(57)【要約】【課題】スフィンゴシン−１−リン酸１（Ｓ１Ｐ１）受容体の調節に関連する疾患の治療上有用な受容体修飾薬としての新規クマリン化合物を提供する。【解決手段】本発明は、新規な２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド誘導体、それらの製造方法、それらを含む医薬組成物、およびスフィンゴシン−１−リン酸受容体の修飾薬としてのそれらの使用に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉで表される化合物、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体、水和物、溶媒和物、結晶形体および個々の異性体、互変異性体、またはその薬剤的に許容され得る塩：
【化１】
2013508385.tif 000023
式中、
Ｒ1は水素、ハロゲン、またはＣ1-6アルキル；
Ｒ2はＣＲ3またはＮ；
Ｒ3は水素、ハロゲン、Ｏ（Ｃ1-6アルキル）、Ｓ（Ｃ1-6アルキル）、シアノ、アルデヒド、複素環、Ｃ1-6アルキル、またはヒドロキシル；
Ｒ4はＣＲ5またはＮ；
Ｒ5は水素、ハロゲン、ヒドロキシル、または非置換Ｃ1-6アルキル；
Ｒ6はＣＲ7またはＮ；
Ｒ7は−ＮＨＲ12、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ14、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ16、−ＯＲ17、水素、ハロゲン、ホスホン酸、ボロン酸、−ＣＨ2−ＯＨ、−ＣＨ2−Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3、−（ＣＨ2）a−ＮＨ−（ＣＨ2）b−Ｏc−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）2、−（ＣＨ2）d−Ｃ（ＮＨ2）（ＣＨ2ＯＨ）（ＣＨ2−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）2）、−（ＣＨ2）e−Ｃ（ＮＨ2）（ＣＨ3）（ＣＨ2−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）2）；または−（ＣＨ2）f−ＮＨ−（ＣＨ2）g−ＳＯ3Ｈ；
ａは１または２；
ｂは２または３；
ｃは０または１；
ｄは０または１；
ｅは０または１；
ｆは０または１；
ｇは２または３；
Ｒ8はＣＲ9またはＮ；
Ｒ9は水素、ハロゲン、非置換Ｃ1-6アルキル、またはヒドロキシル；
Ｒ10はＣＲ11またはＮ；
Ｒ11は水素、ハロゲン、またはＣ1-6アルキル；
Ｒ12は水素、Ｃ1-6アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ13、−Ｓ（Ｏ）2（Ｃ1-3アルキル）、または複素環；
Ｒ13はアミノまたはＣ1-6アルキル；
Ｒ14はＣ1-4アルキル、ＮＨＲ15、またはヒドロキシル；
Ｒ15は水素またはＣ1-6アルキル；
Ｒ16は水素またはＣ1-6アルキル；
Ｒ17は水素、Ｃ1-6アルキル、または−Ｓ（Ｏ）2（Ｃ1-3アルキル）；
Ｒ18はＣ2-4アルキルまたは−ＯＣ2-4アルキル；
Ｒ19は水素、ハロゲン、またはＣ1-6アルキル；
Ｒ20は水素、ハロゲン、またはＣ1-6アルキル；および
Ｒ21は−ＯＣ1-4アルキルである。
【請求項２】
Ｒ1は水素；および
Ｒ2はＣＲ3；および
Ｒ3はハロゲン、Ｏ（Ｃ1-6アルキル）、Ｓ（Ｃ1-6アルキル）、シアノ、アルデヒド、複素環、Ｃ1-6アルキル；および
Ｒ4はＣＲ5またはＮ；および
Ｒ5は水素またはハロゲン；および
Ｒ6はＣＲ7またはＮ；および
Ｒ7は−ＮＨＲ12、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ14、−ＯＲ17、水素、ホスホン酸、ボロン酸、−ＣＨ2−ＯＨ、−ＣＨ2−Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3；および
Ｒ8はＣＲ9またはＮ；および
Ｒ9は水素、ハロゲン、または非置換Ｃ1-6アルキル；および
Ｒ10はＣＲ11；および
Ｒ11は水素、ハロゲン、またはＣ1-6アルキル；および
Ｒ12は水素、−Ｓ（Ｏ）2（Ｃ1-3アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ13、または複素環；および
Ｒ13はＣ1-6アルキル；および
Ｒ14はＮＨＲ15；および
Ｒ15は水素またはＣ1-6アルキル；および
Ｒ16はＣ1-6アルキル；および
Ｒ17は水素または−Ｓ（Ｏ）2（Ｃ1-3アルキル）；および
Ｒ18はＣ2-4アルキルまたは−ＯＣ2-4アルキル；および
Ｒ19は水素；および
Ｒ20は水素；および
Ｒ21は−ＯＣ1-4アルキル
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ1は水素；および
Ｒ2はＣＲ3；および
Ｒ3はハロゲン、Ｏ（Ｃ1-6アルキル）、Ｃ1-6アルキル；および
Ｒ4はＣＲ5またはＮ；および
Ｒ5は水素；および
Ｒ6はＣＲ7またはＮ；および
Ｒ7は−ＮＨＲ12、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ14、−ＯＲ17、水素、ホスホン酸、またはボロン酸；および
Ｒ8はＣＲ9；および
Ｒ9は水素；および
Ｒ10はＣＲ11；および
Ｒ11は水素またはＣ1-6アルキル；および
Ｒ12は−Ｓ（Ｏ）2（Ｃ1-3アルキル）またはＣ（Ｏ）Ｒ13；および
Ｒ13はＣ1-6アルキル；および
Ｒ14はＮＨＲ15；および
Ｒ15は水素；および
Ｒ17は水素；および
Ｒ18はＣ2-4アルキルまたは−ＯＣ2-4アルキル；および
Ｒ19は水素；および
Ｒ20は水素；および
Ｒ21は−ＯＣ1-4アルキル
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｎ−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（アミノスルホニル）−２−メチルフェニル］−７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（アミノスルホニル）−２−ブロモフェニル］−７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（アミノスルホニル）−２−クロロフェニル］−７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（４−アミノ−２−メチルフェニル）−７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
７−メトキシ−Ｎ−｛２−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（エチルスルホニル）アミノ］−２−メチルフェニル｝−７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（アセチルアミノ）−２−メチルフェニル］−７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
７−メトキシ−Ｎ−｛２−メトキシ−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
３−｛［（４−｛［（７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メチルフェニル）スルホニル］アミノ｝プロパン酸；
Ｎ−（２−クロロフェニル）−７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
７−メトキシ−２−オキソ−Ｎ−［４−（ピペリジン−３−イルアミノ）フェニル］−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−Ｎ−［４−（ピロリジン−３−イルアミノ）フェニル］−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
７−メトキシ−２−オキソ−Ｎ−｛４−［（ピペリジン−２−イルメチル）アミノ］フェニル｝−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
７−メトキシ−２−オキソ−Ｎ−｛４−［（ピペリジン−３−イルメチル）アミノ］フェニル｝−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
７−メトキシ−Ｎ−（２−メチルフェニル）−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−シアノフェニル）−７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
７−メトキシ−Ｎ−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］−２−（トリフルオロメチル）フェニル｝−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
７−メトキシ−Ｎ−｛２−メチル−４−［（メチルアミノ）スルホニル］フェニル｝−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
７−メトキシ−Ｎ−［２−（メチルチオ）フェニル］−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−Ｎ−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［２−（２−フリル）フェニル］−７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）−７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−フルオロフェニル）−７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−クロロピリジン−３−イル）−７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−エチルフェニル）−７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
７−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシフェニル）−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−Ｎ−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−ブロモフェニル）−７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
４−｛［（７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メチルフェニルメタンスルホン酸塩；
Ｎ−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（３−ブロモピリジン−４−イル）−７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロピリジン−４−イル）−７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
７−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシピリジン−３−イル）−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−クロロ−５−メチルピリジン−３−イル）−７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−ブロモピリジン−３−イル）−７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−Ｎ−（２−プロピルフェニル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（６−アミノ−２−メチルピリジン−３−イル）−７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（アセチルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−エチルピリジン−３−イル）−７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
７−メトキシ−Ｎ−｛２−メチル−６−［（メチルスルホニル）アミノ］ピリジン−３−イル｝−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−Ｎ−ピリジン−４−イル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
７−メトキシ−Ｎ−（３−メチルピリジン−４−イル）−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）  ピリジン−４−イル］−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−Ｎ−ピリジン−３−イル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［４−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−Ｎ−［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
７−メトキシ−Ｎ−（３−メチルピリジン−２−イル）−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
７−メトキシ−Ｎ−（２−メチルピリジン−３−イル）−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−ホルミルピリジン−３−イル）−７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロピリダジン−４−イル）−７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
（３−クロロ−４−｛［（７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル）ボロン酸；
Ｎ−（２−クロロ−５−フルオロピリジン−３−イル）−７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
（４−｛［（７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メチルフェニル）ホスホン酸；
Ｎ−［４−（アミノスルホニル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［（４−｛［（７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メチルフェニル）アミノ］−４−オキソブタン酸；
８−イソプロポキシ−７−メトキシ−２−オキソ−Ｎ−［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
８−イソプロポキシ−７−メトキシ−Ｎ−（２−メチルピリジン−３−イル）−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
８−エトキシ−７−メトキシ−Ｎ−（２−メチルピリジン−３−イル）−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
８−エトキシ−７−メトキシ−２−オキソ−Ｎ−［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
８−エトキシ−７−メトキシ−２−オキソ−Ｎ−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
８−イソプロポキシ−７−メトキシ−２−オキソ−Ｎ−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
７−メトキシ−Ｎ−｛２−メチル−４−［（メチルスルホニル）メチル］フェニル｝−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛２−クロロ−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
（４Ｒ）−４−アミノ−５−［（４−｛［（７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メチルフェニル）アミノ］−５−オキソペンタン酸；
Ｎ−［４−（アミノスルホニル）−２−メチルフェニル］−７，８−ジエトキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（アミノスルホニル）−２−メチルフェニル］−８−エトキシ−７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（アミノスルホニル）−２−メチルフェニル］−８−イソプロポキシ−７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
７，８−ジエトキシ−Ｎ−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］−２−（トリフルオロメチル）フェニル｝−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（アミノスルホニル）−２−メチルフェニル］−８−エチル−７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド
から選ばれる、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−Ｎ−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（３−ブロモピリジン−４−イル）−７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−ブロモフェニル）−７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロピリジン−４−イル）−７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
８−エトキシ−７−メトキシ−２−オキソ−Ｎ−［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−エチルフェニル）−７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
（４−｛［（７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メチルフェニル）ホスホン酸；
（３−クロロ−４−｛［（７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル）ボロン酸；
