(57)【要約】  本発明は、ホスホイノシチド３’ＯＨキナーゼファミリー（以後、ＰＩ３キナーゼ）、適切には、ＰＩ３Ｋα、ＰＩ３Ｋδ、ＰＩ３Ｋβ、及び／又はＰＩ３Ｋγの活性又は機能を調節、特に阻害するためのベンズイミダゾール誘導体の使用に関する。適切には、本発明は、自己免疫障害、炎症性疾患、心血管疾患、神経変性疾患、アレルギー、喘息、膵炎、多臓器不全、腎疾患、血小板凝集、がん、精子運動能、移植拒絶、移植片拒絶、及び肺損傷から選択される１以上の疾患状態の治療におけるベンズイミダゾールの使用に関する。より適切には、本発明は、がんを治療するためのＰＩ３Ｋβ選択的ベンズイミダゾール化合物に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物
【化１】
2013539753.tif 000153
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＨＳＯ２Ｒａ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＨＲｂ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＨ２ＯＨ、及びヘテロアリールから選択され、ここで、該ヘテロアリールは、一つ又は二つのＣ１〜３アルキル基で置換されていてもよく、
Ｒ２は、Ｈ、−ＮＨＲａ、アルコキシ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、及びＣ１〜６アルキルから選択され、
Ｒ３は、アリール及びヘテロアリールから選択され、ここで前記アリール又はヘテロアリールは一つから三つのＲｃで置換されていてもよく、
Ｒ４は、Ｈ又はＲａから選択され、
各Ｒ５は、Ｃ１〜６アルキルから独立に選択され、
各Ｒａは、Ｃ１〜３アルキルから独立に選択され、
Ｒｂは、Ｈ、Ｃ１〜３アルキル及びＳＯ２Ｍｅから選択され、
各Ｒｃは、Ｃ１〜３アルキル、ハロゲン、−ＣＦ３、及びヒドロキシから独立に選択され、
ｎは、０〜２である］又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１のヘテロアリールが、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル及びイミダゾリルからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ３のアリール又はヘテロアリールが、フェニル、ナフチル、ベンゾチエニル、キノリニル、イソキノリニル及びキナゾリニルから選択される、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
各Ｒｃが、独立にＣ１〜３アルキル、Ｆ又はＣｌであり、ｎが０である、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
各Ｒｃが、独立にＣＦ３又はＦであり、ｎが０である、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
式（Ｉ）（Ｃ）
【化２】
2013539753.tif 000154
［式中、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８のそれぞれが、Ｃ１〜３アルキル、ハロゲン、−ＣＦ３及びヒドロキシルから独立に選択されるか、又はＲ６及びＲ７が一緒になって二環式アリールもしくはヘテロアリールを形成しているか、又はＲ７及びＲ８が一緒になって二環式アリールもしくはヘテロアリールを形成している］を有する、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
式（Ｉ）（Ｄ）
【化３】
2013539753.tif 000155
を有する、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
式（Ｉ）（Ｅ）
【化４】
2013539753.tif 000156
［式中、Ｒ６及びＲ７のそれぞれは、Ｃ１〜３アルキル、ハロゲン、−ＣＦ３及びヒドロキシルから独立に選択される］を有する、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
２−（１−メチルエチル）−６−（４−モルホリニル）−１−（１−ナフタレニルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−オール、
２−エチル−６−（４−モルホリニル）−１−（１−ナフタレニルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−オール、
１−［（２，３−ジクロロフェニル）メチル］−２−（１−メチルエチル）−６−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−オール、
１−［（２，３−ジクロロフェニル）メチル］−４−フルオロ−２−メチル−６−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
１−［（２，３−ジクロロフェニル）メチル］−２−エチル−６−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−オール、
４−フルオロ−２−メチル−６−（４−モルホリニル）−１−（１−ナフタレニルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
２−エチル−４−フルオロ−６−（４−モルホリニル）−１−（１−ナフタレニルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
２−メチル−６−（４−モルホリニル）−１−（１−ナフタレニルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸、
１−［（２，３−ジクロロフェニル）メチル］−２−エチル−４−フルオロ−６−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
２−メチル−６−（４−モルホリニル）−１−（１−ナフタレニルメチル）−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
１−［（２，３−ジクロロフェニル）メチル］−２−メチル−６−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸、
１−［（２，３−ジクロロフェニル）メチル］−２−メチル−６−（４−モルホリニル）−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
２−メチル−６−（４−モルホリニル）−１−（１−ナフタレニルメチル）−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
メチル２−メチル−６−（４−モルホリニル）−１−（１−ナフタレニルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキシレート、
１−［（２，３−ジクロロフェニル）メチル］−２−メチル−６−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド、
メチル１−［（２−フルオロ−３−メチルフェニル）メチル］−２−メチル−６−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキシレート、
２−メチル−６−（４−モルホリニル）−１−（１−ナフタレニルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボニトリル、
１−［（２，３−ジクロロフェニル）メチル］−２−メチル−６−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボニトリル、
メチル２−メチル−１−｛［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−６−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキシレート、
２−メチル−１−｛［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−６−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸、
１−［（２−フルオロ−３−メチルフェニル）メチル］−２−メチル−６−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸、
２−メチル−６−（４−モルホリニル）−１−（１−ナフタレニルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド、
１−［（２，３−ジクロロフェニル）メチル］−２−メチル−６−（４−モルホリニル）−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
メチル２−メチル−６−（４−モルホリニル）−１−（５−キノリニルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキシレート、
２−メチル−６−（４−モルホリニル）−１−（５−キノリニルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸、
１−［（３，４−ジメチルフェニル）メチル］−２−メチル−６−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸、
２−メチル−６−（４−モルホリニル）−１−（２−ナフタレニルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸、
１−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−２−メチル−６−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸、
２−メチル−１−｛［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−６−（４−モルホリニル）−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
２−メチル−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−６−（４−モルホリニル）−１−（１−ナフタレニルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
１−［２−メチル−６−（４−モルホリニル）−１−（１−ナフタレニルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］エタノン、
［２−メチル−６−（４−モルホリニル）−１−（１−ナフタレニルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］メタノール、
２−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）−６−（４−モルホリニル）−１−（１−ナフタレニルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド、
メチル５−（４−モルホリニル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−カルボキシレート、
メチル１−｛［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−６−（４−モルホリニル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキシレート、
１−｛［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−６−（４−モルホリニル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸、
６−（４−モルホリニル）−１−（１−ナフタレニルメチル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸、
メチル１−［（３−クロロ−２−メチルフェニル）メチル］−６−（４−モルホリニル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキシレート、
１−［（２，３−ジクロロフェニル）メチル］−６−（４−モルホリニル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸、
１−｛［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−６−（４−モルホリニル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド、
メチル６−（４−モルホリニル）−１−（１−ナフタレニルメチル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキシレート、
メチル１−［（２，３−ジクロロフェニル）メチル］−６−（４−モルホリニル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキシレート、
１−｛［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−６−（４−モルホリニル）−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
１−［（３−クロロ−２−メチルフェニル）メチル］−６−（４−モルホリニル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸、
１−［（２，３−ジクロロフェニル）メチル］−６−（４−モルホリニル）−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
１−［（３−クロロ−２−メチルフェニル）メチル］−６−（４−モルホリニル）−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
２−メチル−６−（４−モルホリニル）−１−（１−ナフタレニルメチル）−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
［２−メチル−１−｛［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−６−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］メタノール、
１−［（３−クロロ−２−メチルフェニル）メチル］−２−メチル−６−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸、
２−メチル−１−［（２−メチルフェニル）メチル］−６−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸、
エチル２−メチル−１−｛［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−６−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキシレート、
４−ブロモ−２−メチル−６−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
４−ブロモ−２−メチル−１−｛［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−６−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
２−メチル−１−｛［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−６−（４−モルホリニル）−４−（１，３−オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
メチル２−クロロ−５−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−カルボキシレート、
メチル２−クロロ−１−｛［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−６−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキシレート、
２−クロロ−１−｛［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−６−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸
メチル２−（ジフルオロメチル）−５−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−カルボキシレート、
２−（ジフルオロメチル）−６−（４−モルホリニル）−１−（１−ナフタレニルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸、
２−（ジフルオロメチル）−１−｛［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−６−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸、
１−［（２，３−ジクロロフェニル）メチル］−２−（ジフルオロメチル）−６−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸、
１−［（３−クロロ−２−メチルフェニル）メチル］−２−（ジフルオロメチル）−６−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸、
１−（１−ベンゾチエン−７−イルメチル）−２−メチル−６−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸、
１−［（２，３−ジメチルフェニル）メチル］−２−メチル−６−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸、
１−［（３−フルオロ−２−メチルフェニル）メチル］−２−メチル−６−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸、
２，４−ジメチル−１−｛［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−６−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
１−［１−（３−クロロ−２−メチルフェニル）エチル］−２−メチル−６−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸、
２−メチル−１−｛［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−６−（４−モルホリニル）−４−（１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
４−（２−フラニル）−２−メチル−１−｛［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−６−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール及び
２−メチル−４−［（メチルオキシ）メチル］−１−｛［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−６−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
、又はその薬学的に許容される塩から選択される化合物。
【請求項１０】
哺乳動物に治療有効量の請求項１〜９のいずれかに記載の化合物を投与することを含む、治療を必要とする哺乳動物における感受性新生物を治療する方法。
【請求項１１】
前記感受性新生物が、脳（神経膠腫）、神経膠芽腫、白血病、バナヤン−ゾナナ症候群、カウデン病、レルミット−デュクロ病、乳がん、炎症性乳がん、結腸直腸がん、ウィルムス腫瘍、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、上衣細胞腫、髄芽腫、結腸がん、頭頸部がん、腎臓がん、肺がん、肝臓がん、黒色腫、扁平上皮癌、卵巣がん、膵臓がん、前立腺がん、肉腫、がん、骨肉腫、骨巨細胞腫、甲状腺がん、リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、有毛細胞白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性好中球性白血病、急性リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、形質細胞腫、免疫芽球性大細胞白血病、外套細胞白血病、多発性骨髄腫、巨核芽球性白血病、多発性骨髄腫、急性巨核球性白血病、前骨髄球性白血病、赤白血病、悪性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ芽球性Ｔ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫、神経芽細胞腫、膀胱がん、尿路上皮がん、外陰部がん、頸部がん、子宮内膜がん、腎がん、中皮腫、食道がん、唾液腺がん、肝細胞がん、胃がん、鼻咽腔がん、頬がん、口のがん、ＧＩＳＴ（消化管間質腫瘍）、及び精巣がんから選択されるＰＴＥＮ欠損新生物である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記ＰＴＥＮ欠損新生物が、ホルモン抵抗性前立腺がん、非小細胞肺がん、子宮内膜がん、胃がん、黒色腫、頭頸部がん、乳がん（トリプルネガティブ乳がんを含む）、及び神経膠腫から選択される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記哺乳動物がヒトである、請求項１０〜１２のいずれかに記載の方法。
【請求項１４】
治療法で使用するための、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１５】
脳（神経膠腫）、神経膠芽腫、白血病、バナヤン−ゾナナ症候群、カウデン病、レルミット−デュクロ病、乳がん、炎症性乳がん、結腸直腸がん、ウィルムス腫瘍、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、上衣細胞腫、髄芽腫、結腸がん、頭頸部がん、腎臓がん、肺がん、肝臓がん、黒色腫、扁平上皮癌、卵巣がん、膵臓がん、前立腺がん、肉腫、がん、骨肉腫、骨巨細胞腫、甲状腺がん、リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、有毛細胞白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性好中球性白血病、急性リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、形質細胞腫、免疫芽球性大細胞白血病、外套細胞白血病、多発性骨髄腫、巨核芽球性白血病、多発性骨髄腫、急性巨核球性白血病、前骨髄球性白血病、赤白血病、悪性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ芽球性Ｔ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫、神経芽細胞腫、膀胱がん、尿路上皮がん、外陰部がん、頸部がん、子宮内膜がん、腎がん、中皮腫、食道がん、唾液腺がん、肝細胞がん、胃がん、鼻咽腔がん、頬がん、口のがん、ＧＩＳＴ（消化管間質腫瘍）、及び精巣がんから選択されるＰＴＥＮ欠損感受性新生物の治療で使用するための、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１６】
治療を必要とする哺乳動物（例えば、ヒト）における、脳（神経膠腫）、神経膠芽腫、白血病、バナヤン−ゾナナ症候群、カウデン病、レルミット−デュクロ病、乳がん、炎症性乳がん、結腸直腸がん、ウィルムス腫瘍、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、上衣細胞腫、髄芽腫、結腸がん、頭頸部がん、腎臓がん、肺がん、肝臓がん、黒色腫、扁平上皮癌、卵巣がん、膵臓がん、前立腺がん、肉腫、がん、骨肉腫、骨巨細胞腫、甲状腺がん、リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、有毛細胞白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性好中球性白血病、急性リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、形質細胞腫、免疫芽球性大細胞白血病、外套細胞白血病、多発性骨髄腫、巨核芽球性白血病、多発性骨髄腫、急性巨核球性白血病、前骨髄球性白血病、赤白血病、悪性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ芽球性Ｔ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫、神経芽細胞腫、膀胱がん、尿路上皮がん、外陰部がん、頸部がん、子宮内膜がん、腎がん、中皮腫、食道がん、唾液腺がん、肝細胞がん、胃がん、鼻咽腔がん、頬がん、口のがん、ＧＩＳＴ（消化管間質腫瘍）、及び精巣がんから選択されるＰＴＥＮ欠損感受性新生物を治療するための薬剤を調製するための、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ホスホイノシチド３’ＯＨキナーゼファミリー（以後、ＰＩ３キナーゼ）、適切には、ＰＩ３Ｋα、ＰＩ３Ｋδ、ＰＩ３Ｋβ、及び／又はＰＩ３Ｋγの活性又は機能を調節、特に阻害するためのベンズイミダゾール誘導体の使用に関する。適切には、本発明は、自己免疫障害、炎症性疾患、心血管疾患、神経変性疾患、アレルギー、喘息、膵炎、多臓器不全、腎疾患、血小板凝集、がん、精子運動能、移植拒絶、移植片拒絶、及び肺損傷から選択される一つ以上の疾患状態の治療におけるベンズイミダゾールの使用に関する。より適切には、本発明は、がんを治療するためのＰＩ３Ｋβ選択的ベンズイミダゾール化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）経路は、ヒトのがんで最も共通して活性化される経路の一つであり、発がんにおける重要性が広く認められている（非特許文献１）。シグナル伝達の開始は、ホスファチジルイノシトール−４，５−ビスリン酸（ＰＩＰ２）のリン酸化で始まり、ホスファチジルイノシトール−３，４，５−Ｐ３（ＰＩＰ３）を産生する。ＰＩＰ３は、プレクストリン相同ドメインを含むタンパク質をそれらが活性化される細胞膜に補充する決定的に重要な二次メッセンジャーである。これらのタンパク質の中で最も研究されているものは、細胞の生存、成長及び増殖を促進するＡＫＴである。
【０００３】
ＰＩ３Ｋファミリーは、とりわけそれらのキナーゼドメイン内で配列相同性を共有するが、別個の基質特異性及び制御方式を有する１５種のタンパク質からなる（非特許文献２）。クラスＩのＰＩ３Ｋは、集合的にｐ８５と呼ばれるいくつかの制御サブユニットの一つに複合されたｐ１１０触媒サブユニットからなるヘテロ二量体であり、腫瘍発生の文脈で最も広範に研究されている。クラス１ＡのＰＩ３Ｋの触媒サブユニットは、ｐ１１０α、ｐ１１０β及びｐ１１０δアイソフォームを含み、これらのアイソフォームは、三つの別々の遺伝子によってコードされる五つの異なる制御サブユニットの一つと関連している。単一クラス１ＢのＰＩ３Ｋ触媒アイソフォームｐ１１０γは、二つの関連する制御サブユニットの一つと相互に作用する（非特許文献３）。クラス１のＰＩ３Ｋは、決定的に重要なＰＩＰ２シグナル伝達分子のリン酸化に主として関与する。
【０００４】
ＰＩ３Ｋ経路とがんとの関連は、ｐ１１０αタンパク質をコードするＰＩＫ３ＣＡ遺伝子中での体細胞突然変異を確認した研究によって確かめられた。その後、ＰＩＫ３ＣＡ中での突然変異が、結腸直腸がん、乳がん、神経膠芽腫、卵巣がん及び肺がんを含む数多くのがんで確認された。ＰＩＫ３ＣＡとは対照的に、βアイソフォームでの体細胞突然変異は確認されていない。しかし、過剰発現研究において、ＰＩ３Ｋβアイソフォームは、ＰＴＥＮ腫瘍抑制因子の喪失又は不活性化によって誘導される形質転換のために必須であることがインビトロ及びインビボの双方で暗示された（非特許文献４；非特許文献５）。この知見と一致して、ＰＩＫ３ＣＢ遺伝子の過剰発現は、一部の膀胱、結腸、神経膠芽腫及び白血病で確認され、神経膠芽腫細胞株におけるｓｉＲＮＡを介するｐ１１０βのノックダウンは、インビトロ及びインビボの双方で腫瘍成長の抑制をもたらす（非特許文献６）。ｓｈＲＮＡを使用したより最近のデータは、ｐ１１０αではなくｐ１１０βの下方制御が、インビトロ及びインビボの双方で、ＰＩ３Ｋ経路の不活性化、及びそれに続くＰＴＥＮ欠損がん細胞中での腫瘍細胞成長の不活性化をもたらすことを立証した（非特許文献７）。ＰＴＥＮヌル腫瘍中でのＰＩＫ３ＣＢシグナル伝達の役割と一致して、ｐ１１０βは、ＰＴＥＮヌル前立腺がんモデル中での形質転換された表現型にとって必須であることが報告された（非特許文献８）。
【０００５】
さらに、全身性硬化症（ＳＳｃ）、関節炎、腎障害、肝硬変、及び一部のがんを含む線維形成は、ＰＴＥＮ欠損及び対応するＰＩ３Ｋ−Ａｋｔの過剰発現に関連していることが報告されている（非特許文献９）。まとめて考えると、これらの知見は、ＰＴＥＮ喪失に関連するがん及びその他の症候群のための将来有望な標的として、ＰＩ３Ｋ  ｐ１１０βを指摘している（非特許文献１０）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Samuels Y and Ericson K. Oncogenic PI3K and its role in cancer. Current Opinion in Oncology, 2006;18;77-82
【非特許文献２】Vivanco I and Sawyers CL. The phosphatidylinositol 3-kinase-AKT pathway in human cancer. Nature Reviews Cancer, 2002;2:489-501
【非特許文献３】Crabbe T, Welham MJ,Ward SG, The PI3k inhibitor arsenal:choose your weapon Trends in Biochem Sci, 2007;32:450-456
【非特許文献４】Torbett NE,Luna A,Knight ZA, et al., chemical screen in diverse breast cancer cell lines reveals genetic enhancers and suppressors of sensitivity to PI3K isotype-selective inhibition. Biochem J 2008;415:97-110
【非特許文献５】Zhao JJ, Liu Z, Wang L, Shin E,Loda MF, oberts TM, The oncogenic properties of mutant p110a and p110b phosphatidylinositol 3-kinases in human mammary epithelial cells, Proc Natl Acad Sci USA 2005;102:18443-8
【非特許文献６】Pu P,Kang C,Zhang Z,et al., Downregulation of PIK3CB by siRNA suppresses malignant glioma cell growth in vitro and in vivo. Technolo Cancer Res Treat 2006;5:271-280
【非特許文献７】Wee S, Wiederschain, Maira S-M, Loo A, Miller C,et al., PTEN-deficient cancers depend on PIK3CB. Proc Natl Acad Sci 2008;105:13057-13062
【非特許文献８】Jia S, Liu Z, Zhang S, Liu P, Zhang L,et al., Essential roles of PI(3)K-p110b in cell growth, metabolism and tumorgenesis. Nature 2008;10:1038
【非特許文献９】Parapuram, S.K., et al., Loss of PTEN expression by dermal fibroblasts cuases skin fibrosis. J.of Investigative Dermatology, advance online publication 9 June 2011;doi:10.1038/jid.2011.156
【非特許文献１０】Hollander, M.Christine; Blumenthal, Gideon M.; Dennis, Phillip P. PTEN loss in the continuum of common cancers,rare syndromes and mouse models. Nature Reviews/Cancer 2011;11:289-301
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
したがって、ＰＩ３Ｋ−βの強力で選択的な阻害剤を創出することが望ましい。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、新規な式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2013539753.tif 000002
【０００９】
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＨＳＯ２Ｒａ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＨＲｂ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＨ２ＯＨ、及びヘテロアリールから選択され、ここで、該ヘテロアリールは、一つ又は二つのＣ１〜３アルキル基で置換されていてもよく、
Ｒ２は、Ｈ、−ＮＨＲａ、アルコキシ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、及びＣ１〜６アルキルから選択され、
Ｒ３は、アリール及びヘテロアリールから選択され、ここで前記アリール又はヘテロアリールは一つから三つのＲｃで置換されていてもよく、
Ｒ４は、Ｈ又はＲａから選択され、
各Ｒ５は、Ｃ１〜６アルキルから独立に選択され、
各Ｒａは、Ｃ１〜３アルキルから独立に選択され、
Ｒｂは、Ｃ１〜３アルキル及びＳＯ２Ｍｅから選択され、
各Ｒｃは、Ｃ１〜３アルキル、ハロゲン、−ＣＦ３、及びヒドロキシから独立に選択され、
ｎは、０〜２である］
又はその薬学的に許容される塩に関する。
【００１０】
本発明の別の態様では、哺乳動物に治療有効量の式（Ｉ）（本明細書に記載の任意の個々の下位一般式を含む）の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、治療を必要とする哺乳動物における感受性新生物を治療する方法が提供される。
【００１１】
本発明の別の態様では、治療法で使用するための、式（Ｉ）（本明細書に記載の任意の個々の下位一般式を含む）の化合物又はその薬学的に許容される塩が提供される。
【００１２】
別の態様では、治療を必要とする哺乳動物における感受性新生物の治療で使用するための、式（Ｉ）（本明細書に記載の任意の個々の下位一般式を含む）の化合物又はその薬学的に許容される塩が提供される。
【００１３】
本発明の別の態様では、治療を必要とする哺乳動物における感受性新生物の治療で使用するための薬剤の調製における、式（Ｉ）（本明細書に記載の任意の個々の下位一般式を含む）の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用が提供される。
【００１４】
本発明の別の態様では、治療を必要とする哺乳動物における感受性新生物の治療で使用するための、式（Ｉ）（本明細書に記載の任意の個々の下位一般式を含む）の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物が提供される。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本発明は、式（Ｉ）の化合物を対象とする。
【００１６】
別の実施形態によれば、本発明は、式（Ｉ）（Ａ）の化合物：
【化２】
2013539753.tif 000003
【００１７】
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＨＳＯ２Ｒａ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＨＲｂ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＨ２ＯＨ、及びヘテロアリールから選択され、ここで、該ヘテロアリールは、一つ又は二つのＣ１〜３アルキル基で置換されていてもよく、該ヘテロアリールは、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル及びイミダゾリルからなる群から選択され、
Ｒ２は、Ｈ、−ＮＨＲａ、アルコキシ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、及びＣ１〜６アルキルから選択され、
Ｒ３は、アリール及びヘテロアリールから選択され、ここで、前記アリール又はヘテロアリールは一つから三つのＲｃで置換されていてもよく、
Ｒ４は、Ｈ又はＲａから選択され、
各Ｒ５は、Ｃ１〜６アルキルから独立に選択され、
各Ｒａは、Ｃ１〜３アルキルから独立に選択され、
Ｒｂは、Ｃ１〜３アルキル及び−ＳＯ２Ｍｅから選択され、
各Ｒｃは、Ｃ１〜３アルキル、ハロゲン、−ＣＦ３、及びヒドロキシから独立に選択され、
ｎは、０〜２である］又はその薬学的に許容される塩を包含する。
【００１８】
別の実施形態によれば、本発明は、式（Ｉ）（Ｂ）の化合物：
【化３】
2013539753.tif 000004
【００１９】
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＨＳＯ２Ｒａ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＨＲｂ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＨ２ＯＨ、及びヘテロアリールから選択され、ここで、該ヘテロアリールは、一つ又は二つのＣ１〜３アルキル基で置換されていてもよく、
Ｒ２は、Ｈ、−ＮＨＲａ、アルコキシ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、及びＣ１〜６アルキルから選択され、
Ｒ３は、アリール及びヘテロアリールから選択され、ここで、前記アリール又はヘテロアリールは一つから三つのＲｃで置換されていてもよく、該アリール又はヘテロアリールは、フェニル、ナフチル、ベンゾチエニル、キノリニル、イソキノリニル、及びキナゾリニルから選択され、
Ｒ４は、Ｈ又はＲａから選択され、
各Ｒ５は、Ｃ１〜６アルキルから独立に選択され、
各Ｒａは、Ｃ１〜３アルキルから独立に選択され、
Ｒｂは、Ｃ１〜３アルキル及び−ＳＯ２Ｍｅから選択され、
各Ｒｃは、Ｃ１〜３アルキル、ハロゲン、−ＣＦ３、及びヒドロキシから独立に選択され、
ｎは、０〜２である］又はその薬学的に許容される塩を包含する。
【００２０】
別の実施形態によれば、本発明は式（Ｉ）（Ｂ）の化合物（式中、各Ｒｃは、独立に、Ｃ１〜３アルキル、Ｆ、又はＣｌであり、ｎは０である）を包含する。
【００２１】
別の実施形態によれば、本発明は式（Ｉ）（Ｂ）の化合物（式中、各Ｒｃは、独立に、ＣＦ３又はＦであり、ｎは０である）を包含する。
【００２２】
別の実施形態によれば、本発明は、式（Ｉ）（Ｃ）の化合物：
【化４】
2013539753.tif 000005
【００２３】
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＨＳＯ２Ｒａ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＨＲｂ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＨ２ＯＨ、及びヘテロアリールから選択され、ここで、該ヘテロアリールは、一つ又は二つのＣ１〜３アルキル基で置換されていてもよく、
Ｒ２は、Ｈ、−ＮＨＲａ、アルコキシ、又はＣ１〜６アルキルから選択され、
Ｒ６、Ｒ７及びＲ８のそれぞれは、Ｃ１〜３アルキル、ハロゲン、−ＣＦ３、及びヒドロキシルから独立に選択されるか、又はＲ６及びＲ７が一緒になって二環式アリールもしくはヘテロアリールを形成するか、又はＲ７及びＲ８が一緒になって二環式アリールもしくはヘテロアリールを形成し、
各Ｒａは、Ｃ１〜３アルキルから独立に選択され、
Ｒｂは、Ｃ１〜３アルキル及びＳＯ２Ｍｅから選択される］又はその薬学的に許容される塩を包含する。
【００２４】
別の実施形態によれば、本発明は、式（Ｉ）（Ｄ）の化合物：
【化５】
2013539753.tif 000006
【００２５】
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＨＳＯ２Ｒａ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＨＲｂ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＨ２ＯＨ、及びヘテロアリールから選択され、ここで、該ヘテロアリールは、一つ又は二つのＣ１〜３アルキル基で置換されていてもよく、
Ｒ２は、Ｈ、−ＮＨＲａ、アルコキシ、又はＣ１〜６アルキルから選択され、
各Ｒａは、Ｃ１〜３アルキルから独立に選択され、
Ｒｂは、Ｃ１〜３アルキル及びＳＯ２Ｍｅから選択される］又はその薬学的に許容される塩を包含する。
【００２６】
別の実施形態によれば、本発明は、式（Ｉ）（Ｅ）の化合物：
【化６】
2013539753.tif 000007
【００２７】
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＨＳＯ２Ｒａ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＨＲｂ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＨ２ＯＨ、及びヘテロアリールから選択され、ここで、該ヘテロアリールは、一つ又は二つのＣ１〜３アルキル基で置換されていてもよく、
Ｒ２は、Ｈ、−ＮＨＲａ、アルコキシ、又はＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ６及びＲ７のそれぞれは、Ｃ１〜３アルキル、ハロゲン、−ＣＦ３、及びヒドロキシルから独立に選択され、
各Ｒａは、独立に、Ｃ１〜３アルキルであり；
Ｒｂは、Ｃ１〜３アルキル又はＳＯ２Ｍｅである］又はその薬学的に許容される塩を包含する。
【００２８】
別の実施形態によれば、本発明は、次の化合物：
２−（１−メチルエチル）−６−（４−モルホリニル）−１−（１−ナフタレニルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−オール、
２−エチル−６−（４−モルホリニル）−１−（１−ナフタレニルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−オール、
１−［（２，３−ジクロロフェニル）メチル］−２−（１−メチルエチル）−６−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−オール、
１−［（２，３−ジクロロフェニル）メチル］−４−フルオロ−２−メチル−６−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
１−［（２，３−ジクロロフェニル）メチル］−２−エチル−６−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−オール、
４−フルオロ−２−メチル−６−（４−モルホリニル）−１−（１−ナフタレニルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
２−エチル−４−フルオロ−６−（４−モルホリニル）−１−（１−ナフタレニルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
２−メチル−６−（４−モルホリニル）−１−（１−ナフタレニルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸、
１−［（２，３−ジクロロフェニル）メチル］−２−エチル−４−フルオロ−６−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
２−メチル−６−（４−モルホリニル）−１−（１−ナフタレニルメチル）−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
１−［（２，３−ジクロロフェニル）メチル］−２−メチル−６−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸、
１−［（２，３−ジクロロフェニル）メチル］−２−メチル−６−（４−モルホリニル）−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
２−メチル−６−（４−モルホリニル）−１−（１−ナフタレニルメチル）−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
メチル２−メチル−６−（４−モルホリニル）−１−（１−ナフタレニルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキシレート、
１−［（２，３−ジクロロフェニル）メチル］−２−メチル−６−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド、
メチル１−［（２−フルオロ−３−メチルフェニル）メチル］−２−メチル−６−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキシレート、
２−メチル−６−（４−モルホリニル）−１−（１−ナフタレニルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボニトリル、
１−［（２，３−ジクロロフェニル）メチル］−２−メチル−６−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボニトリル、
メチル２−メチル−１−｛［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−６−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキシレート、
２−メチル−１−｛［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−６−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸、
１−［（２−フルオロ−３−メチルフェニル）メチル］−２−メチル−６−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸、
２−メチル−６−（４−モルホリニル）−１−（１−ナフタレニルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド、
１−［（２，３−ジクロロフェニル）メチル］−２−メチル−６−（４−モルホリニル）−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
メチル２−メチル−６−（４−モルホリニル）−１−（５−キノリニルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキシレート、
２−メチル−６−（４−モルホリニル）−１−（５−キノリニルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸、
１−［（３，４−ジメチルフェニル）メチル］−２−メチル−６−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸、
２−メチル−６−（４−モルホリニル）−１−（２−ナフタレニルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸、
１−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−２−メチル−６−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸、
２−メチル−１−｛［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−６−（４−モルホリニル）−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
２−メチル−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−６−（４−モルホリニル）−１−（１−ナフタレニルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
１−［２−メチル−６−（４−モルホリニル）−１−（１−ナフタレニルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］エタノン、
［２−メチル−６−（４−モルホリニル）−１−（１−ナフタレニルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］メタノール、
２−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）−６−（４−モルホリニル）−１−（１−ナフタレニルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド、
メチル５−（４−モルホリニル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−カルボキシレート、
メチル１−｛［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−６−（４−モルホリニル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキシレート、
１−｛［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−６−（４−モルホリニル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸、
６−（４−モルホリニル）−１−（１−ナフタレニルメチル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸、
メチル１−［（３−クロロ−２−メチルフェニル）メチル］−６−（４−モルホリニル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキシレート、
１−［（２，３−ジクロロフェニル）メチル］−６−（４−モルホリニル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸、
