(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）を有する化合物またはそれの製薬上許容される塩もしくは溶媒和物、１以上の前記化合物を含む医薬組成物、および血栓症、塞栓症、凝固性亢進または線維性変化の治療もしくは予防のための前記化合物の使用方法を提供する。    【化１】2013503163.tif 000288
2013503163.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【化１】
2013503163.tif 000265
［式中、
Ａは、
【化２】
2013503163.tif 000266
2013503163.tif 000267
2013503163.tif 000268
2013503163.tif 000269
2013503163.tif 000270
であり；
炭素もしくは窒素環原子に結合したＹは、
１）ハロゲン、
２）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、
３）−（Ｃ１−Ｃ３）−ハロアルキル、
４）−（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル、
５）−ＯＨ、
６）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、
７）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）−ハロアルキル、
８）＝Ｏ（オキソ）
であり、
前記Ｙの２）および６）の前記−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル部分は、置換されていないか独立に−（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨおよび−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルからなる群から選択される置換基で置換されており、
Ｂは、
【化３】
2013503163.tif 000271
であり、
ただし、
Ａが
【化４】
2013503163.tif 000272
である場合、Ｂは、
【化５】
2013503163.tif 000273
ではなく、
Ａが
【化６】
2013503163.tif 000274
である場合、Ｂは
【化７】
2013503163.tif 000275
ではない。］
【請求項２】
下記式（Ｉ）の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【化８】
2013503163.tif 000276
［式中、
Ａは
【化９】
2013503163.tif 000277
2013503163.tif 000278
2013503163.tif 000279
2013503163.tif 000280
2013503163.tif 000281
であり、
Ｂは、
【化１０】
2013503163.tif 000282
であり、
ただし、
Ａが
【化１１】
2013503163.tif 000283
である場合、Ｂは、
【化１２】
2013503163.tif 000284
ではなく、
Ａが
【化１３】
2013503163.tif 000285
である場合、Ｂは、
【化１４】
2013503163.tif 000286
ではない。］
【請求項３】
式（Ｉ）の絶対配置が下記のものである請求項１または２に記載の化合物。
【化１５】
2013503163.tif 000287
【請求項４】
（２Ｒ）−２−［（２Ｒ）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシ−Ｎ−［４−（Ｎ−メチルカルバミミドイル）フェニル］アセトアミド、
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）モルホリン−２−イル）アセトアミド、
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（２−オキソ−１Ｈ−キノリン−６−イル）モルホリン−２−イル］アセトアミド、
（２Ｒ）−２−［（２Ｒ）−４−［７−（ジフルオロメトキシ）−２−オキソ−１Ｈ−キノリン−６−イル］−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）アセトアミド、
（２Ｒ）−Ｎ−（４−カルバミミドイルフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（２−オキソ−１Ｈ−キノリン−６−イル）モルホリン−２−イル］アセトアミド、
（２Ｒ）−Ｎ−（４−カルバミミドイル−３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（２−オキソ−１Ｈ−キノリン−６−イル）モルホリン−２−イル］アセトアミド、
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（２−オキソ−１Ｈ−キノリン−７−イル）モルホリン−２−イル］アセトアミド、
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）−２−［（２Ｒ）−４−（１−メチル−２−オキソキノリン−７−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル］アセトアミド、
（２Ｒ）−２−［（２Ｒ）−４−［１−（シクロプロピルメチル）−２−オキソキノリン−７−イル］−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）アセトアミド、
２−［７−［（２Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−［（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）アミノ］−２−オキソエチル］−３−オキソモルホリン−４−イル］−２−オキソキノリン−１−イル］アセテート、
２−［７−［（２Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−［（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）アミノ］−２−オキソエチル］−３−オキソモルホリン−４−イル］−２−オキソキノリン−１−イル］酢酸、
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）−２−［（２Ｒ）−４−（８−メチル−２−オキソ−１Ｈ−キノリン−７−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル］アセトアミド、
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）−２−［（２Ｒ）−４−（２−メトキシキノリン−７−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル］アセトアミド、
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−キノリン−７−イルモルホリン−２−イル］アセトアミド、
（２Ｒ）−Ｎ−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−６−イル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−キノリン−７−イルモルホリン−２−イル］アセトアミド、
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（２−オキソ−１Ｈ−キノリン−５−イル）モルホリン−２−イル］アセトアミド、
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（１−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−６−イル）モルホリン−２−イル］アセトアミド、
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノ−２．３−ジヒドロイソインドール−５−イル）−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−７−イル）モルホリン−２−イル］アセトアミド、
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）−２−［（２Ｒ）−４−（１−メチル−２−オキソ−３，４−ジヒドロキノリン−７−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル］アセトアミド、
（２Ｒ）−２−［（２Ｒ）−４−［１−（シクロプロピルメチル）−２−オキソ−３，４−ジヒドロキノリン−７−イル］−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）アセトアミド、
２−［７−［（２Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−［（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）アミノ］−２−オキソエチル］−３−オキソモルホリン−４−イル］−２−オキソ−３，４−ジヒドロキノリン−１−イル］酢酸メチル、
２−［７−［（２Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−［（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）アミノ］−２−オキソエチル］−３−オキソモルホリン−４−イル］−２−オキソ−３，４−ジヒドロキノリン−１−イル］酢酸、
（２Ｒ）−Ｎ−（４−カルバミミドイル−３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−７−イル）モルホリン−２−イル］アセトアミド、
（２Ｒ）−Ｎ−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−６−イル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−７−イル）モルホリン−２−イル］アセトアミド、
（２Ｒ）−Ｎ−（１−アミノイソキノリン−６−イル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−７−イル）モルホリン−２−イル］アセトアミド、
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミノキナゾリン−７−イル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−７−イル）モルホリン−２−イル］アセトアミド、
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−５−イル）モルホリン−２−イル］アセトアミド、
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−４−［２−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）フェニル］−３−オキソモルホリン−２−イル］−Ｎ−（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）アセトアミド、
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）−２−［（２Ｒ）−４−［２−（３−メトキシ−３−メチルブトキシ）フェニル］−３−オキソモルホリン−２−イル）アセトアミド、
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−［２−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル］モルホリン−２−イル］アセトアミド、
（２Ｒ）−２−［（２Ｒ）−４−［２−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェニル］−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）アセトアミド、
２−（ジフルオロメトキシ）−３−［（２Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−［（１−イミノ−２，３−ジヒドロ−イソインドール−５−イル）アミノ）−２−オキソエチル］−３−オキソモルホリン−４−イル］安息香酸メチル、
２−（ジフルオロメトキシ）−３−［（２Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−［（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）アミノ］−２−オキソエチル］−３−オキソモルホリン−４−イル］安息香酸、
２−（ジフルオロメトキシ）−３−［（２Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−［（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）アミノ］−２−オキソエチル］−３−オキソモルホリン−４−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド、
２−（ジフルオロメトキシ）−３−［２−［（１−ヒドロキシ−２−［（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）アミノ］−２−オキソエチル］−３−オキソモルホリン−４−イル］ベンズアミド、
２−［（２Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−［（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）アミノ］−２−オキソエチル］−３−オキソモルホリン−４−イル］−５−（トリフルオロメトキシ）安息香酸メチル、
２−［（２Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−［（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）アミノ］−２−オキソエチル］−３−オキソモルホリン−４−イル］−５−（トリフルオロメトキシ）安息香酸、
２−［（２Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−［（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）アミノ］−２−オキソエチル］−３−オキソモルホリン−４−イル］−５−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド、
（２Ｒ）−Ｎ−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−６−イル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（２−オキソ−１Ｈ−キノリン−６−イル）モルホリン−２−イル］アセトアミド、
（２Ｒ）−Ｎ−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−６−イル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（２−オキソ−１Ｈ−キノリン−７−イル）モルホリン−２−イル］アセトアミド、もしくは
（２Ｒ）−Ｎ−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−６−イル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（２−オキソ−１Ｈ−キノリン−５−イル）モルホリン−２−イル］アセトアミド
または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物である請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
２−（３−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（４−カルバミミドイルフェニルアミノ）−１−ヒドロキシ−２−オキソエチル）−３−オキソモルホリノ）フェニル）アセテート、
（Ｒ）−Ｎ−（４−カルバミミドイルフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−４−（３−メチル−５−（ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）アセトアミド、
（Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノイソインドリン−５−イル）−２−（（Ｒ）−４−（３−メチル−５−（ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）アセトアミド、
２−（３−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−（１−イミノイソインドリン−５−イルアミノ）−２−オキソエチル）−３−オキソモルホリノ）−Ｎ−メチルベンズアミド）酢酸、
２−（３−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−（１−イミノイソインドリン−５−イルアミノ）−２−オキソエチル）−３−オキソモルホリノ）−Ｎ−メチルベンズアミド）アセテート、
（Ｓ）−１−（３−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（４−カルバミミドイルフェニルアミノ）−１−ヒドロキシ−２−オキソエチル）−３−オキソモルホリノ）ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸、
１−（３−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（４−カルバミミドイルフェニルアミノ）−１−ヒドロキシ−２−オキソエチル）−３−オキソモルホリノ）ベンゾイル）ピロリジン−２−カルキシレート、
３−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（４−カルバミミドイルフェニルアミノ）−１−ヒドロキシ−２−オキソエチル）−３−オキソモルホリノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）ベンズアミド、
３−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−（１−イミノイソインドリン−５−イルアミノ）−２−オキソエチル）−３−オキソモルホリノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）ベンズアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（４−カルバミミドイルフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−４−（３−メチル−５−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）アセトアミド、
（Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノイソインドリン−５−イル）−２−（（Ｒ）−４−（３−メチル−５−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）アセトアミド、
（Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノイソインドリン−５−イル）−２−（（Ｒ）−４−（３−（（Ｒ）−３−メトキシピロリジン−１−カルボニル）フェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）アセトアミド、
（Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノイソインドリン−５−イル）−２−（（Ｒ）−４−（３−（（Ｓ）−３−メトキシピロリジン−１−カルボニル）フェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）アセトアミド、
（Ｒ）−２−（（Ｒ）−４−（３−クロロ−４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノイソインドリン−５−イル）アセトアミド、
（Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノイソインドリン−５−イル）−２−（（Ｒ）−４−（３−（２−モルホリノ−２−オキソエチル）フェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）アセトアミド、
（Ｓ）−１−（３−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−（１−イミノイソインドリン−５−イルアミノ）−２−オキソエチル）−３−オキソモルホリノ）ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸、
１−（３−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−（１−イミノイソインドリン−５−イルアミノ）−２−オキソエチル）−３−オキソモルホリノ）ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシレート、
２−（３−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−（１−イミノイソインドリン−５−イルアミノ）−２−オキソエチル）−３−オキソモルホリノ）フェニル）アセテート、
２−（３−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−（１−イミノイソインドリン−５−イルアミノ）−２−オキソエチル）−３−オキソモルホリノ）フェニル）酢酸、
２−（３−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−（１−イミノイソインドリン−５−イルアミノ）−２−オキソエチル）−３−オキソモルホリノ）−Ｎ−メチルベンズアミド）アセテート、
プロパン酸２−（３−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−（１−イミノイソインドリン−５−イルアミノ）−２−オキソエチル）−３−オキソモルホリノ）フェニル）−２−メチル、
（Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノイソインドリン−５−イル）−２−（（Ｒ）−４−（３−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）アセトアミド、
３−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−（１−イミノイソインドリン−５−イルアミノ）−２−オキソエチル）−３−オキソモルホリノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−モルホリノ−２−オキソエチル）ベンズアミド、
（Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノイソインドリン−５−イル）−２−（（Ｒ）−４−（３−（２−（（Ｒ）−３−メトキシピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）フェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）アセトアミド、
（Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノイソインドリン−５−イル）−２−（（Ｒ）−４−（３−（２−（（Ｓ）−３−メトキピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）フェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）アセトアミド、
プロパン酸２−（３−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−（１−イミノイソインドリン−５−イルアミノ）−２−オキソエチル）−３−オキソモルホリノ）フェニル）−２−メチル、
酢酸２−（３−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−（１−イミノイソインドリン−５−イルアミノ）−２−オキソエチル）−３−オキソモルホリノ）フェニル）、
（Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノイソインドリン−５−イル）−２−（（Ｒ）−４−（３−（４−メチル−３−オキソピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）アセトアミド、
プロパン酸２−（３−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−（１−イミノイソインドリン−５−イルアミノ）−２−オキソエチル）−３−オキソモルホリノ）フェニル）−２−メチル、
（Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノイソインドリン−５−イル）−２−（（Ｒ）−４−（３−（２−（４−メチル−３−オキソピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル）フェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）アセトアミド、
（Ｒ）−２−（（Ｒ）−４−（３−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）フェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノイソインドリン−５−イル）アセトアミド、
１−（３−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−（１−イミノイソインドリン−５−イルアミノ）−２−オキソエチル）−３−オキソモルホリノ）ベンゾイル）ピペリジン−４−カルボン酸、
１−（３−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−（１−イミノイソインドリン−５−イルアミノ）−２−オキソエチル）−３−オキソモルホリノ）ベンゾイル）ピペリジン−４−カルボキシレート、
２−（３−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−アセトキシ−２−（１−イミノ−３−オキソイソインドリン−５−イルアミノ）−２−オキソエチル）−３−オキソモルホリノ）−Ｎ−メチルベンズアミド）酢酸、
（Ｒ）−Ｎ−（１，３−ジイミノイソインドリン−５−イル）−２−（（Ｒ）−４−（３−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）フェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド、
（Ｒ）−２−（１−イミノ−３−オキソイソインドリン−５−イルアミノ）−１−（（Ｒ）−４−（３−（メチル（２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）カルバモイル）フェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−２−オキソ酢酸エチル、
（Ｒ）−Ｎ−（３−アミノベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イル）−２−（（Ｒ）−４−（４−フルオロ−３−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−アミノベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イル）−２−（（Ｒ）−４−（４−クロロ−３−（（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル）フェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−アミノベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（３−オキソモルホリノ）フェニル）モルホリン−２−イル）アセトアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−アミノベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イル）−２−（（Ｒ）−４−（２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−アミノベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−４−（２−イソプロポキシフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）アセトアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−アミノベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イル）−２−（（Ｒ）−４−（３−シアノフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−アミノベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イル）−２−（（Ｒ）−４−（４−クロロ−３−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−アミノベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−４−（４−メチル−３−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）アセトアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−アミノベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）モルホリン−２−イル）アセトアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−アミノベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）モルホリン−２−イル）アセトアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−アミノベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イル）−２−（（Ｒ）−４−（４−クロロ−３−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−アミノベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イル）−２−（（Ｒ）−４−（４−クロロ−３−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−カルボニル）フェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−アミノベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イル）−２−（（Ｒ）−４−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（４−カルバミミドイル−３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（３−オキソモルホリノ）フェニル）モルホリン−２−イル）アセトアミド、
（Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノ−７−（トリフルオロメチル）イソインドリン−５−イル）−２−（（Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（３−オキソモルホリノ）フェニル）モルホリン−２−イル）アセトアミド、
（Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノイソインドリン−５−イル）−２−（（Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）モルホリン−２−イル）アセトアミド、
２−（３−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−（１−イミノイソインドリン−５−イルアミノ）−２−オキソエチル）−３−オキソモルホリノ）フェノキシ）酢酸エチル、
（Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノイソインドリン−５−イル）−２−（（Ｒ）−４−（４−メトキシベンジル）−３−オキソモルホリン−２−イル）アセトアミド、
（Ｒ）−２−（（Ｒ）−４−（３−（ベンジルオキシ）フェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノイソインドリン−５−イル）アセトアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（１−アミノイソキノリン−６−イル）−２−（（Ｒ）−４−（４−フルオロ−３−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド、
Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１−イミノ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−４−［２−［（ジメチルアミノ）カルボニル］フェニル］−α（Ｒ）−ヒドロキシ−３−オキソ−２（Ｒ）−モルホリンアセトアミド、
Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１−イミノ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−α（Ｒ）−ヒドロキシ−３−オキソ−４−［２−（１−ピロリジニルカルボニル）フェニル］−２（Ｒ）−モルホリンアセトアミド、
４−（２−シアノフェニル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１−イミノ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−α（Ｒ）−ヒドロキシ−３−オキソ−２（Ｒ）−モルホリンアセトアミド、
Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１−イミノ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−４−［４−フルオロ−３−（４−モルホリニルカルボニル）フェニル］−α（Ｒ）−ヒドロキシ−３−オキソ−２（Ｒ）−モルホリンアセトアミド、
Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１−イミノ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−４−［４−フルオロ−３−［（３（Ｒ）−メチル−４−モルホリニル）カルボニル）フェニル］−α（Ｒ）−ヒドロキシ−３−オキソ−２（Ｒ）−モルホリンアセトアミド、
Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１−イミノ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−４−［４−フルオロ−３−［（３（Ｓ）−メチル−４−モルホリニル）カルボニル］フェニル］−α（Ｒ）−ヒドロキシ−３−オキソ−２（Ｒ）−モルホリンアセトアミド、
Ｎ−［４−（アミノイミノメチル）フェニル］−４−（２−シアノフェニル）−α（Ｒ）−ヒドロキシ−３−オキソ−２（Ｒ）−モルホリンアセトアミド、
Ｎ−（４−アミノ−７−キナゾリニル）−４−［４−フルオロ−３−（４−モルホリニルカルボニル）フェニル］−α（Ｒ）−ヒドロキシ−３−オキソ−２（Ｒ）−モルホリンアセトアミド、
［３−［２（Ｒ）−［２−［（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−６−イル）アミノ］−１（Ｒ）−ヒドロキシ−２−オキソエチル］−３−オキソ−４−モルホリニル］フェニル］ペンタフルオロ硫黄、
４−［２（Ｒ）−［２−［（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−６−イル）アミノ］−１（Ｒ）−ヒドロキシ−２−オキソエチル］−３−オキソ−４−モルホリニル］フェニル］ペンタフルオロ硫黄、
Ｎ−（３−アミノ−５−フルオロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−６−イル）−４−［４−フルオロ−３−（４−モルホリニルカルボニル）フェニル］−α（Ｒ）−ヒドロキシ−３−オキソ−２（Ｒ）−モルホリンアセトアミド、
Ｎ−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−４−［４−フルオロ−３−（４−モルホリニルカルボニル）フェニル］−α（Ｒ）−ヒドロキシ−３−オキソ−２（Ｒ）−モルホリンアセトアミド、
（Ｒ）−２−（（Ｒ）−４−（５−フルオロ−２−イソプロポキシフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノイソインドリン−５−イル）アセトアミド、
（Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノイソインドリン−５−イル）−２−（（Ｒ）−３−オキソ−４−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）モルホリン−２−イル）アセトアミド、
（Ｒ）−２−（（Ｒ）−４−（２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノイソインドリン−５−イル）アセトアミド、
（Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノイソインドリン−５−イル）−２−（（Ｒ）−４−（２−イソプロポキシフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）アセトアミド、
（Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノイソインドリン−５−イル）−２−（（Ｒ）−３−オキソ−４−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）モルホリン−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−６−イル）−４−［４−フルオロ−３−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ］フェニル］−α（Ｒ）−ヒドロキシ−３−オキソ−２（Ｒ）−モルホリンアセトアミド、
Ｎ−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−６−イル）−４−［３−［（３，３−ジフルオロ−１−アゼチジニル）カルボニル］−４−フルオロフェニル］−α（Ｒ）−ヒドロキシ−３−オキソ−２（Ｒ）−モルホリンアセトアミド、
Ｎ−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−６−イル）−４−［３−［（４，４−ジフルオロ−１−ピペリジニル）カルボニル］−４−フルオロフェニル］−α（Ｒ）−ヒドロキシ−３−オキソ−２（Ｒ）−モルホリンアセトアミド、
Ｎ−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−６−イル）−４−［４−クロロ−３−［３−（１，１−ジメチルエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］フェニル］−α（Ｒ）−ヒドロキシ−３−オキソ−２（Ｒ）−モルホリンアセトアミド、
Ｎ−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−６−イル）−４−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−α（Ｒ）−ヒドロキシ−３−オキソ−２（Ｒ）−モルホリンアセトアミド
または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物である請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
（Ｒ）−Ｎ−（４−カルバミミドイルフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−４−（３−（（Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−カルボニル）フェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）アセトアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（４−カルバミミドイルフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−４−（２−メチル−３−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）アセトアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（４−カルバミミドイルフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−４−（２−メチル−３−（ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）アセトアミド、
（Ｒ）−２−（（Ｒ）−４−（３−（アゼチジン−１−カルボニル）−５−フルオロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−Ｎ−（４−カルバミミドイルフェニル）−２−ヒドロキシアセトアミド、
（Ｒ）−２−（（Ｒ）−４−（３−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチルフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−Ｎ−（４−カルバミミドイルフェニル）−２−ヒドロキシアセトアミド、
（Ｒ）−２−（（Ｒ）−４−（５−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチルフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−Ｎ−（４−カルバミミドイルフェニル）−２−ヒドロキシアセトアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（４−カルバミミドイルフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−３−オキソ−４−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）モルホリン−２−イル）アセトアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（４−カルバミミドイルフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−４−（２−メチル−５−（ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）アセトアミド、
（Ｒ）−２−（（Ｒ）−４−（３−（アゼチジン−１−カルボニル）−５−メチルフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−Ｎ−（４−カルバミミドイルフェニル）−２−ヒドロキシアセトアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（４−カルバミミドイルフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−４−（２−メチル−５−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）アセトアミド、
（Ｓ）−１−（３−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（４−カルバミミドイルフェニルアミノ）−１−ヒドロキシ−２−オキソエチル）−３−オキソモルホリノ）−５−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸、
１−（３−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（４−カルバミミドイルフェニルアミノ）−１−ヒドロキシ−２−オキソエチル）−３−オキソモルホリノ）−５−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシレート、
１−（３−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（４−カルバミミドイルフェニルアミノ）−１−ヒドロキシ−２−オキソエチル）−３−オキソモルホリノ）−５−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシレート、
２−（３−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（４−カルバミミドイルフェニルアミノ）−１−ヒドロキシ−２−オキソエチル）−３−オキソモルホリノ）−５−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド）酢酸、
２−（３−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（４−カルバミミドイルフェニルアミノ）−１−ヒドロキシ−２−オキソエチル）−３−オキソモルホリノ）−５−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド）アセテート、
３−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（４−カルバミミドイルフェニルアミノ）−１−ヒドロキシ−２−オキソエチル）−３−オキソモルホリノ）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）−５−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（１，３−ジイミノイソインドリン−５−イル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−４−（３−（２−（４−メチル−３−オキソピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル）フェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）−３−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−（１−イミノイソインドリン−５−イルアミノ）−２−オキソエチル）−３−オキソモルホリノ）−Ｎ−メチルベンズアミド、
２−（（Ｓ）−ヒドロキシ（（Ｒ）−３−オキソ−４−ｐ−トリルモルホリン−２−イル）メチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキナゾリン−６−カルボキシイミドアミド、
１，１−ジオキソ−３−（（Ｓ）−ヒドロキシ（（Ｒ）−３−オキソ−４−ｐ−トル（実施例イルモルホリン−２−イル）メチル）−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン−７−カルボキシイミドアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−アミノベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イル）−２−（（Ｒ）−４−（４−クロロ−３−（モルホリノメチル）フェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−アミノベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−４−（３−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）アセトアミド、
３−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（４−カルバミミドイル−３−フルオロフェニルアミノ）−１−ヒドロキシ−２−オキソエチル）−３−オキソモルホリノ）安息香酸、
（Ｒ）−Ｎ−（４−カルバミミドイル−３，５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（３−オキソモルホリノ）フェニル）モルホリン−２−イル）アセトアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（４−カルバミミドイル−２，３−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（３−オキソモルホリノ）フェニル）モルホリン−２−イル）アセトアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（４−カルバミミドイル−２，５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（３−オキソモルホリノ）フェニル）モルホリン−２−イル）アセトアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（アミノメチル）−４−シアノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（３−オキソモルホリノ）フェニル）モルホリン−２−イル）アセトアミド、
（Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノイソインドリン−５−イル）−２−（（Ｒ）−４−（２−メチル−１−オキソイソインドリン−５−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）アセトアミド、
（Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノイソインドリン−５−イル）−２−（（Ｒ）−４−（２−メチル−３−オキソイソインドリン−５−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）アセトアミド塩酸塩、
（Ｒ）−２−（（Ｒ）−４−（２−（シクロプロピルメチル）−３−オキソイソインドリン−５−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノイソインドリン−５−イル）アセトアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（４−（アミノメチル）−３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（３−オキソモルホリノ）フェニル）モルホリン−２−イル）アセトアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（４−グアニジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（３−オキソモルホリノ）フェニル）モルホリン−２−イル）アセトアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（４−（アミノメチル）フェニル）−２−（（Ｒ）−４−（４−フルオロ−３−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド、
（Ｒ）−２−（４−カルバモイルフェニルアミノ）−１−（（Ｒ）−４−（４−フルオロ−３−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−２−オキソ酢酸エチル、
（Ｒ）−２−（（Ｒ）−４−（４−フルオロ−３−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）アセトアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（４−（アミノメチル）−３−フルオロフェニル）−２−（（Ｒ）−４−（４−フルオロ−３−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（４−（（Ｒ）−１−アミノエチル）フェニル）−２−（（Ｒ）−４−（４−フルオロ−３−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２−（（Ｒ）−４−（４−フルオロ−３−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２−（（Ｒ）−４−（４−フルオロ−３−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（２−アミノキノリン−６−イル）−２−（（Ｒ）−４−（４−フルオロ−３−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド、
Ｎ−（７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１−イミノ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−α（Ｒ）−ヒドロキシ−３−オキソ−４−［３−（３−オキソ−４−モルホリニル）フェニル］−２（Ｒ）−モルホリンアセトアミド、
Ｎ−（４−クロロ−２，３−ジヒドロ−１−イミノ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−α（Ｒ）−ヒドロキシ−３−オキソ−４−［３−（３−オキソ−４−モルホリニル）フェニル］−２（Ｒ）−モルホリンアセトアミド、
３−（２（Ｒ）−［２−［（２，３−ジヒドロ−１−イミノ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）アミノ］−１（Ｒ）−ヒドロキシ−２−オキソエチル］−３−オキソ−４−モルホリニル］安息香酸、
３−［２（Ｒ）−［２−［（２，３−ジヒドロ−１−イミノ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）アミノ］−１（Ｒ）−ヒドロキシ−２−オキソエチル］−３−オキソ−４−モルホリニル］安息香酸メチル、
２−［２（Ｒ）−［２−［（２，３−ジヒドロ−１−イミノ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）アミノ］−１（Ｒ）−ヒドロキシ−２−オキソエチル］−３−オキソ−４−モルホリニル］安息香酸メチル、
Ｎ−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−６−イル）−４−［４−フルオロ−３−［２，２，２−トリフルオロ−１−（４−モルホリニル）エチル］フェニル］−α（Ｒ）−ヒドロキシ−３−オキソ−２（Ｒ）−モルホリンアセトアミド、
（Ｒ）−２−（（Ｒ）−４−（５−クロロ−２−イソプロポキシフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノイソインドリン−５−イル）アセトアミド、
Ｎ−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−６−イル）−４−［３−（ジフルオロメトキシ）−４−フルオロフェニル］−α（Ｒ）−ヒドロキシ−３−オキソ−２（Ｒ）−モルホリンアセトアミド
または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物である請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
２−（（Ｓ）−ヒドロキシ（（Ｒ）−３−オキソ−４−ｐ−トリルモルホリン−２−イル）メチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキナゾリン−６−カルボキシイミドアミドもしくは１，１−ジオキソ−３−（（Ｓ）−ヒドロキシ（（Ｒ）−３−オキソ−４−ｐ−トリルモルホリン−２−イル）メチル）−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン−７−カルボキシイミドアミドである化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項８】
少なくとも一つの請求項１から７のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物および少なくとも一つの製薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項９】
少なくとも一つの請求項１から７のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物および少なくとも一つの他の薬物動態を有する医薬成分および少なくとも一つの製薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１０】
処置を必要とする患者に対して、治療上有効量の請求項１から２５のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物を投与する段階を有する、第ＩＸａ因子が介在する障害または疾患の治療方法。
【請求項１１】
前記障害または疾患が血栓塞栓性障害である請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記血栓塞栓性障害が動脈性心血管血栓塞栓性障害、静脈性心血管血栓塞栓性障害および心腔における血栓塞栓性障害からなる群から選択される請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記血栓塞栓性障害が、不安定狭心症、急性冠不全症候群、心房細動、初回心筋梗塞、再発性心筋梗塞、虚血性突然死、一過性脳虚血発作、卒中、アテローム性動脈硬化症、末梢動脈閉塞症、静脈血栓症、深部静脈血栓、血栓静脈炎、動脈塞栓症、冠動脈血栓症、大脳動脈血栓症、脳塞栓症、腎臓塞栓症、肺塞栓症ならびに（ａ）人工弁その他のインプラント、（ｂ）留置カテーテル、（ｃ）ステント、（ｄ）心肺バイパス、（ｅ）血液透析または（ｆ）血栓症を促進する人工物表面に血液が曝露される他の手術によって生じる血栓症から選択される請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
トロンビン阻害薬、トロンビン受容体（ＰＡＲ−１）拮抗薬、第ＶＩＩａ因子阻害薬、第ＶＩＩＩａ因子阻害薬、請求項１から７のうちのいずれか１項に記載の化合物とは異なる第ＩＸａ因子阻害薬、第Ｘａ因子阻害薬、第ＸＩａ因子阻害薬、ＴＡＦＩおよび線維素原阻害薬からなる群から選択される少なくとも一つの抗凝固剤を、前記患者に投与する段階をさらに有する請求項１１に記載の方法。
【請求項１５】
前記第ＩＸａ因子阻害薬がモノクローナル抗体、合成作用点遮断拮抗阻害薬、経口阻害薬およびＲＮＡアプタマーからなる群から選択される請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
治療上有効量の少なくとも一つの請求項１から７のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物および少なくとも一つの製薬上許容される担体および有効量の少なくとも一つの（ａ）抗凝固剤、（ｂ）抗トロンビン薬、（ｃ）抗血小板薬、（ｄ）線維素溶解剤、（ｅ）脂質低下薬、（ｆ）抗高血圧剤および（ｇ）抗虚血剤からなる群から選択される薬剤を含む医薬組成物。
【請求項１７】
治療上有効量の少なくとも一つの請求項１から７のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物ならびに少なくとも一つの製薬上許容される担体および有効量の少なくとも一つの（ａ−１）ワーファリン、（ａ−２）ヘパリン、（ａ−３）アプロチニン、（ａ−４）合成五糖類、（ａ−５）ヒルジンおよびアルガトロバンなどの直接作用性トロンビン阻害薬、（ａ−６）第ＶＩＩａ因子阻害薬、（ａ−７）第ＶＩＩＩａ因子阻害薬、（ａ−８）式（Ｉ）の化合物とは異なる第ＩＸａ因子阻害薬、（ａ−９）第Ｘａ因子阻害薬、（ａ−１０）第ＸＩａ因子阻害薬、（ａ−１１）トロンビン阻害薬、（ａ−１２）ＴＡＦＩ、（ａ−１３）線維素原阻害薬、（ｂ−１）ボロアルギニン誘導体、（ｂ−２）ボロペプチド、（ｂ−３）ヘパリン、（ｂ−４）ヒルジン、（ｂ−５）アルガトロバン、（ｃ−１）ＮＳＡＥＤ、（ｃ−２）ＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗薬、（ｃ−３）トロンボキサン−Ａ２−受容体拮抗薬、（ｃ−４）トロンボキサン−Ａ２−合成酵素阻害薬、（ｃ−５）ＰＤＥ−ＩＩＩ阻害薬、（ｃ−６）ＰＤＥＶ阻害薬、（ｃ−７）ＡＤＰ受容体拮抗薬、（ｃ−８）プリン受容体Ｐ２Ｙ１の拮抗薬、（ｃ−９）プリン受容体Ｐ２Ｙ１２の拮抗薬、（ｄ−１）組織プラスミノーゲン活性化因子（ＴＰＡ、天然もしくは組換え）およびそれの修飾形態、（ｄ−２）アニストレプラー、（ｄ−３）ウロキナーゼ、（ｄ−４）ストレプトキナーゼ、（ｄ−５）テネクテプラーゼ（ＴＮＫ）、（ｄ−６）ラノテプラーゼ（ｎＰＡ）、（ｄ−７）第ＶＩＩａ因子阻害薬、（ｄ−８）ＰＡＩ−Ｉ阻害薬、（ｄ−９）α２−抗プラスミン阻害薬、（ｄ−１０）アニソイル化プラスミノーゲンストレプトキナーゼ活性化因子複合体、（ｅ−１）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬、（ｅ−２）スクアレン合成酵素阻害薬、（ｅ−３）フィブラート、（ｅ−４）胆汁酸封鎖剤、（ｅ−５）ＡＣＡＴ阻害薬、（ｅ−６）ＭＴＰ阻害薬、（ｅ−７）リポキシダーゼ阻害薬、（ｅ−８）コレステロール吸収阻害薬、（ｅ−９）コレステロールエステル転移タンパク質阻害薬、（ｆ−１）α−アドレナリン遮断薬、（ｆ−２）β−アドレナリン遮断薬、（ｆ−３）カルシウムチャンネル遮断薬、（ｆ−４）利尿剤、（ｆ−５）レンニン阻害薬、（ｆ−６）アンジオテンシン変換酵素阻害薬、（ｆ−７）アンジオテンシン−ＩＩ−受容体拮抗剤、（ｆ−８）ＥＴ受容体拮抗薬、（ｆ−９）デュアルＥＴ／Ａ１１拮抗薬、（ｆ−１０）中性エンドペプチダーゼ阻害薬、（ｆ−１１）バソペプチダーゼ阻害薬阻害薬、（ｇ−１）クラスＩ薬剤、（ｇ−２）クラスＩＩ薬剤、（ｇ−３）クラスＩＩＩ薬剤、（ｇ−４）クラスＩＶ薬剤、（ｇ−５）Ｋ＋チャンネル開口剤、（ｇ−６）ＩＫｕｒ阻害薬および（ｇ−７）強心配糖体からなる群から選択される薬剤を含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、特に血液凝固第ＩＸａ因子を阻害する抗血栓活性を有する新規な式（Ｉ）の化合物、それの製造方法、ならびにそれの医薬としての使用に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
第ＩＸａ因子は、血液凝固の調節に関与する血漿セリンプロテアーゼである。血液凝固は、生物の恒常性の調節に必要且つ重要な部分であるが、異常な血液凝固は、有害な効果も有し得る。例えば、血栓症は、血管または心臓の腔部内での血塊の形成および存在である。そのような血塊は血管で留まって、循環を遮断し、心臓発作や卒中を誘発し得る。血栓塞栓性障害が、工業国における死亡および身体障害の最大の原因である。
【０００３】
血液凝固は、哺乳動物の生存に必須の血流制御のプロセスである。特許文献１に示されるように、凝固とその後の創傷治癒が起こった後の血塊の溶解が血管損傷後に開始し、以下の４相に分けることができる。
【０００４】
１．血管狭窄または血管収縮の相。これにより、損傷領域での血液喪失が低下する。
【０００５】
２．次の相は、トロンビンによる血小板活性化である。血小板が血管壁損傷部位に付着し、血小板凝集塊を形成する。この場合、タンパク質フィブリノゲンが、適切な表面受容体によって血小板架橋を生じさせる。血小板は、損傷血管壁の細胞外基質の露出したコラーゲンにも結合し、これによって活性化される。血小板の活性化後、多くのメッセンジャー物質が分泌され、それがさらなる血小板の活性化を誘発する。同時に、膜脂質であるホスファチジルセリンが、血小板の膜内部から外部に輸送され、その時点で凝固因子の複合体が蓄積する。血小板が、この機序によって血液凝固を加速する。
【０００６】
３．これらの凝固複合体の形成によってトロンビンの大量形成が生じ、そのトロンビンが二つの小さなペプチドの開裂によって可溶性フィブリノゲンをフィブリンに変換する。フィブリンモノマーは自然に糸状ストランドを形成し、それから第ＸＩＩＩ凝固因子による架橋後に、安定なタンパク質網構造が生じる。このフィブリン網構造によって、最初はかなり緩かった血小板凝集塊が安定し、血小板凝集塊およびフィブリン網構造が血栓の二つの主要構成要素である。
【０００７】
４．創傷治癒後、内因性線維素溶解系の主要酵素であるプラスミンの作用によって、血栓が溶解する。
【０００８】
内因性経路および外因性経路という二つの代替経路によって、フィブリン塊の形成が生じ得る。これらの経路は異なる機序によって開始されるが、後の相で、それらは合流して、凝血カスケードの共通の最終経路を与える。凝血のこの最終経路では、第Ｘ凝固因子が活性化される。活性化された第Ｘ因子は、血液中を循環する不活性前駆体であるプロトロンビンからのトロンビンの形成を生じさせる。創傷がないのに血管壁底部に血栓を生じる異常は、内因性経路の結果である。組織損傷または怪我に対する応答としてのフィブリン塊形成は、外因性経路の結果である。両方の経路とも、凝固因子と称される比較的多数のタンパク質を含む。
【０００９】
内因性経路は第Ｖ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩおよびＸＩＩ凝固因子を必要とし、プレカリクレイン、高分子量キニノーゲン、カルシウムイオンおよび血小板からのリン脂質も必要とする。
【００１０】
内因性経路は、プレカリクレイン、高分子量キニノーゲン第ＸＩおよびＸＩＩ因子が負電荷を有する表面に結合した時に開始する。この時点は接触相と称される。血管壁コラーゲンへの曝露が、接触相の一次刺激である。接触相のプロセスの結果として、プレカリクレインが変換されてカリクレインとなり、それが次に第ＸＩＩ因子を活性化する。第ＸＩＩａ因子はさらにプレカリクレインをカリクレインに加水分解して、活性化が生じる。第ＸＩＩ因子の活性化が増加すると、第ＸＩ因子の活性化が生じ、それによって血管拡張剤であるブラジキニンの放出が生じる。結果的に、血管狭窄の初期相が終わる。ブラジキニンは、高分子量キニノーゲンから形成される。Ｃａ２＋イオンの存在下に第ＸＩａ因子は第ＩＸ因子を活性化する。第ＩＸ因子は、ビタミンＫ依存性γ−カルボキシグルタミン酸（ＧＬＡ）残基を含むプロ酵素である。Ｃａ２＋のこれらＧＬＡ残基への結合後に、セリンプロテアーゼ活性化が顕著になる。血液凝固カスケードの多くのセリンプロテアーゼ（第ＩＩ、ＶＩＩ、ＩＸおよびＸ因子）が、そのようなビタミンＫ依存性ＧＬＡ残基を含む。第ＩＸａ因子は第Ｘ因子を開裂させ、第Ｘａ因子への活性化を生じる。第ＩＸａ因子形成の必要条件は、活性化血小板の表面でのＣａ２＋および第ＶＩＩＩａ、ＩＸａおよびＸ因子からのテナーゼ複合体の形成である。活性化血小板の反応の一つは、表面でのホスファチジルセリンおよびホスファチジルイノシトールの提示である。これらリン脂質の露出によって最初に、テナーゼ複合体の形成が可能となる。このプロセスにおける第ＶＩＩＩ因子は、第ＩＸａおよびＸ因子の受容体の役割を有する。従って第ＶＩＩＩ因子は、凝血カスケードにおける補因子である。実際の受容体である第ＶＩＩＩａ因子の形成を伴う第ＶＩＩＩ因子の活性化では、少量のトロンビンが必要とされるだけである。トロンビンの濃度が高くなると、最終的に、トロンビンによって第ＶＩＩＩａ因子がさらに開裂して、失活する。第ＶＩＩＩ因子に関係するトロンビンのこのデュアル活性によって、テナーゼ複合体形成に自己抑制が生じ、従って血液凝固が制限される。
【００１１】
外部経路では、組織因子（ＴＦ）および第Ｖ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸおよびＸ凝固因子が必要である。血管損傷の場合、組織因子（ＴＦ）が第ＶＩＩ凝固因子とともに蓄積し、後者が活性化される。ＴＦおよび第ＶＩＩ凝固因子の複合体は、第ＸおよびＩＸ凝固因子という二つの基質を有する。
【００１２】
第ＩＸ凝固因子は、内部経路および外部経路によって活性化され得る。従って、第ＩＸａ因子の活性化が、凝固活性化の二つの経路間の共通部分の中心点である。
【００１３】
第ＩＸａ因子は、血液凝固において重要な役割を有する。第ＩＸａ因子における欠損があるとＢ型血友病が生じ、血液中の第ＩＸａ因子の濃度上昇は、血栓形成のリスクを大幅に高める（Ｗｅｌｔｅｒｍａｎｎ  Ａ，  ｅｔ  ａｌ，  Ｊ  Ｔｈｒｏｍｂ  Ｈａｅｍｏｓｔ  ２００３，  １：２８−３２）。第ＩＸａ因子活性の制御によって、動物モデルでの血栓形成を低下させることができる（Ｆｅｕｅｒｓｔｅｉｎ  ＧＺ，  ｅｔ  ａｌ，  Ｔｈｒｏｍｂ  Ｈａｅｍｏｓｔ  １９９９，  ８２：１４４３−１４４５）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１４】
【特許文献１】ＰＣＴ公開番号第０８／０３１５０８号文書
【特許文献２】ＰＣＴ公開番号第０８／０３１５０９号文書
【非特許文献】
【００１５】
【非特許文献１】Ｗｅｌｔｅｒｍａｎｎ  Ａ，  ｅｔ  ａｌ，  Ｊ  Ｔｈｒｏｍｂ  Ｈａｅｍｏｓｔ  ２００３，  １：２８−３２．
【非特許文献２】Ｆｅｕｅｒｓｔｅｉｎ  ＧＺ，  ｅｔ  ａｌ，  Ｔｈｒｏｍｂ  Ｈａｅｍｏｓｔ  １９９９，  ８２：１４４３−１４４５．
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
最近、第ＩＸａ因子拮抗作用を有する化合物についての研究が進められている。それぞれアミド結合を有する公知の化合物が、例えばＰＣＴ公開番号第０８／０３１５０８号、ＰＣＴ公開番号第０８／０３１５０９号に開示されている。しかしながら、これらの特許文献は、環状モルホリノン誘導体を開示していない。
【００１７】
医薬開発においては、目指す薬理活性だけでなく、吸収、分布、代謝、排泄などについても厳密な基準を満足する必要がある。薬物の相互作用、脱感作および耐容性、経口投与での消化吸収、小腸への移動速度、吸収速度および初回通過効果、臓器障壁、タンパク質結合、薬物代謝酵素の誘発、排泄経路および身体クリアランス、投与方法（施薬部位、方法および目的）などに関しては、多様な検討事項が必要である。しかしながら、これらの要件を満足する薬剤はほとんど開発されない。
【００１８】
薬剤開発におけるこれらの総合的な問題は、第ＩＸａ因子拮抗薬にも存在すると考えられ、第ＩＸａ因子拮抗薬はまだ上市されていない。より具体的には、第ＩＸａ因子拮抗作用を有する公知の化合物にも、有用性および安全性に関して問題があり得る。例えば、これらの化合物は吸収性が低い可能性があって、これら化合物の経口投与が困難な場合があり、これら化合物はまた、不整脈の原因となり得るヒトether-a-go-go関連遺伝子（ｈＥＲＧ）チャンネルの阻害活性を示す場合があり、これら化合物の薬物動態は満足できるものではない可能性がある。
【００１９】
従って、これらの問題が解決され、高い活性を有する化合物が望まれている。
【課題を解決するための手段】
【００２０】
多くの実施形態において、本発明は、新規な種類の環状モルホリン化合物もしくはそれの類縁体、１以上の前記化合物を含む医薬組成物、ならびに血栓症、塞栓症、凝固性亢進または線維性変化の治療または予防を目的とした前記化合物の使用方法を提供する。
【００２１】
本発明による式（Ｉ）の化合物は、血栓症、塞栓症、凝固性亢進または線維性変化を伴う疾患を患うヒトに対する予防的投与および治療的投与に適している。それら化合物は、二次予防に用いることができ、急性治療および長期療法の両方に好適である。
【００２２】
別の態様において、式（Ｉ）の化合物またはそれの製薬上許容される塩もしくは溶媒和物は、第ＩＸａ因子が介在する障害もしくは疾患または血栓塞栓性障害（各障害は「状態」である）の治療または予防において有用であることができる。
【００２３】
別の態様において、本発明は、少なくとも一つの式（Ｉ）の化合物または製薬上許容される担体を含む医薬組成物を提供する。その組成物は、状態の治療または予防において有用であることができる。
【００２４】
したがって、本発明は式（Ｉ）の化合物に関する。
【００２５】
別の態様において、本発明は、患者に対して、有効量の少なくとも一つの式（Ｉ）の化合物またはそれの製薬上許容される塩もしくは溶媒和物を投与する段階を有する状態の治療方法を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
１実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物および／またはそれの製薬上許容される塩、溶媒和物およびプロドラッグを提供する。式（Ｉ）の化合物は、患者における状態の治療または予防において有用であることができる。
【００２７】
本発明は、下記式（Ｉ）の化合物またはそれの製薬上許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００２８】
【化１】
2013503163.tif 000003
式中、
Ａは、
【００２９】
【化２】
2013503163.tif 000004
2013503163.tif 000005
2013503163.tif 000006
2013503163.tif 000007
2013503163.tif 000008
であり；
炭素もしくは窒素環原子に結合したＹは、
１）ハロゲン、
２）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、
３）−（Ｃ１−Ｃ３）−ハロアルキル、
４）−（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル、
５）−ＯＨ、
６）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、
７）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）−ハロアルキル、
８）＝Ｏ（オキソ）
であり、
前記Ｙの２）および６）の前記−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル部分は、置換されていないか独立に−（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨおよび−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルからなる群から選択される置換基で置換されており、
Ｂは、
【００３０】
【化３】
2013503163.tif 000009
であり、
ただし、
Ａが
【００３１】
【化４】
2013503163.tif 000010
である場合、Ｂは、
【００３２】
【化５】
2013503163.tif 000011
ではなく、
Ａが
【００３３】
【化６】
2013503163.tif 000012
である場合、Ｂは
【００３４】
【化７】
2013503163.tif 000013
ではない。
【００３５】
本発明の１態様において、当該化合物は、下記式のものまたはそれの製薬上許容される塩もしくは溶媒和物である。
【００３６】
【化８】
2013503163.tif 000014
式中、
Ａは
【００３７】
【化９】
2013503163.tif 000015
2013503163.tif 000016
2013503163.tif 000017
2013503163.tif 000018
2013503163.tif 000019
であり、
Ｂは、
【００３８】
【化１０】
2013503163.tif 000020
であり、
ただし、
Ａが
【００３９】
【化１１】
2013503163.tif 000021
である場合、Ｂは、
【００４０】
【化１２】
2013503163.tif 000022
ではなく、
Ａが
【００４１】
【化１３】
2013503163.tif 000023
である場合、Ｂは、
【００４２】
【化１４】
2013503163.tif 000024
ではない。
【００４３】
本発明の別の態様において、当該化合物は、下記式（Ｉ）の絶対配置のものである。
【００４４】
【化１５】
2013503163.tif 000025
本発明の別の態様において、当該化合物は、
（２Ｒ）−２−［（２Ｒ）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシ−Ｎ−［４−（Ｎ−メチルカルバミミドイル）フェニル］アセトアミド、
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）モルホリン−２−イル）アセトアミド、
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（２−オキソ−１Ｈ−キノリン−６−イル）モルホリン−２−イル］アセトアミド、
（２Ｒ）−２−［（２Ｒ）−４−［７−（ジフルオロメトキシ）−２−オキソ−１Ｈ−キノリン−６−イル］−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）アセトアミド、
（２Ｒ）−Ｎ−（４−カルバミミドイルフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（２−オキソ−１Ｈ−キノリン−６−イル）モルホリン−２−イル］アセトアミド、
（２Ｒ）−Ｎ−（４−カルバミミドイル−３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（２−オキソ−１Ｈ−キノリン−６−イル）モルホリン−２−イル］アセトアミド、
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（２−オキソ−１Ｈ−キノリン−７−イル）モルホリン−２−イル］アセトアミド、
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）−２−［（２Ｒ）−４−（１−メチル−２−オキソキノリン−７−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル］アセトアミド、
（２Ｒ）−２−［（２Ｒ）−４−［１−（シクロプロピルメチル）−２−オキソキノリン−７−イル］−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）アセトアミド、
２−［７−［（２Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−［（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）アミノ］−２−オキソエチル］−３−オキソモルホリン−４−イル］−２−オキソキノリン−１−イル］アセテート、
２−［７−［（２Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−［（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）アミノ］−２−オキソエチル］−３−オキソモルホリン−４−イル］−２−オキソキノリン−１−イル］酢酸、
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）−２−［（２Ｒ）−４−（８−メチル−２−オキソ−１Ｈ−キノリン−７−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル］アセトアミド、
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）−２−［（２Ｒ）−４−（２−メトキシキノリン−７−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル］アセトアミド、
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−キノリン−７−イルモルホリン−２−イル］アセトアミド、
（２Ｒ）−Ｎ−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−６−イル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−キノリン−７−イルモルホリン−２−イル］アセトアミド、
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（２−オキソ−１Ｈ−キノリン−５−イル）モルホリン−２−イル］アセトアミド、
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（１−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−６−イル）モルホリン−２−イル］アセトアミド、
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノ−２．３−ジヒドロイソインドール−５−イル）−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−７−イル）モルホリン−２−イル］アセトアミド、
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）−２−［（２Ｒ）−４−（１−メチル−２−オキソ−３，４−ジヒドロキノリン−７−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル］アセトアミド、
（２Ｒ）−２−［（２Ｒ）−４−［１−（シクロプロピルメチル）−２−オキソ−３，４−ジヒドロキノリン−７−イル］−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）アセトアミド、
２−［７−［（２Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−［（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）アミノ］−２−オキソエチル］−３−オキソモルホリン−４−イル］−２−オキソ−３，４−ジヒドロキノリン−１−イル］酢酸メチル、
２−［７−［（２Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−［（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）アミノ］−２−オキソエチル］−３−オキソモルホリン−４−イル］−２−オキソ−３，４−ジヒドロキノリン−１−イル］酢酸、
（２Ｒ）−Ｎ−（４−カルバミミドイル−３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−７−イル）モルホリン−２−イル］アセトアミド、
（２Ｒ）−Ｎ−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−６−イル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−７−イル）モルホリン−２−イル］アセトアミド、
（２Ｒ）−Ｎ−（１−アミノイソキノリン−６−イル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−７−イル）モルホリン−２−イル］アセトアミド、
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミノキナゾリン−７−イル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−７−イル）モルホリン−２−イル］アセトアミド、
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−５−イル）モルホリン−２−イル］アセトアミド、
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−４−［２−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）フェニル］−３−オキソモルホリン−２−イル］−Ｎ−（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）アセトアミド、
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）−２−［（２Ｒ）−４−［２−（３−メトキシ−３−メチルブトキシ）フェニル］−３−オキソモルホリン−２−イル）アセトアミド、
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−［２−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル］モルホリン−２−イル］アセトアミド、
（２Ｒ）−２−［（２Ｒ）−４−［２−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェニル］−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）アセトアミド、
２−（ジフルオロメトキシ）−３−［（２Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−［（１−イミノ−２，３−ジヒドロ−イソインドール−５−イル）アミノ）−２−オキソエチル］−３−オキソモルホリン−４−イル］安息香酸メチル、
２−（ジフルオロメトキシ）−３−［（２Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−［（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）アミノ］−２−オキソエチル］−３−オキソモルホリン−４−イル］安息香酸、
２−（ジフルオロメトキシ）−３−［（２Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−［（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）アミノ］−２−オキソエチル］−３−オキソモルホリン−４−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド、
２−（ジフルオロメトキシ）−３−［２−［（１−ヒドロキシ−２−［（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）アミノ］−２−オキソエチル］−３−オキソモルホリン−４−イル］ベンズアミド、
２−［（２Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−［（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）アミノ］−２−オキソエチル］−３−オキソモルホリン−４−イル］−５−（トリフルオロメトキシ）安息香酸メチル、
２−［（２Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−［（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）アミノ］−２−オキソエチル］−３−オキソモルホリン−４−イル］−５−（トリフルオロメトキシ）安息香酸、
２−［（２Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−［（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）アミノ］−２−オキソエチル］−３−オキソモルホリン−４−イル］−５−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド、
（２Ｒ）−Ｎ−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−６−イル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（２−オキソ−１Ｈ−キノリン−６−イル）モルホリン−２−イル］アセトアミド、
（２Ｒ）−Ｎ−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−６−イル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（２−オキソ−１Ｈ−キノリン−７−イル）モルホリン−２−イル］アセトアミド、もしくは
（２Ｒ）−Ｎ−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−６−イル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（２−オキソ−１Ｈ−キノリン−５−イル）モルホリン−２−イル］アセトアミド
またはこれらの製薬上許容される塩もしくは溶媒和物である。
【００４５】
別の実施形態では、当該化合物は、
（２Ｒ）−２−［（２Ｒ）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシ−Ｎ−［４−（Ｎ−メチルカルバミミドイル）フェニル］アセトアミド塩酸塩（実施例ａａ１）、
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）モルホリン−２−イル］アセトアミド塩酸塩（実施例ａａ２）、
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（２−オキソ−１Ｈ−キノリン−６−イル）モルホリン−２−イル］アセトアミド塩酸塩（実施例ａａ３）、
（２Ｒ）−２−［（２Ｒ）−４−［７−（ジフルオロメトキシ）−２−オキソ−１Ｈ−キノリン−６−イル］−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）アセトアミド塩酸塩（実施例ａａ４）、
（２Ｒ）−Ｎ−（４−カルバミミドイルフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（２−オキソ−１Ｈ−キノリン−６−イル）モルホリン−２−イル］アセトアミド塩酸塩（実施例ａａ５）、
（２Ｒ）−Ｎ−（４−カルバミミドイル−３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（２−オキソ−１Ｈ−キノリン−６−イル）モルホリン−２−イル］アセトアミド塩酸塩（実施例ａａ６）、
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（２−オキソ−１Ｈ−キノリン−７−イル）モルホリン−２−イル］アセトアミド塩酸塩（実施例ａａ７）、
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）−２−［（２Ｒ）−４−（１−メチル−２−オキソキノリン−７−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル］アセトアミド塩酸塩（実施例ａａ８）、
（２Ｒ）−２−［（２Ｒ）−４−［１−（シクロプロピルメチル）−２−オキソキノリン−７−イル］−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）アセトアミド塩酸塩（実施例ａａ９）、
２−［７−［（２Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−［（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）アミノ］−２−オキソエチル］−３−オキソモルホリン−４−イル］−２−オキソキノリン−１−イル］アセテート塩酸塩（実施例ａａ１０）、
２−［７−［（２Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−［（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）アミノ］−２−オキソエチル）−３−オキソモルホリン−４−イル］−２−オキソキノリン−１−イル］酢酸塩酸塩（実施例ａａ１１）、
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）−２−［（２Ｒ）−４−（８−メチル−２−オキソ−１Ｈ−キノリン−７−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル］アセトアミド塩酸塩（実施例ａａ１２）、
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）−２−［（２Ｒ）−４−（２−メトキシキノリン−７−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル］アセトアミド塩酸塩（実施例ａａ１３）、
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−キノリン−７−イルモルホリン−２−イル］アセトアミドジヒドロクロライド（実施例ａａ１４）、
（２Ｒ）−Ｎ−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−６−イル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−キノリン−７−イルモルホリン−２−イル］アセトアミド塩酸塩（実施例ａａ１５）、
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（２−オキソ−１Ｈ−キノリン−５−イル）モルホリン−２−イル］アセトアミド塩酸塩（実施例ａａ１６）、
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（１−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−６−イル）モルホリン−２−イル］アセトアミド塩酸塩（実施例ａａ１７）、
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−７−イル）モルホリン−２−イル］アセトアミド塩酸塩（実施例ａａ１８）、
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）−２−［（２Ｒ）−４−（１−メチル−２−オキソ−３，４−ジヒドロキノリン−７−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル］アセトアミド塩酸塩（実施例ａａ１９）、
（２Ｒ）−２−［（２Ｒ）−４−［１−（シクロプロピルメチル）−２−オキソ−３，４−ジヒドロキノリン−７−イル］−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）アセトアミド塩酸塩（実施例ａａ２０）、
２−［７−［（２Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−［（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）アミノ］−２−オキソエチル］−３−オキソモルホリン−４−イル］−２−オキソ−３，４−ジヒドロキノリン−１−イル］酢酸メチル塩酸塩（実施例ａａ２１）、
２−［７−［（２Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−［（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）アミノ］−２−オキソエチル］−３−オキソモルホリン−４−イル）−２−オキソ−３，４−ジヒドロキノリン−１−イル］酢酸塩酸塩（実施例ａａ２２）、
（２Ｒ）−Ｎ−（４−カルバミミドイル−３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−７−イル）モルホリン−２−イル］アセトアミド塩酸塩（実施例ａａ２３）、
（２Ｒ）−Ｎ−（３−アミノ−１，２−ベンゾオキサゾール−６−イル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−７−イル）モルホリン−２−イル］アセトアミド（実施例ａａ２４）、
（２Ｒ）−Ｎ−（１−アミノイソキノリン−６−イル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−７−イル）モルホリン−２−イル］アセトアミド塩酸塩（実施例ａａ２５）、
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミノキナゾリン−７−イル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−７−イル）モルホリン−２−イル］アセトアミド（実施例ａａ２６）、
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−５−イル）モルホリン−２−イル］アセトアミド塩酸塩（実施例ａａ２７）、
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−４−［２−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）フェニル］−３−オキソモルホリン−２−イル］−Ｎ−（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）アセトアミド塩酸塩（実施例ａａ２８）、
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）−２−［（２Ｒ）−４−［２−（３−メトキシ−３−メチルブトキシ）フェニル］−３−オキソモルホリン−２−イル］アセトアミド塩酸塩（実施例ａａ２９）、
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−［２−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル］モルホリン−２−イル］アセトアミド塩酸塩（実施例ａａ３０）、
（２Ｒ）−２−［（２Ｒ）−４−［２−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェニル］−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）アセトアミド塩酸塩（実施例ａａ３１）、
２−（ジフルオロメトキシ）−３−［（２Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−［（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）アミノ］−２−オキソエチル］−３−オキソモルホリン−４−イル］安息香酸メチル塩酸塩（実施例ａａ３２）、
２−（ジフルオロメトキシ）−３−［（２Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−［（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）アミノ］−２−オキソエチル］−３−オキソモルホリン−４−イル］安息香酸塩酸塩（実施例ａａ３３）、
２−（ジフルオロメトキシ）−３−［（２Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−［（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）アミノ］−２−オキソエチル］−３−オキソモルホリン−４−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド塩酸塩（実施例ａａ３４）、
２−（ジフルオロメトキシ）−３−［２−［（１−ヒドロキシ−２−［（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）アミノ］−２−オキソエチル）−３−オキソモルホリン−４−イル］ベンズアミド塩酸塩（実施例ａａ３５）、
２−［（２Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−［（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）アミノ］−２−オキソエチル］−３−オキソモルホリン−４−イル］−５−（トリフルオロメトキシ）安息香酸メチル塩酸塩（実施例ａａ３６）、
２−［（２Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−［（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）アミノ］−２−オキソエチル］−３−オキソモルホリン−４−イル］−５−（トリフルオロメトキシ）安息香酸塩酸塩（実施例ａａ３７）、もしくは
２−［（２Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−［（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）アミノ］−２−オキソエチル］−３−オキソモルホリン−４−イル］−５−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド塩酸塩（実施例ａａ３８）、
またはこれらの溶媒和物である。
【００４６】
別の実施形態では、当該化合物は、
２−（３−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（４−カルバミミドイルフェニルアミノ）−１−ヒドロキシ−２−オキソエチル）−３−オキソモルホリノ）フェニル）アセテート（実施例ａａ４０）、
（Ｒ）−Ｎ−（４−カルバミミドイルフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−４−（３−メチル−５−（ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）アセトアミド（実施例ａａ５３）、
（Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノイソインドリン−５−イル）−２−（（Ｒ）−４−（３−メチル−５−（ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）アセトアミド（実施例ａａ５４）、
２−（３−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−（１−イミノイソインドリン−５−イルアミノ）−２−オキソエチル）−３−オキソモルホリノ）−Ｎ−メチルベンズアミド）酢酸（実施例ａａ５０）、
２−（３−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−（１−イミノイソインドリン−５−イルアミノ）−２−オキソエチル）−３−オキソモルホリノ）−Ｎ−メチルベンズアミド）アセテート（実施例ａａ５１）、
（Ｓ）−１−（３−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（４−カルバミミドイルフェニルアミノ）−１−ヒドロキシ−２−オキソエチル）−３−オキソモルホリノ）ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸（実施例ａａ５８）、
１−（３−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（４−カルバミミドイルフェニルアミノ）−１−ヒドロキシ−２−オキソエチル）−３−オキソモルホリノ）ベンゾイル）ピロリジン−２−カルキシレート（実施例ａａ５２）、
３−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（４−カルバミミドイルフェニルアミノ）−１−ヒドロキシ−２−オキソエチル）−３−オキソモルホリノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）ベンズアミド（実施例ａａ５６）、
３−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−（１−イミノイソインドリン−５−イルアミノ）−２−オキソエチル）−３−オキソモルホリノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）ベンズアミド（実施例ａａ５９）、
（Ｒ）−Ｎ−（４−カルバミミドイルフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−４−（３−メチル−５−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）アセトアミド（実施例ａａ６０）、
（Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノイソインドリン−５−イル）−２−（（Ｒ）−４−（３−メチル−５−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）アセトアミド（実施例ａａ６１）、
（Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノイソインドリン−５−イル）−２−（（Ｒ）−４−（３−（（Ｒ）−３−メトキシピロリジン−１−カルボニル）フェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）アセトアミド（実施例ａａ６３）、
（Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノイソインドリン−５−イル）−２−（（Ｒ）−４−（３−（（Ｓ）−３−メトキシピロリジン−１−カルボニル）フェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）アセトアミド（実施例ａａ６４）、
（Ｒ）−２−（（Ｒ）−４−（３−クロロ−４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノイソインドリン−５−イル）アセトアミド（実施例ａａ６６）、
（Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノイソインドリン−５−イル）−２−（（Ｒ）−４−（３−（２−モルホリノ−２−オキソエチル）フェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）アセトアミド（実施例ａａ６８）、
（Ｓ）−１−（３−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−（１−イミノイソインドリン−５−イルアミノ）−２−オキソエチル）−３−オキソモルホリノ）ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸（実施例ａａ５５）、
１−（３−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−（１−イミノイソインドリン−５−イルアミノ）−２−オキソエチル）−３−オキソモルホリノ）ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシレート（実施例ａａ５７）、
２−（３−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−（１−イミノイソインドリン−５−イルアミノ）−２−オキソエチル）−３−オキソモルホリノ）フェニル）アセテート（実施例ａａ６５）、
２−（３−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−（１−イミノイソインドリン−５−イルアミノ）−２−オキソエチル）−３−オキソモルホリノ）フェニル）酢酸（実施例ａａ６７）、
２−（３−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−（１−イミノイソインドリン−５−イルアミノ）−２−オキソエチル）−３−オキソモルホリノ）−Ｎ−メチルベンズアミド）アセテート（実施例ａａ６２）、
プロパン酸２−（３−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−（１−イミノイソインドリン−５−イルアミノ）−２−オキソエチル）−３−オキソモルホリノ）フェニル）−２−メチル（実施例ａａ７０）、
（Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノイソインドリン−５−イル）−２−（（Ｒ）−４−（３−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）アセトアミド（実施例ａａ６９）、
３−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−（１−イミノイソインドリン−５−イルアミノ）−２−オキソエチル）−３−オキソモルホリノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−モルホリノ−２−オキソエチル）ベンズアミド（実施例ａａ７１）、
（Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノイソインドリン−５−イル）−２−（（Ｒ）−４−（３−（２−（（Ｒ）−３−メトキシピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）フェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）アセトアミド（実施例ａａ７２）、
（Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノイソインドリン−５−イル）−２−（（Ｒ）−４−（３−（２−（（Ｓ）−３−メトキピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）フェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）アセトアミド（実施例ａａ７３）、
プロパン酸２−（３−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−（１−イミノイソインドリン−５−イルアミノ）−２−オキソエチル）−３−オキソモルホリノ）フェニル）−２−メチル（実施例ａａ７４）、
酢酸２−（３−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−（１−イミノイソインドリン−５−イルアミノ）−２−オキソエチル）−３−オキソモルホリノ）フェニル）（実施例ａａ７５）、
（Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノイソインドリン−５−イル）−２−（（Ｒ）−４−（３−（４−メチル−３−オキソピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）アセトアミド（実施例ａａ７６）、
プロパン酸２−（３−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−（１−イミノイソインドリン−５−イルアミノ）−２−オキソエチル）−３−オキソモルホリノ）フェニル）−２−メチル（実施例ａａ７７）、
（Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノイソインドリン−５−イル）−２−（（Ｒ）−４−（３−（２−（４−メチル−３−オキソピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル）フェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）アセトアミド（実施例ａａ７９）、
（Ｒ）−２−（（Ｒ）−４−（３−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）フェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノイソインドリン−５−イル）アセトアミド（実施例ａａ８２），
１−（３−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−（１−イミノイソインドリン−５−イルアミノ）−２−オキソエチル）−３−オキソモルホリノ）ベンゾイル）ピペリジン−４−カルボン酸（実施例ａａ８３）、
１−（３−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−（１−イミノイソインドリン−５−イルアミノ）−２−オキソエチル）−３−オキソモルホリノ）ベンゾイル）ピペリジン−４−カルボキシレート（実施例ａａ８４）、
２−（３−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−アセトキシ−２−（１−イミノ−３−オキソイソインドリン−５−イルアミノ）−２−オキソエチル）−３−オキソモルホリノ）−Ｎ−メチルベンズアミド）酢酸（実施例ａａ８５）、
（Ｒ）−Ｎ−（１，３−ジイミノイソインドリン−５−イル）−２−（（Ｒ）−４−（３−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）フェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド（実施例ａａ８６）、
（Ｒ）−２−（１−イミノ−３−オキソイソインドリン−５−イルアミノ）−１−（（Ｒ）−４−（３−（メチル（２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）カルバモイル）フェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−２−オキソ酢酸エチル（実施例ａａ８７）、
（Ｒ）−Ｎ−（３−アミノベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イル）−２−（（Ｒ）−４−（４−フルオロ−３−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド（（実施例ａａ９５）、
（Ｒ）−Ｎ−（３−アミノベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イル）−２−（（Ｒ）−４−（４−クロロ−３−（（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル）フェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド（実施例ａａ９７）、
（Ｒ）−Ｎ−（３−アミノベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（３−オキソモルホリノ）フェニル）モルホリン−２−イル）アセトアミド（実施例ａａ９８）、
（Ｒ）−Ｎ−（３−アミノベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イル）−２−（（Ｒ）−４−（２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド（実施例ａａ９９）、
（Ｒ）−Ｎ−（３−アミノベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−４−（２−イソプロポキシフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）アセトアミド（実施例ａａ１００）、
（Ｒ）−Ｎ−（３−アミノベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イル）−２−（（Ｒ）−４−（３−シアノフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド（実施例ａａ１０１）、
（Ｒ）−Ｎ−（３−アミノベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イル）−２−（（Ｒ）−４−（４−クロロ−３−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド（実施例ａａ１０３）、
（Ｒ）−Ｎ−（３−アミノベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−４−（４−メチル−３−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）アセトアミド（実施例ａａ１０４）、
（Ｒ）−Ｎ−（３−アミノベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）モルホリン−２−イル）アセトアミド（実施例ａａ１０５）、
（Ｒ）−Ｎ−（３−アミノベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）モルホリン−２−イル）アセトアミド（実施例ａａ１０６）、
（Ｒ）−Ｎ−（３−アミノベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イル）−２−（（Ｒ）−４−（４−クロロ−３−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド（実施例ａａ１０７）、
（Ｒ）−Ｎ−（３−アミノベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イル）−２−（（Ｒ）−４−（４−クロロ−３−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−カルボニル）フェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド（実施例ａａ１０８）、
（Ｒ）−Ｎ−（３−アミノベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イル）−２−（（Ｒ）−４−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド（実施例ａａ１０９）、
（Ｒ）−Ｎ−（４−カルバミミドイル−３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（３−オキソモルホリノ）フェニル）モルホリン−２−イル）アセトアミド（実施例ａａ１１４）、
（Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノ−７−（トリフルオロメチル）イソインドリン−５−イル）−２−（（Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（３−オキソモルホリノ）フェニル）モルホリン−２−イル）アセトアミド（実施例ａａ１１６）、
（Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノイソインドリン−５−イル）−２−（（Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）モルホリン−２−イル）アセトアミド（実施例ａａ１１７）、
２−（３−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−（１−イミノイソインドリン−５−イルアミノ）−２−オキソエチル）−３−オキソモルホリノ）フェノキシ）酢酸エチル（実施例ａａ１２０）、
（Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノイソインドリン−５−イル）−２−（（Ｒ）−４−（４−メトキシベンジル）−３−オキソモルホリン−２−イル）アセトアミド（実施例ａａ１２１）、
（Ｒ）−２−（（Ｒ）−４−（３−（ベンジルオキシ）フェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノイソインドリン−５−イル）アセトアミド（実施例ａａ１２３）、
（Ｒ）−Ｎ−（１−アミノイソキノリン−６−イル）−２−（（Ｒ）−４−（４−フルオロ−３−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド（実施例ａａ１３２）、
Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１−イミノ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−４−［２−［（ジメチルアミノ）カルボニル］フェニル］−α（Ｒ）−ヒドロキシ−３−オキソ−２（Ｒ）−モルホリンアセトアミド（（実施例ａａ１４０）、
Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１−イミノ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−α（Ｒ）−ヒドロキシ−３−オキソ−４−［２−（１−ピロリジニルカルボニル）フェニル］−２（Ｒ）−モルホリンアセトアミド（（実施例ａａ１４１）、
４−（２−シアノフェニル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１−イミノ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−α（Ｒ）−ヒドロキシ−３−オキソ−２（Ｒ）−モルホリンアセトアミド（（実施例ａａ１４２）、
Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１−イミノ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−４−［４−フルオロ−３−（４−モルホリニルカルボニル）フェニル］−α（Ｒ）−ヒドロキシ−３−オキソ−２（Ｒ）−モルホリンアセトアミド（実施例ａａ１４４）、
Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１−イミノ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−４−［４−フルオロ−３−［（３（Ｒ）−メチル−４−モルホリニル）カルボニル）フェニル］−α（Ｒ）−ヒドロキシ−３−オキソ−２（Ｒ）−モルホリンアセトアミド（実施例ａａ１４５）、
Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１−イミノ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−４−［４−フルオロ−３−［（３（Ｓ）−メチル−４−モルホリニル）カルボニル］フェニル］−α（Ｒ）−ヒドロキシ−３−オキソ−２（Ｒ）−モルホリンアセトアミド（実施例ａａ１４６）、
Ｎ−［４−（アミノイミノメチル）フェニル］−４−（２−シアノフェニル）−α（Ｒ）−ヒドロキシ−３−オキソ−２（Ｒ）−モルホリンアセトアミド（実施例ａａ１４７）、
Ｎ−（４−アミノ−７−キナゾリニル）−４−［４−フルオロ−３−（４−モルホリニルカルボニル）フェニル］−α（Ｒ）−ヒドロキシ−３−オキソ−２（Ｒ）−モルホリンアセトアミド（実施例ａａ１４８）、
［３−［２（Ｒ）−［２−［（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−６−イル）アミノ］−１（Ｒ）−ヒドロキシ−２−オキソエチル］−３−オキソ−４−モルホリニル］フェニル］ペンタフルオロ硫黄（実施例ａａ１５０）、
４−［２（Ｒ）−［２−［（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−６−イル）アミノ］−１（Ｒ）−ヒドロキシ−２−オキソエチル］−３−オキソ−４−モルホリニル］フェニル］ペンタフルオロ硫黄（実施例ａａ１５１）、
Ｎ−（３−アミノ−５−フルオロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−６−イル）−４−［４−フルオロ−３−（４−モルホリニルカルボニル）フェニル］−α（Ｒ）−ヒドロキシ−３−オキソ−２（Ｒ）−モルホリンアセトアミド（実施例ａａ１５２）、
Ｎ−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−４−［４−フルオロ−３−（４−モルホリニルカルボニル）フェニル］−α（Ｒ）−ヒドロキシ−３−オキソ−２（Ｒ）−モルホリンアセトアミド（（実施例ａａ１５３）、
（Ｒ）−２−（（Ｒ）−４−（５−フルオロ−２−イソプロポキシフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノイソインドリン−５−イル）アセトアミド（実施例ａａ１５４）、
（Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノイソインドリン−５−イル）−２−（（Ｒ）−３−オキソ−４−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）モルホリン−２−イル）アセトアミド（実施例ａａ１５５）、
（Ｒ）−２−（（Ｒ）−４−（２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノイソインドリン−５−イル）アセトアミド（実施例ａａ１５６）、
（Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノイソインドリン−５−イル）−２−（（Ｒ）−４−（２−イソプロポキシフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）アセトアミド（実施例ａａ１５７）、
（Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノイソインドリン−５−イル）−２−（（Ｒ）−３−オキソ−４−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）モルホリン−２−イル）アセトアミド（（実施例ａａ１５９）、
Ｎ−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−６−イル）−４−［４−フルオロ−３−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ］フェニル］−α（Ｒ）−ヒドロキシ−３−オキソ−２（Ｒ）−モルホリンアセトアミド（（実施例ａａ１６０）、
Ｎ−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−６−イル）−４−［３−［（３，３−ジフルオロ−１−アゼチジニル）カルボニル］−４−フルオロフェニル］−α（Ｒ）−ヒドロキシ−３−オキソ−２（Ｒ）−モルホリンアセトアミド（（実施例ａａ１６２）、
Ｎ−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−６−イル）−４−［３−［（４，４−ジフルオロ−１−ピペリジニル）カルボニル］−４−フルオロフェニル］−α（Ｒ）−ヒドロキシ−３−オキソ−２（Ｒ）−モルホリンアセトアミド（実施例ａａ１６３）、
Ｎ−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−６−イル）−４−［４−クロロ−３−［３−（１，１−ジメチルエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］フェニル］−α（Ｒ）−ヒドロキシ−３−オキソ−２（Ｒ）−モルホリンアセトアミド（実施例ａａ１６４）、
Ｎ−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−６−イル）−４−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−α（Ｒ）−ヒドロキシ−３−オキソ−２（Ｒ）−モルホリンアセトアミド（（実施例ａａ１６５）
またはこれらの溶媒和物である。
【００４７】
別の実施形態では、当該化合物は、
（Ｒ）−Ｎ−（４−カルバミミドイルフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−４−（３−（（Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−カルボニル）フェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）アセトアミド（実施例ａａ３９）、
（Ｒ）−Ｎ−（４−カルバミミドイルフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−４−（２−メチル−３−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）アセトアミド（実施例ａａ４１）、
（Ｒ）−Ｎ−（４−カルバミミドイルフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−４−（２−メチル−３−（ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）アセトアミド（実施例ａａ４２）、
（Ｒ）−２−（（Ｒ）−４−（３−（アゼチジン−１−カルボニル）−５−フルオロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−Ｎ−（４−カルバミミドイルフェニル）−２−ヒドロキシアセトアミド（実施例ａａ４３）、
（Ｒ）−２−（（Ｒ）−４−（３−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチルフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−Ｎ−（４−カルバミミドイルフェニル）−２−ヒドロキシアセトアミド（実施例ａａ４４）、
（Ｒ）−２−（（Ｒ）−４−（５−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチルフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−Ｎ−（４−カルバミミドイルフェニル）−２−ヒドロキシアセトアミド（実施例ａ４５）、
（Ｒ）−Ｎ−（４−カルバミミドイルフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−３−オキソ−４−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）モルホリン−２−イル）アセトアミド（実施例ａａ４６）、
（Ｒ）−Ｎ−（４−カルバミミドイルフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−４−（２−メチル−５−（ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）アセトアミド（実施例ａａ４７）、
（Ｒ）−２−（（Ｒ）−４−（３−（アゼチジン−１−カルボニル）−５−メチルフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−Ｎ−（４−カルバミミドイルフェニル）−２−ヒドロキシアセトアミド（実施例ａａ４８）、
（Ｒ）−Ｎ−（４−カルバミミドイルフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−４−（２−メチル−５−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）アセトアミド（実施例ａａ４９）、
（Ｓ）−１−（３−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（４−カルバミミドイルフェニルアミノ）−１−ヒドロキシ−２−オキソエチル）−３−オキソモルホリノ）−５−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸（実施例ａａ７８）、
１−（３−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（４−カルバミミドイルフェニルアミノ）−１−ヒドロキシ−２−オキソエチル）−３−オキソモルホリノ）−５−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシレート（実施例ａａ８０）、
１−（３−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（４−カルバミミドイルフェニルアミノ）−１−ヒドロキシ−２−オキソエチル）−３−オキソモルホリノ）−５−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシレート（実施例ａａ８１）、
２−（３−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（４−カルバミミドイルフェニルアミノ）−１−ヒドロキシ−２−オキソエチル）−３−オキソモルホリノ）−５−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド）酢酸（実施例ａａ８８）、
２−（３−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（４−カルバミミドイルフェニルアミノ）−１−ヒドロキシ−２−オキソエチル）−３−オキソモルホリノ）−５−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド）アセテート（実施例ａａ８９）、
３−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（４−カルバミミドイルフェニルアミノ）−１−ヒドロキシ−２−オキソエチル）−３−オキソモルホリノ）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）−５−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド（実施例ａａ９０）、
（Ｒ）−Ｎ−（１，３−ジイミノイソインドリン−５−イル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−４−（３−（２−（４−メチル−３−オキソピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル）フェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）アセトアミド（実施例ａａ９１）、
Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）−３−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−（１−イミノイソインドリン−５−イルアミノ）−２−オキソエチル）−３−オキソモルホリノ）−Ｎ−メチルベンズアミド（実施例ａａ９２）、
（Ｒ）−Ｎ−（３−アミノベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イル）−２−（（Ｒ）−４−（４−クロロ−３−（モルホリノメチル）フェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド（実施例ａａ９６）、
（Ｒ）−Ｎ−（３−アミノベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−４−（３−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）アセトアミド（実施例ａａ１０２）、
３−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（４−カルバミミドイル−３−フルオロフェニルアミノ）−１−ヒドロキシ−２−オキソエチル）−３−オキソモルホリノ）安息香酸（実施例ａａ１１０）、
（Ｒ）−Ｎ−（４−カルバミミドイル−３，５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（３−オキソモルホリノ）フェニル）モルホリン−２−イル）アセトアミド（実施例ａａ１１１）、
（Ｒ）−Ｎ−（４−カルバミミドイル−２，３−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（３−オキソモルホリノ）フェニル）モルホリン−２−イル）アセトアミド（実施例ａａ１１２）、
（Ｒ）−Ｎ−（４−カルバミミドイル−２，５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（３−オキソモルホリノ）フェニル）モルホリン−２−イル）アセトアミド（実施例ａａ１１３）、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（アミノメチル）−４−シアノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（３−オキソモルホリノ）フェニル）モルホリン−２−イル）アセトアミド（実施例ａａ１１５）、
（Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノイソインドリン−５−イル）−２−（（Ｒ）−４−（２−メチル−１−オキソイソインドリン−５−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）アセトアミド（実施例ａａ１１8）、
（Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノイソインドリン−５−イル）−２−（（Ｒ）−４−（２−メチル−３−オキソイソインドリン−５−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）アセトアミド塩酸塩（実施例ａａ１１９）、
（Ｒ）−２−（（Ｒ）−４−（２−（シクロプロピルメチル）−３−オキソイソインドリン−５−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノイソインドリン−５−イル）アセトアミド（実施例ａａ１２４）、
（Ｒ）−Ｎ−（４−（アミノメチル）−３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（３−オキソモルホリノ）フェニル）モルホリン−２−イル）アセトアミド（実施例ａａ１２５）、
（Ｒ）−Ｎ−（４−グアニジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（３−オキソモルホリノ）フェニル）モルホリン−２−イル）アセトアミド（実施例ａａ１２６）、
（Ｒ）−Ｎ−（４−（アミノメチル）フェニル）−２−（（Ｒ）−４−（４−フルオロ−３−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド（実施例ａａ１２７）、
（Ｒ）−２−（４−カルバモイルフェニルアミノ）−１−（（Ｒ）−４−（４−フルオロ−３−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−２−オキソ酢酸エチル（実施例ａａ１２８）、
（Ｒ）−２−（（Ｒ）−４−（４−フルオロ−３−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）アセトアミド（実施例ａａ１２９）、
（Ｒ）−Ｎ−（４−（アミノメチル）−３−フルオロフェニル）−２−（（Ｒ）−４−（４−フルオロ−３−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド（実施例ａａ１３０）、
（Ｒ）−Ｎ−（４−（（Ｒ）−１−アミノエチル）フェニル）−２−（（Ｒ）−４−（４−フルオロ−３−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド（実施例ａａ１３１）、
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２−（（Ｒ）−４−（４−フルオロ−３−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド（実施例ａａ１３３）、
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２−（（Ｒ）−４−（４−フルオロ−３−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド（実施例ａａ１３４）、
（Ｒ）−Ｎ−（２−アミノキノリン−６−イル）−２−（（Ｒ）−４−（４−フルオロ−３−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド（実施例ａａ１３５）、
Ｎ−（７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１−イミノ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−α（Ｒ）−ヒドロキシ−３−オキソ−４−［３−（３−オキソ−４−モルホリニル）フェニル］−２（Ｒ）−モルホリンアセトアミド（実施例ａａ１３６）、
Ｎ−（４−クロロ−２，３−ジヒドロ−１−イミノ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−α（Ｒ）−ヒドロキシ−３−オキソ−４−［３−（３−オキソ−４−モルホリニル）フェニル］−２（Ｒ）−モルホリンアセトアミド（実施例ａａ１３７）、
３−（２（Ｒ）−［２−［（２，３−ジヒドロ−１−イミノ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）アミノ］−１（Ｒ）−ヒドロキシ−２−オキソエチル］−３−オキソ−４−モルホリニル］安息香酸（実施例ａａ１３８）、
３−［２（Ｒ）−［２−［（２，３−ジヒドロ−１−イミノ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）アミノ］−１（Ｒ）−ヒドロキシ−２−オキソエチル］−３−オキソ−４−モルホリニル］安息香酸メチル（実施例ａａ１３９）、
２−［２（Ｒ）−［２−［（２，３−ジヒドロ−１−イミノ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）アミノ］−１（Ｒ）−ヒドロキシ−２−オキソエチル］−３−オキソ−４−モルホリニル］安息香酸メチル（実施例ａａ１４３）、
Ｎ−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−６−イル）−４−［４−フルオロ−３−［２，２，２−トリフルオロ−１−（４−モルホリニル）エチル］フェニル］−α（Ｒ）−ヒドロキシ−３−オキソ−２（Ｒ）−モルホリンアセトアミド（実施例ａａ１４９）、
（Ｒ）−２−（（Ｒ）−４−（５−クロロ−２−イソプロポキシフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノイソインドリン−５−イル）アセトアミド（実施例ａａ１５８）、
Ｎ−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−６−イル）−４−［３−（ジフルオロメトキシ）−４−フルオロフェニル］−α（Ｒ）−ヒドロキシ−３−オキソ−２（Ｒ）−モルホリンアセトアミド（実施例ａａ１６１）、
（２Ｒ）−Ｎ−（３−アミノ−１，２−ベンゾオキサゾール−６−イル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（２−オキソ−１Ｈ−キノリン−６−イル）モルホリン−２−イル］アセトアミド、
（２Ｒ）−Ｎ−（３−アミノ−１，２−ベンゾオキサゾール−６−イル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（２−オキソ−１Ｈ−キノリン−７−イル）モルホリン−２−イル］アセトアミド、
（２Ｒ）−Ｎ−（３−アミノ−１，２−ベンゾオキサゾール−６−イル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（２−オキソ−１Ｈ−キノリン−５−イル）モルホリン−２−イル］アセトアミド
またはこれらの溶媒和物である。
【００４８】
本発明はまた、下記化合物
２−（（Ｓ）−ヒドロキシ（（Ｒ）−３−オキソ−４−ｐ−トリルモルホリン−２−イル）メチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキナゾリン−６−カルボキシイミドアミド（実施例ａａ９３）または
１，１−ジオキソ−３−（（Ｓ）−ヒドロキシ（（Ｒ）−３−オキソ−４−ｐ−トリルモルホリン−２−イル）メチル）−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン−７−カルボキシイミドアミド（実施例ａａ９４）
またはこれらの製薬上許容される塩もしくは溶媒和物でもある。
【００４９】
上記および本開示を通じて使用される場合、別段の断りがない限り、下記の用語は、以下の意味を有するものと理解されるものである。
【００５０】
「（Ｃａ−Ｃｂ）−アルキル」（ａおよびｂはそれぞれ独立に１から６を表す整数である）という用語は、炭素鎖がそれぞれ直鎖もしくは分岐であり、ａからｂ個の炭素原子を含む炭化水素基を意味するものと理解され、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、２，３−ジメチルブチルまたはネオヘキシルである。
【００５１】
「−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン」という用語は、結合または炭素鎖が直鎖もしくは分岐であり、１から４個の炭素原子を含む炭化水素基を意味するものと理解され、例えばメチレン、エチレン、プロピレン、イソプロピレン、イソブチレン、ブチレンまたはｔｅｒｔ−ブチレンである。「−Ｃ０−アルキレン」は共有結合である。「−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキレン」という用語は、炭素鎖が直鎖もしくは分岐であり、１から４個の炭素原子を含む炭化水素基を意味するものと理解され、例えばメチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２−ＣＨ２−）、（−ＣＨ２（ＣＨ３）−）、プロピレン（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−）、イソプロピレン、イソブチレン、ブチレンまたはｔｅｒｔ−ブチレンである。
【００５２】
「−（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキル」という用語は、二環化合物であるビシクロ［４．２．０］オクタン、オクタヒドロインデン、デカヒドロナフタレン、デカヒドロアズレン、デカヒドロベンゾシクロヘプテンまたはドデカヒドロヘプタレンからまたはスピロ［２．５］オクタン、スピロ［３．４］オクタン、スピロ［３．５］ノナン、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタンまたはビシクロ［２．２．２］オクタンなどの架橋環状化合物から誘導されるシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタンまたはシクロオクタンなどの環中に３から８個の炭素原子を有する単環を部分的に有する化合物などの３から１２個の炭素原子の環を意味するものと理解される。
【００５３】
「−（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル」という用語は、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロ−ヘプタンまたはシクロオクタンなどの環中に３から８個の炭素原子を有する単環から誘導される基を意味するものと理解される。
【００５４】
「（Ｃ６−Ｃ１４）アリール」という用語は、環中に６から１４個の炭素原子を有する芳香族炭化水素基を意味するものと理解される。−（Ｃ６−Ｃ１４）アリール基は、例えばフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、アントリルまたはフルオレニルである。ナフチル基および特にはフェニル基が好ましいアリール基である。
【００５５】
「３から１５員複素環」という用語は、互いに連結された１、２もしくは３環系中に存在し、酸素、窒素もしくは硫黄からなる群からの１、２、３もしくは４個の同一もしくは異なるヘテロ原子が個々の炭素原子に置き換わっていても良い、３から１５個の炭素原子を有する環系を意味するものと理解される。「３から１５員複素環」の例の一つは、下記式（ａ）によって表される二環式環系である。
【００５６】
式（ａ）によって表される二環式環系では、
【００５７】
【化１６】
2013503163.tif 000026
式（ａ）は置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されており；
ｏおよびｐは独立に０または１から選択され；
Ｊ、Ｋ、ＬおよびＭは、ＣＨ２、Ｃ（Ｏ）、ＮＨ、ＯおよびＳ（Ｏ）ｑからなる群から独立に選択され、ｑは０、１または２であり；
Ｄ、ＥおよびＦは、炭素原子、窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群から独立に選択される。
【００５８】
３から１５員複素環の例には、基アクリジニル、アゼピニル、アゼチジニル、アジリジニル、ベンズイミダゾリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、カルバゾリル、４Ｈ−カルバゾリル、カルボリニル、β−カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカ−ヒドロキノリニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、ジヒドロフラン［２，３−ｂ］−テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、１，１−ジオキシド−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジニル、ジオキソリル、ジオキサニル、ジオキソレニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、イソベンゾフラニル、イソキノリニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソチアゾリジニル、２−イソチアゾリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリジニル、２−イソオキサゾリニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、オキシラニル、オキソチオラニル、フェナントレジニル、フェナントレニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾリル、ピリドチオフェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、２Ｈ−ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノリジニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキザリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロピリジニル、テトラゾリル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアジニル、チアゾリル、チエニル、チエノイミダゾリル、チエノオキサゾリル、チエノピリジニル、チエノピロリル、チエノチアゾリル、チエノチオフェニル、チオモルホリニル、チオピラニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、キサンテニル、オキシインドリル、ベンズイミダゾリニル、ベンゾオキサロニル、１，３−ジヒドロ−ベンゾイソチアゾリル、３，４−ジヒドロ−２，３−ベンゾチアジニル、２，３−ジヒドロ−イソインドリル、１，４−ジヒドロイソキノリノニル、３，４−ジヒドロ−キノリノニルまたは３，４−ジヒドロ−ベンゾチアジアジ���ルがある。
【００５９】
「−（Ｃ１−Ｃ３）−ハロアルキル」という用語は、部分的もしくは完全にフッ素化もしくは塩素化されたアルキル基を意味するものと理解され、例えば、次の基ＣＦ３、ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ−ＣＦ３、−ＣＨＦ−ＣＨＦ２、−ＣＨＦ−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２−ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＦ２−ＣＨＦ２、−ＣＦ２−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨＦ−ＣＦ３、−ＣＨ２−ＣＨＦ−ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＨＦ−ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＦ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨＦ２、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２−ＣＦ２−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ２−ＣＨＦ２、−ＣＨ２−ＣＦ２−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ−ＣＨＦ−ＣＦ３、−ＣＨＦ−ＣＨＦ−ＣＨＦ２、−ＣＨＦ−ＣＨＦ−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ−ＣＨ２−ＣＦ３、−ＣＨＦ−ＣＨ２−ＣＨＦ２、−ＣＨＦ−ＣＨ２−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ−ＣＦ２−ＣＦ３、−ＣＨＦ−ＣＦ２−ＣＨＦ２、−ＣＨＦ−ＣＦ２−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ２−ＣＨＦ−ＣＦ３、−ＣＦ２−ＣＨＦ−ＣＨＦ２、−ＣＦ２−ＣＨＦ−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ２−ＣＨ２−ＣＦ３、−ＣＦ２−ＣＨ２−ＣＨＦ２、−ＣＦ２−ＣＨ２−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ２−ＣＦ２−ＣＦ３、−ＣＦ２−ＣＦ２−ＣＨＦ２または−ＣＦ２−ＣＦ２−ＣＨ２Ｆから選択される。
【００６０】
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味するものと理解され、フッ素、塩素または臭素が好ましく、特にはフッ素または塩素が好ましい。
【００６１】
ここでは、使用される中間体の官能基、例えばアミノまたはカルボキシル基を、好適な保護基によってマスクすることができる。アミノ官能基についての好適な保護基は例えば、パラメトキシベンジル、ベンジル、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、フタロリル、トリチルまたはトシル保護基である。カルボキシル官能基についての好適な保護基は例えば、アルキル、アリールまたはアリールアルキルエステルである。保護基は、公知であるか本明細書に記載の技術によって導入および脱離させることができる（Ｇｒｅｅｎｅ，  Ｔ．  Ｗ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  （２００７），  ４ｔｈ  Ｅｄ．，  Ｗｉｌｅｙ，  Ｎｅｗ  ＹｏｒｋまたはＫｏｃｉｅｎｓｋｉ，  Ｐ．，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  （１９９４），  Ｔｈｉｅｍｅ参照）。保護基という用語は、ポリマー結合保護基も含むことができる。官能基もマスクされていても良い、そのようなマスクされた式（Ｉ）による化合物は、それ自体薬理活性でなくても良く、哺乳動物への投与後に、代謝によって本発明による薬理活性化合物に変換されるものであることができる。
【００６２】
可変要素がいずれかの構成要素または式（Ｉ）に複数存在する場合、各場合でのそれの定義は、他の全ての場合でのそれの定義から独立している。
【００６３】
本明細書で使用される場合、「組成物」という用語は、指定量の指定成分を含む製造物および指定量の指定成分の組合せから直接または間接に得られる製造物を包含するものである。
【００６４】
ＩＣ５０値に関して３０μＭ以下、好ましくは１μＭ以下、より好ましくは１００ｎＭ以下、最も好ましくは５０ｎＭ以下の第ＩＸａ因子拮抗作用（例えば、下記に記載の薬理例：マイクロタイタープレート読取装置、ＡＲＶＯ１４２０マルチラベル・カウンター（Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ  Ｃｏｕｎｔｅｒ）を用いる蛍光の測定によって測定）を有する化合物が好ましく使用される。
【００６５】
本説明に記載の実施形態において、「薬剤」または「医薬」は、疾患または症状の治療のためだけでなく、疾患または症状の改善に用いる材料を意味する。
【００６６】
上記の全ての実施形態において、「化合物」という用語を用いる場合、その用語は、それの製薬上許容される塩も指す。本発明の化合物は、不斉炭素原子を有する。従って、本発明の化合物は、幾何異性体、ケトおよびエノール互変異体またはアミジノおよびイミジノ互変異体などの互変異体、ならびに光学異性体および単離された異性体、例えば、（Ｒ，Ｒ）、（Ｓ，Ｓ）、（Ｒ，Ｓ）および（Ｓ，Ｒ）異性体などの各種異立体異性体の混合物を含む。（Ｒ，Ｒ）異性体が好ましい。そのような立体異性体の単離および精製は、優先晶出もしくはカラムクロマトグラフィーを用いる光学分割または不斉合成などの公知の技術を用いて当業者が行うことができる。
【００６７】
本発明の式（Ｉ）によって表される化合物は、酸付加塩を形成することができる。あるいは、これらの化合物は、置換基の種類に応じて塩基と塩を形成することができる。これらの塩は、その塩が製薬上許容される塩である限りにおいて特に制限を受けない。塩の具体例には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸もしくはリン酸などの無機酸、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、プロピオン酸、酪酸、吉草酸、エナント酸、カプリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、乳酸、ソルビン酸またはマンデル酸のような脂肪族モノカルボン酸、例えば安息香酸またはサリチル酸のような芳香族モノカルボン酸、例えばシュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸または酒石酸のような脂肪族ジカルボン酸ならびに例えばクエン酸のような脂肪族トリカルボン酸などの有機カルボン酸、例えばメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸もしくは２−ヒドロキシエタンスルホン酸などの脂肪族スルホン酸、または例えばベンゼンスルホン酸もしくはｐ−トルエンスルホン酸のような芳香族スルホン酸などの有機スルホン酸、または例えばアスパラギン酸もしくはグルタミン酸のような酸性アミノ酸との酸付加塩、アルカリ金属、例えばナトリウムまたはカリウムまたはアルカリ土類金属、例えばマグネシウムまたはカルシウムなどの金属との塩、メチルアミン、エチルアミン、エタノールアミン、ピリジン、リジン、アルギニンもしくはオルニチンおよびアンモニウム塩などの有機塩基との塩などがある。
【００６８】
これらの塩は、公知の方法によって、例えば当量の所望の酸、塩基などを含む溶液と本発明の化合物を混合し、次に塩の濾過もしくは溶媒留去によって所望の塩を回収することで得ることができる。
【００６９】
本発明の化合物およびそれの塩は、水、エタノールまたはグリセリンなどの溶媒とともに溶媒和物を形成することができる。
【００７０】
本発明の化合物の塩には、モノ塩およびジ塩などがある。本発明の化合物は、側鎖の置換基の種類に応じて、酸付加塩および塩基との塩を同時に形成することができる。
【００７１】
さらに、本発明は、本発明の式（Ｉ）によって表される化合物の水和物、製薬上許容される各種溶媒和物および結晶多形体を含む。本発明によって表される化合物は、下記の実施例に記載の化合物に限定されるものではなく、本発明の式（Ｉ）によって表される全ての化合物およびそれの製薬上許容される塩を含むものである。
【００７２】
本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物も本明細書で想到される。プロドラッグの使用についての考察は、Ｔ．  Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖ．  Ｓｔｅｌｌａ，  Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，  １４，  １９８７，  ｏｆ  Ａ．Ｃ．Ｓ．  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ、ならびにＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，  １９８７，  Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．  Ｒｏｃｈｅ  ｅｄ．，  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓで提供されている。「プロドラッグ」という用語は、イン・ビボで変換されて式（Ｉ）の化合物またはその化合物の製薬上許容される塩、水和物もしくは溶媒和物に変換される化合物（例えば、医薬前駆体）を意味する。その変換は、例えば血液中での加水分解などの多様な機序（例えば、代謝プロセスまたは化学的プロセスによる）によって起こり得る。プロドラッグの使用についての議論が、Ｔ．  Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｗ．  Ｓｔｅｌｌａ，  ″Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ″，  Ｖｏｌ．  １４  ｏｆ  Ａ．Ｃ．Ｓ．  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ、ならびにＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，  ｅｄ．  Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．  Ｒｏｃｈｅ，  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７によって提供されている。
【００７３】
例えば、式（Ｉ）の化合物またはその化合物の製薬上許容される塩、水和物もしくは溶媒和物がアルコール官能基を含む場合、アルコール基の水素原子を、例えば、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルカニル（ａｌｋａｎｙｌ）、アリールアシルおよびα−アミノアシルまたはα−アミノアシル−α−アミノアシルなどの基で置き換えることでプロドラッグを形成することができ、各α−アミノアシル基は独立に、天然Ｌ−アミノ酸類、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２またはグリコシル（炭水化物からヘミアセタールのヒドロキシル基が脱離することで得られる基）などから選択される。
【００７４】
本発明のモルホリノン化合物の製造方法
本発明の化合物は、下記に記載の手順によって製造することができる。記載の手順で使用される可変要素は、下記式（Ｉ）の範囲内に含まれる本発明の化合物に相当するものであり、
【００７５】
【化１７】
2013503163.tif 000027
以下の意味を有する。
【００７６】
Ｒ１は、
１）置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている−（Ｃ６−Ｃ１４）−アリール、
２）置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている−（３から１５員複素環）、
３）−（Ｃ６−Ｃ１４）アリール−Ｕ−（Ｃ６−Ｃ１４）−アリール（前記−（Ｃ６−Ｃ１４）−アリールのそれぞれは独立に、置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている）、
４）−（Ｃ６−Ｃ１４）−アリール−Ｕ−（Ｃ３−Ｃ１２）−シクロアルキル（前記−（Ｃ６−Ｃ１４）−アリールおよび−（Ｃ３−Ｃ１２）−シクロアルキルは独立に、置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている）、
５）−（Ｃ６−Ｃ１４）−アリール−Ｕ−（３から１５員複素環）（前記−（Ｃ６−Ｃ１４）−アリールおよび前記（３から１５員複素環）は独立に、置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている）、
６）−（３から１５員複素環）−Ｕ−（Ｃ６−Ｃ１４）−アリール（前記−（Ｃ６−Ｃ１４）−アリールおよび前記（３から１５員複素環）は独立に、置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている）、
７）−（３から１５員複素環）−Ｕ−（３から１５員複素環）（前記−（３から１５員複素環）−のそれぞれは独立に、置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている）、
８）−（３から１５員複素環）−Ｕ−（Ｃ３−Ｃ１２）−シクロアルキル（前記−（Ｃ３−Ｃ１２）−シクロアルキルおよび前記−（３から１５員複素環）−は独立に、置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている）、
９）置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている−Ｖ−（Ｃ６−Ｃ１４）−アリール、および
１０）置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている−Ｖ−（３から１５員複素環）
からなる群から選択され；
Ｒ２は、水素原子、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）２および−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルからなる群から選択され、
各Ｒ６は独立に、水素原子、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル、−（Ｃ６−Ｃ１４）−アリールおよび３から１５員複素環からなる群から選択され；
Ｒ３は、非存在であるか水素原子および−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルからなる群から選択され；
Ｒ４は、
１）−（Ｃ６−Ｃ１４）−アリール−Ｚ（前記Ｚは塩基性窒素含有基であり、前記−（Ｃ６−Ｃ１４）−アリールは置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている）、
２）−（Ｃ３−Ｃ１２）−シクロアルキル−Ｚ（前記Ｚは塩基性窒素含有基であり、前記−（Ｃ３−Ｃ１２）−シクロアルキルは置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている）、
３）−（３から１５員複素環）−Ｚ（前記Ｚは塩基性窒素含有基であり、前記（３から１５員複素環）は置換されていないか、独立に１から４個のＹでさらに置換されている）、
４）−（３から１５員複素環）−Ｕ−（３から１５員複素環）−Ｚ（前記Ｚは塩基性窒素含有基であり、前記（３から１５員複素環）のそれぞれが独立に置換されていないか、独立に１から４個のＹでさらに置換されている）、
５）置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている−（Ｃ６−Ｃ１４）−アリール、
６）置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている−（Ｃ３−Ｃ１２）−シクロアルキル、
７）置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている−（３から１５員複素環）、
８）−（３から１５員複素環）−Ｕ−（３から１５員複素環）（前記（３から１５員複素環）のそれぞれが独立に置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている）
からなる群から選択され；
各Ｒ５は独立に、
１）ハロゲン、
２）置換されていないか独立に１から４個の−（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルもしくは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７で置換されている−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、
３）−（Ｃ１−Ｃ３）−ハロアルキル、
４）−（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル、
５）−ＯＨ、
６）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、
７）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）−ハロアルキル、
８）−ＮＯ２、
９）−ＣＮ、
１０）−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、
１１）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、
１２）−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７、
１３）−Ｎ（Ｒ８）−ＳＯ２−Ｒ７、
１４）−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、
１５）−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、
１６）−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ３）−ハロアルキル、
１７）−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、
１８）−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ３）−ハロアルキル、
１９）＝Ｏ（オキソ）、
２０）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７および
２１）−Ｃ（Ｏ）Ｒ７
からなる群から選択され；
Ｒ７およびＲ８のそれぞれは、水素原子、−（Ｃ６−Ｃ１４）−アリール、−（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキルおよび−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルからなる群から独立に選択され、前記−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは置換されていないか、ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、−（Ｃ１−Ｃ３）−フルオロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）−ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＨおよびＣ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルからなる群から選択される少なくとも１個の置換基で置換されており；
各Ｕは独立に、共有結合、−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキレン、−ＮＨ−、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル）−、−Ｏ−、−ＳＯ２−または−Ｓ−からなる群から選択され、
前記−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキレンまたは−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは置換されていないか独立に１から４個のＴで置換されており、
または前記−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキレンまたは−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルにおけるジェミナル水素が（Ｃ１−Ｃ８）−シクロアルキルによって置き換わっていることでスピロ環状環を形成していることができ、
各Ｖは独立に、−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキレン、−ＳＯ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−および−ＳＯ２−ＮＨ−からなる群から選択され、
前記−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−の炭素原子または前記−ＳＯ２−ＮＨ−の硫黄原子はモルホリノン環の窒素原子に連結されており、前記−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキレンは置換されていないか独立に１から４個のＴで置換されており、
または前記−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキレンにおけるジェミナル水素が（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキルによって置き換わって、スピロ環状環を形成していることができ；
各Ｔは独立に、
１）ハロゲン；
２）置換されていないか独立にＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、−（Ｃ１−Ｃ３）−ハロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）−ハロアルキル、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＯＨおよび−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルからなる群から選択される１から４個の置換基で置換されている−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル；
３）−（Ｃ１−Ｃ３）−ハロアルキル；
４）−（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル；
５）−ＯＨ；
６）置換されていないかＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、−（Ｃ１−Ｃ３）−ハロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）−ハロアルキル、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＯＨまたは−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルでモノ置換されている−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル；
７）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）−ハロアルキル；
８）−ＮＯ２；
９）−ＣＮ；
１０）−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）；
１１）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）；
１２）−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７；
１３）−Ｎ（Ｒ８）−ＳＯ２−Ｒ７；
１４）−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル；
１５）−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）；
１６）−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ３）−ハロアルキル；
１７）−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル；
１８）−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ３）−ハロアルキル；
１９）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）；
２０）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）；
２１）＝Ｏ（オキソ）；および
２２）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７；
２３）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７；
２４）−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ７
からなる群から選択され；
Ｒ７およびＲ８のそれぞれは独立に、水素原子、−（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル、ハロゲンおよび−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルからなる群から選択され、前記−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルはＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ３）−フルオロアルキルおよび−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）−ハロアルキルからなる群から選択される少なくとも１個の置換基で置換されていても良く；
Ｇは、酸素原子、イミノ、硫黄原子、スルホキシド、スルホンおよびメチレンからなる群から選択され；
Ｗは、酸素原子、窒素原子および炭素原子からなる群から選択され；
Ｘは、窒素原子、炭素原子および酸素原子からなる群から選択され；
Ｙは、
１）ハロゲン、
２）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
３）−（Ｃ１−Ｃ３）−ハロアルキル、
４）−（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル、
５）−ＯＨ、
６）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、
７）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）−ハロアルキル、
８）−ＮＯ２、
９）−ＣＮ、
１０）−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、
１１）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、
１２）−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−Ｒ７、
１３）−Ｎ（Ｒ８）−ＳＯ２−Ｒ７、
１４）−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、
１５）−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、
１６）−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ３）−ハロアルキル、
１７）−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、
１８）−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、
１９）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、
２０）−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、
２１）＝Ｏ（オキソ）、
２２）−ＳＦ５、
２３）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、
２４）−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ７
２５）−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル−（Ｃ６−Ｃ１４）−アリール（前記−（Ｃ６−Ｃ１４）−アリールは置換されていないか独立に上記の（１）から（２４）から選択される１から４個のＹで置換されている）、
２６）−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル−（３から１５員複素環）（前記−（３から１５員複素環）は置換されていないか独立に上記の（１）から（２４）から選択される１から４個のＹで置換されている）
からなる群から選択され；
前記Ｙの２）、６）、１４）、１７）、１９）、２５）もしくは２６）の前記−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル部分または−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル部分は、置換されていないか独立に１から４個のＴで置換されており、
前記Ｙの１０）、１１）、１２）、１３）、１５）、１９）、２０）、２３）、２４）、２５）もしくは２６）のＲ７およびＲ８のそれぞれは、独立に水素原子、−（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキルおよび−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルからなる群から選択され、前記−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルはＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、−（Ｃ１−Ｃ３）−フルオロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）−ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨまたはＣ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルで置換されていても良く；
ｍは０または１であり；
ｎは０、１、２、３または４であり；
式（Ｉ）における下位構造（ＩＩ）：
【００７７】
【化１８】
2013503163.tif 000028
のＧ原子と窒素原子の間の連結が１から４個の炭素原子を含んでいることで、アルキレン鎖を形成しており、前記アルキレン鎖またはＧ（イミノまたはメチレン）は置換されていないか独立に１から４個のＲ５で置換されており；
式（Ｉ）における下位構造（ＩＩＩ）：
【００７８】
【化１９】
2013503163.tif 000029
のＷとＲ４の間の点線の連結は、
１）非存在であり、
２）存在していることで、下位構造（ＩＩＩ）が（３から１５員複素環）−Ｚとなっており（前記Ｚは塩基性窒素含有基であり、前記（３から１５員複素環）は置換されていないか、独立に１から４個のＹでさらに置換されている）、
３）存在していることで、下位構造（ＩＩＩ）が（３から１５員複素環）−Ｕ−（３から１５員複素環）−Ｚとなっており（前記Ｚは塩基性窒素含有基であり、前記（３から１５員複素環）のそれぞれが独立に置換されていないか、独立に１から４個のＹでさらに置換されている）、
４）存在していることで、下位構造（ＩＩＩ）が（３から１５員複素環）となっており（前記（３から１５員複素環）は置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている）、
５）存在していることで、下位構造（ＩＩＩ）が（３から１５員複素環）−Ｕ−（３から１５員複素環）となっている（前記（３から１５員複素環）のそれぞれが独立に置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている）。
【００７９】
一般法
本発明の化合物である式（Ｉ）によって表される化合物およびそれの塩は、例えば公開文書に記載の公知の方法によって既知の化合物または市販の化合物から、そして下記に記載の製造方法によって容易に製造することができる。本発明は、下記に記載の製造方法に限定されるものではない。
【００８０】
別段の断りがない限り、製造方法の説明で示した式におけるＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｇ、Ｗ、Ｘ、ｍおよびｎは、式（Ｉ）について上記で定義の通りである。化合物の側鎖または環におけるアルキレン基は、式（Ｉ）に関して定義の置換基で置換されていることができる。製造方法の説明で示した式におけるＲ４′およびＲは、相当する部分で定義されている。
【００８１】
別段の断りがない限り、前記製造方法におけるＰ１、Ｐ２、Ｐ３、Ｐ４またはＰ３のそれぞれは独立に保護基を指し、例示される適切な保護基には、ベンジル基、パラメトキシベンジル基またはトリフェニルメチル基などの代表的なアリールメチル基、アシル保護基、すなわちアセチル基などのアルカノイル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基またはｔ−ブトキシカルボニル基などのアルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、パラメトキシベンジルオキシカルボニル基またはパラ（オルト）ニトロベンジルオキシカルボニル基などのアリールメトキシカルボニル基、またはベンゾイル基などのアロイル基などがある。そのような保護基の脱保護に用いられる方法は、使用される保護基の化学的性質に応じて異なり、パラメトキシベンジル基またはベンジル基などのアリールメチル基の場合、その脱保護は、窒素−水素結合への変換のためのパラジウム−炭素触媒を用いる水素化によって、あるいは液体アンモニア中で金属ナトリウムを用いるバーチ還元によって、またはＣＡＮ（硝酸セリウムアンモニウム）もしくはＤＤＱ（２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−ｐ−ベンゾキノン）などを用いる酸化的条件によって行うことができる。トリフェニルメチル基は、酢酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸またはこれらの組み合わせなどの適切な酸を用いることで、あるいは液体アンモニア中の金属ナトリウムを用いるバーチ還元によって除去することができる。
【００８２】
アルカノイル基、アルコキシカルボニル基またはアロイル基などのアシル保護基の場合、脱保護は、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物のような適切な塩基を用いる加水分解によって行うことができる。
【００８３】
ｔ−ブトキシカルボニル基またはパラメトキシベンジルオキシカルボニル基などの置換されたメトキシカルボニル保護基は、酢酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸またはそれらの組み合わせなどの適切な酸によって除去することができる。
【００８４】
ベンジルオキシカルボニル基、パラメトキシベンジルオキシカルボニル基またはパラ（オルト）ニトロベンジルオキシカルボニル基などのアリールメトキシカルボニル基は、パラジウム−炭素触媒を用いる加水分解によって除去することができる。イミノ基（−ＮＨ−）の保護基Ｐ１、Ｐ２、Ｐ３、Ｐ４またはＰ５は、保護基の種類および脱保護条件を十分に選択することによって独立にまたは同時に脱保護することができ、所望の場合、保護基を再導入することができる。
【００８５】
別段の断りがない限り、当該製造方法におけるＬ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４、Ｌ５、Ｌ６、Ｌ７またはＬ８のそれぞれは、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素）、メタンスルホニルオキシ基もしくはｐ−トルエンスルホニルオキシ基などの脱離基またはヒドロキシ基もしくはアルコキシ基などの置き換え可能な置換基を指す。
【００８６】
留意すべき点として、合成される本発明の式（Ｉ）の誘導体が、それの置換基としてヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基またはチオール基などの反応性基を有する場合、そのような基は各反応段階で保護基によって十分保護することができ、その保護基は十分な段階で除去することができる。保護基のそのような導入および脱離の方法は、保護対象の基および保護基の種類に応じて十分に決定することができ、そのような導入および脱離は、例えば文献（Ｇｒｅｅｎｅ，  Ｔ．  Ｗ．，  ｅｔ  ａｌ．，  ″Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ″，  ２００７，  ４ｔｈ  Ｅｄ．，  Ｗｉｌｅｙ，  Ｎｅｗ  ＹｏｒｋまたはＫｏｃｉｅｎｓｋｉ，  Ｐｐ，  ″Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ″  １９９４，  Ｔｈｉｅｍｅ）の総覧セクションに記載の方法によって実施される。（ｉ−ａ）、（ｉ−ｂ）、（ｉ−ｃ）、（ｉ−ｄ）、（ｉ−ｅ）、（ｉ−ｆ）、（ｉ−ｇ）、（ｉｉ−ａ）、（ｉｉｉ−ａ）、（ｉｉｉ−ｂ）、（ｖ−ｂ）、（ｖｉｉｉ−ａ）、（ｖｉｉｉ−ｂ）、（ｖｉｉｉ−ｃ）、（ｖｉｉｉ−ｄ）、（ｖｉｉｉ−ｅ）、（ｉｘ−ａ）、（ｘｖｉ−ａ）または（ｘｖｉｉ−ａ）などの必要な原料は、市販されているか、市販の製造品から有機化学で一般に用いられる方法によって容易に合成することができる。別段の断りがない限り、当該製造方法で用いられる反応条件は、下記に記載の通りである。
【００８７】
反応温度は−７８℃から溶媒還流温度の範囲であり、反応時間は反応の必要な進行に十分な時間である。反応に関与しない溶媒は、トルエンおよびベンゼンなどの芳香族炭化水素溶媒、水、メタノール、ＤＭＦおよびＤＭＳＯなどの極性溶媒、トリエチルアミンおよびピリジンなどの塩基性溶媒、クロロホルム、塩化メチレンおよび１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランおよびジオキサンなどのエーテル系溶媒ならびにこれらの混合溶媒のいずれかであることができ、使用される溶媒は、反応条件に応じて十分に選択することができる。塩基は、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムおよび水素化ナトリウムなどの無機塩基およびトリエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアニリン、リチウムジイソプロピルアミドおよびリチウムヘキサメチルジシラジドなどの有機塩基のいずれかであることができ、酸は塩酸および硫酸などの鉱油酸ならびにメタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸およびｐ−トルエンスルホン酸などの有機酸のいずれかであることができる。その塩基および酸は、上記で言及したものに必ずしも限定されるものではない。当該製造方法について、以下で詳細に説明する。
【００８８】
図式１  主要中間体（ｉｉｉ−ａ）の合成経路
【化２０】
2013503163.tif 000030
（反応図式１）
＜段階１−１＞
メタノール、エタノール、アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジオキサンまたはテトラヒドロフランまたはそれらの混合溶媒などの反応に対して不活性な溶媒を用い、室温から溶媒還流温度の範囲の温度で、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムなどの塩基の存在下に、例えばＯｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｖｅ  Ｖｏｌ．  ５，  ｐｐ．８８  １９７３などの公開文書に記載の方法と同様の方法によって公知の化合物から容易に製造されるアミノアルコールまたはアミノチオールである市販のアミノアルコールまたはアミノチオール（ｉ−ｇ）と式（ｉ−ａ）によって表される化合物を反応させることで、式（ｉｉ−ａ）によって表される化合物を製造することができる。
【００８９】
＜段階１−２＞
あるいは、還元的アミノ化法により、式（ｉ−ｂ）によって表される化合物を用いる反応を実施することで、式（ｉｉ−ａ）によって表される化合物を製造することができる。例えばジクロロメタンまたはクロロホルムなどのハロゲン化溶媒、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサンなどのエーテル系溶媒または例えばトルエンまたはベンゼンなどの芳香族炭化水素溶媒またはそれらの混合溶媒などの反応に対して不活性な溶媒を用い、０℃から溶媒還流温度の範囲の温度で、好適なアミノアルコール（ｉ−ｇ）、アミノチオール（ｉ−ｇ）によって、式（ｉ−ｂ）によって表される化合物をイミンに変換した後、例えばメタノール、エタノール、２−プロパノールなどのアルコール系溶媒、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサンなどのエーテル系溶媒または例えばトルエンまたはベンゼンなどの芳香族炭化水素溶媒またはそれらの混合溶媒などの反応に対して不活性な溶媒を用い、０℃から溶媒還流温度の範囲の温度で、水素化ホウ素ナトリウムなどの還元試薬の存在下に、例えばＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ２３（１２），  ｐｐ．１４０５−１４１０，  １９８０などの公開文書に記載のものと同様の方法によって、式（ｉｉ−ａ）によって表される化合物を製造することができる。
【００９０】
あるいは、例えば実験化学講座（Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｓｅｒｉｅｓ）、第４版、２６、有機合成ＶＩＩＩ、不斉合成、還元、糖および標識化合物、ｐｐ．２５１−２６６、１９９２（丸善）などの公開文書に記載の方法と同様の好適な方法により、パラジウム−炭素（Ｐｄ−Ｃ）、ラネーＮｉまたは酸化白金（ＰｔＯ２）などの触媒の存在下に、例えばメタノール、エタノールまたは２−プロパノールなどのアルコール系溶媒、例えばジクロロメタンまたはクロロホルムなどのハロゲン化溶媒、例えばジエチルエーテルまたはテトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、例えば酢酸エチルまたはアセトニトリルなどの極性溶媒、例えばトルエンまたはベンゼンなどの芳香族炭化水素溶媒または例えば酢酸などの酸溶媒などの反応に対して不活性な溶媒中、室温から溶媒還流温度の範囲の温度で、イミンに対して水素ガスを用いることで、式（ｉｉ−ａ）によって表される化合物を製造することができる。
【００９１】
＜段階１−３＞
あるいは、アセトニトリルなどの反応に対して不活性な溶媒を用い、ヨウ化銅および炭酸セシウムの存在下に好適なアルコールまたはチオールを用いて、＜段階１−１＞の方法と同様の方法により、式（ｉ−ｃ）によって表される化合物を用いて反応を実施することで、式（ｉｉ−ａ）によって表される化合物を製造することができる。
【００９２】
＜段階１−４＞
下記の方法により、式（ｉｉ−ｃ）によって表される化合物および式（ｉ−ｃ）によって表される化合物（例えば、公知のアミン）を用いて反応を行うことで、式（ｉｉ−ｂ）によって表される化合物を製造することができる。式（ｉｉ−ｃ）によって表される化合物がカルボン酸である場合、例えば実験化学講座（Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｓｅｒｉｅｓ）、４版、２２、有機合成ＩＶ、酸、アミノ酸およびペプチド、ｐｐ．１９１−３０９、１９９２（丸善）などの公開文書に記載のものと同様の方法により、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−（３′−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣ・ＨＣｌ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ・トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ試薬）、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィニッククロライド（ＢＯＰ−Ｃｌ）、２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリニウム・ヘキサフルオロホスフェート（ＣＩＰ）または４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロライドなどの縮合剤の存在下に、例えばジクロロメタンまたはクロロホルムなどのハロゲン化溶媒、例えばジエチルエーテルまたはテトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、例えばトルエンまたはベンゼンなどの芳香族炭化水素溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの極性溶媒または例えばメタノール、エタノールまたは２−プロパノリンなどのアルコール系溶媒などの反応に対して不活性な溶媒中、トリエチルアミンまたはピリジンなどの塩基の存在または非存在下に、０℃から溶媒還流温度の範囲の温度で、式（ｉｉ−ｃ）によって表される化合物を式（ｉ−ｃ）によって表される化合物と反応させることで、式（ｉｉ−ｂ）によって表される化合物を製造することができる。式（ｉｉ−ｃ）によって表される化合物が酸ハロゲン化物である場合、トリエチルアミンまたはピリジンなどの塩基の存在下に例えばジクロロメタンまたはクロロホルムなどのハロゲン化溶媒、例えばジエチルエーテルまたはテトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、例えばトルエンまたはベンゼンなどの芳香族炭化水素溶媒または例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの極性溶媒などの反応に対して不活性な溶媒中、０℃から溶媒還流温度の範囲の温度で、例えば実験化学講座（Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｓｅｒｉｅｓ）、４版、２２、有機合成  ＩＶ、酸、アミノ酸およびペプチド、ｐｐ．１４４−１４６，  １９９２（丸善）に記載のものと同様の方法により、式（ｉ−ｃ）によって表される化合物との反応を実施することで、式（ｉｉ−ｂ）によって表される化合物を同様に製造することができる。
【００９３】
＜段階１−５＞
式（ｉ−ｄ）によって表される化合物および式（ｉ−ｅ）によって表される化合物を用い、（反応図式１）の＜段階１−１＞で用いたものと同じ方法により、式（ｉｉ−ｃ）によって表される化合物を製造することができる。
【００９４】
＜段階１−６＞
例えば実験化学講座（Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｓｅｒｉｅｓ）、４版、２２、有機合成ＩＶ、酸、アミノ酸およびペプチド、ｐｐ．１−４３、１９９２（丸善）などの公開文書に記載のものと同様の方法により、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムなどの塩基の存在下に、水およびメタノール、エタノール、２−プロパノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジオキサンまたはテトラヒドロフランまたはそれらの混合溶媒などの反応に対して不活性な溶媒を用い、０℃から溶媒還流温度の範囲の温度で、式（ｉ−ｆ）によって表される化合物から式（ｉｉ−ｃ）によって表される化合物を製造することができる。
【００９５】
＜段階２−１＞
例えばＺｈｕｒｎａｌ  Ｏｒｇａｎｉｃｈｅｓｋｏｉ  Ｋｈｉｍｉｉ，  （６），  １３０５−８，  １９７０などの公開文書に記載のものと同様の方法により、または（反応図式１）の＜段階１−４＞および＜段階１−５＞で用いたものと同様の方法により、酸ハライドとして式（ｉ−ｅ）によって表される化合物および好適なアミノアルコールもしくはアミノチオールとして式（ｉｉ−ａ）によって表される化合物を用いて、式（ｉｉｉ−ａ）によって表される化合物を製造することができる。アミノチオール（ｉｉ−ａ）を用いた場合、異なる塩基または異なる溶媒系を用い、段階的方法で式（ｉｉｉ−ａ）によって表される化合物製造の環化方法を実施することもできる。
【００９６】
＜段階２−２＞
あるいは、式（ｉｉ−ｂ）によって表される化合物を用い、（反応図式１）の＜段階２−１＞で用いたものと同じ方法により、式（ｉｉｉ−ａ）によって表される化合物を製造することができる。
【００９７】
＜段階２−３＞
公知であるか本明細書に記載の技術により（Ｇｒｅｅｎｅ、Ｔ．  Ｗ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（２００７），  ４ｔｈ  Ｅｄ，  Ｗｉｌｅｙ，  Ｎｅｗ  ＹｏｒｋまたはＫｏｃｉｅｎｓｋｉ，  Ｐ．，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ（１９９４），  Ｔｈｉｅｍｅ参照）、（ｉｉｉ−ａ）と（ｉｉｉ−ｂ）の間で式（ｉｉｉ−ａ）によって表される化合物の保護基を導入および脱離させることができる。
【００９８】
図式２  実施例化合物および組み合わせ化合物の合成経路
【００９９】
【化２１】
2013503163.tif 000031
（反応図式２）
＜段階３−１＞
例えばＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ３１（１），  ｐｐ．２３０−２４３，  １９８８などの公開文書に記載のものと同様の方法により、リチウムヘキサメチルジシラジド、水素化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムなどの塩基の存在下に、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジオキサンまたはそれらの混合溶媒などの反応に対して不活性な溶媒を用い、室温から溶媒還流温度の範囲の温度で、反応図式１で製造されたまたは市販されている式（ｉｉｉ−ａ）または（ｉｉｉ−ｂ）によって表される化合物をグリオキシル酸エチルなどのグリオキシル酸アルキルと反応させることによって、式（ｉｖ−ａ）によって表される化合物を製造することができる。公知であるか本明細書に記載されている技術（Ｇｒｅｅｎｅ、Ｔ．  Ｗ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（２００７），  ４ｔｈ  Ｅｄ，  Ｗｉｌｅｙ，  Ｎｅｗ  ＹｏｒｋまたはＫｏｃｉｅｎｓｋｉ，  Ｐ．，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ（１９９４），  Ｔｈｉｅｍｅ参照）によって後述のいずれかの段階で、得られたアルコール系化合物（ｉｖ−ａ）（Ｒ２は水素を表す）の保護を行って、例えばアルコキシ基またはエステル基とすることができる。
【０１００】
＜段階４−１＞
公知であるか本明細書に記載されている技術（Ｇｒｅｅｎｅ、Ｔ．  Ｗ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（２００７），  ４ｔｈ  Ｅｄ，  Ｗｉｌｅｙ，  Ｎｅｗ  ＹｏｒｋまたはＫｏｃｉｅｎｓｋｉ，  Ｐ．，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ（１９９４），  Ｔｈｉｅｍｅ参照）により、（ｉｖ−ａ）と（ｉｖ−ｂ）の間で、式（ｉｖ−ａ）によって表される化合物の保護基を導入および除去することができる。
【０１０１】
＜段階４−２＞
式（ｉｖ−ａ）または（ｉｖ−ｃ）によって表される化合物を用い、（反応図式１）の＜段階１−６＞で用いたものと同じ方法により、式（ｖ−ａ）によって表される化合物を製造することができる。
【０１０２】
＜段階４−３＞
例えば有機合成ＩＶ、酸、アミノ酸およびペプチド、ｐｐ．１９１−３０９，  １９９２（丸善）などの公開文書に記載のものと同様の方法により、縮合剤の存在下に、例えばメタノール、エタノールまたは２−プロパノールなどのアルコール系溶媒などの反応に対して不活性な溶媒中、トリエチルアミンまたはピリジンなどの塩基の存在下または非存在下に、０℃から溶媒還流温度の範囲の温度で、式（ｉｖ−ａ）によって表される化合物を式（ｖ−ｂ）によって表される化合物と反応させることで、式（ｖ−ｃ）によって表される化合物を製造することができる。
【０１０３】
＜段階４−４＞
例えばジエチルエーテルまたはテトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒のような溶媒を用い、−７８℃から溶媒還流温度の範囲の温度で、ボラン−ＴＨＦ錯体、ボラン−ジエチルエーテル錯体、ボラン−ジメチルスルフィド錯体、ヒドラジンまたはヒドロキシルアミンの存在下に、式（ｉｖ−ａ）によって表される化合物を用いて、例えばＯｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｖｅ  Ｖｏｌ．  ７，  ｐｐ．２２１，  １９９０、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｖｅ  Ｖｏｌ．  ７，  ｐｐ．  ５３０，  1９９０、実験化学講座（Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｓｅｒｉｅｓ）、４版、２６、ボラン、ヒドラジンまたはジイミドによる還元、ｐｐ．２３７−２４８などの公開文書に記載のものと同様の方法により、式（ｉｖ−ｃ）によって表される化合物を製造することができる。
【０１０４】
＜段階５−１＞
１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−（３′−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣ・ＨＣｌ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ・トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ試薬）、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィニッククロライド（ＢＯＰ−Ｃｌ）、２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリニウム・ヘキサフルオロホスフェート（ＣＩＰ）または４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロライドなどの縮合剤の存在下に、例えばジクロロメタンまたはクロロホルムなどのハロゲン化溶媒、例えばジエチルエーテルまたはテトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、例えばトルエンまたはベンゼンなどの芳香族炭化水素溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの極性溶媒または例えばメタノールエタノールまたは２−プロパノールなどのアルコール系溶媒などの反応に対して不活性な溶媒中、トリエチルアミンまたはピリジンなどの塩基の存在下または非存在下に、０℃から溶媒還流温度の範囲の温度で、例えば有機合成ＩＶ、酸、アミノ酸およびペプチド、ｐｐ．１９１−３０９、１９９２（丸善）などの公開文書に記載のものと同様の方法により、式（ｖ−ａ）によって表される化合物を式（ｖ−ｂ）によって表される化合物と反応させることにより、式（ｖ−ｃ）によって表される化合物を製造することができる。式（ｖ−ａ）によって表される化合物を酸ハライドに変換する場合、トリエチルアミンまたはピリジンなどの塩基の存在下に、例えばジクロロメタンまたはクロロホルムなどのハロゲン化溶媒、例えばジエチルエーテルまたはテトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、例えばトルエンまたはベンゼンなどの芳香族炭化水素溶媒または例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの極性溶媒などの反応に対して不活性な溶媒中、０℃から溶媒還流温度の範囲の温度で、例えば有機合成ＩＶ、酸、アミノ酸およびペプチド、ｐｐ．１４４−１４６、１９９２（丸善）に記載のものと同様の方法により反応を実施することで、式（ｖ−ｃ）によって表される化合物を同様に製造することができる。
【０１０５】
あるいは、トリエチルアミンなどの塩基の存在下に、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジオキサン、ＣＨ２Ｃｌ２またはそれらの混合溶媒などの反応に対して不活性な溶媒を用い、室温から溶媒還流温度の範囲の温度で、例えばＬｅｔｔｅｒｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ４，  ２０−２２，  ２００７などの公開文書に記載のものと同様の方法により、トリホスゲンを用いて式（ｖ−ｃ）によって表される化合物を製造することができる。
【０１０６】
＜段階５−２＞
公知であるか本明細書に記載の技術により（Ｇｒｅｅｎｅ，  Ｔ．  Ｗ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（２００７），  ４ｔｈ  Ｅｄ，  Ｗｉｌｅｙ，  Ｎｅｗ  ＹｏｒｋまたはＫｏｃｉｅｎｓｋｉ，  Ｐ．，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ（１９９４），  Ｔｈｉｅｍｅ参照）、式（ｖ−ｃ）によって表される化合物の保護基を、（ｖ−ｃ）と（ｖ−ｄ）の間で導入および除去することができる。
【０１０７】
図式３    実施例化合物および組み合わせ化合物の合成経路
【０１０８】
【化２２】
2013503163.tif 000032
（反応図式３）
＜段階６−１＞
式（ｖ−ａ）によって表される化合物を用い、（反応図式２）の＜段階５−１＞で用いたものと同様の方法により、式（ｖｉ−ｄ）によって表される化合物を製造することができる。
【０１０９】
＜段階６−２＞
酢酸、トリフルオロ酢酸またはｐ−トルエンスルホン酸などの酸の存在下に、酢酸、トリフルオロ酢酸またはそれらの混合溶媒などの溶媒を用い、室温から溶媒還流温度の範囲の温度で、例えばＳｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，  ３７（２４），  ２００７などの公開文書に記載のものと同様の方法により、式（ｖｉ−ａ）によって表される化合物を反応させることで、式（ｖｉｉ−ａ）によって表される化合物を製造することができる。
【０１１０】
＜段階６−３＞
あるいは、式（ｉｉｉ−ａ）によって表される化合物および式（ｖｉ−ｂ）によって表される化合物を用い、（反応図式２）の＜段階３−１＞で用いたものと同様の方法により、式（ｖｉｉ−ａ）によって表される化合物を製造することができる。
【０１１１】
＜段階６−４＞
あるいは、式（ｖｉ−ｄ）によって表される化合物および式（ｖｉ−ｃ）によって表される化合物（Ｒａは好適な置換基を表す）を用い、例えばＢｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，  １７（１４），  ２００７，  ３８６０などの公開文書に記載のものと同様の方法により、式（ｖｉｉ−ａ）によって表される化合物を製造することができる。
【０１１２】
＜段階６−５＞
公知であるか本明細書に記載の技術により（Ｇｒｅｅｎｅ，  Ｔ．  Ｗ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（２００７），  ４ｔｈ  Ｅｄ，  Ｗｉｌｅｙ，  Ｎｅｗ  ＹｏｒｋまたはＫｏｃｉｅｎｓｋｉ，  Ｐ．，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ（１９９４），  Ｔｈｉｅｍｅ参照）、（ｖｉｉ−ａ）と（ｖｉｉ−ｂ）の間で式（ｖｉ−ａ）によって表される化合物の保護基を、導入および除去することができる。
【０１１３】
＜段階７−１＞
ナトリウムエトキシドなどの塩基の存在下に、エタノールなどの溶媒を用い、室温から溶媒還流温度の範囲の温度で、例えばＯｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｖｅ  Ｖｏｌ．  １，  ｐｐ．２３８，  １９４１（丸善）などの公開文書に記載のものと同様の方法により、式（ｉｖ−ａ）によって表される化合物を反応させることで、式（ｖｉｉｉ−ａ）によって表される化合物を製造することができる。
【０１１４】
式（ｖｉ−ｃ）のＲａは、上記のＬ１からＬ４の好適な置換基または脱離基を表す。
【０１１５】
＜段階７−２＞
式（ｖｉｉｉ−ａ）によって表される化合物を用い、ヒドラジンまたはヒドロキシルアミンの存在下に、エタノールなどの溶媒を用い、室温から溶媒還流温度の範囲の温度で、例えばＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ４８，１４，  ｐｐ．４５−４１，  ２００５などの公開文書に記載のものと同様の方法により、式（ｖｉｉ−ａ）によって表される化合物を製造することができる。
【０１１６】
さらに、本発明による化合物の一部の場合、環構造の製造においてジアステレオマー的にまたはエナンチオマー的に純粋な原料を用いる可能性が生じる。これにより、他のまたは簡略化された方法を、最終生成物の精製に用いることができる。これらの原料は、文献から公知の方法に従い、エナンチオマー的にまたはジアステレオマー的に純粋な形で予め製造した。これは特に、足場構造の合成において、エナンチオマー選択的方法を用いるか、合成の比較的早い段階で、そして最終生成物の段階だけでなくエナンチオマー（またはジアステレオマー）分離を行うことを意味することができる。同様に、２以上の段階で行うことで、分離の簡素化を行うことができる。
【０１１７】
図式４  中間体化合物（ｖｉｉｉ−ｄ）の合成経路  
【０１１８】
【化２３】
2013503163.tif 000033
（反応図式４）
＜段階８−１＞
パラジウム−炭素（Ｐｄ−Ｃ）、ラネーＮｉ、酸化白金（ＰｔＯ２）またはジクロロトリフェニルホスフィンルテニウムなどの触媒の存在下に、水素雰囲気下に、例えばメタノール、エタノールまたは２−プロパノールなどのアルコール系溶媒、例えばジエチルエーテルまたはテトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタンまたは１，４−ジオキサンなどのエーテル系溶媒、例えば酢酸エチルまたは酢酸メチルなどの極性溶媒またはそれらの混合溶媒などの反応に対して不活性な溶媒を用い、室温から溶媒還流温度の範囲の温度で、例えば実験化学講座（Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｓｅｒｉｅｓ）、４版、２６、有機合成ＶＩＩＩ、不斉合成、還元、糖および標識化合物、ｐｐ．１５９−２６６、１９９２（丸善）などの公開文書に記載のものと同様の方法により、式（ｖｉｉｉ−ａ）によって表される化合物を用いて反応を実施することで、（ｖｉｉｉ−ａ）から式（ｖｉｉｉ−ｂ）によって表される化合物を製造することができる。
【０１１９】
あるいは、塩酸または酢酸中、０℃から溶媒還流温度の範囲の温度でＦｅまたはＳｎを用いることで、（ｖｉｉｉ−ａ）から式（ｖｉｉｉ−ｂ）によって表される化合物を製造することができる。さらに、例えば塩化ニッケル（ＩＩ）（ＮｉＣｌ２）、塩化スズ（ＩＩ）（ＳｎＣｌ２）などのルイス酸存在下に、例えばメタノール、エタノールまたは２−プロパノールなどのアルコール系溶媒、例えばジエチルエーテルまたはテトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタンまたは１，４−ジオキサンなどのエーテル系溶媒またはそれらの混合溶媒などの反応に対して不活性な溶媒を用い、０℃から溶媒還流温度の範囲の温度で、水素化ホウ素ナトリウムを用いることで、（ｖｉｉｉ−ａ）から式（ｖｉｉｉ−ｂ）によって表される化合物を製造することもできる。
【０１２０】
＜段階８−２＞
還元的アミノ化の方法により、式（ｖｉｉｉ−ｂ）によって表される化合物を用いる反応を実施することで、式（ｖｉｉｉ−ｄ）によって表される化合物を製造することができる。例えばメタノール、エタノールまたは２−プロパノールなどのアルコール系溶媒、例えばジクロロメタンまたはクロロホルムなどのハロゲン化溶媒、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサンなどのエーテル系溶媒または例えばトルエンまたはベンゼンなどの芳香族炭化水素溶媒またはそれらの混合溶媒などの反応に対して不活性な溶媒を用い、０℃から溶媒還流温度の範囲の温度で、好適なアミン（ｖｉｉｉ−ｂ）を用いて式（ｖｉｉｉ−ｃ）によって表される化合物をイミンに変換した後、水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化ホウ素トリアセトキシナトリウムなどの還元試薬の存在下に、アセチルアルコールなどの酸の存在下に、例えばメタノール、エタノール、２−プロパノールなどのアルコール系溶媒、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサンなどのエーテル系溶媒または例えばトルエンまたはベンゼンなどの芳香族炭化水素溶媒またはそれらの混合溶媒などの反応に対して不活性な溶媒を用い、０℃から溶媒還流温度の範囲の温度で、例えばＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ２３（１２），  ｐｐ．１４０５−１４０１０，  １９８０などの公開文書に記載のものと同様の方法によって、式（ｖｉｉｉ−ｄ）によって表される化合物を製造することができる。
【０１２１】
あるいは、パラジウム−炭素（Ｐｄ−Ｃ）、ラネーＮｉまたは酸化白金（ＰｔＯ２）などの触媒の存在下に、例えばメタノール、エタノールまたは２−プロパノールなどのアルコール系溶媒、例えばジクロロメタンまたはクロロホルムなどのハロゲン化溶媒、例えばジエチルエーテルまたはテトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、例えば酢酸エチルまたはアセトニトリルなどの極性溶媒、例えばトルエンまたはベンゼンなどの芳香族炭化水素溶媒または例えば酢酸などの酸溶媒などの反応に対して不活性な溶媒中、室温から溶媒還流温度の範囲の温度で、例えば実験化学講座（Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｓｅｒｉｅｓ）、４版、２６、不斉合成、還元、糖および標識化合物、ｐｐ．２５１−２６６、１９９２（丸善）などの公開文書に記載のものと同様の好適な方法によって、水素ガスを用いてイミンを水素化することで、式（ｖｉｉｉ−ｄ）によって表される化合物を製造することができる。
【０１２２】
＜段階８−３＞
式（ｖｉｉｉ−ｅ）によって表される化合物を用い、（反応図式２）の＜段階５−１＞で用いたものと同様の方法により、式（ｖｉｉｉ−ｆ）によって表される化合物を製造することができる。
【０１２３】
＜段階８−４＞
ヒドラジンまたはヒドロキシルアミンの存在下に、エタノールなどの溶媒を用い、室温から溶媒還流温度の範囲の温度で、式（ｖｉｉｉ−ｆ）によって表される化合物を用いて、例えば実験化学講座（Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｓｅｒｉｅｓ）、４版、２６、ボラン、ヒドラジンまたはジイミドによる還元、ｐｐ．２３７−２４８などの公開文書に記載のものと同様の方法により、式（ｖｉｉｉ−ｄ）によって表される化合物を製造することができる。
【０１２４】
図式５  光学活性化合物（ｘ−ｂ）の合成経路
【０１２５】
【化２４】
2013503163.tif 000034
（反応図式５）
＜段階９−１＞
テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジオキサン、ＣＨ２Ｃｌ２またはそれらの混合溶媒などの反応に対して不活性な溶媒を用い、室温から溶媒還流温度の範囲の温度で、例えばＯｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｖｅ  Ｖｏｌ．  ３，  ｐｐ．１６９，  １９５５などの公開文書に記載のものと同様の方法により、アミン（ｖ−ｂ）の存在下に、式（ｉｘ−ａ）によって表される（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジアセトキシコハク酸無水物を用いて反応を行うことで、式（ｉｘ−ｂ）によって表される化合物を製造することができる。
【０１２６】
＜段階９−２＞
１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−（３′−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣ・ＨＣｌ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ・トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ試薬）、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィニッククロライド（ＢＯＰ−Ｃｌ）、２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリニウム・ヘキサフルオロホスフェート（ＣＩＰ）または４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロライドなどの縮合剤の存在下に、例えばジクロロメタンまたはクロロホルムなどのハロゲン化溶媒、例えばジエチルエーテルまたはテトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、例えばトルエンまたはベンゼンなどの芳香族炭化水素溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの極性溶媒または例えばメタノール、エタノールまたは２−プロパノリンなどのアルコール系溶媒などの反応に対して不活性な溶媒中、などの塩基トリエチルアミンまたはピリジンの存在下または非存在下に、−７８℃から溶媒還流温度の範囲の温度で、例えば実験化学講座（Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｓｅｒｉｅｓ）、４版２６、酸、アミノ酸およびペプチド、ｐｐ．１９３−３０９、１９９２（丸善）などの公開文書に記載のものと同様の方法により、式（ｉｘ−ｂ）によって表される化合物を式（ｖｉｉｉ−ｄ）によって表される化合物と反応させることで、式（ｘ−ａ）によって表される化合物を製造することができる。式（ｉｘ−ｂ）によって表される化合物を酸ハライドに変換する場合、トリエチルアミンまたはピリジンなどの塩基の存在下に、例えばジクロロメタンまたはクロロホルムなどのハロゲン化溶媒、例えばジエチルエーテルまたはテトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、例えばトルエンまたはベンゼンなどの芳香族炭化水素溶媒または例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの極性溶媒などの反応に対して不活性な溶媒中、−７８℃から溶媒還流温度の範囲の温度で、例えば実験化学講座（Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｓｅｒｉｅｓ）、４版、２６、酸、アミノ酸およびペプチド、ｐｐ．１４４−１４６、１９９２（丸善）に記載のものと同様の方法によって反応を実施することで、式（ｘ−ａ）によって表される化合物を同様に製造することができる。
