(57)【要約】  本発明は、比率１：１のジクロフェナク‐トラマドール塩の化合物、及びそのような化合物を含む医薬製剤に関する。本発明は、また中等度からやや重度の疼痛を有する患者を処置するための方法に関する。本方法は、疼痛段階５‐９を有する、中等度からやや重度の疼痛に苦しむ患者の特定、及び前記患者に、効果的な量のジクロフェナク‐トラマドール塩の投与を含む。本方法は、帝王切開後の術後疼痛、非帝王切開手術後の術後疼痛、がん性疼痛、変形性関節症痛、又は関節リウマチ痛を処置するために、特に有用である。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
比率１：１のジクロフェナク‐トラマドール塩の化合物。
【請求項２】
結晶性形態である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
約１１．０°、１９．０°、２０．５°及び２０．８°±０．２°２θで、Ｘ線回折ピークを有する、粉末Ｘ線回折パターンにより特徴付けられる、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
以下のステップ：
第一溶液を形成するために第一溶媒中にジクロフェナク遊離酸を溶解し、
第二溶液を形成するために第二溶媒中にトラマドールを溶解し、
混合物を形成するために前記第一溶液と前記第二溶液とを混合し、及び
医薬化合物を形成するために前記混合物から前記第一溶媒と前記第二溶媒を除去する
ことを含む、請求項１に記載の化合物の調製方法。
【請求項５】
前記溶媒が自然蒸発、真空濃縮、又は窒素下での乾燥により除去される、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記第一溶媒及び前記第二溶媒が、ジクロロメタン、酢酸エチル、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、アセトン、トルエン、クロロホルム、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、塩化メチレン、及びアセトニトリルからなる群から選択される、請求項４に記載の方法。
【請求項７】
以下のステップ：
溶媒又は溶媒混合物中にジクロフェナク遊離酸及びトラマドールを溶解し、及び
前記化合物を形成するために前記溶媒又は前記溶媒混合物を除去する
ことを含む、請求項１に記載の化合物の製造方法。
【請求項８】
前記溶媒又は前記溶媒混合物が、自然蒸発、真空濃縮、又は窒素下での乾燥により除去される、請求項４に記載の方法。
【請求項９】
前記溶媒又は前記溶媒混合物が、ジクロロメタン、エチルアセテート、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、アセトン、トルエン、クロロホルム、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、塩化メチレン、アセトニトリル、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
請求項１の化合物及び医薬的に許容される担体を含む医薬製剤。
【請求項１１】
以下のステップ：
疼痛段階５‐９を有する、中等度からやや重度の疼痛に苦しむ患者を特定し、及び
効果的な量で、請求項１に記載の化合物を前記患者に投与する
ことを含む、中等度からやや重度の疼痛を有する患者の処置方法。
【請求項１２】
前記疼痛が、疼痛段階８‐９を有する、やや重度の疼痛である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記疼痛が、帝王切開後の術後疼痛、非帝王切開手術後の術後疼痛、がん性疼痛、変形性関節症痛、又は関節リウマチ痛である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
前記疼痛が帝王切開後又は非帝王切開手術後の術後疼痛であり、及び前記化合物が筋肉内注射により投与される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記疼痛ががん性疼痛であり、及び前記化合物が経口投与される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
