(57)【要約】本明細書に記載の式Ｉによって表される化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩であって、ここでＡ、Ｂ、Ｂ’、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５、Ｒ５’、ｍ、ｎ、もしくはｐは、本明細書で定義されるとおりである。これらの化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩は、フラビウイルス科ウイルス感染を処置するために有用である。別の実施形態において、本発明の化合物および１種以上のさらなる薬剤（ウイルスセリンプロテアーゼインヒビター、ウイルスポリメラーゼインヒビター、ウイルスヘリカーゼインヒビター、免疫調節剤、抗酸化剤、抗菌剤、治療用ワクチン、肝臓保護剤、アンチセンス薬剤、ＨＣＶ  ＮＳ２／３プロテアーゼのインヒビター、および内部リボソームエントリー部位（ＩＲＥＳ）のインヒビターから選択される）を含む組み合わせが提供される。2013522375.tif 000132
2013522375.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＩＩＡ）：
【化６３】
2013522375.tif 000092
の化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩であって、ここで
各Ａは、独立して、Ｃ６−１４アリール、４〜１２員の複素環、Ｃ３−１０シクロアルキル、もしくは５〜１２員のヘテロアリールであり；
ＢおよびＢ’は、各々独立して、存在しないか、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、もしくはＣ２−６アルキニルであり；
Ｒ１は、ハロゲン、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝ＮＯＲｃ）Ｒａ、−Ｃ（＝ＮＲｃ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｄＣ（＝ＮＲｃ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、ヒドロキシル、ニトロ、アジド、シアノ、−Ｓ（Ｏ）０−３Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＳＯ２Ｒａ、−ＮＲｂＳＯ２ＮＲａＲｂ、−Ｐ（＝Ｏ）ＯＲａＯＲｂ、置換されていないかもしくはＲ１０で１回以上置換されているＣ１−６アルキル、置換されていないかもしくはＲ１０で１回以上置換されているＣ２−６アルケニル、置換されていないかもしくはＲ１０で１回以上置換されているＣ２−６アルキニルであるか、あるいは任意の２個のＲ１の存在は、これらが結合される原子と一緒になって、置換されていないかもしくはＲ１１で１回以上置換されている５−７シクロアルキルまたは置換されていないかもしくはＲ１２で１回以上置換されている５〜７員の複素環を形成し得；
Ｒａ〜Ｒｄは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ７−１６アラルキル、５〜１２員のヘテロアリール、６〜１８員のヘテロアラルキル、３〜１２員の複素環、もしくは４〜１８員の複素環−アルキルであり；
Ｒ２’は、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル、−（ＣＨ２）１−６ＯＨ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ６−１２アリール、もしくは５〜１２員のヘテロアリールであり；
各Ｒ２は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル、−（ＣＨ２）１−６ＯＨ、−ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）０−３Ｒａ、Ｃ６−１２アリール、５〜１２員の複素環、もしくは５〜１２員のヘテロアリールであり；
Ｒ３およびＲ３’は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）１−６ＯＨ、Ｃ２−６アルケニル、もしくはＣ２−６アルキニルであり；
Ｒ４およびＲ４’は、各々独立して、Ｃ１−６アルキルであり；
ＸおよびＹは、各々独立して、
【化６４】
2013522375.tif 000093
もしくは結合
であり、
ここでアスタリスク（＊）は、ピロリジン環の窒素への結合点を示し；
Ｒ５およびＲ５’は、各々独立して、Ｈ、置換されていないかもしくはＲ１０で１回以上置換されているＣ１−１８アルキル、置換されていないかもしくはＲ１０で１回以上置換されているＣ２−１２アルケニル、置換されていないかもしくはＲ１０で１回以上置換されているＣ２−１２アルキニル、置換されていないかもしくはＲ１１で１回以上置換されているＣ６−１４アリール、置換されていないかもしくはＲ１１で１回以上置換されているＣ７−１６アラルキル、置換されていないかもしくはＲ１１で１回以上置換されている５〜１２員のヘテロアリール、置換されていないかもしくはＲ１１で１回以上置換されている６〜１８員のヘテロアラルキル、置換されていないかもしくはＲ１２で１回以上置換されている３〜１２員の複素環、または置換されていないかもしくはＲ１２で１回以上置換されている４〜１８員の複素環−アルキルであり；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、もしくはハロゲン化Ｃ１−６アルキルであり；
ｍおよびｎは、各々独立して、０、１、２、３もしくは４であり、そしてｍおよびｎは、合わせて１、２、３もしくは４であり；
ｐは、０、１、２、３もしくは４であり；
ｑは、０、１もしくは２であり；
ｕは、０もしくは１であり；
ｓは、０、１、２、３もしくは４であり；
Ｒ１０は、ハロゲン、−ＯＲａ、オキソ、−ＮＲａＲｂ、＝ＮＯ−Ｒｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝ＮＯＲｃ）Ｒａ、−Ｃ（＝ＮＲｃ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｄＣ（＝ＮＲｃ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、ヒドロキシル、ニトロ、アジド、シアノ、−Ｓ（Ｏ）０−３Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＳＯ２Ｒａ、−ＮＲｂＳＯ２ＮＲａＲｂ、もしくは−Ｐ（＝Ｏ）ＯＲａＯＲｂであり；
Ｒ１１は、ハロゲン、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝ＮＯＲｃ）Ｒａ、−Ｃ（＝ＮＲｃ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｄＣ（＝ＮＲｃ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、ヒドロキシル、ニトロ、アジド、シアノ、−Ｓ（Ｏ）０−３Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＳＯ２Ｒａ、−ＮＲｂＳＯ２ＮＲａＲｂ、もしくは−Ｐ（＝Ｏ）ＯＲａＯＲｂ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ７−１６アラルキル、５〜１２員のヘテロアリール、６〜１８員のヘテロアラルキル、３〜１２員の複素環、もしくは４〜１８員の複素環−アルキルであり；そして
Ｒ１２は、ハロゲン、−ＯＲａ、オキソ、−ＮＲａＲｂ、＝ＮＯ−Ｒｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝ＮＯＲｃ）Ｒａ、−Ｃ（＝ＮＲｃ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｄＣ（＝ＮＲｃ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、ヒドロキシル、ニトロ、アジド、シアノ、−Ｓ（Ｏ）０−３Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＳＯ２Ｒａ、−ＮＲｂＳＯ２ＮＲａＲｂ、もしくは−Ｐ（＝Ｏ）ＯＲａＯＲｂ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ７−１６アラルキル、５〜１２員のヘテロアリール、６〜１８員のヘテロアラルキル、３〜１２員の複素環、もしくは４〜１８員の複素環−アルキルである、
化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項２】
各Ａは、独立して、シクロプロピル、シクロヘキシル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、ピペラジニル（ｐｉｐｅｒａｚｉｎｙｌ）、ピペラジニル（ｐｉｐｅｒａｄｉｎｙｌ）、フェニル、ナフタレニル、チエニル、フラニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ジヒドロベンゾジオキシン、チエノフラニル、チエノチエニル、チエノピロリル、キノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、もしくはトリアゾリルであり；そして各Ａは、独立して、（Ｒ１）ｐで置換される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
各Ａは、独立して、シクロプロピル、シクロヘキシル、フェニル、もしくはナフタレンであり、各Ａは、独立して、（Ｒ１）ｐで置換される、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
各Ａは、独立して、以下：
【化６５】
2013522375.tif 000094
からなる群より選択され、
ｔ１＋ｔ２＝ｐである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ａは、以下：
【化６６】
2013522375.tif 000095
である、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
各Ａは、独立して、ピペラジニル（ｐｉｐｅｒａｚｉｎｙｌ）、ピペラジニル（ｐｉｐｅｒａｄｉｎｙｌ）、チエニル、フラニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、チアジアゾリル、ピロリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ジヒドロベンゾジオキシニル、チエノフラニル、チエノチエニル、キノリニル、もしくはトリアゾリルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項７】
各Ａは、独立して、以下：
【化６７】
2013522375.tif 000096
【化６８】
2013522375.tif 000097
からなる群より選択され、そして
ｔ１＋ｔ２＝ｐである、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
各Ａは、独立して、５〜１２員のヘテロアリールであって、ここでそのヘテロ原子は、酸素および硫黄からなる群より選択され；各Ａは、独立して、（Ｒ１）ｐで置換される、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
ＢおよびＢ’は、独立して、存在しないか、Ｃ１−６アルキルもしくはＣ２−６アルキニルである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
ＢおよびＢ’は、独立して、存在しないか、−（ＣＨ２）２−もしくは−（Ｃ≡Ｃ）−である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
ＢおよびＢ’は、独立して、存在しないか、もしくは−（Ｃ≡Ｃ）−である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
【化６９】
2013522375.tif 000098
は、以下：
【化７０】
2013522375.tif 000099
【化７１】
2013522375.tif 000100
【化７２】
2013522375.tif 000101
【化７３】
2013522375.tif 000102
【化７４】
2013522375.tif 000103
【化７５】
2013522375.tif 000104
【化７６】
2013522375.tif 000105
からなる群より選択され、そして
ｔ１＋ｔ２＝ｐである、請求項１または８〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
【化７７】
2013522375.tif 000106
は、以下：
【化７８】
2013522375.tif 000107
からなる群より選択され、そして
ｔ１＋ｔ２＝ｐである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
【化７９】
2013522375.tif 000108
は、以下：
【化８０】
2013522375.tif 000109
からなる群より選択され；そして
ｔ１＋ｔ２＝ｐである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
【化８１】
2013522375.tif 000110
は、以下：
【化８２】
2013522375.tif 000111
であり；そして
ｔ１＋ｔ２＝ｐである、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
【化８３】
2013522375.tif 000112
は、以下：
【化８４】
2013522375.tif 000113
であり；そして
ｔ１＋ｔ２＝ｐである、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
【化８５】
2013522375.tif 000114
は、以下：
【化８６】
2013522375.tif 000115
であり；そして
ｔ１＋ｔ２＝ｐである、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１８】
【化８７】
2013522375.tif 000116
は、以下：
【化８８】
2013522375.tif 000117
であり；そして
ｔ１＋ｔ２＝ｐである、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ１は、ハロゲン、置換されていないかもしくはＲ１０で１回以上置換されているＣ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ヒドロキシル、シアノ、もしくはＣ１−３アルコキシである、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ１は、クロロ、フルオロ、ブロモ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、−ＣＨ２ＯＨ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、ヒドロキシル、シアノ、もしくはメトキシである、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ２’は、メチル、トリフルオロメチル、ヨード、ＣＨ２ＯＨ、もしくはＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３である、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２２】
ｕは、０である、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
各Ｒ２は、独立して、フルオロもしくはメチルである、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２４】
ｓは、０である、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ３およびＲ３’は、Ｈもしくはメチルである、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ４およびＲ４’は、メチルである、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
ｍおよびｎのうちの一方は１であり、他方は０である、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２８】
ｍおよびｎは、１である、請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
ＸおよびＹは、以下：
【化８９】
2013522375.tif 000118
である、請求項１〜２８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ５およびＲ５’は、各々独立して、置換されていないかもしくはＲ１０で１回以上置換されているＣ１−８アルキル、置換されていないかもしくはＲ１０で１回以上置換されているＣ２−８アルケニル、置換されていないかもしくはＲ１０で１回以上置換されているＣ２−８アルキニル、置換されていないかもしくはＲ１１で１回以上置換されているフェニル、置換されていないかもしくはＲ１１で１回以上置換されているＣ７−８アラルキル、置換されていないかもしくはＲ１１で１回以上置換されている５〜６員のヘテロアリール、置換されていないかもしくはＲ１１で１回以上置換されている６〜８員のヘテロアラルキル、置換されていないかもしくはＲ１２で１回以上置換されている３〜６員の複素環、または置換されていないかもしくはＲ１２で１回以上置換されている４〜８員の複素環−アルキルである、請求項１〜２９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ５およびＲ５’は、各々独立して、置換されていないかもしくはＲ１０で１回以上置換されているＣ１−６アルキル、置換されていないかもしくはＲ１０で１回以上置換されているＣ２−６アルケニル、置換されていないかもしくはＲ１０で１回以上置換されているＣ２−６アルキニル、置換されていないかもしくはＲ１１で１回以上置換されているフェニル、置換されていないかもしくはＲ１１で１回以上置換されているベンジル、置換されていないかもしくはＲ１１で１回以上置換されている５〜６員のヘテロアリール、置換されていないかもしくはＲ１１で１回以上置換されている６〜７員のヘテロアラルキル、置換されていないかもしくはＲ１２で１回以上置換されている５〜６員の複素環、または置換されていないかもしくはＲ１２で１回以上置換されている６〜７員の複素環−アルキルである、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ５およびＲ５’は、各々独立して、置換されていないかもしくはＲ１０で１回以上置換されているＣ１−６アルキル、置換されていないかもしくはＲ１０で１回以上置換されているＣ２−６アルケニル、置換されていないかもしくはＲ１０で１回以上置換されているＣ２−６アルキニルである、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ５およびＲ５’は、各々独立して、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、２−メチルブタン、３−メチルブタン、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘキシル（ＣＨ２）−であり、これらは、置換されていないかもしくはＲ１０で１回以上置換されている、請求項３２に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ５およびＲ５’は、各々独立して、置換されていないかもしくはＲ１１で１回以上置換されているフェニルである、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ５およびＲ５’は、各々独立して、置換されていないかもしくはＲ１１で１回以上置換されているベンジルである、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ１０は、ハロゲン、−ＯＲａ、オキソ、−ＮＲａＲｂ、＝ＮＯ−Ｒｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝ＮＯＲｃ）Ｒａ、−Ｃ（＝ＮＲｃ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｄＣ（＝ＮＲｃ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、ヒドロキシル、ニトロ、アジド、シアノ、−Ｓ（Ｏ）０−３Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＳＯ２Ｒａ、もしくは−ＮＲｂＳＯ２ＮＲａＲｂであり、ここでＲａ〜Ｒｄは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ７−１６アラルキル、５〜１２員のヘテロアリール、６〜１８員のヘテロアラルキル、３〜１２員の複素環、もしくは４〜１８員の複素環−アルキルである、請求項１〜３５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ１０は、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｄＣ（＝ＮＲｃ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲｂＳＯ２Ｒａ、もしくは−ＮＲｂＳＯ２ＮＲａＲｂである、請求項３６に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ１０は、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、もしくは−ＮＲｂＳＯ２Ｒａである、請求項３６に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒａ〜Ｒｄは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、フェニル、Ｃ７−８アラルキル、５〜６員のヘテロアリール、６〜８員のヘテロアラルキル、５〜６員の複素環、もしくは６〜８員の複素環−アルキルである、請求項１〜３８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４０】
ＲａおよびＲｃは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、フェニル、Ｃ７−８アラルキル、５〜６員のヘテロアリール、６〜８員のヘテロアラルキル、５〜６員の複素環、もしくは６〜８員の複素環−アルキルであり、ＲｂおよびＲｄは、各々独立して、ＨもしくはＣ１−３アルキルである、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｒａ〜Ｒｄは、各々独立して、ＨもしくはＣ１−３アルキルである、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４２】
前記化合物は、式（ＩＶ）：
【化９０】
2013522375.tif 000119
の化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩であって、ここで
Ｒ７およびＲ７’は、各々独立して、置換されていないかもしくはＲ１０で１回以上置換されているＣ１−８アルキル、置換されていないかもしくはＲ１０で１回以上置換されているＣ２−８アルケニル、置換されていないかもしくはＲ１０で１回以上置換されているＣ２−８アルキニル、置換されていないかもしくはＲ１１で１回以上置換されているフェニル、置換されていないかもしくはＲ１１で１回以上置換されているベンジル、置換されていないかもしくはＲ１１で１回以上置換されている５〜６員のヘテロアリール、置換されていないかもしくはＲ１１で１回以上置換されている６〜７員のヘテロアラルキル、置換されていないかもしくはＲ１２で１回以上置換されている３〜６員の複素環、または置換されていないかもしくはＲ１２で１回以上置換されている４〜７員の複素環−アルキルであり；
Ｒ８およびＲ８’は、各々独立して、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｄＣ（＝ＮＲｃ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲｂＳＯ２Ｒａ、もしくは−ＮＲｂＳＯ２ＮＲａＲｂであり、ここでＲａ〜Ｒｄは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ７−１６アラルキル、５〜１２員のヘテロアリール、６〜１８員のヘテロアラルキル、３〜１２員の複素環、もしくは４〜１８員の複素環−アルキルである、
請求項１〜４１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４３】
【化９１】
2013522375.tif 000120
は、以下：
【化９２】
2013522375.tif 000121
である、請求項４２に記載の化合物。
【請求項４４】
Ｒ８およびＲ８’は、各々独立して、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａであり、ここでＲａ〜Ｒｂは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、フェニル、ベンジル、５〜６員のヘテロアリール、６〜８員のヘテロアラルキル、５〜６員の複素環、もしくは６〜８員の複素環−アルキルである、請求項４２に記載の化合物。
【請求項４５】
式（ＩＶ）におけるＲ８およびＲ８’は、各々独立して、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａであり、ここでＲａ〜Ｒｂは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、フェニル、テトラヒドロフラン、もしくはベンジルである、請求項４２に記載の化合物。
【請求項４６】
Ｒ７およびＲ７’は、各々独立して、置換されていないかもしくはＲ１１で１回以上置換されているフェニルである、請求項４２〜４５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４７】
Ｒ７およびＲ７’は、各々独立して、置換されていないかもしくはＲ１０で１回以上置換されているＣ１−６アルキルである、請求項４２〜４５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４８】
Ｒ７およびＲ７’は、各々独立して、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシイソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、２−メチルブタン、３−メチルブタン、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、もしくはシクロヘキシルである、請求項４２〜４５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４９】
Ｒ７とＲ８もしくはＲ７’とＲ８’は、これらが結合される炭素と一緒になって、各々独立して、以下：
【化９３】
2013522375.tif 000122
である、請求項４２〜４７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５０】
前記化合物は、式（Ｖ）：
【化９４】
2013522375.tif 000123
の化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩である、請求項１〜４９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５１】
式（ＶＩ）：
【化９５】
2013522375.tif 000124
の化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩であって、ここで
Ｒａ〜Ｒｄは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ７−１６アラルキル、５〜１２員のヘテロアリール、６〜１８員のヘテロアラルキル、３〜１２員の複素環、もしくは４〜１８員の複素環−アルキルであり；
Ｒ１は、ハロゲン、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝ＮＯＲｃ）Ｒａ、−Ｃ（＝ＮＲｃ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｄＣ（＝ＮＲｃ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、ヒドロキシル、ニトロ、アジド、シアノ、−Ｓ（Ｏ）０−３Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＳＯ２Ｒａ、−ＮＲｂＳＯ２ＮＲａＲｂ、−Ｐ（＝Ｏ）ＯＲａＯＲｂ、置換されていないかもしくはＲ１０で１回以上置換されているＣ１−６アルキル、置換されていないかもしくはＲ１０で１回以上置換されているＣ２−６アルケニル、置換されていないかもしくはＲ１０で１回以上置換されているＣ２−６アルキニルであるか、あるいは任意の２個のＲ１の存在は、これらが結合される原子と一緒になって、置換されていないかもしくはＲ１１で１回以上置換されている５−７  シクロアルキル、または置換されていないかもしくはＲ１２で１回以上置換されている５〜７員の複素環を形成し得；
Ｒ２’は、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル、−（ＣＨ２）１−６ＯＨ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ６−１２アリール、もしくは５〜１２員のヘテロアリールであり；
各Ｒ２は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル、−（ＣＨ２）１−６ＯＨ、−ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）０−３Ｒａ、Ｃ６−１２アリール、５〜１２員の複素環、もしくは５〜１２員のヘテロアリールであり；
Ｒ４およびＲ４’は、各々独立して、Ｃ１−６アルキルであり；
ＸおよびＹは、各々独立して、
【化９６】
2013522375.tif 000125
もしくは結合
であり；
ここでアスタリスク（＊）は、ピロリジン環の窒素への結合点を示し；
Ｒ５およびＲ５’は、各々独立して、Ｈ、置換されていないかもしくはＲ１０で１回以上置換されているＣ１−１８アルキル、置換されていないかもしくはＲ１０で１回以上置換されているＣ２−１２アルケニル、置換されていないかもしくはＲ１０で１回以上置換されているＣ２−１２アルキニル、置換されていないかもしくはＲ１１で１回以上置換されているＣ６−１４アリール、置換されていないかもしくはＲ１１で１回以上置換されているＣ７−１６アラルキル、置換されていないかもしくはＲ１１で１回以上置換されている５〜１２員のヘテロアリール、置換されていないかもしくはＲ１１で１回以上置換されている６〜１８員のヘテロアラルキル、置換されていないかもしくはＲ１２で１回以上置換されている３〜１２員の複素環、または置換されていないかもしくはＲ１２で１回以上置換されている４〜１８員の複素環−アルキルであり；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、もしくはハロゲン化Ｃ１−６アルキルであり；
ｍおよびｎは、各々独立して、０、１もしくは２であるが、ただしｍおよびｎのうちの少なくとも一方は、１であり；
ｐは、０、１、２、３もしくは４であり；
ｑは、１もしくは２であり；
ｕは、０もしくは１であり；
ｓは、０、１、２、３もしくは４であり；
Ｒ１０は、ハロゲン、−ＯＲａ、オキソ、−ＮＲａＲｂ、＝ＮＯ−Ｒｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝ＮＯＲｃ）Ｒａ、−Ｃ（＝ＮＲｃ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｄＣ（＝ＮＲｃ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、ヒドロキシル、ニトロ、アジド、シアノ、−Ｓ（Ｏ）０−３Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＳＯ２Ｒａ、−ＮＲｂＳＯ２ＮＲａＲｂ、もしくは−Ｐ（＝Ｏ）ＯＲａＯＲｂであり；
Ｒ１１は、ハロゲン、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝ＮＯＲｃ）Ｒａ、−Ｃ（＝ＮＲｃ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｄＣ（＝ＮＲｃ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、ヒドロキシル、ニトロ、アジド、シアノ、−Ｓ（Ｏ）０−３Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＳＯ２Ｒａ、−ＮＲｂＳＯ２ＮＲａＲｂ、もしくは−Ｐ（＝Ｏ）ＯＲａＯＲｂ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ７−１６アラルキル、５〜１２員のヘテロアリール、６〜１８員のヘテロアラルキル、３〜１２員の複素環、もしくは４〜１８員の複素環−アルキルであり；そして
Ｒ１２は、ハロゲン、−ＯＲａ、オキソ、−ＮＲａＲｂ、＝ＮＯ−Ｒｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝ＮＯＲｃ）Ｒａ、−Ｃ（＝ＮＲｃ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｄＣ（＝ＮＲｃ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、ヒドロキシル、ニトロ、アジド、シアノ、−Ｓ（Ｏ）０−３Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＳＯ２Ｒａ、−ＮＲｂＳＯ２ＮＲａＲｂ、もしくは−Ｐ（＝Ｏ）ＯＲａＯＲｂ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ７−１６アラルキル、５〜１２員のヘテロアリール、６〜１８員のヘテロアラルキル、３〜１２員の複素環、もしくは４〜１８員の複素環−アルキルである、
化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項５２】
Ｒ１は、ハロゲン、置換されていないかもしくはＲ１０で１回以上置換されているＣ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ヒドロキシル、シアノ、またはＣ１−３アルコキシである、請求項５１に記載の化合物。
【請求項５３】
ｐは、０である、請求項５１または５２に記載の化合物。
【請求項５４】
Ｒ４およびＲ４’のうちの少なくとも一方は、メチルである、請求項５２に記載の化合物。
【請求項５５】
Ｒ４およびＲ４’は、メチルである、請求項５２に記載の化合物。
【請求項５６】
ｍおよびｎのうちの一方は１であり、他方は０である、請求項５１〜５５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５７】
ｍおよびｎは、１である、請求項５１〜５５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５８】
ＸおよびＹは、以下：
【化９７】
2013522375.tif 000126
である、請求項５１〜５５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５９】
ｑは２である、請求項５１〜５５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６０】
前記化合物は、式（ＶＩＡ）：
【化９８】
2013522375.tif 000127
の化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩であって、ここで
各ｐ’は、独立して、０、１もしくは２であり；
Ｒ７およびＲ７’は、各々独立して、置換されていないかもしくはＲ１０で１回以上置換されているＣ１−８アルキル、置換されていないかもしくはＲ１０で１回以上置換されているＣ２−８アルケニル、置換されていないかもしくはＲ１０で１回以上置換されているＣ２−８アルキニル、置換されていないかもしくはＲ１１で１回以上置換されているフェニル、置換されていないかもしくはＲ１１で１回以上置換されているベンジル、置換されていないかもしくはＲ１１で１回以上置換されている５〜６員のヘテロアリール、置換されていないかもしくはＲ１１で１回以上置換されている６〜７員のヘテロアラルキル、置換されていないかもしくはＲ１２で１回以上置換されている３〜６員の複素環、または置換されていないかもしくはＲ１２で１回以上置換されている４〜７員の複素環−アルキルであり；そして
Ｒ８およびＲ８’は、各々独立して、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｄＣ（＝ＮＲｃ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲｂＳＯ２Ｒａ、もしくは−ＮＲｂＳＯ２ＮＲａＲｂであり、ここでＲａ〜Ｒｄは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ７−１６アラルキル、５〜１２員のヘテロアリール、６〜１８員のヘテロアラルキル、３〜１２員の複素環、もしくは４〜１８員の複素環−アルキルである、
請求項５１〜５９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６１】
前記化合物は、式（ＶＩＢ）：
【化９９】
2013522375.tif 000128
の化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩であって、ここで
Ｒ７およびＲ７’は、各々独立して、置換されていないかもしくはＲ１０で１回以上置換されているＣ１−８アルキル、置換されていないかもしくはＲ１０で１回以上置換されているＣ２−８アルケニル、置換されていないかもしくはＲ１０で１回以上置換されているＣ２−８アルキニル、置換されていないかもしくはＲ１１で１回以上置換されているフェニル、置換されていないかもしくはＲ１１で１回以上置換されているベンジル、置換されていないかもしくはＲ１１で１回以上置換されている５〜６員のヘテロアリール、置換されていないかもしくはＲ１１で１回以上置換されている６〜７員のヘテロアラルキル、置換されていないかもしくはＲ１２で１回以上置換されている３〜６員の複素環、または置換されていないかもしくはＲ１２で１回以上置換されている４〜７員の複素環−アルキルであり；そして
Ｒ８およびＲ８’は、各々独立して、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｄＣ（＝ＮＲｃ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲｂＳＯ２Ｒａ、もしくは−ＮＲｂＳＯ２ＮＲａＲｂであり、ここでＲａ〜Ｒｄは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ７−１６アラルキル、５〜１２員のヘテロアリール、６〜１８員のヘテロアラルキル、３〜１２員の複素環、もしくは４〜１８員の複素環−アルキルである、
請求項５１〜６０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６２】
前記化合物は、式（ＶＩＩＡ）：
【化１００】
2013522375.tif 000129
の化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩であって、ここで
各ｐ’は、独立して、０、１もしくは２であり；
Ｒ７およびＲ７’は、各々独立して、置換されていないかもしくはＲ１０で１回以上置換されているＣ１−８アルキル、置換されていないかもしくはＲ１０で１回以上置換されているＣ２−８アルケニル、置換されていないかもしくはＲ１０で１回以上置換されているＣ２−８アルキニル、置換されていないかもしくはＲ１１で１回以上置換されているフェニル、置換されていないかもしくはＲ１１で１回以上置換されているベンジル、置換されていないかもしくはＲ１１で１回以上置換されている５〜６員のヘテロアリール、置換されていないかもしくはＲ１１で１回以上置換されている６〜７員のヘテロアラルキル、置換されていないかもしくはＲ１２で１回以上置換されている３〜６員の複素環、または置換されていないかもしくはＲ１２で１回以上置換されている４〜７員の複素環−アルキルであり；そして
Ｒ８およびＲ８’は、各々独立して、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｄＣ（＝ＮＲｃ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲｂＳＯ２Ｒａ、もしくは−ＮＲｂＳＯ２ＮＲａＲｂであり、ここでＲａ〜Ｒｄは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ７−１６アラルキル、５〜１２員のヘテロアリール、６〜１８員のヘテロアラルキル、３〜１２員の複素環、もしくは４〜１８員の複素環−アルキルである、
請求項５１〜６０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６３】
前記化合物は、式（ＶＩＩＢ）：
【化１０１】
2013522375.tif 000130
の化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩であって、ここで
Ｒ７およびＲ７’は、各々独立して、置換されていないかもしくはＲ１０で１回以上置換されているＣ１−８アルキル、置換されていないかもしくはＲ１０で１回以上置換されているＣ２−８アルケニル、置換されていないかもしくはＲ１０で１回以上置換されているＣ２−８アルキニル、置換されていないかもしくはＲ１１で１回以上置換されているフェニル、置換されていないかもしくはＲ１１で１回以上置換されているベンジル、置換されていないかもしくはＲ１１で１回以上置換されている５〜６員のヘテロアリール、置換されていないかもしくはＲ１１で１回以上置換されている６〜７員のヘテロアラルキル、置換されていないかもしくはＲ１２で１回以上置換されている３〜６員の複素環、または置換されていないかもしくはＲ１２で１回以上置換されている４〜７員の複素環−アルキルであり；そして
Ｒ８およびＲ８’は、各々独立して、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｄＣ（＝ＮＲｃ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲｂＳＯ２Ｒａ、もしくは−ＮＲｂＳＯ２ＮＲａＲｂであり、ここでＲａ〜Ｒｄは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ７−１６アラルキル、５〜１２員のヘテロアリール、６〜１８員のヘテロアラルキル、３〜１２員の複素環、もしくは４〜１８員の複素環−アルキルである、
請求項５１〜６２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６４】
Ｒ８およびＲ８’は、各々独立して、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａであり、ここでＲａ〜Ｒｂは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、フェニル、ベンジル、５〜６員のヘテロアリール、６〜８員のヘテロアラルキル、５〜６員の複素環、もしくは６〜８員の複素環−アルキルである、請求項６０〜６３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６５】
式（ＩＶ）におけるＲ８およびＲ８’は、各々独立して、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａであり、ここでＲａ〜Ｒｂは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、フェニル、テトラヒドロフラン、もしくはベンジルである、請求項６０〜６３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６６】
Ｒ７およびＲ７’は、各々独立して、置換されていないかもしくはＲ１１で１回以上置換されているフェニルである、請求項６０〜６５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６７】
Ｒ７およびＲ７’は、各々独立して、置換されていないかもしくはＲ１０で１回以上置換されているＣ１−６アルキルである、請求項６０〜６５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６８】
Ｒ７およびＲ７’は、各々独立して、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシイソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、２−メチルブタン、３−メチルブタン、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、もしくはシクロヘキシルである、請求項６０〜６５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６９】
Ｒ７とＲ８もしくはＲ７’とＲ８’は、これらが結合される炭素と一緒になって、各々独立して、以下：
【化１０２】
2013522375.tif 000131
である、請求項６０〜６５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７０】
ｓおよびｕは、０である、請求項６０〜６９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７１】
表１Ｂから選択される化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項７２】
ヒトにおけるＣ型肝炎ウイルス感染を処置もしくは予防するための、請求項１〜７１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７３】
請求項１〜７２のいずれか１項に記載の少なくとも１種の化合物、および少なくとも１種の薬学的に受容可能なキャリアもしくは賦形剤を含む、薬学的組成物。
【請求項７４】
ＨＣＶウイルスによる感染を処置もしくは予防するための方法であって、該感染を処置もしくは予防するのに有効な量の請求項１〜７２のいずれか１項に記載の化合物と生物学的サンプルとを接触させる工程、または該感染を処置もしくは予防するのに有効な量の請求項１〜７２のいずれか１項に記載の化合物をＨＣＶウイルスによる感染の処置もしくは予防を必要とする患者に投与する工程を包含する、方法。
【請求項７５】
ＨＣＶは、遺伝子型１である、請求項７４に記載の方法。
【請求項７６】
ＨＣＶは、遺伝子型１ａ、遺伝子型１ｂ、もしくはこれらの組み合わせのものである、請求項７４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
この出願は、米国特許法§１１９（ｅ）の下、２０１０年３月２４日に出願された米国仮出願第６１／３１６，９８８号（これは、その全体が参考として本明細書に援用される）の利益を主張する。
【０００２】
本発明は、新規化合物、および新規化合物を使用してフラビウイルス感染を処置もしくは予防するための方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
肝炎は、全世界で発生している疾患である。肝炎は、一般に、ウイルス性のものであるが、他の原因も知られている。ウイルス性肝炎は、断然、肝炎の最も一般的な形態である。ほぼ７５０，０００名の米国人が、毎年肝炎に罹患しており、それらの人々のうち、１５０，０００名を超える人々が、Ｃ型肝炎ウイルス（「ＨＣＶ」）に感染している。
【０００４】
ＨＣＶは、フラビウイルス科に属するプラス鎖のＲＮＡウイルスであり、豚コレラウイルスおよびウシウイルス性下痢ウイルス（ＢＶＤＶ）を含むペスチウイルスに近い関係を有する。ＨＣＶは、相補的なマイナス鎖のＲＮＡテンプレートの生成を介して複製すると考えられる。ウイルスに有効な培養複製系の欠如に起因して、ＨＣＶ粒子は、プールしたヒト血漿から単離され、電子顕微鏡検査によって、直径約５０〜６０ｎｍを有することが示されている。上記ＨＣＶゲノムは、３００９〜３０３０アミノ酸のポリプロテインをコードする約９，６００ｂｐの一本鎖のプラス−センスＲＮＡである。このポリプロテインは、成熟ウイルスタンパク質（コア、Ｅ１、Ｅ２、ｐ７、ＮＳ２、ＮＳ３、ＮＳ４Ａ、ＮＳ４Ｂ、ＮＳ５Ａ、ＮＳ５Ｂ）へと翻訳と同時におよび翻訳後に切断される。構造糖タンパク質であるＥ１およびＥ２は、ウイルス脂質エンベロープへと埋め込まれ、安定なヘテロダイマーを形成すると考えられる。構造コアタンパク質は、上記ウイルスＲＮＡゲノムと相互作用して、ヌクレオキャプシドを形成するとも考えられる。ＮＳ２〜ＮＳ５と称される非構造タンパク質は、ウイルス複製およびタンパク質プロセシングに関与する酵素機能（ポリメラーゼ、プロテアーゼおよびヘリカーゼを含む）を有するタンパク質を含む。
【０００５】
ＨＣＶによる主要な汚染源は、血液である。健康問題としてのＨＣＶ感染の程度は、高リスク群の間での有病率によって表される。例えば、血友病素因者（ｈｅｍｏｐｈｉｌｉａｃｓ）のうちの６０％〜９０％および西洋諸国における静脈内薬物濫用者のうちの８０％超が、ＨＣＶに慢性的に感染している。静脈内薬物濫用者に関しては、その有病率は、研究される集団に依存して、約２８％から７０％まで変動する。輸液後と関連した新たなＨＣＶ感染の割合は、血液ドナーをスクリーニングするために使用される診断ツールの進歩に起因して、最近では顕著に低下した。
【０００６】
ｐｅｇ化インターフェロンとリバビリンとの組み合わせは、慢性ＨＣＶ感染のために選択される処置である。この処置は、最も優勢な遺伝子型（１ａおよび１ｂ）に感染した患者の大部分では、持続性のウイルス応答（ＳＶＲ）を提供しない。さらに、顕著な副作用が、現在のレジメンに対するコンプライアンスを妨げ、いくらかの患者においては用量の低減もしくは中断を必要とし得る。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