【０１２７】
あるいは、トリエチルアミンなどの塩基の存在下に、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジオキサン、ＣＨ２Ｃｌ２またはそれらの混合溶媒などの反応に対して不活性な溶媒を用い、室温から溶媒還流温度の範囲の温度で、例えばＬｅｔｔｅｒｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ４，  ２０−２２，２００７などの公開文書に記載のものと同様の方法により、（ｉｘ−ｂ）とともにトリホスゲンを用いることで、式（ｘ−ａ）によって表される化合物を製造することができる。
【０１２８】
＜段階９−３＞
好適なアルコール系溶媒の存在下に、例えばＯｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｖｅ  Ｖｏｌ．  ３，  ｐｐ．１６９，  １９５５などの公開文書に記載のものと同様の方法により、例えばベンジルアルコール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、メタノール、エタノール、２−プロパノールなどのアルコール系溶媒またはテトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジオキサン、ＣＨ２Ｃｌ２またはそれらの混合溶媒などの溶媒を用い、ＤＭＡＰの存在下に、０℃から溶媒還流温度の範囲の温度で、式（ｉｘ−ａ）によって表される（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジアセトキシコハク酸無水物を用いて反応を実施することで、Ｒが水素またはＣ１−６アルキル基を表す式（ｉｘ−ｃ）によって表される化合物を製造することができる。
【０１２９】
＜段階９−４＞
式（ｉｘ−ｃ）によって表される化合物を用い、（反応図式５）の＜段階９−２＞で用いたものと同じ方法により、式（ｉｘ−ｄ）によって表される化合物を製造することができる。
【０１３０】
＜段階９−５＞
例えばＯｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｖｅ  Ｖｏｌ．  ３，  ｐｐ．１６９，  １９５５、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｖｅ  Ｖｏｌ．  ５，  ｐｐ．９４４，  １９７３、Ｖｏｌ．  ４１，  ９３，  １９６１または実験化学講座（Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｓｅｒｉｅｓ）、４版、２６、酸、アミノ酸およびペプチド、ｐｐ．１４６−１４８、１９９２（丸善）などの公開文書に記載のものと同様の方法により、例えばメタノール、エタノールまたは２−プロパノールなどのアルコール系溶媒、例えばジクロロメタンまたはクロロホルムなどのハロゲン化溶媒、例えばジエチルエーテルまたはテトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、例えばＤＭＦ、酢酸エチルまたはアセトニトリルなどの極性溶媒、例えばトルエンまたはベンゼンなどの芳香族炭化水素溶媒または例えば酢酸などの酸溶媒またはそれらの混合溶媒などの溶媒を用い、必要に応じて触媒としてのＤＭＡＰ、ピリジンまたは硫酸の存在下に、０℃から溶媒還流温度の範囲の温度で、式（ｉｘ−ａ）によって表される（２Ｒ，５Ｒ）−２，３−ジアセトキシコハク酸無水物を式（ｖｉｉｉ−ｄ）によって表される化合物と反応させることで、Ｒが水素原子を表す式（ｉｘ−ｄ）によって表される化合物を製造することができる。
【０１３１】
＜段階９−６＞
ＲがＣ１−６アルキル基を表す式（ｉｘ−ｄ）によって表される化合物を用い、アミン（ｖ−ｂ）の存在下に、（反応図式２）の＜段階４−３＞で用いたものと同じ方法により、式（ｘ−ａ）によって表される化合物を製造することもでき、そしてＲが水素原子を表す式（ｉｘ−ｄ）によって表される化合物を用い、アミン（ｖ−ｂ）の存在下に、（反応図式２）の＜段階５−１＞または（反応図式１１）の＜段階１３−３＞および＜段階１３−４＞で用いたものと同じ方法によって製造することもできる。
【０１３２】
式（ｘ−ａ）によって表される化合物の製造方法における化合物の保護基は、公知であるか本明細書に記載の技術により（Ｇｒｅｅｎｅ，  Ｔ．  Ｗ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（２００７），  ４ｔｈ  Ｅｄ，  Ｗｉｌｅｙ，  Ｎｅｗ  ＹｏｒｋまたはＫｏｃｉｅｎｓｋｉ，  Ｐ．，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ（１９９４），  Ｔｈｉｅｍｅ参照）、導入および除去することができる。
【０１３３】
＜段階９−７＞
例えば実験化学講座（Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｓｅｒｉｅｓ）、４版、２２、有機合成ＩＶ、酸、アミノ酸およびペプチド、ｐｐ．１−８２、１９９２（丸善）などの公開文書に記載のものと同様の方法により、塩酸、硫酸、塩化チオニルまたはアセチルクロライドなどの酸性試薬の存在下に、例えばメタノール、エタノールまたは２−プロパノールなどのアルコール系溶媒、例えばジクロロメタンまたはクロロホルムなどのハロゲン化溶媒、例えばジエチルエーテル、ジオキサンまたはテトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒またはそれらの混合溶媒などの反応に対して不活性な溶媒を用い、−７８℃から室温の範囲の温度で、式（ｉｘ−ｄ）によって表される化合物を式（ｉｘ−ｇ）によって表される化合物と反応させることにより、式（ｉｘ−ｅ）によって表される化合物を製造することができる。
【０１３４】
＜段階９−８＞
例えばＣａｎ．  Ｊ．  Ｃｈｅｍ．  ４９，  ４９３（１９７１）またはＧｒｅｅｎｅ，  Ｔ．  Ｗ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（２００７），  ４ｔｈ  Ｅｄなどの公開文書に記載のものと同様の方法により、アンモニアの存在下に、例えばメタノール、エタノールまたは２−プロパノールなどのアルコール系溶媒、例えばジクロロメタンまたはクロロホルムなどのハロゲン化溶媒、例えばジエチルエーテル、ジオキサンまたはテトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒またはそれらの混合溶媒などの反応に対して不活性な溶媒を用い、−７８℃から室温の範囲の温度で、式（ｉｘ−ｅ）によって表される化合物を用いて反応を実施することで、式（ｉｘ−ｄ）によって表される化合物を製造することができる。
【０１３５】
＜段階１０−１＞
式（ｘ−ａ）によって表される化合物を用い、（反応図式６）の＜段階９−８＞で用いたものと同様の方法により、式（ｘ−ｂ）によって表される化合物を製造することができる。
【０１３６】
公知であるか本明細書に記載の技術により（Ｇｒｅｅｎｅ，  Ｔ．  Ｗ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（２００７），  ４ｔｈ  Ｅｄ，  Ｗｉｌｅｙ，  Ｎｅｗ  ＹｏｒｋまたはＫｏｃｉｅｎｓｋｉ，  Ｐ．，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ（１９９４），  Ｔｈｉｅｍｅ参照）、式（ｘ−ｂ）によって表される化合物を製造する方法での化合物の保護基は、導入および除去することができる。
【０１３７】
図式６  光学活性化合物（ｘ−ｃ）および（ｘ−ｅ）の合成経路
【０１３８】
【化２５】
2013503163.tif 000035
（反応図式６）
＜段階１０−２＞
例えばＯｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｖｅ  Ｖｏｌ．  ６，ｐｐ．３０１，  ３９５，  １９８８または実験化学講座（Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｓｅｒｉｅｓ）、４版、２０、アルコールおよびアミン、ｐｐ．１８７−１９４、１９９２（丸善）などの公開文書に記載のものと同様の方法により、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムなどの塩基の存在下に、例えばメタノール、エタノールまたは２−プロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール系溶媒または例えばＤＭＦ、ＤＭＳＯ、酢酸エチルまたはアセトニトリルなどの極性溶媒または例えばトルエンまたはベンゼンなどの芳香族炭化水素溶媒またはアセトン、ジオキサンまたはテトラヒドロフランまたはそれらの混合溶媒などの反応に対して不活性な溶媒を用い、０℃から溶媒還流温度の範囲の温度で、式（ｘ−ｂ）によって表される化合物を処理することで、式（ｘ−ｃ）によって表される化合物を製造することができる。
【０１３９】
＜段階１０−３＞
公知であるか本明細書に記載の技術により（Ｇｒｅｅｎｅ，  Ｔ．  Ｗ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（２００７），  ４ｔｈ  Ｅｄ，  Ｗｉｌｅｙ，  Ｎｅｗ  ＹｏｒｋまたはＫｏｃｉｅｎｓｋｉ，  Ｐ．，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ（１９９４），  Ｔｈｉｅｍｅ参照）、式（ｘ−ｃ）によって表される化合物の保護基を導入および除去することができる。
【０１４０】
＜段階１０−４＞
Ｒ４′を４−アミジノ−フェニル基またはそれの類縁体を表すＲ４の前駆体として用いる場合、Ｒ４′は４−シアノ−フェニル基または１，２，４−オキサジアゾール−５−オン−３−イルフェニル基またはそれの類縁体を表し、それを公知であるか記載の技術によって４−アミジノ−フェニル基Ｒ４またはそれの類縁体に変換することができる。
【０１４１】
図式７  
【０１４２】
【化２６】
2013503163.tif 000036
（反応図式７）
＜段階１０−４ａ＞
図式６の式（ｘ−ｃ）によって表される化合物のＲ４′が４−シアノ−（アリールまたはヘテロアリール）基またはそれの類縁体（４−シアノ−（アリールまたはヘテロアリール）環は１から４個のＹで置換されていても良い）を表す場合、化合物（ｘ−ｃ）に相当する式（ｘｉ−ａ）によって表される化合物を、それのイミデート化合物を介して式（ｘｉ−ｂ）によって表される化合物に変換することができる。
【０１４３】
０℃から室温の範囲の温度で例えばメタノール、エタノールまたは２−プロパノールなどのアルコール系溶媒、例えばジクロロメタンまたはクロロホルムなどのハロゲン化溶媒またはそれらの混合溶媒などのＨＣｌガス溶液等の酸性条件に式（ｘｉ−ａ）によって表される化合物を曝露することで、式（ｘｉ−ａ）によって表される化合物の４−シアノ−（アリールまたはヘテロアリール）基またはＲ４′を、それのイミデートに変換することができる。
【０１４４】
封管中にてメタノール、エタノール、ｔｅｒｔ−ブタノールまたはそれらの混合溶媒などのアルコール系溶媒中、０℃から溶媒還流温度の範囲の温度で、アンモニウムまたは炭酸アンモニウムに対してイミデート化合物の処理を行うことで、得られるイミデート化合物を４−アミジノ−（アリールまたはヘテロアリール）化合物（ｘｉ−ｂ）またはそれの類縁体に変換する。
【０１４５】
あるいは、Ｒ４′が４−シアノ−（アリールまたはヘテロアリール）基またはそれの類縁体（４−シアノ−（アリールまたはヘテロアリール）は１から４個のＹで置換されていても良い）を表す場合、式（ｘｉ−ａ）によって表される化合物を、それのＮ−ヒドロキシアミジン化合物を介して４−アミジノ−（アリールまたはヘテロアリール）基Ｒ４に変換することができる。
【０１４６】
封管中、トリエチルアミン、ヒューニッヒ塩基、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムなどの塩基の存在下に、水、メタノール、エタノール、アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジオキサンまたはテトラヒドロフランまたはそれらの混合溶媒などの反応に対して不活性な溶媒を用い、０℃から溶媒還流温度の範囲の温度で、化合物（ｘｉ−ａ）を処理することで、式（ｘｉ−ａ）によって表される化合物の４−シアノ基、Ｒ４′をそれのＮ−ヒドロキシアミジノ基に変換することができる。
【０１４７】
パラジウム−炭素（Ｐｄ−Ｃ）、ラネーＮｉまたは酸化白金（ＰｔＯ２）などの触媒の存在下に、例えばメタノール、エタノールまたは２−プロパノールなどのアルコール系溶媒、例えばジクロロメタンまたはクロロホルムなどのハロゲン化溶媒、例えばジエチルエーテルまたはテトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、例えば酢酸エチルまたはアセトニトリルなどの極性溶媒、例えばトルエンまたはベンゼンなどの芳香族炭化水素溶媒または例えば酢酸などの酸溶媒またはそれらの混合溶媒などの反応に対して不活性な溶媒中、室温から溶媒還流温度の範囲の温度で、例えば実験化学講座（Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｓｅｒｉｅｓ）、４版、２６、不斉合成、還元、糖および標識化合物、ｐｐ．２５１−２６６、１９９２（丸善）などの公開文書に記載のものと同様の好適な方法により、得られたＮ−ヒドロキシアミジノ基を、式（ｘｉ−ｂ）によって表されるそれのアミジン化合物に変換することができる。
【０１４８】
図式８
【０１４９】
【化２７】
2013503163.tif 000037
（反応図式８）
＜段階１０−４ｂ＞
Ｒ４′を、４−アミジノ−（アリールまたはヘテロアリール）基またはそれの類縁体（４−アミジノ（アリールまたはヘテロアリール）基は１から４個のＹで置換されていても良い）を表すＲ４の前駆体として用いる場合、Ｒ４′は１，２，４−オキサジアゾール−５−オン−３−イル（アリールまたはヘテロアリール）基またはそれの類縁体（フェニル基は１から４個のＹで置換されていても良い）も表し、それを公知であるか本明細書に記載の技術により４−アミジノ−（アリールまたはヘテロアリール）基Ｒ４に変換することができる。
【０１５０】
式（ｘｉ−ｃ）によって表される化合物を用い、（反応図式４）の＜段階８−１＞で用いたものと同じ方法により、式（ｘｉ−ｄ）によって表される化合物を製造することができる。
【０１５１】
式（ｘｉ−ｃ）中のＧが硫黄原子を表す場合、オキソン（登録商標）の存在下に、水または例えばメタノール、エタノールまたは２−プロパノールなどのアルコール系溶媒、例えばジクロロメタンまたはクロロホルムなどのハロゲン化溶媒、例えばジエチルエーテル、ジオキサンまたはテトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒またはそれらの混合溶媒などの反応に対して不活性な溶媒を用い、０℃から溶媒還流温度の範囲の温度で、例えば新実験化学講座、Ｖｏｌ．１４−ＩＩＩ、ｐ．１７５９、Ｒ．  Ｊ．  Ｋｅｎｎｅｄｙ，  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．，  ２５，  １９０１（１９６０）、Ｂ．  Ｍ．  Ｔｒｏｓｔ，  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，  ２２，  １２８７  （１９８１）などの公開文書に記載のものと同様の方法により、オキソン（登録商標）で硫黄を酸化して、それのスルホンまたはスルホキシドとすることができる。
【０１５２】
図式９
【０１５３】
【化２８】
2013503163.tif 000038
（反応図式９）
＜段階１１−１＞
式（Ｉ）中のＲ１が例えば４−チエニルフェニル基または４−フェニルフェニル基などの１から４個のＹで置換されていても良いビアリール基を表す場合、パラジウム−炭素（Ｐｄ−Ｃ）、ラネーＮｉまたは酸化白金（ＰｔＯ２）などの触媒の存在下に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムなどの塩基の存在下に、相当するアリールボロン酸とともに、水、アセトン、トルエン、ジオキサンまたはテトラヒドロフランまたはそれらの混合溶媒などの反応に対して不活性な溶媒を用い、室温から溶媒還流温度の範囲の温度で、例えばＭｉｙａｕｒａ，  Ｎ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，  １９７９，  ３４３７；Ｊ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  Ｃｈｅｍ．  Ｃｏｍｍｕｎ．  １９７９，  ８６６；Ｃｈｅｍ．  Ｒｅｖ．  １９９５，  ９５，  ２４５７などの公開文書に記載のものと同様のスズキ−ミヤウラカップリングの方法により、式（ｘｉ−ｅ）によって表される化合物を用いて反応を行うことで、式（ｘｉ−ｆ）によって表される化合物を製造することができる。
【０１５４】
図式１０
【０１５５】
【化２９】
2013503163.tif 000039
（反応図式１０）
＜段階１２−１＞
Ｒ４が１−イミノ−２，３ジヒドロイソインドール−５−イル基またはそれのヘテロアリール類縁体（Ｍは窒素原子を表す）を表し、１から４個のＹで置換されていても良く、それは図式１０において式（ｘｉｉ−ｂ）によって表される化合物の部分構造またはそれの類縁体として示されている場合、図式５における式（ｉｘ−ｄ）によって表される化合物と同一である式（ｘｉｉ−ａ）によって表される化合物（それのＲは水素原子である）から、そして実験セクション３９に記載されている化合物３９−２（Ｎ−［（５−アミノ−２−シアノフェニル）−メチル］−Ｎ−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］カーバメート）から、式（ｘｉｉ−ｂ）によって表される化合物を製造することができる。（反応図式２）の＜段階５−１＞で使用されたものと同様の実施例３９手順で、式（ｉｘ−ｄ）によって表される化合物を３９−３のそれの類縁化合物に変換し、次にそれを、（反応図式５）の＜段階１０−１＞、（反応図式６）の＜段階１０−２＞で使用されているものと同様の方法によって化合物３９−４、３９−５および３９−６と類縁の化合物に変換し、実験セクション実施例３８−６で使用されるものと同様の方法により、または公知であるか本明細書に記載の技術により（Ｇｒｅｅｎｅ，  Ｔ．  Ｗ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（２００７），  ４ｔｈ  Ｅｄ，  Ｗｉｌｅｙ，  Ｎｅｗ  ＹｏｒｋまたはＫｏｃｉｅｎｓｋｉ，  Ｐ．，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ（１９９４），  Ｔｈｉｅｍｅ参照）Ｂｏｃ基の脱保護を行う。アルコール系溶媒、他の溶媒またはそれらの混合溶媒を用い、室温から溶媒還流温度の範囲の温度で、実験セクション３９［段階３９−７］に記載のものと同様の方法により、化合物３９−６と類縁の得られたアミン化合物を用いて、式（ｘｉｉ−ｂ）によって表される化合物を製造することができる。
【０１５６】
図式１１  化合物（ｘ−ｅ）の光学活性化合物（ｘｉｉｉ−ｆ）下位集合の別途合成経路
【０１５７】
【化３０】
2013503163.tif 000040
（反応図式１１）
＜段階１３−１＞
式（ｖｉｉｉ−ｄ）によって表される化合物およびによって表される化合物式（ｉｘ−ｃ）を用いて、（反応図式２）の＜段階５−１＞で用いたものと同様の方法により、式（ｉｘ−ｄ）によって表される化合物を製造することができる。Ｒがｔｅｒｔ−ブチル基を表す場合、例えばＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，  、４５，  ３０７１−３０８０，１９８９などの公開文書に記載のものと同様の方法によって、式（ｉｘ−ｃ）によって表される化合物を製造することができると考えられる。
【０１５８】
＜段階１３−２＞
式（ｉｘ−ｄ）によって表される化合物を用いて（反応図式５）の＜段階１０−１＞で用いたものと同様の方法により、次に式（ｉｘ−ｄ）によって表される化合物から得られたアルコール系化合物を用いて（反応図式６）の＜段階１０−２＞で用いたものと同様の方法により、式（ｘｉｉｉ−ａ）によって表される化合物を製造することができる。
【０１５９】
＜段階１３−３＞
塩酸、臭化水素酸、硫酸、ヘミ硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、４−ブロモベンゼンスルホン酸、シクロヘキシルアミドスルホン酸、トリフルオロメチルスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、酢酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、グリセロリン酸、乳酸、リンゴ酸、アジピン酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、グルコン酸、グルクロン酸、パルミチン酸またはトリフルオロ酢酸などの無機または有機酸の存在下に、水およびメタノール、エタノール、２−プロパノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジオキサンまたはテトラヒドロフランまたはそれらの混合溶媒などの反応に対して不活性な溶媒を用い、０℃から溶媒還流温度の範囲の温度で、公知であるか例えば実験化学講座（Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｓｅｒｉｅｓ）、４版、２２、有機合成ＩＶ、酸、アミノ酸およびペプチド、ｐｐ．１−４３、１９９２（丸善）などの公開文書に記載のものと同様の方法により、式（ｘｉｉｉ−ａ）によって表される化合物から式（ｘｉｉｉ−ｂ）によって表される化合物を製造することができる。
【０１６０】
＜段階１３−４＞および＜段階１３−５＞
式（ｖ−ｂ）によって表される化合物とともに式（ｘｉｉｉ−ｂ）によって表される化合物を、式（ｘｉｉｉ−ｃ）によって表されるそれの中間体を介して用い、（反応図式２）の＜段階５−１＞で用いたものと同様の方法により、式（ｘｉｉｉ−ｄ）によって表される化合物を製造することができる。
【０１６１】
＜段階１３−６＞
公知であるか本明細書に記載の技術により（Ｇｒｅｅｎｅ，  Ｔ．  Ｗ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（２００７），  ４ｔｈ  Ｅｄ，  Ｗｉｌｅｙ，  Ｎｅｗ  ＹｏｒｋまたはＫｏｃｉｅｎｓｋｉ，  Ｐ．，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ（１９９４），  Ｔｈｉｅｍｅ参照）、式（ｘｉｉｉ−ｄ）によって表される化合物の保護基を、（ｘｉｉｉ−ｄ）と（ｘｉｉｉ−ｅ）の間で導入および除去することができる。
【０１６２】
＜段階１３−７＞
式（ｘｉｉｉ−ｄ）によって表される化合物を用い、（反応図式６）の＜段階１０−４＞で用いたものと同様の方法により、図式６における式（ｘ−ｅ）によって表される化合物（ｍは１であり、Ｒは水素原子である）と同一である式（ｘｉｉｉ−ｆ）によって表される化合物を製造することができる。
【０１６３】
図式１２    式（ｘｉｖ−ａ）によって表されるアニリン類縁化合物からのＲ１誘導体化合物（ｘｉｖ−ｂ）、（ｘｉｖ−ｃ）および（ｘｉｖ−ｄ）の合計経路
【０１６４】
【化３１】
2013503163.tif 000041
（反応図式１２）
＜段階１４−１＞
式（ｘｉｖ−ａ）によって表される化合物を用い、（反応図式２）の＜段階５−１＞で用いたものと同様の方法により、式（ｘｉｖ−ｂ）によって表される化合物を製造することができる。
【０１６５】
＜段階１４−２＞
式（ｘｉｖ−ｂ）によって表される化合物を用い、（反応図式６）の＜段階１０−４＞で用いたものと同様の方法により、式（ｘｉｖ−ｃ）によって表される化合物を製造することができる。
【０１６６】
＜段階１４−３＞
式（ｘｉｖ−ａ）によって表される化合物およびスルホニルクロライド試薬などの相当するスルホニルハライドを用い、（反応図式２）の＜段階５−１＞で用いたものと同様の方法により、式（ｘｉｖ−ｄ）によって表される化合物を製造することができる。
【０１６７】
＜段階１４−４＞
式（ｘｉｖ−ｄ）によって表される化合物を用い、（反応図式６）の＜段階１０−４＞で用いたものと同様の方法により、式（ｘｉｖ−ｅ）によって表される化合物を製造することができる。
【０１６８】
＜段階１４−５＞
式（ｘｉｖ−ａ）によって表される化合物および２−クロロエトキシ酢酸のようにＸがハロゲンもしくはヒドロキシル基を表す酸ハライドもしくは酸試薬を示す式（ｘｉｖ−ｉ）によって表される化合物を用い、（反応図式２）の＜段階５−１＞で用いたもののような段階的な環化方法により、式（ｘｉｖ−ｆ）によって表される化合物（各Ｍは独立に酸素原子、窒素原子または炭素原子を表す）を製造することができる。
【０１６９】
＜段階１４−６＞
（反応図式６）の＜段階１０−２＞で用いたものと同じ方法により、得られた式（ｘｉｖ−ｆ）によって表される化合物を環化させて、式（ｘｉｖ−ｇ）によって表される化合物を製造することができる。
【０１７０】
＜段階１４−７＞
式（ｘｉｖ−ｆ）によって表される化合物を用い、（反応図式６）の＜段階１０−４＞で用いたものと同様の方法により、式（ｘｉｖ−ｇ）によって表される化合物を製造することができる。
【０１７１】
図式１３  式（ｘｖ−ｂ）によって表される主要中間体化合物を介した、式（ｘ−ｅ）によって表される化合物の下位集合である式（ｘｖ−ｆ）によって表される光学活性化合物の別途合成経路
【０１７２】
【化３２】
2013503163.tif 000042
（反応図式１３）
＜段階１５−１＞
図式５における式（ｉｘ−ｆ）によって表される化合物を用い、（反応図式６）の＜段階１０−２＞で用いたものと同様の方法により、式（ｘｖ−ａ）によって表される化合物を製造することができる。
【０１７３】
＜段階１５−２＞
例えばＤＭＦ、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、水またはアセトニトリルなどの極性溶媒または例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサンまたはそれらの混合溶媒などのエーテル系溶媒などの反応に対して不活性な溶媒を用い、０℃から溶媒還流温度の範囲の温度でＣＡＮ（硝酸セリウムアンモニウム）を用い、または公知であるか本明細書に記載の技術により（Ｇｒｅｅｎｅ，  Ｔ．  Ｗ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（２００７），  ４ｔｈ  Ｅｄ，  Ｗｉｌｅｙ，  Ｎｅｗ  ＹｏｒｋまたはＫｏｃｉｅｎｓｋｉ，  Ｐ．，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ（１９９４），  Ｔｈｉｅｍｅ参照）、式（ｘｖ−ａ）によって表される化合物の脱保護を行うことで、式（Ｉ）によって表される化合物に相当する式（ｘｖ−ｆ）によって表される化合物を製造するための主要中間体である式（ｘｖ−ｂ）によって表される化合物を製造することができる。
【０１７４】
＜段階１５−３＞
リン酸カリウム、炭酸セシウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムなどの塩基の存在下に、トランス−１，２−シクロヘキサンジアミン、トランス−Ｎ，Ｎ′−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミンまたはエチレンジアミンなどの１，２−ジアミン配位子の存在下に、触媒量のヨウ化銅の存在下に、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサンなどのエーテル系溶媒、ＤＭＦおよびＤＭＳＯなどの極性溶媒または例えばトルエンまたはベンゼンなどの芳香族炭化水素溶媒またはそれらの混合溶媒などの反応に対して不活性な溶媒を用い、室温から溶媒還流温度の範囲の温度で、例えばＪＡＣＳ，  ２００２，  １２４，  ７４２１などの公開文書に記載のものなどと同様のゴールドバーグ反応と称される方法により、主要中間体である式（ｘｖ−ｂ）によって表される化合物をＲ１−Ｘ（アリールハライドまたはヘテロアリールハライド；Ｘはハロゲン原子を表す）によって表される化合物と反応させることで、式（ｘｖ−ｃ）によって表される化合物を製造することができる。
【０１７５】
＜段階１５−４＞
例えば実験化学講座（Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｓｅｒｉｅｓ）、４版、２２、有機合成ＩＶ、酸、アミノ酸およびペプチド、ｐｐ．１９１−３０９、１９９２、（丸善）などの公開文書に記載のものと同様の方法によって、式（ｘｖ−ｂ）によって表される化合物を無水酢酸と反応させることで式（ｘｖ−ｃ）によって表される化合物を製造することができ、そして得られたアセチル化アルコール化合物を（反応図式２）の＜段階４−２＞で用いたものと同様の方法によって加水分解することができる。
【０１７６】
＜段階１５−５＞
図式１３での式（ｘｖ−ｄ）によって表される化合物および式（ｖ−ｂ）によって表される化合物を用い、（反応図式２）の＜段階５−１＞で用いたものと同様の方法により、式（ｘｖ−ｅ）によって表される化合物を製造することができる。
【０１７７】
＜段階１５−６＞
式（ｘｖ−ｅ）によって表される化合物を用い、（反応図式６）の＜段階１０−４＞で用いたものと同様の方法により、式（ｘｖ−ｆ）によって表される化合物を製造することができる。
【０１７８】
図式１４  Ｇが窒素基を表す式（Ｉ）によって表される化合物と同一である化合物（ｘｖｉ−ｈ）の別途合成経路
【０１７９】
【化３３】
2013503163.tif 000043
（反応図式１４）
＜段階１６−１＞
式（ｘｖｉ−ａ）によって表される化合物は市販されているか、市販の製造物から、式（ｉｉ−ｂ）によって表される化合物を合成するための図式１に記載の経路と同じ方法または有機化学で一般に使用される方法によって容易に合成することができる。
【０１８０】
図式１４で式（ｘｖｉ−ａ）によって表される化合物を用い、（反応図式１）の＜段階２−３＞で用いたものと同様の方法により、式（ｘｖｉ−ｂ）によって表される化合物を製造することができる。
【０１８１】
＜段階１６−２＞
図式１４で式（ｘｖｉ−ｂ）によって表される化合物を用い、（反応図式１）の＜段階２−２＞で用いたものと同様の方法により、式（ｘｖｉ−ｃ）によって表される化合物を製造することができる。
【０１８２】
＜段階１６−３＞
図式１４で式（ｘｖｉ−ｃ）によって表される化合物を用い、（反応図式２）の＜段階３−１＞で用いたものと同様の方法により、式（ｘｖｉ−ｄ）によって表される化合物を製造することができる。
【０１８３】
＜段階１６−４＞
図式１４で式（ｘｖｉ−ｄ）によって表される化合物を用い、（反応図式１）の＜段階２−２＞で用いたものと同様の方法により、式（ｘｖｉ−ｅ）によって表される化合物を製造することができる。
【０１８４】
＜段階１６−５＞
Ｒ５が例えばアセチル基またはベンジル基などのアシル基を表す場合、図式１４で式（ｘｖｉ−ｅ）によって表される化合物を用い、（反応図式２）の＜段階５−１＞で用いたものと同様の方法により、式（ｘｖｉ−ｆ）によって表される化合物を製造することができる。
【０１８５】
＜段階１６−６＞
図式１４で式（ｘｖｉ−ｆ）によって表される化合物を用い、（反応図式１）の＜段階１−６＞で用いたものと同様の方法により、式（ｘｖｉ−ｇ）によって表される化合物を製造することができる。
【０１８６】
＜段階１６−７＞
図式１４で式（ｘｖｉ−ｇ）によって表される化合物を用い、（反応図式２）の＜段階５−１＞で用いたものと同様の方法により、式（ｘｖｉ−ｈ）によって表される化合物を製造することができる。
【０１８７】
＜段階１６−８＞
図式１４で式（ｘｖｉ−ｈ）によって表される化合物を用い、（反応図式２）の＜段階５−２＞で用いたものと同様の方法により、式（ｘｖｉ−ｉ）によって表される化合物を製造することができる。
【０１８８】
図式１５  モルホリン化合物の別途合成経路
【０１８９】
【化３４】
2013503163.tif 000044
＜段階１７−１＞
例えばメタノール、エタノール、２−プロパノールなどのアルコール系溶媒またはそれらの混合溶媒などの反応に対して不活性な溶媒を用い、−７８℃から溶媒還流温度の範囲の温度で、例えばＯｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｖｅ  Ｖｏｌ．  １，  ｐｐ．３３６（１９４１）、Ｃｏｌｌｅｃｔｉｖｅ  Ｖｏｌ．  ２，  ｐｐ．７（１９４３）、Ｃｏｌｌｅｃｔｉｖｅ  Ｖｏｌ．  ７，  ｐｐ．５２１（１９９０）などの公開文書に記載のものと同様の方法により、式（ｘｖｉｉ−ａ）によって表される化合物をＴＭＳＣＮ（トリメチルシリルシアニド）と反応させることで、式（ｘｖｉｉ−ｂ）によって表される化合物を製造することができる。Ｐ１−３は代表的にはベンジル基を表し、ベンジル基の脱保護は＜段階８−１＞の同様の方法による還元的脱保護であることができる。
【０１９０】
＜段階１７−２＞
濃ＨＣｌの存在下に、塩化水素を含有するアルコール系溶媒、例えばメタノール−ＨＣｌ、エタノール−ＨＣｌまたはそれらの混合溶媒などの溶媒を用い、０℃から溶媒還流温度の範囲の温度で、例えばＯｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｖｅ  Ｖｏｌ．  １，  ｐｐ．２７０（１９４１）、Ｃｏｌｌｅｃｔｉｖｅ  Ｖｏｌ．  ２，  ｐｐ．３１０（１９４３）などの公開文書に記載のものと同様の方法により、式（ｘｖｉｉ−ｂ）によって表される化合物を処理することで、式（ｘｖｉｉ−ｃ）によって表される化合物を製造することができる。
【０１９１】
＜段階１７−３＞
公知であるか本明細書に記載の技術により（Ｇｒｅｅｎｅ，  Ｔ．  Ｗ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（２００７），  ４ｔｈ  Ｅｄ，  Ｗｉｌｅｙ，  Ｎｅｗ  ＹｏｒｋまたはＫｏｃｉｅｎｓｋｉ，  Ｐ．，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ（１９９４），  Ｔｈｉｅｍｅ参照）、式（ｘｖｉｉ−ｃ）によって表される化合物保護基を導入および除去することができる。
【０１９２】
＜段階１７−４＞
式（ｘｖｉｉ−ｃ）によって表される化合物および式（ｖ−ｂ）によって表される化合物を用い、（反応図式２）の＜段階４−３＞で用いたものと同じ方法により、式（ｘｖｉｉ−ｅ）によって表される化合物を製造することができる。
【０１９３】
＜段階１７−５＞
図式１５で式（ｘｖｉｉ−ｃ）によって表される化合物を用い、（反応図式１）の＜段階１−６＞で用いたものと同じ方法により、式（ｘｖｉｉ−ｇ）によって表される化合物を製造することができる。
【０１９４】
＜段階１７−６＞
式（ｘｖｉｉ−ｇ）によって表される化合物および式（ｖ−ｂ）によって表される化合物を用い、（反応図式２）の＜段階５−１＞で用いたものと同じ方法により、式（ｘｖｉｉ−ｅ）によって表される化合物を製造することができる。
【０１９５】
＜段階１７−７＞
式（ｘｖｉｉ−ｆ）によって表される化合物を用いて、（反応図式１２）の＜段階１４−１＞または＜段階１４−３＞または（反応図式１３）の＜段階１５−３＞で用いたものと同じ方法により、式（ｘｖｉｉ−ｆ）によって表される化合物を製造することができる。
【０１９６】
＜段階１７−８＞
式（ｘｖｉｉ−ｇ）によって表される化合物を用い、（反応図式６）の＜段階１０−４＞で用いたものと同様の方法により、式（ｘｖｉｉ−ｈ）によって表される化合物を製造することができる。
【０１９７】
式（Ｉ）によって表される（Ｓ，Ｓ）、（Ｒ，Ｓ）および（Ｓ，Ｒ）型の化合物は、相当する原料からも製造することができる。化合物（ｉｘ−ａ）の（Ｓ，Ｓ）、（Ｒ，Ｓ）および（Ｓ，Ｒ）イソ型の合成に必要な原料は、市販されているか、市販の生成物から有機化学で一般に使用される方法によって容易に合成することができる。
【０１９８】
式（Ｉ）の化合物の酸性もしくは塩基性の生成物は、それらの塩または遊離型で存在することができる。薬理的に許容される塩が好ましく、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、ヘミ硫酸塩、全ての可能なリン酸塩ならびにアミノ酸、天然塩基もしくはカルボン酸の塩などのアルカリ金属塩もしくはアルカリ土類金属塩がある。
【０１９９】
立体異性体型を含む塩形成が可能な式（Ｉ）の化合物からの薬理上許容される塩の製造は、自体公知の方法で行う。水酸化物、炭酸塩、炭酸水素塩、アルコキシドおよびアンモニアなどの塩基性試薬または例えば、トリメチルもしくはトリエチルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミンまたはトリエタノールアミン、トロメタモールなどの有機塩基、あるいは塩基性アミノ酸、例えばリジン、オルニチンもしくはアルギニンとともに、式（Ｉ）の化合物は、安定なアルカリ金属塩、アルカリ土類金属液または置換されていても良いアンモニウム塩を形成する。式（Ｉ）の化合物が塩基性基を有する場合、安定な酸付加塩を強酸を用いて製造することもできる。それに関しては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、ヘミ硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、４−ブロモベンゼンスルホン酸、シクロヘキシルアミドスルホン酸、トリフルオロメチルスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、酢酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、グリセロリン酸、乳酸、リンゴ酸、アジピン酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、グルコン酸、グルクロン酸、パルミチン酸またはトリフルオロ酢酸などの無機および有機酸が好適である。
【０２００】
参考実施例
（実施例１）
Ｎ−（１−アミノイソキノリン−６−イル）−２−ヒドロキシ−２−（３−オキソ−４−ｐ−トリルモルホリン−２−イル）アセトアミド・トリフルオロ酢酸塩の合成
【０２０１】
【化３５】
2013503163.tif 000045
［段階１−１］
２−ヒドロキシ−２−（３−オキソ−４−ｐ−トリルモルホリン−２−イル）酢酸エチル（化合物１−１（ＬＰ）および化合物１−１（ＭＰ））の合成
４−（４−メチルフェニル）−３−モルホリノン（Ｚｈｕｒｎａｌ  Ｏｒｇａｎｉｃｈｅｓｋｏｉ  Ｋｈｉｍｉｉ，  ６（６），  １３０５−８，  １９７０）（１．０８ｇ）のＴＨＦ（２１．６ｍＬ）中溶液に、１Ｍリチウムヘキサメチルジシラジド溶液（７．３４ｍＬ）／ＴＨＦを−７８℃で加えた。混合物を−７８℃で１５分間、次に０℃で１時間撹拌した。次に、反応混合物を−７８℃で冷却し、グリオキシル酸エチルのトルエン中溶液（１．８４ｍＬ）を反応混合物に加えた。反応混合物を０℃で終夜撹拌した。反応終了後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を反応混合物に加えた。混合物を減圧下に濃縮し、得られた混合物をＡｃＯＥｔで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒を減圧下に除去し、得られた残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液ｎ−Ｈｅｘ／ＡｃＯＥｔ＝５０／５０から０／１００）によって精製して、２種類のジアステレオマーである、淡黄色非晶質固体としての化合物１−１（ＬＰ）（４０５ｍｇ、ＴＬＣ（ｎ−Ｈｅｘ／ＡｃＯＥｔ＝１／２）でのＲｆ値＝０．３６）および黄色油状物としての１−１（ＭＰ）（２８７ｍｇ、ＴＬＣ（ｎ−Ｈｅｘ／ＡｃＯＥｔ＝１／２）でのＲｆ値＝０．２７）を得た。ＬＰはＴＬＣで極性が低い方のスポットを示し、ＭＰはＴＬＣで極性が高い方のスポットを示した。
【０２０２】
［段階１−２］
２−ヒドロキシ−２−（３−オキソ−４−ｐ−トリルモルホリン−２−イル）酢酸（化合物１−２）の合成
化合物１−１（ＬＰ）（１００ｍｇ）のＥｔＯＨ（１ｍＬ）中溶液に、０℃で１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（１ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。次にＤｏｗＥｘ（登録商標）−５０Ｗ×８−２００を反応混合物に加え、混合物を濾過して、ＤｏｗＥｘ（登録商標）−５０Ｗ×８−２００を除去した。濾液を減圧下に濃縮して、化合物１−２（９０ｍｇ）を無色非晶質固体として得た。化合物１−２を、それ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０２０３】
［段階１−３］
Ｎ−［Ｎ，Ｎ−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシルカルボニル）−１−アミノイソキノリン−６−イル］−２−ヒドロキシ−２−（３−オキソ−４−ｐ−トリルモルホリン−２−イル）アセトアミド（化合物１−３）の合成
化合物１−２（９０ｍｇ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液に、活性炭（４５ｍｇ）およびトリホスゲン（４０３ｍｇ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で１５時間撹拌した。次に、活性炭を濾過によって除去し、濾液を減圧下に濃縮した。得られた残留物をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）に再溶解させた。６−アミノ−１−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシルカルボニル）アミノイソキノリン（１４６ｍｇ）を前記ＣＨ２Ｃｌ２溶液に０℃で加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、得られた残留物の半量をＬＣ／ＭＳによって精製して、化合物１−３（３０．６ｍｇ）を無色非晶質固体として得た。
【０２０４】
［段階１−４］
Ｎ−（１−アミノイソキノリン−６−イル）−２−ヒドロキシ−２−（３−オキソ−４−ｐ−トリルモルホリン−２−イル）アセトアミド・トリフルオロ酢酸塩（実施例１）の合成
化合物１−３（３０．６ｍｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、混合物を減圧下に濃縮した。得られた残留物に、Ｅｔ２Ｏを加え、残留物を磨砕した。次に、沈澱を濾過によって回収して、実施例１（１９．３ｍｇ）を無色非晶質固体として得た。
【０２０５】
（実施例７）
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−ｐ−トリルモルホリン−２−イル］アセトアミド塩酸塩（実施例７）の合成
【０２０６】
【化３６】
2013503163.tif 000046
［段階７−１］
Ｎ−（２−クロロエチル）−４−メチルアニリン（化合物７−１）の合成
４−メチルアミン（１００ｍｇ）のＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）中溶液に、４０％クロロアセトアルデヒドの水溶液（０．１７ｍＬ）を０℃で加えた。混合物を同じ温度で４５分間撹拌し、水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４；７０．６ｍｇ）を反応混合物に１回で加え、混合物を１時間撹拌した。
【０２０７】
反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出液を水、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。それを濾過して不溶物を除去し、それを減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶離液；ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝９５：５から７５：２５）によって精製して、７−１（２７ｍｇ）を褐色油状物として得た。
【０２０８】
［段階７−２］
（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジアセチルオキシ−４−（４−シアノアニリノ）−４−オキソブタン酸（化合物７−２）の合成
（＋）−ジアセチル−Ｌ−酒石酸無水物（９．１５ｇ）の脱水ＤＭＦ（１００ｍＬ）中溶液に、氷冷下に４−アミノベンゾニトリル（５ｇ）を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌して、化合物７−２を得た。化合物７−２の溶液を、処理せずに次の段階で用いた。
【０２０９】
［段階７−３］
［（２Ｒ，３Ｒ）−３−アセチルオキシ−１−［Ｎ−（２−クロロエチル）−４−メチルアニリノ］−４−（４−シアノアニリノ）−１，４−ジオキソブタン−２−イル］アセテート（化合物７−３）の合成
上記７−２のＤＭＦ中溶液（１３．８ｍＬ）をＣＨ２Ｃｌ２（１３．８ｍＬ）で希釈した。添加が完了するまで、ドライアイス浴で混合物の内部温度を−６０℃以下に維持した。
【０２１０】
ＣＨ２Ｃｌ２（１．７ｍＬ）中のオキサリルクロライド（０．５５ｍＬ）を、反応混合物に滴下した。１時間撹拌後、ピリジン（１．９９ｍＬ）をそれに滴下し、１５分間撹拌した。次に、ＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）中の７−１（０．９９ｇ）を反応混合物に滴下した。混合物を−６０℃以下で２０分間撹拌し、それを−３０℃で１５時間撹拌した。
【０２１１】
反応混合物を水で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出液を水、１Ｎ  ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。それを濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶離液；ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝７５：２５から２５：７５）によって精製して、７−３（１．７０ｇ）を明褐色固体として得た。
【０２１２】
［段階７−４］
（２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ′−（４−シアノフェニル）−２，３−ジヒドロキシ−Ｎ−ｐ−トリルブタンジアミド（化合物７−４）の合成
７−３（０．２０ｇ）のＭｅＯＨ（４ｍＬ）中溶液に、８Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ（０．２６ｍＬ）を０℃で加え、混合物を同じ温度で１０分間撹拌した。混合物を濃縮し、真空乾燥して、粗７−４を得た。粗７−４は、それ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０２１３】
［段階７−５］
（２Ｒ）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−ｐ−トリルモルホリン−２−イル］アセトアミド（化合物７−５）の合成
粗７−４をｔ−ＢｕＯＨ（１２ｍＬ）−ＤＭＳＯ（８ｍＬ）に溶かし、ｔ−ＢｕＯＫ（５５４ｍｇ）を反応混合物に０℃で少量ずつ加えた。混合物を同じ温度で１０分間撹拌した。
【０２１４】
反応混合物に、１Ｎ  ＨＣｌおよびＥｔ２Ｏを加えて沈澱を得た。次に、その沈澱を濾過によって回収し、水で洗い、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、真空乾燥して、７−５（６０３ｍｇ）を白色固体として得た。
【０２１５】
［段階７−６］
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−ｐ−トリルモルホリン−２−イル］アセトアミド塩酸塩（実施例７）の合成
化合物７−５（２７ｍｇ）をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）−ＣＨ２Ｃｌ２（７ｍＬ）に懸濁させた。０℃で０．５時間吹き込むことでＨＣｌガスで懸濁液を飽和させた。次に、混合物を同じ温度で終夜静置してイミデートを形成した。反応混合物を濃縮し、真空乾燥して、粗イミデートを得た。粗イミデートをＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶かし、８Ｎ  ＮＨ３−ＭｅＯＨ（２ｍＬ）を上記ＭｅＯＨ溶液に加えた。反応混合物を封管中８０℃で３時間撹拌して、実施例７を変換した。反応混合物を室温で１日撹拌し、それを減圧下に濃縮した。得られた残留物を１Ｎ  ＨＣｌ−ＭｅＯＨに溶かし、混合物を分取ＬＣ／ＭＳによって精製して、実施例７（７ｍｇ）を無色非晶質固体として得た。
【０２１６】
（実施例２０）
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（２−オキソ−１，３−ジヒドロベンズイミダゾール−５−イル）モルホリン−２−イル］アセトアミド塩酸塩（実施例２０）
【０２１７】
【化３７】
2013503163.tif 000047
［段階２０−１］
２−クロロ−Ｎ−（２−オキソ−１，３−ジヒドロベンズイミダゾール−５−イル）アセトアミド２０−１の合成
５−アミノ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（１ｇ）およびＫ２ＣＯ３（１．０２ｇ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中懸濁液に、クロロアセチルクロライド（０．５９ｍＬ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液を０℃で滴下した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を水で希釈して沈澱を形成させた。沈澱を濾過によって回収し、Ｈ２Ｏで洗って、化合物２０−１（１．２ｇ）を無色非晶質固体として得た。
【０２１８】
［段階２０−２］
５−（２−クロロエチルアミノ）−１，３−ジヒドロベンズイミダゾール−２−オン（化合物２０−２）の合成
化合物２０−１（１ｇ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中懸濁液に、１Ｍ  ＢＨ３−ＴＨＦ錯体を０℃で滴下した。反応混合物を室温で３時間撹拌して反応を完結させた。次に、ＭｅＯＨを注意深く加えて、過剰のＢＨ３を分解し、濃ＨＣｌを０℃で加えた。還流条件下に２０分間撹拌後、混合物を水で希釈した。それをＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒を減圧下に除去して、化合物２０−２（０．８５ｇ）を無色非晶質固体として得た。
【０２１９】
［段階２０−３］
［（２Ｒ，３Ｒ）−３−アセチルオキシ−４−［２−クロロエチル−（２−オキソ−１，３−ジヒドロベンズイミダゾール−５−イル）アミノ］−１−（４−シアノアニリノ）−１，４−ジオキソブタン−２−イル］アセテート（化合物２０−３）の合成
実施例７についての合成方法における段階７−３に従って、化合物２０−２（０．８ｇ）を、化合物７−２に代えて用いて、化合物２０−３（１．６ｇ）を無色非晶質固体として得た。
【０２２０】
［段階２０−４］
（２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ′−（４−シアノフェニル）−２，３−ジヒドロキシ−Ｎ−（２−オキソ−１，３−ジヒドロベンズイミダゾール−５−イル）ブタンジアミド（化合物２０−４）の合成
実施例７についての合成方法における段階７−４に従って、化合物２０−３（１．６ｇ）を、化合物７−３に代えて用いて粗２０−４を得た。粗２０−４を、それ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０２２１】
［段階２０−５］
（２Ｒ）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（２−オキソ−１，３−ジヒドロベンズイミダゾール−５−イル）モルホリン−２−イル］アセトアミド（化合物２０−５）の合成
実施例７についての合成方法における段階７−５に従って、粗２０−４を、化合物７−４に代えて用いて、化合物２０−５（１００ｍｇ）を褐色非晶質固体として得た。
【０２２２】
［段階２０−６］
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（２−オキソ−１，３−ジヒドロベンズイミダゾール−５−イル）モルホリン−２−イル］アセトアミド塩酸塩（実施例２０）の合成
実施例７についての合成方法における段階７−６に従って、化合物２０−５（５０ｍｇ）を、化合物７−５に代えて用いて実施例２０（８ｍｇ）を淡黄色非晶質固体として得た。
【０２２３】
（実施例２６）
（２Ｒ）−２−［（２Ｒ）−４−（４−アセトアミドフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシアセトアミド塩酸塩（実施例２６）の合成
【０２２４】
【化３８】
2013503163.tif 000048
［方法Ａ］
［段階２６−１］
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［４−（２−クロロエチルアミノ）フェニル］カーバメート（化合物２６−１）の合成
実施例７についての合成方法における段階７−１に従って、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）アニリン（１１．６ｇ）を、４−メチルアニリンに代えて用いて、化合物２６−１（３．２ｇ）を黄色褐色非晶質固体として得た。
【０２２５】
［段階２６−２］
［（２Ｒ，３Ｒ）−３−アセチルオキシ−１−［Ｎ−（２−クロロエチル）−４−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニルアミノ］アニリノ］−４−（４−シアノアニリノ）−１，４−ジオキソブタン−２−イル］アセテート（化合物２６−２）の合成
実施例７についての合成方法における段階７−３に従って、化合物２６−１（３．２ｇ）を、化合物７−１に代えて用いて、化合物２６−２（３．２ｇ）を無色非晶質固体として得た。
【０２２６】
［段階２６−３］
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［４−［２−クロロエチル−［（２Ｒ，３Ｒ）−４−（４シアノアニリノ）−２，３−ジヒドロキシ−４−オキソブタノイル］アミノ］フェニル］カーバメート（化合物２６−３）の合成
実施例７についての合成方法における段階７−４に従って、化合物２６−２（３．２ｇ）を、化合物７−３に代えて用いて粗２６−３を得た。粗２６−３を、それ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０２２７】
［段階２６−４］
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［４−［（２Ｒ）−２−［（１Ｒ）−２−（４−シアノアニリノ）−１−ヒドロキシ−２−オキソエチル］−３−オキソモルホリン−４−イル］フェニル］カーバメート（化合物２６−４）の合成
実施例７についての合成方法における段階７−５に従って、粗２６−３を、化合物７−４に代えて用いて、化合物２６−４（１．６８ｇ）を無色非晶質固体として得た。
【０２２８】
［段階２６−５］
（２Ｒ）−２−［（２Ｒ）−４−（４−アミノフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−Ｎ−（４−シアノフェニル）−２−ヒドロキシアセトアミド（化合物２６−５）の合成
化合物２６−４（１．６５ｇ）に、アニソール（０．２ｍＬ）を含むトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を０℃で加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、Ｅｔ２Ｏを混合物に加えて沈澱を形成させた。沈澱を濾過によって回収し、Ｅｔ２Ｏで洗浄した。次に、沈澱を水に溶かし、その溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性とした。沈澱を濾過によって回収し、Ｈ２Ｏで洗浄して、化合物２６−５（１．２ｇ）を淡褐色非晶質固体として得た。
【０２２９】
［段階２６−６］
［（１Ｒ）−１−［（２Ｒ）−４−（４−アセトアミドフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−（４−シアノアニリノ）−２−オキソエチル］アセテート（化合物２６−６）の合成
化合物２６−５（７０ｍｇ）のピリジン（１ｍＬ）中懸濁液に、Ａｃ２Ｏ（４３．４μＬ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を水で希釈して沈澱形成させた。沈澱を濾過によって回収し、水で洗って、化合物２６−６（８５ｍｇ）を無色非晶質固体として得た。
【０２３０】
［段階２６−Ａ］
（２Ｒ）−２−［（２Ｒ）−４−（４−アセトアミドフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシアセトアミド塩酸塩（実施例２６）の合成
実施例７についての合成方法における段階７−６に従って、化合物２６−６（５０ｍｇ）を、化合物７−５に代えて用いて実施例２６（２ｍｇ）を無色非晶質固体として得た。
【０２３１】
［方法Ｂ］
［段階２６−７］
ｔｅｒｔブチルＮ−［４−［（２−クロロアセチル）アミノ］フェニル］カーバメート（化合物２６−７）の合成
実施例２０についての合成方法における段階２０−１に従って、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）アニリン（１５ｇ）を、５−アミノ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オンに代えて用いて、化合物２６−７（１９．５ｇ）を灰色非晶質固体として得た。
【０２３２】
［段階２６−８］
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［４−（２−クロロエチルアミノ）フェニル］カーバメート（化合物２６−１）の合成
実施例２０についての合成方法における段階２０−２に従って、化合物２６−７（４ｇ）を、化合物２０−１に代えて用いて、化合物２６−１（３．８４ｇ）を得た。
［段階２６−９］
（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジアセチルオキシ−４−［Ｎ−（２−クロロエチル）−４−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニルアミノ］アニリノ］−４−オキソブタン酸（化合物２６−９）の合成
（＋）−ジアセチル−Ｌ−酒石酸無水物（３．０１ｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）中溶液に、化合物２６−１（３．７７ｇ）を０℃で加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去して、化合物２６−９（７．４１ｇ）を灰色非晶質固体として得た。
【０２３３】
［段階２６−１０］
［（２Ｒ，３Ｒ）−３−アセチルオキシ−４−［Ｎ−（２−クロロエチル）−４−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニルアミノ］アニリノ］−１，４−ジオキソ−１−［４−（５−オキソ−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）アニリノ］ブタン−２−イル］アセテート（化合物２６−１０）の合成
化合物２６−９（４ｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）中溶液に、３−（４−アミノフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（２Ｈ）−オン（１．４６ｇ、ＥＰ１５７４５１６Ａ１）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢｔ−Ｈ２Ｏ、０．１３ｇ）およびＷＳＣ−ＨＣｌ（１．７３ｇ）を加えた。反応混合物を室温で１．５時間撹拌し、それを減圧下に濃縮した。得られた残留物をＥｔＯＡｃに溶かし、有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒を減圧下に除去し、得られた残留物をヘキサン−Ｅｔ２Ｏ＝１−１に懸濁させた。沈澱を濾過によって回収し、上記溶媒で洗って、化合物２６−１０（４．４５ｇ）を淡褐色非晶質固体として得た。
【０２３４】
［段階２６−１１］
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［４−［２−クロロエチル−［（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−オキソ−４−［４−（５−オキソ−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）アニリノ］ブタノイル］アミノ］フェニル］カーバメート・アンモニウム塩（化合物２６−１１）の合成
実施例７についての合成方法における段階７−４に従って、化合物２６−１０（３．５ｇ）を、化合物７−３に代えて用いて、化合物２６−１１（３．０４ｇ）を淡褐色非晶質固体として得た。
【０２３５】
［段階２６−１２］
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［４−［（２Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−オキソ−２−［４−（５−オキソ−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）アニリノ］エチル］−３−オキソモルホリン−４−イル］フェニル］カーバメート（化合物２６−１２）の合成
実施例７についての合成方法における段階７−５に従って、化合物２６−１１（２．８ｇ）を、化合物７−４に代えて用いて、化合物２６−１２（１．２４ｇ）を象牙色非晶質固体として得た。
【０２３６】
［段階２６−１３］
（２Ｒ）−２−［（２Ｒ）−４−（４−アミノフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシ−Ｎ−［４−（５−オキソ−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］アセトアミド塩酸塩（化合物２６−１３）の合成
実施例２６についての合成方法における段階２６−５に従って、化合物２６−１２（１ｇ）を、化合物２６−４に代えて用いて、化合物２６−１３（８３０ｍｇ）を淡褐色非晶質固体として得た。
【０２３７】
［段階２６−１４］
（２Ｒ）−２−［（２Ｒ）−４−（４−アセトアミドフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシ−Ｎ−［４−（５−オキソ−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］アセトアミド（化合物２６−１４）の合成
実施例２６についての合成方法における段階２６−６に従って、化合物２６−１３（０．１ｇ）を、化合物２６−５に代えて用いて、化合物２６−１４（８３ｍｇ）を無色非晶質固体として得た。
【０２３８】
［段階２６−Ｂ］
（２Ｒ）−２−［（２Ｒ）−４−（４−アセトアミドフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシアセトアミド塩酸塩（実施例２６）の合成
化合物２６−１４（８０ｍｇ）のＭｅＯＨ−１Ｎ  ＨＣｌ（８ｍＬ−８ｍＬ）中懸濁液に、室温で１０％Ｐｄ−Ｃ（８０ｍｇ）を加えた。反応混合物をＨ２ガス雰囲気下に室温で終夜撹拌した。反応混合物をセライト（登録商標）層で濾過した。セライト（登録商標）層をＤＭＦで洗浄し、濾液を減圧下に濃縮した。得られた残留物をＭｅＯＨに懸濁させ、沈澱を濾過によって回収して実施例２６（３８ｍｇ）を無色非晶質固体として得た。
【０２３９】
（実施例３８）
（２Ｒ）−２−［（２Ｒ）−４−（４−アセトアミドフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−Ｎ−（１−アミノイソキノリン−６−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド塩酸塩（実施例３８）の合成
【０２４０】
【化３９】
2013503163.tif 000049
［段階３８−１］
Ｎ−［４−（２−クロロエチルアミノ）フェニル］アセトアミド（化合物３８−１）の合成
実施例７についての合成方法における段階７−１に従って、Ｎ−（４−アミノフェニル）アセトアミド（１０ｇ）を、４−メチルアニリンに代えて用いて、化合物３８−１（７．９ｇ）を淡黄色非晶質固体として得た。
【０２４１】
［段階３８−２］
（２Ｒ，３Ｒ）−４−［４−アセトアミド−Ｎ−（２−クロロエチル）アニリノ］−２，３−ジアセチルオキシ−４−オキソブタン酸（化合物３８−２）の合成
実施例２６についての合成方法における段階２６−９に従って、化合物３８−１（７．５ｇ）を、化合物２６−１に代えて用いて、化合物３８−２（１５．１ｇ）をベージュ非晶質固体として得た。
【０２４２】
［段階３８−３］
［（２Ｒ，３Ｒ）−１−［４−アセトアミド−Ｎ−（２−クロロエチル）アニリノ］−３−アセチルオキシ−４−［［１−［ビス［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］アミノ］イソキノリン−６−イル］アミノ］−１，４−ジオキソブタン−２−イル］アセテート（化合物３８−３）の合成
化合物３８−２（０．７ｇ）のＣＨ２Ｃｌ２−ＤＭＦ（３０−２ｍＬ）中溶液に、０℃でオキサリルクロライド（０．２５ｍＬ）を加えた。反応混合物を同じ温度で１時間撹拌した。次に、混合物を減圧下に濃縮して、過剰のオキサリルクロライドを除去した。得られた残留物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に再溶解し、ピリジン（０．１９ｍＬ）を上記溶液に０℃で加えた。混合物を同じ温度で１０分間撹拌し、次に６−アミノ−１−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノイソキノリン（０．５２ｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中溶液を混合物に０℃で加えた。反応混合物を０℃で１時間、次に室温で２日間撹拌した。反応混合物にＭｅＯＨを加え、混合物を減圧下に濃縮した。次に、残留物に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒を減圧下に除去し、得られた残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶離液ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１／４）によって精製して、化合物３８−３（０．５２ｇ）を淡黄色非晶質固体として得た。
【０２４３】
［段階３８−４］
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［６−［［（２Ｒ，３Ｒ）−４−［４−アセトアミド−Ｎ−（２−クロロエチル）アニリノ］−２，３−ジヒドロキシ−４−オキソブタノイル］アミノ］イソキノリン−１−イル］−Ｎ−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］カーバメート（化合物３８−４）の合成
実施例７についての合成方法における段階７−４に従って、化合物３８−３（０．５ｇ）を、７−３に代えて用いて、化合物３８−４（０．４２ｇ）を黄色非晶質固体として得た。
【０２４４】
［段階３８−５］
（２Ｒ）−２−［（２Ｒ）−４−（４−アセトアミドフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−Ｎ−［Ｎ，Ｎ−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−アミノイソキノリン−６−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド（化合物３８−５）の合成
実施例７についての合成方法における段階７−５に従って、化合物３８−４（０．４ｇ）およびＤＭＦを７−４およびｔ−ＢｕＯＨ−ＤＭＳＯに代えて用いて、化合物３８−５（０．１３ｇ）を黄色非晶質固体として得た。
【０２４５】
［段階３８−６］
（２Ｒ）−２−［（２Ｒ）−４−（４−アセトアミドフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−Ｎ−（１−アミノイソキノリン−６−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド塩酸塩（実施例３８）の合成
化合物３８−５（４０ｍｇ）のＭｅＯＨ（０．４ｍＬ）中溶液に、４Ｎ−ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で２１時間撹拌した。反応後、沈澱を濾過によって回収して、実施例３８（２２ｍｇ）を淡黄色非晶質固体として得た。
【０２４６】
（実施例５２）
（２Ｒ）−Ｎ−（１−アミノイソキノリン−６−イル）−２−［（２Ｒ）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド塩酸塩（実施例５２）の合成
【０２４７】
【化４０】
2013503163.tif 000050
［段階５２−１］
（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジアセチルオキシ−４−［４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２−クロロエチル）アニリノ］−４−オキソブタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物５２−１）の合成
（Ｒ，Ｒ）−２，３−ビス（アセチルオキシ）−ブタンジオン酸・モノｔｅｒｔ−ブチルエステル（９ｇ；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，  ４５，  ３０７１−３０８０，  １９８９）のＣＨ２Ｃｌ２（９０ｍＬ）中溶液に、化合物１１−１（６．６ｇ）および１−エチル−３−（３′−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩を０℃で加えた。反応混合物を室温で５時間撹拌した。次に、混合物に水を加え、それをＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒を減圧下に除去して、化合物５２−１（１５．８ｇ）を褐色非晶質固体として得た。
【０２４８】
［段階５２−２］
（２Ｒ，３Ｒ）−４−［４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２−クロロエチル）アニリノ］−２，３−ジヒドロキシ−４−オキソブタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物５２−２）の合成
実施例７についての合成方法における段階７−４に従って、化合物５２−１（１５．５ｇ）を、７−３に代えて用いて、化合物５２−２（１３ｇ）を褐色油状物として得た。
【０２４９】
［段階５２−３］
（２Ｒ）−２−［（２Ｒ）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物５２−３）の合成
実施例７についての合成方法における段階７−５に従って、化合物５２−２（１２．８ｇ）を、７−４に代えて用いて、化合物５２−３（４．８５ｇ）を淡黄色非晶質固体として得た。
【０２５０】
［段階５２−４］
（２Ｒ）−２−［（２Ｒ）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシ酢酸（化合物５２−４）の合成
化合物５２−３（１．５ｇ）を４Ｎ  ＨＣｌ−ジオキサン（３０ｍＬ）に再溶解した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を減圧下に濃縮して、化合物５２−４（１．４４ｇ）をベージュで非晶質の吸湿性固体として得た。
【０２５１】
［段階５２−５］
（２Ｒ）−Ｎ−［Ｎ，Ｎ−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−アミノイソキノリン−６−イル］−２−［（２Ｒ）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド（化合物５２−５）の合成
実施例１についての合成方法における段階１−３に従って、５２−４（０．３８ｇ）を、１−２に代えて用いて、化合物５２−５（９２ｍｇ）を無色非晶質固体として得た。
【０２５２】
［段階５２−６］
（２Ｒ）−Ｎ−（１−アミノイソキノリン−６−イル）−２−［（２Ｒ）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド塩酸塩（実施例５２）の合成
実施例３８についての合成方法における段階３８−６に従って、５２−５（９１ｍｇ）を、３８−５に代えて用いて、実施例５２（６０ｍｇ）を無色非晶質固体として得た。
【０２５３】
（実施例５４）
（２Ｒ）−Ｎ−（１−アミノイソキノリン−６−イル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］モルホリン−２−イル］アセトアミド塩酸塩（実施例５４）の合成
【０２５４】
【化４１】
2013503163.tif 000051
［段階５４−１］
Ｎ−（２−クロロ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド（化合物５４−１）の合成
実施例２０についての合成方法における段階２０−１に従って、４−トリフルオロメチルアニリン（５ｇ）を、５−アミノ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オンに代えて用いて、化合物５４−１（６．９４ｇ）を褐色非晶質固体として得た。
【０２５５】
［段階５４−２］
Ｎ−（２−クロロエチル）−４−（トリフルオロメチル）アニリン（化合物５４−２）の合成
実施例２０についての合成方法における段階２０−２に従って、化合物５４−１（３．５ｇ）を、２０−１に代えて用いて、化合物５４−２（３．３６ｇ）を褐色油状物として得た。
【０２５６】
［段階５４−３］
（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジアセチルオキシ−４−［Ｎ−（２−クロロエチル）−４−（トリフルオロメチル）アニリノ］−４−オキソブタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物５４−３）の合成
（Ｒ，Ｒ）−２，３−ビス（アセチルオキシ）−ブタンジオン酸・モノｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．２５ｇ；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，  ４５，  ３０７１−３０８０，  １９８９）のＣＨ２Ｃｌ２（６５ｍＬ）中溶液に、オキサリルクロライド（１．０６ｍＬ）およびＤＭＦ（５０μＬ）を０℃で加えた。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、ピリジン（３．８２ｍＬ）を混合物に同じ温度で加えた。反応混合物を同じ温度で５分間撹拌した。混合物に、化合物５４−２（２．５ｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（１２．５ｍＬ）中溶液を０℃で加えた。混合物を同じ温度で１時間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮し、得られた残留物を水に懸濁させた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄し、そえｒを無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒を減圧下に除去して、化合物５４−３（５．７ｇ）を褐色油状物として得た。
【０２５７】
［段階５４−４］
（２Ｒ，３Ｒ）−４−［Ｎ−（２−クロロエチル）−４−（トリフルオロメチル）アニリノ］−２，３−ジヒドロキシ−４−オキソブタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物５４−４）の合成
実施例７についての合成方法における段階７−４に従って、化合物５４−３（５．５ｇ）を、７−３に代えて用いて、化合物５４−４（４．５７ｇ）を褐色非晶質固体として得た。
【０２５８】
［段階５４−５］
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］モルホリン−２−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物５４−５）の合成
実施例７についての合成方法における段階７−５に従って、化合物５４−４（３ｇ）を、７−４に代えて用いて、化合物５４−５（２２０ｍｇ）を淡黄色非晶質固体として得た。
【０２５９】
［段階５４−６］
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］モルホリン−２−イル］酢酸（化合物５４−６）の合成
実施例５２についての合成方法における段階５２−４に従って、化合物５４−５（０．２ｇ）を、５２−３に代えて用いて、化合物５４−６（１２８ｍｇ）を無色非晶質固体として得た。
【０２６０】
［段階５４−７］
（２Ｒ）−Ｎ−［Ｎ，Ｎ−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−アミノイソキノリン−６−イル］−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］モルホリン−２−イル］アセトアミド（化合物５４−７）の合成
実施例１についての合成方法における段階１−３に従って、化合物５４−６（１２８ｍｇ）を、１−２に代えて用いて、化合物５４−７（１０７ｍｇ）をベージュ非晶質固体として得た。
【０２６１】
［段階５４−８］
（２Ｒ）−Ｎ−（１−アミノイソキノリン−６−イル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］モルホリン−２−イル］アセトアミド塩酸塩（実施例５４）の合成
実施例３８についての合成方法における段階３８−６に従って、５４−７（５０ｍｇ）を、３８−５に代えて用いて、実施例５４（２８．３ｍｇ）を葉緑色非晶質固体として得た。
【０２６２】
（実施例５７）
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］モルホリン−２−イル］アセトアミド塩酸塩（実施例５７）の合成
【０２６３】
【化４２】
2013503163.tif 000052
［段階５７−１］
Ｎ−［［２−シアノ−５−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］モルホリン−２−イル］アセチル］アミノ］フェニル］メチル］−Ｎ−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］カーバメート（化合物５６−１）の合成
実施例１についての合成方法における段階１−３に従って、化合物５５−６から誘導される環状カーボネート類縁体（０．１５ｇ）および３９−２（０．１４ｇ）を１−２および６−アミノ−１−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノイソキノリンに代えて用いて、化合物５７−１（１４７ｍｇ）を淡黄色非晶質固体として得た。
【０２６４】
［段階５７−２］
（２Ｒ）−Ｎ−［３−（アミノメチル）−４−シアノフェニル］−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］モルホリン−２−イル］アセトアミド塩酸塩（化合物５７−２）の合成
実施例３８についての合成方法における段階３８−６に従って、５７−１（０．１４ｇ）を、３８−５に代えて用いて、化合物５７−２（９３ｍｇ）を淡黄色非晶質固体として得た。
【０２６５】
［段階５７−３］
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］モルホリン−２−イル］アセトアミド塩酸塩（実施例５７）の合成
実施例３９についての合成方法における段階３９−７に従って、５７−３（８９ｍｇ）を、３９−６に代えて用いて、実施例５７（６６．４ｍｇ）を淡黄色非晶質固体として得た。
【０２６６】
（実施例６８）
（Ｒ）−Ｎ−（４−カルバミミドイルフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−３−オキソ−４−（３−オキソ−２−プロピルイソインドリン−５−イル）モルホリン−２−イル）アセトアミド塩酸塩（実施例６８）の合成
【０２６７】
【化４３】
2013503163.tif 000053
2013503163.tif 000054
［段階６８−１］
化合物６８−１の合成
１００リットルのガラスジャケット付きリアクターに、４−メトキシベンズアルデヒド（３４４０ｇ、２５．３ｍｏｌ、アルドリッチロット番号０５８２６ＭＨおよび２００９８ＰＪ）および純粋エタノール（３４．４リットル）を入れた。バッチ温度を２０から３０℃に維持しながら、２−アミノエタノール（１８４０ｍＬ、３０．０ｍｏｌ、アルドリッチロット番号０６２０１ＰＥ）を３０分間かけて加えた。添加完了後、イミン中間体の形成が１Ｈ  ＮＭＲ分析によって完結していると思われるまで（ＤＭＳＯ−ｄ６、９．８ｐｐｍのアルデヒドピークが観察されない）、バッチを２時間にわたり２０から２５℃に維持した。バッチを冷却して０から５℃とし、バッチ温度を０から１０℃に維持しながら水素化ホウ素ナトリウム（１０５０ｇ、２７．８ｍｏｌ、アルドリッチロット番号１０１０６ＴＣ）を２．８時間かけて少量ずつ加えた。添加完了したら、バッチを徐々に昇温させて２０から２５℃とし（２０℃／時）、イミン中間体の還元がＨＰＬＣ分析によって完結していると思われるまで［＜１．０％（ＡＵＣ）のＨＰＬＣによるイミン］、この温度で１６時間維持した。バッチに１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２５．０リットル）を注意深く加えることで、反応混合物を反応停止した。このプロセスにより、不溶固体塊の形成が生じた。脱イオン水（２５．０リットル）を加えることでこの固体を溶かし、反応停止した液を元に戻した。バッチをジクロロメタンで抽出した（ＣＨ２Ｃｌ２、１７．２リットルで３回）。合わせた有機抽出液を、蒸留が止むまで４０から４５℃でロータリーエバポレータで濃縮し、濃縮物を、脱イオン水（１７．２リットル）中でスラリーとした。バッチを冷却して１０から１５℃とし、濃塩酸（２．２リットル）を用いてｐＨを１から２に調節した。バッチをｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄し（ＭＴＢＥ、１０．３リットルで３回）、冷却して１０から１５℃とし、６Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（６．０リットル）を用いてｐＨを１３から１４に調節した。バッチをＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（１０．３リットルで２回）。合わせた有機抽出液を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、フィルターケーキをＣＨ２Ｃｌ２（６．０リットル）で洗浄した。濾液を、蒸留が止むまで３０から３５℃でロータリーエバポレータで濃縮して、化合物６８−１を得た（４３２５ｇ、９４％）。
【０２６８】
［段階６８−２］
化合物６８−２の合成
１００リットルのガラスジャケット付きリアクターに、化合物６８−１（４３２５ｇ、２３．９ｍｏｌ）および１，２−ジクロロエタン（８６．５リットル）を入れた。バッチ温度を２０から３０℃に維持しながら、塩化チオニル（１９００ｍＬ、２６．１ｍｏｌ、アルドリッチロット番号０５４９７ＤＪ）を５０分間かけて加えた。添加完了したら、バッチを加熱して５５から６０℃とし、反応が１Ｈ  ＮＭＲ分析によって完結していると思われるまで（ＤＭＳＯ−ｄ６、７．３ｐｐｍおよび６．９ｐｐｍの二重線がそれぞれ７．５ｐｐｍおよび７．０ｐｐｍにシフトし、９．２分の二重線および４．４ｐｐｍの多重線が消失）、この温度で５．５時間維持した。バッチを冷却して２０から２５℃とし、ロータリーエバポレータを用いて蒸留が止むまで４０から４５℃で濃縮した。濃縮物をＭＴＢＥ（２２．０リットル）で１回スワップし、ＭＴＢＥ（２１．７リットル）中でスラリーとし、濾過して、真空乾燥機で２０から３０℃で１７時間にわたって乾燥させた後に、６８−２・ＨＣ１（５４２０ｇ、９６％）を白色固体として得た。
【０２６９】
［段階６８−３］
化合物６８−３の合成
５０リットルのガラスジャケット付きリアクターに、化合物６８−２・ＨＣｌ（１９４０ｇ、８．２ｍｏｌ）、脱イオン水（１９．４リットル）およびＭＴＢＥ（１９．４リットル）を入れた。１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１０．５リットル）を用い、バッチ温度を１５から３０℃に維持しながら、水層のｐＨを１１から１２に調節した。相を分離し、水層をＭＴＢＥ（９．７リットルで２回）で抽出した。合わせた有機抽出液を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、ＭＴＢＥ（８．０リットル）で洗浄し、濾液を２０から２５℃にて蒸留が止むまでロータリーエバポレータで濃縮して、遊離アミン６８−２（１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）によって６．８重量％のＭＴＢＥを含む１７２０ｇ、補正重量１６０４ｇ、９８％）を得た。
【０２７０】
５０リットルのガラスジャケット付きリアクターに、ジ−Ｏ−アセチル−Ｌ−酒石酸無水物（１７７５ｇ、８．２ｍｏｌ、Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒロット番号Ｅ１３Ｕ０３３）およびテトラヒドロフラン（１７．５リットル、ＴＨＦ）を入れた。バッチを冷却して０から５℃とし、バッチ温度を０から１０℃に維持しながら化合物６８−２（１７２０ｇ）のＴＨＦ（２．０リットル）中溶液を１．３時間かけて加えた。反応がＨＰＬＣ分析によって完結していると思われるまで［２．８％（ＡＵＣ）の残留化合物６８−２］バッチを０から５℃に１８時間保持し、それをロータリーエバポレータで２０から２５℃で蒸留が止むまで濃縮して、化合物６８−３を得た［４４８５ｇ、１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）により２２．７重量％のＴＨＦを含む、補正重量３４６７ｇ、１０２％、ＨＰＬＣにより８６．９％（ＡＵＣ）］。
【０２７１】
［段階６８−４］
化合物６８−４の合成
５０リットルガラスジャケット付きリアクターに、化合物６８−３（３５２０ｇ、段階３についての理論収率を仮定、８．５ｍｏｌ）およびＴＨＦ（３５．０リットル）を入れ、バッチを加熱して５０から６０℃とした。バッチ温度を５０から６０℃に維持しながら、Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル尿素を２回に分けて（２１１５ｇ、１０．６ｍｏｌおよび１７００ｇ、８．９ｍｏｌ）、それぞれ３０分間かけて滴下した。これらの添加後のＨＰＬＣ分析による工程中アッセイを行ったところ、１９．５％（ＡＵＣ）の化合物６８−３が残っており、７０．９％（ＡＵＣ）の化合物６８−４が形成されていることが示された。反応がＨＰＬＣ分析によって完結していると思われるまで［４４％（ＡＵＣ）の化合物６８−３が残っている。］、追加のＯ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル尿素（４２５ｇで２回、４．２ｍｏｌ）をバッチに加えた。バッチを冷却して１５から２５℃とし、ＭＴＢＥ（１９．４リットル）を加えた。バッチをセライト（登録商標）で濾過し、ＭＴＢＥ（１５．０リットル）で洗浄した。合わせた濾液および洗液をロータリーエバポレータで４０から４５℃にて蒸留が止むまで濃縮して、粗化合物６８−４を得た［４６７５ｇ、１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）により１０．６重量％のＴＨＦを含有、補正重量４１８０ｇ、１０５％、ＨＰＬＣにより５５．７％（ＡＵＣ）］。この取得物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（それぞれシリカゲル５．５ｋｇを用いて１．１から１．３ｋｇのバッチを４回、２０から６０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、化合物６８−４［１９１５ｇ、４８％、ＨＰＬＣによって９６．７から９７．１％（ＡＵＣ）］ならびに混合分画を得て、それらはさらなる精製を行うために合わせた。
【０２７２】
［段階６８−５］
化合物６８−５の合成
５０リットルのガラスジャケット付きリアクターに化合物６８−４（１１００ｇ、２．３ｍｏｌ）およびメタノール（１０．２リットル）を入れ、バッチを冷却して−１０から０℃とした。バッチ温度を−１０から０℃に維持しながら、シアン化カリウム（８０ｇ、１．２ｍｏｌ、アルドリッチロット番号１４６１４ＫＡ）のメタノール（８００ｍＬ）中スラリーを５分間かけて加えた。反応がＨＰＬＣ分析によって完結していると思われるまで［５．３％（ＡＵＣ）の化合物６８−４が残留］、バッチを−１０から０℃で３．３時間保持した。固体重炭酸ナトリウム（２００ｇ、２４ｍｏｌ、Ｎａｔｒｉｕｍ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓロット番号０１０９６Ａ）を加え、バッチを２０から２５℃にて蒸留が止むまでロータリーエバポレータで濃縮した。ＭＴＢＥ（１１．０リットル）および脱イオン水（１１．０リットル）を濃縮液に加え、層を分離した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（６．０リットル）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、ＭＴＢＥ（７．０リットル）で洗浄し、ロータリーエバポレータで２０から２５℃で蒸留が止むまで濃縮して、化合物６８−５［９１０ｇ、１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）により１０．２重量％のＭＴＢＥを含有、補正重量８１７ｇ、９０％、ＨＰＬＣにより８２．４％（ＡＵＣ）］を得た。この取得物を冷凍庫で保存した。
【０２７３】
［段階６８−６］
化合物６８−６の合成
５０リットルガラスジャケット付きリアクターに、化合物６８−５（８１７ｇ、２．１ｍｏｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２（８．２リットル）および脱イオン水（１．９リットル）を入れた。温度を２０から２５℃に維持しながら、ベンジルトリメチル水酸化アンモニウム（１９１２ｍＬ、４０重量％メタノール中溶液、４．２ｍｏｌ、アルドリッチロット番号１０８９６ＨＪ）をバッチに１０分間かけて加えた。反応がＨＰＬＣ分析によって完結していると思われるまで［＜１．０％（ＡＵＣ）の化合物６８−５が残留］、バッチを１．５時間にわたって２０から２５℃に保持した。反応完了後、脱イオン水（６．５リットル）を加え、層を分離した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（８．２リットル）で抽出した。合わせた有機抽出液をブライン（８．２リットル）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２（２．５リットル）で洗浄した。合わせた濾液および洗液をロータリーエバポレータで３０から３５℃で蒸留が止むまで濃縮して、粗化合物６８−６［６２５ｇ、８４％、ＨＰＬＣにより８２．５％（ＡＵＣ）］を得た。この取得物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［シリカゲル５ｋｇ、２０から６０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン］によって精製し、純粋な分画を１：４  ＭＴＢＥ／ヘプタン中でスラリーとして、化合物６８−６［二つのロット：１５５ｇ、２１％、ＨＰＬＣにより＞９９％（ＡＵＣ）および３３５ｇ、４５％、ＨＰＬＣにより＞９９％（ＡＵＣ）］を白色固体として得た。
【０２７４】
［段階６８−７］
化合物６８−７の合成
５０リットルのガラスジャケット付きリアクターに、化合物６８−６（４９０ｇ、１．４ｍｏｌ）、アセトニトリル（１０．１リットル）および脱イオン水（２．０リットル）を入れた。バッチを冷却して０から５℃とし、バッチ温度を０から５℃に維持しながら、硝酸セリウム（ＩＶ）アンモニウム（３０６０ｇ、５．６ｍｏｌ、Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒロット番号Ｈ２２Ｔ０１６）のアセトニトリル（８．０リットル）中スラリーを加えた。バッチを３０分間にわたって０から５℃に保持し、昇温させて２０から２５℃とし、反応がＨＰＬＣ分析によって完結していると思われるまでこの温度で３．５時間保持した。反応混合物のｐＨが４．５から５に達するまで、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１７．０リットル）を加えた。得られた懸濁液をセライト（登録商標）で濾過し、フィルターケーキをＣＨ２Ｃｌ２（１０．０リットルで２回）と次に５％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２（１０．０リットル）で洗浄した。合わせた濾液および洗液を５０リットルガラスジャケット付きリアクターに移し入れ、相を分離した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（１５．０リットル）で抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、フィルターケーキをＣＨ２Ｃｌ２（１０．０リットル）で洗浄した。合わせた濾液および洗液を、３０から３５℃で蒸留が止むまでロータリーエバポレータで濃縮して、粗化合物６８−７を得た［７００ｇ、＞１００％］。この取得物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［シリカゲル４ｋｇ、１から５％メタノール／ジクロロメタン］によって精製した。純粋な分画を１：４  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭＴＢＥ中でスラリーとして、化合物６８−７［二つのロット：１８９ｇ、５９％］を白色ないしオフホワイト固体として得た。
【０２７５】
【化４４】
2013503163.tif 000055
［段階６８−８］
化合物６８−８の合成
５０ｍＬ丸底フラスコに、ＤＭＦ（１０．０ｍＬ）中の５−ヨード−３−オキソ−イソインドリン（１．００ｇ、３．８６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０から５℃で撹拌した。ＮａＨ（オイル中６０％品、１８６ｍｇ、４．６５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を昇温させて室温とした。２０分後、反応液は緑色となり、ｎ−プロピルブロマイド（７０６ｍｇ、５．７８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．００ｍＬ）中溶液を１５分間かけて滴下した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２５ｍＬで２回）、飽和ＬｉＣｌ水溶液（２５ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた残留物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（８０ｇ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、３０分間かけて１００：０から３０：７０）によって精製して、化合物６８−８（７００ｍｇ、６０％）を白色固体として得た。
【０２７６】
［段階６８−９］
化合物６８−９の合成
化合物６８−７（１００ｍｇ、０．４３２ｍｍｏｌ）、ヨウ化アリール化合物６８−８（１５６ｍｇ、０．５１８ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（８１ｍｇ、４３μｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１８３ｍｇ、０．８６１ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）およびトランス−Ｎ，Ｎ′−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（１３．６μＬ、８６．１μｍｏｌ）の混合物を、室にて窒素下で暗所において撹拌した。１４時間後、追加のＣｕＩ（８．１ｍｇ、４３μｍｏｌ）およびトランス−Ｎ，Ｎ′−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（１３６μＬ、８６１μｍｏｌ）を加え、混合物をさらに２．５時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（２５ｍＬで３回）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ（ＳｉＯ２  １２ｇ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、４５分間かけて１００：０から０：１００）で精製して、純粋な生成物である化合物６８−９（１２０ｍｇ、６９％）を黄色固体として得た。
【０２７７】
［段階６８−１０］
化合物６８−１０の合成
５０ｍＬ丸底フラスコに、化合物６８−９（１１４ｍｇ、０．２８１ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（３．４ｍｇ、２８μｍｏｌ）、ピリジン（４５μＬ、０．５６ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（５．００ｍＬ）を加えた。反応混合物を冷却して０から５℃とし、ＡＣ２Ｏ（５３μＬ、０．５６ｍｍｏｌ）を加え、０から５℃で２時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し、飽和ＣｕＳＯ４水溶液（２５ｍＬで２回）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、粗化合物６８−１０（１２５ｍｇ、定量的）を黄色固体として得た。生成物を、それ以上精製せずに次の反応で用いた。
【０２７８】
［段階６８−１１］
化合物６８−１１の合成
化合物６８−１０（１２５ｍｇ、０．２８１ｍｍｏｌ）の入った５０ｍＬ丸底フラスコ中、ＣＨ２Ｃｌ２（１．００ｍＬ）およびＴＦＡ（２．００ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、ＴＦＡおよびＣＨ２Ｃｌ２を減圧下に除去した。粗生成物をエーテルで磨砕して、純粋な６８−１１（１１０ｍｇ、定量的）を黄色固体として得た。
【０２７９】
［段階６８−１２］
化合物６８−１２の合成
１００ｍＬ丸底フラスコに、ＣＨ３ＣＮ（３．００ｍＬ）中の化合物６８−１１（１１０ｍｇ、０．２８１ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（３．４ｍｇ、２８μｍｏｌ）および３−（４−アミノフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（２Ｈ）−オン１（５３．１ｍｇ、０．２９９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を冷却して０から５℃とし、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（５７．５ｍｇ、０．２９９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を昇温させて室温とした。３０分後、ＤＭＦ（１．００ｍＬ）を加えて沈澱を溶かし、撹拌をさらに３時間続けた。溶媒を減圧下に除去し、残留物をエーテル（２０．０ｍＬ）で磨砕し、傾斜法で分離した。不溶物を水（５ｍＬで２回）およびアセトニトリル（５ｍＬで２回）で洗浄し、真空乾燥させて、純粋な生成物６８−１２（９５ｍｇ、６２％）をオフホワイト固体として得た。
【０２８０】
［段階６８−１３］
化合物６８−１３の合成
５０ｍＬ丸底フラスコに、化合物６８−１２（９５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、ＣＨ３ＯＨ（２．００ｍＬ）および７Ｎ  ＮＨ３／ＣＨ３ＯＨ（６．００ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、揮発分を減圧下に除去した。追加のＣＨ３ＯＨ（５０ｍＬで２回）を用いて過剰のＮＨ３を除去した。粗生成物をＣＨ３ＯＨ（５０ｍＬ）に再溶解し、溶媒をＮ２で脱気して、微量のアンモニアを除去し、減圧下に濃縮して、化合物６８−１３（８５ｍｇ、９９％）をオフホワイト固体として得た。
【０２８１】
［段階６８−１４］
（Ｒ）−Ｎ−（４−カルバミミドイルフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−３−オキソ−４−（３−オキソ−２−プロピルイソインドリン−５−イル）モルホリン−２−イル）アセトアミド塩酸塩（実施例６８）の合成
２５０ｍＬ丸底フラスコに、ＣＨ３ＯＨ（６．００ｍＬ）および１Ｍ  ＨＣｌ（６．００ｍＬ）中の化合物６８−１３（８４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加えた。溶媒をＮ２で１０分間脱気し、１０％Ｐｄ／Ｃ（８４ｍｇ、３９μｍｏｌ）を加え、反応混合物を１気圧で終夜水素化した。混合物を熱ＣＨ３ＯＨ（２５０ｍＬ）で希釈し、濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をＣＨ３ＯＨ（５．００ｍＬ）で磨砕し、濾過して、純粋な生成物である化合物６８（５１ｍｇ、６４％）をオフホワイト固体として得た。
【０２８２】
（実施例７０）
（Ｒ）−Ｎ−（４−カルバミミドイルフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−４−（２−メチル−３−オキソイソインドリン−５−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）アセトアミド塩酸塩（実施例７０）の合成
【０２８３】
【化４５】
2013503163.tif 000056
［段階７０−１］
化合物７０−１の合成
２，３−ジヒドロ−６−ヨード−１Ｈ−イソインドール−１−オン（１．０ｇ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中混合物に０℃で、ＮａＨ（９７ｍｇ）を１回で加えた。得られた混合物を０℃で３０分間撹拌し、その時点でＭｅＩ（０．２５ｍＬ）を滴下した。混合物を昇温させて室温とし、７２時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（約３ｍＬ）を加えることで混合物を反応停止し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、水およびブラインの順で洗浄した。有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、１００％ヘキサンから８０：２０ヘキサン／ＥｔＯＡｃの勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、１２０ｇ）によって精製して、化合物７０−１（０．８４ｇ）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２７４。
【０２８４】
［段階７０−２］
（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−４−（２−メチル−３−オキソイソインドリン−５−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物７０−２）の合成
撹拌バーを入れた丸底フラスコに、ＤＭＳＯ（８ｍＬ）中のモルホリノン化合物６８−７（０．２８ｇ）および化合物７０−１（０．４０ｇ）を室温で加え、Ｎ２下にＫ３ＰＯ４（０．５１ｇ）およびＣｕＩ（２３ｍｇ）を加えた。トランス−Ｎ，Ｎ′−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（３７μＬ）を滴下し、混合物に冷却管を取り付けた。混合物を減圧下に（約２０ｍｍ）脱気し、Ｎ２を充填し、加熱して８０℃とした。混合物を８０℃で２．５時間撹拌し、冷却して室温とし、ＥｔＯＡｃで希釈した。次に、混合物を濃ＮＨ４ＯＨ、水およびブラインの順で洗浄した。有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮して、黄色油状物を得た。粗生成物を、１００％ＣＨ２Ｃｌ２から６０％ＣＨ２Ｃｌ２／４０％ＭｅＯＨの勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、黄色固体の化合物７０−２（０．２３ｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３７７。
【０２８５】
［段階７０−３］
２−アセトキシ−２−（（Ｒ）−４−（２−メチル−３−オキソイソインドリン−５−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（化合物７０−３）の合成
化合物７０−２（８０ｍｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中溶液に０℃で、ピリジン（２６μＬ）、Ａｃ２Ｏ（３０μＬ）およびＤＭＡＰ（４ｍｇ）を加えた。混合物を０℃で１時間撹拌し、昇温させて室温とし、さらに１２時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、有機層を飽和ＣｕＳＯ４水溶液、水およびブラインの順で洗浄した。有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮して、化合物７０−３（８５ｍｇ）を明黄色半固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４１９。この取得物をそれ以上精製せずに用いた。
【０２８６】
［段階７０−４］
（Ｒ）−２−アセトキシ−２−（（Ｒ）−４−（２−メチル−３−オキソイソインドリン−５−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸（化合物７０−４）の合成
化合物７０−３（８５ｍｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（２．５ｍＬ）中溶液に０℃で、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を滴下した。混合物を０℃で１時間、室温で３０分撹拌して、その時点で追加のＴＦＡ（０．５ｍＬ）を加えた。室温でさらに１時間後、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、減圧下に濃縮して乾固させた。粗混合物をＣＨ２Ｃｌ２に再溶解し、濃縮し、このプロトコールを４回繰り返して、化合物７０−４（６５ｍｇ）を明色半固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３６３。この取得物を、それ以上精製せずに用いた。
【０２８７】
［段階７０−５］
酢酸（Ｒ）−１−（（Ｒ）−４−（２−メチル−３−オキソイソインドリン−５−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−２−オキソ−２−（４−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニルアミノ）エチル（化合物７０−５）の合成
化合物７０−４（４０ｍｇ）のＣＨ３ＣＮ（１ｍＬ）中溶液に０℃で、４−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニルアミド（２１ｍｇ）と次にＥＤＣＩ（２５ｍｇ）を加えた。反応混合物を昇温させて室温とし、７２時間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮し、高真空下に置いた。粗取得物をＣ１８カラムおよび（８９．９５：９．９５：０．１  Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ：ＨＣＯ２Ｈから９．９５：８９．９５：０．１  Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ：ＨＣＯ２Ｈ）の勾配を用いる逆相ＨＰＬＣによって精製して、化合物７０−５（３０ｍｇ）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝５２２。
【０２８８】
［段階７０−６］
アンモニウム３−（４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−４−（２−メチル−３−オキソイソインドリン−５−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）アセトアミド）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−オレート（化合物７０−６）の合成
化合物７０−５（３０ｍｇ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）中溶液に０℃で、７Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ（０．３ｍＬ）を滴下した。混合物を０℃で１時間お、そしてさらに室温で１時間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮し、高真空下に置いて、化合物７０−６（２７ｍｇ）を透明ガラス状物として得た。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４８０（遊離塩基）。
【０２８９】
［段階７０−７］
（Ｒ）−Ｎ−（４−カルバミミドイルフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−４−（２−メチル−３−オキソイソインドリン−５−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）アセトアミド塩酸塩（実施例７０）の合成
