(57)【要約】  式Ｉのシクロプロピルアミド誘導体、及び／又はその製薬学的に許容される塩の製造方法、及びそれに関連する中間体が提示されている。式Ｉの少なくとも１つのシクロプロピルアミド誘導体、又はその製薬学的に許容される塩は、少なくとも１つのヒスタミンＨ３受容体が関連する状態を処置するのに有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉａ：
【化１】
2013520413.tif 000019
の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項２】
式ＩＸ：
【化２】
2013520413.tif 000020
の化合物を、（１）塩基及び過酸化物；次いで（２）酸性溶液と反応させることを含んでなる、請求項１に記載の化合物の製造方法。
【請求項３】
前記塩基が水酸化ナトリウムである、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記過酸化物が過酸化水素である、請求項２又は３に記載の方法。
【請求項５】
前記酸性溶液が硫酸水素ナトリウムの水溶液である、請求項２〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
式ＩＸの化合物が、式ＶＩＩＩ：
【化３】
2013520413.tif 000021
（式中、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩである）
の化合物を、金属、金属シアン化物、及び触媒と反応させることによって製造されることを特徴とする、請求項２に記載の方法。
【請求項７】
ＸがＢｒである、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記金属が亜鉛である、請求項６又は７に記載の方法。
【請求項９】
前記金属シアン化物がシアン化亜鉛（ＩＩ）である、請求項６〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
前記触媒がビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）である、請求項６〜９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
式ＶＩＩＩの化合物が、式ＶＩＩ：
【化４】
2013520413.tif 000022
（式中、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩである）
の化合物を、（１）第一の塩基及びトリＣ1-6アルキルホスホノアセタートの混合物；次いで（２）第二の塩基と反応させることによって製造される、請求項６に記載の方法。
【請求項１２】
式ＶＩＩの化合物が、式ＶＩ：
【化５】
2013520413.tif 000023
（式中、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩであり、そしてＬＧは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、トシラート、ブロシラート、ノシラート、メシラート、又はトリフラートである）
の化合物を、塩基と反応させることによって製造される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
式ＶＩの化合物が、式Ｖ：
【化６】
2013520413.tif 000024
（式中、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩであり、そしてＬＧは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、トシラート、ブロシラート、ノシラート、メシラート、又はトリフラートである）
の化合物を、還元剤及びキラルなオキサザボロリジンと反応させることによって製造される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
式Ｉｂ：
【化７】
2013520413.tif 000025
の化合物、又はその製薬学的に許容される塩を製造する方法であって、
その方法が、式Ｉａ：
【化８】
2013520413.tif 000026
の化合物を、（１）活性化剤、及び（２）式ＩＶａ：
【化９】
2013520413.tif 000027
の化合物、又はその適切な塩と反応させることを含んでなる、上記方法。
【請求項１５】
前記活性化剤が、１，１’−カルボニルジイミダゾールである、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
式ＩＶａの化合物、又はその適切な塩が、式ＩＩＩａ：
【化１０】
2013520413.tif 000028
の化合物を酸と反応させることによって製造されることを特徴とする、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
式ＩＩＩａの化合物が、式ＩＩａ：
【化１１】
2013520413.tif 000029
の化合物を、シクロブタノン及び還元剤と反応させることによって製造される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
式Ｉｃ：
【化１２】
2013520413.tif 000030
の化合物、又はその製薬学的に許容される塩を製造する方法であって、その方法が、式Ｉａ：
【化１３】
2013520413.tif 000031
の化合物を、（１）活性化剤及び式ＩＶｂ：
【化１４】
2013520413.tif 000032
の化合物、又はその適切な塩、及び（２）塩基と反応させることを含んでなる、上記方法。
【請求項１９】
活性化剤が、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールと１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩の混合物である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
式ＩＶｂの化合物が、式ＩＩＩｂ：
【化１５】
2013520413.tif 000033
の化合物を酸と反応させることによって製造される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
前記酸が塩酸である、請求項１６又は２０に記載の方法。
【請求項２２】
式ＩＩＩｂの化合物が、式ＩＩｂ：
【化１６】
2013520413.tif 000034
の化合物を、シクロブタノン及び還元剤と反応させることによって製造されることを特徴とする、請求項２０に記載の方法。
【請求項２３】
前記還元剤がトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムである、請求項１７又は２２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
式Ｉのシクロプロピルアミド誘導体、及び／又はその製薬学的に許容される塩、並びにそれに関連する中間体を製造する方法が本明細書中に提供されている。少なくとも１つの式Ｉのシクロプロピルアミド誘導体、又はその製薬学的に許容される塩は、少なくとも１つのヒスタミンＨ３受容体が関連する状態を処置するために有用である。
【背景技術】
【０００２】
新規な薬剤を開発する際、ヒスタミンＨ３受容体が目下注目されている。このＨ３受容体は、中枢及び末梢神経系の双方、皮膚、及び、例えば、肺、腸、恐らく脾臓、及び胃腸管などの臓器中に存在しているシナプス前自己受容体である。最近の知見によれば、Ｈ３受容体は、インビトロ並びにインビボで内因性の構成的活性（すなわち、アゴニスト不存在下でも活性である）を有していることが示唆されている。インバースアゴニストの機能を果たす化合物は、この活性を抑制することができる。このヒスタミンＨ３受容体は、ヒスタミン、及びまた、例えば、セロトニン及びアセチルコリンなどの他の神経伝達物質の放出を調節することが示されている。例えば、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト、又はインバースアゴニストなどのある種のヒスタミンＨ３リガンドは、脳内で神経伝達物質の放出を増加させることができ、一方、例えば、ヒスタミンＨ３受容体アゴニストなどの他のヒスタミンＨ３リガンドは、ヒスタミンの生合成を抑制することができ、かつ神経伝達物質の放出を抑制することができる。このことによって、ヒスタミンＨ３受容体アゴニスト、インバースアゴニスト、及びアンタゴニストは、神経細胞活性の仲立ちをしうることが示唆される。上記のことから、ヒスタミンＨ３受容体を標的とする新規な治療薬を開発しようとする努力がなされている。
【０００３】
特許文献１には、例えば、４−（（トランス）−２−［（４−シクロブチルピペラジン−イル）カルボニル］−シクロプロピル｝−ベンズアミド（エナンチオマー１；実施例４３）などのいくつかのシクロプロピルアミド誘導体の合成について記載されている。こうした化合物を製造する方法の改善、殊に大規模合成に適している方法は好都合であろう。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】米国特許出願公開第２００９／００７６０２０号
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
式Ｉ：
【化１】
2013520413.tif 000002
［式中、
Ｙは、ＯＨ、
【化２】
2013520413.tif 000003
である］
のシクロプロピルアミド誘導体、及びその製薬学的に許容される塩を製造する方法が本明細書中で説明されている。
【０００６】
式Ｉａ：
【化３】
2013520413.tif 000004
の化合物、又はその製薬学的に許容される塩が本明細書中で述べられている。
【０００７】
この開示にわたって、必要に応じて、有機合成の技術分野の当業者が容易に理解する方法で、種々の反応体及び中間体に適切な保護基が加えられ、そしてその後そこから除去されうることが理解されるべきである。こうした保護基を用いる従来から行なわれている手順並びに適切な保護基の例は、例えば、“Protective Groups in Organic Synthesis,” T. W. Green, P. G. M. Wuts, Wiley-Interscience, New York，（1999）中に記載されている。
【０００８】
化学処理によって基又は置換基を別の基又は置換基に変換することは、最終生成物へ向けての合成経路におけるどんな中間体又は最終生成物に対しても行うことができる；変換の種類は、分子中に含まれている他の官能基が変換に使用される条件又は試薬に本質的に適合しないことだけによって限定される。こうした本質的に非適合性であること、及びしかるべき変換及び適切な順番での合成工程を行なうことによってそれを迂回する方法は、有機合成の技術分野の当業者によって容易に理解するところである。
【０００９】
変換の例は下記に示されており、そして記載されている変換によって、変換が例として挙げられている一般の基又は置換基だけに限定されることがないことが理解される。適切な他の変換の言及及び説明は、“Comprehensive Organic Transformations−A Guide to Functional Group Preparations” R. C. Larock, Wiley VCH, 2nd Edition (1999）中に示されている。
