(57)【要約】  本発明は、可変部分が本明細書において明示される式（Ｉ）の新規な化合物、これらの薬学的に許容される塩、生物学的に活性な代謝物、プロドラッグ、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、溶媒和物および水和物を対象とする。この式（Ｉ）の化合物は、キナーゼ阻害剤として有用であり、それ故に、ある種の状態および疾患、特に炎症性の状態および疾患ならびに増殖性の障害および状態、例えば癌を治療するのに有用である。2013539762.tif 000230
2013539762.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2013539762.tif 000228
の化合物、この薬学的に許容される塩、生物学的に活性な代謝物、プロドラッグ、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、溶媒和物および水和物
［式中、
Ｒ１は、Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−ＣＨ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−Ｃ（Ｒａ）＝ＣＨ（Ｒｂ）、−Ｃ≡Ｃ（Ｒｂ）、−ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−Ｒｂ−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ−または−ＳＲｂであり、ここで、
Ｒａは、Ｈ、場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、場合によって置換されている（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルまたは場合によって置換されている（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルであり、および
Ｒｂは、場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、場合によって置換されている（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、場合によって置換されている（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−場合によって置換されている（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、場合によって置換されている架橋した飽和もしくは部分的に不飽和の（Ｃ５−Ｃ１２）シクロアルキル、場合によって置換されている（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、場合によって置換されている飽和もしくは部分的に不飽和の架橋した（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロシクリル、場合によって置換されている飽和もしくは部分的に不飽和の（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリル、−場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−場合によって置換されている飽和もしくは部分的に不飽和の（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリル、場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール、−場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールであり、または
ＲａおよびＲｂは一緒になって、場合によって置換されている飽和もしくは部分的に不飽和の（Ｃ３−Ｃ１２）炭素環、場合によって置換されている飽和もしくは部分的に不飽和の（Ｃ２−Ｃ１０）複素環、場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール環、場合によって置換されている飽和もしくは部分的に不飽和の（Ｃ５−Ｃ１２）スピロ炭素環、場合によって置換されている飽和もしくは部分的に不飽和の（Ｃ５−Ｃ１０）スピロ複素環、場合によって置換されている飽和もしくは部分的に不飽和の（Ｃ５−Ｃ１２）架橋炭素環または場合によって置換されている飽和もしくは部分的に不飽和の（Ｃ２−Ｃ１０）架橋複素環を形成しており、
Ｒ２は、Ｈ、重水素、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ハロ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）（Ｒｂ）、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）−、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、場合によって置換されている−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、場合によって置換されている（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルまたは場合によって置換されている−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルであり、
Ｙは、場合によって置換されている（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン、場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ６）ヘテロシクリレンまたは場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリーレンであり、および
Ｚは、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）（Ｒｄ）、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｃ）（Ｒｄ）、−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）（Ｒｄ）、−ＯＲｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｃ）（Ｒｄ）、場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−場合によって置換されているヘテロシクリル、場合によって置換されている（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、場合によって置換されている（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール、場合によって置換されているヘテロシクリルまたは−場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−場合によって置換されているヘテロシクリルであり、
ここで、ＲｃおよびＲｄは、独立して、Ｈ、場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、場合によって置換されている（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、場合によって置換されているヘテロシクリルまたは場合によって置換されているヘテロアリールであり、または
ＲｃおよびＲｄは、これらが結合している原子と一緒になって、場合によって置換されている飽和シクロアルキルまたは場合によって置換されている飽和ヘテロシクリル環を形成することができる］。
【請求項２】
Ｙが、場合によって置換されているベンゾ［ｂ］アゼピニル、場合によって置換されているベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニル、場合によって置換されているベンゾ［ｂ］［１，４］チアジニル、場合によって置換されているベンゾ［ｃ］チオフェニル、場合によって置換されているベンゾ［ｄ］イミダゾリル、場合によって置換されているベンゾ［ｄ］イソチアゾリル、場合によって置換されているベンゾ［ｄ］イソオキサゾリル、場合によって置換されているベンゾ［ｄ］オキサゾリル、場合によって置換されているベンゾ［ｄ］チアゾリル、場合によって置換されているクロマニル、場合によって置換されているクロメニル、場合によって置換されている（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキレン、場合によって置換されているジヒドロベンゾ［ｂ］アゼピニル、場合によって置換されているジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシニル、場合によって置換されているジヒドロインデニル、場合によって置換されているジヒドロイソキノリニル、場合によって置換されているジヒドロキノリニル、場合によって置換されているイミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、場合によって置換されているインダゾリル、場合によって置換されているインドリニル、場合によって置換されているインドリル、場合によって置換されているイソインドリニル、場合によって置換されているイソキノリニル、場合によって置換されているイソチアゾリル、場合によって置換されているモルホリン、場合によって置換されているナフタレン、場合によって置換されているオキソインドリニル、場合によって置換されているフェニル、場合によって置換されているピペラジニル、場合によって置換されているピペリジニル、場合によって置換されているピロリジニル、場合によって置換されているピラゾリル、場合によって置換されているピリジニル、場合によって置換されているピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジニル、場合によって置換されているピリド［３，２−ｄ］［１，４］オキサジニル、場合によって置換されているキノリニル、場合によって置換されているテトラヒドロフラン、場合によって置換されているテトラヒドロインドール、場合によって置換されているテトラヒドロイソキノリニル、場合によって置換されているテトラヒドロ−１，６−ナフチリジニル、場合によって置換されているテトラヒドロキノリニル、場合によって置換されているチオモルホリニル、場合によって置換されているテトラヒドロピラニル、場合によって置換されているチアゾリル、場合によって置換されているチオモルホリニルまたは場合によって置換されているトロパニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｙが、場合によって置換されているベンゾ［ｂ］アゼピニル、場合によって置換されているベンゾ［ｄ］イミダゾリル、場合によって置換されているベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニル、場合によって置換されているベンゾ［ｄ］イソチアゾリル、場合によって置換されているベンゾ［ｄ］オキサゾリル、場合によって置換されているベンゾ［ｂ］［１，４］チアジニル、場合によって置換されているベンゾ［ｄ］チアゾリル、場合によって置換されているベンゾ［ｃ］チオフェニル、場合によって置換されているクロマニル、場合によって置換されているクロメニル、場合によって置換されているジヒドロベンゾ［ｂ］アゼピニル、場合によって置換されているジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシニル、場合によって置換されているジヒドロイソキノリニル、場合によって置換されているジヒドロキノリニル、場合によって置換されているイミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、場合によって置換されているインダゾリル、場合によって置換されているインドリニル、場合によって置換されているイソキノリニル、場合によって置換されているオキソインドリニル、場合によって置換されているフェニル、場合によって置換されているピラゾリル、場合によって置換されているピリジニル、場合によって置換されているピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジニル、場合によって置換されているキノリニル、場合によって置換されているテトラヒドロイソキノリニル、または場合によって置換されているテトラヒドロ−１，６−ナフチリジニルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｚが、Ｈ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒｃ）（Ｒｄ）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）−場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−モルホリニル、−Ｎ（Ｈ）モルホリニル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−モルホリニル、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）−場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−Ｏ−場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｈ）−ピリジニル、場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、場合によって置換されている（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、場合によって置換されているイミダゾリル、場合によって置換されているモルホリニル、場合によって置換されているフェニル、場合によって置換されているピペラジニル、場合によって置換されているピリジニル、場合によって置換されているトリアゾリル、−場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−場合によって置換されているアゼチジニル、−場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−場合によって置換されているインドリニル、−場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−場合によって置換されているイソインドリニル、−場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−場合によって置換されているモルホリニル、−場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−場合によって置換されているピペラジニル、−場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−場合によって置換されているピペリジニル、−場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−場合によって置換されているピロリジニル、−場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−場合によって置換されているチオモルホリニル、−場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−場合によって置換されているテトラヒドロピラニル、−場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−場合によって置換されているテトラヒドロフラニル、−場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−場合によって置換されているテトラヒドロインドリル、−場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−場合によって置換されているチオモルホリニル、−場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−場合によって置換されているトロパニル、場合によって置換されているアザインドリル、場合によって置換されているベンゾ（ｂ）チエニル、場合によって置換されているベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニル、場合によって置換されているベンゾイミダゾリル、場合によって置換されているベンゾフラニル、場合によって置換されているベンゾオキサゾリル、場合によって置換されているベンゾチアゾリル、場合によって置換されているベンゾチアジアゾリル、場合によって置換されているベンゾオキサジアゾリル、場合によって置換されているフラニル、場合によって置換されているイミダゾリル、場合によって置換されているイミダゾピリジニル、場合によって置換されているインドリル、場合によって置換されているインダゾリル、場合によって置換されているイソオキサゾリル、場合によって置換されているイソチアゾリル、場合によって置換されているオキサジアゾリル、場合によって置換されているオキサゾリル、場合によって置換されているプリニル、場合によって置換されているピラニル、場合によって置換されているピラジニル、場合によって置換されているピラゾリル、場合によって置換されているピリダジニル、場合によって置換されているピリジニル、場合によって置換されているピリミジニル、場合によって置換されているピロリル、場合によって置換されているピロロ［２，３−ｄ］ピリミジニル、場合によって置換されているピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジニル、場合によって置換されているキノリニル、場合によって置換されているキナゾリニル、場合によって置換されているテトラヒドロキノリニル、場合によって置換されているトリアゾリル、場合によって置換されているチアゾリル、場合によって置換されているテトラゾリル、場合によって置換されているチアジアゾリルまたは場合によって置換されているチエニルである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｚが、Ｈ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒｃ）（Ｒｄ）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−場合によって置換されている（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキレン、−Ｃ（Ｏ）−場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−モルホリニル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）−場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−ＯＲｃ、−Ｓ（Ｏ）２−場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｈ）−ピリジニル、場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、場合によって置換されているモルホリニル、場合によって置換されているピペラジニル、場合によって置換されているピリジニル、−場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−場合によって置換されているモルホリニル、−場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−場合によって置換されているピペラジニル、場合によって置換されているイミダゾリルまたは場合によって置換されているピリジニルである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｚが、ＣＮ、ハロゲン、Ｎ（Ｒｃ）（Ｒｄ）、−ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）（Ｒｄ）、−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）（Ｒｄ）、−ＣＦ３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｃ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、−ＯＣＦ３、オキソ、Ｓ（Ｒｃ）、−Ｓ（Ｏ）（Ｒｃ）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｒｃ）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｃ）（Ｒｄ）および場合によって置換されている−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから独立して選択される１つまたは複数の置換基によって場合によって置換されていてもよい、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
ＲａおよびＲｂが一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０から４個のヘテロ原子を含有する場合によって置換されている４員から１０員の単環式、二環式またはスピロ環式飽和、不飽和または部分的に不飽和の環を形成する
【化２】
2013539762.tif 000229
を形成する、請求項４に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が、場合によって置換されているアゼピニル、場合によって置換されているアゼチジニル、場合によって置換されているジアザスピロ［３．５］ノナニル、場合によって置換されているジアザスピロ［４．５］デカニル、場合によって置換されているジアザスピロ［５．５］ウンデカニル、場合によって置換されているジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジニル、場合によって置換されているジヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジニル、場合によって置換されているジヒドロイソキノリニル、場合によって置換されているモルホリニル、場合によって置換されているピペラジニル、場合によって置換されているピペリジニル、場合によって置換されているピロリジニルまたはテトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピリジニルである、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１が、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（ＮＨ２）（＝ＮＯＨ）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）（Ｒｄ）、−Ｎ（Ｒｃ）（Ｒｄ）、−ＯＲｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＨ２−ＮＨ−場合によって置換されているヘテロシクリルまたは場合によって置換されているヘテロアリールから選択される１つまたは複数の置換基により場合によって置換されている、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｙが、場合によって置換されているベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニル、場合によって置換されているベンゾ［ｂ］［１，４］チアジニル、場合によって置換されているジヒドロイソキノリニル、場合によって置換されているジヒドロキノリニル、場合によって置換されているインダゾリル、場合によって置換されているインドリニル、場合によって置換されているフェニル、場合によって置換されているキノリニルまたは場合によって置換されているテトラヒドロキノリニルである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｚが、Ｈ、Ｆ、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）−場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、場合によって置換されているモルホリニルまたは場合によって置換されているピペラジニルである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
４−（４−（（２，２−ジフルオロエチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
４−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
４−（４−（アミノメチル）−４−メチルピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（４−（４−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
２，２−ジメチル−６−（４−（４−（（２−（メチルスルホニル）エチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
３，３−ジメチル−６−（４−（４−（（２−（メチルスルホニル）エチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）インドリン−２−オン；
Ｎ−（３−メトキシプロピル）−４−（４−（４−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミド；
２−メチル−２−（４−（４−（４−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）プロパンニトリル；
６−（４−（２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−（４−（２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−（４−（２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−（４−（１，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン
６−（４−（２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−（４−（４，４−ビス（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−（１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−（４−（（２−（メチルスルホニル）エチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
７−（４−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；
６−（４−（４−（１−アミノエチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
７−（４−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）キノリン−２（１Ｈ）−オン；
６−（４−（３−（アミノメチル）−３−メチルピロリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−（４−（４−（アミノメチル）−４−エチルピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−（４−（４−（アミノメチル）−４−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
（４−｛４−［（４−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン１，１−ジオキシド）−メチル］−ピペリジン−１−イル｝−フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−アミン；
Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−（４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
６−（４−（３−（アミノメチル）−４−メチルピロリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−（４−（４，４−ビス（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−（１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
６−（４−（４−（アミノメチル）−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−（４−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−（４−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
（Ｒ）−１−（２−（４−スルファモイルフェニルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
１−（２−（４−スルファモイルフェニルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−１−（２−（４−スルファモイルフェニルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
１−（２−（４−スルファモイルフェニルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−カルボキサミド；
４−（４−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミド；
４−（４−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミド；
１−（４−（２−（４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
４−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（（１−（２−（４−スルファモイルフェニルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）アセトアミド；
４−（４−（４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミド；
４−（４−（３−アミノピロリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミド；
４−（３−（アミノメチル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
４−（４−アミノアゼパン−１−イル）−Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
６−（４−（４−アミノアゼパン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
４−（４−（アミノメチル）−４−メチルピペリジン−１−イル）−Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
６−（４−（４−（アミノメチル）−４−メチルピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン；
６−（４−（４−（アミノメチル）−４−メチルピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−（４−（４−アミノアゼパン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン；
（Ｒ）−６−（４−（２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
２，２−ジメチル−６−（４−（テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５（６Ｈ，７Ｈ，７ａＨ）−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−（４−（２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン；
６−（４−（２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン；
Ｎ−（３−メトキシ−４−モルホリノフェニル）−４−（２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−（２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（３−クロロ−４−モルホリノフェニル）−４−（２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（３−メチル−４−モルホリノフェニル）−４−（２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−（２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（３−クロロ−４−モルホリノフェニル）−４−（２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（３−メトキシ−４−モルホリノフェニル）−４−（２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−（２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（３−メチル−４−モルホリノフェニル）−４−（２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−（２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
４−（アゼチジン−１−イル）−Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
（Ｚ）−Ｎ’−ヒドロキシ−１−（２−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキシミドアミド；
４−（６，７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）−Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
１−（４−（４−（４−（４−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
１−（４−（４−（４−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
６−（４−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；
６−（４−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
Ｎ−（４−（４−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ブチルアミド；
４−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
Ｎ２−（３−クロロ−４−モルホリノフェニル）−Ｎ４−（ピペリジン−４−イルメチル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
４−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（３−クロロ−４−モルホリノフェニル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−（３−（（メチルアミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
４−（３−（アミノメチル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
４−（３−（アミノメチル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
４−（４−（（２，２−ジフルオロエチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
４−（４−（（２−フルオロエチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−（４−（（オキセタン−３−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（４−（４−（４−（（２，２−ジフルオロエチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
４−（４−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−Ｎ−（３−メトキシプロピル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−（３−（（メチルアミノ）メチル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
６−（４−（４−（（２，２−ジフルオロエチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−（４−（（２−（メチルスルホニル）エチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
４−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
６−（４−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
４−（４−アミノアゼパン−１−イル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
２，２−ジメチル−６−（４−（４−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−（４−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
６−（４−（４−（（２，２−ジフルオロエチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン；
３，３−ジメチル−６−（４−（４−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）インドリン−２−オン；
２，２−ジメチル−６−（４−（３−（（メチルアミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
４−（４−（アミノメチル）−４−フルオロピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
４−（４−（４−（（２，２−ジフルオロエチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−Ｎ−（３−メトキシプロピル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（４−（（２，２−ジフルオロエチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
６−（４−（４−（（２−フルオロエチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−（４−（４−（（２−フルオロエチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン；
１−（２−（２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−カルボキサミド；
７−（４−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オン；
７−（４−（４−（（２，２−ジフルオロエチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；
７−（４−（４−（（２，２−ジフルオロエチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）キノリン−２（１Ｈ）−オン；
７−（４−（４−（（２，２−ジフルオロエチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オン；
６−（４−（４−（（２，２−ジフルオロエチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
Ｎ−（３−クロロ−４−モルホリノフェニル）−４−（４−（（２，２−ジフルオロエチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
７−（４−（４−（（２，２−ジフルオロエチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；
７−（４−（４−（（２，２−ジフルオロエチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オン；
６−（４−（４−（（２，２−ジフルオロエチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジフルオロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−（４−（４−（１−（２，２−ジフルオロエチルアミノ）エチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−（４−（４−（１−（２，２−ジフルオロエチルアミノ）エチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン；
４−（４−（（２，２−ジフルオロエチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（３−フルオロ−４−モルホリノフェニル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
７−（４−（４−（（２，２−ジフルオロエチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；
６−（４−（４−（（２，２−ジフルオロエチルアミノ）メチル）−４−メチルピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
１−（２−（２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−カルボキサミド；
６−（４−（４−（ヒドロキシメチル）−４−メチルピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−（４−（４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−（４−（４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−（４−（４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−（４−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−（４−（４−（アミノメチル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−（４−（４−（（２，２−ジフルオロエチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；
４−（アミノメチル）−１−（２−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−オール；
６−（４−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（アミノメチル）−３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−（４−（４−（アミノメチル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン；
２，２−ジメチル−６−（４−（４−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；
６−（４−（３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
４−（４−（２−アミノエチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
４−（４−（２，２−ジフルオロエチルアミノ）アゼパン−１−イル）−Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
１−（２−（２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−カルボニトリル；
２，２−ジメチル−６−（４−（４−（（３，３，３−トリフルオロプロピルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−（４−（４−（アミノメチル）−４−メトキシピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−（４−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−ヒドロキシアゼパン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−（４−（３−（（２，２−ジフルオロエチルアミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン；
６−（４−（３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
３，３−ジメチル−６−（４−（４−（（３，３，３−トリフルオロプロピルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）インドリン−２−オン；
Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−（４−（（３，３，３−トリフルオロプロピルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
６−（４−（４−（アミノメチル）−４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
（３Ｓ，４Ｓ）−４−（アミノメチル）−１−（２−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−オール；
６−（４−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−（４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
１−（４−（４−（４−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
４−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
１−（４−（４−（４−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−４−メチルピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
１−（４−（４−（４−（３−（ヒドロキシメチル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
１−（４−（４−（４−（５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
１−（４−（４−（４−（３−（（ジメチルアミノ）メチル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
１−（４−（４−（４−（３−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
エチル２−（１−（２−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）アセテート；
エチル２−（１−（２−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）アセテート；
エチル２−（１−（２−（４−（Ｎ−メチルアセトアミド）フェニルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）アセテート；
エチル２−（１−（２−（４−ブチルアミドフェニルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）アセテート；
１−（４−（４−（４−（４−ヒドロキシ−４−（ピロリジン−１−イルメチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
１−（４−（４−（４−（３−（（ジメチルアミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
（Ｓ）−１−（４−（４−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
エチル２−（１−（２−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）アセテート；
エチル２−（１−（２−（２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）アセテート；
エチル２−（１−（２−（３−クロロ−４−モルホリノフェニルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）アセテート；
エチル２−（１−（２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）アセテート；
１−（４−（４−（４−（４−（ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
エチル２−（１−（２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）アセテート；
１−（６−（４−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−５−メトキシインドリン−１−イル）−２−（ジメチルアミノ）エタノン；
４−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（４−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
４−（１−ベンジルピロリジン−３−イル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−（ピペラジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
３−（（１−（２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）オキサゾリジン−２−オン；
Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−（４−（（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
４−（３−（２−アミノエチル）アゼチジン−１−イル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−（３−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
４−（３−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
４−（３−（２−アミノエチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
４−（２−（２−アミノエチル）モルホリノ）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
４−（２−（アミノメチル）アゼチジン−１−イル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−（４−（（（３−メチルオキセタン−３−イル）メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
１−（４−（４−（４−（４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピペラジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
（Ｒ）−１−（２−（４−スルファモイルフェニルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
１−（２−（４−スルファモイルフェニルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−１−（２−（４−スルファモイルフェニルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
１−（２−（４−スルファモイルフェニルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−カルボキサミド；
４−（４−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミド；
４−（４−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミド；
１−（４−（２−（４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
４−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（（１−（２−（４−スルファモイルフェニルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）アセトアミド；
４−（４−（４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミド；
４−（４−（３−アミノピロリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミド；
１−（４−（４−（４−（４−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
１−（４−（４−（４−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
１−（４−（４−（４−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
４−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
６−（４−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；
６−（４−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
Ｎ−（４−（４−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
１−（４−（４−（４−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−４−メチルピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
１−（４−（４−（４−（３−（ヒドロキシメチル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
１−（４−（４−（４−（５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
１−（４−（４−（４−（３−（（ジメチルアミノ）メチル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
Ｎ−（４−（４−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ブチルアミド；
４−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
１−（４−（４−（４−（４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピペラジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
１−（４−（４−（４−（３−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
エチル２−（１−（２−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）アセテート；
エチル２−（１−（２−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）アセテート；
エチル２−（１−（２−（４−（Ｎ−メチルアセトアミド）フェニルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）アセテート；
エチル２−（１−（２−（４−ブチルアミドフェニルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）アセテート；
１−（４−（４−（４−（４−ヒドロキシ−４−（ピロリジン−１−イルメチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
１−（４−（４−（４−（３−（（ジメチルアミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
（Ｓ）−１−（４−（４−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
４−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（３−クロロ−４−モルホリノフェニル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
エチル２−（１−（２−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）アセテート；
エチル２−（１−（２−（２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）アセテート；
エチル２−（１−（２−（３−クロロ−４−モルホリノフェニルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）アセテート；
エチル２−（１−（２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）アセテート；
１−（４−（４−（４−（４−（ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（１−（２−（５−（モルホリン−４−カルボニル）ピリジン−２−イルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−イル）ベンズアミドビス（２，２，２−トリフルオロアセテート）；または
エチル２−（１−（２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）アセテート；
およびこの薬学的に許容される塩である、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１が、場合によって置換されているアゼピニル、場合によって置換されているジアザスピロ［４．５］デカニル、場合によって置換されているジアザスピロ［５．５］ウンデカニル、場合によって置換されている１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカニル、場合によって置換されているピペリジニルまたは場合によって置換されているピロリジニルである、請求項７に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｙが、場合によって置換されているベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニル、場合によって置換されているベンゾ［ｂ］［１，４］チアジニル、場合によって置換されているジヒドロキノリニル、場合によって置換されているインダゾリル、場合によって置換されているインドリニル、場合によって置換されているインドリル、場合によって置換されているフェニルまたは場合によって置換されているキノリニルである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｚが、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｈ）場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、場合によって置換されているモルホリニルまたは場合によって置換されているピペラジニルである、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
４−（４−（（２，２−ジフルオロエチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
４−（４−（アミノメチル）−４−メチルピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
２，２−ジメチル−６−（４−（４−（（２−（メチルスルホニル）エチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
３，３−ジメチル−６−（４−（４−（（２−（メチルスルホニル）エチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）インドリン−２−オン；
Ｎ−（３−メトキシプロピル）−４−（４−（４−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミド；
２−メチル−２−（４−（４−（４−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）プロパンニトリル；
６−（４−（２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−（４−（２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−（４−（（２−（メチルスルホニル）エチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
７−（４−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；
６−（４−（４−（１−アミノエチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
７−（４−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）キノリン−２（１Ｈ）−オン；
６−（４−（４−（アミノメチル）−４−エチルピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−（４−（４−（アミノメチル）−４−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
（４−｛４−［（４−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン１，１−ジオキシド）−メチル］−ピペリジン−１−イル｝−フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−アミン；
Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−（１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−（４−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−（４−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
４−（４−アミノアゼパン−１−イル）−Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
４−（４−（アミノメチル）−４−メチルピペリジン−１−イル）−Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
６−（４−（４−（アミノメチル）−４−メチルピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン；
６−（４−（４−（アミノメチル）−４−メチルピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
（Ｒ）−６−（４−（２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−（４−（２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン；
６−（４−（２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン；
Ｎ−（３−メトキシ−４−モルホリノフェニル）−４−（２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−（２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（３−クロロ−４−モルホリノフェニル）−４−（２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−（２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（３−クロロ−４−モルホリノフェニル）−４−（２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−（２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（３−メチル−４−モルホリノフェニル）−４−（２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−（２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
（Ｚ）−Ｎ’−ヒドロキシ−１−（２−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキシミドアミド；
１−（４−（４−（４−（４−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
１−（４−（４−（４−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
６−（４−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；
Ｎ−（４−（４−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ブチルアミド；
４−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
４−（３−（アミノメチル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
４−（４−（（２，２−ジフルオロエチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
４−（４−（（２−フルオロエチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−（４−（（オキセタン−３−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
４−（４−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−Ｎ−（３−メトキシプロピル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
６−（４−（４−（（２，２−ジフルオロエチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−（４−（（２−（メチルスルホニル）エチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−（４−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
６−（４−（４−（（２，２−ジフルオロエチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン；
（ジエキソ）−３−（２−（３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−６−イルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−２−カルボキサミド；
３，３−ジメチル−６−（４−（４−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）インドリン−２−オン；
６−（４−（４−（（２−フルオロエチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−（４−（４−（（２−フルオロエチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン；
７−（４−（４−（（２，２−ジフルオロエチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；
７−（４−（４−（（２，２−ジフルオロエチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オン；
６−（４−（４−（（２，２−ジフルオロエチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
Ｎ−（３−クロロ−４−モルホリノフェニル）−４−（４−（（２，２−ジフルオロエチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
６−（４−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
４−（アミノメチル）−１−（２−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−オール；
６−（４−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（アミノメチル）−３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−（４−（４−（アミノメチル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン；
２，２−ジメチル−６−（４−（４−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；
１−（２−（２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−カルボニトリル；
６−（４−（４−（アミノメチル）−４−メトキシピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
３，３−ジメチル−６−（４−（４−（（３，３，３−トリフルオロプロピルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）インドリン−２−オン；
６−（４−（４−（アミノメチル）−４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
（３Ｓ，４Ｓ）−４−（アミノメチル）−１−（２−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−オール；
６−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
６−（４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
Ｎ−プロピル−４−（４−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）ベンズアミド；
Ｎ２−（３−クロロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−Ｎ４−シクロプロピルフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−アリル−Ｎ２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−（３−クロロ−４−モルホリノフェニル）−Ｎ４−シクロプロピルフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
４−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミド；
４−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミドビス（２，２，２−トリフルオロアセテート）；
４−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−Ｎ−プロピルベンズアミド；
Ｎ＊４＊−シクロプロピル−Ｎ＊２＊−（２，２−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−２λ＊６＊−ベンゾ［ｃ］チオフェン−５−イル）−フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−シクロプロピル−Ｎ２−（４−（モルホリノメチル）フェニル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
１−（４−（４−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
Ｎ＊４＊−シクロプロピル−Ｎ＊２＊−（１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１λ＊６＊−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−６−イル）−フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン２；
６−（４−シクロプロピルアミノ−フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−１λ＊６＊−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−オン；
Ｎ４−シクロプロピル−Ｎ２−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
４−（４−（シクロブチルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミド２，２，２−トリフルオロアセテート；
Ｎ４−シクロプロピル−Ｎ２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２−（４−スルファモイルフェニルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）シクロペンタンカルボキサミド；
６−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−（２−（４−スルファモイルフェニルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−（４−（シクロブチルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−（４−（４−（シクロブチルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ブチルアミド；
Ｎ２−（３−クロロ−４−モルホリノフェニル）−Ｎ４−シクロブチルフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−シクロブチル−Ｎ２−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
６−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
Ｎ−（４−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ４−アリル−Ｎ２−（キノリン−４−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−（３−クロロ−４−モルホリノフェニル）−Ｎ４−（ピペリジン−４−イルメチル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
６−（４−（ピペリジン−４−イルメチルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
Ｎ−（４−（４−（ピペリジン−４−イルメチルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ブチルアミド；
Ｎ４−シクロプロピル−Ｎ２−（イソキノリン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
６−（４−（シクロブチルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；
Ｎ４−シクロプロピル−Ｎ２−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−Ｎ４−（ピペリジン−４−イルメチル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−シクロブチル−Ｎ２−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
６−（４−（シクロブチルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
７−（４−（シクロブチルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２（４Ｈ）−オン；
Ｎ４−シクロプロピル−Ｎ２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−シクロプロピル−Ｎ２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
４−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−Ｎ−（３−メトキシプロピル）ベンズアミド；
４−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−Ｎ−（３−メトキシプロピル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ４−シクロプロピル−Ｎ２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−Ｎ４−（２，２，２−トリフルオロエチル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
２，２−ジメチル−６−（４−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−（４−（ピペリジン−４−イルメチルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；
２，２−ジメチル−６−（４−（ピペリジン−４−イルメチルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（ピペリジン−４−イルメチルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）アセトアミド；
Ｎ４−シクロプロピル−Ｎ２−（イソキノリン−４−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−シクロプロピル−Ｎ２−（キノリン−４−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−シクロプロピル−Ｎ２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；または
Ｎ２−（３−クロロ−４−モルホリノフェニル）−Ｎ４−（２，２，２−トリフルオロエチル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
である、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１が、Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−Ｃ（Ｒａ）＝ＣＨ（Ｒｂ）または−ＯＲｂであり、ここで、
Ｒａが、Ｈまたは場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、および
Ｒｂが、場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、場合によって置換されている（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、場合によって置換されている（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、場合によって置換されている架橋した飽和もしくは部分的に不飽和の（Ｃ５−Ｃ１２）シクロアルキルまたは場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールである、請求項４に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒｂが、場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、場合によって置換されている（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、場合によって置換されているシクロプロピル、場合によって置換されているシクロブチル、場合によって置換されているシクロペンチル、場合によって置換されているシクロヘキシル、場合によって置換されているベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニル、場合によって置換されているビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、場合によって置換されているビシクロ［２．２．１］ヘプテニル、場合によって置換されているインダゾリル、場合によって置換されているオキセタニル、場合によって置換されているピペリジニル、−ＣＨ２−場合によって置換されているアゼチジニル、−ＣＨ２−場合によって置換されているイミダゾリル、−ＣＨ２−場合によって置換されているピペリジニル、または−ＣＨ２−場合によって置換されているピリジニルである、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｙが、場合によって置換されているベンゾ［ｂ］アゼピニル、場合によって置換されているベンゾ［ｄ］イミダゾリル、場合によって置換されているベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニル、場合によって置換されているベンゾ［ｄ］イソチアゾリル、場合によって置換されているベンゾ［ｄ］オキサゾリル、場合によって置換されているベンゾ［ｂ］［１，４］チアジニル、場合によって置換されているベンゾ［ｄ］チアゾリル、場合によって置換されているベンゾ［ｃ］チオフェニル、場合によって置換されているクロマニル、場合によって置換されているクロメニル、場合によって置換されているジヒドロベンゾ［ｂ］アゼピニル、場合によって置換されているジヒドロキノリニル、場合によって置換されているイミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、場合によって置換されているインダゾリル、場合によって置換されているインドリニル、場合によって置換されているイソキノリニル、場合によって置換されているフェニル、場合によって置換されているピラゾリル、場合によって置換されているキノリニル、場合によって置換されているテトラヒドロイソキノリニル、または場合によって置換されているテトラヒドロ−１，６−ナフチリジニルである、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｚが、Ｈ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｈ）−テトラヒドロピラニル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−場合によって置換されている（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキレン、−Ｃ（Ｏ）−モルホリニル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）−場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−Ｏ−場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｈ）−ピリジニル、場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、場合によって置換されているモルホリニル、場合によって置換されているピペラジニル、場合によって置換されているピリジニル、−場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−場合によって置換されているモルホリニルまたは場合によって置換されているピリジニルである、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｎ４−シクロプロピル−Ｎ２−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
２，２−ジメチル−６−（４−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メチルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
Ｎ４−シクロプロピル−Ｎ２−（３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
６−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボニトリル；
Ｎ−シクロプロピル−６−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ４−アリル−Ｎ４−メチル−Ｎ２−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
７−（４−（２，２−ジフルオロエチルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；
３−（２−（２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）プロパンアミド；
６−（４−（２，２−ジフルオロエチルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
Ｎ４−シクロプロピル−Ｎ２−（４−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−Ｎ４−（２，２，２−トリフルオロエチル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−シクロプロピル−Ｎ２−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
（Ｓ）−７−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；
（Ｒ）−７−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；
Ｎ４−シクロプロピル−Ｎ２−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン２，２，２−トリフルオロアセテート；
Ｎ−プロピル−４−（４−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）ベンズアミド；
Ｎ２−（３−クロロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−Ｎ４−シクロプロピルフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−アリル−Ｎ２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−（３−クロロ−４−モルホリノフェニル）−Ｎ４−シクロプロピルフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
４−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミド；
４−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミドビス（２，２，２−トリフルオロアセテート）；
４−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−Ｎ−プロピルベンズアミド；
Ｎ＊４＊−シクロプロピル−Ｎ＊２＊−（２，２−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−２λ＊６＊−ベンゾ［ｃ］チオフェン−５−イル）−フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−シクロプロピル−Ｎ２−（４−（モルホリノメチル）フェニル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
１−（４−（４−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
Ｎ＊４＊−シクロプロピル−Ｎ＊２＊−（１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１λ＊６＊−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−６−イル）−フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
６−（４−シクロプロピルアミノ−フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−１λ＊６＊−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−オン；
４−（４−（シクロブチルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ４−シクロプロピル−Ｎ２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２−（４−スルファモイルフェニルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）シクロペンタンカルボキサミド；
６−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−（２−（４−スルファモイルフェニルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−２−カルボキサミド；
Ｎ４−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノシクロペンチル）−Ｎ２−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−アミノシクロペンチル）−Ｎ２−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
２，２−ジメチル−６−（４−（メチルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−（４−（イソプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
７−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；
７−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；
Ｎ２−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−Ｎ４−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−Ｎ２−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−Ｎ２−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−シクロブチル−Ｎ２−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
７−（４−（シクロブチルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；
６−（４−（シクロブチルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン；
７−（４−（シクロブチルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；
７−（４−（シクロブチルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；
７−（４−（イソブチルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；
Ｎ２−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−Ｎ４−プロピルフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
７−（４−（プロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；
３，３−ジメチル−７−（４−（プロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；
８−（４−（プロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２（３Ｈ）−オン；
２−メチル−２−（４−（４−（プロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）プロパンニトリル；
７−（４−（イソブチルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；
８−（４−（イソブチルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２（３Ｈ）−オン；
２−（４−（４−（イソブチルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−２−メチルプロパンニトリル；
Ｎ−（４−（４−（シクロブチルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−（４−（４−（シクロブチルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ブチルアミド；
Ｎ２−（３−クロロ−４−モルホリノフェニル）−Ｎ４−シクロブチルフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−シクロブチル−Ｎ２−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ−（４−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
６−（４−（シクロブチルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；
Ｎ４−シクロプロピル−Ｎ２−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−シクロブチル−Ｎ２−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
６−（４−（シクロブチルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
Ｎ４−シクロプロピル−Ｎ２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
４−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−Ｎ−（３−メトキシプロピル）ベンズアミド；
４−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−Ｎ−（３−メトキシプロピル）ベンゼンスルホンアミド；
２，２−ジメチル−６−（４−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
Ｎ４−シクロプロピル−Ｎ２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−（３−クロロ−４−モルホリノフェニル）−Ｎ４−（２，２，２−トリフルオロエチル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ−（４−（４−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ブチルアミド；
Ｎ４−シクロプロピル−Ｎ２−（１Ｈ−インドール−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−（３−アミノプロピル）−Ｎ２−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−（４−アミノブチル）−Ｎ２−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−シクロプロピル−Ｎ２−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−シクロプロピル−Ｎ２−（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
６−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；
Ｎ４−シクロプロピル−Ｎ２−（４−モルホリノフェニル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
６−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン；
５−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン；
５−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン；
Ｎ−（３−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）アセトアミド；
３−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミド；
５−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−（シクロプロピルメチルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）インドリン−２−オン；
（３−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）メタノール；
Ｎ４−シクロプロピル−Ｎ２−（６−モルホリノピリジン−３−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
６−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；
Ｎ４−シクロプロピル−Ｎ２−（４−（チオモルホリン１，１ジオキシド）フェニル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−Ｎ４−シクロプロピルフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−シクロプロピル−Ｎ２−（３−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
７−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オン；
７−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）キノリン−２（１Ｈ）−オン；
２，２−ジメチル−６−（４−（１−メチルシクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−（４−（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−（４−（エチルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジフルオロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
７−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；
２−（４−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−２−メチルプロパンニトリル；
Ｎ４−シクロプロピル−Ｎ２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−シクロプロピル−Ｎ２−（４−イソプロポキシフェニル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−シクロプロピル−Ｎ２−（２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−シクロプロピル−Ｎ２−（２−メチルキノリン−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−シクロプロピル−Ｎ２−（４−イソプロポキシ−３−メチルフェニル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−Ｎ４−シクロプロピルフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−シクロプロピル−Ｎ２−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
７−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３−（ヒドロキシメチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン；
Ｎ４−シクロプロピル−Ｎ２−（２，２−ジメチルクロマン−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
７−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２Ｈ−クロメン−２−オン；
Ｎ４−シクロプロピル−Ｎ２−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）−Ｎ４−シクロプロピルフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−（４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）−Ｎ４−シクロプロピルフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
７−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２（３Ｈ）−オン；
１−（７−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３（２Ｈ）−イル）エタノン；
Ｎ４−シクロプロピル−Ｎ４−メチル−Ｎ２−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
（ジエキソ）−３−（２−（２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−２−カルボキサミド；
（ジエキソ）−３−（２−（３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−６−イルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−２−カルボキサミド；
（ジエキソ）−３−（２−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−２−カルボキサミド；
６，６’−（フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジイルビス（アザンジイル））ビス（２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン）；
（ジエキソ）−３−（２−（２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド；
６−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−（４−（ジエチルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−（４−（イソブチルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン；
３，３−ジメチル−６−（４−（プロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）インドリン−２−オン；
８−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２（３Ｈ）−オン；
Ｎ４−シクロプロピル−Ｎ２−（４−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−シクロプロピル−Ｎ２−（４−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−（４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−Ｎ４−シクロプロピルフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
６−（４−（シクロプロピルエチニル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン；
Ｎ２−（ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イル）−Ｎ４−シクロプロピルフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
７−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オン；
６−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−（４−（シクロブチルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン；
３，３−ジメチル−６−（４−（２−メチルシクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）インドリン−２−オン；
Ｎ２−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−Ｎ４−（ピリジン−３−イルメチル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
６−（４−（２，２−ジフルオロエチルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン；
Ｎ４−（２，２−ジフルオロエチル）−Ｎ２−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
６−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
４−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）ベンゾニトリル；
Ｎ４−シクロプロピル−Ｎ２−（４−メトキシフェニル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
（６−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）（モルホリノ）メタノン；
６−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
２−（４−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）アセトニトリル；
４−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ４−シクロプロピル−Ｎ２−（４−（ピリジン−４−イル）フェニル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
８−（４−シクロブトキシフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２（３Ｈ）−オン；
４−シクロブトキシ−Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
７−（４−シクロブトキシフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；
Ｎ４−アリル−Ｎ２−（キノリン−４−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
６−（４−（ピペリジン−４−イルメチルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
Ｎ−（４−（４−（ピペリジン−４−イルメチルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ブチルアミド；
Ｎ４−シクロプロピル−Ｎ２−（イソキノリン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−Ｎ４−（ピペリジン−４−イルメチル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−シクロプロピル−Ｎ２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−シクロプロピル−Ｎ２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
６−（４−（ピペリジン−４−イルメチルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；
２，２−ジメチル−６−（４−（ピペリジン−４−イルメチルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（ピペリジン−４−イルメチルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）アセトアミド；
Ｎ４−シクロプロピル−Ｎ２−（イソキノリン−４−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−シクロプロピル−Ｎ２−（キノリン−４−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
１−（４−（４−（４−（（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
Ｎ４−シクロプロピル−Ｎ２−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−シクロプロピル−Ｎ２−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−（３−アミノ−２，２−ジメチルプロピル）−Ｎ２−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−（（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）−Ｎ２−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
（Ｒ）−Ｎ２−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−Ｎ４−（ピペリジン−３−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−Ｎ４−（オキセタン−３−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
６−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
Ｎ４−シクロプロピル−Ｎ２−（３−（ピリジン−４−イル）フェニル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
２，２−ジメチル−６−（４−（ピペリジン−３−イルメチルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
Ｎ４−シクロプロピル−Ｎ２−（３−モルホリノフェニル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
（Ｓ）−Ｎ２−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−Ｎ４−（ピペリジン−３−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−シクロプロピル−Ｎ２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ−（４−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２−メトキシフェニル）−２−モルホリノアセトアミド；または