１−｛［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−６−（４−モルホリニル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド、
メチル６−（４−モルホリニル）−１−（１−ナフタレニルメチル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキシレート、
メチル１−［（２，３−ジクロロフェニル）メチル］−６−（４−モルホリニル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキシレート、
１−｛［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−６−（４−モルホリニル）−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
１−［（３−クロロ−２−メチルフェニル）メチル］−６−（４−モルホリニル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸、
１−［（２，３−ジクロロフェニル）メチル］−６−（４−モルホリニル）−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
１−［（３−クロロ−２−メチルフェニル）メチル］−６−（４−モルホリニル）−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
２−メチル−６−（４−モルホリニル）−１−（１−ナフタレニルメチル）−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
［２−メチル−１−｛［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−６−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］メタノール、
１−［（３−クロロ−２−メチルフェニル）メチル］−２−メチル−６−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸、
２−メチル−１−［（２−メチルフェニル）メチル］−６−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸、
エチル２−メチル−１−｛［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−６−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキシレート、
４−ブロモ−２−メチル−６−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
４−ブロモ−２−メチル−１−｛［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−６−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
２−メチル−１−｛［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−６−（４−モルホリニル）−４−（１，３−オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
メチル２−クロロ−５−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−カルボキシレート、
メチル２−クロロ−１−｛［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−６−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキシレート、
２−クロロ−１−｛［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−６−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸
メチル２−（ジフルオロメチル）−５−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−カルボキシレート、
２−（ジフルオロメチル）−６−（４−モルホリニル）−１−（１−ナフタレニルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸、
２−（ジフルオロメチル）−１−｛［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−６−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸、
１−［（２，３−ジクロロフェニル）メチル］−２−（ジフルオロメチル）−６−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸、
１−［（３−クロロ−２−メチルフェニル）メチル］−２−（ジフルオロメチル）−６−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸、
１−（１−ベンゾチエン−７−イルメチル）−２−メチル−６−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸、
１−［（２，３−ジメチルフェニル）メチル］−２−メチル−６−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸、
１−［（３−フルオロ−２−メチルフェニル）メチル］−２−メチル−６−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸、
２，４−ジメチル−１−｛［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−６−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
１−［１−（３−クロロ−２−メチルフェニル）エチル］−２−メチル−６−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸、
２−メチル−１−｛［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−６−（４−モルホリニル）−４−（１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
４−（２−フラニル）−２−メチル−１−｛［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−６−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール及び
２−メチル−４−［（メチルオキシ）メチル］−１−｛［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−６−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
を包含する。
【００２９】
定義
用語「アリール」は、本明細書中で使用する場合、別途に定義されていない限り、芳香族炭化水素環系を意味する。該環系は、単環式又は縮合多環式（例えば、二環式、三環式等）でよい。種々の実施形態において、単環式アリール環は、Ｃ５〜Ｃ１０、Ｃ５〜Ｃ７、又はＣ５〜Ｃ６であり、ここで、これらの炭素数は環系を形成する炭素原子の数を指す。Ｃ６環系、すなわちフェニル環は、適切なアリール基である。種々の実施形態において、多環式環は、二環式アリール基であり、ここで、適切な二環式アリール基は、Ｃ８〜Ｃ１２、又はＣ９〜Ｃ１０である。１０個の炭素原子を有するナフチル環は、適切な多環式アリール基である。
【００３０】
用語「ヘテロアリール」は、本明細書中で使用する場合、別途に定義されていない限り、炭素（単数又は複数）及び少なくとも一つのヘテロ原子を含む芳香族環系を意味する。ヘテロアリールは、単環式又は多環式でよい。単環式ヘテロアリール基は、環中に１〜４個のヘテロ原子を有することができ、一方、多環式ヘテロアリールは、１〜１０個のヘテロ原子を含むことができる。多環式ヘテロアリール環は、縮合、スピロ又は架橋型の環接合を含むことができ、例えば、二環式ヘテロアリールは、多環式ヘテロアリールである。二環式ヘテロアリール環は、８〜１２個の環形成原子を含むことができる。単環式ヘテロアリール環は、５〜８個の環形成原子（炭素及びヘテロ原子）を含むことができる。例示的なヘテロアリール基としては、ベンゾフラン、ベンゾチエン、ベンゾチオフェン、フラン、イミダゾール、インドール、イソチアゾール、オキサゾール、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリン、チアゾール、及びチオフェンが挙げられる。代替の実施形態によれば、ヘテロアリールは、１〜３個のアルキル基で置換されていてもよい。
【００３１】
用語「アルコキシ」は、本明細書中で使用する場合、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、及び−ＯＣ（ＣＨ３）３をはじめとする−Ｏ（アルキル）を意味し、ここで、アルキルは、本明細書中に記載の通りである。
【００３２】
用語「ヘテロ原子」は、本明細書中で使用する場合、酸素、窒素、又は硫黄を意味する。
【００３３】
用語「ハロゲン」は、本明細書中で使用する場合、臭化物、ヨウ化物、塩化物及びフッ化物から選択される置換基を意味する。
【００３４】
用語「アルキル」及びその派生語、並びに用語「−（ＣＨ２）ｎ−」、「−（ＣＨ２）ｍ−」等によって定義されるアルキル鎖をはじめとするすべての炭素鎖は、本明細書中で使用する場合、直鎖又は分枝の飽和又は不飽和の炭化水素鎖を意味し、別途に定義されていない限り、該炭素鎖は１〜１２個の炭素原子を含む。
【００３５】
用語「共投与」及びその派生語は、本明細書中で使用する場合、本明細書に記載のようなＰＩ３キナーゼ阻害性化合物、及びさらなる活性成分もしくは複数の成分の同時投与、又は任意方式の独立した逐次投与のどちらかを意味する。さらなる活性成分又は複数の成分という用語は、本明細書中で使用する場合、公知であるか、又は治療を必要とする患者に投与した場合に好都合な特性を示す任意の化合物又は治療用薬剤を包含する。適切には、投与が同時的でないなら、複数の化合物は、互いに近接した時間で投与される。さらに、複数の化合物が同一剤形で投与されるかどうかは重大でなく、例えば、一つの化合物を局所で投与し、別の化合物を経口で投与することもできる。
【００３６】
用語「化合物」は、本明細書中で使用する場合、該化合物のすべての異性体を包含する。このような異性体の例には、エナンチオマー、互変異性体、回転異性体が含まれる。
【００３７】
二つの原子間に「点線」結合が描かれている式において、このような結合は、単結合又は二重結合のどちらかでよいことを意味する。このような結合を含む環系は、芳香族又は非芳香族でもよい。
【００３８】
本明細書に記載の特定の化合物は、一つ以上のキラル原子を含むことができるか、又は二つのエナンチオマー、もしくは二つ以上のジアステレオマーとして存在する能力を有することができる。したがって、本発明の化合物は、エナンチオマー／ジアステレオマーの混合物、並びに精製されたエナンチオマー／ジアステレオマー、又はエナンチオマーとして／ジアステレオマーとして富化された混合物を包含する。本発明の範囲には、前記の式（Ｉ）によって表される化合物の個々の異性体、及びその完全に又は部分的に平衡化された任意の混合物も包含される。本発明は、また、前記の式で表される化合物の個々の異性体を、その一つ以上のキラル中心が反転された異性体との混合物として含む。本発明は、また、式（Ｉ）の化合物の同位体異性体（isotopomer）を包含する。このような同位体異性体の例には、限定はされないが、一つ以上の重水素原子を含む化合物が含まれる。
【００３９】
式（Ｉ）の化合物は、本発明の医薬組成物中に含められる。−ＣＯＯＨ又は−ＯＨ基が存在する場合、−ＣＯＯＨではメチル、エチル、ピバロイルオキシメチルエステル等、−ＯＨでは酢酸エステル、マレイン酸エステル等の、薬学的に許容されるエステルを、並びに徐放性又はプロドラッグ製剤として使用するための溶解性又は加水分解特性を改変するために当技術分野で公知のそれらのエステルを採用することができる。
【００４０】
当業者は、式（Ｉ）の化合物を、その薬学的に許容される塩の形で利用できることを認識するであろう。式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩としては、薬学的に許容される（すなわち、非毒性の）無機もしくは有機の酸又は塩基から形成される一般的な塩、及び第４級アンモニウム塩が挙げられる。代表的な塩としては、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩（camsylate）、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩（clavulanate）、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩（edisylate）、エストル酸塩（estolate）、エシル酸塩（esylate）、エタノールアミン塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩（gluceptate)、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩(glycollylarsanilate）、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドロバミン（hydrabamine）、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフト酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩（lactobionate）、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩（メタンスルホン酸塩）、臭化メチル、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、マレイン酸一カリウム塩、粘液酸塩（mucate）、ナプシル酸塩（napsylate）、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、シュウ酸塩、パモン酸塩（エンボン酸塩）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、カリウム、サリチル酸塩、ナトリウム、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩（subacetate）、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩（teoclate）、トシル酸塩（メチルベンゼンスルホン酸塩）、トリエチオジド、トリメチルアンモニウム塩、及び吉草酸塩が挙げられる。それ自体薬学的に許容されないシュウ酸塩及びトリフルオロ酢酸塩等のその他の塩も、本発明の化合物を得る際の中間体として有用な塩の調製で有用である可能性があり、これらは、本発明のさらなる態様を構成する。一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、遊離塩基の形態で存在する。一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、トリス塩、すなわちトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンの形態で存在する。一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、硫酸塩の形態で存在する。一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、塩酸塩の形態で存在する。一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、ナトリウム塩の形態で存在する。化合物の塩の特定の変形体は、溶媒和物、とりわけ水和物でよい。一実施形態において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、一、二、三、又は半水和物の形態で存在する。
【００４１】
本発明の化合物は、ホスファトイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）の阻害剤であることが見出されるに至った。ホスファトイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）酵素が本発明の化合物によって阻害される場合、ＰＩ３Ｋは、その酵素的、生物学的及び／又は薬理学的効果を発揮することができない。本発明の化合物は、それゆえ、自己免疫障害、炎症性疾患、心血管疾患、神経変性疾患、アレルギー、喘息、膵炎、多臓器不全、腎疾患、血小板凝集、がん、精子運動能、移植拒絶、移植片拒絶、及び肺損傷の治療で有用である。
【００４２】
式（Ｉ）に記載の化合物は、ホスファトイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）の活性の調節、特に阻害に適しており、より具体的には、ホスファトイノシチド３−キナーゼのβアイソフォーム（ＰＩ３Ｋβ）の選択的阻害剤である。したがって、本発明の化合物は、また、ＰＩ３Ｋによって仲介される障害を治療するのに有用である。前記治療は、ホスファトイノシチド３−キナーゼの調節、特に阻害又は下方制御を含む。
【００４３】
本発明の薬学的に活性な化合物は、ＰＩ３Ｋキナーゼ阻害剤として、とりわけＰＩ３Ｋβを、選択的に又はＰＩ３Ｋδ、ＰＩ３Ｋα及び／又はＰＩ３Ｋγの中の一つ以上と共に阻害する化合物として活性なので、それらの化合物は、感受性新生物、とりわけＰＴＥＮ欠損を示すそれらの新生物の治療で治療的有用性を示す。
【００４４】
本明細書中で使用する場合、語句「ＰＴＥＮ欠損の」又は「ＰＴＥＮ欠損」は、ＰＴＥＮ（ホスファターゼテンシンホモログ）の腫瘍抑制機能を欠いた腫瘍を記述するものとする。このような欠損としては、ＰＴＥＮ遺伝子中での突然変異、野生型ＰＴＥＮと比較した場合のＰＴＥＮタンパク質の減少もしくは不在、又はＰＴＥＮ機能の抑制を引き起こすその他の遺伝子の突然変異もしくは不在が挙げられる。
【００４５】
本明細書中で使用する場合、用語「治療」又は「治療すること」は治療方法の文脈において、特定の容態を緩和すること、該容態の症状を除去又は縮減すること、該容態の進行、侵襲又は転移拡大を減速又は排除すること、及び以前に罹患した対象における該容態の再発を防止又は遅延させることを指す。本発明は、さらに、治療を必要とする哺乳動物（例えば、ヒト）におけるいくつかの容態を治療するための薬剤を調製するための、本発明の化合物の使用を提供する。
【００４６】
「感受性新生物」は、本明細書中で使用する場合、キナーゼ阻害剤での治療に対して感受性のある新生物、とりわけ、ＰＩ３Ｋβ阻害剤での治療に対して感受性のある新生物を指す。ＰＴＥＮホスファターゼの不適切な活性に関連した新生物、及びとりわけ、ＰＴＥＮの突然変異、又はＰＩ３Ｋβキナーゼの上流活性化因子の突然変異、又はＰＩ３Ｋβキナーゼの上流活性化因子の過剰発現を示し、それゆえ、ＰＩ３Ｋβ阻害剤での治療に対して感受性のある新生物は、当技術分野で公知であり、原発性及び転移性の腫瘍及びがんの双方が含まれる。一実施形態によれば、感受性新生物の治療に関する説明は、がんの治療に関する説明と互換的に使用される。
【００４７】
一実施形態によれば、「感受性新生物」には、限定はされないが、次にあげるようなＰＴＥＮ−欠損新生物が挙げられる：
脳（神経膠腫）、
神経膠芽腫、
白血病、
バナヤン−ゾナナ症候群、
カウデン病、
レルミット−デュクロ病、
乳がん、
炎症性乳がん、
結腸直腸がん、
ウィルムス腫瘍、
ユーイング肉腫、
横紋筋肉腫、
上衣細胞腫、
髄芽腫、
結腸がん、
頭頸部がん、
腎臓がん、
肺がん、
肝臓がん、
黒色腫、
扁平上皮癌、
卵巣がん、
膵臓がん、
前立腺がん、
肉腫がん、
骨肉腫、
骨巨細胞腫、
甲状腺がん、
リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、
慢性骨髄性白血病、
慢性リンパ球性白血病、
有毛細胞白血病、
急性リンパ芽球性白血病、
急性骨髄性白血病、
慢性好中球性白血病、
急性リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、
形質細胞腫、
免疫芽球性大細胞白血病、
外套細胞白血病、
多発性骨髄腫、
巨核芽球性白血病、
多発性骨髄腫、
急性巨核球性白血病、
前骨髄球性白血病、
赤白血病、
悪性リンパ腫、
ホジキンリンパ腫、
非ホジキンリンパ腫、
リンパ芽球性Ｔ細胞リンパ腫、
バーキットリンパ腫、
濾胞性リンパ腫、
神経芽細胞腫、
膀胱がん、
尿路上皮がん、
外陰部がん、
頸部がん、
子宮内膜がん、
腎がん、
中皮腫、
食道がん、
唾液腺がん、
肝細胞がん、
胃がん、
鼻咽腔がん、
頬がん、
口のがん、
ＧＩＳＴ（消化管間質腫瘍）、
及び精巣がん。
【００４８】
代替の実施形態によれば、用語「感受性新生物」には、限定はされないが、ホルモン抵抗性前立腺がん、非小細胞肺がん、子宮内膜がん、胃がん、黒色腫、頭頸部がん、乳がん（トリプルネガティブ乳がんを含む）、及び神経膠腫が包含される。ＰＴＥＮ欠損は、いくつかの発表された情報源、例えば、Am J Clin Pathol.2009 Feb;131(2):257-63（神経膠芽腫）、J Clin Neurosci.2010 Dec;17(12):1543-7(神経膠芽腫）、Nat Genet.2009 May;41(5):619-24（前立腺がん）、Br J Cancer.2008 Oct 21;99(8):1296-301（前立腺がん）、Int J Cancer.2007 Mar 15;120(6):1284-92（前立腺がん）、J Invest Dermatol.2006 Jan;126(1):154-60（黒色腫）、J Clin Oncol.2006 Jan 10;24(2):288-95（黒色腫）、Am J Clin Pathol.2005 Oct;124(4):528-36（黒色腫）、Int J Oncol.2009 Apr;34(4):983-93（乳がん）、Epigenetics.2011 May 1;6(5):638-49（乳がん）、Gynecol Oncol.2009 Feb;112(2):307-13（卵巣がん）、Mod Pathol.2010 Oct;23(10):1316-24（卵巣がん）、J Pathol.2010 Feb;220(3):392-400（卵巣がん）、Lung.2009 Mar-Apr;187(2):104-9（肺がん）、Anticancer Res.2007 Jan-Feb;27(1B):575-81（肺がん）、Am J Surg.2008 Jun;195(6):719-25（結腸がん）、J Clin Oncol.2009 Dec 10;27(35):5924-30（結腸がん）、Gynecol Oncol.2004 Jun;93(3):621-7（子宮頸がん）、及びJ Oral Pathol Med.2002 Aug;31(7):379-84（頭頸部がん）中で立証されたようながんに関連していた。
【００４９】
本発明の別の態様では、哺乳動物に治療有効量の式（Ｉ）（本明細書に記載の任意の個々の下位一般式を含む）の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、治療を必要とする哺乳動物における感受性新生物を治療する方法が提供される。
【００５０】
本発明の別の態様では、哺乳動物に治療有効量の式（Ｉ）（本明細書に記載の任意の個々の下位一般式を含む）の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、治療を必要とする哺乳動物における線維症を治療する方法が提供される。線維症は、代替的又は集合的に、全身性硬化症（ＳＳｃ）、関節炎、腎症、及び肝硬変を包含する。
【００５１】
本発明の別の態様では、哺乳動物に治療有効量の式（Ｉ）（本明細書に記載の任意の個々の下位一般式を含む）の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、治療を必要とする哺乳動物におけるホルモン抵抗性前立腺がんを治療する方法が提供される。
【００５２】
本発明の別の態様では、哺乳動物に治療有効量の式（Ｉ）（本明細書に記載の任意の個々の下位一般式を含む）の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、治療を必要とする哺乳動物における非小細胞肺がんを治療する方法が提供される。
【００５３】
本発明の別の態様では、哺乳動物に治療有効量の式（Ｉ）（本明細書に記載の任意の個々の下位一般式を含む）の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、治療を必要とする哺乳動物における子宮内膜がんを治療する方法が提供される。
【００５４】
本発明の別の態様では、哺乳動物に治療有効量の式（Ｉ）（本明細書に記載の任意の個々の下位一般式を含む）の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、治療を必要とする哺乳動物における胃がんを治療する方法が提供される。
【００５５】
本発明の別の態様では、哺乳動物に治療有効量の式（Ｉ）（本明細書に記載の任意の個々の下位一般式を含む）の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、治療を必要とする哺乳動物における黒色腫を治療する方法が提供される。
【００５６】
本発明の別の態様では、哺乳動物に治療有効量の式（Ｉ）（本明細書に記載の任意の個々の下位一般式を含む）の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、治療を必要とする哺乳動物における頭頸部がんを治療する方法が提供される。
【００５７】
本発明の別の態様では、哺乳動物に治療有効量の式（Ｉ）（本明細書に記載の任意の個々の下位一般式を含む）の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、治療を必要とする哺乳動物におけるトリプルネガティブ乳がんを治療する方法が提供される。
【００５８】
本発明の別の態様では、哺乳動物に治療有効量の式（Ｉ）（本明細書に記載の任意の個々の下位一般式を含む）の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、治療を必要とする哺乳動物における神経膠腫を治療する方法が提供される。
【００５９】
本発明の別の態様では、治療法で使用するための、式（Ｉ）（本明細書に記載の任意の個々の下位一般式を含む）の化合物又はその薬学的に許容される塩が提供される。
【００６０】
別の態様では、治療を必要とする哺乳動物における感受性新生物の治療で使用するための、式（Ｉ）（本明細書に記載の任意の個々の下位一般式を含む）の化合物又はその薬学的に許容される塩が提供される。
【００６１】
本発明の他の態様では、治療を必要とする哺乳動物における感受性新生物の治療で使用するための薬剤の調製における、式（Ｉ）（本明細書に記載の任意の個々の下位一般式を含む）の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用が提供される。
【００６２】
本発明の別の態様では、治療を必要とする哺乳動物における感受性新生物の治療で使用するための、式（Ｉ）（本明細書に記載の任意の個々の下位一般式を含む）の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物が提供される。
【００６３】
がんを治療するために式（Ｉ）の化合物を投与する場合、用語「共投与」及びその派生語は、本明細書中で使用する場合、本明細書に記載のようなＰＩ３Ｋキナーゼ阻害性化合物、及びがんの治療で有用であることが公知であるさらなる活性成分又は複数の成分（化学療法及び放射線治療を含む）の同時投与又は任意方式の独立の逐次投与のどちらかを意味する。さらなる活性成分又は複数の成分という用語は、本明細書中で使用する場合、公知であるか、又はがんの治療を必要とする患者に投与された場合に好都合な特性を示す任意の化合物又は治療用薬剤を包含する。投与が同時でないなら、化合物は、好ましくは、互いに近接した時間で投与される。さらに、複数の化合物が同一剤形で投与されるかどうかは重大でなく、例えば、一つの化合物を局所で投与し、別の化合物を経口で投与することができる。
【００６４】
典型的には、治療されている感受性腫瘍に対して活性を有する任意の抗新生物剤を、本発明におけるがんの治療で共投与することができる。このような薬剤の例は、V.T.Devita and S.Hellman(egitors),6th edition(February 15,2001), Lippincott Williams & Wilkins Publishers, Cancer Principles and Practice f Oncology中に見出すことができる。当業者は、薬物及び関与しているがんの個々の特徴に基づいて、薬剤のどの組合せが有用であるかを識別することができるであろう。本発明で有用な典型的な抗新生物剤としては、限定はされないが、ジテルペノイド及びビンカアルカノイド等の微小管阻害剤；白金配位錯体；ナイトロジェンマスタード、オキシアザホスホリン、アルキルスルホネート、ニトロソウレア及びトリアゼン等のアルキル化剤；アントラサイクリン、アクチノマイシン及びブレオマイシン等の抗生物質剤；エピポドフィロトキシン等のトポイソメラーゼＩＩ阻害剤；プリン及びピリミジン類似体並びに抗葉酸化合物等の代謝拮抗剤；カンプトテシン等のトポイソメラーゼＩ阻害剤；ホルモン及びホルモン類似体；シグナル伝達経路阻害剤；非受容体型チロシンキナーゼ血管新生阻害剤；免疫療法剤；アポトーシス促進剤；及び細胞周期シグナル伝達阻害剤が挙げられる。
【００６５】
本発明のＰＩ３キナーゼ阻害性化合物と組み合わせて使用又は共投与するためのさらなる活性成分又は複数の成分の例が、化学療法剤である。
【００６６】
微小管阻害剤又は有糸分裂阻害剤は、細胞周期のＭ期又は有糸分裂期中の腫瘍細胞の微小管に対して活性のある時期特異的薬剤である。微小管阻害剤の例には、限定はされないが、ジテルペノイド及びビンカアルカノイドが含まれる。
【００６７】
天然供給源に由来するジテルペノイドは、細胞周期のＧ２／Ｍ期に作用する、時期特異的抗がん剤である。ジテルペノイドは、微小管のβ−チューブリンサブユニットを、そのサブユニットのタンパク質と結合することによって、安定化すると考えられる。次いで、停止されている有糸分裂及びそれに続く細胞死で、タンパク質の分解が阻害されると思われる。ジテルペノイドの例には、限定はされないが、パクリタキセル及びその類似体ドセタキセルが含まれる。
【００６８】
パクリタキセル、すなわち（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−ベンゾイル−３−フェニルイソセリンとの５β，２０−エポキシ−１，２α，４，７β，１０β，１３α−ヘキサ−ヒドロキシタクサ−１１−エン−９−オン４，１０−ジアセテート２−ベンゾエート１３−エステルは、タイヘイヨウイチイ（Taxus brevifolia）の樹から単離された天然ジテルペン産物であり、注射用溶液ＴＡＸＯＬ（登録商標）として市販されている。それは、タキサンファミリーのテルペンのメンバーである。それは、１９７１年に、Ｗａｎｉらによって初めて単離され（J.Am.Chem,Soc.,93:2325.1971）、彼らは、その構造を化学的方法及びＸ線結晶学的方法によって特徴付けた。その活性に関する一つの機構は、チューブリンを束縛し、それによってがん細胞の成長を阻害する、パクリタキセルの能力に関係する。Schiff et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,77:1561-1565(1980)；Schiff et al.,Nature,277:665-667(1979)；Kumar.J.Biol,Chem,256:10435-10441(1981)。若干のパクリタキセル誘導体の合成及び抗がん活性に関する総説については、D.G.I.Kingston et al., Studies in Organic Chemistry vol.26, entitled "New trends in Natural Products Chemistry 1986", Attaur-Rahman, P.W. Le Quesne Eds. (Elsevier, Amsterdam, 1986)pp219-235を参照されたい。
【００６９】
パクリタキセルは、米国において不応性卵巣がんの治療での臨床的使用に関して（Markman et al.,Yale Journal of Biology and medicine,64:583,1991；McGuire et al.,Ann.Intem.Med.,111:237,1989）、及び乳がんの治療に関して（Holmes et al.,J.Nat.Cancer Inst.,83:1797,1991）承認されている。それは、皮膚の新生物（Einzig et al.,Proc.Am.Soc.Clin.Oncol.,20:46）及び頭頸部癌（Forastire et al.,Sem.Oncol.,20:56,1990）の治療のための潜在的候補である。該化合物は、また、多嚢胞性腎疾患（Woo et al.,Nature,368:750.1994）、肺がん及びマラリアの治療に関して潜在能力を示す。パクリタキセルでの患者の治療は、閾値濃度（５０ｎＭ）を超える投与の継続に関連する骨髄抑制（多様な細胞系で、Ignoff,R.J.et al,Cancer Chemotherapy Pocket Guide,1998）をもたらす（Kearns,C.M.et al.,Seminars in Oncology,3(6)p.16-23,1995）。
【００７０】
ドセタキセル、すなわち５β−２０−エポキシ−１，２α，４，７β，１０β，１３α−ヘキサヒドロキシタクサ−１１−エン−９−オン４−アセテート２−ベンゾエートとの（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−カルボキシ−３−フェニルイソセリン，Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル、１３−エステル三水和物は、ＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）のような注射用溶液として市販されている。ドセタキセルは、乳がんの治療のために指示される。ドセタキセルは、ヨーロッパイチイの樹の針状葉から抽出される天然前駆体である１０−デアセチル−バッカチンＩＩＩを使用して調製される、パクリタキセル（前記参照）の半合成誘導体である。ドセタキセルの用量制限毒性は、好中球減少である。
【００７１】
ビンカアルカロイドは、ニチニチソウ植物に由来する時期特異的抗新生物剤である。ビンカアルカロイドは、チューブリンに特異的に結合することによって細胞周期のＭ期（有糸分裂）に作用する。結果として、結合されたチューブリン分子は、重合して微小管になることができない。有糸分裂は、分裂中期に停止され、細胞死が続くと考えられる。ビンカアルカロイドの例には、限定はされないが、ビンブラスチン、ビンクリスチン及びビノレルビンが含まれる。
【００７２】
ビンブラスチン、すなわち硫酸ビンカロイコブラスチンは、ＶＥＬＢＡＮ（登録商標）として注射用溶液で市販されている。それは種々の固形腫瘍のセカンドライン療法として指示される可能性があるが、それは、主として、精巣がん、並びにホジキン病、リンパ球性及び組織球性リンパ腫を含む各種リンパ腫の治療で主として指示される。骨髄抑制が、ビンブラスチンの用量制限副作用である。
【００７３】
ビンクリスチン、すなわちビンカロイコブラスチン、−２２−オキソ−、硫酸塩は、ＯＮＣＯＶＩＮ（登録商標）として注射用溶液で市販されている。ビンクリスチンは、急性白血病の治療のために指示され、ホジキン及び非ホジキン悪性リンパ腫のための治療レジメン中での使用も見出されている。脱毛及び神経学的作用が、ビンクリスチンの最も一般的な副作用であり、より軽度ではあるが、骨髄抑制及び消化管粘膜炎作用も発生する。
【００７４】
酒石酸ビノレルビンの注射用溶液（ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（登録商標））として市販されている、ビノレルビン、すなわち３’，４’−ジデヒドロ−４’−デオキシ−Ｃ’−ノルビンカロイコブラスチン［Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ＊）−２，３−ジヒドロキシブタンジオエート（１：２）（塩）］は、半合成のビンカアルカロイドである。ビノレルビンは、種々の固形腫瘍、とりわけ非小細胞肺がん、進行した乳がん、及びホルモン抵抗性前立腺がんの治療において、単剤として、又はシスプラチン等のその他の化学療法剤と組み合わせて指示される。免疫抑制が、ビノレルビンの最も一般的な用量制限副作用である。
【００７５】
白金配位錯体は、ＤＮＡと相互に作用する時期非特異的抗がん剤である。白金錯体は、腫瘍細胞に侵入し、アクア化を受け、ＤＮＡと鎖内及び鎖間架橋を形成して、腫瘍に対して有害な生物学的効果を引き起こす。白金配位錯体の例には、限定はされないが、シスプラチン及びカルボプラチンが含まれる。
【００７６】
シスプラチン、すなわちシス−ジアミンジクロロ白金は、ＰＬＡＴＩＮＯＬ（登録商標）として注射用溶液で市販されている。シスプラチンは、転移性精巣及び卵巣がん、並びに進行した膀胱がんの治療で主として指示される。シスプラチンの主な用量制限副作用は、水和及び利尿によって抑制できる腎毒性、並びに中毒性難聴である。
【００７７】
カルボプラチン、すなわち白金、ジアミン［１，１−シクロブタン−ジカルボキシレート（２−）−Ｏ，Ｏ’］は、ＰＡＲＡＰＬＡＴＩＮ（登録商標）として注射用溶液で市販されている。カルボプラチンは、進行した卵巣癌のファースト及びセカンドライン治療で主として指示される。骨髄抑制が、カルボプラチンの用量制限毒性である。
【００７８】
アルキル化剤は、時期非特異的抗がん剤であり、強力な求電子剤である。典型的には、アルキル化剤は、アルキル化によって、ホスフェート、アミノ、スルフヒドリル、ヒドロキシ、カルボキシル及びイミダゾール基等の、ＤＮＡ分子の求核性部分を介してＤＮＡに対して共有結合を形成する。このようなアルキル化は、核酸の機能を破壊し、細胞死に至らしめる。アルキル化剤の例には、限定はされないが、シクロホスファミド、メルファラン及びクロラムブシル等のナイトロジェンマスタード；ブスルファン等のアルキルスルホネート；カルムスチン等のニトロソウレア；並びにダカルバジン等のトリアゼンが含まれる。
【００７９】
シクロホスファミド、すなわち２−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］テトラヒドロ−２Ｈ−１，３，２−オキサザホスホリン２−オキシド一水和物は、ＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標）として注射用溶液又は錠剤で市販されている。シクロホスファミドは、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫及び白血病の治療で単一剤として、又は他の化学療法剤と組み合わせて指示される。脱毛、悪心、嘔吐及び白血球減少が、シクロホスファミドの最も一般的な用量制限副作用である。
【００８０】
メルファラン、すなわち４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−Ｌ−フェニルアラニンは、ＡＬＫＥＲＲＡＮ（登録商標）として注射用溶液又は錠剤で市販されている。メルファランは、多発性骨髄腫、及び卵巣の切除不能上皮癌の緩和療法のために指示される。骨髄抑制が、メルファランの最も一般的な用量制限副作用である。
【００８１】
クロラムブシル、すなわち４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］ベンゼンブタン酸は、ＬＥＵＫＥＲＡＮ（登録商標）錠剤として市販されている。クロラムブシルは、慢性リンパ性白血病、並びにリンパ肉腫、巨大濾胞性リンパ腫及びホジキン病等の悪性リンパ腫の緩和療法のために指示される。骨髄抑制が、クロラムブシルの最も一般的な用量制限副作用である。
【００８２】
ブスルファン、すなわち１，４−ブタンジオールジメタンスルホネートは、ＭＹＬＥＲＡＮ（登録商標）錠剤として市販されている。ブスルファンは、慢性骨髄性白血病の緩和療法のために指示される。骨髄抑制が、ブスルファンの最も一般的な用量制限副作用である。
【００８３】
カルムスチン、すなわち１，３−［ビス（２−クロロエチル）−１−ニトロソウレアは、ＢｉＣＮＵ（登録商標）として凍結乾燥された材料の単回用バイアルで市販されている。カルムスチンは、脳腫瘍、多発性硬化症、ホジキン病及び非ホジキンリンパ腫のための単剤としての又はその他の薬剤と組み合わせた緩和療法のために指示される。遅延型骨髄抑制が、カルムスチンの最も一般的な用量制限副作用である。
【００８４】
ダカルバジン、すなわち５−（３，３−ジメチル−１−トリアゼノ）−イミダゾール−４−カルボキサミドは、ＤＴＩＣ−Ｄｏｍｅ（登録商標）として材料の単回用バイアルで市販されている。ダカルバジンは、転移性悪性黒色腫の治療のために、及びホジキン病のセカンドライン治療のためにその他の薬剤と組み合わせて指示される。悪心、嘔吐及び食欲不振が、ダカルバジンの最も一般的な用量制限副作用である。
【００８５】
抗生物質系抗新生物薬は、時期非特異的薬剤であり、ＤＮＡに結合又は挿入される。典型的には、このような作用は、安定なＤＮＡ複合体又は鎖の切断をもたらし、このことが、核酸の通常の機能を破壊し、細胞死に至らしめる。抗生物質系抗新生物剤の例には、限定はされないが、ダクチノマイシン等のアクチノマイシン類；ダウノルビシン及びドキソルビシン等のアントラサイクリン類；並びにブレオマイシン類が含まれる。
【００８６】
ダクチノマイシンは、アクチノマイシンＤとしても知られ、ＣＯＳＭＥＧＥＮ（登録商標）として注射用形態で市販されている。ダクチノマイシンは、ウィルムス腫瘍及び横紋筋肉腫の治療のために指示される。悪心、嘔吐及び食欲不振が、ダクチノマイシンの最も一般的な用量制限副作用である。
【００８７】
ダウノルビシン、すなわち（８Ｓ−シス−）−８−アセチル−１０−［（３−アミノ−２，３，６−トリデオキシ−α−Ｌ−リキソ−ヘキソピラノシル）オキシ］−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６，８，１１−トリヒドロキシ−１−メトキシ−５，１２ナフタセンジオン塩酸塩は、ＤＡＵＮＯＸＯＭＥ（登録商標）としてリポソーム注射用形態で、又はＣＥＲＵＢＩＤＩＮＥ（登録商標）として注射剤で市販されている。ダウノルビシンは、急性非リンパ球性白血病及び進行したＨＩＶに関連するカポジ肉腫の治療における寛解導入のために指示される。骨髄抑制が、ダウノルビシンの最も一般的な用量制限副作用である。
【００８８】
ドキソルビシン、すなわち（８Ｓ，１０Ｓ）−１０−［（３−アミノ−２，３，６−トリデオキシ−α−Ｌ−リキソ−ヘキソピラノシル）オキシ］−８−グリコロイル，７，８，９，１０−テトラヒドロ−６，８，１１−トリヒドロキシ−１−メトキシ−５，１２ナフタセンジオン塩酸塩は、ＲＵＢＥＸ（登録商標）又はＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ  ＲＤＦ（登録商標）として注射用形態で市販されている。ドキソルビシンは、急性リンパ芽球性白血病及び急性骨髄芽球性白血病の治療のために主として指示されるが、一部の固形腫瘍及びリンパ腫の治療で有用な成分でもある。骨髄抑制が、ドキソルビシンの最も一般的な用量制限副作用である。
【００８９】
ブレオマイシン、すなわちStreptomyces verticillus株から単離された細胞障害性糖ペプチド系抗生物質の混合物は、ＢＬＥＮＯＸＡＮＥ（登録商標）として市販されている。ブレオマイシンは、扁平上皮癌、リンパ腫及び精巣癌の緩和療法として、単剤として又は他の薬剤と組み合わせて指示される。肺及び皮膚毒性が、ブレオマイシンの最も一般的な用量制限副作用である。
【００９０】
トポイソメラーゼＩＩ阻害剤としては、限定はされないが、エピポドフィロトキシンが挙げられる。
【００９１】
エピポドフィロトキシンは、マンドレーク植物に由来する時期特異的抗新生物剤である。エピポドフィロトキシンは、典型的には、トポイソメラーゼＩＩとＤＮＡとの三元複合体を形成することによって細胞周期のＳ及びＧ２期の細胞に影響を及ぼし、ＤＮＡ鎖切断を引き起こす。鎖切断が蓄積し、細胞死が後に続く。エピポドフィロトキシンの例には、限定はされないが、エトポシド及びテニポシドが含まれる。
【００９２】
エトポシド、すなわち４’−デメチル−エピポドフィロトキシン９［４，６−０−（Ｒ）−エチリデン−β−Ｄ−グルコピラノシド］は、ＶｅＰＥＳＩＤ（登録商標）として注射用溶液又はカプセルで市販されており、一般にはＶＰ−１６として知られている。エトポシドは、精巣がん及び非小細胞肺がんの治療で単剤として又は他の化学療法剤と組み合わせて指示される。骨髄抑制が、エトポシドの最も一般的な副作用である。白血球減少の発生は、血小板減少に比べてより深刻である傾向がある。
【００９３】
テニポシド、すなわち４’−デメチル−エピポドフィロトキシン９［４，６−０−（Ｒ）−テニリデン−β−Ｄ−グルコピラノシド］は、ＶＵＭＯＮ（登録商標）として注射用形態で市販されており、一般にはＶＭ−２６として知られている。テニポシドは、小児の急性白血病の治療で単剤として又は他の化学療法剤と組み合わせて指示される。骨髄抑制が、テニポシドの最も一般的な用量制限副作用である。テニポシドは、白血球減少及び血小板減少の双方を誘発することがある。
【００９４】
代謝拮抗新生物剤は、ＤＮＡの合成を阻害し、又はプリンもしくはピリミジン塩基の合成を阻害しそれによってＤＮＡ合成を制限することにより細胞周期のＳ期（ＤＮＡ合成）で作用する時期特異的抗新生物剤である。結果として、Ｓ期は進行せず、細胞死が後に続く。代謝拮抗抗新生物剤の例には、限定はされないが、フルオロウラシル、メトトレキサート、シタラビン、メルカプトプリン、チオグアニン及びゲムシタビンが含まれる。
【００９５】
５−フルオロウラシル、すなわち５−フルオロ−２，４−（１Ｈ，３Ｈ）ピリミジンジオンは、フルオロウラシルとして市販されている。５−フルオロウラシルの投与は、チミジル酸合成の阻害をもたらし、また、ＲＮＡ及びＤＮＡの双方中に組み込まれる。結果は、典型的には、細胞死である。５−フルオロウラシルは、乳房、結腸、直腸、胃及び膵臓の癌の治療で、単剤として又は他の化学療法剤と組み合わせて指示される。骨髄抑制及び粘膜炎が、５−フルオロウラシルの用量制限副作用である。その他のフルオロピリミジン類似体としては、５−フルオロデオキシウリジン（フロクスウリジン）及び５−フルオロデオキシウリジンモノホスフェートが挙げられる。
【００９６】
シタラビン、すなわち４−アミノ−１−β−Ｄ−アラビノフラノシル−２（１Ｈ）−ピリミジノンは、ＣＹＴＯＳＡＲ−Ｕ（登録商標）として市販されており、一般にはＡｒａ−Ｃとして知られている。シタラビンは、成長しているＤＮＡ鎖中の末端にシタラビンを組み込むことでＤＮＡ鎖の伸長を阻害することによって、Ｓ期で細胞時期特異性を示すと考えられる。シタラビンは、急性白血病の治療で、単剤として又は他の化学療法剤と組み合わせて指示される。その他のシチジン類似体としては、５−アザシチジン及び２’，２’−ジフルオロデオキシシチジン（ゲムシタビン）が挙げられる。シタラビンは、白血球減少、血小板減少及び粘膜炎を誘発する。
【００９７】
メルカプトプリン、すなわち１，７−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−チオン一水和物は、ＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ（登録商標）として市販されている。メルカプトプリンは、いまのところ特定されていない機構でＤＮＡ合成を阻害することによってＳ期で細胞時期特異性を示す。メルカプトプリンは、急性白血病の治療で、単剤として又は他の化学療法剤と組み合わせて指示される。骨髄抑制及び胃腸粘膜炎が、高用量メルカプトプリンの予想される副作用である。有用なメルカプトプリン類似体が、アザチオプリンである。
【００９８】
チオグアニン、すなわち２−アミノ−１，７−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−チオンは、ＴＡＢＬＯＩＤ（登録商標）として市販されている。チオグアニンは、いまのところ特定されていない機構でＤＮＡ合成を阻害することによってＳ期で細胞時期特異性を示す。チオグアニンは、急性白血病の治療で、単剤として又は他の化学療法剤と組み合わせて指示される。白血球減少、血小板減少及び貧血を含む骨髄抑制が、チオグアニン投与の最も一般的な用量制限副作用である。しかし、胃腸の副作用が発生し、用量制限性であることがある。その他のプリン類似体としては、ペントスタチン、エリスロヒドロキシノニルアデニン、リン酸フルダラビン、及びクラドリビンが挙げられる。
【００９９】
ゲムシタビン、すなわち２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロシチジン一塩酸塩（β−異性体）は、ＧＥＭＺＡＲ（登録商標）として市販されている。ゲムシタビンは、Ｇ１／Ｓの境界を通る細胞の進行を遮断することによってＳ期で細胞時期特異性を示す。ゲムシタビンは、局所的に進行した非小細胞肺がんの治療においてシスプラチンと組み合わせて、及び局所的に進行した膵臓がんの治療において単独で指示される。白血球減少、血小板減少及び貧血を含む骨髄抑制が、ゲムシタビン投与の最も一般的な用量制限副作用である。
【０１００】
メトトレキサート、すなわちＮ−［４［［（２，４−ジアミノ−６−プテリジニル）メチル］メチルアミノ］ベンゾイル］−Ｌ−グルタミン酸は、メトトレキサートナトリウムとして市販されている。メトトレキサートは、プリンヌクレオチド及びチミジン酸の合成に必要なジヒドロ葉酸レダクターゼの阻害を介して、ＤＮＡの合成、修復及び／又は複製を阻害することによってＳ期で特異的に細胞時期効果を示す。メトトレキサートは、絨毛癌、髄膜白血病、非ホジキンリンパ腫、並びに乳房、頭部、頸部、卵巣及び膀胱の癌の治療で、単剤として又は他の化学療法剤と組み合わせて指示される。骨髄抑制（白血球減少、血小板減少及び貧血）及び粘膜炎が、メトトレキサート投与の予想される副作用である。
【０１０１】
カンプトテシン及びカンプトテシン誘導体を含むカンプトテシン類は、トポイソメラーゼＩ阻害剤として入手可能であるか、開発中である。カンプトテシンの細胞障害活性は、そのトポイソメラーゼＩ阻害活性に関連していると考えられる。カンプトテシンの例には、限定はされないが、イリノテカン、トポテカン、及び以下に記載の７−（４−メチルピペラジノ−メチレン）−１０，１１−エチレンジオキシ−２０−カンプトテシンの種々の光学形態が含まれる。
【０１０２】
イリノテカンＨＣｌ、すなわち（４Ｓ）−４，１１−ジエチル−４−ヒドロキシ−９−［（４−ピペリジノピペリジノ）カルボニルオキシ］−１Ｈ−ピラノ［３’，４’，６，７］インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−３，１４（４Ｈ，１２Ｈ）−ジオン塩酸塩は、ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ（登録商標）として注射用溶液で市販されている。
【０１０３】
イリノテカンは、その活性代謝産物ＳＮ−３８と一緒にトポイソメラーゼＩ−ＤＮＡ複合体に結合する、カンプトテシンの誘導体である。細胞障害性は、トポイソメラーゼＩ：ＤＮＡ：イリノテカン又はＳＮ−３８三元複合体の複製酵素との相互作用によって引き起こされる修復不能な二重鎖切断の結果として発生すると考えられる。イリノテカンは、結腸又は直腸の転移性がんの治療のために指示される。イリノテカンＨＣｌの用量制限副作用は、好中球減少を含む骨髄抑制、及び下痢を含むＧＩへの作用である。