７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−Ｎ−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（アミノスルホニル）−２−メチルフェニル］−８−イソプロポキシ−７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（アミノスルホニル）−２−メチルフェニル］−８−エトキシ−７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（アセチルアミノ）−２−メチルフェニル］−７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−Ｎ−［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−ブロモピリジン−３−イル）−７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−エチルピリジン−３−イル）−７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
７−メトキシ−Ｎ−（２−メチルピリジン−３−イル）−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
７−メトキシ−Ｎ−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］−２−（トリフルオロメチル）フェニル｝−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
７，８−ジエトキシ−Ｎ−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］−２−（トリフルオロメチル）フェニル｝−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（アミノスルホニル）−２−ブロモフェニル］−７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（アミノスルホニル）−２−クロロフェニル］−７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
７−メトキシ−Ｎ−｛２−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
７−メトキシ−Ｎ−｛２−メチル−６−［（メチルスルホニル）アミノ］ピリジン−３−イル｝−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
７−メトキシ−Ｎ−｛２−メトキシ−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（アミノスルホニル）−２−メチルフェニル］−７，８−ジエトキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
７−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシピリジン−３−イル）−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（エチルスルホニル）アミノ］−２−メチルフェニル｝−７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（アセチルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［（４−｛［（７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メチルフェニル）アミノ］−４−オキソブタン酸；
Ｎ−（２−クロロピリジン−３−イル）−７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
（４Ｒ）−４−アミノ−５−［（４−｛［（７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メチルフェニル）アミノ］−５−オキソペンタン酸；
Ｎ−［４−（アミノスルホニル）−２−メチルフェニル］−７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［４−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド
から選ばれる、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−Ｎ−［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−ブロモピリジン−３−イル）−７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−エチルピリジン−３−イル）−７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
７−メトキシ−Ｎ−（２−メチルピリジン−３−イル）−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
７−メトキシ−Ｎ−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］−２−（トリフルオロメチル）フェニル｝−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
７，８−ジエトキシ−Ｎ−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］−２−（トリフルオロメチル）フェニル｝−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（アミノスルホニル）−２−ブロモフェニル］−７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（アミノスルホニル）−２−クロロフェニル］−７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
７−メトキシ−Ｎ−｛２−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
７−メトキシ−Ｎ−｛２−メチル−６−［（メチルスルホニル）アミノ］ピリジン−３−イル｝−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
７−メトキシ−Ｎ−｛２−メトキシ−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（アミノスルホニル）−２−メチルフェニル］−７，８−ジエトキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
７−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシピリジン−３−イル）−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（エチルスルホニル）アミノ］−２−メチルフェニル｝−７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（アセチルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［（４−｛［（７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メチルフェニル）アミノ］−４−オキソブタン酸；
Ｎ−（２−クロロピリジン−３−イル）−７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
（４Ｒ）−４−アミノ−５−［（４−｛［（７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メチルフェニル）アミノ］−５−オキソペンタン酸；
Ｎ−［４−（アミノスルホニル）−２−メチルフェニル］−７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［４−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド
から選ばれる、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
有効成分として、治療上有効な量の請求項１に記載の化合物、および薬剤的に許容できるアジュバント、希釈剤、または担体を含む医薬組成物。
【請求項８】
前記化合物が、
７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−Ｎ−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（３−ブロモピリジン−４−イル）−７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−ブロモフェニル）−７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロピリジン−４−イル）−７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
８−エトキシ−７−メトキシ−２−オキソ−Ｎ−［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−エチルフェニル）−７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
（４−｛［（７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メチルフェニル）ホスホン酸；
（３−クロロ−４−｛［（７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル）ボロン酸；
７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−Ｎ−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（アミノスルホニル）−２−メチルフェニル］−８−イソプロポキシ−７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（アミノスルホニル）−２−メチルフェニル］−８−エトキシ−７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（アセチルアミノ）−２−メチルフェニル］−７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−Ｎ−［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−ブロモピリジン−３−イル）−７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−エチルピリジン−３−イル）−７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
７−メトキシ−Ｎ−（２−メチルピリジン−３−イル）−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
７−メトキシ−Ｎ−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］−２−（トリフルオロメチル）フェニル｝−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
７，８−ジエトキシ−Ｎ−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］−２−（トリフルオロメチル）フェニル｝−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（アミノスルホニル）−２−ブロモフェニル］−７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（アミノスルホニル）−２−クロロフェニル］−７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
７−メトキシ−Ｎ−｛２−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
７−メトキシ−Ｎ−｛２−メチル−６−［（メチルスルホニル）アミノ］ピリジン−３−イル｝−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
７−メトキシ−Ｎ−｛２−メトキシ−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（アミノスルホニル）−２−メチルフェニル］−７，８−ジエトキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
７−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシピリジン−３−イル）−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（エチルスルホニル）アミノ］−２−メチルフェニル｝−７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（アセチルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［（４−｛［（７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メチルフェニル）アミノ］−４−オキソブタン酸；
Ｎ−（２−クロロピリジン−３−イル）−７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
（４Ｒ）−４−アミノ−５−［（４−｛［（７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メチルフェニル）アミノ］−５−オキソペンタン酸；
Ｎ−［４−（アミノスルホニル）−２−メチルフェニル］−７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［４−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド
から選ばれる、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記化合物が、 
７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−Ｎ−［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−ブロモピリジン−３−イル）−７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−エチルピリジン−３−イル）−７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
７−メトキシ−Ｎ−（２−メチルピリジン−３−イル）−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
７−メトキシ−Ｎ−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］−２−（トリフルオロメチル）フェニル｝−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
７，８−ジエトキシ−Ｎ−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］−２−（トリフルオロメチル）フェニル｝−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（アミノスルホニル）−２−ブロモフェニル］−７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（アミノスルホニル）−２−クロロフェニル］−７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
７−メトキシ−Ｎ−｛２−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
７−メトキシ−Ｎ−｛２−メチル−６−［（メチルスルホニル）アミノ］ピリジン−３−イル｝−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
７−メトキシ−Ｎ−｛２−メトキシ−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（アミノスルホニル）−２−メチルフェニル］−７，８−ジエトキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
７−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシピリジン−３−イル）−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（エチルスルホニル）アミノ］−２−メチルフェニル｝−７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（アセチルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［（４−｛［（７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メチルフェニル）アミノ］−４−オキソブタン酸；
Ｎ−（２−クロロピリジン−３−イル）−７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
（４Ｒ）−４−アミノ−５−［（４−｛［（７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メチルフェニル）アミノ］−５−オキソペンタン酸；
Ｎ−［４−（アミノスルホニル）−２−メチルフェニル］−７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［４−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド．
から選ばれる、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
スフィンゴシン−１−リン酸１（Ｓ１Ｐ１）受容体の調節に関連する疾患を治療するための方法であって、それを必要とする哺乳動物に、治療上有効な量の少なくとも一つの式Ｉの化合物を含む医薬組成物を投与することを含む、方法:
【化２】
2013508385.tif 000024
式中、
Ｒ1は水素、ハロゲン、またはＣ1-6アルキル；
Ｒ2はＣＲ3またはＮ；
Ｒ3は水素、ハロゲン、Ｏ（Ｃ1-6アルキル）、Ｓ（Ｃ1-6アルキル）、シアノ、アルデヒド、複素環、Ｃ1-6アルキル、またはヒドロキシル；
Ｒ4はＣＲ5またはＮ；
Ｒ5は水素、ハロゲン、ヒドロキシル、または非置換Ｃ1-6アルキル；
Ｒ6はＣＲ7またはＮ；