６−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン
である、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ１が、Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）または−ＯＲｂであり、ここで、
Ｒａが、Ｈまたは場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、および
Ｒｂが、場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、場合によって置換されている（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、場合によって置換されている架橋した飽和もしくは部分的に不飽和の（Ｃ５−Ｃ１２）シクロアルキルまたは場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールである、請求項１７に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒａが、Ｈであり、および
Ｒｂが、場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、場合によって置換されているシクロプロピル、場合によって置換されているシクロブチル、場合によって置換されているビシクル［２．２．１］ヘプテニル、場合によって置換されているビシクル［２．２．１］ヘプタニルまたは場合によって置換されているインダゾリルである、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｙが、場合によって置換されているベンゾ［ｂ］アゼピニル、場合によって置換されているベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニル、場合によって置換されているベンゾ［ｂ］［１，４］チアジニル、場合によって置換されているベンゾ［ｃ］チオフェニル、場合によって置換されているジヒドロキノリニル、場合によって置換されているインダゾリル、場合によって置換されているインドリニル、場合によって置換されているフェニル、場合によって置換されているキノリニルまたは場合によって置換されているテトラヒドロイソキノリニルである、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｚが、Ｈ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−場合によって置換されているシクロプロピル、−Ｃ（Ｏ）−場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、場合によって置換されているモルホリニル、場合によって置換されているピペラジニル、−ＣＨ２−場合によって置換されているモルホリニルまたは場合によって置換されているピリジニルである、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｎ４−シクロプロピル−Ｎ２−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−シクロプロピル−Ｎ２−（３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
６−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボニトリル；
Ｎ−シクロプロピル−６−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ４−シクロプロピル−Ｎ２−（４−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−Ｎ４−（２，２，２−トリフルオロエチル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
（Ｓ）−７−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；
（Ｒ）−７−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；
Ｎ４−シクロプロピル−Ｎ２−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン２，２，２−トリフルオロアセテート；
Ｎ２−（３−クロロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−Ｎ４−シクロプロピルフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−（３−クロロ−４−モルホリノフェニル）−Ｎ４−シクロプロピルフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
４−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミド；
４−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミドビス（２，２，２−トリフルオロアセテート）；
Ｎ＊４＊−シクロプロピル−Ｎ＊２＊−（２，２−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−２λ＊６＊−ベンゾ［ｃ］チオフェン−５−イル）−フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−シクロプロピル−Ｎ２−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン２，２，２−トリフルオロアセテート；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−（２−（４−スルファモイルフェニルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−２−カルボキサミド；
７−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；
７−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；
Ｎ４−シクロブチル−Ｎ２−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
７−（４−（シクロブチルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；
６−（４−（シクロブチルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン；
７−（４−（シクロブチルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；
Ｎ２−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−Ｎ４−プロピルフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
７−（４−（プロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；
２−メチル−２−（４−（４−（プロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）プロパンニトリル；
Ｎ２−（３−クロロ−４−モルホリノフェニル）−Ｎ４−シクロブチルフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−シクロブチル−Ｎ２−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ−（４−（４−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
６−（４−（シクロブチルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
Ｎ４−シクロプロピル−Ｎ２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−（３−クロロ−４−モルホリノフェニル）−Ｎ４−（２，２，２−トリフルオロエチル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ−（４−（４−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ブチルアミド；
Ｎ４−（４−アミノブチル）−Ｎ２−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
６−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；
７−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オン；
７−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）キノリン−２（１Ｈ）−オン；
６−（４−（エチルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジフルオロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
７−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；
２−（４−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−２−メチルプロパンニトリル；
２−（４−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−２−メチルプロパンニトリル；
７−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３−（ヒドロキシメチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン；
７−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２Ｈ−クロメン−２−オン；
７−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２（３Ｈ）−オン；
１−（７−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３（２Ｈ）−イル）エタノン；
（ジエキソ）−３−（２−（３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−６−イルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−２−カルボキサミド；
（ジエキソ）−３−（２−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−２−カルボキサミド；
６，６’−（フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジイルビス（アザンジイル））ビス（２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン）；
（ジエキソ）−３−（２−（２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド、酢酸；
６−（４−（イソブチルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン；
３，３−ジメチル−６−（４−（プロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）インドリン−２−オン；
８−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２（３Ｈ）−オン；
Ｎ４−シクロプロピル−Ｎ２−（４−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−（ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イル）−Ｎ４−シクロプロピルフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
７−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オン；
６−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン；
３，３−ジメチル−６−（４−（２−メチルシクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）インドリン−２−オン；
６−（４−（２，２−ジフルオロエチルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン；
Ｎ４−（２，２−ジフルオロエチル）−Ｎ２−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
６−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
（６−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）（モルホリノ）メタノン；
２−（４−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）アセトニトリル；
８−（４−シクロブトキシフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２（３Ｈ）−オン；
４−シクロブトキシ−Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；または
７−（４−シクロブトキシフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
である、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
プロテインキナーゼ活性により媒介される状態を有する患者を治療する方法であって、治療有効量の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはこの薬学的に許容される塩、プロドラッグまたは生物学的に活性な代謝物を患者に投与するステップを含む方法。
【請求項２８】
プロテインキナーゼが、Ｊａｋ１、Ｊａｋ２、Ｊａｋ３、Ｔｙｋ２、ＫＤＲ、Ｆｌｔ−３、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、ＴＡＮＫ、Ｔｒｋ、ＦＡＫ、Ａｂｌ、Ｂｃｒ−Ａｂｌ、ｃＭｅｔ、ｂ−ＲＡＦ、ＦＧＦＲ３、ｃ−ｋｉｔ、ＰＤＧＦ−Ｒ、Ｓｙｋ、ＰＫＣおよびオーロラキナーゼからなる群から選択される、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
状態が、癌、循環器障害、中枢神経系障害、免疫障害、眼状態、癌、関節リウマチ、過敏反応、運動過剰障害、過敏性肺炎、高血圧症、運動低下障害、大動脈および末梢動脈瘤、視床下部−下垂体−副腎系軸評価、大動脈解離、動脈性高血圧、動脈硬化症、動静脈瘻、運動失調、脊髄小脳変性症、連鎖球菌性筋炎、小脳の構造的病変、亜急性硬化性全脳炎、失神、循環器系の梅毒、全身性アナフィラキシー、全身性炎症反応症候群、全身型若年性関節リウマチ、Ｔ細胞またはＦＡＢ急性リンパ性白血病、毛細血管拡張症、閉塞性血栓性血管炎、移植、外傷／出血、ＩＩＩ型過敏反応、ＩＶ型過敏、不安定狭心症、尿毒症、尿路性敗血症、蕁麻疹、静脈瘤、血管炎、静脈疾患、静脈血栓症、心室細動、ウイルスおよび真菌感染、ウイルス性脳炎／無菌性髄膜炎、ウイルス関連血球貪食症候群、ウェルニッケ−コルサコフ症候群、ウィルソン病、任意の臓器もしくは組織の異種移植拒絶反応、心移植拒絶反応、血色素症、血液透析、溶血性尿毒症症候群／血栓溶解性血小板減少性紫斑病、出血、特発性肺線維症、抗体介在細胞毒性、無力症、乳児脊髄性筋萎縮症、大動脈の炎症、Ａ型インフルエンザ、電離放射線曝露、虹彩毛様体炎／ブドウ膜炎／視神経炎、若年性脊髄性筋萎縮症、糖尿病状態、鎌状赤血球貧血、慢性炎症、糸球体腎炎、移植片拒絶反応、ライム病、フォンヒッペル−リンダウ病、類天疱瘡、ページェット病、線維症、サルコイドーシス、肝硬変、甲状腺炎、過粘稠度症候群、オスラー−ウェーバー−ランデュ病、慢性閉塞性肺疾患、火傷後の浮腫、外傷、放射線、卒中、低酸素症、虚血、卵巣過剰刺激症候群、潅流後症候群、ポンプ後症候群、ＭＩ後開心術症候群、子癇前症、機能性子宮出血、子宮内膜症、肺高血圧、小児血管腫、単純疱疹、帯状疱疹、ヒト免疫不全ウイルス、パラポックスウイルス、原虫もしくはトキソプラズマ症による感染、進行性核上性麻痺、原発性肺高血圧、放射線療法、レイノー現象、レイノー病、レフサム病、老人性舞踏病、レビー小体型の老年性認知症、ショック、皮膚同種移植片、皮膚変化症候群、硝子体炎、再狭窄、虚血／再潅流傷害、虚血性脳卒中、アレルギー性疾患、皮膚炎  強皮症、移植片対宿主病、臓器移植拒絶反応（骨髄および固形臓器拒絶反応を含むがこれらに限定されない）、臓器移植に伴う急性もしくは慢性免疫疾患、サルコイドーシス、播種性血管内凝固症候群、カワサキ病、ネフローゼ症候群、慢性疲労症候群、ヴェゲナー肉芽腫症、ヘノッホ−シェーンライン紫斑病、腎臓の顕微鏡的脈管炎、慢性活動性肝炎、敗血症ショック、毒素性ショック症候群、敗血症症候群、悪液質、感染疾患、寄生虫疾患、後天性免疫不全症候群、急性横断性脊髄炎、ハンチントン舞踏病、卒中、原発性胆汁性肝硬変、溶血性貧血、アジソン病、特発性アジソン病、散発性、Ｉ型多分泌腺機能低下およびＩＩ型多分泌腺機能低下、シュミット症候群、成人（急性）呼吸窮迫症候群、脱毛症、円形脱毛症、血清陰性関節症、関節症、ライター病、乾癬性関節症、潰瘍性大腸炎性関節症、腸疾患性滑膜炎、クラミジア、エルジニアおよびサルモネラに関連する関節症、アテローム性疾患／動脈硬化症、アトピー性アレルギー、自己免疫性水疱症、尋常性天疱瘡、落葉状天疱瘡、類天疱���、線状ＩｇＡ疾患、自己免疫性溶血性貧血、クームス陽性溶血性貧血、後天性悪性貧血、若年性悪性貧血、末梢血管障害、腹膜炎、悪性貧血、筋痛性脳炎／ロイヤルフリー病、慢性粘膜皮膚カンジダ症、巨細胞性動脈炎、原発性硬化性肝炎、原因不明の自己免疫性肝炎、後天性免疫不全疾患症候群、後天性免疫不全に関連する疾患、Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、ヒス束不整脈、ＨＩＶ感染／ＨＩＶ神経障害、分類不能型免疫不全（分類不能型低ガンマグロブリン血症）、拡張型心筋症、女性不妊症、卵巣不全、早発性卵巣不全、線維性肺疾患、慢性創傷治癒、原因不明の線維化肺胞炎、炎症後間質性肺疾患、間質性肺炎、ニューモシスチス−カリニ肺炎、肺炎、結合組織病に伴う間質性肺疾患、混合結合組織病、伴う肺疾患、全身性硬化症に伴う間質性肺疾患、関節リウマチに伴う間質性肺疾患、全身性エリテマトーデスに伴う肺疾患、皮膚筋炎／多発性筋炎に伴う肺疾患、シェーグレン病に伴う肺疾患、強直性脊椎炎に伴う肺疾患、血管炎びまん性肺疾患、ヘモジデリン沈着症に伴う肺疾患、薬物誘発性間質性肺疾患、放射線線維症、閉塞性細気管支炎、慢性好酸球性肺炎、リンパ球浸潤性肺疾患、感染後間質性肺疾患、痛風性関節炎、自己免疫性肝炎、１型自己免疫性肝炎（古典的な自己免疫性またはルポイド肝炎）、２型自己免疫性肝炎（抗ＬＫＭ抗体肝炎）、自己免疫媒介型低血糖症、黒色表皮腫を伴うＢ型インスリン抵抗性、上皮小体機能低下症、臓器移植に伴う急性免疫疾患、臓器移植に伴う慢性免疫疾患、原発性硬化性胆管炎、１型乾癬、２型乾癬、特発性白血球減少症、自己免疫性好中球減少症、腎疾患ＮＯＳ、糸球体腎炎、腎臓の顕微鏡的脈管炎、円板状エリテマトーデス、男性不妊症特発性またはＮＯＳ、精子自己免疫、多発性硬化症（すべてのサブタイプ）、交感性眼炎、結合組織疾患に続発する肺高血圧、急性および慢性疼痛（各種形態の疼痛）、グッドパスチャー症候群、結節性多発性動脈炎の肺症状、急性リウマチ熱、リウマチ様脊椎炎、スティル病、全身性硬化症、シェーグレン症候群、高安病／動脈炎、自己免疫性血小板減少症、毒性、移植片および例えば、ヒトにおける未熟児網膜症、加齢性黄斑変性症による脈絡膜血管新生、小児血管腫などの不適切な血管新生が関与する疾患、脳浮腫、急性肺傷害、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、再狭窄などの増殖性障害、肝硬変およびアテローム性動脈硬化などの線維性障害、糖尿病性腎症、悪性腎硬化症、血栓性微小血管症症候群および糸球体症などのメサンギウム細胞の増殖性障害、心筋血管形成、冠状動脈および脳の側副枝、虚血性四肢血管形成、虚血／再潅流傷害、消化性潰瘍ヘリコバクター関連疾患、ウイルス誘発性の血管形成性障害、子癇前症、機能性子宮出血、ネコひっかき熱、ルベオーシス、血管新生緑内障および例えば糖尿病性網膜症、未熟児網膜症または加齢性黄斑変性症に伴うものなどの網膜症から選択される、請求項２７に記載の方法。さらに、これらの化合物は、過剰増殖性の障害、例えば甲状腺過形成（特にグレーブス病）および嚢胞（例えば、多嚢胞性卵巣症候群（スタイン−レーベンタール症候群）の特徴である卵巣間質の血管過多など）および多発性嚢胞腎等に対する活性薬剤として使用され得るが、その理���はかかる疾患が成長および／または転移のために血管細胞の増殖を必要とするからである。
【請求項３０】
癌が、固形腫瘍、肉腫、線維肉腫、骨腫、黒色腫、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、神経膠芽腫、神経芽細胞腫、奇形癌腫、造血器悪性腫瘍、悪性腹水、カポジ肉腫、ホジキン病、リンパ腫、骨髄腫、白血病、造血器癌、悪性腫瘍である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
循環器障害が、急性心筋梗塞、急性冠症候群、慢性心不全、心筋梗塞、アテローム性動脈硬化、ウイルス性心筋炎、移植心拒絶反応、心臓弁膜症、血管閉塞、頚動脈閉塞性疾患、規則的狭ＱＲＳ頻脈、腎血管性高血圧、拘束型心筋症または敗血症関連心機能不全である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３２】
中枢神経系障害が、髄膜炎菌性髄膜炎、アルツハイマー病またはパーキンソン病である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３３】
免疫障害が、関節リウマチ、喘息、アレルギー喘息、変形性関節症、若年性関節炎、若年性関節リウマチ、強直性脊椎炎、乾癬、乾癬性関節炎、クローン病、潰瘍性大腸炎または炎症性大腸炎である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３４】
眼状態が、眼または黄斑浮腫、眼血管新生病、強膜炎、放射状角膜切開、ブドウ膜炎、近視、視窩、慢性網膜剥離、レーザー治療後合併症、結膜炎、スタルガルト病、イールズ病、網膜症または黄斑変性症である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３５】
糖尿病状態が、インスリン依存性真性糖尿病緑内障、糖尿病性網膜症、糖尿病、真性糖尿病、インスリン依存性真性糖尿病または微小血管症である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３６】
式（Ｉ）の化合物および薬学的に許容される担体または添加剤を含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
本発明は、新規な種類の化合物、このような化合物を含む医薬組成物および異常なまたは無秩序なキナーゼ活性に関連する疾患または障害、特に、Ｊａｋ１、Ｊａｋ２、Ｊａｋ３、Ｔｙｋ２、ＫＤＲ、Ｆｌｔ−３、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、ＴＡＮＫ、Ｔｒｋ、ＦＡＫ、Ａｂｌ、Ｂｃｒ−Ａｂｌ、ｃＭｅｔ、ｂ−ＲＡＦ、ＦＧＦＲ３、ｃ−ｋｉｔ、ＰＤＧＦ−Ｒ、Ｓｙｋ、ＰＫＣまたはオーロラキナーゼの異常な活性化が関与する疾患または障害を治療または予防するためのこのような化合物の使用方法を提供する。
【０００２】
プロテインキナーゼは、多種多様の細胞プロセスの調節および細胞機能の維持における中心的役割を果たすタンパク質の大きなファミリーを表す。これらキナーゼの一部の非限定のリストには、非受容体チロシンキナーゼ類、例えば、ヤヌスキナーゼファミリー（Ｊａｋ１、Ｊａｋ２、Ｊａｋ３およびＴｙｋ２）など；融合キナーゼ類、例えば、ＢＣＲ−Ａｂｌ、焦点接着キナーゼ（ＦＡＫ）、Ｆｅｓ、ＬｃｋおよびＳｙｋなど；受容体チロシンキナーゼ類、例えば、血小板由来増殖因子受容体キナーゼ（ＰＤＧＦ−Ｒ）、幹細胞因子のための受容体キナーゼ、ｃ−ｋｉｔ、肝細胞増殖因子受容体、ｃ−Ｍｅｔおよび線維芽細胞増殖因子受容体、ＦＧＦＲ３など；ならびにセリン／トレオニンキナーゼ類、例えば、ｂ−ＲＡＦ、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（例えば、ＭＫＫ６）およびＳＡＰＫ２βなどが含まれる。異常なキナーゼ活性は、良性および悪性の増殖性障害ならびに免疫および神経系の不適切な活性化に起因する疾患を含めた多くの病状において観察されてきた。本発明のこの新規な化合物は、１つまたは複数のプロテインキナーゼの活性を阻害し、それ故、キナーゼに媒介される疾患の治療において有用であるものと期待される。
【０００３】
脾臓チロシンキナーゼ（Ｓｙｋ）（Ｊ．Ｂｉｏ．Ｃｈｅｍ．、１９９１、２６６、１５７９０）は、Ｂ細胞、肥満細胞、マクロファージおよび好中球を含めた炎症細胞の宿主中での免疫受容体シグナル伝達において重要な役割を果たす非受容体チロシンキナーゼである。Ｓｙｋは、ζ鎖会合タンパク質７０（ＺＡＰ−７０）と関係するが、ＪＡＫ、ＳｒｃおよびＴｅｃファミリーキナーゼとの類似点も示す。
【０００４】
Ｓｙｋは、Ｂ細胞受容体（ＢＣＲ）中での自己反応性のＢ細胞に関するシグナル伝達およびＦｃＲ中での肥満細胞、マクロファージ、破骨細胞および好中球に関するシグナル伝達において決定的で特異的な役割を果たす。（Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  Ｔｏｄａｙ、２００２、２１（３）、１４８およびＣｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、２００２、１４（３）、３４１を参照）。Ｓｙｋは、センチネル細胞（肥満細胞およびマクロファージ）およびエフェクター細胞（好中球、好塩基球および好酸球）のＦｃ受容体によって媒介される活性化において重要な役割を果たす。関節リウマチにおけるＳｙｋの重要性は、病因におけるＦｃ受容体（ＦｃＲ）機能および免疫複合体の重要性を明らかにするデータによって立証される。Ｓｙｋは、また、ＢＣＲを介してＢ細胞の活性化を媒介し、その結果、それらの増殖および非特異的免疫グロブリンの産生をもたらす。それ故、抗体−Ｆｃ受容体相互作用を中心に展開するいずれの疾患もＳｙｋ抑圧によってモジュレートされ得る。かくして、Ｓｙｋ阻害剤は、ＢＣＲシグナル伝達を遮断することによる疾患の開始と、マクロファージ、好中球および肥満細胞に関するＦｃＲシグナル伝達を遮断することによる疾患のエフェクター相の両方の勢いを弱める可能性がある。その上、Ｓｙｋを遮断することは、破骨細胞成熟を阻害する付加利益を提供し、それ故、関節リウマチに伴う骨浸食、関節破壊および全身性の骨減少を減弱する。さらに、Ｓｙｋは、複合シグナル伝達の事象が開始する受容体に近い上流で作用し、従って、その阻害は活性化剤によって引き出されるすべての応答に影響を及ぼす。例えば肥満細胞において、Ｓｙｋの阻害は、多数の顆粒含有物の早期解離ならびにその後の脂質メディエータおよびサイトカインの産生および分泌を遮断する。Ｓｙｋ阻害剤は、かくして、これらのメディエータのそれぞれが総合的な炎症応答において異なる役割を果たすので多重の有益な効果を与えることができる。
【０００５】
Ｓｙｋ阻害は、有害な応答の効果的で迅速な抑圧をもたらす炎症カスケードのいくつかの決定的なノードに影響を与えるはずである。Ｓｙｋ阻害は、多数の炎症性およびアレルギー性疾患−例えば（以下に限定されないが）、関節リウマチ（ＲＡ）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、多発性硬化症（ＭＳ）ならびにアレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性皮膚炎、アレルギー喘息および全身性アナフィラキシー等のＩ型過敏反応を治療するのに有用であり得る。自己免疫およびアレルギー性疾患の治療としてＳｙｋを標的とすることについての概説はＥｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ、２００４、１３（７）、７４３を参照されたい。
【０００６】
総合すれば、Ｓｙｋ阻害剤は、多数の炎症性疾患および免疫障害を治療するための広範な様式を提供する。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｊ．Ｂｉｏ．Ｃｈｅｍ．、１９９１、２６６、１５７９０
【非特許文献２】Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  Ｔｏｄａｙ、２００２、２１（３）、１４８
【非特許文献３】Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、２００２、１４（３）、３４１
【非特許文献４】Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ、２００４、１３（７）、７４３
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
（発明の要旨）
第１の実施形態において本発明は、式（Ｉ）
【０００９】
【化１】
2013539762.tif 000003
の化合物、この薬学的に許容される塩、生物学的に活性な代謝物、プロドラッグ、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、溶媒和物および水和物
［式中、
Ｒ１は、Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−ＣＨ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−Ｃ（Ｒａ）＝ＣＨ（Ｒｂ）、−Ｃ≡Ｃ（Ｒｂ）、−ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−Ｒｂ−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ−または−ＳＲｂであり、ここで、
Ｒａは、Ｈ、場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、場合によって置換されている（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルまたは場合によって置換されている（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルであり、および
Ｒｂは、場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、場合によって置換されている（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、場合によって置換されている（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−場合によって置換されている（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、場合によって置換されている架橋した飽和もしくは部分的に不飽和の（Ｃ５−Ｃ１２）シクロアルキル、場合によって置換されている（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、場合によって置換されている飽和もしくは部分的に不飽和の架橋した（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロシクリル、場合によって置換されている飽和もしくは部分的に不飽和の（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリル、−場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−場合によって置換されている飽和もしくは部分的に不飽和の（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリル、場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール、−場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールであり、または
ＲａおよびＲｂは一緒になって、場合によって置換されている飽和もしくは部分的に不飽和の（Ｃ３−Ｃ１２）炭素環、場合によって置換されている飽和もしくは部分的に不飽和の（Ｃ２−Ｃ１０）複素環、場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール環、場合によって置換されている飽和もしくは部分的に不飽和の（Ｃ５−Ｃ１２）スピロ炭素環、場合によって置換されている飽和もしくは部分的に不飽和の（Ｃ５−Ｃ１０）スピロ複素環、場合によって置換されている飽和もしくは部分的に不飽和の（Ｃ５−Ｃ１２）架橋炭素環または場合によって置換されている飽和もしくは部分的に不飽和の（Ｃ２−Ｃ１０）架橋複素環を形成しており、
Ｒ２は、Ｈ、重水素、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ハロ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）（Ｒｂ）、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）−、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、場合によって置換されている−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、場合によって置換されている（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルまたは場合によって置換されている−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルであり、
Ｙは、場合によって置換されている（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン、場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ６）ヘテロシクリレンまたは場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリーレンであり、および
Ｚは、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）（Ｒｄ）、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｃ）（Ｒｄ）、−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）（Ｒｄ）、−ＯＲｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｃ）（Ｒｄ）、場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−場合によって置換されているヘテロシクリル、場合によって置換されている（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、場合によって置換されている（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール、場合によって置換されているヘテロシクリルまたは−場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−場合によって置換されているヘテロシクリルであり、
ここで、ＲｃおよびＲｄは、独立して、Ｈ、場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、場合によって置換されている（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、場合によって置換されているヘテロシクリルまたは場合によって置換されているヘテロアリールであり、または
ＲｃおよびＲｄは、これらが結合している原子と一緒になって、場合によって置換されている飽和シクロアルキルまたは場合によって置換されている飽和ヘテロシクリル環を形成することができる］を提供する。
【００１０】
第２の実施形態において本発明は、Ｙが、場合によって置換されているベンゾ［ｂ］アゼピニル、場合によって置換されているベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニル、場合によって置換されているベンゾ［ｂ］［１，４］チアジニル、場合によって置換されているベンゾ［ｃ］チオフェニル、場合によって置換されているベンゾ［ｄ］イミダゾリル、場合によって置換されているベンゾ［ｄ］イソチアゾリル、場合によって置換されているベンゾ［ｄ］イソオキサゾリル、場合によって置換されているベンゾ［ｄ］オキサゾリル、場合によって置換されているベンゾ［ｄ］チアゾリル、場合によって置換されているクロマニル、場合によって置換されているクロメニル、場合によって置換されている（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキレン、場合によって置換されているジヒドロベンゾ［ｂ］アゼピニル、場合によって置換されているジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシニル、場合によって置換されているジヒドロインデニル、場合によって置換されているジヒドロイソキノリニル、場合によって置換されているジヒドロキノリニル、場合によって置換されているイミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、場合によって置換されているインダゾリル、場合によって置換されているインドリニル、場合によって置換されているインドリル、場合によって置換されているイソインドリニル、場合によって置換されているイソキノリニル、場合によって置換されているイソチアゾリル、場合によって置換されているモルホリン、場合によって置換されているナフタレン、場合によって置換されているオキソインドリニル、場合によって置換されているフェニル、場合によって置換されているピペラジニル、場合によって置換されているピペリジニル、場合によって置換されているピロリジニル、場合によって置換されているピラゾリル、場合によって置換されているピリジニル、場合によって置換されているピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジニル、場合によって置換されているピリド［３，２−ｄ］［１，４］オキサジニル、場合によって置換されているキノリニル、場合によって置換されているテトラヒドロフラン、場合によって置換されているテトラヒドロインドール、場合によって置換されているテトラヒドロイソキノリニル、場合によって置換されているテトラヒドロ−１，６−ナフチリジニル、場合によって置換されているテトラヒドロキノリニル、場合によって置換されているチオモルホリニル、場合によって置換されているテトラヒドロピラニル、場合によって置換されているチアゾリル、場合によって置換されているチオモルホリニルまたは場合によって置換されているトロパニルである第１の実施形態による化合物を提供する。
【００１１】
第３の実施形態において本発明は、Ｙが、場合によって置換されているベンゾ［ｂ］アゼピニル、場合によって置換されているベンゾ［ｄ］イミダゾリル、場合によって置換されているベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニル、場合によって置換されているベンゾ［ｄ］イソチアゾリル、場合によって置換されているベンゾ［ｄ］オキサゾリル、場合によって置換されているベンゾ［ｂ］［１，４］チアジニル、場合によって置換されているベンゾ［ｄ］チアゾリル、場合によって置換されているベンゾ［ｃ］チオフェニル、場合によって置換されているクロマニル、場合によって置換されているクロメニル、場合によって置換されているジヒドロベンゾ［ｂ］アゼピニル、場合によって置換されているジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシニル、場合によって置換されているジヒドロイソキノリニル、場合によって置換されているジヒドロキノリニル、場合によって置換されているイミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、場合によって置換されているインダゾリル、場合によって置換されているインドリニル、場合によって置換されているイソキノリニル、場合によって置換されているオキソインドリニル、場合によって置換されているフェニル、場合によって置換されているピラゾリル、場合によって置換されているピリジニル、場合によって置換されているピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジニル、場合によって置換されているキノリニル、場合によって置換されているテトラヒドロイソキノリニル、または場合によって置換されているテトラヒドロ−１，６−ナフチリジニルである前述の実施形態のいずれかによる化合物を提供する。
【００１２】
第４の実施形態において本発明は、Ｚが、Ｈ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒｃ）（Ｒｄ）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）−場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−モルホリニル、−Ｎ（Ｈ）モルホリニル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−モルホリニル、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）−場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−Ｏ−場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｈ）−ピリジニル、場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、場合によって置換されている（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、場合によって置換されているイミダゾリル、場合によって置換されているモルホリニル、場合によって置換されているフェニル、場合によって置換されているピペラジニル、場合によって置換されているピリジニル、場合によって置換されているトリアゾリル、−場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−場合によって置換されているアゼチジニル、−場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−場合によって置換されているインドリニル、−場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−場合によって置換されているイソインドリニル、−場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−場合によって置換されているモルホリニル、−場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−場合によって置換されているピペラジニル、−場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−場合によって置換されているピペリジニル、−場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−場合によって置換されているピロリジニル、−場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−場合によって置換されているチオモルホリニル、−場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−場合によって置換されているテトラヒドロピラニル、−場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−場合によって置換されているテトラヒドロフラニル、−場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−場合によって置換されているテトラヒドロインドリル、−場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−場合によって置換されているチオモルホリニル、−場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−場合によって置換されているトロパニル、場合によって置換されているアザインドリル、場合によって置換されているベンゾ（ｂ）チエニル、場合によって置換されているベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニル、場合によって置換されているベンゾイミダゾリル、場合によって置換されているベンゾフラニル、場合によって置換されているベンゾオキサゾリル、場合によって置換されているベンゾチアゾリル、場合によって置換されているベンゾチアジアゾリル、場合によって置換されているベンゾオキサジアゾリル、場合によって置換されているフラニル、場合によって置換されているイミダゾリル、場合によって置換されているイミダゾピリジニル、場合によって置換されているインドリル、場合によって置換されているインダゾリル、場合によって置換されているイソオキサゾリル、場合によって置換されているイソチアゾリル、場合によって置換されているオキサジアゾリル、場合によって置換されているオキサゾリル、場合によって置換されているプリニル、場合によって置換されているピラニル、場合によって置換されているピラジニル、場合によって置換されているピラゾリル、場合によって置換されているピリダジニル、場合によって置換されているピリジニル、場合によって置換されているピリミジニル、場合によって置換されているピロリル、場合によって置換されているピロロ［２，３−ｄ］ピリミジニル、場合によって置換されているピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジニル、場合によって置換されているキノリニル、場合によって置換されているキナゾリニル、場合によって置換されているテトラヒドロキノリニル、場合によって置換されているトリアゾリル、場合によって置換されているチアゾリル、場合によって置換されているテトラゾリル、場合によって置換されているチアジアゾリル、または場合によって置換されているチエニルである、前述の実施形態のいずれかによる化合物を提供する。
【００１３】
第５の実施形態において本発明は、Ｚが、Ｈ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒｃ）（Ｒｄ）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−場合によって置換されている（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキレン、−Ｃ（Ｏ）−場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−モルホリニル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）−場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−ＯＲｃ、−Ｓ（Ｏ）２−場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｈ）−ピリジニル、場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、場合によって置換されているモルホリニル、場合によって置換されているピペラジニル、場合によって置換されているピリジニル、−場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−場合によって置換されているモルホリニル、−場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−場合によって置換されているピペラジニル、場合によって置換されているイミダゾリルまたは場合によって置換されているピリジニルである、前述の実施形態のいずれかによる化合物を提供する。
【００１４】
第６の実施形態において本発明は、Ｚが、ＣＮ、ハロゲン、Ｎ（Ｒｃ）（Ｒｄ）、−ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）（Ｒｄ）、−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）（Ｒｄ）、−ＣＦ３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｃ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、−ＯＣＦ３、オキソ、Ｓ（Ｒｃ）、−Ｓ（Ｏ）（Ｒｃ）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｒｃ）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｃ）（Ｒｄ）および場合によって置換されている−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから独立して選択される１つまたは複数の置換基によって場合によって置換されていてもよい、前述の実施形態のいずれかによる化合物を提供する。
【００１５】
第７の実施形態において本発明は、ＲａおよびＲｂが一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０から４個のヘテロ原子を含有する場合によって置換されている４員から１０員の単環式、二環式またはスピロ環式飽和、不飽和または部分的に不飽和の環を形成する
【００１６】
【化２】
2013539762.tif 000004
を形成する、第１から第４の実施形態による化合物を提供する。
【００１７】
第８の実施形態において本発明は、Ｒ１が、場合によって置換されているアゼピニル、場合によって置換されているアゼチジニル、場合によって置換されているジアザスピロ［３．５］ノナニル、場合によって置換されているジアザスピロ［４．５］デカニル、場合によって置換されているジアザスピロ［５．５］ウンデカニル、場合によって置換されているジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジニル、場合によって置換されているジヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジニル、場合によって置換されているジヒドロイソキノリニル、場合によって置換されているモルホリニル、場合によって置換されているピペラジニル、場合によって置換されているピペリジニル、場合によって置換されているピロリジニルまたはテトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピリジニルである、第７の実施形態による化合物を提供する。
【００１８】
第９の実施形態において本発明は、Ｒ１が、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（ＮＨ２）（＝ＮＯＨ）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）（Ｒｄ）、−Ｎ（Ｒｃ）（Ｒｄ）、−ＯＲｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＨ２−ＮＨ−場合によって置換されているヘテロシクリルまたは場合によって置換されているヘテロアリールから選択される１つまたは複数の置換基により場合によって置換されている、第８の実施形態による化合物を提供する。
【００１９】
第１０の実施形態において本発明は、Ｙが、場合によって置換されているベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニル、場合によって置換されているベンゾ［ｂ］［１，４］チアジニル、場合によって置換されているジヒドロイソキノリニル、場合によって置換されているジヒドロキノリニル、場合によって置換されているインダゾリル、場合によって置換されているインドリニル、場合によって置換されているフェニル、場合によって置換されているキノリニルまたは場合によって置換されているテトラヒドロキノリニルである、第９の実施形態による化合物を提供する。
【００２０】
第１１の実施形態において本発明は、Ｚが、Ｈ、Ｆ、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）−場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、場合によって置換されているモルホリニルまたは場合によって置換されているピペラジニルである、第１０の実施形態による化合物を提供する。
【００２１】
第１２の実施形態において本発明は、
４−（４−（（２，２−ジフルオロエチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
４−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
４−（４−（アミノメチル）−４−メチルピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（４−（４−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
２，２−ジメチル−６−（４−（４−（（２−（メチルスルホニル）エチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
３，３−ジメチル−６−（４−（４−（（２−（メチルスルホニル）エチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）インドリン−２−オン；
Ｎ−（３−メトキシプロピル）−４−（４−（４−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミド；
２−メチル−２−（４−（４−（４−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）プロパンニトリル；
６−（４−（２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−（４−（２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−（４−（２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−（４−（１，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン
６−（４−（２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−（４−（４，４−ビス（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−（１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−（４−（（２−（メチルスルホニル）エチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
７−（４−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；
６−（４−（４−（１−アミノエチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
７−（４−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）キノリン−２（１Ｈ）−オン；
６−（４−（３−（アミノメチル）−３−メチルピロリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−（４−（４−（アミノメチル）−４−エチルピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−（４−（４−（アミノメチル）−４−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
（４−｛４−［（４−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン  １，１−ジオキシド）−メチル］−ピペリジン−１−イル｝−フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−アミン；
Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−（４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
６−（４−（３−（アミノメチル）−４−メチルピロリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−（４−（４，４−ビス（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−（１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
６−（４−（４−（アミノメチル）−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−（４−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−（４−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
（Ｒ）−１−（２−（４−スルファモイルフェニルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
１−（２−（４−スルファモイルフェニルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−１−（２−（４−スルファモイルフェニルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
１−（２−（４−スルファモイルフェニルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−カルボキサミド；
４−（４−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミド；
４−（４−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミド；
１−（４−（２−（４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
４−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（（１−（２−（４−スルファモイルフェニルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）アセトアミド；
４−（４−（４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミド；
４−（４−（３−アミノピロリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミド；
４−（３−（アミノメチル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
４−（４−アミノアゼパン−１−イル）−Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
６−（４−（４−アミノアゼパン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
４−（４−（アミノメチル）−４−メチルピペリジン−１−イル）−Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
６−（４−（４−（アミノメチル）−４−メチルピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン；
６−（４−（４−（アミノメチル）−４−メチルピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−（４−（４−アミノアゼパン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン；
（Ｒ）−６−（４−（２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
２，２−ジメチル−６−（４−（テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５（６Ｈ，７Ｈ，７ａＨ）−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−（４−（２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン；
６−（４−（２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン；
Ｎ−（３−メトキシ−４−モルホリノフェニル）−４−（２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−（２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（３−クロロ−４−モルホリノフェニル）−４−（２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（３−メチル−４−モルホリノフェニル）−４−（２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−（２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（３−クロロ−４−モルホリノフェニル）−４−（２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（３−メトキシ−４−モルホリノフェニル）−４−（２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−（２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（３−メチル−４−モルホリノフェニル）−４−（２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−（２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
４−（アゼチジン−１−イル）−Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
（Ｚ）−Ｎ’−ヒドロキシ−１−（２−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキシミドアミド；
４−（６，７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）−Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
１−（４−（４−（４−（４−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
１−（４−（４−（４−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
６−（４−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；
６−（４−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
Ｎ−（４−（４−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ブチルアミド；
４−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
Ｎ２−（３−クロロ−４−モルホリノフェニル）−Ｎ４−（ピペリジン−４−イルメチル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
４−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（３−クロロ−４−モルホリノフェニル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−（３−（（メチルアミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
４−（３−（アミノメチル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
４−（３−（アミノメチル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
４−（４−（（２，２−ジフルオロエチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
４−（４−（（２−フルオロエチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−（４−（（オキセタン−３−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（４−（４−（４−（（２，２−ジフルオロエチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
４−（４−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−Ｎ−（３−メトキシプロピル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−（３−（（メチルアミノ）メチル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
６−（４−（４−（（２，２−ジフルオロエチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−（４−（（２−（メチルスルホニル）エチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
４−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
６−（４−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
４−（４−アミノアゼパン−１−イル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
２，２−ジメチル−６−（４−（４−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−（４−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
６−（４−（４−（（２，２−ジフルオロエチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン；
３，３−ジメチル−６−（４−（４−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）インドリン−２−オン；
２，２−ジメチル−６−（４−（３−（（メチルアミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
４−（４−（アミノメチル）−４−フルオロピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
４−（４−（４−（（２，２−ジフルオロエチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−Ｎ−（３−メトキシプロピル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（４−（（２，２−ジフルオロエチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
６−（４−（４−（（２−フルオロエチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−（４−（４−（（２−フルオロエチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン；
１−（２−（２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−カルボキサミド；
７−（４−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オン；
７−（４−（４−（（２，２−ジフルオロエチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；
７−（４−（４−（（２，２−ジフルオロエチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）キノリン−２（１Ｈ）−オン；
７−（４−（４−（（２，２−ジフルオロエチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オン；
６−（４−（４−（（２，２−ジフルオロエチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
Ｎ−（３−クロロ−４−モルホリノフェニル）−４−（４−（（２，２−ジフルオロエチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
７−（４−（４−（（２，２−ジフルオロエチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；
７−（４−（４−（（２，２−ジフルオロエチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オン；
６−（４−（４−（（２，２−ジフルオロエチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジフルオロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−（４−（４−（１−（２，２−ジフルオロエチルアミノ）エチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−（４−（４−（１−（２，２−ジフルオロエチルアミノ）エチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン；
４−（４−（（２，２−ジフルオロエチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（３−フルオロ−４−モルホリノフェニル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
７−（４−（４−（（２，２−ジフルオロエチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；
６−（４−（４−（（２，２−ジフルオロエチルアミノ）メチル）−４−メチルピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
１−（２−（２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−カルボキサミド；
６−（４−（４−（ヒドロキシメチル）−４−メチルピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−（４−（４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−（４−（４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−（４−（４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−（４−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−（４−（４−（アミノメチル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−（４−（４−（（２，２−ジフルオロエチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；
４−（アミノメチル）−１−（２−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−オール；
６−（４−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（アミノメチル）−３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−（４−（４−（アミノメチル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン；
２，２−ジメチル−６−（４−（４−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；
６−（４−（３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
４−（４−（２−アミノエチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
４−（４−（２，２−ジフルオロエチルアミノ）アゼパン−１−イル）−Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
１−（２−（２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−カルボニトリル；
２，２−ジメチル−６−（４−（４−（（３，３，３−トリフルオロプロピルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−（４−（４−（アミノメチル）−４−メトキシピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−（４−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−ヒドロキシアゼパン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−（４−（３−（（２，２−ジフルオロエチルアミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン；
６−（４−（３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
３，３−ジメチル−６−（４−（４−（（３，３，３−トリフルオロプロピルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）インドリン−２−オン；
Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−（４−（（３，３，３−トリフルオロプロピルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
６−（４−（４−（アミノメチル）−４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
（３Ｓ，４Ｓ）−４−（アミノメチル）−１−（２−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−オール；
６−（４−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−（４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
１−（４−（４−（４−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
４−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
１−（４−（４−（４−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−４−メチルピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
１−（４−（４−（４−（３−（ヒドロキシメチル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
１−（４−（４−（４−（５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
１−（４−（４−（４−（３−（（ジメチルアミノ）メチル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
１−（４−（４−（４−（３−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
エチル２−（１−（２−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）アセテート；
エチル２−（１−（２−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）アセテート；
エチル２−（１−（２−（４−（Ｎ−メチルアセトアミド）フェニルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）アセテート；
エチル２−（１−（２−（４−ブチルアミドフェニルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）アセテート；
１−（４−（４−（４−（４−ヒドロキシ−４−（ピロリジン−１−イルメチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
１−（４−（４−（４−（３−（（ジメチルアミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
（Ｓ）−１−（４−（４−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
エチル２−（１−（２−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）アセテート；
エチル２−（１−（２−（２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）アセテート；
エチル２−（１−（２−（３−クロロ−４−モルホリノフェニルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）アセテート；
エチル２−（１−（２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）アセテート；
１−（４−（４−（４−（４−（ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
エチル２−（１−（２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）アセテート；
１−（６−（４−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−５−メトキシインドリン−１−イル）−２−（ジメチルアミノ）エタノン；
４−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（４−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
４−（１−ベンジルピロリジン−３−イル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−（ピペラジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
３−（（１−（２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）オキサゾリジン−２−オン；
Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−（４−（（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
４−（３−（２−アミノエチル）アゼチジン−１−イル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−（３−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
４−（３−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
４−（３−（２−アミノエチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
４−（２−（２−アミノエチル）モルホリノ）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
４−（２−（アミノメチル）アゼチジン−１−イル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−（４−（（（３−メチルオキセタン−３−イル）メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
１−（４−（４−（４−（４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピペラジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
（Ｒ）−１−（２−（４−スルファモイルフェニルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
１−（２−（４−スルファモイルフェニルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−１−（２−（４−スルファモイルフェニルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
１−（２−（４−スルファモイルフェニルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−カルボキサミド；
４−（４−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミド；
４−（４−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミド；
１−（４−（２−（４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
４−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（（１−（２−（４−スルファモイルフェニルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）アセトアミド；
４−（４−（４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミド；
４−（４−（３−アミノピロリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミド；
１−（４−（４−（４−（４−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
１−（４−（４−（４−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
１−（４−（４−（４−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
４−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
６−（４−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；
６−（４−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
Ｎ−（４−（４−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
１−（４−（４−（４−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−４−メチルピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
１−（４−（４−（４−（３−（ヒドロキシメチル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
１−（４−（４−（４−（５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
１−（４−（４−（４−（３−（（ジメチルアミノ）メチル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
Ｎ−（４−（４−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ブチルアミド；
４−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
１−（４−（４−（４−（４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピペラジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
１−（４−（４−（４−（３−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
エチル２−（１−（２−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）アセテート；
エチル２−（１−（２−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）アセテート；
エチル２−（１−（２−（４−（Ｎ−メチルアセトアミド）フェニルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）アセテート；
エチル２−（１−（２−（４−ブチルアミドフェニルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）アセテート；
１−（４−（４−（４−（４−ヒドロキシ−４−（ピロリジン−１−イルメチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
１−（４−（４−（４−（３−（（ジメチルアミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
（Ｓ）−１−（４−（４−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
４−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（３−クロロ−４−モルホリノフェニル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
エチル２−（１−（２−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）アセテート；
エチル２−（１−（２−（２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）アセテート；
エチル２−（１−（２−（３−クロロ−４−モルホリノフェニルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）アセテート；
エチル２−（１−（２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）アセテート；
１−（４−（４−（４−（４−（ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（１−（２−（５−（モルホリン−４−カルボニル）ピリジン−２−イルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−イル）ベンズアミドビス（２，２，２−トリフルオロアセテート）；または
エチル２−（１−（２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）アセテート；
およびこの薬学的に許容される塩である、前述の実施形態のいずれかによる化合物を提供する。
【００２２】
第１３の実施形態において本発明は、Ｒ１が、場合によって置換されているアゼピニル、場合によって置換されているジアザスピロ［４．５］デカニル、場合によって置換されているジアザスピロ［５．５］ウンデカニル、場合によって置換されている１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカニル、場合によって置換されているピペリジニルまたは場合によって置換されているピロリジニルである、第７の実施形態による化合物を提供する。
【００２３】
第１４の実施形態において本発明は、Ｙが、場合によって置換されているベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニル、場合によって置換されているベンゾ［ｂ］［１，４］チアジニル、場合によって置換されているジヒドロキノリニル、場合によって置換されているインダゾリル、場合によって置換されているインドリニル、場合によって置換されているインドリル、場合によって置換されているフェニルまたは場合によって置換されているキノリニルである、第１３の実施形態による化合物を提供する。
【００２４】
第１５の実施形態において本発明は、Ｚが、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｈ）場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、場合によって置換されているモルホリニルまたは場合によって置換されているピペラジニルである、第１４の実施形態による化合物を提供する。
【００２５】
第１６の実施形態において本発明は、
４−（４−（（２，２−ジフルオロエチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
４−（４−（アミノメチル）−４−メチルピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
２，２−ジメチル−６−（４−（４−（（２−（メチルスルホニル）エチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
３，３−ジメチル−６−（４−（４−（（２−（メチルスルホニル）エチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）インドリン−２−オン；
Ｎ−（３−メトキシプロピル）−４−（４−（４−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミド；
２−メチル−２−（４−（４−（４−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）プロパンニトリル；
６−（４−（２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−（４−（２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−（４−（（２−（メチルスルホニル）エチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
７−（４−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；
６−（４−（４−（１−アミノエチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
７−（４−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）キノリン−２（１Ｈ）−オン；
６−（４−（４−（アミノメチル）−４−エチルピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−（４−（４−（アミノメチル）−４−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
（４−｛４−［（４−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン１，１−ジオキシド）−メチル］−ピペリジン−１−イル｝−フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−アミン；
Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−（１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−（４−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−（４−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
４−（４−アミノアゼパン−１−イル）−Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
４−（４−（アミノメチル）−４−メチルピペリジン−１−イル）−Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
６−（４−（４−（アミノメチル）−４−メチルピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン；
６−（４−（４−（アミノメチル）−４−メチルピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
（Ｒ）−６−（４−（２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−（４−（２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン；
６−（４−（２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン；
Ｎ−（３−メトキシ−４−モルホリノフェニル）−４−（２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−（２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（３−クロロ−４−モルホリノフェニル）−４−（２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−（２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（３−クロロ−４−モルホリノフェニル）−４−（２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−（２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（３−メチル−４−モルホリノフェニル）−４−（２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−（２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
（Ｚ）−Ｎ’−ヒドロキシ−１−（２−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキシミドアミド；
１−（４−（４−（４−（４−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
１−（４−（４−（４−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
６−（４−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；
Ｎ−（４−（４−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ブチルアミド；
４−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
４−（３−（アミノメチル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
４−（４−（（２，２−ジフルオロエチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
４−（４−（（２−フルオロエチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−（４−（（オキセタン−３−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
４−（４−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−Ｎ−（３−メトキシプロピル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
６−（４−（４−（（２，２−ジフルオロエチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−（４−（（２−（メチルスルホニル）エチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−（４−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
６−（４−（４−（（２，２−ジフルオロエチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン；
（ジエキソ）−３−（２−（３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−６−イルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−２−カルボキサミド；
３，３−ジメチル−６−（４−（４−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）インドリン−２−オン；
６−（４−（４−（（２−フルオロエチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−（４−（４−（（２−フルオロエチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン；
７−（４−（４−（（２，２−ジフルオロエチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；
７−（４−（４−（（２，２−ジフルオロエチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オン；
６−（４−（４−（（２，２−ジフルオロエチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
Ｎ−（３−クロロ−４−モルホリノフェニル）−４−（４−（（２，２−ジフルオロエチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
６−（４−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
４−（アミノメチル）−１−（２−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−オール；
６−（４−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（アミノメチル）−３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−（４−（４−（アミノメチル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン；
２，２−ジメチル−６−（４−（４−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；
１−（２−（２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−カルボニトリル；
６−（４−（４−（アミノメチル）−４−メトキシピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
３，３−ジメチル−６−（４−（４−（（３，３，３−トリフルオロプロピルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）インドリン−２−オン；
６−（４−（４−（アミノメチル）−４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
（３Ｓ，４Ｓ）−４−（アミノメチル）−１−（２−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−オール；
６−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
６−（４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
Ｎ−プロピル−４−（４−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）ベンズアミド；
Ｎ２−（３−クロロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−Ｎ４−シクロプロピルフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−アリル−Ｎ２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−（３−クロロ−４−モルホリノフェニル）−Ｎ４−シクロプロピルフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
４−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミド；
４−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミドビス（２，２，２−トリフルオロアセテート）；
４−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−Ｎ−プロピルベンズアミド；
Ｎ＊４＊−シクロプロピル−Ｎ＊２＊−（２，２−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−２λ＊６＊−ベンゾ［ｃ］チオフェン−５−イル）−フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−シクロプロピル−Ｎ２−（４−（モルホリノメチル）フェニル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
１−（４−（４−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
Ｎ＊４＊−シクロプロピル−Ｎ＊２＊−（１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１λ＊６＊−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−６−イル）−フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン２；
６−（４−シクロプロピルアミノ−フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−１λ＊６＊−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−オン；
Ｎ４−シクロプロピル−Ｎ２−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
４−（４−（シクロブチルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミド２，２，２−トリフルオロアセテート；
Ｎ４−シクロプロピル−Ｎ２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２−（４−スルファモイルフェニルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）シクロペンタンカルボキサミド；
６−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−（２−（４−スルファモイルフェニルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−（４−（シクロブチルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−（４−（４−（シクロブチルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ブチルアミド；
Ｎ２−（３−クロロ−４−モルホリノフェニル）−Ｎ４−シクロブチルフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−シクロブチル−Ｎ２−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
６−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
Ｎ−（４−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ４−アリル−Ｎ２−（キノリン−４−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−（３−クロロ−４−モルホリノフェニル）−Ｎ４−（ピペリジン−４−イルメチル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
６−（４−（ピペリジン−４−イルメチルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
Ｎ−（４−（４−（ピペリジン−４−イルメチルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ブチルアミド；
Ｎ４−シクロプロピル−Ｎ２−（イソキノリン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
６−（４−（シクロブチルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；
Ｎ４−シクロプロピル−Ｎ２−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−Ｎ４−（ピペリジン−４−イルメチル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−シクロブチル−Ｎ２−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
６−（４−（シクロブチルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
７−（４−（シクロブチルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２（４Ｈ）−オン；
Ｎ４−シクロプロピル−Ｎ２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−シクロプロピル−Ｎ２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
４−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−Ｎ−（３−メトキシプロピル）ベンズアミド；
４−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−Ｎ−（３−メトキシプロピル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ４−シクロプロピル−Ｎ２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−Ｎ４−（２，２，２−トリフルオロエチル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
２，２−ジメチル−６−（４−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−（４−（ピペリジン−４−イルメチルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；
２，２−ジメチル−６−（４−（ピペリジン−４−イルメチルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（ピペリジン−４−イルメチルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）アセトアミド；
Ｎ４−シクロプロピル−Ｎ２−（イソキノリン−４−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−シクロプロピル−Ｎ２−（キノリン−４−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−シクロプロピル−Ｎ２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；または
Ｎ２−（３−クロロ−４−モルホリノフェニル）−Ｎ４−（２，２，２−トリフルオロエチル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミンである、第１５の実施形態による化合物を提供する。
【００２６】
第１７の実施形態において本発明は、Ｒ１が、Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−Ｃ（Ｒａ）＝ＣＨ（Ｒｂ）または−ＯＲｂであり、ここで、
Ｒａが、Ｈまたは場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、および
Ｒｂが、場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、場合によって置換されている（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、場合によって置換されている（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、場合によって置換されている架橋した飽和もしくは部分的に不飽和の（Ｃ５−Ｃ１２）シクロアルキルまたは場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールである、第４の実施形態による化合物を提供する。
【００２７】
第１８の実施形態において本発明は、Ｒｂが、場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、場合によって置換されている（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、場合によって置換されているシクロプロピル、場合によって置換されているシクロブチル、場合によって置換されているシクロペンチル、場合によって置換されているシクロヘキシル、場合によって置換されているベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニル、場合によって置換されているビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、場合によって置換されているビシクロ［２．２．１］ヘプテニル、場合によって置換されているインダゾリル、場合によって置換されているオキセタニル、場合によって置換されているピペリジニル、−ＣＨ２−場合によって置換されているアゼチジニル、−ＣＨ２−場合によって置換されているイミダゾリル、−ＣＨ２−場合によって置換されているピペリジニル、−ＣＨ２−場合によって置換されているピリジニルである、第１７の実施形態による化合物を提供する。
【００２８】
第１９の実施形態において本発明は、Ｙが、場合によって置換されているベンゾ［ｂ］アゼピニル、場合によって置換されているベンゾ［ｄ］イミダゾリル、場合によって置換されているベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニル、場合によって置換されているベンゾ［ｄ］イソチアゾリル、場合によって置換されているベンゾ［ｄ］オキサゾリル、場合によって置換されているベンゾ［ｂ］［１，４］チアジニル、場合によって置換されているベンゾ［ｄ］チアゾリル、場合によって置換されているベンゾ［ｃ］チオフェニル、場合によって置換されているクロマニル、場合によって置換されているクロメニル、場合によって置換されているジヒドロベンゾ［ｂ］アゼピニル、場合によって置換されているジヒドロキノリニル、場合によって置換されているイミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、場合によって置換されているインダゾリル、場合によって置換されているインドリニル、場合によって置換されているイソキノリニル、場合によって置換されているフェニル、場合によって置換されているピラゾリル、場合によって置換されているキノリニル、場合によって置換されているテトラヒドロイソキノリニル、または場合によって置換されているテトラヒドロ−１，６−ナフチリジニルである、第１８の実施形態による化合物を提供する。
【００２９】
第２０の実施形態において本発明は、Ｚが、Ｈ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｈ）−テトラヒドロピラニル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−場合によって置換されている（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキレン、−Ｃ（Ｏ）−モルホリニル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）−場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−Ｏ−場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｈ）−ピリジニル、場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、場合によって置換されているモルホリニル、場合によって置換されているピペラジニル、場合によって置換されているピリジニル、−場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−場合によって置換されているモルホリニルまたは場合によって置換されているピリジニルである、第１９の実施形態による化合物を提供する。
【００３０】
第２１の実施形態において本発明は、
Ｎ４−シクロプロピル−Ｎ２−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
