(57)【要約】本発明は、Ｎ−（Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドＨＣｌ塩（１３）のような、ニコチン性α−７受容体のアゴニスト又は部分アゴニストの製造のための主要な出発物質である、インダゾール−３−カルボン酸（２）を調製するための新規な方法を提供する。ニコチン性α−７受容体のアゴニスト及び部分アゴニストは、欠損又は機能不全のニコチン性アセチルコリン受容体に関連する病状、特に脳の病状の処置、例えば、アルツハイマー病及び統合失調症、並びに他の精神障害及び神経障害の処置において有用である。本方法は、スケールアップしたレベルでインダゾール−３−カルボン酸を調製するために有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記：
【化２３】
2013517235.tif 000024
で示される化合物（２）の調製方法であって、
（ａ）  フェニルヒドラジンをベンズアルデヒドと反応させて、下記： 
【化２４】
2013517235.tif 000025
で示されるベンズアルデヒドフェニルヒドラゾン（９）を得る工程；
（ｂ）  工程（ａ）からのベンズアルデヒドフェニルヒドラゾンを塩化オキサリルと混合して、下記：
【化２５】
2013517235.tif 000026
で示される中間体（１０）を得る工程；
（ｃ）  工程（ｂ）からの中間体（１０）を塩化アルミニウムと混合して、下記：
【化２６】
2013517235.tif 000027
で示される中間体（１１）を得る工程；そして
（ｄ）  工程（ｃ）からの中間体（１１）を酸性水溶液と混合して、化合物（２）を得る工程を含む、方法。
【請求項２】
工程（ａ）を水性媒体中で実施する、請求項１記載の方法。
【請求項３】
工程（ａ）を約２５〜３０℃で実施する、請求項１記載の方法。
【請求項４】
工程（ｂ）を不活性有機溶媒中で実施する、請求項１記載の方法。
【請求項５】
有機溶媒がジクロロメタンである、請求項４記載の方法。
【請求項６】
工程（ｂ）を約４０℃で実施する、請求項１記載の方法。
【請求項７】
工程（ｃ）を不活性有機溶媒中で実施する、請求項１記載の方法。
【請求項８】
有機溶媒がジクロロメタンである、請求項７記載の方法。
【請求項９】
工程（ｃ）における混合の後、混合物を加熱還流する、請求項１記載の方法。
【請求項１０】
工程（ｄ）の酸性水溶液が、酢酸と塩酸との水性混合物である、請求項１記載の方法。
【請求項１１】
工程（ｄ）の酸性水溶液を、約９０±５℃で混合する、請求項１記載の方法。
【請求項１２】
下記：
【化２７】
2013517235.tif 000028
で示される化合物（１５）の調製方法であって、
（ａ）  下記：
【化２８】
2013517235.tif 000029
で示される化合物（２）と化合物（１２）とを、非求核塩基及び不活性有機溶媒の存在下、混合して、下記：
【化２９】
2013517235.tif 000030
で示される中間体（１３）を得る工程；そして
（ｂ）  下記：
【化３０】
2013517235.tif 000031
で示される化合物（１４）を工程（ａ）の中間体（１３）に加えて、化合物（１５）を得る工程を含む、方法。
【請求項１３】
工程（ａ）の非求核塩基がジイソプロピルエチルアミンである、請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
工程（ａ）の不活性有機溶媒がジメチルホルムアミドである、請求項１２記載の方法。
【請求項１５】
工程（ｂ）の化合物（１５）を、不活性有機溶媒を除去することにより単離する、請求項１２記載の方法。
【請求項１６】
化合物（２）を請求項１〜１１のいずれか一項記載の方法により調製する、請求項１２〜１４のいずれか一項記載の方法。
【請求項１７】
化合物（１５）を塩酸塩に変換して、下記：
【化３１】
2013517235.tif 000032
で示される化合物（１６）を得る、請求項１２〜１５のいずれか一項記載の方法。
【請求項１８】