【００１０】
例示的な反応条件は下記に示されており、そして記載されている反応条件によって、記載した反応条件だけに限定されることがないことが理解される。他の適切な反応条件の言及及び説明は、例えば、“Advanced Organic Chemistry”，March 6th Edition, Wiley Interscience (2007)，及び“Organic Synthesis”，Smith，2nd Edition, McGraw Hill, (2001）などの有機化学のテキストブック中に記載されている。
【００１１】
中間体及び最終生成物を精製する手法には、例えば、カラム又は回転板（rotating plate）による順相及び逆相クロマトグラフィー、再結晶化、蒸留及び液体−液体又は固体−液体抽出などが含まれ、これらはすべて当技術分野の当業者によって容易に理解されるところである。
【００１２】
用語“アミノ保護基（amino-protecting group）”とは、アミノ基が結合する分子上の他の場所で起こる反応において、アミノ基が反応することを防ぐようにアミノ基に結合することができる当分野で認識されているモイエティを意味する。許容可能なアミノ保護基には、例えば、“Protective Groups in Organic Synthesis”, 4th edition, Wiley Interscience, 2006に記載されているアミノ保護基が含まれるが、これらに限定されることはない。アミノ保護基は、例えば、ウレタンタイプ保護基（これはまた、カルバメート系保護基とも呼ばれる）がありえ、そしてこれには、例えば、ベンジルオキシカルボニルなどのアリールアルキルオキシカルボニル基；及び、例えば、メトキシカルボニル及びｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルなどのアルコキシカルボニル基が含まれるが、これらには限定されない。通例、アミノ保護基はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである。
【００１３】
一般に、式Ｉの化合物は、以下のスキーム及び当技術分野の当業者の一般的知識に従って、及び／又は後に続く実施例中に記載されている方法に従って製造することができる。溶媒、温度、圧力、及び他の反応条件については、当技術分野の当業者が容易に選択することができる。出発物質は商業的に利用可能であるか、あるいは当技術分野の当業者によって容易に製造される。
【００１４】
用語“Ｃ1-6アルキル（Ｃ1-6alkyl）”とは、１〜６個の炭素原子を含む直鎖状又は分岐鎖上のアルカン（炭化水素）ラジカルを意味する。例示的な“Ｃ1-6アルキル（Ｃ1-6alkyl）”基には、例えば、メチル；エチル；プロピル；イソプロピル；１−メチルプロピル；ｎ−ブチル、ｔ−ブチル；イソブチル；ペンチル；ヘキシル；及びイソヘキシルが含まれるが、これらに限定されない。
【００１５】
【化４】
2013520413.tif 000005
【００１６】
スキーム１に示されている化合物の場合、ＰＧは、アミノ保護基であり；そしてＲは、Ｈ又はＣ1-6アルキルである。
【００１７】
一実施態様では、Ｃ1-6アルキルは、メチル、エチル、プロピル、及びイソプロピルから選択される。
【００１８】
別の実施態様では、アミノ保護基は、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである。
【００１９】
更なる実施態様では、ＲはＨである。
【００２０】
更に別の実施態様では、Ｒはメチルである。
【００２１】
また更なる実施態様では、式ＩＩ、ＩＩＩ及びＩＶの化合物は、それぞれ、式ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶａ及びＩＶｂの化合物である。
【００２２】
【化５】
2013520413.tif 000006
【００２３】
また更なる実施態様では、式ＩＩ、ＩＩＩ及びＩＶの化合物は、式ＩＩａ、式ＩＩｂ、式ＩＩＩａ、式ＩＩＩｂ、式ＩＶａ、及び式ＩＶｂから選択される。
【００２４】
またなお更なる実施態様では、式ＩＩ、ＩＩＩ、又はＩＶによる化合物は、例えば、酢酸塩、又は二塩酸塩などの適切な塩の形態でありうる。
【００２５】
ある実施態様では、式ＩＶａ及びＩＶｂの化合物は、二塩酸塩の形態でありうる。
【００２６】
工程１：
式ＩＩＩによる化合物は、式ＩＩによる化合物を、例えば、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、エタノール、又は酢酸、又は２つ若しくはそれより多い溶媒を含む溶媒混合物［例えば、エタノール及び酢酸を含む溶媒混合物など］などの適切な溶媒中、シクロブタノン及び適切な還元剤［例えば、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム又はシアノ水素化ホウ素ナトリウムなど］と処理することによって得ることができる。式ＩＩによる化合物は、商業的に入手可能であり、例えば、（Ｒ）−Ｂｏｃ−２−メチルピペラジン［Lanzhou Boc Chemical Co.から商業的に入手可能である］、及びＮ−Ｂｏｃ−ピペラジン［Sigma-Aldrichから商業的に入手可能である］を含む。ある実施態様では、式ＩＩＩによる化合物は、単離せずに、その代わりに工程２にそのまま持ち越される。
【００２７】
工程２：
式ＩＶによる化合物は、式ＩＩＩによる化合物を、例えば、ジオキサン、ジクロロメタン、２−プロパノール、又は２つ若しくはそれより多い溶媒を含む適切な混合物［例えば、２−プロパノール及びトルエンを含む溶媒混合物など］などの適切な溶媒中、例えば、酸［一例として、塩酸、トリフルオロ酢酸、又はスルホン酸など］などの適切な試薬と処理して、アミノ基を脱保護することによって得ることができる。
【００２８】
【化６】
2013520413.tif 000007
【００２９】
スキーム２中に示されている化合物の場合、Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩであり；そしてＬＧは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、トシラート、ブロシラート、ノシラート（nosylate）、又はメシラートである。
【００３０】
別の実施態様では、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩであり、そしてＬＧは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、トシラート、ブロシラート、ノシラート、又はメシラートである。更なる実施態様では、ＸはＢｒである。また更なる実施態様では、ＬＧはＣｌである。更に別の実施態様では、ＬＧは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、又はトシラートである。またなお更なる実施態様では、ＸはＢＲであり、そしてＬＧはＣｌである。
【００３１】
工程１及び２：
式ＶＩ（工程１）及びＶＩＩ（工程１及び２、後者の場合には、ステップワイズ法か、あるいはテレスコーピング式手順（telescope procedure）による）による化合物は、例えば、酵素的変換、触媒的水素移動（catalytic transfer hydrogenation）又は還元［還元剤と共にキラルオキサザボロリジンを用いる］によって、引き続いて適切な溶媒中、相転移触媒の存在下、又は不存在下で塩基処理することによって化合物Ｖから得ることができる。こうした変換の説明は、例えば、Speciality Chemicals Magazine, 27(8), 32-33(2007); WO2008064817; Faming Zhuanli Shenqing, 101747211; WO 2006036015; WO 2006028290; WO 2007011065; Organic Letters (2002), 4(24), 4373-4376; WO 2002051781; Tetrahedron (2004), 60(34), 7411-7417; Organic Letters (2007), 9(2), 255-257; 及び Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1 (2001), (10), 1204-1211中に見出すことができる。
【００３２】
一実施態様では、式ＶＩによる化合物は、例えば、テトラヒドロフラン、２−メチル−テトラヒドロフラン、トルエン、ジクロロメタン、又はその２つ若しくはそれより多い混合物などの適切な溶媒中に溶解した、式Ｖによる化合物を、ｉ）適切な還元剤［例えば、テトラヒドロフラン、２−メチル−テトラヒドロフラン、トルエン、ジクロロメタン、又はその２つ若しくはそれより多い混合物などの適切な溶媒中の、例えば、ボラン*ＴＨＦ又はジメチルスルフィドボラン（borane dimethylsulfide）など］、及びｉｉ）キラルオキサザボロリジン［例えば、（Ｒ）−（＋）−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジン（CAS-No.112022-83-0）など］を含む溶液に加えることによって得ることができる。
【００３３】
別の実施態様では、式ＶＩＩによる化合物は、式ＶＩの化合物を、例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、２−メチル−テトラヒドロフラン、又はその２つ若しくはそれより多い混合物などの適切な第一の溶媒中、例えば、アンモニウム塩（例えば、メチルトリブチルアンモニウムクロリド又はテトラブチルアンモニウムクロリド）、ヘテロ環アンモニウム塩（例えば、１，１’−ジベンジル−４，４’−ビピリジニウムジクロリド、１，２，３−トリメチルイミダゾリウムメチルスルファート）、又はホスホニウム塩（例えば、テトラブチルホスホニウムクロリド又はテトラフェニルホスホニウムクロリド）などの相転移触媒と、例えば、水である適切な第二の溶媒中に希釈した、例えば、水酸化ナトリウムなどの適切な塩基と共に処理することによって得ることができる。一実施態様では、この第一及び第二の溶媒は、一緒に混和すると２相を形成する。
【００３４】
更に別の実施態様では、式ＶＩＩによる化合物は、式ＶＩの化合物を、例えば、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、水、又はその２つ若しくはそれより多い混合物などの適切な溶媒中、例えば、水酸化ナトリウム又は水酸化リチウムなどの適切な塩基と処理することによって得ることができる。また更なる実施態様では、ＸがＢｒであり、そしてＬＧがＣｌであるときは、この塩基は水酸化ナトリウムである。
【００３５】
式Ｖによる化合物は、商業的に入手可能であり、そして例えば、Jiangyan Keyan Fine Chemical Co. Ltd.から商業的に入手可能である１−（４−ブロモ−フェニル）−２−クロロ−エタノンを含む。式ＶＩＩによる化合物は商業的に入手可能であり、そして例えば、American Custom Chemicals Corp.から商業的に入手可能である（Ｒ）−２−（４−ブロモ−フェニル）−オキシランを含む。
【００３６】
ある実施態様では、式ＶＩによる化合物は単離せずに、その代わり工程２にそのまま持ち越される。ある実施態様では、式ＶＩＩによる化合物は、単離せずに、その代わり工程３にそのまま持ち越される。
【００３７】
工程３：
式ＶＩＩＩによる化合物は、例えば、ＷＯ ２００６０８７１６９及びOrg. Proc. Res.
