(57)【要約】  本発明は、脂肪酸ナイアシン抱合体、有効量の脂肪酸ナイアシン抱合体を含む組成物、および有効量の脂肪酸ナイアシン抱合体を投与することを含む、代謝性疾患を治療または予防するための方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ナイアシンおよびオメガ−３脂肪酸または生体内でオメガ−３脂肪酸に代謝される脂肪酸から選択される脂肪酸を含む分子抱合体であって、前記抱合体は少なくとも１つのアミドを含む、分子抱合体。
【請求項２】
式Ｉの化合物：
【化１】
2013503872.tif 000068
またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、鏡像異性体もしくは立体異性体
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、それぞれ独立して、−Ｈ、−Ｄ、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ３アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２、−Ｃ１−Ｃ３アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ３アルキル、−Ｓ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルキルおよび−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−Ｃ３アルキルからなる群から選択され、
Ｗ１およびＷ２は、それぞれ独立して、無、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＲであるか、あるいはＷ１およびＷ２が同時にＯとなり得ないことを条件として、Ｗ１およびＷ２は一緒になってイミダゾリジンまたはピペラジン基を形成し得、
ａ、ｂ、ｃおよびｄは、それぞれ独立して、−Ｈ、−Ｄ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｏ−Ｚ、もしくはベンジルであるか、またはａ、ｂ、ｃおよびｄのうち２つが、それらが結合する単一の炭素と一緒になってシクロアルキルもしくは複素環を形成し、
ｎ、ｏ、ｐおよびｑは、それぞれ独立して０または１であり、
Ｌは、それぞれ独立して−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ−Ｓ−、
【化２】
2013503872.tif 000069
であり、
ｇは、それぞれ独立して２、３または４であり、
ｈは、それぞれ独立して１、２、３または４であり、
Ｒ６は、それぞれ独立してＨもしくはＣ１−Ｃ６アルキルであるか、または両方のＲ６基は、それらが結合する窒素と一緒になった場合、複素環を形成し得、
Ｒ７は、それぞれ独立してｅ、Ｈ、またはＯＨ、ＮＨ２、ＣＯ２Ｒ、ＣＯＮＨ２、フェニル、Ｃ６Ｈ４ＯＨ、イミダゾールもしくはアルギニンで任意に置換し得る直鎖または分岐鎖Ｃ１−Ｃ１０アルキルであり、
ｅは、それぞれ独立してＨまたは天然アミノ酸の側鎖の任意の１つであり、
Ｚは、それぞれ独立して、少なくとも下記の１つ
【化３】
2013503872.tif 000070
が化合物中にあるという条件下で、−Ｈ、または
【化４】
2013503872.tif 000071
であり、
ｒは、それぞれ独立して２、３、または７であり、
ｓは、それぞれ独立して３、５、または６であり、
ｔは、それぞれ独立して０または１であり、
ｖは、それぞれ独立して１、２、または６であり、
Ｒ４とＲ５は、それぞれ独立して、水素、重水素、−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ベンジル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ１−Ｃ３アルケン、−Ｃ１−Ｃ３アルキン、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルキル）２、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−Ｃ３アルキルであり、
Ｒは、それぞれ独立して−Ｈまたは−Ｃ１−Ｃ３アルキルであり、
ただし、ｍ、ｎ、ｏ、ｐおよびｑがそれぞれ０であり、Ｗ１とＷ２はそれぞれ無であり、Ｚは
【化５】
2013503872.tif 000072
である場合、ｔは０でなければならず、
ｍ、ｎ、ｏ、ｐおよびｑがそれぞれ０であり、Ｗ１とＷ２が互いに無である場合、Ｚは
【化６】
2013503872.tif 000073
であってはならない）。
【請求項３】
Ｚが
【化７】
2013503872.tif 000074
である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
ｔが１である、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
ｒが２であり、ｓが６である、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
ｒが３であり、ｓが５である、請求項４に記載の化合物。
【請求項７】
ｒが７であり、ｓが３である、請求項４に記載の化合物。
【請求項８】
Ｌが−Ｓ−Ｓ−である、請求項５に記載の化合物。
【請求項９】
Ｌが−Ｏ−である、請求項５に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｌが
【化８】
2013503872.tif 000075
である、請求項５に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｌが
【化９】
2013503872.tif 000076
である、請求項５に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｌが
【化１０】
2013503872.tif 000077
である、請求項５に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｌが
【化１１】
2013503872.tif 000078
である、請求項５に記載の化合物。
【請求項１４】
ｎ、ｏ、ｐおよびｑがそれぞれ１である、請求項５に記載の化合物。
【請求項１５】
ｎ、ｏ、ｐおよびｑのうち２つがそれぞれ１である、請求項５に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｗ１およびＷ２がそれぞれＮＨである、請求項５に記載の化合物。
【請求項１７】
ｍが１であり、ｎ、ｏ、ｐおよびｑがそれぞれ１であり、ＬがＯである、請求項５に記載の化合物。
【請求項１８】
ｍが１であり、ｎ、ｏ、ｐおよびｑがそれぞれ１であり、Ｌが−Ｓ−Ｓ−である、請求項５に記載の化合物。
【請求項１９】
ｍが１であり、ｎおよびｏがそれぞれ０であり、ｐおよびｑがそれぞれ１であり、Ｌが
【化１２】
2013503872.tif 000079
である、請求項５に記載の化合物。
【請求項２０】
ｍが１であり、ｎ、ｏ、ｐおよびｑがそれぞれ０であり、Ｌが
【化１３】
2013503872.tif 000080
である、請求項５に記載の化合物。
【請求項２１】
ｍ、ｎおよびｏがそれぞれ０であり、ｐおよびｑがそれぞれ１である、請求項５に記載の化合物。
【請求項２２】
ｍが１、ｎおよびｏがそれぞれ０であり、ｐおよびｑがそれぞれ１であり、Ｌが
【化１４】
2013503872.tif 000081
である、請求項５に記載の化合物。
【請求項２３】
ｍが１であり、ｎおよびｏがそれぞれ１であり、ｐおよびｑがそれぞれ０であり、Ｌが
【化１５】
2013503872.tif 000082
である、請求項５に記載の化合物。
【請求項２４】
ｍが１であり、ｎ、ｏ、ｐおよびｑがそれぞれ１、Ｌが
【化１６】
2013503872.tif 000083
である、請求項５に記載の化合物。
【請求項２５】
ｍが１であり、ｎ、ｏ、ｐ、およびｑがそれぞれ１であり、ＬがＮＲ６である、請求項５に記載の化合物。
【請求項２６】
ｍ、ｎ、ｏがそれぞれ０であり、ｐおよびｑがそれぞれ１、１つのｃが−ＣＨ３であり、他方のｃが−ＣＨ３である，請求項５に記載の化合物。
【請求項２７】
ｍが１であり、ｎおよびｏがそれぞれ１であり、ｐおよびｑがそれぞれ０であり、Ｌが
【化１７】
2013503872.tif 000084
である、請求項５に記載の化合物。
【請求項２８】
前記化合物が、Ｎ−（２−（２−（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサンアミドエトキシ）エチル）ニコチンアミド；Ｎ−（２−（２−（２−（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサンアミドエチル）ジスルファニル）エチル）ニコチンアミド；およびＮ−（２−（２−（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９ヘキサンアミドエチルアミノ）エチル）ニコチンアミドからなる群から選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項２９】
前記化合物が、１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル６−（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサンアミド−２−（ニコチンアミド）ヘキサノエート；および１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル４−（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサンアミド−２−（ニコチンアミド）ブタノエートからなる群から選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項３０】
前記化合物が、Ｎ−（２−（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサンアミドエチル）ニコチンアミド；Ｎ−（２−（５Ｚ，８Ｚ，ｌｌＺ，１４Ｚ，１７Ｚ）−エイコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタンアミドエチル）ニコチンアミド；およびＮ−（１−（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサンアミド−２−メチルプロパン−２−イル）ニコチンアミドからなる群から選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項３１】
前記化合物が、（Ｓ）−６−（（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサンアミド）−２−（ニコチンアミド）ヘキサン酸；（Ｓ）−２−（（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサンアミド）−６−（ニコチンアミド）ヘキサン酸；（Ｓ）−６−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−エイコサ−５，８，ｌ１，１４，１７−ペンタンアミド）−２−（ニコチンアミド）ヘキサン酸；（Ｓ）−２−（（５Ｚ，８Ｚ，ｌｌＺ，１４Ｚ，１７Ｚ）−エイコサ−５，８，１ｌ，１４，１７−ペンタンアミド）−６−（ニコチンアミド）ヘキサン酸；および２−（２−（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサンアミドエチル）−４−（ニコチンアミド）ブタン酸からなる群から選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項３２】
前記化合物が、（Ｓ）−（（Ｒ）−ｌ−（ニコチンアミド）プロパン−２−イル）２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−エイコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタンアミド）プロパン酸；（Ｓ）−（（Ｒ）−１−（ニコチンアミド）プロパン−２−イル）２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−エイコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタンアミド）−３−メチルブタノエートからなる群から選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項３３】
請求項２に記載の化合物および薬学的に許容可能な担体を含む、医薬組成物。
【請求項３４】
代謝性疾患を治療するための方法であって、前記方法は、それを必要とする患者に有効量の請求項２に記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項３５】
前記代謝性疾患が、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、脂肪肝疾患、アテローム性動脈硬化症、冠性心疾患、２型糖尿病、糖尿病性腎症、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、メタボリック症候群または心血管疾患から選択される、請求項３４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は、２００９年９月１日出願の米国仮出願第６１／２３８，９０３号、２０１０年２月２６日出願の米国仮出願第６１／３０８，５２４号、および２０１０年３月１０日出願の米国仮出願第６１／３１０，９５２号の利益を主張する。そうした出願の全体の開示は、参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本発明は、脂肪酸ナイアシン抱合体、有効量の脂肪酸ナイアシン抱合体を含む組成物、および有効量の脂肪酸ナイアシン抱合体を投与することを含む、代謝性疾患を治療または予防するための方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
サケ、マス、ニシンおよびマグロ等の油の多い冷水魚は、食物由来海洋オメガ−３脂肪酸、主要な海洋由来オメガ−３脂肪酸であるエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）およびドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）の源である。ナイアシンおよび海洋オメガ−３脂肪酸（ＥＰＡおよびＤＨＡ）は両方とも、心疾患、冠状動脈心疾患、アテローム性動脈硬化症を軽減し、かつ脂質異常症、高コレステロール血症または２型糖尿病、および代謝性疾患を有する患者の死亡率を引き下げることが示されている。高用量のナイアシン（１日当たり１．５ｇから４ｇ）は、肝臓内でアポリポ蛋白Ｂ（“ＡｐｏＢ”）を低下させ、アポリポ蛋白Ａ１（“ＡｐｏＡ１”）増加により高密度リポ蛋白質（“ＨＤＬ”）を上昇させることにより、超低密度リポ蛋白質（“ＶＬＤＬ”）レベルを改善することが示されている。ナイアシンはさらにＴＧ合成の主要な酵素であるジアシルグリセロール・アシル基転移酵素−２（Ｋａｍａｎｎａ，Ｖ．Ｓ．；Ｋａｓｈｙａｐ，Ｍ．Ｌ．Ａｍ．Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｌ．２００８，１０１（８Ａ），２０Ｂ−２６Ｂ）を抑制し得る。不運にもナイアシンは、その治療有用性を損なう多くの作用を肝臓の他に有する。ナイアシンの最も一般的な副作用は顔面紅潮であり、患者が許容可能な用量を制限し得る。顔面紅潮は血管中のＧＰＲ１０９受容体を介して生じると考えられている。
【０００４】
オメガ−３脂肪酸は、血糖正常者および肥満者のインスリン感受性および耐糖能を改善することが示されている。オメガ−３脂肪酸はまた、炎症性表現型を有する肥満および非肥満患者のインスリン抵抗性を改善することが示されている。過体重の高血圧患者における脂質、グルコースおよびインスリン代謝は、オメガ−３脂肪酸による治療を介して改善することが示されている。オメガ−３脂肪酸（ＥＰＡ／ＤＨＡ）はまた、トリグリセリドを減少し、心血管系イベントの危険性を有する患者の死亡率改善に加え、不整脈によって引き起こされる突然死の危険性を減らすことが示されている。オメガ−３脂肪酸はまた、脂質異常症治療で使用される栄養補助食品の一部として摂取されている。
【０００５】
ナイアシンおよびオメガ−３脂肪酸の効果を相乗的に提供する能力は、前述の疾患を治療する上で多大な利点を提供するであろう。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、脂肪酸ナイアシン抱合体、およびナイアシンまたは脂肪酸の単独または併用投与で達成し得ない改善治療を達成する際の脂肪酸ナイアシン抱合体の実証された効果に一部基づく。これらの新規抱合体は、アテローム性動脈硬化症、脂質異常症、冠状動脈心疾患、高コレステロール血症、２型糖尿病、高コレステロール、メタボリック症候群および心血管系疾患を含む代謝性疾患の治療や予防に有用である。