【０１０４】
トポテカンＨＣｌ、すなわち（Ｓ）−１０−［（ジメチルアミノ）メチル］−４−エチル−４，９−ジヒドロキシ−１Ｈ−ピラノ［３’，４’，６，７］インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−３，１４−（４Ｈ，１２Ｈ）−ジオン一塩酸塩は、注射用溶液ＨＹＣＡＭＴＩＮ（登録商標）として市販されている。トポテカンは、カンプトテシンの誘導体であり、トポイソメラーゼＩ−ＤＮＡ複合体に結合し、ＤＮＡ分子の捩じれ変形に応答してトポイソメラーゼＩによって引き起こされる一本鎖切断の再連結を妨害する。トポテカンは、卵巣の転移性癌及び小細胞肺がんのセカンドライン治療のために指示される。トポテカンＨＣｌの用量制限副作用は、骨髄抑制、主として好中球減少である。
【０１０５】
また、重要なのは、化学名「７−（４−メチルピペラジノ−メチレン）−１０，１１−エチレンジオキシ−２０（Ｒ，Ｓ）−カンプトテシン（ラセミ混合物）」又は「７−（４−メチルピペラジノ−メチレン）−１０，１１−エチレンジオキシ−２０（Ｒ）−カンプトテシン（Ｒエナンチオマー）」又は「７−（４−メチルピペラジノ−メチレン）−１０，１１−エチレンジオキシ−２０（Ｓ）−カンプトテシン（Ｓエナンチオマー）」によって公知の、ラセミ混合物（Ｒ，Ｓ）形態並びにＲ及びＳエナンチオマーを包含する、現在開発中の次式Ａ：
【化７】
2013539753.tif 000008
【０１０６】
のカンプトテシン誘導体である。このような化合物及び関連化合物は、調製方法も含めて、米国特許第６，０６３，９２３号、同５，３４２，９４７号、同５，５５９，２３５号、同５，４９１，２３７号、及び１９９７年１１月２４日に出願の米国特許仮出願第０８／９７７，２１７号中に記載されている。
【０１０７】
ホルモン及びホルモン類似体は、（複数の）ホルモンとがんの成長及び／又は成長欠如との間に関係が存在する癌を治療するのに有用な化合物である。がんの治療で有用なホルモン及びホルモン類似体の例には、限定はされないが、小児における悪性リンパ腫及び急性白血病の治療で有用であるプレドニゾン及びプレドニゾロン等の副腎皮質ステロイド；副腎皮質癌、及びエストロゲン受容体を含むホルモン依存性乳癌の治療で有用なアナストロゾール、レトラゾール、ボラゾール及びエキセメスタン等のアミノグルテチミド及びその他のアロマターゼ阻害剤；ホルモン依存性乳がん及び子宮内膜癌の治療で有用な酢酸メゲストロール等のプロゲストリン；前立腺癌及び良性前立腺肥大の治療で有用な、エストロゲン剤、アンドロゲン剤、及び抗アンドロゲン剤（フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、酢酸シプロテロン等）、並びに５α−レダクターゼ剤（フィナステリド及びデュタステリド等）；ホルモン依存性乳癌及びその他の感受性がんの治療で有用な、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、ヨードキシフェン等の抗アンドロゲン剤、並びに米国特許第５，６８１，８３５号、同５，８７７，２１９号及び同６，２０７，７１６号に記載のような選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭＳ）；並びに前立腺癌を治療するための、黄体形成ホルモン（ＬＨ）及び／又は卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）の放出を刺激するゴ等トロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）及びその類似体、例えば、ＬＨＲＨアゴニスト及びアンタゴニスト、例えば、酢酸ゴセレリン及びリュープロリドが含まれる。
【０１０８】
シグナル伝達経路阻害剤は、細胞内変化を引き起こす化学過程を遮断又は阻害する阻害剤である。本明細書中で使用する場合、この変化は、細胞の増殖又は分化である。本発明で有用なシグナル伝達阻害剤としては、受容体型チロシンキナーゼ、非受容体型チロシンキナーゼ、ＳＨ２／ＳＨ３ドメイン遮断剤、セリン／トレオニンキナーゼ、ホスファチジルイノシトール−３キナーゼ、ミオイノシトールシグナル伝達、及びＲａｓ癌遺伝子の阻害剤が挙げられる。
【０１０９】
いくつかのタンパク質チロシンキナーゼが、細胞増殖の制御に関与する種々のタンパク質中の特定のチロシル残基のリン酸化を触媒する。このようなタンパク質チロシンキナーゼは、広くは、受容体型又は非受容体型キナーゼとして分類することができる。
【０１１０】
受容体型チロシンキナーゼは、細胞外リガンド結合ドメイン、膜貫通ドメイン、及びチロシンキナーゼドメインを有する膜貫通タンパク質である。受容体型チロシンキナーゼは、細胞増殖の制御に関与し、一般には増殖因子受容体と称される。多くのこれらのキナーゼの不適切な又は非調節性の活性化、すなわち、例えば過剰発現又は突然変異によるキナーゼ増殖因子受容体の異常な活性は、非調節性の細胞増殖をもたらすことが示された。したがって、このようなキナーゼの異常な活性は、悪性の組織増殖に関連付けられている。結果として、このようなキナーゼの阻害剤は、がんの治療方法を提供できる可能性がある。増殖因子受容体としては、例えば、上皮増殖因子受容体（ＥＧＦｒ）、血小板由来増殖因子受容体（ＰＤＧＦｒ）、ｅｒｂＢ２、ｅｒｂＢ４、血管内皮増殖因子受容体（ＶＥＧＦｒ）、免疫グロブリン様及び上皮増殖因子相同ドメインを備えたチロシンキナーゼ（ＴＩＥ−２）、インスリン増殖因子−Ｉ（ＩＧＦＩ）受容体、マクロファージコロニー刺激因子（ｃｆｍ）、ＢＴＫ、ｃｋｉｔ、ｃｍｅｔ、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）受容体、Ｔｒｋ受容体（ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ及びＴｒｋＣ）、エフリン（ｅｐｈ）受容体、及びＲＥＴ癌原遺伝子が挙げられる。増殖受容体のいくつかの阻害剤が開発中であり、リガンドアンタゴニスト、抗体、チロシンキナーゼ阻害剤及びアンチセンスオリゴヌクレオチドが挙げられる。増殖因子受容体及び増殖因子受容体の機能を阻害する薬剤が、例えば、Kath,John C.,Exp.Opin.Ther.Patents(2000)10(6):803-818；Shawver et al DDT Vol2,No.2 February 1997；及びLofts,F.J. et al, Growth factor receptors as targets. New Molecular Targets for Cancer Chemotherapy,ed.Worknan, Paul and Kerr, David, CRC press 1994,London中に記載されている。
【０１１１】
増殖因子受容体型キナーゼでないチロシンキナーゼは、非受容体型チロシンキナーゼと称される。抗癌薬の標的又は潜在的標的である、本発明で有用な非受容体型チロシンキナーゼとしては、ｃＳｒｃ、Ｌｃｋ、Ｆｙｎ、Ｙｅｓ、Ｊａｋ、ｃＡｂ１、ＦＡＫ（接着斑キナーゼ）、ブルトン型チロシンキナーゼ、及びＢｃｒ−Ａｂ１が挙げられる。このような非受容体型キナーゼ及び非受容体型チロシンキナーゼの機能を阻害する薬剤は、Sinh,S.and Corey,S.J.,(1999)Journal of Hematotherapy and Stem Cell Research 8(5):465-80；及びBolen,J.B.,Brugge,J.S.,(1997)Annual review of Immunology.15:371-404中に記載されている。
【０１１２】
ＳＨ２／ＳＨ３ドメイン遮断剤は、ＰＩ３−Ｋ  ｐ８５サブユニット、Ｓｒｃファミリーキナーゼ、アダプター分子（Ｓｈｃ、Ｃｒｋ、Ｎｃｋ、Ｇｒｂ２）及びＲａｓ−ＧＡＰを含む種々の酵素又はアダプタータンパク質中のＳＨ２又はＳＨ３ドメイン結合を破壊する薬剤である。抗がん薬のための標的としてのＳＨ２／ＳＨ３ドメインは、Smithgall,T.E.(1995),Journal of Pharmacological and Toxicological Methods.34(3)125-32中で論じられている。
【０１１３】
セリン／トレオニンキナーゼの阻害剤としては、Ｒａｆキナーゼ（ｒａｆｋ）、マイトジェン又は細胞外制御キナーゼ（ＭＥＫ）、及び細胞外制御キナーゼ（ＥＲＫ）の遮断剤を包含するＭＡＰキナーゼカスケード遮断剤；並びにＰＫＣ（アルファ、ベータ、ガンマ、イプシロン、ミュー、ラムダ、イオタ、ゼータ）、ＩｋＢキナーゼファミリー（ＩＫＫａ、ＩＫＫｂ）、ＰＫＢファミリーキナーゼ、ＡＫＴキナーゼファミリーのメンバー、及びＴＧＦβ受容体キナーゼの遮断剤を包含するプロテインキナーゼＣファミリーのメンバーの遮断剤が挙げられる。このようなセリン／トレオニンキナーゼ及びその阻害剤は、Yamamoto,T.,Taya,S.,Kaibuchi,K.,(1999),Journal of Biochemistry.126(5)799-803；Brodt,P,Samani,A.,and Navab,R.(2000),Biochemical Pharmacology,60.1101-1107；Massague,J.,Weis-Garcia,F.(1996)Cancer Surveys.27:41-64；Philip,P.A.,and Harris,A.L.(1995),Cancer Treatment and Research.78:3-27；Lackey,K.et al Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters,(10),2000,223-226；米国特許第６，２６８，３９１号、及びMartinez-Iacaci,L.,et al,Int.J.Cancer(2000),88(1),44-52中に記載されている。
【０１１４】
ＰＩ３−キナーゼ、ＡＴＭ、ＤＮＡ−ＰＫ、及びＫｕの遮断剤を包含する、ホスホチジルイノシトール−３キナーゼファミリーのメンバーの阻害剤も、本発明で有用である。このようなキナーゼは、Abraham,R.T.(1996),Current Opinion in Immunology.8(3)412-8；Canman,C.E.,Lim,D.S.(1998),Oncogene 17(25)3301-3308；Jackson,S.P.(1997),International Journal of Biochemistry and Cell Biology.29(7):935-8：及びZhong,H.et al,Cancer res,(2000)60(6),1541-1545中で論じられている。
【０１１５】
また、本発明で有用なのは、ホスホリパーゼＣ遮断剤及びミオイノシトール類似体等のミオイノシトールシグナル伝達阻害剤である。このようなシグナル阻害剤は、Powis,G.,and Kozikowski A.,(1994)New Molecular Targets for Cancer Chemotherapy ed.,Paul Workman and David Kerr,CRC press 1994,London中に記載されている。
【０１１６】
シグナル伝達経路阻害剤のもう一つの群は、Ｒａｓ癌遺伝子の阻害剤である。このような阻害剤としては、ファルネシルトランスフェラーゼ、ゲラニル−ゲラニルトランスフェラーゼ、及びＣＡＡＸプロテアーゼ、並びにアンチセンスオリゴヌクレオチド、リボザイム及び免疫療法の阻害剤が挙げられる。このような阻害剤は、野生型突然変異体ｒａｓを含む細胞中でｒａｓの活性化を遮断し、それによって抗増殖剤として作用することが示されている。Ｒａｓ癌遺伝子の阻害は、Scharovsky,O.G.,Rozados,V.R.,Gervasoni,S.I.Matar,P.(2000),Journal of Biomedical Science.7(4)292-8；Ashby,M.N.(1998),Current Opinion in Lipidology.9(2)99-102；及びBioChem.Biophys.Acta,(19899)1423(3):19-30中で論じられている。
【０１１７】
上で言及したように、受容体型キナーゼリガンドの結合に対する抗体アンタゴニストも、シグナル伝達阻害剤として役立つ。この群のシグナル伝達経路阻害剤は、受容体型チロシンキナーゼの細胞外リガンド結合ドメインに対するヒト化抗体の使用を含む。例えば、Ｉｍｃｌｏｎｅ  Ｃ２２５  ＥＧＦＲ特異的抗体（Green,M.C.et al, MonoclonalAntibody Therapy for Solid Tumors, Cancer Treat.Rev.,(2000),26(4),269-286参照)；Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）ｅｒｂＢ２抗体（Tyrosine Kinase Signalling in Breast cancer:erbB Family Receptor Tyrosine Kinases, Breast cancer Res.,2000.2(3),176-183参照)；及び２ＣＢ  ＶＥＧＦＲ２特異的抗体（Brekken,R.A.et al, Selective Inhibition of VEGFR2 Activity by a monoclonal Anti-VEGF antibody blocks tumor growth in mice, Cancer Res.(2000)60,5117-5124参照）。
【０１１８】
非受容体型キナーゼ血管新生阻害剤も、本発明において有用性を見出す可能性がある。血管新生に関連するＶＥＧＦＲ及びＴＩＥ２の阻害剤は、シグナル伝達阻害剤に関して前に論じられている（双方の受容体とも、受容体型チロシンキナーゼである）。したがって、非受容体型チロシンキナーゼ阻害剤を、本発明の阻害剤と組み合わせて使用することができる。例えば、ＶＥＧＦＲ（受容体型チロシンキナーゼ）を認識しないが、リガンドに結合する抗ＶＥＧＦ抗体；血管新生を阻害するインテグリン（αｖ、β３）の小分子阻害剤；エンドスタチン及びアンジオスタチン（非−ＲＴＫ）も、開示されたファミリーの阻害剤と組み合わせた状態で有用であることが判明する可能性がある（Bruns CJ et al(2000),Cancer Res.,60:2926-2935；Schreiber AB,Winkler ME,and Derynck R.(1986),Science,232:1250-1253；Yen L et al.(2000),Oncogene 19:3460-3469参照）。
【０１１９】
免疫療法レジメン中で使用される薬剤も、式（Ｉ）の化合物との組合せで有用である可能性がある。ｅｒｂＢ２又はＥＧＦＲに対する免疫応答を生じさせるためのいくつかの免疫学的戦略が存在する。これらの戦略は、一般に、腫瘍ワクチン接種の領域に入る。免疫学的アプローチの有効性は、小分子阻害剤を使用するｅｒｂＢ２／ＥＧＦＲシグナル伝達経路の組合せ型阻害により大きく増強される可能性がある。ｅｒｂＢ２／ＥＧＦＲに対する免疫学／腫瘍ワクチン的アプローチに関する論述は、Reilly RT et al.(2000),Cancer Res.60:3569-3576；及びChen Y,Hu D,Eling DJ,Robbins J,and Kipps TJ.(1998),Cancer Res.58:1965-1971中に見いだされる。
【０１２０】
アポトーシス促進性レジメン中で使用される薬剤（例えば、ｂｃｌ−２アンチセンスオリゴヌクレオチド）も、本発明の組合せ中で使用することができる。Ｂｃｌ−２ファミリーのタンパク質のメンバーは、アポトーシスを遮断する。それゆえ、ｂｃｌ−２の上方制御は、化学療法抵抗性に関連付けられている。研究は、上皮増殖因子（ＥＧＦ）が、ｂｃｌ−２ファミリーの抗アポトーシスメンバー（すなわち、ｍｃｌ−１）を刺激することを示した。したがって、腫瘍中でのｂｃｌ−２の発現を下方制御するように設計された戦略、すなわち、ＧｅｎｔａのＧ３１３９  ｂｃｌ−２アンチセンスオリゴヌクレオチドは、臨床的利益を立証しており、現在、第ＩＩ／ＩＩＩ相の試験中である。Ｂｃｌ−２に対してアンチセンスオリゴヌクレオチド戦略を使用するこのようなアポトーシス促進戦略は、Water JS et al.(2000),J.Clin.Oncol.18:1812-1823；及びKitada S et al.(1994),Antiscense Res.Dev.4:71-79中で論じられている。
【０１２１】
細胞周期シグナル伝達阻害剤は、細胞周期の調節に関与する分子を阻害する。サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）と呼ばれるプロテインキナーゼのファミリー、及びそれらのサイクリンと称されるタンパク質のファミリーとの相互作用は、真核細胞の周期を介して進行を調節する。様々なサイクリン／ＣＤＫ複合体の調和した活性化及び不活性化は、細胞周期を介する正常な進行のために必須である。細胞周期のシグナル伝達のいくつかの阻害剤が開発中である。例えば、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４及びＣＤＫ６を含むサイクリン依存性キナーゼ、及びそれらに対する阻害剤が、例えば、Rosania et al,Exp.Opin.Ther.Patents(2000)10(2):215-230中に記載されている。
【０１２２】
一実施形態において、請求に係る本発明のがん治療法は、式Ｉの化合物及び／又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物又はプロドラッグ、並びに、微小管阻害剤、白金配位錯体、アルキル化剤、抗生物質系薬剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、代謝拮抗剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、ホルモン及びホルモン類似体、シグナル伝達経路阻害剤、非受容体型チロシンキナーゼ血管新生阻害剤、免疫療法剤、アポトーシス促進剤、並びに細胞周期シグナル伝達阻害剤からなる群から選択されるもの等の少なくとも１種の抗新生物剤の共投与を包含する。
【０１２３】
本発明の薬学的に活性な化合物は、カプセル剤、錠剤、又は注射用調製物等の好都合な剤形中に組み込まれる。固体又は液体の薬学的担体が採用される。固体担体としては、デンプン、乳糖、硫酸カルシウム二水和物、白土、蔗糖、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアゴム、ステアリン酸マグネシウム、及びステアリン酸が挙げられる。液体担体としては、シロップ、ピーナツ油、オリーブ油、生理食塩水、及び水が挙げられる。同様に、担体又は希釈剤は、モノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリル等の任意の延長放出性材料を単独で又はワックスと共に含むことができる。固体担体の量は、広範に変化するが、好ましくは、投与単位につき約２５ｍｇ〜約１ｇで存在する。液体担体を使用する場合、調製物は、シロップ、エリキシル、エマルジョン、軟質ゼラチンカプセル、滅菌注射用液体（アンプル等）、又は水性もしくは非水性液体の懸濁液の形態で存在する。
【０１２４】
薬学的調製物は、必要なら錠剤形態のために混合すること、顆粒化すること、圧縮すること；又は適切なら所望の経口又は非経口製品を得るために、成分を混合すること、充填すること及び溶解することを含む、製薬化学者の通常的技術に従って調製される。
【０１２５】
前記のような医薬投与単位中の本発明による薬学的に活性な化合物の用量は、０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．００１〜５０ｍｇ／ｋｇの範囲から好ましくは選択される効果的で毒性のない活性化合物の量である。ＰＩ３Ｋ阻害剤を必要とするヒト患者を治療する場合、選択された量は、好ましくは１日に１〜６回、経口又は非経口で投与される。非経口投与の好ましい形態としては、局所、直腸、経皮、注射、及び連続的点滴が挙げられる。ヒトに投与するための経口投与単位は、好ましくは、０．０５〜３５００ｍｇの活性化合物を含む。一実施形態によれば、ヒトに投与するための経口投与量は、１日につき１００〜１０００ｍｇを含む。より少ない投与量を採用する経口投与が好ましい。しかし、患者のために安全で且つ好都合である場合には、高投与量での非経口投与を利用することもできる。
【０１２６】
投与すべき最適投与量は、当業者が容易に決定することができ、用いられる個々のＰＩ３キナーゼ阻害剤、調製物の強度、投与方式、及び疾患状態の進行度で異なる。治療されている個々の患者に応じたさらなる要因、例えば、患者の年齢、体重、食事及び投与時刻が、投与を調節する必要性をもたらす。例示的な投与量は、投与すべき式（Ｉ）の化合物の１０ｍｇ、２５ｍｇ、及び１００ｍｇに相当する経口製剤を単剤で、複合剤で、又は組合せで含む。別の例示的な投与量は、２−メチル−１−｛［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−６−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボン酸の遊離塩基の１０ｍｇ、２５ｍｇ、又は１００ｍｇに相当する２−メチル−１−｛［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−６−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボン酸のトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩の経口製剤を含む。
【０１２７】
ヒトを含む哺乳動物におけるＰＩ３キナーゼ阻害活性を誘導する本発明の方法は、このような活性を必要とする対象に、ＰＩ３キナーゼを調節／阻害するのに有効な量の本発明の薬学的に活性な化合物を投与することを含む。
【０１２８】
本発明は、また、ＰＩ３キナーゼ阻害剤として使用するための薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【０１２９】
本発明は、また、治療法で使用するための薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【０１３０】
本発明は、また、自己免疫障害、炎症性疾患、心血管疾患、神経変性疾患、アレルギー、喘息、膵炎、多臓器不全、腎疾患、血小板凝集、がん、精子運動能、移植拒絶、移植片拒絶、及び肺損傷を治療するのに使用するための薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【０１３１】
本発明は、また、式（Ｉ）の化合物及び薬学的に許容される担体を含む、ＰＩ３阻害剤として使用するための医薬組成物を提供する。
【０１３２】
本発明は、また、自己免疫障害、炎症性疾患、心血管疾患、神経変性疾患、アレルギー、喘息、膵炎、多臓器不全、腎疾患、血小板凝集、がん、精子運動能、移植拒絶、移植片拒絶、及び肺損傷の治療で使用するための、式（Ｉ）の化合物及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
【０１３３】
さらに、本発明の薬学的に活性のある化合物は、ＰＩ３キナーゼ阻害剤と組み合わせて使用した場合に有用性を有することが公知である化合物をはじめとするさらなる活性成分と共投与できる。
【０１３４】
さらに詳述はしないが、当業者は、これまでの説明を利用して、本発明をその最大限まで利用できると考えられる。以下の実施例は、それゆえ、単なる例示であり、本発明の範囲をいかなる意味でも限定するものではないと解釈されたい。
【実施例】
【０１３５】
実験手順
式（Ｉ）の化合物は、下記のような一般スキームＩ〜ＶＩＩを使用して調製することができる。
【化８】
2013539753.tif 000009
【０１３６】
２．６−ジニトロアニリン（１）を、酢酸中の臭素で臭素化して、４−ブロモ−２，６−ジニトロアニリン（２）を得ることができ、それを、（ＮＨ４＋）２Ｓを用いてジアミノニトロベンゼン（３）に還元することができる。続いて、（３）を２，４−ペンタンジオンと、アルコール性溶媒中、強酸の存在下に還流温度で反応させてニトロベンズイミダゾール（４）を得る。置換ベンズイミダゾール（５）を得るためのアルキル化は、適切に置換されたアルキルハライドを、ＤＭＦ等の極性非プロトン性溶媒中でＫ２ＣＯ３等の塩基と共に用いて完遂することができる。芳香族性臭素のモルホリンでのパラジウムで触媒される置き換えにより、置換ニトロベンズイミダゾール（６）を得ることができ、次いで、これをアミノベンズイミダゾール（７）に還元することができる。次いで、アミノベンズイミダゾール（７）を、標準的な有機化学的操作を使用して、ヒドロキシル類似体（８）、スルホンアミド（９）、アミド（１０）、及びハロ類似体（１１）に変換することができる。
【化９】
2013539753.tif 000010
【０１３７】
２．６−ジニトロアニリン（１）を、酢酸中の臭素で臭素化して、４−ブロモ−２，６−ジニトロアニリン（２）を得ることができ、それを、（ＮＨ４＋）２Ｓを用いてジアミノニトロベンゼン（３）に還元することができる。続いて、（３）をカルボン酸と、強酸の存在下に高められた温度で反応させてニトロベンズイミダゾール（４）を得る。置換ベンズイミダゾール（５）を得るためのアルキル化は、ＤＭＦ等の極性非プロトン性溶媒中、適切に置換されたアルキルハライドをＫ２ＣＯ３等の塩基と共に用いて完遂することができる。芳香族性臭素のモルホリンでのパラジウムで触媒される置き換えにより、置換ニトロベンズイミダゾール（６）を得ることができ、次いで、これをアミノベンズイミダゾール（７）に還元することができる。次いで、アミノベンズイミダゾール（７）を、標準的な有機化学的操作を使用して、ヒドロキシル類似体（８）、スルホンアミド（９）、アミド（１０）、及びハロ類似体（１１）に変換することができる。
【化１０】
2013539753.tif 000011
【０１３８】
２−アミノ−３−ニトロフェノール（１）を、ＤＭＦ中、ＭｅＩ及びＫ２ＣＯ３を用いてメチル化し、メトキシニトロアニリン（２）を得ることができる。酢酸中の臭素でブロム化し、続いて酢酸＋硫酸中の無水酢酸でアセチル化して中間体（４）を得ることができる。次いで、芳香族臭素化物のモルホリンでのパラジウムで触媒される置き換えにより、中間体（５）が得られる。次いで、鉄で誘導されるニトロの還元、それに続く閉環により、ベンズイミダゾール（６）が得られ、これを、ＤＭＦ等の極性非プロトン性溶媒中、Ｋ２ＣＯ３等の塩基を使用し、適切に置換されたアルキルブロミドでアルキル化して最終生成物（７）を得ることができる。
【化１１】
2013539753.tif 000012
【０１３９】
亜硝酸ナトリウムをＮａＢｒ／ＨＢｒ水と共に使用して、アミノベンズイミダゾール（１）をブロモベンズイミダゾール（２）に変換することができる。次いで、極性非プロトン性溶媒中、適切なホスフィン及び無機塩基の存在下でのパラジウムで触媒されるアリールボロン酸とのカップリングにより、最終の置換ベンズイミダゾール（３）を得ることができる。Ｈｅｔには、２−、３−フラニル、及び１，３−チオゾールが挙げられる。
【化１２】
2013539753.tif 000013
【０１４０】
ブロモ−ベンズイミダゾール（１）のパラジウムで触媒されるカルボニル化を、トリエチルアミンを含むメタノール中、一酸化炭素ガスを吹き込んで完遂して、メチルエステル（２）を得ることができる。次いで、ＴＨＦ／水中、水酸化リチウムでエステルの加水分解を完遂して、最終生成物であるベンズイミダゾール酸（３）を得ることができる。
【化１３】
2013539753.tif 000014
【０１４１】
ブロモ−ベンズイミダゾール（１）のパラジウムで触媒されるシアン化を、ＤＭＦ中、シアン化亜鉛を用いて完遂して、ベンズイミダゾールニトリル（２）を得ることができる。該ニトリルを、ＴＨＦ中、ＫＯＨ及び過酸化物を用いて、第１級カルボキサミドに変換して、アミド（３）を得ることができる。カルボキサミド（３）をＤＭＦ−ＤＭＡで処置して中間体（４）を得て、これを、次いで、酢酸中、ヒドラジンを用いてトリアゾール類似体（５）に環化することができる。
【化１４】
2013539753.tif 000015
【０１４２】
５−クロロ−２−ニトロ安息香酸を、酢酸銅の存在下に、Ｏ−メチルヒドロキシルアミン及びｔ−ブトキシドを用いてアミノ化して、３−アミノ−５−クロロ−２−ニトロ安息香酸（２）を得ることができる。メタノール及び硫酸を用いてエステル化を完遂して、メチルエステル（３）を得ることができ、これを、Ｋ２ＣＯ３を含むＤＭＦ中、モルホリンと反応させてフェニルモルホリン類似体（４）を得ることができる。種々の金属系還元剤を使用してニトロの還元を完遂し、ジアミン（５）を得ることができる。（５）の種々のカルボン酸との縮合によりベンズイミダゾールメチルエステル（６）を得ることができ、これを、さらに、アルキルハライドを用いるアルキル化、それに続く前に記載のような標準的な有機化学的操作の後に、最終生成物（７）（Ｒ１＝ＣＯ２Ｍｅ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＨ２、ＣＮ、トリアゾール、テトラゾール）に変換することができる。
【０１４３】
［実施例１］
【化１５】
2013539753.tif 000016
【０１４４】
５−ブロモ−２−メチル−７−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾールの調製
ａ）４−ブロモ−２，６−ジニトロベンゼンアミン
【化１６】
2013539753.tif 000017
【０１４５】
２，６−ジニトロアニリン（５ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）を氷酢酸（５０ｍＬ）中に撹拌した懸濁液に、臭素（１．５ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を滴加し、１２０℃で２時間加熱した。外界温度まで冷却した後、生じた混合物を水（５０ｍＬ）中に注ぎ入れた。沈殿した固体を、濾過して集め、水で洗浄し、次いで真空下で乾燥した。固体をＥｔＯＡｃに再溶解し、水及び飽和ブラインで洗浄した。有機層を集め、真空下で濃縮して、所望の生成物を得た（６．８８ｇ、９５％）。1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.37(br s, 2H), 8.58(s, 2H).
【０１４６】
ｂ）５−ブロモ−３−ニトロベンゼン−１，２−ジアミン
【化１７】
2013539753.tif 000018
【０１４７】
４−ブロモ−２，６−ジニトロベンゼンアミンをＥｔＯＨ（５０ｍＬ）に溶解し、混合物に（ＮＨ４）２Ｓ（２．２ｍＬ）を添加した。反応混合物を９０℃に１時間加熱した。ＴＬＣによれば、新たな化合物が現れ、若干の残留出発原料が残っていた。さらに、もう１回、（ＮＨ４）２Ｓ（２．５ｍＬ）を添加した。１時間後、ＴＬＣ分析によれば、出発原料はほとんど残っていなかった。反応混合物を濃縮して深赤色の固体を得た。次いで、それを、ＤＣＭで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、赤色固体として所望の生成物を得た（５７８ｍｇ、５０％）。1H NMR(300MHz, CDCl3) δ ppm 3.50(br s, 2H), 5.93(br s, 2H), 7.04(d, 1H, J=1.8Hz), 7.87(d, 1H, J=1.8Hz); LC-MS: m/e=232 [M+1]+ .
【０１４８】
ｃ）６−ブロモ−２−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール
【化１８】
2013539753.tif 000019
【０１４９】
５−ブロモ−３−ニトロベンゼン−１，２−ジアミン（４６４ｍｇ）とペンタン−２，４−ジオン（４００ｍｇ）との混合物を、ＥｔＯＨ（２７ｍＬ）及び５Ｎ  ＨＣｌ（７．４ｍＬ）中で３時間還流した。混合物を室温まで冷却し、溶媒を真空下で除去した。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、ＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインで洗浄した。有機層を濃縮して、固体として所望の生成物を得た（４６０ｍｇ、９０％）。1H NMR(300MHz, CDCl3) δ ppm 2.73(s, 3H), 8.11(d, 1H, J=1.8Hz), 8.24(d, 1H, J=1.8Hz), 10.20(s, 1H, s); LC-MS: m/e=256 [M+1]+
【０１５０】
［実施例２］（Ｒ＝Ｈ）、及び［実施例３］（Ｒ＝Ａｃ）
【化１９】
2013539753.tif 000020
【０１５１】
２−メチル−６−（４−モルホリニル）−１−（１−ナフタレニルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−アミン及びＮ−（２−メチル−６−モルホリン−４−イル−ナフタレン−１−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル）−アセトアミドの調製
ａ）６−ブロモ−２−メチル−１−（ナフタレン−１−イルメチル）−４−ニトロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール
【化２０】
2013539753.tif 000021
【０１５２】
６−ブロモ−２−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（実施例１と同様の手順に従って調製、３ｇ）、１−（ブロモメチル）ナフタレン（２．８５ｇ）及びＫ２ＣＯ３（３．２３ｇ）の混合物を、ＤＭＦ（１００ｍＬ）中、８０℃で一夜撹拌した。それを室温まで冷却し、濾過した。次いで、濾液を水中に注ぎ入れた。次いで、それを濾過して固体を得て、その固体を水で洗浄し、次いで、真空下で乾燥して、所望の生成物を得た（４．６３ｇ、１００％）。1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.54(s, 3H), 6.16(s, 2H), 6.32(d, 1H, J=7.5Hz), 7.33(t, 1H, J=7.5Hz), 7.61-7.72(m, 2H), 7.87(d, 1H, J=7.5Hz), 8.01(d, 1H, J=7.5Hz), 8.14(d, 1H, J=1.8Hz), 8.19(d, 1H, J=7.5Hz), 8.28(d, 1H, J=1.8Hz); LC-MS: m/e=296 [M+1]+ .
【０１５３】
ｂ）４−（２−メチル−３−（ナフタレン−１−イルメチル）−７−ニトロ−３Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）モルホリン
【化２１】
2013539753.tif 000022
【０１５４】
６−ブロモ−２−メチル−１−（ナフタレン−１−イルメチル）−４−ニトロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（４．６３ｇ）、モルホリン（３．０５ｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１．０５ｇ）、Ｃｓ２ＣＯ３（５．７２ｇ）及びＸ−Ｐｈｏｓ（１．０９ｇ）の混合物を、ジオキサン（１００ｍＬ）中、窒素で脱気し、次いで、８０℃で一夜撹拌した。混合物を室温まで冷却し、溶媒を真空下で除去した。次いで、残留物を、ＥｔＯＡｃ：石油エーテル＝１：１で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、黄色固体として所望の生成物を得た（２．８ｇ、６０％）。1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.46(s, 3H), 3.12(t, 4H, J=4.8Hz). 3.70(t, 4H, J=4.8Hz), 6.09(s, 2H), 6.31(d, 1H, J=7.5Hz), 7.34(t, 1H, J=7.5Hz), 7.53(d, 1H, J=2.1Hz), 7.62-7.70(m, 3H), 7.86(d, 1H, J=8.1Hz), 8.01(d, 1H, J=7.5Hz), 8.23(d, 1H, J=8.1Hz); LC-MS: m/e=403 [M+1]+.
【０１５５】
ｃ）２−メチル−６−モルホリノ−１−（ナフタレン−１−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−アミン及びＮ−（２−メチル−６−モルホリン−４−イル−１−ナフタレン−１−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル）−アセトアミド
４−（２−メチル−３−（ナフタレン−１−イルメチル）−７−ニトロ−３Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）モルホリン（８０４ｍｇ）を酢酸（５０ｍＬ）中で還流している混合物に、鉄粉（３３６ｍｇ）を添加し、混合物を３時間還流し続けた。混合物を室温まで冷却し、酢酸を真空下で除去した。次いで、残留物をＮａＨＣＯ３水溶液で中和した。それを、ＤＣＭで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：３０で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、実施例２（３５０ｍｇ、４７％）及び実施例３（３５０ｍｇ、４２％）の生成物を得た。実施例２：1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.33(s, 3H), 2.91(t, 4H J=4.8Hz), 3.64(t, 4H J=4.8Hz), 5.15(br s, 2H), 5.83(s, 2H), 6.10(d, 1H, J=2.1Hz), 6.12(d, 1H, J=2.1Hz), 6.38(d, 1H, J=7.5Hz), 7.34(t, 1H, J=7.5Hz), 7.58-7.68(m, 2H), 7.84(d, 1H, J=8.4Hz), 8.01(d, 1H, J=7.5Hz), 8.23(d, 1H, J=8.4Hz); LC-MS: m/e=373 [M+1]+; 実施例３：1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.18(s, 3H), 2.40(s, 3H, s), 2.96(t, 4H, J=4.8Hz), 3.67(t, 4H, J=4.8Hz), 5.95(s, 2H), 6.34(d, 1H, J=7.5Hz), 6.68(s, 1H), 7.34(t, 1H, J=7.5Hz), 7.59-7.70(m, 2H), 7.76(s, 1H), 7.85(d, 1H, J=7.5Hz), 8.01(d, 1H, J=7.5Hz), 8.23(d, 1H, J=7.5Hz), 9.81(s, 1H); LC-MS: m/e=415 [M+1]+
【０１５６】
［実施例４］
【化２２】
2013539753.tif 000023
【０１５７】
Ｎ−［２−メチル−６−（４−モルホリニル）−１−（１−ナフタレニルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−イル］メタンスルホンアミドの調製
ａ）２−メチル−６−モルホリノ−１−（ナフタレン−１−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−アミン
【化２３】
2013539753.tif 000024
【０１５８】
４−（２−メチル−３−（ナフタレン−１−イルメチル）−７−ニトロ−３Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）モルホリン（実施例２に記載のように調製、８０４ｍｇ）、鉄粉（１６８ｍｇ）及びＦｅＳＯ４（８４ｍｇ）の混合物を、エタノール（３０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３０ｍＬ）中、還流温度で一夜撹拌した。混合物を室温まで冷却し、溶媒を真空下で除去した。残留物をＤＣＭに溶解し、濾過した。次いで、濾液を、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、固体として所望の生成物を得た（７２０ｍｇ、９７％）。1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.33(s, 3H), 2.91(t, 4H J=4.8Hz), 3.64(t, 4H J=4.8Hz), 5.15(br s, 2H), 5.83(s, 2H), 6.10(d, 1H, J=2.1Hz), 6.12(d, 1H, J=2.1Hz), 6.38(d, 1H, J=7.5Hz), 7.34(t, 1H, J=7.5Hz), 7.58-7.68(m, 2H), 7.84(d, 1H, J=8.4Hz), 8.01(d, 1H, J=7.5Hz), 8.23(d, 1H, J=8.4Hz); LC-MS: m/e=373 [M+1]+
【０１５９】
ｂ）Ｎ−（２−メチル−６−モルホリノ−１−（ナフタレン−１−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）メタンスルホンアミド
２−メチル−６−モルホリノ−１−（ナフタレン−１−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−アミン（１８６ｍｇ）、Ｅｔ３Ｎ（０．１５ｍＬ）及びＤＣＭ（２０ｍＬ）からなる溶液に、メタンスルホニルクロリド（６９ｍｇ）のＤＣＭ溶液を０℃で添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。次いで、残留物を、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：３０で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、固体として所望の生成物を得た（１８０ｍｇ、８０％）。1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.40(s, 3H), 2.98(t, 4H, J= 4.8Hz), 3.21(s, 3H), 3.68(t, 4H, J= 4.8Hz), 5.96(s, 2H), 6.37(d, 1H, J= 8.1Hz), 6.80(s, 2H), 7.35(t, 1H, J= 8.1Hz), 7.60-7.71(m, 2H), 7.85(d, 1H, J= 8.1Hz), 8.01(d, 1H, J= 8.1Hz), 8.24(d, 1H, J= 8.1Hz), 9.49(br s, 1H); LC-MS: m/e=451 [M+1]+.
【０１６０】
［実施例５］
【化２４】
2013539753.tif 000025
【０１６１】
２−メチル−６−（４−モルホリニル）−１−（１−ナフタレニルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−オールの調製
ａ）２−メチル−６−モルホリノ−１−（ナフタレン−１−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−アミン
【化２５】
2013539753.tif 000026
【０１６２】
４−（２−メチル−３−（ナフタレン−１−イルメチル）−７−ニトロ−３Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）モルホリン（実施例４と同様の手順に従って調製、１．８２ｇ）及びＮＨ４ＯＡｃ（４．８５ｇ）のＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）溶液に、ＴｉＣｌ３（１９．７ｍＬ）を添加した。室温で７分間撹拌した後、ＴＬＣによれば、出発原料は残っていなかった。混合物のｐＨを、Ｎａ２ＣＯ３水溶液を添加して塩基性とした。溶媒を減圧下で除去し、残留物をＤＣＭ（２５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、白色固体として所望の生成物を得た（１．５２ｇ、９１％）。1H NMR(300MHz, CDCl3) δ ppm 2.47(s, 3H), 3.02(t, 4H, J= 4.8Hz), 3.78(t, 4H, J= 4.8Hz), 4.30(s, 2H), 5.68(s, 2H), 6.05(d, 1H, J= 1.8Hz), 6.25(d, 1H, J= 1.8Hz), 6.56(d, 1H, J= 7.5Hz), 7.27(t, 1H, J= 7.5Hz), 7.55-7.66(m, 2H), 7.77(d, 1H, J= 8.1Hz), 7.93(d, 1H, J= 8.1Hz), 8.05(d, 1H, J= 8.1Hz); LC-MS: m/e=373 [M+1]+ .
【０１６３】
ｂ）２−メチル−６−モルホリノ−１−（ナフタレン−１−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−オール
２−メチル−６−モルホリノ−１−（ナフタレン−１−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−アミン（８４２ｍｇ）の、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）、及び濃Ｈ２ＳＯ４（３ｍＬ）からなる溶液に、ＮａＮＯ２（３４４ｍｇ）の水溶液を０℃で滴加した。混合物を０℃で１５分間撹拌し、次いで、還流温度で１時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨを中和した。それを、ＤＣＭ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：６０で溶離するシリカゲルクロマトグラフィー、次いで分取ＨＰＬＣで精製して、所望の粗生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７４［Ｍ＋１］＋、以下に記載の二つのステップで除去される不純物を含む。
【０１６４】
ｃ）４−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジフェニル）シリル］オキシ｝−２−メチル−６−（４−モルホリニル）−１−（１−ナフタレニルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
【化２６】
2013539753.tif 000027
【０１６５】
粗製の２−メチル−６−モルホリノ−１−（ナフタレン−１−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−オール（２００ｍｇ）、イミダゾール（７３ｍｇ）、及びＴＢＤＰＳＣｌ（１６２ｍｇ）の混合物を、乾燥ＤＣＭ（３０ｍｌ）中、室温で１時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析によれば、所望の生成物が得られたので、溶媒を真空下で除去した。残留物を、ＥｔＯＡｃ：石油エーテル＝１：２で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、白色固体として所望の生成物のＴＢＤＰエーテルを得た（２６０ｍｇ、７９％）。1H NMR(300MHz, CDCl3) δ ppm 1.24(s, 9H), 2.53-2.56(m, 7H), 3.55(t, 4H, J= 4.8Hz), 5.69(s, 2H), 5.92(d, 1H, J= 1.8Hz), 6.12(d, 1H, J= 1.8Hz), 6.55(d, 1H, J= 7.5Hz), 7.25-7.45(m, 7H), 7.56-7.67(m, 2H), 7.78(d, 1H, J= 8.7Hz), 7.84-7.87(m 4H), 7.94(d, 1H, J= 7.5Hz), 8.06(d, 1H, J= 8.7Hz); LC-MS: m/e=612 [M+1]+ .
【０１６６】
ｄ）２−メチル−６−モルホリノ−１−（ナフタレン−１−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−オール
４−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジフェニル）シリル］オキシ｝−２−メチル−６−（４−モルホリニル）−１−（１−ナフタレニルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾールのＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、室温でＴＢＡＦ（０．６４ｍＬ、１ｍｏｌ／Ｌ）を添加し、混合物を１時間撹拌した。ＴＬＣによれば、出発物質は消失していた。溶媒を真空下で除去し、残留物を、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：６０で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、白色固体として所望の生成物を得た（１５０ｍｇ、９４％）。1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.36(s, 3H), 2.94(t, 4H, J= 4.8Hz), 3.65(t, 4H, J= 4.8Hz), 5.87(s, 2H), 6.30(d, 1H, J= 1.8Hz), 6.35(d, 1H, J= 1.8Hz), 6.39(d, 1H, J= 7.5Hz), 7.35(t, 1H, J= 7.5Hz), 7.60-7.71(m, 2H), 7.86(d, 1H, J= 8.4Hz), 8.01(d, 1H, J= 7.5Hz), 8.23(d, 1H, J= 8.4Hz); LC-MS: m/e=374[M+1]+
【０１６７】
［実施例６］
【化２７】
2013539753.tif 000028
【０１６８】
１−［（２，３−ジクロロフェニル）メチル］−２−メチル−４−（メチルオキシ）−６−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾールの調製
ａ）２−メトキシ−６−ニトロベンゼンアミン
【化２８】
2013539753.tif 000029
【０１６９】
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の２−アミノ−３−ニトロフェノール（１９．２５ｇ）とＫ２ＣＯ３（１９ｇ）の混合物に、室温でＭｅＩ（１１ｍＬ）を添加し、混合物を一夜撹拌し、次いで水中に注ぎ入れた。生じた沈殿を濾過して集め、固体を水で洗浄して所望の生成物を得た（１９ｇ、９０％）。1H NMR(300MHz, CDCl3) δ ppm 3.92(s, 1H), 6.43(br s, 1H), 6.61(dd, 1H, J=7.5, 9.0Hz), 6.89(dd, 1H, J=0.9, 7.5Hz), 7.73(dd, 1H, J=0.9, 9.0Hz); LC-MS: m/e=169 [M+1]+
【０１７０】
ｂ）４−ブロモ−２−メトキシ−６−ニトロベンゼンアミン
【化２９】
2013539753.tif 000030
【０１７１】
２−メトキシ−６−ニトロベンゼンアミン（２１．７４ｇ）のＨＯＡｃ（２５０ｍＬ）溶液に、ＮａＯＡｃ（１７．６ｇ）及びＢｒ２（６．７６ｍＬ）を添加した。混合物を室温で２０分間撹拌した。生じた沈殿を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥して、黄色固体として所望の生成物を得た（２６．４３ｇ、８３％）。1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 3.91(s, 3H), 7.18(d, 1H, J=1.8Hz), 7.70(d, 1H, J=1.8Hz); LC-MS: m/e=247 [M+1]+ .
