(57)【要約】  本発明は、ピタバスタチンのアルカリ又はアルカリ土類金属塩を開示し、そのアルカリ又はアルカリ土類金属が、マグネシウム、亜鉛、カリウム、ストロンチウム、及びバリウムのうちの１つ以上を含む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ピタバスタチンのアルカリ又はアルカリ土類金属塩化合物であって、前記アルカリ又はアルカリ土類金属が、マグネシウム、亜鉛、カリウム、ストロンチウム、及びバリウムのうち１つ以上を含む化合物。
【請求項２】
ピタバスタチンマグネシウムである請求項１記載の化合物。
【請求項３】
水和物である請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
約７％〜約１２％ｗｔ／ｗｔの範囲の水分含有量を有する、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
結晶である請求項２に記載の化合物。
【請求項６】
前記結晶の形態が、１０．１°、１３．２°、１９．３°、及び２７．２°±０．２°の２θ（±０．２°  ２θ）角で表される特性ピークを有するＸ線粉末回折パターンによって特徴づけられる、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
図１に示したものと実質的に同じＸ線粉末回折パターンを有する、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
非晶質である請求項２に記載の化合物。
【請求項９】
図２に示したものと実質的に同じＸ線粉末回折パターンを有する、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
約５％ｗｔ／ｗｔ未満の水分含有量しか有しない、請求項８に記載の化合物。
【請求項１１】
２０±０．５℃において１％ＤＭＳＯ中で約＋２２．０〜＋２２．５の比旋光度を有する、請求項２に記載の化合物。
【請求項１２】
ピタバスタチンマグネシウムと１種以上の医薬として許容可能な担体又は賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項１３】
ピタバスタチンマグネシウムが実質的に純粋であってＨＰＬＣの面積百分率で約９９％より高い純度を有する、請求項２に記載の化合物。
【請求項１４】
ピタバスタチンマグネシウムが実質的に純粋であってＨＰＬＣの面積百分率でジアステレオマー不純物を約０．３％未満しか含まない、請求項２に記載の化合物。
【請求項１５】
下記式（ＩＢ）：
【化１】
2013516459.tif 000028
のピタバスタチンマグネシウムの製造方法であって、以下の工程：
（ａ）１つ以上の好適な極性非プロトン溶媒中、アルカリ又はアルカリ土類金属塩基の存在下で、式ＩＶ：
【化２】
2013516459.tif 000029
の臭化ホスホニウム化合物を、式ＩＩＩ：
【化３】
2013516459.tif 000030
のアルデヒド化合物と反応させて、式ＩＩ：
【化４】
2013516459.tif 000031
の（４Ｒ，６Ｓ）−（Ｅ）−６−［２−（２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−キノリン−３−イル）−ビニル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−イル］酢酸ｔ−ブチルエステル化合物をもたらす工程；
（ｂ）式ＩＩの化合物を酸性条件下で加水分解して、アセトニド保護基を除去してジオール化合物を形成させる工程；
（ｃ）工程（ｂ）のジオール化合物をその場（ｉｎ  ｓｉｔｕ）でアルカリ金属水酸化物で処理して、対応する式（Ｉ）：
【化５】
2013516459.tif 000032
（式中、Ｍは、Ｎａ＋、Ｋ＋、Ｌｉ＋である。）
のピタバスタチンの対応するアルカリ金属塩（Ｉ）を形成させる工程；
（ｄ）ピタバスタチンのアルカリ金属塩（Ｉ）をマグネシウム源で処理して、ピタバスタチンマグネシウムを得る工程；及び
（ｅ）ピタバスタチンマグネシウムを単離する工程、
を含む方法。
【請求項１６】
請求項１５の（ａ）工程のアルカリ又はアルカリ土類金属塩基が、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸セシウムなどのうちの１つ以上を含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
請求項１５の（ａ）工程の好適な極性非プロトン溶媒が、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、Ｎ−メチルピロリドン、又はそれらの混合物のうちの１つ以上を含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
任意選択により、溶媒を除去することによって前記化合物（ＩＩ）を単離してもよい、請求項１５に記載の方法。
【請求項１９】
任意選択により、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトン、ＤＭＦ、酢酸エチル、酢酸ブチルなどの好適な極性溶媒中で化合物（ＩＩ）を精製してもよい、請求項１５に記載の方法。
【請求項２０】
請求項１５の（ｂ）工程において、酸性条件下での化合物（ＩＩ）の加水分解を、塩酸、酢酸、硫酸、硝酸、リン酸などから好適な酸を選択することによって行う、請求項１５に記載の方法。
【請求項２１】
請求項１５の（ｃ）工程において、好適なアルカリ金属水酸化物が、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムなどのうちの１つ以上を含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項２２】
請求項１５の（ｃ）工程において、ピタバスタチンのアルカリ金属塩がピタバスタチンナトリウムである、請求項１５に記載の方法。
【請求項２３】
請求項１５の（ｄ）工程において、好適なマグネシウム源が、塩化マグネシウム、マグネシウムメトキシド、酢酸マグネシウム、及びそれらの水和物のうちの１つ以上を含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項２４】
請求項１５の（ｅ）工程において、ピタバスタチンマグネシウムが結晶形態で単離される、請求項１５に記載の方法。
【請求項２５】
結晶形態の式（ＩＩ）の（４Ｒ，６Ｓ）−（Ｅ）−６−［２−（２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−キノリン−３−イル）−ビニル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−イル］酢酸ｔ−ブチルエステル化合物。
【請求項２６】
前記結晶形態が７．８６°、９．９４°、１１．４８°、１２．７１°、１４．８０°、１５．８８°、１７．４４°、１８．１６°、１９．１７°、１９．９７°、２０．７７°、２２．７１°、２３．４１°、２４．６８°、２６．０２°、２７．６３°、及び２９．３６°±０．２°の２θ角で表される特性ピークを有するＸ線粉末回折パターンによって特徴づけられる、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
前記結晶形態が約２９９９、２９７６、１７２０、１６００、１５１２、１４８７、１３７９、１３４２、１２８８、１１９７、１１３４、１０６６、１０３５、９３１、及び６４２ｃｍ−１にピークを有するＩＲスペクトルによって特徴づけられる、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２８】
前記結晶形態が約１１６．０４℃におけるＤＳＣでの発熱によって特徴づけられる、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２９】
下記式（ＩＩ）：
【化６】
2013516459.tif 000033
の（４Ｒ，６Ｓ）−（Ｅ）−６−［２−（２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル）−ビニル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−イル］酢酸ｔ−ブチルエステル化合物の改良された製造方法であって、以下の工程：
（ａ）１つ以上の好適な極性非プロトン溶媒中で、アルカリ又はアルカリ土類金属塩基の存在下で、式ＩＶの臭化ホスホニウム化合物を式ＩＩＩのアルデヒド化合物と反応させて、式ＩＩの（４Ｒ，６Ｓ）−（Ｅ）−６−［２−（２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル）−ビニル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−イル］酢酸ｔ−ブチルエステル化合物をもたらす工程；