本明細書に先に定義の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、ニコチン性α−７受容体のアゴニスト又は部分アゴニストである、Ｎ−（Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドＨＣｌ塩（１３）のような医薬品の製造のための主要な出発物質である、インダゾール−３−カルボン酸（２）を調製するための新規な方法を提供する。これらの活性は、欠損又は機能不全のニコチン性アセチルコリン受容体に関連する病状、特に脳の病状の処置、例えば、アルツハイマー病及び統合失調症、並びに他の精神障害及び神経障害の処置におけるその使用のために研究されている。本方法は、化合物（２）のスケールアップな調製に有用である。
【０００２】
発明の背景
下記：
【化１】
2013517235.tif 000002
で示されるＮ−（Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドＨＣｌ塩（１６）のような二環インダゾールアミドは、アルツハイマー病及び統合失調症の処置のために有用である。
【０００３】
二環インダゾールアミドは、WO 2004/029050、WO 2005/063767、WO 2005/092890、WO 2005/111038、WO 2006/001894、WO 2006/069097、及びWO 2007/038367に記載されている。これらの化合物は、ニコチン性α−７受容体の部分アゴニストである。この受容体に作用する化合物は、アルツハイマー病及び統合失調症、並びに他の精神障害及び神経障害の処置において有益であることもできる。
【０００４】
インダゾール−３−カルボン酸（２）は、ニコチン性α−７受容体の部分アゴニストである、化合物（１６）の製造のための主要な出発物質である。今日まで、化合物（２）を安全にかつ経済的に調製するためのスケールアップな反応は、成功していない。
【０００５】
インダゾール−３−カルボン酸（２）の調製ためには、２種類の主な方法がある。一つの方法を、下記スキーム１に示す。
【化２】
2013517235.tif 000003
【０００６】
イサチン（１）をＮａＯＨ水溶液で加水分解する。次に中間体をジアゾニウム塩に変換し、続いて還元によりアリールヒドラジンを生成する。酸性条件下、アリールヒドラジンの環化により、インダゾール酸を得る（J. Am. Chem. Soc., 1952, 74, 2009; Faming Zhuanli Shenqing Gongkai Shuomingshu  (2003),11 pp.  CODEN: CNXXEV CN  1451660  A  20031029  CAN 142:430447  AN 2005:203871 CAPLUS; Guangzhou Huagong  (2000), 28(4), 108, 98. CODEN: GUHUEZ  ISSN:1001-9677.  CAN 135:19588  AN 2001:109038  CAPLUS）。低い総収率（２５〜４３％）及びジアゾニウム塩中間体の爆発性に付随する安全性リスクのせいで、この方法はスケールアップには不適である。
【０００７】
第２の方法を、下記スキーム２に示す（J. Heterocyclic Chem., 1989, 26, 531; Faming Zhuanli Shenqing Gongkai Shuomingshu (2008), 35pp. CODEN: CNXXEV  CN 101239950 A 20080813 CAN 149:332325  AN 2008:997937 CAPLUS; Yaoxue Jinzhan (2006), 30(5), 235-237.  CODEN: YJAIBE ISSN:1001-5094. CAN 146:316842 AN 2006:770369 CAPLUS; Faming Zhuanli Shenqing Gongkai Shuomingshu (2005), 7 pp. CODEN: CNXXEV CN 1594297 A 20050316 CAN 144:192261 AN 2006:135971 CAPLUS）。
【化３】
2013517235.tif 000004
【０００８】
