(57)【要約】本発明は、置換されたピロロ−アミノピリミジン化合物、およびこれらの化合物を合成する方法に関する。本発明はまた、置換されたピロロ−アミノピリミジン化合物を含有する薬学的組成物、ならびにがんなどの細胞増殖性障害を、これらの化合物および薬学的組成物をその必要がある被験体に投与することにより処置する方法に関する。本発明より、ＡＫＴ遺伝子を調節し、そして増殖性障害（がんが挙げられる）を処置するための、新規な化合物および方法が提供される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化４９】
2013516420.tif 000108
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、プロドラッグ、代謝産物、アナログもしくは誘導体であって、式Ｉにおいて：
Ｘは、ＣＨまたはＮであり；
Ｒ１は、Ｈまたは非置換もしくは置換のＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒａ１およびＲａ２は各々独立して、Ｈ、−ＮＨＲ２、−（ＣＨ２）ｍＹＲ２、−Ｃ（Ｏ）ＹＲ２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２、ハロゲン、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ２、非置換もしくは置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、非置換もしくは置換のＣ６〜Ｃ１０アリール、非置換もしくは置換のＣ３〜Ｃ１０炭素環、１個もしくは２個の５員環もしくは６員環ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１個〜４個のヘテロ原子を含む非置換もしくは置換のヘテロアリール、１個もしくは２個の５員環もしくは６員環ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１個〜４個のヘテロ原子を含む非置換もしくは置換の複素環であるか、あるいは
隣接する場合、Ｒａ１およびＲａ２は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、１個もしくは２個の５員環もしくは６員環を含む非置換もしくは置換のアリール、非置換もしくは置換のＣ３〜Ｃ８炭素環、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個〜４個のヘテロ原子を含む１個もしくは２個の５員環もしくは６員環を含む非置換もしくは置換のヘテロアリール、またはＮ、ＯおよびＳから選択される１個〜４個のヘテロ原子を含む１個もしくは２個の５員環もしくは６員環を含む非置換もしくは置換の複素環を形成し；
Ｒ２は、Ｈ、非置換もしくは置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、非置換もしくは置換のＣ１〜Ｃ６アルコキシ、非置換もしくは置換のＣ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、非置換もしくは置換のアミノカルボニル、非置換もしくは置換のＣ１〜Ｃ６アルキルカルボニルアミノ、非置換もしくは置換のジ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノ、非置換もしくは置換のＣ６〜Ｃ１０アリール、１個もしくは２個の５員環もしくは６員環ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１個〜４個のヘテロ原子を含む非置換もしくは置換のヘテロアリール、非置換もしくは置換のＣ３〜Ｃ１０炭素環、１個もしくは２個の５員環もしくは６員環ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１個〜４個のヘテロ原子を含む非置換もしくは置換の複素環であるか、またはＲ２およびＺは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個〜３個のさらなるヘテロ原子を必要に応じて含み、必要に応じて置換されている、５員環もしくは６員環を形成し；
Ｙは、ＮＨ、ＮＺまたはＯであり、ただし、ＹがＮＺである場合、ＺおよびＲ２は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個〜３個のさらなるヘテロ原子を必要に応じて含み、必要に応じて置換されている、５員環もしくは６員環を形成し；
ｍは、０、１、２または３であり；
Ｒｂ１、Ｒｂ２、Ｒｂ３、Ｒｂ４およびＲｂ５は各々独立して、Ｈ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、非置換もしくは置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、非置換もしくは置換のＣ６〜Ｃ１０アリール、１個もしくは２個の５員環もしくは６員環ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１個〜４個のヘテロ原子を含む非置換もしくは置換のヘテロアリール、非置換もしくは置換のＣ３〜Ｃ１０炭素環、１個もしくは２個の５員環もしくは６員環ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１個〜４個のヘテロ原子を含む非置換もしくは置換の複素環、−（ＣＨ２）ｐＯＲ３であるか、あるいは
Ｒｂ１、Ｒｂ２、Ｒｂ３、Ｒｂ４およびＲｂ５のうちの任意の２個の隣接するものは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、１個もしくは２個の５員環もしくは６員環を含む非置換もしくは置換のアリール、非置換もしくは置換のＣ３〜Ｃ８炭素環、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個〜４個のヘテロ原子を含む１個もしくは２個の５員環もしくは６員環を含む非置換もしくは置換のヘテロアリール、またはＮ、ＯおよびＳから選択される１個〜４個のヘテロ原子を含む１個もしくは２個の５員環もしくは６員環を含む非置換もしくは置換の複素環を形成し；
Ｒ３は、Ｈ、非置換もしくは置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、非置換もしくは置換のＣ６〜Ｃ１０アリール、１個もしくは２個の５員環もしくは６員環ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１個〜４個のヘテロ原子を含む非置換もしくは置換のヘテロアリール、非置換もしくは置換のＣ３〜Ｃ１０炭素環、または１個もしくは２個の５員環もしくは６員環ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１個〜４個のヘテロ原子を含む非置換もしくは置換の複素環であり；そして
ｐは、０、１、２、３または４である、
化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、プロドラッグ、代謝産物、アナログもしくは誘導体。
【請求項２】
ＸがＣＨであり、そしてＲ１がＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒａ１が−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒａ１が−Ｃ（Ｏ）ＹＲ２である、請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
式ＩＩ：
【化５０】
2013516420.tif 000109
を有する、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、プロドラッグ、代謝産物、アナログもしくは誘導体であって、式ＩＩにおいて：
Ｒ１は、Ｈまたは非置換もしくは置換のＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｔは、非置換もしくは置換のＣ１〜Ｃ６アルキルリンカーまたは結合であり；
Ｑは、Ｈ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、非置換もしくは置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、非置換もしくは置換のＣ６〜Ｃ１０アリール、１個もしくは２個の５員環もしくは６員環ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１個〜４個のヘテロ原子を含む非置換もしくは置換のヘテロアリール、非置換もしくは置換のＣ３〜Ｃ１０炭素環、１個もしくは２個の５員環もしくは６員環ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１個〜４個のヘテロ原子を含む非置換もしくは置換の複素環、ＯＲ５、ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６またはＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ５であり；
Ｒｂ１、Ｒｂ２、Ｒｂ３、Ｒｂ４およびＲｂ５は各々独立して、Ｈ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、非置換もしくは置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、非置換もしくは置換のＣ６〜Ｃ１０アリール、１個もしくは２個の５員環もしくは６員環ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１個〜４個のヘテロ原子を含む非置換もしくは置換のヘテロアリール、非置換もしくは置換のＣ３〜Ｃ１０炭素環、１個もしくは２個の５員環もしくは６員環ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１個〜４個のヘテロ原子を含む非置換もしくは置換の複素環、−（ＣＨ２）ｐＯＲ３であるか、あるいは
Ｒｂ１、Ｒｂ２、Ｒｂ３、Ｒｂ４およびＲｂ５のうちの任意の２個の隣接するものは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、１個もしくは２個の５員環もしくは６員環を含む非置換もしくは置換のアリール、非置換もしくは置換のＣ３〜Ｃ８炭素環、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個〜４個のヘテロ原子を含む１個もしくは２個の５員環もしくは６員環を含む非置換もしくは置換のヘテロアリール、またはＮ、ＯおよびＳから選択される１個〜４個のヘテロ原子を含む１個もしくは２個の５員環もしくは６員環を含む非置換もしくは置換の複素環を形成し；
Ｒ３、Ｒ５およびＲ６は各々独立して、Ｈ、非置換もしくは置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、非置換もしくは置換のＣ６〜Ｃ１０アリール、１個もしくは２個の５員環もしくは６員環ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１個〜４個のヘテロ原子を含む非置換もしくは置換のヘテロアリール、非置換もしくは置換のＣ３〜Ｃ１０炭素環、１個もしくは２個の５員環もしくは６員環ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１個〜４個のヘテロ原子を含む非置換もしくは置換の複素環であるか、あるいはＲ５およびＲ６は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個〜３個のさらなるヘテロ原子を必要に応じて含み、必要に応じて置換されている、５員環もしくは６員環を形成し；そして
ｐは、０、１、２、３または４である、
化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、プロドラッグ、代謝産物、アナログもしくは誘導体。
【請求項６】
Ｒ１がＨである、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｑが、１個もしくは２個の５員環もしくは６員環ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１個〜４個のヘテロ原子を含む非置換もしくは置換のヘテロアリールである、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｑが、非置換もしくは置換のＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項６に記載の化合物。
【請求項９】
式ＩＩＩ：
【化５１】
2013516420.tif 000110
を有する、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、プロドラッグ、代謝産物、アナログもしくは誘導体であって、式ＩＩＩにおいて：
Ｒ１は、Ｈまたは非置換もしくは置換のＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｔは、非置換もしくは置換のＣ１〜Ｃ６アルキルリンカーまたは結合であり；
Ｑは、Ｈ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、非置換もしくは置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、非置換もしくは置換のＣ６〜Ｃ１０アリール、１個もしくは２個の５員環もしくは６員環ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１個〜４個のヘテロ原子を含む非置換もしくは置換のヘテロアリール、非置換もしくは置換のＣ３〜Ｃ１０炭素環、１個もしくは２個の５員環もしくは６員環ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１個〜４個のヘテロ原子を含む非置換もしくは置換の複素環、ＯＲ５、ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６またはＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ５であり；
Ｒｂ１、Ｒｂ２、Ｒｂ３、Ｒｂ４およびＲｂ５は各々独立して、Ｈ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、非置換もしくは置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、非置換もしくは置換のＣ６〜Ｃ１０アリール、１個もしくは２個の５員環もしくは６員環ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１個〜４個のヘテロ原子を含む非置換もしくは置換のヘテロアリール、非置換もしくは置換のＣ３〜Ｃ１０炭素環、１個もしくは２個の５員環もしくは６員環ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１個〜４個のヘテロ原子を含む非置換もしくは置換の複素環、−（ＣＨ２）ｐＯＲ３であるか、あるいは
Ｒｂ１、Ｒｂ２、Ｒｂ３、Ｒｂ４およびＲｂ５のうちの任意の２個の隣接するものは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、１個もしくは２個の５員環もしくは６員環を含む非置換もしくは置換のアリール、非置換もしくは置換のＣ３〜Ｃ８炭素環、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個〜４個のヘテロ原子を含む１個もしくは２個の５員環もしくは６員環を含む非置換もしくは置換のヘテロアリール、またはＮ、ＯおよびＳから選択される１個〜４個のヘテロ原子を含む１個もしくは２個の５員環もしくは６員環を含む非置換もしくは置換の複素環を形成し；
Ｒ３、Ｒ５およびＲ６は各々独立して、Ｈ、非置換もしくは置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、非置換もしくは置換のＣ６〜Ｃ１０アリール、１個もしくは２個の５員環もしくは６員環ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１個〜４個のヘテロ原子を含む非置換もしくは置換のヘテロアリール、非置換もしくは置換のＣ３〜Ｃ１０炭素環、１個もしくは２個の５員環もしくは６員環ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１個〜４個のヘテロ原子を含む非置換もしくは置換の複素環であるか、あるいはＲ５およびＲ６は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個〜３個のさらなるヘテロ原子を必要に応じて含み、必要に応じて置換されている、５員環もしくは６員環を形成し；そして
ｐは、０、１、２、３または４である、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩、プロドラッグ、代謝産物、アナログもしくは誘導体。
【請求項１０】
Ｒ１がＨである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｑが非置換もしくは置換のフェニルである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｑが、１個もしくは２個の５員環もしくは６員環ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１個〜４個のヘテロ原子を含む非置換もしくは置換の複素環である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１３】
式ＩＶ：
【化５２】
2013516420.tif 000111
を有する、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、プロドラッグ、代謝産物、アナログもしくは誘導体であって、式ＩＶにおいて：
Ｒ１は、Ｈまたは非置換もしくは置換のＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｔは、非置換もしくは置換のＣ１〜Ｃ６アルキルリンカーまたは結合であり；
Ｑは、Ｈ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、非置換もしくは置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、非置換もしくは置換のＣ６〜Ｃ１０アリール、１個もしくは２個の５員環もしくは６員環ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１個〜４個のヘテロ原子を含む非置換もしくは置換のヘテロアリール、非置換もしくは置換のＣ３〜Ｃ１０炭素環、１個もしくは２個の５員環もしくは６員環ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１個〜４個のヘテロ原子を含む非置換もしくは置換の複素環、ＯＲ５、ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６またはＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ５であり；
Ｒｂ１、Ｒｂ２、Ｒｂ３、Ｒｂ４およびＲｂ５は各々独立して、Ｈ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、非置換もしくは置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、非置換もしくは置換のＣ６〜Ｃ１０アリール、１個もしくは２個の５員環もしくは６員環ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１個〜４個のヘテロ原子を含む非置換もしくは置換のヘテロアリール、非置換もしくは置換のＣ３〜Ｃ１０炭素環、１個もしくは２個の５員環もしくは６員環ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１個〜４個のヘテロ原子を含む非置換もしくは置換の複素環、−（ＣＨ２）ｐＯＲ３であるか、あるいは
Ｒｂ１、Ｒｂ２、Ｒｂ３、Ｒｂ４およびＲｂ５のうちの任意の２個の隣接するものは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、１個もしくは２個の５員環もしくは６員環を含む非置換もしくは置換のアリール、非置換もしくは置換のＣ３〜Ｃ８炭素環、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個〜４個のヘテロ原子を含む１個もしくは２個の５員環もしくは６員環を含む非置換もしくは置換のヘテロアリール、またはＮ、ＯおよびＳから選択される１個〜４個のヘテロ原子を含む１個もしくは２個の５員環もしくは６員環を含む非置換もしくは置換の複素環を形成し；
Ｒ３、Ｒ５およびＲ６は各々独立して、Ｈ、非置換もしくは置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、非置換もしくは置換のＣ６〜Ｃ１０アリール、１個もしくは２個の５員環もしくは６員環ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１個〜４個のヘテロ原子を含む非置換もしくは置換のヘテロアリール、非置換もしくは置換のＣ３〜Ｃ１０炭素環、１個もしくは２個の５員環もしくは６員環ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１個〜４個のヘテロ原子を含む非置換もしくは置換の複素環であるか、あるいはＲ５およびＲ６は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個〜３個のさらなるヘテロ原子を必要に応じて含み、必要に応じて置換されている、５員環もしくは６員環を形成し；そして
ｐは、０、１、２、３または４である、
化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、プロドラッグ、代謝産物、アナログもしくは誘導体。
【請求項１４】
Ｒ１がＨである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｑが、１個もしくは２個の５員環もしくは６員環ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１個〜４個のヘテロ原子を含む非置換もしくは置換のヘテロアリールである、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｑが、非置換もしくは置換のジ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノである、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１７】
請求項１に記載の化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含有する、薬学的組成物。
【請求項１８】
細胞増殖性障害を処置する方法であって、その必要がある被験体に、治療有効量の請求項１に記載の化合物を、薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて、該障害が処置されるように投与することによる、方法。
【請求項１９】
前記必要がある被験体に、第二の抗増殖剤を投与する工程をさらに包含する、請求項１８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の引用）
本願は、２００９年１２月３０日に出願された米国仮出願番号６１／２９０，９３６に対する優先権および利益を主張する。この仮出願の内容は、その全体が本明細書中に参考として援用される。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
がんは、米国において、心臓病に次ぐ二番目に主要な死因である（非特許文献１）。がんの診断および処置における最近の進歩にもかかわらず、がんが早期に見つかれば外科手術および放射線治療は治効があり得るが、転移性疾患に対する現行の薬物治療は、ほとんど待機的であり、長期間の治癒をほとんど与えない。市場に出ている新たな化学療法を用いてさえも、単剤療法において、または既存の剤との組み合わせにおいて、抵抗性腫瘍の処置における第一線の治療剤として、ならびに第二線および第三線の治療剤として有効な、新規薬物に対する必要性が継続している。
【０００３】
がん細胞は、定義によれば、異質性である。例えば、単一の組織または細胞型において、複数の変異「機構」が、がんの発達をもたらし得る。従って、異質性は、異なる個体に発生した同じ組織および同じ型の腫瘍から採取されたがん細胞間で、頻繁に存在する。いくつかのがんに関連して頻繁に観察される変異「機構」は、組織の型ごとに異なり得る（例えば、結腸がんをもたらす頻繁に観察される変異「機構」は、白血病をもたらす頻繁に観察される「機構」とは異なり得る）。従って、特定のがんが特定の化学療法剤に応答するか否かを予測することは、しばしば困難である（非特許文献２）。
【０００４】
正常細胞の増殖および分化を調節する細胞シグナル伝達経路の成分は、調節異常になると、細胞増殖性障害およびがんの発達をもたらし得る。細胞シグナル伝達タンパク質の変異は、このようなタンパク質を、不適切なレベルで、または細胞周期中の不適切な時点で、発現させたり活性化させたりし得、このことは次に、制御されない細胞増殖、または細胞間付着特性の変化をもたらし得る。例えば、変異、遺伝子再配列、遺伝子増幅、およびレセプターとリガンドとの両方の過剰発現による、レセプターチロシンキナーゼの異常調節は、ヒトがんの発達および進行に関与している。
【０００５】
ＡＫＴタンパク質ファミリー（そのメンバーは、プロテインキナーゼＢ（ＰＫＢ）とも呼ばれる）は、哺乳動物細胞シグナル伝達において、重要な役割を果たす。ヒトにおいて、ＡＫＴファミリーには３つの遺伝子（Ａｋｔ１、Ａｋｔ２、およびＡｋｔ３）が存在する。これらの遺伝子は、セリン／トレオニン特異的プロテインキナーゼファミリーのメンバーである酵素をコードする。Ａｋｔ１は、アポトーシスプロセスを阻害することによって、細胞生存経路に関与する。Ａｋｔ１はまた、タンパク質合成経路を誘導することが可能であり、従って、骨格筋肥大、および一般的な組織増殖をもたらす細胞経路における、主要なシグナル伝達タンパク質である。Ａｋｔ２は、インスリンシグナル伝達経路における重要なシグナル伝達分子であり、そしてグルコース輸送を誘導するために必要とされる。Ａｋｔ３の役割はさほどはっきりしていないが、脳において優勢に発現されるようである。
【０００６】
ＡＫＴファミリーは、多くの下流エフェクター（例えば、核性因子−κＢ、Ｂｃｌ−２ファミリーのタンパク質およびマウス二重微小２（ＭＤＭ２））に結合して調節することにより、細胞の生存および代謝を調節する。Ａｋｔ１は、細胞周期において役割を果たすことが公知である。さらに、活性化されたＡｋｔ１は、潜在的に変異性の影響を維持している細胞の増殖および生存を可能にし得、従って、他の遺伝子における変異の獲得に寄与し得る。Ａｋｔ１はまた、新脈管形成および腫瘍の発達に関与している。Ａｋｔ１の欠損は、皮膚および血管におけるマトリックス異常に関連する病理学的新脈管形成および腫瘍増殖を増強することが、研究により示された。Ａｋｔ１は、アポトーシスを遮断し得、従って細胞生存を促進し得るので、Ａｋｔ１は、多くの型のがんにおける主要な因子である。
【０００７】
従って、ＡＫＴ遺伝子を調節し、そして増殖性障害（がんが挙げられる）を処置するための、新規な化合物および方法が必要とされている。本発明は、これらの必要性に取り組む。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Ｃａｎｃｅｒ  Ｆａｃｔｓ  ａｎｄ  Ｆｉｇｕｒｅｓ  ２００４，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，Ｉｎｃ．
【非特許文献２】Ｃａｎｃｅｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，第５版，Ｂａｓｔら編，Ｂ．Ｃ．Ｄｅｃｋｅｒ  Ｉｎｃ．，Ｈａｍｉｌｔｏｎ，Ｏｎｔａｒｉｏ
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
（発明の要旨）
本発明は、部分的には、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの置換されたピロロ−アミノピリミジン化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩、プロドラッグ、代謝産物、アナログおよび誘導体、ならびに式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩、プロドラッグ、代謝産物、アナログおよび誘導体を調製する方法を提供し：
【００１０】
【化１】
2013516420.tif 000002
【００１１】
【化２】
2013516420.tif 000003
ここで：
Ｘは、ＣＨまたはＮであり；
Ｒ１は、Ｈまたは非置換もしくは置換のＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒａ１およびＲａ２は各々独立して、Ｈ、−ＮＨＲ２、−（ＣＨ２）ｍＹＲ２、−Ｃ（Ｏ）ＹＲ２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２、ハロゲン、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ２、非置換もしくは置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、非置換もしくは置換のＣ６〜Ｃ１０アリール、非置換もしくは置換のＣ３〜Ｃ１０炭素環、１個もしくは２個の５員環もしくは６員環ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１個〜４個のヘテロ原子を含む非置換もしくは置換のヘテロアリール、１個もしくは２個の５員環もしくは６員環ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１個〜４個のヘテロ原子を含む非置換もしくは置換の複素環であるか、あるいは
隣接する場合、Ｒａ１およびＲａ２は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、１個もしくは２個の５員環もしくは６員環を含む非置換もしくは置換のアリール、非置換もしくは置換のＣ３〜Ｃ８炭素環、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個〜４個のヘテロ原子を含む１個もしくは２個の５員環もしくは６員環を含む非置換もしくは置換のヘテロアリール、またはＮ、ＯおよびＳから選択される１個〜４個のヘテロ原子を含む１個もしくは２個の５員環もしくは６員環を含む非置換もしくは置換の複素環を形成し；
Ｒ２は、Ｈ、非置換もしくは置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、非置換もしくは置換のＣ１〜Ｃ６アルコキシ、非置換もしくは置換のＣ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、非置換もしくは置換のアミノカルボニル、非置換もしくは置換のＣ１〜Ｃ６アルキルカルボニルアミノ、非置換もしくは置換のジ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノ、非置換もしくは置換のＣ６〜Ｃ１０アリール、１個もしくは２個の５員環もしくは６員環ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１個〜４個のヘテロ原子を含む非置換もしくは置換のヘテロアリール、非置換もしくは置換のＣ３〜Ｃ１０炭素環、１個もしくは２個の５員環もしくは６員環ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１個〜４個のヘテロ原子を含む非置換もしくは置換の複素環であるか、あるいはＲ２およびＺは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個〜３個のさらなるヘテロ原子を必要に応じて含み、必要に応じて置換されている、５員環もしくは６員環を形成し；
Ｙは、ＮＨ、ＮＺまたはＯであり、ただし、ＹがＮＺである場合、ＺおよびＲ２は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個〜３個のさらなるヘテロ原子を必要に応じて含み、必要に応じて置換されている、５員環もしくは６員環を形成し；
ｍは、０、１、２または３であり；
Ｔは、非置換もしくは置換のＣ１〜Ｃ６アルキルリンカーまたは結合であり；
Ｑは、Ｈ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、非置換もしくは置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、非置換もしくは置換のＣ６〜Ｃ１０アリール、１個もしくは２個の５員環もしくは６員環ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１個〜４個のヘテロ原子を含む非置換もしくは置換のヘテロアリール、非置換もしくは置換のＣ３〜Ｃ１０炭素環、１個もしくは２個の５員環もしくは６員環ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１個〜４個のヘテロ原子を含む非置換もしくは置換の複素環、ＯＲ５、ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６またはＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ５であり；
Ｒｂ１、Ｒｂ２、Ｒｂ３、Ｒｂ４およびＲｂ５は各々独立して、Ｈ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、非置換もしくは置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、非置換もしくは置換のＣ６〜Ｃ１０アリール、１個もしくは２個の５員環もしくは６員環ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１個〜４個のヘテロ原子を含む非置換もしくは置換のヘテロアリール、非置換もしくは置換のＣ３〜Ｃ１０炭素環、１個もしくは２個の５員環もしくは６員環ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１個〜４個のヘテロ原子を含む非置換もしくは置換の複素環、−（ＣＨ２）ｐＯＲ３であるか、あるいは
Ｒｂ１、Ｒｂ２、Ｒｂ３、Ｒｂ４およびＲｂ５のうちの任意の２個の隣接するものは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、１個もしくは２個の５員環もしくは６員環を含む非置換もしくは置換のアリール、非置換もしくは置換のＣ３〜Ｃ８炭素環、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個〜４個のヘテロ原子を含む１個もしくは２個の５員環もしくは６員環を含む非置換もしくは置換のヘテロアリール、またはＮ、ＯおよびＳから選択される１個〜４個のヘテロ原子を含む１個もしくは２個の５員環もしくは６員環を含む非置換もしくは置換の複素環を形成し；
Ｒ３、Ｒ５およびＲ６は各々独立して、Ｈ、非置換もしくは置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、非置換もしくは置換のＣ６〜Ｃ１０アリール、１個もしくは２個の５員環もしくは６員環ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１個〜４個のヘテロ原子を含む非置換もしくは置換のヘテロアリール、非置換もしくは置換のＣ３〜Ｃ１０炭素環、１個もしくは２個の５員環もしくは６員環ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１個〜４個のヘテロ原子を含む非置換もしくは置換の複素環であるか、あるいはＲ５およびＲ６は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個〜３個のさらなるヘテロ原子を必要に応じて含み、必要に応じて置換されている、５員環もしくは６員環を形成し；そして
ｐは、０、１、２、３、または４である。
【００１２】
本発明はまた、本明細書中に記載される式の各々の１つ以上の化合物、および１種以上の薬学的に受容可能なキャリアを含有する、薬学的組成物を提供する。
【００１３】
本発明はまた、細胞増殖性障害を処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある被験体に、治療有効量の本明細書中に記載される式の各々の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、プロドラッグ、代謝産物、アナログもしくは誘導体を、薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて、この障害が処置されるように投与することによる。
【００１４】
本発明はまた、がんを処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある被験体に、治療有効量の本明細書中に記載される式の各々の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、プロドラッグ、代謝産物、アナログもしくは誘導体を、薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて、がんが処置されるように投与することによる。
【００１５】
本発明はまた、前がん細胞またはがん細胞において細胞死を選択的に誘導する方法を提供し、この方法は、細胞を、有効量の本明細書中に記載される式の各々の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、プロドラッグ、代謝産物、アナログもしくは誘導体に、薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて接触させて、この細胞に接触させることにより、これらの前がん細胞またはがん細胞において細胞死の選択的な誘導をもたらすようにすることによる。
【００１６】
他に定義されない限り、本明細書中で使用される全ての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術の当業者により通常理解される意味と同じ意味を有する。本明細書において、単数形はまた、その文脈がそうではないことを明らかに示さない限り、複数形を包含する。本明細書中に記載されるものと類似または等価である方法および材料が、本発明の実施または試験において使用され得るが、適切な方法および材料が以下に記載される。本明細書中に記載される全ての刊行物、特許出願、特許および他の参考文献は、参考として援用される。本明細書中で引用される参考文献は、本願発明に対する先行技術であるとは認められない。矛盾が生じる場合、本明細書（定義を含む）が支配する。さらに、材料、方法、および実施例は、説明的であるのみであり、限定であることは意図されない。
【００１７】
本発明の他の特徴および利点は、以下の詳細な説明および特許請求の範囲から明らかになる。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
（発明の詳細な説明）
（１．置換されたピロロ−アミノピリミジン化合物）
本発明は、新規な置換されたピロロ−アミノピリミジン化合物、これらの化合物を作製する合成方法、これらを含有する薬学的組成物、および本開示の化合物の種々の使用を提供する。
【００１９】
本発明は、式Ｉ：
【００２０】
【化３】
2013516420.tif 000004
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、プロドラッグ、代謝産物、アナログもしくは誘導体を提供し、式Ｉにおいて：
Ｘは、ＣＨまたはＮであり；
Ｒ１は、Ｈまたは非置換もしくは置換のＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒａ１およびＲａ２は各々独立して、Ｈ、−ＮＨＲ２、−（ＣＨ２）ｍＹＲ２、−Ｃ（Ｏ）ＹＲ２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２、ハロゲン、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ２、非置換もしくは置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、非置換もしくは置換のＣ６〜Ｃ１０アリール、非置換もしくは置換のＣ３〜Ｃ１０炭素環、１個もしくは２個の５員環もしくは６員環ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１個〜４個のヘテロ原子を含む非置換もしくは置換のヘテロアリール、１個もしくは２個の５員環もしくは６員環ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１個〜４個のヘテロ原子を含む非置換もしくは置換の複素環であるか、あるいは
隣接する場合、Ｒａ１およびＲａ２は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、１個もしくは２個の５員環もしくは６員環を含む非置換もしくは置換のアリール、非置換もしくは置換のＣ３〜Ｃ８炭素環、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個〜４個のヘテロ原子を含む１個もしくは２個の５員環もしくは６員環を含む非置換もしくは置換のヘテロアリール、またはＮ、ＯおよびＳから選択される１個〜４個のヘテロ原子を含む１個もしくは２個の５員環もしくは６員環を含む非置換もしくは置換の複素環を形成し；
Ｒ２は、Ｈ、非置換もしくは置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、非置換もしくは置換のＣ１〜Ｃ６アルコキシ、非置換もしくは置換のＣ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、非置換もしくは置換のアミノカルボニル、非置換もしくは置換のＣ１〜Ｃ６アルキルカルボニルアミノ、非置換もしくは置換のジ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノ、非置換もしくは置換のＣ６〜Ｃ１０アリール、１個もしくは２個の５員環もしくは６員環ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１個〜４個のヘテロ原子を含む非置換もしくは置換のヘテロアリール、非置換もしくは置換のＣ３〜Ｃ１０炭素環、１個もしくは２個の５員環もしくは６員環ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１個〜４個のヘテロ原子を含む非置換もしくは置換の複素環であるか、あるいはＲ２およびＺは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個〜３個のさらなるヘテロ原子を必要に応じて含み、必要に応じて置換されている、５員環もしくは６員環を形成し；
Ｙは、ＮＨ、ＮＺまたはＯであり、ただし、ＹがＮＺである場合、ＺおよびＲ２は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個〜３個のさらなるヘテロ原子を必要に応じて含み、必要に応じて置換されている、５員環もしくは６員環を形成し；
ｍは、０、１、２または３であり；
Ｒｂ１、Ｒｂ２、Ｒｂ３、Ｒｂ４およびＲｂ５は各々独立して、Ｈ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、非置換もしくは置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、非置換もしくは置換のＣ６〜Ｃ１０アリール、１個もしくは２個の５員環もしくは６員環ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１個〜４個のヘテロ原子を含む非置換もしくは置換のヘテロアリール、非置換もしくは置換のＣ３〜Ｃ１０炭素環、１個もしくは２個の５員環もしくは６員環ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１個〜４個のヘテロ原子を含む非置換もしくは置換の複素環、−（ＣＨ２）ｐＯＲ３であるか、あるいは
Ｒｂ１、Ｒｂ２、Ｒｂ３、Ｒｂ４およびＲｂ５のうちの任意の２個の隣接するものは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、１個もしくは２個の５員環もしくは６員環を含む非置換もしくは置換のアリール、非置換もしくは置換のＣ３〜Ｃ８炭素環、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個〜４個のヘテロ原子を含む１個もしくは２個の５員環もしくは６員環を含む非置換もしくは置換のヘテロアリール、またはＮ、ＯおよびＳから選択される１個〜４個のヘテロ原子を含む１個もしくは２個の５員環もしくは６員環を含む非置換もしくは置換の複素環を形成し；
Ｒ３は、Ｈ、非置換もしくは置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、非置換もしくは置換のＣ６〜Ｃ１０アリール、１個もしくは２個の５員環もしくは６員環ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１個〜４個のヘテロ原子を含む非置換もしくは置換のヘテロアリール、非置換もしくは置換のＣ３〜Ｃ１０炭素環、または１個もしくは２個の５員環もしくは６員環ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１個〜４個のヘテロ原子を含む非置換もしくは置換の複素環であり；そして
ｐは、０、１、２、３または４である。
【００２１】
例えば、ＸはＮである。
【００２２】
例えば、ＸはＣＨである。
【００２３】
例えば、Ｒ１はＨである。
【００２４】
例えば、Ｒ１は、非置換もしくは置換のメチル、エチル、または直鎖もしくは分枝鎖のプロピル、ブチル、ペンチル、もしくはヘキシルである。
【００２５】
例えば、Ｒａ１およびＲａ２のうちの１つは、環が結合している窒素原子に対して、この環のメタ位にあり、そして他方は、この環のオルト位にある。
【００２６】
例えば、Ｒａ１およびＲａ２のうちの１つは、環が結合している窒素原子に対して、この環のメタ位にあり、そして他方は、この環のメタ位にある。
【００２７】
例えば、Ｒａ１およびＲａ２のうちの１つは、環が結合している窒素原子に対して、この環のメタ位にあり、そして他方は、この環のパラ位にある。
【００２８】
例えば、Ｒａ１およびＲａ２のうちの１つは、環が結合している窒素原子に対して、この環のパラ位にあり、そして他方は、この環のオルト位にある。
【００２９】
例えば、Ｒａ１およびＲａ２のうちの１つは、環が結合している窒素原子に対して、この環のオルト位にあり、そして他方は、この環のオルト位にある。
【００３０】
例えば、Ｒａ１およびＲａ２のうちの１つはＨである。
【００３１】
例えば、Ｒａ２はＨである。
【００３２】
例えば、Ｒａ１は、非置換もしくは置換のＣ１〜Ｃ６アルキルであり、そしてＲａ２はＨである。
【００３３】
例えば、Ｒａ１は、非置換もしくは置換のメチル、エチル、または直鎖もしくは分枝鎖のプロピル、ブチル、ペンチル、もしくはヘキシルであり、これらの各々は、必要に応じて置換されている。
【００３４】
例えば、Ｒａ１は、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素）またはアリール（例えば、フェニル）で置換された、直鎖または分枝鎖のアルキルである。
【００３５】
例えば、Ｒａ１は、非置換もしくは置換のフェニルで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり、そしてＲａ２はＨである。
【００３６】
例えば、Ｒａ１はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり、そしてＲａ２はＨである。
【００３７】
例えば、Ｒａ１はＣＦ３であり、そしてＲａ２はＨである。
【００３８】
例えば、Ｒａ１はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり、そしてＲａ２は−（ＣＨ２）ｍＹＲ２であり、ここでｍは０であり、ＹはＯであり、そしてＲ２は、非置換もしくは置換のＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【００３９】
例えば、Ｒａ１はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり、そしてＲａ２は−（ＣＨ２）ｍＹＲ２であり、ここでｍは０であり、ＹはＯであり、そしてＲ２はＣＦ３である。
【００４０】
例えば、Ｒａ１はＨであり、そしてＲａ２は−（ＣＨ２）ｍＹＲ２であり、ここでｍは０であり、ＹはＯであり、そしてＲ２はＣＦ３である。
【００４１】
例えば、Ｒａ１はハロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素）であり、そしてＲａ２はＨである。
【００４２】
例えば、Ｒａ１は、非置換もしくは置換のフェニルであり、そしてＲａ２はＨである。
【００４３】
例えば、Ｒａ１は、非置換もしくは置換のＣ３〜Ｃ１０炭素環であり、そしてＲａ２はＨである。
【００４４】
例えば、Ｒａ１は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルから選択される炭素環であり、そして必要に応じて置換されており、そしてＲａ２はＨである。
【００４５】
例えば、Ｒａ１は−ＮＨＲ２である。
【００４６】
例えば、Ｒａ１は−ＮＨＲ２であり、ここでＲ２はＨであり、そしてＲａ２はＨである。
【００４７】
例えば、Ｒａ１は−ＮＨＲ２であり、ここでＲ２はＨであり、そしてＲａ２はハロゲンである。
【００４８】
例えば、Ｒａ２はハロゲンである。
【００４９】
例えば、Ｒａ２は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素である。
【００５０】
例えば、Ｒａ１は、非置換もしくは置換のＣ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルアミノであり、そしてＲａ２はＨである。
【００５１】
例えば、Ｒａ１は、非置換もしくは置換のＣ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルアミノで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり、そしてＲａ２はＨである。
【００５２】
例えば、Ｒａ１は−Ｃ（Ｏ）ＹＲ２である。
【００５３】
例えば、Ｒａ１は−Ｃ（Ｏ）ＹＲ２であり、ここでＹはＮＺであり、ＺおよびＲ２は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個〜３個のさらなるヘテロ原子を必要に応じて含む５員環もしくは６員環を形成し、そして必要に応じて置換されている。