（ｂ）式ＩＩの化合物を１つ以上の好適な極性溶媒で処理して、反応混合物を形成させる工程；
（ｃ）前記反応混合物を昇温した温度で加熱する工程；
（ｄ）前記反応混合物を常温に冷やす工程；及び
（ｅ）（４Ｒ，６Ｓ）−（Ｅ）−６−［２−（２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル）−ビニル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−イル］酢酸ｔ−ブチルエステル化合物を結晶形態で単離する工程、
を含む製造方法。
【請求項３０】
前記好適な極性溶媒が、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトン、ＤＭＦ、酢酸エチル、酢酸ブチルなどのうちの１つ以上を含む、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記の昇温した温度が約５０℃〜約１００℃である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３２】
前記の常温が約０℃〜約３０℃である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３３】
非晶質形態のピタバスタチンマグネシウムの製造方法であって、以下の工程：
（ａ）好適な有機溶媒中にピタバスタチンマグネシウムを含む溶液を準備する工程であって、前記有機溶媒が、塩素化溶媒、アルコール溶媒、ケトン溶媒、エステル溶媒、及びそれらの混合物のうちの１つ以上である工程；
（ｂ）前記有機溶媒を除去して残留物を得る工程；
（ｃ）前記残留物に好適な貧溶媒を添加する工程；
（ｄ）非晶質形態のピタバスタチンマグネシウムを回収する工程、
を含む製造方法。
【請求項３４】
請求項３３の（ａ）工程において、前記の好適な有機溶媒が、メチレンジクロライド、エチレンジクロライド、クロロベンゼン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、アセトン、メチルエチルケトン、酢酸エチル、酢酸ブチル、酢酸イソプロピル、及びそれらの混合物、並びにそれらと水との混合物のうちの１つ以上を含む、請求項３３に記載の製造方法。
【請求項３５】
請求項３３の（ｃ）工程において、前記の好適な貧溶媒が、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、トルエン、キシレン、ジイソプロピルエーテル、メチルｔ−ブチルエーテル、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフランなどのうちの１つ以上を含む、請求項３３に記載の製造方法。
【請求項３６】
非晶質形態のピタバスタチンマグネシウムの製造方法であって、以下の工程：
（ａ）好適な有機溶媒中にピタバスタチンマグネシウムを含む溶液を準備する工程であって、前記有機溶媒が、塩素化溶媒、アルコール溶媒、ケトン溶媒、エステル溶媒、及びそれらの混合物のうちの１つ以上である工程；
（ｂ）反応混合物を昇温した温度に加熱し、次に常温に冷却する工程；
（ｃ）前記溶液に好適な貧溶媒を添加する工程；及び
（ｄ）非晶質形態のピタバスタチンマグネシウムを回収する工程、
を含む方法。
【請求項３７】
請求項３６の（ａ）工程において、前記の好適な有機溶媒が、メチレンジクロライド、エチレンジクロライド、クロロベンゼン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、アセトン、メチルエチルケトン、酢酸エチル、酢酸ブチル、酢酸イソプロピル、及びそれらの混合物、並びにそれらと水との混合物のうちの１つ以上を含む、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
請求項３６の（ｂ）工程において、前記の昇温した温度が約５０℃〜約１００℃である、請求項３６に記載の方法。
【請求項３９】
請求項３６の（ｂ）工程において、前記の常温が約１５℃〜約３５℃である、請求項３６に記載の方法。
【請求項４０】
請求項３６の（ｃ）工程において、前記の好適な貧溶媒が、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、トルエン、キシレン、ジイソプロピルエーテル、メチルｔ−ブチルエーテル、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフランなどのうちの１つ以上を含む、請求項３６に記載の方法。
【請求項４１】
２％ｗｔ／ｗｔ未満の水分含有量しか有しない非晶質形態のピタバスタチンマグネシウムの製造方法であって、以下の工程：
（ａ）約８％〜約１２％ｗｔ／ｗｔの範囲の水分含有量を有する結晶形態のピタバスタチンマグネシウムを準備する工程；
（ｂ）前記のピタバスタチンマグネシウムを流動床乾燥機中で湿った空気と接触させるか、あるいは前記のピタバスタチンマグネシウムを約１〜５日の期間、３０ｍｍ／Ｈｇ未満の圧力下で約５〜約６０℃の温度に保つ工程；及び
（ｃ）約２％ｗｔ／ｗｔ未満の水分含有量しか有しない非晶質形態のピタバスタチンマグネシウムを回収する工程、
を含む製造方法。
【請求項４２】
前記の湿った空気とは少なくとも３０％の相対湿度をいう、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
下記式（ＩＣ）：
【化７】
2013516459.tif 000034
のピタバスタチン亜鉛の製造方法であって、下記の工程：
（ａ）好適な極性非プロトン溶媒中で、アルカリ又はアルカリ土類金属塩基の存在下で、式ＩＶの臭化ホスホニウム化合物を式ＩＩＩのアルデヒド化合物と反応させて、式ＩＩの（４Ｒ，６Ｓ）−（Ｅ）−６−［２−（２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル）−ビニル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−イル］酢酸ｔ−ブチルエステル化合物をもたらす工程；
（ｂ）酸性条件下で式ＩＩの前記化合物を加水分解してアセトニド保護基を除去してジオール化合物を形成させる工程；
（ｃ）工程（ｂ）のジオール化合物をその場（ｉｎ  ｓｉｔｕ）でアルカリ金属水酸化物で処理して、ピタバスタチンの対応するアルカリ金属塩（Ｉ）を形成させる工程；
（ｄ）ピタバスタチンの前記アルカリ金属塩（Ｉ）を亜鉛源で処理してピタバスタチン亜鉛を得る工程；及び
（ｅ）前記ピタバスタチン亜鉛を単離する工程、
を含む製造方法。
【請求項４４】
前記亜鉛源が、ギ酸亜鉛、酢酸亜鉛、プロピオン酸亜鉛、マレイン酸亜鉛、フマル酸亜鉛、酒石酸亜鉛、乳酸亜鉛、リンゴ酸亜鉛、クエン酸亜鉛、アスコルビン酸亜鉛、マロン酸亜鉛、シュウ酸亜鉛、グルコン酸亜鉛、メタンスルホン酸亜鉛、エタンスルホン酸亜鉛、アミノ酸の亜鉛塩、硫酸亜鉛、塩化亜鉛、炭酸亜鉛、または硝酸亜鉛からの１つ以上を含む、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
下記式（ＩＤ）：
【化８】
2013516459.tif 000035
のピタバスタチンカリウムの製造方法であって、以下の工程：
（ａ）好適な極性非プロトン溶媒中で、アルカリ又はアルカリ土類金属塩基の存在下で、式ＩＶの臭化ホスホニウム化合物を式ＩＩＩのアルデヒド化合物と反応させて、式ＩＩの（４Ｒ，６Ｓ）−（Ｅ）−６−［２−（２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル）−ビニル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−イル］酢酸ｔ−ブチルエステル化合物をもたらす工程；
（ｂ）酸性条件下で式ＩＩの前記化合物を加水分解してアセトニド保護基を除去してジオール化合物を形成させる工程；及び
（ｃ）工程（ｂ）のジオール化合物をその場（ｉｎ  ｓｉｔｕ）でカリウム源で処理してピタバスタチンカリウムを得る工程、
を含む製造方法。
【請求項４６】
前記カリウム源が、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、酢酸カリウム、塩化カリウムなどの１つ以上を含む、請求項４５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ピタバスタチン及び医薬として許容可能なその塩の製造方法に関する。特に、本発明は、結晶と非晶質（アモルファス）の形態の、ピタバスタチンのアルカリ又はアルカリ土類金属塩の製造方法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