化合物７０−６（２７ｍｇ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）中溶液に、１Ｎ  ＨＣｌ（２ｍＬ）と次に１０％Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）を加えた。混合物をＨ２風船下に３時間撹拌し、セライト（登録商標）層で濾過した。セライト（登録商標）層をＭｅＯＨで洗浄し、得られた濾液を減圧下に濃縮した。粗残留物をＭｅＯＨで処理し、次にＥｔ２Ｏで希釈し、得られた固体を濾過によって回収し、真空乾燥して、実施例７０  １７ｍｇを薄黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４３８（遊離塩基）。
【０２９０】
（Ｒ）−２−（（Ｒ）−４−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−Ｎ−（４−カルバミミドイルフェニル）−２−ヒドロキシアセトアミド塩酸塩（実施例７３）の合成
【０２９１】
【化４６】
2013503163.tif 000057
［段階７３−１］
（Ｒ）−２−（（Ｒ）−４−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−２−ヒドロキシ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物７３−１）の合成
実施例７０についての合成方法における段階７０−２に従って、３，５−（ビストリフルオロメチル）ヨードベンゼン（０．１１ｍＬ）を、化合物７０−１に代えて用いて、逆相（Ｃ１８）精製後に化合物７３−１（０．１３ｇ）を白色固体として得た。
【０２９２】
［段階７３−２］
（Ｒ）−２−アセトキシ−２−（（Ｒ）−４−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物７３−２）の合成
実施例７０についての合成方法における段階７０−３に従って、７３−１（０１３ｇ）を、化合物７０−２に代えて用いて、化合物７３−２（０１４ｇ）を黄色半固体として得て、それをそれ以上精製せずに用いた。
【０２９３】
［段階７３−３］
（Ｒ）−２−アセトキシ−２−（（Ｒ）−４−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸（化合物７３−３）の合成
実施例７０についての合成方法における段階７０−４に従って、化合物７３−２（０．１４ｇ）を、化合物７０−３に代えて用いて、化合物７３−３（０．１２ｇ）をとして明黄色固体得て、それをそれ以上精製せずに用いた。
【０２９４】
［段階７３−４］
（Ｒ）−１−（（Ｒ）−４−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−２−オキソ−２−（４−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニルアミノ）酢酸エチル（化合物７３−４）の合成
実施例７０についての合成方法における段階７０−５に従って、化合物７３−３（６５ｍｇ）を、化合物７０−４に代えて用いて、逆相（Ｃ１８）ＨＰＬＣ精製後に化合物７３−４（６９ｍｇ）を白色固体として得た。
【０２９５】
［段階７３−５］
アンモニウム３−（４−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−４−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−オレート（化合物７３−５）の合成
実施例７０についての合成方法における段階７０−６に従って、化合物７３−４（６９ｍｇ）を、化合物７０−５に代えて用いて、化合物７３−５（５８ｍｇ）を白色固体として得て、それをそれ以上精製せずに用いた。
【０２９６】
［段階７３−６］
（Ｒ）−２−（（Ｒ）−４−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−Ｎ−（４−カルバミミドイルフェニル）−２−ヒドロキシアセトアミド塩酸塩（実施例７３）の合成
実施例７０についての合成方法における段階７０−７に従って、化合物７３−５（５３ｍｇ）を、化合物７０−６に代えて用いて、実施例７３（３７ｍｇ）を薄黄色固体として得た。
【０２９７】
（実施例９８）
Ｎ−（４−アミノ−７−キナゾリニル）−α（Ｒ）−ヒドロキシ−３−オキソ−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２（Ｒ）−モルホリンアセトアミド（実施例９８）の合成
【０２９８】
【化４７】
2013503163.tif 000058
［段階９８−１］
７−ニトロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（化合物９８−１）の合成
マイクロ波反応容器に入った２−アミノ−４−ニトロ安息香酸（５．０ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）およびホルムアミド（８．０ｍＬ、２０１．５ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波リアクターにて１５０℃で１時間加熱した。スラリーを冷却して室温とし、ＮａＨＣＯ３水溶液で撹拌し、濾過し、水と次にエーテルで洗浄し、真空乾燥機で乾燥させて、７−ニトロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（化合物９８−１）３．７ｇを得た。
【０２９９】
［段階９８−２］
７−ニトロキナゾリン−４−アミン（化合物９８−２）の合成
７−ニトロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（２．０ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）の塩化チオニル（４０ｍＬ）中溶液に、ＤＭＦ  ０．８ｍＬを加え、混合物を終夜加熱還流し、溶媒留去して乾固させて、粗４−クロロ−７−ニトロキナゾリンを得た。
【０３００】
４−クロロ−７−ニトロキナゾリン１．６ｇの７Ｎアンモニア／メタノール（５０ｍＬ）中混合物を室温で終夜撹拌し、濃縮して乾固させた。固体を水に懸濁させ、濾過し、水と次にエーテルで洗い、真空乾燥機で終夜乾燥させて、７−ニトロキナゾリン−４−アミン（化合物９８−２）０．９８ｇを得た。
【０３０１】
［段階９８−３］
ｔｅｒｔ−ブチル７−ニトロキナゾリン−４−イルカーバメート（化合物９８−３）の合成
７−ニトロキナゾリン−４−アミン（０．９８ｇ、５．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中懸濁液に室温で、１Ｍジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート／ＴＨＦ溶液（１０３ｍＬ、１０．３ｍｍｏｌ、２当量）と次に１Ｍ  ＬＨＭＤＳ／ＴＨＦ溶液（８．８ｍｍｏｌ、１．７当量）を加えた。得られた透明溶液を１０分間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応停止し、酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮し、３０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離を行うクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル７−ニトロキナゾリン−４−イルカーバメート（化合物９８−３）７１３ｍｇを得た。
【０３０２】
［段階９８−４］
ｔｅｒｔ−ブチル７−アミノキナゾリン−４−イルカーバメート（化合物９８−４）の合成
ｔｅｒｔ−ブチル７−ニトロキナゾリン−４−イルカーバメート６００ｍｇおよび１０％Ｐｄ−Ｃ  １５０ｍｇのＴＨＦおよびＭｅＯＨ（各１５ｍＬ）中混合物を水素風船下に終夜撹拌し、セライト（登録商標）層で濾過し、濃縮し、５％メタノール／ジクロロメタンで溶離を行うクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル７−アミノキナゾリン−４−イルカーバメート（化合物９８−４）３８５ｍｇを得た。ＭＳ  ｍ／ｅ＝２６１．１（ＭＨ＋）。
【０３０３】
［段階９８−５］
化合物９８−５の合成
化合物９３−３の製造と同様の手順を用いて、化合物９８−５を製造した。
【０３０４】
［段階９８−６］
酢酸（Ｒ）−２−クロロ−２−オキソ−１−（（Ｒ）−３−オキソ−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）モルホリン−２−イル）エチル（化合物９８−６）の合成
化合物９８−５（０．３０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍＬ）中溶液に、オキサリルクロライド（７５μＬ、０．８８６ｍｍｏｌ、３当量）を加え、次にＤＭＦ  １滴を加えた。室温で１時間撹拌し、トルエンを加え、溶媒留去して乾固させて、粗化合物９８−６を得て、それをそのまま次の段階に用いた。
【０３０５】
［段階９８−７］
Ｎ−（４−アミノ−７−キナゾリニル）−α（Ｒ）ヒドロキシ−３−オキソ−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２（Ｒ）−モルホリンアセトアミド（実施例９８）の合成
化合物９８−６（約０．１５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）中溶液に０℃で、ｔｅｒｔ−ブチル７−アミノキナゾリン−４−イルカーバメート（化合物９８−４）（７７ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、２当量）と次にピリジン（２４μＬ、０．３０ｍｍｏｌ、２当量）およびＤＭＡＰ（２ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。混合物に、アセトニトリル１ｍＬを加え、終夜撹拌しながら昇温させて室温とした。それを酢酸エチルで希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して乾固させた。残留物を７Ｎアンモニア／メタノール５ｍＬとともに終夜撹拌した。メタノールを留去し、残留物をジクロロメタンおよびトリフルオロ酢酸各２ｍＬとともに約７５分間撹拌した。混合物を溶媒留去して乾固させ、残留物をＲＰＨＰＬＣによって精製して、実施例９８  １４ｍｇを得た。
【０３０６】
実施例
以下、実施例を用いて、本発明についてより詳細に説明するが、本発明は実施例に限定されるものではない。核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトラムの測定（表１）は、ＪＥＯＬ  ＪＮＭ−ＥＣＸ３００  ＦＴ−ＮＭＲ（ＪＥＯＬ社製造）またはＪＥＯＬ  ＪＮＭ−ＥＣＸ４００  ＦＴ−ＮＭＲ（ＪＥＯＬ社製造）を用いて行った。
【０３０７】
液体クロマトグラフィー−質量分析（ＬＣ−ＭＳ、表２）は、実施例１から実施例３８まで、Ｗａｔｅｒｓ  Ｆｒａｃｔｉｏｎ  Ｌｙｎｘ  ＭＳシステム（Ｗａｔｅｒｓ社製造）を用いて行った。分析カラムとしては、ＳｕｎＦｉｒｅカラム（商標名)（４６ｍｍ×５ｃｍ、５μｍ）（Ｗａｔｅｒｓ社製造）を用いた。分取カラムとしては、ＳｕｎＦｉｒｅカラム（商標名)（１９ｍｍ×５ｃｍ、５μｍ）（Ｗａｔｅｒｓ社製造）を用いた。メタノールおよび０．０５％酢酸水溶液または０．０５％トリフルオロ酢酸水溶液を移動相として用いた。アセトニトリルおよび０．０５％酢酸水溶液または０．０５％トリフルオロ酢酸水溶液も移動相として用いた。分析は、メタノール：０．０５％酢酸水溶液または０．０５％トリフルオロ酢酸水溶液＝１：９（０分間）、１０：０（５分間）および１０：０（７分間）という勾配条件下に行った。アセトニトリル：０．０５％酢酸水溶液または０．０５％トリフルオロ酢酸水溶液＝１：９（０分間）、９：１（５分間）および９：１（７分間）。溶媒系については次に説明する通りである。ＡはＭｅＯＨ−ＡｃＯＨを示し、ＢはＭｅＯＨ−ＴＦＡを示し、ＣはＭｅＣＮ−ＡｃＯＨを示し、ＤはＭｅＣＮ−ＴＦＡを示す。
【０３０８】
実施例ａａ１からａａ３８
実施例ａａ１
（２Ｒ）−２−［（２Ｒ）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシ−Ｎ−［４−（Ｎ−メチルカルバミミドイル）フェニル］アセトアミド塩酸塩（実施例ａａ１）の合成
【０３０９】
【化４８】
2013503163.tif 000059
［段階１−１］
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２−クロロエチル）アニリン（化合物ａａ１−１）の合成
４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリン（５．００ｇ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中溶液に、４０％クロロアセトアルデヒド水溶液（８．２４ｍＬ）およびＡｃＯＨ（３．８４ｍＬ）を０℃で加えた。混合物を同じ温度で１５分撹拌し、水素化ホウ素アセトキシナトリウム（ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３；１４．２ｇ）を反応混合物に１回で加え、混合物を１５分間撹拌した。
【０３１０】
反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出液を水、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。それを濾過して不溶物を除去し、それを減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＮＨ−型、溶離液：ヘキサン）によって精製して、ａａ１−１（４．８ｇ）を淡黄色油状物として得た。
【０３１１】
［段階１−２］
（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジアセチルオキシ−４−（４−シアノアニリノ）−４−オキソブタン酸（化合物ａａ１−２）の合成
（＋）−ジアセチル−１−酒石酸無水物（９．１５ｇ）の脱水ＤＭＦ（１００ｍＬ）中溶液に、氷冷下にて４−アミノベンゾニトリル（５ｇ）を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌して化合物ａａ１−２を得た。その化合物ａａ１−２の溶液を、それ以上処理せずに次の段階で用いた。
【０３１２】
［段階１−３］
［（２Ｒ，３Ｒ）−３−アセチルオキシ−１−［４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２−クロロエチル）アニリノ］−４−（４−シアノアニリノ）−１，４−ジオキソブタン−２−イル］アセテート（化合物ａａ１−３）の合成
上記のａａ１−２のＤＭＦ溶液（２５．４ｍＬ）をＣＨ２Ｃｌ２（２５．４ｍＬ）で希釈した。全ての添加において、ドライアイス浴で混合物の内部温度を−７０℃以下に維持した。
【０３１３】
ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中のオキサリルクロライド（１．０ｍＬ）を反応混合物に滴下した。１時間撹拌後、ピリジン（３．６７ｍＬ）をそれに滴下し、１５分撹拌した。次に、ＣＨ２Ｃｌ２（１３．７ｍＬ）中の化合物ａａ１−１（２．２８ｇ）を反応混合物に滴下した。混合物を−７０℃以下で１２時間撹拌した。
【０３１４】
反応混合物を水で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出液を水、１Ｎ  ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。それを濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝９０：１０から２５：７５）によって精製して、１−３（１．１９ｇ）を白色非晶質固体として得た。
【０３１５】
［段階１−４］
（２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ′−（４−シアノフェニル）−２，３−ジヒドロキシブタンジアミド（化合物ａａ１−４）の合成
ａａ１−３（０．３ｇ）のＭｅＯＨ（６ｍＬ）中溶液に、８Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ（０．３６ｍＬ）を０℃で加え、混合物を同じ温度で１０分間撹拌した。混合物を濃縮し、真空乾燥して粗ａａ１−４を得た。粗ａａ１−４をそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０３１６】
［段階１−５］
（２Ｒ）−２−［（２Ｒ）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−Ｎ−（４−シアノフェニル）−２−ヒドロキシアセトアミド（化合物ａａ１−５）の合成
粗ａａ１−４をｔ−ＢｕＯＨ（４．５ｍＬ）−ＤＭＳＯ（３ｍＬ）に溶かし、ｔ−ＢｕＯＫ（１９１ｍｇ）を反応混合物に０℃で少量ずつ加えた。混合物を同じ温度で５分間撹拌した。
【０３１７】
その反応混合物に、１Ｎ  ＨＣｌおよびＥｔ２Ｏを加えて沈澱を得た。次に、その沈澱を濾取し、水で洗い、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、真空乾燥して、ａａ１−５（１１５ｍｇ）を白色非晶質固体として得た。
【０３１８】
［段階１−６］
（２Ｒ）−２−［（２Ｒ）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシ−Ｎ−［４−（Ｎ−メチルカルバミミドイル）フェニル］アセトアミド塩酸塩（実施例ａａ１）の合成
化合物ａａ１−５（０．１５ｇ）のＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ（１０−５０ｍＬ）中混合物にＨＣｌガスを０℃で１時間吹き込んだ。その混合物を室温で終夜放置した。混合物を減圧下に濃縮した。次に、得られた混合物をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶かし、２Ｍ  ＭｅＮＨ２／ＴＨＦ（０．７４ｍＬ）を混合物に０℃で加えた。溶液を室温で終夜撹拌した。溶媒を除去し、得られた残留物を分取ＬＣ／ＭＳによって精製して、実施例ａａ１（１５ｍｇ）をベージュ非晶質固体として得た。
【０３１９】
実施例ａａ２
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノ−２．３−ジヒドロイソインドール−５−イル）−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）モルホリン−２−イル］アセトアミド塩酸塩（実施例ａａ２）の合成
【０３２０】
【化４９】
2013503163.tif 000060
［段階２−１］
２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル−５−ヨード−３Ｈ−イソインドール−１−オン（化合物ａａ２−１）の合成
５−ヨード−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン（３ｇ）のＤＭＦ（６０ｍＬ）中懸濁液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ：１４ｍｇ）、Ｅｔ３Ｎ（４．８４ｍＬ）およびｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニルシリルクロライド（９．０ｍＬ）を加えた。混合物を５０℃で２時間撹拌した。冷却後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を反応混合物に加えた。それをＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒を減圧下に除去した。Ｅｔ２Ｏによる磨砕とそれに続く濾過によって、化合物ａａ２−１（２．７８ｇ）を黄色非晶質固体として得た。
【０３２１】
［段階２−２］
（２Ｒ）−２−［（２Ｒ）−４−［２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］−１−オキソ−３Ｈ−イソインドール−５−イル］−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物ａａ２−２）の合成
（Ｒ）−（２−ヒドロキシ−２−（Ｒ）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．２ｇ）および化合物２−１（２．７１ｇ）の混合物を脱気ＤＭＳＯ（１７ｍＬ）に溶かした。粉砕したＫ３ＰＯ４（２．２ｇ）およびＣｕＩ（０．２ｇ）を混合物に加えた。次に、トランス−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサンジアミン（０．４９ｍＬ）を混合物に直ちに加えた。混合物を室温で３時間撹拌し、ＣｕＩ（０．１ｇ）およびトランス−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサンジアミン（０．２９ｍＬ）を加えて反応を完結させた。反応混合物を室温でさらに２時間撹拌した。次に、１Ｎ  ＨＣｌを混合物に加え、それをＥｔＯＡｃで抽出した。有機溶媒を水およびブラインで洗浄した。それを無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒を減圧下に除去した。得られた残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１００／０から５０／５０）によって精製して、化合物ａａ２−２（１．４０ｇ）を淡黄色非晶質固体として得た。
【０３２２】
［段階２−３］
（２Ｒ）−２−アセチルオキシ−２−［（２Ｒ）−４−［２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］−１−オキソ−３Ｈ−イソインドール−５−イル］−３−オキソモルホリン−２−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物ａａ２−３）の合成
化合物ａａ２−２（０．１ｇ）およびＤＭＡＰ（２．０ｍｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（１．７ｍＬ）中溶液に、ピリジン（２７μＬ）およびＡｃ２Ｏ（３１μＬ）を０℃で加えた。混合物を０℃で７５分間撹拌した。次に、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、有機層を５％ＣｕＳＯ４水溶液、水およびブラインで洗浄した。それを無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒を減圧下に除去して、化合物ａａ２−３（１０１ｍｇ）を白色非晶質固体として得た。それをそれ以上精製せずに次の段階に用いた。
【０３２３】
［段階２−４］
（２Ｒ）−２−アセチルオキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）モルホリン−２−イル］酢酸（化合物ａａ２−４）の合成
化合物ａａ２−３（９１ｍｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（０．６ｍＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ：２．４ｍＬ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去した。得られた残留物をＣＨ２Ｃｌ２と数回共留去した。次に、Ｅｔ２Ｏで磨砕して、化合物ａａ２−４（４６ｍｇ）を白色非晶質固体として得た。
【０３２４】
［段階２−５］
［（１Ｒ）−２−［３−［［ビス［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］アミノ］−メチル］−４−シアノアニリノ］−２−オキソ−１−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）モルホリン−２−イル］エチル］アセテート（化合物ａａ２−５）の合成
化合物ａａ２−４（４０ｍｇ）、Ｎ−［（５−アミノ−２−シアノフェニル）メチル］−Ｎ−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］カーバメート（３９．９ｍｇ）およびＤＭＡＰ（１．４ｍｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（１．１ｍＬ）中懸濁液に、ＷＳＣ−ＨＣｌ（２８．６ｍｇ）を０℃で加えた。反応混合物を０℃で４時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、有機層を１Ｎ  ＨＣｌおよびブラインで洗浄した。それを無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒を減圧下に除去した。得られた残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝１００／０から９０／１０）によって精製して、化合物ａａ２−５（２６ｍｇ）を無色非晶質固体として得た。
【０３２５】
［段階２−６］
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［２−シアノ−５−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）モルホリン−２−イル］アセチル］アミノ］フェニル］メチル］−Ｎ−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］カーバメート（化合物ａａ２−６）の合成
化合物ａａ２−５（２５．９ｍｇ）の８Ｎ  ＮＨ３−ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中溶液を室温で２時間撹拌した。次に、溶媒を減圧下に除去した。得られた残留物にアセトニトリルを加え、混合物を減圧下に濃縮して、化合物ａａ２−６（２３ｍｇ）を白色非晶質固体として得た。
【０３２６】
［段階２−７］
（２Ｒ）−Ｎ−［３−（アミノメチル）−４−シアノフェニル］−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）モルホリン−２−イル］アセトアミド塩酸塩（化合物ａａ２−７）の合成
化合物ａａ２−６（２３ｍｇ）を４Ｎ  ＨＣｌ−ジオキサン（２ｍＬ）に懸濁させた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、溶媒留去した。残留物をトルエンで共留去して（２回）、化合物ａａ２−７（１７ｍｇ）を無色非晶質固体として得た。
【０３２７】
［段階２−８］
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）モルホリン−２−イル］アセトアミド塩酸塩（実施例ａａ２）の合成
化合物ａａ２−７（１５ｍｇ）のＥｔＯＨ（３ｍＬ）中溶液を７時間３０分還流させた。冷却後、混合物を減圧下に濃縮し、Ｅｔ２Ｏで磨砕し、次に濾過して、実施例ａａ２（１４．８ｍｇ）を無色非晶質固体として得た。
【０３２８】
実施例ａａ３
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（２−オキソ−１Ｈ−キノリン−６−イル）モルホリン−２−イル］アセトアミド塩酸塩（実施例ａａ３）の合成
【０３２９】
【化５０】
2013503163.tif 000061
［段階３−１］
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（２−オキソ−１Ｈ−キノリン−６−イル）モルホリン−２−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物ａａ３−１）の合成
実施例ａａ２の合成方法における段階２−２に従って、６−ヨード−１Ｈ−キノリン−２−オン（２．００ｇ）をａａ２−１に代えて用いて、化合物ａａ３−１（１．１３ｇ）を無色非晶質固体として得た。
【０３３０】
［段階３−２］
（２Ｒ）−２−アセチルオキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（２−オキソ−１Ｈ−キノリン−６−イル）モルホリン−２−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物ａａ３−２）の合成
実施例ａａ２の合成方法における段階２−３に従って、化合物ａａ３−１（１．００ｇ）をａａ２−２に代えて用いて、化合物ａａ３−２（０．８５ｇ）を無色非晶質固体として得た。
【０３３１】
［段階３−３］
（２Ｒ）−２−アセチルオキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（２−オキソ−１Ｈ−キノリン−６−イル）モルホリン−２−イル］酢酸（化合物ａａ３−３）の合成
実施例ａａ２の合成方法における段階２−４に従って、化合物ａａ３−２（０．８０ｇ）をａａ２−３に代えて用いて、化合物ａａ３−３（０．５６ｇ）を淡褐色非晶質固体として得た。
【０３３２】
［段階３−４］
［（１Ｒ）−２−［３−［［ビス［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］−アミノ］メチル］−４−シアノアニリノ］−２−オキソ−１−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（２−オキソ−１Ｈ−キノリン−６−イル）モルホリン−２−イル］エチル］アセテート（化合物ａａ３−４）の合成
実施例ａａ２の合成方法における段階２−５に従って、化合物ａａ３−３（０．１０ｇ）をａａ２−４に代えて用いて、化合物ａａ３−４（４７ｍｇ）を無色非晶質固体として得た。
【０３３３】
［段階３−５］
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［２−シアノ−５−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（２−オキソ−１Ｈ−キノリン−６−イル）モルホリン−２−イル］アセチル］アミノ］フェニル］メチル］−Ｎ−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］カーバメート（化合物ａａ３−５）の合成
実施例ａａ２の合成方法における段階２−６に従って、化合物ａａ３−４（４５ｍｇ）をａａ２−５に代えて用いて、化合物ａａ３−５（３５ｍｇ）を無色非晶質固体として得た。
【０３３４】
［段階３−６］
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−４−（４−ヨードフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル］酢酸メチル塩酸塩（化合物ａａ３−６）の合成
実施例ａａ２の合成方法における段階２−７に従って、化合物ａａ３−５（３５ｍｇ）をａａ２−６に代えて用いて、化合物ａａ３−６（２５ｍｇ）を無色非晶質固体として得た。
【０３３５】
［段階３−７］
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（２−オキソ−１Ｈ−キノリン−６−イル）モルホリン−２−イル］アセトアミド塩酸塩（実施例ａａ３）の合成
実施例ａａ２の合成方法における段階２−８に従って、化合物ａａ３−６（２５ｍｇ）をａａ２−７に代えて用いて、実施例ａａ３（２０ｍｇ）を淡褐色非晶質固体として得た。
【０３３６】
実施例ａａ４
（２Ｒ）−２−［（２Ｒ）−４−［７−（ジフルオロメトキシ）−２−オキソ−１Ｈ−キノリン−６−イル］−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）アセトアミド塩酸塩（実施例ａａ４）の合成
【０３３７】
【化５１】
2013503163.tif 000062
［段階４−１］
２−（ジフルオロメトキシ）−１−ヨード−４−ニトロベンゼン（化合物ａａ４−１）の合成
２−ヨード−５−ニトロフェノール（８．９８ｇ）、Ｋ２ＣＯ３（１８．７ｇ）および２−クロロ−２，２−ジフルオロ−酢酸ナトリウム塩（５．１７ｇ）のＤＭＦ−Ｈ２Ｏ（６０−６ｍＬ）中混合物を１１０℃で３．５時間および室温で１２時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｈ  ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒を減圧下に除去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝９／１）によって精製して、化合物ａａ４−１（９．１７ｇ）を褐色非晶質固体として得た。
［段階４−２］
３−（ジフルオロメトキシ）−４−ヨードアニリン（化合物ａａ４−２）の合成
化合物ａａ４−１（８ｇ）およびＮａ２Ｓ２Ｏ４のＴＨＦ−ＥｔＯＨ−Ｈ２Ｏ（１５０−７５−２２５ｍＬ）中混合物を０℃で１時間および室温で６時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄した。それを無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒を減圧下に除去して、化合物ａａ４−２（２．３６ｇ）を褐色油状物として得た。それをそれ以上精製せずに次の段階に用いた。
【０３３８】
［段階４−３］
（Ｅ）−Ｎ−［３−（ジフルオロメトキシ）−４−ヨードフェニル］−３−エトキシプロプ−２−エンアミド（化合物ａａ４−３）の合成
化合物ａａ４−２（２．３５ｇ）およびピリジン（１．３３ｍＬ）のＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）中溶液に、３−エトキシ−２−プロペノイルクロライド（１．３３ｇ）を０℃で滴下した。反応混合物を０℃で５分間および室温で２０分間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮し、得られた残留物をＥｔＯＡｃに溶かし、有機層を１Ｎ  ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒を減圧下に除去して、化合物ａａ４−３（３．２ｇ）を褐色油状物として得た。それをそれ以上精製せずに次の段階に用いた。
【０３３９】
［段階４−４］
７−（ジフルオロメトキシ）−６−ヨード−１Ｈ−キノリン−２−オン（化合物ａａ４−４）の合成
化合物ａａ４−３（３．１５ｇ）に、濃Ｈ２ＳＯ４を０℃で滴下した。混合物を０℃で１０分間撹拌し、それを砕いた氷に投入した。混合物を水で希釈し、それをＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒を減圧下に除去して、化合物ａａ４−４（２．０６ｇ）を淡褐色非晶質固体として得た。それをそれ以上精製せずに次の段階に用いた。
【０３４０】
［段階４−５］
（２Ｒ）−２−［（２Ｒ）−４−［７−（ジフルオロメトキシ）−２−オキソ−１Ｈ−キノリン−６−イル］−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物ａａ４−５）の合成
実施例ａａ２の合成方法における段階２−２に従って、化合物ａａ４−４（１．９１ｇ）をａａ２−１に代えて用いて、化合物ａａ４−５（０．６ｇ）を褐色非晶質固体として得た。
【０３４１】
［段階４−６］
（２Ｒ）−２−アセチルオキシ−２−［（２Ｒ）−４−［７−（ジフルオロメトキシ）−２−オキソ−１Ｈ−キノリン−６−イル］−３−オキソモルホリン−２−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物ａａ４−６）の合成
実施例ａａ２の合成方法における段階２−３に従って、化合物ａａ４−５（０．５９ｇ）をａａ２−２に代えて用いて、化合物ａａ４−６（０．５８ｇ）を褐色非晶質固体として得た。
【０３４２】
［段階４−７］
（２Ｒ）−２−アセチルオキシ−２−［（２Ｒ）−４−［７−（ジフルオロメトキシ）−２−オキソ−１Ｈ−キノリン−６−イル］−３−オキソモルホリン−２−イル］酢酸（化合物ａａ４−７）の合成
実施例ａａ２の合成方法における段階２−４に従って、化合物ａａ４−６（０．５７ｇ）をａａ２−３に代えて用いて、化合物ａａ４−７（０．５３ｇ）を褐色非晶質固体として得た。
【０３４３】
［段階４−８］
［（１Ｒ）−２−［３−［［ビス［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］アミノ］−メチル］−４−シアノアニリノ］−１−［（２Ｒ）−４−［７−（ジフルオロメトキシ）−２−オキソ−１Ｈ−キノリン−６−イル］−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−オキソエチル］アセテート（化合物ａａ４−８）の合成
実施例ａａ２の合成方法における段階２−５に従って、化合物ａａ４−７（０．３５ｇ）をａａ２−４に代えて用いて、化合物ａａ４−８（９７ｍｇ）を淡黄色非晶質固体として得た。
【０３４４】
［段階４−９］
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［２−シアノ−５−［［（２Ｒ）−２−［（２Ｒ）−４−［７−（ジフルオロメトキシ）−２−オキソ−１Ｈ−キノリン−６−イル］−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシアセチル］アミノ］フェニル］メチル］−Ｎ−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］カーバメート（化合物ａａ４−９）の合成
実施例ａａ２の合成方法における段階２−６に従って、化合物ａａ４−８（９６ｍｇ）をａａ２−５に代えて用いて、化合物ａａ４−９（８８ｍｇ）を白色非晶質固体として得た。
【０３４５】
［段階４−１０］
（２Ｒ）−Ｎ−［３−（アミノメチル）−４−シアノフェニル］−２−［（２Ｒ）−４−［７−（ジフルオロメトキシ）−２−オキソ−１Ｈ−キノリン−６−イル］−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド塩酸塩（化合物ａａ４−１０）の合成
実施例ａａ２の合成方法における段階２−７に従って、化合物ａａ４−９（８２ｍｇ）をａａ２−６に代えて用いて、化合物ａａ４−１０（５９ｍｇ）を白色非晶質固体として得た。
【０３４６】
［段階４−１１］
（２Ｒ）−２−［（２Ｒ）−４−［７−（ジフルオロメトキシ）−２−オキソ−１Ｈ−キノリン−６−イル］−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）アセトアミド塩酸塩（実施例ａａ４）の合成
実施例ａａ２の合成方法における段階２−８に従って、化合物ａａ４−１０（５７ｍｇ）をａａ２−７に代えて用いて、実施例ａａ４（３９ｍｇ）を白色非晶質固体として得た。
【０３４７】
実施例ａａ５
（２Ｒ）−Ｎ−（４−カルバミミドイルフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（２−オキソ−１Ｈ−キノリン−６−イル）モルホリン−２−イル］アセトアミド塩酸塩（実施例ａａ５）の合成
【０３４８】
【化５２】
2013503163.tif 000063
［段階５−１］
［（１Ｒ）−２−オキソ−２−［４−（５−オキソ−２Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）アニリノ］−１−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（２−オキソ−１Ｈ−キノリン−６−イル）モルホリン−２−イル］エチル］アセテート（化合物ａａ５−１）の合成
化合物ａａ３−３（１００ｍｇ）のＤＭＦ（２．５ｍＬ）中溶液に、オキサリルクロライド（４８μＬ）を０℃で加えた。反応混合物を０℃で０．５時間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２（２．５ｍＬ）およびピリジン（９５．５μＬ）を反応混合物に０℃で加えた。混合物を０℃で０．５時間撹拌し、次に３−（４−アミノフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（２Ｈ）−オン（６０．２ｍｇ）を混合物に０℃で加えた。混合物を室温で３日間撹拌した。次に、水および１Ｎ  ＨＣｌを反応混合物に加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒を減圧下に除去して、化合物ａａ５−１（７７ｍｇ）をベージュ非晶質固体として得た。それをそれ以上精製せずに次の段階に用いた。
【０３４９】
［段階５−２］
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−［４−（５−オキソ−２Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（２−オキソ−１Ｈ−キノリン−６−イル）モルホリン−２−イル］アセトアミドアンモニウム塩（化合物ａａ５−２）の合成
実施例ａａ２の合成方法における段階２−６に従って、化合物ａａ５−１（７５ｍｇ）をａａ２−５に代えて用いて、化合物ａａ５−２（４４ｍｇ）をベージュ非晶質固体として得た。
【０３５０】
［段階５−３］
（２Ｒ）−Ｎ−（４−カルバミミドイルフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（２−オキソ−１Ｈ−キノリン−６−イル）モルホリン−２−イル］アセトアミド塩酸塩（実施例ａａ５）の合成
化合物ａａ５−２（４０ｍｇ）の１Ｎ  ＨＣｌ−ジオキサン／ＭｅＯＨ−ＭｅＯＨ（＝０．３４−４０ｍＬ）中溶液に、１０％パラジウム活性炭（Ｐｄ／Ｃ：４０ｍｇ）を加えた。反応混合物を水素ガス雰囲気下に１時間撹拌した。ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）を反応混合物に加え、混合物をさらに１．５時間撹拌して、反応を完結させた。次に、Ｐｄ／Ｃを、セライト（登録商標）層による濾過によって除去し、ＭｅＯＨで洗った。濾液を減圧下に濃縮し、ＭｅＯＨ／Ｅｔ２Ｏで磨砕し、次に濾過することで、実施例ａａ５（３０ｍｇ）をベージュ非晶質固体として得た。
【０３５１】
実施例ａａ６
（２Ｒ）−Ｎ−（４−カルバミミドイル−３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（２−オキソ−１Ｈ−キノリン−６−イル）モルホリン−２−イル］アセトアミド塩酸塩（実施例ａａ６）の合成
【０３５２】
【化５３】
2013503163.tif 000064
［段階６−１］
［（１Ｒ）−２−［３−フルオロ−４−（５−オキソ−２Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）アニリノ］−２−オキソ−１−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（２−オキソ−１Ｈ−キノリン−６−イル）モルホリン−２−イル］エチル］アセテート（化合物ａａ６−１）の合成
実施例ａａ５の合成方法における段階５−１に従って、３−フルオロ−４−（５−オキソ−２Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）アニリン（５５ｍｇ）を４−（５−オキソ−２Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）アニリンに代えて用いて、化合物ａａ６−１（３１ｍｇ）を無色非晶質固体として得た。
【０３５３】
［段階６−２］
（２Ｒ）−Ｎ−［３−フルオロ−４−（５−オキソ−２Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（２−オキソ−１Ｈ−キノリン−６−イル）モルホリン−２−イル］アセトアミドアンモニウム塩（化合物ａａ６−２）の合成
実施例ａａ２の合成方法における段階２−６に従って、化合物ａａ６−１（３０ｍｇ）をａａ２−５に代えて用いて、化合物ａａ６−２（２８ｍｇ）をベージュ非晶質固体として得た。
【０３５４】
［段階６−３］
（２Ｒ）−Ｎ−（４−カルバミミドイル−３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（２−オキソ−１Ｈ−キノリン−６−イル）モルホリン−２−イル］アセトアミド塩酸塩（実施例ａａ６）の合成
実施例ａａ５の合成方法における段階５−３に従って、化合物ａａ６２（２２ｍｇ）をａａ５−２に代えて用いて、実施例ａａ６（１９ｍｇ）をベージュ非晶質固体として得た。
【０３５５】
実施例ａａ７
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（２−オキソ−１Ｈ−キノリン−７−イル）モルホリン−２−イル］アセトアミド塩酸塩（実施例ａａ７）の合成
【０３５６】
【化５４】
2013503163.tif 000065
［段階７−１］
７−ヨード−１Ｈ−キノリン−２−オン（化合物ａａ７−１）の合成
実施例ａａ４の合成方法における段階４−４に従って、（Ｅ）−Ｎ−（３−ヨードフェニル）−３−エトキシプロプ−２−エンアミド（１３．００ｇ）をａａ４−３に代えて用いて、化合物ａａ７−１（１１．２ｇ）を無色粉末として得た。
【０３５７】
［段階７−２］
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（２−オキソ−１Ｈ−キノリン−７−イル）モルホリン−２−イル］ｔｅｒｔ−ブチル酢酸（化合物ａａ７−２）の合成
実施例ａａ２の合成方法における段階２−２に従って、化合物ａａ７−１（４．００ｇ）をａａ２−１に代えて用いて、化合物ａａ７−２（１．７６ｇ）を黄色非晶質固体として得た。
【０３５８】
［段階７−３］
（２Ｒ）−２−アセチルオキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（２−オキソ−１Ｈ−キノリン−７−イル）モルホリン−２−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物ａａ７−３）の合成
実施例ａａ２の合成方法における段階２−３に従って、化合物ａａ７−２（０．８３ｇ）をａａ２−２に代えて用いて、化合物ａａ７−３（０．６４ｇ）を黄色非晶質固体として得た。
【０３５９】
［段階７−４］
（２Ｒ）−２−アセチルオキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（２−オキソ−１Ｈ−キノリン−７−イル）モルホリン−２−イル］酢酸（化合物ａａ７−４）の合成
実施例ａａ２の合成方法における段階２−４に従って、化合物ａａ７−３（０．６３ｇ）をａａ２−３に代えて用いて、化合物ａａ７−４（０．５０ｇ）を淡黄色非晶質固体として得た。
【０３６０】
［段階７−５］
Ｎ−［［２−シアノ−５−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（２−オキソ−１Ｈ−キノリン−７−イル）モルホリン−２−イル］アセチル］アミノ］フェニル］メチル］−Ｎ−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］カーバメート（化合物ａａ７−５）の合成
実施例ａａ２の合成方法における段階２−５および２−６に従って、化合物ａａ７−４（１．０ｇ）をａａ２−４に代えて用いて、化合物ａａ７−５（０．３９ｇ）を淡黄色非晶質固体として得た。
【０３６１】
［段階７−６］
（２Ｒ）−Ｎ−［３−（アミノメチル）−４−シアノフェニル］−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（２−オキソ−１Ｈ−キノリン−７−イル）モルホリン−２−イル］アセトアミド塩酸塩（化合物ａａ７−６）の合成
実施例ａａ２の合成方法における段階２−７に従って、化合物ａａ７−５（０．３８ｇ）をａａ２−６に代えて用いて、化合物ａａ７−６（０．２７ｇ）を黄色非晶質固体として得た。
【０３６２】
［段階７−７］
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（２−オキソ−１Ｈ−キノリン−７−イル）モルホリン−２−イル］アセトアミド塩酸塩（実施例ａａ７）の合成
実施例ａａ２の合成方法における段階２−８に従って、化合物ａａ７−６（０．２７ｇ）をａａ２−７に代えて用いて、実施例ａａ７（０．２７ｇ）を黄色非晶質固体として得た。
【０３６３】
実施例ａａ８
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）−２−［（２Ｒ）−４−（１−メチル−２−オキソキノリン−７−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル］アセトアミド塩酸塩（実施例ａａ８）の合成
【０３６４】
【化５５】
2013503163.tif 000066
［段階８−１］
７−ヨード−１−メチルキノリン−２−オン（化合物ａａ８−１）の合成
化合物ａａ７−１（１ｇ）のＤＭＦ（１８ｍＬ）中溶液に、６０％ＮａＨ（０．２２ｇ）を０℃で加え、混合物を０℃で１５分間撹拌した。次に、ＭｅＩ（０．４６ｍＬ）を反応混合物に０℃で加え、混合物を室温で３時間撹拌した。反応後、水および１Ｎ  ＨＣｌを反応混合物に０℃で加えた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒を減圧下に除去して粗生成物を得た。ヘキサンによる磨砕と次に濾過によって、化合物ａａ８−１（０．７３ｇ）を黄色非晶質固体として得た。
【０３６５】
［段階８−２］
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−４−（１−メチル−２−オキソキノリン−７−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物ａａ８−２）の合成
実施例ａａ２の合成方法における段階２−２に従って、化合物ａａ８−１（０．７１ｇ）をａａ２−１に代えて用いて、化合物ａａ８−２（０．４３ｇ）を黄色非晶質固体として得た。
【０３６６】
［段階８−３］
（２Ｒ）−２−アセチルオキシ−２−［（２Ｒ）−４−（１−メチル−２−オキソキノリン−７−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物ａａ８−３）の合成
実施例ａａ２の合成方法における段階２−３に従って、化合物ａａ８−２（０．４５ｇ）をａａ２−２に代えて用いて、化合物ａａ８−３（０．４６ｇ）を黄色非晶質固体として得た。
【０３６７】
［段階８−４］
（２Ｒ）−２−アセチルオキシ−２−［（２Ｒ）−４−（１−メチル−２−オキソキノリン−７−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル］酢酸（化合物ａａ８−４）の合成
実施例ａａ２の合成方法における段階２−４に従って、化合物ａａ８−３（０．４５ｇ）をａａ２−３に代えて用いて、化合物ａａ８−４（０．４８ｇ）を淡褐色非晶質固体として得た。
【０３６８】
［段階８−５］
［（１Ｒ）−２−［３−［［ビス［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］アミノ］メチル］−４−シアノアニリノ］−１−［（２Ｒ）−４−（１−メチル−２−オキソキノリン−７−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−オキソエチル］アセテート（化合物ａａ８−５）の合成
実施例ａａ２の合成方法における段階２−５に従って、化合物ａａ８−４（０．４７ｇ）をａａ２−４に代えて用いて、化合物ａａ８−５（０．５２ｇ）を黄色非晶質として得た。
【０３６９】
［段階８−６］
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［２−シアノ−５−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−４−（１−メチル−２−オキソキノリン−７−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル］アセチル］アミノ］フェニル］メチル］−Ｎ−［（２−メチル）プロパン−２−イル）オキシカルボニル］カーバメート（化合物ａａ８−６）の合成
実施例ａａ２の合成方法における段階２−６に従って、化合物ａａ８−５（０．５１ｇ）をａａ２−５に代えて用いて、化合物ａａ８−６（０．４７ｇ）を黄色非晶質固体として得た。
【０３７０】
［段階８−７］
（２Ｒ）−Ｎ−［３−（アミノメチル）−４−シアノフェニル］−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−４−（１−メチル−２−オキソキノリン−７−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル］アセトアミド塩酸塩（化合物ａａ８−７）の合成
実施例ａａ２の合成方法における段階２−７に従って、化合物ａａ８−６（０．４６ｇ）をａａ２−６に代えて用いて、化合物ａａ８−７（０．３５ｇ）を淡黄色非晶質固体として得た。
【０３７１】
［段階８−８］
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）−２−［（２Ｒ）−４−（１−メチル−２−オキソキノリン−７−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル］アセトアミド塩酸塩（実施例ａａ８）の合成
実施例ａａ２の合成方法における段階２−８に従って、化合物ａａ８−７（０．３４ｇ）をａａ２−７に代えて用いて、実施例ａａ８（０．３３ｇ）を淡黄色非晶質固体として得た。
【０３７２】
実施例ａａ９
（２Ｒ）−２−［（２Ｒ）−４−［１−（シクロプロピルメチル）−２−オキソキノリン−７−イル］−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）アセトアミド塩酸塩（実施例ａａ９）の合成
【０３７３】
【化５６】
2013503163.tif 000067
［段階９−１］
１−（シクロプロピルメチル）−７−ヨードキノリン−２−オン（化合物ａａ９−１）の合成
実施例ａａ８の合成方法における段階８−１に従って、（ブロモメチル）シクロプロラン（ｐｒｏｌａｎｅ）（１．００ｇ）をヨウ化メチルに代えて用いて、化合物ａａ９−１（０．４８ｇ）を無色非晶質固体として得た。
【０３７４】
［段階９−２］
（２Ｒ）−２−［（２Ｒ）−４−［１−（シクロプロピルメチル）−２−オキソキノリン−７−イル］−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物ａａ９−２）の合成
実施例ａａ２の合成方法における段階２−２に従って、化合物ａａ９−１（０．４７ｇ）をａａ２−１に代えて用いて、化合物ａａ９−２（０．３４ｇ）を無色非晶質固体としてとして得た。
【０３７５】
［段階９−３］
（２Ｒ）−２−アセチルオキシ−２−［（２Ｒ）−４−［１−（シクロプロピルメチル）−２−オキソキノリン−７−イル］−３−オキソモルホリン−２−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物ａａ９−３）の合成
実施例ａａ２の合成方法における段階２−３に従って、化合物ａａ９−２（０．３４ｇ）をａａ２−２に代えて用いて、化合物ａａ９−３（０．３７ｇ）を無色非晶質固体としてとして得た。
【０３７６】
［段階９−４］
（２Ｒ）−２−アセチルオキシ−２−［（２Ｒ）−４−［１−（シクロプロピルメチル）−２−オキソキノリン−７−イル］−３−オキソモルホリン−２−イル］酢酸（化合物ａａ９−４）の合成
実施例ａａ２の合成方法における段階２−４に従って、化合物ａａ９−３（０．３６ｇ）をａａ２−３に代えて用いて、ａａ９−４（０．３２ｇ）を無色非晶質固体として得た。
【０３７７】
［段階９−５］
［（１Ｒ）−２−［３−［［ビス［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］アミノ］−メチル］−４−シアノアニリノ］−１−［（２Ｒ）−４−［１−（シクロプロピルメチル）−２−オキソキノリン−７−イル］−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−オキソエチル］アセテート（化合物ａａ９−５）の合成
実施例ａａ２の合成方法における段階２−５に従って、化合物ａａ９−４（０．３２ｇ）をａａ２−４に代えて用いて、化合物ａａ９−５（０．４２ｇ）を無色非晶質固体としてとして得た。
【０３７８】
［段階９−６］
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［２−シアノ−５−［［（２Ｒ）−２−［（２Ｒ）−４−［１−（シクロプロピルメチル）−２−オキソキノリン−７−イル］−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシアセチル］アミノ］フェニル］メチル］−Ｎ−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］カーバメート（化合物ａａ９−６）の合成
実施例ａａ２の合成方法における段階２−６に従って、化合物ａａ９−５（０．４１ｇ）をａａ２−５に代えて用いて、化合物ａａ９−６（０．３８ｇ）を無色非晶質固体としてとして得た。
【０３７９】
［段階９−７］
（２Ｒ）−Ｎ−［３−（アミノメチル）−４−シアノフェニル］−２−［（２Ｒ）−４−［１−（シクロプロピルメチル）−２−オキソキノリン−７−イル］−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド塩酸塩（化合物ａａ９−７）の合成
実施例ａａ２の合成方法における段階２−７に従って、化合物ａａ９−６（０．３９ｇ）をａａ２−６に代えて用いて、化合物ａａ９−７（０．３０ｇ）を無色非晶質固体としてとして得た。
【０３８０】
［段階９−８］
（２Ｒ）−２−［（２Ｒ）−４−［１−（シクロプロピルメチル）−２−オキソキノリン−７−イル］−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）アセトアミド塩酸塩（実施例ａａ９）の合成
実施例ａａ２の合成方法における段階２−８に従って、化合物ａａ９−７（０．３０ｇ）をａａ２−７に代えて用いて、実施例ａａ９（０．２４ｇ）を黄色非晶質固体として得た。
【０３８１】
実施例ａａ１０
２−［７−［（２Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−［（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）アミノ］−２−オキソエチル］−３−オキソモルホリン−４−イル］−２−オキソキノリン−１−イル］酢酸メチル塩酸塩（実施例ａａ１０）の合成
【０３８２】
【化５７】
2013503163.tif 000068
［段階１０−１］
２−（７−ヨード−２−オキソキノリン−１−イル）酢酸メチル（化合物ａａ１０−１）の合成
実施例ａａ８の合成方法における段階８−１に従って、ブロモ酢酸メチル（１．７５ｍＬ）をヨウ化メチルに代えて用いて、化合物ａａ１０−１（１．７６ｇ）を淡黄色非晶質固体として得た。
【０３８３】
［段階１０−２］
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−４−［１−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−２−オキソキノリン−７−イル］−３−オキソモルホリン−２−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物ａａ１０−２）の合成
実施例ａａ２の合成方法における段階２−２に従って、化合物ａａ１０−１（１．６９ｇ）をａａ２−１に代えて用いて、化合物ａａ１０−２（１．５２ｇ）を黄色非晶質固体として得た。
【０３８４】
［段階１０−３］
（２Ｒ）−２−アセチルオキシ−２−［（２Ｒ）−４−［１−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−２−オキソキノリン−７−イル］−３−オキソモルホリン−２−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物ａａ１０−３）の合成
実施例ａａ２の合成方法における段階２−３に従って、化合物ａａ１０−２（１．５０ｇ）をａａ２−２に代えて用いて、化合物ａａ１０−３（１．７７ｇ）を淡黄色非晶質として得た。
【０３８５】
［段階１０−４］
（２Ｒ）−２−アセチルオキシ−２−［（２Ｒ）−４−［１−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−２−オキソキノリン−７−イル］−３−オキソモルホリン−２−イル］酢酸（化合物ａａ１０−４）の合成
実施例ａａ２の合成方法における段階２−４に従って、化合物ａａ１０−３（１．６３ｇ）をａａ２−３に代えて用いて、化合物ａａ１０−４（１．６９ｇ）を淡黄色非晶質として得た。
【０３８６】
［段階１０−５］
２−［７−［（２Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−アセチルオキシ−２−［３−［［ビス［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］アミノ］メチル］−４−シアノアニリノ］−２−オキソエチル］−３−オキソモルホリン−４−イル］−２−オキソキノリン−１−イル］酢酸メチル（化合物ａａ１０−５）の合成
実施例ａａ２の合成方法における段階２−５に従って、化合物ａａ１０−４（１．００ｇ）をａａ２−４に代えて用いて、化合物ａａ１０−５（１．１３ｇ）を淡黄色非晶質として得た。
【０３８７】
［段階１０−６］
２−［７−［（２Ｒ）−２−［（１Ｒ）−２−［３−［［ビス［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］アミノ］メチル］−４−シアノアニリノ］−１−ヒドロキシ−２−オキソエチル］−３−オキソモルホリン−４−イル］−２−オキソキノリン−１−イル］酢酸メチル（化合物ａａ１０−６）の合成
化合物ａａ１０−５（０．４ｇ）のＭｅＯＨ（５．３ｍＬ）中溶液に、２８％ＮａＯＭｅ／ＭｅＯＨ（０．１３ｍＬ）を０℃で加えた。反応混合物を０℃で１５分間撹拌した。次に、水を混合物に加え、それをＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒を減圧下に除去して、化合物ａａ１０−６（０．３４ｇ）を淡黄色非晶質固体として得た。それをそれ以上精製せずに次の段階に用いた。
【０３８８】
［段階１０−７］
２−［７−［（２Ｒ）−２−［（１Ｒ）−２−［３−（アミノメチル）−４−シアノアニリノ］−１−ヒドロキシ−２−オキソエチル］−３−オキソモルホリン−４−イル］−２−オキソキノリン−１−イル］酢酸メチル塩酸塩（化合物ａａ１０−７）の合成
実施例ａａ２の合成方法における段階２−７に従って、化合物ａａ１０−６（０．３２ｇ）をａａ２−６に代えて用いて、化合物ａａ１０−７（０．２２ｇ）を淡黄色非晶質固体として得た。
【０３８９】
［段階１０−８］
２−［７−［（２Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−［（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）アミノ］−２−オキソエチル］−３−オキソモルホリン−４−イル］−２−オキソキノリン−１−イル］酢酸メチル塩酸塩（実施例ａａ１０）の合成
実施例ａａ２の合成方法における段階２−８に従って、化合物ａａ１０−７（０．２１ｇ）をａａ２−７に代えて用いて、実施例ａａ１０（０．２０ｇ）を淡黄色非晶質固体として得た。
【０３９０】
実施例ａａ１１
２−［７−［（２Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−［（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）アミノ］−２−オキソエチル）−３−オキソモルホリン−４−イル］−２−オキソキノリン−１−イル］酢酸塩酸塩（実施例ａａ１１）の合成
【０３９１】
【化５８】
2013503163.tif 000069
［段階１１−１］
２−［７−［（２Ｒ）−２−［（１Ｒ）−２−［３−［［ビス［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］アミノ］メチル］−４−シアノアニリノ］−１−ヒドロキシ−２−オキソエチル］−３−オキソモルホリン−４−イル］−２−オキソキノリン−１−イル］酢酸（化合物ａａ１１−１）の合成
化合物ａａ１０−５（０．４ｇ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中溶液に、１Ｎ  ＮａＯＨ（５ｍＬ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で３５分間撹拌した。次に、水および１Ｎ  ＨＣｌを混合物に加え、それをＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒を減圧下に除去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝９５／５）によって精製して、化合物ａａ１１−１（０．１８ｇ）を白色非晶質固体として得た。
【０３９２】
［段階１１−２］
２−［７−［（２Ｒ）−２−［（１Ｒ）−２−［３−（アミノメチル）−４−シアノアニリノ］−１−ヒドロキシ−２−オキソエチル］−３−オキソモルホリン−４−イル］−２−オキソキノリン−１−イル］酢酸塩酸塩（化合物ａａ１１−２）の合成
実施例ａａ２の合成方法における段階２−７に従って、化合物ａａ１１−１（０．１８ｇ）をａａ２−６に代えて用いて、化合物ａａ１１−２（０．１３ｇ）を白色非晶質固体として得た。
【０３９３】
［段階１１−３］
２−［７−［（２Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−［（１−イミノ−２．３−ジヒドロイソインドール−５−イル）アミノ］−２−オキソエチル］−３−オキソモルホリン−４−イル］−２−オキソキノリン−１−イル］酢酸塩酸塩（実施例ａａ１１）の合成
実施例ａａ２の合成方法における段階２−８に従って、化合物ａａ１１−２（０．１３ｇ）をａａ２−７に代えて用いて、実施例ａａ１１（０．１１ｇ）を白色非晶質固体として得た。
【０３９４】
実施例ａａ１２
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）−２−［（２Ｒ）−４−（８−メチル−２−オキソ−１Ｈ−キノリン−７−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル］アセトアミド塩酸塩（実施例ａａ１２）の合成
【０３９５】
【化５９】
2013503163.tif 000070
［段階１２−１］
（Ｅ）−３−エトキシ−Ｎ−（３−ヨード−２−メチルフェニル）プロプ−２−エンアミド（化合物ａａ１２−１）の合成
実施例ａａ４の合成方法における段階４−３に従って、３−ヨード−２−メチルアニリン（０．５０ｇ）をａａ４−２に代えて用いて、化合物ａａ１２−１（０．６８ｇ）を褐色非晶質固体として得た。
【０３９６】
［段階１２−２］
７−ヨード−８−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オン（化合物ａａ１２−２）の合成
実施例ａａ４の合成方法における段階４−４に従って、化合物ａａ１２−１（０．６８ｇ）をａａ４−３に代えて用いて、化合物ａａ１２−２（０．４７ｇ）を淡黄色非晶質固体として得た。
【０３９７】
［段階１２−３］
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−４−（８−メチル−２−オキソ−１Ｈ−キノリン−７−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物ａａ１２−３）の合成
実施例ａａ２の合成方法における段階２−２に従って、化合物ａａ１２−２（０．２０ｇ）をａａ２−１に代えて用いて、化合物ａａ１２−３（８９ｍｇ）を淡黄色非晶質固体として得た。
【０３９８】
［段階１２−４］
（２Ｒ）−２−アセチルオキシ−２−［（２Ｒ）−４−（８−メチル−２−オキソ−１Ｈ−キノリン−７−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物ａａ１２−４）の合成
実施例ａａ２の合成方法における段階２−３に従って、化合物ａａ１２−３（１．１１ｇ）をａａ２−２に代えて用いて、化合物ａａ１２−４（１．２３ｇ）を黄色非晶質固体として得た。
【０３９９】
［段階１２−５］
（２Ｒ）−２−アセチルオキシ−２−［（２Ｒ）−４−（８−メチル−２−オキソ−１Ｈ−キノリン−７−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル］酢酸（化合物ａａ１２−５）の合成
実施例ａａ２の合成方法における段階２−４に従って、化合物ａａ１２−４（１．２２ｇ）をａａ２−３に代えて用いて、化合物ａａ１２−５（１．３９ｇ）を無色非晶質固体として得た。
【０４００】
［段階１２−６］
［（１Ｒ）−２−［３−［［ビス［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］−アミノ］メチル］−４−シアノアニリノ］−１−［（２Ｒ）−４−（８−メチル−２−オキソ−１Ｈ−キノリン−７−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−オキソエチル］アセテート（化合物ａａ１２−６）の合成
実施例ａａ２の合成方法における段階２−５に従って、化合物ａａ１２−５（１．３８ｇ）をａａ２−４に代えて用いて、化合物ａａ１２−６（０．８９ｇ）を淡黄色非晶質固体として得た。
【０４０１】
［段階１２−７］
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［２−シアノ−５−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−４−（８−メチル−２−オキソ−１Ｈ−キノリン−７−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル］アセチル］アミノ］フェニル］メチル］−Ｎ−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］カーバメート（化合物ａａ１２−７）の合成
実施例ａａ２の合成方法における段階２−６に従って、化合物ａａ１２−６（０．８８ｇ）をａａ２−５に代えて用いて、化合物ａａ１２−７（０．８０ｇ）を淡黄色非晶質固体として得た。
【０４０２】
［段階１２−８］
（２Ｒ）−Ｎ−［３−（アミノメチル）−４−シアノフェニル］−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−４−（８−メチル−２−オキソ−１Ｈ−キノリン−７−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル］アセトアミド塩酸塩（化合物ａａ１２−８）の合成
実施例ａａ２の合成方法における段階２−７に従って、化合物ａａ１２−７（０．７８ｇ）をａａ２−６に代えて用いて、化合物ａａ１２−８（０．５７ｇ）を淡黄色非晶質固体として得た。
【０４０３】
［段階１２−９］
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）−２−［（２Ｒ）−４−（８−メチル−２−オキソ−１Ｈ−キノリン−７−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル］アセトアミド塩酸塩（実施例ａａ１２）の合成
実施例ａａ２の合成方法における段階２−８に従って、化合物ａａ１２−８（０．５６ｇ）をａａ２−７に代えて用いて、実施例ａａ１２（０．５５ｇ）を淡黄色非晶質固体として得た。
【０４０４】
実施例ａａ１３
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）−２−［（２Ｒ）−４−（２−メトキシキノリン−７−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル］アセトアミド塩酸塩（実施例ａａ１３）の合成
【０４０５】
【化６０】
2013503163.tif 000071
［段階１３−１］
７−ヨード−２−メトキシキノリン（化合物ａａ１３−１）の合成
化合物ａａ７−１（１．００ｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中溶液に、トリメチルオキソニウム・テトラフルオロボレート（１．０９ｇ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で４日間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮し、得られた残留物に水を加えた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒を減圧下に除去して、化合物ａａ１３−１（０．９５ｇ）を無色非晶質固体として得た。それをそれ以上精製せずに次の段階に用いた。
【０４０６】
［段階１３−２］
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−４−（２−メトキシキノリン−７−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物ａａ１３−２）の合成
実施例ａａ２の合成方法における段階２−２に従って、化合物ａａ１３−１（０．９３ｇ）をａａ２−１に代えて用いて、化合物ａａ１３−２（０．２８ｇ）を無色非晶質固体として得た。
【０４０７】
［段階１３−３］
（２Ｒ）−２−アセチルオキシ−２−［（２Ｒ）−４−（２−メトキシキノリン−７−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物ａａ１３−３）の合成
実施例ａａ２の合成方法における段階２−３に従って、化合物ａａ１３−２（０．２８ｇ）をａａ２−２に代えて用いて、化合物ａａ１３−３（０．３２ｇ）を無色非晶質固体として得た。
【０４０８】
［段階１３−４］
（２Ｒ）−２−アセチルオキシ−２−［（２Ｒ）−４−（２−メトキシキノリン−７−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル］酢酸（化合物ａａ１３−４）の合成
実施例ａａ２の合成方法における段階２−４に従って、化合物ａａ１３−３（０．３１ｇ）をａａ２−３に代えて用いて、化合物ａａ１３−４（０．２７ｇ）を無色非晶質固体として得た。
【０４０９】
［段階１３−５］
［（Ｒ）−２−［３−［［ビス［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］−アミノ］メチル］−４−シアノアニリノ］−１−［（２Ｒ）−４−（２−メトキシキノリン−７−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−オキソエチル］アセテート（化合物ａａ１３−５）の合成
実施例ａａ２の合成方法における段階２−５に従って、化合物ａａ１３−４（０．２７ｇ）をａａ２−４に代えて用いて、化合物ａａ１３−５（０．３３ｇ）を無色非晶質固体として得た。
【０４１０】
［段階１３−６］
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［２−シアノ−５−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−４−（２−メトキシキノリン−７−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル］アセチル］アミノ］フェニル］メチル］−Ｎ−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］カーバメート（化合物ａａ１３−６）の合成
実施例ａａ２の合成方法における段階２−６に従って、化合物ａａ１３−５（０．３２ｇ）をａａ２−５に代えて用いて、化合物ａａ１３−６（０．２８ｇ）を無色非晶質固体として得た。
【０４１１】
［段階１３−７］
（２Ｒ）−Ｎ−［３−（アミノメチル）−４−シアノフェニル］−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−４−（２−メトキシキノリン−７−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル］アセトアミド塩酸塩（化合物ａａ１３−７）の合成
実施例ａａ２の合成方法における段階２−７に従って、化合物ａａ１３−６（０．３０ｇ）をａａ−６に代えて用いて、化合物ａａ１３−７（０．２３ｇ）を無色非晶質固体として得た。
【０４１２】
［段階１３−８］
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）−２−［（２Ｒ）−４−（２−メトキシキノリン−７−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル］アセトアミド塩酸塩（実施例ａａ１３）の合成
実施例ａａ２の合成方法における段階２−８に従って、化合物ａａ１３−７（０．２２ｇ）をａａ２−７に代えて用いて、実施例ａａ１３（４５ｍｇ）を黄色非晶質固体として得た。
【０４１３】
実施例ａａ１４
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−キノリン−７−イルモルホリン−２−イル］アセトアミドジヒドロクロライド（実施例ａａ１４）の合成
【０４１４】
【化６１】
2013503163.tif 000072
［段階１４−１］
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−キノリン−７−イルモルホリン−２−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物ａａ１４−１）の合成
実施例ａａ２の合成方法における段階２−２に従って、７−ヨードキノリン（２．７６ｇ）をａａ２−１に代えて用いて、化合物ａａ１４−１（２．５０ｇ）を無色非晶質固体として得た。
【０４１５】
［段階１４−２］
（２Ｒ）−２−アセチルオキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−キノリン−７−イルモルホリン−２−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物ａａ１４−２）の合成
実施例ａａ２の合成方法における段階２−３に従って、化合物ａａ１４−１（１．２５ｇ）をａａ２−２に代えて用いて、化合物ａａ１４−２（１．３２ｇ）を無色非晶質固体として得た。
【０４１６】
［段階１４−３］
（２Ｒ）−２−アセチルオキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−キノリン−７−イルモルホリン−２−イル］酢酸トリフルオロ酢酸塩（化合物ａａ１４−３）の合成
実施例ａａ２の合成方法における段階２−４に従って、化合物ａａ１４−２（１．３ｇ）をａａ２−３に代えて用いて、化合物ａａ１４−３（１．４ｇ）を無色非晶質固体として得た。
【０４１７】
［段階１４−４］
［（１Ｒ）−２−［３−［［ビス［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］アミノ］メチル］−４−シアノアニリノ］−２−オキソ−１−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−キノリン−７−イルモルホリン−２−イル］エチル］アセテート（化合物ａａ１４−４）の合成
実施例ａａ２の合成方法における段階２−５に従って、化合物ａａ１４−３（０．５ｇ）をａａ２−４に代えて用いて、化合物ａａ１４−４（０．６４ｇ）を無色非晶質固体として得た。
【０４１８】
［段階１４−５］
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［２−シアノ−５−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−キノリン−７−イルモルホリン−２−イル］アセチル］アミノ］フェニル］メチル］−Ｎ−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］カーバメート（化合物ａａ１４−５）の合成
実施例ａａ２の合成方法における段階２−６に従って、化合物ａａ１４−４（０．６３ｇ）をａａ２−５に代えて用いて、化合物ａａ１４−５（０．５９ｇ）を無色非晶質固体として得た。
【０４１９】
［段階１４−６］
（２Ｒ）−Ｎ−［３−（アミノメチル）−４−シアノフェニル］−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−キノリン−７−イルモルホリン−２−イル］アセトアミドジヒドロクロライド（化合物ａａ１４−６）の合成
実施例ａａ２の合成方法における段階２−７に従って、化合物ａａ１４−５（０．５８ｇ）をａａ２−６に代えて用いて、化合物ａａ１４−６（０．４６ｇ）を無色非晶質固体として得た。
【０４２０】
［段階１４−７］
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−キノリン−７−イルモルホリン−２−イル］アセトアミドジヒドロクロライド（実施例ａａ１４）の合成
実施例ａａ２の合成方法における段階２−８に従って、化合物ａａ１４−６（０．４５ｇ）をａａ２−７に代えて用いて、実施例ａａ１４（０．３１ｇ）を黄色非晶質固体として得た。
【０４２１】
実施例ａａ１５
（２Ｒ）−Ｎ−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−６−イル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−キノリン−７−イルモルホリン−２−イル］アセトアミド塩酸塩（実施例ａａ１５）の合成
【０４２２】
【化６２】
2013503163.tif 000073
［段階１５−１］
［（１Ｒ）−２−［［３−（１，３−ジオキソイソインドール−２−イル）−１，２−ベンゾイソオキサゾール−６−イル］アミノ］−２−オキソ−１−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−キノリン−７−イルモルホリン−２−イル］エチル］アセテート（化合物ａａ１５−１）の合成
実施例ａａ２の合成方法における段階２−５に従って、化合物ａａ１４−３（０．５ｇ）および６−アミノ−３−（１，３−ジオキソイソインドール−２−イル）−１，２−ベンゾイソオキサゾール（０．６１ｇ）を、ａａ２−４およびｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−シアノ−５−アミノフェニル）メチル−Ｎ−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］カーバメートに代えて用いて、化合物１５−１（０．４２ｇ）を無色非晶質固体として得た。
【０４２３】
［段階１５−２］
（２Ｒ）−Ｎ−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−６−イル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−キノリン−７−イルモルホリン−２−イル］アセトアミド塩酸塩（実施例ａａ１５）の合成
化合物ａａ１５−１（４００ｍｇ）のＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ（１４−１４ｍＬ）中溶液に、ＮＨ２ＮＨ２−Ｈ２Ｏ（０．３２ｍＬ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。沈澱が見られた。沈澱を濾取し、濾液を減圧下に濃縮した。得られた残留物をＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨに懸濁させ、沈澱を濾取し、最初の取得物と合わせた。その沈澱を１０％ＨＣｌ−ＭｅＯＨに溶かし、溶媒を減圧下に除去して、実施例ａａ１５（２４０ｍｇ）を淡黄色非晶質固体として得た。
【０４２４】
実施例ａａ１６
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（２−オキソ−１Ｈ−キノリン−５−イル）モルホリン−２−イル］アセトアミド塩酸塩（実施例ａａ１６）の合成
【０４２５】
【化６３】
2013503163.tif 000074
［段階１６−１］
５−ヨード−１Ｈ−キノリン−２−オン（化合物ａａ１６−１）の合成
５−アミノキノリン−２（１Ｈ）−オン（０．１ｇ）のＡｃＯＨ−Ｈ２Ｏ（０．７３−０．３ｍＬ）中混合物に、濃Ｈ２ＳＯ４（６６μＬ）を０℃で滴下した。次に、ＮａＮＯ２（８６ｍｇ）の水（０．３８ｍＬ）中溶液を、反応混合物に０℃で滴下した。混合物を０℃で３０分撹拌し、ＫＩ（０．３１ｇ）の水（０．２５ｍＬ）中溶液を０℃で滴下した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。水を反応混合物に加え、それをＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒を減圧下に除去した。Ｅｔ２Ｏによる磨砕と次に濾過によって、１６−１（０．１４ｇ）を褐色非晶質固体として得た。それをそれ以上精製せずに次の段階に用いた。
【０４２６】
［段階１６−２］
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（２−オキソ−１Ｈ−キノリン−５−イル）モルホリン−２−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物ａａ１６−２）の合成
実施例ａａ２の合成方法における段階２−２に従って、化合物ａａ１６−１（１．２０ｇ）をａａ２−１に代えて用いて、化合物ａａ１６−２（０．４８ｇ）を橙赤色非晶質固体として得た。
【０４２７】
［段階１６−３］
（２Ｒ）−２−アセチルオキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（２−オキソ−１Ｈ−キノリン−５−イル）モルホリン−２−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物ａａ１６−３）の合成
実施例ａａ２の合成方法における段階２−３に従って、化合物ａａ１６−２（０．４７ｇ）をａａ２−２に代えて用いて、化合物ａａ１６−３（０．５５ｇ）を褐色非晶質固体として得た。
【０４２８】
［段階１６−４］
（２Ｒ）−２−アセチルオキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（２−オキソ−１Ｈ−キノリン−５−イル）モルホリン−２−イル］酢酸（化合物ａａ１６−４）の合成
実施例ａａ２の合成方法における段階２−４に従って、化合物ａａ１６−３（０．５１ｇ）をａａ２−３に代えて用いて、化合物ａａ１６−４（０．３８ｇ）を橙赤色非晶質固体として得た。
【０４２９】
［段階１６−５］
［（１Ｒ）−２−［３−［［ビス［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］−アミノ］メチル］−４−シアノアニリノ］−２−オキソ−１−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（２−オキソ−１Ｈ−キノリン−５−イル）モルホリン−２−イル］エチル］アセテート（化合物ａａ１６−５）の合成
実施例ａａ２の合成方法における段階２−５に従って、化合物ａａ１６−４（０．３７ｇ）をａａ２−４に代えて用いて、化合物ａａ１６−５（０．１９ｇ）を橙赤色非晶質固体として得た。
【０４３０】
［段階１６−６］
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［２−シアノ−５−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（２−オキソ−１Ｈ−キノリン−５−イル）モルホリン−２−イル］アセチル］アミノ］フェニル］メチル］−Ｎ−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］カーバメート（化合物ａａ１６−６）の合成
実施例ａａ２の合成方法における段階２−６に従って、化合物ａａ１６−５（０．１８ｇ）をａａ２−５に代えて用いて、化合物ａａ１６−６（０．１６ｇ）を橙赤色非晶質固体として得た。
【０４３１】
［段階１６−７］
（２Ｒ）−Ｎ−［３−（アミノメチル）−４−シアノフェニル］−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（２−オキソ−１Ｈ−キノリン−５−イル）モルホリン−２−イル］アセトアミド塩酸塩（化合物ａａ１６−７）の合成
実施例ａａ２の合成方法における段階２−７に従って、化合物ａａ１６−６（０．１５ｇ）をａａ２−６に代えて用いて、化合物ａａ１６−７（０．１３ｇ）を淡黄色非晶質固体として得た。
【０４３２】
［段階１６−８］
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（２−オキソ−１Ｈ−キノリン−５−イル）モルホリン−２−イル］アセトアミド塩酸塩（実施例ａａ１６）の合成
実施例ａａ２の合成方法における段階２−８に従って、化合物ａａ１６−７（０．１２ｇ）をａａ２−７に代えて用いて、実施例ａａ１６（０．１０ｇ）を淡黄色非晶質固体として得た。
【０４３３】
実施例ａａ１７
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（１−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−６−イル）モルホリン−２−イル］アセトアミド塩酸塩（実施例ａａ１７）の合成
【０４３４】
【化６４】
2013503163.tif 000075
［段階１７−１］
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（１−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−６−イル）モルホリン−２−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物ａａ１７−１）の合成
実施例ａａ２の合成方法における段階２−２に従って、６−ブロモ−３，４−ジヒドロイソキノリン−［（２Ｈ）−オン（５００ｍｇ）をａａ２−１に代えて用いて、化合物ａａ１７−１（２８８ｍｇ）を黄色非晶質固体として得た（ジアステレオマーを含有）。
【０４３５】
［段階１７−２］
（２Ｒ）−２−アセチルオキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（１−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−６−イル）モルホリン−２−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物ａａ１７−２）の合成
実施例ａａ２の合成方法における段階２−３に従って、化合物ａａ１７−１（２３１ｍｇ）をａａ２−２に代えて用いて、化合物ａａ１７−２（３１３ｇ）を白色非晶質固体として得た（ジアステレオマーを含有）。
【０４３６】
［段階１７−３］
（２Ｒ）−２−アセチルオキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（１−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−６−イル）モルホリン−２−イル］酢酸（化合物ａａ１７−３）の合成
実施例ａａ２の合成方法における段階２−４に従って、化合物ａａ１７−２（２７０ｍｇ）をａａ２−３に代えて用いて、化合物ａａ１７−３（２５４ｍｇ）を白色非晶質固体として得た（ジアステレオマーを含有）。
【０４３７】
［段階１７−４］
［（１Ｒ）−２−［３−［［ビス［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］−アミノ］メチル］−４−シアノアニリノ］−２−オキソ−１−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（１−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−６−イル）モルホリン−２−イル］エチル］アセテート（化合物ａａ１７−４）の合成
実施例ａａ２の合成方法における段階２−５に従って、化合物ａａ１７−３（２５０ｍｇ）をａａ２−４に代えて用いて、化合物ａａ１７−４（１２０ｍｇ）を白色非晶質固体として得た。
【０４３８】
［段階１７−５］
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［２−シアノ−５−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（１−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−６−イル）モルホリン−２−イル］アセチル］アミノ］フェニル］メチル］−Ｎ−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］カーバメート（化合物ａａ１７−５）の合成
実施例ａａ２の合成方法における段階２−６に従って、化合物ａａ１７−４（９８ｍｇ）をａａ２−５に代えて用いて、化合物ａａ１７−５（８３ｍｇ）を白色非晶質固体として得た。
【０４３９】
［段階１７−６］
（２Ｒ）−Ｎ−［３−（アミノメチル）−４−シアノフェニル］−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（１−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−６−イル）モルホリン−２−イル］アセトアミド塩酸塩（化合物ａａ１７−６）の合成
実施例ａａ２の合成方法における段階２−７に従って、化合物ａａ１７−５（７９ｍｇ）をａａ２−６に代えて用いて、化合物ａａ１７−６（７５ｍｇ）を白色非晶質固体として得た。
【０４４０】
［段階１７−７］
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（１−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−６−イル）モルホリン−２−イル］アセトアミド塩酸塩（実施例ａａ１７）の合成
実施例ａａ２の合成方法における段階２−８に従って、化合物ａａ１７−６（５５ｍｇ）をａａ２−７に代えて用いて、実施例ａａ１７（４７ｍｇ）を白色非晶質固体として得た。
【０４４１】
実施例ａａ１８
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−７−イル）モルホリン−２−イル］アセトアミド塩酸塩（実施例ａａ１８）の合成
【０４４２】
【化６５】
2013503163.tif 000076
［段階１８−１］
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−７−イル）モルホリン−２−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物ａａ１８−１）の合成
実施例ａａ２の合成方法における段階２−２に従って、３，４−ジヒドロ−７−よ０度−２（１Ｈ）−キノリノン（３．４０ｇ）をａａ２−１に代えて用いて、化合物ａａ１８−１（０．５９ｇ）を褐色非晶質固体として得た。
【０４４３】
［段階１８−２］
（２Ｒ）−２−アセチルオキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−７−イル）モルホリン−２−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物ａａ１８−２）の合成
実施例ａａ２の合成方法における段階２−３に従って、化合物ａａ１８−１（０．５７ｇ）をａａ２−２に代えて用いて、化合物ａａ１８−２（０．５９ｇ）を白色非晶質固体として得た。
【０４４４】
［段階１８−３］
（２Ｒ）−２−アセチルオキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−７−イル）モルホリン−２−イル］酢酸（化合物ａａ１８−３）の合成
実施例ａａ２の合成方法における段階２−４に従って、化合物ａａ１８−２（０．２８ｇ）をａａ２−３に代えて用いて、化合物ａａ１８−３（０．２１ｇ）を白色非晶質固体として得た。
【０４４５】
［段階１８−４］
［（１Ｒ）−２−［３−［［ビス［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］−アミノ］メチル］−４−シアノアニリノ］−２−オキソ−１−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−７−イル）モルホリン−２−イル］エチル］アセテート（化合物ａａ１８−４）の合成
実施例ａａ２の合成方法における段階２−５に従って、化合物ａａ１８−３（７５ｍｇ）をａａ２−４に代えて用いて、化合物ａａ１８−４（６２ｍｇ）を白色非晶質固体として得た。
【０４４６】
［段階１８−５］
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［２−シアノ−５−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−７−イル）モルホリン−２−イル］アセチル］アミノ］フェニル］メチル］−Ｎ−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］カーバメート（化合物ａａ１８−５）の合成
実施例ａａ２の合成方法における段階２−６に従って、化合物ａａ１８−４（５２ｍｇ）をａａ２−５に代えて用いて、化合物ａａ１８−５（４７ｍｇ）を白色非晶質固体として得た。
【０４４７】
［段階１８−６］
（２Ｒ）−Ｎ−［３−（アミノメチル）−４−シアノフェニル］−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−７−イル）モルホリン−２−イル］アセトアミド塩酸塩（化合物ａａ１８−６）の合成
実施例ａａ２の合成方法における段階２−７に従って、化合物ａａ１８−５（４４ｍｇ）をａａ２−６に代えて用いて、化合物ａａ１８−６（３３ｍｇ）を白色非晶質固体として得た。
【０４４８】
［段階１８−７］
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−７−イル）モルホリン−２−イル］アセトアミド塩酸塩（実施例ａａ１８）の合成
実施例ａａ２の合成方法における段階２−８に従って、化合物ａａ１８−６（３１ｇ）をａａ２−７に代えて用いて、実施例ａａ１８（２６ｇ）を白色非晶質固体として得た。
【０４４９】
実施例ａａ１９
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）−２−［（２Ｒ）−４−（１−メチル−２−オキソ−３，４−ジヒドロキノリン−７−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル］アセトアミド塩酸塩（実施例ａａ１９）の合成
【０４５０】
【化６６】
2013503163.tif 000077
［段階１９−１］
７−ヨード−１−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２−オン（化合物ａａ１９−１）の合成
実施例ａａ８の合成方法における段階８−１に従って、３，４−ジヒドロ−７−ヨード−２（１Ｈ）−キノリノン（１．５０ｇ）をａａ７−１に代えて用いて、化合物ａａ１９−１（１．２３ｇ）を淡黄色非晶質固体として得た。
【０４５１】
［段階１９−２］
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−４−（１−メチル−２−オキソ−３，４−ジヒドロキノリン−７−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物ａａ１９−２）の合成
実施例ａａ２の合成方法における段階２−２に従って、化合物ａａ１９−１（１．２２ｇ）をａａ２−１に代えて用いて、化合物ａａ１９−２（０．９５ｇ）を淡黄色非晶質固体として得た。
【０４５２】
［段階１９−３］
（２Ｒ）−２−アセチルオキシ−２−［（２Ｒ）−４−（１−メチル−２−オキソ−３，４−ジヒドロキノリン−７−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物ａａ１９−３）の合成
実施例ａａ２の合成方法における段階２−３に従って、化合物ａａ１９−２（０．６０ｇ）をａａ２−２に代えて用いて、化合物ａａ１９−３（０．６８ｇ）を淡黄色非晶質固体として得た。
【０４５３】
［段階１９−４］
（２Ｒ）−２−アセチルオキシ−２−［（２Ｒ）−４−（１−メチル−２−オキソ−３，４−ジヒドロキノリン−７−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル］酢酸（化合物ａａ１９−４）の合成
実施例ａａ２の合成方法における段階２−４に従って、化合物ａａ１９−３（０．６５ｇ）をａａ２−３に代えて用いて、化合物ａａ１９−４（０．７４ｇ）を淡褐色非晶質固体として得た。
【０４５４】
［段階１９−５］
［（１Ｒ）−２−［３−［［ビス［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］−アミノ］メチル］−４−シアノアニリノ］−１−［（２Ｒ）−４−（１−メチル−２−オキソ−３，４−ジヒドロキノリン−７−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−オキソエチル］アセテート（化合物ａａ１９−５）の合成
実施例ａａ２の合成方法における段階２−５に従って、化合物ａａ１９−４（０．５６ｇ）をａａ２−４に代えて用いて、化合物ａａ１９−５（０．７８ｇ）を白色非晶質固体として得た。
【０４５５】
［段階１９−６］
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［２−シアノ−５−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−４−（１−メチル−２−オキソ−３．４−ジヒドロキノリン−７−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル］アセチル］アミノ］フェニル］メチル］−Ｎ−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］カーバメート（化合物ａａ１９−６）の合成
実施例ａａ２の合成方法における段階２−６に従って、化合物ａａ１９−５（０．７５ｇ）をａａ２−５に代えて用いて、化合物ａａ１９−６（０．６９ｇ）を白色非晶質固体として得た。
【０４５６】
［段階１９−７］
（２Ｒ）−Ｎ−［３−（アミノメチル）−４−シアノフェニル］−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−４−（１−メチル−２−オキソ−３，４−ジヒドロキノリン−７−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル］アセトアミド塩酸塩（化合物ａａ１９−７）の合成
実施例ａａ２の合成方法における段階２−７に従って、化合物ａａ１９−６（０．６７ｇ）をａａ２−６に代えて用いて、化合物ａａ１９−７（０．５０ｇ）を白色非晶質固体として得た。
【０４５７】
［段階１９−８］
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）−２−［（２Ｒ）−４−（１−メチル−２−オキソ−３，４−ジヒドロキノリン−７−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル］アセトアミド塩酸塩（実施例ａａ１９）の合成
実施例ａａ２の合成方法における段階２−８に従って、化合物ａａ１９−７（０．４９ｇ）をａａ２−７に代えて用いて、実施例ａａ１９（０．３５ｇ）を白色非晶質固体として得た。
【０４５８】
実施例ａａ２０
（２Ｒ）−２−［（２Ｒ）−４−［１−（シクロプロピルメチル）−２−オキソ−３，４−ジヒドロキノリン−７−イル］−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）アセトアミド塩酸塩（実施例ａａ２０）の合成
【０４５９】
【化６７】
2013503163.tif 000078
［段階２０−１］
１−（シクロプロピルメチル）−７−ヨード−３，４−ジヒドロキノリン−２−オン（化合物ａａ２０−１）の合成
実施例ａａ８の合成方法における段階８−１に従って、３，４−ジヒドロ−７−ヨード−２（１Ｈ）−キノリノン（１．５０ｇ）およびシクロプロピルメチルブロミド（０．８０ｍＬ）をａ７−１およびＭｅＩに代えて用いて、化合物ａａ２０−１（１．２３ｇ）を淡赤色非晶質固体として得た。
【０４６０】
［段階２０−２］
（２Ｒ）−２−［（２Ｒ）−４−［１−（シクロプロピルメチル）−２−オキソ−３，４−ジヒドロキノリン−７−イル］−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物ａａ２０−２）の合成
実施例ａａ２の合成方法における段階２−２に従って、化合物２０−１（１．２２ｇ）をａａ２−１に代えて用いて、化合物２０−２（１．１６ｇ）を淡褐色非晶質固体として得た。
【０４６１】
［段階２０−３］
（２Ｒ）−２−アセチルオキシ−２−［（２Ｒ）−４−［１−（シクロプロピルメチル）−２−オキソ−３，４−ジヒドロキノリン−７−イル］−３−オキソモルホリン−２−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物ａａ２０−３）の合成
実施例ａａ２の合成方法における段階２−３に従って、化合物ａａ２０−２（０．６０ｇ）をａａ２−２に代えて用いて、化合物ａａ２０−３（０．６５ｇ）を淡黄色非晶質固体として得た。
【０４６２】
［段階２０−４］
（２Ｒ）−２−アセチルオキシ−２−［（２Ｒ）−４−［１−（シクロプロピルメチル）−２−オキソ−３，４−ジヒドロキノリン−７−イル］−３−オキソモルホリン−２−イル］酢酸（化合物ａａ２０−４）の合成
実施例ａａ２の合成方法における段階２−４に従って、化合物ａａ２０−３（０．６４ｇ）をａａ２−３に代えて用いて、化合物ａａ２０−４（０．７０ｇ）を淡褐色非晶質固体として得た。
【０４６３】
［段階２０−５］
［（１Ｒ）−２−［３−［［ビス［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］アミノ］メチル］−４−シアノアニリノ］−１−［（２Ｒ）−４−［１−（シクロプロピルメチル）−２−オキソ−３，４−ジヒドロキノリン−７−イル］−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−オキソエチル］アセテート（化合物ａａ２０−５）の合成
実施例ａａ２の合成方法における段階２−５に従って、化合物ａａ２０−４（０．５５ｇ）をａａ２−４に代えて用いて、化合物ａａ２０−５（０．６７ｇ）を白色非晶質固体として得た。
【０４６４】
［段階２０−６］
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［２−シアノ−５−［［（２Ｒ）−２−［（２Ｒ）−４−［１−（シクロプロピルメチル）−２−オキソ−３，４−ジヒドロキノリン−７−イル］−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシアセチル］アミノ］フェニル］メチル］−Ｎ−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］カーバメート化合物ａａ２０−６）の合成
実施例ａａ２の合成方法における段階２−６に従って、化合物ａａ２０−５（０．６６ｇ）をａａ２−５に代えて用いて、化合物ａａ２０−６（０．６２ｇ）を白色非晶質固体として得た。
【０４６５】
［段階２０−７］
（２Ｒ）−Ｎ−［３−（アミノメチル）−４−シアノフェニル］−２−［（２Ｒ）−４−［１−（シクロプロピルメチル）−２−オキソ−３，４−ジヒドロキノリン−７−イル］−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド塩酸塩（化合物ａａ２０−７）の合成
実施例ａａ２の合成方法における段階２−７に従って、化合物ａａ２０−６（０．６１ｇ）をａａ２−６に代えて用いて、化合物ａａ２０−７（０．４７ｇ）を白色非晶質固体として得た。
【０４６６】
［段階２０−８］
（２Ｒ）−２−［（２Ｒ）−４−［１−（シクロプロピルメチル）−２−オキソ−３，４−ジヒドロキノリン−７−イル］−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）アセトアミド塩酸塩（実施例ａａ２０）の合成
実施例ａａ２の合成方法における段階２−８に従って、化合物ａａ２０−７（０．４６ｇ）をａａ２−７に代えて用いて、実施例ａａ２０（０．４３ｇ）を白色非晶質固体として得た。
【０４６７】
実施例ａａ２１
２−［７−［（２Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−［（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）アミノ］−２−オキソエチル］−３−オキソモルホリン−４−イル］−２−オキソ−３，４−ジヒドロキノリン−１−イル］酢酸メチル塩酸塩（実施例ａ２１）の合成
【０４６８】
【化６８】
2013503163.tif 000079
［段階２１−１］
２−（７−ヨード−２−オキソ−３，４−ジヒドロキノリン−１−イル）酢酸メチル（化合物ａａ２１−１）の合成
実施例ａａ８の合成方法における段階８−１に従って、３，４−ジヒドロ−７−ヨード−２（１Ｈ）−キノリノン（２．１２ｇ）およびブロモ酢酸メチルエステル（１．１０ｍＬ）をａａ７−１およびＭｅＩに代えて用いて、化合物ａａ２１−１（２．２４ｇ）を白色非晶質固体として得た。
【０４６９】
［段階２１−２］
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−４−［１−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−２−オキソ−３，４−ジヒドロキノリン−７−イル］−３−オキソモルホリン−２−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物ａａ２１−２）の合成
実施例ａａ２の合成方法における段階２−２に従って、化合物ａａ２１−１（２．２３ｇ）をａａ２−１に代えて用いて、化合物ａａ２１−２（２．２７ｇ）を淡褐色非晶質固体として得た。
【０４７０】
［段階２１−３］
（２Ｒ）−２−アセチルオキシ−２−［（２Ｒ）−４−［１−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−２−オキソ−３，４−ジヒドロキノリン−７−イル］−３−オキソモルホリン−２−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物ａａ２１−３）の合成
実施例ａａ２の合成方法における段階２−３に従って、化合物ａａ２１−２（２．２７ｇ）をａａ２−２に代えて用いて、化合物ａａ２１−３（２．１７ｇ）を淡黄色非晶質固体として得た。
【０４７１】
［段階２１−４］
（２Ｒ）−２−アセチルオキシ−２−［（２Ｒ）−４−［１−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−２−オキソ−３，４−ジヒドロキノリン−７−イル］−３−オキソモルホリン−２−イル］酢酸（化合物ａａ２１−４）の合成
実施例ａａ２の合成方法における段階２−４に従って、化合物ａａ２１−３（２．１５ｇ）をａａ２−３に代えて用いて、化合物ａａ２１−４（２．１１ｇ）を白色非晶質として得た。
【０４７２】
［段階２１−５］
２−［７−［（２Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−アセチルオキシ−２−［３−［［ビス［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］アミノ］メチル］−４−シアノアニリノ］−２−オキソエチル］−３−オキソモルホリン−４−イル］−２−オキソ−３，４−ジヒドロキノリン−１−イル］酢酸メチル（化合物ａａ２１−５）の合成
実施例ａａ２の合成方法における段階２−５に従って、化合物ａａ２１−４（１．９０ｇ）をａａ２−４に代えて用いて、化合物ａａ２１−５（２．４４ｇ）を白色非晶質固体として得た。
【０４７３】
［段階２１−６］
２−［７−［（２Ｒ）−２−［（１Ｒ）−２−［３−［［ビス［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］アミノ］メチル］−４−シアノアニリノ］−１−ヒドロキシ−２−オキソエチル］−３−オキソモルホリン−４−イル］−２−オキソ−３，４−ジヒドロキノリン−１−イル］酢酸メチル（化合物ａ２１−６）の合成
実施例ａａ１０の合成方法における段階１０−６に従って、化合物ａａ２１−５（０．５４ｇ）をａａ１０−５に代えて用いて、化合物ａａ２１−６（０．５０ｇ）を白色非晶質固体として得た。