工程１において、化合物（３）と化合物（４）を反応させて、化合物（５）を生成する。工程２において、化合物（５）を濃硫酸で処理して、化合物（６）を得る。反応混合物を水で希釈し、加熱還流して、化合物（２）を得る。この方法は、３つの化学変換を伴う３つの単離を含み、そしてスケールアップでのその使用に影響する幾つかの本質的な欠点を有する。これらの欠点には、工程１における小容量及び工程２における溶媒としての９５％硫酸の使用が挙げられる。別の欠点は、収率損失を回避するために、工程１において抱水クロラール（３）の水溶液を酸性反応混合物に１００℃で迅速に添加する必要性、続く混合物の１０分間での周囲温度への急速冷却の必要性であり、ラージスケールでの達成に困難な操作である。
【０００９】
したがって、スケールアップレベルで、化合物（２）を調製するための新規で効果的な方法が望まれる。
【００１０】
発明の概要
スキーム３で図示するように、本発明は、下記式：
【化４】
2013517235.tif 000005
を有する化合物（２）の調製方法であって、
（ａ）  フェニルヒドラジンをベンズアルデヒドと反応させて、下記：
【化５】
2013517235.tif 000006
で示されるベンズアルデヒドフェニルヒドラゾン（９）を得る工程；
（ｂ）  工程（ａ）からのベンズアルデヒドフェニルヒドラゾンを塩化オキサリルと混合して、下記：
【化６】
2013517235.tif 000007
で示される中間体（１０）を得る工程；
（ｃ）  工程（ｂ）からの中間体（１０）を塩化アルミニウムと混合して、下記：
【化７】
2013517235.tif 000008
で示される中間体（１１）を得る工程；そして
（ｄ）  工程（ｃ）からの中間体（１１）を酸性水溶液と混合して、化合物（２）を得る工程を含む、方法を提供する。
【００１１】
本発明は、（１６）の遊離塩基形態である、下記式：
【化８】
2013517235.tif 000009
を有する化合物（１５）の調製方法であって、スキーム４に示すように、
（ａ）  下記：
【化９】
2013517235.tif 000010
で示される化合物（２）と化合物（１２）とを、非求核塩基及び不活性有機溶媒の存在下、混合して、下記：
【化１０】
2013517235.tif 000011
で示される中間体（１３）を得る工程；そして
（ｂ）  下記：
【化１１】
2013517235.tif 000012
で示される化合物（１４）を工程（ａ）の中間体（１３）に加えて、化合物（１５）を得る工程を含む、方法を更に提供する。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】インダゾール−３−カルボン酸の形態Ａは、図１に示す、２θ（２シータ）でのＣｕＫα線で得た下記のＸ線回析ピーク＝１０．３、１１．１、１３．３、１４．５、１６．８、２０．０、２２．０、２３．６、２５．７、及び２９．２（±０．２°）より選択される少なくとも３つのピークにより特徴付けすることができる。
【図２】インダゾール−３−カルボン酸の形態Ａは、図２に示すように、分解の前にＴＧＡ曲線において有意な重量損失が観察されないので、無溶媒の形態である。
【図３】インダゾール−３−カルボン酸の形態Ｂは、無溶媒、結晶形態である。形態Ｂは、図３に示す、２θ（２シータ）でのＣｕＫα線で得た下記のＸ線回析ピーク＝５．３、９．２、１４．１、１６．０、１８．５、１９．３、２１．４、２３．３、２４．６、及び２６．６（±０．２°）より選択される少なくとも３つのピークにより特徴付けすることができる。
【図４】インダゾール−３−カルボン酸の形態Ｂは、図４に示すように、分解の前にＴＧＡ曲線において有意な重量損失が観察されないので、無溶媒の形態である。
【００１３】
発明の詳細な説明
本明細書で使用されるとき、下記の用語は、以下に示す意味を有する。
【００１４】
用語「不活性有機溶媒」は、化学的に反応を妨げない有機溶媒を指す。不活性有機溶媒の非限定的実例には、ジクロロメタン、クロロホルム、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などが挙げられる。
【００１５】
用語「非求核塩基」は、非常に強い塩基であるが、しかし弱い求核剤である、有機塩基を指す。非求核塩基の非限定的実例には、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、１，８−ジアザビシロウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）などが挙げられる。
