(57)【要約】本発明は、構造式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。変数の定義は本明細書に記載される。
2013520513.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記構造式：
【化６４】
2013520513.tif 000079
［式中、
【化６５】
2013520513.tif 000080
は、二重結合又は単結合であり、
Ｗは、
【化６６】
2013520513.tif 000081
が、二重結合であるとき、Ｃであり、又はＷは、
【化６７】
2013520513.tif 000082
が、単結合であるとき、Ｎ又はＣＲ０であり；
環Ｂは、５員若しくは６員の炭素環又はＯ、Ｎ若しくはＳから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５員若しくは６員の複素環であり、ここで、環Ｂで表される複素環は、Ｒ０で表される１つ以上の基で場合により置換されているが、但し、環Ｂは、隣接する環酸素原子、隣接する環硫黄原子及び環硫黄原子に隣接する環酸素原子を含まず；
Ｘは、−Ｏ−又は−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）−であり；
各Ｒ０は、−Ｈ、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロゲン、−ＯＲ５、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｉＲ５、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ５、−ＯＣ（＝Ｓ）Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｓ）Ｒ５、−ＮＲ１１（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ５、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１（Ｃ＝Ｓ）ＯＲ５、−Ｏ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１（Ｃ＝Ｓ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ５、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ４）シクロアルキル及び（Ｃ３−Ｃ４）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ３）アルキルから独立に選択され、そして、ここで、Ｒ０で表される各（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及び（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシは、ハロゲン、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ及び−ＮＲ６Ｒ７からなる群より独立に選択される１〜５個の置換基で場合により置換されているか、又は２つのＲ０が、それらが結合している環炭素原子と一緒になって、ハロゲン、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ及び−ＮＲ６Ｒ７で場合により置換されている（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルを形成し；
Ｒ１は、−Ｈ、−ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又はヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、ここで各アルキル、アリール及びヘテロアリールは、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ及びハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシから独立に選択される１〜５個の置換基で場合により置換されており；
各Ｒ２は、
ａ）−Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ５、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｉＲ５、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ５、−ＯＣ（＝Ｓ）Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｓ）Ｒ５、−ＮＲ１１（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ５、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１（Ｃ＝Ｓ）ＯＲ５、−Ｏ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１（Ｃ＝Ｓ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ５；並びに
ｂ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルケニル、（Ｃ３−Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ９）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ９）ヘテロシクロアルキル（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及びヘテロアリール（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル
（ここで各（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルケニル、（Ｃ３−Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ９）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ９）ヘテロシクロアルキル（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及びヘテロアリール（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルは、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ５、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｉＲ５、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ５、−ＯＣ（＝Ｓ）Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｓ）Ｒ５、−ＮＲ１１（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ５、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１（Ｃ＝Ｓ）ＯＲ５、−Ｏ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１（Ｃ＝Ｓ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ５、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルケニル、（Ｃ３−Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−ＮＲ１１−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シアノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−ＮＲ１１−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群より独立に選択される１〜５個の置換基で場合により置換されており、
ここで、Ｒ２で表される基の上の置換基中のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリール基は、ハロゲン、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ及び（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で各々場合により置換されている）
から独立に選択され；
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、−Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
Ｒ５は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル及び、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルで場合により置換されているフェニルからなる群より選択され；
Ｒ６は、−Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり；
Ｒ７は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり；
Ｒ８及びＲ９は、それらが結合している炭素と一緒になって、環Ａ
（これは、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ５、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｉＲ５、−ＮＲ１１Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群より独立に選択される１〜４個の置換基で場合により置換されている、３〜９員のシクロアルキルであり、
ここで環Ａ上のその（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル置換基の各々は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＲ１１ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ及び（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群より独立に選択される１〜５個の置換基で場合により置換されており、そして
ここで環Ａは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＲ１１ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ及び（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群より独立に選択される１〜５個の置換基で場合により置換されているフェニル基に場合により縮合している）
を形成し；
Ｒ１１は、−Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり；
Ｒ１２は、−Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり；そして
Ｒ１３は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり、
ｉは、０、１又は２であり；そして
ｐは、１、２、３又は４である］で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
環Ｂが、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群より独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５員又は６員の複素環であり、そしてその複素環が１つ以上のＲ０で場合により置換されている、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
環Ｂが、１つ以上のＲ０で場合により置換されているフェニル環である、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
化合物が、下記構造式：
【化６８】
2013520513.tif 000083
2013520513.tif 000084
2013520513.tif 000085
で表されるか、又はその薬学的に許容される塩である、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
化合物が、下記構造式：
【化６９】
2013520513.tif 000086
2013520513.tif 000087
2013520513.tif 000088
［式中、
Ｒ０は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、−ＣＮ、−ＮＲ６Ｒ７であり、ここで各（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及び（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシは、ハロゲン、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ及び−ＮＲ６Ｒ７からなる群より独立に選択される１〜５個の置換基で場合により置換されているか、又は２つのＲ０が、それらが結合している環炭素原子と一緒になって、ハロゲン、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ及び−ＮＲ６Ｒ７で場合により置換されている（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルを形成し；
Ｒ１９は、−Ｈ、−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシであり；
ａは、１であり；
ｂは、１であり；
ｃは、１であり；
ｄは、１又は２であり；
ｅは、１であり；そして
ｆは、１である］で表されるか、又はその薬学的に許容される塩である、請求項４記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が、−Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり；
各Ｒ２が、−Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、フェニル（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ８）シクロヘキセニル、フェニル、ピリジル、チアゾリル、ピリダジニル、ピリダジノン、ピリジノン、チオフェニル、ピロリル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ピロリジニル、ピペラジニル及びモルホリニルからなる群より独立に選択され、その（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、フェニル（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルケニル、フェニル、ピリジニル、チアゾリル、ピリダジニル、ピリダジノン、ピリジノン、チオフェニル、ピロリル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ピロリジニル、ピペラジニル及びモルホリニルの各々は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＲ６Ｒ７及び−ＳＯ２Ｒｃからなる群より独立に選択される１〜３個の置換基で場合により置換されており；そして
各Ｒ０が、存在する場合、−Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ及び−ＮＲ６Ｒ７からなる群より独立に選択されるか、又は２つのＲｏが、それらが結合している炭素原子と一緒になってＣ３−Ｃ６シクロアルキルを形成する、請求項１〜５のいずれか一項記載の化合物。
【請求項７】
各Ｒ２が、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＲ５、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、フェニル及びピリジニルから独立に選択され、ここでその（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、フェニル及びピリジニルの各々が、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ及びハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシから独立に選択される１〜３個の置換基で場合により置換されている、請求項１〜６のいずれか一項記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が、−Ｈであり；
各Ｒ２が、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−ＣＮ、シクロプロピルエチル、シクロプロピルエチニル、シクロプロピルメトキシ、５−トリフルオロメチル−２−ピリジル、２−ピリジル、３−クロロ−５−フルオロフェニル、３−シアノフェニル、３−トリフルオロメトキシフェニル及びメトキシからなる群より独立に選択され；そして、
各Ｒ０が、存在する場合、−Ｈ、−Ｆ、−ＣＮ、−Ｍｅ、−Ｅｔ、−ＯＭｅ、−ＣＦ３及び−ＮＨ２からなる群より独立に選択されるか、又は２つのＲ０が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピル環を形成する、請求項１〜７のいずれか一項記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ５が、−Ｈ、−Ｍｅ、−ＣＦ３及びシクロプロピルメチルからなる群から選択され；そして、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３が、すべて−Ｈである、請求項１〜８のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１０】
薬学的に許容される担体又は希釈剤及び請求項１〜９のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。
【請求項１１】
有効量の、請求項１〜９のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を対象者に投与することを含む、かかる処置を必要とする対象者におけるＢＡＣＥ活性を阻害する方法。
【請求項１２】
有効量の、請求項１〜９のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を対象者に投与することを含む、対象者におけるＢＡＣＥ介在障害の処置方法。
【請求項１３】
障害が、アルツハイマー病、認知機能障害、ダウン症候群、ＨＣＨＷＡ−Ｄ、認知低下、老年性認知症、脳アミロイド血管症、変性認知症、他の神経変性障害及び緑内障からなる群より選択される請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
障害がアルツハイマー病である、請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
障害が緑内障である、請求項１３記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１０年２月２４日に出願された米国仮出願第６１／３０７，６２５号、発明の名称「ベータセクレターゼインヒビター」の利益を主張する。上記出願の教示の全てが参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
発明の背景
β−アミロイド沈着及び神経原線維変化は、アルツハイマー病（ＡＤ）に関連する２つの主な病的特徴である。臨床的には、ＡＤは、記憶力、認知力、論理的思考力、判断力及び適応力の欠損を特徴とする。疾患の進行につれ、運動、知覚及び言語の能力もまた影響を受け、複数の認知機能の広範囲な損傷に至る。このような認知欠損は、徐々に起こるが、典型的には、深刻な損傷へと進行し、そして、最終的には、４〜１２年で死に至る。
【０００３】
β−アミロイド沈着は、主にＡβペプチドの凝集体であり、言い換えれば、アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）のタンパク質分解の産物である。更に具体的には、Ａβペプチドは、β−アミロイド生成経路の一環としての、１つ以上のγ−セクレターゼによるＣ末端における、そしてβ−セクレターゼ酵素（ＢＡＣＥ）、別称アスパルチルプロテアーゼによるＮ末端における、ＡＰＰの開裂の結果である。
【０００４】
ＢＡＣＥ活性は、ＡＰＰからのＡβペプチドの生成と直接相関しており、ＢＡＣＥを阻害すると、Ａβペプチドの産生が阻害されることが、研究によりますます明らかになっている。
【０００５】
アミロイド生成性斑（Amyloidogenic plaques）及び血管分布性アミロイド血管症（vascular amyloid angiopathy）は、また、患者の脳を、２１トリソミー（ダウン症候群）、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）及び他の神経変性障害で特徴づける。神経原線維変化は、認知症を引き起こすような障害を含む他の神経変性障害においても起こる。
【０００６】
最近、アミロイド−β（Ａβ）は、緑内障におけるＲＧＣのアポトーシスの発生に関与していることが報告されており、その証拠として、実験的緑内障のＲＧＣにおける、カスパーゼ−３の介在する異常なアミロイド前駆体タンパク質処理、Ａβの発現の増大及び緑内障患者における、硝子体のＡβレベルの減少（網膜のＡβ沈着と一致する）が示されている。
【０００７】
本発明は、ＢＡＣＥインヒビターであり、患者におけるβ−アミロイド沈着又はβ−アミロイドレベルの上昇を特徴とする疾患又は障害の治療、予防及び改善における治療薬として有用な化合物を提供する。
【０００８】
発明の概要
本発明の一つの実施態様は、構造式（Ｉ）：
【化１】
2013520513.tif 000003
で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩である。
【化２】
2013520513.tif 000004
は、二重結合又は単結合である。
Ｗは、
【化３】
2013520513.tif 000005
が、二重結合であるとき、Ｃであり、又はＷは、
【化４】
2013520513.tif 000006
が、単結合であるとき、Ｎ又はＣＲ０である。
環Ｂは、５員若しくは６員の炭素環又はＯ、Ｎ若しくはＳから独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５員若しくは６員の複素環であり、ここで、環Ｂで表される複素環は、Ｒ０で表される１つ以上の基で場合により置換されているが、但し、環Ｂは、隣接する環酸素原子、隣接する環硫黄原子及び環硫黄原子に隣接する環酸素原子を含まない。
Ｘは、−Ｏ−又は−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）−である。
各Ｒ０は、−Ｈ、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロゲン、−ＯＲ５、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｉＲ５、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ５、−ＯＣ（＝Ｓ）Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｓ）Ｒ５、−ＮＲ１１（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ５、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１（Ｃ＝Ｓ）ＯＲ５、−Ｏ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１（Ｃ＝Ｓ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ５、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ４）シクロアルキル及び（Ｃ３−Ｃ４）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ３）アルキルから独立に選択され、そして、ここで、Ｒ０で表される各（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及び（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシは、ハロゲン、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ及び−ＮＲ６Ｒ７からなる群より独立に選択される１〜５個の置換基で場合により置換されているか、又は２つのＲ０が、それらが結合している環炭素原子と一緒になって、ハロゲン、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ及び−ＮＲ６Ｒ７で場合により置換されている（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルを形成する。
Ｒ１は、−Ｈ、−ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又はヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、ここで各アルキル、アリール及びヘテロアリールは、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ及びハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシから独立に選択される１〜５個の置換基で場合により置換されている。
