1 H), 4.39 (dd, J = 7.9, 3.9 Hz, 1 H), 4.35 (dd, J = 8.1, 2.9 Hz, 1 H), 3.52 (m, 2 H), 3.45 (m, 2 H), 2.25 (m, 2 H), 1.90 (m, 6 H).   LC/MS (Cond. 1)： 保持時間 = 1.87 分； Anal. Calc. for ［M+H］+ C42H42N5O7： 728.3； found： 728.
【０３５５】
実施例ＯＬ−６
【化２６３】
2013516415.tif 000288
実施例ＯＬ−６ａ
【化２６４】
2013516415.tif 000289
Ｎ−ブロモスクシンイミド（０．７６ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）および過酸化ベンゾイル（０．１７ｇ、０．７ｍｍｏｌ）を２−メチル−４，５−ジフェニルオキサゾール（１ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）の四塩化炭素（５ｍＬ）溶液に一度に加えた。該混合物を還流温度で６時間加熱し、スクシンイミドを濾過して除去し、溶媒を減圧除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製し（酢酸エチル／ヘキサン（５：９５）で溶出）、実施例ＯＬ−６ａ（０．９５ｇ、収率７２％）を茶色の固形物として得た。
1H NMR (CDCl3, 500 MHz)： δ 7.79 (m, 2 H), 7.75 (m, 2 H), 7.50−7.62 (m, 6 H), 4.38 (s, 2 H). LC/MS (Cond. OL1)： 保持時間 = 1.93 分； Anal. Calc. for ［M+H］+ C16H13BrNO： 314.1； found： 314.
【０３５６】
実施例ＯＬ−６ｂ
【化２６５】
2013516415.tif 000290
ＯＬ−６ａ（０．０１８ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）およびジメチルアミン  塩酸塩（９３ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を炭酸セシウム（１ｇ、２．８７ｍｍｏｌ）のアセトン（１５ｍＬ）懸濁液に加えた。該混合物を周囲温度で５時間撹拌し、溶媒を減圧除去した。残渣を水およびジクロロメタンで分液処理し、有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。目的生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し（酢酸エチル／ヘキサン（６０：４０）で溶出）、実施例ＯＬ−６ｂ（０．１３ｇ、収率８３％）を灰白色の固形物として得た。
1H NMR (CDCl3, 500 MHz)： δ 7.65 (d, J = 7.1 Hz, 2 H), 7.60 (d, J = 7.1 Hz, 2 H), 7.31−7.35 (m, 6 H), 3.72 (s, 2 H), 2.41 (s, 6 H).  LC/MS (Cond. OL3)： 保持時間 = 1.34 分； Anal. Calc. for ［M+H］+ C18H19N2O： 279.14； found： 279.
【０３５７】
実施例ＯＬ−６ｂ
【化２６６】
2013516415.tif 000291
実施例ＯＬ−６ａから、実施例ＯＬ−１ｂに記載された方法により製造した。これにより、実施例ＯＬ−６ｂ（０．１５ｇ、収率８７％）を黄色の固形物として得た。
1H NMR (DMSO−d6, 500 MHz)： δ 8.13 (d, J = 8.0, 2 H), 7.94 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.29 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 3.82 (s, 2 H), 2.48 (s, 6 H).  LC/MS (Cond. OL1)： 保持時間 = 1.33 分； Anal. Calc. for ［M+H］+ C18H17N4O5： 369.11； found： 369.
【０３５８】
実施例ＯＬ−６ｃ
【化２６７】
2013516415.tif 000292
実施例ＯＬ−６ｂから、実施例ＯＬ−１ｃに記載された方法により製造した。これにより、実施例ＯＬ−６ｃ（４０ｍｇ、収率３２％）を灰白色の固形物として得た。
1H NMR (CDCl3, 500 MHz)： δ 7.43 (d, J = 8.5, 2 H), 7.38 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 6.65 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 6.62 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 3.66 (s, 2 H), 2.38 (s, 6 H).  LC/MS (Cond. 1)： 保持時間 = 0.15 分； Anal. Calc. for ［M+H］+ C18H21N4O： 309.16； found： 309.
【０３５９】
実施例ＯＬ−６
実施例ＯＬ−６ｃおよび（Ｓ）−１−（２−フェニルアセチル）ピロリジン−２−カルボン酸から、実施例ＯＬ−１ｄに記載された方法により製造した。これにより、実施例ＯＬ−６（７５ｍｇ、収率８９％）を得た。
1H NMR (DMSO−d6, 500 MHz)： δ 10.25 (s, 1 H), 10.16 (s, 1 H), 7.71 (d, J = 8.85 Hz, 2 H), 7.66 (d, J = 8.85 Hz, 2 H), 7.53 (m, 4 H), 7.25 (m, 10 H), 4.64 (s, 2 H), 4.45 (dd, J = 8.4 Hz, 3.8 Hz, 2 H), 3.70 (d, J = 3.36 Hz, 4 H), 3.63 (m, 4 H), 2.94 (s, 6 H), 2.16 (m, 2 H), 2.01 (m, 2 H), 1.90 (m, 4 H).  LC/MS (Cond. OL3)： 保持時間 = 2.09 分； Anal. Calc. for ［M+H］+ C44H46N6O5： 739.35； found (M+NH4)： 777.  Anal. Calc. for ［M−H］− C44H47N6O5： 737.35； found： 737.
【０３６０】
実施例ＭＳ−１
【化２６８】
2013516415.tif 000293
実施例ＭＳ−１ａ
【化２６９】
2013516415.tif 000294
２−アミノ−１−（４−ブロモ−フェニル）−エタン  塩酸塩（２．５ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を冷却した（０℃）４−ニトロベンゾイルクロリド（１．８５ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）およびピリジン（２．４ｍＬ、３０．０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１００ｍＬ）溶液に何回かに分けて加えた。添加完了時、該混合物を室温に昇温し、２時間撹拌し、更なる塩化メチレンで希釈し、１Ｎ ＨＣｌに注いだ。有機相を分離し、濃縮し、実施例ＭＳ−１ａ（３．６ｇ、９９％）を白色の固形物として得た。
1H NMR (DMSO−d6, 500 MHz) δ 9.25 (t, 1 H, J = 5.5 Hz), 8.37 (d, 2 H, J = 8.8 Hz), 8.13 (d, 2 H, J = 8.8 Hz), 7.99 (d, 2 H, J = 8.4 Hz). )； 保持時間 = 1.35 分(Cond.−MS−W1).
【０３６１】
実施例ＭＳ−１ｂ
【化２７０】
2013516415.tif 000295
無溶媒のオキシ塩化リン（４０ｍＬ）を実施例ＭＳ−１ａ（３．１ｇ、８．５６ｍｍｏｌ）に加え、該混合物を８０℃で１６時間撹拌した。冷却し、該反応混合物を注意深く氷水に注ぎ、激しく撹拌し、濾過後、黄色の固形物を得た。該固形物をジクロロメタンにとり、１０Ｎ  ＮａＯＨで中和した。有機相を分離し、エバポレートし、固形物を得、それをメタノールでトリチュレートし、実施例ＭＳ−１ｂ（１．２ｇ、４１％）を黄色の固形物として得た。
1H NMR (DMSO−d6, 500 MHz) δ  8.36 (d, 2 H, J = 9.2 Hz), 8.29 (d, 2 H, J = 9.2 Hz), 8.00 (s, 1 H), 7.82 (d, 2 H, J = 8.6 Hz), 7.71 (d, 2 H, J = 8.6 Hz)； 13C NMR (DMSO−d6, 125 MHz)  δ  158.5, 151.0, 148.1, 132.0, 131.8, 127.0, 126.2, 126.0, 125.6, 124.4, 122.1. 保持時間 = 1.87 分(Cond.−MS−W1)； LCMS： Anal.  Calc.  for ［M+H］+ C15H10BrN2O3： 344.99； found： not obsd.  LRMS： Anal.  Calc.  for ［M+H］+ C15H10BrN2O3： 344.99, 346.99； found： 345.15, 347.15.
【０３６２】
実施例ＭＳ−１ｃ
【化２７１】
2013516415.tif 000296
ベンゾフェノンイミン（５８５μＬ、３．５ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）を実施例ＭＳ−１ｂ（１．０ｇ、２．９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）、炭酸セシウム（１．３２ｇ、４．０ｍｍｏｌ、１．４ｅｑ．）、Ｐｄ２ｄｂａ３（５３ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ、０．０２ｅｑ．）、および（Ｒ）−（＋）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン（ＢＩＮＡＰ、７２ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ、０．０４当量）のジオキサン（１０ｍＬ）混合物（アルゴン雰囲気下）に加えた。反応容器を密閉し、８０℃で終夜撹拌した。該混合物を周囲温度に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅに通して濾過し、該フィルターパッドをエーテルで洗浄した。濾液を減圧濃縮し、クルードなイミン（１．３ｇ）を茶色の固形物として得た。クルードなイミンの一部（１．０ｇ）を１Ｎ  ＨＣｌ（５ｍＬ）／ＴＨＦ（１５ｍＬ）で２０分間加水分解し、１０Ｎ  ＮａＯＨによる塩基性化およびジクロロメタン（３ｘ）による抽出ワークアップにより、得られたアニリンを単離した。次いで、実施例ＯＬ−１ｄに記載された方法によりＮ−フェナセチル−Ｌ−プロリン（４５０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）でクルードなアニリンをアセチル化した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（０％メタノール／ジクロロメタン、次いで５％メタノール／ジクロロメタンによるグラジエント溶出）で精製し、ＭＳ−１ｃ（８００ｍｇ、６６％）を黄色の固形物として得た。
1H NMR (DMSO−d6, 500 MHz) δ  10.2 (s, 1 H), 8.39 (d, 2 H, J = 7.3 Hz), 8.32 (d, 2 H, J = 7.3 Hz), 7.88 (s, 1 H), 7.84 (d, 2 H, J = 8.9 Hz), 7.75 (d, 2 H, J = 8.9 Hz), 4.42 (m, 1 H), 3.51−3.64 (m, 2 H), 2.15 (m, 1 H), 2.01 (s, 3 H), 1.93 (m, 3 H)； 13C NMR (DMSO−d6, 125 MHz) 170.9, 168.4, 157.9, 152.1, 148.0, 139.8, 132.1, 126.8, 125.0, 124.4, 124.0, 121.6, 119.4, 59.8, 47.6, 29.6, 24.3, 22.1. LC (Cond.−MS−W1)： 保持時間 = 1.55 分； LC/MS： Anal.  Calcd.  for ［M+H］+ C22H21N4O5： 421.15； found 421.16.  HRMS： Anal. Calc. for ［M+H］+ C22H21N4O5： 421.1512；  found： 421.1501.
【０３６３】
実施例ＭＳ−１ｄ
【化２７２】
2013516415.tif 000297
１０％ パラジウム炭素（４００ｍｇ）／メタノール（４０ｍＬ）を用い、実施例ＭＳ−１ｃ（８００ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）を１ａｔｍの水素下で１６時間水素化した。該反応物をＣｅｌｉｔｅに通して濾過し、濃縮し、実施例ＭＳ−１ｄ（６５８ｍｇ、８２％）を薄褐色の固形物として得た。
1H NMR (DMSO−d6, 500 MHz) δ 10.1 (s, 1 H), 7.73 (d, 2 H,  J = 8.5 Hz), 7.70 (s, 2 H), 7.55 (s, 1 H), 6.66 (d, 2 H, J = 8.5 Hz), 5.73 (br s, 2 H), 4.40 (m, 1 H), 3.50−3.62 (m, 2 H), 2.13 (m, 1 H), 2.00 (s, 3 H), 1.91 (m, 3 H)； 13C NMR (DMSO−d6, 125 MHz) 170.8, 168.4, 161.0, 151.0, 149.0, 138.7, 127.3, 124.0, 122.6, 119.4, 113.5, 59.8, 47.6, 29.6, 24.3, 22.1.  LRMS： Anal.  Calcd.  for ［M+H］+ C22H23N4O3： 391.18； found 391.2.  HRMS： Anal. Calc. for ［M+H］+ C22H23N4O3： 391.1770；  found： 391.1760.
