(57)【要約】  本発明は、ＪＡＫを阻害して、自己免疫疾患と炎症性疾患の治療に有用である、式（Ｉ）［式中、変数：ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、Ｑ、ｒ、Ｒ、Ｒ’、Ｘ、Ｘ’、Ｙ、Ｚ１、Ｚ２、及びＺ３は、本明細書に記載のように定義される］の新規化合物の使用に関する。
2013504532.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2013504532.tif 000227
［式中：
Ｒは、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ低級アルキル、ヒドロキシ、又はハロゲンであり；
ｎは、０又は１であり；
Ｚ１は、ＣＨ、ＮＨ、又はＳであり；
Ｚ２は、ＣＨ又はＮであり；
Ｚ３は、ＣＲ１、Ｎ、又はＮＲ２であり；
Ｒ１は、Ｈ、低級アルキル、シクロアルキル、シアノ、シアノ低級アルキル、又はハロゲンであり；
Ｒ２は、Ｈ又は低級アルキルであり；
Ｘは、ＣＨ、ＣＲ’、又はＮであり；
Ｘ’は、ＣＨ、ＣＲ’、又はＮであり；
ｒは、０又は１であり；
Ｙは、ＣＨ、ＣＲ’、又はＮであり；
Ｒ’は、Ｒ'ａ又はＲ'ｂであり；
Ｒ'ａは、ハロゲン又はシアノであり；
Ｒ'ｂは、１以上のＲ'ｃで置換されていてもよい、低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ＯＲ”、ＳＲ”、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ”、又はＮＲ”Ｒ”であり；
Ｒ'ｃは、ヒドロキシ、ハロゲン、オキソ、シアノ、低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、カルボキシ低級アルキル、アミノ−カルボニル−低級アルキルアミノ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、低級ハロアルキル、又は低級アルコキシであり；
ｍは、０又は１であり；
Ｒ”は、Ｈ、低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、又は低級アルコキシであり；
Ｑは、Ｈ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｑ１、Ｃ（＝Ｏ）Ｑ２、Ｃ（＝Ｏ）ＯＱ３、又はＱ４であり；
Ｑ１は、１以上のＱ１’で置換されていてもよい、低級アルキル、シクロアルキル低級アルキル、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、又はシクロアルキルであり；
それぞれのＱ１’は、独立して、ハロゲン、低級アルキル、シアノ、又は低級アルコキシであり；
Ｑ２は、１以上のＱ２’で置換されていてもよい、低級アルキル、シクロアルキル低級アルキル、又はシクロアルキルであり；
それぞれのＱ２’は、独立して、ハロゲン、低級アルキル、シアノ、又は低級アルコキシであり；
Ｑ３は、１以上のＱ３’で置換されていてもよい、低級アルキル、シクロアルキル低級アルキル、又はシクロアルキルであり；
それぞれのＱ３’は、独立して、ハロゲン、低級アルキル、又は低級アルコキシであり；
Ｑ４は、１以上のＱ４’で置換されていてもよい、低級アルキル、シクロアルキル低級アルキル、ヘテロシクロアルキル、又はシクロアルキルであり；
それぞれのＱ４’は、独立して、ハロゲン、シアノ、シアノ低級アルキル、低級アルキル、又は低級アルコキシであり；
ｐは、０、１、又は２であり；
ｑは、１又は２であり；
それぞれの
【化２】
2013504532.tif 000228
は、単結合又は二重結合を表し；そして
但し、Ｚ１とＺ２の間の結合とＺ２とＺ３の間の結合は、ともに二重結合でも、ともに単結合でもない］の化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
式Ｉ：
【化３】
2013504532.tif 000229
［式中：
Ｒは、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ低級アルキル、ヒドロキシ、又はハロゲンであり；
ｎは、０又は１であり；
Ｚ１は、ＣＨ、ＮＨ、又はＳであり；
Ｚ２は、ＣＨ又はＮであり；
Ｚ３は、ＣＲ１、Ｎ、又はＮＲ２であり；
Ｒ１は、Ｈ、低級アルキル、シクロアルキル、シアノ、シアノ低級アルキル、又はハロゲンであり；
Ｒ２は、Ｈ又は低級アルキルであり；
Ｘは、ＣＨ、ＣＲ’、又はＮであり；
Ｘ’は、ＣＨ、ＣＲ’、又はＮであり；
ｒは、０又は１であり；
Ｙは、ＣＨ、ＣＲ’、又はＮであり；
Ｒ’は、Ｒ'ａ又はＲ'ｂであり；
Ｒ'ａは、ハロゲン又はシアノであり；
Ｒ'ｂは、１以上のＲ'ｃで置換されていてもよい、低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ＯＲ”、ＳＲ”、又はＮＲ”Ｒ”であり；
Ｒ'ｃは、ヒドロキシ、ハロゲン、オキソ、シアノ、低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、カルボキシ低級アルキル、アミノ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、低級ハロアルキル、又は低級アルコキシであり；
ｍは、０又は１であり；
Ｒ”は、Ｈ、低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、ヘテロアリール、又は低級アルコキシであり；
Ｑは、Ｈ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｑ１、Ｃ（＝Ｏ）Ｑ２、Ｃ（＝Ｏ）ＯＱ３、又はＱ４であり；
Ｑ１は、１以上のＱ１’で置換されていてもよい、低級アルキル、シクロアルキル低級アルキル、又はシクロアルキルであり；
それぞれのＱ１’は、独立して、ハロゲン、低級アルキル、シアノ、又は低級アルコキシであり；
Ｑ２は、１以上のＱ２’で置換されていてもよい、低級アルキル、シクロアルキル低級アルキル、又はシクロアルキルであり；
それぞれのＱ２’は、独立して、ハロゲン、低級アルキル、又は低級アルコキシであり；
Ｑ３は、１以上のＱ３’で置換されていてもよい、低級アルキル、シクロアルキル低級アルキル、又はシクロアルキルであり；
それぞれのＱ３’は、独立して、ハロゲン、低級アルキル、又は低級アルコキシであり；
Ｑ４は、１以上のＱ４’で置換されていてもよい、低級アルキル、シクロアルキル低級アルキル、又はシクロアルキルであり；
それぞれのＱ４’は、独立して、ハロゲン、シアノ、シアノ低級アルキル、低級アルキル、又は低級アルコキシであり；
ｐは、０、１又は２であり；
ｑは、１又は２であり；
それぞれの
【化４】
2013504532.tif 000230
は、単結合又は二重結合を表し；そして
但し、Ｚ１とＺ２の間の結合とＺ２とＺ３の間の結合は、ともに二重結合でも、ともに単結合でもない］を有する、請求項１の化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項３】
式ＩＩ：
【化５】
2013504532.tif 000231
［式中：
Ｒは、低級アルキルであり；
ｎは、０又は１であり；
Ｚ３は、ＣＲ１、Ｎ、又はＮＲ２であり；
Ｒ１は、Ｈ、低級アルキル、又はハロゲンであり；
Ｒ２は、Ｈ又は低級アルキルであり；
Ｘは、ＣＨ、ＣＲ’、又はＮであり；
ｒは、０又は１であり；
Ｙは、ＣＨ、ＣＲ’、又はＮであり；
Ｒ’は、Ｒ'ａ又はＲ'ｂであり；
Ｒ'ａは、ハロゲン又はシアノであり；
Ｒ'ｂは、１以上のＲ'ｃで置換されていてもよい、低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ＯＲ”、ＳＲ”、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ”、又はＮＲ”Ｒ”であり；
Ｒ'ｃは、ヒドロキシ、ハロゲン、オキソ、シアノ、低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、カルボキシ低級アルキル、アミノ−カルボニル−低級アルキル、アミノ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、低級ハロアルキル、又は低級アルコキシであり；
ｍは、０又は１であり；
Ｒ”は、Ｈ、低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、又は低級アルコキシであり；
Ｑは、Ｈ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｑ１、Ｃ（＝Ｏ）Ｑ２、Ｃ（＝Ｏ）ＯＱ３、又はＱ４であり；
Ｑ１は、１以上のＱ１’で置換されていてもよい、低級アルキル、シクロアルキル低級アルキル、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、又はシクロアルキルであり；
それぞれのＱ１’は、独立して、ハロゲン、低級アルキル、シアノ、又は低級アルコキシであり；
Ｑ２は、１以上のＱ２’で置換されていてもよい、低級アルキル、シクロアルキル低級アルキル、シアノ、又はシクロアルキルであり；
それぞれのＱ２’は、独立して、ハロゲン、低級アルキル、又は低級アルコキシであり；
Ｑ３は、１以上のＱ３’で置換されていてもよい、低級アルキル、シクロアルキル低級アルキル、又はシクロアルキルであり；
それぞれのＱ３’は、独立して、ハロゲン、低級アルキル、又は低級アルコキシであり；
Ｑ４は、１以上のＱ４’で置換されていてもよい、低級アルキル、シクロアルキル低級アルキル、ヘテロシクロアルキル、又はシクロアルキルであり；
それぞれのＱ４’は、独立して、ハロゲン、低級アルキル、又は低級アルコキシであり；
ｐは、０、１又は２であり；
ｑは、１又は２である］を有する、請求項１の化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項４】
式ＩＩ：
【化６】
2013504532.tif 000232
［式中：
Ｒは、低級アルキルであり；
ｎは、０又は１であり；
Ｚ３は、ＣＲ１、Ｎ、又はＮＲ２であり；
Ｒ１は、Ｈ、低級アルキル、又はハロゲンであり；
Ｒ２は、Ｈ又は低級アルキルであり；
Ｘは、ＣＨ、ＣＲ’、又はＮであり；
ｒは、０又は１であり；
Ｙは、ＣＨ、ＣＲ’、又はＮであり；
Ｒ’は、Ｒ'ａ又はＲ'ｂであり；
Ｒ'ａは、ハロゲン又はシアノであり；
Ｒ'ｂは、１以上のＲ'ｃで置換されていてもよい、低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ＯＲ”、ＳＲ”、又はＮＲ”Ｒ”であり；
Ｒ'ｃは、ヒドロキシ、ハロゲン、オキソ、シアノ、低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、カルボキシ低級アルキル、アミノ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、低級ハロアルキル、又は低級アルコキシであり；
ｍは、０又は１であり；
Ｒ”は、Ｈ、低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、又は低級アルコキシであり；
Ｑは、Ｈ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｑ１、Ｃ（＝Ｏ）Ｑ２、Ｃ（＝Ｏ）ＯＱ３、又はＱ４であり；
Ｑ１は、１以上のＱ１’で置換されていてもよい、低級アルキル、シクロアルキル低級アルキル、又はシクロアルキルであり；
それぞれのＱ１’は、独立して、ハロゲン、低級アルキル、シアノ、又は低級アルコキシであり；
Ｑ２は、１以上のＱ２’で置換されていてもよい、低級アルキル、シクロアルキル低級アルキル、又はシクロアルキルであり；
それぞれのＱ２’は、独立して、ハロゲン、低級アルキル、又は低級アルコキシであり；
Ｑ３は、１以上のＱ３’で置換されていてもよい、低級アルキル、シクロアルキル低級アルキル、又はシクロアルキルであり；
それぞれのＱ３’は、独立して、ハロゲン、低級アルキル、又は低級アルコキシであり；
Ｑ４は、１以上のＱ４’で置換されていてもよい、低級アルキル、シクロアルキル低級アルキル、又はシクロアルキルであり；