従って、フラビウイルス感染を処置もしくは予防することにおいて使用するための抗ウイルス剤の開発が非常に必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
一局面において、本発明は、式（Ｉ）の化合物：
【０００９】
【化１】
2013522375.tif 000003
もしくはその薬学的に受容可能な塩を提供し、ここで
各Ａは、独立して、Ｃ６−１４アリール、４〜１２員の複素環、Ｃ３−１０シクロアルキル、もしくは５〜１２員のヘテロアリールであり；
ＢおよびＢ’は、各々独立して、存在しないか、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、もしくはＣ２−６アルキニルであり；
ＣおよびＣ’は、各々独立して、４〜７員の複素環であり；
Ｒ１は、ハロゲン、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝ＮＯＲｃ）Ｒａ、−Ｃ（＝ＮＲｃ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｄＣ（＝ＮＲｃ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、ヒドロキシル、ニトロ、アジド、シアノ、−Ｓ（Ｏ）０−３Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＳＯ２Ｒａ、−ＮＲｂＳＯ２ＮＲａＲｂ、−Ｐ（＝Ｏ）ＯＲａＯＲｂ、置換されていないかもしくはＲ１０で１回以上置換されているＣ１−６アルキル、置換されていないかもしくはＲ１０で１回以上置換されているＣ２−６アルケニル、置換されていないかもしくはＲ１０で１回以上置換されているＣ２−６アルキニルであるか、あるいは任意の２個のＲ１の存在は、これらが結合される原子と一緒になって、置換されていないかもしくはＲ１１で１回以上置換されている５〜７のシクロアルキルまたは置換されていないかもしくはＲ１２で１回以上置換されている５〜７員の複素環を形成し得、
Ｒａ〜Ｒｄは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ７−１６アラルキル、５〜１２員のヘテロアリール、６〜１８員のヘテロアラルキル、３〜１２員の複素環、もしくは４〜１８員の複素環−アルキルであり；
Ｒ２’は、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル、−（ＣＨ２）１−６ＯＨ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ６−１２アリール、もしくは５〜１２員のヘテロアリールであり；
各Ｒ２は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル、−（ＣＨ２）１−６ＯＨ、−ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）０−３Ｒａ、Ｃ６−１２アリール、５〜１２員の複素環、もしくは５〜１２員のヘテロアリールであり；
Ｒ３およびＲ３’は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）１−６ＯＨ、Ｃ２−６アルケニル、もしくはＣ２−６アルキニルであり；
Ｒ４およびＲ４’は、各々独立して、ハロゲン、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（ＣＨ２）１−６ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル、ヒドロキシル、Ｃ６−１４アリール、もしくはＣ１−６アルコキシであり；ここで２個のＲ４の存在は、これらが結合される原子と一緒になって、置換されていないかもしくはＲ１０で１回以上置換されているＣ１−６アルケニル、置換されていないかもしくはＲ１１で１回以上置換されている３〜７シクロアルキルまたは置換されていないかもしくはＲ１２で１回以上置換されている４〜７員の複素環を形成し得；ここで２個のＲ４’の存在は、これらが結合される原子と一緒になって、置換されていないかもしくはＲ１０で１回以上置換されているＣ１−６アルケニル、置換されていないかもしくはＲ１１で１回以上置換されている３〜７シクロアルキルまたは置換されていないかもしくはＲ１２で１回以上置換されている４〜７員の複素環を形成し得；
ＸおよびＹは、各々独立して、以下：
【００１０】
【化２】
2013522375.tif 000004
もしくは結合であり、ここでアスタリスク（＊）は、環ＣもしくはＣ’の窒素への結合点を示し；
Ｒ５およびＲ５’は、各々独立して、Ｈ、置換されていないかもしくはＲ１０で１回以上置換されているＣ１−１８アルキル、置換されていないかもしくはＲ１０で１回以上置換されているＣ２−１２アルケニル、置換されていないかもしくはＲ１０で１回以上置換されているＣ２−１２アルキニル、置換されていないかもしくはＲ１１で１回以上置換されているＣ６−１４アリール、置換されていないかもしくはＲ１１で１回以上置換されているＣ７−１６アラルキル、置換されていないかもしくはＲ１１で１回以上置換されている５〜１２員のヘテロアリール、置換されていないかもしくはＲ１１で１回以上置換されている６〜１８員のヘテロアラルキル、置換されていないかもしくはＲ１２で１回以上置換されている３〜１２員の複素環、または置換されていないかもしくはＲ１２で１回以上置換されている４〜１８員の複素環−アルキルであり；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、もしくはハロゲン化Ｃ１−６アルキルであり；
ｍおよびｎは、各々独立して、０、１、２、３もしくは４であり；
ｐは、０、１、２、３もしくは４であり；
ｑは、０、１もしくは２であり；
ｕは、０もしくは１であり；
ｓは、０、１、２、３もしくは４であり；
Ｒ１０は、ハロゲン、−ＯＲａ、オキソ、−ＮＲａＲｂ、＝ＮＯ−Ｒｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝ＮＯＲｃ）Ｒａ、−Ｃ（＝ＮＲｃ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｄＣ（＝ＮＲｃ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、ヒドロキシル、ニトロ、アジド、シアノ、−Ｓ（Ｏ）０−３Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＳＯ２Ｒａ、−ＮＲｂＳＯ２ＮＲａＲｂ、もしくは−Ｐ（＝Ｏ）ＯＲａＯＲｂであり；
Ｒ１１は、ハロゲン、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝ＮＯＲｃ）Ｒａ、−Ｃ（＝ＮＲｃ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｄＣ（＝ＮＲｃ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、ヒドロキシル、ニトロ、アジド、シアノ、−Ｓ（Ｏ）０−３Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＳＯ２Ｒａ、−ＮＲｂＳＯ２ＮＲａＲｂ、もしくは−Ｐ（＝Ｏ）ＯＲａＯＲｂ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ７−１６アラルキル、５〜１２員のヘテロアリール、６〜１８員のヘテロアラルキル、３〜１２員の複素環、もしくは４〜１８員の複素環−アルキルであり；そして
Ｒ１２は、ハロゲン、−ＯＲａ、オキソ、−ＮＲａＲｂ、＝ＮＯ−Ｒｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝ＮＯＲｃ）Ｒａ、−Ｃ（＝ＮＲｃ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｄＣ（＝ＮＲｃ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、ヒドロキシル、ニトロ、アジド、シアノ、−Ｓ（Ｏ）０−３Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＳＯ２Ｒａ、−ＮＲｂＳＯ２ＮＲａＲｂ、もしくは−Ｐ（＝Ｏ）ＯＲａＯＲｂ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ７−１６アラルキル、５〜１２員のヘテロアリール、６〜１８員のヘテロアラルキル、３〜１２員の複素環、もしくは４〜１８員の複素環−アルキルである。
【００１１】
別の局面において、患者におけるフラビウイルス科ウイルス感染を処置もしくは予防するための方法が提供され、上記方法は、治療上有効な量の、本発明の化合物、組成物もしくは組み合わせを上記患者に投与する工程を包含する。
【００１２】
別の局面において、本発明の少なくとも１種の化合物および少なくとも１種の薬学的に受容可能なキャリアもしくは賦形剤を含む薬学的組成物が提供される。
【００１３】
別の局面において、本発明の化合物および１種以上のさらなる薬剤（ウイルスセリンプロテアーゼインヒビター、ウイルスポリメラーゼインヒビター、ウイルスヘリカーゼインヒビター、免疫調節剤（ｉｍｍｕｎｏｍｕｄｕｌａｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、抗酸化剤、抗菌剤、治療用ワクチン、肝臓保護剤（ｈｅｐａｔｏｐｒｏｔｅｃｔａｎｔ  ａｇｅｎｔ）、アンチセンス薬剤、ＨＣＶ  ＮＳ２／３プロテアーゼのインヒビター、および内部リボソームエントリー部位（ｉｎｔｅｒｎａｌ  ｒｉｂｏｓｏｍｅ  ｅｎｔｒｙ  ｓｉｔｅ）（ＩＲＥＳ）のインヒビターから選択される）を含む組み合わせが提供される。
【００１４】
さらなる局面において、ヒトにおけるフラビウイルス科ウイルス感染を処置もしくは予防するための、本発明の化合物、組成物もしくは組み合わせの使用が提供される。
【００１５】
さらに別の局面において、ヒトにおけるフラビウイルス科ウイルス感染を処置もしくは予防するための医薬の製造のための、本発明の化合物、組成物もしくは組み合わせの使用が提供される。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
一実施形態において、本発明の化合物は、以下の実施形態が、独立してもしくは組み合わせのいずれかで存在するものを含む。
【００１７】
さらなる実施形態によれば、本発明の化合物は、式（ＩＩ）：
【００１８】
【化３】
2013522375.tif 000005
によって表され、ここで変数の各々は、本明細書で定義されるとおりである。
【００１９】
さらなる実施形態によれば、本発明の化合物は、式（ＩＩＩＡ）、式（ＩＩＩＢ）、式（ＩＶ）もしくは式（Ｖ）：
【００２０】
【化４】
2013522375.tif 000006
【００２１】
【化５】
2013522375.tif 000007
によって表され、ここで上記変数の各々は、本明細書で定義されるとおりである。
【００２２】
さらなる実施形態によれば、Ａは、フェニル、チオフェン、チエノ［３，２−ｂ］チオフェン、ピリジン、ピリミジン、ナフチル、ベンゾ［１，３］ジオキソール、ベンゾオキサゾール、もしくはトリアゾールである。
【００２３】
さらなる実施形態によれば、Ａは、フェニル、チオフェン、チエノ［３，２−ｂ］チオフェン、ナフチル、ベンゾ［１，３］ジオキソール、もしくはベンゾオキサゾールである。
【００２４】
さらなる実施形態によれば、Ａは、フェニル、チオフェン、ピリジン、ピリミジン、もしくはトリアゾールである。
【００２５】
さらなる実施形態によれば、Ａは、フェニルもしくはチエノ［３，２−ｂ］チオフェンである。
【００２６】
さらなる実施形態によれば、Ａは、フェニルもしくはチオフェンである。
【００２７】
さらなる実施形態によれば、Ａは、以下：
【００２８】
【化６】
2013522375.tif 000008
である。
【００２９】
さらなる実施形態によれば、Ａは、以下：
【００３０】
【化７】
2013522375.tif 000009
である。
【００３１】
さらなる実施形態によれば、Ａは、以下：
【００３２】
【化８】
2013522375.tif 000010
である。
【００３３】
さらなる実施形態によれば、Ａは、以下：
【００３４】
【化９】
2013522375.tif 000011
である。
【００３５】
さらなる実施形態によれば、Ａは、結合である。
【００３６】
さらなる実施形態によれば、ＢおよびＢ’は、各々独立して、Ｃ２−６アルキニルもしくはＣ１−６アルキルである。
【００３７】
さらなる実施形態によれば、ＢおよびＢ’は、各々独立して、−（Ｃ≡Ｃ）−もしくは−（ＣＨ２）２−である。
【００３８】
さらなる実施形態によれば、ＢおよびＢ’は、各々−（ＣＨ２）２−である。
【００３９】
さらなる実施形態によれば、ＢおよびＢ’は、各々−（Ｃ≡Ｃ）−である。
【００４０】
さらなる実施形態によれば、
【００４１】
【化１０】
2013522375.tif 000012
は、以下：
【００４２】
【化１１】
2013522375.tif 000013
である。
【００４３】
さらなる実施形態によれば、ｍもしくはｎは、２である。
【００４４】
さらなる実施形態によれば、ｍもしくはｎは、１である。
【００４５】
さらなる実施形態によれば、ｍおよびｎは、１である。
【００４６】
さらなる実施形態によれば、ｍもしくはｎのうちの一方は１であり、ｍもしくはｎのうちの他方は、０である。
【００４７】
さらなる実施形態によれば、ｍおよびｎは、各々独立して、０、もしくは１であるが、ただしｍおよびｎのうちの少なくとも一方は、１である。
【００４８】
さらなる実施形態によれば、ｐは、２である。
【００４９】
さらなる実施形態によれば、ｐは、１である。
【００５０】
さらなる実施形態によれば、ＸおよびＹは、各々、
【００５１】
【化１２】
2013522375.tif 000014
である。
【００５２】
さらなる実施形態によれば、ＸおよびＹは、各々、
【００５３】
【化１３】
2013522375.tif 000015
であり、ここでアスタリスク（＊）で印が付けられている結合は、環ＣもしくはＣ’の窒素への結合を示す。
【００５４】
さらなる実施形態によれば、Ｒ４およびＲ４’は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシル、フェニル、もしくはＣ１−４アルコキシである。
【００５５】
さらなる実施形態によれば、Ｒ４およびＲ４’は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、メチル、エチル、ｔ−ブトキシ−、もしくはヒドロキシルである。
【００５６】
さらなる実施形態によれば、Ｒ４およびＲ４’は、各々Ｈである。
【００５７】
さらなる実施形態によれば、Ｒ４およびＲ４’は、各々フルオロである。
【００５８】
さらなる実施形態によれば、Ｒ４およびＲ４’は、各々メチルである。
【００５９】
さらなる実施形態によれば、Ｒ４およびＲ４’のうちの少なくとも一方は、メチルである。
【００６０】
さらなる実施形態によれば、Ｒ３およびＲ３’は、各々Ｈである。
【００６１】
さらなる実施形態によれば、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、−Ｓ（Ｏ）０−３Ｒａ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、もしくはＣ１−６ハロゲン化アルキルである。
【００６２】
さらなる実施形態によれば、Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ１−３アルキル、ヒドロキシル、シアノ、もしくはＣ１−３アルコキシである。
【００６３】
さらなる実施形態によれば、Ｒ１は、クロロ、フルオロ、メチル、ヒドロキシル、シアノ、もしくはメトキシである。
【００６４】
さらなる実施形態によれば、Ｒ１は、メチルである。
【００６５】
さらなる実施形態によれば、Ｒ１は、Ｈである。
【００６６】
さらなる実施形態によれば、Ｒ２およびＲ２’は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）１−３ＯＨ、−ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ６−１２アリール、もしくは５〜１２員のヘテロアリールであり、ここでＲａ〜Ｒｄは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ７−１６アラルキル、５〜１２員のヘテロアリール、６〜１８員のヘテロアラルキル、３〜１２員の複素環、もしくは４〜１８員の複素環−アルキルである。
【００６７】
さらなる実施形態によれば、Ｒ２およびＲ２’は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）１−３ＯＨ、−ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、フェニル、もしくは５〜６員のヘテロアリールであり、ここでＲａ〜Ｒｄは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ７−１６アラルキル、５〜１２員のヘテロアリール、６〜１８員のヘテロアラルキル、３〜１２員の複素環、もしくは４〜１８員の複素環−アルキルである。
【００６８】
さらなる実施形態によれば、Ｒ２およびＲ２’は、各々メチルである。
【００６９】
さらなる実施形態によれば、Ｒ２およびＲ２’は、各々ヨードである。
【００７０】
さらなる実施形態によれば、Ｒ２およびＲ２’は、各々Ｈである。
【００７１】
さらなる実施形態によれば、Ｒ６は、ＨもしくはＣ１−３アルキルである。
【００７２】
さらなる実施形態によれば、Ｒ５およびＲ５’は、各々独立して、置換されていないかもしくはＲ１０で１回以上置換されているＣ１−８アルキル、置換されていないかもしくはＲ１０で１回以上置換されているＣ２−８アルケニル、置換されていないかもしくはＲ１０で１回以上置換されているＣ２−８アルキニル、置換されていないかもしくはＲ１１で１回以上置換されているフェニル、置換されていないかもしくはＲ１１で１回以上置換されているＣ７−８アラルキル、置換されていないかもしくはＲ１１で１回以上置換されている５〜６員のヘテロアリール、置換されていないかもしくはＲ１１で１回以上置換されている６〜８員のヘテロアラルキル、置換されていないかもしくはＲ１２で１回以上置換されている３〜６員の複素環、または置換されていないかもしくはＲ１２で１回以上置換されている４〜８員の複素環−アルキルである。
【００７３】
さらなる実施形態によれば、Ｒ５およびＲ５’は、各々独立して、置換されていないかもしくはＲ１０で１回以上置換されているＣ１−６アルキル、置換されていないかもしくはＲ１０で１回以上置換されているＣ２−６アルケニル、置換されていないかもしくはＲ１０で１回以上置換されているＣ２−６アルキニル、置換されていないかもしくはＲ１１で１回以上置換されているフェニル、置換されていないかもしくはＲ１１で１回以上置換されているベンジル、置換されていないかもしくはＲ１１で１回以上置換されている５〜６員のヘテロアリール、置換されていないかもしくはＲ１１で１回以上置換されている６〜７員のヘテロアラルキル、置換されていないかもしくはＲ１２で１回以上置換されている５〜６員の複素環、または置換されていないかもしくはＲ１２で１回以上置換されている６〜７員の複素環−アルキルである。
【００７４】
さらなる実施形態によれば、Ｒ５およびＲ５’は、各々独立して、置換されていないかもしくはＲ１０で１回以上置換されているＣ１−６アルキル、置換されていないかもしくはＲ１０で１回以上置換されているＣ２−６アルケニル、または置換されていないかもしくはＲ１０で１回以上置換されているＣ２−６アルキニルである。
【００７５】
さらなる実施形態によれば、Ｒ５およびＲ５’は、各々独立して、置換されていないかもしくはＲ１０で１回以上置換されているＣ１−１２アルキルである。
【００７６】
さらなる実施形態によれば、Ｒ５およびＲ５’は、各々独立して、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、２−メチルブタン、３−メチルブタン、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、もしくはシクロヘキシル（ＣＨ２）−であり、これらは、各々の場合において、置換されていないかもしくはＲ１０で１回以上置換されている。
【００７７】
さらなる実施形態によれば、Ｒ５およびＲ５’は、各々独立して、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、２−メチルブタン、３−メチルブタン、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、もしくはシクロヘキシル（ＣＨ２）−である。
【００７８】
さらなる実施形態によれば、Ｒ５およびＲ５’は、各々独立して、置換されていないかもしくはＲ１０で１回以上置換されているイソプロピルである。
【００７９】
さらなる実施形態によれば、Ｒ５およびＲ５’は、各々独立して、置換されていないかもしくは−ＯＣＨ３で１回以上置換されているイソプロピルである。
【００８０】
さらなる実施形態によれば、Ｒ５およびＲ５’は、各々イソプロピルである。
【００８１】
さらなる実施形態によれば、Ｒ５およびＲ５’は、各々Ｈもしくはｔｅｒｔ−ブチルである。
【００８２】
さらなる実施形態によれば、Ｒ５およびＲ５’は、各々独立して、置換されていないかもしくはＲ１１で１回以上置換されているフェニルである。
【００８３】
さらなる実施形態によれば、Ｒ５およびＲ５’は、各々独立して、置換されていないかもしくはＲ１１で１回以上置換されているベンジルである。
【００８４】
さらなる実施形態によれば、Ｒ１０は、ハロゲン、−ＯＲａ、オキソ、−ＮＲａＲｂ、＝ＮＯ−Ｒｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝ＮＯＲｃ）Ｒａ、−Ｃ（＝ＮＲｃ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｄＣ（＝ＮＲｃ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、ヒドロキシル、ニトロ、アジド、シアノ、−Ｓ（Ｏ）０−３Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＳＯ２Ｒａ、もしくは−ＮＲｂＳＯ２ＮＲａＲｂであり、ここでＲａ〜Ｒｄは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ７−１６アラルキル、５〜１２員のヘテロアリール、６〜１８員のヘテロアラルキル、３〜１２員の複素環、もしくは４〜１８員の複素環−アルキルである。
【００８５】
さらなる実施形態によれば、Ｒ１０は、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｄＣ（＝ＮＲｃ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲｂＳＯ２Ｒａ、もしくは−ＮＲｂＳＯ２ＮＲａＲｂであり、ここでＲａ〜Ｒｄは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ７−１６アラルキル、５〜１２員のヘテロアリール、６〜１８員のヘテロアラルキル、３〜１２員の複素環、もしくは４〜１８員の複素環−アルキルである。
【００８６】
さらなる実施形態によれば、Ｒ１０は、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、もしくは−ＮＲｂＳＯ２Ｒａであり、ここでＲａ、Ｒｂ、およびＲｄは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ７−１６アラルキル、５〜１２員のヘテロアリール、６〜１８員のヘテロアラルキル、３〜１２員の複素環、もしくは４〜１８員の複素環−アルキルである。
【００８７】
さらなる実施形態によれば、Ｒ１０は、−ＮＲａＲｂもしくは−ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂであり、ここでＲａおよびＲｂは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ７−１６アラルキル、５〜１２員のヘテロアリール、６〜１８員のヘテロアラルキル、３〜１２員の複素環、もしくは４〜１８員の複素環−アルキルである。
【００８８】
さらなる実施形態によれば、Ｒ１０は、−ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂであり、ここでＲａ、Ｒｂは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ７−１６アラルキル、５〜１２員のヘテロアリール、６〜１８員のヘテロアラルキル、３〜１２員の複素環、もしくは４〜１８員の複素環−アルキルである。
【００８９】
さらなる実施形態によれば、Ｒ１０は、ハロゲン、−ＯＲａ、オキソ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、ヒドロキシル、シアノであり、ここでＲａ〜Ｒｂは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ７−１６アラルキル、５〜１２員のヘテロアリール、６〜１８員のヘテロアラルキル、３〜１２員の複素環、もしくは４〜１８員の複素環−アルキルである。
【００９０】
さらなる実施形態によれば、Ｒ１０は、ハロゲン、−ＯＲａ、オキソ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、ヒドロキシル、もしくはシアノであり、ここでＲａ〜Ｒｂは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ７−１６アラルキル、５〜１２員のヘテロアリール、６〜１８員のヘテロアラルキル、３〜１２員の複素環、もしくは４〜１８員の複素環−アルキルである。
【００９１】
さらなる実施形態によれば、Ｒ１０は、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシル、もしくはＮＨ２である。
【００９２】
さらなる実施形態によれば、Ｒ１０は、ハロゲン、ヒドロキシル、もしくはＮＨ２である。
【００９３】
さらなる実施形態によれば、Ｒ１０は、ハロゲンである。
【００９４】
さらなる実施形態によれば、Ｒ１１は、ハロゲン、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝ＮＯＲｃ）Ｒａ、−Ｃ（＝ＮＲｃ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｄＣ（＝ＮＲｃ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、ヒドロキシル、ニトロ、アジド、シアノ、−Ｓ（Ｏ）０−３Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＳＯ２Ｒａ、もしくは−ＮＲｂＳＯ２ＮＲａＲｂ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ７−１６アラルキル、５〜１２員のヘテロアリール、６〜１８員のヘテロアラルキル、３〜１２員の複素環、もしくは４〜１８員の複素環−アルキルであり、ここでＲａ〜Ｒｄは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ７−１６アラルキル、５〜１２員のヘテロアリール、６〜１８員のヘテロアラルキル、３〜１２員の複素環、もしくは４〜１８員の複素環−アルキルである。
【００９５】
さらなる実施形態によれば、Ｒ１１は、ハロゲン、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、ヒドロキシル、シアノ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＳＯ２Ｒａ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、フェニル、Ｃ７−８アラルキル、５〜６員のヘテロアリール、６〜８員のヘテロアラルキル、５〜６員の複素環、もしくは６〜８員の複素環−アルキルであり、ここでＲａ、Ｒｂ、およびＲｄは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ７−１６アラルキル、５〜１２員のヘテロアリール、６〜１８員のヘテロアラルキル、３〜１２員の複素環、もしくは４〜１８員の複素環−アルキルである。
【００９６】
さらなる実施形態によれば、Ｒ１１は、ハロゲン、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、フェニル、Ｃ７−８アラルキル、５〜６員のヘテロアリール、６〜８員のヘテロアラルキル、５〜６員の複素環、もしくは６〜８員の複素環−アルキルであり、ここでＲａ、Ｒｂ、およびＲｄは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ７−１６アラルキル、５〜１２員のヘテロアリール、６〜１８員のヘテロアラルキル、３〜１２員の複素環、もしくは４〜１８員の複素環−アルキルである。
【００９７】
さらなる実施形態によれば、Ｒ１１は、ハロゲン、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、ヒドロキシル、シアノ、もしくはＣ１−６アルキルであり、ここでＲａ〜Ｒｂは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ７−１６アラルキル、５〜１２員のヘテロアリール、６〜１８員のヘテロアラルキル、３〜１２員の複素環、もしくは４〜１８員の複素環−アルキルである。
【００９８】
さらなる実施形態によれば、Ｒ１１は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、もしくはＮＨ２である。
【００９９】
さらなる実施形態によれば、Ｒ１１は、ハロゲンである。
【０１００】
さらなる実施形態によれば、Ｒ１２は、ハロゲン、−ＯＲａ、オキソ、−ＮＲａＲｂ、＝ＮＯ−Ｒｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝ＮＯＲｃ）Ｒａ、−Ｃ（＝ＮＲｃ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｄＣ（＝ＮＲｃ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、ヒドロキシル、ニトロ、アジド、シアノ、−Ｓ（Ｏ）０−３Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＳＯ２Ｒａ、−ＮＲｂＳＯ２ＮＲａＲｂ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ７−１６アラルキル、５〜１２員のヘテロアリール、６〜１８員のヘテロアラルキル、３〜１２員の複素環、もしくは４〜１８員の複素環−アルキルであり、ここでＲａ〜Ｒｄは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ７−１６アラルキル、５〜１２員のヘテロアリール、６〜１８員のヘテロアラルキル、３〜１２員の複素環、もしくは４〜１８員の複素環−アルキルである。
【０１０１】
さらなる実施形態によれば、Ｒ１２は、ハロゲン、−ＯＲａ、オキソ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、ヒドロキシル、シアノ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＳＯ２Ｒａ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、フェニル、Ｃ７−８アラルキル、５〜６員のヘテロアリール、６〜８員のヘテロアラルキル、５〜６員の複素環、もしくは６〜８員の複素環−アルキルであり、ここでＲａ、Ｒｂ、およびＲｄは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ７−１６アラルキル、５〜１２員のヘテロアリール、６〜１８員のヘテロアラルキル、３〜１２員の複素環、もしくは４〜１８員の複素環−アルキルである。
【０１０２】
さらなる実施形態によれば、Ｒ１２は、ハロゲン、−ＯＲａ、オキソ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、フェニル、Ｃ７−８アラルキル、５〜６員のヘテロアリール、６〜８員のヘテロアラルキル、５〜６員の複素環、もしくは６〜８員の複素環−アルキルであり、ここでＲａ、Ｒｂ、およびＲｄは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ７−１６アラルキル、５〜１２員のヘテロアリール、６〜１８員のヘテロアラルキル、３〜１２員の複素環、もしくは４〜１８員の複素環−アルキルである。
【０１０３】
さらなる実施形態によれば、Ｒ１２は、ハロゲン、−ＯＲａ、オキソ、−ＮＲａＲｂ、ヒドロキシル、シアノ、もしくはＣ１−６アルキルであり、ここでＲａ〜Ｒｂは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ７−１６アラルキル、５〜１２員のヘテロアリール、６〜１８員のヘテロアラルキル、３〜１２員の複素環、もしくは４〜１８員の複素環−アルキルである。
【０１０４】
さらなる実施形態によれば、Ｒ１２は、ハロゲンである。
【０１０５】
さらなる実施形態によれば、Ｒａ〜Ｒｄは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、フェニル、Ｃ７−８アラルキル、５〜６員のヘテロアリール、６〜８員のヘテロアラルキル、５〜６員の複素環、もしくは６〜８員の複素環−アルキルである。
【０１０６】
さらなる実施形態によれば、ＲａおよびＲｃは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、フェニル、Ｃ７−８アラルキル、５〜６員のヘテロアリール、６〜８員のヘテロアラルキル、５〜６員の複素環、もしくは６〜８員の複素環−アルキルであり、そしてＲｂおよびＲｄは、各々独立して、ＨもしくはＣ１−３アルキルである。
【０１０７】
さらなる実施形態によれば、ＲａおよびＲｃは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、フェニル、ベンジル、５〜６員のヘテロアリール、６〜８員のヘテロアラルキル、５〜６員の複素環、もしくは６〜８員の複素環−アルキルであり、そしてＲｂおよびＲｄは、各々独立して、ＨもしくはＣ１−３アルキルである。
【０１０８】
さらなる実施形態によれば、Ｒａ〜Ｒｄは、各々独立して、ＨもしくはＣ１−３アルキルである。
【０１０９】
さらなる実施形態によれば、本発明の化合物は、式（ＩＶ）によって表される。
【０１１０】
さらなる実施形態によれば、Ｒ８およびＲ８’は、各々独立して、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、もしくは−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａであり、ここでＲａ〜Ｒｂは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、フェニル、ベンジル、５〜６員のヘテロアリール、６〜８員のヘテロアラルキル、５〜６員の複素環、もしくは６〜８員の複素環−アルキルである。
【０１１１】
さらなる実施形態によれば、Ｒ８およびＲ８’は、各々独立して、−ＮＲａＲｂもしくは−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａであり、ここでＲａ〜Ｒｂは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、フェニル、ベンジル、５〜６員のヘテロアリール、６〜８員のヘテロアラルキル、５〜６員の複素環、もしくは６〜８員の複素環−アルキルである。
【０１１２】
さらなる実施形態によれば、Ｒ８およびＲ８’は、各々独立して、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａであり、ここでＲａ〜Ｒｂは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、フェニル、ベンジル、５〜６員のヘテロアリール、６〜８員のヘテロアラルキル、５〜６員の複素環、もしくは６〜８員の複素環−アルキルである。
【０１１３】
さらなる実施形態によれば、式（ＩＶ）におけるＲ８およびＲ８’は、各々独立して、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａであり、ここでＲａ〜Ｒｂは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、フェニル、テトラヒドロフラン、もしくはベンジルである。
【０１１４】
さらなる実施形態によれば、式（ＩＶ）におけるＲ８およびＲ８’は、各々独立して、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａであり、ここでＲａは、Ｃ１−６アルキルであり、Ｒｂは、Ｈもしくはメチルである。
【０１１５】
さらなる実施形態によれば、式（ＩＶ）におけるＲ８およびＲ８’は、各々独立して、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａであり、ここでＲａはＣ１−６アルキルであり、ＲｂはＨである。
【０１１６】
さらなる実施形態によれば、式（ＩＶ）におけるＲ８およびＲ８’は、各々独立して、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａであり、ここでＲａはメチルであり、ＲｂはＨである。
【０１１７】
さらなる実施形態によれば、Ｒ７およびＲ７’は、各々独立して、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、フェニル、ベンジル、５〜６員のヘテロアリール、６〜７員のヘテロアラルキル、３〜６員の複素環、もしくは４〜７員の複素環−アルキルである。
【０１１８】
さらなる実施形態によれば、Ｒ７およびＲ７’は、各々独立して、フェニルである。
【０１１９】
さらなる実施形態によれば、Ｒ７およびＲ７’は、各々独立して、Ｃ１−６アルキルである。
【０１２０】
さらなる実施形態によれば、Ｒ７およびＲ７’は、各々独立して、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、２−メチルブタン、３−メチルブタン、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、もしくはシクロヘキシルである。
【０１２１】
さらなる実施形態によれば、Ｒ７およびＲ７’は、各々イソプロピルである。
【０１２２】
さらなる実施形態によれば、本発明の化合物は、式（Ｖ）によって表される。
【０１２３】
さらなる実施形態によれば、原子価が、Ｂ、Ｂ’、Ｒａ〜Ｒｄ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２において許容される場合、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ，アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、複素環、もしくは複素環−アルキルの各々は、独立して、置換されていないか、またはハロゲン、−ＯＲａ’、−ＮＲａ’Ｒｂ’、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ’Ｒｂ’、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、ヒドロキシル、ニトロ、アジド、もしくはシアノによって１回以上置換され、ここでＲａ’〜Ｒｄ’は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−１２アルキルである。
【０１２４】
さらなる実施形態によれば、原子価が、Ｂ、Ｂ’、Ｒａ〜Ｒｄ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２において許容される場合、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ，アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、複素環、もしくは複素環−アルキルの各々は、独立して、置換されていないか、またはハロゲンで１回置換されている。
【０１２５】
さらなる実施形態によれば、原子価が、Ｂ、Ｂ’、Ｒａ〜Ｒｄ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２において許容される場合、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ，アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、複素環、もしくは複素環−アルキルの各々は、独立して、置換されていないか、またはフルオロで１回置換されている。
【０１２６】
本発明によれば、上記化合物は、上記式において定義される化合物から選択され、ここで：
Ａは、Ｃ６−１４アリール、５〜１２員のヘテロアリール、もしくは結合であり；
ＢおよびＢ’は、各々独立して、−（Ｃ≡Ｃ）−もしくは−（ＣＨ２）２−であり；
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、−Ｓ（Ｏ）０−３Ｒａ、−Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、もしくはＣ１−６ハロゲン化アルキルであり；
Ｒ２およびＲ２’は、各々独立して、Ｈ、メチル、もしくはヨードであり；
ｍおよびｎは、各々独立して、０、１もしくは２であり；
ｐは、０、１もしくは２であり；
Ｒ３およびＲ３’は、Ｈであり；
Ｒ４およびＲ４’は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシル、フェニル、もしくはＣ１−４アルコキシであり；
ＸおよびＹは、以下：
【０１２７】
【化１４】
2013522375.tif 000016
であり、
Ｒ５およびＲ５’は、各々独立して、置換されていないかもしくはＲ１０で１回以上置換されているＣ１−１２アルキルである。
【０１２８】
本発明によれば、上記化合物は、上記式において定義される化合物から選択され、ここで：
Ａは、Ｃ６−１４アリール、５〜１２員のヘテロアリール、もしくは結合であり；
ＢおよびＢ’は、各々独立して、−（Ｃ≡Ｃ）−もしくは−（ＣＨ２）２−であり；
Ｒ１は、Ｈもしくはメチルであり；
Ｒ２およびＲ２’は、各々独立して、Ｈ、メチルもしくはヨードであり；
ｍおよびｎは、各々独立して、０、１もしくは２であり；
ｐは、０、１もしくは２であり；
Ｒ３およびＲ３’は、Ｈであり；
Ｒ４およびＲ４’は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシル、フェニル、もしくはＣ１−４アルコキシであり；
ＸおよびＹは、以下：
【０１２９】
【化１５】
2013522375.tif 000017
であり、
Ｒ５およびＲ５’は、各々独立して、置換されていないかもしくはＲ１０で１回以上置換されているＣ１−１２アルキルである。
【０１３０】
本発明によれば、上記化合物は、上記式において定義される化合物から選択され、ここで：
Ａは、フェニル、チオフェン、チエノ［３，２−ｂ］チオフェン、ピリジン、ピリミジン、ナフチル、ベンゾ［１，３］ジオキソール、ベンゾオキサゾール、もしくはトリアゾールであり；
ＢおよびＢ’は、各々独立して、−（Ｃ≡Ｃ）−もしくは−（ＣＨ２）２−であり；
Ｒ１は、Ｈもしくはメチルであり；
Ｒ２およびＲ２’は、各々独立して、Ｈ、メチルもしくはヨードであり；
ｍおよびｎは、各々独立して、０、１もしくは２であり；
ｐは、０、１もしくは２であり；
Ｒ３およびＲ３’は、Ｈであり；
Ｒ４およびＲ４’は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシル、フェニル、もしくはＣ１−４アルコキシであり；
ＸおよびＹは、以下：
【０１３１】
【化１６】
2013522375.tif 000018
であり、
Ｒ５およびＲ５’は、各々独立して、置換されていないかもしくはＲ１０で１回以上置換されているＣ１−１２アルキルである。
【０１３２】
本発明によれば、上記化合物は、上記式において定義される化合物から選択され、ここで：
Ａは、フェニル、チオフェン、チエノ［３，２−ｂ］チオフェン、ナフチル、ベンゾ［１，３］ジオキソール、もしくはベンゾオキサゾールであり；
ＢおよびＢ’は、各々独立して、−（Ｃ≡Ｃ）−もしくは−（ＣＨ２）２−であり；
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、−Ｓ（Ｏ）０−３Ｒａ、−Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、もしくはＣ１−６ハロゲン化アルキルであり；
Ｒ２およびＲ２’は、各々独立して、Ｈ、メチルもしくはヨードであり；
ｍおよびｎは、各々独立して、０、１もしくは２であり；
ｐは、０、１もしくは２であり；
Ｒ３およびＲ３’は、Ｈであり；
Ｒ４およびＲ４’は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシル、フェニル、もしくはＣ１−４アルコキシであり；
ＸおよびＹは、各々、
【０１３３】
【化１７】
2013522375.tif 000019
であり、
Ｒ５およびＲ５’は、各々独立して、置換されていないかもしくはＲ１０で１回以上置換されているＣ１−１２アルキルであり；
Ｒ７およびＲ７’は、各々独立して、置換されていないかもしくはＲ１０で１回以上置換されているＣ１−８アルキル、置換されていないかもしくはＲ１０で１回以上置換されているＣ２−８アルケニル、置換されていないかもしくはＲ１０で１回以上置換されているＣ２−８アルキニル、置換されていないかもしくはＲ１１で１回以上置換されているフェニル、置換されていないかもしくはＲ１１で１回以上置換されているベンジル、置換されていないかもしくはＲ１１で１回以上置換されている５〜６員のヘテロアリール、置換されていないかもしくはＲ１１で１回以上置換されている６〜７員のヘテロアラルキル、置換されていないかもしくはＲ１２で１回以上置換されている３〜６員の複素環、または置換されていないかもしくはＲ１２で１回以上置換されている４〜７員の複素環−アルキルであり；そして
Ｒ８およびＲ８’は、各々独立して、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｄＣ（＝ＮＲｃ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲｂＳＯ２Ｒａ、−ＮＲｂＳＯ２ＮＲａＲｂであり、ここでＲａ〜Ｒｄは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ７−１６アラルキル、５〜１２員のヘテロアリール、６〜１８員のヘテロアラルキル、３〜１２員の複素環、もしくは４〜１８員の複素環−アルキルである。
【０１３４】
いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、表１Ａにおいて代表される。特定の実施形態において、本明細書で使用される変数は、表１Ａに示される具体的実施形態において定義されるとおりである。
【０１３５】
いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、表１Ｂにおいて表される。特定の実施形態において、本明細書で使用される変数は、表１Ｂにおいて示される具体的実施形態において定義されるとおりである。
【０１３６】
本発明の化合物における一実施形態において、Ｒ１は、ハロゲン、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝ＮＯＲｃ）Ｒａ、−Ｃ（＝ＮＲｃ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｄＣ（＝ＮＲｃ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、ヒドロキシル、ニトロ、アジド、シアノ、−Ｓ（Ｏ）０−３Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＳＯ２Ｒａ、−ＮＲｂＳＯ２ＮＲａＲｂ、−Ｐ（＝Ｏ）ＯＲａＯＲｂ、置換されていないかもしくはＲ１０で１回以上置換されているＣ１−６アルキル、置換されていないかもしくはＲ１０で１回以上置換されているＣ２−６アルケニル、置換されていないかもしくはＲ１０で１回以上置換されているＣ２−６アルキニルである。
【０１３７】
本発明の化合物における一実施形態において、本明細書において原子価が、Ｂ、Ｂ’、Ｒａ〜Ｒｄ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２において許容される場合、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ，アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、複素環、もしくは複素環−アルキルの各々は、独立して、置換されていないか、またはハロゲン、−ＯＲａ’、オキソ、−ＮＲａ’Ｒｂ’、＝ＮＯ−Ｒｃ’、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ’Ｒｂ’、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ’、−Ｃ（＝ＮＯＲｃ’）Ｒａ’、−Ｃ（＝ＮＲｃ’）ＮＲａ’Ｒｂ’、−ＮＲｄ’Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａ’Ｒｂ’、−ＮＲｂ’Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ’、−ＮＲｄ’Ｃ（＝ＮＲｃ’）ＮＲａ’Ｒｂ’、−ＮＲｂ’Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ’、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａ’Ｒｂ’、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ’、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲａ’、ヒドロキシル、ニトロ、アジド、シアノ、−Ｓ（Ｏ）０−３Ｒａ’、−ＳＯ２ＮＲａ’Ｒｂ’、−ＮＲｂ’ＳＯ２Ｒａ’で１回以上置換され；ここでＲａ’〜Ｒｄ’は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−１２アルキルである。