【０３６４】
実施例ＭＳ−１
実施例ＭＳ−１ｄから、Ｎ−フェナセチル−Ｌ−プロリンを用い、実施例ＯＬ−１ｄに記載された方法により製造された。これにより、実施例ＭＳ−１（２６．６ｍｇ、３４％）を黄色の固形物として得た。
1H NMR (MeOH−d4, 500 MHz) δ  7.86 (d, 2 H, J = 8.9 Hz), 7.65 (d, 2 H, J = 8.9 Hz), 7.58 (m, 4 H), 7.43 (s, 1 H), 7.31 (m, 5 H), 4.55 (m, 2 H), 3.97 (s, 2 H), 3.80, (m, 2 H), 3.61−3.77 (m, 4 H), 2.23 (m, 2 H), 2.15 (s, 3 H), 2.02 (m, 2 H).  LC (Cond.−MS−W6)： 保持時間 = 11.00 分； 95% 均一性指数； LRMS： Anal. Calc. for ［M+H］+ C35H36N5O5： 606.27； found： 606.3.  HRMS： Anal. Calc. for ［M+H］+ C35H36N5O5： 606.2716；  found： 606.2738.
【０３６５】
実施例ＭＳ−２
【化２７３】
2013516415.tif 000298
実施例ＭＳ−１ｄおよび（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ベンジルオキシカルボニル）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシピロリジン−２−カルボン酸から、実施例ＯＬ−１ｄに記載された方法により製造された。これにより、実施例ＭＳ−２（２３．１ｍｇ、２６％）を灰白色の固形物として得た。
1H NMR (6：1 MeOH−d4/CDCl3, 500 MHz) δ  7.99 (m, 2 H), 7.64−7.75 (m, 5 H), 7.49 (s, 1 H), 7.30−7.36 (m, 2 H), 7.20 (m, 2 H), 7.08 (m, 2 H), 5.15 (m, 2 H), 4.45−4.54 (m, 2 H), 3.79  (m, 2 H), 3.61 (m, 2 H), 3.42 (m, 2 H), 2.27 (m, 3 H), 2.17 (m, 2 H), 2.13 (s, 3 H), 1.22 (s, 9 H).  LC (Cond.−MS−W6)： 保持時間 = 13.83分、95% 均一性指数； LRMS： Anal. Calc. for ［M+H］+ C39H44N5O7： 694.33； found： 694.3.  HRMS： Anal. Calc. for ［M+H］+ C39H44N5O7： 694.3240； found： 694.3264.
【０３６６】
実施例ＭＳ−３
【化２７４】
2013516415.tif 000299
実施例ＭＳ−１ｄおよび（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ベンジルオキシカルボニル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸から、実施例ＯＬ−１ｄに記載された方法により製造された。これにより、実施例ＭＳ−３（２９．８ｍｇ、３７％）を黄色の固形物として得た。
1H NMR (MeOH−d4, 500 MHz) δ  7.99 (d, 2 H, J = 8.9 Hz), 7.63−7.72 (m, 7 H), 7.53 (s, 1 H), 7.21 (d, 2 H, J = 7.0 Hz), 7.09 (d, 2 H, J = 7.0 Hz), 5.15 (m, 2 H), 4.55 (m, 2 H), 4.48 (m, 2 H), 3.71 (m, 2 H), 3.63 (m, 3 H), 2.31 (m, 2 H), 2.13 (s, 3 H), 2.09 (m, 2 H).  LC (Cond.−MS−W6)： 保持時間 = 10.03 分； LRMS： Anal. Calc. for ［M+H］+ C35H36N5O7： 638.26； found： 638.3.  HRMS： Anal. Calc. for ［M+H］+ C35H36N5O7： 638.2615；  found： 638.2628.
【０３６７】
実施例ＭＳ−４
【化２７５】
2013516415.tif 000300
実施例ＭＳ−１ｄおよび（ＲＳ）−１−（ベンジルオキシカルボニル）ピロリジン−３−カルボン酸から、実施例ＯＬ−１ｄに記載された方法により製造された。これにより、実施例ＭＳ−４をジアステレオマーの混合物である黄色の固形物（２５．６ｍｇ、３２％）として得た。
1H NMR (MeOH−d4, 500 MHz) δ  7.99 (d, 2H, J = 8.9 Hz), 7.67−7.75 (m, 6H), 7.51 (s, 1H), 7.37 (m, 5H), 5.13 (s, 2H), 4.53 (m, 1H), 3.61−3.72 (m, 5H), 3.45, (m, 1H), 3.21 (m, 1H), 2.17−2.31 (m, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.05 (m, 3H). LC (Cond.−MS−W6)： 保持時間 = 13.33 分； LRMS： Anal. Calc. for ［M+H］+ C35H36N5O6： 622.26； found： 622.2.  HRMS： Anal. Calc. for ［M+H］+ C35H36N5O6： 622.2666；  found： 622.2500.
【０３６８】
実施例ＭＳ−５
【化２７６】
2013516415.tif 000301
実施例ＭＳ−１ｄおよび（ＲＳ）−５−オキソ−１−（２−（チオフェン−２−イル）エチル）ピロリジン−３−カルボン酸から、実施例ＯＬ−１ｄに記載された方法により製造された。これにより、実施例ＭＳ−５をジアステレオマーの混合物である緑がかった黄色の固形物（５０．０ｍｇ、６４％）として得た。
1H NMR (MeOH−d4, 500 MHz) δ  7.98 (d, 2H, J = 8.9 Hz), 7.72 (d, 2H, J = 8.9 Hz), 7.67 (m, 3H), 7.45 (s, 1H), 7.18 (m, 1H), 6.88 (m, 3H), 4.54 (m, 1H), 3.71 (m, 1H), 3.54−3.62 (m, 5H), 3.09 (m, 2H), 2.73 (d, 1H, J = 6.7 Hz), 2.66 (d, 1H, J = 9.8 Hz), 2.26 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 2.02 (m, 3H).  LC (Cond.−MS−W6)： 保持時間 = 11.30 分； 95% 均一性指数； LRMS： Anal. Calc. for ［M+H］+ C33H34N5O5S： 612.22； found： 612.2.  HRMS： Anal. Calc. for ［M+H］+ C33H34N5O5S： 612.2280；  found： 612.2280.  
【０３６９】
実施例ＭＳ−６
【化２７７】
2013516415.tif 000302
実施例ＭＳ−１ｂから、実施例ＭＳ−１に記載される５つの工程の手順（最初にＮ−アセチル−Ｌ−プロリンをＮ−フェナセチル−Ｌ−プロリンの代わりに用いる）により製造された。これにより、実施例ＭＳ−６（４３．３ｍｇ、総収率１２．３％）を白色の固形物として得た。
1H NMR (DMSO−d6, 500 MHz) δ  10.24 (s, 1 H), 10.17 (s, 1 H), 8.01 (d, 2 H, J = 8.5 Hz), 7.69−7.78 (m, 7 H), 7.18−7.32 (m, 5 H), 5.75 (s, 2 H), 4.44 (m, 2 H), 3.71, (s, 1 H), 3.53−3.66 (m, 3 H), 2.16 (m, 2 H), 2.01 (s, 3 H), 1.92 (m, 6 H).  LC (Cond.−MS−W6)： 保持時間 = 11.29分、95% 均一性指数； LRMS： Anal. Calc. for ［M+H］+ C35H36N5O5： 606.27； found： 606.3.  HRMS： Anal. Calc. for ［M+H］+ C35H36N5O5： 606.2717；  found： 606.2721.
【０３７０】
実施例ＭＳ−７
【化２７８】
2013516415.tif 000303
実施例ＭＳ−７ａ
【化２７９】
2013516415.tif 000304
実施例ＭＳ−１ｄおよび（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸から、実施例ＯＬ−１ｄに記載された方法により製造された。これにより、実施例ＭＳ−７ａ（３１５ｍｇ、６６％）を薄褐色の固形物として得た。
1H NMR (DMSO−d6, 500 MHz) δ  10.37 (s, 1 H), 10.14 (s, 1 H), 8.04 (m, 2 H), 7.70−7.78 (m, 6 H), 6.08 (m, 1 H), 5.86 (m, 1 H), 4.99 (m, 1 H), 4.41 (m, 1 H), 4.10−4.19 (m, 2 H), 3.53−3.60 (m, 3 H), 2.14 (s, 3 H), 1.92 (m, 3 H), 1.30 (s, 9 H). LC (Cond.−MS−W6)： 保持時間 = 10.94 分； または LC/MS (Cond.−MS−W1)： 保持時間 = 1.55 分； Anal. Calc. for ［M+H］+ C32H36N5O6： 586.27； found： 586.21.  HRMS： Anal. Calc. for ［M+H］+ C32H36N5O6： 586.2665；  found： 586.2674. 
【０３７１】
実施例ＭＳ−７ｂ
【化２８０】
2013516415.tif 000305
冷却した（０℃）４Ｎ ＨＣｌのジオキサン（１０ｍＬ）溶液にジオキサン（５ｍＬ）に溶解した実施例ＭＳ−７ａ（３００ｍｇ、０．５１２ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を速やかに０℃で０．５時間撹拌し、室温に昇温した。室温で１時間後、該混合物を減圧濃縮し、実施例ＭＳ−７ｂ（３０３ｍｇ、１００＋％）を淡黄色の固形物として得た。
1H NMR (MeOH−d4, 400 MHz) δ  8.05−7.99 (m, 2 H), 7.77−7.65 (series of m, 6 H), 7.52 and 7.49 (2s, 1 H), 6.14−6.06 (m, 2 H), 5.22 (br s, 1 H), 4.59−4.56 and 4.53−4.50 (2m, 1 H), 4.31−4.26 (m, 1 H), 4.19−4.15 (m, 1 H), 3.73−3.68 (m, 1 H), 3.65−3.59 (m, 1 H), 2.29−2.26 (m, 1 H), 2.11 and 1.99 (2s, 3 H), 2.10−2.00 (m, 3 H). LC/MS (Cond.−D1)： 保持時間 = 1.61 分； Anal. Calc. for ［M+H］+ C27H28N5O4： 486.21； found： 486.27.  HRMS： Anal. Calc. for ［M+H］+ C27H28N5O4： 486.2141；  found： 486.2125.  
【０３７２】
実施例ＭＳ−７
実施例ＭＳ−７ｂおよびチオフェン−２−カルボン酸から、実施例Ｄ−５７に記載された方法により製造された。これにより、実施例ＭＳ−７（３２．６ｍｇ、５７％）を黄褐色の固形物として得た。
1H NMR (MeOH−d4, 500 MHz) δ 8.04−8.02 (m, 2 H), 7.79−7.67 (series of m, 8 H), 7.54−7.52 (m, 1 H), 7.22−7.20 (m, 1 H), 6.22−6.20 (m, 1 H), 6.01−6.00 (m, 1 H), 5.51 (br s, 1 H), 4.73−4.40 (m, 1 H), 4.59−4.53 (2m, 1 H), 3.74−3.70 (m, 1 H), 3.66−3.62 (m, 2 H), 2.31−2.27 (m, 1 H), 2.13 and 2.01 (2s, 3 H), 2.12−2.03 (m, 3 H). LC/MS (Cond.−D1)： 保持時間 = 2.04 分； Anal. Calc. for ［M+H］+ C32H30N5O5S： 596.20； found： 596.14.  HRMS： Anal. Calc. for ［M+H］+ C32H30N5O5S： 596.1968；  found： 596.1963.