【００１６】
用語「酸性水溶液」は、溶媒が水でありかつｐＨレベルが７．０未満である溶液を指す。単語「水性」は、水に溶解していることを意味する。酸は、水に溶解している場合、純粋な水（すなわちｐＨ７．０未満）中よりも大きな水素イオン活性を溶液に与える、任意の化合物である。酸性水溶液の一般的な例には、水中の、酢酸、塩酸（ＨＣｌ）、硫酸、それらの混合物などが挙げられる。
【００１７】
用語「遊離塩基形態」は、その塩の形態と対照的に、純粋な塩基形態（一般的にアミンの）を指す。アミンは、アルカロイドであることができ、そして遊離塩基形態は、一般的に、化合物の非プロトン化アミン形態を記述するために使用される。多くの遊離塩基形態は、それらの純粋な形態では不安定であり、そして多くの場合、塩として保存される。塩は、通常、より大きな水溶性を呈する。一般的な対イオンには、クロリド、ブロミド、アセタート及びオキサラートが挙げられる。
【００１８】
上記のように、本発明は、下記式：
【化１２】
2013517235.tif 000013
を有する化合物（２）の調製方法であって、
（ａ）  フェニルヒドラジンをベンズアルデヒドと反応させて、下記：
【化１３】
2013517235.tif 000014
で示されるベンズアルデヒドフェニルヒドラゾン（９）を得る工程；
（ｂ）  工程（ａ）からのベンズアルデヒドフェニルヒドラゾンを塩化オキサリルと混合して、下記：
【化１４】
2013517235.tif 000015
で示される中間体（１０）を得る工程；
（ｃ）  工程（ｂ）からの中間体（１０）を塩化アルミニウムと混合して、下記：
【化１５】
2013517235.tif 000016
で示される中間体（１１）を得る工程；そして
（ｄ）  工程（ｃ）からの中間体（１１）を酸性水溶液と混合して、化合物（２）を得る工程を含む、方法を提供する。
【００１９】
化合物（２）を調製するための本発明の方法を、下記スキーム３に示す。
【化１６】
2013517235.tif 000017
【００２０】
本発明は、安全でかつ容易にスケーラブルな、ジアゾニウムを含まない経路を介し、主要中間体である、インダゾール−３−カルボン酸（２）を調製するための新規な方法を提供する。新規な方法は、市販のフェニルヒドラジン（７）及びベンズアルデヒド（８）から出発して、３工程で酸（２）を得る。フェニルヒドラジン（７）とベンズアルデヒド（８）との反応により、ベンズアルデヒドフェニルヒドラゾン（９）を得る。化合物（９）と塩化オキサリルとの反応により、中間体（１０）を得、次にこれをフリーデル・クラフツ（Friedal-Crafts）反応中、ＡｌＣｌ３で処理して、ベンジリデンアミノイサチン（１１）を与える。（１１）の加水分解及び環転位により、所望の酸（２）を生成する。
【００２１】
好ましくは、工程１は、水性媒体、又は水とアルコール（例えば、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、及び２−プロパノール）との混合溶媒中で実施し、そして約２０〜３０℃で、好ましくは、２５〜３０℃で、例えば、約１時間かけて実施する。好ましくは、工程２は、不活性有機溶媒中で実施し、より好ましくは、有機溶媒はジクロロメタンであり、工程２は、約４０℃で、例えば、約２時間かけて実施する。好ましくは、工程３は、不活性有機溶媒中で実施し、より好ましくは、有機溶媒はジクロロメタンであり、そして例えば、加熱還流する。好ましくは、工程４における酸性水溶液は、酢酸と塩酸との水性混合物であり、そして酸性水溶液は、約９０±５℃で、例えば、約１時間かけて混合する。
【００２２】
中間体（１１）は、抽出物のワークアップにより、ジクロロメタン溶液として単離することができる。工程３の反応が完了したとき、水を加えることにより反応混合物をクエンチする。（１１）のジクロロメタン溶液を、層の分離により得る。次に（１１）のこの溶液を、工程４（実施例２、Ａ）で使用する。代替方法において、（１１）は、沈殿により、湿潤ケーク固体として単離することができる。この場合、水を加えることにより、工程３の反応をクエンチする。次に、有機溶媒を混合物から蒸留により除去する。中間体（１１）は、水性混合物から沈殿し、濾過により単離する。次に固体湿潤ケーク（１１）を、工程４（実施例２、Ｂ）で使用する。