Dev. 2002, 6, 618中に記載されている方法によって式ＶＩＩによる化合物から得ることができる。
【００３８】
一実施態様では、式ＶＩＩＩによる化合物は、ｉ）例えば、ヘキサンなどの適切な溶媒中、適切な第一の塩基、例えば、アルキルリチウム（例えば、ｎ−ヘキシルリチウム）など、及びｉｉ）例えば、テトラヒドロフラン、２−メチル−テトラヒドロフラン、又はその混合物などの適切な溶媒中、適切なトリＣ1-6アルキルホスホノアセタート（例えば、トリエチルホスホノアセタート、トリメチルホスホノアセタート、及びメチルジエチルホスホノアセタート）の溶液を調製し、そして例えば、テトラヒドロフラン、２−メチル−テトラヒドロフラン、又はその混合物などの適切な溶媒中、式ＶＩＩによる化合物をそれと混合させることによって得ることができる。この結果生じた混合物を更に、例えば、水酸化ナトリウム又は水酸化リチウムなどの適切な第二の塩基と処理する。第二の塩基を添加する前に、式ＶＩＩＩの化合物の遊離のカルボン酸基が存在しているアルキルエステル［例えば、エチルエステルなど］を含む単離しない中間体が形成される。一実施態様では、第二の塩基の添加前に形成される単離しない中間体を分離する。
【００３９】
更なる実施態様では、式ＶＩＩＩによる化合物を、例えば、エタノール、水、トルエン、イソオクタン、又はその２つ若しくはそれより多い混合物などの適切な溶媒を用いて再結晶化することによって精製する。
【００４０】
ＸがＢｒである一実施態様では、第一の塩基は、ｎ−ヘキシルリチウムであり；トリＣ1-6アルキル ホスホノアセタートはトリエチルホスホノアセタートであり；そして第二の塩基は水酸化ナトリウムである。
【００４１】
式Ｖによる化合物は、商業的に入手可能であり、そして例えば、BOC Sciencesから商業的に入手可能である、（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−ブロモフェニル）シクロプロパンカルボン酸を含む。
【００４２】
工程４：
式ＩＸによる化合物は、式ＶＩＩＩによる化合物を、例えば、ジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒中、亜鉛（例えば、亜鉛末）などの適切な金属；例えば、ビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）などの適切な触媒；及び例えば、シアン化亜鉛（ＩＩ）（zinc-(II)-cyanide）などの適切な金属シアン化物と処理することによって得ることができる。
【００４３】
ある実施態様では、式ＩＸによる化合物は単離せずに、その代わり工程５にそのまま持ち越される。
【００４４】
工程５
式Ｉａによる化合物は、式ＩＸによる化合物を、例えば、水などの適切な溶媒中、例えば、水酸化ナトリウムなどの適切な塩基、及び例えば、過酸化水素などの適切な過酸化物と処理し、引き続いて例えば、硫酸水素ナトリウム水溶液などの適切な酸性溶液と処理することによって得ることができる。
【００４５】
【化７】
2013520413.tif 000008
【００４６】
工程１．１
式Ｉｂによる化合物は、式Ｉａによる化合物を、例えば、テトラヒドロフラン、クロロホルム、ジメチルホルムアミド、２−メチル−テトラヒドロフラン、又はその２つ又はそれより多い混合物などの適切な溶媒中、例えば、１，１’−カルボニルジイミダゾールなどの適切な活性化剤と処理し、次に式ＩＶａによる化合物又は例えば、二塩酸塩などのその適切な塩、及び例えば、トリエチルアミン若しくはジイソプロピルエチルアミンなどの適切な塩基を加えることによって得ることができる。
【００４７】
一実施態様では、式Ｉｂによる化合物は、式Ｉａによる化合物を、例えば、ジメチルホルムアミド、Ｍｅ−ＴＨＦ、水、又はその混合物などの適切な溶媒中、例えば、Ｎ−メチルモルホリン、ジイソプロピルエチルアミン、若しくはトリエチルアミンなどの適切な塩基の存在下で、式ＩＶａの化合物、又は例えば、二塩酸塩などのその適切な塩、及び例えば、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート、１，１’−カルボニルジイミダゾール、又は１−ヒドロキシベンゾトリアゾールと１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩の混合物などの適切な活性化剤と処理することによって得ることができる。
【００４８】
工程１．２
式Ｉｃによる化合物は、式Ｉａによる化合物を、例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、水、又はその混合物などの適切な溶媒中、例えば、Ｎ−メチルモルホリン又はジイソプロピルエチルアミンなどの適切な塩基の存在下で、式ＩＶｂの化合物、又は例えば、二塩酸塩などのその適切な塩、及び例えば、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート、又は１−ヒドロキシベンゾトリアゾールと１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩の混合物などの適切な活性化剤と処理することによって得ることができる。
【００４９】
一実施態様では、式Ｉｃによる化合物は、式Ｉａによる化合物を、例えば、テトラヒドロフラン、クロロホルム、ジメチルホルムアミド、２−メチル−テトラヒドロフラン、又はその２つ若しくはそれより多い混合物などの適切な溶媒中、例えば、１，１’−カルボニルジイミダゾールなどの適切な活性化剤と処理し、次に式ＩＶｂによる化合物又は例えば、二塩酸塩などのその適切な塩、及び例えば、トリエチルアミン若しくはジイソプロピルエチルアミンなどの適切な塩基を加えることによって得ることができる。
【００５０】
本発明の一局面は、式Ｉｂ及びＩｃの化合物の製造のための中間体として使用される式Ｉａ：
【化８】
2013520413.tif 000009
の化合物、又はその製薬学的に許容される塩である。
【発明を実施するための形態】
【００５１】
実施例
本発明は下記の実施例中で更に明確にされる。この実施例は説明のみの目的で示されていることが理解されるべきである。前記論議及び実施例から、当技術分野の当業者であれば、本発明の本質的な特徴を確認することができ、そしてその趣旨及び範囲から逸脱することなく、本発明を種々の使用及び条件に適合するように種々の修正及び改変をすることができる。その結果として、本発明は、以下に述べられている例示的な実施例によっては限定されることはない。
【００５２】
温度はすべて、摂氏（℃）単位であり、補正されていない。
【００５３】
別途記載のない限り、実施例化合物を製造する際に使用される市販試薬を更に精製せずに受理したまま使用した。
【００５４】
別途記載のない限り、実施例化合物を製造する際に使用される溶媒は、市販の無水グレードであり、更に乾燥又は精製することはせずに使用した。
【００５５】
出発物質はすべて、別途記載のない限り、商業上入手可能である。
【００５６】
