(57)【要約】本発明は、アンドロゲン遮断療法（ＡＤＴ）により誘発されるほてりおよび重度のほてりを処置する方法に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
アンドロゲン遮断療法（ＡＤＴ）により誘発されるほてりを処置する方法であって、
対象に対して、式Ｉの化合物、またはその異性体、薬学的に許容される塩、Ｎ−酸化物、薬学的生成物、多形体もしくは水和物、あるいはそれらの任意の組み合わせを治療有効量投与するステップを含むことを特徴とする方法。
【化１】
2013520445.tif 000075
式中、
Ｙは、Ｃ（Ｏ）またはＣＨ２であり；
Ｒ１、Ｒ２は、互いに独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、シアン、ニトロ、ＣＦ３、Ｎ（Ｒ）２、スルホンアミド、ＳＯ２Ｒ、アルキル、ハロアルキル、アリール、Ｏ−Ａｌｋ−ＮＲ５Ｒ６、または、置換されたもしくは非置換の３〜７員のＯ−Ａｌｋ−複素環（任意選択で芳香族である）であり；
Ｒ３、Ｒ４は、互いに独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、シアン、ニトロ、ＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、Ｎ（Ｒ）２、スルホンアミド、ＳＯ２Ｒ、アルキル、ハロアルキル、アリール、または保護ヒドロキシルであり；
Ｒは、アルキル、水素、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、アリール、フェニル、ハロゲン、アルケニル、ＣＮ、ＮＯ２、またはＯＨであり；
Ｒ５およびＲ６は、互いに独立して、水素、フェニル、炭素数１〜６のアルキル基、３〜７員のシクロアルキル、３〜７員の複素環、５〜７員のアリールであり；あるいは、Ｒ５およびＲ６は、窒素原子を含む３〜７員環を形成し；
ｊおよびｋは、互いに独立して、１〜４であり；
Ａｌｋは、炭素数１〜７の直鎖アルキル、炭素数１〜７の分岐鎖アルキル、または炭素数３〜８の環状アルキルである。
【請求項２】
請求項１の方法であって、
前記式Ｉの化合物が以下から選択されることを特徴とする方法。
【化２】
2013520445.tif 000076
【化３】
2013520445.tif 000077
【化４】
2013520445.tif 000078
【化５】
2013520445.tif 000079
【化６】
2013520445.tif 000080
【化７】
2013520445.tif 000081
【化８】
2013520445.tif 000082
【化９】
2013520445.tif 000083
【化１０】
2013520445.tif 000084
【化１１】
2013520445.tif 000085
【化１２】
2013520445.tif 000086
【請求項３】
請求項１の方法であって、
前記対象がヒトであることを特徴とする方法。
【請求項４】
請求項３の方法であって、
前記ヒトが男性であることを特徴とする方法。
【請求項５】
請求項１の方法であって、
前記対象が前立腺癌を患っていることを特徴とする方法。
【請求項６】
請求項５の方法であって、
前記前立腺癌が進行前立腺癌であることを特徴とする方法。
【請求項７】
アンドロゲン遮断療法（ＡＤＴ）により誘発されるほてりを抑制もしくは防止、または該ほてりの発症率を低減する方法であって、
アンドロゲン遮断療法（ＡＤＴ）により誘発されるほてりを抑制もしくは防止、または該ほてりの発症率を低減する方法であって、
対象に対して、式Ｉの化合物、またはその異性体、薬学的に許容される塩、Ｎ−酸化物、薬学的生成物、多形体もしくは水和物、あるいはそれらの任意の組み合わせを治療有効量投与するステップを含むことを特徴とする方法。
【化１】
2013520445.tif 000087
式中、
Ｙは、Ｃ（Ｏ）またはＣＨ２であり；
Ｒ１、Ｒ２は、互いに独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、シアン、ニトロ、ＣＦ３、Ｎ（Ｒ）２、スルホンアミド、ＳＯ２Ｒ、アルキル、ハロアルキル、アリール、Ｏ−Ａｌｋ−ＮＲ５Ｒ６、または、置換されたもしくは非置換の３〜７員のＯ−Ａｌｋ−複素環（任意選択で芳香族である）であり；
Ｒ３、Ｒ４は、互いに独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、シアン、ニトロ、ＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、Ｎ（Ｒ）２、スルホンアミド、ＳＯ２Ｒ、アルキル、ハロアルキル、アリール、または保護ヒドロキシルであり；
Ｒは、アルキル、水素、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、アリール、フェニル、ハロゲン、アルケニル、ＣＮ、ＮＯ２、またはＯＨであり；
Ｒ５およびＲ６は、互いに独立して、水素、フェニル、炭素数１〜６のアルキル基、３〜７員のシクロアルキル、３〜７員の複素環、５〜７員のアリールであり；あるいは、Ｒ５およびＲ６は、窒素原子を含む３〜７員環を形成し；
ｊおよびｋは、互いに独立して、１〜４であり；
Ａｌｋは、炭素数１〜７の直鎖アルキル、炭素数１〜７の分岐鎖アルキル、または炭素数３〜８の環状アルキルである。
【請求項８】
請求項７の方法であって、
前記式Ｉの化合物が以下から選択されることを特徴とする方法。
【化２】
2013520445.tif 000088
【化３】
2013520445.tif 000089
【化４】
2013520445.tif 000090
【化５】
2013520445.tif 000091
【化６】
2013520445.tif 000092
【化７】
2013520445.tif 000093
【化８】
2013520445.tif 000094
【化９】
2013520445.tif 000095
【化１０】
2013520445.tif 000096
【化１１】
2013520445.tif 000097
【化１２】
2013520445.tif 000098
【請求項９】
請求項７の方法であって、
前記対象がヒトであることを特徴とする方法。
【請求項１０】
請求項９の方法であって、
前記ヒトが男性であることを特徴とする方法。
【請求項１１】
請求項７の方法であって、
前記対象が前立腺癌を患っていることを特徴とする方法。
【請求項１２】
請求項１１の方法であって、
前記前立腺癌が進行前立腺癌であることを特徴とする方法。
【請求項１３】
アンドロゲン遮断療法（ＡＤＴ）により誘発される重度のほてりを処置する方法であって、
対象に対して、式Ｉの化合物、またはその異性体、薬学的に許容される塩、Ｎ−酸化物、薬学的生成物、多形体もしくは水和物、あるいはそれらの任意の組み合わせを治療有効量投与するステップを含むことを特徴とする方法。
【化１】
2013520445.tif 000099
式中、
Ｙは、Ｃ（Ｏ）またはＣＨ２であり；
Ｒ１、Ｒ２は、互いに独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、シアン、ニトロ、ＣＦ２、Ｎ（Ｒ）２、スルホンアミド、ＳＯ２Ｒ、アルキル、ハロアルキル、アリール、Ｏ−Ａｌｋ−ＮＲ５Ｒ６、または、置換されたもしくは非置換の３〜７員のＯ−Ａｌｋ−複素環（任意選択で芳香族である）であり；
Ｒ３、Ｒ４は、互いに独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、シアン、ニトロ、ＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、Ｎ（Ｒ）２、スルホンアミド、ＳＯ２Ｒ、アルキル、ハロアルキル、アリール、または保護ヒドロキシルであり；
Ｒは、アルキル、水素、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、アリール、フェニル、ハロゲン、アルケニル、ＣＮ、ＮＯ２、またはＯＨであり；
Ｒ５およびＲ６は、互いに独立して、水素、フェニル、炭素数１〜６のアルキル基、３〜７員のシクロアルキル、３〜７員の複素環、５〜７員のアリールであり；あるいは、Ｒ５およびＲ６は、窒素原子を含む３〜７員環を形成し；
ｊおよびｋは、互いに独立して、１〜４であり；
Ａｌｋは、炭素数１〜７の直鎖アルキル、炭素数１〜７の分岐鎖アルキル、または炭素数３〜８の環状アルキルである。
【請求項１４】
請求項１３の方法であって、
前記式Ｉの化合物が以下から選択されることを特徴とする方法。
【化２】
2013520445.tif 000100
【化３】
2013520445.tif 000101
【化４】
2013520445.tif 000102
【化５】
2013520445.tif 000103
【化６】
2013520445.tif 000104
【化７】
2013520445.tif 000105
【化８】
2013520445.tif 000106
【化９】
2013520445.tif 000107
【化１０】
2013520445.tif 000108
【化１１】
2013520445.tif 000109
【化１２】
2013520445.tif 000110
【請求項１５】
請求項１３の方法であって、
前記対象がヒトであることを特徴とする方法。
【請求項１６】
請求項１５の方法であって、
前記ヒトが男性であることを特徴とする方法。
【請求項１７】
請求項１３の方法であって、
前記対象が前立腺癌を患っていることを特徴とする方法。
【請求項１８】
請求項１７の方法であって、
前記前立腺癌が進行前立腺癌であることを特徴とする方法。
【請求項１９】
アンドロゲン遮断療法（ＡＤＴ）により誘発される重度のほてりを抑制もしくは防止、または該ほてりの発症率を低減する方法であって、
対象に対して、式Ｉの化合物、またはその異性体、薬学的に許容される塩、Ｎ−酸化物、薬学的生成物、多形体もしくは水和物、あるいはそれらの任意の組み合わせを治療有効量投与するステップを含むことを特徴とする方法。
【化１】
2013520445.tif 000111
式中、
Ｙは、Ｃ（Ｏ）またはＣＨ２であり；
Ｒ１、Ｒ２は、互いに独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、シアン、ニトロ、ＣＦ２、Ｎ（Ｒ）２、スルホンアミド、ＳＯ２Ｒ、アルキル、ハロアルキル、アリール、Ｏ−Ａｌｋ−ＮＲ５Ｒ６、または、置換されたもしくは非置換の３〜７員のＯ−Ａｌｋ−複素環（任意選択で芳香族である）であり；
Ｒ３、Ｒ４は、互いに独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、シアン、ニトロ、ＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、Ｎ（Ｒ）２、スルホンアミド、ＳＯ２Ｒ、アルキル、ハロアルキル、アリール、または保護ヒドロキシルであり；
Ｒは、アルキル、水素、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、アリール、フェニル、ハロゲン、アルケニル、ＣＮ、ＮＯ２、またはＯＨであり；
Ｒ５およびＲ６は、互いに独立して、水素、フェニル、炭素数１〜６のアルキル基、３〜７員のシクロアルキル、３〜７員の複素環、５〜７員のアリールであり；あるいは、Ｒ５およびＲ６は、窒素原子を含む３〜７員環を形成し；
ｊおよびｋは、互いに独立して、１〜４であり；
Ａｌｋは、炭素数１〜７の直鎖アルキル、炭素数１〜７の分岐鎖アルキル、または炭素数３〜８の環状アルキルである。
【請求項２０】
請求項１９の方法であって、
前記式Ｉの化合物が以下から選択されることを特徴とする方法。
【化２】
2013520445.tif 000112
【化３】
2013520445.tif 000113
【化４】
2013520445.tif 000114
【化５】
2013520445.tif 000115
【化６】
2013520445.tif 000116
【化７】
2013520445.tif 000117
【化８】
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【化９】
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【化１０】
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【化１１】
2013520445.tif 000121
【化１２】
2013520445.tif 000122
【請求項２１】
請求項１９の方法であって、
前記対象がヒトであることを特徴とする方法。
【請求項２２】
請求項２１の方法であって、
前記ヒトが男性であることを特徴とする方法。
【請求項２３】
請求項１９の方法であって、
前記対象が前立腺癌を患っていることを特徴とする方法。
【請求項２４】
請求項２３の方法であって、
前記前立腺癌が進行前立腺癌であることを特徴とする方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、対象へのアンドロゲン遮断療法（ＡＤＴ）により誘発されるほてりおよび重度のほてりを処置する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
エストロゲンとは、組織および骨の維持にとって重要であり、かつ使用される内因性および合成ホルモンの群のことを言う。エストロゲンは、生殖器系の発達および維持に関与する細胞過程の内分泌制御因子である。生殖生物学におけるエストロゲンの役割、閉経後のほてり（一過性熱感）の予防、および閉経後骨粗鬆症の予防は確立されている。エストラジオールは主要な内因性ヒトエストロゲンであり、女性と男性両方で見つかっている。
【０００３】
エストロゲンおよび抗エストロゲンの生理学的作用は、２つの異なる細胞内受容体、エストロゲンアルファ（ＥＲα）およびエストロゲンベータ（ＥＲβ）を通じた発現である。内因性エストロゲンは、両方の受容体亜型の典型的に強力な活性剤である。例えば、エストラジオールは、乳房、骨、心血管、および中枢神経系組織を含む多くの組織内でＥＲαとして作用する。選択的エストロゲン受容体モジュレーターは、さまざまな組織で、一般に異なる作用をする。例えば、ＳＥＲＭは乳房ではＥＲαアンタゴニストである場合があるが、子宮、骨および心血管系では部分ＥＲαアゴニストである場合がある。そのため、エストロゲン受容体リガンドとしての機能を果たす化合物は、さまざまな病状および疾患の処置に有用である。
【０００４】
前立腺癌は、米国の男性で最もよく診断される非皮膚癌の１つであり、癌による死亡の２番目に多い原因であり、今年には１８０，０００件を超える新規症例とほぼ２９，０００人の死亡が見込まれている。進行前立腺癌の患者は、典型的には黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）アゴニストまたは両側精巣摘除術のいずれかによる、アンドロゲン遮断療法（ＡＤＴ）を受ける。アンドロゲン遮断療法ではテストステロンを削減するだけでなく、エストロゲンがテストステロンの芳香族化から生じ、テストステロンの濃度はＡＤＴによって激減させられるため、エストロゲン濃度も低くなる。アンドロゲン遮断療法により誘発されるエストロゲン欠乏は、ほてり（hot flash）、女性化乳房および乳房痛、骨量減少、骨の質および強度の低下、骨粗鬆症および致命的な骨折、有害な脂質変化および高い心血管疾患および心筋梗塞、ならびに鬱病およびその他の情緒の変化を含む、有意な副作用を引き起こす。ＡＤＴのエストロゲン欠乏副作用の多くはＥＲαが関与していると考えられる。
【０００５】
酢酸ロイプロリド（Ｌｕｐｒｏｎ（登録商標））は、天然ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨまたはＬＨ−ＲＨ）の合成非ペプチド類似体である。酢酸ロイプロリドは、下垂体によるＬＨ分泌を最終的に抑えるＬＨ−ＲＨスーパーアゴニストである。酢酸ロイプロリドは、ゴナドトロピン分泌の強力な阻害剤としての機能を果たし、卵巣および精巣ステロイド合成を抑制する。ヒトでは、酢酸ロイプロリドの投与によって、黄体形成ホルモン（ＬＨ）および卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）の血中濃度の初期増加を引き起こし、性腺ステロイド（男性でのテストステロンおよびジヒドロテストステロン、並びに閉経前女性でのエストロンおよびエストラジオール）の濃度を一時的に増加させる。しかし、酢酸ロイプロリドの継続投与、ＬＨおよびＦＳＨの濃度低下を招く。男性では、テストステロンが去勢レベル（５０ｎｇ／ｄＬ未満）にまで減少する。閉経前女性では、エストロゲンが閉経後レベルにまで減少する。テストステロンは、前立腺の癌細胞に対する既知の刺激物質である。したがって、テストステロンの分泌を抑制することまたはテストステロンの作用を阻害することは、前立腺癌治療の必要な構成要素である。酢酸ロイプロリドは、前立腺癌を処置するための去勢レベルへの血清テストステロンの減少および低減であるＬＨ抑制に使用できる。
【０００６】
ＬＨＲＨアゴニストを導入する前に、エストロゲン（主としてジエチルスチルベストロール（ＤＥＳ））を介して、下垂体でのエストロゲン活性を増加させることで、去勢テストステロンレベルが達成された。ＤＥＳは、去勢濃度へのテストステロンの抑制においてＬＨＲＨアゴニストと同じように有効であった。ＤＥＳによって処置された患者はほてりまたは骨量減少を示さなかったが、ＬＨＲＨアゴニストによるＡＤＴよりも高い率で女性化乳房を示した。残念ながら、ＤＥＳおよびエストラジオールのような極めて強力な純エストロゲンは、その臨床使用を制限してきた重篤な心血管および血栓塞栓合併症の高いリスクと関係がある場合が多い。
【０００７】
本発明の化合物は、テストステロンレベルを去勢レベルに抑制する。このレベルは、血栓症のリスク増加を予防しながら、骨量減少、ほてり、および／または女性化乳房なしに、前立腺癌の処置に使用してもよいレベルである。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
別の実施形態では、本発明は、アンドロゲン遮断療法（ＡＤＴ）により誘発されるほてりを処置する方法であって、対象に対して、式Ｉの化合物、またはその異性体、薬学的に許容される塩、Ｎ−酸化物、薬学的生成物、多形体もしくは水和物、あるいはそれらの任意の組み合わせを治療有効量投与するステップを含む方法を提供する。
【０００９】
【化１】
2013520445.tif 000002
【００１０】
式中、
Ｙは、Ｃ（Ｏ）またはＣＨ２であり；
Ｒ１、Ｒ２は、互いに独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、シアン、ニトロ、ＣＦ３、Ｎ（Ｒ）２、スルホンアミド、ＳＯ２Ｒ、アルキル、ハロアルキル、アリール、Ｏ−Ａｌｋ−ＮＲ５Ｒ６、または、置換されたもしくは非置換の３〜７員のＯ−Ａｌｋ−複素環（任意選択で芳香族である）であり；
Ｒ３、Ｒ４は、互いに独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、シアン、ニトロ、ＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、Ｎ（Ｒ）２、スルホンアミド、ＳＯ２Ｒ、アルキル、ハロアルキル、アリール、または保護ヒドロキシルであり；
Ｒは、アルキル、水素、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、アリール、フェニル、ハロゲン、アルケニル、ＣＮ、ＮＯ２、またはＯＨであり；
Ｒ５およびＲ６は、互いに独立して、水素、フェニル、炭素数１〜６のアルキル基、３〜７員のシクロアルキル、３〜７員の複素環、５〜７員のアリールであり；あるいは、Ｒ５およびＲ６は、窒素原子を含む３〜７員環を形成し；
ｊおよびｋは、互いに独立して、１〜４であり；
Ａｌｋは、炭素数１〜７の直鎖アルキル、炭素数１〜７の分岐鎖アルキル、または炭素数３〜８の環状アルキルである。
【００１１】
別の実施形態では、本発明は、アンドロゲン遮断療法（ＡＤＴ）により誘発されるほてりを抑制もしくは防止、または該ほてりの発症率を低減する方法であって、対象に対して、式Ｉの合物、またはその異性体、薬学的に許容される塩、Ｎ−酸化物、薬学的生成物、多形体もしくは水和物、あるいはそれらの任意の組み合わせを治療有効量投与するステップを含む方法を提供する。
【００１２】
別の実施形態では、本発明は、アンドロゲン遮断療法（ＡＤＴ）により誘発される重度のほてりを処置する方法であって、対象に対して、式Ｉの化合物、またはその異性体、薬学的に許容される塩、Ｎ−酸化物、薬学的生成物、多形体もしくは水和物、あるいはそれらの任意の組み合わせを治療有効量投与するステップを含む方法を提供する。
【００１３】
別の実施形態では、本発明は、アンドロゲン遮断療法（ＡＤＴ）により誘発される重度のほてりを抑制もしくは防止、または該ほてりの発症率を低減する方法であって、対象に対して、式Ｉの化合物、またはその異性体、薬学的に許容される塩、Ｎ−酸化物、薬学的生成物、多形体もしくは水和物、あるいはそれらの任意の組み合わせを治療有効量投与するステップを含む方法を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
発明と見なされる主題は具体的に指摘され、明細書の最終部分で明確に主張される。しかしながら、その目的、特徴、および利点とともに、構成および実施方法の両方に関して、本発明は、以下の添付図面とともに読むならば、以下の詳細な説明を参照することによって最もよく理解できる。
【００１５】
【図１】化合物ＩＶを３０ｍｇ／ｋｇ連日経口投与（０日目に初回投与）した後の未去勢雄ザルの血清テストステロン（実線）および全アンドロゲン（点線）の濃度を示す（実施例８を参照）。
【図２】化合物ＩＶ（０．３、１、１０、３０ｍｇ／ｋｇ）で処置された未去勢ラットのテストステロン濃度を示す。Ｉは、Ｐ＜０．０５ 対未去勢賦形剤対照を示す。ＢＬＯＱ値は、０．０８ｎｇ／ｍＬの定量限界で図示されている（実施例９を参照）。
【図３】１７β−ＨＳＤ５酵素活性に対する化合物ＩＶの阻害効果を示す（実施形１２を参照）。
【図４】ＤＥＳ、１７β−エストラジオール（Ｅ２）、および化合物ＩＶの存在におけるヒト血小板のインビトロ凝集を示す。０．３単位のトロンビンで凝集を誘導する前の３０秒間、多血小板血漿（ＰＲＰ）を、賦形剤、Ｅ２、ＤＥＳ、または化合物ＩＶとともにインキュベートした。凝集を５分間監視し、賦形剤対照の割合として表した（実施例１３を参照）。
【図５】化合物ＩＩ〜ＸＩＩの調製のための一般的な合成スキームである（実施例１を参照）。
【図６】化合物ＩＶの調製のための合成スキームである（実施例２を参照）。
【図７】化合物ＶＩの調製のための合成スキームである（実施例３を参照）。
【図８】化合物ＩＸおよびＸの調製のための合成スキームである（実施例５を参照）。
【図９】３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、および３００ｍｇ／ｋｇの用量で化合物ＩＶによる処置を受けた未去勢ラットの２４時間後、７２時間後、および１６８時間後のテストステロン濃度を示す（実施例９を参照）。
【図１０Ａ】化合物ＩＶの０．３ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇの用量で処置を受けた未去勢および精巣摘徐術済みラットのＬＨ濃度を示す。Ｉは、Ｐ＜０．０５対未去勢賦形剤対照を示す。Ｏは、Ｐ＜０．０５対ＯＲＸ賦形剤対照を示す。ＢＬＯＱ値は、０．０８ｎｇ／ｍＬの定量限界で図示されている（実施例９を参照）。
【図１０Ｂ】化合物ＩＶの０．３ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇの用量で処置を受けた未去勢および精巣摘徐術済みラットのＦＳＨ濃度を示す。Ｉは、Ｐ＜０．０５対未去勢賦形剤対照を示す。Ｏは、Ｐ＜０．０５対ＯＲＸ賦形剤対照を示す。ＢＬＯＱ値は、０．０８ｎｇ／ｍＬの定量限界で図示されている（実施例９を参照）。
【図１０Ｃ】化合物ＩＶの０．３ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇの用量で処置を受けた未去勢および精巣摘徐術済みラットのテストステロン濃度を示す。Ｉは、Ｐ＜０．０５対未去勢賦形剤対照を示す。Ｏは、Ｐ＜０．０５対ＯＲＸ賦形剤対照を示す。ＢＬＯＱ値は、０．０８ｎｇ／ｍＬの定量限界で図示されている（実施例９を参照）。
【図１０Ｄ】化合物ＩＶの０．３ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇの用量で処置を受けた未去勢および精巣摘徐術済みラットの前立腺重量レベルを示す。Ｉは、Ｐ＜０．０５対未去勢賦形剤対照を示す。Ｏは、Ｐ＜０．０５対ＯＲＸ賦形剤対照を示す。ＢＬＯＱ値は、０．０８ｎｇ／ｍＬの定量限界で図示されている（実施例９を参照）。
【図１０Ｅ】化合物ＩＶの０．３ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇの用量で処置を受けた未去勢および精巣摘徐術済みラットの精嚢重量レベルを示す。Ｉは、Ｐ＜０．０５対未去勢賦形剤対照を示す。Ｏは、Ｐ＜０．０５対ＯＲＸ賦形剤対照を示す。ＢＬＯＱ値は、０．０８ｎｇ／ｍＬの定量限界で図示されている（実施例９を参照）。
【図１０Ｆ】化合物ＩＶの０．３ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇの用量で処置を受けた未去勢および精巣摘徐術済みラットの肛門拳筋重量を示す。Ｉは、Ｐ＜０．０５対未去勢賦形剤対照を示す。Ｏは、Ｐ＜０．０５対ＯＲＸ賦形剤対照を示す。ＢＬＯＱ値は、０．０８ｎｇ／ｍＬの定量限界で図示されている（実施例９を参照）。
【図１１】さまざまな用量で化合物ＩＶ（図１１Ａ）およびＤＥＳ（図１１Ｂ）を投与することによる未去勢およびＯＲＸラットの前立腺の大きさを示す（実施例１５を参照）。
【図１２Ａ】ＤＥＳと化合物ＩＶとの間の違いを示し；ＤＥＳはグルココルチコイド受容体（ＧＲ）と交差反応するが、化合物ＩＶは反応しない（図１２Ａ）；ＤＥＳはアンドロゲン受容体（ＡＲ）と交差反応する。ＡＲの活動を穏やかに刺激し、穏やかに阻害するが（すなわち、部分アゴニスト／アンタゴニストである）、化合物ＩＶはしない（図１２Ｂ）；ＤＥＳはエストロゲン関連受容体（ＥＲＲ）トランス活性化を無効にするが、化合物ＩＶはしない（図１２Ｃ）（実施例１５を参照）。
【図１２Ｂ】ＤＥＳと化合物ＩＶとの間の違いを示し；ＤＥＳはグルココルチコイド受容体（ＧＲ）と交差反応するが、化合物ＩＶは反応しない（図１２Ａ）；ＤＥＳはアンドロゲン受容体（ＡＲ）と交差反応する。ＡＲの活動を穏やかに刺激し、穏やかに阻害するが（すなわち、部分アゴニスト／アンタゴニストである）、化合物ＩＶはしない（図１２Ｂ）；ＤＥＳはエストロゲン関連受容体（ＥＲＲ）トランス活性化を無効にするが、化合物ＩＶはしない（図１２Ｃ）（実施例１５を参照）。