【０１３８】
本発明の化合物における一実施形態において、ｐは、０、１もしくは２である。
【０１３９】
本発明の化合物における一実施形態において、ｐは、０もしくは１である。
【０１４０】
本発明の化合物における一実施形態において、ｐは、０である。
【０１４１】
本発明の化合物における一実施形態において、ｐは、２である。
【０１４２】
本発明の化合物における一実施形態において、Ｒ４およびＲ４’は、Ｈである。
【０１４３】
本発明の化合物における一実施形態において、Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ１−３アルキル、ヒドロキシル、シアノ、もしくはＣ１−３アルコキシである。
【０１４４】
本発明の化合物における一実施形態において、Ｒ１は、クロロ、フルオロ、メチル、ヒドロキシル、シアノ、もしくはメトキシである。
【０１４５】
本発明の化合物における一実施形態において、ｎ  Ｒ１は、Ｈである。
【０１４６】
本発明の化合物における一実施形態において、Ｒ１０は、ハロゲン、−ＯＲａ、オキソ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、ヒドロキシル、シアノであり、ここでＲａ〜Ｒｂは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ７−１６アラルキル、５〜１２員のヘテロアリール、６〜１８員のヘテロアラルキル、３〜１２員の複素環、もしくは４〜１８員の複素環−アルキルである。
【０１４７】
本発明の化合物における一実施形態において、Ｒ１１は、ハロゲン、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝ＮＯＲｃ）Ｒａ、−−Ｃ（＝ＮＲｃ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｄＣ（＝ＮＲｃ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、ヒドロキシル、ニトロ、アジド、シアノ、−Ｓ（Ｏ）０−３Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＳＯ２Ｒａ、もしくは−ＮＲｂＳＯ２ＮＲａＲｂ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ７−１６アラルキル、５〜１２員のヘテロアリール、６〜１８員のヘテロアラルキル、３〜１２員の複素環、もしくは４〜１８員の複素環−アルキルであり、ここでＲａ〜Ｒｄは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ７−１６アラルキル、５〜１２員のヘテロアリール、６〜１８員のヘテロアラルキル、３〜１２員の複素環、もしくは４〜１８員の複素環−アルキルである。
【０１４８】
本発明の化合物における一実施形態において、Ｒ１１は、ハロゲン、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、ヒドロキシル、シアノ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＳＯ２Ｒａ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、フェニル、Ｃ７−８アラルキル、５〜６員のヘテロアリール、６〜８員のヘテロアラルキル、５〜６員の複素環、もしくは６〜８員の複素環−アルキルであり、ここでＲａ，Ｒｂ、およびＲｄは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ７−１６アラルキル、５〜１２員のヘテロアリール、６〜１８員のヘテロアラルキル、３〜１２員の複素環、もしくは４〜１８員の複素環−アルキルである。
【０１４９】
本発明の化合物における一実施形態において、Ｒ１１は、ハロゲン、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、フェニル、Ｃ７−８アラルキル、５〜６員のヘテロアリール、６〜８員のヘテロアラルキル、５〜６員の複素環、もしくは６〜８員の複素環−アルキルであり、ここでＲａ，Ｒｂ、およびＲｄは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ７−１６アラルキル、５〜１２員のヘテロアリール、６〜１８員のヘテロアラルキル、３〜１２員の複素環、もしくは４〜１８員の複素環−アルキルである。
【０１５０】
本発明の化合物における一実施形態において、Ｒ１１は、ハロゲン、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−６アルキルであり、ここでＲａ〜Ｒｂは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ７−１６アラルキル、５〜１２員のヘテロアリール、６〜１８員のヘテロアラルキル、３〜１２員の複素環、もしくは４〜１８員の複素環−アルキルである。
【０１５１】
本発明の化合物における一実施形態において、Ｒ１２は、ハロゲン、−ＯＲａ、オキソ、−ＮＲａＲｂ、＝ＮＯ−Ｒｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝ＮＯＲｃ）Ｒａ、−Ｃ（＝ＮＲｃ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｄＣ（＝ＮＲｃ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、ヒドロキシル、ニトロ、アジド、シアノ、−Ｓ（Ｏ）０−３Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＳＯ２Ｒａ、−ＮＲｂＳＯ２ＮＲａＲｂ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ７−１６アラルキル、５〜１２員のヘテロアリール、６〜１８員のヘテロアラルキル、３〜１２員の複素環、または４〜１８員の複素環−アルキルであり、ここでＲａ〜Ｒｄは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ７−１６アラルキル、５〜１２員のヘテロアリール、６〜１８員のヘテロアラルキル、３〜１２員の複素環、もしくは４〜１８員の複素環−アルキルである。
【０１５２】
本発明の化合物における一実施形態において、Ｒ１２は、ハロゲン、−ＯＲａ、オキソ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、ヒドロキシル、シアノ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＳＯ２Ｒａ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、フェニル、Ｃ７−８アラルキル、５〜６員のヘテロアリール、６〜８員のヘテロアラルキル、５〜６員の複素環、もしくは６〜８員の複素環−アルキルであり、ここでＲａ，Ｒｂ、およびＲｄは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ７−１６アラルキル、５〜１２員のヘテロアリール、６〜１８員のヘテロアラルキル、３〜１２員の複素環、もしくは４〜１８員の複素環−アルキルである。
【０１５３】
本発明の化合物における一実施形態において、Ｒ１２は、ハロゲン、−ＯＲａ、オキソ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、フェニル、Ｃ７−８アラルキル、５〜６員のヘテロアリール、６〜８員のヘテロアラルキル、５〜６員の複素環、もしくは６〜８員の複素環−アルキルであり、ここでＲａ，Ｒｂ、およびＲｄは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ７−１６アラルキル、５〜１２員のヘテロアリール、６〜１８員のヘテロアラルキル、３〜１２員の複素環、もしくは４〜１８員の複素環−アルキルである。
【０１５４】
本発明の化合物における一実施形態において、Ｒ１２は、ハロゲン、−ＯＲａ、オキソ、−ＮＲａＲｂ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−６アルキルであり、ここでＲａ〜Ｒｂは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ７−１６アラルキル、５〜１２員のヘテロアリール、６〜１８員のヘテロアラルキル、３〜１２員の複素環、もしくは４〜１８員の複素環−アルキルである。
【０１５５】
本発明の化合物における一実施形態において、原子価が、Ｂ、Ｂ’、Ｒａ〜Ｒｄ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２において許容される場合に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ，アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、複素環、もしくは複素環−アルキルの各々は、独立して、置換されていないか、またはハロゲン、−ＯＲａ’、−ＮＲａ’Ｒｂ’、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ’Ｒｂ’、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、ヒドロキシル、ニトロ、アジド、シアノ、によって１回以上置換され；ここでＲａ’〜Ｒｄ’は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−１２アルキルである。
【０１５６】
本発明の化合物における一実施形態において、原子価が、Ｂ、Ｂ’、Ｒａ〜Ｒｄ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２において許容される場合に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ，アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、複素環、もしくは複素環−アルキルの各々は、独立して、置換されていないか、またはハロゲンで１回置換されている。
【０１５７】
本発明の化合物における一実施形態において、原子価が、Ｂ、Ｂ’、Ｒａ〜Ｒｄ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２において許容される場合、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ，アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、複素環、もしくは複素環−アルキルの各々は、独立して、置換されていないか、またはフルオロで１回置換されている。
【０１５８】
一実施形態において、本発明の化合物は、式（ＶＩ）の化合物：
【０１５９】
【化１８】
2013522375.tif 000020
もしくはその薬学的に受容可能な塩によって表され、ここで
Ｒａ〜Ｒｄは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ７−１６アラルキル、５〜１２員のヘテロアリール、６〜１８員のヘテロアラルキル、３〜１２員の複素環、もしくは４〜１８員の複素環−アルキルであり；
Ｒ１は、ハロゲン、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝ＮＯＲｃ）Ｒａ、−Ｃ（＝ＮＲｃ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｄＣ（＝ＮＲｃ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、ヒドロキシル、ニトロ、アジド、シアノ、−Ｓ（Ｏ）０−３Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＳＯ２Ｒａ、−ＮＲｂＳＯ２ＮＲａＲｂ、−Ｐ（＝Ｏ）ＯＲａＯＲｂ、置換されていないかもしくはＲ１０で１回以上置換されているＣ１−６アルキル、置換されていないかもしくはＲ１０で１回以上置換されているＣ２−６アルケニル、置換されていないかもしくはＲ１０で１回以上置換されているＣ２−６アルキニルであるか、あるいは任意の２個のＲ１の存在は、これらが結合される原子と一緒になって、置換されていないかもしくはＲ１１で１回以上置換されている５〜７  シクロアルキルまたは置換されていないかもしくはＲ１２で１回以上置換されている５〜７員の複素環を形成し得；
Ｒ２’は、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル、−（ＣＨ２）１−６ＯＨ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ６−１２アリール、もしくは５〜１２員のヘテロアリールであり；
各Ｒ２は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル、−（ＣＨ２）１−６ＯＨ、−ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）０−３Ｒａ、Ｃ６−１２アリール、５〜１２員の複素環、もしくは５〜１２員のヘテロアリールであり；
Ｒ４およびＲ４’は、各々独立して、Ｃ１−６アルキルであり；
ＸおよびＹは、各々独立して、
【０１６０】
【化１９】
2013522375.tif 000021
もしくは結合
であり、
ここでアスタリスク（＊）は、上記ピロリジン環の窒素への結合点を示し；
Ｒ５およびＲ５’は、各々独立して、Ｈ、置換されていないかもしくはＲ１０で１回以上置換されているＣ１−１８アルキル、置換されていないかもしくはＲ１０で１回以上置換されているＣ２−１２アルケニル、置換されていないかもしくはＲ１０で１回以上置換されているＣ２−１２アルキニル、置換されていないかもしくはＲ１１で１回以上置換されているＣ６−１４アリール、置換されていないかもしくはＲ１１で１回以上置換されているＣ７−１６アラルキル、置換されていないかもしくはＲ１１で１回以上置換されている５〜１２員のヘテロアリール、置換されていないかもしくはＲ１１で１回以上置換されている６〜１８員のヘテロアラルキル、置換されていないかもしくはＲ１２で１回以上置換されている３〜１２員の複素環、または置換されていないかもしくはＲ１２で１回以上置換されている４〜１８員の複素環−アルキルであり；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、もしくはハロゲン化Ｃ１−６アルキルであり；
ｍおよびｎは、各々独立して、０、１もしくは２であるが、ただしｎおよびｍのうちの少なくとも一方は、１であり；
ｐは、０、１、２、３もしくは４であり；
ｑは、１もしくは２であり；
ｕは、０もしくは１であり；
ｓは、０、１、２、３もしくは４であり；
Ｒ１０は、ハロゲン、−ＯＲａ、オキソ、−ＮＲａＲｂ、＝ＮＯ−Ｒｃ  、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝ＮＯＲｃ）Ｒａ、−Ｃ（＝ＮＲｃ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｄＣ（＝ＮＲｃ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、ヒドロキシル、ニトロ、アジド、シアノ、−Ｓ（Ｏ）０−３Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＳＯ２Ｒａ、−ＮＲｂＳＯ２ＮＲａＲｂ、もしくは−Ｐ（＝Ｏ）ＯＲａＯＲｂであり；
Ｒ１１は、ハロゲン、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝ＮＯＲｃ）Ｒａ、−Ｃ（＝ＮＲｃ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｄＣ（＝ＮＲｃ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、ヒドロキシル、ニトロ、アジド、シアノ、−Ｓ（Ｏ）０−３Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＳＯ２Ｒａ、−ＮＲｂＳＯ２ＮＲａＲｂ、もしくは−Ｐ（＝Ｏ）ＯＲａＯＲｂ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ７−１６アラルキル、５〜１２員のヘテロアリール、６〜１８員のヘテロアラルキル、３〜１２員の複素環、もしくは４〜１８員の複素環−アルキルであり；そして
Ｒ１２は、ハロゲン、−ＯＲａ、オキソ、−ＮＲａＲｂ、＝ＮＯ−Ｒｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝ＮＯＲｃ）Ｒａ、−Ｃ（＝ＮＲｃ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｄＣ（＝ＮＲｃ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、ヒドロキシル、ニトロ、アジド、シアノ、−Ｓ（Ｏ）０−３Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＳＯ２Ｒａ、−ＮＲｂＳＯ２ＮＲａＲｂ、もしくは−Ｐ（＝Ｏ）ＯＲａＯＲｂ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ７−１６アラルキル、５〜１２員のヘテロアリール、６〜１８員のヘテロアラルキル、３〜１２員の複素環、もしくは４〜１８員の複素環−アルキルである。
【０１６１】
一実施形態において、本発明の化合物は、式（ＶＩ）の化合物によって表され、ここでＲ１は、ハロゲン、置換されていないかもしくはＲ１０で１回以上置換されているＣ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ヒドロキシル、シアノ、もしくはＣ１−３アルコキシである。
【０１６２】
一実施形態において、本発明の化合物は、式（ＶＩ）の化合物によって表され、ここでＲ４およびＲ４’のうちの少なくとも一方は、メチルである。
【０１６３】
一実施形態において、本発明の化合物は、式（ＶＩ）の化合物によって表され、ここでＲ４およびＲ４’は、メチルである。
【０１６４】
一実施形態において、本発明の化合物は、式（ＶＩ）の化合物によって表され、ここでｍおよびｎのうちの一方は１であり、他方は０である。
【０１６５】
一実施形態において、本発明の化合物は、式（ＶＩ）の化合物によって表され、ここでｍおよびｎは、１である。
【０１６６】
一実施形態において、本発明の化合物は、式（ＶＩ）の化合物によって表され、ここでＸおよびＹは、以下：
【０１６７】
【化２０】
2013522375.tif 000022
である。
【０１６８】
一実施形態において、本発明の化合物は、式（ＶＩ）の化合物によって表され、ここでｑは２である。
【０１６９】
一実施形態において、本発明の化合物は、式（ＶＩＡ）の化合物：
【０１７０】
【化２１】
2013522375.tif 000023
もしくはその薬学的に受容可能な塩によって表され、ここで上記変数の各々は、本明細書で定義されるとおりであり、そして
各ｐ’は、独立して、０、１もしくは２であり；
Ｒ７およびＲ７’は、各々独立して、置換されていないかもしくはＲ１０で１回以上置換されているＣ１−８アルキル、置換されていないかもしくはＲ１０で１回以上置換されているＣ２−８アルケニル、置換されていないかもしくはＲ１０で１回以上置換されているＣ２−８アルキニル、置換されていないかもしくはＲ１１で１回以上置換されているフェニル、置換されていないかもしくはＲ１１で１回以上置換されているベンジル、置換されていないかもしくはＲ１１で１回以上置換されている５〜６員のヘテロアリール、置換されていないかもしくはＲ１１で１回以上置換されている６〜７員のヘテロアラルキル、置換されていないかもしくはＲ１２で１回以上置換されている３〜６員の複素環、または置換されていないかもしくはＲ１２で１回以上置換されている４〜７員の複素環−アルキルであり；そして
Ｒ８およびＲ８’は、各々独立して、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｄＣ（＝ＮＲｃ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲｂＳＯ２Ｒａ、もしくは−ＮＲｂＳＯ２ＮＲａＲｂであり、ここでＲａ〜Ｒｄは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ７−１６アラルキル、５〜１２員のヘテロアリール、６〜１８員のヘテロアラルキル、３〜１２員の複素環、もしくは４〜１８員の複素環−アルキルである。
【０１７１】
一実施形態において、本発明の化合物は、式（ＶＩＢ）の化合物：
【０１７２】
【化２２】
2013522375.tif 000024
もしくはその薬学的に受容可能な塩によって表され、ここで上記変数の各々は、本明細書で定義されるとおりであり、そして
Ｒ７およびＲ７’は、各々独立して、置換されていないかもしくはＲ１０で１回以上置換されているＣ１−８アルキル、置換されていないかもしくはＲ１０で１回以上置換されているＣ２−８アルケニル、置換されていないかもしくはＲ１０で１回以上置換されているＣ２−８アルキニル、置換されていないかもしくはＲ１１で１回以上置換されているフェニル、置換されていないかもしくはＲ１１で１回以上置換されているベンジル、置換されていないかもしくはＲ１１で１回以上置換されている５〜６員のヘテロアリール、置換されていないかもしくはＲ１１で１回以上置換されている６〜７員のヘテロアラルキル、置換されていないかもしくはＲ１２で１回以上置換されている３〜６員の複素環、または置換されていないかもしくはＲ１２で１回以上置換されている４〜７員の複素環−アルキルであり；そして
Ｒ８およびＲ８’は、各々独立して、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｄＣ（＝ＮＲｃ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲｂＳＯ２Ｒａ、もしくは−ＮＲｂＳＯ２ＮＲａＲｂであり、ここでＲａ〜Ｒｄは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ７−１６アラルキル、５〜１２員のヘテロアリール、６〜１８員のヘテロアラルキル、３〜１２員の複素環、もしくは４〜１８員の複素環−アルキルである。
【０１７３】
一実施形態において、本発明の化合物は、式（ＶＩＩＡ）の化合物：
【０１７４】
【化２３】
2013522375.tif 000025
もしくはその薬学的に受容可能な塩によって表され、ここで上記変数の各々は、本明細書で定義されるとおりであり、そして
各ｐ’は、独立して、０、１もしくは２であり；
Ｒ７およびＲ７’は、各々独立して、置換されていないかもしくはＲ１０で１回以上置換されているＣ１−８アルキル、置換されていないかもしくはＲ１０で１回以上置換されているＣ２−８アルケニル、置換されていないかもしくはＲ１０で１回以上置換されているＣ２−８アルキニル、置換されていないかもしくはＲ１１で１回以上置換されているフェニル、置換されていないかもしくはＲ１１で１回以上置換されているベンジル、置換されていないかもしくはＲ１１で１回以上置換されている５〜６員のヘテロアリール、置換されていないかもしくはＲ１１で１回以上置換されている６〜７員のヘテロアラルキル、置換されていないかもしくはＲ１２で１回以上置換されている３〜６員の複素環、または置換されていないかもしくはＲ１２で１回以上置換されている４〜７員の複素環−アルキルであり；そして
Ｒ８およびＲ８’は、各々独立して、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｄＣ（＝ＮＲｃ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲｂＳＯ２Ｒａ、もしくは−ＮＲｂＳＯ２ＮＲａＲｂであり、ここでＲａ〜Ｒｄは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ７−１６アラルキル、５〜１２員のヘテロアリール、６〜１８員のヘテロアラルキル、３〜１２員の複素環、もしくは４〜１８員の複素環−アルキルである。
【０１７５】
一実施形態において、本発明の化合物は、式（ＶＩＩＢ）の化合物：
【０１７６】
【化２４】
2013522375.tif 000026
もしくはその薬学的に受容可能な塩によって表され、ここで上記変数の各々は、本明細書で定義されるとおりであり、そして
Ｒ７およびＲ７’は、各々独立して、置換されていないかもしくはＲ１０で１回以上置換されているＣ１−８アルキル、置換されていないかもしくはＲ１０で１回以上置換されているＣ２−８アルケニル、置換されていないかもしくはＲ１０で１回以上置換されているＣ２−８アルキニル、置換されていないかもしくはＲ１１で１回以上置換されているフェニル、置換されていないかもしくはＲ１１で１回以上置換されているベンジル、置換されていないかもしくはＲ１１で１回以上置換されている５〜６員のヘテロアリール、置換されていないかもしくはＲ１１で１回以上置換されている６〜７員のヘテロアラルキル、置換されていないかもしくはＲ１２で１回以上置換されている３〜６員の複素環、または置換されていないかもしくはＲ１２で１回以上置換されている４〜７員の複素環−アルキルであり；そして
Ｒ８およびＲ８’は、各々独立して、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｄＣ（＝ＮＲｃ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲｂＳＯ２Ｒａ、もしくは−ＮＲｂＳＯ２ＮＲａＲｂであり、ここでＲａ〜Ｒｄは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ７−１６アラルキル、５〜１２員のヘテロアリール、６〜１８員のヘテロアラルキル、３〜１２員の複素環、もしくは４〜１８員の複素環−アルキルである。
【０１７７】
一実施形態において、本発明の化合物は、式（ＶＩＡ）、式（ＶＩＢ）、式（ＶＩＩＡ）もしくは式（ＶＩＩＢ）の化合物によって表され、ここでＲ８およびＲ８’は、各々独立して、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａであり、ここでＲａ〜Ｒｂは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、フェニル、ベンジル、５〜６員のヘテロアリール、６〜８員のヘテロアラルキル、５〜６員の複素環、もしくは６〜８員の複素環−アルキルである。
【０１７８】
一実施形態において、本発明の化合物は、式（ＶＩＡ）、式（ＶＩＢ）、式（ＶＩＩＡ）もしくは式（ＶＩＩＢ）の化合物によって表され、ここでｓおよびｕは、０である。
【０１７９】
一実施形態において、本発明の化合物は、式（ＶＩＡ）、式（ＶＩＢ）、式（ＶＩＩＡ）もしくは式（ＶＩＩＢ）の化合物によって現され、ここで式（ＩＶ）におけるＲ８およびＲ８’は、各々独立して、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａであり、ここでＲａ〜Ｒｂは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、フェニル、テトラヒドロフラン、もしくはベンジルである。
【０１８０】
一実施形態において、本発明の化合物は、式（ＶＩＡ）、式（ＶＩＢ）、式（ＶＩＩＡ）もしくは式（ＶＩＩＢ）の化合物によって現され、ここでＲ７およびＲ７’は、各々独立して、置換されていないかもしくはＲ１１で１回以上置換されているフェニルである。
【０１８１】
一実施形態において、本発明の化合物は、式（ＶＩＡ）、式（ＶＩＢ）、式（ＶＩＩＡ）もしくは式（ＶＩＩＢ）の化合物によって現され、ここでＲ７およびＲ７’は、各々独立して、置換されていないかもしくはＲ１０で１回以上置換されているＣ１−６アルキルである。
【０１８２】
一実施形態において、本発明の化合物は、式（ＶＩＡ）、式（ＶＩＢ）、式（ＶＩＩＡ）もしくは式（ＶＩＩＢ）の化合物によって現され、ここでＲ７およびＲ７’は、各々独立して、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシイソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、２−メチルブタン、３−メチルブタン、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、もしくはシクロヘキシルである。
【０１８３】
一実施形態において、本発明の化合物は、式（ＶＩＡ）、式（ＶＩＢ）、式（ＶＩＩＡ）もしくは式（ＶＩＩＢ）の化合物によって現され、ここでＲ７とＲ８もしくはＲ７’とＲ８’はそれらが結合される炭素と一緒になって、各々独立して、以下：
【０１８４】
【化２５】
2013522375.tif 000027
である。
【０１８５】
ヒトにおけるＣ型肝炎ウイルス感染を処置するための本発明の化合物の使用。少なくとも１種のさらなる薬剤を投与する工程をさらに包含する、本発明の化合物の使用。上記少なくとも１種のさらなる薬剤が、ウイルスセリンプロテアーゼインヒビター、ウイルスポリメラーゼインヒビター、ウイルスヘリカーゼインヒビター、免疫調節剤、抗酸化剤、抗菌剤、治療用ワクチン、肝臓保護剤、アンチセンス薬剤、ＨＣＶ  ＮＳ２／３プロテアーゼのインヒビターおよび内部リボソームエントリー部位（ＩＲＥＳ）のインヒビターから選択される、本発明の化合物の使用。
【０１８６】
上記少なくとも１種のさらなる薬剤は、リバビリンおよびインターフェロン−αから選択される、本発明の化合物の使用。
【０１８７】
医薬の製造のための、本発明の化合物の使用。
【０１８８】
本発明の少なくとも１種の化合物および少なくとも１種の薬学的に受容可能なキャリアもしくは賦形剤を含む、薬学的処方物。
【０１８９】
ヒトにおけるＣ型肝炎ウイルス感染を処置するための本発明の化合物の使用。少なくとも１種のさらなる薬剤を投与する工程をさらに包含する、本発明の化合物の使用。上記少なくとも１種のさらなる薬剤は、ウイルスセリンプロテアーゼインヒビター、ウイルスポリメラーゼインヒビター、ウイルスヘリカーゼインヒビター、免疫調節剤、抗酸化剤、抗菌剤、治療用ワクチン、肝臓保護剤、アンチセンス薬剤、ＨＣＶ  ＮＳ２／３プロテアーゼのインヒビターおよび内部リボソームエントリー部位（ＩＲＥＳ）のインヒビターから選択される、本発明の化合物の使用。上記少なくとも１種のさらなる薬剤は、リバビリンおよびインターフェロン−αから選択される、本発明の化合物の使用。
【０１９０】
医薬の製造のための、本発明の化合物の使用。
【０１９１】
少なくとも１種の本発明の化合物および少なくとも１種の薬学的に受容可能なキャリアもしくは賦形剤を含む、薬学的処方物。
【０１９２】
一実施形態において、本発明は、ＨＣＶウイルスによる感染を処置もしくは予防するための方法を提供し、上記方法は、生物学的サンプルを、上記感染を処置もしくは予防するのに有効な量において、本明細書で開示される化合物と接触させる工程、または上記感染を処置もしくは予防するのに有効な量において、本明細書で開示される化合物を必要な患者に投与する工程を包含する。
【０１９３】
上記方法の一実施形態において、ＨＣＶは、遺伝子型１である。別の実施形態において、ＨＣＶは、遺伝子型１ａ、遺伝子型１ｂ、もしくはこれらの組み合わせである。
【０１９４】
本発明の一局面によれば、本発明の化合物は、表１Ａから選択される。
【０１９５】
【表１Ａ−１】
2013522375.tif 000028
【０１９６】
【表１Ａ−２】
2013522375.tif 000029
【０１９７】
【表１Ａ−３】
2013522375.tif 000030
【０１９８】
【表１Ａ−４】
2013522375.tif 000031
およびその薬学的に受容可能な塩。
【０１９９】
本発明の一局面によれば、本発明の化合物は、表１Ｂから選択される。
【０２００】
【表１Ｂ−１】
2013522375.tif 000032
【０２０１】
【表１Ｂ−２】
2013522375.tif 000033
【０２０２】
【表１Ｂ−３】
2013522375.tif 000034
【０２０３】
【表１Ｂ−４】
2013522375.tif 000035
【０２０４】
【表１Ｂ−５】
2013522375.tif 000036
【０２０５】
【表１Ｂ−６】
2013522375.tif 000037
【０２０６】
【表１Ｂ−７】
2013522375.tif 000038
【０２０７】
【表１Ｂ−８】
2013522375.tif 000039
【０２０８】
【表１Ｂ−９】
2013522375.tif 000040
【０２０９】
【表１Ｂ−１０】
2013522375.tif 000041
【０２１０】
【表１Ｂ−１１】
2013522375.tif 000042
【０２１１】
【表１Ｂ−１２】
2013522375.tif 000043
【０２１２】
【表１Ｂ−１３】
2013522375.tif 000044
【０２１３】
【表１Ｂ−１４】
2013522375.tif 000045
【０２１４】
【表１Ｂ−１５】
2013522375.tif 000046
【０２１５】
【表１Ｂ−１６】
2013522375.tif 000047
【表１Ｂ−１７】
2013522375.tif 000048
【表１Ｂ−１８】
2013522375.tif 000049
【表１Ｂ−１９】
2013522375.tif 000050
【表１Ｂ−２０】
2013522375.tif 000051
およびその薬学的に受容可能な塩。
【０２１６】
一実施形態において、本発明は、表１Ａの化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩のうちの１つ以上である。
【０２１７】
一実施形態において、本発明は、表１Ｂの化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩のうちの１つ以上である。
【０２１８】
一実施形態において、本発明は、宿主におけるフラビウイルス科ウイルス感染を処置もしくは予防するための、本明細書に記載される、本発明に従う化合物を提供する。
【０２１９】
一実施形態において、本発明は、本明細書に記載される、本発明に従う少なくとも１種の化合物および少なくとも１種の薬学的に受容可能なキャリアもしくは賦形剤を含む、薬学的組成物を提供する。
【０２２０】
一実施形態において、本発明は、宿主におけるフラビウイルス科ウイルス感染を処置もしくは予防するための、本明細書に記載される、本発明に従う少なくとも１種の化合物および少なくとも１種の薬学的に受容可能なキャリアもしくは賦形剤を含む薬学的組成物を提供する。
【０２２１】
一実施形態において、本発明は、本明細書に記載される、本発明に従う少なくとも１種の化合物を含む薬学的組成物を提供し、ここで、ウイルスセリンプロテアーゼインヒビター、ウイルスポリメラーゼインヒビター、ウイルスヘリカーゼインヒビター、免疫調節剤、抗酸化剤、抗菌剤、治療用ワクチン、肝臓保護剤、アンチセンス薬剤、ＨＣＶ  ＮＳ２／３プロテアーゼのインヒビターおよび内部リボソームエントリー部位（ＩＲＥＳ）のインヒビターから選択される少なくとも１種のさらなる薬剤を投与する工程をさらに包含する。
【０２２２】
別の実施形態において、本明細書に記載される、本発明に従う少なくとも１種の化合物および１種以上のさらなる薬剤を含む組み合わせが提供される。
【０２２３】
別の実施形態において、本明細書に記載される、本発明に従う少なくとも１種の化合物、ならびにウイルスセリンプロテアーゼインヒビター、ウイルスポリメラーゼインヒビター、ウイルスヘリカーゼインヒビター、免疫調節剤、抗酸化剤、抗菌剤、治療用ワクチン、肝臓保護剤、アンチセンス薬剤、ＨＣＶ  ＮＳ２／３プロテアーゼのインヒビターおよび内部リボソームエントリー部位（ＩＲＥＳ）のインヒビターから選択される１種以上のさらなる薬剤を含む組み合わせが提供される。
【０２２４】
１つの組み合わせ実施形態において、上記化合物およびさらなる薬剤は、逐次的に投与される。
【０２２５】
別の組み合わせ実施形態において、上記化合物およびさらなる薬剤は、同時に投与される。
【０２２６】
上記に言及される組み合わせは、便利なことには、薬学的処方物の形態での使用のために提示され、従って、上記に定義される組み合わせを、薬学的に受容可能なキャリアと一緒に含むこのような薬学的処方物は、本発明のさらなる局面を包含する。
【０２２７】
上記組成物および組み合わせのためのさらなる薬剤としては、例えば、リバビリン、アマンタジン、メリメポジブ（ｍｅｒｉｍｅｐｏｄｉｂ）、レボビリン（Ｌｅｖｏｖｉｒｉｎ）、ビラミジン（Ｖｉｒａｍｉｄｉｎｅ）、およびマキサミン（ｍａｘａｍｉｎｅ）が挙げられる。
【０２２８】
用語「ウイルスセリンプロテアーゼインヒビター」とは、本明細書で使用される場合、哺乳動物におけるＨＣＶセリンプロテアーゼを含む、上記ウイルスセリンプロテアーゼの機能を阻害するのに有効な薬剤を意味する。ＨＣＶセリンプロテアーゼのインヒビターとしては、例えば、ＷＯ  ９９／０７７３３（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＷＯ  ９９／０７７３４（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＷＯ  ００／０９５５８（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＷＯ  ００／０９５４３（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＷＯ  ００／５９９２９（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＷＯ  ０２／０６０９２６（ＢＭＳ）、ＷＯ  ２００６０３９４８８（Ｖｅｒｔｅｘ）、ＷＯ  ２００５０７７９６９（Ｖｅｒｔｅｘ）、ＷＯ  ２００５０３５５２５（Ｖｅｒｔｅｘ）、ＷＯ  ２００５０２８５０２（Ｖｅｒｔｅｘ）、ＷＯ  ２００５００７６８１（Ｖｅｒｔｅｘ）、ＷＯ  ２００４０９２１６２（Ｖｅｒｔｅｘ）、ＷＯ  ２００４０９２１６１（Ｖｅｒｔｅｘ）、ＷＯ  ２００３０３５０６０（Ｖｅｒｔｅｘ）、ＷＯ  ０３／０８７０９２（Ｖｅｒｔｅｘ）、ＷＯ  ０２／１８３６９（Ｖｅｒｔｅｘ）、もしくはＷＯ９８／１７６７９（Ｖｅｒｔｅｘ）に記載される化合物が挙げられる。
【０２２９】
一実施形態において、本発明は、本明細書に記載される、本発明に従う少なくとも１種の化合物を含み、ウイルスセリンプロテアーゼインヒビター、ウイルスポリメラーゼインヒビター、ウイルスヘリカーゼインヒビター、免疫調節剤、抗酸化剤、抗菌剤、治療用ワクチン、肝臓保護剤、アンチセンス薬剤、ＨＣＶ  ＮＳ２／３プロテアーゼのインヒビターおよび内部リボソームエントリー部位（ＩＲＥＳ）のインヒビターから選択される１種以上のさらなる薬剤をさらに含む、薬学的組成物を提供する。
【０２３０】
別の実施形態において、本明細書に記載される、本発明に従う少なくとも１種の化合物の、ウイルスセリンプロテアーゼインヒビター、ウイルスポリメラーゼインヒビター、ウイルスヘリカーゼインヒビター、免疫調節剤、抗酸化剤、抗菌剤、治療用ワクチン、肝臓保護剤、アンチセンス薬剤、ＨＣＶ  ＮＳ２／３プロテアーゼのインヒビターおよび内部リボソームエントリー部位（ＩＲＥＳ）のインヒビターから選択される１種以上のさらなる薬剤との組み合わせにおける、組み合わせ治療が提供される。
【０２３１】
上記組成物および組み合わせのためのさらなる薬剤としては、例えば、リバビリン、アマンタジン、メリメポジブ、レボビリン、ビラミジン、およびマキサミンが挙げられる。
【０２３２】
１つの組み合わせ実施形態において、上記化合物およびさらなる薬剤は、逐次的に投与される。
【０２３３】
別の組み合わせ実施形態において、上記化合物およびさらなる薬剤は、同時に投与される。上記に言及される組み合わせは、便利なことには、薬学的処方物の形態における使用について提示され、このように、上記に定義される組み合わせを薬学的に受容可能なキャリアと一緒に含む薬学的処方物は、従って、本発明のさらなる局面を構成する。
【０２３４】
用語「ウイルスセリンプロテアーゼインヒビター」とは、本明細書で使用される場合、哺乳動物におけるＨＣＶセリンプロテアーゼを含む、上記ウイルスセリンプロテアーゼの機能を阻害するのに有効な薬剤を意味する。ＨＣＶセリンプロテアーゼのインヒビターとしては、例えば、ＷＯ  ９９／０７７３３（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＷＯ  ９９／０７７３４（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＷＯ  ００／０９５５８（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＷＯ  ００／０９５４３（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＷＯ  ００／５９９２９（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＷＯ  ０２／０６０９２６（ＢＭＳ）、ＷＯ  ２００６０３９４８８（Ｖｅｒｔｅｘ）、ＷＯ  ２００５０７７９６９（Ｖｅｒｔｅｘ）、ＷＯ  ２００５０３５５２５（Ｖｅｒｔｅｘ）、ＷＯ  ２００５０２８５０２（Ｖｅｒｔｅｘ）、ＷＯ  ２００５００７６８１（Ｖｅｒｔｅｘ）、ＷＯ  ２００４０９２１６２（Ｖｅｒｔｅｘ）、ＷＯ  ２００４０９２１６１（Ｖｅｒｔｅｘ）、ＷＯ  ２００３０３５０６０（Ｖｅｒｔｅｘ）、ＷＯ  ０３／０８７０９２（Ｖｅｒｔｅｘ）、ＷＯ  ０２／１８３６９（Ｖｅｒｔｅｘ）、もしくはＷＯ９８／１７６７９（Ｖｅｒｔｅｘ）に記載される化合物が挙げられる。
【０２３５】
ウイルスセリンプロテアーゼインヒビターの具体例としては、Ｔｅｌａｐｒｅｖｉｒ（ＶＸ−９５０，Ｖｅｒｔｅｘ）、ＶＸ−５００（Ｖｅｒｔｅｘ）、ＴＭＣ４３５３５０（Ｔｉｂｏｔｅｃ／Ｍｅｄｉｖｉｒ）、ＭＫ−７００９（Ｍｅｒｃｋ）、ＩＴＭＮ−１９１（Ｒ７２２７，ＩｎｔｅｒＭｕｎｅ／Ｒｏｃｈｅ）およびＢｏｃｅｐｒｅｖｉｒ（ＳＣＨ５０３０３４，Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）が挙げられる。
【０２３６】
用語「ウイルスポリメラーゼインヒビター」とは、本明細書で使用される場合、哺乳動物におけるＨＣＶポリメラーゼを含む、ウイルスポリメラーゼの機能を阻害するのに有効な薬剤を意味する。ＨＣＶポリメラーゼのインヒビターとしては、非ヌクレオシド、例えば、以下に記載される化合物が挙げられる：ＷＯ  ０３／０１０１４０（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＷＯ  ０３／０２６５８７（Ｂｒｉｓｔｏｌ  Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）；ＷＯ  ０２／１００８４６  Ａ１、ＷＯ  ０２／１００８５１  Ａ２、ＷＯ  ０１／８５１７２  Ａ１（ＧＳＫ）、ＷＯ  ０２／０９８４２４  Ａ１（ＧＳＫ）、ＷＯ  ００／０６５２９（Ｍｅｒｃｋ）、ＷＯ  ０２／０６２４６  Ａ１（Ｍｅｒｃｋ）、ＷＯ  ０１／４７８８３（Ｊａｐａｎ  Ｔｏｂａｃｃｏ）、ＷＯ  ０３／０００２５４（Ｊａｐａｎ  Ｔｏｂａｃｃｏ）およびＥＰ  １  ２５６  ６２８  Ａ２（Ａｇｏｕｒｏｎ）。
【０２３７】
ＨＣＶポリメラーゼのさらなる他のインヒビターとしてはまた、ヌクレオシドアナログ、例えば、ＷＯ  ０１／９０１２１  Ａ２（Ｉｄｅｎｉｘ）、ＷＯ  ０２／０６９９０３  Ａ２（Ｂｉｏｃｒｙｓｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ．）、ならびにＷＯ  ０２／０５７２８７  Ａ２（Ｍｅｒｃｋ／Ｉｓｉｓ）およびＷＯ  ０２／０５７４２５  Ａ２（Ｍｅｒｃｋ／Ｉｓｉｓ）に記載される化合物が挙げられる。
【０２３８】
ＨＣＶポリメラーゼのインヒビターの具体例としては、ＶＣＨ−７５９（ＶｉｒｏＣｈｅｍ  Ｐｈａｒｍａ）、ＶＣＨ−９１６（ＶｉｒｏＣｈｅｍ  Ｐｈａｒｍａ）、ＶＣＨ−２２２（ＶｉｒｏＣｈｅｍ  Ｐｈａｒｍａ）、Ｒ１６２６（Ｒｏｃｈｅ）、Ｒ７１２８（Ｒｏｃｈｅ／Ｐｈａｒｍａｓｓｅｔ）、ＰＦ−８６８５５４（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＭＫ−０６０８（Ｍｅｒｃｋ／Ｉｓｉｓ）、ＭＫ−３２８１（Ｍｅｒｃｋ）、Ａ−８３７０９３（Ａｂｂｏｔｔ）、ＧＳ  ９１９０（Ｇｉｌｅａｄ）、ａｎａ５９８（Ａｎａｄｙｓ）、ＨＣＶ−７９６（Ｖｉｒｏｐｈａｒｍａ）およびＧＳＫ６２５４３３（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、Ｒ１４７９（Ｒｏｃｈｅ）、ＭＫ−０６０８（Ｍｅｒｃｋ）、Ｒ１６５６、（Ｒｏｃｈｅ−Ｐｈａｒｍａｓｓｅｔ）ならびにＶａｌｏｐｉｃｉｔａｂｉｎｅ（Ｉｄｅｎｉｘ）が挙げられる。ＨＣＶポリメラーゼのインヒビターの具体例としては、ＪＴＫ−００２／００３およびＪＴＫ−１０９（Ｊａｐａｎ  Ｔｏｂａｃｃｏ）、ＨＣＶ−７９６（Ｖｉｒｏｐｈａｒｍａ）、ＧＳ−９１９０（Ｇｉｌｅａｄ）、ならびにＰＦ−８６８，５５４（Ｐｆｉｚｅｒ）が挙げられる。
【０２３９】
用語「ウイルスヘリカーゼインヒビター」とは、本明細書で使用される場合、哺乳動物におけるフラビウイルス科ヘリカーゼを含む、ウイルスヘリカーゼの機能を阻害するのに有効な薬剤を意味する。
【０２４０】
「免疫調節剤」とは、本明細書で使用される場合、哺乳動物における免疫系応答を高めるもしくは増強するのに有効な薬剤を意味する。免疫調節剤としては、例えば、クラスＩインターフェロン（例えば、α−インターフェロン、β−インターフェロン、δ−インターフェロンおよびω−インターフェロン、τ−インターフェロン、コンセンサスインターフェロン（ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ  ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ）およびアシアロ−インターフェロン（ａｓｉａｌｏ−ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ））、クラスＩＩインターフェロン（例えば、γ−インターフェロン）およびｐｅｇ化インターフェロンが挙げられる。
【０２４１】
免疫調節剤の具体例としては、本明細書で使用される場合、ＩＬ−２９（ＰＥＧ−インターフェロン  λ，ＺｙｍｏＧｅｎｅｔｉｃｓ）、Ｂｅｌｅｒｏｆｏｎ（Ｎａｕｔｉｌｕｓ  Ｂｉｏｔｅｃｈ）注射用もしくは経口用、経口用インターフェロンα（Ａｍａｒｉｌｌｏ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＢＬＸ−８８３（Ｌｏｃｔｅｒｏｎ，Ｂｉｏｌｅｘ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｏｃｔｏｐｌｕｓ）、ωインターフェロン（Ｉｎｔａｒｃｉａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、マルチフェロン（ｍｕｌｔｉｆｅｒｏｎ）（Ｖｉｒａｇｅｎ）、Ａｌｂｕｆｅｒｏｎ（Ｈｕｍａｎ  Ｇｅｎｏｍｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、コンセンサスインターフェロン（Ｉｎｆｅｒｇｅｎ，Ｔｈｒｅｅ  Ｒｉｖｅｒｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、Ｍｅｄｕｓａ  Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ（Ｆｌａｍｅｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）、ＮＯＶ−２０５（Ｎｏｖｅｌｏｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、オグルファニド二ナトリウム（Ｏｇｌｕｆａｎｉｄｅ  ｄｉｓｏｄｉｕｍ）（Ｉｍｐｌｉｃｉｔ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）、ＳＣＶ−０７（ＳｃｉＣｌｏｎｅ）、Ｚａｄａｘｉｎ（登録商標）（ｔｈｙｍａｌｆａｓｉｎ，ＳｃｉＣｌｏｎｅ／Ｓｉｇｍａ−Ｔａｕ）、ＡＢ６８（ＸＴＬ  ｂｉｏ）およびＣｉｖａｃｉｒ（ＮＡＢＩ）が挙げられる。
【０２４２】
用語「ウイルスポリメラーゼインヒビター」とは、本明細書で使用される場合、哺乳動物におけるＨＣＶポリメラーゼを含む、ウイルスポリメラーゼの機能を阻害するのに有効な薬剤を意味する。ＨＣＶポリメラーゼのインヒビターとしては、非ヌクレオシド、例えば、ＷＯ  ０３／０１０１４０（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＷＯ  ０３／０２６５８７（Ｂｒｉｓｔｏｌ  Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）；ＷＯ  ０２／１００８４６  Ａ１、ＷＯ  ０２／１００８５１  Ａ２、ＷＯ  ０１／８５１７２  ＡＩ（ＧＳＫ）、ＷＯ  ０２／０９８４２４  Ａ１（ＧＳＫ）、ＷＯ  ００／０６５２９（Ｍｅｒｃｋ）、ＷＯ  ０２／０６２４６  Ａ１（Ｍｅｒｃｋ）、ＷＯ  ０１／４７８８３（Ｊａｐａｎ  Ｔｏｂａｃｃｏ）、ＷＯ  ０３／０００２５４（Ｊａｐａｎ  Ｔｏｂａｃｃｏ）およびＥＰ  １  ２５６  ６２８  Ａ２（Ａｇｏｕｒｏｎ）に記載される化合物が挙げられる。
【０２４３】
ＨＣＶポリメラーゼのさらに他のインヒビターとしてはまた、ヌクレオシドアナログ、例えば、ＷＯ  ０１／９０１２１  Ａ２（Ｉｄｅｎｉｘ）、ＷＯ  ０２／０６９９０３  Ａ２（Ｂｉｏｃｒｙｓｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ．）、ならびにＷＯ  ０２／０５７２８７  Ａ２（Ｍｅｒｃｋ／Ｉｓｉｓ）およびＷＯ  ０２／０５７４２５  Ａ２（Ｍｅｒｃｋ／ｌｓｉｓ）に記載される化合物が挙げられる。
【０２４４】
ＨＣＶポリメラーゼのヌクレオシドインヒビターの具体例としては、Ｒ１６２６／Ｒ１４７９（Ｒｏｃｈｅ）、Ｒ７１２８（Ｒｏｃｈｅ）、ＭＫ−０６０８（Ｍｅｒｃｋ）、Ｒ１６５６（Ｒｏｃｈｅ−Ｐｈａｒｍａｓｓｅｔ）およびＶａｌｏｐｉｃｉｔａｂｉｎｅ（Ｉｄｅｎｉｘ）が挙げられる。ＨＣＶポリメラーゼのインヒビターの具体例としては、ＪＴＫ−００２／００３およびＪＴＫ−１０９（Ｊａｐａｎ  Ｔｏｂａｃｃｏ）、ＨＣＶ−７９６（Ｖｉｒｏｐｈａｒｍａ）、ＧＳ−９１９０（Ｇｉｌｅａｄ）、およびＰＦ−８６８，５５４（Ｐｆｉｚｅｒ）が挙げられる。
【０２４５】
用語「ウイルスヘリカーゼインヒビター」とは、本明細書で使用される場合、哺乳動物におけるフラビウイルス科ヘリカーゼを含む、ウイルスヘリカーゼの機能を阻害するのに有効な薬剤を意味する。