以下の略語が本明細書中で使用されうる：ＣＢＳ：コーリー・バクシ・柴田（Corey-Bakshi-Shibata）；13Ｃ ＮＭＲ：炭素核磁気共鳴；ｄ：二重線；ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド；ＥＤＣＩ×ＨＣｌ：１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩；ＥＳ：エレクトロスプレー；ｇ：グラム；ｈ：時間（複数を含む）；1Ｈ ＮＭＲ：プロトン核磁気共鳴；ＨＰＬＣ：高圧液体クロマトグラフィー；ｋｇ：キログラム；Ｌ：リットル；ｍ：多重線；Ｍ：モル（の）ｍＬ；ミリリットル；ＭＨｚ：メガヘルツ；ｍｉｎ：分（複数を含む）；ｍｍｏｌ：ミリモル；ｍｏｌ：モル；ＭＳ：質量分析；ＮＭＭ：Ｎ−メチル−モルホリン；ｐｐｍ：百万分率；ｓ：一重線；２−ＭｅＴＨＦ：２−メチル−テトラヒドロフラン；ｂｒ．：ブロード；Ｂｕ：ブチル；ｃａｌｃｄ：計算値；Celite（登録商標）：珪藻土ろ過剤のブランド、セライトコーポレーション（Celite Corporation）（登録トレーダー）；ｄ：二重線；ｄｄ：二重線の二重線；ｄｄｄ：二重線の二重線の二重線；ｄｄｄｄ：二重線の二重線の二重線の二重線；ＤＡＢＣＯ：１，４−ジアゾビシクロ［２．２．２］オクタン；ＤＣＥ：ジクロロエタン；ＤＣＭ：ジクロロメタン；ＤＩＰＥＡ：Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン；ＤＭＥ：ジメチルエーテル；ＤＭＥＡ：ジメチルエチルアミン；ｄｑ：四重線の二重線；ｄｔ：三重線の二重線；ＥＤＣ：１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩；ＥＳＩ：エレクトロスプレーイオン源；ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル；ＥｔＯＨ：エタノール；ｇ：グラム；ｈ：時間（複数を含む）；ＨＢＴＵ：Ｏ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ウロニウム−ヘキサフルオロ−ホスファート；ＨＯＢＴ：Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール；ＨＲＭＳ：高分解能質量分析法；ｉＰｒＯＨ：イソプロパノール；ＭｅＯＨ：メタノール；ｍｇ：ミリグラム；ＭｇＳＯ4：無水硫酸マグネシウム（乾燥剤）；ＭＰＬＣ：中圧液体クロマトグラフィー；ＭＴＢＥ：メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル；ＮａＨＣＯ3：重炭酸ナトリウム；ＮＨ4Ｃｌ：塩化アンモニウム；ｑ：四重線；ｑｕｉｎ：五重線；ｒｔ：室温；ｓａｔ；飽和した；ｔ：三重線；ＴＥＡ：トリエチルアミン；ｔＢｕＯＨ：ｔｅｒｔ−ブタノール；ｔｄ：二重線の三重線；ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸；及びＴＨＦ：テトラヒドロフラン。
【００５７】
質量スペクトルは、１２０℃で、Xbridge C18カラム，３．０×５０ｍｍ，２．５μｍ 粒径を用いるAlliance 2795（ＬＣ（移動相：５〜９０％Ｂ；Ａ：Ｈ2Ｏ（０．１％ギ酸を含む），Ｂ：ＣＨ3ＣＮ，８．６分 稼動）及びWaters Micromass ZQ検出器から構成されるWaters MSによって記録した。質量分析計は、陽性又は陰性イオンモードで作動するエレクトロスプレーイオン源（ＥＳＩ）を備えていた。質量分析計は、ｍ／ｚ １２０〜８００でスキャンした。
【００５８】
1Ｈ ＮＭＲスペクトルは、Bruker UltraShield Advance 400MHz／５４ｍｍスペクトロメーターによって記録し、そしてXWIN-NMR version 2.6 softwareで処理した。化学シフト（δ）は、使用した重水素化溶媒から百万分率単位で報告された。
【００５９】
13Ｃ ＮＭＲスペクトルは、Bruker UltraShield Advance 125MHz／５４ｍｍスペクトロメーターによって記録し、そしてXWIN-NMR version 2.6 softwareで処理した。化学シフト（δ）は、使用した重水素化溶媒から百万分率単位で報告された。
【００６０】
実施例１
（Ｒ）−１−（４−ブロモ−フェニル）−２−クロロ−エタノール
【化９】
2013520413.tif 000010
ジメチルスルフィドボラン（Borane dimethylsulfide）（２．０ｋｇ，２４．８ｍｏｌｅｓ，９４％ｗ／ｗ）を、ｔジャケット（ジャケット（jacket）温度）＝２０℃で、トル
エン（８Ｌ）中に混ぜ入れた。トルエン溶液としての（Ｒ）−（＋）−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジン（２．６ｋｇ，２．７４ｍｏｌｅｓ，１Ｍ）を加えた。充填容器をトルエン（０．５Ｌ）でリンスし、そしてｔジャケットを４５℃に設定した。Jiangyan Keyan Fine Chemical Co. Ltdから商業的に入手可能である１−（４−ブロモ−フェニル）−２−クロロ−エタノン（７．８４ｋｇ，３３．６ｍｏｌｅｓ）を、別々の容器で２−ＭｅＴＨＦ（７５Ｌ）中に溶解し、そして第一の容器内のｔインナー（内部（inner）温度）が４０℃を超えたとき、２−ＭｅＴＨＦ溶液を３時間にわたって加えた。後者の容器は、２−ＭｅＴＨＦ（２Ｌ）でリンスし、そして反応混合物に加え、これはｔジャケット＝４５℃で１時間撹拌したままにした。試料を次のグラジエント法（移動相２０〜９５％Ｂ；Ａ：５％ＣＨ3ＣＮ（０．１％ＴＦＡを含むＨ2Ｏ中），Ｂ：９５％ＣＨ3ＣＮ（０．０８５％ＴＦＡを含むＨ2Ｏ中），１０分稼動）を用い、Chromolith Performance RP-18e，４．６×１００ｍｍによるＨＰＬＣによって分析すると、この時点で完全な変換を示した。この反応混合物を、ｔジャケット＝１０℃に冷却し、その後ＭｅＯＨ（３６Ｌ）でゆっくりクエンチした。ＭｅＯＨの一回目のリットルを３０分間にわたって加え、そして残りを更に３０分間にわたって加えた。ＭｅＯＨを真空下にてｔジャケット＝５０℃で留去した。残った有機溶液をｔジャケット＝２０℃に冷却し、Ｈ2Ｏ中の１Ｍ ＨＣｌ（７Ｌ濃ＨＣｌ＋７３Ｌ Ｈ2Ｏ）で洗浄し、そして真空下にてｔジャケット＝５０℃でおよそ４０Ｌまで濃縮した。２−ＭｅＴＨＦ溶液中に得られた実施例１は、１０℃で２０時間貯蔵することができ、あるいは直ちに次の合成工程で使用することができる。
【００６１】
実施例２
（Ｒ）−２−（４−ブロモ−フェニル）−オキシラン
【化１０】
2013520413.tif 000011
Aliquat（登録商標）１７５（メチルトリブチルアンモニウムクロリド）（１．１２ｋｇ，４．７５ｍｏｌｅｓ）を、ｔジャケット＝２０℃で２−ＭｅＴＨＦ溶液（３３．６ｍｏｌｅｓ，４０Ｌ）としての実施例１に加えた。Ｈ2Ｏ（２Ｌ）中に希釈したＮａＯＨ（５．１ｋｇ，５７．４ｍｏｌｅｓ，４５％ｗ／ｗ）を、２０分間にわたって加えた。この反応混合物をｔジャケット＝２０℃で２時間にわたって撹拌したままにした。試料を次のグラジエント法（移動相２０〜９５％Ｂ；Ａ：５％ＣＨ3ＣＮ（０．１％ＴＦＡを含むＨ2Ｏ中），Ｂ：９５％ＣＨ3ＣＮ（０．０８５％ＴＦＡを含むＨ2Ｏ中），１０分稼動）を用い、Chromolith Performance RP-18e，４．６×１００ｍｍによるＨＰＬＣによって分析すると、この時点で完全な変換を示した。水相を分離し、そして有機相をＨ2Ｏ（２×２５Ｌ）で洗浄した。２−ＭｅＴＨＦ（２５Ｌ）を加え、そして有機相を真空下にてｔジャケット＝５０℃でおよそ３０Ｌまで濃縮した。２−ＭｅＴＨＦ溶液中に得られた実施例２は、５℃で１４０時間時間貯蔵することができ、又は直ちに次の合成工程で使用することができる。