２，２−ジメチル−６−（４−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メチルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
Ｎ４−シクロプロピル−Ｎ２−（３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
６−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボニトリル；
Ｎ−シクロプロピル−６−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ４−アリル−Ｎ４−メチル−Ｎ２−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
７−（４−（２，２−ジフルオロエチルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；
３−（２−（２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）プロパンアミド；
６−（４−（２，２−ジフルオロエチルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
Ｎ４−シクロプロピル−Ｎ２−（４−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−Ｎ４−（２，２，２−トリフルオロエチル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−シクロプロピル−Ｎ２−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
（Ｓ）−７−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；
（Ｒ）−７−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；
Ｎ４−シクロプロピル−Ｎ２−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン２，２，２−トリフルオロアセテート；
Ｎ−プロピル−４−（４−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）ベンズアミド；
Ｎ２−（３−クロロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−Ｎ４−シクロプロピルフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−アリル−Ｎ２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−（３−クロロ−４−モルホリノフェニル）−Ｎ４−シクロプロピルフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
４−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミド；
４−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミドビス（２，２，２−トリフルオロアセテート）；
４−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−Ｎ−プロピルベンズアミド；
Ｎ＊４＊−シクロプロピル−Ｎ＊２＊−（２，２−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−２λ＊６＊−ベンゾ［ｃ］チオフェン−５−イル）−フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−シクロプロピル−Ｎ２−（４−（モルホリノメチル）フェニル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
１−（４−（４−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
Ｎ＊４＊−シクロプロピル−Ｎ＊２＊−（１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１λ＊６＊−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−６−イル）−フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
６−（４−シクロプロピルアミノ−フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−１λ＊６＊−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−オン；
４−（４−（シクロブチルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ４−シクロプロピル−Ｎ２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２−（４−スルファモイルフェニルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）シクロペンタンカルボキサミド；
６−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−（２−（４−スルファモイルフェニルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−２−カルボキサミド；
Ｎ４−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノシクロペンチル）−Ｎ２−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−アミノシクロペンチル）−Ｎ２−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
２，２−ジメチル−６−（４−（メチルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−（４−（イソプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
７−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；
７−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；
Ｎ２−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−Ｎ４−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−Ｎ２−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−Ｎ２−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−シクロブチル−Ｎ２−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
７−（４−（シクロブチルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；
６−（４−（シクロブチルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン；
７−（４−（シクロブチルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；
７−（４−（シクロブチルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；
７−（４−（イソブチルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；
Ｎ２−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−Ｎ４−プロピルフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
７−（４−（プロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；
３，３−ジメチル−７−（４−（プロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；
８−（４−（プロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２（３Ｈ）−オン；
２−メチル−２−（４−（４−（プロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）プロパンニトリル；
７−（４−（イソブチルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；
８−（４−（イソブチルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２（３Ｈ）−オン；
２−（４−（４−（イソブチルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−２−メチルプロパンニトリル；
Ｎ−（４−（４−（シクロブチルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−（４−（４−（シクロブチルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ブチルアミド；
Ｎ２−（３−クロロ−４−モルホリノフェニル）−Ｎ４−シクロブチルフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−シクロブチル−Ｎ２−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ−（４−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
６−（４−（シクロブチルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；
Ｎ４−シクロプロピル−Ｎ２−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−シクロブチル−Ｎ２−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
６−（４−（シクロブチルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
Ｎ４−シクロプロピル−Ｎ２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
４−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−Ｎ−（３−メトキシプロピル）ベンズアミド；
４−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−Ｎ−（３−メトキシプロピル）ベンゼンスルホンアミド；
２，２−ジメチル−６−（４−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
Ｎ４−シクロプロピル−Ｎ２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−（３−クロロ−４−モルホリノフェニル）−Ｎ４−（２，２，２−トリフルオロエチル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ−（４−（４−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ブチルアミド；
Ｎ４−シクロプロピル−Ｎ２−（１Ｈ−インドール−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−（３−アミノプロピル）−Ｎ２−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−（４−アミノブチル）−Ｎ２−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−シクロプロピル−Ｎ２−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−シクロプロピル−Ｎ２−（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
６−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；
Ｎ４−シクロプロピル−Ｎ２−（４−モルホリノフェニル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
６−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン；
５−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン；
５−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン；
Ｎ−（３−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）アセトアミド；
３−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミド；
５−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−（シクロプロピルメチルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）インドリン−２−オン；
（３−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）メタノール；
Ｎ４−シクロプロピル−Ｎ２−（６−モルホリノピリジン−３−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
６−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；
Ｎ４−シクロプロピル−Ｎ２−（４−（チオモルホリン１，１ジオキシド）フェニル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−Ｎ４−シクロプロピルフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−シクロプロピル−Ｎ２−（３−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
７−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オン；
７−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）キノリン−２（１Ｈ）−オン；
２，２−ジメチル−６−（４−（１−メチルシクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−（４−（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−（４−（エチルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジフルオロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
７−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；
２−（４−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−２−メチルプロパンニトリル；
Ｎ４−シクロプロピル−Ｎ２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−シクロプロピル−Ｎ２−（４−イソプロポキシフェニル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−シクロプロピル−Ｎ２−（２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−シクロプロピル−Ｎ２−（２−メチルキノリン−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−シクロプロピル−Ｎ２−（４−イソプロポキシ−３−メチルフェニル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−Ｎ４−シクロプロピルフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−シクロプロピル−Ｎ２−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
７−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３−（ヒドロキシメチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン；
Ｎ４−シクロプロピル−Ｎ２−（２，２−ジメチルクロマン−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
７−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２Ｈ−クロメン−２−オン；
Ｎ４−シクロプロピル−Ｎ２−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）−Ｎ４−シクロプロピルフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−（４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）−Ｎ４−シクロプロピルフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
７−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２（３Ｈ）−オン；
１−（７−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３（２Ｈ）−イル）エタノン；
Ｎ４−シクロプロピル−Ｎ４−メチル−Ｎ２−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
（ジエキソ）−３−（２−（２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−２−カルボキサミド；
（ジエキソ）−３−（２−（３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−６−イルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−２−カルボキサミド；
（ジエキソ）−３−（２−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−２−カルボキサミド；
６，６’−（フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジイルビス（アザンジイル））ビス（２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン）；
（ジエキソ）−３−（２−（２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド；
６−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−（４−（ジエチルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−（４−（イソブチルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン；
３，３−ジメチル−６−（４−（プロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）インドリン−２−オン；
８−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２（３Ｈ）−オン；
Ｎ４−シクロプロピル−Ｎ２−（４−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−シクロプロピル−Ｎ２−（４−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−（４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−Ｎ４−シクロプロピルフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
６−（４−（シクロプロピルエチニル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン；
Ｎ２−（ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イル）−Ｎ４−シクロプロピルフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
７−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オン；
６−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−（４−（シクロブチルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン；
３，３−ジメチル−６−（４−（２−メチルシクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）インドリン−２−オン；
Ｎ２−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−Ｎ４−（ピリジン−３−イルメチル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
６−（４−（２，２−ジフルオロエチルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン；
Ｎ４−（２，２−ジフルオロエチル）−Ｎ２−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
６−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
４−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）ベンゾニトリル；
Ｎ４−シクロプロピル−Ｎ２−（４−メトキシフェニル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
（６−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）（モルホリノ）メタノン；
６−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
２−（４−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）アセトニトリル；
４−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ４−シクロプロピル−Ｎ２−（４−（ピリジン−４−イル）フェニル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
８−（４−シクロブトキシフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２（３Ｈ）−オン；
４−シクロブトキシ−Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
７−（４−シクロブトキシフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；
Ｎ４−アリル−Ｎ２−（キノリン−４−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
６−（４−（ピペリジン−４−イルメチルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
Ｎ−（４−（４−（ピペリジン−４−イルメチルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ブチルアミド；
Ｎ４−シクロプロピル−Ｎ２−（イソキノリン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−Ｎ４−（ピペリジン−４−イルメチル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−シクロプロピル−Ｎ２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−シクロプロピル−Ｎ２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
６−（４−（ピペリジン−４−イルメチルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；
２，２−ジメチル−６−（４−（ピペリジン−４−イルメチルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（ピペリジン−４−イルメチルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）アセトアミド；
Ｎ４−シクロプロピル−Ｎ２−（イソキノリン−４−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−シクロプロピル−Ｎ２−（キノリン−４−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
１−（４−（４−（４−（（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
Ｎ４−シクロプロピル−Ｎ２−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−シクロプロピル−Ｎ２−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−（３−アミノ−２，２−ジメチルプロピル）−Ｎ２−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−（（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）−Ｎ２−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
（Ｒ）−Ｎ２−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−Ｎ４−（ピペリジン−３−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−Ｎ４−（オキセタン−３−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
６−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
Ｎ４−シクロプロピル−Ｎ２−（３−（ピリジン−４−イル）フェニル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
２，２−ジメチル−６−（４−（ピペリジン−３−イルメチルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
Ｎ４−シクロプロピル−Ｎ２−（３−モルホリノフェニル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
（Ｓ）−Ｎ２−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−Ｎ４−（ピペリジン−３−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−シクロプロピル−Ｎ２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ−（４−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２−メトキシフェニル）−２−モルホリノアセトアミド；または
６−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンである、第２０の実施形態による化合物を提供する。
【００３１】
第２２の実施形態において本発明は、Ｒ１が、Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）または−ＯＲｂであり、ここで、
Ｒａが、Ｈまたは場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、および
Ｒｂが、場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、場合によって置換されている（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、場合によって置換されている架橋した飽和もしくは部分的に不飽和の（Ｃ５−Ｃ１２）シクロアルキルまたは場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールである、第１７の実施形態による化合物を提供する。
【００３２】
第２３の実施形態において本発明は、
Ｒａが、Ｈであり、および
Ｒｂが、場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、場合によって置換されているシクロプロピル、場合によって置換されているシクロブチル、場合によって置換されているビシクル［２．２．１］ヘプテニル、場合によって置換されているビシクル［２．２．１］ヘプタニルまたは場合によって置換されているインダゾリルである、第２２の実施形態による化合物を提供する。
【００３３】
第２４の実施形態において本発明は、Ｙが、場合によって置換されているベンゾ［ｂ］アゼピニル、場合によって置換されているベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニル、場合によって置換されているベンゾ［ｂ］［１，４］チアジニル、場合によって置換されているベンゾ［ｃ］チオフェニル、場合によって置換されているジヒドロキノリニル、場合によって置換されているインダゾリル、場合によって置換されているインドリニル、場合によって置換されているフェニル、場合によって置換されているキノリニルまたは場合によって置換されているテトラヒドロイソキノリニルである、第２３の実施形態による化合物を提供する。
【００３４】
第２５の実施形態において本発明は、Ｚが、Ｈ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−場合によって置換されているシクロプロピル、−Ｃ（Ｏ）−場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、場合によって置換されているモルホリニル、場合によって置換されているピペラジニル、−ＣＨ２−場合によって置換されているモルホリニルまたは場合によって置換されているピリジニルである、第２４の実施形態による化合物を提供する。
【００３５】
第２６の実施形態において本発明は、
Ｎ４−シクロプロピル−Ｎ２−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−シクロプロピル−Ｎ２−（３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
６−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボニトリル；
Ｎ−シクロプロピル−６−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ４−シクロプロピル−Ｎ２−（４−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−Ｎ４−（２，２，２−トリフルオロエチル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
（Ｓ）−７−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；
（Ｒ）−７−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；
Ｎ４−シクロプロピル−Ｎ２−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン２，２，２−トリフルオロアセテート；
Ｎ２−（３−クロロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−Ｎ４−シクロプロピルフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−（３−クロロ−４−モルホリノフェニル）−Ｎ４−シクロプロピルフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
４−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミド；
４−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミドビス（２，２，２−トリフルオロアセテート）；
Ｎ＊４＊−シクロプロピル−Ｎ＊２＊−（２，２−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−２λ＊６＊−ベンゾ［ｃ］チオフェン−５−イル）−フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−シクロプロピル−Ｎ２−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン２，２，２−トリフルオロアセテート；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−（２−（４−スルファモイルフェニルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−２−カルボキサミド；
７−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；
７−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；
Ｎ４−シクロブチル−Ｎ２−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
７−（４−（シクロブチルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；
６−（４−（シクロブチルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン；
７−（４−（シクロブチルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；
Ｎ２−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−Ｎ４−プロピルフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
７−（４−（プロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；
２−メチル−２−（４−（４−（プロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）プロパンニトリル；
Ｎ２−（３−クロロ−４−モルホリノフェニル）−Ｎ４−シクロブチルフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−シクロブチル−Ｎ２−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ−（４−（４−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
６−（４−（シクロブチルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
Ｎ４−シクロプロピル−Ｎ２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−（３−クロロ−４−モルホリノフェニル）−Ｎ４−（２，２，２−トリフルオロエチル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ−（４−（４−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ブチルアミド；
Ｎ４−（４−アミノブチル）−Ｎ２−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
６−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；
７−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オン；
７−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）キノリン−２（１Ｈ）−オン；
６−（４−（エチルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジフルオロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
７−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；
２−（４−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−２−メチルプロパンニトリル；
２−（４−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−２−メチルプロパンニトリル；
７−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３−（ヒドロキシメチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン；
７−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２Ｈ−クロメン−２−オン；
７−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２（３Ｈ）−オン；
１−（７−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３（２Ｈ）−イル）エタノン；
（ジエキソ）−３−（２−（３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−６−イルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−２−カルボキサミド；
（ジエキソ）−３−（２−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−２−カルボキサミド；
６，６’−（フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジイルビス（アザンジイル））ビス（２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン）；
（ジエキソ）−３−（２−（２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド、酢酸；
６−（４−（イソブチルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン；
３，３−ジメチル−６−（４−（プロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）インドリン−２−オン；
８−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２（３Ｈ）−オン；
Ｎ４−シクロプロピル−Ｎ２−（４−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−（ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イル）−Ｎ４−シクロプロピルフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
７−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オン；
６−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン；
３，３−ジメチル−６−（４−（２−メチルシクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）インドリン−２−オン；
６−（４−（２，２−ジフルオロエチルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン；
Ｎ４−（２，２−ジフルオロエチル）−Ｎ２−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
６−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
（６−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）（モルホリノ）メタノン；
２−（４−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）アセトニトリル；
８−（４−シクロブトキシフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２（３Ｈ）−オン；
４−シクロブトキシ−Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；または
７−（４−シクロブトキシフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンである、第２５の実施形態による化合物を提供する。
【００３６】
第２７の実施形態において本発明は、プロテインキナーゼ活性により媒介される状態を有する患者を治療する方法であって、治療有効量の前述の実施形態のいずれかによる化合物またはこの薬学的に許容される塩、プロドラッグまたは生物学的に活性な代謝物を患者に投与するステップを含む方法を提供する。
【００３７】
第２８の実施形態において本発明は、プロテインキナーゼが、Ｊａｋ１、Ｊａｋ２、Ｊａｋ３、Ｔｙｋ２、ＫＤＲ、Ｆｌｔ−３、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、ＴＡＮＫ、Ｔｒｋ、ＦＡＫ、Ａｂｌ、Ｂｃｒ−Ａｂｌ、ｃＭｅｔ、ｂ−ＲＡＦ、ＦＧＦＲ３、ｃ−ｋｉｔ、ＰＤＧＦ−Ｒ、Ｓｙｋ、ＰＫＣおよびオーロラキナーゼからなる群から選択される、第２７の実施形態による方法を提供する。
【００３８】
第２９の実施形態において本発明は、状態が、癌、循環器障害、中枢神経系障害、免疫障害、眼状態、癌、関節リウマチ、過敏反応、運動過剰障害、過敏性肺炎、高血圧症、運動低下障害、大動脈および末梢動脈瘤、視床下部−下垂体−副腎系軸評価、大動脈解離、動脈性高血圧、動脈硬化症、動静脈瘻、運動失調、脊髄小脳変性症、連鎖球菌性筋炎、小脳の構造的病変、亜急性硬化性全脳炎、失神、循環器系の梅毒、全身性アナフィラキシー、全身性炎症反応症候群、全身型若年性関節リウマチ、Ｔ細胞またはＦＡＢ急性リンパ性白血病、毛細血管拡張症、閉塞性血栓性血管炎、移植、外傷／出血、ＩＩＩ型過敏反応、ＩＶ型過敏、不安定狭心症、尿毒症、尿路性敗血症、蕁麻疹、静脈瘤、血管炎、静脈疾患、静脈血栓症、心室細動、ウイルスおよび真菌感染、ウイルス性脳炎／無菌性髄膜炎、ウイルス関連血球貪食症候群、ウェルニッケ−コルサコフ症候群、ウィルソン病、任意の臓器もしくは組織の異種移植拒絶反応、心移植拒絶反応、血色素症、血液透析、溶血性尿毒症症候群／血栓溶解性血小板減少性紫斑病、出血、特発性肺線維症、抗体介在細胞毒性、無力症、乳児脊髄性筋萎縮症、大動脈の炎症、Ａ型インフルエンザ、電離放射線曝露、虹彩毛様体炎／ブドウ膜炎／視神経炎、若年性脊髄性筋萎縮症、糖尿病状態、鎌状赤血球貧血、慢性炎症、糸球体腎炎、移植片拒絶反応、ライム病、フォンヒッペル−リンダウ病、類天疱瘡、ページェット病、線維症、サルコイドーシス、肝硬変、甲状腺炎、過粘稠度症候群、オスラー−ウェーバー−ランデュ病、慢性閉塞性肺疾患、火傷後の浮腫、外傷、放射線、卒中、低酸素症、虚血、卵巣過剰刺激症候群、潅流後症候群、ポンプ後症候群、ＭＩ後開心術症候群、子癇前症、機能性子宮出血、子宮内膜症、肺高血圧、小児血管腫、単純疱疹、帯状疱疹、ヒト免疫不全ウイルス、パラポックスウイルス、原虫もしくはトキソプラズマ症による感染、進行性核上性麻痺、原発性肺高血圧、放射線療法、レイノー現象、レイノー病、レフサム病、老人性舞踏病、レビー小体型の老年性認知症、ショック、皮膚同種移植片、皮膚変化症候群、硝子体炎、再狭窄、虚血／再潅流傷害、虚血性脳卒中、アレルギー性疾患、皮膚炎  強皮症、移植片対宿主病、臓器移植拒絶反応（骨髄および固形臓器拒絶反応を含むがこれらに限定されない）、臓器移植に伴う急性もしくは慢性免疫疾患、サルコイドーシス、播種性血管内凝固症候群、カワサキ病、ネフローゼ症候群、慢性疲労症候群、ヴェゲナー肉芽腫症、ヘノッホ−シェーンライン紫斑病、腎臓の顕微鏡的脈管炎、慢性活動性肝炎、敗血症ショック、毒素性ショック症候群、敗血症症候群、悪液質、感染疾患、寄生虫疾患、後天性免疫不全症候群、急性横断性脊髄炎、ハンチントン舞踏病、卒中、原発性胆汁性肝硬変、溶血性貧血、アジソン病、特発性アジソン病、散発性、Ｉ型多分泌腺機能低下およびＩＩ型多分泌腺機能低下、シュミット症候群、成人（急性）呼吸窮迫症候群、脱毛症、円形脱毛症、血清陰性関節症、関節症、ライター病、乾癬性関節症、潰瘍性大腸炎性関節症、腸疾患性滑膜炎、クラミジア、エルジニアおよびサルモネラに関連する関節症、アテローム性疾患／動脈硬化症、アトピー性アレルギー、自己免疫性水疱症、���常性天疱瘡、落葉状天疱瘡、類天疱瘡、線状ＩｇＡ疾患、自己免疫性溶血性貧血、クームス陽性溶血性貧血、後天性悪性貧血、若年性悪性貧血、末梢血管障害、腹膜炎、悪性貧血、筋痛性脳炎／ロイヤルフリー病、慢性粘膜皮膚カンジダ症、巨細胞性動脈炎、原発性硬化性肝炎、原因不明の自己免疫性肝炎、後天性免疫不全疾患症候群、後天性免疫不全に関連する疾患、Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、ヒス束不整脈、ＨＩＶ感染／ＨＩＶ神経障害、分類不能型免疫不全（分類不能型低ガンマグロブリン血症）、拡張型心筋症、女性不妊症、卵巣不全、早発性卵巣不全、線維性肺疾患、慢性創傷治癒、原因不明の線維化肺胞炎、炎症後間質性肺疾患、間質性肺炎、ニューモシスチス−カリニ肺炎、肺炎、結合組織病に伴う間質性肺疾患、混合結合組織病、伴う肺疾患、全身性硬化症に伴う間質性肺疾患、関節リウマチに伴う間質性肺疾患、全身性エリテマトーデスに伴う肺疾患、皮膚筋炎／多発性筋炎に伴う肺疾患、シェーグレン病に伴う肺疾患、強直性脊椎炎に伴う肺疾患、血管炎びまん性肺疾患、ヘモジデリン沈着症に伴う肺疾患、薬物誘発性間質性肺疾患、放射線線維症、閉塞性細気管支炎、慢性好酸球性肺炎、リンパ球浸潤性肺疾患、感染後間質性肺疾患、痛風性関節炎、自己免疫性肝炎、１型自己免疫性肝炎（古典的な自己免疫性またはルポイド肝炎）、２型自己免疫性肝炎（抗ＬＫＭ抗体肝炎）、自己免疫媒介型低血糖症、黒色表皮腫を伴うＢ型インスリン抵抗性、上皮小体機能低下症、臓器移植に伴う急性免疫疾患、臓器移植に伴う慢性免疫疾患、原発性硬化性胆管炎、１型乾癬、２型乾癬、特発性白血球減少症、自己免疫性好中球減少症、腎疾患ＮＯＳ、糸球体腎炎、腎臓の顕微鏡的脈管炎、円板状エリテマトーデス、男性不妊症特発性またはＮＯＳ、精子自己免疫、多発性硬化症（すべてのサブタイプ）、交感性眼炎、結合組織疾患に続発する肺高血圧、急性および慢性疼痛（各種形態の疼痛）、グッドパスチャー症候群、結節性多発性動脈炎の肺症状、急性リウマチ熱、リウマチ様脊椎炎、スティル病、全身性硬化症、シェーグレン症候群、高安病／動脈炎、自己免疫性血小板減少症、毒性、移植片および例えば、ヒトにおける未熟児網膜症、加齢性黄斑変性症による脈絡膜血管新生、小児血管腫などの不適切な血管新生が関与する疾患、脳浮腫、急性肺傷害、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、再狭窄などの増殖性障害、肝硬変およびアテローム性動脈硬化などの線維性障害、糖尿病性腎症、悪性腎硬化症、血栓性微小血管症症候群および糸球体症などのメサンギウム細胞の増殖性障害、心筋血管形成、冠状動脈および脳の側副枝、虚血性四肢血管形成、虚血／再潅流傷害、消化性潰瘍ヘリコバクター関連疾患、ウイルス誘発性の血管形成性障害、子癇前症、機能性子宮出血、ネコひっかき熱、ルベオーシス、血管新生緑内障および例えば糖尿病性網膜症、未熟児網膜症または加齢性黄斑変性症に伴うものなどの網膜症から選択される、第２７の実施形態による方法を提供する。さらに、これらの化合物は、過剰増殖性の障害、例えば甲状腺過形成（特にグレーブス病）および嚢胞（例えば、多嚢胞性卵巣症候群（スタイン−レーベンタール症候群）の特徴である卵巣間質の血管過多など）および多発性嚢胞���等に対する活性薬剤として使用され得るが、その理由はかかる疾患が成長および／または転移のために血管細胞の増殖を必要とするからである。
【００３９】
第３０の実施形態において本発明は、癌が、固形腫瘍、肉腫、線維肉腫、骨腫、黒色腫、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、神経膠芽腫、神経芽細胞腫、奇形癌腫、造血器悪性腫瘍、悪性腹水、カポジ肉腫、ホジキン病、リンパ腫、骨髄腫、白血病、造血器癌、悪性腫瘍である、第２９の実施形態による方法を提供する。
【００４０】
第３１の実施形態において本発明は、循環器障害が、急性心筋梗塞、急性冠症候群、慢性心不全、心筋梗塞、アテローム性動脈硬化、ウイルス性心筋炎、移植心拒絶反応、心臓弁膜症、血管閉塞、頚動脈閉塞性疾患、規則的狭ＱＲＳ頻脈、腎血管性高血圧、拘束型心筋症または敗血症関連心機能不全である、第２９の実施形態による方法を提供する。
【００４１】
第３２の実施形態において本発明は、中枢神経系障害が、髄膜炎菌性髄膜炎、アルツハイマー病またはパーキンソン病である、第２９の実施形態による方法を提供する。
【００４２】
第３３の実施形態において本発明は、免疫障害が、関節リウマチ、喘息、アレルギー喘息、変形性関節症、若年性関節炎、若年性関節リウマチ、強直性脊椎炎、乾癬、乾癬性関節炎、クローン病、潰瘍性大腸炎または炎症性大腸炎である、第２９の実施形態による方法を提供する。
【００４３】
第３４の実施形態において本発明は、眼状態が、眼または黄斑浮腫、眼血管新生病、強膜炎、放射状角膜切開、ブドウ膜炎、近視、視窩、慢性網膜剥離、レーザー治療後合併症、結膜炎、スタルガルト病、イールズ病、網膜症または黄斑変性症である、第２９の実施形態による方法を提供する。
【００４４】
第３５の実施形態において本発明は、糖尿病状態が、インスリン依存性真性糖尿病緑内障、糖尿病性網膜症、糖尿病、真性糖尿病、インスリン依存性真性糖尿病または微小血管症である、第２９の実施形態による方法を提供する。
【００４５】
第３６の実施形態において本発明は、式（Ｉ）の化合物および薬学的に許容される担体または添加剤を含む医薬組成物を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００４６】
プロテインキナーゼは、癌遺伝子、増殖因子受容体、シグナル伝達媒介物、アポトーシス関連のキナーゼおよびサイクリン依存性キナーゼを含めた広範で多様性のある５００を超える酵素の種類である。それらはリン酸基の特定のチロシン、セリンまたはトレオニンのアミノ酸残基への転移に関与し、これらの基質特異性を受けてチロシンおよびセリン／トレオニンキナーゼとして広範に分類される。
【００４７】
脾臓チロシンキナーゼ（Ｓｙｋ）は、ほとんどの造血性細胞中の重要なシグナル伝達制御因子として機能する７２ｋＤａの非受容体型のタンパク質チロシンキナーゼである。その最も近い相同体は、ζ鎖会合タンパク質７０（ＺＡＰ−７０）である。ＺＡＰ−７０と同様に、完全長Ｓｙｋは、２つのＮ末端ＳＨ２ドメインを持っている。これらのドメインは、Ｓｙｋが、脱二リン酸化免疫受容活性化チロシンモチーフ（ＩＴＡＭ）を免疫調節に関与するさまざまな受容体の細胞間部分に結合することを可能にする。免疫受容体に対する活性化および補充の直後に、Ｓｙｋは、Ｔ細胞活性化に関連するリンカー（ＬＡＴ）、Ｂ細胞リンカー（ＢＬＮＫ）、Ｖａｖ、ブルトン型チロシンキナーゼ、Ｇａｂ、Ｂｃａｐ、ＳＨ２ドメイン含有白血球タンパク質７６（ＳＬＰ−７６）およびホスホリパーゼＣγを含めたさまざまな細胞タンパク質をリン酸化する。
【００４８】
Ｂ細胞中でＳｙｋは、基本的にＢ細胞受容体（ＢＣＲ）シグナル開始に関与して骨髄および末梢の両方のＢリンパ球の発達および生存を引き起こす（Ｃｈｅｎｇら、１９９５年、Ｎａｔｕｒｅ  ３７８：３００３；Ｔｕｒｎｅｒら、１９９５年、Ｎａｔｕｒｅ  ３７８：２９８）。それはＳｙｋがＢＣＲ上でＩｇα／β鎖上の二重にリン酸化されたＩＴＡＭｓに結合した後にＳｒｃファミリーキナーゼＬｙｎによって活性化される。ＢＣＲエンゲージメントの下流効果としては、Ｃａ２＋フラックス、マイトジェン活性化タンパク質（ＭＡＰ）キナーゼ活性化およびＡｋｔ活性化が挙げられる。ＢＣＲによるシグナル伝達は、骨髄および末梢の両方におけるＢリンパ球の発達および生存のために決定的である。
【００４９】
肥満細胞および好塩基球中で、Ｓｙｋは、活性化の下流効果が脱顆粒、腫瘍壊死因子αおよびインターロイキン−６のようなサイトカインの放出ならびにＬＴＣ４等の脂質メディエータの放出を含むＦｃεＲ１シグナル伝達の決定的な構成要素である（Ｃｏｓｔｅｌｌｏら、１９９６年、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  １３：２５９５）。類似のＳｙｋ依存性シグナル伝達は、マクロファージ、好中球および樹枝状細胞中でＦｃγ受容体を介したＩｇＧ抗原架橋によって推進される（Ｋｉｅｆｅｒら、１９９８年、Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ  １８：４２０９；Ｓｅｄｌｉｋら、２００３年、Ｊ．Ｉｍｍｕｎ．１７０：８４６）。マクロファージ中で、Ｓｙｋ活性は、ＦｃγＲによってオプソニン化した外来（および自己）抗原の食作用を調節すると考えられ、Ｓｙｋは、樹枝状細胞の成熟からの抗原提示および樹枝状細胞の成熟に対して重要である。Ｓｙｋについての役割は、破骨細胞成熟に対しておよび骨代謝に関与するこれらの細胞種類においてシグナル伝達をするＤＡＰ１２受容体の中に提案されている。これらの研究成果の概説はＥｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ、２００４年、１３（７）、７４３およびＥｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ、２００８年、１７（５）、６４１において見出すことができる。
【００５０】
それ故、Ｓｙｋ阻害は、炎症に関与する多数の細胞の種類に影響を及ぼす機会を提供し、関節リウマチ、喘息、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）および多発性硬化症を含めた自己免疫疾患に対する治療法として有用であると予測され得る。
【００５１】
Ｊａｋファミリーキナーゼ（Ｊａｋ１、Ｊａｋ２、Ｊａｋ３およびＴｙｋ２）は、膜結合型のサイトカイン受容体に関連する細胞質チロシンキナーゼである。サイトカインのこれらの受容体への結合は、トランスおよび自己リン酸化プロセスを経てＪａｋキナーゼ活性化を開始する。この活性化されたＪａｋキナーゼは、サイトカイン受容体上の残基をリン酸化して、シグナル伝達転写活性化（ＳＴＡＴ）因子ならびにＳＯＣＳタンパク質およびＳＨＩＰホスファターゼ等その他のシグナル制御因子伝達などのタンパク質を含有するＳＨ２ドメインのためのホスホチロシン結合部位を生じる。このプロセスを経由するＳＴＡＴ因子の活性化は、これらの二量体化、核移行および新たなｍＲＮＡ転写につながり、その結果免疫細胞増殖および生存因子ならびに細胞輸送を促進するさらなるサイトカイン、ケモカインおよび分子の発現をもたらす（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、２００７年、１７８、ｐ．２６２３参照）。Ｊａｋキナーゼは多くの異なるサイトカインファミリーに対してシグナルを伝達し、それ故、以下の例を含むがそれらに限定されない幅広いさまざまな病理によって疾患において役割を果たす可能性がある。Ｊａｋ１およびＪａｋ３は両方共、いわゆる共通のγ鎖サイトカイン（ＩＬ２、ＩＬ４、ＩＬ７、ＩＬ９、ＩＬ１５およびＩＬ２１）のシグナル伝達を制御し、それ故Ｊａｋ１またはＪａｋ３のいずれかの同時阻害が、ＩＬ２、ＩＬ７およびＩＬ５シグナル伝達の遮断によるＴｈ１により媒介される関節リウマチ等の疾患とＩＬ４およびＩＬ９シグナル伝達の遮断によるＴｈ２により媒介される喘息またはアトピー性皮膚炎等の疾患とに影響を及ぼすことが予測され得る。Ｊａｋ１およびＴｙｋ２はＩＬ１３のシグナル伝達を媒介する（Ｉｎｔ．Ｉｍｍｕｎｉｔｙ、２０００年、１２、ｐ．１４９９参照）。それ故、これらの遮断は、喘息における治療効果を有することも予測され得る。これら２つのキナーゼは、また、Ｉ型インターフェロンシグナル伝達を媒介すると考えられ、これらの遮断は、従って、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）の重症度を低減すると予測され得る。Ｔｙｋ２およびＪａｋ２は、ＩＬ１２およびＩＬ２３のシグナル伝達を媒介する。
【００５２】
Ｊａｋ２は、また、前立腺癌、結腸癌、卵巣癌および乳癌等の幅広いさまざまなヒトの癌、黒色腫、白血病およびその他の造血器悪性腫瘍においても活性化される。加えて、Ｊａｋ２遺伝子の体細胞点突然変異は、古典的な骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）に大いに関連しており、他の骨髄性障害においてはまれであることが確認されている。Ｊａｋ２活性の構成的活性化は、造血器悪性腫瘍中の染色体転座によっても引き起こされる。それ故、キナーゼ特にＪａｋ２のシグナル伝達を阻害、調節および／またはモジュレートする小分子化合物の同定は、癌に関連する疾患および状態を治療または予防する手段として望ましい。
【００５３】
プロテインキナーゼＣファミリーは、１２の関連したアイソザイムを含むセリン／トレオニンキナーゼの群である。そのメンバーは、異なる遺伝子によってコード化され、それらの活性化のための要件によって細分類される。古典的酵素（ｃＰＫＣ）は、活性化のためにジアシルグリセロール（ＤＡＧ）、ホスファチジルセリン（ＰＳ）およびカルシウムを必要とする。新規のＰＫＣ（ｎＰＫＣ）は、ＤＡＧおよびＰＳを必要とするがカルシウム非依存性である。非定型ＰＫＣ（ａＰＫＣ）は、カルシウムまたはＤＡＧを必要としない。ＰＫＣθは、ｎＰＫＣサブファミリーのメンバーである（Ｂａｉｅｒ、Ｇ．ら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、１９９３年、２６８、４９９７）。それは制限された発現パターンを有し、主にＴ細胞および骨格筋中に見出されており（Ｍｉｓｃｈａｋ，Ｈ．ら、ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．、１９９３年、３２６、ｐ．５１）、いくつかの発現は、肥満細胞（Ｌｉｕ，Ｙ．ら、Ｊ．Ｌｅｕｋｏｃ．Ｂｉｏｌ．、２００１年、６９、ｐ．８３１）および内皮細胞（Ｍａｔｔｉｌａ，Ｐ．ら、Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．、１９９４年、５５、ｐ．１２５３）中で報告されている。
【００５４】
Ｔ細胞活性化と同時に、超分子活性化複合体（ＳＭＡＣ）が、Ｔ細胞と抗原提示細胞（ＡＰＣ）との間の接触部位に形成する。ＰＫＣθは、ＳＭＡＣに局在することが見出されている唯一のＰＫＣイソ型であり（Ｍｏｎｋｓ，Ｃ．ら、Ｎａｔｕｒｅ、１９９７年、３８５、８３）、Ｔ細胞活性化プロセスを媒介する他のシグナル伝達酵素に近い。別の研究（Ｂａｉｅｒ−Ｂｉｔｔｅｒｌｉｃｈ，Ｇ．ら、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．、１９９６年、１６、８４２）において、ＩＬ−２遺伝子の活性化において重要な転写因子、ＡＰ−１の活性化におけるＰＫＣθの役割が確認された。非刺激Ｔ細胞において、構成的に活性なＰＫＣθはＡＰ−１活性を刺激し、一方ドミナントネガティブなＰＫＣθを有する細胞においては、ＡＰ−１活性はＰＭＡによる活性化によって誘発されなかった。
【００５５】
ＰＫＣθが不足しているマウスは、ウイルス排除およびＴｈ１依存細胞傷害性Ｔ細胞機能において欠陥のないＴｈ２依存マウスの喘息モデルにおいて障害性の肺炎症および気道過敏性（ＡＨＲ）を示すことも示されている（Ｂｅｒｇ−Ｂｒｏｗｎ，Ｎ．Ｎ．ら、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．、２００４年、１９９、ｐ．７４３；Ｍａｒｓｌａｎｄ，Ｂ．Ｊ．ら、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．、２００４年、２００、ｐ．１８１）。ＰＫＣθは肥満細胞のＩｇＥ受容体（ＦｃεＲＩ）に媒介された応答に加わることの証拠も存在する（Ｌｉｕ，Ｙ．ら、Ｊ．Ｌｅｕｋｏｃ．Ｂｉｏｌ．、２００１年、６９、ｐ．８３１）。
【００５６】
前掲の研究およびその他の研究は、Ｔ細胞活性化および肥満細胞（ＭＣ）シグナル伝達におけるＰＫＣθの決定的な役割を確認している。かくして、ＰＫＣθの阻害剤は、Ｔ細胞およびＭＣシグナル伝達の不適切な活性化によって媒介される免疫障害およびその他の疾患を治療するのに治療的利益のあるものである。
【００５７】
キナーゼの多くは、受容体型または非受容体型のチロシンキナーゼであっても、セリン／トレオニン（Ｓ／Ｔ）キナーゼであっても、免疫修飾、炎症または癌等の増殖性障害を含めた多数の発病状態に関与している細胞内シグナル伝達経路に関与していることが見出されている。
【００５８】
多くの自己免疫疾患ならびに慢性炎症および急性期反応に関連する疾患は、１つまたは複数のサイトカインの過剰なまたは調節されていない産生もしくは活性と関連づけられている。
【００５９】
本発明の化合物は、また、循環器疾患、例えば、急性心筋梗塞、急性冠症候群、慢性心不全、心筋梗塞、アテローム性動脈硬化、ウイルス性心筋炎、移植心拒絶反応および敗血症関連心機能不全などの治療においても有用である。その上、本発明の化合物は、また、中枢神経系障害、例えば、髄膜炎菌性髄膜炎、アルツハイマー病およびパーキンソン病などの治療のために有用でもある。
【００６０】
本発明の化合物は、また、関節リウマチ、喘息、アレルギー喘息、変形性関節症、若年性関節炎、若年性関節リウマチ、強直性脊椎炎、眼状態、癌、固形腫瘍、肉腫、線維肉腫、骨腫、黒色腫、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、神経膠芽腫、神経芽細胞腫、奇形癌腫、過敏反応、運動過剰障害、過敏性肺炎、高血圧症、運動低下障害、大動脈および末梢動脈瘤、視床下部−下垂体−副腎系軸評価、大動脈解離、動脈性高血圧、動脈硬化症、動静脈瘻、運動失調、脊髄小脳変性症、連鎖球菌性筋炎、小脳の構造的病変、亜急性硬化性全脳炎、失神、循環器系の梅毒、全身性アナフィラキシー、全身性炎症反応症候群、全身型若年性関節リウマチ、Ｔ細胞またはＦＡＢ急性リンパ性白血病、毛細血管拡張症、閉塞性血栓性血管炎、移植、外傷／出血、ＩＩＩ型過敏反応、ＩＶ型過敏、不安定狭心症、尿毒症、尿路性敗血症、蕁麻疹、心臓弁膜症、静脈瘤、血管炎、静脈疾患、静脈血栓症、心室細動、ウイルスおよび真菌感染、ウイルス性脳炎／無菌性髄膜炎、ウイルス関連血球貪食症候群、ウェルニッケ−コルサコフ症候群、ウィルソン病、任意の臓器もしくは組織の異種移植拒絶反応、心移植拒絶反応、血色素症、血液透析、溶血性尿毒症症候群／血栓溶解性血小板減少性紫斑病、出血、特発性肺線維症、抗体介在細胞毒性、無力症、乳児脊髄性筋萎縮症、大動脈の炎症、Ａ型インフルエンザ、電離放射線曝露、虹彩毛様体炎／ブドウ膜炎／視神経炎、若年性脊髄性筋萎縮症、リンパ腫、骨髄腫、白血病、悪性腹水、造血器癌、糖尿病状態、例えば、インスリン依存性真性糖尿病緑内障、糖尿病性網膜症または微小血管症など、鎌状赤血球貧血、慢性炎症、糸球体腎炎、移植片拒絶反応、ライム病、フォンヒッペル−リンダウ病、類天疱瘡、ページェット病、線維症、サルコイドーシス、肝硬変、甲状腺炎、過粘稠度症候群、オスラー−ウェーバー−ランデュ病、慢性閉塞性肺疾患、喘息、火傷後の浮腫、外傷、放射線、卒中、低酸素症、虚血、卵巣過剰刺激症候群、潅流後症候群、ポンプ後症候群、ＭＩ後開心術症候群、子癇前症、機能性子宮出血、子宮内膜症、肺高血圧、小児血管腫、単純疱疹、帯状疱疹、ヒト免疫不全ウイルス、パラポックスウイルス、原虫もしくはトキソプラズマ症による感染、進行性核上性麻痺、原発性肺高血圧、放射線療法、レイノー現象、レイノー病、レフサム病、規則的狭ＱＲＳ頻脈、腎血管性高血圧、拘束型心筋症、肉腫、老人性舞踏病、レビー小体型の老年性認知症、ショック、皮膚同種移植片、皮膚変化症候群、眼または黄斑浮腫、眼血管新生病、強膜炎、放射状角膜切開、ブドウ膜炎、硝子体炎、近視、視窩、慢性網膜剥離、レーザー治療後合併症、結膜炎、スタルガルト病、イールズ病、網膜症、黄斑変性症、再狭窄、虚血／再潅流傷害、虚血性脳卒中、血管閉塞、頚動脈閉塞性疾患、潰瘍性大腸炎、炎症性大腸炎、糖尿病、真性糖尿病、インスリン依存性真性糖尿病、アレルギー性疾患、皮膚炎  強皮症、移植片対宿主病、臓器移植拒絶反応（骨髄および固形臓器拒絶反応を含むがこれらに限定されない）、臓器移植に伴う急性もしくは慢性免疫疾患、サルコイドーシス、播種性血管内凝固症候群、カワサキ病、ネフローゼ症候群、慢性疲労症候群、ヴェゲナー肉芽腫症、ヘノッホ−シェーン���イン紫斑病、腎臓の顕微鏡的脈管炎、慢性活動性肝炎、敗血症ショック、毒素性ショック症候群、敗血症症候群、悪液質、感染疾患、寄生虫疾患、後天性免疫不全症候群、急性横断性脊髄炎、ハンチントン舞踏病、卒中、原発性胆汁性肝硬変、溶血性貧血、悪性腫瘍、アジソン病、特発性アジソン病、散発性、Ｉ型多分泌腺機能低下およびＩＩ型多分泌腺機能低下、シュミット症候群、成人（急性）呼吸窮迫症候群、脱毛症、円形脱毛症、血清陰性関節症、関節症、ライター病、乾癬性関節症、潰瘍性大腸炎性関節症、腸疾患性滑膜炎、クラミジア、エルジニアおよびサルモネラに関連する関節症、アテローム性疾患／動脈硬化症、アトピー性アレルギー、自己免疫性水疱症、尋常性天疱瘡、落葉状天疱瘡、類天疱瘡、線状ＩｇＡ疾患、自己免疫性溶血性貧血、クームス陽性溶血性貧血、後天性悪性貧血、若年性悪性貧血、末梢血管障害、腹膜炎、悪性貧血、筋痛性脳炎／ロイヤルフリー病、慢性粘膜皮膚カンジダ症、巨細胞性動脈炎、原発性硬化性肝炎、原因不明の自己免疫性肝炎、後天性免疫不全疾患症候群、後天性免疫不全に関連する疾患、Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、ヒス束不整脈、ＨＩＶ感染／ＨＩＶ神経障害、分類不能型免疫不全（分類不能型低ガンマグロブリン血症）、拡張型心筋症、女性不妊症、卵巣不全、早発性卵巣不全、線維性肺疾患、慢性創傷治癒、原因不明の線維化肺胞炎、炎症後間質性肺疾患、間質性肺炎、ニューモシスチス−カリニ肺炎、肺炎、結合組織病に伴う間質性肺疾患、混合結合組織病、伴う肺疾患、全身性硬化症に伴う間質性肺疾患、関節リウマチに伴う間質性肺疾患、全身性エリテマトーデスに伴う肺疾患、皮膚筋炎／多発性筋炎に伴う肺疾患、シェーグレン病に伴う肺疾患、強直性脊椎炎に伴う肺疾患、血管炎びまん性肺疾患、ヘモジデリン沈着症に伴う肺疾患、薬物誘発性間質性肺疾患、放射線線維症、閉塞性細気管支炎、慢性好酸球性肺炎、リンパ球浸潤性肺疾患、感染後間質性肺疾患、痛風性関節炎、自己免疫性肝炎、１型自己免疫性肝炎（古典的な自己免疫性またはルポイド肝炎）、２型自己免疫性肝炎（抗ＬＫＭ抗体肝炎）、自己免疫媒介型低血糖症、黒色表皮腫を伴うＢ型インスリン抵抗性、上皮小体機能低下症、臓器移植に伴う急性免疫疾患、臓器移植に伴う慢性免疫疾患、変形性関節症、原発性硬化性胆管炎、１型乾癬、２型乾癬、特発性白血球減少症、自己免疫性好中球減少症、腎疾患ＮＯＳ、糸球体腎炎、腎臓の顕微鏡的脈管炎、円板状エリテマトーデス、男性不妊症特発性またはＮＯＳ、精子自己免疫、多発性硬化症（すべてのサブタイプ）、交感性眼炎、結合組織疾患に続発する肺高血圧、急性および慢性疼痛（各種形態の疼痛）、グッドパスチャー症候群、結節性多発性動脈炎の肺症状、急性リウマチ熱、リウマチ様脊椎炎、スティル病、全身性硬化症、シェーグレン症候群、高安病／動脈炎、自己免疫性血小板減少症、毒性、移植片ならびに、例えば、ヒトにおける糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、加齢性黄班変性症による脈絡膜血管新生および小児血管腫などの不適切な血管新生が関与する疾患の治療において有用でもある。加えて、このような化合物は、例えば黄斑浮腫、脳浮腫、急性肺傷害、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、再狭窄などの増���性障害、肝硬変およびアテローム性動脈硬化などの線維性障害、糖尿病性腎症、悪性腎硬化症、血栓性微小血管症症候群および糸球体症などのメサンギウム細胞の増殖性障害、心筋血管形成、冠状動脈および脳の側副枝、虚血性四肢血管形成、虚血／再潅流傷害、消化性潰瘍ヘリコバクター関連疾患、ウイルス誘発性の血管形成性障害、子癇前症、機能性子宮出血、ネコひっかき熱、ルベオーシス、血管新生緑内障および例えば糖尿病性網膜症、未熟児網膜症または加齢性黄斑変性症に伴うものなどの網膜症を含めた腹水、浸出および浸出物等の障害の治療において有用であり得る。さらに、これらの化合物は、過剰増殖性の障害、例えば甲状腺過形成（特にグレーブス病）および嚢胞（例えば、多嚢胞性卵巣症候群（スタイン−レーベンタール症候群）の特徴である卵巣間質の血管過多など）および多発性嚢胞腎等に対する活性薬剤として使用され得るが、その理由はかかる疾患が成長および／または転移のために血管細胞の増殖を必要とするからである。
【００６１】
本発明の式（Ｉ）の化合物は、単独でまたはさらなる薬剤、例えば治療剤と組み合わせて使用することができ、前記さらなる薬剤は、その本来の目的のために当業者によって選択される。例えば、このさらなる薬剤は、本発明の化合物によって治療される疾患または状態を治療するために有用であると当技術分野で認められている治療剤であり得る。このさらなる薬剤は、また、治療組成物に有益な特性を与える薬剤、例えば、その組成物の粘度に影響を及ぼす薬剤でもあり得る。
【００６２】
本発明の範囲に含められ得る組合せは、それらの本来の目的のために有用な組合せであることがさらに理解されなければならない。以下に明記される薬剤は説明のためであり、限定されることを意図していない。本発明の一部である組合せは、本発明の化合物と以下のリストから選択される少なくとも１つのさらなる薬剤とであり得る。この組合せは、また、形成された組成物がその意図された機能を果たすことができるような組合せである場合、１つより多いさらなる薬剤、例えば、２つまたは３つのさらなる薬剤を含有することもできる。
【００６３】
好ましい組合せは、イブプロフェンのような薬物を含む非ステロイド性抗炎症薬（１つまたは複数）であり、ＮＳＡＩＤとも称される。その他の好ましい組合せは、プレドニゾロンを含むコルチコステロイドであり、ステロイド使用の周知の副作用は、本発明の化合物と組み合わせて患者を治療する場合、必要とされるステロイド用量を徐々に減らすことによって減少されまたは消去さえもされ得る。本発明の式（Ｉ）の化合物が組み合わせられ得る関節リウマチに対する治療剤の非限定の例としては、以下のもの：サイトカイン抑制性抗炎症薬（１つまたは複数）（ＣＳＡＩＤ）；他のヒトサイトカインまたは増殖因子、例えば、ＴＮＦ、ＬＴ、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５、ＩＬ−１６、ＩＬ−２１、ＩＬ−２３、インターフェロン、ＥＭＡＰ−ＩＩ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＦＧＦ、ＭＭＰ−１３およびＰＤＧＦに対する抗体またはこれらのアンタゴニストが挙げられる。本発明の化合物は、細胞表面分子、例えば、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ２５、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ４５、ＣＤ６９、ＣＤ８０（Ｂ７．１）、ＣＤ８６（Ｂ７．２）、ＣＤ９０、ＣＴＬＡまたはＣＤ１５４（ｇｐ３９またはＣＤ４０Ｌ）を含めたこれらのリガンドに対する抗体と組み合わされ得る。
【００６４】
治療剤の好ましい組合せは、自己免疫およびその後の炎症カスケードにおけるさまざまな時点で干渉することができ、好ましい例としては、キメラ、ヒト化またはヒトＴＮＦ抗体のようなＴＮＦアンタゴニスト、Ｄ２Ｅ７（米国特許第６，０９０，３８２号、ＨＵＭＩＲＡ（商標））、ＣＡ２（ＲＥＭＩＣＡＤＥ（商標））、ＳＩＭＰＯＮＩ（商標）（ゴリムマブ）、ＣＩＭＺＩＡ（商標）、ＡＣＴＥＭＲＡ（商標）、ＣＤＰ５７１および可溶性ｐ５５またはｐ７５  ＴＮＦ受容体、これらの誘導体（ｐ７５ＴＮＦＲ１ｇＧ（ＥＮＢＲＥＬ（商標））またはｐ５５ＴＮＦＲ１ｇＧ（レネルセプト）、またＴＮＦα変換酵素（ＴＡＣＥ）阻害剤が挙げられ；同様にＩＬ−１阻害剤（インターロイキン−１変換酵素阻害剤、ＩＬ−１ＲＡなど）が、同じ理由で有効であり得る。その他の好ましい組合せとしては、インターロイキン１１が挙げられる。さらに他の好ましい組合せは、ＩＬ−１８の機能に平行、依存または呼応して作用することができるその他の自己免疫応答のキープレーヤーであり、特に好ましいのは、ＩＬ−１２抗体もしくは可溶性ＩＬ−１２受容体を含めたＩＬ−１２アンタゴニストまたはＩＬ−１２結合タンパク質である。ＩＬ−１２およびＩＬ−１８は重複しているが別々の機能を有しており、両方に対するアンタゴニストの組合せは最も効果的であり得ることが示された。さらに別の好ましい組合せは、非枯渇性抗ＣＤ４阻害剤である。さらに他の好ましい組合せとしては、抗体、可溶性受容体または拮抗性リガンドを含む同時刺激経路ＣＤ８０（Ｂ７．１）またはＣＤ８６（Ｂ７．２）のアンタゴニストが挙げられる。
【００６５】
本発明の式（Ｉ）の化合物は、また、メトトレキセート、６−メルカプトプリン、アザチオプリンスルファサラジン、メサラジン、オルサラジンクロロキニーネ／ヒドロキシクロロキン、ペニシラミン、金チオリンゴ酸塩（筋肉内および経口）、アザチオプリン、コルヒチン、コルチコステロイド（経口、吸入および局所注射）、β−２アドレノレセプターアゴニスト（サルブタモール、テルブタリン、サルメテロール）、キサンチン（テオフィリン、アミノフィリン）、クロモグリケート、ネドクロミル、ケトチフェン、イプラトロピウムおよびオキシトロピウム、シクロスポリン、ＦＫ５０６、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、レフルノミド、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、例えばイブプロフェン、プレドニゾロン等のコルチコステロイド、ホスホジエステラーゼ阻害剤、アデノシンアゴニスト、抗血栓剤、補体阻害剤、アドレナリン作用性の薬剤、ＴＮＦαまたはＩＬ−１（例えば、ＮＩＫ、ＩＫＫ、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、ｐ３８またはＭＡＰキナーゼ阻害剤）等の炎症誘発性サイトカインによってシグナル伝達に干渉する薬剤、ＩＬ−１β変換酵素阻害剤、キナーゼ阻害剤等のＴ細胞シグナル伝達阻害剤、メタロプロテイナーゼ阻害剤、スルファサラジン、６−メルカプトプリン、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、可溶性サイトカイン受容体およびこれらの誘導体（例えば、可溶性ｐ５５またはｐ７５ＴＮＦ受容体および誘導体ｐ７５ＴＮＦＲＩｇＧ（Ｅｎｂｒｅｌ（商標））およびｐ５５ＴＮＦＲＩｇＧ（レネルセプト）、ｓＩＬ−１ＲＩ、ｓＩＬ−１ＲＩＩ、ｓＩＬ−６Ｒ）、抗炎症性サイトカイン（例えば、ＩＬ−４、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１、ＩＬ−１３およびＴＧＦβ）、セレコキシブ、葉酸、硫酸ヒドロキシクロロキン、ロフェコキシブ、エタネルセプト、インフリキシマブ、ナプロキセン、バルデコキシブ、スルファサラジン、メチルプレドニゾロン、メロキシカム、酢酸メチルプレドニゾロン、金チオリンゴ酸ナトリウム、アスピリン、トリアムシノロンアセトニド、プロポキシフェンナプシレート／ａｐａｐ、葉酸塩、ナブメトン、ジクロフェナク、ピロキシカム、エトドラク、ジクロフェナクナトリウム、オキサプロジン、オキシコドンＨＣｌ、酒石酸水素ヒドロコドン／ａｐａｐ、ジクロフェナクナトリウム／ミソプロストール、フェンタニル、アナキンラ、トラマドールＨＣｌ、サルサレート、スリンダク、シアノコバラミン／ｆａ／ピリドキシン、アセトアミノフェン、アレンドロン酸ナトリウム、プレドニゾロン、硫酸モルヒネ、塩酸リドカイン、インドメタシン、硫酸グルコサミン／コンドロイチン、アミトリプチリンＨＣｌ、スルファジアジン、オキシコドンＨＣｌ／アセトアミノフェン、オロパタジンＨＣｌ、ミソプロストール、ナプロキセンナトリウム、オメプラゾール、シクロホスファミド、リツキシマブ、ＩＬ−１  ＴＲＡＰ、ＭＲＡ、ＣＴＬＡ４−ＩＧ、ＩＬ−１８  ＢＰ、抗ＩＬ−１２、抗ＩＬ１５、ＢＩＲＢ−７９６、ＳＣＩＯ−４６９、ＶＸ−７０２、ＡＭＧ−５４８、ＶＸ−７４０、ロフルミラスト、ＩＣ−４８５、ＣＤＣ−８０１、Ｓ１Ｐ１アゴニスト（ＦＴＹ７２０など）、ＰＫＣファミリー阻害剤（ルボキシストーリンまたはＡＥＢ−０７１など）およびメソプラムなどの薬剤と組み合わせることもできる。好ましい組合せは、メトトレキセートまたはレフルノミドを含み、中等度または重度の関節リウマチの場合にはシクロスポリンおよび上記の抗ＴＮＦ抗体を含む。
【００６６】
本発明の式（Ｉ）の化合物が組み合わせられ得る炎症性腸疾患用治療剤の非限定の例としては、ブデソニド；表皮増殖因子；コルチコステロイド；シクロスポリン、スルファサラジン；アミノサリチレート；６−メルカプトプリン；アザチオプリン；メトロニダゾール；リポキシゲナーゼ阻害剤；メサラミン；オルサラジン；バルサラジン；抗酸化剤；トロンボキサン阻害剤；ＩＬ−１受容体アンタゴニスト；抗ＩＬ−１βモノクローナル抗体；抗ＩＬ−６モノクローナル抗体；増殖因子；エラスターゼ阻害剤；ピリジニル−イミダゾール化合物；その他のヒトサイトカインまたは増殖因子に対する抗体またはこれらのアンタゴニスト、例えばＴＮＦ、ＬＴ、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５、ＩＬ−１６、ＩＬ−２３、ＥＭＡＰ−ＩＩ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＦＧＦおよびＰＤＧＦ；ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ２５、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ４５、ＣＤ６９、ＣＤ９０またはこれらのリガンドなどの細胞表面分子；メトトレキセート；シクロスポリン；ＦＫ５０６；ラパマイシン；ミコフェノール酸モフェチル；レフルノミド；ＮＳＡＩＤ、例えばイブプロフェン；プレドニゾロンなどのコルチコステロイド；ホスホジエステラーゼ阻害剤；アデノシンアゴニスト；抗血栓剤；補体阻害剤；アドレナリン作用性の薬剤；ＴＮＦαまたはＩＬ−１などの炎症誘発性サイトカインによってシグナル伝達に干渉する薬剤（例えばＮＩＫ、ＩＫＫ、ｐ３８またはＭＡＰキナーゼ阻害剤）；ＩＬ−１β変換酵素阻害剤；ＴＮＦα変換酵素阻害剤；キナーゼ阻害剤などのＴ細胞シグナル伝達阻害剤；メタロプロテイナーゼ阻害剤；スルファサラジン；アザチオプリン；６−メルカプトプリン；アンジオテンシン変換酵素阻害剤；可溶性サイトカイン受容体およびこれらの誘導体（例えば可溶性ｐ５５またはｐ７５  ＴＮＦ受容体、ｓＩＬ−１ＲＩ、ｓＩＬ−１ＲＩＩ、ｓＩＬ−６Ｒ）および抗炎症性サイトカイン（例えばＩＬ−４、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１、ＩＬ−１３およびＴＧＦβ）が挙げられる。式（Ｉ）の化合物が組み合わせられ得るクローン病用治療剤の好ましい例としては、以下のもの、すなわち、ＴＮＦアンタゴニスト、例えば、抗ＴＮＦ抗体、Ｄ２Ｅ７（米国特許第６，０９０，３８２号、ＨＵＭＩＲＡ（商標））、ＣＡ２（ＲＥＭＩＣＡＤＥ（商標））、ＣＤＰ  ５７１、ＴＮＦＲ−Ｉｇコンストラクト、（ｐ７５ＴＮＦＲＩｇＧ（ＥＮＢＲＥＬ（商標））またはｐ５５ＴＮＦＲＩｇＧ（ＬＥＮＥＲＣＥＰＴ（商標））阻害剤およびＰＤＥ４阻害剤が挙げられる。式（Ｉ）の化合物は、コルチコステロイド、例えばブデソニドおよびデキサメタゾン；スルファサラジン、５−アミノサリチル酸；オルサラジン；およびＩＬ−１などの炎症誘発性サイトカイン、例えばＩＬ−１β変換酵素阻害剤およびＩＬ−１ｒａの合成または作用に干渉する薬剤；Ｔ細胞シグナル伝達阻害剤、例えばチロシンキナーゼ阻害剤；６−メルカプトプリン；ＩＬ−１１；メサラミン；プレドニゾン；アザチオプリン；メルカプトプリン；インフリキシマブ；コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム；ジフェノキシレート／アトロプ硫酸塩；ロペラミド塩酸塩；メトトレキセート；オメ��ラゾール；葉酸塩；シプロフロキサシン／デキストロース−水；酒石酸水素ヒドロコドン／ａｐａｐ；テトラサイクリン塩酸塩；フルオシノニド；メトロニダゾール；チメロサール／ホウ酸、コレスチラミン／ショ糖；シプロフロキサシン塩酸塩；ヒヨスチアミン硫酸塩；メペリジン塩酸塩；ミダゾラム塩酸塩；オキシコドンＨＣｌ／アセトアミノフェン；プロメタジン塩酸塩；リン酸ナトリウム；スルファメトキサゾール／トリメトプリム；セレコキシブ；ポリカルボフィル；ナプシル酸プロポキシフェン；ヒドロコルチゾン；総合ビタミン剤；バルサラジド二ナトリウム；リン酸コデイン／ａｐａｐ；コレセベラムＨＣｌ；シアノコバラミン；葉酸；レボフロキサシン；メチルプレドニゾロン；ナタリズマブおよびインターフェロン−γと組み合わせることができる。
【００６７】
式（Ｉ）の化合物が組み合わせられ得る多発性硬化症用治療剤の非限定の例としては、以下のもの、すなわち、コルチコステロイド；プレドニゾロン；メチルプレドニゾロン；アザチオプリン；シクロホスファミド；シクロスポリン；メトトレキセート；４−アミノピリジン；チザニジン；インターフェロン−β１ａ（ＡＶＯＮＥＸ（登録商標）；Ｂｉｏｇｅｎ）；インターフェロン−β１ｂ（ＢＥＴＡＳＥＲＯＮ（登録商標）；Ｃｈｉｒｏｎ／Ｂｅｒｌｅｘ）；インターフェロンα−ｎ３）（Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ／Ｆｕｊｉｍｏｔｏ）、インターフェロン−α（Ａｌｆａ  Ｗａｓｓｅｒｍａｎｎ／Ｊ＆Ｊ）、インターフェロンβ１Ａ−ＩＦ（Ｓｅｒｏｎｏ／Ｉｎｈａｌｅ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ペグインターフェロンα２ｂ（Ｅｎｚｏｎ／Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ）、コポリマー１（Ｃｏｐ−１；ＣＯＰＡＸＯＮＥ（登録商標）；Ｔｅｖａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．）；高圧酸素；静脈免疫グロブリン；クラドリビン；その他のヒトサイトカインまたは増殖因子およびこれらの受容体に対する抗体またはこれらのアンタゴニスト、例えばＴＮＦ、ＬＴ、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−１２、ＩＬ−２３、ＩＬ−１５、ＩＬ−１６、ＥＭＡＰ−ＩＩ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＦＧＦおよびＰＤＧＦが挙げられる。式（Ｉ）の化合物は、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２５、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ４５、ＣＤ６９、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ９０またはこれらのリガンドなどの細胞表面分子に対する抗体と組み合わせることができる。式（Ｉ）の化合物は、メトトレキセート、シクロスポリン、ＦＫ５０６、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、レフルノミド、Ｓ１Ｐ１アゴニスト、ＮＳＡＩＤ（例えばイブプロフェン）、プレドニゾロンなどのコルチコステロイド、ホスホジエステラーゼ阻害剤、アデノシンアゴニスト、抗血栓剤、補体阻害剤、アドレナリン作用性の薬剤、ＴＮＦαまたはＩＬ−１などの炎症誘発性サイトカインによってシグナル伝達に干渉する薬剤（例えばＮＩＫ、ＩＫＫ、ｐ３８またはＭＡＰキナーゼ阻害剤）、ＩＬ−１β変換酵素阻害剤、ＴＡＣＥ阻害剤、キナーゼ阻害剤などのＴ細胞シグナル伝達阻害剤、メタロプロテイナーゼ阻害剤、スルファサラジン、アザチオプリン、６−メルカプトプリン、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、可溶性サイトカイン受容体およびこれらの誘導体（例えば可溶性ｐ５５またはｐ７５  ＴＮＦ受容体、ｓＩＬ−１ＲＩ、ｓＩＬ−１ＲＩＩ、ｓＩＬ−６Ｒ）および抗炎症性サイトカイン（例えば、ＩＬ−４、ＩＬ−１０、ＩＬ−１３およびＴＧＦβ）などの薬剤と組み合わせることもできる。
【００６８】
式（Ｉ）の化合物が組み合わせられ得る多発性硬化症用治療剤の好ましい例としては、インターフェロンβ、例えばＩＦＮβ１ａおよびＩＦＮβ１ｂ；コパクソン、コルチコステロイド、カスパーゼ阻害剤（例えば、カスパーゼ−１の阻害剤）、ＩＬ−１阻害剤、ＴＮＦ阻害剤およびＣＤ４０リガンドおよびＣＤ８０に対する抗体が挙げられる。
【００６９】
式（Ｉ）の化合物は、アレムツズマブ、ドロナビノール、ダクリズマブ、ミトキサントロン、キサリプロデン塩酸塩、ファムプリジン、酢酸グラチラマー、ナタリズマブ、シンナビドール（ｓｉｎｎａｂｉｄｏｌ）、α−イムノカインＮＮＳＯ３、ＡＢＲ−２１５０６２、ＡｎｅｒｇｉＸ．ＭＳ、ケモカイン受容体アンタゴニスト、ＢＢＲ−２７７８、カラグアリン（ｃａｌａｇｕａｌｉｎｅ）、ＣＰＩ−１１８９、ＬＥＭ（リポソーム封入ミトキサントロン）、ＴＨＣ．ＣＢＤ（カンナビノイドアゴニスト）、ＭＢＰ−８２９８、メソプラム（ＰＤＥ４阻害剤）、ＭＮＡ−７１５、抗ＩＬ−６受容体抗体、ニューロバクス（ｎｅｕｒｏｖａｘ）、ピルフェニドンアロトラップ（ａｌｌｏｔｒａｐ）１２５８（ＲＤＰ−１２５８）、ｓＴＮＦ−Ｒ１、タランパネル（ｔａｌａｍｐａｎｅｌ）、テリフルノミド、ＴＧＦ−β２、チプリモチド（ｔｉｐｌｉｍｏｔｉｄｅ）、ＶＬＡ−４アンタゴニスト（例えば、ＴＲ−１４０３５、ＶＬＡ４ウルトラヘイラー（Ｕｌｔｒａｈａｌｅｒ）、アンテグラン（Ａｎｔｅｇｒａｎ）−ＥＬＡＮ／Ｂｉｏｇｅｎ、インターフェロンγアンタゴニストおよびＩＬ−４アゴニストなどの薬剤と組み合わせることもできる。
【００７０】
式（Ｉ）の化合物が組み合わせられ得る強直性脊椎炎用治療剤の非限定の例としては、以下のもの、すなわち、イブプロフェン、ジクロフェナク、ミソプロストール、ナプロキセン、メロキシカム、インドメタシン、ジクロフェナク、セレコキシブ、ロフェコキシブ、スルファサラジン、メトトレキセート、アザチオプリン、ミノサイクリン、プレドニゾンおよび抗ＴＮＦ抗体、Ｄ２Ｅ７（米国特許第６，０９０，３８２号；ＨＵＭＩＲＡ（商標））、ＣＡ２（ＲＥＭＩＣＡＤＥ（商標））、ＣＤＰ  ５７１、ＴＮＦＲ−Ｉｇコンストラクト、（ｐ７５ＴＮＦＲＩｇＧ（ＥＮＢＲＥＬ（商標））およびｐ５５ＴＮＦＲＩｇＧ（ＬＥＮＥＲＣＥＰＴ（商標））が挙げられる。
【００７１】
式（Ｉ）の化合物が組み合わせられ得る喘息用治療剤の非限定の例としては、アルブテロール、サルメテロール／フルチカゾン、モンテルカストナトリウム、プロピオン酸フルチカゾン、ブデソニド、プレドニゾン、キシナホ酸サルメテロール、レバルブテロールＨＣｌ、硫酸アルブテロール／イプラトロピウム、リン酸プレドニゾロンナトリウム、トリアムシノロンアセトニド、二プロピオン酸ベクロメタゾン、イプラトロピウムブロミド、アジスロマイシン、酢酸ピルブテロール、プレドニゾロン、無水テオフィリン、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、クラリスロマイシン、ザフィルルカスト、フマル酸フォルモテロール、インフルエンザウイルスワクチン、アモキシシリン三水和物、フルニソリド、アレルギー注射、クロモリンナトリウム、塩酸フェキソフェナジン、フルニソリド／メントール、アモキシシリン／クラブラン酸塩、レボフロキサシン、吸入支援装置、グアイフェネシン、リン酸デキサメタゾンナトリウム、モキシフロキサシンＨＣｌ、ドキシサイクリンヒクレート、グアイフェネシン／ｄ−メトルファン、ｐ−エフェドリン／ｃｏｄ／クロルフェニル、ガチフロキサシン、セチリジン塩酸塩、フロ酸モメタゾン、キシナホ酸サルメテロール、ベンゾナテート、セファレキシン、ｐｅ／ヒドロコドン／クロルフェニル、セチリジンＨＣｌ／プソイドエフェド、フェニレフリン／ｃｏｄ／プロメタジン、コデイン／プロメタジン、セフプロジル、デキサメタゾン、グアイフェネシン／プソイドエフェドリン、クロルフェニラミン／ヒドロコドン、ネドクロミルナトリウム、硫酸テルブタリン、エピネフリン、メチルプレドニゾロン、抗ＩＬ−１３抗体および硫酸メタプロテレノールが挙げられる。
【００７２】
式（Ｉ）の化合物が組み合わせられ得るＣＯＰＤ用治療剤の非限定の例としては、以下のもの、すなわち、硫酸アルブテロール／イプラトロピウム、イプラトロピウムブロミド、サルメテロール／フルチカゾン、アルブテロール、キシナホ酸サルメテロール、プロピオン酸フルチカゾン、プレドニゾン、無水テオフィリン、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、モンテルカストナトリウム、ブデソニド、フマル酸フォルモテロール、トリアムシノロンアセトニド、レボフロキサシン、グアイフェネシン、アジスロマイシン、二プロピオン酸ベクロメタゾン、レバルブテロールＨＣｌ、フルニソリド、セフトリアキソンナトリウム、アモキシシリン三水和物、ガチフロキサシン、ザフィルルカスト、アモキシシリン／クラブラン酸塩、フルニソリド／メントール、クロルフェニラミン／ヒドロコドン、硫酸メタプロテレノール、メチルプレドニゾロン、フロ酸モメタゾン、ｐ−エフェドリン／ｃｏｄ／クロルフェニル、酢酸ピルブテロール、ｐ−エフェドリン／ロラタジン、硫酸テルブタリン、チオトロピウムブロミド、（Ｒ，Ｒ）−フォルモテロール、ＴｇＡＡＴ、シロミラストおよびロフルミラストが挙げられる。
【００７３】
式（Ｉ）の化合物が組み合わせられ得るＨＣＶ用治療剤の非限定の例としては、以下のもの、すなわち、インターフェロン−α−２α、インターフェロン−α−２β、インターフェロン−αｃｏｎ１、インターフェロン−α−ｎ１、ペグ化インターフェロン−α−２α、ペグ化インターフェロン−α−２β、リバビリン、ペグインターフェロンα−２ｂ＋リバビリン、ウルソデオキシコール酸、グリチルリジン酸、チマルファシン、マキサミン（Ｍａｘａｍｉｎｅ）、ＶＸ−４９７およびＨＣＶポリメラーゼ、ＨＣＶプロテアーゼ、ＨＣＶヘリカーゼ、ＨＣＶ  ＩＲＥＳ（内部リボソーム侵入部位）という標的に介入することでＨＣＶを治療するのに用いられる任意の化合物が挙げられる。
【００７４】
式（Ｉ）の化合物が組み合わせられ得る特発性肺線維症用治療剤の非限定の例としては、以下のもの、すなわち、プレドニゾン、アザチオプリン、アルブテロール、コルヒチン、硫酸アルブテロール、ジゴキシン、γ−インターフェロン、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、ロラゼパム、フロセミド、リシノプリル、ニトログリセリン、スピロノラクトン、シクロホスファミド、イプラトロピウムブロミド、アクチノマイシンｄ、アルテプラーゼ、プロピオン酸フルチカゾン、レボフロキサシン、硫酸メタプロテレノール、硫酸モルヒネ、オキシコドンＨＣｌ、塩化カリウム、トリアムシノロンアセトニド、無水タクロリムス、カルシウム、インターフェロン−α、メトトレキセート、ミコフェノール酸モフェチル、インターフェロン−γ−１βが挙げられる。
【００７５】
式（Ｉ）の化合物が組み合わせられ得る心筋梗塞用治療剤の非限定の例としては、以下のもの、すなわち、アスピリン、ニトログリセリン、酒石酸メトプロロール、エノキサパリンナトリウム、ヘパリンナトリウム、重硫酸クロピドグレル、カルベジロール、アテノロール、硫酸モルヒネ、コハク酸メトプロロール、ワーファリンナトリウム、リシノプリル、一硝酸イソソルビド、ジゴキシン、フロセミド、シンバスタチン、ラミプリル、テネクテプラーゼ、マレイン酸エナラプリル、トルセミド、レタバーゼ、ロサルタンカリウム、キナプリル塩酸塩／炭酸マグネシウム、ブメタニド、アルテプラーゼ、エナラプリレート、アミオダロン塩酸塩、チロフィバンＨＣｌ  ｍ−水和物、ジルチアゼム塩酸塩、カプトプリル、イルベサルタン、バルサルタン、プロプラノロール塩酸塩、フォシノプリルナトリウム、リドカイン塩酸塩、エプチフィバチド、セファゾリンナトリウム、硫酸アトロピン、アミノカプロン酸、スピロノラクトン、インターフェロン、ソタロール塩酸塩、塩化カリウム、ドキュセートナトリウム、ドブタミンＨＣｌ、アルプラゾラム、プラバスタチンナトリウム、アトルバスタチンカルシウム、ミダゾラム塩酸塩、メペリジン塩酸塩、二硝酸イソソルビド、エピネフリン、ドーパミン塩酸塩、ビバリルジン、ロスバスタチン、エゼチミベ／シンバスタチン、アバシミベおよびカリポリドが挙げられる。
【００７６】
式（Ｉ）の化合物が組み合わせられ得る乾癬用治療剤の非限定の例としては、以下のもの、すなわち、カルシポトリエン、プロピオン酸クロベタゾール、トリアムシノロンアセトニド、プロピオン酸ハロベタゾール、タザロテン、メトトレキセート、フルオシノニド、増強ベタメタゾン二プロピオン酸塩（ｂｅｔａｍｅｔｈａｓｏｎｅ  ｄｉｐｒｏｐ  ａｕｇｍｅｎｔｅｄ）、フルオシノロンアセトニド、アシトレチン、タールシャンプー、吉草酸ベタメタゾン、フロ酸モメタゾン、ケトコナゾール、プラモキシン／フルオシノロン、吉草酸ヒドロコルチゾン、フルランドレノリド、尿素、ベタメタゾン、プロピオン酸クロベタゾール／皮膚軟化剤、プロピオン酸フルチカゾン、アジスロマイシン、ヒドロコルチゾン、保湿製剤、葉酸、デソニド、ピメクロリムス、コールタール、二酢酸ジフロラゾン、葉酸エタネルセプト、乳酸、メトキサレン、ｈｃ／次没食子酸ビスマス／ｚｎｏｘ／ｒｅｓｏｒ、酢酸メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、日焼け止め、ハルシノニド、サリチル酸、アントラリン、ピバリン酸クロコルトロン、石炭抽出物、コールタール／サリチル酸、コールタール／サリチル酸／硫黄、デソキシメタゾン、ジアゼパム、皮膚軟化剤、フルオシノニド／皮膚軟化剤、鉱油／ヒマシ油／乳酸ナトリウム（ｎａ  ｌａｃｔ）、鉱油／落花生油、石油／ミリスチン酸イソプロピル、ソラレン、サリチル酸、石鹸／トリブロンサラン、チメロサール／ホウ酸、セレコキシブ、インフリキシマブ、シクロスポリン、アレファセプト、エファリズマブ、タクロリムス、ピメクロリムス、ＰＵＶＡ、ＵＶＢ、スルファサラジン、ＡＢＴ−８７４、Ｄ２Ｅ７（米国特許第６，０９０，３８２号；ＨＵＭＩＲＡ（商標））およびウステキヌマブが挙げられる。
【００７７】
式（Ｉ）の化合物が組み合わせられ得る乾癬性関節炎用治療剤の非限定の例としては、以下のもの、すなわち、メトトレキセート、エタネルセプト、ロフェコキシブ、セレコキシブ、葉酸、スルファサラジン、ナプロキセン、レフルノミド、酢酸メチルプレドニゾロン、インドメタシン、硫酸ヒドロキシクロロキン、プレドニゾン、スリンダク、増強ベタメタゾン二プロピオン酸塩、インフリキシマブ、メトトレキセート、葉酸塩、トリアムシノロンアセトニド、ジクロフェナク、ジメチルスルホキシド、ピロキシカム、ジクロフェナクナトリウム、ケトプロフェン、メロキシカム、メチルプレドニゾロン、ナブメトン、トルメチンナトリウム、カルシポトリエン、シクロスポリン、ジクロフェナクナトリウム／ミソプロストール、フルオシノニド、硫酸グルコサミン、金チオリンゴ酸ナトリウム、酒石酸水素ヒドロコドン／ａｐａｐ、イブプロフェン、リセドロン酸ナトリウム、スルファジアジン、チオグアニン、バルデコキシブ、アレファセプト、Ｄ２Ｅ７（米国特許第６，０９０，３８２号、ＨＵＭＩＲＡ（商標））およびエファリズマブが挙げられる。
【００７８】
式（Ｉ）の化合物が組み合わせられ得る再狭窄用治療剤の非限定の例としては、以下のもの、すなわち、シロリムス、パクリタキセル、エベロリムス、タクロリムス、ＡＢＴ−５７８およびアセトアミノフェンが挙げられる。
【００７９】
式（Ｉ）の化合物が組み合わせられ得る坐骨神経痛用治療剤の非限定の例としては、以下のもの、すなわち、酒石酸水素ヒドロコドン／ａｐａｐ、ロフェコキシブ、シクロベンザプリンＨＣｌ、メチルプレドニゾロン、ナプロキセン、イブプロフェン、オキシコドンＨＣｌ／アセトアミノフェン、セレコキシブ、バルデコキシブ、酢酸メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、リン酸コデイン／ａｐａｐ、トラマドールＨＣｌ／アセトアミノフェン、メタキサロン、メロキシカム、メトカルバモール、リドカイン塩酸塩、ジクロフェナクナトリウム、ガバペンチン、デキサメタゾン、カリソプロドール、ケトロラクトロメタミン、インドメタシン、アセトアミノフェン、ジアゼパム、ナブメトン、オキシコドンＨＣｌ、チザニジンＨＣｌ、ジクロフェナクナトリウム／ミソプロストール、プロポキシフェンｎ−ｐａｐ、ａｓａ／オキシコド／オキシコドンｔｅｒ、イブプロフェン／ヒドロコドンｂｉｔ、トラマドールＨＣｌ、エトドラク、プロポキシフェンＨＣｌ、アミトリプチリンＨＣｌ、カリソプロドール／リン酸コデイン／ａｓａ、硫酸モルヒネ、総合ビタミン剤、ナプロキセンナトリウム、クエン酸オルフェナドリンおよびテマゼパムが挙げられる。
【００８０】
式（Ｉ）の化合物が組み合わせられ得るＳＬＥ（狼瘡）用治療剤の好ましい例としては、以下のもの、すなわち、ＮＳＡＩＤ、例えば、ジクロフェナク、ナプロキセン、イブプロフェン、ピロキシカム、インドメタシン；ＣＯＸ２阻害剤、例えば、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ；抗マラリア剤、例えば、ヒドロキシクロロキン；ステロイド類、例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン、ブデソニド、デキサメタゾン；細胞傷害剤、例えば、アザチオプリン、シクロホスファミド、ミコフェノール酸モフェチル、メトトレキセート；ＰＤＥ４の阻害剤またはプリン合成阻害剤、例えば、Ｃｅｌｌｃｅｐｔ（登録商標）が挙げられる。式（Ｉ）の化合物は、また、スルファサラジン、５−アミノサリチル酸、オルサラジン、Ｉｍｕｒａｎ（登録商標）およびＩＬ−１などの炎症誘発性サイトカインの合成、産生または作用に干渉する薬剤（例えば、ＩＬ−１β変換酵素阻害剤およびＩＬ−１ｒａなどのカスパーゼ阻害剤）のような薬剤と組み合わせることもできる。式（Ｉ）の化合物は、また、Ｔ細胞シグナル伝達阻害剤、例えばチロシンキナーゼ阻害剤；またはＴ細胞活性化分子を標的とする分子、例えば、ＣＴＬＡ−４−ＩｇＧもしくは抗Ｂ７ファミリー抗体、抗ＰＤ−１ファミリー抗体、と共に用いることもできる。式（Ｉ）の化合物は、ＩＬ−１１または抗サイトカイン抗体、例えばフォントリズマブ（抗ＩＦＮｇ抗体）または抗受容体受容体抗体、例えば抗ＩＬ−６受容体抗体およびＢ細胞表面分子に対する抗体と組み合わせることができる。式（Ｉ）の化合物は、また、ＬＪＰ３９４（アベチムス）、Ｂ細胞を枯渇または失活させる薬剤、例えば、リツキシマブ（抗ＣＤ２０抗体）、リンフォスタット−Ｂ（抗ＢｌｙＳ抗体）など、ＴＮＦアンタゴニスト、例えば、抗ＴＮＦ抗体、Ｄ２Ｅ７（米国特許第６，０９０，３８２号；ＨＵＭＩＲＡ（商標））、ＣＡ２（ＲＥＭＩＣＡＤＥ（商標））、ＣＤＰ  ５７１、ＴＮＦＲ−Ｉｇコンストラクト、（ｐ７５ＴＮＦＲＩｇＧ（ＥＮＢＲＥＬ（商標））およびｐ５５ＴＮＦＲＩｇＧ（ＬＥＮＥＲＣＥＰＴ（商標））などと共に用いることもできる。
【００８１】
本発明において、以下の定義を適用することができる。
【００８２】
「治療有効量」とは、状態の進行を完全もしくは部分的に阻害するまたは状態の１つまたは複数の症状を少なくとも部分的に緩和する、式（Ｉ）の化合物の量または２種以上のそのような化合物の組合せの量である。治療有効量はまた、予防的に有効である量であり得る。治療的に有効である量は、患者の大きさおよび性別、治療される状態、状態の重症度ならびに求められている結果によって決まる。所定の患者について、治療有効量は、当業者に知られている方法によって決定することができる。
【００８３】
「薬学的に許容される塩」は、遊離塩基の生物学的有効性および特性を保持しならびに例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸またはスルホン酸、カルボン酸、有機リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、安息香酸、サリチル酸、乳酸、酒石酸（例えば、（＋）または（−）−酒石酸またはこれらの混合物）、アミノ酸（例えば、（＋）または（−）−アミノ酸またはこれらの混合物）などの有機酸との反応によって得られる塩を指す。これらの塩は、当業者に知られている方法によって調製することができる。
【００８４】
酸の置換基を有する式（Ｉ）のある種の化合物は、薬学的に許容される塩基による塩として存在することができる。本発明はそのような塩を包含する。そのような塩の例としては、ナトリウム塩、カリウム塩、リシン塩およびアルギニン塩が挙げられる。これらの塩は、当業者に知られている方法によって調製することができる。
【００８５】
式（Ｉ）のある種の化合物およびこれらの塩は２以上の結晶形態で存在することができ、本発明はそれぞれの結晶形態およびこれらの混合物を包含する。
【００８６】
式（Ｉ）のある種の化合物およびこれらの塩は、また、溶媒和物例えば水和物の形態で存在することもでき、本発明はそれぞれの溶媒和物およびこれらの混合物を包含する。
【００８７】
式（Ｉ）のある種の化合物は１つまたは複数のキラル中心を含有し、異なる光学活性形態で存在することができる。式（Ｉ）の化合物が１個のキラル中心を含有するとき、該化合物は２種の鏡像異性体形態で存在し、本発明は両方の鏡像異性体および鏡像異性体の混合物、例えば、ラセミ混合物などを包含する。鏡像異性体は、当業者に知られている方法によって、例えば結晶化によって分離され得る例えばジアステレオ異性体の塩の形成によって；例えば結晶化、ガス−液体クロマトグラフィーによって分離され得るジアステレオ異性体の誘導体もしくは錯体の形成によって；１つの鏡像異性体の鏡像異性体特異試薬との選択的反応、例えば酵素的エステル化によって；または、キラルな環境での例えばキラルな担体上例えば結合されたキラルリガンドを有するシリカ上もしくはキラルな溶媒の存在下でのガス−液体または液体クロマトグラフィーによって、分割することができる。当然のことながら、所望される鏡像異性体が、上に記載された分離手順の１つによって別の化学物質に転化される場合、さらなるステップが、所望される鏡像異性体形態を遊離させるために必要となる。別法では、特定の鏡像異性体は、光学的に活性な試薬、基質、触媒もしくは溶媒を使用する不斉合成によってまたは、一方の鏡像異性体を不斉変換によりもう一方の鏡像異性体に転化することによって合成することができる。
【００８８】
式（Ｉ）の化合物が２以上のキラル中心を含有するとき、これはジアステレオ異性体形態で存在することができる。このジアステレオ異性体化合物は、当業者に知られている方法、例えば、クロマトグラフィーまたは結晶化によって分離することができ、個々の鏡像異性体は上で説明されたように分離することができる。本発明は、式（Ｉ）の化合物のそれぞれのジアステレオ異性体およびこの混合物を包含する。
【００８９】
式（Ｉ）のある種の化合物は、異なる互変異性形態でまたは、異なる幾何異性体として存在することができ、本発明は、式（Ｉ）の化合物のそれぞれの互変異性体および／または幾何異性体ならびにこれらの混合物を包含する。
【００９０】
式（Ｉ）のある種の化合物は、分離可能であり得る異なる安定な立体配座形態で存在することができる。非対称な単結合の周りでの回転が、例えば、立体障害または環の変形のために制限されることによる回転非対称性は、異なる配座異性体の分離を可能にし得る。本発明は、式（Ｉ）の化合物のそれぞれの立体配座異性体およびこの混合物を包含する。
【００９１】
式（Ｉ）のある種の化合物は両性イオン形態で存在することができ、本発明は、式（Ｉ）の化合物のそれぞれの両性イオン形態およびこれらの混合物を包含する。
【００９２】
本明細書で使用される「プロドラッグ」という用語は、何らかの生理的化学プロセスによってインビボで親薬剤に変換される薬剤を指す（例えば、プロドラッグは、生理的ｐＨにされると、所望の薬剤形態に変換される。）。プロドラッグは、状況によっては、親薬剤より投与が容易であり得るので多くの場合有用である。それらは例えば、経口投与によって生物学的に利用可能であり得るが、親薬剤はそうではない。プロドラッグは、また、親薬剤より薬理組成物での溶解性が改善されている可能性もある。限定はしないが、プロドラッグの一例は、本発明の化合物であり、これは水溶解性が有益ではない細胞膜を通過しての送達を容易にするためのエステル（「プロドラッグ」）として投与され、けれども次にこれは水溶解性が有益である細胞内に入ると代謝的に加水分解されてカルボン酸となる。
【００９３】
プロドラッグは多くの有用な特性を有する。例えば、プロドラッグは、最終薬剤よりもより水溶性であり得、それによって薬剤の静脈投与を容易にする。プロドラッグは、最終薬剤よりもより高いレベルの経口での生物学的利用能を有することもできる。投与後、プロドラッグは酵素的または化学的に開裂されて、血液または組織中で最終薬剤を送達する。
【００９４】
本発明の化合物の、開裂時に相当する遊離酸を放出する例示的なプロドラッグおよびそのような加水分解可能なエステル形成残基としては、遊離の水素が（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルカノイルオキシメチル、（Ｃ４−Ｃ９）１−（アルカノイルオキシ）エチル、５から１０個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）−エチル、３から６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、４から７個の炭素原子を有する１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、５から８個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３から９個の炭素原子を有するＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、４から１０個の炭素原子を有する１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、γ−ブチロラクトン−４−イル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ３）アルキル（例えば、β−ジメチルアミノエチルなど）、カルバモイル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ２）−アルキルカルバモイル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルおよびピペリジノ−、ピロリジノ−またはモルホリノ（Ｃ２−Ｃ３）アルキルによって置き換えられているカルボン酸置換基が挙げられるが、これらに限定されない。
【００９５】
その他の例示的なプロドラッグは、ヒドロキシル置換基（例えば、Ｒ１がヒドロキシルを含む。）の遊離の水素が、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノ−メチル、スクシノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルカノイル、アリールアクチルおよびα−アミノアシルまたはα−アミノアシル−α−アミノアシル（ここで、前記α−アミノアシル部分は、独立に、タンパク質中に見出される天然に存在するＬ−アミノ酸、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２またはグリコシルのいずれかである。）（炭水化物のヘミアセタールのヒドロキシルの脱離によって生じるラジカル）によって置き換えられている式（Ｉ）のアルコールを放出する。
【００９６】
本明細書で使用される「（Ｃ５−Ｃ１２）炭素環架橋環」という用語は、２つまたは３つのＣ３−Ｃ１０シクロアルキル環を有する飽和または不飽和の二環式または多環式の架橋炭化水素基を意味する。架橋していないシクロアルキルは除かれる。架橋シクロアルキルとしては、ビシクロ［２．１．１］ヘキシル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［４．３．１］デシル、ビシクロ［３．３．１］ノニル、ボルニル、ボルネニル、ノルボルニル、ノルボルネニル、６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプチル、トリシクロブチルおよびアダマンチル等の部分を挙げることができる。
【００９７】
本明細書で使用される「（Ｃ２−Ｃ１０）複素環架橋環」という用語は、二環式または多環式のアザ架橋炭化水素基を意味し、アザノルボルニル、キヌクリジニル、イソキヌクリジニル、トロパニル、アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、アザビシクロ［３．２．２］ノナニル、アザビシクロ［３．３．０］ノナニルおよびアザビシクロ［３．３．１］ノナニルを挙げることができる。
【００９８】
本明細書で使用される「複素環式」、「ヘテロシクリル」または「ヘテロシクリレン」という用語は、完全に飽和していることができまたは１つまたは複数の不飽和単位を含有することができ（誤解を避けるため、この不飽和度は芳香族環系をもたらすものではない。）、窒素、酸素もしくは硫黄などの少なくとも１個のヘテロ原子を含む４から１２個の原子を有する単環式、二環式、三環式およびスピロ環式の環などが挙げられるがこれらに限定されない非芳香族の環系を含む。例示の目的のために、これは本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではないが、以下のもの、すなわち、アゼピニル、アゼチジニル、インドリニル、イソインドリニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、キヌクリジニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロインドリル、チオモルホリニルおよびトロパニルが複素環の例である。
【００９９】
本明細書で使用される「ヘテロアリール」または「ヘテロアリーレン」という用語は、単環式、二環式および三環式の環（これらに限定されない）を含み、窒素、酸素もしくは硫黄などの少なくとも１個のヘテロ原子を含む５から１２個の原子を有する芳香族環系を含む。例示の目的のために、本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない：アザインドリル、ベンゾ（ｂ）チエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、フラニル、イミダゾリル、イミダゾピリジニル、インドリル、インダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジニル、ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジニル、キノリニル、キナゾリニル、トリアゾリル、チアゾリル、チオフェニル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チエニル、６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジニル、６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジニル、１，６−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、３Ｈ−３，４，６，８ａ−テトラアザ−ａｓ−インダセニル、３Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジニル、ピラゾロ［３，４−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、１，６−ジヒドロ−１，２，５，６−テトラザ−ａｓ−インダセニル、３Ｈ−３，４，８ａ−トリアザ−ａｓ−インダセニル、６Ｈ−３−オキサ−２，５，６−トリアザ−ａｓ−インダセニル、３，６−ジヒドロ−２，３，６−テトラアザ−ａｓ−インダセニル、１，６−ジヒドロ−ジピロロ［２，３−ｂ；２’３’−ｄ］ピリジニル、６Ｈ−３−ｔｈｉａ−２，５，６−トリアザ−ａｓ−インダセニルまたは１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン。
【０１００】
本明細書で使用される「アルキル」または「アルキレン」としては、完全に飽和している直鎖のまたは枝分かれした炭化水素が挙げられる。アルキルの例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシルおよびこれらの異性体である。本明細書で使用される「アルケニル」、「アルケニレン」、「アルキニレン」および「アルキニル」は、Ｃ２−Ｃ８を意味し、１つまたは複数の不飽和の単位、アルケニルについては１つまたは複数の二重結合およびアルキニルについては１つまたは複数の三重結合を含有する直鎖のまたは枝分かれした炭化水素が挙げられる。
【０１０１】
本明細書で使用される「アリール」基または「アリーレン」基としては、芳香族炭素環系（例えば、フェニル）および縮合多環式芳香族環系（例えば、ナフチル、ビフェニルおよび１，２，３，４−テトラヒドロナフチル）が挙げられる。
【０１０２】
本明細書で使用される「シクロアルキル」または「シクロアルキレン」は、完全に飽和しているか１つまたは複数の不飽和結合を有するが芳香族基を意味するものではないＣ３−Ｃ１２単環式または多環式（例えば、二環式、三環式、スピロ環式など）の炭化水素を意味する。シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシルおよびシクロヘキセニルである。
【０１０３】