ピタバスタチンカルシウムは、下記式ＩＡを有する（３Ｒ，５Ｓ）−７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６（Ｅ）−ヘプテン酸カルシウム塩として文献で知られている。
【０００３】
【化１】
2013516459.tif 000002
【０００４】
ピタバスタチンは、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−コエンザイムａ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）還元酵素の阻害剤（ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤）として作用する合成された脂質低下剤である。この酵素は、ＨＭＧ−ＣｏＡからメバロネートへの変換を触媒し、阻害剤は一般に「スタチン類」と言われている。スタチン類は、心臓血管疾患のおそれがある患者の血流中の低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）粒子の濃度を低下させるために用いられる治療上有効な薬剤である。ピタバスタチンは、高コレステロール血症及び混合型脂質異常症の治療に用いられる。
【０００５】
ピタバスタチンカルシウムは、興和株式会社（日本国）によって新規な化学的に合成された強力なスタチンとして最近開発された。報告されたデータに基づけば、ピタバスタチンの有効性は用量に依存し、アトルバスタチンと同等であると思われる。この新しいスタチンは、高コレステロール血症の患者の治療において安全かつ良好な寛容性をもつ。多くの他の一般的に用いられる薬剤との有意な相互作用は著しく低いと考えることができる。
【０００６】
ピタバスタチンの製造方法は、欧州特許出願公開第０３０４０６３号公報及び欧州特許出願公開第１０９９６９４号公報、並びにMiyachiら，Tetrahedron Letters (1993) vol. 34, 8267-8270頁、及びTakahashiら，Bull. Chem. Soc. Japan (1995) Vol. 68, 2649-2656頁の刊行物に記載されている。これらの刊行物にはピタバスタチンの合成が非常に詳細に記載されているが、ピタバスタチンのヘミカルシウム塩は記載されていない。Sorberaら，Drugs of the Future (1998) vol. 23, 847-859頁及びM. Suzukiら，Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (1999) vol. 9, 2977-2982頁の刊行物には、ピタバスタチンカルシウムが記載されているが、その製造のための正確な手順は示されていない。ピタバスタチンカルシウムの製造のための完全な合成手順は、欧州特許出願公開第０５２０４０６号公報に記載されている。その特許に記載された方法では、ピタバスタチンカルシウムは、水溶液からの沈殿によって、１９０〜１９２℃の融点をもつ白色結晶物質として得られている。
【０００７】
米国特許出願公開第２００９／０１８２００８号公報には、ピタバスタチンカルシウム塩（２：１）の多形体Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、及びＦと非晶質（アモルファス）形態が開示されている。特に、約５％から１５％の水分を有する結晶形Ａと、その製造方法が開示されている。
【０００８】
米国特許出願公開第２００９／０１７６９８７号公報にもピタバスタチンカルシウムの結晶多形の結晶形Ａが開示されており、これは５〜１５％の水を含み、且つ、ＣｕＫα線を用いて測定したＸ線粉末回折において、３０．１６°の回折角（２θ）に２５％より大きな相対強度を有するピークを示す。
【０００９】
国際公開ＷＯ２００７／１３２４８２号公報には、式３の臭化物塩と式４のアルデヒド化合物を縮合させることによって式５のオレフィン化合物を得て、オレフィン化合物を、精製のための有機アミン塩を経由してピタバスタチンカルシウムに変換することによってピタバスタチンカルシウムを調製する新規な方法が開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】欧州特許出願公開第０３０４０６３号公報
【特許文献２】欧州特許出願公開第１０９９６９４号公報
【特許文献３】欧州特許出願公開第０５２０４０６号公報
【特許文献４】米国特許出願公開第２００９／０１８２００８号公報
【特許文献５】米国特許出願公開第２００９／０１７６９８７号公報
【特許文献６】国際公開ＷＯ２００７／１３２４８２号公報
【特許文献７】国際公開ＷＯ９５／１１８９８号公報
【特許文献８】米国特許第６，６２７，６３６号明細書
【特許文献９】米国特許第５，７６３，６７５号明細書
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】Miyachiら，Tetrahedron Letters (1993) vol. 34, 8267-8270頁
【非特許文献２】Takahashiら，Bull. Chem. Soc. Japan (1995) Vol. 68, 2649-2656頁
【非特許文献３】Sorberaら，Drugs of the Future (1998) vol. 23, 847-859頁
【非特許文献４】M. Suzukiら，Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (1999) vol. 9, 2977-2982頁
【非特許文献５】Tetrahedron Letters, Vol. 34, No. 51, p.p. 8271-8274 (1993)
【非特許文献６】Heterocycles, Vol. 50, No. 1, 1999; Drugs of Future 1998 23 (8)
【非特許文献７】Tetrahedron Asymmetry 1993, Vol. 4, pp. 201-204
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
従来技術には、ピタバスタチンマグネシウムの調製のために利用できる報告は全くない。したがって、本件発明の発明者は、ピタバスタチンの新規な、医薬として許容可能な塩、好ましくはマグネシウム塩を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明にしたがい、キノリン誘導体、例えば、ピタバスタチンのアルカリ又はアルカリ土類塩（ＨＭＧ−ＣｏＡ阻害剤）を提供し、より具体的には、本発明は、結晶、及び非晶質（アモルファス）の形態のピタバスタチンマグネシウムの新規な製造方法を提供する。
【００１４】
一つの態様では、ピタバスタチン及びその医薬として許容可能な塩の新規な製造方法を提供する。特に、ピタバスタチンのアルカリ又はアルカリ土類金属には、マグネシウム、亜鉛、カリウム、ストロンチウム、バリウムなどのうちの１つ以上が含まれる。ピタバスタチンは（３Ｒ，５Ｓ）−７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６（Ｅ）−ヘプテン酸として化学的に公知であり、その医薬として許容可能な塩類は以下の式Ｉを有する。
【００１５】
【化２】
2013516459.tif 000003
（式中、Ｍは、Ｋ＋、Ｍｇ２＋、Ｓｒ２＋、Ｚｎ２＋、Ｂａ２＋である。）
【００１６】
一つの好ましい態様では、ピタバスタチン及び医薬として許容可能なその塩、特に式ＩＢを有する（３Ｒ，５Ｓ）−７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６（Ｅ）−ヘプテン酸マグネシウム塩として化学的に理解されるピタバスタチンマグネシウムの新規な製造方法を提供する。
【００１７】
第二の態様では、新規な塩である、式（ＩＢ）のピタバスタチンマグネシウムを提供する。
【化３】
2013516459.tif 000004
【００１８】
なお別の態様では、１０．１、１３．２、１９．３、及び２７．２±０．２（２θ）にＸ線粉末回折ピークをもつ結晶形態のピタバスタチンマグネシウムを提供する。
【００１９】
さらなる態様では、式（ＩＢ）のピタバスタチンマグネシウムの製造方法を提供し、その方法は以下の工程を含む：
（ａ）１つ以上の好適な極性非プロトン溶媒中で、アルカリ又はアルカリ土類金属塩基の存在下で、式ＩＶの臭化ホスホニウム化合物を式ＩＩＩのアルデヒド化合物と反応させて、式ＩＩの（４Ｒ，６Ｓ）−（Ｅ）−６−［２−（２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル）−ビニル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−イル］酢酸ｔ−ブチルエステル化合物をもたらす工程；