【０４７４】
［段階２１−７］
２−［７−［（２Ｒ）−２−［（１Ｒ）−２−［３−（アミノメチル）−４−シアノアニリノ］−１−ヒドロキシ−２−オキソエチル］−３−オキソモルホリン−４−イル］−２−オキソ−３，４−ジヒドロキノリン−１−イル］酢酸メチル塩酸塩（化合物ａａ２１−７）の合成
実施例ａａ２の合成方法における段階２−７に従って、化合物ａａ２１−６（０．４０ｇ）をａａ２−６に代えて用いて、化合物ａａ２１−７（０．２９ｇ）を白色非晶質固体として得た。
【０４７５】
［段階２１−８］
２−［７−［（２Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−［（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）アミノ］−２−オキソエチル］−３−オキソモルホリン−４−イル］−２−オキソ−３，４−ジヒドロキノリン−１−イル］酢酸メチル塩酸塩（実施例ａａ２１）の合成
実施例ａａ２の合成方法における段階２−８に従って、化合物ａａ２１−７（０．２８ｇ）をａａ２−７に代えて用いて、実施例ａａ２１（０．１２ｇ）を白色非晶質固体として得た。
【０４７６】
実施例ａａ２２
２−［７−［（２Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−［（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）アミノ］−２−オキソエチル］−３−オキソモルホリン−４−イル］−２−オキソ−３，４−ジヒドロキノリン−１−イル］酢酸塩酸塩（実施例ａａ２２）の合成
【０４７７】
【化６９】
2013503163.tif 000080
［段階２２−１］
２−［７−［（２Ｒ）−２−［（１Ｒ）−２−［３−［［ビス［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］アミノ］メチル］−４−シアノアニリノ］−１−ヒドロキシ−２−オキソエチル］−３−オキソモルホリン−４−イル］−２−オキソ−３，４−ジヒドロキノリン−１−イル］酢酸（化合物ａａ２２−１）の合成
実施例ａａ１１の合成方法における段階１１−１に従って、化合物ａａ２１−５（１．２０ｇ）をａａ１０−５に代えて用いて、化合物ａａ２２−１（０．９９ｇ）を淡黄色非晶質固体として得た。
【０４７８】
［段階２２−２］
２−［７−［（２Ｒ）−２−［（１Ｒ）−２−［３−（アミノメチル）−４−シアノアニリノ］−１−ヒドロキシ−２−オキソエチル］−３−オキソモルホリン−４−イル］−２−オキソ−３，４−ジヒドロキノリン−１−イル］酢酸塩酸塩（化合物ａａ２２−２）の合成
実施例ａａ２の合成方法における段階２−７に従って、化合物ａａ２２−１（０．４０ｇ）をａａ２−６に代えて用いて、化合物ａａ２２−２（０．３０ｇ）を白色非晶質固体として得た。
【０４７９】
［段階２２−３］
２−［７−［（２Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−［（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）アミノ］−２−オキソエチル］−３−オキソモルホリン−４−イル］−２−オキソ−３，４−ジヒドロキノリン−１−イル］酢酸塩酸塩（実施例ａａ２２）の合成
実施例ａａ２の合成方法における段階２−８に従って、化合物ａａ２２−２（０．２９ｇ）をａａ２−７に代えて用いて、実施例ａａ２２（０．１９ｇ）を白色非晶質固体として得た。
【０４８０】
実施例ａａ２３
（２Ｒ）−Ｎ−（４−カルバミミドイル−３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−７−イル）モルホリン−２−イル］アセトアミド塩酸塩（実施例ａａ２３）の合成
【０４８１】
【化７０】
2013503163.tif 000081
［段階２３−１］
［（１Ｒ）−２−［３−フルオロ−４−（５−オキソ−２Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）アニリノ］−２−オキソ−１−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（２−オキソ−１Ｈ−キノリン−７−イル）モルホリン−２−イル］エチル］アセテート（化合物ａａ２３−１）の合成
実施例ａａ５の合成方法における段階５−１に従って、ａａ７−４（０．２０ｇ）をａａ３−３に代えて用いて、化合物ａａ２３−１（０．１２ｇ）をベージュ非晶質固体として得た。
【０４８２】
［段階２３−２］
（２Ｒ）−Ｎ−［３−フルオロ−４−（５−オキソ−２Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（２−オキソ−１Ｈ−キノリン−７−イル）モルホリン−２−イル］アセトアミドアンモニウム塩（化合物ａａ２３−２）の合成
実施例ａａ２の合成方法における段階２−６に従って、化合物ａａ２３−１（０．１８ｇ）をａａ２−５に代えて用いて、化合物ａａ２３−２（０．１２ｇ）をベージュ非晶質固体として得た。
【０４８３】
［段階２３−３］
（２Ｒ）−Ｎ−（４−カルバミミドイル−３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−７−イル）モルホリン−２−イル］アセトアミド塩酸塩（実施例ａａ２３）の合成
実施例ａａ５の合成方法における段階５−３に従って、化合物ａａ２３−２（０．１２ｇ）をａａ５−２に代えて用いて、実施例ａａ２３（８８ｍｇ）をベージュ非晶質固体として得た。
【０４８４】
実施例ａａ２４
（２Ｒ）−Ｎ−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−６−イル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−７−イル）モルホリン−２−イル］アセトアミド（実施例ａａ２４）の合成
【０４８５】
【化７１】
2013503163.tif 000082
［段階２４−１］
［（１Ｒ）−２−［［３−（１，３−ジオキソイソインドール−２−イル）−１，２−ベンゾイソオキサゾール−６−イル］−アミノ］−２−オキソ−１−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−７−イル）モルホリン−２−イル］エチル］アセテート（化合物ａａ２４−１）の合成
実施例ａａ２の合成方法における段階２−５に従って、化合物ａａ１８−３（０．５０ｇ）および６−アミノ−３−（１，３−ジオキソイソインドール−２−イル）−１，２−ベンゾイソオキサゾール（０．５０ｇ）をａａ２−４およびｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−シアノ−５−アミノフェニル）メチル−Ｎ−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］カーバメートに代えて用いて、化合物ａａ２４−１（０．４０ｇ）を淡黄色非晶質固体として得た。
【０４８６】
［段階２４−２］
（２Ｒ）−Ｎ−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−６−イル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−７−イル）モルホリン−２−イル］アセトアミド（実施例ａａ２４）の合成
実施例ａａ１５の合成方法における段階１５−２に従って、化合物ａａ２４−１（０．３５ｇ）をａａ１５−１に代えて用いて、実施例ａａ２４（０．２７ｇ）を無色非晶質固体として得た。
【０４８７】
実施例ａａ２５
（２Ｒ）−Ｎ−（１−アミノイソキノリン−６−イル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−７−イル）モルホリン−２−イル］アセトアミド塩酸塩（実施例ａａ２５）の合成
【０４８８】
【化７２】
2013503163.tif 000083
［段階２５−１］
［（１Ｒ）−２−［［１−［ビス［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］−アミノ］イソキノリン−６−イル］アミノ］−２−オキソ−１−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−７−イル）モルホリン−２−イル］エチル］アセテート（化合物ａａ２５−１）の合成
実施例ａａ２の合成方法における段階２−５に従って、化合物ａａ１８−３（０．５０ｇ）、６−アミノ−１−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノイソキノリン（０．５ｇ）、（１−シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ−モルホリノ−カルベニウム・ヘキサフルオロホスフェート（ＣＯＭＵ：１．１８ｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．９６ｍＬ）を２−４、Ｎ−［（５−アミノ−２−シアノフェニル）メチル］−Ｎ−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］カーバメート、ＷＳＣ−ＨＣｌおよびＤＭＡＰに代えて用いて、化合物ａａ２５−１（０．４９ｇ）を褐色非晶質固体として得た。
【０４８９】
［段階２５−２］
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［６−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−７−イル）モルホリン−２−イル］アセチル］アミノ］イソキノリン−１−イル］−Ｎ−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］カーバメート（化合物ａａ２５−２）の合成
実施例ａａ２の合成方法における段階２−６に従って、化合物ａａ２５−１（０．４７ｇ）をａａ２−５に代えて用いて、化合物ａａ２５−２（０．４３ｇ）を淡黄色非晶質固体として得た。
【０４９０】
［段階２５−３］
（２Ｒ）−Ｎ−（１−アミノイソキノリン−６−イル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−７−イル）モルホリン−２−イル］アセトアミド塩酸塩（実施例ａａ２５）の合成
実施例ａａ２の合成方法における段階２−７に従って、化合物ａａ２５−２（０．４１ｇ）をａａ２−６に代えて用いて、実施例ａａ２５（０．２５ｇ）を淡褐色非晶質固体として得た。
【０４９１】
実施例ａａ２６
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミノキナゾリン−７−イル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−７−イル）モルホリン−２−イル］アセトアミド（実施例ａａ２６）の合成
【０４９２】
【化７３】
2013503163.tif 000084
［段階２６−１］
［（１Ｒ）−２−［［４−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニルアミノ］−キナゾリン−７−イル］アミノ］−２−オキソ−１−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−７−イル）モルホリン−２−イル］エチル］アセテート（化合物ａａ２６−１）の合成
実施例ａａ２の合成方法における段階２−５に従って、化合物ａａ１８−３（０．５０ｇ）、７−アミノ−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノキナゾリン（０．３６ｇ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ：１．０５ｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．９６ｍＬ）を２−４，Ｎ−［（５−アミノ−２−シアノフェニル）メチル］−Ｎ−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］カーバメート、ＷＳＣ−ＨＣｌおよびＤＭＡＰに代えて用いて、化合物ａａ２６−１（０．２１ｇ）を淡黄色非晶質固体として得た。
【０４９３】
［段階２６−２］
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［７−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−７−イル）モルホリン−２−イル］アセチル］アミノ］キナゾリン−４−イル］カーバメート（化合物ａａ２６−２）の合成
実施例ａａ２の合成方法における段階２−６に従って、化合物ａａ２６−１（０．２１ｇ）をａａ２−５に代えて用いて、化合物ａａ２６−２（０．１９ｇ）を白色非晶質固体として得た。
【０４９４】
［段階２６−３］
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミノキナゾリン−７−イル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−７−イル）モルホリン−２−イル］アセトアミド（実施例ａａ２６）の合成
実施例ａａ２の合成方法における段階２−７に従って、化合物ａａ２６−２（０．１８ｇ）をａａ２−６に代えて用いて、実施例ａａ２６（２０ｍｇ）を淡褐色非晶質固体として得た。
【０４９５】
実施例ａａ２７
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−５−イル）モルホリン−２−イル］アセトアミド塩酸塩（実施例ａａ２７）の合成
【０４９６】
【化７４】
2013503163.tif 000085
［段階２７−１］
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［３−オキソ−４−（２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−５−イル）モルホリン−２−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物ａａ２７−１）の合成
実施例ａａ２の合成方法における段階２−２に従って、５−ブロモ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（２．０ｇ）をａａ２−１に代えて用いて、化合物ａａ２７−１（０．３４ｇ）を白色非晶質固体として得た（ジアステレオマーを含有）。
【０４９７】
［段階２７−２］
（２Ｒ）−２−アセチルオキシ−２−［３−オキソ−４−（２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−５−イル）モルホリン−２−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物ａａ２７−２）の合成
実施例ａａ２の合成方法における段階２−３に従って、化合物ａａ２７−１（０．３０ｇ）をａａ２−２に代えて用いて、化合物ａａ２７−２（０．３２ｇ）を白色非晶質固体として得た（ジアステレオマーを含有）。
【０４９８】
［段階２７−３］
（２Ｒ）−２−アセチルオキシ−２−［３−オキソ−４−（２−オキソ−３．４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−５−イル）モルホリン−２−イル］酢酸（化合物ａａ２７−３）の合成
実施例ａａ２の合成方法における段階２−４に従って、化合物ａａ２７−２（０．３０ｇ）をａａ２−３に代えて用いて、化合物ａａ２７−３（０．２４ｇ）を白色非晶質固体として得た（ジアステレオマーを含有）。
【０４９９】
［段階２７−４］
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［２−シアノ−５−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−５−イル）モルホリン−２−イル］アセチル］アミノ］フェニル］メチル］−Ｎ−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］カーバメート（化合物ａａ２７−４）の合成
実施例ａａ２の合成方法における段階２−５および２−６に従って、化合物ａａ２７−３（０．２４ｇ）をａａ２−４に代えて用いて、化合物ａａ２７−４（３８ｍｇ）を白色非晶質固体として得た。
【０５００】
［段階２７−５］
（２Ｒ）−Ｎ−［３−（アミノメチル）−４−シアノフェニル１−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−５−イル）モルホリン−２−イル］アセトアミド塩酸塩（化合物ａａ２７−５）の合成
実施例ａａ２の合成方法における段階２−７に従って、化合物ａａ２７−４（３６ｍｇ）をａａ２−６に代えて用いて、化合物ａａ２７−５（３３ｍｇ）を白色非晶質固体として得た。
【０５０１】
［段階２７−６］
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−５−イル）モルホリン−２−イル］アセトアミド塩酸塩（実施例ａａ２７）の合成
実施例ａａ２の合成方法における段階２−８に従って、化合物ａａ２７−５（３０ｍｇ）をａａ２−７に代えて用いて、実施例ａａ２７（２２ｍｇ）を白色非晶質固体として得た。
【０５０２】
実施例ａａ２８
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−４−［２−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）フェニル］−３−オキソモルホリン−２−イル］−Ｎ−（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）アセトアミド塩酸塩（実施例ａａ２８）の合成
【０５０３】
【化７５】
2013503163.tif 000086
［段階２８−１］
４−（２−ヨードフェノキシ）−２−メチルブタン−２−オール（化合物ａａ２８−１）の合成
２−ヨードフェノール（６ｇ）、トシル酸３−ヒドロキシ−３−メチルブチル（７．４ｇ）およびＣｓ２ＣＯ３（１３．３ｇ）のＤＭＦ（１２０ｍＬ）中混合物を０℃で２時間および室温で１０時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒を減圧下に除去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝７／３）によって精製して、化合物ａａ２８−１（８．０２ｇ）を淡黄色油状物として得た。
【０５０４】
［段階２８−２］
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−４−［２−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）フェニル］−３−オキソモルホリン−２−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物ａａ２８−２）の合成
実施例ａａ２の合成方法における段階２−２に従って、化合物ａａ２８−１（２．２０ｇ）をａａ２−１に代えて用いて、化合物ａａ２８−２（１．６９ｇ）を淡褐色非晶質固体として得た。
【０５０５】
［段階２８−３］
（２Ｒ）−２−アセチルオキシ−２−［（２Ｒ）−４−［２−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）フェニル］−３−オキソモルホリン−２−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物ａａ２８−３）の合成
実施例ａａ２の合成方法における段階２−３に従って、化合物ａａ２８−２（１．６０ｇ）をａａ２−２に代えて用いて、化合物ａａ２８−３（１．７２ｇ）を白色非晶質固体として得た。
【０５０６】
［段階２８−４］
（２Ｒ）−２−アセチルオキシ−２−［（２Ｒ）−４−［２−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）フェニル］−３−オキソモルホリン−２−イル］酢酸（化合物ａａ２８−４）の合成
実施例ａａ２の合成方法における段階２−４に従って、化合物ａａ２８−３（０．８５ｇ）をａａ２−３に代えて用いて、化合物ａａ２８−４（０．８５ｇ）を白色非晶質固体として得た。
【０５０７】
［段階２８−５］
［（１Ｒ）−２−［３−［［ビス［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］−アミノ］メチル］−４−シアノアニリノ］−１−［（２Ｒ）−４−［２−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）フェニル］−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−オキソエチル］アセテート（化合物ａａ２８−５）の合成
実施例ａａ２の合成方法における段階２−５に従って、化合物ａａ２８−４（０．４０ｇ）をａａ２−４に代えて用いて、化合物ａａ２８−５（０．３３ｇ）を白色非晶質固体として得た。
【０５０８】
［段階２８−６］
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［２−シアノ−５−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−４−［２−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）フェニル］−３−オキソモルホリン−２−イル］アセチル］アミノ］フェニル］メチル］−Ｎ−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］カーバメート（化合物ａａ２８−６）の合成
実施例ａａ２の合成方法における段階２−６に従って、化合物ａａ２８−５（０．３０ｇ）をａａ２−５に代えて用いて、化合物ａａ２８−６（８７ｍｇ）を白色非晶質固体として得た。
【０５０９】
［段階２８−７］
（２Ｒ）−Ｎ−［３−（アミノメチル）−４−シアノフェニル］−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−４−［２−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）フェニル］−３−オキソモルホリン−２−イル］アセトアミド塩酸塩（化合物ａａ２８−７）の合成
実施例ａａ２の合成方法における段階２−７に従って、化合物ａａ２８−６（８３ｍｇ）をａａ２−６に代えて用いて、化合物ａａ２８−７（６３ｍｇ）を白色非晶質固体として得た。
【０５１０】
［段階２８−８］
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−４−［２−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）フェニル］−３−オキソモルホリン−２−イル］−Ｎ−（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）アセトアミド塩酸塩（実施例ａａ２８）の合成
実施例ａａ２の合成方法における段階２−８に従って、化合物ａａ２８−７（６１ｍｇ）をａａ２−７に代えて用いて、実施例ａａ２８（２４ｍｇ）を白色非晶質固体として得た。
【０５１１】
実施例ａａ２９
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）−２−［（２Ｒ）−４−［２−（３−メトキシ−３−メチルブトキシ）フェニル］−３−オキソモルホリン−２−イル］アセトアミド塩酸塩（実施例ａａ２９）の合成
【０５１２】
【化７６】
2013503163.tif 000087
［段階２９−１］
１−ヨード−２−（３−メトキシ−３−メチルブトキシ）ベンゼン（化合物ａａ２９−１）の合成
実施例ａａ２８の合成方法における段階２８−１に従って、ｐ−トルエンスルホン酸３−メトキシ−３−メチルブチル（６．５０ｇ）をｐ−トルエンスルホン酸３−ヒドロキシ−３−メチルブチルに代えて用いて、化合物ａａ２９−１（５．７７ｇ）を無色油状物として得た。
【０５１３】
［段階２９−２］
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−４−［２−（３−メトキシ−３−メチルブトキシ）フェニル］−３−オキソモルホリン−２−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物ａａ２９−２）の合成
実施例ａａ２の合成方法における段階２−２に従って、化合物ａａ２９−１（４．００ｇ）をａａ２−１に代えて用いて、化合物ａａ２９−２（２．４３ｇ）を淡黄色油状物として得た。
【０５１４】
［段階２９−３］
（２Ｒ）−２−アセチルオキシ−２−［（２Ｒ）−４−［２−（３−メトキシ−３−メチルブトキシ）フェニル］−３−オキソモルホリン−２−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物ａａ２９−３）の合成
実施例ａａ２の合成方法における段階２−３に従って、化合物ａａ２９−２（２．４２ｇ）をａａ２−２に代えて用いて、化合物ａａ２９−３（２．６１ｇ）を白色非晶質固体として得た。
【０５１５】
［段階２９−４］
（２Ｒ）−２−アセチルオキシ−２−［（２Ｒ）−４−［２−（３−メトキシ−３−メチルブトキシ）フェニル］−３−オキソモルホリン−２−イル］酢酸（化合物ａａ２９−４）の合成
実施例ａａ２の合成方法における段階２−４に従って、化合物ａａ２９−３（２．５０ｇ）をａａ２−３に代えて用いて、化合物ａａ２９−４（２．７８ｇ）を淡褐色油状物として得た。
【０５１６】
［段階２９−５］
［（１Ｒ）−２−［３−［［ビス［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］アミノ］メチル］−４−シアノアニリノ］−１−［（２Ｒ）−４−［２−（３−メトキシ−３−メチルブトキシ）フェニル］−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−オキソエチル］アセテート（化合物ａａ２９−５）の合成
実施例ａａ２の合成方法における段階２−５に従って、化合物ａａ２９−４（１．００ｇ）をａａ２−４に代えて用いて、化合物ａａ２９−５（０．９６ｇ）を白色非晶質固体として得た。
【０５１７】
［段階２９−６］
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［２−シアノ−５−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−４−［２−（３−メトキシ−３−メチルブトキシ）フェニル］−３−オキソモルホリン−２−イル］アセチル］アミノ］フェニル］メチル］−Ｎ−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］カーバメート（化合物ａａ２９−６）の合成
実施例ａａ２の合成方法における段階２−６に従って、化合物ａａ２９−５（０．７０ｇ）をａａ２−５に代えて用いて、化合物ａａ２９−６（０．６４ｇ）を白色非晶質固体として得た。
【０５１８】
［段階２９−７］
（２Ｒ）−Ｎ−［３−（アミノメチル）−４−シアノフェニル］−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−４−［２−（３−メトキシ−３−メチルブトキシ）フェニル］−３−オキソモルホリン−２−イル］アセトアミド塩酸塩（化合物ａａ２９−７）の合成
実施例ａａ２の合成方法における段階２−７に従って、化合物ａａ２９−６（０．６２ｇ）をａａ２−６に代えて用いて、化合物ａａ２９−７（０．４５ｇ）をクリーム色非晶質固体として得た。
【０５１９】
［段階２９−８］
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）−２−［（２Ｒ）−４−［２−（３−メトキシ−３−メチルブトキシ）フェニル］−３−オキソモルホリン−２−イル］アセトアミド塩酸塩（実施例ａａ２９）の合成
実施例ａａ２の合成方法における段階２−８に従って、化合物ａａ２９−７（０．２５ｇ）をａａ２−７に代えて用いて、実施例ａａ２９（０．２１ｇ）を白色非晶質固体として得た。
【０５２０】
実施例ａａ３０
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−［２−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル］モルホリン−２−イル］アセトアミド塩酸塩（実施例ａａ３０）の合成
【０５２１】
【化７７】
2013503163.tif 000088
［段階３０−１］
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−［２−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル］モルホリン−２−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物ａａ３０−１）の合成
実施例ａａ２の合成方法における段階２−２に従って、１−（２−ヨードフェニル）−２−ピペリジノン（２．７３ｇ）をａａ２−１に代えて用いて、化合物ａａ３０−１（０．８５ｇ）を褐色非晶質固体として得た。
【０５２２】
［段階３０−２］
（２Ｒ）−２−アセチルオキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−［２−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル］モルホリン−２−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物ａａ３０−２）の合成
実施例ａａ２の合成方法における段階２−３に従って、化合物ａａ３０−１（０．８５ｇ）をａａ２−２に代えて用いて、化合物ａａ３０−２（０．８０ｇ）を淡黄色非晶質固体として得た。
【０５２３】
［段階３０−３］
（２Ｒ）−２−アセチルオキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−［２−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル］モルホリン−２−イル］酢酸（化合物ａａ３０−３）の合成
実施例ａａ２の合成方法における段階２−４に従って、化合物ａａ３０−２（０．７９ｇ）をａａ２−３に代えて用いて、化合物ａａ３０−３（０．５８ｇ）を無色非晶質固体として得た。
【０５２４】
［段階３０−４］
［（１Ｒ）−２−［３−［［ビス［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］−アミノ］メチル］−４−シアノアニリノ］−２−オキソ−１−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−［２−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル］モルホリン−２−イル］エチル］アセテート（化合物ａａ３０−４）の合成
実施例ａａ２の合成方法における段階２−５に従って、化合物ａａ３０−３（０．３０ｇ）をａａ２−４に代えて用いて、化合物ａａ３０−４（０．１６ｇ）を淡黄色非晶質固体として得た。
【０５２５】
［段階３０−５］
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［２−シアノ−５−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−［２−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル］モルホリン−２−イル］アセチル］アミノ］フェニル］メチル］−Ｎ−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］カーバメート（化合物ａａ３０−５）の合成
実施例ａａ２の合成方法における段階２−６に従って、化合物ａａ３０−４（０．１５ｇ）をａａ２−５に代えて用いて、化合物ａａ３０−５（０．１４ｇ）を淡黄色油状物として得た。
【０５２６】
［段階３０−６］
（２Ｒ）−Ｎ−［３−（アミノメチル）−４−シアノフェニル］−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−［２−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル］モルホリン−２−イル］アセトアミド塩酸塩（化合物ａａ３０−６）の合成
実施例ａａ２の合成方法における段階２−７に従って、化合物ａａ３０−５（０．１４ｇ）をａａ２−６に代えて用いて、化合物ａａ３０−６（７８ｍｇ）を無色非晶質固体として得た。
【０５２７】
［段階３０−７］
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−［２−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル］モルホリン−２−イル］アセトアミド塩酸塩（実施例ａａ３０）の合成
実施例ａａ２の合成方法における段階２−８に従って、化合物ａａ３０−６（７８ｍｇ）をａａ２−７に代えて用いて、実施例ａａ３０（７２ｍｇ）を無色非晶質固体として得た。
【０５２８】
実施例ａａ３１
（２Ｒ）−２−［（２Ｒ）−４−［２−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェニル］−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）アセトアミド塩酸塩（実施例ａａ３１）の合成
【０５２９】
【化７８】
2013503163.tif 000089
［段階３１−１］
２−ブロモ−１−（ジフルオロメトキシ）−４−フルオロベンゼン（化合物ａａ３１−１）の合成
実施例ａａ４の合成方法における段階４−１に従って、２−ブロモ−４−フルオロフェノール（５．０ｇ）を２−ヨード−５−ニトロフェノールに代えて用いて、化合物ａａ３１−１（５．２５ｇ）を赤色非晶質固体として得た。
【０５３０】
［段階３１−２］
（２Ｒ）−２−［（２Ｒ）−４−［２−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェニル］−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物ａａ３１−２）の合成
実施例ａａ２の合成方法における段階２−２に従って、化合物ａａ３１−１（２．０８ｇ）をａａ２−１に代えて用いて、化合物ａａ３１−２（０．７５ｇ）を淡黄色油状物として得た。
【０５３１】
［段階３１−３］
（２Ｒ）−２−アセチルオキシ−２−［（２Ｒ）−４−［２−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェニル］−３−オキソモルホリン−２−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物ａａ３１−３）の合成
実施例ａａ２の合成方法における段階２−３に従って、化合物ａａ３１−２（０．７４ｇ）をａａ２−２に代えて用いて、化合物ａａ３１−３（０．８２ｇ）を淡黄色油状物として得た。
【０５３２】
［段階３１−４］
（２Ｒ）−２−アセチルオキシ−２−［（２Ｒ）−４−［２−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェニル］−３−オキソモルホリン−２−イル］酢酸（化合物ａａ３１−４）の合成
実施例ａａ２の合成方法における段階２−４に従って、化合物ａａ３１−３（０．８０ｇ）をａａ２−３に代えて用いて、化合物ａａ３１−４（０．５６ｇ）を無色非晶質固体として得た。
【０５３３】
［段階３１−５］
［（１Ｒ）−２−［３−［［ビス［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］−アミノ］メチル］−４−シアノアニリノ］−１−［（２Ｒ）−４−［２−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェニル］−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−オキソエチル］アセテート（化合物ａａ３１−５）の合成
実施例ａａ２の合成方法における段階２−５に従って、化合物ａａ３１−４（０．２０ｇ）をａａ２−４に代えて用いて、化合物ａａ３１−５（０．１９ｇ）を無色非晶質固体として得た。
【０５３４】
［段階３１−６］
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［２−シアノ−５−［［（２Ｒ）−２−［（２Ｒ）−４−［２−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェニル］−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシアセチル］アミノ］フェニル］メチル］−Ｎ−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］カーバメート（化合物ａａ３１−６）の合成
実施例ａａ２の合成方法における段階２−６に従って、化合物ａａ３１−５（０．１８ｇ）をａａ２−５に代えて用いて、化合物３１−６（０．１１ｇ）を無色油状物として得た。
【０５３５】
［段階３１−７］
（２Ｒ）−Ｎ−［３−（アミノメチル）−４−シアノフェニル］−２−［（２Ｒ）−４−［２−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェニル］−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド塩酸塩（化合物ａａ３１−７）の合成
実施例ａ２の合成方法における段階２−７に従って、化合物ａａ３１−６（９５ｍｇ）をａａ２−６に代えて用いて、化合物ａａ３１−７（７０ｍｇ）を淡黄色非晶質固体として得た。
【０５３６】
［段階３１−８］
（２Ｒ）−２−［（２Ｒ）−４−［２−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェニル］−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）アセトアミド塩酸塩（実施例ａａ３１）の合成
実施例ａａ２の合成方法における段階２−８に従って、化合物ａａ３１−７（７０ｍｇ）をａａ２−７に代えて用いて、実施例ａａ３１（５７ｍｇ）を淡黄色非晶質固体として得た。
【０５３７】
実施例ａａ３２
２−（ジフルオロメトキシ）−３−［（２Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−［（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）アミノ］−２−オキソエチル］−３−オキソモルホリン−４−イル］安息香酸メチル塩酸塩（実施例ａａ３２）の合成
【０５３８】
【化７９】
2013503163.tif 000090
［段階３２−１］
２−（ジフルオロメトキシ）−３−ニトロ安息香酸メチル（化合物ａａ３２−１）の合成
実施例ａａ４の合成方法における段階４−１に従って、２−ヒドロキシ−３−ニトロ安息香酸メチルエステル（１８．３ｇ）を２−ヨード−５−ニトロフェノールに代えて用いて、化合物ａａ３２−１（３．７０ｇ）を無色非晶質固体として得た。
【０５３９】
［段階３２−２］
３−アミノ−２−（ジフルオロメトキシ）安息香酸メチル（化合物ａａ３２−２）の合成
実施例ａａ５の合成方法における段階５−３に従って、化合物ａａ３２−１（３．７５ｇ）をａａ５−２に代えて用いて、化合物ａａ３２−２（３．１７ｇ）を無色非晶質固体として得た。
【０５４０】
［段階３２−３］
２−（ジフルオロメトキシ）−３−ヨード安息香酸メチル（化合物ａａ３２−３）の合成
実施例ａａ１６の合成方法における段階１６−１に従って、化合物ａａ３２−２（２．８７ｇ）を５−アミノキノリン−２（１Ｈ）−オンに代えて用いて、化合物ａａ３２−３（３．９９ｇ）を黄色非晶質固体として得た。
【０５４１】
［段階３２−４］
２−（ジフルオロメトキシ）−３−［（２Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシ］−２−オキソエチル］−３−オキソモルホリン−４−イル］安息香酸メチル（化合物ａａ３２−４）の合成
実施例ａａ２の合成方法における段階２−２に従って、化合物ａａ３２−３（３．９８ｇ）をａａ２−１に代えて用いて、化合物ａａ３２−４（１．２１ｇ）を黄色非晶質固体として得た。
【０５４２】
［段階３２−５］
３−［（２Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−アセチルオキシ−２−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシ］−２−オキソエチル］−３−オキソモルホリン−４−イル］−２−（ジフルオロメトキシ）安息香酸メチル（化合物ａａ３２−５）の合成
実施例ａａ２の合成方法における段階２−３に従って、化合物ａａ３２−４（１．２０ｇ）をａａ２−２に代えて用いて、化合物ａａ３２−５（１．３２ｇ）を黄色非晶質固体として得た。
【０５４３】
［段階３２−６］
（２Ｒ）−２−アセチルオキシ−２−［（２Ｒ）−４−［２−（ジフルオロメトキシ）−３−メトキシカルボニルフェニル］−３−オキソモルホリン−２−イル］酢酸（化合物ａａ３２−６）の合成
実施例ａａ２の合成方法における段階２−４に従って、化合物ａａ３２−５（１．３２ｇ）をａａ２−３に代えて用いて、化合物ａａ３２−６（１．１６ｇ）をピンク非晶質固体として得た。
【０５４４】
［段階３２−７］
３−［（２Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−アセチルオキシ−２−［３−［［ビス［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］アミノ］メチル］−４−シアノアニリノ］−２−オキソエチル］−３−オキソモルホリン−４−イル］−２−（ジフルオロメトキシ）安息香酸メチル（化合物ａａ３２−７）の合成
実施例ａａ２の合成方法における段階２−５に従って、化合物ａａ３２−６（０．９３ｇ）をａａ２−４に代えて用いて、化合物ａａ３２−７（０．６０ｇ）を無色非晶質固体として得た。
【０５４５】
［段階３２−８］
３−［（２Ｒ）−２−［（１Ｒ）−２−［３−［［ビス［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］アミノ］メチル］−４−シアノアニリノ］−１−ヒドロキシ−２−オキソエチル］−３−オキソモルホリン−４−イル］−２−（ジフルオロメトキシ）安息香酸メチル（化合物ａａ３２−８）の合成
実施例ａａ１０の合成方法における段階１０−６に従って、化合物ａａ３２−７（０．１２ｇ）をａａ１０−５に代えて用いて、化合物ａａ３２−８（０．１１ｇ）を無色非晶質固体として得た。
【０５４６】
［段階３２−９］
３−［（２Ｒ）−２−［（１Ｒ）−２−［３−（アミノメチル）−４−シアノアニリノ］−１−ヒドロキシ−２−オキソエチル］−３−オキソモルホリン−４−イル］−２−（ジフルオロメトキシ）安息香酸メチル塩酸塩（化合物ａａ３２−９）の合成
実施例ａａ２の合成方法における段階２−７に従って、化合物ａａ３２−８（０．１０ｇ）をａａ２−６に代えて用いて、化合物ａａ３２−９（７０ｍｇ）を黄色非晶質固体として得た。
【０５４７】
［段階３２−１０］
２−（ジフルオロメトキシ）−３−［（２Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−［（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）アミノ］−２−オキソエチル］−３−オキソモルホリン−４−イル］安息香酸メチル塩酸塩（実施例ａａ３２）の合成
実施例ａａ２の合成方法における段階２−８に従って、化合物ａａ３２−９（７０ｍｇ）をａａ２−７に代えて用いて、実施例ａａ３２（５７ｍｇ）を黄色非晶質固体として得た。
【０５４８】
実施例ａａ３３
２−（ジフルオロメトキシ）−３−［（２Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−［（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）アミノ］−２−オキソエチル］−３−オキソモルホリン−４−イル］安息香酸塩酸塩（実施例ａａ３３）の合成
【０５４９】
【化８０】
2013503163.tif 000091
［段階３３−１］
３−［（２Ｒ）−２−［（１Ｒ）−２−［３−［［ビス［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］アミノ］メチル］−４−シアノアニリノ］−１−ヒドロキシ−２−オキソエチル］−３−オキソモルホリン−４−イル］−２−（ジフルオロメトキシ）安息香酸（化合物ａａ３３−１）の合成
実施例ａａ１１の合成方法における段階１１−１に従って、化合物ａａ３２−７（０．３０ｇ）をａａ１０−５に代えて用いて、化合物ａａ３３−１（０．２６ｇ）を無色非晶質固体として得た。
【０５５０】
［段階３３−２］
３−［（２Ｒ）−２−［（１Ｒ）−２−［３−（アミノメチル）−４−シアノアニリノ］−１−ヒドロキシ−２−オキソエチル］−３−オキソモルホリン−４−イル］−２−（ジフルオロメトキシ）安息香酸塩酸塩（化合物ａａ３３−２）の合成
実施例ａａ２の合成方法における段階２−７に従って、化合物ａａ３３−１（０．１０ｇ）をａａ２−６に代えて用いて、化合物ａａ３３−２（７６ｍｇ）を無色非晶質固体として得た。
【０５５１】
［段階３３−３］
２−（ジフルオロメトキシ）−３−［（２Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−［（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）アミノ］−２−オキソエチル］−３−オキソモルホリン−４−イル］安息香酸塩酸塩（実施例ａａ３３）の合成
実施例ａａ２の合成方法における段階２−８に従って、化合物ａａ３３−２（７６ｍｇ）をａａ２−７に代えて用いて、実施例ａａ３３（６０ｍｇ）を無色非晶質固体として得た。
【０５５２】
実施例ａａ３４
２−（ジフルオロメトキシ）−３−［（２Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−［（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）アミノ］−２−オキソエチル］−３−オキソモルホリン−４−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド塩酸塩（実施例ａａ３４）の合成
【０５５３】
【化８１】
2013503163.tif 000092
［段階３４−１］
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［２−シアノ−５−［［（２Ｒ）−２−［（２Ｒ）−４−［２−（ジフルオロメトキシ）−３−（ジメチルカルバモイル）フェニル］−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシアセチル］アミノ］フェニル］メチル］−Ｎ−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］カーバメート（化合物ａａ３４−１）の合成
実施例ａａ２の合成方法における段階２−５に従って、化合物ａａ３３−１（０．１２ｇ）、ジメチルアミン（２ＭのＴＨＦ中溶液、１７４μＬ）およびＨＯＢｔ（３ｍｇ）を２−４、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（５−アミノ−２−シアノフェニル）メチル−Ｎ−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］カーバメートおよびＤＭＡＰに代えて用いて、化合物ａａ３４−１（２４ｍｇ）を無色非晶質固体として得た。
【０５５４】
［段階３４−２］
３−［（２Ｒ）−２−［（１Ｒ）−２−［３−（アミノメチル）−４−シアノアニリノ］−１−ヒドロキシ−２−オキソエチル］−３−オキソモルホリン−４−イル］−２−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド塩酸塩（化合物ａａ３４−２）の合成
実施例ａａ２の合成方法における段階２−７に従って、化合物ａａ３４−１（２４ｍｇ）をａａ２−６に代えて用いて、化合物ａａ３４−２（１８ｍｇ）を無色非晶質固体として得た。
【０５５５】
［段階３４−３］
２−（ジフルオロメトキシ）−３−［（２Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−［（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）アミノ］−２−オキソエチル］−３−オキソモルホリン−４−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド塩酸塩（実施例ａａ３４）の合成
実施例ａａ２の合成方法における段階２−８に従って、化合物ａａ３４−２（１８ｍｇ）をａａ２−７に代えて用いて、実施例ａａ３４（１５ｍｇ）を無色非晶質固体として得た。
【０５５６】
実施例ａａ３５
２−（ジフルオロメトキシ）−３−［２−［（１−ヒドロキシ−２−［（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）アミノ］−２−オキソエチル］−３−オキソモルホリン−４−イル］ベンズアミド塩酸塩（実施例ａａ３５）の合成
【０５５７】
【化８２】
2013503163.tif 000093
［段階３５−１］
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［５−［［２−［４−［３−カルバモイル−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシアセチル］アミノ］−２−シアノフェニル］メチル］−Ｎ−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］カーバメート（化合物ａａ３５−１）の合成
実施例ａａ２の合成方法における段階２−６に従って、化合物ａａ３２−７（０．１２ｇ）をａａ２−５に代えて用いて、化合物ａａ３５−１（４０ｍｇ）を無色非晶質固体として得た（ジアステレオマー混合物）。
【０５５８】
［段階３５−２］
３−［２−［２−［３−（アミノメチル）−４−シアノアニリノ］−１−ヒドロキシ−２−オキソエチル］−３−オキソモルホリン−４−イル］−２−（ジフルオロメトキシ）ベンズアミド塩酸塩（化合物ａａ３５−２）の合成
実施例ａａ２の合成方法における段階２−７に従って、化合物ａａ３５−１（３９ｍｇ）をａａ２−６に代えて用いて、化合物ａａ３５−２（３０ｍｇ）を無色非晶質固体として得た（ジアステレオマー混合物）。
【０５５９】
［段階３５−３］
２−（ジフルオロメトキシ）−３−［２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−［（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）アミノ］−２−オキソエチル］−３−オキソモルホリン−４−イル］ベンズアミド塩酸塩（実施例ａａ３５）の合成
実施例ａａ２の合成方法における段階２−８に従って、化合物ａａ３５−２（５４ｍｇ）をａａ２−７に代えて用いて、実施例ａａ３５（４９ｍｇ）を淡黄色非晶質固体として得た（ジアステレオマー混合物）。
【０５６０】
実施例ａａ３６
２−［（２Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−［（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）アミノ］−２−オキソエチル］−３−オキソモルホリン−４−イル］−５−（トリフルオロメトキシ）安息香酸メチル塩酸塩（実施例ａａ３６）の合成
【０５６１】
【化８３】
2013503163.tif 000094
［段階３６−１］
２−ヨード−５−（トリフルオロメトキシ）安息香酸メチル（化合物ａａ３６−１）の合成
実施例ａａ１６の合成方法における段階１６−１に従って、２−アミノ−５−トリフルオロメトキシ安息香酸メチル（４．０ｇ）を５−アミノキノリン−２（１Ｈ）−オンに代えて用いて、化合物ａａ３６−１（４．７３ｇ）を淡黄色油状物として得た。
【０５６２】
［段階３６−２］
２−［（２Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシ］−２−オキソエチル］−３−オキソモルホリン−４−イル］−５−（トリフルオロメトキシ）安息香酸メチル（化合物ａａ３６−２）の合成
実施例ａａ２の合成方法における段階２−２に従って、化合物ａａ３６−１（２．３５ｇ）をａａ２−１に代えて用いて、化合物ａａ３６−２（０．７４ｇ）を白色非晶質固体として得た。
【０５６３】
［段階３６−３］
２−［（２Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−アセチルオキシ−２−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシ］−２−オキソエチル］−３−オキソモルホリン−４−イル］−５−（トリフルオロメトキシ）安息香酸メチル（化合物ａａ３６−３）の合成
実施例ａａ２の合成方法における段階２−３に従って、化合物ａａ３６−２（０．７４ｇ）をａａ２−２に代えて用いて、化合物ａａ３６−３（０．８６ｇ）を無色油状物として得た。
【０５６４】
［段階３６−４］
（２Ｒ）−２−アセチルオキシ−２−［（２Ｒ）−４−［２−メトキシカルボニル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３−オキソモルホリン−２−イル］酢酸（化合物ａ３６−４）の合成
実施例ａａ２の合成方法における段階２−４に従って、化合物ａａ３６−３（０．８６ｇ）をａａ２−３に代えて用いて、化合物ａａ３６−４（０．７４ｇ）を白色非晶質固体として得た。
【０５６５】
［段階３６−５］
２−［（２Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−アセチルオキシ−２−［３−［［ビス［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］アミノ］メチル］−４−シアノアニリノ］−２−オキソエチル］−３−オキソモルホリン−４−イル］−５−（トリフルオロメトキシ）安息香酸メチル（化合物ａａ３６−５）の合成
実施例ａａ２の合成方法における段階２−５に従って、化合物ａａ３６−４（０．３５ｇ）をａａ２−４に代えて用いて、化合物ａａ３６−５（０．４３ｇ）を白色非晶質固体として得た。
【０５６６】
［段階３６−６］
２−［（２Ｒ）−２−［（１Ｒ）−２−［３−［［ビス［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］アミノ］メチル］−４−シアノアニリノ］−１−ヒドロキシ−２−オキソエチル］−３−オキソモルホリン−４−イル］−５−（トリフルオロメトキシ）安息香酸メチル（化合物ａａ３６−６）の合成
実施例ａａ２の合成方法における段階２−６に従って、化合物ａａ３６−５（７０ｍｇ）をａａ２−５に代えて用いて、化合物ａａ３６−６（６３ｍｇ）を白色非晶質固体として得た。
【０５６７】
［段階３６−７］
２−［（２Ｒ）−２−［（１Ｒ）−２−［３−（アミノメチル）−４−シアノアニリノ］−１−ヒドロキシ−２−オキソエチル］−３−オキソモルホリン−４−イル］−５−（トリフルオロメトキシ）安息香酸メチル塩酸塩（化合物ａａ３６−７）の合成
実施例ａａ２の合成方法における段階２−７に従って、化合物ａａ３６−６（５９ｍｇ）をａａ２−６に代えて用いて、化合物ａａ３６−７（４５ｍｇ）を白色固体として得た。
【０５６８】
［段階３６−８］
２−［（２Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−［（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）アミノ］−２−オキソエチル］−３−オキソモルホリン−４−イル］−５−（トリフルオロメトキシ）安息香酸メチル塩酸塩（実施例ａａ３６）の合成
実施例ａａ２の合成方法における段階２−８に従って、化合物ａａ３６−７（４３ｍｇ）をａａ２−７に代えて用いて、実施例ａａ３６（３２ｍｇ）を白色非晶質固体として得た。
【０５６９】
実施例ａａ３７
２−［（２Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−［（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）アミノ］−２−オキソエチル］−３−オキソモルホリン−４−イル］−５−（トリフルオロメトキシ）安息香酸塩酸塩（実施例ａａ３７）の合成
【０５７０】
【化８４】
2013503163.tif 000095
［段階３７−１］
２−［（２Ｒ）−２−［（１Ｒ）−２−［３−［［ビス［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］アミノ］メチル］−４−シアノアニリノ］−１−ヒドロキシ−２−オキソエチル］−３−オキソモルホリン−４−イル］−５−（トリフルオロメトキシ）安息香酸（化合物ａａ３７−１）の合成
実施例ａａ１１の合成方法における段階１１−１に従って、化合物ａａ３６−５（０．３５ｇ）をａａ１０−５に代えて用いて、化合物ａａ３７−１（０．３３ｇ）を白色非晶質固体として得た。
【０５７１】
［段階３７−２］
２−［（２Ｒ）−２−［（１Ｒ）−２−［３−（アミノメチル）−４−シアノアニリノ］−１−ヒドロキシ−２−オキソエチル］−３−オキソモルホリン−４−イル］−５−（トリフルオロメトキシ）安息香酸塩酸塩（化合物ａａ３７−２）の合成
実施例ａａ２の合成方法における段階２−７に従って、化合物ａａ３７−１（３３ｍｇ）をａａ２−６に代えて用いて、化合物ａａ３７−２（２６ｍｇ）を白色非晶質固体として得た。
【０５７２】
［段階３７−３］
２−［（２Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−［（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）アミノ］−２−オキソエチル］−３−オキソモルホリン−４−イル］−５−（トリフルオロメトキシ）安息香酸塩酸塩（実施例ａａ３７）の合成
実施例ａａ２の合成方法における段階２−８に従って、化合物ａａ３７−２（２４ｍｇ）をａａ２−７に代えて用いて、実施例ａａ３７（１６ｍｇ）を白色非晶質固体として得た。
【０５７３】
実施例ａａ３８
２−［（２Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−［（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）アミノ］−２−オキソエチル］−３−オキソモルホリン−４−イル］−５−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド塩酸塩（実施例ａａ３８）の合成
【０５７４】
【化８５】
2013503163.tif 000096
［段階３８−１］
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［５−［［（２Ｒ）−２−［（２Ｒ）−４−［２−カルバモイル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシアセチル］アミノ］−２−シアノフェニル）メチル］−Ｎ−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］カーバメート（化合物ａａ３８−１）の合成
実施例ａａ２の合成方法における段階２−５に従って、化合物ａａ３７−１（８８ｍｇ）、ＮＨ４Ｃｌ（３３ｍｇ）、ＨＯＢｔ（３０ｍｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．１１ｍＬ）を化合物ａａ３７−１、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（５−アミノ−２−シアノフェニル）メチル−Ｎ−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］カーバメートおよびＤＭＡＰに代えて用いて、化合物ａａ３８−１（９．８ｍｇ）を白色非晶質固体として得た。
【０５７５】
［段階３８−２］
２−［（２Ｒ）−２−［（１Ｒ）−２−［３−（アミノメチル）−４−シアノアニリノ］−１−ヒドロキシ−２−オキソエチル］−３−オキソモルホリン−４−イル］−５−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド塩酸塩（化合物ａａ３８−２）の合成
実施例ａａ２の合成方法における段階２−７に従って、化合物ａａ３８−１（９ｍｇ）をａａ２−６に代えて用いて、化合物ａａ３８−２（９ｍｇ）を白色非晶質固体として得た。
【０５７６】
［段階３８−３］
２−［（２Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−［（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）アミノ］−２−オキソエチル］−３−オキソモルホリン−４−イル］−５−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド塩酸塩（実施例ａａ３８）の合成
実施例ａａ２の合成方法における段階２−８に従って、化合物ａａ３８−２（８ｍｇ）をａａ２−７に代えて用いて、実施例ａａ３８（５ｍｇ）を白色非晶質固体として得た。
【０５７７】
【表１】
2013503163.tif 000097
2013503163.tif 000098
2013503163.tif 000099
2013503163.tif 000100
2013503163.tif 000101
2013503163.tif 000102
【０５７８】
【表２】
2013503163.tif 000103
2013503163.tif 000104
2013503163.tif 000105
2013503163.tif 000106
2013503163.tif 000107
2013503163.tif 000108
実施例ａｐ１
（２Ｒ）−Ｎ−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−６−イル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（２−オキソ−１Ｈ−キノリン−６−イル）モルホリン−２−イル］アセトアミド（実施例ａｐ１）の合成
【０５７９】
【化８６】
2013503163.tif 000109
実施例ａａ１５の合成法における段階１５−１に従って、（２Ｒ）−２−アセチルオキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（２−オキソ−１Ｈ−キノリン−６−イル）モルホリン−２−イル］酢酸（化合物ａａ３−３）および６−アミノ−３−（１，３−ジオキソイソインドール−２−イル）−１，２−ベンゾイソオキサゾールを用いて、［（１Ｒ）−２−［［３−（１，３−ジオキソイソインドール−２−イル）−１，２−ベンゾイソオキサゾール−６−イル］アミノ］−２−オキソ−１−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（２−オキソ−１Ｈ−キノリン−６−イル）モルホリン−２−イル］エチル］アセテート（化合物ａｐ１−１）を得ることができ、段階１５−２に従ってさらに処理を行って、標題化合物ａｐ１を得ることができる。
【０５８０】
実施例ａｐ２
（２Ｒ）−Ｎ−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−６−イル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（２−オキソ−１Ｈ−キノリン−７−イル）モルホリン−２−イル］アセトアミド（実施例ａｐ２）の合成
【０５８１】
【化８７】
2013503163.tif 000110
実施例ａａ１５の合成法における段階１５−１に従って、（２Ｒ）−２−アセチルオキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（２−オキソ−１Ｈ−キノリン−７−イル）モルホリン−２−イル］酢酸（化合物ａａ７−４）および６−アミノ−３−（１，３−ジオキソイソインドール−２−イル）−１，２−ベンゾイソオキサゾールを用いて、［（１Ｒ）−２−［［３−（１，３−ジオキソイソインドール−２−イル）−１，２−ベンゾイソオキサゾール−６−イル］アミノ］−２−オキソ−１−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（２−オキソ−１Ｈ−キノリン−７−イル）モルホリン−２−イル］エチル］アセテート（化合物ａｐ２−１）を得ることができ、次に段階１５−２に従ってさらなる処理を行って、標題化合物ａｐ２を得ることができる。
【０５８２】
実施例ａｐ３
（２Ｒ）−Ｎ−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−６−イル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（２−オキソ−１Ｈ−キノリン−５−イル）モルホリン−２−イル］アセトアミド（実施例ａｐ３）の合成
【０５８３】
【化８８】
2013503163.tif 000111
実施例ａａ１５の合成法における段階１５−１に従って、（２Ｒ）−２−アセチルオキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（２−オキソ−１Ｈ−キノリン−５−イル）モルホリン−２−イル］酢酸（化合物ａａ１６−４）および６−アミノ−３−（１，３−ジオキソイソインドール−２−イル）−１，２−ベンゾイソオキサゾールを用いて［（１Ｒ）−２−［［３−（１，３−ジオキソイソインドール−２−イル）−１，２−ベンゾイソオキサゾール−６−イル］アミノ］−２−オキソ−１−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（２−オキソ−１Ｈ−キノリン−５−イル）モルホリン−２−イル］エチル］アセテート（化合物ａｐ３−１）を得ることができ、次に段階１５−２に従ってさらに処理を行うことで、標題化合物ａｐ３を得ることができる。
【０５８４】
実施例ａａ３９からａａ９４
【０５８５】
【化８９】
2013503163.tif 000112
2013503163.tif 000113
2013503163.tif 000114
2013503163.tif 000115
2013503163.tif 000116
2013503163.tif 000117
2013503163.tif 000118
2013503163.tif 000119
2013503163.tif 000120
2013503163.tif 000121
（実施例ａａ３９）
（Ｒ）−Ｎ−（４−カルバミミドイルフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−４−（３−（（Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−カルボニル）フェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）アセトアミド実施例ａａ３９の製造
【０５８６】
【化９０】
2013503163.tif 000122
［段階３９−１ｓ］
ａａ３９ａ（１５０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＳＯ（８ｍＬ）中溶液に窒素雰囲気下にて、ａａ３９ｂ（２２５ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（２７５ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１２ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）およびトランス−Ｎ，Ｎ′−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（１８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で２時間加熱した。酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え、有機層を水およびブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水した。有機溶媒を減圧下に留去した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望のａａ３９−１（１７０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を得た。
【０５８７】
［段階３９−２ｓ］
ａａ３９−１（１７０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の脱水ジクロロメタン（６ｍＬ）中溶液に窒素雰囲気下にて、無水酢酸（８４ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（５．０ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１２４ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え、有機層を水およびブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水した。有機溶媒を減圧下に留去した。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望のａａ３９−２（１７９ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を得た。
【０５８８】
［段階３９−２ｓ］
ａａ３９−２（１７９ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）に、５０％トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン溶液（８ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。有機溶媒を減圧下に留去して、所望のａａ３９−３（０．３９ｍｍｏｌ）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０５８９】
［段階３９−４ｓ］
ａａ３９−３（０．３９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（８ｍＬ）中溶液に、ａａ３９ｃ（１１４ｍｇ．０．６４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１０７ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（５ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。有機溶媒を減圧下に留去した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望のａａ３９−４（２０８ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を得た。
【０５９０】
［段階３９−５ｓ］
ａａ３９−４（２０８ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）に、７Ｎアンモニア／メタノール溶液（８ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で４０分撹拌した。有機溶媒を減圧下に留去して、所望のａａ３９−５（０．３７ｍｍｏｌ）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０５９１】
［段階３９−６ｓ］
ａａ３９−５（０．３７ｍｍｏｌ）の５０％１Ｎ塩酸／メタノール溶液（５ｍＬ）中溶液に、パラジウム−活性炭（１０％、２００ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温で水素雰囲気下に１６時間撹拌した。粗生成物をＲＰ−ＨＰＬＣによって生成して、所望の実施例ａａ３９（１７１ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を白色非晶質固体として得た。
【０５９２】
（実施例ａａ４０）
２−（３−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（４−カルバミミドイルフェニルアミノ）−１−ヒドロキシ−２−オキソエチル）−３−オキソモルホリノ）フェニル）酢酸メチル実施例ａａ４０の製造
【０５９３】
【化９１】
2013503163.tif 000123
［段階４０−１ｓ］
実施例ａａ３９の合成法における段階３９−１ｓに従って、化合物ａａ４０ａ（４２０ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を化合物ａａ３９ｂに代えて用いて、化合物ａａ４０−１（４６８ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を得た。
【０５９４】
［段階４０−２ｓ］
実施例ａａ３９の合成法における段階３９−２ｓに従って、化合物ａａ４０−１（４６８ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を化合物ａａ３９−１に代えて用いて、化合物ａａ４０−２（４８４ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を得た。
【０５９５】
［段階４０−３ｓ］
実施例ａａ３９の合成法における段階３９−３ｓに従って、化合物ａａ４０−２（３３２ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を化合物ａａ３９−２に代えて用いて、化合物ａａ４０−３（０．７９ｍｍｏｌ）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０５９６】
［段階４０−４ｓ］
実施例ａａ３９の合成法における段階３９−４ｓに従って、化合物ａａ４０−３（０．７９ｍｍｏｌ）を化合物ａａ３９−３に代えて用いて、化合物ａａ４０−４（３８１ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を得た。
【０５９７】
［段階４０−５ｓ］
実施例ａａ３９の合成法における段階３９−５ｓに従って、化合物ａａ４０−４（１９０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を化合物ａａ３９−４に代えて用いて、化合物ａａ４０−５（９３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０５９８】
［段階４０−６ｓ］
実施例ａａ３９の合成法における段階３９−６ｓに従って、化合物ａａ４０−５（９３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を化合物ａａ３９−５に代えて用いて、、を得た。実施例ａａ４０（６５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）白色非晶質固体として
（実施例ａａ４１）
（Ｒ）−Ｎ−（４−カルバミミドイルフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−４−（２−メチル−３−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）アセトアミド実施例ａａ４１の製造
【０５９９】
【化９２】
2013503163.tif 000124
［段階４１−１ｓ］
実施例ａａ３９の合成法における段階３９−１ｓに従って、化合物ａａ４１ａ（２３６ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を化合物ａａ３９ｂに代えて用いて、化合物ａａ４１−１（８１ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を得た。
【０６００】
［段階４１−２ｓ］
実施例ａａ３９の合成法における段階３９−２ｓに従って、化合物ａａ４１−１（８１ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を化合物ａａ３９−１に代えて用いて、化合物ａａ４０−２（８２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を得た。
［段階４１−３ｓ］
実施例ａａ３９の合成法における段階３９−３ｓに従って、化合物ａａ４１−２（８２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を化合物ａａ３９−２に代えて用いて、化合物ａａ４１−３（０．１７ｍｍｏｌ）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０６０１】
［段階４１−４ｓ］
実施例ａａ３９の合成法における段階３９−４ｓに従って、化合物ａａ４１−３（０．１７ｍｍｏｌ）を化合物ａａ３９−３に代えて用いて、化合物ａａ４１−４（５０ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）を得た。
【０６０２】
［段階４１−５ｓ］
実施例ａａ３９の合成法における段階３９−５ｓに従って、化合物ａａ４１−４（５０ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）を化合物ａａ３９−４に代えて用いて、化合物ａａ４１−５（０．０８６ｍｍｏｌ）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０６０３】
［段階４１−６ｓ］
実施例ａａ３９の合成法における段階３９−６ｓに従って、化合物ａａ４１−５（０．０８６ｍｍｏｌ）を化合物ａａ３９−５に代えて用いて、実施例ａａ４１（２１ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）を白色非晶質固体として得た。
【０６０４】
（実施例ａａ４２）
（Ｒ）−Ｎ−（４−カルバミミドイルフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−４−（２−メチル−３−（ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）アセトアミド実施例ａａ４２の製造
【０６０５】
【化９３】
2013503163.tif 000125
［段階４２−１ｓ］
実施例ａａ３９の合成法における段階３９−１ｓに従って、化合物ａａ４２ａ（２２５ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を化合物ａａ３９ｂに代えて用いて、化合物ａａ４２−１（９２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を得た。
［段階４２−２ｓ］
実施例ａａ３９の合成法における段階３９−２ｓに従って、化合物ａａ４２−１（９２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を化合物ａａ３９−１に代えて用いて、化合物ａａ４２−２（８８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を得た。
［段階４２−３ｓ］
実施例ａａ３９の合成法における段階３９−３ｓに従って、化合物ａａ４２−２（８８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を化合物ａａ３９−２に代えて用いて、化合物ａａ４２−３（０．１９ｍｍｏｌ）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０６０６】
［段階４２−４ｓ］
実施例ａａ３９の合成法における段階３９−４ｓに従って、化合物ａａ４２−３（０．１９ｍｍｏｌ）を化合物ａａ３９−３に代えて用いて、化合物ａａ４２−４（７０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を得た。
【０６０７】
［段階４２−５ｓ］
実施例ａａ３９の合成法における段階３９−５ｓに従って、化合物ａａ４２−４（７０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を化合物ａａ３９−４に代えて用いて、化合物ａａ４２−５（０．１２ｍｍｏｌ）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
［段階４２−６ｓ］
実施例ａａ３９の合成法における段階３９−６ｓに従って、化合物ａａ４２−５（０．１２ｍｍｏｌ）を化合物ａａ３９−５に代えて用いて、実施例ａａ４２（２８ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）を白色非晶質固体として得た。
【０６０８】
（実施例ａａ４３）
（Ｒ）−２−（（Ｒ）−４−（３−（アゼチジン−１−カルボニル）−５−フルオロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−Ｎ−（４−カルバミミドイルフェニル）−２−ヒドロキシアセトアミド実施例ａａ４３の製造
【０６０９】
【化９４】
2013503163.tif 000126
［段階４３−１ｓ］
実施例ａａ３９の合成法における段階３９−１ｓに従って、化合物ａａ４２ａ（２９０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を化合物ａａ３９ｂに代えて用いて、化合物ａａ４３−１（２４３ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を得た。
【０６１０】
［段階４３−２ｓ］
実施例ａａ３９の合成法における段階３９−２ｓに従って、化合物ａａ４３−１（２４３ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を化合物ａａ３９−１に代えて用いて、化合物ａａ４３−２（０．６０ｍｍｏｌ）を得た。
【０６１１】
［段階４３−３ｓ］
実施例ａａ３９の合成法における段階３９−３ｓに従って、化合物ａａ４３−２（０．６０ｍｍｏｌ）を化合物ａａ３９−２に代えて用いて、化合物ａａ４３−３（０．６０ｍｍｏｌ）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０６１２】
［段階４３−４ｓ］
実施例ａａ３９の合成法における段階３９−４ｓに従って、化合物ａａ４３−３（０．６０ｍｍｏｌ）を化合物ａａ３９−３に代えて用いて、化合物ａａ４３−４（３１６ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を得た。
【０６１３】
［段階４３−５ｓ］
実施例ａａ３９の合成法における段階３９−５ｓに従って、化合物ａａ４３−４（３１６ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を化合物ａａ３９−４に代えて用いて、化合物ａａ４３−５（０．５７ｍｍｏｌ）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
［段階４３−６ｓ］
実施例ａａ３９の合成法における段階３９−６ｓに従って、化合物ａａ４３−５（０．５７ｍｍｏｌ）を化合物ａａ３９−５に代えて用いて、実施例ａａ４３（２３７ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を白色非晶質固体として得た。
【０６１４】
（実施例ａａ４４）
（Ｒ）−２−（（Ｒ）−４−（３−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチルフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−Ｎ−（４−カルバミミドイルフェニル）−２−ヒドロキシアセトアミド実施例ａａ４４の製造
【０６１５】
【化９５】
2013503163.tif 000127
［段階４４−１ｓ］
実施例ａａ３９の合成法における段階３９−１ｓに従って、化合物ａａ４４ａ（３００ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を化合物ａａ３９ｂに代えて用いて、化合物ａａ４４−１（１２９ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を得た。
【０６１６】
［段階４４−２ｓ］
実施例ａａ３９の合成法における段階３９−２ｓに従って、化合物ａａ４４−１（１２９ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を化合物ａａ３９−１に代えて用いて、化合物ａａ４４−２（１４４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を得た。
【０６１７】
［段階４４−３ｓ］
実施例ａａ３９の合成法における段階３９−３ｓに従って、化合物ａａ４４−２（１４４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を化合物ａａ３９−２に代えて用いて、化合物ａａ４４−３（０．３２ｍｍｏｌ）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０６１８】
［段階４４−４ｓ］
実施例ａａ３９の合成法における段階３９−４ｓに従って、化合物ａａ４４−３（０．３２ｍｍｏｌ）を化合物ａａ３９−３に代えて用いて、化合物ａａ４４−４（４８ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）を得た。
【０６１９】
［段階４４−５ｓ］
実施例ａａ３９の合成法における段階３９−５ｓに従って、化合物ａａ４４−４（４８ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）を化合物ａａ３９−４に代えて用いて、化合物ａａ４４−５（０．０８７ｍｍｏｌ）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０６２０】
［段階４４−６ｓ］
実施例ａａ３９の合成法における段階３９−６ｓに従って、化合物ａａ４４−５（０．０８７ｍｍｏｌ）を化合物ａａ３９−５に代えて用いて、実施例ａａ４４（３３ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）を白色非晶質固体として得た。
【０６２１】
（実施例ａａ４５）
（Ｒ）−２−（（Ｒ）−４−（５−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチルフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−Ｎ−（４−カルバミミドイルフェニル）−２−ヒドロキシアセトアミド実施例ａａ４５の製造
【０６２２】
【化９６】
2013503163.tif 000128
［段階４５−１ｓ］
実施例ａａ３９の合成法における段階３９−１ｓに従って、化合物ａａ４５ａ（２８２ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を化合物ａａ３９ｂに代えて用いて、化合物ａａ４５−１（１８６ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を得た。
［段階４５−２ｓ］
実施例ａａ３９の合成法における段階３９−２ｓに従って、化合物ａａ４５−１（１８６ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を化合物ａａ３９−１に代えて用いて、化合物ａａ４５−２（９６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を得た。
【０６２３】
［段階４５−３ｓ］
実施例ａａ３９の合成法における段階３９−３ｓに従って、化合物ａａ４５−２（９６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を化合物ａａ３９−２に代えて用いて、化合物ａａ４５−３（０．２２ｍｍｏｌ）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０６２４】
［段階４５−４ｓ］
実施例ａａ３９の合成法における段階３９−４ｓに従って、化合物ａａ４５−３（０．２２ｍｍｏｌ）を化合物ａａ３９−３に代えて用いて、化合物ａａ４５−４（１１７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を得た。
【０６２５】
［段階４５−５ｓ］
実施例ａａ３９の合成法における段階３９−５ｓに従って、化合物ａａ４５−４（１１７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を化合物ａａ３９−４に代えて用いて、化合物ａａ４５−５（０．２１ｍｍｏｌ）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０６２６】
［段階４５−６ｓ］
実施例ａａ３９の合成法における段階３９−６ｓに従って、化合物ａａ４５−５（０．２１ｍｍｏｌ）を化合物ａａ３９−５に代えて用いて、実施例ａａ４５（４８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を白色非晶質固体として得た。
【０６２７】
（実施例ａａ４６）
（Ｒ）−Ｎ−（４−カルバミミドイルフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−３−オキソ−４−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）モルホリン−２−イル）アセトアミド実施例ａａ４６の製造
【０６２８】
【化９７】
2013503163.tif 000129
［段階４６−１ｓ］
実施例ａａ３９の合成法における段階３９−１ｓに従って、化合物ａａ４６ａ（５００ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）を化合物ａａ３９ｂに代えて用いて、化合物ａａ４６−１（３８０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を得た。
【０６２９】
［段階４６−２ｓ］
実施例ａａ３９の合成法における段階３９−２ｓに従って、化合物ａａ４６−１（３８０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を化合物ａａ３９−１に代えて用いて、化合物ａａ４６−２（１．０１ｍｍｏｌ）を得た。
【０６３０】
［段階４６−３ｓ］
実施例ａａ３９の合成法における段階３９−３ｓに従って、化合物ａａ４６−２（２２２ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を化合物ａａ３９−２に代えて用いて、化合物ａａ４６−３（０．５３ｍｍｏｌ）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０６３１】
［段階４６−４ｓ］
実施例ａａ３９の合成法における段階３９−４ｓに従って、化合物ａａ４６−３（０．５３ｍｍｏｌ）を化合物ａａ３９−３に代えて用いて、化合物ａａ４６−４（１５５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を得た。
【０６３２】
［段階４６−５ｓ］
実施例ａａ３９の合成法における段階３９−５ｓに従って、化合物ａａ４６−４（１５５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を化合物ａａ３９−４に代えて用いて、化合物ａａ４６−５（０．３０ｍｍｏｌ）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０６３３】
［段階４６−６ｓ］
実施例ａａ３９の合成法における段階３９−６ｓに従って、化合物ａａ４６−５（０．３０ｍｍｏｌ）を化合物ａａ３９−５に代えて用いて、実施例ａａ４６（５９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を白色非晶質固体として得た。
【０６３４】
（実施例ａａ４７）
（Ｒ）−Ｎ−（４−カルバミミドイルフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−４−（２−メチル−５−（ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）アセトアミド実施例ａａ４７の製造
【０６３５】
【化９８】
2013503163.tif 000130
［段階４７−１ｓ］
実施例ａａ３９の合成法における段階３９−１ｓに従って、化合物ａａ４７ａ（３００ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を化合物ａａ３９ｂに代えて用いて、化合物ａａ４７−１（３３８ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を得た。
【０６３６】
［段階４７−２ｓ］
実施例ａａ３９の合成法における段階３９−２ｓに従って、化合物ａａ４７−１（３３８ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を化合物ａａ３９−１に代えて用いて、化合物ａａ４７−２（１４６ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を得た。
【０６３７】
［段階４７−３ｓ］
実施例ａａ３９の合成法における段階３９−３ｓに従って、化合物ａａ４７−２（１４６ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を化合物ａａ３９−２に代えて用いて、化合物ａａ４７−３（０．３２ｍｍｏｌ）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０６３８】
［段階４７−４ｓ］
実施例ａａ３９の合成法における段階３９−４ｓに従って、化合物ａａ４７−３（０．３２ｍｍｏｌ）を化合物ａａ３９−３に代えて用いて、化合物ａａ４７−４（１６３ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を得た。
［段階４７−５ｓ）
実施例ａａ３９の合成法における段階３９−５ｓに従って、化合物ａａ４７−４（１６３ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を化合物ａａ３９−４に代えて用いて、化合物ａａ４７−５（０．２９ｍｍｏｌ）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０６３９】
［段階４７−６ｓ］
実施例ａａ３９の合成法における段階３９−６ｓに従って、化合物ａａ４７−５（０．２９ｍｍｏｌ）を化合物ａａ３９−５に代えて用いて、実施例ａａ４７（１１５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を白色非晶質固体として得た。
【０６４０】
（実施例ａａ４８）
（Ｒ）−２−（（Ｒ）−４−（３−（アゼチジン−１−カルボニル）−５−メチルフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−Ｎ−（４−カルバミミドイルフェニル）−２−ヒドロキシアセトアミド実施例ａａ４８の製造
【０６４１】
【化９９】
2013503163.tif 000131
［段階４８−１ｓ］
実施例ａａ３９の合成法における段階３９−１ｓに従って、化合物ａａ４８ａ（２０５ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を化合物ａａ３９ｂに代えて用いて、化合物ａａ４８−１（２２２ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を得た。
【０６４２】
［段階４８−２ｓ］
実施例ａａ３９の合成法における段階３９−２ｓに従って、化合物ａａ４８−１（２２２ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を化合物ａａ３９−１に代えて用いて、化合物ａａ４８−２（２１９ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を得た。
【０６４３】
［段階４８−３ｓ］
実施例ａａ３９の合成法における段階３９−３ｓに従って、化合物ａａ４８−２（２１９ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を化合物ａａ３９−２に代えて用いて、化合物ａａ４８−３（０．４９ｍｍｏｌ）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０６４４】
［段階４８−４ｓ］
実施例ａａ３９の合成法における段階３９−４ｓに従って、化合物ａａ４８−３（０．４９ｍｍｏｌ）を化合物ａａ３９−３に代えて用いて、化合物ａａ４８−４（１８２ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を得た。
【０６４５】
［段階４８−５ｓ］
実施例ａａ３９の合成法における段階３９−５ｓに従って、化合物ａａ４８−４（１８２ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を化合物ａａ３９−４に代えて用いて、化合物ａａ４８−５（０．３３ｍｍｏｌ）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０６４６】
［段階４８−６ｓ］
実施例ａａ３９の合成法における段階３９−６ｓに従って、化合物ａａ４８−５（０．３３ｍｍｏｌ）を化合物ａａ３９−５に代えて用いて、実施例ａａ４８（１１８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を白色非晶質固体として得た。
【０６４７】
（実施例ａａ４９）
（Ｒ）−Ｎ−（４−カルバミミドイルフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−４−（２−メチル−５−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）アセトアミド実施例ａａ４９の製造
【０６４８】
【化１００】
2013503163.tif 000132
［段階４９−１ｓ］
実施例ａａ３９の合成法における段階３９−１ｓに従って、化合物ａａ４９ａ（３１５ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を化合物ａａ３９ｂに代えて用いて、化合物ａａ４９−１（１７７ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を得た。
【０６４９】
［段階４９−２ｓ］
実施例ａａ３９の合成法における段階３９−２ｓに従って、化合物ａａ４９−１（１７７ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を化合物ａａ３９−１に代えて用いて、化合物ａａ４９−２（１６０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を得た。
【０６５０】
［段階４９−３ｓ］
実施例ａａ３９の合成法における段階３９−３ｓに従って、化合物ａａ４９−２（１６０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を化合物ａａ３９−２に代えて用いて、化合物ａａ４９−３（０．３４ｍｍｏｌ）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０６５１】
［段階４９−４ｓ］
実施例ａａ３９の合成法における段階３９−４ｓに従って、化合物ａａ４９−３（０．３４ｍｍｏｌ）を化合物ａａ３９−３に代えて用いて、化合物ａａ４９−４（９０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を得た。
［段階４９−５ｓ］
実施例ａａ３９の合成法における段階３９−５ｓに従って、化合物ａａ４９−４（９０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を化合物ａａ３９−４に代えて用いて、化合物ａａ４９−５（０．１６ｍｍｏｌ）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０６５２】
［段階４９−６ｓ］
実施例ａａ３９の合成法における段階３９−６ｓに従って、化合物ａａ４９−５（０．１６ｍｍｏｌ）を化合物ａａ３９−５に代えて用いて、実施例ａａ４９（６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を白色非晶質固体として得た。
【０６５３】
（実施例ａａ５３）
（Ｒ）−Ｎ−（４−カルバミミドイルフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−４−（３−メチル−５−（ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）アセトアミド実施例ａａ５３の製造
【０６５４】
【化１０１】
2013503163.tif 000133
［段階５３−１ｓ］
実施例ａａ３９の合成法における段階３９−１ｓに従って、化合物ａａ５３ａ（２２５ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を化合物ａａ３９ｂに代えて用いて、化合物ａａ５３−１（２２２ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を得た。
【０６５５】
［段階５３−２ｓ］
実施例ａａ３９の合成法における段階３９−２ｓに従って、化合物ａａ５３−１（２２２ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を化合物ａａ３９−１に代えて用いて、化合物ａａ５３−２（２０７ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を得た。
【０６５６】
［段階５３−３ｓ］
実施例ａａ３９の合成法における段階３９−３ｓに従って、化合物ａａ５３−２（２０７ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を化合物ａａ３９−２に代えて用いて、化合物ａａ５３−３（０．４５ｍｍｏｌ）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０６５７】
［段階５３−４ｓ］
実施例ａａ３９の合成法における段階３９−４ｓに従って、化合物ａａ５３−３（１０６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を化合物ａａ３９−３に代えて用いて、化合物ａａ５３−４（１４７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を得た。
【０６５８】
［段階５３−５ｓ］
実施例ａａ３９の合成法における段階３９−５ｓに従って、化合物ａａ５３−４（１４７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を化合物ａａ３９−４に代えて用いて、化合物ａａ５３−５（０．２６ｍｍｏｌ）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０６５９】
［段階５３−６ｓ］
実施例ａａ３９の合成法における段階３９−６ｓに従って、化合物ａａ５３−５（０．２６ｍｍｏｌ）を化合物ａａ３９−５に代えて用いて、実施例ａａ５３（８３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を白色非晶質固体として得た。
【０６６０】
（実施例ａａ５４）
（Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノイソインドリン−５−イル）−２−（（Ｒ）−４−（３−メチル−５−（ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）アセトアミド実施例ａａ５４の製造
【０６６１】
【化１０２】
2013503163.tif 000134
［段階５４−１ｓ］
実施例ａａ３９の合成法における段階３９−１ｓに従って、化合物ａａ５４ａ（２２５ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を化合物ａａ３９ｂに代えて用いて、化合物ａａ５４−１（２２２ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を得た。
【０６６２】
［段階５４−２ｓ］
実施例ａａ３９の合成法における段階３９−２ｓに従って、化合物ａａ５４−１（２２２ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を化合物ａａ３９−１に代えて用いて、化合物ａａ５４−２（２０７ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を得た。
【０６６３】
［段階５４−３ｓ］
実施例ａａ３９の合成法における段階３９−３ｓに従って、化合物ａａ５４−２（２０７ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を化合物ａａ３９−２に代えて用いて、化合物ａａ５４−３（０．４５ｍｍｏｌ）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０６６４】
［段階５４−４ｓ］
実施例ａａ３９の合成法における段階３９−４ｓに従って、化合物ａａ５３−３（１０９ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を化合物ａａ３９−３に代えて用い、化合物ａａ５４ｂ（１４０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を化合物ａａ３９ｃに代えて用いて、化合物ａａ５４−４（１１６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を得た。
【０６６５】
［段階５４−５ｓ］
実施例ａａ３９の合成法における段階３９−５ｓに従って、化合物ａａ５４−４（１１６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を化合物ａａ３９−４に代えて用いて、化合物ａａ５４−５（０．１６ｍｍｏｌ）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０６６６】
［段階５４−６ｓ］
化合物ａａ５４−５の溶液に（０．１６ｍｍｏｌ）を４Ｎ  塩化水素／ジオキサン溶液（１０ｍＬ）加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。有機溶媒を減圧下に留去した。脱水エタノール（１２ｍＬ）を加え、反応混合物を１６時間加熱還流した。有機溶媒を減圧下に留去した。粗生成物をＲＰ−ＨＰＬＣによって精製して、所望の実施例ａａ５４（５５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を白色非晶質固体として得た。
【０６６７】
（実施例ａａ５０）
２−（３−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−（１−イミノイソインドリン−５−イルアミノ）−２−オキソエチル）−３−オキソモルホリノ）−Ｎ−メチルベンズアミド）酢酸実施例ａａ５０の製造
【０６６８】
【化１０３】
2013503163.tif 000135
［段階５０−１ｓ］
実施例ａａ３９の合成法における段階３９−１ｓに従って、化合物ａａ５０ａ（１．２４ｇ、３．０３ｍｍｏｌ）を化合物ａａ３９ｂに代えて用いて、化合物ａａ５０−１（１．１６ｇ、２．２７ｍｍｏｌ）を得た。
【０６６９】
［段階５０−２ｓ］
実施例ａａ３９の合成法における段階３９−２ｓに従って、化合物ａａ５０−１（１．１６ｇ、２．２７ｍｍｏｌ）を化合物ａａ３９−１に代えて用いて、化合物ａａ５０−２（１．１６ｇ、２．０９ｍｍｏｌ）を得た。
【０６７０】
［段階５０−３ｓ］
実施例ａａ３９の合成法における段階３９−３ｓに従って、化合物ａａ５０−２（２５０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を化合物ａａ３９−２に代えて用いて、化合物ａａ５０−３（０．５０ｍｍｏｌ）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０６７１】
［段階５０−４ｓ］
実施例ａａ５４の合成法における段階５４−４ｓに従って、化合物ａａ５０−３（０．５０ｍｍｏｌ）を化合物ａａ５４−３に代えて用いて、化合物ａａ５０−４（２５５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を得た。
【０６７２】
［段階５０−５ｓ］
実施例ａａ３９の合成法における段階３９−５ｓに従って、化合物ａａ５０−４（２５５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を化合物ａａ３９−４に代えて用いて、化合物ａａ４０−５（０．３１ｍｍｏｌ）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０６７３】
［段階５０−６ｓ］
実施例ａａ５４の合成法における段階５４−６ｓに従って、化合物ａａ５０−５（０．３１ｍｍｏｌ）を化合物ａａ５４−５に代えて用いて、化合物ａａ５０−６（０．３１ｍｍｏｌ）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０６７４】
［段階５０−７ｓ］
化合物ａａ５０−６（０．３１ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）および水（２ｍＬ）中溶液にトリエチルアミン（０．４３ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。有機溶媒を減圧下に留去した。粗生成物をＲＰ−ＨＰＬＣによって精製して、所望の実施例ａａ５０（１５３ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を白色非晶質固体として得た。
【０６７５】
（実施例ａａ５１）
２−（３−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−（１−イミノイソインドリン−５−イルアミノ）−２−オキソエチル）−３−オキソモルホリノ）−Ｎ−メチルベンズアミド）酢酸メチル実施例ａａ５１の製造
【０６７６】
【化１０４】
2013503163.tif 000136
［段階５１−１ｓ］
化合物ａａ５０（９０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のメタノール（４ｍＬ）中溶液に、１Ｎ塩酸（１ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で３日間撹拌した。有機溶媒を減圧下に留去した。粗生成物をＲＰ−ＨＰＬＣによって精製して、所望の実施例ａａ５１（４８ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）を白色非晶質固体として得た。
【０６７７】
（実施例ａａ５８）
（Ｓ）−１−（３−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（４−カルバミミドイルフェニルアミノ）−１−ヒドロキシ−２−オキソエチル）−３−オキソモルホリノ）ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸実施例ａａ５８の製造
【０６７８】
【化１０５】
2013503163.tif 000137
［段階５８−１ｓ］
実施例ａａ３９の合成法における段階３９−１ｓに従って、化合物ａａ５８ａ（６１６ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を化合物ａａ３９Ｂに代えて用いて、化合物ａａ５８−１（７１０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を得た。
【０６７９】
［段階５８−２ｓ］
実施例ａａ３９の合成法における段階３９−２ｓに従って、化合物ａａ５８−１（７１０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を化合物ａａ３９−１に代えて用いて、化合物ａａ５８−２（７０７ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を得た。