それぞれのＱ４’は、独立して、ハロゲン、低級アルキル、又は低級アルコキシであり；
ｐは、０、１又は２であり；
ｑは、１又は２である］を有する、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項５】
Ｚ３がＣＨである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ’がＲ'ａ又はＲ'ｂであり；
Ｒ'ａは、ハロゲン又はシアノであり；
Ｒ'ｂは、１以上のＲ'ｃで置換されていてもよい、低級アルキル、ヘテロシクロアルキル、ＯＲ”、ＳＲ”、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ”、又はＮＲ”Ｒ”であり；
Ｒ'ｃは、ヒドロキシ、シアノ、低級アルキル、ヘテロアリール、カルボキシ低級アルキル、アミノ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、低級ハロアルキル、又は低級アルコキシであり；
Ｒ”は、Ｈ、低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、又は低級アルコキシである、請求項１又は３のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｑが、Ｈ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｑ１、Ｃ（＝Ｏ）Ｑ２、Ｃ（＝Ｏ）ＯＱ３、又はＱ４であり；
Ｑ１は、１以上のＱ１’で置換されていてもよい、低級アルキル、シクロアルキル低級アルキル、低級アルキルアミノ、又は低級ジアルキルアミノであり；
それぞれのＱ１’は、独立して、ハロゲン、低級アルキル、シアノ、又は低級アルコキシであり；
Ｑ２は、１以上のＱ２’で置換されていてもよい低級アルキルであり；
Ｑ２’は、シアノであり；
Ｑ３は、低級アルキルであり；
Ｑ４は、低級アルキル、又は１以上のＱ４’で置換されていてもよいオキセタニルであり；
それぞれのＱ４’は、独立して、ハロゲン、シアノ、又はシアノ低級アルキルである、請求項１、３又は６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
ＱがＣ（＝Ｏ）Ｑ２であって、Ｑ２は低級アルキルである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
ＱがＣ（＝Ｏ）ＯＱ３であって、Ｑ３は低級アルキルである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
ｐが１であり、ｑが１であり、ｍが１であり、ｎが０であり、そしてＲ’が低級アルキルである、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
ｐが１であり、ｑが１であり、ｍが０であり、ｎが１であり、そしてＲ”が低級アルキルである、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒが、低級アルキル、低級ハロアルキル、又はヒドロキシである、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
式ＩＩＩ：
【化７】
2013504532.tif 000233
［式中：
Ｒは、低級アルキルであり；
ｎは、０又は１であり；
Ｒ３は、Ｈ又は低級アルキルであり；
Ｘは、ＣＨ、ＣＲ’、又はＮであり；
ｒは、０又は１であり；
Ｙは、ＣＨ、ＣＲ’、又はＮであり；
Ｒ’は、Ｒ'ａ又はＲ'ｂであり；
Ｒ'ａは、ハロゲン又はシアノであり；
Ｒ'ｂは、１以上のＲ'ｃで置換されていてもよい、低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ＯＲ”、ＳＲ”、又はＮＲ”Ｒ”であり；
Ｒ'ｃは、ヒドロキシ、ハロゲン、オキソ、シアノ、低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、カルボキシ低級アルキル、アミノ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、低級ハロアルキル、又は低級アルコキシであり；
ｍは、０又は１であり；
Ｑは、Ｈ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｑ１、Ｃ（＝Ｏ）Ｑ２、Ｃ（＝Ｏ）ＯＱ３、又はＱ４であり；
Ｑ１は、１以上のＱ１’で置換されていてもよい、低級アルキル、シクロアルキル低級アルキル、又はシクロアルキルであり；
それぞれのＱ１’は、独立して、ハロゲン、低級アルキル、シアノ、又は低級アルコキシであり；
Ｑ２は、１以上のＱ２’で置換されていてもよい、低級アルキル、シクロアルキル低級アルキル、又はシクロアルキルであり；
それぞれのＱ２’は、独立して、ハロゲン、低級アルキル、又は低級アルコキシであり；
Ｑ３は、１以上のＱ３’で置換されていてもよい、低級アルキル、シクロアルキル低級アルキル、又はシクロアルキルであり；
それぞれのＱ３’は、独立して、ハロゲン、低級アルキル、又は低級アルコキシであり；
Ｑ４は、１以上のＱ４’で置換されていてもよい、低級アルキル、シクロアルキル低級アルキル、又はシクロアルキルであり；
それぞれのＱ４’は、独立して、ハロゲン、低級アルキル、又は低級アルコキシであり；
ｐは、０、１又は２であり；
ｑは、１又は２である］を有する、請求項１の化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項１４】
Ｒ３がＨである、請求項１３の化合物。
【請求項１５】
式ＩＶ：
【化８】
2013504532.tif 000234
［式中：
Ｒは、低級アルキルであり；
ｎは、０又は１であり；
Ｘは、ＣＨ、ＣＲ’、又はＮであり；
ｒは、０又は１であり；
Ｙは、ＣＨ、ＣＲ’、又はＮであり；
Ｒ’は、Ｒ'ａ又はＲ'ｂであり；
Ｒ'ａは、ハロゲン又はシアノであり；
Ｒ'ｂは、１以上のＲ'ｃで置換されていてもよい、低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ＯＲ”、ＳＲ”、又はＮＲ”Ｒ”であり；
Ｒ'ｃは、ヒドロキシ、ハロゲン、オキソ、シアノ、低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、カルボキシ低級アルキル、アミノ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、低級ハロアルキル、又は低級アルコキシであり；
ｍは、０又は１であり；
Ｑは、Ｈ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｑ１、Ｃ（＝Ｏ）Ｑ２、Ｃ（＝Ｏ）ＯＱ３、又はＱ４であり；
Ｑ１は、１以上のＱ１’で置換されていてもよい、低級アルキル、シクロアルキル低級アルキル、又はシクロアルキルであり；
それぞれのＱ１’は、独立して、ハロゲン、低級アルキル、シアノ、又は低級アルコキシであり；
Ｑ２は、１以上のＱ２’で置換されていてもよい、低級アルキル、シクロアルキル低級アルキル、又はシクロアルキルであり；
それぞれのＱ２’は、独立して、ハロゲン、低級アルキル、又は低級アルコキシであり；
Ｑ３は、１以上のＱ３’で置換されていてもよい、低級アルキル、シクロアルキル低級アルキル、又はシクロアルキルであり；
それぞれのＱ３’は、独立して、ハロゲン、低級アルキル、又は低級アルコキシであり；
Ｑ４は、１以上のＱ４’で置換されていてもよい、低級アルキル、シクロアルキル低級アルキル、又はシクロアルキルであり；
それぞれのＱ４’は、独立して、ハロゲン、低級アルキル、又は低級アルコキシであり；
ｐは、０、１又は２であり；
ｑは、１又は２である］を有する、請求項１の化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項１６】
式Ｖ：
【化９】
2013504532.tif 000235
［式中：
Ｒは、低級アルキルであり；
ｎは、０又は１であり；
Ｘは、ＣＨ、ＣＲ’、又はＮであり；
ｒは、０又は１であり；
Ｙは、ＣＨ、ＣＲ’、又はＮであり；
Ｒ’は、Ｒ'ａ又はＲ'ｂであり；
Ｒ'ａは、ハロゲン又はシアノであり；
Ｒ'ｂは、１以上のＲ'ｃで置換されていてもよい、低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ＯＲ”、ＳＲ”、又はＮＲ”Ｒ”であり；
Ｒ'ｃは、ヒドロキシ、ハロゲン、オキソ、シアノ、低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、カルボキシ低級アルキル、アミノ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、低級ハロアルキル、又は低級アルコキシであり；
ｍは、０又は１であり；
Ｑは、Ｈ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｑ１、Ｃ（＝Ｏ）Ｑ２、Ｃ（＝Ｏ）ＯＱ３、又はＱ４であり；
Ｑ１は、１以上のＱ１’で置換されていてもよい、低級アルキル、シクロアルキル低級アルキル、又はシクロアルキルであり；
それぞれのＱ１’は、独立して、ハロゲン、低級アルキル、シアノ、又は低級アルコキシであり；
Ｑ２は、１以上のＱ２’で置換されていてもよい、低級アルキル、シクロアルキル低級アルキル、又はシクロアルキルであり；
それぞれのＱ２’は、独立して、ハロゲン、低級アルキル、又は低級アルコキシであり；
Ｑ３は、１以上のＱ３’で置換されていてもよい、低級アルキル、シクロアルキル低級アルキル、又はシクロアルキルであり；
それぞれのＱ３’は、独立して、ハロゲン、低級アルキル、又は低級アルコキシであり；
Ｑ４は、１以上のＱ４’で置換されていてもよい、低級アルキル、シクロアルキル低級アルキル、又はシクロアルキルであり；
それぞれのＱ４’は、独立して、ハロゲン、低級アルキル、又は低級アルコキシであり；
ｐは、０、１又は２であり；
ｑは、１又は２である］を有する、請求項１の化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項１７】
ＸがＣＨであってＹがＣＨである、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
ｍが０であってｎが０である、請求項１〜９又は１２〜１７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
ｐが１であってｑが１である、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２０】
ｐが０であってｑが１である、請求項１〜９又は１２〜１９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２１】
ＱがＳ（＝Ｏ）２Ｑ１である、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｑ１が低級アルキルである、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｑ１がシクロアルキル低級アルキルである、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２４】
（（Ｓ）−１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリジン−２−イル］−アミン；
（（Ｒ）−１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリジン−２−イル］−アミン；
１−｛（Ｒ）−３−［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−ピロリジン−１−イル｝−エタノン；
（Ｒ）−３−［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−ピロリジン−１−カルボン酸メチルエステル；
（（Ｒ）−１−メタンスルホニル−ピロリジン−３−イル）−［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリジン−２−イル］−アミン；
１−｛（Ｒ）−３−［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−エタノン；