本明細書で使用される場合、多くの部分または置換基は、「置換されている」または「場合によって置換されている」と称されている。ある部分がこれらの用語の１つにより修飾されている場合、別段の断りがない限り、それは、置換のために利用可能であることが当業者に知られている部分の任意の一部が置換され得ること示しており、これは１つまたは複数の置換基を含み、２つ以上の置換基である場合、各置換基は独立に選択される。置換に関するそのような意味は、当分野において周知でありおよび／または本開示によって教示される。例示の目的のために、これは本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではないが、置換基であるいくつかの例は、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル基、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル基、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル基、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）、ハロゲン化（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基（例えば、非限定で−ＣＦ３）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基、−ＯＨ、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基、−ＳＨ、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ８）アルキル）２基、−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ１−Ｃ８）アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル基、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ８）アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ８）アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ８）アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２基、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ１−Ｃ８）アルキル）２基、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ８）アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ１−Ｃ８）アルキル）２基、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ８）アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（（Ｃ１−Ｃ８）アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（（Ｃ１−Ｃ８）アルキル）２基、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル基、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２基、−ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ８）アルキル）Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基、−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基、ＮＨＯＨ、ＮＨＯ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基、−Ｏ−ハロゲン化（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基（例えば、非限定で−ＯＣＦ３）、−Ｓ（Ｏ）２−ハロゲン化（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基（例えば、非限定で−Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３）、−Ｓ−ハロゲン化（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基（例えば、非限定で−ＳＣＦ３）、−（Ｃ１−Ｃ６）複素環（例えば、非限定で、ピロリジン、テトラヒドロフラン、ピランまたはモルホリン）、−（Ｃ１−Ｃ６）ヘテロアリール（例えば、非限定で、テトラゾール、イミダゾール、フラン、ピラジンまたはピラゾール）、−フェニル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、−Ｃ（＝ＮＨ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、−Ｃ（＝ＮＯＨ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基または−Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基である。
【０１０４】
本明細書で使用される場合、多くの部分または置換基は、「飽和または部分的に不飽和の」と称されている。ある部分がこれらの用語の１つにより修飾されている場合、別段の断りがない限り、それは、その部分の１つまたは複数の結合が不飽和であり得ることを示している。
【０１０５】
本発明の１つまたは複数の化合物は、単独でまたは、本発明の化合物が、本明細書に記載の疾患または状態を治療または改善するための用量で生物学的に適切な担体もしくは添加剤（１つまたは複数）と混合されている医薬組成物の状態でヒト患者に投与することができる。これらの化合物の混合物もまた、単純な混合物としてまたは適切な製剤化された医薬組成物の状態で患者に投与することができる。治療有効用量とは、本明細書に記載の疾患または状態の予防または軽減をもたらすのに十分な化合物（１つまたは複数）の量を指す。本出願の化合物の製剤および投与に関する技術は、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ、の最新版などの当業者に周知の参考文献において見出すことができる。
【０１０６】
適切な投与経路としては、例えば、経口投与、点眼投与、直腸投与、経粘膜投与、局所投与または経腸投与；筋肉注射、皮下注射、髄内注射ならびにくも膜下注射、直接的な脳室（心室）内注射、静脈注射、腹腔内注射、鼻腔注射または眼内注射を含めた非経口送達を挙げることができる。
【０１０７】
別法では、化合物を、全身的様式ではなく局所的様式で、例えば、多くの場合デポ製剤または持続放出製剤の状態で、化合物を浮腫部位内に直接注射することによって投与することができる。
【０１０８】
さらに、薬物を、標的化された薬物送達系で、例えば、内皮細胞特異的抗体で被覆されたリポソームの状態で投与することができる。
【０１０９】
本発明の医薬組成物は、それ自体が知られている様式、例えば、従来の、混合、溶解、造粒、糖衣錠作製、研和、乳化、カプセル化、封入または凍結乾燥のプロセスによって製造することができる。
【０１１０】
本発明に従って使用するための医薬組成物は、従って、活性化合物を、薬学的に使用され得る調製物に加工することを容易にする添加剤および補助剤を含む１つまたは複数の生理学的に許容される担体を使用して従来の様式で製剤化することができる。適正な製剤は、選ばれた投与経路によって決まる。
【０１１１】
注射用には、本発明の薬剤は、水溶液の状態で、好ましくは、生理学的に適合し得る緩衝液、例えば、ハンクス溶液、リンゲル溶液または生理食塩水緩衝液などの状態で製剤化され得る。経粘膜投与の場合、透過されるバリアに対して適切な浸透剤が製剤中に使用される。そのような浸透剤は当分野で一般に知られている。
【０１１２】
経口投与の場合、化合物は、活性化合物を、当分野で周知の薬学的に許容される担体と組み合わせることによって容易に製剤化され得る。そのような担体は、本発明の化合物が、治療すべき患者によって経口摂取される錠剤、丸剤、糖衣剤、カプセル剤、液剤、ゲル剤、シロップ剤、スラリー剤、懸濁剤などとして製剤化されることを可能にする。経口使用のための医薬調製物は、活性化合物を固体の添加剤と組み合わせ、得られた混合物を場合によって粉砕し、その後、錠剤または糖衣剤コアを得るために、所望される場合には適切な補助剤を加えた後、顆粒の混合物を加工することによって得ることができる。適切な添加剤は、特に、ラクトース、スクロース、マンニトールもしくはソルビトールを含めた糖；セルロース調製物、例えば、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムカルボメチルセルロースなどおよび／またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などの充填剤である。所望により、崩壊剤、例えば、架橋されたポリビニルピロリドン、寒天またはアルギン酸もしくはこの塩、例えばアルギン酸ナトリウムなどが加えられ得る。
【０１１３】
糖衣剤コアには、適切なコーティングが施される。この目的のために、濃縮された糖溶液を使用することができ、これは場合によって、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコールおよび／または二酸化チタン、ラッカー溶液および適切な有機溶媒もしくは溶媒混合物を含有し得る。染料または顔料が、識別のためまたは活性化合物用量のさまざまな組合せの特徴を示すために、錠剤または糖衣剤コーティングに加えられ得る。
【０１１４】
経口使用され得る医薬調製物としては、ゼラチンから作製されたプッシュフィット型カプセル剤ならびにゼラチンおよびグリセロールまたはソルビトールなどの可塑剤から作製された柔らかい密閉カプセル剤が挙げられる。プッシュフィット型カプセル剤は、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤および／またはタルクもしくはステアリン酸マグネシウムなどの滑剤ならびに場合により安定化剤との混和物の状態で活性成分を含有し得る。軟カプセル剤においては、活性化合物を適切な液体、例えば、脂肪油、流動パラフィンまたは液状のポリエチレングリコールなどに溶解または懸濁させることができる。さらに、安定剤が加えられ得る。経口投与される製剤はすべて、そのような投与のために適切な投与量であるべきである。
【０１１５】
バッカル投与の場合、組成物は、通常の方法で製剤化された錠剤またはロゼンジ剤の形態を取ることができる。
【０１１６】
吸入による投与の場合、本発明に従って使用するための化合物は、適切な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適切なガスの使用により加圧パックまたはネブライザーからのエアゾールスプレープレゼンテーションの形態で簡便に送達される。加圧されたエアゾールの場合、投与量単位は、計量された量を送達するためのバルブを備えることによって決定することができる。吸入器または通気器で使用するための例えばゼラチン製のカプセルおよびカートリッジが、化合物およびラクトースまたはデンプンなどの適切な粉末基剤の粉末混合体を含有させて製剤化され得る。
【０１１７】
化合物は、注射、例えばボーラス注入または連続注入による非経口投与のために製剤化することができる。注射用製剤は、保存剤が添加された単位投与量形態、例えば、アンプルまたは複数用量容器中に提供され得る。組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁液、溶液または乳濁液のような形態を取ることができ、懸濁剤、安定剤および／または分散剤などの製剤化剤を含有することができる。
【０１１８】
非経口投与用の医薬製剤としては、水溶性の形態の活性化合物の水溶液が挙げられる。さらに、活性化合物の懸濁液が、適切な油性の注射用懸濁液として調製され得る。適切な親油性の溶媒またはビヒクルとしては、ゴマ油などの脂肪油またはオレイン酸エチルもしくはトリグリセリドなどの合成脂肪酸エステルまたはリポソームが挙げられる。水性の注射用懸濁液は、懸濁液の粘度を増大させる物質、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトールまたはデキストランなどを含有することができる。場合により、懸濁液はまた、高濃度溶液の調製を可能にするために化合物の溶解性を増大させる適切な安定化剤または薬剤を含有することもできる。
【０１１９】
別法では、活性成分は、使用前に適切なビヒクル、例えば、滅菌された発熱物質を含まない水と共に構成するための粉末形態であり得る。
【０１２０】
化合物は、また、例えば、従来のカカオ脂または他のグリセリドなどの坐剤基剤を含有する坐剤または停留浣腸剤などの直腸用組成物に製剤化することもできる。
【０１２１】
既に記載された製剤に加えて、化合物は、デポ剤調製物としても製剤化され得る。そのような長期間作用する製剤は、移植、例えば、皮下もしくは筋肉内または筋肉注射によって投与され得る。従って、例えば、化合物は、適切なポリマー物質または疎水性物質と共に（例えば、許容されるオイル中の乳濁液として）またはイオン交換樹脂と共に、または難溶性の誘導体として、例えば、難溶性の塩として製剤化することができる。
【０１２２】
本発明の疎水性化合物に対する医薬担体の例は、ベンジルアルコール、非極性界面活性剤、水混和性有機ポリマーおよび水相を含む共溶媒系である。この共溶媒系はＶＰＤ共溶媒系であり得る。ＶＰＤは、無水エタノール中で所定体積にされた、３％（ｗ／ｖ）のベンジルアルコール、８％（ｗ／ｖ）の非極性界面活性剤ポリソルベート８０および６５％（ｗ／ｖ）のポリエチレングリコール３００の溶液である。このＶＰＤ共溶媒系（ＶＰＤ：５Ｗ）は、５％デキストロース水溶液で１：１希釈されたＶＰＤからなる。この共溶媒系は疎水性化合物をよく溶解し、これ自体は、全身投与時に低い毒性をもたらす。当然のことではあるが、共溶媒系のその割合は、その溶解性および毒性の特徴を消失させることなく、大幅に変動させることができる。その上、その共溶媒の構成要素は変動させることができ、例えば、他の低毒性の非極性界面活性剤がポリソルベート８０の代わりに使用されてもよく；ポリエチレングリコールの分画サイズが変動されてもよく；他の生体適合性ポリマー、例えば、ポリビニルピロリドンがポリエチレングリコールの代わりになることができ；他の糖または多糖類がデキストロースの代わりになることができる。
【０１２３】
別法では、疎水性の医薬化合物に対する他の送達系が使用され得る。リポソームおよび乳濁液は、疎水性薬物のための送達ビヒクルまたは送達担体の周知の例である。毒性が大きくなるという代償を通常の場合伴うが、ある種の有機溶媒例えば、ジメチルスルホキシドなども用いることができる。さらに、化合物は、治療薬を含有する固体の疎水性ポリマーの半透過性マトリックスなどの持続放出系を使用して送達することができる。さまざまな持続放出物質が確立されており、当業者に周知である。持続放出カプセルは、その化学的性質に応じて、数週間から１００日以上にわたって化合物を放出することができる。治療試薬の化学的性質および生物学的安定性に応じて、タンパク質安定化のためのさらなる方策が用いられ得る。
【０１２４】
医薬組成物は、また、適切な固相またはゲル相の担体または添加剤を含むことができる。そのような担体または添加剤の例としては、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、種々の糖、デンプン、セルロース誘導体、ゼラチンおよびポリエチレングリコールなどのポリマーが挙げられるがこれらに限定されない。
【０１２５】
本発明の化合物の多くは、薬学的に適合し得る対イオンとの塩として提供され得る。薬学的に適合し得る塩は、塩酸、硫酸、酢酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸などを含むがこれらに限定されない多くの酸と共に形成され得る。塩は、その対応する遊離塩基形態よりも、水性溶媒または他のプロトン性溶媒中でより溶けやすい傾向がある。
【０１２６】
本発明での使用に適する医薬組成物としては、活性成分が、その意図した目的を達成するための有効量で含有されている組成物が挙げられる。より具体的には、治療有効量とは、治療される対象に既存の症状の発達を予防するためにまたは症状を緩和するために有効である量を意味する。有効量の決定は十分に当業者の能力の範囲内である。
【０１２７】
本発明の方法において使用されるいずれの化合物に対しても、治療有効用量は、細胞アッセイから最初に見積もることができる。例えば、用量は、細胞アッセイで決定されるようなＩＣ５０（例えば、所定のプロテインキナーゼ活性の半最大阻害を達成する試験化合物の濃度）を含む循環濃度範囲を達成するために、細胞モデルおよび動物モデルにおいて配合され得る。場合により、３％から５％の血清アルブミンの存在下でＩＣ５０を決定することが、そのような決定は、化合物に対する血漿タンパク質の結合効果に接近させるので適切である。そのような情報は、ヒトにおける有用な用量をより正確に決定するために使用することができる。さらに、全身投与のための最も好ましい化合物は、血漿中で安全に達成され得るレベルで無傷な細胞におけるプロテインキナーゼのシグナル伝達を効果的に阻害する。
【０１２８】
治療有効用量とは、患者における症状の改善をもたらす化合物のその量を指す。このような化合物の毒性および治療効能は、例えば、最大耐容量（ＭＴＤ）およびＥＤ５０（５０％最大応答のための有効用量）を決定するための細胞培養または実験動物における標準的な製薬手順によって決定され得る。毒性効果と治療効果との間の用量比が治療指数であり、これはＭＴＤとＥＤ５０との間の比として表すことができる。高い治療指数を示す化合物が好ましい。これらの細胞培養アッセイおよび動物研究から得られたデータは、ヒトにおいて使用するための投与量の範囲を定める際に使用することができる。そのような化合物の投与量は、好ましくは、毒性をほとんどまたは全く伴わないＥＤ５０を含む循環濃度の範囲内である。その投与量は、用いられる投与形態および使用される投与経路に応じてこの範囲内で変動し得る。正確な製剤、投与経路および投与量は、患者の状態を考慮して個々の医師が選ぶことができる（例えば、Ｆｉｎｇｌら、１９７５年、「Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ」、Ｃｈ．１  ｐ．１中参照）。危機的状況の治療では、ＭＴＤに迫る急速なボーラス剤または注入剤の投与が、迅速な応答を得るために必要とされ得る。
【０１２９】
投与量および投与間隔は、キナーゼ調節効果または最小有効濃度（ＭＥＣ）を維持するために十分である活性部分の血漿中レベルを提供するために個々に調整され得る。ＭＥＣは、それぞれの化合物について変動するが、インビトロデータ、例えば、本明細書中に記載されているアッセイを使用してプロテインキナーゼの５０−９０％の阻害を達成するために必要な濃度から見積もることができる。ＭＥＣを達成するために必要な投与量は個々の特徴および投与経路に依存する。しかしながら、ＨＰＬＣアッセイまたはバイオアッセイが、血漿中濃度を決定するために使用され得る。
【０１３０】
投与間隔もまた、ＭＥＣ値を使用して決定することができる。化合物は、症状の所望される改善が達成されるまで、時間の１０−９０％にわたって、好ましくは３０−９０％の間、最も好ましくは５０−９０％の間、ＭＥＣを超える血漿中レベルを維持する投薬計画を使用して投与されるべきである。局所投与または選択的取込みの場合、薬物の有効局所濃度は血漿中濃度と関連づけられなくてもよい。
【０１３１】
投与される組成物の量は、勿論、治療される対象、対象の体重、苦痛の重症度、投与様式および処方医師の判断によって決まる。
【０１３２】
組成物は、必要に応じて、活性成分を含有する単位投与形態を１つまたは複数含有し得るパックまたは分注装置で提供され得る。パックは、例えば、ブリスターパックなどの金属ホイルまたはプラスチックホイルを含み得る。パックまたは分注装置には、投与のための説明書が添付されていてもよい。適合し得る医薬担体中で製剤化された本発明の化合物を含む組成物は、また、調製され、適切な容器に入れられて、示された状態の治療のためのラベルを貼ることができる。
【０１３３】
製剤によっては、例えば、流体エネルギー粉砕によって得られるような非常に小さいサイズの粒子の形態で本発明の化合物を使用することが有益であり得る。
【０１３４】
医薬組成物の製造における本発明の化合物の使用が下記の記述によって説明される。この記述において、用語「活性化合物」は、本発明のいずれかの化合物を示しているが、特に、以下の実施例の１つの最終生成物であるいずれかの化合物を示している。
【０１３５】
ａ）カプセル剤
カプセル剤の調製においては、１０重量部の活性化合物および２４０重量部のラクトースが脱凝集され、ブレンドされ得る。この混合物は、各カプセルが活性化合物の単位用量または単位用量の一部を含有するように硬いゼラチンカプセル中に満たすことができる。
【０１３６】
ｂ）錠剤
錠剤は、例えば下記の成分から調製され得る。
【０１３７】
重量部
活性化合物                １０
ラクトース              １９０
トウモロコシデンプン      ２２
ポリビニルピロリドン      １０
ステアリン酸マグネシウム    ３
【０１３８】
活性化合物、ラクトースおよびデンプンの一部は、脱凝集させ、ブレンドすることができ、得られた混合物はポリビニルピロリドンのエタノール中溶液により粒状にすることができる。この乾燥顆粒は、ステアリン酸マグネシウムおよび残りのデンプンとブレンドすることができる。この混合物は、次に、錠剤機中で圧縮されて、それぞれが活性化合物の単位用量または単位用量の一部を含有する錠剤を生ずる。
【０１３９】
ｃ）腸溶錠
錠剤は、上記の（ｂ）に記載された方法によって調製することができる。この錠剤は２０％の酢酸フタル酸セルロースおよび３％のフタル酸ジエチルのエタノール：ジクロロメタン（１：１）中溶液を使用して従来の様式で腸溶コーティングすることができる。
【０１４０】
ｄ）坐剤
坐剤の調製においては、例えば、１００重量部の活性化合物が１３００重量部のトリグリセリド坐剤基剤に組み込まれ、この混合物は、それぞれが治療有効量の活性成分を含有する坐剤に形成され得る。
【０１４１】
本発明の組成物において、活性化合物は、必要に応じて、他の適合し得る薬理学的活性成分を伴うことができる。例えば、本発明の化合物は、本明細書に記載の疾患または状態を治療することが知られている別の治療剤と組み合わせて投与することができる。例えば、ＶＥＧＦもしくはアンギオポイエチン類の産生を阻害もしくは防止し、ＶＥＧＦもしくはアンギオポイエチン類に対する細胞内応答を弱め、細胞内のシグナル伝達を遮断し、血管透過性亢進を阻害し、炎症を低減しまたは浮腫もしくは血管新生の形成を阻害もしくは防止する１つもしくは複数のさらなる医薬との併用である。本発明の化合物は、どの投与経過が適切であるとしても、さらなる医薬の前に、さらなる医薬に続いてまたはさらなる医薬と同時に投与することができる。さらなる医薬としては、抗浮腫性ステロイド、ＮＳＡＩＤ、ｒａｓ阻害剤、抗ＴＮＦ剤、抗ＩＬ−１剤、抗ヒスタミン剤、ＰＡＦ拮抗薬、ＣＯＸ−１阻害剤、ＣＯＸ−２阻害剤、ＮＯ生成酵素阻害剤、Ａｋｔ／ＰＴＢ阻害剤、ＩＧＦ−１Ｒ阻害剤、ＰＫＣ阻害剤、ＰＩ３キナーゼ阻害剤、カルシニューリン阻害剤および免疫抑制剤などが挙げられるが、これらに限定されない。本発明の化合物およびさらなる医薬は相加的または相乗的のいずれかで作用する。従って、血管形成、血管透過性亢進を阻害しおよび／または浮腫の形成を阻害するような物質の組合せの投与は、いずれかの物質を単独で投与するよりも、過増殖性の障害、血管形成、血管透過性亢進または浮腫の有害な効果からのより大きな解放を提供することができる。悪性障害の治療においては、抗増殖性もしくは細胞傷害性の化学療法または放射線との組合せが、本発明の範囲に包含される。
【０１４２】
本発明はまた、医薬品としての式（Ｉ）の化合物の使用を含む。
【０１４３】
本発明のさらなる態様は、哺乳動物、特にヒトにおける血管透過性亢進、血管形成に依存した障害、増殖性疾患および／または免疫系の障害を治療するための医薬品の製造における式（Ｉ）の化合物またはこの塩の使用を提供する。
【０１４４】
本発明は、また、治療有効量の式（Ｉ）の化合物を、それを必要としている哺乳動物、特にヒトに投与することを含む、血管透過性亢進、不適切な血管新生、増殖性疾患および／または免疫系の障害を治療する方法を提供する。
【０１４５】
略号
ａａ  アミノ酸
Ａｃ  アシルまたはアセテート
ＡｃＯＨ  氷酢酸
ｔ−ＡｍＯＨ  ｔｅｒｔ−アミルアルコール
ＡＴＰ  アデノシン三リン酸
Ｂｏｃ  ｔ−ブトキシカルボニル
Ｂｏｃ２Ｏ  ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート
ＢＯＰ−Ｃｌ  ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド
ｔ−ＢｕＯＨ  ｔ−ブタノール
ＢＳＡ  ウシ血清アルブミン
Ｂｕ４ＮＩ  ヨウ化テトラブチルアンモニウム
Ｃｂｚ  カルボキシベンジル
ＣＤＩ  カルボニルジイミダゾール
ＣＴ  コンピュータ断層撮影
ｄ  二重線
ｄｂａ  ジベンジリデンアセトン
ＤＢＵ  １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン
ＤＣＥ  １，２−ジクロロエタン
ＤＣＩ  Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール
ＤＣＭ  ジクロロメタン（メチレンクロリド）
ｄｄ  二重の二重線
ＤＩＢＡＬ−Ｈ  水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＩＥＡ  Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ  ジメチルアセトアミド
ＤＭＡＰ  Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＥ  １，２−ジメトキシエタン
ＤＭＥＭ  ダルベッコ変法イーグル培地
ＤＭＦ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
ＤＮＰ−ＨＳＡ  ジニトロフェニル−ヒト血清アルブミン
ＤＴＴ  ジチオスレイトール
ｄｐｐｆ  １，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ＥＤＣ・ＨＣｌ  １−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸
ＥＤＴＡ  エチレンジアミンテトラ酢酸
ＥＰＯ  エリスロポエチン
ｅｑｕｉｖ  当量（複数可）
ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル
Ｅｔ２Ｏ  ジエチルエーテル
ＥｔＯＨ  エタノール
ＦＢＳ  ウシ胎仔血清
ＦＬＡＧ  ＤＹＫＤＤＤＤＫペプチド配列
Ｆｍｏｃ  フルオレニルメチルオキシカルボニル
ｇ  グラム（複数可）
ＧＭ−ＣＳＦ  顆粒球マクロファージコロニー刺激因子
ＧＳＴ  グルタチオンＳ−トランスフェラーゼ
ｈ  時間（複数可）
ＨＡＴＵ  Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＥＰＥＳ  Ｎ−２−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ’−２−エタンスルホン酸
ＨＯＢｔ  １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ  高圧液体クロマトグラフィー
ＨＰＭＣ  ヒドロキシプロピルメチルセルロース
ＩＢＣＦ  クロロギ酸イソブチル
ｉ．ｄ．  皮内
ＩＦＡ  不完全フロイントアジュバント
ＩＰＡ  イソプロピルアルコール
ＫＨＭＤＳ  カリウムビス（トリメチルシリル）アミド
ＫＯＡｃ  酢酸カリウム
ＫＯｔ−Ｂｕ  カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド
ＬＡＨ  水素化アルミニウムリチウム
ＬＣ／ＭＳ  液体クロマトグラフィー／質量分析
ＬＤＡ  リチウムジイソプロピルアミド
ＬｉＨＭＤＳ  リチウムビス（トリメチルシリル）アミド
ｍ  多重線
Ｍ  モル
ＭｅＣＮ  アセトニトリル
ＭｅＯＨ  メチルアルコール
ｍｉｎ  分（複数可）
ｍｍｏｌ  ミリモル
ＭＯＰＳ  ３−（Ｎ−モルホリノ）−プロパンスルホン酸
ＭＯＰＳＯ  ３−（Ｎ−モルホリノ）−２−ヒドロキシプロパンスルホン酸
ＭＳ  質量分析
ＭｓＣｌ  塩化メタンスルホニル
ＭｓＯＨ  メタンスルホン酸
ｎ−  ノルマル（非枝分かれ）
Ｎ  規定
ＮａＨＭＤＳ  ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド
ＮａＯＥｔ  ナトリウムエトキシド
ＮａＯＭｅ  ナトリウムメトキシド
ｎ−ＢｕＬｉ  ｎ−ブチルリチウム
ＮａＯｔ−Ｂｕ  ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド
ＮＨ４ＯＡｃ  酢酸アンモニウム
ＮＭＰ  Ｎ−メチルピロリドン
ＮＭＲ  核磁気共鳴
ＯＤ  光学密度
ｏｒ  旋光度
ＯＶＡ  オボアルブミン
ＰＢＳ  リン酸緩衝生理食塩水
Ｐｄ２ｄｂａ３  トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
Ｐｄ（ＯＡｃ）２  酢酸パラジウム（ＩＩ）
Ｐｅｔ  ｅｔｈｅｒ  石油エーテル
ｐＨ  −ｌｏｇ［Ｈ＋］
ｐＮＡＧ  ニトロフェニル−Ｎ−アセチル−β−Ｄ−グルコサミニド
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４  テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２  ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド
ＰＰｈ３  トリフェニルホスフィン
ｐｐｍ  １００万分の１
ＰＰＴＳ  ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム
ＰｒＯＨ  ｎ−プロパノール
ｐｓｉ  毎平方インチ当りポンド
ｐ−ＴＳＡ  ｐ−トルエンスルホン酸
ｒｃｆ  相対遠心力
ＲＰ−ＨＰＬＣ  逆相高圧液体クロマトグラフィー
ＲＰＭ  １分当りの回転数
Ｒｔ  保持時間
ｒｔ  室温
ＲｕＰｈｏｓ  ２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシビフェニル
ｓ  一重線
ＳＥＭ  ２−（トリメチルシリル）エトキシメチル
ＳＥＭＣｌ  ２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド
ＳＦＣ  超臨界流体クロマトグラフィー
ＳＬＭ  標準リットル毎分
ＳＰＥ  固相抽出
ｔ  三重線
ｔ−  第三級
ＴＢＤＭＳＣｌ  ｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン
ＴＢＤＭＳＯＴｆ  ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルトリフレート
ＴＥＡ  トリエチルアミン
ｔｅｒｔ−  第三級
ｔｅｒｔ−Ｂｕｔｙｌ  Ｘ−Ｐｈｏｓ  ２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル
ＴＥＳＣｌ  トリエチルクロロシラン
ＴＦＡ  トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン
ＴＨＰ  テトラヒドロピラン
ＴＩＰＳ  トリイソプロピルシリル
ＴＬＣ  薄層クロマトグラフィー
ＴＭＳ  トリメチルシリル
ＴＭＳＣｌ  トリメチルクロロシラン
ＴｓＣｌ  ｐ−トルエンスルホニルクロリド
ＵＳＰ  米国薬局方
ＵＶ  紫外線
ｗｔ％  重量パーセント
Ｘａｎｔｐｈｏｓ  ４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン
Ｘ−Ｐｈｏｓ  ２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル
【０１４６】
アッセイ
時間分解蛍光共鳴エネルギー転移（ｔｒＦＲＥＴ）により測定されるインビトロＳｙｋキナーゼ活性
精製したＳｙｋ触媒ドメイン（固定化金属イオンアフィニティークロマトグラフィーによりインハウスで精製したＣ末端Ｈｉｓ−タグを有するａａ  ３５６−６３５；最終０．１４ｎＭ）を、ペプチド基質（ビオチン−ＴＹＲ１、配列：ビオチン−（Ａｈｘ）−ＧＡＥＥＥＩＹＡＡＦＦＡ−ＣＯＯＨ、最終０．２μＭ）と、反応緩衝液中、変動する阻害剤濃度：５０ｍＭのＭＯＰＳＯ  ｐＨ６．５、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、２ｍＭのＭｎＣｌ２、２．５ｍＭのＤＴＴ、０．０１％のＢＳＡ、０．１ｍＭのＮａ３ＶＯ４および０．００１ｍＭのＡＴＰにおいて混合した。室温で約６０分のインキュベーションの後、反応はＥＤＴＡ（最終濃度：１００ｍＭ）を加えることによって停止させ、顕色試薬（おおよその最終濃度：３０ｍＭのＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．０、０．０６％のＢＳＡ、０．００６％のＴｗｅｅｎ−２０、０．２４ＭのＫＦ、８０ｎｇ／ｍＬのＰＴ６６Ｋ（ユウロピウム標識した抗ホスホチロシン抗体  カタログ＃６１Ｔ６６ＫＬＢ  Ｃｉｓｂｉｏ、Ｂｅｄｆｏｒｄ、ＭＡ）および０．６μｇ／ｍＬのＳＡＸＬ（Ｐｈｙｃｏｌｉｎｋストレプトアビジン−アロフィコシアニンアクセプター、カタログ＃ＰＪ２５Ｓ、Ｐｒｏｚｙｍｅ、Ｓａｎ  Ｌｅａｎｄｒｏ、ＣＡ）を加えることによって現像した。現像した反応は暗所で、約４℃で約１４時間または室温で約６０分インキュベートし、その後励起のために３３７ｎｍのレーザーを用いるおよび６６５ｎｍの発光波長をモニタリングする時間分解蛍光検出器（Ｒｕｂｙｓｔａｒ、ＢＭＧ）により読み取った。アッセイの線形範囲内で、６６５ｎｍで観察されたシグナルは、リン酸化生成物と直接関連づけられており、ＩＣ５０値を計算するために使用することができる。以下の表および実施例のために、Ｓｙｋ触媒ドメイン（固定化金属イオンアフィニティークロマトグラフィーによりインハウスで精製したＣ末端Ｈｉｓ−タグを有するａａ  ３５６−６３５）を用いる本明細書に記載のアッセイ方法を用いて測定することができるそれぞれの化合物のＳｙｋ  ＩＣ５０は、以下のように表される：Ａ＝０．１μＭ未満のＳｙｋ  ＩＣ５０を有する化合物、Ｂ＝０．１から１．０μＭの範囲内のＳｙｋ  ＩＣ５０を有する化合物、Ｃ＝１．０から１０．０μＭの範囲内のＳｙｋ  ＩＣ５０を有する化合物およびＤ＝１０μＭを超えるＳｙｋ  ＩＣ５０を有する化合物。
【０１４７】
購入したＳｙｋの全長酵素（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、カタログ＃１４−３１４、より詳細は表１）も酵素効力を評価するために使用された。選択性を評価するために使用されたさらなるキナーゼアッセイは、同様のプロトコル（表１参照）を用いて実施された。さらなる精製酵素Ｊａｋ１酵素（ａａ  ８４５−１１４２；ＧＳＴ融合物としてＳＦ９細胞中で発現され、グルタチオンアフィニティークロマトグラフィーによって精製）；Ｌｃｋ（ａａ  ６２−５０９；ＤＥＡＥイオン交換およびＡＴＰ−セファロースアフィニティークロマトグラフィーによってインハウスで精製）およびＩＴＫ（Ｈｉｓタグを有するａａ  ３５４−６２０、固定化金属イオンアフィニティーおよびｍｏｎｏ  Ｑイオン交換クロマトグラフィーによってインハウスで精製）がＳＦ９細胞中で発現された。使用されるその他の酵素は商業的供給源から入手可能である。酵素は、異なる反応緩衝液中のさまざまな阻害剤の濃度（表１参照）でビオチニル化基質と混合された。室温で約６０分インキュベートした後、反応はＥＤＴＡを加えることによって停止させ、顕色試薬（おおよその最終濃度：３０ｍＭのＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．０、０．０６％のＢＳＡ、０．００６％のＴｗｅｅｎ−２０、０．２４ＭのＫＦ、さまざまな量の供与体のユウロピウム標識した抗体およびアクセプターのストレプトアビジン標識したアロフィコシアニン（ＳＡＸＬ））を加えることによって現像した。現像した反応は暗所で、約４℃で約１４時間または室温で約６０分インキュベートし、その後上記の時間分解蛍光検出器（Ｒｕｂｙｓｔａｒ、ＢＭＧ  Ｌａｂｔｅｃｈ）中で読み取った。
【０１４８】
【表１】
2013539762.tif 000005
【０１４９】
反応緩衝液：
ＭＯＰＳＯ緩衝液は、５０ｍＭのＭＯＰＳＯ  ｐＨ６．５、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、２ｍＭのＭｎＣｌ２、２．５ｍＭのＤＴＴ、０．０１％のＢＳＡおよび０．１ｍＭのＮａ３ＶＯ４を含む。
ＨＥＰＥＳ緩衝液は、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．１、２．５ｍＭのＤＴＴ、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、２ｍＭのＭｎＣｌ２、０．０１％のＢＳＡおよび０．１ｍＭのＮａ３ＶＯ４を含む。
ＭＯＰＳ緩衝液は、２０ｍＭのＭＯＰＳ  ｐＨ７．２、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、５ｍＭのＥＧＴＡ、５ｍＭのβ−ホスホグリセロール、１ｍＭのＮａ３ＶＯ４、０．０１％のトリトンＸ−１００および１ｍＭのＤＴＴを含む。
【０１５０】
基質：
ビオチン−ＴＹＲ１−ペプチド配列：ビオチン−（Ａｈｘ）−ＧＡＥＥＥＩＹＡＡＦＦＡ−ＣＯＯＨ
ビオチン−ＴＹＲ２−ペプチド配列：ビオチン−（Ａｈｘ）−ＡＥＥＥＹＦＦＬＦＡ−アミド
ＫｉｎＥＡＳＥ  Ｓ１ペプチドは、Ｃｉｓｂｉｏ（カタログ＃６２ＳＴ０ＰＥＢ、Ｂｅｄｆｏｒｄ、ＭＡ）から購入した。
【０１５１】
検出試薬：
ＰＴ６６Ｋは、Ｃｉｓｂｉｏ（カタログ＃６１Ｔ６６ＫＬＢ、Ｂｅｄｆｏｒｄ、ＭＡ）から購入した。
ＥｕＳＴＫは、Ｃｉｓｂｉｏ（カタログ＃６２ＳＴ０ＰＥＢ、Ｂｅｄｆｏｒｄ、ＭＡ）から購入した。
ＳＡＸＬは、Ｐｒｏｚｙｍｅ（カタログ＃ＰＪ２５Ｓ、Ｓａｎ  Ｌｅａｎｄｒｏ、ＣＡ）から購入した。
【０１５２】
ヒトＴ芽球ＩＬ−２  ｐＳＴＡＴ５細胞アッセイ
材料：
フィトヘマグルチニンＴ芽球は、Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｃｏｌｍａｒ、ＰＡ  １８９１５、から購入したロイコパックから調製し、アッセイの前は５％ＤＭＳＯ／培地中に冷凍保存した。このアッセイのために、細胞は、以下の組成を有するアッセイ培地：２ｍＭのＬ−グルタミン（Ｇｉｂｃｏ  ２５０３０−０８１）、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ（Ｇｉｂｃｏ  １５６３０−０８０）、１００μｇ／ｍＬのＰｅｎ／Ｓｔｒｅｐ（Ｇｉｂｃｏ  １５１４０−１２２）および１０％の加熱不活性化したＦＢＳ（Ｇｉｂｃｏ  １０４３８０２６）を含むＲＰＭＩ１６４０培地（Ｇｉｂｃｏ  １１８７５０９３）中で解凍した。このアッセイで使用されたその他の材料：ＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａ  Ｄ２６５０）、９６ウェルの希釈プレート（ポリプロピレン）（Ｃｏｒｎｉｎｇ  ３３６５）、３８４ウェルのアッセイプレート（灰色、１／２の面積、９６ウェル）（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  ６００５３５０）、Ｄ−ＰＢＳ（Ｇｉｂｃｏ  １４０４０１３３）、ＩＬ−２（Ｒ＆Ｄ  ２０２−ＩＬ−１０（１０μｇ））、Ａｌｐｈａｓｃｒｅｅｎ  ｐＳＴＡＴ５キット（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ＴＧＲＳ５Ｓ１０Ｋ）およびＡｌｐｈａｓｃｒｅｅｎプロテインＡキット（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ６７６０６１７Ｍ）。
【０１５３】
方法：
Ｔ芽球は、アッセイに先立ち、解凍してＩＬ−２を含む培地中で約３日間、次いでＩＬ−２なしの培地中でさらに２４時間培養した。試験化合物またはコントロールは、１００％ＤＭＳＯ中に溶解して連続的に希釈した。ＤＭＳＯストックはその後細胞培養培地中１：５０で希釈して４倍の化合物ストック（２％ＤＭＳＯを含有する）を生じさせた。細胞は、３８４ウェルの灰色プレートに５μＬ培地中１×１０５／５μＬ／ウェルで蒔き、その後５μＬの４倍の試験化合物を２連で加えた。細胞は、化合物と共に約３７℃で約０．５時間インキュベートした。次に、２．５μＬのＩＬ−２ストックを２０ｎｇ／ｍＬの最終濃度で加えた。ＩＬ−２は、メーカーによって指定されたように１０μｇ／ｍＬストック溶液として、アリコートとして約−２０℃で保存し、使用直前にアッセイ培地により１：５０で希釈した（８０ｎｇ／ｍＬまで）。ウェルの内容物をプレート（１つまたは複数）の端を数回注意深くたたくことによって混合し、続いて約３７℃で約２０分間インキュベートした。アッセイは、２．５μＬの５倍のＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ溶解緩衝液を加え、軌道振盪器によって室温で約１０分間振盪することによって終了させた。ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎアクセプタービーズ混合体および供与体ビーズ混合体はＰｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒのプロトコルに従って再構成した。同体積のアクセプタービーズおよび供与体ビーズの混合物を調製し、２１μＬ／ウェルの混合ビーズをアッセイプレートに加えた。プレートをホイルで覆い、次いで軌道振盪器によって約２５℃で約１６時間低速で振盪させた。プレートは、励起＝６８０ｎｍ、発光＝５７０ｎｍでのＰｅｒｋｉｎ  ＥｌｍｅｒのＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎプロトコル指示に従うＥｎＶｉｓｉｏｎ読取り装置で読み取った。アッセイの線形範囲内で、５７０ｎｍにおいて観察されたシグナルは、ｐＳＴＡＴ５濃度に直接関連づけられて、ＩＣ５０値を計算するために使用され得る。
【０１５４】
ＴＦ−１  ＩＬ−６  ｐＳＴＡＴ３細胞アッセイ
材料：
ＴＦ−１細胞（ＡＴＣＣ  ＃ＣＲＬ−２００３）。培養培地：２ｍＭのＬ−グルタミン（Ｇｉｂｃｏ  ２５０３０−０８１）、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ（Ｇｉｂｃｏ  １５６３０−０８０）、１００μｇ／ｍＬのＰｅｎ／Ｓｔｒｅｐ（Ｇｉｂｃｏ  １５１４０−１２２）、１０％の加熱不活性化したＦＢＳ（Ｇｉｂｃｏ  １０４３７−０２８）および２ｎｇ／ｍＬのＧＭ−ＣＳＦ（Ｒ＆Ｄ  ２１５−ＧＭ−０１０）を含むＲＰＭＩ培地（Ｇｉｂｃｏ  ２１８７０）。このアッセイで使用されたその他の材料：ＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａ  Ｄ２６５０）、９６ウェルの希釈プレート（ポリプロピレン）（Ｃｏｒｎｉｎｇ  ３３６５）、３８４ウェルのアッセイプレート（灰色、１／２の面積、９６ウェル）（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ６００５３５０）、Ｄ−ＰＢＳ（Ｇｉｂｃｏ  １４０４０１３３）、ＩＬ−６（Ｒ＆Ｄ  ２０６−ＩＬ／ＣＦ−０５０（５０μｇ））、ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ  ｐＳＴＡＴ３キット（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ＴＧＲＳ３Ｓ１０Ｋ）およびＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎプロテインＡキット（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ６７６０６１７Ｍ）。
【０１５５】
方法：
アッセイに先立ち、細胞は、ＧＭ−ＣＳＦを含まない培養培地に約１８時間培養した。試験化合物またはコントロールは、１００％ＤＭＳＯ中に溶解して連続的に希釈した。ＤＭＳＯストックはその後細胞培養培地中１：５０で希釈して４倍の化合物ストック（２％ＤＭＳＯを含有する）を生じさせた。細胞は、３８４ウェルの灰色プレートに５μＬ培地中１×１０５／５μＬ／ウェルで蒔き、その後２．５μＬの４倍の試験化合物ストックを２連で加えた。細胞は、化合物と共に約３７℃で約０．５時間インキュベートし、続いて２．５μＬの４００ｎｇ／ｍＬのＩＬ−６を加えた。ＩＬ−６は、約−２０℃で内毒素を含まないＤ−ＰＢＳ（０．１％ＢＳＡ）を用いて１０μｇ／ｍＬのアリコートとして保存した。アッセイに先立ち、ＩＬ−６は、培養培地中４００ｎｇ／ｍＬに希釈し、２．５μＬ／ウェルの培地が加えられるネガティブコントロールのウェルを除くすべてのウェルに適用（２．５μＬ／ウェル）した。ウェルの内容物をプレートの端を数回たたくことによって注意深く混合した。プレートは、約３７℃で約３０分間インキュベートした。細胞は、２．５μＬの５倍のＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ細胞溶解緩衝液をすべてのウェルに加えることによって溶解させ、室温で約１０分間振盪させ、その後アッセイにかけた。別法では、アッセイプレートは、約−８０℃で凍結させ、後ほど室温で解凍した。ｐＳＴＡＴ３  ＳｕｒｅＦｉｒｅアッセイキット（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ＃ＴＧＲＳ３Ｓ１０Ｋ）を用いて、ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎアクセプタービーズ混合体および供与体ビーズ混合体はＰｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒのプロトコルに従って再構成した。同体積のアクセプタービーズおよび供与体ビーズの混合物を調製し、２１μＬ／ウェルの混合ビーズをアッセイプレートに加えた。プレートをホイルで覆い、次いで軌道振盪器によって約２５℃で約１６時間低速で振盪させた。プレートは、励起＝６８０ｎｍ、発光＝５７０ｎｍでのＰｅｒｋｉｎ  ＥｌｍｅｒのＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎプロトコル指示に従うＥｎＶｉｓｉｏｎ読取り装置で読み取った。アッセイの線形範囲内で、５７０ｎｍにおいて観察されたシグナルは、ｐＳＴＡＴ３濃度に直接関連づけられて、ＩＣ５０値を計算するために使用され得る。
【０１５６】
ＵＴ７／ＥＰＯ  ｐＳＴＡＴ５細胞アッセイ
材料：
ＵＴ７／ＥＰＯ細胞は、エリスロポエチン（ＥＰＯ）により継代培養し、１週当り２回分裂させ、新鮮な培養培地を解凍して分裂のときに加えた。培養培地：２ｍＭのＬ−グルタミン（Ｇｉｂｃｏ  ２５０３０−０８１）、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ（Ｇｉｂｃｏ  １５６３０−０８０）、１００Ｕ／ｍＬのＰｅｎ／Ｓｔｒｅｐ（Ｇｉｂｃｏ  １５１４０−１２２）、１０％の加熱不活性化ＦＢＳ（Ｇｉｂｃｏ  １０４３７−０２８）、ＥＰＯ（５μＬ／ｍＬ＝ｍＬの培地当り７．１μＬの７μｇ／ｍＬストック）を含むＤＭＥＭ培地（Ｇｉｂｃｏ  １１９６０−０４４）。アッセイ培地：ＤＭＥＭ、２ｍＭのＬ−グルタミン、５％ＦＢＳ、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ。このアッセイで使用されたその他の材料：ＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａ  Ｄ２６５０）、９６ウェルの希釈プレート（ポリプロピレン）（Ｃｏｒｎｉｎｇ  ３３６５）、９６ウェルのアッセイプレート（白色、１／２の面積、９６ウェル）（Ｃｏｒｎｉｎｇ  ３６４２）、Ｄ−ＰＢＳ（Ｇｉｂｃｏ  １４０４０１３３）、ＩＬ−２（Ｒ＆Ｄ  ２０２−ＩＬ−１０（１０μｇ））、ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ  ｐＳＴＡＴ５キット（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ＴＧＲＳ５Ｓ１０Ｋ）およびＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎプロテインＡキット（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ６７６０６１７Ｍ）。
【０１５７】
方法：
細胞は、アッセイを行う前に、ＥＰＯなしで約１６時間培養した。試験化合物またはコントロールは、１００％ＤＭＳＯ中に溶解して連続的に希釈した。ＤＭＳＯストックはその後細胞培養培地中１：５０で希釈して４倍の化合物ストック（２％ＤＭＳＯを含有する）を生じさせた。Ｃｏｒｎｉｎｇ白色９６ウェル、１／２の面積のプレートを用いて、細胞は、１０μＬ培地中２×１０５／１０μＬ／ウェルで蒔き、その後５μＬの４倍の試験化合物ストックを２連で加えた。細胞は、化合物と共に約３７℃で約０．５時間インキュベートした。インキュベーションの後、５μＬのＥＰＯを加えて１ｎＭのＥＰＯの最終濃度を得た。ウェルの内容物をプレートの端を数回注意深くたたくことによって混合し、続いて約３７℃で約２０分間インキュベートした。５μＬの５倍のＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ溶解緩衝液を加え、次いで軌道振盪器によって室温で約１０分間振盪させた。３０μＬ／ウェルのアクセプタービーズを、Ｐｅｒｋｉｎ  ＥｌｍｅｒのＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎプロトコルに従う再構成の後に加え、ホイルで覆い、軌道振盪器によって約２分間高速で、次いで約２時間低速で振盪させた。供与体ビーズは、Ｐｅｒｋｉｎ  ＥｌｍｅｒのＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎプロトコルに従って再構成し、その後１２μＬ／ウェルを加え、ホイルで覆い、軌道振盪器によって約２分間高速で、次いで約２時間低速で振盪させた。プレートは、励起＝６８０ｎｍ、発光＝５７０ｎｍでのＰｅｒｋｉｎ  ＥｌｍｅｒのＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎプロトコル指示に従うＥｎＶｉｓｉｏｎ読取り装置で読み取った。アッセイの線形範囲内で、５７０ｎｍにおいて観察されたシグナルは、ｐＳＴＡＴ５濃度に直接関連づけられて、ＩＣ５０値を計算するために使用され得る。
【０１５８】
ＲＢＬ−２Ｈ３細胞の抗原誘発脱顆粒：
ＲＢＬ−２Ｈ３細胞をＴ７５フラスコ中に約３７℃および５％ＣＯ２で維持し、３−４日毎に継代させた。細胞を採取するために、２０ｍＬのＰＢＳを用いてフラスコを１回濯ぎ、次に３ｍＬのトリプシン−ＥＤＴＡを加え、約３７℃で約２分間インキュベートした。細胞を２０ｍＬの培地を有する管に移し、室温で約５分間１０００ＲＰＭで遠心沈降させ、１×１０６細胞／ｍＬで再懸濁させた。細胞を、ＤＮＰ特異的マウスＩｇＥ（Ｓｉｇｍａ  ＃Ｄ８４０６）を０．１μｇ／ｍＬの最終濃度まで加えることによって感作させた。５０μＬの細胞を９６ウェルの平底プレートの各ウェルに加え（５０×１０３細胞／ウェル）、５％ＣＯ２中約３７℃で一晩インキュベートした。翌日、化合物を１００％ＤＭＳＯ中に１０ｍＭで調製した。それぞれの化合物を次に１００％ＤＭＳＯ中１：４で６回連続的に希釈した。それぞれの化合物の希釈物は、次に、１：２０で、次に１：２５で、両方の希釈物共タイロードの緩衝液（Ｃａ＋＋およびＭｇ＋＋を含むＨＢＳＳ（Ｇｉｂｃｏ  ＃１４０２５）＋２０ｍＭのＨｅｐｅｓ（Ｇｉｂｃｏ  ＃１５６３０）＋０．２ｍｇ／ｍＬのＢＳＡ（Ｓｉｇｍａ  ＃８５２７）＋５．６ｍＭのグルコース（Ｓｉｇｍａ  Ｇ８２７０））で希釈した。培地は、細胞プレートから吸引し、細胞は１００μＬのタイロード緩衝液（約３７℃に予め温めた）により２回濯いだ。タイロード緩衝液で希釈した化合物の５０μＬを各ウェルに加え、プレートを５％ＣＯ２中約３７℃で約１５分間インキュベートした。タイロード緩衝液中の０．２μｇ／ｍＬのＤＮＰ−ＨＳＡ（Ｂｉｏｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．  ＃Ｄ−５０５９−１００）の５０μＬを次に各ウェルに加え、プレートを５％ＣＯ２中約３７℃で約３０分間インキュベートした。インキュベーション混合体中のさまざまな構成要素の最終濃度は、０．００２−１０μＭの化合物、０．１％のＤＭＳＯおよび０．１μｇ／ｍＬのＤＮＰ−ＨＳＡである。１つのコントロールとして、ＤＮＰ−ＨＳＡを含むタイロード緩衝液が、最大の刺激放出を測定するために化合物なしで０．２％のＤＭＳＯを含有する一組のウェルに加えられた。第２のコントロールとして、ＤＮＰ−ＨＳＡなしのタイロード緩衝液が、非刺激放出を測定するために化合物なしで０．２％のＤＭＳＯを含有する一組のウェルに加えられた。３０分間のインキュベーションが終わると、次に１００μＬの新たに調製した１ｍＭの４−メチルウンベリフェリルＮ−アセチル−β−Ｄ−グルコサミニド（ＭＵＧ、Ｓｉｇｍａ  ＃Ｍ２１３３）をそれぞれのウェルに加え、プレートを、５％ＣＯ２中約３７℃で約４５分間インキュベートする。プレートは、次に励起＝３５５ｎｍ、発光＝４６０ｎｍでのＥｎＶｉｓｉｏｎプレート読取り装置で読み取った。アッセイの線形範囲内で、４６０ｎｍにおいて観察されたシグナルは、ＭＵＧ反応生成物生成に直接関連づけられて、ＩＣ５０値を計算するために使用され得る。
【０１５９】
Ｒａｍｏｓカルシウムフラックスアッセイ
材料：Ｒａｍｏｓ細胞（ＡＴＣＣ  ＃ＣＲＬ−１５９６）をＴ１５０フラスコ中約３７℃および５％ＣＯ２で維持した。培養培地：１０％の加熱不活性化したＦＢＳ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  ＃１０４３８−０２６）および１％Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  ＃１５１４０−１２２）を補ったＲＰＭＩ培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  ＃２１８７０−０７５）。アッセイ緩衝液：４０ｍＭのＨｅｐｅｓ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  ＃１５６３０−０８０）、０．１％のウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）（Ｓｉｇｍａ  ＃Ａ８５７７）、２．５ｍＭのプロベネシド（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  ＃Ｐ３６４００）および１０ｍＭのグルコース（Ｓｉｇｍａ  ＃Ｇ−７５２８）を含むＨＢＳＳ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ：＃１４０２５−０９２）。このアッセイで使用されたその他の材料：ＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａ  Ｄ８４１８）、９６ウェル希釈プレート（ポリプロピレン）（Ｃｏｒｎｉｎｇ  ＃３３６５）、９６ウェルアッセイプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ  ＃３６０３）、ＦＬＩＰＲカルシウム５アッセイバルクキット（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  ＃Ｒ８１８６）およびＤｏｎｋｅｙ抗ヒトＩｇＭアフィニティー精製したＦａｂ２（Ｊａｃｋｓｏｎ  ＩｍｍｕｎｏＲｅｓｅａｒｃｈ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ  ＃７０９−００６−０７３）、ＦＬＩＰＲ  ＴＥＴＲＡマシン（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）。
【０１６０】
方法：細胞を、アッセイの約１６−１８時間前にｍＬ当り５ｅ５個の細胞で培養培地中に播種した。アッセイの日に細胞は１０００ｒｐｍで５分間遠心分離機にかけ、培養培地中に再懸濁させて数を数えた。適切な体積の細胞懸濁液を通常の培養培地中に２×１０６細胞／ｍＬの濃度で植えつけ、アッセイプレート中に２×１０５細胞／ウェル（１００μＬ／ウェル）で蒔いた。Ｃａｌｃｉｕｍ  ５染料のストック溶液を、バルクキットからの染料のバイアル当り１０ｍＬのアッセイ緩衝液を加えて調製した。２Ｘ染料溶液は、１ｍＬの染料ストック溶液を９ｍＬのアッセイ緩衝液に加えて調製し、アッセイプレートに加え（１００μＬ／ウェル）、約３７℃および５％のＣＯ２で約１時間インキュベートした。ＤＭＳＯ化合物ストックは、試験化合物またはコントロールを１００％ＤＭＳＯ中に溶解して連続的に希釈することによって調製した。化合物を試験する直前に、ＤＭＳＯ化合物ストックをアッセイ緩衝液中で、１：３３で希釈して６Ｘの化合物ストック（２％ＤＭＳＯ）を作製した。ＦＬＩＰＲ  Ｔｅｔｒａマシンを使用して、６Ｘ化合物ストックをアッセイプレートに移し（５０μＬ／ウェル、０．３３％最終ＤＭＳＯ）、起こり得るカルシウム流出を化合物の添加に続いて約３．５分間モニタリングした（励起波長：４７０／４９５ｎｍ；発光波長：５１５／５７５ｎｍ；第１の読取り間隔：１秒、読取りの数：６０；分注の前の読取りの数：１０；第２の読取り間隔：６秒、読取りの数：３０）。化合物は室温で３０分間インキュベートした。６Ｘ刺激溶液は、１．３ｍｇ／ｍＬの抗ＩｇＭ抗体ストック溶液をアッセイ緩衝液中で６０μｇ／ｍＬに希釈することによって細胞に加える前に新たに作製した。化合物のインキュベーション後、ＦＬＩＰＲ  Ｔｅｔｒａマシンにより、６Ｘ刺激溶液を細胞に移し（５０μＬ／ウェル、抗ＩｇＭ抗体は最終の１０μｇ／ｍＬ）、カルシウム流出を抗体添加に続いて３．５分間モニタリングした（励起波長：４７０／４９５ｎｍ；発光波長：５１５／５７５ｎｍ；第１の読取り間隔：２秒、読取りの数：６０；分注の前の読取りの数：１０；第２の読取り間隔：６秒、読取りの数：８０）。試験した化合物についてのＩＣ５０値を、次に、抗ＩＧＭ抗体により誘発されるカルシウム流出の阻害のパーセントに基づいて計算した。
【０１６１】
化合物のＦｃγ受容体シグナル伝達阻害の短期インビボ（ａｃｕｔｅ  ｉｎ  ｖｉｖｏ）測定は、以下のモデルを用いて測定される：
逆受身アルサスモデル
０日目に、ＯＶＡは、ＰＢＳ中で溶液が形成されるまで穏やかに揺することによって１７ｍｇ／ｍＬの濃度で作製された。２％のエバンスブルー溶液（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ、カタログ＃Ｅ２１２９）を次に加えて、８．５ｍｇ／ｍＬのＯＶＡおよび１％のエバンスブルー染料の最終濃度のために体積を倍にした。ストック濃度１０ｍｇ／ｍＬの抗ＯＶＡ抗体（Ａｂａｚｙｍｅ）を解凍して、４ｍｇ／ｍＬの溶液をＰＢＳにより作製した。化合物は、０．０２％のＴｗｅｅｎ８０を含む０．５％のＨＰＭＣ中で作製し、約１５秒間ボルテックスされ、その後最低限約２分間２８，０００ＲＰＭで、化合物の塊のない細かい粒子懸濁液が存在するまでホモジナイズした。ラットの体重を量り、化合物を薬物動態学的研究で決定された化合物Ｔｍａｘに基づく予め決められた時間に投薬した。動物はその後、５％イソフルランと酸素との混合物で全身麻酔の下に置き剪毛した。０．５ｃｃのインスリンシリンジを用いて２部位に、１部位は１００μＬの４．０ｍｇ／ｍＬの抗ＯＶＡ抗体を、１部位は、１００μＬの無菌のＰＢＳを皮内注射した。それぞれの注射部位はその部位を目立たせるためにマジックインキで囲った。皮内注射の直後に、動物は、２００μＬのＯＶＡ（１０ｍｇ／ｋｇ）／１％エバンスブルーの混合物を静脈内に０．５ｃｃのインスリンシリンジを用いて注射した。注射の約４時間後、動物は安楽死させ、心穿刺により出血させ、血液を血漿分離管中に入れた。血液試料は遠心分離するまで（収集の約２時間以内）冷蔵庫に入れて保存した。各注射部位を使い捨てできる生検パンチ（Ａｃｕｄｅｒｍ  Ａｃｕ−Ｐｕｎｃｈディスポーザブル１２ｍｍ）により除去し、４片に切断し、２ｍＬのプレラベルエッペンドルフチューブに入れた。１ｍＬのＤＭＦ（９９％）を各生検管に加え、これらを約５０℃の熱ブロック中に約２４時間置いた。インキュベーション後、１００μＬの各試料を９６ウェルの平底プレートに移し、Ｓｏｆｔｍａｘソフトウェアを用いるプレート読取り装置により６２０ｎｍで読み取った。バックグラウンドは、それぞれの個々の動物について、抗ＯＶＡを注射した部位のＯＤからＰＢＳを注射した部位からのＯＤを差し引くことによって除去した。血漿試料は、微量遠心機（Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ  ５４１５Ｒ）中で１６．１ｒｃｆで約５分間遠心沈降させた。２００μＬの血漿を薬物レベル測定のため１．７ｍＬのエッペンドルフチューブに入れ、チューブは評価まで約−８０℃で保存した。
【０１６２】
コラーゲン誘発関節炎（ＣＩＡ）
ウシ鼻中隔に由来するＩＩ型コラーゲン（ＣＩＩ）（Ｅｌａｓｔｉｎ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、カタログ＃ＣＮ２７６）を０．０１ＭのＡｃＯＨ（１５０μＬのＡｃＯＨ  ＵＳＰグレード、Ｊ．Ｔ．Ｂａｋｅｒ、注文＃９５２２−０３および２５０ｍＬのミリＱ水）に可溶化させて４ｍｇ／ｍＬの濃度を生じさせた。バイアルをアルミホイルで覆い、ロッカー上に約４℃で一晩置いた。このコラーゲンのストック溶液を不完全フロイントアジュバント（ＩＦＡ）（Ｄｉｆｃｏ  ｌａｂｓ、カタログ＃２６３９１０）と１：１で希釈し、乳濁液をガラスのＨａｍｉｌｔｏｎルアーロックシリンジ（ＳＧＥ  Ｓｙｒｉｎｇｅ  Ｐｅｒｆｅｃｔｉｏｎ  ＶＷＲ  カタログ＃００７２３０）中で２ｍｇ／ｍＬの最終濃度になるように作製した。体重約１５０ｇのメスのルイスラット（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）を麻酔チャンバー中でイソフルラン（５％）および酸素を用いて麻酔した。麻酔は、注射中ノーズコーンを用いて維持された。ラットは尾の付け根を剪毛し、６００μｇのコラーゲンをラットの尻に３回の１００μＬの皮下注射で送達した（１群当りｎ＝９）。ネガティブコントロール群は０．０１ＭのＡｃＯＨとＩＦＡの１：１の乳濁液で免疫を与えた（ｎ＝６）。動物は、研究の６日目に前記免疫付与と同じ様式で追加免疫した。化合物の投薬は、最初の免疫付与後１０日目に疾患の最初の兆候が観察されたときに始めた。化合物は、０．５％ＨＰＭＣ（Ｓｉｇｍａ、カタログ＃Ｈ３７８５）／水中０．０２％のＴｗｅｅｎ８０（Ｓｉｇｍａ、カタログ＃４７８０））等の不活性ビヒクル中に配合され、１日１回または２回少なくとも９日間経口投薬された。基準足体積を発病前の７日目に水置換プレチスモグラフ（Ｖｇｏ  Ｂａｓｉｌｅ  Ｎｏｒｔｈ  Ａｍｅｒｉｃａ  Ｉｎｃ．ＰＡ  １９４７３、モデル＃７１４０）を用いて確かめた。ラットは吸入麻酔薬（イソフルラン）により軽く麻酔し、両方の後足をプレチスモグラフ中に浸して足体積を記録した。ラットは、免疫付与後１０−１８日の１週間に３回記録を取った。免疫付与後１８日目に、すべてのラットをイソフルラン麻酔の下で心穿刺によって失血させ、後足を収集し、１８μｍのボクセルサイズ、４００の閾値、シグマガウス０．８、サポートガウス１．０でのマイクロＣＴスキャン（ＳＣＡＮＣＯ  Ｍｅｄｉｃａｌ、Ｓｏｕｔｈｅａｓｔｅｒｎ、ＰＡ、モデル＃μＣＴ４０）を用いて骨浸食に対する影響を評価した。骨体積および密度を足の足根骨部分を包囲する３６０μｍ（２００スライス）の縦断面について測定した。この３６０μｍ部分を中足骨底から脛骨の頂上まで、低い方の基準点を脛距接合部に固定して解析した。薬物曝露はＬＣ／ＭＳを用いて血漿から測定した。
【０１６３】
学術論文、特許および公開特許出願を含めたすべての参考文献の教示は、それらが全体として参照により本明細書に組み込まれている。
【０１６４】
以下の実施例は、説明を目的とするものであり、本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきものではない。
【実施例】
【０１６５】
一般的な合成スキーム
本発明の化合物は、スキームＩおよびＩＩに図示されている合成変換を用いて調製され得る。出発材料は、市販されており、本明細書に記載されている手順によって、文献の手順によってまたは有機化学の分野の当業者に周知の手順によって調製することができる。
【０１６６】
フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン（本発明の化合物５）を調製する方法は、スキームＩに図示されている。スキームＩにおいて、市販されている２，４−ジクロロフロ［３，２−ｄ］ピリミジン（ＡｒｋＰｈａｒｍ）１は、一般手順Ａに記載されているアミン２（スキームＩ、ステップａ）と反応させてＲａおよびＲｂ置換基によって置換されている２−クロロフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン３を生ずることができる。一般手順Ｂにより記載されているＢｕｃｈｗａｌｄカップリング条件を用いる第一級アミン４との後続反応（スキームＩ、ステップｂ）は、フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン５を生ずる。別法では、この変換は、２−クロロフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン３、第一級アミン４および酸源、例えば、ＴＦＡ、ＨＣｌまたはＡｃＯＨなどにより加熱ありまたはなしで達成してフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン５を生ずることができる。アミン２および／または４は、市販されているまたは当業者に知られている方法（例えば、Ｌａｒｏｃｋ，Ｒ．Ｃ．「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ：Ａ  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ，２ｎｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ」、１９９９年、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨまたは下の一般手順参照）によって調製することができる。中間体のいずれか、例えばスキームＩにおける化合物２、３および／または４および／またはフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン化合物５のさらなる官能化は、Ｒａ、Ｒｂおよび／またはＲ３上の適切な官能性により、必要に応じて、当業者に公知の反応（例えば、Ｌａｒｏｃｋ，Ｒ．Ｃ．［上で参照されている］または下の一般手順参照）を用いて実施することができる。例えば、アミドまたはスルホンアミドの形成は、第一級または第二級アミンの酸ハロゲン化物またはカルボン酸との反応によって、別法ではスルホニルクロリドとの反応によって達成され得る（例えば、一般手順Ｄ、Ｅ．１およびＥ．２参照）。さらに、アミド類は、エステル類のカルボン酸へのけん化（例えば、一般手順ＡＩ参照）と次いでアミド形成のための上記の方法による第一級または第二級アミンとのその後の反応とによって調製され得る。アミノアルコールは、環化されてカルバメートになり得る（例えば、一般手順ＡＬ参照）。アミン類は当業者に既知の多くの様式で調製され得る。例えば、ニトロ基は還元されて第一級アミンになり得る（例えば、一般手順Ｉ参照）。アミンは、その後アミンに直接置き換えられ得る（例えば一般手順Ｕ参照）またはアジドに転化され、それが次に還元されて（一般手順Ｆ参照）アミンを提供するメシレートへのアルコールの転化（例えば、一般手順Ｖ参照）によって形成される。別法では、アルコールは、酸化されてケトンまたはアルデヒドになることができ（例えば、一般手順Ｐ参照）、それは次に第一級または第二級アミンによる還元的アミノ化によって転化され（例えば、一般手順Ｈ参照）、アミンを生ずることができる。さらに、ニトリルは、還元によってアミンに転化され得る（例えば、一般手順ＡＥ参照）。ニトリルは、アルデヒドから得る��とができる（例えば、一般手順ＡＡ参照）。アルコールはアルコールを提供するエステルの還元から得ることができる（例えば、一般手順Ｗ参照）。さらに、アルコールは、ケトンもしくはアルデヒドのグリニャール試薬との反応（例えば、ＷＯ２０１０１３８４８７、試薬調製５参照）によってまたはケトンもしくはアルデヒドの還元剤による還元（例えば、ＷＯ２０１１００９２４７５、中間体３９ａまたはＥｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２００９年、（９）、１３７２頁参照）によっても得ることができる。ハロゲン化物を持っているアリールもしくはヘテロアリールは、アリールもしくはヘテロアリールボロネートまたはボロン酸とカップルさせることができる（例えば、一般手順Ｚ参照）。中間体または最終化合物は、ニトリルに対するα位のアルキル化（例えば、一般手順ＡＦまたはＢｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２０１０、２０（２）、６０８参照）またはエステルに対するα位のアルキル化（例えば、α位フッ素化、一般手順ＸまたはＷＯ２００８１０８９５７）によってさらに官能化することができる。さらに、カルバメートをアルキル化することができる（例えば、一般手順Ｌ参照）。スキームＩに関して、いくつかの場合に中間体または出発材料の合成において２および４は、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．およびＷｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．［上で参照されている］に記載されているような条件を用いる保護を必要とし得る。例えば、Ｂｏｃ（例えば、一般手順Ｏ参照）またはＣｂｚ（例えば、一般手順Ｏ参照）基が保護アミンを形成するために使用され得る。ヘテロアリールの窒素は、Ｂｏｃ（例えば、一般手順Ｏ参照）、トシル（例えば、一般手順ＡＪ参照）、ＳＥＭ（例えば、一般手順Ｎ参照）またはＴＨＰ（例えば、一般手順ＡＢ参照）により保護され得る。アルコールは、エーテルとして（例えば、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２００８年、５１（２０）、６５３８または２０１１、５４（３）、８６９参照）またはシリルエーテルとして（例えば、一般手順ＡＨ参照）保護され得る。また、脱保護された化合物を生じるための化合物５ならびに保護された第一級または第二級アミンを含有する中間体２、３および／または４の脱保護は、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．およびＷｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．の「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ」、１９９９年、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅまたは一般手順Ｃ、Ｇ、Ｊ、Ｋ、Ｓ、Ｔ、ＡＮまたはＡＣに記載されているような条件を用いて実施され得る。例えば、Ｂｏｃ等の保護基は、保護アミンから除去されて脱保護されたアミンを生じることができ（例えば、一般手順Ｃまたは実施例番号３、ステップＥ参照）、脱保護された化合物５は、その後上に記載されているようにさらに反応させることができる。さらに、環状カルバメートは、一般手順ＡＭに記載されている条件を用いて加水分解されてアミノアルコールを生じることができる。また、脱保護された化合物を生じるためのシリル保護されたアルコールを含有する化合物５ならびに中間体２、３および／または４の脱保護は、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．およびＷｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．［上で参照されている］または一般手順Ｒに記載されているような条件を用いて実施され得る。場合によっては、異なる性質の複数の保護基の脱保護は、一般手順Ｑ、ＡＤ、ＡＧおよびＡＫに記載されているように同時に除去され得る。例えば、Ｂｏｃ基およびＳＥＭ基の両方を含有する保護されたジアミン化合物の脱保護は、一般手順Ｑを使用して実施され、脱保護されたジアミンを生じることができる（例えば、実施例番号５、ステップＥ参照）。
【０１６７】
【化３】
2013539762.tif 000006
【０１６８】
４−アルコキシ−２−アミノフロ［３，２−ｄ］ピリミジン（本発明の化合物８）を調製する方法はスキームＩＩに図示されている。スキームＩＩにおいて、市販されている２，４−ジクロロフロ［３，２−ｄ］ピリミジン（ＡｒｋＰｈａｒｍ）１は、一般手順Ｙに記載されているアルコール６（スキームＩＩ、ステップａ）と反応させてＲａ置換基によって置換されている２−クロロ−４−アルコキシフロ［３，２−ｄ］ピリミジン７を生ずることができる。一般手順Ｂにより記載されているＢｕｃｈｗａｌｄカップリング条件を用いる第一級アミン４との後続反応（スキームＩＩ、ステップｂ）は、４−アルコキシ−２−アミノフロ［３，２−ｄ］ピリミジン８を生ずる。アルコール６および／またはアミン４は、市販されているまたは当業者に知られている方法（例えば、Ｌａｒｏｃｋ，Ｒ．Ｃ．［上で参照されている］または下の一般手順参照）によって調製することができる。中間体のいずれか（例えば、スキームＩＩにおける化合物６、７および／または４）および／または４−アルコキシ−２−アミノフロ［３，２−ｄ］ピリミジン化合物８のさらなる官能化は、Ｒａおよび／またはＲ３上の適切な官能性により、必要に応じて、上の段落でスキームＩに対して記載されているように当業者に既知の反応（例えば、Ｌａｒｏｃｋ，Ｒ．Ｃ．［上で参照されている］または下の一般手順参照）を用いて実施することができる。さらに、いくつかの場合に中間体または出発材料の合成において４および６は、上の段落でスキームＩに対して記載されているように、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．およびＷｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．［上で参照されている］に記載されているような条件を用いる保護を必要とし得る。
【０１６９】
【化４】
2013539762.tif 000007
【０１７０】
必要に応じて、スキームＩおよびＩＩにおける任意のキラル化合物のキラル分離は、キラルＳＦＣ（例えば、一般手順Ｍ）、キラル分取ＨＰＬＣまたはジアステレオマー塩の結晶化等の当業者に既知の方法を用いて行われ得る。
【０１７１】
一般手順および実施例
本願に開示した化合物の大半を構築するのに使用した一般合成スキームを、下記においてスキーム１−４１に記載している。これらのスキームは例示のみを目的とするものであり、本発明の範囲を限定するものと解釈すべきではない。
【０１７２】
スキーム１．アミンを用いるアリールハライドの求核置換（一般手順Ａ）
【０１７３】
【化５】
2013539762.tif 000008
【０１７４】
スキーム２．アニリンを用いるアリールハライドのＢｕｃｈｗａｌｄ反応（一般手順Ｂ）
【０１７５】
【化６】
2013539762.tif 000009
【０１７６】
スキーム３．Ｎ−Ｂｏｃアミンまたはヘテロ芳香族からのＢｏｃ基の除去（一般手順Ｃ）
【０１７７】
【化７】
2013539762.tif 000010
【０１７８】
スキーム４．アミンおよびスルホニルクロリドからのスルホンアミドの形成（一般手順Ｄ）
【０１７９】
【化８】
2013539762.tif 000011
【０１８０】
スキーム５．アミンおよび酸ハライドまたは無水物からのアミドの形成（一般手順Ｅ．１）
【０１８１】
【化９】
2013539762.tif 000012
【０１８２】
スキーム６．アミンおよびカルボン酸からのアミドの形成（一般手順Ｅ．２）
【０１８３】
【化１０】
2013539762.tif 000013
【０１８４】
スキーム７．アジドのアミンへの還元（一般手順Ｆ）
【０１８５】
【化１１】
2013539762.tif 000014
【０１８６】
スキーム８．Ｎ−ベンジルアミンからのベンジル基の除去（一般手順Ｇ）
【０１８７】
【化１２】
2013539762.tif 000015
【０１８８】
スキーム９．第一級または第二級アミンを用いるアルデヒドまたはケトンの還元アミノ化（一般手順Ｈ）
【０１８９】
【化１３】
2013539762.tif 000016
【０１９０】
スキーム１０．ニトロ基のアミンへの還元（一般手順Ｉ）
【０１９１】
【化１４】
2013539762.tif 000017
【０１９２】
スキーム１１．Ｎ−ＳＥＭヘテロ芳香族からのＳＥＭ基の除去（一般手順Ｊ）
【０１９３】
【化１５】
2013539762.tif 000018
【０１９４】
スキーム１２．Ｎ−ＣｂｚアミンからのＣｂｚ基の除去（一般手順Ｋ）
【０１９５】
【化１６】
2013539762.tif 000019
【０１９６】
スキーム１３．カルバメートのアルキル化（一般手順Ｌ）
【０１９７】
【化１７】
2013539762.tif 000020
【０１９８】
スキーム１４．キラル分離（一般手順Ｍ）
【０１９９】
【化１８】
2013539762.tif 000021
【０２００】
スキーム１５．Ｎ−ＳＥＭヘテロ芳香族の調製（一般手順Ｎ）
【０２０１】
【化１９】
2013539762.tif 000022
【０２０２】
スキーム１６．アミンおよびクロロホルメートまたはジカルボネートからのカルバメートの形成（一般手順Ｏ）
【０２０３】
【化２０】
2013539762.tif 000023
【０２０４】
スキーム１７．アルコールのアルデヒドまたはケトンへの酸化（一般手順Ｐ）
【０２０５】
【化２１】
2013539762.tif 000024
【０２０６】
スキーム１８．Ｎ−Ｂｏｃアミンまたはヘテロ芳香族からのＢｏｃ基およびＮ’−ＳＥＭヘテロ芳香族からのＳＥＭ基の除去（一般手順Ｑ）
【０２０７】
【化２２】
2013539762.tif 000025
【０２０８】
スキーム１９．Ｏ−シリルエーテルからのシリル基の除去（一般手順Ｒ）
【０２０９】
【化２３】
2013539762.tif 000026
【０２１０】
スキーム２０．Ｎ−２，４−ジメトキシベンジルアミンからの２，４−ジメトキシベンジル基の除去（一般手順Ｓ）
【０２１１】
【化２４】
2013539762.tif 000027
【０２１２】
スキーム２１．フタルアミドのアミンへの加水分解（一般手順Ｔ）
【０２１３】
【化２５】
2013539762.tif 000028
【０２１４】
スキーム２２．アミン求核剤を用いるメシレートの置換（一般手順Ｕ）
【０２１５】
【化２６】
2013539762.tif 000029
【０２１６】
スキーム２３．アルコールからのメシレートの形成（一般手順Ｖ）
【０２１７】
【化２７】
2013539762.tif 000030
【０２１８】
スキーム２４．エステルのアルコールへの還元（一般手順Ｗ）
【０２１９】
【化２８】
2013539762.tif 000031
【０２２０】
スキーム２５．エステルのα位での求核フッ素化（一般手順Ｘ）
【０２２１】
【化２９】
2013539762.tif 000032
【０２２２】
スキーム２６．アルコールを用いるアリールハライドの求核置換（一般手順Ｙ）
【０２２３】
【化３０】
2013539762.tif 000033
【０２２４】
スキーム２７．アリールまたはヘテロアリールボロン酸もしくはボロネートを用いるアリールまたはヘテロアリールハライドの鈴木反応（一般手順Ｚ）
【０２２５】
【化３１】
2013539762.tif 000034
【０２２６】
スキーム２８．アルデヒドのニトリルへの転化（一般手順ＡＡ）
【０２２７】
【化３２】
2013539762.tif 000035
【０２２８】
スキーム２９．Ｎ−ＴＨＰヘテロ芳香族の形成（一般手順ＡＢ）
【０２２９】
【化３３】
2013539762.tif 000036
【０２３０】
スキーム３０．Ｎ−ＴＨＰヘテロ芳香族からのＴＨＰ基の除去（一般手順ＡＣ）
【０２３１】
【化３４】
2013539762.tif 000037
【０２３２】
スキーム３１．Ｎ−Ｂｏｃアミンまたはヘテロ芳香族からのＢｏｃ基およびＯ−シリルエーテルからのシリル基の除去（一般手順ＡＤ）
【０２３３】
【化３５】
2013539762.tif 000038
【０２３４】
スキーム３２．ニトリルのアミンへの還元（一般手順ＡＥ）
【０２３５】
【化３６】
2013539762.tif 000039
【０２３６】
スキーム３３．ニトリルへのαアルキル化（一般手順ＡＦ）
【０２３７】
【化３７】
2013539762.tif 000040
【０２３８】
スキーム３４．Ｎ−Ｂｏｃアミンまたはヘテロ芳香族からのＢｏｃ基およびＮ’−アシルアミンからのアシル基の除去（一般手順ＡＧ）
【０２３９】
【化３８】
2013539762.tif 000041
【０２４０】
スキーム３５．Ｏ−シリルエーテルの形成（一般手順ＡＨ）
【０２４１】
【化３９】
2013539762.tif 000042
【０２４２】
スキーム３６．エステルのカルボン酸への加水分解（一般手順ＡＩ）
【０２４３】
【化４０】
2013539762.tif 000043
【０２４４】
スキーム３７．Ｎ−トシルヘテロ芳香族の形成（一般手順ＡＪ）
【０２４５】
【化４１】
2013539762.tif 000044
【０２４６】
スキーム３８．Ｎ−Ｂｏｃアミンまたはヘテロ芳香族からのＢｏｃ基およびＮ’−トシルヘテロ芳香族からのトシル基の除去（一般手順ＡＫ）
【０２４７】
【化４２】
2013539762.tif 000045
【０２４８】
スキーム３９．アミノアルコールからの環状カルバメートの形成（一般手順ＡＬ）
【０２４９】
【化４３】
2013539762.tif 000046
【０２５０】
スキーム４０．環状カルバメートのアミノアルコールへの加水分解（一般手順ＡＭ）
【０２５１】
【化４４】
2013539762.tif 000047
【０２５２】
スキーム４１．ベンゾフェノンイミンからのベンジリジンの除去（一般手順ＡＮ）
【０２５３】
【化４５】
2013539762.tif 000048
【０２５４】
一般手順のリスト
一般手順Ａ  アミンを用いるアリールハライドの求核置換
一般手順Ｂ  アニリンを用いるアリールハライドのＢｕｃｈｗａｌｄ反応
一般手順Ｃ  Ｎ−Ｂｏｃアミンまたはヘテロ芳香族からのＢｏｃ基の除去
一般手順Ｄ  アミンおよびスルホニルクロリドからのスルホンアミドの形成
一般手順Ｅ．１  アミンおよび酸ハライドまたは無水物からのアミドの形成
一般手順Ｅ．２  アミンおよびカルボン酸からのアミドの形成
一般手順Ｆ  アジドのアミンへの還元
一般手順Ｇ  Ｎ−ベンジルアミンからのベンジル基の除去
一般手順Ｈ  一級または二級アミンを用いるアルデヒドまたはケトンの還元アミノ化
一般手順Ｉ  ニトロ基のアミンへの還元
一般手順Ｊ  Ｎ−ＳＥＭヘテロ芳香族からのＳＥＭ基の除去
一般手順Ｋ  Ｎ−ＣｂｚアミンからのＣｂｚ基の除去
一般手順Ｌ  カルバメートのアルキル化
一般手順Ｍ  キラル分離
一般手順Ｎ  Ｎ−ＳＥＭヘテロ芳香族の調製
一般手順Ｏ  アミンおよびクロロホルメートまたはジカルボネートからのカルバメートの形成
一般手順Ｐ  アルコールのアルデヒドまたはケトンへの酸化
一般手順Ｑ  Ｎ−Ｂｏｃアミンまたはヘテロ芳香族からのＢｏｃ基およびＮ’−ＳＥＭヘテロ芳香族からのＳＥＭ基の除去
一般手順Ｒ  Ｏ−シリルエーテルからのシリル基の除去
一般手順Ｓ  Ｎ−２，４−ジメトキシベンジルアミンからの２，４−ジメトキシベンジル基の除去
一般手順Ｔ  フタルアミドのアミンへの加水分解
一般手順Ｕ  アミン求核剤を用いるメシレートの置換
一般手順Ｖ  アルコールからのメシレートの形成
一般手順Ｗ  エステルのアルコールへの還元
一般手順Ｘ  エステルのα位での求核フッ素化
一般手順Ｙ  アルコールを用いるアリールハライドの求核置換
一般手順Ｚ  アリールまたはヘテロアリールボロン酸もしくはボロネートを用いるアリールまたはヘテロアリールハライドの鈴木反応
一般手順ＡＡ  アルデヒドのニトリルへの転換
一般手順ＡＢ  Ｎ−ＴＨＰヘテロ芳香族の形成
一般手順ＡＣ  Ｎ−ＴＨＰヘテロ芳香族からのＴＨＰ基の除去
一般手順ＡＤ  Ｎ−Ｂｏｃアミンまたはヘテロ芳香族からのＢｏｃ基およびＯ−シリルエーテルからのシリル基の除去
一般手順ＡＥ  ニトリルのアミンへの還元
一般手順ＡＦ  ニトリルへのαアルキル化
一般手順ＡＧ  Ｎ−Ｂｏｃアミンまたはヘテロ芳香族からのＢｏｃ基およびＮ’−アシルアミンからのアシル基の除去
一般手順ＡＨ  Ｏ−シリルエーテルの形成
一般手順ＡＩ  エステルのカルボン酸への加水分解
一般手順ＡＪ  Ｎ−トシルヘテロ芳香族の形成
一般手順ＡＫ  Ｎ−Ｂｏｃアミンまたはヘテロ芳香族からのＢｏｃ基およびＮ’−トシルヘテロ芳香族からのトシル基の除去
一般手順ＡＬ  アミノアルコールからの環状カルバメートの形成
一般手順ＡＭ  環状カルバメートのアミノアルコールへの加水分解
一般手順ＡＮ  ベンゾフェノンイミンからのベンジリジンの除去
【０２５５】
これらの調製において使用される最終一般手順に従って、以下の実施例を並べている。名称の後の括弧に一般手順（文字コード）を順次挙げ、適宜に追加の反応物または試薬を挙げることで、新規中間体に至る合成経路を詳細に説明する。非限定的例示としての実施例番号Ｃ．１を用いて、このプロトコルの作業例を下記に示す。実施例番号Ｃ．１は４−（４−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミドジアセテートであり、それはスキームＡに示した一般手順Ｃを用いてｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−（４−スルファモイルフェニルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）メチルカルバメートから調製した。
【０２５６】
【化４６】
2013539762.tif 000049
【０２５７】
実施例番号Ｃ．１への前駆体であるｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−（４−スルファモイルフェニルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）メチルカルバメートを、スキームＢに示した通りに調製した。２，４−ジクロロフロ［３，２−ｄ］ピリミジン［ＡｒｋＰｈａｒｍ］およびｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−４−イルメチルカルバメート［Ａｓｔａｔｅｃｈ］を、一般手順Ａに示した条件に従って反応させて、ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−クロロフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）メチルカルバメートを得る。次いで中間体を、一般手順Ｂに記載した条件を用いて４−アミノベンゼンスルホンアミドと反応させて、実施例番号Ｃ．１への前駆体を得る。上記で詳細に説明した反応の順序は、調製および実施例セクションで、「２，４−ジクロロフロ［３，２−ｄ］ピリミジン［ＡｒｋＰｈａｒｍ］とｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−４−イルメチルカルバメート［Ａｓｔａｔｅｃｈ］とからＡを用いておよび４−アミノベンゼンスルホンアミドからＢを用いて調製」と言い換えている。
【０２５８】
【化４７】
2013539762.tif 000050
【０２５９】
分析方法
分析データを、下記の手順内、一般手順の説明または実施例の表に含めてある。別段の断りがない限り、すべての１Ｈ  ＮＭＲデータはＶａｒｉａｎ  Ｍｅｒｃｕｒｙ  Ｐｌｕｓ  ４００ＭＨｚ、Ｖａｒｉａｎ  Ｉｎｏｖａ  ６００ＭＨｚ装置、Ｖａｒｉａｎ  Ｉｎｏｖａ  ５００ＭＨｚ装置、Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＶＩＩＩ  ４００装置またはＢｒｕｋｅｒ  ＡＶＩＩＩ  ３００ＭＨｚ装置で収集し、化学シフトは百万分率（ｐｐｍ）で引用している。ＬＣ／ＭＳおよびＨＰＬＣデータでは、表２で示した小文字の方法文字を用いて、ＬＣ／ＭＳおよびＨＰＬＣ条件の表について言及している。
【０２６０】
【表２】
2013539762.tif 000051
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2013539762.tif 000053
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【０２６１】
【表３】
2013539762.tif 000056
【０２６２】
一般的精製方法
一般手順において、最終化合物は、当業者に知られている技術または技術の組合せのいずれかにより精製できる。いくつかの例として固相（すなわちシリカゲル、アルミナなど）および所望の化合物を溶離する溶媒（または溶媒の組合せ）（すなわちヘキサン、ヘプタン、ＥｔＯＡｃ、ＤＣＭ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＭｅＣＮ、水など）を用いるカラムクロマトグラフィー；固相（すなわちシリカゲル、アルミナなど）および所望の化合物を溶離する溶媒（または溶媒の組合せ）（すなわちヘキサン、ヘプタン、ＥｔＯＡｃ、ＤＣＭ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＭｅＣＮ、水など）を用いる分取ＴＬＣ；逆相ＨＰＬＣ（多少の非限定的条件については表２参照のこと）；適切な溶媒（すなわちＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＩＰＡ、ＥｔＯＡｃ、トルエンなど）または溶媒の組合せ（すなわちＥｔＯＡｃ／ヘプタン、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨなど）からの再結晶化；固相および所望の化合物を溶離するための適切な溶媒（すなわちＥｔＯＨ／ヘプタン、ＭｅＯＨ／ヘプタン、ＩＰＡ／ヘプタンなどであり、ジエチルアミン、ＴＦＡなどの調整剤を含むまたは含まない）を用いるキラルＬＣ；固相および適切な調整剤（すなわちＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＩＰＡであり、さらにジエチルアミン、ＴＦＡなどの調整剤を含むまたは含まない）を含むＣＯ２を用いるキラルＳＦＣ；溶媒の組合せ（すなわちＤＭＦ／水、ＤＭＳＯ／ＤＣＭ、ＥｔＯＡｃ／ヘプタンなど）からの沈殿；適切な溶媒（すなわちＥｔＯＡｃ、ＤＣＭ、ＭｅＣＮ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＩＰＡ、ＰｒＯＨなど）を用いての摩砕；化合物を液体に溶解し、適切な非混和液（すなわちＤＣＭ／水、ＥｔＯＡｃ／水、ＤＣＭ／飽和ＮａＨＣＯ３、ＥｔＯＡｃ／飽和ＮａＨＣＯ３、ＤＣＭ／１０％ＨＣｌ水溶液、ＥｔＯＡｃ／１０％ＨＣｌ水溶液など）で洗浄することによる抽出；蒸留（すなわち単蒸留、分別蒸留、クーゲルロール蒸留など）；適切な温度、搬送ガスおよび流量を用いるガスクロマトグラフィー；適切な温度および圧力での昇華；媒体（すなわちＦｌｏｒｏｓｉｌ（登録商標）、アルミナ、セライト（登録商標）、シリカゲルなど）を通して溶媒（すなわちヘプタン、ヘキサン、ＥｔＯＡｃ、ＤＣＭ、ＭｅＯＨなど）または溶媒の組合せを用いる濾過；固体支持体（樹脂基材、すなわちイオン交換）を用いるまたは用いない塩形成を含むがこれらに限定されるものではない。これらの技術の説明は、以下の参照中に見ることができる、Ｇｏｒｄｏｎ，Ａ．Ｊ．およびＦｏｒｄ，Ｒ．Ａ．「Ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔ’ｓ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ」、１９７２年；Ｐａｌｌｅｒｏｓ，Ｄ．Ｒ．「Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、２０００年；Ｓｔｉｌｌ，Ｗ．Ｃ．、Ｋａｈｎ，Ｍ．およびＭｉｔｒａ，Ａ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９７８年、４３巻、２９２３頁；Ｙａｎ、Ｂ．「Ａｎａｌｙｓｉｓ  ａｎｄ  Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｃｏｍｂｉｎａｔｏｒｉａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」２００３年；Ｈａｒｗｏｏｄ，Ｌ．Ｍ．、Ｍｏｏｄｙ，Ｃ．Ｊ．およびＰｅｒｃｙ，Ｊ．Ｍ．「Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｓｔａｎｄａｒｄ  ａｎｄ  Ｍｉｃｒｏｓｃａｌｅ、２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ」、１９９９年；Ｓｔｉｃｈｌｍａｉｒ，Ｊ．Ｇ．およびＦａｉｒ，Ｊ．Ｒ．「Ｄｉｓｔｉｌｌａｔｉｏｎ；Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅｓ」１９９８年；Ｂｅｅｓｌｅｙ  Ｔ．Ｅ．およびＳｃｏｔｔ，Ｒ．Ｐ．Ｗ．「Ｃｈｉｒａｌ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ」、１９９９年；Ｌａｎｄｇｒｅｂｅ，Ｊ．Ａ．「Ｔｈｅｏｒｙ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ、４ｔｈＥｄｉｔｉｏｎ」、１９９３年；Ｓｋｏｏｇ，Ｄ．Ａ．およびＬｅａｒｙ，Ｊ．Ｊ．「Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓ、４ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ」１９９２年；Ｓｕｂｒａｍａｎｉａｎ，Ｇ．「Ｃｈｉｒａｌ  Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ  Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ  ３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ」２００７年；Ｋａｚａｋｅｖｉｃｈ，Ｙ．およびＬｏｂｒｕｔｔｏ，Ｒ．「ＨＰＬＣ  ｆｏｒ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｔｉｓｔｓ」２００７年。以下の一般手順のいずれかにより調製された最終または中間体化合物は、場合によって上記した１つまたはそれ以上の精製方法を用いて精製することができる。
【０２６３】
調製例および実施例
各一般手順で使用した一般合成方法を下記に示し、指定の一般手順を用いて合成した化合物の説明を含んでいる。本明細書で記載されている具体的な条件および試薬は、本発明の範囲を限定するものと解釈すべきではなく、例示のみを目的として提供されるものである。化学名の後に別段の断りがない限り、すべての原料はＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（ＦｌｕｋａおよびＤｉｓｃｏｖｅｒｙ  ＣＰＲを含む）から市販されたものである。示した試薬／反応物の名称は、市販の瓶上に名称が記載されているものか、ＩＵＰＡＣ会議、ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ（登録商標）ＣｈｅｍＤｒａｗ  Ｕｌｔｒａ  ９．０．７、ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ（登録商標）Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｅ−Ｎｏｔｅｂｏｏｋ  ９．０．１２７またはＡｕｔｏＮｏｍ  ２０００により作成されたものである。塩（例えば、塩酸塩、酢酸塩）と表される化合物は、その塩の複数当量を含んでいてもよい。
【０２６４】
調製番号１．６−アミノ−１，２−ベンゾイソチアゾール−３（２Ｈ）−オン−１，１−ジオキシド
【０２６５】
【化４８】
2013539762.tif 000057
【０２６６】
ステップＡ：５−ニトロ−２−メチル−フェニルスルホニルクロリド
【０２６７】
【化４９】
2013539762.tif 000058
クロロスルホン酸（５０ｍＬ、７５０ｍｍｏｌ）を、ｐ−ニトロトルエン（１３．７ｇ、１００ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（５０ｍＬ）中溶液に氷冷下約３０分内で滴下添加した。添加後、混合物を約６時間還流し、冷却し、混合物を氷水（５００ｍＬ）中に注ぎ入れ、ＣＨＣｌ３（３ｘ３００ｍＬ）で抽出した。ＣＨＣｌ３層を水（２ｘ２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。ＣＨＣｌ３を蒸発させて、５−ニトロ−２−メチル−フェニルスルホニルクロリド（１８．４ｇ、７８％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．９２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．４６（ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６６（ｓ，１Ｈ）、２．９２（ｓ，３Ｈ）。
【０２６８】
ステップＢ：２−メチル−５−ニトロベンゼンスルホンアミド
【０２６９】
【化５０】
2013539762.tif 000059
２−メチル−５−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（１０．０ｇ、４３．７ｍｍｏｌ）およびＥｔ２Ｏ（３００ｍＬ）の溶液を、Ｎ２下約０℃に冷却し、濃縮した。ＮＨ４ＯＨ（４０ｍＬ）を加えた。約４２時間撹拌した後、混合物を濾過し、次いでＤＣＭ（６００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で脱水した。次いで溶液を減圧下に濃縮して、２−メチル−５−ニトロベンゼンスルホンアミド（９．２ｇ、１００％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．６０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、７．７０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．７１（ｓ，３Ｈ）。
【０２７０】
ステップＣ：６−ニトロ−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−１ｌａｍｂｄａ＊６＊−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−オン
【０２７１】
【化５１】
2013539762.tif 000060
ＣｒＯ３（２０．８ｇ、２０８ｍｍｏｌ）の水（１５０ｍＬ）中溶液に、濃硫酸（１９０ｍＬ）をゆっくり加えた。得られた混合物に、２−メチル−５−ニトロベンゼンスルホンアミド（１０．０ｇ、４６．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で約４２時間撹拌した。混合物を濾過し、濾過ケーキを水（１００ｍＬ）で洗浄した。固体を１０％ＮａＨＣＯ３水溶液に溶解し、濾過し、濾液を２Ｎ  ＨＣｌで酸性化した（ｐＨ＝１）。沈殿物を濾過により集め、水（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄して、６−ニトロ−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−１ｌａｍｂｄａ＊６＊−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−オン（７．２ｇ、６８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．４２−８．５３（ｍ，２Ｈ）、８．００（ｓ，１Ｈ）、３．７０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。
【０２７２】
ステップＤ：６−アミノ−１，２−ベンゾイソチアゾール−３（２Ｈ）−オン−１，１−ジオキシド
【０２７３】
【化５２】
2013539762.tif 000061
６−ニトロ−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−１ｌａｍｂｄａ＊６＊−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−オン（１１．４ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）およびシクロヘキセン（２５．４ｍＬ、２５０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中溶液に、５％Ｐｄ−Ｃ（３５ｇ）を約０℃で加えた。混合物を撹拌しながら終夜還流し、次いで室温に冷却し、濾液が透明になるまで数回セライト（登録商標）を通して濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。物質を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）に溶解し、濾過し、濾液に濃塩酸を加えた（ｐＨ＝７）。沈殿物を濾過により集め、水（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄して、６−アミノ−１，２−ベンゾイソチアゾール−３（２Ｈ）−オン−１，１−ジオキシド（８．０ｇ、６８％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．６１（ｓ，１Ｈ）、７．５９（ｓ，１Ｈ）、６．９５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ）、６．９１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．８９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２７４】
調製番号２．１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１ｌａｍｂｄａ＊６＊−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−６−イルアミン
【０２７５】
【化５３】
2013539762.tif 000062
６−アミノ−１，２−ベンゾイソチアゾール−３（２Ｈ）−オン−１，１−ジオキシド（７．０ｇ、３５ｍｍｏｌ、調製番号１）の濃ＨＣｌ（８０ｍＬ）中溶液に、約７０℃以下に温度を維持しながら約３０分かけて少しずつ、亜鉛粉末（１９．０ｇ、２９２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で約３時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）で、次いで固体のＮａＨＣＯ３で塩基性化した（ｐＨ＝７）。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に加え、濾過し、濾液をＥｔＯＡｃ（３ｘ１５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、ブライン（３ｘ１５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、固体を得た。濾過残渣をＥｔＯＡｃ（２ｘ２００ｍＬ）で摩砕し、濾過した。有機相を合わせ、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、固体を得た。すべての固体をＭｅＯＨに溶解し、合わせ、次いで濃縮して、１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１ｌａｍｂｄａ＊６＊−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−６−イルアミン（５．７ｇ、８８％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．５４（ｓ，１Ｈ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．８３（ｄｄ，Ｊ＝２．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．７９（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．８１（ｓ，２Ｈ）、４．１８（ｓ，２Ｈ）。
【０２７６】
調製番号３．４−アミノ−Ｎ−プロピルベンズアミド
【０２７７】
【化５４】
2013539762.tif 000063
４−ニトロ−Ｎ−プロピルベンズアミド（３．３１ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（１２５ｍＬ）およびＥｔＯＨ（１２５ｍＬ）に溶解し、完全な水素下約５０℃の温度設定で、１０％Ｐｄ／Ｃ  ｃａｔｃａｒｔ（ＴｈａｌｅｓＮａｎｏ）を装着したＨ−Ｃｕｂｅ（登録商標）に１ｍＬ／分で通した。溶媒をストリップ除去し、固体を真空乾燥器中約５０℃で終夜乾燥して、４−アミノ−Ｎ−プロピルベンズアミド（２．５８ｇ、９１％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．９３（ｔ，Ｊ＝５．４８Ｈｚ，１Ｈ）；７．５４（ｄ，Ｊ＝８．５７Ｈｚ，２Ｈ）；６．５１（ｄ，Ｊ＝８．６７Ｈｚ，２Ｈ）５．５４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）３．１３（ｍ，２Ｈ）１．４７（六重線，Ｊ＝７．２９Ｈｚ，２Ｈ）０．８５（ｔ，Ｊ＝８．４９Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２７８】
調製番号４：ベンジル４−（アミノメチル）−４−シアノピペリジン−１−カルボキシレート
【０２７９】
【化５５】
2013539762.tif 000064
ベンジル４−シアノピペリジン−１−カルボキシレート（１．０ｇ、４．０ｍｍｏｌ、Ｏａｋｗｏｏｄ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中混合物に、約−７８℃でＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液、６．１４ｍＬ、６．１４ｍｍｏｌ）を注射器により滴下添加した。混合物を約１時間撹拌した。パラホルムアルデヒド（０．２５ｇ、８．２ｍｍｏｌ）を一度に加え、混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を真空で濃縮し、残渣を分取ＴＬＣ（１：１ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、ベンジル４−シアノ−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．４５ｇ、３５％）を得た：ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ｋ）Ｒｔ＝０．６０分；ＭＳｍ／ｚ：２７４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８０】
調製番号５：２−クロロ−４−（シクロプロピルエチニル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン
【０２８１】
【化５６】
2013539762.tif 000065
フラスコに、２，４−ジクロロフロ［３，２−ｄ］ピリミジン（０．３０ｇ、１．６ｍｍｏｌ、ＡｒｋＰｈａｒｍ）、ＴＨＦ（１．２ｍＬ）中のＰＰｈ３（０．００８ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．７６４ｍＬ）を加えた。混合物を真空下に置き、Ｎ２で３回パージし、次いでＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．０１１ｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（０．００６ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を真空下に置き、Ｎ２で３回パージし、次いでエチニルシクロプロパン（０．１６１ｍＬ、１．９０５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を真空下に置き、Ｎ２でパージし、次いで混合物を室温で約１８時間撹拌した。混合物を濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（３ｘ２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲルに堆積させ、カラムクロマトグラフィー（１２ｇシリカゲル、０から３０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、２−クロロ−４−（シクロプロピルエチニル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン（０．０９０ｇ、２６％）を得た：ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ｃ）Ｒｔ＝２．１１分；ＭＳｍ／ｚ２１９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８２】
調製番号６：メチル６−ニトロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート
【０２８３】
【化５７】
2013539762.tif 000066
６−ニトロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルバルデヒド（１．７２ｇ、５．３５ｍｍｏｌ、調製番号Ｎ．１）を、２−メチル−２−ブテン（ＴＨＦ中２．０Ｍ、２６．８ｍＬ、５３．５ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＯＨ（４８．２ｍＬ）の溶液にＮ２下加えた。リン酸二水素ナトリウム（３．３５ｇ、２７．９ｍｍｏｌ）および亜塩素酸ナトリウム（１．５０ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）の水（１６．１ｍＬ）中溶液を加え、混合物を室温で約３時間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮した。ＤＣＭ（５０ｍＬ）および１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ）を加え、層を分離した。水層をＤＣＭ（１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＣＯ３で脱水し、濾過し、真空下に濃縮した。固体をＴＨＦ（６４．３ｍＬ）とＭｅＯＨ（１６．１ｍＬ）との混合物に溶解した。（トリメチルシリル）ジアゾメタン（Ｅｔ２Ｏ中２Ｍ、４．０１ｍＬ、８．０３ｍｍｏｌ）を滴下添加した。約２時間後、ＡｃＯＨ（１ｍＬ）を加え、混合物を約１４時間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮した。ＤＣＭ（１００ｍＬ）を加え、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２５ｍＬ）で洗浄し、層を分離した。有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＣＯ３で脱水し、濾過し、真空で濃縮した。残渣を１０から２０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶離するカラムクロマトグラフィー（８０ｇシリカゲル）により精製して、メチル６−ニトロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート（１．６６ｇ、８８％）を得た：ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ｃ）Ｒｔ＝２．９９分；ＭＳｍ／ｚ：３５２（Ｍ＋Ｈ）＋、３６９（Ｍ＋Ｈ２Ｏ）＋。
【０２８４】
一般手順Ａ：アミンを用いるアリールハライドの求核置換
アリールハライドおよび適切な有機溶媒（１，４−ジオキサン、ＤＭＥ、ｎ−ブタノール、ＴＨＦまたはＤＭＦなど、好ましくは１，４−ジオキサン）の溶液に、アミン（１から５当量、好ましくは１当量）および塩基（ＴＥＡ、ＤＩＥＡ、Ｋ２ＣＯ３など、好ましくはＴＥＡ；１から５当量、好ましくは１当量）を加える。得られた混合物を、約２０から１５０℃（好ましくは約２５℃）で約１時間から２４時間（好ましくは約４から１６）の期間撹拌する。混合物を場合によって真空でまたは加温窒素気流下で濃縮して、中間体または標的化合物を得る、もしくは場合によって媒体（ＳｉＣＯ３またはセライト（登録商標）など）を通して濾過し、これを適切な溶媒（ＥｔＯＡｃ、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ、ＭｅＣＮ、ＤＣＭ、Ｅｔ２Ｏ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＤＭＳＯ、１：１ＭｅＯＨ／ＤＭＳＯ、２：１ＭｅＯＨ／ＤＭＳＯなど）で濯ぎ、次いで場合によって真空でまたは加温窒素気流下で濃縮して、標的化合物を得る。
【０２８５】
一般手順Ａの例示
調製番号Ａ．１：２−クロロ−Ｎ−シクロプロピルフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【０２８６】
【化５８】
2013539762.tif 000067
バイアルに、２，４−ジクロロフロ［３，２−ｄ］ピリミジン（０．５０ｇ、２．６ｍｍｏｌ、ＡｒｋＰｈａｒｍ）、ＴＥＡ（０．３６９ｍＬ、２．６５ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）およびシクロプロピルアミン（０．１８６ｍＬ、２．６５ｍｍｏｌ）を仕込んだ。混合物を室温で約５時間撹拌し、次いで５．０ｇＳｉＣＯ３ＳＰＥカートリッジ（ＭｅＯＨ溶離液）に通し、減圧下に濃縮した。残渣を０から５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、２−クロロ−Ｎ−シクロプロピルフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．５ｇ、９０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ７．７７（ｓ，１Ｈ）；６．８０（ｓ，１Ｈ）、５．５１（ｓ，１Ｈ）３．０７（ｍ，１Ｈ）０．９６（ｑ，Ｊ＝５Ｈｚ，１５Ｈｚ，２Ｈ）０．７０、（ｑ，Ｊ＝５Ｈｚ，１５Ｈｚ，２Ｈ）。
【０２８７】
一般手順Ｂ：アニリンを用いるアリールハライドのＢｕｃｈｗａｌｄ反応
アリールハライド（１．０当量）、アニリン（１から２．２当量、好ましくは１から１．２当量）、パラジウム触媒（Ｐｄ２ｄｂａ３、Ｐｄ（ＯＡｃ）２など、好ましくはＰｄ２ｄｂａ３０．０１から１．０当量、好ましくは０．０４から０．１当量）、リガンド（Ｘ−ｐｈｏｓ、Ｘａｎｔｈｐｈｏｓまたはｔｅｒｔ−ブチル−Ｘ−ｐｈｏｓなど、好ましくはｔｅｒｔ−ブチル−Ｘ−ｐｈｏｓまたはＸ−Ｐｈｏｓ、０．０１から２．０当量、好ましくは０．０４から０．１当量）および塩基（Ｋ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｋ３ＰＯ４、ＮａＯｔ−Ｂｕ、ＫＯｔ−Ｂｕ、ＫＯＡｃ、ＫＯＨなど、好ましくはＫ２ＣＯ３；１から５当量、好ましくは１から３当量）の混合物を、溶媒（１，４−ジオキサン、ｔ−ＢｕＯＨなど、好ましくはｔ−ＢｕＯＨ）に加える。混合物を不活性雰囲気（窒素またはアルゴンなど、好ましくは窒素）下で脱気し、通常の加熱にて約８０から１００℃（好ましくは約８５から９５℃）で約２から２４時間（好ましくは約１６時間）加熱する。混合物を室温に冷却する。混合物を場合によって媒体（シリカゲルまたはセライト（登録商標）など）を通して濾過し、これを適切な溶媒（ＥｔＯＡｃ、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ、ＭｅＣＮ、ＤＣＭ、Ｅｔ２Ｏ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＤＭＳＯ、１：１ＭｅＯＨ／ＤＭＳＯまたは２：１ＭｅＯＨ／ＤＭＳＯなど、好ましくはＭｅＯＨ／ＤＭＳＯ）で濯ぎ、次いで濾液を場合によって真空でまたは加温窒素気流下で濃縮して、残渣を得る。
【０２８８】
一般手順Ｂの例示
［実施例番号Ｂ．１］
Ｎ２−（３−クロロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−Ｎ４−シクロプロピルフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
【０２８９】
【化５９】
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バイアルに、２−クロロ−Ｎ−シクロプロピルフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．０９９ｇ、０．４７６ｍｍｏｌ、調製番号Ａ．１）、３−クロロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリン（０．１１８ｇ、０．５２３ｍｍｏｌ、Ａｒｔ−Ｃｈｅｍ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（０．０１３６ｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．０７９ｇ、０．５７１ｍｍｏｌ）およびＰｄ２ｄｂａ３（０．０２６ｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）を加えた。次いでｔ−ＢｕＯＨ（２ｍＬ）を加え、チューブを密封した。チューブを排気し、窒素（３回）でパージし、約８５℃で終夜撹拌した。混合物を濾過し、濾過パッドをＥｔＯＡｃで洗浄し、次いで溶媒を真空で除去した。粗生成物をシリカゲルカラムに加え、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（２％から１０％）で溶離した。試料を分取逆相ＨＰＬＣ（表２、方法ｂ）によりさらに精製した。集めたフラクションをＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｂｉｏｔａｇｅ相分離カラムを用いて分離した。濾液を濃縮して、Ｎ２−（３−クロロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−Ｎ４−シクロプロピルフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン（０．０８２ｇ、４３％）を得た：ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ａ）Ｒｔ＝１．０４分；ＭＳｍ／ｚ３９９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。ＳｙｋＩＣ５０＝Ｂ