【０６８０】
［段階５８−３ｓ］
実施例ａａ３９の合成法における段階３９−３ｓに従って、化合物ａａ５８−２（０．６６ｍｍｏｌ）を化合物ａａ３９−２に代えて用いて、を得た。化合物ａａ５８−３（０．６６ｍｍｏｌ）、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０６８１】
［段階５８−４ｓ］
実施例ａａ３９の合成法における段階３９−４ｓに従って、化合物ａａ５８−３（０．６６ｍｍｏｌ）を化合物ａａ３９−３に代えて用いて、化合物ａａ５８−４（４４５ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を得た。
【０６８２】
［段階５８−５ｓ］
実施例ａａ３９の合成法における段階３９−５ｓに従って、化合物ａａ５８−４（４４５ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を化合物ａａ３９−４に代えて用いて、化合物ａａ５８−５（０．６５ｍｍｏｌ）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０６８３】
［段階５８−６ｓ］
実施例ａａ３９の合成法における段階３９−６ｓに従って、化合物ａａ５８−５（０．６５ｍｍｏｌ）を化合物ａａ３９−５に代えて用いて、実施例ａａ５８（４２ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）を白色非晶質固体として得た。
【０６８４】
（実施例ａａ５２）
（Ｓ）−１−（３−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（４−カルバミミドイルフェニルアミノ）−１−ヒドロキシ−２−オキソエチル）−３−オキソモルホリノ）ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸メチル実施例ａａ５２の製造
【０６８５】
【化１０６】
2013503163.tif 000138
［段階５２−１ｓ］
実施例ａａ５１の合成法における段階５１−１ｓに従って、化合物ａａ５８（２４ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）を化合物ａａ５０に代えて用いて、実施例ａａ５２（２４ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）を白色非晶質固体として得た。
【０６８６】
（実施例ａａ５６）
３−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（４−カルバミミドイルフェニルアミノ）−１−ヒドロキシ−２−オキソエチル）−３−オキソモルホリノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）ベンズアミドの製造
【０６８７】
【化１０７】
2013503163.tif 000139
［段階５６−１ｓ］
実施例ａａ３９の合成法における段階３９−１ｓに従って、化合物ａａ５６ａ（８８６ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）を化合物ａａ３９ｂに代えて用いて、化合物ａａ５６−１（６６９ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）を得た。
【０６８８】
［段階５６−２ｓ］
実施例ａａ３９の合成法における段階３９−２ｓに従って、化合物ａａ５６−１（６６９ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）を化合物ａａ３９−１に代えて用いて、化合物ａａ５６−２（４７７ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を得た。
【０６８９】
［段階５６−３ｓ］
実施例ａａ３９の合成法における段階３９−３ｓに従って、化合物ａａ５６−２（４７７ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を化合物ａａ３９−２に代えて用いて、化合物ａａ４０−３（０．９２ｍｍｏｌ）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０６９０】
［段階５６−４ｓ］
実施例ａａ３９の合成法における段階３９−４ｓに従って、化合物ａａ４０−３（２３５ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を化合物ａａ３９−３に代えて用いて、化合物ａａ５６−４（２４４ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を得た。
【０６９１】
［段階５６−５ｓ］
実施例ａａ３９の合成法における段階３９−５ｓに従って、化合物ａａ５６−４（２４４ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を化合物ａａ３９−４に代えて用いて、化合物ａａ５６−５（０．３９ｍｍｏｌ）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０６９２】
［段階５６−６ｓ］
実施例ａａ３９の合成法における段階３９−６ｓに従って、化合物ａａ５６−５（０．３９ｍｍｏｌ）を化合物ａａ３９−５に代えて用いて、実施例ａａ５６（１６０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を白色非晶質固体として得た。
【０６９３】
（実施例ａａ５９）
３−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−（１−イミノイソインドリン−５−イルアミノ）−２−オキソエチル）−３−オキソモルホリノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）ベンズアミドの製造
【０６９４】
【化１０８】
2013503163.tif 000140
［段階５９−１ｓ］
実施例ａａ３９の合成法における段階３９−１ｓに従って、化合物ａａ５６ａ（８８６ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）を化合物ａａ３９ｂに代えて用いて、化合物ａａ５９−１（６６９ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）を得た。
【０６９５】
［段階５９−２ｓ］
実施例ａａ３９の合成法における段階３９−２ｓに従って、化合物ａａ５９−１（６６９ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）を化合物ａａ３９−１に代えて用いて、化合物ａａ５９−２（４７７ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を得た。
【０６９６】
［段階５９−３ｓ］
実施例ａａ３９の合成法における段階３９−３ｓに従って、化合物ａａ５９−２（４７７ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を化合物ａａ３９−２に代えて用いて、化合物ａａ５９−３（０．９２ｍｍｏｌ）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０６９７】
［段階５９−４ｓ］
実施例ａａ５４の合成法における段階５４−４ｓに従って、化合物ａａ５４ｂ（２３５ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を化合物ａａ５４−３に代えて用いて、化合物ａａ５９−４（２２４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を得た。
【０６９８】
［段階５９−５ｓ］
実施例ａａ３９の合成法における段階３９−５ｓに従って、化合物ａａ５９−４（２２４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を化合物ａａ３９−４に代えて用いて、化合物ａａ５９−５（０．２８ｍｍｏｌ）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０６９９】
［段階５９−６ｓ］
実施例ａａ５４の合成法における段階５４−６ｓに従って、化合物ａａ５９−５（０．２８ｍｍｏｌ）を化合物ａａ５４−５に代えて用いて、実施例ａａ５９（５７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を白色非晶質固体として得た。
【０７００】
（実施例ａａ６０）
（Ｒ）−Ｎ−（４−カルバミミドイルフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−４−（３−メチル−５−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）アセトアミド実施例ａａ６０の製造
【０７０１】
【化１０９】
2013503163.tif 000141
［段階６０−１ｓ］
実施例ａａ３９の合成法における段階３９−１ｓに従って、化合物ａａ６０ａ（３１５ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を化合物ａａ３９ｂに代えて用いて、化合物ａａ６０−１（２１８ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を得た。
【０７０２】
［段階６０−２ｓ］
実施例ａａ３９の合成方法における段階３９−２ｓに従って、化合物ａａ６０−１（２１８ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を化合物ａａ３９−１に代えて用いて、化合物ａａ６０−２（２２６ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を得た。
【０７０３】
［段階６０−３ｓ］
実施例ａａ３９の合成法における段階３９−３ｓに従って、化合物ａａ６０−２（２２６ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を化合物ａａ３９−２に代えて用いて、化合物ａａ６０−３（０．４７ｍｍｏｌ）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０７０４】
［段階６０−４ｓ］
実施例ａａ３９の合成法における段階３９−４ｓに従って、化合物ａａ６０−３（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を化合物ａａ３９−３に代えて用いて、化合物ａａ６０−４（８７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を得た。
【０７０５】
［段階６０−５ｓ］
実施例ａａ３９の合成法における段階３９−５ｓに従って、化合物ａａ６０−４（８７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を化合物ａａ３９−４に代えて用いて、化合物ａａ６０−５（０．１５ｍｍｏｌ）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０７０６】
［段階６０−６ｓ］
実施例ａａ３９の合成法における段階３９−６ｓに従って、化合物ａａ６０−５（０．１５ｍｍｏｌ）を化合物ａａ３９−５に代えて用いて、実施例ａａ６０（７１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を白色非晶質固体として得た。
【０７０７】
（実施例ａａ６１）
（Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノイソインドリン−５−イル）−２−（（Ｒ）−４−（３−メチル−５−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）アセトアミド実施例ａａ６１の製造
【０７０８】
【化１１０】
2013503163.tif 000142
［段階６１−１ｓ］
実施例ａａ３９の合成法における段階３９−１ｓに従って、化合物ａａ６０ａ（３１５ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を化合物ａａ３９ｂに代えて用いて、化合物ａａ６１−１（２１８ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を得た。
【０７０９】
［段階６１−２ｓ］
実施例ａａ３９の合成法における段階３９−２ｓに従って、化合物ａａ６１−１（２１８ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を化合物ａａ３９−１に代えて用いて、化合物ａａ６１−２（２２６ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を得た。
【０７１０】
［段階６１−３ｓ］
実施例ａａ３９の合成法における段階３９−３ｓに従って、化合物ａａ６１−２（２２６ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を化合物ａａ３９−２に代えて用いて、化合物ａａ６１−３（０．４７ｍｍｏｌ）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０７１１】
［段階６１−４ｓ］
実施例ａａ５４の合成法における段階５４−４ｓに従って、化合物ａａ６１−３（１２４ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を化合物ａａ５４−３に代えて用いて、化合物ａａ６１−４（１１８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を得た。
【０７１２】
［段階６１−５ｓ］
実施例ａａ３９の合成法における段階３９−５ｓに従って、化合物ａａ６１−４（１１８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を化合物ａａ３９−４に代えて用いて、化合物ａａ６１−５（０．１６ｍｍｏｌ）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０７１３】
［段階６１−６ｓ］
実施例ａａ５４の合成法における段階５４−６ｓに従って、化合物ａａ６１−５（０．１６ｍｍｏｌ）を化合物ａａ５４−５に代えて用いて、実施例ａａ６１（７１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を白色非晶質固体として得た。
【０７１４】
（実施例ａａ６３）
（Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノイソインドリン−５−イル）−２−（（Ｒ）−４−（３−（（Ｒ）−３−メトキシピロリジン−１−カルボニル）フェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）アセトアミド実施例ａａ６３の製造
【０７１５】
【化１１１】
2013503163.tif 000143
［段階６３−１ｓ］
実施例ａａ３９の合成法における段階３９−１ｓに従って、化合物ａａ６３ａ（１５８ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を化合物ａａ３９ｂに代えて用いて、化合物ａａ６３−１（１２４ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を得た。
【０７１６】
［段階６３−２ｓ］
実施例ａａ３９の合成法における段階３９−２ｓに従って、化合物ａａ６３−１（１２４ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を化合物ａａ３９−１に代えて用いて、化合物ａａ６３−２（１３２ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を得た。
【０７１７】
［段階６３−３ｓ］
実施例ａａ３９の合成法における段階３９−３に従って、化合物ａａ６３−２（１３２ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を化合物ａａ３９−２に代えて用いて、化合物ａａ６３−３（０．２８ｍｍｏｌ）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０７１８】
［段階６３−４ｓ］
実施例ａａ５４の合成法における段階５４−４ｓに従って、化合物ａａ６３−３（０．２８ｍｍｏｌ）を化合物ａａ５４−３に代えて用いて、化合物ａａ６３−４（８８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を得た。
【０７１９】
［段階６３−５ｓ］
実施例ａａ３９の合成法における段階３９−５ｓに従って、化合物ａａ６３−４（８８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を化合物ａａ３９−４に代えて用いて、化合物６３−５（０．１２ｍｍｏｌ）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０７２０】
［段階６３−６ｓ］
実施例ａａ５４の合成法における段階５４−６ｓに従って、化合物ａａ６３−５（０．１２ｍｍｏｌ）を化合物ａａ５４−５に代えて用いて、実施例ａａ６３（２６ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）を白色非晶質固体として得た。
【０７２１】
（実施例ａａ６４）
（Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノイソインドリン−５−イル）−２−（（Ｒ）−４−（３−（（Ｓ）−３−メトキシピロリジン−１−カルボニル）フェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）アセトアミド実施例ａａ６４の製造
【０７２２】
【化１１２】
2013503163.tif 000144
［段階６４−１ｓ］
実施例ａａ３９の合成法における段階３９−１ｓに従って、化合物ａａ６４ａ（１５８ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を化合物ａａ３９ｂに代えて用いて、化合物ａａ６４−１（１２５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を得た。
【０７２３】
［段階６４−２ｓ］
実施例ａａ３９の合成法における段階３９−２ｓに従って、化合物ａａ６４−１（１２５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を化合物ａａ３９−１に代えて用いて、化合物ａａ６４−２（１３６ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を得た。
【０７２４】
［段階６４−３ｓ］
実施例ａａ３９の合成法における段階３９−３ｓに従って、化合物ａａ６４−２（１３６ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を化合物ａａ３９−２に代えて用いて、化合物ａａ６４−３（０．２９ｍｍｏｌ）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０７２５】
［段階６４−４ｓ］
実施例ａａ５４の合成法における段階５４−４ｓに従って、化合物ａａ６４−３（０．２９ｍｍｏｌ）を化合物ａａ５４−３に代えて用いて、化合物ａａ６４−４（１０９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を得た。
【０７２６】
［段階６４−５ｓ］
実施例ａａ３９の合成法における段階３９−５ｓに従って、化合物ａａ６４−４（１０９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を化合物ａａ３９−４に代えて用いて、化合物ａａ６４−５（０．１５ｍｍｏｌ）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０７２７】
［段階６４−６ｓ］
実施例ａａ５４の合成法における段階５４−６ｓに従って、化合物ａａ６４−５（０．１５ｍｍｏｌ）を化合物ａａ５４−５に代えて用いて、実施例ａａ６４（７０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を白色非晶質固体として得た。
【０７２８】
（実施例ａａ６６）
（Ｒ）−２−（（Ｒ）−４−（３−クロロ−４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノイソインドリン−５−イル）アセトアミド実施例ａａ６６の製造
【０７２９】
【化１１３】
2013503163.tif 000145
［段階６６−１ｓ］
実施例ａａ３９の合成法における段階３９−１ｓに従って、化合物ａａ６６ａ（３３４ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を化合物ａａ３９Ｂに代えて用いて、化合物ａａ６６−１（２７６ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を得た。
【０７３０】
［段階６６−２ｓ］
実施例ａａ３９の合成法における段階３９−２ｓに従って、化合物ａａ６６−１（２７６ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を化合物ａａ３９−１に代えて用いて、化合物ａａ６６−２（０．６１ｍｍｏｌ）を得た。
【０７３１】
［段階６６−３ｓ］
実施例ａａ３９の合成法における段階３９−３ｓに従って、化合物ａａ６６−２（０．６１ｍｍｏｌ）を化合物ａａ３９−２に代えて用いて、化合物ａａ６６−３（０．６１ｍｍｏｌ）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０７３２】
［段階６６−４ｓ］
実施例ａａ５４の合成法における段階５４−４ｓに従って、化合物ａａ６６−３（２１３ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を化合物ａａ５４−３に代えて用いて、化合物ａａ６６−４（３１０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を得た。
【０７３３】
［段階６６−５ｓ］
実施例ａａ３９の合成法における段階３９−５ｓに従って、化合物ａａ６６−４（３１０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を化合物ａａ３９−４に代えて用いて、化合物ａａ６６−５（０．４０ｍｍｏｌ）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０７３４】
［段階６６−６ｓ］
実施例ａａ５４の合成法における段階５４−６ｓに従って、化合物ａａ６６−５（０．４０ｍｍｏｌ）を化合物ａａ５４−５に代えて用いて、実施例ａａ６６（２０８ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を白色非晶質固体として得た。
【０７３５】
（実施例ａａ６８）
（Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノイソインドリン−５−イル）−２−（（Ｒ）−４−（３−（２−モルホリノ−２−オキソエチル）フェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）アセトアミド実施例ａａ６８の製造
【０７３６】
【化１１４】
2013503163.tif 000146
［段階６８−１ｓ］
実施例ａａ３９の合成法における段階３９−１ｓに従って、化合物ａａ６８ａ（９２３ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）を化合物ａａ３９ｂに代えて用いて、化合物ａａ６８−１（７０１ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）を得た。
【０７３７】
［段階６８−２ｓ］
実施例ａａ３９の合成法における段階３９−２ｓに従って、化合物ａａ６８−１（４８５ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を化合物ａａ３９−１に代えて用いて、化合物ａａ６８−２（４７７ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を得た。
【０７３８】
［段階６８−３ｓ］
実施例ａａ３９の合成法における段階３９−３ｓに従って、化合物ａａ６８−２（４７７ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を化合物ａａ３９−２に代えて用いて、化合物ａａ６８−３（０．８９ｍｍｏｌ）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０７３９】
［段階６８−４ｓ］
実施例ａａ５４の合成法における段階５４−４ｓに従って、化合物ａａ６８−３（０．８９ｍｍｏｌ）を化合物ａａ５４−３に代えて用いて、化合物ａａ６８−４（５３６ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を得た。
【０７４０】
［段階６８−５ｓ］
実施例ａａ３９の合成法における段階３９−５ｓに従って、化合物ａａ６８−４（５３６ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を化合物ａａ３９−４に代えて用いて、化合物ａａ６８−５（０．６７ｍｍｏｌ）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０７４１】
［段階６８−６ｓ］
実施例ａａ５４の合成法における段階５４−６ｓに従って、化合物ａａ６８−５（０．６７ｍｍｏｌ）を化合物ａａ５４−５に代えて用いて、実施例ａａ６８（２９１ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を白色非晶質固体として得た。
【０７４２】
（実施例ａａ５５）
（Ｓ）−１−（３−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−（１−イミノイソインドリン−５−イルアミノ）−２−オキソエチル）−３−オキソモルホリノ）ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸実施例ａａ５５の製造
【０７４３】
【化１１５】
2013503163.tif 000147
［段階５５−１ｓ］
実施例ａａ３９の合成法における段階３９−１ｓに従って、化合物ａａ５５ａ（６１６ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を化合物ａａ３９ｂに代えて用いて、化合物ａａ５５−１（７１０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を得た。
【０７４４】
［段階５５−２ｓ］
実施例ａａ３９の合成法における段階３９−２ｓに従って、化合物ａａ５５−１（７１０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を化合物ａａ３９−１に代えて用いて、化合物ａａ５５−２（７０７ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を得た。
【０７４５】
［段階５５−３ｓ］
実施例ａａ３９の合成法における段階３９−３ｓに従って、化合物ａａ５５−２（７０７ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を化合物ａａ３９−２に代えて用いて、化合物ａａ５５−３（１．２２ｍｍｏｌ）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０７４６】
［段階５５−４ｓ］
実施例ａａ５４の合成法における段階５４−４に従って、化合物ａａ５５−３（１．２２ｍｍｏｌ）を化合物ａａ５４−３に代えて用いて、化合物ａａ５５−４（４０９ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を得た。
【０７４７】
［段階５５−５ｓ］
実施例ａａ３９の合成法における段階３９−５ｓに従って、化合物ａａ５５−４（４０９ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を化合物ａａ３９−４に代えて用いて、化合物ａａ５５−５（０．４８ｍｍｏｌ）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０７４８】
［段階５５−６ｓ］
実施例ａａ５４の合成法における段階５４−６ｓに従って、化合物ａａ５５−５（０．４８ｍｍｏｌ）を化合物ａａ５４−５に代えて用いて、化合物ａａ５５−６（０．４８ｍｍｏｌ）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０７４９】
［段階５５−７ｓ］
実施例ａａ５０の合成法における段階５０−７ｓに従って、化合物ａａ５５−６（０．４８ｍｍｏｌ）を化合物ａａ５０−６に代えて用いて、実施例ａａ５５（８０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を白色非晶質固体として得た。
【０７５０】
（実施例ａａ５７）
（Ｓ）−１−（３−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−（１−イミノイソインドリン−５−イルアミノ）−２−オキソエチル）−３−オキソモルホリノ）ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸メチル実施例ａａ５７の製造
【０７５１】
【化１１６】
2013503163.tif 000148
［段階５７−１ｓ］
実施例ａａ５０の合成法における段階５０−７ｓに従って、化合物ａａ５５−６（０．４８ｍｍｏｌ）を化合物ａａ５０−６に代えて用いて、実施例ａａ５７（３１ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）を白色非晶質固体として得た。
【０７５２】
（実施例ａａ６５）
２−（３−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−（１−イミノイソインドリン−５−イルアミノ）−２−オキソエチル）−３−オキソモルホリノ）フェニル）酢酸エチル実施例ａａ６５の製造
【０７５３】
【化１１７】
2013503163.tif 000149
［段階６５−１ｓ］
実施例ａａ３９の合成法における段階３９−１ｓに従って、化合物ａａ６５ａ（６３６ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）を化合物ａａ３９ｂに代えて用いて、化合物ａａ６５−１（６９４ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を得た。
【０７５４】
［段階６５−２ｓ］
実施例ａａ３９の合成法における段階３９−２ｓに従って、化合物ａａ６５−１（６９４ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を化合物ａａ３９−１に代えて用いて、化合物ａａ６５−２（７２３ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を得た。
【０７５５】
［段階６５−３ｓ］
実施例ａａ３９の合成法における段階３９−３ｓに従って、化合物ａａ６５−２（７２３ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を化合物ａａ３９−２に代えて用いて、化合物ａａ６５−３（１．４５ｍｍｏｌ）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０７５６】
［段階６５−４ｓ］
実施例ａａ５４の合成法における段階５４−４ｓに従って、化合物ａａ６５−３（１．４５ｍｍｏｌ）を化合物ａａ５４−３に代えて用いて、化合物ａａ６５−４（７１５ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を得た。
【０７５７】
［段階６５−５ｓ］
実施例ａａ３９の合成法における段階３９−５ｓに従って、化合物ａａ６５−４（７１５ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を化合物ａａ３９−４に代えて用いて、化合物ａａ６５−５（０．９３ｍｍｏｌ）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０７５８】
［段階６５−６ｓ］
実施例ａａ５４の合成法における段階５４−６ｓに従って、化合物ａａ６５−５（０．９３ｍｍｏｌ）を化合物ａａ５４−５に代えて用いて、実施例ａａ６５（２６１ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を白色非晶質固体として得た。
【０７５９】
（実施例ａａ６７）
２−（３−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−（１−イミノイソインドリン−５−イルアミノ）−２−オキソエチル）−３−オキソモルホリノ）フェニル）酢酸実施例ａａ６７の製造
【０７６０】
【化１１８】
2013503163.tif 000150
［段階６７−１ｓ］
実施例ａａ５４の合成法における段階５４−６ｓに従って、化合物ａａ６５−５（７１５ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を化合物ａａ５４−５に代えて用いて、ａａ６７−１（６４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を得た。
【０７６１】
［段階６７−２ｓ］
実施例ａａ３９の合成法における段階３９−６ｓに従って、化合物ａａ６７−１（６４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を化合物ａａ３９−５に代えて用いて、実施例ａａ６７（３０ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）を白色非晶質固体として得た。
【０７６２】
（実施例ａａ６２）
２−（３−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−（１−イミノイソインドリン−５−イルアミノ）−２−オキソエチル）−３−オキソモルホリノ）−Ｎ−メチルベンズアミド）酢酸エチル実施例ａａ６２の製造
【０７６３】
【化１１９】
2013503163.tif 000151
［段階６２−１］
実施例ａａ５４の合成法における段階５４−６ｓに従って、化合物ａａ５０−５（２７６ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を化合物ａａ５４−５に代えて用いて、実施例ａａ６２（６５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を白色非晶質固体として得た。
【０７６４】
（実施例ａａ７０）
２−（３−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−（１−イミノイソインドリン−５−イルアミノ）−２−オキソエチル）−３−オキソモルホリノ）フェニル）−２−メチルプロパン酸ベンジル実施例ａａ７０の製造
【０７６５】
【化１２０】
2013503163.tif 000152
［段階７０−１ｓ］
実施例ａａ３９の合成法における段階３９−１ｓに従って、化合物ａａ７０ａ（５５９ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を化合物ａａ３９ｂに代えて用いて、化合物ａａ７０−１（５２４ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を得た。
【０７６６】
［段階７０−２ｓ］
実施例ａａ３９の合成法における段階３９−２ｓに従って、化合物ａａ７０−１（５２４ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を化合物ａａ３９−１に代えて用いて、化合物ａａ７０−２（５５８ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を得た。
【０７６７】
［段階７０−３ｓ］
実施例ａａ３９の合成法における段階３９−３ｓに従って、化合物ａａ７０−２（５５８ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を化合物ａａ３９−２に代えて用いて、化合物ａａ７０−３（１．０６ｍｍｏｌ）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０７６８】
［段階７０−４ｓ］
実施例ａａ５４の合成法における段階５４−４ｓに従って、化合物ａａ７０−３（１．０６ｍｍｏｌ）を化合物ａａ５４−３に代えて用いて、化合物ａａ７０−４（４１５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を得た。
【０７６９】
［段階７０−５ｓ］
実施例ａａ３９の合成法における段階３９−５ｓに従って、化合物ａａ７０−４（４１５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を化合物ａａ３９−４に代えて用いて、化合物ａａ７０−５（０．５４ｍｍｏｌ）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０７７０】
［段階７０−６ｓ］
実施例ａａ５４の合成法における段階５４−６ｓに従って、化合物ａａ７０−５（０．５４ｍｍｏｌ）を化合物ａａ５４−５に代えて用いて、ａａ７０−６（０．５４ｍｍｏｌ）を得た。
【０７７１】
［段階７０−７ｓ］
実施例ａａ３９の合成法における段階３９−６ｓに従って、化合物ａａ７０−６（０．５４ｍｍｏｌ）を化合物ａａ３９−５に代えて用いて、実施例ａａ７０（８３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を白色非晶質固体として得た。
【０７７２】
（実施例ａａ６９）
（Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノイソインドリン−５−イル）−２−（（Ｒ）−４−（３−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）アセトアミド実施例ａａ６９の製造
【０７７３】
【化１２１】
2013503163.tif 000153
［段階６９−１ｓ］
実施例ａａ３９の合成法における段階３９−１ｓに従って、化合物ａａ６９ａ（２９６ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を化合物ａａ３９ｂに代えて用いて、化合物ａａ６９−１（３４５ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を得た。
【０７７４】
［段階６９−２ｓ］
実施例ａａ３９の合成法における段階３９−２ｓに従って、化合物ａａ６９−１（３４５ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を化合物ａａ３９−１に代えて用いて、化合物ａａ６９−２（３７２ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を得た。
【０７７５】
［段階６９−３ｓ］
実施例ａａ３９の合成法における段階３９−３ｓに従って、化合物ａａ６９−２（３７２ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を化合物ａａ３９−２に代えて用いて、化合物ａａ６９−３（０．８１ｍｍｏｌ）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０７７６】
［段階６９−４ｓ］
実施例ａａ５４の合成法における段階５４−４ｓに従って、化合物ａａ６９−３（０．８１ｍｍｏｌ）を化合物ａａ５４−３に代えて用いて、化合物ａａ６９−４（５２３ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を得た。
【０７７７】
［段階６９−５ｓ］
実施例ａａ３９の合成法における段階３９−５ｓに従って、化合物ａａ６９−４（５２３ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を化合物ａａ３９−４に代えて用いて、化合物ａａ６９−５（０．７１ｍｍｏｌ）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０７７８】
［段階６９−６ｓ］
実施例ａａ５４の合成法における段階５４−６ｓに従って、化合物ａａ６９−５（０．７１ｍｍｏｌ）を化合物ａａ５４−５に代えて用いて、実施例ａａ６９（２７４ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を白色非晶質固体として得た。
【０７７９】
（実施例ａａ７１）
３−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−（１−イミノイソインドリン−５−イルアミノ）−２−オキソエチル）−３−オキソモルホリノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−モルホリノ−２−オキソエチル）ベンズアミド実施例ａａ７１の製造
【０７８０】
【化１２２】
2013503163.tif 000154
［段階７１−１ｓ］
実施例ａａ３９の合成法における段階３９−１ｓに従って、化合物ａａ７１ａ（９２３ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）を化合物ａａ３９ｂに代えて用いて、化合物ａａ７１−１（７０１ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）を得た。
【０７８１】
［段階７１−２ｓ］
実施例ａａ３９の合成法における段階３９−２ｓに従って、化合物ａａ７１−１（４８５ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を化合物ａａ３９−１に代えて用いて、化合物ａａ７１−２（４７７ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を得た。
【０７８２】
［段階７１−３ｓ］
実施例ａａ３９の合成法における段階３９−３ｓに従って、化合物ａａ７１−２（４７７ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を化合物ａａ３９−２に代えて用いて、化合物ａａ７１−３（０．８９ｍｍｏｌ）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０７８３】
［段階７１−４ｓ］
実施例ａａ５４の合成法における段階５４−４ｓに従って、化合物ａａ７１−３（３４５ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を化合物ａａ５４−３に代えて用いて、化合物ａａ７１−４（５２３ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を得た。
【０７８４】
［段階７１−５ｓ］
実施例ａａ３９の合成法における段階３９−５ｓに従って、化合物ａａ７１−４（５２３ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を化合物ａａ３９−４に代えて用いて、化合物ａａ７１−５（０．７１ｍｍｏｌ）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０７８５】
［段階７１−６ｓ］
実施例ａａ５４の合成法における段階５４−６ｓに従って、化合物ａａ７１−５（０．７１ｍｍｏｌ）を化合物ａａ５４−５に代えて用いて、実施例ａａ７１（２７４ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を白色非晶質固体として得た。
【０７８６】
（実施例ａａ７２）
（Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノイソインドリン−５−イル）−２−（（Ｒ）−４−（３−（２−（（Ｒ）−３−メトキシピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）フェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）アセトアミド実施例ａａ７２の製造
【０７８７】
【化１２３】
2013503163.tif 000155
［段階７２−１ｓ］
実施例ａａ３９の合成法における段階３９−１ｓに従って、化合物ａａ７２ａ（３５６ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を化合物ａａ３９ｂに代えて用いて、化合物ａａ７２−１（３５８ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を得た。
【０７８８】
［段階７２−２ｓ］
実施例ａａ３９の合成法における段階３９−２ｓに従って、化合物ａａ７２−１（３５８ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を化合物ａａ３９−１に代えて用いて、化合物ａａ７２−２（３９１ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を得た。
【０７８９】
［段階７２−３ｓ］
実施例ａａ３９の合成法における段階３９−３ｓに従って、化合物ａａ７２−２（３９１ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を化合物ａａ３９−２に代えて用いて、化合物ａａ７２−３（０．８０ｍｍｏｌ）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０７９０】
［段階７２−４ｓ］
実施例ａａ５４の合成法における段階５４−４ｓに従って、化合物ａａ７２−３（０．８０ｍｍｏｌ）を化合物ａａ５４−３に代えて用いて、化合物ａａ７２−４（５３４ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を得た。
【０７９１】
［段階７２−５ｓ］
実施例ａａ３９の合成法における段階３９−５ｓに従って、化合物ａａ７２−４（５３４ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を化合物ａａ３９−４に代えて用いて、化合物ａａ７２−５（０．７０ｍｍｏｌ）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０７９２】
［段階７２−６ｓ］
実施例ａａ５４の合成法における段階５４−６ｓに従って、化合物ａａ７２−５（０．７０ｍｍｏｌ）を化合物ａａ５４−５に代えて用いて、実施例ａａ７２（２８３ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を白色非晶質固体として得た。
【０７９３】
（実施例ａａ７３）
（Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノイソインドリン−５−イル）−２−（（Ｒ）−４−（３−（２−（（Ｓ）−３−メトキシピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）フェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）アセトアミド実施例ａａ７３の製造
【０７９４】
【化１２４】
2013503163.tif 000156
［段階７３−１ｓ］
実施例ａａ３９の合成法における段階３９−１ｓに従って、化合物ａａ７３ａ（７２４ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）を化合物ａａ３９ｂに代えて用いて、化合物ａａ７３−１（３３１ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を得た。
【０７９５】
［段階７３−２ｓ］
実施例ａａ３９の合成法における段階３９−２ｓに従って、化合物ａａ７３−１（３３１ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を化合物ａａ３９−１に代えて用いて、化合物ａａ７３−２（３５９ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を得た。
【０７９６】
［段階７３−３ｓ］
実施例ａａ３９の合成法における段階３９−３ｓに従って、化合物ａａ７３−２（３５９ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を化合物ａａ３９−２に代えて用いて、化合物ａａ７３−３（０．７３ｍｍｏｌ）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０７９７】
［段階７３−４ｓ］
実施例ａａ５４の合成法における段階５４−４ｓに従って、化合物ａａ７３−３（０．７３ｍｍｏｌ）を化合物ａａ５４−３に代えて用いて、化合物ａａ７３−４（３９５ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を得た。
【０７９８】
［段階７３−５ｓ］
実施例ａａ３９の合成法における段階３９−５ｓに従って、化合物ａａ７３−４（３９５ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を化合物ａａ３９−４に代えて用いて、化合物ａａ７３−５（０．５２ｍｍｏｌ）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０７９９】
［段階７３−６ｓ］
実施例ａａ５４の合成法における段階５４−６ｓに従って、化合物ａａ７３−５（０．５２ｍｍｏｌ）を化合物ａａ５４−５に代えて用いて、実施例ａａ７３（２２２ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を白色非晶質固体として得た。
【０８００】
（実施例ａａ７４）
２−（３−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−（１−イミノイソインドリン−５−イルアミノ）−２−オキソエチル）−３−オキソモルホリノ）フェニル）−２−メチルプロパン酸メチル実施例ａａ７４の製造
【０８０１】
【化１２５】
2013503163.tif 000157
［段階７４−１ｓ］
化合物ａａ７０（４４ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）のメタノール（４ｍＬ）中溶液に濃硫酸（０．０８ｍＬ）を加えた。反応混合物を８０℃で１６時間加熱した。トリエチルアミン（０．５ｍＬ）を加えた。有機溶媒を減圧下に留去した。粗生成物をＲＰ−ＨＰＬＣによって精製して、所望の実施例ａａ７４（２０ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）を白色非晶質固体として得た。
【０８０２】
（実施例ａａ７５）
２−（３−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−（１−イミノイソインドリン−５−イルアミノ）−２−オキソエチル）−３−オキソモルホリノ）フェニル）酢酸メチル実施例ａａ７５の製造
【０８０３】
【化１２６】
2013503163.tif 000158
［段階７５−１ｓ］
化合物ａａ６５（２３７ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）および水（５ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（０．５ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で３日間撹拌した。有機溶媒を減圧下に留去した。残留物をメタノール（５ｍＬ）に溶かし、濃硫酸（０．１ｍＬ）を加えた。反応混合物を８０℃で１６時間加熱した。トリエチルアミン（１ｍＬ）を加えた。有機溶媒を減圧下に留去した。粗生成物をＲＰ−ＨＰＬＣによって精製して、所望の実施例ａａ７５（２０ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）を白色非晶質固体として得た。
【０８０４】
（実施例ａａ７６）
（Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノイソインドリン−５−イル）−２−（（Ｒ）−４−（３−（４−メチル−３−オキソピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）アセトアミド実施例ａａ７６の製造
【０８０５】
【化１２７】
2013503163.tif 000159
［段階７６−１ｓ］
実施例ａａ３９の合成法における段階３９−１ｓに従って、化合物ａａ７６ａ（３２８ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を化合物ａａ３９ｂに代えて用いて、化合物ａａ７６−１（３４７ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を得た。
［段階７６−２ｓ］
実施例ａａ３９の合成法における段階３９−２ｓに従って、化合物ａａ７６−１（３４７ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を化合物ａａ３９−１に代えて用いて、化合物ａａ７６−２（２６５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を得た。
［段階７６−３ｓ］
実施例ａａ３９の合成法における段階３９−３ｓに従って、化合物ａａ７６−２（２６５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を化合物ａａ３９−２に代えて用いて、化合物ａａ７６−３（０．５４ｍｍｏｌ）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０８０６】
［段階７６−４ｓ］
実施例ａａ５４の合成法における段階５４−４ｓに従って、化合物ａａ７６−３（０．５４ｍｍｏｌ）を化合物ａａ５４−３に代えて用いて、化合物ａａ７６−４（２８２ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を得た。
【０８０７】
［段階７６−５ｓ］
実施例ａａ３９の合成法における段階３９−５ｓに従って、化合物ａａ７６−４（２８２ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を化合物ａａ３９−４に代えて用いて、化合物ａａ７６−５（０．３７ｍｍｏｌ）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０８０８】
［段階７６−６ｓ］
実施例ａａ５４の合成法における段階５４−６ｓに従って、化合物ａａ７６−５（０．３７ｍｍｏｌ）を化合物ａａ５４−５に代えて用いて、実施例ａａ７６（１３５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を白色非晶質固体として得た。
【０８０９】
（実施例ａａ７７）
２−（３−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−（１−イミノイソインドリン−５−イルアミノ）−２−オキソエチル）−３−オキソモルホリノ）フェニル）−２−メチルプロパン酸エチル実施例ａａ７７の製造
【０８１０】
【化１２８】
2013503163.tif 000160
［段階７７−１ｓ］
化合物ａａ７０（５５ｍｇ、０、１２ｍｍｏｌ）の純粋エタノール（４ｍＬ）中溶液に、濃硫酸（０．０５ｍＬ）を加えた。反応混合物を８０℃で１６時間加熱した。トリエチルアミン（０．５ｍＬ）を加えた。有機溶媒を減圧下に留去した。粗生成物をＲＰ−ＨＰＬＣによって精製して、所望の実施例ａａ７７（２４ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）を白色非晶質固体として得た。
【０８１１】
（実施例ａａ７８）
（Ｓ）−１−（３−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（４−カルバミミドイルフェニルアミノ）−１−ヒドロキシ−２−オキソエチル）−３−オキソモルホリノ）−５−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸実施例ａａ７８の製造
【０８１２】
【化１２９】
2013503163.tif 000161
［段階７８−１ｓ］
実施例ａａ３９の合成法における段階３９−１ｓに従って、化合物ａａ７８ａ（１．５９ｇ、３．５１ｍｍｏｌ）を化合物ａａ３９ｂに代えて用いて、化合物ａａ７８−１（８９５ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）を得た。
【０８１３】
［段階７８−２］
実施例ａａ３９の合成法における段階３９−２ｓに従って、化合物ａａ７８−１（８９５ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）を化合物ａａ３９−１に代えて用いて、化合物ａａ７８−２（８５４ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）を得た。
［段階７８−３ｓ］
実施例ａａ３９の合成法における段階３９−３ｓに従って、化合物ａａ７８−２（８５４ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）を化合物ａａ３９−２に代えて用いて、化合物ａａ７８−３（１．４３ｍｍｏｌ）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０８１４】
［段階７８−４ｓ］
実施例ａａ３９の合成法における段階３９−４ｓに従って、化合物ａａ７８−３（１．４３ｍｍｏｌ）を化合物ａａ３９−３に代えて用いて、化合物ａａ７８−４（９６８ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を得た。
【０８１５】
［段階７８−５ｓ］
実施例ａａ３９の合成法における段階３９−５ｓに従って、化合物ａａ７８−４（９６８ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を化合物ａａ３９−４に代えて用いて、化合物ａａ７８−５（１．３８ｍｍｏｌ）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０８１６】
［段階７８−６ｓ］
実施例ａａ３９の合成法における段階３９−６ｓに従って、化合物ａａ７８−５（１．３８ｍｍｏｌ）を化合物ａａ３９−５に代えて用いて、実施例ａａ７８（５４２ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を白色非晶質固体として得た。
【０８１７】
（実施例ａａ７９）
（Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノイソインドリン−５−イル）−２−（（Ｒ）−４−（３−（２−（４−メチル−３−オキソピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル）フェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）アセトアミド実施例ａａ７９の製造
【０８１８】
【化１３０】
2013503163.tif 000162
［段階７９−１ｓ］
実施例ａａ３９の合成法における段階３９−１ｓに従って、化合物ａａ７９ａ（３４１ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を化合物ａａ３９ｂに代えて用いて、化合物ａａ７９−１（２１４ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を得た。
【０８１９】
［段階７９−２］
実施例ａａ３９の合成法における段階３９−２ｓに従って、化合物ａａ７９−１（２１４ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を化合物ａａ３９−１に代えて用いて、化合物ａａ７９−２（２０７ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を得た。
【０８２０】
［段階７９−３ｓ］
実施例ａａ３９の合成法における段階３９−３ｓに従って、化合物ａａ７９−２（２０７ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を化合物ａａ３９−２に代えて用いて、化合物ａａ７９−３（０．４１ｍｍｏｌ）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０８２１】
［段階７９−４ｓ］
実施例ａａ５４の合成法における段階５４−４ｓに従って、化合物ａａ７９−３（０．４１ｍｍｏｌ）を化合物ａａ５４−３に代えて用いて、化合物ａａ７９−４（２７７ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を得た。
【０８２２】
［段階７９−５ｓ］
実施例ａａ３９の合成法における段階３９−５ｓに従って、化合物ａａ７９−４（２７７ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を化合物ａａ３９−４に代えて用いて、化合物ａａ７９−５（０．３６ｍｍｏｌ）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０８２３】
［段階７９−６ｓ］
実施例ａａ５４の合成法における段階５４−６ｓに従って、化合物ａａ７９−５（０．３６ｍｍｏｌ）を化合物ａａ５４−５に代えて用いて、実施例ａａ７９（１４７ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を白色非晶質固体として得た。
【０８２４】
（実施例ａａ８０）
（Ｓ）−１−（３−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（４−カルバミミドイルフェニルアミノ）−１−ヒドロキシ−２−オキソエチル）−３−オキソモルホリノ）−５−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸エチル実施例ａａ８０の製造
【０８２５】
【化１３１】
2013503163.tif 000163
実施例ａａ７７の合成法における段階７７−１ｓに従って、化合物ａａ７８（６０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を化合物ａａ７０に代えて用いて、実施例ａａ８０（２９ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）を白色非晶質固体として得た。
【０８２６】
（実施例ａａ８１）
（Ｓ）−１−（３−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（４−カルバミミドイルフェニルアミノ）−１−ヒドロキシ−２−オキソエチル）−３−オキソモルホリノ）−５−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸メチル実施例ａａ８１の製造
【０８２７】
【化１３２】
2013503163.tif 000164
［段階８１−１ｓ］
実施例ａａ３９の合成法における段階３９−５ｓに従って、化合物ａａ７８−４（９６８ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を化合物ａａ３９−４に代えて用いて、化合物ａａ８１−１を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０８２８】
［段階８１−２ｓ］
実施例ａａ３９の合成法における段階３９−６ｓに従って、化合物ａａ８１−１を化合物ａａ３９−５に代えて用いて、実施例ａａ８１（５０ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）を白色非晶質固体として得た。
【０８２９】
（実施例ａａ８２）
（Ｒ）−２−（（Ｒ）−４−（３−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）フェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノイソインドリン−５−イル）アセトアミド実施例ａａ８２の製造
【０８３０】
【化１３３】
2013503163.tif 000165
［段階８２−１ｓ］
実施例ａａ３９の合成法における段階３９−１ｓに従って、化合物ａａ８２ａ（２７５ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を化合物ａａ３９ｂに代えて用いて、化合物ａａ８２−１（３０４ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を得た。
【０８３１】
［段階８２−２ｓ］
実施例ａａ３９の合成法における段階３９−２ｓに従って、化合物ａａ８２−１（３０４ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を化合物ａａ３９−１に代えて用いて、化合物ａａ８２−２（３０２ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を得た。
【０８３２】
［段階８２−３ｓ］
実施例ａａ３９の合成法における段階３９−３ｓに従って、化合物ａａ８２−２（３０２ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を化合物ａａ３９−２に代えて用いて、化合物ａａ８２−３（０．７０ｍｍｏｌ）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０８３３】
［段階８２−４ｓ］
実施例ａａ５４の合成法における段階５４−４ｓに従って、化合物ａａ８２−３（１０４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を化合物ａａ５４−３に代えて用いて、化合物ａａ８２−４（１４３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を得た。
【０８３４】
［段階８２−５ｓ］
実施例ａａ３９の合成法における段階３９−５ｓに従って、化合物ａａ８２−４（１４３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を化合物ａａ３９−４に代えて用いて、化合物ａａ８２−５（０．２０ｍｍｏｌ）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０８３５】
［段階８２−６ｓ］
実施例ａａ５４の合成法における段階５４−６ｓに従って、化合物ａａ８２−５（０．２０ｍｍｏｌ）を化合物ａａ５４−５に代えて用いて、実施例ａａ８２（６１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を白色非晶質固体として得た。
【０８３６】
（実施例ａａ８３）
１−（３−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−（１−イミノイソインドリン−５−イルアミノ）−２−オキソエチル）−３−オキソモルホリノ）ベンゾイル）ピペリジン−４−カルボン酸実施例ａａ８３の製造
【０８３７】
【化１３４】
2013503163.tif 000166
［段階８３−１ｓ］
実施例ａａ３９の合成法における段階３９−１ｓに従って、化合物ａａ８３ａ（６１６ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を化合物ａａ３９ｂに代えて用いて、化合物ａａ８３−１（５９２ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を得た。
【０８３８】
［段階８３−２ｓ］
実施例ａａ３９の合成法における段階３９−２ｓに従って、化合物ａａ８３−１（５９２ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を化合物ａａ３９−１に代えて用いて、化合物ａａ８３−２（６０８ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を得た。
【０８３９】
［段階８２−３ｓ］
実施例ａａ３９の合成法における段階３９−３ｓに従って、化合物ａａ８３−２（６０８ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を化合物ａａ３９−２に代えて用いて、化合物ａａ８３−３（１．０２ｍｍｏｌ）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０８４０】
［段階８３−４ｓ］
実施例ａａ５４の合成法における段階５４−４ｓに従って、化合物ａａ８３−３（１．０２ｍｍｏｌ）を化合物ａａ５４−３に代えて用いて、化合物ａａ８３−４（６１２ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を得た。
【０８４１】
［段階８３−５ｓ］
実施例ａａ３９の合成法における段階３９−５ｓに従って、化合物ａａ８３−４（６１２ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を化合物ａａ３９−４に代えて用いて、化合物ａａ８３−５（０．７１ｍｍｏｌ）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０８４２】
［段階８３−６ｓ］
実施例ａａ５４の合成法における段階５４−６ｓに従って、化合物ａａ８３−５（０．７１ｍｍｏｌ）を化合物ａａ５４−５に代えて用いて、化合物ａａ８３−６（０．７１ｍｍｏｌ）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０８４３】
［段階８３−７ｓ］
実施例ａａ３９の合成法における段階３９−６ｓに従って、化合物ａａ８３−６（０．７１ｍｍｏｌ）を化合物ａａ３９−５に代えて用いて、実施例ａａ８３（１２４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を白色非晶質固体として得た。
【０８４４】
（実施例ａａ８４）
１−（３−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−（１−イミノイソインドリン−５−イルアミノ）−２−オキソエチル）−３−オキソモルホリノ）ベンゾイル）ピペリジン−４−カルボン酸エチル実施例ａａ８４の製造
【０８４５】
【化１３５】
2013503163.tif 000167
［段階８４−１ｓ］
実施例ａａ７７の合成法における段階７７−１ｓに従って、化合物ａａ８３（９０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を化合物ａａ７０に代えて用いて、実施例ａａ８４（９２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を白色非晶質固体として得た。
【０８４６】
（実施例ａａ８５）
２−（３−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−アセトキシ−２−（１−イミノ−３−オキソイソインドリン−５−イルアミノ）−２−オキソエチル）−３−オキソモルホリノ）−Ｎ−メチルベンズアミド）酢酸実施例ａａ８５の製造
【０８４７】
【化１３６】
2013503163.tif 000168
［段階８５−１ｓ］
実施例ａａ３９の合成法における段階３９−４ｓに従って、化合物ａａ５０−３（２５０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を化合物ａａ３９−３に代えて用い、化合物ａａ８５ａ（１０５ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を化合物ａａ３９ｃに代えて用いて。化合物ａａ８５−１（２５４ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を得た。
【０８４８】
［段階８５−２ｓ］
ａａ８５−１（２５４ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）のメタノール（８ｍＬ）中溶液にパラジウム−活性炭（１０％、２６ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温で水素雰囲気下に１６時間撹拌した。反応混合物を濾過した。濾液を減圧下に溶媒留去して、化合物ａａ８５−２（０．３９ｍｍｏｌ）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０８４９】
［段階８５−３ｓ］
化合物ａａ８５−２（０．３９ｍｍｏｌ）に、７Ｎアンモニア／メタノール溶液（２ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で５日間撹拌した。有機溶媒を減圧下に留去した。粗生成物を高ｐＨのＲＰ−ＨＰＬＣによって精製して、所望の実施例ａａ８５（４ｍｇ、０．００７３ｍｍｏｌ）を白色非晶質固体として得た。
【０８５０】
（実施例ａａ８６）
（Ｒ）−Ｎ−（１，３−ジイミノイソインドリン−５−イル）−２−（（Ｒ）−４−（３−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）フェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド実施例ａ８６の製造
【０８５１】
【化１３７】
2013503163.tif 000169
［段階８６−１ｓ］
実施例ａａ３９の合成法における段階３９−４ｓに従って、化合物ａａ８２−３（１７５ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を化合物ａａ３９−３に代えて用い、化合物ａａ８６ａ（１００ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を化合物ａａ３９ｃに代えて用いて、化合物ａａ８６−１（８１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を得た。
【０８５２】
［段階８６−２ｓ］
化合物ａａ８６−１（８１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）に、７Ｎアンモニア／メタノール溶液（１０ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で４日間撹拌した。有機溶媒を減圧下に留去した。粗生成物を高ｐＨのＲＰ−ＨＰＬＣによって精製して、所望の実施例ａａ８６（４５ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）を白色非晶質固体として得た。
【０８５３】
（実施例ａａ８７）
（Ｒ）−２−（１−イミノ−Ｓ−オキソイソインドリン−５−イルアミノ）−１−（（Ｒ）−４−（３−（メチル（２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）カルバモイル）フェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−２−オキソ酢酸エチル実施例ａａ８７の製造
【０８５４】
【化１３８】
2013503163.tif 000170
［段階８７−１ｓ］
実施例ａａ３９の合成法における段階３９−４ｓに従って、化合物ａａ５９−３（１７９ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を化合物ａａ３９−３に代えて用い、化合物ａａ８７ａ（１１７ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を化合物ａａ３９ｃに代えて用いて、化合物ａａ８７−１（１６３ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を得た。
【０８５５】
［段階８７−２ｓ］
化合物ａａ８７−１（１６３ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）に、７Ｎアンモニア／メタノール溶液（２０ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で３日間撹拌した。有機溶媒を減圧下に留去して、所望の実施例ａａ８７（１４４ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を白色非晶質固体として得た。
【０８５６】
（実施例ａａ８８）
２−（３−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（４−カルバミミドイルフェニルアミノ）−１−ヒドロキシ−２−オキソエチル）−３−オキソモルホリノ）−５−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド）酢酸実施例ａａ８８の製造
【０８５７】
【化１３９】
2013503163.tif 000171
［段階８８−１ｓ］
実施例ａａ３９の合成法における段階３９−１ｓに従って、化合物ａａ８８ａ（７６０ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）を化合物ａａ３９ｂに代えて用いて、化合物ａａ８８−１（６１８ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を得た。
【０８５８】
［段階８８−２ｓ］
実施例ａａ３９の合成法における段階３９−２ｓに従って、化合物ａａ８８−１（６１８ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を化合物ａａ３９−１に代えて用いて、化合物ａａ８８−２（５５０ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を得た。
【０８５９】
［段階８８−３ｓ］
実施例ａａ３９の合成法における段階３９−３ｓに従って、化合物ａａ８８−２（５５０ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を化合物ａａ３９−２に代えて用いて、化合物ａａ８８−３（０．９９ｍｍｏｌ）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０８６０】
［段階８８−４ｓ］
実施例ａａ３９の合成法における段階３９−４ｓに従って、化合物ａａ８８−３（０．９９ｍｍｏｌ）を化合物ａａ３９−３に代えて用いて、化合物ａａ８８−４（６４９ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を得た。
【０８６１】
［段階８８−５ｓ］
実施例ａａ３９の合成法における段階３９−５ｓに従って、化合物ａａ８８−４（６４９ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を化合物ａａ３９−４に代えて用いて、化合物ａａ８８−５（０．９６ｍｍｏｌ）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０８６２】
［段階８８−６ｓ］
実施例ａａ３９の合成法における段階３９−６ｓに従って、化合物ａａ８８−５（０．９６ｍｍｏｌ）を化合物ａａ３９−５に代えて用いて、実施例ａａ８８（１５６ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を白色非晶質固体として得た。
【０８６３】
（実施例ａａ８９）
２−（３−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（４−カルバミミドイルフェニルアミノ）−１−ヒドロキシ−２−オキソエチル）−３−オキソモルホリノ）−５−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド）酢酸エチル実施例ａａ８９の製造
【０８６４】
【化１４０】
2013503163.tif 000172
［段階８９−１ｓ］
実施例ａａ７７の合成法における段階７７−１ｓに従って、化合物ａａ８８（１５０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を化合物ａａ７０に代えて用いて、実施例ａａ８９（１３６ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を白色非晶質固体として得た。
【０８６５】
（実施例ａａ９０）
３−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（４−カルバミミドイルフェニルアミノ）−１−ヒドロキシ−２−オキソエチル）−３−オキソモルホリノ）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）−５−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド実施例ａａ９０の製造
【０８６６】
【化１４１】
2013503163.tif 000173
［段階９０−１ｓ］
実施例ａａ３９の合成法における段階３９−１ｓに従って、化合物ａａ９０ａ（２９３ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を化合物ａａ３９ｂに代えて用いて、化合物ａａ９０−１（３４７ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を得た。
【０８６７】
［段階９０−２ｓ］
実施例ａａ３９の合成法における段階３９−２ｓに従って、化合物ａａ９０−１（３４７ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を化合物ａａ３９−１に代えて用いて、化合物ａａ９０−２（２８２ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を得た。
【０８６８】
［段階９０−３ｓ）
実施例ａａ３９の合成法における段階３９−３ｓに従って、化合物ａａ９０−２（２８２ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を化合物ａａ３９−２に代えて用いて、化合物ａａ９０−３（０．５５ｍｍｏｌ）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０８６９】
［段階９０−４ｓ］
実施例ａａ３９の合成法における段階３９−４ｓに従って、化合物ａａ９０−３（０．５５ｍｍｏｌ）を化合物ａａ３９−３に代えて用いて、化合物ａａ９０−４（２１９ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を得た。
【０８７０】
［段階９０−５ｓ］
実施例ａａ３９の合成法における段階３９−５ｓに従って、化合物ａａ９０−４（２１９ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を化合物ａａ３９−４に代えて用いて、化合物ａａ９０−５（０．３６ｍｍｏｌ）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０８７１】
［段階９０−６ｓ］
実施例ａａ３９の合成法における段階３９−６ｓに従って、化合物ａａ９０−５（０．３６ｍｍｏｌ）を化合物ａａ３９−５に代えて用いて、実施例ａａ９０（１５６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を白色非晶質固体として得た。
【０８７２】
（実施例ａａ９１）
（Ｒ）−Ｎ−（１，３−ジイミノイソインドリン−５−イル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−４−（３−（２−（４−メチル−３−オキソピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル）フェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）アセトアミド実施例ａａ９１の製造
【０８７３】
【化１４２】
2013503163.tif 000174
［段階９１−１ｓ］
実施例ａａ８６の合成法における段階８６−１ｓに従って、化合物ａａ７９−３（１７６ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を化合物ａａ８２−３に代えて用いて、化合物ａａ９１−１（５０ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）を得た。
【０８７４】
［段階９１−２ｓ］
実施例ａａ８６の合成法における段階８６−２ｓに従って、化合物ａａ９１−１（５０ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）を化合物ａａ８６−１に代えて用いて、実施例ａａ９１（２９ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）を得た。
【０８７５】
（実施例ａａ９２）
Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）−３−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−（１−イミノイソインドリン−５−イルアミノ）−２−オキソエチル）−３−オキソモルホリノ）−Ｎ−メチルベンズアミド実施例ａａ９２の製造
【０８７６】
【化１４３】
2013503163.tif 000175
［段階９２−１ｓ］
実施例ａａ３９の合成法における段階３９−１ｓに従って、化合物ａａ９２ａ（３３０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を化合物ａａ３９ｂに代えて用いて、化合物ａａ９２−１（２２３ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を得た。
【０８７７】
［段階９２−２ｓ］
実施例ａａ３９の合成法における段階３９−２ｓに従って、化合物ａａ９２−１（２２３ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を化合物ａａ３９−１に代えて用いて、化合物ａａ９２−２（２３４ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を得た。
【０８７８】
［段階９２−３ｓ］
実施例ａａ３９の合成法における段階３９−３ｓに従って、化合物ａａ９２−２（２１０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を化合物ａａ３９−２に代えて用いて、化合物ａａ９２−３（０．４８ｍｍｏｌ）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０８７９】
［段階９２−４ｓ］
実施例ａａ５４の合成法における段階５４−４ｓに従って、化合物ａａ９２−３（０．４８ｍｍｏｌ）を化合物ａａ５４−３に代えて用いて、化合物ａａ９２−４（２９２ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を得た。
【０８８０】
［段階９２−５ｓ］
実施例ａａ３９の合成法における段階３９−５ｓに従って、化合物ａａ９２−４（２９２ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を化合物ａａ３９−４に代えて用いて、化合物ａａ９２−５（０．３８ｍｍｏｌ）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０８８１】
［段階９２−６ｓ］
実施例ａａ５４の合成法における段階５４−６ｓに従って、化合物ａａ９２−５（０．３８ｍｍｏｌ）を化合物ａａ５４−５に代えて用いて、実施例ａａ９２（１６０ｍｇ、０．０．３１ｍｍｏｌ）を白色非晶質固体として得た。
【０８８２】
（実施例ａａ９３）
２−（（Ｓ）−ヒドロキシ（（Ｒ）−３−オキソ−４−ｐ−トリルモルホリン−２−イル）メチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキナゾリン−６−カルボキシイミドアミド実施例ａａ９３の製造
【０８８３】
【化１４４】
2013503163.tif 000176
［段階９３−１ｓ］
−１０℃に冷却したイミダゾール（２５８ｍｇ、３．７９ｍｍｏｌ）の脱水ＤＣＭ（４ｍＬ）中溶液に、塩化チオニル（１１３ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１０分間撹拌し、−４０℃に冷却した化合物９３ｂ（３０４ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）の脱水ＤＣＭ（３ｍＬ）中溶液に加えた。反応混合物を室温で３０分撹拌した。反応混合物を濾過した。濾液を、０℃に冷却した化合物ａａ９３ａ（１００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）および１，２，４−トリアゾール（３９ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の脱水ＤＣＭ（３ｍＬ）中溶液に加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え、有機層を２Ｎ塩酸、飽和重炭酸ナトリウム溶液およびブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水した。有機溶媒を減圧下に留去した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望のａａ９３−１（１５ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）を得た。
【０８８４】
［段階９３−２ｓ］
９３−１（５ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン中溶液に、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（０．１ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え、有機層を１Ｎ塩酸、水およびブラインで洗浄した。有機溶媒を減圧下に留去して、所望のａａ９３−２（０．０１２ｍｍｏｌ）を得た。粗生成物を、それ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０８８５】
［段階９３−３ｓ］
０℃に冷却した純粋エタノール（１ｍＬ）に塩化アセチル（３ｍＬ）を加えて、塩化水素溶液を発生させた。その塩化水素溶液に、ａａ９３−２（０．０１２ｍｍｏｌ）の純粋エタノール（２ｍＬ）中溶液を加えた。反応混合物を室温で２日間撹拌した。有機溶媒を減圧下に留去した。残留物に、７Ｎアンモニア／メタノール溶液（５ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。有機溶媒を減圧下に留去した。粗生成物をＲＰ−ＨＰＬＣによって精製して、所望の実施例ａａ９３（１ｍｇ、０．００２３ｍｍｏｌ）を得た。
【０８８６】
（実施例ａａ９４）
１，１−ジオキソ−３−（（Ｓ）−ヒドロキシ（（Ｒ）−３−オキソ−４−ｐ−トリルモルホリン−２−イル）メチル）−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン−７−カルボキシイミドアミド実施例ａａ９４の製造
【０８８７】
【化１４５】
2013503163.tif 000177
［段階９４−１ｓ］
実施例ａａ９３の合成方法における段階９３−１ｓに従って、化合物ａａ９４ａ（６０６ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ）を化合物ａａ９３ｂに代えて用いて、化合物ａａ９４−１（８６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を得た。
【０８８８】
［段階９４−２ｓ］
化合物ａａ９４−１（８６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）に、飽和水酸化アンモニウム溶液（８ｍＬ）を加えた。反応混合物を２日間加熱還流した。溶媒を減圧下に留去した。粗生成物をＲＰ−ＨＰＬＣによって精製して、所望の化合物ａａ９４−２（８．５ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）を得た。
【０８８９】
［段階９４−３ｓ］
実施例ａａ９３の合成法における段階９３−３ｓに従って、化合物ａａ９４−２（８．５ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）を化合物ａａ９３−２に代えて用いて、実施例ａａ９４（７．２ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）を得た。
【０８９０】
実施例ａａ９５からａａ１１６
実施例ａａ９５
【０８９１】
【化１４６】
2013503163.tif 000178
2013503163.tif 000179
ｔｅｒｔ−ブチル４−シアノ−３−フルオロフェニルカーバメート（化合物Ｍ１−１ａ）および（化合物Ｍ１−１ｂ）の合成
４−アミノ−２−フルオロベンゾニトリル（１０ｇ、０．０７３５ｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶かし、ＮａＨ（６０％分散品２．９４ｇ、１当量）を加えた。３０分後、得られた混合物をＢｏｃ２Ｏ（１６ｇ、１当量）およびＤＭＡＰ（０．８９７ｇ、１０％）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中混合物に加えた。この混合物を２時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈した。混合物をＮＨ４Ｃｌ（飽和）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０％から６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、溶出順にＭ−１−１ｂ  ７．７ｇ（３１％）およびＭ１−１ａ  ４．４ｇ（２５％）を得た。
【０８９２】
ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イルカーバメート（化合物Ｍ１−２）の合成
化合物Ｍ１−１ａまたはＭ１−１ｂ（０．０２２９ｍｏｌ）を１０：１ＤＭＦ／Ｈ２Ｏ（１１４ｍＬ）に溶かした。アセトヒドロキサム酸（１０．３ｇ、６当量）およびＫ２ＣＯ３（３８ｇ、１２当量）を加え、混合物を５５℃で終夜加熱した。冷却して室温とした後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮＨ４Ｃｌ（飽和）で洗浄し、脱水した（ＭｇＳＯ４）。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０％から７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、Ｍ１−２  ５ｇ（８７％）を得た。
【０８９３】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イルカーバメート（化合物Ｍ１−３）の合成
化合物Ｍ１−２（５．３ｇ、０．０２１３ｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１０６ｍＬ）に溶かし、冷却して０℃とした。ｏ−フタロイル・ジクロライド（３．７ｍＬ、１．２当量）を加え、次にＥｔ３Ｎ（７．１８ｍＬ、２．４当量）を加えた。混合物を終夜撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮＨ４Ｃｌ（飽和）で洗浄し、脱水した（ＭｇＳＯ４）。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、Ｍ１−３  ５．６ｇを得た。
【０８９４】
２−（６−アミノベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（化合物Ｍ１−４）の合成
化合物Ｍ１−３（１．３７ｇ、０．００３６３ｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１８ｍＬ）に溶かし、４Ｎ  ＨＣｌ／１，４−ジオキサン（１８ｍＬ）を加え、混合物を終夜撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃに懸濁させた。ＮａＨＣＯ３（飽和）を加え、透明有機層が維持されるまで撹拌した。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、Ｍ１−４  １ｇ（９８％）を得た。
【０８９５】
（２−フルオロ−５−ヨードフェニル）（モルホリノ）メタノン（化合物Ｍ１−５）の合成
２−フルオロ−５−ヨード安息香酸（２ｇ、０．００８８ｍｏｌ）をＭｅＣＮ（４４ｍＬ）に溶かし、混合物を冷却して０℃とした。モルホリン（０．９２９ｍＬ、１．２当量）と次にＥＤＣＩ・ＨＣｌ（２．０３ｇ、１．２当量）およびＤＭＡＰ（１０８ｍｇ、０．１当量）を加え、混合物を終夜撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮＨ４Ｃｌ（飽和）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０％から３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、Ｍ１−５  ２ｇを得た。ＬＣＭＳ  ＭＨ＋＝３３６。
【０８９６】
（Ｒ）−２−（（Ｒ）−４−（４−フルオロ−３−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−２−ヒドロキシ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物Ｍ１−６）の合成
化合物Ｍ１−５ａ（１．３７ｇ、０．００５９ｍｏｌ）および化合物Ｍ１−１（１．９９ｇ、１当量）を１，４−ジオキサン（６０ｍＬ）に溶かした。この混合物に、ＣｕＩ（３３９ｍｇ、０．２当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（３．８７ｇ、２当量）およびトランス−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．２８１ｍＬ、０．３当量）を加えた。得られた溶液を脱気し、９０℃で６．５時間加熱した。混合物を冷却して室温とし、ＮＨ４Ｃｌ（飽和）を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。抽出液をＮＨ４Ｃｌ（飽和）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、Ｍ１−６  １．６ｇを得た。
【０８９７】
（Ｒ）−２−アセトキシ−２−（（Ｒ）−４−（４−フルオロ−３−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物Ｍ１−７）の合成
Ｍ１−６（１．６ｇ、０．００３６５ｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１８．２５ｍＬ）に溶かし、冷却して０℃とし、Ａｃ２Ｏ（０．６９ｍＬ、２当量）、ピリジン（０．５９ｍＬ、２当量）およびＤＭＡＰ（４５ｍｇ、０．１当量）を加えた。混合物を１時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ＣｕＳＯ４溶液、水で洗浄し、脱水し、濃縮して、Ｍ１−７  １．７５ｇを得た。
【０８９８】
（Ｒ）−２−アセトキシ−２−（（Ｒ）−４−（４−フルオロ−３−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸（化合物Ｍ１−８）の合成
Ｍ１−７（１．７５ｇ、０．００３６４ｍｏｌ）を１：１ＣＨ２Ｃｌ２／ＴＦＡ（４０ｍＬ）に溶かし、３０分撹拌した。混合物を濃縮して、Ｍ１−８  １．６ｇを得た。
【０８９９】
（Ｒ）−２−（３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イルアミノ）−１−（（Ｒ）−４−（４−フルオロ−３−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−２−オキソ酢酸エチル（化合物Ｍ１−９）の合成
化合物Ｍ１−８（１ｇ、０．００２３５ｍｏｌ）および化合物Ｍ１−４（７２４ｍｇ、１．１当量）をＭｅＣＮ（４．７１ｍＬ、０．５Ｍ）に溶かし、混合物を冷却して０℃とした。ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（０．５４２ｇ、１．１当量）およびＤＭＡＰ（２９ｍｇ、１０％）を加え、混合物を終夜撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮＨ４Ｃｌ（飽和）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０％から５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、Ｍ１−９  １ｇ（６３％）を得た。
【０９００】
（Ｒ）−Ｎ−（３−アミノベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イル）−２−（（Ｒ）−４−（４−フルオロ−３−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド（実施例ａａ９５）の合成
化合物Ｍ１−９（１ｇ、０．００１４６ｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨの１：１混合物（５８ｍＬ）に溶かし、ＮＨ２ＮＨ２（０．４５８ｍＬ、１０当量）を加え、混合物を２時間撹拌した。混合物を濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０％から５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、実施例ａａ９５  ０．５ｇ（６７％）を得た。
【０９０１】
実施例ａａ９６
【０９０２】
【化１４７】
2013503163.tif 000180
２−クロロ−５−ヨードベンズアルデヒド（化合物Ｍ２−１）の合成
Ｍ２−１を、ＷＯ２００８／０７７００９、３９ページ、実施例２７段階（ａ）から（ｂ）に記載の手順を用いて合成した。
【０９０３】
４−（２−クロロ−５−ヨードベンジル）モルホリン（化合物Ｍ２−２）の合成
Ｍ２−１（０．８７５ｇ、０．００３３ｍｏｌ）をＤＣＥ（８．２ｍＬ）に溶かし、モルホリン（０．３７３ｍＬ、１．３当量）およびＡｃＯＨ（０．９４ｍＬ、５当量）を加え、混合物を３０分撹拌した。Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（１．３９２ｇ、２当量）を加え、混合物を終夜撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３（飽和）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残留物をエーテルに溶かし、１Ｍ  ＨＣｌ／エーテルで酸性とした。得られた沈澱を回収し、ＥｔＯＡｃに懸濁させ、ＮａＨＣＯ３（飽和）で中和した。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、Ｍ２−２  ３０５ｍｇを得た。
【０９０４】
（Ｒ）−２−（（Ｒ）−４−（４−クロロ−３−（モルホリノメチル）フェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−２−ヒドロキシ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物Ｍ２−３）の合成
化合物Ｍ２−２ａ（０．２３ｇ、０．００１ｍｏｌ）および化合物Ｍ２−２（０．３０５ｇ、１当量）をＤＭＳＯ（１０ｍＬ）に溶かし、この混合物にＣｕＩ（５７ｍｇ、０．２当量）、Ｋ３ＰＯ４（４２２ｍｇ、２当量）およびトランス−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．０４７ｍＬ、０．３当量）を加えた。ｅｒａ得た溶液を脱気し、９０℃で１．５時間加熱した。混合物を冷却して室温とし、ＮＨ４Ｃｌ（飽和）を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。抽出液をＮＨ４Ｃｌ（飽和）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、Ｍ２−３  ２６６ｍｇを得た。
【０９０５】
（Ｒ）−２−アセトキシ−２−（（Ｒ）−４−（４−クロロ−３−（モルホリノメチル）フェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物Ｍ２−４）の合成
化合物Ｍ１−７の合成と同様の手順を用いて、化合物Ｍ２−４を合成した。
【０９０６】
（Ｒ）−２−アセトキシ−２−（（Ｒ）−４−（４−クロロ−３−（モルホリノメチル）フェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸（化合物Ｍ２−５）の合成
Ｍ２−４（２３０ｍｇ、０．０００４７６）を４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサンで１６時間処理した。混合物を濃縮して、Ｍ２−５を塩酸塩として得た。
【０９０７】
（Ｒ）−１−（（Ｒ）−４−（４−クロロ−３−（モルホリノメチル）フェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−２−（３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イルアミノ）−２−オキソ酢酸エチル（化合物Ｍ２−６）の合成
Ｍ２−５・ＨＣｌ（１００ｍｇ、０．０００２１６）およびＭ１−４（６６ｍｇ、１．１当量）をＭｅＣＮに溶かし、冷却して０℃とした。ＤＭＡＰ（３ｍｇ、０．１当量）、ピリジン（０．０１７ｍＬ、１当量）およびＥＤＣＩ・ＨＣｌ（５０ｍｇ、１．２当量）を加え、混合物を２時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮＨ４Ｃｌ（飽和）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（０％から５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、Ｍ２−６  ４０ｍｇを得た。
【０９０８】
（Ｒ）−Ｎ−（３−アミノベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イル）−２−（（Ｒ）−４−（４−クロロ−３−（モルホリノメチル）フェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド（実施例ａａ９６）の合成
化合物ａａ９５の合成と同様の手順を用いて、実施例ａａ９６を合成した。さらに、ａａ９６のエーテル溶液を１Ｍ  ＨＣｌ／エーテルで処理することで塩酸塩に変換し、濾過によって単離した。
【０９０９】
実施例ａａ９７
【０９１０】
【化１４８】
2013503163.tif 000181
前述の手順を用いて、実施例ａａ９６と同様の方法で、（Ｒ）−Ｎ−（３−アミノベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イル）−２−（（Ｒ）−４−（４−クロロ−３−（（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル）フェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド（実施例ａａ９７）を合成した。
【０９１１】
実施例ａａ９８
【０９１２】
【化１４９】
2013503163.tif 000182
前述の手順を用いて、実施例ａａ９５と同様の方法で、（Ｒ）−Ｎ−（３−アミノベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（３−オキソモルホリノ）フェニル）モルホリン−２−イル）アセトアミド（実施例ａａ９８）を合成した。
【０９１３】
実施例ａａ９９
【０９１４】
【化１５０】
2013503163.tif 000183
前述の手順を用いて、実施例ａａ９５と同様の方法で、（Ｒ）−Ｎ−（３−アミノベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イル）−２−（（Ｒ）−４−（２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド（実施例ａａ９９）を合成した。
【０９１５】
実施例ａａ１００
【０９１６】
【化１５１】
2013503163.tif 000184
前述の手順を用いて、実施例ａａ９５と同様の方法で、（Ｒ）−Ｎ−（３−アミノベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−４−（２−イソプロポキシフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）アセトアミド（実施例ａａ１００）を合成した。
【０９１７】
実施例ａａ１０１
【０９１８】
【化１５２】
2013503163.tif 000185
前述の手順を用いて、実施例ａａ９５と同様の方法で、（Ｒ）−Ｎ−（３−アミノベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イル）−２−（（Ｒ）−４−（３−シアノフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド（実施例ａａ１０１）を合成した。
【０９１９】
実施例
【０９２０】
【化１５３】
2013503163.tif 000186
前述の手順を用いて、実施例ａａ９５と同様の方法で、（Ｒ）−Ｎ−（３−アミノベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−４−（３−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）アセトアミド（実施例ａａ１０２）を合成した。
【０９２１】
実施例ａａ１０３
【０９２２】
【化１５４】
2013503163.tif 000187
前述の手順を用いて、実施例ａａ９５と同様の方法で、（Ｒ）−Ｎ−（３−アミノベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イル）−２−（（Ｒ）−４−（４−クロロ−３−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド（実施例ａａ１０３）を合成した。
【０９２３】
実施例ａａ１０４
【０９２４】
【化１５５】
2013503163.tif 000188
前述の手順を用いて、実施例ａａ９５と同様の方法で、（Ｒ）−Ｎ−（３−アミノベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−４−（４−メチル−３−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）アセトアミド（実施例ａａ１０４）を合成した。
【０９２５】
実施例ａａ１０５
【０９２６】
【化１５６】
2013503163.tif 000189
前述の手順を用いて、実施例ａａ９５と同様の方法で、（Ｒ）−Ｎ−（３−アミノベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）モルホリン−２−イル）アセトアミド（実施例ａａ１０５）を合成した。
【０９２７】
実施例ａａ１０６
【０９２８】
【化１５７】
2013503163.tif 000190
前述の手順を用いて、実施例ａａ９５と同様の方法で、（Ｒ）−Ｎ−（３−アミノベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）モルホリン−２−イル）アセトアミド（実施例ａａ１０６）を合成した。
【０９２９】
実施例ａａ１０７
【０９３０】
【化１５８】
2013503163.tif 000191
前述の手順を用いて、実施例ａａ９５と同様の方法で、（Ｒ）−Ｎ−（３−アミノベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イル）−２−（（Ｒ）−４−（４−クロロ−３−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド（実施例ａａ１０７）を合成した。