各Ｒ２は、
ａ）−Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ５、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｉＲ５、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ５、−ＯＣ（＝Ｓ）Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｓ）Ｒ５、−ＮＲ１１（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ５、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１（Ｃ＝Ｓ）ＯＲ５、−Ｏ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１（Ｃ＝Ｓ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ５；並びに
ｂ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルケニル、（Ｃ３−Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ９）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ９）ヘテロシクロアルキル（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及びヘテロアリール（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル（ここで各（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルケニル、（Ｃ３−Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ９）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ９）ヘテロシクロアルキル（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及びヘテロアリール（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルは、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ５、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｉＲ５、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ５、−ＯＣ（＝Ｓ）Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｓ）Ｒ５、−ＮＲ１１（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ５、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１（Ｃ＝Ｓ）ＯＲ５、−Ｏ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１（Ｃ＝Ｓ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ５、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルケニル、（Ｃ３−Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−ＮＲ１１−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シアノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−ＮＲ１１−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群より独立に選択される１〜５個の置換基で場合により置換されており、ここで、Ｒ２で表される基の上の置換基中のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリール基は、ハロゲン、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ及び（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で各々場合により置換されている）
から独立に選択される。
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、−Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。
Ｒ５は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル及びハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルで場合により置換されているフェニルからなる群より選択される。
Ｒ６は、−Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである。
Ｒ７は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである。
Ｒ８及びＲ９は、それらが結合している炭素と一緒になって、環Ａ（これは、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ５、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｉＲ５、−ＮＲ１１Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群より独立に選択される１〜４個の置換基で場合により置換されている、３〜９員のシクロアルキルであり、ここで環Ａ上のその（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル置換基の各々は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＲ１１ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ及び（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群より独立に選択される１〜５個の置換基で場合により置換されており、そしてここで環Ａは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＲ１１ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ及び（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群より独立に選択される１〜５個の置換基で場合により置換されているフェニル基に場合により縮合している）を形成する。
Ｒ１１は、−Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである。
Ｒ１２は、−Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである。
Ｒ１３は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである。
ｉは、０、１又は２である。
ｐは、１、２、３又は４である。
【０００９】
本発明のもう一つの実施態様は、薬学的に許容される担体又は希釈剤及び構造式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物である。
【００１０】
本発明のもう一つの実施態様は、かかる処置を必要とする対象者におけるＢＡＣＥ活性を阻害する方法である。本方法は、有効量の、構造式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を、対象者に投与することを含む。
【００１１】
本発明のもう一つの実施態様は、対象者におけるＢＡＣＥ介在障害を処置する方法である。本方法は、有効量の、構造式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を、対象者に投与することを含む。
【００１２】
本発明のもう一つの実施態様は、対象者におけるＢＡＣＥ活性を阻害するための薬剤の製造のための、構造式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩の使用である。
【００１３】
本発明のもう一つの実施態様は、対象者におけるＢＡＣＥ介在障害の処置のための薬剤の製造のための、構造式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩の使用である。
【００１４】
本発明のもう一つの実施態様は、対象者におけるＢＡＣＥ活性を阻害するための、構造式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩の使用である。
【００１５】
本発明のもう一つの実施態様は、対象者におけるＢＡＣＥ介在障害の処置のための、構造式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩の使用である。
【００１６】
発明の詳細な説明
本発明は、構造式（Ｉ）で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩に関する。構造式（Ｉ）及び本明細書における他の構造式における変数の意味及び代替的意味を以下の段落に記す。
【００１７】
Ｒ０は、構造式（Ｉ）に関する上記のとおりである。あるいは、Ｒ０は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、−ＣＮ、−ＮＲ６Ｒ７であり、ここで各（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及び（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシは、ハロゲン、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ及び−ＮＲ６Ｒ７からなる群より独立に選択される１〜５個の置換基で場合により置換されているか、又は２つのＲ０が、それらが結合している環炭素原子と一緒になって、ハロゲン、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ及び−ＮＲ６Ｒ７で場合により置換されている（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルを形成する。もう一つの選択肢において、各Ｒ０は、存在する場合、−Ｈ、−Ｆ、−ＣＮ、−Ｍｅ、−Ｅｔ、−ＯＭｅ、−ＣＦ３及び−ＮＨ２からなる群より独立に選択されるか、又は２つのＲ０が、それらが結合している炭素原子と一緒になってシクロプロピル環を形成する。
【００１８】
Ｒ１は、構造式（Ｉ）に関する上記のとおりである。あるいは、Ｒ１は、−Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである。もう一つの選択肢において、Ｒ１は、−Ｈである。
【００１９】
Ｒ２は、構造式（Ｉ）に関する上記のとおりである。一つの選択肢において、各Ｒ２は、−Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、フェニル（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ８）シクロヘキセニル、フェニル、ピリジル、チアゾリル、ピリダジニル、ピリダジノン、ピリジノン、チオフェニル、ピロリル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ピロリジニル、ピペラジニル及びモルホリニルからなる群より独立に選択され、ここで、その（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、フェニル（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ８）シクロヘキセニル、フェニル、ピリジニル、チアゾリル、ピリダジニル、ピリダジノン、ピリジノン、チオフェニル、ピロリル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ピロリジニル、ピペラジニル及びモルホリニルの各々は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＲ６Ｒ７及び−ＳＯ２Ｒｃからなる群より独立に選択される１〜３個の置換基で場合により置換されている。
【００２０】
あるいは、Ｒ２は、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＲ５、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、フェニル又はピリジニルであり、ここで、その（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、フェニル及びピリジニルの各々は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ及びハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシから独立に選択される１〜３個の置換基で場合により置換されている。
【００２１】
もう一つの代替的実施態様において、各Ｒ２は、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−ＣＮ、シクロプロピルエチル、シクロプロピルエチニル、シクロプロピルメトキシ、５−トリフルオロメチル−２−ピリジル、２−ピリジル、３−クロロ−５−フルオロフェニル、３−シアノフェニル、３−トリフルオロメトキシフェニル及びメトキシからなる群より独立に選択される。
【００２２】
Ｒ３及びＲ４は、構造式（Ｉ）に関する上記のとおりである。あるいは、Ｒ３及びＲ４は、共に−Ｈである。
【００２３】
Ｒ５は、構造式（Ｉ）に関する上記のとおりである。もう一つの実施態様において、Ｒ５は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル及び、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルで場合により置換されているフェニルからなる群から選択される。あるいは、Ｒ５は、−Ｈ、−Ｍｅ、−ＣＦ３及びシクロプロピルメチルからなる群から選択される。
【００２４】
Ｒ６及びＲ７は、構造式（Ｉ）に関する上記のとおりである。あるいは、Ｒ６及びＲ７は、共に−Ｈである。
【００２５】
Ｒ８及びＲ９及び環Ａは、構造式（Ｉ）に関する上記のとおりである。あるいは、環Ａは、下記構造式：
【化５】
2013520513.tif 000007
［式中、Ｒ１９及びＲ２０は、−Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ５、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｉＲ５、−ＮＲ１１Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからそれぞれ独立に選択され、ここで、Ｒ１９及びＲ２０で表されるその（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基の各々は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＲ１１ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ及び（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群より独立に選択される１〜５個の置換基で場合により置換されている］で表される。もう一つの選択肢において、Ｒ１９及びＲ２０は、−Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ５、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｉＲ５、−ＮＲ１１Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから、それぞれ独立に選択され、ここで、そのＲ１９及びＲ２０で表される（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＲ１１ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ及び（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群より独立に選択される１〜５個の置換基で場合により置換されている。あるいは、Ｒ２０は、−Ｈであり、Ｒ１９は、−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシである。
【００２６】
もう一つの選択肢において、環Ａは、
【化６】
2013520513.tif 000008
で表され、Ｒ１９は、−Ｈ、−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシである。
Ｒ１１は、構造式（Ｉ）に関する上記のとおりである。あるいは、Ｒ１１は、−Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである。もう一つの選択肢において、Ｒ１１は、−Ｈである。
【００２７】
Ｒ１２及びＲ１３は、構造式（Ｉ）に関する上記のとおりである。あるいは、Ｒ１２及びＲ１３は、共に−Ｈである。
【００２８】
Ｒ１５は、構造式（Ｉ）に関する上記のとおりである。あるいは、Ｒ１５は、−Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。もう一つの選択肢において、Ｒ１５は、−Ｈである。
【００２９】
一つの実施態様において、Ｘは、構造式（Ｉ）に関する上記のとおりである。あるいは、Ｘは、−Ｏ−又は−ＣＨ２−である。もう一つの選択肢において、Ｘは、−Ｏ−である。さらにもう一つの代替的実施態様において、Ｘは、−ＣＨ２−である。
【００３０】
一つの実施態様において、ｉは、構造式（Ｉ）に関する上記のとおりである。あるいは、ｉは、０である。もう一つの代替的実施態様において、ｉは、２である。
【００３１】
一つの実施態様において、ｐは、構造式（Ｉ）に関する上記のとおりである。もう一つの実施態様において、ｐは、２である。あるいは、ｐは、１である。
【００３２】
環Ｂは、単環式の炭素環又は単環式の複素環であり、ここで、その炭素環又は複素環は、１つ以上のＲ０で場合により置換されているが、但し、環Ｂは、隣接する環酸素原子、隣接する環硫黄原子及び環硫黄原子に隣接する環酸素原子を含まない。もう一つの実施態様において、環Ｂは、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群より独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５員又は６員の複素環であり、ここでその複素環は、１つ以上のＲ０で場合により置換されているが、但し、環Ｂは、隣接する環酸素原子、隣接する環硫黄原子及び環硫黄原子に隣接する環酸素原子を含まない。あるいは、環Ｂは、１つ以上のＲ０で場合により置換されているフェニル環である。
【００３３】
Ｗは、
【化７】
2013520513.tif 000009
が二重結合であるとき、Ｃであり、又はＷは、
【化８】
2013520513.tif 000010
が単結合であるとき、Ｎ又はＣＲ０である。
【００３４】
第１の実施態様において、本発明の化合物は、以下より選択される構造式：
【化９】
2013520513.tif 000011
［式中、
ａは、１、２、３又は４であり；
ｂは、１、２又は３であり；
ｃは、１〜８の整数であり；
ｄは、１〜６の整数であり；
ｅは、１、２、３又は４であり；そして
ｆは、１又は２である］で表されるか、又はその薬学的に許容される塩である。
【００３５】
残りの変数は、構造式（Ｉ）に関する上記のとおりである。あるいは構造式（II）〜（VIII）に関し、Ｘは、−ＣＨ２−である。もう一つの選択肢において、構造式（II）〜（VIII）に関し、Ｘは、−Ｏ−である。
【００３６】
第２の実施態様において、本発明の化合物は、以下より選択される構造式：
【化１０】
2013520513.tif 000012
2013520513.tif 000013
［式中、変数は、第１の実施態様における構造式（II）〜（VIII）に関する上記のとおりである］で表されるか、又はその薬学的に許容される塩である。
【００３７】
第３の実施態様において、本発明の化合物は、構造式（Ｉ）、（II）〜（VIII）、（IIa）〜（VIIIa）及び（IIb）〜（VIIIb）から選択される構造式で表され、ここで、環Ａ（すなわち、それらが結合している炭素原子と一緒になったＲ８及びＲ９）は、構造式（Ｂ）：
【化１１】
2013520513.tif 000014
［式中、Ｒ１９及びＲ２０は、−Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ５、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｉＲ５、−ＮＲ１１Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから、それぞれ独立に選択され、ここで、Ｒ１９及びＲ２０で表されるその（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基の各々は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＲ１１ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ及び（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群より独立に選択される１〜５個の置換基で場合により置換されている］で表される。残りの変数は、第１又は第２の実施態様における上記のとおりである。あるいは、Ｒ２０は、−Ｈであり、そしてＲ１９は、−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシであり；そして、残りの変数は、第１又は第２の実施態様における上記のとおりである。
【００３８】
第４の実施態様において、本発明の化合物は、以下より選択される構造式：
【化１２】
2013520513.tif 000015
2013520513.tif 000016
［式中、
Ｒ０は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、−ＣＮ、−ＮＲ６Ｒ７であり、ここで、各（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及び（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシは、ハロゲン、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ及び−ＮＲ６Ｒ７からなる群より独立に選択される１〜５個の置換基で場合により置換されているか、又は２つのＲ０が、それらが結合している環炭素原子と一緒になって、ハロゲン、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ及び−ＮＲ６Ｒ７で場合により置換されている（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルを形成し；
Ｒ１９は、−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシであり；
ａは、１であり；
ｂは、１であり；
ｃは、１であり；
ｄは、１又は２であり；
ｅは、１であり；そして
ｆは、１であり；そして
残りの変数は、第１の実施態様における構造式（II）〜（VIII）に関する上記のとおりである］で表されるか、又はその薬学的に許容される塩である。
【００３９】
第５の実施態様において、本発明の化合物は、構造式（Ｉ）、（II）〜（VIII）、（IIa）〜（VIIIa）、（IIb）〜（VIIIb）、（IIc）〜（VIIIc）及び（IId）〜（VIIId）から選択される構造式で表され、
Ｒ１は、−Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり；
各Ｒ２は、−Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、フェニル（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルケニル、フェニル、ピリジル、チアゾリル、ピリダジニル、ピリダジノン、ピリジノン、チオフェニル、ピロリル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ピロリジニル、ピペラジニル及びモルホリニルからなる群より独立に選択され、その（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、フェニル（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ８）シクロヘキセニル、フェニル、ピリジニル、チアゾリル、ピリダジニル、ピリダジノン、ピリジノン、チオフェニル、ピロリル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ピロリジニル、ピペラジニル及びモルホリニルの各々は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＲ６Ｒ７及び−ＳＯ２Ｒｃからなる群より独立に選択される１〜３個の置換基で場合により置換されている。各Ｒ２は、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＲ５、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、フェニル及びピリジニルから独立に選択され、ここでその（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、フェニル及びピリジニルの各々は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ及びハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシから独立に選択される１〜３個の置換基で場合により置換されており；