【０２９０】
【表４】
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【０２９１】
【表５】
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【０２９２】
【表６】
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【０２９３】
【表７】
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【０２９４】
【表８】
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【０２９５】
一般手順Ｃ：Ｎ−Ｂｏｃアミンまたはヘテロ芳香族からのＢｏｃ基の除去
Ｎ−Ｂｏｃアミンまたはヘテロ芳香族（１当量）の有機溶媒（ＤＣＭ、ＤＣＥ、１，４−ジオキサンまたはＭｅＯＨなど、好ましくはＤＣＭまたは１，４−ジオキサン）中溶液に、酸（ＴＦＡまたはＨＣｌなど、好ましくはＴＦＡ；２から３５当量、好ましくは１５から２５当量）を加える。混合物を約０から１００℃（好ましくは約２０から６０℃）で約１から２４時間（好ましくは約１から６時間）撹拌する。場合によって、さらに酸（２から３５当量、好ましくは２０から２５当量）を加えることができ、混合物を約０から１００℃（好ましくは約１５から６０℃）で約１から２４時間（好ましくは約１から６時間）撹拌する。固体が混合物中に存在する場合、混合物を場合によって濾過し、固体を１，４−ジオキサンまたはＥｔ２Ｏなどの有機溶媒で洗浄できる。次いで得られた固体を場合によって減圧下に乾燥して、標的化合物を得る。その代わりに、混合物を場合によって真空で濃縮して、最終化合物を得ることができる。その代わりに、混合物を場合によって媒体（シリカゲルまたはセライト（登録商標）など）を通して濾過し、これを適切な溶媒（ＥｔＯＡｃ、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ、ＭｅＣＮ、ＤＣＭ、Ｅｔ２Ｏ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨなど）で濯ぎ、次いで場合によって真空で濃縮して、残渣を得る。残渣または溶液のいずれかを場合によって水と有機溶媒（ＥｔＯＡｃ、Ｅｔ２ＯまたはＤＣＭなど）との間で分配できる。有機層を単離し、場合によって任意の順序で水および／または酸（ＨＣｌ、ＡｃＯＨまたはＮＨ４Ｃｌなど）を含む水溶液および／または塩基（ＮａＨＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＯＨ、ＫＯＨまたはＮＨ４ＯＨなど）を含む水溶液および／または無機塩（ＮａＣｌ、Ｎａ２ＳＯ３またはＮａ２Ｓ２Ｏ３など）を含む水溶液で洗浄できる。次いで有機溶液を場合によって乾燥剤（無水ＭｇＳＯ４またはＮａ２ＳＯ４など）で乾燥し、濾過し、真空で濃縮して、標的化合物を得ることができる。
【０２９６】
一般手順Ｃの例示
［実施例番号Ｃ．１］
４−（４−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミド
【０２９７】
【化６０】
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ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−（４−スルファモイルフェニルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）メチルカルバメート（０．２１５ｇ、０．４２８ｍｍｏｌ、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）ピペリジン［Ｔｙｇｅｒ］を用いて２，４−ジクロロフロ［３，２−ｄ］ピリミジン［ＡｒｋＰｈａｒｍ］からのＡおよび４−アミノベンゼンスルホンアミドを用いてのＢを用いて調製した）を含むフラスコに、２０％ＴＦＡ／ＤＣＭ（３ｍＬ）溶液をゆっくり加えた。混合物を室温で約４時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、残渣を逆相分取ＨＰＬＣ（表２、方法ｂ）により精製して、４−（４−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミド（０．１４２ｇ、６３％）を得た：ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ａ）Ｒｔ＝０．２０分；ＭＳｍ／ｚ４０３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。ＳｙｋＩＣ５０＝Ａ
【０２９８】
【表９】
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【０２９９】
一般手順Ｄ：アミンおよびスルホニルクロリドからのスルホンアミドの形成
フラスコに、アミン（１．０当量）、場合によって塩酸塩として、溶媒または溶媒の混合物（ＤＣＭ、ＤＣＥ、ＥｔＯＡｃ、ＴＨＦ、１，４−ジオキサンまたはＤＭＥ、好ましくは１：１ピリジン／ＤＣＭ）およびスルホニルクロリド（０．９から２．０当量、好ましくは１．０から１．２５当量）を加える。混合物を約０から８０℃（好ましくは約１５から３５℃）で約１時間から１６時間（好ましくは５から１６時間）撹拌する。混合物を場合によって真空で濃縮して、標的化合物として残渣を得ることができる。残渣または溶液のいずれかを場合によって水と有機溶媒（ＥｔＯＡｃ、Ｅｔ２ＯまたはＤＣＭなど）との間で分配できる。有機層を単離し、場合によって任意の順序で水および／または酸（ＨＣｌ、ＡｃＯＨまたはＮＨ４Ｃｌなど）を含む水溶液および／または塩基（ＮａＨＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＯＨ、ＫＯＨまたはＮＨ４ＯＨなど）を含む水溶液および／または無機塩（ＮａＣｌ、Ｎａ２ＳＯ３またはＮａ２Ｓ２Ｏ３など）を含む水溶液で洗浄できる。次いで有機溶液を場合によって乾燥剤（無水ＭｇＳＯ４またはＮａ２ＳＯ４など）で乾燥し、濾過し、真空で濃縮して、標的化合物を得ることができる。
【０３００】
一般手順Ｄの例示
調製番号Ｄ．１：２−クロロ−４−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン
【０３０１】
【化６１】
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フラスコに、２−クロロ−４−（ピペラジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン、塩酸塩（０．３２５ｇ、１．１８ｍｍｏｌ、ピペラジンを用い２，４−ジクロロフロ［３，２−ｄ］ピリミジン［Ａｒｋ  Ｐｈａｒｍ］からのＡを用いて調製した）、ＤＣＭ（７ｍＬ）、ピリジン（７．００ｍＬ）およびＭｓＣｌ（０．１０１ｍＬ、１．２９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を約３５℃に加温し、約５時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解した。有機物を水（約２０ｍＬ）で、および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（約２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残渣を溶離勾配ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（５０から７５％）でのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、２−クロロ−４−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン（０．１６２ｇ、４３％）を得た：ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ａ）Ｒｔ＝１．１１分；ＭＳｍ／ｚ３１７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０２】
一般手順Ｅ．１：アミンおよび酸ハライドまたは無水物からのアミドの形成
アミン（１当量）、場合によって塩酸塩としての有機溶媒（ＤＣＭ、ＤＣＥ、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ＴＨＦ、Ｅｔ２Ｏまたは１，４−ジオキサンなど、好ましくはＤＭＦまたはＤＣＭ）中溶液に、塩基（ＴＥＡ、ＤＩＥＡまたはピリジンなど；１から４当量、好ましくはＴＥＡ１から１．５当量）および酸ハライドまたは無水物（１から４当量、好ましくは１から２．５当量）を加える。混合物を約１０から６０℃（好ましくは約２５から５０℃）で約５分から２０時間（好ましくは約１８時間）撹拌する。混合物を場合によってＡｃＯＨで中和する。混合物を場合によって真空で濃縮して、最終化合物を得る。混合物を場合によって媒体（シリカゲルまたはＣｅｌｉｔｅ（登録商標）など）を通して濾過し、これを適切な溶媒（ＥｔＯＡｃ、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ、ＭｅＣＮ、ＤＣＭ、Ｅｔ２Ｏ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨなど）で濯ぎ、次いで場合によって真空で濃縮して、残渣を得る。残渣または溶液のいずれかを場合によって水と有機溶媒（ＥｔＯＡｃ、Ｅｔ２ＯまたはＤＣＭなど）との間で分配できる。有機層を単離し、場合によって任意の順序で水および／または酸（ＨＣｌ、ＡｃＯＨまたはＮＨ４Ｃｌなど）を含む水溶液および／または塩基（ＮａＨＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＯＨ、ＫＯＨまたはＮＨ４ＯＨなど）を含む水溶液および／または無機塩（ＮａＣｌ、Ｎａ２ＳＯ３またはＮａ２Ｓ２Ｏ３など）を含む水溶液で洗浄できる。次いで有機溶液を場合によって乾燥剤（無水ＭｇＳＯ４またはＮａ２ＳＯ４など）で乾燥し、濾過し、真空で濃縮して、標的化合物を得ることができる。
【０３０３】
一般手順Ｅ．１の例示：
調製番号Ｅ．１．１：１−（４−（２−クロロフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エタノン
【０３０４】
【化６２】
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フラスコに、２−クロロ−４−（ピペラジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン、塩酸塩（０．３２５ｇ、１．１８ｍｍｏｌ、ピペラジンを用い２，４−ジクロロフロ［３，２−ｄ］ピリミジン［Ａｒｋ  Ｐｈａｒｍ］からのＡを用いて調製した）、ＤＭＦ（１０ｍＬ）、ＴＥＡ（０．５４３ｍＬ、３．９０ｍｍｏｌ）および塩化アセチル（０．１８５ｍＬ、２．６０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を約３５℃に加温し、終夜撹拌した。混合物を室温に冷却し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を水（５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空で濃縮し、真空乾燥器中約４０℃で乾燥して、１−（４−（２−クロロフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エタノン（０．２１４ｇ、６４％）を得た：ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ａ）Ｒｔ＝１．０４分；ＭＳｍ／ｚ２８１．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０５】
【表１０】
2013539762.tif 000132
【０３０６】
一般手順Ｅ．２：アミンおよびカルボン酸からのアミドの形成
フラスコに、任意の順序で、カルボン酸またはカルボン酸塩（１から５当量、好ましくは１．１から１．５当量）、アミン（１から５当量、好ましくは１から１．５当量）、有機溶媒（ＤＣＭ、ＤＣＥ、ＴＨＦまたは１，４−ジオキサンなど、好ましくはＤＣＭ）、ペプチドカップリング試薬（ＢＯＰ−Ｃｌ、ＩＢＣＦ、ＨＡＴＵ、ＤＣＩまたはＥＤＣ・ＨＣｌなど、好ましくはＨＡＴＵ；１から１０当量、好ましくは１から２当量）、塩基（ＴＥＡ、ＤＩＥＡ、ピリジンまたはＤＩＥＡなど、好ましくはＤＩＥＡ；１から２０当量、好ましくは１から５当量）および場合によってＨＯＢｔ（０から５当量、好ましくは０から１当量）を加える。次いで混合物を約１０から６０℃（好ましくは約２５から５０℃）で約１５分から４８時間（好ましくは約１５分から２４時間）撹拌する。場合によって、さらに上記試薬を加えて、反応が完結するよう促進することができる。混合物を場合によって真空で濃縮して、標的化合物を得る。混合物を場合によって媒体（シリカゲルまたはＣｅｌｉｔｅ（登録商標）など）を通して濾過し、これを適切な溶媒（ＥｔＯＡｃ、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ、ＭｅＣＮ、ＤＣＭ、Ｅｔ２Ｏ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨなど）で濯ぎ、次いで場合によって真空で濃縮して、残渣を得る。残渣または溶液のいずれかを場合によって水と有機溶媒（ＥｔＯＡｃ、Ｅｔ２ＯまたはＤＣＭなど）との間で分配できる。有機層を単離し、場合によって任意の順序で水および／または酸（ＨＣｌ、ＡｃＯＨまたはＮＨ４Ｃｌなど）を含む水溶液および／または塩基（ＮａＨＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＯＨ、ＫＯＨまたはＮＨ４ＯＨなど）を含む水溶液および／または無機塩（ＮａＣｌ、Ｎａ２ＳＯ３またはＮａ２Ｓ２Ｏ３など）を含む水溶液で洗浄できる。次いで有機溶液を場合によって乾燥剤（無水ＭｇＳＯ４またはＮａ２ＳＯ４など）で乾燥し、濾過し、真空で濃縮して、標的化合物を得ることができる。
【０３０７】
一般手順Ｅ．２の例示：
［実施例番号Ｅ．２．１］
Ｎ−シクロプロピル−６−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【０３０８】
【化６３】
2013539762.tif 000133
６−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（０．１３ｇ、０．３７ｍｍｏｌ、［メチル６−ニトロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート［ＷＯ２０１０／０２７５００、１７１頁、中間体８３ステップＡ］からのＩ、調製番号Ａ．１を用いてのＢ、ＪおよびＡＩを用いて調製した］）、シクロプロピルアミン（０．０１３ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．０７８ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１．９ｍＬ）中で合わせた。ＤＩＥＡ（０．０８１ｍＬ、０．４６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で約１８時間撹拌した。さらにシクロプロピルアミン（０．０１３ｍＬ、０．１９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を約６時間撹拌した。ＨＡＴＵ（０．０４ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．１ｍＬ）を加え、混合物を約２４時間撹拌した。１ＭのＮａ２ＣＯ３水溶液（５ｍＬ）を加えた。水層を分離し、ＤＣＭ（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残渣をＭｅＯＨとＤＣＭとの混合物に溶解し、シリカゲル（約３ｍＬ）上に吸着させた。残渣をＤＣＭ中２−８％ＭｅＯＨで溶離するカラムクロマトグラフィー（２５ｇシリカゲル）により精製し、約４０℃で真空乾燥して、Ｎ−シクロプロピル−６−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（０．０５２ｇ、７２％）を白色固体として得た：ＬＣＭＳ（表２、方法ｃ）Ｒｔ＝１．８０分；ＭＳｍ／ｚ：３９０（Ｍ＋Ｈ）＋。ＳｙｋＩＣ５０＝Ａ
【０３０９】
一般手順Ｆ：アジドのアミンへの還元
方法１：
ホスフィン（トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィンまたはｔｅｒｔ−ブチルホスフィンなど、好ましくはトリフェニルホスフィン；１．０から１．０５当量、好ましくは１．０当量）および水（３から１３当量、好ましくは８当量）を、アジド（１当量）の有機溶媒（ＴＨＦなど）中溶液に約２５℃で加える。混合物を約６０から１１０℃（好ましくは約１００℃）で約４５分から１６時間（好ましくは約８から１５時間）加熱する。混合物を場合によって真空で濃縮して、標的化合物を得る。その代わりに、混合物を場合によって媒体（シリカゲルまたはＣｅｌｉｔｅ（登録商標）など）を通して濾過し、これを適切な溶媒（ＥｔＯＡｃ、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ、ＭｅＣＮ、ＤＣＭ、Ｅｔ２Ｏ、ＭｅＯＨまたはＥｔＯＨなど）で濯ぎ、次いで場合によって真空で濃縮して、残渣を得る。残渣または溶液のいずれかを場合によって水と有機溶媒（ＥｔＯＡｃ、Ｅｔ２ＯまたはＤＣＭなど）との間で分配できる。有機層を単離し、場合によって任意の順序で水および／または酸（ＨＣｌ、ＡｃＯＨまたはＮＨ４Ｃｌなど）を含む水溶液および／または塩基（ＮａＨＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＯＨ、ＫＯＨまたはＮＨ４ＯＨなど）を含む水溶液および／または無機塩（ＮａＣｌ、Ｎａ２ＳＯ３またはＮａ２Ｓ２Ｏ３など）を含む水溶液で洗浄できる。次いで有機溶液を場合によって乾燥剤（無水ＭｇＳＯ４またはＮａ２ＳＯ４など）で乾燥し、濾過し、真空で濃縮して、標的化合物を得ることができる。
【０３１０】
方法２：
ＥｔＯＨ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＡｃまたはＴＨＦなどの有機溶媒（好ましくはＭｅＯＨ）中のアジド（好ましくは１当量）に、炭素担持２０重量％Ｐｄ（ＯＨ）２または１０重量％Ｐｄ／Ｃなどの触媒（好ましくは１０重量％Ｐｄ／Ｃ、０．０５から０．５当量、好ましくは０．１から０．３当量）を加える。次いで混合物を水素（１大気圧）下室温で約１から４８時間、好ましくは約４から１６時間撹拌する。セライト（登録商標）のパッドを通して濾過することにより触媒を除去し、濾液を減圧下に濃縮して、標的化合物を得る。
【０３１１】
一般手順Ｆの例示：
［実施例番号Ｆ．１］
６−（４−（４−（アミノメチル）−４−メトキシピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン
【０３１２】
【化６４】
2013539762.tif 000134
６−（４−（４−（アジドメチル）−４−メトキシピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（０．０３０ｇ、０．０６３ｍｍｏｌ、ｔｅｒｔ−ブチル４−（アジドメチル）−４−メトキシピペリジン−１−カルボキシレート［ＷＯ２０１０／０８０８６４、実施例２５７］からのＣ、２，４−ジクロロフロ［３，２−ｄ］ピリミジン［ＡｒｋＰｈａｒｍ］を用いるＡおよび６−アミノ−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン［ＡｒｋＰｈａｒｍ］を用いるＢを用いて調製した）およびトリフェニルホスフィン（０．０２５ｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１６ｍＬ）および水（２ｍＬ）中混合物を、約１００℃で終夜撹拌した。有機相を除去し、水で希釈した。水相を２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液で中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下に濃縮し、ＨＰＬＣ（表２、方法ｖ）により精製して、６−（４−（４−（アミノメチル）−４−メトキシピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（０．０２２ｇ、７６％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ｈ）Ｒｔ＝１．７７分；ＭＳｍ／ｚ：４５３（Ｍ＋Ｈ）＋。ＳｙｋＩＣ５０＝Ａ
【０３１３】
一般手順Ｇ：Ｎ−ベンジルアミンからのベンジル基の除去
Ｎ−ベンジルアミン（好ましくは１当量）を仕込んだフラスコに、Ｐｄ触媒（例えば炭素担持Ｐｄ（ＯＨ）２またはＰｄ／Ｃ；好ましくは炭素担持Ｐｄ（ＯＨ）２）（０．０１から０．３当量、好ましくは０．０２から０．２５当量）および有機溶媒（ＭｅＯＨまたはＥｔＯＨなど、好ましくはＭｅＯＨ）を加える。混合物を、約０から６０℃（好ましくは室温）で約１から９６時間（好ましくは約６時間）Ｈ２雰囲気下約１０から６０ｐｓｉ水素（好ましくは約１０から２０ｐｓｉ）にて振盪または撹拌する。水素源を除去し、窒素雰囲気を導入し、混合物をセライト（登録商標）のパッドを通して濾過する。濾液を減圧下に濃縮して、所望の生成物を得る。その代わりに、Ｎ−ベンジル保護化アミン（好ましくは１当量）を仕込んだ容器に、パラジウム触媒（例えば炭素担持Ｐｄ（ＯＨ）２またはＰｄ／Ｃ；好ましくは炭素担持Ｐｄ（ＯＨ）２）（０．０１から０．３当量、好ましくは０．０２から０．２５当量）および有機溶媒（ＭｅＯＨまたはＥｔＯＨなど、好ましくはＭｅＯＨ）、ギ酸（１から１０当量、好ましくは５当量）、ならびにギ酸アンモニウム（１０から３０当量、好ましくは２０当量）を加える。混合物を約５０から８０℃（好ましくは約７０℃）に約２から２４時間（好ましくは約１２時間）加熱する。混合物を室温に冷却し、濾過する。溶媒を減圧下に除去し、有機溶媒（ＤＣＭまたはＥｔＯＡｃなど）および場合によって酸（ＨＣｌなど）を加える。溶液を減圧下に濃縮して、所望の生成物を得る。
【０３１４】
一般手順Ｇの例示
調製番号Ｇ．１：ｔｅｒｔ−ブチル（５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）メチルカルバメート
【０３１５】
【化６５】
2013539762.tif 000135
フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル（７−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）メチルカルバメート（０．５００ｇ、１．４６ｍｍｏｌ、Ｂｏｃ２Ｏを用い調製番号Ｓ．１からのＯを用いて調製した）、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）および炭素担持Ｐｄ（ＯＨ）２（２０重量％、０．２５５ｇ、０．３６３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を排気し、Ｎ２で３回パージし、Ｈ２風船をフラスコに装着した。フラスコをＨ２で３回パージし、室温で約６時間撹拌した。混合物を濾過し、溶媒を減圧下に除去して、ｔｅｒｔ−ブチル（５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）メチルカルバメート（０．４０ｇ、１０９％）を得た：ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ｅ）Ｒｔ＝１．５８分；ＭＳｍ／ｚ：２５３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１６】
一般手順Ｈ：一級または二級アミンを用いるアルデヒドまたはケトンの還元アミノ化
アルデヒドまたはケトン（好ましくは１．０当量）およびアミンまたはアミン塩（１．０から２．２当量）を、有機溶媒または有機溶媒の混合物（ＤＣＭ、ＤＣＥまたはＭｅＯＨ、もしくはＤＣＥとＭｅＯＨとの混合物など、好ましくはＤＣＥ）中に約室温から８０℃（好ましくは約室温）で加える。アミン塩を使用する場合、次いでアミン塩基（ＴＥＡまたはＤＩＥＡなど、１．０から２．２当量）を場合によって加える。ＡｃＯＨ（０．１当量から５．０当量）を場合によって加える。混合物を室温で約０から９０分間（好ましくは５から３０分）撹拌する。還元剤（ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３、Ｎａ（ＣＮ）ＢＨ３、ＮａＢＨ４、Ｂｉｏｔａｇｅ（商標）からのＭＰ−シアノボロヒドリドなど、０．５から５．０当量、好ましくは３．０当量）を、固体としてまたは有機溶媒（ＤＣＭ、ＤＣＥまたはＭｅＯＨ、もしくはＤＣＥとＭｅＯＨとの混合物など）中の溶液として加える。混合物を室温で約３０分から７２時間（好ましくは１から２４時間）撹拌する。粗製の混合物を場合によって水と有機溶媒（ＥｔＯＡｃ、Ｅｔ２ＯまたはＤＣＭなど）との間で分配できる。有機層を単離し、場合によって水および／または酸（ＨＣｌ、ＡｃＯＨまたはＮＨ４Ｃｌなど）を含む水溶液および／または塩基（ＮａＨＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＯＨ、ＫＯＨまたはＮＨ４ＯＨなど）を含む水溶液および／または無機塩（ＮａＣｌまたはＮａ２ＳＯ３など）を含む水溶液で洗浄できる。次いで有機溶液を場合によって乾燥剤（ＭｇＳＯ４またはＮａ２ＳＯ４など）で乾燥し、濾過し、真空で濃縮して、標的化合物を得ることができる。
【０３１７】
一般手順Ｈの例示
調製番号Ｈ．１：Ｎ−（（１−（２−クロロフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）−２，２−ジフルオロエタンアミン
【０３１８】
【化６６】
2013539762.tif 000136
１−（２−クロロフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルバルデヒド（０．６７２ｇ、２．５３ｍｍｏｌ；調製番号Ｐ．１）、２，２−ジフルオロエタンアミン（０．２２６ｇ、２．７８ｍｍｏｌ、Ｍａｔｒｉｘ）およびＡｃＯＨ（０．２１７ｍＬ、３．７９ｍｍｏｌ）を、室温にてＤＣＥ（２５．３ｍＬ）中で合わせた。約１０分撹拌した後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．８０４ｇ、３．７９ｍｍｏｌ）を一度に加え、混合物を約２４時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をＤＣＭ（３ｘ１５ｍＬ）で抽出した。次いで合わせた有機物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２５ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（８０ｇシリカゲル、５０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、Ｎ−（（１−（２−クロロフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）−２，２−ジフルオロエタンアミン（０．７４８ｇ、８９％）を得た：ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ｃ）Ｒｔ＝１．５２分；ＭＳｍ／ｚ：３３１、３３３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１９】
一般手順Ｉ：ニトロ基のアミンへの還元
フラスコに、触媒（１０重量％Ｐｄ／Ｃ、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ、ＰｔＯ２、ＲｕＣｌ２（ＰＰｈ３）３、Ｆｅ（ＣＯ）３（ＰＰｈ３）２およびラネーＮｉなど、好ましくは１０重量％Ｐｄ／Ｃ、０．００５から０．０５当量、好ましくは０．０２当量）を仕込む。フラスコを排気し、次いでＮ２で２から５回（好ましくは３回）フラッシュし、次いで場合によって約−１０から３０℃（好ましくは約０℃）に冷却する。フラスコに、有機溶媒または溶媒の混合物（ＥｔＯＡｃ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＭｅＯＨ／ＴＨＦまたはＭｅＯＨ／ＡｃＯＨなど、好ましくはＥｔＯＡｃまたはＭｅＯＨ）をＮ２雰囲気下加える。混合物の温度を室温に調節し、次いでニトロ含有化合物（１当量）を無溶媒でまたは場合によって有機溶媒または溶媒の混合物（ＥｔＯＡｃ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＭｅＯＨ／ＴＨＦまたはＭｅＯＨ／ＡｃＯＨなど、好ましくはＥｔＯＡｃまたはＭｅＯＨ）中の溶液として加える。反応容器を排気し、Ｈ２ガスで２から５回（好ましくは３回）フラッシュし、混合物をＨ２雰囲気下約１２から６０時間（好ましくは約１２から２４時間）撹拌する。次いで水素源を除去し、混合物をＮ２で約１から２０分間（好ましくは約５分）吹き込み、セライト（登録商標）のパッドを通して濾過し、濾液を減圧下に濃縮して、標的化合物を得る。
【０３２０】
一般手順Ｉ．１の例示
［実施例番号Ｉ．１］
６−アミノ−２，２−ジフルオロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン
【０３２１】
【化６７】
2013539762.tif 000137
フラスコに、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．８１９ｇ、０．７６９ｍｍｏｌ）を加えた。フラスコを真空下に置き、Ｎ２で３回パージし、次いでＭｅＯＨ（２５ｍＬ）を加えた。フラスコに、２，２−ジフルオロ−６−ニトロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（５．９０ｇ、２５．６ｍｍｏｌ、ＷＯ２００８０２４６３４Ａ１、１６１頁、中間体Ｃ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中溶液を加えた。次いで混合物を排気し、Ｎ２でパージし、再度排気した。混合物をＨ２の雰囲気下に置き、室温で約１６時間撹拌した。混合物を真空下に置き、Ｎ２で３回パージした。混合物をセライトパッド（登録商標）上で濾過し、ＭｅＯＨ（３００ｍＬ）で洗浄し、減圧下に濃縮して、６−アミノ−２，２−ジフルオロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（３．４ｇ、６６％）を得た；ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ｃ）Ｒｔ＝１．４２分；ＭＳｍ／ｚ：２０１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２２】
一般手順Ｊ：Ｎ−ＳＥＭヘテロ芳香族からのＳＥＭ基の除去
方法１：
Ｎ−ＳＥＭ−ヘテロ芳香族（１当量）の有機溶媒（ＤＭＦ、１，４−ジオキサンまたはＤＣＭなど、好ましくはＤＣＭ）中溶液に、酸（ＴＦＡまたはＨＣｌなど、５から５０当量、好ましくは３０当量）を加え、混合物を約０から１００℃（好ましくは約６０から９０℃）で約１から４８時間（好ましくは約４から１６時間）撹拌する。その代わりに、さらに酸（５から２０当量、好ましくは１０当量）を加えることができる。混合物を減圧下に濃縮し、次いで物質を有機溶媒（ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＴＨＦまたは１，４−ジオキサンなど、好ましくはＭｅＯＨまたは１，４−ジオキサン）に溶解し、塩基（エチレンジアミンまたはＮＨ４ＯＨなど、好ましくはＮＨ４ＯＨ）を加え、混合物を約３０から１００℃（好ましくは約５０から８０℃）に約０．５から１０時間（好ましくは約１から５時間）加熱する。
【０３２３】
方法２：
Ｎ−ＳＥＭヘテロ芳香族（１当量）の有機溶媒（ＤＭＦ、１，４−ジオキサンまたはＤＣＭなど、好ましくはＤＭＦ）中溶液に、ＴＢＡＦ（１から１０当量、好ましくは４当量）を加え、場合によってエチレンジアミン（５から４０当量、好ましくは３０当量）を加えることができ、混合物を約３０から１１０℃（好ましくは約９０℃）で約１から２０時間（好ましくは約２時間）撹拌する。場合によって、さらにＴＢＡＦ（１から１０当量、好ましくは２当量）を加えることができ、混合物を約３０から１１０℃（好ましくは約９０℃）で約１から２０時間（好ましくは約２時間）撹拌する。いずれの方法でも、標的化合物を、場合によって混合物を冷却し、沈殿物を濾過することにより単離できる。その代わりに、混合物を場合によって真空で濃縮して、標的化合物を得る。その代わりに、混合物を場合によって媒体（シリカゲルまたはＣｅｌｉｔｅ（登録商標）など）を通して濾過し、これを適切な溶媒（ＥｔＯＡｃ、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ、ＭｅＣＮ、ＤＣＭ、Ｅｔ２Ｏ、ＭｅＯＨまたはＥｔＯＨなど）で濯ぎ、次いで場合によって真空で濃縮して、残渣を得る。残渣または溶液のいずれかを場合によって水と有機溶媒（ＥｔＯＡｃ、Ｅｔ２ＯまたはＤＣＭなど）との間で分配できる。有機層を単離し、場合によって任意の順序で水および／または酸（ＨＣｌ、ＡｃＯＨまたはＮＨ４Ｃｌなど）を含む水溶液および／または塩基（ＮａＨＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＯＨ、ＫＯＨまたはＮＨ４ＯＨなど）を含む水溶液および／または無機塩（ＮａＣｌ、Ｎａ２ＳＯ３またはＮａ２Ｓ２Ｏ３など）を含む水溶液で洗浄できる。次いで有機溶液を場合によって乾燥剤（無水ＭｇＳＯ４またはＮａ２ＳＯ４など）で乾燥し、濾過し、真空で濃縮して、標的化合物を得ることができる。
【０３２４】
一般手順Ｊの例示：
［実施例番号Ｊ．１］
６−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【０３２５】
【化６８】
2013539762.tif 000138
バイアルに、ＤＣＥ（４ｍＬ）中の６−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（０．９４ｇ、０．１９ｍｍｏｌ、ジメチルアミンを用い調製番号ＡＩ．１からのＥ．２を用いて調製した）およびＨＣｌの水溶液（６Ｎ、０．４０１ｍＬ、２．４１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を約７０℃で約１５時間加熱した。混合物を減圧下に濃縮し、１，４−ジオキサン（４ｍＬ）およびＮＨ４ＯＨ（０．９５６ｍＬ、７．３６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を約７５℃で約３時間加熱し、減圧下に濃縮し、残渣をＭｅＯＨ（１ｍＬ）に懸濁し、濾過した。濾液を３５から８５％のＤＣＭ／ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ（１２ｇシリカゲル）で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、６−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（０．０２９ｇ、４２％）を得た：ＬＣ／ＭＳ（表２方法ｃ）Ｒｔ＝１．５２分；ＭＳｍ／ｚ：３７８（Ｍ＋Ｈ）＋。ＳｙｋＩＣ５０＝Ａ
【０３２６】
【表１１】
2013539762.tif 000139
2013539762.tif 000140
2013539762.tif 000141
2013539762.tif 000142
【０３２７】
一般手順Ｋ：Ｎ−ＣｂｚアミンからのＣｂｚ基の除去
Ｎ−Ｃｂｚアミン（好ましくは１当量）および炭素担持１０％Ｐｄ（０．０５から０．３０当量、好ましくは０．１０当量）のプロトン性溶媒（ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＡｃＯＨなど、好ましくはＥｔＯＨ）中混合物を、Ｈ２下約１５から１００ｐｓｉ（好ましくは約６０ｐｓｉ）にて約４から４８時間（好ましくは約４から１６時間）室温で振盪または撹拌する。混合物をセライト（登録商標）を通して濾過し、真空で減圧下に濃縮乾固して、標的化合物を得る。
【０３２８】
一般手順Ｋ．１の例示：
調製番号Ｋ．１：ｔｅｒｔ−ブチル（４−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−４−イル）メチルカルバメート
【０３２９】
【化６９】
2013539762.tif 000143
一度に１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１５９ｇ、１．４９１ｍｍｏｌ）を、ベンジル４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）−４−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．６０ｇ、１．５ｍｍｏｌ、（ブロモメチル）シクロプロパンを用いてベンジル４−シアノピペリジン−１−カルボキシレート［Ｏａｋｗｏｏｄ］からのＡＦ、ＡＥ、Ｂｏｃ２Ｏを用いてのＯを用いて調製した）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中混合物に室温で加えた。混合物をＨ２下室温で終夜撹拌した。混合物を濾過し、真空で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル（４−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−４−イル）メチルカルバメート（０．４０ｇ、９５％）を得た：ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ｉ）Ｒｔ＝１．５９分；ＭＳｍ／ｚ：２６９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３０】
一般手順Ｌ：カルバメートのアルキル化
カルバメート（好ましくは１当量）の有機溶媒（例えばＥｔ２Ｏ、１，４−ジオキサン、ＤＭＦまたはＴＨＦ、好ましくはＴＨＦ）中溶液に、約−１０℃から室温（好ましくは約０℃）で塩基（例えばＬＤＡ、ＬｉＨＭＤＳまたはＮａＨ、好ましくはＮａＨ、１から５当量、好ましくは約２当量）を加える。混合物を約０℃で約５分から１時間（好ましくは約３０分）撹拌する。次いでアルキル化剤（例えばアルキルハライド、メシレートまたはトシレート、好ましくはアルキルハライド、約１から５当量、好ましくは約２当量）を混合物に加え、約−１０℃から室温（好ましくは約０℃）で約５分から２４時間（好ましくは約３０分）撹拌する。得られた混合物を真空で濃縮して、標的化合物を得ることができる。その代わりに、有機溶媒（Ｅｔ２Ｏ、ＥｔＯＡｃまたはＤＣＭなど）および水または飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（好ましくは飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液）を加え、層を分離する。水層をさらに有機溶媒で抽出し、合わせた有機層を場合によってブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４またはＭｇＳＯ４で脱水し、次いでデカント除去または濾過した後、減圧下に濃縮して、標的化合物を得ることができる。
【０３３１】
一般手順Ｌの例示
調製番号Ｌ．１：ｔｅｒｔ−ブチル（７−（２−クロロフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）メチル（メチル）カルバメート
【０３３２】
【化７０】
2013539762.tif 000144
ｔｅｒｔ−ブチル（７−（２−クロロフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）メチルカルバメート（０．３００ｇ、０．７４１ｍｍｏｌ、調製番号Ｇ．１を用い２，４−ジクロロフロ［３，２−ｄ］ピリミジン［Ａｒｋｐｈａｒｍ］からのＡを用いて調製した）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液を約０℃に冷却した。フラスコにＮａＨ（鉱油中６０重量％分散液、０．０３６ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を約０．５時間約０℃で撹拌した。混合物にＭｅＩ（０．２１ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を約３０分間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ（１５ｍＬ）を加え、次いで混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、次いで濾過した。濾液を減圧下に濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル（７−（２−クロロフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）メチル（メチル）カルバメート（０．２５５ｇ、８２％）を得た：ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ｈ）Ｒｔ＝１．９３分；ＭＳｍ／ｚ：４１９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３３】
一般手順Ｍ：キラル精製
キラル精製は以下のようなシステムを用いて行う：フラクションコレクターを有するＣｈｉｒａｌＰａｋカラム（好ましくは粒径５μＭ）を用いるＴｈａｒ−ＳＦＣ  Ｐｒｅｐ８０。検出方法はＧｉｌｓｏｎＵＶ／ＶＩＳ−１５１波長検出器である。精製した化合物の絶対立体化学は、任意に割り当て、そのように記載している。市販されているエナンチオマー的に純粋な原料または立体化学的に明確にされた中間体、もしくはＸ−線回折を使用することにより絶対立体化学が決定されている本発明の化合物は、実施例番号の後に星印で示している。
【０３３４】
一般手順Ｍの例示
調製番号Ｍ．１．１およびＭ．１．２：ｔｅｒｔ−ブチル６−（４−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロペンチルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレートおよびｔｅｒｔ−ブチル６−（４−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロペンチルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート
【０３３５】
【化７１】
2013539762.tif 000145
ラセミ体のｔｅｒｔ−ブチル６−（４−（（ｃｉｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロペンチルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレートをキラルＳＦＣ（表３、方法１）により分離して、ｔｅｒｔ−ブチル６−（４−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロペンチルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（Ｒｔ＝２．０８分）（０．２３ｇ、２７％）およびｔｅｒｔ−ブチル６−（４−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロペンチルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（Ｒｔ＝２．６９分）（０．３４ｇ、３５％）を得た：ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ｈ）Ｒｔ＝２．２４分；ＭＳｍ／ｚ：５６４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３６】
一般手順Ｎ：Ｎ−ＳＥＭヘテロ芳香族の形成
ヘテロ芳香族環（１当量）の有機溶媒（ＴＨＦ、１，４−ジオキサンまたはＤＭＦなど、好ましくはＤＭＦ）中混合物に、約−３０から２５℃（好ましくは約０℃）で塩基（ＮａＨ、Ｃｓ２ＣＯ３またはＫＯＨなど、好ましくはＮａＨ；１から３当量、好ましくは１．２当量）を加える。混合物を約１から６０分間（好ましくは約１から３０分間）、約−３０から２５℃（好ましくは約０℃）で撹拌する。次いでＳＥＭＣｌ（１から３当量、好ましくは１．５当量）を混合物に加える。混合物を約０から３０℃（好ましくは約室温）で約１分から７２時間（好ましくは約１から７２時間）撹拌する。次いで混合物を場合によって水溶液（水、氷水もしくはＮＨ４Ｃｌ、ＮａＨＣＯ３またはＮａＣｌの水溶液など）中にゆっくり注ぎ入れるまたは希釈し、撹拌して、懸濁液を得る。固体を場合によって濾過により集め、乾燥して、標的化合物を得る。その代わりに、混合物を場合によって真空で濃縮して、最終化合物を得る。その代わりに、混合物を場合によって媒体（シリカゲルまたはＣｅｌｉｔｅ（登録商標）など）を通して濾過し、これを適切な溶媒（ＥｔＯＡｃ、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ、ＭｅＣＮ、ＤＣＭ、Ｅｔ２Ｏ、ＭｅＯＨまたはＥｔＯＨなど）で濯ぎ、次いで場合によって真空で濃縮して、残渣を得る。残渣または溶液のいずれかを場合によって水と有機溶媒（ＥｔＯＡｃ、Ｅｔ２ＯまたはＤＣＭなど）との間で分配できる。有機層を単離し、場合によって任意の順序で水および／または酸（ＨＣｌ、ＡｃＯＨまたはＮＨ４Ｃｌなど）を含む水溶液および／または塩基（ＮａＨＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＯＨ、ＫＯＨまたはＮＨ４ＯＨなど）を含む水溶液および／または無機塩（ＮａＣｌ、Ｎａ２ＳＯ３またはＮａ２Ｓ２Ｏ３など）を含む水溶液で洗浄できる。次いで有機溶液を場合によって乾燥剤（無水ＭｇＳＯ４またはＮａ２ＳＯ４など）で乾燥し、濾過し、真空で濃縮して、標的化合物を得ることができる。
【０３３７】
一般手順Ｎの例示
調製番号Ｎ．１：３−メチル−６−ニトロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール
【０３３８】
【化７２】
2013539762.tif 000146
フラスコに、ＮａＨ（鉱油中６０％、０．４７３ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（５９．１ｍＬ）を加えた。混合物を約０℃に冷却した。６−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルバルデヒド（２．２６ｇ、１１．８ｍｍｏｌ、ＣｈｅｍＰａｃｉｆｉｃ）を少量ずつ加え、混合物を約０℃で約２０分間撹拌した。ＳＥＭＣｌ（２．３０ｍＬ、１３．０ｍｍｏｌ）を滴下添加し、混合物を約０℃で約１０分間撹拌し、次いで室温で約７２時間撹拌した。混合物に飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２５ｍＬ）および水（１０ｍＬ）を加えた。水層を分離し、ＤＣＭ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残渣を１０から２５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶離するカラムクロマトグラフィー（８０ｇシリカゲル）により精製して、３−メチル−６−ニトロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール（１．９１５ｇ、５０％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １０．２４（ｓ，１Ｈ）、８．９４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．３６（ｄｄ，Ｊ＝６．５，２．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．３１−８．１３（ｍ，１Ｈ）、６．０８（ｓ，２Ｈ）、３．５８（ｓ，２Ｈ）、０．８３（ｓ，２Ｈ）、−０．１２（ｓ，９Ｈ）。
【０３３９】
一般手順Ｏ：アミンおよびクロロホルメートまたはジカルボネートからのカルバメートの形成
アミンまたはアミン塩（好ましくは１当量）を仕込んだフラスコに、有機溶媒（ＴＨＦまたは１，４−ジオキサンなど、好ましくはＴＨＦ）を加える。混合物を場合によって約０℃に冷却し、続いてクロロホルメートまたはジカルボネート（１から３当量、好ましくは１．３当量）および塩基（Ｋ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、ＴＥＡまたはＤＩＥＡなど、好ましくはＴＥＡまたはＫ２ＣＯ３）（１から５当量、好ましくは１．５当量）を加える。混合物を約０から５０℃（好ましくは室温）で約１から２４時間（好ましくは約４時間）撹拌する。混合物を水中に注ぎ入れ、所望の生成物を有機溶媒（ＤＣＭまたはＥｔＯＡｃなど）で抽出する。合わせた抽出物を場合によって水および／またはブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４またはＭｇＳＯ４で脱水し、濾過またはデカント除去し、減圧下に濃縮する。その代わりに、ＮＨ４ＣｌまたはＨＣｌ水溶液などの酸を加えることにより、得られた水溶液を酸性化し、次いで有機溶媒（ＥｔＯＡｃまたはＤＣＭなど）で抽出する。
【０３４０】
一般手順Ｏの例示
調製番号Ｏ．１：ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−クロロフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アゼパン−４−イルカルバメート
【０３４１】
【化７３】
2013539762.tif 000147
１−（２−クロロフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アゼパン−４−アミン（１．５ｇ、５．６ｍｍｏｌ、アゼパン−４−オン［Ａｒｋｐｈａｒｍ］を用いて２，４−ジクロロフロ［３，２−ｄ］ピリミジン［Ａｒｋｐｈａｒｍ］からのＡ、ＮＨ４ＯＡｃを用いてのＨを用いて調製した）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中溶液をＴＥＡ（０．７８４ｍＬ、５．６２ｍｍｏｌ）に加えた。次いでＢｏｃ２Ｏ（０．８１８ｇ、３．７５ｍｍｏｌ）を溶液に一度に加えた。次いで混合物を約４時間撹拌した。混合物を水（３０ｍＬ）中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−クロロフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アゼパン−４−イルカルバメートを得、これを精製または定量化せずに直ちに使用した：ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ｈ）Ｒｔ＝２．０１分；ＭＳｍ／ｚ３６７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４２】
一般手順Ｐ：アルコールのアルデヒドまたはケトンへの酸化
アルコール（好ましくは１当量）の有機溶媒（ＤＣＭまたはＤＣＥなど、好ましくはＤＣＭ）中溶液に、酸化剤（デス−マーチンペルヨージナン、二クロム酸ピリジニウムまたはクロロクロム酸ピリジニウムなど、好ましくはデス−マーチンペルヨージナン；１．０から１．５当量、好ましくは１．２当量）を加える。混合物を室温で約０．５から２４時間（好ましくは約１から１６時間）撹拌する。混合物を場合によって真空で濃縮して、標的化合物を得ることができる。その代わりに、混合物を場合によって媒体（シリカゲルまたはセライト（登録商標）など）を通して濾過し、これを適切な溶媒（ＥｔＯＡｃ、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ、ＭｅＣＮ、ＤＣＭ、Ｅｔ２Ｏ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨなど）で濯ぎ、次いで場合によって真空で濃縮して、残渣を標的化合物として得る。残渣または溶液のいずれかを、場合によって水と有機溶媒（ＥｔＯＡｃ、Ｅｔ２ＯまたはＤＣＭなど）との間で分配できる。有機層を単離し、場合によって任意の順序で水および／または酸（ＨＣｌ、ＡｃＯＨまたはＮＨ４Ｃｌなど）を含む水溶液および／または塩基（ＮａＨＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＯＨ、ＫＯＨまたはＮＨ４ＯＨなど）を含む水溶液および／または無機塩（ＮａＣｌ、Ｎａ２ＳＯ３またはＮａ２Ｓ２Ｏ３など）を含む水溶液で洗浄できる。次いで有機溶液を場合によって乾燥剤（無水ＭｇＳＯ４またはＮａ２ＳＯ４など）で乾燥し、濾過し、真空で濃縮して、標的化合物を得ることができる。
【０３４３】
一般手順Ｐの例示：
調製番号Ｐ．１：１−（２−クロロフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルバルデヒド
【０３４４】
【化７４】
2013539762.tif 000148
フラスコに、（１−（２−クロロフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）メタノール（１１．２ｇ、４１．８ｍｍｏｌ、２，４−ジクロロフロ［３，２−ｄ］ピリミジン［Ａｒｋｐｈａｒｍ］からのＡ、ピペリジン−４−イルメタノールを用いて調製した）、ＤＣＭ（２００ｍＬ）およびデス−マーチンペルヨージナン（１８．６ｇ、４３．９ｍｍｏｌ）を仕込んだ。混合物を室温で約３時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３の水溶液（２００ｍＬ）で洗浄した。水層をＤＣＭ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＣＯ３で脱水し、濾過し、真空下に蒸発させた。残渣を２０−８０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（１２０ｇシリカゲル）で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、１−（２−クロロフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルバルデヒド（１０ｇ、９０％）を得た：ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ｕ）Ｒｔ＝１．２２分；ＭＳｍ／ｚ：２６６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４５】
一般手順Ｑ：Ｎ−Ｂｏｃアミンまたはヘテロ芳香族からのＢｏｃ基およびＮ’−ＳＥＭヘテロ芳香族からのＳＥＭ基の除去
酸（ＴＦＡまたはＨＣｌなど、好ましくはＴＦＡ；５から６０当量、好ましくは２０から５０当量）を、Ｎ−Ｂｏｃアミンまたはヘテロ芳香族を含む化合物およびＮ’−ＳＥＭヘテロ芳香族（１当量）の有機溶媒（ＤＣＭなど）中溶液に約２５℃で加える。混合物を約１から４８時間（好ましくは約１から２４時間）撹拌した後、減圧下に溶媒を蒸発させる。物質を有機溶媒（ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＴＨＦまたは１，４−ジオキサンなど、好ましくはＭｅＯＨまたは１，４−ジオキサン）に溶解し、次いで混合物を濃ＮＨ４ＯＨ水溶液（３０から５０当量、好ましくは４５当量）で処理する。混合物を場合によって約５０から６５℃（好ましくは約６０℃）で約１５分から２時間（好ましくは約３０分）加熱する。混合物を場合によって真空で濃縮して、標的化合物を得る。その代わりに、残渣をＨＰＬＣまたはカラムクロマトグラフィーにより精製して、標的化合物を得ることができる。その代わりに、混合物を場合によって媒体（シリカゲルまたはＣｅｌｉｔｅ（登録商標）など）を通して濾過し、これを適切な溶媒（ＥｔＯＡｃ、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ、ＭｅＣＮ、ＤＣＭ、Ｅｔ２Ｏ、ＭｅＯＨまたはＥｔＯＨなど）で濯ぎ、次いで場合によって真空で濃縮して、残渣を得る。残渣または溶液のいずれかを場合によって水と有機溶媒（ＥｔＯＡｃ、Ｅｔ２ＯまたはＤＣＭなど）との間で分配できる。有機層を単離し、場合によって任意の順序で水および／または酸（ＨＣｌ、ＡｃＯＨまたはＮＨ４Ｃｌなど）を含む水溶液および／または塩基（ＮａＨＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＯＨ、ＫＯＨまたはＮＨ４ＯＨなど）を含む水溶液および／または無機塩（ＮａＣｌ、Ｎａ２ＳＯ３またはＮａ２Ｓ２Ｏ３など）を含む水溶液で洗浄できる。次いで有機溶液を場合によって乾燥剤（無水ＭｇＳＯ４またはＮａ２ＳＯ４など）で乾燥し、濾過し、真空で濃縮して、標的化合物を得ることができる。
【０３４６】
一般手順Ｑの例示：
［実施例Ｑ．１］
４−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン
【０３４７】
【化７５】
2013539762.tif 000149
ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−（３−メチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）メチルカルバメート（０．６２ｇ、１．０ｍｍｏｌ、ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−４−イルメチルカルバメート用いて２，４−ジクロロフロ［３，２−ｄ］ピリミジン［ＡｒｋＰｈａｒｍ］からのＡおよび実施例番号５、ステップＣを用いてのＢを用いて調製した）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解した。ＴＦＡ（１０ｍＬ、１３０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を約３０℃で約１６時間撹拌した。混合物を真空で濃縮して、残渣を得た。残渣をＭｅＯＨで希釈し、ｐＨが約９になるまでＮＨ４ＯＨを加えた。溶媒を減圧下に除去し、残渣を分取−ＨＰＬＣ（表２、方法ｗ）により精製して、４−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン（０．２ｇ、５２％）を得た：ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ｈ）Ｒｔ＝１．５６分；ＭＳｍ／ｚ：３７８（Ｍ＋Ｈ）＋。ＳｙｋＩＣ５０＝Ａ
【０３４８】
【表１２】
2013539762.tif 000150
2013539762.tif 000151
【０３４９】
一般手順Ｒ：Ｏ−シリルエーテルからのシリル基の除去
方法１：
Ｏ−シリル−エーテル（１当量）の有機溶媒（ＤＭＦ、１，４−ジオキサンまたはＤＣＭなど、好ましくはＤＣＭ）中溶液に、酸（ＴＦＡまたはＨＣｌなど、５から５０当量、好ましくは３０当量）を加え、混合物を約０から５０℃（好ましくは約１５から２５℃）で約１から４８時間（好ましくは約４から１６時間）撹拌する。その代わりに、さらに酸（５から２０当量、好ましくは１０当量）を加えることができ、混合物を約３０から１００℃（好ましくは約５０から８０℃）に約０．５から１０時間（好ましくは約１から５時間）加熱する。
【０３５０】
方法２：
Ｏ−シリルエーテル（１当量）の有機溶媒（ＤＭＦ、１，４−ジオキサンまたはＤＣＭなど、好ましくはＤＭＦ）中溶液に、ＨＦ、ＴＢＡＦなどのフッ素源（１から１０当量、好ましくは４当量）を加え、混合物を約２０から１１０℃（好ましくは約２５から６０℃）で約１から２０時間（好ましくは約２から８時間）撹拌する。
【０３５１】
いずれの方法でも、標的化合物を場合によって混合物を冷却し、沈殿物を濾過することにより単離できる。その代わりに、混合物を場合によって真空で濃縮して、標的化合物を得る。その代わりに、混合物を場合によって媒体（シリカゲルまたはＣｅｌｉｔｅ（登録商標）など）を通して濾過し、これを適切な溶媒（ＥｔＯＡｃ、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ、ＭｅＣＮ、ＤＣＭ、Ｅｔ２Ｏ、ＭｅＯＨまたはＥｔＯＨなど）で濯ぎ、次いで場合によって真空で濃縮して、残渣を得る。残渣または溶液のいずれかを場合によって水と有機溶媒（ＥｔＯＡｃ、Ｅｔ２ＯまたはＤＣＭなど）との間で分配できる。有機層を単離し、場合によって任意の順序で水および／または酸（ＨＣｌ、ＡｃＯＨまたはＮＨ４Ｃｌなど）を含む水溶液および／または塩基（ＮａＨＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＯＨ、ＫＯＨまたはＮＨ４ＯＨなど）を含む水溶液および／または無機塩（ＮａＣｌ、Ｎａ２ＳＯ３またはＮａ２Ｓ２Ｏ３など）を含む水溶液で洗浄できる。次いで有機溶液を場合によって乾燥剤（無水ＭｇＳＯ４またはＮａ２ＳＯ４など）で乾燥し、濾過し、真空で濃縮して、標的化合物を得ることができる。
【０３５２】
一般手順Ｒの例示：
［実施例番号Ｒ．１］
６−（４−（４−アミノ−３−ヒドロキシアゼパン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン
【０３５３】
【化７６】
2013539762.tif 000152
６−（４−（４−アミノ−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）アゼパン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（０．４００ｇ、０．７２４ｍｍｏｌ、調製番号ＡＨ．１からのＦ、Ｂｏｃ２Ｏを用いてのＯ、Ｋ、２，４−ジクロロフロ［３，２−ｄ］ピリミジン［Ａｒｋｐｈａｒｍ］を用いてのＡ、６−アミノ−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン［ＡｒｋＰｈａｒｍ］を用いてのＢおよびＣを用いて調製した）およびＴＢＡＦ（０．３７８ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中混合物を、約２５℃で約４時間撹拌した。混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（表２、方法ｔ）により精製して、６−（４−（４−アミノ−３−ヒドロキシアゼパン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（０．１１ｇ、３５％）を得た：ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ｈ）Ｒｔ＝１．６９分；ＭＳｍ／ｚ：４３９（Ｍ＋Ｈ）＋。ＳｙｋＩＣ５０＝Ｂ
【０３５４】
一般手順Ｓ：Ｎ−２，４−ジメトキシベンジルアミンからの２，４−ジメトキシベンジル基の除去
フラスコに、２，４−ジメトキシベンジルアミン（好ましくは１当量）、有機溶媒（ＤＣＭまたはＤＣＥなど、好ましくはＤＣＭ）およびＴＦＡ（有機溶媒のＴＦＡに対する比、約２：１）を加える。フラスコに、トリエチルシラン（１から５当量、好ましくは１．２当量）を加え、混合物を約２５から７０℃（好ましくは約５５℃）で約１から２４時間（好ましくは約６時間）撹拌する。混合物を減圧下に濃縮して、所望の生成物を得る。その代わりに、混合物を減圧下に濃縮し、有機溶媒（ＤＣＭまたはＥｔＯＡｃなど）を加え、溶液を水および／またはブラインで洗浄する。層を分離し、有機溶液を無水Ｎａ２ＳＯ４またはＭｇＳＯ４で脱水し、濾過またはデカント除去し、減圧下に濃縮する。
【０３５５】
一般手順Ｓの例示
調製番号Ｓ．１：（７−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）メタンアミン２，２，２−トリフルオロ酢酸塩
【０３５６】
【化７７】
2013539762.tif 000153
フラスコに、１−（７−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）メタンアミン（１．０ｇ、２．６ｍｍｏｌ、２，４−ジメトキシベンジルアミンを用いて７−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルバルデヒド［ＷＯ０３／０７６４２７、調製１３８］からのＨを用いて調製した）、ＤＣＭ（２０ｍＬ）およびＴＦＡ（１０ｍＬ）を仕込んだ。混合物にトリエチルシラン（０．５０ｍＬ、３．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を約５５℃に約６時間加熱した。溶媒を減圧下に除去して、（７−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）メタンアミン２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（１．６ｇ）を粗生成物として得、これをさらには精製せずに直接使用した：ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ｈ）Ｒｔ＝１．６５分；ＭＳｍ／ｚ：２４３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５７】
一般手順Ｔ：フタルアミドのアミンへの加水分解
フタルアミド（１当量）の有機溶媒（ＥｔＯＨ、１，４−ジオキサンまたはＭｅＯＨなど、好ましくはＭｅＯＨ）中溶液に、約０から３０℃（好ましくは室温）でヒドラジンまたはヒドラジン水和物（１から１０当量、好ましくは５当量）を加える。混合物を約１から２４時間（好ましくは約３から８時間）約２５から８０℃（好ましくは約６０から７０℃）で撹拌する。次いで混合物を場合によって真空で濃縮し、残渣を場合によって有機溶媒（ＥｔＯＡｃ、ＤＣＭまたはＤＣＭ／ＭｅＯＨなど、好ましくは１０：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）に溶解または懸濁し、濾過する。濾液を集め、真空で濃縮して、標的化合物を得る。その代わりに、混合物を場合によって媒体（シリカゲルまたはＣｅｌｉｔｅ（登録商標）など）を通して濾過し、これを適切な溶媒（ＥｔＯＡｃ、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ、ＭｅＣＮ、ＤＣＭ、Ｅｔ２Ｏ、ＭｅＯＨまたはＥｔＯＨなど）で濯ぎ、次いで場合によって真空で濃縮して、残渣を得る。残渣または溶液のいずれかを場合によって水と有機溶媒（ＥｔＯＡｃ、Ｅｔ２ＯまたはＤＣＭなど）との間で分配できる。有機層を単離し、場合によって任意の順序で水および／または酸（ＨＣｌ、ＡｃＯＨまたはＮＨ４Ｃｌなど）を含む水溶液および／または塩基（ＮａＨＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＯＨ、ＫＯＨまたはＮＨ４ＯＨなど）を含む水溶液および／または無機塩（ＮａＣｌ、Ｎａ２ＳＯ３またはＮａ２Ｓ２Ｏ３など）を含む水溶液で洗浄できる。次いで有機溶液を場合によって乾燥剤（無水ＭｇＳＯ４またはＮａ２ＳＯ４など）で乾燥し、濾過し、真空で濃縮して、標的化合物を得ることができる。
【０３５８】
一般手順Ｔの例示
調製番号Ｔ．１：４−（４−（アミノメチル）−４−フルオロピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン
【０３５９】
【化７８】
2013539762.tif 000154
２−（（４−フルオロ−１−（２−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオン（０．５１０ｇ、０．７９５ｍｍｏｌ、調製番号Ｘ．１からのＷ、Ｖ、フタルアミドを用いてのＵ、Ｇ、２，４−ジクロロフロ［３，２−ｄ］ピリミジン［ＡｒｋＰｈａｒｍ］を用いてのＡおよび１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール−６−アミン［ＷＯ２０１０／０２７５００中間体２１、ステップＣ］を用いてのＢを用いて調製した）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中混合物を、ヒドラジン水和物（０．１９０ｍＬ、２．５０ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を約７０℃で約３時間加熱した。混合物を室温に冷却し、真空で濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１）（３０ｍＬ）に溶解し、約３０分間撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、濾液を真空で濃縮して、４−（４−（アミノメチル）−４−フルオロピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン（０．４１ｇ、１００％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ｉ）Ｒｔ＝１．６０分；ＭＳｍ／ｚ５１２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６０】
一般手順Ｕ：アミン求核剤を用いるメシレートの置換
フラスコに、アルキルメシレート（好ましくは１当量）およびＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰまたはＤＭＳＯなどの有機溶媒（好ましくはＤＭＦ）を仕込む。フラスコに、任意の順序でアミン求核剤（１から２当量、好ましくは１．２当量）、場合によるＢｕ４ＮＩなどの触媒（０．１から１当量、好ましくは０．５当量）、塩基（ＬｉＨＭＤＳ、ＮａＨ、ＮａＨＭＤＳ、ＮａＯｔ−Ｂｕ、ＫＨＭＤＳまたはＫＯｔ−Ｂｕなど、好ましくはＫＯｔ−Ｂｕ；１から５当量、好ましくは２当量）を加える。混合物を約１０から１００℃（好ましくは約１００℃）で約１から２４時間（好ましくは約８から２０時間）撹拌する。場合によって、さらにアミン求核剤および／または塩基（使用した最初の量の５−３００％、好ましくは１０％（０．０５から３．０当量、好ましくは０．１当量））を加えることができ、混合物を約１０から１００℃（好ましくは約１００℃）で約０．５から２４時間（好ましくは約２時間）撹拌する。混合物をＥｔＯＡｃまたはＤＣＭなどの有機溶媒（好ましくはＥｔＯＡｃ）と水との間で分配する。層を分離し、有機溶液を無水ＭｇＳＯ４またはＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、標的化合物を得る。
【０３６１】
一般手順Ｕの例示：
調製Ｕ．１：２−（（１−ベンジル−４−フルオロピペリジン−４−イル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオン
【０３６２】
【化７９】
2013539762.tif 000155
（１−ベンジル−４−フルオロピペリジン−４−イル）メチルメタンスルホネート（１．８２ｇ、６．０４ｍｍｏｌ、調製番号Ｖ．１）をＤＭＦ（１８ｍＬ）に溶解し、イソインドリン−１，３−ジオン（１．０７ｇ、７．２５ｍｍｏｌ）、Ｂｕ４ＮＩ（１．１２ｇ、３．０２ｍｍｏｌ）およびＫＯｔＢｕ（１．３６ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を約１００℃で約１２時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、減圧下に濃縮した。残渣を水（１０ｍＬ）で希釈し、Ｅｔ２Ｏ（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残渣を０から１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、２−（（１−ベンジル−４−フルオロピペリジン−４−イル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオン（０．８ｇ、３８％）を得た：ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ｆ）Ｒｔ＝２．２１分；ＭＳｍ／ｚ３５３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６３】
一般手順Ｖ：アルコールからのメシレートの形成
アルコール（好ましくは１当量）の有機溶媒（ＤＣＭなど）中溶液に、任意の順序で、有機塩基（ＤＢＵ、ＴＥＡまたはＤＩＥＡなど；１から４当量、好ましくは２当量）、塩化メシルまたはメタンスルホン酸無水物などのメシル化剤（１から２当量、好ましくは１．１当量）を加え、場合によってＤＭＡＰ（０．１から１当量）を使用することができる。混合物を約０から４０℃（好ましくは室温）で撹拌する。混合物を室温以下に冷却する場合、この温度で約１から３時間（好ましくは約２時間）撹拌し、次いで場合によって約８から１４時間撹拌しながら室温に加温できる。混合物を場合によって真空で濃縮して、標的化合物を得ることができる。その代わりに、混合物を場合によって媒体（シリカゲルまたはＣｅｌｉｔｅ（登録商標）など）を通して濾過し、これを適切な溶媒（ＥｔＯＡｃ、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ、ＭｅＣＮ、ＤＣＭ、Ｅｔ２Ｏ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨなど）で濯ぎ、次いで場合によって真空で濃縮して、残渣を標的化合物として得る。残渣または溶液のいずれかを、場合によって水と有機溶媒（ＥｔＯＡｃ、Ｅｔ２ＯまたはＤＣＭなど）との間で分配できる。有機層を単離し、場合によって任意の順序で水および／または酸（ＨＣｌ、ＡｃＯＨまたはＮＨ４Ｃｌなど）を含む水溶液および／または塩基（ＮａＨＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＯＨ、ＫＯＨまたはＮＨ４ＯＨなど）を含む水溶液および／または無機塩（ＮａＣｌ、Ｎａ２ＳＯ３またはＮａ２Ｓ２Ｏ３など）を含む水溶液で洗浄できる。次いで有機溶液を場合によって乾燥剤（無水ＭｇＳＯ４またはＮａ２ＳＯ４など）で乾燥し、濾過し、真空で濃縮して、標的化合物を得ることができる。
【０３６４】
一般手順Ｖの例示：
調製番号Ｖ．１：（１−ベンジル−４−フルオロピペリジン−４−イル）メチルメタンスルホネート
【０３６５】
【化８０】
2013539762.tif 000156
フラスコに、（１−ベンジル−４−フルオロピペリジン−４−イル）メタノール（３．３４ｇ、１４．９ｍｍｏｌ、調製番号Ｘ．１からのＷを用いて調製した）およびＤＣＭ（１００ｍＬ）を仕込んだ。混合物に、メタンスルホン酸無水物（３．９１ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）、ＤＢＵ（６．７６ｍＬ、４４．９ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．１８３ｇ、１．４９６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）で順次洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた混合物をシリカゲル上に堆積させ、２：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、（１−ベンジル−４−フルオロピペリジン−４−イル）メチルメタンスルホネート（４．５１ｇ、１００％）を得た。得られた物質を同定せずに使用した。
【０３６６】
一般手順Ｗ：エステルのアルコールへの還元
還元剤（ＬＡＨ、ＤＩＢＡＬ−Ｈ、ＮａＢＨ４またはＬｉＢＨ４など、好ましくはＤＩＢＡＬ−Ｈ；１．０から３．０当量、好ましくは１．２５当量）を、カルボニル化合物（好ましくは１当量）の有機溶媒（ＴＨＦ、Ｅｔ２Ｏ、ＥｔＯＨまたはＭｅＯＨなど、好ましくはＭｅＯＨ）中溶液に約−４０から５０℃（好ましくは室温）で、固体として少しずつ、または有機溶媒（ＴＨＦ、Ｅｔ２Ｏ、ＥｔＯＨまたはＭｅＯＨなど、好ましくはＴＨＦ）中の溶液として滴下添加する。混合物を約１から２０時間（好ましくは約４から１６時間）撹拌した後、水または塩水溶液（ＮＨ４ＣｌまたはＮａＨＣＯ３など、好ましくは飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液）を加える。混合物を約１０分から３時間（好ましくは約２０から３０分）撹拌し、次いで溶液を有機溶媒（ＥｔＯＡｃ、Ｅｔ２ＯまたはＤＣＭなど、好ましくはＥｔ２Ｏ）で分配する。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４またはＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、標的化合物を得る。
【０３６７】
一般手順Ｗの例示：
調製Ｗ．１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（ヒドロキシメチル）−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレート
【０３６８】
【化８１】
2013539762.tif 000157
１−ｔｅｒｔ−ブチル４−エチル４−メチルピペリジン−１，４−ジカルボキシレート（０．１０ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）およびエタノール（２０ｍＬ）中混合物に、ＬｉＢＨ４（０．０３２ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で約８時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（ヒドロキシメチル）−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレート（０．０６７ｇ、８０％）を得た：ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ｉ）Ｒｔ＝０．２９分；ＭＳｍ／ｚ：１３０（Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ）＋。
【０３６９】
一般手順Ｘ：エステルのα位での求核フッ素化
フラスコに、有機溶媒（ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、Ｅｔ２ＯまたはＤＭＦなど、好ましくはＴＨＦ）中の塩基（ＬＤＡ、ＬｉＨＭＤＳ、ＮａＨＭＤＳ、ＮａＯＥｔ、ＮａＯＭｅ、ＫＯｔＢｕまたはＮａＮＨ２など、好ましくはＬＤＡ）（１から３当量、好ましくは１．５当量）を仕込む。混合物の温度を約−７８から−３０℃（好ましくは約−４０℃）に調節し、エステル（好ましくは１当量）の有機溶媒（１，４−ジオキサン、ＴＨＦ、Ｅｔ２ＯまたはＤＭＦなど、好ましくはＴＨＦ）中溶液を、混合物の温度を約＋／−１０℃内に維持するようにゆっくり加える。混合物を約−４０から０℃（好ましくは約−１５から−１０℃）で約３０分から２時間（好ましくは約１時間）撹拌し、次いで約−７８から−４０℃（好ましくは約−７８℃）に冷却する。混合物にＮ−フルオロ−Ｎ−（フェニルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド（１−２当量、好ましくは１．０５当量）の有機溶媒（１，４−ジオキサン、ＴＨＦ、Ｅｔ２ＯまたはＤＭＦなど、好ましくはＴＨＦ）中溶液をゆっくり加えて、混合物の温度を約＋／−１５℃内に維持する。得られた混合物を約−７８から０℃（好ましくは約−７８℃）で約３０分から４時間（好ましくは約１時間）撹拌する。混合物を氷水中に注ぎ入れ、有機溶媒（ＤＣＭまたはＥｔＯＡｃなど）で抽出する。合わせた抽出物を場合によって水および／またはブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４またはＭｇＳＯ４で脱水し、濾過またはデカント除去し、減圧下に濃縮する。粗生成物を場合によってシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。
【０３７０】
一般手順Ｘの例示
調製番号Ｘ．１：エチル１−ベンジル−４−フルオロピペリジン−４−カルボキシレート
【０３７１】
【化８２】
2013539762.tif 000158
フラスコに、ＤＩＥＡ（８．６４ｍＬ、６０．６ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１００ｍＬ）を仕込んだ。混合物を約−７８℃に冷却し、続いてｎ−ＢｕＬｉ（２４．３ｍＬ、６０．６ｍｍｏｌ）を約５分かけて加えた。混合物を約０℃に加温し、約３０分間撹拌し、次いで約−４０℃に冷却した。エチル１−ベンジルピペリジン−４−カルボキシレート（１０．０ｇ、４０．４ｍｍｏｌ、Ｏａｋｗｏｏｄ）のＴＨＦ（７５ｍＬ）中溶液を、−４０と−３０℃との間に溶液が維持されるように約１０分かけて混合物に加えた。混合物を約−１０℃で約１時間撹拌した後、約−７８℃に冷却した。Ｎ−フルオロ−Ｎ−（フェニルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド（１４．０ｇ、４４．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７５ｍＬ）中溶液を、混合物を約−６５と−７８℃との間に維持しながら、約２０分かけて加えた。次いで混合物を約−７８℃で約１時間撹拌した。混合物を氷水（３０ｍＬ）を含む分液漏斗中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）を加えた。水層をＥｔＯＡｃ（３ｘ２５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた混合物をシリカゲル上に吸着させ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１０：１）で溶離するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、エチル１−ベンジル−４−フルオロピペリジン−４−カルボキシレート（７．１３ｇ、６６％）を得た：ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ｈ）Ｒｔ＝２．２１分；ＭＳｍ／ｚ：２６６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７２】
一般手順Ｙ：アルコールを用いるアリールハライドの求核置換
アリールハライドおよび適切な有機溶媒（１，４−ジオキサン、ＤＭＥ、ｎ−ブタノール、ＴＨＦまたはＤＭＦなど、好ましくは１，４−ジオキサン）の溶液に、アルコール（１から１０当量、好ましくは１から５当量）および塩基（ＮａＨ、ＴＥＡ、ＤＩＥＡ、Ｋ２ＣＯ３など、好ましくはＮａＨ；１から５当量、好ましくは１から１．５当量）を加える。得られた混合物を約０から１５０℃（好ましくは約２０から８０℃）で約１時間から２４時間（好ましくは約４から１６）撹拌する。混合物を場合によって真空で濃縮して、標的化合物を得ることができる。その代わりに、混合物を場合によって媒体（シリカゲルまたはＣｅｌｉｔｅ（登録商標）など）を通して濾過し、これを適切な溶媒（ＥｔＯＡｃ、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ、ＭｅＣＮ、ＤＣＭ、Ｅｔ２Ｏ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨなど）で濯ぎ、次いで場合によって真空で濃縮して、残渣を標的化合物として得る。残渣または溶液のいずれかを、場合によって水と有機溶媒（ＥｔＯＡｃ、Ｅｔ２ＯまたはＤＣＭなど）との間で分配できる。有機層を単離し、場合によって任意の順序で水および／または酸（ＨＣｌ、ＡｃＯＨまたはＮＨ４Ｃｌなど）を含む水溶液および／または塩基（ＮａＨＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＯＨ、ＫＯＨまたはＮＨ４ＯＨなど）を含む水溶液および／または無機塩（ＮａＣｌ、Ｎａ２ＳＯ３またはＮａ２Ｓ２Ｏ３など）を含む水溶液で洗浄できる。次いで有機溶液を場合によって乾燥剤（無水ＭｇＳＯ４またはＮａ２ＳＯ４など）で乾燥し、濾過し、真空で濃縮して、標的化合物を得ることができる。
【０３７３】
一般手順Ｙの例示
調製番号Ｙ．１：２−クロロ−４−シクロブトキシフロ［３，２−ｄ］ピリミジン
【０３７４】
【化８３】
2013539762.tif 000159
フラスコに、シクロブタノール（０．８２０ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ）、２−クロロ−４−シクロブトキシフロ［３，２−ｄ］ピリミジン（０．４００ｇ、２．１１ｍｍｏｌ、ＡｒｋＰｈａｒｍ）および１，４−ジオキサン（０．１ｍＬ）を加えた。混合物にＮａＨ（鉱油中６０％分散液、０．１０２ｇ、２．５４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物をＤＣＭ（３ｘ５ｍＬ）および水（５ｍＬ）で抽出した。有機層をＭｇ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。水（２０ｍＬ）を残渣に加え、沈殿物を濾過により集め、真空乾燥器中約６０℃で終夜乾燥して、２−クロロ−４−シクロブトキシフロ［３，２−ｄ］ピリミジン（０．４ｇ、９１％）を得た：ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ｃ）Ｒｔ＝２．５７分；ＭＳｍ／ｚ：２２５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７５】
一般手順Ｚ：アリールまたはヘテロアリールボロン酸もしくはボロネートを用いるアリールまたはヘテロアリールハライドの鈴木反応
アリールハライド（好ましくは１当量）、ボロン酸またはボロン酸エステル（１から２当量、好ましくは１．１当量）および無機塩基（ＫＦ、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３またはＣｓ２ＣＯ３など、好ましくはＣｓ２ＣＯ３）（１．１から１６当量、好ましくは２当量）の溶媒（ＴＨＦ、ＤＭＥ、ＤＭＦ、１，４−ジオキサン、ＤＭＥ／水、１，４−ジオキサン／水、トルエン／ＥｔＯＨ／水、１，４−ジオキサン／ＥｔＯＨ／水または水など；好ましくは１，４−ジオキサン）中混合物に、パラジウム触媒（例えばＰｄ２ｄｂａ３、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、ビス（アセテート）トリフェニルホスフィンパラジウム（ＩＩ）、ポリマー−担持ＦｉｂｒｅＣａｔ（商標）１０３２、（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）とＤＣＭとの錯体またはＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２；好ましくはＰｄ２ｄｂａ３、０．０１から０．２０当量、好ましくは０．１当量）を加え、リガンド（例えばトリシクロヘキシルホスフィン、トリ−ｔｅｒｔ−ブチル−ホスフィン；好ましくはトリシクロヘキシルホスフィン；０．０１−１．０当量、好ましくは０．１６当量）を場合によって加える。混合物を熱的に約４０から１２０℃（好ましくは約８５℃）で約１から２４時間（好ましくは約２時間）または約１００から２００℃（好ましくは約１２０℃）で約５から６０分（好ましくは約２０から４５分）間マイクロ波（好ましくは５分ランプ時間、３００ワット最大出力、２５０ｐｓｉ最大圧）中で加熱する。混合物を室温に冷却し、以下の方法の１つを用いて処理する。方法１．水を含む反応の場合、混合物を有機溶媒（ＤＣＭまたはＥｔＯＡｃなど）で希釈できる。層を分離し、有機溶液を場合によって水および／またはブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４またはＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去して、所望の化合物を得る。方法２．混合物を減圧下に濃縮し、場合によって上記した１つまたはそれ以上の精製方法を用いて、所望の化合物を得る。方法３．触媒を濾過により除去し、濾液を減圧下に濃縮する。
【０３７６】
一般手順Ｚの例示：
調製番号Ｚ．１：６−ニトロ−３−（ピリジン−４−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール
【０３７７】
【化８４】
2013539762.tif 000160
マイクロ波バイアルに、３−ヨード−６−ニトロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール（１．２ｇ、２．９ｍｍｏｌ、ＷＯ２０１０／０２７５００、中間体５７、ステップＢ）、ピリジン−４−ボロン酸（０．７０４ｇ、５．７２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．１６５ｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（２５ｍＬ）ならびにＮａ２ＣＯ３水溶液（２Ｍ、６．３ｍＬ、１２．６ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルを密封し、混合物をマイクロ波中約１２０℃で約４０分間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）および水（２５ｍＬ）で希釈し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下に濃縮した。残渣を２０から８０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶離するカラムクロマトグラフィー（８０ｇシリカゲル）により精製して、６−ニトロ−３−（ピリジン−４−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール（０．８９３ｇ、８４％）を得た：ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ｃ）Ｒｔ＝３．０２分；ＭＳｍ／ｚ：３７１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７８】
一般手順ＡＡ：アルデヒドのニトリルへの転換
任意の順序でフラスコに、ＤＣＭ、ＴＨＦ、ＤＭＦなどの有機溶媒（好ましくはＤＭＦ）中のアルデヒド（１当量）、ヒドロキシルアミン塩酸塩、アンモニア、ヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸などのアミン源（好ましくはヒドロキシルアミン塩酸塩）（１から３当量、好ましくは１から１．５当量）、ピリジン、ＴＥＡなどの塩基（好ましくはＴＥＡ）（１から３当量、好ましくは１から１．５当量）および過酸化水素、四酢酸鉛、無水酢酸、２，２，２−トリクロロアセチルクロリドまたは２，４，６−トリプロピル−［１，３，５，２，４，６］トリオキサトリホスフィナン２，４，６−トリオキシドなどの脱水剤（好ましくは２，４，６−トリプロピル−［１，３，５，２，４，６］トリオキサトリホスフィナン２，４，６−トリオキシド）を仕込む。混合物を約４０から１２０℃（好ましくは約８０から１１０℃）で約２から１５時間（好ましくは約４から８時間）撹拌する。混合物を室温に冷却し、場合によって媒体（シリカゲルまたはセライト（登録商標）など）を通して濾過し、これを適切な溶媒（ＥｔＯＡｃ、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ、ＭｅＣＮ、ＤＣＭ、Ｅｔ２Ｏ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨなど）で濯ぎ、次いで場合によって真空で濃縮して、残渣を標的化合物として得る。残渣または溶液のいずれかを場合によって水と有機溶媒（ＥｔＯＡｃ、Ｅｔ２ＯまたはＤＣＭなど）との間で分配できる。有機層を単離し、場合によって任意の順序で水および／または酸（ＨＣｌ、ＡｃＯＨ．ＬｉＣｌまたはＮＨ４Ｃｌなど）を含む水溶液および／または塩基（ＮａＨＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＯＨ、ＫＯＨまたはＮＨ４ＯＨなど）を含む水溶液および／または無機塩（ＮａＣｌ、Ｎａ２ＳＯ３またはＮａ２Ｓ２Ｏ３など）を含む水溶液で洗浄できる。次いで有機溶液を場合によって乾燥剤（無水ＭｇＳＯ４またはＮａ２ＳＯ４など）で乾燥し、濾過し、真空で濃縮して、標的化合物を得ることができる。
【０３７９】
一般手順ＡＡの例示：
調製番号ＡＡ．１：６−ニトロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボニトリル
【０３８０】
【化８５】
2013539762.tif 000161
６−ニトロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルバルデヒド（０．２ｇ、０．６２２ｍｍｏｌ、６−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルバルデヒド［Ｃｈｅｍｐａｃｉｆｉｃ］からのＮを用いて調製した）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．０４８ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．０９５ｍＬ、０．６８ｍｍｏｌ）を、密封バイアル中ＤＭＦ（１．２４ｍＬ）中で合わせた。２，４，６−トリプロピル−［１，３，５，２，４，６］トリオキサトリホスフィナン２，４，６−トリオキシド（ＤＭＦ中５０％溶液、０．４００ｍＬ、０．６８４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を約１００℃で約６時間加熱した。混合物を室温に冷却した。ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）を加え、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（１ｘ５ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を５％ＬｉＣｌ水溶液（３ｘ１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた抽出物をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下に蒸発させた。試料をＤＣＭに再度溶解し、シリカゲル（２ｍＬ）上にドライロードした。残渣を１０から２５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶離するカラムクロマトグラフィー（２５ｇシリカゲル）により精製して、６−ニトロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボニトリル（０．１３２ｇ、６７％）を得た：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．０２（ｄｄ，Ｊ＝１．５，１．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．２２−８．２１（ｍ，２Ｈ）、６．０５（ｓ，２Ｈ）、３．６０−３．５４（ｍ，２Ｈ）、０．８３−０．７８（ｍ，２Ｈ）、−０．１２（ｓ，９Ｈ）。
【０３８１】
一般手順ＡＢ：Ｎ−ＴＨＰヘテロ芳香族の形成
ヘテロ芳香族（１当量）およびｐ−ＴＳＡ、Ｈ２ＳＯ４、ＴＦＡ、ＭｓＯＨ、ＰＰＴＳなどの有機酸（好ましくはｐ−ＴＳＡ）（０．０１から１当量、好ましくは０．１当量）を、有機溶媒（ＴＨＦ、ＤＣＭ、Ｅｔ２Ｏ、トルエン、ＣＨＣｌ３、ＣＤＣｌ３、ＥｔＯＡｃまたは１，４−ジオキサンなど、好ましくはＴＨＦ）に溶解する。３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（１から１０当量、好ましくは５当量）を加え、混合物を約３０から１００℃（好ましくは約７０℃）で約１から２４時間（好ましくは約６時間）加熱する。混合物を場合によって真空で濃縮して、標的化合物を得る。残渣または溶液のいずれかを場合によって水と有機溶媒（ＥｔＯＡｃ、Ｅｔ２ＯまたはＤＣＭなど）との間で分配できる。有機層を単離し、場合によって任意の順序で水および／または酸（ＨＣｌ、ＡｃＯＨまたはＮＨ４Ｃｌなど）を含む水溶液および／または塩基（ＮａＨＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＯＨ、ＫＯＨまたはＮＨ４ＯＨなど）を含む水溶液および／または無機塩（ＮａＣｌ、Ｎａ２ＳＯ３またはＮａ２Ｓ２Ｏ３など）を含む水溶液で洗浄できる。次いで有機溶液を場合によって乾燥剤（無水ＭｇＳＯ４またはＮａ２ＳＯ４など）で乾燥し、濾過し、真空で濃縮して、標的化合物を得ることができる。
【０３８２】
一般手順ＡＢの例示
調製番号ＡＢ．１：６−ブロモ−４−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール
【０３８３】
【化８６】
2013539762.tif 000162
６−ブロモ−４−メチル−１Ｈ−インダゾール（１．０ｇ、４．７ｍｍｏｌ、Ｊ＆ＷＰｈａｒｍＬａｂ）およびｐ−ＴＳＡ（０．０８２ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解した。３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（１．９９ｇ、２３．７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を約７０℃で約６時間加熱した。混合物を真空で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（５：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）により精製して、６−ブロモ−４−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（０．８０ｇ、４１％）を得た：ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ｇ）Ｒｔ＝２．２８分；ＭＳｍ／ｚ：２９５、２９７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８４】
一般手順ＡＣ：Ｎ−ＴＨＰヘテロ芳香族からのＴＨＰ基の除去
Ｎ−ＴＨＰヘテロ芳香族（好ましくは１当量）を、酸（好ましくは１，４−ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ、５−５０当量、好ましくは１７当量）を含む有機溶媒に溶解し、室温から約７０℃（好ましくは約５０℃）で約０．５から１０時間（好ましくは約２時間）撹拌する。混合物を減圧下に濃縮し、場合によって精製する。その代わりに、残渣を有機溶媒（ＤＣＭまたはＥｔＯＡｃなど）に溶解し、塩基水溶液（ＮａＨＣＯ３など）、水および／またはブラインで洗浄する。層を分離し、有機溶液を無水Ｎａ２ＳＯ４またはＭｇＳＯ４で脱水し、濾過またはデカント除去し、減圧下に濃縮する。
【０３８５】
一般手順ＡＣの例示
［実施例番号ＡＣ．１］
Ｎ４−シクロプロピル−Ｎ２−（４−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
【０３８６】
【化８７】
2013539762.tif 000163
フラスコに、Ｎ４−シクロプロピル−Ｎ２−（４−フルオロ−３−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン（０．１９ｇ、０．４５ｍｍｏｌ、調製番号ＡＮ．１を用いて調製番号Ａ．１からのＢを用いて調製した）および１，４−ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（２ｍＬ）を仕込んだ。混合物を約５０℃で約２時間撹拌し、室温に冷却し、減圧下に濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（表２、方法ｏ）により精製して、Ｎ４−シクロプロピル−Ｎ２−（４−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン（０．０３０、２０％）を得た：ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ｈ）Ｒｔ＝１．８５分；ＭＳｍ／ｚ：３２１（Ｍ＋Ｈ）＋。ＳｙｋＩＣ５０＝Ａ
【０３８７】
【表１３】
2013539762.tif 000164
【０３８８】
一般手順ＡＤ：Ｎ−Ｂｏｃアミンまたはヘテロ芳香族からのＢｏｃ基およびＯ−シリルエーテルからのシリル基の除去
Ｎ−Ｂｏｃアミンまたはヘテロ芳香族およびＯ−シリルエーテルを含む化合物のＤＣＭ、ＤＭＦ、ＴＨＦまたは１，４−ジオキサンなどの有機溶媒（好ましくは１，４−ジオキサン）中溶液に、ＴＦＡまたはＨＣｌなどの酸（好ましくはＨＣｌ）（１５から６０当量、好ましくは３０から６０当量）を加え、混合物を約２５から８０℃（好ましくは約２５から４５℃）で撹拌する。混合物を場合によって真空で濃縮して、標的化合物を得ることができる。その代わりに、混合物を場合によって媒体（シリカゲルまたはＣｅｌｉｔｅ（登録商標）など）を通して濾過し、これを適切な溶媒（ＥｔＯＡｃ、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ、ＭｅＣＮ、ＤＣＭ、Ｅｔ２Ｏ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨなど）で濯ぎ、次いで場合によって真空で濃縮して、残渣を標的化合物として得る。残渣または溶液のいずれかを、場合によって水と有機溶媒（ＥｔＯＡｃ、Ｅｔ２ＯまたはＤＣＭなど）との間で分配できる。有機層を単離し、場合によって任意の順序で水および／または酸（ＨＣｌ、ＡｃＯＨまたはＮＨ４Ｃｌなど）を含む水溶液および／または塩基（ＮａＨＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＯＨ、ＫＯＨまたはＮＨ４ＯＨなど）を含む水溶液および／または無機塩（ＮａＣｌ、Ｎａ２ＳＯ３またはＮａ２Ｓ２Ｏ３など）を含む水溶液で洗浄できる。次いで有機溶液を場合によって乾燥剤（無水ＭｇＳＯ４またはＮａ２ＳＯ４など）で乾燥し、濾過し、真空で濃縮して、標的化合物を得ることができる。
【０３８９】
一般手順ＡＤの例示：
［実施例番号ＡＤ．１］
６−（４−（４−（アミノメチル）−４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン
【０３９０】
【化８８】
2013539762.tif 000165
ｔｅｒｔ−ブチル（４−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−１−（２−（２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）メチルカルバメート（０．４０ｇ、０．５８７ｍｍｏｌ、ＴＢＤＭＳＣｌを用いて２−ヨードエタノールからのＡＨ、ｔｅｒｔ−ブチル（２−ヨードエトキシ）ジメチルシランを用い１−ベンジルピペリジン−４−カルボニトリル［Ｒｙａｎ］を用いてのＡＦ、ＡＥ、Ｂｏｃ２Ｏを用いてのＯ、Ｇ、２，４−ジクロロフロ［３，２−ｄ］ピリミジン［ＡｒｋＰｈａｒｍ］を用いてのＡおよび６−アミノ−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン［Ａｒｋｐｈａｒｍ］を用いてのＢを用いて調製した）およびＨＣｌ水溶液（４Ｍ、７．３４ｍＬ、２９．４ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）に溶解し、室温で約４時間撹拌した。混合物を真空下に濃縮し、残渣を分取−ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル１：２）により精製して、６−（４−（４−（アミノメチル）−４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（０．１２１ｇ、４３％）を得た：ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ｈ）Ｒｔ＝１．６９分；ＭＳｍ／ｚ：４６７（Ｍ＋Ｈ）＋。ＳｙｋＩＣ５０＝Ａ
【０３９１】
一般手順ＡＥ：ニトリルのアミンへの還元
フラスコに、ニトリルおよびＴＨＦ、ＤＣＭ、１，４−ジオキサン、ＭｅＯＨ、トルエンなどの有機溶媒（好ましくはＴＨＦ）を仕込み、混合物を場合によって約０から１０℃に冷却できる。次いで混合物に、還元剤（ＬＡＨ、ラネーニッケル／Ｈ２、ジボラン、塩化錫（ＩＩ）または塩化コバルト（ＩＩ）など）を加える。場合によって、還元剤を溶媒に加え、続いて冷却し、次いでニトリルを加えることができる。ラネーニッケル／Ｈ２を使用する場合、ＮＨ３またはＮＨ４ＯＨを加え、水を共溶媒として使用できる。混合物を約２５から８０℃（好ましくは室温）で約２から２０時間（好ましくは約４から８時間）撹拌する。混合物を場合によって真空で濃縮して、標的化合物を得ることができる。その代わりに、混合物を場合によって媒体（シリカゲルまたはＣｅｌｉｔｅ（登録商標）など）を通して濾過し、これを適切な溶媒（ＥｔＯＡｃ、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ、ＭｅＣＮ、ＤＣＭ、Ｅｔ２Ｏ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨなど）で濯ぎ、次いで場合によって真空で濃縮して、残渣を標的化合物として得る。残渣または溶液のいずれかを、場合によって水と有機溶媒（ＥｔＯＡｃ、Ｅｔ２ＯまたはＤＣＭなど）との間で分配できる。有機層を単離し、場合によって任意の順序で水および／または酸（ＨＣｌ、ＡｃＯＨまたはＮＨ４Ｃｌなど）を含む水溶液および／または塩基（ＮａＨＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＯＨ、ＫＯＨまたはＮＨ４ＯＨなど）を含む水溶液および／または無機塩（ＮａＣｌ、Ｎａ２ＳＯ３またはＮａ２Ｓ２Ｏ３など）を含む水溶液で洗浄できる。次いで有機溶液を場合によって乾燥剤（無水ＭｇＳＯ４またはＮａ２ＳＯ４など）で乾燥し、濾過し、真空で濃縮して、標的化合物を得ることができる。
【０３９２】
一般手順ＡＥの例示：
調製番号ＡＥ．１  （１−ベンジル−４−メチルピロリジン−３−イル）メタンアミン
【０３９３】
【化８９】
2013539762.tif 000166
ＬＡＨ（０．０１９ｇ、０．４９９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中混合物に、１−ベンジル−４−メチルピロリジン−３−カルボニトリル（０．０５０ｇ、０．２５０ｍｍｏｌ、Ｔｙｇｅｒ）を約０℃で加え、次いで得られた混合物を約２５℃で約４時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）および水（３ｍＬ）を加え、形成した沈殿物を濾別した。濾液を濃縮して、（１−ベンジル−４−メチルピロリジン−３−イル）メタンアミン（０．０５ｇ、３９％）を得た：ＬＣＭＳ（表２、方法ｌ）Ｒｔ＝０．２２分；ＭＳｍ／ｚ：２０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９４】
一般手順ＡＦ：ニトリルへのαアルキル化
ＬｉＨＭＤＳ、ＮａＨＭＤＳ、ＫＨＭＤＳ、ＬＤＡ、ＮａＨなどの塩基（１から５当量、好ましくは１．５当量）を、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、Ｅｔ２Ｏ、ヘキサン、ＤＭＦ、ＤＭＡなどの適切な有機溶媒（好ましくはＴＨＦ）中のニトリル化合物に、約−７８℃から室温（好ましくは約−７８℃から０℃）で加え、０．５から２時間（好ましくは約１時間）撹拌する。アルキル化剤（１から５当量、好ましくは１．５当量）を加え、混合物を３０分から２４時間（好ましくは約１６時間）撹拌する。混合物に塩水溶液（好ましくは飽和ＮＨ４Ｃｌ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ、ＤＣＭ、Ｅｔ２Ｏなどの適切な有機溶媒（好ましくはＤＣＭ）で抽出する。有機層を単離し、場合によって任意の順序で水および／または酸（ＨＣｌ、ＡｃＯＨまたはＮＨ４Ｃｌなど）を含む水溶液および／または塩基（ＮａＨＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＯＨ、ＫＯＨまたはＮＨ４ＯＨなど）を含む水溶液および／または無機塩（ＮａＣｌ、Ｎａ２ＳＯ３またはＮａ２Ｓ２Ｏ３など）を含む水溶液で洗浄できる。次いで有機溶液を場合によって乾燥剤（無水ＭｇＳＯ４またはＮａ２ＳＯ４など）で乾燥し、濾過し、真空で濃縮して、標的化合物を得る。その代わりに、有機抽出物を濃縮することにより得られた残渣を、ＨＰＬＣまたはカラムクロマトグラフィーにより精製して、標的化合物を得ることができる。
【０３９５】
一般手順ＡＦの例示：
調製番号ＡＦ．１：ベンジル４−シアノ−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレート
【０３９６】
【化９０】
2013539762.tif 000167
ＬｉＨＭＤＳ（４７．６ｍＬ、４７．６ｍｍｏｌ）を、ベンジル４−シアノピペリジン−１−カルボキシレート（８．００ｇ、３１．８ｍｍｏｌ、［Ｏａｋｗｏｏｄ］）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中混合物に約−７８℃で注射器により滴下添加し、約１時間撹拌した。ＭｅＩ（６．７６ｇ、４７．６ｍｍｏｌ）を約−７８℃で注射器により滴下添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。溶液を０℃に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２００ｍＬ）を加えた。混合物をＤＣＭ（３ｘ３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空で濃縮した。試料をシリカゲル上に堆積させ、１０：１石油エーテル／ＥｔＯＡｃで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、ベンジル４−シアノ−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレート（６．６ｇ、７４％）を得た：ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ｉ）Ｒｔ＝２．０３分；ＭＳｍ／ｚ：２５９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９７】
一般手順ＡＧ：Ｎ−Ｂｏｃアミンまたはヘテロ芳香族からのＢｏｃ基およびＮ’−アシルアミンからのアシル基の除去
Ｎ−Ｂｏｃアミンまたはヘテロ芳香族およびＮ’−アシルアミンを含む化合物（好ましくは１当量）に、有機溶媒（ＭｅＯＨまたはＥｔＯＨなど、好ましくはＭｅＯＨ）および酸（ＴＦＡまたは濃ＨＣｌなど、好ましくは濃ＨＣｌ）（好ましくは溶媒の酸に対する比１：１として）を加える。得られた混合物を約５０から１００℃（好ましくは約９０℃）で約１０から４８時間（好ましくは約３２時間）加熱する。混合物を室温に冷却し、得られた固体を真空濾過により集め、場合によって水で洗浄する。固体を場合によって酸（１から６ＭのＨＣｌ水溶液など）に溶解し、濾過して、如何なる未溶解物をも除去する。濾液をさらに塩基（ＮａＨＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、ＫＨＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、ＮＨ４ＯＨまたはＮａＯＨなど、好ましくはＮＨ４ＯＨ）を用いて中和し、固体を真空濾過により集める。
【０３９８】
一般手順ＡＧの例示
［実施例番号ＡＧ．１］
４−（３−（アミノメチル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン
【０３９９】
【化９１】
2013539762.tif 000168
ｔｅｒｔ−ブチル６−（４−（３−（アセトアミドメチル）ピロリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（０．５７ｇ、１．１ｍｍｏｌ、塩化アセチルを用いてｔｅｒｔ−ブチル３−（アミノメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート塩酸塩［Ａｓｔａｔｅｃｈ］からのＥ．１、Ｃ、２，４−ジクロロフロ［３，２−ｄ］ピリミジン［ＡｒｋＰｈａｒｍ］を用いてのＡおよび実施例番号３、ステップＢを用いてのＢを用いて調製した）のＭｅＯＨ（１２ｍＬ）中溶液に、濃ＨＣｌ（１２ｍＬ）を加えた。混合物を約９０℃で約３２時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、白色沈殿物が生成し、これを真空濾過により集め、水で洗浄した。固体を加熱した１ＭのＨＣｌ水溶液に溶解し、懸濁液を熱時濾過した。濾液にＮＨ４ＯＨ水溶液を加えてｐＨを約９にし、得られた沈殿物を集めて、４−（３−（アミノメチル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン（０．２７ｇ、６１％）を得た：ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ｈ）Ｒｔ＝１．６１分；ＭＳｍ／ｚ：３６４（Ｍ＋Ｈ）＋。ＳｙｋＩＣ５０＝Ａ
【０４００】
【表１４】
2013539762.tif 000169
【０４０１】
一般手順ＡＨ：Ｏ−シリルエーテルの形成
アルコール（１当量）のＤＣＭ、ＤＭＦ、ＴＨＦなどの有機溶媒（好ましくはＤＭＦ）中混合物に、任意の順序でＴＭＳＣｌ、ＴＥＳＣｌ、ＴＢＤＭＳＣｌ、ＴＢＤＭＳＯＴｆ、ヘキサメチルジシリルアミンなどのシリル化剤（好ましくはＴＢＤＭＳＣｌ）（１から５当量、好ましくは１．２当量）、ＴＥＡ、２，６−ルチジンまたはイミダゾールなどの塩基（好ましくはＴＥＡ）（１から１０当量、好ましくは２．５当量）を加え、場合によってＤＭＡＰなどの添加剤（０．１から０．６当量）を加えることができる。混合物を約１０から６０℃（好ましくは室温）で約１から２４時間（好ましくは約２から４時間）撹拌する。混合物を場合によって真空で濃縮して、標的化合物を得ることができる。その代わりに、混合物を場合によって媒体（シリカゲルまたはＣｅｌｉｔｅ（登録商標）など）を通して濾過し、これを適切な溶媒（ＥｔＯＡｃ、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ、ＭｅＣＮ、ＤＣＭ、Ｅｔ２Ｏ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨなど）で濯ぎ、次いで場合によって真空で濃縮して、残渣を標的化合物として得る。残渣または溶液のいずれかを、場合によって水と有機溶媒（ＥｔＯＡｃ、Ｅｔ２ＯまたはＤＣＭなど）との間で分配できる。有機層を単離し、場合によって任意の順序で水および／または酸（ＨＣｌ、ＡｃＯＨまたはＮＨ４Ｃｌなど）を含む水溶液および／または塩基（ＮａＨＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＯＨ、ＫＯＨまたはＮＨ４ＯＨなど）を含む水溶液および／または無機塩（ＮａＣｌ、Ｎａ２ＳＯ３またはＮａ２Ｓ２Ｏ３など）を含む水溶液で洗浄できる。次いで有機溶液を場合によって乾燥剤（無水ＭｇＳＯ４またはＮａ２ＳＯ４など）で乾燥し、濾過し、真空で濃縮して、標的化合物を得ることができる。
【０４０２】
一般手順ＡＨの例示：
調製番号ＡＨ．１：ベンジル４−アジド−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）アゼパン−１−カルボキシレート
【０４０３】
【化９２】
2013539762.tif 000170
ＴＢＤＭＳＯＴｆ（０．０１０ｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）を、ベンジル４−アジド−３−ヒドロキシアゼパン−１−カルボキシレート（０．０１０ｇ、０．０３４ｍｍｏｌ、ＷＯ２０１０／１１４９７１、実施例９０．５）およびＴＥＡ（０．００９６ｍＬ、０．０６９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中混合物に滴下添加した。混合物を約２５℃で約３時間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮し、残渣を分取−ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル１／４）により精製して、ベンジル４−アジド−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）アゼパン−１−カルボキシレート（０．００５ｇ、３６％）を得た。物質を同定せずに使用した。