【０３７３】
実施例Ｄ−１
【化２８１】
2013516415.tif 000306
実施例ＭＳ−７ｂおよび２−（チオフェン−２−イル）酢酸から、実施例Ｄ−５７に記載された方法により製造された。これにより、実施例Ｄ−１（３５．４ｍｇ、６１％）を黄褐色−オレンジ色の固形物として得た。
1H NMR (MeOH−d4, 500 MHz) δ  8.03−7.88 (2m, 2 H), 7.76−7.67 (series of m, 3 H), 7.61 (s, 3 H), 7.52, 7.51 and 7.45 (3s, 1 H), 7.30−7.25 (m, 1 H), 7.02−6.90 (3m, 2 H), 6.15−6.12 (m, 1 H), 5.93−5.90 (2m, 1 H), 5.33−5.28 (2m, 1 H), 4.60−4.39 (m, 3 H), 4.08−3.98 (m, 2 H), 3.74−3.71 (m, 1 H), 3.65−3.63 (m, 1 H), 2.30−2.26 (m, 1 H), 2.15, 2.14 and 2.01 (3s, 3 H), 2.13−2.03 (m, 3 H).  LC/MS (Cond.−D1)： 保持時間 = 2.08 分； Anal. Calc. for ［M+H］+ C33H32N5O5S： 610.21； found： 610.17.  HRMS： Anal. Calc. for ［M+H］+ C33H32N5O5S： 610.2124；  found： 610.2126.
【０３７４】
実施例Ｄ−２
【化２８２】
2013516415.tif 000307
実施例ＭＳ−７ｂおよび２−エチル安息香酸から、実施例Ｄ−５７に記載された方法により製造された。これにより、実施例Ｄ−２（３６．３ｍｇ、６１％）を淡黄色の固形物として得た。
1H NMR (MeOH−d4, 500 MHz) δ  8.07−7.68  (series of m, 7 H), 7.56−7.49 (m, 2 H), 7.42−7.37 (m, 2 H), 7.31−7.23 (m, 2 H), 6.22−5.85 (4m, 2 H), 5.48−5.47 (m, 1 H), 4.57−4.53 (m, 2 H), 4.22−4.19 (m, 1 H), 4.04−4.01 (m, 1 H), 3.74−3.72 (m, 1 H), 3.65−3.60 (m, 1 H), 2.83−2.79 (m, 1 H), 2.72−2.67 (m, 1 H), 2.30−2.27 (m, 1 H), 2.14, 2.13 and 2.01 (3s, 3 H), 2.10−2.02 (m, 3 H), 1.26−1.19 (m, 3 H).  LC/MS (Cond.−D1)： 保持時間 = 2.22 分； Anal. Calc. for ［M+H］+ C36H36N5O5： 618.27； found： 618.22.  HRMS： Anal. Calc. for ［M+H］+ C36H36N5O5： 618.2717；  found： 618.2746.  
【０３７５】
実施例Ｄ−３
【化２８３】
2013516415.tif 000308
実施例ＭＳ−７ｂおよびイソオキサゾール−５−カルボン酸から、実施例Ｄ−５７に記載された方法により製造された。これにより、実施例Ｄ−３（２８．３ｍｇ、５１％）を黄褐色の固形物として得た。
1H NMR (MeOH−d4, 500 MHz) δ  8.57−8.47 (2m, 1 H), 8.05−7.98 (m, 2 H), 7.79−7.64 (2m, 7 H), 7.54−7.51 (m, 1 H), 7.08 and 7.00 (2s, 1 H), 6.22−6.20 (m, 1 H), 6.05−6.00 (2m, 1 H), 5.90−5.50 (2m, 1 H), 4.59−4.53 (m, 2 H), 3.73−3.70 (m, 1 H), 3.65−3.63 (m, 1 H), 2.31−2.26 (m, 1 H), 2.14 and 2.01 (2s, 3 H), 2.13−2.02 (m, 3 H).  LC/MS (Cond.−D1)： 保持時間 = 1.88 分； Anal. Calc. for ［M+H］+ C31H29N6O6： 581.21； found： 581.16.  HRMS： Anal. Calc. for ［M+H］+ C31H29N6O6： 581.2149；  found： 581.2171.  
【０３７６】
実施例Ｄ−４
【化２８４】
2013516415.tif 000309
実施例Ｄ−４ａ
【化２８５】
2013516415.tif 000310
硫酸（１０ｍＬ）を０℃に冷却し、２，５−ジフェニルオキサゾール（１２ｇ、５４ｍｍｏｌ）を２回に分けて加えた。このオレンジ色の懸濁液にＨＮＯ３／Ｈ２ＳＯ４  １：１の濃酸の溶液を１０分間かけて滴下して加えた。該反応物を０℃で２．５時間撹拌し、砕いた氷に注ぎ、濾過した。生成物を水およびジエチルエーテルで洗浄し、乾燥し、実施例Ｄ−４ａ（５ｇ、３０％）を明黄色の固形物として得た。冷却した濾液をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で抽出し、有機抽出物を合わせて清潔なフラスコにデカントした。次いで、ヘキサン（６０ｍＬ）を加え、該混合物を室温で１６時間静置し、実施例Ｄ−４ａ（７ｇ、４２％）の第２のクロップを得た。
1HNMR (DMSO−d6, 300 MHz) δ 8.40 (d, J = 3.3 Hz, 4H), 8.36 (m, 2H), 8.29 (s, 1H), 8.18 (d, J = 8.8 Hz, 2H).  LC/MS (Cond.−D2)： 保持時間 = 2.87 分； Anal. Calc. for ［M+H］+ C15H9N3O5： 312.05； found： 312.13.  
【０３７７】
実施例Ｄ−４ｂ
【化２８６】
2013516415.tif 000311
実施例Ｄ−４ａ（９．８３ｇ、３１．６ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）および酢酸エチル（１００ｍＬ）懸濁液を周囲温度において２０％ Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（１．０ｇ）で６時間バルーン水素化し、Ｃｅｌｉｔｅに通して吸引濾過し、減圧濃縮し、粗生成物を赤色がかった固形物として得た。該固形物を熱したメタノールに溶解し、該溶液を周囲温度に冷却し、冷却の際に生じた沈殿物を吸引濾取し、実施例Ｄ−４ｂのクロップ１（１．７０ｇ、２１％）をレンガ色の固形物として得た。濾液を減圧濃縮し、この残渣を再度最少量の熱したメタノールに溶解し、室温に冷却し、吸引濾取し、実施例Ｄ−４ｂのクロップ２（２．９０ｇ、３７％）を赤茶色の固形物として得た。この濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（まず５０％ 酢酸エチル／ヘキサン、次いで７５％ 酢酸エチル／ヘキサン、最後に１００％ 酢酸エチルのグラジエント溶出）で精製し、溶出物を１／４の体積に濃縮し、沈殿物を吸引濾取し、実施例Ｄ−４ｂのクロップ３（２．３ｇ、２９％）をオレンジ色の固形物として得た。
1HNMR (DMSO−d6 + D2O, 300 MHz) δ 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.40 (s, 1H), 6.83 (d, J = 8.05 Hz, 2H), 6.69 (d, J = 8.05 Hz, 2H).  LC/MS (Cond.−D3)： 保持時間 = 1.17 分； Anal. Calc. for ［M+H］+ C15H13N3O： 252.11； found： 252.05.
【０３７８】
実施例Ｄ−４ｃ
【化２８７】
2013516415.tif 000312
実施例Ｄ−４ｂ（３．０ｇ、１１．９４ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ−Ｌ−プロリン（５．２７ｇ、２４．４７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１２０ｍＬ）混合物にＥＥＤＱ（６．２０ｇ、２５．０７ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を２５℃で２時間撹拌し、さらなるＢｏｃ−Ｌ−プロリン（２．６４ｇ）およびＥＥＤＱ（３．１ｇ）を加えた。室温でさらに１．５時間撹拌後、溶媒の大部分を減圧除去し、残渣をシリカゲルカラムにロードし、５０% 酢酸エチル／ヘキサンで溶出し、実施例Ｄ−４ｃをオレンジ色の固形物（６．２ｇ、８０%）として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ  10.28 (s, 1H), 10.17 (s, 1H), 8.04−8.02 (m, 2H), 7.79−7.68 (m, 7H), 4.28−4.19 (m, 2H), 3.46−3.32 (m, 4H), 2.25−2.17 (m, 2H), 1.95−1.80 (2m, 6H), 1.41 and 1.27 (2s, 18H)；  LC/MS (Cond. D2)： 保持時間 = 2.95 分； Anal. Calc. for ［M+H］+ C35H44N5O7： 646.63； found： 646.51.  HRMS： Anal. Calc. for ［M+H］+ C35H44N5O7： 646.3241；  found： 646.3254.
【０３７９】
実施例Ｄ−４ｄ
【化２８８】
2013516415.tif 000313
冷却した（０℃）実施例Ｄ−４ｃ（６．２ｇ、９．６０ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）溶液に４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン（３０ｍＬ）を加えた。反応混合物を２５℃に昇温し、４時間撹拌し、エーテル（１００ｍＬ）で希釈し、濾過した。沈殿物をエーテル（２ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、高真空下で乾燥し、実施例Ｄ−４ｄをオレンジ色の固形物（４．９１ｇ、９８%）として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ  10.39−10.38 and 9.64−9.62 (2m, 2H), 8.09 (s, 1H), 7.93−7.02 (series of m, 8H), 4.78−4.75 and 4.48−4.45 (2m, 2H), 3.34−3.28 (m, 2H), 3.23−3.18 (m, 2H), 2.40−2.30 (m, 2H), 2.10−1.80 (2m, 6H)；  LC/MS (Cond.−D2)： 保持時間 = 1.64 分； Anal. Calc. for ［M+H］+ C25H28N5O3： 446.22； found： 446.50.  HRMS： Anal. Calc. for ［M+H］+ C25H28N5O3： 446.2192；  found： 446.2207.
【０３８０】
実施例Ｄ−４
実施例Ｄ−４ｄおよび（ＲＳ）−２−（ジメチルアミノ）−２−（２−フルオロフェニル）酢酸（即ち、Ｃａｐ−３８）から、実施例Ｄ−５７に記載された方法により製造された。これにより、実施例Ｄ−４（５１．３ｍｇ、６６%）を淡黄色の固形物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ  10.53−10.26 (m, 3H), 8.07−8.02 (m, 2H), 7.82−7.62 (3m, 8H), 7.51−7.40 (m, 4H), 5.81−5.79 and 5.74−5.73 (2m, 2H), 4.60−4.55 and 4.50−4.47 (2m, 2H), 4.03−3.93 (m, 1H), 3.80−3.73 (m, 1H), 3.17−3.12 (m, 1H), 3.01−2.95 (m, 1H), 2.85−2.78 (m, 1H), 2.54 and 2.50 (2s, 12H), 2.31−2.11 (m, 2H), 2.06−1.75 (3m, 5H)； LC/MS (Cond.−D1)： 保持時間 =1.84 分； Anal. Calc. for ［M+H］+ C45H48F2N7O5： 804.37； found： 804.36.  HRMS： Anal. Calc. for ［M+H］+ C45H48F2N7O5： 804.3685；  found： 804.3721.