【図１２Ｃ】ＤＥＳと化合物ＩＶとの間の違いを示し；ＤＥＳはグルココルチコイド受容体（ＧＲ）と交差反応するが、化合物ＩＶは反応しない（図１２Ａ）；ＤＥＳはアンドロゲン受容体（ＡＲ）と交差反応する。ＡＲの活動を穏やかに刺激し、穏やかに阻害するが（すなわち、部分アゴニスト／アンタゴニストである）、化合物ＩＶはしない（図１２Ｂ）；ＤＥＳはエストロゲン関連受容体（ＥＲＲ）トランス活性化を無効にするが、化合物ＩＶはしない（図１２Ｃ）（実施例１５を参照）。
【図１３】５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、および３０ｍｇ／ｋｇの用量によるモルヒネ禁断モデルのほてりの軽減に対する化合物ＩＶの効果を示す。Ｎ＝７匹／群。１７β−Ｅ２は、１００％ＤＭＳＯ溶液で５ｍｇ／ｋｇを使用した（実施例１４を参照）。
【図１４】９１日間、化合物ＩＶを投与することによるサルの用量依的な体重（ｋｇ）減少（１００ｍｇ／ｋｇで最高２０％）を示す。女性化乳房または高エストロゲン症の兆候は観察されなかった（実施例１６を参照）。
【図１５】化合物ＩＶを連日経口投与した後のサルの用量依存的な血清テストステロン濃度の減少（ｎｇ／ｍＬ）を、陽性対照（ＬＨＲＨアゴニスト）と比較して示す。点線は化学的に去勢された患者のテストステロン濃度を示し、太い破線は外科的に去勢されたサルのテストステロン濃度を示す（実施例１６を参照）。
【図１６】化合物ＩＶを投与よることによる、ベースライン時と第２８日のサルの用量依存的な前立腺特異的抗原（ＰＳＡ）濃度（ｎｇ／ｍＬ）を示す。ＰＳＡ濃度は、化合物ＩＶの処置により有意に減少した（実施例１６を参照）。
【図１７】第６週に化合物ＩＶを投与することによる、陽性対照（ＬＨＲＨアゴニスト）と比較した、経直腸超音波（ＴＲＵＳ）を用いたサルの用量依存的な前立腺体積を示す（実施例１６を参照）。
【図１８】化合物ＩＶの投与による、第９０日の用量依存的な臓器重量（前立腺、精嚢、および睾丸）をサルの対照の割合として示す（図１８Ａ）。化合物ＩＶを連日経口投与した後、サルの死体解剖による第１３週時の前立腺の重量（図１８Ｂ）（実施例１６を参照）。
【図１９】化合物ＩＶの投与（１００ｍｇ、３００ｍｇ、６００ｍｇ、および１０００ｍｇ）による、第１日〜第１１日の期間中のヒトの用量依存的な平均全テストステロン濃度（ｎｍｏｌ／Ｌ）を示す（実施例１７を参照）。
【図２０】化合物ＩＶの投与（１００ｍｇ、３００ｍｇ、６００ｍｇ、おび１０００ｍｇ）による、第１日〜第１０日の期間中のヒトの用量依存的な平均ＬＨ濃度（ＩＵ／Ｌ）を示す（実施例１７を参照）。
【図２１】化合物ＩＶの投与（１００ｍｇ、３００ｍｇ、６００ｍｇ、および１０００ｍｇ）による、第１日〜第１０日の期間中のヒトの用量依存的な平均遊離テストステロン濃度（ｐｇ／ｍＬ）を示す（実施例１７を参照）。
【図２２】化合物ＩＶの投与（１００ｍｇ、３００ｍｇ、６００ｍｇ、および１０００ｍｇ）による、第１日〜第１０日の期間中のヒトの用量依存的な平均ＰＳＡ濃度（μｇ／Ｌ）を示す（実施例１７を参照）。
【図２３】化合物ＩＶ投与の１４日間の回復後の未去勢ラットの用量依存的な血清テストステロン濃度（ｎｇ／ｍＬ）を示す。Ｉは、Ｐ＜０．０５対未去勢対照を示す（実施例１０を参照）。
【００１６】
図の説明を簡単かつ明瞭にするために、図に示された要素が必ずしも一定の縮尺には描かれていないことは十分に理解されるであろう。例えば、要素の一部の寸法は、明瞭化のために多の要素と比較して誇張されている場合がある。さらに、適切と考える場合、参照数字が、対応する類似要素を示すために、複数の図の間で繰り返される場合がある。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
以下の詳細説明では、発明が十分に理解されるように、多数の具体的詳細が示される。しかし、これらの具体的詳細なしに本発明を実施できる場合があるということは、当業者によって理解される。他の例では、本発明を曖昧にしないように、公知の方法、手順、および構成要素は詳細に説明されていない。
【００１８】
一実施形態では、本願明細書で説明されるような化合物および／またはそれを含む組成物を、男性対象へのアンドロゲン遮断療法（ＡＤＴ）により誘発されるほてり（hot flash）または重度のほてりの処置に使用できる。一実施形態では、被検者は前立腺癌を患っている。別の実施形態では、被検者は進行前立腺癌を患っている。
【００１９】
一実施形態では、本願明細書で説明されるような化合物および／またはそれを含む組成物を、男性対象へのアンドロゲン遮断療法（ＡＤＴ）により誘発されるほてりまたは重度のほてりの発生率減少、抑制、重症度軽減、または阻害を行うために使用できる。一実施形態では、被検者は前立腺癌を患っている。別の実施形態では、被検者は進行前立腺癌を患っている。
【００２０】
一実施形態では、本発明は、以下の式Ｉの構造で表される化合物、またはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、多形体もしくは水和物、あるいはそれらの任意の組み合わせを治療有効量投与することを含む、男性対象へのアンドロゲン遮断療法（ＡＤＴ）により誘発されるほてりの処置、発生率減少、抑制、重症度軽減、または阻害を行う方法を提供する。
【００２１】
【化１】
2013520445.tif 000003
【００２２】
式中、
Ｙは、Ｃ（Ｏ）またはＣＨ２であり；
Ｒ１、Ｒ２は、互いに独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、シアン、ニトロ、ＣＦ３、Ｎ（Ｒ）２、スルホンアミド、ＳＯ２Ｒ、アルキル、ハロアルキル、アリール、Ｏ−Ａｌｋ−ＮＲ５Ｒ６、または、置換されたもしくは非置換の３〜７員のＯ−Ａｌｋ−複素環（任意選択で芳香族である）であり； 
Ｒ３、Ｒ４は、互いに独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、シアン、ニトロ、ＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、Ｎ（Ｒ）２、スルホンアミド、ＳＯ２Ｒ、アルキル、ハロアルキル、アリール、または保護ヒドロキシルであり；
Ｒは、アルキル、水素、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、アリール、フェニル、ハロゲン、アルケニル、ＣＮ、ＮＯ２、またはＯＨであり；
Ｒ５およびＲ６は、互いに独立して、水素、フェニル、炭素数１〜６のアルキル基、３〜７員のシクロアルキル、３〜７員の複素環、５〜７員のアリールであり；あるいは、Ｒ５およびＲ６は、窒素原子を含む３〜７員環を形成し；
ｊおよびｋは、互いに独立して、１〜４であり；
Ａｌｋは、炭素数１〜７の直鎖アルキル、炭素数１〜７の分岐鎖アルキル、または炭素数３〜８の環状アルキルである。
【００２３】
本願明細書に記載の方法の別の実施形態では、式Ｉの化合物が式ＩＡで表される：
【００２４】
【化１４】
2013520445.tif 000004
【００２５】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｊおよびｋは、式Ｉに定義された通りである。
【００２６】
一実施形態では、本発明は、以下の式ＩＩの化合物で表される化合物、またはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、多形体もしくは水和物、あるいはそれらの任意の組み合わせを治療有効量投与することを含む、男性対象へのアンドロゲン遮断療法（ＡＤＴ）により誘発されるほてりまたは重度のほてりの処置、発生率減少、抑制、重症度軽減、または阻害を行う方法を提供する。
【００２７】
【化２】
2013520445.tif 000005
【００２８】
一実施形態では、本発明は、以下の式ＩＩＩの化合物で表される化合物、またはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、多形体もしくは水和物、あるいはそれらの任意の組み合わせを治療有効量投与することを含む、男性対象へのアンドロゲン遮断療法（ＡＤＴ）により誘発されるほてりまたは重度のほてりの処置、発生率減少、抑制、重症度軽減、または阻害を行う方法を提供する。
【００２９】
【化３】
2013520445.tif 000006
【００３０】
一実施形態では、本発明は、以下の式ＩＶの化合物で表される化合物、またはその異性体、薬学的生成物、薬学的に許容される塩、多形体、水和物、あるいはそれらの任意の組み合わせを治療有効量投与することを含む、男性対象へのアンドロゲン遮断療法（ＡＤＴ）により誘発されるほてりまたは重度のほてりの処置、発生率減少、抑制、重症度軽減、または阻害を行う方法を提供する。
【００３１】
【化４】
2013520445.tif 000007
【００３２】
一実施形態では、本発明は、以下の式Ｖの化合物で表される化合物、またはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、多形体もしくは水和物、あるいはそれらの任意の組み合わせを治療有効量投与することを含む、男性対象へのアンドロゲン遮断療法（ＡＤＴ）により誘発されるほてりまたは重度のほてりの処置、発生率減少、抑制、重症度軽減、または阻害を行う方法を提供する。
【００３３】
【化５】
2013520445.tif 000008
【００３４】
一実施形態では、本発明は、以下の式ＶＩの化合物で表される化合物、またはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、多形体もしくは水和物、あるいはそれらの任意の組み合わせを治療有効量投与することを含む、男性対象へのアンドロゲン遮断療法（ＡＤＴ）により誘発されるほてりまたは重度のほてりの処置、発生率減少、抑制、重症度軽減、または阻害を行う方法を提供する。
【００３５】
【化６】
2013520445.tif 000009
【００３６】
一実施形態では、本発明は、以下の式ＶＩＩの化合物で表される化合物、またはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、多形体もしくは水和物、あるいはそれらの任意の組み合わせを治療有効量投与することを含む、男性対象へのアンドロゲン遮断療法（ＡＤＴ）により誘発されるほてりまたは重度のほてりの処置、発生率減少、抑制、重症度軽減、または阻害を行う方法を提供する。
【００３７】
【化７】
2013520445.tif 000010
【００３８】
一実施形態では、本発明は、以下の式ＶＩＩＩの化合物で表される化合物、またはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、多形体もしくは水和物、あるいはそれらの任意の組み合わせを治療有効量投与することを含む、男性対象へのアンドロゲン遮断療法（ＡＤＴ）により誘発されるほてりまたは重度のほてりの処置、発生率減少、抑制、重症度軽減、または阻害を行う方法を提供する。
【００３９】
【化８】
2013520445.tif 000011
【００４０】
一実施形態では、本発明は、以下の式ＩＸの化合物で表される化合物、またはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、多形体もしくは水和物、あるいはそれらの任意の組み合わせを治療有効量投与することを含む、前立腺癌を患う男性対象へのアンドロゲン遮断療法（ＡＤＴ）により誘発されるほてりまたは重度のほてりの処置、発生率減少、抑制、重症度軽減、または阻害を行う方法を提供する。
【００４１】
【化９】
2013520445.tif 000012
【００４２】
一実施形態では、本発明は、以下の式Ｘの化合物で表される化合物、またはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、多形体もしくは水和物、あるいはそれらの任意の組み合わせを治療有効量投与することを含む、男性対象へのアンドロゲン遮断療法（ＡＤＴ）により誘発されるほてりまたは重度のほてりの処置、発生率減少、抑制、重症度軽減、または阻害を行う方法を提供する。
【００４３】
【化１０】
2013520445.tif 000013
【００４４】
一実施形態では、本発明は、以下の式ＸＩの化合物で表される化合物、またはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、多形体もしくは水和物、あるいはそれらの任意の組み合わせを治療有効量投与することを含む、男性対象へのアンドロゲン遮断療法（ＡＤＴ）により誘発されるほてりまたは重度のほてりの処置、発生率減少、抑制、重症度軽減、または阻害を行う方法を提供する。
【００４５】
【化１１】
2013520445.tif 000014
【００４６】
一実施形態では、本発明は、以下の式ＸＩＩの化合物で表される化合物、またはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、多形体もしくは水和物、あるいはそれらの任意の組み合わせを治療有効量投与することを含む、男性対象へのアンドロゲン遮断療法（ＡＤＴ）により誘発されるほてりまたは重度のほてりの処置、発生率減少、抑制、重症度軽減、または阻害を行う方法を提供する。
【００４７】
【化１２】
2013520445.tif 000015
【００４８】
一実施形態では、本発明は、式ＩＡ、Ｉ〜ＸＩＩの化合物、またはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、多形体もしくは水和物、あるいはそれらの任意の組み合わせを治療有効量投与することを含む、男性対象へのアンドロゲン遮断療法（ＡＤＴ）により誘発されるほてりまたは重度のほてりの処置、発生率減少、抑制、重症度軽減、または阻害を行う方法を提供する。別の実施形態では、男性被検者は前立腺癌を患っている。別の実施形態では、男性被検者は進行前立腺癌を患っている。別の実施形態では、化合物は化合物ＩＶである。
【００４９】
用語「進行前立腺癌」は、前立腺に起源を持ち、かつ精嚢、骨盤リンパ節、骨、または体の他の部分を含む周辺組織など前立腺を超えて幅広く転移している転移性癌のことを言う。前立腺癌の病状は、悪性度が増加する順に１〜５のグリソン分類で格付けされる。別の実施形態では、進行性疾患および／または前立腺癌による死亡の重大な危険性がある患者を定義に含める必要があり、ＩＩＢほどの低い病期で前立腺被膜の外に癌がある患者には、明らかに「進行」疾患がある。
【００５０】
一実施形態では、本発明は、式ＩＡ、Ｉ〜ＸＩＩの化合物、またはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、多形体もしくは水和物、また任意の組み合わせを治療有効量投与することを含む、男性対象のほてりまたは重度のほてりの処置、発生率減少、抑制、重症度軽減、または阻害を行う方法を提供する。別の実施形態では、化合物は化合物ＩＶである。
【００５１】
一実施形態では、用語「ほてり（hot flash）」は、対象の体温の急上昇などの体温の一過性撹乱のことを言う。別の実施形態では、撹乱は発汗を伴う。一実施形態では、用語「ほてり」は、体、顔、および首の上部またはすべての紅潮、乳房、背中、および腕に現れる赤色斑、激しい発汗、寒気による震え、またはそれらの任意の組み合わせの突発性熱感のことを言う。一実施形態では、ほてりはヒト対象が経験し、別の実施形態では男性対象が経験する。一実施形態では、ほてりはＡＤＴの結果発生したものである。別の実施形態では、ほてりはＡＤＴの結果発生したものではない。一実施形態では、ほてりは前立腺癌処置の副作用である。別の実施形態では、ほてりは前立腺癌処置の副作用ではない。
【００５２】
用語「重度のほてり」は、多量の発汗を引き起こし、異常な高熱を発生させ、長く持続し、行っている活動を妨げるほてりのことを言う。一実施形態では、重度のほてりは睡眠障害を特徴とする（不眠症を特徴とすることがよくある）。
【００５３】
一実施形態では、ほてりを処置する本発明の方法を、例えば、閉経、酢酸タモキシフェン処置、前立腺癌処置、アルコール脱水素酵素欠損症、またはカルチノイド症候群／褐色細胞腫によって起こるほてりの処置に使用できる。各種類のほてりは、本発明の個別の実施形態を表す。
【００５４】
本願明細書に示した通り、例えば化合物ＩＶなど治療有効量の式Ｉの化合物を投与することで、対象のほてりを軽減したことを結果が示している。
【００５５】
一実施形態では、本願明細書で説明されるような化合物および／またはそれを含む組成物を、男性対象の全血清テストステロン濃度を下げるために使用できる。
【００５６】
一実施形態では、本願明細書で説明されるような化合物および／またはそれを含む組成物を、男性対象の全血清テストステロン濃度を下げるために使用でき、全血清テストステロンの低下は黄体形成ホルモン（ＬＨ）濃度の低下によって生じる。
【００５７】
一実施形態では、本願明細書で説明されるような化合物および／またはそれを含む組成物を、男性対象の全血清テストステロン濃度を下げるために使用でき、全血清テストステロンの低下が黄体形成ホルモン濃度の低下と無関係である。
【００５８】
一実施形態では、本発明は、式Ｉの構造で表される化合物、またはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、多形体もしくは水和物、あるいはそれらの任意の組み合わせを治療有効量投与することを含む、男性対象の全血清テストステロン濃度を下げる方法を提供する。
【００５９】
【化１】
2013520445.tif 000016
【００６０】
式中、
Ｙは、Ｃ（Ｏ）またはＣＨ２であり；
Ｒ１、Ｒ２は、互いに独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、シアン、ニトロ、ＣＦ３、Ｎ（Ｒ）２、スルホンアミド、ＳＯ２Ｒ、アルキル、ハロアルキル、アリール、Ｏ−Ａｌｋ−ＮＲ５Ｒ６、または、置換されたもしくは非置換の３〜７員のＯ−Ａｌｋ−複素環（任意選択で芳香族である）であり；
Ｒ３、Ｒ４は、互いに独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、シアン、ニトロ、ＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、Ｎ（Ｒ）２、スルホンアミド、ＳＯ２Ｒ、アルキル、ハロアルキル、アリール、または保護ヒドロキシルであり；
Ｒは、アルキル、水素、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、アリール、フェニル、ハロゲン、アルケニル、ＣＮ、ＮＯ２、またはＯＨであり；
Ｒ５およびＲ６は、互いに独立して、水素、フェニル、炭素数１〜６のアルキル基、３〜７員のシクロアルキル、３〜７員の複素環、５〜７員のアリールであり；あるいは、Ｒ５およびＲ６は、窒素原子を含む３〜７員環を形成し；
ｊおよびｋは、互いに独立して、１〜４であり；
Ａｌｋは、炭素数１〜７の直鎖アルキル、炭素数１〜７の分岐鎖アルキル、または炭素数３〜８の環状アルキルである。
【００６１】
本願明細書に記載の方法の追加実施形態では、式Ｉの化合物が以下の式ＩＡで表される。
【００６２】
【化１４】
2013520445.tif 000017
【００６３】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｊおよびｋは、式Ｉに定義された通りである。
【００６４】
一実施形態では、本発明は、式ＩＩの化合物で表される化合物、またはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、多形体もしくは水和物、あるいはそれらの任意の組み合わせを治療有効量投与することを含む、男性対象の全血清テストステロン濃度を下げる方法を提供する。
【００６５】
【化２】
2013520445.tif 000018
【００６６】
一実施形態では、本発明は、式ＩＩＩの化合物で表される化合物、またはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、多形体もしくは水和物、あるいはそれらの任意の組み合わせを治療有効量投与することを含む、男性対象の全血清テストステロン濃度を下げる方法を提供する。
【００６７】
【化３】
2013520445.tif 000019
【００６８】
一実施形態では、本発明は、式ＩＶの化合物で表される化合物、またはその異性体、薬学的生成物、薬学的に許容される塩、多形体、水和物、あるいはそれらの任意の組み合わせを治療有効量投与することを含む、男性対象の全血清テストステロン濃度を下げる方法を提供する。
【００６９】
【化４】
2013520445.tif 000020
【００７０】
一実施形態では、本発明は、式Ｖの化合物で表される化合物、またはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、多形体もしくは水和物、あるいはそれらの任意の組み合わせを治療有効量投与することを含む、男性対象の全血清テストステロン濃度を下げる方法を提供する。
【００７１】
【化５】
2013520445.tif 000021
【００７２】
一実施形態では、本発明は、式ＶＩの化合物で表される化合物、またはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、多形体もしくは水和物、あるいはそれらの任意の組み合わせを治療有効量投与することを含む、男性対象の全血清テストステロン濃度を下げる方法を提供する。
【００７３】
【化６】
2013520445.tif 000022
【００７４】
一実施形態では、本発明は、式ＶＩＩの化合物で表される化合物、またはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、多形体もしくは水和物、あるいはそれらの任意の組み合わせを治療有効量投与することを含む、男性対象の全血清テストステロン濃度を下げる方法を提供する。
【００７５】
【化７】
2013520445.tif 000023
【００７６】
一実施形態では、本発明は、式ＶＩＩＩの化合物で表される化合物、またはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、多形体もしくは水和物、あるいはそれらの任意の組み合わせを治療有効量投与することを含む、男性対象の全血清テストステロン濃度を下げる方法を提供する。
【００７７】
【化８】
2013520445.tif 000024
【００７８】
一実施形態では、本発明は、式ＩＸの化合物で表される化合物、またはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、多形体もしくは水和物、あるいはそれらの任意の組み合わせを治療有効量投与することを含む、男性対象の黄体形成ホルモン（ＬＨ）濃度を下げることで全血清テストステロン濃度を下げる方法を提供する。
【００７９】
【化９】
2013520445.tif 000025
【００８０】
一実施形態では、本発明は、式Ｘの化合物で表される化合物、またはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、多形体もしくは水和物、あるいはそれらの任意の組み合わせを治療有効量投与することを含む、男性対象の全血清テストステロン濃度を下げる方法を提供する。
【００８１】
【化１０】
2013520445.tif 000026
【００８２】
一実施形態では、本発明は、式ＸＩの化合物で表される化合物、またはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、多形体もしくは水和物、あるいはそれらの任意の組み合わせを治療有効量投与することを含む、男性対象の全血清テストステロン濃度を下げる方法を提供する。
【００８３】
【化１１】
2013520445.tif 000027
【００８４】
一実施形態では、本発明は、式ＸＩＩの化合物で表される化合物、またはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、多形体もしくは水和物、あるいはそれらの任意の組み合わせを治療有効量投与することを含む、男性対象の全血清テストステロン濃度を下げる方法を提供する。
【００８５】
【化１２】
2013520445.tif 000028
【００８６】
一実施形態では、本発明は、式ＩＡ、Ｉ〜ＸＩＩの化合物、またはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、多形体もしくは水和物、あるいはそれらの任意の組み合わせを治療有効量投与することを含む、男性対象の全血清テストステロン濃度を下げる方法を提供する。別の実施形態では、男性被検者は前立腺癌を患っている。別の実施形態では、全血清テストステロンを約１００ｎｇ／ｄＬ未満に下げる。別の実施形態では、全血清テストステロンを約５０ｎｇ／ｄＬ未満に下げる。別の実施形態では、全血清テストステロン濃度を約２５ｎｇ／ｄＬ未満に下げる。
【００８７】
一実施形態では、本発明は、式ＩＡ、Ｉ〜ＸＩＩの化合物、またはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、多形体もしくは水和物、あるいはそれらの任意の組み合わせを治療有効量投与することを含む、全血清テストステロンの削減を血清黄体形成ホルモン（ＬＨ）濃度を下げることで行う、男性対象の全血清テストステロン濃度を下げる方法を提供する。別の実施形態では、男性被検者は前立腺癌を患っている。別の実施形態では、全血清テストステロンを約１００ｎｇ／ｄＬ未満に下げる。別の実施形態では、全血清テストステロンを約５０ｎｇ／ｄＬ未満に下げる。別の実施形態では、全血清テストステロン濃度を約２５ｎｇ／ｄＬ未満に下げる。
【００８８】
一実施形態では、本発明は、式ＩＡ、Ｉ〜ＸＩＩの化合物、またはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、多形体もしくは水和物、あるいはそれらの任意の組み合わせを治療有効量投与することを含む、遊離血清テストステロンの削減を血清黄体形成ホルモン（ＬＨ）濃度を下げることで行う、男性対象の遊離血清テストステロン濃度を下げる方法を提供する。別の実施形態では、男性被検者は前立腺癌を患っている。
【００８９】
一実施形態では、本発明は、式ＩＡ、Ｉ〜ＸＩＩの化合物、またはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、多形体もしくは水和物、あるいはそれらの任意の組み合わせを治療有効量投与することを含む、全血清テストステロンの削減は血清黄体形成ホルモン（ＬＨ）濃度の削減と関係がない、男性対象の全血清テストステロン濃度を下げる方法を提供する。別の実施形態では、男性被検者は前立腺癌を患っている。別の実施形態では、全血清テストステロンを約１００ｎｇ／ｄＬ未満に下げる。別の実施形態では、全血清テストステロンを約５０ｎｇ／ｄＬ未満に下げる。別の実施形態では、全血清テストステロン濃度を約２５ｎｇ／ｄＬ未満に下げる。
【００９０】
一実施形態では、本発明は、式ＩＡ、Ｉ〜ＸＩＩの化合物、またはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、多形体もしくは水和物、あるいはそれらの任意の組み合わせを治療有効量投与することを含む、遊離血清テストステロンの削減は血清黄体形成ホルモン（ＬＨ）濃度の削減と関係がない、男性対象の遊離血清テストステロン濃度を下げる方法を提供する。別の実施形態では、男性被検者は前立腺癌を患っている。