４−［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステル；
１−｛４−［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−エタノン；
１−｛（Ｓ）−３−［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−ピロリジン−１−イル｝−エタノン；
（Ｓ）−３−［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−ピロリジン−１−カルボン酸メチルエステル；
（（Ｓ）−１−メタンスルホニル−ピロリジン−３−イル）−［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリジン−２−イル］−アミン；
１−｛３−［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−アゼパン−１−イル｝−エタノン；
３−［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−アゼパン−１−カルボン酸メチルエステル；
（１−メタンスルホニル−アゼパン−３−イル）−［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリジン−２−イル］−アミン；
［（Ｒ）−１−（プロパン−２−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリジン−２−イル］−アミン；
（（Ｒ）−１−エタンスルホニル−ピロリジン−３−イル）−［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリジン−２−イル］−アミン；
［（Ｒ）−１−（プロパン−１−スルホニル）−ピロリジン−３−イル］−［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリジン−２−イル］−アミン；
［（Ｒ）−１−（プロパン−２−スルホニル）−ピロリジン−３−イル］−［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリジン−２−イル］−アミン；
［（Ｒ）−１−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−ピロリジン−３−イル］−［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリジン−２−イル］−アミン；
１−｛（Ｒ）−３−［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−ピロリジン−１−イル｝−プロパン−１−オン；
１−｛（Ｒ）−３−［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−ピロリジン−１−イル｝−ブタン−１−オン；
２−メチル−１−｛（Ｒ）−３−［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−ピロリジン−１−イル｝−プロパン−１−オン；
３−メチル−１−｛（Ｒ）−３−［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−ピロリジン−１−イル｝−ブタン−１−オン；
（（３Ｓ，５Ｓ）−１−メタンスルホニル−５−メチル−ピペリジン−３−イル）−［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリジン−２−イル］−アミン；
［（３Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−１−（プロパン−１−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリジン−２−イル］−アミン；
［（３Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−１−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリジン−２−イル］−アミン；
［（Ｒ）−１−（３−メチル−ブタン−１−スルホニル）−ピロリジン−３−イル］−［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリジン−２−イル］−アミン；
［（３Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−１−（プロパン−２−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリジン−２−イル］−アミン；
［（Ｓ）−１−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリジン−２−イル］−アミン；
１−｛３−［６−メチル−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−エタノン；
（１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−［６−メチル−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリジン−２−イル］−アミン；
［（Ｓ）−１−（２，２−ジメチル−プロパン−１−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリジン−２−イル］−アミン；
［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリジン−２−イル］−［（Ｓ）−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ピペリジン−３−イル］−アミン；
（１−エタンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−［６−メチル−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリジン−２−イル］−アミン；
（１−シクロプロピルメタンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−［６−メチル−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリジン−２−イル］−アミン；
［１−（２，２−ジメチル−プロパン−１−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−［６−メチル−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリジン−２−イル］−アミン；
（１−メタンスルホニル−アゼパン−４−イル）−［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリジン−２−イル］−アミン；
（（Ｓ）−１−シクロプロピルメタンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリジン−２−イル］−アミン；
１−｛３−［３−（７−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−６−メチル−ピリジン−２−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−エタノン；
［３−（７−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−６−メチル−ピリジン−２−イル］−（１−シクロプロピルメタンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−アミン；
（（Ｓ）−１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピラジン−２−イル］−アミン；
｛（Ｓ）−３−［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−ピペリジン−１−スルホニル｝−アセトニトリル；
（（Ｓ）−１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−［３−（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）−ピリジン−２−イル］−アミン；
［３−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５−イル）−ピリジン−２−イル］−（（Ｓ）−１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−アミン；
（（Ｓ）−１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−［３−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル）−ピリジン−２−イル］−アミン；
［（Ｓ）−１−（プロパン−１−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−［３−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル）−ピリジン−２−イル］−アミン；
［（Ｓ）−１−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−［３−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル）−ピリジン−２−イル］−アミン；
［（Ｓ）−１−（プロパン−１−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）−ピリジン−２−イル］−アミン；
［３−（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）−ピリジン−２−イル］−［（Ｓ）−１−（プロパン−１−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−アミン；
［（Ｓ）−１−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−［３−（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）−ピリジン−２−イル］−アミン；
［３−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５−イル）−ピリジン−２−イル］−［（Ｓ）−１−（プロパン−１−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−アミン；
［３−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５−イル）−ピリジン−２−イル］−［（Ｓ）−１−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−アミン；
１−｛（Ｓ）−３−［３−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−エタノン；
（（Ｓ）−１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）−ピリジン−２−イル］−アミン；
１−｛（Ｓ）−３−［３−（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−エタノン；
［（Ｓ）−１−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピラジン−２−イル］−アミン；
［（Ｓ）−１−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）−ピリジン−２−イル］−アミン；