【０２４６】
「免疫調節剤」とは、本明細書で使用される場合、哺乳動物における免疫系応答を高めるもしくは増強するのに有効な薬剤を意味する。免疫調節剤としては、例えば、クラスＩインターフェロン（例えば、α−インターフェロン、β−インターフェロン、δ−インターフェロンおよびω−インターフェロン、ｘ−インターフェロン、コンセンサスインターフェロンおよびアシアロ−インターフェロン）、クラスＩＩインターフェロン（例えば、γ−インターフェロン）およびｐｅｇ化インターフェロンが挙げられる。
【０２４７】
例示的免疫調節剤としては、サリドマイド、ＩＬ−２、造血素、ＩＭＰＤＨインヒビター（例えば、メリメポジブ（Ｖｅｒｔｅｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ．））、インターフェロン（天然のインターフェロン（例えば、ＯＭＮＩＦＥＲＯＮ，ＶｉｒａｇｅｎおよびＳＵＭＩＦＥＲＯＮ，Ｓｕｍｉｔｏｍｏ、天然のインターフェロンのブレンド）、天然のインターフェロンα（ＡＬＦＥＲＯＮ，Ｈｅｍｉｓｐｈｅｒｘ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａ，Ｉｎｃ．）、リンパ芽球様細胞に由来するインターフェロンα  ｎ１（ＷＥＬＬＦＥＲＯＮ，Ｇｌａｘｏ  Ｗｅｌｌｃｏｍｅ）、経口用α−インターフェロン、Ｐｅｇ−インターフェロン、Ｐｅｇ−インターフェロンα  ２ａ（ＰＥＧＡＳＹＳ，Ｒｏｃｈｅ）、組換えインターフェロンα  ２ａ（ＲＯＦＥＲＯＮ，Ｒｏｃｈｅ）、吸入用インターフェロンα  ２ｂ（ＡＥＲＸ，Ａｒａｄｉｇｍ）、Ｐｅｇ−インターフェロンα  ２ｂ（ＡＬＢＵＦＥＲＯＮ，Ｈｕｍａｎ  Ｇｅｎｏｍｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ，ＰＥＧＩＮＴＲＯＮ，Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）、組換えインターフェロンα  ２ｂ（ＩＮＴＲＯＮ  Ａ，Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）、ｐｅｇ化インターフェロンα  ２ｂ（ＰＥＧ−ＩＮＴＲＯＮ，Ｓｃｈｅｒｉｎｇ，ＶＩＲＡＦＥＲＯＮＰＥＧ，Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）、インターフェロンβ−１ａ（ＲＥＢＩＦ，Ｓｅｒｏｎｏ，Ｉｎｃ．およびＰｆｉｚｅｒ）、コンセンサスインターフェロンα（ＩＮＦＥＲＧＥＮ，Ｖａｌｅａｎｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）、インターフェロンγ−１ｂ（ＡＣＴＩＭＭＵＮＥ，Ｉｎｔｅｒｍｕｎｅ，Ｉｎｃ．）、非ｐｅｇ化インターフェロンα、αインターフェロンおよびそのアナログ、ならびに合成サイモシンα１（ＺＡＤＡＸＩＮ，ＳｃｉＣｌｏｎｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ．）が挙げられる）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２４８】
用語「クラスＩインターフェロン」とは、本明細書で使用される場合、すべてレセプタータイプ１に結合するインターフェロンの群から選択されるインターフェロンを意味する。これは、天然に生成されたおよび合成されたクラスＩインターフェロンの両方を含む。クラスＩインターフェロンの例としては、α−インターフェロン、β−インターフェロン、δ−インターフェロンおよびω−インターフェロン、τ−インターフェロン、コンセンサスインターフェロンおよびアシアロ−インターフェロンが挙げられる。用語「クラスＩＩインターフェロン」とは、本明細書で使用される場合、すべてレセプタータイプＩＩに結合するインターフェロンの群から選択されるインターフェロンを意味する。クラスＩＩインターフェロンの例としては、γ−インターフェロンが挙げられる。
【０２４９】
アンチセンス薬剤としては、例えば、ＩＳＩＳ−１４８０３が挙げられる。
【０２５０】
ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼのインヒビターの具体例としては、ＢＩＬＮ−２０６１（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＳＣＨ−６およびＳＣＨ−５０３０３４／Ｂｏｃｅｐｒｅｖｉｒ（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ）、ＶＸ−９５０／ｔｅｌａｐｒｅｖｉｒ（Ｖｅｒｔｅｘ）およびＩＴＭＮ−Ｂ  （ＩｎｔｅｒＭｕｎｅ）、ＧＳ９１３２（Ｇｉｌｅａｄ）、ＴＭＣ−４３５３５０（Ｔｉｂｏｔｅｃ／Ｍｅｄｉｖｉｒ）、ＩＴＭＮ−１９１（ＩｎｔｅｒＭｕｎｅ）、ＭＫ−７００９（Ｍｅｒｃｋ）が挙げられる。
【０２５１】
内部リボソームエントリー部位（ＩＲＥＳ）のインヒビターとしては、ＩＳＩＳ−１４８０３（ＩＳＩＳ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）およびＷＯ  ２００６０１９８３１（ＰＴＣ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）に記載される化合物が挙げられる。
【０２５２】
一実施形態において、上記さらなる薬剤は、インターフェロンα、リバビリン、マリアアザミ（ｓｉｌｙｂｕｍ  ｍａｒｉａｎｕｍ）、インターロイキン−１２、アマンタジン、リボザイム、サイモシン、Ｎ−アセチルシステインもしくはシクロスポリンである。
【０２５３】
一実施形態において、上記さらなる薬剤は、インターフェロンα、もしくはリバビリン、マリアアザミ、インターロイキン−１２、アマンタジン、リボザイム、サイモシン、Ｎ−アセチルシステインもしくはシクロスポリンである。
【０２５４】
一実施形態において、上記さらなる薬剤は、インターフェロンα  １Ａ、インターフェロンα  １Ｂ、インターフェロンα  ２Ａ、もしくはインターフェロンα  ２Ｂである。
【０２５５】
インターフェロンは、ｐｅｇ化および非ｐｅｇ化形態において利用可能である。Ｐｅｇ化インターフェロンとしては、ＰＥＧＡＳＹＳｔｍおよびＰｅｇ−ｉｎｔｒｏｎｔｍが挙げられる。
【０２５６】
慢性Ｃ型肝炎のＰＥＧＡＳＹＳＴＭ単独療法の推奨される用量は、腹部もしくは大腿部への皮下投与によって４８週間にわたって１週間に１回、１８０ｍｇ（１．０ｍＬのバイアルもしくは０．５ｍＬの予め充填されたシリンジ）である。
【０２５７】
慢性Ｃ型肝炎のためにリバビリンと組み合わせて使用される場合のＰＥＧＡＳＹＳＴＭの推奨される用量は、１週間に１回、１８０ｍｇ（１．０ｍＬのバイアルもしくは０．５ｍＬの予め充填されたシリンジ）である。
【０２５８】
ＰＥＧ−ｌｎｔｒｏｎＴＭレジメンの推奨される用量は、１年間にわたって皮下に１．０ｍｇ／ｋｇ／週である。上記用量は、週の同じ日に投与されるべきである。
【０２５９】
リバビリンと組み合わせて投与される場合、ＰＥＧ−ｌｎｔｒｏｎの推奨される用量は、１．５μｇ／ｋｇ／週である。
【０２６０】
リバビリンは、代表的には経口投与され、リバビリンの錠剤形態が、現在市販されている。一般基準である、リバビリン錠剤（例えば、約２００ｍｇ錠剤）の１日用量は、約８００ｍｇ〜約１２００ｍｇである。例えば、リバビリン錠剤は、７５ｋｇ未満の体重の被験体に関しては、約１０００ｍｇ、または７５ｋｇ以上の体重の被験体に関しては、約１２００ｍｇにおいて投与される。にも関わらず、本発明の方法もしくは組み合わせを任意の特定の投与形態もしくはレジメンに限定するものは本明細書にはない。代表的には、リバビリンは、その市販の製品ラベルに記載される投与レジメンに従って投与され得る。
【０２６１】
一実施形態において、上記さらなる薬剤は、インターフェロンα  １Ａ、インターフェロンα  １Ｂ、インターフェロンα  ２Ａ（Ｒｏｆｅｒｏｎ）、ＰＥＧ−インターフェロンα  ２Ａ（Ｐｅｇａｓｙｓ）、インターフェロンα  ２Ｂ（Ｉｎｔｒｏｎ  Ａ）もしくはＰＥＧ−インターフェロンα  ２Ｂ（Ｐｅｇ−Ｉｎｔｒｏｎ）である。
【０２６２】
一実施形態において、上記さらなる薬剤は、リバビリンとの組み合わせにおいて、標準的なもしくはｐｅｇ化インターフェロンα（Ｒｏｆｅｒｏｎ，Ｐｅｇａｓｙｓ，Ｉｎｔｒｏｎ  Ａ，Ｐｅｇ−Ｉｎｔｒｏｎ）である。
【０２６３】
一実施形態において、本発明は、本明細書に記載される、本発明に従う少なくとも１種の化合物、非ヌクレオシドＨＣＶポリメラーゼインヒビター（例えば、ＨＣＶ−７９６）、ヌクレオシドＨＣＶポリメラーゼインヒビター（例えば、Ｒ７１２８、Ｒ１６２６／Ｒ１４７９）、ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼインヒビター（例えば、ＶＸ−９５０／ｔｅｌａｐｒｅｖｉｒおよびＩＴＭＮ−１９１）、インターフェロンおよびリバビリンから選択される１種以上のさらなる薬剤、ならびに少なくとも１種の薬学的に受容可能なキャリアもしくは賦形剤を含む薬学的組成物を提供する。
【０２６４】
上記に言及される組み合わせは、便利なことには、薬学的処方物の形態における使用のために提示され得、このように、薬学的に受容可能なキャリアと一緒に上記に定義される組み合わせを含む薬学的処方物は、従って、本発明のさらなる局面を構成する。本発明の方法もしくは本発明の組み合わせにおいて使用するための個々の成分は、別個のもしくは組み合わされた薬学的処方物において逐次的にもしくは同時に投与され得る。
【０２６５】
さらなる実施形態において、本発明に従う組成物もしくは組み合わせは、本明細書に記載される、本発明に従う少なくとも１種の化合物；非ヌクレオシドＨＣＶポリメラーゼインヒビター（例えば、ＨＣＶ−７９６）、ヌクレオシドＨＣＶポリメラーゼインヒビター（例えば、Ｒ７１２８、Ｒ１６２６／Ｒ１４７９）、およびＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼインヒビター（例えば、ＶＸ−９５０／ｔｅｌａｐｒｅｖｉｒおよびＩＴＭＮ−１９１）；ならびにインターフェロンおよび／もしくはリバビリンから選択される１種以上のさらなる薬剤をさらに含む。
【０２６６】
一実施形態において、上記さらなる薬剤は、インターフェロンα  １Ａ、インターフェロンα  １Ｂ、インターフェロンα  ２Ａ、もしくはインターフェロンα  ２Ｂ、および必要に応じて、リバビリンである。
【０２６７】
一実施形態において、本発明は、宿主におけるＨＣＶウイルス感染を処置もしくは予防するための方法を提供し、上記方法は、上記宿主に、組み合わせた、治療上有効な量の、本明細書に記載される、本発明に従う少なくとも１種の化合物、ならびに非ヌクレオシドＨＣＶポリメラーゼインヒビター（例えば、ＨＣＶ−７９６）、ヌクレオシドＨＣＶポリメラーゼインヒビター（例えば、Ｒ７１２８、Ｒ１６２６／Ｒ１４７９）、ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼインヒビター（例えば、ＶＸ−９５０／ｔｅｌａｐｒｅｖｉｒおよびＩＴＭＮ−１９１）、インターフェロンおよびリバビリンから選択される１種以上のさらなる薬剤を投与する工程を包含する。
【０２６８】
１つの組み合わせ実施形態において、上記化合物およびさらなる薬剤は、逐次的に投与される。
【０２６９】
別の組み合わせ実施形態において、上記化合物およびさらなる薬剤は、同時に投与される。
【０２７０】
一実施形態において、宿主におけるＨＣＶウイルスポリメラーゼの活性を阻害もしくは低下させるための方法が提供され、上記方法は、上記宿主に、組み合わせた、治療上有効な量の少なくとも１種の本発明の化合物、ならびに非ヌクレオシドＨＣＶポリメラーゼインヒビター（例えば、ＨＣＶ−７９６）およびヌクレオシドＨＣＶポリメラーゼインヒビター（例えば、Ｒ７１２８、Ｒ１６２６／Ｒ１４７９）、インターフェロンおよびリバビリンから選択される１種以上のさらなる薬剤を投与する工程を包含する。
【０２７１】
一実施形態において、本発明は、宿主におけるＨＣＶ感染を処置もしくは予防するための医薬の製造のための、非ヌクレオシドＨＣＶポリメラーゼインヒビター（例えば、ＨＣＶ−７９６）、ヌクレオシドＨＣＶポリメラーゼインヒビター（例えば、Ｒ７１２８、Ｒ１６２６／Ｒ１４７９）、ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼインヒビター（例えば、ＶＸ−９５０／ｔｅｌａｐｒｅｖｉｒおよびＩＴＭＮ−１９１）、インターフェロンおよびリバビリンから選択される１種以上のさらなる薬剤の使用との組み合わせにおいて、本発明の少なくとも１種の化合物の使用を提供する。
【０２７２】
本明細書に記載される、本発明の化合物が、同じウイルスに対して活性な少なくとも１種の第２の治療剤と組み合わせて使用される場合、各化合物の用量は、上記化合物が単独で使用される場合の用量と同じであってもよいし、異なっていてもよい。適切な用量は、当業者によって容易に認識される。
【０２７３】
上記さらなる薬剤（非ヌクレオシドＨＣＶポリメラーゼインヒビター（例えば、ＨＣＶ−７９６）、ヌクレオシドＨＣＶポリメラーゼインヒビター（例えば、Ｒ７１２８、Ｒ１６２６／Ｒ１４７９）、ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼインヒビター（例えば、ＶＸ−９５０／ｔｅｌａｐｒｅｖｉｒおよびＩＴＭＮ−１９１）、インターフェロンもしくはリバビリン）の量に対して投与される、本明細書に記載される、本発明に従う化合物の量の比は、上記化合物およびさらなる薬剤の選択に依存して変動する。
【０２７４】
一実施形態において、上記さらなる薬剤は、Ａ−８３１（ＡＺＤ０５３０，ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａが獲得したＡｒｒｏｗ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＴＬＲ９アゴニスト：ＩＭＯ−２１２５（Ｉｄｅｒａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＰＹＮ１７（Ｐｈｙｎｏｖａ）、Ｖａｖｉｔｕｘｉｍａｂ（Ｔａｒｖａｃｉｎ，Ｐｅｒｅｇｒｉｎｅ）、ＤＥＢＩＯ−０２５（ＤＥＢＩＯ）、ＮＩＭ−８１１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＳＣＹ６３５（Ｓｃｙｎｅｘｉｓ）、ＰＦ−０３４９１３９０（ＩＤＮ−６５５６，Ｐｆｉｚｅｒ）、Ｓｕｖｕｓ（以前はＢＩＶＮ−４０１，Ｖｉｒｏｓｔａｔ，Ｂｉｏｅｎｖｉｓｉｏｎ）、ＭＸ−３２５３（Ｃｅｌｇｏｓｉｖｉｒ，Ｍｉｇｅｎｉｘ）、ビラミジン（Ｔａｒｉｖａｂｉｒｉｎ，Ｖａｌｅａｎｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、Ｈｅｐａｃｏｎｄａ（Ｇｉａｃｏｎｄａ）、ＴＴ０３３（Ｂｅｎｉｔｅｃ／Ｔａｃｅｒｅ  Ｂｉｏ／Ｐｆｉｚｅｒ）、ＳＩＲＮＡ−０３４（Ｍｅｒｃｋが獲得したＳｉｒｎａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）およびＥＨＣ−１８（Ｅｎｚｏ  Ｂｉｏｃｈｅｍ）、ＡＣＨ−１０９５（Ａｃｈｉｌｌｉｏｎ／Ｇｉｌｅａｄ）、ＪＫＢ−０２２（Ｊｅｎｋｉｎ）、ＣＴＳ−１０２７（Ｃｏｎａｔｕｓ）、ＭｉｔｏＱ（ｍｉｔｏｑｕｉｎｏｎｅ，Ａｎｔｉｐｏｄｅａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、Ａｌｉｎｉａ（ｎｉｔａｚｏｘａｎｉｄｅ，Ｒｏｍａｒｋ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）ならびにＢａｖｉｔｕｘｉｍａｂ（Ｐｅｒｅｇｒｉｎｅ  Ｐｈａｒｍ）から選択される。
【０２７５】
一実施形態において、上記さらなる薬剤は、ＣＳＬ１２３（Ｃｈｉｒｏｎ／ＣＳＬ）、ＩＣ４１（Ｉｎｔｅｒｃｅｌｌ  Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＧＩ  ５００５（Ｇｌｏｂｅｉｍｍｕｎｅ）、ＴＧ４０４０（Ｔｒａｎｓｇｅｎｅ）、Ｃｈｒｏｎｖａｃ  Ｃ（Ｔｒｉｐｅｐ／Ｉｎｏｖｉｏ）、ＧＮＩ−１０３（ＧＥＮｉｍｍｕｎｅ）、ＨＣＶ／ＭＦ５９（Ｃｈｉｒｏｎ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＰｅｖｉＰＲＯＴＭ（Ｐｅｖｉｏｎ  ｂｉｏｔｅｃｔ）から選択される治療用ワクチンである。
【０２７６】
慢性Ｃ型肝炎のＰＥＧＡＳＹＳｔｍ単独療法の推奨される用量は、腹部もしくは大腿部への皮下投与によって、４８週間にわたって１週間に１回、１８０ｍｇ（１．０ｍＬのバイアルもしくは０．５ｍＬの予め充填されたシリンジ）である。
【０２７７】
一実施形態において、ウイルスセリンプロテアーゼインヒビターは、フラビウイルス科セリンプロテアーゼインヒビターである。
【０２７８】
一実施形態において、ウイルスポリメラーゼインヒビターは、フラビウイルス科ポリメラーゼインヒビターである。
【０２７９】
一実施形態において、ウイルスヘリカーゼインヒビターは、フラビウイルス科ヘリカーゼインヒビターである。
【０２８０】
さらなる実施形態において：
ウイルスセリンプロテアーゼインヒビターは、ＨＣＶセリンプロテアーゼインヒビターであり；
ウイルスポリメラーゼインヒビターは、ＨＣＶポリメラーゼインヒビターであり；
ウイルスヘリカーゼインヒビターは、ＨＣＶヘリカーゼインヒビターである。
【０２８１】
一実施形態において、本発明は、宿主におけるフラビウイルス科ウイルス感染を処置もしくは予防するための方法を提供し、上記方法は、上記宿主に、治療上有効な量の、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、もしくは式（ＩＶ）に従う少なくとも１種の化合物を投与する工程を包含する。
【０２８２】
一実施形態において、上記ウイルス感染は、フラビウイルス感染から選択される。
【０２８３】
一実施形態において、上記フラビウイルス感染は、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）、ウシウイルス性下痢ウイルス（ＢＶＤＶ）、豚コレラウイルス、デング熱ウイルス、日本脳炎ウイルスもしくは黄熱病ウイルスである。
【０２８４】
一実施形態において、上記フラビウイルス科ウイルス感染は、Ｃ型肝炎ウイルス感染（ＨＣＶ）である。
【０２８５】
一実施形態において、上記宿主は、ヒトである。
【０２８６】
一実施形態において、本発明は、宿主におけるフラビウイルス科ウイルス感染を処置もしくは予防するための方法を提供し、上記方法は、上記宿主に、治療上有効な量の、本明細書に記載される、本発明に従う少なくとも１種の化合物を投与する工程を包含し、少なくとも１種のさらなる薬剤を投与する工程をさらに包含する。
【０２８７】
一実施形態において、本発明は、宿主におけるフラビウイルス科ウイルス感染を処置もしくは予防するための方法を提供し、上記方法は、上記宿主に、治療上有効な量の、本明細書に記載される、本発明に従う少なくとも１種の化合物を投与する工程を包含し、ウイルスセリンプロテアーゼインヒビター、ウイルスポリメラーゼインヒビター、ウイルスヘリカーゼインヒビター、免疫調節剤、抗酸化剤、抗菌剤、治療用ワクチン、肝臓保護剤、アンチセンス薬剤、ＨＣＶ  ＮＳ２／３プロテアーゼのインヒビターおよび内部リボソームエントリー部位（ＩＲＥＳ）のインヒビターから選択される少なくとも１種のさらなる薬剤を投与する工程をさらに包含する。
【０２８８】
上記に言及される組み合わせは、便利なことには、薬学的処方物の形態で使用するために提示され、このように、薬学的に受容可能なキャリアと一緒に、上記で定義された組み合わせを含む薬学的処方物は、従って、本発明のさらなる局面を構成する。
【０２８９】
本発明の方法もしくは本発明の組み合わせにおいて使用するための個々の成分は、別個のもしくは組み合わされた薬学的処方物において逐次的にもしくは同時に投与され得る。
【０２９０】
一実施形態において、本発明は、宿主におけるフラビウイルス科ウイルス感染を処置もしくは予防するための、本明細書で記載される、本発明に従う化合物の使用を提供する。
【０２９１】
一実施形態において、本発明は、宿主におけるフラビウイルス科ウイルス感染を処置もしくは予防するための、ウイルスセリンプロテアーゼインヒビター、ウイルスポリメラーゼインヒビター、ウイルスヘリカーゼインヒビター、免疫調節剤、抗酸化剤、抗菌剤、治療用ワクチン、肝臓保護剤、アンチセンス薬剤、ＨＣＶ  ＮＳ２／３プロテアーゼのインヒビターおよび内部リボソームエントリー部位（ＩＲＥＳ）のインヒビターから選択される少なくとも１種のさらなる薬剤をさらに含む、本明細書に記載される、本発明に従う化合物を使用を提供する。
【０２９２】
一実施形態において、本発明は、医薬の製造のための、本明細書に記載される、本発明に従う化合物の使用を提供する。
【０２９３】
一実施形態において、本発明は、宿主におけるフラビウイルス科ウイルス感染を処置もしくは予防するための医薬の製造のための、本明細書に記載される、本発明に従う化合物の使用を提供する。
【０２９４】
一実施形態において、本発明は、宿主におけるフラビウイルス科ウイルス感染を処置もしくは予防するための医薬の製造のための、ウイルスセリンプロテアーゼインヒビター、ウイルスポリメラーゼインヒビター、ウイルスヘリカーゼインヒビター、免疫調節剤、抗酸化剤、抗菌剤、治療用ワクチン、肝臓保護剤、アンチセンス薬剤、ＨＣＶ  ＮＳ２／３プロテアーゼのインヒビターおよび内部リボソームエントリー部位（ＩＲＥＳ）のインヒビターから選択される少なくとも１種のさらなる薬剤をさらに含む、本明細書に記載される、本発明に従う化合物の使用を提供する。
【０２９５】
一実施形態において、本発明は、ＨＣＶウイルスによる感染を処置もしくは予防するための方法を提供し、上記方法は、上記感染を処置もしくは予防するのに有効な量において、生物学的サンプルを本明細書で開示される化合物と接触させる工程、または必要な患者に、本明細書で開示される化合物を投与する工程を包含する。
【０２９６】
上記方法の一実施形態において、ＨＣＶは、遺伝子型１のものである。別の実施形態において、ＨＣＶは、遺伝子型１ａ、遺伝子型１ｂ、もしくはこれらの組み合わせのものである。
【０２９７】
別段示されなければ、本明細書に記載される構造はまた、上記構造のすべての異性体（例えば、エナンチオマー形態、ジアステレオマ−形態、および幾何形態（もしくは配座形態））形態；例えば、各不斉中心に関するＲ配置およびＳ配置、（Ｚ）二重結合異性体および（Ｅ）二重結合異性体、ならびに（Ｚ）配座異性体および（Ｅ）配座異性体を含むために意味される。従って、単一の立体化学異性体、ならびに本発明の化合物のエナンチオマー混合物、ジアステレオマー混合物、および幾何混合物（もしくは配座混合物）は、本発明の範囲内である。単一の光学異性体もしくはエナンチオマーは、当該分野で周知の方法（例えば、キラルＨＰＬＣ、酵素分離およびキラル補助）によって得られ得る。
【０２９８】
別段示されなければ、本発明の化合物のすべての互変異性形態は、本発明の範囲内である。
【０２９９】
一実施形態において、本発明の化合物は、単一の立体異性体の形態において提供され、その対応する立体異性体を少なくとも９５％、少なくとも９７％および少なくとも９９％含まない。
【０３００】
さらなる実施形態において、本発明の化合物は、単一の立体異性体の形態にあり、その対応する立体異性体を少なくとも９５％含まない。
【０３０１】
さらなる実施形態において、本発明の化合物は、単一の立体異性体の形態にあり、その対応する立体異性体を少なくとも９７％含まない。
【０３０２】
さらなる実施形態において、本発明の化合物は、単一の立体異性体の形態にあり、その対応する立体異性体を少なくとも９９％含まない。
【０３０３】
本発明の化合物の薬学的に受容可能な塩もまた、提供される。用語、化合物の薬学的に受容可能な塩は、薬学的に受容可能な無機酸および無機塩基、ならびに有機酸および有機塩基から得られるものを意味する。適切な酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、トルエン−ｐ−スルホン酸、酒石酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン−２−スルホン酸およびベンゼンスルホン酸が挙げられる。他の酸（例えば、シュウ酸）は、それ自体は薬学的に受容可能ではないものの、本発明の化合物およびそれらの薬学的に受容可能な酸付加塩を得るにあたって中間体として有用であり得る。
【０３０４】
アミノ酸から得られる塩もまた、含まれる（例えば、Ｌ−アルギニン、Ｌ−リジン）。
【０３０５】
適切な塩基から得られる塩としては、アルカリ金属（例えば、ナトリウム、リチウム、カリウム）およびアルカリ土類金属（例えば、カルシウム、マグネシウム）が挙げられる。
【０３０６】
本発明に従う化合物への本明細書中以降の言及は、その化合物およびその薬学的に受容可能な塩を含む。
【０３０７】
薬学的に受容可能な塩に関しては、Ｂｅｒｇｅら，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ，  Ｊ．ｏｆ  Ｐｈａｒ．Ｓｃｉ．，ｖｏｌ．６６，ｎｏ．１，Ｊａｎｕａｒｙ  １９７７，ｐｐ．１−１９の表Ｉに列挙されるＦＤＡ承認の市販の塩のリスト（その開示は、本明細書に参考として援用される）もまた、参照のこと。
【０３０８】
本発明に従う化合物は、異なる多形形態において存在し得ることは、当業者によって認識される。当該分野で公知であるように、多形は、ある化合物が、１種より多くの異なる結晶もしくは「多形」種として結晶化する能力である。多形は、固体形態におけるその化合物分子の少なくとも２種の異なる配置もしくは多形形態を有する化合物の固体結晶相である。任意の所定の化合物の多形形態は、同じ化学式もしくは組成によって定義され、２種の異なる化合物の結晶構造として、化学構造において異なるものとして存在する。
【０３０９】
本発明に従う化合物が、異なる溶媒和物形態（例えば、水和物）で存在し得ることは、当業者によってさらに認識される。本発明の化合物の溶媒和物はまた、溶媒分子が、結晶化プロセスの間に化合物分子の結晶格子構造の中に組み込まれるときに形成し得る。
【０３１０】
本発明の化合物に加えて、本発明の化合物の薬学的に受容可能な誘導体もしくはプロドラッグ、およびエステルはまた、本明細書で同定される障害を処置もしくは予防するために、組成物中で使用され得る。別段定義されなければ、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、本発明が属する分野の当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書で言及されるすべての刊行物、特許出願、特許、および他の参考文献は、それらの全体が参考として援用される。矛盾する場合には、定義を含め、本明細書が優先する。さらに、材料、方法、および実施例は、例示に過ぎず、限定されるとは解釈されない。
【０３１１】
本発明の目的で、化学元素は、元素周期表（ＣＡＳバージョン），Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ，７５ｔｈ  Ｅｄに従って同定される。よって、有機幾何学の一般原理は、「Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，Ｔｈｏｍａｓ  Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：  １９９９、および「Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，５ｔｈ  Ｅｄ．，Ｅｄ．：  Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．ａｎｄ  Ｍａｒｃｈ，Ｊ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：  ２００１（これらの内容全体は、本明細書に参考として援用される）に記載される。
【０３１２】
上記式および図において、環を横断し、基（例えば、式（Ｉ）におけるＢ、Ｂ’、Ｒ１、Ｒ４、もしくはＲ４’）に結合される線
【０３１３】
【化２６】
2013522375.tif 000052
は、上記基が、任意の炭素、もしくは適用可能であれば、原子価が許容される場合にはその環のヘテロ原子（例えば、Ｎ）に結合され得ることを意味する。
【０３１４】
用語「アルキル」とは、線形状、分枝状、もしくは環状の炭化水素部分を現す。用語「アルケニル」および「アルキニル」とは、その鎖の中に１個以上の二重結合もしくは三重結合を有する、線形状、分枝状、もしくは環状の炭化水素部分を現す。アルキル、アルケニル、およびアルキニル基の例としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ネオヘキシル、アリル、ビニル、アセチレニル、エチレニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、ヘキセニル、ブタジエニル、ペンテニル、ペンタジエニル、ヘキセニル、ヘプテニル、ヘプタジエニル、ヘプタトリエニル、オクテニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル（ｃｙｃｌｏｈｅｘｄｉｅｎｙｌ）およびシクロヘキシル。用語、アルキル、アルケニル、およびアルキニルはまた、線形状および分枝状の基の組み合わせ（例えば、シクロプロピルメチル、シクロヘキシルエチルなど）を含む。用語、アルケニルはまた、１個の炭素原子が二重結合を介して、分子の残りに結合されるＣ１アルケニルを含む。示される場合、上記「アルキル」、「アルケニル」、および「アルキニル」は、例えば、１個以上の水素原子がハロゲンによって置換されているハロアルキルの場合のように、必要に応じて置換され得る（例えば、アルキルハライド）。ハロアルキルの例としては、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、トリクロロメチル、ジクロロメチル、クロロメチル、トリフルオロエチル、ジフルオロエチル、フルオロエチル、トリクロロエチル、ジクロロエチル、クロロエチル、クロロフルオロメチル、クロロジフルオロメチル、ジクロロフルオロエチルが挙げられるが、これらに限定されない。ハロゲンは別として、示される場合、上記アルキル、アルケニルもしくはアルキニル基はまた、必要に応じて、例えば、ハロゲン、−ＯＲａ、オキソ、−ＮＲａＲｂ、＝ＮＯ−Ｒｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝ＮＯＲｃ）Ｒａ、−Ｃ（＝ＮＲｃ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｄＣ（＝ＮＲｃ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、ヒドロキシル、ニトロ、アジド、シアノ、−Ｓ（Ｏ）０−３Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＳＯ２Ｒａ、−ＮＲｂＳＯ２ＮＲａＲｂ、もしくは−Ｐ（＝Ｏ）ＯＲａＯＲｂによって置換され得、ここでＲａ〜Ｒｄは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ７−１６アラルキル、５〜１２員のヘテロアリール、６〜１８員のヘテロアラルキル、３〜１２員の複素環、もしくは４〜１８員の複素環−アルキルである。
【０３１５】
用語「シクロアルキル」、および「シクロアルケニル」とは、それぞれ、環状の炭化水素アルキルもしくはアルケニルを表し、単環式（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル）、スピロ（例えば、スピロ［２．３］ヘキサニル）、縮合（例えば、ビシクロ［４．４．０］デカニル）、および架橋（例えば、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル）炭化水素部分を含むために意味される。
【０３１６】
用語「アルコキシ」、「アルケニルオキシ」、および「アルキニルオキシ」とは、酸素原子を介して隣接する原子に共有結合されている、それぞれ、アルキル、アルケニルもしくはアルキニル部分を表す。例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ｔｅｒｔ−ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、イソヘキシルオキシ、トリフルオロメトキシおよびネオヘキシルオキシが挙げられるが、これらに限定されない。上記アルキル、アルケニルおよびアルキニル基のように、示される場合、上記アルコキシ、アルケニルオキシ、およびアルキニルオキシ基は、例えば、ハロゲン、−ＯＲａ、オキソ、−ＮＲａＲｂ、＝ＮＯ−Ｒｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝ＮＯＲｃ）Ｒａ、−Ｃ（＝ＮＲｃ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｄＣ（＝ＮＲｃ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、ヒドロキシル、ニトロ、アジド、シアノ、−Ｓ（Ｏ）０−３Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＳＯ２Ｒａ、−ＮＲｂＳＯ２ＮＲａＲｂ、もしくは−Ｐ（＝Ｏ）ＯＲａＯＲｂによって必要に応じて置換され得、ここでＲａ〜Ｒｄは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ７−１６アラルキル、５〜１２員のヘテロアリール、６〜１８員のヘテロアラルキル、３〜１２員の複素環、もしくは４〜１８員の複素環−アルキルである。
【０３１７】
用語「アリール」とは、少なくとも１個のベンゼノイドタイプの環（すなわち、単環式もしくは多環式であり得る）を含み、示される場合に、１個以上の置換基で必要に応じて置換され得る炭素環式部分を表す。例としては、フェニル、トリル、ジメチルフェニル、アミノフェニル、アニリニル、ナフチル、アントリル、フェナントリルもしくはビフェニルが挙げられるが、これらに限定されない。上記アリール基は、示される場合、例えば、ハロゲン、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝ＮＯＲｃ）Ｒａ、−−Ｃ（＝ＮＲｃ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｄＣ（＝ＮＲｃ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、ヒドロキシル、ニトロ、アジド、シアノ、−Ｓ（Ｏ）０−３Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＳＯ２Ｒａ、−ＮＲｂＳＯ２ＮＲａＲｂ、もしくは−Ｐ（＝Ｏ）ＯＲａＯＲｂ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ７−１６アラルキル、５〜１２員のヘテロアリール、６〜１８員のヘテロアラルキル、３〜１２員の複素環、もしくは４〜１８員の複素環−アルキルによって必要に応じて置換され得、ここでＲａ〜Ｒｄは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ７−１６アラルキル、５〜１２員のヘテロアリール、６〜１８員のヘテロアラルキル、３〜１２員の複素環、もしくは４〜１８員の複素環−アルキルである。
【０３１８】
用語「アラルキル」とは、アルキル、アルケニルもしくはアルキニルによって隣接する原子に結合されたアリール基を表す。上記アリール基と同様に、示される場合、上記アラルキル基はまた、必要に応じて置換され得る。例としては、ベンジル、ベンズヒドリル、トリチル、フェネチル、３−フェニルプロピル、２−フェニルプロピル、４−フェニルブチルおよびナフチルメチルが挙げられるが、これらに限定されない。示される場合、上記アラルキル基は、例えば、ハロゲン、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝ＮＯＲｃ）Ｒａ、−−Ｃ（＝ＮＲｃ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｄＣ（＝ＮＲｃ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、ヒドロキシル、ニトロ、アジド、シアノ、−Ｓ（Ｏ）０−３Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＳＯ２Ｒａ、−ＮＲｂＳＯ２ＮＲａＲｂ、もしくは−Ｐ（＝Ｏ）ＯＲａＯＲｂ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ７−１６アラルキル、５〜１２員のヘテロアリール、６〜１８員のヘテロアラルキル、３〜１２員の複素環、もしくは４〜１８員の複素環−アルキルによって１回以上必要に応じて置換され得、ここでＲａ〜Ｒｄは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ７−１６アラルキル、５〜１２員のヘテロアリール、６〜１８員のヘテロアラルキル、３〜１２員の複素環、もしくは４〜１８員の複素環−アルキルである。
【０３１９】
用語「複素環」とは、非芳香族の、飽和もしくは部分飽和の環式部分であって、ここで上記環式部分は、酸素（Ｏ）、硫黄（Ｓ）もしくは窒素（Ｎ）から選択される少なくとも１個のヘテロ原子によって中断されているものを表す。複素環は、単環式環もしくは多環式環であり得る。例としては、アゼチジニル、ジオキソラニル、モルホリニル、モルホリノ、オキセタニル、ピペラジニル（ｐｉｐｅｒａｄｉｎｙｌ）、ピペリジル、ピペリジニル、シクロペンタピラゾリル、シクロペンタオキサジニル、シクロペンタフラニル、テトラヒドロフラニル、チアゾリニル、オキサゾリニル、ピラニル、アジリジニル、アゼピニル、ジオキサゼピニル、ジアゼピニル、オキシラニル、オキサジニル、ピロリジニル、およびチオピラニル、チオラニル、ピラゾリジニル、ジオキサニル、ならびにイミダゾリジニルが挙げられるが、これらに限定されない。示される場合、上記複素環式基は、例えば、ハロゲン、−ＯＲａ、オキソ、−ＮＲａＲｂ、＝ＮＯ−Ｒｃ  、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝ＮＯＲｃ）Ｒａ、−Ｃ（＝ＮＲｃ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｄＣ（＝ＮＲｃ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、ヒドロキシル、ニトロ、アジド、シアノ、−Ｓ（Ｏ）０−３Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＳＯ２Ｒａ、−ＮＲｂＳＯ２ＮＲａＲｂ、もしくは−Ｐ（＝Ｏ）ＯＲａＯＲｂ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ７−１６アラルキル、５〜１２員のヘテロアリール、６〜１８員のヘテロアラルキル、３〜１２員の複素環、もしくは４〜１８員の複素環−アルキルによって１回以上必要に応じて置換され得、ここでＲａ〜Ｒｄは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ７−１６アラルキル、５〜１２員のヘテロアリール、６〜１８員のヘテロアラルキル、３〜１２員の複素環、もしくは４〜１８員の複素環−アルキルである。
【０３２０】
用語「複素環−アルキル」とは、アルキル、アルケニルもそくはアルキニル基によって隣接する原子に結合された複素環基を表す。例えば、４〜１８員の複素環−アルキル部分において、上記４〜１８個のメンバーは、上記複素環部分に存在する環原子と、上記アルキル、アルケニルもしくはアルキニル基に存在する炭素原子との合計を表すことが理解される。例えば、以下の基は、７員の複素環−アルキルによって包含される（＊は、結合点を表す）：
【０３２１】
【化２７】
2013522375.tif 000053
示される場合、上記複素環−アルキル基は、例えば、ハロゲン、−ＯＲａ、オキソ、−ＮＲａＲｂ、＝ＮＯ−Ｒｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝ＮＯＲｃ）Ｒａ、−Ｃ（＝ＮＲｃ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｄＣ（＝ＮＲｃ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、ヒドロキシル、ニトロ、アジド、シアノ、−Ｓ（Ｏ）０−３Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＳＯ２Ｒａ、−ＮＲｂＳＯ２ＮＲａＲｂ、もしくは−Ｐ（＝Ｏ）ＯＲａＯＲｂ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ７−１６アラルキル、５〜１２員のヘテロアリール、６〜１８員のヘテロアラルキル、３〜１２員の複素環、もしくは４〜１８員の複素環−アルキルによって１回以上必要に応じて置換され得、ここでＲａ〜Ｒｄは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ７−１６アラルキル、５〜１２員のヘテロアリール、６〜１８員のヘテロアラルキル、３〜１２員の複素環、もしくは４〜１８員の複素環−アルキルである。
【０３２２】
用語「ヘテロアリール」とは、芳香族の環式部分であって、ここで上記環式部分が、酸素（Ｏ）、硫黄（Ｓ）もしくは窒素（Ｎ）から選択される少なくとも１個のヘテロ原子によって中断されるものを表す。ヘテロアリールは、単環式もしくは多環式の環であって、ここで上記多環式環系の中の少なくとも１個の環が芳香族であり、少なくとも１個の環が、必ずしも同じ環でなくてもよい）がヘテロ原子を含むものであり得る。例としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：ジチアジアジニル、フラニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピリジル、ピラゾリル、ピロリル、チアトリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、チエニル、テトラジニル、チアジアジニル、トリアジニル、チアジニル、フロイソオキサゾリル、イミダゾチアゾリル、チエノイソチアゾリル、チエノチアゾリル、イミダゾピラゾリル、ピロロピロリル、チエノチエニル、チアジアゾロピリミジニル、チアゾロチアジニル、チアゾロピリミジニル、チアゾロピリジニル、オキサゾロピリミジニル、オキサゾロピリジル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾジオキソリル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ベンゾチアジアゾリル、チエノフラニル、イミダゾピラジニル、プリニル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾピリジニル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾオキサチオリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジチオリル、インドリジニル、インドリニル、イソインドリニル、フロピリミジニル、フロピリジル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、チエノピリミジニル、チエノピリジル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾチアジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾピラニル、ピリドピリダジニル、クロメン、ベンゾジアジニル。示される場合、上記ヘテロアリール基は、例えば、ハロゲン、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝ＮＯＲｃ）Ｒａ、−−Ｃ（＝ＮＲｃ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｄＣ（＝ＮＲｃ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、ヒドロキシル、ニトロ、アジド、シアノ、−Ｓ（Ｏ）０−３Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＳＯ２Ｒａ、−ＮＲｂＳＯ２ＮＲａＲｂ、もしくは−Ｐ（＝Ｏ）ＯＲａＯＲｂ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ７−１６アラルキル、５〜１２員のヘテロアリール、６〜１８員のヘテロアラルキル、３〜１２員の複素環、もしくは４〜１８員の複素環−アルキルによって１回以上必要に応じて置換され得、ここでＲａ〜Ｒｄは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ７−１６アラルキル、５〜１２員のヘテロアリール、６〜１８員のヘテロアラルキル、３〜１２員の複素環、もしくは４〜１８員の複素環−アルキルである。
【０３２３】
用語「ヘテロアラルキル」とは、アルキル、アルケニルもしくはアルキニル基によって隣接する原子に結合された、必要に応じて置換されたヘテロアリール基を表す。示される場合、上記ヘテロアラルキル基は、例えば、ハロゲン、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝ＮＯＲｃ）Ｒａ、−−Ｃ（＝ＮＲｃ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｄＣ（＝ＮＲｃ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、ヒドロキシル、ニトロ、アジド、シアノ、−Ｓ（Ｏ）０−３Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＳＯ２Ｒａ、−ＮＲｂＳＯ２ＮＲａＲｂ、もしくは−Ｐ（＝Ｏ）ＯＲａＯＲｂ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ７−１６アラルキル、５〜１２員のヘテロアリール、６〜１８員のヘテロアラルキル、３〜１２員の複素環、もしくは４〜１８員の複素環−アルキルによって１回以上必要に応じて置換され得、ここでＲａ〜Ｒｄは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ７−１６アラルキル、５〜１２員のヘテロアリール、６〜１８員のヘテロアラルキル、３〜１２員の複素環、もしくは４〜１８員の複素環−アルキルである。例えば、６〜１８員のヘテロアラルキル部分において、上記６〜１８個のメンバーは、複素環部分に存在する環原子と、上記アルキル、アルケニルもしくはアルキニル基における炭素原子との合計を表すことが理解される。例えば、以下の基は、７員のヘテロアラルキルによって包含される（＊は、結合点を表す）：
【０３２４】
【化２８】
2013522375.tif 000054
「ハロゲン原子もしくはハロ」は、具体的には、フッ素原子、塩素原子、臭素原子もしくはヨウ素原子である。
【０３２５】
用語「オキソ」とは、＝Ｏを表す。
【０３２６】
２個の文字もしくは記号の間にはないダッシュ
【０３２７】
【化２９】
2013522375.tif 000055
は、置換基のための結合点を示すために使用される。例えば、−ＣＯＮＲｄＲｅは、アミドの炭素を介して結合される。
【０３２８】
ダッシュ線
【０３２９】
【化３０】
2013522375.tif 000056
は、上記基のための結合点を示すために使用される。例えば、Ａは、以下の提示において１位および４位において炭素を介して結合される：
【０３３０】
【化３１】
2013522375.tif 000057
硫黄原子が存在する場合、上記硫黄原子は、異なる酸化レベル（すなわち、Ｓ、ＳＯ、もしくはＳＯ２）で存在し得る。すべてのこのような酸化レベルは、本発明の範囲内である。
【０３３１】
用語「独立して」とは、ある置換基が、各項目に関して、同じ定義もしくは異なる定義であり得ることを意味する。
【０３３２】
一般に、用語「置換される」とは、用語「必要に応じて」が先行しようがそうでなかろうが、所定の構造における炭素もしくは窒素原子上の水素ラジカルの、特定の置換基のラジカルでの置換に言及する。特定の置換基は、定義において上記に、および化合物およびその実施例の記載において以下に記載される。別段示されなければ、必要に応じて置換される基は、上記基の各置換可能な位置において置換基を有し得、任意の所定の構造において１つより多い位置が、特定の基から選択される１個より多い置換基で置換され得る場合、上記置換基は、あらゆる位置において同じかもしくは異なり得る。例えば、語句「置換されていないかもしくはＲ１０で１回以上置換されている」とは、上記基が、１個より多くのＲ１０基で置換されている場合、上記Ｒ１０基が、互いに異なり得ることを意味する。環置換基（例えば、複素環）は、別の環（例えば、シクロアルキル）に結合されて、スピロ−二環式環系を形成し得、例えば、両方の環が、１個の共通する原子を共有する。
【０３３３】
当業者が認識するように、本発明によって想定される置換基の組み合わせは、安定なもしくは化学的に実現可能な化合物の形成を生じる組み合わせである。用語「安定な」とは、本明細書で使用される場合、化合物の生成、検出、ならびに好ましくは化合物の回収、精製、および本明細書で開示される目的のうちの１個以上のための使用を可能にする条件に供される場合に実質的に変化しない化合物に言及する。いくつかの実施形態において、安定な化合物もしくは化学的に実現可能な化合物は、水分もしくは他の化学的に反応性の条件の非存在下で、少なくとも１週間にわたって４０℃以下の温度において維持される場合に実質的に変化しない化合物である。２個のアルコキシ基が、同じ原子もしくは隣接する原子に結合される場合、上記２個のアルコキシ基は、これらが結合される原子と一緒になって環を形成し得る。
【０３３４】
特定の実施形態において、
【０３３５】
【化３２】
2013522375.tif 000058
によって表される化合物はまた、上記Ｒ基が、上記窒素原子の上記Ｈを置換する場合を包含する。
【０３３６】
さらに、別段示されなければ、本明細書に示される構造はまた、１個以上の同位体富化された原子の存在においてのみ異なる化合物を含むことが意味される。例えば、１個以上の水素原子が重水素もしくはトリチウムで置換されるか、または１個以上の炭素原子が、１３Ｃ富化もしくは１４Ｃ富化炭素で置換される本発明の化合物は、本発明の範囲内にある。このような化合物は、例えば、分析ツール、生物学的アッセイにおけるプローブ、もしくは改善された治療プロフィールを有する抗ウイルス化合物として、有用である。
【０３３７】
用語「宿主」もしくは「患者」は、ヒトの男性もしくは女性（例えば、小児、青少年もしくは成人）を意味する。
【０３３８】