【０１７２】
ｃ）Ｎ−（４−ブロモ−２−メトキシ−６−ニトロフェニル）アセトアミド
【化３０】
2013539753.tif 000031
【０１７３】
４−ブロモ−２−メトキシ−６−ニトロベンゼンアミン（２７．８５ｇ）のＨＯＡｃ（１５０ｍＬ）とＡｃ２Ｏ（１７ｍＬ）との溶液に、７０℃で濃Ｈ２ＳＯ４を添加し、混合物を７０℃で３０分間撹拌し、室温で一夜保持した。形成された沈殿を濾過して集め、ヘキサンで洗浄して、淡黄色固体として所望の生成物を得た（２４．４５ｇ、７５％）。1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.01(s, 3H), 3.92(s, 3H), 7.61(d, 1H, J=1.8Hz), 7.65(d, 1H, J=1.8Hz), 9.91(s, 1H); LC-MS: m/e=289 [M+1]+
【０１７４】
ｄ）Ｎ−（２−メトキシ−４−モルホリノ−６−ニトロフェニル）アセトアミド
【化３１】
2013539753.tif 000032
【０１７５】
Ｎ−（４−ブロモ−２−メトキシ−６−ニトロフェニル）アセトアミド（２．８９ｇ）、モルホリン（２．６１ｇ）、ＢＩＮＡＰ（１．２１ｇ）及びｔ−ＢｕＯＫ（１．５３ｇ）の混合物を、ジオキサン（５０ｍＬ）中、Ｎ２で脱気し、混合物を、密閉された試験管中、１１０℃で一夜撹拌した。それを室温まで冷却し、濾過した。濾液を真空下で濃縮した。残留物を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／５０で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、所望の生成物を得た（１．０３ｇ、３５％）。1H NMR(300MHz, CDCl3) δ ppm 2.15(s, 1H), 3.18(t, 4H, J=4.8Hz), 3.85(t, 4H, J=4.8Hz), 3.88(s, 3H), 6.63(d, 1H, J=2.7Hz), 6.96(d, 1H, J=2.7Hz).
【０１７６】
ｅ）４−（７−メトキシ−２−メチル−３Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）モルホリン
【化３２】
2013539753.tif 000033
【０１７７】
Ｎ−（２−メトキシ−４−モルホリノ−６−ニトロフェニル）アセトアミドのバッチ混合物（２．０６ｇ）のＨＯＡｃ（６０ｍＬ）溶液に、還流しながら、鉄粉（１．１８ｇ）を添加し、混合物を還流温度で一夜撹拌した。それを室温まで冷却し、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ：石油エーテル＝１：１で洗浄して、固体として粗生成物を得た（１．７３ｇ、１００％）。1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.56(s, 3H), 3.12(t, 4H, J=4.8Hz), 3.88(t, 4H, J=4.8Hz), 3.94(s, 3H), 6.39(s, 1H), 6.62(s, 1H); LC-MS: m/e=248 [M+1]+
【０１７８】
f）１−［（２，３−ジクロロフェニル）メチル］−２−メチル−４−（メチルオキシ）−６−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
１８（１．７３ｇ）、１−（ブロモメチル）−２，３−ジクロロベンゼン（１．６８ｇ）及びＫ２ＣＯ３（１．９３ｇ）の混合物をＤＭＦ（５０ｍＬ）中、８０℃で７２時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、水中に注ぎ入れた。それをＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。次いで、残留物を、１００％ＥｔＯＡｃ次いでＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：３０で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、白色固体として所望の生成物を得た（３６０ｍｇ、９％）。1H NMR(CDCl3, TMS, 300MHz) δ ppm 2.48(s, 3H), 3.11(t, 4H, J=4.8Hz), 3.85(t, 4H, J=4.8Hz), 4.02(s, 3H), 5.31(s, 2H), 6.19(d,1H, J=1.8Hz), 6.30(d, 1H, J=7.5Hz), 6.42(d, 1H, J=1.8Hz), 7.03(t, 1H, J=7.5Hz), 7.41(d, 1H, J=7.5Hz); LC-MS: m/e=406 [M+1]+
【０１７９】
［実施例７］
【化３３】
2013539753.tif 000034
【０１８０】
１−［（２，３−ジクロロフェニル）メチル］−２−メチル−６−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−アミンの調製
ａ）６−ブロモ−１−（２，３−ジクロロベンジル）−２−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール
【化３４】
2013539753.tif 000035
【０１８１】
実施例１の化合物（１．１７ｇ）（前記のように調製）、１−（ブロモメチル）−２，３−ジクロロベンゼン（１．１９ｇ）及びＫ２ＣＯ３（１．２７ｇ）の混合物を、ＤＭＦ（８０ｍＬ）中、８０℃で３時間撹拌した。ＴＬＣで出発原料の存在しないことがわかったら、混合物を室温まで冷却し、濾過した。次いで、濾液を水中に注ぎ入れた。次いで、それを濾過して固体を得て、その固体を水で洗浄し、次いで真空下で乾燥して、所望の生成物を得た（１．５９ｇ、８３％）。1H NMR(300MHz, CDCl3) δ ppm 2.67(s, 3H), 5.45(m, 2H), 6.24(t, 1H, J= 7.8Hz), 7.10(t, 1H, J= 7.8Hz), 7.47(t, 1H, J= 7.8Hz), 7.59(d, 1H, J= 1.8Hz), 8.24(d, 1H, J= 1.8Hz); LC-MS: m/e=416 [M+1]+.
【０１８２】
ｂ）４−（３−（２，３−ジクロロベンジル）−２−メチル−７−ニトロ−３Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）モルホリン
【化３５】
2013539753.tif 000036
【０１８３】
６−ブロモ−１−（２，３−ジクロロベンジル）−２−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（１．６９ｇ）、モルホリン（１．０７ｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３７６ｍｇ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２ｇ）、及びＸ−Ｐｈｏｓ（３８３ｍｇ）の混合物を、ジオキサン（８０ｍＬ）中、窒素で脱気し、次いで、８０℃で３時間撹拌した。ＴＬＣで出発原料の完全消失が認められたら、混合物を室温まで冷却し、溶媒を真空下で除去した。生じた残留物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。次いで、残留物を、ＥｔＯＡｃ：石油エーテル＝１：１で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、黄色固体として所望の生成物を得た（８３１ｍｇ、４８％）。1H NMR(300MHz, CDCl3) δ ppm 2.62(s, 3H), 3.18(t, 4H, J= 4.8Hz), 3.87(t, 4H, J= 4.8Hz), 5.41(s, 2H), 6.28(d, 1H, J= 7.8Hz), 6.86(d, 1H, J= 2.4Hz), 7.08(t, 1H, J= 7.8Hz), 7.46(d, 1H, J= 7.8Hz), 7.79(d, 1H, J= 2.4Hz); LC-MS: m/e=421 [M+1]+
【０１８４】
c）１−［（２，３−ジクロロフェニル）メチル］−２−メチル−６−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−アミン
４−（３−（２，３−ジクロロベンジル）−２−メチル−７−ニトロ−３Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）モルホリン（２１０ｍｇ）、鉄粉（５６ｍｇ）、及びＦｅＳＯ４（１５２ｍｇ）の混合物を、エタノール（２５ｍＬ）とＨ２Ｏ（２５ｍＬ）の中で、還流温度で３時間撹拌した。ＴＬＣですべての出発原料の消失が認められたら、混合物を室温まで冷却し、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、次いで、残留物を、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ：ＮＨ３．Ｈ２Ｏ＝１：６０：０．５％で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、黄色固体として所望の生成物を得た（１３７ｍｇ、７０％）。1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.32(s, 1H), 2.94(t, 4H, J= 4.8Hz), 3.68(t, 4H, J= 4.8Hz), 5.16(br, s, 2H), 5.40(s, 2H), 6.09(d, 1H, J= 1.8Hz), 6.13(d, 1H, J= 1.8Hz), 6.32(dd, 1H, J= 1.5, 7.5Hz), 7.25(t, 1H, J= 7.5Hz), 7.58(dd, 1H, J= 1.5, 7.5Hz); LC-MS: m/e=391 [M+1]+ .
【０１８５】
［実施例８］
【化３６】
2013539753.tif 000037
【０１８６】
Ｎ−［１−［（２，３−ジクロロフェニル）メチル］−２−メチル−６−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−イル］メタンスルホンアミドの調製
実施例７の化合物（８２ｍｇ）、Ｅｔ３Ｎ（４２ｍｇ）、及び乾燥ＤＣＭ（２０ｍＬ）からなる溶液に、０℃でメタンスルホニルクロリド（４０ｍｇ）のＤＣＭ溶液を添加し、次いで、混合物を室温で３０分間撹拌した。ＴＬＣによれば出発原料は残存せず、ＬＣ−ＭＳにより若干のジメシル化生成物、ｍ／ｅ＝５４７［Ｍ＋１］＋が検出された。溶媒を真空下で除去し、ＴＨＦ（１０ｍＬ）及び２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（１０ｍＬ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。所望の生成物は、ＬＣ−ＭＳで主要生成物として検出された。それをＤＣＭ（７５ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機層を真空下で濃縮した。残留物を、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ：ＮＨ３・Ｈ２Ｏ＝１：６０：０．５％で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、黄色固体として所望の生成物を得た（２５ｍｇ、２６％）。1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 2.40 ppm(s, 1H), 3.03-3.04(m, 4H), 3.09(s, 3H), 3.70-3.75(m, 4H), 5.5-5.56(m, 2H), 6.31-6.34(m, 1H), 6.80-6.82(m, 2H), 7.25-7.30(m, 1H), 7.60-7.62(m, 1H), 9.50(s, 1H); LC-MS: m/e=469 [M+1]+
【０１８７】
［実施例９］
【化３７】
2013539753.tif 000038
【０１８８】
Ｎ−［１−［（２，３−ジクロロフェニル）メチル］−２−メチル−６−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−イル］アセトアミドの調製
実施例７の化合物（７８ｍｇ）とＥｔ３Ｎ（３０ｍｇ）との乾燥ＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液に、Ａｃ２Ｏ（２０ｍｇ）のＤＣＭ溶液を０℃で添加し、次いで、混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、混合物を還流温度で、ＴＬＣで出発原料が認められなくなるまで撹拌した。混合物を室温まで冷却し、ＤＣＭ（１５０ｍＬ）で希釈し、ブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を真空下で濃縮し、残留物を、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：６０で溶離するシリカゲルクロマトグラフィー、次いで分取ＨＰＬＣで精製して、黄色固体として所望の生成物を得た（２１ｍｇ、２４％）。1H NMR(300MHz, CDCl3) δ ppm 2.28(s, 3H), 2.48(s, 3H), 3.14(t, 4H, J= 4.8Hz), 3.84(t, 4H, J= 4.8Hz), 5.33(s, 2H), 6.28-6.30(m, 2H), 7.05(t, 1H, J= 8.1Hz), 7.42(dd, 1H, J= 1.2Hz, J= 8.1Hz), 8.08(d, 1H, J= 1.8Hz), 8.27(br s, 1H); LC-MS: m/e=433 [M+1]+ .
【０１８９】
［実施例１０］
【化３８】
2013539753.tif 000039
【０１９０】
１−［（２，３−ジクロロフェニル）メチル］−２−メチル−６−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−オールの調製
表題化合物は、１−（ブロモメチル）ナフタレンを１−（ブロモメチル）−２，３−ジクロロベンゼンに替え、実施例５と同様の手順に従って調製した（１３０ｍｇ、６９％）。1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.35(s, 3H), 2.97(t, 4H, J= 4.8Hz), 3.68(t, 4H, J= 4.8Hz), 5.44(s, 2H), 6.24(d, 1H, J= 2.1Hz), 6.31(dd, 1H, J= 1.2, 7.8Hz), 6.38(d, 1H, J= 2.1Hz), 7.26(t, 1H, J= 7.8Hz), 7.59(dd, 1H, J= 1.2, 7.8Hz), 9.61(s, 1H); LC-MS: m/e=392[M+1]+ .
【０１９１】
［実施例１１］
【化３９】
2013539753.tif 000040
【０１９２】
２−（１−メチルエチル）−６−（４−モルホリニル）−１−（１−ナフタレニルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−オールの調製
ａ）６−ブロモ−２−イソプロピル−４−ニトロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール
【化４０】
2013539753.tif 000041
【０１９３】
５−ブロモ−３−ニトロベンゼン−１，２−ジアミン（実施例１と同様の手順に従って調製、５．０ｇ）とイソ酪酸（２０ｍＬ）との混合物を１２０℃で一夜撹拌した。混合物を室温まで冷却し、水（１００ｍＬ）中に注ぎ入れた。Ｎａ２ＣＯ３水溶液でｐＨを中和した。次いで、それをＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を水及びブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。次いで、残留物を、ＥｔＯＡｃ：石油エーテル＝１：１で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、黄色固体として所望の生成物を得た（４．７ｇ、７７％）。1H NMR(300MHz, CDCl3) δ ppm 1.51(m, 6H, J=6.9Hz), 3.32(m, 1H, J=6.9Hz), 8.16(d, 1H, J= 1.5Hz), 8.25(d, 1H, J= 1.5Hz), 10.26(br s, 1H); LC-MS: m/e=284 [M+1]+
【０１９４】
ｂ）６−ブロモ−２−（１−メチルエチル）−１−（１−ナフタレニルメチル）−４−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール
【化４１】
2013539753.tif 000042
【０１９５】
６−ブロモ−２−イソプロピル−４−ニトロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（４．７ｇ）、１−（ブロモメチル）ナフタレン（４．０１ｇ）及びＫ２ＣＯ３（４．５５ｇ）の混合物を、ＤＭＦ（１５０ｎＬ）中、８０℃で２時間撹拌した。それを室温まで冷却し、濾過した。次いで、濾液を水（１Ｌ）中に注ぎ入れた。次いで、それを濾過して固体を得て、その固体を水で洗浄し、次いで真空下で乾燥して、粗生成物を得た（７．２ｇ）。LC-MS:m/e=425[M+1]+
【０１９６】
ｃ）２−（１−メチルエチル）−６−（４−モルホリニル）−１−（１−ナフタレニルメチル）−４−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール
【化４２】
2013539753.tif 000043
【０１９７】
６−ブロモ−２−（１−メチルエチル）−１−（１−ナフタレニルメチル）−４−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール（２．０５ｇ）、モルホリン（１．２６ｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．４６ｇ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２．３６ｇ）及びＸ−Ｐｈｏｓ（０．４１ｇ）の混合物を、ジオキサン（３０ｍＬ）中、窒素で脱気し、次いで、８０℃で一夜撹拌した。混合物を室温まで冷却し、溶媒を真空下で除去した。次いで、残留物を、ＥｔＯＡｃ：石油エーテル＝１：１で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、黄色固体として所望の生成物を得た（１．６ｇ、７７％）。LC-MS:m/e=431[M+1]+
【０１９８】
ｄ）２−（１−メチルエチル）−６−（４−モルホリニル）−１−（１−ナフタレニルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−アミン
【化４３】
2013539753.tif 000044
【０１９９】
２−（１−メチルエチル）−６−（４−モルホリニル）−１−（１−ナフタレニルメチル）−４−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１．６ｇ）及びＮＨ４ＯＡｃ（４ｇ）のＭｅＯＨ（４０ｍＬ）溶液にＴｉＣｌ３（１６．３ｍＬ）を添加した。室温で４時間撹拌した後、ＴＬＣで出発原料は認められなかった。混合物のｐＨを、Ｎａ２ＣＯ３水溶液を添加して塩基性とした。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をＤＣＭ（２５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、白色固体として所望の生成物を得た（１．２ｇ、８１％）。LC-MS:m/e=401[M+1]+.
【０２００】
ｅ）２−（１−メチルエチル）−６−（４−モルホリニル）−１−（１−ナフタレニルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−オール
２−（１−メチルエチル）−６−（４−モルホリニル）−１−（１−ナフタレニルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−アミン（３００ｍｇ）のＨ２Ｏ（２０ｍＬ）と濃Ｈ２ＳＯ４（１ｍＬ）との溶液に、ＮａＮＯ２（７８ｍｇ）水溶液を０℃で滴加した。混合物を０℃で１５分間撹拌し、次いで、１時間、加熱還流した。混合物を室温まで冷却し、ｐＨをＮａＨＣＯ３水溶液で中和した。溶液をＤＣＭ（２５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。次いで、残留物を、ＥｔＯＡｃ：石油エーテル＝１：１で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、固体として所望の生成物を得た（８０ｍｇ、２７％）。1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.21(d, 6H, J= 6.6Hz), 2.91(t, 4H, J= 7.5Hz), 3.03(m, 1H, J= 6.6Hz), 3.64(t, 4H, J= 7.5Hz), 5.89(s, 2H), 6.27-6.34(m, 3H), 7.32(t, 1H, J= 7.5Hz), 7.59-7.70(m, 2H), 7.83(d, 1H, J= 7.5Hz), 8.00(d, 1H, J= 7.5Hz), 8.27(d,1H, J= 7.5Hz), 9.55(s, 1H); LC-MS: m/e=402 [M+1]+ .
【０２０１】
［実施例１２］
【化４４】
2013539753.tif 000045
【０２０２】
２−エチル−６−（４−モルホリニル）−１−（１−ナフタレニルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−オールの調製
表題化合物は、イソ酪酸をプロピオン酸に替え、実施例１１と同様の手順に従って調製した。1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.20(t, 3H, J= 7.5Hz), 2.67(q, 2H, J= 7.5Hz), 2.93(t, 4H, J= 4.5Hz), 3.64(t, 4H, J= 4.5Hz), 5.86(s, 2H), 6.26(s, 1H), 6.33-6.34(m, 2H), 7.32(t, 1H, J= 7.5Hz), 7.57-7.68(m, 2H), 7.82(d, 1H, J= 8.1Hz), 7.98(d, 1H, J= 7.5Hz), 8.23(d, 1H, J= 8.1Hz), 9.54(s, 1H); LC-MS: m/e=388 [M+1]+ .
【０２０３】
［実施例１３］
【化４５】
2013539753.tif 000046
【０２０４】
１−［（２，３−ジクロロフェニル）メチル］−２−（１−メチルエチル）−６−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−オールの調製
表題化合物は、１−（ブロモメチル）ナフタレンを１−（ブロモメチル）−２，３−ジクロロベンゼンに替え、実施例１１と同様の手順に従って調製した。1H NMR(300MHz, CDCl3) δ ppm 1.20(d, 6H, J= 6.9Hz), 2.94-3.06(m, 2H), 3.67(t, 4H, J= 4.5Hz), 5.45(s,2H), 6.24-6.26(m, 2H,), 6.34(s, 1H), 7.23(d, 1H, J= 7.8Hz), 7.56(d, 1H, J= 7.8Hz), 9.54(s, 1H); LC-MS: m/e=420 [M+1]+ .
【０２０５】
［実施例１４］
【化４６】
2013539753.tif 000047
【０２０６】
１−［（２，３−ジクロロフェニル）メチル］−２−エチル−６−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−オールの調製
表題化合物は、１−（ブロモメチル）ナフタレンを１−（ブロモメチル）−２，３−ジクロロベンゼンに替え、実施例１２と同様の手順に従って調製した。1H NMR(300MHz, CDCl3) δ ppm 1.29(t, 3H, J=7.5Hz), 2.86(q, 2H, J=7.5Hz), 3.10(t, 4H, J=4.8Hz), 3.82(t, 4H, J=4.8Hz), 5.32(s, 2H), 6.10(d, 1H, J =2.4Hz), 6.37(dd, 2H, J=1.5, 7.8Hz), 6.54(d, 1H, J =2.4Hz), 7.04(t, 1H, J =7.8Hz), 7.4(dd, 1H, J =1.5, 7.8Hz); LC-MS: m/e=406 [M+1]+
【０２０７】
［実施例１５］
【化４７】
2013539753.tif 000048
【０２０８】
４−フルオロ−２−メチル−６−（４−モルホリニル）−１−（１−ナフタレニルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾールの調製
テフロン(登録商標)反応器中の２−メチル−６−モルホリノ−１−（ナフタレン−１−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−アミン（実施例２に用いたのと同様の手順に従って調製、２００ｍｇ）の７０％ＨＦ／ピリジン（２ｍＬ）溶液に、−５０℃でＮａＮＯ２（５６ｍｇ）を添加し、混合物を−５０℃で３０分間撹拌し、次いで、７０℃に１時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、ｐＨをＮａ２ＣＯ３水溶液で中和した。次いで、それをＤＣＭ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を真空下で濃縮し、残留物を、ＥｔＯＡｃ：石油エーテル＝１：１で展開する分取ＴＬＣで精製して、固体として所望の生成物を得た（１０ｍｇ、５％）。1H NMR(300MHz, CDCl3) δ ppm 2.54(s, 3H), 3.05(t, 4H, J= 4.8Hz), 3.79(t, 4H, J= 4.8Hz), 5.75(s, 2H), 6.37(d, 1H, J= 1.8Hz), 6.53(d, 1H, J= 7.5Hz), 6.66-6.71(m, 1H), 7.30(t, 1H, J= 7.5Hz), 7.59-7.69(m, 2H), 7.81(d, 1H, J= 9.0Hz), 7.96(d, 1H, J= 7.5Hz), 8.05(d, 1H, J= 7.8Hz); LC-MS: m/e=376 [M+1]+ .
【０２０９】
［実施例１６］
【化４８】
2013539753.tif 000049
【０２１０】
１−［（２，３−ジクロロフェニル）メチル］  −４−フルオロ−２−メチル−６−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾールの調製
テフロン(登録商標)反応器中の１−［（２，３−ジクロロフェニル）メチル］−２−メチル−６−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−アミン（実施例７と同様の手順に従って調製、２００ｍｇ）の７０％ＨＦ／ピリジン（４ｍＬ）溶液に、−５０℃でＮａＮＯ２（５３ｍｇ）を添加し、混合物を−５０℃で３０分間撹拌し、次いで、７０℃に１時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、ｐＨをＮａ２ＣＯ３水溶液で中和した。次いで、それをＤＣＭ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を真空下で濃縮し、残留物を、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：３０で展開する分取ＴＬＣで精製して、固体として所望の生成物を得た（４０ｍｇ、２０％）。1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 2.49 ppm(s, 3H), 3.09(t, 4H, J= 4.5Hz), 3.83(t, 4H, J= 4.5Hz), 5.32(s, 2H), 6.29-6.33(m, 2H), 6.66(d, 1H, J= 7.8Hz), 7.06(t, 1H, J= 7.8Hz), 7.42(d, 1H, J= 7.8Hz); LC-MS: m/e=394 [M+1]+
【０２１１】
［実施例１７］
【化４９】
2013539753.tif 000050
【０２１２】
２−エチル−４−フルオロ−６−（４−モルホリニル）−１−（１−ナフタレニルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾールの調製
２−エチル−６−（４−モルホリニル）−１−（１−ナフタレニルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−アミン（実施例１２と同様の手順に従って調製、２００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の７０％ＨＦ／ピリジン（３ｍＬ）溶液に、ＮａＮＯ２（５０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を−５０℃で添加し、生じた混合物をさらに１時間撹拌した。次いで、混合物を７０℃に１時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、ＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。生じた残留物を、分取ＴＬＣで精製して、白色固体として生成物を得た（２０ｍｇ、１０％）。1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.22(t, 3H, J=7.5Hz), 2.69(q, 2H, J=7.5Hz), 3.02(t, 4H, J=3.9Hz), 3.66(t, 4H, J=3.9Hz), 5.97(s, 2H), 6.32(d, 1H, J=7.8Hz), 6.74-6.79(m, 2H), 7.34(t, 1H, J=7.8Hz), 7.60-7.70(m, 2H), 7.85(d, 1H, J=8.4Hz), 8.00(d, 1H, J=7.8Hz), 8.24(d, 1H, J=7.8Hz); LC-MS: m/e=390 [M+1]+ .
【０２１３】
［実施例１８］
【化５０】
2013539753.tif 000051
【０２１４】
１−［（２，３−ジクロロフェニル）メチル］−２−エチル−４−フルオロ−６−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾールの調製
テフロン(登録商標)反応器中の１−［（２，３−ジクロロフェニル）メチル］−２−エチル−６−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−アミン（実施例１４と同様の手順に従って調製、２０３ｍｇ）の７０％ＨＦ／ピリジン（２ｍＬ）溶液に、−５０℃でＮａＮＯ２（５２ｍｇ）を添加し、混合物を−５０℃で３０分間撹拌し、次いで、７０℃に１時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、ｐＨをＮａ２ＣＯ３水溶液で中和した。次いで、それをＤＣＭ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を真空下で濃縮し、残留物を、ＥｔＯＡｃ：石油エーテル＝１：１で展開する分取ＴＬＣで精製して、固体として所望の生成物を得た（５ｍｇ、４％）。1H NMR(300MHz, CDCl3,): δ 1.39 ppm(t, 3H, J= 7.5Hz), 2.80(q, 2H, J= 7.5Hz), 3.10(t, 4H, J= 4.8Hz), 3.84(t, 4H, J= 4.8Hz), 5.34(s, 2H), 6.29-6.34(m, 2H), 6.68(dd, 1H, J= 1.8, 12.6Hz), 7.06(t, 1H, J= 7.8Hz), 7.43(d, 1H, J= 7.8Hz); LC-MS: m/e=408 [M+1]+.
【０２１５】
［実施例１９］
【化５１】
2013539753.tif 000052
【０２１６】
２−メチル−６−（４−モルホリニル）−１−（１−ナフタレニルメチル）−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾールの調製
ａ）４−ブロモ−２−メチル−６−（４−モルホリニル）−１−（１−ナフタレニルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
【化５２】
2013539753.tif 000053
【０２１７】
２−メチル−６−（４−モルホリニル）−１−（１−ナフタレニルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−アミン（実施例２と同様の手順に従って調製、１．１ｇ、３ｍｍｏｌ）のＨＢｒ水（５０ｍＬ）溶液に、ＮａＮＯ２（２１４ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）水溶液を０〜５℃で滴加した。滴加後、混合物を０℃で５分間撹拌し、それを、別のＮａＢｒ（９２７ｍｇ、９ｍｍｏｌ）のＨＢｒ水（５０ｍＬ）溶液に６０℃で滴加した。次いで、生じた混合物を８０℃に３０分間加熱し、次いで室温まで冷却した。溶液のｐＨをＮａＨＣＯ３水溶液（６００ｍＬ）で中和し、ＤＣＭ（５００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を真空下で濃縮し、残留物を、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：１で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、白色固体として所望の生成物を得た（７２５ｍｇ、５５％）。1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 2.55 ppm(s, 3H), 3.05(t, 4H, J=4.8Hz), 3.79(t, 4H, J=4.8Hz), 5.73(s, 2H), 6.50(dd, 1H, J=1.2, 7.5Hz), 6.53(d, 1H, J=1.8Hz), 7.15(d, 1H, J=1.8Hz), 7.28(t, 1H, J=7.5Hz), 7.60-7.67(m, 2H), 7.81(d, 1H, J=8.4Hz), 7.96(d, 1H, J=7.5Hz), 8.06(d, 1H, J=8.4Hz); LC-MS: m/e=436 [M+1]+ .
【０２１８】
ｂ）２−メチル−６−（４−モルホリニル）−１−（１−ナフタレニルメチル）−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
４−ブロモ−２−メチル−６−（４−モルホリニル）−１−（１−ナフタレニルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（２００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、１Ｈ−ピラゾール−５−イルボロン酸（１００ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｂａ）２（４０ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３００ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）及びＰ（ｔ−Ｂｕ）３（１０ｗｔ％／ヘキサン、２０ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）の混合物を、ジオキサン（２０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との中で、窒素雰囲気下に１００℃で１８時間撹拌した。反応混合物を冷却し、次いで濃縮した。生じた残留物を、ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、白色個体として生成物を得た（１４０ｍｇ、７２％）。１Ｈ  ＮＭＲは、この化合物が、互変異性体の混合物（主要互変異性体／少量互変異性体＝５／３）の形態で存在することを示した。主要互変異性体の1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.45(s, 3H), 3.08(s, 4H), 3.71(s, 4H), 6.00(s, 2H), 6.37(d, 1H, J=7.2Hz), 6.96(s, 1H), 7.24-7.72(m, 6H), 7.83-7.87(m, 1H), 8.01(d, 1H, J=7.2Hz), 8.25(d, 1H, J=4.2Hz), 13.24(br s, 1H); LC-MS: m/e=424 [M+1]+
【０２１９】
［実施例２０］
【化５３】
2013539753.tif 000054
【０２２０】
２−メチル−６−（４−モルホリニル）−１−（１−ナフタレニルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボン酸の調製
ａ）２−メチル−６−（４−モルホリニル）−１−（１−ナフタレニルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボン酸メチル
【化５４】
2013539753.tif 000055
【０２２１】
中間体である４−ブロモ−２−メチル−６−（４−モルホリニル）−１−（１−ナフタレニルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（実施例１９と同様の手順に従って調製、４００ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）、ｄｐｐｆ（５１ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＡｃＯ）２（２０．６ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１１１ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の混合物を、メタノール（５０ｍＬ）中、ＣＯ（気体）で脱気した。次いで、反応混合物をＣＯ（気体）雰囲気下に６０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を冷却し、濃縮した。生じた残留物を、ＥＡで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、白色固体として所望の生成物を得た（１７０ｍｇ、４５％）。1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.42(s, 3H), 3.05(t, 4H, J=4.8Hz), 3.69(t, 4H, J=4.8Hz), 3.90(s, 3H), 6.02(s, 2H), 6.28(d, 1H, J=8.4Hz), 7.29-7.39(m, 3H), 7.60-7.71(m. 2H), 7.85(d, 1H, J=8.4Hz), 8.01(d, 1H, J=8.4Hz), 8.24(d, 1H, J=8.4Hz); LC-MS: m/e=416 [M+1]+
【０２２２】
ｂ）２−メチル−６−（４−モルホリニル）−１−（１−ナフタレニルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボン酸
２−メチル−６−（４−モルホリニル）−１−（１−ナフタレニルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボン酸メチル（１７０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ（１７２ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）の混合物を、ＴＨＦ（１５ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との中で、５０℃で１時間撹拌した。次いで、反応混合物のｐＨを１Ｎ  ＨＣｌ水で中和した。次いで、混合物を室温で１時間撹拌し、濾過して、白色個体として所望の生成物を得た（１５０ｍｇ、９１％）。1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.51(s, 3H), 3.07(t, 4H, J=4.8Hz), 3.70(t, 4H, J=4.8Hz), 6.09(s, 2H), 6.38(d, 1H, J=7.8Hz), 7.32-7.46(m. 3H), 7.60-7.73(m, 2H), 7.87(d, 1H, J=7.8Hz), 8.02(d, 1H, J=8.4Hz), 8.23(d, 1H, J=8.1Hz); LC-MS: m/e=402 [M+1]+
【０２２３】
［実施例２１］
【化５５】
2013539753.tif 000056
【０２２４】
１−［（２，３−ジクロロフェニル）メチル］−２−メチル−６−（４−モルホリニル）−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾールの調製
ａ）４−ブロモ−１−［（２，３−ジクロロフェニル）メチル］−２−メチル−６−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
【化５６】
2013539753.tif 000057
【０２２５】
１−［（２，３−ジクロロフェニル）メチル］−２−メチル−６−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−アミン（実施例７と同様の手順に従って調製、２．０ｇ、５ｍｍｏｌ）のＨＢｒ（６０ｍＬ）溶液にＮａＮＯ２（０．３７ｇ、５．４ｍｍｏｌ）の水（０．５ｍＬ）溶液を０〜５℃で添加し、１５分間撹拌した。混合物を、ＮａＢｒ（１．５ｇ、１５ｍｍｏｌ）のＨＢｒ（６０ｍＬ）溶液に６０℃で滴加し、次いで、８０℃に３０分間加熱した。混合物を室温まで冷却し、Ｎａ２ＣＯ３溶液（２００ｍＬ）中に注ぎ入れた。混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、白色固体として生成物を得た（１ｇ、４４％）。1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.39(s, 3H), 3.06(t, 4H, J=4.8Hz), 3.70(t, 4H, J=4.8Hz), 5.53(s, 2H), 6.31(dd, 1H, J=1.2, 7.8Hz), 7.02(d, 1H, J=2.1Hz), 7.09(d, 1H, J=2.1Hz), 7.26(t, 1H, J=7.8Hz), 7.60(dd, 1H, J=1.2Hz, 7.8Hz); LC-MS: m/e=455 [M+1]+.
【０２２６】
ｂ）１−［（２，３−ジクロロフェニル）メチル］−２−メチル−６−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボニトリル
【化５７】
2013539753.tif 000058
【０２２７】
４−ブロモ−１−［（２，３−ジクロロフェニル）メチル］−２−メチル−６−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１ｇ、２．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｂａ）２（１６１ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ｄｐｐｆ（２４４ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（ＣＮ）２（１０３０ｍｇ、８．８ｍｍｏｌ）、水（１ｍＬ）、Ｆｅ（ＯＡｃ）２（１９１ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）及びＺｎ粉末（４２９ｍｇ、６．６ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＭＦ（５０ｍＬ）中、Ｎ２下に１００℃で２０時間撹拌した。ＴＬＣで出発原料の残存しないことが判明したら、反応混合物に水を添加して反応を止め、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。生じた残留物を、ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、白色固体として生成物を得た（４００ｍｇ、４５％）。1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.43(s, 3H), 3.11(t, 4H, J=4.8Hz), 3.72(t, 4H, J=4.8Hz), 5.60(s, 2H), 6.30(dd, 1H, J=1.2, 8.1Hz), 7.25(t, 1H, J=8.1Hz), 7.35(d, 1H, J=2.1Hz), 7.42(d, 1H, J=2.1Hz), 7.60(dd, 1H, J=1.2, 8.1Hz); LC-MS: m/e=401 [M+1]+ .
【０２２８】
ｃ）１−［（２，３−ジクロロフェニル）メチル］−２−メチル−６−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
【化５８】
2013539753.tif 000059
【０２２９】
１−［（２，３−ジクロロフェニル）メチル］−２−メチル−６−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボニトリル（２８０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）と３０％Ｈ２Ｏ２（３ｍＬ）とのＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＫＯＨ（７８ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）の水（１０ｍＬ）溶液を室温で滴加した。混合物を５０℃で２時間加熱した。ＴＬＣで出発原料の残存しないことが判明したら、混合物のｐＨを約ｐＨ５まで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。生じた残留物を、ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、白色固体として生成物を得た（１５０ｍｇ、５１％）。1H NMR(300 Mhz, DMSO-d6) δ ppm 2.44(s, 3H), 3.11(t, 4H, J=4.8Hz ), 3.71(t, 4H, J=4.8Hz), 5.60(s, 2H), 6.31(d, 1H, J=8.1Hz), 7.16(br s, 2H), 7.25(t, 1H, J=8.1Hz), 7.35(d, 1H, J=1.8Hz), 7.41(d, 1H, J=1.8Hz), 7.60(d, 1H, J=8.1Hz); LC-MS: m/e=419 [M+1]+
【０２３０】
ｄ）１−［（２，３−ジクロロフェニル）メチル］−Ｎ−［（１Ｅ）−（ジメチルアミノ）メチリデン］−２−メチル−６−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
【化５９】
2013539753.tif 000060
【０２３１】
１−［（２，３−ジクロロフェニル）メチル］−２−メチル−６−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミドのバッチ混合物（２２０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ−ＤＭＡ（１５ｍＬ）溶液を１３０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣで出発原料の残存しないことが判明したら、混合物を室温まで冷却し、溶媒を減圧下で除去し、黄色固体として粗生成物を得た（ＪＳ２１１５６１−１０５Ａ１、２２０ｍｇ、８９％）。LC-MS:m/e=474[M+1]+
【０２３２】
ｅ）１−［（２，３−ジクロロフェニル）メチル］−２−メチル−６−（４−モルホリニル）−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
１−［（２，３−ジクロロフェニル）メチル］−Ｎ−［（１Ｅ）−（ジメチルアミノ）メチリデン］−２−メチル−６−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド（２２０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の酢酸（５ｍＬ）溶液にヒドラジン一水和物（２ｍＬ）を添加し、１３０℃で２０分間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１５ｍＬ）中に注ぎ入れた。混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。生じた残留物を、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝３０：１で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、白色固体として所望の生成物を得た（１１０ｍｇ、５３％）。1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.50(s, 3H), 3.12(t, 4H, J=4.8Hz), 3.75(t, 4H, J=4.8Hz), 5.62(s, 2H), 6.36(d, 1H, J=8.1Hz), 7.21(s, 1H), 7.27(t, 1H, J=8.1Hz), 7.54(s, 1H), 7.61(d, 1H, J=8.1Hz), 8.08(s, 1H), 13.80(s, 1H); LC-MS: m/e=443 [M+1]+ .