【０９３１】
実施例ａａ１０８
【０９３２】
【化１５９】
2013503163.tif 000192
前述の手順を用いて、実施例ａ９５と同様の方法で、（Ｒ）−Ｎ−（３−アミノベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イル）−２−（（Ｒ）−４−（４−クロロ−３−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−カルボニル）フェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド（実施例ａａ１０８）を合成した。
【０９３３】
実施例ａａ１０９
【０９３４】
【化１６０】
2013503163.tif 000193
前述の手順を用いて、実施例ａ９５と同様の方法で、（Ｒ）−Ｎ−（３−アミノベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イル）−２−（（Ｒ）−４−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド（実施例ａａ１０９）を合成した。
【０９３５】
実施例ａａ１１０
【０９３６】
【化１６１】
2013503163.tif 000194
４−アミノ−２−フルオロ−Ｎ′−ヒドロキシベンゾイミドアミド（化合物Ｍ１６−１）の合成
４−シアノ−３−フルオロアニリン（１０ｇ、０．０７３ｍｏｌ）をＥｔＯＨ（３６ｍＬ）に溶かした。水（７．３ｍＬ）を加え、次にＮａ２ＣＯ３（５．０６ｇ、０．６５当量）を加え、混合物の温度を６０℃に上昇させた。ＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（５．６ｇ、１．１当量）の水（７．３ｍＬ）中溶液をゆっくり加え、混合物を６０℃で終夜加熱した。混合物を冷却して室温とし、固体を濾取し、水（７ｍＬ）、ＥｔＯＨ（７ｍＬ）、エーテル（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、Ｍ１６−１  ７．５ｇを得た。
【０９３７】
３−（４−アミノフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン（化合物Ｍ１６−２）の合成
Ｍ１６−１（７．５ｇ、０．０４４ｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２６ｍＬ）に懸濁させ、炭酸ジエチル（５．３４ｍＬ、１当量）を加え、混合物を昇温させて６５℃とした。ＮａＯＥｔ（ＥｔＯＨ中の２１重量％溶液１６．５ｇ、１．１５当量）をゆっくり加え、混合物の温度を上昇させて７０℃として２時間経過させた。混合物を冷却して室温とし、濃縮し、７０℃で水（２５ｍＬ）に溶かし、ＨＣｌ（濃）を加えてｐＨを２とし、混合物を冷却して０℃とした。固体を濾取し、水（２０ｍＬ）、ＥｔＯＨ（７ｍＬ）およびエーテル（２０ｍＬ）で洗浄して、Ｍ１６−２  ６．４ｇを得た。
【０９３８】
１−（３−ヨードフェニル）−２−フェニルエタノン（化合物Ｍ１６−３）の合成
ｍ−ヨード安息香酸（１ｇ、０．００４ｍｏｌ）をＭｅＣＮ（２０ｍＬ）に溶かし、Ｃｓ２ＣＯ３（２．６３ｇ、２当量）および臭化ベンジル（０．５２８ｍＬ、１．１当量）を加えた。混合物を終夜加熱還流した。混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃに取り、水で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（０％から６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、Ｍ１６−３  １．６ｇを得た。
【０９３９】
３−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−アセトキシ−２−（３−フルオロ−４−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニルアミノ）−２−オキソエチル）−３−オキソモルホリノ）安息香酸ベンジル（化合物Ｍ１６−７）の合成
前述の手順を用いて、化合物Ｍ１６−３を化合物Ｍ１６−７に変換した。
【０９４０】
３−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（４−カルバミミドイル−３−フルオロフェニルアミノ）−１−ヒドロキシ−２−オキソエチル）−３−オキソモルホリノ）安息香酸（実施例ａａ１１０）の合成
化合物Ｍ１６−７（２００ｍｇ、０．０００３３ｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５．５ｍＬ）に溶かし、７Ｎ  ＮＨ３（０．２８４ｍＬ、６当量）を加え、混合物を１時間撹拌した。混合物を濃縮し、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）に取った。１Ｍ  ＨＣｌ（０．６６２ｍＬ、２当量）を加え、次に１０％Ｐｄ（Ｃ）（１００ｍｇ）を加えた。混合物をＨ２（１気圧）下に１時間置いた。固体を濾過によって除去し、混合物を濃縮した。残留物をエーテル／ＭｅＯＨで磨砕し、固体を回収して、実施例ａａ１１０  １４３ｍｇを得た。
【０９４１】
実施例ａａ１１１
【０９４２】
【化１６２】
2013503163.tif 000195
（Ｒ）−Ｎ−（４−カルバミミドイル−３，５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（３−オキソモルホリノ）フェニル）モルホリン−２−イル）アセトアミド（実施例ａａ１１１）を、前述の実施例と同様にして合成した。．
実施例ａａ１１２
【０９４３】
【化１６３】
2013503163.tif 000196
（Ｒ）−Ｎ−（４−カルバミミドイル−２，３−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（３−オキソモルホリノ）フェニル）モルホリン−２−イル）アセトアミド（実施例ａａ１１２）を、前述の実施例と同様にして合成した。
【０９４４】
実施例ａａ１１３
【０９４５】
【化１６４】
2013503163.tif 000197
（Ｒ）−Ｎ−（４−カルバミミドイル−２，５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（３−オキソモルホリノ）フェニル）モルホリン−２−イル）アセトアミド（実施例ａａ１１３）を、前述の実施例と同様にして合成した。
【０９４６】
実施例ａａ１１４
【０９４７】
【化１６５】
2013503163.tif 000198
（Ｒ）−Ｎ−（４−カルバミミドイル−３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（３−オキソモルホリノ）フェニル）モルホリン−２−イル）アセトアミド（実施例ａａ１１４）を、前述の実施例と同様にして合成した。
【０９４８】
実施例ａａ１１５およびａａ１１６
【０９４９】
【化１６６】
2013503163.tif 000199
４−ブロモ−３−メチル−５−（トリフルオロメチル）アニリン（化合物Ｍ２１−１）の合成
３−メチル−５−（トリフルオロメチル）アニリン（４．８４ｇ、０．０１１ｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２に溶かし、冷却して０℃とした。ＮＢＳ（４．９２ｇ、１当量）を加え、混合物を終夜撹拌した。反応混合物をシリカゲルに乗せ、０％から２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離して、Ｍ２１−１  ２．３ｇを得た。
【０９５０】
４−アミノ−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（化合物Ｍ２１−２）の合成
Ｍ２１−１（２．３ｇ、０．００９０５３ｍｏｌ）をＮＭＰ（４５ｍＬ）に溶かした。Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（０．９３７ｍｇ、０．１当量）、Ｚｎ（ＣＮ）２（１．２７ｇ、１．２当量）およびＺｎ粉末（０．５９２ｇ、１当量）を加えた。混合物を脱気し、１１０℃で終夜加熱した。冷却して室温とした後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。抽出液を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０％から３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、Ｍ２１−２  １．５ｇを得た。
【０９５１】
４−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（化合物Ｍ２１−３）の合成
Ｍ２１−２（１．５ｇ、０．００６１４ｍｏｌ）をＡｃＯＨ（３０ｍＬ）に溶かし、無水フタル酸（１ｇ、１．１当量）を加え、混合物を１３０℃で２時間加熱した。混合物を冷却して室温とし、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０％から３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、Ｍ２１−３  ２．０ｇを得た。
【０９５２】
２−（ブロモメチル）−４−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（化合物Ｍ２１−４）の合成
Ｍ２１−３（２．６ｇ、０．００７８ｍｏｌ）をＣＣｌ４（３９ｍＬ）に溶かし、ＡＩＢＮ（０．２５９ｇ、０．２当量）およびＮＢＳ（１．８２２ｇ、１．３当量）を加え、混合物を加熱還流しながら、２５０Ｗランプで２日間の照射を行った。混合物を濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０％から３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、Ｍ２１−４  ２．１５ｇを得た。
【０９５３】
化合物Ｍ２１−５の合成
Ｍ２１−４（２．１５ｇ、０．００５２５ｍｏｌ）をＤＭＦ（５２ｍＬ）に溶かし、Ｋ２ＣＯ３（１．４５ｇ、２当量）および（Ｂｏｃ）２ＮＨ（２．２８ｇ、２当量）を加え、混合物を終夜撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮＨ４Ｃｌ（飽和）で洗浄した。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０％から３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、Ｍ２１−５  １．４ｇを得た。
【０９５４】
化合物Ｍ２１−６の合成
Ｍ２１−５（１．４ｇ、０．００２５７）を１：１ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）に溶かし、冷却して０℃とした。ヒドラジン（１．６ｍＬ、２０当量）を加え、１５分後に混合物を昇温させて室温とし、さらに１．５時間撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、濾液をシリカゲルクロマトグラフィー（０％から４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、Ｍ２１−６  ０．５８３ｇを得た。
【０９５５】
化合物Ｍ２０−７の合成
Ｍ２１−６（０．５３８ｇ、０．００１３ｍｏｌ）およびＭ２１−ｘ（本出願ですでに開示）（０．６６１ｇ、１．３当量）をＭｅＣＮ（２．６ｍＬ）に溶かし、冷却して０℃とした。ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（０．３７２ｇ、１．５当量）およびＤＭＡＰ（１６ｍｇ、０．１当量）を加え、混合物を終夜撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮＨ４Ｃｌ（飽和）で洗浄し、抽出液を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、Ｍ２１−７  １６７ｍｇを得た。
【０９５６】
化合物Ｍ２１−８の合成
Ｍ２１−７（１６７ｍｇ、０．０００２１ｍｏｌ）を７Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨで１時間処理した。混合物を濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０％から５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、Ｍ２１−８  ６０ｍｇを得た。
【０９５７】
実施例ａａ１１５
化合物Ｍ２１−８（６０ｍｇ）を４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサンで１時間処理した。混合物を濃縮して、（Ｒ）−Ｎ−（３−（アミノメチル）−４−シアノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（３−オキソモルホリノ）フェニル）モルホリン−２−イル）アセトアミド（実施例ａａ１１５）６０ｍｇを得た。
【０９５８】
実施例ａａ１１６
実施例ａａ１１５（５ｍｇ）をＥｔＯＨに溶かし、９０℃で２時間加熱した。冷却して室温とした後、混合物を濃縮して、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノ−７−（トリフルオロメチル）イソインドリン−５−イル）−２−（（Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（３−オキソモルホリノ）フェニル）モルホリン−２−イル）アセトアミド（実施例ａａ１１６）４ｍｇを得た。
【０９５９】
【表３】
2013503163.tif 000200
溶媒Ａ：カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ  ＳＢＣ（３．０×５０ｍｍ、１．８μ）；流量：１．０ｍＬ／分；溶媒Ａ：Ｈ２Ｏ−０．１％ＴＦＡ：溶媒Ｂ：ＡＣＮ−０．１％ＴＦＡ；勾配表：０．１分：５％Ｂ、２．３分：９９％Ｂ、２．９０分：９９％Ｂ、３．０分：５％Ｂ、停止時間３．５０分。
【０９６０】
溶媒Ｂ：カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ  ＳＢＣ（３．０×５０ｍｍ、１．８μ）；流量：１．０ｍＬ／分；溶媒Ａ：Ｈ２Ｏ−０．１％ＴＦＡ：溶媒Ｂ：ＡＣＮ−０．１％ＴＦＡ；勾配表：０分：１０％Ｂ、１．５分：９５％Ｂ、２．７６分：１０％Ｂ、停止時間３．６０分、後時間０．７０分。
【０９６１】
【表４】
2013503163.tif 000201
2013503163.tif 000202
2013503163.tif 000203
実施例ａａ１１７からａａ１３５
（実施例ａａ１１７）
（Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノイソインドリン−５−イル）−２−（（Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）モルホリン−２−イル）アセトアミド実施例ａａ１１７
【０９６２】
【化１６７】
2013503163.tif 000204
［段階ＭＤ１−１］
（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）モルホリン−２−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルＭＤ１−１
撹拌バーを入れた丸底フラスコに、ジオキサン（４ｍＬ）中のモルホリノン（０．１５ｇ）ＡＭＲＩ  １−１および３−トリフルオロメトキシヨードベンゼン（０．１２ｍＬ）を室温で加え、Ｎ２下にＣｓ２ＣＯ３（０．４２ｇ）およびＣｕＩ（３７ｍｇ）を加えた。
【０９６３】
トランス−Ｎ，Ｎ′−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（３１Ｌ）を滴下し、混合物に冷却管を取り付けた。混合物を減圧下に（約２０ｍｍ）脱気し、Ｎ２を充填し、加熱して９０℃とした。混合物を９０℃で３時間撹拌し、冷却して室温とし、濃ＮＨ４ＯＨおよび水、ＥｔＯＡｃで希釈した。混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出し、有機層を合わせた。有機層をブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮して黄色油状物を得た。粗生成物を９５％ＣＨ２Ｃｌ２／５％ＭｅＯＨ混合物を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、ＭＤ１−１（０．２１ｇ）を白色固体として得た。
【０９６４】
［段階ＭＤ１−２］
（Ｒ）−２−アセトキシ−２−（（Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）モルホリン−２−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルＭＤ１−２
ＭＤ１−１（０．２１ｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（２．５ｍＬ）中溶液に０℃で、ピリジン（６３μＬ）、Ａｃ２Ｏ（７４μＬ）およびＤＭＡＰ（５ｍｇ）を加えた。混合物を０℃で１時間撹拌し、昇温させて室温とし、さらに１２時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、有機層を飽和ＣｕＳＯ４水溶液、水およびブラインの順で洗浄した。有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮して、ＭＤ１−２（０．２２ｇ）を明黄色半固体として得た。この取得物をそれ以上精製せずに使用した。
【０９６５】
［段階ＭＤ１−３］
（Ｒ）−２−アセトキシ−２−（（Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）モルホリン−２−イル）酢酸ＭＤ１−３
ＭＤ１−２（０．２２ｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中溶液に０℃で、ＴＥＡ（０．６ｍＬ）を滴下した。混合物を０℃で１時間および室温で３０分撹拌し、その時点で追加のＴＦＡ（０．４ｍＬ）を加えた。室温でさらに１時間後、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、減圧下に濃縮して乾固させた。粗混合物を１０：１トルエン／ＣＨ２Ｃｌ２混合物に再溶解させ、濃縮し、このプロトコールを５回繰り返して、ＭＤ１−３（０．１８ｇ）を明黄色固体として得た。この取得物をそれ以上精製せずに使用した。
【０９６６】
［段階ＭＤ１−４］
（Ｒ）−２−（３−（（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）−４−シアノフェニルアミノ）−２−オキソ−１−（（Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）モルホリン−２−イル）酢酸エチルＭＤ１−４
ＭＤ１−３（０．４１ｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中溶液に０℃で、３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）−４−シアノフェニルアミンＸＸ（０．４２ｇ）と次にＥＤＣＩ（０．２７ｇ）およびＤＭＡＰ（１３ｍｇ）を加えた。反応混合物を昇温させて室温とし、１２時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈し、有機層を１Ｎ  ＨＣｌ（３ｍＬで２回）およびブライン（２ｍＬで１回）で洗浄した。有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、１００％ＣＨ２Ｃｌ２から９０：１０ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨの勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、２０ｇ）によって精製して、ＭＤ１−４（０．３５ｇ）を白色固体として得た。
【０９６７】
［段階ＭＤ１−５］
（Ｒ）−２−（３−（（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）−４−シアノフェニルアミノ）−２−オキソ−１−（（Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）モルホリン−２−イル）エチルＭＤ１−５
ＭＤ１−４（０．３５ｇ）のＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）中溶液に室温で７Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ（２．５ｍＬ）を滴下した。混合物を室温で４５分間撹拌し、混合物を減圧下に濃縮し、高真空下に置いた。粗生成物を１００％ＣＨ２Ｃｌ２から９０：１０ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨの勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、１２ｇ）によって精製して、ＭＤ１−５（０．２６ｇ）を白色固体として得た。
【０９６８】
［段階ＭＤ１−６］
（Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノイソインドリン−５−イル）−２−（（Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）モルホリン−２−イル）アセトアミド実施例ａａ１１７
ＭＤ１−５（０．２６ｇ）および撹拌バーの入ったフラスコに、４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（４ｍＬ）を室温で加えた。混合物を１．５時間撹拌し、濃縮して約２ｍＬとした。トルエン（８ｍＬ）を加え、混合物を減圧下に濃縮した。粗取得物をトルエンで処理し（８ｍＬで２回）、減圧下に濃縮した。粗生成物をＥｔＯＨ（８ｍＬ）に取り、１２時間加熱還流した。混合物を冷却して室温とし、減圧下に濃縮し、高真空下に置いた。粗残留物をＭｅＯＨで処理し、次にＥｔ２Ｏで希釈し、得られた固体を濾取し、真空乾燥して、実施例ａａ１１７（１０６ｍｇ）塩酸塩を白色固体として得た。
【０９６９】
（実施例ａａ１１８）
（Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノイソインドリン−５−イル）−２−（（Ｒ）−４−（２−メチル−１−オキソイソインドリン−５−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）アセトアミド実施例ａａ１１８
【０９７０】
【化１６８】
2013503163.tif 000205
［段階ＭＤ２−１］
５−ヨード−２−メチルイソインドリン−１−オンＭＤ２−１
２，３−ジヒドロ−５−ヨード−１Ｈ−イソインドール−１−オン（１．０ｇ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中混合物に０℃で、ＮａＨ（９７ｍｇ）を１回で加えた。得られた混合物を０℃で３０分撹拌し、その時点でＭｅＩ（０．２５ｍＬ）を滴下した。混合物を昇温させて室温とし、７２時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（約３ｍＬ）を加えることで混合物を反応停止し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、水およびブラインの順で洗浄した。有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮した。粗取得物を精製し、粗生成物を１００％ヘキサンから８０：２０ヘキサン／ＥｔＯＡｃの勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、１２０ｇ）によって精製して、ＭＤ２−１（０．７８ｇ）を明黄色固体として得た。
【０９７１】
［段階ＭＤ２−２］
（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−４−（２−メチル−１−オキソイソインドリン−５−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルＭＤ２−２
実施例ａａ１１７の合成法における段階ＭＤ１−１に従って、化合物ＭＤ２−１（０．２０ｇ）をＭＤ１−１に代えて用いて、ＭＤ２−２（０．２９ｇ）をオフホワイト固体として得た。
【０９７２】
［段階ＭＤ２−３］
（Ｒ）−２−アセトキシ−２−（（Ｒ）−４−（２−メチル−１−オキソイソインドリン−５−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルＭＤ２−３
実施例ａａ１１７の合成法における段階ＭＤ１−２に従って、化合物ＭＤ２−２（０．２９ｇ）をＭＤ１−１に代えて用いて、ＭＤ２−３（０．３１ｇ）をオフホワイト固体として得て、それをそれ以上精製せずに用いた。
【０９７３】
［段階ＭＤ２−４］
（Ｒ）−２−アセトキシ−２−（（Ｒ）−４−（２−メチル−１−オキソイソインドリン−５−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸ＭＤ２−４
実施例ａａ１１７の合成法における段階ＭＤ１−３に従って、化合物ＭＤ２−３（０．３１ｇ）をＭＤ１−２に代えて用いて、ＭＤ２−４（０．２７ｇ）を白色固体として得て、それをそれ以上精製せずに用いた。
【０９７４】
［段階ＭＤ２−５］
（Ｒ）−２−（３−（（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）−４−シアノフェニルアミノ）−１−（（Ｒ）−４−（２−メチル−１−オキソイソインドリン−５−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−２−オキソ酢酸エチルＭＤ２−５
実施例ａａ１１７の合成法における段階ＭＤ１−４に従って、化合物ＭＤ２−４（０．１１ｇ）をＭＤ１−３に代えて用いて、Ｃ１８カラムおよび８９．９５：９．９５：０．１Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ：ＨＣＯ２Ｈから９．９５：８９．９５：０．１Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ：ＨＣＯ２Ｈの勾配を用いる逆相ＨＰＬＣ精製後にＭＤ２−５（０．１４ｇ）をオフホワイト固体として得た。
【０９７５】
［段階ＭＤ２−６］
（Ｒ）−２−（３−（（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）−４−シアノフェニルアミノ）−１−（（Ｒ）−４−（２−メチル−１−オキソイソインドリン−５−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−２−オキソエチルＭＤ２−６
実施例ａａ１１７の合成法における段階ＭＤ１−５に従って、化合物ＭＤ２−５（０．１４ｇ）をＭＤ１−４に代えて用いて、ＭＤ２−６（０．１３ｍｇ）をオフホワイト固体として得て、それをそれ以上精製せずに用いた。
【０９７６】
［段階ＭＤ２−７］
（Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノイソインドリン−５−イル）−２−（（Ｒ）−４−（２−メチル−１−オキソイソインドリン−５−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）アセトアミド実施例ａａ１１８
実施例ａａ１１７の合成法における段階ＭＤ１−６に従って、化合物ＭＤ２−５（０．１３ｇ）をＭＤ１−５に代えて用いて、Ｃ１８カラムおよび８９．９５：９．９５：０．１Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ：ＨＣＯ２Ｈから９．９５：８９．９５：０．１Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ：ＨＣＯ２Ｈの勾配を用いる逆相ＨＰＬＣ精製およびＨＣｌによる処理後に実施例ａａ１１８（２５ｍｇ）を塩酸塩としての淡白色固体として得た。
【０９７７】
（実施例ａａ１１９）
（Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノイソインドリン−５−イル）−２−（（Ｒ）−４−（２−メチル−３−オキソイソインドリン−５−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）アセトアミド塩酸塩実施例ａａ１１９
【０９７８】
【化１６９】
2013503163.tif 000206
［段階ＭＤ３−１］
６−ヨード−２−メチルイソインドリン−１−オンＭＤ３−１
２，３−ジヒドロ−６−ヨード−１Ｈ−イソインドール−１−オン（１．０ｇ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中混合物に０℃で、ＮａＨ（９７ｍｇ）を１回で加えた。得られた混合物を０℃で３０分撹拌し、その時点でＭｅＩ（０．２５ｍＬ）を滴下した。混合物を昇温させて室温とし、７２時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（約３ｍＬ）を加えることで混合物を反応停止し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、水およびブラインの順で洗浄した。有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮した。粗取得物を、精製し粗生成物を１００％ヘキサンから８０：２０ヘキサン／ＥｔＯＡｃの勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、１２０ｇ）によって精製して、ＭＤ３−１（０．８４ｇ）を黄色固体として得た。
【０９７９】
［段階ＭＤ３−２］
（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−４−（２−メチル−３−オキソイソインドリン−５−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルＭＤ３−２
撹拌バーを入れた丸底フラスコに、ＤＭＳＯ（８ｍＬ）中のＡＭＲＩ  １−１（０．２８ｇ）およびＭＤ１１−１（０．４０ｇ）を室温で加え、Ｋ３ＰＯ４（０．５１ｇ）およびＣｕＩ（２３ｍｇ）をＮ２下に加えた。トランス−Ｎ，Ｎ′−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（３７μＬ）を滴下し、混合物に冷却管を取り付けた。混合物を減圧下に脱気し（約２０ｍｍ）、Ｎ２を充填し、加熱して８０℃とした。混合物を８０℃で２．５時間撹拌し、冷却して室温とし、ＥｔＯＡｃで希釈した。混合物を濃ＮＨ４ＯＨ、水およびブラインの順で洗浄した。有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮して黄色油状物を得た。粗生成物を、１００％ＣＨ２Ｃｌ２から６０％ＣＨ２Ｃｌ２／４０％ＭｅＯＨの勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、ＭＤ３−２（０．２３ｇ）を黄色固体として得た。
【０９８０】
［段階ＭＤ３−３］
（Ｒ）−２−アセトキシ−２−（（Ｒ）−４−（２−メチル−３−オキソイソインドリン−５−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルＭＤ３−３
実施例ａａ１１７の合成法における段階ＭＤ１−２に従って、化合物ＭＤ３−２（８０ｍｇ）をＭＤ１−１に代えて用いて、ＭＤ３−３（８５ｍｇ）をオフホワイト固体として得て、それをそれ以上精製せずに用いた。
【０９８１】
［段階ＭＤ３−４］
（Ｒ）−２−アセトキシ−２−（（Ｒ）−４−（２−メチル−３−オキソイソインドリン−５−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸ＭＤ３−４
実施例ａａ１１７の合成法における段階ＭＤ１−３に従って、化合物ＭＤ３−３（８５ｍｇ）をＭＤ１−２に代えて用いて、ＭＤ３−４（６５ｍｇ）を明黄色半固体として得て、それをそれ以上精製せずに用いた。
【０９８２】
［段階ＭＤ３−５］
（Ｒ）−２−（３−（（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）−４−シアノフェニルアミノ）−１−（（Ｒ）−４−（２−メチル−３−オキソイソインドリン−５−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−２−オキソ酢酸エチルＭＤ３−５
実施例ａａ１１７の合成法における段階ＭＤ１−４に従って、アニリンＸＸ（０．２９ｇ）の存在下に、化合物ＭＤ３−４（０．２５ｇ）をＭＤ１−３に代えて用いて、Ｃ１８カラムおよび８９．９５：９．９５：０．１Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ：ＨＣＯ２Ｈから９．９５：８９．９５：０．１Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ：ＨＣＯ２Ｈの勾配を用いる逆相ＨＰＬＣ精製後にＭＤ３−５（０．２３ｇ）を淡黄色固体として得た。
【０９８３】
［段階ＭＤ３−６］
（Ｒ）−２−（３−（（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）−４−シアノフェニルアミノ）−１−（（Ｒ）−４−（２−メチル−３−オキソイソインドリン−５−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−２−オキソエチルＭＤ３−６
実施例ａａ１１７の合成法における段階ＭＤ１−５に従って、化合物ＭＤ３−５（０．２３ｇ）をＭＤ１−４に代えて用いて、Ｃ１８カラムおよび８９．９５：９．９５：０．１Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ：ＨＣＯ２Ｈから９．９５：８９．９５：０．１Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ：ＨＣＯ２Ｈの勾配を用いる逆相ＨＰＬＣ精製後にＭＤ３−６（０．１６ｇ）を白色固体として得た。
【０９８４】
［段階ＭＤ３−７］
（Ｒ）−Ｎ−（４−カルバミミドイル−２−エチルフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−４−（２−メチル−３−オキソイソインドリン−５−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）アセトアミド塩酸塩実施例ａａ１１９
実施例ａａ１１７の合成法における段階ＭＤ１−６に従って、化合物ＭＤ３−６（０．１６ｇ）をＭＤ１−５に代えて用いて、実施例ａａ１１９（０．１１ｇ）をＨＣｌ処理後に塩酸塩としての白色固体として得た。
【０９８５】
（実施例ａａ１２０）
２−（３−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−（１−イミノイソインドリン−５−イルアミノ）−２−オキソエチル）−３−オキソモルホリノ）フェノキシ）酢酸エチル実施例ａａ１２０
【０９８６】
【化１７０】
2013503163.tif 000207
［段階ＭＤ４−１］
（Ｒ）−２−（（Ｒ）−４−（３−（２−エトキシ−２−オキソエトキシ）フェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−２−ヒドロキシ酢酸ｔｅｒｔ−ブチルＭＤ４−１
実施例ａａ１１７の合成法における段階ＭＤ１−１に従って、ＡＭＲＩ１−１（０．３５ｇ）をＥｕｒ．  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  ２００８，  ３３７からの２−（３−ヨードフェノキシ）酢酸エチル（０．５６ｇ）で処理して、４０：１ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨを溶離液として用いるフラッシュクロマトグラフィー後にＭＤ４−１（０．５４ｇ）を黄色固体として得た。
【０９８７】
［段階ＭＤ４−２］
（Ｒ）−２−アセトキシ−２−（（Ｒ）−４−（３−（２−エトキシ−２−オキソエトキシ）フェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルＭＤ４−２
実施例ａａ１１７の合成法における段階ＭＤ１−２に従って、化合物ＭＤ４−１（０．５４ｇ）をＭＤ１−１に代えて用いて、ＭＤ４−２（０．５６ｇ）を黄色油状物として得て、それをそれ以上精製せずに用いた。
【０９８８】
［段階ＭＤ４−３］
（Ｒ）−２−アセトキシ−２−（（Ｒ）−４−（３−（２−エトキシ−２−オキソエトキシ）フェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸ＭＤ４−３
実施例ａａ１１７の合成法における段階ＭＤ１−３に従って、化合物ＭＤ９−２（０．５５ｇ）をＭＤ１−２に代えて用いて、ＭＤ４−３（０．４５ｇ）を黄色固体として得て、それをそれ以上精製せずに用いた。
［段階ＭＤ４−４］
２−（３−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−アセトキシ−２−（３−（（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）−４−シアノフェニルアミノ）−２−オキソエチル）−３−オキソモルホリノ）フェノキシ）酢酸エチルＭＤ４−４
実施例ａａ１１７の合成法における段階ＭＤ１−４に従って、化合物ＭＤ４−３（０．３８ｇ）をＭＤ１−３に代えて用いて、１００％ヘキサンから１００％ＥｔＯＡｃの勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィー後にＭＤ３−４（０．２６ｇ）を得た。
［段階ＭＤ４−５］
２−（３−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−（３−（（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）−４−シアノフェニルアミノ）−２−オキソエチル）−３−オキソモルホリノ）フェノキシ）酢酸エチルＭＤ４−５
２Ｍ  ＮＨ３／ＥｔＯＨを用いた以外は実施例ａａ１１７の合成法における段階ＭＤ１−５に従って、化合物ＭＤ４−４（０．２６ｇ）をＭＤ１−４に代えて用いて、Ｃ１８カラムおよび８９．９５：９．９５：０．１Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ：ＨＣＯ２Ｈから９．９５：８９．９５：０．１Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ：ＨＣＯ２Ｈの勾配を用いる逆相ＨＰＬＣ精製後にＭＤ５−５（０．２１ｇ）をオフホワイト固体として得た。
【０９８９】
［段階ＭＤ４−６］
２−（３−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−（１−イミノイソインドリン−５−イルアミノ）−２−オキソエチル）−３−オキソモルホリノ）フェノキシ）酢酸エチル実施例ａａ１２０
溶媒としてＭｅＯＨに代えてＥｔＯＨを用いた以外は実施例ａａ１１７の合成法における段階ＭＤ１−６に従って、化合物ＭＤ４−５（０．２０ｇ）をＭＤ１−５に代えて用いて、Ｃ１８カラムおよび８９．９５：９．９５：０．１Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ：ＨＣＯ２Ｈから９．９５：８９．９５：０．１Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ：ＨＣＯ２Ｈの勾配を用いる逆相ＨＰＬＣおよび次にＨＣｌによる処理後に、実施例ａａ１２０（８１ｍｇ）を塩酸塩として得た。
【０９９０】
（実施例ａａ１２１）
（Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノイソインドリン−５−イル）−２−（（Ｒ）−４−（４−メトキシベンジル）−３−オキソモルホリン−２−イル）アセトアミド実施例ａａ１２１
【０９９１】
【化１７１】
2013503163.tif 000208
［段階ＭＤ５−１］
（Ｒ）−２−アセトキシ−２−（（Ｒ）−４−（４−メトキシベンジル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルＭＤ５−１
実施例ａａ１１７の合成法における段階ＭＤ１−２に従って、化合物ＡＭＲＩ  ２−１（０．３５ｇ）をＭＤ１−１に代えて用いて、ＭＤ５−１（０．３７ｇ）を黄色油状物として得て、それをそれ以上精製せずに用いた。
【０９９２】
［段階ＭＤ５−２］
（Ｒ）−２−アセトキシ−２−（（Ｒ）−４−（４−メトキシベンジル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸ＭＤ５−２
実施例ａａ１１７の合成法における段階ＭＤ１−３に従って、化合物ＭＤ５−１（０．３７ｇ）をＭＤ１−２に代えて用いて、ＭＤ５−２（０．３２ｇ）を黄色固体として得て、それをそれ以上精製せずに用いた。
［段階ＭＤ５−３］
（Ｒ）−２−（３−（（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）−４−シアノフェニルアミノ）−１−（（Ｒ）−４−（４−メトキシベンジル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−２−オキソ酢酸エチルＭＤ５−３
実施例ａａ１１７の合成法における段階ＭＤ１−４に従って、化合物ＭＤ５−２（０．２５ｇ）をＭＤ１−３に代えて用いて、Ｃ１８カラムおよびの勾配８９．９５：９．９５：０．１Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ：ＨＣＯ２Ｈから９．９５：８９．９５：０．１Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ：ＨＣＯ２Ｈを用いる逆相ＨＰＬＣ精製後に、白色固体のＭＤ５−３（０．２４ｇ）を得た。
【０９９３】
［段階ＭＤ５−４］
（Ｒ）−２−（３−（（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）−４−シアノフェニルアミノ）−１−（（Ｒ）−４−（４−メトキシベンジル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−２−ヒドロキシアセトアミドＭＤ５−４
実施例ａａ１１７の合成法における段階ＭＤ１−５に従って、化合物ＭＤ５−３（０．２４ｇ）をＭＤ１−４に代えて用いて、ＭＤ５−４（０．２３ｇ）をオフホワイト固体として得て、それをそれ以上精製せずに用いた。
【０９９４】
［段階ＭＤ５−５］
（Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノイソインドリン−５−イル）−２−（（Ｒ）−４−（４−メトキシベンジル）−３−オキソモルホリン−２−イル）アセトアミド実施例ａａ１２１
実施例ａａ１１７の合成法における段階ＭＤ１−６に従って、化合物ＭＤ５−４（０．２３ｇ）をＭＤ１−５に代えて用いて、実施例ａａ１２１（０．１５ｇ）を塩酸塩としての淡黄色固体として得た。
（実施例ａａ１２２）
この実施例番号は故意に空白のままとする。
（実施例ａａ１２３）
（Ｒ）−（（Ｒ）−４−（３−（ベンジルオキシ）フェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノイソインドリン−５−イル）アセトアミド実施例ａａ１２３
【０９９５】
【化１７２】
2013503163.tif 000209
［段階ＭＤ７−１］
（Ｒ）−２−（（Ｒ）−４−（３−（ベンジルオキシ）フェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−２−ヒドロキシ酢酸ｔｅｒｔ−ブチルＭＤ７−１
実施例ａａ１１７の合成法における段階ＭＤ１−１に従って、ＡＭＲＩ  １−１（０．５０ｇ）を１−ベンジルオキシ−３−ヨードベンゼン（０．８１ｇ）で処理して、溶離液として５０：１ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨを用いるフラッシュクロマトグラフィー後にＭＤ７−１（０．７１ｇ）を透明油状物として得た。
【０９９６】
［段階ＭＤ７−２］
（Ｒ）−［２−アセトキシ−２−（（Ｒ）−４−（３−（ベンジルオキシ）フェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルＭＤ７−２
実施例ａａ１１７の合成法における段階ＭＤ１−２に従って、化合物ＭＤ７−１（０．７１ｇ）をＭＤ１−１に代えて用いて、ＭＤ７−２（０．７８ｇ）を黄色油状物として得て、それをそれ以上精製せずに用いた。
【０９９７】
［段階ＭＤ７−３］
（Ｒ）−２−アセトキシ−２−（（Ｒ）−４−（３−（ベンジルオキシ）フェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸ＭＤ７−３
実施例ａａ１１７の合成法における段階ＭＤ１−３に従って、化合物ＭＤ７−２（０．７８ｇ）をＭＤ１−２に代えて用いて、ＭＤ７−３（０．６８ｇ）を黄色固体として得て、それをそれ以上精製せずに用いた。
【０９９８】
［段階ＭＤ７−４］
（Ｒ）−１−（（Ｒ）−４−（３−（ベンジルオキシ）フェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−２−（３−（（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）−４−シアノフェニルアミノ）−２−オキソ酢酸エチルＭＤ７−４
実施例ａａ１１７の合成法における段階ＭＤ１−４に従って、化合物ＭＤ７−３（０．６８ｇ）をＭＤ１−３に代えて用いて、１００％ヘキサンから５０：５０ヘキサン／ＥｔＯＡｃの勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィー後にオフホワイト固体のＭＤ７−４（０．２０ｇ）を得た。
【０９９９】
［段階ＭＤ７−５］
（Ｒ）−１−（（Ｒ）−４−（３−（ベンジルオキシ）フェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−２−（３−（（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）−４−シアノフェニルアミノ）−２−ヒドロキシアセトアミドＭＤ７−５
実施例ａａ１１７の合成法における段階ＭＤ１−５に従って、化合物ＭＤ７−４（０．２０ｇ）をＭＤ１−４に代えて用いて、Ｃ１８カラムおよび８９．９５：９．９５：０．１Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ：ＨＣＯ２Ｈから９．９５：８９．９５：０．１Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ：ＨＣＯ２Ｈの勾配を用いる逆相ＨＰＬＣ精製後にＭＤ７−５（０．１６ｇ）をオフホワイト固体として得た。
【１０００】
［段階ＭＤ７−６］
（Ｒ）−２−（（Ｒ）−４−（３−（ベンジルオキシ）フェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノイソインドリン−５−イル）アセトアミド実施例ａａ１２３
実施例ａａ１１７の合成法における段階ＭＤ１−６に従って、化合物ＭＤ７−５（０．１６ｇ）をＭＤ１−５に代えて用いて、実施例ａａ１２３（８６ｍｇ）を塩酸塩として得た。
【１００１】
（実施例ａａ１２４）
（Ｒ）−２−（（Ｒ）−４−（２−（シクロプロピルメチル）−３−オキソイソインドリン−５−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノイソインドリン−５−イル）アセトアミド実施例ａａ１２４
【１００２】
【化１７３】
2013503163.tif 000210
［段階ＭＤ８−１］
２−（シクロプロピルメチル）−６−ヨードイソインドリン−１−オンＭＤ８−１
実施例３の合成法における段階ＭＤ３−１に従って、２，３−ジヒドロ−６−ヨード−１Ｈ−イソインドール−１−オン（０．５０ｇ）をシクロプロピルブロミド（０．２０ｍＬ）で処理して、１００％ヘキサンから４０：６０ヘキサン／ＥｔＯＡｃの勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、１２０ｇ）による精製後に黄色固体のＭＤ８−１（０．２２ｇ）を得た。
【１００３】
［段階ＭＤ８−２］
（Ｒ）−２−（（Ｒ）−４−（２−（シクロプロピルメチル）−３−オキソイソインドリン−５−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−２−ヒドロキシ酢酸ｔｅｒｔ−ブチルＭＤ８−２
実施例ａａ１１７の合成法における段階ＭＤ１−１に従って、ＡＭＲＩ  １−１（０．１４ｇ）をＭＤ８−１（０．２２ｇ）で処理して、溶離液として５０：１ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨを用いるフラッシュクロマトグラフィー後にＭＤ８−２（０．２２ｇ）を白色固体として得た。
［段階ＭＤ８−３］
（Ｒ）−２−アセトキシ−２−（（Ｒ）−４−（２−（シクロプロピルメチル）−３−オキソイソインドリン−５−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルＭＤ８−３
実施例ａａ１１７の合成法における段階ＭＤ１−２に従って、化合物ＭＤ８−２（０．２２ｇ）をＭＤ１−１に代えて用いて、ＭＤ８−３（０．２４ｇ）をオフホワイト固体として得て、それをそれ以上精製せずに用いた。
【１００４】
［段階ＭＤ８−４］
（Ｒ）−２−アセトキシ−２−（（Ｒ）−４−（２−（シクロプロピルメチル）−３−オキソイソインドリン−５−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸ＭＤ８−４
実施例ａａ１１７の合成法における段階ＭＤ１−３に従って、化合物ＭＤ８−３（０．２４ｇ）をＭＤ１−２に代えて用いて、ＭＤ８−４（０．２２ｇ）を明黄色半固体として得て、それをそれ以上精製せずに用いた。
【１００５】
［段階ＭＤ８−５］
（Ｒ）−２−（３−（（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）−４−シアノフェニルアミノ）−１−（（Ｒ）−４−（２−（シクロプロピルメチル）−３−オキソイソインドリン−５−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−２−オキソ酢酸エチルＭＤ８−５
実施例ａａ１１７の合成法における段階ＭＤ１−４に従って、アニリンＸＸ（０．２２ｇ）の存在下に化合物ＭＤ８−４（０．２２ｇ）をＭＤ１−３に代えて用いて、Ｃ１８カラムおよび８９．９５：９．９５：０．１Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ：ＨＣＯ２Ｈから９．９５：８９．９５：０．１Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ：ＨＣＯ２Ｈの勾配を用いる逆相ＨＰＬＣ精製後にＭＤ８−５（０．２５ｇ）を淡黄色固体として得た。
【１００６】
［段階ＭＤ８−６］
（Ｒ）−２−（３−（（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）−４−シアノフェニルアミノ）−１−（（Ｒ）−４−（２−（シクロプロピルメチル）−３−オキソイソインドリン−５−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−２−ヒドロキシアセトアミドＭＤ８−６
実施例ａａ１１７の合成法における段階ＭＤ１−５に従って、化合物ＭＤ８−５（０．２５ｇ）をＭＤ１−４に代えて用いて、Ｃ１８カラムおよび８９．９５：９．９５：０．１Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ：ＨＣＯ２Ｈから９．９５：８９．９５：０．１Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ：ＨＣＯ２Ｈの勾配を用いる逆相ＨＰＬＣ精製後にＭＤ８−６（０．１８ｇ）を白色固体として得た。
【１００７】
［段階ＭＤ８−７］
（Ｒ）−２−（（Ｒ）−４−（２−（シクロプロピルメチル）−３−オキソイソインドリン−５−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノイソインドリン−５−イル）アセトアミド実施例ａａ１２４
実施例ａａ１１７の合成法における段階ＭＤ１−６に従って、化合物ＭＤ８−６（０．１８ｇ）をＭＤ１−５に代えて用いて、ＨＣｌ処理後に実施例ａａ１２４（７８ｍｇ）を塩酸塩としての白色固体として得た。
【１００８】
実施例ａａ１２５
（Ｒ）−Ｎ−（４−（アミノメチル）−３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（３−オキソモルホリノ）フェニル）モルホリン−２−イル）アセトアミド実施例ａａ１２５
【１００９】
【化１７４】
2013503163.tif 000211
［段階ＭＤ９−２］
４−（３−ヨードフェニル）モルホリン−３−オンＭＤ９−２
ｔ−ＢｕＯＫ（１．３ｇ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液に室温で、ＵＳ２００４／０１６７１８８から製造した２−（３−ヨードフェニルアミノ）エタノールＭＤ９−１（３．０ｇ）と次にクロル酢酸エチル（１．１ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で１２時間撹拌し、その時点で追加のｔ−ＢｕＯＫ（０．６ｇ）およびクロル酢酸エチル（０．５ｍＬ）を加えた。混合物を加熱して５５℃とし、１２時間撹拌し、冷却して室温とした。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および水で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮した。粗取得物を、１００％ヘキサンから２０％ヘキサン／８０％ＥｔＯＡｃの勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物のＭＤ９−２（１．５ｇ）を明黄色固体として得た。
【１０１０】
［段階ＭＤ９−３］
（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（３−オキソモルホリノ）フェニル）モルホリン−２−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルＭＤ９−３
実施例ａａ１１７の合成法における段階ＭＤ１−１に従って、ＡＭＲＩ  １−１（０．５０ｇ）の存在下に化合物ＭＤ９−２（０．７２ｇ）を用いて、２０：１ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ混合物を用いるフラッシュクロマトグラフィー後にＭＤ９−３（０．６５ｇ）を黄色結晶固体として得た。
【１０１１】
［段階ＭＤ９−４］
（Ｒ）−２−アセトキシ−２−（（Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（３−オキソモルホリノ）フェニル）モルホリン−２−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルＭＤ９−４
実施例ａａ１１７の合成法における段階ＭＤ１−２に従って、化合物ＭＤ９−３（０．６５ｇ）をＭＤ１−１に代えて用いて、ＭＤ９−４（０．７２ｇ）をオフホワイト固体として得て、それをそれ以上精製せずに用いた。
［段階ＭＤ９−５］
（Ｒ）−２−アセトキシ−２−（（Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（３−オキソモルホリノ）フェニル）モルホリン−２−イル）酢酸ＭＤ９−５
実施例ａａ１１７の合成法における段階ＭＤ１−３に従って、化合物ＭＤ９−４（０．７２ｇ）をＭＤ１−２に代えて用いて、ＭＤ９−５（０．６０ｇ）を明黄色固体として得て、それをそれ以上精製せずに用いた。
【１０１２】
［段階ＭＤ９−６］
（Ｒ）−２−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）−３−フルオロフェニルアミノ）−２−オキソ−１−（（Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（３−オキソモルホリノ）フェニル）モルホリン−２−イル）酢酸エチルＭＤ９−６
実施例ａａ１１７の合成法における段階ＭＤ１−４に従って、ＭＤ４−５（７０ｍｇ）をｔｅｒｔ−ブチル−４−アミノ−２−フルオロベンジルカーバメート（６５ｍｇ）で処理して、Ｃ１８カラムおよび８９．９５：９．９５：０．１Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ：ＨＣＯ２Ｈから９．９５：８９．９５：０．１Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ：ＨＣＯ２Ｈの勾配を用いる逆相ＨＰＬＣ精製後にＭＤ９−６（０．１０ｇ）を淡黄色固体として得た。
【１０１３】
［段階ＭＤ９−７］
ｔｅｒｔ−ブチル２−フルオロ−４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（３−オキソモルホリノ）フェニル）モルホリン−２−イル）アセトアミド）ベンジルカーバメートＭＤ９−７
実施例ａａ１１７の合成法における段階ＭＤ１−５に従って、ＭＤ９−６（０．１０ｇ）を化合物ＭＤ１−４に代えて用いて、ＭＤ９−７（９０ｍｇ）を白色固体として得た。粗ＭＤ９−７を次の段階でそれ以上精製せずに用いた。
【１０１４】
［段階ＭＤ９−８］
（Ｒ）−Ｎ−（４−（アミノメチル）−３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（３−オキソモルホリノ）フェニル）モルホリン−２−イル）アセトアミド実施例ａａ１２５
ＭＤ９−７（９０ｍｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中溶液に０℃で、ＴＥＡ（１．５ｍＬ）を滴下した。混合物を０℃で３時間撹拌し、濃縮して乾固させ、プロトコールを５回繰り返した。粗混合物をＭｅＯＨに取り、１Ｍ  ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏで処理して、濾過後に実施例ａａ１２５（４５ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
【１０１５】
実施例ａａ１２６
（Ｒ）−Ｎ−（４−グアニジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（３−オキソモルホリノ）フェニル）モルホリン−２−イル）アセトアミド実施例ａａ１２６
【１０１６】
【化１７５】
2013503163.tif 000212
［段階ＭＤ１０−１］
（Ｒ）−２−（４−グアニジノフェニルアミノ）−２−オキソ−１−（（Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（３−オキソモルホリノ）フェニル）モルホリン−２−イル）酢酸エチルＭＤ１０−１
実施例ａａ１１７の合成法における段階ＭＤ１−４に従って、ＭＤ９−５（７０ｍｇ）をＮ−（４−アミノフェニル）グアニジン（４１ｍｇ）で処理して、Ｃ１８カラムおよび８９．９５：９．９５：０．１Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ：ＨＣＯ２Ｈから９．９５：８９．９５：０．１Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ：ＨＣＯ２Ｈの勾配を用いる逆相ＨＰＬＣ精製後にＭＤ１０−１（６５ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
【１０１７】
［段階ＭＤ１０−２］
（Ｒ）−Ｎ−（４−グアニジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（３−オキソモルホリノ）フェニル）モルホリン−２−イル）アセトアミド実施例ａａ１２６
実施例ａａ１１７の合成法における段階ＭＤ１−５に従って、ＭＤ１０−１（６０ｍｇ）を化合物ＭＤ１−４に代えて用いて、Ｃ１８カラムおよび８９．９５：９．９５：０．１Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ：ＨＣＯ２Ｈから９．９５：８９．９５：０．１Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ：ＨＣＯ２Ｈを用いる逆相ＨＰＬＣ精製後に実施例ａａ１２６（３５ｍｇ）を黄色固体として得た。
【１０１８】
実施例ａａ１２７
（Ｒ）−Ｎ−（４−（アミノメチル）フェニル）−２−（（Ｒ）−４−（４−フルオロ−３−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド実施例ａａ１２７
【１０１９】
【化１７６】
2013503163.tif 000213
［段階ＭＤ１１−１］
（２−フルオロ−５−ヨードフェニル）（モルホリノ）メタノンＭＤ１１−１
３−ヨード−６−フルオロ安息香酸（５．０ｇ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中溶液に室温で、モルホリン（１．８ｍＬ）、ＨＡＴＵ（８．６ｇ）およびＤＩＰＥＡ（９．８ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１２時間撹拌し、その時点で混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を１Ｎ  ＮａＯＨ、１Ｍ  ＨＣｌ、水およびブラインで洗浄した。有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮した。粗取得物を、１００％ＣＨ２Ｃｌ２から９７．５％ＣＨ２Ｏ２／２．５％ＭｅＯＨの勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物のＭＤ１１−１（５．２ｇ）を褐色固体として得た。
【１０２０】
［段階ＭＤ１１−２］
（Ｒ）−２−（（Ｒ）−４−（４−フルオロ−３−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−２−ヒドロキシ酢酸ｔｅｒｔ−ブチルＭＤ１１−２
実施例ａａ１１７の合成法における段階ＭＤ１−１に従って、化合物ＭＤ１１−１（０．８７ｇ）をＡＭＲＩ  １−１（０．５０ｇ）の存在下に用いて、５０：１ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ混合物を用いるフラッシュクロマトグラフィー後にＭＤ１１−２（０．６４ｇ）を黄色半固体として得た。
【１０２１】
［段階ＭＤ１１−３］
（Ｒ）−２−アセトキシ−２−（（Ｒ）−４−（４−フルオロ−３−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルＭＤ１１−３
実施例ａａ１１７の合成法における段階ＭＤ１−２に従って、化合物ＭＤ１１−２（０．６４ｇ）をＭＤ１−１に代えて用いて、ＭＤ１１−３（０．７１ｇ）を明黄色油状物として得て、それをそれ以上精製せずに用いた。
【１０２２】
［段階ＭＤ１１−４］
（Ｒ）−２−アセトキシ−２−（（Ｒ）−４−（４−フルオロ−３−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸ＭＤ１１−４
実施例ａａ１１７の合成法における段階ＭＤ１−３に従って、化合物ＭＤ１１−３（０．７１ｇ）をＭＤ１−２に代えて用いて、ＭＤ１１−４（０．６０ｇ）を明黄色固体として得て、それをそれ以上精製せずに用いた。
【１０２３】
［段階ＭＤ１１−５］
（Ｒ）−２−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）フェニルアミノ）−１−（（Ｒ）−４−（４−フルオロ−３−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−２−オキソ酢酸エチルＭＤ１１−５
実施例ａａ１１７の合成法における段階ＭＤ１−４に従って、ＭＤ１１−４（０．６２ｇ）をｔｅｒｔ−ブチル−４−アミノベンジルカーバメート（０．４８ｇ）で処理し、５０：１ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ混合物を用いるフラッシュクロマトグラフィー後にＭＤ１１−５（０．７１ｇ）を淡黄色固体として得た。
【１０２４】
［段階ＭＤ１１−６］
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−４−（４−フルオロ−３−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド）ベンジルカーバメートＭＤ１１−６
実施例ａａ１１７の合成法における段階ＭＤ１−５に従って、ＭＤ１１−５（０．７１ｇ）を化合物ＭＤ１−４に代えて用いて、ＭＤ１１−６（０．６６ｇ）を白色固体として得た。粗ＭＤ９−７をそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【１０２５】
［段階ＭＤ１１−７］
（Ｒ）−Ｎ−（４−（アミノメチル）フェニル）−２−（（Ｒ）−４−（４−フルオロ−３−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド実施例ａａ１２７
実施例ａａ１２５の合成法における段階ＭＤ９−８に従って、ＭＤ１１−６（０．６６ｇ）を化合物ＭＤ９−７に代えて用いて、ＨＣｌによる処置で実施例ａａ１２７（０．２１ｇ）を淡黄色塩酸塩として得た。
【１０２６】
実施例ａａ１２８
（Ｒ）−２−（４−カルバモイルフェニルアミノ）−１−（（Ｒ）−４−（４−フルオロ−３−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−２−オキソ酢酸エチル実施例ａａ１２８
【１０２７】
【化１７７】
2013503163.tif 000214
［段階ＭＤ１２−１］
（Ｒ）−２−（４−カルバモイルフェニルアミノ）−１−（（Ｒ）−４−（４−フルオロ−３−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−２−オキソ酢酸エチルＭＤ１２−１
実施例ａａ１１７の合成法における段階ＭＤ１−４に従って、ＭＤ１１−４（０．１０ｇ）を４−アミノベンズアミド（４９ｍｇ）で処理して、Ｃ１８カラムおよび８９．９５：９．９５：０．１Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ：ＨＣＯ２Ｈから９．９５：８９．９５：０．１Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ：ＨＣＯ２Ｈの勾配を用いる逆相ＨＰＬＣ精製後にＭＤ１２−１（６０ｍｇ）を黄色固体として得た。
【１０２８】
［段階１２−２］
（Ｒ）−２−（４−カルバモイルフェニルアミノ）−１−（（Ｒ）−４−（４−フルオロ−３−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−２−オキソ酢酸エチル実施例ａａ１２８
実施例ａａ１１７の合成法における段階ＭＤ１−５に従って、ＭＤ１２−１（６０ｍｇ）を化合物ＭＤ１−４に代えて用いて、Ｃ１８カラムおよび８９．９５：９．９５：０．１Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ：ＨＣＯ２Ｈから９．９５：８９．９５：０．１Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ：ＨＣＯ２Ｈの勾配を用いる逆相ＨＰＬＣ精製後に実施例ａａ１２８（３１ｍｇ）を淡白色固体として得た。
【１０２９】
実施例ａａ１２９
（Ｒ）−２−（（Ｒ）−４−（４−フルオロ−３−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）アセトアミド実施例ａａ１２９
【１０３０】
【化１７８】
2013503163.tif 000215
［段階ＭＤ１３−１］
６−（（Ｒ）−２−アセトキシ−２−（（Ｒ）−４−（４−フルオロ−３−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）アセトアミド）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルＭＤ１３−１
実施例ａａ１１７の合成法における段階ＭＤ１−４に従って、ＭＤ１１−４（０．１０ｇ）を６−アミノ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８９ｍｇ）で処理して、Ｃ１８カラムおよび８９．９５：９．９５：０．１Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ：ＨＣＯ２Ｈから９．９５：８９．９５：０．１Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ：ＨＣＯ２Ｈの勾配を用いる逆相ＨＰＬＣ精製後にＭＤ１３−１（０．１０ｇ）を黄色固体として得た。
【１０３１】
［段階ＭＤ１３−２］
６−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−４−（４−フルオロ−３−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルＭＤ１３−２
実施例ａａ１１７の合成法における段階ＭＤ１−５に従って、ＭＤ１３−１（０．１０ｇ）を化合物ＭＤ１−４に代えて用いて、Ｃ１８カラムおよび８９．９５：９．９５：０．１Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ：ＨＣＯ２Ｈから９．９５：８９．９５：０．１Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ：ＨＣＯ２Ｈの勾配を用いる逆相ＨＰＬＣ精製後にＭＤ１３−２（９４ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
【１０３２】
［段階ＭＤ１３−３］
（Ｒ）−２−（（Ｒ）−４−（４−フルオロ−３−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）アセトアミド実施例ａａ１２９
実施例ａａ１２５の合成法における段階ＭＤ９−８に従って、ＭＤ１３−２（９４ｍｇ）を化合物ＭＤ９−７に代えて用いて、ＨＣｌによる処理後に実施例ａａ１２９（９０ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
【１０３３】
実施例ａａ１３０
（Ｒ）−Ｎ−（４−（アミノメチル）−３−フルオロフェニル）−２−（（Ｒ）−４−（４−フルオロ−３−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド実施例ａａ１３０
【１０３４】
【化１７９】
2013503163.tif 000216
［段階ＭＤ１４−１］
（Ｒ）−２−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）−３−フルオロフェニルアミノ）−１−（（Ｒ）−４−（４−フルオロ−３−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−２−オキソ酢酸エチルＭＤ１４−１
実施例ａａ１１７の合成法における段階ＭＤ１−４に従って、ＭＤ１１−４（０．１０ｇ）をｔｅｒｔ−ブチル−４−アミノ−２−フルオロベンジルカーバメート（８６ｍｇ）で処理して、Ｃ１８カラムおよび８９．９５：９．９５：０．１Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ：ＨＣＯ２Ｈから９．９５：８９．９５：０．１Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ：ＨＣＯ２Ｈの勾配を用いる逆相ＨＰＬＣ精製後にＭＤ１４−１（０．１３ｇ）をオフホワイト固体として得た。
【１０３５】
［段階ＭＤ１４−２］
ｔｅｒｔ−ブチル２−フルオロ−４−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−４−（４−フルオロ−３−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド）ベンジルカーバメートＭＤ１４−２
実施例ａａ１１７の合成法における段階ＭＤ１−５に従って、ＭＤ１４−１（０．１３ｇ）を化合物ＭＤ１−４に代えて用いて、Ｃ１８カラムおよび８９．９５：９．９５：０．１Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ：ＨＣＯ２Ｈから９．９５：８９．９５：０．１Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ：ＨＣＯ２Ｈの勾配を用いる逆相ＨＰＬＣ精製後にＭＤ１４−２（９０ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
【１０３６】
［段階ＭＤ１４−３］
（Ｒ）−Ｎ−（４−（アミノメチル）−３−フルオロフェニル）−２−（（Ｒ）−４−（４−フルオロ−３−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド実施例ａａ１３０
実施例ａａ１２５の合成法における段階ＭＤ９−８に従って、ＭＤ１４−２（９０ｍｇ）を化合物ＭＤ９−７に代えて用いて、ＨＣｌによる処理後に実施例ａａ１３０（９５ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
【１０３７】
実施例ａａ１３１
（Ｒ）−Ｎ−（４−（（Ｒ）−１−アミノエチル）フェニル）−２−（（Ｒ）−４−（４−フルオロ−３−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド実施例ａａ１３１
【１０３８】
【化１８０】
2013503163.tif 000217
［段階ＭＤ１５−１］
（Ｒ）−２−（４−（（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル）フェニルアミノ）−１−（（Ｒ）−４−（４−フルオロ−３−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−２−オキソ酢酸エチルＭＤ１５−１
実施例ａａ１１７の合成法における段階ＭＤ１−４に従って、ＭＤ１１−４（０．１０ｇ）を（Ｒ）−［１−（４−アミノ−フェニル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８５ｍｇ）で処理して、Ｃ１８カラムおよび８９．９５：９．９５：０．１Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ：ＨＣＯ２Ｈから９．９５：８９．９５：０．１Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ：ＨＣＯ２Ｈの勾配を用いる逆相ＨＰＬＣ精製後にＭＤ１５−１（０．１２ｇ）をオフホワイト固体として得た。
【１０３９】
［段階ＭＤ１５−２］
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−１−（４−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−４−（４−フルオロ−３−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド）フェニル）エチルカーバメートＭＤ１５−２
実施例ａａ１１７の合成法における段階ＭＤ１−５に従って、ＭＤ１５−１（０．１２ｇ）を化合物ＭＤ１−４に代えて用いて、Ｃ１８カラムおよび８９．９５：９．９５：０．１Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ：ＨＣＯ２Ｈから９．９５：８９．９５：０．１Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ：ＨＣＯ２Ｈの勾配を用いる逆相ＨＰＬＣ精製後にＭＤ１５−２（８０ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
【１０４０】
［段階ＭＤ１５−３］
（Ｒ）−Ｎ−（４−（（Ｒ）−１−アミノエチル）フェニル）−２−（（Ｒ）−４−（４−フルオロ−３−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド実施例ａａ１３１
実施例ａａ１２５の合成法における段階ＭＤ９−８に従って、ＭＤ１５−３（９０ｍｇ）を化合物ＭＤ９−７に代えて用いて、ＨＣｌによる処理後に実施例ａａ１３１（８０ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
【１０４１】
実施例ａａ１３２
（Ｒ）−Ｎ−（１−アミノイソキノリン−６−イル）−２−（（Ｒ）−４−（４−フルオロ−３−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド実施例ａａ１３２
【１０４２】
【化１８１】
2013503163.tif 000218
［段階ＭＤ１６−１］
（Ｒ）−２−（１−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）イソキノリン−６−イルアミノ）−１−（（Ｒ）−４−（４−フルオロ−３−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−２−オキソ酢酸エチルＭＤ１６−１
に従って段階ＭＤ１−４の合成法における実施例ａａ１１７、ＭＤ１１−４（０．２３ｇ）をＷＯ２００６／０６２９７２からの（６−アミノイソキノリン−１−イル）イミド炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．２５ｇ）で処理して、Ｃ１８カラムおよび８９．９５：９．９５：０．１Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ：ＨＣＯ２Ｈから９．９５：８９．９５：０．１Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ：ＨＣＯ２Ｈの勾配を用いる逆相ＨＰＬＣ精製後にＭＤ１６−１（０．２９ｇ）を黄色固体として得た。
【１０４３】
［段階ＭＤ１６−２］
（Ｒ）−２−（１−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）イソキノリン−６−イルアミノ）−１−（（Ｒ）−４−（４−フルオロ−３−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−２−ヒドロキシアセトアミドＭＤ１６−２
実施例ａａ１１７の合成法における段階ＭＤ１−５に従って、ＭＤ１６−１（０．２９ｇ）を化合物ＭＤ１−４に代えて用いて、ＭＤ１６−２（０．２７ｇ）を薄黄色固体として得て、それをそれ以上精製せずに用いた。
【１０４４】
［段階ＭＤ１６−３］
（Ｒ）−Ｎ−（１−アミノイソキノリン−６−イル）−２−（（Ｒ）−４−（４−フルオロ−３−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド実施例ａａ１３２
実施例ａａ１２５の合成法における段階ＭＤ９−８に従って、ＭＤ１６−３（０．２７ｇ）を化合物ＭＤ９−７に代えて用いて、Ｃ１８カラムおよびの勾配８９．９５：９．９５：０．１Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ：ＴＦＡから９．９５：８９．９５：０．１Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ：ＴＦＡを用いる逆相ＨＰＬＣ精製後に実施例ａａ１３２（０．１１ｇ）を淡黄色固体として得て、トリフルオロ酢酸塩を得た。
【１０４５】
実施例ａａ１３３
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２−（（Ｒ）−４−（４−フルオロ−３−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド実施例ａａ１３３
【１０４６】
【化１８２】
2013503163.tif 000219
［段階ＭＤ１７−１］
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルカーバメートＭＤ１７−１
（１Ｒ）−インダン−１，５−アミン塩酸塩（０．６０ｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（１６ｍＬ）中溶液に０℃で、Ｅｔ３Ｎ（１．４ｍＬ）と次にＢｏｃ２Ｏ（０．８５ｇ）を加えた。混合物を昇温させて室温とし、１２時間撹拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３ｍＬ）で希釈し、層を分離した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し（５ｍＬで２回）、有機層を合わせた。有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮した。粗取得物を、１００％ヘキサンから２０％ヘキサン／８０％ＥｔＯＡｃの勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、ＭＤ１７−１（０．２６ｇ）を黄色／橙赤色半固体として得た。
【１０４７】
［段階ＭＤ１７−２］
（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルアミノ）−１−（（Ｒ）−４−（４−フルオロ−３−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−２−オキソ酢酸エチルＭＤ１７−２
実施例ａａ１１７の合成法における段階ＭＤ１−４に従って、ＭＤ１７−１（０．１１ｇ）をＭＤ１１−４（０．１５ｇ）で処理して、Ｃ１８カラムおよび８９．９５：９．９５：０．１Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ：ＨＣＯ２Ｈから９．９５：８９．９５：０．１Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ：ＨＣＯ２Ｈの勾配を用いる逆相ＨＰＬＣ精製後にＭＤ１７−２（０．２１ｇ）を白色固体として得た。
【１０４８】
［段階ＭＤ１７−３］
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−５−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−４−（４−フルオロ−３−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルカーバメートＭＤ１７−３
実施例ａａ１１７の合成法における段階ＭＤ１−５に従って、ＭＤ１７−２（０．２１ｇ）を化合物ＭＤ１−４に代えて用いて、Ｃ１８カラムおよび８９．９５：９．９５：０．１Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ：ＨＣＯ２Ｈから９．９５：８９．９５：０．１Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ：ＨＣＯ２Ｈの勾配を用いる逆相ＨＰＬＣ精製後にＭＤ１７−２（０．１４ｇ）を白色固体として得た。
【１０４９】
［段階ＭＤ１７−４］
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２−（（Ｒ）−４−（４−フルオロ−３−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド実施例ａａ１３３
実施例ａａ１２５の合成法における段階ＭＤ９−８に従って、ＭＤ１７−３（０．１４ｇ）を化合物ＭＤ９−７に代えて用いて、Ｃ１８カラムおよび８９．９５：９．９５：０．１Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ：ＴＦＡから９．９５：８９．９５：０．１Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ：ＴＦＡの勾配を用いる逆相ＨＰＬＣ精製後に実施例ａａ１３３（３８ｍｇ）を透明ガラス状物として得て、トリフルオロ酢酸塩を得た。
【１０５０】
実施例ａａ１３４
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２−（（Ｒ）−４−（４−フルオロ−３−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド実施例ａａ１３４
【１０５１】
【化１８３】
2013503163.tif 000220
［段階ＭＤ１８−１］
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルカーバメートＭＤ１８−１
実施例ａａ１３３の合成法における段階ＭＤ１７−１に従って、（１Ｓ）−インダン−１，５−アミン塩酸塩（０．７２ｇ）を用いて、ＭＤ１８−１（０．４０ｇ）を黄色半固体として製造した。
【１０５２】
［段階ＭＤ１８−２］
（Ｒ）−２−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルアミノ）−１−（（Ｒ）−４−（４−フルオロ−３−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−２−オキソ酢酸エチルＭＤ１８−２
実施例ａａ１１７の合成法における段階ＭＤ１−４に従って、ＭＤ１８−１（０．１１ｇ）をＭＤ１１−４（０．１５ｇ）で処理して、Ｃ１８カラムおよび８９．９５：９．９５：０．１Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ：ＨＣＯ２Ｈから９．９５：８９．９５：０．１Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ：ＨＣＯ２Ｈの勾配を用いる逆相ＨＰＬＣ精製後にＭＤ１７−２（０．２４ｇ）を白色固体として得た。
【１０５３】
［段階ＭＤ１８−３］
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−５−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−４−（４−フルオロ−３−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルカーバメートＭＤ１８−３
実施例ａａ１１７の合成法における段階ＭＤ１−５に従って、ＭＤ１８−２（０．２４ｇ）を化合物ＭＤ１−４に代えて用いて、Ｃ１８カラムおよび８９．９５：９．９５：０．１Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ：ＨＣＯ２Ｈから９．９５：８９．９５：０．１Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ：ＨＣＯ２Ｈの勾配を用いる逆相ＨＰＬＣ精製後にＭＤ１８−３（０．１８ｇ）を白色固体として得た。
【１０５４】
［段階ＭＤ１８−４］
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２−（（Ｒ）−４−（４−フルオロ−３−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド実施例ａａ１３４
実施例ａａ１２５の合成法における段階ＭＤ９−８に従って、ＭＤ１８−３（０．１４ｇ）を化合物ＭＤ９−７に代えて用いて、Ｃ１８カラムおよび８９．９５：９．９５：０．１Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ：ＴＦＡから９．９５：８９．９５：０．１Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ：ＴＦＡの勾配を用いる逆相ＨＰＬＣ精製後に実施例ａａ１３４（５６ｍｇ）を透明ガラス状物として得た。
【１０５５】
実施例ａａ１３５
（Ｒ）−Ｎ−（２−アミノキノリン−６−イル）−２−（（Ｒ）−４−（４−フルオロ−３−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド実施例ａａ１３５
【１０５６】
【化１８４】
2013503163.tif 000221
［段階ＭＤ１９−１］
２−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミン）−６−ニトロキノリンＭＤ１９−１
６−ニトロキノリン−２−アミン（１．０ｇ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（２．９ｇ）およびＤＭＡＰ（３２ｍｇ）を加えた。混合物を１２時間加熱還流し、その時点で追加のＢｏｃ２Ｏ（０．７ｇ）およびＤＭＡＰ（６０ｍｇ）を加えた。混合物をさらに１２時間還流撹拌し、その時点で混合物を冷却し、減圧下に濃縮した。得られた固体をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）に溶かし、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１５ｍＬで１回）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍＬで１回）で洗浄した。有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮した。粗取得物を、１００％ヘキサンから５０％ヘキサン／５０％ＥｔＯＡｃの勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、ＭＤ１９−１（２．１ｇ）を白色固体として得た。
【１０５７】
［段階ＭＤ１９−２］
２−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）キノリン−６−イルアミンＭＤ１９−２
ＭＤ１９−１（２．０ｇ）のＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１２ｍＬ／１２ｍＬ）中の不均一混合物に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を加えた。混合物をＨ２風船下に１２時間撹拌し、その時点で混合物をＮ２でパージした。混合物をセライト層で濾過し、その層をＭｅＯＨで十分に洗浄した（１０ｍＬで５回）。濾液を減圧下に濃縮し、高真空下に置いて、ＭＤ１９−２（１．７ｇ）を明黄色固体として得た。
【１０５８】
［段階ＭＤ１９−３］
（Ｒ）−２−（２−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）キノリン−６−イルアミノ）−１−（（Ｒ）−４−（４−フルオロ−３−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−２−オキソ酢酸エチルＭＤ１９−３
実施例ａａ１１７の合成法における段階ＭＤ１−４に従って、ＭＤ１１−４（０．１５ｇ）をＭＤ１９−２（０．１７ｇ）で処理して、Ｃ１８カラムおよび８９．９５：９．９５：０．１Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ：ＨＣＯ２Ｈから９．９５：８９．９５：０．１Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ：ＨＣＯ２Ｈの勾配を用いる逆相ＨＰＬＣ精製後にＭＤ１９−３（０．１３ｇ）を黄色固体として得た。
【１０５９】
［段階ＭＤ１９−４］
（Ｒ）−２−（２−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）キノリン−６−イルアミノ）−１−（（Ｒ）−４−（４−フルオロ−３−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−２−ヒドロキシアセトアミドＭＤ１９−４
実施例ａａ１１７の合成法における段階ＭＤ１−５に従って、ＭＤ１９−３（０．１３ｇ）を化合物ＭＤ１−４に代えて用いて、Ｃ１８カラムおよび８９．９５：９．９５：０．１Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ：ＨＣＯ２Ｈから９．９５：８９．９５：０．１Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ：ＨＣＯ２Ｈの勾配を用いる逆相ＨＰＬＣ精製後にＭＤ１９−４（０．１０ｇ）を白色固体として得た。
【１０６０】
［段階ＭＤ１９−５］
（Ｒ）−Ｎ−（２−アミノキノリン−６−イル）−２−（（Ｒ）−４−（４−フルオロ−３−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド実施例ａａ１３５
実施例ａａ１２５の合成法における段階ＭＤ９−８に従って、ＭＤ１９−４（０．１０ｇ）を化合物ＭＤ９−７に代えて用い、４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサンを用いて、ＨＣｌによる処理後に実施例ａａ１３５（８５ｍｇ）を黄色固体として得た。
【１０６１】
【表５】
2013503163.tif 000222
2013503163.tif 000223
2013503163.tif 000224
2013503163.tif 000225
方法Ａ
エレクトロスプレイイオン化液体クロマトグラフィー−質量分析（ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ）
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８、５０×４．６ｍｍ、５ミクロン
移動相：Ａ：０．０５％トリフルオロ酢酸／水
Ｂ：０．０５％トリフルオロ酢酸／アセトニトリル
勾配：５分間かけての９０％Ａおよび１０％Ｂから５％Ａおよび９５％Ｂ
流量：１．０ｍＬ／分
ＵＶ検出：２５４ｎＭ
分光計：ＰＥ  ＳＣＩＥＸ  ＡＰＩ−１５０ＥＸ、シングル四重極型質量分析装置。
【１０６２】
方法Ｂ
カラム：Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ−Ｃ−１８；１．８ミクロン
移動相：Ａ：０．１％トリフルオロ酢酸／水
Ｂ：０．１％トリフルオロ酢酸／アセトニトリル
勾配：０分＝１０％Ｂ
１．３分＝５５％Ｂ
２．７分＝９５％Ｂ
２．８分＝１０％Ｂ
流量：１．０ｍＬ／分
ＵＶ検出：２５４ｎＭ
分光計：Ａｇｉｌｅｎｔ  ６１４０四重極型ＬＣ−ＭＳ、シングル四重極型質量分析装置。
【１０６３】
【表６】
2013503163.tif 000226
2013503163.tif 000227
2013503163.tif 000228
実施例ａａ１３６からａａ１５３
実施例ａａ１３６
【１０６４】
【化１８５】
2013503163.tif 000229
［段階１］
２−シアノ−３−フルオロ−５−ニトロ安息香酸メチル（化合物ＭＣＨ１−２）の合成
ＭＣＨ１−１（３．９ｇ、１４．０３ｍｍｏｌ（ＷＯ２００６／０２１４５７Ａ２に記載の手順に従って製造））、ＣｕＣＮ（６．３ｇ、７０．３４ｍｍｏｌ、５当量）のＤＭＦ（４０ｍＬ）中混合物を減圧下に脱気し、アルゴン雰囲気で充填し、約１６０℃の油浴（浴温）で２０分間加熱した。それを浴から外し、冷却して室温とし、酢酸エチルで希釈し、その間は高撹拌した。混合物をセライト層で濾過し、酢酸エチルで洗い、濾液を水およびブラインで洗浄した。それをＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒留去して乾固させて、ＭＣＨ１−２  ３．０２ｇを固体として得た。
【１０６５】
［段階２］
５−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−シアノ−３−フルオロ安息香酸メチル（化合物ＭＣＨ１−３）の合成
３（５００ｍｇ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）の１：１ＴＨＦ−ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中懸濁液を終夜水素風船下とした。それをセライト層で濾過し、溶媒留去して乾固させて、アニリン４３５ｍｇを得た。
【１０６６】
上記アニリン（４３０ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（９３０ｍｇ、１１．０７ｍｍｏｌ、５当量）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に室温で、クロルギ酸ベンジル（０．９５ｍＬ、０．６６ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌し、水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して小体積として、懸濁液を得た。その懸濁液をエーテルで希釈し、固体を濾過し、エーテルで洗浄し、乾燥させて、ＭＣＨ１−３  ４８５ｍｇを得た。
【１０６７】
［段階３］
ベンジル３−（（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノメチル）−４−シアノ−５−フルオロフェニルカーバメート（化合物ＭＣＨ１−５）の合成
ＭＣＨ１−３（６５０ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（３３０ｍｇ、５．９６ｍｍｏｌ、３当量）のＴＨＦ（１０ｍＬ）および水（２ｍＬ）中溶液を室温で４５分間撹拌し、水で希釈した。溶液を１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ約１の酸性とし、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒留去して乾固させて、酸６２０ｇを得た。
【１０６８】
上記の酸（６２０ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．５５ｍＬ、３．９５ｍｍｏｌ、２当量）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に−２０℃で、１Ｍクロルギ酸イソプロピル／トルエン溶液（２．４ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。その混合物を約１０分間撹拌し、フリット漏斗で濾過し、沈澱をＴＨＦ１０ｍＬで洗った。濾液を冷却して約−２０℃とし、水素化ホウ素ナトリウム（３７５ｍｍｏｌ、９．９１ｍｍｏｌ、５当量）の水（２ｍＬ）中溶液を加えた。−２０℃で１０分間撹拌後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をＮＨ４Ｃｌ水溶液と次にブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒留去して乾固させて、粗アルコールを得た。
【１０６９】
そのアルコールをジクロロメタン１０ｍＬに溶かし、冷却して０℃とした。これにトリエチルアミン（０．５５ｍＬ、３．９５ｍｍｏｌ、２当量）を加え、次にメタンスルホニルクロライド（０．１８５ｍＬ、２．３９ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。混合物を１時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ、ＮａＨＣＯ３水溶液で２回およびブラインで洗浄した。それをＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して粗メシレートを得て、それを次の段階に用いた。
【１０７０】
上記メシレート、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルイミノジカルボキシレート（５６０ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ、１．３当量）、Ｋ２ＣＯ３（５４０ｍｇ、３．９７ｍｍｏｌ）およびヨウ化テトラブチルアンモニウム（９７３ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ、０．１当量）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液を室温で終夜撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮し、０％から２０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離を行うクロマトグラフィーによって精製して、ＭＣＨ１−５  ４９ｍｇを得た。
【１０７１】
［段階４］
４−アミノ−２−（（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノメチル）−６−フルオロベンゾニトリル（化合物ＭＣＨ１−６）の合成
５（１８０ｍｇ）、１０％Ｐｄ−Ｃ（３０ｍｇ）のＴＨＦ（２ｍＬ）およびエタノール（２ｍＬ）中懸濁液を水素風船下に６時間撹拌し、セライト層で濾過し、濃縮し、１００％ヘキサンから１：１：３酢酸エチル／ジクロロメタン／ヘキサンで溶離を行うクロマトグラフィーによって精製して、ＭＣＨ１−６  ５０ｍｇを得た。
【１０７２】
［段階５］
Ｎ−（７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１−イミノ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−α（Ｒ）−ヒドロキシ−３−オキソ−４−［３−（３−オキソ−４−モルホリニル）フェニル］−２（Ｒ）−モルホリンアセトアミド（実施例ａａ１３６）の合成
実施例５７の製造と同様の手順を用いて、化合物ＭＣＨ１−６を実施例ａａ１３６に変換した。
【１０７３】
【化１８６】
2013503163.tif 000230
実施例ａａ１３７
【１０７４】
【化１８７】
2013503163.tif 000231
［段階１］
４−アミノ−２−（（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノメチル）−３−クロロベンゾニトリル（化合物ＭＣＨ２−２）の合成
ＭＣＨ２−１（９５０ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ）の（１０ｍＬ）イソプロパノール中溶液に６０℃で、Ｎ−クロロコハク酸イミド（４００ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。混合物を１．５時間加熱還流し、室温で終夜放置し、濃縮し、酢酸エチルで希釈した。溶液を水で２回、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮し、４０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製してＭＣＨ２−２  ２８８ｍｇを得た。
【１０７５】
［段階２］
Ｎ−（４−クロロ−２，３−ジヒドロ−１−イミノ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−α（Ｒ）−ヒドロキシ−３−オキソ−４−［３−（３−オキソ−４−モルホリニル）フェニル］−２（Ｒ）−モルホリンアセトアミド（実施例ａａ１３７）の合成
実施例５７の製造と同様の手順を用いて、化合物ＭＣＨ２−２を実施例ａａ１３７に変換した。
【１０７６】
下記の類縁体を類似の手順を用いて製造した。
【１０７７】
【表７】
2013503163.tif 000232
2013503163.tif 000233
実施例ａａ１４７
Ｎ−［４−（アミノイミノメチル）フェニル］−４−（２−シアノフェニル）−α（Ｒ）−ヒドロキシ−３−オキソ−２（Ｒ）−モルホリンアセトアミド（実施例ａａ１４７）
実施例７３の製造と同様の手順を用いて、実施例ａａ１４７を製造した。
【１０７８】
【化１８８】
2013503163.tif 000234
実施例ａａ１４８
Ｎ−（４−アミノ−７−キナゾリニル）−４−［４−フルオロ−３−（４−モルホリニルカルボニル）フェニル］−α（Ｒ）−ヒドロキシ−３−オキソ−２（Ｒ）−モルホリンアセトアミド（実施例ａａ１４８）
実施例９８の製造と同様の手順を用いて、実施例ａａ１４８を製造した。
【１０７９】
【化１８９】
2013503163.tif 000235
実施例ａａ１４９
【１０８０】
【化１９０】
2013503163.tif 000236
［段階１］
４−（２，２，２−トリフルオロ−１−（２−フルオロ−５−ヨードフェニル）エチル）モルホリン（化合物ＭＣＨ１４−１）の合成
市販の２，２，２−トリフルオロ−１−（２−フルオロ−５−ヨードフェニル）エタノン（２ｇ、６．２９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中溶液に室温で、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．３ｍＬ、１８．９５ｍｍｏｌ、３当量）と次に１Ｍ  ＴｉＣｌ４／ジクロロメタン溶液（６．３ｍＬ、６．３ｍｍｏｌ、１当量）を加えた。混合物を室温で３日間撹拌し、メタノール１０ｍＬと次にＮａＣＮＢＨ３（３．２ｇ）およびトリフルオロ酢酸（４．７ｍＬ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌し、ＮａＨＣＯ３水溶液に投入し、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮し、０％から２０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離を行うクロマトグラフィーによって精製して、ＭＣＨ１４−１  １．１６ｇを得た。
【１０８１】
［段階２］
Ｎ−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−６−イル）−４−［４−フルオロ−３−［２，２，２−トリフルオロ−１−（４−モルホリニル）エチル］フェニル］−α（Ｒ）−ヒドロキシ−３−オキソ−２（Ｒ）−モルホリンアセトアミド（実施例ａａ１４９）の合成
ａａ９５の製造について記載の手順と同様の実験手順を用いて、化合物ＭＣＨ１４−１を実施例ａａ１４９に変換した。
【１０８２】
類似の手順を用いて、下記の実施例を製造した。
【１０８３】
【表８】
2013503163.tif 000237
実施例ａａ１５２
【１０８４】
【化１９１】
2013503163.tif 000238
［段階１］
ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−５−フルオロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イルカーバメート（化合物ＭＣＨ１７−１）の合成
４−アミノ−２，５−ジフルオロベンゾニトリル（１０ｇ、６４．８８ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（４３ｇ、１９７ｍｍｏｌ、３当量）のジクロロメタン中溶液に室温でＤＭＡＰ（１．６ｇ、１３．１０ｍｍｏｌ、０．２当量）およびトリエチルアミン（２８ｍＬ、２００ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌し、１Ｎ  ＨＣｌに投入した。有機層を分離し、水相をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒留去して乾固させて、保護されたアニリン２２．６ｇを得た。
【１０８５】
上記のアニリン（１２．６ｇ、３６ｍｍｏｌ）、アセトヒドロキサム酸（１６ｇ、２１３ｍｍｏｌ、６当量）およびＫ２ＣＯ３（５８ｇ、０．４２６ｍｍｏｌ、１２当量）の９：１ＤＭＦ−水（１５０ｍＬ）中溶液を、約６０℃に維持した油浴で終夜加熱した。それを水に投入し、酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮し、０％から５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離を行うクロマトグラフィーによって精製して、未知の副生成物を不純物として含むＭＣＨ１７−１  ５．７６ｇを得た。
【１０８６】
［段階２］
２−（６−アミノ−５−フルオロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（化合物ＭＣＨ１７−２）の合成
ＭＣＨ１７−１（５２０ｍｇ）、トリエチルアミン（０．８２ｍＬ）およびＤＭＡＰ（２４ｍｇ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液に０℃で、フタロイルクロライド（０．３６ｍＬ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌し、酢酸エチルで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ、ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄した。それを無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮し、０％から５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離を行うクロマトグラフィーによって精製して、フタルイミド保護中間体３３８ｍｇを得て、それを室温にて４０分間にわたりトリフルオロ酢酸５ｍＬで撹拌した。反応混合物を溶媒留去して乾固させ、残留物をＮａＨＣＯ３水溶液に懸濁させ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒留去して乾固させて、ＭＣＨ１７−２  ２２０ｍｇを得た。
【１０８７】
［段階３］
Ｎ−（３−アミノ−５−フルオロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−６−イル）−４−［４−フルオロ−３−（４−モルホリニルカルボニル）フェニル］−α（Ｒ）−ヒドロキシ−３−オキソ−２（Ｒ）−モルホリンアセトアミド（実施例ａａ１５２）の製造
ａａ１４９の製造と同様の手順を用い、化合物ＭＣＨ１７−２をａａ１５２に変換した。
【１０８８】
実施例ａａ１５３
【１０８９】
【化１９２】
2013503163.tif 000239
［段階１］
（化合物ＭＣＨ１８−１）の製造
脱水ジクロロメタン４５ｍＬ中の６−ニトロキナゾリン−２−アミン（ＷＯ２００６／０３９７１８に記載の手順に従って製造）１．７ｇに室温で、トリエチルアミン６．２ｍＬ、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート５．８５ｇおよびＤＭＡＰ  １１０ｍｇを加え、混合物を窒素下に終夜撹拌した。反応混合物を水、重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒留去して乾固させた。フラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、保護アニリン３．０４ｇを得た。
【１０９０】
メタノール２０ｍＬ中の上記の生成物０．５ｇに、１０％パラジウム／炭素５０ｍｇを加え、混合物を約０．２８ＭＰａ（４０ｐｓｉ）の水素下に４５分間振盪した。混合物を濾過し、溶媒留去して乾固させた。酢酸エチル／ヘキサンからの再結晶によって、ＭＣＨ１８−１  ２２０ｍｇを得た。
【１０９１】
［段階２］
Ｎ−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−４−［４−フルオロ−３−（４−モルホリニルカルボニル）フェニル］−α（Ｒ）−ヒドロキシ−３−オキソ−２（Ｒ）−モルホリンアセトアミド（実施例ａａ１５３）の合成
実施例９８の製造と同様の手順を用いて、化合物ＭＣＨ１８−１をａａ１５３に変換した。
【１０９２】
分析データ
質量分析スペクトラム
【１０９３】
【表９】
2013503163.tif 000240
【１０９４】
【表１０】
2013503163.tif 000241
2013503163.tif 000242
2013503163.tif 000243
実施例ａａ１５４からａａ１５９
実施例ａａ１５４
（Ｒ）−２−（（Ｒ）−４−（５−フルオロ−２−イソプロポキシフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノイソインドリン−５−イル）アセトアミド
【１０９５】
【化１９３】
2013503163.tif 000244
［段階１］