【００６２】
実施例３
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−ブロモ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸
【化１１】
2013520413.tif 000012
トリエチルホスホノアセタート（１０．５Ｌ，５１．９ｍｏｌｅｓ，９８％ｗ／ｗ）を、ｔジャケット＝−２０℃で２−ＭｅＴＨＦ（１４Ｌ）中に溶解した。ヘキサン中のヘキシルリチウム（２１Ｌ，４８．３ｍｏｌｅｓ，２．３Ｍ）を、ｔインナー（内部温度）が０℃を越えないように維持する速度で加えた。充填容器を２−ＭｅＴＨＦ（３Ｌ）でリンスし、そしてこの反応溶液をｔジャケット＝１０℃で撹拌したままにした。２−ＭｅＴＨＦ溶液（３３．６ｍｏｌｅｓ，３０Ｌ）としての実施例２を２０分間にわたって加えた。充填容器を２−ＭｅＴＨＦ（２Ｌ）でリンスし、そしてこの反応溶液をｔジャケット＝６５℃で少なくとも１６時間撹拌したままにした［但し、最後の３時間はｔジャケット＝７５℃にした］。試料を次のグラジエント法（移動相２０〜９５％Ｂ；Ａ：５％ＣＨ3ＣＮ（０．１％ＴＦＡを含むＨ2Ｏ中），Ｂ：９５％ＣＨ3ＣＮ（０．０８５％ＴＦＡを含むＨ2Ｏ中），１０分稼動）を用い、Chromolith Performance RP-18e，４．６×１００ｍｍによるＨＰＬＣによって分析すると、中間体、（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−ブロモ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルへの完全な変換を示した。この反応溶液をｔジャケット＝２０℃に冷却した。Ｈ2Ｏ（１２Ｌ）中に希釈したＮａＯＨ（７．６ｋｇ，８５．５ｍｏｌｅｓ，４５％ｗ／ｗ）を２０分にわたって加えた。得られた反応溶液は、ｔジャケット＝６０℃で少なくとも２時間撹拌したままにした。試料を次のグラジエント法（移動相２０〜９５％Ｂ；Ａ：５％ＣＨ3ＣＮ（０．１％ＴＦＡを含むＨ2Ｏ中），Ｂ：９５％ＣＨ3ＣＮ（０．０８５％ＴＦＡを含むＨ2Ｏ中），１０分稼動）を用い、Chromolith Performance RP-18e，４．６×１００ｍｍによるＨＰＬＣによって分析すると、この時点で完全な変換を示した。この反応溶液をｔジャケット＝２０℃に冷却し、水相を分離し、そして有機相をＨ2Ｏ（３７Ｌ）で抽出した。水相を集め、これをＨ2Ｏ（１２．５Ｌ）中に希釈したＨ3ＰＯ4（９Ｌ，１３１ｍｏｌｅｓ，８５％ｗ／ｗ）で酸性にし、ｐＨ＜３．５にした。希釈したＨ3ＰＯ4（水性）の１７ＬだけがｐＨ＜３．５を達成するために用いられた。この酸性の水相を２−ＭｅＴＨＦ（２×１５Ｌ）で抽出した。集められた有機相（２−ＭｅＴＨＦ（２Ｌ）のリンス液を含む）を真空下にてｔジャケット＝５０℃でおよそ１１Ｌまで濃縮した。この２−ＭｅＴＨＦ溶液をｔジャケット＝３５℃で、ＥｔＯＨ（１４．５Ｌ）で希釈し、そしてＨ2Ｏ（１６Ｌ）を２０分にわたって加えた。この反応溶液をｔジャケット＝２８℃に冷却した。シード（１６ｇ，０．０６６ｍｏｌｅｓ）を加え、そしてこの溶液をｔジャケット＝２８℃で２時間撹拌した。この反応混合物を６時間にわたってｔジャケット＝０℃に冷却し、そして少なくとも１時間撹拌したままにした。追加のＨ2Ｏ（８Ｌ）を４０分間にわたって加え、そして生成物をろ別し、そして冷却したＨ2Ｏ（１０Ｌ）で洗浄した。真空下にて４０℃で乾燥すると、６．１８ｋｇの実施例３（２１．５ｍｏｌｅｓ，８４％ｗ／ｗ）が、７．８４ｋｇの１−（４−ブロモ−フェニル）−２−クロロ−エタノン（３３．６ｍｏｌｅｓ）からの４工程にわたる収率６４％で得られた。
【００６３】
実施例３の再結晶化：２バッチの実施例３（６．１８＋７．０４ｋｇ）をＥｔＯＨ（５２Ｌ）中に混ぜ入れ、そしてｔジャケット＝７０℃で加熱した。Ｈ2Ｏ（５２Ｌ）を加えた。この反応溶液を２．５時間にわたってｔジャケット＝３０℃に冷却した。Ｈ2Ｏ（１６Ｌ）を２０分間にわたって加え、そしてこの結晶体を３時間にわたってｔジャケット＝２０℃に冷却した。この生成物をろ別し、Ｈ2Ｏ（８Ｌ）とＥｔＯＨ（２Ｌ）の混合物で洗浄した。真空下にて４０℃で乾燥すると、１０．０ｋｇの実施例３（４１．５ｍｏｌｅｓ，８８％ｗ／ｗ）が得られ、これをｔジャケット＝６０℃でトルエン（３９Ｌ）及びイソオクタン（５７Ｌ）中に再溶解した。透明な溶液が得られた。反応溶液をｔジャケット＝４５℃に冷却し、そして１時間撹拌したままにし、次いで２時間にわたってｔジャケット＝２０℃に冷却した。この生成物をろ別し、そしてトルエン（４Ｌ）とイソオクタン（３６Ｌ）の混合物で２回にわけて洗浄した。真空下にて４０℃で乾燥すると、７．４ｋｇの実施例３（２９．８ｍｏｌｅｓ，９７％ｗ／ｗ）が、７．８４＋７．９３ｋｇの１−（４−ブロモ−フェニル）−２−クロロ−エタノン（６７．５ｍｏｌｅｓ）からの４工程にわたる収率４４％で得られた。
1H-NMR (DMSO-d6): δ 12.36 (s, 1H), 7.44 (d, 2H, J=8 Hz), 7.13 (d, 2H, J=8 Hz), 2.39 (m, 1H), 1.81 (m, 1H), 1.43 (m, 1H), 1.33 (m, 1H)；
13C-NMR (DMSO-d6): δ 173.76, 139.88, 131.20, 128.24, 119.14, 24.73, 24.31, 16.78；
LC-MS (ESI): m/z 239 (M-1 (Br79)) 及び241 (M-1 (Br81))。
【００６４】
Ｒt＝５．０３分［Xbridge C18，３．０×５０ｍｍ，２．５μｍ 粒径による分析方法（移動相：５〜９０％Ｂ；Ａ：Ｈ2Ｏ（０．１％ギ酸を含む），Ｂ：ＣＨ3ＣＮ，８．６分稼動）］。この生成物を、Kromosil 3-Amycoat，１５０×４．６ｍｍ，３μｍ 粒径によって、アイソクラティック法（移動相：ＥｔＯＨ／イソヘキサン／ＴＦＡ（１５／８５／０．１ｖ／ｖ／ｖ））を用いてＵＶ検出付きキラルカラムによって分析すると、エナンチオマー純度９８．９％ｅｅ、Ｒt＝５．２９分（異性体１）及び５．９７分（異性体２）が得られた。
【００６５】
実施例４
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−シアノ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸
【化１２】
2013520413.tif 000013