（ｂ）酸性条件下で式ＩＩの化合物を加水分解してアセトニド保護基を除去してジオール化合物を形成させる工程；
（ｃ）工程（ｂ）のジオール化合物をその場（ｉｎ  ｓｉｔｕ）でアルカリ金属水酸化物で処理して、ピタバスタチン（Ｉ）の対応するアルカリ金属塩を形成させる工程；
（ｄ）ピタバスタチンのアルカリ金属塩をマグネシウム源で処理してピタバスタチンマグネシウムを得る工程；及び
（ｅ）そのピタバスタチンマグネシウムを単離する工程。
【００２０】
上記態様によれば、本発明によるピタバスタチンマグネシウムの製造方法は、約７％〜約１２％ｗｔ／ｗｔの範囲の水分含有量を有する結晶形態のピタバスタチンマグネシウムをもたらす。
【００２１】
別の態様によれば、式（ＩＩ）の（４Ｒ，６Ｓ）−（Ｅ）−６−［２−（２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル）−ビニル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−イル］酢酸ｔ−ブチルエステルが結晶形態で得られる。
【００２２】
別の態様によれば、結晶形態で（４Ｒ，６Ｓ）−（Ｅ）−６−［２−（２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル）−ビニル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−イル］酢酸ｔ−ブチルエステルを得るための改良された精製方法を提供する。
【００２３】
さらなる態様によれば、非晶質（アモルファス）形態のピタバスタチンマグネシウムの製造方法を提供し、その方法は以下の工程を含む：
（ａ）好適な有機溶媒中のピタバスタチンマグネシウムの溶液を準備する工程であって、前記の有機溶媒が、塩素化溶媒、アルコール溶媒、ケトン溶媒、脂肪族もしくは環状エーテル、及びそれらの混合物のなかの１つ以上である工程；
（ｂ）上記の溶液に好適な貧溶媒を添加する工程；及び
（ｃ）非晶質（アモルファス）形態のピタバスタチンマグネシウムを回収する工程。
【００２４】
さらなる態様によれば、約２％ｗｔ／ｗｔ未満の水分含有量しか有しない非晶質形態のピタバスタチンマグネシウムの製造方法を提供し、この方法は以下の工程を含む：
（ａ）約８％〜約１２％ｗｔ／ｗｔの範囲の水分含有量を有する結晶形態のピタバスタチンマグネシウムを準備する工程；
（ｂ）上記のピタバスタチンマグネシウムを流動床乾燥機中で湿った空気と接触させるか、あるいは約１〜５日の期間、３０ｍｍ／Ｈｇ未満の圧力下で約５〜約６０℃の温度に保つ工程；及び
（ｃ）約２％ｗｔ／ｗｔ未満の水分含有量しか有しない非晶質形態のピタバスタチンマグネシウムを回収する工程。
【００２５】
さらなる態様によれば、安定な結晶形態にある実質的に純粋なピタバスタチンマグネシウムを提供する。
【図面の簡単な説明】
【００２６】
【図１】図１は、実施例２の方法によって製造した約８％〜約１２％の水分含有量を有する結晶のピタバスタチンマグネシウムのＸ線回折パターンを示す。
【図２】図２は、実施例３の方法によって製造した非晶質のピタバスタチンマグネシウムのＸ線回折パターンを示す。
【図３】図３は、結晶の（４Ｒ，６Ｓ）−（Ｅ）−６−［２−（２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル）−ビニル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−イル］酢酸ｔ−ブチルエステル化合物（ＩＩ）のＸ線回折パターンを示す。
【図４】約１１６．４℃に発熱ピークを有する結晶の（４Ｒ，６Ｓ）−（Ｅ）−６−［２−（２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−キノリン−３−イル）−ビニル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−イル］酢酸ｔ−ブチルエステル化合物（ＩＩ）のＤＳＣサーモグラムを示す。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
本発明の１つ以上の態様の詳細を、以下に本明細書中で説明する。
【００２８】
本発明のその他の特徴、目的、及び利点は、本明細書及び特許請求の範囲から明らかであろう。
【００２９】
［本発明の詳細な説明］
従来技術は、より良い純度を得るためにピタバスタチンの有機アミン塩を用いることを開示している。本発明者は、本明細書に示す方法を用いることによって製造したピタバスタチンのアルカリ又はアルカリ土類金属塩が、より良好な収率と純度をもたらし、且つアミン塩の形成を用いることを避けることを発見した。このことは、工程の経済性と商業的な実行可能性を顕著に向上させる。
【００３０】
本明細書で用いるとおり、「単離」の用語には、濾過、減圧濾過、遠心、及びデカンテーションが含まれる。得られた生成物は、さらに又は追加で乾燥させられて、所望の水分値を達成することができる。例えば、生成物は、トレイ（皿）乾燥機中で、減圧下で、及び／又は流動床乾燥機中で乾燥させることができる。
【００３１】
任意選択で場合によっては、固体形成の前に溶液を濾過して、溶媒を除去する前に、溶けていない固体、固形不純物などを除去することができる。当技術分野で公知の任意の濾過システム及び濾過手法を用いることができる。
【００３２】
「好適な有機溶媒」の用語は、単一の溶媒、又は２種以上の溶媒の組み合わせを意味する。
【００３３】
「実質的に純粋」の用語は、本発明の方法によって製造したピタバスタチンのアルカリ又はアルカリ土類金属塩が、いずれかの単一の個別の不純物、例えば、デスフルオロ不純物、シス異性体不純物、ピタバスタチン５−オキソ不純物、ピタバスタチンラクトン不純物、ピタバスタチンｔ−ブチルジオールエステル不純物、及びピタバスタチンが縮合した不純物を実質的に含まないことを意味する。
【００３４】
さらに、「実質的に純粋」の用語は、ピタバスタチンのアルカリ又はアルカリ土類金属塩が９９％より高い純度を有することを意味する。特に、それは、ＨＰＬＣの面積百分率（パーセント）が９９．５％より大きくてもよい。とくに、ここで上に記載した単一の個別の不純物が約０．１％未満でしか含まれず、全不純物がＨＰＬＣの面積百分率で１．０％以下である。
【００３５】
特に、ピタバスタチンジアステレオマー不純物及びピタバスタチンエナンチオマー不純物は、ＨＰＬＣの面積百分率で約０．３％未満しか存在しない。
【００３６】
ピタバスタチンのアルカリ又はアルカリ土類金属塩の製造において存在する上記の不純物には、以下で本明細書に記載した方法によって製造したピタバスタチンのアルカリ又はアルカリ土類金属塩の様々なバッチのＨＰＬＣ分析から決定した以下のものが含まれる。
【００３７】
【化４】
2013516459.tif 000005
【００３８】
第一の態様では、ピタバスタチンのアルカリ又はアルカリ土類金属塩を提供し、そのアルカリ又はアルカリ土類金属は、マグネシウム、亜鉛、カリウム、ストロンチウム、バリウムなどのうちの１つ以上を含む。とくに、それは、マグネシウム、亜鉛、及びカリウムのうちの１つ以上を含んでいてよい。
【００３９】
本発明の第二の態様では、新規な塩である式（ＩＢ）のピタバスタチンマグネシウムを提供する。
【化５】
2013516459.tif 000006
【００４０】
特に、ピタバスタチンマグネシウムは、約７％〜約１２％ｗｔ／ｗｔの範囲の水分含有量を有する水和物であってもよい。特に、その水分含有量は、約９％〜約１２％ｗｔ／ｗｔであってもよい。さらに特に、その水分含有量は、カール−フィッシャー法などの当技術分野で公知の方法によって測定して約１０％〜約１２％ｗｔ／ｗｔであることができる。
【００４１】
なお別の態様では、１０．１、１３．２、１９．３、及び２７．２±０．２（２θ）にＸ線粉末回折ピークを有する結晶形態のピタバスタチンマグネシウムを提供する。特に、このピタバスタチンマグネシウムの結晶形態は、図１に示されているＸ線粉末回折パターンを有している。さらなる態様には、１％ＤＭＳＯ中で２０±０．５℃にて、約＋２２．０〜＋２２．５°の旋光度を有するピタバスタチンマグネシウムが含まれる。
【００４２】
なお別の態様では、図２に示されているＸ線粉末回折ピークを有する非晶質（アモルファス）形態のピタバスチンマグネシウムを提供する。さらなる態様によれば、この非晶質形態のピタバスタチンマグネシウムは、約５％ｗｔ／ｗｔ未満の水分含有量しか有していない。特に、それは約２％ｗｔ／ｗｔ未満の水分含有量しか有していないことができる。
【００４３】
第三の態様では、ピタバスタチン及び医薬として許容可能なその塩、特にピタバスタチンのアルカリ又はアルカリ金属の製造方法を提供し、塩には、マグネシウム、カリウム、亜鉛などの１つ以上が含まれる。