【０３８１】
実施例Ｄ−５からＤ−３３
【化２８９】
2013516415.tif 000314
実施例Ｄ−５からＤ−３３は、実施例Ｄ−５７に記載された方法により、実施例Ｄ−４ｄおよび２．０ｅｑ．の適当な市販のまたは合成されたカルボン酸から製造された。最終目的物の精製は、島津逆相プレパラティブＨＰＬＣ装置（溶媒系：Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ／ＴＦＡまたはＨ２Ｏ／ＡＣＮ／ＴＦＡ）を用いて行い、最終産物はＴＦＡ塩として単離した。特に断らない限り、カップリングパートナー（ＲＯＨ）は市販のものを購入した。
2013516415.tif 000315
2013516415.tif 000316
2013516415.tif 000317
2013516415.tif 000318
2013516415.tif 000319
【０３８２】
実施例Ｄ−３４からＤ−３７
【化２９０】
2013516415.tif 000320
実施例Ｄ−３４からＤ−３７は、実施例ＭＳ−７ｂに記載された方法により、それらそれぞれのＢｏｃ−保護（Ｄ−２７、Ｄ−２８、Ｄ−２９／Ｄ−３０およびＤ−３２／Ｄ−３３）アナログから製造された。最終目的物はＨＣｌ塩として単離された。
2013516415.tif 000321
【０３８３】
実施例Ｄ−３８からＤ−４１
【化２９１】
2013516415.tif 000322
実施例Ｄ−３８からＤ−４１は、実施例Ｄ−５７に記載された方法により、それらそれぞれの脱保護されたアナログ［前記、Ｄ−３４、Ｄ−３５、Ｄ−３１（下記のコメントを参照）、およびＤ−３６］およびＣａｐ−１から製造された。最終目的物の精製は、島津逆相プレパラティブＨＰＬＣ装置（溶媒系：Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ／ＴＦＡまたはＨ２Ｏ／ＡＣＮ／ＴＦＡ）を用いて行い、最終産物はＴＦＡ塩として単離した。注：実施例Ｄ−４０は、Ｄ−３１およびＣａｐ−１から、そのそれぞれの脱保護されたアナログ（特徴付けが行われず、直接次に用いられた）を介して実施例Ｄ−５７に記載された方法により製造された。実施例Ｄ−４０の精製は、島津逆相プレパラティブＨＰＬＣ装置（溶媒系：Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ／ＴＦＡまたはＨ２Ｏ／ＡＣＮ／ＴＦＡ）を用いて行われ、最終産物はＴＦＡ塩として単離された。
2013516415.tif 000323
【０３８４】
実施例ＯＬ−７
【化２９２】
2013516415.tif 000324
実施例ＯＬ−７ａ
【化２９３】
2013516415.tif 000325
２，５−ジフェニル イミダゾールから、実施例ＯＬ−１ｂに記載された方法により製造された。これにより、実施例ＯＬ−７ａ（１．０ｇ、収率７１％）を黄色の固形物として得た。
1H NMR (DMSO−d6, 500MHz) δ 13.07 (s, 1 H), 8.25 (m, 4 H), 8.03 (s, 1 H), 7.73 (m, 4 H).  LC/MS (Cond. OL2)： 保持時間 = 1.34 分； Anal. Calc. for ［M+H］+ C15H11N4O4： 311.07； found： 311.  
【０３８５】
実施例ＯＬ−７ｂ
【化２９４】
2013516415.tif 000326
実施例ＯＬ−７ａから、実施例ＯＬ−１ｃに記載された方法により製造された。これにより、実施例ＯＬ−７ｂを灰白色の固形物（０．４４ｇ、収率８５％）として得た。
1H NMR (DMSO−d6, 500MHz) δ 12.36 (bs, 1 H), 7.96 (bs, 1 H), 7.54 (d, J = 8.5 Hz, 4 H), 6.93 (d, J = 8.5 Hz, 4 H), 5.49 (bs, 4 H).  LC/MS (Cond. OL1)： 保持時間 = 0.16 分； Anal. Calc. for ［M+H］+ C15H15N4： 251.12； found： 251.  
【０３８６】
実施例ＯＬ−７
実施例ＯＬ−７ｂおよびカルボベンジルオキシ−Ｌ−プロリンから、実施例ＯＬ−１ｄに記載された方法により製造した。これにより、実施例ＯＬ−７のＴＦＡ塩（０．１５ｇ、収率６７％）を灰白色の固形物として得た。
1H NMR (DMSO−d6, 500MHz) δ 10.28 (s, 2 H), 9.26 (s, 1 H), 7.69 (m, 4 H), 7.42 (m, 4 H), 7.37 (m, 4 H), 7.32 (m, 1 H), 7.21 (d, J = 7.3 Hz, 2 H), 7.18 (m, 1 H), 7.11 (m, 2 H), 5.09 (m, 3 H), 4.94 (d, J = 13.2 Hz, 1 H), 4.39 (dd, J = 8.4, 3.9 Hz, 1 H), 4.35 (dd, J = 8.4, 3.2 Hz, 1 H), 3.48 (m, 4 H), 2.25 (m, 2 H), 1.89 (m, 6 H).  LC/MS (Cond. OL1)： 保持時間 = 1.54 分； Anal. Calc. for ［M+H］+ C41H41N6O6： 713.30； found： 713.  
【０３８７】
実施例ＯＬ−８
【化２９５】
2013516415.tif 000327
実施例ＯＬ−７ｂおよびＬ−Ｃｂｚ−アラニンから、実施例ＯＬ−１ｄに記載された方法により製造された。これにより、実施例ＯＬ−８のＴＦＡ塩（０．１３ｇ、収率７５％）を灰白色の固形物として得た。
1H NMR (DMSO−d6, 500MHz) δ 10.21 (s, 2 H), 9.15 (s, 1 H), 7.69 (d, J = 8.55 Hz, 4 H), 7.65 (d, J = 7.02 Hz, 2 H), 7.41 (d, J = 8.55 Hz, 4 H), 7.36 (m, 6 H), 7.32 (m, 2 H), 7.25 (bs, 1 H), 7.18 (bs, 1 H), 5.03 (m, 4 H), 4.19 (m, 2 H), 1.30 (d, J = 7.02 Hz, 6 H).  LC/MS (Cond. OL3)： 保持時間 = 保持時間 = 1.52 分； Anal. Calc. for ［M+H］+ C37H37N6O6： 661.27； found： 661. 
【０３８８】
実施例ＯＬ−９
【化２９６】
2013516415.tif 000328
実施例ＯＬ−７ｂおよび（Ｓ）−２−（２−フェニルアセトアミド）プロパン酸から、実施例ＯＬ−１ｄに記載された方法により製造された。これにより、実施例ＯＬ−９（０．１６ｇ、収率７８％）を灰白色の固形物として得た。
1H NMR (DMSO−d6, 500MHz) δ 10.23 (s, 2 H), 9.17 (s, 1 H), 8.45 (d, J = 7.02 Hz, 2 H), 7.67 (d, J = 8.55 Hz, 4 H), 7.39 (d, J = 8.55 Hz, 4 H), 7.27 (m, 9 H), 7.21 (m, 3 H), 4.40 (m, 2 H), 3.49 (s, 4 H), 1.31 (d, J = 7.02 Hz, 6 H).  LC/MS (Cond. OL3)： 保持時間 = 1.42 分； Anal. Calc. for ［M+H］+ C37H37N6O4： 629.28； found： 629.  
【０３８９】
実施例ＯＬ−１０
【化２９７】
2013516415.tif 000329
実施例ＯＬ−７ｂおよび（Ｓ）−１−（２−フェニルアセチル）ピロリジン−２−カルボン酸から、実施例ＯＬ−１ｄに記載された方法により製造された。これにより、実施例ＯＬ−１０のＴＦＡ塩（４５ｍｇ、収率７７％）を灰白色の固形物として得た。
1H NMR (DMSO−d6, 500MHz) δ 10.22 and 10.41 (2s, 2 H), 9.26 (s, 1 H), 7.68 (d, J = 8.85 Hz, 4 H), 7.40 (m, 4 H), 7.30 (m, 4 H), 7.20 (m, 7 H), 4.44 and 4.66 (2dd, J = 8.4, 3.8 Hz, 4 H), 3.70 (m, 4 H), 3.60 (m, 4 H), 2.16 (m, 2 H), 2.01 (m, 2 H), 1.90 (m, 4 H).  LC/MS (Cond. OL2)： 保持時間 = 1.61 分； Anal. Calc. for ［M+H］+ C41H41N6O4： 681.31； found： 681.  
【０３９０】
実施例ＯＬ−１１
【化２９８】
2013516415.tif 000330
実施例ＯＬ−７ｂおよび（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−（２−フェニルアセチル） ピロリジン−２−カルボン酸から、実施例ＯＬ−１ｄに記載された方法により製造された。これにより、実施例ＯＬ−１１のＴＦＡ塩（４２ｍｇ、収率３７％）を灰白色の固形物として得た。
1H NMR (DMSO−d6, 500MHz) δ 10.25 and 10.41 (2s, 2 H), 9.13 (s, 1 H), 7.65 (d, J = 8.7 Hz, 4 H), 7.36 (d, J = 8.7 Hz, 4 H), 7.24 (m, 10 H), 5.18 (bs, 2 H), 4.48 (t, J = 7.8 Hz, 2 H), 4.38 (m, 2 H), 3.65 (m, 6 H), 3.50 (m, 4 H), 2.09 (m, 2 H), 1.95 (m, 2 H).  LC/MS (Cond. OL1)： 保持時間 = 1.31 分； Anal. Calc. for ［M+H］+ C41H41N6O6： 713.30； found： 713.  
【０３９１】
実施例Ｄ−４２
【化２９９】
2013516415.tif 000331
実施例Ｄ−４２ａ
【化３００】
2013516415.tif 000332
４，５−ジフェニル−２−メチルチアゾール（５．０ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）を、冷却した（０℃）発煙硝酸（５０ｍＬ）に２回に分けて加えた。該混合物を０℃で１時間撹拌し、周囲温度に昇温し、６時間撹拌した。次いで、該混合物を砕いた氷／水に注ぎ、１時間撹拌し、沈殿物を吸引濾取し、実施例Ｄ−４２ａ（５．３６ｇ、７９％）を明黄色の固形物として得、次反応に直接用いた。
1H NMR (DMSO−d6, 400 MHz) δ 8.25 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.21 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 2.78 (s, 3H).  LC/MS (Cond.−D1)： 保持時間 = 2.31 分； Anal. Calc. for ［M+H］+ C16H13N3O4S： 342.06； found： 342.05.  HRMS： Anal. Calc. for ［M+H］+ C16H13N3O4S： 342.0549；  found： 342.0547. 
【０３９２】
実施例Ｄ−４２ｂ
【化３０１】
2013516415.tif 000333
２０％ 水酸化パラジウム／炭素（０．２０ｇ）の無水メタノール（１ｍＬ）懸濁液に実施例Ｄ−４２ａ（０．５０ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）の無水メタノール（２０ｍＬ）溶液を加えた。該混合物を周囲温度で４時間バルーン水素化し、Ｃｅｌｉｔｅに通して吸引濾過し、減圧濃縮し、実施例Ｄ−４２ｂ（０．３６５ｇ、８９％）を淡黄色の固形物として得た。
1H NMR (MeOD−d4, 400 MHz) δ 7.15 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.61−6.58 (m, 4H), 2.62 (s, 3H).  LC/MS (Cond.−D1)： 保持時間 = 0.85 分； Anal. Calc. for ［M+H］+ C16H15N3S： 282.11； found： 282.07.  HRMS： Anal. Calc. for ［M+H］+ C16H15N3S： 282.1065；  found： 282.1056.  
【０３９３】
実施例Ｄ−４２
実施例Ｄ−４２は、実施例ＯＬ−１ｄに記載された方法により、実施例Ｄ−４２ｂ、１．０ｅｑ．のＮ−Ａｃ−Ｌ−プロリンおよび１．０ｅｑ．のＮ−ＰｈＡｃ−Ｌ−プロリンから製造された。これにより、Ｄ−４２（８４．２ｍｇ、３７％）を位置異性体ならびに実施例Ｄ−４３（３６．４ｍｇ、１８％）および実施例Ｄ−４４（４３．９ｍｇ、１７％）の混合物として、無色の油状物（下記参照）として得た。
実施例Ｄ−４２：  1H NMR (MeOH−d4, 400 MHz) δ 7.53−7.48 (m, 4 H), 7.37−7.33 (m, 2 H), 7.28−7.19 (2m, 7 H), 4.60−4.46 (series of m, 2 H), 3.75 (s, 2 H), 3.71−3.61 (2m, 4 H), 2.70 (s, 3 H), 2.30−2.23 (m, 2 H), 2.09 and 1.96 (2s, 3 H), 2.08−1.92 (m, 6 H).  LC/MS (Cond.−D1)： 保持時間 = 2.10 分； Anal. Calc. for ［M+H］+ C36H38N5O4S： 636.26； found： 636.17.  HRMS： Anal. Calc. for ［M+H］+ C36H38N5O4S： 636.2645；  found： 636.2622.
【０３９４】
実施例Ｄ−４３および実施例Ｄ−４４
【化３０２】
2013516415.tif 000334
実施例Ｄ−４３：  1H NMR (MeOD−d4, 400 MHz) δ 7.53−7.49 (m, 4 H), 7.38−7.33 (m, 2 H), 7.25−7.20 (m, 2 H), 4.55−4.45 (series of m, 2 H), 3.72−3.66 (m, 2 H), 3.62−3.57 (m, 2 H), 2.70 (s, 3 H), 2.30−2.23 (m, 2 H), 2.09 and 1.97 (2s, 6 H), 2.08−2.00 (m, 6 H).  LC/MS (Cond.−D1)： 保持時間 = 1.78 分； Anal. Calc. for ［M+H］+ C30H34N5O4S： 560.23； found： 560.15.  HRMS： Anal. Calc. for ［M+H］+ C30H34N5O4S： 560.2332；  found： 560.2334.  