１−｛（Ｓ）−３−［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−エタノン；
１−｛３−［３−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−エタノン；
２−［２−（（Ｓ）−１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボニトリル；
（（Ｓ）−１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−［３−（７−メチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリジン−２−イル］−アミン；
［３−（７−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリジン−２−イル］−（（Ｓ）−１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−アミン；
［３−（７−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリジン−２−イル］−（（Ｓ）−１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−アミン；
（３Ｒ，４Ｒ）−１−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−３−［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−ピペリジン−４−オール；
（３Ｒ，４Ｒ）−１−メタンスルホニル−３−［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−ピペリジン−４−オール；
（Ｓ）−３−［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−ピペリジン−１−スルホン酸ジメチルアミド；
（Ｓ）−３−［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−ピペリジン−１−スルホン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド；
（（Ｓ）−１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−［５−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミン；
［（Ｓ）−１−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−［５−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミン；
Ｎ４−［（Ｓ）−１−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−５−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２，Ｎ２−ジメチル−Ｎ４−［（Ｓ）−１−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−５−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリミジン−２，４−ジアミン；
［２−メタンスルホニル−５−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリミジン−４−イル］−［（Ｓ）−１−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−アミン；
［（Ｓ）−１−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−［２−メチルスルファニル−５−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミン；
［（Ｓ）−１−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−［２−モルホリン−４−イル−５−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミン；
（（Ｓ）−１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−［２−メチルスルファニル−５−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミン；
Ｎ４−（（Ｓ）−１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−Ｎ２，Ｎ２−ジメチル−５−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−（（Ｓ）−１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−５−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリミジン−２，４−ジアミン；
２−［２−ジメチルアミノ−４−（（Ｓ）−１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−５−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボニトリル；
［（Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−ブタン−１−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−［２−メチルスルファニル−５−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミン；
（（Ｓ）−１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−［２−メトキシ−５−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミン；
［２−クロロ−５−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリミジン−４−イル］−（（Ｓ）−１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−アミン；
（（Ｓ）−１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−５−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミン；
４−（（Ｓ）−１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−５−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリミジン−２−オール；
［２−エトキシ−５−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリミジン−４−イル］−（（Ｓ）−１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−アミン；
２−［４−（（Ｓ）−１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−５−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−エタノール；
Ｎ４−（（Ｓ）−１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−Ｎ２−（２−メトキシ−エチル）−５−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリミジン−２，４−ジアミン；
（（Ｓ）−１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−［２−モルホリン−４−イル−５−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミン；
３−｛（Ｓ）−３−［２−メチルスルファニル−５−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−３−オキソ−プロピオニトリル；
１−［４−（（Ｓ）−１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−５−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−２−メチル−プロパン−２−オール；
［２−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−５−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリミジン−４−イル］−（（Ｓ）−１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−アミン；
（（Ｓ）−１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−［２−（４−メトキシ−ピペリジン−１−イル）−５−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミン；
Ｎ２−（２−アミノ−エチル）−Ｎ４−（（Ｓ）−１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−５−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリミジン−２，４−ジアミン；
２−｛１−［４−（（Ｓ）−１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−５−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリミジン−２−イル］−ピペリジン−４−イル｝−アセトアミド；
（Ｓ）−２−［４−（（Ｓ）−１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−５−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−ブタン−１−オール；
（Ｒ）−２−［４−（（Ｓ）−１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−５−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−ブタン−１−オール；
Ｎ４−（（Ｓ）−１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−Ｎ２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−５−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリミジン−２，４−ジアミン；
［（Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−ブタン−１−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−５−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミン；
［２−（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−５−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリミジン−４−イル］−（（Ｓ）−１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−アミン；
４−（（Ｓ）−１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−５−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリミジン−２−カルボニトリル；