【０００７】
従って１つの態様において、脂肪酸に共有結合したナイアシンを含む分子抱合体が記載されており、前記脂肪酸はオメガ−３脂肪酸および生体内でオメガ−３脂肪酸に代謝される脂肪酸からなる群から選択され、前記抱合体は少なくとも１つのアミドを含み、前記抱合体は加水分解して遊離ナイアシンおよび遊離脂肪酸を生成することが可能である。
【０００８】
別の態様において、式Ｉの化合物：
【化１】
2013503872.tif 000002
およびその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、鏡像異性体もしくは立体異性体が記載されており、
式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、それぞれ独立して、−Ｈ、−Ｄ、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ３アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２、−Ｃ１−Ｃ３アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ３アルキル、−Ｓ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルキルおよび−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−Ｃ３アルキルからなる群から選択され、Ｗ１およびＷ２は、それぞれ独立して、無、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＲであるか、あるいはＷ１およびＷ２が同時にＯとなり得ないことを条件として、Ｗ１およびＷ２は一緒になってイミダゾリジンまたはピペラジン基を形成し得、ａ、ｂ、ｃおよびｄは、それぞれ独立して−Ｈ、−Ｄ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｏ−Ｚ、もしくはベンジルであるか、またはａ、ｂ、ｃおよびｄのうち２つが、それらが結合する単一の炭素と一緒になってシクロアルキルもしくは複素環を形成し、ｎ、ｏ、ｐおよびｑは、それぞれ独立して０または１であり、Ｌは、それぞれ独立して−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ−Ｓ−、
【化２】
2013503872.tif 000003
であり、
式中、Ｌの表記は、表示されているように左から右の一方向に制限されておらず、むしろＬの左側または右側のどちらかが式Ｉの化合物のＷ１側に結合され得る。ｇは、それぞれ独立して２、３または４であり、ｈは、それぞれ独立して１、２、３または４であり、ｍは、０、１、２または３であり、Ｒ６は、それぞれ独立してＨもしくはＣ１−Ｃ６アルキルであるか、または両方のＲ６基は、それらが結合する窒素と一緒になった場合、複素環を形成し、Ｒ７は、それぞれ独立してｅ、Ｈ、またはＯＨ、ＮＨ２、ＣＯ２Ｒ、ＣＯＮＨ２、フェニル、Ｃ６Ｈ４ＯＨ、イミダゾールもしくはアルギニンで任意に置換し得る直鎖または分岐鎖Ｃ１−Ｃ１０アルキルであり、ｅは、それぞれ独立してＨまたは天然アミノ酸の側鎖の任意の１つであり、Ｚは、それぞれ独立して、少なくとも下記の１つ
【化３】
2013503872.tif 000004
が化合物中にあるという条件下で、−Ｈ、
【化４】
2013503872.tif 000005
であり、ｒは、それぞれ独立して２、３、または７であり、ｓは、それぞれ独立して３、５、または６であり、ｔは、それぞれ独立して０または１であり、ｖは、それぞれ独立して１、２、または６であり、Ｒ４とＲ５は、それぞれ独立して、−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ベンジル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ１−Ｃ３アルケン、−Ｃ１−Ｃ３アルキン、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルキル）２、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−Ｃ３アルキルであり、Ｒは、それぞれ独立して−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ３アルキル、またはＯＲ、ＮＲ２もしくはハロゲンで任意に置換される直鎖または分岐鎖Ｃ１−Ｃ４アルキルであり、ただし、ｍ、ｎ、ｏ、ｐおよびｑがそれぞれ０であり、Ｗ１とＷ２はそれぞれ無であり、
Ｚは
【化５】
2013503872.tif 000006
である場合、ｔは０でなければならず、ｍ、ｎ、ｏ、ｐおよびｑがそれぞれ０であり、Ｗ１とＷ２が互いに無の場合、Ｚは
【化６】
2013503872.tif 000007
であってはならない。
【０００９】
式Ｉでは、１つ以上のいかなるＨも重水素と置換され得る。式Ｉではさらにメチル置換基がＣ１−Ｃ６アルキルに置換され得ることが理解される。
【００１０】
また、少なくとも１つの脂肪酸ナイアシン誘導体を含む医薬製剤が記載される。
【００１１】
本明細書ではまた、脂肪酸ナイアシン誘導体の治療に感受性が高い疾患の治療方法であって、それを必要とする患者に有効量の脂肪酸ナイアシン誘導体を投与することによる方法が記載される。
【００１２】
本明細書ではまた、代謝性疾患の治療方法であって、それを必要とする患者に有効量の脂肪酸ナイアシン誘導体を投与することによる方法が記載される。
【００１３】
本発明はまた、有効量の脂肪酸ナイアシン誘導体および薬学的許容可能な担体を含む医薬組成物を包含する。前記組成物は代謝性疾患の治療または予防に有用である。本発明は、薬学的に許容可能なプロドラッグ、水和物、塩、鏡像異性体、立体異性体、またはそれらの混合物として提供される脂肪酸ナイアシン誘導体を包含する。
【００１４】
本発明の詳細は下記添付の記載において記載される。本明細書に記載された、類似または等価の方法および材料は、本発明の実施または試験において使用することが可能であるが、例示的な方法および材料が以下に記載される。他の本発明の特徴、目的、および利点は、説明および特許請求の範囲から明らかになるであろう。明細書および添付の特許請求の範囲において、文脈が明確に他を示していない限り、単数形は複数を含む。特に定義しない限り、本明細書中で使用される全ての技術用語および科学用語は、一般的に、本発明が属する当業者により一般的に理解される意味と同じ意味を有する。本明細書で引用された全ての特許および刊行物は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】ＨｅｐＧ２細胞のアポＢ分泌における化合物１−７の効果を示す。
【図２】ＳＲＥＢＰ−ｌｃ標的遺伝子における脂肪酸ナイアシン誘導体の効果を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
代謝性疾患は、対象者の代謝を妨げる各種医学的障害である。代謝は対象者の体が食物をエネルギーに変換するために使用する過程である。代謝性疾患を有する対象者の代謝は、なんらかの方法で中断される。脂肪酸ナイアシン誘導体は代謝性疾患を治療または予防する能力を有する。
【００１７】
脂肪酸ナイアシン誘導体はナイアシン類似体およびオメガ−３脂肪酸が単一分子抱合体にまとまるように設計されている。脂肪酸ナイアシン誘導体の活性は、分子複合体の個々の構成成分の合計に比べ実質的に大きく、脂肪酸ナイアシン誘導体によって誘導される活性に相乗効果があることを示す。
（定義）
【００１８】
以下の定義は脂肪酸ナイアシン誘導体に関連して使用される。
【００１９】
“脂肪酸ナイアシン誘導体”という用語は、本明細書に記載の脂肪酸ナイアシン誘導体の、あらゆる可能な異性体、立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、およびプロドラッグを包含する。
【００２０】
冠詞“一”および“一つの”は、冠詞の文法上の目的語の１つまたは２つ以上（すなわち、少なくとも１つ）を指すために本開示で使用される。例として、“１つの要素”は１つの要素または２つ以上の要素を意味する。
【００２１】
特記しない限り、用語“および／または”は、“および”もしくは“または”のどちらかを意味するように本開示で使用される。
【００２２】
特に定義しない限り、“アリール”という用語は、１から２の芳香環を有する環状芳香族炭化水素基を示し、フェニル、ビフェニルまたはナフチルなどの単環式または二環式基を含む。２つの芳香環（二環式など）を包含する位置は、アリール基の芳香環が、単一の点で結合（例えば、ビフェニル）、または融合（例えば、ナフチル）することが可能である。アリール基は、必要に応じて任意の連結点で１つ以上の置換基、例えば、１から５個の置換基によって置換されていてもよい。置換基はそれら自体が任意に置換される。
【００２３】
“Ｃ１−Ｃ３アルキル”は、１−３個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素を指す。Ｃ１−Ｃ３アルキル基の例は、これらに限定されないが、メチル、エチル、プロピル、およびイソプロピルである。
【００２４】
“Ｃ１−Ｃ４アルキル”は、１から４個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素を指す。Ｃ１−Ｃ４アルキル基の例は、これらに限定されないが、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルである。
【００２５】
“Ｃ１−Ｃ５アルキル”は、１から５個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素を指す。Ｃ１−Ｃ５アルキル基の例は、これらに限定されないが、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル、およびネオペンチルである。
【００２６】
“Ｃ１−Ｃ６アルキル”は、１から６個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素を指す。Ｃ１−Ｃ６のアルキル基の例は、これらに限定されないが、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル、およびネオペンチルである。
【００２７】
“シクロアルキル”という用語は、３から６個の炭素原子を含む環状炭化水素を指す。シクロアルキル基の例はこれらに限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルである。シクロアルキル上のいかなる置換水素もハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、シアノ基で置換し得ることが理解される。
【００２８】
本明細書中で使用される“複素環”という用語は、３から６個の原子を含む環状炭化水素を指し、そこでは少なくとも１つの原子は、Ｏ、Ｎ、またはＳである。複素環の例は、これらに限定されないが、アジリジン、オキシラン、チイラン、アゼチジン、オキセタン、チエタン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピペリジン、テトラヒドロピラン、チアン、イミダゾリジン、オキサゾリジン、チアゾリジン、ジオキソラン、ジチオラン、ピペラジン、オキサジン、ジチアン、およびジオキサンである。
【００２９】
本明細書で使用される“天然アミノ酸の側鎖のいずれか”という用語は、以下のアミノ酸、すなわちイソロイシン、アラニン、ロイシン、アスパラギン、リジン、アスパラギン酸、メチオニン、システイン、フェニルアラニン、グルタミン酸、スレオニン、グルタミン、トリプトファン、グリシン、バリン、プロリン、アルギニン、セリン、ヒスチジン、およびチロシンのいずれかの側鎖を意味する。
【００３０】
本明細書で使用される“脂肪酸”という用語は、オメガ−３脂肪酸と、生体内でオメガ−３脂肪酸に代謝される脂肪酸を意味する。脂肪酸の非限定的な例は、オール−シス−７，１０，１３−ヘキサデカトリエン酸、α−リノレン酸（ＡＬＡまたはオール−シス−９，１２，１５−オクタデカトリエン酸）、ステアリドン酸（ＳＴＤまたはオール−シス−６，９，１２，１５−オクタデカテトラエン酸）、エイコサトリエン酸（ＥＴＥまたはオール−シス−１１，１４，１７−エイコサトリエン酸）、エイコサテトラエン酸（ＥＴＡまたはオール−シス−８，１１，１４，１７−エイコサテトラエン酸）、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡまたはオール−シス−５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエン酸）、ドコサペンタエン酸（ＤＰＡ、クルパノドン酸またはオール−シス−７，１０，１３，１６，１９−ドコサペンタエン酸）、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡまたはオール−シス−４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエン酸）、テトラコサペンタエン酸（オール−シス−９，１２，１５，１８，２１−ドコサヘキサエン酸）、またはテトラコサヘキサエン酸（ニシン酸またはオール−シス−６，９，１２，１５，１８，２１−テトラコセン酸）である。
【００３１】
本明細書中で使用される“ナイアシン”という用語は、ナイアシンおよびその任意の誘導体として知られている分子を意味する。
【００３２】
“対象者”は、例えば、ヒト、マウス、ラット、モルモット、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、またはサル、チンパンジー、ヒヒもしくはアカゲザルのような非ヒト霊長類であり、 “対象者”および“患者”という用語は、本明細書において同じ意味で使用される。
【００３３】
本発明はまた、有効量の脂肪酸ナイアシン誘導体および薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物を包含する。本発明は、薬学的に許容可能なプロドラッグ、水和物、薬学的に許容可能な塩などの塩、鏡像異性体、立体異性体、またはそれらの混合物として提供される脂肪酸ナイアシン誘導体を包含する。
【００３４】
代表的な“薬学的に許容可能な塩”は、例えば水溶性および水不溶性の塩を含み、酢酸塩、アムソネート（ａｍｓｏｎａｔｅ）（４，４−ジアミノスチルベン−２，２−ジスルホン酸）、ベンゼンスルホン酸、ベンゾネート（ｂｅｎｚｏｎａｔｅ）、重炭酸塩、重硫酸塩、酒石酸水素塩、ホウ酸塩、臭化物、酪酸塩、カルシウム、エデト酸カルシウム、カムシレート、炭酸塩、塩化物、クエン酸塩、クラブラリエート（ｃｌａｖｕｌａｒｉａｔｅ）、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシレート（ｅｓｙｌａｔｅ）、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸、グルタミン酸、グリコリルアルサニレート（ｇｌｙｃｏｌｌｙｌａｒｓａｎｉｌａｔｅ）、ヘキサフルオロホスフェート、ヘキシルレゾルシン酸塩（ｈｅｘｙｌｒｅｓｏｒｃｉｎａｔｅ）、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエート、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マグネシウム、リンゴ酸、マレイン酸塩、マンデル酸、メシレート、臭化メチル、硝酸メチル、硫酸メチル、粘液酸塩、ナプシラート、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、３−ヒドロキシ−２−ナフトエート、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩（１，１−メタン−ビス−２−ヒドロキシ−３−ナフトエート、アインボネート（ｅｉｎｂｏｎａｔｅ））、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ピクリン酸塩、ポリガラクツロ酸、プロピオン酸、ｐ−トルエンスルホン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、次サリチル酸、スラメート（ｓｕｒａｍａｔｅ）、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクレート（ｔｅｏｃｌａｔｅ）、トシレート、トリエチオジド（ｔｒｉｅｔｈｉｏｄｉｄｅ）および吉草酸塩などが挙げられる。
【００３５】
本明細書中で使用される“代謝性疾患”という用語は、高脂血症を伴う疾患、疾患や症候群を指し、代謝性疾患、代謝性疾患、メタボリックシンドロームという用語は、本明細書において互換的に使用される。
【００３６】
脂肪酸ナイアシン誘導体に関連して使用されるとき、“有効量”とは、代謝性疾患を治療または予防するために有効な量である。