前記疼痛が変形性関節症痛又は関節リウマチ痛であり、及び前記化合物が経口投与又は局所投与により投与される、請求項１３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、１：１の比率のジクロフェナク‐トラマドール塩の化合物に関する。本出願は、また、術後疼痛（例えば、帝王切開による出産、又は他の手術）、がん性疼痛、及びびらん性変形性関節症、及び関節リウマチに関係する疼痛などの中等度からやや重度（ｍｏｄｅｒａｔｅｌｙ  ｓｅｖｅｒｅ）の疼痛の処置における化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
身体的原因に基づいて、疼痛は、３タイプ：侵害受容性疼痛、神経障害性疼痛、及び混合タイプに分けられる。
【０００３】
侵害受容性疼痛は、普通、身体又は組織に損傷又は傷害を直接生じる、熱及び切断などの侵害刺激により起こる。疼痛の開始部位に基づいて、侵害受容性疼痛は、２タイプ：体性痛及び内臓痛に更に分けられる。体性痛は、骨、関節、筋肉、皮膚、又は外部の侵害刺激と直接接触する結合組織から生じる。内臓痛は、内臓器官の圧迫、伸展（ｅｘｔｅｎｓｉｏｎ）、及び傷害から生じる。ほとんどの人は、痛みのある、切るような、刺すような、及びズキズキするという症状を説明する。侵害受容性疼痛は、損傷が回復する場合、持続時間が短く、及び終わる。侵害受容性疼痛の例は、術後の痛み、捻挫、骨折、火傷、腫れ物、打撲、及び炎症性疼痛（関節炎による炎症を除く）が挙げられる。
【０００４】
神経障害性疼痛は、中枢又は末梢神経系のいずれかで、自発的な異所性ニューロン放電から生じる。原因となる病因が、通常不可逆であるため、ほとんどの神経障害性疼痛は、慢性痛である。ほとんどの人は、電撃が走る、ヒリヒリする、チクチクする、電気ショック質、無感覚、及び持続性アロディニアとして説明する。神経障害性疼痛の命名は、中枢性卒中後疼痛、糖尿病末梢神経障害、ヘルペス後（又は帯状疱疹）神経痛、末期がん疼痛、幻想肢痛などの病因を伴う開始神経系の部位に基づく。
【０００５】
混合タイプ痛は、侵害受容性疼痛及び神経障害性疼痛の両方の共在により特徴付けられる。例えば、筋肉痛は、中枢又は末梢ニューロン過敏化を引き起こし、慢性的な腰痛、片頭痛、及び筋筋膜性疼痛につながる。
【０００６】
臨床的に疼痛の強度を、０‐１０段階で評価し、０は、無痛、１‐３は、軽度の疼痛、４‐６は、中等度の疼痛、及び７‐１０は、強度の疼痛である。
【０００７】
ＷＨＯ「３ステップ」ガイドラインは、疼痛を管理するためのガイドラインを提供する。「３ステップ」は、疼痛の強度及び薬剤の鎮痛活性により決定される。
【０００８】
（ａ）第一ステップ  軽度の疼痛：アセトアミノフェン、ＮＳＡＩＤ、又は両方の組み合わせ。一般的に使用されるＮＳＡＩＤは、アスピリン、ジクロフェナク、インドメタシン、スリンダク、ケトプロフェン、エトドラク、ケトロラクが挙げられる。
【０００９】
（ｂ）第二ステップ  中等度の疼痛：ＮＳＡＩＤ＋オピエート（ｏｐｉａｔｅ）、コデイン、オキシコドン、ジヒドロコデイン、トラマドールを伴うアスピリン又はアセトアミノフェンが挙げられる。
【００１０】
（ｃ）第三ステップ  強度の疼痛：強いオピエート、モルヒネ、ヒドロモルヒネ、メタドール、レボルファノール、フェンタニル、オキシコドンが挙げられる。
【００１１】
アセトアミノフェン、ＮＳＡＩＤ、及びオピオイドのすべては、それらの固有の欠点を有することがよく認識されている。アセトアミノフェン及びＮＳＡＩＤは、しばしば、天井効果（疼痛緩和の上限）を示す。一旦上限に達すると、追加の薬剤を服用しても、更なる疼痛の緩和をもたらさない。更に、ＮＳＡＩＤは、通常の投与量で、心臓、肝臓、消化管、及び腎臓で、末端器官毒性を有する。オピオイドは、通常、便秘、呼吸抑制、身体的依存性及び乱用問題などの我慢できない副作用を引き起こす。主に、ＮＳＡＩＤは、末梢の抗侵害受容を提供し、及びオピオイドは、中枢の抗侵害受容を提供する。
【００１２】
ジクロフェナク（分子量２９６．１５）、２‐（２，６‐ジクロロ‐アニリノ）‐フェニル‐酢酸は、解熱、抗炎症、及び鎮痛作用を有するＮＳＡＩＤである。その解熱、抗炎症、及び鎮痛作用に関与する主な作用機序は、ＣＯＸ１及びＣＯＸ２阻害によるプロスタグランジン生合成の阻害である。ジクロフェナクは、特に、関節リウマチの処置のための抗リウマチ剤としての役割に関して知られている。水におけるその相対的に低い溶解度のために、ジクロフェナクの水性注射溶液を達成することは困難である。
【００１３】