【００４４】
ピタバスタチンのアルカリ金属塩は、一般式（Ｉ）を有する（３Ｒ，５Ｓ）−７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６（Ｅ）−ヘプテン酸塩として化学的に知られる。
【化６】
2013516459.tif 000007
（式中、Ｍは、Ｎａ＋、Ｋ＋、Ｌｉ＋である。）
【００４５】
本発明のさらなる態様では、式（ＩＣ）のピタバスタチン亜鉛を提供する。
【化７】
2013516459.tif 000008
【００４６】
本発明のなお別の態様では、式（ＩＤ）のピタバスタチンカリウムを提供する。
【化８】
2013516459.tif 000009
【００４７】
さらなる態様によれば、式（ＩＢ）：
【化９】
2013516459.tif 000010
のピタバスタチンマグネシウムの製造方法を提供し、
この方法は、以下の工程を含む：
（ａ）１つ以上の好適な極性非プロトン溶媒中、アルカリ又はアルカリ土類金属塩基の存在下で、式ＩＶ：
【化１０】
2013516459.tif 000011
の臭化ホスホニウム化合物を、式ＩＩＩ：
【化１１】
2013516459.tif 000012
のアルデヒド化合物と反応させて、式ＩＩ：
【化１２】
2013516459.tif 000013
の（４Ｒ，６Ｓ）−（Ｅ）−６−［２−（２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−キノリン−３−イル）−ビニル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−イル］酢酸ｔ−ブチルエステル化合物をもたらす工程；
（ｂ）式ＩＩの化合物を酸性条件下で加水分解して、アセトニド保護基を除去してジオール化合物を形成させる工程；
（ｃ）工程（ｂ）のジオール化合物をその場（ｉｎ  ｓｉｔｕ）でアルカリ金属水酸化物で処理して、対応する式（Ｉ）：
【化１３】
2013516459.tif 000014
（式中、Ｍは、Ｎａ＋、Ｋ＋、Ｌｉ＋である。）
のピタバスタチンのアルカリ金属塩を形成させる工程；
（ｄ）ピタバスタチンのアルカリ金属塩（Ｉ）をマグネシウム源で処理して、ピタバスタチンマグネシウムを得る工程；及び
（ｅ）そのピタバスタチンマグネシウムを単離する工程。
【００４８】
式ＩＶの臭化ホスホニウム化合物と式ＩＩＩのアルデヒド化合物は、アルカリ又はアルカリ土類金属塩基の存在下で反応させることができる。アルカリ又はアルカリ土類金属塩基には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸セシウムなどのうちの１つ以上が含まれる。特に、それは炭酸カリウムであることができる。
【００４９】
その反応を、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、Ｎ−メチルピロリドン、又はそれらの混合物のうち１つ以上を含む好適な極性非プロトン溶媒中で行う態様が含まれる。特に、溶媒はジメチルスルホキシドであってよい。この反応は、常温で、すなわち、約１５℃〜約４０℃で行ってよい。特に、それは約２０℃〜約３５℃であってよい。
【００５０】
反応混合物は、約５〜１５時間、反応が完結するまで撹拌してよく、特に１０時間である。反応混合物は、式ＩＩの化合物を抽出するために、好適な有機溶媒、例えば、トルエン、キシレン、塩化メチレン、酢酸エチルでさらに処理することができる。特に、式ＩＩの化合物はトルエンを用いて抽出することができる。
【００５１】
一般に、式ＩＩの化合物は、トルエンの除去の後、イソプロパノールを添加することによって単離することができる。イソプロパノールの添加後、反応混合物を４０℃〜８０℃、好ましくは６０℃〜７０℃に加熱し、さらに１５℃に冷やして、式（ＩＩ）のオレフィン化合物を得ることができる。式（ＩＩ）の化合物は、好適な極性溶媒、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトン、ＤＭＦ、酢酸エチル、酢酸ブチルなどの中で精製することができる。特に、式（ＩＩ）の化合物はメタノールを用いて精製することができる。
【００５２】
本方法のさらなる態様には、式（ＩＩ）の化合物の加水分解が含まれる。オレフィン化合物の加水分解を酸性条件下で行い、アセトニド保護基を除去して、ジオール化合物を生成させる。好適な酸には、塩酸、酢酸、硫酸、硝酸、リン酸などのうちの１つ以上が含まれる。特に、それは塩酸であることができる。
【００５３】
得られたジオール化合物を、その場（in situ）で、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムなどから選択されるアルカリ金属水酸化物で処理する。
【００５４】
特に、それは、ピタバスタチンの対応するアルカリ金属塩（Ｉ）を得るために、水酸化ナトリウムであることができる。
【化１４】
2013516459.tif 000015
（式中、ＭはＮａ＋である。）
【００５５】
本方法の態様には、ピタバスタチンの式（Ｉ）のアルカリ金属塩を処理することが含まれ、特に、ピタバスタチンナトリウムをマグネシウム源で処理することができる。好ましいマグネシウム源には、塩化マグネシウム、マグネシウムメトキシド、酢酸マグネシウム、及びそれらの水和物の１つ以上が含まれる。特に、それは塩化マグネシウム６水和物であってよい。
【００５６】
一般に、上述した方法で調製したピタバスタチンマグネシウムは、４０℃〜４５℃の空気オーブン中で、少なくとも約４〜２４時間の間乾燥させて、約８〜１２％ｗｔ／ｗｔの範囲の水分含有量を有し、結晶形態のピタバスタチンマグネシウムを得ることができる。
【００５７】
実施態様には、約８％〜約１２％ｗｔ／ｗｔの範囲の水分含有量を有するピタバスタチンマグネシウムを８時間以上、特に、少なくとも２４時間乾燥させて、約２％ｗｔ／ｗｔ未満の水分含有量しか有しない実質的に無水のピタバスタチンマグネシウムを得ることもさらに含まれる。
【００５８】
好ましい態様によれば、式（ＩＩ）の（４Ｒ，６Ｓ）−（Ｅ）−６−［２−（２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル）−ビニル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−イル］酢酸ｔ−ブチルエステル化合物の改良された製造方法を提供する。
【００５９】
【化１５】
2013516459.tif 000016
【００６０】
上記の方法は、以下の工程：
（ａ）１つ以上の好適な極性非プロトン溶媒中で、アルカリ又はアルカリ土類金属塩基の存在下で、式ＩＶの臭化ホスホニウム化合物を式ＩＩＩのアルデヒド化合物と反応させて、式ＩＩの（４Ｒ，６Ｓ）−（Ｅ）−６−［２−（２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル）−ビニル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−イル］酢酸ｔ−ブチルエステル化合物をもたらす工程；
（ｂ）式ＩＩの化合物を１つ以上の好適な極性溶媒で処理して、反応混合物を形成させる工程；
（ｃ）上記反応混合物を昇温した温度で加熱する工程；
（ｄ）上記反応混合物を常温に冷やす工程；及び
（ｅ）上記の（４Ｒ，６Ｓ）−（Ｅ）−６−［２−（２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル）−ビニル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−イル］酢酸ｔ−ブチルエステル化合物を結晶形態で単離する工程、
を含む。
【００６１】
式ＩＶの臭化ホスホニウム化合物と式ＩＩＩのアルデヒド化合物を、アルカリ又はアルカリ土類金属塩基の存在下で反応させることができる。アルカリ又はアルカリ土類金属塩基には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸セシウムなどの１つ以上が含まれる。特に、それは炭酸カリウムであってよい。
【００６２】
実施態様には、上記反応を、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、Ｎ−メチルピロリドン、又はそれらの混合物のうちから選択される好適な極性非プロトン溶媒の１つ以上の中で行うことができることも含まれる。特に、常温、すなわち、約１５℃〜約４０℃でのジメチルスルホキシドであってよい。特に、それは約２０℃〜約３５℃であってよい。
【００６３】
上記の反応混合物は、反応が完了するまで、約５〜１５時間撹拌することができる。特に、それは１０時間であってよい。反応混合物は、式ＩＩの化合物を抽出するために、好適な有機溶媒、例えば、トルエン、キシレン、ジクロロメタン、酢酸エチルでさらに処理することができる。特に、式（ＩＩ）の化合物はトルエンで抽出することができる。