【００９１】
一実施形態では、本発明は、男性対象の全血清テストステロンまたは遊離血清テストステロンの濃度を下げる方法を提供する。ここで、当該男性対象は前立腺癌を患っている。別の実施形態では、当該被検者は進行前立腺癌を患っている。
【００９２】
一実施形態では、テストステロンの血清濃度の削減は可逆的であり、本発明の化合物による処置後には基準濃度に戻る。
【００９３】
別の実施形態では、図２３および実施例１０に準じて、テストステロンの血清濃度は、化合物ＩＶによる処置後に可逆的である。
【００９４】
一実施形態では、本発明は、式ＩＡ、Ｉ〜ＸＩＩの化合物、またはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、多形体もしくは水和物、あるいはそれらの任意の組み合わせを治療有効量投与することを含む、男性対象の全血清テストステロン濃度を下げる方法を提供する。別の実施形態では、全血清テストステロンを約１００ｎｇ／ｄＬ未満に下げる。別の実施形態では、全血清テストステロンを約５０ｎｇ／ｄＬ未満に下げる。別の実施形態では、全血清テストステロンを約２５ｎｇ／ｄＬ未満に下げる。別の実施形態では、全血清テストステロンを約７５ｎｇ／ｄＬ未満に下げる。別の実施形態では、全血清テストステロンを約７５ｎｇ／ｄＬ〜１００ｎｇ／ｄＬに下げる。別の実施形態では、全血清テストステロンを約５０ｎｇ／ｄＬ〜７５ｎｇ／ｄＬに下げる。別の実施形態では、全血清テストステロンを約４０ｎｇ／ｄＬ〜５０ｎｇ／ｄＬに下げる。別の実施形態では、全血清テストステロン濃度を約２５ｎｇ／ｄＬ〜５０ｎｇ／ｄＬに下げる。別の実施形態では、全血清テストステロンを約４０ｎｇ／ｄＬ〜６０ｎｇ／ｄＬに下げる。
【００９５】
テストステロンを「遊離」（すなわち、生物学的に利用可能かつ未結合）または「全」（タンパク結合し、利用不可な分を含む）血清濃度として測定できる。前立腺癌に罹ってなく、４０歳を超える男性では、全テストステロン濃度が２５０ｎｇ／ｄＬ未満（＜８．７ｎｍｏｌ／Ｌ）に下がり、あるいは遊離テストステロン濃度が０．７５ｎｇ／ｄＬ未満（＜０．０３ｎｍｏｌ／Ｌ）に下がることを示す。
【００９６】
一実施形態では、本発明は、前立腺癌を患う男性対象において、黄体形成ホルモン（ＬＨ）濃度を下げることと関係なく、あるいはＬＨ濃度を下げることで、全血清および／または遊離テストステロン濃度を下げる方法を提供する。別の実施形態では、テストステロン濃度の変化は、処置前の濃度から下がる必要がある。別の実施形態では、全血清テストステロン濃度を１００ｎｇ／ｄＬ未満に下げる。別の実施形態では、全血清テストステロンを５０ｎｇ／ｄＬ未満に下げる。別の実施形態では、全血清テストステロンを２５ｎｇ／ｄＬ未満に下げる。別の実施形態では、遊離テストステロン濃度を２ｎｇ／ｄＬ未満に下げる。別の実施形態では、遊離テストステロン濃度を１ｎｇ／ｄＬ未満に下げる。別の実施形態では、遊離テストステロン濃度を０．５ｎｇ／ｄＬ未満に下げる。別の実施形態では、遊離テストステロン濃度を０．２５ｎｇ／ｄＬ未満に下げる。
【００９７】
血液検査による処置期間中テストステロン濃度のモニタリングを含む、遊離血清テストステロン濃度および全血清テストステロン濃度を測定する方法。全テストステロンは、担体タンパク質（アルブミン、ＳＨＢＧ、トランスコルチン、トランスフェリン）に結合したテストステロンと遊離／未結合ホルモンとの計算の組み合わせである。全テストステロン濃度は、ホルモンを体内に運ぶ血中タンパク質濃度、年齢、肥満、およびよく用いられる検査方法と関係がある干渉を含むいくつかの要因の影響を受けることがある。
【００９８】
遊離テストステロン（ＦＴ）の測定に利用可能な方法は、複雑（平衡透析および算出遊離テストステロン（ＣＦＴ））に、またはアナログトレーサーを用いて簡素（市販ＦＴキット「Ｃｏａｔ−Ａ−Ｃｏｕｎｔ」）になり得る。別の実施形態では、全テストステロンおよび遊離テストステロンの濃度測定を、全テストステロンおよびＳＨＢＧ（例えば、Ｉｒｍａ−Ｃｏｕｎｔ、ＤＰＣ）の同時測定し、その後、算出遊離テストステロン（ＣＦＴ）を導き出すことによって達成できる。別の実施形態では、全テストステロンおよび遊離テストステロンの測定は、当業者の知識に準じている。
【００９９】
一実施形態では、本発明は、ＡＤＴの別の形体の１つ以上と、式ＩＡ、Ｉ〜ＸＩＩの化合物、またはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、多形体もしくは水和物、あるいはそれらの任意の組み合わせとの組み合わせを治療有効量投与することを含む、男性対象の全血清テストステロン濃度または遊離血清テストステロン濃度を下げる方法を提供する。別の実施形態では、全または遊離血清テストステロンの削減は、血清黄体形成ホルモン（ＬＨ）濃度を下げることで生じる。別の実施形態では、全または遊離血清テストステロン濃度の削減は、血清黄体形成ホルモン濃度を下げることと関係がない。
【０１００】
本発明の方法は、ＡＤＴの他の形態と、本発明の化合物との組み合わせを投与することを含む。一実施形態では、ＡＤＴの他の形態として、ＬＨＲＨアゴニストを含む。別の実施形態では、ＬＨＲＨ他動薬として、酢酸ロイプロリド（Ｌｕｐｒｏｎ（登録商標））（参照することにより本書にすべて援用されるＵＳ５，４８０，６５６；ＵＳ５，５７５，９８７；５，６３１，０２０；５，６４３，６０７；５，７１６，６４０；５，８１４，３４２；６，０３６，９７６）、または酢酸ゴセレリン（Ｚｏｌａｄｅｘ（登録商標））（参照することにより本書にすべて援用されるＵＳ７，１１８，５５２；７，２２０，２４７；７，５００，９６４）。一実施形態では、ＡＤＴの他の形態として、ＬＨＲＨアンタゴニストを含む。別の実施形態では、ＬＨＲＨアンタゴニストはデガレリクスを含む。一実施形態では、ＡＤＴの他の形態として、抗アンドロゲンを含む。別の実施形態では、抗アンドロゲンとして、ビカルタミド、フルタミド、フィナステライド、デュタステライド、ＭＤＶ３１００、ニルタミド、クロルマジノン、またはそれらの任意の組み合わせが挙げられる。
【０１０１】
一実施形態では、本発明の方法は、抗アンドロゲンと、本発明の化合物とを治療有効量投与することを含む。一実施形態では、本発明の方法は、ＬＨＲＨアゴニストと、本発明の化合物とを治療有効量投与することを含む。一実施形態では、本発明の方法は、抗アンドロゲンと、ＬＨＲＨアゴニストと、本発明の化合物とを治療有効量投与することを含む。
【０１０２】
一実施形態では、本発明は、式ＩＡ、Ｉ〜ＸＩＩの化合物を治療有効量投与することを含む、アンドロゲン遮断療法（ＡＤＴ）を行うことを目的として、前立腺癌を患う男性対象において、黄体形成ホルモン（ＬＨ）濃度を下げることにより、あるいは黄体形成ホルモン濃度の下げることと関係なく、全血清テストステロン濃度および／または遊離テストステロン濃度を下げる方法を提供する。別の実施形態では、化合物は化合物ＩＶである。
【０１０３】
別の実施形態では、本発明は、式ＩＡ、Ｉ〜ＸＩＩの化合物、またはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、多形体もしくは水和物、あるいはそれらの任意の組み合わせを治療有効量投与することを含む、対象のアンドロゲン遮断療法（ＡＤＴ）の方法を提供する。別の実施形態では、当該被検者は前立腺癌を患っている。別の実施形態では、化合物は化合物ＩＶである。
【０１０４】
別の実施形態では、ＡＤＴは、進行前立腺癌を処置するために、前立腺癌の進行を遅らせるために、または前立腺癌の再発を予防および／または処置するために使用される。
【０１０５】
一実施形態では、本発明は、本発明の化合物を投与することを含む、前立腺癌を処置する、前立腺癌の進行を遅らせる、前立腺癌の再発を予防および／または処置する方法を提供する。別の実施形態では、ＬＨＲＨ類似体、可逆性抗アンドロゲン（ビカルタミドまたはフルタミドなど）、抗エストロゲン、抗癌剤、５−α還元酵素阻害薬、アロマターゼ阻害薬、プロゲスチン、選択的アンドロゲン受容体モジュレーター（ＳＡＲＭＳ）、または他の核ホルモン受容体を通じて作用する薬剤の併用による、本発明の化合物の投与。
【０１０６】
一実施形態では、本発明は、化合物ＩＡ、Ｉ〜ＸＩＩの化合物を投与することを含む、前立腺癌を処置する、並びにＬＨ濃度を下げることで、あるいはＬＨ濃度を下げることと関係なく、全血清テストステロンおよび／または遊離血清テストステロン濃度を下げる方法を提供する。別の実施形態では、化合物ＩＶを投与する。
【０１０７】
アンドロゲン遮断療法ではテストステロンを削減するだけでなく、エストロゲンがテストステロンの芳香族化から生じるため、エストロゲン濃度も低くなる。アンドロゲン遮断療法により誘発されるエストロゲン欠乏は、ほてり、女性化乳房および乳房痛、骨量減少、骨の質および強度の低下、骨粗鬆症、骨減少症、および致命的な骨折、有害な脂質変化および高い心血管疾患および心筋梗塞、性欲減退、インポテンス、筋肉量の低下（サルコペニア）、疲労、認知機能傷害、および鬱病、およびその他の情緒の変化を含む重大な副作用を引き起こす。
【０１０８】
一実施形態では、本発明は、ＡＤＴに関連する疾患、障害、または症状を処置する方法を提供する。他の実施形態では、本発明は、テストステロンの欠乏に関連する疾患、障害、または症状を処置する方法を提供する。各疾病、障害または症状は、本発明の個別の実施形態を表す。
【０１０９】
一実施形態では、本発明は、式ＩＡ、Ｉ〜ＸＩＩの化合物、またはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、多形体もしくは水和物、あるいはそれらの任意の組み合わせを治療有効量投与することを含む、男性対象の全血清テストステロン濃度を下げる方法を示し、ここで、前記の当該式ＩＡ、Ｉ〜ＸＩＩの化合物、またはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、多形体もしくは水和物、あるいはそれらの任意の組み合わせを投与することで、アンドロゲン遮断療法（ＡＤＴ）に関連する副作用の発症を予防、抑制、軽減、阻害、または処置を行い、当該対象は前立腺癌を患っている。別の実施形態では、全または遊離血清テストステロン濃度の削減は、ＬＨ濃度を下げることによる、またはＬＨ濃度を下げることと関係がない。
【０１１０】
一実施形態では、本発明の化合物を投与することで、従来のアンドロゲン遮断療法（ＡＤＴ）に関連する典型的な副作用の発症の抑制、軽減、阻害、または処置を行う。別の実施形態では、被検者は前立腺癌を患っている。前記副作用の予防および／または軽減は、プラセボ群または対照群と比べる。一実施形態では、従来のアンドロゲン遮断療法（ＡＤＴ）に関連がある典型的な副作用としては、ほてり、女性化乳房、骨ミネラル濃度の減少、および骨折の増加が挙げられる。別の実施形態では、本発明の化合物を投与することで、従来型のアンドロゲン遮断療法（ＡＤＴ）を用いて分かるように、ほてりの発症を予防する。別の実施形態では、本発明の化合物を投与することで、従来型のアンドロゲン遮断療法（ＡＤＴ）を用いて分かるように、女性化乳房の発症を予防する。別の実施形態では、本発明の化合物を投与することで、従来型のアンドロゲン遮断療法（ＡＤＴ）を用いて分かるように、骨ミネラル濃度（ＢＭＤ）の減少の発症を予防する。別の実施形態では、本発明の化合物を投与することで、従来型のアンドロゲン遮断療法（ＡＤＴ）を用いて分かるように、骨折の増加が生じるのを予防する。別の実施形態では、骨折の増加は、病的骨折、非外傷性骨折、脊椎骨折、非脊椎骨折、新たな形態学的骨折、臨床骨折、またはそれらの組み合わせである。
【０１１１】
一実施形態では、用語「従来のアンドロゲン遮断療法」は、外科医が睾丸を除去する睾丸摘出（去勢手術）を対象にする。別の実施形態では、用語「従来のアンドロゲン遮断療法」は、黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）類似体を対象にする。これらの薬剤は、睾丸で作られたテストステロンの量を下げる。米国で入手可能なＬＨＲＨ類似体の例としては、ロイプロリド（Ｌｕｐｒｏｎ、Ｖｉａｄｕｒ、Ｅｌｉｇａｒｄ）、ゴセレリン（Ｚｏｌａｄｅｘ）、トリプトレリン（Ｔｒｅｌｓｔａｒ）、およびヒストレリン（Ｖａｎｔａｓ）が挙げられる。別の実施形態では、用語「従来のアンドロゲン遮断療法」は、抗アンドロゲン剤を投与することを対象とする。すなわち、抗アンドロゲンは、アンドロゲンを使用する体の能力を阻害する。睾丸摘出後でも、あるいはＬＨＲＨ類似体による処置中でも、少量のアンドロゲンが副腎でまだ作られる。抗アンドロゲン剤の例としては、フルタミド（Ｅｕｌｅｘｉｎ）、ビカルタミド（Ｃａｓｏｄｅｘ）、およびニルタミド（Ｎｉｌａｎｄｒｏｎ）が挙げられる。別の実施形態では、用語「従来のアンドロゲン遮断療法」は、アバレリクス（Ｐｌｅｎａｘｉｓ）などの黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）アンタゴニストを投与することを対象とする。デガレリクス（Ｆｉｒｍａｓｇｏｎ）は、２００８年にＦＤＡによって進行前立腺癌の処置用に認可された新規のＬＨＲＨアンタゴニストである。別の実施形態では、用語「従来のアンドロゲン遮断療法」は、フィナステライド（Ｐｒｏｓｃａｒ）およびデュタステライド（Ａｖｏｄａｒｔ）などの５α−還元酵素阻害薬を投与することを対象にする。５α−還元酵素阻害薬は、テストステロンをより活性なアンドロゲン、５α−ジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）に変換する体の機能を阻害する。別の実施形態では、用語「従来のアンドロゲン遮断療法」は、ケトコナゾール（Ｎｉｚｏｒａｌ）などのテストステロン生合成の阻害薬を投与することを対象にする。別の実施形態では、用語「従来のアンドロゲン遮断療法」は、ジエチルスチルベストロールまたは１７βエストラジオールなどのエストロゲンを投与することを対象にする。
【０１１２】
一実施形態では、用語「女性化乳房」とは、腺構成要素の増殖によって生じる男性の乳房の良性肥大のことを言い、痛みと関係がある場合も、無い場合もある。女性化乳房は、ゴム状の存在、または乳頭から同心円状に存在する硬い腫瘤によって臨床的に定義される。偽性女性化乳房または脂肪腫乳房として公知の症状は、腺の増殖のない脂肪堆積を特徴とする。通常、女性化乳房は左右対称であるが、前記症状は片側だけの場合がある。
【０１１３】
一実施形態では、本発明の方法は、骨量の減少およびほてりも生じること無く、テストステロンの削減による前立腺癌または進行前立腺癌の男性対象の処置を対象とする。別の実施形態では、本発明の方法は、化合物ＩＡ、Ｉ〜ＸＩＩを使用し、当該化合物には、前立腺癌に対する現在のアンドロゲン遮断療法（ＡＤＴ）でよく見られる骨量減少およびほてりなどの特定の副作用も生じることなく、前立腺癌の主要刺激剤であるテストステロンを削減する能力がある。
【０１１４】
別の実施形態では、後述の表８（実施例１１）によって、化合物ＩＶを投与することで骨量減少も生じることなく、テストステロンを削減することを示す。
【０１１５】
一実施形態では、本願明細書で示される方法および／または本願明細書で示される化合物を利用することは、視床下部・下垂体・精巣軸（ＨＰＴ軸）に関するフィードバックの提供において効果的である。フィードバックとは、自らの活動に影響を及ぼす別の臓器または組織の活動を調整する、１つの臓器または組織で生成される物質の能力のことを言う。一実施形態では、視床下部・下垂体・精巣軸（ＨＰＴ軸）に関するフィードバックによって、ＬＨ濃度を削減する。一実施形態では、視床下部・下垂体・精巣軸（ＨＰＴ軸）に関するフィードバックによって、全血清テストステロン濃度を削減する。一実施形態では、視床下部・下垂体・精巣軸（ＨＰＴ軸）に関するフィードバックによって、遊離血清テストステロン濃度を削減する。一実施形態では、視床下部・下垂体・精巣軸（ＨＰＴ軸）に関するフィードバックによって、血清、組織、または腫瘍のアンドロゲン濃度を削減する。
【０１１６】
視床下部・下垂体・精巣（ＨＰＴ）軸とは、視床下部、下垂体、および睾丸のホルモン濃度を調整する内分泌生理学系のことを言う。ＬＨＲＨ（黄体形成ホルモン放出ホルモン）は視床下部によって放出され、ＬＨおよびＦＳＨ（ゴナドトロピン）を合成および分泌するように下垂体を刺激する。その後、ＬＨおよびＦＳＨは睾丸に作用し、テストステロンおよび精液の産生を刺激する。その後、テストステロンは、視床下部ＬＨＲＨ分泌に対して直接的な負のフィードバック効果、および下垂体ＬＨおよびＦＳＨ産生に対して間接的な負のフィードバック効果を持つ。エストロゲン、アンドロゲン、および血清タンパク質（インヒビンなど）も、ＬＨＲＨ分泌およびＬＨおよびＦＳＨの分泌に対して負のフィードバックを持つ。
【０１１７】
下垂体は、体内のテストステロン濃度を調節する１つの腺である。テストステロン濃度が低い場合、下垂体が黄体形成ホルモン（ＬＨ）を放出する。このホルモンは、より多くのテストステロンを作るように睾丸を誘導する。思春期の間、テストステロンの濃度は増加する。テストステロンの濃度は約２０〜４０歳で最高になり、その後、高齢男性では徐々に低くなる。女性は、男性と比較してずっと少ない量のテストステロンを体内に持つ。しかし、男性と女性の両方において、テストステロンは体の隅々で重要な役割を果たす。脳、骨、および筋肉の量、脂肪分布、血管系、エネルギー準位、生殖器組織、および性機能に影響を及ぼす。血中のテストステロンの大部分は、性ホルモン結合グロブリン（ＳＨＢＧ）と呼ばれるタンパク質に、またはアルブミンと呼ばれる別の血清タンパク質に結合している。結合していない（または「遊離」）テストステロンも臨床的に測定できる。
【０１１８】
別の実施形態では、血清黄体形成ホルモン濃度を下げることと関係がない全血清テストステロンまたは遊離血清テストステロンの濃度の削減は、性ホルモン結合グロブリン（ＳＨＢＧ）の増加による。別の実施形態では、血清黄体形成ホルモン濃度を下げることと関係がない遊離テストステロン濃度の削減は、性ホルモン結合グロブリン（ＳＨＢＧ）の増加による。別の実施形態では、血清黄体形成ホルモン（ＬＨ）濃度を下げることと関係がない全血清または遊離血清テストステロンの濃度の削減は、睾丸のライディッヒ細胞によるテストステロン産生または分泌の阻害による。別の実施形態では、血清黄体形成ホルモン（ＬＨ）濃度を下げることと関係がない全血清または遊離血清テストステロン濃度の低下は、副腎ステロイド産生の減少による。
【０１１９】
一実施形態では、本願明細書で説明されるような化合物および／またはそれを含む組成物を、黄体形成ホルモン（ＬＨ）濃度を下げるために使用できる。別の実施形態では、本発明の化合物および／または組成物を、内因性の性ホルモンを減らすために使用できる。
【０１２０】
ヒドロキシステロイド脱水素酵素（ＨＳＤ）群の構成要素は、血中ステロイドの変換に関与する。１７β−ＨＳＤ５は、アンドロステンジオンをテストステロンに、エストロンをエストラジオールに変換する。さらに、プロスタグランジン合成にも関与する。一実施形態では、本発明の化合物は、ＨＳＤ、特に１７β−ヒドロキシステロイド脱水素酵素５（１７β−ＨＳＤ５）を阻害する。前記阻害は、末梢／性腺外テストステロン合成を防止することで、ＡＤＴにおいて有益な場合があり、前記合成によって、ＨＰＴ軸制御を避け、全または遊離血清テストステロンの不完全な削減を生じる、あるいは細胞内テストステロン濃度の局所的な上昇を可能にし、そのいずれかがＡＤＴでは有害である可能性がある。
【０１２１】
ＬＨＲＨアゴニスト治療、すなわち黄体形成ホルモン放出ホルモンアゴニスト（ＬＨＲＨ）またはその類似体の投与によった達成されるアンドロゲン遮断療法（ＡＤＴ）によって、下垂体からのゴナドトロピン放出、および睾丸からのテストステロン産生（「発赤反応」と呼ばれる）の初期刺激をもたらし、続いてゴナドトロピン放出の減少、およびテストステロンとエストロゲン両方の濃度の減少をもたらす。ＬＨＲＨアゴニスト療法によって生じる「発赤反応」は、アンドロゲン／テストステロン濃度の増加によって前立腺癌の処置に悪影響をもたらす。さらに、ＬＨＲＨ療法は、糖尿病と心血管疾患のリスク増加に関連があった（Smith(2008)Current Prostate Reports.6:149-154）。
【０１２２】
ＬＨＲＨ療法の発赤の影響を克服する努力において、抗アンドロゲン単剤療法（ビカルタミド、フルタミド、クロルマジノン）、ＬＨＲＨ／抗アンドロゲン併用療法、およびＬＨＲＨアンタゴニスト（デガレリクス）が提案されている（Suzuki et al., (2008) Int. J. Clin. Oncol. 13: 401-410; Sharifi, N. et al., (2005) JAMA. 294(2): 238-244）。抗アンドロゲン単剤療法では、対象のアンドロゲン濃度を下げない。ビカルタミド抗アンドロゲン単剤療法では、骨転移のある前立腺癌患者においてＡＤＴより効果が低いことが示された。さらに、ビカルタミド療法で見られる副作用としては、乳房の圧痛および乳房肥大（女性化乳房および乳房痛）が挙げられる（Suzuki et al., ibid）。抗アンドロゲン療法による付加的リスクとしては、肝臓アミノ基転移酵素の増加が挙げられる（Sharifi et al., ibid）。
【０１２３】
一実施形態では、本発明は、ＬＨ濃度を低下させ、その結果、「発赤」の影響を生じることなく、かつ従来のＡＤＴ法を用いてテストステロン低下によって生じるエストロゲン不足な関連がある副作用を克服しながら、全血清テストステロンおよび／または遊離血清テストステロン濃度を低下させる。方法／対象化合物の使用によって、骨組織の維持（骨組織に対するアゴニスト作用）、トロンビン産生能および／またはほてりの低下、および／またはエストラジオールまたはジエチルスチルベストロールよりも乳房組織に対する少ない影響、または中立的影響を示す組織選択的エストロゲン活性を提供する。
【０１２４】
一実施形態では、化合物ＩＶはアゴニスト作用を示すが、アンタゴニスト作用は示さず（実施例６および７）、そのため、化合物ＩＶはゴナドトロピンおよびテストステロンの増加を生じないだろう。
【０１２５】
一実施形態では、化合物ＩＶは、血清ホルモン、テストステロン、および全アンドロゲンを下げる堅牢な薬理反応を示すアゴニスト活性（実施例８〜１１）を示す。
【０１２６】
一実施形態では、本願明細書で示される化合物および／または組成物を利用する本願明細書で示される方法は、従来の形態のＡＤＴを用いたＬＨの削減によって生じる骨吸収作用の削減または除去において効果的である。一実施形態では、本願明細書で示される方法および／または本願明細書で示される組成物の利用は、従来の形態のＡＤＴを用いたテストステロン濃度の削減によって生じる骨吸収作用の削減または除去において効果的である。一実施形態では、本願明細書で示される組成物を利用した本願明細書で示される方法は、ＬＨ濃度低下の結果としてのエストロゲンの削減によって生じる骨吸収作用の削減または除去において効果的である。一実施形態では、本願明細書で示される化合物および／または組成物を利用する本願明細書で示される方法は、従来の形態のＡＤＴを用いたＬＨ濃度低下に関係がある骨吸収作用を予防する。一実施形態では、本願明細書で示される化合物および／または組成物を利用する本願明細書で示される方法は、従来の形態のＡＤＴを用いた内因性ＬＨ、テストステロン、および／またはエストラジオールの低下に関係がある骨吸収作用を予防する。一実施形態では、本願明細書で示される化合物および／または組成物を利用する本願明細書で示される方法は、ＬＨ濃度の低下を示しながら、骨ミネラル濃度（ＢＭＤ）を増加させる。一実施形態では、本願明細書で示される化合物および／または組成物を利用する本願明細書で示される方法は、内因性ＬＨ、テストステロン、および／またはエストラジオール濃度の低下を示しながら、パーセント骨量を増加させる。
【０１２７】
一部の実施形態では、本発明は、本発明の化合物、またはその異性体、薬学的生成物、多形体もしくは水和物、あるいはそれらの任意の組み合わせを投与することで、血栓塞栓症を避ける、および／または軽減する方法を提供する。
【０１２８】
一実施形態では、本願明細書で示される化合物および／または組成物を利用する本願明細書で示される方法は、乳房組織に効果的である。一実施形態では、本願明細書で示される化合物および／または組成物を利用する本願明細書で示される方法は、従来のＡＤＴによって達成されるＬＨ濃度の低下に関係がある女性化乳房を予防しながら、ＬＨ濃度を低下させる。
【０１２９】
一実施形態では、実施例１３によって特別な毒性研究を開示し、ヒト血小板によるそのインビトロ研究から、化合物ＩＶがＤＥＳよりもずっと低い前凝固性活性を示すことが分かった。そのため、化合物ＩＶ、ＥＲ選択的アゴニストは、ＤＥＳよりも血栓症の低いリスクでＤＥＳによる前立腺癌処置の利点を実現する必要があり、骨量減少、ほてり、または有害な脂質状態の変化を生じることなくＬＨＲＨアゴニストまたはアンタゴニストの利点も実現する必要がある。
【０１３０】
ジエチルスチルベストロール（ＤＥＳ）療法単独またはＡＤＴとの併用によって、ＤＥＳが前立腺癌患者の骨吸収を予防することを示した。ＤＥＳの使用は、前立腺癌用の治療として推進されてきたが、血管形成および悪性腫瘍に対するＤＥＳの影響は、ＤＥＳ代謝物によって仲介されると考えられ、エストロゲン受容体を通じて作用するとは考えられていない。さらに、治療用に投与されるＤＥＳの用量レベルは、血管疾患、心血管疾患の罹患率、血栓毒性、女性化乳房、勃起障害、および性欲減退を含む多数の副作用を示す（Scherr and Pitts, ibid and Presti, J.C. Jr. (1996) JAMA. 275(15): 1153-6）。
【０１３１】
一実施形態では、本発明は、ＬＨＲＨアゴニストまたはアンタゴニスト療法の単独または抗アンドロゲン剤またはＤＥＳとの併用の副作用を克服する。別の実施形態では、対象発明の方法によって、有害な骨関連の症状などの有害なエストロゲン遮断副作用なしに、および女性化乳房などの有害なエストロゲン刺激副作用なしにアンドロゲン遮断療法を提供する。別の実施形態では、本発明の方法は、ＬＨ濃度を低下させ、その結果、「発赤」の影響を生じることなく、ＬＨの低下によって生じるエストロゲン不足に関連がある副作用を克服し、並びにＤＥＳ療法で見られる一般的なエストロゲンアゴニストの増加に関連がある副作用を克服しながら、総血清テストステロン濃度および／または遊離血清テストステロン濃度を低下させる。方法／対象化合物の使用によって、組織選択的エストロゲン活性を提供し、その結果、骨組織の維持（骨組織に対するアゴニスト作用）、トロンビン産生能の低下、乳房組織に対する中立的影響を示す。
【０１３２】
視床下部濃度でのタモキシフェン、トレミフェン、およびラロキシフェンなどの従来の選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭｓ）の抗エストロゲン効果によって、男性でゴナドトロピン濃度の増加、またはＬＨ濃度の増加を生じ、その結果、テストステロン血清濃度の増加を生じる可能性がある（Tsouri et al., 2008, Fertility and Sterility doi: 10.1016）。その一方、本発明の方法は、式Ｉ〜ＸＩＩの化合物を投与することを含み、男性対象のＬＨを低下させる。