【００５４】
例えば、Ｒａ１は−Ｃ（Ｏ）ＹＲ２であり、ここでＹは、ＮＺであり、ＺおよびＲ２は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、ピペリジニル環を形成し、そしてＲａ２はＨである。
【００５５】
例えば、Ｒａ１は−Ｃ（Ｏ）ＹＲ２であり、ここでＹはＯであり、Ｒ２は、非置換もしくは置換のＣ１〜Ｃ６アルキルであり、そしてＲａ２はＨである。
【００５６】
例えば、Ｒａ１は−Ｃ（Ｏ）ＹＲ２であり、ここでＹはＯであり、Ｒ２はＨであり、そしてＲａ２はＨである。
【００５７】
例えば、Ｒａ１およびＲａ２のうちの１つは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２である。
【００５８】
例えば、Ｒａ１およびＲａ２のうちの１つは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２であり、ここでＲ２は、非置換もしくは置換のフェニルである。
【００５９】
例えば、Ｒａ１およびＲａ２のうちの１つは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２であり、ここでＲ２は、非置換もしくは置換のフェニルで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【００６０】
例えば、Ｒａ１およびＲａ２のうちの１つは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２であり、ここでＲ２は、Ｚへの結合であり、ピペリジニル環を形成する。
【００６１】
例えば、Ｒａ１およびＲａ２のうちの１つは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２であり、ここでＲ２は、１個もしくは２個の５員環もしくは６員環ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１個〜４個のヘテロ原子を含む非置換もしくは置換の複素環である。
【００６２】
例えば、Ｒａ１およびＲａ２のうちの１つは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２であり、ここでＲ２は、１個もしくは２個の５員環もしくは６員環ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１個〜４個のヘテロ原子を含む非置換もしくは置換の複素環で置換された、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。
【００６３】
例えば、Ｒａ１およびＲａ２のうちの１つは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２であり、ここでＲ２は、非置換もしくは置換のピペリジニルである。
【００６４】
例えば、Ｒａ１およびＲａ２のうちの１つは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２であり、ここでＲ２は、非置換もしくは置換のピペリジニルで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【００６５】
例えば、Ｒａ１およびＲａ２のうちの１つは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２であり、ここでＲ２は、１個もしくは２個の５員環もしくは６員環ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１個〜４個のヘテロ原子を含む非置換もしくは置換のヘテロアリールである。
【００６６】
例えば、Ｒａ１およびＲａ２のうちの１つは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２であり、ここでＲ２は、１個もしくは２個の５員環もしくは６員環ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１個〜４個のヘテロ原子を含む非置換もしくは置換のヘテロアリールで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【００６７】
例えば、Ｒａ１およびＲａ２のうちの１つは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２であり、ここでＲ２は、非置換もしくは置換のピリジニルである。
【００６８】
例えば、Ｒａ１およびＲａ２のうちの１つは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２ ２であり、ここでＲ２は、非置換もしくは置換のピリジニルで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【００６９】
例えば、Ｒａ１およびＲａ２のうちの１つは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２であり、ここでＲ２は、非置換もしくは置換のイミダゾリルである。
【００７０】
例えば、Ｒａ１およびＲａ２のうちの１つは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２であり、ここでＲ２は、非置換もしくは置換のイミダゾリルで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【００７１】
例えば、Ｒａ１およびＲａ２のうちの１つは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２であり、ここでＲ２は、非置換もしくは置換のインドリルである。
【００７２】
例えば、Ｒａ１およびＲａ２のうちの１つは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２であり、ここでＲ２は、非置換もしくは置換のインドリルで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【００７３】
例えば、Ｒａ１およびＲａ２のうちの１つは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２であり、ここでＲ２は、非置換もしくは置換のジ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノである。
【００７４】
例えば、Ｒａ１およびＲａ２のうちの１つは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２であり、ここでＲ２は、非置換もしくは置換のジ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【００７５】
例えば、Ｒａ１およびＲａ２のうちの１つは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２であり、ここでＲ２は、非置換もしくは置換のＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【００７６】
例えば、Ｒａ１およびＲａ２のうちの１つは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２であり、ここでＲ２は、非置換もしくは置換のＣ１〜Ｃ６アルコキシである。
【００７７】
例えば、Ｒａ１およびＲａ２のうちの１つは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２であり、ここでＲ２は、非置換もしくは置換のＣ１〜Ｃ６アルコキシで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【００７８】
例えば、Ｒａ１は−（ＣＨ２）ｍＹＲ２である。
【００７９】
例えば、Ｒａ１は−（ＣＨ２）ｍＹＲ２であり、ここでｍは０である。
【００８０】
例えば、Ｒａ１は−（ＣＨ２）ｍＹＲ２であり、ここでｍは１である。
【００８１】
例えば、Ｒａ１は−（ＣＨ２）ｍＹＲ２であり、ここでｍは２である。
【００８２】
例えば、Ｒａ１は−（ＣＨ２）ｍＹＲ２であり、ここでｍは３である。
【００８３】
例えば、Ｒａ１は−（ＣＨ２）ｍＹＲ２であり、ここでＹはＮＨである。
【００８４】
例えば、Ｒａ１は−（ＣＨ２）ｍＹＲ２であり、ここでＹはＯである。
【００８５】
例えば、Ｒａ１は−（ＣＨ２）ｍＹＲ２であり、ここでｍは１または２であり、ＹはＯであり、Ｒ２はＨであり、そしてＲａ２はＨである。
【００８６】
例えば、Ｒａ１は−（ＣＨ２）ｍＹＲ２であり、ここでｍは１であり、ＹはＮＨであり、Ｒ２はＨであり、そしてＲａ２はＨである。
【００８７】
例えば、Ｒａ１は−（ＣＨ２）ｍＹＲ２であり、ここでｍは２であり、ＹはＮＺであり、ＺおよびＲ２は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、置換されたピペラジニル環を形成し、そしてＲａ２はＨである。
【００８８】
例えば、Ｒａ１は−（ＣＨ２）ｍＹＲ２であり、ここでｍは１であり、ＹはＮＨであり、Ｒ２は、非置換もしくは置換のＣ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルであり、そしてＲａ２はＨである。
【００８９】
例えば、Ｒａ１は−（ＣＨ２）ｍＹＲ２であり、ここでｍは０であり、ＹはＯであり、Ｒ２は、非置換もしくは置換のＣ１〜Ｃ６アルキルであり、そしてＲａ２はＨである。
【００９０】
例えば、Ｒａ１は−（ＣＨ２）ｍＹＲ２であり、ここでｍは０であり、ＹはＯであり、Ｒ２はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり、そしてＲａ２はＨである。
【００９１】
例えば、Ｒａ１は−（ＣＨ２）ｍＹＲ２であり、ここでｍは０であり、ＹはＯであり、Ｒ２は、非置換もしくは置換のＣ１〜Ｃ６アルキルであり、そしてＲａ２は−（ＣＨ２）ｍＹＲ２であり、ここでｍは０であり、ＹはＯであり、Ｒ２は、非置換もしくは置換のＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【００９２】
例えば、Ｒａ１は−（ＣＨ２）ｍＹＲ２であり、ここでｍは０であり、ＹはＯであり、Ｒ２は、非置換もしくは置換のＣ１〜Ｃ６アルキルであり、そしてＲａ２は、非置換もしくは置換のＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【００９３】
例えば、Ｒａ１は−（ＣＨ２）ｍＹＲ２であり、ここでｍは０であり、ＹはＯであり、Ｒ２は、非置換もしくは置換のフェニルであり、そしてＲａ２はＨである。
【００９４】
例えば、Ｒａ１は−（ＣＨ２）ｍＹＲ２であり、ここでｍは０であり、ＹはＯであり、Ｒ２は、フェニルで置換された非置換もしくは置換のＣ１〜Ｃ６アルキルであり、そしてＲａ２はＨである。
【００９５】
例えば、Ｒａ１およびＲａ２のうちの１つは、１個もしくは２個の５員環もしくは６員環ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１個〜４個のヘテロ原子を含む非置換もしくは置換の複素環である。
【００９６】
例えば、Ｒａ１およびＲａ２のうちの１つは、１個もしくは２個の５員環もしくは６員環ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１個〜４個のヘテロ原子を含む非置換もしくは置換の複素環で置換された、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。
【００９７】
例えば、Ｒａ１およびＲａ２のうちの１つは、非置換もしくは置換のＣ１〜Ｃ６アルキルで置換された複素環である。
【００９８】
例えば、Ｒａ１およびＲａ２のうちの１つは、非置換もしくは置換のＣ１〜Ｃ６アルキルで置換された複素環で置換された、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。
【００９９】
例えば、Ｒａ１およびＲａ２のうちの１つは、ピペラジニルである。
【０１００】
例えば、Ｒａ１およびＲａ２のうちの１つは、ピペラジニルで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【０１０１】
例えば、Ｒａ１およびＲａ２のうちの１つは、非置換もしくは置換のＣ１〜Ｃ６アルキルで置換されたピペラジニルである。
【０１０２】
例えば、Ｒａ１およびＲａ２のうちの１つは、非置換もしくは置換のＣ１〜Ｃ６アルキルで置換されたピペラジニルで置換された、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。
【０１０３】
例えば、Ｒａ１およびＲａ２は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、少なくとも１個の窒素原子を含む５員環を形成する。
【０１０４】
例えば、Ｒａ１およびＲａ２は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、少なくとも１個の窒素原子を含む５員環を形成し、この環は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニルで置換されている。
【０１０５】
例えば、Ｒａ１およびＲａ２は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、ピラゾリル環を形成する。
【０１０６】
例えば、Ｒａ１およびＲａ２は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、ピロリル環を形成する。
【０１０７】
例えば、Ｒａ１およびＲａ２は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、ピロリジニル環を形成する。
【０１０８】
例えば、Ｒａ１およびＲａ２は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、５員環を形成する。
【０１０９】
例えば、Ｒａ１およびＲａ２は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、非置換５員炭素環を形成する。
【０１１０】
例えば、Ｒａ１およびＲａ２は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、置換５員炭素環を形成する。
【０１１１】
例えば、Ｒａ１およびＲａ２は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、置換５員炭素環を形成し、これらの置換基は、これらが結合している原子と一緒になって、フェニル環を形成する。
【０１１２】
例えば、Ｒａ１およびＲａ２は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、１個もしくは２個の５員環もしくは６員環を含むアリールを形成する。
【０１１３】
例えば、Ｒａ１およびＲａ２は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、１個の５員環および１個の６員環を含むアリールを形成する。
【０１１４】
例えば、Ｒａ１およびＲａ２のうちの１つは、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２である。
【０１１５】
例えば、Ｒａ１およびＲａ２のうちの１つは、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２であり、ここでＲ２は、１個もしくは２個の５員環もしくは６員環ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１個〜４個のヘテロ原子を含む非置換もしくは置換のヘテロアリールである。
【０１１６】
例えば、Ｒａ１およびＲａ２のうちの１つは、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２であり、ここでＲ２は、１個もしくは２個の５員環もしくは６員環ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１個〜４個のヘテロ原子を含む非置換もしくは置換のヘテロアリールで置換された、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。
【０１１７】
例えば、Ｒａ１およびＲａ２のうちの１つは、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２であり、ここでＲ２は、非置換もしくは置換のピリジニルである。
【０１１８】
例えば、Ｒａ１およびＲａ２のうちの１つは、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２であり、ここでＲ２は、非置換もしくは置換のピリジニルで置換された、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。
【０１１９】
例えば、Ｒａ１およびＲａ２のうちの１つは、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２であり、ここでＲ２は、非置換もしくは置換のイミダゾリルである。
【０１２０】
例えば、Ｒａ１およびＲａ２のうちの１つは、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２であり、ここでＲ２は、非置換もしくは置換のイミダゾリルで置換された、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。
【０１２１】
例えば、Ｒａ１およびＲａ２のうちの１つは、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２であり、ここでＲ２は、非置換もしくは置換のインドリルである。
【０１２２】
例えば、Ｒａ１およびＲａ２のうちの１つは、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２であり、ここでＲ２は、非置換もしくは置換のインドリルで置換された、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。
【０１２３】
例えば、Ｒａ１およびＲａ２のうちの１つは、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２であり、ここでＲ２は、非置換もしくは置換のＣ１〜Ｃ６アルキルカルボニルアミノである。
【０１２４】
例えば、Ｒａ１およびＲａ２のうちの１つは、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２であり、ここでＲ２は、非置換もしくは置換のＣ１〜Ｃ６アルキルカルボニルアミノで置換された、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。
【０１２５】
例えば、Ｒａ１およびＲａ２のうちの１つは、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２であり、ここでＲ２は、非置換もしくは置換のジ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノである。
【０１２６】
例えば、Ｒａ１およびＲａ２のうちの１つは、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２であり、ここでＲ２は、非置換もしくは置換のジ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノで置換された、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。
【０１２７】
例えば、Ｒａ１およびＲａ２のうちの１つは、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２であり、ここでＲ２は、非置換もしくは置換のＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【０１２８】
例えば、Ｒａ１およびＲａ２のうちの１つは、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２であり、ここでＲ２は、１個もしくは２個の５員環もしくは６員環ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１個〜４個のヘテロ原子を含む非置換もしくは置換の複素環である。
【０１２９】
例えば、Ｒａ１およびＲａ２のうちの１つは、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２であり、ここでＲ２は、１個もしくは２個の５員環もしくは６員環ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１個〜４個のヘテロ原子を含む非置換もしくは置換の複素環で置換された、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。
【０１３０】
例えば、Ｒａ１およびＲａ２のうちの１つは、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２であり、ここでＲ２は、非置換もしくは置換のピロリジニルである。
【０１３１】
例えば、Ｒａ１およびＲａ２のうちの１つは、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２であり、ここでＲ２は、非置換もしくは置換のピロリジニルで置換された、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。
【０１３２】
例えば、Ｒａ１およびＲａ２のうちの１つは、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２であり、ここでＲ２は、非置換もしくは置換のピペリジニルである。
【０１３３】
例えば、Ｒａ１およびＲａ２のうちの１つは、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２であり、ここでＲ２は、非置換もしくは置換のピペリジニルで置換された、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。
【０１３４】
例えば、Ｒａ１およびＲａ２のうちの１つは、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２であり、ここでＲ２は、非置換もしくは置換のアミノカルボニルである。
【０１３５】
例えば、Ｒａ１およびＲａ２のうちの１つは、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２であり、ここでＲ２は、非置換もしくは置換のアミノカルボニルで置換された、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。
【０１３６】
例えば、Ｒａ１およびＲａ２のうちの１つは、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２であり、ここでＲ２は、非置換もしくは置換のＣ３〜Ｃ１０炭素環である。
【０１３７】
例えば、Ｒａ１およびＲａ２のうちの１つは、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２であり、ここでＲ２は、非置換もしくは置換のＣ３〜Ｃ１０炭素環で置換された、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。
【０１３８】
例えば、Ｒａ１およびＲａ２のうちの１つは、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２であり、ここでＲ２は、非置換もしくは置換のシクロペンチルである。
【０１３９】
例えば、Ｒａ１およびＲａ２のうちの１つは、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２であり、ここでＲ２は、非置換もしくは置換のシクロペンチルで置換された、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。
【０１４０】
例えば、Ｒａ１およびＲａ２のうちの１つは、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２であり、ここでＲ２は、非置換もしくは置換のフェニルである。
【０１４１】
例えば、Ｒａ１およびＲａ２のうちの１つは、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２であり、ここでＲ２は、非置換もしくは置換のフェニルで置換された、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。
【０１４２】
例えば、Ｒａ１およびＲａ２のうちの１つは、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２であり、ここでＲ２は、非置換もしくは置換のＣ１〜Ｃ６アルコキシである。
【０１４３】
例えば、Ｒａ１およびＲａ２のうちの１つは、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２であり、ここでＲ２は、非置換もしくは置換のＣ１〜Ｃ６アルコキシで置換された、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。
【０１４４】
例えば、Ｒａ１は−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２であり、ここでＲ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニルアミノで置換された、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、そしてＲａ２は、非置換もしくは置換のＣ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルである。
【０１４５】
例えば、Ｒａ１は−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２であり、ここでＲ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニルアミノで置換された、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、そしてＲａ２はハロゲンである。
【０１４６】
例えば、Ｒａ１は−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ２であり、そしてＲａ２はＨである。
【０１４７】
例えば、Ｒａ１は−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ２であり、ここでＲ２は、非置換もしくは置換のＣ１〜Ｃ６アルキルであり、そしてＲａ２はＨである。
【０１４８】
例えば、Ｒａ１は−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ２であり、ここでＲ２は、非置換もしくは置換のＣ６〜Ｃ１０アリールであり、そしてＲａ２はＨである。
【０１４９】
例えば、Ｒｂ１、Ｒｂ２、Ｒｂ３、Ｒｂ４およびＲｂ５は、各々Ｈである。
【０１５０】
例えば、Ｒｂ１、Ｒｂ２、Ｒｂ３、Ｒｂ４およびＲｂ５のうちの４つは、Ｈである。
【０１５１】
例えば、Ｒｂ１、Ｒｂ２、Ｒｂ３、Ｒｂ４およびＲｂ５のうちの３つは、Ｈである。
【０１５２】
例えば、Ｒｂ１、Ｒｂ２、Ｒｂ３、Ｒｂ４およびＲｂ５のうちの２つは、Ｈである。
【０１５３】
例えば、Ｒｂ１、Ｒｂ２、Ｒｂ３、Ｒｂ４およびＲｂ５のうちの１つは、Ｈである。
【０１５４】
例えば、Ｒｂ１、Ｒｂ２、Ｒｂ３、Ｒｂ４およびＲｂ５のうちの少なくとも１つは、非置換もしくは置換の直鎖Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくは分枝鎖Ｃ３〜Ｃ６アルキルであり、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｉ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、およびｉ−ヘキシルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１５５】
例えば、Ｒｂ１、Ｒｂ２、Ｒｂ３、Ｒｂ４およびＲｂ５のうちの少なくとも１つは、非置換もしくは置換のメチルである。
【０１５６】
例えば、Ｒｂ１、Ｒｂ２、Ｒｂ３、Ｒｂ４およびＲｂ５のうちの少なくとも１つは、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素である。
【０１５７】
例えば、Ｒｂ１、Ｒｂ２、Ｒｂ３、Ｒｂ４およびＲｂ５のうちの少なくとも１つは、非置換もしくは置換のフェニルもしくはナフチルである。
【０１５８】
例えば、Ｒｂ１、Ｒｂ２、Ｒｂ３、Ｒｂ４およびＲｂ５のうちの少なくとも１つは、ピロリル、フラニル、チオフェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチオフェニル、メチレンジオキシフェニル、キノリニル、イソキノリニル、ナフチリジニル、インドリル、ベンゾフラニル、プリニル、デアザプリニル、およびインドリジニルなどから選択されるヘテロアリールであり、そして必要に応じて置換されている。
【０１５９】
例えば、Ｒｂ１、Ｒｂ２、Ｒｂ３、Ｒｂ４およびＲｂ５のうちの少なくとも１つは、非置換もしくは置換のシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、もしくはシクロヘプチルである。
【０１６０】
例えば、Ｒｂ１、Ｒｂ２、Ｒｂ３、Ｒｂ４およびＲｂ５のうちの少なくとも１つは、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、トリアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニルなどから選択される複素環であり、そして必要に応じて置換されている。
【０１６１】
例えば、Ｒｂ１、Ｒｂ２、Ｒｂ３、Ｒｂ４およびＲｂ５のうちの任意の２個の隣接するものは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、非置換もしくは置換のフェニルを形成する。
【０１６２】
例えば、Ｒｂ１、Ｒｂ２、Ｒｂ３、Ｒｂ４およびＲｂ５のうちの任意の２個の隣接するものは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、ピロリル、フラニル、チオフェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチオフェニル、メチレンジオキシフェニル、キノリニル、イソキノリニル、ナフチリジニル、インドリル、ベンゾフラニル、プリニル、デアザプリニル、およびインドリジニルなどから選択されるヘテロアリールを形成し、そして必要に応じて置換されている。
【０１６３】
例えば、Ｒｂ１、Ｒｂ２、Ｒｂ３、Ｒｂ４およびＲｂ５のうちの任意の２個の隣接するものは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、非置換もしくは置換のシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、もしくはシクロヘプチルを形成する。
【０１６４】
例えば、Ｒｂ１、Ｒｂ２、Ｒｂ３、Ｒｂ４およびＲｂ５のうちの任意の２個の隣接するものは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、トリアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニルなどから選択される複素環を形成し、そして必要に応じて置換されている。
【０１６５】
本発明はまた、式ＩＩ：
【０１６６】
【化４】
2013516420.tif 000005
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、プロドラッグ、代謝産物、アナログもしくは誘導体を提供し、式ＩＩにおいて：
Ｒ１は、Ｈまたは非置換もしくは置換のＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｔは、非置換もしくは置換のＣ１〜Ｃ６アルキルリンカーまたは結合であり；
Ｑは、Ｈ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、非置換もしくは置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、非置換もしくは置換のＣ６〜Ｃ１０アリール、１個もしくは２個の５員環もしくは６員環ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１個〜４個のヘテロ原子を含む非置換もしくは置換のヘテロアリール、非置換もしくは置換のＣ３〜Ｃ１０炭素環、１個もしくは２個の５員環もしくは６員環ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１個〜４個のヘテロ原子を含む非置換もしくは置換の複素環、ＯＲ５、ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６またはＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ５であり；
Ｒｂ１、Ｒｂ２、Ｒｂ３、Ｒｂ４およびＲｂ５は各々独立して、Ｈ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、非置換もしくは置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、非置換もしくは置換のＣ６〜Ｃ１０アリール、１個もしくは２個の５員環もしくは６員環ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１個〜４個のヘテロ原子を含む非置換もしくは置換のヘテロアリール、非置換もしくは置換のＣ３〜Ｃ１０炭素環、１個もしくは２個の５員環もしくは６員環ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１個〜４個のヘテロ原子を含む非置換もしくは置換の複素環、−（ＣＨ２）ｐＯＲ３であるか、あるいは
Ｒｂ１、Ｒｂ２、Ｒｂ３、Ｒｂ４およびＲｂ５のうちの任意の２個の隣接するものは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、１個もしくは２個の５員環もしくは６員環を含む非置換もしくは置換のアリール、非置換もしくは置換のＣ３〜Ｃ８炭素環、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個〜４個のヘテロ原子を含む１個もしくは２個の５員環もしくは６員環を含む非置換もしくは置換のヘテロアリール、またはＮ、ＯおよびＳから選択される１個〜４個のヘテロ原子を含む１個もしくは２個の５員環もしくは６員環を含む非置換もしくは置換の複素環を形成し；
Ｒ３、Ｒ５およびＲ６は各々独立して、Ｈ、非置換もしくは置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、非置換もしくは置換のＣ６〜Ｃ１０アリール、１個もしくは２個の５員環もしくは６員環ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１個〜４個のヘテロ原子を含む非置換もしくは置換のヘテロアリール、非置換もしくは置換のＣ３〜Ｃ１０炭素環、１個もしくは２個の５員環もしくは６員環ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１個〜４個のヘテロ原子を含む非置換もしくは置換の複素環であるか、あるいはＲ５およびＲ６は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個〜３個のさらなるヘテロ原子を必要に応じて含み、必要に応じて置換されている、５員環もしくは６員環を形成し；そして
ｐは、０、１、２、３または４である。
【０１６７】
例えば、Ｒ１はＨである。
【０１６８】
例えば、Ｒ１は、非置換もしくは置換のメチル、エチル、または直鎖もしくは分枝鎖のプロピル、ブチル、ペンチル、もしくはヘキシルである。
【０１６９】
例えば、Ｔは結合である。
【０１７０】
例えば、Ｔは−ＣＨ２−である。
【０１７１】
例えば、Ｔは−ＣＨ２ＣＨ２−である。
【０１７２】
例えば、Ｔは−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である。
【０１７３】
例えば、Ｔは−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である。
【０１７４】
例えば、Ｑは、ピロリル、フラニル、チオフェン、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチオフェン、メチレンジオキシフェニル、キノリニル、イソキノリニル、ナフチリジニル、インドリルおよびプリニルなどから選択される、非置換もしくは置換のヘテロアリールである。
【０１７５】
例えば、Ｑは、非置換もしくは置換のピリジニルである。
【０１７６】
例えば、Ｑは、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素）で置換されたピリジニルである。
【０１７７】
例えば、Ｑは、非置換もしくは置換のイミダゾリルである。
【０１７８】
例えば、Ｑは、非置換もしくは置換のインドリルである。
【０１７９】
例えば、Ｑは、非置換もしくは置換のＣ１〜Ｃ６アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｓ−ペンチルおよびｎ−ヘキシル）で置換されたインドリルである。
【０１８０】
例えば、Ｑは、非置換もしくは置換のＣ１〜Ｃ６アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｓ−ペンチル、ｎ−ヘキシルおよび４−メチルペンチル）である。
【０１８１】
例えば、Ｑは、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、トリアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペリジノン、ピペラジニルおよびモルホリニルなどから選択される、非置換もしくは置換の複素環である。
【０１８２】
例えば、Ｑは、非置換もしくは置換のピロリジニルである。
【０１８３】
例えば、Ｑは、非置換もしくは置換のピペリジニルである。
【０１８４】
例えば、Ｑは、非置換もしくは置換のＣ１〜Ｃ６アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｓ−ペンチルおよびｎ−ヘキシル）で置換されたピペリジニルである。
【０１８５】
例えば、Ｑは、非置換もしくは置換のＣ６〜Ｃ１０アリール（例えば、フェニル）で置換されたピペリジニルである。
【０１８６】
例えば、Ｑは、ピロリル、フラニル、チオフェン、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニルおよびピリミジニルなどから選択されるヘテロアリールで置換された、ピペリジニルである。
【０１８７】
例えば、Ｑは、ピリジニルで置換されたピペリジニルである。
【０１８８】
例えば、Ｑは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルから選択される、非置換もしくは置換のＣ３〜Ｃ１０炭素環である。
【０１８９】
例えば、Ｑは、非置換もしくは置換のシクロペンチルである。
【０１９０】
例えば、Ｑは、非置換もしくは置換のフェニルである。
【０１９１】
例えば、Ｑは、非置換もしくは置換のＣ１〜Ｃ６アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｓ−ペンチルおよびｎ−ヘキシル）で置換されたフェニルである。
【０１９２】
例えば、Ｑは、ヒドロキシル、ニトロおよびシアノから選択される基で置換されたフェニルである。
【０１９３】
例えば、Ｑは、１個、２個またはより多くのハロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素）で置換されたフェニルである。
【０１９４】
例えば、Ｑは、Ｃ３〜Ｃ１０炭素環（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチル）で置換されたフェニルである。
【０１９５】
例えば、Ｑは、ピロリル、フラニル、チオフェン、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチオフェン、メチレンジオキシフェニル、キノリニル、イソキノリニル、ナフチリジニル、インドリルおよびプリニルなどから選択される非置換もしくは置換のヘテロアリールで置換された、フェニルである。
【０１９６】
例えば、Ｑは、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、トリアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペリジノン、ピペラジニルおよびモルホリニルなどから選択される非置換もしくは置換の複素環で置換された、フェニルである。
【０１９７】
例えば、Ｑは、非置換もしくは置換のＣ１〜Ｃ６−アルキルアミノ（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノおよびブチルアミノ）で置換されたフェニルである。
【０１９８】
例えば、Ｑは、非置換もしくは置換のジ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノ（例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノおよびジブチルアミノ）で置換されたフェニルである。
【０１９９】
例えば、Ｑは、非置換もしくは置換のＣ１〜Ｃ６アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシおよびフェニルメトキシ）で置換されたフェニルである。
【０２００】
例えば、ＱはＮＲ５Ｒ６である。
【０２０１】
例えば、ＱはＮＲ５Ｒ６であり、ここでＲ５は、非置換もしくは置換のＣ１〜Ｃ６アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｓ−ペンチルおよびｎ−ヘキシルであり、これらの各々は、ヒドロキシル、ハロゲン（例えば、フッ素（例えば、置換されたアルキルは−ＣＦ３または−ＣＨＦ２である）、塩素、臭素およびヨウ素）、Ｃ３〜Ｃ１０炭素環（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチル）で必要に応じて置換されている）であり、そしてＲ６はＨである。
【０２０２】
例えば、ＱはＮＲ５Ｒ６であり、ここでＲ５は、非置換もしくは置換のＣ６〜Ｃ１０アリールであり、そしてＲ６はＨである。
【０２０３】
例えば、ＱはＮＲ５Ｒ６であり、ここでＲ５は、非置換もしくは置換のフェニルであり、そしてＲ６はＨである。
【０２０４】
例えば、ＱはＮＲ５Ｒ６であり、ここでＲ５は、非置換もしくは置換のＣ１〜Ｃ６アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｓ−ペンチルおよびｎ−ヘキシルであり、これらの各々は、ヒドロキシル、ハロゲン（例えば、フッ素（例えば、置換されたアルキルは−ＣＦ３または−ＣＨＦ２である）、塩素、臭素およびヨウ素）、Ｃ３〜Ｃ１０炭素環（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチル）で必要に応じて置換されている）であり、そしてＲ６は、非置換もしくは置換のＣ１〜Ｃ６アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｓ−ペンチルおよびｎ−ヘキシルであり、これらの各々は、ヒドロキシル、ハロゲン（例えば、フッ素（例えば、置換されたアルキルは−ＣＦ３または−ＣＨＦ２である）、塩素、臭素およびヨウ素）、Ｃ３〜Ｃ１０炭素環（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチル）で必要に応じて置換されている）である。
【０２０５】
例えば、ＱはＯＲ５であり、ここでＲ５は、非置換もしくは置換のＣ１〜Ｃ６アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｓ−ペンチルおよびｎ−ヘキシル）である。
【０２０６】
例えば、ＱはＯＲ５であり、ここでＲ５は、非置換もしくは置換のＣ６〜Ｃ１０アリールである。
【０２０７】
例えば、ＱはＯＲ５であり、ここでＲ５は、非置換もしくは置換のフェニルである。
【０２０８】
例えば、ＱはＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ５であり、ここでＲ６はＨであり、そしてＲ５は、非置換もしくは置換のＣ１〜Ｃ６アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｓ−ペンチルおよびｎ−ヘキシル）である。
【０２０９】
例えば、ＱはＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６であり、ここでＲ５はＨであり、そしてＲ６はＨである。
【０２１０】
例えば、ＱはＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６であり、ここでＲ５はＨであり、そしてＲ６は、非置換もしくは置換のＣ１〜Ｃ６アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｓ−ペンチルおよびｎ−ヘキシル）である。
【０２１１】
例えば、Ｑは、ＮＲ５Ｒ６、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６またはＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ５である。
【０２１２】
例えば、Ｒ５は、非置換もしくは置換の直鎖Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくは分枝鎖Ｃ３〜Ｃ６アルキルであり、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｉ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、およびｉ−ヘキシルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２１３】
例えば、Ｒ５は、非置換もしくは置換の直鎖Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくは分枝鎖Ｃ３〜Ｃ６アルキルであり、置換のものは、ハロゲン、ヒドロキシル、非置換もしくは置換のＣ１〜Ｃ６アルコキシル、非置換もしくは置換のＣ６〜Ｃ１０アリールオキシル、アミノ、非置換もしくは置換のＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ、非置換もしくは置換のジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、非置換もしくは置換のＣ６〜Ｃ１０アリール、１個もしくは２個の５員環もしくは６員環ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１個〜４個のヘテロ原子を含む非置換もしくは置換のヘテロアリール、非置換もしくは置換のＣ３〜Ｃ１０炭素環、および１個もしくは２個の５員環もしくは６員環ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１個〜４個のヘテロ原子を含む非置換もしくは置換の複素環で置換されている。
【０２１４】
例えば、Ｒ５は、非置換もしくは置換の直鎖Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくは分枝鎖Ｃ３〜Ｃ６アルキルであり、置換のものは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素で置換されている。
【０２１５】
例えば、Ｒ５は、非置換もしくは置換の直鎖Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくは分枝鎖Ｃ３〜Ｃ６アルキルであり、置換のものは、非置換もしくは置換のＣ１〜Ｃ６アルコキシル（メトキシル、エトキシル、プロピルオキシル、およびｉ−プロピルオキシルが挙げられるが、これらに限定されない）で置換されている。
【０２１６】
例えば、Ｒ５は、非置換もしくは置換の直鎖Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくは分枝鎖Ｃ３〜Ｃ６アルキルであり、置換のものは、非置換もしくは置換のフェノキシルで置換されている。
【０２１７】
例えば、Ｒ５は、非置換もしくは置換の直鎖Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくは分枝鎖Ｃ３〜Ｃ６アルキルであり、置換のものは、非置換もしくは置換のメチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ブチルアミノ、ペンチルアミノ、ヘキシルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノ、ジペンチルアミノ、またはジヘキシルアミノで置換されている。
【０２１８】
例えば、Ｒ５は、非置換もしくは置換の直鎖Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくは分枝鎖Ｃ３〜Ｃ６アルキルであり、置換のものは、非置換もしくは置換のフェニルで置換されている。
【０２１９】
例えば、Ｒ５は、非置換もしくは置換の直鎖Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくは分枝鎖Ｃ３〜Ｃ６アルキルであり、置換のものは、ピロリル、フラニル、チオフェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチオフェニル、メチレンジオキシフェニル、キノリニル、イソキノリニル、ナフチリジニル、インドリル、ベンゾフラニル、プリニル、デアザプリニル、およびインドリジニルなどから選択されるヘテロアリール（これは、必要に応じて置換されている）で置換されている。
【０２２０】
例えば、Ｒ５は、非置換もしくは置換の直鎖Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくは分枝鎖Ｃ３〜Ｃ６アルキルであり、置換のものは、イミダゾリルまたはピロリル（これは、必要に応じて置換されている）で置換されている。
【０２２１】
例えば、Ｒ５は、非置換もしくは置換の直鎖Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくは分枝鎖Ｃ３〜Ｃ６アルキルであり、置換のものは、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、トリアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニルなど（これは、必要に応じて置換されている）から選択される複素環で置換されている。
【０２２２】