２−ブロモ−４−フルオロフェノール（１．３ｇ、７．０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２．０ｇ、１４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中混合物に、２−ヨードプロパン（１．８ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を加熱して５５℃とし、１６時間撹拌した。反応混合物を冷却して室温とし、ジエチルエーテルで希釈した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。有機層を溶媒留去して乾固させて、化合物ａａ１５４−２（１．４ｇ、８６％）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【１０９６】
［段階２］
窒素パージした容器に、化合物ａａ１５４−２（１．４ｇ、６．０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（６ｍＬ）中溶液、ヨウ化ナトリウム（１．８ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（０．０５７ｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびトランス−Ｎ、Ｎ′−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．０８５ｇ、０．６ｍｍｏｌ）を加えた。容器を密閉し、加熱して１１０℃として１６時間経過させた。反応混合物を冷却して室温とし、飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒留去して乾固させて化合物ａａ１５４−３（１．４ｇ、８３％）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【１０９７】
［段階３］
窒素パージした容器に、化合物ａａ１５４−３（１．４ｇ、５．０ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（４０ｍＬ）中溶液、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．９６ｇ、４．１ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（１．７５ｇ、８．２ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（０．１５７ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）およびトランス−Ｎ，Ｎ′−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．１１６ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を密閉し、加熱して８５℃として３時間経過させた。反応混合物を冷却して室温とし、飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒留去して乾固させた。粗取得物を、シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン０％から４５％）によって精製して、化合物ａａ１５４−４（１．２ｇ、７６％）を得た。
【１０９８】
［段階４］
冷却して０℃とした化合物ａａ１５４−４（１．２ｇ、３．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中溶液に、ＤＭＡＰ（０．０３８ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．４９ｇ、６．２ｍｍｏｌ）および無水酢酸（０．６４ｇ、６．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を０℃で３時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、Ｃｕ２ＳＯ４水溶液およびＨ２Ｏ（３回）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒留去して乾固させた。粗取得物を、シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン０％から４５％）によって精製して、化合物ａａ１５４−５（０．９ｇ、６８％）を得た。
【１０９９】
［段階５］
化合物ａａ１５４−５をＤＣＭ（２０ｍＬ）、ＴＦＡ（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．１ｍＬ）に溶かした。反応液を室温で２時間撹拌した。反応液を溶媒留去して乾固させた。残留物をトルエン５０ｍＬに溶かし、溶媒留去して乾固させた（３回）。残留物をヘキサン５０ｍＬに溶かし、溶媒留去して乾固させて（２回）、化合物ａａ１５４−６（０．８ｇ、１００％）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【１１００】
［段階６］
実施例７０の合成法における段階７０−５に従って、化合物ａａ１５４−６（０．６ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を化合物７０−４に代えて用いて、化合物６８−１２ではなく化合物ａａ１５４ａ（０．５５ｇ、１．６ｍｍｏｌ）にカップリングさせて、ＤＣＭ／酢酸エチル（９０／１０）で溶離を行うシリカゲルでのクロマトグラフィー精製後に化合物ａａ１５４−７（０．１６ｇ、１４％）を得た。
【１１０１】
［段階７］
実施例７０の合成法における段階７０−６に従って、化合物ａａ１５４−７（０．１６ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を化合物７０−５に代えて用いた。粗反応混合物を溶媒留去して乾固させ、４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（３ｍＬ）に溶かした。反応液を環境温度で２時間撹拌した。反応混合物を溶媒留去して乾固させて化合物ａａ１５４−８（０．１ｇ、９５％）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【１１０２】
［段階８］
化合物ａａ１５４−８をエタノール（５ｍＬ）に溶かし、加熱して８５℃として１６時間経過させた。反応液を冷却して室温とし、溶媒留去して乾固させ、ＨＰＬＣによって精製した。得られた分画をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、ＤＣＭ／（７Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ）（９０／１０）で溶離して、を得た。化合物ａａ１５４（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−４−（５−フルオロ−２−イソプロポキシフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノイソインドリン−５−イル）アセトアミド）（０．００２ｇ、２％）を得た。
【１１０３】
実施例ａａ１５５
（Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノイソインドリン−５−イル）−２−（（Ｒ）−３−オキソ−４−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）モルホリン−２−イル）アセトアミド
【１１０４】
【化１９４】
2013503163.tif 000245
化合物ａａ１５４−３に代えて１−ヨード−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンを用い、段階３から始める実施例ａａ１５４の合成方法を用いて、化合物を得た。
【１１０５】
実施例ａａ１５６
（Ｒ）−２−（（Ｒ）−４−（２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノイソインドリン−５−イル）アセトアミド
【１１０６】
【化１９５】
2013503163.tif 000246
化合物ａａ１５４−３に代えて１−ヨード−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンを用い、段階３から始める実施例ａａ１５４の合成方法を用いて、化合物を得た。
【１１０７】
実施例ａａ１５７
（Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノイソインドリン−５−イル）−２−（（Ｒ）−４−（２−イソプロポキシフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）アセトアミド
【１１０８】
【化１９６】
2013503163.tif 000247
段階１で２−ブロモ−４−フルオロフェノールに代えて２−ヨードフェノールを用いる実施例ａａ１５４の合成方法を用いて、化合物を製造した。段階２は行わなかった。
【１１０９】
実施例ａａ１５８
（Ｒ）−２−（（Ｒ）−４−（５−クロロ−２−イソプロポキシフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノイソインドリン−５−イル）アセトアミド
【１１１０】
【化１９７】
2013503163.tif 000248
段階１で２−ブロモ−４−フルオロフェノールに代えて２−ブロモ−４−クロロフェノールを用いて実施例ａａ１５４の合成方法を用い、化合物を得た。
【１１１１】
実施例ａａ１５９
（Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノイソインドリン−５−イル）−２−（（Ｒ）−３−オキソ−４−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）モルホリン−２−イル）アセトアミド
【１１１２】
【化１９８】
2013503163.tif 000249
化合物ａａ１５４−３に代えて１−ヨード−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンを用いて段階３から開始する実施例ａａ１５４の合成方法を用いて、化合物を得た。
【１１１３】
【表１１】
2013503163.tif 000250
【１１１４】
【表１２】
2013503163.tif 000251
2013503163.tif 000252
実施例ａａ１６０からａａ１６３
実施例ａａ１６０
【１１１５】
【化１９９】
2013503163.tif 000253
［段階１−２］
ＳＮ１−２の合成
２−フルオロ−５−ヨードフェニルボロン酸（５．０ｇ、１８．８１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）中溶液を冷却して０℃とし、それに３０％Ｈ２Ｏ２水溶液（１．７３ｍＬ、１８．０ｍｍｏｌ）を滴下し、１０分間撹拌した。次に、これに４Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（０．３ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を昇温させて室温とし、終夜撹拌した。ＭｎＯ２（４０．０ｍｇ）を反応混合物に加え、９０分間撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮し、ジエチルエーテル（１５０ｍＬ）と水（１５０ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、ブラインでさらに洗浄し、脱水した。生成物を、シリカゲルで１００：０から７０：３０ヘキサン／酢酸エチルで溶離することで精製して、生成物ＳＮ１−２（３．４ｇ、７６％）を得た。
【１１１６】
［段階１−４］
ＳＮ１−４の合成
密閉管に、ＤＭＦ（４．０ｍＬ）中のＳＮ１−２（２１８ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）、市販のメタンスルホン酸テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル（０．２ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．３８４ｇ、２．７８ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で終夜加熱した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水およびブラインで複数回洗浄し、これを次に１Ｍ  ＮａＯＨで洗浄した。有機分画を濃縮し、２５％アセトン／ヘキサンを用いるカラムクロマトグラフィーで精製して、生成物ＳＮ１−４（１２０ｍｇ、４１％）を得た。この反応の収率は、類似の基質について１００℃で加熱することで大幅に上昇した。
【１１１７】
［段階１−６］
ＳＮ１−６の合成
アリールヨージドＳＮ１−４（０．１２０ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、前述のＳＮ１−５（０．０６４ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１１ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１１９ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）およびトランス−Ｎ，Ｎ′−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（９μＬ、０．０５６ｍｍｏｌ）の混合物をＤＭＳＯ（４．０ｍＬ）中で撹拌した。脱気した反応混合物を１００℃で５．０時間加熱した。反応液を冷却し、水で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄した。有機分画を濃縮し、５０％から６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで精製して、生成物ＳＮ１−６（０．０８４ｍｇ、７１％）を得た。
【１１１８】
ａａ１６０の合成
Ｎ−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−６−イル）−４−［４−フルオロ−３−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ］フェニル］−α（Ｒ）−ヒドロキシ−３−オキソ−２（Ｒ）−モルホリンアセトアミド
ａａ９５の製造について記載の実験手順を用いて、ヨージドＳＮ１−６をａａ１６０に変換した。
【１１１９】
実施例ａａ１６１
【１１２０】
【化２００】
2013503163.tif 000254
［段階２−１］
２−１の合成
アリールヨージドＳＮ１−２（１．０ｇ、４．２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２１．０ｇ、１５１．９ｍｍｏｌ）、２−クロロ−２，２−ジフルオロ−１−フェニルエタノン（３．９ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）の混合物をアセトニトリル／水（１：１、５０ｍＬ）中で撹拌し、封管中８５℃で５．０時間加熱した。反応混合物を冷却し、有機層をエーテルで３回抽出した。エーテル分画を１Ｍ  ＮａＯＨで洗浄し、濃縮した。生成物を１０％から２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物ＳＮ２−１（０．５ｇ、４２％）を得た。
【１１２１】
ａａ１６１の合成
Ｎ−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−６−イル）−４−［３−（ジフルオロメトキシ）−４−フルオロフェニル］−α（Ｒ）−ヒドロキシ−３−オキソ−２（Ｒ）−モルホリンアセトアミド
ａａ９５の製造と同様の実験手順を用いて、ヨージドＳＮ２−１をａａ１６１に変換した。
【１１２２】
実施例ａａ１６２
【１１２３】
【化２０１】
2013503163.tif 000255
［段階３−２］
ＳＮ３−２の合成
市販のＳＮ３−１（０．５ｇ、１．８８ｍｍｏｌ）に、ＤＭＦ（４．０ｍＬ）中の３，３−ジフルオロアゼチジン塩酸塩（０．２４４ｇ、１．８８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．１７ｇ、３．１ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（１．２ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）を加え、０℃で撹拌した。ＮＨ４Ｃｌで反応停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、濃縮し、４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物ＳＮ３−２（０．４５ｇ、７０％）を得た。
【１１２４】
ａａ１６２の合成
Ｎ−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−６−イル）−４−［３−［（３，３−ジフルオロ−１−アゼチジニル）カルボニル］−４−フルオロフェニル］−α（Ｒ）−ヒドロキシ−３−オキソ−２（Ｒ）−モルホリンアセトアミド
ａａ９５の製造について記載の実験手順を用いて、ヨージドＳＮ３−２をａａ１６２に変換した。
【１１２５】
実施例ａａ１６３
【１１２６】
【化２０２】
2013503163.tif 000256
［段階４−２］
ＳＮ４−２の合成
２−フルオロ−５−ヨード安息香酸（１．１ｇ、４．１４ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）に溶かし、冷却して０℃とした。４，４−ジフルオロピペリジン（０．６ｇ、４．９６ｍｍｏｌ）を混合物に加え、次にＥＤＣＩ（０．９５ｇ、４．９６ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．０５ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ、水およびブラインでそれぞれ洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮し、移動相として（０から７０）％酢酸エチル−ヘキサンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、生成物ＳＮ１−１（１．１５ｇ、７５．６５％）を得た。
【１１２７】
ａａ１６３の合成
Ｎ−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−６−イル）−４−［３−［（４，４−ジフルオロ−１−ピペリジニル）カルボニル］−４−フルオロフェニル］−α（Ｒ）−ヒドロキシ−３−オキソ−２（Ｒ）−モルホリンアセトアミド
ａａ９５の製造と類似の実験手順を用いて、ヨージドＳＮ４−２をａａ１６３に変換した。
【１１２８】
分析データ
質量スペクトラム
【１１２９】
【表１３】
2013503163.tif 000257
2013503163.tif 000258
【１１３０】
【表１４】
2013503163.tif 000259
実施例ａａ１６４からａａ１６５
実施例ａａ１６４
【１１３１】
【化２０３】
2013503163.tif 000260
中間体ＵＳ１−２の合成
（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２−クロロ−５−ヨードフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール）
２−クロロ−５−ヨード安息香酸（１．０ｇ、３．５４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）中溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（１．２３ｍＬ、７．０８ｍｍｏｌ）と次にＨＡＴＵ（２．０２ｇ、５．３１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１０分間撹拌した後、Ｎ−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパンイミドアミド（０．８２ｇ、７．０８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を室温で１時間、次に１１０℃で１６時間撹拌した。冷却して室温とした後、水で反応停止し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機分画をブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（２％から５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、中間体ＵＳ１−２  ６６０ｍｇを得た。
【１１３２】
実施例ａａ１６４の合成
Ｎ−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−６−イル）−４−［４−クロロ−３−［３−（１，１−ジメチルエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］フェニル］−α（Ｒ）−ヒドロキシ−３−オキソ−２（Ｒ）−モルホリンアセトアミド
前述の手順を用いて、中間体ＵＳ１−２を実施例ａａ１６４に変換した。
【１１３３】
実施例ａａ１６５
Ｎ−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−６−イル）−４−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−α（Ｒ）−ヒドロキシ−３−オキソ−２（Ｒ）−モルホリンアセトアミド
【１１３４】
【化２０４】
2013503163.tif 000261
前述の手順を用いて、１−フルオロ−２−ヨード−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンを原料として、実施例ａａ１６５を製造した。
【１１３５】
分析データ
質量スペクトラム
【１１３６】
【表１５】
2013503163.tif 000262
１Ｈ−ＮＭＲデータ
【１１３７】
【表１６】
2013503163.tif 000263
用途
本発明は、製薬上好適かつ製薬上許容される媒体、添加剤および／または他の活性物質および補助剤とともに有効量の少なくとも一つの式（Ｉ）の化合物および／または式（Ｉ）の化合物の製薬上許容される塩および／または式（Ｉ）の化合物の適宜の立体異性体を含む医薬品に関するものでもある。
【１１３８】
薬理特性に関しては、本発明による化合物は、例えば第ＩＸａ血液凝固因子の阻害によって治療可能な全ての疾患の予防、二次予防および治療に好適である。従って、本発明による化合物は、ヒトに対する予防的投与および治療的投与の両方に阻害薬として好適である。それらは、急性治療および長期療法の両方に好適である。式（Ｉ）の化合物は、血栓症、塞栓症、凝固性亢進または線維性変化を伴う健康上の障害または疾患を患っている患者で用いることができる。
【１１３９】
それには、心筋梗塞、狭心症および全ての他の形態の急性冠不全症候群、卒中、末梢血管疾患、深部静脈血栓、肺塞栓症、心不整脈によって引き起こされる塞栓もしくは血栓事象、血管再開通、血管形成術およびステント移植およびバイパス手術などの同様の介入後の再狭窄などの心血管事象などがある。さらに、式（Ｉ）の化合物は、透析患者および留置カテーテルを取り付けた患者でのように異物表面と血液の接触を生じる全ての介入で用いることができる。式（Ｉ）の化合物を用いて、膝および臀部関節術などの外科的介入後の血栓のリスクを低減することもできる。
【１１４０】
式（Ｉ）の化合物は、炎症を伴う播種性血管内血液凝固、敗血症および他の血管内事象の患者の治療において好適である。さらに、式（Ｉ）の化合物は、アテローム性動脈硬化症、糖尿病およびメタボリック症候群およびそれらの続発症の患者の予防および治療において好適である。止血系（例えばフィブリン沈着）の障害が、腫瘍増殖および腫瘍転移に至る機序ならびに関節リウマチおよび関節症などの炎症性および変性性関節疾患において示唆されている。式（Ｉ）の化合物は、そのようなプロセスの遅延または予防に好適である。
【１１４１】
式（Ｉ）の化合物の使用に関するさらに別の適応症には、慢性閉塞性肺疾患、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）などの肺の線維性変化ならびに眼球手術後のフィブリン沈着などの眼球の線維性変化がある。式（Ｉ）の化合物は、瘢痕形成の予防および／または治療にも好適である。
【１１４２】
本発明による医薬品は、経口、吸入、直腸もしくは経皮投与により、または皮下、関節内、腹腔内もしくは静脈注射によって投与することができる。経口投与が好ましい。式（Ｉ）の化合物によるステントおよび身体で血液と接触することになる他の表面のコーティングが可能である。
【１１４３】
本発明は、製薬上好適かつ製薬上許容される担体および適宜に別の好適な活性物質、添加剤もしくは補助剤を用いて、少なくとも一つの式（Ｉ）の化合物を好適な投与形態とする段階を有する、医薬品の製造方法に関するものでもある。
【１１４４】
好適な固体または生薬製剤には、例えば粒剤、粉剤、コーティング錠、錠剤、（マイクロ）カプセル、坐剤、シロップ、ジュース、懸濁液、乳濁液、滴剤または注射液および活性物質の長期放出を行う製剤があり、それらの調製において、媒体、崩壊剤、結合剤、コーティング剤、膨張剤、推進剤および潤滑剤、香味剤、甘味剤および可溶化剤などの一般的な賦形剤を用いる。言及することができる頻繁に使用される補助剤は、炭酸マグネシウム、二酸化チタン、乳糖、マニトールおよび他の糖類、タルク、乳糖、ゼラチン、デンプン、セルロースおよびそれの誘導体、タラ肝油、ヒマワリ油、落花生油もしくはゴマ油などの動物性および植物性油、ポリエチレングリコールならびに例えば無菌水およびグリセリンなどのモノもしくは多価アルコールのような溶媒がある。
【１１４５】
好ましくは、医薬製剤を製造し、用量単位で投与し、その場合に各単位は活性成分として、一定用量の本発明による式（Ｉ）の化合物を含む。錠剤、カプセル、コーティング錠または坐剤などの固体用量単位の場合、この用量は約１０００ｍｇであることができるが、好ましくは約５０から３００ｍｇであり、アンプル形態での注射液の場合、約３００ｍｇであるが、好ましくは約１０から１００ｍｇである。
【１１４６】
体重約７０ｋｇの成人患者の治療の場合、式（Ｉ）による化合物の効力によって決まるが、活性物質約２ｍｇから１０００ｍｇ、好ましくは約５０ｍｇから５００ｍｇの１日用量が示される。しかしながら、一定の環境下では、それより高いまたは低い１日用量が適切となる可能性もある。１日用量は、個別の用量単位形態または多くのより小さい容量単位の形態での単回投与、そして一定間隔での小分け用量の複数回投与の両方によって投与することが可能である。
【１１４７】
式（Ｉ）の化合物は、単独療法としておよび組み合わせでの両方で、または全ての抗血栓薬（抗凝固剤および血小板凝集阻害薬）、血栓溶解剤（あらゆる種類のプラスミノーゲン活性化剤）、他のフィブリン溶解促進活性物質、降圧剤、血糖調節剤、脂質低下剤および抗不整脈薬とともに投与することができる。
【１１４８】
第ＸＩａ、ＶＩＩａ、ＩＸａ、Ｘａ血液凝固、血漿カリクレインまたはトロンビンに対する本発明の化合物の阻害効果は、それぞれ関係する精製セリンプロテアーゼおよび適切な合成基質を用いて求めることができる。
【１１４９】
薬理例
第ＩＸａ因子に対する阻害活性の測定
第ＩＸａ因子に対する阻害活性を、基質ＳＰＥＣＴＲＯＦＬＵＯＲ  ＦＩＸａ（ａｍｅｒｉｃａｎ  ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃａ  ｉｎｃ．，  ５００  Ｗｅｓｔ  Ａｖｅｎｕｅ，  Ｓｔａｍｆｏｒｄ，  ＣＴ０６９０２  ＵＳＡ，  Ｐｒ．  Ｎｏ．２９９Ｆ）およびヒト第ＩＸａ因子（ａｍｅｒｉｃａｎ  ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃａ  ｉｎｃ．，  Ｐｒ．  Ｎｏ．４４９ｂ）を用いて調べた。緩衝液Ａ（５０ｍＭα，α，α−トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン（Ｔｒｉｓ）、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＣａＣｌ２、１５％（体積比）エチレングリコール、ｐＨ８．０）に溶かした試験物質を、第ＩＸａ因子と混合した（最終濃度２．０μｇ／ｍＬ）。ＳＰＥＣＴＲＯＦＬＵＯＲ  ＦＩＸａを加えることで（最終濃度１００μＭ）、酵素反応を開始した。室温で６０分間インキュベーション後、２０％（体積比）酢酸溶液を加えることで反応停止し、マイクロタイタープレート読み取り装置（ＡＲＶＯ１４２０  Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ  Ｃｏｕｎｔｅｒ、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）で蛍光値（励起波長：３５５ｎｍ、発光波長：４６０ｎｍ）を測定した。
【１１５０】
ソフトウェアＳｙｍｉｘ  Ａｓｓａｙ  Ｅｘｐｌｏｒｅｒ（Ｓｙｍｙｘ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，  Ｉｎｃ．）の支援下に、一連の試験物質希釈液からＩＣ５０を計算した。いずれの実施例も、３０μＭ以下のＩＣ５０を有する。表５に具体的な結果を示してある。
【１１５１】
【表１７】
2013503163.tif 000264
１実施形態において、本発明の化合物は選択的第ＩＸａ因子阻害薬、すなわち第Ｘａ因子などの他の凝固因子と比較して第ＩＸａ因子に関して選択的であった。
【１１５２】
第Ｘａ因子に対する阻害活性の測定
この測定は、下記の条件を除く第ＩＸａ因子法としても実施した。基質および酵素として、ＳＰＥＣＴＲＯＦＬＵＯＲ  ＦＸａ（ａｍｅｒｉｃａｎ  ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃａ  ｉｎｃ．，  Ｐｒ．  Ｎｏ．２２２Ｆ、最終濃度１００μＭ）およびヒト第Ｘａ因子（ａｍｅｒｉｃａｎ  ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃａ  ｉｎｃ．，  Ｐｒ．  Ｎｏ．５２６、最終濃度４４ｎｇ／ｍＬ）をそれぞれ用いた。試験物質を緩衝液Ｂ（２０ｍＭ  Ｔｉｒｓ、２００ｍＭ  ＮａＣｌ、２５ｍＭ  ＣａＣｌ２、ｐＨ８．０）に溶かした。
【１１５３】
選択性の計算
第Ｘａ因子活性と比較した第ＩＸａ因子活性についての選択性を、（ＩＣ５０第Ｘａ因子）／（ＩＣ５０第ＩＸａ因子）の計算によって求めることができる。同様の計算は、他の凝固因子と比較した第ＩＸａ因子についての化合物の選択性に関して行うことができる。
【１１５４】
単一の製剤で投与するか別個の製剤であるが同じ方法で同時に投与するかとは無関係に、本発明の組み合わせ製造物の成分間の接触を小さくするこれらならびに他の方法については、本開示を把握することで、当業者には容易に明らかになろう。
【１１５５】
本発明は、本発明のいくつかの態様の説明を意図した実施例に開示の具体的な実施形態によって範囲に限定があるものではなく、機能的に等価であるいずれの実施形態も、本発明の範囲に含まれる。実際、本明細書で示されたり記載されているものに加えて、本発明の各種改変形態は、関連する業界の当業者には明らかとなるものであり、添付の特許請求の範囲に包含されるものである。
【１１５６】
多くの引例を引用したが、それらの開示内容全体が本明細書に組み込まれているものとする。
【１１５７】
本発明の化合物は、別のセリンプロテアーゼ、特にはヒトトロンビン、ヒト血漿カリクレインおよびヒトプラスミンの阻害薬としても有用となり得る。阻害活性があることから、これら化合物は、生理反応、言わば血栓塞栓性障害（動脈性心血管血栓塞栓性障害、静脈性心血管血栓塞栓性障害、心腔での血栓塞栓性障害、不安定狭心症、急性冠不全症候群、心房細動、初回心筋梗塞、再発性心筋梗塞、虚血性突然死、一過性脳虚血発作、卒中、アテローム性動脈硬化症、末梢動脈閉塞症、静脈血栓症、深部静脈血栓、血栓静脈炎、動脈塞栓症、冠動脈血栓症、大脳動脈血栓症、脳塞栓症、腎臓塞栓症、肺塞栓症ならびに（ａ）人工弁その他のインプラント、（ｂ）留置カテーテル、（ｃ）ステント、（ｄ）心肺バイパス、（ｅ）血液透析または（ｆ）血栓症を促進する人工物表面に血液が曝露される他の手術によって生じる血栓症）、血液凝固、線維素溶解、血圧調節ならびに前記種類の酵素が触媒する炎症および創傷の治癒などの「状態」の予防または治療での使用が適応である。具体的には、当該化合物は、心筋梗塞などの前記セリンプロテアーゼのトロンビン活性亢進によって生じる疾患の治療のための薬剤として、そして診断および他の商業的目的のための血液から血漿の処理における抗凝固剤として使用される試薬としての用途を有する。
【１１５８】
本発明の化合物は、単独でまたは１以上の別の治療剤と組み合わせて投与することができる。それには、他の抗凝固剤または凝固阻害剤、抗血小板もしくは血小板阻害剤、抗炎症剤、トロンビン阻害薬、血栓溶解剤もしくは線維素溶解剤、トロンビン受容体（ＰＡＲ−１）拮抗薬、第ＶＩＩａ因子阻害薬、第ＶＩＩＩａ因子阻害薬、請求項１の化合物とは異なる第ＩＸａ因子阻害薬、第Ｘａ因子阻害薬、第ＸＩａ因子阻害薬、ＴＡＦＩおよび線維素原阻害薬などがある。
【１１５９】
当該化合物は、治療上有効量で哺乳動物に投与される。「治療上有効量」とは、単独でまたは別の治療剤との組み合わせで哺乳動物に投与した場合に、血栓塞栓性および／または炎症性疾患状態を処置（すなわち、予防、阻害または改善）する上で、または宿主における疾患の進行を処置する上で有効である本発明の化合物の量を意味する。
【１１６０】
本発明の化合物は好ましくは、治療上有効量で哺乳動物に単独で投与される。しかしながら、本発明の化合物は、哺乳動物に対して治療上有効量で下記で定義の別の治療剤と併用投与することもできる。併用投与する場合、化合物の組み合わせは好ましくは、相乗的組み合わせであるが、必ずしもそれとは限らない。例えばＣｈｏｕ  ａｎｄ  Ｔａｌａｌａｙ，  Ａｄｖ．  Ｅｎｚｙｍｅ．  Ｒｅｇｕｌ．  １９８４，  ２２，  ２７−５５に記載の相乗効果は、併用投与した場合の化合物の効果（この場合、所望の標的の阻害）が、単一薬剤として単独で投与した場合の化合物の相加的効果より高い場合に起こる。概して、相乗効果は、化合物の準最適濃度で明瞭に示される。相乗効果は、細胞毒性低下、抗凝固効果上昇または個々の成分と比較した組み合わせの何らかの他の有用な効果に関するものであることができる。
【１１６１】
「併用投与」または「併用療法」とは、本発明の化合物および１以上の別の治療剤を、治療を受ける哺乳動物に対して同時に投与することを意味する。併用投与する場合、各成分は同時または異なる時間点でいずれかの順序で順次投与することができる。従って、各成分は、別個にであるが時間的に十分近く投与することで、所望の治療効果を得るようにすることができる。
【１１６２】
本発明の化合物と併用投与することができる化合物には、抗凝固剤、抗トロンビン剤、抗血小板剤、線維素溶解剤、脂質低下薬、抗高血圧剤および抗虚血剤などがあるが、これらに限定されるものではない。
【１１６３】
本発明の化合物と併用可能な他の抗凝固剤（または凝固阻害剤）には、ワーファリン、ヘパリン（非分画ヘパリンまたは市販の低分子量ヘパリン、例えばＬＯＶＡＮＯ）、アプロチニン、合成五糖類、ヒルジンおよびアルガトロバンなどの直接作用性トロンビン阻害薬、ならびに他の第ＶＩＩａ因子阻害薬、ＶＩＩＩａ阻害薬、ＩＸａ阻害薬、Ｘａ阻害薬、ＸＩａ阻害薬、トロンビン阻害薬、線維素原阻害薬、ＴＡＦＩなどがあり、当業界では公知である。式（Ｉ）の化合物とは異なる第ＩＸａ因子阻害薬には、合成作用点遮断拮抗阻害薬、経口阻害薬およびＲＮＡアプタマーなどがある。これらについては、すでに引用したホワードらの文献（Ｈｏｗａｒｄ，  ＥＬ，  Ｂｅｃｋｅｒ  ＫＣ，  Ｒｕｓｃｏｎｉ，  ＣＰ，  Ｂｅｃｋｅｒ  ＲＣ  Ｆａｃｔｏｒ  ＩＸａ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ａｎｔｉｃｏａｇｕｌｅｎｔｓ．  Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ．  Ｔｈｒｏｍｂ．  Ｖａｓｃ．  Ｂｉｏｌ．  ２００７，  ２７  ７２２−７２７）に記載されている。
【１１６４】
本明細書で使用される抗血小板剤（または血小板阻害剤）という用語は、例えば血小板の凝集、付着または顆粒分泌を阻害することで血小板機能を阻害する薬剤を指す。そのような薬剤には、製薬上許容される塩またはプロドラッグを含めたアスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、スリンダク、インドメタシン、メフェナム酸、ドロキシカム、ジクロフェナク、スルフィンピラゾンおよびピロキシカムなどの各種公知の非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤＳ）などがあるが、これらに限定されるものではない。ＮＳＡＩＤＳの中では、アスピリン（アセチルサリチル酸またはＡＳＡ）およびピロキシカムが好ましい。他の好適な血小板阻害薬には、ＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗薬（例えばチロフィバン、エプチフィバチドおよびアブシキシマブ）、トロンボキサン−Ａ２−受容体拮抗薬（例えばイフェトロバン（Ｉｆｅｔｒｏｂａｎ））、トロンボキサン−Ａ２−合成酵素阻害薬、ホスホジエステラーゼ−ＩＩＩ（ＰＤＥ−ＩＩＩ）阻害薬（例えばジピリダモール、シロスタゾール）およびＰＤＥ−Ｖ阻害薬（シルデナフィルなど）およびそれらの製薬上許容される塩もしくはプロドラッグなどがある。
【１１６５】
本明細書で使用される抗血小板薬（または血小板阻害薬）という用語は、ＡＤＰ（アデノシン二リン酸）受容体拮抗薬を含むものでもあり、プリン受容体Ｐ２Ｙ１およびＰ２Ｙ１２の拮抗薬が好ましく、Ｐ２Ｙ１２がさらに好ましい。好ましいＰ２Ｙ１２受容体拮抗薬には、製薬上許容される塩またはプロドラッグを含めたチクロピジンおよびクロピドグレルなどがある。クロピドグレルがより好ましい薬剤である。チクロピジンおよびクロピドグレルは、使用時に消化管に優しいことが知られていることからも好ましい。本発明の化合物は、アプロチニンと組み合わせて投与することもできる。
【１１６６】
本明細書で使用されるトロンビン阻害薬（または抗トロンビン薬）という用語は、セリンプロテアーゼであるトロンビンの阻害薬を指す。トロンビンを阻害することで、トロンビン介在血小板活性化（すなわち、例えば、血小板の凝集、および／またはプラスミノーゲン活性化因子阻害薬−Ｉおよび／またはセロトニンの顆粒分泌）、内皮細胞活性化、炎症反応および／またはフィブリン形成などの各種のトロンビン介在プロセスが障害される。多くのトロンビン阻害薬が当業者には公知であり、これらの阻害薬は本発明の化合物と併用して使用されることが想到される。そのような阻害薬には、製薬上許容される塩およびプロドラッグを含めたボロアルギニン（ｂｏｒｏａｒｇｉｎｉｎｅ）誘導体、ボロペプチド（ｂｏｒｏｐｅｐｔｉｄｅ）、ヘパリン類、ヒルジンおよびアルガトロバンなどがあるが、これらに限定されるものではない。ボロアルギニン誘導体およびボロペプチダー類（ｂｏｒｏｐｅｐｔｉｄｅｒｓ）には、リジン、オルニチン、アルギニン、ホモアルギニンおよびそれらの相当するイソチウロニウム類縁体などのＣ末端α−アミノボロン酸誘導体などのボロン酸のＮ−アセチルおよびペプチド誘導体などがある。本明細書で使用されるヒルジンという用語には、ジスルファトヒルジン（ｄｉｓｕｌｆａｔｏｈｉｒｕｄｉｎ）などの本明細書においてヒルログと称されるヒルジンの好適な誘導体または類縁体が含まれる。
【１１６７】
プロテアーゼ活性化受容体（ＰＡＲ）拮抗薬またはＰＡＲ−１拮抗薬とも称される「トロンビン受容体拮抗薬」という用語は、血栓疾患、炎症障害、アテローム性動脈硬化および線維増殖性障害、ならびにトロンビンおよびそれの受容体が病理上の役割を果たす他の障害の治療において有用である。
【１１６８】
トロンビン受容体上でのアミノ酸の置換が関与する構造−活性研究に基づいて、トロンビン受容体拮抗薬ペプチドが確認されている。ベルナトビッチらの報告（Ｂｅｒｎａｔｏｗｉｃｚ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，  ｖｏｌ．  ３９，  ｐｐ．４８７９−４８８７（１９９６））では、テトラおよびペンタペプチドが強力なトロンビン受容体拮抗薬として開示されており、例えばＮ−トランス−シンナモイル−ｐ−フルオロＰｈｅ−ｐ−グアニジノＰｈｅ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−ＮＨ２およびＮ−トランス−シンナモイル−ｐ−フルオロＰｈｅ−グアニジノＰｈｅ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−ＮＨ２がある。ペプチドトロンビン受容体拮抗薬も、１９９４年２月１７日公開のＷＯ９４／０３４７９に開示されている。
【１１６９】
置換された三環式トロンビン受容体拮抗薬が、米国特許第６，０６３，８４７号、同６，３２６，３８０号およびＷＯ０１／９６３３０および１０／２７１，７１５に開示されている。
【１１７０】
他のトロンビン受容体拮抗薬には、米国特許第７１３０４，０７８号、同７，２３５，５６７号、同７，０３７，９２０号、同６，６４５，９８７号およびＥＰ特許第ＥＰ１４９５０１８号および第ＥＰ１２９４７１４号に開示のものなどがある。
【１１７１】
本明細書で使用される血栓溶解（または線維素溶解）剤（または血栓溶解薬または線維素溶解薬）という用語は、血塊（血栓）を溶かす薬剤を指す。そのような薬剤には、製薬上許容される塩またはプロドラッグを含めた組織プラスミノーゲン活性化因子（ＴＰＡ、天然または組換え）およびそれの修飾型、アニストレプラーゼ、ウロキナーゼ、ストレプトキナーゼ、テネクテプラーゼ（ＴＮＫ）、ラノテプラーゼ（ｎＰＡ）、第ＶＩＩａ因子阻害薬、ＰＡＩ−Ｉ阻害薬（すなわち、組織プラスミノーゲン活性化因子阻害薬の失活剤）、α−２−抗プラスミン阻害薬およびアニソイル化プラスミノーゲンストレプトキナーゼ活性化因子複合体などがある。本明細書で使用されるアニストレプラーゼという用語は、例えば欧州特許出願第０２８，４８９号（これの開示内容は、参照によって本明細書に組み込まれる）に記載されているアニソイル化プラスミノーゲンストレプトキナーゼ活性化因子複合体を指す。本明細書で使用されるウロキナーゼという用語は、二重鎖および単鎖の両方のウロキナーゼを指すものであり、後者は本明細書においてプロウロキナーゼとも称される。
【１１７２】
本発明の化合物と組み合わせて使用する上で好適な抗不整脈剤の例には、クラスＩ薬剤（プロパフェノンなど）、クラスＩＩ薬剤（カルベジロールおよびプロプラノロールなど）、クラスＩＩＩ薬剤（ソタロール、ドフェチリド、アミノダロン（ａｍｉｎｏｄａｒｏｎｅ）、アジミリドおよびイブチリドなど）、クラスＩＶ薬剤（ジチアゼムおよびベラパミルなど）、ＩＡｃｈ阻害薬およびＩＫｕｒ阻害薬（例えばＷＯ０１／４０２３１に開示のものなどの化合物）などのＫ＋チャンネル開口薬などがある。
【１１７３】
本明細書で使用される抗高血圧剤という用語は、α−アドレナリン遮断薬、β−アドレナリン遮断薬、カルシウムチャンネル遮断薬（例えば、ジルチアゼム、ベラパミル、ニフェジピン、アムロジピンおよびミベフラジル（ｍｙｂｅｆｒａｄｉｌ））、利尿薬（例えば、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、フルメチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンドロフルメチアジド、メチルクロロチアジド、トリクロルメチアジド、ポリチアジド、ベンズチアジド、エタクリン酸、トリクリナフェン（ｔｒｉｃｒｙｎａｆｅｎ）、クロルタリドン、フロセミド、ムソリミン（ｍｕｓｏｌｉｍｉｎｅ）、ブメタニド、トリアムテレン、アミロリド、スピロノラクトン）、レンニン阻害薬、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害薬（例えば、カプトプリル、リシノプリル、ホシノプリル、エナラプリル、セラノプリル（ｃｅｒａｎｏｐｒｉｌ）、シラザプリル（ｃｉｌａｚｏｐｒｉｌ）、デラプリル、ペントプリル、キナプリル、ラミプリル、リシノプリル）、アンジオテンシン−ＩＩ受容体拮抗薬（例えば、イルベスタチン（ｉｒｂｅｓｔａｔｉｎ）、ロサルタン、バルサルタン）、ＥＴ受容体拮抗薬（例えば、シタクスセンタン、アトラセンタン（ａｔｒｓｅｎｔａｎ）および米国特許第５，６１２，３５９号および同６，０４３，２６５号に開示の化合物）、デュアルＥＴ／ＡＩＩ拮抗薬（例えば、ＷＯ００／０１３８９に開示の化合物）、中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害薬、バソペプチダーゼ（ｖａｓｏｐｅｐｓｉｄａｓｅ）阻害薬（デュアルＣＣＥ／ＮＥＰ阻害薬、例えばオマパトリラト、ゲモパトリラト（ｇｅｍｏｐａｔｒｉｌａｔ）、硝酸塩）およびβ−遮断薬（例えば、プロプラノロール、ナドロールまたはカルベジロール）を含む。
【１１７４】
本発明の化合物と組み合わせて使用する上で好適な強心配糖体の例には、ジギタリスおよびウアバインなどがある。
【１１７５】
本発明の化合物と組み合わせて使用する上で好適な鉱質コルチコイド受容体拮抗薬の例には、スピロノラクトンおよびエプリリノン（ｅｐｌｉｒｉｎｏｎｅ）などがある。
【１１７６】
本発明の化合物と組み合わせて使用する上で好適なコレステロール／脂質降下剤および脂質プロファイル療法の例には、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬（例えばプラバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、ＮＫ−１０４（イタバスタチンまたはニスバスタチン（ｎｉｓｖａｓｔａｔｉｎ）またはニスバスタチン（ｎｉｓｂａｓｔａｔｉｎ）とも称される）およびＺＤ−４５２２（ロスバスタチンまたはアタバスタチン（ａｔａｖａｓｔａｔｉｎ）またはビサスタチン（ｖｉｓａｓｔａｔｉｎ）とも称される）、スクアレン合成酵素阻害薬、フィブラート類、胆汁酸封鎖剤（クエストランなど）、ＡＣＡＴ阻害薬、ＭＴＰ阻害薬、リポキシダーゼ阻害薬、コレステロール吸収阻害薬およびコレステロールエステル転移タンパク質阻害薬（例えばＣＰ−５２９４１４）などがある。
【１１７７】
本発明の化合物と組み合わせて使用する上で好適な抗糖尿病薬の例には、ビグアニド類（例えばメトホルミン）、グルコシダーゼ阻害薬（例えばアカルボース）、インシュリン類（インスリン分泌促進剤またはインシュリン増感剤など）、メグリチニド類（例えばレパグリニド）、スルホニル尿素類（例えば、グルメピリド、グリブリドおよびグリピジド）、ビグアニド／グリブリドの組み合わせ（例えばグルコバンス）、チアゾリジンジオン類（ｔｈｉｏｚｏｌｉｄｉｎｅｄｉｏｎｅｓ）（例えばトログリタゾン、ロシグリタゾンおよびピオグリタゾン）、ＰＰＡＲα作動薬、ＰＰＡＲγ−作動薬、ＰＰＡＲα／γ−デュアル作動薬、ＳＧＬＴ２阻害薬、ＷＯ００／５９５０６に開示のものなどの脂肪酸結合タンパク質（ａＰ２）の阻害薬、グルカゴン類様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）およびジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰ４）阻害薬などがある。
【１１７８】
本発明の化合物と組み合わせて使用する上で好適な抗鬱薬の例には、ネファゾドンおよびセルトラリンなどがある。
【１１７９】
本発明の化合物と組み合わせて使用する上で好適な抗炎症剤の例には、プレドニゾン、デキサメタゾン、エンブレル、タンパク質チロシンキナーゼ（ＰＴＫ）阻害薬、シクロオキシゲナーゼ阻害薬（ＮＳＡＩＤ類ならびにＣＯＸ−１および／またはＣＯＸ−２阻害薬など）、アスピリン、インドメタシン、イブプロフェン、ピロキシカム、ナプロキセン、セレコキシブおよび／またはロフェコキシブなどがある。
【１１８０】
本発明の化合物と組み合わせて使用する上で好適な抗骨粗鬆症剤の例には、アレンドロネートおよびラロキシフェンなどがある。
【１１８１】
本発明の化合物と組み合わせて使用する上で好適なホルモン置換療法の例には、エストロゲン（例えば抱合型エストロゲン類）およびエストラジオールなどがある。
【１１８２】
本発明の化合物と組み合わせて使用する上で好適な抗肥満薬の例には、オルリスタットおよびａＰ２阻害薬（ＷＯ００／５９５０６に開示のものなど）などがある。
【１１８３】
本発明の化合物と組み合わせて使用する上で好適な抗不安薬の例には、ジアゼパム、ロラゼパム、ブスピロンおよびパモ酸ヒドロキシジンなどがある。
【１１８４】
本発明の化合物と組み合わせて使用する上で好適な抗増殖剤の例には、シクロスポリンＡ、パクリタキセル、アドリアマイシン、エピチロン類（ｅｐｉｔｈｉｌｏｎｅｓ）、シスプラチンおよびカルボプラチンなどがある。
【１１８５】
本発明の化合物と組み合わせて使用する上で好適な抗潰瘍および逆流性食道炎薬の例には、ファモチジン、ラニチジンおよびオメプラゾールなどがある。
【手続補正書】
【提出日】平成24年5月1日(2012.5.1)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【化１】
2013503163.tif 000289
［式中、
Ａは、
【化２】
2013503163.tif 000290
2013503163.tif 000291
2013503163.tif 000292
2013503163.tif 000293
2013503163.tif 000294
であり；
炭素もしくは窒素環原子に結合したＹは、
１）ハロゲン、
２）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、
３）−（Ｃ１−Ｃ３）−ハロアルキル、
４）−（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル、
５）−ＯＨ、
６）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、
７）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）−ハロアルキル、
８）＝Ｏ（オキソ）
であり、
前記Ｙの２）および６）の前記−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル部分は、置換されていないか独立に−（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨおよび−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルからなる群から選択される置換基で置換されており、
Ｂは、
【化３】
2013503163.tif 000295
であり、
ただし、
Ａが
【化４】
2013503163.tif 000296
である場合、Ｂは、
【化５】
2013503163.tif 000297
ではなく、
Ａが
【化６】
2013503163.tif 000298
である場合、Ｂは
【化７】
2013503163.tif 000299
ではない。］
【請求項２】
下記式（Ｉ）の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【化８】
2013503163.tif 000300
［式中、
Ａは
【化９】
2013503163.tif 000301
2013503163.tif 000302
2013503163.tif 000303
2013503163.tif 000304
2013503163.tif 000305
であり、
Ｂは、
【化１０】
2013503163.tif 000306
であり、
ただし、
Ａが
【化１１】
2013503163.tif 000307
である場合、Ｂは、
【化１２】
2013503163.tif 000308
ではなく、
Ａが
【化１３】
2013503163.tif 000309
である場合、Ｂは、
【化１４】
2013503163.tif 000310
ではない。］
【請求項３】
式（Ｉ）の絶対配置が下記のものである請求項１または２に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【化１５】
2013503163.tif 000311
【請求項４】
（２Ｒ）−２−［（２Ｒ）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシ−Ｎ−［４−（Ｎ−メチルカルバミミドイル）フェニル］アセトアミド、
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）モルホリン−２−イル）アセトアミド、
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（２−オキソ−１Ｈ−キノリン−６−イル）モルホリン−２−イル］アセトアミド、
（２Ｒ）−２−［（２Ｒ）−４−［７−（ジフルオロメトキシ）−２−オキソ−１Ｈ−キノリン−６−イル］−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）アセトアミド、
（２Ｒ）−Ｎ−（４−カルバミミドイルフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（２−オキソ−１Ｈ−キノリン−６−イル）モルホリン−２−イル］アセトアミド、
（２Ｒ）−Ｎ−（４−カルバミミドイル−３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（２−オキソ−１Ｈ−キノリン−６−イル）モルホリン−２−イル］アセトアミド、
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（２−オキソ−１Ｈ−キノリン−７−イル）モルホリン−２−イル］アセトアミド、
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）−２−［（２Ｒ）−４−（１−メチル−２−オキソキノリン−７−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル］アセトアミド、
（２Ｒ）−２−［（２Ｒ）−４−［１−（シクロプロピルメチル）−２−オキソキノリン−７−イル］−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）アセトアミド、
２−［７−［（２Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−［（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）アミノ］−２−オキソエチル］−３−オキソモルホリン−４−イル］−２−オキソキノリン−１−イル］アセテート、
２−［７−［（２Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−［（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）アミノ］−２−オキソエチル］−３−オキソモルホリン−４−イル］−２−オキソキノリン−１−イル］酢酸、
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）−２−［（２Ｒ）−４−（８−メチル−２−オキソ−１Ｈ−キノリン−７−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル］アセトアミド、
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）−２−［（２Ｒ）−４−（２−メトキシキノリン−７−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル］アセトアミド、
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−キノリン−７−イルモルホリン−２−イル］アセトアミド、
（２Ｒ）−Ｎ−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−６−イル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−キノリン−７−イルモルホリン−２−イル］アセトアミド、
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（２−オキソ−１Ｈ−キノリン−５−イル）モルホリン−２−イル］アセトアミド、
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（１−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−６−イル）モルホリン−２−イル］アセトアミド、
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノ−２．３−ジヒドロイソインドール−５−イル）−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−７−イル）モルホリン−２−イル］アセトアミド、
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）−２−［（２Ｒ）−４−（１−メチル−２−オキソ−３，４−ジヒドロキノリン−７−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル］アセトアミド、
（２Ｒ）−２−［（２Ｒ）−４−［１−（シクロプロピルメチル）−２−オキソ−３，４−ジヒドロキノリン−７−イル］−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）アセトアミド、
２−［７−［（２Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−［（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）アミノ］−２−オキソエチル］−３−オキソモルホリン−４−イル］−２−オキソ−３，４−ジヒドロキノリン−１−イル］酢酸メチル、
２−［７−［（２Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−［（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）アミノ］−２−オキソエチル］−３−オキソモルホリン−４−イル］−２−オキソ−３，４−ジヒドロキノリン−１−イル］酢酸、
（２Ｒ）−Ｎ−（４−カルバミミドイル−３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−７−イル）モルホリン−２−イル］アセトアミド、
（２Ｒ）−Ｎ−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−６−イル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−７−イル）モルホリン−２−イル］アセトアミド、
（２Ｒ）−Ｎ−（１−アミノイソキノリン−６−イル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−７−イル）モルホリン−２−イル］アセトアミド、
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミノキナゾリン−７−イル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−７−イル）モルホリン−２−イル］アセトアミド、
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−５−イル）モルホリン−２−イル］アセトアミド、
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−４−［２−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）フェニル］−３−オキソモルホリン−２−イル］−Ｎ−（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）アセトアミド、
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）−２−［（２Ｒ）−４−［２−（３−メトキシ−３−メチルブトキシ）フェニル］−３−オキソモルホリン−２−イル）アセトアミド、
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−［２−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル］モルホリン−２−イル］アセトアミド、
（２Ｒ）−２−［（２Ｒ）−４−［２−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェニル］−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）アセトアミド、
２−（ジフルオロメトキシ）−３−［（２Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−［（１−イミノ−２，３−ジヒドロ−イソインドール−５−イル）アミノ）−２−オキソエチル］−３−オキソモルホリン−４−イル］安息香酸メチル、
２−（ジフルオロメトキシ）−３−［（２Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−［（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）アミノ］−２−オキソエチル］−３−オキソモルホリン−４−イル］安息香酸、
２−（ジフルオロメトキシ）−３−［（２Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−［（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）アミノ］−２−オキソエチル］−３−オキソモルホリン−４−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド、
２−（ジフルオロメトキシ）−３−［２−［（１−ヒドロキシ−２−［（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）アミノ］−２−オキソエチル］−３−オキソモルホリン−４−イル］ベンズアミド、
２−［（２Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−［（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）アミノ］−２−オキソエチル］−３−オキソモルホリン−４−イル］−５−（トリフルオロメトキシ）安息香酸メチル、
２−［（２Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−［（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）アミノ］−２−オキソエチル］−３−オキソモルホリン−４−イル］−５−（トリフルオロメトキシ）安息香酸、
２−［（２Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−［（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）アミノ］−２−オキソエチル］−３−オキソモルホリン−４−イル］−５−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド、
（２Ｒ）−Ｎ−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−６−イル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（２−オキソ−１Ｈ−キノリン−６−イル）モルホリン−２−イル］アセトアミド、
（２Ｒ）−Ｎ−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−６−イル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（２−オキソ−１Ｈ−キノリン−７−イル）モルホリン−２−イル］アセトアミド、もしくは
（２Ｒ）−Ｎ−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−６−イル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（２−オキソ−１Ｈ−キノリン−５−イル）モルホリン−２−イル］アセトアミド
または該化合物の製薬上許容される塩である請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
２−（３−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（４−カルバミミドイルフェニルアミノ）−１−ヒドロキシ−２−オキソエチル）−３−オキソモルホリノ）フェニル）アセテート、
（Ｒ）−Ｎ−（４−カルバミミドイルフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−４−（３−メチル−５−（ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）アセトアミド、
（Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノイソインドリン−５−イル）−２−（（Ｒ）−４−（３−メチル−５−（ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）アセトアミド、
２−（３−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−（１−イミノイソインドリン−５−イルアミノ）−２−オキソエチル）−３−オキソモルホリノ）−Ｎ−メチルベンズアミド）酢酸、
２−（３−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−（１−イミノイソインドリン−５−イルアミノ）−２−オキソエチル）−３−オキソモルホリノ）−Ｎ−メチルベンズアミド）アセテート、
（Ｓ）−１−（３−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（４−カルバミミドイルフェニルアミノ）−１−ヒドロキシ−２−オキソエチル）−３−オキソモルホリノ）ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸、
１−（３−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（４−カルバミミドイルフェニルアミノ）−１−ヒドロキシ−２−オキソエチル）−３−オキソモルホリノ）ベンゾイル）ピロリジン−２−カルキシレート、
３−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（４−カルバミミドイルフェニルアミノ）−１−ヒドロキシ−２−オキソエチル）−３−オキソモルホリノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）ベンズアミド、
３−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−（１−イミノイソインドリン−５−イルアミノ）−２−オキソエチル）−３−オキソモルホリノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）ベンズアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（４−カルバミミドイルフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−４−（３−メチル−５−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）アセトアミド、
（Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノイソインドリン−５−イル）−２−（（Ｒ）−４−（３−メチル−５−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）アセトアミド、
（Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノイソインドリン−５−イル）−２−（（Ｒ）−４−（３−（（Ｒ）−３−メトキシピロリジン−１−カルボニル）フェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）アセトアミド、
（Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノイソインドリン−５−イル）−２−（（Ｒ）−４−（３−（（Ｓ）−３−メトキシピロリジン−１−カルボニル）フェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）アセトアミド、
（Ｒ）−２−（（Ｒ）−４−（３−クロロ−４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノイソインドリン−５−イル）アセトアミド、
（Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノイソインドリン−５−イル）−２−（（Ｒ）−４−（３−（２−モルホリノ−２−オキソエチル）フェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）アセトアミド、
（Ｓ）−１−（３−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−（１−イミノイソインドリン−５−イルアミノ）−２−オキソエチル）−３−オキソモルホリノ）ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸、
１−（３−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−（１−イミノイソインドリン−５−イルアミノ）−２−オキソエチル）−３−オキソモルホリノ）ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシレート、
２−（３−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−（１−イミノイソインドリン−５−イルアミノ）−２−オキソエチル）−３−オキソモルホリノ）フェニル）アセテート、
２−（３−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−（１−イミノイソインドリン−５−イルアミノ）−２−オキソエチル）−３−オキソモルホリノ）フェニル）酢酸、
２−（３−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−（１−イミノイソインドリン−５−イルアミノ）−２−オキソエチル）−３−オキソモルホリノ）−Ｎ−メチルベンズアミド）アセテート、
プロパン酸２−（３−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−（１−イミノイソインドリン−５−イルアミノ）−２−オキソエチル）−３−オキソモルホリノ）フェニル）−２−メチル、
（Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノイソインドリン−５−イル）−２−（（Ｒ）−４−（３−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）アセトアミド、
３−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−（１−イミノイソインドリン−５−イルアミノ）−２−オキソエチル）−３−オキソモルホリノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−モルホリノ−２−オキソエチル）ベンズアミド、
（Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノイソインドリン−５−イル）−２−（（Ｒ）−４−（３−（２−（（Ｒ）−３−メトキシピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）フェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）アセトアミド、
（Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノイソインドリン−５−イル）−２−（（Ｒ）−４−（３−（２−（（Ｓ）−３−メトキピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）フェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）アセトアミド、
プロパン酸２−（３−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−（１−イミノイソインドリン−５−イルアミノ）−２−オキソエチル）−３−オキソモルホリノ）フェニル）−２−メチル、
酢酸２−（３−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−（１−イミノイソインドリン−５−イルアミノ）−２−オキソエチル）−３−オキソモルホリノ）フェニル）、
（Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノイソインドリン−５−イル）−２−（（Ｒ）−４−（３−（４−メチル−３−オキソピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）アセトアミド、
プロパン酸２−（３−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−（１−イミノイソインドリン−５−イルアミノ）−２−オキソエチル）−３−オキソモルホリノ）フェニル）−２−メチル、
（Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノイソインドリン−５−イル）−２−（（Ｒ）−４−（３−（２−（４−メチル−３−オキソピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル）フェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）アセトアミド、
（Ｒ）−２−（（Ｒ）−４−（３−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）フェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノイソインドリン−５−イル）アセトアミド、
１−（３−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−（１−イミノイソインドリン−５−イルアミノ）−２−オキソエチル）−３−オキソモルホリノ）ベンゾイル）ピペリジン−４−カルボン酸、
１−（３−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−（１−イミノイソインドリン−５−イルアミノ）−２−オキソエチル）−３−オキソモルホリノ）ベンゾイル）ピペリジン−４−カルボキシレート、
２−（３−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−アセトキシ−２−（１−イミノ−３−オキソイソインドリン−５−イルアミノ）−２−オキソエチル）−３−オキソモルホリノ）−Ｎ−メチルベンズアミド）酢酸、
（Ｒ）−Ｎ−（１，３−ジイミノイソインドリン−５−イル）−２−（（Ｒ）−４−（３−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）フェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド、
（Ｒ）−２−（１−イミノ−３−オキソイソインドリン−５−イルアミノ）−１−（（Ｒ）−４−（３−（メチル（２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）カルバモイル）フェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−２−オキソ酢酸エチル、
（Ｒ）−Ｎ−（３−アミノベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イル）−２−（（Ｒ）−４−（４−フルオロ−３−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−アミノベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イル）−２−（（Ｒ）−４−（４−クロロ−３−（（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル）フェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−アミノベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（３−オキソモルホリノ）フェニル）モルホリン−２−イル）アセトアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−アミノベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イル）−２−（（Ｒ）−４−（２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−アミノベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−４−（２−イソプロポキシフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）アセトアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−アミノベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イル）−２−（（Ｒ）−４−（３−シアノフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−アミノベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イル）−２−（（Ｒ）−４−（４−クロロ−３−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−アミノベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−４−（４−メチル−３−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）アセトアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−アミノベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）モルホリン−２−イル）アセトアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−アミノベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）モルホリン−２−イル）アセトアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−アミノベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イル）−２−（（Ｒ）−４−（４−クロロ−３−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−アミノベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イル）−２−（（Ｒ）−４−（４−クロロ−３−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−カルボニル）フェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−アミノベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イル）−２−（（Ｒ）−４−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（４−カルバミミドイル−３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（３−オキソモルホリノ）フェニル）モルホリン−２−イル）アセトアミド、
（Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノ−７−（トリフルオロメチル）イソインドリン−５−イル）−２−（（Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（３−オキソモルホリノ）フェニル）モルホリン−２−イル）アセトアミド、
（Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノイソインドリン−５−イル）−２−（（Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）モルホリン−２−イル）アセトアミド、
２−（３−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−（１−イミノイソインドリン−５−イルアミノ）−２−オキソエチル）−３−オキソモルホリノ）フェノキシ）酢酸エチル、
（Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノイソインドリン−５−イル）−２−（（Ｒ）−４−（４−メトキシベンジル）−３−オキソモルホリン−２−イル）アセトアミド、
（Ｒ）−２−（（Ｒ）−４−（３−（ベンジルオキシ）フェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノイソインドリン−５−イル）アセトアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（１−アミノイソキノリン−６−イル）−２−（（Ｒ）−４−（４−フルオロ−３−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド、
Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１−イミノ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−４−［２−［（ジメチルアミノ）カルボニル］フェニル］−α（Ｒ）−ヒドロキシ−３−オキソ−２（Ｒ）−モルホリンアセトアミド、
Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１−イミノ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−α（Ｒ）−ヒドロキシ−３−オキソ−４−［２−（１−ピロリジニルカルボニル）フェニル］−２（Ｒ）−モルホリンアセトアミド、
４−（２−シアノフェニル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１−イミノ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−α（Ｒ）−ヒドロキシ−３−オキソ−２（Ｒ）−モルホリンアセトアミド、
Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１−イミノ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−４−［４−フルオロ−３−（４−モルホリニルカルボニル）フェニル］−α（Ｒ）−ヒドロキシ−３−オキソ−２（Ｒ）−モルホリンアセトアミド、
Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１−イミノ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−４−［４−フルオロ−３−［（３（Ｒ）−メチル−４−モルホリニル）カルボニル）フェニル］−α（Ｒ）−ヒドロキシ−３−オキソ−２（Ｒ）−モルホリンアセトアミド、
Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１−イミノ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−４−［４−フルオロ−３−［（３（Ｓ）−メチル−４−モルホリニル）カルボニル］フェニル］−α（Ｒ）−ヒドロキシ−３−オキソ−２（Ｒ）−モルホリンアセトアミド、
Ｎ−［４−（アミノイミノメチル）フェニル］−４−（２−シアノフェニル）−α（Ｒ）−ヒドロキシ−３−オキソ−２（Ｒ）−モルホリンアセトアミド、
Ｎ−（４−アミノ−７−キナゾリニル）−４−［４−フルオロ−３−（４−モルホリニルカルボニル）フェニル］−α（Ｒ）−ヒドロキシ−３−オキソ−２（Ｒ）−モルホリンアセトアミド、
［３−［２（Ｒ）−［２−［（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−６−イル）アミノ］−１（Ｒ）−ヒドロキシ−２−オキソエチル］−３−オキソ−４−モルホリニル］フェニル］ペンタフルオロ硫黄、
[４−［２（Ｒ）−［２−［（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−６−イル）アミノ］−１（Ｒ）−ヒドロキシ−２−オキソエチル］−３−オキソ−４−モルホリニル］フェニル］ペンタフルオロ硫黄、
Ｎ−（３−アミノ−５−フルオロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−６−イル）−４−［４−フルオロ−３−（４−モルホリニルカルボニル）フェニル］−α（Ｒ）−ヒドロキシ−３−オキソ−２（Ｒ）−モルホリンアセトアミド、
Ｎ−（２−アミノ−６−キナゾリニル）−４−［４−フルオロ−３−（４−モルホリニルカルボニル）フェニル］−α（Ｒ）−ヒドロキシ−３−オキソ−２（Ｒ）−モルホリンアセトアミド、
（Ｒ）−２−（（Ｒ）−４−（５−フルオロ−２−イソプロポキシフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノイソインドリン−５−イル）アセトアミド、
（Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノイソインドリン−５−イル）−２−（（Ｒ）−３−オキソ−４−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）モルホリン−２−イル）アセトアミド、
（Ｒ）−２−（（Ｒ）−４−（２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノイソインドリン−５−イル）アセトアミド、
（Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノイソインドリン−５−イル）−２−（（Ｒ）−４−（２−イソプロポキシフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）アセトアミド、
（Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノイソインドリン−５−イル）−２−（（Ｒ）−３−オキソ−４−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）モルホリン−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−６−イル）−４−［４−フルオロ−３−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ］フェニル］−α（Ｒ）−ヒドロキシ−３−オキソ−２（Ｒ）−モルホリンアセトアミド、
Ｎ−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−６−イル）−４−［３−［（３，３−ジフルオロ−１−アゼチジニル）カルボニル］−４−フルオロフェニル］−α（Ｒ）−ヒドロキシ−３−オキソ−２（Ｒ）−モルホリンアセトアミド、
Ｎ−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−６−イル）−４−［３−［（４，４−ジフルオロ−１−ピペリジニル）カルボニル］−４−フルオロフェニル］−α（Ｒ）−ヒドロキシ−３−オキソ−２（Ｒ）−モルホリンアセトアミド、
Ｎ−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−６−イル）−４−［４−クロロ−３−［３−（１，１−ジメチルエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］フェニル］−α（Ｒ）−ヒドロキシ−３−オキソ−２（Ｒ）−モルホリンアセトアミド、
Ｎ−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−６−イル）−４−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−α（Ｒ）−ヒドロキシ−３−オキソ−２（Ｒ）−モルホリンアセトアミド
または該化合物の製薬上許容される塩である請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
（Ｒ）−Ｎ−（４−カルバミミドイルフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−４−（３−（（Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−カルボニル）フェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）アセトアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（４−カルバミミドイルフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−４−（２−メチル−３−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）アセトアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（４−カルバミミドイルフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−４−（２−メチル−３−（ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）アセトアミド、
（Ｒ）−２−（（Ｒ）−４−（３−（アゼチジン−１−カルボニル）−５−フルオロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−Ｎ−（４−カルバミミドイルフェニル）−２−ヒドロキシアセトアミド、
（Ｒ）−２−（（Ｒ）−４−（３−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチルフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−Ｎ−（４−カルバミミドイルフェニル）−２−ヒドロキシアセトアミド、
（Ｒ）−２−（（Ｒ）−４−（５−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチルフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−Ｎ−（４−カルバミミドイルフェニル）−２−ヒドロキシアセトアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（４−カルバミミドイルフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−３−オキソ−４−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）モルホリン−２−イル）アセトアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（４−カルバミミドイルフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−４−（２−メチル−５−（ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）アセトアミド、
（Ｒ）−２−（（Ｒ）−４−（３−（アゼチジン−１−カルボニル）−５−メチルフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−Ｎ−（４−カルバミミドイルフェニル）−２−ヒドロキシアセトアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（４−カルバミミドイルフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−４−（２−メチル−５−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）アセトアミド、
（Ｓ）−１−（３−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（４−カルバミミドイルフェニルアミノ）−１−ヒドロキシ−２−オキソエチル）−３−オキソモルホリノ）−５−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸、
１−（３−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（４−カルバミミドイルフェニルアミノ）−１−ヒドロキシ−２−オキソエチル）−３−オキソモルホリノ）−５−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシレート、
１−（３−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（４−カルバミミドイルフェニルアミノ）−１−ヒドロキシ−２−オキソエチル）−３−オキソモルホリノ）−５−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシレート、
２−（３−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（４−カルバミミドイルフェニルアミノ）−１−ヒドロキシ−２−オキソエチル）−３−オキソモルホリノ）−５−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド）酢酸、
２−（３−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（４−カルバミミドイルフェニルアミノ）−１−ヒドロキシ−２−オキソエチル）−３−オキソモルホリノ）−５−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド）アセテート、
３−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（４−カルバミミドイルフェニルアミノ）−１−ヒドロキシ−２−オキソエチル）−３−オキソモルホリノ）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）−５−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（１，３−ジイミノイソインドリン−５−イル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−４−（３−（２−（４−メチル−３−オキソピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル）フェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）−３−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−（１−イミノイソインドリン−５−イルアミノ）−２−オキソエチル）−３−オキソモルホリノ）−Ｎ−メチルベンズアミド、
２−（（Ｓ）−ヒドロキシ（（Ｒ）−３−オキソ−４−ｐ−トリルモルホリン−２−イル）メチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキナゾリン−６−カルボキシイミドアミド、
１，１−ジオキソ−３−（（Ｓ）−ヒドロキシ（（Ｒ）−３−オキソ−４−ｐ−トリルモルホリン−２−イル）メチル）−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン−７−カルボキシイミドアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−アミノベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イル）−２−（（Ｒ）−４−（４−クロロ−３−（モルホリノメチル）フェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−アミノベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−４−（３−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）アセトアミド、
３−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（４−カルバミミドイル−３−フルオロフェニルアミノ）−１−ヒドロキシ−２−オキソエチル）−３−オキソモルホリノ）安息香酸、
（Ｒ）−Ｎ−（４−カルバミミドイル−３，５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（３−オキソモルホリノ）フェニル）モルホリン−２−イル）アセトアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（４−カルバミミドイル−２，３−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（３−オキソモルホリノ）フェニル）モルホリン−２−イル）アセトアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（４−カルバミミドイル−２，５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（３−オキソモルホリノ）フェニル）モルホリン−２−イル）アセトアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（アミノメチル）−４−シアノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（３−オキソモルホリノ）フェニル）モルホリン−２−イル）アセトアミド、
（Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノイソインドリン−５−イル）−２−（（Ｒ）−４−（２−メチル−１−オキソイソインドリン−５−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）アセトアミド、
（Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノイソインドリン−５−イル）−２−（（Ｒ）−４−（２−メチル−３−オキソイソインドリン−５−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）アセトアミド塩酸塩、
（Ｒ）−２−（（Ｒ）−４−（２−（シクロプロピルメチル）−３−オキソイソインドリン−５−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノイソインドリン−５−イル）アセトアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（４−（アミノメチル）−３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（３−オキソモルホリノ）フェニル）モルホリン−２−イル）アセトアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（４−グアニジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（３−オキソモルホリノ）フェニル）モルホリン−２−イル）アセトアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（４−（アミノメチル）フェニル）−２−（（Ｒ）−４−（４−フルオロ−３−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド、
（Ｒ）−２−（４−カルバモイルフェニルアミノ）−１−（（Ｒ）−４−（４−フルオロ−３−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−２−オキソ酢酸エチル、
（Ｒ）−２−（（Ｒ）−４−（４−フルオロ−３−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）アセトアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（４−（アミノメチル）−３−フルオロフェニル）−２−（（Ｒ）−４−（４−フルオロ−３−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（４−（（Ｒ）−１−アミノエチル）フェニル）−２−（（Ｒ）−４−（４−フルオロ−３−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２−（（Ｒ）−４−（４−フルオロ−３−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２−（（Ｒ）−４−（４−フルオロ−３−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（２−アミノキノリン−６−イル）−２−（（Ｒ）−４−（４−フルオロ−３−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド、
Ｎ−（７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１−イミノ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−α（Ｒ）−ヒドロキシ−３−オキソ−４−［３−（３−オキソ−４−モルホリニル）フェニル］−２（Ｒ）−モルホリンアセトアミド、
Ｎ−（４−クロロ−２，３−ジヒドロ−１−イミノ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−α（Ｒ）−ヒドロキシ−３−オキソ−４−［３−（３−オキソ−４−モルホリニル）フェニル］−２（Ｒ）−モルホリンアセトアミド、
３−（２（Ｒ）−［２−［（２，３−ジヒドロ−１−イミノ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）アミノ］−１（Ｒ）−ヒドロキシ−２−オキソエチル］−３−オキソ−４−モルホリニル］安息香酸、
３−［２（Ｒ）−［２−［（２，３−ジヒドロ−１−イミノ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）アミノ］−１（Ｒ）−ヒドロキシ−２−オキソエチル］−３−オキソ−４−モルホリニル］安息香酸メチル、
２−［２（Ｒ）−［２−［（２，３−ジヒドロ−１−イミノ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）アミノ］−１（Ｒ）−ヒドロキシ−２−オキソエチル］−３−オキソ−４−モルホリニル］安息香酸メチル、
Ｎ−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−６−イル）−４−［４−フルオロ−３−［２，２，２−トリフルオロ−１−（４−モルホリニル）エチル］フェニル］−α（Ｒ）−ヒドロキシ−３−オキソ−２（Ｒ）−モルホリンアセトアミド、
（Ｒ）−２−（（Ｒ）−４−（５−クロロ−２−イソプロポキシフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノイソインドリン−５−イル）アセトアミド、
Ｎ−（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−６−イル）−４−［３−（ジフルオロメトキシ）−４−フルオロフェニル］−α（Ｒ）−ヒドロキシ−３−オキソ−２（Ｒ）−モルホリンアセトアミド
または該化合物の製薬上許容される塩である請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
２−（（Ｓ）−ヒドロキシ（（Ｒ）−３−オキソ−４−ｐ−トリルモルホリン−２−イル）メチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキナゾリン−６−カルボキシイミドアミドもしくは１，１−ジオキソ−３−（（Ｓ）−ヒドロキシ（（Ｒ）−３−オキソ−４−ｐ−トリルモルホリン−２−イル）メチル）−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン−７−カルボキシイミドアミドである化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項８】
少なくとも一つの請求項１から７のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩および少なくとも一つの製薬上許容される 担体を含む医薬組成物。
【請求項９】
少なくとも一つの請求項１から７のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩および少なくとも一つの他の薬物動態を有する医薬成分および少なくとも一つの製薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１０】
処置を必要とする患者に対して、治療上有効量の請求項１から７のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩を投与する段階を有する、第ＩＸａ因子が介在する障害または疾患の治療方法。
【請求項１１】
前記障害または疾患が血栓塞栓性障害である請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記血栓塞栓性障害が動脈性心血管血栓塞栓性障害、静脈性心血管血栓塞栓性障害および心腔における血栓塞栓性障害からなる群から選択される請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記血栓塞栓性障害が、不安定狭心症、急性冠不全症候群、心房細動、初回心筋梗塞、再発性心筋梗塞、虚血性突然死、一過性脳虚血発作、卒中、アテローム性動脈硬化症、末梢動脈閉塞症、静脈血栓症、深部静脈血栓、血栓静脈炎、動脈塞栓症、冠動脈血栓症、大脳動脈血栓症、脳塞栓症、腎臓塞栓症、肺塞栓症ならびに（ａ）人工弁その他のインプラント、（ｂ）留置カテーテル、（ｃ）ステント、（ｄ）心肺バイパス、（ｅ）血液透析または（ｆ）血栓症を促進する人工物表面に血液が曝露される他の手術によって生じる血栓症から選択される請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
トロンビン阻害薬、トロンビン受容体（ＰＡＲ−１）拮抗薬、第ＶＩＩａ因子阻害薬、第ＶＩＩＩａ因子阻害薬、請求項１から７のうちのいずれか１項に記載の化合物とは異なる第ＩＸａ因子阻害薬、第Ｘａ因子阻害薬、第ＸＩａ因子阻害薬、ＴＡＦＩおよび線維素原阻害薬からなる群から選択される少なくとも一つの抗凝固剤を、前記患者に投与する段階をさらに有する請求項１１に記載の方法。
【請求項１５】
前記第ＩＸａ因子阻害薬がモノクローナル抗体、合成作用点遮断拮抗阻害薬、経口阻害薬およびＲＮＡアプタマーからなる群から選択される請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
治療上有効量の少なくとも一つの請求項１から７のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩および少なくとも一つの製薬上許容される担体および有効量の少なくとも一つの（ａ）抗凝固剤、（ｂ）抗トロンビン薬、（ｃ）抗血小板薬、（ｄ）線維素溶解剤、（ｅ）脂質低下薬、（ｆ）抗高血圧剤および（ｇ）抗虚血剤からなる群から選択される薬剤を含む医薬組成物。
【請求項１７】
治療上有効量の少なくとも一つの請求項１から７のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩ならびに少なくとも一つの製薬上許容される担体および有効量の少なくとも一つの（ａ−１）ワーファリン、（ａ−２）ヘパリン、（ａ−３）アプロチニン、（ａ−４）合成五糖類、（ａ−５）ヒルジンおよびアルガトロバンなどの直接作用性トロンビン阻害薬、（ａ−６）第ＶＩＩａ因子阻害薬、（ａ−７）第ＶＩＩＩａ因子阻害薬、（ａ−８）式（Ｉ）の化合物とは異なる第ＩＸａ因子阻害薬、（ａ−９）第Ｘａ因子阻害薬、（ａ−１０）第ＸＩａ因子阻害薬、（ａ−１１）トロンビン阻害薬、（ａ−１２）ＴＡＦＩ、（ａ−１３）線維素原阻害薬、（ｂ−１）ボロアルギニン誘導体、（ｂ−２）ボロペプチド、（ｂ−３）ヘパリン、（ｂ−４）ヒルジン、（ｂ−５）アルガトロバン、（ｃ−１）ＮＳＡＥＤ、（ｃ−２）ＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗薬、（ｃ−３）トロンボキサン−Ａ２−受容体拮抗薬、（ｃ−４）トロンボキサン−Ａ２−合成酵素阻害薬、（ｃ−５）ＰＤＥ−ＩＩＩ阻害薬、（ｃ−６）ＰＤＥＶ阻害薬、（ｃ−７）ＡＤＰ受容体拮抗薬、（ｃ−８）プリン受容体Ｐ２Ｙ１の拮抗薬、（ｃ−９）プリン受容体Ｐ２Ｙ１２の拮抗薬、（ｄ−１）組織プラスミノーゲン活性化因子（ＴＰＡ、天然もしくは組換え）およびそれの修飾形態、（ｄ−２）アニストレプラー、（ｄ−３）ウロキナーゼ、（ｄ−４）ストレプトキナーゼ、（ｄ−５）テネクテプラーゼ（ＴＮＫ）、（ｄ−６）ラノテプラーゼ（ｎＰＡ）、（ｄ−７）第ＶＩＩａ因子阻害薬、（ｄ−８）ＰＡＩ−Ｉ阻害薬、（ｄ−９）α２−抗プラスミン阻害薬、（ｄ−１０）アニソイル化プラスミノーゲンストレプトキナーゼ活性化因子複合体、（ｅ−１）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬、（ｅ−２）スクアレン合成酵素阻害薬、（ｅ−３）フィブラート、（ｅ−４）胆汁酸封鎖剤、（ｅ−５）ＡＣＡＴ阻害薬、（ｅ−６）ＭＴＰ阻害薬、（ｅ−７）リポキシダーゼ阻害薬、（ｅ−８）コレステロール吸収阻害薬、（ｅ−９）コレステロールエステル転移タンパク質阻害薬、（ｆ−１）α−アドレナリン遮断薬、（ｆ−２）β−アドレナリン遮断薬、（ｆ−３）カルシウムチャンネル遮断薬、（ｆ−４）利尿剤、（ｆ−５）レンニン阻害薬、（ｆ−６）アンジオテンシン変換酵素阻害薬、（ｆ−７）アンジオテンシン−ＩＩ−受容体拮抗剤、（ｆ−８）ＥＴ受容体拮抗薬、（ｆ−９）デュアルＥＴ／Ａ１１拮抗薬、（ｆ−１０）中性エンドペプチダーゼ阻害薬、（ｆ−１１）バソペプチダーゼ阻害薬阻害薬、（ｇ−１）クラスＩ薬剤、（ｇ−２）クラスＩＩ薬剤、（ｇ−３）クラスＩＩＩ薬剤、（ｇ−４）クラスＩＶ薬剤、（ｇ−５）Ｋ＋チャンネル開口剤、（ｇ−６）ＩＫｕｒ阻害薬および（ｇ−７）強心配糖体からなる群から選択される薬剤を含む医薬組成物。
【国際調査報告】
2013503163.tif 000312
2013503163.tif 000313
2013503163.tif 000314