(57)【要約】  口腔組成物においてモクレン抽出物中に見出される１種以上の活性成分又はそれらの合成アナログの溶解性及び送達を高める方法が本明細書に開示される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
約０．０５〜約１０重量％のプロピレングリコール；
約０．０５〜約５重量％の、マグノロール、ホノキオール、テトラヒドロマグノロール、テトラヒドロホノキオール、５，５’−ジ−ｎ−ブチル−ビフェニル−２，２’−ジオール、イソプロピルマグノロール、イソブチルマグノロールから選択される、モクレン抽出物中に見出される少なくとも１種以上の活性成分又はそれらの合成アナログ；及び
経口的に許容可能な担体、
を含む口腔組成物。
【請求項２】
プロピレングリコールが、組成物の０．１重量％〜５重量％の量で存在する、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
１種以上の活性成分のうち少なくとも１種が、組成物の０．１重量％〜３重量％の量で存在する、請求項１又は２に記載の組成物。
【請求項４】
１種以上の活性成分のうち少なくとも１種がマグノロールである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項５】
１種以上の活性成分のうち少なくとも１種がホノキオールである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項６】
１種以上の活性成分のうち少なくとも１種がテトラヒドロマグノロールである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項７】
１種以上の活性成分のうち少なくとも１種がテトラヒドロホノキオールである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項８】
１種以上の活性成分のうち少なくとも１種が５，５’−ジ−ｎ−ブチル−ビフェニル−２，２’−ジオールである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項９】
１種以上の活性成分のうち少なくとも１種がイソプロピルマグノロールである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１０】
１種以上の活性成分のうち少なくとも１種がイソブチルマグノロールである、請求項１〜９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１１】
口腔の疾患又は病態を治療又は予防する方法であって：
約０．０５〜約１０重量％のプロピレングリコール；
約０．０５〜約５重量％の、マグノロール、ホノキオール、テトラヒドロマグノロール、テトラヒドロホノキオール、イソプロピルマグノロール、イソブチルマグノロール、及び５，５’−ジ−ｎ−ブチル−ビフェニル−２，２’−ジオールから選択される、モクレン抽出物中に見出される１種以上の活性成分又はそれらの合成アナログ；並びに
経口的に許容可能な担体、
を含む組成物を準備し：そして
それを必要とする被験者の口腔へ組成物を適用する、
ことを含む、前記方法。
【請求項１２】
組成物が、少なくとも１週間のあいだ毎日適用される、請求項１１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
[0001]  本願は、本明細書にその全体が援用される、２０１０年２月２４日提出の米国仮特許出願第６１／３０７，６６４号に対し、優先権を主張する。
【背景技術】
【０００２】
背景
[0002]  モクレン抽出物の活性成分（又はそれらの合成アナログ）と、モクレン抽出物の慣用の口腔組成物を処方するために用いられる送達ビヒクルの成分とのあいだには、望ましくない相互作用が存在することが多く、そのような口腔組成物の有効な性能を低下させている。そのため、モクレン抽出物の活性成分又はそれらの合成アナログ化合物と、口腔組成物の他の成分との溶解性及び正の相互作用を高める必要性がある。口腔組成物中のモクレン抽出物の活性成分又はそれらの合成アナログ化合物の送達の有効性を高めて、これら活性成分の効率及び生体適合性を向上させる必要性も存在している。
【発明の概要】
【０００３】
概要
[0003]  本発明のいくつかの態様は、モクレン抽出物中に見出される活性成分の溶解性を高める方法を提供するものであり、プロピレングリコールを活性成分と混合することを含む。いくつかの態様では、１種以上の活性成分がモクレン抽出物中に見出される。いくつかの態様では、モクレン抽出物中に見出される１種以上の活性成分のうち少なくとも１種は：マグノロール；ホノキオール；テトラヒドロマグノロール（５，５’−ジプロピルビフェニル−２，２’−ジオール）；テトラヒドロホノキオール（３’，５−ジプロピルビフェニル−２，４’−ジオール）；ｎ−ブチルマグノロール（５，５’−ジブチルビフェニル−２，２’−ジオール）；及びそれらの２種以上の組み合わせから選択される。本発明のいくつかの態様は、モクレン抽出物中に見出される活性成分の合成アナログの溶解性を高める方法を提供するものであり、プロピレングリコールを合成アナログと混合することを含む。いくつかの態様では、合成アナログは、イソプロピルマグノロール、イソブチルマグノロール、及びジクロロマグノロールから選択される。いくつかの態様では、活性成分及びプロピレングリコールは経口的に許容可能な担体と混合される。