例えば、Ｒ５は、非置換もしくは置換の直鎖Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくは分枝鎖Ｃ３〜Ｃ６アルキルであり、置換のものは、必要に応じて置換されたピロリジニルで置換されている。
【０２２３】
例えば、Ｒ５は、非置換もしくは置換のフェニルもしくはナフチルである。
【０２２４】
例えば、Ｒ５は、１個以上の基で置換されたフェニルであり、これらの基の各々は同じであっても異なっていてもよく、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、非置換もしくは置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、非置換もしくは置換のＣ１〜Ｃ６アルコキシル、非置換もしくは置換のＣ６〜Ｃ１０アリールオキシル、アミノ、非置換もしくは置換のＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ、および非置換もしくは置換のジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノから選択される。
【０２２５】
例えば、Ｒ５は、１個以上のフッ素、塩素、臭素、またはヨウ素で置換されたフェニルである。
【０２２６】
例えば、Ｒ５は、１個以上の非置換もしくは置換の直鎖Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくは分枝鎖Ｃ３〜Ｃ６アルキル（メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｉ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、およびｉ−ヘキシルが挙げられるが、これらに限定されない）で置換されたフェニルである。
【０２２７】
例えば、Ｒ５は、１個以上の非置換もしくは置換のＣ１〜Ｃ６アルコキシル（メトキシル、エトキシル、プロピルオキシル、またはｉ−プロピルオキシルが挙げられるが、これらに限定されない）で置換されたフェニルである。
【０２２８】
例えば、Ｒ５は、非置換もしくは置換のフェニルで置換された１個以上のＣ１〜Ｃ６アルコキシルで置換された、フェニルである。
【０２２９】
例えば、Ｒ５は、フェニルメトキシルで置換されたフェニルである。
【０２３０】
例えば、Ｒ５は、１個以上の非置換もしくは置換のメチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ブチルアミノ、ペンチルアミノ、ヘキシルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノ、ジペンチルアミノ、またはジヘキシルアミノで置換されたフェニルである。
【０２３１】
例えば、Ｒ５は、ピロリル、フラニル、チオフェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチオフェニル、メチレンジオキシフェニル、キノリニル、イソキノリニル、ナフチリジニル、インドリル、ベンゾフラニル、プリニル、デアザプリニル、およびインドリジニルなど（これは、必要に応じて置換されている）から選択される１個以上のヘテロアリールで置換された、フェニルである。
【０２３２】
例えば、Ｒ５は、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、トリアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニルなど（これは、必要に応じて置換されている）から選択される１個以上の複素環で置換された、フェニルである。
【０２３３】
例えば、Ｒ５は、モルホリニルまたはピペリジニルで置換されたフェニルである。
【０２３４】
例えば、Ｒ５およびＲ６は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、５員環または６員環を形成し、この環は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個〜３個のさらなるヘテロ原子を必要に応じて含み、そして必要に応じて置換されている。
【０２３５】
例えば、Ｒ５およびＲ６は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロアリールを形成し、このヘテロアリールは、必要に応じて置換されている。
【０２３６】
例えば、Ｒ５およびＲ６は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、複素環を形成し、この複素環は、必要に応じて置換されている。
【０２３７】
例えば、Ｒ５およびＲ６は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換されたピペリジニルを形成する。
【０２３８】
例えば、Ｔが−ＣＨ２ＣＨ２−である場合、Ｑは、非置換もしくは置換のアミノ、非置換もしくは置換のＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ、非置換もしくは置換のジ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノ、非置換もしくは置換のＣ１〜Ｃ６アルキルカルボニルアミノ、非置換もしくは置換のＣ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルアミノ、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、または−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ５ではない。
【０２３９】
例えば、Ｑが非置換もしくは置換のアミノ、非置換もしくは置換のＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ、非置換もしくは置換のジ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノ、非置換もしくは置換のＣ１〜Ｃ６アルキルカルボニルアミノ、非置換もしくは置換のＣ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルアミノ、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、または−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ５である場合、Ｔは−ＣＨ２ＣＨ２−ではない。
【０２４０】
例えば、Ｒｂ１、Ｒｂ２、Ｒｂ３、Ｒｂ４およびＲｂ５は、各々Ｈである。
【０２４１】
例えば、Ｒｂ１、Ｒｂ２、Ｒｂ３、Ｒｂ４およびＲｂ５のうちの４つは、Ｈである。
【０２４２】
例えば、Ｒｂ１、Ｒｂ２、Ｒｂ３、Ｒｂ４およびＲｂ５のうちの３つは、Ｈである。
【０２４３】
例えば、Ｒｂ１、Ｒｂ２、Ｒｂ３、Ｒｂ４およびＲｂ５のうちの２つは、Ｈである。
【０２４４】
例えば、Ｒｂ１、Ｒｂ２、Ｒｂ３、Ｒｂ４およびＲｂ５のうちの１つは、Ｈである。
【０２４５】
例えば、Ｒｂ１、Ｒｂ２、Ｒｂ３、Ｒｂ４およびＲｂ５のうちの少なくとも１つは、非置換もしくは置換の直鎖Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくは分枝鎖Ｃ３〜Ｃ６アルキルであり、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｉ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、およびｉ−ヘキシルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２４６】
例えば、Ｒｂ１、Ｒｂ２、Ｒｂ３、Ｒｂ４およびＲｂ５のうちの少なくとも１つは、非置換もしくは置換のメチルである。
【０２４７】
例えば、Ｒｂ１、Ｒｂ２、Ｒｂ３、Ｒｂ４およびＲｂ５のうちの少なくとも１つは、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素である。
【０２４８】
例えば、Ｒｂ１、Ｒｂ２、Ｒｂ３、Ｒｂ４およびＲｂ５のうちの少なくとも１つは、非置換もしくは置換のフェニルもしくはナフチルである。
【０２４９】
例えば、Ｒｂ１、Ｒｂ２、Ｒｂ３、Ｒｂ４およびＲｂ５のうちの少なくとも１つは、ピロリル、フラニル、チオフェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチオフェニル、メチレンジオキシフェニル、キノリニル、イソキノリニル、ナフチリジニル、インドリル、ベンゾフラニル、プリニル、デアザプリニル、およびインドリジニルなどから選択されるヘテロアリールであり、そして必要に応じて置換されている。
【０２５０】
例えば、Ｒｂ１、Ｒｂ２、Ｒｂ３、Ｒｂ４およびＲｂ５のうちの少なくとも１つは、非置換もしくは置換のシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、もしくはシクロヘプチルである。
【０２５１】
例えば、Ｒｂ１、Ｒｂ２、Ｒｂ３、Ｒｂ４およびＲｂ５のうちの少なくとも１つは、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、トリアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニルなどから選択される複素環であり、そして必要に応じて置換されている。
【０２５２】
例えば、Ｒｂ１、Ｒｂ２、Ｒｂ３、Ｒｂ４およびＲｂ５のうちの任意の２個の隣接するものは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、非置換もしくは置換のフェニルを形成する。
【０２５３】
例えば、Ｒｂ１、Ｒｂ２、Ｒｂ３、Ｒｂ４およびＲｂ５のうちの任意の２個の隣接するものは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、ピロリル、フラニル、チオフェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチオフェニル、メチレンジオキシフェニル、キノリニル、イソキノリニル、ナフチリジニル、インドリル、ベンゾフラニル、プリニル、デアザプリニル、およびインドリジニルなどから選択されるヘテロアリールを形成し、そして必要に応じて置換されている。
【０２５４】
例えば、Ｒｂ１、Ｒｂ２、Ｒｂ３、Ｒｂ４およびＲｂ５のうちの任意の２個の隣接するものは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、非置換もしくは置換のシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、もしくはシクロヘプチルを形成する。
【０２５５】
例えば、Ｒｂ１、Ｒｂ２、Ｒｂ３、Ｒｂ４およびＲｂ５のうちの任意の２個の隣接するものは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、トリアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニルなどから選択される複素環を形成し、そして必要に応じて置換されている。
【０２５６】
本発明はまた、式ＩＩＩ：
【０２５７】
【化５】
2013516420.tif 000006
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、プロドラッグ、代謝産物、アナログもしくは誘導体を提供し、式ＩＩＩにおいて：
Ｒ１は、Ｈまたは非置換もしくは置換のＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｔは、非置換もしくは置換のＣ１〜Ｃ６アルキルリンカーまたは結合であり；
Ｑは、Ｈ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、非置換もしくは置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、非置換もしくは置換のＣ６〜Ｃ１０アリール、１個もしくは２個の５員環もしくは６員環ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１個〜４個のヘテロ原子を含む非置換もしくは置換のヘテロアリール、非置換もしくは置換のＣ３〜Ｃ１０炭素環、１個もしくは２個の５員環もしくは６員環ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１個〜４個のヘテロ原子を含む非置換もしくは置換の複素環、ＯＲ５、ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６またはＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ５であり；
Ｒｂ１、Ｒｂ２、Ｒｂ３、Ｒｂ４およびＲｂ５は各々独立して、Ｈ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、非置換もしくは置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、非置換もしくは置換のＣ６〜Ｃ１０アリール、１個もしくは２個の５員環もしくは６員環ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１個〜４個のヘテロ原子を含む非置換もしくは置換のヘテロアリール、非置換もしくは置換のＣ３〜Ｃ１０炭素環、１個もしくは２個の５員環もしくは６員環ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１個〜４個のヘテロ原子を含む非置換もしくは置換の複素環、−（ＣＨ２）ｐＯＲ３であるか、あるいは
Ｒｂ１、Ｒｂ２、Ｒｂ３、Ｒｂ４およびＲｂ５のうちの任意の２個の隣接するものは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、１個もしくは２個の５員環もしくは６員環を含む非置換もしくは置換のアリール、非置換もしくは置換のＣ３〜Ｃ８炭素環、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個〜４個のヘテロ原子を含む１個もしくは２個の５員環もしくは６員環を含む非置換もしくは置換のヘテロアリール、またはＮ、ＯおよびＳから選択される１個〜４個のヘテロ原子を含む１個もしくは２個の５員環もしくは６員環を含む非置換もしくは置換の複素環を形成し；
Ｒ３、Ｒ５およびＲ６は各々独立して、Ｈ、非置換もしくは置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、非置換もしくは置換のＣ６〜Ｃ１０アリール、１個もしくは２個の５員環もしくは６員環ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１個〜４個のヘテロ原子を含む非置換もしくは置換のヘテロアリール、非置換もしくは置換のＣ３〜Ｃ１０炭素環、１個もしくは２個の５員環もしくは６員環ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１個〜４個のヘテロ原子を含む非置換もしくは置換の複素環であるか、あるいはＲ５およびＲ６は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個〜３個のさらなるヘテロ原子を必要に応じて含み、必要に応じて置換されている、５員環もしくは６員環を形成し；そして
ｐは、０、１、２、３または４である。
【０２５８】
例えば、Ｒ１はＨである。
【０２５９】
例えば、Ｒ１は、非置換もしくは置換のメチル、エチル、または直鎖もしくは分枝鎖のプロピル、ブチル、ペンチル、もしくはヘキシルである。
【０２６０】
例えば、Ｔは結合である。
【０２６１】
例えば、Ｔは−ＣＨ２−である。
【０２６２】
例えば、Ｔは−ＣＨ２ＣＨ２−である。
【０２６３】
例えば、Ｔは−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である。
【０２６４】
例えば、Ｔは−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である。
【０２６５】
例えば、Ｑは、非置換もしくは置換のフェニルである。
【０２６６】
例えば、Ｑは、非置換もしくは置換のＣ１〜Ｃ６アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｓ−ペンチルおよびｎ−ヘキシル）で置換されたフェニルである。
【０２６７】
例えば、Ｑは、ヒドロキシル、ニトロおよびシアノから選択される基で置換されたフェニルである。
【０２６８】
例えば、Ｑは、１個、２個またはより多くのハロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素）で置換されたフェニルである。
【０２６９】
例えば、Ｑは、Ｃ３〜Ｃ１０炭素環（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチル）で置換されたフェニルである。
【０２７０】
例えば、Ｑは、ピロリル、フラニル、チオフェン、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチオフェン、メチレンジオキシフェニル、キノリニル、イソキノリニル、ナフチリジニル、インドリルおよびプリニルなどから選択される非置換もしくは置換のヘテロアリールで置換された、フェニルである。
【０２７１】
例えば、Ｑは、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、トリアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペリジノン、ピペラジニルおよびモルホリニルなどから選択される非置換もしくは置換の複素環で置換された、フェニルである。
【０２７２】
例えば、Ｑは、モルホリニルで置換されたフェニルである。
【０２７３】
例えば、Ｑは、ピペリジニルで置換されたフェニルである。
【０２７４】
例えば、Ｑは、非置換もしくは置換のＣ１〜Ｃ６−アルキルアミノ（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノおよびブチルアミノ）で置換されたフェニルである。
【０２７５】
例えば、Ｑは、非置換もしくは置換のジ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノ（例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノおよびジブチルアミノ）で置換されたフェニルである。
【０２７６】
例えば、Ｑは、非置換もしくは置換のＣ１〜Ｃ６アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシおよびフェニルメトキシ）で置換されたフェニルである。
【０２７７】
例えば、Ｑは、ピロリル、フラニル、チオフェン、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチオフェン、メチレンジオキシフェニル、キノリニル、イソキノリニル、ナフチリジニル、インドリルおよびプリニルなどから選択される、非置換もしくは置換のヘテロアリールである。
【０２７８】
例えば、Ｑはイミダゾリルである。
【０２７９】
例えば、Ｑは、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、トリアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペリジノン、ピペラジニルおよびモルホリニルなどから選択される、非置換もしくは置換の複素環である。
【０２８０】
例えば、Ｑは、非置換もしくは置換のピペリジニルである。
【０２８１】
例えば、Ｑは、非置換もしくは置換のピロリジニルである。
【０２８２】
例えば、Ｑは、非置換もしくは置換のＣ１〜Ｃ６アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｓ−ペンチルおよびｎ−ヘキシル）で置換されたピペリジニルである。
【０２８３】
例えば、Ｑは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルから選択される、非置換もしくは置換のＣ３〜Ｃ１０炭素環である。
【０２８４】
例えば、Ｑは、非置換もしくは置換のＣ１〜Ｃ６アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｓ−ペンチル、ｎ−ヘキシルおよび４−メチルペンチル）である。
【０２８５】
例えば、ＱはＯＲ５であり、ここでＲ５は、非置換もしくは置換のＣ１〜Ｃ６アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｓ−ペンチルおよびｎ−ヘキシル）である。
【０２８６】
例えば、ＱはＯＲ５であり、ここでＲ５は、非置換もしくは置換のＣ６〜Ｃ１０アリールである。
【０２８７】
例えば、ＱはＯＲ５であり、ここでＲ５は、非置換もしくは置換のフェニルである。
【０２８８】
例えば、Ｒｂ１、Ｒｂ２、Ｒｂ３、Ｒｂ４およびＲｂ５は、各々Ｈである。
【０２８９】
例えば、Ｒｂ１、Ｒｂ２、Ｒｂ３、Ｒｂ４およびＲｂ５のうちの４つは、Ｈである。
【０２９０】
例えば、Ｒｂ１、Ｒｂ２、Ｒｂ３、Ｒｂ４およびＲｂ５のうちの３つは、Ｈである。
【０２９１】
例えば、Ｒｂ１、Ｒｂ２、Ｒｂ３、Ｒｂ４およびＲｂ５のうちの２つは、Ｈである。
【０２９２】
例えば、Ｒｂ１、Ｒｂ２、Ｒｂ３、Ｒｂ４およびＲｂ５のうちの１つは、Ｈである。
【０２９３】
例えば、Ｒｂ１、Ｒｂ２、Ｒｂ３、Ｒｂ４およびＲｂ５のうちの少なくとも１つは、非置換もしくは置換の直鎖Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくは分枝鎖Ｃ３〜Ｃ６アルキルであり、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｉ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、およびｉ−ヘキシルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２９４】
例えば、Ｒｂ１、Ｒｂ２、Ｒｂ３、Ｒｂ４およびＲｂ５のうちの少なくとも１つは、非置換もしくは置換のメチルである。
【０２９５】
例えば、Ｒｂ１、Ｒｂ２、Ｒｂ３、Ｒｂ４およびＲｂ５のうちの少なくとも１つは、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素である。
【０２９６】
例えば、Ｒｂ１、Ｒｂ２、Ｒｂ３、Ｒｂ４およびＲｂ５のうちの少なくとも１つは、非置換もしくは置換のフェニルもしくはナフチルである。
【０２９７】
例えば、Ｒｂ１、Ｒｂ２、Ｒｂ３、Ｒｂ４およびＲｂ５のうちの少なくとも１つは、ピロリル、フラニル、チオフェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチオフェニル、メチレンジオキシフェニル、キノリニル、イソキノリニル、ナフチリジニル、インドリル、ベンゾフラニル、プリニル、デアザプリニル、およびインドリジニルなどから選択されるヘテロアリールであり、そして必要に応じて置換されている。
【０２９８】
例えば、Ｒｂ１、Ｒｂ２、Ｒｂ３、Ｒｂ４およびＲｂ５のうちの少なくとも１つは、非置換もしくは置換のシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、もしくはシクロヘプチルである。
【０２９９】
例えば、Ｒｂ１、Ｒｂ２、Ｒｂ３、Ｒｂ４およびＲｂ５のうちの少なくとも１つは、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、トリアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニルなどから選択される複素環であり、そして必要に応じて置換されている。
【０３００】
例えば、Ｒｂ１、Ｒｂ２、Ｒｂ３、Ｒｂ４およびＲｂ５のうちの任意の２個の隣接するものは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、非置換もしくは置換のフェニルを形成する。
【０３０１】
例えば、Ｒｂ１、Ｒｂ２、Ｒｂ３、Ｒｂ４およびＲｂ５のうちの任意の２個の隣接するものは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、ピロリル、フラニル、チオフェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチオフェニル、メチレンジオキシフェニル、キノリニル、イソキノリニル、ナフチリジニル、インドリル、ベンゾフラニル、プリニル、デアザプリニル、およびインドリジニルなどから選択されるヘテロアリールを形成し、そして必要に応じて置換されている。
【０３０２】
例えば、Ｒｂ１、Ｒｂ２、Ｒｂ３、Ｒｂ４およびＲｂ５のうちの任意の２個の隣接するものは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、非置換もしくは置換のシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、もしくはシクロヘプチルを形成する。
【０３０３】
例えば、Ｒｂ１、Ｒｂ２、Ｒｂ３、Ｒｂ４およびＲｂ５のうちの任意の２個の隣接するものは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、トリアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニルなどから選択される複素環を形成し、そして必要に応じて置換されている。
【０３０４】
例えば、Ｑは、ＯＲ５、ＮＲ５Ｒ６、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６またはＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ５である。
【０３０５】
例えば、Ｒ５は、非置換もしくは置換の直鎖Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくは分枝鎖Ｃ３〜Ｃ６アルキルであり、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｉ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、およびｉ−ヘキシルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０３０６】
例えば、Ｒ５は、非置換もしくは置換の直鎖Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくは分枝鎖Ｃ３〜Ｃ６アルキルであり、置換のものは、ハロゲン、ヒドロキシル、非置換もしくは置換のＣ１〜Ｃ６アルコキシル、非置換もしくは置換のＣ６〜Ｃ１０アリールオキシル、アミノ、非置換もしくは置換のＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ、非置換もしくは置換のジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、非置換もしくは置換のＣ６〜Ｃ１０アリール、１個もしくは２個の５員環もしくは６員環ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１個〜４個のヘテロ原子を含む非置換もしくは置換のヘテロアリール、非置換もしくは置換のＣ３〜Ｃ１０炭素環、ならびに１個もしくは２個の５員環もしくは６員環ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１個〜４個のヘテロ原子を含む非置換もしくは置換の複素環で置換されている。
【０３０７】
例えば、Ｒ５は、非置換もしくは置換の直鎖Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくは分枝鎖Ｃ３〜Ｃ６アルキルであり、置換のものは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素で置換されている。
【０３０８】
例えば、Ｒ５は、非置換もしくは置換の直鎖Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくは分枝鎖Ｃ３〜Ｃ６アルキルであり、非置換もしくは置換のＣ１〜Ｃ６アルコキシル（メトキシル、エトキシル、プロピルオキシル、およびｉ−プロピルオキシルが挙げられるが、これらに限定されない）で置換されている。
【０３０９】
例えば、Ｒ５は、非置換もしくは置換の直鎖Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくは分枝鎖Ｃ３〜Ｃ６アルキルであり、置換のものは、非置換もしくは置換のフェノキシルで置換されている。
【０３１０】
例えば、Ｒ５は、非置換もしくは置換の直鎖Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくは分枝鎖Ｃ３〜Ｃ６アルキルであり、置換のものは、非置換もしくは置換のメチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ブチルアミノ、ペンチルアミノ、ヘキシルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノ、ジペンチルアミノ、またはジヘキシルアミノで置換されている。
【０３１１】
例えば、Ｒ５は、非置換もしくは置換の直鎖Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくは分枝鎖Ｃ３〜Ｃ６アルキルであり、置換のものは、非置換もしくは置換のフェニルで置換されている。
【０３１２】
例えば、Ｒ５は、非置換もしくは置換の直鎖Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくは分枝鎖Ｃ３〜Ｃ６アルキルであり、置換のものは、ピロリル、フラニル、チオフェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチオフェニル、メチレンジオキシフェニル、キノリニル、イソキノリニル、ナフチリジニル、インドリル、ベンゾフラニル、プリニル、デアザプリニル、およびインドリジニルなど（これは、必要に応じて置換されている）から選択されるヘテロアリールで置換されている。
【０３１３】
例えば、Ｒ５は、非置換もしくは置換の直鎖Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくは分枝鎖Ｃ３〜Ｃ６アルキルであり、置換のものは、イミダゾリルまたはピロリル（これは、必要に応じて置換されている）で置換されている。
【０３１４】
例えば、Ｒ５は、非置換もしくは置換の直鎖Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくは分枝鎖Ｃ３〜Ｃ６アルキルであり、置換のものは、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、トリアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニルなど（これは、必要に応じて置換されている）から選択される複素環で置換されている。
【０３１５】
例えば、Ｒ５は、非置換もしくは置換の直鎖Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくは分枝鎖Ｃ３〜Ｃ６アルキルであり、置換のものは、必要に応じて置換されたピロリジニルで置換されている。
【０３１６】
例えば、Ｒ５は、非置換もしくは置換のフェニルもしくはナフチルである。
【０３１７】
例えば、Ｒ５は、１個以上の基で置換されたフェニルであり、これらの基の各々は同じであっても異なっていてもよく、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、非置換もしくは置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、非置換もしくは置換のＣ１〜Ｃ６アルコキシル、非置換もしくは置換のＣ６〜Ｃ１０アリールオキシル、アミノ、非置換もしくは置換のＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ、および非置換もしくは置換のジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノから選択される。
【０３１８】
例えば、Ｒ５は、１個以上のフッ素、塩素、臭素、またはヨウ素で置換されたフェニルである。
【０３１９】
例えば、Ｒ５は、１個以上の非置換もしくは置換の直鎖Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくは分枝鎖Ｃ３〜Ｃ６アルキル（メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｉ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、およびｉ−ヘキシルが挙げられるが、これらに限定されない）で置換されたフェニルである。
【０３２０】
例えば、Ｒ５は、１個以上の非置換もしくは置換のＣ１〜Ｃ６アルコキシル（メトキシル、エトキシル、プロピルオキシル、またはｉ−プロピルオキシルが挙げられるが、これらに限定されない）で置換されたフェニルである。
【０３２１】
例えば、Ｒ５は、非置換もしくは置換のフェニルで置換された１個以上のＣ１〜Ｃ６アルコキシルで置換された、フェニルである。
【０３２２】
例えば、Ｒ５は、フェニルメトキシルで置換されたフェニルである。
【０３２３】
例えば、Ｒ５は、１個以上の非置換もしくは置換のメチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ブチルアミノ、ペンチルアミノ、ヘキシルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノ、ジペンチルアミノ、またはジヘキシルアミノで置換されたフェニルである。
【０３２４】
例えば、Ｒ５は、ピロリル、フラニル、チオフェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチオフェニル、メチレンジオキシフェニル、キノリニル、イソキノリニル、ナフチリジニル、インドリル、ベンゾフラニル、プリニル、デアザプリニル、およびインドリジニルなど（これは、必要に応じて置換されている）から選択される１個以上のヘテロアリールで置換されたフェニルである。
【０３２５】
例えば、Ｒ５は、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、トリアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニルなど（これは、必要に応じて置換されている）から選択される１個以上の複素環で置換された、フェニルである。
【０３２６】
例えば、Ｒ５は、モルホリニルまたはピペリジニルで置換されたフェニルである。
【０３２７】
例えば、Ｒ５およびＲ６は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、５員環または６員環を形成し、この環は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個〜３個のさらなるヘテロ原子を必要に応じて含み、そして必要に応じて置換されている。
【０３２８】
例えば、Ｒ５およびＲ６は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、非置換もしくは置換のＣ６〜Ｃ１０アリールを形成する。
【０３２９】
例えば、Ｒ５およびＲ６は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロアリールを形成し、このヘテロアリールは、必要に応じて置換されている。
【０３３０】
例えば、Ｒ５およびＲ６は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、複素環を形成し、この複素環は、必要に応じて置換されている。
【０３３１】
例えば、Ｒ５およびＲ６は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換されたピペリジニルを形成する。
【０３３２】
本発明はまた、式ＩＶ：
【０３３３】
【化６】
2013516420.tif 000007
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、プロドラッグ、代謝産物、アナログもしくは誘導体を提供し、式ＩＶにおいて：
Ｒ１は、Ｈまたは非置換もしくは置換のＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｔは、非置換もしくは置換のＣ１〜Ｃ６アルキルリンカーまたは結合であり；
Ｑは、Ｈ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、非置換もしくは置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、非置換もしくは置換のＣ６〜Ｃ１０アリール、１個もしくは２個の５員環もしくは６員環ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１個〜４個のヘテロ原子を含む非置換もしくは置換のヘテロアリール、非置換もしくは置換のＣ３〜Ｃ１０炭素環、１個もしくは２個の５員環もしくは６員環ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１個〜４個のヘテロ原子を含む非置換もしくは置換の複素環、ＯＲ５、ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６またはＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ５であり；
Ｒｂ１、Ｒｂ２、Ｒｂ３、Ｒｂ４およびＲｂ５は各々独立して、Ｈ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、非置換もしくは置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、非置換もしくは置換のＣ６〜Ｃ１０アリール、１個もしくは２個の５員環もしくは６員環ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１個〜４個のヘテロ原子を含む非置換もしくは置換のヘテロアリール、非置換もしくは置換のＣ３〜Ｃ１０炭素環、１個もしくは２個の５員環もしくは６員環ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１個〜４個のヘテロ原子を含む非置換もしくは置換の複素環、−（ＣＨ２）ｐＯＲ３であるか、あるいは
Ｒｂ１、Ｒｂ２、Ｒｂ３、Ｒｂ４およびＲｂ５のうちの任意の２個の隣接するものは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、１個もしくは２個の５員環もしくは６員環を含む非置換もしくは置換のアリール、非置換もしくは置換のＣ３〜Ｃ８炭素環、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個〜４個のヘテロ原子を含む１個もしくは２個の５員環もしくは６員環を含む非置換もしくは置換のヘテロアリール、またはＮ、ＯおよびＳから選択される１個〜４個のヘテロ原子を含む１個もしくは２個の５員環もしくは６員環を含む非置換もしくは置換の複素環を形成し；
Ｒ３、Ｒ５およびＲ６は各々独立して、Ｈ、非置換もしくは置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、非置換もしくは置換のＣ６〜Ｃ１０アリール、１個もしくは２個の５員環もしくは６員環ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１個〜４個のヘテロ原子を含む非置換もしくは置換のヘテロアリール、非置換もしくは置換のＣ３〜Ｃ１０炭素環、１個もしくは２個の５員環もしくは６員環ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１個〜４個のヘテロ原子を含む非置換もしくは置換の複素環であるか、あるいはＲ５およびＲ６は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個〜３個のさらなるヘテロ原子を必要に応じて含み、必要に応じて置換されている、５員環もしくは６員環を形成し；そして
ｐは、０、１、２、３または４である。
【０３３４】
例えば、Ｒ１はＨである。
【０３３５】
例えば、Ｒ１は、非置換もしくは置換のメチル、エチル、または直鎖もしくは分枝鎖のプロピル、ブチル、ペンチル、もしくはヘキシルである。
【０３３６】
例えば、Ｔは結合である。
【０３３７】
例えば、Ｔは−ＣＨ２−である。
【０３３８】
例えば、Ｔは−ＣＨ２ＣＨ２−である。
【０３３９】
例えば、Ｔは−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である。
【０３４０】
例えば、Ｔは−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である。
【０３４１】
例えば、Ｑは、ピロリル、フラニル、チオフェン、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチオフェン、メチレンジオキシフェニル、キノリニル、イソキノリニル、ナフチリジニル、インドリルおよびプリニルなどから選択される、非置換もしくは置換のヘテロアリールである。
【０３４２】
例えば、Ｑは、非置換もしくは置換のピリジニルである。
【０３４３】
例えば、Ｑは、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素）で置換されたピリジニルである。
【０３４４】
例えば、Ｑは、非置換もしくは置換のイミダゾリルである。
【０３４５】
例えば、Ｑは、非置換もしくは置換のインドリルである。
【０３４６】
例えば、Ｑは、非置換もしくは置換のＣ１〜Ｃ６アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｓ−ペンチルおよびｎ−ヘキシル）で置換されたインドリルである。
【０３４７】
例えば、Ｑは、非置換もしくは置換のＣ１〜Ｃ６アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｓ−ペンチル、ｎ−ヘキシルおよび４−メチルペンチル）である。
【０３４８】
例えば、Ｑは、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、トリアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペリジノン、ピペラジニルおよびモルホリニルなどから選択される、非置換もしくは置換の複素環である。
【０３４９】
例えば、Ｑは、非置換もしくは置換のピロリジニルである。
【０３５０】
例えば、Ｑは、非置換もしくは置換のピペリジニルである。
【０３５１】
例えば、Ｑは、非置換もしくは置換のＣ１〜Ｃ６アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｓ−ペンチル、ｎ−ヘキシル）で置換されたピペリジニルである。
【０３５２】
例えば、Ｑは、非置換もしくは置換のＣ６〜Ｃ１０アリール（例えば、フェニル）で置換されたピペリジニルである。
【０３５３】
例えば、Ｑは、ピロリル、フラニル、チオフェン、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニルおよびピリミジニルなどから選択されるヘテロアリールで置換された、ピペリジニルである。
【０３５４】
例えば、Ｑは、ピリジニルで置換されたピペリジニルである。
【０３５５】
例えば、Ｑは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルから選択される、非置換もしくは置換のＣ３〜Ｃ１０炭素環である。
【０３５６】
例えば、Ｑは、非置換もしくは置換のシクロペンチルである。
【０３５７】
例えば、Ｑは、非置換もしくは置換のフェニルである。
【０３５８】
例えば、Ｑは、非置換もしくは置換のＣ１〜Ｃ６アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｓ−ペンチルおよびｎ−ヘキシル）で置換されたフェニルである。
【０３５９】
例えば、Ｑは、ヒドロキシル、ニトロおよびシアノから選択される基で置換されたフェニルである。
【０３６０】
例えば、Ｑは、１個、２個またはより多くのハロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素）で置換されたフェニルである。
【０３６１】
例えば、Ｑは、Ｃ３〜Ｃ１０炭素環（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチル）で置換されたフェニルである。
【０３６２】
例えば、Ｑは、非置換もしくは置換のＣ１〜Ｃ６アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｓ−ペンチル、ｎ−ヘキシルであり、これらの各々は、ヒドロキシル、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素、フッ素およびヨウ素）、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ）ならびに複素環（ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、トリアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペリジノン、ピペラジニルおよびモルホリニル）から選択される１個以上の基で必要に応じて置換されている）で置換されたフェニルである。
【０３６３】
例えば、Ｑは、モルホリニルで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルで置換された、フェニルである。
【０３６４】
例えば、Ｑは、非置換もしくは置換のＣ１〜Ｃ６アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシおよびフェニルメトキシ）で置換されたフェニルである。
【０３６５】
例えば、ＱはＮＲ５Ｒ６である。
【０３６６】
例えば、ＱはＮＲ５Ｒ６であり、ここでＲ５は、非置換もしくは置換のＣ１〜Ｃ６アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｓ−ペンチルおよびｎ−ヘキシルであり、これらの各々は、ヒドロキシル、ハロゲン（例えば、フッ素（例えば、置換されたアルキルは−ＣＦ３または−ＣＨＦ２である）、塩素、臭素およびヨウ素）、Ｃ３〜Ｃ１０炭素環（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチル）で必要に応じて置換されている）であり、そしてＲ６はＨである。
【０３６７】
例えば、ＱはＮＲ５Ｒ６であり、ここでＲ５は、非置換もしくは置換のＣ６〜Ｃ１０アリールであり、そしてＲ６はＨである。
【０３６８】
例えば、ＱはＮＲ５Ｒ６であり、ここでＲ５は、非置換もしくは置換のフェニルであり、そしてＲ６はＨである。
【０３６９】
例えば、ＱはＮＲ５Ｒ６であり、ここでＲ５は、非置換もしくは置換のＣ１〜Ｃ６アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｓ−ペンチルおよびｎ−ヘキシルであり、これらの各々は、ヒドロキシル、ハロゲン（例えば、フッ素（例えば、置換されたアルキルは−ＣＦ３または−ＣＨＦ２である）、塩素、臭素およびヨウ素）、Ｃ３〜Ｃ１０炭素環（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチル）で必要に応じて置換されている）であり、そしてＲ６は、非置換もしくは置換のＣ１〜Ｃ６アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｓ−ペンチルおよびｎ−ヘキシルであり、これらの各々は、ヒドロキシル、ハロゲン（例えば、フッ素（例えば、置換されたアルキルは−ＣＦ３または−ＣＨＦ２である）、塩素、臭素およびヨウ素）、Ｃ３〜Ｃ１０炭素環（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチル）で必要に応じて置換されている）である。
【０３７０】
例えば、ＱはＯＲ５であり、ここでＲ５は、非置換もしくは置換のＣ１〜Ｃ６アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｓ−ペンチルおよびｎ−ヘキシル）である。
【０３７１】
例えば、ＱはＯＲ５であり、ここでＲ５は、非置換もしくは置換のＣ６〜Ｃ１０アリールである。
【０３７２】
例えば、ＱはＯＲ５であり、ここでＲ５は、非置換もしくは置換のフェニルである。
【０３７３】
例えば、ＱはＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ５であり、ここでＲ６はＨであり、そしてＲ５は、非置換もしくは置換のＣ１〜Ｃ６アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｓ−ペンチルおよびｎ−ヘキシル）である。
【０３７４】
例えば、ＱはＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６であり、ここでＲ５はＨであり、そしてＲ６はＨである。
【０３７５】
例えば、ＱはＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６であり、ここでＲ５はＨであり、そしてＲ６は、非置換もしくは置換のＣ１〜Ｃ６アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｓ−ペンチルおよびｎ−ヘキシル）である。
【０３７６】
例えば、Ｒｂ１、Ｒｂ２、Ｒｂ３、Ｒｂ４およびＲｂ５は、各々Ｈである。
【０３７７】
例えば、Ｒｂ１、Ｒｂ２、Ｒｂ３、Ｒｂ４およびＲｂ５のうちの４つは、Ｈである。
【０３７８】
例えば、Ｒｂ１、Ｒｂ２、Ｒｂ３、Ｒｂ４およびＲｂ５のうちの３つは、Ｈである。
【０３７９】
例えば、Ｒｂ１、Ｒｂ２、Ｒｂ３、Ｒｂ４およびＲｂ５のうちの２つは、Ｈである。
【０３８０】
例えば、Ｒｂ１、Ｒｂ２、Ｒｂ３、Ｒｂ４およびＲｂ５のうちの１つは、Ｈである。
【０３８１】
例えば、Ｒｂ１、Ｒｂ２、Ｒｂ３、Ｒｂ４およびＲｂ５のうちの少なくとも１つは、非置換もしくは置換の直鎖Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくは分枝鎖Ｃ３〜Ｃ６アルキルであり、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｉ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、およびｉ−ヘキシルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０３８２】
例えば、Ｒｂ１、Ｒｂ２、Ｒｂ３、Ｒｂ４およびＲｂ５のうちの少なくとも１つは、非置換もしくは置換のメチルである。
【０３８３】
例えば、Ｒｂ１、Ｒｂ２、Ｒｂ３、Ｒｂ４およびＲｂ５のうちの少なくとも１つは、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素である。
【０３８４】
例えば、Ｒｂ１、Ｒｂ２、Ｒｂ３、Ｒｂ４およびＲｂ５のうちの少なくとも１つは、非置換もしくは置換のフェニルもしくはナフチルである。