各Ｒ０は、存在する場合、−Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ及び−ＮＲ６Ｒ７からなる群より独立に選択されるか、又は２つのＲ０が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、ハロゲン、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ及び（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で場合により置換されている（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルを形成し；そして
残りの変数は、第１、第２、第３又は第４の実施態様における上記のとおりである。
【００４０】
第６の実施態様において、本発明の化合物は、構造式（Ｉ）、（II）〜（VIII）、（IIa）〜（VIIIa）、（IIb）〜（VIIIb）、（IIc）〜（VIIIc）及び（IId）〜（VIIId）から選択される構造式で表され、
Ｒ５は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、及びハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルで場合により置換されているフェニルからなる群から選択され；
Ｒ６は、−Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり；
Ｒ７は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり；
Ｒ１１は、−Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり；
Ｒ１２は、−Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり；そして、
Ｒ１３は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり；そして
残りの変数は、第１、第２、第３、第４又は第５の実施態様における上記のとおりである。
【００４１】
第７の実施態様において、本発明の化合物は、構造式（Ｉ）、（II）〜（VIII）、（IIa）〜（VIIIa）、（IIb）〜（VIIIb）、（IIc）〜（VIIIc）及び（IId）〜（VIIId）から選択される構造式で表され、
Ｒ１は、−Ｈであり；
各Ｒ２は、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−ＣＮ、シクロプロピルエチル、シクロプロピルエチニル、シクロプロピルメトキシ、５−トリフルオロメチル−２−ピリジル、２−ピリジル、３−クロロ−５−フルオロフェニル、３−シアノフェニル、３−トリフルオロメトキシフェニル及びメトキシからなる群より独立に選択され；そして、
各Ｒ０は、存在する場合、−Ｈ、−Ｆ、−ＣＮ、−Ｍｅ、−Ｅｔ、−ＯＭｅ、−ＣＦ３及び−ＮＨ２からなる群より独立に選択されるか、又は２つのＲ０が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピル環を形成し；そして
残りの変数は、第１、第２、第３、第４、第５又は第６の実施態様における上記のとおりである。
【００４２】
第８の実施態様において、本発明の化合物は、構造式（Ｉ）、（II）〜（VIII）、（IIa）〜（VIIIa）、（IIb）〜（VIIIb）、（IIc）〜（VIIIc）及び（IId）〜（VIIId）から選択される構造式で表され、
Ｒ５は、−Ｍｅ、−ＣＦ３及びシクロプロピルメチルからなる群から選択され；そして
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３は、すべて−Ｈであり；そして
残りの変数は、第１、第２、第３、第４、第５、第６又は第７の実施態様における上記のとおりである。
【００４３】
本発明のもう一つの実施態様は、実施例１〜３７に記載の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、又は薬学的に許容される塩に関する。
【００４４】
一般的定義：
本明細書において具体的に定義されていない用語は、その開示及び文脈に照らして、当業者がそれらに与えるであろう意味を有すると理解されるべきである。しかし、本明細書において、反する規定のない限り、次の用語は、指定される意味を有し、さらに次の定めが加えられる。
【００４５】
以下に定義する基、ラジカル又は部分において、炭素原子の数は、しばしばその基に先立って指定され、例えば、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは１〜６個の炭素原子を有するアルキル基又はラジカルを意味する。一般に、２つ以上の下位基を含む基に関して、最後に名付けられた下位基が、そのラジカルの結合点であり、例えば、置換基「アリール（Ｃ１−Ｃ３）アルキル」は、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基に結合しているアリール基であり、前者は、中心に、又はその置換基が結合している基に結合していることを意味する。
【００４６】
本発明の化合物が、化学名の形式と式とで示されている場合、齟齬が生じた場合は、式が優先するものとする。
【００４７】
１つの化合物において、変数（例：アリール、ヘテロシクリル、Ｒ１、Ｒ２等）が１回以上出現する場合、その定義は、出現ごとに他の出現とは独立している。
【００４８】
「アルキル」は、指定された数の炭素原子を有する、飽和脂肪族分岐鎖又は直鎖の一価の炭化水素ラジカルを意味する。例えば、「（Ｃ１−Ｃ６）アルキル」は、直鎖又は分岐鎖の配置において、１〜６個の炭素原子を有するラジカルを意味する。「（Ｃ１−Ｃ６）アルキル」は、メチル（−ＣＨ３）、エチル（−ＣＨ２ＣＨ３）、プロピル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３及び−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ３）、ブチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ３及び−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ３，）、ペンチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ３及び−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、並びにヘキシル（−ＣＨ２（ＣＨ２）４ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３及び−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）ＣＨ３）を包含する。
【００４９】
「アルケニル」は、少なくとも１個の二重結合を含有し、そして指定された数の炭素原子を有する、分岐鎖又は直鎖の一価の炭化水素ラジカルを意味する。アルケニルは、一価又は多価の不飽和であってよく、そしてＥ又はＺ配置で存在していてよい。例えば、「（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル」は、直鎖又は分岐鎖配列において、２〜６個の炭素原子を有するラジカルを意味する。
【００５０】
「アルキニル」は、少なくとも１個の三重結合を含有し、そして指定された数の炭素原子を有する、分岐鎖又は直鎖の一価の炭化水素ラジカルを意味する。例えば、「（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル」は、直鎖又は分岐鎖配列において、２〜６個の炭素原子を有するラジカルを意味する。
【００５１】
「アルコキシ」は、酸素連結原子を介して結合したアルキルラジカルを意味する。「（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ」は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ及びブトキシを包含する。
【００５２】
「アリール」、「アリール基」、「アリール環」、「芳香族」、「芳香族基」及び「芳香族環」は、互換可能に使用され、芳香族単環式又は多環式の炭化水素環系を意味する。「アリール」は、フェニル、ナフタレニル、フルオレニル、インデニル、アズレニル及びアントラセニルを包含するが、これらに限定されない。
【００５３】
用語「炭素環式（carbocyclyl）」は、単独で使用された場合も、他のラジカルとの組み合わせで使用された場合も、１個〜４個の環を含有する炭素のみからなる、単環式又は多環式の環の環構造を意味する。用語「炭素環」は、完全に飽和であり芳香族である環系及び部分的に飽和である環系を指し、そして、縮合された、スピロ系及び架橋系を包含する。
【００５４】
「シクロアルケン」は、指定された数の炭素原子を有する、不飽和であり非芳香族である脂肪族環式炭化水素ラジカルである。これは、単環式、二環式、三環式、縮合、架橋又はスピロであり得る。したがって、単環式の（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルケンは、環に配列された、３〜８個の炭素原子を有するラジカルを意味する。（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルケンは、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン及びシクロオクテンを包含する。
【００５５】
「シクロアルキル」は、指定された数の炭素原子を有する、飽和脂肪族環式炭化水素ラジカルを意味する。これは、単環式、二環式、多環式（例：三環式）、縮合、架橋又はスピロであり得る。例えば、単環式の（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルは、単環式の環に配列された、３〜８個の炭素原子を有するラジカルを意味する。（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクタンを包含するが、これらに限定されない。
【００５６】
単環式の環系は、単一の環を有する。これらは、指定された数の環原子を有する飽和、部分飽和若しくは不飽和の炭素環又は複素環を包含する。
【００５７】
二環式環系は、少なくとも１個の共通の環原子を有する２つの環を有する。二環式環系は、縮合、架橋及びスピロ環系を包含する。２つの環は、共に脂肪族（例：シクロアルキル若しくはシクロヘテロアルキル）、共に芳香族（例：アリール若しくはヘテロアリール）又はそれらの組み合わせであり得る。二環式環系は、場合により、その環構造内に１〜３個のヘテロ原子を含有し得て、そして、各ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群より独立に選択される。
【００５８】
縮合二環式環系は、２個の隣接する環原子を共有する２つの環を有する。２つの環は、共に脂肪族（例：シクロアルキル若しくはシクロヘテロアルキル）、共に芳香族（例：アリール若しくはヘテロアリール）、又はそれらの組み合わせであり得る。例えば、第一の環は、単環式のシクロアルキル又は単環式のシクロヘテロアルキルであり得て、そして第二の環は、シクロアルキル、部分不飽和炭素環、アリール、ヘテロアリール又は単環式のシクロヘテロアルキルであり得る。例えば、第二の環は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルのような（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルであり得る。あるいは、第二の環は、アリール環、例えば、フェニルであり得る。
【００５９】
スピロ二環式環系は、環原子を１個のみ共有する、２つの環を有する。環は、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル又はそれらの部分飽和の対応物である。スピロ二環式環系の例は、スピロ［２．２］ペンタン、スピロ［２．３］ヘキサン、スピロ［３．３］ヘプタン、スピロ［２．４］ヘプタン、スピロ［３．４］オクタン、スピロ［２．５］オクタン、アザスピロ［４．４］ノナン、７−アザスピロ［４．４］ノナン、アザスピロ［４．５］デカン、８−アザスピロ［４．５］デカン、アザスピロ［５．５］ウンデカン、３−アザスピロ［５．５］ウンデカン及び３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカンを包含するがこれらに限定されない。
【００６０】
架橋環系は、３個以上の隣接する環原子を共有する２つの環を有する。２つの環は、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル又はそれらの部分飽和の対応物である。
【００６１】
多環式の環系は、２つ以上の環（例：三環式の環系となる３つの環）を有し、そして、隣接する環は、少なくとも１個の環原子を共有する。多環式の環系は、縮合、架橋及びスピロ環系を包含する。縮合多環式の環系は、２つの隣接する環原子を共有する少なくとも２つの環を有する。スピロ多環式の環系は、環原子を１個のみ共有する少なくとも２つの環を有する。架橋多環式の環系は、３個以上の隣接する環原子を共有する少なくとも２つの環を有する。
【００６２】
「複素環」は、Ｎ、Ｏ又はＳから独立に選択される１つ以上のヘテロ原子を含有する、飽和、不飽和若しくは芳香族の単環式又は多環式の環系を意味する。複素環は、ヘテロアリール環又はヘテロシクロアルキルであり得る。
【００６３】
「ヘテロシクロアルキル」は、環の中に指定された数の炭素原子を有する飽和４〜１２員の環ラジカルを意味する。ヘテロシクロアルキルは、１〜４個のヘテロ原子（同一又は異なってよく、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される）を含有する。ヘテロシクロアルキル環は、場合により１つ以上の二重結合を含有し、そして１つ以上の芳香族環又は芳香族複素環に場合により縮合されている。これは、単環式、二環式、三環式、縮合、架橋又はスピロであり得る。例えば、（Ｃ３−Ｃ９）ヘテロシクロアルキルは、３〜９個の環原子を含有する飽和環ラジカルを意味する。
【００６４】
代表的な「ヘテロシクロアルキル」は、非限定的に、次の代表的な構造（それぞれ、適切な原子価が維持される限り任意の原子と共有結合により結合し得るため、ラジカルとして示されていない）を包含する：
【００６５】
単環式
【化１３】
2013520513.tif 000017
2013520513.tif 000018
【００６６】
架橋二環式
【化１４】
2013520513.tif 000019
【００６７】
縮合二環式
【化１５】
2013520513.tif 000020
【００６８】
ヘテロシクロアルキル中の環窒素原子は、置換され得るが、但し、それは、その隣接する環原子のそれぞれに単結合で結合する。特に断りのない限り、代表的な置換基は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルカルボニルを包含し、その各々は、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルキル又はアルキル（好ましくは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルカルボニルで場合により置換されており、その各々が、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルキル又はアルキルで場合により置換されている）。環硫黄原子は、場合により、モノ又はジ酸素化（すなわち、−Ｓ（Ｏ）又は−Ｓ（Ｏ）２）され得る。
【００６９】
ハロアルキル及びハロシクロアルキルは、モノ、ポリ及びペルハロアルキル基を包含し、ここで、ハロゲンは、フッ素、塩素及び臭素から独立に選択される。例えば、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルは、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＦ３及び−ＣＨ２ＣＦ２ＣＨＦ２を包含するが、これらに限定されない。
【００７０】
「ヘテロアリール」は、「ヘテロアリール基」、「ヘテロアリール環」、「複素芳香族」、「芳香族複素基」及び「芳香族複素環」と互換可能に使用される。「ヘテロアリール」は、一価の芳香族複素単環式又は多環式の環ラジカルを意味する。単環式のヘテロアリール環は、Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する、５員及び６員の芳香族複素環式環である。二環式ヘテロアリール環は、Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する、ビシクロ［４．４．０］及びビシクロ［４，３．０］縮合環系を包含する。
【００７１】
例えば、「ヘテロアリール」は、非限定的に、次の代表的な構造（それぞれ、適切な原子価が維持される限り任意の原子と共有結合により結合し得るため、ラジカルとして示されていない）を包含する：
【００７２】
単環式
【化１６】
2013520513.tif 000021
【００７３】
二環式
【化１７】
2013520513.tif 000022
【００７４】
「ハロ（Ｃ１−Ｃｎ）アルコキシ」は、酸素連結原子を介して結合した（Ｃ１−Ｃｎ）アルキル基を意味し、ここで（Ｃ１−Ｃｎ）アルキルは、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素から独立に選択される１つ以上のハロゲンで置換されている。例えば、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシは、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＨＦＣＨＦ２及び−ＯＣＨ２ＣＦ２ＣＨＦ２を包含するが、これらに限定されない。
【００７５】
「ヘテロ」は、１つの環系において、少なくとも１員の炭素原子を、Ｎ、Ｓ及びＯから選択される少なくとも１個のヘテロ原子で置き換えることを指す。ヘテロ環は、１、２、３又は４員の炭素原子がヘテロ原子で置き換えられている可能性がある。
【００７６】
本明細書において「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を指す。
【００７７】
置換される場合、特に断りのない限り、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、炭素環、複素環、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールの適切な置換基は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシカルボニル、フェニル、チエニル、フラニル及びピリジルを包含する。フェニル、チエニル、フラニル及びピリジルは、場合によりさらに、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルカルボニル及び（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシカルボニルで置換される。
【００７８】
本発明の化合物は、薬学的に許容される塩の形態で存在し得る。医薬での使用に関して、本発明の化合物の塩は、非毒性の「薬学的に許容される塩」を指す。本明細書において、句「薬学的に許容される」は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、炎症、アレルギー反応又は他の問題若しくは困難な事態をもたらすことなく、ヒト及び動物の組織と接触して使用するのに適切であり、かつ合理的なリスク／ベネフィット比に見合うそうした化合物、物質、組成物及び／又は剤形を指す。
【００７９】
本明細書で使用する「薬学的に許容される塩」は、開示された化合物の誘導体を指し、ここで、親化合物は、その酸性又は塩基性の塩を作ることによって改変される。薬学的に許容される塩の形態は、薬学的に許容される酸性／アニオン性又は塩基性／カチオン性の塩を包含する。薬学的に許容される塩の例は、アミン類のような塩基性残基の無機又は有機酸塩；カルボン酸のような酸性の残基のアルカリ又は有機の塩等を包含するがこれらに限定されない。
【００８０】
例えば、このような塩は、酢酸塩、アスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸、安息香酸塩、ベジル酸（bezylate）、重炭酸塩、重酒石酸塩、臭化物、エデト酸カルシウム塩、カンシル酸塩（camsylate）、炭酸塩、塩化物、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩（edisylate）、エタンジスルホン酸塩、エストル酸塩（estolate）、エシル酸塩（esylate）、フマル酸塩、グリセプト酸塩（glyceptate）、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、グリコリルアルサニル酸塩（glycollylarsanilate）、ヘキシルレゾルシン酸塩（hexylresorcinate）、ヒドラバミン塩（hydrabamine）、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩（hydroxymaleate）、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩（isethionate）、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、メシル酸塩、メチル臭化物、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、粘液酸塩（mucate）、ナプシル酸塩（napsylate）、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、パントテン酸塩、フェニル酢酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、スルファミド塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩（teoclate）、トシル酸塩、トリエスヨウ化物（triethiodide）、アンモニウム塩、ベンザチン塩（benzathine）、クロロプロカイン塩、コリン塩（colline）、ジエタノールアミン塩、エチレンジアミン塩、メグルミン塩及びプロカイン塩を包含する。さらに薬学的に許容される塩は、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛等の金属から、カチオンで形成することができる（Pharmaceutical salts, Birge, S.M. et al., J. Pharm. Sci., (1977), 66, 1-19も参照ください）。
【００８１】
本発明の薬学的に許容される塩は、塩基性又は酸性の部分を含有する親化合物から、従来の化学的方法により合成することができる。一般に、このような塩は、遊離酸又は塩基の形態のこれらの化合物を、水中で、あるいはエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール若しくはアセトニトリル又はそれらの混合物のような有機希釈剤中で、十分な量の適切な塩基又は酸と反応させて調製することができる。
【００８２】
上述のもの以外の酸の塩で、例えば、本発明の化合物を精製又は分離するために有用なもの（例：トリフルオロ酢酸塩）もまた、本発明の一部を成す。
【００８３】
特記しない限り、明細書全体及び添付の特許請求の範囲を通して、与えられた化学式又は名称は、互変異性体並びにすべての立体、光学及び幾何異性体（例：鏡像異性体、ジアステレオマー、Ｅ／Ｚ異性体等）並びにそれらのラセミ体、さらに別個の鏡像異性体の異なる比率の混合物、ジアステレオマーの混合物、あるいはかかる異性体及び鏡像異性体が存在する場合は、任意の前述の形態の混合物、そして、それらの薬学的に許容される塩を含む塩及び遊離の化合物の溶媒和物又は化合物の塩の溶媒和物を含む、それらの溶媒和物（例えば、水和物）を包含するものとする。
【００８４】
本発明の化合物は、個々の異性体として、異性体特異的な合成又は異性体混合物からの分離により調製し得る。従来の分離技術は、光学的に活性な酸を用いて異性体対の各異性体の遊離塩基の塩を形成すること（続いて分別晶出及び遊離塩基の再生を行う）、光学的に活性なアミンを用いて異性体対の各異性体の酸形態の塩を形成すること（続いて分別晶出及び遊離塩基の再生）、光学的に純粋な酸、アミン又はアルコールを用いて異性体対の異性体各々のエステル又はアミドを形成すること（続いてクロマトグラフ分離及びキラル補助基の除去を行う）、あるいは、様々な周知のクロマトグラフ法を用いて、出発原料又は最終生成物のいずれかの異性体混合物を分離すること、を含む。
【００８５】
開示された化合物の立体化学に命名するか又はそれを構造で示す場合、その命名されたか又は示された立体異性体は、他の立体異性体に比し、少なくとも６０％、７０％、８０％、９０％、９９％又は９９．９重量％純粋である。単一の鏡像異性体に命名するか又はそれを構造で示す場合、その示されたか又は命名された鏡像異性体は、少なくとも６０％、７０％、８０％、９０％、９９％又は９９．９重量％光学的に純粋である。光学純度重量パーセントは、鏡像異性体の重量／（鏡像異性体の重量＋その光学異性体の重量）の比である。
【００８６】
本発明の開示された化合物は、対象者におけるβ−アミロイド沈着又はβ−アミロイドレベルの上昇を特徴とする障害又は疾患を治療、予防又は緩和するためのＢＡＣＥインヒビターである。本発明はまた、処置を必要とする患者における、過剰なＢＡＣＥ活性と関係又は関連する障害を処置するための方法であって、有効量の開示された化合物又はその薬学的に許容される塩を該患者に投与することを含む方法を提供する。本発明はまた、それを必要とする対象者における、ＢＡＣＥ活性を阻害するための方法であって、有効量の少なくとも１種の開示された化合物又はその薬学的に許容される塩を対象者に投与すること、及び／又は有効量の少なくとも１種の開示された化合物又はその薬学的に許容される塩とその受容体とを接触させることを含む方法を提供する。本発明はまた、それを必要とする対象者におけるβ−アミロイド沈着を改善する方法であって、有効量の少なくとも１種の開示された化合物又はその薬学的に許容される塩を該対象者に投与することを含む方法を提供する。