実施例Ｄ−４４：  1H NMR (MeOD−d4, 400 MHz) δ 7.52−7.47 (m, 4 H), 7.35−7.33 (m, 2 H), 7.28−7.18 (2m, 12 H), 4.60−4.50 (series of m, 2 H), 3.75 (s, 4 H), 3.71−3.57 (series of m, 4 H), 2.70 (2s, 3 H), 2.25−2.20 (m, 2 H), 2.10−1.95 (series of m, 6 H).  LC/MS (Cond.−D1)： 保持時間 = 2.34 分； Anal. Calc. for ［M+H］+ C42H42N5O4S： 712.30； found： 712.19.  HRMS： Anal. Calc. for ［M+H］+ C42H42N5O4S： 712.2958；  found： 712.2951.  
【０３９５】
実施例Ｄ−４５
【化３０３】
2013516415.tif 000335
実施例Ｄ−４５ａ
【化３０４】
2013516415.tif 000336
ｐ−アジドフェナシルブロミド（１．０ｇ、４．２ｍｍｏｌ）を撹拌したｐ−アミノベンズチオアミド（０．６４ｇ、４．２ｍｍｏｌ）の無水エタノール（１０ｍＬ）溶液に一度に加えた。該混合物を２時間加熱還流し、周囲温度に冷却し、エーテルで希釈し、−２０℃で１６時間冷却し、吸引濾過し、実施例Ｄ−４５ａ（１．３８ｇ、８８％）をマスタード色の固形物として得た。残渣の一部を化合物の特徴付けに用いた。該物質の大部分を酢酸エチルにとり、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。遊離塩基を次工程に直接用いた。
1H NMR (MeOD−d4, 500 MHz) δ 8.19 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 8.06 (d, J = 8.9 Hz, 2 H), 7.88 (s, 1 H), 7.48 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.17 (d, J = 8.9 Hz, 2 H)； LC/MS (Cond.−D1)： 保持時間 = 2.06 分； Anal. Calc. for ［M+H］+ C15H12N5S： 294.08； found： 294.10.  HRMS： Anal. Calc. for ［M+H］+ C15H12N5S： 294.0814；  found： 294.0812.  
【０３９６】
実施例Ｄ−４５ｂ
【化３０５】
2013516415.tif 000337
実施例Ｄ−４５ａおよびＮ−アセチル−Ｌ−プロリンから、実施例ＯＬ−１ｄに記載された方法により製造された。実施例Ｄ−４５ａ（４４０ｍｇｍｇ、８２％）を黄色がかった黄褐色の固形物として得た。
1H NMR (MeOD−d4, 400 MHz) δ 8.03−8.00 (m, 2 H), 7.98−7.95 (2m, 2 H), 7.74−7.68 (m, 3 H), 7.13−7.11 (m, 2 H), 4.59−4.56 and 4.54−4.50 (2m, 1 H), 3.74−3.68 (m, 1 H), 3.65−3.59 (m, 1 H), 2.31−2.25 (m, 1 H), 2.11 and 1.99 (2s, 3 H), 2.09−1.96 (m, 3 H).  LC/MS (Cond.−D1)： 保持時間 = 2.50 分； Anal. Calc. for ［M+H］+ C22H21N6O2S： 433.14； found： 433.15.  HRMS： Anal. Calc. for ［M+H］+ C22H21N6O2S： 433.14467  found： 433.1464.
【０３９７】
実施例Ｄ−４５ｃ
【化３０６】
2013516415.tif 000338
実施例Ｄ−４５ｂ（６４０．１ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を、メタノール（２０ｍＬ）中、１ａｔｍの水素下、周囲温度において、２０％水酸化パラジウム／炭素（３００ｍｇ）を用いて２時間水素化し、実施例Ｄ−４５ｃ（５８６．１ｍｇ、９７％）をオレンジ色の泡状物質として得、直接用いた。
1H NMR (MeOD−d4, 400 MHz) δ 10.41 and 10.22 (2s, 1H), 7.97−7.93 (m, 2H), 7.77−7.68 (series of m, 5H), 6.63 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.37 (v br s, 2H),  4.55−4.41 (2m, 1H), 3.64−3.50 (2m, 2H), 2.35−2.10 (2m, 1H), 2.01 and 1.86 (2s, 3H), 1.96−1.87 (m, 3H).  LC/MS (Cond.−D1)： 保持時間 = 1.51 分； Anal. Calc. for ［M+H］+ C22H23N4O2S： 407.15； found： 407.13.  HRMS： Anal. Calc. for ［M+H］+ C22H23N4O2S： 407.1542；  found： 407.1539.
【０３９８】
実施例Ｄ−４５
実施例Ｄ−４５ｃおよびＮ−フェナセチル−Ｌ−プロリンから、実施例ＯＬ−１ｄに記載された方法により製造された。これにより、実施例Ｄ−４５（１７．９ｍｇ、３９％）を灰白色の固形物として得た。
1H NMR (DMSO−d6, 400 MHz) δ 10.42, 10.35, 10.23 and 10.13 (4s, 2H), 8.04−7.96 (m, 5H), 7.78−7.68 (m, 4H), 7.33−7.19 (m, 5H), 4.69−4.41 (3m, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.68−3.43 (series of m, 4H), 2.40−2.14 (2m, 2H), 2.01−1.86 (2s, 3H), 2.00−1.89 (m, 6H).  LC/MS (Cond.−D1)： 保持時間 = 2.26 分； Anal. Calc. for ［M+H］+ C35H36N5O4S： 622.25； found： 622.29.  HRMS： Anal. Calc. for ［M+H］+ C35H36N5O4S： 622.2488；  found： 622.2483.
【０３９９】
実施例Ｄ−４６
【化３０７】
2013516415.tif 000339
実施例Ｄ−４５ｃおよび５−オキソ−１−（２−（チオフェン−２−イル）エチル）ピロリジン−３−カルボン酸から、実施例ＯＬ−１ｄに記載された方法により製造された。これにより、実施例Ｄ−４６（１４．３ｍｇ、３１％）を灰白色の固形物として得た。
1H NMR (DMSO−d6, 400 MHz) δ 10.43 and 10.24 (2s, 2 H), 8.02−7.96 (m, 5 H), 7.79−7.69 (m, 4 H), 7.36−7.34 (m, 1 H), 6.96−6.92 (m, 2 H), 4.55−4.53 and 4.44−4.41 (2m, 1 H), 3.63−3.55 (m, 2 H), 3.50−3.43 (m, 4 H), 3.03−3.00 (m, 2 H), 2.53 (s, 1 H), 2.40−2.10 (2m, 1 H), 2.01−1.86 (2s, 3 H), 1.94−1.90 (m, 3 H). LC/MS (Cond.−D1)： 保持時間 = 2.29 分； Anal. Calc. for ［M+H］+ C33H34N5O4S2： 628.21； found： 628.13.  HRMS： Anal. Calc. for ［M+H］+ C33H34N5O4S2： 628.2052；  found： 628.2076.
【０４００】
実施例Ｄ−４７
【化３０８】
2013516415.tif 000340
実施例Ｄ−４７ａ
2013516415.tif 000341
実施例Ｄ−４５ｃおよび（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸から、実施例ＯＬ−１ｄに記載された方法により製造された。これにより、実施例Ｄ−４７ａ（５５４ｍｇ、７６％）を淡黄色の固形物として得た。
1H NMR (DMSO−d6, 500 MHz) δ 10.41, 10.22 and 10.20 (3s, 2 H), 8.01−7.96 (m, 5 H), 7.78−7.70 (m, 4 H), 6.08−6.04 (m, 1 H), 5.88−5.85 (m, 1 H), 5.02−4.97 (m, 1 H), 4.55−4.41 (2m, 1 H), 4.23−4.14 (m, 1 H), 4.10−4.06 (m, 1 H), 3.63−3.59 (m, 1 H), 3.56−3.51 (m, 1 H), 2.18−2.14 (m, 1 H), 2.01 and 1.86 (2s, 3 H), 1.99−1.91 (m, 3 H), 1.43 and 1.31 (2s, 9 H).  LC/MS (Cond.−D1)： 保持時間 = 2.27 分； Anal. Calc. for ［M+H］+ C32H36N5O5S： 602.24； found： 602.28.  HRMS： Anal. Calc. for ［M+H］+ C32H36N5O5S： 602.2437；  found： 602.2458. 
【０４０１】
実施例Ｄ−４７ｂ
【化３０９】
2013516415.tif 000342
実施例Ｄ−４７ａ（０．５０ｇ、０．８２８ｍｍｏｌ）を４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン（２０ｍＬ）で３時間、酸加水分解し、減圧濃縮し、実施例Ｄ−４７ｂ（０．５０ｇ、１１３＋％）を黄色の固形物として得、直接用いた。
1H NMR (MeOH−d4, 400 MHz) δ  7.99−7.93 (m, 4H), 7.73−7.65 (m, 5H), 6.13−6.09 (m, 2H), 5.22−5.21 (m, 1H), 4.60−4.50 (2m, 1H), 4.30−4.25 (m, 1H), 4.18−4.14 (m, 1H), 3.73−3.68 (m, 1H), 3.65−3.59 (m, 1H), 2.50−2.25 (2m, 1H), 2.11 and 1.99 (2s, 3H), 2.09−2.00 (m, 3H).  LC/MS (Cond.−D1)： 保持時間 = 1.72 分； Anal. Calc. for ［M+H］+ C27H28N5O3S： 502.19； found： 502.15  HRMS： Anal. Calc. for ［M+H］+ C27H28N5O3S： 502.1913；  found： 502.1918. 
【０４０２】
実施例Ｄ−４７
実施例Ｄ−４７ｂおよびチオフェン−２−カルボン酸から、実施例Ｄ−５７に記載された方法により製造された。これにより、実施例Ｄ−４７（１５．１ｍｇ、２７％）を灰白色の固形物として得た。
1H NMR (DMSO−d4, 400 MHz) δ  10.42, 10.34 and 10.23 (3s, 2H), 8.03−7.97 (m, 5H), 7.87−7.86 (m, 1H), 7.77−7.70 (m, 5H), 7.24−7.22 (m, 1H), 6.20−6.18 (m, 1H), 6.03−6.01 (m, 1H), 5.70−5.40 (2m, 1H), 4.80−4.75 (m, 1H), 4.69−4.65 (m, 1H), 4.55−4.41 (2m, 1H), 3.63−3.50 (2m, 2H), 2.31−2.13 (2m, 1H), 2.01 and 1.86 (2s, 3H), 1.99−1.87 (m, 3H).  LC/MS (Cond.−D1)： 保持時間 = 2.11 分； Anal. Calc. for ［M+H］+ C32H30N5O4S2： 612.17； found： 612.12.  HRMS： Anal. Calc. for ［M+H］+ C32H30N5O4S2： 612.1739；  found： 612.1716.
【０４０３】
実施例Ｄ−４８
【化３１０】
2013516415.tif 000343
実施例Ｄ−４７ｂおよび２−（チオフェン−２−イル）酢酸から、実施例Ｄ−５７に記載された方法により製造された。これにより、実施例Ｄ−４８（２３．９ｍｇ、４１％）を薄黄色の固形物として得た。
1H NMR (DMSO−d6, 400 MHz) δ  10.46, 10.42, 10.24 and 10.23 (4s, 2H), 8.05−7.94 (m, 5H), 7.78−7.68 (2m, 4H), 7.40−7.36 (2m, 1H), 6.99−6.89 (series of m, 2H), 6.14−6.12 (m, 1H), 6.03−5.92 (2m, 1H), 5.43−5.41 and 5.17−5.16 (2m, 1H), 4.55−4.42 (m, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.00−3.98 (m, 1H), 3.64−3.51 (m, 2H), 2.36−2.10 (2m, 2H), 2.01 and 1.86 (2s, 3H), 1.97−1.90 (m, 3H). LC/MS (Cond.−D1)： 保持時間 = 2.17 分； Anal. Calc. for ［M+H］+ C33H32N5O4S2： 626.19； found： 626.12.  HRMS： Anal. Calc. for ［M+H］+ C33H32N5O4S2： 626.1896；  found： 626.1891.  