［実施例２２］
【０２３３】
【化６０】
2013539753.tif 000061
【０２３４】
１−［（２，３−ジクロロフェニル）メチル］−２−メチル−６−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボン酸の調製
ａ）１−［（２，３−ジクロロフェニル）メチル］−２−メチル−６−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボン酸メチル
【化６１】
2013539753.tif 000062
【０２３５】
４−ブロモ−１−［（２，３−ジクロロフェニル）メチル］−２−メチル−６−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（実施例２１と同様の手順に従って調製、１５０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、ｄｐｐｆ（１８ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＡｃＯ）２（１４．８ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３７ｍｇ、０．３６３ｍｍｏｌ）の混合物を、メタノール（３０ｍＬ）中、ＣＯ（気体）で脱気した。次いで、反応混合物をＣＯ（気体）雰囲気下に６０℃で４時間撹拌した。反応混合物を冷却し、濃縮した。生じた残留物を、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：１で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、白色固体として所望の生成物を得た（６５ｍｇ、４５％）。1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 2.58 ppm(s, 3H), 3.16(t, 4H, J=4.8Hz), 3.86(t, 4H, J=4.8Hz), 4.07(s, 3H), 5.38(s, 2H), 6.24(d, 1H, J=7.8Hz), 6.77(d, 1H, J=2.4Hz), 7.03(t, 1H, J=7.8Hz), 7.42(d, 1H, J=7.8Hz), 7.67(d, 1H, J=2.4Hz); LC-MS: m/e=434 [M+1]+
【０２３６】
ｂ）１−［（２，３−ジクロロフェニル）メチル］−２−メチル−６−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボン酸
１−［（２，３−ジクロロフェニル）メチル］−２−メチル−６−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボン酸メチル（６５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ（１９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の混合物を、ＴＨＦ（５ｍＬ）と水（５ｍＬ）との中で、室温で一夜撹拌した。次いで、反応混合物のｐＨを１Ｎ  ＨＣｌ水で中和した。次いで、混合物を室温で１時間撹拌し、濾過して、白色固体として生成物を得た（４７ｍｇ、７４％、不純物として約１０％の一塩酸塩を含む）。1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.53(s, 3H), 3.12(t, 4H, J=4.5Hz), 3.73(t, 4H, J=4.5Hz), 5.66(s, 2H), 6.42(d, 1H, J=7.8Hz), 7.26(t, 1H, J=7.8Hz), 7.42(s, 1H,), 7.48(s, 1H), 7.62(d, 1H, J=7.8Hz); LC-MS: m/e=420 [M+1]+
【０２３７】
［実施例２３］
【化６２】
2013539753.tif 000063
【０２３８】
１−［（２，３−ジクロロフェニル）メチル］−２−メチル−６−（４−モルホリニル）−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾールの調製
４−ブロモ−１−［（２，３−ジクロロフェニル）メチル］−２−メチル−６−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（実施例２１と同様の手順に従って調製、２５０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、１Ｈ−ピラゾール−５−イルボロン酸（６４ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｂａ）２（３２ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３５８ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）及びＰ（ｔ−Ｂｕ）３（１０ｗｔ％／ヘキサン、１１０ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）の混合物を、ジオキサン（１６ｍＬ）と水（８ｍＬ）との中で、窒素雰囲気下に８０℃で３時間撹拌した。反応混合物を冷却し、次いで、濃縮した。生じた残留物を、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：１で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、粗生成物を得た（１２２ｍｇ）。粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製して、白色固体として純粋な生成物を得た（７２ｍｇ、３０％）。１Ｈ  ＮＭＲによれば、この化合物は互変異性体の混合物の形態（主要互変異性体／少量互変異性体＝５／３）で存在していることが判明した。主要互変異性体の1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.46(s, 3H,), 3.12-3.14(m, 4H), 3.73-3.76(m, 4H), 5.57(s, 2H), 6.36(d, 1H, J=7.8Hz), 6.97(s, 1H), 7.20-7.28(m, 2H), 7.37(s, 1H), 7.53-7.61(m, 2H), 13.17(s, 1H); LC-MS: m/e=442 [M+1]+
【０２３９】
［実施例２４］
【化６３】
2013539753.tif 000064
【０２４０】
２−メチル−６−（４−モルホリニル）−１−（１−ナフタレニルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボニトリルの調製
４−ブロモ−２−メチル−６−（４−モルホリニル）−１−（１−ナフタレニルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（実施例１９と同様の手順に従って調製、３００ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（８０ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）及びＺｎ（ＣＮ）２（１６２ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）からなる混合物を、ＤＭＦ（３０ｍＬ）中でＮ２下に８０℃で１８時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を水中に注ぎ入れ、濾過した。フィルターケーキを、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：１で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、白色固体として生成物を得た（１８０ｍｇ、６８％）。1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 2.44(s, 3H), 3.07(t, 4H, J=4.5Hz), 3.68(t, 4H, J=4.5Hz), 6.04(s, 2H), 6.32(d, 1H, J=7.2Hz), 7.31-7.40(m, 3H), 7.60-7.71(m, 2H), 7.86(d, 1H, J=8.4Hz), 8.01(d, 1H, J=7.2Hz), 8.22(d, 1H, J=8.4Hz); LC-MS: m/e=383 [M+1]+
【０２４１】
［実施例２５］
【化６４】
2013539753.tif 000065
【０２４２】
２−メチル−６−（４−モルホリニル）−１−（１−ナフタレニルメチル）−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾールの調製
ａ）２−メチル−６−（４−モルホリニル）−１−（１−ナフタレニルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
【化６５】
2013539753.tif 000066
【０２４３】
２−メチル−６−（４−モルホリニル）−１−（１−ナフタレニルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボニトリル（実施例２４と同様の手順を使用して調製、１５０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）及び３０％Ｈ２Ｏ２（３ｍＬ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に、ＫＯＨ（４５ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）の水（１０ｍＬ）溶液を室温で滴加した。混合物を３５℃に１時間加熱した。ＴＬＣで出発原料の残存しないことが判明したら、水（５０ｍＬ）を添加し、次いでそれを濾過した。フィルターケーキを、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：２で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、白色固体として生成物を得た（１１５ｍｇ、７２％）。1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ ppm 2.47(s, 3H), 3.05(t, 4H, J=4.8Hz ), 3.69(t, 4H, J=4.8Hz), 6.05(s, 2H), 6.34(d, 1H, J=7.2Hz), 7.25(d, 1H, J=2.4Hz), 7.34(t, 1H, J=7.8Hz), 7.53(d, 1H, J=2.4Hz), 7.63-7.70(m, 2H,), 7.77(d, 1H, J=3.0Hz), 7.86(d, 1H, J=8.1Hz), 8.01(d, 1H, J=7.2Hz), 8.24(d, 1H, J=8.1Hz), 9.24(d, 1H, J=3.0Hz); LC-MS: m/e=401 [M+1]+
【０２４４】
ｂ）Ｎ−［（１Ｅ）−（ジメチルアミノ）メチリデン］−２−メチル−６−（４−モルホリニル）−１−（１−ナフタレニルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
【化６６】
2013539753.tif 000067
【０２４５】
２−メチル−６−（４−モルホリニル）−１−（１−ナフタレニルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミドのバッチ混合物（１５０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ−ＤＭＡ（１０ｍＬ）溶液を、１３０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣで出発原料の残存しないことが判明したら、混合物を室温まで冷却し、溶媒を減圧下で除去して、黄色固体として粗生成物を得た（１３０ｍｇ、７６％）。1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ ppm 2.39(s, 3H), 3.02(t, 4H, J=4.5Hz ), 3.13(s, 3H), 3.20(s, 3H), 3.69(t, 4H, J=4.5Hz), 5.99(s, 2H), 6.30(d, 1H, J=7.8Hz), 7.12(d, 1H, J=2.4Hz), 7.33(t, 1H, J=7.8Hz), 7.54(d, 1H, J=2.4Hz), 7.60-7.71(m, 2H), 7.85(d, 1H, J=7.8Hz), 8.01(d, 1H, J=7.8Hz), 8.25(d, 1H, J=7.8Hz), 8.54(s, 1H); LC-MS: m/e=456 [M+1]+
【０２４６】
ｃ）２−メチル−６−（４−モルホリニル）−１−（１−ナフタレニルメチル）−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
Ｎ−［（１Ｅ）−（ジメチルアミノ）メチリデン］−２−メチル−６−（４−モルホリニル）−１−（１−ナフタレニルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド（１３０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の酢酸（１０ｍＬ）溶液に、ヒドラジン水和物（３ｍＬ）を添加し、１３０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、Ｎａ２ＣＯ３飽和溶液（２０ｍＬ）中に注ぎ入れた。濾過し、フィルターケーキを、ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、白色固体として生成物を得た（８８ｍｇ、７２％）。1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ ppm 2.50(s, 3H), 3.09(s, 4H), 3.71(s, 4H), 6.06(s, 2H), 6.37(d, 1H, J=7.8Hz), 7.20(s, 1H), 7.34(t, 1H, J=7.8Hz), 7.54(s, 1H), 7.61-7.72(m, 2H,), 7.86(d, 1H, J=8.4Hz), 8.02(d, 1H, J=7.8Hz), 8.09(s, 1H), 8.25(d, 1H, J=8.4Hz), 13.85(s, 1H); LC-MS: m/e=425 [M+1]+
【０２４７】
［実施例２６］
【化６７】
2013539753.tif 000068
【０２４８】
２−メチル−６−（４−モルホリニル）−１−（１−ナフタレニルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボン酸メチルの調製
ａ）３−アミノ−５−クロロ−２−ニトロ安息香酸
【化６８】
2013539753.tif 000069
【０２４９】
窒素下で、ｔ−ＢｕＯＫ（１５６．８ｇ）及びＣｕ（ＯＡｃ）２（３．６ｇ）のＤＭＦ（１．２Ｌ）溶液に、５−クロロ−２−ニトロ安息香酸（４０．０ｇ）及びＭｅＯＮＨ２・ＨＣｌ（３３．２ｇ）のＤＭＦ（３００ｍＬ）溶液を０℃で添加した。３時間後、Ｈ２Ｏ（２．５Ｌ）を添加して反応を止め、１０％ＨＣｌ溶液でｐＨ＝１まで酸性化した。混合物をＥＡ（２Ｌ×２）で抽出し、次いで、合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、黄色固体として粗生成物を得た（４３．２ｇ、収率１００％）。1H NMR(300MHz, CDCl3): δ ppm 6.88(s, 1H, J= 2.4Hz), 6.91(d, 1H, J= 2.4Hz), 8.08(br s, 2H); LC-MS: m/e=217 [M+1]+.
【０２５０】
ｂ）３−アミノ−５−クロロ−２−ニトロ安息香酸メチル
【化６９】
2013539753.tif 000070
【０２５１】
３−アミノ−５−クロロ−２−ニトロ安息香酸（４３．２ｇ）及びＨＡＴＵ（２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタナミニウム、市販品）（７６ｇ）の混合物を、ＭｅＯＨ（８１ｍＬ）、Ｅｔ３Ｎ（８３ｍＬ）及びＴＨＦ（３００ｍＬ）中、室温で３時間撹拌した。ＴＬＣで出発原料の残存しないことが判明したら、溶媒を真空下で除去し、次いで、残留物をＥｔＯＡｃ（２Ｌ）で希釈した。次いで、それをブライン（１Ｌ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、次いで、ＥｔＯＡｃ：石油エーテル＝１：８で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、黄色固体として所望の生成物を得た（２９．５ｇ、収率６４％）。1H NMR(300MHz, CDCl3): δ ppm 3.90(s, 3H, s), 5.85(br s, 2H), 6.80(d, 1H, J=2.4Hz), 6.90(d, 1H, J=2.4Hz); LC-MS: m/e=231 [M+1]+ .
【０２５２】
ｃ）３−アミノ−５−（４−モルホリニル）−２−ニトロ安息香酸メチル
【化７０】
2013539753.tif 000071
【０２５３】
３−アミノ−５−クロロ−２−ニトロ安息香酸メチルのバッチ混合物（３９ｇ）、モルホリン（２９．５ｇ）及びＫ２ＣＯ３（４７ｇ）の混合物を、ＤＭＦ（２００ｍＬ）中、１１０℃で５時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、水（１Ｌ）中に注ぎ入れた。それをＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、黄色固体として所望の生成物を得た（２２ｇ、収率４６％）。1H NMR(300MHz, CDCl3): δ ppm 3.31(t, 4H, J= 4.8Hz), 3.82(t, 4H, J= 4.8Hz), 3.89(s, 3H), 6.03(d, 1H, J= 2.4Hz), 6.34(d, 1H, J= 2.4Hz); LC-MS: m/e=282 [M+1]+ .
【０２５４】
ｄ）２−メチル−５−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸メチル
【化７１】
2013539753.tif 000072
【０２５５】
３−アミノ−５−（４−モルホリニル）−２−ニトロ安息香酸メチル（２２ｇ）のＨＯＡｃ（４００ｍＬ）溶液に、還流撹拌しながら、鉄粉（１３ｇ）を分割添加した。添加した後、混合物を５時間還流撹拌した。それを室温まで冷却し、溶媒を真空下で除去した。残留物をＮａ２ＣＯ３水溶液（１Ｌ）で中和した。それをＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ×３）で抽出した。次いで、合わせた有機層を真空下で濃縮し、残留物を、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：３０で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、固体として所望の生成物を得た（１６．６ｇ、収率７７％）。1H NMR(300MHz, CDCl3): δ ppm 2.67(s, 3H), 3.17(t, 4H, J= 4.8Hz), 3.90(t, 4H, J= 4.8Hz), 3.98(s, 3H), 7.44(d, 1H, J= 1.8Hz), 7.54(d, 1H, J= 1.8Hz); LC-MS: m/e=276 [M+1]+ .
【０２５６】
ｅ）２−メチル−６−（４−モルホリニル）−１−（１−ナフタレニルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボン酸メチル
２−メチル−５−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸メチル（４．１２５ｇ）、１−（ブロモメチル）ナフタレン（５ｇ）及びＫ２ＣＯ３（６．２ｇ）からなる混合物を８０℃で３時間撹拌した。ＴＬＣで出発原料の残存しないことが判明したら、混合物を室温まで冷却し、次いで水（５００ｍＬ）中に注ぎ入れた。それをＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層をブライン（５００ｍＬ×３）で洗浄し、次いで真空下で濃縮した。残留物を、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：１００で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、黄色固体として所望の生成物を得た（４．６ｇ、７４％）。1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ ppm 2.42(s, 3H), 3.04(t, 4H, J= 4.8Hz), 3.68(t, 4H, J= 4.8Hz), 3.90(s, 3H,), 6.02(s, 1H), 6.28(d, 1H, J= 7.5Hz), 7.29(d, 1H, J= 2.4Hz), 7.32(d, 1H, J= 7.5Hz), 7.39(d, 1H, J= 2.4), 7.60-7.71(m, 2H), 7.84(d, 1H, J= 8.4Hz), 8.01(d, 1H, J= 7.5Hz), 8.24(d, 1H, J= 7.5Hz); LC-MS: m/e=416 [M+1]+ .
【０２５７】
［実施例２７］
【化７２】
2013539753.tif 000073
【０２５８】
１−［（２，３−ジクロロフェニル）メチル］−２−メチル−６−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミドの調製
表題化合物は、１−［（２，３−ジクロロフェニル）メチル］−２−メチル−６−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボニトリルから、実施例２１のステップｃに記載と同様の手順を利用して調製した。1H NMR(300 Mhz, DMSO-d6) δ ppm 2.44(s, 3H), 3.11(t, 4H, J=4.8Hz ), 3.71(t, 4H, J=4.8Hz), 5.60(s, 2H), 6.31(d, 1H, J=8.1Hz), 7.16(br s, 2H), 7.25(t, 1H, J=8.1Hz), 7.35(d, 1H, J=1.8Hz), 7.41(d, 1H, J=1.8Hz), 7.60(d, 1H, J=8.1Hz); LC-MS: m/e=419 [M+1]+
【０２５９】
［実施例２８］
【化７３】
2013539753.tif 000074
【０２６０】
１−［（２−フルオロ−３−メチルフェニル）メチル］−２−メチル−６−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボン酸メチルの調製
２−メチル−５−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸メチル（実施例２６のステップｄに記載のように調製、５００ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（５０２ｍｇ、３．６４ｍｍｏｌ）及び１−（ブロモメチル）−２−フルオロ−３−メチルベンゼン（３８９ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＭＦ（２５ｍＬ）中、８０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を冷却し、水（１００ｍＬ）中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。生じた残留物を、ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝１００：１で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、赤色固体として所望の生成物を得た（３５０ｍｇ、４８％）。1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ ppm 2.24(d, 3H, J=1.8Hz), 2.47(s, 3H), 3.09(t, 4H, J=4.8Hz), 3.75(t, 4H, J=4.8Hz), 3.86(s, 3H), 5.51(s, 2H), 6.62(t, 1H, J=7.5Hz),7.00(t, 1H, J=7.5Hz), 7.22(t, 1H, J=7.5Hz), 7.32(d, 1H, J=2.4Hz), 7.36(d, 1H, J=2.4Hz); LC-MS: m/e=398 [M+1]+
【０２６１】
［実施例２９］
【化７４】
2013539753.tif 000075
【０２６２】
１−［（２−フルオロ−３−メチルフェニル）メチル］−２−メチル−６−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボン酸の調製
１−［（２−フルオロ−３−メチルフェニル）メチル］−２−メチル−６−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボン酸メチル（実施例２８に記載のように調製、２４０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）及び２Ｎ  ＬｉＯＨ（１．８ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）の混合物を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中、４５℃で１６時間撹拌した。溶液を濾過し、次いで、フィルターケーキを水（２０ｍＬ）に溶解し、ギ酸中に添加して溶液のｐＨを３〜４に調節した。次いで、濾過して、白色固体として生成物を得た（１６０ｍｇ、７０％）。1H NMR(300 MJz, DMSO-d6): δ ppm 2.24(d, 3H, J=1.8Hz), 2.50(s, 3H), 3.12(t, 4H, J=4.8Hz), 3.75(t, 4H, J=4.8Hz), 5.57(s, 2H), 6.74(t, 1H, J=7.5Hz), 7.03(t, 1H, J=7.5Hz), 7.24(t, 1H, J=7.5Hz), 7.40(d, 1H, J=2.4Hz), 7.42(d, 1H, J=2.4Hz); LC-MS: m/e=384 [M+1]+
【０２６３】
［実施例３０］
【化７５】
2013539753.tif 000076
【０２６４】
２−メチル−１−｛［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−６−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボン酸メチルの調製
２−メチル−５−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸メチル（実施例２６のステップｄに記載のように調製、５００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）、１−（ブロモメチル）−２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン（４８３ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（４９７ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液を８０℃で３時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水（５０ｍＬ）中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。生じた残留物を、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、白色固体として粗生成物を得た（２３０ｍｇ、収率２９％）。1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ ppm 2.39(s, 3H), 2.54(s, 3H), 3.08(t, 4H, J=4.8Hz), 3.72(t, 4H, J=4.8Hz), 3.89(s, 3H), 5.57(s, 2H), 6.27(d, 1H, J=7.5Hz), 7.22(t, 1H, J=7.5Hz), 7.27(d, 1H, J=2.4Hz), 7.38(d, 1H, J=2.4Hz) 7.60(d, 1H, J=7.5Hz); LC-MS: m/e=448 [M+1]+
【０２６５】
［実施例３１］
【化７６】
2013539753.tif 000077
【０２６６】
２−メチル−１−｛［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−６−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボン酸の調製
２−メチル−１−｛［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−６−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボン酸メチル（実施例３０に記載のように調製、１８０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、２Ｎ  ＬｉＯＨ（１．２ｍＬ）水溶液を添加し、５０℃で１時間撹拌した。ＴＬＣで出発原料の残存しないことが判明したら、混合物を室温まで冷却し、ＴＨＦを減圧下で除去した。混合物のｐＨをｐＨ３まで酸性化した。懸濁液を濾過し、濾液を集め、水（１０ｍＬ）で洗浄して、白色固体として生成物を得た（１５２ｍｇ、収率８８％）。1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ ppm 2.46(s, 3H), 2.54(s, 3H), 3.10(t, 4H, J=4.8Hz), 3.73(t, 4H, J=4.8Hz), 5.63(s, 2H), 6.37(d, 1H, J=7.8Hz), 7.26(t, 1H, J=7.8Hz), 7.35(d, 1H, J=2.4Hz), 7.44(d, 1H, J=2.4Hz), 7.62(d, 1H, J=7.8Hz); LC-MS: m/e=434 [M+1]+ .
【０２６７】
［実施例３２］
【化７７】
2013539753.tif 000078
【０２６８】
１−［（２，３−ジクロロフェニル）メチル］−２−メチル−６−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボニトリルの調製
表題化合物は、４−ブロモ−１−［（２，３−ジクロロフェニル）メチル］−２−メチル−６−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾールから、実施例２１のステップｂに記載と同様の手順を利用して調製した。1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.43(s, 3H), 3.11(t, 4H, J=4.8Hz), 3.72(t, 4H, J=4.8Hz), 5.60(s, 2H), 6.30(dd, 1H, J=1.2, 8.1Hz), 7.25(t, 1H, J=8.1Hz), 7.35(d, 1H, J=2.1Hz), 7.42(d, 1H, J=2.1Hz), 7.60(dd, 1H, J=1.2, 8.1Hz); LC-MS: m/e=401 [M+1]+ .
【０２６９】
［実施例３３］
【化７８】
2013539753.tif 000079
【０２７０】
２−メチル−６−（４−モルホリニル）−１−（１−ナフタレニルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミドの調製
２−メチル−６−（４−モルホリニル）−１−（１−ナフタレニルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボン酸（実施例２０に記載のように調製、１００ｍｇ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、１滴のＤＭＦを添加した。次いで、溶液を０℃まで冷却し、次いでシュウ酸クロリド（６４ｍｇ）を次いで添加した。混合物を室温で３０分間撹拌した。溶媒を真空下で除去して白色固体を得て、それをそのまま次のステップで使用した。固体を乾燥ＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解し、ＮＨ３を０℃で５分間吹き込んだ。次いで、混合物を真空下で濃縮して、白色固体として所望の生成物を得た（７９ｍｇ、７９％）。1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ ppm 2.47(s, 3H), 3.05(t, 4H, J= 4.5Hz), 3.69(t, 4H, J= 4.5Hz), 6.05(s, 2H), 6.35(d, 1H, J=7.5Hz), 7.23(s, 1H), 7.34(t, 1H, J=7.5Hz), 7.53(s, 1H), 7.60-7.74(m, 3H), 7.86(d, 1H, J=7.5Hz), 8.01(d, 1H, J=9.0Hz), 8.24(d, 1H, J=9.0Hz), 9.22(s, 1H); LC-MS: m/e=401 [M+1]+.
【０２７１】
［実施例３４］
【化７９】
2013539753.tif 000080
【０２７２】
２−メチル−６−（４−モルホリニル）−１−（８−キノリニルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボン酸メチルの調製
２−メチル−５−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸メチル（実施例２６のステップｄに記載のように調製、５００ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（５０２ｍｇ、３．６４ｍｍｏｌ）及び５−（ブロモメチル）キノリン（４２４ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＭＦ（２５ｍＬ）中、８０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を冷却し、水（１００ｍＬ）中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。生じた残留物を、ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝１００：１で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、粗生成物（３５０ｍｇ、４６％）を得て、最終的には、それを分取ＨＰＬＣで精製して、赤色固体として生成物を得た（１８０ｍｇ、２４％）。1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ ppm 2.52(s, 3H), 3.03(t, 4H, J=4.8Hz), 3.70(t, 4H, J=4.8Hz), 3.88(s, 3H), 6.08(s, 2H), 6.87(d, 1H, J=7.5Hz), 7.31(d, 1H, J=2.1Hz), 7.36(d, 1H, J=2.1Hz), 7.48(t, 1H, J=7.5Hz), 7.66(dd, 1H, J=4.2, 8.4Hz), 7.93(d, 1H, J=7.5Hz), 8.44(dd, 1H, J=1.8, 8.4Hz), 9.05(dd, 1H, J=1.8, 4.2Hz); LC-MS: m/e=417 [M+1]+
【０２７３】
［実施例３５］
【化８０】
2013539753.tif 000081
【０２７４】
２−メチル−６−（４−モルホリニル）−１−（８−キノリニルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボン酸の調製
２−メチル−６−（４−モルホリニル）−１−（８−キノリニルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボン酸メチル（実施例３４に記載のように調製、３００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）及び２Ｎ  ＬｉＯＨ（２．２ｍＬ、４．３ｍｍｏｌ）の混合物を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中、４５℃で１６時間撹拌した。それを濾過し、フィルターケーキを水（２０ｍＬ）に溶解し、次いで、ギ酸中に添加して溶液のｐＨを３〜４に調節した。次いで、濾過して、白色固体として生成物を得た（２００ｍｇ、６９％）。1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ ppm 2.61(s, 3H), 3.06(t, 4H, J=4.8Hz), 3.71(t, 4H, J=4.8Hz), 6.13(s, 2H), 7.03(d, 1H, J=7.5Hz), 7.41(s, 2H), 7.51(t, 1H, J=7.5Hz), 7.66(dd, 1H, J=4.2, 8.4Hz), 7.95(d, 1H, J=7.5Hz), 8.45(dd, 1H, J=1.8, 8.4Hz), 9.05(dd, 1H, J=1.8 , 4.2Hz); LC-MS: m/e=403 [M+1]+
【０２７５】
［実施例３６］
【化８１】
2013539753.tif 000082
【０２７６】
１−［（３，４−ジメチルフェニル）メチル］−２−メチル−６−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボン酸の調製
ａ）１−［（３，４−ジメチルフェニル）メチル］−２−メチル−６−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボン酸メチル
【化８２】
2013539753.tif 000083
【０２７７】
２−メチル−５−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸メチル（実施例２６のステップｄに記載のように調製、０．２２ｇ、０．７９９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１０ｍＬ）溶液に、４−（クロロメチル）−１，２−ジメチルベンゼン（０．１８５ｇ、１．１９９ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．３３１ｇ、２．３９７ｍｍｏｌ）を添加した。生じた反応混合物を８０℃で３時間撹拌した。それを室温まで冷却し、水（３０ｍＬ）中に注ぎ入れた。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、濃縮した。粗製物を、順相（０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次いで０〜１％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して、生成物を得た（０．２４ｇ、７６％）。MS(ES+) m/e 394.0[M+H]+.
【０２７８】
ｂ）１−［（３，４−ジメチルフェニル）メチル］−２−メチル−６−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボン酸
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１０ｍＬ）中の、１−［（３，４−ジメチルフェニル）メチル］−２−メチル−６−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボン酸メチル（０．２４ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の混合物に、水酸化リチウム（５．９９ｍＬ、１１．９９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を５０℃で２時間撹拌した。反応物を室温まで冷却した。有機溶媒を真空下で除去した。沈殿物を濾過して集めた。水（２０ｍＬ）を添加した。混合物を１Ｎ  ＨＣｌで酸性化した。生じた固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥して、生成物を得た（０．１６ｇ、６６％）。1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.18(s, 6H), 2.58 - 2.75(s, 3H), 3.06 - 3.22(m, 4H), 3.71 - 3.82(m, 4H), 5.55(s, 2H), 6.94(m, 1H), 7.04(s, 1H), 7.11(d, 1H, J=7.83Hz), 7.52(m, 2H). MS(ES+) m/e 380.2[M+H]+
【０２７９】
［実施例３７］
【化８３】
2013539753.tif 000084
【０２８０】
２−メチル−６−（４−モルホリニル）−１−（２−ナフタレニルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボン酸の調製
表題化合物は、実施例３６と同様の手順に従い、その第１ステップで４−（クロロメチル）−１，２−ジメチルベンゼンを２−（ブロモメチル）ナフタレンに替えて調製した。1H NMR NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.73(br. s., 3H), 3.11 - 3.21(m, 4H), 3.70 - 3.78(m, 4H), 5.82(br. s., 2H), 7.40(d, J=7.83Hz, 1H), 7.48 - 7.63(m, 4H), 7.72(s, 1H), 7.82 - 7.97(m, 3H). MS(ES+) m/e  401.9 [M+H]+.
【０２８１】
［実施例３８］
【化８４】
2013539753.tif 000085
【０２８２】
１−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−２−メチル−６−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボン酸の調製
表題化合物は、実施例３６と同様の手順に従い、その第１ステップで４−（クロロメチル）−１，２−ジメチルベンゼンを４−（ブロモメチル）−１，２−ジクロロベンゼンに替えて調製した。1H NMR NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.55(s, 3H), 3.00 - 3.18(m, 4H), 3.61 - 3.83(m, 4H), 5.56(s, 2H), 7.02(dd, J=8.34, 2.02Hz, 1H), 7.44(s, 2H), 7.50(d, J=2.02Hz, 1H), 7.60(d, 1H). MS(ES+) m/e 420.2 [M+H]+
【０２８３】
［実施例３９］
【化８５】
2013539753.tif 000086
【０２８４】
２−メチル−１−｛［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−６−（４−モルホリニル）−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾールの調製
ａ）２−メチル−１−｛［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−６−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
【化８６】
2013539753.tif 000087
【０２８５】
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（６０ｍＬ）中の、２−メチル−１−｛［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−６−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボン酸（実施例３１に記載のように調製、０．６ｇ、１．３８４ｍｍｏｌ）の混合物に、シュウ酸クロリド（０．４８５ｍＬ、５．５４ｍｍｏｌ）、続いて１０滴のＤＭＦを添加した。反応混合物を室温で１０分間撹拌し、濃縮して、酸クロリドを得た。テトラヒドロフラン（６０ｍＬ）中の、粗製の酸クロリドの混合物に、ＮＨ３ガスを吹き込んだ。反応物を室温で１０分間撹拌した。ブライン（２０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）を添加し、水相をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、濃縮した（０．５９ｇ、９９％）。粗生成物を次のステップに使用した。MS(ES+) m/e 433.1[M+H]+
【０２８６】
ｂ）２−メチル−１−｛［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−６−（４−モルホリニル）−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（３０ｍＬ、２２４ｍｍｏｌ）中の、２−メチル−１−｛［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−６−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド（０．５２ｇ、１．２０２ｍｍｏｌ）の混合物を、１０５℃で２時間撹拌し、反応を完結する。反応物を減圧下で濃縮した。粗材料に酢酸（３０ｍＬ）及びヒドラジン一水和物（０．２６４ｍＬ、８．４２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で１時間撹拌し、濃縮した。粗製物を、シリカゲルを使用して精製（０〜２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）して、生成物を得た（０．２４５ｇ、４２％）。1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.48(s, 3H), 2.56(s, 3H), 3.10 - 3.15(m, 4H), 3.67 - 3.79(m, 4H), 5.62(s, 2H), 6.37(d, J=7.83Hz, 1H), 7.19(d, J=2.02Hz, 1H), 7.26(t, J=7.83Hz, 1H), 7.55(d, J=1.77Hz, 1H), 7.62(d, J=7.58Hz, 1H), 8.09(s, 1H), 13.83(s, 1H). MS(ES+) m/e 457.1[M+H]+.
【０２８７】
［実施例４０］
【化８７】
2013539753.tif 000088
【０２８８】
２−メチル−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−６−（４−モルホリニル）−１−（１−ナフタレニルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾールの調製
ａ）２−メチル−６−（４−モルホリニル）−１−（１−ナフタレニルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボニトリル
【化８８】
2013539753.tif 000089
【０２８９】
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（５０ｍＬ）中の、２−メチル−６−（４−モルホリニル）−１−（１−ナフタレニルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド（実施例３３に記載のように調製、０．４ｇ、０．９９９ｍｍｏｌ）の混合物に、ＰＯＣｌ３（０．９３１ｍＬ、９．９９ｍｍｏｌ）、続いて１０滴のＤＭＦを添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。混合物に重炭酸ナトリウム水溶液を添加して反応を止めた。水相をＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、次いで乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、溶媒を真空下で除去した。粗製物をシリカゲルで精製（２０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）して、生成物を得た（０．２４６ｇ、６４％）。1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.45(s, 3H), 2.96 - 3.15(m, 4H), 3.62 - 3.72(m, 4H), 6.05(s, 2H), 6.32(d, J=7.07Hz, 1H), 7.29 - 7.44(m, 3H), 7.57 - 7.74(m, 2H), 7.86(d, J=8.08Hz, 1H), 8.02(d, J=7.83Hz, 1H) 8.22(d, 1H),. MS(ES+) m/z  383.2 [M+H]+.
【０２９０】
ｂ）２−メチル−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−６−（４−モルホリニル）−１−（１−ナフタレニルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
２−メチル−６−（４−モルホリニル）−１−（１−ナフタレニルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４カルボニトリル（１２０ｍｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）のｎ−ブタノール（１５ｍＬ）懸濁液に、酢酸ヒドラジド（２３２ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（４３４ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を還流温度で４日間撹拌した。ＤＣＭ（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）を添加した。有機相をブライン（５０ｍＬ×３）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、溶媒を除去した。粗製物を逆相精製で精製して、所望の生成物を得た（３６ｍｇ、２５％）。1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.71(br. s., 3H), 1.78(br. s., 3H), 2.21 - 2.37(m, 4H), 2.90 - 3.08(m, 4H), 5.20(s, 2H), 5.74(d, J=7.33Hz, 1H), 6.17(br. s., 1H), 6.51(t, J=7.71Hz, 1H), 6.75 - 6.95(m, 3H), 7.04(d, J=8.08Hz, 1H), 7.17(d, J=8.08Hz, 1H), 7.43(d, 1H). MS(ES+) m/e 439.1[M+H]+.
【０２９１】
［実施例４１］
【化８９】
2013539753.tif 000090
【０２９２】
１−［２−メチル−６−（４−モルホリニル）−１−（１−ナフタレニルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−イル］エタノンの調製
ａ）Ｎ，２−ジメチル−Ｎ−（メチルオキシ）−６−（４−モルホリニル）−１−（１−ナフタレニルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
【化９０】
2013539753.tif 000091
【０２９３】
２−メチル−６−（４−モルホリニル）−１−（１−ナフタレニルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボン酸（実施例２０に記載のように調製、２００ｍｇ、０．４９８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（ＤＣＭ）（３０ｍＬ）懸濁液に、シュウ酸クロリド（０．２１８ｍＬ、２．４９１ｍｍｏｌ）、続いて１０滴のＤＭＦを添加した。反応混合物を室温で１０分間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮して酸クロリドを得た。ジクロロメタン（ＤＣＭ）（３０ｍＬ）中の、酸クロリドの混合物にＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（９７ｍｇ、０．９９６ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．６９４ｍＬ、４．９８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を添加し、水相をＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカカラム精製で精製（０〜４％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）して、生成物を得た（１００ｍｇ、４３％）。1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.39(s, 3H), 2.92 - 3.10(m, 4H), 3.26(br. s., 3H), 3.56 - 3.75(m, 7H), 5.99(s, 2H), 6.35(d, J=6.57Hz, 1H) 6.86(d, J=2.02Hz, 1H), 7.04(d, J=1.77Hz, 1H), 7.26 - 7.40(m, 1H), 7.54 - 7.73(m, 2H), 7.86(d, J=8.34Hz, 1H), 8.02(d, J=7.07Hz, 1H), 8.25(d, 1H). MS(ES+) m/e  445.2[M+H]+.
【０２９４】
ｂ）１−［２−メチル−６−（４−モルホリニル）−１−（１−ナフタレニルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−イル］エタノン
Ｎ，２−ジメチル−Ｎ−（メチルオキシ）−６−（４−モルホリニル）−１−（１−ナフタレニルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド（８２ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１０ｍＬ）溶液に、３．０Ｍメチルマグネシウムクロリド／ＴＨＦ溶液（０．１２３ｍＬ、０．３６９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。生じた反応混合物を０℃で２時間撹拌し、次いで、塩化アンモニウム飽和水溶液を十分に注意して添加して反応を止めた。混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水相を酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過した。溶液を減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカカラムで精製（４０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）して、生成物を得た（４６ｍｇ、５９％）。1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.47(s, 3H), 3.00(s, 3H), 3.02 - 3.10(m, 4H), 3.59 - 3.73(m, 4H), 6.06(s, 2H), 6.33(d, J=6.82Hz, 1H), 7.21 - 7.42(m, 3H), 7.52 - 7.76(m, 2H), 7.86(d, J=8.34Hz, 1H), 8.02(d, J=7.33Hz, 1H), 8.25(d, 1H). MS(ES+) m/e 399.9[M+H]+.
【０２９５】
［実施例４２］
【化９１】
2013539753.tif 000092
【０２９６】
［２−メチル−６−（４−モルホリニル）−１−（１−ナフタレニルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−イル］メタノールの調製
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（５ｍＬ）中の、２−メチル−６−（４−モルホリニル）−１−（１−ナフタレニルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボン酸（実施例２０に記載のように調製、７０ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＬｉＡｌＨ４（１９．８５ｍｇ、０．５２３ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、ＬｉＡｌＨ４（１９．８５ｍｇ、０．５２３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温でさらに１時間撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、水（０．０４ｍＬ）、ＮａＯＨ（１５％、０．０４ｍＬ）次いで水（０．１２ｍＬ）で反応を止めた。生じた混合物を室温で２時間撹拌した後、無水ＭｇＳＯ４を添加し、反応混合物を、セライトを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。溶媒を蒸発させて粗生成物を得た。粗生成物をシリカカラムで精製（０〜４％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）して、固体を得た（１２ｍｇ、１７％）。1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.38(s, 3H), 2.91 - 3.05(m, 4H), 3.64 - 3.74(m, 4H), 4.89(d, J=5.56Hz, 2H), 5.12(t, J=5.81Hz, 1H), 5.95(s, 2H), 6.33(d, J=6.82Hz, 1H), 6.81(d, J=2.02Hz, 1H), 6.97(d, J=1.77Hz, 1H), 7.34(t, J=7.71Hz, 1H), 7.54 - 7.74(m, 2H), 7.85(d, J=8.08Hz, 1H), 8.01(d, J=7.58Hz, 1H), 8.25(d, 1H). MS(ES+) m/z  388.0 [M+H]+.
【０２９７】
［実施例４３］
【化９２】
2013539753.tif 000093
【０２９８】
［２−メチル−１−｛［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−６−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−イル］メタノールの調製
２−メチル−１−｛［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−６−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボン酸メチル（実施例３０に記載のように調製、０．３７ｇ、０．８２７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１０ｍＬ）溶液を０℃まで冷却した。ＬｉＡｌＨ４（０．０３８ｇ、１ｍｍｏｌ）／ＴＨＦ（３ｍＬ）を添加し、反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。反応混合物に水（０．０４ｍＬ）、ＮａＯＨ（１５％、０．０４ｍＬ）次いで水（０．１２ｍＬ）を添加して反応を止めた。無水ＭｇＳＯ４を添加し、反応混合物を、セライトを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。溶媒を蒸発させて粗生成物を得た。粗生成物をシリカカラムで精製（１〜４％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）して、固体を得た（０．３２ｇ、８８％）。1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.35(s, 3H), 2.56(s, 3H), 2.99 - 3.07(m, 4H), 3.67 - 3.76(m, 4H), 4.87(d, J=5.81Hz, 2H), 5.11(t, J=5.68Hz, 1H), 5.51(s, 2H), 6.30(d, J=7.83Hz, 1H), 6.81(d, J=2.27Hz, 1H), 6.97(d, J=2.02Hz, 1H), 7.24(t, J=7.83Hz, 1H), 7.60(d, 1H). MS(ES+) m/z  420.1 [M+H]+.
【０２９９】
［実施例４４］
【化９３】
2013539753.tif 000094
【０３００】
２−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）−６−（４−モルホリニル）−１−（１−ナフタレニルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミドの調製
２０ｍＬのバイアル瓶中の、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２ｍＬ）中、２−メチル−６−（４−モルホリニル）−１−（１−ナフタレニルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボン酸（実施例２０に記載のように調製、１００ｍｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）の混合物に、ＥＤＣ（５７．３ｍｇ、０．２９９ｍｍｏｌ）、メタンスルホンアミド（４７．４ｍｇ、０．４９８ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（２１．３０ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃で撹拌し、ＬＣ／ＭＳで監視した。５日間撹拌した後、ＤＭＦを真空下で除去し、生じた残留物を２ｍＬのＤＭＳＯに溶解し、２回の注入で、２７％〜５７％ＡｃＣＮ／Ｈ２Ｏのグラジエントで１２分にわたって溶離させる逆相クロマトグラフィーで精製した。ＬＣ／ＭＳで測定して所望の化合物を含む画分を合わせ、真空下で濃縮して、褐黄色固体として所望の化合物を得た（４７ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ、収率３９．０％）。1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.52(s, 3H), 3.12(t, 4H), 3.50(s, 3H), 3.73(t, 4H), 6.15(s, 2H), 6.38(d, 1H), 7.35(t, aH), 7.50(s. 1H), 7.51-7.75(m, 2H), 7.88(d, 1H), 8.05(d, 1H), 8.25(2, 1H), 8.35(s, 1H), 12.8(br. s, 1H); LC-MS: m/e=480 [M+1]+
【０３０１】
［実施例４５］
【化９４】
2013539753.tif 000095
【０３０２】
５−（４−モルホリニル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸メチルの調製
ａ）２，３−ジアミノ−５−（４−モルホリニル）安息香酸メチル
【化９５】
2013539753.tif 000096
【０３０３】
Ｈ２（４気圧）雰囲気下のオートクレーブ中で、３−アミノ−５−モルホリノ−２−ニトロ安息香酸メチル（実施例２６のステップｃに記載のように調製、１９．２ｇ、６８．３ｍｍｏｌ）とＰｄ／Ｃ（１．９ｇ）との混合物を、ＭｅＯＨ（５００ｍＬ）中、室温で３時間撹拌した。ＴＬＣ分析で出発原料の完全消失が判明したら、混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して、褐色固体として所望の生成物を得た（１３．９ｇ、８０．１％）。1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ ppm 6.62(d, 1H, J=2.4Hz), 6.54(d, 1H, J=2.4Hz), 5.84(s, 2H), 4.75(s, 2H), 3.76(s, 3H), 3.70(t, 4H, J=4.8Hz), 2.85(t, 4H, 4.8Hz). LC-MS: m/e=252.1 [M+1]+.