【００８７】
このように、開示されたＢＡＣＥインヒビターは、神経変性障害、認知低下、認知機能障害、認知症を特徴とする障害、及びβ−アミロイド沈着又は神経原線維変化の発生を特徴とする疾患の処置に使用することができる。
【００８８】
開示されたＢＡＣＥインヒビターで処置し得る代表的な疾患又は障害は、アルツハイマー病、２１トリソミー（ダウン症候群）、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、老年性認知症、脳アミロイド血管症、変性認知症、血管性及び変性の原因が混在する認知症、パーキンソン病関連認知症、進行性核上麻痺関連認知症及び皮質基底核変性関連認知症、びまん性レヴィ小体病型のアルツハイマー病及び緑内障を包含する。
【００８９】
したがって、本発明は、薬剤としての開示された化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。
【００９０】
さらなる実施態様において、本発明は、上述の疾患及び病状の治療又は予防のための方法に関し、その方法は、有効量の開示された化合物又はその薬学的に許容される塩の投与を含む。
【００９１】
本発明は、ＢＡＣＥ介在障害の処置又は改善のための、それを必要とする対象者における治療法であって、有効量の開示された化合物又はその薬学的に許容される塩又はその組成物を、それを必要とする対象者に投与することを含む方法を包含する。
【００９２】
投与方法は、有効量（すなわち、有効量）の本発明の化合物又は組成物を、治療過程における異なるタイミングで又は同時に、複合形態で投与することを包含する。本発明の方法は、公知の治療的処置のレジメンをすべて包含する。
【００９３】
本明細書において、用語「対象者」及び「患者」は、互換可能に使用され得て、処置を必要とするヒトを意味する。
【００９４】
本明細書で使用する用語「処置すること」又は「処置」は、所望の薬理学的な及び／又は生理学的効果を得ることを指す。その効果は、予防又は治療上のものであり得て、次に示す結果の１つ以上を部分的に又は実質的に達成することを包含する：疾患、障害又は症侯群の広がりを部分的に又は完全に縮小すること；障害に関連する臨床症状又は臨床指標を緩和又は改善すること；疾患、障害又は症侯群の進行の可能性を遅延、阻害又は低下させること；あるいは、疾患、障害又は症侯群の発現又は発症の可能性を、部分的に又は完全に遅延、阻害又は低減させること。
【００９５】
「有効量」は、対象者において所望の生物学的反応を生じさせる活性化合物剤の量を意味する。かかる反応は、処置している疾患又は障害の症状の緩和を包含する。かかる治療方法における本発明の化合物の有効量は、約０．０１mg/kg/日〜約１０００mg/kg/日又は約０．１mg/kg/日〜約１００mg/kg/日である。
【００９６】
「薬学的に許容される担体」は、本発明の組成物の配合に使用するための十分な純度及び品質を有し、かつ、動物又はヒトに適切に投与された場合、有害な反応を起こさない化合物及び組成物を意味する。
【００９７】
一つの実施態様において、本発明は、本明細書に記載の疾患又は障害を処置又は緩和するための併用療法を包含する。本併用療法は、構造式（Ａ）、（Ｉ）又は（Ｉ’）で表される少なくとも１種の化合物と、以下の群、例えば、gamma−セクレターゼインヒビター；アミロイド凝集インヒビター（例：ＥＬＮＤ−００５）；直接又は間接的に作用する神経保護及び／又は疾患緩和物質；抗酸化剤（例：ビタミンＥ又はギンコリド）；抗炎症性物質（例：Ｃｏｘインヒビター、Abeta低減特性を追加的に又はそれのみを有するＮＳＡＩＤ）；ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター（スタチン）；アセチルコリンエステラーゼインヒビター（例：ドネペジル、リバスチグミン、タクリン、ガランタミン、メマンチン；タクリン）；ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト（例：メマンチン）；ＡＭＰＡ受容体アゴニスト；ＡＭＰＡ受容体陽性モジュレーター、AMPkine、モノアミン受容体再取り込みインヒビター、神経伝達物質の濃度又は放出を調整する物質；成長ホルモンの分泌を誘発する物質（例：イブタモレンメシラート及びカプロモレリン）；ＣＢ−１受容体アンタゴニスト又は逆アゴニスト；抗生物質（例：ミノサイクリン又はリファンピシン）；ＰＤＥ２、ＰＤＥ４、ＰＤＥ５、ＰＤＥ９、ＰＤＥ１０インヒビター、ＧＡＢＡＡ受容体逆アゴニスト、ＧＡＢＡＡ受容体アンタゴニスト、ニコチン受容体アゴニスト若しくは部分アゴニスト又は陽性モジュレーター、alpha４beta２ニコチン受容体アゴニスト若しくは部分アゴニスト又は陽性モジュレーター、alpha７ニコチン受容体アゴニスト若しくは部分アゴニスト又は陽性モジュレーター；ヒスタミンＨ３アンタゴニスト、５ＨＴ−４アゴニスト又は部分アゴニスト、５ＨＴ−６アンタゴニスト、alpha２−アドレナリン受容体アンタゴニスト、カルシウムアンタゴニスト、ムスカリン受容体Ｍ１アゴニスト若しくは部分アゴニスト又は陽性モジュレーター、ムスカリン受容体Ｍ２アンタゴニスト、ムスカリン受容体Ｍ４アンタゴニスト、代謝型グルタミン酸受容体５陽性モジュレーター、抗鬱薬、例えば、シタロプラム、フルオキセチン、パロキセチン、セルトラリン及びトラゾドン；不安緩解剤、例えば、ロラゼパム及びオキサゼパム；抗精神病薬（antiphychotic）、例えば、アリピプラゾール、クロザピン、ハロペリドール、オランザピン、クエチアピン、リスペリドン及びジプラシドン、並びに本発明に係る化合物の効力及び／又は安全性が増大し、かつ／又は望まない副作用が軽減するように受容体又は酵素を調節する他の物質、から選択されるもう１つの化合物との組み合わせを投与することを含む。本発明に係る化合物は、上述の疾患及び病状の処置のために免疫治療法（例：Abeta若しくはその一部を用いた能動免疫法又はヒト化抗Abeta抗体若しくはナノ体（nanobodies）を用いた受動免疫法）と組み合わせて使用してもよい。
【００９８】
併用療法は、本発明の化合物と前記他の薬剤との併用投与、本化合物及び他の薬剤の連続投与、本化合物及び他の薬剤を含有する組成物の投与、又は本化合物及び他の薬剤を含有する別個の組成物の同時投与を包含する。
【００９９】
式の化合物を投与するための適切な製剤（preparation）は、当業者に明らかであろうが、例えば、錠剤、ピル、カプセル、坐薬、ドロップ、トローチ、液剤、シロップ、エリキシル、小袋（sachet）、注射剤、吸入剤（inhalative）および粉薬等を包含する。薬学的に活性な化合物の含有量は、組成物全体の％に対し、０．００５〜１０重量％の範囲とすべきである。
【０１００】
本発明の組成物を含有する剤形は、治療効果を与えるのに必要な有効量の有効成分を含有する。本組成物は、約５，０００mg〜約０．５mg（好ましくは、約１，０００mg〜約０．５mg）の本発明の化合物又はその塩の形態を含有することもでき、そして選択された投与形式に適切な任意の形態とすることもできる。
【０１０１】
適切な錠剤は、例えば、式Ｉに係る１つ以上の化合物を、公知の賦形剤、例えば、不活性希釈剤、担体、崩壊剤、補助剤、界面活性剤、結合剤及び／又は潤滑剤と混合することによって得ることもできる。錠剤は、幾つかの層からなっていてもよい。
【０１０２】
調製方法
以下に記載する式Ｉの合成中間体及び最終生成物が、所望の反応を妨げ得る、潜在的に反応性の官能基、例えば、アミノ、ヒドロキシ、チオール及びカルボン酸基を含有する場合、中間体の保護形態を用いることが有利である場合がある。保護基の選択、導入及びその後の除去のための方法は、当業者に周知である（T.W. Greene and P. G. M. Wuts "Protective Groups in Organic Synthesis" John Wiley & Sons, Inc., New York 1999）。かかる保護基の操作は、以下の検討において想定されているものであり、通常明示的に説明されない。一般に、反応スキームにおける試薬は、等モル量で用いられる；但し、場合によっては、１つの試薬を過剰量用いて反応を完了に至らせることが望ましいこともある。これは、とりわけ、その過剰な試薬を、蒸発又は抽出により容易に除去することができる場合である。反応混合物中のＨＣｌを中和するのに用いる塩基は、一般に、極めて少量〜実質的に過剰な量（１．０５〜５当量）である。
【０１０３】
【表１】
2013520513.tif 000023
2013520513.tif 000024
2013520513.tif 000025
【０１０４】
本発明の化合物は、容易に入手可能な試薬及び出発原料を用いる従来の方法を使って調製することができる。この発明の化合物の調製に用いる試薬は、市販により得るか、又は前記文献記載の標準的な手順により調製し得る。本発明の代表的な化合物は、以下の合成スキームを用いて調製することができる。
【０１０５】
実証
実施例Ｉ−１．中間体Ａの合成−方法１
【化１８】
2013520513.tif 000026
【０１０６】
工程１．  １，５−ジブロモ−３−メトキシペンタンの合成
【化１９】
2013520513.tif 000027
ＤＣＭ（１０mL）中の３−メトキシペンタン−１，５−ジオール（１ｇ、７．４６mmol）の溶液に、ＰＰｈ３（５．７７ｇ、２２．０５mmol）及びＣＢｒ４（４．８７ｇ、１４．７mmol）を０℃で加えた。混合物を、０℃で２時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して、残留物を得て、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、１，５−ジブロモ−３−メトキシペンタン（１．２ｇ、６２％）を得た。1H-NMR (CDCl3): 2.0 (m, 4H), 3.3 (m, 3H), 3.37 (m, 4H), 3.5 (m, 1H), 3.7 (m, 4H)。
【０１０７】
工程２．  ６’−ブロモ−４−メトキシスピロ［シクロヘキサン−１，２’−インデン］−１’（３’Ｈ）−オンの合成
【化２０】
2013520513.tif 000028
ＴＨＦ（１６mL）中の６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（１．０３７ｇ、４．９４mmol）及び１，５−ジブロモ−３−メトキシペンタン（１．２ｇ、４．９４mmol）の混合物を、室温でＮａＨ（２３７．１２mg、６０％、９．８８mmol）に加えた。混合物を、３時間還流した。混合物を、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、乾燥させ、濃縮して、残留物を得て、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、６’−ブロモ−４−メトキシスピロ［シクロヘキサン−１，２’−インデン］−１’（３’Ｈ）−オン（６０mg、４％）を得た。
【０１０８】
実施例Ｉ−２：中間体Ａの合成−方法２
【化２１】
2013520513.tif 000029
【０１０９】
工程１．  ３，３’−（６−ブロモ−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２，２−ジイル）ジプロパン酸ジメチルの合成
Ｎ２下、トリトンＢ（水酸化ベンジル（トリ−メチル）−アンモニウム、ＭｅＯＨ中４０％、２．４８mL）を、トルエン（２００mL）中の６−ブロモ−インダン−１−オン（２６．１ｇ、０．１２４mol）の溶液に加え、そして混合物を、５０℃で１０分間撹拌した。アクリル酸メチルエステル（３１mL、０．２８６mol）を５０℃で加え、そして混合物を５０℃で一晩撹拌した。室温に冷ました後、混合物を水（１５０mL）に注ぎ、ＤＣＭ（１００mL×４）で抽出した。合わせた有機相を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させ、シリカゲル（ＰＥ／ＥＡ＝１０：１）上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物２（３９ｇ、８３％）を黄色の油状物として得た。1H NMR (G000044883 692-154-1A CDCl3 400MHz): δ 7.75-7.8 1(s, 1H), 7.55-7.58 (d, 1H), 7.22-7.28 (d, 1H), 3.51-3.55 (s, 3H), 2.85-2.99 (s, 2H), 2.10-2.25 (m, 4H), 1.80-1.95 (m, 4H)。
【０１１０】
工程２．  ６’−ブロモ−４−ヒドロキシ−１’−オキソ−１’，３’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサ［３］エン−１，２’−インデン］−３−カルボン酸メチルの合成
トルエン（４００mL）中の化合物２（３４ｇ、８８．７mmol）の溶液を、Ｎａ（２．２４ｇ、９７．６mmol）及び乾燥トルエン（１００mL）を含有するフラスコに、還流下１２０℃で滴下した。反応混合物を１２０℃で２８時間加熱し、室温に冷まし、Ｈ２Ｏ（３７０mL）と４Ｎ ＨＣｌ溶液（３７mL）との混合物に注いで、白色の懸濁液を得た。この混合物をＡｃＯＥｔ（１００mL×４）で抽出し、蒸発させ、シリカゲル（ＰＥ／ＥＡ＝１０：１）上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物３（２２．１１ｇ、７１％）を白色の固体として得た。1H NMR:(CDCl3 400MHZ): δ 12.1 (s, 1H), 7.82-7.85 (s, 1H), 7.61-7.65 (d, 1H), 7.22-7.25 (d, 1H), 3.60-3.65 (s, 3H), 2.91-2.85 (d, 2H), 2.35-2.50 (m, 3H), 2.10-2.15 (d, 1H), 1.90-2.01 (m, 1H), 1.50-1.52 (m,1H)。
【０１１１】
工程３．  ６’−ブロモスピロ［シクロヘキサン−１，２’−インデン］−１’，４（３’Ｈ）−ジオンの合成
ＭｅＯＨ（２２１mL）中の化合物３（２２．１ｇ、６３．０mmol）の懸濁液に、Ｈ２Ｏ（３３１mL）中のＮａＯＨ（１０．２０ｇ、０．２５５mol）の溶液を室温で加えた。反応混合物を６０℃で一晩加熱した。溶媒を、真空内で除去し、ＤＣＭ（２５０mL×３）で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空内で濃縮して、化合物４（１５．３３ｇ、８３％）を白色の固体として得て、これを次の工程で精製することなく直接用いた。1H NMR:（CDCl3 400MHz）: δ 7.84 (s, 1H), 7.65-7.60 (d, 1H), 7.31-7.35 (d, 1H), 3.09 (s, 2H), 2.61-2.65 (m, 2H), 2.80-2.90 (m, 2H), 2.10-2.15 (m, 2H), 1.75-1.84 (m, 2H)。
【０１１２】
６’−ブロモスピロ［シクロヘキサン−１，２’−インデン］−１’，４（３’Ｈ）−ジオンの合成の他の方法
【化２２】
2013520513.tif 000030
無水ＴＨＦ（２００mL）中の化合物１（２０ｇ、９５mmol）及びアクリル酸メチル（１８ｇ、２０１mmol）の溶液に、ｔ−ＢｕＯＫ（１６ｇ、１１４mmol）を少しずつ室温で加えた。反応混合物を、室温で１時間撹拌した。水（４００mL）及びＫＯＨ（５．３２ｇ、９５mmol）を加えた。得られた混合物を、一晩加熱還流した。３Ｎ ＨＣｌ（１５０mL）を加え、ＣＨ２Ｃｌ２（５００mL×２）で抽出した。有機層をＮａＨＣＯ３（１５０mL）、ブライン（１５０mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空内で濃縮して、化合物Ａを灰色の固体（２３ｇ、収率８３％）として得て、これを次の工程で精製することなく用いた。
1H NMR（300 MHz, CDCl3）δ 7.84 (s, 1H), 7.60-7.71 (d, 1H), 7.25-7.36 (d, 1H), 3.11 (s, 2H), 2.60-2.71 (m, 2H), 2.35-2.46 (m, 2H), 2.10-2.23 (m, 2H), 1.75-1.87 (m, 2H)
【０１１３】
６’−ブロモスピロ［シクロヘキサン−１，２’−インデン］−１’，４（３’Ｈ）−ジオンの合成の他の方法
【化２３】
2013520513.tif 000031
【０１１４】
工程１．  ６−ブロモ−２−メチレン−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン
乾燥トルエン（１０mL）中の６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（０．３ｇ、１．３６mmol）、パラホルムアルデヒド（０．４ｇ、１３．６mmol）、フェニルボロン酸（０．２ｇ、１．６４mmol）及びトリフルオロ酢酸（０．１mL、０．１５ｇ、１．３６mmol）の溶液を、５時間還流した。出発原料が完全に消費されたところで、粗混合物を室温に冷まし、飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液で中和し、酢酸エチルで抽出し、乾燥させ、減圧濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル−酢酸エチル、９５：５）により精製して、化合物６−ブロモ−２−メチレン−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（８９mg、３０％）を白色の固体として得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 3.71 (s, 2H), 5.68 (s, 1H), 6.39 (s, 1H), 7.38-7.40 (d, 1H), 7.70-7.72 (d, 1H), 7.99 (s, 1H)。
【化２４】
2013520513.tif 000032
【０１１５】
工程２．  ６’−ブロモスピロ［シクロヘキサン−１，２’−インデン］−１’，４（３’Ｈ）−ジオンの調製
火炎乾燥させた２０mLのバイアルに、６−ブロモ−２−メチレン−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（９８mg、０．４４１mmol）を入れ、それをジクロロメタン（４．５mL）中に溶解した。この溶液に、２−トリメチルシリルオキシ−１，３−ブタジエン（９８μL、０．５６５mmol）を加え、溶液を−７８℃まで冷却した。５分間撹拌した後、ＢＦ３・ＯＥｔ２（２７mL、０．２１９mmol）を徐々に加えた。ＢＦ３・ＯＥｔ２の添加５分後、ＴＬＣは、ジエノフィルが消費されたことを示した。反応物をＭｅＯＨ（３００μＬ）でクエンチし、−７８℃で５分間撹拌し、次に室温に温めた。室温になったら、２Ｍ ＨＣｌ（７mL）を加えた。相を分離し、水相をジクロロメタンで２回（５mL/回）逆抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、１２ｇ ＳｉＯ２カートリッジ、酢酸エチル／ヘキサンを溶離剤とする）により精製した。対応する画分を合わせ、減圧濃縮して、６’−ブロモスピロ［シクロヘキサン−１，２’−インデン］−１’，４（３’Ｈ）−ジオン（６２mg、０．２１２mmol、収率４８％）を得た。1H NMR =（CDCl3, 400 MHz）δ7.68 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.94 (s, 2H), 2.48 (dt, J = 15.2, 5.6 Hz, 2H), 2.22 (ddd, J = 15.2, 10.8, 5.6 Hz, 2H), 1.98 (ddd, J = 13.6, 11.2, 5.2 Hz, 2H), 1.65 (m, 2H) ppm。
【０１１６】
工程４．  （trans−６’−ブロモ−４−ヒドロキシスピロ［シクロヘキサン−１，２’−インデン］−１’（３’Ｈ）−オンの合成
【化２５】
2013520513.tif 000033
２０mLのバイアルに、６’−ブロモスピロ［シクロヘキサン−１，２’−インデン］−１’，４（３’Ｈ）−ジオン（１０２mg、０．３４９mmol）を加え、それをＴＨＦ（３．４９mL）に溶解した。この溶液を−７８℃に冷却し、５分間その温度で撹拌した。次に、ＮａＢＨ４（７mg、０．１８４mmol）を−７８℃で加えた。１０分後、さらにＮａＢＨ４（７mg、０．１８４mmol）を加えた。５分後、ＬＣ／ＭＳは、約７０％の変換を示した。最後に、ＮａＢＨ４（１０mg、０．２６３mmol）の最後の分を加えた。５分後、ＴＬＣは、ジケトンが完全に消費されたことを示した。過剰なＮａＢＨ４を、アセトン（３００μL）で直ちにクエンチした。−７８℃で１５分間撹拌した後、反応物を室温に温め、酢酸エチル（７mL）及び水（７mL）を加えた。相を分離し、水相を酢酸エチルで２回（５mL/回）逆抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ，１２ｇ ＳｉＯ２カートリッジ、酢酸エチル／ヘキサンを溶離剤とする）により精製した。スキームに示した異性体に対応する画分を合わせ、減圧濃縮して、trans−６’−ブロモ−４−ヒドロキシスピロ［シクロヘキサン−１，２’−インデン］−１’（３’Ｈ）−オン（７１mg、０．２４１mmol、収率６９％）を無色の油状物として得た。M+H = 294.9, 296.9；1H NMR = (CDCl3, 400 MHz) δ7.84 (bs, 1H), 7.67 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.73 (m, 1H), 2.96 (s, 2H), 2.04(m, 2H), 1.94 (s, 1H), 1.77 (m, 2H), 1.47-1.40 (m, 4H) ppm。
【０１１７】
工程５．  中間体Ａの合成：trans−６’−ブロモ−４−メトキシスピロ［シクロヘキサン−１，２’−インデン］−１’（３’Ｈ）−オン
【化２６】
2013520513.tif 000034
４mLバイアルに、６’−ブロモ−４−ヒドロキシスピロ［シクロヘキサン−１，２’−インデン］−１’（３’Ｈ）−オン（５mg、０．０１７mmol）を入れ、そしてアセトニトリル（１５０μL）を加えた。この溶液に、酸化銀（２７mg、０．１１７mmol）、粉砕したてのドライエライト（約１００mgの白色の微粉末）及びヨウ化メチル（４８μL、０．７６９mmol）を、この特定の順序で加えた。バイアルに蓋をして、反応物を室温で一晩（約１４時間）撹拌した。翌朝、ＬＣ／ＭＳは、アルコールが完全に消費されたことを示した。反応物を、セライトパッドを通して濾過し、そしてパッドを酢酸エチル（４mL）で洗浄した。濾液を減圧濃縮して、所望の生成物３mgを得た。その構造は、ＬＣ／ＭＳ同様、１Ｈ ＮＭＲでも確認された。
【０１１８】
実施例１：化合物１の合成
【化２７】
2013520513.tif 000035
【０１１９】
工程１：  ６’−ブロモ−４−メトキシ−１’，３’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，２’−インデン］−１’−アミン（１ｂ）の合成
ＭｅＯＨ（５mL）中の化合物Ａ（０．５１ｇ、１．７３mmol）の溶液に、ＮＨ４ＯＡｃ（１．３３ｇ、１７．３mmol）及びＮａＢＨ３ＣＮ（０．１３ｇ、２．１mmol）を室温で加えた。添加後、混合物を、マイクロ波中、１１０℃で９０分間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。反応混合物を真空内で濃縮して、残留物を得て、これを酢酸エチル（２５mL）に溶解し、２Ｎ ＨＣｌ（１０mL）で洗浄し、２Ｎ ＮａＯＨ水溶液（１２mL）を加え、酢酸エチル（２５mL×２）で抽出して、化合物１ａ（０．２８ｇ、５２％）を白色の固体として得た。
1H NMR (CDCl3 400 MHz): δ 7.35 (s, 1H), 7.21-7.27 (m, 1H), 6.96-6.98 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.83 (s, 1H), 3.29 (s, 3H), 3.04-3.11 (m, 1H), 2.81-2.85 (m, 1H), 2.44-2.48 (m, 1H), 1.86-1.98 (m, 2H), 1.53-1.56 (m, 2H), 1.23-1.32 (m, 2H), 1.16-1.21 (m, 2H)。
【０１２０】
工程２：  ６’−ブロモ−１’−イソチオシアナト−４−メトキシ−１’，３’−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，２’−インデン］（１ｂ）の合成
塩化メチレン（１０mL）及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０mL）中の化合物１ａ（０．２８ｇ、０．９mmol）の混合物を、氷浴で冷却し、チオホスゲン（０．１２ｇ、１．０mmol）で処理し、３０分間激しく撹拌（ＴＬＣは、反応が完了したことを示した）し、塩化メチレン（３０mL）で希釈した。相を分離した。有機相をブライン（３０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮乾固して、化合物１ｂ（０．２５ｇ、７９％）を白色の油状物として得て、これを精製することなく次の工程で直接使用した。
【０１２１】
工程３：  （Ｅ）−Ｎ−（５’−ブロモ−５，６，８，９−テトラヒドロスピロ［ベンゾ［７］アヌレン−７，２’−インデン］−３’（１’Ｈ）−イリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１ｃ）の合成
ＴＨＦ（５mL）中のカリウム ｔ−ブトキシド（８４．５mg、０．７８mmol）の混合物を、−７８℃で、ＴＨＦ（５mL）中の化合物１ｂ（０．２５ｇ、０．７１mmol）及び二硫化炭素（８１mg、１．０６５mmol）の溶液に、２分間かけて徐々に加えた。添加後、反応混合物を、−７８℃で０．５時間撹拌し、次に徐々に室温に温め、そして１時間撹拌した。反応混合物を、塩化メチレン（２０mL）と水（２０mL）とに分配した。相を分離した。有機相をブライン（１５mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮乾固して、化合物１ｃ（０．２５ｇ、８２％）を白色の固体として得て、これを精製することなく次の工程で直接使用した。
【０１２２】
工程４：  （Ｅ）−Ｎ−（５’−ブロモ−５，６，８，９−テトラヒドロスピロ［ベンゾ［７］アヌレン−７，２’−インデン］−３’（１’Ｈ）−イリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１ｄ）の合成