【０１３３】
式Ｉの化合物の追加実施形態
【０１３４】
本発明の方法の一実施形態では、式Ｉの化合物のＹがＣ（Ｏ）である。別の実施形態では、ＹがＣＨ２である。別の実施形態では、式ＩまたはＩＡの化合物のＲ１およびＲ２は、互いに独立して、Ｏ−Ａｌｋ−ＮＲ５Ｒ６またはＯ−Ａｌｋ−複素環である。別の実施形態では、本願明細書の前述のように前記のＯ−Ａｌｋ−複素環、Ｏ−Ａｌｋ−ＮＲ５Ｒ６、−Ａｌｋ−複素環、およびＡｌｋ−ＮＲ５Ｒ６のＡｌｋは、炭素数１〜７の直鎖アルキル、炭素数１〜７の分岐鎖アルキル、または炭素数３〜８の環状アルキルである。別の実施形態では、アルキルはエチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）である。別の実施形態では、Ａｌｋはメチレン（−ＣＨ２−）である。別の実施形態では、Ａｌｋはプロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）である。別の実施形態では、Ａｌｋは２−メチルプロピレン（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−）である。 
【０１３５】
本発明の方法の一実施形態では、式ＩまたはＩＡの化合物のＲ１がパラ位にある。本発明の方法の一実施形態では、式ＩまたはＩＡの化合物のＲ１とＲ２は異なる。本発明の方法の別の実施形態では、式ＩまたはＩＡの化合物のＲ１とＲ２は同じである。本発明の方法の別の実施形態では、式ＩまたはＩＡの化合物のＲ１は、
【０１３６】
【化１３】
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【０１３７】
である。方法の別の実施形態では、式ＩまたはＩＡの化合物のＲ１は、ヒドロキシルである。方法の別の実施形態では、式ＩまたはＩＡの化合物のＲ１は、ヒドロキシルである。方法の別の実施形態で、Ｒ１、およびＲ２は、互いに独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、シアン、ニトロ、ＣＦ３、Ｎ（Ｒ）２、スルホンアミド、ＳＯ２Ｒ、アルキル、ハロアルキル、アリール、Ｏ−Ａｌｋ−ＮＲ５Ｒ６、または複素環が３〜７員置換または未置換の複素環であるＯ−Ａｌｋ−複素環である。方法の別の実施形態で、式ＩまたはＩＡの化合物のＲ１およびＲ２は、互いに独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、シアン、ニトロ、ＣＦ３、Ｎ（Ｒ）２、スルホンアミド、ＳＯ２Ｒ、アルキル、ハロアルキル、アリール、Ｏ−Ａｌｋ−ＮＲ５Ｒ６、または、置換されたもしくは非置換の３〜７員のＯ−Ａｌｋ−複素環（任意選択で芳香族である）。方法の別の実施形態では、式ＩまたはＩＡの化合物のＲ２は、ハロゲンである。方法の別の実施形態では、式ＩまたはＩＡの化合物のＲ２は、Ｆである。方法の別の実施形態では、式Ｉの化合物のＲ２は、Ｃｌである。方法の別の実施形態では、式ＩまたはＩＡの化合物のＲ２は、Ｂｒである。方法の別の実施形態では、式ＩまたはＩＡの化合物のＲ２は、Ｉである。方法の別の実施形態では、式ＩまたはＩＡの化合物のＲ２は、ヒドロキシルである。方法の別の実施形態で、Ｒ１および／またはＲ２はＣＦ３である。別の実施形態で、Ｒ１および／またはＲ２はＣＨ３である。別の実施形態で、Ｒ１および／またはＲ２はハロゲンである。別の実施形態で、Ｒ１および／またはＲ２はＦである。別の実施形態で、Ｒ１および／またはＲ２はＣｌである。別の実施形態で、Ｒ１および／またはＲ２はＢｒである。別の実施形態で、Ｒ１および／またはＲ２はＩである。別の実施形態で、式Ｉの化合物のＲ２はパラ位にある。
【０１３８】
本発明の方法の一実施形態では、式ＩまたはＩＡの化合物のＲ３とＲ４は同じである。本発明の方法の別の実施形態では、式ＩまたはＩＡの化合物のＲ３とＲ４は異なる。方法の別の実施形態では、式ＩまたはＩＡの化合物のｊおよびｋは、互いに独立して、１である。方法の別の実施形態では、式ＩまたはＩＡの化合物のＲ３およびＲ４は、互いに独立して、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、またはアルキルである。方法の別の実施形態では、式ＩまたはＩＡの化合物のＲ３およびＲ４は、互いに独立して、Ｆである。方法の別の実施形態では、式ＩまたはＩＡの化合物のＲ３およびＲ４は、互いに独立して、Ｂｒである。方法の別の実施形態では、式ＩまたはＩＡの化合物のＲ３およびＲ４は、互いに独立して、Ｃｌである。別の実施形態では、Ｒ４はパラ位にある。別の実施形態では、Ｒ３はオルト位にある。別の実施形態では、Ｒ３はメタ位にある。別の実施形態で、Ｒ３および／またはＲ４はＣＦ３である。別の実施形態で、Ｒ３および／またはＲ４はＣＨ３である。
【０１３９】
本発明の方法の一実施形態では、式ＩまたはＩＡの化合物のＲ５とＲ６は、窒素原子を含む３〜７員環を形成する。別の実施形態では、環が飽和または不飽和環である。別の実施形態では、環が置換または非置換環である。本発明の方法の別の実施形態では、式ＩまたはＩＡの化合物のＲ５およびＲ６は、窒素原子を含むピペリジン環を形成する。方法の別の実施形態では、式ＩまたはＩＡの化合物のＲ５およびＲ６は、窒素原子を含むピラジン環を形成する。方法の別の実施形態では、式ＩまたはＩＡの化合物のＲ５およびＲ６は、窒素原子を含むピペラジン環を形成する。方法の別の実施形態では、式ＩまたはＩＡの化合物のＲ５およびＲ６は、窒素原子を含むモルホリン環を形成する。方法の別の実施形態では、式ＩまたはＩＡの化合物のＲ５およびＲ６は、窒素原子を含むピロール環を形成する。方法の別の実施形態では、式ＩまたはＩＡの化合物のＲ５およびＲ６は、ピロリジンを形成する。方法の別の実施形態では、式ＩまたはＩＡの化合物のＲ５およびＲ６は、窒素原子を含むピリジン環を形成する。別の実施形態では、環は、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アミノ、アミド、ＣＯＯＨ、またはアルデヒドで置換される。
【０１４０】
本発明の方法の別の実施形態では、式ＩまたはＩＡの化合物のＲ１と、式ＩまたはＩＡの化合物のＲ２は、互いに独立して、Ｏ−Ａｌｋ−複素環またはＯＣＨ２ＣＨ２−複素環である。別の実施形態では、用語「複素環」基とは、環の一部として炭素原子に加えて、硫黄、水素、窒素、またはそれらの任意の組み合わせを含む、一実施形態での環構造のことを言う。別の実施形態では、複素環は３〜１２員環である。別の実施形態では、複素環は６員環である。別の実施形態では、複素環は５〜７員環である。別の実施形態では、複素環は４〜８員環である。別の実施形態では、複素環基は非置換であるか、またはハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、カルボニル、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド、シアノ、ニトロ、ＣＯ２Ｈ、アミノ、アルキルアミノ、カルボキシル、チオ、および／またはチオアルキルで置換されてもよい。別の実施形態では、複素環は、別の飽和または不飽和シクロアルキルまたは３〜８員複素環と融合されることがある。別の実施形態では、複素環が飽和環である。別の実施形態では、複素環が不飽和環である。別の実施形態では、複素環がピペリジンである。別の実施形態では、複素環がピリジンである。別の実施形態では、複素環がピペリジン、ピリジン、フラン、チオフェン、ピロール、ピロリジン、ピラジン、ピペラジン、またはピリミジンである。
【０１４１】
用語「シクロアルキル」は、炭素と水素の原子を含む非芳香族環、単環、または多環のことを言う。シクロアルキル基は、環がその存在によって芳香族環の状態にならない限りは、環に１つ以上の炭素−炭素二重結合を持ってもよい。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルなどの炭素数３〜７のシクロアルキル基、飽和環式および二環式テルペン、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、およびシクロヘプテニルなど炭素数３〜７のシクロアルケニル基、不飽和環式および二環式テルペンが挙げられるが、これに限定されるものではない。シクロアルキル基は、非置換、または１つまたは２つの置換基で置換されてもよい。好適には、シクロアルキル基は単環または二環である。
【０１４２】
一実施形態では、用語「アルキル」とは、直鎖、分岐鎖、および環式アルキル基を含む飽和脂肪族炭化水素のことを言う。一実施形態では、アルキル基は１〜１２個の炭素を持つ。別の実施形態では、アルキル基は１〜７個の炭素を持つ。別の実施形態では、アルキル基は１〜６個の炭素を持つ。別の実施形態では、アルキル基は１〜４個の炭素を持つ。別の実施形態では、環式アルキル基は３〜８個の炭素を持つ。別の実施形態では、環式アルキル基は３〜１２個の炭素を持つ。別の実施形態では、分岐アルキルは、１〜５個の炭素のアルキル側鎖で置換されたアルキルである。別の実施形態では、分岐アルキルは、１〜５個の炭素のハロアルキル側鎖で置換されたアルキルである。アルキル基は非置換であるか、またはハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、カルボニル、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシル、チオ、および／またはチオアルキルで置換されてもよい。
【０１４３】
別の実施形態では、「アルケニル」基とは、直鎖、分岐鎖、および１つ以上の二重結合を有する環式基を含む、不飽和炭化水素のことを言う。アルケニル基は、１つの二重結合、２つの二重結合、３つの二重結合などを有してもよい。別の実施形態では、アルケニル基は２〜１２個の炭素を持つ。別の実施形態では、アルケニル基は２〜６個の炭素を持つ。別の実施形態では、アルケニル基は２〜４個の炭素を持つ。アルケニル基の例としては、エテニル、プロペニル、ブテニル、シクロヘキセニルなどである。アルケニル基は非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシカルボニル、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシル、チオ、および／またはチオアルキルで置換されてもよい。
【０１４４】
「アリール」基は、少なくとも１つの炭素環式芳香族基または複素環式芳香族基を有する芳香族基のことを言い、非置換であるか、またはハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシカルボニル、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシル、あるいはチオ、またはチオアルキルから選ばれる１つ以上の基で置換されてもよい。アリール環の限定されない例としては、フェニル、ナフチル、ピラニル、ピロリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、ピリジニル、フラニル、チオフェニル、チアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリルなどである。一実施形態では、アリール基は４〜８員環である。別の実施形態では、アリール基は４〜１２員環である。別の実施形態では、アリール基は６員環である。別の実施形態では、アリール基は５員環である。別の実施形態では、アリール基は２〜４個の縮合環系である。
【０１４５】
一実施形態では、「アルデヒド」基とは、ホルミル基で置換されたアルキルまたはアルケニルのことを言い、アルキルまたはアルケニルは本書の上で定義したとおりである。別の実施形態では、アルデヒド基は、ホルミル基で置換されたアリール基またはフェニル基であり、アリールは本書の上で定義したとおりである。アルデヒドの例としては、ホルミル、アセタール、プロパナール、ブタナール、ペンタナール、ベンズアルデヒドである。別の実施形態では、アルデヒド基はホルミル基である。
【０１４６】
別の実施形態では、「ハロアルキル」基は、上に定義したようなアルキル基のことを言い、このアルキル基は１つ以上のハロゲン原子、例えばＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩで置換される。
【０１４７】
別の実施形態では、「ヒドロキシル」基はＯＨ基のことを言う。本発明の化合物のＲ１、Ｒ２、またはＲ３がＯＲである場合、ＲはＯＨではないことは、当業者には明らかである。
【０１４８】
一実施形態では、用語「ハロゲン」または「ハロ」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩなどのハロゲンのことを言う。
【０１４９】
別の実施形態では、語句「フェノール」は、ベンゼンのアルコール（ＯＨ）誘導体のことを言う。
【０１５０】
一部の実施形態では、保護ヒドロキシルへの言及には、ベンゼン環の酸素部分に結合した置換基の取り込みを含み、当該置換基は容易に取り除くことができる。一部の実施形態では、フェノール保護基が以下を含む場合がある。すなわち、メチルエーテル（メトキシ）、アルキルエーテル（アルコキシ）、ベンジルエーテル（Ｂｎ）、メトキシメチル（ＭＯＭ）エーテル、ベンゾイルオキシメチル（ＢＯＭ）エーテル、ベンジル、カルボベンゾキシ、メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）エーテル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭ）エーテル、メチルチオメチル（ＭＴＭ）エーテル、フェニルチオメチル（ＰＴＭ）エーテル、アジドメチルエーテル、シアノメチルエーテル、２，２−ジクロロ−１，１−ジフルオロエチルエーテル、２−クロロエチルエーテル、２−ブロモエチルエーテル、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）エーテル、１−エトキシエチル（ＥＥ）エーテル、フェナシルエーテル、４−ブロモフェナシルエーテル、シクロプロピルメチルエーテル、アリルエーテル、プロパルギルエーテル、イソプロピルエーテル、シクロヘキシルエーテル、ｔ−ブチルエーテル、２，６−ジメチルベンジルエーテル、４−メトキシベンジルエーテル、ｏ−ニトロベンジルエーテル、２，６−ジクロロベンジルエーテル、３，４−ジクロロベンジルエーテル、４−（ジメチルアミノ）カルボニルベンジルエーテル、４−メチルスルフィニルベンジルエーテル、４−アントリルメチルエーテル、４−ピコリルエーテル、ヘプタフルオロ−ｐ−トリル、テトラフルオロ−４−ピリジルエーテル、トリメチルシリル（ＴＭＳ）エーテル、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）エーテル、ｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）エーテル、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）エーテル、ギ酸アリール、酢酸アリール、レブリン酸アリール、アリールピバレート、安息香酸アリール、アリール９−フルオレンカルボキシレート、アリールメチルカルボネート、１−アダマンチルカルボネート、ｔ−ブチルカルボネート、４−メチルスルフィニルベンジルカルボネート、２，４−ジメチルペンタ−３−イルカルボネート、アリール２，２，２−トリクロロエチルカルボネート、アリールベンジルカルボネート、アリールカルバメート、ジメチルホスフィニルエステル（Ｄｍｐ−ＯＡｒ）、ジメチルホスフィノチオニルエステル（Ｍｐｔ−ＯＡｒ）、ジフェニルホスフィノチオニルエステル（Ｄｐｔ−ＯＡｒ）、メタンスルホン酸アリール、トルエンスルホン酸アリール、または２−ホルミルベンゼンスルホン酸アリール。
【０１５１】
一実施形態では、本発明の方法は、Ｎ，Ｎ−ビス（４−ヒドロキシフェニル）−４−プロピルベズアミド（ＩＩ）、またはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、多形体もしくは水和物、あるいはそれらの任意の組み合わせを使用する。別の実施形態では、本発明の方法は、４，４´−（２，３−ジメチル−ベンジルアザンジイル）ジフェノール（ＩＩＩ）、またはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、多形体もしくは水和物、あるいはそれらの任意の組み合わせを使用する。別の実施形態では、本発明の方法は、３−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）ベズアミド（ＩＶ）、またはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、多形体もしくは水和物、あるいはそれらの任意の組み合わせを使用する。別の実施形態では、本発明の方法は、Ｎ，Ｎ−ビス（４−ヒドロキシフェニル）−２，３−ジメチルベズアミド（Ｖ）、またはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、多形体もしくは水和物、あるいはそれらの任意の組み合わせを使用する。別の実施形態では、本発明の方法は、Ｎ，Ｎ−ビス（４−ヒドロキシフェニル）−２−ナフチルズアミド（ＶＩ）、またはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、多形体もしくは水和物、あるいはそれらの任意の組み合わせを使用する。別の実施形態では、本発明の方法は、３−フルオロ−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−ヒドロキシフェニル）−ベズアミド（ＶＩＩ）、またはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、多形体もしくは水和物、あるいはそれらの任意の組み合わせを使用する。別の実施形態では、本発明の方法は、４−（（４−フルオロフェニル）（４−ヒドロキシベンジル）アミノ）フェノール（ＶＩＩＩ）、またはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、多形体もしくは水和物、あるいはそれらの任意の組み合わせを使用する。別の実施形態では、本発明の方法は、４−フルオロ−Ｎ−（４−ヒドロキシ−フェニル）−Ｎ−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−２−トリフルオロメチル−ベズアミド（ＩＸ）、またはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、多形体もしくは水和物、あるいはそれらの任意の組み合わせを使用する。別の実施形態では、本発明の方法は、ＩＸの塩酸塩（ＩＸのＨＣｌ塩）または塩酸４−フルオロ−Ｎ−（４−ヒドロキシ−フェニル）−Ｎ−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−２−トリフルオロメチル−ベズアミド（Ｘ）、またはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、多形体もしくは水和物、あるいはそれらの任意の組み合わせを使用する。別の実施形態では、本発明の方法は、３−フルオロ−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−フェニルベズアミド（ＸＩ）、またはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、多形体もしくは水和物、あるいはそれらの任意の組み合わせを使用する。別の実施形態では、本発明の方法は、３−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ビス−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−メチル−ベズアミド（ＸＩＩ）、またはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学���生成物、多形体もしくは水和物、あるいはそれらの任意の組み合わせを使用する。
【０１５２】
一実施形態では、本発明の方法は、化合物の「薬学的に許容される塩」を使用し、この塩は、本発明の化合物の酸または塩基との反応によって生成することができる。
【０１５３】
本発明の方法の化合物のアミンの好適な薬学的に許容される塩は、無機酸または有機酸から調製できる。一実施形態では、アミンの無機塩の例としては、重硫酸塩、ホウ酸塩、臭化物、塩化物、ヘミ硫酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、２−ヒドロキシエチルスルホン酸塩（スルホン酸ヒドロキシエタン）、ヨウ素酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、硝酸塩、過硫酸塩、リン酸塩、硫酸塩、スルファミン酸塩、スルファニル酸塩、スルホン酸（スルホン酸アルキル、スルホン酸アリール、ハロゲン置換スルホン酸アルキル、ハロゲン置換スルホン酸アリール）、スルホン酸塩、およびチオシアン酸塩である。
【０１５４】
一実施形態では、アミンの有機塩の例は、有機酸の脂肪族、脂環式、芳香族、芳香脂肪族、複素環、カルボン酸、およびスルホン酸類から選択でき、それらの例は、酢酸塩、アルギニン、アスパラギン酸塩、アスコルビン酸塩、アジピン酸塩、アントラニル酸塩、アルギン酸塩、カルボン酸アルカン、置換カルボン酸アルカン、アルギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸エステル塩、重硫酸塩、酪酸塩、重炭酸塩、酒石酸水素塩、カルボン酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、シクロヘキシルスルファミン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、エデト酸カルシウム塩、カンシル酸塩、炭酸塩、クラブラン酸塩、桂皮酸塩、ジカルボン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシルスルホン酸塩、二塩酸塩、デカン酸塩、エナンタート、エタンスルホン酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシレート、フマル酸塩、ギ酸塩、フッ化物、ガラクツロン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、グルカ酸、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、グルセプテート、グリコリルアルサニレート、グルタル酸塩、グルタミン酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、ヒドロキシカルボン酸、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、フッ化水素酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、メチレンビス（β−オキシナフトエート）、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メタンスルホン酸塩、臭化メチル、硝酸メチル、スルホン酸メチル、マレイン酸カリウム、ムチン酸塩、モノカルボン酸塩、硝酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、ナフシレート、Ｎ−メチルグルカミン、シュウ酸塩、オクタン酸塩、オレイン酸塩、パモ酸塩、酢酸フェニル、ピクリン酸塩、安息香酸フェニル、ピバレート、プロピオン酸塩、フタル酸塩、ペクチン酸塩、プロピオン酸フェニル、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、ピルビン酸塩、クインネート、サリチル酸塩、コハク酸塩、ステアリン酸塩、スルファニル酸塩、塩基性酢酸塩、酒石酸塩、酢酸テオフィリン、ｐ−トルエンスルホン酸塩（トシレート）、トリフルオロ酢酸塩、テレフタル酸塩、タンニン酸塩、テオクル酸塩、トリハロ酢酸塩、トリエチオダイド、トリカルボン酸塩、ウンデカン酸塩、および吉草酸塩である。
【０１５５】
一実施形態では、カルボン酸またはフェノールの無機塩の例は、アンモニウムと、リチウム、ナトリウム、カリウム、セシウムを含むアルカリ金属と；カルシウム、マグネシウム、アルミニウムを含むアルカリ土類金属と；亜鉛と、バリウムと、コリンと、第４級アンモニウムとから選択できる。
【０１５６】
別の実施形態では、カルボン酸またはフェノールの有機塩の例は、アルギニンと、脂肪族有機アミン、脂環式有機アミン、芳香族有機アミン、ベンザチン、ｔ−ブチルアミン、ベネタミン（Ｎ−ベンジルフェネチルアミン）、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミン、ジエタノールアミン、エタノールアミン、エチレンジアミン、ヒドラバミン、イミダゾール、リジン、メチルアミン、メグルミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、Ｎ，Ｎ´−ジベンジルエチレンジアミン、ニコチンアミド、有機アミン、オルニチン、ピリジン、ピコリル、ピペラジン、プロカイン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、トリエチルアミン、トリエタノールアミン、トリメチルアミン、トロメタミン、および尿素を含む有機アミンとから選択できる。
【０１５７】
一実施形態では、塩は、塩が溶けない溶媒または媒体、または水などの溶媒の中で生成物の形態の遊離塩基または遊離酸を１つ以上の同等の適切な酸または塩基に反応させるなど、従来の手段で形成できる。これらの溶媒は、真空、または凍結乾燥、または既存の塩のイオンを別のイオンまたは好適なイオン交換樹脂に交換することで取り除かれる。
【０１５８】
一実施形態では、本発明の方法は、本発明の化合物の薬学的に許容される塩を使用する。一実施形態では、本発明の方法は、式ＩＡ、Ｉ〜ＸＩＩの化合物の薬学的に許容される塩を使用する。一実施形態では、本発明の方法は、本発明の式ＩＡ、Ｉ〜ＸＩＩの化合物のアミンの塩を使用する。一実施形態では、本発明の方法は、本発明の式ＩＡ、Ｉ〜ＸＩＩの化合物のフェノールの塩を使用する。
【０１５９】
一実施形態では、本発明の方法は、式ＩＡ、Ｉ〜ＸＩＩの遊離塩基、遊離酸、非荷電、または非複合化合物、および／またはその異性体、薬学的生成物、水和物、多形体またはそれらの任意の組み合わせを使用する。
【０１６０】
本発明の一部の実施形態では、本発明の化合物は、アミン結合によって一緒に保持される３つのフェニル基を含む。一実施形態では、本発明の化合物は非荷電構造である。別の実施形態では、本発明の化合物は遊離塩基構造である。別の実施形態では、本発明の化合物は遊離酸構造である。別の実施形態では、本発明の化合物は非複合構造である。別の実施形態では、本発明の化合物は非イオン化構造である。別の実施形態では、本発明の化合物は薬学的に許容される塩である。別の実施形態では、本発明の一部の化合物は塩酸（ＨＣｌ）塩を含む。