Ｒ7は−ＮＨＲ12、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ14、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ16、−ＯＲ17、水素、ハロゲン、ホスホン酸、ボロン酸、−ＣＨ2−ＯＨ、−ＣＨ2−Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3、−（ＣＨ2）a−ＮＨ−（ＣＨ2）b−Ｏc−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）2、−（ＣＨ2）d−Ｃ（ＮＨ2）（ＣＨ2ＯＨ）（ＣＨ2−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）2）、−（ＣＨ2）e−Ｃ（ＮＨ2）（ＣＨ3）（ＣＨ2−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）2）；または−（ＣＨ2）f−ＮＨ−（ＣＨ2）g−ＳＯ3Ｈ；
ａは１または２；
ｂは２または３；
ｃは０または１；
ｄは０または１；
ｅは０または１；
ｆは０または１；
ｇは２または３；
Ｒ8はＣＲ9またはＮ；
Ｒ9は水素、ハロゲン、非置換Ｃ1-6アルキル、またはヒドロキシル；
Ｒ10はＣＲ11またはＮ；
Ｒ11は水素、ハロゲン、またはＣ1-6アルキル；
Ｒ12は水素、Ｃ1-6アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ13、−Ｓ（Ｏ）2（Ｃ1-3アルキル）、または複素環；
Ｒ13はアミノまたはＣ1-6アルキル；
Ｒ14はＣ1-4アルキル、ＮＨＲ15、またはヒドロキシル；
Ｒ15は水素またはＣ1-6アルキル；
Ｒ16は水素またはＣ1-6アルキル；
Ｒ17は水素、Ｃ1-6アルキル、または−Ｓ（Ｏ）2（Ｃ1-3アルキル）；
Ｒ18はＣ2-4アルキルまたは−ＯＣ2-4アルキル；
Ｒ19は水素、ハロゲン、またはＣ1-6アルキル；
Ｒ20は水素、ハロゲン、またはＣ1-6アルキル；および
Ｒ21は−ＯＣ1-4アルキルである。
【請求項１１】
前記医薬組成物が、眼疾患、湿性および乾性の加齢性黄斑変性症、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、網膜浮腫、地図状委縮、緑内障性視神経症、網脈絡膜症、高血圧性網膜症、眼の虚血性症候群、眼の後方の炎症により誘導される線維症の防止、ぶどう膜炎、強膜炎、角膜炎、および網膜脈管炎を含む様々な眼の炎症性疾患；または、全身性の血管バリアに関連する疾病、急性肺傷害、その防止、敗血症、腫瘍転移、アテローム性動脈硬化症、肺水腫、および換気により誘導される肺傷害を含む様々な炎症性疾患；または、自己免疫疾患および免疫抑制、関節リウマチ、クローン病、グレーブス病、炎症性腸疾患、多発性硬化症、重症筋無力症、乾癬、潰瘍性大腸炎、自己免疫性ぶどう膜炎、腎虚血／灌流傷害、接触過敏症、アトピー性皮膚炎、および臓器移植；または、アレルギーおよびその他の炎症性疾患、蕁麻疹、気管支喘息、ならびに肺気腫および慢性閉塞性肺疾患を含むその他の気道炎症；または、心筋保護、虚血再灌流傷害およびアテローム性動脈硬化症；または、創傷治癒、美容整形皮膚手術による瘢痕のない創傷治癒、眼の外科手術、ＧＩの外科手術、一般的な外科手術、口腔傷害、様々な機械的、熱および火傷傷害、光老化および皮膚老化の防止ならびに治療、ならびに照射により誘導される傷害の防止；または、骨形成、骨粗鬆症ならびに臀部および足首を含む様々な骨の破砕の治療；または、抗侵害受容活性、内臓痛、糖尿病性神経障害に付随する疼痛、関節リウマチ、慢性の膝および関節痛、腱炎、変形性関節症、神経因性疼痛、を治療するために、前記哺乳動物に投与される、請求項１０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、その全体が参照により本明細書に取り込まれる、２００９年１０月２３日に提出された、米国仮出願第６１／２５４，２３６号の利益を主張するものである。
本発明は、新規な２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド誘導体、それらの調製過程、それらを含有する医薬組成物、およびスフィンゴシン−１−リン酸受容体の修飾薬である医薬品としてのそれらの使用に関する。詳細には、本発明は、スフィンゴシン−１−リン酸１（Ｓ１Ｐ１）受容体の調節に関連する疾患を治療するための、これらの化合物およびこれらの化合物による医薬組成物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
スフィンゴシン−１−リン酸は、その異化反応に関与する酵素を欠損しているヒト血小板に比較的高濃度で貯蔵され、増殖因子、サイトカイン、および受容体アゴニストのような生理的刺激、ならびに抗原の活性化の際に血流に放出される。これは血小板凝集および血栓症にも決定的な役割を有している可能性があり、かつ循環器病を悪化させ得る。一方で、比較的高濃度の高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）の代謝産物は、アテローム発生に対する有益な意味をもち得る。例えば最近、スフィンゴシン−１−リン酸は、スフィンゴシルホスフォリルコリンおよびリゾスルファチドのようなその他のリゾ脂質と共に、強力なアテローム産生抑制性のシグナル伝達分子である一酸化窒素の血管内皮による産生を刺激することによって、ＨＤＬの有益な臨床効果に関与することが示唆されている。加えてリゾホスファチジン酸のように、これは特定の型の癌のマーカーであり、かつ細胞分裂または増殖におけるこの役割が癌の発生に影響し得るという証拠がある。これらは現在医学研究者の間で非常に大きな関心をもたれている話題であり、スフィンゴシン−１−リン酸の代謝における治療的介入の可能性について活発な研究が行われている。
【０００３】
国際公開第２００８／０９２９３０号Ａ１には、クロメンＳ１Ｐ１受容体アンタゴニストについて開示されている。
【０００４】
国際公開第２００７／１１５８２０号Ａ１には、クロメン−２−オン誘導体について開示されている。
【０００５】
米国特許出願公開第２００６／０１４８８３４号Ａ１には、クマリン誘導体、それらのカルボキサミド、それらを含有する医薬組成物、およびそれらの使用について開示されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
現在、本発明者らは強力かつ選択的なスフィンゴシン−１−リン酸修飾薬である新規化合物の一群を発見した。このように、本明細書に記載される化合物は、スフィンゴシン−１−リン酸受容体の調節に関連する広く様々な疾患の治療に有用である。本明細書で用いられる「修飾薬」の語には、受容体アゴニスト、アンタゴニスト、逆アゴニスト、逆アンタゴニスト、部分アゴニスト、部分アンタゴニストが含まれるが、これらに限定されない。
【０００７】
本文書は、スフィンゴシン−１−リン酸受容体の生物学的活性を有する、式Ｉの化合物について記載する。従って本発明による化合物は、医学において、例えばＳ１Ｐの調節によって軽減される疾病ならびに状態を有するヒトの治療において用いられ、特にＳ１Ｐ１アゴニストまたはアンタゴニスト（機能的アンタゴニスト）として用いられる。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
一態様によれば本発明は、式Ｉ：
【０００９】
【化１】
2013508385.tif 000002
式Ｉ
（式中、
Ｒ1は水素、ハロゲン、またはＣ1-6アルキル；
Ｒ2はＣＲ3またはＮ；
Ｒ3は水素、ハロゲン、Ｏ（Ｃ1-6アルキル）、Ｓ（Ｃ1-6アルキル）、シアノ、アルデヒド、複素環、Ｃ1-6アルキル、またはヒドロキシル；
Ｒ4はＣＲ5またはＮ；
Ｒ5は水素、ハロゲン、ヒドロキシル、または非置換Ｃ1-6アルキル；
Ｒ6はＣＲ7またはＮ；
Ｒ7は−ＮＨＲ12、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ14、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ16、−ＯＲ17、水素、ハロゲン、ホスホン酸、ボロン酸、−ＣＨ2−ＯＨ、−ＣＨ2−Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3、−（ＣＨ2）a−ＮＨ−（ＣＨ2）b−Ｏc−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）2、−（ＣＨ2）d−Ｃ（ＮＨ2）（ＣＨ2ＯＨ）（ＣＨ2−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）2）、−（ＣＨ2）e−Ｃ（ＮＨ2）（ＣＨ3）（ＣＨ2−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）2）；または−（ＣＨ2）f−ＮＨ−（ＣＨ2）g−ＳＯ3Ｈ；
ａは１または２；
ｂは２または３；
ｃは０または１；
ｄは０または１；
ｅは０または１；
ｆは０または１；
ｇは２または３；
Ｒ8はＣＲ9またはＮ；
Ｒ9は水素、ハロゲン、非置換Ｃ1-6アルキル、またはヒドロキシル；
Ｒ10はＣＲ11またはＮ；
Ｒ11は水素、ハロゲン、またはＣ1-6アルキル；
Ｒ12は水素、Ｃ1-6アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ13、−Ｓ（Ｏ）2（Ｃ1-3アルキル）、または複素環；
Ｒ13はアミノまたはＣ1-6アルキル；
Ｒ14はＣ1-4アルキル、ＮＨＲ15、またはヒドロキシル；
Ｒ15は水素またはＣ1-6アルキル；
Ｒ16は水素またはＣ1-6アルキル；
Ｒ17は水素、Ｃ1-6アルキル、または−Ｓ（Ｏ）2（Ｃ1-3アルキル）；
Ｒ18はＣ2-4アルキルまたは−ＯＣ2-4アルキル；
Ｒ19は水素、ハロゲン、またはＣ1-6アルキル；
Ｒ20は水素、ハロゲン、またはＣ1-6アルキル；および
Ｒ21は−ＯＣ1-4アルキルである）
で表される化合物もしくはその薬剤的に許容される塩、またはその立体異性体、および幾何異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、互変異性体、双性イオン、ならびにそれらの薬剤的に許容される塩を提供する。
【００１０】
本明細書で用いられる用語「アルキル」は、直鎖もしくは分岐部分またはそれらの組み合わせを有し、かつ１〜８の炭素原子、好ましくは１〜６の炭素原子、さらに好ましくは１〜４の炭素原子を含む、飽和、一価、または二価の炭化水素部分を指す。アルキルの１つのメチレン（−ＣＨ2−）基は、酸素、硫黄、スルホキシド、窒素、カルボニル、カルボキシル、スルホニルによって、または二価の（Ｃ3-6シクロアルキル）によって置換されてよい。アルキル部分は、ハロゲン、ヒドロキシル、シクロアルキル、アミノ、非芳香族複素環、カルボン酸、ホスホン酸基、スルホン酸基、リン酸によって任意に置換されてよい。本事例では通常、アルキル基はメチル、エチル、イソプロピル、１−メチルスルファニル、トリフルオロメチル、メチルスルファニル、イソプロピルジフルオロ、ｎ−プロピル、プロピルスルホン酸、１，１，１，２，２ペンタフルオロエチル、３（エチルアミノ）シクロブチルホスホン酸である。好ましいアルキル基はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、トリフルオロメチルである。
【００１１】
本明細書で用いられる用語「シクロアルキル」は、飽和環状炭化水素に由来する３ないし８の炭素原子、好ましくは３〜６の炭素原子の、一価または二価の基を指す。シクロアルキルは、Ｃ1~3アルキル基またはハロゲンによって任意に置換されてよい。本事例では通常、シクロアルキル基はシクロヘキシル、メチルシクロプロピル、シクロブチルである。
【００１２】
本明細書で用いられる用語「ハロゲン」は、塩素、臭素、フッ素、ヨウ素の原子を指す。本事例では通常、ハロゲンは塩素、フッ素、臭素である。
【００１３】
本明細書で用いられる用語「複素環」は、炭素環式の環状構造に割り込む、ＯもしくはＮもしくはＳまたはそれらのうち少なくとも２の組み合わせから選択される少なくとも１のヘテロ原子を含む、３ないし１０員環を指す。複素環は飽和または不飽和であってよい。複素環はＣ＝Ｏによって割り込まれてよく、Ｓヘテロ原子は酸化型であってよい。複素環部分は、ヒドロキシル、Ｃ1-3アルキル、またはハロゲンによって任意に置換されてよい。本事例では通常、複素環基はピペリジル、ピリル、フリルである。
【００１４】
本明細書で用いられる用語「アリール」は、１つの水素の除去によって６ないし１０の炭素原子を含む環からなる、芳香族炭化水素に由来する有機部分を含むものとして定義され、これは１ないし３のハロゲン原子、または１ないし２のＣ1-3アルキル基によって任意に置換される。通常、アリールはフェニルである。
【００１５】
本明細書で用いられる用語「ヒドロキシル」は、式「−ＯＨ」の基を表す。
【００１６】
本明細書で用いられる用語「カルボニル」は、式「−Ｃ＝Ｏ」の基を表す。
【００１７】
本明細書で用いられる用語「カルボキシル」は、式「−Ｃ（Ｏ）Ｏ−」の基を表す。
【００１８】
本明細書で用いられる用語「シアノ」は、式「−ＣＮ」の基を表す。
【００１９】
本明細書で用いられる用語「アルデヒド」は、式「−Ｃ（Ｏ）Ｈ」の基を表す。
【００２０】
本明細書で用いられる用語「スルホニル」は、式「−ＳＯ2」の基を表す。
【００２１】
本明細書で用いられる用語「硫酸塩」は、式「−Ｏ−Ｓ（Ｏ）2−Ｏ−」の基を表す。
【００２２】
本明細書で用いられる用語「カルボン酸」は、式「−Ｃ（Ｏ）ＯＨ」の基を表す。
【００２３】
本明細書で用いられる用語「スルホキシド」は、式「−Ｓ＝Ｏ」の基を表す。
【００２４】
本明細書で用いられる用語「ホスホン酸」は、式「−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）2」の基を表す。
【００２５】
本明細書で用いられる用語「リン酸」は、式「−（Ｏ）Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）2」の基を表す。
【００２６】
本明細書で用いられる用語「ボロン酸」は、式「−Ｂ（ＯＨ）2」の基を表す。
【００２７】
本明細書で用いられる用語「スルホン酸」は、式「−Ｓ（Ｏ）2ＯＨ」の基を表す。
【００２８】
本明細書で用いられる用語「修飾薬」は、受容体アゴニスト、アンタゴニスト、逆アゴニスト、逆アンタゴニスト、部分アゴニスト、部分アンタゴニストを表す。
【００２９】
一般に、Ｒ1は水素、ハロゲン、Ｃ1-6アルキルである。通常、Ｒ1は水素である。
一般に、Ｒ2はＣＲ3またはＮである。通常、Ｒ2はＣＲ3である。
一般に、Ｒ3は水素、ハロゲン、Ｏ（Ｃ1-6アルキル）、Ｓ（Ｃ1-6アルキル）、シアノ、アルデヒド、複素環、Ｃ1-6アルキル、またはヒドロキシルである。通常、Ｒ3は水素、ＣＦ3、Ｂｒ、Ｃｌ、ＯＭｅ、Ｍｅ、ＯＣＨＦ2、ＯＣＦ3、ＳＭｅ、フリル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、エチル、シアノ、またはｎ−プロピルである。
一般に、Ｒ4はＣＲ5またはＮである。
一般に、Ｒ5は水素、ハロゲン、非置換Ｃ1-6アルキル、またはヒドロキシルである。通常、Ｒ5は水素、フルオロ、またはメチルである。
一般に、Ｒ6はＣＲ7またはＮである。
一般に、Ｒ7は−ＮＨＲ12、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ14、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ16、−ＯＲ17、水素、ハロゲン、ホスホン酸、ボロン酸、−ＣＨ2−ＯＨ、−ＣＨ2−Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3、−（ＣＨ2）a−ＮＨ−（ＣＨ2）b−Ｏc−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）2、−（ＣＨ2）d−Ｃ（ＮＨ2）（ＣＨ2ＯＨ）（ＣＨ2−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）2）、−（ＣＨ2）e−Ｃ（ＮＨ2）（ＣＨ3）（ＣＨ2−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）2）、または−（ＣＨ2）f−ＮＨ−（ＣＨ2）g−ＳＯ3Ｈである。
【００３０】
通常、Ｒ7は−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3、水素、−Ｓ（Ｏ）2ＮＨ2、ヒドロキシル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ2−Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3、ホスホン酸、またはボロン酸である。
一般に、ａは１または２である。
一般に、ｂは２または３である。
一般に、ｃは０または１である。
一般に、ｄは０または１である。
一般に、ｅは０または１である。
一般に、ｆは０または１である。
一般に、ｇは２または３である。
一般に、Ｒ8はＣＲ9またはＮである。
一般に、Ｒ9は水素、ハロゲン、非置換Ｃ1-6アルキル、またはホスホン酸、ボロン酸である。通常、Ｒ9は水素、フルオロ、またはメチルである。
一般に、Ｒ10はＣＲ11またはＮである。
一般に、Ｒ11は水素、ハロゲン、またはＣ1-6アルキルである。通常、Ｒ11は水素、クロロ、またはメチルである。
一般に、Ｒ12は水素、Ｃ1-6アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ13、−Ｓ（Ｏ）2（Ｃ1-3アルキル）、複素環である。通常、Ｒ12は水素、Ｓ（Ｏ）2（メチル）、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ2）ＣＨ2−ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、ピリル、またはピペリジニルである。
一般に、Ｒ13はアミノ、Ｃ1-6アルキルである。通常、Ｒ13はアミノ、メチル、−ＣＨ（ＮＨ2）ＣＨ2ＣＯＯＨである。
一般に、Ｒ14はＣ1-4アルキル、ＮＨＲ15、またはヒドロキシルである。通常、Ｒ14はアミノ、−ＮＨ（ＣＨ2）2ＣＯＯＨである。
一般に、Ｒ15は水素、Ｃ1-6アルキルである。通常、Ｒ15はＨ、メチル、−ＣＨ2−複素環、−（ＣＨ2）2−ＣＯＯＨ、または−ＣＨ2−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）2である。
一般に、Ｒ16は水素またはＣ1-6アルキルである。通常、Ｒ16は水素である。
一般に、Ｒ17は水素、Ｃ1-6アルキル、または−Ｓ（Ｏ）2（Ｃ1-3アルキル）である。通常、Ｒ17は水素、−Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3である。
一般に、Ｒ18はＣ2-4アルキル、または−ＯＣ2-4アルキルである。通常、Ｒ18はメチル、ｎ−プロピル、Ｏ−エチル、またはＯ−イソプロピルである。
一般に、Ｒ19は水素、ハロゲン、またはＣ1-6アルキルである。通常、Ｒ19は水素である。
一般に、Ｒ20は水素、ハロゲン、またはＣ1-6アルキルである。通常、Ｒ20は水素である。
一般に、Ｒ21は−ＯＣ1-4アルキルである。通常、Ｒ21はＯ−メチルまたはＯ−エチルである。
【００３１】
本発明の一実施形態によれば、
Ｒ1は水素；および
Ｒ2はＣＲ3；および
Ｒ3はハロゲン、Ｏ（Ｃ1-6アルキル）、Ｓ（Ｃ1-6アルキル）、シアノ、アルデヒド、複素環、Ｃ1-6アルキル；および
Ｒ4はＣＲ5またはＮ；および