トラマドール（分子量２６３．４）、（１Ｒ，２Ｒ）‐ｒｅｌ‐２‐［（ジメチルアミノ）メチル］‐１‐（３‐メトキシフェニル）シクロヘキサノールは、オピエートアゴニストの種類である。トラマドールは、中枢神経系薬剤として分類され、通常、塩酸塩（トラマドール塩酸塩）として販売される。トラマドール塩酸塩は、中枢に作用するオピオイド鎮痛剤であり、中等度から強度の疼痛を処置するために使用される。当該薬剤は、レストレスレッグ症候群及び線維筋痛症の処置を含む広範囲の用途を有する。
【発明の概要】
【００１４】
本発明は、１：１の比率のジクロフェナク‐トラマドール塩の化合物、及びそのような化合物を含む医薬製剤を対象とする。一つの実施態様では、本化合物は、結晶性形態である。
【００１５】
ジクロフェナク‐トラマドール塩（１：１）は、溶媒及び溶媒混合物中で、ジクロフェナク及びトラマドールを混合し、続いて溶媒又は溶媒混合物を除去することにより調製できる。
【００１６】
本発明は、また中等度からやや重度の疼痛を有する患者を処置するための方法を対象とする。本方法は、疼痛階級５‐９を有する中等度からやや重度の疼痛を患う患者の特定、及び前記患者に、効果的な量のジクロフェナク‐トラマドール塩（１：１）の投与を含む。本方法は、帝王切開後の術後疼痛、非帝王切開手術後の術後疼痛、がん性疼痛、変形性関節症、又は関節リウマチ痛を処置するために特に有用である。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】図１は、実施例１で得られたトラマドールのジクロフェナク塩の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）スペクトルのサーモグラムを示す。
【図２】図２は、実施例１で得られたトラマドールのジクロフェナク塩の熱重量測定（ＴＧＡ）における重量損失対温度曲線のプロファイルを示す。
【図３】図３は、実施例１で得られたトラマドールのジクロフェナク塩の単結晶の単結晶Ｘ線回折データ分析を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
本発明の詳細な説明
ジクロフェナクは、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）であり、及び特定の条件で鎮痛剤として作用する。それは、弱酸である。
【００１９】
トラマドールは、オピエートアゴニストと呼ばれる鎮痛剤の種類である。それは、弱塩基である。本発明は、１：１の比率のジクロフェナク‐トラマドール塩の新規化合物を提供し、そしてそれは、ジクロフェナク及びトラマドールの組み合わせ処置効果を示す。
【００２０】
ジクロフェナク‐トラマドール塩、及びトラマドールのジクロフェナク塩は、本出願において互換的に使用される。ジクロフェナク‐トラマドール塩（分子量５５９．５５）は、そしてそれは、オピエートアゴニストのＮＳＡＩＤ塩であり、その独特の物理的及び化学的性質により特徴付けられ、そしてそれは、ＤＳＣ、ＴＧＡ，ＨＰＬＣ、及びＦＴＩＲ分析により示されるように、ジクロフェナク単独、又はトラマドール単独のいずれかと異なる。
【００２１】
ジクロフェナク‐トラマドール塩は、ジクロフェナク及びトラマドール、２種類の鎮痛剤から構成される。生じる末梢及び中枢鎮痛活性は、トラマドールのジクロフェナク塩を、非常に低減された所望しない副作用を有する疼痛管理のより広い範囲について使用できる「バランスのとれた鎮痛剤」にする。トラマドールのジクロフェナク塩は、侵害受容を低減するために末梢から作用し、及び生来の抗侵害受容応答を増強するために中枢から作用する。
【００２２】
ジクロフェナク‐トラマドール塩は、ジクロフェナク及びトラマドールの２つの個々の薬剤の組み合わせ効果を提供する。ジクロフェナク‐トラマドール塩の利点は、（ａ）より短い鎮痛開始、及び延長された持続性の提供、（ｂ）作用の相補的な機序により中枢及び末梢鎮痛効果の提供、（ｃ）それぞれの薬剤の用量の低減、及び従って副作用の最小化、（ｄ）親薬物と比較して水溶性の向上を含む。更に、ＮＳＡＩＤは、天井効果に起因して軽度‐中等度の疼痛のみを管理できるため、トラマドールの添加は、ジクロフェナクの天井効果を除去するので、トラマドールのジクロフェナク塩は、ジクロフェナク単独よりも優れている。従って、トラマドールのジクロフェナク塩は、やや重度の強度を有する疼痛を処置するために使用できる。これらの改善は、患者に対しより多くの治療選択肢を示す。
【００２３】
トラマドールのジクロフェナク塩（比率１：１）は、アモルファス形態又は結晶性形態であってもよい。一つの実施態様では、ジクロフェナク‐トラマドール塩の結晶性形態は、約１１．０°、１９．０°、２０．５°及び２０．８°±０．２°２θでＸ線回折ピークを有する、粉末Ｘ線回折パターンにより特徴付けられる。
【００２４】