【０１６１】
一実施形態では、本発明の方法は、式ＩＡ、Ｉ〜ＸＩＩの化合物の異性体を使用する。一実施形態では、本発明の方法は、式ＩＡ、Ｉ〜ＸＩＩの化合物の薬学的生成物を使用する。一実施形態では、本発明の方法は、式ＩＡ、Ｉ〜ＸＩＩの化合物の水和物を使用する。一実施形態では、本発明の方法は、式ＩＡ、Ｉ〜ＸＩＩの化合物の多形体を使用する。一実施形態では、本発明の方法は、式ＩＡ、Ｉ〜ＸＩＩの化合物の代謝物を使用する。別の実施形態では、本発明の方法は、本書に記載の通り、式ＩＡ、Ｉ〜ＸＩＩの化合物を含む組成物を使用し、あるいは、別の実施形態では、式ＩＡ、Ｉ〜ＸＩＩの化合物の異性体、代謝物、薬学的生成物、水和物、多形体の組み合わせを使用する。
【０１６２】
一実施形態では、用語「異性体」として、光学異性体および類似体、構造異性体および類似体、配座異性体および類似体などが挙げられるが、これに限定されるものではない。
【０１６３】
一実施形態では、用語「異性体」は、化合物の光学異性体を含むことになっている。一実施形態では、用語「異性体」は、化合物の立体異性体を含むことになっている。本発明の化合物は、シスおよびトランス異性化する可能性があるアミド結合を有する。当然のことながら、本発明は、光学活性、または立体異性体、またはその混合物を含み、用途に対してこれらを使用する場合には、本発明の範囲内で配慮すべきである。
【０１６４】
別の実施形態では、本発明はさらに化合物の水和物を含む。一実施形態では、用語「水和物」は、当該技術分野で公知のように、半水和物、一水和物、二水和物、三水和物、またはその他のことを言う。
【０１６５】
合成プロセス
【０１６６】
式ＩＡの化合物は、例えば、ベンズアミドを生じるように塩基の存在で、置換ジフェニルアミンを安息香酸またはハロゲン化ベンゾイルと反応させることで、簡単に調製できる。一実施形態では、塩基はピリジンである。別の実施形態では、ハロゲン化ベンゾイルは塩化ベンゾイルである。別の実施形態では、ジフェニルアミンと安息香酸またはハロゲン化ベンゾイルとの反応中、ヒドロキシル置換基が保護される。別の実施形態では、ヒドロキシルに対する保護基は、任意に最終段階で取り除かれる。米国公開番号２００９／００６２４２３１も参照するものとし、参照することにより本書に援用される。
【０１６７】
例えば、式ＩＡの化合物：
【０１６８】
【化１４】
2013520445.tif 000030
【０１６９】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｊおよびｋの調製は、
【０１７０】
【化１５】
2013520445.tif 000031
【０１７１】
と一緒に
【０１７２】
【化１６】
2013520445.tif 000032
【０１７３】
を反応させて、
【０１７４】
【化１７】
2013520445.tif 000033
【０１７５】
を得る。ジフェニルアミン（３）を
【０１７６】
【化１８】
2013520445.tif 000034
【０１７７】
と、塩基の存在で反応させて、以下のものを得る。
【０１７８】
【化１９】
2013520445.tif 000035
【０１７９】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、互いに独立して、ＯＨ、Ｏ−Ａｌｋ−Ｒ５Ｒ６、Ｏ−Ａｌｋ−複素環である場合、Ｒ１´、Ｒ２´、Ｒ３´、Ｒ４´は保護ヒドロキシル基である。ここで、保護基は、遊離ヒドロキシを得るために取り除かれる。あるいは必要に応じて、式ＩＡの化合物を生じさせるために、続いてＣｌ−Ａｌｋ−複素環またはＣｌ−Ａｌｋ−ＮＲ５Ｒ６と反応させる。
【０１８０】
【化１４】
2013520445.tif 000036
【０１８１】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４が、互いに独立して、ＯＨ、Ｏ−Ａｌｋ−ＮＲ５Ｒ６、またはＯ−Ａｌｋ−複素環と異なる場合、Ｒ１´、Ｒ２´、Ｒ３´およびＲ４´はそれぞれＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４である。
【０１８２】
別の例として、式ＩＡの化合物を調製するためのプロセス：
【０１８３】
【化１４】
2013520445.tif 000037
【０１８４】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、上述の通りであり、該プロセスは、
【０１８５】
【化１７】
2013520445.tif 000038
【０１８６】
と
【０１８７】
【化１８】
2013520445.tif 000039
【０１８８】
とを、塩基の存在で反応させ、以下のものを得る。
【０１８９】
【化１９】
2013520445.tif 000040
【０１９０】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、互いに独立して、ＯＨ、Ｏ−Ａｌｋ−Ｒ５Ｒ６、Ｏ−Ａｌｋ−複素環である場合、Ｒ１´、Ｒ２´、Ｒ３´、Ｒ４´は保護ヒドロキシル基である。ここで、保護基は、遊離ヒドロキシを得るために取り除かれる。あるいは必要に応じて、式ＩＡの化合物を生じさせるために、続いてＣｌ−Ａｌｋ−複素環またはＣｌ−Ａｌｋ−ＮＲ５Ｒ６と反応させる。
【０１９１】
【化１４】
2013520445.tif 000041
【０１９２】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４が、互いに独立して、ＯＨ、Ｏ−Ａｌｋ−ＮＲ５Ｒ６、またはＯ−Ａｌｋ−複素環と異なる場合、Ｒ１´、Ｒ２´、Ｒ３´およびＲ４´はそれぞれＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４である。
【０１９３】
一例では、化合物ＩＩは実施例１、および図５にしたがって調製される。
【０１９４】
別の例では、化合物ＩＩＩは実施例１、および図５にしたがって調製される。
【０１９５】
さらなる例では、式ＩＶの化合物：
【０１９６】
【化４】
2013520445.tif 000042
【０１９７】
の調製は以下のようにしてもよい。すなわち、
【０１９８】
【化２０】
2013520445.tif 000043
【０１９９】
と
【０２００】
【化２１】
2013520445.tif 000044
【０２０１】
とを、塩基の存在下で、反応させて、
【０２０２】
【化２２】
2013520445.tif 000045
【０２０３】
を得て、続いて化合物ＩＶを生じさせるために、保護基の脱保護を行う。
【０２０４】
【化４】
2013520445.tif 000046
【０２０５】
式中、ＰおよびＰ´は同じか、または異なる保護基である。一例では、化合物ＩＶは実施例２、および図６にしたがって調製される。
【０２０６】
別の例では、化合物Ｖは実施例１、および図５にしたがって調製される。
【０２０７】
さらなる例では、化合物ＶＩは実施例３、および図７にしたがって調製される。
【０２０８】
別の例では、化合物ＶＩＩは実施例１、および図５にしたがって調製される。
【０２０９】
別の例では、化合物ＶＩＩＩは実施例４、および図５にしたがって調製される。
【０２１０】
別の例では、化合物ＩＸは実施例５、および図８にしたがって調製される。
【０２１１】
別の例では、化合物Ｘ塩酸塩は実施例５、および図８にしたがって調製される。
【０２１２】
別の例では、化合物ＸＩは実施例１、および図５にしたがって調製される。
【０２１３】
別の例では、化合物ＸＩＩは実施例１、および図５にしたがって調製される。
【０２１４】
例えば、好適なヒドロキシル保護基としては、メチルエーテル（メトキシ）、ベンジルエーテル（ベンジルオキシ）、メトキシメチル（ＭＯＭ）エーテル、ベンゾイルオキシメチル（ＢＯＭ）エーテル、ベンジル、カルボベンゾキシ、メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）エーテル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭ）エーテル、メチルチオメチル（ＭＴＭ）エーテル、フェニルチオメチル（ＰＴＭ）エーテル、アジドメチルエーテル、シアノメチルエーテル、２，２−ジクロロ−１，１−ジフルオロエチルエーテル、２−クロロエチルエーテル、２−ブロモエチルエーテル、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）エーテル、１−エトキシエチル（ＥＥ）エーテル、フェナシルエーテル、４−ブロモフェナシルエーテル、シクロプロピルメチルエーテル、アリルエーテル、プロパルギルエーテル、イソプロピルエーテル、シクロヘキシルエーテル、ｔ−ブチルエーテル、２，６−ジメチルベンジルエーテル、４−メトキシベンジルエーテル、ｏ−ニトロベンジルエーテル、２，６−ジクロロベンジルエーテル、３，４−ジクロロベンジルエーテル、４−（ジメチルアミノ）カルボニルベンジルエーテル、４−メチルスルフィニルベンジルエーテル、４−アントリルメチルエーテル、４−ピコリルエーテル、ヘプタフルオロ−ｐ−トリル、テトラフルオロ−４−ピリジルエーテル、トリメチルシリル（ＴＭＳ）エーテル、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）エーテル、ｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）エーテル、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）エーテル、ギ酸アリール、酢酸アリール、レブリン酸アリール、アリールピバレート、安息香酸アリール、アリール９−フルオレンカルボキシレート、アリールメチルカルボネート、１−アダマンチルカルボネート、ｔ−ブチルカルボネート、４−メチルスルフィニルベンジルカルボネート、２，４−ジメチルペンタ−３−イルカルボネート、アリール２，２，２−トリクロロエチルカルボネート、アリールベンジルカルボネート、アリールカルバメート、ジメチルホスフィニルエステル（Ｄｍｐ−ＯＡｒ）、ジメチルホスフィノチオニルエステル（Ｍｐｔ−ＯＡｒ）、ジフェニルホスフィノチオニルエステル（Ｄｐｔ−ＯＡｒ）、メタンスルホン酸アリール、トルエンスルホン酸アリール、または２−ホルミルベンゼンスルホン酸アリールが挙げられる。
【０２１５】
本発明の方法は、化合物ＩＡ、Ｉ〜ＸＩＩの使用を含み、本発明の化合物の調製のためのプロセスは、塩基の存在でのジフェニルアミンと塩化ベンゾイルの反応を含む。例えば、好適な塩基としては、ピリジン、トリエチルアミン、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、メチルアミン、イミダゾール、ベンズイミダゾール、ヒスチジン、トリブチルアミン、またはそれらの任意の組み合わせが挙げられる。一実施形態では、塩基はピリジンである。
【０２１６】
本発明の方法は、化合物ＩＡ、Ｉ〜ＸＩＩの使用を含み、本発明の化合物の調製のためのプロセスは、保護されたヒドロキシルの脱保護を含む。別の実施形態では、脱保護の条件は保護基に依存する。一部の実施形態では、脱保護段階は、Ｐｄ／Ｃの存在での水素化を含む。別の実施形態では、脱保護はＢＢｒ３との反応を含む。別の実施形態では、脱保護段階は酸との反応を含む。
【０２１７】
さらなる例では、化合物ＩＡ、Ｉ〜ＸＩＩは図５〜８、および実施例１〜５にしたがって調製される。
【０２１８】
医薬組成物
【０２１９】
一部の実施形態では、本発明は、必要な化合物を含む組成物を投与することを含む使用の方法を提供する。本願明細書で使用される場合、「医薬組成物」は「治療有効量」の有効成分、すなわち、薬学的に許容される担体または希釈剤とともに本発明の化合物を意味する。本願明細書で使用される場合、「治療有効量」とは、所定の条件および投薬計画に対して治療効果をもたらす量のことを言う。
【０２２０】
本願明細書で使用される場合、用語「投与」とは、対象を本発明の化合物に接触させることを意味する。本願明細書で使用される場合、投与はインビトロ、すなわち試験管内で、またはインビボ、すなわち生体、例えばヒトの細胞または組織で達成できる。一実施形態では、本発明には、男性対象に本発明の化合物を投与することを含む。
【０２２１】
他の実施形態では、本発明は、本願明細書で述べられる化合物の薬学的生成物を示す。他の実施形態では、用語「薬学的生成物」とは、例えば本書で述べたように、製薬学的用途（医薬組成物）に好適な組成物のことを言う。
【０２２２】
本発明の化合物は、単独で、または製剤の有効成分として投与できる。したがって、本発明は、例えば薬学的に許容される担体を１つ以上含む式Ｉの化合物の医薬組成物も含む。
【０２２３】
多数の標準的基準によって、本発明に従った化合物の投与に好適なさまざまな製剤を調製するための手順を説明することができる。例えば、有望な製剤および調製の例は、米国薬学会、製薬賦形剤ハンドブック（最新版）；薬の剤形：錠剤（編集者、Lieberman、LachmanおよびSchwartz）最新版、Marcel Dekker,Inc．発行のほか、Remington's Pharmaceutical Science（編集者、Arthur Osol）、１５５３〜１５９３（最新版）に含まれている；
【０２２４】
投与方法および剤形は、所定の処置用途に望ましくおよび有効な化合物または組成物の治療量と密接な関係がある。
【０２２５】
好適な剤形としては、経口、直腸、舌下、粘膜、経鼻、眼、皮下、筋肉内、静脈内、経皮、脊椎、くも膜下腔内、関節内、動脈内、くも膜下、気管支、リンパ管、および子宮内の投与、並びに有効成分の全身送達のための他の剤形が挙げられるが、これに限定されるものではない。経口投与に好適な製剤が望ましい。
【０２２６】
上記薬の剤形を調製するために、従来の薬学的生成物配合法にしたがって、有効成分を医薬担体に混ぜることができる。担体は、投与のために望まれる調製の形態に応じて、幅広い種類の形態を取ることができる。
【０２２７】
経口剤形の組成物の調製において、通常の製剤媒体のいずれも採用できる。このため、例えば懸濁液、エリキシル剤、および溶液などの液体経口製剤の場合、好適な担体および添加剤としては、水、グリコール、オイル、アルコール、香料添加剤、保存料、着色剤などが挙げられる。例えば粉末、カプセル、および錠剤などの固形経口製剤の場合、好適な担体および添加剤としては、スターチ、砂糖、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、バインダー、崩壊剤などが挙げられる。投与のしやすさにより、錠剤およびカプセルが最も有利な経口単位剤形である。必要に応じて、標準的な方法で錠剤に糖衣または腸溶コ―ティングを施すことができる。
【０２２８】
非経口製剤の場合、通常、担体は滅菌水を含むが、他の原料、例えば、溶解性の支援または保存のための原料を含む場合がある。注射剤も調製でき、その場合、適切な安定化剤が採用されることがある。
【０２２９】
一部の用途では、リポソームまたは他のカプセル材料媒体中での活性薬剤のカプセル化による、またはタンパク質、リポタンパク質、糖タンパク質、および多糖から選択されるものなどの好適な生体分子への活性薬剤の固定による、例えば共有結合、キレート化、または配位結合などによる「ベクター化（vectorized）」で活性薬剤を利用することに有利な場合がある。
【０２３０】
経口投与に好適な製剤を用いた本発明の処置方法は、それぞれ、例えば粉末または顆粒として所定量の有効成分を含むカプセル、カシェー、錠剤、またはトローチ剤などの個別の単位として提示されることがある。任意に、シロップ、エリキシル剤、エマルション、または水薬一服（draught）など、水性液体または非水性液体の懸濁液を採用できる。
【０２３１】
圧縮または成形、または必要に応じて１つ以上の副原料との湿式造粒法によって、錠剤を製造できる。圧縮錠剤は、例えば、必要に応じてバインダー、崩壊剤、潤滑剤、不活性希釈剤、または排出剤に混ぜられる粉末または顆粒などの自由流動形態の活性化合物とともに好適な機械で圧縮することで製造できる。粉末活性化合物と好適な担体の混合物を含む成形錠剤は、好適な機械による成型によって製造できる。
【０２３２】
シロップは、砂糖、例えば蔗糖の濃縮水溶液に活性化合物を添加することで製造でき、これには、副原料を添加することもできる。前記副原料には、砂糖の結晶化を遅らせるために香料添加剤、好適な保存料と、そして、多価アルコール、例えばグリセロールまたはソルビトールなどの他の原料の溶解性を高める薬剤とを含む場合がある。
【０２３３】
非経口投与に好適な製剤は、好適には受容者の血液と等張である活性化合物の無菌水性調合液（例えば、生理食塩水）を含んでもよい。前記製剤は、懸濁化剤および増粘剤およびリポソーム、または化合物が血液成分または１つ以上の臓器を標的にするように設計された他の微粒子系を含んでもよい。製剤は、単回投与または複数回投与剤形で調製してもよい。
【０２３４】
非経口投与は、全身送達の好適な剤形を含んでもよい。例えば、投与は、静脈内、動脈内、くも膜下腔内、筋肉内、皮下、筋肉内、腹内（例えば、腹腔内）などであってもよく、そして注入ポンプ（外部または埋め込み型）または望ましい投与法に適した他の好適な手段による影響を受ける場合がある。
【０２３５】
鼻および他の粘膜スプレー製剤（例えば、吸引可能剤形）は、保存料および等張剤とともに活性化合物の精製水溶液を含むことができる。前記製剤は、好適には、鼻または他の粘膜に適合するｐＨおよび等張状態に調整される。あるいは、ガス担体に懸濁された微粉固体粉末の剤形であってもよい。前記製剤は、好適な手段または方法、例えば、噴霧器、アトマイザー、定量吸入具などで送達してもよい。
【０２３６】
直腸投与のための製剤は、ココアバター、硬化油脂、または硬化脂肪カルボン酸などの好適な担体とともに座薬として提供してもよい。
【０２３７】
経皮製剤は、セルロース媒体、例えば、メチルセルロースまたはヒドロキシエチルセルロースなどのチキソトロピーまたはゼラチン状担体に活性薬剤を組み込むことで調製してもよく、得られる製剤は、着用者の皮膚との皮膚接触を確保するように適合された経皮投与装置に詰められることになる。
【０２３８】
前述の原料に加えて、本発明の製剤は、例えば、希釈剤、緩衝剤、香料添加剤、バインダー、崩壊剤、界面活性剤、増粘剤、潤滑剤、保存料（抗酸化剤を含む）などから選択される１つ以上の副原料をさらに含んでもよい。
【０２３９】
本発明の製剤は、即時放出、持続放出、遅発性放出、または当業者には公知の他の放出プロファイルを有することができる。
【０２４０】
一実施形態では、本発明は、式ＩＡ、Ｉ〜ＸＩＩの化合物を含む経口組成物を投与することを含む、前立腺癌を患う男性対象において、黄体形成ホルモン（ＬＨ）の削減によって、またはＬＨホルモンの削減と関係なく、ａ）全血清テストステロン濃度を下げる；ｂ）遊離血清テストステロン濃度を下げる方法を提供する。追加の実施形態では、本発明の方法は、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、式Ｘ、式ＸＩ、または式ＸＩＩの化合物を含む経口組成物を使用する。
【０２４１】
一実施形態では、本発明は、式ＩＡ、Ｉ〜ＸＩＩの化合物を含む経口組成物を投与することを含む、前立腺癌を患う男性対象において、ＬＨ濃度の削減によって、またはＬＨ濃度の削減と関係なく、前立腺癌を処置する方法を提供する。追加の実施形態では、本発明は、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、式Ｘ、式ＸＩ、または式ＸＩＩの化合物を含む経口組成物を投与することを含む、前立腺癌治を患う男性対象において、ＬＨ濃度を下げることで、またはＬＨ濃度を下げることとは関係なく、前立腺癌を処置する方法を提供する。
【０２４２】
当然のことながら、本発明は、本願明細書で述べられるような化合物のいかなる実施形態も含み、一部の実施形態では、「本発明の化合物」と呼ばれる。
【０２４３】
一実施形態では、本発明の方法は、さまざまな用量での本発明の化合物の投与を含んでもよい。一実施形態では、本発明の化合物は、１〜１５００／日の用量で投与される。追加の実施形態では、本発明の化合物は、１〜１０ｍｇ／日、３〜２６ｍｇ／日、３〜６０ｍｇ／日、３〜１６ｍｇ／日、３〜３０ｍｇ／日、１０〜２６ｍｇ／日、１５〜６０ｍｇ／日、５０〜１００ｍｇ／日、５０〜２００ｍｇ／日、１５０〜３００ｍｇ／日、２０〜５０ｍｇ／日、５〜５０ｍｇ／日、２００〜５００ｍｇ／日、１５０〜５００ｍｇ／日、２００〜１０００ｍｇ／日、３００〜１５００ｍｇ／日、または１００〜１０００ｍｇ／日の用量で投与される。
【０２４４】
一実施形態では、本発明の方法は、さまざまな用量での本発明の化合物の投与を含んでもよい。一実施形態では、本発明の化合物は、３ｍｇの用量で投与される。追加の実施形態では、本発明の化合物は、１０ｍｇ、３０ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４５０ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、９００ｍｇ、１０００ｍｇ、または１５００ｍｇの用量で投与される。
【０２４５】
一実施形態では、本発明の方法は、さまざまな用量での本発明の化合物の投与を含んでもよい。一実施形態では、本発明の化合物は、０．１ｍｇ／Ｋｇ／日の用量で投与される。追加の実施形態では、本発明の化合物は、０．２〜３０ｍｇ／ｋｇ／日、または０．２ｍｇ／ｋｇ／日、０．３ｍｇ／ｋｇ／日、１ｍｇ／ｋｇ／日、３ｍｇ／ｋｇ／日、５ｍｇ／ｋｇ／日、１０ｍｇ／ｋｇ／日、２０ｍｇ／ｋｇ／日、または３０ｍｇ／ｋｇ／日の用量で投与される。
【０２４６】
一実施形態では、本発明の方法は、式ＩＡ、Ｉ〜ＸＩＩの化合物を含む医薬組成物を使用するために提供される。追加の実施形態では、本発明の方法は、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、式Ｘ、式ＸＩ、または式ＸＩＩの化合物を含む医薬組成物を使用するために提供される。
【０２４７】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は固体剤形である。別の実施形態では、医薬組成物は錠剤である。別の実施形態では、医薬組成物はカプセルである。別の実施形態では、医薬組成物は溶液である。別の実施形態では、医薬組成物は経皮貼布である。
【０２４８】
一実施形態では、本発明の化合物、またはこれを含む組成物を使用することには、当業者には公知の通り、対象に望まれる反応の阻害、抑制、増進、または刺激において有用性がある。別の実施形態では、組成物は追加有効成分をさらに含み、この成分の活性は、本発明の化合物が投与される特定の用途に有益である。
【０２４９】
動物、特にヒトへの投与の場合、個人に最も好適で、特定の個人の年齢、体重、遺伝、および／または反応によって変動する可能性がある、実際の用量および処置期間を医師が決定することが予想される。
【０２５０】
一部の実施形態では、本発明の組成物はいずれも、本願明細書で述べられるような剤形または実施形態で本発明の化合物を含むことになる。一部の実施形態では、本発明の組成物はいずれも、本願明細書で述べられるような剤形または実施形態で本発明の化合物からなる。一部の実施形態では、本発明の組成物はいずれも、本願明細書で述べられるような剤形または実施形態で、本発明の化合物から本質的になる。一部の実施形態では、用語「含む（comprise）」とは、本発明の化合物などの示された活性薬剤の含有のほか、製薬業界では公知のように、他の活性薬剤、および薬学的に許容される担体、賦形剤、皮膚軟化剤、安定化剤などの含有のことも言う。一部の実施形態では、用語「本質的になる（consisting essentially of）」とは、唯一の有効成分が示された有効成分であるが、安定化、保存などのための他の化合物を含むことができるが、示された有効成分の治療効果に製剤が直接関与することはない組成物のことを言う。一部の実施形態では、用語「本質的になる（consisting essentially of）」とは、有効成分の放出を促進する成分のことを言う場合がある。一部の実施形態では、用語「からなる（consisting of）」とは、有効成分および薬学的に許容される担体または賦形剤を含む組成物のことを言う。
【０２５１】
当然のことながら、本願明細書で述べられるような化合物の使用は、本願明細書で述べられるような疾患、障害、または症状で使用でき、本発明の実施形態を表す。一実施形態では、化合物は、遊離塩基、遊離酸、または非複合化合物である。
【０２５２】
以下の実施例は、本発明の望ましい実施形態をさらに十分に説明するために提供される。しかしながら、本発明の幅広い範囲を制限するものと解釈されることは全くない。
【実施例】
【０２５３】
実施例１：式ＩＩ〜ＸＩＩの化合物の一般的な合成手順および中間体による合成
【０２５４】
有機溶媒、界面活性剤、および抗酸化剤など、これらは本願明細書で述べられる組成物で使用でき、典型的には商業用供給源から容易に入手できる。例えば、ＰＥＧ−３００、ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ  ８０、Ｃａｐｔｅｘ（商標）２００、Ｃａｐｍｕｌ（商標）ＭＣＭ  Ｃ８は、例えばDow Chemical Company（Midland, MI）、ICI Americas, Inc（Wilmington, DE）、またはAbitec Corporation（Janesville, WI）から購入できる。
【０２５５】
本願明細書で述べられるエストロゲン受容体リガンドは、当業者には公知のさまざまな方法で調製できる。例えば、本願明細書で述べられるエストロゲン受容体リガンドは、米国特許出願公開番号２００９／００６２３４１で述べられた合成方法で調製でき、その全体の各開示を参照することにより本書に組み込まれる。
【０２５６】
Ｎ，Ｎ−ビスアリールベンズアミド誘導体の一般的な合成
【０２５７】
ジアリールアニリンの一般的な合成（図５）アリールアミン（１．５当量）、ヨウ化アリール（１当量）、Ｋ２ＣＯ３（２当量）、ＣｕＩ（０．１当量）、およびＬ−プロリン（０．２当量）の混合物を一緒に混ぜ、室温で無水ＤＭＳＯに溶かした。次に、反応混合物を攪拌し、２８時間９０℃に加熱した。混合物を室温に冷却し、水で加水分解した。ＥｔＯＡｃを添加し、溶液を分離させた。ＥｔＯＡｃ層を分離し、塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４によって乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除いた。該当するジアリールアニリンを利用可能にするために、溶離液として５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）で固体残留物を精製した。
【０２５８】
ビス−（４−メトキシフェニル）アミン（１ａ）：淡黄色固体、収率７３％、融点９８．６〜９９．０℃。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ６．９３〜６．８１（ｍ、８Ｈ）、５．３７（ｓ、ｂｒ、１Ｈ）、３．７８（ｓ、６Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２２８．４（Ｍ−Ｈ）＋。