エタノール（１０mL）中の化合物１ｃ（１４０mg、０．３３mmol）、化合物１Ａ（１４６mg、０．９８mmol）及びトリエチルアミン（２１７mg、２．１５mmol）の混合物を、氷浴温度で２時間撹拌し、室温に温め、室温で２４時間撹拌し、７０℃で２時間加熱した。室温に冷ました後、溶液を減圧濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃと水とに分配し、有機相を１Ｎ ＨＣｌ水溶液及びブライン（１０mL）で順次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮して、化合物１ｄ（８０mg、５６％）を白色の固体として得て、これを分取ＴＬＣ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝５：１）により精製した。
【０１２３】
工程５：  （Ｅ）−Ｎ−（５’−ブロモ−５，６，８，９−テトラヒドロスピロ［ベンゾ［７］アヌレン−７，２’−インデン］−３’（１’Ｈ）−イリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１ｅ）の合成
メタノール（１０mL）及び水酸化アンモニウム濃縮水溶液（２mL）中の化合物１ｄ（８０mg、０．１８mmol）及びｔ−ブチルヒドロペルオキシド（水中の６５％溶液５０８mg、３．６mmol）の混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を、１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液（８mL）で処理し、減圧濃縮して、メタノールの大部分を除去した。得られた水溶液混合物を、塩化メチレン（２０mL×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固した。この残留物をｐｒｅ−ＴＬＣにより精製して、化合物１ｅ（４０mg、５２％）を白色の固体として得た。
【０１２４】
工程６：  化合物１の合成
化合物１ｅ（２０mg、０．０４８mmol）を、窒素雰囲気下で、１，４−ジオキサン（２mL）中の化合物１Ｂ（１６．６mg、０．０９６mmol）、Ｃｓ２ＣＯ３（２Ｍ、０．０７２mL）及びＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（５mg）で順次処理した。混合物を、１５分間加熱還流した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。反応混合物を、真空内で濃縮して、残留物を得て、これをｐｒｅ−ＴＬＣ及びｐｒｅ−ＨＰＬＣにより精製して、化合物１（１．９mg、収率８．６％）を白色の固体として得た。
1H NMR (CD3OD 400 MHz): δ 7.40-7.43 (dd, J = 1.2, 4.0Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.25-7.27 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.17-7.21 (m, 2H), 7.03-7.05 (m, 1H), 3.63-3.82 (m, 4H), 3.38 (s, 3H), 2.90-3.07 (m, 3H), 1.83-1.93 (m, 3H), 1.53-1.59 (m, 1H), 1.15-1.30 (m, 4H)。
ＬＣ−ＭＳ ｔＲ＝２分間のクロマトグラフィーで１．０１５分、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４６９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１２５】
実施例２．化合物２の合成
【化２８】
2013520513.tif 000036
実施例１からの中間体１ｅ（１０mg、０．０４８mmol）から出発して、化合物１ｅを、３−トリフルオロメトキシフェニルボロン酸と、実施例１の工程６に記載したように反応させた。粗生成物を、分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１０：１）及びＨＰＬＣにより精製して、化合物２（１．６mg、６．７％）を白色の固体として得た。
1H NMR (CD3OD 400 MHz): δ 7.47-7.49 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.35-7.42 (m, 3H), 7.26-7.27 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.12-7.18 (m, 2H), 3.65-3.82 (m, 4H), 3.25 (s, 3H), 2.90-3.07 (m, 3H), 1.85-1.95 (m, 3H), 1.52-1.59 (m, 1H), 1.20-1.32 (m, 4H)。
ＬＣ−ＭＳ ｔＲ＝２分間のクロマトグラフィーで１．０３５分、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５０１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１２６】
実施例３：化合物３の合成
【化２９】
2013520513.tif 000037
これを、実施例１、工程４に記載したように合成した。Ｏ−（２−アミノエチル）ヒドロキシルアミンの代わりに１，３−プロピレンジアミンを用いて、それを実施例１のようにさらに合成して、最終化合物を得るためにｐｒｅ−ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝５：１）及びｐｒｅ−ＨＰＬＣにより精製して、化合物３（９７．３mg）を白色の固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２分間のクロマトグラフィーにおいて１．１０２分、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４６７．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H NMR (CD3OD 400 MHz): δ 7.45-7.48 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.31-7.33 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.22-7.26 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.07-7.11 (d, J=8.4 Hz, 1H), 3.55-3.58 (m, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.19-3.23 (m, 1H), 3.00-3.09 (m, 4H), 1.91-2.00 (m, 3H), 1.74-1.76 (m, 2H), 1.58-1.59 (m, 1H), 1.24-1.35 (m, 4H)。
【０１２７】
実施例４．化合物４の合成
【化３０】
2013520513.tif 000038
実施例３からの中間体３ｂ（５０mg、０．１２mmol）を、Ｅｔ３Ｎ（５mL）及びＥｔ２ＮＨ（１mL）に溶解し、得られた混合物を、脱ガスし、そして、Ｎ２で３回パージした。ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（５mg）及びＣｕＩ（４mg）を窒素下で加え、そして、系を再度脱ガスした。エチニルシクロプロパン（０．５mL、過剰量）をシリンジで加えた。系をもう一度脱ガスした。反応物を５０〜６０℃で１２時間加熱した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した；溶媒を、減圧下で除去した。残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２（１０mL）と水（１０mL）とに分配した。水層を、ＣＨ２Ｃｌ２（２×１０mL）で抽出し、合わせた有機層をブライン（２×１０mL）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固した。この残留物を、分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝５：１）及びｐｒｅ−ＨＰＬＣにより精製して、化合物４（３．５mg、７％）を白色の固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ ｔＲ＝２分間のクロマトグラフィーにおいて１．０４１分、ＭＳ（ＥＳＩ）４０３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H NMR (CD3OD 400 MHz): δ 7.19-7.24 (q, 2H), 7.00 (s, 1H), 3.61-3.66 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.23-3.28 (m, 2H), 3.14-3.15 (m, 1H), 2.97-3.02 (m, 2H), 1.96-2.04 (m, 3H), 1.80-1.83 (m, 2H), 1.57-1.58 (m, 1H), 1.19-1.45 (m, 5H), 0.84-0.88 (m, 2H), 0.68-0.71 (m, 2H)。
【０１２８】
実施例５．化合物５の合成
【化３１】
2013520513.tif 000039
【０１２９】
これを実施例２に記載した方法により合成した。トリフルロメトキシフェニルボロン酸の代わりに３−ピリジルボロン酸を用いた。粗生成物を分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝５：１）及び分取ＨＰＬＣにより精製して、生成物の化合物５（３．２mg、８％）を白色の固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ ｔＲ＝２分間のクロマトグラフィーにおいて１．１７８分、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４１６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H NMR (CD3OD 400 MHz): δ 8.76 (s, 1H), 8.49-8.51 (d, J=4.8 Hz, 1H), 8.06-8.09 (dd, J=8.0 Hz, 1H), 7.57-7.59 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.49-7.53 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.42-7.44 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 3.63-3.68 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.05-3.29 (m, 5H), 1.99-2.07 (m, 3H), 1.81-1.85 (m, 2H), 1.63-1.66 (t, J=12.0 Hz, 1H), 1.30-1.43 (m, 4H)。
【０１３０】
実施例６：化合物６の合成
【化３２】
2013520513.tif 000040
実施例１、工程４に記載したように、Ｏ−（２−アミノエチル）ヒドロキシルアミンの代わりに３，３−ジフルオロ−１，３プロピレンジアミンを用いて、それを実施例１のようにさらに合成して、生成物（０．３５ｇ）を白色の固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ ｔＲ＝２分間のクロマトグラフィーにおいて１．１８８分、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５０３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR (CD3OD 400 MHz): δ 7.42-7.44 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.27-7.29 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.18-7.21 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.04-7.07 (d, J=10.8 Hz, 1H), 3.79-3.86 (m, 2H), 3.29-3.57 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.93-3.07 (m, 3H), 1.87-1.94 (m, 3H), 1.50-1.54 (t, J=15.2 Hz, 1H), 1.17-1.34 (m, 4H)。
【０１３１】
実施例７．化合物７の合成
【化３３】
2013520513.tif 000041
実施例１、工程４に記載したように、Ｏ−（２−アミノエチル）ヒドロキシルアミンの代わりに２，２−ジメチルプロパン−１，３−ジアミンを用いて、それをさらに合成して、実施例５を白色の固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ ｔＲ＝２分間のクロマトグラフィーにおいて１．１５６分、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４９５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H NMR (CD3OD 400 MHZ): δ 7.45-7.47 (d, J=7.6 HZ, 1H), 7.33-7.38 (t, J=10.0 HZ, 2H), 7.16-7.24 (m, 2H), 7.05-7.07 (d, J=8.4 HZ, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.07-3.15 (m, 3H), 2.95-3.04 (m, 4H), 1.84-1.94 (m, 2H), 1.74-1.79 (m, 1H), 1.54-1.60 (t, J=11.6 HZ, 1H), 1.14-1.33 (m, 4H), 0.94 (s, 6H)。
【０１３２】
実施例８．化合物８の合成
【化３４】
2013520513.tif 000042
【０１３３】
工程１：  ２−エチルマロノニトリルの合成
丸底フラスコに、化合物８ａ（１５ｇ、２２７mmmol）、臭化テトラブチルアンモニウム（２．９ｇ、９mmol）及びヨウ化エチル（１７．７ｇ、１１３mmol）を加えた。反応混合物を、２０℃で３０分間撹拌し、次に０℃に冷却した。Ｋ２ＣＯ３（１５．６ｇ、１１３mmol）を混合物に徐々に加えた。反応混合物を、次に２０℃に温め、そして、３０分間撹拌し続けた。混合物を、水（３００mL）とＣＨ２Ｃｌ２（４００mL）とに分配した。有機画分を回収し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮し、そして、残留物を、ヘキサン中の１０％ ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物８ｂ（５．９ｇ、２８％）を黄色の油状物として得た。
1HNMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 4.72-4.77 (m, 1H), 1.94-1.98 (m, 2H), 1.04-1.09 (m, 3H)。
【０１３４】
工程２  ２−エチルプロパン−１，３−ジイルジカルバミン酸tert−ブチルの合成
丸底フラスコに、化合物８ｂ（５．０ｇ、５３mmol）、（Ｂｏｃ）２Ｏ（３５ｇ、１６０mmol）、ラネーニッケル（５ｇ）及びＣＨ３ＯＨ（８０mL）を入れた。反応混合物を、Ｈ２雰囲気（１気圧）下、室温で一晩撹拌した。混合物を濾過し、そして濾液を真空下で濃縮した。残留物を、カラム（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）により精製して、化合物８ｃ（３．４ｇ、２２％）を黄色の油状物として得て、これをさらに精製することなく次の工程で直接用いた。
【０１３５】
工程３：  ビスＴＦＡ塩としての２−エチルプロパン−１，３−ジアミンの合成
丸底に、ＣＨ２Ｃｌ２とＴＦＡとの混合物（１０mL、ＣＨ２Ｃｌ２：ＴＦＡ＝４：１）中の化合物８ｃ（０．５ｇ、１．６５mmol）を溶解した。反応混合物を、２０℃で３０分間撹拌した。反応溶媒を、真空下で除去して、粗化合物８ｄ（０．３４ｇ、粗生成物）を黄色の油状物として得て、これをさらに精製することなく次の工程で直接用いた。
1HNMR (CD3OD, 300 MHz) δ 3.00-3.06 (m, 3H), 2.04 (m, 1H), 1.54-1.58 (m, 2H), 1.00-1.04 (m, 3H)
【０１３６】
これをさらに実施例１に記載のように合成した。実施例１、工程４に記載したように、Ｏ−（２−アミノエチル）ヒドロキシルアミンの代わりに２−エチルプロパン−１，３−ジアミンを用い、それをさらに合成して、化合物８（８９mg）を白色の固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ ｔＲ＝２分間のクロマトグラフィーにおいて１．１９８分、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４９５．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H NMR (CD3OD 400 MHz): δ 7.53-7.55 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.41-7.43 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.34-7.36 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.25-7.27 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.04-7.08 (d, J=8.0 Hz, 1H), 3.86-3.92 (m, 0.7H), 3.37-3.44 (m, 0.3H), 3.26-3.92 (s, 2H), 3.01-3.09 (m, 5H), 2.56 (s, 2H), 1.90-2.02 (m, 3H), 1.61-1.68 (m, 1H), 1.17-1.40 (m, 7H), 0.89-0.93 (t, J=7.2 Hz, 3H)。
【０１３７】
実施例９．化合物９の合成
【化３５】
2013520513.tif 000043
【０１３８】
工程１：  化合物９ｂの調製手順
ＮＨ３／ＭｅＯＨ（飽和、５０mL）の溶液に、化合物９ａ（５ｇ、２５．５mmol）を−７８℃で加え、この温度で２時間撹拌した。次に、反応混合物を、徐々に室温に温まるにまかせて、そして一晩撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮乾固して、化合物９ｂ（３．３ｇ、９４％）を白色の固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6400 MHz): δ 8.24 (br, 2H), 8.09 (br, 2H)。
【０１３９】
工程２：  化合物９ｃの調製手順
ＢＨ３−ＴＨＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、１０１．５mL、１０１．５mmol）の溶液に、化合物９ｂ（２．８ｇ、２０．３mmol）を、氷浴下で約０℃に冷却して、徐々に加えた。得られた混合物を、この温度で、反応混合物が透明になるまで撹拌した。次に溶液を、一晩還流加熱した。混合物を氷浴下で冷却し、そして、ＭｅＯＨ（１００mL）を滴下した。得られた溶液を、濃縮乾固し、そして、ＭｅＯＨをさらに３０mL加えた。溶媒を再度除去した。このプロセスを３回繰り返した。次に、残留物に、ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（４Ｎ、３０mL）の溶液を徐々に加えると、大量の白色の固体が沈殿した。固体を濾過により収集し、ＥｔＯＨ（５mL）で洗浄し、減圧下で乾燥させて、化合物９ｃ（１．５９ｇ、４３％）を白色のＨＣｌ塩として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.83 (br, 6H), 3.61 (t, J=31.2 Hz, 4H)。
【０１４０】
工程３：  化合物９ｅの調製手順
化合物９ｄ（３．６ｇ、１１．６mmol）を、Ｅｔ３Ｎ（５０mL）及びＥｔ２ＮＨ（１０mL）に溶解し、得られた混合物を脱ガスし、Ｎ２で３回パージした。Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（４００mg）及びＣｕＩ（１２０mg）を、窒素雰囲気下で加え、そして系を再度脱ガスした。エチニルシクロプロパン（６mL、過剰量）をシリンジで加えた。系をさらにもう一度脱ガスした。反応物を、５０〜６０℃で１２時間加熱した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した；溶媒を減圧下で除去した。残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２（１００mL）と水（１００mL）とに分配した。水層を、ＣＨ２Ｃｌ２（２×１００mL）で抽出し、合わせた有機層を、ブライン（２×１００mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固した。この残留物を、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５０：１〜５：１）により精製して、化合物９ｅ（３．４５mg、１００％）を白色の固体として得た。
【０１４１】
化合物９ｅを、実施例１に記載のように、工程１〜５からさらに合成して、化合物９を白色の固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ ｔＲ＝２分間のクロマトグラフィーにおいて１．１２０分、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４３９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H NMR (CD3OD 400 MHz): δ 7.22-7.29 (q, J=8.4 Hz, 2H), 7.11 (s, 1H), 3.96-4.05 (m, 2H), 3.62-3.76 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.19-3.25 (m, 1H), 3.06 (s, 2H), 1.96-2.06 (m, 3H), 1.39-1.53 (m, 6H), 0.85-0.90 (m, 1H), 0.68-0.72 (m, 2H)。
【０１４２】
粗生成物を分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝５：１）及び分取ＨＰＬＣにより精製して、生成物の化合物９（１．５mg、８％）を白色の固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ ｔＲ＝２分間のクロマトグラフィーにおいて０．８７６分、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４５２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H NMR (CD3OD 400 MHz): δ 8.76 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.06-8.08 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.59-7.61 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.50-7.53 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.43-7.45 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 3.92-4.00 (m, 2H), 3.50-3.70 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.07-3.27 (m, 3H), 1.96-2.07 (m, 3H), 1.62-1.65 (t, 1H), 1.29-1.48 (m, 4H)。
【０１４３】
実施例１０：化合物１０の合成
【化３６】
2013520513.tif 000044
これを実施例９に記載の手順により合成した。実施例９からの中間体９ｈから出発して、それを、１，１−ビス（アミノメチル）シクロプロパンを用いて、実施例６に記載のようにさらに合成した。
【０１４４】
粗生成物を分取ＨＰＬＣ（酸）により精製して、生成物の化合物１０（0.6mg、1％）を白色の固体（トリフルロ酢酸塩）として得た。
ＬＣ−ＭＳ ｔＲ＝２分間のクロマトグラフィーにおいて０．９４８分、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４２８．３［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR (CD3OD 400 MHz): δ 7.24 (m, 2H), 7.13 (s, 1H), 3.9 (s, 3H), 3.57-3.38 (m, 3H), 3.03 (m, 3H), 2.0-1.7 (m, 2H), 1.48-1.19 (m, 8H), 0.7-0.6 (m, 13H)。
【０１４５】
実施例１１：化合物１１の合成
【化３７】
2013520513.tif 000045
これを、実施例３において中間体３ｂに関して記載した手順により合成した。中間体１から出発して、それを、１，１−ビス（アミノメチル）シクロプロパンを用いて、実施例７に記載のようにさらに合成した。
【０１４６】