Ｒ5は水素またはハロゲン；および
Ｒ6はＣＲ7またはＮ；および
Ｒ7は−ＮＨＲ12、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ14、−ＯＲ17、水素、ホスホン酸、ボロン酸、−ＣＨ2−ＯＨ、−ＣＨ2−Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3；および
Ｒ8はＣＲ9またはＮ；および
Ｒ9は水素、ハロゲン、または非置換Ｃ1-6アルキル；および
Ｒ10はＣＲ11；および
Ｒ11は水素、ハロゲン、またはＣ1-6アルキル；および
Ｒ12は水素、−Ｓ（Ｏ）2（Ｃ1-3アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ13、または複素環；および
Ｒ13はＣ1-6アルキル；および
Ｒ14はＮＨＲ15；および
Ｒ15は水素またはＣ1-6アルキル；および
Ｒ16はＣ1-6アルキル；および
Ｒ17は水素または−Ｓ（Ｏ）2（Ｃ1-3アルキル）；および
Ｒ18はＣ2-4アルキルまたは−ＯＣ2-4アルキル；および
Ｒ19は水素；および
Ｒ20は水素；および
Ｒ21は−ＯＣ1-4アルキルである。
【００３２】
本発明の別の実施形態によれば、
Ｒ1は水素；および
Ｒ2はＣＲ3；および
Ｒ3はハロゲン、Ｏ（Ｃ1-6アルキル）、Ｃ1-6アルキル；および
Ｒ4はＣＲ5またはＮ；および
Ｒ5は水素；および
Ｒ6はＣＲ7またはＮ；および
Ｒ7は−ＮＨＲ12、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ14、−ＯＲ17、水素、ホスホン酸、またはボロン酸；および
Ｒ8はＣＲ9；および
Ｒ9は水素；および
Ｒ10はＣＲ11；および
Ｒ11は水素またはＣ1-6アルキル；および
Ｒ12は−Ｓ（Ｏ）2（Ｃ1-3アルキル）またはＣ（Ｏ）Ｒ13；および
Ｒ13はＣ1-6アルキル；および
Ｒ14はＮＨＲ15；および
Ｒ15は水素；および
Ｒ17は水素；および
Ｒ18はＣ2-4アルキルまたは−ＯＣ2-4アルキル；および
Ｒ19は水素；および
Ｒ20は水素；および
Ｒ21は−ＯＣ1-4アルキルである。
【００３３】
本発明の化合物は：
Ｎ−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（アミノスルホニル）−２−メチルフェニル］−７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（アミノスルホニル）−２−ブロモフェニル］−７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（アミノスルホニル）−２−クロロフェニル］−７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（４−アミノ−２−メチルフェニル）−７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
７−メトキシ−Ｎ−｛２−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（エチルスルホニル）アミノ］−２−メチルフェニル｝−７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（アセチルアミノ）−２−メチルフェニル］−７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
７−メトキシ−Ｎ−｛２−メトキシ−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
３−｛［（４−｛［（７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メチルフェニル）スルホニル］アミノ｝プロパン酸；
Ｎ−（２−クロロフェニル）−７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
７−メトキシ−２−オキソ−Ｎ−［４−（ピペリジン−３−イルアミノ）フェニル］−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−Ｎ−［４−（ピロリジン−３−イルアミノ）フェニル］−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
７−メトキシ−２−オキソ−Ｎ−｛４−［（ピペリジン−２−イルメチル）アミノ］フェニル｝−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
７−メトキシ−２−オキソ−Ｎ−｛４−［（ピペリジン−３−イルメチル）アミノ］フェニル｝−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
７−メトキシ−Ｎ−（２−メチルフェニル）−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−シアノフェニル）−７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
７−メトキシ−Ｎ−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］−２−（トリフルオロメチル）フェニル｝−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
７−メトキシ−Ｎ−｛２−メチル−４−［（メチルアミノ）スルホニル］フェニル｝−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
７−メトキシ−Ｎ−［２−（メチルチオ）フェニル］−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−Ｎ−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［２−（２−フリル）フェニル］−７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）−７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−フルオロフェニル）−７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−クロロピリジン−３−イル）−７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−エチルフェニル）−７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
７−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシフェニル）−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−Ｎ−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−ブロモフェニル）−７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
４−｛［（７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メチルフェニルメタンスルホン酸塩；
Ｎ−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（３−ブロモピリジン−４−イル）−７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロピリジン−４−イル）−７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
７−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシピリジン−３−イル）−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−クロロ−５−メチルピリジン−３−イル）−７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−ブロモピリジン−３−イル）−７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−Ｎ−（２−プロピルフェニル）−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（６−アミノ−２−メチルピリジン−３−イル）−７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（アセチルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−エチルピリジン−３−イル）−７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
７−メトキシ−Ｎ−｛２−メチル−６−［（メチルスルホニル）アミノ］ピリジン−３−イル｝−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−Ｎ−ピリジン−４−イル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
７−メトキシ−Ｎ−（３−メチルピリジン−４−イル）−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）  ピリジン−４−イル］−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−Ｎ−ピリジン−３−イル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［４−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−Ｎ−［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
７−メトキシ−Ｎ−（３−メチルピリジン−２−イル）−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
７−メトキシ−Ｎ−（２−メチルピリジン−３−イル）−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−ホルミルピリジン−３−イル）−７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロピリダジン−４−イル）−７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
（３−クロロ−４−｛［（７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル）ボロン酸；
Ｎ−（２−クロロ−５−フルオロピリジン−３−イル）−７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
（４−｛［（７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メチルフェニル）ホスホン酸；
Ｎ−［４−（アミノスルホニル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［（４−｛［（７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メチルフェニル）アミノ］−４−オキソブタン酸；
８−イソプロポキシ−７−メトキシ−２−オキソ−Ｎ−［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
８−イソプロポキシ−７−メトキシ−Ｎ−（２−メチルピリジン−３−イル）−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
８−エトキシ−７−メトキシ−Ｎ−（２−メチルピリジン−３−イル）−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
８−エトキシ−７−メトキシ−２−オキソ−Ｎ−［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
８−エトキシ−７−メトキシ−２−オキソ−Ｎ−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
８−イソプロポキシ−７−メトキシ−２−オキソ−Ｎ−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
７−メトキシ−Ｎ−｛２−メチル−４−［（メチルスルホニル）メチル］フェニル｝−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛２−クロロ−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
（４Ｒ）−４−アミノ−５−［（４−｛［（７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メチルフェニル）アミノ］−５−オキソペンタン酸；
Ｎ−［４−（アミノスルホニル）−２−メチルフェニル］−７，８−ジエトキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（アミノスルホニル）−２−メチルフェニル］−８−エトキシ−７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（アミノスルホニル）−２−メチルフェニル］−８−イソプロポキシ−７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
７，８−ジエトキシ−Ｎ−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］−２−（トリフルオロメチル）フェニル｝−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（アミノスルホニル）−２−メチルフェニル］−８−エチル−７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミドである。
【００３４】
本発明の好ましい化合物は：
７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−Ｎ−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（３−ブロモピリジン−４−イル）−７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−ブロモフェニル）−７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロピリジン−４−イル）−７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
８−エトキシ−７−メトキシ−２−オキソ−Ｎ−［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−エチルフェニル）−７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
（４−｛［（７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メチルフェニル）ホスホン酸；
（３−クロロ−４−｛［（７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル）ボロン酸；
７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−Ｎ−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（アミノスルホニル）−２−メチルフェニル］−８−イソプロポキシ−７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（アミノスルホニル）−２−メチルフェニル］−８−エトキシ−７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（アセチルアミノ）−２−メチルフェニル］−７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−Ｎ−［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−ブロモピリジン−３−イル）−７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−エチルピリジン−３−イル）−７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
７−メトキシ−Ｎ−（２−メチルピリジン−３−イル）−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
７−メトキシ−Ｎ−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］−２−（トリフルオロメチル）フェニル｝−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
７，８−ジエトキシ−Ｎ−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］−２−（トリフルオロメチル）フェニル｝−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（アミノスルホニル）−２−ブロモフェニル］−７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（アミノスルホニル）−２−クロロフェニル］−７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
７−メトキシ−Ｎ−｛２−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
７−メトキシ−Ｎ−｛２−メチル−６−［（メチルスルホニル）アミノ］ピリジン−３−イル｝−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
７−メトキシ−Ｎ−｛２−メトキシ−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（アミノスルホニル）−２−メチルフェニル］−７，８−ジエトキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
７−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシピリジン−３−イル）−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（エチルスルホニル）アミノ］−２−メチルフェニル｝−７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（アセチルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［（４−｛［（７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メチルフェニル）アミノ］−４−オキソブタン酸；