【０３０４】
ｂ）５−（４−モルホリニル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸メチル
２，３−ジアミノ−５−（４−モルホリニル）安息香酸メチル（４．０ｇ）の混合物を、ＣＦ３ＣＯＯＨ（２０ｍＬ）中、還流温度で８時間加熱した。ＴＬＣ分析で出発原料の消失が判明したら、混合物を室温まで冷却し、溶媒を真空下で除去した。残留物をＮａＨＣＯ３水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。濾過した後、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。次いで、残留物を、ＥｔＯＡｃ：石油エーテル＝１：４で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、淡色固体として所望の生成物を得た（４．３ｇ、８２．７％）。1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ ppm 13.47(s, 1H), 7.71(s, 1H), 7.56(s, 1H), 3.96(s, 3H), 3.79(t, 4H, J=4.5Hz), 3.17(s, 4H). LC-MS: m/e=330.1 [M+1]+.
【０３０５】
［実施例４６］
【化９６】
2013539753.tif 000097
【０３０６】
１−｛［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−６−（４−モルホリニル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボン酸メチルの調製
５−（４−モルホリニル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸メチル（実施例４５に記載のように調製、１．５ｇ、４．５６ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１．８８９ｇ、１３．６７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１０ｍＬ）懸濁液を室温で１５分間撹拌した。１−（ブロモメチル）−２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン（１．７２９ｇ、６．８３ｍｍｏｌ）を添加し、生じた反応混合物を８０℃で３時間撹拌した。次いで、混合物を室温まで冷却し、氷／水中に注ぎ入れた。沈殿物を濾過して集め、水、次いでヘキサンで洗浄した（濾紙上でゴム状物に変わり、若干の材料を損失した）。粗材料をシリカゲルカラムで精製（ＩＳＣＯ、０〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離）して、所望の生成物を得た（５８０ｍｇ、１．０９９ｍｍｏｌ、収率２４．１２％）（得られたいくつかの混合画分は廃棄した）。1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.65(d, J=2.53Hz, 1H), 7.61(d, J=7.83Hz, 1H), 7.37(d, J=2.27Hz, 1H), 7.23(t, J=7.96Hz, 1H), 6.29(d, J=7.58Hz, 1H), 5.76(s, 2H), 3.93(s, 3H), 3.70 - 3.78(m, 4H), 3.12 - 3.22(m, 4H), 2.53(s, 3H).  MS(ES+) m/e 502 [M+H]+.
【０３０７】
［実施例４７］
【化９７】
2013539753.tif 000098
【０３０８】
１−｛［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−６−（４−モルホリニル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボン酸の調製
１−｛［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−６−（４−モルホリニル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボン酸メチル（実施例４６に記載のように調製、５１０ｍｇ、１．０１７ｍｍｏｌ）及び２Ｍ水酸化リチウム（６ｍＬ、１２．００ｍｍｏｌ）の混合物を、ＴＨＦ（１２ｍＬ）中、５０℃で２時間撹拌した。反応物を室温まで冷却した。有機溶媒を減圧下で除去し、水層を水で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌを添加して酸性化した。形成された沈殿物を濾過して集めた。固体をエーテルで洗浄するとゴム状残留物に変わった。残留物をＭｅＯＨで洗浄して、すべての物質を捕集フラスコ中に移した。静置すると、有機物が蒸発して白色固体が生じた。沈殿物を濾過して集め、水で洗浄し、乾燥して、白色粉末として所望の生成物を得た（４３８ｍｇ、０．８８１ｍｍｏｌ、収率８７％）。1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.68(d, J=2.02Hz, 1H), 7.61(d, J=8.08Hz, 1H), 7.23(t, J=7.83Hz, 1H), 7.08(d, J=2.02Hz, 1H), 6.27(d, J=7.58Hz, 1H), 5.74(s, 2H), 3.63 - 3.82(m, 4H), 3.05 - 3.21(m, 4H), 2.52(br. s., 3H).  MS(ES+) m/e 488  [M+H]+.
【０３０９】
［実施例４８］
【化９８】
2013539753.tif 000099
【０３１０】
６−（４−モルホリニル）−１−（１−ナフタレニルメチル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボン酸メチルの調製
５−（４−モルホリニル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸メチル（実施例４５に記載のように調製、１．５ｇ、４．５６ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（１．８８９ｇ、１３．６７ｍｍｏｌ）との混合物を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１０ｍＬ）中、室温で１０分間撹拌した。１−（ブロモメチル）ナフタレン（１．５１１ｇ、６．８３ｍｍｏｌ）を添加した後、混合物を８０℃まで温め、この温度で３時間撹拌した。生じた混合物を室温まで冷却し、氷上に注いだ。形成された沈殿物を濾過して集め、風乾した（全量２．４ｇ）。粗材料をシリカゲルで精製（ＩＳＣＯ、０〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）して、６−（４−モルホリニル）−１−（１−ナフタレニルメチル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボン酸メチルを得た（１．４８ｇ、３．１５ｍｍｏｌ、収率６９．２％）。この材料の一部（１３８ｍｇ）を逆相ＨＰＬＣ（２５〜９５％ＡｃＣＮ／水＋０．１％ＴＦＡ）で精製して、黄色固体として所望の生成物を得た（９３．４ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ、収率４．２８％）。1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.26(d, J=8.34Hz, 1H), 8.01(d, J=7.33Hz, 1H), 7.85(d, J=8.08Hz, 1H), 7.60 - 7.73(m, 3H), 7.39(d, J=2.27Hz, 1H), 7.31(t, J=7.83Hz, 1H), 6.24(br. s., 1H), 6.22(s, 2H), 3.95(s, 3H), 3.64 - 3.73(m, 4H), 3.06 - 3.19(m, 4H).  MS(ES+) m/e 470 [M+H]+.
【０３１１】
［実施例４９］
【化９９】
2013539753.tif 000100
【０３１２】
１−［（３−クロロ−２−メチルフェニル）メチル］−６−（４−モルホリニル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボン酸メチルの調製
５−（４−モルホリニル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸メチル（実施例４５に記載のように調製、１．５ｇ、４．５６ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（１．８８９ｇ、１３．６７ｍｍｏｌ）との混合物を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１０ｍＬ）中、室温で１０分間撹拌した。１−（ブロモメチル）−３−クロロ−２−メチルベンゼン（１．５００ｇ、６．８３ｍｍｏｌ）を添加した後、混合物を８０℃まで温め、この温度で３時間撹拌した。生じた混合物を室温まで冷却し、氷上に注いだ。形成された沈殿物を濾過して集め、風乾した（全量２．４ｇ）。粗材料をシリカゲルカラムで精製（１０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）したが、純粋な材料を得ることができなかった。生成物を含む画分を合わせ、溶媒を減圧下で除去して、１−［（３−クロロ−２−メチルフェニル）メチル］−６−（４−モルホリニル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボン酸メチルを得た（２．０３ｇ、４．３４ｍｍｏｌ、収率９５％）（純度は高々８７％）。この材料の一部（１６５ｍｇ）を逆相ＨＰＬＣ（２５〜９５％ＡｃＣＮ／水＋０．１％ＴＦＡ）で精製して、純粋な所望の生成物を得た（９２．３ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ、収率４．２４％）。1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.64(d, J=2.27Hz, 1H), 7.28 - 7.43(m, 2H), 7.04(t, J=7.96Hz, 1H), 5.97(d, J=7.83Hz, 1H), 5.71(s, 2H), 3.93(s, 3H), 3.66 - 3.80(m, 4H), 3.06 - 3.25(m, 4H), 2.46(s, 3H).  MS(ES+) m/e 468  [M+H]+
【０３１３】
［実施例５０］
【化１００】
2013539753.tif 000101
【０３１４】
６−（４−モルホリニル）−１−（１−ナフタレニルメチル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボン酸の調製
６−（４−モルホリニル）−１−（１−ナフタレニルメチル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボン酸メチル（実施例４８に記載のように調製、１．２８ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）のメタノール（１８ｍＬ）及び１Ｍ水酸化ナトリウム（１５ｍＬ、１５．００ｍｍｏｌ）中の懸濁液を、室温で一夜、次いで５０℃で５時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、１Ｎ  ＨＣｌを添加して酸性化（ｐＨ４）した。形成された沈殿物を濾過して集め、水で洗浄し、乾燥して、所望の生成物を得た（１．１３ｇ、２．２３３ｍｍｏｌ、収率８２％）。この材料の一部（１３２ｍｇ）を逆相ＨＰＬＣ（１５〜９５％ＡｃＣＮ／水＋０．１％ＴＦＡ）で精製した。生成物を含む画分を集め、体積を当初の約１／３まで減らした。形成された沈殿を集め、水で洗浄し、真空オーブン（５０℃）中で一夜乾燥して、所望の生成物を得た（８８．４ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ、収率７．１２％）。1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.11(br. s., 1H), 8.26(d, J=8.59Hz, 1H), 8.01(d, J=7.33Hz, 1H), 7.85(d, J=8.34Hz, 1H), 7.57 - 7.73(m, 3H), 7.35(d, J=2.53Hz, 1H), 7.29 - 7.34(m, 1H), 6.24(d, J=7.07Hz, 1H), 6.22(s, 2H), 3.64 - 3.72(m, 4H), 3.06 - 3.18(m, 4H). MS(ES+) m/e 456 [M+H]+.
【０３１５】
［実施例５１］
【化１０１】
2013539753.tif 000102
【０３１６】
１−［（２，３−ジクロロフェニル）メチル］−６−（４−モルホリニル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボン酸メチルの調製
５−（４−モルホリニル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸メチル（実施例４５に記載のように調製、１．５ｇ、４．５６ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（１．８８９ｇ、１３．６７ｍｍｏｌ）との混合物を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１０ｍＬ）中、室温で１０分間撹拌した。１−（ブロモメチル）−２，３−ジクロロベンゼン（１．６３９ｇ、６．８３ｍｍｏｌ）を添加した後、混合物を８０℃まで温め、この温度で３時間撹拌した。生じた混合物を室温まで冷却し、氷上に注いだ。形成された沈殿物を濾過して集め、風乾して、粗生成物を得た（２．２ｇ、４．５１ｍｍｏｌ、収率９９％、純度９１％）。この材料の一部（２３０ｍｇ）を逆相ＨＰＬＣ（２５〜９５％ＡｃＣＮ／水＋０．１％ＴＦＡ）で精製して、所望の生成物を得た（１３７．４ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ、収率６．０５％）。1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.65(d, J=2.27Hz, 1H), 7.61(dd, J=8.08, 1.26Hz, 1H), 7.48(d, J=2.27Hz, 1H), 7.24(t, J=7.96Hz, 1H), 6.25(dd, J=7.83, 1.26Hz, 1H), 5.77(s, 2H), 3.93(s, 3H), 3.68 - 3.81(m, 4H), 3.13 - 3.24(m, 4H).  MS(ES+) m/e 488 [M+H]+.
【０３１７】
［実施例５２］
【化１０２】
2013539753.tif 000103
【０３１８】
１−［（２，３−ジクロロフェニル）メチル］−６−（４−モルホリニル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボン酸の調製
１−［（２，３−ジクロロフェニル）メチル］−６−（４−モルホリニル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボン酸メチル（実施例５１に記載のように調製、１．９５ｇ、３．９９ｍｍｏｌ）と２Ｍ水酸化リチウム（０．０９６ｇ、３．９９ｍｍｏｌ）との混合物を、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中、５０℃で３時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、有機溶媒を減圧下で除去し、水性残留物を１Ｎ  ＨＣｌを添加して酸性化（ｐＨ４）した。ガム状沈殿が形成された。一夜室温で放置すると、固体に変化した。沈殿物を集め、水で洗浄し、乾燥して、灰色固体として所望の生成物を得た（１．８３ｇ、３．８６ｍｍｏｌ、収率９７％）。その材料の一部（１４８ｍｇ）を逆相ＨＰＬＣ（１５〜９５％ＡｃＣＮ／水＋０．１％ＴＦＡ）で精製した。生成物を含む画分を合わせ、体積を当初の約１／３まで減らした。形成された沈殿物を集め、水で洗浄し、真空オーブン中で乾燥して、所望の生成物を得た（８８．３ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ、収率４．５７％）。1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.09(s, 1H), 7.64(d, J=2.53Hz, 1H), 7.61(dd, J=8.08, 1.26Hz, 1H), 7.44(d, J=2.27Hz, 1H), 7.24(t, J=8.08Hz, 1H), 6.26(dd, J=7.83, 1.26Hz, 1H), 5.77(s, 2H), 3.66 - 3.81(m, 4H), 3.12 - 3.25(m, 4H).  MS(ES+) m/e 474  [M+H]+.
【０３１９】
［実施例５３］
【化１０３】
2013539753.tif 000104
【０３２０】
１−［（３−クロロ−２−メチルフェニル）メチル］−６−（４−モルホリニル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボン酸の調製
メタノール（１２ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（４ｍＬ）中の１−［（３−クロロ−２−メチルフェニル）メチル］−６−（４−モルホリニル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボン酸メチル（実施例４９に記載のように調製、１．０９ｇ、２．３３０ｍｍｏｌ）の懸濁液を、１Ｍ水酸化ナトリウム水（１２ｍＬ、１２．００ｍｍｏｌ）で処理し、７０℃で１．５時間撹拌した（混合物は均一になった）。反応物を室温まで冷却し、体積を半分まで減らし、１Ｎ  ＨＣｌを添加して残留物を酸性化（ｐＨ４）した。沈殿物を集め、水で洗浄し、乾燥して、黄色固体として所望の粗生成物を得た（９１８．６ｍｇ、２．０２４ｍｍｏｌ、収率８７％）。その一部（１４０ｍｇ）を３．５ｍＬのＤＭＳＯに懸濁した。加熱超音波処理の後、固体は溶液になり始めたが、崩壊した。沈殿物を集め、ＤＭＳＯで洗浄したが、ＬＣ／ＭＳによればなお不純物が存在した。別のアリコート（１３２ｍｇ）を５ｍＬのＤＭＳＯに加熱して溶解し、逆相ＨＰＬＣ（１５〜９５％ＡｃＣＮ／水＋０．１％ＴＦＡ）で精製した。有機溶媒を蒸発させて所望の生成物を単離し、沈殿物を濾過して集め、水で洗浄し、真空オーブン中で乾燥して、純粋な所望の生成物を得た（８９ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ、収率８．２５％）。1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.09(s, 1H), 7.63(d, J=2.27Hz, 1H), 7.36(d, J=7.83Hz, 1H), 7.30(d, J=2.27Hz, 1H), 7.05(t, J=7.96Hz, 1H), 5.98(d, J=7.58Hz, 1H), 5.70(s, 2H), 3.66 - 3.83(m, 4H), 3.08 - 3.24(m, 4H), 2.47(s, 3H).  MS(ES+) m/e 453.9  [M+H]+.
【０３２１】
［実施例５４］
【化１０４】
2013539753.tif 000105
【０３２２】
１−｛［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−６−（４−モルホリニル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミドの調製
１−｛［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−６−（４−モルホリニル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボン酸（実施例４７に記載のように調製、３５０ｍｇ、０．７１８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（ＤＣＭ）（６ｍＬ）懸濁液に、シュウ酸クロリド（０．２５１ｍＬ、２．８７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１０分間撹拌し（溶液となる）、次いで、溶媒を蒸発させた。残留物（粗製の酸クロリド）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（６ｍＬ）に溶解した。ＮＨ３ガスを吹き込んだ（混合物は黄色から白色に変色し、沈殿物が生じた）。混合物を室温で１０分間撹拌し、次いで、ブライン（１５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）との間に分配した。水相をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）の別のアリコートで抽出した。有機相を合わせ、濃縮して、所望の生成物を得た（２９７ｍｇ、０．５８０ｍｍｏｌ、収率８１％）。1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.59(d, J=2.53Hz, 1H), 7.99(d, J=2.78Hz, 1H), 7.77(d, J=2.27Hz, 1H), 7.62(d, J=7.58Hz, 1H), 7.31(d, J=2.27Hz, 1H), 7.25(t, J=7.83Hz, 1H), 6.36(d, J=7.58Hz, 1H), 5.78(s, 2H), 3.60 - 3.80(m, 4H), 3.09 - 3.22(m, 4H), 2.53(s, 3H).  MS(ES+) m/e 487 [M+H]+
【０３２３】
［実施例５５］
【化１０５】
2013539753.tif 000106
【０３２４】
１−｛［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−６−（４−モルホリニル）−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾールの調製
１−｛［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−６−（４−モルホリニル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド（実施例５４に記載のように調製、２５０ｍｇ、０．５１４ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（７ｍＬ、５２．３ｍｍｏｌ）との混合物を１０５℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸（５ｍＬ）に懸濁した。ヒドラジン一水和物（０．１１３ｍＬ、３．６０ｍｍｏｌ）を添加した後、反応混合物を１００℃で１時間加熱した。溶媒を真空下で濃縮し、残留物をトルエン（２×）と共沸させ、残留物をＤＭＳＯに溶解し、逆相ＨＰＬＣ（２０〜９５％ＡｃＣＮ／水＋０．１％ＴＦＡ）で精製した。生成物を含む画分を合わせ、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液を添加して中和し、有機物を蒸発させた。水性残留物中の沈殿物を濾過して集め、水で洗浄し、真空オーブン（４５℃）中で一夜乾燥して、白色粉末として所望の生成物を得た（１５７．１ｍｇ、０．３０２ｍｍｏｌ、収率５８．７％）。1H NMR(400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 13.05(br. s., 1H), 8.12(s, 1H), 8.00(d, J=2.27Hz, 1H), 7.63(d, J=7.83Hz, 1H), 7.18(t, J=7.83Hz, 1H), 6.56(d, J=7.83Hz, 1H), 6.51(d, J=2.27Hz, 1H), 5.54(s, 2H), 3.71 - 3.95(m, 4H), 3.09 - 3.30(m, 4H), 2.57(s, 3H).  MS(ES+) m/e 511[M+H]+.
【０３２５】
［実施例５６］
【化１０６】
2013539753.tif 000107
【０３２６】
１−［（２，３−ジクロロフェニル）メチル］−６−（４−モルホリニル）−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾールの調製
ａ）１−［（２，３−ジクロロフェニル）メチル］−６−（４−モルホリニル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド
【化１０７】
2013539753.tif 000108
【０３２７】
１−［（２，３−ジクロロフェニル）メチル］−６−（４−モルホリニル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボン酸（実施例５２に記載のように調製、４５０ｍｇ、０．９４９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（ＤＣＭ）（７ｍＬ）懸濁液に、シュウ酸クロリド（０．３３２ｍＬ、３．８０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１０分間撹拌し、次いで、溶媒を蒸発させた。残留物（粗製の酸クロリド）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（７ｍＬ）に懸濁した。ＮＨ３ガスを吹き込み（混合物は黄色から白色に変色した）、混合物を室温で１５分間撹拌し、次いで、ブライン（１５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）との間に分配した。水相をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）及びＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、所望の生成物を得た（３９５ｍｇ、０．８３５ｍｍｏｌ、収率８８％）。これを次のステップでそのまま使用した。1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.56(d, J=2.27Hz, 1H), 7.98(d, J=2.53Hz, 1H), 7.76(d, J=2.27Hz, 1H), 7.62(dd, J=8.08, 1.26Hz, 1H), 7.42(d, J=2.27Hz, 1H), 7.25(t, J=7.96Hz, 1H), 6.33(dd, J=7.83, 1.26Hz, 1H), 5.80(s, 2H), 3.68 - 3.83(m, 4H), 3.14 - 3.24(m, 4H).  MS(ES+) m/e 473.1 [M+H]+.
【０３２８】
ｂ）１−［（２，３−ジクロロフェニル）メチル］−６−（４−モルホリニル）−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
１−［（２，３−ジクロロフェニル）メチル］−６−（４−モルホリニル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド（実施例５６のステップａに記載のように調製、３８９ｍｇ、０．８２２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（９ｍＬ、６７．２ｍｍｏｌ）懸濁液を１０５℃で１時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸（７ｍＬ）に懸濁した。ヒドラジン一水和物（０．１８１ｍＬ、５．７５ｍｍｏｌ）を添加した後、反応混合物を１００℃で１時間加熱した。溶媒を真空下で濃縮し、残留物をＤＭＳＯに溶解し、逆相ＨＰＬＣ（２０〜９５％ＡｃＣＮ／水＋０．１％ＴＦＡ）で精製した（一部の残留固体は濾別した）。生成物を含む画分を合わせ、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液を添加して中和し、有機物を蒸発させた（移動の際に若干の化合物を失った）。水性残留物中の沈殿物を濾過して集め、水で洗浄し、真空オーブン（４５℃）中で一夜乾燥して、白色粉末として所望の生成物を得た（１１５ｍｇ、０．２２７ｍｍｏｌ、収率２７．６％）。1H NMR(400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 13.05(br. s., 1H), 8.12(s, 1H), 8.00(d, J=2.27Hz, 1H), 7.47(dd, J=8.08, 1.26Hz, 1H), 7.10(t, J=7.96Hz, 1H), 6.59(d, J=2.27Hz, 1H), 6.37(dd, J=7.83, 1.01Hz, 1H), 5.62(s, 2H), 3.79 - 3.92(m, 4H), 3.17 - 3.30(m, 4H).  MS(ES+) m/e 497 [M+H]+.
【０３２９】
［実施例５７］
【化１０８】
2013539753.tif 000109
【０３３０】
１−［（３−クロロ−２−メチルフェニル）メチル］−６−（４−モルホリニル）−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾールの調製
１−［（３−クロロ−２−メチルフェニル）メチル］−６−（４−モルホリニル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボン酸（実施例５３に記載のように調製、４５０ｍｇ、０．９９２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（ＤＣＭ）（８ｍＬ）懸濁液に、シュウ酸クロリド（０．３４７ｍＬ、３．９７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１０分間撹拌し、次いで、溶媒を蒸発させた。残留物（粗製の酸クロリド）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（８ｍＬ）に懸濁した。ＮＨ３ガスを吹き込み（混合物は黄色から白色に変色した）、混合物を室温で１５分間撹拌し、次いで、ブライン（１５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）との間に分配した。水相をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）及びＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。粗生成物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（１０ｍＬ、７４．７ｍｍｏｌ）に懸濁し、１０５℃で２時間撹拌した。過剰な溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸（１０ｍＬ）に懸濁した。ヒドラジン一水和物（０．１９４ｍＬ、３．９７ｍｍｏｌ）を添加した後、混合物を１００℃で１．５時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を温ＤＭＳＯ  （８ｍＬ）に溶解し、逆相ＨＰＬＣ（２０〜９０％ＡｃＣＮ／水＋０．１％ＴＦＡ）で精製して白色粉末として所望の生成物を得た（９６ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ、収率１９．９０％）。1H NMR(400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 13.08(br. s., 1H), 8.11(s, 1H), 7.98(d, J=2.27Hz, 1H), 7.36(d, J=8.08Hz, 1H), 7.01(t, J=7.96Hz, 1H), 6.51(d, J=2.02Hz, 1H), 6.32(d, J=7.83Hz, 1H), 5.51(s, 2H), 3.73 - 3.97(m, 4H), 3.12 - 3.30(m, 4H), 2.50(s, 3H).  MS(ES+) m/e 476.9 [M+H]+.
【０３３１】
［実施例５８］
【化１０９】
2013539753.tif 000110
【０３３２】
２−メチル−６−（４−モルホリニル）−１−（１−ナフタレニルメチル）−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾールの調製
二つの５ｍＬマイクロ波用バイアル瓶に、２−メチル−６−（４−モルホリニル）−１−（１−ナフタレニルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボニトリル（実施例２４に記載のように調製、８０ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（１０９ｍｇ、１．６７３ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（９０ｍｇ、１．６７３ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２ｍＬ）を加えた。反応混合物を、１８０℃で１５分間、次いで１８５℃で８０分間マイクロ波照射にさらした。ＬＣ−ＭＳ分析によれば、変換率はわずか３０％であったが、より長く加熱すると生成物の分解が起こった。二つの反応混合物を合わせた。合わせた混合物を水（１０ｍＬ）に加え、ＤＣＭ（３０ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機相をＮＨ４Ｃｌ飽和溶液で洗浄し、乾燥し、濃縮した。反応物を、シリカカラム（２０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次いで１〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）での精製にかけて、生成物を得た（２４ｍｇ、１３％）。1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.53(s, 3H) 3.08 - 3.15(m, 4H) 3.68 - 3.75(m, 4H) 6.10(s, 2H) 6.40(d, J=7.33Hz, 1H) 7.26 - 7.39(m, 2H) 7.56 - 7.74(m, 3H) 7.88(d, J=8.34Hz, 1H) 8.03(d, J=8.08Hz, 1H) 8.26(d, 1H). MS(ES+) m/e  426.0 [M+H]+.
【０３３３】
［実施例５９］
【化１１０】
2013539753.tif 000111
【０３３４】
１−［（３−クロロ−２−メチルフェニル）メチル］−２−メチル−６−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボン酸の調製
２−メチル−５−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸メチル（実施例２６のステップｄに記載のように調製、０．２ｇ、０．７２６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１０ｍＬ）溶液に、１−（ブロモメチル）−３−クロロ−２−メチルベンゼン（０．２３９ｇ、１．０９０ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．３０１ｇ、２．１７９ｍｍｏｌ）を添加した。生じた反応混合物を８０℃で３時間撹拌した。溶液を室温まで冷却し、水中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、濃縮した。残留物を、Ｂｉｏｔａｇｅ  １０ｇ  ＳＮＡＰシリカゲルカートリッジを使用し、カラム容積の１０倍を超えるＤＣＭ〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭのグラジエントで溶離するＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ精製システムで精製した。予定の化合物を集め、溶媒を蒸発させて、黄褐色固体を得た。黄褐色固体をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１０．００ｍＬ）に溶解し、続いて１Ｍ水酸化リチウム溶液（１０ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を５０℃で２時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、有機溶媒を真空下で除去した。溶液を水（２０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌで酸性化した。次いで、混合物を濾過し、黄色固体を、アセトニトリル（０．１％ＴＦＡ）及び水（０．１％ＴＦＡ  ｖ／ｖ）（２５〜５５％）での１０分にわたるグラジエントによる逆相で精製した。適切な画分を集め、溶媒を蒸発させて、所望の生成物を得た（１０４．４ｍｇ、０．２５３ｍｍｏｌ、収率３４．９％）。1H NMR(400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.48(s, 3H) 2.85(s, 3H) 3.13(d, J=4.04Hz, 4H) 3.78 - 3.90(m, 4H) 5.58(s, 2H) 6.37(d, J=7.83Hz, 1H) 6.89(d, J=1.52Hz, 1H) 7.04(t, J=7.96Hz, 1H) 7.37(d, J=8.08Hz, 1H) 7.52(d, 1H).  MS(ES+) m/e  399.8 [M+H]+.
【０３３５】
［実施例６０］
【化１１１】
2013539753.tif 000112
【０３３６】
２−メチル−１−［（２−メチルフェニル）メチル］−６−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボン酸の調製
２−メチル−５−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸メチル（実施例２６のステップｄに記載のように調製、０．２ｇ、０．７２６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１０ｍＬ）溶液に、２−メチルベンジルブロミド（０．１４５ｍＬ、１．０９０ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．３０１ｇ、２．１７９ｍｍｏｌ）を添加した。生じた反応混合物を８０℃で３時間撹拌した。溶液を室温まで冷却し、水中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、濃縮した。残留物を、Ｂｉｏｔａｇｅ  １０ｇ  ＳＮＡＰシリカゲルカートリッジを使用し、カラム容積の１０倍を超えるＤＣＭ〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭのグラジエントで溶離するＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ精製システムで精製した。予定の化合物を集め、溶媒を蒸発させて、黄褐色固体を得た。黄褐色固体をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１０．００ｍＬ）に溶解し、続いて１Ｍ水酸化リチウム溶液（１０ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を５０℃で２時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、有機溶媒を真空下で除去した。溶液を水（２０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌで酸性化した。次いで、混合物を濾過し、灰色固体を、アセトニトリル（０．１％ＴＦＡ）及び水（０．１％ＴＦＡ  ｖ／ｖ）（１０〜４０％）での１０分にわたるグラジエントによる逆相ＨＰＬＣで精製した。適切な画分を集め、溶媒を蒸発させて、所望の生成物を得た（１５２．６ｍｇ、０．４１８ｍｍｏｌ、収率５７．５％）。1H NMR(400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.45(s, 3H) 2.87(s, 3H) 3.00(br. s., 4H) 3.72 - 3.81(m, 4H) 5.53(s, 2H) 6.60(d, J=7.58Hz, 1H) 6.78(d, J=1.26Hz, 1H) 7.14(t, 1H) 7.23 - 7.33(m, 3H).  MS(ES+) m/e  365.8 [M+H]+.
【０３３７】
［実施例６１］
【化１１２】
2013539753.tif 000113
【０３３８】
２−メチル−１−｛［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−６−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボン酸エチルの調製
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（２０ｍＬ）中の、２−メチル−１−｛［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−６−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボン酸（実施例３１に記載のように調製、０．２５ｇ、０．５７７ｍｍｏｌ）の混合物に、シュウ酸クロリド（０．２０２ｍＬ、２．３０７ｍｍｏｌ）、続いて１０滴のＤＭＦを添加した。反応物を室温で１０分間撹拌し、濃縮して、酸クロリドを得た。粗製の酸クロリドにエタノール（２０．００ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で１０分間撹拌した。反応物を濃縮した。粗生成物をシリカカラムで精製（０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）した。画分を濃縮し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）を添加した。有機相をＮａＨＣＯ３飽和溶液（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮して、白色固体として生成物を得た（０．１８ｇ、６４％）。1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.38(t, J=7.07Hz, 3H) 2.56(s, 3H) 2.59(s, 3H) 3.10 - 3.18(m, 4H) 3.70 - 3.78(m, 4H) 4.45(q, J=7.07Hz, 2H) 5.71(s, 2H) 6.49(d, J=7.58Hz, 1H) 7.26(t, J=7.96Hz, 1H) 7.43(d, J=2.02Hz, 1H) 7.55(d, J=1.52Hz, 1H) 7.64(d, 1H). MS(ES+) m/e 462.2[M+H]+.
【０３３９】
［実施例６２］
【化１１３】
2013539753.tif 000114
【０３４０】
４−ブロモ−２−メチル−６−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾールの調製
ａ）６−ブロモ−２−メチル−４−ニトロ−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
【化１１４】
2013539753.tif 000115
【０３４１】
６−ブロモ−２−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（実施例１に記載のように調製、２２ｇ）、（ブロモエチル）ベンゼン（１５ｇ）及びＫ２ＣＯ３（３５ｇ）の混合物を、ＤＭＦ（２５０ｍＬ）中、６０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、濾過した。次いで、濾液を水中に注ぎ入れた。次いで、それを濾過して固体を得て、その固体を水で洗浄し、次いで真空下で乾燥して、所望の生成物を得た（２８ｇ、９３％）。1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ ppm 2.60(s, 3H), 5.62(s, 2H), 7.12-7.15(m, 2H), 7.29-7.39(m, 3H), 8.12(d, 1H, J=1.8Hz), 8.32(d, 1H, J=1.8Hz); LC-MS: m/e=346 [M+1]+ .
【０３４２】
ｂ）２−メチル−６−（４−モルホリニル）−４−ニトロ−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
【化１１５】
2013539753.tif 000116
【０３４３】
６−ブロモ−２−メチル−４−ニトロ−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（２８ｇ）、モルホリン（２１ｇ）、Ｐｄ（ｄｂａ）２（４．６ｇ）、Ｃｓ２ＣＯ３（５２．８ｇ）及びＸ−Ｐｈｏｓ（３．９ｇ）の混合物を、ジオキサン（２５０ｍＬ）中、窒素で脱気し、次いで８２℃で４時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、溶媒を真空下で除去した。次いで、残留物を、ＥｔＯＡｃ：石油エーテル＝１：１で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、黄色固体として所望の生成物を得た（１７ｇ、６０％）。1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ ppm 2.51(s, 3H), 3.17(t, 4H, J=4.8Hz). 3.76(t, 4H, J=4.8Hz), 5.55(s, 2H), 7.10-7.13(m, 2H), 7.28-7.37(m, 3H), 7.57-7.61(m, 2H); LC-MS: m/e=353 [M+1]+.
【０３４４】
ｂ）２−メチル−６−（４−モルホリニル）−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−アミン
【化１１６】
2013539753.tif 000117
【０３４５】
２−メチル−６−（４−モルホリニル）−４−ニトロ−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１７ｇ）のＥｔＯＨ（３００ｍＬ）溶液に湿りＰｄ／Ｃ（８．７ｇ）を添加し、混合物を、Ｈ２雰囲気（４気圧）下に６０℃で５０時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、白色固体として所望の生成物を得た（７．４ｇ、６６％）。1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ ppm 2.37(s, 3H), 2.96(t, 4H, J=4.8Hz), 3.72(t, 4H, J=4.8Hz), 4.94(br s, 2H), 6.04-6.11(m, 2H), 11.57(br s, 1H); LC-MS: m/e=233 [M+1]+
【０３４６】
ｃ）４−ブロモ−２−メチル−６−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
２−メチル−６−（４−モルホリニル）−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−アミン（２．３ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＨＢｒ水（５０ｍＬ）溶液に、ＮａＮＯ２（７２０ｍｇ、１０．５ｍｍｏｌ）の水（１０ｍＬ）溶液を０〜５℃で滴加した。添加した後、混合物を０℃で５分間撹拌し、ＮａＢｒ（３．１ｇ、３０ｍｍｏｌ）のＨＢｒ水（５０ｍＬ）溶液をもう１度、６０℃で滴加した。次いで、生じた混合物を８０℃に３０分間加熱し、次いで室温まで冷却した。それを２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液で中和し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を真空下で濃縮し、残留物を、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：１で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、白色固体として所望の生成物を得た（１．７ｇ、５８％）。1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ ppm 2.44(s, 3H), 3.07(t, 4H, J=4.8Hz), 3.74(t, 4H, J=4.8Hz), 6.85(d, 1H, J=1.8Hz), 7.04(d, 1H, J=1.8Hz), 12.20(br s, 1H);  LC-MS: m/e=296 [M+1]+
【０３４７】
［実施例６３］
【化１１７】
2013539753.tif 000118
【０３４８】
４−ブロモ−２−メチル−１−｛［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−６−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾールの調製
４−ブロモ−２−メチル−６−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（実施例６２に記載のように調製、５００ｍｇ、１．６８８ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（７００ｍｇ、５．０６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（６ｍＬ）懸濁液を室温で１５分間撹拌した。１−（ブロモメチル）−２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン（６４１ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）を添加し、生じた反応物を８０℃で３時間撹拌した。次いで、それを室温まで冷却し、氷／水中に注ぎ入れた。沈殿物を濾過して集め、水、次いで数ｍＬのヘキサンで洗浄し、風乾した。粗材料をシリカゲルカラムで精製（ＩＳＣＯ、０〜８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）して、所望の生成物を得た（５６５ｍｇ、１．１８２ｍｍｏｌ、収率７０．０％）。1H NMR(400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.59(d, J=7.83Hz, 1H), 7.16(d, J=2.02Hz, 1H), 7.10 - 7.15(m, 1H), 6.46 - 6.52(m, 2H), 5.25(s, 2H), 3.75 - 3.89(m, 4H), 3.05 - 3.14(m, 4H), 2.55(s, 3H), 2.51(s, 3H).  MS(ES+) m/e 468.9 [M+H]+.
【０３４９】
［実施例６４］
【化１１８】
2013539753.tif 000119
【０３５０】
２−メチル−１−｛［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−６−（４−モルホリニル）−４−（１，３−オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾールの調製
４−ブロモ−２−メチル−１−｛［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−６−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（実施例６３に記載のように調製、１５０ｍｇ、０．３２０ｍｍｏｌ）、２−（トリブチルスタニル）−１，３−オキサゾール（１９５ｍｇ、０．５４５ｍｍｏｌ）及びＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）２Ｃｌ２（１１．２７ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）の混合物を、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（５ｍＬ）中、還流温度で１９時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳ分析で、所望の生成物への変換が観察されるが、混合物の大部分は出発原料のままである。反応混合物を、超音波用バイアル瓶に移し、マイクロ波反応器中、１２０℃で９０分間照射した。反応混合物をＥｔＯＡｃ及びＣＨＣｌ３で希釈し、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムで精製して（ＩＳＣＯ、０〜７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンでは生成物ピークが観察されないので、０〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で）、黄色粉末として所望の生成物を得た（９４．８ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ、収率６３．５％）。1H NMR(400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.87(s, 1H), 7.71(d, J=2.27Hz, 1H), 7.58(d, J=7.83Hz, 1H), 7.37(s, 1H), 7.11(t, J=7.83Hz, 1H), 6.66(d, J=2.27Hz, 1H), 6.47(d, J=7.83Hz, 1H), 5.31(s, 2H), 3.81 - 3.92(m, 4H), 3.11 - 3.24(m, 4H), 2.58(s, 3H), 2.56(s, 3H).  MS(ES+) m/e 457.1 [M+H]+
【０３５１】
［実施例６５］
【化１１９】
2013539753.tif 000120
【０３５２】
２−クロロ−５−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸メチルの調製
ａ）６−（４−モルホリニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボン酸メチル
【化１２０】
2013539753.tif 000121
【０３５３】
２，３−ジアミノ−５−（４−モルホリニル）安息香酸メチル（実施例４５のステップａに記載のように調製、１１．０ｇ、４．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液に尿素（７２０ｍｇ、１２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１７０℃に４時間加熱した。ＴＬＣ分析で出発原料の残存しないことが判明したら、混合物を室温まで冷却し、次いで、ＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。次いで、残留物をシリカ（ＥｔＯＡｃで溶離）でのクロマトグラフィーで精製して、暗黄色固体として所望の生成物を得た（６９０ｍｇ、６２％）。1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ ppm 3.02(t, 4H, J=4.8Hz), 3.74(t, 4H, J=4.8Hz), 3.86(s, 3H), 6.82(d, 1H, J=2.1Hz), 6.99(d, 1H, J=2.1Hz), 10.48(s, 1H), 10.82(s, 1H). LC-MS: m/e=278 [M+1]+.
【０３５４】
ｂ）２−クロロ−５−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸メチル
６−（４−モルホリニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボン酸メチルのバッチ混合物（６．８ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）のＰＯＣｌ３（２５ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ−ジメチルアニリン（８．８ｇ、７３．５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１０３℃に１２時間加熱した。ＴＬＣ分析で、出発原料の残存しないことが判明したら、混合物を室温まで冷却し、シリカでのクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／１で溶離）で精製して、灰白色固体として所望の生成物を得た（１．６ｇ、２３％）。1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ ppm 3.11(t, 4H, J=4.5Hz), 3.77(t, 4H, J=4.5Hz), 3.93(s, 3H), 7.43(d, 1H, J=1.8Hz), 7.50(d, 1H, J=1.8Hz), 12.97(s, 1H). LC-MS: m/e=296 [M+1]+.