【０４０４】
一般手順ＡＩ：エステルのカルボン酸への加水分解
エステル（好ましくは１当量）を含むフラスコに、無溶媒または有機溶媒（１，４−ジオキサン、ＭｅＯＨまたはＴＨＦ／ＭｅＯＨなど、好ましくはＭｅＯＨ）中のいずれかで塩基水溶液（ＮａＯＨまたはＬｉＯＨ水溶液など；１−１０当量、好ましくは２−６当量）を加える。混合物を約０から１００℃（好ましくは約２５から６０℃）で約１から４８時間（好ましくは約４から２４時間）撹拌する。次いで混合物を、適切な酸水溶液（ＨＣｌ水溶液など）を加えることにより酸性化する。混合物を場合によって真空で濃縮して、標的化合物をカルボン酸塩として得ることができる。その代わりに、混合物を場合によって媒体（シリカゲルまたはＣｅｌｉｔｅ（登録商標）など）を通して濾過し、これを適切な溶媒（ＥｔＯＡｃ、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ、ＭｅＣＮ、ＤＣＭ、Ｅｔ２Ｏ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨなど）で濯ぎ、次いで場合によって真空で濃縮して、残渣を標的化合物として得る。残渣または溶液のいずれかを、場合によって水と有機溶媒（ＥｔＯＡｃ、Ｅｔ２ＯまたはＤＣＭなど）との間で分配できる。有機層を単離し、場合によって任意の順序で水および／または酸（ＨＣｌ、ＡｃＯＨまたはＮＨ４Ｃｌなど）を含む水溶液および／または塩基（ＮａＨＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＯＨ、ＫＯＨまたはＮＨ４ＯＨなど）を含む水溶液および／または無機塩（ＮａＣｌ、Ｎａ２ＳＯ３またはＮａ２Ｓ２Ｏ３など）を含む水溶液で洗浄できる。次いで有機溶液を場合によって乾燥剤（無水ＭｇＳＯ４またはＮａ２ＳＯ４など）で乾燥し、濾過し、真空で濃縮して、標的化合物を得ることができる。
【０４０５】
一般手順ＡＩの例示：
調製番号ＡＩ．１：（６−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸
【０４０６】
【化９３】
2013539762.tif 000171
メチル６−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート（０．８３９ｇ、１．７０ｍｍｏｌ、調製番号６からのＩおよび調製番号Ａ．１を用いてのＢを用いて調製した）を、ＭｅＯＨ（１５．４ｍＬ）に加えた。ＮａＯＨ（０．１０２ｇ、２．５４ｍｍｏｌ）の水（１．５４ｍＬ）中溶液を一度に加え、混合物を室温で約１８時間撹拌した。温度を約５０℃に上げた。約１８時間後、混合物を室温に冷却した。溶媒を減圧下に除去した。ＤＣＭ（３０ｍＬ）および水（５ｍＬ）を加えた。水層を１Ｎ  ＨＣｌの水溶液（３ｍＬ）で酸性化した。沈殿物を真空濾過により集めた。有機層を濃縮し、固体沈殿物と合わせた。固体を６：３：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ４ＯＨの混合物に溶解し、シリカゲル（３ｇ）上に吸着させた。残渣を６：３：１ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨで溶離するカラムクロマトグラフィー（４０ｇシリカゲル）により精製した。溶媒を減圧下に除去した。残渣を少量のＭｅＯＨに溶解し、Ｅｔ２Ｏ（３０ｍＬ）を加えることにより生成物を沈殿させた。得られた固体を真空濾過により集め、真空下５０℃にてＰ２Ｏ５で脱水して、（６−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（０．４６３ｇ、５７％）を得た：ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ｃ）Ｒｔ＝２．２４分；ＭＳｍ／ｚ：４８１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４０７】
一般手順ＡＪ：Ｎ−トシルヘテロ芳香族の形成
約−７８から０℃に冷却したフラスコに、任意の順序で有機溶媒（ＤＭＦまたはＴＨＦなど、好ましくはＤＭＦ）およびＮａＨ（鉱油中６０％分散液、１−２当量、好ましくは１．２当量）ならびにヘテロアリール化合物（好ましくは１当量）を仕込む。得られた混合物を約−７８から０℃（好ましくは約０℃）で約１５分から９０分（好ましくは約３０から９０分）撹拌し、続いてＴｓＣｌ（１から２当量、好ましくは１．１当量）を加える。混合物を約−７８から０℃（好ましくは約０から５℃）で約０．５から２時間（好ましくは約１．５時間）および約０から４０℃（好ましくは室温）で約０．５から５時間（好ましくは約３から５時間）撹拌する。混合物に有機溶媒（ＤＣＭまたはＥｔＯＡｃなど）および水を加える。層を分離し、有機溶液を場合によって水および／またはブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４またはＭｇＳＯ４で脱水し、濾過またはデカント除去し、減圧下に濃縮する。
【０４０８】
一般手順ＡＪの例示
調製番号ＡＪ．１：ｔｅｒｔ−ブチル３−トシル−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシレート
【０４０９】
【化９４】
2013539762.tif 000172
フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル６，７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシレート（０．４４ｇ、２．０ｍｍｏｌ、ＷＯ２００９１５８３９４、実施例Ｍ−Ｉｎ−１）およびＤＭＦ（１０ｍＬ）を仕込んだ。混合物を約０℃に冷却し、ＮａＨ（鉱油中６０％分散液、０．０９５ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を約０℃で約２０分間撹拌し、続いてＴｓＣｌ（０．４１ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を約０℃で約９０分間、次いで約室温で約３．５時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（４０ｍＬ）中に注ぎ入れ、水（２０ｍＬ）を加えた。層を分離し、有機溶液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物をＤＣＭ中０から５０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−トシル−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシレート（０．２１ｇ、２８％）を得た：ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ｎ）Ｒｔ＝２．５３分；ＭＳｍ／ｚ：３７８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１０】
一般手順ＡＫ：Ｎ−Ｂｏｃアミンまたはヘテロ芳香族からのＢｏｃ基およびＮ’−トシルヘテロ芳香族からのトシル基の除去
Ｎ−Ｂｏｃ−アミンまたはヘテロ芳香族およびＮ’−トシル−ヘテロ芳香族を含む化合物（好ましくは１当量）の１，４−ジオキサン、ＴＨＦまたはＤＭＥなどの有機溶媒（好ましくは１，４−ジオキサン）中溶液に、ＮａＯＨ、ＫＯＨまたはＮａ２ＣＯ３などの塩基水溶液、好ましくはＮａＯＨ（２から２０当量、好ましくは３から５当量）を加える。混合物を約２５から９０℃（好ましくは約６５℃）で約１から２４時間（好ましくは約４．５時間）撹拌する。温度を室温に調節し、有機溶媒（ＤＣＭまたはＥｔＯＡｃなど）および飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加える。層を分離し、有機溶液を場合によって水および／またはブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４またはＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過またはデカント除去し、減圧下に濃縮する。生成物が有機溶媒から沈殿する場合、この固体を真空濾過により集めることができる。その代わりに、混合物を直接減圧下に濃縮し、精製することができる。
【０４１１】
一般手順ＡＫの例示
［実施例番号ＡＫ．１］
４−（６，７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）−Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン
【０４１２】
【化９５】
2013539762.tif 000173
フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル−６−（４−（３−トシル−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（０．０４０ｇ、０．０６２ｍｍｏｌ、調製番号ＡＪ．１からのＣ、２，４−ジクロロフロ［３，２−ｄ］ピリミジン［ＡｒｋＰｈａｒｍ］を用いてのＡおよび実施例番号３、ステップＢを用いてのＢを用いて調製した）および１，４−ジオキサン（１．０ｍＬ）を仕込んだ。混合物に２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（０．０９４ｍＬ、０．１９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を約６５℃に約４．５時間加熱した。混合物を室温に冷却し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）および飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３ｍＬ）を加えた。層を分離し、固体は水層に残った。固体を真空濾過により集め、真空乾燥器中約６０℃で終夜乾燥して、４−（６，７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）−Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン（０．００８ｇ、３３％）を得た：ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ｃ）Ｒｔ＝１．６０分；ＭＳｍ／ｚ：３８７（Ｍ＋Ｈ）＋。ＳｙｋＩＣ５０＝Ａ
【０４１３】
【表１５】
2013539762.tif 000174
【０４１４】
一般手順ＡＬ：アミノアルコールからの環状カルバメートの形成
ＴＨＦ、ＰｈＨ、ＤＭＦ、ＤＣＭなどの有機溶媒（好ましくはＤＭＦ）中のアミノアルコール（１当量）を含むフラスコに、ＣＤＩ（１から２当量、好ましくは１当量）を加える。混合物を約２５から８０℃（好ましくは約６０から６５℃）で約０．５から２０時間（好ましくは約０．５から２時間）撹拌する。混合物を場合によって真空で濃縮して、標的化合物を得ることができる。その代わりに、混合物を場合によって媒体（シリカゲルまたはＣｅｌｉｔｅ（登録商標）など）を通して濾過し、これを適切な溶媒（ＥｔＯＡｃ、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ、ＭｅＣＮ、ＤＣＭ、Ｅｔ２Ｏ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨなど）で濯ぎ、次いで場合によって真空で濃縮して、残渣を標的化合物として得る。残渣または溶液のいずれかを、場合によって水と有機溶媒（ＥｔＯＡｃ、Ｅｔ２ＯまたはＤＣＭなど）との間で分配できる。有機層を単離し、場合によって任意の順序で水および／または酸（ＨＣｌ、ＡｃＯＨまたはＮＨ４Ｃｌなど）を含む水溶液および／または塩基（ＮａＨＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＯＨ、ＫＯＨまたはＮＨ４ＯＨなど）を含む水溶液および／または無機塩（ＮａＣｌ、Ｎａ２ＳＯ３またはＮａ２Ｓ２Ｏ３など）を含む水溶液で洗浄できる。次いで有機溶液を場合によって乾燥剤（無水ＭｇＳＯ４またはＮａ２ＳＯ４など）で乾燥し、濾過し、真空で濃縮して、標的化合物を得ることができる。
【０４１５】
一般手順ＡＬの例示：
調製番号ＡＬ．１：（４ａＳ，８ａＳ）−７−ベンジルオクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン
【０４１６】
【化９６】
2013539762.tif 000175
フラスコに、（３Ｓ，４Ｓ）−４−（アミノメチル）−１−ベンジルピペリジン−３−オール（１．０ｇ、４．５ｍｍｏｌ、Ｓｕｎｓｈｉｎｅ  Ｌａｂｓ）、ＤＭＦ（１０ｍＬ）およびＣＤＩ（０．７３６ｇ、４．５４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を約６５℃に約４０分間加熱した。混合物にＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を加え、水（３ｘ２０ｍＬ）で洗浄した。水層を合わせ、ＤＣＭ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で濃縮して、（４ａＳ，８ａＳ）−７−ベンジルオクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン（０．７７３ｇ、６９％）を得た：ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ｃ）Ｒｔ＝１．１１分；ＭＳｍ／ｚ：２４７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１７】
一般手順ＡＭ：環状カルバメートのアミノアルコールへの加水分解
有機溶媒（１，４−ジオキサン、ＭｅＯＨまたはＴＨＦ／ＭｅＯＨなど、好ましくはＭｅＯＨ）中の環状カルバメート（好ましくは１当量）を含むフラスコに、塩基水溶液（ＮａＯＨまたはＬｉＯＨ水溶液など、５から４０当量、好ましくは１５から２５当量）を加える。混合物を、約４５から１５０℃（好ましくは７５から１１０℃）で約０．５から２０時間（好ましくは０．５から１２時間）熱的にまたはマイクロ波中約０．５から２時間（好ましくは０．５から１時間）のいずれか、好ましくはマイクロ波中で撹拌する。混合物を場合によって真空で濃縮して、標的化合物を得ることができる。その代わりに、混合物を場合によって媒体（シリカゲルまたはＣｅｌｉｔｅ（登録商標）など）を通して濾過し、これを適切な溶媒（ＥｔＯＡｃ、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ、ＭｅＣＮ、ＤＣＭ、Ｅｔ２Ｏ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨなど）で濯ぎ、次いで場合によって真空で濃縮して、残渣を標的化合物として得る。残渣または溶液のいずれかを、場合によって水と有機溶媒（ＥｔＯＡｃ、Ｅｔ２ＯまたはＤＣＭなど）との間で分配できる。有機層を単離し、場合によって任意の順序で水および／または酸（ＨＣｌ、ＡｃＯＨまたはＮＨ４Ｃｌなど）を含む水溶液および／または塩基（ＮａＨＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＯＨ、ＫＯＨまたはＮＨ４ＯＨなど）を含む水溶液および／または無機塩（ＮａＣｌ、Ｎａ２ＳＯ３またはＮａ２Ｓ２Ｏ３など）を含む水溶液で洗浄できる。次いで有機溶液を場合によって乾燥剤（無水ＭｇＳＯ４またはＮａ２ＳＯ４など）で乾燥し、濾過し、真空で濃縮して、標的化合物を得ることができる。
【０４１８】
一般手順ＡＭの例示：
［実施例番号ＡＭ．１］
４−（アミノメチル）−１−（２−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−イル）ピペリジン−４−オール
【０４１９】
【化９７】
2013539762.tif 000176
バイアルに、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の８−（２−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（０．１００ｇ、０．２３８ｍｍｏｌ、１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン［Ｃｈｅｍｂｒｉｄｇｅ］を用いて２，４−ジクロロフロ［３，２−ｄ］ピリミジン［ＡｒｋＰｈａｒｍ］からのＡ、実施例番号３、ステップＢを用いてのＢおよびＣを用いて調製した）を加えた。次いでＮａＯＨ水溶液（５Ｍ、０．７１５ｍＬ、３．５８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をマイクロ波中約１００℃で約３０分間（３００ｐｓｉ最大圧、２分ランプ、２５０最大ワット）加熱した。ＮａＯＨ水溶液（５Ｍ、０．３５０ｍＬ、１．７５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をマイクロ波中約１２０℃で約４０分間（３００ｐｓｉ最大圧、２分ランプ、２５０最大ワット）加熱した。混合物を濾過し、濾液を氷上で冷却し、形成した沈殿物を濾過により集め、真空乾燥器中約７５℃で約１５時間乾燥して、４−（アミノメチル）−１−（２−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−イル）ピペリジン−４−オール（０．０７ｇ、７５％）を得た：ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ｃ）Ｒｔ＝１．４４分；ＭＳｍ／ｚ：３９４（Ｍ＋Ｈ）＋。ＳｙｋＩＣ５０＝Ａ
【０４２０】
【表１６】
2013539762.tif 000177
2013539762.tif 000178
【０４２１】
一般手順ＡＮ：ベンゾフェノンイミンからのベンジリジンの除去
有機溶媒（ＭｅＯＨまたはＥｔＯＨなど）中のベンゾフェノンイミン（好ましくは１当量）に、Ｐｄ触媒（例えば炭素担持Ｐｄ（ＯＨ）２またはＰｄ／Ｃ；好ましくはＰｄ／Ｃ）（０．０１から０．５当量、好ましくは０．１から０．４当量）を加える。混合物を約２５から６０℃（好ましくは室温）で約１から９６時間（好ましくは約１６時間）Ｈ２雰囲気下約１０から６０ｐｓｉＨ２（好ましくは約１０から２０ｐｓｉ）にて振盪または撹拌する。混合物を室温に調節し、Ｈ２源を除去し、フラスコにＮ２を仕込む。混合物をセライト（登録商標）のパッドを通して濾過し、濾液を減圧下に濃縮して、所望の生成物を得る。
【０４２２】
一般手順ＡＮの例示
調製番号ＡＮ．１：４−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−アミン
【０４２３】
【化９８】
2013539762.tif 000179
Ｎ−（ジフェニルメチレン）−４−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−アミン（０．８０ｇ、２．０ｍｍｏｌ、ジフェニルメタンイミン［ＡｌｆａＡｅｓａｒ］を用いて調製番号ＡＢ．１からのＢを用いて調製した）およびＰｄ／Ｃ（０．０８０ｇ、０．７５２ｍｍｏｌ、１０重量％）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中混合物を、Ｈ２雰囲気下室温で約１６時間撹拌した。混合物をセライト（登録商標）を通して濾過し、濾過ケーキをＭｅＯＨで洗浄した。濾液を濃縮して、４−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−アミン（０．４５ｇ、７４％）を得た：ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ｈ）Ｒｔ＝１．７６分；ＭＳｍ／ｚ：２３２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４２４】
［実施例番号１］
Ｎ４−アリル−Ｎ２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
【０４２５】
【化９９】
2013539762.tif 000180
バイアルに、２−クロロ−Ｎ−シクロプロピルフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．０９ｇ、０．４２９ｍｍｏｌ、調製番号Ａ．１）、４−（メチルスルホニル）アニリン（０．０７７ｇ、０．４５１ｍｍｏｌ、Ｏａｋｗｏｏｄ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（０．０２０ｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（０．０２０ｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．０６２ｇ、０．４５１ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＯＨ（３．５ｍＬ）を仕込んだ。バイアルをアルゴンでパージし、約１００ｏＣで終夜加熱した。混合物をＣＨＣｌ３（約１０ｍＬ）で希釈し、ＳｉＣＯ３  ＳＰＥカートリッジに通し、濃縮した。粗生成物を分取逆相ＨＰＬＣ（表２、方法ａ）により精製して、Ｎ４−アリル−Ｎ２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン（０．０４１ｇ、２７％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．５３（ｓ，１Ｈ）、８．１１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．０２（ｍ，３Ｈ）、７．７２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ）、６．８０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．００（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．１，１０．２，５．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．２２（ｄｄ，Ｊ＝１７．１，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．１１（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．１４（ｄｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．１１（ｓ，３Ｈ）。Ｓｙｋ  ＩＣ５０＝Ｂ。
【０４２６】
［実施例番号２］
Ｎ２−ベンジル−Ｎ４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
【０４２７】
【化１００】
2013539762.tif 000181
ステップＡ：２−クロロ−Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【０４２８】
【化１０１】
2013539762.tif 000182
フラスコに、２−クロロ−Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン、ＴＥＡ（０．２８６ｇ、２．８３ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（５ｍＬ）および５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（０．１７４ｇ、１．４１ｍｍｏｌ、ＷＯ２００７／０９９３２３、１３４頁）を仕込んだ。混合物を約６０℃で約１８時間撹拌し、減圧下に濃縮した。残渣を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、２−クロロ−Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．０４２ｇ、１１％）を得た。ＬＣ／ＭＳ  Ｒｔ＝１．３１分；ＭＳｍ／ｚ２７６．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップＢ：Ｎ２−ベンジル−Ｎ４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
【０４２９】
【化１０２】
2013539762.tif 000183
バイアルに、２−クロロ−Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．２０ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、ベンジルアミン（０．７９ｍＬ、７．３ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（０．０２ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．５０ｇ、３．６ｍｍｏｌ）およびＰｄ２ｄｂａ３（０．０４ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルにｔ−ＢｕＯＨ（３．６ｍＬ）を加え、チューブを密封した。チューブを排気し、窒素で３回パージし、約１００℃で終夜撹拌した。混合物に、さらにベンジルアミン（０．７９ｍＬ、７．３ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（０．０２ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）およびＰｄ２ｄｂａ３（０．０４ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を約１００℃で約２６時間撹拌した。混合物を濾過し、濾過パッドをＤＣＭで洗浄し、次いで溶媒を真空で除去した。粗生成物をシリカゲルカラムに加え、ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ（５０％から１００％勾配）で、続いてＥｔＯＨ／ＤＣＭ中２．０ＭのＮＨ３（２％）で溶離して、Ｎ２−ベンジル−Ｎ４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン（０．０１３ｇ、５％）を得た。ＬＣ／ＭＳ  Ｒｔ＝１．３０分；ＭＳｍ／ｚ３４７．２９（Ｍ＋Ｈ）＋。ＳｙｋＩＣ５０＝Ｂ。
【０４３０】
［実施例番号３］
Ｎ４−シクロプロピル−Ｎ２−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
【０４３１】
【化１０３】
2013539762.tif 000184
【０４３２】
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル−６−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート
【０４３３】
【化１０４】
2013539762.tif 000185
フラスコに、３−メチル−６−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（５．００ｇ、２８．２ｍｍｏｌ、ＡｒｋＰｈａｒｍ）、ＴＥＡ（３．９３ｍＬ、２８．２ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．３４５ｇ、２．８２ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（２８２ｍＬ）を加えた。Ｂｏｃ２Ｏ（６．４７ｇ、２９．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で約８日間撹拌した。混合物を１Ｎ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）で洗浄し、層を分離した。水層をＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、ほとんどのＤＣＭを除去し、懸濁液が残った。ヘプタン（１００ｍＬ）を加え、混合物を約５０ｍＬに濃縮して出来る限りのＤＣＭを除去した。得られた沈殿物を真空濾過により集め、ヘプタン（１５ｍＬ）で洗浄して、ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル−６−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（７．４ｇ、９５％）を得た：ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ｃ）Ｒｔ＝２．６２分；ＭＳｍ／ｚ：２７８（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．８２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．１２−８．０８（ｍ，１Ｈ）、２．５８（ｓ，３Ｈ）、１．６５（ｓ，９Ｈ）。
【０４３４】
ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル６−アミノ−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート
【０４３５】
【化１０５】
2013539762.tif 000186
ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル−６−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（７．４０ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（５３４ｍＬ）に溶解した。溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０重量％、１．４２ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＨ２でフラッシュし、Ｈ２雰囲気下大気圧にて室温で約６時間置いた。混合物をセライト（登録商標）を通して濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。溶媒を減圧下に除去した。残渣を２０−８０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶離するカラムクロマトグラフィー（１２０ｇシリカゲル）により精製して、固体を得た。固体をＤＣＭ（２０ｍＬ）に再度溶解し、ヘプタン（５０ｍＬ）を加えた。混合物を濃縮して、ＤＣＭを除去した。得られた沈殿物を真空濾過により集め、ヘプタン（２０ｍＬ）で洗浄して、ｔｅｒｔ−ブチル６−アミノ−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（４．５７ｇ、６９％）を得た：ＬＣＭＳ（表２、方法ｃ）Ｒｔ＝１．８１分；ＭＳｍ／ｚ：２４８（Ｍ＋Ｈ）＋、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．３６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．７１（ｄ，Ｊ＝１９．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．３３（ｓ，３Ｈ）、１．５８（ｓ，９Ｈ）。
【０４３６】
ステップＣ：２−クロロ−Ｎ−シクロプロピルフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【０４３７】
【化１０６】
2013539762.tif 000187
２，４−ジクロロフロ［３，２−ｄ］ピリミジン（３０ｇ、１５９ｍｍｏｌ、ＡｒｋＰｈａｒｍ）を１，４−ジオキサン（３３０ｍＬ）中で撹拌した。ＴＥＡ（２６．５ｍＬ、１９０ｍｍｏｌ）およびシクロプロピルアミン（１２．２ｍＬ、１７５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４００ｍＬ）で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。残渣を水（４００ｍＬ）に懸濁し、室温で約１時間撹拌した。懸濁液を濾過し、固体を真空乾燥器中約７０℃で終夜乾燥して、２−クロロ−Ｎ−シクロプロピルフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン（３１．９ｇ、９６％）を得た；ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ｃ）Ｒｔ＝１．５８分；ＭＳｍ／ｚ：２１０（Ｍ＋Ｈ）＋、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．７７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．７９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．５７−５．５０（ｍ，１Ｈ）、３．１２−３．０１（ｍ，１Ｈ）、１．０２−０．８８（ｍ，２Ｈ）、０．７７−０．６５（ｍ，２Ｈ）。
【０４３８】
ステップＤ：ｔｅｒｔ−ブチル６−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート
【０４３９】
【化１０７】
2013539762.tif 000188
フラスコ中、ＲｕＰｈｏｓ（３．６３ｇ、７．７９ｍｍｏｌ）およびＰｄ２ｄｂａ３（３．５６ｇ、３．８９ｍｍｏｌ）をｔ−ＡｍＯＨ（１００ｍＬ）に合わせた。溶液中にＮ２を吹き込むことにより混合物を脱気した。混合物を約６０℃に約３０分間加熱した。次いでＣｓ２ＣＯ３（３８．３ｇ、１１７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル６−アミノ−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（１６．０ｇ、６４．９ｍｍｏｌ）および２−クロロ−Ｎ−シクロプロピルフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１３．６ｇ、６４．９ｍｍｏｌ）を一度に加えた。混合物にｔ−ＡｍＯＨ（２００ｍＬ）を加え、混合物を真空下に置き、Ｎ２でパージし、次いで約７５℃で約１５時間撹拌した。混合物をセライト（登録商標）のプラグを通して濾過した。濾液を濃縮し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）に再度溶解した。混合物をカラムクロマトグラフィー（３３０ｇシリカゲル上３０分かけてＤＣＭ中０−２．５％ＭｅＯＨ）により精製して、固体を得た。固体をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解し、室温で約１０分後、濃厚沈殿物が生成し、これを濾取した。固体をＤＣＭ（２５ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥器中約７０℃で約１２時間乾燥して、ｔｅｒｔ−ブチル６−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（１２．５ｇ、４６％）を得た；ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ｃ）Ｒｔ＝２．２９分；ＭＳｍ／ｚ：４２１（Ｍ＋Ｈ）＋、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．７６（ｓ，１Ｈ）、７．６４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２６（ｓ，１Ｈ）、６．６７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．２９（ｓ，１Ｈ）、３．２０−３．１２（ｍ，１Ｈ）、２．５５（ｓ，３Ｈ）、１．７２（ｓ，９Ｈ）、０．９９−０．９１（ｍ，２Ｈ）、０．７１−０．６４（ｍ，２Ｈ）。
【０４４０】
ステップＥ：Ｎ４−シクロプロピル−Ｎ２−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
【０４４１】
【化１０８】
2013539762.tif 000189
フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル６−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（１２．５ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（２７０ｍＬ）およびＴＦＡ（４５．８ｍＬ、５９５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を約４時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）に溶解した。得られた溶液を撹拌したＮａＨＣＯ３水溶液（１０重量％、１０００ｍＬ）中に加え、混合物を約１時間撹拌した。得られた懸濁液を濾過した。固体に熱水（６０℃、１０００ｍＬ）を加え、混合物を約４５分間撹拌し、次いで濾過した。次いで固体をフラスコ中ＤＣＭ（２７０ｍＬ）とＭｅＯＨ（３０ｍＬ）との混合物に加え、混合物を加熱還流し、次いで透明溶液が生成するまで、さらにＭｅＯＨ（２５ｍＬ）を約４５分間かけて少しずつ加えた。溶液を熱時濾過した。濾液を氷浴中約１時間冷却した。次いで混合物を濾過して、所望の生成物（６ｇ）を得た。濾液をシリカゲル（１５ｇ、２００−４００メッシュサイズ）と合わせ、濃縮して、自由に流動する粉体を得た。物質をカラムクロマトグラフィー（３５分かけてＤＣＭ中０−３％ＭｅＯＨ；１２０ｇシリカゲル）により精製して、さらに生成物（２．２ｇ）を得た。生成物の２バッチを合わせて、Ｎ４−シクロプロピル−Ｎ２−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン（８．２ｇ、８６％）を得た；ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ｃ）Ｒｔ＝１．６１分；ＭＳｍ／ｚ：３２１（Ｍ＋Ｈ）＋、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．２４（ｓ，１Ｈ）、９．０４（ｓ，１Ｈ）、８．４４（ｓ，１Ｈ）、８．０６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．８３（ｓ，１Ｈ）、７．４６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．７５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．００（ｔｄ，Ｊ＝７．１，３．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．４１（ｓ，３Ｈ）、０．９０−０．８３（ｍ，２Ｈ）、０．６８−０．６１（ｍ，２Ｈ）。Ｓｙｋ  ＩＣ５０＝Ａ。
【０４４２】
［実施例番号４］
（Ｚ）−Ｎ’−ヒドロキシ−１−（２−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキシミドアミド
【０４４３】
【化１０９】
2013539762.tif 000190
【０４４４】
ステップＡ：１−（２−クロロフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボニトリル
【０４４５】
【化１１０】
2013539762.tif 000191
２，４−ジクロロフロ［３，２−ｄ］ピリミジン（０．４０ｇ、２．１ｍｍｏｌ、ＡｒｋＰｈａｒｍ）、ピペリジン−４−カルボニトリル（０．２３ｇ、２．１ｍｍｏｌ、Ｏａｋｗｏｏｄ）およびＴＥＡ（０．５９ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中混合物を、約２５℃で約１２時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、水（５ｍＬ）およびＤＣＭ（１０ｍＬ）を残渣に加えた。層を分離し、有機溶液を減圧下に濃縮して、１−（２−クロロフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボニトリル（０．５０ｇ、９０％）を得た：ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ｌ）Ｒｔ＝０．７６分；ＭＳｍ／ｚ：２６３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４４６】
ステップＢ：１−（２−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボニトリル
【０４４７】
【化１１１】
2013539762.tif 000192
Ｋ２ＣＯ３（０．０５２ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（０．０１７ｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）、３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−アミン（０．０２８ｇ、０．１９ｍｍｏｌ、Ａｄｖａｎｃｅｄ  ＣｈｅｍＢｌｏｃｋｓ）、１−（２−クロロフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボニトリル（０．０５０ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）およびＸ−ｐｈｏｓ（０．０１８ｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中混合物を、約１００℃で約１２時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を分取−ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ２０：１）により精製して、１−（２−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボニトリル（０．０２０ｇ、２８％）を得た：ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ｌ）Ｒｔ＝０．６３分；ＭＳｍ／ｚ：３７４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４４８】
ステップＣ：Ｎ’−ヒドロキシ−１−（２−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキシミドアミド
【０４４９】
【化１１２】
2013539762.tif 000193
１−（２−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボニトリル（０．０８２ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．０６１ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（０．１５ｇ、１．７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中混合物を、約７０℃で約１２０時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を分取ＨＰＬＣ（表２、方法ｐ）により精製して、Ｎ’−ヒドロキシ−１−（２−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキシミドアミド（０．０２０ｇ、２２％）を得た：ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ｈ）Ｒｔ＝１．６６分；ＭＳｍ／ｚ：４０７（Ｍ＋Ｈ）＋。ＳｙｋＩＣ５０＝Ｂ
【０４５０】
［実施例番号５］
Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−（２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン
【０４５１】
【化１１３】
2013539762.tif 000194
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル８−（２−クロロフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−カルボキシレート
【０４５２】
【化１１４】
2013539762.tif 000195
ｔｅｒｔ−ブチル２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−カルボキシレート（０．８３ｇ、３．４ｍｍｏｌ、Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ）、２，４−ジクロロフロ［３，２−ｄ］ピリミジン（０．６５ｇ、３．４ｍｍｏｌ、ＡｒｋＰｈａｒｍ）およびＴＥＡ（０．９６ｍＬ、６．９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３５ｍＬ）中混合物を、約２５℃で約１２時間撹拌した。水（４ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）を加え、層を分離した。有機層を減圧下に濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル８−（２−クロロフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−カルボキシレート（１．２５ｇ、５５％）を得た：ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ｆ）Ｒｔ＝２．１２分；ＭＳｍ／ｚ：３９３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４５３】
ステップＢ：３−メチル−６−ニトロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール
【０４５４】
【化１１５】
2013539762.tif 000196
フラスコに、ＮａＨ（鉱油中６０％分散液、０．３２５ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（４０ｍＬ）を仕込んだ。混合物を約０℃に冷却し、続いて３−メチル−６−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（２．００ｇ、１１．３ｍｍｏｌ、ＡｒｋＰｈａｒｍ）を加えた。混合物を約３０分間撹拌し、続いてＳＥＭＣｌ（２．２６ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温に加温し、約１２時間撹拌した。水（５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）を加え、層を分離した。有機層を減圧下に濃縮して、３−メチル−６−ニトロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール（３．２ｇ、９１％）を得た：ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ｆ）Ｒｔ＝２．１８分；ＭＳｍ／ｚ：３０８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４５５】
ステップＣ：３−メチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール−６−アミン
【０４５６】
【化１１６】
2013539762.tif 000197
３−メチル−６−ニトロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール（２．３７ｇ、７．７０ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１０重量％）（０．０８２ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３５ｍＬ）中溶液をＨ２雰囲気下約２５℃で約１２時間撹拌した。水素源を除去し、フラスコをＮ２でパージした。触媒を濾過により除去し、濾液を濃縮して、３−メチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール−６−アミン（１．９ｇ、８４％）を得た：ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ｈ）Ｒｔ＝２．０９分；ＭＳｍ／ｚ：２７８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４５７】
ステップＤ：ｔｅｒｔ−ブチル８−（２−（３−メチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−カルボキシレート
【０４５８】
【化１１７】
2013539762.tif 000198
ｔｅｒｔ−ブチル８−（２−クロロフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−カルボキシレート（０．２０ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、３−メチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール−６−アミン（０．２１ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（０．０４７ｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．１４ｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびＸ−Ｐｈｏｓ（０．０４８ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中混合物を、約１１０℃で約６時間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２０：１）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル８−（２−（３−メチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−カルボキシレート（０．２１ｇ、６５％）を得た：ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ｈ）Ｒｔ＝２．６２分；ＭＳｍ／ｚ：６３４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４５９】
ステップＥ：Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−（２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン
【０４６０】
【化１１８】
2013539762.tif 000199
フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル８−（２−（３−メチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−カルボキシレート（０．２１ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（８ｍＬ）を仕込んだ。ＴＦＡ（２ｍＬ）を加え、溶液を室温で終夜撹拌した。混合物を減圧下に濃縮し、分取ＨＰＬＣ（表２、方法ｑ）により精製して、Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−（２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン（０．０４０ｇ、３０％）を得た：ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ｈ）Ｒｔ＝１．６１分；ＭＳｍ／ｚ：４０４（Ｍ＋Ｈ）＋。ＳｙｋＩＣ５０＝Ａ
【０４６１】
［実施例番号６］
７−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
【０４６２】
【化１１９】
2013539762.tif 000200
ステップＡ：３−（２，４−ジニトロフェニル）−２−メチルプロパン酸
【０４６３】
【化１２０】
2013539762.tif 000201
２−メチル−３−フェニルプロパン酸（１．０ｇ、６．１ｍｍｏｌ）をＨ２ＳＯ４（５ｍＬ）に溶解し、約−１５℃に冷却した。温度を−１５℃以下に維持しながら、濃ＨＮＯ３（１．００ｍＬ、１５．２ｍｍｏｌ）を注射器を通して滴下添加した。次いで混合物を室温に加温し、約２時間撹拌した。混合物を氷水（３０ｍＬ）中に注ぎ入れ、生成物をＥｔＯＡｃ（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、３−（２，４−ジニトロフェニル）−２−メチルプロパン酸（１．６ｇ、８３％）を得た：ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ｆ）Ｒｔ＝２．１０分；ＭＳｍ／ｚ：２５５（Ｍ−Ｈ）−。
【０４６４】
ステップＢ：メチル３−（２，４−ジニトロフェニル）−２−メチルプロパノエート
【０４６５】
【化１２１】
2013539762.tif 000202
３−（２，４−ジニトロフェニル）−２−メチルプロパン酸（１．６ｇ、５．０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中溶液に、Ｈ２ＳＯ４（０．８５ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を終夜加熱還流した。溶媒を減圧下に除去し、残渣をＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶解した。有機溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、層を分離した。有機溶液を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。有機溶液を５：１石油エーテル／ＥｔＯＡｃで溶離する分取ＴＬＣ（１．０ｍｍプレート）により直接精製して、メチル３−（２，４−ジニトロフェニル）−２−メチルプロパノエート（１．１ｇ、８１％）を得た：ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ｆ）Ｒｔ＝１．９５分；ＭＳｍ／ｚ：２６７（Ｍ−Ｈ）−。
【０４６６】
ステップＣ：７−アミノ−３−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
【０４６７】
【化１２２】
2013539762.tif 000203
フラスコに、メチル３−（２，４−ジニトロフェニル）−２−メチルプロパノエート（１．１ｇ、４．１ｍｍｏｌ）、炭素担持１０重量％Ｐｄ（０．２５ｇ、２．３ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＯＨ（１５ｍＬ）を仕込んだ。混合物をＨ２で３回脱気し、約５０℃で約７２時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮して、７−アミノ−３−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（０．７０ｇ、９２％）を得た：ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ｇ）Ｒｔ＝１．０４分；ＭＳｍ／ｚ：１７７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４６８】
ステップＤ：７−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
【０４６９】
【化１２３】
2013539762.tif 000204
フラスコに、１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の２−クロロ−Ｎ−シクロプロピルフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．３８ｇ、１．８ｍｍｏｌ、実施例番号３、ステップＣ）、７−アミノ−３−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（０．３０ｇ、１．７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．３８ｇ、２．７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（０．１７ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびＸ−Ｐｈｏｓ（０．１７ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を仕込んだ。フラスコを排気し、Ｎ２（３回）でパージし、混合物を約１００℃に終夜加熱した。混合物を室温に冷却し、減圧下に濃縮して残渣にした。残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１２：１）で溶離する分取ＴＬＣ（１．０ｍｍプレート）により精製した。得られた生成物を分取ＨＰＬＣ（表２、方法ｒ）によりさらに精製して、７−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（０．１５ｇ、２４％）を得た：ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ｇ）Ｒｔ＝１．０４分；ＭＳｍ／ｚ：１７７（Ｍ＋Ｈ）＋。ＳｙｋＩＣ５０＝Ａ
【０４７０】
［実施例番号７］
７−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
【０４７１】
【化１２４】
2013539762.tif 000205
フラスコに２−メチル−２−ブタノール（１４０ｍＬ）を仕込み、溶媒をＮ２で約１５分間パージした。溶媒に、２−クロロ−Ｎ−シクロプロピルフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン（６．５ｇ、３１ｍｍｏｌ、実施例番号３、ステップＣ）、７−アミノ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（５．０３ｇ、３１．０ｍｍｏｌ、Ａｓｔａｔｅｃｈ）およびＫ２ＣＯ３（８．５７ｇ、６２．０ｍｍｏｌ）を加えた。フラスコをＮ２（３回）でパージし、続いてＸ−Ｐｈｏｓ（２．０７ｇ、４．３４ｍｍｏｌ）およびＰｄ２ｄｂａ３（１．９９ｇ、２．１７ｍｍｏｌ）を加えた。フラスコを再度Ｎ２（２回）でパージし、混合物を約７８℃に約２４時間加熱した。混合物を室温に冷却し、セライト（登録商標）のパッドを通して濾過した。濾過パッドをＤＣＭ（約９００ｍＬ）で洗浄し、合わせた濾液を減圧下に濃縮して初期容量の約１／２にした。混合物をＤＣＭ（２００ｍＬ）に溶解し、水（１００ｍＬ）で洗浄した。層を分離し、有機溶液を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して約１／５容量にした。さらにＤＣＭ／ＭｅＯＨ（３：１、１００ｍＬ）をシリカゲル（約２５ｇ、２００−４００メッシュ、６０Å）と共に加え、溶媒を減圧下に除去した。粗生成物を、約２０分かけてＤＣＭ中０．５から２．５％ＭｅＯＨ、１５分かけてＤＣＭ中２．５から３．５％ＭｅＯＨ、および約２５分間ＤＣＭ中３．５％ＭｅＯＨでの定組成で溶離するシリカゲルクロマトグラフィー（２２０ｇ）により精製した。生成物を含むフラクションを合わせ、減圧下に濃縮して固体を得、これをＭｅＯＨ（約３０ｍＬ）で摩砕した。固体を真空濾過により集めて、７−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（３．２ｇ、３１％）を得た：ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ｃ）Ｒｔ＝１．７１分；ＭＳｍ／ｚ：３３６（Ｍ＋Ｈ）＋。ＳｙｋＩＣ５０＝Ａ
【０４７２】
［実施例番号８］
８−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２（３Ｈ）−オン
【０４７３】
【化１２５】
2013539762.tif 000206
フラスコに、２−クロロ−Ｎ−シクロプロピルフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．５０ｇ、２．３８５ｍｍｏｌ、実施例番号３、ステップＣ）、８−アミノ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２（３Ｈ）−オン（０．４２０ｇ、２．３８５ｍｍｏｌ、Ａｓｔａｔｅｃｈ）、Ｋ２ＣＯ３（０．９８９ｇ、７．１６ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＯＨ（９ｍＬ）を仕込んだ。フラスコをＮ２で１０分間パージした。Ｐｄ２ｄｂａ３（０．１５３ｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）およびＸ−Ｐｈｏｓ（０．１５９ｇ、０．３３４ｍｍｏｌ）を加えた。フラスコをＮ２で５分間再度パージし、混合物を約８５℃に約１８時間加熱した。混合物を室温に冷却した。混合物をＤＣＭ（２００ｍＬ）と水（２００ｍＬ）との間で分配し、水層をＤＣＭ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を減圧下に濃縮した。得られた残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に懸濁し、摩砕した。懸濁液を濾過し、固体を集め、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄した。固体をＤＣＭ（１００ｍＬ）とＭｅＯＨ（１０ｍＬ）との混合物溶媒に懸濁し、濾過して灰色固体を得、これを分取逆相ＨＰＬＣ（表２、方法ｖ）により精製した。フラクションを集め、次いでほとんどのＭｅＣＮを減圧下に除去し、得られた懸濁液を濾過し、固体を集めて、８−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２（３Ｈ）−オン（０．３３８ｇ、４０％）を得た：ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ｃ）Ｒｔ＝１．８０分；ＭＳｍ／ｚ：３５０（Ｍ＋Ｈ）＋。ＳｙｋＩＣ５０＝Ａ
【０４７４】
［実施例番号９］
（３Ｓ，４Ｓ）−４−（アミノメチル）−１−（２−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−オール
【０４７５】
【化１２６】
2013539762.tif 000207
バイアルに、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−メチル−６−（４−（（４ａＳ，８ａＳ）−２−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｅ］［１，３］オキサジン−７（３Ｈ，８Ｈ，８ａＨ）−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（０．３６７ｇ、０．７０６ｍｍｏｌ、（３Ｓ，４Ｓ）−４−（アミノメチル）−１−ベンジルピペリジン−３−オール［Ｓｕｎｓｈｉｎｅ  Ｌａｂｓ］からのＡＬ、Ｇ、２，４−ジクロロフロ［３，２−ｄ］ピリミジン［ＡｒｋＰｈａｒｍ］を用いてのＡおよび実施例番号３、ステップＢを用いてのＢを用いて調製した）を加えた。ＮａＯＨ水溶液（５Ｍ、２．８３ｍＬ、１４．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を約８０℃で約３時間加熱した。得られた懸濁液を濾過した。得られた沈殿物を廃棄した。濾液中に沈殿物が観察され、沈殿物を濾過により集め、乾燥して、（３Ｓ，４Ｓ）−４−（アミノメチル）−１−（２−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−オール（０．１４ｇ、５０％）を得た：ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ｎ）Ｒｔ＝１．１６分；ＭＳｍ／ｚ：３９４（Ｍ＋Ｈ）＋。ＳｙｋＩＣ５０＝Ａ
【０４７６】
［実施例番号１０］
６−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン
【０４７７】
【化１２７】
2013539762.tif 000208
フラスコに、２−クロロ−Ｎ−シクロプロピルフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン（７．８２ｇ、３７．３ｍｍｏｌ）、６−アミノ−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（８．６０ｇ、４４．７ｍｍｏｌ、実施例番号３、ステップＣ）、Ｋ２ＣＯ３（６．１８ｇ、４４．７ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＯＨ（２４９ｍＬ）を加えた。混合物に、Ｐｄ２ｄｂａ３（２．０５ｇ、２．２４ｍｍｏｌ）およびＸ−Ｐｈｏｓ（２．１３ｇ、４．４７ｍｍｏｌ）を加えた。フラスコを脱気し、Ｎ２で３回ベントした。混合物を約８５℃に加熱し、終夜撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（７００ｍＬ）で希釈し、水（７００ｍＬ）で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、セライト（登録商標）のパッドを通して濾過し、真空で濃縮した。物質を３０から１００％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭの勾配を用いるカラムクロマトグラフィー（３００ｇシリカゲル）により精製した。物質を３０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ（１５０ｍＬ）に懸濁し、撹拌しながら約７７℃に加熱した。ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）を、透明溶液になるまで加熱された溶液に徐々に加えた。混合物を約１時間撹拌し、次いで室温に冷却した。形成した沈殿物を濾過により集めて、固体を得た。母液を冷蔵庫中に終夜置き、得られた沈殿物を濾過により集めて、第２のバッチの生成物を得た。２つの固体を合わせた。次いで物質をＤＣＭに懸濁し、濾過した。沈殿物を真空乾燥器中約７０℃で約１８時間乾燥した。次いで物質を乳鉢と乳棒を用いて粉砕し、真空乾燥器中約８０℃で約１６時間乾燥した。物質をＩＰＡ（２００ｍＬ）に溶解し、懸濁液を撹拌しながら約５０℃に約２時間加熱した。混合物を室温にし、濾過した。沈殿物を真空乾燥器中約８０℃で約１６時間乾燥した。物質をＭｅＯＨ（２００ｍＬ）に溶解し、減圧下に蒸発させた。残渣を真空乾燥器中約８０℃で約１６時間乾燥した。物質を水（２００ｍＬ）に懸濁し、約１０分間超音波処理し、次いで約１時間激しく撹拌した。混合物を濾過し、沈殿物を真空乾燥器中約８０℃で約２０時間乾燥して、６−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（５．０ｇ、３７％）を得た：ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ｃ）Ｒｔ＝１．８７分；ＭＳｍ／ｚ：３６６（Ｍ＋Ｈ）＋。ＳｙｋＩＣ５０＝Ａ
【０４７８】
［実施例番号１１］
６−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン
【０４７９】
【化１２８】
2013539762.tif 000209
フラスコに、２−クロロ−Ｎ−シクロプロピルフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．４５ｇ、２．１４ｍｍｏｌ、実施例番号３、ステップＣ）、６−アミノ−３，３−ジメチルインドリン−２−オン（０．３７８ｇ、２．１４ｍｍｏｌ、Ａｓｔａｔｅｃｈ）、Ｋ２ＣＯ３（０．８９ｇ、６．４４ｍｍｏｌ）およびｔ−ＡｍＯＨ（５ｍＬ）を加えた。混合物にＰｄ２ｄｂａ３（０．１１８ｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）およびＸ−Ｐｈｏｓ（０．１２３ｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を約１００℃に加熱し、約１５時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を０から７０％の１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（ＥｔＯＨ中２Ｍの１．５％ＮＨ３を含む）およびＤＣＭ（２５ｇシリカゲル）で溶離するカラムクロマトグラフィーにより直接精製した。次いで物質を真空乾燥器中約６５℃で約４８時間乾燥した。次いで固体をＥｔ２Ｏ（５ｍＬ）に懸濁し、２分間超音波処理し、濾過した。固体を真空乾燥器中約８０℃で約１６時間乾燥して、６−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン（０．１９５ｇ、２６％）を得た：ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ｃ）Ｒｔ＝１．８１分；ＭＳｍ／ｚ：３５０（Ｍ＋Ｈ）＋。ＳｙｋＩＣ５０＝Ａ
【０４８０】
［実施例番号１２］
４−（４−（アミノメチル）−４−メチルピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン
【０４８１】
【化１２９】
2013539762.tif 000210
ｔｅｒｔ−ブチル６−（４−（４−（（ベンジルオキシカルボニルアミノ）メチル）−４−メチルピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（０．１３ｇ、０．２１３ｍｍｏｌ、（ベンジル（４−メチルピペリジン−４−イル）メチルカルバメート［ＵＳ６，１４０，３３３実施例３ステップ５］を用いて２，４−ジクロロフロ［３，２−ｄ］ピリミジン［ＡｒｋＰｈａｒｍ］からのＡ）、ｔｅｒｔ−ブチル６−アミノ−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート［Ｆｒｏｎｔｉｅｒ］を用いてのＢおよびＣを用いて調製した）のＡｃＯＨ（３ｍＬ）中混合物に、ＨＢｒ（１ｍＬ）を加えた。混合物を約４０℃で約８時間撹拌した。水（３０ｍＬ）を加え、混合物をＤＣＭ（４ｘ２０ｍＬ）で抽出した。混合物を真空で濃縮して、４−（４−（アミノメチル）−４−メチルピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン（０．０１５ｇ、１９％）を得た：ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ｈ）Ｒｔ＝１．７２分；ＭＳｍ／ｚ：３７８（Ｍ＋Ｈ）＋。ＳｙｋＩＣ５０＝Ａ
【０４８２】
［実施例番号１３］
Ｎ２−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−Ｎ４−（２，２，２−トリフルオロエチル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
【０４８３】
【化１３０】
2013539762.tif 000211
ステップＡ：６−ニトロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール
【０４８４】
【化１３１】
2013539762.tif 000212
フラスコに、ＮａＨ（４．９０ｇ、１２３ｍｍｏｌ）（ＴＣＩ）およびＴＨＦ（１００ｍＬ）を加えた。６−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（１０ｇ、６１．３ｍｍｏｌ）を、撹拌しながら約０℃で一度に加えた。混合物を約０℃で約２０分間撹拌した。ＳＥＭＣｌ（１３．２９ｇ、８０ｍｍｏｌ）を混合物にゆっくり加えた。混合物を約０℃で約１時間撹拌し、次いで室温に約３時間加温した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で希釈した。水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１０：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、６−ニトロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール（１６ｇ、８９％）を得た：ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ｌ）Ｒｔ＝１．０３分。
【０４８５】
ステップＢ：１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール−６−アミン
【０４８６】
【化１３２】
2013539762.tif 000213
６−ニトロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール（１９．２ｇ、６５．４ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１０重量％、１．９２０ｇ）を、ＭｅＯＨ（６０ｍＬ）中で合わせた。混合物をＨ２雰囲気下周囲圧力および室温で約１８時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１０：１Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール−６−アミン（１２．３ｇ、７１％）を得た：ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ｈ）Ｒｔ＝２．０９分；ＭＳｍ／ｚ：２６４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４８７】
ステップＣ：２−クロロ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【０４８８】
【化１３３】
2013539762.tif 000214
フラスコに、２，４−ジクロロフロ［３，２−ｄ］ピリミジン（０．８０ｇ、４．２３ｍｍｏｌ、ＡｒｋＰｈａｒｍ）およびＤＭＦ（３．０ｍＬ）を加えた。２，２，２−トリフルオロエタンアミン（１．０５ｇ、１０．５８ｍｍｏｌ、Ａｃｒｏｓ）を加えた。混合物をマイクロ波中約１２０℃で約１５分間加熱した。混合物をＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈した。混合物を水（３ｘ２５ｍＬ）で洗浄した。合わせた水層をＥｔ２Ｏ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空で濃縮した。残渣を無溶媒で移し、３：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶離する分取ＴＬＣにより精製して、２−クロロ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．７６ｇ、７１％）を得た：ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ｈ）Ｒｔ＝１．８５分；ＭＳｍ／ｚ：２５２、２５４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４８９】
ステップＤ：Ｎ４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−Ｎ２−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
【０４９０】
【化１３４】
2013539762.tif 000215
２−クロロ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１．５６ｇ、６．２０ｍｍｏｌ）および１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール−６−アミン（１．７９７ｇ、６．８２ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解した。ＲｕＰｈｏｓ（０．２９６ｇ、０．６２０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（０．５６８ｇ、０．６２０ｍｍｏｌ、Ａｌｆａ）およびＫ２ＣＯ３（１．７１４ｇ、１２．４０ｍｍｏｌ）を加えた。チューブを排気し、Ｎ２（３回）でパージし、混合物を約１１０℃で約５時間加熱した。混合物を室温に冷却し、濾過した。濾過ケーキをＤＣＭ（３ｘ２５ｍＬ）で洗浄した。濾液を飽和ＮａＣｌ水溶液（３ｘ２０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、Ｎ４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−Ｎ２−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン（２．２２ｇ、７５％）を得た：ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ｈ）Ｒｔ＝２．２６分；ＭＳｍ／ｚ：４７９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４９１】
ステップＥ：Ｎ２−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−Ｎ４−（２，２，２−トリフルオロエチル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
【０４９２】
【化１３５】
2013539762.tif 000216
Ｎ４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−Ｎ２−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン（１．０８ｇ、２．２５７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１５ｍＬ）に溶解した。ＴＦＡ（１０ｍＬ、１３０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を約３０℃で約６時間撹拌した。混合物を真空で濃縮した。残渣をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、ｐＨを濃ＮＨ４ＯＨで約ｐＨ＝９．０に調節した。溶媒を減圧下に除去し、得られた混合物を分取−ＨＰＬＣ（表２、方法ｗ）により精製して、Ｎ２−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−Ｎ４−（２，２，２−トリフルオロエチル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン（０．１５ｇ、１９％）を得た：ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ｈ）Ｒｔ＝１．７９分；ＭＳｍ／ｚ：３４９（Ｍ＋Ｈ）＋。ＳｙｋＩＣ５０＝Ａ
【０４９３】
［実施例番号１４］
７−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンのキラル分離
【０４９４】
【化１３６】
2013539762.tif 000217
実施例６にて調製した通りに７−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンを、キラルＳＦＣ（表３、方法２）を用いて単一エナンチオマーに分離して、（Ｓ）−７−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（０．１２８ｇ、２７％）を得た：ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ｈ）Ｒｔ＝１．８９分；ＭＳｍ／ｚ：３５０（Ｍ＋Ｈ）＋；キラルＨＰＬＣ（表２、方法３）Ｒｔ＝３．８２分。ＳｙｋＩＣ５０＝Ａ。（Ｒ）−７−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（０．１６ｇ、３６％）：ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ｈ）Ｒｔ＝１．８９分；ＭＳｍ／ｚ：３５０（Ｍ＋Ｈ）＋；キラルＨＰＬＣ（表２、方法３）Ｒｔ＝４．４７分。ＳｙｋＩＣ５０＝Ａ
【０４９５】
［実施例番号１５］
Ｎ４−シクロプロピル−Ｎ２−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
【０４９６】
【化１３７】
2013539762.tif 000218
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル６−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート
【０４９７】
【化１３８】
2013539762.tif 000219
フラスコに、２−クロロ−Ｎ−シクロプロピルフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１０．５ｇ、５０．１ｍｍｏｌ、実施例番号３、ステップＣ）、ｔｅｒｔ−ブチル６−アミノ−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（１４．０２ｇ、６０．１ｍｍｏｌ、Ｆｒｏｎｔｉｅｒ）、Ｋ２ＣＯ３（８．３１ｇ、６０．１ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＯＨ（３３４ｍＬ）を加えた。反応容器を真空下にパージし、Ｎ２で３回ベントした。混合物にＰｄ２ｄｂａ３（２．７５ｇ、３．０１ｍｍｏｌ）およびＸ−Ｐｈｏｓ（２．８７ｇ、６．０１ｍｍｏｌ）を加えた。反応容器を真空下にパージし、Ｎ２でベントした。混合物を約８５℃に約３日間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃ（１０００ｍＬ）で希釈し、水（１０００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、セライト（登録商標）のパッドを通して濾過し、真空で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（３００ｇシリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ１：０から１０：１）により精製して、固体を得た。物質をカラムクロマトグラフィー（３００ｇシリカゲル、ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ１：０から０：１）によりさらに精製して、ｔｅｒｔ−ブチル６−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（９．７８ｇ、４８％）を得た：ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ｕ）Ｒｔ＝１．４８分；ＭＳｍ／ｚ：４０７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４９８】
ステップＢ：Ｎ４−シクロプロピル−Ｎ２−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
【０４９９】
【化１３９】
2013539762.tif 000220
フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル６−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（９．７８ｇ、２４．１ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（１２０ｍＬ）およびＴＦＡ（１８．５ｍＬ、２４１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で約１８時間撹拌した。混合物を真空で濃縮した。得られた固体をＤＣＭ（１００ｍＬ）に懸濁し、超音波処理し、室温で約１時間撹拌した。固体を真空濾過により集め、真空下に約７０℃で終夜乾燥して、Ｎ４−シクロプロピル−Ｎ２−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミンジ−トリフルオロ酢酸塩（４．３８ｇ、３４％）を固体として得た：ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ｕ）Ｒｔ＝１．２９分；ＭＳｍ／ｚ：３０７（Ｍ＋Ｈ）＋。ＳｙｋＩＣ５０＝Ａ
【０５００】
［実施例番号１６］
６−（４−（２，２−ジフルオロエチルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン
【０５０１】
【化１４０】
2013539762.tif 000221
ステップＡ：２−クロロ−Ｎ−（２，２−ジフルオロエチル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【０５０２】
【化１４１】
2013539762.tif 000222
フラスコに、２，４−ジクロロフロ［３，２−ｄ］ピリミジン（２ｇ、１０．５８ｍｍｏｌ、Ａｒｋｐｈａｒｍ）、ＤＣＭ（２０ｍＬ）およびＴＥＡ（２．９５ｍＬ、２１．１６ｍｍｏｌ）を加えた。２，２−ジフルオロエタンアミン（０．８５８ｇ、１０．６ｍｍｏｌ、Ｍａｔｒｉｘ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液を滴下添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を減圧下に濃縮した。残渣に、１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）、ＴＥＡ（２．９５ｍＬ、２１．２ｍｍｏｌ）および２，２−ジフルオロエタンアミン（０．８５８ｇ、１０．５８ｍｍｏｌ、Ｍａｔｒｉｘ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中溶液を加えた。混合物を室温で約４時間、次いで約５５℃で終夜撹拌した。混合物を減圧下に濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（１２０ｍＬ）および水（２５ｍＬ）に溶解した。有機層を単離し、水（２ｘ２５ｍＬ）で洗浄した。合わせた水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ２５ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮し、真空乾燥器中約７０℃で２日間かけて乾燥して、２−クロロ−Ｎ−（２，２−ジフルオロエチル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２．２０ｇ、８９％）を得た：ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ｃ）Ｒｔ＝１．６９分；ＭＳｍ／ｚ：２３４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５０３】
ステップＢ：６−（４−（２，２−ジフルオロエチルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン
【０５０４】
【化１４２】
2013539762.tif 000223
バイアルに、ｔ−ＡｍＯＨ（８．００ｍＬ）中のＰｄ２ｄｂａ３（０．２３５ｇ、０．２５７ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２．３７ｇ、７．２８ｍｍｏｌ）およびＲｕ−Ｐｈｏｓ（０．２４０ｇ、０．５１４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を排気し、Ｎ２でパージした。混合物を約６５℃で約２０分間撹拌した。２−クロロ−Ｎ−（２，２−ジフルオロエチル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１．００ｇ、４．２８ｍｍｏｌ）および６−アミノ−３，３−ジメチルインドリン−２−オン（０．７５４ｇ、４．２８ｍｍｏｌ、Ａｓｔａｔｅｃｈ）を一度に加えた。さらにｔ−ＡｍＯＨ（１２．００ｍＬ）を加えた。混合物を排気し、Ｎ２でパージした。混合物を約７０℃で約５時間撹拌し、約６０℃で約１５時間撹拌し、次いで約７５℃で約２時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、濾過した。沈殿物をＤＣＭ（２０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を濃縮し、２５−６５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（４０ｇシリカゲル）で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、粗生成物を得た。物質をＥｔ２Ｏ（約１５ｍＬ）に懸濁し、超音波処理した。懸濁液を濾過し、Ｅｔ２Ｏ（５０ｍＬ）、次いでＤＣＭ（約３０ｍＬ）で洗浄した。沈殿物をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解し、濾液と合わせ、減圧下に濃縮し、ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）に溶解し、シリカゲル（メッシュ番号２００−４００、６０Ａ゜；３ｇ）上に吸着させた。物質を０から２８％の１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭおよびＤＣＭ（４０ｇシリカゲル）で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、固体を得た。固体を質量トリガー式ＨＰＬＣ（表２、方法ｘ）精製により精製して、６−（４−（２，２−ジフルオロエチルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン（０．３９７ｇ、２５％）を得た：ＬＣ／ＭＳ（表２、方法ｃ）Ｒｔ＝１．７５分；ＭＳｍ／ｚ：３７４（Ｍ＋Ｈ）＋。ＳｙｋＩＣ５０＝Ａ
【０５０５】
【表１７】
2013539762.tif 000224
2013539762.tif 000225
2013539762.tif 000226
2013539762.tif 000227
【手続補正書】
【提出日】平成25年3月18日(2013.3.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２１】
第１２の実施形態において本発明は、
４−（４−（（２，２−ジフルオロエチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
４−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
４−（４−（アミノメチル）−４−メチルピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（４−（４−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
２，２−ジメチル−６−（４−（４−（（２−（メチルスルホニル）エチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
３，３−ジメチル−６−（４−（４−（（２−（メチルスルホニル）エチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）インドリン−２−オン；
Ｎ−（３−メトキシプロピル）−４−（４−（４−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミド；
２−メチル−２−（４−（４−（４−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）プロパンニトリル；
６−（４−（２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−（４−（２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−（４−（２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−（４−（１，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−（４−（２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−（４−（４，４−ビス（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−（１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−（４−（（２−（メチルスルホニル）エチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
７−（４−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；
６−（４−（４−（１−アミノエチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
７−（４−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）キノリン−２（１Ｈ）−オン；
６−（４−（３−（アミノメチル）−３−メチルピロリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−（４−（４−（アミノメチル）−４−エチルピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−（４−（４−（アミノメチル）−４−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
（４−｛４−［（４−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン１，１−ジオキシド）−メチル］−ピペリジン−１−イル｝−フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−アミン；
Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−（４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
６−（４−（３−（アミノメチル）−４−メチルピロリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−（４−（４，４−ビス（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−（１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
６−（４−（４−（アミノメチル）−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−（４−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−（４−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
（Ｒ）−１−（２−（４−スルファモイルフェニルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
１−（２−（４−スルファモイルフェニルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−１−（２−（４−スルファモイルフェニルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
１−（２−（４−スルファモイルフェニルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−カルボキサミド；
４−（４−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミド；
４−（４−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミド；
１−（４−（２−（４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
４−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（（１−（２−（４−スルファモイルフェニルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）アセトアミド；
４−（４−（４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミド；
４−（４−（３−アミノピロリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミド；
４−（３−（アミノメチル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
４−（４−アミノアゼパン−１−イル）−Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
６−（４−（４−アミノアゼパン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
４−（４−（アミノメチル）−４−メチルピペリジン−１−イル）−Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
６−（４−（４−（アミノメチル）−４−メチルピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン；
６−（４−（４−（アミノメチル）−４−メチルピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−（４−（４−アミノアゼパン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン；
（Ｒ）−６−（４−（２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
２，２−ジメチル−６−（４−（テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５（６Ｈ，７Ｈ，７ａＨ）−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−（４−（２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン；
６−（４−（２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン；
Ｎ−（３−メトキシ−４−モルホリノフェニル）−４−（２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−（２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（３−クロロ−４−モルホリノフェニル）−４−（２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（３−メチル−４−モルホリノフェニル）−４−（２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−（２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（３−クロロ−４−モルホリノフェニル）−４−（２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（３−メトキシ−４−モルホリノフェニル）−４−（２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−（２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（３−メチル−４−モルホリノフェニル）−４−（２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−（２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
４−（アゼチジン−１−イル）−Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
（Ｚ）−Ｎ’−ヒドロキシ−１−（２−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキシミドアミド；
４−（６，７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）−Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
１−（４−（４−（４−（４−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
１−（４−（４−（４−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
６−（４−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；
６−（４−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
Ｎ−（４−（４−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ブチルアミド；
４−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
Ｎ２−（３−クロロ−４−モルホリノフェニル）−Ｎ４−（ピペリジン−４−イルメチル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
４−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（３−クロロ−４−モルホリノフェニル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−（３−（（メチルアミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
４−（３−（アミノメチル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
４−（３−（アミノメチル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
４−（４−（（２，２−ジフルオロエチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
４−（４−（（２−フルオロエチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−（４−（（オキセタン−３−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（４−（４−（４−（（２，２−ジフルオロエチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
４−（４−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−Ｎ−（３−メトキシプロピル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−（３−（（メチルアミノ）メチル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
６−（４−（４−（（２，２−ジフルオロエチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−（４−（（２−（メチルスルホニル）エチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
４−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
６−（４−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
４−（４−アミノアゼパン−１−イル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
２，２−ジメチル−６−（４−（４−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−（４−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
６−（４−（４−（（２，２−ジフルオロエチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン；
３，３−ジメチル−６−（４−（４−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）インドリン−２−オン；
２，２−ジメチル−６−（４−（３−（（メチルアミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
４−（４−（アミノメチル）−４−フルオロピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
４−（４−（４−（（２，２−ジフルオロエチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−Ｎ−（３−メトキシプロピル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（４−（（２，２−ジフルオロエチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
６−（４−（４−（（２−フルオロエチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−（４−（４−（（２−フルオロエチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン；
１−（２−（２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−カルボキサミド；
７−（４−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オン；
７−（４−（４−（（２，２−ジフルオロエチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；
７−（４−（４−（（２，２−ジフルオロエチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）キノリン−２（１Ｈ）−オン；
７−（４−（４−（（２，２−ジフルオロエチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オン；
６−（４−（４−（（２，２−ジフルオロエチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
Ｎ−（３−クロロ−４−モルホリノフェニル）−４−（４−（（２，２−ジフルオロエチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
７−（４−（４−（（２，２−ジフルオロエチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；
７−（４−（４−（（２，２−ジフルオロエチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オン；
６−（４−（４−（（２，２−ジフルオロエチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジフルオロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−（４−（４−（１−（２，２−ジフルオロエチルアミノ）エチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−（４−（４−（１−（２，２−ジフルオロエチルアミノ）エチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン；
４−（４−（（２，２−ジフルオロエチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（３−フルオロ−４−モルホリノフェニル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
７−（４−（４−（（２，２−ジフルオロエチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；
６−（４−（４−（（２，２−ジフルオロエチルアミノ）メチル）−４−メチルピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
１−（２−（２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−カルボキサミド；
６−（４−（４−（ヒドロキシメチル）−４−メチルピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−（４−（４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−（４−（４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−（４−（４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−（４−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−（４−（４−（アミノメチル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−（４−（４−（（２，２−ジフルオロエチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；
４−（アミノメチル）−１−（２−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−オール；
６−（４−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（アミノメチル）−３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−（４−（４−（アミノメチル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン；
２，２−ジメチル−６−（４−（４−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；
６−（４−（３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
４−（４−（２−アミノエチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
４−（４−（２，２−ジフルオロエチルアミノ）アゼパン−１−イル）−Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
１−（２−（２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−カルボニトリル；
２，２−ジメチル−６−（４−（４−（（３，３，３−トリフルオロプロピルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−（４−（４−（アミノメチル）−４−メトキシピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−（４−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−ヒドロキシアゼパン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−（４−（３−（（２，２−ジフルオロエチルアミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン；
６−（４−（３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
３，３−ジメチル−６−（４−（４−（（３，３，３−トリフルオロプロピルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）インドリン−２−オン；
Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−（４−（（３，３，３−トリフルオロプロピルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
６−（４−（４−（アミノメチル）−４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
（３Ｓ，４Ｓ）−４−（アミノメチル）−１−（２−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−オール；
６−（４−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−（４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
１−（４−（４−（４−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
４−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
１−（４−（４−（４−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−４−メチルピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
１−（４−（４−（４−（３−（ヒドロキシメチル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
１−（４−（４−（４−（５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
１−（４−（４−（４−（３−（（ジメチルアミノ）メチル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
１−（４−（４−（４−（３−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
エチル２−（１−（２−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）アセテート；
エチル２−（１−（２−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）アセテート；
エチル２−（１−（２−（４−（Ｎ−メチルアセトアミド）フェニルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）アセテート；
エチル２−（１−（２−（４−ブチルアミドフェニルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）アセテート；
１−（４−（４−（４−（４−ヒドロキシ−４−（ピロリジン−１−イルメチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
１−（４−（４−（４−（３−（（ジメチルアミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
（Ｓ）−１−（４−（４−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
エチル２−（１−（２−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）アセテート；
エチル２−（１−（２−（２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）アセテート；
エチル２−（１−（２−（３−クロロ−４−モルホリノフェニルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）アセテート；