（Ｓ）−１−［４−（（Ｓ）−１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−５−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリミジン−２−イル］−ピロリジン−３−オール；
（Ｒ）−１−［４−（（Ｓ）−１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−５−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリミジン−２−イル］−ピロリジン−３−オール；
１−［４−（（Ｓ）−１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−５−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリミジン−２−イル］−アゼチジン−３−カルボニトリル；
４−［４−（（Ｓ）−１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−５−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−シクロヘキサンカルボニトリル；
（（Ｓ）−１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−［２−（４−ピリジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−５−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミン；
｛１−［４−（（Ｓ）−１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−５−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリミジン−２−イル］−ピペリジン−４−イル｝−酢酸；
Ｎ４−（（Ｓ）−１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−Ｎ２−ピリジン−４−イル−５−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−（２−ジメチルアミノ−エチル）−Ｎ４−（（Ｓ）−１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−５−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリミジン−２，４−ジアミン；
［２−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−５−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリミジン−４−イル］−（（Ｓ）−１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−アミン；
［２−（（Ｒ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−５−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリミジン−４−イル］−（（Ｓ）−１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−アミン；
［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−５−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリミジン−４−イル］−［（Ｓ）−１−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−アミン；
［（３Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−１−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−５−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミン；
｛（３Ｓ，５Ｓ）−３−メチル−５−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−５−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−ピペリジン−１−スルホニル｝−アセトニトリル；
（（３Ｓ，５Ｓ）−１−メタンスルホニル−５−メチル−ピペリジン−３−イル）−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−５−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミン；
（（３Ｓ，５Ｓ）−１−メタンスルホニル−５−トリフルオロメチル−ピペリジン−３−イル）−［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリジン−２−イル］−アミン；
［（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−５−トリフルオロメチル−ピペリジン−３−イル］−［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリジン−２−イル］−アミン；
（３−｛（Ｓ）−３−［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−オキセタン−３−イル）−アセトニトリル；
（３−｛（３Ｓ，５Ｓ）−３−メチル−５−［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−オキセタン−３−イル）−アセトニトリル；
｛（３Ｓ，５Ｓ）−３−メチル−５−［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−ピペリジン−１−スルホニル｝−アセトニトリル；及び
４，４，４−トリフルオロ−３−｛（Ｓ）−３−［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−ブチロニトリルからなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２５】
炎症又は自己免疫状態を治療することを必要とする患者へ請求項１〜２４のいずれか１項の化合物の治療有効量を投与することを含んでなる、それを治療するための方法。
【請求項２６】
化学療法剤又は抗増殖剤、抗炎症剤、免疫調節剤、免疫抑制剤、神経栄養因子、心臓血管系疾患を治療するための薬剤、糖尿病を治療するための薬剤、又は免疫不全障害を治療するための薬剤より選択される追加の治療薬剤を投与することをさらに含んでなる、請求項２５の方法。
【請求項２７】
炎症状態を治療することを必要とする患者へ請求項１〜２４のいずれか１項の化合物の治療有効量を投与することを含んでなる、それを治療するための方法。
【請求項２８】
Ｔ細胞増殖性障害を阻害することを必要とする患者へ請求項１〜２４のいずれか１項の化合物の治療有効量を投与することを含んでなる、それを阻害するための方法。
【請求項２９】
増殖性障害が癌である、請求項２８の方法。
【請求項３０】
Ｂ細胞増殖性障害を治療することを必要とする患者へ請求項１〜２４のいずれか１項の化合物の治療有効量を投与することを含んでなる、それを治療するための方法。
【請求項３１】
狼瘡が含まれる免疫障害、多発性硬化症、関節リウマチ、乾癬、Ｉ型糖尿病、臓器移植、異種移植由来の合併症、糖尿病、癌、喘息、アトピー性皮膚炎、自己免疫甲状腺障害、潰瘍性大腸炎、クローン病、アルツハイマー病、及び白血病を治療することを必要とする患者へ請求項１〜２４のいずれか１項の化合物の治療有効量を投与することを含んでなる、それらを治療するための方法。
【請求項３２】
血管化又は非血管化移植の急性同種移植片又は異種移植片拒絶と慢性同種移植片又は異種移植片拒絶が含まれるあらゆる形態の臓器拒絶を予防又は治療することを必要とする患者へ請求項１〜２４のいずれか１項の化合物を投与することを含んでなる、それらを予防又は治療するための方法。
【請求項３３】
炎症状態を治療することを必要とする患者へ請求項１〜２４のいずれか１項の化合物と組み合わせて抗炎症化合物の治療有効量を同時投与することを含んでなる、それを治療するための方法。
【請求項３４】
免疫障害を治療することを必要とする患者へ請求項１〜２４のいずれか１項の化合物と組み合わせて免疫抑制化合物の治療有効量を同時投与することを含んでなる、それを治療するための方法。
【請求項３５】
請求項１〜２４のいずれか１項の化合物を少なくとも１つの医薬的に許容される担体、賦形剤、又は希釈剤と混合して含んでなる医薬組成物。
【請求項３６】
化学療法剤又は抗増殖剤、抗炎症剤、免疫調節剤、免疫抑制剤、神経栄養因子、心臓血管系疾患を治療するための薬剤、糖尿病を治療するための薬剤、及び免疫不全障害を治療するための薬剤より選択される追加の治療薬剤をさらに含んでなる、請求項３５の医薬組成物。
【請求項３７】
関節リウマチを治療することを必要とする患者へ請求項１〜２４のいずれか１項の化合物の治療有効量を投与することを含んでなる、それを治療するための方法。
【請求項３８】
喘息を治療することを必要とする患者へ請求項１〜２４のいずれか１項の化合物の治療有効量を投与することを含んでなる、それを治療するための方法。
【請求項３９】
炎症又は自己免疫状態を治療するための、請求項１〜２４のいずれか１項の化合物。
【請求項４０】
請求項２５〜３２に言及される状態のいずれも治療するための、請求項１〜２４のいずれか１項の化合物。
【請求項４１】
請求項１〜２４のいずれか１項の化合物の、炎症障害又は自己免疫障害の治療用医薬品の製造における使用。
【請求項４２】
本明細書に記載のような発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＪＡＫ阻害剤であってＪＡＫ３を選択的に阻害して、自己免疫疾患及び炎症性疾患の治療に有用である新規化合物の使用に関する。
【発明の概要】
【０００２】
プロテインキナーゼは、最大のヒト酵素ファミリーの１つを構成して、リン酸基をタンパク質へ付加することによって、多くの異なるシグナル伝達プロセスを調節する；特に、チロシンキナーゼは、タンパク質をチロシン残基のアルコール部分でリン酸化する。チロシンキナーゼファミリーには、細胞の増殖、遊走、及び分化を制御するメンバーが含まれる。癌、自己免疫疾患、及び炎症性疾患が含まれる、多様なヒト疾患において、異常なキナーゼ活性との関連が示唆されてきた。プロテインキナーゼが細胞シグナル伝達の重要な調節因子であるので、それらは、キナーゼ活性の低分子阻害剤で細胞機能を調節するための手段を提供して、それにより良好なドラッグデザインの標的となる。キナーゼ媒介性疾患プロセスの治療に加えて、キナーゼ活性の選択的で有効な阻害剤は、細胞シグナル伝達プロセスの検討と療法上興味深い他の細胞標的の同定にも有用である。
【０００３】
ＪＡＫ（ＪＡｎｕｓキナーゼ）は、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、及びＴＹＫ２が含まれる、細胞質プロテインチロシンキナーゼのファミリーである。ＪＡＫのそれぞれは、別々のサイトカイン受容体の細胞質内部分と選好的に会合している（Annu. Rev. Immunol. 16 (1998), pp. 293-322）。ＪＡＫは、リガンド結合に続いて活性化されて、それ自体は固有のキナーゼ活性を欠いているサイトカイン受容体をリン酸化することによって、シグナル伝達を始動させる。このリン酸化により、ＳＴＡＴタンパク質（シグナル伝達兼転写活性化因子）として知られる他の分子の受容体上にドッキング部位が創出されて、リン酸化されたＪＡＫは、様々なＳＴＡＴタンパク質へ結合する。ＳＴＡＴタンパク質、又はＳＴＡＴは、チロシン残基のリン酸化によって活性化されるＤＮＡ結合タンパク質であり、シグナル伝達分子としても転写因子としても機能して、最終的には、サイトカイン応答遺伝子のプロモーターに存在する特定のＤＮＡ配列へ結合する（Leonard et al., (2000), J. Allergy Clin. Immunol. 105: 877-888）。