【００３７】
本開示で使用される“担体”という用語は、担体、賦形剤、および希釈剤を包含し、薬剤を１つの臓器、あるいは体の一部から、他の臓器または体の一部に運ぶまたは輸送することに関与した、液体または固体充填剤、希釈剤、賦形剤、溶剤またはカプセル化材料などの材料、組成物または溶媒を意味する。
【００３８】
対象者に関する“治療する”という用語は、対象者の疾患の少なくとも１つの症状を改善することを指す。治療は、障害を治癒、改善、または少なくとも部分的に和らげ得る。
【００３９】
特に明記しない限り、“障害”という用語は、疾患、症状、または病気を意味し、互換的に使用され、本開示で使用されている。
【００４０】
本開示で使用される“投与する”、“投与すること”、または“投与”という用語は、化合物もしくは化合物の薬学的に許容可能な塩または組成物を患者に直接的に投与すること、あるいは、化合物もしくは化合物の薬学的に許容可能な塩のプロドラッグ誘導体もしくは類似体または組成物を対象者に投与し、対象者内における活性化合物の相当量を形成し得ることを指す。
【００４１】
本開示で使用される“プロドラッグ”という用語は、代謝手段（例えば、加水分解など）により脂肪酸ナイアシン誘導体へ生体内で変換可能な化合物を意味する。
【００４２】
以下の略語は、本明細書中で使用され、示された定義を有する。すなわち、ＢｏｃとＢＯＣはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、Ｂｏｃ２Ｏは、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート、ＢＳＡはウシ血清アルブミン、ＣＤＩは１，１’−カルボニルジイミダゾ−ル、ＤＣＣはＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、ＤＩＥＡはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ＤＭＡＰは４−ジメチルアミノピリジン、ＤＭＥＭはダルベッコ改変イーグル培地、ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＤＯＳＳはジオクチルスルホコハク酸ナトリウム、ＥＤＣとＥＤＣＩは１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、ＥＬＩＳＡは酵素結合免疫吸着検定法、ＥｔＯＡｃは酢酸エチル、ＦＢＳはウシ胎児血清、ｈは時間、ＨＡＴＵは２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、ＨＩＶはヒト免疫不全ウイルス、ＨＰＭＣはヒドロキシプロピルメチルセルロ−ス、ｏｘｏｎｅはペルオキシ一硫酸カリウム、Ｐｄ／Ｃは炭素上のパラジウム、ＴＦＡはトリフルオロ酢酸、ＴＧＰＳはトコフェロールプロピレングリコールスクシナート、およびＴＨＦはテトラヒドロフランである。
（化合物）
【００４３】
従って、１つの態様において、本発明は、共有結合したナイアシンと脂肪酸を含む分子抱合体を提供し、前記脂肪酸はオメガ−３脂肪酸および生体内でオメガ−３脂肪酸に代謝される脂肪酸からなる群から選択され、前記抱合体は少なくとも１つのアミドを含み、前記抱合体は加水分解して遊離ナイアシンと遊離脂肪酸を生成することが可能である。
【００４４】
いくつかの実施形態において、脂肪酸は、オール−シス−７，１０，１３−ヘキサデカトリエン酸、α−リノレン酸、ステアリドン酸、エイコサトリエン酸、エイコサテトラエン酸、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）、ドコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）、テトラコサペンタエン酸およびテトラコサヘキサエン酸からなる群から選択される。他の実施形態において、脂肪酸はエイコサペンタエン酸およびドコサヘキサエン酸から選択される。いくつかの実施形態において、加水分解は、酵素によるものである。
【００４５】
別の態様において、本発明は、式Ｉによる脂肪酸ニコチン酸誘導体：
【化７】
2013503872.tif 000008
およびその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、鏡像異性体、および立体異性体を提供し、
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ、Ｗ１、Ｗ２、Ｌ、ａ、ｃ、ｂ、ｄ、ｅ、ｇ、ｈ、ｍ、ｎ、ｏ、ｐ、ｑ、Ｚ、ｒ、ｓ、ｔおよびｖは、少なくとも下記の１つ
【化８】
2013503872.tif 000009
が化合物中にあるという条件下で、上記の式Ｉで定義された通りである。
【００４６】
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、Ｃｌ、Ｆ、またはＣＮである。
【００４７】
いくつかの実施形態において、Ｒ３は−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３である。
【００４８】
いくつかの実施形態において、Ｗ１はＮＨである。
【００４９】
いくつかの実施形態において、Ｗ２はＮＨである。
【００５０】
いくつかの実施形態において、Ｗ１はＯである。
【００５１】
いくつかの実施形態において、Ｗ２はＯである。
【００５２】
いくつかの実施形態において、ａとｃはそれぞれ独立してＨまたはＣＨ３である。
【００５３】
いくつかの実施形態において、ｍは０である。
【００５４】
他の実施形態において、ｍは１である。
【００５５】
いくつかの実施形態において、Ｌは、−Ｓ、または−Ｓ−Ｓ−である。
【００５６】
いくつかの実施形態において、Ｌは−Ｏ−である。
【００５７】
いくつかの実施形態において、Ｌは
【化９】
2013503872.tif 000010
である。
【００５８】
いくつかの実施形態において、Ｌは
【化１０】
2013503872.tif 000011
である。
【００５９】
いくつかの実施形態において、Ｌは
【化１１】
2013503872.tif 000012
である。
【００６０】
いくつかの実施形態において、Ｌは
【化１２】
2013503872.tif 000013
である。
【００６１】
いくつかの実施形態において、Ｌは
【化１３】
2013503872.tif 000014
である。
【００６２】
いくつかの実施形態において、Ｌは
【化１４】
2013503872.tif 000015
である。
【００６３】
いくつかの実施形態において、１つのｂはＯ−Ｚであり、Ｚは
【化１５】
2013503872.tif 000016
であり、ｔは１である。
【００６４】
いくつかの実施形態において、１つのｄは、Ｃ（Ｏ）ＯＲである。
【００６５】
いくつかの実施形態において、ｎ、ｏ、ｐ、およびｑはそれぞれ１である。
【００６６】
いくつかの実施形態において、ｎ、ｏ、ｐ、およびｑの２つはそれぞれ１である。
【００６７】
他の実施形態において、ｎ、ｏ、ｐ、およびｑの３つはそれぞれ１である。
【００６８】
いくつかの実施形態において、１つのＺは
【化１６】
2013503872.tif 000017
であり、ｒは２である。
【００６９】
いくつかの実施形態において、１つのＺは
【化１７】
2013503872.tif 000018
であり、ｒは３である。
【００７０】
いくつかの実施形態において、１つのＺは
【化１８】
2013503872.tif 000019
であり、ｒは７である。
【００７１】
他の実施形態において、１つのＺは
【化１９】
2013503872.tif 000020
であり、ｓは３である。
【００７２】
いくつかの実施形態において、１つのＺは
【化２０】
2013503872.tif 000021
であり、ｓは５である。
【００７３】
いくつかの実施形態において、１つのＺは
【化２１】
2013503872.tif 000022
であり、ｓは６である。
【００７４】
いくつかの実施形態において、１つのＺは
【化２２】
2013503872.tif 000023
であり、ｖは１である。
【００７５】
他の実施形態において、１つのＺは
【化２３】
2013503872.tif 000024
であり、ｖは２である。
【００７６】
いくつかの実施形態において、１つのＺは
【化２４】
2013503872.tif 000025
であり、ｖは６である。
【００７７】
いくつかの実施形態において、１つのＺは
【化２５】
2013503872.tif 000026
であり、ｓは３である。
【００７８】
いくつかの実施形態において、１つのＺは
【化２６】
2013503872.tif 000027
であり、ｓは５である。
【００７９】
他の実施形態において、１つのＺは
【化２７】
2013503872.tif 000028
であり、ｓは６である。
【００８０】
いくつかの実施形態において、ｔは１である。
【００８１】
いくつかの実施形態において、ｒは２であり、ｓは６であり、Ｗ１とＷ２はそれぞれＮＨであり、ｍは１であり、ｎ、ｏ、ｐ、およびｑはそれぞれ１であり、ＬはＯである。
【００８２】
いくつかの実施形態において、ｒは２であり、ｓは６であり、Ｗ１とＷ２はそれぞれＮＨであり、ｍは１であり、ｎ、ｏ、ｐ、およびｑはそれぞれ１であり、Ｌは−Ｓ−Ｓ−である。
【００８３】
いくつかの実施形態において、ｒは２であり、ｓは６であり、Ｗ１とＷ２はそれぞれＮＨであり、ｍは１であり、ｎおよびｏはそれぞれ０であり、ｐおよびｑはそれぞれ１であり、Ｌは
【化２８】
2013503872.tif 000029
である。
【００８４】
いくつかの実施形態において、ｒは２であり、ｓは６であり、Ｗ１とＷ２はそれぞれＮＨであり、ｍは１であり、ｎ、ｏ、ｐ、およびｑはそれぞれ０であり、Ｌは
【化２９】
2013503872.tif 000030
である。
【００８５】
いくつかの実施形態において、ｒは２であり、ｓは６であり、Ｗ１とＷ２はそれぞれＮＨであり、ｍ、ｎおよびｏはそれぞれ０であり、ｐおよびｑはそれぞれ１である。
【００８６】
いくつかの実施形態において、ｒは２であり、ｓは６であり、Ｗ１とＷ２はそれぞれＮＨであり、ｍは１であり、ｎおよびｏはそれぞれ０であり、ｐおよびｑはそれぞれ１であり、Ｌは
【化３０】
2013503872.tif 000031
である。
【００８７】
いくつかの実施形態において、ｒは２であり、ｓは６であり、Ｗ１とＷ２はそれぞれＮＨであり、ｍは１であり、ｎおよびｏはそれぞれ１であり、ｐおよびｑはそれぞれ０であり、Ｌは
【化３１】
2013503872.tif 000032
である。
【００８８】
いくつかの実施形態において、ｒは２であり、ｓは６であり、ｍは１であり、ｎとｏはそれぞれ０であり、ｐおよびｑはそれぞれ１であり、Ｌは
【化３２】
2013503872.tif 000033
である。
【００８９】
いくつかの実施形態において、ｒは２であり、ｓは６であり、ｍは１であり、ｎとｏはそれぞれ１であり、ｐおよびｑはそれぞれ０であり、Ｌは
【化３３】
2013503872.tif 000034
である。
【００９０】
いくつかの実施形態において、ｒは２であり、ｓは６であり、Ｗ１とＷ２はそれぞれＮＨであり、ｍは１であり、ｎ、ｏ、ｐ、およびｑはそれぞれ１であり、Ｌは
【化３４】
2013503872.tif 000035
である。
【００９１】
いくつかの実施形態において、ｒは２であり、ｓは６であり、Ｗ１とＷ２はそれぞれＮＨであり、ｍは１であり、ｎ、ｏ、ｐ、およびｑはそれぞれ１であり、ＬはＮＲ６である。
【００９２】
いくつかの実施形態において、ｒは２であり、ｓは６であり、Ｗ１とＷ２はそれぞれＮＨであり、ｍ、ｎおよびｏはそれぞれ０であり、ｐおよびｑはそれぞれ１であり、１つのｃは−ＣＨ３、および他方のＣは−ＣＨ３である。
【００９３】
いくつかの実施形態において、ｒは２であり、ｓは６であり、Ｗ１とＷ２はそれぞれＮＨであり、ｍは１であり、ｎおよびｏはそれぞれ１であり、ｐおよびｑはそれぞれ０であり、Ｌは
【化３５】
2013503872.tif 000036
である。
【００９４】
いくつかの実施形態において、ｒは３であり、ｓは５であり、Ｌは−Ｓ−Ｓ−である。
【００９５】
いくつかの実施形態において、ｒは３であり、ｓは５であり、Ｌは−Ｏ−である。
【００９６】
いくつかの実施形態において、ｒは３であり、ｓは５であり、Ｌは
【化３６】
2013503872.tif 000037
である。
【００９７】
いくつかの実施形態において、ｒは３であり、ｓは５であり、Ｌは
【化３７】
2013503872.tif 000038
である。
【００９８】
いくつかの実施形態において、ｒは３であり、ｓは５であり、Ｌは
【化３８】
2013503872.tif 000039
である。
【００９９】
いくつかの実施形態において、ｒは３であり、ｓは５であり、Ｌは
【化３９】
2013503872.tif 000040
である。
【０１００】
いくつかの実施形態において、ｒは３であり、ｓは５であり、ｎ、ｏ、ｐ、およびｑはそれぞれ１である。
【０１０１】
いくつかの実施形態において、ｒは３であり、ｓは５であり、ｎ、ｏ、ｐ、およびｑの２つはそれぞれ１である。
【０１０２】
いくつかの実施形態において、ｒは３であり、ｓは５であり、Ｗ１とＷ２はそれぞれＮＨである。
【０１０３】
いくつかの実施形態において、ｒは３であり、ｓは５であり、ｍは１であり、ｎ、ｏ、ｐ、およびｑはそれぞれ１であり、ＬはＯである。
【０１０４】
いくつかの実施形態において、ｒは３であり、ｓは５であり、ｍは１であり、ｎ、ｏ、ｐ、およびｑはそれぞれ１であり、Ｌは−Ｓ−Ｓ−である。
【０１０５】
いくつかの実施形態において、ｒは３であり、ｓは５であり、ｍは１であり、ｎおよびｏはそれぞれ０であり、ｐおよびｑはそれぞれ１であり、Ｌは
【化４０】
2013503872.tif 000041
である。
【０１０６】
いくつかの実施形態において、ｒは３であり、ｓは５であり、ｍは１であり、ｎ、ｏ、ｐ、およびｑはそれぞれ０であり、Ｌは
【化４１】
2013503872.tif 000042
である。
【０１０７】
いくつかの実施形態において、ｒは３であり、ｓは５であり、ｍ、ｎおよびｏはそれぞれ０であり、ｐおよびｑはそれぞれ１である。
【０１０８】
いくつかの実施形態において、ｒは３であり、ｓは５であり、ｍは１であり、ｎおよびｏはそれぞれ１であり、ｐおよびｑはそれぞれ０であり、Ｌは
【化４２】
2013503872.tif 000043
である。
【０１０９】
いくつかの実施形態において、ｒは３であり、ｓは５であり、ｍは１であり、ｎおよびｏはそれぞれ０であり、ｐおよびｑはそれぞれ１であり、Ｌは
【化４３】
2013503872.tif 000044
である。
【０１１０】
いくつかの実施形態において、ｒは３であり、ｓは５であり、ｍは１であり、ｎおよびｏはそれぞれ０であり、ｐおよびｑはそれぞれ１であり、Ｌは
【化４４】
2013503872.tif 000045
である。
【０１１１】
いくつかの実施形態において、ｒは３であり、ｓは５であり、ｍは１であり、ｎおよびｏはそれぞれ１であり、ｐおよびｑはそれぞれ０であり、Ｌは
【化４５】
2013503872.tif 000046
である。
【０１１２】
いくつかの実施形態において、ｒは３であり、ｓは５であり、ｍは１であり、ｎ、ｏ、ｐ、およびｑはそれぞれ１であり、ＬはＮＲ６である。
【０１１３】
いくつかの実施形態において、ｒは３であり、ｓは５であり、ｍ、ｎおよびｏはそれぞれ０であり、ｐおよびｑはそれぞれ１であり、１つのｃは−ＣＨ３であり、他方のｃは−ＣＨ３である。
【０１１４】
いくつかの実施形態において、ｒは３であり、ｓは５であり、ｍは１であり、ｎおよびｏはそれぞれ１であり、ｐおよびｑはそれぞれ０であり、Ｌは
【化４６】
2013503872.tif 000047
である。
【０１１５】
式Ｉにおいて、Ｈのいずれか１つ以上は重水素で置換されてもよい。式Ｉではまた、メチル置換基がＣ１−Ｃ６アルキルで置換可能であることが理解される。
【０１１６】
他の例示的な実施形態において、式Ｉの化合物は下記で明らかにされる。
【０１１７】
Ｎ−（２−（２−（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサンアミドエトキシ）エチル）ニコチンアミド  （Ｉ−１）；
【０１１８】
Ｎ−（２−（（２−（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサンアミドエチル）（メチル）アミノ）エチル）ニコチンアミド  （Ｉ−２）；
【０１１９】
Ｎ−（２−（２−（２−（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサンアミドエチル）ジスルファニル）エチル）ニコチンアミド  （Ｉ−３）；
【０１２０】
Ｎ−（２−（１−（２−（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサンアミドエチル）−２，５−ジオキソピロリジン−３−イルチオ）エチル）ニコチンアミド  （Ｉ−４）；
【０１２１】
メチル３−（２−（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサンアミドアセトキシ）−２−（ニコチンアミド）ブタノエート  （Ｉ−５）；