【００２３】
インダゾール−３−カルボン酸（２）は、少なくとも２つの異なる結晶形態（形態Ａ及び形態Ｂ）中に存在する。結晶形態を、ＸＲＰＤ及びＴＧＡを使用して同定する。「ＸＲＰＤ」は、本明細書において、粉末Ｘ線回折（X-Ray Powder Diffraction）の頭字語として使用される。Ｘ線回折パターンを、ＣｕＫα線、回転試料台、及びVantec位置高感度検出器を備えたBruker D8 Advance 粉末Ｘ線回折計を用いて周囲条件で記録した。２°〜３６° ２θ、ステップサイズ０．００７°、及びステップ時間０．３５秒で試料をスキャンした。
【００２４】
「ＴＧＡ」は、本明細書において、熱重量分析（Thermo Gravimetric Analysis）の頭字語として用いられる。ＴＧＡ曲線は、TA Instruments 製のTGA Q5000で測定した。システム適合性試験及び較正を、内部標準操作手順に従って実施した。稼働中を通して窒素パージを維持しながら、加熱速度は、１０℃／分であった。
【００２５】
インダゾール−３−カルボン酸は、調製方法に依存して、異なる多形として単離することができる。インダゾール−３−カルボン酸の形態Ａは、ＤＭＦ／水、ＤＭＦ／酸性水、又は酢酸から単離することができる。インダゾール−３−カルボン酸の形態Ｂは、ジクロロメタン、ｔ−ブチルメチルエーテル（ＭＴＢＥ）、又は酢酸エチルなどから単離することができる。インダゾール−３−カルボン酸の形態Ａは、還流しているＭｅＯＨ中のインダゾール−３−カルボン酸の形態Ｂを４時間懸濁することによって得ることができる。インダゾール−３−カルボン酸の形態Ａは、溶媒を含まない、結晶形態である。
【００２６】
上記のように、本発明は、下記：
【化１７】
2013517235.tif 000018
で示される化合物（１５）の調製方法であって、
（ａ）下記：
【化１８】
2013517235.tif 000019
で示される化合物（２）と化合物（１２）とを、非求核塩基及び不活性有機溶媒の存在下、混合して、下記：
【化１９】
2013517235.tif 000020
で示される中間体（１３）を得る工程；そして
（ｂ）下記：
【化２０】
2013517235.tif 000021
で示される化合物（１４）を工程（ａ）の中間体（１３）に加えて、化合物（１５）を得る工程を含む、方法を更に提供する。
【００２７】
本発明は、上に定義のとおりの化合物（１５）の調製方法を更に提供し、ここで、化合物（２）は、上に定義のとおりの方法により調製する。加えて、本発明は、化合物（１５）を塩酸塩に変換して、下記：
【化２１】
2013517235.tif 000022
で示される化合物（１６）を得る、上に定義のとおりの方法を提供する。
【００２８】
インダゾール−３−カルボン酸（２）からＮ−（Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（１５）を調製するための本発明の方法を、下記スキーム４に示す。
【化２２】
2013517235.tif 000023
【００２９】
工程１の非求核塩基は、好ましくは、ジイソプロピルエチルアミンである。工程１の不活性有機溶媒は、好ましくは、ジメチルホルムアミドである。工程２において、中間体（１３）への化合物（１４）の添加の後、反応混合物を好ましくは、室温で、例えば、一晩又は１０〜１２時間それぞれ撹拌し、次に４５℃で１０時間加熱する。工程２で生成した化合物（１５）を、好ましくは、不活性有機溶媒を除去することにより単離する。かなりの低コスト及び容易な取り扱いが、この方法の利点である。
【００３０】
本発明の化合物は、以下に記載する実施例に従って調製することができる。実施例は、本発明の化合物及び組成物の調製を実証する目的で提示するものであるが、これらを制限するものではない。
【００３１】
実施例
実施例１
ベンズアルデヒドフェニルヒドラゾン（９）の調製（工程１）
Ａ．  反応溶媒として純粋な水を使用する