【０３８５】
例えば、Ｒｂ１、Ｒｂ２、Ｒｂ３、Ｒｂ４およびＲｂ５のうちの少なくとも１つは、ピロリル、フラニル、チオフェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチオフェニル、メチレンジオキシフェニル、キノリニル、イソキノリニル、ナフチリジニル、インドリル、ベンゾフラニル、プリニル、デアザプリニル、およびインドリジニルなどから選択されるヘテロアリールであり、そして必要に応じて置換されている。
【０３８６】
例えば、Ｒｂ１、Ｒｂ２、Ｒｂ３、Ｒｂ４およびＲｂ５のうちの少なくとも１つは、非置換もしくは置換のシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、もしくはシクロヘプチルである。
【０３８７】
例えば、Ｒｂ１、Ｒｂ２、Ｒｂ３、Ｒｂ４およびＲｂ５のうちの少なくとも１つは、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、トリアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニルなどから選択される複素環であり、そして必要に応じて置換されている。
【０３８８】
例えば、Ｒｂ１、Ｒｂ２、Ｒｂ３、Ｒｂ４およびＲｂ５のうちの任意の２個の隣接するものは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、非置換もしくは置換のフェニルを形成する。
【０３８９】
例えば、Ｒｂ１、Ｒｂ２、Ｒｂ３、Ｒｂ４およびＲｂ５のうちの任意の２個の隣接するものは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、ピロリル、フラニル、チオフェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチオフェニル、メチレンジオキシフェニル、キノリニル、イソキノリニル、ナフチリジニル、インドリル、ベンゾフラニル、プリニル、デアザプリニル、およびインドリジニルなどから選択されるヘテロアリールを形成し、そして必要に応じて置換されている。
【０３９０】
例えば、Ｒｂ１、Ｒｂ２、Ｒｂ３、Ｒｂ４およびＲｂ５のうちの任意の２個の隣接するものは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、非置換もしくは置換のシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、もしくはシクロヘプチルを形成する。
【０３９１】
例えば、Ｒｂ１、Ｒｂ２、Ｒｂ３、Ｒｂ４およびＲｂ５のうちの任意の２個の隣接するものは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、トリアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニルなどから選択される複素環を形成し、そして必要に応じて置換されている。
【０３９２】
例えば、Ｑは、ＯＲ５、ＮＲ５Ｒ６、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６またはＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ５である。
【０３９３】
例えば、Ｒ５は、非置換もしくは置換の直鎖Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくは分枝鎖Ｃ３〜Ｃ６アルキルであり、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｉ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、およびｉ−ヘキシルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０３９４】
例えば、Ｒ５は、非置換もしくは置換の直鎖Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくは分枝鎖Ｃ３〜Ｃ６アルキルであり、置換のものは、ハロゲン、ヒドロキシル、非置換もしくは置換のＣ１〜Ｃ６アルコキシル、非置換もしくは置換のＣ６〜Ｃ１０アリールオキシル、アミノ、非置換もしくは置換のＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ、非置換もしくは置換のジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、非置換もしくは置換のＣ６〜Ｃ１０アリール、１個もしくは２個の５員環もしくは６員環ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１個〜４個のヘテロ原子を含む非置換もしくは置換のヘテロアリール、非置換もしくは置換のＣ３〜Ｃ１０炭素環、および１個もしくは２個の５員環もしくは６員環ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１個〜４個のヘテロ原子を含む非置換もしくは置換の複素環で置換されている。
【０３９５】
例えば、Ｒ５は、非置換もしくは置換の直鎖Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくは分枝鎖Ｃ３〜Ｃ６アルキルであり、置換のものは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素で置換されている。
【０３９６】
例えば、Ｒ５は、非置換もしくは置換の直鎖Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくは分枝鎖Ｃ３〜Ｃ６アルキルであり、置換のものは、非置換もしくは置換のＣ１〜Ｃ６アルコキシル（メトキシル、エトキシル、プロピルオキシル、およびｉ−プロピルオキシルが挙げられるが、これらに限定されない）で置換されている。
【０３９７】
例えば、Ｒ５は、非置換もしくは置換の直鎖Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくは分枝鎖Ｃ３〜Ｃ６アルキルであり、置換のものは、非置換もしくは置換のフェノキシルで置換されている。
【０３９８】
例えば、Ｒ５は、非置換もしくは置換の直鎖Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくは分枝鎖Ｃ３〜Ｃ６アルキルであり、置換のものは、非置換もしくは置換のメチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ブチルアミノ、ペンチルアミノ、ヘキシルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノ、ジペンチルアミノ、またはジヘキシルアミノで置換されている。
【０３９９】
例えば、Ｒ５は、非置換もしくは置換の直鎖Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくは分枝鎖Ｃ３〜Ｃ６アルキルであり、置換のものは、非置換もしくは置換のフェニルで置換されている。
【０４００】
例えば、Ｒ５は、非置換もしくは置換の直鎖Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくは分枝鎖Ｃ３〜Ｃ６アルキルであり、置換のものは、ピロリル、フラニル、チオフェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチオフェニル、メチレンジオキシフェニル、キノリニル、イソキノリニル、ナフチリジニル、インドリル、ベンゾフラニル、プリニル、デアザプリニル、およびインドリジニルなど（これは、必要に応じて置換されている）から選択されるヘテロアリールで置換されている。
【０４０１】
例えば、Ｒ５は、非置換もしくは置換の直鎖Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくは分枝鎖Ｃ３〜Ｃ６アルキルであり、置換のものは、イミダゾリルまたはピロリル（これは、必要に応じて置換されている）で置換されている。
【０４０２】
例えば、Ｒ５は、非置換もしくは置換の直鎖Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくは分枝鎖Ｃ３〜Ｃ６アルキルであり、置換のものは、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、トリアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニルなど（これは、必要に応じて置換されている）から選択される複素環で置換されている。
【０４０３】
例えば、Ｒ５は、非置換もしくは置換の直鎖Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくは分枝鎖Ｃ３〜Ｃ６アルキルであり、置換のものは、必要に応じて置換されたピロリジニルで置換されている。
【０４０４】
例えば、Ｒ５は、非置換もしくは置換のフェニルもしくはナフチルである。
【０４０５】
例えば、Ｒ５は、１個以上の基で置換されたフェニルであり、これらの基の各々は同じであっても異なっていてもよく、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、非置換もしくは置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、非置換もしくは置換のＣ１〜Ｃ６アルコキシル、非置換もしくは置換のＣ６〜Ｃ１０アリールオキシル、アミノ、非置換もしくは置換のＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ、および非置換もしくは置換のジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノから選択される。
【０４０６】
例えば、Ｒ５は、１個以上のフッ素、塩素、臭素、またはヨウ素で置換されたフェニルである。
【０４０７】
例えば、Ｒ５は、１個以上の非置換もしくは置換の直鎖Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくは分枝鎖Ｃ３〜Ｃ６アルキル（メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｉ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、およびｉ−ヘキシルが挙げられるが、これらに限定されない）で置換されたフェニルである。
【０４０８】
例えば、Ｒ５は、１個以上の非置換もしくは置換のＣ１〜Ｃ６アルコキシル（メトキシル、エトキシル、プロピルオキシル、またはｉ−プロピルオキシルが挙げられるが、これらに限定されない）で置換されたフェニルである。
【０４０９】
例えば、Ｒ５は、非置換もしくは置換のフェニルで置換された１個以上のＣ１〜Ｃ６アルコキシルで置換された、フェニルである。
【０４１０】
例えば、Ｒ５は、フェニルメトキシルで置換されたフェニルである。
【０４１１】
例えば、Ｒ５は、１個以上の非置換もしくは置換のメチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ブチルアミノ、ペンチルアミノ、ヘキシルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノ、ジペンチルアミノ、またはジヘキシルアミノで置換されたフェニルである。
【０４１２】
例えば、Ｒ５は、ピロリル、フラニル、チオフェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチオフェニル、メチレンジオキシフェニル、キノリニル、イソキノリニル、ナフチリジニル、インドリル、ベンゾフラニル、プリニル、デアザプリニル、およびインドリジニルなど（これは、必要に応じて置換されている）から選択される１個以上のヘテロアリールで置換されたフェニルである。
【０４１３】
例えば、Ｒ５は、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、トリアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニルなど（これは、必要に応じて置換されている）から選択される１個以上の複素環で置換された、フェニルである。
【０４１４】
例えば、Ｒ５は、モルホリニルまたはピペリジニルで置換されたフェニルである。
【０４１５】
例えば、Ｒ５およびＲ６は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、５員環または６員環を形成し、この環は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個〜３個のさらなるヘテロ原子を必要に応じて含み、そして必要に応じて置換されている。
【０４１６】
例えば、Ｒ５およびＲ６は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、非置換もしくは置換のＣ６〜Ｃ１０アリールを形成する。
【０４１７】
例えば、Ｒ５およびＲ６は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロアリールを形成し、このヘテロアリールは、必要に応じて置換されている。
【０４１８】
例えば、Ｒ５およびＲ６は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、複素環を形成し、この複素環は、必要に応じて置換されている。
【０４１９】
例えば、Ｒ５およびＲ６は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換されたピペリジニルを形成する。
【０４２０】
本発明の代表的な化合物は、表１に列挙される化合物を包含する。
【０４２１】
【表１−１】
2013516420.tif 000008
【０４２２】
【表１−２】
2013516420.tif 000009
【０４２３】
【表１−３】
2013516420.tif 000010
【０４２４】
【表１−４】
2013516420.tif 000011
【０４２５】
【表１−５】
2013516420.tif 000012
【０４２６】
【表１−６】
2013516420.tif 000013
【０４２７】
【表１−７】
2013516420.tif 000014
【０４２８】
【表１−８】
2013516420.tif 000015
【０４２９】
【表１−９】
2013516420.tif 000016
【０４３０】
【表１−１０】
2013516420.tif 000017
【０４３１】
【表１−１１】
2013516420.tif 000018
【０４３２】
【表１−１２】
2013516420.tif 000019
【０４３３】
【表１−１３】
2013516420.tif 000020
【０４３４】
【表１−１４】
2013516420.tif 000021
【０４３５】
【表１−１５】
2013516420.tif 000022
【０４３６】
【表１−１６】
2013516420.tif 000023
【０４３７】
【表１−１７】
2013516420.tif 000024
【０４３８】
【表１−１８】
2013516420.tif 000025
【０４３９】
【表１−１９】
2013516420.tif 000026
【０４４０】
【表１−２０】
2013516420.tif 000027
【０４４１】
【表１−２１】
2013516420.tif 000028
【０４４２】
【表１−２２】
2013516420.tif 000029
【０４４３】
【表１−２３】
2013516420.tif 000030
【０４４４】
【表１−２４】
2013516420.tif 000031
【０４４５】
【表１−２５】
2013516420.tif 000032
【０４４６】
【表１−２６】
2013516420.tif 000033
【０４４７】
【表１−２７】
2013516420.tif 000034
【０４４８】
【表１−２８】
2013516420.tif 000035
【０４４９】
【表１−２９】
2013516420.tif 000036
本明細書中で使用される場合、「アルキル」、「Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５またはＣ６アルキル」または「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５またはＣ６の、直鎖（線状）飽和脂肪族炭化水素基、およびＣ３、Ｃ４、Ｃ５またはＣ６の、分枝鎖飽和脂肪族炭化水素基を包含することを意図される。例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５およびＣ６のアルキル基を包含することを意図される。アルキルの例としては、１個〜６個の炭素原子を有する部分が挙げられ、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｓ−ペンチルまたはｎ−ヘキシルであるが、これらに限定されない。
【０４５０】
特定の実施形態において、直鎖または分枝鎖のアルキルは、６個以下の炭素原子を有し（例えば、直鎖についてはＣ１〜Ｃ６、分枝鎖についてはＣ３〜Ｃ６）、そして別の実施形態において、直鎖または分枝鎖のアルキルは、４個以下の炭素原子を有する。
【０４５１】
「ヘテロアルキル」基とは、酸素原子、窒素原子、硫黄原子またはリン原子が、１個以上の炭化水素骨格炭素原子を置き換えている、上で定義されたようなアルキル基である。
【０４５２】
本明細書中で使用される場合、用語「シクロアルキル」、「Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７もしくはＣ８のシクロアルキル」または「Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル」は、３個〜８個の炭素原子をその環構造内に有する、炭化水素環を包含することを意図される。１つの実施形態において、シクロアルキル基は、その環構造中に５個または６個の炭素を有する。
【０４５３】
用語「置換（された）アルキル」とは、その炭化水素骨格の１個以上の炭素上の１個以上の水素原子を置き換えている置換基を有する、アルキル部分をいう。このような置換基としては、例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン（すなわち、ハロアルキル）、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホナト、ホスフィナト、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノが挙げられる）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドが挙げられる）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族部分もしくはヘテロ芳香族部分が挙げられ得る。シクロアルキルは、例えば上記置換基で、さらに置換され得る。「アルキルアリール」部分または「アラルキル」部分は、アリールで置換されたアルキル（例えば、フェニルメチル（ベンジル））である。
【０４５４】
炭素の数が他に特定されない限り、「低級アルキル」とは、その骨格構造中に、１個〜６個、または別の実施形態においては、１個〜４個の炭素原子を有する、上で定義されたようなアルキル基を包含する．「低級アルケニル」および「低級アルキニル」は、例えば、２個〜６個、または２個〜４個の炭素原子の鎖長を有する。
【０４５５】
本明細書中で使用される場合、「アルキルリンカー」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５またはＣ６の直鎖（線状）の飽和脂肪族炭化水素基、およびＣ３、Ｃ４、Ｃ５またはＣ６の分枝鎖飽和脂肪族炭化水素基を包含することを意図される。例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキルリンカーは、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５およびＣ６のアルキルリンカー基を包含することを意図される。アルキルリンカーの例としては、１個〜６個の炭素原子を有する部分が挙げられ、例えば、メチル（−ＣＨ２−）、エチル（−ＣＨ２ＣＨ２−）、ｎ−プロピル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、ｉ−プロピル（−ＣＨＣＨ３ＣＨ２−）、ｎ−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、ｓ−ブチル（−ＣＨＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２−）、ｉ−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−）、ｎ−ペンチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、ｓ−ペンチル（−ＣＨＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）またはｎ−ヘキシル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）であるが、これらに限定されない。
【０４５６】
「アルケニル」とは、長さおよび可能な置換が上記アルキルと類似であるが、少なくとも１つの二重結合を含む、不飽和脂肪族基を包含する。例えば、用語「アルケニル」は、直鎖アルケニル基（例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル）、分枝鎖アルケニル基、シクロアルケニル（例えば、脂環式）基（例えば、シクロプロペニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル）、アルキルまたはアルケニルで置換されたシクロアルケニル基、およびシクロアルキルまたはシクロアルケニルで置換されたアルケニル基を包含する。特定の実施形態において、直鎖または分枝鎖のアルケニル基は、その骨格中に６個以下の炭素原子を有する（例えば、直鎖についてはＣ２〜Ｃ６、分枝鎖についてはＣ３〜Ｃ６）。同様に、シクロアルケニル基は、その環構造中に４個〜８個の炭素原子を有し得、そして１つの実施形態において、シクロアルケニル基は、その環構造中に５個または６個の炭素原子を有する。用語「Ｃ２〜Ｃ６」は、２個〜６個の炭素原子を含むアルケニル基を包含する。用語「Ｃ３〜Ｃ６」は、３個〜６個の炭素原子を含むアルケニル基を包含する。
【０４５７】
「ヘテロアルケニル」とは、酸素原子、窒素原子、硫黄原子またはリン原子が、１個以上の炭化水素骨格炭素を置き換えている、上で定義されたようなアルケニル基を包含する。
【０４５８】
用語「置換（された）アルケニル」とは、１個以上の炭化水素骨格炭素原子上の１個以上の水素原子を置き換えている置換基を有する、アルケニル部分をいう。このような置換基としては、例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホナト、ホスフィナト、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノが挙げられる）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドが挙げられる）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族部分もしくはヘテロ芳香族部分が挙げられ得る。
【０４５９】
「アルキニル」とは、長さおよび可能な置換が上記アルキルと類似であるが、少なくとも１個の三重結合を含む、不飽和脂肪族期を包含する。例えば、「アルキニル」は、直鎖アルキニル基（例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニル）、分枝鎖アルキニル基、およびシクロアルキルまたはシクロアルケニルで置換されたアルキニル基を包含する。特定の実施形態において、直鎖または分枝鎖のアルキニル基は、その骨格中に６個以下の炭素原子を有する（例えば、直鎖についてはＣ２〜Ｃ６、分枝鎖についてはＣ３〜Ｃ６）。用語「Ｃ２〜Ｃ６」は、２個〜６個の炭素原子を含むアルキニル基を包含する。用語「Ｃ３〜Ｃ６」は、３個〜６個の炭素原子を含むアルキニル基を包含する。
【０４６０】
「ヘテロアルキニル」は、酸素原子、窒素原子、硫黄原子またはリン原子が、１個以上の炭化水素骨格炭素を置き換えている、本明細書中で定義されるようなアルキニル基を包含する。
【０４６１】
用語「置換（された）アルキニル」とは、１個以上の炭化水素骨格炭素原子上の１個硫黄の水素原子を置き換えている置換基を有する、アルキニル部分をいう。このような置換基としては、例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホナト、ホスフィナト、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノが挙げられる）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドが挙げられる）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族部分もしくはヘテロ芳香族部分が挙げられ得る。
【０４６２】
「アリール」とは、芳香族性を有する（「共役」を含む）基、または少なくとも１個の芳香族環を有する多環式系を包含する。例としては、フェニル、ベンジルなどが挙げられる。
【０４６３】
「ヘテロアリール」基とは、その環構造中に１個〜４個のヘテロ原子を有する、上で定義されたようなアリール基であり、そして「アリール複素環」または「ヘテロ芳香族」ともまた称され得る。本明細書中で使用される場合、用語「ヘテロアリール」は、安定な５員、６員、または７員の単環式、あるいは７員、８員、９員、１０員、１１員または１２員の二環式の芳香族複素環式環を包含することを意図され、炭素原子と、１個以上のヘテロ原子（例えば、１個、または１個〜２個、または１個〜３個、または１個〜４個、または１個〜５個、または１個〜６個のヘテロ原子（窒素、酸素および硫黄からなる群より独立して選択される））からなる。この窒素原子は、置換されていても置換されていなくてもよい（すなわち、ＮまたはＮＲであり、ここでＲは、Ｈまたは定義されるような他の置換基である）。窒素ヘテロ原子および硫黄ヘテロ原子は、必要に応じて酸化され得る（すなわち、Ｎ→ＯおよびＳ（Ｏ）ｐであり、ここでｐは１または２である）。芳香族複素環中のＳ原子およびＯ原子の総数は、１以下であることに留意されるべきである。
【０４６４】
ヘテロアリール基の例としては、ピロール、フラン、チオフェン、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジンなどが挙げられる。
【０４６５】
さらに、用語「アリール」および「ヘテロアリール」は、多環式のアリール基およびヘテロアリール基（例えば、三環式、二環式（例えば、ナフタレン、ベンゾオキサゾール、ベンゾジオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾチオフェン、メチレンジオキシフェニル、キノリン、イソキノリン、ナフチリジン、インドール、ベンゾフラン、プリン、ベンゾフラン、デアザプリン、インドリジン））を包含する。
【０４６６】
多環式芳香族環の場合、これらの環のうちの１つのみが芳香族であればよいが（例えば、２，３−ジヒドロインドール）これらの環の全てが芳香族であってもよい（例えば、キノリン）。第二の環はまた、縮合していても橋架けしていてもよい。
【０４６７】
アリール芳香族環またはヘテロアリール芳香族環は、１つ以上の環位置において、上記のような置換基（例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル（ａｋｙｎｙｌ）、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、ホスフェート、ホスホナト、ホスフィナト、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノが挙げられる）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドが挙げられる）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族部分もしくはヘテロ芳香族部分）で置換され得る。アリール基はまた、脂環式環または複素環式環と縮合または橋架けし得、これらの環は、多環式系を形成することに関して、芳香族ではない（例えば、テトラリン、メチレンジオキシフェニル）。
【０４６８】
本明細書中で使用される場合、「炭素環」または「炭素環式環」は、特定された数の炭素を有する、任意の安定な単環式、二環式または三環式の環（これらのいずれかは、飽和、不飽和、または芳香族であり得る）を包含することを意図される。例えば、Ｃ３〜Ｃ１４炭素環は、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個または１４個の炭素原子を有する、単環式、二環式または三環式の環を包含することを意図される。炭素環の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘプテニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、アダマンチル、シクロオクチル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニル、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、アダマンチル、およびテトラヒドロナフチルが挙げられるが、これらに限定されない。有橋環もまた、炭素環の定義に含まれ、例えば、［３．３．０］ビシクロオクタン、［４．３．０］ビシクロノナン、［４．４．０］ビシクロデカンおよび［２．２．２］ビシクロオクタンが挙げられる。有橋環は、１個以上の炭素原子が２個の隣接しない炭素原子を繋ぐ場合に、生じる。１つの実施形態において、有橋環は、１個または２個の炭素原子である。橋は常に、単環式環を三環式環に転換させることに留意のこと。環が橋架けされる場合、その環について記載される置換基は、その橋にもまた存在し得る。縮合環（例えば、ナフチル、テトラヒドロナフチル）およびスピロ環もまた、含まれる。
【０４６９】
本明細書中で使用される場合、「複素環」は、少なくとも１個の環ヘテロ原子（例えば、Ｎ、ＯまたはＳ）を含む、任意の環構造（飽和または部分不飽和）を包含する。複素環の例としては、モルホリン、ピロリジン、テトラヒドロチオフェン、ピペリジン、ピペラジン、およびテトラヒドロフランが挙げられるが、これらに限定されない。
【０４７０】
複素環式基の例としては、アクリジニル、アゾシニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサゾリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダゾリニル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イサチノイル（ｉｓａｔｉｎｏｙｌ）、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、メチレンジオキシフェニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾール５（４Ｈ）−オン、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキシインドリル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、４−ピペリドニル、ピペロニル（ｐｉｐｅｒｏｎｙｌ）、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリルおよびキサンテニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０４７１】
用語「置換（された）」とは、本明細書中で使用される場合、指定される原子上のいずれか１個以上の水素原子が、示される基から選択されるもので置き換えられ、ただし、その指定された原子の通常の原子価を超えず、そしてその置換が安定な化合物をもたらすものを意味する。置換基がケト（すなわち、＝Ｏ）である場合、その原子上の２個の水素原子が置き換えられる。ケト置換基は、芳香族部分には存在しない。環二重結合とは、本明細書中で使用される場合、２個の隣接する環原子間に形成される二重結合（例えば、Ｃ＝Ｃ、Ｃ＝ＮまたはＮ＝Ｎ）である。「安定な化合物」および「安定な構造」とは、反応混合物からの有用な程度の純度への単離、および有効な治療剤への処方に耐えるために充分に頑丈な化合物を指すことを意味する。
【０４７２】
ある置換基への結合が、環内の２個の原子を接続する結合を横切るように示される場合、このような置換基は、この環内の任意の原子に結合し得る。置換基が所定の式の化合物の残りの部分に結合するのに介する原子を示さずに、その置換基が列挙される場合、このような置換基は、そのような式中の任意の原子を介して結合し得る。置換基および／または可変物の組み合わせが可能であるが、このような組み合わせが安定な化合物をもたらす場合にのみである。
【０４７３】
任意の可変物（例えば、Ｒ５）がある化合物についての任意の構成要素または式中に１回より多く存在する場合、各存在におけるその定義は、他のいずれの存在における定義とも無関係である。従って、例えば、ある基が０個〜２個のＲ５部分で置換されるように示される場合、その基は必要に応じて、２個までのＲ５部分で置換され得、そして各存在におけるＲ５は、Ｒ５の定義とは無関係に選択される。また、置換基および／または可変物の組み合わせが可能であるが、このような組み合わせが安定な化合物をもたらす場合にのみである。
【０４７４】
用語「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は、−ＯＨまたは−Ｏ−を有する基を包含する。
【０４７５】
本明細書中で使用される場合、「ハロ」または「ハロゲン」とは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードをいう。用語「過ハロゲン化」とは一般に、全ての水素原子がハロゲン原子で置き換えられている部分をいう。
【０４７６】
用語「カルボニル」または「カルボキシ」は、二重結合で酸素原子に接続されている炭素を含む、化合物および部分を包含する。カルボニルを含む部分の例としては、アルデヒド、ケトン、カルボン酸、アミド、エステル、無水物などが挙げられるが、これらに限定されない。
【０４７７】
「アシル」とは、アシル基（−Ｃ（Ｏ）−）またはカルボニル基を含む部分を包含する。「置換（された）アシル」とは、水素原子のうちの１個以上が、例えば、アルキル基、アルキニル基、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホナト、ホスフィナト、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノが挙げられる）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドが挙げられる）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族部分もしくはヘテロ芳香族部分により置き換えられている、アシル基を包含する。
【０４７８】
「アロイル」とは、カルボニル基に結合したアリール部分またはヘテロ芳香族部分を有する部分を包含する。アロイル基の例としては、フェニルカルボニル、ナフチルカルボキシなどが挙げられる。
【０４７９】
「アルコキシアルキル」、「アルキルアミノアルキル」および「チオアルコキシアルキル」は、酸素原子、窒素原子または硫黄原子が、１個以上の炭化水素骨格炭素原子を置き換えている、上記のようなアルキル基を包含する。
【０４８０】
用語「アルコキシ」または「アルコキシル」は、酸素原子に共有結合している、置換および非置換の、アルキル基、アルケニル基およびアルキニル基を包含する。アルコキシ基またはアルコキシル基の例としては、メトキシ基、エトキシ基、イソプロピルオキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基およびペントキシ基が挙げられるが、これらに限定されない。置換されたアルコキシ基の例としては、ハロゲン化アルコキシ基が挙げられる。これらのアルコキシ基は、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホナト、ホスフィナト、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノが挙げられる）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドが挙げられる）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリールなどの基、または芳香族部分もしくはヘテロ芳香族部分で置換され得る。ハロゲンで置換されたアルコキシ基の例としては、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、クロロメトキシ、ジクロロメトキシおよびトリクロロメトキシが挙げられるが、これらに限定されない。
【０４８１】
用語「エーテル」または「アルコキシ」は、２個の炭素原子またはヘテロ原子に結合した１個の酸素原子を含む、化合物または部分を包含する。例えば、この用語は、「アルコキシアルキル」を包含し、これは、アルキル基に共有結合した酸素原子に共有結合している、アルキル基、アルケニル基、またはアルキニル基をいう。
【０４８２】
用語「エステル」は、カルボニル基の炭素に結合している酸素原子に結合した炭素またはヘテロ原子を含む、化合物または部分を包含する。用語「エステル」は、アルコキシカルボキシ基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ペントキシカルボニルなど）を包含する。
【０４８３】
用語「チオアルキル」は、硫黄原子と結合したアルキル基を含む、化合物または部分を包含する。チオアルキル基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、カルボキシ酸（ｃａｒｂｏｘｙａｃｉｄ）、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノが挙げられる）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドが挙げられる）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族部分もしくはヘテロ芳香族部分などの基で置換され得る。
【０４８４】
用語「チオカルボニル」または「チオカルボキシ」は、二重結合で硫黄原子に結合した炭素を含む、化合物または部分を包含する。
【０４８５】
用語「チオエーテル」は、２個の炭素原子またはヘテロ原子に結合した硫黄原子を含む部分を包含する。チオエーテルの例としては、アルカチオアルキル（ａｌｋｔｈｉｏａｌｋｙｌ）、アルカチオアルケニルおよびアルカチオアルケニルが挙げられるが、これらに限定されない。用語「アルカチオアルキル」は、アルキル基に結合した硫黄原子に結合した、アルキル基、アルケニル基またはアルキニル基を有する部分を包含する。同様に、用語「アルカチオアルケニル」とは、アルキル基、アルケニル基またはアルキニル基が、アルケニル基に共有結合した硫黄原子に結合している部分をいい、そして「アルカチオアルキニル」とはとは、アルキル基、アルケニル基またはアルキニル基が、アルキニル基に共有結合した硫黄原子に結合している部分をいう。
【０４８６】
本明細書中で使用される場合、「アミン」または「アミノ」は、窒素原子が少なくとも１個の炭素またはヘテロ原子に共有結合している、部分を包含する。「アルキルアミノ」は、窒素が少なくとも１個のアルキル基に結合している化合物の群を包含する。アルキルアミノ基の例としては、ベンジルアミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、フェネチルアミノなどが挙げられる。「ジアルキルアミノ」は、窒素原子が少なくとも２個のさらなるアルキル基に結合している基を包含する。ジアルキルアミノ基の例としては、ジメチルアミノおよびジエチルアミノが挙げられるが、これらに限定されない。「アリールアミノ」および「ジアリールアミノ」は、窒素がそれぞれ少なくとも１個または２個のアリール基に結合している基を包含する。「アルキルアリールアミノ」、「アルキルアミノアリール」または「アリールアミノアルキル」とは、少なくとも１個のアルキル基および少なくとも１個のアリール基に結合しているアミノ基をいう。「アルカアミノアルキル」とは、アルキル基にもまた結合している窒素原子に結合している、アルキル基、アルケニル基、またはアルキニル基をいう。「アシルアミノ」は、窒素がアシル基に結合している基を包含する。アシルアミノの例としては、アルキルカルボニルアミノ基、アリールカルボニルアミノ基、カルバモイル基およびウレイド基が挙げられるが、これらに限定されない。
【０４８７】
用語「アミド」または「アミノカルボキシ」は、カルボニル基またはチオカルボニル基の炭素に結合している窒素原子を含む、化合物または部分を包含する。この用語は、「アルカアミノカルボキシ」基を包含し、これは、カルボニル基またはチオカルボニル基の炭素に結合しているアミノ基に結合した、アルキル基、アルケニル基またはアルキニル基を含む。これはまた、「アリールアミノカルボキシ」基を包含し、これは、カルボニル基またはチオカルボニル基の炭素に結合しているアミノ基に結合した、アリール部分またはヘテロアリール部分を包含する。用語「アルキルアミノカルボキシ」、「アルケニルアミノカルボキシ」、「アルキニルアミノカルボキシ」および「アリールアミノカルボキシ」は、それぞれアルキル部分、アルケニル部分、アルキニル部分およびアリール部分が、窒素原子に結合しており、この窒素原子が次に、カルボニル基の炭素に結合している、部分を包含する。アミドは、直鎖アルキル、分枝鎖アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたは複素環などの置換基で置換され得る。アミド基の置換基は、さらに置換され得る。
【０４８８】
窒素を含む本発明の化合物は、酸化剤（例えば、３−クロロペルオキシ安息香酸（ｍ−ＣＰＢＡ）および／または過酸化水素）で処理して、本発明の他の化合物を得ることによって、Ｎ−オキシドに転換され得る。従って、示され、特許請求される全ての窒素含有化合物は、原子価および構造により許容される場合、示されるとおりの化合物と、そのＮ−オキシド誘導体（これは、Ｎ→ＯまたはＮ＋−Ｏ−と図示され得る）との両方を包含するとみなされる。さらに、他の例において、本発明の化合物の窒素原子は、Ｎ−ヒドロキシ化合物またはＮ−アルコキシ化合物に転換され得る。例えば、Ｎ−ヒドロキシ化合物は、酸化剤（例えば、ｍ−ＣＰＢＡ）による親アミドの酸化によって、調製され得る。示され、特許請求される全ての窒素含有化合物はまた、原子価および構造が許容する場合、示されるとおりの化合物と、そのＮ−ヒドロキシ誘導体（すなわち、Ｎ−ＯＨ）およびＮ−アルコキシ誘導体（すなわち、Ｎ−ＯＲであり、ここでＲは、置換または非置換の、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、３員〜１４員炭素環または３員〜１４員複素環）との両方を網羅するとみなされる。
【０４８９】
本明細書において、化合物の構造式は、いくつかの場合において、簡便なために特定の異性体を表わすが、本発明は、全ての異性体（例えば、幾何異性体、不斉炭素に基づく光学異性体、立体異性体、互変異性体など）を包含する。さらに、結晶多型が、式により表される化合物について存在し得る。任意の結晶形、結晶形混合物、またはその無水物もしくは水和物が、本発明の範囲内に含まれることが留意される。さらに、本発明の化合物のインビボでの分解により生成される、いわゆる代謝産物は、本発明の範囲内に含まれる。
【０４９０】
「異性」とは、同じ分子式を有するが、その原子の結合の順序、または空間内でのその原子の配置が異なる、化合物を意味する。空間内でのその原子の配置が異なる異性体は、「立体異性体」と称される。互いの鏡像ではない立体異性体は、「ジアステレオマー」と称され、そして互いの重なり合わない鏡像である立体異性体は、「エナンチオマー」または時々光学異性体と称される。逆のキラル性の個々のエナンチオマー形態を等しい量で含む混合物は、「ラセミ混合物」と称される。
【０４９１】
４つの同じでない置換基に結合している炭素は、「キラル中心」と称される。
【０４９２】
「キラル異性体」とは、少なくとも１個のキラル中心を有する化合物を意味する。１個より多いキラル中心を有する化合物は、個々のジアステレオマーとして、またはジアステレオマーの混合物（「ジアステレオマー混合物」と称される）としてのいずれかで存在し得る。１個のキラル中心が存在する場合、立体異性体は、そのキラル中心の絶対配置（ＲまたはＳ）により特徴付けられ得る。絶対配置とは、キラル中心に結合している置換基の空間中での配置をいう。問題のキラル中心に結合している置換基は、Ｃａｈｎ、ＩｎｇｏｌｄおよびＰｒｅｌｏｇの順位則（Ｃａｈｎら，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔｅｒ．Ｅｄｉｔ．１９６６，５，３８５；ｅｒｒａｔａ  ５１１；Ｃａｈｎら，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．１９６６，７８，４１３；ＣａｈｎおよびＩｎｇｏｌｄ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９５１（Ｌｏｎｄｏｎ），６１２；Ｃａｈｎら，Ｅｘｐｅｒｉｅｎｔｉａ  １９５６，１２，８１；Ｃａｈｎ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｅｄｕｃ．１９６４，４１，１１６）に従って、順番を付けられる。
【０４９３】
「幾何異性体」とは、二重結合での周りでの妨げられた回転の存在に起因するジアステレオマーを意味する。これらの配置は、接頭語シスおよびトランス、またはＺおよびＥによって、その名称により区別され、これらは、Ｃａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇ則に従って、それらの基がその分子の二重結合の同じ側にあるか反対側にあるかを示す。
【０４９４】
さらに、本発明において議論される構造および他の化合物は、その全てのアトロプ異性体を包含する。「アトロプ異性体」とは、２つの異性体の原子が空間中で異なる配置にある、立体異性体の型である。アトロプ異性体は、中心結合の周りでの大きい基の回転の障害によって引き起こされる、制限された回転の存在に起因する。このようなアトロプ異性体は代表的に、混合物として存在するが、クロマトグラフィー技術の近年の進歩の結果として、選択された場合において、２つのアトロプ異性体の混合物を分離することが可能になっている。
【０４９５】
「互変異性体」とは、平衡状態で存在する２個以上の構造異性体のうちの１つであり、そして１つの異性形態から別の異性形態へと容易に転換する。この転換は、水素原子の形式的な移動をもたらし、隣接する共役二重結合の切り替えを伴う。互変異性体は、溶液中で互変異性セットの混合物として存在する。固体形態では、通常、一方の互変異性体が優勢である。互変異性が可能である溶液中では、互変異性体の化学平衡に達する。互変異性体の正確な比は、数個の要因（温度、溶媒およびｐＨが挙げられる）に依存する。互変異性化により相互転換可能な互変異性体の概念は、互変異性現象と呼ばれる。
【０４９６】
可能な互変異性減少の種々の型のうちで、２つのものが一般的に観察される。ケト−エノール互変異性において、電子と水素原子との同時の移動が起こる。環と鎖との互変異性は、糖鎖分子中のアルデヒド基（−ＣＨＯ）が同じ分子中のヒドロキシル基（−ＯＨ）のうちの１つと反応して、グルコースにより示されるような環状（環形状）の形を与える結果として、生じる。
【０４９７】
一般的な互変異性の対は、ケトン−エノール、アミド−ニトリル、ラクタム−ラクチム、複素環式環におけるアミド−イミド酸互変異性（例えば、グアニン、チミンおよびシトシンなどの核酸塩基における）、アミン−エナミン、ならびにエナミン−エナミンである。
【０４９８】
本発明の化合物は、様々な互変異性体として図示され得ることが理解されるべきである。化合物が互変異性形態を有する場合、全ての互変異性形態が本発明の範囲内に含まれることが意図され、そしてそれらの化合物の命名は、いずれの互変異性形態も除外しないこともまた、理解されるべきである。
【０４９９】
用語「結晶の多型」、「多型」または「結晶形」とは、化合物（またはその塩もしくは溶媒和物）が異なる結晶充填配置で結晶化し得、これらの全てが同じ元素組成を有する、結晶構造を意味する。異なる結晶形は通常、異なるＸ線回折パターン、赤外線スペクトル、融点、密度、結晶の形状、光学特性、電子特性、安定性および溶解度を有する。結晶化溶媒、結晶化速度、保存温度、および他の要因が、１つの結晶形を優勢にし得る。化合物の結晶の多型は、異なる条件下での結晶化により調製され得る。
【０５００】
さらに、本発明の化合物（例えば、これらの化合物の塩）は、水和形態もしくは非水和（無水）形態のいずれかで、または他の溶媒分子との溶媒和物として、存在し得る。水和物の非限定低的な例としては、一水和物、二水和物が挙げられる。溶媒和物の非限定的な例としては、エタノール溶媒和物、アセトン溶媒和物などが挙げられる。
【０５０１】
「溶媒和物」とは、化学量論量または非化学量論量のいずれかの溶媒を含む、溶媒付加形態を意味する。いくつかの化合物は、一定モル比の溶媒分子を結晶性固相に捕捉し、これによって溶媒和物を形成する傾向を有する。その溶媒が水である場合、形成される溶媒和物は水和物であり、その溶媒がアルコールである場合、形成される溶媒和物はアルコール和物である。水和物は、１モル以上の水と、物質のうちの１つとの組み合わせにより形成され、ここでこの水は、そのＨ２Ｏとしての分子状態を保持する。
【０５０２】
本明細書中で使用される場合、用語「アナログ」とは、別のものと構造的に類似であるが、組成が（１つの原子の異なる元素の原子による置き換えにおいて、または特定の官能基の存在において、あるいは１個の官能基の別の官能基による置き換えにおいてなど）わずかに異なる化合物をいう。従って、アナログとは、参照化合物に対して、機能および外観が類似または匹敵するが、構造または起源が類似も匹敵もしない、化合物である。
【０５０３】
本明細書中で定義される場合、用語「誘導体」とは、共通のコア構造を有し、そして本明細書中に記載されるような種々の基で置換されている、化合物をいう。例えば、式Ｉにより表わされる全ての化合物は、ピロロ−アミノピリミジン誘導体であり、そして式Ｉを共通コアとして有する。
【０５０４】
用語「バイオ等量式（ｂｉｏｉｓｏｓｔｅｒｅ）」とは、原子または原子団の、別の、広範には類似の原子または原子団での交換から生じる化合物をいう。バイオ等量交換の目的は、親化合物と類似の生物学的特性を有する新たな化合物を作製することである。バイオ等量交換は、生理化学ベースであっても位相幾何学ベースであってもよい。カルボン酸のバイオ等量式の例としては、アシルスルホンイミド、テトラゾール、スルホネートおよびホスホネートが挙げられるが、これらに限定されない。例えば、ＰａｔａｎｉおよびＬａＶｏｉｅ，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．９６，３１４７−３１７６，１９９６を参照のこと。
【０５０５】