【０００４】
[0004]  他の態様では、本発明は、モクレン抽出物中に見出される活性成分又はその合成アナログ；プロピレングリコール；及び経口的に許容可能な担体を含む、口腔組成物を提供するものである。
【０００５】
[0005]  更なる態様は、口腔の疾患又は病態を治療する方法を提供するものであり：モクレン抽出物中に見出される活性成分又はその合成アナログ；プロピレングリコール；及び経口的に許容可能な担体、を含む組成物を準備し；そして、それを必要とする被験者の口腔へ組成物を適用する、ことを含む。いくつかの態様では、組成物は、１週間のあいだ毎日口腔へ適用される。いくつかの態様では、組成物は、２週間まで口腔へ適用される。いくつかの態様では、組成物は、２週間より長いあいだ口腔へ適用される。
【発明を実施するための形態】
【０００６】
詳細な説明
[0006]  本態様の方法及び組成物は、十分に可溶化され、安全であり、そして哺乳類被験者における細菌感染及び／又は炎症に対して非常に有効な口腔組成物を提供することで、先行技術の組成物よりも優れている。更に、本発明のいくつかの態様は、モクレン抽出物の１種以上の活性成分を含む。
【０００７】
[0007]  本明細書を通して用いられる「担体」又は「水性担体」又は「経口的に許容可能な担体」といった表現は、本発明に用いるための安全で有効な材料を表す。そのような材料には、水、溶媒などが含まれ、グリセリン、ソルビトール、キシリトールなどのような保湿剤を含有することができる。担体又は経口的に許容可能な担体は、増粘剤、イオン性活性成分、緩衝剤、抗歯石剤、研磨艶出し材料、過酸化物源、重炭酸アルカリ金属塩、界面活性剤、二酸化チタン、着色剤、フレーバー系、甘味剤、抗微生物剤、ハーブ薬、鈍感剤（desensitizing agent）、ステイン軽減剤（stain reducing agent）、及びそれらの混合物などの追加の歯磨剤成分を含むこともできる。
【０００８】
[0008]  本明細書に用いられる全ての％及び比は、他に特に規定がなければ口腔ケア組成物の重量に基づいている。全ての測定は、他に特に規定がなければ２５℃で行われている。
【０００９】
[0009]  本明細書及び特許請求の範囲を通して、ある数値（例えば温度、成分の重量％など）の開示は、その値に典型的に関連する変動及び測定誤差の程度に応じて、当該技術分野において通常の技術を有する者に理解されるであろう追加の値を加算又は減算した値を表すことを意味する。例えば、所定の温度は、温度を測定するために用いられる器具を前提として、１０％のばらつきまで含まれることが、当該技術分野において通常の技術を有する者に理解されるであろう。
【００１０】
[0010]  本発明のいくつかの態様は、口腔組成物において、モクレン抽出物中に見出される１種以上の活性成分又はそれらの合成アナログの溶解性を高める方法を提供する。いくつかの態様では、当該方法は、有効量のプロピレングリコールを、モクレン抽出物中に見出される１種以上の活性成分又はそれらの合成アナログと混合することを含む。いくつかの態様では、モクレン抽出物中に見出される１種以上の活性成分のうち少なくとも１種は：マグノロール、ホノキオール、テトラヒドロマグノロール、テトラヒドロホノキオール（３’，５−ジプロピルビフェニル−２，４’−ジオール）、５，５’−ジ−ｎ−ブチル−ビフェニル−２，２’−ジオール、ｎ−ブチルマグノロール（５，５’−ジブチルビフェニル−２，２’−ジオール）から選択される。いくつかの態様では、モクレン抽出物の活性化合物の合成アナログは：イソプロピルマグノロール；イソブチルマグノロール；及びジクロロマグノロールから選択される。いくつかの態様では、経口的に許容可能な担体は、プロピレングリコールを保湿剤として含有しない。他の態様では、経口的に許容可能な担体はプロピレングリコールを含有する。
【００１１】
[0011]  いくつかの態様は、０．０５〜１０重量％のプロピレングリコールを、モクレン抽出物中に見出される１種以上の活性成分のうち少なくとも１種又はそれらの合成アナログ、及び経口的に許容可能な担体と混合することによる、可溶化口腔組成物の作製方法を含む。いくつかの態様では、プロピレングリコールは、組成物の０．１〜５重量％で含まれる。他の態様では、モクレン抽出物中に見出される１種以上の活性成分のうち少なくとも１種又はそれらの合成アナログは、組成物の０．０５〜５重量％、好ましくは組成物の０．１〜３重量％の量で存在する。
【００１２】
[0012]  本発明の更なる態様は：（ｉ）  有効量のプロピレングリコール；（ｉｉ）  モクレン抽出物中に見出される１種以上の活性成分のうち少なくとも１種又はそれらの合成アナログ；及び（ｉｉｉ）  経口的に許容可能な担体、を含む口腔組成物を提供する。いくつかの態様では、口腔組成物は口腔ケア組成物である。
【００１３】
[0013]  いくつかの態様では、組成物は、感染、環境有害物質、又は口腔外傷によって引き起こされる炎症部位で、細胞内炎症メディエータの口腔組織における過剰な産生を阻害するために用いられる。いくつかの態様では、モクレン抽出物中に見出される１種以上の活性成分のうち少なくとも１種又はそれらの合成アナログの有効量は、全ての細胞間メディエータの活性を不必要に抑制することなく前炎症性メディエータのレベル又は活性を適切に低下させ、哺乳類被験者におけるその濃度を、処置される被験者の口腔組織の基礎レベルまで低下させる。
【００１４】