トラマドールは、塩基性化合物であり、及び当業者に公知の方法により、強又は中程度の強酸、非毒性、有機又は無機酸を伴う医薬的に許容できる酸付加塩を形成できる。酸付加塩の例は、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、及び硝酸塩である。
【００２５】
ジクロフェナク酸は、酸性化合物であり、及び従来の方法により、有機及び無機塩基を伴う許容できる塩基付加塩を形成することができる。非毒性アルカリ金属及びアルカリ土類塩基は、これらに限定されないが、カルシウム、ナトリウム、カリウム、及び水酸化アンモニウムを含み；及び非毒性有機塩基は、これらに限定されないが、トリエチルアミン、ブチルアミン、ピペラジン、及びトリ（ヒドロキシメチル）‐メチルアミンを含む。
【００２６】
ジクロフェナク‐トラマドール塩の調製方法
ジクロフェナク‐トラマドール塩（１：１）は、溶媒及び溶媒混合物中でジクロフェナク及びトラマドール塩基を混合し、続いて溶媒又は溶媒混合物を除去することにより、調製される（以下のスキーム１）。好ましくは、約等モルのジクロフェナク及びトラマドールを混合する。
【００２７】
【化１】
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【００２８】
一つの実施態様では、本方法は、（ａ）第一溶液を形成するために、第一溶媒中にジクロフェナクの溶解、（ｂ）第二溶液を形成するために、第二溶媒中にトラマドールの溶解、（ｃ）混合物を形成するために、第一溶液及び第二溶液の混合、及び（ｄ）医薬化合物を形成するために混合物から、第一溶媒及び第二溶媒の除去を含む。第一溶媒及び第二溶媒は、ジクロロメタン、酢酸エチル、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、アセトン、トルエン、クロロホルム、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、塩化メチレン、及びアセトニトリルからなる群から選択される。ジクロフェナクは、ジクロロメタン中に溶解するのが好ましい。トラマドールは、酢酸エチル中に溶解するのが好ましい。
【００２９】
あるいは、ジクロフェナク‐トラマドール（１：１）は、（ａ）溶媒又は溶媒混合物中にジクロフェナク及びトラマドールの溶解、及び（ｂ）医薬化合物を形成するために、溶媒又は溶媒混合物の除去を含む方法により、調製される。溶媒及び溶媒混合物は、ジクロロメタン、酢酸エチル、メタノール、エタノール、イソプルピルアルコール、アセトン、トルエン、クロロホルム、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、塩化メチレン、アセトニトリル、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。
【００３０】
上記方法の溶媒又は溶媒混合物は、蒸発、真空濃縮、窒素下での乾燥により除去できる。トラマドールのジクロフェナク塩は、ろ過及び乾燥でき、並びに場合により、適当な溶媒中に塩を再溶解することにより再精製し、続いて溶媒を除去するために乾燥できる。
【００３１】
トラマドールのジクロフェナク塩の特性評価
トラマドールのジクロフェナク塩（比率１：１）は、以下の分析により特徴付けられる。実施例２に結果を記載する。
【００３２】
熱分析：２つの熱分析、熱重量分析（ＴＧＡ）、及び示差走査熱量測定（ＤＳＣ）が使用できる。ＴＧＡは、温度が変化する時に、サンプルの重量における変化を測定する。全体の熱重量損失対温度曲線のプロファイルは、位相の確かな兆候、及び医薬化合物の重量変化を提供する。
【００３３】
ＤＳＣは、温度又は時間を伴う医薬化合物の物理的特性の変化を分析する。操作の間、ＤＳＣは、試験サンプルを加熱し、試験サンプル及びその周囲環境の間の熱流量を測定し、及び測定された熱流量に基づいて試験サンプルのサーモグラムを記録する。ＤＳＣは、開始温度、融解の吸熱最大、及び医薬化合物のエンタルピーに関する情報を提供する。
【００３４】
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）：ジクロフェナク‐トラマドール塩の含量及び／又は純度は、ＨＰＬＣ法により決定した。
【００３５】
ＵＶ分光法：ＵＶ分光法は、ジクロフェナク‐トラマドール塩の定性分析を行うために使用できる。
【００３６】
フーリエ変換赤外分光法（ＦＴＩＲ）を含む赤外分光法（ＩＲ）：ジクロフェナク‐トラマドール塩の官能基は、それぞれの光線透過率に基づいて、ＩＲスペクトルにより、決定できる。ＦＴＩＲ顕微鏡は、単結晶又は結晶群のＩＲスペクトルの測定が可能である。