【０２５９】
Ｎ−（４−メトキシフェニル）−フェニルアミン（１ｂ）：淡黄色固体、収率７０％、融点１０６．３〜１０６．５℃。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ  ７．２４〜７．１８（ｍ、３Ｈ）、７．０８〜７．０６（ｍ、２Ｈ）、６．９２〜６．８４（ｍ、４Ｈ）、５．６１（ｓ、ｂｒ、１Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２００．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６０】
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−４−メトキシフェニルアミン（１ｃ）：淡黄色固体、収率５４％、融点６０．６〜６１．０℃。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ７．０１〜６．８３（ｍ、８Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２１７（Ｍ）＋。
【０２６１】
Ｎ−（４−ベンジルオキシフェニル）−Ｎ−４−メトキシフェニルアミン（１ｄ）：淡黄色固体、収率５４％、融点１０８．０〜１０８．４℃。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ  ７．３４〜７．０８（ｍ、５Ｈ）、６．９０〜６．８１（ｓ、３Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３０６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６２】
ベンズアミドの一般的な合成。アリールアミン（１当量）、塩化ベンゾイル（１．３当量）、およびピリジン（６当量）の混合物を一緒に混ぜ、室温で無水ＴＨＦに溶かした。２４時間、混合物を攪拌し、還流させた。反応液を室温に冷却し、２Ｎ  ＨＣｌ溶液を添加して加水分解した。溶液は、酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で洗浄し、余分な酸を取り除き、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。該当するベンズアミドを利用可能にするために、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３／７ｖ／ｖ）を用いて、フラッシュカラムクロマトグラフィーで残留物を精製した。
【０２６３】
３−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−４−メトキシ−Ｎ−（４−メトキシフェニル）ベンズアミド（２ａ）：黄色固体、融点５４〜５６℃。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、／ＴＭＳ）δ  ７．２４〜７．１１（ｍ、４Ｈ）、７．０５〜６．９７（ｍ、４Ｈ）、６．８５〜６．７８（ｍ、３Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３７０．１  ［Ｍ  ＋Ｈ］＋。
【０２６４】
４−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシフェニル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（２ｂ）：無色油、収率８４．２％。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ  ７．３４〜７．２６（ｍ、４Ｈ）、７．０９〜７．０１（ｍ、３Ｈ）、６．９１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、６．８７（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、３．７１（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４２．１（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０２６５】
４−メトキシ−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−ベンズアミド（２ｃ）：白色固体、収率９７％、融点１３３．５〜１３４．５℃。 １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ  ８．１１〜６．６６（ｍ、１５Ｈ）、３．７４（ｓ、３Ｈ）、３．７３（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８４  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６６】
Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−ナフチルアミド（１ｄ）：白色固体、収率５８％、融点１７４．９〜１７５．５℃。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ  ８．０４（ｓ、１Ｈ）、７．７７〜７．７４（ｍ、２Ｈ）、７．６４〜７．６１（ｍ、１Ｈ）、７．５１〜７．４３（ｍ、４Ｈ）、７．４０〜７．３１（ｍ、４Ｈ）、７．１３〜７．１０（ｍ、４Ｈ）、６．８８〜６．７８（ｍ、４Ｈ）、４．９９（ｓ、２Ｈ）、３．７４（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６０  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６７】
４−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシフェニル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（２ｅ）：無色油、収率８４．２％。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ  ７．３４〜７．２６（ｍ、４Ｈ）、７．０９〜７．０１（ｍ、３Ｈ）、６．９１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、６．８７（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、３．７１（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４２．１（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０２６８】
ＢＢｒ３を用いたベンズアミド誘導体の脱メチル反応の一般的手順。メトキシベンズアミド化合物を、乾燥したＣＨ２Ｃｌ２に溶かした。ＢＢｒ３（１．０Ｍ  ＣＨ２Ｃｌ２溶液）を０℃で滴加した。反応溶液を室温までゆっくりと温め、室温で一晩、攪拌したまま置いた。混合物を氷浴にて０℃に冷却し、水を添加して加水分解した。ＥｔＯＡｃを添加し、溶液を分離させた。有機層が分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４によって乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除いた。該当するフェノール化合物を利用可能にするために、ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１／９  ｖ／ｖ）を用いて、フラッシュカラムクロマトグラフィーで残留物を精製した。
【０２６９】
４−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−ヒドロキシフェニル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（３ａ）：白色固体、収率９２．５％。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）δ  ９．５５（ｓ、１Ｈ）、９．５３（ｓ、１Ｈ）、７．６９〜７．５８（ｍ、２Ｈ）、７．４６〜７．３９（ｍ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、６．９３（ｄ、４Ｈ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．０３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．７８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、６．５７（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７０】
以下の化合物は上述の通り合成され、表１にて特徴付けられ、要約されている。すなわち、Ｎ，Ｎ−ビス（４−ヒドロキシフェニル）−４−プロピルベンズアミド（ＩＩ）；３−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）ベンズアミド（ＩＶ）；Ｎ，Ｎ−ビス（４−ヒドロキシフェニル）−２，３−ジメチルベンズアミド（Ｖ）；３−フルオロ−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−ヒドロキシフェニル）−ベンズアミド（ＶＩＩ）；３−フルオロ−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−フェニルベンズアミド（ＸＩ）；および３−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチルベンズアミド（ＸＩＩ）。
【０２７１】
ベンジルオキシフェニル−ベンズアミドの脱ベンジル化の一般的手順。化合物を、２５０ｍＬ水素化ボトルに入ったＥｔＯＨに溶かした。溶液にＰｄ／Ｃ粉末（５％モル）を添加した。反応容器を、水素ガス圧力２０ｐｓｉの下で水素化装置に取り付けた。出発物質が消えるまで、ＴＬＣで反応をモニタリングした。その後、減圧下で溶媒を取り除いた。所望の生成物を利用可能にするために、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝３／２  ｖ／ｖを用いて、フラッシュカラムクロマトグラフィーで残留物を精製した。
【０２７２】
以下の化合物は上述の通り合成され、表１にて特徴付けられ、要約されている。すなわち、Ｎ，Ｎ−ビス（４−ヒドロキシフェニル）−２−ナフチルアミド（ＶＩ）。
【０２７３】
脱保護ベンズアミドの還元の一般的手順。ベンズアミド化合物を、室温で２０ｍＬの無水ＴＨＦに溶かした。アルゴン下で、室温にてシリンジを用いてＨ３Ｂ（ＳＭｅ２）を添加した。６時間、反応溶液を攪拌し、加熱して還流させた。その後、０℃でＭｅＯＨを１０ｍＬ添加して反応を抑えた。減圧下で溶媒を取り除いた。所望の生成物を利用可能にするために、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝９／１  ｖ／ｖ）に残留物を通した。
【０２７４】
以下の化合物は上述の通り合成され、表１にて特徴付けられ、要約されている。すなわち、４，４´−（２，３−ジメチルベンジルアザネジイル）ジフェノール（ＩＩＩ）；４−（（４−フルオロフェニル）（４−ヒドロキシベンジル）アミノ）フェノール（ＶＩＩＩ）。
【０２７５】
Ｏ−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）−ベンズアミドおよび類似体の一般的な合成。ベンズアミド類似体（１当量）を含むヒドロキシフェニルのアセトン溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３当量）および塩酸Ｎ−クロロエチル−ピペリジン（１．２当量）を添加した。６時間、反応溶液を加熱して還流させた。溶液を蒸発乾固させた。水を添加して残留物を加水分解し、その後、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離させ、無水ＭｇＳＯ４によって乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除いた。所望の生成物を利用可能にするために、塩化メチレン／メタノール＝９／１  ｖ／ｖを用いて、フラッシュカラムクロマトグラフィーで残留物を精製した。化合物のメタノール溶液にＨＣｌのＥｔ２Ｏ溶液を添加して、塩酸塩を調製した。
【０２７６】
以下の化合物は上述の通り合成され、表１にて特徴付けられ、要約されている。すなわち、４−フルオロ−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（４−（２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（ＩＸ）；およびＩＸのＨＣｌ塩である４−フルオロ−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（４−（２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド塩酸塩（Ｘ）。
【０２７７】
【表１Ａ】
2013520445.tif 000047
【０２７８】
【表１Ｂ】
2013520445.tif 000048
【０２７９】
【表１Ｃ】
2013520445.tif 000049
【０２８０】
実施例２：式ＩＶの化合物の合成（図６）
【０２８１】
【化２３】
2013520445.tif 000050
【０２８２】
ステップ１：４−フルオロ−Ｎ−（４−メトキシフェニル）アニリン（１ｃ）
【０２８３】
４−フルオロアニリン（７８．６３ｇ、０．７０８ｍｏｌ）、４−ヨードアニソール（１３８．００ｇ、０．５９０ｍｏｌ）、無水Ｋ２ＣＯ３（１２２．２３ｇ、０．８８４ｍｏｌ）、ＣｕＩ（１１．２３ｇ、５８．９６ｍｏｌ）、およびＬ−プロリン（１３．５８ｇ、０．１１８ｍｏｌ）の混合物を、攪拌子、還流冷却器、およびアルゴン入口の付いた１Ｌの３つ口丸底フラスコで一緒に混ぜた。室温で無水ＤＭＳＯ（３００ｍＬ）を添加した。反応混合物を攪拌し、アルゴン下で２０時間９０℃に加熱した。次に、混合物を室温に冷却し、水（３００ｍＬ）で加水分解した。ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を添加し、溶液を分離した。ＥｔＯＡｃ層を分けた。ＥｔＯＡｃ１００ｍＬで水層を抽出した。ＥｔＯＡｃ層に塩水（２ｘ１００ｍＬ）を添加し、洗浄し、無水ＭｇＳＯ４（５０ｇ）によって乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除いた。収率７７．８％、融点４６〜４８℃の黄色固体９９．７０ｇとして４−フルオロ−Ｎ−（４−メトキシフェニル）アニリン（１ｃ）を利用可能にするために、茶色の油状残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝９／１  ｖ／ｖ）で精製した。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ２１８．１  ［Ｍ  ＋  Ｈ］  ＋、１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）  δ  ７．７７（ｂｓ、１Ｈ）、７．０３〜６．９８（ｍ、４Ｈ）、６．９３〜６．８２（ｍ、４Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）。
【０２８４】
【化２４】
2013520445.tif 000051
【０２８５】
ステップ２：３−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−４−メトキシ−Ｎ−（４−メトキシフェニル）ベンズアミドの合成（２ａ）
【０２８６】
４−フルオロ−Ｎ−（４−メトキシフェニル）アニリン（１ｃ）（９０．７８ｇ、０．４１８ｍｏｌ）および塩酸３−フルオロ−４−メトキシベンゾイル（９４．５５ｇ、０．５０１ｍｏｌ）を、攪拌子、還流冷却器、およびアルゴン入口の付いた１Ｌの３つ口丸底フラスコで無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）に一緒に混ぜ、溶かした。アルゴン下で、室温にてシリンジを用いて無水ピリジン（１３２．２２ｇ、１．６７２ｍｏｌ）を添加した。一晩、反応混合物を攪拌し、加熱して還流させた。次に、反応混合物を室温に冷却し、濾過してピリジン塩を取り除いた。溶液を濃縮し、ＴＨＦ溶剤を取り除いた。残留油を２Ｎ  ＨＣｌ溶液２００ｍＬで洗浄し、酢酸エチル（２ｘ２００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＨＣＯ３の飽和水溶液（１５０ｍＬ）で洗浄し、余分な塩化ベンゾイルと酸とを取り除き、無水ＭｇＳＯ４（５０ｇ）で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、油状物を得た。融点５４〜５６℃の黄色固体として該当する純粋なベンズアミド化合物を利用可能にするために、ＣＨ２Ｃｌ２／アセトン（５０／１  ｖ／ｖ）で、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製した。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３７０．１  ［Ｍ  ＋Ｈ］＋、１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）  δ  ７．２４〜７．１１（ｍ、４Ｈ）、７．０５〜６．９７（ｍ、４Ｈ）、６．８５〜６．７８（ｍ、３Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）。
【０２８７】
【化２５】
2013520445.tif 000052
【０２８８】
ステップ３：３−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）ベンズアミド（ＩＶ）の合成
【０２８９】
化合物３−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−４−メトキシ−Ｎ−（４−メトキシフェニル）ベンズアミド（２ａ）（１３８．０ｇ、０．３７４ｍｏｌ）を、アルゴン下、室温でＣＨ２Ｃｌ２（６００ｍＬ）に溶かした。ＢＢｒ３（３７４．７５ｇ、１．４９６ｍｏｌ）を、アルゴン下、０℃で、氷浴にて攪拌しながらシリンジを用いて滴加した。一晩、室温にて反応溶液を攪拌し続けた。次に、溶液を攪拌しながら氷水１Ｌに注いだ。２時間、室温にてスラリー混合物を攪拌した。白色沈殿物を濾過し、水（２ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させた。ＣＨ２Ｃｌ２層を分離し、無水ＭｇＳＯ４（５０ｇ）によって乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し、乾燥させた。収率８１．６％、融点１１０〜１１２℃の白色結晶性固体を利用可能にするために、ＣＨ２Ｃｌ２溶液から得た白色沈殿物および残留物を組み合わせ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２／アセトン／ＭｅＯＨ＝９０／７／３  ｖ／ｖ／ｖ）で精製し、加熱したＥｔＯＡｃ／ヘキサン溶液から２回再結晶させた淡褐色固体を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３６４．１  ［Ｍ  ＋  Ｎａ］＋、１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  ?  １０．１４（ｂｓ、１Ｈ）、９．７１（ｂｓ、１Ｈ）、７．２５〜７．１１（ｍ，  ５Ｈ）、７．０５〜６．９９（ｍ、３Ｈ）、６．７８（ｔ、Ｊ＝８．６  Ｈｚ、１Ｈ）、６．６８（ｄ、Ｊ＝８．７  Ｈｚ、２Ｈ）。
【０２９０】
実施例３：式ＶＩの化合物の合成（図７）
【０２９１】
４−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）アニリンの合成（１ｄ）
【０２９２】
４−ベンジルオキシアニリン（１６．６ｇ、８３．３１ｍｍｏｌ）、４−ヨードアニソール（１５．０ｇ、６４．０９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１７．７２ｇ、１２８．１８ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１．２２ｇ、６．４１ｍｍｏｌ）、およびＬ−プロリン（１．４８ｇ、１２．８２ｍｍｏｌ）の混合物を一緒に混ぜ、室温で無水ＤＭＳＯ（１２０ｍＬ）に溶かした。次に、反応混合物を攪拌し、４８時間９０℃に加熱した。混合物を室温に冷却し、水で加水分解した。ＥｔＯＡｃを添加し、溶液を分離させた。ＥｔＯＡｃ層を分離し、塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４によって乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除いた。収率９．８ｇ、融点１０８．０〜１０８．４℃の黄色固体９．８ｇとして該当するジアリールアニリンを利用可能にするために、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１／９  ｖ／ｖ）で、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）によって固体残留物を精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００  ＭＨｚ）  δ  ７．３４〜７．２５（ｍ、５Ｈ）、６．９０〜６．８１（ｍ、８Ｈ）、５．０２（ｓ、２Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３０６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９３】
Ｎ−（４−ベンジルオキシフェニル）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−２−ナフトアミドの合成（２ｄ）
【０２９４】
１当量の４−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）アニリン（０．８０ｇ、２．６２ｍｍｏｌ）を、攪拌子および還流冷却器の付いた乾燥３口丸底フラスコで１．５当量の塩化２−ナフトイル（０．７５ｇ、３．９３ｍｍｏｌ）および４当量のピリジン（０．８３ｇ、１０．４８ｍｍｏｌ）に混ぜた。混合物を無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶かし、加熱して、２０時間還流させた。反応溶液を室温に冷却し、濾過した。減圧下で溶媒を取り除いた。収率５８％、融点１７４．９〜１７５．５℃の白色固体として該当する純粋なナフトアミド化合物を利用可能にするために、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３／７  ｖ／ｖ）で、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）  δ  ８．０４（ｓ、１Ｈ）、７．７７〜７．７４（ｍ、２Ｈ）、７．６４〜７．６１（ｍ、１Ｈ）、７．５１〜７．４３（ｍ、４Ｈ）、７．４０〜７．３１（ｍ、４Ｈ）、７．１３〜７．１０（ｍ、４Ｈ）、６．８８〜６．７８（ｍ、４Ｈ）、４．９９（ｓ、２Ｈ）、３．７４（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６０  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９５】
Ｎ，Ｎ−ビス（４−ヒドロキシフェニル）−２−ナフチルアミド（ＶＩ）の合成
【０２９６】
化合物Ｎ−（４−ベンジルオキシフェニル）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−２−ナフトアミド（２ｄ）（０．５ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を、室温で乾燥したＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）に溶かした。ＢＢｒ３（１．０Ｍ  ＣＨ２Ｃｌ２溶液３．２６ｍＬ、３．２６ｍｍｏｌ）を、室温で攪拌しながら、シリンジを用いて滴加した。一晩、室温にて反応溶液を攪拌し続けた。混合物を氷浴にて０℃に冷却し、水を添加して加水分解した。ＥｔＯＡｃを添加し、溶液を分離させた。有機層が分離させた。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を組み合わせ、塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４によって乾燥させた。真空下で溶媒を取り除いた。収率７０％、融点２６４．３〜２６５．２℃（分解温度）の白色固体として所望の純粋なフェノール化合物を利用可能にするために、ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１／９  ｖ／ｖ）で、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、５００ＭＨｚ）δ  ９．４６（ｓ、２Ｈ）、７．９８  （ｓ、１Ｈ）、７．８５〜７．７５（ｍ、２Ｈ）、７．７５〜７．７３（ｍ、２Ｈ）、７．５４〜７．４８（ｍ、２Ｈ）、７．４５〜７．４３（ｍ、１Ｈ）、７．０５（ｓ、４Ｈ）、６．６６（ｓ、４Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５６  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９７】
実施例４：式ＶＩＩＩの化合物の合成
【０２９８】
【化２６】
2013520445.tif 000053
【０２９９】
４−（（４−フルオロフェニル）（４−ヒドロキシベンジル）アミノ）フェノール（ＶＩＩＩ）の合成
【０３００】