【０１２２】
１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル６−（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサンアミド−２−（ニコチンアミド）ヘキサノエート  （Ｉ−６）；
【０１２３】
Ｎ−（２−（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサンアミドエチル）ニコチンアミド  （Ｉ−７）；
【０１２４】
Ｎ−（２−（５Ｚ，８Ｚ，ｌｌＺ，１４Ｚ，１７Ｚ）−エイコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタンアミドエチル）ニコチンアミド  （Ｉ−８）；
【０１２５】
（２Ｓ，３Ｒ）−メチル３−（（Ｓ）−２−（（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサンアミド）プロパノイルオキシ）−２−（ニコチンアミド）ブタノエート  （Ｉ−９）；
【０１２６】
（２Ｓ，３Ｒ）−メチル３−（（Ｓ）−２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタンアミド）プロパノイルオキシ）−２−（ニコチンアミド）ブタノエート  （Ｉ−１０）；
【０１２７】
（Ｓ）−メチル６−（（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサンアミド）−２−（ニコチンアミド）ヘキサノエート  （Ｉ−１１）；
【０１２８】
（Ｓ）−６−（（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサンアミド）−２−（ニコチンアミド）ヘキサン酸  （Ｉ−１２）；
【０１２９】
（Ｓ）−メチル２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−エイコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタンアミド）−６−（ニコチンアミド）ヘキサノエート  （Ｉ−１３）；
【０１３０】
（Ｓ）−２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−エイコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタンアミド）−６−（ニコチンアミド）ヘキサン酸  （Ｉ−１４）；
【０１３１】
（Ｓ）−メチル６−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−エイコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタンアミド）−２−（ニコチンアミド）ヘキサノエート  （Ｉ−１５）；
【０１３２】
（Ｓ）−６−（（５Ｚ，８Ｚ，ｌｌＺ，１４Ｚ，１７Ｚ）−エイコサ−５，８，ｌｌ，１４，１７−ペンタンアミド）−２−（ニコチンアミド）ヘキサン酸  （Ｉ−１６）；
【０１３３】
（Ｓ）−２−（（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサンアミド）−６−（ニコチンアミド）ヘキサン酸  （Ｉ−１７）；
【０１３４】
（Ｓ）−５−（（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサンアミド）−２−（ニコチンアミド）ペンタン酸  （Ｉ−１８）；
【０１３５】
（Ｓ）−２−（（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサンアミド）−５−（ニコチンアミド）ペンタン酸  （Ｉ−１９）；
【０１３６】
４−（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサンアミド−２−（ニコチンアミド）ブタン酸  （Ｉ−２０）；
【０１３７】
２−（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサンアミド−４−（ニコチンアミド）ブタン酸  （Ｉ−２１）；
【０１３８】
３−（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサンアミド−２−（ニコチンアミド）プロパン酸  （Ｉ−２２）；
【０１３９】
２−（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサンアミド−３−（ニコチンアミド）プロパン酸  （Ｉ−２３）；
【０１４０】
２−（２−（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサンアミドエチル）−４−（ニコチンアミド）ブタン酸  （Ｉ−２４）；
【０１４１】
（Ｓ）−１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル２−（（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサンアミド）−６−（ニコチンアミド）ヘキサノエート  （Ｉ−２５）；
【０１４２】
（Ｓ）−ｌ，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル５−（（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサンアミド）−２−（ニコチンアミド）ペンタノエート  （Ｉ−２６）；
【０１４３】
（Ｓ）−１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル２−（（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサンアミド）−５−（ニコチンアミド）ペンタノエート  （Ｉ−２７）；
【０１４４】
１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル４−（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサンアミド−２−（ニコチンアミド）ブタノエート  （Ｉ−２８）；
【０１４５】
１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル２−（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサンアミド−４−（ニコチンアミド）ブタノエート  （Ｉ−２９）；
【０１４６】
１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル３−（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサンアミド−２−（ニコチンアミド）プロパノエート  （Ｉ−３０）；
【０１４７】
１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル２−（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサンアミド−３−（ニコチンアミド）プロパノエート  （Ｉ−３１）；
【０１４８】
１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル２−（２−（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサンアミドエチル）−４−（ニコチンアミド）ブタノエート  （Ｉ−３２）；
【０１４９】
Ｎ−（４−（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサンアミドブチル）ニコチンアミド  （Ｉ−３３）；
【０１５０】
Ｎ−（３−（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサンアミドプロピル）ニコチンアミド  （Ｉ−３４）；
【０１５１】
Ｎ−（ｌ−（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサンアミド−２−メチルプロパン−２−イル）ニコチンアミド  （Ｉ−３５）；
【０１５２】
Ｎ−（２−（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサンアミド−２−メチルプロピル）ニコチンアミド  （Ｉ−３６）；
【０１５３】
Ｎ−（２−（２−（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサンアミドエチルアミノ）エチル）ニコチンアミド  （Ｉ−３７）；
【０１５４】
Ｎ−（３−（２−（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサンアミドエチルアミノ）プロピル）ニコチンアミド  （Ｉ−３８）；
【０１５５】
Ｎ−（２−（３−（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサンアミドプロピルアミノ）エチル）ニコチンアミド  （Ｉ−３９）；
【０１５６】
Ｎ−（２−（（３−（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサンアミドプロピル）（エチル）アミノ）エチル）ニコチンアミド  （Ｉ−４０）；
【０１５７】
Ｎ−（２−（（２−（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサンアミドエチル）（イソブチル）アミノ）エチル）ニコチンアミド  （Ｉ−４１）；
【０１５８】
Ｎ−（２−（Ｎ−（２−（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサンアミドエチル）アセトアミド）エチル）ニコチンアミド  （Ｉ−４２）；
【０１５９】
Ｎ−（２−（（２−（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサンアミドエチル）（２−モルホリノエチル）アミノ）エチル）ニコチンアミド  （Ｉ−４３）；
【０１６０】
Ｎ−（２−（（２−（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサンアミドエチル）（３−（ピペラジン−１−イル）プロピル）アミノ）エチル）ニコチンアミド  （Ｉ−４４）；
【０１６１】
Ｎ−（３−（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサンアミド−２−オキソプロピル）ニコチンアミド  （Ｉ−４５）；
【０１６２】
Ｎ−（３−（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサンアミド−２−モルホリノプロピル）ニコチンアミド  （Ｉ−４６）；
【０１６３】
Ｎ−（３−（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサンアミド−２−（ピペラジン−１−イル）プロピル）ニコチンアミド（Ｉ−４７）；
【０１６４】
Ｎ−（３−（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサンアミド−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル）ニコチンアミド  （Ｉ−４８）；
【０１６５】
Ｎ−（５−（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサンアミド−３−ヒドロキシペンチル）ニコチンアミド  （Ｉ−４９）；
【０１６６】
Ｎ−（５−（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサンアミド−３−モルホリノペンチル）ニコチンアミド  （Ｉ−５０）；
【０１６７】
Ｎ−（５−（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサンアミド−３−（ピペラジン−ｌ−イル）ペンチル）ニコチンアミド  （Ｉ−５１）；
【０１６８】
（Ｓ）−（（Ｒ）−ｌ−（ニコチンアミド）プロパン−２−イル）２−（（５Ｚ，８Ｚ，ｌｌＺ，１４Ｚ，１７Ｚ）−エイコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタンアミド）プロパノエート  （Ｉ−５２）；
【０１６９】
（Ｓ）−（（Ｒ）−ｌ−（ニコチンアミド）プロパン−２−イル）２−（（５Ｚ，８Ｚ，ｌｌＺ，１４Ｚ，１７Ｚ）−エイコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタンアミド）−３−メチルブタノエート  （Ｉ−５３）；
【０１７０】
Ｎ−（２−（２−（２−（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサンアミドエトキシ）エトキシ）エチル）ニコチンアミド  （Ｉ−５４）；
【０１７１】
Ｎ−（２−（２−（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサンアミドエチルチオ）エチル）ニコチンアミド  （Ｉ−５５）；
【０１７２】
（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−１−（ニコチンアミド）プロパン−２−イル  ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサノエート  （Ｉ−５６）；
【０１７３】
（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−４−メトキシ−３−（ニコチンアミド）−４−オキソブタン−２−イル  ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサノエート  （Ｉ−５７）；
【０１７４】
Ｎ−（２−（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサンアミドエチル）−６−メチルニコチンアミド  （Ｉ−５８）；
【０１７５】
Ｎ−（２−（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−エイコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタンアミドエチル）−６−メチルニコチンアミド  （Ｉ−５９）；
【０１７６】
Ｎ−（２−（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサンアミドエチル）−６−エチルニコチンアミド  （Ｉ−６０）；
【０１７７】
６−エチル−Ｎ−（２−（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−エイコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタンアミドエチル）ニコチンアミド  （Ｉ−６１）；
【０１７８】
６−クロロ−Ｎ−（２−（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサンアミドエチル）ニコチンアミド  （Ｉ−６２）；
【０１７９】
６−クロロ−Ｎ−（２−（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−エイコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタンアミドエチル）ニコチンアミド  （Ｉ−６３）；
【０１８０】
Ｎ−（２−（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサンアミドエチル）−６−フルオロニコチンアミド  （Ｉ−６４）；
【０１８１】
６−フルオロ−Ｎ−（２−（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−エイコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタンアミドエチル）ニコチンアミド  （Ｉ−６５）；
【０１８２】
６−シアノ−Ｎ−（２−（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサンアミドエチル）ニコチンアミド  （Ｉ−６６）；
【０１８３】
６−シアノ−Ｎ−（２−（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−エイコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタンアミドエチル）ニコチンアミド  （Ｉ−６７）；
【０１８４】
（Ｓ）−６−（（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサンアミド）−２−（２−メチルニコチンアミド）ヘキサン酸  （Ｉ−６８）；
【０１８５】