エチル２−（１−（２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）アセテート；
１−（４−（４−（４−（４−（ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
エチル２−（１−（２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）アセテート；
１−（６−（４−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−５−メトキシインドリン−１−イル）−２−（ジメチルアミノ）エタノン；
４−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（４−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
４−（１−ベンジルピロリジン−３−イル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−（ピペラジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
３−（（１−（２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）オキサゾリジン−２−オン；
Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−（４−（（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
４−（３−（２−アミノエチル）アゼチジン−１−イル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−（３−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
４−（３−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
４−（３−（２−アミノエチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
４−（２−（２−アミノエチル）モルホリノ）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
４−（２−（アミノメチル）アゼチジン−１−イル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−（４−（（（３−メチルオキセタン−３−イル）メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
１−（４−（４−（４−（４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピペラジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
（Ｒ）−１−（２−（４−スルファモイルフェニルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
１−（２−（４−スルファモイルフェニルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−１−（２−（４−スルファモイルフェニルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
１−（２−（４−スルファモイルフェニルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−カルボキサミド；
４−（４−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミド；
４−（４−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミド；
１−（４−（２−（４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
４−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（（１−（２−（４−スルファモイルフェニルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）アセトアミド；
４−（４−（４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミド；
４−（４−（３−アミノピロリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミド；
１−（４−（４−（４−（４−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
１−（４−（４−（４−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
１−（４−（４−（４−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
４−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
６−（４−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；
６−（４−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
Ｎ−（４−（４−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
１−（４−（４−（４−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−４−メチルピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
１−（４−（４−（４−（３−（ヒドロキシメチル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
１−（４−（４−（４−（５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
１−（４−（４−（４−（３−（（ジメチルアミノ）メチル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
Ｎ−（４−（４−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ブチルアミド；
４−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
１−（４−（４−（４−（４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピペラジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
１−（４−（４−（４−（３−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
エチル２−（１−（２−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）アセテート；
エチル２−（１−（２−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）アセテート；
エチル２−（１−（２−（４−（Ｎ−メチルアセトアミド）フェニルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）アセテート；
エチル２−（１−（２−（４−ブチルアミドフェニルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）アセテート；
１−（４−（４−（４−（４−ヒドロキシ−４−（ピロリジン−１−イルメチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
１−（４−（４−（４−（３−（（ジメチルアミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
（Ｓ）−１−（４−（４−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
４−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（３−クロロ−４−モルホリノフェニル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
エチル２−（１−（２−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）アセテート；
エチル２−（１−（２−（２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）アセテート；
エチル２−（１−（２−（３−クロロ−４−モルホリノフェニルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）アセテート；
エチル２−（１−（２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）アセテート；
１−（４−（４−（４−（４−（ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（１−（２−（５−（モルホリン−４−カルボニル）ピリジン−２−イルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−イル）ベンズアミドビス（２，２，２−トリフルオロアセテート）；または
エチル２−（１−（２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）アセテート；
およびこの薬学的に許容される塩である、前述の実施形態のいずれかによる化合物を提供する。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２５】
第１６の実施形態において本発明は、
４−（４−（（２，２−ジフルオロエチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
４−（４−（アミノメチル）−４−メチルピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
２，２−ジメチル−６−（４−（４−（（２−（メチルスルホニル）エチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
３，３−ジメチル−６−（４−（４−（（２−（メチルスルホニル）エチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）インドリン−２−オン；
Ｎ−（３−メトキシプロピル）−４−（４−（４−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミド；
２−メチル−２−（４−（４−（４−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）プロパンニトリル；
６−（４−（２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−（４−（２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−（４−（（２−（メチルスルホニル）エチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
７−（４−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；
６−（４−（４−（１−アミノエチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
７−（４−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）キノリン−２（１Ｈ）−オン；
６−（４−（４−（アミノメチル）−４−エチルピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−（４−（４−（アミノメチル）−４−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
（４−｛４−［（４−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン１，１−ジオキシド）−メチル］−ピペリジン−１−イル｝−フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−アミン；
Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−（１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−（４−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−（４−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
４−（４−アミノアゼパン−１−イル）−Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
４−（４−（アミノメチル）−４−メチルピペリジン−１−イル）−Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
６−（４−（４−（アミノメチル）−４−メチルピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン；
６−（４−（４−（アミノメチル）−４−メチルピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
（Ｒ）−６−（４−（２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−（４−（２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン；
６−（４−（２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン；
Ｎ−（３−メトキシ−４−モルホリノフェニル）−４−（２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−（２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（３−クロロ−４−モルホリノフェニル）−４−（２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−（２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（３−クロロ−４−モルホリノフェニル）−４−（２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−（２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（３−メチル−４−モルホリノフェニル）−４−（２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−（２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
（Ｚ）−Ｎ’−ヒドロキシ−１−（２−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキシミドアミド；
１−（４−（４−（４−（４−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
１−（４−（４−（４−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
６−（４−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；
Ｎ−（４−（４−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ブチルアミド；
４−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
４−（３−（アミノメチル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
４−（４−（（２，２−ジフルオロエチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
４−（４−（（２−フルオロエチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−（４−（（オキセタン−３−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
４−（４−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−Ｎ−（３−メトキシプロピル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
６−（４−（４−（（２，２−ジフルオロエチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−（４−（（２−（メチルスルホニル）エチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−（４−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
６−（４−（４−（（２，２−ジフルオロエチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン；
（ジエキソ）−３−（２−（３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−６−イルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−２−カルボキサミド；
３，３−ジメチル−６−（４−（４−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）インドリン−２−オン；
６−（４−（４−（（２−フルオロエチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−（４−（４−（（２−フルオロエチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン；
７−（４−（４−（（２，２−ジフルオロエチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；
７−（４−（４−（（２，２−ジフルオロエチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オン；
６−（４−（４−（（２，２−ジフルオロエチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
Ｎ−（３−クロロ−４−モルホリノフェニル）−４−（４−（（２，２−ジフルオロエチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
６−（４−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
４−（アミノメチル）−１−（２−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−オール；
６−（４−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（アミノメチル）−３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−（４−（４−（アミノメチル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン；
２，２−ジメチル−６−（４−（４−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；
１−（２−（２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−カルボニトリル；
６−（４−（４−（アミノメチル）−４−メトキシピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
３，３−ジメチル−６−（４−（４−（（３，３，３−トリフルオロプロピルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）インドリン−２−オン；
６−（４−（４−（アミノメチル）−４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
（３Ｓ，４Ｓ）−４−（アミノメチル）−１−（２−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−オール；
６−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
６−（４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
Ｎ−プロピル−４−（４−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）ベンズアミド；
Ｎ２−（３−クロロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−Ｎ４−シクロプロピルフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−アリル−Ｎ２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−（３−クロロ−４−モルホリノフェニル）−Ｎ４−シクロプロピルフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
４−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミド；
４−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミドビス（２，２，２−トリフルオロアセテート）；
４−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−Ｎ−プロピルベンズアミド；
Ｎ＊４＊−シクロプロピル−Ｎ＊２＊−（２，２−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−２λ＊６＊−ベンゾ［ｃ］チオフェン−５−イル）−フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−シクロプロピル−Ｎ２−（４−（モルホリノメチル）フェニル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
１−（４−（４−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
Ｎ＊４＊−シクロプロピル−Ｎ＊２＊−（１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１λ＊６＊−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−６−イル）−フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
６−（４−シクロプロピルアミノ−フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−１λ＊６＊−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−オン；
Ｎ４−シクロプロピル−Ｎ２−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
４−（４−（シクロブチルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミド２，２，２−トリフルオロアセテート；
Ｎ４−シクロプロピル−Ｎ２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２−（４−スルファモイルフェニルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）シクロペンタンカルボキサミド；
６−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−（２−（４−スルファモイルフェニルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−（４−（シクロブチルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−（４−（４−（シクロブチルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ブチルアミド；
Ｎ２−（３−クロロ−４−モルホリノフェニル）−Ｎ４−シクロブチルフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−シクロブチル−Ｎ２−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
６−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
Ｎ−（４−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ４−アリル−Ｎ２−（キノリン−４−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−（３−クロロ−４−モルホリノフェニル）−Ｎ４−（ピペリジン−４−イルメチル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
６−（４−（ピペリジン−４−イルメチルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
Ｎ−（４−（４−（ピペリジン−４−イルメチルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ブチルアミド；
Ｎ４−シクロプロピル−Ｎ２−（イソキノリン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
６−（４−（シクロブチルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；
Ｎ４−シクロプロピル−Ｎ２−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−Ｎ４−（ピペリジン−４−イルメチル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−シクロブチル−Ｎ２−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
６−（４−（シクロブチルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
７−（４−（シクロブチルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２（４Ｈ）−オン；
Ｎ４−シクロプロピル−Ｎ２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−シクロプロピル−Ｎ２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
４−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−Ｎ−（３−メトキシプロピル）ベンズアミド；
４−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−Ｎ−（３−メトキシプロピル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ４−シクロプロピル−Ｎ２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−Ｎ４−（２，２，２−トリフルオロエチル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
２，２−ジメチル−６−（４−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−（４−（ピペリジン−４−イルメチルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；
２，２−ジメチル−６−（４−（ピペリジン−４−イルメチルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（ピペリジン−４−イルメチルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）アセトアミド；
Ｎ４−シクロプロピル−Ｎ２−（イソキノリン−４−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−シクロプロピル−Ｎ２−（キノリン−４−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−シクロプロピル−Ｎ２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；または
Ｎ２−（３−クロロ−４−モルホリノフェニル）−Ｎ４−（２，２，２−トリフルオロエチル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミンである、第１５の実施形態による化合物を提供する。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３８】
第２９の実施形態において本発明は、状態が、癌、循環器障害、中枢神経系障害、免疫障害、眼状態、癌、関節リウマチ、過敏反応、運動過剰障害、過敏性肺炎、高血圧症、運動低下障害、大動脈および末梢動脈瘤、視床下部−下垂体−副腎系軸評価、大動脈解離、動脈性高血圧、動脈硬化症、動静脈瘻、運動失調、脊髄小脳変性症、連鎖球菌性筋炎、小脳の構造的病変、亜急性硬化性全脳炎、失神、循環器系の梅毒、全身性アナフィラキシー、全身性炎症反応症候群、全身型若年性関節リウマチ、Ｔ細胞またはＦＡＢ急性リンパ性白血病、毛細血管拡張症、閉塞性血栓性血管炎、移植、外傷／出血、ＩＩＩ型過敏反応、ＩＶ型過敏、不安定狭心症、尿毒症、尿路性敗血症、蕁麻疹、静脈瘤、血管炎、静脈疾患、静脈血栓症、心室細動、ウイルスおよび真菌感染、ウイルス性脳炎／無菌性髄膜炎、ウイルス関連血球貪食症候群、ウェルニッケ−コルサコフ症候群、ウィルソン病、任意の臓器もしくは組織の異種移植拒絶反応、心移植拒絶反応、血色素症、血液透析、溶血性尿毒症症候群／血栓溶解性血小板減少性紫斑病、出血、特発性肺線維症、抗体介在細胞毒性、無力症、乳児脊髄性筋萎縮症、大動脈の炎症、Ａ型インフルエンザ、電離放射線曝露、虹彩毛様体炎／ブドウ膜炎／視神経炎、若年性脊髄性筋萎縮症、糖尿病状態、鎌状赤血球貧血、慢性炎症、糸球体腎炎、移植片拒絶反応、ライム病、フォンヒッペル−リンダウ病、類天疱瘡、ページェット病、線維症、サルコイドーシス、肝硬変、甲状腺炎、過粘稠度症候群、オスラー−ウェーバー−ランデュ病、慢性閉塞性肺疾患、火傷後の浮腫、外傷、放射線、卒中、低酸素症、虚血、卵巣過剰刺激症候群、潅流後症候群、ポンプ後症候群、ＭＩ後開心術症候群、子癇前症、機能性子宮出血、子宮内膜症、肺高血圧、小児血管腫、単純疱疹、帯状疱疹、ヒト免疫不全ウイルス、パラポックスウイルス、原虫もしくはトキソプラズマ症による感染、進行性核上性麻痺、原発性肺高血圧、放射線療法、レイノー現象、レイノー病、レフサム病、老人性舞踏病、レビー小体型の老年性認知症、ショック、皮膚同種移植片、皮膚変化症候群、硝子体炎、再狭窄、虚血／再潅流傷害、虚血性脳卒中、アレルギー性疾患、皮膚炎  強皮症、移植片対宿主病、臓器移植拒絶反応（骨髄および固形臓器拒絶反応を含むがこれらに限定されない）、臓器移植に伴う急性もしくは慢性免疫疾患、サルコイドーシス、播種性血管内凝固症候群、カワサキ病、ネフローゼ症候群、慢性疲労症候群、ヴェゲナー肉芽腫症、ヘノッホ−シェーンライン紫斑病、腎臓の顕微鏡的脈管炎、慢性活動性肝炎、敗血症ショック、毒素性ショック症候群、敗血症症候群、悪液質、感染疾患、寄生虫疾患、後天性免疫不全症候群、急性横断性脊髄炎、ハンチントン舞踏病、卒中、原発性胆汁性肝硬変、溶血性貧血、アジソン病、特発性アジソン病、散発性、Ｉ型多分泌腺機能低下およびＩＩ型多分泌腺機能低下、シュミット症候群、成人（急性）呼吸窮迫症候群、脱毛症、円形脱毛症、血清陰性関節症、関節症、ライター病、乾癬性関節症、潰瘍性大腸炎性関節症、腸疾患性滑膜炎、クラミジア、エルジニアおよびサルモネラに関連する関節症、アテローム性疾患／動脈硬化症、アトピー性アレルギー、自己免疫性水疱症、���常性天疱瘡、落葉状天疱瘡、類天疱瘡、線状ＩｇＡ疾患、自己免疫性溶血性貧血、クームス陽性溶血性貧血、後天性悪性貧血、若年性悪性貧血、末梢血管障害、腹膜炎、悪性貧血、筋痛性脳炎／ロイヤルフリー病、慢性粘膜皮膚カンジダ症、巨細胞性動脈炎、原発性硬化性肝炎、原因不明の自己免疫性肝炎、後天性免疫不全疾患症候群、後天性免疫不全に関連する疾患、Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、ヒス束不整脈、ＨＩＶ感染／ＨＩＶ神経障害、分類不能型免疫不全（分類不能型低ガンマグロブリン血症）、拡張型心筋症、女性不妊症、卵巣不全、早発性卵巣不全、線維性肺疾患、慢性創傷治癒、原因不明の線維化肺胞炎、炎症後間質性肺疾患、間質性肺炎、ニューモシスチス−カリニ肺炎、肺炎、結合組織病に伴う間質性肺疾患、混合結合組織病、伴う肺疾患、全身性硬化症に伴う間質性肺疾患、関節リウマチに伴う間質性肺疾患、全身性エリテマトーデスに伴う肺疾患、皮膚筋炎／多発性筋炎に伴う肺疾患、シェーグレン病に伴う肺疾患、強直性脊椎炎に伴う肺疾患、血管炎びまん性肺疾患、ヘモジデリン沈着症に伴う肺疾患、薬物誘発性間質性肺疾患、放射線線維症、閉塞性細気管支炎、慢性好酸球性肺炎、リンパ球浸潤性肺疾患、感染後間質性肺疾患、痛風性関節炎、自己免疫性肝炎、１型自己免疫性肝炎（古典的な自己免疫性またはルポイド肝炎）、２型自己免疫性肝炎（抗ＬＫＭ抗体肝炎）、自己免疫媒介型低血糖症、黒色表皮腫を伴うＢ型インスリン抵抗性、上皮小体機能低下症、臓器移植に伴う急性免疫疾患、臓器移植に伴う慢性免疫疾患、原発性硬化性胆管炎、１型乾癬、２型乾癬、特発性白血球減少症、自己免疫性好中球減少症、腎疾患ＮＯＳ、糸球体腎炎、腎臓の顕微鏡的脈管炎、円板状エリテマトーデス、男性不妊症特発性またはＮＯＳ、精子自己免疫、多発性硬化症（すべてのサブタイプ）、交感性眼炎、結合組織疾患に続発する肺高血圧、急性および慢性疼痛（各種形態の疼痛）、グッドパスチャー症候群、結節性多発性動脈炎の肺症状、急性リウマチ熱、リウマチ様脊椎炎、スティル病、全身性硬化症、シェーグレン症候群、高安病／動脈炎、自己免疫性血小板減少症、毒性、移植片および例えば、ヒトにおける未熟児網膜症、加齢性黄斑変性症による脈絡膜血管新生、小児血管腫などの不適切な血管新生が関与する疾患、脳浮腫、急性肺傷害、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、再狭窄などの増殖性障害、肝硬変およびアテローム性動脈硬化などの線維性障害、糖尿病性腎症、悪性腎硬化症、血栓性微小血管症症候群および糸球体症などのメサンギウム細胞の増殖性障害、心筋血管形成、冠状動脈および脳の側副枝、虚血性四肢血管形成、虚血／再潅流傷害、消化性潰瘍ヘリコバクター関連疾患、ウイルス誘発性の血管形成性障害、子癇前症、機能性子宮出血、ネコひっかき熱、ルベオーシス、血管新生緑内障および例えば糖尿病性網膜症、未熟児網膜症または加齢性黄斑変性症に伴うものなどの網膜症から選択される、第２７の実施形態による方法を提供する。さらに、これらの化合物は、過剰増殖性の障害、例えば甲状腺過形成（特にグレーブス病）および嚢胞（例えば、多嚢胞性卵巣症候群（スタイン−レーベンタール症候群）の特徴である卵巣間質の血管過多など）および多発性嚢胞���等に対する活性薬剤として使用され得るが、その理由はかかる疾患が成長および／または転移のために血管細胞の増殖を必要とするからである。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６０】
本発明の化合物は、また、関節リウマチ、喘息、アレルギー喘息、変形性関節症、若年性関節炎、若年性関節リウマチ、強直性脊椎炎、眼状態、癌、固形腫瘍、肉腫、線維肉腫、骨腫、黒色腫、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、神経膠芽腫、神経芽細胞腫、奇形癌腫、過敏反応、運動過剰障害、過敏性肺炎、高血圧症、運動低下障害、大動脈および末梢動脈瘤、視床下部−下垂体−副腎系軸評価、大動脈解離、動脈性高血圧、動脈硬化症、動静脈瘻、運動失調、脊髄小脳変性症、連鎖球菌性筋炎、小脳の構造的病変、亜急性硬化性全脳炎、失神、循環器系の梅毒、全身性アナフィラキシー、全身性炎症反応症候群、全身型若年性関節リウマチ、Ｔ細胞またはＦＡＢ急性リンパ性白血病、毛細血管拡張症、閉塞性血栓性血管炎、移植、外傷／出血、ＩＩＩ型過敏反応、ＩＶ型過敏、不安定狭心症、尿毒症、尿路性敗血症、蕁麻疹、心臓弁膜症、静脈瘤、血管炎、静脈疾患、静脈血栓症、心室細動、ウイルスおよび真菌感染、ウイルス性脳炎／無菌性髄膜炎、ウイルス関連血球貪食症候群、ウェルニッケ−コルサコフ症候群、ウィルソン病、任意の臓器もしくは組織の異種移植拒絶反応、心移植拒絶反応、血色素症、血液透析、溶血性尿毒症症候群／血栓溶解性血小板減少性紫斑病、出血、特発性肺線維症、抗体介在細胞毒性、無力症、乳児脊髄性筋萎縮症、大動脈の炎症、Ａ型インフルエンザ、電離放射線曝露、虹彩毛様体炎／ブドウ膜炎／視神経炎、若年性脊髄性筋萎縮症、リンパ腫、骨髄腫、白血病、悪性腹水、造血器癌、糖尿病状態、例えば、インスリン依存性真性糖尿病緑内障、糖尿病性網膜症または微小血管症など、鎌状赤血球貧血、慢性炎症、糸球体腎炎、移植片拒絶反応、ライム病、フォンヒッペル−リンダウ病、類天疱瘡、ページェット病、線維症、サルコイドーシス、肝硬変、甲状腺炎、過粘稠度症候群、オスラー−ウェーバー−ランデュ病、慢性閉塞性肺疾患、喘息、火傷後の浮腫、外傷、放射線、卒中、低酸素症、虚血、卵巣過剰刺激症候群、潅流後症候群、ポンプ後症候群、ＭＩ後開心術症候群、子癇前症、機能性子宮出血、子宮内膜症、肺高血圧、小児血管腫、単純疱疹、帯状疱疹、ヒト免疫不全ウイルス、パラポックスウイルス、原虫もしくはトキソプラズマ症による感染、進行性核上性麻痺、原発性肺高血圧、放射線療法、レイノー現象、レイノー病、レフサム病、規則的狭ＱＲＳ頻脈、腎血管性高血圧、拘束型心筋症、肉腫、老人性舞踏病、レビー小体型の老年性認知症、ショック、皮膚同種移植片、皮膚変化症候群、眼または黄斑浮腫、眼血管新生病、強膜炎、放射状角膜切開、ブドウ膜炎、硝子体炎、近視、視窩、慢性網膜剥離、レーザー治療後合併症、結膜炎、スタルガルト病、イールズ病、網膜症、黄斑変性症、再狭窄、虚血／再潅流傷害、虚血性脳卒中、血管閉塞、頚動脈閉塞性疾患、潰瘍性大腸炎、炎症性大腸炎、糖尿病、真性糖尿病、インスリン依存性真性糖尿病、アレルギー性疾患、皮膚炎  強皮症、移植片対宿主病、臓器移植拒絶反応（骨髄および固形臓器拒絶反応を含むがこれらに限定されない）、臓器移植に伴う急性もしくは慢性免疫疾患、サルコイドーシス、播種性血管内凝固症候群、カワサキ病、ネフローゼ症候群、慢性疲労症候群、ヴェゲナー肉芽腫症、ヘノッホ−シェーン���イン紫斑病、腎臓の顕微鏡的脈管炎、慢性活動性肝炎、敗血症ショック、毒素性ショック症候群、敗血症症候群、悪液質、感染疾患、寄生虫疾患、後天性免疫不全症候群、急性横断性脊髄炎、ハンチントン舞踏病、卒中、原発性胆汁性肝硬変、溶血性貧血、悪性腫瘍、アジソン病、特発性アジソン病、散発性、Ｉ型多分泌腺機能低下およびＩＩ型多分泌腺機能低下、シュミット症候群、成人（急性）呼吸窮迫症候群、脱毛症、円形脱毛症、血清陰性関節症、関節症、ライター病、乾癬性関節症、潰瘍性大腸炎性関節症、腸疾患性滑膜炎、クラミジア、エルジニアおよびサルモネラに関連する関節症、アテローム性疾患／動脈硬化症、アトピー性アレルギー、自己免疫性水疱症、尋常性天疱瘡、落葉状天疱瘡、類天疱瘡、線状ＩｇＡ疾患、自己免疫性溶血性貧血、クームス陽性溶血性貧血、後天性悪性貧血、若年性悪性貧血、末梢血管障害、腹膜炎、悪性貧血、筋痛性脳炎／ロイヤルフリー病、慢性粘膜皮膚カンジダ症、巨細胞性動脈炎、原発性硬化性肝炎、原因不明の自己免疫性肝炎、後天性免疫不全疾患症候群、後天性免疫不全に関連する疾患、Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、ヒス束不整脈、ＨＩＶ感染／ＨＩＶ神経障害、分類不能型免疫不全（分類不能型低ガンマグロブリン血症）、拡張型心筋症、女性不妊症、卵巣不全、早発性卵巣不全、線維性肺疾患、慢性創傷治癒、原因不明の線維化肺胞炎、炎症後間質性肺疾患、間質性肺炎、ニューモシスチス−カリニ肺炎、肺炎、結合組織病に伴う間質性肺疾患、混合結合組織病、伴う肺疾患、全身性硬化症に伴う間質性肺疾患、関節リウマチに伴う間質性肺疾患、全身性エリテマトーデスに伴う肺疾患、皮膚筋炎／多発性筋炎に伴う肺疾患、シェーグレン病に伴う肺疾患、強直性脊椎炎に伴う肺疾患、血管炎びまん性肺疾患、ヘモジデリン沈着症に伴う肺疾患、薬物誘発性間質性肺疾患、放射線線維症、閉塞性細気管支炎、慢性好酸球性肺炎、リンパ球浸潤性肺疾患、感染後間質性肺疾患、痛風性関節炎、自己免疫性肝炎、１型自己免疫性肝炎（古典的な自己免疫性またはルポイド肝炎）、２型自己免疫性肝炎（抗ＬＫＭ抗体肝炎）、自己免疫媒介型低血糖症、黒色表皮腫を伴うＢ型インスリン抵抗性、上皮小体機能低下症、臓器移植に伴う急性免疫疾患、臓器移植に伴う慢性免疫疾患、変形性関節症、原発性硬化性胆管炎、１型乾癬、２型乾癬、特発性白血球減少症、自己免疫性好中球減少症、腎疾患ＮＯＳ、糸球体腎炎、腎臓の顕微鏡的脈管炎、円板状エリテマトーデス、男性不妊症特発性またはＮＯＳ、精子自己免疫、多発性硬化症（すべてのサブタイプ）、交感性眼炎、結合組織疾患に続発する肺高血圧、急性および慢性疼痛（各種形態の疼痛）、グッドパスチャー症候群、結節性多発性動脈炎の肺症状、急性リウマチ熱、リウマチ様脊椎炎、スティル病、全身性硬化症、シェーグレン症候群、高安病／動脈炎、自己免疫性血小板減少症、毒性、移植片ならびに、例えば、ヒトにおける糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、加齢性黄班変性症による脈絡膜血管新生および小児血管腫などの不適切な血管新生が関与する疾患の治療において有用でもある。加えて、このような化合物は、例えば黄斑浮腫、脳浮腫、急性肺傷害、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、再狭窄などの増���性障害、肝硬変およびアテローム性動脈硬化などの線維性障害、糖尿病性腎症、悪性腎硬化症、血栓性微小血管症症候群および糸球体症などのメサンギウム細胞の増殖性障害、心筋血管形成、冠状動脈および脳の側副枝、虚血性四肢血管形成、虚血／再潅流傷害、消化性潰瘍ヘリコバクター関連疾患、ウイルス誘発性の血管形成性障害、子癇前症、機能性子宮出血、ネコひっかき熱、ルベオーシス、血管新生緑内障および例えば糖尿病性網膜症、未熟児網膜症または加齢性黄斑変性症に伴うものなどの網膜症を含めた腹水、浸出および浸出物等の障害の治療において有用であり得る。さらに、これらの化合物は、過剰増殖性の障害、例えば甲状腺過形成（特にグレーブス病）および嚢胞（例えば、多嚢胞性卵巣症候群（スタイン−レーベンタール症候群）の特徴である卵巣間質の血管過多など）および多発性嚢胞腎等に対する活性薬剤として使用され得るが、その理由はかかる疾患が成長および／または転移のために血管細胞の増殖を必要とするからである。
【手続補正５】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2013539762.tif 000231
の化合物、この薬学的に許容される塩、生物学的に活性な代謝物、プロドラッグ、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、溶媒和物および水和物
［式中、
Ｒ１は、Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−ＣＨ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−Ｃ（Ｒａ）＝ＣＨ（Ｒｂ）、−Ｃ≡Ｃ（Ｒｂ）、−ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−Ｒｂ−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ−または−ＳＲｂであり、ここで、
Ｒａは、Ｈ、場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、場合によって置換されている（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルまたは場合によって置換されている（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルであり、および
Ｒｂは、場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、場合によって置換されている（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、場合によって置換されている（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−場合によって置換されている（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、場合によって置換されている架橋した飽和もしくは部分的に不飽和の（Ｃ５−Ｃ１２）シクロアルキル、場合によって置換されている（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、場合によって置換されている飽和もしくは部分的に不飽和の架橋した（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロシクリル、場合によって置換されている飽和もしくは部分的に不飽和の（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリル、−場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−場合によって置換されている飽和もしくは部分的に不飽和の（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリル、場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール、−場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールであり、または
ＲａおよびＲｂは一緒になって、場合によって置換されている飽和もしくは部分的に不飽和の（Ｃ３−Ｃ１２）炭素環、場合によって置換されている飽和もしくは部分的に不飽和の（Ｃ２−Ｃ１０）複素環、場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール環、場合によって置換されている飽和もしくは部分的に不飽和の（Ｃ５−Ｃ１２）スピロ炭素環、場合によって置換されている飽和もしくは部分的に不飽和の（Ｃ５−Ｃ１０）スピロ複素環、場合によって置換されている飽和もしくは部分的に不飽和の（Ｃ５−Ｃ１２）架橋炭素環または場合によって置換されている飽和もしくは部分的に不飽和の（Ｃ２−Ｃ１０）架橋複素環を形成しており、
Ｒ２は、Ｈ、重水素、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ハロ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）（Ｒｂ）、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）−、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、場合によって置換されている−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、場合によって置換されている（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルまたは場合によって置換されている−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルであり、
Ｙは、場合によって置換されている（Ｃ６−Ｃ１０）アリーレン、場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ６）ヘテロシクリレンまたは場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリーレンであり、および
Ｚは、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）（Ｒｄ）、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｃ）（Ｒｄ）、−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）（Ｒｄ）、−ＯＲｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｃ）（Ｒｄ）、場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−場合によって置換されているヘテロシクリル、場合によって置換されている（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、場合によって置換されている（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール、場合によって置換されているヘテロシクリルまたは−場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−場合によって置換されているヘテロシクリルであり、
ここで、ＲｃおよびＲｄは、独立して、Ｈ、場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、場合によって置換されている（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、場合によって置換されているヘテロシクリルまたは場合によって置換されているヘテロアリールであり、または
ＲｃおよびＲｄは、これらが結合している原子と一緒になって、場合によって置換されている飽和シクロアルキルまたは場合によって置換されている飽和ヘテロシクリル環を形成することができる］。
【請求項２】
Ｙが、場合によって置換されているベンゾ［ｂ］アゼピニル、場合によって置換されているベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニル、場合によって置換されているベンゾ［ｂ］［１，４］チアジニル、場合によって置換されているベンゾ［ｃ］チオフェニル、場合によって置換されているベンゾ［ｄ］イミダゾリル、場合によって置換されているベンゾ［ｄ］イソチアゾリル、場合によって置換されているベンゾ［ｄ］イソオキサゾリル、場合によって置換されているベンゾ［ｄ］オキサゾリル、場合によって置換されているベンゾ［ｄ］チアゾリル、場合によって置換されているクロマニル、場合によって置換されているクロメニル、場合によって置換されている（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキレン、場合によって置換されているジヒドロベンゾ［ｂ］アゼピニル、場合によって置換されているジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシニル、場合によって置換されているジヒドロインデニル、場合によって置換されているジヒドロイソキノリニル、場合によって置換されているジヒドロキノリニル、場合によって置換されているイミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、場合によって置換されているインダゾリル、場合によって置換されているインドリニル、場合によって置換されているインドリル、場合によって置換されているイソインドリニル、場合によって置換されているイソキノリニル、場合によって置換されているイソチアゾリル、場合によって置換されているモルホリン、場合によって置換されているナフタレン、場合によって置換されているオキソインドリニル、場合によって置換されているフェニル、場合によって置換されているピペラジニル、場合によって置換されているピペリジニル、場合によって置換されているピロリジニル、場合によって置換されているピラゾリル、場合によって置換されているピリジニル、場合によって置換されているピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジニル、場合によって置換されているピリド［３，２−ｄ］［１，４］オキサジニル、場合によって置換されているキノリニル、場合によって置換されているテトラヒドロフラン、場合によって置換されているテトラヒドロインドール、場合によって置換されているテトラヒドロイソキノリニル、場合によって置換されているテトラヒドロ−１，６−ナフチリジニル、場合によって置換されているテトラヒドロキノリニル、場合によって置換されているチオモルホリニル、場合によって置換されているテトラヒドロピラニル、場合によって置換されているチアゾリル、場合によって置換されているチオモルホリニルまたは場合によって置換されているトロパニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｙが、場合によって置換されているベンゾ［ｂ］アゼピニル、場合によって置換されているベンゾ［ｄ］イミダゾリル、場合によって置換されているベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニル、場合によって置換されているベンゾ［ｄ］イソチアゾリル、場合によって置換されているベンゾ［ｄ］オキサゾリル、場合によって置換されているベンゾ［ｂ］［１，４］チアジニル、場合によって置換されているベンゾ［ｄ］チアゾリル、場合によって置換されているベンゾ［ｃ］チオフェニル、場合によって置換されているクロマニル、場合によって置換されているクロメニル、場合によって置換されているジヒドロベンゾ［ｂ］アゼピニル、場合によって置換されているジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシニル、場合によって置換されているジヒドロイソキノリニル、場合によって置換されているジヒドロキノリニル、場合によって置換されているイミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、場合によって置換されているインダゾリル、場合によって置換されているインドリニル、場合によって置換されているイソキノリニル、場合によって置換されているオキソインドリニル、場合によって置換されているフェニル、場合によって置換されているピラゾリル、場合によって置換されているピリジニル、場合によって置換されているピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジニル、場合によって置換されているキノリニル、場合によって置換されているテトラヒドロイソキノリニル、または場合によって置換されているテトラヒドロ−１，６−ナフチリジニルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｚが、Ｈ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒｃ）（Ｒｄ）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）−場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−モルホリニル、−Ｎ（Ｈ）モルホリニル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−モルホリニル、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）−場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−Ｏ−場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｈ）−ピリジニル、場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、場合によって置換されている（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、場合によって置換されているイミダゾリル、場合によって置換されているモルホリニル、場合によって置換されているフェニル、場合によって置換されているピペラジニル、場合によって置換されているピリジニル、場合によって置換されているトリアゾリル、−場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−場合によって置換されているアゼチジニル、−場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−場合によって置換されているインドリニル、−場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−場合によって置換されているイソインドリニル、−場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−場合によって置換されているモルホリニル、−場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−場合によって置換されているピペラジニル、−場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−場合によって置換されているピペリジニル、−場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−場合によって置換されているピロリジニル、−場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−場合によって置換されているチオモルホリニル、−場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−場合によって置換されているテトラヒドロピラニル、−場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−場合によって置換されているテトラヒドロフラニル、−場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−場合によって置換されているテトラヒドロインドリル、−場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−場合によって置換されているチオモルホリニル、−場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−場合によって置換されているトロパニル、場合によって置換されているアザインドリル、場合によって置換されているベンゾ（ｂ）チエニル、場合によって置換されているベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニル、場合によって置換されているベンゾイミダゾリル、場合によって置換されているベンゾフラニル、場合によって置換されているベンゾオキサゾリル、場合によって置換されているベンゾチアゾリル、場合によって置換されているベンゾチアジアゾリル、場合によって置換されているベンゾオキサジアゾリル、場合によって置換されているフラニル、場合によって置換されているイミダゾリル、場合によって置換されているイミダゾピリジニル、場合によって置換されているインドリル、場合によって置換されているインダゾリル、場合によって置換されているイソオキサゾリル、場合によって置換されているイソチアゾリル、場合によって置換されているオキサジアゾリル、場合によって置換されているオキサゾリル、場合によって置換されているプリニル、場合によって置換されているピラニル、場合によって置換されているピラジニル、場合によって置換されているピラゾリル、場合によって置換されているピリダジニル、場合によって置換されているピリジニル、場合によって置換されているピリミジニル、場合によって置換されているピロリル、場合によって置換されているピロロ［２，３−ｄ］ピリミジニル、場合によって置換されているピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジニル、場合によって置換されているキノリニル、場合によって置換されているキナゾリニル、場合によって置換されているテトラヒドロキノリニル、場合によって置換されているトリアゾリル、場合によって置換されているチアゾリル、場合によって置換されているテトラゾリル、場合によって置換されているチアジアゾリルまたは場合によって置換されているチエニルである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｚが、Ｈ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒｃ）（Ｒｄ）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−場合によって置換されている（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキレン、−Ｃ（Ｏ）−場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−モルホリニル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）−場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−ＯＲｃ、−Ｓ（Ｏ）２−場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｈ）−ピリジニル、場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、場合によって置換されているモルホリニル、場合によって置換されているピペラジニル、場合によって置換されているピリジニル、−場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−場合によって置換されているモルホリニル、−場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−場合によって置換されているピペラジニル、場合によって置換されているイミダゾリルまたは場合によって置換されているピリジニルである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｚが、ＣＮ、ハロゲン、Ｎ（Ｒｃ）（Ｒｄ）、−ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）（Ｒｄ）、−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）（Ｒｄ）、−ＣＦ３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｃ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、−ＯＣＦ３、オキソ、Ｓ（Ｒｃ）、−Ｓ（Ｏ）（Ｒｃ）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｒｃ）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｃ）（Ｒｄ）および場合によって置換されている−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから独立して選択される１つまたは複数の置換基によって場合によって置換されていてもよい、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
ＲａおよびＲｂが一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０から４個のヘテロ原子を含有する場合によって置換されている４員から１０員の単環式、二環式またはスピロ環式飽和、不飽和または部分的に不飽和の環を形成する
【化２】
2013539762.tif 000232
を形成する、請求項４に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が、場合によって置換されているアゼピニル、場合によって置換されているアゼチジニル、場合によって置換されているジアザスピロ［３．５］ノナニル、場合によって置換されているジアザスピロ［４．５］デカニル、場合によって置換されているジアザスピロ［５．５］ウンデカニル、場合によって置換されているジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジニル、場合によって置換されているジヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジニル、場合によって置換されているジヒドロイソキノリニル、場合によって置換されているモルホリニル、場合によって置換されているピペラジニル、場合によって置換されているピペリジニル、場合によって置換されているピロリジニルまたはテトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピリジニルである、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１が、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（ＮＨ２）（＝ＮＯＨ）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）（Ｒｄ）、−Ｎ（Ｒｃ）（Ｒｄ）、−ＯＲｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＨ２−ＮＨ−場合によって置換されているヘテロシクリルまたは場合によって置換されているヘテロアリールから選択される１つまたは複数の置換基により場合によって置換されている、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｙが、場合によって置換されているベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニル、場合によって置換されているベンゾ［ｂ］［１，４］チアジニル、場合によって置換されているジヒドロイソキノリニル、場合によって置換されているジヒドロキノリニル、場合によって置換されているインダゾリル、場合によって置換されているインドリニル、場合によって置換されているフェニル、場合によって置換されているキノリニルまたは場合によって置換されているテトラヒドロキノリニルである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｚが、Ｈ、Ｆ、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）−場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、場合によって置換されているモルホリニルまたは場合によって置換されているピペラジニルである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
４−（４−（（２，２−ジフルオロエチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
４−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
４−（４−（アミノメチル）−４−メチルピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（４−（４−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
２，２−ジメチル−６−（４−（４−（（２−（メチルスルホニル）エチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
３，３−ジメチル−６−（４−（４−（（２−（メチルスルホニル）エチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）インドリン−２−オン；
Ｎ−（３−メトキシプロピル）−４−（４−（４−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミド；
２−メチル−２−（４−（４−（４−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）プロパンニトリル；
６−（４−（２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−（４−（２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−（４−（２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−（４−（１，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−（４−（２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−（４−（４，４−ビス（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−（１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−（４−（（２−（メチルスルホニル）エチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
７−（４−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；
６−（４−（４−（１−アミノエチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
７−（４−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）キノリン−２（１Ｈ）−オン；
６−（４−（３−（アミノメチル）−３−メチルピロリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−（４−（４−（アミノメチル）−４−エチルピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−（４−（４−（アミノメチル）−４−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
（４−｛４−［（４−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン１，１−ジオキシド）−メチル］−ピペリジン−１−イル｝−フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−アミン；
Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−（４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
６−（４−（３−（アミノメチル）−４−メチルピロリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−（４−（４−（アミノメチル）−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−（４−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−（４−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
（Ｒ）−１−（２−（４−スルファモイルフェニルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
１−（２−（４−スルファモイルフェニルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−１−（２−（４−スルファモイルフェニルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
１−（２−（４−スルファモイルフェニルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−カルボキサミド；
４−（４−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミド；
４−（４−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミド；
１−（４−（２−（４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
４−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（（１−（２−（４−スルファモイルフェニルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）アセトアミド；
４−（４−（４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミド；
４−（４−（３−アミノピロリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミド；
４−（３−（アミノメチル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
４−（４−アミノアゼパン−１−イル）−Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
６−（４−（４−アミノアゼパン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
４−（４−（アミノメチル）−４−メチルピペリジン−１−イル）−Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
６−（４−（４−（アミノメチル）−４−メチルピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン；
６−（４−（４−（アミノメチル）−４−メチルピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−（４−（４−アミノアゼパン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン；
（Ｒ）−６−（４−（２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
２，２−ジメチル−６−（４−（テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５（６Ｈ，７Ｈ，７ａＨ）−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−（４−（２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン；
６−（４−（２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン；
Ｎ−（３−メトキシ−４−モルホリノフェニル）−４−（２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−（２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（３−クロロ−４−モルホリノフェニル）−４−（２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（３−メチル−４−モルホリノフェニル）−４−（２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−（２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（３−クロロ−４−モルホリノフェニル）−４−（２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（３−メトキシ−４−モルホリノフェニル）−４−（２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−（２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（３−メチル−４−モルホリノフェニル）−４−（２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−（２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
４−（アゼチジン−１−イル）−Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
（Ｚ）−Ｎ’−ヒドロキシ−１−（２−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキシミドアミド；
４−（６，７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）−Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
１−（４−（４−（４−（４−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
１−（４−（４−（４−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
６−（４−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；
６−（４−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
Ｎ−（４−（４−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ブチルアミド；
４−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
Ｎ２−（３−クロロ−４−モルホリノフェニル）−Ｎ４−（ピペリジン−４−イルメチル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
４−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（３−クロロ−４−モルホリノフェニル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−（３−（（メチルアミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
４−（３−（アミノメチル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
４−（３−（アミノメチル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
４−（４−（（２，２−ジフルオロエチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
４−（４−（（２−フルオロエチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−（４−（（オキセタン−３−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（４−（４−（４−（（２，２−ジフルオロエチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
４−（４−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−Ｎ−（３−メトキシプロピル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−（３−（（メチルアミノ）メチル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
６−（４−（４−（（２，２−ジフルオロエチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−（４−（（２−（メチルスルホニル）エチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
４−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
６−（４−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
４−（４−アミノアゼパン−１−イル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
２，２−ジメチル−６−（４−（４−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−（４−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
６−（４−（４−（（２，２−ジフルオロエチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン；
３，３−ジメチル−６−（４−（４−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）インドリン−２−オン；
２，２−ジメチル−６−（４−（３−（（メチルアミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
４−（４−（アミノメチル）−４−フルオロピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
４−（４−（４−（（２，２−ジフルオロエチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−Ｎ−（３−メトキシプロピル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（４−（（２，２−ジフルオロエチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
６−（４−（４−（（２−フルオロエチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−（４−（４−（（２−フルオロエチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン；
１−（２−（２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−カルボキサミド；
７−（４−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オン；
７−（４−（４−（（２，２−ジフルオロエチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；
７−（４−（４−（（２，２−ジフルオロエチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）キノリン−２（１Ｈ）−オン；
７−（４−（４−（（２，２−ジフルオロエチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オン；
６−（４−（４−（（２，２−ジフルオロエチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
Ｎ−（３−クロロ−４−モルホリノフェニル）−４−（４−（（２，２−ジフルオロエチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
７−（４−（４−（（２，２−ジフルオロエチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；
７−（４−（４−（（２，２−ジフルオロエチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オン；
６−（４−（４−（（２，２−ジフルオロエチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジフルオロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−（４−（４−（１−（２，２−ジフルオロエチルアミノ）エチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−（４−（４−（１−（２，２−ジフルオロエチルアミノ）エチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン；
４−（４−（（２，２−ジフルオロエチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（３−フルオロ−４−モルホリノフェニル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
７−（４−（４−（（２，２−ジフルオロエチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；
６−（４−（４−（（２，２−ジフルオロエチルアミノ）メチル）−４−メチルピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
１−（２−（２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−カルボキサミド；
６−（４−（４−（ヒドロキシメチル）−４−メチルピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−（４−（４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−（４−（４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−（４−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−（４−（４−（アミノメチル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−（４−（４−（（２，２−ジフルオロエチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；
４−（アミノメチル）−１−（２−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−オール；
６−（４−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（アミノメチル）−３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−（４−（４−（アミノメチル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン；
２，２−ジメチル−６−（４−（４−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；
６−（４−（３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
４−（４−（２−アミノエチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
４−（４−（２，２−ジフルオロエチルアミノ）アゼパン−１−イル）−Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
１−（２−（２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−カルボニトリル；
２，２−ジメチル−６−（４−（４−（（３，３，３−トリフルオロプロピルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−（４−（４−（アミノメチル）−４−メトキシピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−（４−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−ヒドロキシアゼパン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−（４−（３−（（２，２−ジフルオロエチルアミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン；
６−（４−（３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
３，３−ジメチル−６−（４−（４−（（３，３，３−トリフルオロプロピルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）インドリン−２−オン；
Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−（４−（（３，３，３−トリフルオロプロピルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
６−（４−（４−（アミノメチル）−４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
（３Ｓ，４Ｓ）−４−（アミノメチル）−１−（２−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−オール；
６−（４−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−（４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
１−（４−（４−（４−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
４−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
１−（４−（４−（４−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−４−メチルピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
１−（４−（４−（４−（３−（ヒドロキシメチル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
１−（４−（４−（４−（５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
１−（４−（４−（４−（３−（（ジメチルアミノ）メチル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
１−（４−（４−（４−（３−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
エチル２−（１−（２−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）アセテート；
エチル２−（１−（２−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）アセテート；
エチル２−（１−（２−（４−（Ｎ−メチルアセトアミド）フェニルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）アセテート；
エチル２−（１−（２−（４−ブチルアミドフェニルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）アセテート；
１−（４−（４−（４−（４−ヒドロキシ−４−（ピロリジン−１−イルメチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
１−（４−（４−（４−（３−（（ジメチルアミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
（Ｓ）−１−（４−（４−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
エチル２−（１−（２−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）アセテート；
エチル２−（１−（２−（２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）アセテート；
エチル２−（１−（２−（３−クロロ−４−モルホリノフェニルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）アセテート；
エチル２−（１−（２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）アセテート；
１−（４−（４−（４−（４−（ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
エチル２−（１−（２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）アセテート；
１−（６−（４−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−５−メトキシインドリン−１−イル）−２−（ジメチルアミノ）エタノン；
４−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（４−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
４−（１−ベンジルピロリジン−３−イル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−（ピペラジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
３−（（１−（２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）オキサゾリジン−２−オン；
Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−（４−（（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
４−（３−（２−アミノエチル）アゼチジン−１−イル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−（３−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
４−（３−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
４−（３−（２−アミノエチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
４−（２−（２−アミノエチル）モルホリノ）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
４−（２−（アミノメチル）アゼチジン−１−イル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−（４−（（（３−メチルオキセタン−３−イル）メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
１−（４−（４−（４−（４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピペラジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
Ｎ−（４−（４−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド；または
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（１−（２−（５−（モルホリン−４−カルボニル）ピリジン−２−イルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−イル）ベンズアミドビス（２，２，２−トリフルオロアセテート）；
およびこの薬学的に許容される塩である、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１が、場合によって置換されているアゼピニル、場合によって置換されているジアザスピロ［４．５］デカニル、場合によって置換されているジアザスピロ［５．５］ウンデカニル、場合によって置換されている１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカニル、場合によって置換されているピペリジニルまたは場合によって置換されているピロリジニルである、請求項７に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｙが、場合によって置換されているベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニル、場合によって置換されているベンゾ［ｂ］［１，４］チアジニル、場合によって置換されているジヒドロキノリニル、場合によって置換されているインダゾリル、場合によって置換されているインドリニル、場合によって置換されているインドリル、場合によって置換されているフェニルまたは場合によって置換されているキノリニルである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｚが、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｈ）場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、場合によって置換されているモルホリニルまたは場合によって置換されているピペラジニルである、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
４−（４−（（２，２−ジフルオロエチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
４−（４−（アミノメチル）−４−メチルピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
２，２−ジメチル−６−（４−（４−（（２−（メチルスルホニル）エチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
３，３−ジメチル−６−（４−（４−（（２−（メチルスルホニル）エチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）インドリン−２−オン；
Ｎ−（３−メトキシプロピル）−４−（４−（４−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミド；
２−メチル−２−（４−（４−（４−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）プロパンニトリル；
６−（４−（２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−（４−（２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−（４−（（２−（メチルスルホニル）エチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
７−（４−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；
６−（４−（４−（１−アミノエチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
７−（４−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）キノリン−２（１Ｈ）−オン；
６−（４−（４−（アミノメチル）−４−エチルピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−（４−（４−（アミノメチル）−４−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
（４−｛４−［（４−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン１，１−ジオキシド）−メチル］−ピペリジン−１−イル｝−フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−アミン；
Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−（１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−（４−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−（４−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
４−（４−アミノアゼパン−１−イル）−Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
４−（４−（アミノメチル）−４−メチルピペリジン−１−イル）−Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
６−（４−（４−（アミノメチル）−４−メチルピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン；
６−（４−（４−（アミノメチル）−４−メチルピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
（Ｒ）−６−（４−（２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−（４−（２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン；
６−（４−（２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン；
Ｎ−（３−メトキシ−４−モルホリノフェニル）−４−（２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−（２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（３−クロロ−４−モルホリノフェニル）−４−（２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−（２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（３−クロロ−４−モルホリノフェニル）−４−（２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−（２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（３−メチル−４−モルホリノフェニル）−４−（２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−（２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
（Ｚ）−Ｎ’−ヒドロキシ−１−（２−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキシミドアミド；
１−（４−（４−（４−（４−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
１−（４−（４−（４−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
６−（４−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；
Ｎ−（４−（４−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ブチルアミド；
４−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
４−（３−（アミノメチル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
４−（４−（（２，２−ジフルオロエチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
４−（４−（（２−フルオロエチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−（４−（（オキセタン−３−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
４−（４−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−Ｎ−（３−メトキシプロピル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
６−（４−（４−（（２，２−ジフルオロエチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−（４−（（２−（メチルスルホニル）エチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−（４−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
６−（４−（４−（（２，２−ジフルオロエチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン；
（ジエキソ）−３−（２−（３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−６−イルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−２−カルボキサミド；
３，３−ジメチル−６−（４−（４−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）インドリン−２−オン；
６−（４−（４−（（２−フルオロエチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−（４−（４−（（２−フルオロエチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン；
７−（４−（４−（（２，２−ジフルオロエチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；
７−（４−（４−（（２，２−ジフルオロエチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オン；
６−（４−（４−（（２，２−ジフルオロエチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
Ｎ−（３−クロロ−４−モルホリノフェニル）−４−（４−（（２，２−ジフルオロエチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
６−（４−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
４−（アミノメチル）−１−（２−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−オール；
６−（４−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（アミノメチル）−３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−（４−（４−（アミノメチル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン；
２，２−ジメチル−６−（４−（４−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；
１−（２−（２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−カルボニトリル；
６−（４−（４−（アミノメチル）−４−メトキシピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
３，３−ジメチル−６−（４−（４−（（３，３，３−トリフルオロプロピルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）インドリン−２−オン；
６−（４−（４−（アミノメチル）−４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
（３Ｓ，４Ｓ）−４−（アミノメチル）−１−（２−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−オール；
６−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
６−（４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
Ｎ−プロピル−４−（４−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）ベンズアミド；
Ｎ２−（３−クロロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−Ｎ４−シクロプロピルフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−アリル−Ｎ２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−（３−クロロ−４−モルホリノフェニル）−Ｎ４−シクロプロピルフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
４−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミド；
４−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミドビス（２，２，２−トリフルオロアセテート）；
４−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−Ｎ−プロピルベンズアミド；
Ｎ＊４＊−シクロプロピル−Ｎ＊２＊−（２，２−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−２λ＊６＊−ベンゾ［ｃ］チオフェン−５−イル）−フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−シクロプロピル−Ｎ２−（４−（モルホリノメチル）フェニル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
１−（４−（４−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
Ｎ＊４＊−シクロプロピル−Ｎ＊２＊−（１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１λ＊６＊−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−６−イル）−フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
６−（４−シクロプロピルアミノ−フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−１λ＊６＊−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−オン；
Ｎ４−シクロプロピル−Ｎ２−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
４−（４−（シクロブチルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミド２，２，２−トリフルオロアセテート；
Ｎ４−シクロプロピル−Ｎ２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２−（４−スルファモイルフェニルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）シクロペンタンカルボキサミド；
６−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−（２−（４−スルファモイルフェニルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−（４−（シクロブチルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−（４−（４−（シクロブチルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ブチルアミド；
Ｎ２−（３−クロロ−４−モルホリノフェニル）−Ｎ４−シクロブチルフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−シクロブチル−Ｎ２−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
６−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
Ｎ−（４−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ４−アリル−Ｎ２−（キノリン−４−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−（３−クロロ−４−モルホリノフェニル）−Ｎ４−（ピペリジン−４−イルメチル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
６−（４−（ピペリジン−４−イルメチルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
Ｎ−（４−（４−（ピペリジン−４−イルメチルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ブチルアミド；
Ｎ４−シクロプロピル−Ｎ２−（イソキノリン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
６−（４−（シクロブチルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；
Ｎ４−シクロプロピル−Ｎ２−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−Ｎ４−（ピペリジン−４−イルメチル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−シクロブチル−Ｎ２−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
６−（４−（シクロブチルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
７−（４−（シクロブチルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２（４Ｈ）−オン；
Ｎ４−シクロプロピル−Ｎ２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−シクロプロピル−Ｎ２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