[0014]  いくつかの態様では、モクレン抽出物中に見出される１種以上の活性成分のうち少なくとも１種又はそれらの合成アナログは、活性成分を投与されるヒト又は下等動物の被験者において、過度の有害な副作用（毒性、刺激、又はアレルギー反応など）なしに所望の治療又は予防効果を有するために必要とされる量で存在し、本発明のやり方で用いられる場合は妥当な損益比に見合っている。活性成分の特定の安全で有効な量は、処置される具体的な病態、被験者の健康状態、併用療法の性質（もしあれば）、用いられる特定の化合物、特定の剤形、使用される担体、及び所望の投薬計画などの要因によって変化する。当該技術分野において熟練した技術を有する者は、本明細書に提供される指針を用いて、組成物や方法に用いるための活性成分の安全で有効な量を決定することが可能である。
【００１５】
[0015]  非常に感受性の高い組織では、高濃度のモクレンは、潜在的に刺激を引き起こし、炎症を激化させ得るものであり、炎症を抑えるものではない。更なる炎症の可能性は、個々の被験者の状況及び刺激への反応、並びに処置に関連した他の変数に依存するが、モクレン抽出物中に見出される１種以上の活性成分又はそれらの合成アナログは、非刺激性濃度で被験者へ提供されることが好ましい。「非刺激性」とは、口腔組成物と哺乳類被験者の口腔との接触が、苦痛、痛み、赤味、又は荒れを増加させず、口腔組織の炎症を激化も悪化もさせないことを意味する。
【００１６】
[0016]  更に、モクレン抽出物中に見出される１種以上の活性成分又はそれらの合成アナログの口腔組成物中の濃度は、送達形態、投薬計画、最終便益、病状、及び／又はそれを投与される被験者個々の治療要件に依存して変化し、そのようなものとして、当該技術分野において熟練した技術を有する者に理解されるように、存在する活性成分の量は変化し得ることが意図される。更に、活性成分の濃度は、典型的には口腔組成物の形態に依存する。例えば、口内洗浄液は、典型的には比較的低濃度の活性成分を有するが、歯磨剤、ジェル、又は歯磨き粉が、分散し易さに基づいた同一の送達用量を達成するには、より高濃度を有する。同様に、菓子組成物は溶解するか又はかまれるため、十分な分散を可能にするには、典型的には比較的高濃度の活性成分を有する。
【００１７】
[0017]  本明細書において「菓子組成物」という用語には、チューインガム、並びに経口的に溶ける錠剤、ビーズ、及びロゼンジが含まれる。唾液はロゼンジ又はチュアブルガム製品を溶解し、口内表面との持続的接触を促進させるため、当該製品を用いると、ロゼンジ、錠剤、ビーズ、又はチューインガム形態中の活性成分が、標的とする口内表面へ適切に送達される。
【００１８】
[0018]  本明細書において、「モクレンの抽出物」又は「モクレン抽出物」という表現は、マグノリア・オフィシナリスのようなモクレン科由来の植物（以後、「モクレン」）の乾燥外皮、即ち樹皮の抽出物、又はそのような抽出物若しくはその活性成分の合成若しくは半合成同等物を表す。ある態様では、口腔組成物は、モクレンの抽出物から単離されたか又は慣用の合成法で作製された１種以上の活性成分を含む。他の態様では、口腔組成物はモクレンの抽出物を含む。好ましくは、モクレン外皮（マグノリア・オフィシナリスの樹皮）の抽出物は、マグノロール、ホノキオール、テトラヒドロマグノロール（５，５’−ジプロピルビフェニル−２，２’−ジオール）、及びテトラヒドロホノキオール（３’，５−ジプロピルビフェニル−２，４’−ジオール）を含めた活性化合物を含有し、これらは、代表的な口腔細菌であるミュータンス連鎖球菌、フソバクテリウム・ヌクレアタム、ベイヨネラ・パルブラ、アクチノマイセス・ネスランディイ、ポルフィロモナス・ジンジバリスに対してｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験で殺菌性が立証されている。いかなるモクレン科由来の植物も、本態様に用いられる活性成分を抽出するのに好適であることに注目すべきである。
【００１９】
[0019]  いくつかの態様では、抽出物は、抗微生物的に有効濃度の、マグノロール、ホノキオール、テトラヒドロマグノロール、テトラヒドロホノキオール（３’，５−ジプロピルビフェニル−２，４’−ジオール）、イソプロピルマグノロール、イソブチルマグノロール、及びｎ−ブチルマグノロール（５，５’−ジブチルビフェニル−２，２’−ジオール）、並びにそれらの２種以上の組み合わせから成る群より選択される化合物を含有する。他の態様では、口腔組成物は、マグノロール、ホノキオール、テトラヒドロマグノロール、テトラヒドロホノキオール（３’，５−ジプロピルビフェニル−２，４’−ジオール）、ｎ−ブチルマグノロール（５，５’−ジブチルビフェニル−２，２’−ジオール）、及びそれらの２種以上の組み合わせから成る群より選択される１種以上の活性成分を、細菌及び／又は炎症に関連した哺乳類被験者の口腔病態の治療に有効な量で含む。
【００２０】
[0020]  いくつかの態様では、モクレン抽出物は抽出により調製することができる。１つの抽出法では、粉末状の乾燥破砕モクレン樹皮を、エタノール、塩化メチレン、及びシクロヘキサンと連続して接触させ、各工程で濃縮ペースを形成し、最後のペースト状のものを加熱石油エーテルに約５０〜６０℃にて溶解し、次に真空下で乾燥させ、最終抽出は約５〜約１０重量％のホノキオール及び約１５〜約２５重量％のマグノロールを含有する抽出物を生じる。
【００２１】