本発明は、本発明の化合物中に存在する原子の全ての同位体を含むことを意図される。同位体としては、同じ原子番号を有するが異なる質量数を有する原子が挙げられる。一般例として限定ではなく、水素の同位体としては、トリチウムおよびジュウテリウムが挙げられ、そして炭素の同位体としては、Ｃ−１３およびＣ−１４が挙げられる。
【０５０６】
（２．置換されたピロロ−アミノピリミジン化合物の合成）
本発明は、本明細書中に記載される式の各々の化合物の合成のための方法を提供する。本発明はまた、実施例に示されるような以下のスキームに従う、本発明の種々の開示化合物の合成のための詳細な方法を提供する。
【０５０７】
本明細書全体にわたって、組成物が、特定の成分を有するか、含むか、または含有するように記載される場合、これらの組成物はまた、記載される成分から本質的になるか、または記載される成分からなることが想定される。同様に、方法またはプロセスが、特定のプロセス工程を有するか、含むか、または包含するように記載される場合、これらのプロセスはまた、記載されるプロセス工程から本質的になるか、または記載されるプロセス工程からなる。さらに、工程の順序または特定の作用を行う順序は、本発明が実行可能なままである限り、重要でないことが理解されるべきである。さらに、２つ以上の工程または操作は、実施に行われてもよい。
【０５０８】
本発明の合成プロセスは、広範な種々の官能基を許容し得、従って、種々の置換された出発物質が使用され得る。これらのプロセスは一般に、所望の最終化合物を、そのプロセス全体の終了時またはその近くで提供するが、特定の例において、この化合物を、その薬学的に受容可能な塩、エステルまたはプロドラッグにさらに転換することが望ましくあり得る。
【０５０９】
本発明の化合物は、種々の方法で、市販の出発物質、文献で公知である化合物を使用して、当業者に公知であるかまたは本明細書の教示を考慮して当業者に明らかになるかのいずれかの、標準的な合成方法および手順を使用することによって、調製され得る。有機分子の調製ならびに官能基の転換および操作のための標準的な合成方法および手順は、関連する科学文献から、または当該分野における標準的な教科書から、得られ得る。いずれの１個または数個の源にも限定されないが、古典的な教科書（例えば、Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．，Ｍａｒｃｈ，Ｊ．，Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，第５版，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，２００１；およびＧｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．，Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第３版，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９９（本明細書中に参考として援用される））が、当業者に公知である有機合成の、有用な認識された参考書である。以下の合成方法の説明は、本発明の化合物の調製のための一般手順を説明するために設計されているのであり、限定するためではない。
【０５１０】
本発明の化合物は、当業者に馴染みのある種々の方法によって、簡便に調製され得る。本明細書中に記載される式の各々の化合物は、以下の手順に従って、市販の出発物質から、または文献の手順を使用して調製され得る出発物質から、調製され得る。これらの手順は、本発明の代表的な化合物の調製を示す。
【０５１１】
（一般手順Ａ）
１つの一般手順を、以下に図示する。
【０５１２】
【化７】
2013516420.tif 000037
工程１．  ４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンのニトロベンゼン中の溶液に、三塩化アルミニウム（３．０当量）および酸塩化物（１．２当量）を添加した。この混合物を７０℃で４時間加熱した。室温まで冷却した後に、この反応混合物を、水の添加によりクエンチした。生成物を酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮した。生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、式（２）の分子を得た。
【０５１３】
工程２．  式（２）の分子、アリールアミンおよびジイソプロピルエチルアミン（２当量）の、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の溶液を、１２０℃で５時間加熱した。室温まで冷却した後に、ジクロロメタンをこの混合物に添加し、そして生成物が沈殿したので、濾過により集めた。
【０５１４】
（一般手順Ｂ）
別の一般手順を、以下に図示する。
【０５１５】
【化８】
2013516420.tif 000038
【０５１６】
工程１．  ３−（５−ベンゾイル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）安息香酸エチル、水酸化リチウム（１．１当量）の、ＴＨＦ−水−メタノールの混合溶媒（３：１：１）中の混合物を、一晩撹拌した。溶媒を除去した。このリチウム塩をさらに精製せずに使用した。
【０５１７】
工程２．  ３−（５−ベンゾイル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）安息香酸リチウム塩、アミン、ＨＢＴＵ（１．５当量）およびトリエチルアミン（２当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルメート中の混合物を、室温で一晩撹拌した。生成物を、逆相ＨＰＬＣにより精製した。
【０５１８】
（一般手順Ｃ）
別の一般手順を、以下に図示する。
【０５１９】
【化９】
2013516420.tif 000039
工程１．  ＢＯＣ保護されたアニリンの、ジオキサン中の溶液に、ジオキサン中４．０ＭのＨＣｌを添加し、この混合物を一晩撹拌した。溶媒を除去した。このＨＣＬ塩をさらに精製せずに使用した。
【０５２０】
工程２．  ＨＣｌ塩、酸（１．２当量）、ＨＢＴＵ（１．５当量）およびトリエチルアミン（２当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の混合物を、室温で一晩撹拌した。生成物を、逆相ＨＰＬＣにより精製した。
【０５２１】
（一般手順Ｄ）
別の一般手順を、以下に図示する。
【０５２２】
【化１０】
2013516420.tif 000040
工程１．  ５−ブロモ−４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンの合成
【０５２３】
【化１１】
2013516420.tif 000041
【０５２４】
４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（５．９１ｇ，３８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５０ｍＬ）中の懸濁物に、ＮＢＳ（７．９３ｇ，４４ｍｍｏｌ）を添加した。この懸濁物を室温で３時間撹拌した。水（２００ｍＬ）をこの反応混合物に添加した。この混合物を５分間超音波処理した。その固体を濾過により集め、そして水で洗浄し、次いで１００ｍＬのＭｅＯＨに溶解させた。この懸濁物を３分間超音波処理した。その固体を、所望の生成物（６．４７ｇ，７２％）として濾過により集めた。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：  ２３２。
【０５２５】
工程２．  （４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）（フェニル）メタノンの合成
【０５２６】
【化１２】
2013516420.tif 000042
【０５２７】
５−ブロモ−４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１．４７ｇ，６．３８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）中の溶液に、−７８℃でＮ２下で、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ，５．７４ｍＬ，１４．３６ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。添加の完了後、この混合物を−７８℃でさらに４０分間撹拌した。ＰｈＣＯＣｌ（０．８８ｍＬ）を添加し、そしてこの反応物をさらに１時間撹拌した。水（１ｍＬ）を添加してこの反応をクエンチした。次いで、この反応混合物を水（１００ｍＬ）に注いだ。ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を抽出のために添加した。その有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮して残渣にした。その残渣を少量のＤＣＭおよび微量のＭｅＯＨに溶解させた。これをシリカゲルカラムに入れた。その精製を、１／１  ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃでの溶出により行った。（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）（フェニル）メタノンが白色固体（０．４９ｇ，２９％）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００  ＭＨｚ）  ８．７４  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．１７  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．８７  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．６８  （ｍ，  １  Ｈ），  ７．５６  （ｍ，  ２  Ｈ）．  ＬＣＭＳ  ［Ｍ＋１］：  ２５８。
【０５２８】
（一般手順Ｅ）
別の一般手順を、以下に図示する。
【０５２９】
【化１３】
2013516420.tif 000043
【０５３０】
ハイスループット合成：  （４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）（フェニル）メタノン（０．０６ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１．０ｍＬ）中の溶液に、１．０ｍＬのアニリン（１．２５当量）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０３２ｍＬ）を添加した。この混合物を１２０℃で１６時間加熱した。室温まで冷却した後に、０．１ｍＬの０．６Ｍ  ＮａＯＨ溶液を添加した。得られた混合物を４０℃で２時間加熱した。溶媒を減圧下で除去した。その残渣を１．０ｍＬのＤＭＳＯに溶解さた。最終生成物を、分取ＬＣ／ＵＶ／ＭＳシステムでの逆相クロマトグラフィーによって、質量により誘発される分画を使用して、精製した。化合物を、ＨＰＬＣカラム（Ｍａｃｃｅｌ  １２０−１０−Ｃ１８  ＳＨ  １０μｍ  ２０ｍｍＩＤ×５０ｍｍ）から、８８ｍＬ／分で、アセトニトリル／水勾配を用いて、改質剤として０．１％  ＴＦＡを使用して溶出した。
【０５３１】
（３．処置の方法）
本発明は、細胞増殖性障害の処置を必要とする被験体において、細胞増殖性障害を処置する方法を提供し、この方法は、このような処置を必要とする被験体に、治療有効量の本発明の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、プロドラッグ、代謝産物、多型もしくは溶媒和物を投与することによる。この細胞増殖性障害は、がんまたは前がん状態であり得る。本発明は、細胞増殖性障害の処置のために有用な医薬の調製のための、本発明の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、プロドラッグ、代謝産物、多型もしくは溶媒和物の使用をさらに提供する。
【０５３２】
本発明はまた、細胞増殖性障害に対する保護を必要とする被験体において、細胞増殖性障害に対して保護する方法を提供し、この方法は、治療有効量の本発明の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、プロドラッグ、代謝産物、多型もしくは溶媒和物を、このような処置を必要とする被験体に投与することによる。この細胞増殖性障害は、がんまたは前がん状態であり得る。本発明はまた、細胞増殖性障害の予防のために有用な医薬の調製のための、本発明の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、プロドラッグ、代謝産物、多型もしくは溶媒和物の使用を提供する。
【０５３３】
本明細書中で使用される場合、「その必要がある被験体」とは、細胞増殖性障害を有する被験体、または細胞増殖性障害を発達させる危険性が集団全体に対して増大している被験体である。その必要がある被験体は、前がん状態を有し得る。好ましくは、その必要がある被験体は、がんを有する。「被験体」は、哺乳動物を包含する。哺乳動物は、例えば、任意の哺乳動物（例えば、ヒト、霊長類、鳥類、マウス、ラット、家禽、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ヤギ、ラクダ、ヒツジまたはブタ）であり得る。好ましくは、哺乳動物はヒトである。
【０５３４】
本明細書中で使用される場合、用語「細胞増殖性障害」とは、細胞の制御されない増殖もしくは異常な増殖、またはこれらの両方が、望ましくない状態または疾患（これは、がん性であってもがん性でなくても良い）をもたらし得る状態をいう。本発明の例示的な細胞増殖性障害は、細胞分裂が調節されない種々の状態を包含する。例示的な細胞増殖性障害としては、新生物、良性腫瘍、悪性腫瘍、前がん状態、インサイチュ腫瘍、被包性腫瘍、転移性腫瘍、液体腫瘍、固形腫瘍、免疫学的腫瘍、血液学的腫瘍、がん、癌腫、白血病、リンパ腫、肉腫、および急速に分裂する細胞が挙げられるが、これらに限定されない。用語「急速に分裂する細胞」とは、本明細書中で使用される場合、同じ組織内の隣接または近接する細胞の間で予測または観察されるものを超える速度、またはより大きい速度で分裂する、任意の細胞と定義される。細胞増殖性障害は、前がんまたは前がん状態を包含する。細胞増殖性障害は、がんを包含する。好ましくは、本明細書中で提供される方法は、がんの症状を処置または軽減するために使用される。用語「がん」は、固形腫瘍、ならびに血液学的腫瘍および／または悪性疾患を包含する。「前がん細胞（ｐｒｅｃａｎｃｅｒ  ｃｅｌｌ）」または「前がん細胞（ｐｒｅｃａｎｃｅｒｏｕｓ  ｃｅｌｌ）」とは、前がんまたは前がん状態である細胞増殖性障害を示す細胞である。「がん細胞（ｃａｎｃｅｒ  ｃｅｌｌ）」または「がん細胞（ｃａｎｃｅｒｏｕｓ  ｃｅｌｌ）」とは、がんである細胞増殖性障害を示す細胞である。再現性のある任意の測定方法を使用して、がん細胞または前がん細胞を同定し得る。がん細胞または前がん細胞は、組織サンプル（例えば、生検サンプル）の組織学的型決定または悪性度分類によって、同定され得る。がん細胞または前がん細胞は、適切な分子マーカーの使用によって、同定され得る。
【０５３５】
例示的な非がん性状態または障害としては、慢性関節リウマチ；炎症；自己免疫疾患；リンパ増殖状態；先端巨大症；リウマチ様脊椎炎；変形性関節症；痛風、他の関節炎状態；敗血症；敗血症性ショック；内毒素ショック；グラム陰性敗血症；トキシックショック症候群；喘息；成人呼吸促進症候群；慢性閉塞性肺疾患；慢性肺炎症；炎症性腸疾患；クローン病；乾癬；湿疹；潰瘍性大腸炎；膵臓線維症；肝臓線維症；急性および慢性の直腸疾患；過敏性腸症候群；ピレシス（ｐｙｒｅｓｉｓ）；再狭窄；大脳マラリア；脳卒中および虚血性損傷；神経性外傷；アルツハイマー病；ハンティングトン病；パーキンソン病；急性および慢性の疼痛；アレルギー性鼻炎；アレルギー性結膜炎；慢性心不全；急性冠状脈症候群；悪質液；マラリア；らい病；リーシュマニア病；ライム病；ライター症候群；急性滑膜炎；筋肉の退化、滑液包炎；腱炎；腱滑膜炎；ヘルニア様、破裂、または脱出した椎間円板症候群；大理石骨病；血栓症；再狭窄；珪肺症；肺筋肉異常増殖；骨吸収疾患（例えば、骨粗鬆症）；対宿主性移植片反応；多発性硬化症；狼瘡；線維筋痛症；ＡＩＤＳおよび他のウイルス性疾患（例えば、帯状疱疹、単純疱疹ＩまたはＩＩ、インフルエンザウイルスおよびサイトメガロウイルス）；ならびに真性糖尿病が挙げられるが、これらに限定されない。
【０５３６】
例示的ながんとしては、副腎皮質癌腫、ＡＩＤＳ関連がん、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、肛門がん、肛門直腸がん、肛門管のがん、虫垂がん、小児期の小脳がん、小児期の大脳神経膠星状細胞腫、基底細胞癌、皮膚がん（非黒色腫）、胆管がん、肝臓外総胆管がん、肝臓内総胆管がん、膀胱がん（ｂｌａｄｄｅｒ  ｃａｎｃｅｒ）、膀胱がん（ｕｒｉｎｇａｒｙ  ｂｌａｄｄｅｒ  ｃａｎｃｅｒ）、骨および関節のがん、骨肉腫および悪性線維性組織球腫、脳がん（ｂｒａｉｎ  ｃａｎｃｅｒ）、脳腫瘍、脳幹神経膠腫、小脳神経膠星状細胞腫、神経膠星状細胞腫、小脳神経膠星状細胞腫／悪性神経膠腫、脳室上衣細胞腫、髄芽細胞腫、テント上方未分化神経外胚葉性腫瘍、視路および視床下部性神経膠腫、乳がん、気管支腺腫／カルチノイド、類癌腫、胃腸、神経系がん、神経系リンパ腫、中枢神経系がん、中枢神経系リンパ腫、子宮頸がん、小児期のがん、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄増殖性障害、結腸がん、結腸直腸がん、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、リンパ様新生物、菌状息肉腫、セザリー（Ｓｅｚｉａｒｙ）症候群、子宮内膜がん、食道がん、頭蓋外生殖細胞腫瘍、肝臓外生殖細胞腫瘍、肝臓外総胆管がん、眼のがん、眼内黒色腫、網膜芽細胞腫、胆嚢がん、胃（ｇａｓｔｒｉｃ（ｓｔｏｍａｃｈ））がん、胃腸類癌腫、胃腸間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、生殖細胞腫瘍、卵巣生殖細胞腫瘍、妊娠性絨毛腫瘍神経膠腫、頭部および頚部のがん、肝細胞（肝臓）がん、ホジキンリンパ腫、下咽頭がん、眼内黒色腫、眼のがん、ランゲルハンス島細胞腫瘍（内分泌膵臓）、カポージ肉腫、腎臓がん、直腸がん、腎臓がん、咽頭がん、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、ヘアリーセル白血病、唇および口腔のがん、肝臓がん、肺がん、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、原発性中枢神経系リンパ腫、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、髄芽細胞腫、黒色腫、眼内（眼）黒色腫、メルケル細胞癌腫、悪性中皮腫、中皮腫、転移性扁平（ｓｑｕａｍｏｕｓ）頚部がん、口腔がん、舌のがん、多発性内分泌腫瘍症候群、菌状息肉腫、骨髄異形成症候群、骨髄異形成／骨髄増殖性疾患、慢性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、慢性骨髄増殖性障害、鼻咽頭がん、神経芽細胞腫、口のがん、口腔がん、口腔咽頭がん、卵巣がん、卵巣上皮がん、境界悪性卵巣腫瘍、膵臓がん、島細胞膵臓がん、副鼻腔および鼻腔のがん、副甲状腺がん、陰茎がん、咽頭がん、褐色細胞腫、松果体芽細胞腫およびテント上方未分化神経外胚葉性腫瘍、下垂体腫瘍、形質細胞新生物／多発性骨髄腫、胸膜肺芽細胞腫、前立腺がん、直腸がん、腎盤および尿管、移行細胞がん、網膜芽細胞腫、横文筋肉腫、唾液腺がん、ユーイングファミリーの肉腫腫瘍、カポージ肉腫、軟組織肉腫、子宮がん、子宮肉腫、皮膚がん（非黒色腫）、皮膚がん（黒色腫）、メルケル細胞皮膚癌腫、小腸がん、軟組織肉腫、扁平上皮癌、胃がん、テント上方未分化神経外胚葉性腫瘍、精巣がん、咽喉がん、胸腺腫、胸腺腫および胸腺癌腫、甲状腺がん、腎盤および尿管ならびに他の泌尿器の移行細胞がん、妊娠性絨毛腫瘍、尿道がん、子宮内膜子宮がん、子宮肉���、子宮体がん、膣がん、外陰部がん、ならびにウィルムス腫瘍が挙げられるが、これらに限定されない。
【０５３７】
「血液学的系の細胞増殖性障害」とは、血液学的系の細胞が関与する細胞増殖性障害である。血液学的系の細胞増殖性障害としては、リンパ腫、白血病、骨髄様新生物、肥満細胞新生物、脊髄形成異常症、良性単クローン性高ガンマグロブリン血症、リンパ腫様肉芽腫症、リンパ腫様丘疹症、真性赤血球増加症、慢性骨髄性白血病、原因不明骨髄様化生、および本態性血小板減少症が挙げられ得る。血液学的系の細胞増殖性障害としては、血液学的系の細胞の過形成、形成異常症、および化生が挙げられ得る。好ましくは、本発明の組成物は、本発明の血液学的がんまたは本発明の血液学的細胞増殖性障害からなる群より選択されるがんを処置するために使用され得る。本発明の血液学的がんとしては、多発性骨髄腫、リンパ腫（ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、小児期のリンパ腫、ならびにリンパ球起源および皮膚起源のリンパ腫を含む）、白血病（小児期の白血病、ヘアリーセル白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、および肥満細胞性白血病を含む）、骨髄様新生物ならびに肥満細胞新生物が挙げられ得る。
【０５３８】
「肺の細胞増殖性障害」とは、肺の細胞が関与する細胞増殖性障害である。肺の細胞増殖性障害としては、肺細胞に影響を与える全ての型の細胞増殖性障害が挙げられ得る。肺の細胞増殖性障害としては、肺がん、肺の前がんまたは前がん状態、肺の良性増殖および病巣、ならびに肺の悪性増殖または病巣、ならびに肺以外の身体内の組織および器官の転移性病巣が挙げられ得る。好ましくは、本発明の組成物は、肺がんまたは肺の細胞増殖性障害を処置するために使用され得る。肺がんとしては、全ての形態の肺のがんが挙げられ得る。肺がんとしては、悪性肺新生物、上皮内癌、定型類癌腫、および非定型類癌腫が挙げられ得る。肺がんとしては、小細胞肺がん（「ＳＣＬＣ」）、非小細胞肺がん（「ＮＳＣＬＣ」）、扁平上皮癌、腺癌、小細胞癌、大細胞癌、腺扁平上皮癌（ａｄｅｎｏｓｑｕａｍｏｕｓ  ｃｅｌｌ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、および中皮腫が挙げられ得る。肺がんとしては、「瘢痕癌」、気管支原生癌腫、巨細胞癌、紡錘体細胞癌、および大細胞神経内分泌癌腫が挙げられ得る。肺がんとしては、組織学的および超微細構造異質性（例えば、混合した細胞型）を有する肺新生物が挙げられ得る。
【０５３９】
肺の細胞増殖性障害としては、肺細胞に影響を与える全ての型の細胞増殖性障害が挙げられ得る。肺の細胞増殖性障害としては、肺がん、肺の前がん状態が挙げられ得る。肺の細胞増殖性障害としては、肺の過形成、化生、および形成異常症が挙げられ得る。肺の細胞増殖性障害としては、アスベスト誘導性過形成、扁平上皮化生、および良性反応性中皮化生が挙げられ得る。肺の細胞増殖性障害としては、円柱上皮の重層扁平上皮での置き換え、および粘膜形成異常症が挙げられ得る。吸入される損傷性環境因子（例えば、煙草の煙およびアスベスト）に曝露された個体は、肺の細胞増殖性障害を発達させる危険性が上昇し得る。患者が肺の細胞増殖性障害を発達させやすくし得る、以前の肺疾患としては、慢性間質性肺疾患、壊死性肺疾患、強皮症、リウマチ様疾患、サルコイドーシス、間質性肺臓炎、結核、反復する肺炎、特発性肺線維症、肉芽腫症、石綿沈着症、線維化肺胞炎、およびホジキン病が挙げられ得る。
【０５４０】
「結腸の細胞増殖性障害」とは、結腸の細胞が関与する細胞増殖性障害である。好ましくは、結腸の細胞増殖性障害は、結腸がんである。好ましくは、本発明の組成物は、結腸がんまたは結腸の細胞増殖性障害を処置するために使用され得る。結腸がんとしては、結腸の全ての形態のがんが挙げられ得る。結腸がんとしては、散在性および遺伝性の結腸がんが挙げられ得る。結腸がんとしては、悪性結腸新生物、上皮内癌、定型類癌腫、および非定型類癌腫が挙げられ得る。結腸がんとしては、腺癌、扁平上皮癌、および腺扁平上皮癌が挙げられ得る。結腸がんは、遺伝性非ポリポーシス結腸直腸がん、家族性腺腫性ポリポーシス、ガードナー症候群、ポイツ−ジェガーズ症候群、ターコット症候群および若年性ポリポーシスからなる群より選択される遺伝性症候群に関連し得る。結腸がんは、遺伝性非ポリポーシス結腸直腸がん、家族性腺腫性ポリポーシス、ガードナー症候群、ポイツ−ジェガーズ症候群、ターコット症候群および若年性ポリポーシスからなる群より選択される遺伝性症候群により引き起こされ得る。
【０５４１】
結腸の細胞増殖性障害としては、結腸細胞に影響を与える全ての型の細胞増殖性障害が挙げられ得る。結腸の細胞増殖性障害としては、結腸がん、結腸の前がん状態、結腸の腺腫様ポリープおよび結腸の異時性病巣が挙げられ得る。結腸の細胞増殖性障害としては、腺腫が挙げられ得る。結腸の細胞増殖性障害は、結腸の過形成、化生、および形成異常症により特徴付けられ得る。個体に結腸の細胞増殖性障害を発達させやすくし得る、以前の結腸疾患としては、以前の結腸がんが挙げられ得る。個体に結腸の細胞増殖性障害を発達させやすくし得る現在の疾患としては、クローン病および潰瘍性大腸炎が挙げられ得る。結腸の細胞増殖性障害は、ｐ５３、ｒａｓ、ＦＡＰおよびＤＣＣからなる群より選択される遺伝子の変異に関連し得る。個体は、ｐ５３、ｒａｓ、ＦＡＰおよびＤＣＣからなる群より選択される遺伝子の変異の存在に起因して、結腸の細胞増殖性障害を発達させる危険性が増大し得る。
【０５４２】
「膵臓の細胞増殖性障害」とは、膵臓の細胞が関与する細胞増殖性障害である。膵臓の細胞増殖性障害としては、膵臓細胞に影響を与える全ての形態の細胞増殖性障害が挙げられ得る。膵臓の細胞増殖性障害としては、膵臓がん、膵臓の前がんまたは前がん状態、膵臓の過形成、および膵臓の形成異常、膵臓の良性の増殖または病巣、ならびに膵臓の悪性の増殖または病巣、ならびに膵臓以外の身体内の組織および器官の転移性病巣が挙げられ得る。膵臓がんとしては、膵臓の全ての形態のがんが挙げられる。膵臓がんとしては、管の腺癌、腺扁平上皮癌、多型巨細胞癌、粘液性腺癌、破骨細胞様巨細胞癌、粘液性嚢胞腺癌、小葉癌、未分類大細胞癌、小細胞癌、膵臓芽細胞腫、乳頭新生物、粘液性嚢胞腺腫、乳頭状嚢胞状新生物、および漿液性嚢胞腺腫が挙げられ得る。膵臓がんとしてはまた、組織学的および超微細構造異質性（例えば、混合した細胞型）を有する膵臓新生物が挙げられ得る。
【０５４３】
「前立腺の細胞増殖性障害」とは、前立腺の細胞が関与する細胞増殖性障害である。前立腺の細胞増殖性障害としては、前立腺細胞に影響を与える全ての形態の細胞増殖性障害が挙げられ得る。前立腺の細胞増殖性障害としては、前立腺がん、前立腺の前がんまたは前がん状態、前立腺の良性の増殖または病巣、および前立腺の悪性の増殖または病巣、ならびに前立腺以外の身体の組織および器官における転移性病巣が挙げられ得る。前立腺の細胞増殖性障害としては、前立腺の過形成、化生、および形成異常症が挙げられ得る。
【０５４４】
「皮膚の細胞増殖性障害」とは、皮膚の細胞が関与する細胞増殖性障害である。皮膚の細胞増殖性障害としては、皮膚細胞に影響を与える全ての形態の細胞増殖性障害が挙げられ得る。皮膚の細胞増殖性障害としては、皮膚の前がんまたは前がん状態、皮膚の良性の増殖または病巣、黒色腫、悪性黒色腫および皮膚の他の悪性の増殖または病巣、ならびに皮膚以外の身体の組織および器官における転移性病巣が挙げられ得る。皮膚の細胞増殖性障害としては、皮膚の過形成、化生、および形成異常症が挙げられ得る。
【０５４５】
「卵巣の細胞増殖性障害」とは、卵巣の細胞が関与する細胞増殖性障害である。卵巣の細胞増殖性障害としては、卵巣の細胞に影響を与える全ての形態の細胞増殖性障害が挙げられ得る。卵巣の細胞増殖性障害としては、卵巣の前がんまたは前がん状態、卵巣の良性の増殖または病巣、卵巣がん、卵巣の悪性の増殖または病巣、ならびに卵巣以外の身体の組織および器官における転移性病巣が挙げられ得る。皮膚の細胞増殖性障害としては、卵巣の細胞の過形成、化生、および形成異常症が挙げられ得る。
【０５４６】
「乳房の細胞増殖性障害」とは、乳房の細胞が関与する細胞増殖性障害である。乳房の細胞増殖性障害としては、乳房細胞に影響を与える全ての形態の細胞増殖性障害が挙げられ得る。乳房の細胞増殖性障害としては、乳がん、乳房の前がんまたは前がん状態、乳房の良性の増殖または病巣、および乳房の悪性の増殖または病巣、ならびに乳房以外の身体の組織および器官における転移性病巣が挙げられ得る。乳房の細胞増殖性障害としては、乳房の過形成、化生、および形成異常症が挙げられ得る。
【０５４７】
乳房の細胞増殖性障害は、乳房の前がん状態であり得る。本発明の組成物は、乳房の前がん状態を処置するために使用され得る。乳房の前がん状態としては、乳房の非定型過形成、上皮内腺管癌（ＤＣＩＳ）、腺管内癌、上皮内小葉癌（ＬＣＩＳ）、小葉新生物、および病期０または悪性分類度０の乳房の増殖または病巣（例えば、病期０または悪性分類度０の乳がん、あるいは上皮内癌）が挙げられ得る。乳房の前がん状態は、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｉｎｔ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｏｎ  Ｃａｎｃｅｒ  （ＡＪＣＣ）により認容されたＴＮＭ分類スキームに従って病期分類され得、ここで原発性腫瘍（Ｔ）は、Ｔ０またはＴｉｓの病期に割り当てられ、そして限局性リンパ節（Ｎ）は、Ｎ０の病期に割り当てられ、そして遠隔転移（Ｍ）は、Ｍ０の病期に割り当てられている。
【０５４８】
乳房の細胞増殖性障害は、乳がんであり得る。好ましくは、本発明の組成物は、乳がんを処置するために使用され得る。乳がんとしては、乳房の全ての形態のがんが挙げられる。乳がんとしては、原発性上皮乳がんが挙げられ得る。乳がんとしては、乳房が他の腫瘍（例えば、リンパ腫、肉腫または黒色腫）に関与しているがんが挙げられ得る。乳がんとしては、乳房の癌腫、乳房の腺管癌、乳房の小葉癌、乳房の未分化癌腫、乳房の葉状嚢肉腫、乳房の血管肉腫、および乳房の原発性リンパ腫が挙げられ得る。乳がんとしては、病期Ｉ、病期ＩＩ、病期ＩＩＩＡ、病期ＩＩＩＢ、病期ＩＩＩＣおよび病期ＩＶの乳がんが挙げられ得る。乳房の腺管癌としては、浸潤性癌種、優勢な腺管内成分を有する浸潤性上皮内癌、炎症性乳がん、および乳房の腺管癌が挙げられ得、組織学的型は、コメド、ムチン（コロイド）、髄質、リンパ球浸潤を伴う髄質、乳頭状、硬性、および管状からなる群より選択される。乳房の腺管癌としては、優勢なインサイチュ成分を伴う浸潤性小葉癌、浸潤性（ｉｎｖａｓｉｖｅ）小葉癌、および浸潤性（ｉｎｆｉｌｔｒａｔｉｎｇ）小葉癌が挙げられ得る。乳がんとしては、パジェット病、腺管内癌を伴うパジェット病、およびを伴うパジェット病浸潤性腺管癌を伴うパジェット病が挙げられ得る。乳がんとしては、組織学的および超微細構造異質性（例えば、混合した細胞型）を有する乳房新生物が挙げられ得る。
【０５４９】
好ましくは、本発明の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、プロドラッグ、代謝産物、多型もしくは溶媒和物は、乳がんを処置するために使用され得る。処置されるべき乳がんとしては、家族性乳がんが挙げられ得る。処置されるべき乳がんとしては、散在性乳がんが挙げられ得る。処置されるべき乳がんは、雄性被験体に生じ得る。処置されるべき乳がんは、雌性被験体に生じ得る。処置されるべき乳がんは、月経前の雌性被験体または閉経後の雌性被験体に生じ得る。処置されるべき乳がんは、３０歳以上の被験体、または３０歳未満の被験体に生じ得る。処置されるべき乳がんは、５０歳以上の被験体、または５０歳未満の被験体に生じている。処置されるべき乳がんは、７０歳以上の被験体、または７０歳未満の被験体に生じ得る。
【０５５０】
処置されるべき乳がんは、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、またはｐ５３における家族性変異または偶発突然変異を同定するために型を決定され得る。処置されるべき乳がんは、ＨＥＲ２／ｎｅｕ遺伝子増幅を有する、ＨＥＲ２／ｎｅｕを過剰発現する、または低レベル、中間レベルもしくは高レベルのＨＥＲ２／ｎｅｕ発現を有すると型を決定され得る。処置されるべき乳がんは、エストロゲンレセプター（ＥＲ）、プロゲステロンレセプター（ＰＲ）、ヒト上皮増殖因子レセプター−２、Ｋｉ−６７、ＣＡ１５−３、ＣＡ  ２７−２９、およびｃ−Ｍｅｔからなる群より選択されるマーカーのために型を決定され得る。処置されるべき乳がんは、ＥＲが未知、ＥＲに富むまたはＥＲが乏しいと型を決定され得る。処置されるべき乳がんは、ＥＲ陰性またはＥＲ陽性と型を決定され得る。乳がんのＥＲ型決定は、再現性のある任意の手段によって実施され得る。乳がんのＥＲ型決定は、Ｏｎｋｏｌｏｇｉｅ  ２７：１７５−１７９（２００４）に記載されるように実施され得る。処置されるべき乳がんは、ＰＲが未知、ＰＲに富むまたはＰＲが乏しいと型を決定され得る。処置されるべき乳がんは、ＰＲ陰性またはＰＲ陽性と型を決定され得る。処置されるべき乳がんは、レセプター陽性またはレセプター陰性と型を決定され得る。処置されるべき乳がんは、ＣＡ  １５−３もしくはＣＡ  ２７−２９、またはこれらの両方の上昇した血中レベルと関連付けられると型を決定され得る。
【０５５１】
処置されるべき乳がんとしては、乳房の極限性腫瘍が挙げられ得る。処置されるべき乳がんとしては、陰性センチネルリンパ節（ＳＬＮ）生検に関連する乳房の腫瘍が挙げられ得る。処置されるべき乳がんとしては、陽性センチネルリンパ節（ＳＬＮ）生検に関連する乳房の腫瘍が挙げられ得る。処置されるべき乳がんとしては、１つ以上の陽性腋窩リンパ節に関連する乳房の腫瘍が挙げられ得、ここでこの腋窩リンパ節は、任意の適用可能な方法により病期分類されている。処置されるべき乳がんとしては、結節陰性状態（例えば、結節陰性）または結節陽性状態（例えば、結節陽性）を有すると型を決定された乳房の腫瘍が挙げられ得る。処置されるべき乳がんとしては、身体内の他の位置に転移した乳房の腫瘍が挙げられ得る。処置されるべき乳がんは、骨、肺、肝臓、または脳からなる群より選択される位置に転移したと分類され得る。処置されるべき乳がんは、転移性、限局性、局所的（ｒｅｇｉｏｎａｌ）、局所的（ｌｏｃａｌ−ｒｅｇｉｏｎａｌ）、局所的に進行した、遠隔、多中心性、両側性、同側性、反対側性、新たに診断された、再発性、および手術不能からなる群より選択される特徴に従って、分類され得る。
【０５５２】
本発明の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、プロドラッグ、代謝産物、多型もしくは溶媒和物は、乳がんを発達させる危険性が集団全体に対して増大している被験体において、乳房の細胞増殖性障害を処置または予防するため、あるいは乳がんを処置または予防するために、使用され得る。乳がんを発達させる危険性が集団全体に対して増大している被験体は、乳がんの家族病歴または個人病歴を有する雌性被験体である。乳がんを発達させる危険性が集団全体に対して増大している被験体は、ＢＲＣＡ１もしくはＢＲＣＡ２、またはこれらの両方に生殖細胞系または偶発突然変異を有する雌性被験体である。乳がんを発達させる危険性が集団全体に対して増大している被験体は、乳がんの家族病歴を有し、ＢＲＣＡ１もしくはＢＲＣＡ２、またはこれらの両方に生殖細胞系または偶発突然変異を有する、雌性被験体である。乳がんを発達させる危険性が集団全体に対して増大している被験体は、３０歳より高齢、４０歳より高齢、５０歳より高齢、６０歳より高齢、７０歳より高齢、８０歳より高齢、または９０歳より高齢の女性である。乳がんを発達させる危険性が集団全体に対して増大している被験体は、乳房の非定型過形成、上皮内腺管癌（ＤＣＩＳ）、腺管内癌、上皮内小葉癌（ＬＣＩＳ）、小葉新生物、または病期０の乳房の増殖もしくは病巣（例えば、病期０または悪性分類度０の乳がんまたは上皮内癌）を有する被験体である。
【０５５３】
処置されるべき乳がんは、Ｓｃａｒｆｆ−Ｂｌｏｏｍ−Ｒｉｃｈａｒｄｓｏｎシステムに従って組織学的に悪性度分類され得、ここで乳房腫瘍は、１、２、または３の有糸分裂計数評点；１、２、または３の核多形態性評点；１、２、または３の細管形成評点；および３〜９の合計Ｓｃａｒｆｆ−Ｂｌｏｏｍ−Ｒｉｃｈａｒｄｓｏｎ評点を割り当てられている。処置されるべき乳がんは、悪性分類度１、悪性分類度１−２、悪性分類度２、悪性分類度２−３、または悪性分類度３からなる群より選択される、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ  Ｐａｎｅｌ  ｏｎ  ｔｈｅ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒに従う腫瘍悪性分類度を割り当てられ得る。
【０５５４】
処置されるべきがんは、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｉｎｔ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｏｎ  Ｃａｎｃｅｒ（ＡＪＣＣ）ＴＮＭ分類システムに従って、病期分類され得、ここで腫瘍（Ｔ）は、ＴＸ、Ｔ１、Ｔ１ｍｉｃ、Ｔ１ａ、Ｔ１ｂ、Ｔ１ｃ、Ｔ２、Ｔ３、Ｔ４、Ｔ４ａ、Ｔ４ｂ、Ｔ４ｃ、またはＴ４ｄの病期を割り当てられており；そして限局性リンパ節（Ｎ）は、ＮＸ、Ｎ０、Ｎ１、Ｎ２、Ｎ２ａ、Ｎ２ｂ、Ｎ３、Ｎ３ａ、Ｎ３ｂ、またはＮ３ｃの病期を割り当てられており；そして遠隔転移（Ｍ）は、ＭＸ、Ｍ０、またはＭ１の病期を割り当てられ得る。処置されるべきがんは、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｉｎｔ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｏｎ  Ｃａｎｃｅｒ（ＡＪＣＣ）分類に従って、病期Ｉ、病期ＩＩＡ、病期ＩＩＢ、病期ＩＩＩＡ、病期ＩＩＩＢ、病期ＩＩＩＣ、または病期ＩＶとして病期分類され得る。処置されるべきがんは、ＡＪＣＣ分類に従って、悪性分類度ＧＸ（例えば、悪性分類度が割り当てられ得ない）、悪性分類度１、悪性分類度２、悪性分類度３または悪性分類度４として、悪性分類度を割り当てられ得る。処置されるべきがんは、ＡＪＣＣ病理学的分類（ｐＮ）に従って、ｐＮＸ、ｐＮ０、ＰＮ０（Ｉ−）、ＰＮ０（Ｉ＋）、ＰＮ０（ｍｏｌ−）、ＰＮ０（ｍｏｌ＋）、ＰＮ１、ＰＮ１（ｍｉ）、ＰＮ１ａ、ＰＮ１ｂ、ＰＮ１ｃ、ｐＮ２、ｐＮ２ａ、ｐＮ２ｂ、ｐＮ３、ｐＮ３ａ、ｐＮ３ｂ、またはｐＮ３ｃの病期を分類され得る。
【０５５５】
処置されるべきがんとしては、直径が約２センチメートル以下であることが決定された腫瘍が挙げられ得る。処置されるべきがんとしては、直径が約２センチメートル〜約５センチメートルであることが決定された腫瘍が挙げられ得る。処置されるべきがんとしては、直径が約３センチメートル以上であることが決定された腫瘍が挙げられ得る。処置されるべきがんとしては、直径が約５センチメートル以上であることが決定された腫瘍が挙げられ得る。処置されるべきがんは、顕微鏡外観によって、充分に分化した、中程度に分化した、乏しく分化した、または未分化と分類され得る。処置されるべきがんは、顕微鏡外観によって、有糸分裂計数（例えば、細胞分裂の量）または核多形態性（例えば、細胞の変化）に関して分類され得る。処置されるべきがんは、顕微鏡外観によって、壊死の領域（例えば、死滅または変性している細胞の領域）に関連すると分類され得る。処置されるべきがんは、異常な核型を有する、異常な数の染色体を有する、または外観が以上である染色体を１つ以上有するとして分類され得る。処置されるべきがんは、異数体、三倍体、もしくは四倍体であるとして、または変化した倍数性を有するとして分類され得る。処置されるべきがんは、染色体転座、または染色体全体の欠失もしくは重複、または染色体の一部分の欠失、重複もしくは増幅の領域を有するとして分類され得る。
【０５５６】
処置されるべきがんは、ＤＮＡサイトメトリー、フローサイトメトリー、または画像サイトメトリーにより評価され得る。処置されるべきがんは、細胞の１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、または９０％が、細胞分裂の合成段階（例えば、細胞分裂のＳ期）にあると型を決定され得る。処置されるべきがんは、低いＳ期割合または高いＳ期割合を有すると型を決定され得る。
【０５５７】
本明細書中で使用される場合、「正常細胞」とは、「細胞増殖性障害」の一部として分類され得ない細胞である。正常細胞は、望ましくない状態または疾患の発達をもたらし得る、調節されない増殖または異常な増殖、あるいはこれらの両方を欠く。好ましくは、正常細胞は、正常に機能する細胞周期チェックポイント制御機構を有する。
【０５５８】
本明細書中で使用される場合、「細胞を接触させる」とは、化合物または他の組成物が細胞と直接接触しているか、あるいは細胞に所望の生物学的影響を誘導するために充分に接近している状態をいう。
【０５５９】
本明細書中で使用される場合、「候補化合物」とは、その化合物が、研究者または医師により求められる所望の生物学的応答または医学的応答を、細胞、組織、系、動物またはヒトにおいて惹起する見込みがあるか否かを決定する目的で、１つ以上のインビトロまたはインビボでの生物学的アッセイにおいて試験されたか、または試験される予定である、本発明の化合物をいう。候補化合物は、本発明の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、プロドラッグ、代謝産物、多型もしくは溶媒和物である。この生物学的応答または医学的応答は、がんの処置であり得る。この生物学的応答または医学的応答は、細胞増殖性障害の処置または予防であり得る。インビトロまたはインビボでの生物学的アッセイとしては、酵素活性アッセイ、電気泳動移動度シフトアッセイ、レポーター遺伝子アッセイ、インビトロ細胞生存性アッセイ、および本明細書中に記載されるアッセイが挙げられるが、これらに限定されない。
【０５６０】
本明細書中で使用される場合、「単剤療法」とは、単一の活性化合物または治療化合物を、その必要がある被験体に投与することをいう。好ましくは、単剤療法は、治療有効量の活性化合物の投与を包含する。例えば、がんの単剤療法は、本発明の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、プロドラッグ、代謝産物、アナログもしくは誘導体のうちの１つを、がんの処置を必要とする被験体に対して用いる。単剤療法は、併用療法と対照を成し得る。併用療法において、複数の活性化合物の組み合わせが、好ましくはこの組み合わせの各成分が治療有効量で存在する状態で、投与される。１つの局面において、本発明の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、プロドラッグ、代謝産物、多型もしくは溶媒和物を用いる単剤療法は、所望の生物学的効果の誘導において、併用療法より有効である。
【０５６１】
本明細書中で使用される場合、「処置」または「処置する」とは、疾患、状態、または障害と闘う目的での、患者の管理および医療をいい、疾患、状態または障害の症状または合併症を軽減するため、あるいは疾患、状態または障害を排除するための、本発明の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、プロドラッグ、代謝産物、多型もしくは溶媒和物の投与を包含する。
【０５６２】
本発明の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、プロドラッグ、代謝産物、多型もしくは溶媒和物はまた、疾患、状態または障害を予防するために使用され得る。本明細書中で使用される場合、「予防」または「予防する」とは、疾患、状態または障害の症状または合併症の発生を減少または排除することをいう。
【０５６３】
本明細書中で使用される場合、用語「軽減する」とは、障害の徴候または症状の重篤度が低下するプロセスを記載することを意味する。重要なことには、徴候または症状は、排除されずに軽減され得る。好ましい実施形態において、本発明の薬学的組成物の投与は、徴候または症状の排除をもたらすが、排除は必要とはされない。有効投薬量は、徴候または症状の重篤度を低下させることを期待される。例えば、複数の位置で起こり得る、がんなどの障害の徴候または症状は、そのがんの重篤度が複数の位置のうちの少なくとも１つにおいて低下する場合に、軽減される。
【０５６４】
本明細書中で使用される場合、用語「重篤度」とは、がんが前がん（または良性）状態から悪性状態へと変換する可能性を記載することを意味する。あるいは、またはさらに、重篤度とは、がんの病期（例えば、ＴＮＭシステム（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｕｎｉｏｎ  Ａｇａｉｎｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ（ＵＩＣＣ）およびＡｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｉｎｔ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｏｎ  Ｃａｎｃｅｒ（ＡＪＣＣ）により認容された）に従うか、または当該分野において認識された他の方法による）を記載することを意味する。がんの病期とは、原発性腫瘍の位置、腫瘍サイズ、腫瘍の数、およびリンパ節関与（リンパ節へのがんの広がり）などの要因に基づく、がんの重篤度の程度をいう。あるいは、またはさらに、重篤度とは、当該分野において認識された方法による腫瘍の悪性度分類を記載することを意味する（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，ｗｗｗ．ｃａｎｃｅｒ．ｇｏｖを参照のこと）。腫瘍の悪性度分類とは、がん細胞が顕微鏡下でいかに異常に見えるか、ならびに腫瘍がいかに速く増殖し、広がりやすいかの観点で、がん細胞を分類するために使用されるシステムである。腫瘍の悪性度分類を決定する際に、多くの要因が考慮され、細胞の構造および増殖パターンが挙げられる。腫瘍の悪性度分類を決定するために使用される具体的な要因は、がんの型ごとに変わる。重篤度はまた、組織学的悪性度分類（分化とも呼ばれる）を記載し、これは、いかに多くの腫瘍細胞が、同じ組織型の正常細胞に類似するかをいう（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，ｗｗｗ．ｃａｎｃｅｒ．ｇｏｖを参照のこと）。さらに、重篤度は、核の悪性度分類を記載し、これは、腫瘍細胞中の核のサイズおよび形状、ならびに分裂している腫瘍細胞の百分率をいう（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，ｗｗｗ．ｃａｎｃｅｒ．ｇｏｖを参照のこと）。
【０５６５】
本発明の別の局面において、重篤度は、腫瘍が増殖因子を分泌した程度、細胞外マトリックスを分解した程度、血管新生した程度、近接組織への接着を失った程度、または転移した程度を記載する。さらに、重篤度は、原発性腫瘍が転移した位置の数を記載する。最後に、重篤度としては、種々の型および位置の腫瘍を処置する困難性が挙げられる。例えば、手術不可能な腫瘍、複数の身体系へのより大きいアクセスを有するがん（血液学的腫瘍および免疫学的腫瘍）、ならびに従来の処置に対してほとんど抵抗性であるがんは、最も重篤であるとみなされる。これらの状況において、被験体の生存の見込みの延長および／または疼痛の減少、がん性細胞の割合の減少または１つの系への細胞の制限、ならびにがんの病期／腫瘍の悪性度分布／組織学的悪性度分布／核の悪性度分布の改善は、がんの徴候または症状を軽減するとみなされる。
【０５６６】
本明細書中で使用される場合、用語「症状」とは、疾患、疾病、障害、または身体内で正しくない何かの指標として定義される。症状は、その症状を経験している個体により知覚および注目されるが、他者によっては容易には注目されないかもしれない。他者とは、非健康管理人員として定義される。
【０５６７】
本明細書中で使用される場合、用語「徴候」もまた、身体内で正しくない何かの指標として定義される。しかし、徴候は、医師、看護士、または他の健康管理人員により見られ得る事項として定義される。
【０５６８】
がんとは、ほとんどあらゆる徴候または症状を引きおこし得る疾患の群である。徴候および症状は、そのがんが何であるか、そのがんのサイズ、およびそのがんが近隣の器官または構造体にいかに影響を与えるかに依存する。がんが広がる（転移する）場合、症状は、身体の異なる部分で見られ得る。
【０５６９】
がんが増殖するにつれて、このがんは、近隣の器官、血管、および神経を押し始める。この圧力は、がんの何らかの徴候および症状を引き起こす。このがんが重大な領域（例えば、脳の特定の部分）にある場合、最も小さい腫瘍でさえも、初期症状を引き起こし得る。
【０５７０】
しかし、時々、がんは、がんが非常に大きく増殖するまでいかなる症状をも引き起こさない位置で、開始する。例えば、膵臓がんは、通常、体外から触知されるために充分に大きくは増殖しない。いくつかの膵臓がんは、それらが近隣の神経の周囲で増殖し始めるまで（これにより背部痛が起こる）、症状を引き起こさない。他のものは、総胆管の周りで増殖し、これは、胆汁の流れを遮断し、そして皮膚の黄色化（黄疸として公知）をもたらす。膵臓がんがこれらの徴候または症状を引き起こすまでに、膵臓がんは通常、進行した病期に達する。
【０５７１】
がんはまた、熱、疲労、または体重損失などの症状を引き起こし得る。これは、がん細胞が身体エネルギーの供給物質および放出物質の多くを使い果たして、身体の代謝を変化させることに起因し得る。または、がんは、これらの症状を引き起こす様式で免疫系を反応させ得る。
【０５７２】
時々、がん細胞は、通常はがんから生じると考えられない症状を引き起こす物質を、血流中に放出する。例えば、膵臓のいくつかのがんは、血餅を脚の静脈に発達させる物質を放出し得る。いくつかの肺がんは、神経および筋肉に影響を与える血中カルシウムレベルに影響を与えて、衰弱および眩暈感を引き起こす、ホルモン様物質を作製する。
【０５７３】
がんは、がん細胞の種々の亜型が存在する場合に起こる数種の一般的な徴候または症状を提示する。がんを有するほとんどのヒトは、その疾患を有するいずれかの時点で、体重を損失する。説明されない（意図されない）１０ポンド以上の体重損失は、がん（特に、膵臓、胃、食道、または肺のがん）の最初の徴候であり得る。
【０５７４】
熱は、がんにおいて非常に一般的であるが、進行した疾患においてより頻繁に見られる。ほぼ全てのがん患者は、いずれかの時点で熱を有する（特に、そのがんまたはその処置が免疫系に影響を与え、そして身体が感染症と戦うことをより困難にする場合）。さほど頻繁ではないが、熱は、がん（例えば、白血病またはリンパ腫）の初期徴候であり得る。
【０５７５】
疲労は、がんの進行に伴う重要な症状であり得る。これは初期に起こり得るが、白血病を伴うようながんにおいて、またはがんが血液の持続的損失を引き起こす場合、例えば、いくつかの結腸がんまた肺癌においてである。
【０５７６】
疼痛は、脳がんまたは精巣がんなどのいくつかのがんに伴う、初期症状であり得る。しかし、最も頻繁には、疼痛は、進行した疾患の症状である。
【０５７７】
皮膚のがん（次の節を参照のこと）と一緒に、いくつかの内部がんは、目に見える皮膚徴候を引き起こし得る。これらの変化としては、暗色に見える皮膚（色素過剰症）、黄色（黄疸）、または赤色（紅斑）；かゆみ；または過剰な毛の成長が挙げられる。
【０５７８】
あるいは、またはさらに、がんの亜型は、特異的な徴候または症状を提示する。腸の習慣または膀胱機能の変化は、がんの指標であり得る。長期間の便秘症、下痢、または便のサイズの変化は、結腸がんの徴候であり得る。排尿時の疼痛、尿中の血液、および膀胱機能の変化（例えば、より頻度が高い排尿、またはより頻度が低い排尿）は、膀胱がんまたは前立腺がんに関連し得る。
【０５７９】