処置において使用するために必要とされる本発明の化合物の量は、選択される特定の化合物に伴って変動するのみならず、投与経路、処置が必要とされる状態の性質ならびに患者の年齢および状態に伴っても変動し、主治医もしくは獣医の裁量次第であることが認識される。しかし、一般に、適切な用量は、１日あたり、約０．１〜約７５０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲、例えば、０．５〜６０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲、もしくは例えば、１〜２０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲の中にある。
【０３３９】
所望の用量は、便利なことには、単一用量において、もしくは適切な間隔で投与される分割量として（例えば、２用量、３用量、４以上の用量／日として）、提示され得る。
【０３４０】
上記化合物は、便利なことには、単位投与形態において投与される；例えば、１０〜１５００ｍｇ、便利なことには、２０〜１０００ｍｇ、最も便利なことには、５０〜７００ｍｇの活性成分／単位投与形態を含む。
【０３４１】
理想的には、上記活性成分は、上記活性化合物のピーク血漿濃度、約１〜約７５μＭ、約２〜５０μＭ、約３〜約３０μＭを達成するように投与されるべきである。これは、例えば、上記活性成分の０．１〜５％溶液（必要に応じて、生理食塩水中）の静脈注射によって達成されてもよいし、約１〜約５００ｍｇの上記活性成分を含むボーラスとして経口投与されてもよい。望ましい血中レベルは、約０．０１〜約５．０ｍｇ／ｋｇ／時間を提供するために連続注入によって、もしくは約０．４〜約１５ｍｇ／ｋｇの上記活性成分を含む間欠注入によって、維持され得る。
【０３４２】
本発明の化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩が、同じウイルスに対して活性な第２の治療剤と組み合わせて使用される場合、各化合物の用量は、上記化合物が単独で使用される場合のものと同じであってもよいし、異なっていてもよい。適切な用量は、当業者によって容易に認識される。
【０３４３】
治療における使用に関して、本発明の化合物は、粗製の化学物質として投与され得ることが考えられる一方で、薬学的組成物として上記活性成分を提示することは好ましい。従って、本発明は、１種以上の薬学的に受容可能なキャリア、従って、および必要に応じて、他の治療成分および／もしくは予防成分とともに、本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な誘導体を含む薬学的組成物をさらに提供する。上記キャリアは、上記処方物の他の成分と適合し、そのレシピエントに有害でないという意味で「受容可能」でなければならない。
【０３４４】
薬学的組成物は、経口投与、直腸投与、鼻内投与、局所投与（口内投与および舌下投与を含む）、経皮投与、膣投与もしくは非経口投与（筋肉内投与、皮下投与および静脈内投与を含む）に適したもの、または吸入（ｉｎｈａｌａｔｉｏｎ）もしくは通気（ｉｎｓｕｆｆｌａｔｉｏｎ）による投与に適した形態のものを含む。上記処方物は、適切な場合、便利なことには、別個の投与単位において提示され得、薬学分野で周知の任意の方法によって調製され得る。すべての方法は、上記活性化合物と、液体キャリアもしくは微細に分割された固体キャリアまたはその両方とを会合した状態にし、次いで、必要であれば、上記生成物を所望の処方物へと成形する工程を包含する。
【０３４５】
経口投与に適した薬学的組成物は、便利なことには、別個の単位（例えば、カプセル剤、カシェ剤もしくは錠剤（各々は、所定の量の上記活性成分を含む））として；散剤もしくは顆粒剤として；液剤、懸濁物もしくはエマルジョンとして提示され得る。上記活性成分はまた、ボーラス、舐剤もしくはパスタ剤として提示され得る。経口投与のための錠剤およびカプセル剤は、従来の賦形剤（例えば、結合剤、充填剤、滑沢剤、崩壊剤、もしくは湿潤剤）を含み得る。上記錠剤は、当該分野で周知の方法に従ってコーティングされ得る。経口用液体調製物は、例えば、水性もしくは油性の懸濁物、液剤、エマルジョン、シロップ剤もしくはエリキシル剤の形態にあってもよいし、使用前に、水もしくは他の適したビヒクルで構成するための乾燥生成物として提示されてもよい。このような液体調製物は、従来の添加剤（例えば、懸濁剤、乳化剤、非水性ビヒクル（これは、食用油を含み得る）、もしくは保存剤）を含み得る。
【０３４６】
本発明に従う化合物はまた、非経口投与（例えば、注射（例えば、ボーラス注射もしくは連続注入）による）のために処方され得、アンプル、予め充填されたシリンジ、少量の注入容器中で単位投与形態において、もしくは保存剤が添加された複数容量容器において、提示され得る。上記組成物は、油性ビヒクルもしくは水性ビヒクル中の、懸濁物、液剤、もしくはエマルジョンのような形態をとり得、処方薬剤（ｆｏｒｍｕｌａｔｏｒｙ  ａｇｅｎｔ）（例えば、懸濁剤、安定化剤および／もしくは分散剤）を含み得る。あるいは、上記活性成分は、使用前に適切なビヒクル（例えば、無菌の、発熱物質を含まない水）で構成するために、無菌固体の無菌単離によって、もしくは溶液からの凍結乾燥によって得られる散剤形態にあり得る。
【０３４７】
表皮への局所投与に関しては、本発明に従う化合物は、軟膏剤、クリーム剤もしくはローション剤として、または経皮パッチとして処方され得る。このような経皮パッチは、透過増強因子（例えば、リナロール、カルバクロール、チモール、シトラール、メントールおよびｔ−アネトール）を含み得る。軟膏剤およびクリーム剤は、例えば、水性もしくは油性の基剤とともに、適切な増粘剤および／もしくはゲル化剤を添加して、処方され得る。ローション剤は、水性もしくは油性の基剤とともに処方され得、一般に、１種以上の乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤、もしくは着色剤も含む。
【０３４８】
口の中の局所投与に適した組成物としては、風味付けされた基剤（通常は、スクロースおよびアカシアもしくはトラガカント）の中に活性成分を含むロゼンジ；上記活性成分を不活性基剤（例えば、ゼラチンおよびグリセリンもしくはスクロースおよびアカシア）の中に含む香錠；および上記活性成分を適切な液体キャリアの中に含むマウスウォッシュが挙げられる。
【０３４９】
上記キャリアが固体である直腸投与に適した薬学的組成物は、例えば、単位用量坐剤として提示される。適切なキャリアとしては、カカオ脂および当該分野で一般に使用される他の材料が挙げられ、上記坐剤は、便利なことには、上記活性化合物と、軟化されたもしくは溶融されたキャリアとを混合し、続いて、冷却し、型で成形することによって形成され得る。
【０３５０】
腟投与に適した組成物は、上記活性成分に加えて、当該分野で適切であることが公知であるようなキャリアを含む、膣坐薬、タンポン、クリーム剤、ゲル、パスタ剤、泡沫もしくはスプレーとして提示され得る。
【０３５１】
鼻内投与に関しては、本発明の化合物は、液体スプレーもしくは分散性の散剤として、または点滴剤の形態で使用され得る。点滴剤は、１種以上の分散剤、可溶化剤もしくは懸濁剤も含む、水性もしくは非水性の基剤とともに処方され得る。液体スプレーは、便利なことには、加圧パックから送達される。
【０３５２】
吸入による投与に関しては、本発明に従う化合物は、便利なことには、通気器、ネブライザもしくは加圧パック、またはエアロゾルスプレーを送達する他の便利な手段から、送達される。加圧パックは、適切なプロペラント（例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素もしくは他の適切なガス）を含み得る。加圧エアロゾルの場合、上記投与単位は、計量された量を送達するためにバルブを提供することによって、決定され得る。
【０３５３】
あるいは、吸入もしくは通気による投与に関しては、本発明に従う化合物は、乾燥粉末組成物（例えば、上記化合物および適切な粉末基剤（例えば、ラクトースもしくはスターチ）の粉末混合物）の形態をとり得る。上記粉末組成物は、単位投与形態において（例えば、カプセル剤もしくはカートリッジ、または例えば、ゼラチンもしくはブリスターパック（そこから、上記粉末が、吸入器もしくは通気器の助けを借りて投与され得る）において）提示され得る。
【０３５４】
望ましい場合、上記活性成分の持続性放出を与えるように適合された上記処方物が、使用され得る。
【０３５５】
以下の一般的スキームおよび実施例は、本発明の種々の実施形態を例示するために提供され、範囲を限定するとはみなされないものとする。本発明の他の化合物が、包括的にもしくは具体的に記載される反応物および／または以下の実施例において使用される操作条件を置換することによって得られ得ることは、当業者によって理解される。
【０３５６】
前述および以下の実施例において、すべての温度は、摂氏に訂正されずに示され；別段示されなければ、すべての部およびパーセンテージは、重量による。
【０３５７】
以下の略語が、以下のとおりに使用され得る：
ａｑ              水性
ｃｏｎｃ          濃縮物
ＤＣＭ            塩化メチレン
ＤＩＰＥＡ        ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ            ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ          ジメチルスルホキシド
ＥｔＯＡｃ        酢酸エチル
ＨＡＴＵ          Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
Ｍ                モル濃度
ＭｅＯＨ          メタノール
ＭＴＢＥ          メチルｔｅｒ−ブチルエーテル
ｎ−ＢｕＬｉ      ｎ−ブチルリチウム
ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ  （１，１’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン）パラジウム（ＩＩ）クロリド
Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２  トランス−ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）
ＲＴ              室温
ＴＥＡ            トリエチルアミン
ＴＨＦ            テトラヒドロフラン  。
【０３５８】
本発明の化合物は、当業者に一般に公知の工程を使用して、本明細書に鑑みて調製され得る。それら化合物は、公知の方法（ＬＣＭＳ（液体クロマトグラフィー質量分析）、ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）およびＮＭＲ（核磁気共鳴法）が挙げられるが、これらに限定されない）によって分析され得る。以下に示される特定の条件が例示に過ぎず、本発明の化合物を作製するために使用され得る条件の範囲を限定するとは意味されないことは、理解されるべきである。代わりに、本発明はまた、本発明の化合物を作製するために、本明細書に鑑みて当業者に明らかである条件を含む。別段示されなければ、以下のスキームにおけるすべての変数は、本明細書で定義されるとおりである。一般スキーム：
質量分析サンプルを、エレクトロスプレーイオン化でシングルＭＳモードにおいて操作したＭｉｃｒｏＭａｓｓ  Ｑｕａｔｔｒｏ  Ｍｉｃｒｏ  ｏｆ  ＭｉｃｒｏＭａｓｓ  ＬＣＺ質量分析器上で分析した。サンプルを、クロマトグラフィーを使用して、上記質量分析器の中に導入した。すべての質量分析の移動相は、１０ｍＭ  ｐＨ７  酢酸アンモニウムおよび１：１  アセトニトリル−メタノール混合物からなった。方法Ａ：カラム勾配条件は、ＡＣＥ５Ｃ８  ３．０×７５ｍｍカラム上で３．５分間の勾配時間にわたって５％〜１００％  アセトニトリル−メタノールおよび４．８分間の実行時間であった。流速は、１．２ｍｌ／分であった。方法Ｂ：カラム勾配は、ＡＣＥ５Ｃ８  ４．６×１５０ｍｍカラム上で１０分間の勾配時間にわたって５％〜１００％  アセトニトリル−メタノールおよび１２分間の実行時間であった。流速は、１．５ｍＬ／分であった。本明細書で使用される場合、用語「Ｒｔ（分）」とは、上記化合物と関連したＬＣＭＳ保持時間（分単位）に言及する。別段示されなければ、報告された保持時間を得るために利用される上記ＬＣＭＳ法は、上記で詳述されるとおりである。上記Ｒｔ（分）が、＜５分である場合、方法Ａを使用した。上記Ｒｔ（分）が、＞５分である場合、方法Ｂを使用した。
【０３５９】
１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを、Ｂｒｕｋｅｒ  ＤＰＸ  ４００もしくはＶａｒｉａｎ  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔを使用して、４００ＭＨｚにおいて記録した。
【０３６０】
逆相ＨＰＬＣによる精製を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８カラム（２１．２ｍｍ内径×２５０ｍｍ，５μｍ，１１０Å）を使用して標準条件下で行う。溶出を、直線勾配２０〜９０％（水中ＣＨ３ＣＮもしくは水中ＣＨ３ＣＮ（０．０２％ＨＣｌを含む））を使用して、流速５．０ｍＬ／分で行う。
【実施例】
【０３６１】
逆相ＨＰＬＣによる精製を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８カラム（２１．２ｍｍ内径×２５０ｍｍ，５μｍ，１１０Å）を使用して標準条件下で行う。溶出を、直線勾配２０〜９０％（水中ＣＨ３ＣＮもしくは水中ＣＨ３ＣＮ（０．０２％ＨＣｌを含む））を使用して、流速５．０ｍＬ／分で行う。
【０３６２】
実施例１：（（Ｓ）−１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−２−［５−（４’−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−メトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−４−メチル−ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−４−メチル−ピロリジン−１−カルボニル｝−２−メチル−プロピル）−メチル−カルバミン酸メチルエステル（化合物７）
【０３６３】
【化３３】
2013522375.tif 000059
工程Ｉ：
２−ブロモ−１−［４−（４−ブロモフェニル）フェニル］エタノン
ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）中の１−［４−（４−ブロモフェニル）フェニル］エタノン（５ｇ，１８．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、臭素（９８３μＬ，１９ｍｍｏｌ）を添加する。得られた混合物を、４８時間にわたって室温において撹拌する。上記混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮する。上記粗製固体をエーテルで粉砕し、２−ブロモ−１−［４−（４−ブロモフェニル）フェニル］エタノン（５．７ｇ，８８．６％）を白色固体として得る。
【０３６４】
工程ＩＩ：
（２Ｓ，４Ｓ）−２−（２−（４’−ブロモビフェニル−４−イル）−２−オキソエチル）  １−ｔｅｒｔ−ブチル  ４−メチルピロリジン−１，２−ジカルボキシレート
アセトニトリル（６ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸（４３７ｍｇ，１．９０５ｍｍｏｌ）の溶液に、２−ブロモ−１−［４−（４−ブロモフェニル）フェニル］エタノン（６９３ｍｇ，１．７３２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．３３２ｍＬ，１．９０５ｍｍｏｌ）を添加する。上記反応混合物を、室温において４時間にわたって撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄する（３×２ｍＬ）。その有機層を、乾燥するまで濃縮し、トルエン（５ｍＬ）と共沸し、シリカゲルに対するフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中６〜５０％  ＥｔＯＡｃ）によって精製して、（２Ｓ，４Ｓ）−２−（２−（４’−ブロモビフェニル−４−イル）−２−オキソエチル）  １−ｔｅｒｔ−ブチル  ４−メチルピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（８７０ｍｇ，１．７３２ｍｍｏｌ）を得る。
【０３６５】
工程ＩＩＩ：
（２Ｓ，４Ｓ）−２−［４−（４’−ブロモ−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−メチル−ピロリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
トルエン（８．７ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｓ）−２−（２−（４’−ブロモビフェニル−４−イル）−２−オキソエチル）  １−ｔｅｒｔ−ブチル  ４−メチルピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（８７０ｍｇ，１．７３２ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸アンモニウム（２．６７０ｇ，３４．６４ｍｍｏｌ）を添加する。上記反応混合物を、１００℃において２１時間にわたって撹拌し、次いで、室温へと冷却し、水（８．７ｍＬ）で希釈する。層分離し、その水層をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出し、その合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮した。その残渣をシリカゲルに対するフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中６〜５０％  ＥｔＯＡｃ）によって精製して、（２Ｓ，４Ｓ）−２−［４−（４’−ブロモ−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−メチル−ピロリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７２７ｍｇ，工程ＩＩから全体で８７％）を得る。
【０３６６】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １０．７２（ｓ，  １Ｈ），  ７．８１（ｓ，  １Ｈ），  ７．５０（ｄｄ，  ６Ｈ），  ７．２６（ｓ，  １Ｈ），  ４．９３（ｓ，  １Ｈ），  ３．７７（ｓ，  １Ｈ），  ２．８６（ｓ，  １Ｈ），  ２．６０（ｄ，  ２Ｈ），  ２．２６（ｄ，  １Ｈ），  １．４８（ｓ，  ９Ｈ），  １．１１（ｄ，  ３Ｈ）。
【０３６７】
ＬＣ／ＭＳ：  ｍ／ｚ  ＝  ４８１．９７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３６８】
工程ＩＶ：
（２Ｓ，４Ｓ）−４−メチル−２−｛４−［４’−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ビフェニル−４−イル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−ピロリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＤＭＦ（７．３ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｓ）−２−［４−（４’−ブロモ−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−メチル−ピロリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７２５ｍｇ，１．５０３ｍｍｏｌ）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（１．１４５ｇ，４．５０９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＤＰＰＦ）（Ｃｌ）２．ＣＨ２Ｃｌ２（１２２．７ｍｇ，０．１５０３ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（７３７．５ｍｇ，７．５１５ｍｍｏｌ）の溶液を、８０℃において１６時間にわたって、窒素雰囲気下で加熱する。次いで、これをＲＴへと冷却し、セライトのベッドに対して濾過する。その濾液を水（１５ｍＬ）で希釈し、上記混合物をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で抽出する。その有機層をＨ２Ｏで洗浄し（３×１５ｍＬ）、乾燥するまで濃縮する。その残渣をキシレン（１０ｍＬ）で希釈し、乾燥するまでエバポレートし、シリカゲルに対するフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中６〜５０％  ＥｔＯＡｃ）によって精製して、（２Ｓ，４Ｓ）−４−メチル−２−｛４−［４’−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ビフェニル−４−イル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−ピロリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５３０ｍｇ，６７％）を得る。
【０３６９】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １０．７５（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．００  −  ７．４９（ｍ，  ８Ｈ），  ７．３０（ｓ，  １Ｈ），  ４．９８（ｔ，  １Ｈ），  ３．８８  −  ３．７１（ｍ，  １Ｈ），  ２．９０（ｔ，  １Ｈ），  ２．７７  −  ２．４２（ｍ，  ２Ｈ），  ２．２９（ｄ，  １Ｈ），  １．５６（ｄ，  ９Ｈ），  １．３８（ｓ，  １２Ｈ），  １．１５（ｄ，  ３Ｈ）。
【０３７０】
工程Ｖ：
（２Ｓ，４Ｓ）−２−｛４−［４’−（２−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニル−メチル−アミノ）−３−メチル−ブチリル］−４−メチル−ピロリジン−２−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−４−メチル−ピロリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２−プロパノール（２．１ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｓ）−４−メチル−２−｛４−［４’−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ビフェニル−４−イル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−ピロリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２１１ｍｇ，０．３９８５ｍｍｏｌ）、メチル  Ｎ−［１−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（５−ヨード−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−メチル−ピロリジン−１−カルボニル］−２−メチル−プロピル］−Ｎ−メチル−カルバメート（１９８．６ｍｇ，０．３９８５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＤＰＰＦ）（Ｃｌ）２．ＣＨ２Ｃｌ２（３２．５４ｍｇ，０．０３９８５ｍｍｏｌ）の懸濁物に、１Ｍ  ＮａＨＣＯ３水溶液（２ｍＬ，２ｍｍｏｌ）を添加する。上記反応混合物を、８０℃において１８時間にわたって撹拌し、室温へと冷却し、セライトのベッドに対して濾過し、乾燥するまで濃縮する。その残渣を、シリカゲルに対するフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１２〜１００％  ＥｔＯＡｃ）によって精製して、（２Ｓ，４Ｓ）−２−｛４−［４’−（２−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニル−メチル−アミノ）−３−メチル−ブチリル］−４−メチル−ピロリジン−２−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−４−メチル−ピロリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１１５ｍｇ，３７％）を得る。
【０３７１】
ＬＣ／ＭＳ：  ｍ／ｚ  ＝  ７７４．５５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３７２】
工程ＶＩ
メチル−｛（Ｓ）−２−メチル−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−メチル−２−（５−｛４’−［２−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−メチル−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ビフェニル−４−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピロリジン−１−カルボニル］−プロピル｝−カルバミン酸  メチルエステルヒドロクロリド
メタノール中の（２Ｓ，４Ｓ）−２−｛４−［４’−（２−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニル−メチル−アミノ）−３−メチル−ブチリル］−４−メチル−ピロリジン−２−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−４−メチル−ピロリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１１５ｍｇ，０．１４８６ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン（０．６３２ｍＬ，２．５２６ｍｍｏｌ）中の４Ｍ  ＨＣｌを添加する。上記反応混合物を、室温において１時間にわたって撹拌し、乾燥するまで濃縮する。標題化合物を、そのまま次の工程において使用する。
【０３７３】
工程ＶＩＩ
（（Ｓ）−１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−２−［５−（４’−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−メトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−４−メチル−ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−４−メチル−ピロリジン−１−カルボニル｝−２−メチル−プロピル）−メチル−カルバミン酸  メチルエステル
氷浴中で冷却したＤＭＦ（２ｍＬ）中のメチル−｛（Ｓ）−２−メチル−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−メチル−２−（５−｛４’−［２−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−メチル−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ビフェニル−４−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピロリジン−１−カルボニル］−プロピル｝−カルバミン酸  メチルエステルヒドロクロリド（５０．２ｍｇ，０．７０７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（２８．３ｍｇ，０．０７４４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０３７ｍＬ，０．２１２ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で逐次的に添加する。上記反応混合物を室温において１７時間にわたって撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２ｍＬ）で希釈する。上記混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（５×３ｍＬ）、その合わせた有機層をＨ２Ｏで洗浄し（３×３ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮する。その残渣を、分取用ＨＰＬＣによって精製して、（（Ｓ）−１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−２−［５−（４’−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−メトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−４−メチル−ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−４−メチル−ピロリジン−１−カルボニル｝−２−メチル−プロピル）−メチル−カルバミン酸  メチルエステル（２９．１ｍｇ，４７％）を得る。
【０３７４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ｄｍｓｏ−ｄ６）  δ  ８．１３（ｓ，  １Ｈ），  ７．８６（ｍ，  １１Ｈ），  ７．２５（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ），  ５．１４（ｍ，  １Ｈ），  ５．０６（ｍ，  １Ｈ），  ４．３８（ｍ，  １Ｈ），  ４．０８（ｍ，  ３Ｈ），  ３．６６（ｍ，  ３Ｈ），  ３．５１（ｓ，  ３Ｈ），  ３．３５（ｍ，  ２Ｈ），  ２．７２（ｍ，  ３Ｈ），  ２．４５（ｍ，  ４Ｈ），  １．９５（ｍ，  ４Ｈ），  １．１１（ｍ，  ６Ｈ），  ０．７９（ｄ，  ３Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ），  ０．７３（ｍ，  ９Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ：  ｍ／ｚ  ＝  ８３１．６７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３７５】
実施例２：メチル  Ｎ−［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−［４−［４−［４−［２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−［メトキシカルボニル（メチル）アミノ］−３−メチル−ブタノイル］−４−メチル−ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］フェニル］フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−メチル−ピロリジン−１−カルボニル］−２−メチル−プロピル］−Ｎ−メチル−カルバメート（化合物６）：
【０３７６】
【化３４】
2013522375.tif 000060
氷浴中で冷却したＤＭＦ（２ｍＬ）中の（２Ｓ）−２−［メトキシカルボニル（メチル）アミノ］−３−メチル−酪酸（１２．８ｍｇ，０．０６７６５ｍｍｏｌ）およびメチル  メチル（（Ｓ）−３−メチル−１−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−メチル−２−（６−（４’−（２−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−メチルピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル）−１−オキソブタン−２−イル）カルバメートヒドロクロリド（４８．１ｍｇ，０．０６７７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（２８．３ｍｇ，０．０７４４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０３５ｍＬ，０．２０３ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で逐次的に添加する。上記反応混合物を、室温において１９時間にわたって撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２ｍＬ）で希釈する。上記混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（５×３ｍＬ）、その合わせた有機層をＨ２Ｏで洗浄し（３×３ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮する。その残渣を、逆相分取用ＨＰＬＣによって精製して、メチル  Ｎ−［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−［４−［４−［４−［２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−［メトキシカルボニル（メチル）アミノ］−３−メチル−ブタノイル］−４−メチル−ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］フェニル］フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−メチル−ピロリジン−１−カルボニル］−２−メチル−プロピル］−Ｎ−メチル−カルバメート（２４．４ｍｇ，４１％）を得る。
【０３７７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ｄｍｓｏ−ｄ６）  δ  ７．８４（ｍ，  １２Ｈ），  ５．０６（ｍ，  ２Ｈ），  ４．４５（ｔ，  ２Ｈ），  ４．２８（ｍ，  １Ｈ），  ４．１４（ｍ，  １Ｈ），  ４．０７（ｍ，  １Ｈ），  ３．６４（ｓ，  ６Ｈ），  ３．３６（ｍ，  ２Ｈ），  ２．７３（ｍ，  ６Ｈ），  ２．４３（ｍ，  ４Ｈ），  １．９６（ｍ，  ２Ｈ），  １．８７（ｍ，  ２Ｈ），  １．１１（ｍ，  ６Ｈ），  ０．７４（ｍ，  １２Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ：  ｍ／ｚ  ＝  ８４５．５７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３７８】
実施例３：メチル（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（４−（４’−（２−（（２Ｓ，４Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタノイル）−４−メチルピロリジン−２−イル）−３Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−メチルピロリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）（メチル）カルバメート（化合物８）：
【０３７９】
【化３５】
2013522375.tif 000061
工程Ｉ：
（２Ｓ，４Ｓ）−２−［４−（４’−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−メトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−４−メチル−ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−メチル−ピロリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２−プロパノール（１．４ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｓ）−４−メチル−２−｛４−［４’−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ビフェニル−４−イル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−ピロリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１３８ｍｇ，０．２６０６ｍｍｏｌ）、メチル（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（５−ヨード−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−メチルピロリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）カルバメート（１２６．２ｍｇ，０．２６０６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＤＰＰＦ）（Ｃｌ）２．ＣＨ２Ｃｌ２（２１．３ｍｇ，０．０２６０６ｍｍｏｌ）の懸濁物に、１Ｍ  ＮａＨＣＯ３水溶液（１．３ｍＬ，１．３ｍｍｏｌ）を添加する。上記反応混合物を、８０℃において１９時間にわたって加熱し、室温へと冷却し、ジクロロメタンで抽出する（２×１０ｍＬ）。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮する。その残渣を、シリカゲルに対するフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の５０〜１００％  ＥｔＯＡｃ）によって精製して、（２Ｓ，４Ｓ）−２−［４−（４’−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−メトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−４−メチル−ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−メチル−ピロリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７５ｍｇ，３８％）を得る。ＨＰＬＣ：  Ｗａｔｅｒｓ  ｓｙｍｍｅｔｒｙ  ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８  ３．５μｍ  ４．６ｍｍ×５０ｍｍ，溶媒Ａ：  アセトニトリル中の０．０１％  ＴＦＡ，溶媒Ｂ：  水中の０．０１％  ＴＦＡ，勾配：    １０分間にわたって１５：８５  Ａ：Ｂ〜９０：１０  Ａ：Ｂ，  ＲＴ＝４．８７分。
【０３８０】
工程ＩＩ：
｛（Ｓ）−２−メチル−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−メチル−２−（５−｛４’−［２−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−メチル−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ビフェニル−４−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピロリジン−１−カルボニル］−プロピル｝−カルバミン酸  メチルエステルヒドロクロリド
（２Ｓ，４Ｓ）−２−［４−（４’−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−メトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−４−メチル−ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−メチル−ピロリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７５ｍｇ，０．０９８７ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（４ｍＬ，１６ｍｍｏｌ）中の４Ｍ  ＨＣｌとともに撹拌する。上記反応混合物を室温において０．５時間にわたって撹拌し、乾燥するまで濃縮する。上記生成物｛（Ｓ）−２−メチル−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−メチル−２−（５−｛４’−［２−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−メチル−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ビフェニル−４−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピロリジン−１−カルボニル］−プロピル｝−カルバミン酸  メチルエステルヒドロクロリドを、次の工程においてそのまま使用する。
【０３８１】
工程ＩＩＩ：
メチル（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（４−（４’−（２−（（２Ｓ，４Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタノイル）−４−メチルピロリジン−２−イル）−３Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−メチルピロリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）（メチル）カルバメート
氷浴中で冷却したＤＭＦ（２ｍＬ）中のメチル  ｛（Ｓ）−２−メチル−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−メチル−２−（５−｛４’−［２−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−メチル−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ビフェニル−４−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピロリジン−１−カルボニル］−プロピル｝−カルバミン酸  メチルエステルヒドロクロリド（６８．７ｍｇ，０．０９８７ｍｍｏｌ）および（２Ｓ）−２−［メトキシカルボニル（メチル）アミノ］−３−メチル−酪酸（１８．６７ｍｇ，０．０９８６７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（４１．２５ｍｇ，０．１０８５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３８．２６ｍｇ，５１．５６μＬ，０．２９６０ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で逐次的に添加する。上記反応混合物を、室温において５時間にわたって撹拌し、水（６ｍＬ）で希釈する。上記混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（５×６ｍＬ）、その合わせた有機層をＨ２Ｏで洗浄し（３×３ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮する。その残渣を、シリカゲルに対するフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中０〜１０％メタノール）によって精製し、逆相分取用ＨＰＬＣによってさらに精製して、メチル（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（４−（４’−（２−（（２Ｓ，４Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタノイル）−４−メチルピロリジン−２−イル）−３Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−メチルピロリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）（メチル）カルバメート（３６ｍｇ，４１％）を得る。
【０３８２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ｄｍｓｏ−ｄ６）  δ  ８．１３（ｓ，  １Ｈ），  ７．８８（ｍ，  １１Ｈ），  ７．２５（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ），  ５．１４（ｍ，  １Ｈ），  ５．０８（ｍ，  １Ｈ），  ４．３７（ｍ，  １Ｈ），  ４．１３（ｍ，  ２Ｈ），  ３．６４（ｓ，  ３Ｈ），  ３．５１（ｓ，  ３Ｈ），  ３．４０（ｍ，  ３Ｈ），  ２．７２（ｓ，  ３Ｈ），  ２．４８（ｍ，  ４Ｈ），  １．９３（ｍ，  ４Ｈ），  １．１１（ｍ，  ６Ｈ），  ０．７６（ｍ，  １２Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ：  ｍ／ｚ  ＝  ８３１．６１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３８３】
実施例４：（（Ｓ）−１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−２−［５−（４’−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−メトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−４−メチル−ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−４−メチル−ピロリジン−１−カルボニル｝−２−メチル−プロピル）−カルバミン酸  メチルエステル（化合物５）：
【０３８４】
【化３６】
2013522375.tif 000062
工程Ｉ：
（２Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（６−（４’−（２−（（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−メチルピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−メチルピロリジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｓ）−２−（５−ヨード−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−メチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（２．０ｇ，４．６８１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｓ）−４−メチル−２−［４−［４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピロリジン−１−カルボキシレート（２．４７８ｇ，４．６８１ｍｍｏｌ）、および［３−（２−ジシクロヘキシルホスファニルフェニル）−２，４−ジメトキシ−フェニル］スルホニルオキシナトリウム（ＶＰＨＯＳ）（１８３．７ｍｇ，０．３７４５ｍｍｏｌ）の溶液を、イソプロパノール（３１．２ｍＬ）／ＮａＨＣＯ３（Ｈ２Ｏ中１Ｍを２３．４ｍＬ，２３．４０ｍｍｏｌ）中に調製し、その後、Ｎ２の流れの下で１５分間にわたって脱気する。ジアセトキシパラジウム（２１．０２ｍｇ，０．０９３６２ｍｍｏｌ）を添加した後、上記溶液を、１００℃へと、還流凝縮器の下で８時間にわたって加熱する。上記反応混合物を、室温へと冷却し、次いで、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈する。相分離し、その水層を、ＥｔＯＡｃで抽出する（２×１０ｍＬ）。その合わせた有機相を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。その粗製の残渣を、シリカカラム（５０〜１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、（２Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（６−（４’−（２−（（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−メチルピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−メチルピロリジン−１−カルボキシレート（２．５５ｇ）を得る（Ｒｆ＝０．３（ＥｔＯＡｃ））。
【０３８５】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  アセトン−ｄ６）  δ  １１．４０（ｓ，  １Ｈ），  １１．０９（ｓ，  １Ｈ），  ８．００  −  ７．４１（ｍ，  １２Ｈ），  ５．０５（ｓ，  １Ｈ），  ４．９０（ｓ，  １Ｈ），  ３．８６（ｓ，  ２Ｈ），  ２．９９（ｄ，  ２Ｈ），  ２．３９（ｄｄｔ，  ５Ｈ），  １．９０  −  １．７５（ｍ，  １Ｈ），  １．４５（ｓ，  ９Ｈ），  １．２９  −  １．１６（ｍ，  ９Ｈ），  １．１１（ｄ，  ６Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ：  ｍ／ｚ  ＝  ７０３．６２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３８６】
工程ＩＩ：
２−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−メチルピロリジン−２−イル）−６−（４’−（２−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−メチルピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール
１００ｍＬフラスコの中で、（２Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（６−（４’−（２−（（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−メチルピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−メチルピロリジン−１−カルボキシレート（２．５５ｇ，３．６２８ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中に溶解させる。上記溶液を０℃へと冷却し、ＨＣｌ（２．０Ｍを１８．１４ｍＬ，３６．２８ｍｍｏｌ）を添加する。次いで、上記反応混合物を、３０分間にわたって室温において激しく撹拌する。上記溶液を濃縮し、次いで、高真空下で乾燥させる。黄色の塩（２．３５３ｇ）を、次の反応においてさらに精製せずに使用する。
【０３８７】
工程ＩＩＩ
（（Ｓ）−１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−２−［５−（４’−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−メトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−４−メチル−ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−４−メチル−ピロリジン−１−カルボニル｝−２−メチル−プロピル）−カルバミン酸  メチルエステル
１００ｍＬ  丸底フラスコの中で、２−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−メチルピロリジン−２−イル）−６−（４’−（２−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−メチルピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（２．３５３ｇ，３．６２８ｍｍｏｌ）、（２Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチル−酪酸（１．５８９ｇ，９．０７０ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（４．９６６ｇ，１３．０６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２５．９５ｍＬ）中に合わせ、次いで、０℃へと冷却する。ＤＩＰＥＡ（４．６８９ｇ，６．３１９ｍＬ，３６．２８ｍｍｏｌ）を添加し、上記反応物を、室温において８時間にわたって撹拌する。上記反応混合物を濃縮し、得られた残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈する。その有機物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）で洗浄する。その水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出し戻し、水で（１０ｍＬ）で洗浄し、合わせた有機物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。その粗製の残渣を、シリカクロマトグラフィー（０〜５％  ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ，Ｒｆ＝０．５，１０％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、（（Ｓ）−１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−２−［５−（４’−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−メトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−４−メチル−ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−４−メチル−ピロリジン−１−カルボニル｝−２−メチル−プロピル）−カルバミン酸  メチルエステル（９０５ｍｇ，３０％）を黄色固体として得る。
【０３８８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ｄｍｓｏ−ｄ６）  δ  １２．２９（ｍ，  １Ｈ），  １２．０２（ｍ，  １Ｈ），  ７．７３（ｍ，  １２Ｈ），  ７．２３（ｍ，  ２Ｈ），  ５．０２（ｍ，  １Ｈ），  ４．９１（ｍ，  １Ｈ），  ４．１０（ｍ，  ４Ｈ），  ３．５１（ｂｒ．  ｓ，  ６Ｈ），  ３．２８（ｍ，  ２Ｈ），  ３．１５（ｄ，  ２Ｈ），  ２．３８（ｍ，  ４Ｈ），  １．８１（ｍ，  ４Ｈ），  １．０９（ｍ，  ６Ｈ），  ０．８０（ｍ，  １２Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ：  ｍ／ｚ  ＝  ８１６．９９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３８９】
実施例４（代替経路）：（（Ｓ）−１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−２−［５−（４’−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−メトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−４−メチル−ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−４−メチル−ピロリジン−１−カルボニル｝−２−メチル−プロピル）−カルバミン酸  メチルエステル（化合物５）：
【０３９０】
【化３７】
2013522375.tif 000063
マイクロ波バイアル中の、メチル  Ｎ−［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（５−ヨード−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−メチル−ピロリジン−１−カルボニル］−２−メチル−プロピル］カルバメート（５２．４０ｍｇ，０．１０８２ｍｍｏｌ）、メチル（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（４−ヨード−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−メチルピロリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）カルバメート（４７ｍｇ，０．１０８２ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビフェニル］−４，４’−ジイルジボロン酸（２６．１７ｍｇ，０．１０８２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＤＰＰＦ）（Ｃｌ）２．ＣＨ２Ｃｌ２（４．４１８ｍｇ，０．００５４１０ｍｍｏｌ）および１ｍＬの２−プロパノールの懸濁物に、１Ｍ  ＮａＨＣＯ３水溶液（５４１．０μＬ，０．５４１０ｍｍｏｌ）を添加する。上記反応混合物を、３分間にわたって室温において撹拌し、マイクロ波中で１０分間にわたって１５０℃へと加熱する。上記反応混合物を乾燥するまで濃縮する。その残渣を、シリカゲルに対するフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中０〜１０％  メタノール）によって精製し、逆相分取用ＨＰＬＣによってさらに精製して、（（Ｓ）−１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−２−［５−（４’−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−メトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−４−メチル−ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−４−メチル−ピロリジン−１−カルボニル｝−２−メチル−プロピル）−カルバミン酸  メチルエステル（１２ｍｇ，２５％）を得る。
【０３９１】
ＬＣ／ＭＳ：  ｍ／ｚ  ＝  ８１７．６２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３９２】
実施例５：（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−［５−（４’−｛２−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−メトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−ピロリジン−２−イル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピロリジン−１−カルボニル｝−２−メチル−プロピル）−カルバミン酸  メチルエステル（化合物４）：
【０３９３】
【化３８】
2013522375.tif 000064
工程Ｉ：
（Ｓ）−４−（４’−ブロモ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−（ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール
ＨＣｌ（ジオキサン５．４ｍＬ中４Ｍ，２１．６ｍｍｏｌ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（４−（４’−ブロモ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（５０５ｍｇ，１．０７８ｍｍｏｌ）の懸濁物を、室温において２時間にわたって撹拌し、ジエチルエーテル（２ｍＬ）で希釈する。上記懸濁物を氷浴中で冷却し、その生成物を濾過によって集めて、（Ｓ）−４−（４’−ブロモ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−（ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾールヒドロクロリド（４３６ｍｇ，９９％）を得る。
【０３９４】
工程ＩＩ：
メチル（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（４−（４’−ブロモ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）カルバメート
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の（Ｓ）−４−（４’−ブロモ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−（ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾールヒドロクロリド（４２３ｍｇ，１．０４５ｍｍｏｌ）の溶液に、（２Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチル−酪酸（２０１．５ｍｇ，１．１５０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（４０５．２ｍｇ，５４６．１μＬ，３．１３５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（５９６．２ｍｇ，１．５６８ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で逐次的に添加する。上記反応混合物を、室温において２時間にわたって撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）で希釈する。上記反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（５×１０ｍＬ）で抽出し、その合わせた有機層をＨ２Ｏで洗浄し（３×１０ｍＬ）、乾燥するまで濃縮する。その残渣をシリカゲルに対するフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中２〜２０％  メタノール）によって精製して、メチル（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（４−（４’−ブロモ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）カルバメート（４６２ｍｇ，８４％）を得る。
【０３９５】
工程ＩＩＩ：
（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−［５−（４’−｛２−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−メトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−ピロリジン−２−イル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピロリジン−１−カルボニル｝−２−メチル−プロピル）−カルバミン酸  メチルエステル
アセトニトリル（２ｍＬ）中のメチル（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（４−（４’−ブロモ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）カルバメート（９９．６ｍｇ，０．１８９６ｍｍｏｌ）、メチル（（Ｓ）−３−メチル−１−オキソ−１−（（Ｓ）−２−（６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル）ブタン−２−イル）カルバメートおよびＰｄ（ＤＰＰＦ）（Ｃｌ）２．ＣＨ２Ｃｌ２（１５．４８ｍｇ，０．０１８９６ｍｍｏｌ）の懸濁物に、１Ｍ  ＮａＨＣＯ３水溶液（０．２８４ｍＬ，０．５６９ｍｍｏｌ）を添加する。上記反応混合物を、マイクロ波オーブンの中で１３０℃において１０分間にわたって加熱し、室温へと冷却し、水（１０ｍＬ）で希釈する。上記反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５×１０ｍＬ）によって抽出し、その合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮する。その残渣を、シリカゲルに対するフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中２〜２０％  メタノール）によって精製し、逆相分取用ＨＰＬＣによってさらに精製して、（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−［５−（４’−｛２−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−メトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−ピロリジン−２−イル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピロリジン−１−カルボニル｝−２−メチル−プロピル）−カルバミン酸  メチルエステル（３０ｍｇ，１９％）を得る。
【０３９６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ｄｍｓｏ−ｄ６）  δ  ８．１３（ｓ，  １Ｈ），  ７．８９（ｍ，  １１Ｈ），  ７．３２（ｍ，  ２Ｈ），  ５．２５（ｍ，  １Ｈ），  ５．１５（ｍ，  １Ｈ），  ４．１１（ｑ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ），  ３．９３（ｍ，  ２Ｈ），  ３．８５（ｍ，  ２Ｈ），  ３．５２（ｓ，  ６Ｈ），  ２．４２（ｍ，  ２Ｈ），  ２．１６（ｍ，  ４Ｈ），  ２．０４（ｍ，  ４Ｈ），  ０．８２（ｄ，  ６Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ），  ０．７６（ｄ，  ６Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ）。
【０３９７】
実施例６：メチル  Ｎ−［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−［５−［４−［４−［２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチル−ブタノイル］−４−メチル−ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］フェニル］フェニル］−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−メチル−ピロリジン−１−カルボニル］−２−メチル−プロピル］カルバメート（化合物１５）：
【０３９８】
【化３９】
2013522375.tif 000065
手順は、（（Ｓ）−１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−２−［５−（４’−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−メトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−４−メチル−ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−４−メチル−ピロリジン−１−カルボニル｝−２−メチル−プロピル）−カルバミン酸  メチルエステル（実施例４）について記載されるものと同じである。
【０３９９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．９７  −  ７．７０（ｍ，  １１Ｈ），  ７．６９  −  ７．６２（ｍ，  ２Ｈ），  ５．３５（ｍ，１Ｈ），  ５．１３（ｍ，  １Ｈ），  ４．３５（ｍ，  ２Ｈ），  ４．１０（ｍ，  ２Ｈ），  ３．６４（ｓ，  ６Ｈ），  ３．４５（ｍ，  ２Ｈ），  ２．６７−２．４０（ｍ，  ４Ｈ），  ２．４０（ｓ，  ３Ｈ），  ２．０５−１．８０（ｍ，  ４Ｈ），  １．３７（ｍ，６Ｈ），    ０．９５（ｍ  ６Ｈ），      ０．７８（ｍ，  ６Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ：  ｍ／ｚ  ＝８３１．４６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４００】
中間体：
（２Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（５−（４’−ブロモ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−メチルピロリジン−１−カルボキシレート：
【０４０１】
【化４０】
2013522375.tif 000066
６ｍＬの５：１  トルエン：メタノール中のｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｓ）−２−（５−ヨード−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−メチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（２８９ｍｇ，０．７３８７ｍｍｏｌ）の溶液に、［４−（４−ブロモフェニル）フェニル］ボロン酸（３４６．７ｍｇ，１．２５２ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１９９．３ｍｇ，０．９３８９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（７１．８５ｍｇ，０．０６２１８ｍｍｏｌ）を逐次的に添加する。上記反応混合物を、７５℃において３時間にわたって加熱する。上記反応混合物を濃縮し、酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄する。その有機層を乾燥するまで濃縮する。その残渣を、ジクロロメタン中に溶解し、シリカゲルに対するフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜１０％  メタノール／ジクロロメタン）によって精製して、（２Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（５−（４’−ブロモ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−メチルピロリジン−１−カルボキシレート（１６０ｍｇ，０．３２２ｍｍｏｌ）を得る。
【０４０２】
ＬＣ−ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ＝４９７．９１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４０３】
実施例７：メチル  Ｎ−［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−［４−［４−［２−［（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチル−ブタノイル］ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピロリジン−１−カルボニル］−２−メチル−プロピル］カルバメート（化合物３）：
【０４０４】
【化４１】
2013522375.tif 000067
工程Ｉ：
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−［４−［４−［２−［（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチル−ブタノイル］ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピロリジン−１−カルボキシレート
密閉チューブ（２５ｍＬ）の中で、窒素雰囲気下で、アセトニトリル（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−［４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピロリジン−１−カルボキシレート（１６９ｍｇ，０．３８４７ｍｍｏｌ）（参照  ＷＯ  ２００８／０２１９２３）、メチル（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（５−ヨード−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）カルバメート（１８０．９ｍｇ，０．３８４７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２−ＣＨ２Ｃｌ２（４７．１３ｍｇ，０．０５７７１ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸水素ナトリウム水溶液（１Ｍを９６１．８μＬ，０．９６１８ｍｍｏｌ）を添加する。得られた懸濁物を、油浴中で１００℃において１６時間にわたって加熱し、濃縮し、水およびＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、有機溶液を分離し、水溶液を、ジクロロメタンで抽出し、合わせた有機物を、ブラインで洗浄し、乾燥させる（Ｎａ２ＳＯ４）。溶離液としてＭｅＯＨ−酢酸エチル（０：１００〜１５：８５）を使用する２５＋Ｍ  ｂｉｏｔａｇｅシリカゲルカートリッジでその残渣を精製したところ、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−［４−［４−［２−［（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチル−ブタノイル］ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピロリジン−１−カルボキシレート（１０１ｍｇ，０．１４９１ｍｍｏｌ，３８．７５％）を淡褐色固体として得た。
【０４０５】
ＬＣ／ＭＳ：  ｍ／ｚ  ＝  ６５６．５５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４０６】
工程ＩＩ：
４−（４−（２−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタノイル）ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）フェニル）−２−（（Ｓ）−ピロリジン−１−イウム−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムクロリド
ＭｅＯＨ（０．１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−［４−［４−［２−［（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチル−ブタノイル］ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピロリジン−１−カルボキシレート（１００ｍｇ，０．１５２５ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中のＨＣｌ（４Ｍを３８１．２μＬ，１．５２５ｍｍｏｌ）を添加し、室温において一晩撹拌し、次いで、濃縮して、４−（４−（２−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタノイル）ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）フェニル）−２−（（Ｓ）−ピロリジン−１−イウム−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムクロリド（１００ｍｇ，０．１５２９ｍｍｏｌ，１００．３％）を黄褐色固体として得る。ＬＣ−ＭＳから、所望の化合物の存在が示される。上記化合物を、次の工程において、さらに精製せずにそのまま使用する。
【０４０７】
ＬＣ／ＭＳ：  ｍ／ｚ  ＝  ５５６．３３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４０８】
工程ＩＩＩ：
メチル  Ｎ−［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−［４−［４−［２−［（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチル−ブタノイル］ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピロリジン−１−カルボニル］−２−メチル−プロピル］カルバメート
ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の４−（４−（２−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタノイル）ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）フェニル）−２−（（Ｓ）−ピロリジン−１−イウム−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムクロリド（９８．０９ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）および（２Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチル−酪酸（２８．９１ｍｇ，０．１６５０ｍｍｏｌ）の冷たい（０〜４℃）撹拌した薄い（ｌｉｇｈｔ）懸濁物に、ＨＡＴＵ（８５．５５ｍｇ，０．２２５０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１１６．３ｍｇ，１５６．７μＬ，０．９０００ｍｍｏｌ）を逐次的に添加する。得られた混合物を、室温へとゆっくりと加温し、一晩撹拌し、次いで、水で希釈し（５ｍＬ）、酢酸エチルで抽出する（３×６ｍＬ）。その合わせた抽出物を、飽和炭酸水素塩溶液溶液、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮する。残渣を、ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ（０：１００，１５：８５）を溶離液として使用して２５＋Ｍ  ｂｉｏｔａｇｅ  ＳｉＯ２カートリッジで精製したところ、メチル  Ｎ−［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−［４−［４−［２−［（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチル−ブタノイル］ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピロリジン−１−カルボニル］−２−メチル−プロピル］カルバメート（４５．８ｍｇ，０．０６００７ｍｍｏｌ，３７．４５％）を白色固体として得た。この生成物を逆相ＨＰＬＣによって再精製して、メチル  Ｎ−［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−［４−［４−［２−［（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチル−ブタノイル］ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピロリジン−１−カルボニル］−２−メチル−プロピル］カルバメート（２９．６ｍｇ）を白色固体として得る。
【０４０９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．８７  −  ７．２０（ｍ，  １０Ｈ），  ５．２７（ｄｄ，  １Ｈ），  ５．１７（ｄｄ，  １Ｈ），  ４．３−  ４．２（ｍ，  ２Ｈ），  ４．１２  −  ３．８（ｍ，  ５Ｈ），  ３．６５（ｓ，  ６Ｈ），  ３．５５−３．４５（ｍ，  １Ｈ），  ２．５１  −  １．９２（ｍ，  １０Ｈ），  １．０２  −  ０．８０（二重項，  １２Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ：  ｍ／ｚ  ＝  ７１３．６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４１０】
実施例８：メチル  Ｎ−［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ，５Ｓ）−２−［４−［４−［４−［２−［（２Ｓ，５Ｓ）−１−［２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチル−  ブタノイル］−５−メチル−ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］フェニル］フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−５−メチル−ピロリジン−１−カルボニル］−２−メチル−プロピル］カルバメート（化合物１３）：
【０４１１】
【化４２】
2013522375.tif 000068
工程Ｉ：
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，５Ｓ）−２−［４−［４−［４−［２−［（２Ｓ，５Ｓ）−１−［２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチル−ブタノイル］−５−メチル−ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］フェニル］フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−５−メチル−ピロリジン−１−カルボキシレート
２−プロパノール（２ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，５Ｓ）−２−メチル−５−［４−［４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピロリジン−１−カルボキシレート（１８０ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）、メチル  Ｎ−［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ，５Ｓ）−２−（５−ヨード−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−５−メチル−ピロリジン−１−カルボニル］−２−メチル−プロピル］カルバメート（１６４．７ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）（Ｃｌ）２．ＣＨ２Ｃｌ２（２７．７７ｍｇ，０．０３４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＨＣＯ３水溶液（１Ｍを１．７ｍＬ，１．７ｍｍｏｌ）を添加する。上記反応混合物をＮ２でパージし、８０℃において一晩加熱し、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄する。その有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。その残渣を、シリカゲルに対するフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中１〜３０％  ＭｅＯＨ）によって精製して、上記ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，５Ｓ）−２−［４−［４−［４−［２−［（２Ｓ，５Ｓ）−１−［２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチル−ブタノイル］−５−メチル−ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］フェニル］フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−５−メチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（９７ｍｇ，３７．５％）をベージュ色の固体として得る。
【０４１２】
ＬＣ／ＭＳ：  ｍ／ｚ  ＝  ７６０．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４１３】
工程ＩＩ：
メチル  Ｎ−［２−メチル−１−［（２Ｓ，５Ｓ）−２−メチル−５−［４−［４−［４−［２−［（２Ｓ，５Ｓ）−５−メチルピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］フェニル］フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］ピロリジン−１−カルボニル］プロピル］−カルバメート
ＭｅＯＨ（１ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，５Ｓ）−２−［４−［４−［４−［２−［（２Ｓ，５Ｓ）−１−［２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチル−ブタノイル］−５−メチル−ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］フェニル］フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−５−メチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（９７ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍを６３８．０μＬ，２．５ｍｍｏｌ）を添加する。上記反応混合物を室温において３時間にわたって撹拌し、濃縮し、トルエンで同時エバポレートし、乾燥させて、上記メチル  Ｎ−［２−メチル−１−［（２Ｓ，５Ｓ）−２−メチル−５−［４−［４−［４−［２−［（２Ｓ，５Ｓ）−５−メチルピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］フェニル］フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］ピロリジン−１−カルボニル］プロピル］−カルバメートを淡黄色残渣として得、さらに精製せずに次の工程において使用する。
【０４１４】
工程ＩＩＩ：
メチル  Ｎ−［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ，５Ｓ）−２−［４−［４−［４−［２−［（２Ｓ，５Ｓ）−１−［２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチル−ブタノイル］−５−メチル−ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］フェニル］フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−５−メチル−ピロリジン−１−カルボニル］−２−メチル−プロピル］カルバメート
ＤＭＦ（３．５ｍｌ）中のメチル  Ｎ−［２−メチル−１−［（２Ｓ，５Ｓ）−２−メチル−５−［４−［４−［４−［２−［（２Ｓ，５Ｓ）−５−メチルピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］フェニル］フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］ピロ−リジン−１−カルボニル］プロピル］カルバメート（８８ｍｇ，０．１２６ｍｍｏｌ）、（２Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチル−酪酸（２２ｍｇ，０．１２６ｍｍｏｌ）および２，４，６−コリジン（５０．１１μＬ，０．３８ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＡＴＵ（５２．８ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）を０℃において添加する。上記反応混合物を、室温において５時間にわたって撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄する。その有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。その残渣を、シリカゲルに対するフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中１〜２０％  ＭｅＯＨ）によって精製し、ＣＨ３ＣＮ／水の勾配を使用する逆相ＨＰＬＣによって再精製して、上記メチル  Ｎ−［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ，５Ｓ）−２−［４−［４−［４−［２−［（２Ｓ，５Ｓ）−１−［２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチル−ブタノイル］−５−メチル−ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］フェニル］フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−５−メチル−ピロリジン−１−カルボニル］−２−メチル−プロピル］カルバメート（２２ｍｇ，１９．９％）を白色綿状粉末として得る。
【０４１５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ［ｐｐｍ］    ７．９５−７．７１（ｍ，  １１Ｈ），  ７．３３−７．２６（ｍ，  １Ｈ），  ５．２１（ｍ，  １Ｈ），  ５．１２（ｍ，  １Ｈ），  ４．１３−４．０７（ｍ，  ２Ｈ），  ３．６２（ｓ，  ６Ｈ），    ２．５（  ｍ，  ２Ｈ），  ２．３−２．２５（ｍ，  ４Ｈ），  ２．０１−１．９６（ｍ，  ４Ｈ），  １．５４（ｍ，  ６Ｈ），  １．２４−１．２（ｍ，  ２Ｈ），    ０．９７（ｍ，  ６Ｈ），  ０．８５（ｍ，  ６Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ：  ｍ／ｚ  ＝８１７．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４１６】
中間体：
メチル  Ｎ−［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ，５Ｓ）−２−（５−ヨード−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−５−メチル−ピロリジン−１−カルボニル］−２−メチル−プロピル］カルバメート：
【０４１７】
【化４３】
2013522375.tif 000069
工程Ｉ：
エチル（２Ｓ，５Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチル−ブタノイル］−５−メチル−ピロリジン−２−カルボキシレート
ＤＭＦ（６６ｍｌ）中のエチル（２Ｓ，５Ｓ）−５−メチルピロリジン−１−イウム−２−カルボキシレート（７ｇ，２４．４ｍｍｏｌ）（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００６，４９，３５２０−３５３５）、（２Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチル−酪酸（４．５ｇ，２５．６ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（９．７ｇ，２５．６ｍｍｏｌ）の冷たい（０〜４℃）撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（１２．７ｍＬ，７３．３ｍｍｏｌ）を添加する。得られた混合物を、室温へとゆっくりと加温し、２０時間にわたって撹拌する。上記反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。その合わせた抽出物を、炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮する。その残渣を、酢酸エチル−ヘキサン（３：７〜４：６）を溶離液として使用するシリカゲルに対するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、エチル（２Ｓ，５Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチル−ブタノイル］−５−メチル−ピロリジン−２−カルボキシレート（５．６ｇ，７３％）を白色固体として得る。
【０４１８】
ＬＣ／ＭＳ：  ｍ／ｚ  ＝  ３１４．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４１９】
工程ＩＩ：
（２Ｓ，５Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチル−ブタノイル］−５−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸
エタノール（１８ｍｌ）中のエチル（２Ｓ，５Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチル−ブタノイル］−５−メチル−ピロリジン−２−カルボキシレート（５．６ｇ，１７．８ｍｍｏｌ）の氷冷した撹拌溶液に、水酸化リチウム一水和物（１．７Ｍを１７．８ｍＬ，３０．３ｍｍｏｌ）の溶液を添加する。上記反応混合物を、５時間にわたって室温において撹拌する。上記反応混合物を濃縮し、水で希釈し、エーテルで洗浄する。その水溶液を、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で酸性化し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。その合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、（２Ｓ，５Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチル−ブタノイル］−５−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸（５ｇ，９４％）を白色固体として得る。
【０４２０】
ＬＣ／ＭＳ：  ｍ／ｚ  ＝  ２８６．８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４２１】
工程ＩＩＩ：
メチル  Ｎ−［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ，５Ｓ）−２−（５−ヨード−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−５−メチル−ピロリジン−１−カルボニル］−２−メチル−プロピル］カルバメート
ＤＭＦ（２３．８ｍｌ）中の、４−ヨードベンゼン−１，２−ジアミン（１．３ｇ，５．３ｍｍｏｌ）および（２Ｓ，５Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチル−ブタノイル］−５−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸（１．５２ｇ，４．９９ｍｍｏｌ）の冷たい（０〜４℃）撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（２．３２１ｇ，６．１０３ｍｍｏｌ）および２，４，６−コリジン（１．０５２ｍＬ，７．９６４ｍｍｏｌ）を逐次的に添加する。上記反応混合物を室温において一晩撹拌し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。合わせた抽出物を、水、飽和炭酸水素塩溶液、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、高真空下で乾燥させて、粗製アミドを得る。酢酸（２８ｍｌ）中に溶解した得られた残渣を、６０℃において８時間にわたって加熱する。酢酸を除去し、その残渣を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で中和し、酢酸エチル（２０ｍｌ）で希釈する。その水溶液を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽出物を、ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮する。その濃縮物を、酢酸エチル−ヘキサン（１：１〜７：３）を溶離液として使用するシリカゲルに対するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、メチル  Ｎ−［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ，５Ｓ）−２−（５−ヨード−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−５−メチル−ピロリジン−１−カルボニル］−２−メチル−プロピル］カルバメート（２．３ｇ，２．２８ｍｍｏｌ，９２％）を得る。
【０４２２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ，  回転異性体の２：１混合物），主要な回転異性体に関して、δ  ８．０  −  ７．２（ｍ，  ３Ｈ），  ５．１３（ｄｄ，  １Ｈ），  ４．７８  −  ４．７０（ｍ，  １Ｈ），  ４．２  −  ４．１（ｍ，  １Ｈ），  ３．６４（ｓ，  ３Ｈ），  ２．８  −  １．８（ｍ，  ５Ｈ），  １．４９（ｄ，  ３Ｈ），  ０．９３（ｄ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．８０（ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ）。少ない方の回転異性体についての選択されたピーク。５．４８（ｍ，  １Ｈ），  ３．５８（ｓ，  ３Ｈ），  １．２０５（ｄ，  ３Ｈ），  ０．９９（ｔ，  ６Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ：  ｍ／ｚ  ＝  ４８４．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４２３】
中間体：
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，５Ｓ）−２−メチル−５−［４−［４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピロリジン−１−カルボキシレート：
【０４２４】
【化４４】
2013522375.tif 000070
工程Ｉ：
２−［２−［４−（４−ブロモフェニル）フェニル］−２−オキソ−エチル］−１−ｔｅｒｔ−ブチル−（２Ｓ，５Ｓ）−５−メチルピロリジン−１，２−ジカルボキシレート
アセトニトリル（１０ｍｌ）中の２−ブロモ−１−［４−（４−ブロモフェニル）フェニル］エタノン（７３５．３ｍｇ，２ｍｍｏｌ）、（２Ｓ，５Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸（５００ｍｇ，２．１８ｍｍｏｌ）の混合物（懸濁物）に、ＤＩＰＥＡ（３８０μＬ，２．１８ｍｍｏｌ）を添加する。上記反応混合物を室温において３時間にわたって撹拌し、ＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏで希釈する。その有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。その残渣をシリカゲルに対するフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜３０％  ＥｔＯＡｃ）によって精製して、２−［２−［４−（４−ブロモフェニル）フェニル］−２−オキソ−エチル］−１−ｔｅｒｔ−ブチル−（２Ｓ，５Ｓ）−５−メチルピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（０．８ｇ，７６．７％）を白色固体として得る。
【０４２５】
工程ＩＩ：