[0021]  他の抽出法では、モクレン抽出物は乾燥モクレン植物樹皮から調製され、これは、好適な溶媒を用いて樹皮を抽出することによりなし得る。好ましい溶媒には、メタノール、エタノール、塩化メチレン、ヘキサン、シクロヘキサン、ペンタン、石油エーテル、クロロホルム、塩酸、ジクロロエチレン、及び１，１，１，２−テトラフルオロエタン、即ちＨＦＡ−１３Ａなどのヒドロフルオロアルカンが含まれる。一般に、１重量部の植物組織（乾燥基準）は、５〜５０重量部、好ましくは１５〜３０重量部の溶媒により抽出装置を用いて抽出され、ここで、溶媒を樹皮と接触させて濃縮ペーストを得、次にこれを異なる溶媒による１以上の更なる抽出工程に付して、最初に得られたペーストを長時間にわたって、好ましくは約６時間〜約１，２日、より好ましくは約１日、更に濃縮する。１つの簡略化された抽出法では、粉末状の乾燥破砕モクレン樹皮をヒドロフルオロアルカン（１，１，１，２−テトラフルオロエタン（ＨＦＡ−１３Ａ）など）と接触させ、５〜５０％のホノキオール及び５〜５０％のマグノロールを含有する抽出物を生じる濃縮された最終抽出物を形成する。
【００２２】
[0022]  更に他の抽出法では、モクレン抽出物は、二酸化炭素（ＣＯ２）を用いる超臨界流体抽出（ＳＦＥ）により単離される。超臨界流体は、気体と液体の「正常な」相のそれのあいだの特性を有する気体である。圧力変動は超臨界流体の特性を制御し、適用に応じて、この特性はより気体様の性状からより液体様の性状まで変動することができる。超臨界流体は、容易に入手可能で、安価であり、環境面で安全な溶媒（ＣＯ２及びＨ２Ｏ）を用いる。二酸化炭素は、非毒性、非爆発性で、容易に入手可能であり、そして抽出産物から容易に除去される。ＳＦＥの処理温度は、一般に低温から中等度の温度である。したがって、ＳＦＥは、ほとんど無溶媒の産物を生じ、潜在的な劣化反応を更に回避する。
【００２３】
[0023]  更に、他の抽出法で潜在的に存在し得る天然の混入物質は、ＳＦＥで抽出される産物には一般に存在しない。例えば、アリストロキア酸やマグノクラリン及びツボクラリンなどのアルカノイドのような化合物は低濃度である（例えば、一般に０．０００２％未満）。したがって、モクレンがＳＦＥで抽出される態様では、抽出物は、熱や水によってもたらされる化学的変化、溶媒残渣、及び他の人工物が実質的にない。
【００２４】
[0024]  本明細書において、固体又は液体材料を「抽出すること」又は「抽出」とは、材料を溶媒のような好適な材料と接触させ、材料から抽出されることが望まれる物質を取り出すことを意味する。そのような抽出は、当該技術分野において熟練した技術を有する者に公知の慣用の手段で、例えば、固体材料をホルダー内に保持し、材料を通して溶媒を流すソックスレー抽出器のような抽出装置を用いることにより；あるいは、溶媒と材料とを一緒に混ぜ、次に液相及び固相又は２つの非混和性液相を例えばろ過によって若しくは沈降及びデカントによって分離させることにより、実施することができる。
【００２５】
[0025]  各種抽出法では、本発明のモクレン抽出物は、２％〜９５％のマグノロールで構成され得る。いくつかの態様では、マグノロールは、抽出物中に５〜５０％存在し得る。他の態様では、マグノロールは、抽出物中に３０〜５０％存在し得る。ある態様では、ホノキオールは、抽出物中に２〜９５％存在し得る。更なる態様では、ホノキオールは、抽出物中に５〜５０％存在し得る。更に他の態様では、ホノキオールは、抽出物中に３０〜５０％存在し得る。
【００２６】
[0026]  ある態様では、モクレン抽出物の活性成分は、マグノロール、ホノキオール、又は両方を含むことが好ましい。マグノロール及びホノキオールは非イオン性ヒドロキシビフェニル化合物であり、それらの構造を以下に表す。
【００２７】
【化１】
2013520517.tif 000002
【００２８】
[0027]  更に、テトラヒドロマグノロール（５，５’−ジプロピルビフェニル−２，２’−ジオール）及びテトラヒドロホノキオール（３’，５−ジプロピルビフェニル−２，４’−ジオール）は、それぞれマグノロール及びホノキオールの水素化アナログであり、モクレンの抽出物中に見出されることが多く、そのようなものとして口腔組成物に含まれていてもよい。更に、５，５’−ジブチルビフェニル−２，２’−ジオール（マグノロールのホモログ）が口腔組成物に含まれていてもよく、この化合物の合成は、当該技術分野において通常の技術を有する者により、慣用の有機合成を介して達成することができる。テトラヒドロマグノロール（５，５’−ジプロピルビフェニル−２，２’−ジオール）、テトラヒドロホノキオール（３’，５−ジプロピルビフェニル−２，４’−ジオール）、及び５，５’−ジ−ｎ−ブチルビフェニル−２，２’−ジオール（マグノロールのホモログ）の構造を以下に示す。
【００２９】
【化２】
2013520517.tif 000003
【００３０】
[0028]  本発明に用いるための経口的に許容可能な担体には、練り歯磨き、歯磨き粉、予防用ペースト、口内洗浄液、ロゼンジ、ガム、ビーズなどの作製に用いられる慣用の公知担体が含まれ、以下で更に十分に記載される。経口的に許容可能な担体は、刺激、腫脹、又は痛みを引き起こさず、そして典型的にはアレルギー反応も、消化不良、嘔吐、又はめまいのような有害反応も生じないことが好ましい。特定の担体成分の選択は、歯磨剤、練り歯磨き、歯磨き粉、予防用ペースト、口内洗浄液、ロゼンジ、ガム、ジェル、ペイント、菓子類などを含めた所望の製品の形態に依存する。
【００３１】