皮膚状態の変化、または新たな皮膚状態の出現は、がんの指標であり得る。皮膚がんは、出血し得、そして治癒しないびらんのように見える。口内の長期にわたるびらんは、口腔がんであり得、特に、喫煙する患者、噛み煙草を嗜む患者、またはアルコールを頻繁に飲む患者においてである。陰茎または膣のびらんは、感染または初期がんのいずれかの徴候であり得る。
【０５８０】
通常でない出血または排泄は、がんの指標であり得る。通常でない出血は、初期がんまたは進行したがんのいずれかで起こり得る。痰中の血液（粘液分泌過多）は、肺癌の徴候であり得る。糞便中の血液（または暗色もしくは黒色の糞便）は、結腸がんまたは直腸がんの徴候であり得る。子宮頚部または子宮内膜（子宮の内層）のがんは、膣の出血を引き起こし得る。尿中の血液は、膀胱がんまたは腎臓がんの徴候であり得る。乳頭からの血液の混じった分泌物は、乳がんの徴候であり得る。
【０５８１】
乳房および身体の他の部分の肥大または塊は、がんの存在の指標であり得る。多くのがんは、皮膚（主として乳房、精巣、リンパ節（腺）、および身体の軟部組織）を通して触知され得る。塊または肥大は、がんの初期徴候または後期兆候であり得る。任意の塊または肥大は、その形成が新しい場合、またはサイズが成長した場合に特に、がんの指標であり得る。
【０５８２】
消化障害または困難な嚥下は、がんの指標であり得る。これらの症状は一般に、他の原因を有するが、消化障害または嚥下の問題は、食道、胃、または咽頭（咽喉）のがんの徴候であり得る。
【０５８３】
いぼおよび母斑の最近の変化は、がんの指標であり得る。色、サイズ、または形状を変化させる、あるいはその境界線を失う、任意のいぼ、母斑または雀斑は、がんの潜在的発達を示す。例えば、皮膚の病巣は、黒色腫であり得る。
【０５８４】
持続性の咳または嗄声は、がんの指標であり得る。治まらない咳は、肺がんの徴候であり得る。嗄声は、喉頭（ｌａｒｙｎｘ（ｖｏｉｃｅ  ｂｏｘ））または甲状腺のがんの徴候であり得る。
【０５８５】
上に列挙された徴候および症状は、がんにおいてより一般的に見られるものであるが、さほど一般的ではなく本明細書中に列挙されない、他の多くのものが存在する。しかし、当該分野において認識されているがんの全ての徴候および症状が、本発明により想定および包含される。
【０５８６】
がんの処置は、腫瘍のサイズの減少をもたらし得る。腫瘍のサイズの減少はまた、「腫瘍後退」とも称され得る。好ましくは、処置後、腫瘍サイズは、処置前のそのサイズに対して、５％以上減少し；より好ましくは、腫瘍サイズは、１０％以上減少；より好ましくは、２０％以上減少；より好ましくは、３０％以上減少；より好ましくは、４０％以上減少；なおより好ましくは、５０％以上減少；そして最も好ましくは、７５％以上より大きく減少する。腫瘍のサイズは、再現性のある任意の測定手段によって測定され得る。腫瘍のサイズは、その腫瘍の直径として測定され得る。
【０５８７】
がんの処置は、腫瘍の体積の減少をもたらし得る。好ましくは、処置後、腫瘍の体積は、処置前のそのサイズに対して５％以上減少し；より好ましくは、腫瘍の体積は、１０％以上減少し；より好ましくは、２０％以上減少し；より好ましくは、３０％以上減少し；より好ましくは、４０％以上減少し；なおより好ましくは、５０％以上減少し；そして最も好ましくは、７５％以上より大きく減少する。腫瘍の体積は、再現性のある任意の測定手段により測定され得る。
【０５８８】
がんの処置は、腫瘍の数の減少をもたらす。好ましくは、処置後、腫瘍の数は、処置前の数に対して５％以上減少し；より好ましくは、腫瘍の数は、１０％以上減少し；より好ましくは、２０％以上減少し；より好ましくは、３０％以上減少し；より好ましくは、４０％以上減少し；なおより好ましくは、５０％以上減少し；そして最も好ましくは、７５％より大きく減少する。腫瘍の数は、再現性のある任意の測定手段により測定され得る。腫瘍の数は、裸眼または特定の倍率で見える腫瘍の数を計数することにより、測定され得る。好ましくは、特定の倍率は、２倍、３倍、４倍、５倍、１０倍、または５０倍である。
【０５８９】
がんの処置は、原発性腫瘍から離れた他の組織または器官における、転移性病巣の数の減少をもたらし得る。好ましくは、処置後、転移性病巣の数は、処置前の数に対して、５％以上減少し；より好ましくは、転移性病巣の数は、１０％以上減少し；より好ましくは、２０％以上減少し；より好ましくは、３０％以上減少し；より好ましくは、４０％以上減少し；なおより好ましくは、５０％以上減少し；そして最も好ましくは、７５％より大きく減少する。転移性病巣の数は、再現性のある任意の測定手段により測定され得る。転移性病巣の数は、裸眼または特定の倍率で見える転移性病巣の数を計数することにより、測定され得る。好ましくは、特定の倍率は、２倍、３倍、４倍、５倍、１０倍、または５０倍である。
【０５９０】
がんの処置は、処置された被験体の集団の平均生存時間の、キャリア単独を受けた集団と比較した増大をもたらし得る。好ましくは、平均生存時間は、３０日より長く；より好ましくは、６０日より長く；より好ましくは、９０日より長く；そして最も好ましくは、１２０日より長く増大する。集団の平均生存時間の増大は、再現性のある任意の手段により測定され得る。集団の平均生存時間の増大は、例えば、ある集団について、活性化合物での処置の開始後の平均生存長さを計算することによって、測定され得る。集団の平均生存時間の増大はまた、例えば、ある集団について、活性化合物での処置の１回目の完了後の平均生存長さを計算することによって、測定され得る。
【０５９１】
がんの処置は、処置されない被験体の集団と比較した、処置された集団の集団の平均生存時間の増大をもたらし得る。好ましくは、平均生存時間は、３０日より長く；より好ましくは、６０日より長く；より好ましくは、９０日より長く；そして最も好ましくは、１２０日より長く増大する。集団の平均生存時間の増大は、再現性のある任意の手段により測定され得る。集団の平均生存時間の増大は、例えば、ある集団について、活性化合物での処置の開始後の平均生存長さを計算することによって、測定され得る。集団の平均生存時間の増大はまた、例えば、ある集団について、活性化合物での処置の１回目の完了後の平均生存長さを計算することによって、測定され得る。
【０５９２】
がんの処置は、本発明の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、プロドラッグ、代謝産物、アナログもしくは誘導体ではない薬物での単剤療法を受けた集団と比較した、処置された被験体の集団の平均生存時間の増大をもたらし得る。好ましくは、平均生存時間は、３０日より長く；より好ましくは、６０日より長く；より好ましくは、９０日より長く；そして最も好ましくは、１２０日より長く増大する。集団の平均生存時間の増大は、再現性のある任意の手段により測定され得る。集団の平均生存時間の増大は、例えば、ある集団について、活性化合物での処置の開始後の平均生存長さを計算することによって、測定され得る。集団の平均生存時間の増大はまた、例えば、ある集団について、活性化合物での処置の１回目の完了後の平均生存長さを計算することによって、測定され得る。
【０５９３】
がんの処置は、キャリア単独を受けた集団と比較した、処置された被験体の集団の死亡率の低下をもたらし得る。がんの処置は、処置されない集団と比較した、処置された被験体の集団の死亡率の低下をもたらし得る。がんの処置は、本発明の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、プロドラッグ、代謝産物、アナログもしくは誘導体ではない薬物での単剤療法を受けた集団と比較した、処置された被験体の集団の死亡率の低下をもたらし得る。好ましくは、死亡率は、２％より大きく；より好ましくは、５％より大きく；より好ましくは、１０％より大きく；そして最も好ましくは、２５％より大きく低下する。処置された被験体の集団の死亡率の低下は、再現性のある任意の手段により測定され得る。集団の死亡率の低下は、例えば、ある集団について、活性化合物での処置の開始後の単位時間あたりの疾患関連死の平均数を計算することによって、測定され得る。集団の死亡率の低下は、例えば、ある集団について、活性化合物での処置の１回目の完了後の単位時間あたりの疾患関連死の平均数を計算することによって、測定され得る。
【０５９４】
がんの処置は、腫瘍増殖率の低下をもたらし得る。好ましくは、処置後、腫瘍増殖率は、処置前の数に対して、少なくとも５％減少し；より好ましくは、腫瘍増殖率は、少なくとも１０％減少し；より好ましくは、少なくとも２０％減少し；より好ましくは、少なくとも３０％減少し；より好ましくは、少なくとも４０％減少し；より好ましくは、少なくとも５０％減少し；なおより好ましくは、少なくとも５０％減少し；そして最も好ましくは、少なくとも７５％減少する。腫瘍増殖率は、再現性のある任意の測定手段により測定され得る。腫瘍増殖率は、単位時間あたりの腫瘍直径の変化に従って測定され得る。
【０５９５】
がんの処置は、腫瘍再増殖の減少をもたらし得る。好ましくは、処置後、腫瘍再増殖は、５％未満であり；より好ましくは、腫瘍再増殖は、１０％未満；より好ましくは、２０％未満；より好ましくは、３０％未満；より好ましくは、４０％未満；より好ましくは、５０％未満；なおより好ましくは、５０％未満；そして最も好ましくは、７５％未満である。腫瘍再増殖は、再現性のある任意の測定手段により測定され得る。腫瘍再増殖は、例えば、処置後の以前の腫瘍収縮後の腫瘍の直径の増加を測定することによって、測定される。腫瘍再増殖の減少は、処置を止めた後に腫瘍が再発し損なうことによって、示される。
【０５９６】
細胞増殖性障害の処置または予防は、細胞増殖の割合の減少をもたらし得る。好ましくは、処置後、細胞増殖の割合は、少なくとも５％；より好ましくは、少なくとも１０％；より好ましくは、少なくとも２０％；より好ましくは、少なくとも３０％；より好ましくは、少なくとも４０％；より好ましくは、少なくとも５０％；なおより好ましくは、少なくとも５０％；そして最も好ましくは、少なくとも７５％減少する。細胞増殖の割合は、再現性のある任意の測定手段により測定され得る。細胞増殖の割合は、例えば、単位時間あたりに組織サンプル中で分裂する細胞の数を測定することによって、測定される。
【０５９７】
細胞増殖性障害の処置または予防は、増殖する細胞の割合の減少をもたらし得る。好ましくは、処置後、増殖する細胞の割合は、少なくとも５％；より好ましくは、少なくとも１０％；より好ましくは、少なくとも２０％；より好ましくは、少なくとも３０％；より好ましくは、少なくとも４０％；より好ましくは、少なくとも５０％；なおより好ましくは、少なくとも５０％；そして最も好ましくは、少なくとも７５％減少する。増殖する細胞の割合は、再現性のある任意の測定手段により測定され得る。好ましくは、増殖する細胞の割合は、例えば、組織サンプル中の分裂しない細胞の数に対する分裂する細胞の数を定量することによって、測定される。増殖する細胞の割合は、有糸分裂指数と等価であり得る。
【０５９８】
細胞増殖性障害の処置または予防は、細胞増殖の領域またはゾーンのサイズの減少をもたらし得る。好ましくは、処置後、細胞増殖の領域またはゾーンのサイズは、処置前のそのサイズに対して、少なくとも５％減少し；より好ましくは、少なくとも１０％減少し；より好ましくは、少なくとも２０％減少し；より好ましくは、少なくとも３０％減少し；より好ましくは、少なくとも４０％減少し；より好ましくは、少なくとも５０％減少し；なおより好ましくは、少なくとも５０％減少し；そして最も好ましくは、少なくとも７５％減少する。細胞増殖の領域またはゾーンのサイズは、再現性のある任意の測定手段により測定され得る。細胞増殖の領域またはゾーンのサイズは、細胞増殖の領域またはゾーンの直径または幅として測定され得る。
【０５９９】
細胞増殖性障害の処置または予防は、異常な外観または形態を有する細胞の集団の数の減少をもたらし得る。好ましくは、処置後、異常な形態を有する細胞の数は、処置前のそのサイズに対して、少なくとも５％減少し；より好ましくは、少なくとも１０％減少し；より好ましくは、少なくとも２０％減少し；より好ましくは、少なくとも３０％減少し；より好ましくは、少なくとも４０％減少し；より好ましくは、少なくとも５０％減少し；なおより好ましくは、少なくとも５０％減少し；そして最も好ましくは、少なくとも７５％減少する。異常な細胞の外観または形態は、再現性のある任意の測定手段により測定され得る。異常な細胞の形態は、顕微鏡検査法により、例えば、反転組織培養物顕微鏡を使用して、測定され得る。異常な細胞の形態は、核の多形態性の形態を取り得る。
【０６００】
本明細書中で使用される場合、用語「選択的に」とは、ある集団において、別の集団においてよりも高い頻度で起こる傾向があることを意味する。比較される集団は、細胞集団であり得る。好ましくは、本発明の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、プロドラッグ、代謝産物、多型もしくは溶媒和物は、がん細胞または前がん細胞に対して選択的に作用するが、正常細胞には作用しない。好ましくは、本発明の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、プロドラッグ、代謝産物、多型もしくは溶媒和物は、１つの分子標的（例えば、標的キナーゼ）を調節するように選択的に働くが、別の分子標的（例えば、非標的キナーゼ）を有意に調節しない。本発明はまた、酵素（例えば、キナーゼ）の活性を選択的に阻害する方法を提供する。好ましくは、ある事象が集団Ｂと比較して集団Ａにおいて２倍より高い頻度で起こる場合、この事象は、集団Ｂに対して集団Ａにおいて選択的に起こる。ある事象が集団Ａにおいて５倍より高い頻度で起こる場合、この事象は選択的に起こる。ある事象が集団Ｂと比較して集団Ａにおいて１０倍より高い頻度；より好ましくは、５０倍より高い頻度；なおより好ましくは、１００倍より高い頻度；そして最も好ましくは、集団Ａにおいて１０００倍より高い頻度で起こる場合、この事象は選択的に起こる。例えば、細胞死は、正常細胞と比較してがん細胞において２倍より高い頻度で起こる場合、がん細胞において選択的に起こるといわれる。
【０６０１】
本発明の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、プロドラッグ、代謝産物多型もしくは溶媒和物は、分子標的（例えば、標的キナーゼ）の活性を調節し得る。調節とは、分子標的の活性の刺激または阻害をいう。好ましくは、本発明の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、プロドラッグ、代謝産物、多型もしくは溶媒和物は、この化合物が分子標的の活性を、同じ条件下であるがこの化合物の存在のみを欠く分子標的の活性に対して少なくとも２倍刺激または阻害する場合、分子標的の活性を調節する。より好ましくは、本発明の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、プロドラッグ、代謝産物、多型もしくは溶媒和物は、この化合物が分子標的の活性を、同じ条件下であるがこの化合物の存在のみを欠く分子標的の活性に対して、少なくとも５倍、少なくとも１０倍、少なくとも２０倍、少なくとも５０倍、少なくとも１００倍刺激または阻害する場合、分子標的の活性を調節する。分子標的の活性は、再現性のある任意の手段により測定され得る。分子標的の活性は、インビトロで測定されてもインビボで測定されてもよい。例えば、分子標的の活性は、酵素活性アッセイまたはＤＮＡ結合アッセイによりインビトロで測定され得るか、あるいは分子標的の活性は、レポーター遺伝子の発現についてアッセイすることによりインビボで測定され得る。
【０６０２】
本発明の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、プロドラッグ、代謝産物、多型もしくは溶媒和物は、この化合物の添加が分子標的の活性を、同じ条件下であるがこの化合物の存在のみを欠く分子標的の活性に対して１０％より大きく刺激も阻害もしない場合、分子標的の活性を有意に調節しない。
【０６０３】
本明細書中で使用される場合、用語「アイソザイム選択的」とは、ある酵素の第二のアイソフォームと比較して、ある酵素の第一のアイソフォームの優先的な阻害または刺激（例えば、キナーゼアイソザイムβと比較してキナーゼアイソザイムαの優先的な阻害または刺激）を意味する。好ましくは、本発明の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、プロドラッグ、代謝産物、多型もしくは溶媒和物は、生物学的効果を達成するために必要とされる投薬量において、最低４倍の差、好ましくは１０倍の差、より好ましくは５０倍の差を示す。好ましくは、本発明の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、プロドラッグ、代謝産物、多型もしくは溶媒和物は、阻害の範囲にわたってこの差を示し、そしてこの差は、目的の分子標的についてのＩＣ５０（すなわち、５０％阻害）で例示される。
【０６０４】
本発明の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、プロドラッグ、代謝産物、多型もしくは溶媒和物を、その必要がある被験体または細胞に投与することにより、目的のキナーゼの活性の調節（すなわち、刺激または阻害）がもたらされ得る。
【０６０５】
本発明は、本発明の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、プロドラッグ、代謝産物、多型もしくは溶媒和物の生物学的活性を評価する方法を提供する。１つの方法において、酵素活性に基づくアッセイが利用され得る。１つの特定の酵素活性アッセイにおいて、酵素活性は、キナーゼに由来する。本明細書中で使用される場合、「キナーゼ」とは、ＡＴＰ由来のγ−リン酸が、タンパク質およびペプチドのＳｅｒ／ＴｈｒまたはＴｙｒの側鎖上のヒドロキシル基に移動するのを触媒し、種々の重要な細胞機能（おそらく最も顕著には、シグナル伝達、分化、および増殖）の制御に密接に関与する、酵素の大きいクラスをいう。人体において、約２，０００種の異なるプロテインキナーゼが推定されており、そしてこれらの各々は特定のタンパク質／ペプチド基質をリン酸化するが、これらは全て、同じ第二の基質ＡＴＰに、高度に保存されたポケット内で結合する。公知のがん遺伝子産物のうちの約５０％が、プロテインチロシンキナーゼ（ＰＴＫ）であり、そしてそれらのキナーゼ活性は、細胞の形質転換をもたらすことが示されている。好ましくは、アッセイされるキナーゼはチロシンキナーゼである。
【０６０６】
本発明の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、プロドラッグ、代謝産物、多型もしくは溶媒和物により引き起こされる、酵素活性の変化は、本開示のアッセイにおいて測定され得る。この酵素活性の変化は、特定の基質のリン酸化の程度の変化によって特徴付けられ得る。本明細書中で使用される場合、「リン酸化」とは、基質（タンパク質および有機分子が挙げられる）へのリン酸基の付加をいい、そしてタンパク質の生物学的活性を調節する際に重要な役割を果たす。好ましくは、アッセイおよび測定されるリン酸化は、チロシン残基へのリン酸基の付加を包含する。この基質は、ペプチドまたはタンパク質であり得る。
【０６０７】
いくつかのアッセイにおいて、免疫学的因子（例えば、抗体および抗原）が使用される。蛍光が、いくつかのアッセイにおいて酵素活性を測定する際に利用され得る。本明細書中で使用される場合、「蛍光」とは、同じ分子によってより高エネルギーの入射光子を吸収する結果として、分子が光子を放出するプロセスをいう。本開示の化合物の生物学的活性を評価する具体的な方法は、実施例に記載されている。
【０６０８】
本明細書中で使用される場合、ｃ−Ｍｅｔの活性とは、ｃ−Ｍｅｔによりもたらされる任意の生物学的機能または活性をいう。例えば、ｃ−Ｍｅｔの機能としては、下流の標的タンパク質のリン酸化が挙げられる。ｃ−Ｍｅｔの他の機能としては、自己リン酸化、アダプタータンパク質（例えば、Ｇａｂ−１、Ｇｒｂ−２、Ｓｈｃ、ＳＨＰ２およびｃ−Ｃｂｌ）の結合、ならびにシグナル伝達物質（例えば、Ｒａｓ、Ｓｒｃ、ＰＩ３Ｋ、ＰＬＣ−γ、ＳＴＡＴｓ、ＥＲＫ１、ＥＲＫ２およびＦＡＫ）の活性化が挙げられる。
【０６０９】
本発明の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、プロドラッグ、代謝産物、多型もしくは溶媒和物を、その必要がある被験体または細胞に投与することにより、細胞内標的（例えば、基質）の活性の調節（すなわち、刺激または阻害）がもたらされる。数個の細胞内標的（アダプタータンパク質（例えば、Ｇａｂ−１、Ｇｒｂ−２、Ｓｈｃ、ＳＨＰ２およびｃ−Ｃｂｌ）、ならびにシグナル伝達物質（例えば、Ｒａｓ、Ｓｒｃ、ＰＩ３Ｋ、ＰＬＣ−γ、ＳＴＡＴｓ、ＥＲＫ１、ＥＲＫ２およびＦＡＫ）が挙げられるが、これらに限定されない）が、本発明の化合物によって調節され得る。
【０６１０】
活性化とは、組成物（例えば、タンパク質または核酸）を、所望の生物学的機能をもたらすために適切な状態にすることをいう。活性化され得る組成物はまた、不活性化状態を有する。活性化された組成物は、阻害的生物学的機能または刺激的生物学的機能、あるいはこれらの両方を有し得る。
【０６１１】
上昇とは、組成物（例えば、タンパク質または核酸）の所望の生物学的活性の増大をいう。上昇は、組成物の濃度の増加により起こり得る。
【０６１２】
本明細書中で使用される場合、「細胞周期チェックポイント経路」とは、細胞周期チェックポイントの調節に関与する生化学的経路をいう。細胞周期チェックポイント経路は、刺激効果または阻害効果、あるいはその両方を、細胞周期チェックポイントを含む１つ以上の機能に対して有し得る。細胞周期チェックポイント経路は、少なくとも２つの組成物（好ましくは、タンパク質）からなり、これらの両方が、細胞周期チェックポイントの調節に寄与する。細胞周期チェックポイント経路は、細胞周期チェックポイント経路の１つ以上のメンバーの活性化により、活性化され得る。好ましくは、細胞周期チェックポイント経路は、生化学的シグナル伝達経路である。
【０６１３】
本明細書中で使用される場合、「細胞周期チェックポイント調節因子」とは、少なくとも部分的に、細胞周期チェックポイントの調節において機能し得る組成物をいう。細胞周期チェックポイント調節因子は、刺激効果または阻害効果、あるいはその両方を、細胞周期チェックポイントを含む１つ以上の機能に対して有し得る。細胞周期チェックポイント調節因子は、タンパク質であってもタンパク質でなくてもよい。
【０６１４】
がんまたは細胞増殖性障害の処置は、細胞死をもたらし得、そして好ましくは、細胞死は、その集団における細胞数の少なくとも１０％の減少をもたらす。より好ましくは、細胞死とは、少なくとも２０％の減少；より好ましくは、少なくとも３０％の減少；より好ましくは、少なくとも４０％の減少；より好ましくは、少なくとも５０％の減少；最も好ましくは、少なくとも７５％の減少を意味する。集団における細胞数は、再現性のある任意の手段により測定され得る。集団における細胞数は、蛍光細胞分析分離（ＦＡＣＳ）、免疫蛍光顕微鏡検査法および光学顕微鏡法により測定され得る。細胞死を測定する方法は、Ｌｉら，Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  Ｕ  Ｓ  Ａ．１００（５）：２６７４−８，２００３に示されている。１つの局面において、細胞死は、アポトーシスにより起こる。
【０６１５】
好ましくは、有効量の本発明の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、プロドラッグ、代謝産物、多型もしくは溶媒和物は、正常細胞に対して有意に細胞傷害性ではない。治療有効量の化合物は、治療有効量での化合物の投与が１０％より多くの正常細胞に細胞死を誘導しない場合、正常細胞に対して有意に細胞傷害性ではない。治療有効量の化合物は、治療有効量での化合物の投与が１０％より多くの正常細胞に細胞死を誘導しない場合、正常細胞の生存正に有意な影響を与えない。１つの局面において、細胞死は、アポトーシスにより起こる。
【０６１６】
細胞を、本発明の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、プロドラッグ、代謝産物、多型もしくは溶媒和物と接触させることにより、細胞死が、がん細胞において選択的に誘導または活性化され得る。その必要がある被験体に、本発明の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、プロドラッグ、代謝産物、多型もしくは溶媒和物を投与することにより、細胞死が、がん細胞において選択的に誘導または活性化され得る。細胞を、本発明の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、プロドラッグ、代謝産物、多型もしくは溶媒和物に接触させることにより、細胞死が、細胞増殖性障害により影響を受けた１つ以上の細胞において選択的に誘導され得る。好ましくは、その必要がある被験体に、本発明の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、プロドラッグ、代謝産物、多型もしくは溶媒和物を投与することにより、細胞死が、細胞増殖性障害により影響を受けた１つ以上の細胞において選択的に誘導される。
【０６１７】
本発明は、本発明の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、プロドラッグ、代謝産物、多型もしくは溶媒和物を、がんの処置または予防を必要とする被験体に投与することによる、がんを処置または予防する方法に関し、ここで本発明の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、プロドラッグ、代謝産物、多型もしくは溶媒和物の投与は、以下のうちの１つ以上をもたらす：細胞周期のＧ１期および／またはＳ期の細胞の蓄積、正常細胞の細胞死が有意な量でない、がん細胞における細胞死を介する細胞毒、動物における少なくとも２の治療指数での抗腫瘍活性、および細胞周期チェックポイントの活性化。本明細書中で使用される場合、「治療指数」とは、最大許容用量を有効用量で割ったものである。
【０６１８】
当業者は、本明細書中で議論される公知の技術および等価な技術の詳細な説明について、一般的な参考書を参照し得る。これらの教科書としては、Ａｕｓｕｂｅｌら，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．（２００５）；Ｓａｍｂｒｏｏｋら，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ，Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ（第３版），Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（２０００）；Ｃｏｌｉｇａｎら，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎ．Ｙ．；Ｅｎｎａら，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎ．Ｙ．；Ｆｉｎｇｌら，Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（１９７５），Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，第１８版（１９９０）が挙げられる。これらの教科書は、もちろん、本発明の局面を作製または使用する際にもまた参照され得る。
【０６１９】
本明細書中で使用される場合、「併用療法」または「共治療（ｃｏ−ｔｈｅｒａｐｙ）」は、複数の治療剤の共作用から得られる有利な効果を提供することを意図して、特定の処置計画の一部として、本発明の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、プロドラッグ、代謝産物、多型もしくは溶媒和物、および少なくとも第二の剤の投与を包含する。組み合わせの有利な効果としては、治療剤の組み合わせから生じる薬物動態学的または薬力学的な共作用が挙げられるが、これらに限定されない。これらの治療剤を組み合わせて投与することは、代表的に、規定された期間（通常、選択された組み合わせに依存して、数分間、数時間、数日間または数週間）にわたって行われる。「併用療法」は、本発明の組み合わせを付随的に任意にもたらす別の単剤療法の一部としての、これらの治療剤のうちの２種以上の投与を包含することを意図され得るが、一般には意図されない。
【０６２０】
「併用療法」は、これらの治療剤を連続的な様式で投与すること（ここで各治療剤は、異なる時点で投与される）、およびこれらの治療剤、またはこれらの治療剤の対の少なくとも２種を、実質的に同時の様式で投与することを包含することを意図される。実質的に同時の投与は、例えば、一定比の各治療剤を有する１つのカプセル剤、またはこれらの治療剤の各々について１つずつのカプセルを複数、被験体に投与することにより、達成され得る。各治療剤の連続的または実質的に同時の投与は、適切な経路（経口経路、静脈内経路、筋肉内経路、および粘膜組織を通しての直接の吸収が挙げられるが、これらに限定されない）により行われ得る。これらの治療剤は、同じ経路によって投与されても異なる投与によって投与されてもよい。例えば、選択される組み合わせの第一の治療剤は、静脈内注射により投与され得、一方で、この組み合わせの他の治療剤は、経口投与され得る。あるいは、例えば、全ての治療剤が経口投与され得るか、または全ての治療剤が静脈内注射により投与され得る。治療剤が投与される順序は、厳密に重大ではない。
【０６２１】
「併用療法」はまた、上記のような治療剤の、他の生物学的に活性な成分および非薬物療法（例えば、外科手術または放射線処置）とさらに組み合わせての投与を包含する。この併用療法が非薬物処置をさらに含む場合、この非薬物処置は、この治療剤と非薬物処置との組み合わせの共作用からの有利な効果が達成される限り、任意の適切な時点で行われ得る。例えば、適切な症例において、この有利な効果は、この非薬物処置が一時的に（おそらく、数日間または数週間でさえ）治療剤の投与から除かれる場合に、依然として達成される。
【０６２２】
本発明の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、プロドラッグ、代謝産物、アナログもしくは誘導体は、第二の化学療法剤と組み合わせて投与され得る。この第二の化学療法剤（抗腫瘍剤または抗増殖剤ともまた称される）は、アルキル化剤；抗生物質；代謝拮抗物質；解毒剤；インターフェロン；ポリクローナル抗体またはモノクローナル抗体；ＥＧＦＲインヒビター；ＨＥＲ２インヒビター；ヒストンデアセチラーゼインヒビター；ホルモン；有糸分裂インヒビター；ＭＴＯＲインヒビター；マルチキナーゼインヒビター（ｍｕｌｔｉ−ｋｉｎａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）；セリン／トレオニンキナーゼインヒビター；チロシンキナーゼインヒビター；ＶＥＧＦ／ＶＥＧＦＲインヒビター；タキサンまたはタキサン誘導体、アロマターゼインヒビター、アントラサイクリン、微小管標的薬物、トポイソメラーゼ毒薬、分子標的または酵素のインヒビター（例えば、キナーゼインヒビター）、シチジンアナログ薬物、あるいはｗｗｗ．ｃａｎｃｅｒ．ｏｒｇ／ｄｏｃｒｏｏｔ／ｃｄｇ／ｃｄｇ＿０．ａｓｐ．に列挙される任意の化学療法剤、抗腫瘍剤または抗増殖剤であり得る。
【０６２３】
例示的なアルキル化剤としては、シクロホスファミド（シトキサン（Ｃｙｔｏｘａｎ）；ネオサール（Ｎｅｏｓａｒ））；クロラムブシル（ロイケラン（Ｌｅｕｋｅｒａｎ））；メルファラン（アルケラン）；カルムスチン（ＢｉＣＮＵ）；ブスルファン（ブスルフェックス（Ｂｕｓｕｌｆｅｘ））；ロムスチン（ＣｅｅＮＵ）；ダカルバジン（ＤＴＩＣ−Ｄｏｍｅ）；オキサリプラチン（エロキサチン（Ｅｌｏｘａｔｉｎ））；カルムスチン（グリアデル（Ｇｌｉａｄｅｌ））；イフォスファミド（イフェックス（Ｉｆｅｘ））；メクロレタミン（ムスタルゲン（Ｍｕｓｔａｒｇｅｎ））；ブスルファン（ミレラン（Ｍｙｌｅｒａｎ））；カルボプラチン（パラプラチン）；シスプラチン（ＣＤＤＰ；プラチノール（Ｐｌａｔｉｎｏｌ））；テモゾロミド（テモダール）；チオテパ（チオプレックス（Ｔｈｉｏｐｌｅｘ））；ベンダムスチン（トレアンダ（Ｔｒｅａｎｄａ））；またはストレプトゾシン（ザノサール（Ｚａｎｏｓａｒ））が挙げられるが、これらに限定されない。
【０６２４】
例示的な抗生物質としては、ドキソルビシン（アドリアマイシン）；ドキソルビシンリポソーム（ドキシル（Ｄｏｘｉｌ））；ミトザントロン（ノバントロン）；ブレオマイシン（ブレノキサン（Ｂｌｅｎｏｘａｎｅ））；ダウノルビシン（セルビジン（Ｃｅｒｕｂｉｄｉｎｅ））；ダウノルビシンリポソーム（ダウノキソーム（ＤａｕｎｏＸｏｍｅ））；ダクチノマイシン（コスメゲン）；エピルビシン（エレンス（Ｅｌｌｅｎｃｅ））；イダルビシン（イダマイシン）；プリカマイシン（ミトラシン（Ｍｉｔｈｒａｃｉｎ））；マイトマイシン（ムタマイシン（Ｍｕｔａｍｙｃｉｎ））；ペントスタチン（ニペント（Ｎｉｐｅｎｔ））；またはバルルビシン（ｖａｌｒｕｂｉｃｉｎ）（バルスター（Ｖａｌｓｔａｒ））が挙げられるが、これらに限定されない。
【０６２５】
例示的な代謝拮抗物質としては、フルオロウラシル（アヅルシル（Ａｄｒｕｃｉｌ））；カペシタビン（ゼローダ）；ヒドロキシ尿素（ハイドレア）；メルカプトプリン（プリネトール（Ｐｕｒｉｎｅｔｈｏｌ））；ペメトレキセド（アリムタ）；フルダラビン（フルダラ）；ネララビン（ｎｅｌａｒａｂｉｎｅ）（アラノン（Ａｒｒａｎｏｎ））；クラドリビン（クラドリビンノバプラス（Ｃｌａｄｒｉｂｉｎｅ  Ｎｏｖａｐｌｕｓ））；クロファラビン（ｃｌｏｆａｒａｂｉｎｅ）（クロラル（Ｃｌｏｌａｒ））；シタラビン（シトスター−Ｕ（Ｃｙｔｏｓａｒ−Ｕ））；デシタビン（ダコゲン（Ｄａｃｏｇｅｎ））；シタラビンリポソーム（デポシット（ＤｅｐｏＣｙｔ））；ヒドロキシ尿素（ドロキサ（Ｄｒｏｘｉａ））；プララトレキサーと（ｐｒａｌａｔｒｅｘａｔｅ）（フォロチン（Ｆｏｌｏｔｙｎ））；フロクスウリジン（ＦＵＤＲ）；ゲムシタビン（ジェムザール）；クラドリビン（ロイスタチン）；フルダラビン（オフォルタ（Ｏｆｏｒｔａ））；メトトレキサート（ＭＴＸ；レウマトレックス（Ｒｈｅｕｍａｔｒｅｘ））；メトトレキサート（トレキサル（Ｔｒｅｘａｌｌ））；チオグアニン（タブロイド（Ｔａｂｌｏｉｄ））；ＴＳ−１またはシタラビン（タラビンＰＦＳ（Ｔａｒａｂｉｎｅ  ＰＦＳ））が挙げられるが、これらに限定されない。
【０６２６】
例示的な解毒剤としては、アミホスチン（エチオール（Ｅｔｈｙｏｌ））またはメスナ（メスネックス（Ｍｅｓｎｅｘ））が挙げられるが、これらに限定されない。
【０６２７】
例示的なインターフェロンとしては、インターフェロンα−２ｂ（イントロンＡ）またはインターフェロンα−２ａ（ロフェロン−Ａ（Ｒｏｆｅｒｏｎ−Ａ））が挙げられるが、これらに限定されない。
【０６２８】
例示的なポリクローナル抗体またはモノクローナル抗体としては、トラスツズマブ（ハーセプチン）；オファツムマブ（ｏｆａｔｕｍｕｍａｂ）（アルゼラ（Ａｒｚｅｒｒａ））；ベバシツマブ（ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ）（アバスチン（Ａｖａｓｔｉｎ））；リタキシマブ（リツキサン）；セツキシマブ（エルビタックス（Ｅｒｂｉｔｕｘ））；パニツムマブ（ｐａｎｉｔｕｍｕｍａｂ）（ベクチビックス（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ））；トシツモマブ（ｔｏｓｉｔｕｍｏｍａｂ）／ヨウ素１３１トシツモマブ（ベキサル（Ｂｅｘｘａｒ））；アレムツマブ（ａｌｅｍｔｕｚｕｍａｂ）（カンパス（Ｃａｍｐａｔｈ））；イブリツモマブ（ｉｂｒｉｔｕｍｏｍａｂ）（ゼバリン（Ｚｅｖａｌｉｎ）；Ｉｎ−１１１；Ｙ−９０ゼバリン）；ゲムツズマブ（マイロターグ）；エクリツマブ（ｅｃｕｌｉｚｕｍａｂ）（ソリリス（Ｓｏｌｉｒｉｓ））オルデノスマブ（ｏｒｄｅｎｏｓｕｍａｂ）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０６２９】
例示的なＥＧＦＲインヒビターとしては、ゲフィチニブ（イレッサ）；ラパチニブ（ｌａｐａｔｉｎｉｂ）（チケルブ（Ｔｙｋｅｒｂ））；セツキシマブ（エルビタックス）；エルロチニブ（ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ）（タルセバ（Ｔａｒｃｅｖａ））；パニツムマブ（ベクチビックス）；ＰＫＩ−１６６；カネルチニブ（ｃａｎｅｒｔｉｎｉｂ）（ＣＩ−１０３３）；マツズマブ（ｍａｔｕｚｕｍａｂ）（Ｅｍｄ７２００）またはＥＫＢ−５６９が挙げられるが、これらに限定されない。
【０６３０】
例示的なＨＥＲ２インヒビターとしては、トラスツズマブ（ハーセプチン）；ラパチニブ（チケルブ）またはＡＣ−４８０が挙げられるが、これらに限定されない。
【０６３１】
ヒストンデアセチラーゼインヒビターとしては、ゾリノスタット（ｖｏｒｉｎｏｓｔａｔ）（ゾリンザ（Ｚｏｌｉｎｚａ））が挙げられるが、これに限定されない。
【０６３２】
例示的なホルモンとしては、タモキシフェン（ソルタモックス（Ｓｏｌｔａｍｏｘ）；ノルバデックス）；ラロキシフェン（エビスタ（Ｅｖｉｓｔａ））；メゲストロール（メガセ（Ｍｅｇａｃｅ））；ロイプロリド（ルプロン（Ｌｕｐｒｏｎ）；ルプロンデポー；エリガード（Ｅｌｉｇａｒｄ）；ビアデュル（Ｖｉａｄｕｒ））；フルベストラント（ｆｕｌｖｅｓｔｒａｎｔ）（ファスロデックス（Ｆａｓｌｏｄｅｘ））；レトロゾール（フェマーラ）；トリプトレリン（トレルスター（Ｔｒｅｌｓｔａｒ）ＬＡ；トレルスターデポー）；エキセメスタン（アロマシン）；ゴセレリン（ゾラデックス）；ビカルタミド（カソデックス）；アナストロゾール（アリミデックス）；フルオキシメステロン（アンドロキシ（Ａｎｄｒｏｘｙ）；ハロテスチン（Ｈａｌｏｔｅｓｔｉｎ））；メドロキシプロゲステロン（プロベラ（Ｐｒｏｖｅｒａ）；デポ−プロベラ）；エストラムスチン（Ｅｍｃｙｔ）；フルタミド（ユーレキシン（Ｅｕｌｅｘｉｎ））；トレミフェン（フェアストン）；デガレリックス（ｄｅｇａｒｅｌｉｘ）（フィルマゴン（Ｆｉｒｍａｇｏｎ））；ニルタミド（ニランドロン（Ｎｉｌａｎｄｒｏｎ））；アバレリックス（ａｂａｒｅｌｉｘ）（プレナキシス（Ｐｌｅｎａｘｉｓ））；またはテストラクトン（テスラク（Ｔｅｓｌａｃ））が挙げられるが、これらに限定されない。
【０６３３】
例示的な有糸分裂インヒビターとしては、パクリタキセル（タキソール；オンキソール（Ｏｎｘｏｌ）；アブラキサン（Ａｂｒａｘａｎｅ））；ドセタキセル（タキソテール）；ビンクリスチン（オンコビン；ビンカサル（Ｖｉｎｃａｓａｒ）ＰＦＳ）；ビンブラスチン（ベルバン（Ｖｅｌｂａｎ））；エトポシド（トポサル（Ｔｏｐｏｓａｒ）；エトポホス（Ｅｔｏｐｏｐｈｏｓ）；ベプシド）；テニポシド（ブモン（Ｖｕｍｏｎ））；イキサベピロン（ｉｘａｂｅｐｉｌｏｎｅ）（イキセムプラ（Ｉｘｅｍｐｒａ））；ノコダゾール；エポチロン（ｅｐｏｔｈｉｌｏｎｅ）；ビノレルビン（ナベルビン）；カンプトテシン（ＣＰＴ）；イリノテカン（カンプトスター（Ｃａｍｐｔｏｓａｒ））；トポテカン（ハイカムチン）；アムサクリンまたはラメラリンＤ（ｌａｍｅｌｌａｒｉｎ  Ｄ）（ＬＡＭ−Ｄ）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０６３４】
例示的なＭＴＯＲインヒビターとしては、エベロリムス（ｅｖｅｒｏｌｉｍｕｓ）（アフィニトール（Ａｆｉｎｉｔｏｒ））またはテムシロリムス（ｔｅｍｓｉｒｏｌｉｍｕｓ）（トリセル（Ｔｏｒｉｓｅｌ））；ラパミューン（ｒａｐａｍｕｎｅ）、リダホロリムス（ｒｉｄａｆｏｒｏｌｉｍｕｓ）；またはＡＰ２３５７３が挙げられるが、これらに限定されない。
【０６３５】
例示的なマルチキナーゼインヒビターとしては、ソラフェニブ（ｓｏｒａｆｅｎｉｂ）（ネキサバル（ネキサバル（Ｎｅｘａｖａｒ）））；スニチニブ（ｓｕｎｉｔｉｎｉｂ）（ステント（Ｓｕｔｅｎｔ））；ＢＩＢＷ  ２９９２；Ｅ７０８０；Ｚｄ６４７４；ＰＫＣ−４１２；モテサニブ（ｍｏｔｅｓａｎｉｂ）；またはＡＰ２４５３４が挙げられるが、これらに限定されない。
【０６３６】
例示的なセリン／トレオニンキナーゼインヒビターとしては、ルボキシスタウリン（ｒｕｂｏｘｉｓｔａｕｒｉｎ）；エリル／塩酸ファスジル；フラボピリドール（ｆｌａｖｏｐｉｒｉｄｏｌ）；セリシクリブ（ｓｅｌｉｃｉｃｌｉｂ）（ＣＹＣ２０２；ロスコビトリン（Ｒｏｓｃｏｖｉｔｒｉｎｅ））；ＳＮＳ−０３２（ＢＭＳ−３８７０３２）；Ｐｋｃ４１２；ブリオスタチン（ｂｒｙｏｓｔａｔｉｎ）；ＫＡＩ−９８０３；ＳＦ１１２６；ＶＸ−６８０；Ａｚｄ１１５２；Ａｒｒｙ−１４２８８６（ＡＺＤ−６２４４）；ＳＣＩＯ−４６９；ＧＷ６８１３２３；ＣＣ−４０１；ＣＥＰ−１３４７またはＰＤ  ３３２９９１が挙げられるが、これらに限定されない。
【０６３７】
例示的なチロシンキナーゼインヒビターとしては、エルロチニブ（タルセバ）；ゲフィチニブ（イレッサ）；イマチニブ（グリベック（Ｇｌｅｅｖｅｃ））；ソラフェニブ（ネキサバル）；スニチニブ（ステント）；トラスツズマブ（ハーセプチン）；ベバシツマブ（アバスチン）；リタキシマブ（リツキサン）；ラパチニブ（チケルブ）；セツキシマブ（エルビタックス）；パニツムマブ（ベクチビックス）；エベロリムス（アフィニトール）；アレムツマブ（カンパス）；ゲムツズマブ（マイロターグ）；テムシロリムス（トリセル）；パゾパニブ（ｐａｚｏｐａｎｉｂ）（ビトリエント（Ｖｏｔｒｉｅｎｔ））；ダサチニブ（ｄａｓａｔｉｎｉｂ）（スプリセル（Ｓｐｒｙｃｅｌ））；ニロチニブ（ｎｉｌｏｔｉｎｉｂ）（タシグナ（Ｔａｓｉｇｎａ））；バタラニブ（ｖａｔａｌａｎｉｂ）（Ｐｔｋ７８７；ＺＫ２２２５８４）；ＣＥＰ−７０１；ＳＵ５６１４；ＭＬＮ５１８；ＸＬ９９９；ＶＸ−３２２；Ａｚｄ０５３０；ＢＭＳ−３５４８２５；ＳＫＩ−６０６  ＣＰ−６９０；ＡＧ−４９０；ＷＨＩ−Ｐ１５４；ＷＨＩ−Ｐ１３１；ＡＣ−２２０；またはＡＭＧ８８８が挙げられるが、これらに限定されない。
【０６３８】
例示的なＶＥＧＦ／ＶＥＧＦＲインヒビターとしては、ベバシツマブ（アバスチン）；ソラフェニブ（ネキサバル）；スニチニブ（ステント）；ラニビツマブ（ｒａｎｉｂｉｚｕｍａｂ）；ペガプタニブ（ｐｅｇａｐｔａｎｉｂ）；またはバンデチニブ（ｖａｎｄｅｔｉｎｉｂ）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０６３９】
例示的な微小管標的薬物としては、パクリタキセル、ドセタキセル、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ノコダゾール、エポチロンおよびナベルビンが挙げられるが、これらに限定されない。
【０６４０】
例示的なトポイソメラーゼ毒薬としては、テニポシド、エトポシド、アドリアマイシン、カンプトテシン、ダウノルビシン、ダクチノマイシン、ミトザントロン、アムサクリン、エピルビシンおよびイダルビシンが挙げられるが、これらに限定されない。
【０６４１】
例示的なタキサンまたはタキサン誘導体としては、パクリタキセルおよびドセタキソール（ｄｏｃｅｔａｘｏｌ）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０６４２】
例示的な一般的な化学療法剤、抗腫瘍剤、抗増殖剤としては、アルトレタミン（ヘキサレン（Ｈｅｘａｌｅｎ））；イソトレチノイン（アクタン（Ａｃｃｕｔａｎｅ）；アムネステーム（Ａｍｎｅｓｔｅｅｍ）；クララビス（Ｃｌａｒａｖｉｓ）；ソトレト（Ｓｏｔｒｅｔ））；トレチノイン（ベサノイド）；アザシチジン（ビダザ（Ｖｉｄａｚａ））；ボルテゾニブ（ｂｏｒｔｅｚｏｍｉｂ）（ベルカデ（Ｖｅｌｃａｄｅ））アスパラギナーゼ（エルスパル（Ｅｌｓｐａｒ））；レバミゾール（エルガミソル（Ｅｒｇａｍｉｓｏｌ））；ミトーテン（リソドレン（Ｌｙｓｏｄｒｅｎ））；プロカルバジン（マツラネ（Ｍａｔｕｌａｎｅ））；ペガスパーガセ（ｐｅｇａｓｐａｒｇａｓｅ）（オンカスパル（Ｏｎｃａｓｐａｒ））；デニロイキンジフチトクス（ｄｅｎｉｌｅｕｋｉｎ  ｄｉｆｔｉｔｏｘ）（オンタク（Ｏｎｔａｋ））；ポルフィマー（フォトフリン）；アルデスロイキン（ａｌｄｅｓｌｅｕｋｉｎ）（プロロイキン（Ｐｒｏｌｅｕｋｉｎ））；レナリドミド（ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ）（レブリミド（Ｒｅｖｌｉｍｉｄ））；ベキサロテン（ｂｅｘａｒｏｔｅｎｅ）（タルグレチン（Ｔａｒｇｒｅｔｉｎ））；サリドマイド（サロミド（Ｔｈａｌｏｍｉｄ））；テムシロリムス（トリセル）；三酸化ヒ素（トリセノックス）；ベルテポルフィン（ｖｅｒｔｅｐｏｒｆｉｎ）（ビスジン（Ｖｉｓｕｄｙｎｅ））；ミモシン（ｍｉｍｏｓｉｎｅ）（ロイセノール（Ｌｅｕｃｅｎｏｌ））；（１Ｍ  テガフール  −  ０．４  Ｍ  ５−クロロ−２，４−ジヒドロキシピリミジン  −  １  Ｍ  オキソン酸カリウム（ｐｏｔａｓｓｉｕｍ  ｏｘｏｎａｔｅ））またはロバスタチンが挙げられるが、これらに限定されない。
【０６４３】
別の局面において、第二の化学療法剤は、Ｇ−ＣＳＦ（顆粒球コロニー刺激因子）などのサイトカインであり得る。別の局面において、本発明の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、プロドラッグ、代謝産物、アナログもしくは誘導体は、放射線治療と組み合わせて投与され得る。放射線治療はまた、多剤療法の一部として、本発明の化合物および本明細書中に記載される別の化学療法剤と組み合わせて投与され得る。なお別の局面において、本発明の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、プロドラッグ、代謝産物、アナログもしくは誘導体は、標準的な化学療法の組み合わせ（例えば、ＣＭＦ（シクロホスファミド、メトトレキサートおよび５−フルオロウラシル）、ＣＡＦ（シクロホスファミド、アドリアマイシンおよび５−フルオロウラシル）、ＡＣ（アドリアマイシンおよびシクロホスファミド）、ＦＥＣ（５−フルオロウラシル、エピルビシン、およびシクロホスファミド）、ＡＣＴまたはＡＴＣ（アドリアマイシン、シクロホスファミド、およびパクリタキセル）、リタキシマブ、ゼローダ（カペシタビン）、シスプラチン（ＣＤＤＰ）、カルボプラチン、ＴＳ−１（１：０．４：１のモル比のテガフール、ギメスタット（ｇｉｍｅｓｔａｔ）およびオスタットカリウム（ｏｔａｓｔａｔ  ｐｏｔａｓｓｉｕｍ））、カンプトテシン−１１（ＣＰＴ−１１、イリノテカンまたはカンプトスターＴＭ）あるいはＣＭＦＰ（シクロホスファミド、メトトレキサート、５−フルオロウラシルおよびプレドニゾン）であるがこれらに限定されない）と組み合わせて投与され得る。
【０６４４】
好ましい実施形態において、本発明の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、プロドラッグ、代謝産物、多型もしくは溶媒和物は、酵素（例えば、レセプターキナーゼまたは非レセプターキナーゼ）の阻害と一緒に投与され得る。本発明のレセプターキナーゼまたは非レセプターキナーゼは、例えば、チロシンキナーゼまたはセリン／スレオニンキナーゼである。本発明のキナーゼインヒビターは、低分子、ポリ核酸、ポリペプチド、または抗体である。
【０６４５】
例示的なキナーゼインヒビターとしては、ベバシツマブ（ＶＥＧＦを標的化する）、ＢＩＢＷ  ２９９２（ＥＧＦＲおよびＥｒｂ２を標的化する）、セツキシマブ（Ｃｅｔｕｘｉｍａｂ）／エルビタックス（Ｅｒｂ１を標的化する）、イマチニブ／グリベック（Ｇｌｅｅｖｉｃ）（Ｂｃｒ−Ａｂｌを標的化する）、トラスツズマブ（Ｅｒｂ２を標的化する）、ゲフィチニブ／イレッサ（ＥＧＦＲを標的化する）、ラニビツマブ（ＶＥＧＦを標的化する）、ペガプタニブ（ＶＥＧＦを標的化する）、エルロチニブ／タルセバ（Ｅｒｂ１を標的化する）、ニロチニブ（Ｂｃｒ−Ａｂｌを標的化する）、ラパチニブ（Ｅｒｂ１およびＥｒｂ２／Ｈｅｒ２を標的化する）、ＧＷ−５７２０１６／ラパチニブジトシレート（ＨＥＲ２／Ｅｒｂ２を標的化する）、パニツムマブ／ベクチビックス（ＥＧＦＲを標的化する）、バンデチニブ（ＲＥＴ／ＶＥＧＦＲを標的化する）、Ｅ７０８０（ＲＥＴおよびＶＥＧＦＲを含む複数の標的）、ハーセプチン（ＨＥＲ２／Ｅｒｂ２を標的化する）、ＰＫＩ−１６６（ＥＧＦＲを標的化する）、カネルチニブ／ＣＩ−１０３３（ＥＧＦＲを標的化する）、スニチニブ／ＳＵ−１１４６４／ステント（ＥＧＦＲおよびＦＬＴ３を標的化する）、マツズマブ／Ｅｍｄ７２００（ＥＧＦＲを標的化する）、ＥＫＢ−５６９（ＥＧＦＲを標的化する）、Ｚｄ６４７４（ＥＧＦＲおよびＶＥＧＦＲを標的化する）、ＰＫＣ−４１２（ＶＥＧＲおよびＦＬＴ３を標的化する）、バタラニブ／Ｐｔｋ７８７／ＺＫ２２２５８４（ＶＥＧＲを標的化する）、ＣＥＰ−７０１（ＦＬＴ３を標的化する）、ＳＵ５６１４（ＦＬＴ３を標的化する）、ＭＬＮ５１８（ＦＬＴ３を標的化する）、ＸＬ９９９（ＦＬＴ３を標的化する）、ＶＸ−３２２（ＦＬＴ３を標的化する）、Ａｚｄ０５３０（ＳＲＣを標的化する）、ＢＭＳ−３５４８２５（ＳＲＣを標的化する）、ＳＫＩ−６０６（ＳＲＣを標的化する）、ＣＰ−６９０（ＪＡＫを標的化する）、ＡＧ−４９０（ＪＡＫを標的化する）、ＷＨＩ−Ｐ１５４（ＪＡＫを標的化する）、ＷＨＩ−Ｐ１３１（ＪＡＫを標的化する）、ソラフェニブ／ネキサバル（ＲＡＦキナーゼ、ＶＥＧＦＲ−１、ＶＥＧＦＲ−２、ＶＥＧＦＲ−３、ＰＤＧＦＲ−β、ＫＩＴ、ＦＬＴ−３、およびＲＥＴを標的化する）、ダサチニブ／スプリセル（ＢＣＲ／ＡＢＬおよびＳｒｃ）、ＡＣ−２２０（Ｆｌｔ３を標的化する）、ＡＣ−４８０（全てのＨＥＲタンパク質、「ｐａｎＨＥＲ」を標的化する）、モテサニブジホスフェート（ＶＥＧＦ１−３、ＰＤＧＦＲ、およびｃ−ｋｉｔを標的化する）、デノスマブ（Ｄｅｎｏｓｕｍａｂ）（ＲＡＮＫＬを標的化し、ＳＲＣを阻害する）、ＡＭＧ８８８（ＨＥＲ３を標的化する）、ならびにＡＰ２４５３４（Ｆｌｔ３を含む複数の標的）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０６４６】
例示的なセリン／スレオニンキナーゼインヒビターとしては、ラパミューン（ｍＴＯＲ／ＦＲＡＰ１を標的化する）、デフォロリムス（Ｄｅｆｏｒｏｌｉｍｕｓ）（ｍＴＯＲを標的化する）、セルチカン（Ｃｅｒｔｉｃａｎ）／エベロリムス（ｍＴＯＲ／ＦＲＡＰ１を標的化する）、ＡＰ２３５７３（ｍＴＯＲ／ＦＲＡＰ１を標的化する）、エリル／塩酸ファスジル（ＲＨＯを標的化する）、フラボピリドール（ＣＤＫを標的化する）、セリシクリブ／ＣＹＣ２０２／ロスコビトリン（ＣＤＫを標的化する）、ＳＮＳ−０３２／ＢＭＳ−３８７０３２（ＣＤＫを標的化する）、ルボキシスタウリン（ＰＫＣを標的化する）、Ｐｋｃ４１２（ＰＫＣを標的化する）、ブリオスタチン（ＰＫＣを標的化する）、ＫＡＩ−９８０３（ＰＫＣを標的化する）、ＳＦ１１２６（ＰＩ３Ｋを標的化する）、ＶＸ−６８０（オーロラキナーゼを標的化する）、Ａｚｄ１１５２（オーロラキナーゼを標的化する）、Ａｒｒｙ−１４２８８６／ＡＺＤ−６２４４（ＭＡＰ／ＭＥＫを標的化する）、ＳＣＩＯ−４６９（ＭＡＰ／ＭＥＫを標的化する）、ＧＷ６８１３２３（ＭＡＰ／ＭＥＫを標的化する）、ＣＣ−４０１（ＪＮＫを標的化する）、ＣＥＰ−１３４７（ＪＮＫを標的化する）、およびＰＤ  ３３２９９１（ＣＤＫを標的化する）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０６４７】
（４．薬学的組成物）
本発明はまた、本明細書中に記載される式の各々の化合物を、少なくとも１種の薬学的に受容可能な賦形剤またはキャリアと組み合わせて含有する、薬学的組成物を提供する。
【０６４８】
「薬学的組成物」とは、本発明の化合物を含有する、被験体への投与のために適切な形態の処方物である。１つの実施形態において、この薬学的組成物は、バルク形態または単位投薬量形態である。単位投薬形態は、種々の形態（例えば、カプセル、ＩＶバッグ、錠剤、エアロゾル吸入器またはバイアルの単一ポンプが挙げられる）のいずれかである。単位用量の組成物中の活性成分（例えば、本開示の化合物またはその塩、水和物、溶媒和物もしくは異性体の処方物）の量は、有効量であり、そして関与する特定の処置に従って変わる。当業者は、患者の年齢および状態に依存して、この投薬量に対する慣用的な変更を行うことが時々必要であることを理解する。この投薬量はまた、投与経路に依存する。種々の経路が想定され、経口、肺、直腸、非経口、経皮、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、吸入、頬、舌下、胸膜腔内、鞘内、および鼻腔内が挙げられる。本発明の化合物の局所投与または経皮投与のための剤形としては、散剤、スプレー、軟膏剤、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、液剤、パッチおよび吸入剤が挙げられる。１つの実施形態において、この活性化合物は、滅菌条件下で薬学的に受容可能なキャリアと混合され、そして必要とされる任意の防腐剤、緩衝剤または推進剤と混合される。