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，５Ｓ）−２−［４−［４−（４−ブロモフェニル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−５−メチル−ピロリジン−１−カルボキシレート
トルエン（５．８ｍｌ）中の２−［２−［４−（４−ブロモフェニル）フェニル］−２−オキソ−エチル］  １−ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，５Ｓ）−５−メチルピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（６２０ｍｇ，１．２３ｍｍｏｌ）に、酢酸アンモニウム（１．９ｇ，２４．７ｍｍｏｌ）を添加する。上記反応混合物を１００℃において一晩加熱し、次いで、ＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏで希釈する。その有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。その残渣を、シリカゲルに対するフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中５〜５０％  ＥｔＯＡｃ）によって精製して、上記ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，５Ｓ）−２−［４−［４−（４−ブロモフェニル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−５−メチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（４３０ｍｇ，７２．２％）を得る。
【０４２６】
ＬＣ／ＭＳ：  ｍ／ｚ  ＝  ４８３．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４２７】
工程ＩＩＩ：
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，５Ｓ）−２−メチル−５−［４−［４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピロリジン−１−カルボキシレート
ＤＭＦ（１．８００ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，５Ｓ）−２−［４−［４−（４−ブロモフェニル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−５−メチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（１８０ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（２８４ｍｇ，１．１１ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＤＰＰＦ）（Ｃｌ）２．ＣＨ２Ｃｌ２（３０．４７ｍｇ，０．０３７３１ｍｍｏｌ）の混合物に、ＫＯＡｃ（１８３．１ｍｇ，１．８６６ｍｍｏｌ）を添加する。上記反応混合物を８５℃において一晩撹拌し、ＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏで希釈し、セライトを通して濾過する。その有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。その残渣を、シリカゲルに対するフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の５〜５０％  ＥｔＯＡｃ）によって精製して、上記ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，５Ｓ）−２−メチル−５−［４−［４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピロリジン−１−カルボキシレート（１８０ｍｇ，９１％）を黄色油状物として得る。
【０４２８】
ＬＣ／ＭＳ：  ｍ／ｚ  ＝  ５３０．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４２９】
実施例９：メチル  Ｎ−［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−［４−［４−［２−［２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチル−ブタノイル］−４−メチル−ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］エチニル］フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−メチル−ピロリジン−１−カルボニル］−２−メチル−プロピル］カルバメート（化合物９）：
【０４３０】
【化４５】
2013522375.tif 000071
工程Ｉ：
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｓ）−２−［４−［４−［２−［２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−メチル−ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］エチニル］フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−メチル−ピロリジン−１−カルボキシレート
ＤＭＦ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｓ）−２−（５−ヨード−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−メチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（６８．５ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｓ）−２−［４−（４−エチニルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−メチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（４７ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＤＰＰＦ）（Ｃｌ）２．ＣＨ２Ｃｌ２（５．４ｍｇ，０．００６７ｍｍｏｌ）を逐次的に添加する。上記混合物を真空下で十分に脱気し、これにＴＥＡ（３７μＬ，０．２７ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＣｕＩ（１．２ｍｇ，０．００６７ｍｍｏｌ）を添加する。次いで、上記反応混合物を、窒素下で室温において一晩撹拌する。その溶媒を除去した後、その粗製物（ｃｒｕｄｅ）を、メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２  ０〜５％を使用するシリカゲルに対するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｓ）−２−［４−［４−［２−［２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−メチル−ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］エチニル］フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−メチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（５６ｍｇ，６４％）を得る。
【０４３１】
ＬＣ／ＭＳ：  ｍ／ｚ  ＝  ６５１．４１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４３２】
工程ＩＩ：
２−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−メチルピロリジン−２−イル］−５−［２−［４−［２−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−メチルピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］フェニル］エチニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾールＨＣｌ塩
メタノール（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｓ）−２−［４−［４−［２−［２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−メチル−ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］エチニル］フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−メチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（５６ｍｇ，０．０８６ｍｍｏｌ）の溶液に、４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン（４３０μＬ，１．７２ｍｍｏｌ）を添加する。上記混合物を室温において３時間に渡って撹拌する。真空下での上記溶媒の除去から、２−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−メチルピロリジン−２−イル］−５−［２−［４−［２−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−メチルピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］フェニル］エチニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾールＨＣｌ塩を得る。その粗製物を、次の工程において直接使用する。
【０４３３】
工程ＩＩＩ：
メチル  Ｎ−［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−［４−［４−［２−［２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチル−ブタノイル］−４−メチル−ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］エチニル］フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−メチル−ピロリジン−１−カルボニル］−２−メチル−プロピル］カルバメート
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の２−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−メチルピロリジン−２−イル］−５−［２−［４−［２−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−メチルピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］フェニル］エチニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾールＨＣｌ塩（２５ｍｇ，０．０４２ｍｍｏｌ）の溶液に、（２Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチル−酪酸（１７．６ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３９．８ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（７３μＬ，０．４２ｍｍｏｌ）を逐次的に添加する。上記混合物を室温において一晩撹拌する。減圧下で上記溶媒を除去した後、その残渣を、０〜７％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用するシリカゲルに対するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、主要な画分を、逆相分取用ＨＰＬＣによってさらに精製して、メチル  Ｎ−［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−［４−［４−［２−［２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチル−ブタノイル］−４−メチル−ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］エチニル］フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−メチル−ピロリジン−１−カルボニル］−２−メチル−プロピル］カルバメート（１９ｍｇ，５８．９％）を得る。
【０４３４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，  ４００ＭＨｚ）：  ７．３３−７．６６（ｍ，  ８Ｈ），  ５．０３−５．１１（ｍ，  ２Ｈ），  ４．２０（ｍ，  ４Ｈ），  ３．６２（ｓ，  ６Ｈ），  ３．４１（ｍ，  ２Ｈ），  ２．４６（ｍ，  ４Ｈ），  １．９６（ｍ，  ４Ｈ），  １．２０（ｍ，  ６Ｈ），  ０．８４（ｍ，  １２Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ：  ｍ／ｚ  ＝  ６５１．４１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４３５】
中間体：
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｓ）−２−［４−（４−エチニルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−メチル−ピロリジン−１−カルボキシレート：
【０４３６】
【化４６】
2013522375.tif 000072
工程Ｉ：
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｓ）−４−メチル−２−［４−［４−（２−トリメチルシリルエチニル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピロリジン−１−カルボキシレート
イソプロパノール（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｓ）−２−（４−ヨード−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−メチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（１５０ｍｇ，０．３９７６ｍｍｏｌ）および（［４−（２−トリメチルシリルエチニル）フェニル］ボロン酸（１３０ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＤＰＰＦ）（Ｃｌ）２．ＣＨ２Ｃｌ２（１６ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）、および２Ｍ  ＮａＨＣＯ３（６００μＬ，１．２ｍｍｏｌ）を逐次的に添加する。上記混合物を、密封チューブの中で８５℃へと一晩加熱する。反応後、上記溶媒を減圧下で除去し、その残渣を、メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２  ０〜５％を使用するシリカゲルに対するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｓ）−４−メチル−２−［４−［４−（２−トリメチルシリルエチニル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピロリジン−１−カルボキシレート（１６８ｍｇ，９５％）を得る。
【０４３７】
ＬＣ／ＭＳ：  ｍ／ｚ  ＝  ４２３．９８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４３８】
工程ＩＩ：
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｓ）−２−［４−（４−エチニルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−メチル−ピロリジン−１−カルボキシレート
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｓ）−４−メチル−２−［４−［４−（２−トリメチルシリルエチニル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピロリジン−１−カルボキシレート（５７ｍｇ，０．１３４６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３７．２ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）を添加する。上記混合物を、室温において２時間にわたって撹拌する。上記溶媒を減圧下で除去した後、その残渣を、０〜５％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用するシリカゲルに対するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｓ）−２−［４−（４−エチニルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−メチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（４７ｍｇ，９９％）を得る。
【０４３９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，  ４００ＭＨｚ）：  ７．３３−７．６６（ｍ，  ５Ｈ），  ４．７９（ｍ，  １Ｈ），  ３．７９（ｍ，  １Ｈ），  ３．４６（ｓ，  １Ｈ），  ３．１４（ｍ，  １Ｈ），  ２．２９−２．４６（ｍ，  ２Ｈ），  １．７０（ｍ，  １Ｈ），  １．０９−１．４０（ｍ，  １２Ｈ）。
【０４４０】
実施例１０：メチル  Ｎ−［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−［４−［４−［２−［２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−［メトキシカルボニル−（メチル）アミノ］−３−メチル−ブタノイル］−４−メチル−ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］エチニル］フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−メチル−ピロリジン−１−カルボニル］−２−メチル−プロピル］−Ｎ−メチル−カルバメート（化合物１０）：
【０４４１】
【化４７】
2013522375.tif 000073
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の２−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−メチルピロリジン−２−イル］−５−［２−［４−［２−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−メチルピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］フェニル］エチニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾールＨＣｌ塩（３２ｍｇ，０．０５３ｍｍｏｌ）の溶液に、（２Ｓ）−２−［メトキシカルボニル（メチル）アミノ］−３−メチル−酪酸（２４．３ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５１ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（９３μＬ，０．５３ｍｍｏｌ）を逐次的に添加する。上記混合物を、室温において一晩撹拌する。上記溶媒を減圧下で除去した後、その残渣を、０〜７％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用するシリカゲルに対するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、主要な画分を、逆相分取用ＨＰＬＣによってさらに精製して、メチル  Ｎ−［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−［４−［４−［２−［２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−［メトキシカルボニル（メチル）アミノ］−３−メチル−ブタノイル］−４−メチル−ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］エチニル］フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−メチル−ピロリジン−１−カルボニル］−２−メチル−プロピル］−Ｎ−メチル−カルバメート（２０ｍｇ，４５．４％）を得る。
【０４４２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，  ４００ＭＨｚ）：  ７．３３−７．６６（ｍ，  ８Ｈ），  ４．９１−５．０９（ｍ，  ２Ｈ），  ４．２０−４．５７（ｍ，  ４Ｈ），  ３．６２（ｓ，  ６Ｈ），  ３．４１（ｍ，  ２Ｈ），  ２．８３（ｍ，  ６Ｈ），  １．８４−２．６０（ｍ，  ８Ｈ），  １．２０（ｍ，  ６Ｈ），  ０．８４（ｍ，  １２Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ：  ｍ／ｚ  ＝  ７９３．３８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４４３】
実施例１１：メチル  Ｎ−［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−［４−［２−［４−［２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチル−ブタノイル］−４−メチル−ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］フェニル］エチニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−メチル−ピロリジン−１−カルボニル］−２−メチル−プロピル］カルバメート（化合物１２）：
【０４４４】
【化４８】
2013522375.tif 000074
工程Ｉ：
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｓ）−４−メチル−２−［５−［４−（２−トリメチルシリルエチニル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］ピロリジン−１−カルボキシレート
エチニル−トリメチル−シラン（３４．４４ｍｇ，４９．５５μＬ，０．３５０６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｓ）−２−［５−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−４−メチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（８０ｍｇ，０．１７５３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＤＰＰＦ）（Ｃｌ）２．ＣＨ２Ｃｌ２（１４．３２ｍｇ，０．０１７５３ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（３５．４８ｍｇ，４８．８７μＬ，０．３５０６ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（３．３３９ｍｇ，０．０１７５３ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解させる。上記混合物を、７０℃においてＮ２下で一晩撹拌する。上記溶媒を減圧下で除去した後、その残渣を、２０  ｃｖにおいてメタノール／ＣＨ２Ｃｌ２（０〜５％）を使用するシリカゲル  ＳＰ１  ２５Ｍに対するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｓ）−４−メチル−２−［５−［４−（２−トリメチルシリルエチニル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］ピロリジン−１−カルボキシレート（４０ｍｇ）を得る。
【０４４５】
ＬＣ／ＭＳ：  ｍ／ｚ  ＝  ４７４．１５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４４６】
工程ＩＩ：
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｓ）−２−［４−［２−［４−［２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−メチル−ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］フェニル］エチニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−メチル−ピロリジン−１−カルボキシレート
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｓ）−２−（４−ヨード−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−メチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（３８．２１ｍｇ，０．１０１３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｓ）−４−メチル−２−［５−［４−（２−トリメチルシリルエチニル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］ピロリジン−１−カルボキシレート（４０ｍｇ，０．０８４４４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＤＰＰＦ）（Ｃｌ）２．ＣＨ２Ｃｌ２（６．８９６ｍｇ，０．００８４４４ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（３．２１７ｍｇ，０．０１６８９ｍｍｏｌ）、ＤＢＵ（１２８．５ｍｇ，１２６．２μＬ，０．８４４４ｍｍｏｌ）、および水（４．５６３ｍｇ，４．５６３μＬ，０．２５３３ｍｍｏｌ）の十分に脱気した溶液に、７０℃においてＮ２下で一晩撹拌する。上記溶媒を減圧下で除去した後、その残渣を、メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２（０〜６％）を使用するシリカゲルに対するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望のｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｓ）−２−［４−［２−［４−［２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−メチル−ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］フェニル］エチニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−メチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（３４ｍｇ，６１．８％収率）を得る。ＬＣ／ＭＳ：  ｍ／ｚ  ＝  ６５１．４２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４４７】
工程ＩＩＩ：
２−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−メチルピロリジン−２−イル］−５−［４−［２−［２−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−メチルピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］エチニル］フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｓ）−２−［４−［２−［４−［２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−メチル−ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］フェニル］エチニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−メチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（２８ｍｇ，０．０４３０２ｍｍｏｌ）を、メタノール（２ｍＬ）中に溶解し、次いで、これに、ＨＣｌ（４Ｍを１０７．６μＬ，０．４３０２ｍｍｏｌ）を添加する。上記混合物を、室温において一晩撹拌する。上記溶媒を減圧下で除去した後、２−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−メチルピロリジン−２−イル］−５−［４−［２−［２−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−メチルピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］エチニル］フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾールを、次の工程においてそのまま使用する。
【０４４８】
工程ＩＶ：
メチル  Ｎ−［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−［４−［２−［４−［２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチル−ブタノイル］−４−メチル−ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］フェニル］エチニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−メチル−ピロリジン−１−カルボニル］−２−メチル−プロピル］カルバメート
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の、（２Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチル−酪酸（１９．０９ｍｇ，０．１０９０ｍｍｏｌ）、２−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−メチルピロリジン−２−イル］−５−［４−［２−［２−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−メチルピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］エチニル］フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（２６ｍｇ，０．０４３５９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４１．４５ｍｇ，０．１０９０ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（５６．３４ｍｇ，７５．９３μＬ，０．４３５９ｍｍｏｌ）の溶液を、室温において一晩撹拌する。上記溶媒を除去した後、その粗製物を、メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２  ０〜６％を使用するシリカゲルに対するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製する。その主要な画分を、逆相分取用ＨＰＬＣでさらに精製して、メチル  Ｎ−［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−［４−［２−［４−［２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチル−ブタノイル］−４−メチル−ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］フェニル］エチニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−メチル−ピロリジン−１−カルボニル］−２−メチル−プロピル］カルバメート（１８ｍｇ，５３％収率）を白色固体として得る。
【０４４９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，  ４００ＭＨｚ）：  ７．５１−７．６６（ｍ，  ８Ｈ），  ４．９２−５．１５（ｍ，  ２Ｈ），  ４．２０（ｍ，  ４Ｈ），  ３．６２（ｓ，  ６Ｈ），  ３．４１（ｍ，  ２Ｈ），  ２．４６（ｍ，  ４Ｈ），  １．９６（ｍ，  ４Ｈ），  １．２０（ｍ，  ６Ｈ），  ０．８４（ｍ，  １２Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ：  ｍ／ｚ  ＝  ７６５．５３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４５０】
実施例１２：
メチル  Ｎ−［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−［４−［５−［２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチル−ブタノイル］−４−メチル−ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］チエノ［３，２−ｂ］チオフェン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−メチル−ピロリジン−１−カルボニル］−２−メチル−プロピル］カルバメート（化合物１６）：
【０４５１】
【化４９】
2013522375.tif 000075
脱気したイソプロパノール（３．７５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１．２５０ｍＬ）中のメチル  Ｎ−［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（４−ヨード−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−メチル−ピロリジン−１−カルボニル］−２−メチル−プロピル］カルバメート（１５３．５ｍｇ，０．３３４７ｍｍｏｌ）、メチル  Ｎ−［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（５−ヨード−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−メチル−ピロリジン−１−カルボニル］−２−メチル−プロピル］カルバメート（１６２．１ｍｇ，０．３３４７ｍｍｏｌ）、４，４，５，５−テトラメチル−２−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］チオフェン−２−イル］−１，３，２−ジオキサボロラン（１２５ｍｇ，０．３１８８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２２０．３ｍｇ，１．５９４ｍｍｏｌ）の脱気した（真空／窒素フラッシュ）混合物に、［３−（２−ジシクロヘキシルホスファニルフェニル）−２，４−ジメトキシ−フェニル］スルホニルオキシナトリウム（ＶＰＨＯＳ）（１３．０７ｍｇ，０．０２５５０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（１．４３１ｍｇ，０．００６３７６ｍｍｏｌ）を添加する。２回脱気した後、反応混合物を、９０℃において１６時間にわたって加熱し、次いで、酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈する。その水溶液を破棄し、その有機溶液を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮する。その残渣を、溶離液として酢酸エチル〜８％  ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、生成物の混合物（１６０ｍｇ）を黄色固体として得る。所望の化合物を、逆相分取用ＨＰＬＣによって単離して、メチル  Ｎ−［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−［４−［５−［２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチル−ブタノイル］−４−メチル−ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］チエノ［３，２−ｂ］チオフェン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−メチル−ピロリジン−１−カルボニル］−２−メチル−プロピル］カルバメート（３４．４ｍｇ）を黄色固体として得る。
【０４５２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．８  −  ７．２（ｍ，  ６Ｈ），  ５．１４（ｄｄ，  １Ｈ），  ５．０２（ｄｄ，  １Ｈ），  ４．２９（ｔ，  １Ｈ），  ４．２５  −  ４．１８（ｍ，  ３Ｈ），  ３．６４（ｓ，  ３Ｈ），  ３．４９  −  ３．３６（ｍ，  ２Ｈ），  ２．６６  −  ２．２６（ｍ，  ４  Ｈ），  ２．０９  −  １．８０（ｍ，  ４Ｈ），  １．２１（ｄ，  ３Ｈ），  １．１９（ｄ，  ３Ｈ），  ０．９５  −  ０．８９（ｍ，  ６Ｈ），  ０．８７（ｄ，  ３Ｈ），  ０．８３５（ｄ，  ３  Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ：  ｍ／ｚ  ＝  ８０３．３４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４５３】
中間体：
（２Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（４−（４’−ブロモ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート：
【０４５４】
【化５０】
2013522375.tif 000076
工程Ｉ：
（２Ｓ，４Ｓ）−２−（２−（４’−ブロモビフェニル−４−イル）−２−オキソエチル）  １−ｔｅｒｔ−ブチル  ４−メチルピロリジン−１，２−ジカルボキシレート
アセトニトリル（７．５ｍＬ）中の２−ブロモ−１−［４−（４−ブロモフェニル）フェニル］エタノン（７５９ｍｇ，１．８９７ｍｍｏｌ）および（２Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリジン−２−カルボン酸（４８４．３ｍｇ，２．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（２９０．８ｍｇ，３９２μＬ，２．２５ｍｍｏｌ）を添加する。上記反応混合物を、室温において２時間にわたって撹拌し、ブラインで洗浄する（３×５ｍＬ）。その有機層を、乾燥するまで濃縮する。その残渣を、トルエン（５ｍＬ）で希釈し、乾燥するまで濃縮し、シリカゲルに対するフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２〜２０％  ＥｔＯＡｃ）によって精製して、（２Ｓ，４Ｓ）−２−（２−（４’−ブロモビフェニル−４−イル）−２−オキソエチル）  １−ｔｅｒｔ−ブチル  ４−メチルピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（８５５ｍｇ，９３％）を得る。これを、次の工程にそのまま使用する。
【０４５５】
工程ＩＩ：
（２Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（４−（４’−ブロモ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート
トルエン（８ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｓ）−２−（２−（４’−ブロモビフェニル−４−イル）−２−オキソエチル）  １−ｔｅｒｔ−ブチル  ４−メチルピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（８５５ｍｇ，１．７５１ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸アンモニウム（２．６９９ｇ，３５．０２ｍｍｏｌ）を添加する。上記反応混合物を、１００℃において２４時間にわたって加熱し、室温へと冷却し、水（１０ｍＬ）で希釈する。層分離し、その水層を、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出し、その合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮する。その残渣を、シリカゲルに対するフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中６〜８０％  ＥｔＯＡｃ）によって精製して、（２Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（４−（４’−ブロモ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（５１１ｍｇ，６２％）を得る。
【０４５６】
中間体：
４，４，５，５−テトラメチル−２−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］チオフェン−２−イル］−１，３，２−ジオキサボロラン：
【０４５７】
【化５１】
2013522375.tif 000077
−７８℃においてＮ２下で、ＴＨＦ（２５．５ｍＬ）中のチエノ［３，２−ｂ］チオフェン（１．５ｇ，１０．７０ｍｍｏｌ）の溶液に、ヘキサン中のＢｕＬｉの溶液（２．５Ｍを８．９８８ｍＬ，２２．４７ｍｍｏｌ）を滴下し、２０分間にわたって撹拌し、冷却バスを、氷浴に取り替え、５０分間にわたって撹拌する。得られた濃い懸濁物を、２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（４．１８１ｇ，４．５８４ｍＬ，２２．４７ｍｍｏｌ）でクエンチする。上記反応混合物を一晩保持し、次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチする。ＣＨ２Ｃｌ２で抽出（２×１００ｍＬ）した後、その合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させる（Ｎａ２ＳＯ４）。有機溶液を約２０ｍＬの酢酸エチルで希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２が除去されるまで、ロータリーエバポレーターでゆっくりと濃縮する。得られた白色の微細な結晶を、濾過によって集める。上記固体をヘプタンで洗浄し、高真空下で乾燥させて、４，４，５，５−テトラメチル−２−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］チオフェン−２−イル］−１，３，２−ジオキサボロラン（２．５７ｇ，６．５５４ｍｍｏｌ，６１．２５％）を半白色固体として得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．７５（ｓ，  ２Ｈ），  １．３４３（ｓ，  １２Ｈ）。
【０４５８】
中間体：
（２Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチル−酪酸：
【０４５９】
【化５２】
2013522375.tif 000078
Ｌ−バリン（１４０ｇ，１．１９５ｍｏｌ）を、１Ｍ  水酸化ナトリウム（１．１８３Ｌ，１．１８３ｍｏｌ）の撹拌溶液に添加する。完全に溶解した後、炭酸ナトリウム（６５．８ｇ，６２１．４ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、メチルクロロホルメート（１２２ｇ，９９．７５ｍＬ，１．２９１ｍｏｌ）を、０℃において４０分間にわたって添加する。上記反応混合物を、室温において３．５時間にわたって撹拌し、次いで、ジエチルエーテルで洗浄する（３×２００ｍｌ）。その水層を０℃へと冷却し、ｐＨ１〜２へと酸性化する。形成された白色固体をブフナーで濾過し、冷水で洗浄し、乾燥させて、上記標題化合物（２Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチル−酪酸（１４０ｇ，６７％）を得る。
【０４６０】
中間体：
（２Ｓ）−２−［メトキシカルボニル（メチル）アミノ］−３−メチル−酪酸：
【０４６１】
【化５３】
2013522375.tif 000079
（２Ｓ）−３−メチル−２−メチルアミノ−酪酸（５ｇ，３８．１２ｍｍｏｌ）を、水酸化ナトリウム（１Ｍを７６．２ｍＬ，７６．２４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加する。完全に溶解した後、炭酸ナトリウム（２．１ｇ，１９．８２ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、メチルクロロホルメート（３．１８ｍＬ，４１．１７ｍｍｏｌ）を０℃において４０分間にわたって添加する。上記反応混合物を、室温において４時間にわたって撹拌し、次いで、ジエチルエーテルで洗浄する（２×７５ｍｌ）。その水層を０℃へと冷却し、ｐＨ１〜２へと酸性化し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。その有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮して、上記標題化合物（２Ｓ）−２−［メトキシカルボニル（メチル）アミノ］−３−メチル−酪酸（５．１２ｇ，７１％）を透明油状物として得る。
【０４６２】
中間体：
メチル  Ｎ−［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（４−ヨード−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−メチル−ピロリジン−１−カルボニル］−２−メチル−プロピル］カルバメート：
【０４６３】
【化５４】
2013522375.tif 000080
工程Ｉ：
（２Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸
メタノールもしくはエタノール（２５０ｍＬ）中の（２Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−メチレン−ピロリジン−２−カルボン酸（２５ｇ，１１０ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２下で３回パージし、その後、ＰｔＯ２（２．５ｇ，１１ｍｍｏｌ）を添加する。上記溶液を、真空およびＨ２で再びパージし、このプロセスを３回反復する。次いで、上記反応混合物を、１気圧の水素下で２０時間にわたって撹拌する。上記反応混合物を、セライトを通して濾過して、上記触媒を除去し、その濾液を乾燥するまで濃縮して、（２Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸（２４．９ｇ，９８．７％）を白色固体（シス／トランス  約８０／２０比の混合物）として得る。
【０４６４】
工程ＩＩ：
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−４−メチル−ピロリジン−１−カルボキシレート
ＴＨＦ（１６０ｍＬ）中の（２Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸（２６．６ｇ，１１６．０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃において、ＴＨＦ（２４３．６ｍＬ，２４３．６ｍｍｏｌ）中の１Ｍ  ボランを添加する。上記反応混合物を、室温において一晩撹拌する。次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）を、４℃において注意深く添加（滴下）し、続いて、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）を添加する。上記混合物を、ＥｔＯＡｃで抽出し、その有機相を、Ｈ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮する。その残渣を、シリカゲルに対するフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜２０％  ＥｔＯＡｃ）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−４−メチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（２３．５ｇ，９４％）を得る。
【０４６５】
工程ＩＩＩ：
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−ホルミル−４−メチル−ピロリジン−１−カルボキシレート