化合物Ｎ−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（ヒドロキシフェニル）ベンズアミド（０．３０ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を、室温で無水ＴＨＦ２０ｍＬに溶かした。アルゴン下で、室温にてシリンジを用いてＨ３Ｂ（ＳＭｅ２）（２Ｍ  ＴＨＦ溶液１．８６ｍＬ、３．７１ｍｍｏｌ）を添加した。６時間、反応溶液を攪拌し、加熱して還流させた。その後、０℃でＭｅＯＨを１０ｍＬ添加して反応を抑えた。減圧下で溶媒を取り除いた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝９／１  ｖ／ｖ）に残留物を通し、黄色油状物（０．２６ｇ、収率９２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、５００ＭＨｚ）  δ  ９．２９（ｓ、１Ｈ）、９．２４（ｓ、１Ｈ）、７．０９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．３  Ｈｚ）、６．９８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝９．０  Ｈｚ）、６．９４〜６．９１（ｍ、２Ｈ）、６．７３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝９．０  Ｈｚ）、６．６８〜６．６４（ｍ、４Ｈ）、４．７０（ｓ、２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３０７．８  （Ｍ−Ｈ）−。
【０３０１】
実施例５：式ＩＸおよびＸの化合物の合成（図８）
【０３０２】
ジアリールアニリンの合成。アリールアミン（１．５当量）、ヨウ化アリール（１当量）、Ｋ２ＣＯ３（２当量）、ＣｕＩ（０．１当量）、およびＬ−プロリン（０．２当量）の混合物を一緒に混ぜ、室温で無水ＤＭＳＯに溶かした。次に、反応混合物を攪拌し、２８時間９０℃に加熱した。混合物を室温に冷却し、水で加水分解した。ＥｔＯＡｃを添加し、溶液を分離させた。ＥｔＯＡｃ層を分離し、塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４によって乾燥させた。減圧下で溶媒を取り除いた。該当するジアリールアニリンを利用可能にするために、溶媒としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３／７  ｖ／ｖ）を用いて、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）で固体残留物を精製した。ビス−（４−メトキシフェニル）アミン（１ａ）：淡黄色固体、収率７３％。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）  δ  ６．９３〜６．８１（ｍ、８Ｈ）、５．３７（ｓ、ｂｒ、１Ｈ）、３．７８（ｓ、６Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２２８．４（Ｍ−Ｈ）＋。
【０３０３】
４−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシフェニル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの合成（２ｅ）
【０３０４】
１当量のビス−（４−メトキシフェニル）アミン（１ａ）（０．７３ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）を、攪拌子および還流冷却器を備えた乾燥３口丸底フラスコで１．２当量の塩化４−フルオロ−２−トリフルオロメチルベンゾイル（０．８７ｇ、３．８２ｍｍｏｌ）および６当量のピリジン（１．５１ｇ、１９．０８ｍｍｏｌ）に混ぜた。混合物を無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶かし、２０時間、９０℃に加熱した。反応溶液を室温に冷却し、濾過した。減圧下で溶媒を取り除いた。収率８４．２％の無色油１．１２ｇとして該当する純粋なベンズアミド化合物を利用可能にするために、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３／７  ｖ／ｖ）で、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ  ７．３４〜７．２６（ｍ、４Ｈ）、７．０９〜７．０１（ｍ、３Ｈ）、６．９１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、６．８７（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、３．７１（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４２．１（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０３０５】
４−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−ヒドロキシフェニル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの合成（３ａ）
【０３０６】
化合物４−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシフェニル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（２ｅ）（１．００ｇ、２．３８ｍｍｏｌ）を、室温で乾燥したＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）に溶かした。ＢＢｒ３（１．０Ｍ  ＣＨ２Ｃｌ２溶液１０ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）を、室温で攪拌しながら、シリンジを用いて滴加した。一晩、室温にて反応溶液を攪拌し続けた。混合物を氷浴にて０℃に冷却し、水を添加して加水分解した。ＥｔＯＡｃを添加し、溶液を分離させた。有機層が分離させた。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を組み合わせ、塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４によって乾燥させた。真空下で溶媒を取り除いた。収率９２．５％の白色固体０．８６ｇとして所望の純粋なフェノール化合物を利用可能にするために、ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１／９  ｖ／ｖ）で、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）δ  ９．５５（ｓ、１Ｈ）、９．５３（ｓ、１Ｈ）、７．６９〜７．５８（ｍ、２Ｈ）、７．４６〜７．３９（ｍ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、６．９３（ｄ、４Ｈ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．０３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．７８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、６．５７（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０７】
４−フルオロ−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−［４−（２−ピペリジン−１−イル）−エトキシ］フェニル］−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（ＩＸ）の合成
【０３０８】
４−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−ヒドロキシフェニル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（３ａ）のアセトン溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．２９ｇ、９．３６ｍｍｏｌ）および塩酸Ｎ−クロロエチル−ピペリジン（０．３４ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）を添加した。２０時間、反応溶液を加熱して還流させた。溶液を蒸発乾固させた。収率５７．７％の白色固体０．４５ｇとして所望の化合物を利用可能にするために、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール＝９／１  ｖ／ｖ）で残留物を精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）δ  ９．５７（ｓ、１Ｈ）、７．７１〜７．６８（ｍ、２Ｈ）、７．４７〜７．４４（ｍ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．０  Ｈｚ）、７．１８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．７  Ｈｚ）、７．１３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．７  Ｈｚ）、７．０５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４  Ｈｚ）、６．９７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．０  Ｈｚ）、６．８０〜６．７６（ｍ、２Ｈ）、６．５７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８７．  Ｈｚ）、４．０６（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝６．０  Ｈｚ）、３．９３（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝６．０  Ｈｚ）、２．６６（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝５．７  Ｈｚ）、２．５５（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝５．４  Ｈｚ）、２．４４（ｓ、２Ｈ）、２．３６（ｓ、２Ｈ）、１．４９〜１．３７（ｍ、６Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５０１．０  （Ｍ−Ｈ）−。
【０３０９】
化合物のメタノール溶液にＨＣｌのＥｔ２Ｏ溶液を添加し、続いて溶媒を蒸発させて、塩酸塩（Ｘ）を調製した。
【０３１０】
実施例６：エストロゲン受容体結合親和性、アゴニスト、およびアンタゴニスト活性
【０３１１】
化合物のＥＲ結合親和性は、［２，４，６，７−３Ｈ（Ｎ）］−エストラジオール（［３Ｈ］Ｅ２）、天然高親和性ＥＲリガンド、および細菌発現ＧＳＴ融合ＥＲ−αまたはＥＲ−βリガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）タンパク質によるインビトロ競合放射性リガンド結合試験を用いて測定された。
【０３１２】
方法
【０３１３】
組み換え型ＥＲ−αまたはＥＲ−βを［３Ｈ］Ｅ２に結合させ、［３Ｈ］Ｅ２の平衡解離定数（Ｋｄ）を測定した。全特異的結合および非特異的結合を測定するために、［３Ｈ］Ｅ２の濃度を上げながら、高濃度の非標識Ｅ２がある場合とない場合で、４℃で１８時間、タンパク質をインキュベートした。非特異的結合を減算し、非線形回帰を用いてＥ２（ＥＲα：０．７１ｎＭ；ＥＲβ：１．１３ｎＭ）のＫｄを測定した。さらに、ＥＲ−αおよびＥＲ−βＬＢＤを飽和状態にするために必要な［３Ｈ］Ｅ２の濃度を４〜６ｎＭと測定した。
【０３１４】
上述の条件を用いて、［３Ｈ］Ｅ２（５．７ｎＭ）およびＥＲ  ＬＢＤとともに、濃度を上げた化合物（範囲：１０−１１〜１０−６Ｍ）をインキュベートした。培養に続いて、Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ−９６ハーベスターでＧＦ／Ｂフィルターを用いてプレートを採取し、氷冷した緩衝液Ｂ（５０ｍＭトリス、ｐＨ７．２）で３回洗浄した。室温でフィルタープレートを乾燥させ、その後、ＭｉｃｒｏＳｃｉｎｔ−Ｏカクテル３５μＬを各ウェルに添加し、フィルタープレートをＴｏｐＳｅａｌ−Ａで密閉した。３ＨのＭｉｃｒｏｓｃｉｎｔカクテル（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）用設定を用いて、ＴｏｐＣｏｕｎｔ（登録商標）ＮＸＴマイクロプレートシンチレーションカウンターで、放射線を計測した。
【０３１５】
［３Ｈ］Ｅ２の非特異的結合（１０−６Ｍ非標識Ｅ２で培養して決定）を減算し、検査化合物がない状態での特異的結合の割合として表して、各濃度の化合物での［３Ｈ］Ｅ２の特異的結合を決定した。５０％（ＩＣ５０）で、［３Ｈ］Ｅ２の特異的結合を減らした化合物の濃度を決定した。次に、化合物の平衡結合定数（Ｋｉ）を、Ｋｉ＝ＫｄＸＩＣ５０／（Ｋｄ＋Ｌ）で計算した。ここで、Ｋｄは、［３Ｈ］Ｅ２の平衡解離定数であり（ＥＲ−α＝０．７１ｎＭ；ＥＲ−β＝１．１３ｎＭ）、Ｌは［３Ｈ］Ｅ２の濃度である（ＥＲ−α：５．７ｎＭ；ＥＲ−β：５．７ｎＭ）。
【０３１６】
結果
【０３１７】
結合試験から、リガンド結合ＥＲ−αおよびＥＲ−βは、３．７５ｎＭから１，０００ｎＭ以上の範囲に及ぶさまざまな濃度であり、そして選択性はアイソフォーム選択的から非アイソフォーム選択的までに及ぶことが明らかになった。代表的な化合物からの結果を表２に記載する。
【０３１８】
【表２Ａ】
2013520445.tif 000054
【０３１９】
【表２Ｂ】
2013520445.tif 000055
【０３２０】
化合物ＩＶはＥＲαおよびＥＲβに結合する。化合物ＩＶのＥＲ結合親和性は、［２，４，６，７−３Ｈ（Ｎ）］−エストラジオール（［３Ｈ］Ｅ２）、天然高親和性ＥＲリガンド、および細菌発現ＧＳＴ融合ＥＲαまたはＥＲβリガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）タンパク質によるインビトロ競合放射性リガンド結合試験を用いて測定した。この試験では、化合物ＩＶのＥＲαおよびＥＲβ結合親和性（Ｋｉ値）はそれぞれ、２１．７±１．７ｎＭ（ｎ＝３）および１５．２±４．１ｎＭ（ｎ＝３）だった。ＥＲに結合するとき、化合物ＩＶは、組織選択的な方法での薬理反応に携わる標的遺伝子の発現または抑制につながる複雑な一連の分子事象を開始する。一過性形質転換試験では、化合物ＩＶは、ＥＲβと比べると、ＥＲα媒介転写活性化を促進する立証済みの効力が大きいＥＲαおよびＥＲβアゴニストである。エストラジオールは、ＥＲαに対する５．１倍以上の選択性を持ってＥＲαおよびＥＲβを活性化させるのに対して、化合物ＩＶはＥＲαに対して４９．０倍の選択性を示す。したがって、化合物ＩＶは、ＥＲβよりもＥＲαに対して、相対的トランス活性化能において相対的に９．７倍の選択性を有する。さらに、最高１０μＭの濃度の化合物では、エストラジオール（１ｎＭ）−促進転写活性化でアンタゴニスト作用は見られなかった。多くのステロイドリガンドは他の核ホルモン受容体と交差反応するが、化合物ＩＶの作用はＥＲαおよびＥＲβに対して特異的である。転写活性化試験におけるアゴニストおよびアンタゴニストの両モードで、グリココルチコイド受容体（ＧＲ）、ミネラルコルチコイド受容体（ＭＲ）、プロゲステロン受容体（ＰＲ）、アンドロゲン受容体（ＡＲ）のラットアイソフォームと、およびファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）、肝臓Ｘ受容体（ＬＸＲ）、ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体（ＰＰＡＲ−αおよびＰＰＡＲ−γ）、およびレチノイドＸ受容体（ＲＸＲ−α）のヒトアイソフォームとに対する交差反応について、化合物ＩＶをスクリーニングした。化合物ＩＶは、これらの試験のいずれでもアゴニストまたはアンタゴニスト活性を示さず、化合物ＩＶが核ホルモン受容体スパーファミリーメンバーと機能的に交差反応しないということを裏付けた。
【０３２１】
実施例７：選択化合物のトランス活性化
【０３２２】
化合物がアゴニストか、アンタゴニストか、あるいは部分的かを確認するために、アゴニストおよびアンタゴニストモードでのトランス活性化試験を行った。
【０３２３】
方法
【０３２４】
ラットエストロゲン受容体（ＥＲ−αおよびＥＲ−β）を、ラット卵巣ｃＤＢＡからｐＣＲ３．１プラスミドベクターバックボーンに複製した。いかなる変異も存在しないことを確認するために、シーケンシングを行った。ＨＥＫ−２９３細胞を、Ｄｕｌｂｅｃｃｏの最小必須培地（ＤＭＥＭ）＋５％チャコールストリップウシ胎仔血清（ｃｓＦＢＳ）の２４ウェルプレートのウェルあたり細胞１００，０００個で蒔いた。０．２５μｇのＥＲＥ−ＬＵＣ、０．０２μｇのＣＭＶ−ＬＵＣ（レニラルシフェラーゼ）、および１２．５ｎｇのラットＥＲ−αまたは２５ｎｇのラットＥＲ−βに、Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ（Invitrogen、Carlsbad、CA）を用いて、細胞をトランスフェクトした。アンタゴニスト活性を確認するために、さまざまな濃度の化合物、または化合物の組み合わせ、エストラジオールでのトランスフェクションの２４時間後に細胞を処理した。トランスフェクションの４８時間後にルシフェラーゼ試験を行った。
【０３２５】
結果
【０３２６】
トランス活性システムでの本発明の化合物のスクリーニングによって、化合物は３つの分類、すなわちアゴニスト、アンタゴニスト、および部分的アゴニストのすべてに属することが明らかになった。アゴニストおよびアンタゴニストの例を表３に示す。トランス活性化の結果は、アイソフォーム選択性に関する結合結果に極めてよく一致した。
【０３２７】
表３は、本発明の一部の選択化合物に関するＥＣ５０およびＩＣ５０トランス活性化値を示す。
【０３２８】
【表３】
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【０３２９】
実施例８：カニクイザルでのテストステロン抑制
【０３３０】
試験の間、ＵＳＤＡ指針にしたがって、霊長類用餌と水を自由に摂れる状態で（経口投与前の絶食を除き）、２歳の生殖腺非去勢でオスのカニクイザル（ｎ＝２）を飼った。Ｔｗｅｅｎ  ８０／脱イオン水のマイクロエマルジョン賦形剤で、連続７日間、毎日１回、式ＩＶの化合物３０ｍｇ／ｋｇを強制経口投与で与えた。第１日（基準値）、第３日、第４日、第５日、第６日、第７日の経口投与前に静脈穿刺によって血清検体を採取した。それぞれ、ＨＰＬＣ法を組み合わした場合と組み合わさない場合で、酵素免疫測定（ＥＩＡ）法を用いてテストステロンおよび全アンドロゲンを定量した。式ＩＶの化合物による６日間の処置後、テストステロンおよび全アンドロゲン（テストステロン／ジヒドロテストステロン）に関して、時間依存的な増加が明らかだった。式ＩＶの化合物は、動物Ｎｏ．１および動物Ｎｏ．３において、それぞれ基準値に対して５８％および６４％にテストステロンの濃度を抑制した（図１の実線を参照；表４）。同様に、動物Ｎｏ．１およびＮｏ．３の両方で、基準値と比較して５６％に全アンドロゲン濃度を抑制した（図１の点線を参照；表４）。
【０３３１】
オスでの下垂体・精巣軸のエストロゲンフィードバックと一致するこれらの結果から、式ＩＶの化合物の経口投与（３０ｍｇ／ｋｇ）を繰り返した後、未去勢非ヒト霊長類（カニクイザル）での血清ホルモン（テストステロンおよび全アンドロゲン）の抑制に関する堅牢な薬理反応を実証する。
【０３３２】
【表４】
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【０３３３】
実施例９：ラットのＬＨおよびテストステロンホルモン濃度の抑制
【０３３４】
未去勢および精巣摘出（ＯＲＸ）雄ラットでのＬＨ抑制に対する化合物ＩＶの効果を評価するために、インビトロ用量依存的試験を行った。未去勢およびＯＲＸ動物では、１日あたり１０ｍｇ／ｋｇ以上の用量での化合物ＩＶでは、それぞれの対照と比較した場合に、ＬＨ濃度を有意に抑制した。（ＦＳＨ濃度において、同じパターンの抑制が見られた。）ＬＨ抑制によって、テストステロン濃度を、０．０８ｎｇ／ｍＬである定量限界未満（ＢＬＯＱ）までしっかりと低下させ、前立腺、精嚢、および肛門拳筋はアンドロゲン依存臓器であるため、これらの重量を低下させた。未去勢動物では、去勢対照のレベルに対して精嚢および肛門拳筋の重量において、これらの対象臓器重量の用量依存的な減少が顕著だった。未去勢動物では前立腺重量が有意に減少したが、これらの値は去勢対照のレベルに達しなかった。結果を下記の表６にまとめる。
【０３３５】
材料および方法：
【０３３６】
体重約２００ｇの雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットを、餌（2016 Teklad Global １６％タンパク質齧歯類餌、Harlan、Madison、WI）および水が自由摂取できるようにして、１２時間明暗サイクルで維持した。動物実験プロトコルは、テネシー大学動物実験委員会による審査および承認を受けた。
【０３３７】
適切な用量の製剤を調製するために、本試験の被験物質を秤量し、ＰＥＧ  ３００（Acros Organics、NJ）で希釈した１０％ＤＭＳＯ（Ｆｉｓｈｅｒ）に溶かした。本試験の場合、６０歳の雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットを体重で無作為抽出し、１２の処置群（ｎ＝動物５匹／群）のうちの１つに割り当てた。処置群は、表５に記載している。ケージあたり動物２〜３匹の群で、動物を飼った。対照群（未去勢および精巣摘出済み（ＯＲＸ））には、毎日、賦形剤を投与した。未去勢群およびＯＲＸ群の両方に、０．３、１、３、１０、および３０ｍｇ／ｋｇ／日の用量で、皮下注射（２００μＬ）を用いて化合物ＩＶを投与した。
【０３３８】
１４日の投与計画の後、麻酔（ケタミン／キシラジン、８７：１３ｍｇ／ｋｇ）をかけて動物を屠殺し、体重を記録した。さらに、腹側前立腺、精嚢、および肛門拳筋を取り除き、外部から組織を洗浄し、個別に秤量した。臓器重量を体重で正規化し、未去勢対照に対する割合として表した。イソフルラン麻酔下で腹部大動脈から血液を採取し、凝固させた。遠心分離によって血清を分離し、血清ホルモン濃度の測定まで−８０℃で保管した。メーカーの指示にしたがって、ラット下垂体ルミネックスアッセイ（Millipore、Billerica、MA）によって、血清黄体形成ホルモン（ＬＨ）および卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）の濃度を測定した。この試験の定量下限は、ＬＨに対して３．２ｐｇ／ｍＬで、ＦＳＨに対して３２ｐｇ／ｍＬだった。ＬＬＯＱが０．０８ｎｇ／ｍＬのテストステロンＥＩＡ（Alpco Diagnostics、Salem、NH）でテストステロンを測定した。定量限界未満（ＢＬＯＱ）の血清ホルモン値を群平均の解析から除いた。そのため、検体ＢＬＯＱである群でのＬＨおよびＴの報告値は、実測値よりも高い。この方法の解析では、ＬＨおよびＴ抑制の最も控えめな推量を示した。フィッシャーの最小有意差試験を用いて、個別の用量群を未去勢およびＯＲＸ賦形剤対照群と比較した。Ｐ値＜０．０５として、推測的に有意性を定義した。
【０３３９】
【表５】
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【０３４０】
未去勢およびＯＲＸラットの黄体形成ホルモン濃度（表６）
【０３４１】
未去勢群およびＯＲＸ賦形剤対照群のＬＨ濃度（平均±ＳＤ）はそれぞれ、１．４６±０．６４および１１．１±３．９ｎｇ／ｍＬだった。化合物ＩＶは、未去勢動物のＬＨ濃度を用量依存的に下げ、３ｍｇ／ｋｇ以上の日用量で統計的有意な減少を実現した。０．３、１、３、１０、および３０ｍｇ／ｋｇ／日の投与後、未去勢化合物ＩＶ処置動物のＬＨ濃度はそれぞれ、０．８６３±０．３８４、０．７０４±０．５３０、０．３９５±０．３０２、０．２２６±０．１６５、および０．２３６±０．１７６ｎｇ／ｍＬだった。ＯＲＸ雄動物のＬＨ濃度も、化合物ＩＶ処置によって有意に低下した。ＯＲＸ動物では、０．３、１、３、１０、および３０ｍｇ／ｋｇ／日の投与後、ＬＨ濃度はそれぞれ、１５．４±２．９、１３．５±２．２、６．５±５．６、０．４２５±０．１３５、および０．３６８±０．１１９ｎｇ／ｍＬだった。結果は、図１０Ａに図示する。
【０３４２】
未去勢およびＯＲＸラットの卵胞刺激ホルモン濃度（表６）
【０３４３】
未去勢群およびＯＲＸ賦形剤対照群の血清ＦＳＨ濃度はそれぞれ、２０．９±８．５および９３．５±１３．８ｎｇ／ｍＬだった。未去勢動物では、化合物ＩＶは、ＦＳＨ濃度を用量依存的に下げ、１０ｍｇ／ｋｇ／日以上の用量で有意な低下が見られた。０．３、１、３、１０、および３０ｍｇ／ｋｇ／日の投与後、未去勢化合物ＩＶ処置動物のＦＳＨ濃度はそれぞれ、１７．３±６．４、１５．７±７．３、１８．４±７．７、９．２±４．０、および６．３±１．８ｎｇ／ｍＬだった。ＯＲＸ動物では、０．３、１、３、１０、および３０ｍｇ／ｋｇ／日の投与後、ＬＨ濃度はそれぞれ、１１５±１７、１１４±２２、６５．２±３１．９、２７．６±８．２、および１５．１±４．１ｎｇ／ｍＬだった。結果は、図１０Ｂに図示する。
【０３４４】
未去勢およびＯＲＸラットのテストステロン濃度
【０３４５】
未去勢賦形剤対照群の血清テストステロン濃度は２．４±１．１ｎｇ／ｍＬだった。Ｔの定量下限は０．０８ｎｇ／ｍＬだった。０．０８ｎｇ／ｍＬ未満の値は、定量限界未満（ＢＬＯＱ）に指定した。未去勢動物では、式ＩＶの化合物は、Ｔ濃度を用量依存的に下げ、３ｍｇ／ｋｇ／日以上の用量で有意な低下が見られた。そのため、０．３、１、３、１０、および３０ｍｇ／ｋｇ／日の投与後、式ＩＶの化合物による処置を受けた未去勢動物のテストステロン濃度はそれぞれ、２．６±１．７、１．６±１．０、０．７±０．４ｎｇ／ｍＬだった。ＯＲＸ動物では、化合物ＩＶによる処置を受けたすべての群および賦形剤処置群で、Ｔ濃度はＢＬＯＱだった。未去勢動物に対する結果は、図１０Ｃ（および図２）に図示する（ＢＬＯＱ値は、図示のために定量限界で表される）。
【０３４６】
図９にした通り、３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、および３００ｍｇ／ｋｇの用量で化合物ＩＶを投与することで、２４時間後、７２時間後、および１６８時間後の未去勢雄ラットの血清テストステロン濃度の迅速かつ強力な抑制が測定された。
【０３４７】
臓器重量（表６）
【０３４８】