【００６４】
式ＩＩの化合物は、トルエンの除去と、その後のイソプロパノールの添加によって単離することができる。イソプロパノールの添加後、反応混合物を４０℃〜８０℃、特に６０℃〜７０℃に加熱し、そして１５℃に冷やして、化合物（ＩＩ）を得ることができる。式（ＩＩ）の化合物は、好適な極性溶媒、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトン、ＤＭＦ、酢酸エチル、酢酸ブチルなどの中で精製することができる。特に、それはメタノールであってよい。
【００６５】
一般に、「昇温した温度」の用語には、極性溶媒中で化合物ＩＩを約５０〜約１００℃に加熱することが含まれる。特に、化合物ＩＩは約５０℃〜約７０℃、最も特には、約６０℃〜６５℃で加熱してよい。
【００６６】
一般に、「常温」の用語には、極性溶媒中に化合物ＩＩを含む反応混合物を約０℃〜約３０℃に冷やすことが含まれる。特に、それは約０℃〜約１５℃、最も特には約０℃〜１０℃であることができる。上記態様によれば、化合物（ＩＩ）、すなわち、（４Ｒ，６Ｓ）−（Ｅ）−６−［２−（２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル）−ビニル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−イル］酢酸ｔ−ブチルエステル化合物が、極性溶媒中での精製後に結晶形態で得られる。
【００６７】
化合物（ＩＩ）の結晶形態は、７．８６°、９．９４°、１１．４８°、１２．７１°、１４．８０°、１５．８８°、１７．４４°、１８．１６°、１９．１７°、１９．９７°、２０．７７°、２２．７１°、２３．４１°、２４．６８°、２６．０２°、２７．６３°、及び２９．３６°±０．２°の２θ（±０．２°  ２θ）で表される特性ピークを有するＸ線粉末回折パターンによって特徴づけられる。このＸ線粉末回折パターンは、図３に示すものと実質的に同じと特徴づけられる。
【００６８】
化合物（ＩＩ）の結晶形は、約２９９９、２９７６、１７２０、１６００、１５１２、１４８７、１３７９、１３４２、１２８８、１１９７、１１３４、１０６６、１０３５、９３１、及び８４２ｃｍ−１にピークを有するＩＲスペクトル、及び約１１６．０４℃におけるＤＳＣでの発熱によって特徴づけられる。このＤＳＣ温度記録図（サーモグラム）は図４に示したものと実質的に同じである。
【００６９】
さらなる態様によれば、下記式（ＩＣ）：
【化１６】
2013516459.tif 000017
のピタバスタチン亜鉛の製造方法を提供し、その方法は下記の工程：
（ａ）１つ以上の好適な極性非プロトン溶媒中で、アルカリ又はアルカリ土類金属塩基の存在下で、式ＩＶの臭化ホスホニウム化合物を式ＩＩＩのアルデヒド化合物と反応させて、式ＩＩの（４Ｒ，６Ｓ）−（Ｅ）−６−［２−（２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル）−ビニル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−イル］酢酸ｔ−ブチルエステル化合物をもたらす工程；
（ｂ）酸性条件下で式ＩＩの化合物を加水分解してアセトニド保護基を除去してジオール化合物を形成させる工程；
（ｃ）工程（ｂ）のジオール化合物をその場（ｉｎ  ｓｉｔｕ）でアルカリ金属水酸化物で処理して、ピタバスタチン（Ｉ）の対応するアルカリ金属塩を形成させる工程；
（ｄ）ピタバスタチン（Ｉ）のそのアルカリ金属塩を亜鉛源で処理してピタバスタチン亜鉛を得る工程；及び
（ｅ）上記のピタバスタチン亜鉛を単離する工程、
を含む。
【００７０】
一般に、化合物（ＩＩ）の製造及びその加水分解のための工程パラメータは、上に開示したものと同様である。好ましい亜鉛源には、ギ酸亜鉛、酢酸亜鉛、プロピオン酸亜鉛、マレイン酸亜鉛、フマル酸亜鉛、酒石酸亜鉛、乳酸亜鉛、リンゴ酸亜鉛、クエン酸亜鉛、アスコルビン酸亜鉛、マロン酸亜鉛、シュウ酸亜鉛、グルコン酸亜鉛、メタンスルホン酸亜鉛、エタンスルホン酸亜鉛、アミノ酸の亜鉛塩、硫酸亜鉛、塩化亜鉛、炭酸亜鉛、または硝酸亜鉛からの１つ以上が含まれる。特に、それには、硫酸亜鉛、塩化亜鉛、または酢酸亜鉛のうちの１つ以上が含まれる。
【００７１】
さらなる側面によれば、式（ＩＤ）：
【化１７】
2013516459.tif 000018
のピタバスタチンカリウムの製造方法を提供し、
その方法は、以下の工程：
（ａ）１つ以上の好適な極性非プロトン溶媒中で、アルカリ又はアルカリ土類金属塩基の存在下で、式ＩＶの臭化ホスホニウム化合物を式ＩＩＩのアルデヒド化合物と反応させて、式ＩＩの（４Ｒ，６Ｓ）−（Ｅ）−６−［２−（２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル）−ビニル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−イル］酢酸ｔ−ブチルエステル化合物をもたらす工程；
（ｂ）酸性条件下で式ＩＩの化合物を加水分解してアセトニド保護基を除去してジオール化合物を形成させる工程；
（ｃ）工程（ｂ）のジオール化合物をその場（ｉｎ  ｓｉｔｕ）でカリウム源で処理してピタバスタチンカリウムを得る工程、
を含む。
【００７２】
一般に、化合物（ＩＩ）の製造及びその加水分解のためのプロセスパラメータは本明細書において上で開示したものと同様である。好ましいカリウム源には、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、酢酸カリウム、塩化カリウムなどが含まれる。
【００７３】
さらなる態様によれば、非晶質（アモルファス）形態のピタバスタチンマグネシウムの製造方法を提供し、その方法は以下の工程：
（ａ）好適な有機溶媒中のピタバスタチンマグネシウムの溶液を準備する工程であって、前記の有機溶媒が、塩素化溶媒、アルコール溶媒、ケトン溶媒、エステル溶媒、及びそれらの混合物からなる群から選択されたものである工程；
（ｂ）有機溶媒を除去して残留物を得る工程；
（ｃ）その残留物に好適な貧溶媒を添加する工程；及び
（ｄ）非晶質（アモルファス）形態のピタバスタチンマグネシウムを回収する工程、
を含む。
【００７４】
アモルファス形態は、有機溶媒中のピタバスタチンマグネシウムの濃縮溶液に貧溶媒を添加することによって一般には調製することができる。
【００７５】
本方法の態様には、塩素化溶媒、アルコール溶媒、ケトン溶媒、エステル溶媒、及びそれらの混合物からなる群から選択される好適な有機溶媒中のピタバスタチンマグネシウムの溶液を調製することが含まれる。好ましい溶媒には、塩化メチレン、エチレンジクロライド、クロロベンゼン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、アセトン、メチルエチルケトン、酢酸エチル、酢酸ブチル、酢酸イソプロピル、及びそれらの混合物、並びにそれらと水との混合物のうちの１つ以上が含まれる。特に、好適な溶媒には、メタノール、アセトン、酢酸エチルのうちの１つ以上が含まれる。
【００７６】
一般に、本方法の態様には、好適な有機溶媒中のピタバスタチンマグネシウムの溶液に貧溶媒を添加する工程が含まれる。好適な貧溶媒には、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、トルエン、キシレン、ジイソプロピルエーテル、メチルｔ−ブチルエーテル、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフランなどの１つ以上が含まれる。特に、好適な貧溶媒には、ヘプタンまたはシクロヘキサンまたはメチルｔ−ブチルエーテルのうちの１つ以上が含まれる。
【００７７】
上記態様によれば、非晶質（アモルファス）形態のピタバスタチンマグネシウムを製造する方法が提供され、その方法は以下の工程：
（ａ）好適な有機溶媒中にピタバスタチンマグネシウムを含む溶液を準備する工程であって、その有機溶媒が、塩素化溶媒、アルコール溶媒、ケトン溶媒、エステル溶媒、及びそれらの混合物のうちの１つ以上である工程；
（ｂ）反応混合物を昇温した温度に加熱し、次に常温に冷却する工程；
（ｃ）その溶液に好適な貧溶媒を添加する工程；及び
（ｄ）非晶質形態のピタバスタチンマグネシウムを回収する工程、
を含む。
【００７８】
一般に、好適な溶媒と貧溶媒には、本明細書で先に挙げたものと同じものが含まれる。しかし、上記反応混合物を、工程（ｂ）において昇温した温度に加熱することができる。昇温した温度とは、約５０℃〜約１００℃である。特に、それは約７０℃〜約９０℃であってよい。
【００７９】
この反応混合物を次に常温、好ましくは約１５℃〜３５℃、好ましくは約２５℃〜３５℃に冷やす。
【００８０】