（Ｓ）−２−（（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサンアミド）−６−（２−メチルニコチンアミド）ヘキサン酸  （Ｉ−６９）；
【０１８６】
（Ｓ）−６−（（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサンアミド）−２−（２−エチルニコチンアミド）ヘキサン酸  （Ｉ−７０）；
【０１８７】
（Ｓ）−２−（（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサンアミド）−６−（２−エチルニコチンアミド）ヘキサン酸  （Ｉ−７１）；
【０１８８】
（Ｓ）−２−（２−クロロニコチンアミド）−６−（（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサンアミド）ヘキサン酸  （Ｉ−７２）；
【０１８９】
（Ｓ）−６−（２−クロロニコチンアミド）−２−（（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサンアミド）ヘキサン酸  （Ｉ−７３）；
【０１９０】
（Ｓ）−６−（（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサンアミド）−２−（２−フルオロニコチンアミド）ヘキサン酸  （Ｉ−７４）；
【０１９１】
（Ｓ）−２−（（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサンアミド）−６−（２−フルオロニコチンアミド）ヘキサン酸  （Ｉ−７５）；
【０１９２】
（Ｓ）−２−（２−シアノニコチンアミド）−６−（（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサンアミド）ヘキサン酸  （Ｉ−７６）；  
【０１９３】
（Ｓ）−６−（２−シアノニコチンアミド）−２−（（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサンアミド）ヘキサン酸  （Ｉ−７７）；
【０１９４】
Ｎ−（２−（２−（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサンアミドエトキシ）エチル）−６−メチルニコチンアミド  （Ｉ−７８）；
【０１９５】
Ｎ−（２−（（２−（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサンアミドエチル）（メチル）アミノ）エチル）−６−メチルニコチンアミド  （Ｉ−７９）；
【０１９６】
Ｎ−（２−（２−（２−（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサンアミドエチル）ジスルファニル）エチル）−６−メチルニコチンアミド  （Ｉ−８０）；
【０１９７】
Ｎ−（２−（２−（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサンアミドエトキシ）エチル）−６−エチルニコチンアミド  （Ｉ−８１）；
【０１９８】
Ｎ−（２−（（２−（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサンアミドエチル）（メチル）アミノ）エチル）−６−エチルニコチンアミド  （Ｉ−８２）；
【０１９９】
Ｎ−（２−（２−（２−（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサンアミドエチル）ジスルファニル）エチル）−６−エチルニコチンアミド  （Ｉ−８３）；
【０２００】
６−クロロ−Ｎ−（２−（２−（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサンアミドエトキシ）エチル）ニコチンアミド  （Ｉ−８４）；
【０２０１】
６−クロロ−Ｎ−（２−（（２−（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサンアミドエチル）（メチル）アミノ）エチル）ニコチンアミド  （Ｉ−８５）；
【０２０２】
６−クロロ−Ｎ−（２−（２−（２−（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサンアミドエチル）ジスルファニル）エチル）ニコチンアミド  （Ｉ−８６）；
【０２０３】
６−シアノ−Ｎ−（２−（２−（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサンアミドエトキシ）エチル）ニコチンアミド  （Ｉ−８７）；
【０２０４】
６−シアノ−Ｎ−（２−（（２−（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサンアミドエチル）（メチル）アミノ）エチル）ニコチンアミド  （Ｉ−８８）；
【０２０５】
６−シアノ−Ｎ−（２−（２−（２−（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサンアミドエチル）ジスルファニル）エチル）ニコチンアミド  （Ｉ−８９）；
【０２０６】
本発明はまた、アテローム性動脈硬化症、脂質代謝異常、冠状動脈性心臓病、高コレステロール血症、２型糖尿病、高コレステロール、メタボリック症候群および心血管疾患を含む代謝性疾患の治療または予防など、代謝性疾患の治療方法を包含する。
【０２０７】
１つの実施形態において、前記方法は、トリグリセリドまたはＶＬＤＬやＬＤＬの放出減少、コレステロール逆輸送増加もしくはＨＤＬ濃度増加を惹起するために十分な量の脂肪酸ナイアシン誘導体と細胞を接触させることを含む。
【０２０８】
本発明で提供されるものはまた、対象者の代謝性疾患または代謝性疾患症状の抑制、予防または治療の方法である。そのような疾患の例としては、これらに限定されないが、アテローム性動脈硬化症、脂質代謝異常、高トリグリセリド血症、高血圧、心不全、不整脈、低ＨＤＬ濃度、高ＬＤＬ濃度、突然死、安定狭心症、冠動脈性心疾患、急性心筋梗塞、心筋梗塞の二次予防、心筋症、心内膜炎、２型糖尿病、インスリン抵抗性、耐糖能異常、高コレステロール血症、脳卒中、高脂血症、高リポ蛋白血症、慢性腎臓病、間欠性跛行、高リン血症、頚動脈硬化症、末梢動脈疾患、糖尿病性腎症、ＨＩＶ感染における高コレステロール血症、急性冠症候群（ＡＣＳ）、非アルコール性脂肪性肝疾患、動脈閉塞性疾患、脳動脈硬化症、脳血管障害、心筋虚血、および糖尿病性自律神経障害を含む。
【０２０９】
いくつかの実施形態において、対象者は有効量の脂肪酸ナイアシン誘導体を投与される。
【０２１０】
本発明はまた、代謝性疾患の治療または予防、もしくは代謝性疾患の抑制、もしくはこれら活性の１つ以上のために有用な医薬組成物を包含する。前記組成物は、内服使用に適合し得、有効量の脂肪酸ナイアシン誘導体と薬学的に許容可能な担体を含むことが可能である。脂肪酸ナイアシン誘導体は、それらが非常に低い末梢毒性または末梢無毒性を示す点で特に有用である。
【０２１１】
脂肪酸ナイアシン誘導体は、代謝性疾患の治療や予防、または対象者の発症を予防するために十分な量でそれぞれ投与され得る。
【０２１２】
脂肪酸ナイアシン誘導体の投与は、治療薬の投与の任意の方法を実施し得る。これらの方法は、経口、経鼻、非経口、経皮、皮下、膣、頬、直腸などの全身投与もしくは局部投与、または局所投与法などを含む。
【０２１３】
意図された投与方法に応じて、前記組成物は、例えば注射剤、錠剤、坐剤、丸剤、徐放性カプセル剤、エリキシル剤、チンキ剤、乳剤、シロップ、粉末、液体、懸濁液などの固体、半固体または液体の剤形にすることが可能であり、時には単位投与で従来の医薬品治療と一致している。同様に、それらはまた、静脈内（ボーラス投与および点滴の両方）、腹腔内、皮下または筋肉内の投与方法、製薬分野の当業者に周知である全ての使用形態で投与可能である。
【０２１４】
例示的な薬学的組成物は、錠剤、およびゼラチンカプセルであり、脂肪酸ナイアシン誘導体と、
ａ）精製水、水素添加または部分的に水素添加された植物油などのトリグリセリド油、またはそれらの混合物、トウモロコシ油、オリーブ油、ひまわり油、紅花油、ＥＰＡやＤＨＡなどの魚油またはそれらのエステルもしくはトリグリセリドまたはそれらの混合物、オメガ−３脂肪酸またはその誘導体、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース、ナトリウム、サッカリン、グルコースおよび／またはグリシンなどの希釈剤、
ｂ）シリカ、タルカム、ステアリン酸、そのマグネシウムまたはカルシウム塩、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムおよび／またはポリエチレングリコールなどの潤滑剤、錠剤も同様に、
ｃ）必要に応じて、例えばケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプン糊、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、炭酸マグネシウム、グルコースまたはβ−ラクトースのような天然の糖、トウモロコシ甘味料、アカシア、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウムなどの天然および合成ゴム、ワックスおよび／またはポリビニルピロリドンなどの結合剤、
ｄ）デンプン、寒天、メチルセルロ−ス、ベントナイト、キサンタンガム、アルギン酸またはそのナトリウム塩、または発泡性混合物などの崩壊剤、
ｅ）吸収剤、着色剤、香味剤および甘味剤、
ｆ）ツイーン８０、ラブラソール（Ｌａｂｒａｓｏｌ）、ＨＰＭＣ、ＤＯＳＳ、カプロイル９０９、ラブラファック、ラブラフィル（Ｌａｂｒａｆｉｌ）、ペセオール（Ｐｅｃｅｏｌ）、トランスキュトール（ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ）、カプムル（Ｃａｐｍｕｌ）ＭＣＭ、カプムル（Ｃａｐｍｕｌ）ＰＧ−１２、カプテックス（ｃａｐｔｅｘ）３５５、ゲルシア（Ｇｅｌｕｃｉｒｅ）、ビタミンＥ  ＴＧＰＳまたはその他の許容可能な乳化剤などの乳化剤や分散剤、および／または、
ｇ）シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−シクロデキストリン、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ２００など化合物の吸収を高める薬剤、のような薬学的に許容可能な担体を含む。
【０２１５】
液体、特に注射液は、組成物が例えば溶解、分散などによって調製され得る。例えば、脂肪酸ナイアシン誘導体は、水、生理食塩水、水性デキストロース、グリセロール、エタノールなどの薬学的に許容可能な溶媒に溶解または混合され、それにより注射用等張溶液または懸濁液を形成する。アルブミン、カイロミクロン粒子、または血清タンパク質などのタンパク質は脂肪酸ナイアシン誘導体を可溶化するために使用され得る。
【０２１６】
脂肪酸ナイアシン誘導体はまた、脂肪性の乳剤または懸濁液から、担体としてプロピレングリコールなどのポリアルキレングリコールを使用して調製され得ることが可能な坐剤として製剤化され得る。
【０２１７】
脂肪酸ナイアシン誘導体はまた、小型単一ラメラ小胞、大型単一ラメラ小胞および多層小胞などのリポソーム送達系の方法で投与され得る。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンを含む様々なリン脂質から形成され得る。いくつかの実施形態において、脂質成分の薄膜は、米国特許第５，２６２，５６４号（その内容は参照することにより、その全体が本明細書に組み込まれる）に記載されるように、薬物の水溶液と水和され、薬物をカプセル化する脂質層を形成する。
【０２１８】
脂肪酸ナイアシン誘導体はまた、脂肪酸ナイアシン誘導体が結合する個々の担体としてのモノクローナル抗体の使用により送達され得る。脂肪酸ナイアシン誘導体はまた、標的薬物担体として可溶性ポリマーと結合され得る。そのようなポリマーは、ポリビニルピロリドン、ピラン共重合体、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシエチルアスパンアミドフェノール（ｐｏｌｙｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌａｓｐａｎａｍｉｄｅｐｈｅｎｏｌ）、またはパルミトイル残基で置換されているポリエチレンオキシドポリリシンを含むことが可能である。さらに、脂肪酸ナイアシン誘導体は、薬物の放出制御達成に有用なポリ乳酸、ポリエプシロンカプロラクトン（ｐｏｌｙｅｐｓｉｌｏｎ  ｃａｐｒｏｌａｃｔｏｎｅ）、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレートおよびヒドロゲルの架橋または両親媒性ブロック共重合体などの生分解性ポリマーのクラスに結合され得る。１つの実施形態において、脂肪酸ナイアシン誘導体はポリカルボン酸系ポリマー、またはポリアクリレートなどのポリマーに共有結合されない。
【０２１９】
非経口注射剤投与は一般的に皮下、筋肉内または静脈内注射および点滴に使用される。注射剤は、液体溶液もしくは懸濁液または注射前の液体への溶解に適した固体形態のいずれかとして従来の形態で調製され得る。
【０２２０】
組成物はそれぞれ、従来の混合、顆粒化またはコーティング方法に従って調製し得、本発明の医薬組成物は、脂肪酸ナイアシン誘導体を重量や体積で約０．１％から約８０％、約５％から約６０％、もしくは約１％から約２０％で含むことが可能である。
【０２２１】
脂肪酸ナイアシン誘導体を利用する投薬計画は、患者のタイプ、種、年齢、体重、性別、病状；治療される症状の重症度；投与経路；患者の腎機能や肝機能；および使用される特定の脂肪酸ナイアシン誘導体を含む様々な要因に基づき選択される。当業者の医師または獣医は、疾患状態の進行を予防、相殺または抑止するために必要な薬剤の有効量を容易に決定し、処方することが可能である。
【０２２２】
示された効果を得るために使用される場合、本発明の有効投与量は、１日あたり約２０ｍｇから約５，０００ｍｇの範囲の脂肪酸ナイアシン誘導体である。生体内または生体外使用のための組成物は、約２０ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２５０ｍｇ、５００ｍｇ、７５０ｍｇ、１，０００ｍｇ、１，２５０ｍｇ、２，５００ｍｇ、３，５００ｍｇまたは５，０００ｍｇの脂肪酸ナイアシン誘導体を含むことが可能である。１つの実施形態において、組成物は、数えることが可能な錠剤の形態である。脂肪酸ナイアシン誘導体の効果的な血漿中濃度は１日につき体重１ｋｇあたり約０．００２ｍｇから約１００ｍｇの範囲で設定可能である。脂肪酸ナイアシン誘導体の適切な用量は、Ｇｏｏｄｍａｎ，Ｌ．Ｓ．；Ｇｉｌｍａｎ，Ａ．Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，５ｔｈ．ｅｄ．；ＭａｃＭｉｌｌａｎ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９７５，ｐｐ．２０１−２２６に記載されるように決定され得る。
【０２２３】
脂肪酸ナイアシン誘導体は、１日１回で投与され得、また１日の総投与量は１日２回、３回または４回の分割用量で投与され得る。さらに、脂肪酸ナイアシン誘導体は、適切な鼻腔内溶媒の局所使用または当業者にそれらの様式が周知の経皮パッチを使用する経皮的な経路を介して鼻腔内形態で投与され得る。経皮送達システムの方法で投与されるため、前記用量投与は、投薬計画全体を通して断続的ではなく、連続的にし得る。他の例示の局所的な製剤は、クリーム、軟膏、ローション、エアゾールスプレーおよびジェルを含み、脂肪酸ナイアシン誘導体の濃度は、重量／重量または重量／容量で約０．１％から約１５％の範囲である。
（製造方法）
（脂肪酸ナイアシン誘導体の製造方法）
【０２２４】
式Ｉの脂肪酸ナイアシン誘導体を製造するために有用な合成経路の例が以下の実施例に記載され、スキーム１から９に一般化される。
【化４７】
2013503872.tif 000048
スキーム中、Ｒ６、ｒ、およびｓは、上記に定義される。
【０２２５】
式Ｂのモノ−ＢＯＣ保護アミンは、商業的供給源から入手、またはＫｒａｐｃｈｏ  ｅｔ  ａｌ．Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ  １９９０，２０，２５５９−２５６４に概説された手順に従って調製され得る。化合物Ａは、ＤＣＣ、ＣＤＩ、ＥＤＣなどのカップリング試薬または必要に応じて第三級アミン塩基および／または触媒、例えばＤＭＡＰを使用してアミンＢとアミド化され得、ＣＨ２Ｃｌ２またはジオキサンなどの溶媒におけるＴＦＡやＨＣｌなどの酸によるＢＯＣ基の脱保護によって結合した化合物Ｃを生成する。ＤＩＥＡのようなアミン存在下でＨＡＴＵなどのカップリング剤による化合物Ｃの活性化の後に、式Ｄの脂肪酸添加によって、式Ｅの化合物を生成する。
【化４８】
2013503872.tif 000049
スキーム中、Ｒ、ｒおよびｓは、上記に定義されている。
【０２２６】