４−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−Ｎ−（３−メトキシプロピル）ベンズアミド；
４−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−Ｎ−（３−メトキシプロピル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ４−シクロプロピル−Ｎ２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−Ｎ４−（２，２，２−トリフルオロエチル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
２，２−ジメチル−６−（４−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−（４−（ピペリジン−４−イルメチルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；
２，２−ジメチル−６−（４−（ピペリジン−４−イルメチルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（ピペリジン−４−イルメチルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）アセトアミド；
Ｎ４−シクロプロピル−Ｎ２−（イソキノリン−４−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−シクロプロピル−Ｎ２−（キノリン−４−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−シクロプロピル−Ｎ２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；または
Ｎ２−（３−クロロ−４−モルホリノフェニル）−Ｎ４−（２，２，２−トリフルオロエチル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
である、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１が、Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−Ｃ（Ｒａ）＝ＣＨ（Ｒｂ）または−ＯＲｂであり、ここで、
Ｒａが、Ｈまたは場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、および
Ｒｂが、場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、場合によって置換されている（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、場合によって置換されている（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、場合によって置換されている架橋した飽和もしくは部分的に不飽和の（Ｃ５−Ｃ１２）シクロアルキルまたは場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールである、請求項４に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒｂが、場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、場合によって置換されている（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、場合によって置換されているシクロプロピル、場合によって置換されているシクロブチル、場合によって置換されているシクロペンチル、場合によって置換されているシクロヘキシル、場合によって置換されているベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニル、場合によって置換されているビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、場合によって置換されているビシクロ［２．２．１］ヘプテニル、場合によって置換されているインダゾリル、場合によって置換されているオキセタニル、場合によって置換されているピペリジニル、−ＣＨ２−場合によって置換されているアゼチジニル、−ＣＨ２−場合によって置換されているイミダゾリル、−ＣＨ２−場合によって置換されているピペリジニル、−ＣＨ２−場合によって置換されているピリジニルである、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｙが、場合によって置換されているベンゾ［ｂ］アゼピニル、場合によって置換されているベンゾ［ｄ］イミダゾリル、場合によって置換されているベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニル、場合によって置換されているベンゾ［ｄ］イソチアゾリル、場合によって置換されているベンゾ［ｄ］オキサゾリル、場合によって置換されているベンゾ［ｂ］［１，４］チアジニル、場合によって置換されているベンゾ［ｄ］チアゾリル、場合によって置換されているベンゾ［ｃ］チオフェニル、場合によって置換されているクロマニル、場合によって置換されているクロメニル、場合によって置換されているジヒドロベンゾ［ｂ］アゼピニル、場合によって置換されているジヒドロキノリニル、場合によって置換されているイミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、場合によって置換されているインダゾリル、場合によって置換されているインドリニル、場合によって置換されているイソキノリニル、場合によって置換されているフェニル、場合によって置換されているピラゾリル、場合によって置換されているキノリニル、場合によって置換されているテトラヒドロイソキノリニル、または場合によって置換されているテトラヒドロ−１，６−ナフチリジニルである、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｚが、Ｈ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｈ）−テトラヒドロピラニル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−場合によって置換されている（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキレン、−Ｃ（Ｏ）−モルホリニル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）−場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−Ｏ−場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｈ）−ピリジニル、場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、場合によって置換されているモルホリニル、場合によって置換されているピペラジニル、場合によって置換されているピリジニル、−場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−場合によって置換されているモルホリニルまたは場合によって置換されているピリジニルである、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｎ４−シクロプロピル−Ｎ２−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
２，２−ジメチル−６−（４−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メチルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
Ｎ４−シクロプロピル−Ｎ２−（３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
６−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボニトリル；
Ｎ−シクロプロピル−６−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ４−アリル−Ｎ４−メチル−Ｎ２−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
７−（４−（２，２−ジフルオロエチルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；
３−（２−（２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）プロパンアミド；
６−（４−（２，２−ジフルオロエチルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
Ｎ４−シクロプロピル−Ｎ２−（４−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−Ｎ４−（２，２，２−トリフルオロエチル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−シクロプロピル−Ｎ２−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
（Ｓ）−７−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；
（Ｒ）−７−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；
Ｎ４−シクロプロピル−Ｎ２−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン２，２，２−トリフルオロアセテート；
Ｎ−プロピル−４−（４−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）ベンズアミド；
Ｎ２−（３−クロロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−Ｎ４−シクロプロピルフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−アリル−Ｎ２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−（３−クロロ−４−モルホリノフェニル）−Ｎ４−シクロプロピルフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
４−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミド；
４−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミドビス（２，２，２−トリフルオロアセテート）；
４−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−Ｎ−プロピルベンズアミド；
Ｎ＊４＊−シクロプロピル−Ｎ＊２＊−（２，２−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−２λ＊６＊−ベンゾ［ｃ］チオフェン−５−イル）−フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−シクロプロピル−Ｎ２−（４−（モルホリノメチル）フェニル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
１−（４−（４−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
Ｎ＊４＊−シクロプロピル−Ｎ＊２＊−（１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１λ＊６＊−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−６−イル）−フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
６−（４−シクロプロピルアミノ−フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−１λ＊６＊−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−オン；
４−（４−（シクロブチルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ４−シクロプロピル−Ｎ２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２−（４−スルファモイルフェニルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）シクロペンタンカルボキサミド；
６−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−（２−（４−スルファモイルフェニルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−２−カルボキサミド；
Ｎ４−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノシクロペンチル）−Ｎ２−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−アミノシクロペンチル）−Ｎ２−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
２，２−ジメチル−６−（４−（メチルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−（４−（イソプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
７−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；
７−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；
Ｎ２−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−Ｎ４−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−Ｎ２−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−Ｎ２−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−シクロブチル−Ｎ２−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
７−（４−（シクロブチルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；
６−（４−（シクロブチルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン；
７−（４−（シクロブチルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；
７−（４−（シクロブチルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；
７−（４−（イソブチルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；
Ｎ２−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−Ｎ４−プロピルフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
７−（４−（プロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；
３，３−ジメチル−７−（４−（プロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；
８−（４−（プロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２（３Ｈ）−オン；
２−メチル−２−（４−（４−（プロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）プロパンニトリル；
７−（４−（イソブチルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；
８−（４−（イソブチルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２（３Ｈ）−オン；
２−（４−（４−（イソブチルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−２−メチルプロパンニトリル；
Ｎ−（４−（４−（シクロブチルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−（４−（４−（シクロブチルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ブチルアミド；
Ｎ２−（３−クロロ−４−モルホリノフェニル）−Ｎ４−シクロブチルフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−シクロブチル−Ｎ２−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ−（４−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
６−（４−（シクロブチルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；
Ｎ４−シクロプロピル−Ｎ２−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−シクロブチル−Ｎ２−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
６−（４−（シクロブチルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
Ｎ４−シクロプロピル−Ｎ２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
４−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−Ｎ−（３−メトキシプロピル）ベンズアミド；
４−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−Ｎ−（３−メトキシプロピル）ベンゼンスルホンアミド；
２，２−ジメチル−６−（４−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
Ｎ４−シクロプロピル−Ｎ２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−（３−クロロ−４−モルホリノフェニル）−Ｎ４−（２，２，２−トリフルオロエチル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ−（４−（４−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ブチルアミド；
Ｎ４−シクロプロピル−Ｎ２−（１Ｈ−インドール−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−（３−アミノプロピル）−Ｎ２−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−（４−アミノブチル）−Ｎ２−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−シクロプロピル−Ｎ２−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−シクロプロピル−Ｎ２−（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
６−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；
Ｎ４−シクロプロピル−Ｎ２−（４−モルホリノフェニル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
６−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン；
５−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン；
５−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン；
Ｎ−（３−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）アセトアミド；
３−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミド；
５−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−（シクロプロピルメチルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）インドリン−２−オン；
（３−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）メタノール；
Ｎ４−シクロプロピル−Ｎ２−（６−モルホリノピリジン−３−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
６−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；
Ｎ４−シクロプロピル−Ｎ２−（４−（チオモルホリン１，１ジオキシド）フェニル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−Ｎ４−シクロプロピルフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−シクロプロピル−Ｎ２−（３−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
７−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オン；
７−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）キノリン−２（１Ｈ）−オン；
２，２−ジメチル−６−（４−（１−メチルシクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−（４−（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−（４−（エチルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジフルオロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
７−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；
２−（４−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−２−メチルプロパンニトリル；
Ｎ４−シクロプロピル−Ｎ２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−シクロプロピル−Ｎ２−（４−イソプロポキシフェニル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−シクロプロピル−Ｎ２−（２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−シクロプロピル−Ｎ２−（２−メチルキノリン−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−シクロプロピル−Ｎ２−（４−イソプロポキシ−３−メチルフェニル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−Ｎ４−シクロプロピルフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−シクロプロピル−Ｎ２−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
７−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３−（ヒドロキシメチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン；
Ｎ４−シクロプロピル−Ｎ２−（２，２−ジメチルクロマン−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
７−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２Ｈ−クロメン−２−オン；
Ｎ４−シクロプロピル−Ｎ２−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）−Ｎ４−シクロプロピルフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−（４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）−Ｎ４−シクロプロピルフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
７−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２（３Ｈ）−オン；
１−（７−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３（２Ｈ）−イル）エタノン；
Ｎ４−シクロプロピル−Ｎ４−メチル−Ｎ２−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
（ジエキソ）−３−（２−（２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−２−カルボキサミド；
（ジエキソ）−３−（２−（３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−６−イルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−２−カルボキサミド；
（ジエキソ）−３−（２−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−２−カルボキサミド；
６，６’−（フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジイルビス（アザンジイル））ビス（２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン）；
（ジエキソ）−３−（２−（２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド；
６−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−（４−（ジエチルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−（４−（イソブチルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン；
３，３−ジメチル−６−（４−（プロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）インドリン−２−オン；
８−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２（３Ｈ）−オン；
Ｎ４−シクロプロピル−Ｎ２−（４−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−シクロプロピル−Ｎ２−（４−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−（４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−Ｎ４−シクロプロピルフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
６−（４−（シクロプロピルエチニル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン；
Ｎ２−（ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イル）−Ｎ４−シクロプロピルフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
７−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オン；
６−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−（４−（シクロブチルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン；
３，３−ジメチル−６−（４−（２−メチルシクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）インドリン−２−オン；
Ｎ２−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−Ｎ４−（ピリジン−３−イルメチル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
６−（４−（２，２−ジフルオロエチルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン；
Ｎ４−（２，２−ジフルオロエチル）−Ｎ２−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
６−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
４−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）ベンゾニトリル；
Ｎ４−シクロプロピル−Ｎ２−（４−メトキシフェニル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
（６−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）（モルホリノ）メタノン；
６−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
２−（４−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）アセトニトリル；
４−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ４−シクロプロピル−Ｎ２−（４−（ピリジン−４−イル）フェニル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
８−（４−シクロブトキシフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２（３Ｈ）−オン；
４−シクロブトキシ−Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
７−（４−シクロブトキシフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；
Ｎ４−アリル−Ｎ２−（キノリン−４−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
６−（４−（ピペリジン−４−イルメチルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
Ｎ−（４−（４−（ピペリジン−４−イルメチルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ブチルアミド；
Ｎ４−シクロプロピル−Ｎ２−（イソキノリン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−Ｎ４−（ピペリジン−４−イルメチル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−シクロプロピル−Ｎ２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−シクロプロピル−Ｎ２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
６−（４−（ピペリジン−４−イルメチルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；
２，２−ジメチル−６−（４−（ピペリジン−４−イルメチルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（ピペリジン−４−イルメチルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）アセトアミド；
Ｎ４−シクロプロピル−Ｎ２−（イソキノリン−４−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−シクロプロピル−Ｎ２−（キノリン−４−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
１−（４−（４−（４−（（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
Ｎ４−シクロプロピル−Ｎ２−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−シクロプロピル−Ｎ２−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−（３−アミノ−２，２−ジメチルプロピル）−Ｎ２−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−（（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）−Ｎ２−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
（Ｒ）−Ｎ２−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−Ｎ４−（ピペリジン−３−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−Ｎ４−（オキセタン−３−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
６−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
Ｎ４−シクロプロピル−Ｎ２−（３−（ピリジン−４−イル）フェニル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
２，２−ジメチル−６−（４−（ピペリジン−３−イルメチルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
Ｎ４−シクロプロピル−Ｎ２−（３−モルホリノフェニル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
（Ｓ）−Ｎ２−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−Ｎ４−（ピペリジン−３−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−シクロプロピル−Ｎ２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ−（４−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２−メトキシフェニル）−２−モルホリノアセトアミド；または
６−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン
である、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ１が、Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）または−ＯＲｂであり、ここで、
Ｒａが、Ｈまたは場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、および
Ｒｂが、場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、場合によって置換されている（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、場合によって置換されている架橋した飽和もしくは部分的に不飽和の（Ｃ５−Ｃ１２）シクロアルキルまたは場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールである、請求項１７に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒａが、Ｈであり、および
Ｒｂが、場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、場合によって置換されているシクロプロピル、場合によって置換されているシクロブチル、場合によって置換されているビシクル［２．２．１］ヘプテニル、場合によって置換されているビシクル［２．２．１］ヘプタニルまたは場合によって置換されているインダゾリルである、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｙが、場合によって置換されているベンゾ［ｂ］アゼピニル、場合によって置換されているベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニル、場合によって置換されているベンゾ［ｂ］［１，４］チアジニル、場合によって置換されているベンゾ［ｃ］チオフェニル、場合によって置換されているジヒドロキノリニル、場合によって置換されているインダゾリル、場合によって置換されているインドリニル、場合によって置換されているフェニル、場合によって置換されているキノリニルまたは場合によって置換されているテトラヒドロイソキノリニルである、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｚが、Ｈ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−場合によって置換されているシクロプロピル、−Ｃ（Ｏ）−場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、場合によって置換されているモルホリニル、場合によって置換されているピペラジニル、−ＣＨ２−場合によって置換されているモルホリニルまたは場合によって置換されているピリジニルである、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｎ４−シクロプロピル−Ｎ２−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−シクロプロピル−Ｎ２−（３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
６−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボニトリル；
Ｎ−シクロプロピル−６−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ４−シクロプロピル−Ｎ２−（４−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−Ｎ４−（２，２，２−トリフルオロエチル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
（Ｓ）−７−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；
（Ｒ）−７−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；
Ｎ４−シクロプロピル−Ｎ２−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン２，２，２−トリフルオロアセテート；
Ｎ２−（３−クロロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−Ｎ４−シクロプロピルフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−（３−クロロ−４−モルホリノフェニル）−Ｎ４−シクロプロピルフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
４−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミド；
４−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミドビス（２，２，２−トリフルオロアセテート）；
Ｎ＊４＊−シクロプロピル−Ｎ＊２＊−（２，２−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−２λ＊６＊−ベンゾ［ｃ］チオフェン−５−イル）−フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−（２−（４−スルファモイルフェニルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−２−カルボキサミド；
７−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；
７−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；
Ｎ４−シクロブチル−Ｎ２−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
７−（４−（シクロブチルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；
６−（４−（シクロブチルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン；
７−（４−（シクロブチルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；
Ｎ２−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−Ｎ４−プロピルフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
７−（４−（プロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；
２−メチル−２−（４−（４−（プロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）プロパンニトリル；
Ｎ２−（３−クロロ−４−モルホリノフェニル）−Ｎ４−シクロブチルフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−シクロブチル−Ｎ２−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ−（４−（４−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
６−（４−（シクロブチルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
Ｎ４−シクロプロピル−Ｎ２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−（３−クロロ−４−モルホリノフェニル）−Ｎ４−（２，２，２−トリフルオロエチル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ−（４−（４−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ブチルアミド；
Ｎ４−（４−アミノブチル）−Ｎ２−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
６−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；
７−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オン；
７−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）キノリン−２（１Ｈ）−オン；
６−（４−（エチルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジフルオロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
７−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；
２−（４−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−２−メチルプロパンニトリル；
２−（４−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−２−メチルプロパンニトリル；
７−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３−（ヒドロキシメチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン；
７−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２Ｈ−クロメン−２−オン；
７−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２（３Ｈ）−オン；
１−（７−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３（２Ｈ）−イル）エタノン；
（ジエキソ）−３−（２−（３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−６−イルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−２−カルボキサミド；
（ジエキソ）−３−（２−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−２−カルボキサミド；
６，６’−（フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジイルビス（アザンジイル））ビス（２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン）；
（ジエキソ）−３−（２−（２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド、酢酸；
６−（４−（イソブチルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン；
３，３−ジメチル−６−（４−（プロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）インドリン−２−オン；
８−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２（３Ｈ）−オン；
Ｎ４−シクロプロピル−Ｎ２−（４−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−（ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イル）−Ｎ４−シクロプロピルフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
７−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オン；
６−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン；
３，３−ジメチル−６−（４−（２−メチルシクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）インドリン−２−オン；
６−（４−（２，２−ジフルオロエチルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン；
Ｎ４−（２，２−ジフルオロエチル）−Ｎ２−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
６−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
（６−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）（モルホリノ）メタノン；
２−（４−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）アセトニトリル；
８−（４−シクロブトキシフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２（３Ｈ）−オン；
４−シクロブトキシ−Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；または
７−（４−シクロブトキシフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
である、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
プロテインキナーゼ活性により媒介される状態を有する患者を治療する方法であって、治療有効量の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはこの薬学的に許容される塩、プロドラッグまたは生物学的に活性な代謝物を患者に投与するステップを含む方法。
【請求項２８】
プロテインキナーゼが、Ｊａｋ１、Ｊａｋ２、Ｊａｋ３、Ｔｙｋ２、ＫＤＲ、Ｆｌｔ−３、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、ＴＡＮＫ、Ｔｒｋ、ＦＡＫ、Ａｂｌ、Ｂｃｒ−Ａｂｌ、ｃＭｅｔ、ｂ−ＲＡＦ、ＦＧＦＲ３、ｃ−ｋｉｔ、ＰＤＧＦ−Ｒ、Ｓｙｋ、ＰＫＣおよびオーロラキナーゼからなる群から選択される、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
状態が、癌、循環器障害、中枢神経系障害、免疫障害、眼状態、癌、関節リウマチ、過敏反応、運動過剰障害、過敏性肺炎、高血圧症、運動低下障害、大動脈および末梢動脈瘤、視床下部−下垂体−副腎系軸評価、大動脈解離、動脈性高血圧、動脈硬化症、動静脈瘻、運動失調、脊髄小脳変性症、連鎖球菌性筋炎、小脳の構造的病変、亜急性硬化性全脳炎、失神、循環器系の梅毒、全身性アナフィラキシー、全身性炎症反応症候群、全身性若年性関節リウマチ、Ｔ細胞またはＦＡＢ急性リンパ性白血病、毛細血管拡張症、閉塞性血栓性血管炎、移植、外傷／出血、ＩＩＩ型過敏反応、ＩＶ型過敏、不安定狭心症、尿毒症、尿路性敗血症、蕁麻疹、静脈瘤、血管炎、静脈疾患、静脈血栓症、心室細動、ウイルスおよび真菌感染、ウイルス性脳炎／無菌性髄膜炎、ウイルス関連血球貪食症候群、ウェルニッケ−コルサコフ症候群、ウィルソン病、任意の臓器もしくは組織の異種移植拒絶反応、心移植拒絶反応、血色素症、血液透析、溶血性尿毒症症候群／血栓溶解性血小板減少性紫斑病、出血、特発性肺線維症、抗体介在細胞毒性、無力症、乳児脊髄性筋萎縮症、大動脈の炎症、Ａ型インフルエンザ、電離放射線曝露、虹彩毛様体炎／ブドウ膜炎／視神経炎、若年性脊髄性筋萎縮症、糖尿病状態、鎌状赤血球貧血、慢性炎症、糸球体腎炎、移植片拒絶反応、ライム病、フォンヒッペル−リンダウ病、類天疱瘡、ページェット病、線維症、サルコイドーシス、肝硬変、甲状腺炎、過粘稠度症候群、オスラー−ウェーバー−ランデュ病、慢性閉塞性肺疾患、火傷後の浮腫、外傷、放射線、卒中、低酸素症、虚血、卵巣過剰刺激症候群、潅流後症候群、ポンプ後症候群、ＭＩ後開心術症候群、子癇前症、機能性子宮出血、子宮内膜症、肺高血圧、小児血管腫、単純疱疹、帯状疱疹、ヒト免疫不全ウイルス、パラポックスウイルス、原虫もしくはトキソプラズマ症による感染、進行性核上性麻痺、原発性肺高血圧、放射線療法、レイノー現象、レイノー病、レフサム病、老人性舞踏病、レビー小体型の老年性認知症、ショック、皮膚同種移植片、皮膚変化症候群、硝子体炎、再狭窄、虚血／再潅流傷害、虚血性脳卒中、アレルギー性疾患、皮膚炎  強皮症、移植片対宿主病、臓器移植拒絶反応、骨髄および固形臓器拒絶反応、臓器移植に伴う急性もしくは慢性免疫疾患、サルコイドーシス、播種性血管内凝固症候群、カワサキ病、ネフローゼ症候群、慢性疲労症候群、ヴェゲナー肉芽腫症、ヘノッホ−シェーンライン紫斑病、腎臓の顕微鏡的脈管炎、慢性活動性肝炎、敗血症ショック、毒素性ショック症候群、敗血症症候群、悪液質、感染疾患、寄生虫疾患、後天性免疫不全症候群、急性横断性脊髄炎、ハンチントン舞踏病、卒中、原発性胆汁性肝硬変、溶血性貧血、アジソン病、特発性アジソン病、散発性、Ｉ型多分泌腺機能低下およびＩＩ型多分泌腺機能低下、シュミット症候群、成人（急性）呼吸窮迫症候群、脱毛症、円形脱毛症、血清陰性関節症、関節症、ライター病、乾癬性関節症、潰瘍性大腸炎性関節症、腸疾患性滑膜炎、クラミジア、エルジニアおよびサルモネラに関連する関節症、アテローム性疾患／動脈硬化症、アトピー性アレルギー、自己免疫性水疱症、尋常性天疱瘡、落葉状天疱瘡、類天疱瘡、線状ＩｇＡ疾患、自己免疫性���血性貧血、クームス陽性溶血性貧血、後天性悪性貧血、若年性悪性貧血、末梢血管障害、腹膜炎、悪性貧血、筋痛性脳炎／ロイヤルフリー病、慢性粘膜皮膚カンジダ症、巨細胞性動脈炎、原発性硬化性肝炎、原因不明の自己免疫性肝炎、後天性免疫不全疾患症候群、後天性免疫不全に関連する疾患、Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、ヒス束不整脈、ＨＩＶ感染／ＨＩＶ神経障害、分類不能型免疫不全（分類不能型低ガンマグロブリン血症）、拡張型心筋症、女性不妊症、卵巣不全、早発性卵巣不全、線維性肺疾患、慢性創傷治癒、原因不明の線維化肺胞炎、炎症後間質性肺疾患、間質性肺炎、ニューモシスチス−カリニ肺炎、肺炎、結合組織病に伴う間質性肺疾患、混合結合組織病、伴う肺疾患、全身性硬化症に伴う間質性肺疾患、関節リウマチに伴う間質性肺疾患、全身性エリテマトーデスに伴う肺疾患、皮膚筋炎／多発性筋炎に伴う肺疾患、シェーグレン病に伴う肺疾患、強直性脊椎炎に伴う肺疾患、血管炎びまん性肺疾患、ヘモジデリン沈着症に伴う肺疾患、薬物誘発性間質性肺疾患、放射線線維症、閉塞性細気管支炎、慢性好酸球性肺炎、リンパ球浸潤性肺疾患、感染後間質性肺疾患、痛風性関節炎、自己免疫性肝炎、１型自己免疫性肝炎（古典的な自己免疫性またはルポイド肝炎）、２型自己免疫性肝炎（抗ＬＫＭ抗体肝炎）、自己免疫媒介型低血糖症、黒色表皮腫を伴うＢ型インスリン抵抗性、上皮小体機能低下症、臓器移植に伴う急性免疫疾患、臓器移植に伴う慢性免疫疾患、原発性硬化性胆管炎、１型乾癬、２型乾癬、特発性白血球減少症、自己免疫性好中球減少症、腎疾患ＮＯＳ、糸球体腎炎、腎臓の顕微鏡的脈管炎、円板状エリテマトーデス、男性不妊症特発性またはＮＯＳ、精子自己免疫、多発性硬化症（すべてのサブタイプ）、交感性眼炎、結合組織疾患に続発する肺高血圧、急性および慢性疼痛（各種形態の疼痛）、グッドパスチャー症候群、結節性多発性動脈炎の肺症状、急性リウマチ熱、リウマチ様脊椎炎、スティル病、全身性硬化症、シェーグレン症候群、高安病／動脈炎、自己免疫性血小板減少症、毒性、移植片および例えば、ヒトにおける未熟児網膜症、加齢性黄斑変性症による脈絡膜血管新生、小児血管腫などの不適切な血管新生が関与する疾患、脳浮腫、急性肺傷害、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、再狭窄などの増殖性障害、肝硬変およびアテローム性動脈硬化などの線維性障害、糖尿病性腎症、悪性腎硬化症、血栓性微小血管症症候群および糸球体症などのメサンギウム細胞の増殖性障害、心筋血管形成、冠状動脈および脳の側副枝、虚血性四肢血管形成、虚血／再潅流傷害、消化性潰瘍ヘリコバクター関連疾患、ウイルス誘発性の血管形成性障害、子癇前症、機能性子宮出血、ネコひっかき熱、ルベオーシス、血管新生緑内障、網膜症、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、加齢性黄斑変性症に伴う網膜症、過剰増殖性の障害、甲状腺過形成（特にグレーブス病）、嚢胞、多嚢胞性卵巣症候群（スタイン−レーベンタール症候群）の特徴である卵巣間質の血管過多または多発性嚢胞腎から選択される、請求項２７に記載の方法。
【請求項３０】
癌が、固形腫瘍、肉腫、線維肉腫、骨腫、黒色腫、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、神経膠芽腫、神経芽細胞腫、奇形癌腫、造血器悪性腫瘍、悪性腹水、カポジ肉腫、ホジキン病、リンパ腫、骨髄腫、白血病、造血器癌、悪性腫瘍である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
循環器障害が、急性心筋梗塞、急性冠症候群、慢性心不全、心筋梗塞、アテローム性動脈硬化、ウイルス性心筋炎、移植心拒絶反応、心臓弁膜症、血管閉塞、頚動脈閉塞性疾患、規則的狭ＱＲＳ頻脈、腎血管性高血圧、拘束型心筋症または敗血症関連心機能不全である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３２】
中枢神経系障害が、髄膜炎菌性髄膜炎、アルツハイマー病またはパーキンソン病である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３３】
免疫障害が、関節リウマチ、喘息、アレルギー喘息、変形性関節症、若年性関節炎、若年性関節リウマチ、強直性脊椎炎、乾癬、乾癬性関節炎、クローン病、潰瘍性大腸炎または炎症性大腸炎である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３４】
眼状態が、眼または黄斑浮腫、眼血管新生病、強膜炎、放射状角膜切開、ブドウ膜炎、近視、視窩、慢性網膜剥離、レーザー治療後合併症、結膜炎、スタルガルト病、イールズ病、網膜症または黄斑変性症である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３５】
糖尿病状態が、インスリン依存性真性糖尿病緑内障、糖尿病性網膜症、糖尿病、真性糖尿病、インスリン依存性真性糖尿病または微小血管症である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３６】
式（Ｉ）の化合物および薬学的に許容される担体または添加剤を含む医薬組成物。
【請求項３７】
式：
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−（２−（４−スルファモイルフェニルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−２−カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２−（４−スルファモイルフェニルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）シクロペンタンカルボキサミド；
６−（４−（３−（アミノメチル）−４−メチルピロリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
（３−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）メタノール；
（３Ｓ，４Ｓ）−４−（アミノメチル）−１−（２−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−オール；
（４−｛４−［（４−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン１，１−ジオキシド）−メチル］−ピペリジン−１−イル｝−フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−アミン；
（６−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）（モルホリノ）メタノン；
（ジエキソ）−３−（２−（２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−２−カルボキサミド；
（ジエキソ）−３−（２−（２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド、酢酸；
（ジエキソ）−３−（２−（３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−６−イルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−２−カルボキサミド；
（ジエキソ）−３−（２−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−２−カルボキサミド；
６−（４−（２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミニノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
（Ｒ）−１−（２−（４−スルファモイルフェニルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−６−（４−（２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
（Ｒ）−７−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；
（Ｒ）−Ｎ２−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−Ｎ４−（ピペリジン−３−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
（Ｓ）−１−（２−（４−スルファモイルフェニルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（Ｓ）−１−（４−（４−（４−（３−アミノピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
（Ｓ）−７−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；
（Ｓ）−Ｎ２−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−Ｎ４−（ピペリジン−３−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン；
（Ｚ）−Ｎ’−ヒドロキシ−１−（２−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキシミドアミド；
１−（２−（２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−カルボキサミド；
１−（２−（２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−カルボニトリル；
１−（２−（４−スルファモイルフェニルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド；
１−（２−（４−スルファモイルフェニルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−カルボキサミド；
１−（４−（２−（４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
１−（４−（４−（４−（（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
１−（４−（４−（４−（３−（（ジメチルアミノ）メチル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
１−（４−（４−（４−（３−（（ジメチルアミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
１−（４−（４−（４−（３−（ヒドロキシメチル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
１−（４−（４−（４−（３−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
１−（４−（４−（４−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−４−メチルピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
１−（４−（４−（４−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
１−（４−（４−（４−（４−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
１−（４−（４−（４−（４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピペラジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
１−（４−（４−（４−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
１−（４−（４−（４−（４−（ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
１−（４−（４−（４−（４−ヒドロキシ−４−（ピロリジン−１−イルメチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
１−（４−（４−（４−（５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
１−（４−（４−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
１−（６−（４−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−５−メトキシインドリン−１−イル）−２−（ジメチルアミノ）エタノン；
１−（７−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３（２Ｈ）−イル）エタノン；
２−（４−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−２−メチルプロパンニトリル；
２−（４−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）アセトニトリル；
２−（４−（４−（イソブチルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−２−メチルプロパンニトリル；
２，２−ジメチル−６−（４−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メチルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
２，２−ジメチル−６−（４−（１−メチルシクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
２，２−ジメチル−６−（４−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
２，２−ジメチル−６−（４−（３−（（メチルアミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
２，２−ジメチル−６−（４−（４−（（２−（メチルスルホニル）エチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
２，２−ジメチル−６−（４−（４−（（３，３，３−トリフルオロプロピルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
２，２−ジメチル−６−（４−（４−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
２，２−ジメチル−６−（４−（４−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；
２，２−ジメチル−６−（４−（メチルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
４−（３−（アミノメチル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
２，２−ジメチル−６−（４−（ピペリジン−３−イルメチルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
２，２−ジメチル−６−（４−（ピペリジン−４−イルメチルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
２，２−ジメチル−６−（４−（テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５（６Ｈ，７Ｈ，７ａＨ）−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
２−メチル−２−（４−（４−（４−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）プロパンニトリル；
２−メチル−２−（４−（４−（プロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）プロパンニトリル；
３−（（１−（２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）オキサゾリジン−２−オン；
３−（２−（２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）プロパンアミド；
３−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミド；
３，３−ジメチル−６−（４−（２−メチルシクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）インドリン−２−オン；
３，３−ジメチル−６−（４−（４−（（２−（メチルスルホニル）エチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）インドリン−２−オン；
３，３−ジメチル−６−（４−（４−（（３，３，３−トリフルオロプロピルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）インドリン−２−オン；
３，３−ジメチル−６−（４−（４−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）インドリン−２−オン；
３，３−ジメチル−６−（４−（プロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）インドリン−２−オン；
３，３−ジメチル−７−（４−（プロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；
４−（１−ベンジルピロリジン−３−イル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
４−（２−（２−アミノエチル）モルホリノ）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
４−（２−（アミノメチル）アゼチジン−１−イル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
４−（３−（２−アミノエチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
４−（３−（２−アミノエチル）アゼチジン−１−イル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
４−（３−（アミノメチル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
４−（３−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
４−（３−（アミノメチル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
４−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
４−（４−（（２，２−ジフルオロエチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
４−（４−（（２，２−ジフルオロエチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
４−（４−（（２，２−ジフルオロエチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（３−フルオロ−４−モルホリノフェニル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
４−（４−（（２，２−ジフルオロエチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
４−（４−（（２−フルオロエチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
４−（４−（２，２−ジフルオロエチルアミノ）アゼパン−１−イル）−Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
４−（４−（２−アミノエチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
４−（４−（３−アミノピロリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミド；
４−（４−（４−（（２，２−ジフルオロエチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２イルアミノ）−Ｎ−（３−メトキシプロピル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（４−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミド；
４−（４−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−Ｎ−（３−メトキシプロピル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（４−（４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミド；
４−（４−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミド；
４−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミド；
４−（４−（アミノメチル）−４−フルオロピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
４−（４−（アミノメチル）−４−メチルピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
４−（４−（アミノメチル）−４−メチルピペリジン−１−イル）−Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
４−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
４−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
４−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（３−クロロ−４−モルホリノフェニル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−（３−（（メチルアミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
４−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
４−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（４−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
４−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
４−（４−（シクロブチルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミド２，２，２−トリフルオロアセテート；
４−（４−（シクロブチルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミド；
４−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミド；
４−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミドビス（２，２，２−トリフルオロアセテート）；
４−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）ベンゾニトリル；
４−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−Ｎ−（３−メトキシプロピル）ベンズアミド；
４−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−Ｎ−（３−メトキシプロピル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（４−（４−（４−（（２，２−ジフルオロエチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
４−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−Ｎ−プロピルベンズアミド；
４−（４−アミノアゼパン−１−イル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
４−（４−アミノアゼパン−１−イル）−Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
４−（６，７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）−Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
４−（アミノメチル）−１−（２−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−オール；
４−（アゼチジン−１−イル）−Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
４−シクロブトキシ−Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（１−（２−（５−（モルホリン−４−カルボニル）ピリジン−２−イルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−イル）ベンズアミドビス（２，２，２−トリフルオロアセテート）；
５−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン；
５−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン；
５−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（アミノメチル）−３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−（４−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−ヒドロキシアゼパン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−（４−（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−（４−（１，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−（４−（２，２−ジフルオロエチルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−（４−（２，２−ジフルオロエチルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン；
６−（４−（２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−（４−（２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−（４−（２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン；
６−（４−（２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−（４−（２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン；
６−（４−（３−（（２，２−ジフルオロエチルアミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン；
６−（４−（３−（アミノメチル）−３−メチルピロリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−（４−（３−（ヒドロキシエチル）ピロリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−（４−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−（４−（３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−（４−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−（４−（４−（（２，２−ジフルオロエチルアミノ）メチル）−４−メチルピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−（４−（４−（（２，２−ジフルオロエチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−（４−（４−（（２，２−ジフルオロエチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン；
６−（４−（４−（（２，２−ジフルオロエチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−（４−（４−（（２，２−ジフルオロエチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジフルオロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−（４−（４−（（２，２−ジフルオロエチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；
６−（４−（４−（（２−フルオロエチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−（４−（４−（（２−フルオロエチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン；
６−（４−（４−（１−（２，２−ジフルオロエチルアミノ）エチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−（４−（４−（１−（２，２−ジフルオロエチルアミノ）エチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン；
６−（４−（４−（１−アミノエチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−（４−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−（４−（４−（アミノメチル）−４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−（４−（４−（アミノメチル）−４−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−（４−（４−（アミノメチル）−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−（４−（４−（アミノメチル）−４−エチルピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−（４−（４−（アミノメチル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−（４−（４−（アミノメチル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン；
６−（４−（４−（アミノメチル）−４−メトキシピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−（４−（４−（アミノメチル）−４−メチルピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン；
６−（４−（４−（アミノメチル）−４−メチルピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−（４−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；
６−（４−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−（４−（４，４−ビス（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−（４−（４−アミノアゼパン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−（４−（４−アミノアゼパン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン；
６−（４−（４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−（４−（４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−（４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−（４−（シクロブチルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−（４−（シクロブチルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−（４−（シクロブチルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン；
６−（４−（シクロブチルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；
６−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボニトリル；
６−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジフルオロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；
６−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；
６−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン；
６−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；
６−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）インドリン−２−オン；
６−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
６−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
６−（４−（シクロプロピルエチニル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン；
６−（４−（シクロプロピルメチルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−（４−（ジエチルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−（４−（エチルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−（４−（イソブチルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン；
６−（４−（イソプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−（４−（ピペリジン−４−イルメチルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−（４−（ピペリジン−４−イルメチルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；
６−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−１λ＊６＊−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−オン；
６，６’−（フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジイルビス（アザンジイル））ビス（２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン）；
７−（４−（２，２−ジフルオロエチルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；
７−（４−（４−（（２，２−ジフルオロエチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；
７−（４−（４−（（２，２−ジフルオロエチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）キノリン−２（１Ｈ）−オン；
７−（４−（４−（（２，２−ジフルオロエチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オン；
７−（４−（４−（（２，２−ジフルオロエチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；
７−（４−（４−（（２，２−ジフルオロエチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オン；
７−（４−（４−（（２，２−ジフルオロエチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；
７−（４−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；
７−（４−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）キノリン−２（１Ｈ）−オン；
７−（４−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オン；
７−（４−（シクロブチルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２（４Ｈ）−オン；
７−（４−（シクロブチルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；
７−（４−（シクロブチルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；
７−（４−（シクロブチルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；
７−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２Ｈ−クロメン−２−オン；
７−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３−（ヒドロキシメチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン；
７−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；
７−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；
７−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；
７−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オン；
７−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２（３Ｈ）−オン；
７−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オン；
７−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）キノリン−２（１Ｈ）−オン；
７−（４−（イソブチルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；
７−（４−（イソブチルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；
７−（４−（プロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；
７−（４−シクロブトキシフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；
８−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２（３Ｈ）−オン；
８−（４−（イソブチルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２（３Ｈ）−オン；
８−（４−シクロブトキシフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２（３Ｈ）−オン；
エチル２−（１−（２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）アセテート；
６−（４−（４−（ヒドロキシメチル）−４−メチルピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
エチル２−（１−（２−（２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）アセテート；
エチル２−（１−（２−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）アセテート；
エチル２−（１−（２−（３−クロロ−４−モルホリノフェニルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）アセテート；
エチル２−（１−（２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）アセテート；
８−（４−（プロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２（３Ｈ）−オン；
エチル２−（１−（２−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）アセテート；
エチル２−（１−（２−（４−（Ｎ−メチルアセトアミド）フェニルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）アセテート；
エチル２−（１−（２−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）アセテート；
エチル２−（１−（２−（４−ブチルアミドフェニルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）アセテート；
Ｎ−（（１−（２−（４−スルファモイルフェニルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）アセトアミド；
Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−（３−（（メチルアミノ）メチル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−（３−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−（４−（（（３−メチルオキセタン−３−イル）メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−（４−（（２−（メチルスルホニル）エチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−（４−（（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−（４−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−（４−（（オキセタン−３−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−（ピペラジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−（２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−（２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−（４−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（３−（４−（シクロプロピルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−モルホリノフェニル）−４−（２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（３−クロロ−４−モルホリノフェニル）−４−（２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（３−クロロ−４−モルホリノフェニル）−４−（４−（（２，２−ジフルオロエチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（３−メトキシ−４−モルホリノフェニル）−４−（２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（３−メトキシ−４−モルホリノフェニル）−４−（２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（３−メトキシプロピル）−４−（４−（４−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−（１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−（２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−（２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
６−（４−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−（４−（（２−（メチルスルホニル）エチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−（４−（（３，３，３−トリフルオロプロピルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−（４−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−（４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（３−メチル−４−モル菣ꪃ菣閃苣讃菣覼裢钼裢袼볯貼볯銈苣ꊂ苣릂菣궃볯钼볯閼볯螃苣뎃裢颼裢ꒂ菣覼菣궃볯鎼볯銼裢蒽볯钃菣龃苣뎃裢銼裢ꊂ菣뎃볯㲛牢ਾ†볯銈볯鎼裢ꆃ菣ꮃ裢钼裢ꊃ菣鮃菣躃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯銼볯馼裢뢂苣뚂苣钃菣뮼볯躼볯붼苣뎃菣ꮂ菣銈볯銈苣ꮃ볯閃菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣龃菣鮼戼㹲 꺼裢袼볯銈볯钼裢袼볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣벃菣銈볯銈苣ꮃ苣龃菣覼菣궃볯鎼볯銼裢蒽볯钃菣龃苣뎃裢銼裢ꒂ菣ꊂ菣躃볯閃苣讃菣覼菣膃菣ꊂ菣覃볯㲛牢ਾ†볯銈볯钼裢袼볯銈볯鎼볯钼裢뢂菣覃菣ꒂ苣궂菣ꪃ菣銈볯袼볯ꢼ볯銈苣ꮃ볯閃菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ苣龃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣ꊂ苣袃苣龃菣鮼戼㹲 꺼裢袼볯銈볯钼裢袼볯銈볯ꊂ菣躃菣膃菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯閃菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ苣龃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯隃菣ꮃ苣龃菣鮼戼㹲 꺼裢袼볯銈볯钼裢袼볯銈볯ꊂ菣躃菣膃菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯閃菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ苣龃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣ꊂ苣袃苣龃菣鮼戼㹲 꺼裢袼볯銈볯钼裢袼苣꾂菣隃菣ꮃ苣龃菣覼菣궃볯鎼볯銼裢蒽볯钃菣龃苣뎃裢銼裢ꒂ菣ꊂ菣躃볯閃苣讃菣覼菣膃菣ꊂ菣覃볯㲛牢ਾ†볯銈볯钼裢袼볯銈볯랂苣궃菣膃菣ꊂ菣躃볯閃菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ苣龃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣ꊂ苣袃苣龃菣鮼戼㹲 꺼裢袼볯銈볯钼裢袼苣꾂菣鞃菣钃菣ꊂ菣躃볯閃菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ苣龃菣覼裢銼裢ꆃ菣궂苣閃苣讃菣覼裢銼裢ꊃ菣鮃菣躃苣뮂菣ꊂ菣覃볯㲛牢ਾ†볯銈볯钼裢袼볯銈볯랂苣궃菣궃菣ꮃ苣龃菣覼菣궃볯鎼볯銼裢蒽볯钃菣龃苣뎃裢銼裢ꒂ菣ꊂ菣躃볯閃苣讃菣覼裢꺼裢ꆃ菣ꮃ苣뮂苣ꒂ菣覃볯㲛牢ਾ†볯銈볯钼裢袼볯銈볯钃菣ꪃ苣뎃裢钼裢ꒂ菣ꆃ菣ꮃ苣龃菣覼菣궃볯鎼볯銼裢蒽볯钃菣龃苣뎃裢銼裢ꒂ菣ꊂ菣躃볯閃苣讃菣覼菣膃菣ꊂ菣覃볯㲛牢ਾ†볯㲮畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲊猯灵钼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰誼⼼畳㹰裢랂苣궃菣궃菣ꮃ裢꺼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰誼⼼畳㹰볯㲒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲊猯灵銈볯醼볯醼裢뢂苣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈볯캑㲻畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲊猯灵隼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰誼⼼畳㹰裢馃菣뺂볯蒽볯ꒂ苣膃苣뺂菣ꮃ裢隼裢ꒂ菣覼裢閃菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ菣뢂菣銈볯貼볯銈苣ꊂ菣뎃볯㲛牢ਾ†볯㲮畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲊猯灵钼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰誼⼼畳㹰裢랂苣궃菣궃菣ꮃ裢꺼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰誼⼼畳㹰볯㲒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲊猯灵銈볯銼볯銼裢뢂苣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈볯캒㲻畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲊猯灵隼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰誼⼼畳㹰裢馃菣뺂볯莽볯膃苣閃苣뎃裢閼裢ꒂ菣覼裢閃菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ菣뢂菣銈볯貼볯銈苣ꊂ菣뎃볯㲛牢ਾ†볯銼裢袼볯ꢼ裢馃菣뺂볯蒽볯ꒂ菣肃苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯钼裢랂苣궃菣궃菣ꮃ菣궃볯鎼볯銼裢蒽볯钃菣龃苣뎃裢銼볯钼裢뢂苣龃菣鮼戼㹲 꺼볯銈볯醼볯銈苣뎃菣뺂菣ꮃ裢隼裢ꒂ菣覼裢꺼볯銈볯銼볯銼볯銼裢袃菣閃菣ꪂ菣ꢂ菣ꮃ볯閃菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ菣뢂菣銈볯貼볯銈苣ꊂ菣뎃볯㲛牢ਾ†볯銼裢袼볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯钼裢袼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣膃菣覼菣궃볯鎼볯銼裢蒽볯钃菣龃苣뎃裢銼볯钼裢뢂苣龃菣鮼戼㹲 꺼볯銈볯鎼裢꾂菣궃裢钼裢袼볯銈菣膃菣钃菣ꦃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯钼裢랂苣궃菣궃菣ꮃ菣궃볯鎼볯銼裢蒽볯钃菣龃苣뎃裢銼볯钼裢뢂苣龃菣鮼戼㹲 꺼볯銈볯鎼裢꾂菣궃裢钼裢ꒂ苣鞃菣鶃苣랂菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯钼裢랂苣궃菣궃菣ꮃ菣궃볯鎼볯銼裢蒽볯钃菣龃苣뎃裢銼볯钼裢뢂苣龃菣鮼戼㹲 꺼볯銈볯鎼裢꾂菣궃裢钼裢ꊃ菣鮃菣躃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯钼裢袼볯貼볯貼볯銈菣ꪃ菣ꮃ苣궃苣膃菣覼菣궃볯鎼볯銼裢蒽볯钃菣龃苣뎃裢銼볯钼裢뢂苣龃菣鮼戼㹲 꺼볯銈볯鎼裢꾂菣궃裢钼裢ꊃ菣鮃菣躃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯钼裢袼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣膃菣覼菣궃볯鎼볯銼裢蒽볯钃菣龃苣뎃裢銼볯钼裢뢂苣龃菣鮼戼㹲 꺼볯銈볯鎼裢꾂菣궃裢钼裢ꊃ菣鮃菣躃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯钼裢랂苣궃菣膃菣閃菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ菣뢂菣銈볯貼볯銈苣ꊂ菣뎃볯㲛牢ਾ†볯銼裢袼볯銈苣궃菣銈볯銈菣ꮃ菣ꪃ菣閃苣讃菣覼裢꺼볯銈苣꾂菣鞃菣钃菣閃菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ菣뢂菣銈볯貼볯銈苣ꊂ菣뎃볯㲛牢ਾ†볯銼裢袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯钼裢袼볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣銃菣궃裢醼볯銈苣뎃菣뺂菣ꮃ裢隼裢ꒂ菣覼菣궃볯鎼볯銼裢蒽볯钃菣龃苣뎃裢銼볯钼裢뢂苣龃菣鮼戼㹲 꺼볯銈볯鎼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈苣뎃菣뺂菣ꮃ裢隼裢ꒂ菣覼裢꺼볯銈볯ꪂ苣뮂苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼菣궃볯鎼볯銼裢蒽볯钃菣龃苣뎃裢銼볯钼裢뢂苣龃菣鮼戼㹲 꺼볯銈볯鎼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈苣뎃菣뺂菣ꮃ裢隼裢ꒂ菣覼裢꺼볯銈볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣膃菣覼菣궃볯鎼볯銼裢蒽볯钃菣龃苣뎃裢銼볯钼裢뢂苣龃菣鮼戼㹲 꺼볯銈볯鎼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈苣뎃菣뺂菣ꮃ裢隼裢ꒂ菣覼裢꺼볯銈菣궃菣ꮃ菣궃볯鎼볯銼裢蒽볯钃菣龃苣뎃裢銼볯钼裢뢂苣龃菣鮼戼㹲 꺼볯銈볯钼裢袼볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯閃苣讃菣覼裢꺼볯銈苣꾂菣鞃菣钃菣閃菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ菣뢂菣銈볯貼볯銈苣ꊂ菣뎃볯㲛牢ਾ†볯銼裢袼볯銈볯銼볯銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣뺂菣ꮃ裢銼裢ꒂ菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯钼裢랂苣궃菣궃菣ꮃ菣궃볯鎼볯銼裢蒽볯钃菣龃苣뎃裢銼볯钼裢뢂苣龃菣鮼戼㹲 꺼볯銈볯馃菣뺂볯蒽볯ꒂ苣ꪂ苣떂苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯钼裢랂苣궃菣궃菣ꮃ菣궃볯鎼볯銼裢蒽볯钃菣龃苣뎃裢銼볯钼裢뢂苣龃菣鮼戼㹲 醼裢袼볯銈볯銼볯銼裢뢂菣膃菣銈볯銈苣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢銼볯銈菣뎃苣뮼뷯붼볯醼볯钼볯ꪂ苣떂苣뎃裢隼裢ꒂ菣ꊂ菣躃볯閃菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꮂ菣鲃苣떂菣覃볯㲛牢ਾ†볯銼裢袼菣뎃苣뮼뷯붼苣궂苣뺂菣ꮃ裢隼裢ꒂ菣覼裢꺼볯銈苣꾂菣鞃菣钃菣閃菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ菣뢂菣銈볯貼볯銈苣ꊂ菣뎃볯㲛牢ਾ†볯钼裢袼볯醼볯貼볯뎼볯銈볯銈苣龃菣랂苣궃菣뎃菣ꮃ볯銈볯銼裢袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯閃菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ菣뢂菣銈볯貼볯銈苣ꊂ菣뎃볯㲛牢ਾ†볯钼裢袼볯醼볯貼볯늼볯銈볯銈苣龃菣랂苣궃菣궂苣ꮃ볯銈볯銼裢袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯閃菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ菣뢂菣銈볯貼볯銈苣ꊂ菣뎃볯㲛牢ਾ†볯钼裢袼볯醼볯貼볯늼볯銈볯銈苣龃菣랂苣궃菣뎃菣ꮃ볯銈볯銼裢袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯閃菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ菣뢂菣銈볯貼볯銈苣ꊂ菣뎃볯㲛牢ਾ†볯钼裢袼볯貼볯銈苣閃菣ꪂ菣ꢂ菣ꮃ볯銈볯銼裢袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯閃菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ菣뢂菣銈볯貼볯銈苣ꊂ菣뎃볯㲛牢ਾ†볯銈볯钼裢袼苣꾂菣鞃菣钃菣ꊂ菣躃볯閃菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ苣龃菣覼裢銼볯銼裢뢂菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣覃볯鎼볯銼裢芽볯뮼볯貼볯붼苣궂苣뢂菣銈볯袼볯ꢼ볯銈苣뎃볯㲛牢ਾ†볯钼裢袼볯貼볯銈苣閃菣ꪂ菣랂苣궃菣膃菣覼裢꺼볯銈볯鎼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈苣뎃菣뺂菣ꮃ裢隼裢ꒂ菣覼菣궃볯鎼볯銼裢蒽볯钃菣龃苣뎃裢銼볯钼裢뢂苣龃菣鮼戼㹲 꺼볯銈볯鎼裢ꊂ菣躃裢銼볯銼裢뢂菣膃菣鞃菣钃菣覼裢꺼볯銈볯醼볯銈苣뎃菣뺂菣ꮃ裢隼裢ꒂ菣覼菣궃볯鎼볯銼裢蒽볯钃菣龃苣뎃裢銼볯钼裢뢂苣龃菣鮼戼㹲 꺼볯銈볯鎼裢ꊂ菣躃菣궃菣ꮃ볯銈볯銼裢袼볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯閃菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ菣뢂菣銈볯貼볯銈苣ꊂ菣뎃볯㲛牢ਾ†볯钼裢袼볯銈苣龃菣隃菣ꮃ볯銈볯銼裢袼볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯閃菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ菣뢂菣銈볯貼볯銈苣ꊂ菣뎃볯㲛牢ਾ†볯钼裢ꊂ菣ꮃ裢꺼볯銈볯钼裢袼菣膃菣릂菣鮃菣ꮃ볯閃苣讃菣覼菣궃볯鎼볯銼裢蒽볯钃菣龃苣뎃裢銼볯钼裢뢂苣龃菣鮼戼㹲 꺼볯銈苣ꪃ菣銈볯銼裢袼苣躃菣뎃裢钼裢ꒂ菣覼菣궃볯鎼볯銼裢蒽볯钃菣龃苣뎃裢銼볯钼裢뢂苣龃菣鮼戼㹲 꺼볯銈苣ꪃ菣銈볯钼裢ꆃ菣ꮃ裢꺼볯銈볯鎼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈苣뎃菣뺂菣ꮃ裢隼裢ꒂ菣覼菣궃볯鎼볯銼裢蒽볯钃菣龃苣뎃裢銼볯钼裢뢂苣龃菣鮼戼㹲 꺼볯銈苣꾂菣隃菣ꮃ裢꺼볯銈볯醼볯銈苣뎃菣뺂菣ꮃ裢隼裢ꒂ菣覼菣궃볯鎼볯銼裢蒽볯钃菣龃苣뎃裢銼볯钼裢뢂苣龃菣鮼戼㹲 꺼볯銈苣꾂菣隃菣ꮃ裢꺼볯銈볯鎼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈苣뎃菣뺂菣ꮃ裢隼裢ꒂ菣覼菣궃볯鎼볯銼裢蒽볯钃菣龃苣뎃裢銼볯钼裢뢂苣龃菣鮼戼㹲 꺼볯銈苣꾂菣隃菣ꮃ裢꺼볯銈볯钼裢袼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯閃苣讃菣覼菣궃볯鎼볯銼裢蒽볯钃菣龃苣뎃裢銼볯钼裢뢂苣龃菣鮼戼㹲 꺼볯銈苣꾂菣鞃菣钃菣銈볯銼裢袼볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣銃菣궃苣붂苣躃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