実施例３（３．７ｋｇ，１４．９ｍｏｌｅｓ，９７％ｗ／ｗ）及び亜鉛末（９８％＋，＜１０μｍ）（９９ｇ，１．５１ｍｏｌｅｓ）を、ＤＭＦ（１３．５Ｌ）と混和し、そしてこのスラリーをｔジャケット＝２０℃で撹拌した。この混合物を不活性化し、０．１〜０．２バールのＮ2圧にした。ビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（２７．５ｇ，０．０５４ｍｏｌｅｓ）をこのスラリーに加え、そしてこの容器を不活性化し、０．１〜０．２バールのＮ2圧にした。この混合物をｔジャケット＝４５℃に加熱し、Ｚｎ（ＣＮ）2（１．０ｋｇ，８．５２ｍｏｌｅｓ）を１回でこの懸濁液に加え、そしてこの系を不活性化し、０．１〜０．２バールのＮ2圧にした（注：シアン化物塩は毒性が高い）。この結果生じた混合物をｔジャケット＝７５℃に加熱し、そして少なくとも２時間撹拌した。試料を次のグラジエント法（移動相２０〜９５％Ｂ；Ａ：５％ＣＨ3ＣＮ（０．０５％ギ酸を含むＨ2Ｏ中），Ｂ：９５％ＣＨ3ＣＮ（０．０５％ギ酸を含むＨ2Ｏ中），８分稼動）を用い、Chromolith Performance RP-18e，４．６×１００ｍｍによるＨＰＬＣによって分析すると、この時点で完全な変換を示した。この反応混合物をｔジャケット＝２０℃に冷却した。チオール官能化シリカ（Silicycle社，SiliaBond Thiol）（１．０７ｋｇ，２８％ｗ／ｗ）を加え、そして容器を不活性化した。この反応混合物を、ｔジャケット＝２０℃で少なくとも３６時間撹拌した。このスカベンジャーを活性炭又はその等価物（ポールフィルター：pall-filter）を含むフィルターを介してろ別した。この容器とフィルターシステムを２−ＭｅＴＨＦ（５３Ｌ）で洗浄した。ろ液及び洗浄液を集め、そそしてｔジャケット＝５℃で撹拌した。淡黄色液体が生じた。Ｈ2Ｏ（１６．４Ｌ）中のＮａＣｌ（３．５ｋｇ）を内部温度が１５℃未満に留まっているような速度で１５分間にわたって加えた。この結果生じた反応混合物を、ｔジャケット＝４５℃に加熱し、そして水相を分離した。有機相をＨ2Ｏ中のＮａＨＳＯ4×Ｈ2Ｏ（２×（２．８７ｋｇ＋１６．４Ｌ））、及びＨ2Ｏ中のＮａＣｌ（３．５ｋｇ＋１６．４Ｌ）で洗浄した。有機相をｔジャケット＝１０℃に冷却し、そしてＨ2Ｏ（４１Ｌ）中に希釈したＮａＯＨ（１．５４ｋｇ，１９．３ｍｏｌｅｓ，５０％ｗ／ｗ）を４５分間にわたって加えた。この結果生じた反応混合物を、ｔジャケット＝３０℃に加熱し、そして有機相を分離した。水相を、ｔジャケット＝２０℃で撹拌し、そしてｐＨを、内部温度が２５℃未満に維持される速度でＨ2Ｏ（５．３Ｌ）中に希釈したＨ3ＰＯ4（０．９０ｋｇ，７．８１ｍｏｌｅｓ，８５％ｗ／ｗ）を加えて６．５に調整した。２−ＭｅＴＨＦ及びＨ2Ｏを、真空下にて、蒸留の前の量の８５〜９０％の量、およそ８Ｌまで留去した。この反応混合物をｔジャケット＝０℃に冷却し、そしてＨ2Ｏ（８．２Ｌ）中に希釈したＨ3ＰＯ4（１．１７ｋｇ，１０．１ｍｏｌｅｓ，８５％ｗ／ｗ）を、ｐＨ＝４まで加えることを継続した。このスラリーを、ｔジャケット＝１０℃で終夜撹拌したままにした。この生成物をろ別し、Ｈ2Ｏ（２×４Ｌ）で洗浄した。真空下にて４０℃で乾燥すると、実施例４（２．２４ｋｇ，１１．２ｍｏｌｅｓ，９３．２％ｗ／ｗ）が収率７５％で得られた。
1H-NMR (DMSO-d6): δ 12.45 (s, 1H), 7.72 (d, 2H, J=8 Hz), 7.37 (d, 2H, J=8 Hz), 2.50 (m, 1H), 1.94 (m, 1H), 1.50 (m, 1H), 1.42 (m, 1H)；
13C-NMR (DMSO-d6): δ 173.51, 146.68, 132.27, 126.93, 118.97, 108.85, 25.16, 25.04, 17.44；
LC-MS (ESI): m/z 186 (M-1)。
Ｒt＝３．６３分［Xbridge C18，３．０×５０ｍｍ，２．５μｍ 粒径による分析方法（移動相：５〜９０％Ｂ；Ａ：Ｈ2Ｏ（０．１％ギ酸を含む），Ｂ：ＣＨ3ＣＮ，８．６分稼動）］。
【００６６】
実施例５
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−カルバモイル−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸
【化１３】
2013520413.tif 000014
実施例４（４．４６ｋｇ，２２．０ｍｏｌｅｓ，９２．５％ｗ／ｗ）を、ｔジャケット＝３０℃でＨ2Ｏ（４０Ｌ）中に混ぜ入れた。Ｈ2Ｏ（６Ｌ）中に希釈したＮａＯＨ（２．２５ｋｇ，２８．１ｍｏｌｅｓ，５０％ｗ／ｗ）を、ｔインナーが３５℃未満に留まるような速度で加えた。充填容器を、Ｈ2Ｏ（１Ｌ）でリンスした。ｐＨが≧１２でない場合には、更にＮａＯＨを前と同じ濃度で加えた。過酸化水素（４．８９ｋｇ，５０．３ｍｏｌｅｓ，３５％ｗ／ｗ）を、ｔインナーを３５℃未満に維持するような速度で加えた。充填容器をＨ2Ｏ（１Ｌ）でリンスし、そしてこの反応スラリーを０．５〜１．０時間撹拌したままにした。試料を次のグラジエント法（移動相２０〜９５％Ｂ；Ａ：５％ＣＨ3ＣＮ（０．０５％ギ酸を含むＨ2Ｏ中），Ｂ：９５％ＣＨ3ＣＮ（０．０５％ギ酸を含むＨ2Ｏ中），８分稼動）を用い、Chromolith Performance RP-18e，４．６×１００ｍｍによるＨＰＬＣによって分析すると、この時点で完全な変換を示した。この反応混合物をｔジャケット＝０℃に冷却し、少なくとも０．５時間撹拌したままにして温度を達しさせた。実施例５のナトリウム塩をろ別し、そして冷却したＨ2Ｏ（２×７Ｌ）で洗浄した。この
固体を、Ｈ2Ｏ（３５Ｌ）中に希釈したＮａＨＳＯ4×Ｈ2Ｏ（２．７６ｋｇ，２０．０ｍｏｌｅｓ）を含むフィルター上でスラリー洗浄した。スラリーをｔジャケット＝０℃で１時間撹拌し続けた。ｐＨが＜３．７でない場合には、Ｈ2Ｏ中のＮａＨＳＯ4×Ｈ2Ｏを用いて調整した。この生成物をろ別し、冷却したＨ2Ｏ（３×１４Ｌ）で洗浄した。真空下にて４０℃で乾燥すると、実施例５（４．０ｋｇ，１８．２ｍｏｌｅｓ，９３．４％ｗ／ｗ）が得られた（収率８３％）。
1H-NMR (DMSO-d6): δ 12.40 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.79 (d, 2H, J=8 Hz), 7.32 (s,
1H), 7.23 (d, 2H, J=8 Hz), 2.44 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 1.47 (m, 1H), 1.39 (m, 1H)；
13C-NMR (DMSO-d6): δ 173.83, 167.67, 143.94, 132.17, 127.68, 125.73, 25.21, 24.67, 17.11；
LC-MS (ESI): m/z 206 (M+1)。
【００６７】
Ｒt＝２．１３分［Xbridge C18，３．０×５０ｍｍ，２．５μｍ 粒径による分析方法（移動相：５〜９０％Ｂ；Ａ：Ｈ2Ｏ（０．１％ギ酸を含む），Ｂ：ＣＨ3ＣＮ，８．６分稼動）］。この生成物を、Kromosil 3-Amycoat，１５０×４．６ｍｍ，３μｍ 粒径によって、アイソクラティック法（移動相：ＥｔＯＨ／イソヘキサン／ＴＦＡ（１５／８５／０．１ｖ／ｖ／ｖ））を用いてＵＶ検出付きキラルカラムによって分析すると、エナンチオマー純度＞９９％ｅｅ、Ｒt＝１３．４０分（異性体１）及び２２．２２分（異性体２）が得られた。
【００６８】
実施例６
（Ｒ）−１−シクロブチル−３−メチルピペラジン×２ＨＣｌ
【化１４】
2013520413.tif 000015