【０４０４】
実施例Ｄ−４９
【化３１１】
2013516415.tif 000344
実施例Ｄ−４７ｂおよび２−フェニル酢酸から、実施例Ｄ−５７に記載された方法により製造された。これにより、実施例Ｄ−４９（２４．０ｍｇ、４２％）を灰白色の固形物として得た。
1H NMR (DMSO−d6, 400 MHz) δ 10.46, 10.42, 10.24 and 10.23 (4s, 2H), 8.05−7.96 (m, 5H), 7.79−7.68 (2m, 4H), 7.34−7.19 (m, 5H), 6.14−6.10 (m, 1H), 6.02−5.92 (2m, 1H), 5.41−5.39 and 5.16−5.15 (2m, 1H), 4.55−4.52 and 4.44−4.41 (2m, 2H), 3.74 (s, 2H), 3.64−3.51 (2m, 3H), 2.36−2.30 and 2.20−2.10 (2m, 1H), 2.01 and 1.86 (2s, 3H), 1.95−1.90 (m, 3H). LC/MS (Cond.−D1)： 保持時間 = 2.21 分； Anal. Calc. for ［M+H］+ C35H34N5O4S： 620.23； found： 620.17.  HRMS： Anal. Calc. for ［M+H］+ C35H34N5O4S： 620.2332；  found： 620.2355.  
【０４０５】
実施例Ｄ−５０
【化３１２】
2013516415.tif 000345
実施例Ｄ−４７ｂおよびイソオキサゾール−５−カルボン酸から、実施例Ｄ−５７に記載された方法により製造された。これにより、実施例Ｄ−５０（２１．４ｍｇ、３９％）を灰白色の固形物として得た。
1H NMR (DMSO−d6, 400 MHz) δ  10.48, 10.42, 10.39 and 10.23 (4s, 2H), 8.83 and 8.69 (2m, 1H), 8.03−7.95 (m, 5H), 7.78−7.56 (series of m, 4H), 7.20−7.19 and 7.04−7.03 (2m, 1H),  6.20−6.18 (m, 1H), 6.07−6.02 (m, 1H), 5.80−5.76 and 5.41−5.39 (2m, 1H), 4.78−4.41 (series of m, 3H), 3.63−3.50 (2m, 2H), 2.35−2.13 (2m, 1H), 2.01 and 1.86 (2s, 3H), 1.99−1.87 (m, 3H).  LC/MS (Cond.−D1)： 保持時間 = 1.98 分； Anal. Calc. for ［M+H］+ C31H29N6O5S： 597.19； found： 597.13.  HRMS： Anal. Calc. for ［M+H］+ C31H29N6O5S： 597.1920；  found： 597.1936. 
【０４０６】
実施例Ｄ−５１
【化３１３】
2013516415.tif 000346
実施例Ｄ−４７ｂおよび（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−カルボン酸から、実施例Ｄ−５７に記載された方法により製造された。これにより、実施例Ｄ−５１（２７．１ｍｇ、４９％）を灰白色の固形物として得た。
1H NMR (DMSO−d6, 400 MHz) δ 10.42, 10.39 and 10.24 (3s, 2H), 8.03−7.97 (m, 5H), 7.79−7.74 (m, 2H), 7.70−7.68 (m, 2H), 6.12−6.10 (m, 1H), 5.99−5.91 (2m, 1H), 5.53−5.51 and 5.15−5.14 (2m, 1H), 4.62−4.20 (series of m, 4H), 3.85−3.70 (m, 2H), 3.64−3.51 (2m, 2H), 2.35−2.05 (2m, 2H), 2.01 and 1.86 (2s, 3H), 2.00−1.83 (m, 6H).  LC/MS (Cond.−D1)： 保持時間 = 1.99 分； Anal. Calc. for ［M+H］+ C32H34N5O5S： 600.23； found： 600.17.  HRMS： Anal. Calc. for ［M+H］+ C32H34N5O5S： 600.2281；  found： 600.2286.
【０４０７】
実施例Ｄ−５２
【化３１４】
2013516415.tif 000347
実施例Ｄ−４７ｂおよび（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−カルボン酸から、実施例Ｄ−５７に記載された方法により製造された。これにより、実施例Ｄ−５２（１２．４ｍｇ、２２％）を灰白色の固形物として得た。
1H NMR (DMSO−d6, 400 MHz) δ 10.42, 10.25 and 10.24 (3s, 2 H), 8.02−7.96 (m, 5 H), 7.79−7.74 (m, 2 H), 7.71−7.69 (m, 2 H), 6.12−6.10 (m, 1 H), 5.96−5.92 (m, 1 H), 5.42−5.40 and 5.17−5.15 (2m, 1 H), 4.66−4.64 (m, 1 H), 4.58−4.36 (series of m, 3 H), 3.83−3.76 (m, 2 H), 3.66−3.50 (2m, 2 H), 2.35−2.05 (2m, 2 H), 2.01 and 1.86 (2s, 3 H), 1.96−1.83 (m, 6 H).  LC/MS (Cond.−D1)： 保持時間 = 2.01 分； Anal. Calc. for ［M+H］+ C32H34N5O5S： 600.23； found： 600.15.  HRMS： Anal. Calc. for ［M+H］+ C32H34N5O5S： 600.2281；  found： 600.2305. 
【０４０８】
実施例Ｄ−５３
【化３１５】
2013516415.tif 000348
実施例Ｄ−４７ｂおよび安息香酸から、実施例Ｄ−５７に記載された方法により製造された。これにより、実施例Ｄ−５３（１６．８ｍｇ、３０％）を薄黄色の固形物として得た。
1H NMR (DMSO−d6, 400 MHz) δ 10.42, 10.33, 10.23 and 9.96 (4s, 2 H), 8.03−7.90 (m, 5 H), 7.79−7.73 (m, 4 H), 7.63−7.61 (m, 1 H), 7.51−7.48 (m, 2 H), 7.43−7.34 (2m, 2 H), 6.18−5.88 (series of m, 2 H), 5.42−5.40 and 5.22 (2m, 1 H), 4.55−4.41 (series of m, 2 H), 4.21−4.14 (m, 1 H), 3.64−3.50 (2m, 2 H), 2.35−2.15 (2m, 1 H), 2.01 and 1.86 (2s, 3 H), 1.96−1.88 (m, 3 H).  LC/MS (Cond.−D1)： 保持時間 = 2.12 分； Anal. Calc. for ［M+H］+ C34H32N5O4S： 606.22； found： 606.15.  HRMS： Anal. Calc. for ［M+H］+ C34H32N5O4S： 606.2175；  found： 606.2188.  
【０４０９】
実施例ＯＬ−１２
【化３１６】
2013516415.tif 000349
実施例ＯＬ−１２ａ
【化３１７】
2013516415.tif 000350
ｐ−ニトロアニリン（１．５ｇ、１０．８６ｍｍｏｌ）およびｐ−ニトロベンゾイルクロリド（２．０５ｇ、１１．０８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中で混合し、周囲温度で終夜撹拌した。茶色の固形物が析出し、それを濾取し、テトラヒドロフランで洗浄し、実施例ＯＬ−１２ａ（２．４０ｇ、収率７７％）を得、さらに精製することなく用いた。
1H NMR (DMSO−d6, 500 MHz) δ 11.10 (s, 1 H), 8.40 (d, J = 9.1, 2 H), 8.30 (d, J = 9.1 Hz, 2 H), 8.21 (d, J = 9.1 Hz, 2 H), 8.06 (d, J = 9.1 Hz, 2 H). LC/MS (Cond. OL1)： 保持時間 = 1.57 分； Anal. Calc. for ［M+H］+ C13H10N3O5： 288.05； found： 288.
【０４１０】
実施例ＯＬ−１２ｂ
【化３１８】
2013516415.tif 000351
五塩化リン（０．３２ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を実施例ＯＬ−１２ａ（０．４ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）のベンゼン（１５ｍＬ）溶液に加えた。該混合物を還流温度で４時間加熱し、減圧濃縮し、残渣をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）にとった。次いで、該溶液をカニューレでヒドラジン（０．４４ｍＬ、１３．９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液（０℃）に移した。該混合物を周囲温度で１時間撹拌し、水に注ぎ、酢酸エチル（２ｘ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮し、実施例ＯＬ−１２ｂ（０．３８ｇ、収率９２％）を黄色の固形物として得、さらに精製することなく用いた。
1H NMR (DMSO−d6, 500 MHz) δ 8.85 (bs, 1 H), 8.19 (d, J = 9.1, 2 H), 8.07 (d, J = 9.1 Hz, 2 H), 7.73 (d, J = 9.1 Hz, 2 H), 7.35 (bs, 2 H), 6.59 (d, J = 9.1 Hz, 2 H).  LC/MS (Cond. OL2)： 保持時間 = 1.05 分； Anal. Calc. for ［M+H］+ C13H12N5O4： 302.08； found： 302.  
【０４１１】
実施例ＯＬ−１２ｃ
【化３１９】
2013516415.tif 000352
カルボニルジイミダゾール（０．１ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を実施例ＯＬ−１２ｂ（０．１６ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に加え、出発物質がなくなるまで（ＴＬＣで判断した）周囲温度で撹拌した。次いで、該混合物を減圧濃縮し、酢酸エチルに再溶解し、０．１Ｎ  ＨＣｌ、水およびブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製し（酢酸エチル／ヘキサン（５０：５０）で溶出）、得られた油状物をジクロロメタンに溶解し、ヘキサンでトリチュレートし、実施例ＯＬ−１２ｃ（０．１１ｇ、収率６２％）を黄色の油状物として得た。
1H NMR (DMSO−d6, 500 MHz) δ 12.81 (bs, 1 H), 8.33 (d, J = 8.8, 2 H), 8.22 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.59 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.57 (d, J = 8.8 Hz, 2 H).  LC/MS (Cond. OL2)： 保持時間 = 1.34 分； Anal. Calc. for ［M+H］+ C14H10N5O5： 328.06； found： 328.
【０４１２】
実施例ＯＬ−１２ｄ
【化３２０】
2013516415.tif 000353
実施例ＯＬ−１２ｃから、実施例ＯＬ−１ｃに記載された方法により製造された。これにより、実施例ＯＬ−１２ｄ（７３ｍｇ、収率６３％）を灰白色の固形物として得た。
1H NMR (DMSO−d6, 500 MHz) δ 11.65 (s, 1 H), 6.95 (d, J = 8.5, 2 H), 6.82 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 6.56 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 6.42 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 5.43 (bs, 2 H), 5.34 (bs, 2 H).  LC/MS (Cond. OL1)： 保持時間 = 0.21 分； Anal. Calc. for ［M+H］+ C14H14N5O： 268.11； found： 268.
【０４１３】
実施例ＯＬ−１２
実施例ＯＬ−１２ｄおよびＬ−Ｃｂｚ−アラニンから、実施例ＯＬ−１ｄに記載された方法により製造された。これにより、実施例ＯＬ−１２（６０ｍｇ、収率６５％）を灰白色の固形物として得た。
1H NMR (DMSO−d6, 500 MHz) δ 12.01 (s, 1 H), 10.14 (d, J = 12.8, 2 H), 7.62 (m, 4 H), 7.54 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.31 (m, 10 H), 7.18 (dd, J = 11.9, 8.9 Hz, 4 H), 5.00 (m, 4 H), 4.15 (m, 2 H), 1.28 (d, J = 7.3 Hz, 3 H), 1.24 (d, J = 7.3 Hz, 3 H).  LC/MS (Cond. OL2)： 保持時間 = 1.85 分； Anal. Calc. for ［M+H］+ C36H36N7O7： 678.26； found： 678.