貧溶媒と溶媒とは混和性であることが好ましい。非晶質形態は、好適な溶媒中のピタバスタチンマグネシウムの溶液の凍結乾燥またはその溶液からの溶媒の除去によっても調製することができる。
【００８１】
さらなる態様によれば、約２％ｗｔ／ｗｔ未満の水分含有量しか有しない非晶質形態のピタバスタチンマグネシウムの製造方法を提供し、その方法は以下の工程：
（ａ）約８％〜約１２％ｗｔ／ｗｔの範囲の水分含有量を有する結晶形態のピタバスタチンマグネシウムを準備する工程；
（ｂ）上記のピタバスタチンマグネシウムを流動床乾燥機中で湿った空気と接触させるか、あるいは約１〜５日の期間、３０ｍｍ／Ｈｇ未満の圧力下で約５〜約６０℃の温度に保つ工程；及び
（ｃ）約２％ｗｔ／ｗｔ未満の水分含有量しか有しない非晶質形態のピタバスタチンマグネシウムを回収する工程、
を含む。
【００８２】
上記方法によれば、約２％ｗｔ／ｗｔ未満の水分含有量しか有しない非晶質形態のピタバスタチンマグネシウムが、約８％〜約１２％の水分を含むピタバスタチンマグネシウムを流動床装置中で湿った空気と接触させることによって調製される。
【００８３】
特に、その温度は約２５℃〜約５０℃、より特には約３０℃〜約４０℃である。この接触は、特に、約６時間から２日間行ってよい。本明細書で用いるように、「湿った」の用語は、少なくとも３０％の相対湿度をいう。特に、それは少なくとも約５０％、最も特には少なくとも約７０％であることができる。
【００８４】
さらなる態様によれば、安定な結晶形態の実質的に純粋なピタバスタチンマグネシウムを提供する。
【００８５】
別の態様においては、ＨＰＬＣの面積百分率（面積パーセント）によって測定した場合に、デスフルオロ不純物、シス異性体不純物、ピタバスタチン５−オキソ不純物、ピタバスタチンラクトン不純物、ピタバスタチンｔ−ブチルジオールエステル不純物、及びピタバスタチンが縮合した不純物を実質的に含まないピタバスタチンマグネシウムを提供する。さらに、ピタバスタチンジアステレオマー不純物はＨＰＬＣの面積百分率（面積パーセント）によって０．３％未満である。
【００８６】
さらなる態様によれば、１０．１°、１３．２°、１９．３°、及び２７．２±０．２°の２θ値に特性ピークを有するＸ線回折パターンによって特徴付けられる結晶性ピタバスタチンマグネシウムの治療上有効量と、１種以上の医薬として許容可能な担体、賦形剤、または希釈剤とを含む医薬組成物を提供する。
【００８７】
このさらなる態様によれば、実質的に図２に示されるＸ線回折パターンによって特徴づけられる非晶質のピタバスタチンマグネシウムと、１種以上の医薬として許容可能な担体、賦形剤、または希釈剤とを含む医薬組成物を提供する。
【００８８】
出発物質である、式ＩＶの臭化ホスホニウム化合物は、式（ＶＩ）のアルコール化合物から調製することができる。
【化１８】
2013516459.tif 000019
【００８９】
式（ＶＩ）のアルコール化合物は、従来技術において報告されている公知の方法によって、式（Ｖ）の３−（ブロモメチル）−２−シクロプロピル−４（４'−フルオロフェニル）キノリンの形成を経て、式（ＩＶ）のホスホニウム化合物に変換される。国際公開第９５／１１８９８号その参照例７及び例１、ないし米国特許第６，６２７，６３６号明細書及び同第５，７６３，６７５号明細書に開示された方法に従う。
【化１９】
2013516459.tif 000020
【００９０】
たとえば、トルエン、ｏ−キシレン、クロロベンゼンなど好適な非極性溶媒中、式（Ｖ）のブロモ化合物３−（ブロモメチル）−２−シクロプロピル−４−（４'−フルオロフェニル）キノリンとトリフェニルホスフィンなどとのＷｉｔｔｉｇ試薬により、式（ＩＶ）の臭化ホスホニウム化合物が得られる。
【００９１】
出発試薬である式（ＶＩ）のアルコール化合物は、従来技術、たとえば、Tetrahedron Letters, Vol. 34, No. 51, p.p. 8271-8274 (1993); Heterocycles, Vol. 50, No. 1, 1999; Drugs of Future 1998 23 (8)またはTetrahedron Asymmetry 1993, Vol. 4, pp. 201-204に報告された公知の方法によって調製することができ、これら全体を参考文献としてここで報告する。
【００９２】
以下のスキームに示されるとおり、ピタバスタチンマグネシウムは以下に示すように調製することができる。
【００９３】
【化２０】
2013516459.tif 000021
【００９４】
本発明を以下の例によってさらに説明するが、それらは本発明の例としてのみ提供され、本発明の範囲を制限するものではない。所定の変更及び等価なものが当業者には明らかであり、本発明の範囲に含まれることが意図されている。
【実施例】
【００９５】
〔製造例１〕
〔３−（ブロモメチル）−２−シクロプロピル−４−（４'−フルオロフェニル）キノリン（Ｖ）の製造〕
【００９６】
【化２１】
2013516459.tif 000022
【００９７】
１ｋｇの式（ＶＩ）のアルコール化合物と８Ｌのメチレンジクロライド（塩化メチレン）を０℃において反応器に入れた。０．４６２Ｋｇの新しく調製した臭化ホスホニウムの２Ｌのメチレンジクロライド中の溶液をゆっくり添加し、２５℃で２時間攪拌した。ＴＬＣで観察して反応が終了した後、反応混合物を５％の炭酸水素ナトリウム溶液で７〜８のｐＨに調節して失活させた。有機層を分離し、５Ｌの水で洗い、次に減圧下で４５℃において溶媒を除去した。残留物を６０℃で２．５Ｌのヘプタンで処理し、１５℃に冷やした。生成物を１５℃で濾過し、減圧下で５５℃において８時間乾燥させて３−（ブロモメチル）−２−シクロプロピル−４−（４'−フルオロフェニル）キノリンを得た。
【００９８】
〔製造例２〕
〔式（ＩＶ）の臭化ホスホニウム化合物の製造〕
【００９９】
【化２２】
2013516459.tif 000023
【０１００】
１ｋｇの３−（ブロモメチル）−２−シクロプロピル−４−（４'−フルオロフェニル）キノリン、１０Ｌのトルエン、及び３００ｍＬのイソプロパノールを反応器に入れ、５０℃に加熱した。２Ｌのトルエン中の０．８７４ｋｇのトリフェニルホスフィンの溶液をゆっくり添加し、３時間撹拌した。反応混合物を２５℃に冷やし、１時間撹拌した。生成物を濾過し、トルエンで洗った。生成物をトレイ乾燥機中５５℃で８時間乾燥させて、式（ＩＶ）の臭化ホスホニウム化合物を得た。
【０１０１】
〔例１〕
〔式ＩＩの（４Ｒ，６Ｓ）−（Ｅ）−６−［２−（２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル）−ビニル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−イル］酢酸ｔ−ブチルエステル化合物の調製〕
【０１０２】
【化２３】
2013516459.tif 000024
【０１０３】
７Ｌのジメチルスルホキシド中の０．７５１ｋｇのtert-ブチル−２（（４Ｒ，６Ｓ）−６−ホルミル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−イル）アセテート（ＩＩＩ）の溶液に、１Ｋｇの式（ＩＶ）の臭化ホスホニウム化合物と０．６７Ｋｇの炭酸カリウムを添加した。反応混合物を２５℃で１０時間撹拌した。この反応混合物を水で失活させ、トルエンで抽出した。有機層を濃縮し、イソプロパノールを用いて表題化合物を粗製物固体として単離した。こうして得られた粗生成物を以下に示すようにしてメタノール中で再結晶させた。
【０１０４】
〔式ＩＩのオレフィン化合物の精製〕
ピタバスタチンオレフィン化合物（ＩＩ）（１００ｇ）とメタノール（６００ｍＬ）を６０℃〜６５℃に加熱して透明な溶液を得て、これを１０分間撹拌した。活性炭（１０ｇ）を６０℃〜６５℃で添加して１０分間撹拌した。この反応混合物を濾過し、メタノール（１００ｍＬ）で洗った。濾液を２５℃に冷やし、徐々に１０℃にし、次に１０℃で２時間撹拌した。得られたスラリーを濾過し、冷やしたメタノール（１００ｍＬ）で洗った。湿ったケーキをメタノール（４８０ｍＬ）中で６０℃〜６５℃に加熱して透明な溶液を得た。活性炭（１０ｇ）を６０℃〜６５℃で添加し、１０分間撹拌した。反応混合物を濾過し、メタノール（１００ｍＬ）で洗った。濾液を２５℃に冷やし、徐々に１０℃にし、１０℃で２時間撹拌した。得られたスラリーを濾過し、冷やしたメタノール（１００ｍＬ）で洗った。湿ったケーキを減圧下で３０分間乾燥させ、次に５０℃〜５５℃で１２時間、加熱空気オーブン中で乾燥させて、図３に示されるのと実質的に同じＸ線粉末回折と図４に示される約１１６．０４℃に発熱ピークを有するＤＳＣ温度記録図（サーモグラム）によって特徴づけられる結晶性オレフィン化合物（ＩＩ）を得た。
【０１０５】
〔例２〕
〔式（ＩＢ）のピタバスタチンマグネシウムの調製〕
【０１０６】
【化２４】