Ｎ−（２−クロロピリジン−３−イル）−７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
（４Ｒ）−４−アミノ−５−［（４−｛［（７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メチルフェニル）アミノ］−５−オキソペンタン酸；
Ｎ−［４−（アミノスルホニル）−２−メチルフェニル］−７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［４−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミドである。
【００３５】
本発明の最も好ましい化合物は：
７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−Ｎ−［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−ブロモピリジン−３−イル）−７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−エチルピリジン−３−イル）−７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
７−メトキシ−Ｎ−（２−メチルピリジン−３−イル）−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
７−メトキシ−Ｎ−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］−２−（トリフルオロメチル）フェニル｝−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
７，８−ジエトキシ−Ｎ−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］−２−（トリフルオロメチル）フェニル｝−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（アミノスルホニル）−２−ブロモフェニル］−７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（アミノスルホニル）−２−クロロフェニル］−７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
７−メトキシ−Ｎ−｛２−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
７−メトキシ−Ｎ−｛２−メチル−６−［（メチルスルホニル）アミノ］ピリジン−３−イル｝−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
７−メトキシ−Ｎ−｛２−メトキシ−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（アミノスルホニル）−２−メチルフェニル］−７，８−ジエトキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
７−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシピリジン−３−イル）−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（エチルスルホニル）アミノ］−２−メチルフェニル｝−７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（アセチルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
（３Ｓ）−３−アミノ−４−［（４−｛［（７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メチルフェニル）アミノ］−４−オキソブタン酸；
Ｎ−（２−クロロピリジン−３−イル）−７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
（４Ｒ）−４−アミノ−５−［（４−｛［（７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メチルフェニル）アミノ］−５−オキソペンタン酸；
Ｎ−［４−（アミノスルホニル）−２−メチルフェニル］−７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［４−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミドである。
【００３６】
式Ｉの化合物の幾つかおよびそれらの中間体の幾つかは、それらの構造内に少なくとも１の立体中心を有する。この立体中心はＲまたはＳ立体配置において存在してよく、前記ＲおよびＳの表記法は、Pure Appli. Chem. (1976), 45, 11-13に記載される規則に対応して用いられる。
【００３７】
用語「薬剤的に許容され得る塩」は、上記の同定された化合物の望ましい生物学的活性を保持し、かつ最少または無の望まれない毒性効果を示す、塩または複合体を指す。本発明による「薬剤的に許容され得る塩」には、式Ｉの化合物が形成することのできる、治療的活性のある無毒の塩基または酸性塩が含まれる。
【００３８】
その塩基としての遊離型において発生する式Ｉの化合物の酸付加塩型は、遊離塩基を適切な酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸などのようなハロゲン化水素酸のような無機酸；または例えば、酢酸、ヒドロキシ酢酸、プロパン酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、フマル酸、マレイン酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、安息香酸、タンニン酸、パモ酸、クエン酸、メチルスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ギ酸などのような有機酸によって処理することで得られる（Handbook of Pharmaceutical Salts, P.Heinrich Stahal& Camille G. Wermuth (Eds), Verlag Helvetica Chemica Acta- Zurich, 2002, 329-345）。
【００３９】
式Ｉの化合物およびそれらの塩は溶媒和物の形であってよく、これは本発明の範囲内に含まれる。このような溶媒和物には、例えば水和物、アルコラートなどが含まれる。
【００４０】
本発明に関して、単数または複数の化合物への参照は、特定の異性体型について特に言及されない限り、その可能な異性体型のそれぞれおよびそれらの混合物である化合物を包含することが意図される。
【００４１】
本発明による化合物は、異なる多形性の形で存在してよい。上記の式には明確に示していないが、このような形は本発明の範囲内に含まれることが意図される。
【００４２】
本発明の化合物は、スフィンゴシン−１−リン酸受容体に関与する構成要素が存在すると思われる状態を治療または防止するために用いることが示される。
【００４３】
別の実施形態によれば、薬剤的に許容され得る担体中に本発明の少なくとも１の化合物を含む医薬組成物が提供される。
【００４４】
本発明のさらなる実施形態によれば、スフィンゴシン−１−リン酸受容体の調節に関連する疾患を治療するための方法が提供される。このような方法は例えば、被験体の必要に応じて、治療上有効な量の少なくとも１の本発明の化合物を含有する医薬組成物を被験体へ投与することによって行うことができる。
【００４５】
これらの化合物は、Ｓ１Ｐ１の調節によって軽減される様々な状態および疾病を有する、ヒトを含む哺乳類の治療：限定はされないが、糖尿病性網膜症、その他の網膜変性状態、ドライアイ、血管新生、および創傷の治療に有用である。
【００４６】
Ｓ１Ｐ１アゴニストの治療上の有用性は、限定はされないが：湿性および乾性の加齢性黄斑変性症、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、網膜浮腫、地図状委縮、緑内障性視神経症、網脈絡膜症、高血圧性網膜症、眼の虚血性症候群、眼の後方の炎症により誘導される線維症の防止、ぶどう膜炎、強膜炎、角膜炎、および網膜脈管炎を含む様々な眼の炎症性疾患のような眼疾患；または、限定はされないが：急性肺傷害、その防止、敗血症、腫瘍転移、アテローム性動脈硬化症、肺水腫、および換気により誘導される肺傷害を含む様々な炎症性疾患のような全身性の血管バリアに関連する疾病；または、限定はされないが：関節リウマチ、クローン病、グレーブス病、炎症性腸疾患、多発性硬化症、重症筋無力症、乾癬、潰瘍性大腸炎、自己免疫性ぶどう膜炎、腎虚血／灌流傷害、接触過敏症、アトピー性皮膚炎、および臓器移植のような自己免疫疾患および免疫抑制；または、限定はされないが：蕁麻疹、気管支喘息、ならびに肺気腫および慢性閉塞性肺疾患を含むその他の気道炎症のような、アレルギーおよびその他の炎症性疾患；または、限定はされないが：虚血再灌流傷害およびアテローム性動脈硬化症のような心筋保護；または、限定はされないが：美容整形皮膚手術による瘢痕のない創傷治癒、眼の外科手術、ＧＩの外科手術、一般的な外科手術、口腔傷害、様々な機械的、熱および火傷傷害、光老化および皮膚老化の防止ならびに治療、ならびに照射により誘導される傷害の防止のような創傷治癒；または、限定はされないが：骨粗鬆症ならびに臀部および足首を含む様々な骨の破砕の治療のような骨形成；または、限定はされないが：内臓痛、糖尿病性神経障害に付随する疼痛、関節リウマチ、慢性の膝および関節痛、腱炎、変形性関節症、神経因性疼痛のような抗侵害受容活性である。
【００４７】
本発明のさらに別の実施形態によれば、スフィンゴシン−１−リン酸受容体の調節に関連する疾患を治療するための方法が提供される。このような方法は例えば、被験体の必要に応じて、治療上有効な量の少なくとも１の本発明の化合物、もしくはそれらのいずれかの組み合わせ、または薬剤的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、結晶形、ならびに個々の異性体、鏡像異性体、およびジアステレオマーを被験体へ投与することによって行うことができる。
【００４８】
本発明は、眼疾患、湿性および乾性の加齢性黄斑変性症、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、網膜浮腫、地図状委縮、緑内障性視神経症、網脈絡膜症、高血圧性網膜症、眼の虚血性症候群、眼の後方の炎症により誘導される線維症の防止、ぶどう膜炎、強膜炎、角膜炎、および網膜脈管炎を含む様々な眼の炎症性疾患；または、全身性の血管バリアに関連する疾病、急性肺傷害、その防止、敗血症、腫瘍転移、アテローム性動脈硬化症、肺水腫、および換気により誘導される肺傷害を含む様々な炎症性疾患；または、自己免疫疾患および免疫抑制、関節リウマチ、クローン病、グレーブス病、炎症性腸疾患、多発性硬化症、重症筋無力症、乾癬、潰瘍性大腸炎、自己免疫性ぶどう膜炎、腎虚血／灌流傷害、接触過敏症、アトピー性皮膚炎、および臓器移植；または、アレルギーおよびその他の炎症性疾患、蕁麻疹、気管支喘息、ならびに肺気腫および慢性閉塞性肺疾患を含むその他の気道炎症；または、心筋保護、虚血再灌流傷害およびアテローム性動脈硬化症；または、創傷治癒、美容整形皮膚手術による瘢痕のない創傷治癒、眼の外科手術、ＧＩの外科手術、一般的な外科手術、口腔傷害、様々な機械的、熱および火傷傷害、光老化および皮膚老化の防止ならびに治療、ならびに照射により誘導される傷害の防止；または、骨形成、骨粗鬆症ならびに臀部および足首を含む様々な骨の破砕の治療；または、抗侵害受容活性、内臓痛、糖尿病性神経障害に付随する疼痛、関節リウマチ、慢性の膝および関節痛、腱炎、変形性関節症、神経因性疼痛を治療する薬剤の製造のための、式Ｉの化合物またはその薬剤的に許容され得る塩に関する。
【００４９】
所定の事例のいずれかにおいて投与される化合物の実際量は、状態の重症度、患者の年齢および体重、患者の一般的な健康状態、状態の原因、および投与経路のような関連する状況を考慮して、医師によって決定され得る。
【００５０】
化合物は患者に、錠剤、液剤、カプセル、散剤などのようないずれかの許容される形によって経口的に投与されるか、または特に患者が悪心を感じる場合には、その他の経路が望ましいかもしくは必要とされる。このようなその他の経路には、経皮、非経口、皮下、鼻腔内、埋め込まれたステント経由、髄腔内、硝子体内、眼の局所、眼の後方、筋肉内、静脈内、および直腸内送達法が、例外なく含まれてよい。加えて製剤は、有効化合物を所定の時間にわたって徐放するか、または治療過程の間の所定の時間に、薬物量を注意深く制御するように設計されてよい。
【００５１】
本発明の別の実施形態によれば、薬剤的に許容され得る担体中の、少なくとも１の本発明の化合物を含む医薬組成物が提供される。「薬剤的に許容され得る」の句は、担体、希釈剤、または賦形剤が、製剤のその他の成分に適合しているはずであり、かつそのレシピエントに対して有害ではないことを意味する。
【００５２】
本発明の医薬組成物は、固体、溶液、エマルション、分散剤、ミセル、リポソームなどの形で用いることができ、得られた組成物は、有効成分として本発明の化合物の１以上を、経腸または非経口の応用に適した有機もしくは無機の担体または賦形剤との混合により含有する。発明化合物は、例えば錠剤、ペレット、カプセル、坐薬、溶液、エマルション、懸濁液、および使用に適したその他のいずれかの形に対する、通常の、無毒性の薬剤的に許容され得る担体と組み合わせてよい。使用できる担体には、固体、半固体、または液体の形での製剤の製造における使用に適した、グルコース、ラクトース、アカシアガム、ゼラチン、マンニトール、デンプンペースト、三ケイ酸マグネシウム、タルク、コーンスターチ、ケラチン、コロイドシリカ、ジャガイモデンプン、尿素、中鎖長トリグリセリド、デキストラン、およびその他の担体が含まれる。加えて、助剤、安定剤、増粘剤、ならびに着色料および芳香剤が用いられてよい。発明化合物は、過程または疾病状態により望まれる効果を生むために十分な量で医薬組成物中に含まれる。
【００５３】
発明化合物を含有する医薬組成物は、例えば錠剤、トローチ剤、舐剤、水性もしくは油性懸濁液、分散剤もしくは顆粒、エマルション、硬もしくは軟カプセル、またはシロップもしくはエリキシル剤として、経口使用に適した形であってよい。経口での使用が意図された組成物は、医薬組成物製造のための、当該技術分野において公知のいずれの方法によっても調製されてよく、このような組成物は、薬剤的に洗練され、口当たりのよい製剤を提供するため、スクロース、ラクトース、またはサッカリンのような甘味料、ペパーミント、冬緑油、またはサクランボのような香味料、着色料、および保存料からなる群より選択される１以上の薬剤を含有してよい。無毒性の薬剤的に許容され得る賦形剤との混合により発明化合物を含有する錠剤もまた、公知の方法によって製造されてよい。使用される賦形剤は、例えば（１）炭酸カルシウム、ラクトース、リン酸カルシウム、またはリン酸ナトリウムのような不活性の希釈剤；（２）コーンスターチ、ジャガイモデンプン、またはアルギン酸のような造粒剤および崩壊剤；（３）トラガカント・ゴム、コーンスターチ、ゼラチン、またはアカシアのような結合剤、ならびに（４）ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、またはタルクのような潤滑剤であってよい。錠剤はコートされていないか、または消化管における崩壊および吸収を遅延させ、それによって長時間にわたる持続作用を提供するため、既知の技術によってコートされてよい。例えば、モノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリルのような時間遅延物質が用いられてよい。
【００５４】
幾つかの場合には、経口での使用のための製剤は、発明化合物が不活性の固形希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、またはカオリンと共に混合される、硬ゼラチンカプセルの形であってよい。これらはまた、発明化合物が水または油溶媒、例えばピーナッツ油、流動パラフィン、またはオリーブ油と共に混合される、軟ゼラチンカプセルの形であってもよい。
【００５５】
医薬組成物は、無菌注射用懸濁液の形であってよい。この懸濁液は、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を用いる、既知の方法に従って処方されてよい。無菌注射用製剤はまた、無毒性の経口的に許容される希釈剤もしくは溶媒中の無菌注射用溶液または懸濁液、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液であってもよい。無菌の固定油が、溶媒または懸濁化剤として慣習的に用いられる。この目的のためには、合成モノもしくはジグリセリド、脂肪酸（オレイン酸を含む）、胡麻油のような天然の植物油、ココナッツ油、ピーナッツ油、綿実油などを含む無刺激性の固定油のいずれか、またはオレイン酸エチルなどのような合成脂肪性ビヒクルが用いられてよい。緩衝液、保存料、酸化防止剤などを、必要に応じて取り込むことができる。
【００５６】
発明化合物はまた、薬物の直腸内投与のための坐薬の形において投与されてもよい。これらの組成物は、発明化合物を、通常の温度では固体であるが、直腸腔内で液化および／または溶解して薬物を放出するココアバター、ポリエチレングリコールの合成グリセリドエステルのような、適切な非刺激性の賦形剤と共に混合することによって調製されてよい。
【００５７】
個々の被験体は症状の重症度に広い変動を示す可能性があり、かつ各薬物はその独特な治療上の特性を有することから、各被験体に用いる正確な投与の方法および投与量は、実行者の慎重さに託されている。
【００５８】
本明細書に記載される化合物および医薬組成物は、ヒトを含む哺乳類において、疾病の治療およびまたはスフィンゴシン−１−リン酸受容体のアゴニストまたは機能的アンタゴニストに応答する状態を緩和するための薬剤として有用である。従って本発明のさらなる実施形態によれば、スフィンゴシン−１−リン酸受容体の調節に関連する疾患を治療するための方法が提供される。このような方法は例えば、被験体の必要に応じて、治療上有効な量の少なくとも１の発明化合物を含有する医薬組成物を被験体へ投与することによって行うことができる。本明細書で用いられる「治療上有効な量」の語は、研究者、獣医師、医師、またはその他の臨床医によって考えられる、被験体の必要に応じた生物学的または医学的応答を誘発し得る医薬組成物の量を意味する。幾つかの実施形態によれば、その必要に応じる被験体は哺乳類である。幾つかの実施形態によれば、哺乳類はヒトである。
【００５９】
本発明は、式Ｉの化合物を調製するための全ての過程にも関する。
【００６０】
本発明による式Ｉの化合物は、合成有機化学の分野における当業者によって理解される従来法と同様に調製することができる。
【００６１】
以下に説明する合成のスキームは、本発明による化合物がどのように作られるかを図示するものである。当業者は、式Ｉにより網羅される本発明のどの化合物の合成のためにも、以下のスキームを日常的に改変および／または適応させることができるであろう。
【００６２】
クマリン誘導体を合成するための一般的なスキーム：
【００６３】
【化２】
2013508385.tif 000003
【００６４】