[0029]  本発明において「口内洗浄液」という用語は、実質的に液体の特徴である、マウスウォッシュ、スプレー、又はリンスなどの口腔組成物を表す。そのような製剤において、経口的に許容可能な担体は、典型的には、水又は水とアルコールとの混合物を含む水相を有する。更に、各種態様では、経口担体は、以下に記載のような保湿剤及び界面活性剤を含む。一般に、水対アルコールの重量比は、１：１〜２０：１、好ましくは３：１〜１０：１、より好ましくは４：１〜６：１の量の範囲である。この種の製剤における水／アルコール混合物の総量は、典型的には製剤の７０〜９９．９％の量である。各種態様では、アルコールは典型的にはエタノール又はイソプロパノールである。
【００３２】
[0030]  当該技術分野において熟練した技術を有する者に認識されるように、本発明の経口的に許容可能な担体は、抗プラーク剤、増白剤、抗菌剤、タータ・コントロール（抗歯石）剤、虫歯予防薬、増感剤（sensitivity agent）などを含めた、当該技術分野において熟練した技術を有する者に公知のさまざまな他の慣用の活性成分を含むこともできる。担体は、モクレン抽出物中に見出される抗炎症性及び抗菌性の活性成分又はそれらの合成アナログの有効性を実質的に低下させないことが好ましい。
【００３３】
[0031]  本発明の口腔組成物のそのような液体及び他の製剤のｐＨは、一般に４．５〜１０である。ｐＨは、酸（例えばクエン酸若しくは安息香酸）又は塩基（例えば水酸化ナトリウム）で制御し、あるいは緩衝する（例えば、クエン酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、若しくは重炭酸ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム若しくはリン酸二水素ナトリウムで）ことができる。
【００３４】
[0032]  各種態様では、水性口腔組成物（例えば口内洗浄液）は保湿剤を含有する。保湿剤は、一般に、グリセリン及びソルビトールなどの保湿剤と、ヘキシレングリコール又はポリエチレングリコールなどの多価アルコールとの混合物であるが、ポリエチレングリコールを、活性成分の溶解性を高めるために使用することに加えて、保湿剤として使用することは任意である。保湿剤含量は、典型的には５〜４０％、好ましくは１０〜３０％の範囲である。
【００３５】
[0033]  本発明の組成物に好適な界面活性剤には、陰イオン性、非イオン性、及び両イオン性の界面活性剤が含まれる。界面活性剤は、通常、本発明の水性口腔組成物中に０．０１％〜５％の量で、好ましくは０．５％〜２．５％の量で存在する。
【００３６】
[0034]  本発明による口腔組成物は、例えば、清浄剤、着香料、甘味剤、接着剤、界面活性剤、泡調整剤、研磨剤、ｐＨ改変剤、保湿剤、皮膚の保湿剤、食感改良剤（mouth feel agent）、着色剤、研磨剤、保存料、フッ素イオン源、唾液分泌促進薬、皮膚軟化剤、粘度調整剤、希釈剤、乳化剤、栄養素、及びそれらの組み合わせなどの他の材料を含んでいてもよい。口腔組成物に加えることができる各種成分には、例えば、サッカリン又はサッカリンナトリウムなどの甘味剤、エタノールなどのアルコール、フッ化ナトリウムなどのフッ素イオン源、並びにグリセリン、ソルビトール、ポリエチレングリコール、ポロキサマー（登録商標）４０７及びプルロニック（登録商標）Ｆ１０８などのポロキサマーポリマー（ともにＢＡＳＦ社から入手可能）、アルキルポリグリコシド（ＡＰＧ）、ポリソルベート、ＰＥＧ４０、ヒマシ油、メントールなどが含まれる。材料の上記カテゴリーそれぞれの一般属性は異なっていてもよいが、いくつかの共通する属性が存在し得、そして所定の材料は、材料の２以上のそのようなカテゴリーの中で複数の目的を果たし得ることが理解される。そのような担体材料は、モクレン抽出物中に見出される活性成分又はそれらの合成アナログ、及び組成物の他の成分との適合性に関して選択されることが好ましい。
【００３７】
[0035]  本発明に有用なものの中で、香味料には、組成物の味を高めるために使用可能な材料又は材料の混合物が含まれる。芳香油、香味アルデヒド、エステル、アルコール、類似の材料、及びそれらの組み合わせなどの経口的に許容可能な天然又は合成の香味料を用いることができる。香味料には、バニリン、セージ、マジョラム、パセリ油、スペアミント油、桂皮油、冬緑油（サリチル酸メチル）、ペパーミント油、丁子油、ベイ油、アニス油、ユーカリ油、柑橘油；レモン、オレンジ、ライム、グレープフルーツ、アプリコット、バナナ、ブドウ、リンゴ、イチゴ、チェリー、パイナップルなどに由来するものを含めた果実油及び香油；コーヒー、ココア、コーラ、ピーナッツ、アーモンドなどのような豆由来及びナッツ由来のフレーバー；吸着香味料及びカプセル化香味料、並びにそれらの混合物が含まれる。また、本明細書において香味料に包含されるのは、香り及び／又は冷却効果若しくは加温効果を含めた他の感覚効果を口に提供する成分である。そのような成分には、メントール、酢酸メンチル、乳酸メンチル、ショウノウ、ユーカリ油、オイカリプトール、アネトール、オイゲノール、カッシア、オキサノン、［α］−イリゾン、プロペニルグアエトール、チモール、リナロール、ベンズアルデヒド、桂皮アルデヒド、Ｎ−エチル−ｐ−メンタン−３−カルボキサミン、Ｎ，２，３−トリメチル−２−イソプロピルブタンアミド、３−１−メントキシプロパン−１，２−ジオール、桂皮アルデヒドグリセロールアセタール（ＣＧＡ）、メントングリセロールアセタール（ＭＧＡ）、及びそれらの混合物が含まれる。１種以上の香味料は、総量０．０１％〜５％で存在してもよく、各種態様では０．０５〜２％、０．１％〜２．５％、及び０．１〜０．５％で存在してもよい。
【００３８】