【０６４９】
本明細書中で使用される場合、語句「薬学的に受容可能な」とは、合理的な医療判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激、アレルギー応答、または他の問題もしくは合併症を伴わずに、合理的な利益／危険比に合う、ヒトおよび動物の組織と接触させて使用するために適切な、化合物、物質、組成物、キャリア、および／または剤形をいう。
【０６５０】
「薬学的に受容可能な賦形剤」とは、一般的に安全であり、非毒性であり、そして生物学的にも他の点でも望ましくないことがない、薬学的組成物を調製する際に有用な賦形剤を意味し、そして獣医学用途およびヒト医薬用途のために受容可能な賦形剤が挙げられる。「薬学的に受容可能な賦形剤」とは、本明細書中および特許請求の範囲で使用される場合、１つのこのような賦形剤と、１つより多いこのような賦形剤との両方を包含する。
【０６５１】
本発明の薬学的組成物は、その意図される投与経路に合うように処方される。投与経路の例としては、非経口（例えば、静脈内、皮内、皮下）、経口（例えば、吸入）、経皮（局所）、および経粘膜投与が挙げられる。非経口用途、皮内用途、または皮下用途のために使用される溶液または懸濁物は、以下の成分を含有し得る：滅菌希釈剤（例えば、注射用水、生理食塩水溶液、不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールまたは他の合成溶媒）；抗菌剤（例えば、ベンジルアルコールまたはメチルパラベン）；酸化防止剤（例えば、アスコルビン酸または重亜硫酸ナトリウム）；キレート剤（例えば、エチレンジアミン四酢酸）；緩衝剤（例えば、アセテート、シトレートまたはホスフェート）、および張度を調整するための剤（例えば、塩化ナトリウムまたはデキストロース）。ｐＨは、酸または塩基（例えば、塩酸または水酸化ナトリウム）を用いて調整され得る。非経口調製物は、ガラスまたはプラスチックから作製された、アンプル、使い捨て注射器または多用量バイアルに収容され得る。
【０６５２】
本発明の化合物または薬学的組成物は、化学療法処置のために現在使用されている周知の方法の多くで、被験体に投与され得る。例えば、がんの処置のためには、本発明の化合物は、腫瘍に直接注入され得るか、血流もしくは体腔に注射され得るか、または経口摂取され得るか、またはパッチを用いて皮膚を通して付けられ得る。選択される用量は、有効な処置を構築するために充分であるべきであるが、認容不可能な副作用を引き起こすほど高いべきではない。疾患状態（例えば、がんおよび前がんなど）の状態および患者の健康状態は、好ましくは、処置後の合理的な期間中、およびその期間にわたって、綿密に監視されるべきである。
【０６５３】
用語「治療有効量」とは、本明細書中で使用される場合、同定された疾患または状態を処置、軽減、または予防するため、あるいは検出可能な治療効果または阻害効果を示すための、薬剤の量をいう。この効果は、当該分野において公知である任意のアッセイ方法により検出され得る。被験体についての正確な有効量は、その被験体の体重、サイズおよび健康状態；その状態の性質および程度；ならびに投与のために選択された治療剤または治療剤の組み合わせに依存する。所定の状況のための治療有効量は、医師の知識および範囲の範囲内である慣用的な実験によって、決定され得る。好ましい局面において、処置されるべき疾患または状態は、がんである。別の局面において、処置されるべき疾患または状態は、細胞増殖性障害である。
【０６５４】
任意の化合物について、治療有効量は、最初に、（例えば新生物細胞の）細胞培養アッセイまたは動物モデル（通常、ラット、マウス、ウサギ、イヌ、もしくはブタ）のいずれかで推定され得る。動物モデルはまた、適切な濃度範囲および投与経路を決定するために使用され得る。次いで、このような情報は、ヒトにおける有用な用量および投与経路を決定するために使用され得る。治療／予防の効力および毒性は、細胞培養物または実験動物における標準的な薬学的手順によって決定され得る（例えば、ＥＤ５０（集団の５０％において治療的に有効な用量）およびＬＤ５０（集団の５０％に対して致命的な用量））。毒性と治療効果との用量比は、治療指数であり、これは、比ＬＤ５０／ＥＤ５０として表わされ得る。大きい治療指数を示す薬学的組成物が好ましい。投薬量は、この範囲内で、使用される剤形、患者の重篤度、および投与経路に依存して変わり得る。
【０６５５】
投薬量および投与は、充分なレベルの活性剤を提供するように、または所望の効果を維持するように、調節される。考慮され得る要因としては、疾患状態の重篤度、被験体の一般的健康状態、被験体の年齢、体重および性別、食事、投与の回数および頻度、薬物の組合せ、反応感受性、ならびに治療に対する許容／応答が挙げられる。長期間にわたり作用する薬学的組成物は、特定の処方物の半減期およびクリアランス速度に依存して、３〜４日ごと、毎週、または２週間ごとに１回、投与され得る。
【０６５６】
本発明の活性化合物を含有する薬学的組成物は、一般的に公知である様式（例えば、従来の混合、溶解、顆粒化、糖剤作製、湿式粉砕、乳化、カプセル化、捕捉、または凍結乾燥のプロセスによる）で製造され得る。薬学的組成物は、従来の様式で、賦形剤および／または補助成分（活性化合物を薬学的に使用され得る調製物に加工するのを容易にする）を含有する１種以上の薬学的に受容可能なキャリアを使用して、処方され得る。もちろん、適切な処方物は、選択される投与経路に依存する。
【０６５７】
注射用途のために適切な薬学的組成物としては、滅菌水溶液（水溶性である場合）または水性分散物、および滅菌粉末（滅菌注射可能な水溶液または水性分散物を即時調製するためのもの）が挙げられる。静脈内投与のために、適切なキャリアとしては、生理食塩水、静菌水、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬＴＭ（ＢＡＳＦ，Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ，Ｎ．Ｊ．）、またはリン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）が挙げられる。全ての場合において、組成物は滅菌でなければならず、そして容易な注入性が存在する程度まで流動性であるべきである。組成物は、製造および保存の条件下で安定でなければならず、そして微生物（例えば、細菌および真菌）の汚染作用に対して保存されなければならない。キャリアは、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、および液体ポリエチレングリコールなど）、ならびにこれらの適切な混合物を含有する、溶媒または分散媒であり得る。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティングの使用によって、分散物の場合には必要とされる粒径を維持することによって、および界面活性剤の使用によって、維持され得る。微生物の作用の防止は、種々の抗菌剤および抗真菌剤（例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、およびチメロサールなど）によって、達成され得る。多くの場合において、等張剤（例えば、糖、ポリアルコール（例えば、マンニトール、ソルビトール）、塩化ナトリウム）を組成物中に含有させることが好ましい。注射可能な組成物の長期間の吸収は、この組成物に、吸収を遅延させる剤（例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチン）を含有させることによって、もたらされ得る。
【０６５８】
滅菌注射可能溶液は、活性化合物を、必要な量で、適切な溶媒に、単独でかまたは必要に応じて上記成分と組み合わせて組み込み、その後、滅菌濾過することにより、調製され得る。一般に、分散物は、活性化合物を、塩基性分散媒および必要とされる他の成分（上記のものから）を含有する滅菌ビヒクルに組み込むことにより、調製される。滅菌注射可能溶液の調製のための滅菌粉末の場合、調製の方法は、真空乾燥および凍結乾燥であり、これは、予め滅菌濾過された溶液から、活性成分および任意のさらなる所望の成分の粉末を与える。
【０６５９】
経口組成物は一般に、不活性希釈剤または食用の薬学的に受容可能なキャリアを含有する。これらは、ゼラチンカプセルに含まれ得るか、または錠剤に圧縮され得る。経口治療投与の目的で、活性化合物は、賦形剤と一緒に組み込まれ得、そして錠剤、トローチ、またはカプセル剤の形態で使用され得る。経口組成物はまた、うがい薬として使用するために流体キャリアを使用して調製され得、ここでこの流体キャリア中の化合物は、口に入れられて口内で激しく動かされ（ｓｗｉｓｈｅｄ）、そして吐き出されるかまたは飲み込まれる。薬学的に適合可能な結合剤および／またはアジュバント物質が、この組成物の一部として含まれ得る。錠剤、丸剤、カプセル剤、およびトローチなどは、以下の成分または類似の性質の化合物のいずれかを含有し得る：結合剤（例えば、微結晶セルロース、トラガカントガムまたはゼラチン）；賦形剤（例えば、デンプンまたはラクトース）、崩壊剤（例えば、アルギン酸、プリモゲル（Ｐｒｉｍｏｇｅｌ）、またはコーンスターチ）；滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはステロート（Ｓｔｅｒｏｔｅｓ））；グライダント（例えば、コロイド状二酸化ケイ素）；甘味剤（例えば、スクロースまたはサッカリン）；あるいは矯味矯臭剤（例えば、ペパーミント、サリチル酸メチル、またはオレンジフレーバー）。
【０６６０】
吸入による投与のために、化合物は、エアロゾルスプレーの形態で、加圧容器またはディスペンサー（適切な推進剤（例えば、二酸化炭素などの気体）を含む）あるいは噴霧器から送達される。
【０６６１】
全身投与はまた、経粘膜手段または経皮手段により得る。経粘膜投与または経皮投与のために、浸透されるべき障壁に適切な浸透剤が、処方物中で使用される。このような浸透剤は当該分野において一般的に公知であり、そして例えば、経粘膜投与のためには、界面活性剤、胆汁酸塩、およびフシジン酸誘導体が挙げられる。経粘膜投与は、経鼻スプレーまたは坐剤の使用により達成され得る。経皮投与のために、活性化合物は、当該分野において一般的に公知であるように、軟膏剤（ｏｉｎｔｍｅｎｔ）、軟膏剤（ｓａｌｖｅ）、ゲル、またはクリームに処方される。
【０６６２】
活性化合物は、この化合物を身体からの迅速な排出に対して保護する薬学的に受容可能なキャリア（例えば、移植物および微小カプセル化送達システムが挙げられる、制御放出処方物）と一緒に調製され得る。生分解性の生体適合性ポリマー（例えば、エチレン酢酸ビニル、ポリ酸無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、およびポリ乳酸）が使用され得る。このような処方物の調製のための方法は、当業者に明らかである。これらの物質はまた、Ａｌｚａ  ＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎおよびＮｏｖａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．から市販で入手され得る。リポソーム懸濁物（ウイルス抗原に対するモノクローナル抗体に感染した細胞を標的化するリポソームが挙げられる）もまた、薬学的に受容可能なキャリアとして使用され得る。これらは、当業者に公知である方法（例えば、米国特許第４，５２２，８１１号に記載されるような）に従って調製され得る。
【０６６３】
投与の容易さおよび投薬量の均一性のために、経口組成物または非経口組成物を投薬単位形態で処方することが、特に有利である。投薬単位形態とは、本明細書中で使用される場合、処置されるべき被験体のために単一投薬量として適切な、物理的に不連続な単位をいい、各単位は、所望の治療効果を生じると計算された所定量の活性化合物を、必要とされる薬学的キャリアと一緒に含有する。本発明の投薬単位形態のについての詳細は、活性化合物の独特の特徴および達成されるべき特定の治療効果によって、これらに直接依存して決定される。
【０６６４】
治療用途において、本発明に従って使用される薬学的組成物の投薬量は、選択された投薬量に影響を与える他の要因のうちでもとりわけ、剤、レシピエント患者の年齢、体重、および臨床状態、ならびにその治療を施す医師または開業医の経験および判断に依存して変わる。一般に、用量は、腫瘍の増殖を遅くし、そして好ましくは後退させるため、そしてまた好ましくは、がんの完全な後退を引き起こすために充分であるべきである。投薬量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約５０００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であり得る。好ましい局面において、用量は、約１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１０００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であり得る。ある局面において、用量は、約０．１ｍｇ／日〜約５０ｇ／日；約０．１ｍｇ／日〜約２５ｇ／日；約０．１ｍｇ／日〜約１０ｇ／日；約０．１ｍｇ〜約３ｇ／日；または約０．１ｍｇ〜約１ｇ／日の範囲であり、単一用量、分割用量または連続用量である（この用量は、患者の体重（ｋｇ）、体表面積（ｍ２）、および年齢（歳）について調節され得る）。薬剤の有効量は、医師または他の権限のある観察者により気付かれるような、客観的に同定可能な改善を提供する量である。例えば、患者における腫瘍の後退は、腫瘍の直径に関連して測定され得る。腫瘍の直径の減少は、後退を示す。後退はまた、処置を止めた後に腫瘍が再発し損なうことによって、示される。本明細書中で使用される場合、用語「投薬有効様式」とは、被験体または細胞において所望の生物学的効果を生じるための活性化合物の量をいう。
【０６６５】
これらの薬学的組成物は、投与のための指示書と一緒に、容器、パック、またはディスペンサーに含まれ得る。
【０６６６】
本発明の化合物は、さらに塩を形成することが可能である。これらの形態の全てもまた、本願発明の範囲内であるとみなされる。
【０６６７】
本明細書中で使用される場合、「薬学的に受容可能な塩」とは、親化合物がその酸性塩または塩基性塩を作製することにより修飾されている、本発明の化合物の誘導体をいう。薬学的に受容可能な塩の例としては、塩基性残基（例えば、アミン、アルカリ）の鉱酸塩または有機酸塩、あるいは酸性残基（例えば、カルボン酸）の有機塩などが挙げられるが、これらに限定されない。薬学的に受容可能な塩としては、例えば非毒性の無機酸または有機酸から形成された、親化合物の従来の非毒性の塩または第四級アンモニウム塩が挙げられる。例えば、このような従来の非毒性塩としては、２−アセトキシ安息香酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、酢酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、重炭酸、炭酸、クエン酸、エデト酸、エタンジスルホン酸、１，２−エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、グリコリアルサニリン酸（ｇｌｙｃｏｌｌｙａｒｓａｎｉｌｉｃ  ａｃｉｄ）、ヘキシルレゾルシン酸、ヒドラバミン酸（ｈｙｄｒａｂａｍｉｃ  ａｃｉｄ）、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、ヒドロキシマレイン酸、ヒドロキシナフトエ酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリル硫酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ナプシル酸（ｎａｐｓｙｌｉｃ  ａｃｉｄ）、硝酸、シュウ酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、リン酸、ポリガラクツロン酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、スバセチン酸（ｓｕｂａｃｅｔｉｃ  ａｃｉｄ）、コハク酸、スルファミン酸、スルファニル酸、硫酸、タンニン酸、酒石酸、トルエンスルホン酸、および一般に存在するアミン酸（例えば、グリシン、アラニン、フェニルアラニン、アルギニンなど）から選択される無機酸および有機酸から誘導される塩が挙げられるが、これらに限定されない。
【０６６８】
薬学的に受容可能な塩の他の例としては、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、ピルビン酸、マロン酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、ショウノウスルホン酸、４−メチルビシクロ−［２．２．２］−オクタ−２−エン−１−カルボン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第三級ブチル酢酸、およびムコン酸などが挙げられる。本発明はまた、親化合物に存在する酸性プロトンが金属イオン（例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオン、またはアルミニウムイオン）により置き換えられる場合；あるいは有機塩基（例えば、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、およびＮ−メチルグルカミンなど）と配位する場合のいずれかに形成される塩を包含する。
【０６６９】
薬学的に受容可能な塩に対する全ての言及は、同じ塩の、本明細書中で定義されるような溶媒付加形態（溶媒和物）または結晶形（多型）を包含することが理解されるべきである。
【０６７０】
本発明の化合物はまた、エステル（例えば、薬学的に受容可能なエステル）として調製され得る。例えば、化合物中のカルボン酸官能基は、その対応するエステル（例えば、メチルエステル、エチルエステルまたは他のエステル）に転換され得る。また、化合物中のアルコール基は、その対応するエステル（例えば、酢酸エステル、プロピオン酸エステルまたは他のエステル）に転換され得る。
【０６７１】
本発明の化合物はまた、プロドラッグ（例えば、薬学的に受容可能なプロドラッグ）として調製され得る。用語「プロ−ドラッグ」および「プロドラッグ」は、本明細書中で交換可能に使用され、そしてインビボで活性な親薬物を放出する任意の化合物をいう。プロドラッグは、薬剤の多数の所望の性質（例えば、溶解度、バイオアベイラビリティ、製造など）を増強することが公知であるので、本発明の化合物は、プロドラッグの形態に誘導体化され得る。従って、本発明は、本願発明の化合物のプロドラッグ、これらを送達する方法、およびこれらを含有する組成物を網羅することを意図される。「プロドラッグ」は、このようなプロドラッグが被験体に投与される場合に、本発明の活性親薬物をインビボで放出する、任意の共有結合したキャリアを含むことを意図される。本発明におけるプロドラッグは、その化合物に存在する官能基を、慣用的な操作によってかまたはインビボでのいずれかで、修飾が切断されて親化合物になるような様式で修飾することによって、調製される。プロドラッグとしては、ヒドロキシ基、アミノ基、スルフヒドリル基、カルボキシ基またはカルボニル基が、インビボで切断されてそれぞれ遊離ヒドロキシル基、遊離アミノ基、遊離スルフヒドリル基、遊離カルボキシ基または遊離カルボニル基を形成し得る任意の基に結合した、本発明の化合物が挙げられる。
【０６７２】
プロドラッグの例としては、本発明の化合物における、ヒドロキシル官能基のエステル（例えば、アセテート、ジアルキルアミノアセテート、ホルメート、ホスフェート、スルフェートおよび安息香酸誘導体）ならびにカルバメート（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）、カルボキシル官能基のエステル（例えば、エチルエステル、モルホリノエタノールエステル）、アミノ官能基のＮ−アシル誘導体（例えば、Ｎ−アセチル）、Ｎ−マンニッヒ塩基、シッフ塩基およびエナミノン、ならびにケトン官能基およびアルデヒド官能基のオキシム、アセタール、ケタールおよびエノールエステルなどが挙げられるが、これらに限定されない。Ｂｕｎｄｅｇａａｒｄ，Ｈ．，Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，ｐ１−９２，Ｅｌｅｓｅｖｉｅｒ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ−Ｏｘｆｏｒｄ（１９８５）を参照のこと。
【０６７３】
これらの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、エステルもしくはプロドラッグは、経口、経鼻、経皮、肺、吸入、頬、舌下、腹腔内、皮下、筋肉内、静脈内、直腸、胸膜腔内、鞘内および非経口で、投与される。１つの実施形態において、この化合物は、経口投与される。当業者は、特定の投与経路の利点を認識する。
【０６７４】
これらの化合物を利用する投薬計画は、種々の要因（患者の型、種、年齢、体重、性別および医学的状態；処置されるべき状態の重篤度；投与経路；患者の腎機能および肝機能；ならびに使用される特定の化合物またはその塩が挙げられる）に従って選択される。通常の知識を有する医師または獣医は、状態を予防するか、反撃するか、または進行を止めるために必要とされる、薬物の有効な量を容易に決定し得、そして処方し得る。
【０６７５】
本発明の本開示の化合物の処方および投与のための技術は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，第１９版，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ（１９９５）に見出され得る。１つの実施形態において、本明細書中に記載される化合物、およびその薬学的に受容可能な塩は、薬学的調製物中で、薬学的に受容可能なキャリアまたは希釈剤と組み合わせて使用される。適切な薬学的に受容可能なキャリアとしては、不活性な固体の充填材または希釈剤、および滅菌水溶液もしくは有機溶液が挙げられる。これらの化合物は、このような薬学的組成物中に、本明細書中に記載される範囲の所望の投薬量を提供するために充分な量で存在する。
【０６７６】
本明細書中で使用される全ての百分率および比は、他に示されない限り、重量による。本発明の他の特徴および利点は、様々な実施例から明らかである。与えられる実施例は、本発明を実施する際に有用な、様々な成分および方法論を説明する。これらの実施例は、本願発明を限定しない。本開示に基づいて、当業者は、本発明を実施するために有用な他の成分および方法論を確認および使用し得る。
【実施例】
【０６７７】
（５．実施例）
実施例１：  （４−クロロ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）（フェニル）メタノンの合成。
【０６７８】
【化１４】
2013516420.tif 000044
【０６７９】
４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）（フェニル）メタノン（２５７ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の溶液に、水素化ナトリウム（３６ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。５分後、ヨウ化メチル（０．０６ｍＬ，１．５ｍｍｏｌ）をシリンジを介して添加した。４時間後、この反応混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出し、ブラインで洗浄し、そして濃縮して、（４−クロロ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）（フェニル）メタノン（３５０ｍｇ）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：  ２７２。
【０６８０】
実施例２：  （４−（（３−アミノフェニル）アミノ）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）（フェニル）メタノンの合成。
【０６８１】
【化１５】
2013516420.tif 000045
【０６８２】
（４−（（３−アミノフェニル）アミノ）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）（フェニル）メタノンを、一般手順Ａの工程２に従って、１，３−ジアミノベンゼンおよび（４−クロロ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）（フェニル）メタノンを使用して合成した。白色固体が得られた。Ｍ．ｐ：  １７０℃〜１７３℃；  ４００  Ｍ  Ｈｚ  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．５３  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．１２  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．０６  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．８６  （ｄ，  Ｊ＝６．６  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．７１  （ｄ，  Ｊ＝４．３  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．６８  （ｄ，  Ｊ＝４．３  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．４３  （ｄ，  Ｊ＝７．８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．１３  （ｔ，  Ｊ＝７．８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ６．９５  （ｄ，  Ｊ＝５．８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ６．６９  （ｓ，  １  Ｈ），  ６．５７  （ｄ，  Ｊ＝１．９  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ３．６８  （ｓ，  ３  Ｈ）；  ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：  ３４４；  Ｃａｌｃ．  Ｃ２０Ｈ１７Ｎ５Ｏ・１．６  トリフルオロ酢酸・０．１  ジエチルエーテル：  Ｃ  ５３．１６，  Ｈ  ３．７０，  Ｎ  １３．１３；  Ｆｏｕｎｄ  Ｃ  ５０．７９，  Ｈ  ３．７３，  Ｎ  １２．９３。
【０６８３】
実施例３：  Ｎ−（３−（（５−ベンゾイル−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）アセトアミドの合成。
【０６８４】
【化１６】
2013516420.tif 000046
【０６８５】
Ｎ−（３−（（５−ベンゾイル−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）アセトアミドメタノンを、一般手順Ａの工程２に従って合成した。白色固体が得られた。Ｍ．ｐ：  １４０℃〜１４２℃  ；  ４００  Ｍ  Ｈｚ  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．３８  （ｓ，  １  Ｈ），  １０．０１  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．４９  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．０９  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．０３  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．８６  （ｄ，  Ｊ＝７．０  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．７４−７．７１  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．６７  （ｔ，  Ｊ＝７．０  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．３７  （ｄ，  Ｊ＝８．２  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．２９  （ｔ，  Ｊ＝８．２  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ３．８１（ｓ，  ３  Ｈ）  ２．０５  （ｓ，  ３  Ｈ）；  ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：  ３８６。
【０６８６】
実施例４：  （４−（（３−アミノ−５−クロロフェニル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）（フェニル）メタノンの合成。
【０６８７】
【化１７】
2013516420.tif 000047
【０６８８】
（４−（（３−アミノ−５−クロロフェニル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）（フェニル）メタノンを、一般手順Ａに従って合成した。白色固体が得られた。Ｍ．ｐ：  ＞３００℃；  ４００  Ｍ  Ｈｚ  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１２．９９  （ｂｒｓ，  １    Ｈ），  １１．２７  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．４７  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．９４  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．８４  （ｄ，  Ｊ＝７．０  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．７０−７．６８  （ｍ，  １  Ｈ），  ７．５７  （ｄ，  Ｊ＝７．４  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．４６  （ｓ，  １  Ｈ），  ６．８９  （ｓ，  １  Ｈ），  ６．３１  （ｓ，  １  Ｈ），  ５．５０  （ｂｒｓ，  ２  Ｈ）；  ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：  ３６４；  Ｃａｌｃ．  Ｃ１９Ｈ１４ＣｌＮ５Ｏ・０．３  水・ ０．１  ジメチルアセトアミド：  Ｃ  ６１．６６，  Ｈ  ４．１３，  Ｎ  １８．９０；  Ｆｏｕｎｄ  Ｃ  ６１．０３，  Ｈ  ３．８０，  Ｎ  １８．８８。
【０６８９】
実施例５：  Ｎ−（４−（５−ベンゾイル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アセトアミドの合成。
【０６９０】
【化１８】
2013516420.tif 000048
【０６９１】
Ｎ−（４−（５−ベンゾイル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アセトアミドを、一般手順Ａに従って合成した。黄色固体が得られた。Ｍ．ｐ．＝２６３℃〜２６４℃；  １Ｈ  ＮＭＲ  ４００  ＭＨｚ    （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．２２  （ｓ，  １  Ｈ），  ９．９１  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．４２−８．４１  （ｍ，  １  Ｈ），  ７．９１  （ｍ，  １  Ｈ），  ７．８５−７．７９  （ｍ，  ４  Ｈ），  ７．６８−７．６６  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．６０−７．７５  （ｍ，  ４  Ｈ），  ２．０４  （ｓ，  ３  Ｈ）；  ＬＣＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ］＝３７２。
【０６９２】
実施例６：  ４−（５−ベンゾイル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）フェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成。
【０６９３】
【化１９】
2013516420.tif 000049
【０６９４】
４−（５−ベンゾイル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）フェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを、一般手順Ａに従って合成した。黄色固体が得られた。Ｍ．ｐ．＝２７４℃〜２８０℃；  １Ｈ  ＮＭＲ  ４００  ＭＨｚ    （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．１３  （ｓ，１  Ｈ），９．２５  （ｓ，１  Ｈ），８．３７−８．３６  （ｍ，１  Ｈ），７．８７−７．８６  （ｍ，１  Ｈ），７．８２−７．８０  （ｍ，２  Ｈ），７．７４−７．７２  （ｍ，２  Ｈ），７．６９−７．７２  （ｍ，１  Ｈ），７．５７−７．５３  （ｍ，２  Ｈ），７．４４−７．４２  （ｍ，２  Ｈ），１．４５  （ｓ，９  Ｈ）；  ＬＣＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ］＝４３０。
【０６９５】
実施例７：  ３−（（５−（３−フルオロベンゾイル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−メチルベンズアミドの合成。
【０６９６】
【化２０】
2013516420.tif 000050
【０６９７】
３−（（５−（３−フルオロベンゾイル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−メチルベンズアミドを、一般手順Ａに従って合成した。オフホワイトの固体が得られた。Ｍ．ｐ．  ＞  ３００℃；  １Ｈ  ＮＭＲ  ４００  ＭＨｚ    （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．２８  （ｓ，１  Ｈ），８．４６−８．４４  （ｍ，２  Ｈ），８．２０−８．１４  （ｍ，２  Ｈ），８．０２  （ｓ，１  Ｈ），７．６８−７．５９  （ｍ，３  Ｈ），７．５２−７．４２  （ｍ，３  Ｈ），２．７７  （ｄ，３  Ｈ）；  ＬＣＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ］＝３９０。
【０６９８】
実施例８：  （４−（６−アミノピリジン−２−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）（フェニル）メタノンの合成。
【０６９９】
【化２１】
2013516420.tif 000051
【０７００】
（４−（６−アミノピリジン−２−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）（フェニル）メタノンを、一般手順Ａに従って合成した。淡褐色固体が得られた。Ｍ．ｐ．  ＞  ３００℃；  １Ｈ  ＮＭＲ  ４００  ＭＨｚ    （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．１８  （ｓ，１  Ｈ），８．４６  （ｓ，１  Ｈ），７．９３  （ｓ，１  Ｈ），７．８５−７．８３  （ｍ，３  Ｈ），７．６９−７．６６  （ｍ，１  Ｈ），７．６０−７．５６  （ｍ，２  Ｈ），７．４０  （ｔ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１  Ｈ），６．１４  （ｄ．  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１  Ｈ），５．８７  （ｓ，２  Ｈ）；  ＬＣＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ  ］＝３３１。
【０７０１】
実施例９：  ３−（５−ベンゾイル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−Ｎ−（３−（ピペリジン−１−イル）プロピル）ベンズアミドの合成。
【０７０２】
【化２２】
2013516420.tif 000052
【０７０３】
３−（５−ベンゾイル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−Ｎ−（３−（ピペリジン−１−イル）プロピル）ベンズアミドを、一般手順Ｂに従って合成した。黄色固体が得られた。Ｍ．ｐ．  ＞  ３００℃；  １Ｈ  ＮＭＲ  ４００  ＭＨｚ    （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １３．０５  （ｓ，１  Ｈ），１１．４４  （ｓ，１  Ｈ），９．４３  （ｓ，１  Ｈ），８．６７  （ｔ，Ｊ＝６．０  Ｈｚ，１  Ｈ），８．４８  （ｓ，１  Ｈ），８．２４−８．２４  （ｍ，１  Ｈ），  ８．１９    （ｓ，１  Ｈ），７．９８  （ｄ，Ｊ＝２．４  Ｈｚ，１  Ｈ），７．８７−７．８５  （ｍ，２  Ｈ），７．７１−７．６８  （ｍ，１  Ｈ），７．６１−７．５８  （ｍ，２  Ｈ），７．５４−７．４８  （ｍ，２  Ｈ），  ３．５７−３．５４  （ｍ，２  Ｈ），３．３８−３．３４  （ｍ，２  Ｈ），３．２２−３．１６  （ｍ，２  Ｈ），３．０２−２．９８  （ｍ，２  Ｈ），２．１０−１．９９  （ｍ，２  Ｈ），１．９７−１．８４  （ｍ，６  Ｈ）；  ＬＣＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ］＝４８３。
【０７０４】
実施例１０：  ３−（（５−ベンゾイル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）安息香酸エチルの合成
【０７０５】
【化２３】
2013516420.tif 000053
【０７０６】
４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）（フェニル）メタノン（１．６ｇ，６．２３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、３−アミノ安息香酸エチル（２．０６ｇ，１２．４６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３．２６ｍＬ，１８．６９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を１００℃で１８時間加熱した。ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３０ｍＬ）をこの混合物に添加した。その沈殿物を集め、そしてＨ２Ｏで洗浄した。その有機層を分離し、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮乾固させた。その粗製物を、ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（３：１）で溶出する乾式充填フラッシュカラムにより精製して、淡黄色固体（１．５ｇ，６３％）を得た。Ｍ．ｐ．＝２５６℃〜２５８℃；  ４００  ＭＨｚ  １ＨＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １３．０４  （ｓ，１  Ｈ），１１．５２  （ｓ，１  Ｈ），８．５０  （ｓ，１  Ｈ），８．４７  （ｔ，Ｊ＝２．０  Ｈｚ，１    Ｈ），８．２５−８．２２  （ｍ，１Ｈ），７．９８  （ｓ，１  Ｈ），７．８７  （ｄ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，２  Ｈ），７．６９−７．５２  （ｍ，５  Ｈ），４．３５  （ｑ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，２  Ｈ），１．３５  （ｔ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，３  Ｈ）；  ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝３８７。
【０７０７】
実施例１１：  ３−（（５−ベンゾイル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ−Ｎ−フェニルベンズアミドの合成
【０７０８】
【化２４】
2013516420.tif 000054
【０７０９】
３−（（５−ベンゾイル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）安息香酸（２５ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１８μＬ，０．１０５ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（３２ｍｇ，０．０８４ｍｍｏｌ）、およびアニリン（７．６μＬ，０．０８４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を室温で１８時間撹拌した。その粗製物を、逆相分取ＨＰＬＣにより精製した。Ｍ．ｐ．  ＞  ３００℃；  ４００  ＭＨｚ  １ＨＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １３．０４  （ｓ，１  Ｈ），１１．５０  （ｓ，１  Ｈ），１０．３４  （ｓ，１  Ｈ），８．５０  （ｓ，１  Ｈ），８．３３  （ｔ，Ｊ＝１．６  Ｈｚ，１  Ｈ），８．２６−８．２３  （ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１  Ｈ），７．９９  （ｄ，Ｊ＝２．４  Ｈｚ，１  Ｈ），７．８８  （ｄ，Ｊ＝６．８  Ｈｚ，２  Ｈ），７．７９  （ｄ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，１  Ｈ），７．６９−７．５３  （ｍ，５  Ｈ），７．３７  （ｔ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，２  Ｈ），７．１１  （ｔ，Ｊ＝６．８  Ｈｚ，１  Ｈ）；  ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］  ４３４。
【０７１０】
実施例１２：  ｔｅｒｔ−ブチル（３−（（５−ベンゾイル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）アセトアミドの合成
【０７１１】
【化２５】
2013516420.tif 000055
【０７１２】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）（フェニル）メタノン（１．６ｇ，６．２３ｍｍｏｌ）に、３−ｂｏｃ−アミノアニリン（１．３ｇ，６．２３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３．３ｍＬ，１８．６９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を１２０℃で４８時間加熱した。室温まで冷却した後に、４０ｍＬのＤＣＭをこの混合物に添加した。その沈殿物を集め、ＤＣＭで洗浄し、そして高真空で乾燥させて、黄色固体（２．０ｇ，７６％）を得た。Ｍ．ｐ．＝２８８℃〜２９０℃；  ４００  ＭＨｚ  １ＨＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．９３  （ｓ，１  Ｈ），１１．２１  （ｓ，１  Ｈ），９．３６  （ｓ，１  Ｈ），８．４９  （ｓ，１  Ｈ），７．９０−７．８７  （ｍ，２  Ｈ），７．８４−７．８１  （ｍ，２  Ｈ），７．７５−７．７２  （ｄｄ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，１．２  Ｈｚ，１  Ｈ），７．６７−７．６３  （ｍ，１  Ｈ），７．５７  （ｔ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，２  Ｈ），７．２２  （ｔ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１  Ｈ），７．０９  （ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１  Ｈ），１．４６  （ｓ，９  Ｈ）；  ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］  ４３０。
【０７１３】
実施例１３：  ３−（（５−（４−クロロベンゾイル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ−Ｎ−メチルベンズアミドの合成
【０７１４】
【化２６】
2013516420.tif 000056
【０７１５】
４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）（４−クロロフェニル）メタノン（５００ｍｇ，１．７２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）中の溶液に、３−アミノ−Ｎ−メチルベンズアミド（５１６ｍｇ，３．４４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（８９９μＬ，５．１６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を１２０℃で１８時間加熱した。室温まで冷却した後に、２０ｍＬのＤＣＭをこの混合物に添加した。その沈殿物を集め、ＤＣＭで洗浄し、そして高真空で乾燥させて、黄色固体（３２０ｍｇ，４６％）を得た。Ｍ．ｐ．  ＞  ３００℃；  ４００  ＭＨｚ  １ＨＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １３．０６  （ｓ，１  Ｈ），１１．３３  （ｓ，１  Ｈ），８．４８  （ｓ，１  Ｈ），８．２１  （ｄ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，１  Ｈ），８．０３  （ｓ，１Ｈ），７．８９  （ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，２  Ｈ），７．６５  （ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，２  Ｈ），７．５２−７．４６  （ｍ，２  Ｈ），２．８０  （ｄ，Ｊ＝４．０  Ｈｚ，３  Ｈ）；  ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］  ４０６。
【０７１６】
実施例１４：  （４−（３−アミノフェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）（フェニル）メタノンの合成
【０７１７】
【化２７】
2013516420.tif 000057
【０７１８】
（３−（（５−ベンゾイル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．８ｇ，１３．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中の混合物に、２５ｍＬのＴＦＡを添加した。この混合物を５０℃で１時間加熱した。溶媒を減圧下で除去した。その残渣をＤＣＭで洗浄し、そして高真空で乾燥させて、オフホワイトの固体を得た。Ｍ．ｐ．＝２８０℃〜２８２℃；  ４００  ＭＨｚ  １ＨＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １３．１１  （ｓ，１  Ｈ），１１．５６  （ｓ，１  Ｈ），８．５１  （ｓ，１  Ｈ），８．０９  （ｓ，１  Ｈ），８．０１  （ｓ，１  Ｈ），７．８６  （ｄ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，２  Ｈ），７．７０  （ｔ，Ｊ＝１０  Ｈｚ，２  Ｈ），７．６０  （ｔ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，２  Ｈ），７．４６  （ｔ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１  Ｈ），６．９５  （ｄ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，１  Ｈ）；  ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］  ３３０。
【０７１９】
実施例１５：  Ｎ−３−（（５−ベンゾイル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）ベンズアミドの合成。
【０７２０】
【化２８】
2013516420.tif 000058
【０７２１】
４−（（３−アミノフェニル）アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アミノ）（フェニル）メタノン（３３ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（８７μＬ，０．５ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（４５ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）、および安息香酸（１３ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を室温で１８時間撹拌した。その粗製物を、逆相分取ＨＰＬＣにより精製した。Ｍ．ｐ．  ＞  ３００℃；  ４００  ＭＨｚ  １ＨＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．９７  （ｓ，１  Ｈ），１１．３６  （ｓ，１  Ｈ），１０．３４  （ｓ，１  Ｈ），８．４７  （ｓ，１  Ｈ），８．２１  （ｓ，１  Ｈ），７．９９  （ｄ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，２  Ｈ），７．９５  （ｓ，１  Ｈ），７．９０  （ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１  Ｈ），７．８６  （ｄ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，２  Ｈ），７．６９  （ｔ，Ｊ＝６．８  Ｈｚ，１  Ｈ），７．６２−７．５２  （ｍ，６  Ｈ），７．３６  （ｔ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１  Ｈ）；  ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］  ４３４。