既知の手順によって調製した置換２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の中間体と、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の望ましいアニリンを、ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートおよびジイソプロピルエチルアミンによって処理した。反応は、室温で１６時間攪拌した。溶液を水で急冷し、産物を酢酸エチルで抽出した。有機層を組み合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機層を濾過した後、減圧下で蒸発させて未精製のアミドを得た。中圧の液体クロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配）を通した精製により、式Ｉの化合物に相当する望ましい化合物が産出された。
【００６５】
【化３】
2013508385.tif 000004
【００６６】
既知の手順によって調製した、ジクロロメタン中の置換２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸の中間体に、ジイソプロピルエチルアミン、および酢酸エチル中のプロピルホスホン酸無水物５０％溶液を加えた。混合物を室温で３０分間攪拌した。室温で一晩攪拌した反応混合物に、望ましいアニリンを加えた。次に反応混合物を氷水上に注ぎ、ジクロロメタンを加えた。有機層を分離して塩水により洗浄した後、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過および濃縮して乾燥させた。残渣をジクロロメタン／ヘキサンと共に粉砕した後、固体を中圧の液体クロマトグラフィーに通して式Ｉの相当化合物を得た。
【００６７】
発明の詳細な説明
前述の一般的な説明および以下の詳細な説明は、単に代表的かつ説明的なものであり、特許請求される発明を限定するものではない。他に特定の記載がない限り、本明細書で用いられる単数形には複数形が含まれる。
【００６８】
本発明の化合物の幾つかには１以上の不斉中心が含まれる可能性があり、該化合物は鏡像異性およびジアステレオマーの形で存在し得ることが、当業者には容易に明らかとなるであろう。他に特定の記載がない限り、本発明の範囲には全ての鏡像異性体、ジアステレオマー、およびラセミ混合物が含まれる。本発明の化合物の幾つかは、薬剤的に許容され得る酸または塩基と塩を形成する可能性があり、本明細書に記載されるこのような化合物の薬剤的に許容され得る塩もまた、本発明の範囲内である。
【００６９】
本発明には、全ての薬剤的に許容され得る、同位体的に濃縮された化合物が含まれる。本発明のいずれの化合物も、プロチウム1Ｈ（またはＨ）の代わりに重水素2Ｈ（またはＤ）、または12Ｃの代わりに13Ｃが濃縮された物質などを使用するように、濃縮されているかまたは天然の比とは異なる１以上の同位体原子を含み得る。Ｎ、Ｏ、およびＳに対して、同様の置換を用いることができる。同位元素の使用は、本発明の分析用および治療用の態様における補助となり得る。例えば重水素の使用は、本発明の化合物の代謝（率）を変化させることによって、ｉｎ  ｖｉｖｏでの半減期を延長させ得る。これらの化合物は、同位体的に濃縮された試薬の使用により、記載される製法に従って調製することができる。
【００７０】
以下の実施例は例示的な目的のみのためであり、意図されたものではなく、かつこれらはいかなる様式によっても本発明を限定するものとして解釈されてはならない。当業者は、以下の実施例に、本発明の精神または範囲を超えることなく変動および改変がなされ得ることを理解するであろう。
【００７１】
当業者に明らかであり得るように、個々の異性体型は、それらの混合物を従来法により分離することによって得ることができる。例えばジアステレオマー異性体の場合には、クロマトグラフィーによる分離が用いられてよい。
【００７２】
実施例で言及される化合物のＩＵＰＡＣ名は、ＡＣＤバージョン８によって作成した。
【００７３】
実施例中に特定の他の記載がない限り、化合物の性質決定は以下の方法によって行った。
【００７４】
ＮＭＲスペクトルを３００または６００ＭＨｚ  Varianにおいて記録し、室温にて取得した。化学シフトは、内部トリメチルシリルまたは残余の溶媒シグナルのいずれかを基準としたｐｐｍによって表す。
【００７５】
合成について記載していない試薬、溶媒、触媒は全て、Sigma Aldrich、Fluka、Bio-Blocks、Ryan Scientific、Syn Chem、Chem-Impex、Aces Pharmaのような化学専門業者から購入したが、ＣＡＳ登録番号［ＣＡＳ＃］について言及されている幾つかの既知の中間体は、既知の手順に従って研究室内で調製した。
【００７６】
他に報告していない限り、通常、本発明の化合物はメタノール／ジクロロメタン溶媒系の勾配を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。
【００７７】
実施例では以下の略語が用いられる：
ＮＨ3  アンモニア
ＢＯＣ  ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
ＣＨ3ＣＮ  アセトニトリル
ＰＰＰＡ  プロピルホスホン酸無水物
ＰＳＩ  平方インチあたりのポンド
ＣｌＳＯ2ＯＨ  クロロスルホン酸
ＤＩＰＥＡ  ジイソプロピルエチルアミン
ＤＣＭ  ジクロロメタン
ＤＭＦ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＨＡＴＵ  ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート
ＮａＯＨ  水酸化ナトリウム
ＭｅＯＨ  メタノール
ＣＤ3ＯＤ  重水素化メタノール
ＮＨ3  アンモニア
ＨＣｌ  塩酸
ＮａＩＯ4  過ヨウ素酸ナトリウム
Ｎａ2ＳＯ4  硫酸ナトリウム
ＯＮ  一晩
Ｒ．Ｔ．  室温
ＭｇＳＯ4  硫酸マグネシウム
ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル
ＣＤＣｌ3  重水素化クロロホルム
ＤＭＳＯ−ｄ6  重水素化ジメチルスルホキシド
ＭＰＬＣ  中圧液体クロマトグラフィー
ＴＦＡ  トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン
ＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2  ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド
ＬｉＣｌ  塩化リチウム
Ｐｄ（ＰＰｈ3）4  テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム
ＣＨ3ＣＮ  アセトニトリル
ＴＥＡ  トリエチルアミン
ＥＤＴＡ  エチレンジアミン四酢酸
ＢＣｌ3  三塩化ホウ素
ＮａＨＣＯ3  炭酸水素ナトリウム
ＴＢＭＥ  ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル
ＣＨ3ＣＨＯ  アセトアルデヒド
Hantzschエステル  １，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−３，５−ピリジンジカルボン酸ジエチル
【００７８】
以下に説明する合成のスキームは、本発明による化合物がどのように作られるかを図示するものである。当業者は、式Ｉにより網羅される本発明のどの化合物の合成のためにも、以下のスキームを日常的に改変および／または適応させることができるであろう。
【００７９】
本発明の幾つかの化合物は、一般に、文献による市販の出発物質から一段階で調製することができる。
【実施例】
【００８０】
実施例１
化合物１
Ｎ−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）−７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド
７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸（ＣＡＳ  ９５２５０４−５０−６）（中間体１）（０．２０ｇ．０．７６ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（２０ｍＬ）中、３−フルオロ−２−メチル−フェニルアミン［ＣＡＳ  ４４３−８６−７］（０．０９ｍＬ．０．８４ｍｍｏｌ）をＨＡＴＵ（０．４２ｇ、１．１ｍｍｏｌ）とジイソピルエチルアミン（０．３８ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）で処理した。反応は撹拌しながら室温で１６時間行った。溶液を水で急冷し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をまとめＮａ2ＳＯ4上で乾燥した。有機層をろ過し、真空下で蒸発させ、未精製の表題化合物を得た。ＭＰＬＣ（ｇｒａｄｉｅｎｔＭｅＯＨ／ＤＣＭ）による精製により０．１４ｇ（５０％）の化合物１を得た。
【００８１】
1H NMR (600 MHz, CDCl3- d3) δ 10.92 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.11 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.25-7.17 (m, 1H), 6.98 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.87 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 2.93-2.78 (m, 2H), 2.34 (d, J = 1.3 Hz, 3H), 1.67-1.60 (m, 2H), 1.00 (t, J = 7.3 Hz, 3H). 
【００８２】
実施例２
中間物２
８−エチル−７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
工程１：１，３−シクロヘキサンジオン（１０ｇ、８９．２ｍｍｏｌ）、４０％水性ＣＨ3ＣＨＯ（４９．４ｇ、４４５．９ｍｍｏｌ）をメタノール（４０ｍＬ）に溶解し、次いで窒素下でＨａｎｔｚｓｃｈエステル（２２．７ｇ、８９．２ｍｍｏｌ）とピリジン（２．１ｇ、１８．７４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた淡黄色の混合物を室温で一晩撹拌したのち、濃縮して粗生成物を得、その粗生成物を、ＣＨ2Ｃｌ2（４０ｍＬ）とヘキサン誘導体（６０ｍＬ）の混合物中で再スラリー化し、２−エチル−１，３−シクロヘキサンジオン（８．６ｇ、６９％）を得た。
【００８３】
工程２：２−エチル−１，３−シクロヘキサンジオン（１５ｇ、１０７ｍｍｏｌ）、メシチレン（２４０ｍＬ）および５％Ｐｄ／Ｃ（７．８ｇ）をフラスコに入れた。反応物を１６０℃で２日間撹拌した。ろ過により得た粗生成物をクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、２−エチル−３−ヒドロキシフェノール（２．２ｇ、１５％）を得た。
【００８４】
工程３：ＤＭＦ（４６ｍＬ）をフラスコに入れ、０℃でＰＯＣｌ3（３０．２ｇ、１９４．３４ｍｍｏｌ）を液滴で添加した。混合物を−５℃で３０分撹拌し、その後ＤＭＦ（４０ｍＬ）中２−エチル−３−ヒドロキシフェノール（８．９５ｇ、６４．７８ｍｍｏｌ）溶液を添加した。３．５時間後、反応混合物を２ＭのＮａＯＨ水溶液に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２ｘ２００ｍＬ）で抽出した。残った水性溶液を、５ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨ約５に中和し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ２００ｍＬ）で抽出した。ＥｔＯＡｃ相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥して濃縮し、クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、所望の生成物（１１ｇ、６２％）を得た。
【００８５】
工程４：水素化ナトリウム（６０％、２．８ｇ）を、ＤＭＳＯ（８０ｍＬ）中２−エチル−３，４−ジヒドロキシベンズアルデヒド（５．８ｇ、３４．９３ｍｍｏｌ）溶液に、窒素下、−１０℃で何度かに分けて添加し、得られた混合物を−１０℃で１．５時間撹拌した。次いで、沃化メチル（４．９６ｇ、３４．９３ｍｍｏｌ）を液滴で添加した。溶液を室温に温め、一晩撹拌した。反応溶液を氷／水に注ぎ入れ、ＴＢＭＥで抽出した。まとめた有機相を無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濃縮して粗生成物を得、得られた粗生成物をクロマトグラフィーで精製して２−ヒドロキシ−４−メトキシ−３−エチル−ベンズアルデヒド（３．７５ｇ，５５％）を得た。
【００８６】
工程５：エタノール（９３ｍＬ）中２−ヒドロキシ−４−メトキシ−３−エチル−ベンズアルデヒド（３．１ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）溶液にマロン酸ジエチル（２．８ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）とピペリジン（１．５ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで反応混合物を氷浴／水浴で０℃に冷却し、形成された沈殿物をろ過し、エタノールで洗浄し、７−メトキシ−２−オキソ−８−エチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルエステル（３．１ｇ、６５％）を得た。
【００８７】
工程６：ＴＨＦ（６２ｍＬ）中７−メトキシ−２−オキソ−８−エチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルエステル（３．１ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）溶液に、１ＭのＮａＯＨ（２５ｍＬ）溶液を０℃で添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物は氷浴／水浴で０℃に冷却し、１ＭのＨＣｌ溶液を添加してｐＨを約１に調整した。形成された沈殿物をろ過し、水で洗浄し、乾燥し、表題の中間体２（２．５５ｇ、９９％）を得た。
【００８８】
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.95 (br s, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.71 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.08 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
【００８９】
実施例３
中間体３
７，８−ジエトキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
工程１：水素化ナトリウム（６０％，６４ｇ）を２，３，４−トリヒドロキシベンズアルデヒド（６１．６ｇ、４００ｍｍｏｌ）溶液に、窒素下、−１０℃で何度かに分けて添加した。得られた混合物を−１０℃で１．５時間撹拌し、次いでヨードエタン（２０６ｇ、１．３２ｍｏｌ）を液滴で添加した。溶液を室温に温め、一晩撹拌した。反応溶液を氷／水（３．５ｋｇ）に注ぎ入れ、ＴＢＭＥ（５００ｍＬｘ５）で抽出した。まとめた有機相を飽和ＮａＨＣＯ3（４００ｍＬ×３）と水（４００ｍＬ×２）で洗い、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濃縮して粗生成物（５０ｇ）を得、この粗生成物はさらに精製することなく次工程で直接使われた。
【００９０】
工程２：工程１で得られた未精製の２，３，４−トリエトキシベンズアルデヒド溶液（５０ｇ）ＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、次いで温度を約２５℃に保ちつつ、ＣＨ2Ｃｌ2（１８８ｍＬ）中の１ＭのＢＣｌ3を徐々に添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液に注意深く注ぎ入れた。溶液は、濃縮したＨＣｌを添加してｐＨ約１に調整した。有機相を分離し、水相をＴＢＭＥで抽出した。まとめた有機相を無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濃縮して粗生成物を得、その粗生成物をクロマトグラフィーで精製して、所望の生産物（９．８ｇ、２１％）を得た。
【００９１】
工程３：工程２で得た材料（１１．２ｇ、５３．３ｍｍｏｌ）とマロン酸ジエチル（８．５４ｇ、５３．３ｍｍｏｌ）を窒素下で無水エタノール（３１０ｍＬ）に溶解した。混合物を氷／水で冷却し、ピペリジン（４．５４ｇ、５３．３ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２時間撹拌した。反応溶液を−２０℃で３時間保管した。ろ過により未精製の固体を得、その固体を冷却したエタノールで洗ったのちＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濃縮して粗生成物を得た。その粗生成物をクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、所望の生成物（１４．０ｇ、８５．９％）を得た。
【００９２】
工程４：工程３で得た材料（１４．０ｇ、４５．７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２８０ｍＬ）に溶解し、氷／水で冷却したのち１ＭのＮａＯＨ水溶液（２２０ｍＬ）を添加し、室温で一晩撹拌した。有機相を分離し、水相をＴＢＭＥ（１００ｍＬｘ３）で抽出した。水相を１ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨ約１に調節し、ＣＨ2Ｃｌ2を添加した。ＣＨ2Ｃｌ2相を分離し、水相をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。まとめたＣＨ2Ｃｌ2を無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濃縮して、表題化合物として淡黄色の固体を得た。
【００９３】
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.98 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.61 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.20 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.07 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.37 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.28 (t, J = 7.0 Hz, 3H). 