【０３５５】
［実施例６６］
【化１２１】
2013539753.tif 000122
【０３５６】
２−クロロ−１−｛［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−６−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボン酸メチルの調製
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１０ｍＬ）中の、２−クロロ−５−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸メチル（実施例６５に記載のように調製、０．５ｇ、１．６９１ｍｍｏｌ）の混合物に、炭酸カリウム（０．４６７ｇ、３．３８ｍｍｏｌ）及び１−（ブロモメチル）−２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン（０．４２８ｇ、１．６９１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で１時間撹拌した。反応物を冷却した。水（１００ｍＬ）を添加した。固体が沈殿した。濾過して固体を得て、それをシリカカラムで精製（２０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）して、白色固体として生成物を得た（０．６６ｇ、８３％）。1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.54(s, 3H) 3.07 - 3.16(m, 4H) 3.68 - 3.78(m, 4H) 3.91(s, 3H) 5.63(s, 2H) 6.41(d, J=7.83Hz, 1H) 7.28(t, J=7.83Hz, 1H) 7.39(d, J=2.27Hz, 1H) 7.50(d, J=2.53Hz, 1H) 7.63(d, 1H).  MS(ES+) m/e 468.0  [M+H]+.
【０３５７】
［実施例６７］
【化１２２】
2013539753.tif 000123
【０３５８】
２−クロロ−１−｛［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−６−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボン酸の調製
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１０ｍＬ）中の、２−クロロ−１−｛［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−６−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボン酸メチル（実施例６６に記載のように調製、０．６ｇ、１．２８２ｍｍｏｌ）の混合物に２Ｎ水酸化リチウム（６．４１ｍＬ、１２．８２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５０Ｃで７０分間撹拌した。反応物を冷却した。有機溶媒を真空下で除去した。水性混合物を１Ｎ  ＨＣｌを使用して酸性化した。固体が沈殿した。濾過し、水で洗浄して、白色固体として生成物を得た（０．５５ｇ、９０％）。1H NMR(400MHz, DMSO-d6) d ppm 2.54(s, 3H) 3.05 - 3.16(m, 4H) 3.67 - 3.78(m, 4H) 5.63(s, 2H) 6.43(d, J=7.83Hz, 1H) 7.28(t, J=7.83Hz, 1H) 7.36(d, J=2.27Hz, 1H) 7.49(d, J=2.53Hz, 1H) 7.63(d, J=8.08Hz, 1H) 12.90(s, 1H). MS(ES+) m/e 453.9  [M+H]+.
【０３５９】
［実施例６８］
【化１２３】
2013539753.tif 000124
【０３６０】
２−（ジフルオロメチル）−５−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸メチルの調製
ａ）２，３−ジアミノ−５−モルホリノ安息香酸メチル
【化１２４】
2013539753.tif 000125
【０３６１】
ＭｅＯＨ（２．２Ｌ）中の、中間体３−アミノ−５−（４−モルホリニル）−２−ニトロ安息香酸メチル（実施例２６のステップｃに記載のように調製、９８ｇ、０．３５ｍｏｌ）の混合物にＰｄ／Ｃ（９．８ｇ、１０％）を添加し、次いで、生じた混合物をＨ２（４気圧）雰囲気下に室温で撹拌した。１６時間撹拌した後、それを濾過し、真空下で濃縮して、暗色固体として粗生成物を得た（８４．４ｇ、９６％）。1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ ppm 2.85(t, 4H, J=4.8Hz), 3.70(t, 4H, J=4.8Hz), 3.76(s, 3H), 4.77(br. S, 2H), 5.86(br. S, 2H), 6.54(d, 1H, J=2.7Hz), 6.61(d, 1H, J=2.7Hz); LC-MS: m/e=252 [M+1]+
【０３６２】
ｂ）２−（ジフルオロメチル）−５−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸メチル
２，３−ジアミノ−５−モルホリノ安息香酸メチル（４０．１６ｇ、１６０ｍｍｏｌ）と２，２−ジフルオロ酢酸（４６．０８ｇ、４８０ｍｍｏｌ）との混合物を、トルエン（５００ｍＬ）中、還流温度で１５時間撹拌した。次いで、混合物を室温まで冷却し、溶媒を真空下で除去した。残留物を、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝２：１で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、所望の生成物を得た。次いで、それを、ＥｔＯＡｃ（２Ｌ）に溶解し、ＮａＨＣＯ３水（１Ｌ）及びブライン（１Ｌ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、黄色固体として所望の生成物を得た（４０．９ｇ、８２％）。１Ｈ  ＮＭＲによれば、この化合物は、互変異性体の混合物の形態（主要互変異性体／少量成分の互変異性体＝５／１）で存在することが分かった。主要互変異性体の1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ ppm 3.14(t, 4H, J=4.8Hz), 3.78(t, 4H, J=4.8Hz), 3.96(s, 3H), 7.21(t, 1H, J=52.8Hz), 7.55(d, 1H, J=2.4Hz), 7.65(d, 1H, J=2.4Hz), 12.92(s, 1H); LC-MS: m/e=312 [M+1]+
【０３６３】
［実施例６９］
【化１２５】
2013539753.tif 000126
【０３６４】
２−（ジフルオロメチル）−６−（４−モルホリニル）−１−（１−ナフタレニルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボン酸の調製
ａ）２−（ジフルオロメチル）−６−モルホリノ−１−（ナフタレン−１−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボン酸メチル
【化１２６】
2013539753.tif 000127
【０３６５】
２−（ジフルオロメチル）−５−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸メチル（実施例６８に記載のように調製、５００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４４２ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）及び１−（ブロモメチル）ナフタレン（４２６ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＭＦ（１５ｍＬ）中、７０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、濾過した。液体を水（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、濾過し、フィルターケーキを集め、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：１で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、黄色固体として所望の生成物を得た（７１０ｍｇ、９８％）。1H NMR(300MHz, DMSO-d6,): δ ppm 3.08(t, 4H, J=4.5Hz), 3.68(t, 4H, J=4.5Hz), 3.94(s 3H), 6.21(s, 2H), 6.27(d, 1H, J =6.9Hz), 7.21-7.38(m, 3H), 7.56-7.69(m, 3H), 7.84(d, 1H, J=8.4Hz), 8.00(d, 1H, J=8.4Hz), 8.24(d, 1H, J=8.7Hz); LC-MS: m/e=452 [M+1]+
【０３６６】
ｂ）２−（ジフルオロメチル）−６−（４−モルホリニル）−１−（１−ナフタレニルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボン酸
２−（ジフルオロメチル）−６−モルホリノ−１−（１−ナフタレン−１−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボン酸メチル（７００ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）と２Ｎ  ＬｉＯＨ（５ｍＬ）との混合物を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中、４５℃で４時間撹拌した。それを濾過し、フィルターケーキを水（１０ｍＬ）に溶解し、ギ酸を添加してｐＨを３〜４に調節した。次いで、濾過し、フィルターケーキを集め、真空下で乾燥して、白色固体として生成物を得た（４５０ｍｇ、６６％）。1H NMR(300MHz, DMSO-d6,): δ ppm 3.07(s, 4H), 3.68(s, 4H, s), 6.20(s, 2H), 6.30(d, 1H, J=7.2Hz), 7.20-7.72(m, 6H), 7.85(d, 1H, J=8.1Hz), 8.01(d, 1H, J=7.8Hz), 8.24(d, 1H, J=7.5Hz); LC-MS: m/e=438 [M+1]+
【０３６７】
[実施例７０］
【化１２７】
2013539753.tif 000128
【０３６８】
２−（ジフルオロメチル）−１−｛［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−６−（４−モルホリニル）  −１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボン酸の調製
ａ）２−（ジフルオロメチル）−１−（２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−６−モルホリノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボン酸メチル
【化１２８】
2013539753.tif 000129
【０３６９】
２−（ジフルオロメチル）−５−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸メチル（実施例６８に記載のように調製、５００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４４２ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）及び１−（ブロモメチル）−２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン（４８０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＭＦ（１５ｍＬ）中、７０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、濾過した。濾液を水（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、濾過し、フィルターケーキを集め、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：１で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、黄色固体として所望の生成物を得た（７１０ｍｇ、９８％）。1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ ppm 2.53(s, 3H), 3.14(t, 4H, J=4.5Hz), 3.73(t, 4H, J=4.5Hz), 3.93(s, 3H), 5.75(s, 2H), 6.27(d, 1H, J=7.8Hz), 7.22(t, 1H, J=7.8Hz), 7.30(d, 1H, J=2.1Hz), 7.36(t, 1H, J=51.6Hz), 7.58-7.61(m, 2H); LC-MS: m/e=484 [M+1]+
【０３７０】
ｂ）２−（ジフルオロメチル）−１−｛［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−６−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボン酸
２−（ジフルオロメチル）−１−（２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−６−モルホリノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボン酸メチル（７００ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）と２Ｎ  ＬｉＯＨ（５ｍＬ）との混合物を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中、４５℃で４時間撹拌した。それを濾過し、フィルターケーキを水（１０ｍＬ）に溶解し、ギ酸を添加してｐＨを３〜４に調節した。次いで、濾過し、フィルターケーキを真空下で乾燥して、白色固体として所望の生成物を得た（４００ｍｇ、５９％）。1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ ppm 2.53(s, 3H), 3.13(s, 4H), 3.73(s, 4H), 5.75(s, 2H), 6.29(d, 1H, J=7.5Hz), 7.19-7.61(m, 5H), 12.97(br s, 1H); LC-MS: m/e=470 [M+1]+
【０３７１】
［実施例７１］
【化１２９】
2013539753.tif 000130
【０３７２】
１−［（２，３−ジクロロフェニル）メチル］−２−（ジフルオロメチル）−６−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボン酸の調製
ａ）１−（２，３−ジクロロベンジル）−２−（ジフルオロメチル）−６−モルホリノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボン酸メチル
【化１３０】
2013539753.tif 000131
【０３７３】
２−（ジフルオロメチル）−５−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸メチル（実施例６８に記載のように調製、１０００ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（８８４ｍｇ、６．４ｍｍｏｌ）及び１−（ブロモメチル）−２，３−ジクロロベンゼン（９２６ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＭＦ（３０ｍＬ）中、７０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、濾過した。濾液を水（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、濾過し、フィルターケーキを集め、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：１で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、黄色固体として所望の生成物を得た（１．４ｇ、９３％）。1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ ppm 3.16(s, 4H), 3.74(s, 4H), 3.92(s, 3H), 5.77(s, 2H), 6.21(d, 1H, J=7.5Hz), 7.20-7.58(m, 5H); LC-MS: m/e=470 [M+1]+
【０３７４】
ｂ）１−［（２，３−ジクロロフェニル）メチル］−２−（ジフルオロメチル）−６−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボン酸
１−（２，３−ジクロロベンジル）−２−（ジフルオロメチル）−６−モルホリノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボン酸メチル（１３５０ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）と２Ｎ  ＬｉＯＨ（１０ｍＬ）との混合物を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中、４５℃で４時間撹拌した。それを濾過し、フィルターケーキを水（１０ｍＬ）に溶解し、ギ酸を添加してｐＨを３〜４に調節した。次いで、濾過し、フィルターケーキを真空下で乾燥して、白色固体として所望の生成物を得た（６００ｍｇ、４６％）。1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ ppm 3.15(s, 4H), 3.73(s, 4H), 5.76(s, 2H), 6.22(d, 1H, J=7.5Hz), 7.20-7.60(m, 5H), 12.98(br s, 1H); LC-MS: m/e=456 [M+1]+
【０３７５】
［実施例７２］
【化１３１】
2013539753.tif 000132
【０３７６】
１−［（３−クロロ−２−メチルフェニル）メチル］−２−（ジフルオロメチル）−６−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボン酸の調製
ａ）１−（２，３−ジクロロベンジル）−２−（ジフルオロメチル）−６−モルホリノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボン酸メチル
【化１３２】
2013539753.tif 000133
【０３７７】
２−（ジフルオロメチル）−５−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸メチル（実施例６８に記載のように調製、１．１８ｇ、３．８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２．４８ｇ、７．６ｍｍｏｌ）及び１−（ブロモメチル）−３−クロロ−２−メチルベンゼン（１ｇ、４．６ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＭＦ（４０ｍＬ）中、７０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、濾過した。濾液を水（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、濾過し、フィルターケーキを集め、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：１で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、黄色固体として所望の生成物を得た（１．１８ｇ、６９％）。1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ ppm 2.46(s, 3H), 3.13(t, 4H, J=4.8Hz), 3.73(t, 4H, J=4.8Hz), 3.92(s, 3H), 5.70(s, 2H), 5.97(d, 1H, J=7.5Hz), 7.04(t, 1H , J=7.5Hz), 7.26(d, 1H, J=1.8Hz), 7.34(t, 1H, J=7.5Hz), 7.35(t, 1H, J=51.6Hz), 7.58(d, 1H, J=1.8Hz); LC-MS: m/e=450 [M+1]+
【０３７８】
ｂ）１−［（３−クロロ−２−メチルフェニル）メチル］−２−（ジフルオロメチル）−６−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボン酸
１−（２，３−ジクロロベンジル）−２−（ジフルオロメチル）−６−モルホリノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボン酸メチル（１０４５ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液を２Ｎ  ＬｉＯＨ（２０ｍＬ）中に添加し、混合物を４５℃で４時間撹拌した。それを濾過し、フィルターケーキを水（１００ｍＬ）に添加し、ギ酸を添加してｐＨ＝３に調節した。次いで、濾過し、フィルターケーキを集め、水（２００ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥して、黄色固体として所望の生成物を得た（８００ｍｇ、８０％）。1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ ppm 2.46(s, 3H), 3.13(t, 4H, J=4.8Hz), 3.73(t, 4H, J=4.8Hz), 3.92(s, 3H), 5.70(s, 2H), 6.00(d, 1H, J=7.5Hz), 7.04(t, 1H, J=7.5Hz), 7.23(d, 1H, J=1.8Hz), 7.34(t, 1H, J=7.5Hz), 7.36(t, 1H, J=51.9Hz), 7.57(d, 1H, J=1.8Hz), 12.96(br s, 1H); LC-MS: m/e=436 [M+1]+
【０３７９】
［実施例７３］
【化１３３】
2013539753.tif 000134
【０３８０】
１−（１−ベンゾチエン−７−イルメチル）−２−メチル−６−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボン酸の調製
２−メチル−５−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸メチル（実施例２６のステップｄに記載のように調製、０．２ｇ、０．７２６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１０ｍＬ）溶液に、７−（ブロモメチル）−１−ベンゾチオフェン（０．２４７ｇ、１．０９０ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．３０１ｇ、２．１７９ｍｍｏｌ）を添加した。生じた反応混合物を８０℃で３時間撹拌した。追加量の７−（ブロモメチル）−１−ベンゾチオフェン（０．２４７ｇ、１．０９０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃で３時間撹拌した。溶液を室温まで冷却し、水中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、濃縮した。残留物を、Ｂｉｏｔａｇｅ  １０ｇ  ＳＮＡＰシリカゲルカートリッジを使用し、カラム容積の１０倍を超えるＤＣＭ〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭのグラジエントで溶離するＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ精製システムで精製した。予定の化合物を集め、溶媒を蒸発させて、黄褐色の固体を得た。黄褐色の固体をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１０．００ｍＬ）に溶解し、続いて黄褐色固体を得た。黄褐色固体をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１０．００ｍＬ）に溶解し、続いて１Ｍ水酸化リチウム溶液（１０ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応が未完了であることが分かったので、溶液を１Ｍ  ＨＣｌで中和し、溶媒を蒸発した。残留物を５ｍＬのメタノールに溶解し、１Ｎ  ＮａＯＨで、５０℃で２時間処理すると、反応が完結した。反応物を室温まで冷却し、有機溶媒を真空下で除去した。溶液を水（２０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌで酸性化した。次いで、混合物を濾過し、黄色固体を単離した。水層はかなりの量の生成物を含むことが見出されので、溶媒を蒸発した。固体及び残留物の双方を、アセトニトリル（０．１％ＴＦＡ）及び水（０．１％ＴＦＡ  ｖ／ｖ）（１０〜４０％）での１０分にわたるグラジエントによる逆相クロマトグラフィーで精製した。適切な画分を集め、溶媒を蒸発させて、所望の生成物を得た（２７．９ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ、収率９．４２％）。1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.76(s, 3H) 3.14 - 3.21(m, 4H) 3.71 - 3.76(m, 4H) 6.01(s, 2H) 7.06(d, J=7.07Hz, 1H) 7.36 - 7.44(m, 1H) 7.56 - 7.62(m, 2H) 7.71(d, J=2.27Hz, 1H) 7.83(d, J=5.31Hz, 1H) 7.92(d, 1H).  MS(ES+) m/e  408.1 [M+H]+.
【０３８１】
［実施例７４］
【化１３４】
2013539753.tif 000135
【０３８２】
１−［（２，３−ジメチルフェニル）メチル］−２−メチル−６−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボン酸の調製
２−メチル−５−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸メチル（実施例２６のステップｄに記載のように調製、０．２ｇ、０．７２６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１０ｍＬ）溶液に、２，３−ジメチルベンジルブロミド（０．２８９ｇ、１．４５３ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．３０１ｇ、２．１７９ｍｍｏｌ）を添加した。生じた反応混合物を８０℃で３時間撹拌した。溶液を室温まで冷却し、水中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、濃縮した。残留物を、Ｂｉｏｔａｇｅ  １０ｇ  ＳＮＡＰシリカゲルカートリッジを使用し、カラム容積の１０倍を超えるＤＣＭ〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭのグラジエントで溶離するＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ精製システムで精製した。予定の化合物を集め、溶媒を蒸発させて、黄褐色固体を得た。黄褐色固体をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１０．００ｍＬ）に溶解し、続いて１Ｍ水酸化リチウム溶液（１０ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を５０℃で２時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、有機溶媒を真空下で除去した。溶液を水（２０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌで酸性化した。次いで、混合物を濾過し、灰色固体を、アセトニトリル（０．１％ＴＦＡ）及び水（０．１％ＴＦＡ  ｖ／ｖ）（２０〜５０％）での１０分にわたるグラジエントによる逆相ＨＰＬＣで精製した。適切な画分を集め、溶媒を蒸発させて、所望の生成物を得た（５５．２ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ、収率２０．０２％）。1H NMR(400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.31(s, 3H) 2.36(s, 3H) 2.85(s, 3H) 3.13 - 3.24(m, 4H) 3.80 - 3.96(m, 4H) 5.49 - 5.61(m, 2H) 6.29 - 6.38(m, 1H) 6.94 - 6.99(m, 1H) 7.00 - 7.07(m, 1H) 7.14 - 7.23(m, 1H) 7.72(m, 1H). MS(ES+) m/e  379.8 [M+H]+.
【０３８３】
［実施例７５］
【化１３５】
2013539753.tif 000136
【０３８４】
１−［（３−フルオロ−２−メチルフェニル）メチル］−２−メチル−６−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボン酸の調製
２−メチル−５−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸メチル（実施例２６のステップｄに記載のように調製、０．２ｇ、０．７２６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１０ｍＬ）溶液に、１−（ブロモメチル）−３−フルオロ−２−メチルベンゼン（０．２９５ｇ、１．４５３ミリモル）及び炭酸カリウム（０．３０１ｇ、２．１７９ｍｍｏｌ）を添加した。生じた反応混合物を８０℃で３時間撹拌した。溶液を室温まで冷却し、水中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、濃縮した。残留物を、Ｂｉｏｔａｇｅ  １０ｇ  ＳＮＡＰシリカゲルカートリッジを使用し、カラム容積の１０倍を超えるＤＣＭ〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭのグラジエントで溶離するＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ精製システムで精製した。予定の化合物を集め、溶媒を蒸発させて、黄褐色固体を得た。黄褐色固体をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１０．００ｍＬ）に溶解し、続いて１Ｍ水酸化リチウム溶液（１０ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を５０℃で２時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、有機溶媒を真空下で除去した。溶液を水（２０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌで酸性化した。次いで、混合物を濾過し、灰色固体を、アセトニトリル（０．１％ＴＦＡ）及び水（０．１％ＴＦＡ  ｖ／ｖ）（１０〜４０％）での１０分にわたるグラジエントによる逆相ＨＰＬＣで精製した。適切な画分を集め、溶媒を蒸発させて、所望の生成物を得た（６２．７ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ、収率２２．５１％）。1H NMR(400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.36(s, 3H) 2.87(s, 3H) 3.07 - 3.20(m, 4H) 3.81 - 3.92(m, 4H) 5.55(s, 2H) 6.29 - 6.38(m, 1H) 6.85 - 6.90(m, 1H) 7.03 - 7.17(m, 2H) 7.55(m, 1H). MS(ES+) m/e  383.8 [M+H]+.
【０３８５】
［実施例７６］
【化１３６】
2013539753.tif 000137
【０３８６】
２，４−ジメチル−１−｛［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−６−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾールの調製
１，４−ジオキサン（２．５ｍＬ）／水（０．２５ｍＬ）中の、４−ブロモ２−メチル−１−｛［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−６−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（実施例６２に記載のように調製、２００ｍｇ、０．４２７ｍｍｏｌ）、トリメチルボロキシン（０．２３９ｍＬ、１．７０８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（４９．４ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１１８ｍｇ、０．８５４ｍｍｏｌ）からなる混合物を、マイクロ波合成機中、１２０℃で４０分間照射し、次いで冷却し、水中に注ぎ入れた。混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で溶媒を蒸発した。残留物を逆相ＨＰＬＣ（２５〜４５％ＡｃＣＮ／水＋０．１％ＴＦＡ）で精製して白色固体として所望の化合物を得た（７７ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ、収率４２．５％）（３〜５％の４−Ｈ化合物を含む）。1H NMR(400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.58(d, J=8.08Hz, 1H), 7.12(t, J=7.83Hz, 1H), 6.80(d, J=1.01Hz, 1H), 6.51(d, J=7.83Hz, 1H), 6.40(d, J=1.77Hz, 1H), 5.26(s, 2H), 3.78 - 3.91(m, 4H), 3.01 - 3.15(m, 4H), 2.67(s, 3H), 2.56(s, 3H), 2.50(s, 3H).  MS(ES+) m/e 404.1 [M+H]+.
（注記：触媒としてＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）を使用して反応を繰り返した。より不十分な（無視できる）還元が観察された）
【０３８７】
［実施例７７］
【化１３７】
2013539753.tif 000138
【０３８８】
１−［１−（３−クロロ−２−メチルフェニル）エチル］−２−メチル−６−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボン酸の調製
２−メチル−５−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸メチル（実施例２６のステップｄに記載のように調製、０．２ｇ、０．７２６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１０ｍＬ）溶液に、１−（１−ブロモメチル）−３−クロロ−２−メチルベンゼン（０．３３９ｇ、１．４５３ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．３０１ｇ、２．１７９ｍｍｏｌ）を添加した。生じた反応混合物を８０℃で３時間撹拌した。溶液を室温まで冷却し、水中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、濃縮した。残留物を、Ｂｉｏｔａｇｅ  １０ｇ  ＳＮＡＰシリカゲルカートリッジを使用し、カラム容積の１０倍を超えるＤＣＭ〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭのグラジエントで溶離するＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ精製システムで精製した。予定の化合物を集め、溶媒を蒸発させて、黄褐色固体を得た。黄褐色固体をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１０．００ｍＬ）に溶解し、続いて１Ｍ水酸化リチウム溶液（１０ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を５０℃で２時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、有機溶媒を真空下で除去した。溶液を水（２０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌで酸性化した。次いで、混合物を濾過し、灰色固体を、アセトニトリル（０．１％ＴＦＡ）及び水（０．１％ＴＦＡ  ｖ／ｖ）（２０〜５０％）での１０分にわたるグラジエントによる逆相ＨＰＬＣで精製した。適切な画分を集め、溶媒を蒸発させて、所望の生成物を得た（３６．１ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ、収率１２．０１％）。1H NMR(400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.04 - 2.10(m, 6H) 2.88(s, 3H) 2.98 - 3.17(m, 4H) 3.87(s, 4H) 5.95 - 6.06(m, 1H) 6.70 - 6.77(m, 1H) 7.35 - 7.42(m, 1H) 7.51 - 7.57(m, 1H) 7.60 - 7.67(m, 1H) 7.71 - 7.77(m, 1H).  MS(ES+) m/e  413.8 [M+H]+.
【０３８９】
［実施例７８］
【化１３８】
2013539753.tif 000139
【０３９０】
２−メチル−１−｛［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−６−（４−モルホリニル）−４−（１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾールの調製
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１．５ｍＬ）中の、４−ブロモ２−メチル−１−｛［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−６−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（実施例６２に記載のように調製、２００ｍｇ、０．４２７ｍｍｏｌ）、２−チアゾリル亜鉛ブロミド（１．７０８ｍＬ、０．８５４ｍｍｏｌ）及びＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（４９．４ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）からなる混合物を、マイクロ波反応器中、１１０℃で２．５時間照射した。反応混合物をＥｔＯＡｃ及びＣＨＣｌ３で希釈し、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で溶媒を蒸発した。残留物をシリカゲルで精製（ＩＳＣＯ、０〜７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次いで０〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）して、黄色粉末として所望の生成物を得た（１２７ｍｇ、０．２５５ｍｍｏｌ、収率５９．８％）。1H NMR(400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.97(d, J=3.28Hz, 1H), 7.55(d, J=3.54Hz, 1H), 7.45(d, J=7.83Hz, 1H), 7.32(d, J=2.02Hz, 1H), 7.03(t, J=7.83Hz, 1H), 6.74(d, J=1.77Hz, 1H), 6.35(d, J=7.83Hz, 1H), 5.32(s, 2H), 3.60 - 3.76(m, 4H), 2.95 - 3.07(m, 4H), 2.60(s, 3H), 2.55(s, 3H).  MS(ES+) m/e 473.1 [M+H]+.
【０３９１】
［実施例７９］
【化１３９】
2013539753.tif 000140
【０３９２】
４−（２−フラニル）−２−メチル−１−｛［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−６−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾールの調製
１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）（２．５ｍＬ）と水（０．５ｍＬ）中の、４−ブロモ−２−メチル−１−｛［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−６−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（実施例６２に記載のように調製、２００ｍｇ、０．４２７ｍｍｏｌ）、２−フラニル−ボロン酸（７１．７ｍｇ、０．６４１ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（３４．９ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（９１ｍｇ、０．８５４ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波反応器中、１００℃で１時間照射した。混合物を水中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、溶媒を蒸発した。残留物を逆相ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ、２５〜６５％アセトニトリル／水＋０．１％ＴＦＡ）で精製して、白色粉末として所望の生成物を得た（４８．５ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ、収率２４．４３％）（不純物からの分離は困難であった。ピークの頂部を廃棄したので、総括収率が低下した）。1H NMR(400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.51 - 7.63(m, 3H), 7.42(d, J=2.02Hz, 1H), 7.12(t, J=7.83Hz, 1H), 6.60(dd, J=3.28, 1.77Hz, 1H), 6.51(d, J=7.83Hz, 1H), 6.49(d, J=2.02Hz, 1H), 5.28(s, 2H), 3.80 - 3.94(m, 4H), 3.12 - 3.22(m, 4H), 2.56(s, 3H), 2.53(s, 3H).  MS(ES+) m/e 456.0 [M+H]+.
【０３９３】
［実施例８０］
【化１４０】
2013539753.tif 000141
【０３９４】
２−メチル−４−［（メチルオキシ）メチル］−１−｛［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−６−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾールの調製
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１５ｍＬ）中の、［２−メチル−１−｛［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−６−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−イル］メタノール（実施例４３に記載のように調製、１６０ｍｇ、０．３８１ｍｍｏｌ）の混合物に、水素化ナトリウム（３０．５ｍｇ、０．７６３ｍｍｏｌ）、続いてヨウ化メチル（０．０４８ｍＬ、０．７６３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で３時間撹拌した。さらなる水素化ナトリウム（３０．５ｍｇ、０．７６３ｍｍｏｌ）及びヨウ化メチル（０．０４８ｍＬ、０．７６３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温でさらに２時間撹拌し、次いで、水（７０ｍＬ）を添加した。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮した。粗製物をＩＳＣＯ精製（０〜２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）にかけて、生成物を得た。1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.36(s, 3H) 2.54(s, 3H) 3.00 - 3.07(m, 4H) 3.37(s, 3H) 3.68 - 3.75(m, 4H) 4.76(s, 2H) 5.52(s, 2H) 6.32(d, J=7.83Hz, 1H) 6.88(m, 2H) 7.25(s, 1H) 7.60(d, 1H). MS(ES+) m/e  434.4 [M+H]+.
【０３９５】
［実施例８１］
【化１４１】
2013539753.tif 000142
【０３９６】
４−（３−フラニル）−２−メチル−１−｛［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−６−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾールの調製
１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＦ）（２．５ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）中の、４−ブロモ−２−メチル−１−｛［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−６−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（実施例６２に記載のように調製、２００ｍｇ、０．４２７ｍｍｏｌ）、３−フラニルボロン酸（４７．８ｍｇ、０．４２７ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（９１ｍｇ、０．８５４ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（３４．９ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波反応器中、１００℃で１時間照射した。混合物を水中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、溶媒を蒸発した。ＬＣ／ＭＳ分析により、変換は不完全（約５０％）であることが観察された。残留物を逆相ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ、２５〜６５％アセトニトリル／水＋０．１％ＴＦＡ）で精製して、白色粉末として所望の生成物を得た（２８ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ、収率１４．１１％）（不純物からの分離は困難であった。観察された不完全な変換に加え、ピークの頂部を廃棄したので総括収率が低下した）。1H NMR(400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.57(s, 1H), 7.58(d, J=7.58Hz, 1H), 7.55(t, J=1.52Hz, 1H), 7.09 - 7.15(m, 2H), 7.02(d, J=1.26Hz, 1H), 6.52(d, J=7.83Hz, 1H), 6.48(d, J=2.02Hz, 1H), 5.29(s, 2H), 3.80 - 3.97(m, 4H), 3.07 - 3.21(m, 4H), 2.57(s, 3H), 2.52(s, 3H).  MS(ES+) m/e 456.0 [M+H]+
【０３９７】
［実施例８２］
【化１４２】
2013539753.tif 000143
【０３９８】
２−メチル−１−｛［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−６−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボン酸の調製
２−メチル−５−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸メチル（実施例２６のステップｄに記載のように調製、０．３ｇ、１．０９０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１０ｍＬ）溶液に、２−メチル−５−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド（０．５５２ｇ、２．１７９ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．４５２ｇ、３．２７ｍｍｏｌ）を添加した。生じた反応混合物を８０℃で３時間撹拌した。溶液を室温まで冷却し、水中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、濃縮した。残留物を、Ｂｉｏｔａｇｅ  １０ｇ  ＳＮＡＰシリカゲルカートリッジを使用し、カラム容積の１０倍を超えるＤＣＭ〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭのグラジエントで溶離するＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ精製システムで精製した。予定の化合物を集め、溶媒を蒸発させて、黄褐色固体を得た。黄褐色固体をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１０．００ｍＬ）に溶解し、続いて１Ｍ水酸化リチウム溶液（１０ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を５０℃で２時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、有機溶媒を真空下で除去した。溶液を水（２０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌで酸性化した。次いで、混合物を濾過し、灰色固体を、アセトニトリル（０．１％ＴＦＡ）及び水（０．１％ＴＦＡ  ｖ／ｖ）（２５〜５５％）での１０分にわたるグラジエントによる逆相ＨＰＬＣで精製した。適切な画分を集め、溶媒を蒸発させて、所望の生成物を得た（１２０．１ｍｇ、０．２７７ｍｍｏｌ、収率２５．４％）。1H NMR(400MHz, メタノール-d4) δ ppm 2.53(s, 3H) 2.88(s, 3H) 3.15 - 3.23(m, 4H) 3.79 - 3.88(m, 4H) 5.84(s, 2H) 7.06(s, 1H) 7.27(d, J=2.27Hz, 1H) 7.51 - 7.58(m, 1H) 7.59 - 7.64(m, 1H) 7.86(d, 1H).  MS(ES+) m/e  433.8 [M+H]+.
【０３９９】
［実施例８３］
【化１４３】
2013539753.tif 000144
【０４００】
１−［（２，５−ジメチルフェニル）メチル］−２−メチル−６−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボン酸の調製
２−メチル−５−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸メチル（実施例２６のステップｄに記載のように調製、０．２ｇ、０．７２６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１０ｍＬ）溶液に、２，５−ジメチルベンジルブロミド（０．２８９ｇ、１．４５３ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．３０１ｇ、２．１７９ｍｍｏｌ）を添加した。生じた反応混合物を８０℃で３時間撹拌した。溶液を室温まで冷却し、水中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、濃縮した。残留物を、Ｂｉｏｔａｇｅ  １０ｇ  ＳＮＡＰシリカゲルカートリッジを使用し、カラム容積の１０倍を超えるＤＣＭ〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭのグラジエントで溶離するＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ精製システムで精製した。予定の化合物を集め、溶媒を蒸発させて、黄褐色固体を得た。黄褐色固体をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１０．００ｍＬ）に溶解し、続いて１Ｍ水酸化リチウム溶液（１０ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を５０℃で２時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、有機溶媒を真空下で除去した。溶液を水（２０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌで酸性化した。次いで、混合物を濾過し、灰色固体を、アセトニトリル（０．１％ＴＦＡ）及び水（０．１％ＴＦＡ  ｖ／ｖ）（１５〜５０％）での１０分にわたるグラジエントによる逆相ＨＰＬＣで精製した。適切な画分を集め、溶媒を蒸発させて、所望の生成物を得た（９６．４ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ、収率３５．０％）。1H NMR(400MHz, メタノール-d4) δ ppm 2.19(s, 3H) 2.40(s, 3H) 2.84(s, 3H) 3.13 - 3.27(m, 4H) 3.78 - 3.86(m, 4H) 5.70(s, 2H) 6.54(s, 1H) 7.09(d, J=7.83Hz, 1H) 7.20(d, J=7.58Hz, 1H) 7.25(d, J=2.27Hz, 1H) 7.83(d, 1H).  MS(ES+) m/e  379.8 [M+H]+.
【０４０１】
［実施例８４］
【化１４４】
2013539753.tif 000145
【０４０２】
１−［１−（３−クロロフェニル）エチル］−２−メチル−６−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボン酸の調製
２−メチル−５−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸メチル（実施例２６のステップｄに記載のように調製、０．２ｇ、０．７２６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１０ｍＬ）溶液に、１−（１−ブロモエチル）−３−クロロベンゼン（０．２０３ｍＬ、１．４５３ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．３０１ｇ、２．１７９ｍｍｏｌ）を添加した。生じた反応混合物を８０℃で３時間撹拌した。溶液を室温まで冷却し、水中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、濃縮した。残留物を、Ｂｉｏｔａｇｅ  １０ｇ  ＳＮＡＰシリカゲルカートリッジを使用し、カラム容積の１０倍を超えるＤＣＭ〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭのグラジエントで溶離するＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ精製システムで精製した。予定の化合物を集め、溶媒を蒸発させて、黄褐色固体を得た。黄褐色固体をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１０．００ｍＬ）に溶解し、続いて１Ｍ水酸化リチウム溶液（１０ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を５０℃で２時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、有機溶媒を真空下で除去した。溶液を水（２０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌで酸性化した。次いで、混合物を濾過し、灰色固体を、アセトニトリル（０．１％ＴＦＡ）及び水（０．１％ＴＦＡ  ｖ／ｖ）（１０〜４０％）での１０分にわたるグラジエントによる逆相ＨＰＬＣで精製した。適切な画分を集め、溶媒を蒸発させて、所望の生成物をもたらした（７０．５ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ、収率２４．２７％）。1H NMR(400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.04(d, J=6.82Hz, 3H) 2.78(br. s., 4H) 3.02(s, 3H) 3.78(br. s., 4H) 5.95 - 6.06(m, 1H) 6.49(br. s., 1H) 7.35 - 7.51(m, 3H) 7.57(m, 1H).  MS(ES+) m/e 399.8 [M+H]+.
【０４０３】
［実施例８５］
【化１４５】
2013539753.tif 000146
【０４０４】
１−［（３−クロロフェニル）メチル］−２−メチル−６−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボン酸の調製
２−メチル−５−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸メチル（実施例２６のステップｄに記載のように調製、０．２ｇ、０．７２６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１０ｍＬ）溶液に、１−（ブロモメチル）−３−クロロベンゼン（０．１９０ｍＬ、１．４５３ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．３０１ｇ、２．１７９ｍｍｏｌ）を添加した。生じた反応混合物を８０℃で３時間撹拌した。溶液を室温まで冷却し、水中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、濃縮した。残留物を、Ｂｉｏｔａｇｅ  １０ｇ  ＳＮＡＰシリカゲルカートリッジを使用し、カラム容積の１０倍を超えるＤＣＭ〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭのグラジエントで溶離するＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ精製システムで精製した。予定の化合物を集め、溶媒を蒸発させて、黄褐色固体を得た。黄褐色固体をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１０．００ｍＬ）に溶解し、続いて１Ｍ水酸化リチウム溶液（１０ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を５０℃で２時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、有機溶媒を真空下で除去した。溶液を水（２０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌで酸性化した。次いで、混合物を濾過し、灰色固体を単離した。水層は、かなりの量の生成物を含むことが見出されたので、溶媒を蒸発した。固体及び残留物の双方を、アセトニトリル（＋０．１％ＴＦＡ）及び水（＋０．１％ＴＦＡ  ｖ／ｖ）（５〜５０％）の１０分にわたるグラジエントでの逆相ＨＰＬＣで精製した。適切な画分を集め、溶媒を蒸発して所望の生成物をもたらした（３７．５ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ、収率１３．３８％）。1H NMR(400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.93(br. s., 3H) 3.05(br. s., 4H) 3.77 - 3.85(m, 4H) 5.55(br. s., 2H) 6.88(s, 1H) 7.09(br. s., 1H) 7.20(s, 1H) 7.31 - 7.39(m, 3H).  MS(ES+) m/e  385.8 [M+H]+.
【０４０５】
［実施例８６］
【化１４６】
2013539753.tif 000147
【０４０６】
２−メチル−１−｛［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−６−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボン酸・２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオール塩の調製
種結晶の調製−バッチ１：
２−メチル−１−｛［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−６−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボン酸（５２．９ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）に、メタノール（２．０ｍＬ）を添加した。このスラリーに、トロメタミン（２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオール）（３．０Ｍ水溶液、１．０当量）を添加した。スラリーを６０Ｃまで加熱し、６０℃で３時間撹拌し続けた。次いで、スラリーを徐々（０．１Ｃ／分）に２０Ｃまで冷却した。スラリーの温度が２０Ｃに到達したら、スラリーを２０Ｃで８時間撹拌し続けた。結晶性固体を真空濾過で単離した。所望の塩の得量は５７．２ｍｇ（収率８５％）であった。
【０４０７】
種結晶の調製−バッチ２：
２−メチル−１−｛［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−６−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボン酸（３５３．０ｍｇ）に、メタノール（１４．０ｍＬ）を添加した。このスラリーを６０Ｃまで加熱し、トロメタミン（３．０Ｍ水溶液、１．０当量）を四つのアリコートに分け１５分にわたって添加し、続いてバッチ１からの結晶性トロメタミン塩の種結晶を添加した。スラリーを６０Ｃで３時間撹拌し、次いで、２０Ｃまで冷却（０．１Ｃ／分）し、２０Ｃで８時間撹拌した。固体を真空濾過で単離し、真空下に６０Ｃで５時間乾燥した。トロメタミン塩の得量は４０１．５ｍｇ（収率〜８８．９％）であった。
【０４０８】
バッチ３：
２−メチル−１−｛［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−６−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボン酸（４０．０ｇ、９２ｍｍｏｌ）を３Ｌ丸底フラスコ中のメタノール（１．６Ｌ）に懸濁した。生じたスラリーをＢｕｃｈｉｉロータリーエバポレーター水浴上で混合しながら６０℃まで加熱し、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（３Ｍ水溶液）（０．０３１Ｌ、９２ｍｍｏｌ）を四つのアリコートに分け１５分にわたって添加し、続いて上記の実施例８６のバッチ２と同様の方法で調製した種結晶（１０８ｍｇ）を添加した。このスラリーを、６０℃で３時間撹拌し（Ｂｕｃｃｈｉロータリーエバポレーターでフラスコを回転させながら）、次いで、２０℃（室温）まで冷却（〜１℃／分）し、次いで、最終的に２０℃（室温）で８時間、磁気撹拌した。生じた白色固体を真空濾過で単離し、真空下に６０℃で８時間乾燥して、白色固体として２−メチル−１−｛［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−６−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボン酸・２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオール（１：１）塩を得た（４７．７６ｇ、８６ｍｍｏｌ、収率９３％）。プロトンＮＭＲ及びＬＣＭＳの双方とも、予定の構造と一致している。1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.61(d, J=7.83Hz, 1H) 7.37(d, J=2.27Hz, 1H) 7.17 - 7.33(m, 2H) 6.33(d, J=7.83Hz, 1H) 5.59(s, 2H) 3.66 - 3.80(m, 4H) 2.98 - 3.15(m, 4H) 2.50 - 2.58(m, 10H) 2.43(s, 3H); LCMS m/z MH+ =434.3.