2013516459.tif 000025
【０１０７】
１Ｌのメタノール中の１００ｇの式ＩＩの（４Ｒ，６Ｓ）−（Ｅ）−６−［２−（２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル）−ビニル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−イル］酢酸ｔ−ブチルエステル化合物（結晶）の溶液に、２７２．８ｍＬの１Ｎ  ＨＣｌを２５℃で添加した。この反応混合物を８時間撹拌した。反応混合物を１５℃に冷やし、２３．２ｇの１０％水酸化ナトリウム溶液で処理した。
【０１０８】
この反応混合物を２５℃で４時間撹拌し、水で失活させた。反応物を９２ｍＬの１Ｎ  ＨＣｌ溶液で処理して約８．０のｐＨに調節し、洗浄のためにメチレンジクロライド（塩化メチレン）で処理した。分離した水層を１００ｇの塩化マグネシウム六水和物で処理し、２５℃で３０分間撹拌した。この溶液を１５℃に冷やし、濾過し、水で洗った。生成物を熱空気オーブン中で４時間乾燥させて、１１．０％の水分含有量を有する８２ｇの結晶ピタバスタチンマグネシウムを得た（ＸＲＤは図１に示すとおりである）。
【０１０９】
〔例３〕
〔式（ＩＣ）のピタバスタチン亜鉛の調製〕
【０１１０】
【化２５】
2013516459.tif 000026
【０１１１】
１Ｌのメタノール中の１００ｇの式ＩＩの（４Ｒ，６Ｓ）−（Ｅ）−６−［２−（２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル）−ビニル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−イル］酢酸ｔ−ブチルエステル化合物（結晶）の溶液に、２７２．８ｍＬの１Ｎ  ＨＣｌ溶液を２５℃で添加した。この反応混合物を８時間撹拌した。反応混合物を１５℃に冷やし、２３．２ｇの１０％水酸化ナトリウム溶液で処理した。反応混合物を２５℃で４時間撹拌し、水で失活させた。反応物を９２ｍＬの１Ｎ  ＨＣｌ溶液で処理して、約８．０のｐＨに調節し、洗浄のためにメチレンジクロライド（塩化メチレン）で処理した。分離した水層を１００ｇの硫酸亜鉛で処理し、２５℃で３０分間撹拌した。この溶液を１５℃に冷やし、濾過し、水で洗った。生成物を熱空気オーブン中で４時間乾燥させて７５ｇの結晶ピタバスタチン亜鉛を得た。
【０１１２】
〔例４〕
〔式（ＩＤ）のピタバスタチンカリウムの調製〕
【０１１３】
【化２６】
2013516459.tif 000027
【０１１４】
１Ｌのメタノール中の１００ｇの式ＩＩの（４Ｒ，６Ｓ）−（Ｅ）−６−［２−（２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル）−ビニル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−イル］酢酸ｔ−ブチルエステル化合物（結晶）の溶液に、２７２．８ｍＬの１Ｎ  ＨＣｌ溶液を２５℃で添加した。この反応混合物を８時間撹拌した。反応混合物を１５℃に冷やし、２３．２ｇの１０％水酸化ナトリウム溶液で処理した。反応混合物を２５℃で４時間撹拌し、水で失活させた。反応物を９２ｍＬの１Ｎ  ＨＣｌ溶液で処理して、約８．０のｐＨに調節し、洗浄のためにメチレンジクロライド（塩化メチレン）で処理した。分離した水層を８０ｇの水酸化カリウムで処理し、２５℃で３０分間撹拌した。この溶液を１５℃に冷やし、濾過し、水で洗った。生成物を熱空気オーブン中で４時間乾燥させて７２ｇの結晶ピタバスタチンカリウムを得た。
【０１１５】
〔例５〕
〔非晶質形態のピタバスタチンマグネシウムの調製〕
【０１１６】
１００ｇの結晶ピタバスタチンマグネシウムを７５℃〜８０℃に加熱して８００ｍｌの酢酸エチルに溶かした。そのわずかに濁った溶液を７５℃〜８０℃でハイフロー床（hyflow bed）を通して濾過した。濾液を２５℃に冷やし、シクロヘキサン（３３００ｍＬ）に添加した。その反応混合物を２時間撹拌した。その反応混合物を濾過し、湿ったケーキをシクロヘキサン（１００ｍＬ）で洗った。生成物を熱空気オーブン中で１２時間乾燥させて８３．０ｇの非晶質ピタバスタチンマグネシウムを得た。得られた固体は非晶質（アモルファス）であり、それは図２に示したＸ線回折パターンによって示されるとおりである。
【０１１７】
〔例６〕
〔非晶質形態のピタバスタチンマグネシウムの調製〕
【０１１８】
１００ｇの結晶ピタバスタチンマグネシウムを８００ｍｌの酢酸エチルに７５℃〜８０℃に加熱して溶かした。そのわずかに濁った溶液を７５℃〜８０℃でハイフロー床（hyflow bed）を通して濾過した。濾液を、４５℃〜５０℃において乾燥粉末が得られるまで減圧下で蒸発させた。その固体を２５℃に冷やし、シクロヘキサン（５００ｍＬ）をその濾過物に添加し、３０分間撹拌した。反応混合物を濾過し、湿ったケーキをシクロヘキサン（１００ｍＬ）で洗った。生成物を１２時間熱空気オーブン中で乾燥させて８３．０ｇの非晶質ピタバスタチンマグネシウムを得た。得られた固体は、図２に示したＸ線回折パターンによって示されるように非晶質（アモルファス）だった。
【０１１９】
〔例７〕
〔非晶質形態のピタバスタチンマグネシウムの調製〕
【０１２０】
１００ｇの結晶ピタバスタチンマグネシウムとメタノール（５００ｍＬ）を３０分間、ＲＢＦ中で撹拌した。反応混合物を減圧下で４５℃〜５０℃において溶媒蒸発させて乾燥生成物を得た。乾燥粉末が得られるまで、４５℃〜５０℃で、濾液を減圧下で蒸発させた。その固体を２５℃に冷やし、シクロヘキサン（５００ｍＬ）をその濾液に添加し、３０分間撹拌した。その反応混合物を濾過し、湿ったケーキをシクロヘキサン（１００ｍＬ）で洗った。生成物を１２時間、熱空気オーブン中で乾燥させて８３．０ｇの非晶質ピタバスタチンマグネシウムを得た。
【０１２１】
〔例８〕
〔非晶質形態のピタバスタチンマグネシウムの調製〕
【０１２２】
１００ｇの結晶ピタバスタチンマグネシウムを８００ｍｌのアセトン中に、５５℃〜６０℃に加熱することによって溶かした。そのわずかに濁った溶液を５５℃〜６０℃でハイフロー床（hyflow bed）を通して濾過した。濾液を２５℃に冷やし、ジイソプロピルエーテル（３０００ｍＬ）に添加した。その反応混合物を３分間撹拌した。反応混合物を濾過し、湿ったケーキをジイソプロピルエーテル（１００ｍＬ）で洗った。生成物を１２時間熱空気オーブン中で乾燥させて４５．０ｇの非晶質ピタバスタチンマグネシウムを得た。
【０１２３】
〔例９〕
〔非晶質形態のピタバスタチンマグネシウムの調製〕
【０１２４】
１１％の水分含有量を有する１０ｇのピタバスタチンマグネシウムを４５℃で２日間、流動床乾燥器中で乾燥させて２％ｗｔ／ｗｔ未満の水分含有量を有する非晶質ピタバスタチンマグネシウムを得た。この生成物のＸ線回折研究は、それが非晶質であることを示した。
【０１２５】
〔例１０〕
〔非晶質形態のピタバスタチンマグネシウムの調製〕
【０１２６】
１１％の水分含有量を有する１０ｇのピタバスタチンマグネシウムを約５〜６０℃において真空トレイ乾燥器中で、２４時間３０ｍｍ／Ｈｇ未満の圧力下で乾燥させて２％ｗｔ／ｗｔ未満の水分含有量を有する非晶質ピタバスタチンマグネシウムを得た。その生成物のＸ線回折研究はそれが非晶質（アモルファス）であることを示しており、図２を参照されたい。
【０１２７】
本発明をその具体的態様の点から説明したが、いくらかの変形及び等価物が当業者には明らかであり、本発明の範囲内に包含されることが意図されている。
【０１２８】
〔本発明の利点〕
１．本発明は、ピタバスタチンのアルカリ金属塩の医薬として許容可能な新規な塩を提供する。
２．本発明は、ピタバスタチンアルカリ金属塩の改善された製造方法を提供する。
３．本発明は、８％〜１２％の水分含有量を有する結晶形態のピタバスタチンマグネシウムを提供する。
４．本発明は、非晶質形態のピタバスタチンマグネシウム及びその製造方法も提供する。
５．本発明は、約２％未満の水分含有量しか含まない非晶質形態のピタバスタチンマグネシウムを提供する。
６．提供した方法は、環境にやさしく、経済的に実行可能であり、大きな規模の生産に容易に拡張可能である。
【図１】
2013516459.tif 000036
【図２】
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【図３】
2013516459.tif 000038
【図４】
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【国際調査報告】
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2013516459.tif 000041
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