【０００４】
アレルギー、喘息、移植（同種移植片）拒絶、関節リウマチ、筋萎縮性側索硬化症、及び多発性硬化症のような自己免疫疾患、並びに固形悪性腫瘍と白血病及びリンパ腫のような血液悪性腫瘍といった多くの異常な免疫応答の媒介において、ＪＡＫ／ＳＴＡＴシグナル伝達との関連が示唆されてきた。
【０００５】
従って、ＪＡＫとＳＴＡＴは、多数の潜在的に相互関連するシグナル伝達経路の成分であり（Oncogene 19 (2000), pp. 5662-5679）、このことは、他のシグナル伝達経路に干渉することなくＪＡＫ−ＳＴＡＴ経路の１つの要素を特異的に標的化することの難しさを示している。
【０００６】
ＪＡＫ３が含まれるＪＡＫキナーゼは、急性リンパ芽球性白血病（小児癌の最も一般的な形態）の小児由来の原発性白血病細胞において豊富に発現されていて、諸研究により、ある種の細胞におけるＳＴＡＴ活性化がアポトーシスを調節するシグナルと関連付けられてきた（Demoulin et al., (1996), Mol. Cell. Biol. 16: 4710-6; Jurlander et al., (1997), Blood. 89: 4146-52; Kanekoetal., (1997), Clin. Exp. Immun. 109: 185-193; Nakamura et al., (1996), J. Biol. Chem. 271: 19483-8）。それらは、リンパ球の分化、機能、及び生存にも重要であることが知られている。特にＪＡＫ３は、リンパ球、マクロファージ、及び肥満細胞の機能において必須の役割を担っている。このＪＡＫキナーゼの重要性からすれば、ＪＡＫ経路を調節する化合物は、ＪＡＫ３に選択的なものを含めて、リンパ球、マクロファージ、又は肥満細胞の機能に関連する疾患又は状態を治療するのに有用であり得る（Kudlacz et al., (2004) Am. J. Transplant 4: 51-57; Changelian (2003) Science 302: 875-878）。ＪＡＫ経路の標的化又はＪＡＫキナーゼ（特に、ＪＡＫ３）の調節が療法上有用であると考慮される状態には、白血病、リンパ腫、移植拒絶（例、膵島移植拒絶）、骨髄移植適用（例、移植片対宿主病）、自己免疫疾患（例、糖尿病）、及び、炎症（例、喘息、アレルギー反応）が含まれる。ＪＡＫ３の阻害が有益であり得る状態については、以下でより詳しく考察する。
【０００７】
しかしながら、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、及びＴｙｋ２の比較的普遍的な発現と対照的に、ＪＡＫ３は、より制限されて調整された発現を有する。数種のＪＡＫ（ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、Ｔｙｋ２）が多様なサイトカイン受容体によって使用される一方で、ＪＡＫ３は、その受容体にγｃを含有するサイトカインによってのみ使用される。故に、ＪＡＫ３は、その受容体が一般的なγ鎖を使用することが今日までに示されたサイトカイン（ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−７、ＩＬ−９、ＩＬ−１５、及びＩＬ−２１）のサイトカインシグナル伝達においてある役割を担っている。ＪＡＫ１がとりわけサイトカインのＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−７、ＩＬ−９、及びＩＬ−２１の受容体と相互作用するのに対し、ＪＡＫ２は、とりわけ、ＩＬ−９及びＴＮＦ−αの受容体と相互作用する。あるサイトカイン（例、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−７、ＩＬ−９、ＩＬ−１５、及びＩＬ−２１）がその受容体へ結合するとすぐに、受容体のオリゴマー形成が生じ、会合したＪＡＫキナーゼの細胞質テールの近傍化をもたらして、そのＪＡＫキナーゼ上のチロシン残基のトランスリン酸化を促進する。このトランスリン酸化により、ＪＡＫキナーゼの活性化がもたらされる。
【０００８】
動物試験により、Ｂ及びＴリンパ球の成熟化においてＪＡＫ３が不可欠な役割を担うだけでなく、Ｔ細胞の機能を維持するのにもＪＡＫ３が構成的に必要とされることが示唆された。この新規機序を介した免疫活性の調節は、移植拒絶や自己免疫疾患のようなＴ細胞増殖性障害の治療に有用であることが証明される可能性がある。
【０００９】
特に、ＪＡＫ３は、多様な生物学的プロセスに関連していることが示唆されてきた。例えば、ＩＬ−４及びＩＬ−９によって誘導されるマウス肥満細胞の増殖及び生存は、ＪＡＫ３及びγ鎖のシグナル伝達に依存することが示された（Suzukietal., (2000), Blood 96: 2172-2180）。ＪＡＫ３はまた、ＩｇＥ受容体媒介性の肥満細胞脱顆粒反応において不可欠な役割を担っていて（Malaviya et al., (1999), Biochem. Biophys. Res. Commun. 257: 807-813）、ＪＡＫ３キナーゼの阻害は、アナフィラキシーが含まれるＩ型過敏反応を予防することが示された（Malaviya et al., (1999), J. Biol. Chem. 274: 27028-27038）。ＪＡＫ３阻害は、同種移植片拒絶への免疫抑制をもたらすことも示された（Kirken, (2001), Transpl. Proc. 33: 3268-3270）。ＪＡＫ３キナーゼはまた、関節リウマチ（Muller-Ladneretal., (2000), J. Immunal. 164: 3894-3901）；家族性筋萎縮性側索硬化症（Trieuetal., (2000), Biochem Biophys. Res. Commun. 267: 22-25）；白血病（Sudbeck et al., (1999), Clin. Cancer Res. 5: 1569-1582）；菌状息肉腫［Ｔ細胞リンパ腫の１形態］（Nielsenetal., (1997), Prac. Natl. Acad. Sci. USA 94: 6764-6769）；及び、異常な細胞増殖（Yuetal., (1997), J. Immunol. 159: 5206-5210; Catlett-Falcone et al., (1999), Immunity 10: 105-115）の早期及び後期に関与する機序にも関連することが示唆された。
【００１０】
ＪＡＫ３阻害剤は、臓器移植、異種移植、狼瘡、多発性硬化症、関節リウマチ、乾癬、Ｉ型糖尿病と糖尿病由来の合併症、癌、喘息、アトピー性皮膚炎、自己免疫甲状腺障害、潰瘍性大腸炎、クローン病、アルツハイマー病、白血病、及び免疫抑制が望ましい他の適応症のための免疫抑制剤として有用な療法である。
【００１１】
ＪＡＫ３の非造血系の発現も報告されてきたが、このことの機能上の意義はまだ明確化されていない（J. Immunol. 168 (2002), pp. 2475-2482）。ＳＣＩＤへの骨髄移植が治癒的である（Blood 103 (2004), pp. 2009-2018）ので、ＪＡＫ３が他の組織又は臓器において本質的な非重複機能を有するとは思われない。従って、免疫抑制薬の他の標的とは対照的に、制限されたＪＡＫ３の分布は、魅力的である。発現が免疫系に限られた分子標的に作用する薬剤は、最適の効力／毒性比をもたらすことだろう。故に、ＪＡＫ３に標的指向することは、理論上は、免疫抑制が必要とされる場所で（即ち、免疫反応に活発に参画している細胞上で）、これら細胞集団の外側では何ら効果ももたらすことなく、それを提供するはずである。様々なＳＴＡＴ-／-系統において免疫反応の欠陥が記載されてきた（J. Investig. Med. 44 (1996), pp. 304-311; Curr. Opin. Cell Biol. 9 (1997), pp. 233-239）が、ＳＴＡＴの普遍的な分布と、低分子阻害剤で標的指向し得る酵素活性をこれらの分子が欠いているという事実は、免疫抑制の主要な標的としてのそれらの非選択性に貢献してきた。
【００１２】
ＪＡＫ経路の調節に関与する治療が有益であると考慮される数多くの状態に鑑みれば、ＪＡＫ経路を調節する新規化合物とこれらの化合物を使用する方法が多種多様な患者へ実質的な治療利益をもたらすはずであることはすぐに明らかである。本発明で提供するのは、ＪＡＫ経路の標的化又はＪＡＫキナーゼ（特にＪＡＫ３）の阻害が自己免疫疾患及び炎症性疾患の治療に療法的に有用である状態の治療における使用のための新規化合物である。
【００１３】
本発明で提供する新規化合物は、ＪＡＫ３を選択的に阻害して、自己免疫疾患及び炎症性疾患の治療に有用である。本発明の化合物は、ＪＡＫ経路を調節して、自己免疫疾患及び炎症性疾患の治療に有用な新規化合物であり、ここで好ましい化合物は、ＪＡＫ３を選択的に阻害する。例えば、本発明の化合物は、ＪＡＫ３を阻害し得て、ここで好ましい化合物は、ＪＡＫキナーゼのＪＡＫ３に選択的であって、自己免疫疾患及び炎症性疾患の治療に有用な新規化合物である。さらに、本発明の化合物は、ＪＡＫ３とＪＡＫ２を阻害し得て、ここで好ましい化合物は、ＪＡＫキナーゼのＪＡＫ３に選択的であって、自己免疫疾患及び炎症性疾患の治療に有用な新規化合物である。同様に、本発明の化合物は、ＪＡＫ３とＪＡＫ１を阻害し得て、ここで好ましい化合物は、ＪＡＫキナーゼのＪＡＫ３に選択的であって、自己免疫疾患及び炎症性疾患の治療に有用な新規化合物である。
【００１４】
本出願は、式Ｉ’：
【００１５】
【化１】
2013504532.tif 000003
【００１６】
［式中：
Ｒは、低級アルキルであり；
ｎは、０又は１であり；
Ｚ１は、ＣＨ、ＮＨ、又はＳであり；
Ｚ２は、ＣＨ又はＮであり；
Ｚ３は、ＣＲ１、Ｎ、又はＮＲ２であり；
Ｒ１は、Ｈ、低級アルキル、又はハロゲンであり；
Ｒ２は、Ｈ又は低級アルキルであり；
Ｘは、ＣＨ、ＣＲ’、又はＮであり；
Ｘ’は、ＣＨ、ＣＲ’、又はＮであり；
ｒは、０又は１であり；
Ｙは、ＣＨ、ＣＲ’、又はＮであり；
Ｒ’は、ハロゲン、低級アルキル、ＯＲ”、ＳＲ”、又はＮＲ”Ｒ”であり；
ｍは、０又は１であり；
Ｒ”は、Ｈ又は低級アルキルであり；
Ｑは、Ｈ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｑ１、Ｃ（＝Ｏ）Ｑ２、Ｃ（＝Ｏ）ＯＱ３、又はＱ４であり；
Ｑ１は、１以上のＱ１’で置換されていてもよい、低級アルキル、シクロアルキル低級アルキル、又はシクロアルキルであり；
それぞれのＱ１’は、独立して、ハロゲン、低級アルキル、シアノ、又は低級アルコキシであり；
Ｑ２は、１以上のＱ２’で置換されていてもよい、低級アルキル、シクロアルキル低級アルキル、又はシクロアルキルであり；
それぞれのＱ２’は、独立して、ハロゲン、低級アルキル、又は低級アルコキシであり；
Ｑ３は、１以上のＱ３’で置換されていてもよい、低級アルキル、シクロアルキル低級アルキル、又はシクロアルキルであり；
それぞれのＱ３’は、独立して、ハロゲン、低級アルキル、又は低級アルコキシであり；
Ｑ４は、１以上のＱ４’で置換されていてもよい、低級アルキル、シクロアルキル低級アルキル、又はシクロアルキルであり；
それぞれのＱ４’は、独立して、ハロゲン、低級アルキル、又は低級アルコキシであり；
ｐは、０、１、又は２であり；
ｑは、１又は２であり；
それぞれの
【００１７】
【化２】
2013504532.tif 000004
【００１８】
は、単結合又は二重結合を表し；そして
但し、Ｚ１とＺ２の間の結合とＺ２とＺ３の間の結合は、ともに二重結合でも、ともに単結合でもない］の化合物又はその医薬的に許容される塩を提供する。
【００１９】
本出願は、炎症又は自己免疫状態を治療することを必要とする患者へ本明細書に記載のような式Ｉ〜Ｖのいずれか１つの化合物の治療有効量を投与することを含んでなる、それを治療するための方法を提供する。
【００２０】
本出願は、本明細書に記載のような式Ｉ〜Ｖのいずれか１つの化合物を少なくとも１つの医薬的に許容される担体、賦形剤、又は希釈剤と混合して含んでなる医薬組成物を提供する。