[0036]  本発明に有用なものの中で、甘味剤には、デキストロース、ポリデキストロース、ショ糖、マルトース、デキストリン、乾燥転化糖、マンノース、キシロース、リボース、フルクトース、レブロース、ガラクトース、コーンシロップ、部分加水分解デンプン、加水分解水添デンプン、ソルビトール、マンニトール、キシリトール、マルチトール、イソマルト、アスパルテーム、ネオテーム、サッカリン、及びそれらの塩、スクラロース、ジペプチドベースの強い甘味料、チクロ、ジヒドロカルコン、並びにそれらの混合物が含まれる。
【００３９】
[0037]  食感改良剤には、組成物を使用するあいだ、所望の質感又は他の風合を与える材料が含まれる。
[0038]  本発明に有用なものの中で、着色剤には、顔料、染料、レーキ、及び特定の光沢又は反射性を与える真珠光沢剤などの薬剤が含まれる。各種態様では、着色剤は、歯の表面に白色又は淡色のコーティングを提供するため、組成物と効果的に接触している歯の表面上の位置の指示薬として作用するため、及び／又は組成物の外観、特に色及び／又は不透明性を改変して消費者への魅力を高めるために使用可能である。ＦＤ＆Ｃ染料及び顔料、タルク、雲母、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、ケイ酸アルミニウム・マグネシウム、シリカ、二酸化チタン、酸化亜鉛、赤色酸化鉄、黄色酸化鉄、褐色酸化鉄、及び黒色酸化鉄、フェロシアン化鉄アンモニウム、マンガンバイオレット、ウルトラマリン、雲母チタン、オキシ塩化ビスマス、並びにそれらの混合物を含めた、経口的に許容可能な着色剤を用いることができる。１種以上の着色剤は、総量０．００１％〜２０％、例えば０．０１％〜１０％又は０．１％〜５％で存在してもよい。
【００４０】
[0039]  いくつかの態様では、本発明の口腔組成物は、例えば艶出し剤として有用な、任意の研磨剤を含むことができる。経口的に許容可能な研磨剤を用いることができるが、組成物の正常な使用において歯のエナメル質が過度にすり減らないように、研磨剤の種類、粉末度（粒径）、及び量を選択する必要がある。好適な任意の研磨剤には、例えば沈殿シリカの形態の又はアルミナとの混合物としてのシリカ、不溶性リン酸塩、炭酸カルシウム、及びそれらの混合物が含まれる。不溶性リン酸塩の中で研磨剤として有用なのは、オルトリン酸塩、ポリメタリン酸塩、及びピロリン酸塩である。具体例は、オルトリン酸二カルシウム二水和物、ピロリン酸カルシウム、ピロリン酸カルシウム、リン酸三カルシウム、ポリメタリン酸カルシウム、及び不溶性ポリメタリン酸ナトリウムである。
【００４１】
[0040]  いくつかの態様では、本発明の組成物は、タータ・コントロール（抗歯石）剤を含んでいてもよい。本発明に有用なものの中で、タータ・コントロール剤には、これら薬剤の塩、例えばそれらのアルカリ金属塩及びアンモニウム塩：リン酸塩及びポリリン酸塩（例えばピロリン酸塩）、ポリアミノプロパンスルホン酸（ＡＭＰＳ）、ポリオレフィンスルホン酸、ポリオレフィンリン酸、アザシクロアルカン−２，２−ジホスホン酸（例えばアザシクロヘプタン−２，２−ジホスホン酸）、Ｎ−メチルアザシクロペンタン−２，３−ジホスホン酸、エタン−１−ヒドロキシ−１，１−ジホスホン酸（ＥＨＤＰ）、及びエタン−１−アミノ−１，１−ジホスホン酸などのジホスホン酸塩、ホスホノアルカンカルボン酸が含まれる。有用な無機リン酸塩及びポリリン酸塩には、一塩基性、二塩基性、及び三塩基性のリン酸ナトリウム、トリポリリン酸ナトリウム、テトラポリリン酸ナトリウム、ピロリン酸一ナトリウム、ピロリン酸二ナトリウム、ピロリン酸三ナトリウム、及びピロリン酸四ナトリウム、トリメタリン酸ナトリウム、ヘキサメタリン酸ナトリウム、並びにそれらの混合物が含まれる。
【００４２】
[0041]  他の態様では、本発明の口腔組成物は、例えば虫歯予防薬として有用な、フッ素イオン源を含んでいてもよい。フッ化カリウム、フッ化ナトリウム、及びフッ化アンモニウム、並びにモノフルオロリン酸塩、フッ化スズ、フッ化インジウム、オラフルール（Ｎ’−オクタデシルトリメチレンジアミン−Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリス（２−エタノール）−ジヒドロフルオリド）などのフッ化アミン、並びにそれらの混合物を含めた、経口的に許容可能なフッ素イオン源を用いることができる。１種以上のフッ素イオン源は、臨床的に有効な量の可溶性フッ素イオンを口腔組成物へ提供する量で存在していてもよい。
【００４３】
[0042]  更なる態様では、本発明の口腔組成物は、例えば口渇の改善に有用な、唾液分泌促進薬を含んでいてもよい。限定されるものではないが、クエン酸、乳酸、リンゴ酸、コハク酸、アスコルビン酸、アジピン酸、フマル酸、及び酒石酸、並びにそれらの混合物などの食用酸を含めた、経口的に許容可能な唾液分泌促進薬を用いることができる。１種以上の唾液分泌促進薬は、唾液分泌刺激に有効な総量で存在していてもよい。
【００４４】
[0043]  更に他の態様では、本発明の口腔組成物は栄養素を含んでいてもよい。好適な栄養素には、ビタミン、ミネラル、アミノ酸、及びそれらの混合物が含まれる。ビタミンには、ビタミンＣ及びＤ、チアミン、リボフラビン、パントテン酸カルシウム、ナイアシン、葉酸、ニコチンアミド、ピリドキシン、シアノコバラミン、パラ−アミノ安息香酸、バイオフラボノイド、並びにそれらの混合物が含まれる。栄養補給剤には、アミノ酸（Ｌ−トリプトファン、Ｌ−リジン、メチオニン、スレオニン、レボカルニチン、及びＬ−カルニチンなど）、脂肪親和性物質（コリン、イノシトール、ベタイン、及びリノール酸など）、並びにそれらの混合物が含まれる。