【０４１４】
実施例ＯＬ−１３
【化３２１】
2013516415.tif 000354
実施例ＯＬ−１２ｄおよびカルボベンジルオキシ−Ｌ−プロリンから、実施例ＯＬ−１ｄに記載された方法により製造された。これにより、実施例ＯＬ−１３（７１ｍｇ、収率７２％）を得た。
1H NMR (DMSO−d6, 500 MHz) δ 12.07 (s, 1 H), 10.23 (d, J = 3.66 Hz, 1 H), 10.19 (d, J = 5.12 Hz, 1 H), 7.66 (m, 2 H), 7.54 (m, 2 H), 7.35 (m, 4 H), 7.21 (m, 8 H), 7.09 (d, J = 7.3 Hz, 1 H), 7.04 (d, J = 6.9 Hz, 1 H), 5.07 (m ,3 H), 4.90 (m, 1 H), 4.35 (m, 2 H), 3.47 (m, 4 H), 2.22 (m, 2 H), 1.89 (m, 6 H).  LC/MS (Cond. OL2)： 保持時間 = 1.68 分； Anal. Calc. for ［M+H］+ C40H40N7O7： 730.29； found： 730.
【０４１５】
実施例ＯＬ−１４
【化３２２】
2013516415.tif 000355
実施例ＯＬ−１４ａ
【化３２３】
2013516415.tif 000356
ｐ−トルエンスルホン酸（２５ｍｇ、触媒）を４−ニトロ フェニル−Ｎ−（４−ニトロ−フェニル）−ヒドラゾンアミド（１６０ｍｇ、０５３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド ジメチルアセタール（９２μＬ、０６９ｍｍｏｌ）のベンゼン（１０ｍＬ）混合物に加えた。該懸濁液をディーン・スターク条件下において還流温度で撹拌し、１時間後、黄色の固形物が形成された。溶媒を減圧除去し、残渣を酢酸エチルにとり、０．１Ｎ  ＨＣｌおよびブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製し（ジクロロメタンおよびメタノール／ジクロロメタン（１０：９０）で溶出）、実施例ＯＬ−１４ａ（０．１１ｇ、収率６７％）を黄色の固形物として得た。
1H NMR (DMSO−d6, 500 MHz) δ 9.11 (s, 1 H), 8.37 (d, J = 8.8, 2 H), 8.26 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.72 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.69 (d, J = 8.8 Hz, 2 H).  LC/MS (Cond. OL2)： 保持時間 = 1.20 分； Anal. Calc. for ［M+Na］+ C14H9N5NaO4： 334.06； found： 334.  
【０４１６】
実施例ＯＬ−１４ｂ
【化３２４】
2013516415.tif 000357
実施例ＯＬ−１４ａから、実施例ＯＬ−１ｃに記載された方法により製造された。これにより、実施例ＯＬ−１４ｂ（６０ｍｇ、収率７５％）を灰白色の固形物として得た。
1H NMR (DMSO−d6, 500 MHz) δ 8.49 (s, 1 H), 7.07 (d, J = 8.5, 2 H), 6.94 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 6.59 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 6.47 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 5.46 (s, 2 H), 5.43 (s, 2 H). LC/MS (Cond. OL2)： 保持時間 = 0.18 分； Anal. Calc. for ［M+H］+ C14H14N5： 252.12； found： 252.
【０４１７】
実施例ＯＬ−１４
実施例ＯＬ−１４ｂおよびカルボベンジルオキシ−Ｌ−プロリンから、実施例ＯＬ−１ｄに記載された方法により製造された。これにより、実施例ＯＬ−１４（４６ｍｇ、収率７５％）を灰白色の固形物として得た。
1H NMR (DMSO−d6, 500 MHz) δ 10.31 (m, 1 H), 10.22 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 8.82 d, J = 3.0 Hz, 1 H), 7.70 (m, 2 H), 7.60 (m, 2 H), 7.32 (t, J =  4.3 Hz,  4 H), 7.31 (m, 4 H), 7.18 (m, 3 H), 7.10 (d, J = 7.3 Hz, 1 H), 7.05 (t, J = 7.0 Hz, 1 H), 5.08 (m ,3 H), 4.92 (m, 1 H), 4.35 (m, 2 H), 3.45 (m, 5 H), 2.34 (m, 2 H), 1.88 (m, 6 H).   LC/MS (Cond. OL1)： 保持時間 = 1.56 分； Anal. Calc. for ［M+H］+ C40H40N7O6： 714.30； found： 714.  
【０４１８】
実施例ＯＬ−１５
【化３２５】
2013516415.tif 000358
実施例ＯＬ−１４ｂおよび（Ｓ）−１−（２−フェニルアセチル）ピロリジン−２−カルボン酸から、実施例ＯＬ−１ｄに記載された方法により製造された。これにより、実施例ＯＬ−１５（４６ｍｇ、収率６３％）を灰白色の固形物として得た。
1H NMR (DMSO−d6, 500 MHz) δ 10.25 and 10.43 (2s, 1 H), 10.17 and 10.35 (2s, 1 H), 8.82 (s, 1 H), 7.69 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.59 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.24 (m, 14 H), 4.42 (m, 2 H), 3.69 (d, J = 4.4 Hz, 4 H), 3.59 (m, 4 H), 3.40 (m, 1 H), 2.14 (m, 2 H), 1.95 (m, 6 H).  LC/MS (Cond. OL1)： 保持時間 = 1.50 分； Anal. Calc. for ［M+H］+ C40H40N7O4： 682.31； found： 682.  
【０４１９】
実施例ＯＬ−１６
【化３２６】
2013516415.tif 000359
実施例ＯＬ−１４ｂおよびＬ−Ｃｂｚ−アラニンから、実施例ＯＬ−１ｄに記載された方法により製造された。これにより、実施例ＯＬ−１６（４０ｍｇ、収率４５％）を灰白色の固形物として得た。
1H NMR (DMSO−d6, 500 MHz) δ 10.68 (s, 1 H), 10.59 (s, 1 H), 9.22 (d, J = 2.1, 1 H), 8.15 (d, J = 8.5, 2 H), 8.08 (m, 1 H), 8.04 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.76 (m, 13 H), 7.64 (m, 1 H), 7.53 (m, 1 H), 5.45 (m, 4 H), 4.62 (m, 2 H), 1.73 (d, J = 7.3 Hz, 3 H), 1.71 (d, J = 7.3 Hz, 3 H).   LC/MS (Cond. OL2)： 保持時間 = 1.65 分； Anal. Calc. for ［M+H］+ C36H36N7O6： 662.26； found： 662.  
【０４２０】
実施例ＯＬ−１７
【化３２７】
2013516415.tif 000360
実施例ＯＬ−１４ｂおよび（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−（２−フェニルアセチル） ピロリジン−２−カルボン酸から、実施例ＯＬ−１ｄに記載された方法により製造された。これにより、実施例ＯＬ−１７（５２ｍｇ、収率５２％）を灰白色の固形物として得た。
1H NMR (DMSO−d6, 500 MHz) δ 10.28 and 10.47 (2s, 1 H), 10.19 and 10.39 (2s, 1 H), 8.77 (s, 1 H), 7.69 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.58 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.25 (m, 14 H), 5.14 (bs, 2 H), 4.48 (q, J = 7.8 Hz, 2 H), 4.38 (m, 2 H), 3.67 (m, 6 H), 3.49 (m, 4 H), 2.10 (m, 2 H), 1.95 (m, 2 H).  LC/MS (Cond. OL2)： 保持時間 = 1.37 分； Anal. Calc. for ［M+H］+ C40H40N7O6： 714.30； found： 714.  
【０４２１】
実施例ＭＳ−８
【化３２８】
2013516415.tif 000361
市販の４，４’−（１，３，４−オキサジアゾール−２，５−ジイル）ジアニリンおよび（Ｓ）−１−（ベンジルオキシカルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸（即ち、Ｎ−ＣＢｚ−Ｌ−プロリン）から、実施例ＯＬ−１ｄに記載された方法により製造された。これにより、実施例ＭＳ−８（１６．１ｍｇ、１１％）を無色の膜状物質として得た。
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 9.67 (br s, 2 H), 8.02 (m, 2 H), 7.81 (m, 4 H), 7.55 (m, 4 H), 7.20−7.36 (series of m, 8 H), 5.16−5.25 (m, 4 H), 4.50 (br s, 2 H), 3.63 (br s, 2 H), 3.52 (br s, 2 H), 2.32 (m, 2 H), 1.97−2.12 (m, 6 H).  LC/MS (Cond.−MS−W1)： 保持時間 = 1.82 分； Anal. Calc. for ［M+H］+ C40H39N6O7： 715.28； found： 715.41.  
【０４２２】
実施例ＭＳ−９
【化３２９】
2013516415.tif 000362
市販の４，４’−（１，３，４−オキサジアゾール−２，５−ジイル）ジアニリンおよび（Ｓ）−１−（２−フェニルアセチル）ピロリジン−２−カルボン酸（即ち、Ｎ−フェナセチル−Ｌ−プロリン）から、実施例ＯＬ−１ｄに記載された方法により製造された。これにより、実施例ＭＳ−９（２２．７ｍｇ、１７％）を無色の膜状物質として得た。
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ  9.91 (s, 2 H), 7.72−7.70 (m, 4 H), 7.50−7.48 (m, 4 H), 7.33−7.25 (m, 10 H), 4.84 (br s, 4H), 4.63 (s, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.61−3.59 (m, 2H), 2.24−2.23 (m, 4H), 1.98 (br s, 4H)；  LC/MS (Cond. MS−W1)： 保持時間 = 1.78 分； Anal. Calc. for ［M+H］+ C40H39N6O5： 683.30； found： 683.44.  
【０４２３】
実施例Ｄ−５４、実施例Ｄ−５５、および実施例Ｄ−５６
【化３３０】
2013516415.tif 000363
実施例Ｄ−５４、Ｄ−５５およびＤ−５６は、市販の４，４’−（１，３，４−オキサジアゾール−２，５−ジイル）ジアニリン、１．０ｅｑ．のフェニル酢酸および１．０ｅｑ．の酢酸から、実施例ＯＬ−１ｄに記載された方法により製造された。生成物（実施例Ｄ−５４、実施例Ｄ−５５および実施例Ｄ−５６）の統計的混合物（statistical mixture）を得、それをＣ１８−逆相カラム（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ）のプレパラティブＨＰＬＣで精製し、３個全ての成分を別々に得た。
実施例Ｄ−５４（８４．２ｍｇ、３５％）、灰白色の固形物.  1H NMR (MeOH−d4, 400 MHz) δ  7.90−7.80 and 7.71−7.68 (2m, 4H), 7.68−7.62 and 7.57−7.54 (2m, 4H), 7.28−7.27 (m, 3H), 7.22−7.16 (m, 2H), 4.54−4.51 (m, 2H), 3.77 (2s, 2H), 3.75−3.56 (m, 4H), 2.40−2.30 and 2.22−2.06 (m, 2H), 2.13 and 1.97 (2s, 3H), 2.00−1.90 (m, 6H).  LC/MS (Cond.−D1)： 保持時間 = 2.18 分； Anal. Calc. for ［M+H］+ C34H35N6O5： 607.26； found： 607.23.  HRMS： Anal. Calc. for ［M+H］+ C34H35N6O5： 607.2669；  found： 607.2669. 
実施例Ｄ−５５（３６．４ｍｇ、１７％）、灰白色の固形物.  1H NMR (MeOH−d4, 400 MHz) δ  7.98−7.94 and 7.85−7.83 (2m, 4H), 7.78−7.72 and 7.67−7.65 (2m, 4H), 4.60−4.53 (m, 2H), 3.75−3.68 (m, 2H), 3.65−3.60 (m, 2H), 2.50−2.40 and 2.32−2.23 (2m, 2H), 2.13, 2.12 and 1.99 (3s, 6H), 2.10−1.97 (m, 6H).  LC/MS (Cond.−D1)： 保持時間 = 1.79 分； Anal. Calc. for ［M+H］+ C28H30N6O5： 531.24； found： 531.37.  HRMS： Anal. Calc. for ［M+H］+ C28H30N6O5： 531.2356；  found： 531.2338. 