ＣＨ２Ｃｌ２（４６０ｍＬ）中のオキサリルクロリド（２Ｍを３１９．４ｍＬ，６３８．８ｍｍｏｌ）の溶液に、その内部温度を約−６０℃に維持して、ＤＭＳＯ（９０．６９ｍＬ，１．２８ｍｏｌ）を３０分間にわたって添加する。次いで、ＣＨ２Ｃｌ２（４６０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−４−メチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（５５ｇ，２５５．５ｍｍｏｌ）を、−７８℃において５０分間にわたって添加する。上記反応混合物を、ＤＩＰＥＡ（４４５ｍＬ，２．５５ｍｏｌ）を滴下する前に、２０分間にわたって撹拌する。上記反応混合物を、−７８℃において２時間にわたって撹拌し、室温へと２時間にわたって加温する。この混合物に、１Ｎ  ＨＣｌ（８００ｍＬ）をゆっくりと添加する。撹拌後、その有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮する。その残渣を、シリカゲルに対するフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜２０％  ＥｔＯＡｃ）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−ホルミル−４−メチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（４８．５ｇ，２２７．４ｍｍｏｌ，８５％）を褐色油状物（シス／トランス  ７７／２３の混合物）を得る。
【０４６６】
工程ＩＶ：
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−メチル−ピロリジン−１−カルボキシレート
ＭｅＯＨ（９０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−ホルミル−４−メチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（４５ｇ，２１１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮＨ４ＯＨ（９０ｍＬ）を添加する。オキサルアルデヒド（Ｏｘａｌｄｅｈｙｄｅ）（８５．６ｇ，４０  ％ｗ／ｖを６７．７ｍＬ，４６６．７ｍｍｏｌ）を少しずつ添加する（発熱反応）。上記反応混合物を、室温において一晩撹拌し、Ｈ２Ｏ（３００ｍｌ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出する（２×３００ｍｌ）。その水相をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出し、その合わせた有機層をＨ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまでエバポレートする。その残渣を、ＥｔＯＡｃ中での再結晶化によって精製して、２４ｇの上記標題化合物を得る。その濾液を乾燥するまでエバポレートし、その残渣を、シリカゲルに対するフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２５〜１００％  ＥｔＯＡｃ）によって精製して、９．６７ｇの標題化合物を得る。上記２つの単離された固体を合わせて、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−メチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（３３．６７ｇ，６３．５％）を得る。
【０４６７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ｄｍｓｏ−ｄ６，  シス異性体およびトランス異性体、ならびにその回転異性体の混合物）  δ  １１．７１（ｓ，  １  Ｈ），  ６．８５（ｓ，  ２  Ｈ），  ４．８６  −  ４．５８（ｍ，  ２  Ｈ），  ３．７５−３．５（ｍ，  ２  Ｈ），  ３．０３  −  ２．８２（ｍ，  ２  Ｈ），  ２．３６  −  ２．２５（ｍ，  １  Ｈ），  ２．２５  −  ２．１１（ｍ，  １  Ｈ），  １．６−１．４５（ｍ，  １  Ｈ），  １．３９（ｓ，  少ない方の異性体の少ない方の回転異性体），  １．３７（ｓ，  主要な異性体の少ない方の回転異性体），  １．１５（ｓ，  少ない方の異性体の主要な回転異性体），  １．０９（ｓ，  主要な異性体の主要な回転異性体）  １．００５（ｄ，  少ない方の異性体）  ０．９９（ｄ，  主要な異性体）。
【０４６８】
工程Ｖ：
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｓ）−２−（４，５−ジヨード−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−メチル−ピロリジン−１−カルボキシレート
５℃において、ＣＨ２Ｃｌ２（３６６．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−メチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（３６．６ｇ，１４５．６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、１−ヨードピロリジン−２，５−ジオン（６８．８０ｇ，３０５．８ｍｍｏｌ）を１５分間にわたって添加する。１時間後、チオ硫酸ナトリウムの１０％溶液（８００ｍｌ）を添加する。１０分間にわたって撹拌した後、その有機相を分離し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまでエバポレートする。その粗製物を、シリカゲルに対するフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜５０％  ＥｔＯＡｃ）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｓ）−２−（４，５−ジヨード−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−メチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（５２．３ｇ，６５．７％）を得る。
【０４６９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ｄｍｓｏ−ｄ６，  回転異性体の２．５：１混合物），  主要な回転異性体のピーク  δ  １２．７０（ｓ，  １  Ｈ），  ４．５７（ｄｄ，  １  Ｈ），  ３．６２  −  ３．５２（ｍ，  １  Ｈ），  ２．９５（ｔ，  １  Ｈ），  ２．３５  −  ２．０（ｍ，  ２  Ｈ），  １．５０（ｄｄ，  １  Ｈ），  １．１０（ｓ，  ９  Ｈ），  １．０１（ｄ，  ３  Ｈ）。
【０４７０】
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−２−（４，５−ジヨード−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−メチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（１０．５ｇ，１３％）もまた、単離する。
【０４７１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ｄｍｓｏ−ｄ６，  回転異性体の１．２：１混合物），主要な回転異性体のピーク，  δ  １２．６５（ｂｒ  ｓ，  １  Ｈ），  ４．６９（ｄｄ，１  Ｈ），  ３．６９  −  ３．５０（ｍ，  １  Ｈ），  ２．８２（ｔ，  １  Ｈ），  ２．４５−２．３（ｍ，  １  Ｈ），  １．９１  −  １．６８（ｍ，  ２  Ｈ），  １．１５（ｓ，  ９  Ｈ），  ０．９７（ｄ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ，  ３  Ｈ）。少ない方の回転異性体についての選択されたピーク：  ４．７７（ｄ），  １．３８（ｓ）。
【０４７２】
工程ＶＩ：
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｓ）−２−（４−ヨード−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−メチル−ピロリジン−１−カルボキシレート
ＴＨＦ（０．５Ｍ  溶液を３．９ｍＬ，１．９９ｍｍｏｌ）中のＬｉＣｌの溶液を、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｓ）−２−（４，５−ジヨード−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−メチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（１ｇ，１．９９ｍｍｏｌ）に添加する。５分間にわたって室温において撹拌した後、上記反応混合物を−２０℃へと冷却し、ＴＨＦ（２．１Ｍを９４６．７μＬ，１．９９ｍｍｏｌ）中のメチルマグネシウムクロリドの溶液を、滴下する。２０分間にわたって−２０℃において撹拌した後、ＴＨＦ（１．２４Ｍを３．２ｍＬ，３．９７ｍｍｏｌ）中のイソプロピルマグネシウムクロリドの溶液を滴下する。上記反応混合物を室温へとゆっくりと加温し、２時間にわたって撹拌する。上記反応混合物を０℃へと冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を、続いて水をゆっくりと添加する。次いで、この混合物を、ＥｔＯＡｃで抽出し（３×２０ｍＬ）、その合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮する。その残渣を、シリカゲルに対するフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜２５％  ＥｔＯＡＣ／ヘキサン）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｓ）−２−（４−ヨード−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−メチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（６３６ｍｇ，８３％）を白色固体として得る。
【０４７３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ｄｍｓｏ−ｄ６，  回転異性体の２：１混合物），主要な回転異性体のピーク，  δ  １２．１５（ｓ，  １  Ｈ），  ７．１９（ｓ，  １  Ｈ），  ４．６５  −  ４．５７（ｍ，  １  Ｈ），  ３．６５  −  ３．５５（ｍ，  １  Ｈ），  ２．９５（ｔ，  １  Ｈ），  ２．４−２．１（ｍ，  ２  Ｈ），  １．５２（ｄｄ，  １  Ｈ），  １．１０（ｓ，  ９  Ｈ），  １．００（ｄ，  ３  Ｈ）。少ない方の回転異性体の選択されたピーク，  １２．０９（ｓ），  ７．１５（ｓ），  １．３６（ｓ）。
【０４７４】
工程ＶＩＩ：
ＨＣｌ塩としての４−ヨード−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−メチルピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール
ＭｅＯＨ（１６ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｓ）−２−（４−ヨード−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−メチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（１．６ｇ，４．２４２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃においてジオキサン溶液（１６ｍｌ）中の４Ｍ  ＨＣｌを添加する。上記反応混合物を室温において一晩撹拌し、乾燥するまでエバポレートして、４−ヨード−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−メチルピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール（１．３７ｇ，９２．５％）を黄色固体として得る。
【０４７５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ｄｍｓｏ−ｄ６）  δ  ９．９８（ｂｒ  ｓ，  １  Ｈ），  ９．１７（ｂｒ  ｓ，  １  Ｈ），  ７．４６（ｓ，  １  Ｈ），  ４．８−４．６（ｍ，  １  Ｈ），  ３．４５−３．３５（ｍ，  １  Ｈ），  ２．９−２．７５（ｍ，  １  Ｈ），  ２．５−２．３（ｍ，  ２  Ｈ），  １．８８−１．７８（ｍ，  １  Ｈ），  １．０９（ｄ，  ３  Ｈ）。
【０４７６】
工程ＶＩＩＩ：
メチル  Ｎ−［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（４−ヨード−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−メチル−ピロリジン−１−カルボニル］−２−メチル−プロピル］カルバメート
０℃においてＤＭＦ（２５ｍＬ）中の（２Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチル−酪酸（６４４．５ｍｇ，３．６８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（１．４ｇ，３．６８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２．５ｍＬ，１４．５７ｍｍｏｌ）、続いて、ＨＣｌ塩としての４−ヨード−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−メチルピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール（１．２８ｇ，３．６４ｍｍｏｌ）を添加する。上記反応混合物を、室温において２０時間にわたって撹拌し、ＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏで希釈する。その有機相を分離し、Ｈ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮する。その残渣を、シリカゲルに対するフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜１００％  ＥｔＯＡＣ／ヘキサン）によって精製して、メチル  Ｎ−［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（４−ヨード−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−メチル−ピロリジン−１−カルボニル］−２−メチル−プロピル］カルバメート（１．３ｇ，８７．３％）を白色固体として得る。
【０４７７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ｄｍｓｏ−ｄ６）  δ  １２．０３（ｓ，  １  Ｈ），  ７．１９（ｄ，  １  Ｈ），  ７．１８（ｓ，  １  Ｈ），  ４．８３（ｄｄ，    １  Ｈ），  ４．１６  −  ３．９１（ｍ，  ２  Ｈ），  ３．５２（ｓ，  ３  Ｈ），  ３．１６（ｔ，  １  Ｈ），  ２．３８−２．０８（ｍ，  ２  Ｈ），  １．９−１．７２（ｍ，  １  Ｈ），  １．７２−１．６１（ｍ，  １  Ｈ），  １．０６（ｄ，  ３  Ｈ），  ０．７６（ｄ，  ３  Ｈ），  ０．７５５（ｍ，  ３  Ｈ）。
【０４７８】
中間体：
メチル  Ｎ−［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（５−ヨード−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−メチル−ピロリジン−１−カルボニル］−２−メチル−プロピル］カルバメート：
【０４７９】
【化５５】
2013522375.tif 000081
工程Ｉ：
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−４−メチル−２−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート
ＭｅＯＨ（５，６ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−ホルミル−４−メチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（２８２ｍｇ，１．３２２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を−２０℃に冷却し、アンモニアガスを、１０分間にわたって通気する。２−オキソプロパナール（水中３５％  ｗ／ｗ，１．９０５ｇ，９．２５４ｍｍｏｌ）を添加し、上記反応混合物を室温へと１時間にわたって加温する。次いで、上記混合物を、６５℃へと１時間にわたって加熱し、濃縮し、５ｍＬの水を、その残渣に添加する。その水層を、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出する（３×１０ｍＬ）。その合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまでエバポレートする。その残渣を、シリカゲルに対するフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中の０〜２０％  ＭｅＯＨ）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−４−メチル−２−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（３０７ｍｇ，８８％）を得る。
【０４８０】
工程ＩＩ：
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｓ）−２−（５−ヨード−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−メチル−ピロリジン−１−カルボキシレート
ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−４−メチル−２−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（３０７ｍｇ，１．０１３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、５℃においてＮ−ヨードスクシンイミド（２４０ｍｇ，１．０１３ｍｍｏｌ）を添加する。上記反応混合物を１時間にわたって撹拌し、水（２ｍＬ）を添加する。その有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、乾燥するまでエバポレートする。その残渣を、シリカゲルに対するフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１２〜１００％  ＥｔＯＡｃ）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｓ）−２−（５−ヨード−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−メチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（２４６ｍｇ，６２％）を得る。
【０４８１】
中間体
（Ｓ）−２−（５−ヨード−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピロリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
【０４８２】
【化５６】
2013522375.tif 000082
窒素下で乾燥した１０００ｍＬ  丸底フラスコに、４−ヨード−ベンゼン−１，２−ジアミン（４５ｇ）、（Ｓ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸  １−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４１．３９ｇ）およびＴＨＦ（４５０ｍｌ）を添加する。上記反応混合物を、完全に溶解するまで撹拌し、次いで、０〜２℃へと冷却する。ＤＩＰＥＡ（５０．１７ｍｌ）を滴下して、発熱を制御し、次いで、ＨＡＴＵ（８０．３８ｇ）を一度に添加する。上記反応混合物を氷浴の中で３時間にわたって撹拌し、続いて、ＨＰＬＣで反応の完了をモニターする。この溶液に、５００ｍｌの水および５００ｍｌの酢酸エチルを添加する。その水相を酢酸エチルで２回抽出する。その有機相を合わせ、半分までエバポレートする。上記有機相に４５０ｍｌの酢酸を添加し、上記混合物を３００ｍｌまでエバポレートする。この手順を、約４７０ｍＬの残りに関して３回反復し、次いで、上記混合物を５０℃において一晩加熱する。トルエン（２００ｍｌ）を添加し、少量の残渣になるまでエバポレートする（６回反復）。この溶液に、４５０ｍｌの酢酸エチルを添加する。その有機相を飽和炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、乾燥するまでエバポレートする。その残渣を、２５％  酢酸エチル／ヘキサン混合物を使用して、シリカのパッドで精製して、（Ｓ）−２−（５−ヨード−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピロリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６７ｇ）をベージュ色の粉末として得る。
【０４８３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ［ｐｐｍ］  ８．０−７．７（ｂｓ，  １  Ｈ），  ７．５（ｍ，  １  Ｈ），  ７．４−７．１（ｂｓ，  １  Ｈ），  ５．１−４．９（ｍ，  １Ｈ），  ３．８−３．６（ｍ，  １Ｈ），    ３．６−３．４（ｍ，  １  Ｈ），  ２．６−２．２（ｍ，  １  Ｈ），  ２．２−１．８（ｍ，  ３  Ｈ），  １．４（ｓ，  ３  Ｈ），  １．１（ｓ，  ６  Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ：  ｍ／ｚ  ＝  ４１３．９５（Ｍ  ＋  Ｈ＋）。
【０４８４】
中間体
（２Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（５−ヨード−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−メチルピロリジン−１−カルボキシレート（１）および（２Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（５−ヨード−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−メチルピロリジン−１−カルボキシレート（２）：
【０４８５】
【化５７】
2013522375.tif 000083
（２Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸（８８０ｍｇ，３．８３ｍｍｏｌ）、４−ヨードベンゼン−１，２−ジアミン（１．０７，４．６０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．７５ｇ，４．６ｍｍｏｌ）および２，４，６−コリジン（１．５２ｍＬ，１１．５ｍｍｏｌ）を、１４ｍＬのＤＭＦに添加する。上記混合物を室温において一晩撹拌する。真空下で上記溶媒を除去した後、その残渣を、１０ｍＬのＡｃＯＨ中に溶解し、これを、５０℃へと一晩加熱する。真空下でＡｃＯＨを除去した後、その残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（０〜５０％  酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、トランス化合物２  （２Ｓ，４Ｒ）−２−（５−ヨード−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−メチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（２６０ｍｇ，１５％）を提供する。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．８５（ｄ，  １Ｈ），  ７．４９（ｄｔ，  １Ｈ），  ７．３１（ｄ，  １Ｈ），  ４．９８（ｍ，  １Ｈ），  ３．９０（ｍ，  １Ｈ），  ３．０４（ｄｔ，  １Ｈ），  ２．４８（ｄｄ，  １Ｈ），  ２．２５  −  １．９４（ｍ，  ２Ｈ），  １．４７（ｄ，  ３Ｈ），  １．０８（ｓ，  ９Ｈ）。さらなる溶出から、シス化合物１  ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｓ）−２−（５−ヨード−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−メチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（１．３８ｇ，８４％）を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．８２（ｄ，  １Ｈ），  ７．４９（ｍ，  １Ｈ），  ７．３１（ｄ，  １Ｈ），  ４．９０（ｍ，  １Ｈ），  ３．８２（ｍ，  １Ｈ），  ３．１５（ｔ，  １Ｈ），  ２．５５（ｍ，  １Ｈ），  ２．３６（ｍ，  １Ｈ），  １．４０（ｄ，  ３Ｈ），  １．０８（ｓ，  ９Ｈ）。
【０４８６】
５−ヨード−２−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−メチルピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール：
【０４８７】
【化５８】
2013522375.tif 000084
ジクロロメタン（３４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｓ）−２−（５−ヨード−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−メチル−ピロリジン−１−カルボキシレート（３．７０ｇ，８．６５９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（１７．２２ｍＬ，２２３．５ｍｍｏｌ）を添加し、室温において１時間にわたって撹拌する。上記反応混合物を濃縮し、トルエンで２回共沸し、真空中で乾燥させる。その残渣をジクロロメタン（２００ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムおよびブラインで２回洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥させる。その有機物をエバポレートして、５−ヨード−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−メチルピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（２．３２ｇ，８２％）を得る。
【０４８８】
メチル（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（５−ヨード−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−メチルピロリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルカルバメート：
【０４８９】
【化５９】
2013522375.tif 000085
ＤＭＦ中の５−ヨード−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−メチルピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（２．２９ｇ，７．００ｍｍｏｌ）および（２Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチル−酪酸（１．４９ｇ，７．７０ｍｍｏｌ）に、ＨＡＴＵ（３．４６ｇ，９．１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２．４ｍＬ，１４．０ｍｍｏｌ）を室温において添加する。上記反応混合物を室温において一晩撹拌する。上記反応混合物に、水（３５０ｍＬ）を素早く撹拌しながら添加し、その際に、白色固体が沈殿した。上記固体を吸引濾過し、真空下で乾燥させて、メチル  Ｎ−［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（５−ヨード−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−メチル−ピロリジン−１−カルボニル］−２−メチル−プロピル］カルバメート（２．７３ｇ，８１％）を得る。
【０４９０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．８３（ｄ，  １Ｈ），  ７．４９（ｄｄ，  １Ｈ），  ７．２９（ｄ，  １Ｈ），  ５．０９（ｄｄ，  １Ｈ），  ４．３１  −  ４．１５（ｍ，  ２Ｈ），  ３．５９（ｓ，  ６Ｈ），  ２．５４（ｍ，  １Ｈ），  ２．４３（ｍ，  １Ｈ），  ２．００−１．９０（ｍ，  ２Ｈ），  １．１８（ｄ，  ３Ｈ），  ０．９５（ｄ，  ３Ｈ），    ０．８２（ｄ，  ３Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ：  ｍ／ｚ  ＝    ４８５．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４９１】
メチル（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（５−ヨード−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−メチルピロリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルカルバメート：
【０４９２】
【化６０】
2013522375.tif 000086
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．８４（ｄ，  １Ｈ），  ７．４８（ｄｄ，  １Ｈ），  ７．３０（ｄ，  １Ｈ），  ５．２９（ｄｄ，  １Ｈ），  ４．２４  −  ４．１５（ｍ，  １Ｈ），  ４．０１（ｄｔ，  １Ｈ），  ３．６６（ｓ，  ３Ｈ），  ３．５７  −  ３．４６（ｍ，  １Ｈ），  ２．８０  −  ２．６９（ｍ，  １Ｈ），  ２．２５（ｍ，  １Ｈ），  ２．０１（ｍ，  ２Ｈ），  １．１７（ｄ，  ３Ｈ），  ０．９１（ｄ，  ３Ｈ），  ０．８８（ｄ，  ３Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ：  ｍ／ｚ  ＝    ４８５．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４９３】
中間体：
｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−（５−ヨード−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピロリジン−１−カルボニル］−２−メチル−プロピル｝−カルバミン酸  メチルエステル：
【０４９４】
【化６１】
2013522375.tif 000087
工程Ｉ：
（Ｓ）−５−ヨード−２−（ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−ＴＦＡ塩
０℃においてＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（５−ヨード−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピロリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２０ｇ，４８ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＴＦＡ（２００ｍＬ）を添加する。上記反応混合物を、室温において２時間にわたって撹拌し、真空中で濃縮する。その残渣をＣＨ２Ｃｌ２および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液中で溶解し、その有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、（Ｓ）−５−ヨード−２−（ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−ＴＦＡ塩（１２ｇ）を得る。
【０４９５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ［ｐｐｍ］  ８．４０（ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ７．８２（ｓ，  １Ｈ），  ７．４５（ｄ，  １Ｈ），  ７．２６（ｄ，  １Ｈ），  ４．６６（ｔ，  １Ｈ），  ３．１０（ｍ，  ２Ｈ），  ２．３０（ｍ，  １Ｈ），  ２．１８（ｍ，  １Ｈ），  １．９０（ｍ，  ２Ｈ）。
【０４９６】
工程ＩＩ：
メチル（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（５−ヨード−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）カルバメート
無水ＤＭＦ（２ｍＬ）中の（Ｓ）−２−メトキシカルボニルアミノ−３−メチル−酪酸（６８ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−５−ヨード−２−（ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−ＴＦＡ塩（１００ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（０．２５ｍＬ，１．４３ｍｍｏｌ）、続いて、ＨＡＴＵ（１４２ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）を添加する。上記反応混合物を、４時間にわたって室温において撹拌する。氷を添加し、その生成物をＥｔＯＡｃで抽出する。その合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮する。その残渣を、シリカゲルに対するフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ  ０％〜１０％）によって精製して、メチル（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（５−ヨード−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）カルバメート（１５０ｍｇ）を得る。
【０４９７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ｄｍｓｏ−ｄ６）  １２．２５（ｄ，  １Ｈ），  ７．８（ｄ，  １Ｈ），  ７．４５−７．３３（ｍ，  １Ｈ），  ７．３３−７．１５（ｍ，  ２），  ５．１−５．２（ｍ，  １Ｈ），  ３．９−３．７（ｍ，  ２Ｈ），  ３．５（ｓ，  ３Ｈ），  ２．２５−２．０５（ｍ，  ２Ｈ），  ２．０５−１．８（ｍ，  ３Ｈ），  ０．８（ｍ，  ７Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ：  ｍ／ｚ  ＝  ４７０．９０（Ｍ  ＋  Ｈ＋）
ＨＰＬＣ（方法Ｃ）：  ｔＲ＝７．７８分。
【０４９８】
中間体
メチル（（Ｓ）−３−メチル−１−オキソ−１−（（Ｓ）−２−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル）ブタン−２−イル）カルバメート：
【０４９９】
【化６２】
2013522375.tif 000088
メチル（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（５−ヨード−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）カルバメート（２．２３ｇ，４．７４ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’；ビ（ｂｉ）（１，３，２−ジオキサボロラン（３．６１ｇ，１４．２２ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ（１９３ｍｇ）、および酢酸カリウム（１．５３ｇ，１５．６４ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＭＦ（４０ｍＬ）に添加する。上記混合物を窒素で２回パージし、一晩８５℃において撹拌する。上記溶媒を減圧下で除去した後、その残渣を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２，０〜５％）で精製して、メチル（（Ｓ）−３−メチル−１−オキソ−１−（（Ｓ）−２−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル）ブタン−２−イル）カルバメート（１．５ｇ）を得る。
【０５００】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ［ｐｐｍ］  ７．６０−７．９５（ｍ，  ３Ｈ），  ５．８２（ｍ，  １Ｈ），  ５．４２（ｍ，  １Ｈ），  ４．２９（ｍ，  １Ｈ），  ３．６３−３．７５（ｍ，  ６Ｈ），  ３．０４（ｍ，  １Ｈ），  １．９１−２．４０（ｍ，  ５Ｈ），  １．２６−１．３４（ｍ，  １２Ｈ），  ０．７９−１．０３（ｍ，  ６Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ  ：  ｍ／ｚ  ４７１．１９（Ｍ  ＋  Ｈ＋）。
【０５０１】
化合物１〜３、１１、１４、１５、および１７〜５７
表１Ａおよび表１Ｂで開示される化合物１〜３、１１、１４、１５、および１７〜５７を、適切な中間出発物質を使用して、実施例１〜１２に概説される手順に従って調製した。
【０５０２】
実施例１３：ＥＬＩＳＡおよびサブゲノムレプリコン１ａ細胞株を使用する活性の決定
遺伝子型１ａのサブゲノムＨＣＶレプリコンを含む細胞株Ｗ１１．８を使用して、上記薬物の効力を決定する。異なる薬物濃度の存在下でのＲＮＡ複製を、４日間にわたる薬物処理の際に、ＮＳ５Ａタンパク質含有量のレベルによってこの細胞株において間接的に測定する。上記ＮＳ５Ａタンパク質のレベルは、レプリコン細胞株におけるＨＣＶ  ＲＮＡのレベルとよく相関することが示される。細胞を、培養フラスコ表面積のうちの８５％未満でのコンフルエント状態を維持するために、１週間に２回分割する。細胞継代に使用される培養培地は、ＤＭＥＭ−１０％  ウシ胎仔血清と１００  ＵＩ／ｍＬ  ペニシリン、１００μｇ／ｍＬ  ストレプトマイシン、２ｍＭ  グルタミン、１ｍＭ  ピルビン酸ナトリウム、非必須アミノ酸（１×）および６００μｇ／ｍＬのＧ４１８終濃度からなる。上記Ｗ１１．８細胞の単層をトリプシン処理し、細胞を計数する。細胞を、５０，０００細胞／ｍＬへと完全ＤＭＥＭ（Ｇ４１８含まず）で希釈し、次いで、約５，０００個の生存可能な細胞（１００μＬ）を、白色不透明９６ウェルマイクロタイタープレート中の１ウェルあたりにプレートする。３７℃において、５％  ＣＯ２インキュベーター中での２〜４時間のインキュベーション期間後、化合物を種々の濃度で添加する。薬物を、１０ｍＭのストック濃度においてＤＭＳＯ中で再懸濁する。次いで、薬物を、同じ培地中で、最終濃度の２倍で連続希釈する。次いで、１容積（１００μＬ）の各薬物希釈物を、細胞を含む各ウェルに添加する。コントロール化合物を、各プレートアッセイの内部標準として使用する。１６個のウェルを、薬物なしのコントロール（０％阻害）として使用する。８個のウェルを、ＮＳ５Ａ発現を約１００％において阻害することが示され、上記細胞に対して非毒性である、２μＭ（終濃度）のコントロール薬物を含むバックグラウンドコントロール（１００％阻害）として使用する。１００％阻害されたウェルの値を平均し、バックグラウンド値として使用する。細胞を、４日間にわたって３７℃において、５％  ＣＯ２インキュベーター中でさらにインキュベートする。４日間のインキュベーション期間後、培地を除去し、ウェルを、１５０μＬのＰＢＳで室温において５分間にわたって１回洗浄する。次いで、細胞を、１５０μＬ／ウェルの冷（−２０℃）固定溶液（５０％  メタノール／５０％  アセトンミックス）を使用して５分間にわたって固定する。次いで、細胞を、１ウェルあたり１５０μＬのＰＢＳ（リン酸緩衝化生理食塩水）で２回洗浄し、１５０μＬのブロッキング溶液の添加後、細胞を、１時間にわたって３７℃においてインキュベートして、非特異的部位をブロックする。上記ブロッキング溶液を除去し、細胞を、１ウェルあたり１５０μＬのＰＢＳで２回洗浄し、１ウェルあたり１５０μＬのＰＢＳＴＳ溶液（ＰＢＳ／０．１％  Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００／０．０２％  ＳＤＳ）で１回洗浄する。次いで、５０μＬのマウスモノクローナル抗ＮＳ５Ａ抗体（Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ，Ｃａｔ．Ｎｏ．ｓｃ−５２４１７）を各ウェルに添加し、ブロッキング溶液中で１／１，０００希釈し、４℃において一晩インキュベートする。翌日、培地を除去し、プレートを、１ウェルあたり１５０μＬの��ＢＳで室温において５分間のインキュベーションとともに５回洗浄する。次いで、上記ブロッキング溶液中で１／１０，０００希釈した５０μＬ／ウェルのペルオキシダーゼ結合体化ロバ抗マウス抗体（Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｉｍｍｕｎｏｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｃａｔ．Ｎｏ．７１５−０３６−１５０）を添加し、室温において３時間にわたって振盪機（５００ｒｐｍ）上でインキュベートする。プレートを、１ウェルあたり１５０μＬのＰＢＳＴＳ溶液で４回洗浄し、１５０μＬのＰＢＳで１回洗浄する。次いで、基質溶液（１００μＬ，ＳｕｐｅｒＳｉｇｎａｌ  ＥＬＩＳＡ  Ｐｉｃｏ  Ｃｈｅｍｉｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ  Ｓｕｂｓｔｒａｔｅ，Ｆｉｓｈｅｒ  Ｃａｔ．Ｎｏ．３７０６９）を各ウェルに添加し、プレートを、Ａｎａｌｙｓｔ  ＨＴプレートリーダーでルミネセンス（相対光単位）を読み取る前に６０分間にわたって室温においてインキュベートする。（二連で）試験した各薬物濃度での阻害のパーセンテージを、計算する。次いで、ウイルス複製を５０％低下させるために必要とされる濃度（ＩＣ５０）を、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェア，バージョン２．０（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ  Ｉｎｃ．，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ，ＵＳＡ）での非線形回帰分析を使用して、用量応答曲線から決定する。
【０５０３】
実施例１４：細胞ベースのルシフェラーゼレポーターＨＣＶ（Ｉｂ）ＲＮＡ複製アッセイ細胞培養
Ｈｕｈ−７肝癌細胞株に由来するレプリコン細胞株Ｈｕｈ−５．２を、Ｋｒｉｅｇｅｒ，Ｎ；Ｌｏｈｍａｎｎ，Ｖ；Ｂａｒｔｅｎｓｃｈｌａｇｅｒ，Ｒ．    Ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ  ｖｉｒｕｓ  ＲＮＡ  ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｂｙ  ｃｅｌｌ  ｃｕｌｔｕｒｅ−ａｄａｐｔｉｖｅ  ｍｕｔａｔｉｏｎｓ．  Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．２００１，７５，４６１４〜４６２４に一般に記載されるように、培養物中で維持する。上記Ｈｕｈ−５．２細胞は、非常に細胞培養に適合したレプリコンＩ３８９ｌｕｃ−ｕｂｉ−ｎｅｏ／ＮＳ３−３’／５．１構築物を含む。上記構築物は、ネオマイシン遺伝子に加えて、蛍ルシフェラーゼ遺伝子への組み込みコピー（Ｋｒｉｅｇｅｒ，Ｎ；Ｌｏｈｍａｎｎ，Ｖ；Ｂａｒｔｅｎｓｃｈｌａｇｅｒ，Ｒ．    Ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ  ｖｉｒｕｓ  ＲＮＡ  ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｂｙ  ｃｅｌｌ  ｃｕｌｔｕｒｅ−ａｄａｐｔｉｖｅ  ｍｕｔａｔｉｏｎｓ．  Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．２００１，７５，４６１４〜４６２４）を含む。この細胞株は、ルシフェラーゼ活性を測定することによってＨＣＶ  ＲＮＡ複製および翻訳の測定を可能にする。上記ルシフェラーゼ活性は、これら細胞株における上記レプリコンＲＮＡレベルを密に追随することが以前に示された（Ｋｒｉｅｇｅｒ，Ｎ；  Ｌｏｈｍａｎｎ，Ｖ；  Ｂａｒｔｅｎｓｃｈｌａｇｅｒ，Ｒ．    Ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ  ｖｉｒｕｓ  ＲＮＡ  ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｂｙ  ｃｅｌｌ  ｃｕｌｔｕｒｅ−ａｄａｐｔｉｖｅ  ｍｕｔａｔｉｏｎｓ．  Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．２００１，７５，４６１４−４６２４）。上記Ｈｕｈ−ＥＴ細胞株は、ＥＴ細胞がより頑健であり、かつ、ＮＳ５Ａの代わりにＨＣＶ  ＮＳ４Ｂ遺伝子における適応変異を含むことを除いて、Ｈｕｈ−５．２細胞株について言及されるものと同じ特徴を有する。レプリコンＲＮＡのレベルは、活発に増殖している細胞において最も高いので、両方の細胞株を、コンフルエント未満のレベル（＜８５％）において培養物中で維持する。細胞継代に使用される上記培養培地は、１０％  ウシ胎仔血清と、１％  ペニシリン／ストレプトマイシン、１％  グルタミン、１％  ピルビン酸ナトリウム、１％  非必須アミノ酸、および１８０μｇ／ｍｌのＧ４１８終濃度を補充したＤＭＥＭ（Ｇｉｂｃｏ  ＢＲＬ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｍｉｓｓｉｓｓａｕｇａ，ＯＮ，Ｃａｎａｄａ）からなる。細胞を、５％  ＣＯ２の雰囲気において３７℃でインキュベートし、１週間に２回継代して、コンフルエント未満（ｓｕｂ−ｃｏｎｆｌｕｅｎｃｅ）を維持する。
【０５０４】
約３０００個の生存可能なＨｕｈ−ＥＴ細胞（１００μＬ）を、白色の不透明９６ウェルマイクロタイタープレートにおいて１ウェルあたりにプレートする。上記アッセイに使用される細胞培養培地は、Ｇ４１８もフェノールレッドも含まないことを除いて、上記と同じである。３７℃において５％  ＣＯ２インキュベーター中で３〜４時間のインキュベーション期間の後に、化合物（１００μＬ）を種々の濃度で添加する。次いで、細胞を、４日間にわたって３７℃において５％  ＣＯ２インキュベーター中でさらにインキュベートする。その後、上記培養培地を除去し、細胞を、９５μＬのルシフェラーゼ緩衝液（緩衝化界面活性剤中のルシフェリン基質）を添加することによって溶解する。細胞溶解物を、室温においてインキュベートし、少なくとも１０分間にわたって直接光から保護する。プレートを、ルミノメーター（Ｗａｌｌａｃ  ＭｉｃｒｏBｅｔａ  Ｔｒｉｌｕｘ，Ｐｅｒｋｉｎ  ＥｌｍｅｒＴＭ，ＭＡ，ＵＳＡ）を使用して、ルシフェラーゼカウントに関して読み取る。
【０５０５】
ＨＣＶ  １ａおよび１ｂは、２種の最も優勢なＨＣＶ遺伝子型であり、処置することが最も難しい。両方の遺伝子型に対して良好な活性を有する化合物を見いだすことは、過去に問題を含んでいることが判明した。しかし、本発明の化合物（特に、４−メチル  ピロリジン基を有するもの）は、ＨＣＶ  １ａおよび１ｂの両方の遺伝子型に対して活性である。前述の実施例は、包括的にもしくは具体的に記載される反応物および／または本発明の操作条件を、前述の実施例に使用されるものの代わりに使用することによって、同様に成功して反復され得る。
【０５０６】
前述の記載から、当業者は、本発明の本質的な特徴を容易に確認し得、本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく、本発明の種々の変更および改変を行って、本発明を種々の使用法および条件に適合させ得る。
【０５０７】
阻害効果に関する５０％阻害濃度（ＩＣ５０）を、二連で、１化合物あたり１１種の濃度を使用して、用量応答曲線から決定する。非線形回帰分析を使用して、曲線をデータ点にフィットさせ、ＩＣ５０を、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェア，バージョン２．０（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ  Ｉｎｃ．，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ，ＵＳＡ）を使用して、得られた曲線から内挿する。
【０５０８】
表２は、本発明の代表的な化合物を示す。
【０５０９】
【表２−１】
2013522375.tif 000089
【０５１０】
【表２−２】
2013522375.tif 000090
ｕＭ：  ＋＋＋＜＝０．００５＜＋＋＜＝５．０＜＋
表３は、式（Ｉ）の例示的化合物に関する比較データを示す。表中に示されるように、化合物は、上記ピロリジン環の４位に置換基を有する（すなわち、Ｒ４およびＲ４’がメチルである、本発明の化合物）。データは、サブゲノムレプリコン１ａおよび１ｂ  細胞株に対するＩＣ５０値を示す。
【０５１１】
【表３】
2013522375.tif 000091
【国際調査報告】
2013522375.tif 000133
2013522375.tif 000134
2013522375.tif 000135