【００４５】
[0044]  いくつかの態様では、本発明は、口腔細菌の存在に関連した病態を治療する方法を提供するものであり、上記態様のいずれかにしたがって口腔組成物を準備し、そして口腔組成物を哺乳類被験者の口腔へ適用する、ことを含む。いくつかの態様では、当該方法は、所望の抗菌性及び／又は抗炎症性効果が被験者において達成されるまで、組成物の適用を複数回繰り返すことを含む。
【００４６】
[0045]  本明細書において言及されるように、口腔組織の「炎症」とは、一般に、組織の傷害又は破壊によって誘発される局所防御反応を表し、傷害性物質及び傷害組織をともに破壊、希釈、又は隔離するのに役立つ。急性型では、痛み、熱、赤み、腫脹、及び機能喪失を特徴とする。慢性炎症はゆっくりとした過程であり、主として新規結合組織の形成を特徴とする。慢性炎症は、急性炎症の継続又は長期にわたる軽度型炎症（歯周炎又は歯肉炎に関連したものなど）であることが多く、通常、持続性の組織損傷を引き起こす。組織学的に、炎症は、透過性及び血流の増加を伴う細動脈、毛細血管、及び細静脈の拡張；血漿タンパク質を含めた液体の滲出、並びに炎症部位への白血球の遊走を含めた複雑な一連のイベントを包含する。炎症は、前炎症性細胞内メディエータの、又は、例えば抗原と抗体との相互作用の結果として若しくは抗原の感作リンパ球との作用により細胞から放出される物質のレベル上昇に対応する。
【００４７】
[0046]  各種態様では、適用又は接触させることは、好適なドレッシング材料を用いてすすぐこと、コーティングすること、磨くこと、又は層状にすることにより遂行される。いくつかの態様では、接触させることには、摂食又は咀嚼のあいだの付帯的接触も含まれる。各種態様では、組成物の適用は、ＰＧＥ２やＴＮＦ−αなどの１種以上の炎症性メディエータの産生上昇を薬理学的に阻害させるように、モクレン抽出物を含む抗炎症性活性成分と標的組織との接触時間を十分な時間維持することを補助する適用装置の使用を含む。
【００４８】
[0047]  ある態様では、口腔組成物は意図的に飲み込まれず、むしろ、意図される有用性を生じさせるのに十分な時間、口腔内に保持される。他の態様では、特に、口腔組成物がペットフード、ペットフードサプリメント（例えばおやつ）、又はチュートイなどの動物用製品に提供される場合、口腔組成物は、動物に有害でない低濃度で摂取され得る。本発明に用いられる特定の材料及び組成物は、医薬的に又は美容的に許容可能であることが好ましい。
【００４９】
[0048]  いくつかの態様は、約０．０５〜約１０重量％のプロピレングリコール；約０．０５〜約５重量％の、モクレン抽出物中に見出される１種以上の活性成分又はそれらの合成アナログ；及び経口的に許容可能な担体、を含む口腔組成物を提供する。
【００５０】
[0049]  いくつかの態様は、１種以上の活性成分のうち少なくとも１種がテトラヒドロマグノロールである組成物を提供するものである。いくつかの態様では、１種以上の活性成分のうち少なくとも１種は、テトラヒドロホノキオールである。他の態様では、１種以上の活性成分のうち少なくとも１種は、５，５’−ジ−ｎ−ブチル−ビフェニル−２，２’−ジオールである。
【００５１】
[0050]  いくつかの態様は、口腔の疾患又は病態を治療する方法を提供するものであり：約０．０５〜約１０重量％のプロピレングリコール；約０．０５〜約５重量％の、モクレン抽出物中に見出される１種以上の活性成分又はそれらの合成アナログ；及び経口的に許容可能な担体、を含む組成物を準備し；そして、それを必要とする被験者の口腔へ組成物を適用する、ことを含む。
【００５２】
[0051]  いくつかの態様では、口腔の疾患又は病態には、歯、口腔粘膜、歯肉、若しくは舌の疾患又は病態が含まれる。そのような疾患又は病態には、虫歯、歯肉炎、歯周炎、並びに黄ばみ及び口臭などの美容状態.が含まれる。
【００５３】
[0052]  本発明を、特定の実施例によって更に詳細に説明する。以下の実施例は、例証目的で与えるものであり、いかなる方法でも本発明の範囲を限定することを意図するものではない。当該技術分野において熟練した技術を有する者は、変更又は修飾して本質的に同一の結果を生ずることができるさまざまな非臨界パラメータについて容易に認識するであろう。
【実施例】
【００５４】
実施例
[0053]  以下の表に列挙した成分を有する口腔組成物は、以下の方法で調製することができる。フッ化ナトリウム及び他の塩を水に分散させる。保湿剤、例えばグリセリン及びソルビトールを、慣用のミキサー内で攪拌下にて混合物へ加える。得られた混合物を、均一なゲル相が形成されるまで攪拌する。ＴｉＯ２などの顔料を、ゲル相、及びｐＨを６〜７に調整するために必要とされる酸又は塩基（例えばＮａＯＨ）へ加える。次に、有機増粘剤、カラギナン、及びＣＭＣを加える。これらの成分を、均一な相が得られるまで混合する。次に混合物を高速真空ミキサーへ移し；そこへシリカ系研磨剤及びシリカ系増粘剤を加える。次に混合物を高速で５〜３０分間、約２０〜５０ｍｍＨｇ、好ましくは約３０ｍｍＨｇの真空下にて混合する。香味油を秤量し、モクレン抽出物又はそれらの活性成分を香味油へ加える。香味油及びモクレン活性成分を混合物へ加える。ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）などの界面活性剤を最後に加える。得られた産物は、可溶化され、安定であり、有効で、均一な、半固体、押出可能ペースト、又はゲル産物である。