【００３７】
液体クロマトグラフ質量分析（ＬＣ‐ＭＳ）：分子量、及びジクロフェナク‐トラマドール塩の化学構造は、液体クロマトグラフ質量分析（ＬＣ‐ＭＳ）法を使用して、決定できる。
【００３８】
医薬製剤
本発明は、ジクロフェナク‐トラマドール（比率１：１）を含む医薬製剤、及び医薬的に許容できる担体を対象とする。医薬的に許容できる担体は、一般に通常使用されるものであり、医薬製剤の当業者により一般的に認識される。
【００３９】
本発明の医薬製剤は、特に、注射、局所適用、及び経口投与に適している。注射溶液において、トラマドールのジクロフェナク塩は、例えば、第一にベンジルアルコール中に溶解され、その後、水を添加する前に、メチルパラベン及びプロピルパラベンと混合される。
【００４０】
局所投与のための適当な製剤は、処置を必要とする部位に皮膚を通って浸透するのに適した液体又は半液体製剤を含む。液体製剤の例は、これらに限定されないが、局所用溶液又は点滴薬が挙げられる。半液体製剤の例は、これらに限定されないが、塗布薬、ローション、クリーム、軟膏、ペースト、ゲル、エマルゲルが挙げられる。本発明の局所溶液又は点滴薬は、水性若しくは油性溶液又は懸濁液を含んでもよい。それらは、殺菌及び／又は殺真菌剤及び／又は任意の他の適当な防腐剤、及び場合により界面活性剤を含む適当な水溶液中に、ジクロフェナク‐トラマドール塩を溶解することにより、調製してもよい。
【００４１】
溶液中に含有するのに適当な殺菌及び殺真菌剤の例は、これらに限定されないが、硝酸フェニル水銀又は酢酸フェニル水銀（０．００２％）、塩化ベンザルコニウム（０．０１％）、及び酢酸クロルヘキシジン（０．０１％）が挙げられる。油性溶液の製剤のための適当な溶媒は、グリセロール、希釈アルコール及びプロピレングリコールが挙げられる。場合により、Ｌ‐メントールが、局所溶液に添加できる。
【００４２】
ローション及び塗布薬は、皮膚に適用するために適当なものを含み、そしてそれらは、滅菌水溶液を含んでもよく、及び場合により殺菌剤を含んでもよい。それらは、アルコール又はアセトンなどの皮膚の乾燥及び冷却を早める剤、及び／又はグリセロールなどの保湿剤、又はヒマシ油又は落花生油などの油をまた含んでもよい。
【００４３】
クリーム、軟膏又はペーストは、半固形製剤である。それらは、脂肪性又は非脂肪性基質を伴い、適当な機械を用いて、微粉化又は粉末化形態で医薬的に許容される塩を、単独、又は水性若しくは非水性液体における溶液中又は懸濁液中で、混合することにより作られてもよい。塩基は、炭化水素を含んでもよい。炭化水素の例は、これらに限定されないが、ハード、ソフト、又は流動パラフィン、グリセロール、蜜蝋、金属石鹸、ゴムのり、天然油（アーモンド、コーン、落花生、ヒマシ又はオリーブ油など）、羊毛脂又はその誘導体、及び／又は脂肪酸（ステアリン酸又はオレイン酸など）が挙げられる。製剤は、アニオン、カチオン又は非イオン界面活性剤などの界面活性剤をまた含んでもよい。界面活性剤の例は、これらに限定されないが、ソルビタンエステル又はそのポリオキシエチレン誘導体（ポリオキシエチレン脂肪酸エステルなど）、及びそのカルボキシポリメチレン誘導体（カルボポールなど）が挙げられる。天然ゴム、セルロース誘導体などの懸濁化剤、シリカセオウスシリカ（ｓｉｌｉｃａｃｅｏｕｓ  ｓｉｌｉｃａ）などの無機材料、及びラノリンなどの他の成分が、また含まれてもよい。軟膏に関して、ポリエチレングリコール５４０、ポリエチレングリコール３３５０、及びプロピルグリコールが、医薬化合物と混合するためにまた使用されてもよい。
【００４４】
本発明のゲル又はエマルゲル製剤は、医薬ゲル製剤において、一般に使用される任意のゲル形成剤を含む。ゲル形成剤の例は、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、及びカルボキシメチルセルロースなどのセルロース誘導体；ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドンなどのビニルポリマー；及びカルボポールなどのカルボキシポリメチレン誘導体である。更に本発明で使用できるゲル化剤は、ペクチン、ガム（アラビア及びトラガカントガム、アルギネート、カラギネート、アガー及びゼラチンなど）である。好ましいゲル化剤は、カルボポールである。更に、ゲル又はエマルゲル製剤は、防腐剤、抗酸化剤、安定剤、着色剤、及び香料などの助剤を含んでもよい。
【００４５】