Lanzhou Boc Chemical Co.から商業的に入手可能である（Ｒ）−Ｂｏｃ−２−メチルピペラジン（３５０ｇ，１．７１ｍｏｌｅｓ，９８％ｗ／ｗ）を、ｔジャケット＝２０℃でＥｔＯＨ（２．７５Ｌ）中に溶解した。酢酸（１．３７Ｌ）を１回で加え、引き続いてシクロブタノン（１８４ｇ，２．５７ｍｏｌｅｓ）を添加した。充填容器をＥｔＯＨ（２５０ｍＬ）でリンスし、そして淡黄色溶液を、ｔジャケット＝２０℃で１時間撹拌したままにした。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（４９７ｇ，２．４８ｍｏｌｅｓ，９５％ｗ／ｗ）を、９０分にわたって２０回に分けて加えた。ＥｔＯＨ（３４０ｍＬ）をリンスするために使用した。この反応混合物を２時間撹拌したままにした。試料を、グラジエント法（６０℃（２分），次いで２５℃／分（８分間）、次いで２６０℃（２分））で、ＨＰ−５ＭＳカラム（長さ ２５ｍ，ＩＤ ０．３２ｍｍ，フィルム ０．５２μｍ）を用いてＧＣによって分析した。ガスとしてヘリウム（He）を用いるフロント注入口温度＝２００℃、検出器温度＝３００℃であった。更にこの反応を１時間以内に完結するためにＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（３０ｇ，０．１４ｍｏｌｅｓ）を加えた。この反応混合物をｔジャケット＝０℃に冷却し、その後５Ｍ ＮａＯＨ（５．５Ｌ）でクエンチした。ＥｔＯＨを真空下にてｔジャケット＝５０℃で留去した。このＨ2Ｏ相をｔジャケット＝２０℃において、トルエン（５．５Ｌ）で抽出した。有機相は、（Ｒ）−Ｂｏｃ−２−メチルピペラジン（３００ｇ，１．４７ｍｏｌｅｓ，９８％ｗ／ｗ）から開始し、第二のバッチと組み合わされた。有機相を集め、これを真空下にてｔジャケット＝５０℃でおよそ２Ｌまで濃縮した。得られた中間体を含むトルエン溶液は数日間５℃で保管することができた。トルエン溶液を、ｔジ
ャケット＝１０℃で２−プロパノール（２Ｌ）で希釈し、そして２−プロパノール（２Ｌ）中に希釈した、２−プロパノール中のＨＣｌ（１．０６Ｌ，６．３６ｍｏｌｅｓ，６Ｍ）を３０分にわたって加えた。この反応溶液を、ｔジャケット＝４８℃に加熱した。２−プロパノール（２Ｌ）中に希釈した、２−プロパノール中のＨＣｌ（２．１２Ｌ，１２．７２ｍｏｌｅｓ，６Ｍ）をｔインナー＝４６℃で２時間にわたって加えた。この反応溶液を、ｔジャケット＝４８℃で更に３時間維持し、その後１時間にわたってｔジャケット＝０℃に冷却した。シード混合物（実施例６（０．２ｇ，０．８９ｍｍｏｌｅｓ）を含む０．４Ｌの反応溶液）を加えた。この反応混合物を、ｔジャケット＝０℃で終夜撹拌したままにし、そしてこの生成物をろ別した。真空下にて４０℃で乾燥すると、実施例６（６２０ｇ，２．６３ｍｏｌｅｓ，９６．３％ｗ／ｗ）が収率８３％で得られた。
1H-NMR (DMSO-d6): δ 12.46 (s, 1H), 10.13 (s, 2H), 3.35-3.74 (m, 6H), 3.09 (m, 1H), 2.92 (m, 1H), 2.39 (m, 2H), 2.16 (m, 2H), 1.72 (m, 2H), 1.32 (d, 3H, J=6.4 Hz)；
13C-NMR (DMSO-d6): δ 58.50, 49.62, 48.13, 44.30, 24.48, 24.38, 15.25, 13.26。
【００６９】
実施例７
４−｛（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（（Ｒ）−４−シクロブチル−２−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］−シクロプロピル｝−ベンズアミド
【化１５】
2013520413.tif 000016
実施例５（１０．０ｇ，４８．７ｍｍｏｌｅｓ）を、２−ＭｅＴＨＦ（２００ｍＬ）にｔジャケット＝２５℃で混和した。１，１’−カルボニルジイミダゾール（１１．０ｇ，５３．６ｍｍｏｌｅｓ，８２．１％ｗ／ｗ）を１回で加えた。この反応スラリーをゆっくりｔジャケット＝８５℃に加熱し、そしておよそ５時間後、反応スラリーをｔ反応混合物（反応混合物（reaction mixture）温度）＝２５℃に冷却した。実施例６（１３．８ｇ，５８．５ｍｍｏｌｅｓ）及びＴＥＡ（７．５５ｍＬ，５３．６ｍｍｏｌｅｓ）を反応スラリーに加えた。この反応スラリーをｔジャケット＝７０℃で３時間加熱した。試料を、Chromolith Performance RP-18e，４．６×１００ｍｍによってグラジエント法（移動相 ２０〜９５％Ｂ；Ａ：５％ＣＨ3ＣＮ（０．１％ＴＦＡを含むＨ2Ｏ中），Ｂ：９５％ＣＨ3ＣＮ（０．０８５％ＴＦＡを含むＨ2Ｏ中），１０分稼動）を用いてＨＰＬＣによって分析すると、この時点で完全な変換を示した。この反応スラリーをｔジャケット＝４０℃に冷却した。ブライン（９０ｍＬ）中の１Ｍ Ｎａ2ＣＯ3を加えた。水相を分離し、そして有機相をブライン（２Ｌ）で洗浄した。有機相中の実施例７の分析評価を1Ｈ ＮＭＲによって決定し、そして有機相の量を１０相対容量（１５．４ｇの実施例７）に調整した。有機相をｔジャケット＝１５℃に冷却し、そしてＨ2Ｏ中の１０％Ｈ3ＰＯ4（ｐＨ２．５まで加えた，１１０ｍＬ）で抽出した。下の水相を回収し、残存する有機相をＨ2Ｏ中の１０％Ｈ3ＰＯ4（５０ｍＬ）で再び抽出した。水相を集め、これを５Ｍ ＫＯＨを用いて塩基性にしｐＨ＞１２とし、そしてＭｅＴＨＦ（２００ｍＬ，５０ｍＬ）で２回抽出した。有機相を集め、これをブライン（５０ｍＬ）で抽出し、そしてろ過して無機塩を除去した。有機相中の実施例７の分析評価を1Ｈ ＮＭＲによって決定し、そして有機相の量を６相対容量（１４．４ｇの実施例７，８６ｍＬ）に減少させた。
【００７０】
Ｔジャケット（ジャケット温度）＝５５℃で開始して、結晶化を行なった。ｔジャケット＝４０℃に冷却した後、ヘプタン（２１．６ｍＬ）及びシード（１２８ｍｇの実施例７）を加えた。この混合物をエイジング（aging）の後、ｔジャケット＝２０℃に冷却し、ヘプタン（６４．８ｍＬ）の２回目の添加を行った。生成物はろ別し、そしてＭｅＴＨＦ／ヘプタンで２回（２*３０ｍＬ）洗浄した。真空下にて４０℃で乾燥すると、１２．６ｇの実施例７（３５．２ｍｍｏｌｅｓ，９８．７％ｗ／ｗ，７５％収率）が得られた。
1H-NMR (DMSO-d6): δ 7.91 (br s, 1H), 7.78 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.30 (br s, 1H), 7.25 (d, J=8.0 Hz, 2H), 4.54 及び 4.36  (br s, 1H), 4.17 及び 4.01 (d, J=12.2 Hz, 1H), 3.20 及び 2.80 (t, J=11.9 Hz, 1H), 2.74 (d, J=11.4 Hz, 1H), 2.67-2.55 (m, 2H), 2.33 (br s, 2H), 1.99-1.88 (m, 2H), 1.88 -1.53 (m, 6H), 1.48-1.37 (m, 1H), 1.27 (br s, 3H), 1.12 (br s, 1H)；
LC-MS (ESI): m/z 342 (M+1)。