【０４０９】
［実施例８７］
【化１４７】
2013539753.tif 000148
【０４１０】
１−（３−（クロロメチル）−２−メチルベンジル）−２−メチル−６−モルホリノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボン酸・２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオール塩の調製
１−（３−クロロ−２−メチルベンジル）−２−メチル−６−モルホリノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボン酸（１０ｇ、２５．０１ｍｍｏｌ）を１Ｌ丸底フラスコ中のメタノール（４００ｍＬ）に懸濁した。生じたスラリーを、Ｂｕｃｈｉｉロータリーエバポレーター（非真空）の水浴を使用して６０℃まで加熱し、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（３Ｍ水溶液）（８．３４ｍＬ、２５．０１ｍｍｏｌ）を四つのアリコートに分け１５分にわたって添加した。このスラリーを６０℃で３時間撹拌し（フラスコをＢｕｃｈｉｉロータリーエバポレーターで回転させながら）、次いで２０℃（室温）まで冷却（〜１℃／分）し、次いで、最終的に２０℃（室温）で１５時間磁気撹拌した。生じた白色固体を真空濾過で単離し、真空下に６５℃で１８時間乾燥して、白色固体として１−（３−クロロ−２−メチルベンジル）−２−メチル−６−モルホリノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボン酸・２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオール塩を得た（１１．１ｇ、２１．０９ｍｍｏｌ、収率８４％）。MS(ES+) m/e: 400.0, 402.0 [M+H]+.  1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.32 - 7.39(m, 2H) 7.16(d, J=2.27Hz, 1H) 7.05(t, J=7.96Hz, 1H) 6.05(d, J=7.58Hz, 1H) 5.52(s, 2H) 3.68 - 3.77(m, 4H) 3.36(s, 6H) 3.02 - 3.11(m, 4H) 2.47(s, 3H) 2.42(s, 3H).
【０４１１】
生物学的アッセイ
本発明の化合物を以下のアッセイにより試験し、該化合物は、ＰＩ３キナーゼ、とりわけＰＩ３Ｋβの阻害剤であることが見出された。例示化合物の活性（ＩＣ５０）は、ＰＩ３Ｋβに対して約１ｎＭ〜約１０μＭの範囲にあった。大部分の化合物は５００ｎＭ未満であり、最も活性な化合物は１０ｎＭ未満であった。ＩＣ５０値を変換して、ｐＩＣ５０値として表すことができる。
【０４１２】
ＰＩ３Ｋ阻害に関するインビトロでのＨＴＲＦプロファイリングアッセイ
ＰＩ３Ｋのα、β、δ及びγアイソフォームの化合物依存性阻害をインビトロ触媒アッセイで測定するために、ＰＩ３−キナーゼのプロファイリングアッセイを開発した。このアッセイは、Ｕｐｓｔａｔｅ製のキット（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅカタログ＃３３−０１７）から発展させ、最適化した。簡潔には、この方法は、四つの結合パートナー：１）ビオチン化ＰＩＰ３、２）ＧＳＴタグ化プレクストリン相同（ＰＨ）ドメイン、３）ユーロピウム標識化抗ＧＳＴモノクロナール抗体、及び４）ストレプトアビジン−アロフィコシアニン（ＡＰＣ）の間で前以て形成されたＨＴＲＦ（均一系時間分解蛍光エネルギー移動）複合体を利用する。ＰＩ３−キナーゼ活性によって生じる未変性ＰＩＰ３は、ＰＨドメインからビオチン−ＰＩＰ３を追い払い、ＨＴＲＦ複合体の解離及び蛍光シグナルの減少をもたらす。このアッセイのフォーマットは、ＰＩ３Ｋの４種のアイソフォームすべてに対して同様であり、差異は、最も堅固なシグナルを達成するのに使用される酵素の濃度にある。α及びδのアッセイは、４００ｐＭの酵素濃度で実行され、βのアッセイは２００ｐＭの酵素濃度で、γのアッセイは１ｎＭの酵素濃度で実行される。加えてα、β及びδのアッセイは、１５０ｍＭのＮａＣｌを用いて実行され、一方γのアッセイは、ＮａＣｌの不在下で実行される。ＡＴＰ濃度はα、β及びδのアッセイで１００μＭ、γのアッセイで１５μＭである。すべての反応は、１０μＭのＰＩＰ２で実行される。
【０４１３】
化合物は、３８４ウェルのポリプロピレンマザープレートのカラム１〜カラム１２、及びカラム１３〜カラム２４にわたって逐次希釈され（１００％ＤＭＳＯで３倍）、各試験化合物について１１種の濃度を作製した。カラム６及び１８は、ＤＭＳＯのみを含む。用量を設定したら、０．０５μＬを３８４ウェルの小容積アッセイプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ７８４０７６）に移送した。このアッセイプレートには、３種の薬理学的対照（既知のＰＩ３Ｋ阻害剤）、及び３種のアッセイ対照：（１）阻害剤なしの酵素、（２）酵素を除いた緩衝液、及び（３）酵素を除き未変性ＰＩＰ３を加えた緩衝液を含めた。カラム６及び１８のすべてのウェルにＤＭＳＯを加えた。カラム１８の一つ置きの列（ウェル１８Ｂ、Ｄ、Ｆ、Ｈ、Ｊ、Ｌ、Ｎ、Ｐ）にＰＩＰ３を、４０μＭ／（１×反応緩衝液）の濃度（２００μＭのＰＩＰ３を１μＬ）で添加した。酵素なしの対照反応を、ウェル１８Ａ、Ｅ、Ｅ、Ｇ、Ｉ、Ｋ、Ｍ、Ｏ（１００％ＤＭＳＯを０．１μＬ）で実行した。
【０４１４】
ＰＩ３−キナーゼのプロファイリングアッセイを、Ｕｐｓｔａｔｅによって提供されるＨＴＲＦキット（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）を使用して最適化した。アッセイキットは、７種の試薬：１）４×反応緩衝液、２）未変性ＰＩＰ２（基質）、３）停止液Ａ（ＥＤＴＡ）、４）停止液Ｂ（ビオチン−ＰＩＰ３）、５）検出混合液Ａ（ストレプトアビジン−ＡＰＣ）、６）検出混合液Ｂ（Ｅｕ標識化抗ＧＳＴ＋ＧＳＴタグ化ＰＨ−ドメイン）、７）検出混合液Ｃ（ＫＦ）を含んでいた。加えて、次の品目：ＰＩ３キナーゼ（ＧＳＫ  ＢＲ＆ＡＤにより調製された）、ジチオスレイトール（Ｓｉｇｍａ、Ｄ−５５４５）、アデノシン−５’−三リン酸（ＡＴＰ、Ｔｅｋｎｏｖａカタログ＃Ａ０２２０）、未変性ＰＩＰ３（１，２−ジオクタノイル−ｓｎ−グリセロ−３−［ホスホイノシチル−３，４，５−トリリン酸］テトラアンモニウム塩（Ａｖａｎｔｉ  ｐｏｌａｒ  ｌｉｐｉｄｓ、８５０１８６Ｐ）、ＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａ、４７２３０１）を、取得又は購入した。
【０４１５】
ＰＩ３キナーゼの反応緩衝液は、原液を脱イオン水で１：４に希釈して調製した。使用当日に、新たに調製したＤＴＴを５ｍＭの最終濃度で添加した。Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ  Ｃｏｍｂｉを使用し、すべてのウェルに２．５μＬのＰＩ３Ｋ／（１×反応緩衝液）溶液を添加する（その最終濃度の２倍）ことによって、酵素の添加及び化合物のプレインキュベーションを開始した。プレートを室温で１５分間インキュベートした。Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ  Ｃｏｍｂｉを使用し、２．５μＬの２×基質溶液（ＰＩＰ２及びＡＴＰ／（１×反応緩衝液）を添加することによって反応を開始した。プレートを室温で１時間インキュベートした。Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ  Ｃｏｍｂｉを使用し、すべてのウェルに２．５μＬの停止溶液（停止液Ａ及び停止液Ｂをそれぞれ５：１の比率で事前混合した）を添加することによって反応を止めた。次いで、反応を止めた反応物を、Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ  Ｃｏｍｂｉを使用し、すべてのウェルに２．５μＬの検出溶液（検出混合液Ｃ、検出混合液Ａ、及び検出混合液Ｂを１８：１：１の比率で、すなわち、５４００μＬの検出混合液Ｃ、３００μＬの検出混合液Ａ及び３００μＬの検出混合液Ｂを一緒に混合して全容積６０００μＬ、注：この溶液は、使用の２時間前に調製すべきである）を添加することによって処理して、生成物の形成を検出した。暗所で１時間インキュベートした後、ＨＴＲＦシグナルを、３３０ｎｍの励起及び６２０ｎｍ（Ｅｕ）及び６６５ｎｍ（ＡＰＣ）の二波長の発光を検出するように設定されたＥｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダーで測定した。
【０４１６】
ＨＴＲＦシグナルの喪失は、ＰＩＰ２のＰＩＰ３へのＰＩ３Ｋ依存性変換による、ビオチン化ＰＩＰ３のＰＨドメインからの排除による。このシグナル喪失、増加する生成物及び時間の双方に関して非線形である。この非線形な検出は、ＩＣ５０の計算精度に影響を及ぼし、それゆえ、より正確なＩＣ５０値を得るには補正係数が必要である。この補正は、アッセイプレートのカラム６及び１８のウェルでのアッセイ標準から得られる。
【０４１７】
すべてのデータは、アッセイプレートの各ウェルにおける、アクセプター（ＡＰＣ）とドナー（ユーロピウム）との蛍光比率を使用して計算した。各化合物濃度のパーセント阻害は次のように計算した：
％阻害＝１００×（蛍光比率−ＣｔｒｌＢ）／（ＣｔｒｌＡ−ＣｔｒｌＢ）、ここでＣｔｒｌＡ＝（−）ＰＩ３キナーゼ反応であり、ＣｔｒｌＢ＝ＰＩ３キナーゼ＋ＤＭＳＯである。
【０４１８】
次いで、％阻害データを次式：％阻害＝ｍｉｎ＋（ｍａｘ−ｍｉｎ）／（１＋（［阻害剤］／ＩＣ５０）Λｎ）に代入してＩＣ５０を計算した。ここで、ｍｉｎは、阻害剤なしでの％阻害（典型的には０％）、ｍａｘは、（−）酵素対照におけるシグナルであり、ｎはＨｉｌｌ勾配（典型的には１）である。最後に、ＩＣ５０をｐＩＣ５０（ｐＩＣ５０＝−ｌｏｇ（ＩＣ５０））に変換し、ｐＩＣ５０値を、プレート対照及び下記の式を使用して補正した：
ｐＩＣ５０（補正値）＝ｐＩＣ５０（実測値）＋ｌｏｇ１０（（ＣｔｒｌＡ−ＣｔｒｌＢ）／（ＣｔｒｌＢ−ＣｔｒｌＣ））、ここで、ＣｔｒｌＡ及びＣｔｒｌＢは、前に定義した通りであり、ＣｔｒｌＣ＝１０μＭ  ＰＩ（３，４，５）Ｐ３であり、ビオチン化ＰＩ（３，４，５）Ｐ３の１００％排除。
【０４１９】
表１に挙げた化合物を、一般には本明細書に記載のアッセイ法に従って試験した。表１に、示した実施例化合物での１回の実験実行又は２回以上の実験実行の平均に関するｐＩＣ５０値を列挙する。
【表１】
2013539753.tif 000149
【０４２０】
細胞アッセイ−ＰＴＥＮ野生型又はＰＴＥＮ欠損腫瘍細胞株における細胞増殖阻害
２２種のホスファターゼテンシンホモログ（ＰＴＥＮ）野生型又はＰＴＥＮ欠損腫瘍細胞株を、細胞培養供給業者Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（バージニア州、Ｍａｎａｓｓａ）によって提供される説明書におおむね従って、１０％ウシ胎仔血清と共に、５％ＣＯ２、３７℃で培養した。９６ウェルアッセイプレーティングの３〜４日前に、細胞を、Ｔ−７５又はＴ−１７５フラスコ中に、採取時にフラスコがほぼ７０〜８０％の集密度であるように播種した。０．２５％トリプシン−ＥＤＴＡ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ＃２５２０００５６）を使用して細胞を採取した。トリパンブルー色素排除染色を使用して細胞数を求めた。
【０４２１】
生存細胞を、足場非依存性条件下で、透明平底９６ウェルプレート（ＢＤ＃３５３０７５）に、細胞株に応じてウェル当たり２，０００〜１０，０００個の細胞で播種した。足場非依存性の増殖条件を作り出すために、５％寒天の原水溶液を調製し、オートクレーブで処理して融解し、滅菌した。細胞付着を防止するために、５％寒天溶液から０．６％寒天／培地＋１０％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）溶液を調製し、プレートに底部寒天層を作製した。プレートに、ウェル当たり７５μｌの０．６％寒天−培地溶液を添加した。固化した後、１０ｍｌの０．３％寒天／培地＋１０％ＦＢＳ中に２６６，８７０〜１，３３４，０２２個の細胞（細胞株に応じて）を含む細胞溶液を調製し、７５μｌの細胞／培地／寒天懸濁液をプレートに添加した。細胞層が固化した後、細胞の上部に、５０μｌの培地＋１０％ＦＢＳを添加した。０．３％Ｂｒｉｊ３５（Ｓｉｇｍａ  Ｂ４１８４）／（培地＋１０％ＦＢＳ）溶液を、バックグラウンド減算対照としてカラム１２に添加した。細胞を、５％ＣＯ２、３７℃で一夜インキュベートした。翌日、一つの細胞プレートを、化合物の添加時に処理して、開始時の細胞数（Ｔ＝０又はＴ０）を定量した。
【０４２２】
化合物の用量設定用プレートを作出するために、実施例３１の化合物の２ｍＭ溶液１５μｌ又は２０ｍＭ溶液２０μｌを、透明底ポリプロピレン製９６ウェルプレート（ＢＤ＃３５１１９０）中で、それぞれ１０点の３倍用量設定、又は２０点の２倍用量設定を使用して希釈した。化合物の希釈に３００μｌの培地を添加した。逐次希釈ではウェル当たり１０μｌを細胞に添加し、プレートを５％ＣＯ２、３７℃で６日間インキュベートした。すべてのウェルにおけるＤＭＳＯの最終濃度は０．１５％であり、実施例３１の化合物の最高最終濃度は３．７μＭ又は３０．７μＭであった。
【０４２３】
６日間インキュベートした後、細胞に２０μｌのアラマーブルー（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  ＃ＤＡＬ１１００）を添加し、５％ＣＯ２、３７℃で６時間インキュベートし、プレートを、Ｓｐｅｃｔｒａｍａｘ（Ｇｅｍｉｎｉ  ＥＭ）を用い、５３０ｎｍ（励起）及び５９０ｎｍ（発光）で、自動カットオフなしで読み取った。細胞増殖阻害−用量反応曲線の解析のために、データをＤＭＳＯで処理した対照サンプルのパーセントとしてプロットした（ＤＭＳＯサンプルを１００％に設定）。実施例３１の化合物及び対照化合物について、ＸＬフィットソフトウェアを使用し、Ｙｍａｘ−Ｙｍｉｎウィンドウの５０％を阻害する濃度（ＥＣ５０）を求めて、４パラメーター曲線フィットで濃度応答をフィットすることによって、細胞の応答を判定した。ＥＣ５０は、活性化合物の有効ウィンドウ（化合物のＹｍａｘプラトーとＹｍｉｎプラトーとの間）の中間点であり、その最大効果の５０％が観察される、実施例３１の化合物の濃度を意味する。バックグラウンド補正のため、すべてのサンプルから０．３％Ｂｒｉｊ３５を含むウェルからの値（足場非依存性条件下）を減算した。
【０４２４】
表２に示す結果は、腫瘍抑制因子ＰＴＥＮの不足した多様な細胞株が感受性であり、一方、感受性である野生型ＰＴＥＮ腫瘍細胞株は比較的少数であることを立証している。
【表２】
2013539753.tif 000150
【０４２５】
インビボ実験
用量依存性腫瘍抑制
実施例３１の化合物の活性を、ＰＣ−３（欠損ＰＴＥＮタンパク質をコードする前立腺癌細胞株）異種移植片マウスモデルに対して、インビボで評価した。Ｍａｔｒｉｇｅｌ中に１：１で懸濁された２．５×１０６個のＰＣ−３細胞を雌性ヌードマウス（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ−Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ；Ｃｒｌ系：ＣＤ−１−Ｆｏｘｎ１）の側腹部に皮下で注入することによって、ＰＣ−３腫瘍を所持するマウスを作出した。それぞれほぼ１９週齢である一組のマウスに、１００、３０及び１０ｍｇ／ｋｇの用量の細胞を埋め込み、それぞれほぼ１１週齢であるもう一組のマウスには１０、３及び１ｍｇ／ｋｇの用量の細胞を埋め込んだ。
【０４２６】
腫瘍細胞を埋め込んだ後に、ＰＣ−３異種移植片を所持するマウスを、腫瘍体積２９（１００、３０及び１０ｍｇ／ｋｇ）又は２８（１、３及び１０ｍｇ／ｋｇ）に基づいてｎ＝８の投与群に無作為化した。マウスの治療を翌日に開始し、２１日間継続した。マウスは、１日１回、１０ｍＬ／ｋｇの化合物又は媒体を胃管栄養で受け入れた。
【０４２７】
腫瘍増殖は、週に２回、ノギスを用い二次元的に測定し、最長寸法を長さ（ｌ）と定義し、幅（ｗ）は、長さに対して垂直に測定した。腫瘍体積（Ｖ）は、次式：Ｖ＝（１／２）ｌｗ２を使用して計算した。腫瘍体積の平均を使用して治療群を比較した。この研究で安定型疾患とは、研究過程中に腫瘍体積が増加し続ける媒質治療と対照的に、腫瘍体積が、化合物での治療過程中に実質的に増加又は減少せず、薬物治療の前の体積と同様のままであることと定義される。腫瘍増殖の遅延は、腫瘍体積が、化合物での治療過程中に、媒質で治療された腫瘍の体積に比較して減少することと定義される。
【０４２８】
結果は、ＰＣ−３前立腺異種移植片を所持する雌性ヌードマウスの、１０、３０及び１００ｍｇ／ｋｇの実施例３１の化合物での２１日間の治療が、安定型疾患をもたらし、１及び３ｍｇ／ｋｇの用量は、投与期間中に、媒質での治療に比較して腫瘍増殖の遅延をもたらすことを立証した。
【０４２９】
Ｂ）薬力学的効果
実施例３１の化合物の活性を、ＰＣ−３（欠損ＰＴＥＮタンパク質をコードする前立腺癌細胞株）異種移植片マウスモデルに対して、インビボで評価した。雌性ヌードマウス（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＤＥ；ＣＤ−１−Ｆｏｘｎ１系、〜６週齢）に、Ｍａｔｒｉｇｅｌと１：１で混合された２００万個のＰＣ−３（ヒト前立腺癌）細胞を側腹部に皮下で注入した。腫瘍をほぼ５週間増殖するままにした。
【０４３０】
ＰＣ−３異種移植片を所持するマウスに、３ｍｇ／ｋｇの実施例３１の化合物又は１０ｍｇ／ｋｇの実施例３１の化合物を投与し、１、２、４、６、８、１０及び２４時間後に二酸化炭素を使用して安楽死させ（ｎ＝３マウス／治療／時点）、ＰＣ−３異種移植片を所持するさらなる３尾のマウスに、媒質を投与し、２時間後に安楽死させた。腫瘍を摘出した。各腫瘍の半分を、プロテアーゼ阻害剤（Ｒｏｃｈｅ完全プロテアーゼカクテル、カタログ＃０４６９３１１６００１）及びホスファターゼ阻害剤（Ｓｉｇｍａ、カタログ＃Ｐ２８５０及びＰ−５７２６）を含む１ｍＬのＭｅｓｏ−Ｓｃａｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ（ＭＳＤ）溶解緩衝液中、Ｍｅｄｉｃｏｎ（ＢＤカタログ＃３４０５９２）で直ちに３０〜６０秒間処理し、１．５ｍＬのエッペンドルフチューブに移送した。チューブを、卓上型冷却遠心機中、４℃、最大速度で１０分間遠心するまで、湿った氷上に保持した。
【０４３１】
腫瘍溶解液を、湿った氷上の９６ウェルのポリプロピレン製プレート中で逐次希釈した。溶解液（１５０μＬ）を、列１に添加し、列２〜１２に７５μＬの完全Ｍｅｓｏ  Ｓｃａｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ（ＭＳＤ）溶解緩衝液（ＭＳＤキットで供給される、＃１５１００Ｄ−３）を添加した。サンプルを、ウェル１１を介する７５μＬの逐次移送により全プレートを２倍に逐次希釈し、列１２には溶解緩衝液のみを含めた。ＭＳＤ  Ｍｕｌｔｉ−Ｓｐｏｔアッセイプレート（全細胞溶解液キット：Ｐｈｏｓｐｈｏ（ｓｅｒ４７３）、全ＡＫＴアッセイ、カタログ＃Ｋ１５１００Ｄ−３）を、１５０μＬの３％遮断液Ａを用い４℃で一夜、振盪しながら遮断した後、２０μＬのＭＳＤ  Ｔｒｉｓ洗浄緩衝液で４回洗浄した。逐次希釈された５０μＬの溶解液を、遮断されたＭＳＤプレート上にピペットで移送し、カバーで覆い、振盪しながら４℃で一夜インキュベートした。プレートをＴｒｉｓ緩衝液で前のように洗浄した。検出抗体を、１ｍＬの遮断液Ａ及び２ｍＬのＴｒｉｓ洗浄緩衝液中、１０ｎＭの最終濃度で添加し（２μＬ／ウェル）、振盪しながら室温で１時間インキュベートした。プレートを、前記のように洗浄した後、１５０μＬのＭＳＤ読取り緩衝液を添加し、直ちに６０００ＭＳＤプレートリーダーで読み取った。すべての作業は、所内動物管理使用委員会（Ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎ  Ａｎｉｍａｌ  Ｃａｒｅ  ａｎｄ  Ｕｓｅ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ）（ＩＡＣＵＣ）のプロトコールＰＡ００７９及びＰＡ０２７１に従って実施した。
【０４３２】
カラム１２の非溶解液対照を平均化し、すべてのウェルから減算すべきバックグラウンドとして使用した。Ｐ／Ｔ  ＡＫＴを次のように計算した：（ｐｈｏｓｐｈｏ  ＡＫＴ（Ｓｅｒ４３７）シグナル）／［（ｐｈｏｓｐｈｏｒ  ＡＫＴ（Ｓｅｒ４７３）シグナル）＋（全ＡＫＴシグナル）］。直線状検出範囲にあると確認された希釈サンプルの各列中の３箇所からの値を平均して、各腫瘍サンプルのＰ／Ｔ  ＡＫＴ値を代表させた。３尾のマウスからなる各群に関するＰ／ＴＡＫＴ値の平均及び標準偏差を求めた。パーセント阻害を、各群に関して次のように計算した：１００−［（サンプルのＰ／Ｔ  ＡＫＴ値）／（媒質のＰ／Ｔ  ＡＫＴ値）］×１００。
【０４３３】
実施例３１の化合物は、薬力学的マーカーｐＡＫＴ（ｐＡＫＴ／ｔＡＫＴ）の用量依存性阻害を示した。
【０４３４】
付加的参考事項：
本発明の化合物を、国際公開第２００９／０３９１４０号により試験して、ＰＩ３Ｋα、ＰＩ３Ｋδ、ＰＩ３Ｋβ及びＰＩ３Ｋγにおけるそれらの阻害活性を測定することもできる。
【０４３５】
本発明の範囲内の薬学的に活性な化合物は、それを必要とする哺乳動物、とりわけヒトにおけるＰＩ３キナーゼ阻害剤として有用である。
【０４３６】
本発明は、したがって、ＰＩ３キナーゼの阻害に関連する疾患、とりわけ、自己免疫障害、炎症性疾患、心血管疾患、神経変性疾患、アレルギー、喘息、膵炎、多臓器不全、腎疾患、血小板凝集、がん、精子運動能、移植拒絶、移植片拒絶、及び肺損傷、並びにＰＩ３キナーゼの調節／阻害を必要とするその他の状態を治療する方法を提供し、該方法は、有効な式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグを投与することを含む。式（Ｉ）の化合物は、また、ＰＩ３阻害剤として作用するそれらの能力ゆえ、上記の疾患状態を治療する方法を提供する。それゆえ、該薬物は、必要とする患者に、限定はされないが、静脈内、筋内、経口、皮下、皮内、及び非経口を含む任意の通常的投与経路で投与することができる。
【０４３７】
例示的なカプセル組成物
本発明による投与のための経口剤形は、標準的な２ピース型硬質ゼラチンカプセルに、下表３に示す比率で成分を充填することによって製造される。
【表３】
2013539753.tif 000151
【０４３８】
例示的な注射用非経口組成物
本発明により投与するための注射用形態は、１．５重量％の実施例１の化合物を水中１０容積％のプロピレングリコール中に撹拌することによって製造される。
【０４３９】
例示的な錠剤組成物
下表４に示すように、蔗糖、硫酸カルシウム二水和物、及びＰＩ３Ｋ阻害剤を示した比率で１０％ゼラチン溶液と混合し、顆粒化する。湿り顆粒を、篩い分け、乾燥し、デンプン、タルク及びステアリン酸と混合し、篩い分け、圧縮して錠剤とする。
【表４】
2013539753.tif 000152
【０４４０】
本発明の好ましい実施形態を上で例示したが、本発明は、本明細書中で開示した正確な説明に限定されるものではなく、以下の請求項の範囲内に入るすべての改変形態に対する権利が留保されると理解されたい。
【手続補正書】
【提出日】平成25年6月3日(2013.6.3)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物
【化１】
2013539753.tif 000157
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＨＳＯ２Ｒａ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＨＲｂ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＨ２ＯＨ、及びヘテロアリールから選択され、ここで、該ヘテロアリールは、一つ又は二つのＣ１〜３アルキル基で置換されていてもよく、
Ｒ２は、Ｈ、−ＮＨＲａ、アルコキシ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、及びＣ１〜６アルキルから選択され、
Ｒ３は、アリール及びヘテロアリールから選択され、ここで前記アリール又はヘテロアリールは一つから三つのＲｃで置換されていてもよく、
Ｒ４は、Ｈ又はＲａから選択され、
各Ｒ５は、Ｃ１〜６アルキルから独立に選択され、
各Ｒａは、Ｃ１〜３アルキルから独立に選択され、
Ｒｂは、Ｈ、Ｃ１〜３アルキル及びＳＯ２Ｍｅから選択され、
各Ｒｃは、Ｃ１〜３アルキル、ハロゲン、−ＣＦ３、及びヒドロキシから独立に選択され、
ｎは、０〜２である］又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
式（Ｉ）（Ｃ）
【化２】
2013539753.tif 000158
［式中、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８のそれぞれが、Ｃ１〜３アルキル、ハロゲン、−ＣＦ３及びヒドロキシルから独立に選択されるか、又はＲ６及びＲ７が一緒になって二環式アリールもしくはヘテロアリールを形成しているか、又はＲ７及びＲ８が一緒になって二環式アリールもしくはヘテロアリールを形成している］を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
２−（１−メチルエチル）−６−（４−モルホリニル）−１−（１−ナフタレニルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−オール、
２−エチル−６−（４−モルホリニル）−１−（１−ナフタレニルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−オール、
１−［（２，３−ジクロロフェニル）メチル］−２−（１−メチルエチル）−６−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−オール、
１−［（２，３−ジクロロフェニル）メチル］−４−フルオロ−２−メチル−６−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
１−［（２，３−ジクロロフェニル）メチル］−２−エチル−６−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−オール、
４−フルオロ−２−メチル−６−（４−モルホリニル）−１−（１−ナフタレニルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
２−エチル−４−フルオロ−６−（４−モルホリニル）−１−（１−ナフタレニルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
２−メチル−６−（４−モルホリニル）−１−（１−ナフタレニルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸、
１−［（２，３−ジクロロフェニル）メチル］−２−エチル−４−フルオロ−６−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
２−メチル−６−（４−モルホリニル）−１−（１−ナフタレニルメチル）−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
１−［（２，３−ジクロロフェニル）メチル］−２−メチル−６−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸、
１−［（２，３−ジクロロフェニル）メチル］−２−メチル−６−（４−モルホリニル）−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
２−メチル−６−（４−モルホリニル）−１−（１−ナフタレニルメチル）−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
メチル２−メチル−６−（４−モルホリニル）−１−（１−ナフタレニルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキシレート、
１−［（２，３−ジクロロフェニル）メチル］−２−メチル−６−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド、
メチル１−［（２−フルオロ−３−メチルフェニル）メチル］−２−メチル−６−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキシレート、
２−メチル−６−（４−モルホリニル）−１−（１−ナフタレニルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボニトリル、
１−［（２，３−ジクロロフェニル）メチル］−２−メチル−６−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボニトリル、
メチル２−メチル−１−｛［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−６−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキシレート、
２−メチル−１−｛［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−６−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸、
１−［（２−フルオロ−３−メチルフェニル）メチル］−２−メチル−６−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸、
２−メチル−６−（４−モルホリニル）−１−（１−ナフタレニルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド、
１−［（２，３−ジクロロフェニル）メチル］−２−メチル−６−（４−モルホリニル）−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
メチル２−メチル−６−（４−モルホリニル）−１−（５−キノリニルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキシレート、
２−メチル−６−（４−モルホリニル）−１−（５−キノリニルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸、
１−［（３，４−ジメチルフェニル）メチル］−２−メチル−６−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸、
２−メチル−６−（４−モルホリニル）−１−（２−ナフタレニルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸、
１−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−２−メチル−６−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸、
２−メチル−１−｛［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−６−（４−モルホリニル）−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
２−メチル−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−６−（４−モルホリニル）−１−（１−ナフタレニルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
１−［２−メチル−６−（４−モルホリニル）−１−（１−ナフタレニルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］エタノン、
［２−メチル−６−（４−モルホリニル）−１−（１−ナフタレニルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］メタノール、
２−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）−６−（４−モルホリニル）−１−（１−ナフタレニルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド、
メチル５−（４−モルホリニル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−カルボキシレート、
メチル１−｛［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−６−（４−モルホリニル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキシレート、
１−｛［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−６−（４−モルホリニル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸、
６−（４−モルホリニル）−１−（１−ナフタレニルメチル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸、
メチル１−［（３−クロロ−２−メチルフェニル）メチル］−６−（４−モルホリニル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキシレート、
１−［（２，３−ジクロロフェニル）メチル］−６−（４−モルホリニル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸、
１−｛［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−６−（４−モルホリニル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド、
メチル６−（４−モルホリニル）−１−（１−ナフタレニルメチル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキシレート、
メチル１−［（２，３−ジクロロフェニル）メチル］−６−（４−モルホリニル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキシレート、
１−｛［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−６−（４−モルホリニル）−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
１−［（３−クロロ−２−メチルフェニル）メチル］−６−（４−モルホリニル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸、
１−［（２，３−ジクロロフェニル）メチル］−６−（４−モルホリニル）−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
１−［（３−クロロ−２−メチルフェニル）メチル］−６−（４−モルホリニル）−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
２−メチル−６−（４−モルホリニル）−１−（１−ナフタレニルメチル）−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
［２−メチル−１−｛［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−６−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］メタノール、
１−［（３−クロロ−２−メチルフェニル）メチル］−２−メチル−６−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸、
２−メチル−１−［（２−メチルフェニル）メチル］−６−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸、
エチル２−メチル−１−｛［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−６−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキシレート、
４−ブロモ−２−メチル−６−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
４−ブロモ−２−メチル−１−｛［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−６−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
２−メチル−１−｛［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−６−（４−モルホリニル）−４−（１，３−オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
メチル２−クロロ−５−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−カルボキシレート、
メチル２−クロロ−１−｛［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−６−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキシレート、
２−クロロ−１−｛［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−６−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸
メチル２−（ジフルオロメチル）−５−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−カルボキシレート、
２−（ジフルオロメチル）−６−（４−モルホリニル）−１−（１−ナフタレニルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸、
２−（ジフルオロメチル）−１−｛［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−６−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸、
１−［（２，３−ジクロロフェニル）メチル］−２−（ジフルオロメチル）−６−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸、
１−［（３−クロロ−２−メチルフェニル）メチル］−２−（ジフルオロメチル）−６−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸、
１−（１−ベンゾチエン−７−イルメチル）−２−メチル−６−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸、
１−［（２，３−ジメチルフェニル）メチル］−２−メチル−６−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸、
１−［（３−フルオロ−２−メチルフェニル）メチル］−２−メチル−６−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸、
２，４−ジメチル−１−｛［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−６−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
１−［１−（３−クロロ−２−メチルフェニル）エチル］−２−メチル−６−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸、
２−メチル−１−｛［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−６−（４−モルホリニル）−４−（１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
４−（２−フラニル）−２−メチル−１−｛［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−６−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール及び
２−メチル−４−［（メチルオキシ）メチル］−１−｛［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−６−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
、又はその薬学的に許容される塩から選択される化合物。
【請求項４】
式
【化３】
2013539753.tif 000159
の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項５】
請求項４に記載の化合物と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
【請求項６】
式
【化４】
2013539753.tif 000160
の化合物。
【請求項７】
請求項６に記載の化合物と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
【請求項８】
式
【化５】
2013539753.tif 000161
の化合物の薬学的に許容される塩。
【請求項９】
請求項８に記載の化合物と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
【請求項１０】
式
【化６】
2013539753.tif 000162
の化合物のトリス塩。
【請求項１１】
請求項１０に記載の化合物と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
【請求項１２】
治療を必要とする哺乳動物における感受性新生物を治療するための薬剤であって、請求項１〜４、６、８及び１０のいずれかに記載の化合物の治療有効量を含む前記薬剤。
【請求項１３】
前記感受性新生物が、脳（神経膠腫）、神経膠芽腫、白血病、バナヤン−ゾナナ症候群、カウデン病、レルミット−デュクロ病、乳がん、炎症性乳がん、結腸直腸がん、ウィルムス腫瘍、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、上衣細胞腫、髄芽腫、結腸がん、頭頸部がん、腎臓がん、肺がん、肝臓がん、黒色腫、扁平上皮癌、卵巣がん、膵臓がん、前立腺がん、肉腫、がん、骨肉腫、骨巨細胞腫、甲状腺がん、リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、有毛細胞白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性好中球性白血病、急性リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、形質細胞腫、免疫芽球性大細胞白血病、外套細胞白血病、多発性骨髄腫、巨核芽球性白血病、多発性骨髄腫、急性巨核球性白血病、前骨髄球性白血病、赤白血病、悪性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ芽球性Ｔ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫、神経芽細胞腫、膀胱がん、尿路上皮がん、外陰部がん、頸部がん、子宮内膜がん、腎がん、中皮腫、食道がん、唾液腺がん、肝細胞がん、胃がん、鼻咽腔がん、頬がん、口のがん、ＧＩＳＴ（消化管間質腫瘍）、及び精巣がんから選択されるＰＴＥＮ欠損新生物である、請求項１２に記載の薬剤。
【請求項１４】
前記ＰＴＥＮ欠損新生物が、前立腺がん、非小細胞肺がん、子宮内膜がん、胃がん、黒色腫、頭頸部がん、乳がん（トリプルネガティブ乳がんを含む）、及び神経膠腫から選択される、請求項１３に記載の薬剤。
【請求項１５】
前記哺乳動物がヒトである、請求項１２〜１４のいずれかに記載の薬剤。
【請求項１６】
前記前立腺がんが、ホルモン抵抗性前立腺がんである、請求項１４に記載の薬剤。
【請求項１７】
治療法で使用するための、請求項１〜４、６、８及び１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項１８】
脳（神経膠腫）、神経膠芽腫、白血病、バナヤン−ゾナナ症候群、カウデン病、レルミット−デュクロ病、乳がん、炎症性乳がん、結腸直腸がん、ウィルムス腫瘍、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、上衣細胞腫、髄芽腫、結腸がん、頭頸部がん、腎臓がん、肺がん、肝臓がん、黒色腫、扁平上皮癌、卵巣がん、膵臓がん、前立腺がん、肉腫、がん、骨肉腫、骨巨細胞腫、甲状腺がん、リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、有毛細胞白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性好中球性白血病、急性リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、形質細胞腫、免疫芽球性大細胞白血病、外套細胞白血病、多発性骨髄腫、巨核芽球性白血病、多発性骨髄腫、急性巨核球性白血病、前骨髄球性白血病、赤白血病、悪性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ芽球性Ｔ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫、神経芽細胞腫、膀胱がん、尿路上皮がん、外陰部がん、頸部がん、子宮内膜がん、腎がん、中皮腫、食道がん、唾液腺がん、肝細胞がん、胃がん、鼻咽腔がん、頬がん、口のがん、ＧＩＳＴ（消化管間質腫瘍）、及び精巣がんから選択されるＰＴＥＮ欠損感受性新生物の治療で使用するための、請求項１〜４、６、８及び１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項１９】
治療を必要とする哺乳動物（例えば、ヒト）における、脳（神経膠腫）、神経膠芽腫、白血病、バナヤン−ゾナナ症候群、カウデン病、レルミット−デュクロ病、乳がん、炎症性乳がん、結腸直腸がん、ウィルムス腫瘍、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、上衣細胞腫、髄芽腫、結腸がん、頭頸部がん、腎臓がん、肺がん、肝臓がん、黒色腫、扁平上皮癌、卵巣がん、膵臓がん、前立腺がん、肉腫、がん、骨肉腫、骨巨細胞腫、甲状腺がん、リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、有毛細胞白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性好中球性白血病、急性リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、形質細胞腫、免疫芽球性大細胞白血病、外套細胞白血病、多発性骨髄腫、巨核芽球性白血病、多発性骨髄腫、急性巨核球性白血病、前骨髄球性白血病、赤白血病、悪性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ芽球性Ｔ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫、神経芽細胞腫、膀胱がん、尿路上皮がん、外陰部がん、頸部がん、子宮内膜がん、腎がん、中皮腫、食道がん、唾液腺がん、肝細胞がん、胃がん、鼻咽腔がん、頬がん、口のがん、ＧＩＳＴ（消化管間質腫瘍）、及び精巣がんから選択されるＰＴＥＮ欠損感受性新生物を治療するための薬剤を調製するための、請求項１〜４、６、８及び１０のいずれかに記載の化合物の使用。
【国際調査報告】
2013539753.tif 000163
2013539753.tif 000164