粗生成物を、分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝５：１）及び分取ＨＰＬＣ（塩基性）により精製して、化合物１１（１５mg、３１％）を白色の固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ ｔＲ＝２分間のクロマトグラフィーにおいて１．０２８分、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４４３．１，４４５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H NMR (CD3OD 400 MHz): δ 7.42-7.45 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.23-7.29 (d, J=8.0 Hz, 1H), 3.63-3.66 (d, J=11.6 Hz, 1H), 3.39 (s, 3H), 3.10-3.19 (m, 1H), 2.98-3.03 (m, 3H), 1.96-2.07 (m, 3H), 1.55-1.62 (m, 1H), 1.25-1.45 (m, 6H), 0.53-0.72 (m, 4H)。
【０１４７】
実施例１２：化合物１２の合成
【化３８】
2013520513.tif 000046
【０１４８】
化合物２の調製手順
無水ＴＨＦ（５０mL）中の化合物１（５．０ｇ、１９mol）の溶液に、tert−ブチルスルファニルアミド（４．６ｇ、３８mol）及びＴｉ（ＯＥｔ）４（２２ｇ、７６．９mol）を加えた。溶液を、Ｎ２雰囲気下で、４８時間加熱還流した。水（１０mL）を加えて反応物をクエンチし、そして混合物をＥｔＯＡｃ（２×５０mL）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲル上のクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝２０：１）により精製して、化合物２（３．０ｇ、４３％）を黄色の固体として得た。
【０１４９】
化合物３の調製手順
無水ＴＨＦ（３mL）中の化合物２（２００mg、０．５５mmol）の混合物に、ｎ−ＢｕＬｉ（０．４４mL、１．１０mmol）を、Ｎ２雰囲気下、−７８℃で滴下した。１０分間撹拌した後、無水ＴＨＦ（２mL）中の３−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ピリジン（２４６mg、１．１０mmol）の溶液を加えた。溶液を−７８℃で３０分間撹拌し、そして次に室温に温めた。ＮＨ４Ｃｌ（２mL）飽和溶液を加えて反応物をクエンチし、次にＥｔＯＡｃ（３×５mL）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）により精製して、化合物３（７０mg、２５％）を白色の固体として得た。
【０１５０】
化合物４の調製手順
飽和ＨＣｌ：ＭｅＯＨ（５mL）中の化合物３（５０mg、０．１３７mmol）の溶液を、室温で一晩撹拌した。反応溶液を、真空下、室温で蒸発させた。残留物を、ＭｅＯＨに溶解し、ＮＨ３・Ｈ２Ｏを加えて、ｐＨ＝８〜９に調節し、次に蒸発させた。残留物をＣＨ２Ｃｌ２（５mL）で洗浄し、そして固体を濾別した。濾液を蒸発させて、化合物４（２０mg、３６％）を白色の固体として得た。
【０１５１】
化合物５の調製手順
ＭｅＯＨ（１０mL）中の化合物４（２０mg、０．０５７mmol）の溶液に、ＰｔＯ２（５mg）（混合物に、ＨＣｌ／ＭｅＯＨを数滴加えた）を加えた。混合物を、Ｈ２雰囲気（３０Psi）下、室温で一晩撹拌した。反応混合物を、ＮＨ３・Ｈ２ＯでｐＨ＝８に調節し、真空下で蒸発させた。残留物を、ＥｔＯＡｃ（１０mL）に溶解し、固体を濾別した。濾液を蒸発させて、粗化合物５（２０mg、粗生成物）を得た。粗生成物を、次の工程でさらに精製することなく用いた。
【０１５２】
化合物１２の調製手順
エタノール（３mL）中の化合物５（２０mg、０．０４９mmol）の溶液に、ＢｒＣＮ（１０mg）を加えた。溶液を、マイクロ波反応器中、８０℃で３０分間加熱した。次に、溶媒を真空下で蒸発させて、残留物を、分取ＨＰＬＣにより精製して、化合物１２（１．１mg、５％）を白色の固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ ｔＲ＝２分間のクロマトグラフィーにおいて１．４９４分、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４３８［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR (CD3OD 400 MHz): δ 7.21 (m, 1H), 6.94 (m, 1H), 6.64 (s, 1H), 4.29 (d, J=7.6 Hz, 1H), 3.80 (m, 3H), 3.38 (s, 3H), 3.01-3.11 (m, 2H), 2.62-2.76 (m, 2H), 2.00-2.19 (m, 4H), 1.65-1.74 (m, 4H), 1.33-1.49 (m, 5H)。
【０１５３】
実施例１３．化合物１３の合成
【化３９】
2013520513.tif 000047
【０１５４】
化合物２の調製手順
ＴＨＦ（４mL）中の化合物１（２００mg、０．６７mmol）の溶液に、Ｔｉ（ＯＥｔ）４（２mL、６．７mmol）を加えた。室温で１時間撹拌した後、tert−ブチルスルフィンアミド（３００mg、２．６８mmol）を加えた。反応混合物を、還流下で一晩撹拌した。次に混合物を、Ｈ２Ｏ（１０mL）とＥｔＯＡｃ（２０mL）とに分配した。混合物を濾過し、濾液をＥｔＯＡｃ（３×１００mL）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２０mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固した。残留物を、クロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）により精製して、化合物３（２５０mg、８７％）を黄色の固体として得た。
【０１５５】
化合物１３の調製手順
ｉ−ＰｒＭｇＣｌ−ＬｉＣｌ（４．８３mL、６．２８mmol）の溶液に、ＴＨＦ（２mL）中の化合物２Ａ（１．４４ｇ、６．２８mmol）を、−２０℃で一度に加え、混合物を−２０℃で２０分間撹拌した。次に、上記混合物に、ＴＨＦ（１mL）中の化合物２（２５０mg、０．６２８mmol）の溶液を、−２０℃で徐々に、続いて、ＣｕＣＮ−ＬｉＣｌ溶液（０．００２mL、ＴＨＦ中の１Ｍ）を加え、混合物を同じ温度で３時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３mL）を加えることにより、反応物をクエンチした。水層をＥｔＯＡｃ（３×２０mL）で抽出し、合わせた有機層をブライン（１０mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、残留物を得て、これを分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１０：１）及びＨＰＬＣ（塩基性）により精製して、化合物１３（２．０mg、１１％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ ｔＲ＝２分間のクロマトグラフィーにおいて１．０８７分、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４１１／４１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H NMR (CD3OD 400 MHz): δ 8.16 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.65-7.76 (m, 2H), 7.04-7.53 (m, 3H), 7.03 (s, 1H), 3.21 (s, 3H), 3.08 (m, 1H),1.92-2.05 (m, 2H), 1.69-1.74 (m, 1H), 1.40-1.52 (m, 3H), 1.27-1.32 (m, 2H), 0.90-1.05 (m, 2H)
【０１５６】
実施例１４．化合物１４の合成
【化４０】
2013520513.tif 000048
トルエン（２mL）中の化合物１Ａ（０．２mL、過剰量）及び化合物１（２０mg、０．０４６mol）を含有する溶液を、窒素流をその反応混合物に５分間泡立て通すことにより脱酸素化した。次に、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（５mg）を加えた。反応バイアルを密閉してＣＥＭマイクロ波反応器に入れ、そして１５０℃で３５分間照射した。室温に冷ました後、混合物を、ＥｔＯＡｃ（２０mL）とＣｓＦ水溶液（４Ｍ、２０mL）とに分配し、そして、水層をＥｔＯＡｃ（３×２０mL）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（１５mL）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残留物を、分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１０：１）及びＨＰＬＣ（塩基性）により精製して、化合物１４（３．３mg、１８％）を白色の固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ ｔＲ＝２分間のクロマトグラフィーにおいて１．０７６分、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H NMR (CD3OD 400 MHz): δ 8.04 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.64 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.57 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.21-7.30 (m, 3H), 6.67 (s, 1H), 3.33 (s, 3H), 2.97 (m, 1H), 1.82-1.93 (m, 2H), 1.60-1.63 (m, 1H), 1.19-1.37 (m, 5H), 0.92-0.93 (m, 1H), 0.70-0.74 (m, 2H), 0.54-0.56 (m, 2H)
【０１５７】
実施例１５：化合物１５の合成
【化４１】
2013520513.tif 000049
１０mLのフラスコ中のＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（５mg）を、Ｎ２下で、化合物１（４０mg、０．０７８mmol）、１，４−ジオキサン（３mL）、化合物１Ａ（１７mg、０．１１８mmol）及びＣｓ２ＣＯ３（２Ｎ、０．５２mL）で順次処理した。混合物を、ＣＥＭマイクロ波反応器中、Ｎ２下で、１２０℃未満で１５分間加熱した。反応混合物を真空内で濃縮して、残留物を得て、これをシリカゲル上の分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１０：１）及びＨＰＬＣ（緩衝液として０．１％ ＴＦＡ）により精製して、化合物１５（１．０mg、５％）を白色の固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（６９８−１４６−１Ａ）：ｔＲ＝２分間のクロマトグラフィーにおいて１．００５分、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H NMR (CD3OD 400 MHz): δ 8.17 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.89 (m, 1H), 7.82 (m, 1H), 7.68 (m, 5H), 7.40 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 3.41 (m, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.15 (m, 1H), 2.07 (m, 1H), 1.96 (m, 1H), 1.78 (m, 1H), 1.51 (m, 3H), 1.34 (m, 2H), 1.05 (m, 1H)。
【０１５８】
実施例１６：化合物１６の合成
【化４２】
2013520513.tif 000050
これを実施例１５に記載した方法により合成した。粗生成物を分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１０：１）及びＨＰＬＣにより精製して、化合物１６（５．０mg、１３％）を白色の固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ ｔＲ＝２分間のクロマトグラフィーにおいて１．０３４分、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４７８［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR (CD3OD 400 MHz): δ 8.97 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.17-7.18 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.65-7.79 (m, 4H), 7.40 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H) 3.23-3.33 (m, 2H), 3.20 (s, 3H), 3.00-3.11 (m, 1H), 1.86-1.98 (m, 2H), 1.59-1.62 (m, 1H), 1.30-1.40 (m, 3H), 1.15-1.29 (m, 1H),0.92-1.01 (m, 1H)。
19F -NMR (CD3OD 400 MHz): δ -63.96。
【０１５９】
実施例１７．化合物１７、１８及び１９の合成
【化４３】
2013520513.tif 000051
【０１６０】
化合物２の調製手順
ＴＨＦ（１２０mL）中の化合物１Ａ（５．３１ｇ、３７．５mmol）の溶液に、ＭｅＬｉ（１２．５mL、３７．５mmol）を、窒素雰囲気下で０℃で加え、そして得られた混合物を０℃で１時間撹拌した。−７８℃に冷却した後、ＴＨＦ（２００mL）中の化合物１（４ｇ、３１．２mmol）の溶液を徐々に滴下した。暗色の溶液を、−７８℃で４０分間撹拌し、そしてＴＨＦ（５０mL）中のＩ２（９．５６ｇ、３７．５mmol）の溶液を、上記の溶液に加えた。−７８℃で２時間撹拌した後、混合物を、室温に温まるにまかせて、そして一晩撹拌した。次に混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０mL）を加えることによりクエンチした。水層を、ＥｔＯＡｃ（３×２００mL）で抽出し、そして合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空内で濃縮して、粗生成物を得て、これをシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）及びＨＰＬＣにより精製して、化合物２（１．５ｇ、１９％）を黄色の固体として得た。
1H NMR (CD3OD 400 MHz): δ 8.43 (s, 1H), 7.87-7.94 (m, 2H)。
【０１６１】
化合物５の調製手順
ＴＨＦ（２mL）中の化合物２（５００mg、０．１９８mmol）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（０．０８mL、０．１９８mmol）を−７８℃で加え、そして混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。次に上記の混合物に、ＴＨＦ（１mL）中の化合物４（８１mg、０．１９８mmol）の溶液を−７８℃で徐々に加え、そして混合物を−７８℃でさらに２時間撹拌した。反応混合物を、室温に温まるにまかせて、そして一晩撹拌した。次に混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３mL）を加えることによりクエンチした。水層を、ＥｔＯＡｃ（３×２０mL）で抽出し、そして合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空内で濃縮して、残留物を得て、これを分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１５：１）及びＨＰＬＣにより精製して、化合物５（１４mg、１６％）を黄色の固体として得た。
【０１６２】
化合物６の調製手順
ＴＨＦ（１mL）中の化合物５（１４mg、０．０３２mmol）の溶液に、ＤＭＡＰ（６mg、０．０４８mmol）、（Ｂｏｃ）２Ｏ（１１mg、０．０４８mmol）及びＥｔ３Ｎ（６．４mg、０．０６４mmol）を室温で加え、そして得られた混合物を一晩撹拌した。溶媒を真空内で除去して、粗化合物を得て、これを分取ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）により精製して、化合物６（９mg、５２％）を白色の固体として得た。
【０１６３】
化合物７の調製手順
オーブンで乾燥させた、コンデンサー付きの三つ首丸底フラスコに、窒素雰囲気下で、化合物６（２４mg、０．０４６mmol）、Ｅｔ３Ｎ（２．５mL）及びＥｔ２ＮＨ（０．５mL）を入れた。この溶液に、ＣｕＩ（０．４４mg、０．００２３mmol）及びＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（２mg、０．００２３mmol）を加えた。系をもう一度脱ガスし、次にシクロプロピルアセチレン（０．５mL、過剰量）を加え、そして混合物を６０℃（油浴）で一晩撹拌した。溶媒を、真空内で蒸発させて、残留物を、酢酸エチル（２０mL）と水（１０mL）とに分配した。水層を酢酸エチル（２×３０mL）で抽出し、合わせた有機層をブライン（３０mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、減圧下で濃縮乾固した。粗生成物を、分取ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）により精製して、化合物７（７mg、30％）を白色の固体として得た。
【０１６４】
化合物１７の調製手順
ジオキサン（２mL）中の化合物７（７mg、０．０１３４mmol）の溶液を、ＣＥＭマイクロ波反応器の中に入れ、１２０℃で１５分間照射した。溶媒を真空内で蒸発させて除去し、粗化合物を得て、これをＨＰＬＣ（塩基性）により精製して、化合物１７（４．４mg、５２％）を白色の固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ ｔＲ＝２分間のクロマトグラフィーにおいて１．１５８分、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H NMR (CD3OD 400 MHz): δ 7.87 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.73 (dd, J=0.8, 7.6 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.25 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.13 (dd, J=1.6, 8.0 Hz, 1H), 6.50 (s, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.23-3.33 (m, 2H), 2.88-3.00 (m, 1H), 1.79-1.95 (m, 2H), 1.51-1.62 (m, 1H), 1.32-1.48 (m, 1H), 1.10-1.38 (m, 4H), 0.75-0.88 (m, 1H), 0.65-0.75 (m, 2H), 0.50-0.55 (m, 2H)
【０１６５】
化合物１７のキラル分離：化合物１８及び１９の調製
【化４４】
2013520513.tif 000052
化合物１７（５０mg、０．１２mmol）を、分取ＳＦＣにより再精製して、化合物１９（１８．３０mg、３７％）及び化合物１８（６．７０mg、１３％）を得た。
化合物１９のスペクトル：
ＬＣ−ＭＳ ｔＲ＝２分間のクロマトグラフィーにおいて０．９３０分、ｍ／ｚ ４２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H NMR (CD3OD 400 MHz): δ 8.32 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.03 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.40 (dd, J=1.2, 6.8 Hz, 2H), 6.88 (s, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.25-3.28 (s, 2H), 3.10 (m, 1H), 1.95-2.07 (m, 2H), 1.74-1.76 (m, 1H), 1.33-1.49 (m, 5H), 1.05-1.06 (m, 1H), 0.81-0.86 (m, 2H), 0.66-0.67 (m, 2H)。
ＳＦＣ：ｔＲ＝１５分間のクロマトグラフィーにおいて７．６７分、ee＝９８％。
化合物１８のスペクトル：
ＬＣ−ＭＳ ｔＲ＝２分間のクロマトグラフィーにおいて０．９３０分、ｍ／ｚ ４２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H NMR (CD3OD 400 MHz): δ 8.32 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.03 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.40 (dd, J=1.2 Hz, 6.8, 2H), 6.88 (s, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.25-3.28 (s, 2H), 3.10 (m, 1H), 1.95-2.07 (m, 2H), 1.74-1.76 (m, 1H), 1.33-1.49 (m, 5H), 1.05-1.06 (m, 1H), 0.81-0.86 (m, 2H), 0.66-0.67 (m, 2H)。
ＳＦＣ：ｔＲ＝１５分間のクロマトグラフィーにおいて８．２９分、ee＝９０％。
【０１６６】
実施例１８：化合物２０の合成
【化４５】
2013520513.tif 000053
これを実施例１５に記載した方法により合成した。溶液を真空内で濃縮し、そして残留物を、分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１０：１）及びＨＰＬＣにより精製して、化合物２０（１．６mg、４％）を白色の固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ ｔＲ＝２分間のクロマトグラフィーにおいて０．９９４分、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４８６［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR (CD3OD 400 MHz): δ 8.34 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.05 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.72 (d, J=9.6 Hz, 1H), 7.63 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.4 2(s, 1H), 7.26-7.29 (m, 1H), 7.17 (d, J=8.4 Hz, 1H), 3.23-3.33 (m, 2H), 3.20 (s, 3H), 3.00-3.11 (m, 1H), 1.86-1.98 (m, 2H), 1.59-1.62 (m, 1H), 1.30-1.40 (m, 3H), 1.15-1.29 (m, 1H), 0.92-1.01 (m, 1H)。
【０１６７】
実施例１９：化合物２１の合成
【化４６】
2013520513.tif 000054
【０１６８】
工程１．  ２−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−（トリメチルシリルオキシ）アセトニトリルの合成
ＣＨ３ＣＮ（３５mL）中の５−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒド（３．４１６０ｇ、１６．８mmol）及びＤＭＡＰ（０．０２５６ｇ、０．２１mmol、０．０１２当量）の溶液に、ＴＭＳＣＮ（１．８８８５ｇ、１９．０mmol、１．１３当量）を、窒素下、室温で、シリンジを介して滴下した。３．７５時間後、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をさらに精製することなく次の工程で直接用いた。
【０１６９】
工程２．  ４−（５−ブロモ−２−フルオロベンゾイル）−４−ヒドロキシシクロヘキサノンの合成