式Ｆのアシル化アミンは、Ａｎｄｒｕｓｚｋｉｅｗｉｃｚ  ｅｔ  ａｌ．Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ  ２００８，３８，９０５−９１３に概説された手順を用いて調製され得る。化合物ＡはＤＣＣ、ＣＤＩ、ＥＤＣなどのカップリング試薬、または必要に応じて第三級アミン塩基および／または触媒、例えばＤＭＡＰを使用してアミンＦとアミド化され得、ＣＨ２Ｃｌ２またはジオキサンなど溶媒中のＴＦＡやＨＣｌなどの酸によるＢＯＣ基の脱保護によって、結合した化合物Ｇを生成する。ＤＩＥＡのようなアミンの存在下でＨＡＴＵなどのカップリング剤による化合物Ｇの活性化の後に、式Ｄの脂肪酸添加によって、式Ｈの化合物を生成する。
【化４９】
2013503872.tif 000050
スキーム中、ｒおよびｓは、上記に定義されている。
【０２２７】
化合物Ａは、ＤＣＣ、ＣＤＩ、ＥＤＣなどのカップリング試薬、または必要に応じて第三級アミン塩基および／または触媒、例えばＤＭＡＰを使用して対応するアミンＩ（ｉは０、１、２または３）と共にアミド化され得、ＣＨ２Ｃｌ２またはジオキサンなど溶媒中のＴＦＡまたはＨＣｌなどの酸によるＢＯＣ基の脱保護によって、結合した化合物Ｊを生成する。ＤＩＥＡのようなアミン存在下でＨＡＴＵなどのカップリング剤による化合物Ｊの活性化の後に、式Ｄの脂肪酸添加によって、式Ｋの化合物を生成する。ＮａＯＨまたはＬｉＯＨなど塩基性条件下におけるエステルの加水分解は対応する酸を生成し、それはグリシドールと結合し得、式Ｌの化合物を生成する。
【化５０】
2013503872.tif 000051
スキーム中、ｒおよびｓは、上記に定義されている。
【０２２８】
アミンＭは、Ｄａｈａｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００７，７２，２２８９−２２９６に概説された手順を用いて調製し得る。化合物Ａは、ＤＣＣ、ＣＤＩ、ＥＤＣなどのカップリング試薬、または必要に応じて第三級アミン塩基および／または触媒、例えばＤＭＡＰを使用してアミンＭと結合され得、ＣＨ２Ｃｌ２またはジオキサンなど溶媒中のＴＦＡやＨＣｌなどの酸によるＢＯＣ基の脱保護によって、結合した化合物Ｎを生成する。ＤＩＥＡのようなアミンの存在下でＨＡＴＵなどのカップリング剤による化合物Ｎの活性化の後に、式Ｄの脂肪酸添加によって、式Ｏの化合物を生成する。
【化５１】
2013503872.tif 000052
スキーム中、ｒおよびｓは、上記に定義されている。
【０２２９】
化合物Ａは、ＤＣＣ、ＣＤＩ、ＥＤＣなどのカップリング試薬、または必要に応じて第三級アミン塩基および／または触媒、例えばＤＭＡＰを使用し、商業的に入手可能なアミンＰでアミド化され得、化合物Ｑを生成する。化合物ＱにおけるＢＯＣ基は、ＣＨ２Ｃｌ２またはジオキサンなどの溶媒中におけるＴＦＡやＨＣｌなどの酸で除去され得、生成したアミンは、ＤＩＥＡのようなアミンの存在下でＨＡＴＵなどのカップリング剤を用いて式Ｄの脂肪酸と結合可能であり、式Ｒの化合物を生成する。当業者には、式Ｑ中の硫黄基は、Ｈ２Ｏ２やオキソンなどの酸化剤を使用して、対応するスルホキシドまたはスルホンに酸化され得る。
【化５２】
2013503872.tif 000053
スキーム中、Ｒ６、ｒおよびｓは、上記に定義されている。
【０２３０】
アミンＴは、Ｄａｈａｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００７，７２，２２８９−２２９６に概説された手順を用いて商業的に入手可能なジアミンから調製され得る。化合物Ａは、ＤＣＣ、ＣＤＩ、ＥＤＣなどのカップリング試薬、または必要に応じて第三級アミン塩基および／または触媒、例えばＤＭＡＰを使用してアミンＴとアミド化され得、化合物Ｕを生成する。化合物ＵのＢＯＣ基は、ＣＨ２Ｃｌ２またはジオキサンなどの溶媒中におけるＴＦＡまたはＨＣｌなどの酸で除去され得、生成したアミンは、ＤＩＥＡのようなアミンの存在下でＨＡＴＵを用いて式Ｄの脂肪酸に結合され得、式Ｖの化合物を生成する。当業者には、化合物Ｕのヒドロキシル基は、Ｐｄ／Ｃなどの触媒上での標準的なメシル化作用とそれに続くアジ化ナトリウムとの置換および水素化により、さらにアシル化またはアミノ基に変換され得る。前記アミンは、アシル化またはアルキル化され得、続いてＢＯＣ基が除去される。生成したアミンは、式Ｄの脂肪酸と結合することが可能であり、式Ｗの化合物を生成する。
【化５３】
2013503872.tif 000054
スキーム中、ｒおよびｓは、上記のように定義されている。
【０２３１】
化合物Ａは、ＤＣＣ、ＣＤＩ、ＥＤＣなどのカップリング試薬、必要に応じて第三級アミン塩基および／または触媒、例えばＤＭＡＰを使用して、商業的に入手可能なアミンＸでアミド化され得、化合物Ｙを生成する。化合物ＹのＢＯＣ基は、ＣＨ２Ｃｌ２またはジオキサンなどの溶媒中におけるＴＦＡやＨＣｌなどの酸で除去され得る。生成したアミンは、ＤＩＥＡのようなアミンの存在下でＨＡＴＵなどのカップリング剤を用いて式Ｄの脂肪酸に結合され得、式Ｚの化合物を生成する。
【化５４】
2013503872.tif 000055
スキーム中、ｒおよびｓは、上記に定義されている。
【０２３２】
化合物Ａは、ＤＣＣ、ＣＤＩ、ＥＤＣなどのカップリング試薬、または必要に応じて第三級アミン塩基および／または触媒、例えばＤＭＡＰを使用して、商業的に入手可能なシステインメチルエステルでアミド化され得、化合物ＡＡを生成する。商業的に入手可能なマレイミド誘導体ＢＢは、ＨＡＴＵやＥＤＣＩなどのカップリング剤を用いて式Ｄの脂肪酸に結合され得、式ＣＣの化合物を生成する。化合物ＡＡは、アセトニトリルなどの溶媒中で式ＣＣの化合物に結合され得、式ＤＤの化合物を生成する。
【化５５】
2013503872.tif 000056
スキーム中、Ｒ７、ａ、ｒおよびｓは、上記に定義されている。
【０２３３】
商業的に入手可能なアミノ酸エステルＥＥは、ＥＣＤＩやＨＡＴＵなどのカップリング試薬を使用して式Ｄの脂肪酸と結合され得、続いてメチルエステルのアルカリ加水分解によって、式ＦＦの化合物を生成する。式ＦＦの化合物はＥＤＣＩやＨＡＴＵなどのカップリング剤を用いて商業的に入手可能なＢＯＣ−アミノ酸誘導体ＧＧに結合され得る。ＢＯＣ基はＴＦＡまたはＨＣｌなどの酸で除去され得、式ＨＨの化合物を生成し、その化合物はその後化合物Ａに結合され得、式ＩＩの化合物を生成する。
【実施例】
【０２３４】
本開示は、以下の実施例によりさらに示されており、本明細書に記載の特定の手順に本開示の範囲または精神を制限するものとして解釈されるべきではない。実施例は特定の実施形態を説明するために提供されており、それによって本開示の範囲を限定することを意図するものではないことが理解される。様々な他の実施形態、それらの変更例、および等価物が本開示の精神および／または添付された請求の範囲から逸脱することなく当業者に示し得ることがさらに理解されるべきである。
（実施例１）
ＨｅｐＧ２細胞のアポＢ分泌における脂肪酸ナイアシン誘導体の効果
【０２３５】
ナイアシンは、生体内でＨＤＬ／ＬＤＬコレステロールの血清濃度を増加させることが報告されている。同様に、ナイアシンは、ＨｅｐＧ２細胞培養の培養上清中で、アポＡ１の分泌を増加させ（Ｊｉｎ，Ｆ−Ｙ．ｅｔ  ａｌ．Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ．Ｔｈｒｏｍｂ．Ｖａｓｃ．Ｂｉｏｌ．１９９７，１７（１０），２０２０−２０２８）、一方、アポＢの分泌を阻害することが報告されている（Ｊｉｎ，Ｆ−Ｙ．ｅｔ  ａｌ．Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ．Ｔｈｒｏｍｂ．Ｖａｓｃ．Ｂｉｏｌ．１９９９，１９，１０５１−１０５９）。独立して、ＤＨＡは非常に異なる機序により、同様にアポＢを低下することが報告されている（Ｐａｎ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．２００４，１１３，１２７７−１２８７）。このように、ＨｅｐＧ２細胞からのアポＢ分泌は、ナイアシン−ＤＨＡ抱合体とこれに加えて同誘導体に対する、細胞に基づく読み出しとしての有用性を有している。
【０２３６】
ＨｅｐＧ２細胞（ＡＴＣＣ）は９６ウェルプレートに１ウェル当たり１０，０００細胞で播種される。一晩接着後、増殖培地（ＤＭＥＭ中に１０％ＦＢＳを含有）は除去され、細胞は０．１％無脂肪酸牛血清アルブミン（ＢＳＡ、Ｓｉｇｍａ）を含むＤＭＥＭ中で２４時間血清欠乏状態にされる。細胞はその後化合物と共に処理される。５ｍＭのナイアシンが、陽性対照として使用される。全ての処理は、計３回で実施される。化合物処理と同時に、アポＢ分泌は、モル比５：１の０．１オレイン酸と無脂肪酸ＢＳＡの複合体を添加することにより刺激される。化合物とオレイン酸のインキュベーションは２４時間実施される。培養上清は除去され、アポＢ濃度はＥＬＩＳＡキット（Ｍａｂｔｅｃｈ  ＡＢ）を用いて測定される。アポＢ分泌のパーセント抑制率（ｐｅｒｃｅｎｔ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ）は、溶媒が処理されたウェルに対する正規化データにより決定される。所与の化合物に関し、ＩＣ５０（５０％のアポＢ分泌が阻害される濃度）はまた、４パラメータ−適合阻害曲線モデル（Ｇｒａｐｈ  Ｐａｄ  Ｐｒｉｓｍ（登録商標））を使用することにより決定され得る。各実験において、細胞毒性に起因する化合物の効果がモニターされ得るように、細胞生存率がＡＴＰライト１−ステップキット（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を用いて決定される。
脂肪酸ナイアシン抱合体I−７は、３種の濃度（５０μΜ、１００μΜ、２００μΜ）においてＨｅｐＧ２細胞で評価された。アポＢ分泌のレベルは５ｍＭの濃度でナイアシンと比較され、評価された。ナイアシンに比べ、脂肪酸ナイアシン抱合体１−７は、非常に低い薬物濃度でアポＢの顕著な阻害を示した。
（実施例２）
ＳＲＥＢＰ−ｌｃ標的遺伝子における脂肪酸ナイアシン誘導体の効果
ＨｅｐＧ２細胞（ＡＴＣＣ）は９６ウェルプレートに１ウェル当たり２０，０００細胞で播種された。一晩接着後、増殖培地（ＤＭＥＭ中に１０％ＦＢＳを含有）が除去され、細胞は１％無脂肪酸ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ、Ｓｉｇｍａ社）を含むＤＭＥＭで２４時間血清欠乏状態にされた。細胞はその後、４つの物質のうち１つにより、１％ＢＳＡまたはモル比５：１の０．１％オレイン酸と無脂肪酸ＢＳＡの複合体で５０μΜの最終濃度で処理された（４つの物質は、化合物Ｉ−７、化合物Ｉ−８、遊離ナイアシンと遊離ＤＨＡの組み合わせ、または遊離ナイアシンと遊離ＥＰＡの組み合わせである）。細胞は６時間培養され、その後ＰＢＳで洗浄された。ＲＮＡは標準プロトコル（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍ  ＳｔｅｐＯｎｅ  Ｒｅａｌ−ｔｉｍｅ  ＰＣＲの手順書で説明されている）に従って、ｃｅｌｌｓ  ｔｏ  ｃＤＮＡ試薬を用い逆転写された。３種の特定遺伝子ＦＡＳＮ（脂肪酸シンターゼ）、ＳＣＤ（ステアロイルＣｏＡデサチュラーゼ）およびＡｐｏＡ１（アポリポタンパク質Ａ１）の転写物のリアルタイムＰＣＲは、ＴａｑＭａｎアッセイにより実施された。３つの例全てにおいて、１８Ｓ−ＶＩＣ（登録商標）は、正規化コントロールとして使用された。図２に示すように、ＨｅｐＧ２細胞が化合物Ｉ−７および化合物Ｉ−８の５０μΜの存在下においてオレイン酸で刺激された時、ＦＡＳＮとＳＣＤの遺伝子発現に統計学的に有意な抑制が観察され、ＡｐｏＡｌ遺伝子発現に増加が観察された。遊離ナイアシンと遊離ＤＨＡまたはナイアシンと遊離ＥＰＡのいずれかの組み合わせを含む２つのグループは、５０μΜの最終濃度で、前記の３つの特定遺伝子の発現に有意な変化を生じなかった。
（化合物）
【０２３７】
以下の非限定的な化合物の例は、脂肪酸ナイアシン誘導体のさらなる実施形態を説明するのに役立つ。実施例に記載されているいかなる実施形態も、脂肪酸ナイアシン誘導体の形態であり、それ自体として、上記の方法および組成物における使用に適していることが理解されるべきである。
（実施例３）
Ｎ−（２−（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサンアミドエチル）ニコチンアミド（Ｉ−７）の調製
【化５６】
2013503872.tif 000057
【０２３８】
典型例では、ニコチン酸（２．０ｇ，１６．２ｍｍｏｌ）は塩化オキサリル（１．４ｍＬ，１６．２ｍｍｏｌ）と一緒にＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に溶解された。ＤＭＦを数滴加えた後、反応混合物は、全ての固体が溶解し全てのガスの発生が停止するまで室温で撹拌された（１時間）。酸塩化物のこの新規調製溶液は、ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）中にｔｅｒｔ−ブチル２−アミノカルバミン酸エチル（２．６ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（３．４ｍＬ、２４．２ｍｍｏｌ）を含む溶液に０℃で滴下された。結果として得られる反応混合物は室温まで加温され、２時間攪拌された。その後、反応混合物は、濃塩水での洗浄、Ｎａ２ＳＯ４での乾燥、減圧条件下での濾過と濃縮が行われた。シリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２）による精製は、ｔｅｒｔ−ブチル２−（ニコチンアミド）カルバミン酸エチル（３．１ｇ、７４％）を生成した。
【０２３９】
ｔｅｒｔ−ブチル２−（ニコチンアミド）カルバミン酸エチル（３．１ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）はＴＦＡを２５％含むＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶解された。結果として得られる反応混合物は室温で１時間静置された。この時点で、生成した大量の沈殿物と透明な濾過液は除去された。残りの固形物は乾燥され、Ｎ−（２−アミノエチル）ニコチンアミド（１．６ｇ）のＴＦＡ塩を生成した。
【０２４０】
Ｎ−（２−アミノエチル）ニコチンアミド（５．０ｍｍｏｌ）のＴＦＡ塩は、（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエン酸（５．０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５．５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１５ｍｍｏｌ）と一緒にＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）に溶解された。結果として得られる反応混合物は室温で２時間攪拌され、ＥｔＯＡｃで希釈された。有機層はＮａＨＣＯ３飽和水溶液、濃塩水で洗浄され、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥され、減圧条件下で濾過および濃縮が行われた。シリカゲルクロマトグラフィー（５％メタノール−ＣＨ２Ｃｌ２）による精製は、Ｎ−（２−（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサンアミドエチル）ニコチンアミドを生成した。質量分析法はＣ３０Ｈ４１Ｎ３Ｏ２：４７５．３２；実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋４７６を算出した。
（実施例４）
Ｎ−（２−（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−エイコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタンアミドエチル）ニコチンアミド（Ｉ−８）の調製
【化５７】
2013503872.tif 000058
【０２４１】
Ｎ−（２−アミノエチル）ニコチンアミドのＴＦＡ塩（１．６ｇ、５．７ｍｍｏｌ）は、（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−エイコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエン酸（１．７ｇ、５．７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２．４ｇ、６．３ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（３ｍＬ，１７ｍｍｏｌ）と一緒にＣＨ３ＣＮ（１５ｍＬ）に溶解された。結果として得られる反応混合物は室温で２時間攪拌され、ＥｔＯＡｃで希釈された。有機層はＮａＨＣＯ３飽和水溶液、濃塩水で洗浄され、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥され、減圧条件下で濾過および濃縮が行われた。シリカゲルクロマトグラフィー（５％メタノール−ＣＨ２Ｃｌ２）による精製は、Ｎ−（２−（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−エイコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタンアミドエチル）ニコチンアミド（１．６ｇ、６２％）を生成した。質量分析法は、Ｃ２８Ｈ３９Ｎ３Ｏ２：４４９．３；実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋４５０を算出した。