【実施例１】
【００５５】
[0054]  プロピレングリコールと、モクレン抽出物中に見出される活性成分の１種であるテトラヒドロホノキオールとを含有する、可溶化された有効な口腔組成物を表１に示す。
【００５６】
【表１】
2013520517.tif 000004
【実施例２】
【００５７】
[0055]  プロピレングリコールと、マグノロールの構造的アナログであり、モクレン抽出物中に見出される活性成分の１種である５，５’−ジ−ｎ−ブチル−ビフェニル−２，２’−ジオールとを含有する、可溶化された有効な口腔組成物を表２に示す。
【００５８】
【表２】
2013520517.tif 000005
【実施例３】
【００５９】
[0056]  プロピレングリコールと、モクレン抽出物中に見出される活性成分の１種である合成のホノキオールとを含有する、可溶化された有効な口腔組成物を表３に示す。
【００６０】
【表３】
2013520517.tif 000006
【実施例４】
【００６１】
[0057]  プロピレングリコールと、モクレン抽出物中に見出される活性成分の１種である天然のホノキオールとを含有する、可溶化された有効な口腔組成物を表４に示す。
【００６２】
【表４】
2013520517.tif 000007
【実施例５】
【００６３】
[0058]  表５（以下）は、液剤におけるモクレン抽出物の溶解性に対するプロピレングリコールの効果を示すデータを記載する。
【００６４】
【表５】
2013520517.tif 000008
【実施例６】
【００６５】
[0059]  表６（以下）は、液剤におけるマグノロールの溶解性に対するプロピレングリコールの効果を示すデータを記載する。
【００６６】
【表６】
2013520517.tif 000009
【実施例７】
【００６７】
[0060]  表７（以下）は、液剤におけるブチルマグノロールの溶解性に対するプロピレングリコールの効果を示すデータを記載する。
【００６８】
【表７】
2013520517.tif 000010
【実施例８】
【００６９】
[0061]  表８（以下）は、液剤におけるプロピルホノキオールの溶解性に対するプロピレングリコールの効果を示すデータを記載する。
【００７０】
【表８】
2013520517.tif 000011
【００７１】
[0062]  本明細書において言及されたそれぞれの特許、特許出願、及び印刷出版物は、本明細書中にその全体が援用される。
[0063]  当該技術分野において熟練した技術を有する者が理解するように、本明細書に記載の態様は、本発明の精神を逸脱することなく多数の変更及び修飾がなされ得る。そのような変形は全て、請求された本発明の範囲に含まれることが意図される。
【手続補正書】
【提出日】平成24年10月12日(2012.10.12)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
約０．１重量％〜約５重量％のプロピレングリコール；
約０．０５重量％〜約５重量％の、マグノロール、ホノキオール、テトラヒドロマグノロール、テトラヒドロホノキオール、５，５’−ジ−ｎ−ブチル−ビフェニル−２，２’−ジオール、イソプロピルマグノロール、イソブチルマグノロールから選択される、モクレン抽出物中に見出される少なくとも１種以上の活性成分又はそれらの合成アナログ；及び
経口的に許容可能な担体、
を含む口腔組成物。
【請求項２】
１種以上の活性成分のうち少なくとも１種が、組成物の０．１重量％〜３重量％の量で存在する、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
１種以上の活性成分のうち少なくとも１種がマグノロールである、請求項１又は２に記載の組成物。
【請求項４】
１種以上の活性成分のうち少なくとも１種がホノキオールである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項５】
１種以上の活性成分のうち少なくとも１種がテトラヒドロマグノロールである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項６】
１種以上の活性成分のうち少なくとも１種がテトラヒドロホノキオールである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項７】
１種以上の活性成分のうち少なくとも１種が５，５’−ジ−ｎ−ブチル−ビフェニル−２，２’−ジオールである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項８】
１種以上の活性成分のうち少なくとも１種がイソプロピルマグノロールである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項９】
１種以上の活性成分のうち少なくとも１種がイソブチルマグノロールである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１０】
組成物を口腔へ適用することを含む口腔の疾患又は病態を治療又は予防する方法に使用するための、請求項１に記載の組成物。
【請求項１１】
組成物を、少なくとも１週間のあいだ毎日適用する、請求項１０に記載の組成物。
【国際調査報告】
2013520517.tif 000012
2013520517.tif 000013
2013520517.tif 000014