【００９４】
実施例 ４
中間体 ４ 
８−イソプロポキシ−７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
工程１：２，３，４−トリメトキシベンズアルデヒドの溶液（９．８１ｇ、５０ｍｍｏｌ）をＣＨ2Ｃｌ2（２５０ｍＬ）に溶解し、次いでＢＣｌ3溶液（１Ｍ、ＣＨ2Ｃｌ2中、５０ｍＬ）を液滴で添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、その後さらに等量のＢＣｌ3溶液（ＣＨ2Ｃｌ2中１Ｍ、５０ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、１０％ＮａＨＣＯ3に注ぎ入れた。水層を、２ＭのＨ2ＳＯ4でｐＨ約１に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濃縮して灰色の生成物（７．４ｇ、８８％）を得た（７．４ｇ、８８％）。
【００９５】
工程２：前工程で得た化合物（２０ｇ、１１８．９４ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＳＯ（３００ｍＬ）中水素化ナトリウム溶液（６０％、１１ｇ）に添加した。混合物を４０分撹拌し、ヨウ化カリウム（２０．０ｇ、１２０．５ｍｍｏｌ）を添加し、さらに１０分撹拌したのち、２−ブロモプロパン（１５．０ｇ、１２２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を一晩撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、濃縮して粗生成物を得、その粗生成物をクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、所望の生成物（５．４ｇ、２１％）を得た。
【００９６】
工程３：前工程で得た化合物（１０．８ｇ、５１．３７ｍｍｏｌ）とマロン酸ジエチル（８．９ｇ、５５．５７ｍｍｏｌ）を窒素下で無水エタノール（３００ｍＬ）に溶解した。混合物を氷／水で冷却し、次いでピペリジン（４．７ｇ、５５．２０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２時間撹拌した。反応溶液を−２０℃で３時間保管した。ろ過により未精製の固体を得、その個体を冷却したエタノールで洗い、乾燥して所望の生成物（１０．４ｇ、６５％）を得た。
【００９７】
工程４：前工程で得た材料（８．３ｇ、２７．１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解し、氷／水で冷却した。次いで１ＭのＮａＯＨ水溶液（５０ｍＬ）を添加し、室温で一晩撹拌した。有機相を分離し、水相をＴＢＭＥ（５０ｍＬｘ２）で抽出した。残った水相を１ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨ約１に調整し、０℃に冷却した。ろ過と乾燥により、淡黄色の表題の中間体（７ｇ、２５．１６ｍｍｏｌ、９３．２％）を得た。
【００９８】
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.98 (br s, 1H), 8.68 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.50-4.34 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 1.24 (d, J = 6.2 Hz, 6H).
【００９９】
実施例５
中間体５
８−エトキシ−７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸
工程１：２，３，４−トリメトキシベンズアルデヒド（９．８１ｇ、５０ｍｍｏｌ）の溶液をＣＨ2Ｃｌ2（２５０ｍＬ）に溶解し、次いでＢＣｌ3溶液（１Ｍ，ＣＨ2Ｃｌ2中、５０ｍＬ）を液滴で添加した。混合物を室温で２時間撹拌したのち、さらに等量のＢＣｌ3溶液（１Ｍ、ＣＨ2Ｃｌ2中、５０ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、１０％ＮａＨＣＯ3に注ぎ入れた。水層を２ＭのＨ2ＳＯ4でｐＨ約１に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出し，Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濃縮して灰色の生成物（７．４ｇ、８８％）を得た。
【０１００】
工程２：前工程で得た生成物（１０．０ｇ、５９．４７ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＳＯ（２００ｍＬ）中水素化ナトリウム溶液（４．８ｇ、６０％、１２０ｍｍｏｌ）に添加した。混合物を２０分撹拌し、ヨードエタン（９．４ｇ，６０．２７ｍｍｏｌ）を添加したのち一晩撹拌した。反応を水でクエンチし、濃硫酸でｐＨ約６に調整し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＨ2Ｏと飽和ＮａＣｌ水溶液で洗い、乾燥し、濃縮して、褐色の油性生成物（１２ｇ、５５％）を得た。
【０１０１】
工程３：前工程で得た生成物（１０．８ｇ、５５ｍｍｏｌ）とマロン酸ジエチル（８．９ｇ、５５．６ｍｍｏｌ）を、窒素下で無水エタノール（３００ｍＬ）に溶解した。混合物を氷／水で冷却し、次いでピペリジン（４．７ｇ、５５．２ｍｍｏｌ）を添加して、室温で２時間撹拌した。反応溶液を−２０℃で３時間保管した。ろ過により未精製の固体を得、その個体を冷却したエタノールで洗い、乾燥して所望の生成物（１０．４ｇ、３５．６ｍｍｏｌ、６５％）を得た。
【０１０２】
工程４：前工程で得た生成物（１５．０ｇ、５１．３２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３００ｍＬ）に溶解し、氷／水で冷却し、次いで１ＭのＮａＯＨ水溶液（１５０ｍＬ）を添加し、室温で一晩撹拌した。有機相を分離し、水相をＴＢＭＥ（１００ｍＬｘ３）で抽出した。残った水相を１ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨ約１に調整し、０℃に冷却した。ろ過と乾燥により、淡黄色の表題化合物（１３．２ｇ、４９．９６ｍｍｏｌ、９７．５％）を得た。
【０１０３】
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.00 (br s, 1H), 8.68 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.06 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 1.28 (t, J = 7.0 Hz, 3H). 
【０１０４】
化合物２〜１６、１８〜２０、２２〜２４、２６〜４０、４３〜４５、４７、４８、５１、５４、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６４、６５、６２、６３、６９、７０、７１および７２が、化合物１のための実施例１に記載された方法と同様にして、中間体１（ほかに断りがない限り）および対応するアミンから作成された。使用した試薬および結果を下記の表１に示す。
【０１０５】
【表１−１】
2013508385.tif 000005
【０１０６】
【表１−２】
2013508385.tif 000006
【０１０７】
【表１−３】
2013508385.tif 000007
【０１０８】
【表１−４】
2013508385.tif 000008
【０１０９】
【表１−５】
2013508385.tif 000009
【０１１０】
【表１−６】
2013508385.tif 000010
【０１１１】
【表１−７】
2013508385.tif 000011
【０１１２】
【表１−８】
2013508385.tif 000012
【０１１３】
【表１−９】
2013508385.tif 000013
【０１１４】
【表１−１０】
2013508385.tif 000014
【０１１５】
【表１−１１】
2013508385.tif 000015
【０１１６】
【表１−１２】
2013508385.tif 000016
【０１１７】
【表１−１３】
2013508385.tif 000017
【０１１８】
【表１−１４】
2013508385.tif 000018
【０１１９】
【表１−１５】
2013508385.tif 000019
【０１２０】
実施例６
化合物１７
Ｎ−（２−エチルピリジン−３−イル）−７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド
工程１：ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２−ブロモ−３−ニトロピリジン［ＣＡＳ  １９７５５−５３−４］（０．６００ｇ、２．９０ｍｍｏｌ）、ＬｉＣｌ（０．８０ｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2（０．２０ｇ、０．２８０ｍｍｏｌ）およびトリブチル（ビニル）スタンナン（１．０ｇ、３．４２ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃で一晩加熱した。標準的な水性処理の後、粗生成物を（１０％ＥｔＯＡＣ／ヘキサン誘導体）を使用してＭＰＬＣで精製し、黄色の油を得た。
【０１２１】
工程２：黄色の油（０．２５ｇ、２．０８ｍｍｏｌ）を、５０ｐｓｉで、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中１０％  Ｐｄ／Ｃ上で１６時間水素化した。その混合物を後ろ過し、（ＣＨ2Ｃｌ2中５％ＭｅＯＨ）を使用してＭＰＬＣで精製し、固体として２−エチルピリジン−３−アミンを得た。
【０１２２】
工程３：２−エチルピリジン−３−アミンを実施例１に使用された方法で置換した。
【０１２３】
1H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 11.03 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.64 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 4.8, 8.4 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.00 (q, J = 7.5 Hz, 2 H), 2.87 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 1.67-1.59 (m, 2H), 1.40 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.00 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
【０１２４】
実施例７
化合物２１
（４−｛［（７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メチルフェニル）ホスホン酸
工程１：４−ヨード−２−メチルアニリン［ＣＡＳ  １３１９４−６８−８］（０．５１ｇ、２．２１ｍｍｏｌ）、ジエチルホスホネート（０．３０ｍＬ、２．３２ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．３２５ｍＬ、２．３３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（ｃａｔ．）の溶液を９０℃で一晩加熱した。溶液を室温に冷却しＥｔＯＡｃを添加した。標準的な水性処理の後、粗生成物をＭＰＬＣ（３０−５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン誘導体）で精製し、次工程で使用した。
【０１２５】
工程２：ジエチル（４−アミノ−３−メチルフェニル）ホスホネートを実施例１で使用した方法で置換した。
【０１２６】
工程３：工程２で得た、先のアミド溶液（０．０８、０．１６４ｍｍｏｌ）、ＣＨ3ＣＮ（５ｍＬ）中ブロモトリメチルシラン（０．５５ｇ、３．４１ｍｍｏｌ）を８０℃で一晩加熱した。溶液を室温まで放冷した後、揮発性物質を留去した。残渣をＭＰＬＣ（ＮＨ3／ＭｅＯＨ）で精製した。その後ＣＨＣｌ3中ついでＭｅＯＨ中で研和し、黄色の固体として化合物２１を得た。
【０１２７】
1H NMR (600 MHz, d-TFA) δ 9.32 (s, 1H), 8.24 (br s, 1H), 7.95-7.89 (m, 2H), 7.87 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.14 (s, 3H), 3.02 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.59 (s, 3H), 1.78-1.70 (m, 2H), 1.08 (t, J = 7.2 Hz, 3H). 
【０１２８】
実施例８
化合物２５ 
（３−クロロ−４−｛［（７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−２H−クロメン−３−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル）ボロン酸 
工程１：２−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン［ＣＡＳ  ７２１９６０−４３−６］実施例１を使用した方法で置換した。
【０１２９】
工程２：ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ中の、工程１で得たアミド混合物（０．１５ｇ、０．３０２ｍｍｏｌ）に、ＮａＩＯ4（０．２２ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３０分撹拌した。次いで１ＮＨＣｌ（０．３０ｍＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加し、２日間撹拌した。２日後、水を添加し固体をろ過した。固体をＥｔＯＡｃで洗い、ＭＰＬＣ（５％  ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）でろ過して、表題化合物を得た。
【０１３０】
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.32 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.54-8.46 (m, 1H), 8.17 (s, 2H), 7.96-7.86 (m, 2H), 7.76-7.74 (m, 1H), 7.24-7.16 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.80-2.65 (m, 2H), 1.65-1.45 (m, 2H), 1.0-0.84 (m, 3H).
【０１３１】
実施例９
化合物４１
Ｎ−（４−アミノ−２−メチルフェニル）−７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（４−アミノ−３−メチルフェニル）カルバマート［ＣＡＳ  ３２５９５３−４１−１］実施例１で使用した方法で置換した。
【０１３２】
工程２：ＣＨ2Ｃｌ2（２５ｍＬ）中の、工程１で得た化合物（０．４８ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（３．４０ｍＬ、１３．６ｍｍｏｌ）中、４．０ＭＨＣｌで室温で処理し、一晩撹拌した。溶液を蒸発させた後エーテルで研和し、次いでろ過により表題化合物を得た。
【０１３３】
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.70 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.23 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.24-7.16 (m, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.55 (br s, 3H), 2.73 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.56-1.53 (m, 2H), 0.92 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
【０１３４】
実施例１０
化合物４２
Ｎ−（６−アミノ−２−メチルピリジン−３−イル）−７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド
【０１３５】
工程１：６−メチル−５−ニトロピリジン−２−アミン［ＣＡＳ  ２２２８０−６２−２］（０．３８ｇ，２．４８ｍｍｏｌ）を５０ｐｓｉで、ＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１０ｍＬ）中１０％  Ｐｄ／Ｃ（０．３５ｇ）で一晩水素化し、淡黄色の固体として６−メチルピリジン−２，５−ジアミンを得た。
【０１３６】
工程２：６−メチルピリジン−２，５−ジアミン実施例１で使用した方法で置換した。
【０１３７】
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.61 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.15 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.39 (br s, 2H), 3.97 (s, 3H), 2.88-2.84 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 1.70-1.60 (m, 2H), 0.99 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
【０１３８】
実施例１１
化合物４６
７−メトキシ−Ｎ−｛２−メチル−６−［（メチルスルホニル）アミノ］ピリジン−３−イル｝−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド
【０１３９】
化合物４２（０．２０ｇ、０．５４５ｍｍｏｌ）をＴＥＡ（０．１５ｍＬ、１．０８ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（２０ｍＬ）中メタンスルホニルクロリド（０．９０ｍＬ）０℃で処理した。反応は室温で一晩撹拌しながら行い、その後一晩４０℃に加熱した。標準水性処理の後、粗生成物をＭＰＬＣ（５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン誘導体）で精製し、表題化合物を得た。
【０１４０】
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.55 (s, 1H), 10.39 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.27 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.29 (s, 3H), 2.73 (t, 7.8, 2H), 2.44 (s, 3H), 1.56-1.52 (m, 2H), 0.90 (t, J = 7.8 Hz, 3H). 