【００２１】
本出願は、本明細書に記載のような式Ｉ〜Ｖのいずれか１つの化合物の、炎症障害の治療用医薬品の製造における使用を提供する。
本出願は、本明細書に記載のような式Ｉ〜Ｖのいずれか１つの化合物の、代謝障害の治療用医薬品の製造における使用を提供する。
【００２２】
本出願は、式Ｉ：
【００２３】
【化３】
2013504532.tif 000005
【００２４】
［式中：
Ｒは、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ低級アルキル、ヒドロキシ、又はハロゲンであり；
ｎは、０又は１であり；
Ｚ１は、ＣＨ、ＮＨ、又はＳであり；
Ｚ２は、ＣＨ又はＮであり；
Ｚ３は、ＣＲ１、Ｎ、又はＮＲ２であり；
Ｒ１は、Ｈ、低級アルキル、シクロアルキル、シアノ、シアノ低級アルキル、又はハロゲンであり；
Ｒ２は、Ｈ又は低級アルキルであり；
Ｘは、ＣＨ、ＣＲ’、又はＮであり；
Ｘ’は、ＣＨ、ＣＲ’、又はＮであり；
ｒは、０又は１であり；
Ｙは、ＣＨ、ＣＲ’、又はＮであり；
Ｒ’は、Ｒ'ａ又はＲ'ｂであり；
Ｒ'ａは、ハロゲン又はシアノであり；
Ｒ'ｂは、１以上のＲ'ｃで置換されていてもよい、低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ＯＲ”、ＳＲ”、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ”、又はＮＲ”Ｒ”であり；
Ｒ'ｃは、ヒドロキシ、ハロゲン、オキソ、シアノ、低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、カルボキシ低級アルキル、アミノ−カルボニル−低級アルキルアミノ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、低級ハロアルキル、又は低級アルコキシであり；
ｍは、０又は１であり；
Ｒ”は、Ｈ、低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、又は低級アルコキシであり；
Ｑは、Ｈ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｑ１、Ｃ（＝Ｏ）Ｑ２、Ｃ（＝Ｏ）ＯＱ３、又はＱ４であり；
Ｑ１は、１以上のＱ１’で置換されていてもよい、低級アルキル、シクロアルキル低級アルキル、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、又はシクロアルキルであり；
それぞれのＱ１’は、独立して、ハロゲン、低級アルキル、シアノ、又は低級アルコキシであり；
Ｑ２は、１以上のＱ２’で置換されていてもよい、低級アルキル、シクロアルキル低級アルキル、又はシクロアルキルであり；
それぞれのＱ２’は、独立して、ハロゲン、低級アルキル、シアノ、又は低級アルコキシであり；
Ｑ３は、１以上のＱ３’で置換されていてもよい、低級アルキル、シクロアルキル低級アルキル、又はシクロアルキルであり；
それぞれのＱ３’は、独立して、ハロゲン、低級アルキル、又は低級アルコキシであり；
Ｑ４は、１以上のＱ４’で置換されていてもよい、低級アルキル、シクロアルキル低級アルキル、ヘテロシクロアルキル（即ち、オキセタニル）、又はシクロアルキルであり；
それぞれのＱ４’は、独立して、ハロゲン、シアノ、シアノ低級アルキル、低級アルキル、又は低級アルコキシであり；
ｐは、０、１、又は２であり；
ｑは、１又は２であり；
それぞれの
【００２５】
【化４】
2013504532.tif 000006
【００２６】
は、単結合又は二重結合を表し；そして
但し、Ｚ１とＺ２の間の結合とＺ２とＺ３の間の結合は、ともに二重結合でも、ともに単結合でもない］の化合物又はその医薬的に許容される塩を提供する。
【００２７】
本出願は、式Ｉ：
【００２８】
【化５】
2013504532.tif 000007
【００２９】
［式中：
Ｒは、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ低級アルキル、ヒドロキシ、又はハロゲンであり；
ｎは、０又は１であり；
Ｚ１は、ＣＨ、ＮＨ、又はＳであり；
Ｚ２は、ＣＨ又はＮであり；
Ｚ３は、ＣＲ１、Ｎ、又はＮＲ２であり；
Ｒ１は、Ｈ、低級アルキル、シクロアルキル、シアノ、シアノ低級アルキル、又はハロゲンであり；
Ｒ２は、Ｈ又は低級アルキルであり；
Ｘは、ＣＨ、ＣＲ’、又はＮであり；
Ｘ’は、ＣＨ、ＣＲ’、又はＮであり；
ｒは、０又は１であり；
Ｙは、ＣＨ、ＣＲ’、又はＮであり；
Ｒ’は、Ｒ'ａ又はＲ'ｂであり；
Ｒ'ａは、ハロゲン又はシアノであり；
Ｒ'ｂは、１以上のＲ'ｃで置換されていてもよい、低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ＯＲ”、ＳＲ”、又はＮＲ”Ｒ”であり；
Ｒ'ｃは、ヒドロキシ、ハロゲン、オキソ、シアノ、低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、カルボキシ低級アルキル、アミノ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、低級ハロアルキル、又は低級アルコキシであり；
ｍは、０又は１であり；
Ｒ”は、Ｈ、低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、ヘテロアリール、又は低級アルコキシであり；
Ｑは、Ｈ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｑ１、Ｃ（＝Ｏ）Ｑ２、Ｃ（＝Ｏ）ＯＱ３、又はＱ４であり；
Ｑ１は、１以上のＱ１’で置換されていてもよい、低級アルキル、シクロアルキル低級アルキル、又はシクロアルキルであり；
それぞれのＱ１’は、独立して、ハロゲン、低級アルキル、シアノ、又は低級アルコキシであり；
Ｑ２は、１以上のＱ２’で置換されていてもよい、低級アルキル、シクロアルキル低級アルキル、又はシクロアルキルであり；
それぞれのＱ２’は、独立して、ハロゲン、低級アルキル、又は低級アルコキシであり；
Ｑ３は、１以上のＱ３’で置換されていてもよい、低級アルキル、シクロアルキル低級アルキル、又はシクロアルキルであり；
それぞれのＱ３’は、独立して、ハロゲン、低級アルキル、又は低級アルコキシであり；
Ｑ４は、１以上のＱ４’で置換されていてもよい、低級アルキル、シクロアルキル低級アルキル、又はシクロアルキルであり；
それぞれのＱ４’は、独立して、ハロゲン、シアノ、シアノ低級アルキル、低級アルキル、又は低級アルコキシであり；
ｐは、０、１、又は２であり；
ｑは、１又は２であり；
それぞれの
【００３０】
【化６】
2013504532.tif 000008
【００３１】
は、単結合又は二重結合を表し；そして
但し、Ｚ１とＺ２の間の結合とＺ２とＺ３の間の結合は、ともに二重結合でも、ともに単結合でもない］の化合物又はその医薬的に許容される塩を提供する。
【００３２】
１つの変形形態（variation）において、上記の化合物又はその医薬的に許容される塩は、式ＩＩ：
【００３３】
【化７】
2013504532.tif 000009
【００３４】
［式中：
Ｒは、低級アルキルであり；
ｎは、０又は１であり；
Ｚ３は、ＣＲ１、Ｎ、又はＮＲ２であり；
Ｒ１は、Ｈ、低級アルキル、又はハロゲンであり；
Ｒ２は、Ｈ又は低級アルキルであり；
Ｘは、ＣＨ、ＣＲ’、又はＮであり；
ｒは、０又は１であり；
Ｙは、ＣＨ、ＣＲ’、又はＮであり；
Ｒ’は、Ｒ'ａ又はＲ'ｂであり；
Ｒ'ａは、ハロゲン又はシアノであり；
Ｒ'ｂは、１以上のＲ'ｃで置換されていてもよい、低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ＯＲ”、ＳＲ”、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ”、又はＮＲ”Ｒ”であり；
Ｒ'ｃは、ヒドロキシ、ハロゲン、オキソ、シアノ、低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、カルボキシ低級アルキル、アミノ−カルボニル−低級アルキル、アミノ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、低級ハロアルキル、又は低級アルコキシであり；
ｍは、０又は１であり；
Ｒ”は、Ｈ、低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、又は低級アルコキシであり；
Ｑは、Ｈ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｑ１、Ｃ（＝Ｏ）Ｑ２、Ｃ（＝Ｏ）ＯＱ３、又はＱ４であり；
Ｑ１は、１以上のＱ１’で置換されていてもよい、低級アルキル、シクロアルキル低級アルキル、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、又はシクロアルキルであり；
それぞれのＱ１’は、独立して、ハロゲン、低級アルキル、シアノ、又は低級アルコキシであり；
Ｑ２は、１以上のＱ２’で置換されていてもよい、低級アルキル、シクロアルキル低級アルキル、シアノ、又はシクロアルキルであり；
それぞれのＱ２’は、独立して、ハロゲン、低級アルキル、又は低級アルコキシであり；
Ｑ３は、１以上のＱ３’で置換されていてもよい、低級アルキル、シクロアルキル低級アルキル、又はシクロアルキルであり；
それぞれのＱ３’は、独立して、ハロゲン、低級アルキル、又は低級アルコキシであり；
Ｑ４は、１以上のＱ４’で置換されていてもよい、低級アルキル、シクロアルキル低級アルキル、ヘテロシクロアルキル（即ち、オキセタニル）、又はシクロアルキルであり；
それぞれのＱ４’は、独立して、ハロゲン、低級アルキル、又は低級アルコキシであり；
ｐは、０、１、又は２であり；
ｑは、１又は２である］を有する。
【００３５】
１つの変形形態において、上記化合物又はその医薬的に許容される塩は、式ＩＩ：
【００３６】
【化８】
2013504532.tif 000010
【００３７】
［式中：
Ｒは、低級アルキルであり；
ｎは、０又は１であり；
Ｚ３は、ＣＲ１、Ｎ、又はＮＲ２であり；
Ｒ１は、Ｈ、低級アルキル、又はハロゲンであり；
Ｒ２は、Ｈ又は低級アルキルであり；
Ｘは、ＣＨ、ＣＲ’、又はＮであり；
ｒは、０又は１であり；
Ｙは、ＣＨ、ＣＲ’、又はＮであり；
Ｒ’は、Ｒ'ａ又はＲ'ｂであり；
Ｒ'ａは、ハロゲン又はシアノであり；
Ｒ'ｂは、１以上のＲ'ｃで置換されていてもよい、低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ＯＲ”、ＳＲ”、又はＮＲ”Ｒ”であり；
Ｒ'ｃは、ヒドロキシ、ハロゲン、オキソ、シアノ、低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、カルボキシ低級アルキル、アミノ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、低級ハロアルキル、又は低級アルコキシであり；
ｍは、０又は１であり；
Ｑは、Ｈ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｑ１、Ｃ（＝Ｏ）Ｑ２、Ｃ（＝Ｏ）ＯＱ３、又はＱ４であり；
Ｑ１は、１以上のＱ１’で置換されていてもよい、低級アルキル、シクロアルキル低級アルキル、又はシクロアルキルであり；
それぞれのＱ１’は、独立して、ハロゲン、低級アルキル、シアノ、又は低級アルコキシであり；
Ｑ２は、１以上のＱ２’で置換されていてもよい、低級アルキル、シクロアルキル低級アルキル、又はシクロアルキルであり；
それぞれのＱ２’は、独立して、ハロゲン、低級アルキル、又は低級アルコキシであり；
Ｑ３は、１以上のＱ３’で置換されていてもよい、低級アルキル、シクロアルキル低級アルキル、又はシクロアルキルであり；
それぞれのＱ３’は、独立して、ハロゲン、低級アルキル、又は低級アルコキシであり；
Ｑ４は、１以上のＱ４’で置換されていてもよい、低級アルキル、シクロアルキル低級アルキル、又はシクロアルキルであり；
それぞれのＱ４’は、独立して、ハロゲン、低級アルキル、又は低級アルコキシであり；
ｐは、０、１、又は２であり；
ｑは、１又は２である］を有する。
【００３８】