ＴＨＦ（１０mL）中の、上記のとおりに得た２−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−（トリメチルシリルオキシ）アセトニトリル（１６．８mmol）の溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、１８mL、１８mmol、１．０７当量）を、窒素下、−７８℃でシリンジを介して加えた。１．２５時間後、ＴＨＦ（２０mL）中の１，４−シクロヘキサンジオンモノ−エチレンケタール（２．６３１０ｇ、１６．８mmol、１．０当量）の溶液を、カニューレを介して滴下した。得られた混合物を、１６時間かけて徐々に１０℃に温めた。混合物を、次に飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０mL）及びＨ２Ｏ（１０mL）でクエンチし、酢酸エチルで２回抽出し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させた後、残留物を、ＭｅＯＨ（１２０mL）及び２Ｎ ＨＣｌ（４０mL）で処理した。得られた溶液を、室温で２４時間激しく撹拌し、そして溶媒を、減圧下で除去した。残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させた後、残留物を、ヘキサン／酢酸エチルで溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製して、４−（５−ブロモ−２−フルオロベンゾイル）−４−ヒドロキシシクロヘキサノン２．９３１９ｇ（２工程で５５％）を得た。ＬＣ−ＭＳ ｔＲ＝３分間のクロマトグラフィーにおいて１．３９分、ｍ／ｚ ３１５，３１７（ＭＨ＋）；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.62-7.57 (m, 1H), 7.50-7.47 (m, 1H), 7.08-7.03 (m, 1H), 3.41 (s, 1H), 2.83-2.74 (m, 2H), 2.42-2.36 (m, 2H), 2.31-2.23 (m, 2H), 2.14-2.09 (m, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 209.51, 204.88 (d, J=2.30 Hz), 157.68 (d, J=248.44 Hz), 135.66 (d, J=8.44 Hz), 131.55 (d, J=3.83 Hz), 127.54 (d, J=19.17 Hz), 118.07 (d, J=24.53 Hz), 117.19 (d, J=3.84 Hz), 78.07, 36.37, 33.89, 33.87; 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -112.90。
【０１７０】
工程３．  ５−ブロモ−３Ｈ−スピロ［ベンゾフラン−２，１’−シクロヘキサン］−３，４’−ジオン
ＴＨＦ（３０mL）中の４−（５−ブロモ−２−フルオロベンゾイル）−４−ヒドロキシシクロヘキサノン（１．００５５ｇ、３．１９mmol、１．０当量）の溶液に、９５％ ｔ−ＢｕＯＫ（０．３４４０ｇ、２．９１mmol、０．９当量）を少しずつ加えた。得られた混合物を、１００℃で１時間加熱した。反応混合物を、次に氷浴で冷却し、そしてＨ２Ｏでクエンチし、酢酸エチルで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、残留物を、シリカゲル上のヘキサン／酢酸エチルで溶離するクロマトグラフィーにより精製して、５−ブロモ−３Ｈ−スピロ［ベンゾフラン−２，１’−シクロヘキサン］−３，４’−ジオン ０．３８８９g（４１％）を、白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ ｔＲ＝３分間のクロマトグラフィーにおいて１．５８分、ｍ／ｚ ２９５、２９７（ＭＨ＋）；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.82-7.81 (m, 1H), 7.76-7.73 (m, 1H), 7.10-7.07 (m, 1H), 2.81-2.72 (m, 2H), 2.60-2.55 (m, 2H), 2.29-2.21 (m, 2H), 2.08-2.03 (m, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 208.25, 200.80, 169.71, 140.99, 127.47, 121.58, 115.55, 114.81, 88.10, 36.68, 31.86。
【０１７１】
工程４．  cis−５−ブロモ−４’−ヒドロキシ−３Ｈ−スピロ［ベンゾフラン−２，１’−シクロヘキサン］−３−オン及びtrans−５−ブロモ−４’−ヒドロキシ−３Ｈ−スピロ［ベンゾフラン−２，１’−シクロヘキサン］−３−オンの合成
ＴＨＦ（１５mL）中の５−ブロモ−３Ｈ−スピロ［ベンゾフラン−２，１’−シクロヘキサン］−３，４’−ジオン（０．２２８１ｇ、０．７７mmol）の溶液に、ＮａＢＨ４（０．０２６６ｇ、０．７０mmol）を、−７８℃で少しずつ加えた。１５分後、さらにＮａＢＨ４（０．０１３８ｇ、０．３６mmol）を−７８℃で加えた。２５分後、反応混合物を、アセトンでクエンチし、室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、残留物を、シリカゲル上のヘキサン／酢酸エチルで溶離するクロマトグラフィーにより精製して、trans−５−ブロモ−４’−ヒドロキシ−３Ｈ−スピロ［ベンゾフラン−２，１’−シクロヘキサン］−３−オン ０．０１０８ｇ（５％）及びcis−５−ブロモ−４’−ヒドロキシ−３Ｈ−スピロ［ベンゾフラン−２，１’−シクロヘキサン］−３−オン ０．１４２４ｇ（６２％）を得た。
【０１７２】
trans−５−ブロモ−４’−ヒドロキシ−３Ｈ−スピロ［ベンゾフラン−２，１’−シクロヘキサン］−３−オンに関して、ＬＣ−ＭＳ ｔＲ＝３分間のクロマトグラフィーにおいて１．５６分、ｍ／ｚ ２９７，２９９（ＭＨ＋）、２７９，２８１；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.78-7.77 (m, 1H), 7.70-7.66 (m, 1H), 7.02-6.99 (m, 1H), 4.18-4.17 (m, 1H), 2.23-2.14 (m, 2H), 2.03-1.87 (m, 4H), 1.53-1.49 (m, 2H)。
【０１７３】
cis−５−ブロモ−４’−ヒドロキシ−３Ｈ−スピロ［ベンゾフラン−２，１’−シクロヘキサン］−３−オンに関して、ＬＣ−ＭＳ ｔＲ＝３分間のクロマトグラフィーにおいて１．４７分、ｍ／ｚ ２９７，２９９（ＭＨ＋）；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.77-7.76 (m, 1H), 7.70-7.67 (m, 1H), 7.05-7.02 (m, 1H), 3.83-3.78 (m, 1H), 2.08-2.03 (m, 2H), 1.88-1.72 (m, 6H); 13C NMR(100 MHz, CDCl3) δ 202.30, 169.84, 140.60, 127.21, 121.81, 115.54, 114.20, 89.12, 68.73, 30.67, 30.37。
【０１７４】
工程５．  cis−５−ブロモ−４’−メトキシ−３Ｈ−スピロ［ベンゾフラン−２，１’−シクロヘキサン］−３−オンの合成
ＣＨ３ＣＮ（５mL）中のcis−５−ブロモ−４’−ヒドロキシ−３Ｈ−スピロ［ベンゾフラン−２，１’−シクロヘキサン］−３−オン（０．１４２４ｇ、０．４８mmol）、Ａｇ２Ｏ（０．３８００ｇ、１．６４mmol）、ＭｅＩ（０．８５mL、１３．６mmol）及びドライエライト（登録商標）（０．７８ｇ）の混合物を、室温で６６時間、激しく撹拌した。反応混合物を濾過した。溶媒を蒸発させた後、残留物を、シリカゲル上のヘキサン／酢酸エチルで溶離するクロマトグラフィーにより精製して、cis−５−ブロモ−４’−メトキシ−３Ｈ−スピロ［ベンゾフラン−２，１’−シクロヘキサン］−３−オン ０．１２３２ｇ（８３％）を得て、そしてcis−５−ブロモ−４’−ヒドロキシ−３Ｈ−スピロ［ベンゾフラン−２，１’−シクロヘキサン］−３−オン ０．０２２０ｇ（１５％）を回収した。
【０１７５】
cis−５−ブロモ−４’−メトキシ−３Ｈ−スピロ［ベンゾフラン−２，１’−シクロヘキサン］−３−オンに関して、ＬＣ−ＭＳ ｔＲ＝３分間のクロマトグラフィーにおいて１．８６分、ｍ／ｚ ３１１，３１３（ＭＨ＋）；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.68-7.67 (m, 1H), 7.63-7.60 (m, 1H), 6.97 (d, J=8.8 Hz, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.29-3.22 (m, 1H), 2.08-2.04 (m, 2H), 1.77-1.57 (m, 6H); 13C NMR(100 MHz, CDCl3) δ 202.15, 169.74, 140.44, 127.07, 121.77, 115.48, 114.04, 89.32, 55.70, 30.09, 26.95。
【０１７６】
工程６：  中間体２の合成
ＴＨＦ（１０mL）中の化合物１（５００mg、１．６１３mmol）、Ｔｉ（ＯＥｔ）４（４．５８ｇ、１６．１３mmol）及び化合物１Ａ（７８０mg、６．４５mmol）の溶液を、一晩還流加熱した。次に混合物を、Ｈ２Ｏ（１０mL）とＥｔＯＡｃ（３０mL）とに分配した。混合物を濾過し、濾液をＥｔＯＡｃ（３×１００mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空内で濃縮した。残留物を、分取ＴＬＣ（石油：酢酸エチル、５：１）により精製して、化合物２（３００mg、45％）を黄色の固体として得た。
【０１７７】
工程７：  中間体３の合成
ＴＨＦ（２mL）中の化合物２Ａ（１８３mg、０．８mmol）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（０．３５mL、０．８７８mmol）を−７８℃で徐々に加えた。−７８℃で３０分間撹拌した後、ＴＨＦ（１mL）中の化合物４（３００mg、０．７２６mmol）の溶液を、−７８℃で徐々に滴下した。混合物を−７８℃で２時間撹拌し、次に室温に温まるにまかせ、そして、一晩撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２mL）でクエンチした。水層を、ＥｔＯＡｃ（３×２０mL）で抽出し、そして合わせた有機層をブライン（１５mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮して、残留物を得て、これを分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１０：１）及び分取ＨＰＬＣにより精製して、化合物３（６０mg、２０％）を黄色の固体として得た。
【０１７８】
工程８：  化合物２１の合成
トルエン（２mL）中の化合物３（３０mg、０．０７３mol）及び化合物３Ａ（０．２mL、過剰量）を含有する溶液を、窒素流をその反応混合物に５分間泡立て通すことにより脱酸素化した。次に、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（５mg）を加えた。反応バイアルを密閉してＣＥＭマイクロ波反応器に入れ、そして１３０℃で３５分間照射した。室温に冷ました後、混合物を、ＥｔＯＡｃ（２０mL）とＣｓＦ水溶液（４Ｍ、１０mL）とに分配し、そして水層をＥｔＯＡｃ（３×２０mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５mL）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残留物を、分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ、１０：１）及びＨＰＬＣにより精製して、化合物２１（２．０mg、８％）を白色の固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ ｔＲ＝２分間のクロマトグラフィーにおいて０．９５０分、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR (CD3OD 400 MHz): δ 8.19 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.75-7.83 (m, 2H), 7.51 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.38 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.00 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.00-3.11 (m, 1H), 1.95-2.07 (m, 4H), 1.53-1.66 (m, 3H), 1.26-1.37 (m, 2H), 0.81-0.83 (m, 2H), 0.63-0.65 (m, 2H)。
【０１７９】
実施例２０：化合物２２の合成
【化４７】
2013520513.tif 000055
ＤＭＦ（１．５mL）中の化合物３（２０mg、０．０４９mmol）、ＣｕＣｌ（９．７mg、０．０９７mmol））の混合物をＣＥＭマイクロ波反応器に入れ、そして１７０℃で４０分間照射した。室温に冷ました後、混合物を、Ｈ２Ｏ（１０mL）とＥｔＯＡｃ（２０mL）とに分配した。水層を、ＥｔＯＡｃ（３×２０mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（酸性）により精製して、化合物２２（５．３mg、３０％）を白色の固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ ｔＲ＝２分間のクロマトグラフィーにおいて０．８６４分、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR (CD3OD 400 MHz): δ 8.18 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.85 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.77 (t, J=7.2 Hz, 1H), 7.52 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.39 (dd, J=2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.08 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.18 (m, 1H), 2.18-2.23 (m, 1H), 1.96-2.10 (m, 3H), 1.55-1.70 (m, 3H), 1.25-1.26 (m, 1H)。
【０１８０】
実施例２１：化合物２３の合成
【化４８】
2013520513.tif 000056
【０１８１】
化合物２の調製手順
ＴＨＦ（３mL）中の化合物１Ａ（１３５mg、０．５３３mmol）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（０．２３４mL、０．５８６mmol）を−７８℃で徐々に加えた。反応混合物を、−７８℃で３０分間撹拌し、ＴＨＦ（２mL）中の化合物１（２００mg、０．４８４mmol）の溶液を上記混合物に徐々に滴下した。−７８℃で２時間撹拌した後、混合物を室温に温まるにまかせて、そして一晩撹拌した。次に混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２mL）でクエンチした。水層を、ＥｔＯＡｃ（３×２０mL）で抽出し、そして合わせた有機層をブライン（２０mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして真空内で濃縮して、残留物を得て、これを分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製して、化合物２（４２mg、２０％）を黄色の固体として得た。
【０１８２】
化合物２３の調製の一般手順
ＤＭＦ（２mL）中の化合物２（４２mg、０．０９６mmol）及びＣｕＣｌ（１９mg、０．１９２mmol）の混合物を、ＣＥＭマイクロ波反応器に入れ、そして１７０℃で４０分間照射した。室温に冷ました後、混合物を、Ｈ２Ｏ（１０mL）とＥｔＯＡｃ（２０mL）とに分配した。水層をＥｔＯＡｃ（３×２０mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空内で濃縮乾固した。残留物を分取ＨＰＬＣ（酸性）により精製して、化合物２３（３．２mg、９％）を白色の固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ ｔＲ＝２分間のクロマトグラフィーにおいて０．９２０分、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３９０［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR (CD3OD 400 MHz): δ 8.26 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.04 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.01 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 3.21 (s, 3H), 3.08 (m, 1H), 2.00-2.12 (m, 1H), 1.89-1.99 (m, 3H), 1.47-1.61 (m, 3H), 1.15-1.22 (m, 2H)。
【０１８３】
実施例２２．化合物２４の合成
【化４９】
2013520513.tif 000057
この化合物を、実施例１９、工程７に記載した方法により合成した。粗生成物を、分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１０：１）及びＨＰＬＣにより精製して、化合物２４（１８３mg、収率２１％）を黄色の固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ ｔＲ＝２分間のクロマトグラフィーにおいて１．０２０分、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４４１／４４３［Ｍ＋Ｈ］＋
1H-NMR (CD3OD 400 MHz): δ 8.08 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.54 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.23 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.23-3.33 (m, 2H), 3.00-3.11 (m, 1H), 1.96-2.05 (m, 2H), 1.70-1.71 (m, 1H), 1.45-1.53 (m, 3H), 1.31 (m, 1H); 1.05-1.06(m, 1H)。
【０１８４】
実施例２３：化合物２５の合成
【化５０】
2013520513.tif 000058
【０１８５】
化合物２の調製の一般手順
ＴＨＦ（７．５mL）中の化合物１（１５０mg、０．３４mmol）の溶液に、ＤＭＡＰ（６３mg、０．５１mmol）、（Ｂｏｃ）２Ｏ（１１２mg、０．５１mmol）及びＥｔ３Ｎ（６９mg、０．６８mmol）を室温で加え、そして得られた混合物を一晩撹拌した。溶媒を、真空内で除去して、粗化合物を得て、これを分取ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）により精製して、化合物２（６０mg、３３％）を白色の固体として得た。
【０１８６】
化合物３の調製の一般手順
オーブンで乾燥させた、コンデンサー付きの三つ首丸底フラスコに、Ｎ２雰囲気下で、化合物２（６０mg、０．１１mmol）、Ｅｔ３Ｎ（３．６mL）及びＥｔ２ＮＨ（０．７mL）を入れた。この溶液に、ＣｕＩ（１mg、０．００５５mmol）及びＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（４mg、０．００５５mmol）を加えた。系をもう一度脱ガスし、次にシクロプロピルアセチレン（０．６mL、過剰量）を加え、そして混合物を６０℃（油浴）で一晩撹拌した。溶媒を、真空内で蒸発させて、残留物を、酢酸エチル（２×７０mL）と水（２０mL）とに分配した。合わせた有機層をブライン（３０mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮乾固した。粗生成物を、分取ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）により精製して、化合物３（２３mg、３９％）を白色の固体として得た。
【０１８７】
化合物２５の調製の一般手順
ジオキサン（５mL）中の化合物３（２３mg、０．０２１８mmol）の溶液を、ＣＥＭマイクロ波反応器に入れ、そして１２０℃で１５分間照射した。溶媒を真空内で蒸発させて除去し、粗化合物を得て、これを、ＨＰＬＣ（塩基性）により精製して、化合物２５（２．４mg、１６％）を白色の固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ ｔＲ＝２分間のクロマトグラフィーにおいて１．０５６４分、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４２７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR (CD3OD 400 MHz): δ 8.050 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.394 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.334 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.218 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.802 (s, 1H), 6.733 (s, 1H), 3.863 (s, 3H), 3.334 (s, 3H), 3.289 (m, 3H), 2.031 (m, 2H), 1.721 (m, 1H), 1.315-1.530 (m, 5H), 1.073 (m, 1H), 0.857 (m, 2H), 0.689 (m, 2H)。
【０１８８】
実施例２４：化合物２６の合成
【化５１】
2013520513.tif 000059
【０１８９】
工程１．中間体２の合成
ＮＭＰ（４mL）中の化合物１（１．５ｇ、２．７９mmol）、ＣｕＣＮ（０．５５ｇ、６．１１mmol））の混合物を、１３０℃で４時間加熱した。次に混合物を、室温に冷まし、Ｈ２Ｏ（２０mL）とＥｔＯＡｃ（３０mL）とに分配した。水層を、ＥｔＯＡｃ（３×３０mL）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２０mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固した。残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）により精製して、化合物２（０．８ｇ、６７％）を黄色の固体として得た。
【０１９０】
工程２．中間体化合物３の合成
濃ＨＣｌ（２．７mL）中のＳｎＣｌ２（３．３４ｇ、１４．８mmol）の溶液に、９５％エタノール（１．３mL）中の化合物２（０．８ｇ、３．７mmol）の溶液を加えた。得られた混合物を、室温で２時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示し、混合物を、５０％ＮａＯＨ水溶液（１０mL）で処理して、黄色の固体を得た。得られた混合物を濾過し、フィルターケークを、ＣＨ２Ｃｌ２（２００mL）に溶解した。混合物を濾過し、濾液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空内で濃縮して、化合物３（０．４ｇ、５８％）を黄色の固体として得た。
【０１９１】
工程３．中間体４の合成
濃ＨＣｌ（１mL）中の化合物３（０．４ｇ、２．１５mmol）の溶液に、Ｈ２Ｏ（８mL）中のＮａＮＯ２（０．２２２ｇ、３．２２mmol）の溶液を、温度を−５℃〜０℃に保ちながら、徐々に加えた。添加後、反応混合物を、０℃で３０分間撹拌した。次に、Ｈ２Ｏ（７mL）中のＫＩ（３．５７ｇ、２１．５mmol）の溶液を徐々に加え、さらに３時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾液を酢酸エチル（２×１００mL）で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空内で濃縮して、残留物を得て、これをシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）により精製して、化合物４（０．６ｇ、９４％）を黄色の固体として得た。
【０１９２】
工程４．化合物２６の調製
これを実施例２５に記載した方法により合成した。粗生成物を、分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１０：１）及びＨＰＬＣにより精製して、化合物２６（２．５mg、４％）を黄色の固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ ｔＲ＝２分間のクロマトグラフィーにおいて０．９４９分、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４７９／４８１［Ｍ＋Ｈ］＋
1H-NMR (CD3OD 400 MHz): δ 8.39 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.04 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.56-7.59 (m, 2H), 7.46 (d, J=8..0 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 3.23-3.33 (m, 2H), 3.20 (s, 3H), 3.00-3.11 (m, 1H), 1.86-1.98 (m, 2H), 1.59-1.62 (m, 1H), 1.30-1.40 (m, 3H), 1.15-1.29 (m, 1H), 0.92-1.01 (m, 1H)。
19F -NMR (706-182-1J CD3OD 400 MHz): δ -64.176。
【０１９３】
実施例２５：化合物２７の合成
【化５２】
2013520513.tif 000060
これを実施例１４に記載した方法により合成した。粗生成物を、分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１０：１）及びＲＰ−ＨＰＬＣ（酸性）により精製して、化合物２７（９．２mg）を白色の固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ ｔＲ＝２分間のクロマトグラフィーにおいて１．０５８分、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４６５［Ｍ＋Ｈ］＋