実施例Ｄ−５６（４３．９ｍｇ、１６％）、灰白色の固形物.  1H NMR (MeOH−d4, 400 MHz) δ  7.97−7.92 and 7.74−7.72 (2m, 4H), 7.72−7.68 and 7.58−7.56 (2m, 4H), 7.29−7.28 (m, 6H), 7.24−7.19 (m, 4H), 4.52−4.49 (m, 2H), 3.80 and 3.79 (2s, 4H), 3.76−3.72 (m, 2H), 3.67−3.64 (m, 2H), 2.15−2.05 (m, 4H), 1.98−1.90 (m, 4H).  LC/MS (Cond.−D1)： 保持時間 = 2.42 分； Anal. Calc. for ［M+H］+ C40H39N6O5： 683.30； found： 683.26.  HRMS： Anal. Calc. for ［M+H］+ C40H39N6O5： 683.2982；  found： 683.2993. 注：実施例ＭＳ−９は実施例Ｄ−５６と同一であるが、これらは異なって製造された。
【０４２４】
実施例Ｄ−５７
【化３３１】
2013516415.tif 000364
実施例Ｄ−５７ａ
【化３３２】
2013516415.tif 000365
市販の４，４’−（１，３，４−オキサジアゾール−２，５−ジイル）ジアニリンおよび（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸から、実施例ＯＬ−１ｄに記載された方法により製造された。これにより、実施例Ｄ−５７ａ（２．８５ｇ、８９％）を白色の固形物として得た。
1H NMR (DMSO−d6, 400 MHz) δ  10.38 and 10.37 (2s, 2H), 8.08 (d, J = 8.8 Hz, 4H), 7.87−7.84 (m, 4H), 4.31 and 4.22 (2m, 2H), 3.47−3.41 (m, 2H), 3.39−3.35 (m, 2H), 2.24−2.18 (m, 2H), 1.94−1.81 (2m, 6H), 1.41 and 1.27 (2s, 18H)； LC/MS (Cond. D1)： 保持時間 = 2.42 分； Anal. Calc. for ［M+H］+ C34H43N6O7： 647.32； found： 647.28.  HRMS： Anal. Calc. for ［M−H］− C34H41N6O7： 645.3037；  found： 645.3016.  
【０４２５】
実施例Ｄ−５７ｂ
【化３３３】
2013516415.tif 000366
冷却した（０℃）４Ｎ ＨＣｌのジオキサン（２０ｍＬ）溶液に実施例Ｄ−５７ａ（２．５０ｇ、３．８６ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を速やかに０℃で１時間撹拌し、室温に昇温した。室温で１時間後、該混合物を減圧濃縮し、実施例Ｄ−５７ｂ（１．７４ｇ、８６％）を白色の固形物として得た。
1H NMR (DMSO−d6, 400 MHz) δ  11.38 (s, 2H), 10.01−10.00 (m, 2H), 8.74−8.72 (m, 2H), 8.12 (d, J = 8.8 Hz, 4H), 7.91 (d, J = 8.8 Hz, 4H), 4.49−4.46 (m, 2H), 3.31−3.25 (m, 4H), 2.49−2.43 (m, 2H), 2.03−1.92 (m, 6H)； LC/MS (Cond.−D1)： Rt  = 1.27 分； Anal. Calc. for ［M+H］+ C24H29N6O3： 447.21； found： 447.22.  HRMS： Anal. Calc. for ［M+H］+ C24H29N6O3： 447.2145；  found： 447.2120. 
【０４２６】
実施例Ｄ−５７
ＨＡＴＵ（１０．３ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）を撹拌した実施例Ｄ−５７ｂ（４２ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（９７ｍｇ、０．７５３ｍｍｏｌ）および２−シクロプロピル酢酸（１０．４ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．の各酸を非対称なケースに用いた）の無水ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液（周囲温度）に一度に加えた。該混合物を４時間撹拌し、メタノール（１ｍＬ）で希釈し、Ｃ１８−逆相プレパラティブＨＰＬＣで精製し、実施例Ｄ−５７をトリフルオロ酢酸塩として得た。該塩をメタノール（２．０ｍＬ）にとり、UCT CHQAX12M6 陰イオン交換カートリッジで遊離塩基化し、実施例Ｄ−５７（３５．８ｍｇ、６１％、遊離塩基）を灰白色の固形物として得た。
1H NMR (MeOH−d4, 400 MHz) δ  7.99−7.94 and 7.79−7.77 (2m, 4H), 7.77−7.72 and 7.65−7.63 (2m, 4H), 4.61−4.57 (m, 2H), 3.71−3.58 (2m, 4H), 2.42−233 (m, 4H), 2.29−1.95 (3m, 8H), 1.09−1.02 (m, 2H), 0.55−0.47 (m, 4H), 0.23−0.15 (m, 4H).  LC/MS (Cond.−D1)： 保持時間 = 2.26 分； Anal. Calc. for ［M+H］+ C34H39N6O5： 611.30； found： 611.25.  HRMS： Anal. Calc. for ［M+H］+ C34H39N6O5： 611.2982；  found： 611.2971.  
【０４２７】
実施例Ｄ−５８
【化３３４】
2013516415.tif 000367
実施例Ｄ−５７ｂおよびシクロプロパンカルボン酸から、実施例Ｄ−５７に記載された方法により製造した。これにより、実施例Ｄ−５８（３４．０ｍｇ、６１％）を灰白色の固形物として得た。
1H NMR (DMSO−d6, 400 MHz) δ 10.50 and 10.39 (2s, 2H), 8.10−8.05 (m, 4H), 7.87−7.82 (m, 4H), 4.78−4.75 and 4.47−4.43 (2m, 2H), 3.82−3.70 (2m, 4H), 2.25−1.80 (series of m, 10H), 0.77−0.64 (m, 8H).  LC/MS (Cond.−D1)： 保持時間 = 2.06 分； Anal. Calc. for ［M+H］+ C32H35N6O5： 583.27； found： 583.38.  HRMS： Anal. Calc. for ［M+H］+ C32H35N6O5： 583.2669；  found： 583.2656.  
【０４２８】
実施例Ｄ−５９
【化３３５】
2013516415.tif 000368
実施例Ｄ−５７ｂおよびシクロブタンカルボン酸から、実施例Ｄ−５７に記載された方法により製造された。これにより、実施例Ｄ−５９（２１．０ｍｇ、３６％）を灰白色の固形物として得た。
1H NMR (MeOH−d4, 400 MHz) δ 8.05−8.00 and 7.89−7.87 (2m, 4H), 7.81−7.76 and 7.71−7.69 (2m, 4H), 4.56−4.53 (m, 2H), 3.65−3.51 (2m, 4H), 3.46−3.39 (m, 2H), 2.35−1.94 (series of m, 18H), 1.90−1.80 (m, 2H). LC/MS (Cond.−D1)： 保持時間 = 2.33 分； Anal. Calc. for ［M+H］+ C34H39N6O5： 611.30； found： 611.40.  HRMS： Anal. Calc. for ［M+H］+ C34H39N6O5： 611.2982；  found： 611.2997. 
【０４２９】
実施例Ｄ−６０
【化３３６】
2013516415.tif 000369
実施例Ｄ−５７ｂおよび（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−カルボン酸から、実施例Ｄ−５７に記載された方法により製造された。これにより、実施例Ｄ−６０（３５．２ｍｇ、５７％）を灰白色の固形物として得た。
1H NMR (MeOH−d4, 400 MHz) δ  7.97−7.93 and 7.80−7.78  (2m, 4 H), 7.74−7.71 and 7.64−7.61 (2m, 4 H), 4.72−4.66 (m, 2 H), 4.59−4.55 and 4.48−4.43 (2m, 2 H), 3.97−3.92 (m, 2 H), 3.88−3.82 (m, 2 H), 3.79−3.72 (m, 2 H), 3.69−3.62 (m, 2 H), 2.33−2.21 (m, 4 H), 2.18−2.08 (m, 4 H), 2.05−1.80 (m, 8 H).  LC/MS (Cond.−D1)： 保持時間 = 1.95 分； Anal. Calc. for ［M+H］+ C34H39N6O7： 643.29； found： 643.37.  HRMS： Anal. Calc. for ［M+H］+ C34H39N6O7： 643.2880；  found： 643.2825. 
【０４３０】
実施例Ｄ−６１および実施例Ｄ−６２
【化３３７】
2013516415.tif 000370
実施例Ｄ−５７ｂならびに１．０ｅｑの２−（チオフェン−２−イル）酢酸および１．０ｅｑ．の酢酸から、実施例Ｄ−５７に記載された方法により製造された。これにより、実施例Ｄ−６１（１４．９ｍｇ、１１％）を灰白色の固形物として、実施例Ｄ−６２（３９．８ｍｇ、３４％）も灰白色の固形物として得た。実施例Ｄ−５５もまた、混合物から単離された（特徴付けのデータは前記を参照）。
実施例Ｄ−６１：  1H NMR (DMSO−d6, 400 MHz) δ  10.61 and 10.41 (2s, 2 H), 8.10−8.06 (m, 4 H), 7.87−7.82 (m, 4 H), 7.39−7.37 (2m, 2 H), 6.97−6.80 (m, 4 H), 4.70−4.65 and 4.49−4.46  (2m, 2 H), 3.95 (br s, 4 H), 3.73−3.62 (2m, 4 H), 2.35−2.15 (2m, 2 H), 2.07−1.90 (2m, 6 H).  LC/MS (Cond.−D1)： 保持時間 = 2.29 分； Anal. Calc. for ［M+H］+ C36H35N6O5S2： 695.21； found： 695.19.  HRMS： Anal. Calc. for ［M+H］+ C36H35N6O5S2： 695.2110；  found： 695.2109.  
実施例Ｄ−６２：  1H NMR (DMSO−d6, 400 MHz) δ  10.59, 10.53, 10.41 and 10.35 (4s, 2H), 8.11−8.06 (m, 4H), 7.87−7.83 (m, 4H), 7.39−7.34 (m, 1H), 6.97−6.86 (m, 2H), 4.73−4.54 and 4.49−4.41 (2m, 2H), 3.95 (s, 2H), 3.71−3.51 (series of m, 4H), 2.37−2.10 (2m, 2H), 2.01 and 1.86 (2s, 3H), 2.00−1.90 (m, 6H). LC/MS (Cond.−D1)： 保持時間 = 2.09 分； Anal. Calc. for ［M+H］+ C32H33N6O5S： 613.22； found： 613.20.  HRMS： Anal. Calc. for ［M+H］+ C32H33N6O5S： 613.2233；  found： 613.2223.
【０４３１】
実施例Ｄ−６３および実施例Ｄ−６４
【化３３８】
2013516415.tif 000371
実施例Ｄ−５７ｂならびに１．０ｅｑ．の２−（ピリジン−３−イル）酢酸および１．０ｅｑ．の酢酸から、実施例Ｄ−５７に記載された方法により製造された。これにより、実施例Ｄ−６３（１９．４ｍｇ、１５％）を灰白色の固形物として、実施例Ｄ−６４（３８．４ｍｇ、３３％）も灰白色の固形物として得た。実施例Ｄ−５５もまた、混合物から単離された（特徴付けデータは前記を参照）。
実施例Ｄ−６３：  1H NMR (MeOH−d4, 400 MHz) δ  8.48−8.47 (m, 2 H), 8.40−8.35 (m, 2 H), 8.01−7.96 and 7.80−7.77 (2m, 6 H), 7.75−7.70 and 7.59−7.57 (2m, 4 H), 7.40−7.30 (2m, 2 H), 4.77−4.55 and 4.54−4.51 (2m, 2 H), 3.87 (s, 4 H),  3.80−3.71 (m, 4 H), 2.21−2.12 (m, 4 H), 2.05−1.95 (m, 4 H). LC/MS (Cond.−D1)： 保持時間 = 1.58 分； Anal. Calc. for ［M+H］+ C38H37N8O5： 685.29； found： 685.40.  HRMS： Anal. Calc. for ［M+H］+ C