Ｔの抑制を確認するために、前立腺、精嚢、および肛門拳筋の重量を測定した。前記臓器の重量（平均±ＳＤ）をそれぞれ、図１０Ｄ、１０Ｅ、および１０Ｆに示す。化合物ＩＶによる処置を受けた未去勢動物で、前立腺、精嚢、および肛門拳筋の重量の用量依存的低下が見られた。０．３、１、３、１０、および３０ｍｇ／ｋｇ／日の投与後、未去勢動物の前立腺重量はそれぞれ、８４．０±１９．２、７５．２±２０．７、６８．２±８．１、４５．１±２０．０、および４３．６±８．８だった。０．３、１、３、１０、および３０ｍｇ／ｋｇ／日の投与後、ＯＲＸ動物の前立腺重量はそれぞれ、１９．０±４．２、１７．４±３．４、１９．６±６．７、２２．９±５．４、および２０．６±２．１だった。０．３、１、３、１０、および３０ｍｇ／ｋｇ／日の投与後、未去勢動物の精嚢重量はそれぞれ、７６．２±７．８、６６．３±２７．２、５１．８±２８．５、１９．１±７．０、および１７．９±３．３だった。０．３、１、３、１０、および３０ｍｇ／ｋｇ／日の投与後、ＯＲＸ動物の精嚢重量はそれぞれ、１２．２±１．３、１６．６±５．４、１６．５±４．８、１３．３±１．９、および１２．９±２．１だった。０．３、１、３、１０、および３０ｍｇ／ｋｇ／日の投与後、未去勢動物の肛門拳筋重量はそれぞれ、８６．９±１０．０、８２．１±１２．１、６５．２±４．４、５７．８±１１．２、および５８．１±４．７だった。０．３、１、３、１０、および３０ｍｇ／ｋｇ／日の投与後、ＯＲＸ動物の肛門拳筋重量はそれぞれ、５４．５±６．６、４９．６±７．０、５３．６±１０．０、５１．１±４．９、および４９．２±４．２だった。ＬＨ抑制および臓器重量のデータを表６に要約する。
【０３４９】
【表６】
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【０３５０】
実施例１０：ラットおよびサルにおける化合物ＩＶによる抑制後のテストステロン濃度の回復
【０３５１】
化合物ＩＶによる化学的去勢の可逆性を研究した。 
【０３５２】
材料および方法：
【０３５３】
体重約２００ｇの雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット３５匹を、餌（2016 Teklad Global  １６％タンパク質齧歯類餌、Harlan、Madison、WI）および水が自由摂取できるようにして、１２時間明暗サイクルで維持した。動物実験プロトコルは、テネシー大学動物実験委員会による審査および承認を受けた。
【０３５４】
適切な用量の製剤を調製するために、本試験の被験物質を秤量し、ＰＥＧ  ３００（１００％）（Acros Organics、NJ）に溶かした。１０の処置群（ｎ＝動物５匹／群）の１つに動物を不作為で割り当てた。処置群は、表７に記載している。ケージあたり動物２〜３匹の群で、動物を飼った。群１は、未去勢動物のテストステロン濃度を測定するために、試験の開始時（第１日）に犠牲にした。群２〜７は、３日間、強制経口投与（最大２００ｕＬ）で毎日１、３、または３０ｍｇ／ｋｇの用量を摂取した。群２、３、および４は、最大のテストステロン抑制を測定するために第４日に犠牲にした。群５、６、および７は、１４日間の薬物排出期間を設けて、回復させた。
【０３５５】
【表７】
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【０３５６】
結果：
【０３５７】
未去勢ラットの血清テストステロン濃度は、ベースライン時に６．４±３．１ｎｇ／ｍＬ（平均±標準偏差）だった。３日間、３および３０ｍｇ／ｋｇの用量で化合物ＩＶを投与することで、血清テストステロン濃度をそれぞれ１．４７±０．２６および１．６２±０．４９ｎｇ／ｍＬに有意に低下させた。３日間、１ｍｇ／ｋｇの化合物ＩＶを摂取した動物では、有意な抑制は見られなかった。最も重要なことには、１４日間の回復期間後に測定した場合、３日間、それぞれ１、３、または３０ｍｇ／ｋｇの化合物ＩＶを投与された動物では、血清テストステロン濃度が３．３±１．９２、３．００±１．０６、および３．８±１．７２だった。そして、図２３に示した通り、未去勢ラットでの基準血清テストステロン濃度からの統計的に有意な違いは見られなかった。
【０３５８】
本研究によって、化合物ＩＶが未去勢ラットの血清テストステロン濃度を素早く抑制することを示す以前の結果を確認する。３日間３ｍｇ／ｋｇ／日以上投与された用量群で血清テストステロン濃度の抑制を観察した。１ｍｇ／ｋｇの用量群では、血清テストステロンに有意な低下は見られなかった。しかし、１４日の回復期間内に、血清テストステロン濃度は未去勢対照の濃度に戻った。本研究から、ラットにおいて化合物ＩＶによる薬理的去勢は可逆的であることが分かる。
【０３５９】
経口薬物動態研究とともに、未去勢雄ザルにおけるテストステロン濃度の抑制および回復に対する化合物ＩＶの効果を評価した。３匹の処置未経験雄カニクイザル（２〜３歳）が、７日間連続で、強制経口投与によって、毎日３０ｍｇ／ｋｇで化合物ＩＶの投与を受けた。血液献体を採取し、それぞれテストステロンおよび化合物ＩＶ定量測定のために、血清と血漿に分けた。結果からは、化合物ＩＶを連日経口投与することで、３匹の雄ザルすべての血中アンドロゲン（主としてテストステロンおよびジヒドロテストステロン）濃度を、基準値と比較して最高４７％に有意に低下させたことが分かる（それぞれ、基準値に対して、１５９１±７２．５、９９７±１０４、および８５２±１３６ｎｇ／ｍＬ、処置の第２日および第６日［平均±ＳＥＭ］）。１８日間の薬物を摂取しない回復期間の後、アンドロゲン濃度は通常に戻り、処置前の基準濃度との有意な違いは無かった（回復後、１７５７．７±３６９．５ｎｇ／ｍＬ）。
【０３６０】
実施例１１：ラットのＬＨおよびテストステロンが低下するにもかかわらず骨量を維持する（表８）
【０３６１】
骨の処置に対する式ＩＶの化合物の効果を研究した。式ＩＶの化合物を経口投与することで、未去勢雄ラットでのＬＨ抑制に関連した骨量減少を完全に予防した。ＬＨの有意な低下は、１日あたり１０ｍｇ／ｋｇ以上の用量で未去勢動物に式ＩＶの化合物を投与することによって誘導された。１日あたり１ｍｇ／ｋｇでは、式ＩＶの化合物はＬＨを有意に下げなかったが、この用量で前立腺、精嚢、および肛門拳筋の重量を有意に減らすことが明らかになり、血中テストステロンの低下がこれらのアンドロゲン応答性臓器と生理学的に関係していることが分かった。しかし、１日あたり１ｍｇ／ｋｇの式ＩＶの化合物では、未去勢対照のレベルに骨梁量（大腿骨遠位）を維持した。１日あたり１０および３０ｍｇ／ｋｇの用量で投与した場合、式ＩＶの化合物は、未去勢対照の骨量以上に、骨梁の骨量を有意に増加させた。これらのデータから、化合物ＩＶによって、未去勢ラットのＬＨ濃度を下げる用量レベルで骨梁骨ミネラル濃度（ＢＭＤ）および骨稜率を増やしたことが分かる。この研究から得られたデータを表８に記載する。
【０３６２】
【表８】
2013520445.tif 000061
【０３６３】
実施例１２：１７βヒドロキシステロイド脱水素酵素５（１７β−ＨＳＤ５）酵素活性に対する効果
【０３６４】
ＨＳＤ群の構成要素は、血中ステロイドの変換に関与する。１７β−ＨＳＤ５は、アンドロステンジオンをテストステロンに、エストロンをエストラジオールに変換する。さらに、プロスタグランジン合成にも関与する。ここで、１７β−ＨＳＤ５活性を阻害する本発明の一部の選択化合物の能力を実証した。
【０３６５】
方法
【０３６６】
ｐＧＥＸ  ４ｔ１ベクターでヒト１７β−ＨＳＤ５を複製し、精製タンパク質を調製した。適切な緩衝液中で、本発明の代表的な化合物、１４Ｃアンドロステンジオン、ＮＡＤＰＨとともに、精製タンパク質をインキュベートした。酢酸エチルを用いて合成したテストステロンを抽出し、乾燥させ、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）プレートに置き、分析した。ＴＬＣをフォスフォイメージャーにさらし、テストステロン結合の強度を定量した。陽性対照（ＬＨＲＨアゴニスト）としてインドメタシンを使用した。
【０３６７】
結果
【０３６８】
化合物ＩＶを検査し、１７β−ＨＳＤ５酵素活性に対して部分的抑制効果があった。図３に示した通り、陽性対照（ＬＨＲＨアゴニスト）、インドメタシンは、予想通りに、本酵素の強力な抑制を示した。
【０３６９】
実施例１３：毒性研究
【０３７０】
ヒト血小板凝集試験を用いて、化合物ＩＶとジエチルスチルベストール（ＤＥＳ、陽性対照）の血栓症の可能性を比較するために、研究を行った。男性が化合物ＩＶの対照処置集団（ＬＨ抑制）であるため、研究では健常男性供血者からの血液を使用した。３０秒間、エストラジオール（Ｅ２）、ＤＥＳ、化合物ＩＶ、または賦形剤のいずれかとともに、多血小板血漿を前保温し、その後、血小板凝集を誘導するためにトロンビン（０．３単位）を添加した。研究の結果から、ＤＥＳとの前保温によって、トロンビン誘導血小板凝集が約１０倍増えたことが分かる。しかし、化合物ＩＶおよびエストラジオールは多血小板血漿の凝集を減らした。これらのデータから、ＤＥＳと比較して、化合物ＩＶはインビトロのヒト血小板の反応性を下げたことを実証し、化合物ＩＶはＤＥＳよりも血栓塞栓症の可能性が低いことを示唆する（図４）。
【０３７１】
実施例１４：ほてりに対する化合物ＩＶの効果
【０３７２】
Ｓｉｍｐｋｉｎｓ等によって開発された（１９８３年）モルヒネ依存ラットモデル（ＭＤモデル）を用いて、ほてりに対する化合物ＩＶの効果を調査するために研究を行い、閉経によるほてりとの幾つかの類似性があることが分かった。ヒトの症状との類似性に加えて、本実験動物モデルは、尾皮膚温度（ＴＳＴ）を用いて血管運動症状を緩和できる化合物を特定する便利な高性能ツールにする短い応答時間を持つ。ＴＳＴプローブＴＡ−４０（Data Sciences International, MN）を尾の根元にテープで貼り、１５分間、基準温度を得た。１５分後、モルヒネの効果を無効にするために、動物をナロキソン（１ｍｇ／ｋｇＳＱ）で処置した。一連の実験の間中、５秒間のサンプリング頻度で、ナロキソン処置前の１時間の尾皮膚温度（ＴＳＴ）を測定した。データ収集に続いて、各動物に対して６０秒ごとに記録された温度の移動平均を計算し、さらに解析した。ナロキソン投与前の１５分にわたって取得された平均温度として、基準温度を計算した。線形台形を用いて、基準値からすべてのナロキソン投与前値を減算することで、濃度曲線下面積（ＡＵＣ）を計算した。
【０３７３】
化合物ＩＶは、モルヒネ禁断モデル（図１３）のほてりを弱め、１０ｍｇの化合物ＩＶで最高の結果が得られた。１７βＥ２は、１００％ＤＭＳＯ溶液で５ｍｇ／ｋｇを使用した。
【０３７４】
実施例１５：ラットでの化合物ＩＶ対ＤＥＳ
【０３７５】
ＬＨＲＨアゴニストを導入する前に、エストロゲン、主としてジエチルスチルベストロール（ＤＥＳ）を介して下垂体でのエストロゲン活性を増加させることで、去勢テストステロン濃度が達成された。ＤＥＳは、去勢濃度へのテストステロンの抑制においてＬＨＲＨアゴニストとして同じように有効であった。ＤＥＳによって処置された患者はほてりまたは骨量減少を示さなかったが、ＬＨＲＨアゴニストによるＡＤＴよりも高い率で女性化乳房を示した。残念ながら、ＤＥＳおよびエストラジオールのような極めて強力な純エストロゲンは、その臨床使用を制限してきた重篤な心血管および血栓塞栓合併症の高いリスクと関係がある場合が多い。ＤＥＳによる静脈血栓塞栓合併症のリスト上昇は、他のホルモン受容体とのその交差反応性によることが、証明されていないが、仮定してきた。ヒト血小板を用いたインビトロ研究から、化合物ＩＶがＤＥＳよりもかなり低い前凝固活性を示した。そのため、化合物ＩＶ、ＥＲ−α選択的アゴニストは、ＤＥＳの前立腺癌に関する利点を実現でき、骨粗鬆症または有害な脂質状態の変化を生じることなくＬＨＲＨアゴニストの利点も実現できる。
【０３７６】
化合物ＩＶは、ラットの前立腺サイズの削減でＤＥＳと同じくらい効果があり（図１１Ａ）、また、ＯＲＸラットの前立腺サイズの中程度の増加を示す（図１１Ｂ）。
【０３７７】
ＤＥＳと化合物ＩＶとの差を図１２Ａ〜１２Ｃに示す。ここで、化合物ＩＶは交差反応しなかったが、ＤＥＳはグルココルチコイド受容体（ＧＲ）（図１２Ａ）およびアンドロゲン受容体（ＡＲ）（図１２Ｂ）と交差反応した。さらに、ＤＥＳはエストロゲン関連受容体（ＥＲＲ）トランス活性化を無効にした。一方で化合物ＩＶは無効にしなかった。化合物ＩＶは、図１２Ｃに示した通り、３種類のＥＲＲアイソフォーム（ＥＲＲ−α、ＥＲＲ−β、およびＥＲＲ−γ）のいずれとも交差反応しなかった。
【０３７８】
実施例１６：サル毒性研究−９０日
【０３７９】
モーリシャス育ちの集団飼育カニクイザルを入手した。１３週の暫定期間で、雄カニクイザルにおける化合物ＩＶおよび陽性対照（ＬＨＲＨアゴニスト）の３９週経口薬理および毒性評価として、プロスペクティブ研究を計画した。処置開始前に、合計３９匹の性的に成熟した５〜８歳の雄ザルを５つの群に無作為に割り当てた。群としては次のものが挙げられる。すなわち、１）賦形剤、２）１ｍｇ／ｋｇの化合物ＩＶ、３）１０ｍｇ／ｋｇの化合物ＩＶ、４）１００ｍｇ／ｋｇの化合物ＩＶ、および５）陽性対照（ＬＨＲＨアゴニスト）。群１および５に対して賦形剤対照品（Ｔｗｅｅｎ  ８０／ＰＲＡＮＧ（商標））または群２、３、および４に対して化合物ＩＶを含む賦形剤を用いて、３９週間、１日１回のケージサイド投与によって薬剤を経口で送達した。化合物ＩＶの用量レベルは、群２、３、および４に対して、それぞれ１、１０、および１００ｍｇ／ｋｇ／日だった。各動物に対して直近に入手した体重に基づく計算通りに、１０ｍｇ／ｋｇの用量で経口量を送達した。群５の動物は、３９週の研究期間中、陽性対照（ＬＨＲＨアゴニスト）（０．０２ｍＬ定量）の１日１回の皮下注射も受けた。毎日、全体的な外観および臨床兆候を観察、記録した。研究プロトコルに示した通り、所定の評価および厳選した他の研究調査を行った。厳選したパラメータとしては、テストステロン、前立腺特異抗原（ＰＳＡ）、および前立腺の容積および重量が挙げられるが、これに限定されるものではない。
【０３８０】
酵素免疫測定（ＥＩＡ）法および化学発光免疫測定（LIA、ALPCO Diagnostics、Salem NH）それぞれを用いて、血清検体のテストステロンおよび全ＰＳＡ濃度を定量した（標準手順にしたって）。ベースライン時（すなわち、処置開始前）と、第１、３、７、１４、２８、６４、および９０日にすべての動物（絶食状態で）からテストステロン評価用の血液検体を採取した。ベースライン時と第６週の間にすべての動物（絶食状態で）ＰＳＡ測定用の血液検体を採取した。議論のために、テストステロンおよびＰＳＡ試験の定量限界未満（ＢＬＱ）の濃度を持つ検体の結果は、試験の定量下限（ＬＬＯＱ）の１／２として計算され、「予想最終濃度」と考えられる。表９〜１６のデータは、「予想最終濃度」（すなわち、検体ＢＬＱを持つ検体が試験のＬＬＯＱの１／２として含まれた）に加えて、「定量化可能濃度のみ」（ＢＬＱ値を除く）として示される。ベースライン時と第６週に経直腸超音波（ＴＲＵＳ）検査を用いて、麻酔下の生きた動物で前立腺容積を測定した。前立腺の幅と高さを記録した。幅＊幅＊高さ＊π／６［ｒｅｆ］として前立腺容積を計算し、体重に正規化した。組織を脂肪のないように、そして異質組織を刈り込んだ後、剖検時に前立腺の湿重量を記録した。
【０３８１】
結果および議論：
【０３８２】
血清テストステロン濃度を図１５および表９〜１２に示す。ベースライン時、研究のすべてのサルのテストステロン濃度が、性的に成熟した大人の雄カニクイザルに対して通常範囲内だった。しかし、１００ｍｇ／ｋｇ／日で化合物ＩＶを摂取しているサル、および陽性対照（ＬＨＲＨアゴニスト）によって処置されたサルでは、テストステロン濃度が有意に低下した。陽性対照（ＬＨＲＨアゴニスト）群のテストステロン濃度は、それぞれ、第１日と第３日に４７．４％と５４７％（ｐ＜０．０１）の有意な初期増加（すなわち、フレア）とともに、二相性変化を示し、続いて、第７、１４、２８、６４、および９０日に、３．６％、６７％、７３％、８３％、および８５％の低下を示した（図１５および表９〜１２を参照）。最高の用量レベル（すなわち、１００ｍｇ／ｋｇ／日）でも、化合物ＩＶにより処置されたどの動物にも、同様のフレアは見られなかった。用量および処置期間は化合物ＩＶの薬理作用にとって重要だった。ここで、１００ｍｇ／ｋｇ／日の用量では、第３、７、１４、２８、および６４日にそれぞれ、血清テストステロンを基準値に対して６０％、５１％、４２％、７９％、および９２％抑制した（図１５および表９および１０を参照）。１００ｍｇ／ｋｇ／日の化合物による処置の９０日後、群４のサルの１０匹中６匹のテストステロン濃度は、試験の定量限界未満の濃度に低下した（表１１を参照）。群４のサルの平均血清テストステロン濃度は、それぞれの基準値と比較して９６％低下した（「予想最終濃度」、すなわち、ＢＬＱ値を持つ６／１０匹のサルのテストステロン濃度は、ＬＬＯＱ濃度の５０％として計算される。表１０を参照）。第９０日で、１００ｍｇ／ｋｇ／日の化合物ＩＶによって、血清テストステロンを陽性対照（ＬＨＲＨアゴニスト）よりも有意に低い濃度に下げたことに留意することが重要である（ｐ＝０．０１３）。
【０３８３】
【表９】
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【０３８４】
【表１０】
2013520445.tif 000063
【０３８５】
【表１１】
2013520445.tif 000064
【０３８６】
【表１２】
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【０３８７】
処置開始の４週間以内に化合物ＩＶによって血清ＰＳＡ濃度も有意に抑制された。陽性対照（ＬＨＲＨアゴニスト）群ではＰＳＡ濃度が６０％低下した一方で、４週間、１０ｍｇ／ｋｇおよび１００ｍｇ／ｋｇで化合物ＩＶを摂取しているサルに対して、６７％および８７％（平均で）のＰＳＡ低下が分かった（図１６および表１３〜１６）。
【０３８８】
【表１３】
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【０３８９】
【表１４】
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【０３９０】
【表１５】
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【０３９１】
【表１６】
2013520445.tif 000069
【０３９２】
研究を通じて定期的に、ＴＲＵＳによって前立腺容積を測定した。６週間の処置後に得られる結果から、サルの前立腺に対する化合物ＩＶおよび陽性対照（ＬＨＲＨアゴニスト）の強力な効果を実証する。化合物ＩＶは、それぞれ１０ｍｇ／ｋｇおよび１００ｍｇ／ｋｇで前立腺容積を２５％および４５％、有意に抑制した。一方で、陽性対照（ＬＨＲＨアゴニスト）群では２８％、前立腺を低下させた（図１７ならびに表１７および１８）。
【０３９３】
【表１７】
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【０３９４】
【表１８】
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【０３９５】
剖検時の前立腺重量の評価によって、前立腺容積の化合物ＩＶに関連した減少が確認された。１３週間の処置後、化合物ＩＶは、それぞれ１０および１００ｍｇ／ｋｇ／日を摂取している動物において、平均前立腺重量を２４％および２１％と有意に減少させた（図１８および表１９および２０）。
【０３９６】
【表１９】
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【０３９７】
【表２０】
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【０３９８】
血小板凝集、プロトロンビン時間（ＰＴ）、または活性化部分トロンボプラスチン時間（ＡＰＴＴ）に対する明らかな効果は見られなかった。
【０３９９】
実施例１７：ヒトに対する化合物ＩＶ研究
【０４００】
ヒトの男性に対する化合物ＩＶの効果を確認するために、研究を行った。化合物ＩＶの１００、３００、６００、および１０００ｍｇの用量で、群あたり１２人の対象を調べた。表２１には、１００、３００、６００、および１０００ｍｇの用量で化合物ＩＶを投与することによる、男性のＬＨ、血清ＰＳＡ、遊離テストステロン、および全テストステロン濃度の平均変化を示す。第１日〜第１１日の期間中のヒトでの用量依存的平均全テストステロン濃度（ｎｍｏｌ／Ｌ）を測定した（図１９）。それぞれ、６００ｍｇおよび１０００ｍｇの用量で、全テストステロン濃度は５１．９％および４７．９％低下した。
【０４０１】
第１日〜第１０日の期間中のヒトでの用量依存的平均ＬＨ濃度（ＩＵ／Ｌ）を測定した（図２０）。それぞれ、１００ｍｇ、３００ｍｇ、６００ｍｇおよび１０００ｍｇの用量で、ＬＨ濃度は２０．７％、４６．９％、２７．６％および２９．２％低下した。
【０４０２】
第１日〜第１０日の期間中のヒトでの用量依存的遊離テストステロン濃度（ｐｇ／ｍＬ）を測定した（図２１）。それぞれ、１００ｍｇ、３００ｍｇ、６００ｍｇおよび１０００ｍｇの用量で、遊離テストステロン濃度は１７．０％、１８．５％、７２．７％、および５３．２％低下した。
【０４０３】
第１日〜第１０日の期間中のヒトでの用量依存的平均ＰＳＡ濃度（μｇ／Ｌ）を測定した（図２２）。それぞれ、１００ｍｇ、３００ｍｇ、６００ｍｇおよび１０００ｍｇの用量で、ＰＳＡ濃度は９．２％、２４．４％、２７．５％、および２９．９％低下した。１０および３０ｍｇの用量に対しては、変化が無いことが分かった。
【０４０４】
【表２１】
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【０４０５】
実施例１８：化合物ＩＶのバイオアベイラビリティ
【０４０６】
ラット、イヌ、およびサルへの経口投与の後、化合物ＩＶは迅速に吸収された。１回分を投与した剤形に応じて、ラットでの化合物ＩＶの経口バイオアベイラビリティは、６％〜２５％に及んだ。ポリエチレングリコール３００（ＰＥＧ３００）を用いた製剤は、脱イオン水で希釈されたＴｗｅｅｎ  ８０で調製されるマイクロエマルションよりも高い暴露を典型的に生じる。イヌでは、血書濃度−時間プロファイルの目視検査から、終末期の第２ピークでも分かるように、化合物ＩＶが腸肝循環を経ることが分かった。重要なことには、イヌでは、雄のＰＥＧ３００を３０ｍｇ／ｋｇ経口投与した群の暴露は、ＬＨ抑制のラットモデルでの前立腺減少に対する最大作用を生じるために必要な暴露を超えた。サルでは、予備薬物動態学的研究によって、化合物ＩＶの血漿濃度、および７日間の期間にわたる血漿テストステロンの抑制でも分かるように、この種の経口バイオアベイラビリティはイヌのものに近似する、または超えることが示された。総じて、これらのデータから、所望の薬理作用を生じるように、２つの非齧歯動物種で十分な経口暴露を達成できることを示している（ＡＵＣデータに基づく）。さらに、ラットおよびサルの内分泌データから、化合物ＩＶの薬理作用は可逆的（すなわち、化合物ＩＶによる処置が停止されると、テストステロンの血清濃度は基準値または通常濃度に戻る）であることを示している。
【０４０７】
実施例１９：化合物ＩＶの薬物動態
【０４０８】
インビトロ（マウス、ラット、イヌ、サルおよびヒト）およびインビボ（ラット）代謝研究からの予備データによって、動物およびヒトでは、化合物ＩＶの結合、そのヒドロキシル化代謝産物、およびそのＮ−脱アルキル化代謝産物が、化合物ＩＶの全般的な分解に寄与することを示している。定性のみだが、種間比較の結果から、非臨床種の全般的な代謝物プロファイルは、ヒト肝臓ミクロソームで作られるプロファイルに十分に反映することを示す。これらの結果に基づき、ラットおよびイヌはそれぞれ、薬理および毒性評価に適した齧歯および非齧歯種である。インビトロ研究から、化合物ＩＶは、３０μＭ以下の濃度では、関連かるＣＹＰ４５０アイソフォーム（ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｂ６、またはＣＹＰ３Ａ４）の減少を誘導せず、かつＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６、またはＣＹＰ３Ａ４／５を阻害しない。ＣＹＰ２Ｃ９は、高濃度（Ｋｉ＝８μＭ）のみで化合物ＩＶによって阻害されるが、強力な薬物動態薬物・薬物相互作用がごくわずかにあると考えられる。
【０４０９】
実施例２０：化合物ＩＶの生物活性
【０４１０】
化合物ＩＶは、ｈＥＲＧチャンネルに対してインビトロの阻害作用（ＩＣ５０≧３００μＭ）をわずかに及ぼす、または及ぼさない。化合物は、インビトロで分離したイヌプルキンエ線維において、１０および１００μＭの濃度でＡＰＤ５０およびＡＰＤ９０を用量依存的に減らした。しかし、化合物ＩＶは、あらゆる用量（最高３００ｍｇ／ｋｇ）での遠隔計測器が付けられたイヌにおいて、血流動態または心臓機能（血圧、心拍数、心電図形態、またはＱＴ間隔）に影響を及ぼさなかった。神経薬理または肺の効果は見られなかった。最高３０ｍｇ／ｋｇの化合物ＩＶの単回経口投与では、腎臓機能に対して有意な効果は示されなかった。高用量研究（１００ｍｇ／ｋｇ）では、尿排出量と、カリウムおよび塩化物の尿中排泄との増加のみが見られた。ラットにおいて３０〜３００ｍｇ／ｋｇの用量で化合物ＩＶを経口投与することによって蠕動の有意な増加を生じさせ、ラットにおいて３０ｍｇ／ｋｇの用量で化合物ＩＶを経口投与することによって、胃腸の運動および胃液の酸度の有意な増加を生じさせた（おそらく、平滑筋に対する効果によるものではない）。
【０４１１】
化合物ＩＶには変異原性はなく、インビトロでのヒト末梢血リンパ球中で最高２００μＭの濃度では構造的または数的染色体異常を誘導しなかった。化合物ＩＶは、単回および反復経口投与（最高２８日）の後、ラットおよびイヌで良好な耐容性を示した。腎臓、肝臓、心臓、および他の非対象関連臓器では、病変は見られなかった。最長２８日間の雄および雌のイヌに対する化合物ＩＶの投与に関連した深刻な身体的兆候、体重に関する効果、臨床病理的変化、眼科、心電図、または組織病理学的変化は無かった。
【０４１２】
本願明細書では、本発明のいくつかの特徴が説明、記述されているが、現在では多くの修正、代用、変更、および同等物を当業者が思い付くことになる。そのため、当然のことながら、追加請求項は、本発明の真意の範囲内でそのような修正および変更のすべてを対象にするためのものである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０Ａ】
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【図１０Ｂ】
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【図１０Ｃ】
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【図１０Ｄ】
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【図１０Ｅ】
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【図１０Ｆ】
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【図１１】
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【図１２Ａ】
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【図１２Ｂ】
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【図１２Ｃ】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【国際調査報告】
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