【０７２２】
実施例１６：  Ｎ−３−（（５−ベンゾイル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−２−（５−ブロモピリジン−３−イル）アセトアミドの合成。
【０７２３】
【化２９】
2013516420.tif 000059
【０７２４】
４−（（３−アミノフェニル）アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アミノ）（フェニル）メタノン（３３ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（８７μＬ，０．５ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（４５ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）、および安息香酸（１３ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を室温で１８時間撹拌した。その粗製物を、逆相分取ＨＰＬＣにより精製した。Ｍ．ｐ．  ＞  ３００℃；  ４００  ＭＨｚ  １ＨＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．９７  （ｓ，１  Ｈ），１１．３２  （ｓ，１  Ｈ），１０．３３  （ｓ，１  Ｈ），８．６１  （ｄ，Ｊ＝２．０  Ｈｚ，１  Ｈ），８．５３  （ｄ，Ｊ＝２  Ｈｚ，１  Ｈ），８．４６  （ｓ，１  Ｈ），８．０７  （ｓ，１  Ｈ），８．０４  （ｓ，１  Ｈ），７．９４  （ｓ，１  Ｈ），７．８５  （ｄ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，２  Ｈ），７．７６  （ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１  Ｈ），７．６８  （ｔ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，１  Ｈ），７．５８  （ｔ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，３  Ｈ），７．３７  （ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１  Ｈ），７．３１  （ｔ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１  Ｈ）；  ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］  ５２７。
【０７２５】
実施例１７：  ４−（（５−ベンゾイル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成。
【０７２６】
【化３０】
2013516420.tif 000060
【０７２７】
４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）（フェニル）メタノン（０．３０ｇ，１．１７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、４−（Ｎ−Ｂｏｃ−アミノメチル）アニリン（０．３１ｇ，１．４０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．６１ｍＬ，３．５１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を１２０℃で４８時間加熱した。室温まで冷却した後に、その溶媒の半分を減圧下で除去した。この残渣に２０ｍＬのＤＣＭを添加した。その沈殿物を集め、ＤＣＭで洗浄し、そして高真空で乾燥させて、黄色固体（０．２６ｇ，５０％）を得た。Ｍ．ｐ．＝２５６℃〜２５８℃；  ４００  ＭＨｚ  １ＨＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．９５  （ｓ，１  Ｈ），１１．２９  （ｓ，１  Ｈ），８．４４  （ｓ，１  Ｈ），７．９２  （ｓ，１  Ｈ），７．８６−７．８２  （ｍ，４  Ｈ），７．７０−７．６６  （ｍ，１  Ｈ），７．５８  （ｔ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，２  Ｈ），７．３７  （ｔ，Ｊ＝６．４  Ｈｚ，１  Ｈ），７．２５  （ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１  Ｈ），４．１１  （ｄ，Ｊ＝６．４  Ｈｚ，２  Ｈ），１．４０  （ｓ，９  Ｈ）；  ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］  ４４４。
【０７２８】
実施例１８：  （４−（４−（アミノメチル）フェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）（フェニル）メタノンの合成
【０７２９】
【化３１】
2013516420.tif 000061
【０７３０】
（４−（（５−ベンゾイル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ベンジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１８ｇ，０．４１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．５ｍＬ）中の混合物に、０．５ｍＬのＴＦＡを添加した。この混合物を５０℃で１時間加熱した。その溶媒を減圧下で除去した。その残渣をＤＣＭで洗浄し、そして高真空で乾燥させて、黄色固体を得た。Ｍ．ｐ．＝２５５℃〜２５７℃；  ４００  ＭＨｚ  １ＨＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １３．０５  （ｓ，１  Ｈ），１１．４３  （ｓ，１  Ｈ），８．４８  （ｓ，１  Ｈ），７．９８−７．９６  （ｍ，３  Ｈ），７．８５  （ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，２  Ｈ），７．７０  （ｔ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，１  Ｈ），７．６０  （ｔ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，２  Ｈ），７．４８  （ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，２  Ｈ），４．０３  （ｑ，Ｊ＝５．２  Ｈｚ，２  Ｈ）；  ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］  ３４４。
【０７３１】
実施例１９：  １−（３−（（５−ベンゾイル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−３−フェニル尿素の合成
【０７３２】
【化３２】
2013516420.tif 000062
【０７３３】
４−（（３−アミノフェニル）アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アミノ）（フェニル）メタノン（１５０ｍｇ，０．２０３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１４１μＬ，０．８１２ｍｍｏｌ）およびイソシアン酸フェニル（２４μＬ，０．２０３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を室温で１８時間撹拌した。その粗製物を、逆相分取ＨＰＬＣにより精製した。Ｍ．ｐ．  ＞  ３００℃；  ４００  ＭＨｚ  １ＨＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．９９  （ｓ，１  Ｈ），１１．３４  （ｓ，１  Ｈ），８．８１  （ｓ，１  Ｈ），８．６４  （ｓ，１  Ｈ），８．４７  （ｓ，１  Ｈ），８．０１  （ｔ，Ｊ＝２．０  Ｈｚ，１  Ｈ），７．９５  （ｓ，１  Ｈ），７．８６  （ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１  Ｈ），７．６９  （ｔ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，１  Ｈ），７．６０  （ｑ，Ｊ＝８．８  Ｈｚ，３  Ｈ），７．４６  （ｄ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，２  Ｈ），７．３１−７．２２  （ｍ，４  Ｈ），６．９８  （ｔ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，１  Ｈ）；  ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］  ４４９。
【０７３４】
実施例２０：  １−３−（（５−ベンゾイル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−３−（シクロヘキシルメチル）尿素の合成。
【０７３５】
【化３３】
2013516420.tif 000063
【０７３６】
４−（（３−アミノフェニル）アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アミノ）（フェニル）メタノン（１５０ｍｇ，０．２０３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１４１μＬ，０．８１２ｍｍｏｌ）およびイソシアン酸シクロヘキサンメチル（２９μＬ，０．２０３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を室温で１８時間撹拌した。その粗製物を、逆相分取ＨＰＬＣにより精製した。Ｍ．ｐ．＝１８０℃〜１８２℃；  ４００  ＭＨｚ  １ＨＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．１８  （ｓ，１  Ｈ），９．５４  （ｔ，Ｊ＝５．６  Ｈｚ，１  Ｈ），８．６４  （ｓ，１  Ｈ），８．０９  （ｓ，１  Ｈ），７．８９  （ｄ，Ｊ＝５．２  Ｈｚ，２  Ｈ），７．７５  （ｔ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，１  Ｈ），７．６４  （ｔ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，２  Ｈ），７．５７  （ｓ，１  Ｈ），７．４５  （ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１  Ｈ），７．２８  （ｔ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１  Ｈ），６．６９  （ｄ，Ｊ＝８．８  Ｈｚ，１  Ｈ），３．３０  （ｔ，Ｊ＝６．４  Ｈｚ，２  Ｈ），１．７８−１．６９  （ｍ，４  Ｈ），１．６５−１．５６  （ｍ，２  Ｈ），１．２４−１．１２  （ｍ，３  Ｈ），１．０５−０．９６  （ｍ，２  Ｈ）；  ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］  ４６９。
【０７３７】
実施例２１：  １−３−（（５−ベンゾイル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−３−（ｔｅｒｔ−ブチル）尿素の合成。
【０７３８】
【化３４】
2013516420.tif 000064
【０７３９】
４−（（３−アミノフェニル）アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アミノ）（フェニル）メタノン（１５０ｍｇ，０．２０３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１４１μＬ，０．８１２ｍｍｏｌ）およびイソシアン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２６μＬ，０．２０３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を室温で１８時間撹拌した。その粗製物を、逆相分取ＨＰＬＣにより精製した。Ｍ．ｐ．＝１８５℃〜１８７℃；  ４００  ＭＨｚ  １ＨＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．２１  （ｓ，１  Ｈ），９．５６  （ｓ，１  Ｈ），８．６３  （ｓ，１  Ｈ），８．１０  （ｓ，１  Ｈ），７．８９  （ｄ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，２  Ｈ），７．７５  （ｔ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，１  Ｈ），７．６４  （ｔ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，２  Ｈ），７．５９  （ｓ，１  Ｈ），７．４５  （ｄ，Ｊ＝９．６  Ｈｚ，１  Ｈ），７．２８  （ｔ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１  Ｈ），６．６９  （ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１  Ｈ），１．４７  （ｓ，９  Ｈ）；  ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］  ４２９。
【０７４０】
実施例２２：  １−３−（（５−ベンゾイル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−３−エチル尿素の合成。
【０７４１】
【化３５】
2013516420.tif 000065
【０７４２】
４−（（３−アミノフェニル）アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アミノ）（フェニル）メタノン（１５０ｍｇ，０．２０３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１４１μＬ，０．８１２ｍｍｏｌ）およびイソシアン酸フェニル（１６μＬ，０．２０３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を室温で１８時間撹拌した。その粗製物を逆相分取ＨＰＬＣにより精製した。Ｍ．ｐ．＝１８３℃〜１８５℃；  ４００  ＭＨｚ  １ＨＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．１８  （ｓ，１  Ｈ），９．４７  （ｔ，Ｊ＝６．０  Ｈｚ，１  Ｈ），８．６３  （ｓ，１  Ｈ），８．１０  （ｓ，１  Ｈ），７．８９  （ｄ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，２  Ｈ），７．７５  （ｔ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，１  Ｈ），７．６４  （ｔ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，２  Ｈ），７．４５  （ｄ，Ｊ＝８．８  Ｈｚ，１  Ｈ），７．２８  （ｔ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１  Ｈ），６．７０  （ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１  Ｈ），３．４９−３．４２  （ｍ，２  Ｈ），１．２３  （ｔ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，３  Ｈ）；  ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］  ４０１。
【０７４３】
実施例２３：  Ｎ−４−（（５−ベンゾイル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）ベンズアミドの合成。
【０７４４】
【化３６】
2013516420.tif 000066
【０７４５】
４−（（４−アミノフェニル）アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アミノ）（フェニル）メタノン（３３ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（８７μＬ，０．５ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（４９ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、および安息香酸（１６ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を室温で１８時間撹拌した。その粗製物を、逆相分取ＨＰＬＣにより精製した。Ｍ．ｐ．  ＞  ３００℃；  ４００  ＭＨｚ  １ＨＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．９８  （ｓ，１  Ｈ），１１．３２  （ｓ，１  Ｈ），１０．２６  （ｓ，１  Ｈ），８．４５  （ｓ，１  Ｈ），７．９９−７．９４  （ｍ，３  Ｈ），７．８７  （ｔ，Ｊ＝９．２  Ｈｚ，３  Ｈ），７．８１  （ｄ，Ｊ＝８．８  Ｈｚ，２  Ｈ），７．６８  （ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１  Ｈ），７．６１−７．５２  （ｍ，５  Ｈ）；  ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］  ４３４。
【０７４６】
実施例２４：  （４−（３−（ヒドロキシメチル）フェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）（フェニル）メタノンの合成
【０７４７】
【化３７】
2013516420.tif 000067
【０７４８】
４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）（フェニル）メタノン（０．５０ｇ，１．９５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、３−アミノベンジルアルコール（０．３６ｇ，２．９２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．６８ｍＬ，３．８９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を１２０℃で４８時間加熱した。室温まで冷却した後に、２０ｍＬのＤＣＭをこの混合物に添加した。その沈殿物を集め、ＤＣＭで洗浄し、そして高真空で乾燥させて、淡灰色固体（０．３２ｇ，７６％）を得た。Ｍ．ｐ．＝２７３℃〜２７５℃；  ４００  ＭＨｚ  １ＨＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．９４  （ｓ，１  Ｈ），１１．３２  （ｓ，１  Ｈ），８．４３  （ｓ，１  Ｈ），７．９１−７．８９  （ｍ，２  Ｈ），７．８２  （ｄ，Ｊ＝７６．８  Ｈｚ，２  Ｈ），７．７３  （ｓ，１  Ｈ），７．６６  （ｔ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，１  Ｈ），７．５６  （ｔ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，２  Ｈ），７．３１  （ｔ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１  Ｈ），６．９８  （ｄ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，１  Ｈ），４．５１  （ｓ，２  Ｈ），３．３０  （ｓ，１  Ｈ）；  ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］  ３４５。
【０７４９】
実施例２５：  ３−（（５−ベンゾイル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成。
【０７５０】
【化３８】
2013516420.tif 000068
【０７５１】
４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）（フェニル）メタノン（０．２０ｇ，０．７８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の溶液に、３−アミノベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２６ｇ，１．１７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．２７ｍＬ，１．５６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を、１２０℃で４８時間加熱した。室温まで冷却した後に、２０ｍＬのＤＣＭをこの混合物に添加した。その沈殿物を集め、ＤＣＭで洗浄し、そして高真空で乾燥させて、黄色固体（０．２０ｇ，５９％）を得た。Ｍ．ｐ．＝２１０℃〜２１２℃；  ４００  ＭＨｚ  １ＨＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．９７  （ｓ，１．Ｈ），１１．３４  （ｓ，１．Ｈ），８．４４  （ｓ，１．Ｈ），７．９７−７．９４  （ｍ，２．Ｈ），７．８５  （ｄ，Ｊ＝７．８  Ｈｚ，２．Ｈ），７．７０  （ｔ，Ｊ＝４．８  Ｈｚ，１．Ｈ），７．６３−７．５６  （ｍ，３．Ｈ），７．４５  （ｔ，Ｊ＝６．４  Ｈｚ，２．Ｈ），７．３３  （ｔ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，１．Ｈ），６．９３  （ｄ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，１．Ｈ），４．１６  （ｄ，Ｊ＝６．４  Ｈｚ，２．Ｈ），１．４１  （ｓ，９．Ｈ）；  ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］  ４４４。
【０７５２】
実施例２６：  （４−（（３−（アミノメチル）フェニル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）（フェニル）メタノンの合成
【０７５３】
【化３９】
2013516420.tif 000069
【０７５４】
（３−（（５−ベンゾイル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ベンジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３０ｍｇ，０．０６８ｍｍｏｌ）のジオキサン（０．５ｍＬ）中の混合物に、０．５ｍＬのジオキサン中４ＭのＨＣｌを添加した。この混合物を５０℃で１時間加熱した。その溶媒を減圧下で除去した。その残渣をＤＣＭで洗浄し、そして高真空で乾燥させて、オフホワイトの固体を得た。Ｍ．ｐ．＝２１０℃〜２１２℃；  ４００  ＭＨｚ  １ＨＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １３．１９  （ｓ，１  Ｈ），１１．４４  （ｓ，１  Ｈ），８．４８  （ｓ，１  Ｈ），８．１１  （ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，２  Ｈ），７．９８  （ｓ，１  Ｈ），７．８７−７．８４  （ｍ，３  Ｈ），７．６９  （ｔ，Ｊ＝６．４  Ｈｚ，２  Ｈ），７．５６  （ｔ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，２  Ｈ），７．４６  （ｔ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，１  Ｈ），７．２２  （ｄ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，１  Ｈ），５．４４  （ｓ，２  Ｈ），４．０６  （ｄ，Ｊ＝６．４  Ｈｚ，２  Ｈ）；  ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］  ３４４。
【０７５５】
実施例２７：  ３−（２−アセトアミドアセトアミド）−５−（（５−ベンゾイル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）安息香酸メチルの合成
【０７５６】
【化４０】
2013516420.tif 000070
【０７５７】
３−（２−アセトアミドアセトアミド）−５−（（５−ベンゾイル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）安息香酸メチルを、２−アセトアミド酢酸および３−アミノ−５−（（５−ベンゾイル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）安息香酸メチルを使用して、Ｎ−３−（（５−ベンゾイル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリジン−４−イル）アミノ）フェニル）ベンズアミドの合成についての手順に従って合成した。白色固体が得られた。Ｍ．ｐ．  ＞  ３００℃；  ４００  ＭＨｚ  １ＨＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．５３  （ｓ，１  Ｈ），１０．２８  （ｓ，１  Ｈ），８．５１  （ｓ，１  Ｈ），８．４２−８．４１  （ｍ，１  Ｈ），８．３１−８．３０  （ｍ，１  Ｈ），８．２３  （ｔ，Ｊ＝５．６  Ｈｚ，１  Ｈ），８．０３−８．０２  （ｍ，１  Ｈ），７．９８  （ｓ，１  Ｈ），７．８８  （ｓ，１  Ｈ），７．８６  （ｄ，Ｊ＝０．８  Ｈｚ，１  Ｈ），７．６９−７．６７  （ｍ，１  Ｈ），７．６１−７．５１  （ｍ，２  Ｈ），３．８９  （ｓ，３  Ｈ），３．８７  （ｄ，２  Ｈ），１．９０  （ｓ，３  Ｈ）；  ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］  ４８７。
【０７５８】
実施例２８：  ２−アセトアミド−Ｎ−（３−（（５−ベンゾイル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−クロロフェニル）アセトアミドの合成。
【０７５９】
【化４１】
2013516420.tif 000071
【０７６０】
２−アセトアミド−Ｎ−（３−（（５−ベンゾイル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−クロロフェニル）アセトアミドを、２−アセトアミド酢酸および（４−（（３−アミノ−５−クロロフェニル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）（フェニル）メタノンを使用して、Ｎ−３−（（５−ベンゾイル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリジン−４−イル）アミノ）フェニル）ベンズアミドの合成についての手順に従って合成した。白色固体が得られた。Ｍ．ｐ．  ＞  ３００℃；  ４００  ＭＨｚ  １ＨＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．５３  （ｓ，１  Ｈ），１０．２４  （ｓ，１  Ｈ），８．５３  （ｓ，１  Ｈ），８．２５−８．２２  （ｍ，１  Ｈ），８．１１−８．１０  （ｍ，１  Ｈ），８．００  （ｄ，Ｊ＝２．０  Ｈｚ，１  Ｈ），７．８７  （ｓ，１  Ｈ），７．８６−７．８５  （ｍ，１  Ｈ），７．８１−７．８１  （ｍ，１  Ｈ），７．６９−７．６７  （ｍ，１  Ｈ），７．６１−７．５７  （ｍ，２  Ｈ），７．５１−７．５０  （ｍ，１  Ｈ），３．８７  （ｄ，Ｊ＝６．０  Ｈｚ，２  Ｈ），１．９０  （ｓ，３  Ｈ）；  ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］  ４６３。
【０７６１】
実施例２９：  （４−（（２−（２−（４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル）エチル）フェニル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）（フェニル）メタノンの合成。
【０７６２】
【化４２】
2013516420.tif 000072
【０７６３】
（４−（（２−（２−（４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル）エチル）フェニル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）（フェニル）メタノンを、２−（２−（４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル）エチル）アニリンおよび（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）（フェニル）メタノンを使用して、一般手順Ａに従って合成した。白色固体が得られた。Ｍ．ｐ．＝１９２℃〜１９３℃；  ４００  ＭＨｚ  １ＨＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．６６  （ｓ，１  Ｈ），８．３１  （ｓ，１  Ｈ），７．９８−７．９４  （ｍ，２  Ｈ），７．８４−７．８２  （ｍ，２  Ｈ），７．７０−７．６６（ｍ，１  Ｈ），７．６０−７．５７  （ｍ，２  Ｈ），７．３０−７．２５  （ｍ，２  Ｈ），７．１３−７．０９  （ｍ，１  Ｈ），３．３３  （ｔ，Ｊ＝６．０  Ｈｚ，４  Ｈ），３．３２  （ｓ，３  Ｈ），２．９０  （ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，２  Ｈ），２．５１−２．４６  （ｍ，４  Ｈ），２．３６−２．３３  （ｍ，４  Ｈ），２．２４  （ｂｓ，２  Ｈ）；  ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］  ４６３。
【０７６４】
実施例３０：  （４−（（３−（２−ヒドロキシエチル）フェニル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）（フェニル）メタノンの合成。
【０７６５】
【化４３】
2013516420.tif 000073
【０７６６】
（４−（（３−（２−ヒドロキシエチル）フェニル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）（フェニル）メタノンを、２−（３−アミノフェニル）エタノールおよび（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）（フェニル）メタノンを使用して、一般手順Ａに従って合成した。白色固体が得られた。Ｍ．ｐ．  ＞３００℃；  ４００  ＭＨｚ  １ＨＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．２５  （ｓ，１  Ｈ），８．４２  （ｓ，１  Ｈ），７．９０−７．８１  （ｍ，４  Ｈ），７．６５−７．５５  （ｍ，４  Ｈ），７．２６  （ｍ，１  Ｈ），６．９０  （ｄ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，１  Ｈ），４．６３  （ｓ，１  Ｈ），３．６１−３．６０  （ｍ，２  Ｈ），２．７４−２．７０  （ｍ，２  Ｈ）；  ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］  ３５９。
【０７６７】
実施例３１：  Ｎ−（３−（（５−（３−フルオロベンゾイル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）アセトアミドの合成。
【０７６８】
【化４４】
2013516420.tif 000074
【０７６９】
Ｎ−（３−（（５−（３−フルオロベンゾイル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）アセトアミドを、Ｎ−（３−アミノフェニル）アセトアミドおよび（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）（フェニル）メタノンを使用して、一般手順Ａに従って合成した。オフホワイトの固体が得られた。Ｍ．ｐ．  ＞３００℃；  ４００  ＭＨｚ  １ＨＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．１７  （ｓ，１  Ｈ），９．９７  （ｓ，１  Ｈ），８．４２  （ｓ，１  Ｈ），８．００−７．９９  （ｍ，２  Ｈ），７．７１−７．５７  （ｍ，４  Ｈ），７．５２−７．４９  （ｍ，１  Ｈ），７．３５  （ｄ，Ｊ＝８．８  Ｈｚ，１  Ｈ），７．２８−７．２４  （ｍ，１  Ｈ），２．０２  （ｓ，３  Ｈ）；  ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］  ３９０。
【０７７０】
実施例３２：  Ｎ−（３−（（５−（２−メチルベンゾイル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）アセトアミドの合成。
【０７７１】
【化４５】
2013516420.tif 000075
【０７７２】
Ｎ−（３−（（５−（２−メチルベンゾイル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）アセトアミドを、Ｎ−（３−アミノフェニル）アセトアミドおよび（（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）（ｏ−トリル）メタノンを使用して、一般手順Ａに従って合成した。オフホワイトの固体が得られた。Ｍ．ｐ．  ＞３００℃；  ４００  ＭＨｚ  １ＨＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．３６  （ｓ，１  Ｈ），１０．０１  （ｓ，１  Ｈ），８．４６  （ｓ，１  Ｈ），８．０６  （ｓ，１  Ｈ），７．７３  （ｄ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，１  Ｈ），７．５７  （ｓ，１  Ｈ），７．４９−７．４５  （ｍ，２  Ｈ），７．３９−７．２８  （ｍ，４  Ｈ），２．３４  （ｓ，３  Ｈ），２．０２  （ｓ，３  Ｈ）；  ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］  ３８６。
【０７７３】
実施例３３：  Ｎ−メチル−３−（（５−（２−メチルベンゾイル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ベンズアミドの合成。
【０７７４】
【化４６】
2013516420.tif 000076
【０７７５】
Ｎ−メチル−３−（（５−（２−メチルベンゾイル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ベンズアミドを、３−アミノ−Ｎ−メチルベンズアミドおよび（（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）（ｏ−トリル）メタノンを使用して、一般手順Ａに従って合成した。オフホワイトの固体が得られた。Ｍ．ｐ．  ＞３００℃；  ４００  ＭＨｚ  １ＨＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．４７  （ｓ，１  Ｈ），８．４８−８．４７  （ｍ，２  Ｈ），８．２４−８．２０  （ｍ，２  Ｈ），７．６０  （ｓ，１  Ｈ），７．５２−７．４５  （ｍ，４  Ｈ），７．４０−７．３２  （ｍ，２  Ｈ），２．８６  （ｄ，Ｊ＝４．４  Ｈｚ，３  Ｈ），２．３４  （ｓ，３  Ｈ）；  ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］  ３８６。
【０７７６】
実施例３４：  ３−（（５−（１−ナフトイル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−メチルベンズアミドの合成。
【０７７７】
【化４７】
2013516420.tif 000077
【０７７８】
３−（（５−（１−ナフトイル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−メチルベンズアミドを、３−アミノ−Ｎ−メチルベンズアミドおよび（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）（ナフタレン−１−イル）メタノンを使用して、一般手順Ａに従って合成した。黄色固体が得られた。Ｍ．ｐ．  ＞３００℃；  ４００  ＭＨｚ  １ＨＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．５３  （ｓ，１  Ｈ），８．４８−８．４４  （ｍ，２  Ｈ），８．２４−８．２０  （ｍ，２  Ｈ），８．１４  （ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１  Ｈ），８．０６−８．０３  （ｍ，２  Ｈ），７．８０−７．７８  （ｍ，１  Ｈ），７．７０  （ｄ，Ｊ＝２．４  Ｈｚ，１  Ｈ），７．６４−７．５３  （ｍ，３  Ｈ），７．５０−７．４４  （ｍ，２  Ｈ），２．７７  （ｄ，Ｊ＝４．４  Ｈｚ，３  Ｈ）；  ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］  ４２２。
【０７７９】
実施例３５：  Ｎ−（３−（（５−（１−ナフトイル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）アセトアミドの合成。
【０７８０】
【化４８】
2013516420.tif 000078
【０７８１】
Ｎ−（３−（（５−（１−ナフトイル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）アセトアミドを、Ｎ−（３−アミノフェニル）アセトアミドおよび（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）（ナフタレン−１−イル）メタノンを使用して、一般手順Ａに従って合成した。黄色固体が得られた。Ｍ．ｐ．  ＞３００℃；  ４００  ＭＨｚ  １ＨＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．４２  （ｓ，１  Ｈ），９．９８  （ｓ，１  Ｈ），８．４５  （ｓ，１  Ｈ），８．１３  （ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１  Ｈ），８．０５−８．０２  （ｍ，３  Ｈ），７．７９−７．７３  （ｍ，２  Ｈ），７．６７  （ｓ，１  Ｈ），７．６３−７．５３  （ｍ，４  Ｈ），７．３８−７．３５  （ｍ，１  Ｈ），７．２９−７．２５  （ｍ，１  Ｈ），２．０２  （ｓ，３  Ｈ）；  ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］  ４２２。
【０７８２】
以下の化合物（表２）を、３−（（５−ベンゾイル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）安息香酸エチルおよび異なるアミンを使用して、一般手順Ｂに記載される手順に従うことにより合成した。
【０７８３】
【表２−１】
2013516420.tif 000079
【０７８４】
【表２−２】
2013516420.tif 000080
【０７８５】
【表２−３】
2013516420.tif 000081
【０７８６】
【表２−４】
2013516420.tif 000082
【０７８７】
【表２−５】
2013516420.tif 000083
【０７８８】
【表２−６】
2013516420.tif 000084
以下の化合物（表３）を、（４−（（５−ベンゾイル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルまたは（３−（（５−ベンゾイル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを使用して、異なる酸を用いて、一般手順Ｃに記載される手順に従うことにより合成した。
【０７８９】
【表３−１】
2013516420.tif 000085
【０７９０】
【表３−２】
2013516420.tif 000086
【０７９１】
【表３−３】
2013516420.tif 000087
【０７９２】
【表３−４】
2013516420.tif 000088
【０７９３】
【表３−５】
2013516420.tif 000089
【０７９４】
【表３−６】
2013516420.tif 000090
【０７９５】
【表３−７】
2013516420.tif 000091
以下の化合物（表４）を、（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）（フェニル）メタノンおよび異なるアミンを使用することにより、一般手順Ｅに記載されるように合成した。
【０７９６】
【表４−１】
2013516420.tif 000092
【０７９７】
【表４−２】
2013516420.tif 000093
【０７９８】
【表４−３】
2013516420.tif 000094
【０７９９】
【表４−４】
2013516420.tif 000095
【０８００】
【表４−５】
2013516420.tif 000096
実施例３６：  ＡＣＫ１活性アッセイ
ＡＫＴ１活性を、ＰＹＫ２由来のビオチン化ペプチド基質（ビオチン−ＡＧＡＧＳＩＥＳＤＩＹＡＥＩＰＤＥＴＣ−ＮＨ２）、およびＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎＴＭ（Ａｍｐｌｉｆｉｅｄ  Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ  Ｐｒｏｘｉｍｉｔｙ  Ｈｏｍｏｇｅｎｅｏｕｓ  Ａｓｓａｙ）技術を使用してアッセイした。ペプチドリン酸化の程度を、リン酸化ペプチドを認識するホスホチロシン抗体に結合したアクセプタービーズ、およびペプチドのビオチンに結合するストレプトアビジンに結合したドナービーズを使用して、決定した。ドナービーズの励起は、周囲酸素を励起一重項酸素に転換し、これは、アクセプタービーズに近接している場合、アクセプタービーズと反応し、ここでシグナルが増幅された。
【０８０１】
試験インヒビターおよびコントロール（Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−４−（２−エトキシフェノキシ）−２−［（４−ピペラジン−１−イルフェニル）アミノ］ピリミジン−５−カルボキサミド）を、１０％のＤＭＳＯ中で、所望の最終濃度の１０倍で調製した。試験化合物（２．５μｌ）およびＡＣＫ１  １１０−４８９（１２．５μｌ）を、反応プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ  ９６ウェル半面積固体白色非結合表面プレート）の各ウェルに添加した。ＡＣＫ１をアッセイ緩衝液（５０ｍＭのＴｒｉｓ、０．０２ｍｇ／ｍｌのＢＳＡ、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＥＧＴＡ、１０％のグリセロール、０．１ｍＭのＮａ３ＶＯ４、および１ｍＭのＤＴＴ）で希釈し、そして２５μｌの反応物中の最終濃度は、３３ｎＭであった。２０分間の室温でのインキュベーション後、そのキナーゼ反応を、１０μｌのＰＹＫ２／ＡＴＰ混合物の添加により開始させた。これらのＰＹＫ２およびＡＴＰは、アッセイ緩衝液で希釈したものであり、そして２５μｌの反応物中の最終濃度は、それぞれ３５ｎＭおよび５０μＭであった。これらのプレートを室温で６０分間インキュベートした。この反応を、ＥＤＴＡ（最終濃度は１０ｍＭである）、ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎＴＭストレプトアビジンドナービーズ（最終濃度は５００ｎｇ／ウェルである）およびＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎＴＭホスホ−チロシン（Ｐ−Ｔｙｒ−１００）アクセプタービーズ（最終濃度は５００ｎｇ／ウェルである）（アッセイ緩衝液で希釈したもの）を含有する、１０μｌの停止／検出混合物の添加により、停止させた。この試薬を添加する工程を、暗所で実施した。なぜなら、ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎＴＭビーズは光感受性であるからである。アッセイプレートを室温暗所で６０分間インキュベートし、そしてこれらのプレートをＰｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｅｎｖｉｓｉｏｎ  Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌプレートリーダー（励起波長：６４０ｎｍ、発光波長：５７０ｎｍ）で読み取った。本発明の代表的な化合物の生化学的活性を、表５に示す。
【０８０２】
実施例３７：  ＡＫＴキナーゼ活性アッセイ
ＡＫＴ１活性を、ＧＳＫ３由来のビオチン化ペプチド基質であるクロスチド（ｃｒｏｓｓｔｉｄｅ）（ビオチン−ＧＲＰＲＴＳＳＦＡＥＧ）、およびＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎＴＭ（Ａｍｐｌｉｆｉｅｄ  Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ  Ｐｒｏｘｉｍｉｔｙ  Ｈｏｍｏｇｅｎｅｏｕｓ  Ａｓｓａｙ）技術を使用してアッセイした。ＡＫＴ１活性化を、活性化キナーゼＰＤＫ１およびＭＡＰＫＡＰＫ２、脂質小胞、ならびにＡＴＰの添加により達成した。ペプチドリン酸化の程度を、ホスホ−ＡＫＴ基質抗体、ならびにプロテインＡに結合したアクセプタービーズおよびペプチドのビオチンに結合したストレプトアビジンに結合したドナービーズを使用して、決定した。ドナービーズの励起は、周囲酸素を励起一重項酸素に転換し、これは、アクセプタービーズに近接している場合、アクセプタービーズと反応して、シグナル増幅をもたらした。
【０８０３】
試験インヒビターおよびコントロール（Ａｂｂｏｔｔインヒビター、Ｍｅｒｃｋ前臨床インヒビター、およびＭｅｒｃｋ臨床インヒビター）を、１０％のＤＭＳＯ中で、所望の最終濃度の１０倍で調製し、そして反応プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ  ９６ウェル半面積固体白色非結合表面プレート）の各ウェルに、２．５μＬの体積で添加した。全長不活性のＡＫＴ１をアッセイ緩衝液（５０ｍＭのＴｒｉｓ（ｐＨ８．０）、０．０２ｍｇ／ｍＬのＢＳＡ、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＥＧＴＡ、１０％のグリセロール、０．２ｍＭのＮａ３ＶＯ４、１ｍＭのＤＴＴ、０．１ｍＭのβ−グリセロホスフェート、および０．２ｍＭのＮａＦ）で希釈し、そして各ウェルに１７．５μＬの体積で添加した。２５μＬの反応中８ｎＭ（Ａｋｔ１）の最終濃度のために、室温で２０分間予備インキュベーションした後に、そのキナーゼ反応を、６０ｎＭのビオチン化クロスチド、０．１ｎＭのＰＤＫ１、０．７ｎＭのＭＫ２、５．５μＭのＤＯＰＳ、５．５μＭのＤＯＰＣ、０．５μＭのＰｔｄＩｎｓ（３，４，５）Ｐ３、および５０μＭのＡＴＰの最終濃度のための、ビオチン化クロスチド、ＰＤＫ１、ＭＡＰＫＡＰＫ２、ＤＯＰＳ／ＤＯＰＣ、ＰｔｄＩｎｓ（３，４，５）Ｐ３、およびＡＴＰを含有するアッセイ緩衝液に希釈した５μＬの活性化混合物の添加により開始させた。これらのプレートを室温で３０分間インキュベートし、次いで、１０ｍＭのＥＤＴＡ、５００ｎｇ／ウェルのＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎＴＭストレプトアビジンドナービーズとプロテインＡアクセプタービーズとの両方、および１：３５０の最終希釈のホスホ−ＡＫＴ基質抗体の最終濃度のための、ＥＤＴＡ、ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎＴＭストレプトアビジンドナーおよびプロテインＡアクセプタービーズ、ならびにホスホ−ＡＫＴ基質抗体を含有するアッセイ緩衝液中で調製した１０μＬの停止／検出混合物の添加により暗所で停止させた。このプレートを室温暗所で９０分間インキュベートし、そしてこれらのプレートをＰｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｅｎｖｉｓｉｏｎ  Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌプレートリーダー（励起波長：６４０ｎｍ、発光波長：５７０ｎｍ）で読み取った。本発明の代表的な化合物の生化学的活性を、表５に示す。
【０８０４】
【表５−１】
2013516420.tif 000097
【０８０５】
【表５−２】
2013516420.tif 000098
【０８０６】
【表５−３】
2013516420.tif 000099
【０８０７】
【表５−４】
2013516420.tif 000100
【０８０８】
【表５−５】
2013516420.tif 000101
【０８０９】
【表５−６】
2013516420.tif 000102
【０８１０】
【表５−７】
2013516420.tif 000103
【０８１１】
【表５−８】
2013516420.tif 000104
【０８１２】
【表５−９】
2013516420.tif 000105
【０８１３】
【表５−１０】
2013516420.tif 000106
【０８１４】
【表５−１１】
2013516420.tif 000107
１  Ａｋｔ１生化学アッセイの平均、ＩＣ５０、ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ（クロスチド）
２ＡＣＫ１（１１０−４８９）の平均、ＩＣ５０、ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ（Ｐｙｋ２）。
【国際調査報告】
2013516420.tif 000112
2013516420.tif 000113
2013516420.tif 000114