1H-NMR (CD3OD 400 MHz): δ 8.37 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.01 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.43 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.40 (d, J=9.2 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.25-3.28 (s, 2H), 3.10 (m, 1H), 1.95-2.07 (m, 2H), 1.74-1.76 (m, 1H), 1.36-1.45 (m, 5H), 1.05-1.06 (m, 1H), 0.81-0.86 (m, 2H), 0.66-0.68 (m, 2H)。
19F -NMR (CD3OD 400 MHz): δ-64.198。
【０１９４】
実施例２６．化合物２８の合成
【化５３】
2013520513.tif 000061
【０１９５】
工程１．中間体２の合成
ＣＨ２Ｃｌ２（１０mL）中の化合物１（５００mg、１．３７mmol）の溶液に、ＴＦＡ（０．８mL）を室温で加え、一晩撹拌し、次に氷水（２０ｇ）を加えた。水層を、ＣＨ２Ｃｌ２（３×２０mL）で抽出し、そして合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空内で濃縮して、残留物を得て、これを分取ＴＬＣ（石油：酢酸エチル＝５：１）により精製して、化合物２（３００mg、８８％）を黄色の油状物として得た。
【０１９６】
工程２．中間体３の合成
ＤＭＦ（６mL）中の化合物２（２００mg、０．８２mmol）及びＫ２ＣＯ３（２２７mg、１．６４mmol）の溶液に、化合物２Ａ（１６５mg、１．２２４mmol）を室温で加え、そして一晩撹拌した。溶媒に水（２０mL）を加えた。水層を、ＥｔＯＡｃ（３×２０mL）で抽出し、そして合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、残留物を得て、これを分取ＴＬＣ（石油：酢酸エチル＝５：１）により精製して、化合物３（２１０mg、86％）を黄色の油状物として得た。
【０１９７】
工程４．  中間体４の合成
ＴＨＦ（５mL）中の化合物３（２１０mg、０．７mmol）、Ｔｉ（ＯＥｔ）４（１．９９ｇ、７mmol）及び化合物３Ａ（３３９mg、２．８mmol）の溶液を、一晩還流加熱した。次に混合物を、Ｈ２Ｏ（１０mL）とＥｔＯＡｃ（２０mL）とに分配した。混合物を濾過し、濾液をＥｔＯＡｃ（３×１００mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空内で濃縮乾固した。残留物を、分取ＴＬＣ（石油：酢酸エチル＝５：１）により精製して、化合物４（２２０mg、７８％）を黄色の固体として得た。
【０１９８】
化合物２８の調製手順
ＴＨＦ（２mL）中の化合物４Ａ（２１３mg、０．９３mmol）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（０．３７２mL、０．９３mmol）を−７８℃で徐々に加え、そして混合物を、−７８℃で３０分間反応させた。次に上記の混合物に、ＴＨＦ（１mL）中の化合物４（７５mg、０．１８６mmol）の溶液を、−７８℃で徐々に加え、そして混合物を、−７８℃で２時間反応させ、次に徐々に室温に温め、一晩反応させた。次に混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２mL）でクエンチした。水層を、ＥｔＯＡｃ（３×２０mL）で抽出し、そして合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、残留物を得て、これを分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ、１０：１）及びＨＰＬＣにより精製して、化合物２８（１．７mg、２％）を黄色の固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ ｔＲ＝２分間のクロマトグラフィーにおいて１．１３２分、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４０３［Ｍ＋Ｈ］＋
1H-NMR (CD3OD 400 MHz): δ 8.10 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.70 (t, J=7.2 Hz, 1H), 7.64 (t, J=7.2 Hz, 1H), 7.30-7.34 (m, 2H), 6.91 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.34 (s, 1H), 3.61-3.70 (m, 2H), 3.23-3.33 (m, 2H), 3.20 (s, 3H), 3.00-3.11 (m, 1H), 1.89-2.00 (m, 2H), 1.71-1.74 (m, 1H), 1.40-1.45 (m, 3H), 0.97-1.30 (m, 3H), 0.51-0.54 (m, 2H), 0.24-0.25 (m, 2H)。
【０１９９】
実施例２７：化合物２９の合成
【化５４】
2013520513.tif 000062
これを実施例２０に記載のように合成した。粗生成物を、分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１０：１）及びＨＰＬＣにより精製して、化合物２９（２５mg、収率４％）を黄色の固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ ｔＲ＝２分間のクロマトグラフィーにおいて０．９５９分、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４１２、４１４［Ｍ＋Ｈ］＋
1H-NMR (CD3OD 400 MHz): δ 8.81 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.05 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.50 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.36 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 3.23-3.33 (m, 2H), 3.20 (s, 3H), 3.00-3.11 (m, 1H), 1.86-1.98 (m, 2H), 1.59-1.62 (m, 1H), 1.30-1.40 (m, 3H), 1.15-1.29 (m, 1H), 0.92-1.01 (m, 1H)。
【０２００】
実施例２８．化合物３０の合成
【化５５】
2013520513.tif 000063
これを実施例１４に関して記載した方法により合成した。粗生成物を、分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１０：１）及びＨＰＬＣにより精製して、化合物３０（３．０mg、５８％）を白色の固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ ｔＲ＝２分間のクロマトグラフィーにおいて０．９３２分、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３９８［Ｍ＋Ｈ］＋
1H-NMR (CD3OD 400 MHz): δ 8.92 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.15 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.45 (dd, J=8.0, 22.0 Hz, 2H), 6.88 (s, 1H), 3.23-3.33 (m, 2H), 3.20 (s, 3H), 3.00-3.11 (m, 1H), 1.86-1.98 (m, 2H), 1.59-1.62 (m, 1H), 1.30-1.40 (m, 3H), 1.15-1.29 (m, 1H), 0.92-1.01 (m, 1H)。
【０２０１】
実施例２９：化合物３１の合成
【化５６】
2013520513.tif 000064
ＥｔＯＨ（５mL）中の化合物３０（１１mg、０．０２８mmol）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２mg）を加え、混合物を、Ｈ２雰囲気下（１気圧）、室温で１時間撹拌した。反応混合物を、セライトパッドを通して濾過し、濾液を真空内で濃縮して、残留物を得て、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、化合物３１（２．５mg、２２％）を白色の固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ ｔＲ＝２分間のクロマトグラフィーにおいて１．１４４分、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４０２［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR (CD3OD 400 MHz): δ 8.94 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.19 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.46 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.31 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H) 3.38 (s, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.13 (m, 1H), 2.70 (m, 2H), 2.08 (m, 2H), 1.83 (m, 1H), 1.56 (m, 6H), 1.39 (m, 1H), 0.67 (m, 1H), 0.38 (m, 2H), 0.00 (m, 2H)。
【０２０２】
実施例３０：化合物３２の合成
【化５７】
2013520513.tif 000065
これを実施例１９、工程７に記載した方法により合成した。
ＬＣ−ＭＳ ｔＲ＝２分間のクロマトグラフィーにおいて０．９７９分、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４２９／４３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR (CD3OD 400 MHz): δ 7.48-7.50 (m, 1H), 7.39-7.41 (m, 1H), 7.31-7.33 (m, 1H), 7.22 (t, J=9.6 Hz, 1H), 7.04 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 3..30 (s, 3H), 3.12-3.17 (m, 2H), 3.03-3.05 (m, 1H), 1.89-1.97 (m, 2H), 1.55-1.68 (m, 2H), 1.25-1.42 (m, 3H), 0.98-1.01 (m, 1H)。
【０２０３】
実施例３１：化合物３３の合成
【化５８】
2013520513.tif 000066
これを実施例１４に記載した方法により合成した。粗生成物を、分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１０：１）及び分取ＨＰＬＣ（酸性）により精製して、化合物３３（５．１mg、１９％）を白色の固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ ｔＲ＝２分間のクロマトグラフィーにおいて０．９２９分、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR (CD3OD 400 MHz): δ 7.74-7.80 (m, 1H), 7.34-7.43 (m, 3H), 7.16 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.25-3.28 (s, 2H), 3.10 (m, 1H), 1.95-2.07 (m, 2H), 1.74-1.76 (m, 1H), 1.33-1.49 (m, 5H), 1.05-1.06 (m, 1H), 0.81-0.86 (m, 2H), 0.66-0.67 (m, 2H)。
19F -NMR (CD3OD 400 MHz):δ -116.633。
【０２０４】
実施例３２：化合物３４の合成
【化５９】
2013520513.tif 000067
ＥｔＯＨ（５mL）中の化合物３３（１３mg、０．０３mmol）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２mg）を加え、混合物をＨ２（３０気圧）下、室温で１時間撹拌した。次に混合物を濾過し、濾液を真空内で濃縮して、残留物を得て、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、化合物３４（１．０mg、８％）を白色の固体として得た。
1H NMR (CD3OD 400 MHz): δ 7.81 (m, 1H), 7.44 (m, 2H), 7.27 (dd, J=7.6, 13.6 Hz, 2H), 6.82 (s, 1H) 3.67 (m, 1H), 3.16 (s, 3H), 3.13 (m, 2H), 2.70 (m, 2H), 2.03 (m, 2H), 1.81 (m, 1H), 1.48 (m, 5H), 1.36 (m, 2H), 0.66 (m, 1H), 0.38 (m, 2H), 0.00 (m, 2H)。
ＬＣ−ＭＳ ｔＲ＝２分間のクロマトグラフィーにおいて１．２１３分、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０５】
実施例３３：化合物３５の合成
【化６０】
2013520513.tif 000068
これを実施例１９、工程７に記載した方法により合成した。粗生成物を、シリカゲル上の分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１０：１）及びＨＰＬＣ（緩衝液として０．１％ ＴＦＡ）により精製して、化合物３５（８．０mg、７％）を白色の固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（７３６−０２２−１Ｙ）：ｔＲ＝２分間のクロマトグラフィーにおいて０．８３０分、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H NMR (CD3OD 400 MHz): δ 8.42 (s, 1H), 7.96 (dd, J=1.2, 8.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.34 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.07 (d, J=9.2 Hz, 1H), 3.30 (m, 3H), 3.20 (m, 2H), 3.01 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.86 (m, 1H), 1.64 (m, 1H), 1.38 (m, 2H), 1.18 (m, 2H), 0.93 (m, 1H)。
【０２０６】
実施例３４：化合物３６の合成
【化６１】
2013520513.tif 000069
これを実施例１４に記載した方法により合成した。粗生成物をシリカゲル上の分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１０：１）及び分取ＨＰＬＣ（緩衝液として０．１％ ＴＦＡ）により精製して、化合物３６（７．３mg、９％）を白色の固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（７３６−０５６−１Ｂ）：ｔＲ＝２分間のクロマトグラフィーにおいて０．９９８分、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H NMR (CD3OD 400 MHz): δ 8.52 (s, 1H), 8.04 (dd, J=1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.37 (dd, J=1.2, 8.0 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 3.36 (m, 3H), 3.32 (m, 2H), 3.10 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.74 (m, 1H), 1.31-1.50 (m, 5H), 1.05 (m, 1H), 1.01 (m, 2H), 0.85 (m, 2H)。
【０２０７】
実施例３５．化合物３７の合成
【化６２】
2013520513.tif 000070
【０２０８】
工程１．化合物２の合成
化合物１（０．８ｇ、４．６８mmol）及びＮＨ３／ＥｔＯＨ（１０mL）の混合物を、６０℃で６日間撹拌した。次に混合物を真空内で濃縮して、残留物を得て、これをクロマトグラフィー（石油：酢酸エチル＝１：１）により精製して、化合物２（０．４４ｇ、７７％）を白色の固体として得た。
【０２０９】
工程２．化合物３の合成
ＴＨＦ（１０mL）中の化合物２（３４０mg、２．７９mmol）、ＴＦＡＡ（０．９９mL）及びＥｔ３Ｎ（２．３５mL）の混合物を、室温で３時間撹拌した。次に混合物を真空内で濃縮して、残留物を得た。混合物をＨ２Ｏ（２０mL）とＥｔＯＡｃ（３０mL）とに分配した。水層を、ＥｔＯＡｃ（３×３０mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空内で濃縮して、粗生成物を得て、これを分取ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）により精製して、化合物３（１６０ｇ、５５％）を黄色の固体として得た。
【０２１０】
工程３．化合物３７の合成
ＴＨＦ（２mL）中の化合物３（１００mg、０．８９mmol）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（０．３９２mL、０．９８mmol）を−７８℃で徐々に滴下した。−７８℃で３０分間撹拌した後、ＴＨＦ（１mL）中の化合物４（３３３mg、０．８１mmol）の溶液を、−７８℃で徐々に加えた。添加後、混合物を−７８℃でさらに２時間撹拌し、次に室温に温まるにまかせ、そして、一晩撹拌した。混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３mL）でクエンチした。水層を、ＥｔＯＡｃ（３×１０mL）で抽出し、そして合わせた有機層をブライン（１０mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空内で濃縮して、残留物を得て、これを分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１０：１）及び分取ＨＰＬＣにより精製して、化合物３７（４．９mg、７％）を黄色の固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ ｔＲ＝２分間のクロマトグラフィーにおいて０．９５１分、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４３２／４３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR (CD3OD 400 MHz): δ 7.56 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.39 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.23-3.33 (m, 2H), 3.00-3.11 (m, 1H), 2.88 (s, 3H), 2.03-2.05 (m, 2H), 1.81 (m, 1H), 1.58 (m, 1H), 1.38-1.43 (m, 4H)。
【０２１１】
実施例３６：化合物３８の合成
【化６３】
2013520513.tif 000071
これを実施例１４に記載した方法により合成した。粗生成物を分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１０：１）及び分取ＨＰＬＣにより精製して、化合物３８（３．３mg、１８％）を白色の固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ ｔＲ＝２分間のクロマトグラフィーにおいて０．９１６分、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR (CD3OD 400 MHz): δ 7.37(m, 2H), 6.82 (s, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.23-3.33 (m, 2H), 3.00-3.11 (m, 1H), 2.88 (s, 3H), 2.03-2.05 (m, 2H), 1.81 (m, 1H), 1.58 (m, 1H), 1.38-1.43 (m, 5H), 0.84-0.88 (m, 2H), 0.67-0.70 (m, 2H)。
【０２１２】
実施例３７．ＢＡＣＥ酵素アッセイ
化合物の阻害活性を、市販の基質HiLyte Fluor（商標）４８８−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ａｓｎ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−（ＱＸＬ（商標）５２０）−ＯＨ（AnaSpec, San Jose, CA）及びバキュロウイルス発現系（Mallender et al.,Characterization of recombinant, soluble beta-secretase from an insect cell expression system., Mol Pharmacol 59:619-26, 2001）を用いて昆虫細胞 D. melanogaster S2（キイロショウジョウバエ）に発現した切断型ヒトベータセクレターゼ（Ｃ末端Ｈｉｓ６−タグ付残基１−４５８）を使用して、ＢＡＣＥ活性の蛍光クエンチアッセイによりアッセイした。９６穴の乳白色のOptiplates aque Optiplates（PerkinElmer, Waltham, MA）中、５０mM酢酸ナトリウム緩衝液、ｐＨ４．５、０．４μM ＦＲＥＴ基質、２．４nM酵素、５％ＤＭＳＯ及び０．０５％ Ｂｒｉｊ−３５を含有する総容量２００μlのインキュベーション混合物において、アッセイを室温で実施した。試験化合物を、ＤＭＳＯ中で連続的に希釈し、基質とプレインキュベートした。酵素を加えて反応を開始させ、反応が進行したら、４８０nmの励起波長及び５２０nmの放射波長で蛍光を測定した。５〜１０分毎に１０個の測定値を取り、全９６穴における反応速度を導き出すために、蛍光強度を対時間で回帰分析した。これらの速度を、５％ ＤＭＳＯを含有する阻害されなかった対照及び酵素の非存在下でインキュベーションを行い完全に阻害された対照を使って、阻害率を算出するために用いた。ＩＣ５０値は、ＸＬＦｉｔソフトウェア（IDBS, Guildford, UK）を使って、インヒビター濃度に対する阻害率を４つのパラメーターロジスティックモデルに当てはめて計算した。
【０２１３】
実施例３８．ＢＡＣＥアッセイ
試験する各化合物について、酵素源として、myc−hisタグに融合され、かつＨＥＫ２９３／ＢＡＣＥｅｃｔ．細胞からＯｐｔｉＭＥＭ（商標）（Invitrogen）中に分泌されたＢＡＣＥ（aa １−４５４）の外部ドメインを用いて、蛍光クエンチングアッセイ（ＦＲＥＴ）でＢＡＣＥ活性をモニターした。ＡＰＰ−Swedish変異体由来の基質ペプチドは、Ｎ末端にＣｙ３−フルオロフォア及びＣ末端にＣｙ５Ｑ−クエンチャー（Ｃｙ３−ＳＥＶＮＬＤＡＥＦＫ−Ｃｙ５Ｑ−ＮＨ２；Amersham）を有する。基質をＤＭＳＯ中に１mg/mlで溶解した。
【０２１４】
３８４穴プレート内の総アッセイ容量５０μl中、ＢＡＣＥの外部ドメインを含有する５μlのＯｐｔｉＭＥＭ（２４時間かけて回収し、遠心分離により細胞残屑を除去した上清）、所望濃度の試験化合物及び１％ＤＭＳＯを含有する２５μlの水、１μMの基質ペプチド、２０mMのＮａＯＡｃ、ｐＨ４．４及び０．０４％ Triton-X100の存在下で、アッセイを実施した。全般に、化合物希釈溶液２５μlをプレートに投与し、続いて０．２％ Triton X-100を含有する水中で１：２に希釈したＯｐｔｉＭＥＭ（商標）を含有するＢＡＣＥ１０μlをさらに添加した。ＮａＯＡｃ緩衝液中に基質１５μlを添加することにより、反応を開始させた。反応物を、蛍光光度計中３０℃でインキュベートし、そして基質の開裂を、ex：５３０nm、em：５９０nmで６０分間のカイネティックとして記録した。各プレートには、インヒビター又は酵素を含まない空の穴を含めた。
【０２１５】
全３８４穴における反応速度を導き出すために、蛍光強度を対時間で回帰分析した。これらの速度を、１％ ＤＭＳＯを含有する阻害されなかった対照及び酵素の非存在下でインキュベーションを行い完全に阻害された対照を使って阻害率を算出するために用いた。ＩＣ５０値は、GraphPadPrismのような標準ソフトウェアを使って、インヒビター濃度に対する阻害率を当てはめて計算した。
【０２１６】
このアッセイプロトコールを使って、化合物の希釈溶液を、Tecan Freedom ＥＶ０（アッセイ形式Ａ）を使って又はマルチチャンネルピペット（アッセイ形式Ｂ）を使って手動で分注した。
【０２１７】
実施例３９．本発明の化合物のＢＡＣＥ活性
本発明の化合物のＢＡＣＥインヒビター活性を、実施例３８又は実施例３９に記載したプロトコールに従って試験し、それを以下に示した：
【表２】
2013520513.tif 000072
2013520513.tif 000073
2013520513.tif 000074
2013520513.tif 000075
2013520513.tif 000076
2013520513.tif 000077
2013520513.tif 000078
ａＩＣ５０値は、実施例３７に記載したプロトコールに従い測定した。
ｂＩＣ５０値は、実施例３８に記載したプロトコールに従い測定した。
【国際調査報告】
2013520513.tif 000089
2013520513.tif 000090