機械式撹拌機、熱電対、窒素入口、及び添加漏斗を備えた、５Ｌ容量の半ジャケット付き４−口丸底フラスコに、フェニルヒドラジン３２２ｇ（２．９８mol）及び水３．３Ｌを入れた。撹拌を開始した。バッチ温度を２５〜３０℃に保持しながら、混合物に、ベンズアルデヒド３０１ｇ（２．８４mol）を約１時間でゆっくりと入れた。添加の後、混合物を２５〜３０℃で少なくとも２時間撹拌し、次に２０℃に冷却した。固体を濾過し、イソプロピルアルコール（ＩＰＡ）４４４ｇで洗浄した。湿潤ケークを、真空下、７０℃で一晩乾燥させて、ベンズアルデヒドフェニルヒドラゾン（９）５４０．４ｇ（９７％）を得た。
【００３２】
Ｂ．  水／２−プロパノールの混合溶媒を反応溶媒として使用する
機械式撹拌機、熱電対、窒素入口、及び添加漏斗を備えた、３Ｌ容量の半ジャケット付き４−口丸底フラスコに、フェニルヒドラジン２００ｇ（１．８５）、水２．０Ｌ、及び２−プロパノール０．６Ｌを入れた。撹拌を開始した。バッチ温度を２５〜３０℃に保持しながら、混合物にベンズアルデヒド１８８ｇ（１．７７mol）を約１時間でゆっくりと入れた。添加の後、混合物を２５〜３０℃で少なくとも２時間撹拌し、次に２０℃に冷却した。固体を濾過し、水／２−プロパノール（３：１、v/v）の２×２５０mLで洗浄した。湿潤ケークを真空下、９０℃で２０時間乾燥させて、ベンズアルデヒドフェニルヒドラゾン（９）３３５ｇ（９６．４％）を得た。
【００３３】
実施例２
（９）からインダゾール−３−カルボン酸（２）の調製（工程２〜４）
Ａ．  中間体（１１）の非単離
機械式撹拌機、熱電対、窒素入口、及び添加漏斗を備えた、３Ｌ容量の半ジャケット付き４−口丸底フラスコに、塩化オキサリル３５．６ｇ（２８０mmol）及びジクロロメタン２００mLを入れた。溶液を約４０℃に加熱し、ジクロロメタン８００mL中のベンズアルデヒドフェニルヒドラゾン（９）５０ｇ（２５５mmol）の溶液をゆっくりと加えた。添加の後、混合物を約４０℃で少なくとも２時間撹拌して、中間体の溶液（Ｉ）を生成した。
【００３４】
機械式撹拌機、熱電対、窒素入口、及び添加漏斗を備えた、３Ｌ容量の半ジャケット付き４−口丸底の第２フラスコに、塩化アルミニウム８１．４ｇ（６１２mmol）及びジクロロメタン２００mLを入れた。撹拌を開始し、バッチ温度を３０℃未満に保持しながら、第１フラスコ中の中間体の溶液（Ｉ）をゆっくりと加えた。添加の後、混合物を少なくとも２時間還流した。混合物を約０℃に冷却し、バッチ温度を１０℃未満に保持しながら、水５００mLをゆっくりと加えた。添加の後、混合物を約０．５時間撹拌した。層分離のために撹拌を停止した。底の有機層が分離した。バッチに、ジクロロメタン１００mLを加えた。混合物を約０．５時間撹拌した。層分離のために撹拌を停止した。底の有機層が分離した。合わせた有機溶液を、１０％ＨＣｌ ４００mLで、続いてブライン４００mLで洗浄した。有機溶液を濃縮乾固して、中間体（１１）６０．１ｇ（９５％）を得た。
【００３５】
機械式撹拌機、熱電対、及び窒素入口を備えた、５００mL容量の半ジャケット付き４−口丸底のフラスコに、中間体（１１）２８．７ｇ（１１５mmol）、酢酸２１５mL、水４３mL及び３１％ＨＣｌ ２８．７ｇを入れた。混合物を９０±５℃で１時間撹拌し、次に濃縮乾固した。フラスコに、酢酸３００mLを加えた。混合物を１１５℃で約０．５時間撹拌し、撹拌下で周囲温度に冷却し、少なくとも１時間熟成させた。固体を濾過し、湿潤ケークを酢酸５０mLで洗浄し、真空下、６５℃で一晩乾燥させて、（２）１３．２ｇ（収率７１％）を、形態ＡとＢとの混合物として得た。
【００３６】
Ｂ．  湿潤ケークとして（１１）の単離を伴う
機械式撹拌機、熱電対、窒素入口、及び添加漏斗を備えた、３Ｌ容量の半ジャケット付き４−口丸底フラスコに、塩化オキサリル７１．２ｇ（５６０mmol）及びジクロロメタン４００mLを加えた。溶液を約４０℃に加熱し、ジクロロメタン１６００mL中のベンズアルデヒドフェニルヒドラゾン（９）１００ｇ（５０９mmol）の溶液を約２時間でゆっくりと加えた。添加の後、混合物を約４０℃で少なくとも１時間撹拌し、反応を完了させた。大気圧蒸留を開始して、液体約５００mLを除去し、次にバッチを２０℃に冷却して、中間体の溶液（Ｉ）を得た。
【００３７】