Ｒt＝１．６８分［Xbridge C18，３．０×５０ｍｍ，２．５μｍ 粒径による分析方法（移動相：５〜９０％Ｂ；Ａ：Ｈ2Ｏ（０．１％ギ酸を含む），Ｂ：ＣＨ3ＣＮ，８．６分稼動）を用いた］。生成物のＬＣ純度をＵＶ−検出（２５０ｎｍ）付きAtlantis T3カラム（３．０×１５０ｍｍ，３．０μｍ 粒径）によって、グラジエント法（移動相 ２〜５０％Ｂ；Ａ：Ｈ2Ｏ（０．０３％ＴＦＡを含む），Ｂ：ＣＨ3ＣＮ（０．０３％ＴＦＡを含む），３０分稼動）を用いて分析すると、１２．０６分で純度９９．４８面積％（area %）が得られた。この生成物を、ChiralPak AD-H，１０×２５０ｍｍ，５μｍ粒径を用いアイソクラティック法（移動相：５５％ＥｔＯＨ（０．１％ＤＭＥＡを含む），超臨界ＣＯ2）を用いてキラルＳＦＣ（ＵＶ検出）によって分析すると、エナンチオマー純度＞９９％ｅｅ，Ｒt＝１．９８分が得られた。
【００７１】
実施例８
１−シクロブチルピペラジン×２ＨＣｌ
【化１６】
2013520413.tif 000017
SAFCから商業的に入手可能であるＮ−Ｂｏｃ−ピペラジン（４６ｇ，０．２５ｍｏｌｅｓ）を、ｔジャケット＝２０℃でＥｔＯＨ（４１５ｍＬ）中に溶解した。酢酸（１４０ｍＬ）を１回で加え、引き続いてシクロブタノン（２６．５ｇ，０．３７ｍｏｌｅｓ）を添加した、充填容器をＥｔＯＨ（２５ｍＬ）でリンスし、そして淡黄色溶液をｔジャケット＝２０℃で１時間撹拌したままにした。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（８０ｇ，０．３６ｍｏｌｅｓ，９５％ｗ／ｗ）を２時間にわたって２０回にわけて加えた。ＥｔＯＨ（２５ｍＬ）をリンスするために使用した。この反応混合物を２時間撹拌したままにした。試料を、グラジエント法（６０℃（２分），次いで２５℃／分（８分間）、次いで２６０℃（２分））で、ＨＰ−５ＭＳカラム（長さ２５ｍ，ＩＤ０．３２ｍｍ，フィルム０．５２μｍ）を用いてＧＣによって分析すると、この時点で完全に変換されていることが示された。ガスとしてヘリウム（He）を用い、フロント注入口温度＝２００℃、そして検出器温度＝３００℃であった。Ｈ2Ｏ（２３０ｍＬ）中に希釈したＮＡＯＨ（２９６ｇ，３．７０ｍｏｌｅｓ，５０％ｗ／ｗ）を、ｔインナーが３５℃を超えないような速度で加えた。
【００７２】
ＥｔＯＨを、ｔジャケット＝４５℃でおよそ６５０ｍＬまで真空下にて留去した。水相をｔジャケット＝４５℃でトルエン（５５０ｍＬ）で抽出し、そして得られた有機相を真空下にてｔジャケット＝４５℃でおよそ２５０ｍＬまで濃縮した。このトルエン溶液をｔジャケット＝２０℃にて２−プロパノール（１４０ｍＬ）で希釈し、そしてＨ2Ｏ（２．２ｍＬ，０．１２ｍｏｌｅｓ）を加えた。２−プロパノール（１４０ｍＬ）で希釈した２−プロパノール中のＨＣｌ（８２ｍＬ，０．４９ｍｏｌｅｓ，６Ｍ）をｔジャケット＝２０℃で３０分にわたって加えた。この反応溶液をｔジャケット＝４８℃に加熱した。２−プロパノール（２７６ｍＬ）中に希釈した２−プロパノール中のＨＣｌ（１６４ｍＬ，０．９９ｍｏｌｅｓ，６Ｍ）を、ｔインナー＝４６℃で２時間にわたって加えた。この反応溶液を、ｔジャケット＝４８℃で更に４時間維持し、その後ｔジャケット＝１０℃で１時間にわたって冷却した。この生成物をろ別し、そして冷却した２−プロパノール（２×２３０ｍＬ）で洗浄した。真空下にて４０℃で乾燥すると、４４ｇの実施例８（０．２０ｍｏｌｅｓ，９５．９％ｗ／ｗ）が、収率８０％で得られた。
1H-NMR (DMSO-d6): δ 12.46 (s, 1H), 10.07 (s, 2H), 3.73 (m, 1H), 3.05-3.61 (m, 8
H), 2.37 (m, 2H), 2.14 (m, 2H), 1.70 (m, 2H)；
13C-NMR (DMSO-d6): δ 58.05, 44.67, 39.59, 24.38, 13.18。
【００７３】
実施例９
４−｛（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）カルボニル］−シクロプロピル｝−ベンズアミド
【化１７】
2013520413.tif 000018
実施例５（５．５２ｇ，２６．７ｍｍｏｌｅｓ，９９．１％ｗ／ｗ）及び実施例８（６．０７ｇ，２８．０ｍｍｏｌｅｓ，９８．４０％ｗ／ｗ）を、ｔジャケット＝２２℃でＤＭＳＯ（８２ｍＬ）中に混ぜ入れた。Ｎ−メチルモルホリン（２．９４ｍＬ，２７．２ｍｍｏｌｅｓ）を５分にわたって加えた。充填容器をＤＭＳＯ（２．８ｍＬ）でリンスした。ＨＯＢｔ／ＮＭＭ溶液（１．８０ｇ，２．６６ｍｍｏｌｅｓ，２０％ｗ／ｗ）を１回で加えた。充填容器をＤＭＳＯ（２．８ｍＬ）でリンスした。ＥＤＣＩ×ＨＣｌ（７．１６ｇ，３８．０ｍｍｏｌｅｓ）を１０分にわたってｔジャケット＝２２℃で加えた。この反応は２時間後に完結した。分析のため次のグラジエント法が用いられた：Chromolith Performance RP-18e，４．６×１００ｍｍによるグラジエント法（移動相２０〜９５％Ｂ；Ａ：５％ＣＨ3ＣＮ（０．０５％ギ酸を含むＨ2Ｏ中），Ｂ：９５％ＣＨ3ＣＮ（０．０５％ギ酸を含むＨ2Ｏ中），８分稼動）。この反応溶液を６０℃に加熱し、そしてｐＨを、ＴＥＡ（５．１８ｇｇ，５１．２ｍｍｏｌ）を用いてｐＨ約８に調整した。この固体混合物を２０℃に冷却し、その後Ｈ2Ｏ（６９．８ｍＬ）を加え、そして１６時間撹拌したままにした。この生成物をろ別し、そしてスラリーを冷却したＨ2Ｏ（２×３３ｍＬ）で洗浄した。真空下にて４０℃で乾燥すると、７．５３ｇの実施例９（２２．８ｍｍｏｌｅｓ，９９．０％ｗ／ｗ）が収率８５％で得られた。
1H-NMR (DMSO-d6): δ 7.91 (br s, 1H ), 7.78 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.29 (br s, 1H), 7.24 (d, J=8.0 Hz, 2H), 3.68-3.39 (m, 4H), 2.72-2.62 (m, 1H), 2.40-2.29 (m, 2H),
2.26-2.12 (m, 4H), 1.99-1.88 (m, 2H), 1.83-1.70 (m, 2H), 1.67-1.56 (m, 2H), 1.47-1.39 (m, 1H), 1.28-1.20 (m, 1H)；
LC-MS (ESI): m/z 328 (M+1)。
Ｒt＝１．６２分［Xbridge C18，３．０×５０ｍｍ，２．５μｍ 粒径による分析方法（移動相：５〜９０％Ｂ；Ａ：Ｈ2Ｏ（０．１％ギ酸を含む），Ｂ：ＣＨ3ＣＮ，８．６分稼動）］。この生成物のＬＣ純度を、グラジエント法（移動相 ２〜５０％Ｂ；Ａ：Ｈ2Ｏ（０．０３％ＴＦＡを含む），Ｂ：ＣＨ3ＣＮ（０．０３％ＴＦＡを含む），３０分稼動）を用いるＵＶ検出（２５０ｎｍ）付きAtlantis T3カラム（３．０×１５０ｍｍ，３．０μｍ 粒径）によって分析すると、１１．１０分で９７．８３面積％の純度が得られた。この生成物のキラル純度を、ChiralPak AD-H，４．６×１５０ｍｍを使用し、アイソクラティック法（移動相：ヘプタン／ＥｔＯＨ（８０／２０）＋０．１％ジエチルアミン）を用いて、ＵＶ検出（２５０ｎｍ）付きキラルカラムによって分析すると、エナンチオマー純度＞９９％ｅｅが得られた。
【国際調査報告】
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