（実施例５）
Ｎ−（２−（２−（２−（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサンアミドエチル）ジスルファニル）エチル）ニコチンアミド（Ｉ−３）の調整
【化５８】
2013503872.tif 000059
【０２４２】
シスタミン二塩酸塩（１．０ｇ、４．４４ｍｍｏｌ）はメタノール（５０ｍＬ）に溶解された。トリエチルアミン（１．８５ｍＬ、３当量）が室温で添加され、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の溶液としてＢｏｃ２Ｏ（０．９７ｇ、４．４４ｍｍｏｌ）が滴下された。結果として得られる反応混合物は室温で３時間撹拌された。減圧条件下で濃縮後、得られた残渣を１Ｍの水性ＮａＨ２ＰＯ４（２０ｍＬ）に溶解した。水層は、ペンタン／ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）の１：１溶液で洗浄され、１モルＮａＯＨ水溶液でｐＨ９に塩基性化され、ＥｔＯＡｃで抽出された。結合した有機層は、濃塩水で洗浄され、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥され、減圧条件下で濾過と濃縮が行われ、ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（２−アミノエチル）ジスルファニル）カルバミン酸エチル（５００ｍｇ、４４％）を生成した。
【０２４３】
これとは別に、ニコチン酸（２４６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）がｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（２−アミノエチル）ジスファニル）カルバミン酸エチル（５０３ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（４２２ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）と一緒にＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）に溶解された。結果として得られる反応混合物は室温で４時間攪拌され、その後ＥｔＯＡｃで希釈された。有機層はＮａＨＣＯ３希釈水溶液、濃塩水で洗浄され、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥され、減圧条件下で濾過と濃縮が行われた。シリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２）による精製は、ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（２−（ニコチンアミド）エチル）ジスルファニル）カルバミン酸エチル（４００ｍｇ、５６％）を生成した。
【０２４４】
ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（２−（ニコチンアミド）エチル）ジスルファニル）カルバミン酸エチル（２００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）はＴＦＡを２５％含むＣＨ２Ｃｌ２溶液（５ｍＬ）に溶解され、室温で４時間放置された。反応混合物はその後減圧下で濃縮され、Ｎ−（２−（２−（２−アミノエチル）ジスルファニル）エチル）ニコチンアミドのＴＦＡ塩を生成した。この物質は、（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエン酸（１８４ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２３４ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．３０ｍＬ）と一緒にＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）に溶解された。結果として得られる反応混合物は室温で２時間撹拌された。反応混合物はその後ＥｔＯＡｃで希釈され、飽和水溶性ＮａＨＣＯ３と濃塩水で順次洗浄された。有機層はＮａ２ＳＯ４上で乾燥され、減圧条件下で濾過と濃縮が行われた。シリカゲルクロマトグラフィー（５％メタノール−ＣＨ２Ｃｌ２）による精製は、（Ｎ−（２−（２−（２−（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサンアミドエチル）ジスルファニル）エチル）ニコチンアミド（３００ｍｇ、８６％）を生成した。質量分析法は、Ｃ３２Ｈ４５Ｎ３Ｏ２Ｓ２：５６７．３；実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋５６８を算出した。
（実施例６）
（２−（２−（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサンアミドエトキシ）エチル）ニコチンアミド（Ｉ−１）の調整
【化５９】
2013503872.tif 000060
【０２４５】
典型的な例では、水酸化ナトリウム（４００ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）はメタノール（７０ｍＬ）に溶解され、２−（２−アミノエトキシ）エタンアミン二塩酸塩（１．０ｇ、５．６５ｍｍｏｌ）が添加された。結果として得られる反応混合物は室温で３０分間攪拌された。その後１５分間にわたり、室温で、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中にＢｏｃ２Ｏ（７４０ｍｇ、３．４０ｍｍｏｌ）を含む溶液が滴下された。結果として得られる反応混合物は室温で１８時間撹拌された。反応混合物はその後減圧条件下で濃縮された。結果として得られる残渣はＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）中に溶解され、室温で４時間激しく撹拌された。混合物は濾過され、濾過液は減圧条件下で濃縮され、ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−アミノエトキシ）カルバミン酸エチル（８５０ｍｇ、７４％）を生成した。
【０２４６】
ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−アミノエトキシ）カルバミン酸エチル（４２０、２．０６ｍｍｏｌ）は、ニコチン酸（２５３ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（４３４ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）と一緒にＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）に溶解された。結果として得られる反応混合物は室温で１８時間撹拌された。反応混合物はその後ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈され、飽和水溶液ＮａＨＣＯ３、濃塩水で洗浄され、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥され、減圧条件下で濾過と濃縮が行われた。得られた残渣はシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール比は９：１）により精製され、ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（ニコチンアミド）エトキシ）カルバミン酸エチル（２８０ｍｇ、４４％）を生成した。質量分析法は、Ｃ１５Ｈ２３Ｎ３Ｏ４：３０９．１７；実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋３１０を算出した。
【０２４７】
ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（ニコチンアミド）エトキシ）カルバミン酸エチル（１４０ｍｇ、０．４５３ｍｍｏｌ）はＴＦＡを２５％含むＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶解された。反応混合物は室温で２時間放置され、その後減圧条件下で濃縮され、Ｎ−（２−（２−アミノエトキシ）エチル）ニコチンアミドのＴＦＡ塩を生成した。この材料は、その後（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエン酸（１４８ｍｇ、０．４５３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１９０ｍｇ、０．４９８ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．２４ｍＬ）と一緒にＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）に溶解された。結果として得られる反応混合物は室温で２時間撹拌された。反応混合物はその後ＥｔＯＡｃで希釈され、飽和水溶性ＮａＨＣＯ３および濃塩水で順次洗浄された。有機層は、Ｎａ２Ｓ０４上で乾燥され、減圧条件下で濾過と濃縮が行われた。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製（ＣＨ２Ｃｌ２／メタノールの比が９：１）は、Ｎ−（２−（２−（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサンアミドエトキシ）エチル）ニコチンアミド（７５ｍｇ、３１％）を生成した。質量分析法は、Ｃ３１Ｈ４６Ｎ２Ｏ５：５２６．３４；実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋５２７を算出した。
（実施例７）
Ｎ−（２−（（２−（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサンアミドエチル）（メチル）アミノ）エチル）ニコチンアミド（Ｉ−２）の調整
【化６０】
2013503872.tif 000061
【０２４８】
Ｎ１−（２−アミノエチル）−Ｎ１−メチルエタン−１，２−ジアミン（５．０ｇ、４２．７ｍｍｏｌ）はＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）に溶解され、０℃に冷却した。ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中のＢｏｃ２Ｏ溶液（０．９３ｇ、４．２７ｍｍｏｌ）は、その後１５分間にわたり０℃で滴下された。結果として得られる反応混合物は０℃で３０分間撹拌され、次いで室温まで加温した。室温で２時間攪拌後、反応混合物はＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で希釈された。有機層は、濃塩水（３×２５ｍＬ）で洗浄され、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥され、減圧条件下で濾過および濃縮が行われ、ｔｅｒｔ−ブチル２−（（２−アミノエチル）（メチル）アミノ）カルバミン酸エチル（１．１ｇ）を生成した。
【０２４９】
ｔｅｒｔ−ブチル２−（（２−アミノエチル）（メチル）アミノ）カルバミン酸エチル（４００ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）は、ニコチン酸（２２７ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（３５３ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）と一緒にＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）に溶解された。結果として得られる反応混合物は室温で１８時間攪拌され、その後ＥｔＯＡｃで希釈された。有機層は、飽和水溶液ＮａＨＣＯ３、濃塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥され、減圧条件下で濾過と濃縮が行われた。結果として得られる残渣はシリカゲルクロマトグラフィー（５％メタノール−ＣＨ２Ｃｌ２）で精製され、ｔｅｒｔ−ブチル２−（メチル（２−（ニコチンアミド）エチル）アミノ）カルバミン酸エチル（１８０ｍｇ、３０％）を生成した。質量分析法は、Ｃ１６Η２６Ν４Ｏ３：３２２．２；実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋３２３を算出した。
【０２５０】
ｔｅｒｔ−ブチル２−（メチル（２−（ニコチンアミド）エチル）アミノ）カルバミン酸エチル（９０ｍｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）は、ＴＦＡを２５％含むＣＨ２Ｃｌ２溶液（５ｍＬ）で溶解され、室温で３時間放置された。反応混合物は減圧条件下で濃縮され、Ｎ−（２−（（２−アミノエチル）（メチル）アミノ）エチル）ニコチンアミドのＴＦＡ塩を生成した。この材料は、（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエン酸（９０ｍｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１１７ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．１５ｍＬ）と一緒にＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）に溶解された。結果として得られる反応混合物は室温で２時間撹拌された。反応混合物はその後ＥｔＯＡｃで希釈され、飽和水溶性ＮａＨＣＯ３および濃塩水で順次洗浄した。有機層は、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥され、減圧条件下で濾過と濃縮が行われた。シリカゲルクロマトグラフィー（５％メタノール−ＣＨ２Ｃｌ２）による精製は、Ｎ−（２−（（２−（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサンアミドエチル）（メチル）アミノ）エチル）ニコチンアミド（３０ｍｇ，２０％）を生成する。質量分析法は、Ｃ３３Ｈ４８Ｎ４Ｏ２：５３２．３８；実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋５３３を算出した。
（実施例８）
（２Ｓ，３Ｒ）−メチル３−（（Ｓ）−２−（（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサンアミド）プロパノイルオキシ）−２−（ニコチンアミド）ブタノエート（Ｉ−９）の調整
【化６１】
2013503872.tif 000062
【０２５１】
Ｌ−アラニンメチルエステル塩酸塩（０．８５ｇ、６．１ｍｍｏｌ）は（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエン酸（２．０ｇ、６．１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１．３ｇ、６．７２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１．３ｍＬ）と一緒にＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）で溶解された。結果として得られる反応混合物は室温で２時間撹拌された。反応混合物はその後ＥｔＯＡｃで希釈され、ＮａＨＣＯ３希釈水溶液および濃塩水で洗浄された。有機層は、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥され、減圧条件下で濾過と濃縮が行われ、（Ｓ）−メチル２−（（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサンアミド）プロパノエート（２．０ｇ、７９％）を生成した。
【０２５２】