機械式撹拌機、熱電対、窒素入口、及び添加漏斗を備えた、３Ｌ容量の半ジャケット付き４−口の第２フラスコに、塩化アルミニウム１６２ｇ（１２２０mmol）及びジクロロメタン３００mLを入れた。撹拌を開始し、バッチ温度を３０℃未満に保持しながら、第１フラスコ中の中間体の溶液（Ｉ）をゆっくりと加えた。添加の後、混合物を少なくとも２時間還流した。大気圧蒸留を開始して、ジクロロメタン約１０００mLを除去した。次に、混合物を約０℃に冷却し、バッチ温度を２０℃未満に保持しながら、水１０００mLをゆっくりと加えた。添加の後、混合物を約０．５時間撹拌し、ジクロロメタンの残りを加熱蒸発させた。バッチに、水４００mLを加え、混合物をその温度で約０．５時間撹拌した。得られたスラリーを約２０℃に冷却し、少なくとも１時間熟成させた。固体を濾過し、水３００mLで洗浄して、粗湿潤ケーク（９）を得た。
【００３８】
機械式撹拌機、熱電対、及び窒素入口を備えた、３Ｌ容量の半ジャケット付き４−口丸底のフラスコに、湿潤ケーク（９）を入れ、続いて酢酸９００mL、及び３１％ＨＣｌ溶液１３２ｇを添加した。混合物を撹拌し、９０±５℃で１時間加熱し、次に最小撹拌容量まで濃縮した。フラスコに、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）１５０mLを加えた。留出物の総量約１０４０mLを回収するまで、蒸留を続けた。次に混合物を約４０℃に冷却し、ジクロロメタン１０００mLをゆっくりと加えた。添加の後、混合物を少なくとも約１時間還流し、１５℃に冷却し、少なくとも１時間熟成させた。固体を濾過し、湿潤ケークをジクロロメタン３００mLで洗浄し、真空下、９０℃で一晩乾燥させて、インダゾール−３−カルボン酸（２）６３ｇ（収率７６％）を純粋な形態Ｂとして得た。
【００３９】
実施例３
形態Ａへの形態Ｂの変換
機械式撹拌機、熱電対、及び冷却器を備えた、１Ｌ容量の半ジャケット付き４−口丸底のフラスコに、インダゾール−３−カルボン酸（形態Ｂ）１００ｇ（０．６２mol）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）２００mLを入れた。撹拌を開始し、混合物を約８０℃に加熱した。混合物を０．５時間撹拌して、清澄な溶液となった。この溶液に、５％塩酸６００mLを２時間でゆっくりと加えた。水の添加の間に沈殿が生成した。添加の後、混合物をその温度で０．５時間撹拌し、およそ２時間で約１０℃に冷却した。混合物を少なくとも１時間熟成させた。固体を濾過し、水２００mLで洗浄し、真空下、９０℃で１５時間乾燥させて、インダゾール−３−カルボン酸（形態Ａ）９５．１ｇ（９５．１％）を得た。
【００４０】
実施例４
Ｎ−（Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（１５）の調製
ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）２３Ｌ中のインダゾール−３−カルボン酸（２）２．５kg及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１３．４Ｌの混合物に、Ｏ−ベンゾトリゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ウロニウム−ヘキサフルオロ−リン酸（ＨＢＴＵ）５．８４kgを加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌して、中間体（１３）を得た。次に、（Ｓ）−３−アミノキヌクリジン二塩酸塩（１４）２．５６kgを中間体（１３）に加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次に４５℃で１０時間加熱した。次に混合物を濃縮して大部分のＤＭＦを除去した。残留物にジクロロメタン８０Ｌを加えた。混合物を３時間撹拌した。固体を濾過し、ジクロロメタン２０Ｌで洗浄し、真空下で乾燥させて、化合物（１５）３．０７ｋｇを得た。
【００４１】
本発明のいくつかの実施態様を説明したが、本発明の精神及び範囲から逸脱することなく、基本的な構成を変更して、本発明を利用する他の実施態様を提供することができることは明らかである。全てのこのような修飾及び変更は、例として提示された特定の実施態様ではなく、添付の特許請求の範囲に定義される本発明の範囲内に含まれるものであることが意図される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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