公知の鎮痛剤に関する作用機序及び報告される臨床的可能性に基づいて、本発明のトラマドールのジクロフェナク塩は、中等度からやや重度の強度の疼痛（５−９段階）、好ましくはやや重度の強度（８‐９段階）の管理に有用である。トラマドールのジクロフェナク塩は、術後疼痛、がん性疼痛、びらん性変形性関節症、及び関節リウマチの管理について有用である。
【００４６】
本発明は、中等度からやや重度の強さの疼痛を有する患者を処置するための方法をまた対象とする。本方法は、５−９段階の疼痛強度を有する中等度からやや重度の疼痛を患う患者の特定、及びジクロフェナク‐トラマドール塩の効果的な量の前記患者に対する投与を含む。本明細書中で使用されるように、「効果的な量（ａｎ  ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ  ａｍｏｕｎｔ）」は、患者から疼痛を軽減又は緩和するために効果的である量を指す。
【００４７】
本発明は、８−９の疼痛強度を有する、やや重度の強さの疼痛を処置するために、特に有用である。本発明は、帝王切開後の術後疼痛、他の手術後の術後疼痛、重度のがん性疼痛、変形性関節症痛、関節リウマチ痛を処置するために、特に有用である。上記処置において、ジクロフェナク‐トラマドール塩の効果的な量は、一般に、約５０‐２００ｍｇ／用量、又は６５‐１７５ｍｇ／用量、又は１００‐１５０ｍｇ／用量である。好ましい用量は、約１２５‐１３５ｍｇ／用量、例えば、約１３１ｍｇ／用量である（ジクロフェナク塩  ７５ｍｇ、及びトラマドール・ＨＣｌ  ７０ｍｇ当量）。本明細書中で使用されるように、「約」は、記載された値の±１０％を指す。
【００４８】
術後疼痛
術後疼痛は、体性痛及び内臓痛に起因する。体性痛は、傷害部位（切断）における直接有害インパルスから生じる。傷害部位における求心性線維の過敏化は、中枢性の過敏化を推し進める。内臓痛は、内臓器官の圧迫、伸展、及び傷害から生じる。トラマドールのジクロフェナク塩は、疼痛が、炎症（ＣＯＸ１／ＣＯＸ２）及び内臓痛から引き起こされる患者に有益である。μ受容体の調節及びセロトニン及びノルアドレナリンのレベルにより、中枢からの抗侵害受容応答を増強する。
【００４９】
トラマドールのジクロフェナク塩は、以下の理由のため、帝王切開後の術後疼痛の管理において特に効果的である。
【００５０】
（ａ）子宮収縮により引き起こされる内臓痛は、帝王切開後の主な疼痛の要素である。ジクロフェナクは、内臓痛の緩和に非常に効果的である。
【００５１】
（ｂ）プロスタグランジンは、組織傷害及び子宮収縮の両方に関係する。ジクロフェナクによるＰＧＥ２の阻害は、アセトアミノフェン単独よりもよい抗炎症及び鎮痛効果を示す。
【００５２】
（ｃ）ジクロフェナクは、子宮弛緩を誘導せず、そしてそれは、分娩後出血の主な原因である。ジクロフェナクは、従って、帝王切開疼痛の管理について、他のＮＳＡＩＤよりも安全である。
【００５３】
（ｄ）ＣＯＸ１及びＣＯＸ２、ナトリウム電流、セロトニン及びノルアドレナリン再取り込み及びｇ受容体の活性化を含む、帝王切開疼痛の緩和に関与するトラマドールのジクロフェナク塩の作用機序。
【００５４】
術後疼痛患者の半数超は、現在利用可能な処置を伴う不十分な疼痛緩和に、まだ悩んでいる。トラマドールのジクロフェナク塩は、冠動脈バイパス術（ＣＡＢＧ）、腰部椎間板手術、整形外科術（ｏｒｔｈｏｐａｅｄｉａ）、及び扁桃切除術などの他の種類の手術後の疼痛管理に有用である。
【００５５】
術後疼痛は、ほとんど急性及び重度である。術後疼痛の管理は、普通、術後１時間後で開始し、及び更に４８‐７２時間続ける。ほとんどの患者は、大きな手術後に入院しているので、鎮痛剤の非経口投与が、容易であり、及び便利であると考えられる。経口投与後、消化管及び肝臓においてかなりの代謝を介して第一通過効果に供されるトラマドールのジクロフェナク塩に関して、非経口投与は、薬剤の曝露の増加およびより短い発現の点で更なる利益を提供する。更に、薬剤吸収は、手術後、最初の２４時間において、変化しやすい。術後疼痛のための、好ましい投与経路は、筋肉内注射（ＩＭ）である。
【００５６】
がん性疼痛
がん性疼痛は、腫瘍、化学療法の効果、放射線、又は手術により引き起こされる組織傷害の結果である。がん性疼痛は、任意のがん段階で発生する可能性がある。疼痛強度は、中等度から重度疼痛の範囲である。末期のがん患者は、しばしば、耐え難い重度疼痛に悩まされ、ここで、モルヒネなどの非常に強力なオピオイドが、一般に使用される。
【００５７】