【０１４１】
化合物４９、５２および５３は、化合物４６のために、実施例１１に記載された方法と同様にして作成された。使用した試薬および結果を下記の表２に示す。
【０１４２】
【表２】
2013508385.tif 000020
【０１４３】
実施例１２
化合物５０
Ｎ−［４−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド
工程１：４−アミノ−３−（トリフルオロメチル）フェノール［ＣＡＳ  ４４５−０４−５］（０．２９２ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）、イミダゾール（０．２８０ｇ、４．１１ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（５ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン（０．３６ｇ、２．３２ｍｍｏｌ）室温で一晩撹拌した。標準水性処理の後、粗生成物を（１０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン誘導体）を使用してＭＰＬＣで精製し、橙色の油を得た。
【０１４４】
工程２：４−（（ｔｅｒｔ−ブチルメチルシリル）オキシ）−２−（トリフルオロメチル）アニリンを、実施例１で使用した方法で置換した。
【０１４５】
工程３：ＴＨＦ（５ｍＬ）中の、工程２で得た化合物（０．２３ｇ、０．４３０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ中の１．０ＭのＴＢＡＦ（０．４８０ｍＬ、０．４８０ｍｍｏｌ）溶液で、０℃で３０分処理した。溶剤を除去し、残渣をＭＰＬＣ（４０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン誘導体）で精製し、表題化合物を得た。
【０１４６】
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.71 (s, 1H), 10.08 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 7.94-7.91 (m, 2H), 7.21 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.09-7.07 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 2.75-2.70 (m, 2H), 1.58-1.50 (m, 2H), 0.91 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
【０１４７】
実施例１３
化合物５５
７−メトキシ−Ｎ−｛２−メチル−４−［（メチルスルホニル）メチル］フェニル｝−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド
工程１：４−（ブロモメチル）−２−メチル−１−ニトロベンゼン［ＣＡＳ  １４１２８１−３８−１］（１．４５ｇ、６．１１ｍｍｏｌ）を固体として、ＤＭＦ中ナトリウムメタンチオラート（０．５０ｇ、６．７８ｍｍｏｌ）に０℃で添加した。反応混合物を一晩、徐々に室温に温めた。標準水性処理の後、粗生成物をＭＰＬＣ（７．５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン誘導体）で精製して油を得、その油を次工程で使用した。
【０１４８】
工程２：ＣＨ2Ｃｌ2（１５ｍＬ）中メチル（３−メチル−４−ニトロベンジル）スルファン（０．８４０ｇ、４．２６ｍｍｏｌ）に、ｍ−ＣＰＢＡ（３．０ｅｑ）を添加し、室温で２時間添加した。標準水性処理の後、粗生成物をＭＰＬＣ（６０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン誘導体）で精製し、次工程で使用した。
【０１４９】
工程３：工程２で得られた先の化合物を、５０ｐｓｉで、ＭｅＯＨ／ＴＨＦ（３０ｍＬ）中１０％  Ｐｄ／Ｃ（０．０８４ｇ）で、３．５時間水素化した。反応混合物をＭＰＬＣ（１％  ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）でろ過、精製し、淡橙色の固体として２−メチル−４（（メチルスルホニル）メチル）アニリンを得た。
【０１５０】
工程 ４： ２−メチル−４−（（メチルスルホニル）メチル）アニリンを実施例１で使用した方法で置換した。
【０１５１】
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.74 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.24 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.29-7.21 (m, 3H), 4.41 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 2.89 (s, 3H), 2.80-2.71 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.60-1.50 (m, 2H), 0.92 (t, J = 7.2 Hz, 3H). 
【０１５２】
実施例１４
化合物６６
Ｎ−［４−（アミノスルホニル）−２−メチルフェニル］−７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド
ＣＨ2Ｃｌ2（５．０ｍＬ）中の、中間体１（０．１０ｇ，０．３８１ｍｍｏｌ）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．１ｍＬ，０．５７２ｍｍｏｌ）と、酢酸エチル（０．３４０ｍＬ，０．５７２ｍｍｏｌ）中のプロピルホスホン酸無水物５０％溶液を添加した。混合物を３０分室温で撹拌した。４−アミノ−３−メチルベンゼスルホンアミド［ＣＡＳ＃５３２９７−７０−４］（０．０７１ｇ，０．３８１ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、室温で一晩撹拌した。次いで反応混合物を氷水（２５ｍＬ）の上に注ぎ入れ、ＣＨ2Ｃｌ2（２５ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、ブライン（２５ｍＬ）で洗い、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、乾燥するまで濃縮した。残渣をＣＨ2Ｃｌ2／ヘキサン誘導体で研和し、次いで固体をＭＰＬＣで精製し、白色の固体として表題化合物を得た。
【０１５３】
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.95 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.46 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.79-7.65 (m, 2H), 7.33-7.18 (m, 3H), 3.98 (s, 3H), 2.81-2.71 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.64-1.50 (m, 2H), 0.94 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
【０１５４】
実施例１５
化合物６７
３−｛［（４−｛［（７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メチルフェニル）スルホニル］アミノ｝プロパン酸
工程１：ＣＨ2Ｃｌ2（５．０ｍＬ）中の、ＷＯ２００９０１９１６７の手順に従って作成された７−メトキシ−Ｎ−（２−メチルフェニル）−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド溶液（０．１０４ｇ、０．２９６ｍｍｏｌ）に、ＣＨ2Ｃｌ2（１．５ｍＬ）中クロルスルホン酸（０．１９６ｍＬ、２．９６ｍｍｏｌ）を０℃で液滴で添加した。混合物を室温まで温め、一晩撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、氷水（２５ｍＬ）で注意深くクエンチし、ＣＨ2Ｃｌ2（２５ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、ブライン（２５ｍＬ）で洗い、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、乾燥するまで濃縮した。黄色の固体、４−（７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキシアミド）−３−メチルベンゼン−１−塩化スルホニルをそれ自体として、次工程で使用した。
【０１５５】
工程２：ＴＨＦ（７．０ｍＬ）中４−（７−メトキシ−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキシアミド）−３−メチルベンゼン−１−塩化スルホニル（０．０５４ｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル−３−アミノプロパネート塩酸塩（０．０２８ｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（０．０８６ｍＬ、０．５００ｍｍｏｌ）を添加した。室温で一晩撹拌した後、溶剤を乾燥するまで濃縮し、ＣＨ2Ｃｌ2に再溶解し、水で洗った。有機層を分離し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、乾燥するまで濃縮し、白色の固体を得た。
【０１５６】
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.97 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.50 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.69 (br s, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.24 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 2.87-2.96 (m, 2H), 2.79-2.70 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.33 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.60-1.48 (m, 2H), 1.37 (s, 9H), 0.92 (t, J = 7.3 Hz, 3H). 
【０１５７】
工程３：固体をＣＨ2Ｃｌ2（４．５ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）で処理した。室温で５時間撹拌した後、溶剤を乾燥するまで濃縮して、黄色の固体として表題化合物を得た。
【０１５８】
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.91 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.44 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.64 (br s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.50 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.92-2.82 (m, 2H), 2.64-2.73 (m, 2H), 2.37 (s, 4H), 2.34-2.20 (m, 3H), 1.57-1.43 (m, 2H), 0.87 (t, J = 7.5 Hz, 3H). 
【０１５９】
実施例１６
化合物６８
７−メトキシ−Ｎ−｛２−メチル−４−［（メチルアミノ）スルホニル］フェニル｝−２−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−クロメン−３−カルボキサミド
化合物６８は、化合物６７のための実施例１５の方法で、工程２のメチルアミンを置換して作成した。
【０１６０】
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.97 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.50 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.32 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 2.74 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.62-1.49 (m, 2H), 0.92 (t, J = 7.3 Hz, 3H). 
【０１６１】
実施例１７
ＧＴＰγ35Ｓ結合アッセイ
本発明の化合物のＳ１Ｐ１活性を、ＧＴＰγ35Ｓ結合アッセイを使用して検査した。安定してＳ１Ｐ１受容体を発現している細胞における、化合物の、ヒトＳ１Ｐ１受容体を活性化する能力またはブロックの活性化 （ｂｌｏｃｋ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ）について評価した。その結果の一部を表３に示す。
【０１６２】
ＧＴＰγ35Ｓ結合は、ＨＥＰＥＳ（２５ｍＭ）、ｐＨ７．４、ＭｇＣｌ2（１０ｍＭ）、ＮａＣｌ（１００ｍＭ）、ジチオトレイトール（０．５ｍＭ）、ジギトニン  ０．００３％、０．２ｎＭ  ＧＴＰγ35Ｓ、および容積１５０μｌの５μｇの膜たんぱく質を含む培地で測定された。他に示されない限り、被験化合物は、０．０８ないし５，０００ｎＭの濃度範囲で含まれていた。膜を１００μＭの５’−アデニリルイミド２リン酸で３０分インキュベートし、続いて１０μＭのＧＤＰで氷上で１０分インキュベートした。薬剤溶液と膜を混合し、次いでＧＴＰγ35Ｓを添加することにより反応を開始し、２５°Ｃで３０分継続した。反応混合物を、真空化、Ｗｈａｔｍａｎ ＧＦ／Ｂフィルターでろ過し、３ｍＬの氷冷緩衝液（ＨＥＰＥＳ  ２５、ｐＨ７．４、ＭｇＣｌ2  １０およびＮａＣｌ  １００）で３回洗浄した。フィルターを乾燥してシンチラントと混合し、35Ｓ活性β−カウンターを使用して35Ｓの活性を測定した。アゴニストが存在しない状態のそれを差し引くことにより、刺激薬誘発のＧＴＰγ35Ｓ結合を得た。結合のデータを、非線形回帰法を使用して分析した。アンタゴニストアッセイでは、濃度範囲０．０８ないし５０００ｎＭの被験アンタゴニストの存在下で、反応混合物には１０ｎＭのＳ１Ｐが包まれていた。
【０１６３】
活性能力：ＧＴＰγ35ＳからのＳ１Ｐ１受容体：ｎＭ，（ＥＣ50）、
【０１６４】
【表３】
2013508385.tif 000021
【０１６５】
実施例１８
マウスのリンパ球減少症アッセイ
検査薬は、３％（ｗ／ｖ）２−ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン（ＨＰＢＣＤ）と１％  ＤＭＳＯを含む溶液中に、最終濃度１ｍｇ／ｍｌになるように作成し、体重２０〜２５ｇの雌性Ｃ５７ＢＬ６マウス（ＣＨＡＲＬＥＳ  ＲＩＶＥＲＳ）に１０ｍｇ／Ｋｇの投与量で皮下注射する。Ｇｏｌｄｅｎｒｏｄ アニマルランセットで、薬剤処理の５、２４、４８、７２および９６時間後に、顎下皮膚に穿刺することにより血液サンプルを得る。血液は、ＥＤＴＡ3カリウム塩を含むｍｉｃｒｏｖｅｔｔｅｓ（ＳＡＲＳＴＥＤＴ）に採取する。血液サンプル中のリンパ球はＨＥＭＡＶＥＴ  Ｍｕｌｔｉｓｐｅｃｉｅｓ  Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ  Ｓｙｓｔｅｍ，  ＨＥＭＡＶＥＴ  ＨＶ９５０ＦＳ  （Ｄｒｅｗ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｉｎｃ．）を使用して測定する。
【０１６６】
（Ｈａｌｅ，  Ｊ．  ｅｔ  ａｌ  Ｂｉｏｏｒｇ．  ＆  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔ．  １４  （２００４）  ３３５１）．
【０１６７】
【化４】
2013508385.tif 000022
【国際調査報告】
2013508385.tif 000025
2013508385.tif 000026
2013508385.tif 000027