（Ｓ）−メチル２−（（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサンアミド）プロパノエート（２．０ｇ，４．８ｍｍｏｌ）は、５モルＮａＯＨ水溶液（５ｍＬ）と一緒にＴＨＦ（８ｍＬ）に溶解され、室温で３時間激しく撹拌された。反応混合物は水で希釈され、減圧条件下で濃縮された。その後十分な６ＮのＨＣｌが追加され、ｐＨ２に調整した。結果として得られる混合物はＥｔＯＡｃで抽出された。結合した有機層はＮａ２ＳＯ４上で乾燥され、減圧条件下で濾過と濃縮が行われ、（Ｓ）−２−（（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサンアミド）プロパン酸を生成した。これは、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−スレオニンメチルエステル（１．１１ｇ、４．７８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２．０ｇ、５．３ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１．２ｍＬ）と一緒にＣＨ３ＣＮ（１５ｍＬ）に溶解された。結果として得られる反応混合物は室温で６時間撹拌され、ＥｔＯＡｃで希釈された。有機層はＮａＨＣＯ３、濃塩水で洗浄され、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥され、減圧条件下で濾過と濃縮が行われた。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２ＣＩ２）による精製は、（２Ｓ，３Ｒ）−メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（（Ｓ）−２−（（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサンアミド）プロパノイルオキシ）ブタノエート（１．０ｇ）を生成した。
【０２５３】
（２Ｓ，３Ｒ）−メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（（Ｓ）−２−（（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサンアミド）プロパノイルオキシ）ブタノエート（３００ｍｇ、０．４８８ｍｍｏｌ）は４モルＨＣ１を含むジオキサン（２ｍＬ）中に溶解され、室温で１０分間放置された。その後、反応混合物はＥｔＯＡｃで希釈され、減圧条件下で濃縮され、（２Ｓ，３Ｒ）−メチル２−アミノ−３−（（Ｓ）−２−（（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサンアミド）プロパノイルオキシ）ブタノエートのＨＣｌ塩を生成した。この材料は、ニコチン酸（６０ｍｇ、０．４８８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２０４ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．２５ｍＬ、１．４６ｍｍｏｌ）と一緒にＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）に溶解された。結果として得られる反応混合物は室温で１時間攪拌され、減圧条件下で濃縮された。結果として得られる油状残渣はシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／メタノールの比は９：１）により精製され、（２Ｓ，３Ｒ）−メチル３−（（Ｓ）−２−（（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサンアミド）プロパノイルオキシ）−２−（ニコチンアミド）ブタノエート（１２０ｍｇ、４０％）を生成した。質量分析法は、Ｃ３６Ｈ４９Ｎ３Ｏ６：６１９．３６；実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋６２０を算出した。
（実施例９）
（２Ｓ、３Ｒ）−メチル３−（（Ｓ）−２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタンアミド）プロパノイルオキシ）−２−（ニコチンアミド）ブタノエート（Ｉ−１０）の調整
【化６２】
2013503872.tif 000063
【０２５４】
（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ−エイコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエン酸（ＥＰＡ）がＤＨＡの代わりに使用されることを除き、上記に概説された（２Ｓ，３Ｒ）−メチル３−（（Ｓ）−２−（（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサンアミド）プロパノイルオキシ）−２−（ニコチンアミド）ブタノエートの調製と同じ合成順序が使用された。質量分析法は、Ｃ３４Ｈ４７Ｎ３Ｏ６：５９３．３５；実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋５９４を算出した。
（実施例１０）
（Ｓ）−メチル６−（（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサンアミド）−２−（ニコチンアミド）ヘキサノエート（Ｉ−１１）の調製
【化６３】
2013503872.tif 000064
【０２５５】
Ｈ−リジン（ＢＯＣ）−ＯＭｅ塩酸塩（５００ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）は、ニコチン酸（２０７ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（３５４ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．９０ｍＬ）と一緒にＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）に溶解した。結果として得られる反応混合物は室温で１８時間攪拌され、ＥｔＯＡｃで希釈された。有機層は、ＮａＨＣＯ３希釈水溶液、濃塩水で洗浄され、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥され、減圧条件下で濾過と濃縮が行われた。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２）による精製は、（Ｓ）−メチル６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−（ニコチンアミド）ヘキサノエート（５２０ｍｇ、８５％）を生成した。
【０２５６】
（Ｓ）−メチル６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−（ニコチンアミド）ヘキサノエート（２６０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）は、４モルのＨＣ１を含むジオキサン（２ｍＬ）中に溶解され、室温で１時間放置された。反応混合物はＥｔＯＡｃで希釈され、減圧条件下で濃縮され、（Ｓ）−メチル６−アミノ−２−（ニコチンアミド）ヘキサノエートのＨＣｌ塩を生成した。この材料は、（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエン酸（２３３ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２９７ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．４ｍＬ）と一緒にＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）に溶解された。結果として得られる反応混合物は室温で２時間攪拌され、ＥｔＯＡｃで希釈された。有機層は、ＮａＨＣＯ３希釈水溶液、濃塩水で洗浄され、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥され、減圧条件下で濾過と濃縮が行われた。シリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール比は９：１）による精製は、（Ｓ）−メチル６−（（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサンアミド）−２−（ニコチンアミド）ヘキサノエート（２８０ｍｇ、７２％）を生成した。質量分析法は、Ｃ３５Ｈ４９Ｎ３Ｏ４：５７５．３７；実測値：［Ｍ＋Ｈ］−５７６を算出した。
（実施例１１）
（Ｓ）−６−（（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサンアミド）−２−（ニコチンアミド）ヘキサン酸（Ｉ−１２）の調製
【化６４】
2013503872.tif 000065
（Ｓ）−メチル−６−（（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサンアミド）−２−（ニコチンアミド）ヘキサノエート（４０ｍｇ、０．０６９５ｍｍｏｌ）は、８０μＬの５モル水酸化ナトリウム溶液と一緒に２ｍＬのＴＨＦに溶解された。結果として得られる反応混合物は室温で２時間撹拌された。反応混合物はその後、２ＮのＨＣｌでｐＨ４に酸性化され、ＥｔＯＡｃで抽出された。結合した有機層は乾燥され（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧条件下で濃縮され、３１ｍｇの（Ｓ）−６−（（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサンアミド）−２−（ニコチンアミド）ヘキサン酸を生成した。質量分析法は、Ｃ３４Ｈ４７Ｎ３Ｏ４：５６１．３６；実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋５６２を算出した。
（実施例１２）
（Ｓ）−メチル２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−エイコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタンアミド）−６−（ニコチンアミド）ヘキサノエート（Ｉ−１３）の調製
【化６５】
2013503872.tif 000066
Ｈ−リジン（ＢＯＣ）−ＯＭｅ塩酸塩（５００ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）は、（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−エイコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエン酸（ＥＰＡ，５０９ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７０２ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（８８０μＬ、５．０４ｍｍｏｌ）と一緒に２５ｍｌのＣＨ３ＣＮに溶解された。結果として得られる反応混合物は室温で２時間撹拌された。反応混合物はその後ＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）で希釈され、濃塩水（２０ｍＬ）で洗浄された。有機層は乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）され、減圧条件下で濃縮された。結果として得られる残渣はシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２、９０％のＣＨ２Ｃｌ２に勾配溶離、１０％メタノール）で精製され、８７０ｍｇの（Ｓ）−メチル６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−エイコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタンアミド）ヘキサノエート（収率９５％）を生成した。質量分析法は、Ｃ３２Ｈ５２Ｎ２Ｏ５：５４４．３９；実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋５４５を算出した。（Ｓ−メチル−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−エイコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタンアミド）ヘキサン酸（８７０ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）は４ＮのＨＣｌを含むジオキサン４ｍＬ中に溶解し、室温で１０分間放置した。反応混合物は、ＥｔＯＡｃ１０ｍＬで希釈され、減圧条件下で濃縮され、（Ｓ）−メチル６−アミノ−２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−エイコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタンアミド）ヘキサノエートのＨＣｌ塩を生成した。この残基は、ニコチン酸（１９７ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６６９ｍｇ、１，７６ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（８３６ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ）と一緒に５ｍｌのＣＨ３ＣＮに溶解された。結果として得られる反応混合物は室温で２時間攪拌され、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈された。有機層は濃塩水（２０ｍＬ）で洗浄され、乾燥され（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧条件下で濃縮された。結果として得られる残渣はクロマトグラフィー（９５％ＣＨ２Ｃｌ２、５％メタノール）により精製され、３００ｍｇの（Ｓ）−メチル２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−エイコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタンアミド）−６−（ニコチンアミド）ヘキサノエートを生成した。質量分析法はＣ３３Ｈ４７Ｎ３Ｏ４：５４９．３６；実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋５５０を算出した。
（実施例１３）
（Ｓ）−２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−エイコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタンアミド）−６−（ニコチンアミド）ヘキサン酸（Ｉ−１４）の調製
【化６６】
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（Ｓ）−メチル２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−エイコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタンアミド）−６−（ニコチンアミド）ヘキサノエート（１４０ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）は、水酸化ナトリウム水溶液（水２ｍＬ中に３５ｍｇ含む）と一緒に２ｍＬのＴＨＦに溶解された。結果として得られる反応混合物は室温で２時間撹拌された。反応混合物はその後、２ＮのＨＣｌでｐＨ４に酸性化され、次いでＥｔＯＡｃで抽出された。結合した有機層は、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）され、減圧条件下で濃縮され、３１ｍｇの（Ｓ）−２−（（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−エイコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタンアミド）−６−（ニコチンアミド）ヘキサン酸を生成した。質量分析法はＣ３4Ｈ４７Ｎ３Ｏ４：５６１．３６；実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋５６２を算出した。質量分析法はＣ３２Ｈ４５Ｎ３Ｏ４：５３５．３４；実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋５３６を算出した。
【０２５７】
本発明は、本発明の幾つかの態様を示すことを意図している実施例に開示された特定の実施形態によって範囲が限定されるものではなく、機能的に等価であるいかなる実施形態も本発明の範囲内にある。実際に、ここに示したものおよび本明細書中の記載に加え、本発明の様々な変更が当業者に明らかとなり、添付の特許請求の範囲内に入ることが意図される。
（均等物）
【０２５８】
当業者は、ただの日常的な実験を用いて本明細書で述べた本発明の特定の態様に対する多数の均等物を認識し、または確認することができるだろう。このような均等物は、添付の特許請求の範囲に包含されるように意図されている。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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