プロスタグランジン誘導炎症及び侵害受容体の過敏化は、がんの過程において変化する範囲及び侵害受容体の悪化に寄与する。がん性疼痛は、がんの経過に依拠して、侵害受容性、神経障害性、又は両方でありうる。トラマドールのジクロフェナク塩は、疼痛が、重度の炎症（プロスタグランジン）及びナトリウムチャネルの異常興奮性により生じるがん患者に対して利点を提供する。それは、また、μ受容体及びセロトニン及びノルアドレナリンのレベルを調節することにより、中枢から抗侵害受容応答を増強する。
【００５８】
トラマドールのジクロフェナク塩は、以下の理由からがん性疼痛の管理において有用である。
【００５９】
（ａ）がん性疼痛は、主に炎症及び神経障害の両方である。トラマドールのジクロフェナク塩は、そしてそれは、抗炎症及び神経ブロック活性を提供し、やや重度の強度を有するがん性疼痛の管理において効果的である。
【００６０】
（ｂ）トラマドールのジクロフェナク塩は、疼痛緩和でモルヒネの使用を低減するために、末期のがん患者について使用できる。
【００６１】
重度の疼痛を伴う末期がん患者は、中等度から重度の強度を有する時折の突出痛を伴い急性及び慢性であろう。急性及び突出痛の管理のために、ＩＭ又はＩＶによる非経口投与は、迅速な及び効果的な疼痛緩和を提供する。慢性疼痛の管理のために、トラマドールのジクロフェナク塩の経口及び局所投与が好ましい。一方で一部のがん患者は、嚥下問題に苦しんでおり、舌下又は口腔内崩壊錠（ＯＤＴ）が、経口投与に関してよい選択である。
【００６２】
変形性関節症及び関節リウマチ
変形性関節症（ＯＡ）は、軟骨におけるプロテオグリカンの減少のため、関節における弾力性の喪失に起因する変性疾患である。一次性変形性関節症は、２つのサブタイプを有し、結節性変形性関節症（ｎｏｄａｌ  ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ）は、軟骨におけるプロテオグリカンの減少に起因し、及びびらん性変形性関節症（ｅｒｏｓｉｖｅ  ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ）は、ここで炎症が、軟骨でのプロテオグリカンの減少に加えて、周囲関節嚢においても存在する。炎症が末梢神経の損傷又は機能障害をもたらす場合、変形性関節症に関係する疼痛は、炎症、及び場合により神経障害から生じる。
【００６３】
関節リウマチ（ＲＡ）は、慢性炎症疾患である。プロスタグランジンの増加が、疾患に冒された組織で見出される。自己免疫は、関節リウマチの進行について役割を果たす。関節リウマチに関係する疼痛は、主に、重度の炎症から生じる。
【００６４】
炎症由来の疼痛が、抗炎症剤とよく反応するので、トラマドールのジクロフェナク塩は、関節リウマチ痛及び変形性関節症、特にびらん性変形性関節症痛を処置するために有用である。
【００６５】
びらん性変形性関節症及び関節リウマチに関係する疼痛は、一般的に、中等度から重度の強度を有し慢性的である。トラマドールのジクロフェナク塩の経口（例えば、徐放錠）又は局所（例えば、局所ゲル）投与は、便利及び費用対効果の高い処置である。
【００６６】
本発明は、以下の実施例により更に示すが、それらにおいて記載された特定の手順に対する範囲について発明を限定して解釈すべきではない。
【実施例】
【００６７】
実施例１．トラマドール‐ジクロフェナク（１：１）共結晶を得るための方法
ジクロロメタン  ５０ｍｌ中にトラマドール遊離塩基（２２ｇ、８３．５ｍｍｏｌ）を含む溶液に、酢酸エチル  ５０ｍｌ中にジクロフェナク遊離酸（２４．７ｇ、８３．４ｍｍｏｌ）を含む攪拌溶液を添加した。混合物を溶解するまで加熱し、及び溶媒を真空下、蒸発し、白色アモルファス固体を産生した。アモルファス固体を、７５℃に加熱し、１時間攪拌しつつ、３５０ｍｌアセトニトリル中に溶解した。透明溶液を室温に冷却し、白色沈殿を生じた。取得した沈殿をろ過し、及びオーブンで乾燥し、結晶性白色固体として１：１の比率のトラマドールのジクロフェナク塩を得た（４３．６ｇ、９３．２％収率）。
【００６８】
トラマドールのジクロフェナク塩の結晶性形態を、以下から選択したＸ線粉末回折ピーク：約１１．０°、１９．０°、２０．５°及び２０．８°±０．２°２θを有する、粉末ＸＲＤパターンにより特徴付けた。本トラマドールのジクロフェナク塩及びトラマドール遊離塩基のＮＭＲ実験において、トラマドールの第三級アミンの２つのメチル基のピークの大きなシフト（約０．２ｐｐｍ）は、トラマドールの第三級アミンを、トラマドールのジクロフェナク塩においてプロトン化したことを示した。
【００６９】
実施例２．トラマドールのジクロフェナク塩（１：１）の同定
実施例１のトラマドールのジクロフェナク塩（比率１：１）を、以下の分析により同定した。
【００７０】
ＮＭＲ
実施例１由来のサンプルのプロトン核磁気共鳴（ＮＭＲ）分析を、重水素化されたクロロホルム（ＣＤＣｌ3）で、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＩＩ  ４００  Ｕｌｔｒａｓｈｉｅｌｄ  ＮＭＲ分光計で記録した。
【００７１】
【化２】
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【００７２】
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）スペクトル
図１は、実施例１から得たトラマドールのジクロフェナク塩の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）スペクトルのサーモグラムを示す。ＤＳＣを、１０℃／分の昇温速度で運転した。スペクトル中に、２つの吸熱バンドがあった。第一バンドに関して、開始温度は、１５２．４６℃であり、及び融解の吸熱最大は、１５４．７５℃であった。第二バンドに関して、開始温度は、１９０．４７℃であり、及び融解の吸熱最大は、２２２．８１℃であった。
【００７３】
熱重量測定（ＴＧＡ）スペクトル
図２は、実施例１から得たトラマドールのジクロフェナク塩の熱重量測定（ＴＧＡ）スペクトルにおける、重量損失対温度曲線のプロファイルを示す。ＴＧＡを、１０℃／分の昇温速度で運転した。１５３．３６℃、１８３．８８℃、２０５．２４℃、２１８．９７℃、２７５．４３℃、及び３５９．３５℃での塩の残存重量％を、曲線に示した。２７５．４３℃で、残存重量％は、６．４７％であった。
【００７４】
ＦＴＩＲスペクトル
実施例１のトラマドール‐ジクロフェナク（１：１）の共結晶のＦＴＩＲスペクトル（ＡＴＲ）を、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  １００を使用して記録した。ＦＴＩＲスペクトルは、３３４６、３０７８、２９４５、２８４５、２３６２、１６０４、１５８７、１５００、１３７３、１１７７、１１５２、１１０１、１０４６、１０１１、９８５、９６０、９２７、８９１、８３６、７７５、７５５、７１７、７０４、及び６４６ｃｍ-1で吸収バンドｖmaxを示した。ピークは、トラマドール及びジクロフェナクの特殊な官能基を示す。
【００７５】
単結晶Ｘ線回折
実施例１のトラマドール‐ジクロフェナク（１：１）の結晶構造を、単結晶Ｘ線回折データ（ＳＣＸＲＤ）から解析した。実施例１から得たサンプルの結晶構造解析を、Ｂｒｕｋｅｒ‐ＳＭＡＲＴ  ＡＰＥＸ回折計を使用して実行した。図３は、実施例１から得たトラマドールのジクロフェナク塩の単結晶の単結晶Ｘ線回折データを示す。すべての非水素原子を、異方性変位パラメータを含んで精密化した。トラマドール‐ジクロフェナク（１：１）の共結晶のための結晶データ及び構造精密化を、表１に示す。
【００７６】
【表１】
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【００７７】
粉末Ｘ線回折分析
実施例１から得たサンプルの粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）分析を、ＳＨＩＭＡＤＺＵ  ＸＲＤ‐６０００回折計を使用して行った。測定パラメータは、以下：２θの範囲が、スキャン速度２°／分で、１０°‐４０°である。角度２θ及びｄ値で表したピークを、表２にて詳細に記載する。
【００７８】
【表２】
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【００７９】
ＨＰＬＣ分析
ＨＰＬＣ分析を、流速１ｍｌ／分を有する勾配率の一種で、アセトニトリル、メタノール、及び酢酸を含む移動相を使用して行った。化合物を、波長２８０ｎｍで検出した。
【００８０】
トラマドール遊離塩基（２６．３４ｇ）及びジクロフェナク遊離酸（２９．６１５ｇ）の重量パーセントは、開始混合物において、それぞれ４７％及び５３％であった。トラマドールのジクロフェナク塩のＨＰＬＣ分析では、トラマドール部分及びジクロフェナク部分のモル比について４３．１‐４４．２を示し、これは、トラマドールのジクロフェナク塩が、トラマドール対ジクロフェナクについて１：１の比率を有することを示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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