式ＩＩの１つの変形形態では、Ｚ３がＣＨである。
式ＩＩの１つの変形形態では、Ｚ３がＣＨである。
式ＩＩの１つの変形形態では、ＸがＣＨであってＹがＣＨである。
【００３９】
式ＩＩの１つの変形形態では、Ｚ３がＣＨであり、ＸがＣＨであってＹがＣＨである。
式ＩＩの１つの変形形態では、ｍが０であってｎが０である。
式ＩＩの１つの変形形態では、ｍが０であり、ｎが０であり、ＸがＣＨであってＹがＣＨである。
【００４０】
式ＩＩの１つの変形形態では、ｍが０であり、ｎが０であり、そしてＺ３がＣＨである。
式ＩＩの１つの変形形態では、ｍが０であり、ｎが０であり、Ｚ３がＣＨであり、ＸがＣＨであってＹがＣＨである．
式ＩＩの１つの変形形態では、ｐが１であってｑが１である。
【００４１】
式ＩＩの１つの変形形態では、ｐが１であり、ｑが１であり、そしてＺ３がＣＨである。
式ＩＩの１つの変形形態では、ｐが１であり、ｑが１であり、ＸがＣＨであってＹがＣＨである。
【００４２】
式ＩＩの１つの変形形態では、ｐが１であり、ｑが１であり、Ｚ３がＣＨであり、ＸがＣＨであってＹがＣＨである。
式ＩＩの１つの変形形態では、ｐが１であり、ｑが１であり、ｍが０であってｎが０である。
【００４３】
式ＩＩの１つの変形形態では、ｐが１であり、ｑが１であり、ｍが０であり、ｎが０であり、そしてＺ３がＣＨである。
式ＩＩの１つの変形形態では、ｐが１であり、ｑが１であり、ｍが０であり、ｎが０であり、ＸがＣＨであってＹがＣＨである。
【００４４】
式ＩＩの１つの変形形態では、ｐが１であり、ｑが１であり、ｍが０であり、ｎが０であり、Ｚ３がＣＨであり、ＸがＣＨであってＹがＣＨである。
式ＩＩの１つの変形形態では、ＱがＳ（＝Ｏ）２Ｑ１である。
【００４５】
式ＩＩの１つの変形形態では、ｐが１であり、ｑが１であり、そしてＱがＳ（＝Ｏ）２Ｑ１である。
式ＩＩの１つの変形形態では、ｐが１であり、ｑが１であり、ＱがＳ（＝Ｏ）２Ｑ１であり、ＸがＣＨであってＹがＣＨである。
【００４６】
式ＩＩの１つの変形形態では、ｐが１であり、ｑが１であり、ＱがＳ（＝Ｏ）２Ｑ１であり、そしてＺ３がＣＨである。
式ＩＩの１つの変形形態では、ｐが１であり、ｑが１であり、ＱがＳ（＝Ｏ）２Ｑ１であり、ＸがＣＨであってＹがＣＨであり、そしてＺ３がＣＨである。
【００４７】
式ＩＩの１つの変形形態では、ＱがＳ（＝Ｏ）２Ｑ１であり、そしてＱ１は、低級アルキルである。
式ＩＩの１つの変形形態では、ｐが１であり、ｑが１であり、ＱがＳ（＝Ｏ）２Ｑ１であり、そしてＱ１は、低級アルキルである。
【００４８】
式ＩＩの１つの変形形態では、ｐが１であり、ｑが１であり、ＱがＳ（＝Ｏ）２Ｑ１であり、ＸがＣＨであり、ＹがＣＨであり、そしてＱ１は、低級アルキルである。
式ＩＩの１つの変形形態では、ｐが１であり、ｑが１であり、ＱがＳ（＝Ｏ）２Ｑ１であり、Ｚ３がＣＨであり、そしてＱ１は、低級アルキルである。
【００４９】
式ＩＩの１つの変形形態では、ｐが１であり、ｑが１であり、ＱがＳ（＝Ｏ）２Ｑ１であり、ＸがＣＨであり、ＹがＣＨであり、Ｚ３がＣＨであり、そしてＱ１は、低級アルキルである。
【００５０】
式ＩＩの１つの変形形態では、ｐが１であり、ｑが１であり、ＱがＳ（＝Ｏ）２Ｑ１であり、ＸがＣＨであり、ＹがＣＨであり、Ｚ３がＣＨであり、Ｑ１は、低級アルキルであり、ｍが０であってｎが０である。
【００５１】
式ＩＩの１つの変形形態では、ｐが１であり、ｑが１であり、ＱがＳ（＝Ｏ）２Ｑ１であり、ＸがＣＨであり、ＹがＣＨであり、Ｚ３がＣＨであり、Ｑ１は、低級アルキルであり、ｍが１であり、ｎが０であり、そしてＲ’が低級アルキルである。
【００５２】
式ＩＩの１つの変形形態では、ｐが１であり、ｑが１であり、ＱがＳ（＝Ｏ）２Ｑ１であり、ＸがＣＨであり、ＹがＣＨであり、Ｚ３がＣＨであり、Ｑ１は、低級アルキルであり、ｍが０であり、ｎが１であり、そしてＲ”が低級アルキルである。
【００５３】
式ＩＩの１つの変形形態では、ｐが１であり、ｑが１であり、ＱがＳ（＝Ｏ）２Ｑ１であり、ＸがＣＨであり、ＹがＣＨであり、Ｚ３がＣＨであり、Ｑ１は、低級アルキルであり、ｍが１であり、ｎが１であり、Ｒ”が低級アルキルであり、そしてＲ”が低級アルキルである。
【００５４】
式ＩＩの１つの変形形態では、ＱがＳ（＝Ｏ）２Ｑ１であり、そしてＱ１は、シクロアルキル低級アルキルである。
式ＩＩの１つの変形形態では、ｐが１であり、ｑが１であり、ＱがＳ（＝Ｏ）２Ｑ１であり、そしてＱ１は、シクロアルキル低級アルキルである。
【００５５】
式ＩＩの１つの変形形態では、ｐが１であり、ｑが１であり、ＱがＳ（＝Ｏ）２Ｑ１であり、ＸがＣＨであり、ＹがＣＨであり、そしてＱ１は、シクロアルキル低級アルキルである。
【００５６】
式ＩＩの１つの変形形態では、ｐが１であり、ｑが１であり、ＱがＳ（＝Ｏ）２Ｑ１であり、Ｚ３がＣＨであり、そしてＱ１は、シクロアルキル低級アルキルである。
式ＩＩの１つの変形形態では、ｐが１であり、ｑが１であり、ＱがＳ（＝Ｏ）２Ｑ１であり、ＸがＣＨであり、ＹがＣＨであり、Ｚ３がＣＨであり、そしてＱ１は、シクロアルキル低級アルキルである。
【００５７】
式ＩＩの１つの変形形態では、ｐが１であり、ｑが１であり、ＱがＳ（＝Ｏ）２Ｑ１であり、ＸがＣＨであり、ＹがＣＨであり、Ｚ３がＣＨであり、Ｑ１は、シクロアルキル低級アルキルであり、ｍが０であってｎが０である。
【００５８】
式ＩＩの１つの変形形態では、ｐが１であり、ｑが１であり、ＱがＳ（＝Ｏ）２Ｑ１であり、ＸがＣＨであり、ＹがＣＨであり、Ｚ３がＣＨであり、Ｑ１は、シクロアルキル低級アルキルであり、ｍが１であり、ｎが０であり、そしてＲ’が低級アルキルである。
【００５９】
式ＩＩの１つの変形形態では、ｐが１であり、ｑが１であり、ＱがＳ（＝Ｏ）２Ｑ１であり、ＸがＣＨであり、ＹがＣＨであり、Ｚ３がＣＨであり、Ｑ１がシクロアルキル低級アルキルであり、ｍが０であり、ｎが１であり、そしてＲ”が低級アルキルである。
【００６０】
式ＩＩの１つの変形形態では、ｐが１であり、ｑが１であり、ＱがＳ（＝Ｏ）２Ｑ１であり、ＸがＣＨであり、ＹがＣＨであり、Ｚ３がＣＨであり、Ｑ１は、シクロアルキル低級アルキルであり、ｍが１であり、ｎが１であり、Ｒ”が低級アルキルであり、そしてＲ”が低級アルキルである。
【００６１】
式ＩＩの１つの変形形態では、ＱがＣ（＝Ｏ）Ｑ２であって、Ｑ２は、低級アルキルである。
式ＩＩの１つの変形形態では、ｐが１であり、ｑが１であり、ＱがＣ（＝Ｏ）Ｑ２であって、Ｑ２は、低級アルキルであり、ＸがＣＨであり、ＹがＣＨであり、そしてＺ３がＣＨである。
【００６２】
式ＩＩの１つの変形形態では、ｐが１であり、ｑが１であり、ＱがＣ（＝Ｏ）Ｑ２であり、Ｑ２は、低級アルキルであり、ＸがＣＨであり、ＹがＣＨであり、Ｚ３がＣＨであり、ｍが１であり、ｎが０であり、そしてＲ’が低級アルキルである。
【００６３】
式ＩＩの１つの変形形態では、ｐが１であり、ｑが１であり、ＱがＣ（＝Ｏ）Ｑ２であり、Ｑ２は、低級アルキルであり、ＸがＣＨであり、ＹがＣＨであり、Ｚ３がＣＨであり、ｍが０であり、ｎが１であり、そしてＲ”が低級アルキルである。
【００６４】
式ＩＩの１つの変形形態では、ｐが１であり、ｑが１であり、ＱがＣ（＝Ｏ）Ｑ２であり、Ｑ２は、低級アルキルであり、ＸがＣＨであり、ＹがＣＨであり、Ｚ３がＣＨであり、ｍが０であってｎが０である。
【００６５】
式ＩＩの１つの変形形態では、ＱがＣ（＝Ｏ）ＯＱ３であって、Ｑ３は、低級アルキルである。
式ＩＩの１つの変形形態では、ｐが１であり、ｑが１であり、ＱがＣ（＝Ｏ）ＯＱ３であり、Ｑ３は、低級アルキルであり、ＸがＣＨであり、ＹがＣＨであり、そしてＺ３がＣＨである。
【００６６】
式ＩＩの１つの変形形態では、ｐが１であり、ｑが１であり、ＱがＣ（＝Ｏ）ＯＱ３であり、Ｑ３は、低級アルキルであり、ＸがＣＨであり、ＹがＣＨであり、Ｚ３がＣＨであり、ｍが０であってｎが０である。
【００６７】
式ＩＩの１つの変形形態では、ｐが１であり、ｑが１であり、ＱがＣ（＝Ｏ）ＯＱ３であり、Ｑ３は、低級アルキルであり、ＸがＣＨであり、ＹがＣＨであり、Ｚ３がＣＨであり、ｍが１であり、ｎが０であり、そしてＲ’が低級アルキルである。
【００６８】
式ＩＩの１つの変形形態では、ｐが１であり、ｑが１であり、ＱがＣ（＝Ｏ）ＯＱ３であり、Ｑ３は、低級アルキルであり、ＸがＣＨであり、ＹがＣＨであり、Ｚ３がＣＨであり、ｍが０であり、ｎが１であり、そしてＲ”が低級アルキルである。
【００６９】
式ＩＩの１つの変形形態では、ｐが０であってｑが１である。
式ＩＩの１つの変形形態では、ｐが０であり、ｑが１であり、そしてＺ３がＣＨである。
【００７０】
式ＩＩの１つの変形形態では、ｐが０であり、ｑが１であり、ＸがＣＨであってＹがＣＨである。
式ＩＩの１つの変形形態では、ｐが０であり、ｑが１であり、Ｚ３がＣＨであり、ＸがＣＨであってＹがＣＨである。
【００７１】
式ＩＩの１つの変形形態では、ｐが０であり、ｑが１であり、ｍが０であってｎが０である。
式ＩＩの１つの変形形態では、ｐが０であり、ｑが１であり、ｍが０であり、ｎが０であり、そしてＺ３がＣＨである。
【００７２】
式ＩＩの１つの変形形態では、ｐが０であり、ｑが１であり、ｍが０であり、ｎが０であり、ＸがＣＨであってＹがＣＨである。
式ＩＩの１つの変形形態では、ｐが０であり、ｑが１であり、ｍが０であり、ｎが０であり、Ｚ３がＣＨであり、ＸがＣＨであってＹがＣＨである。
【００７３】
式ＩＩの１つの変形形態では、ｐが０であり、ｑが１であり、そしてＱがＳ（＝Ｏ）２Ｑ１である。
式ＩＩの１つの変形形態では、ｐが０であり、ｑが１であり、ＱがＳ（＝Ｏ）２Ｑ１であり、ＸがＣＨであってＹがＣＨである。
【００７４】
式ＩＩの１つの変形形態では、ｐが０であり、ｑが１であり、ＱがＳ（＝Ｏ）２Ｑ１であり、そしてＺ３がＣＨである。
式ＩＩの１つの変形形態では、ｐが０であり、ｑが１であり、ＱがＳ（＝Ｏ）２Ｑ１であり、ＸがＣＨであってＹがＣＨであり、そしてＺ３がＣＨである。
【００７５】
式ＩＩの１つの変形形態では、ｐが０であり、ｑが１であり、ＱがＳ（＝Ｏ）２Ｑ１であり、そしてＱ１は、低級アルキルである。
式ＩＩの１つの変形形態では、ｐが０であり、ｑが１であり、ＱがＳ（＝Ｏ）２Ｑ１であり、ＸがＣＨであり、ＹがＣＨであり、そしてＱ１は、低級アルキルである。
【００７６】
式ＩＩの１つの変形形態では、ｐが０であり、ｑが１であり、ＱがＳ（＝Ｏ）２Ｑ１であり、Ｚ３がＣＨであり、そしてＱ１は、低級アルキルである。
式ＩＩの１つの変形形態では、ｐが０であり、ｑが１であり、ＱがＳ（＝Ｏ）２Ｑ１であり、ＸがＣＨであり、ＹがＣＨであり、Ｚ３がＣＨであり、そしてＱ１は、低級アルキルである。
【００７７】
式ＩＩの１つの変形形態では、ｐが０であり、ｑが１であり、ＱがＳ（＝Ｏ）２Ｑ１であり、そしてＱ１は、シクロアルキル低級アルキルである。
式ＩＩの１つの変形形態では、ｐが０であり、ｑが１であり、ＱがＳ（＝Ｏ）２Ｑ１であり、ＸがＣＨであり、ＹがＣＨであり、そしてＱ１は、シクロアルキル低級アルキルである。
【００７８】
式ＩＩの１つの変形形態では、ｐが０であり、ｑが１であり、ＱがＳ（＝Ｏ）２Ｑ１であり、Ｚ３がＣＨであり、そしてＱ１は、シクロアルキル低級アルキルである。
式ＩＩの１つの変形形態では、ｐが０であり、ｑが１であり、ＱがＳ（＝Ｏ）２Ｑ１であり、ＸがＣＨであり、ＹがＣＨであり、Ｚ３がＣＨであり、そしてＱ１は、シクロアルキル低級アルキルである。
【００７９】
式ＩＩの１つの変形形態では、ｐが０であり、ｑが１であり、ＱがＣ（＝Ｏ）Ｑ２であり、Ｑ２は、低級アルキルであり、ＸがＣＨであり、ＹがＣＨであり、そしてＺ３がＣＨである。
【００８０】
式ＩＩの１つの変形形態では、ｐが０であり、ｑが１であり、ＱがＣ（＝Ｏ）Ｑ２であり、Ｑ２は、低級アルキルであり、ＸがＣＨであり、ＹがＣＨであり、Ｚ３がＣＨであり、ｍが０であってｎが０である。
【００８１】
式ＩＩの１つの変形形態では、ｐが０であり、ｑが１であり、ＱがＣ（＝Ｏ）ＯＱ３であり、Ｑ３は、低級アルキルであり、ＸがＣＨであり、ＹがＣＨであり、そしてＺ３がＣＨである。
【００８２】
式ＩＩの１つの変形形態では、ｐが０であり、ｑが１であり、ＱがＣ（＝Ｏ）ＯＱ３であり、Ｑ３は、低級アルキルであり、ＸがＣＨであり、ＹがＣＨであり、Ｚ３がＣＨであり、ｍが０であってｎが０である。
【００８３】
式ＩＩの１つの変形形態では、ｐが０であり、ｑが１であり、ＱがＳ（＝Ｏ）２Ｑ１であり、ＸがＣＨであり、ＹがＣＨであり、Ｚ３がＣＨであり、Ｑ１は、低級アルキルであり、ｍが１であり、ｎが０であり、そしてＲ’が低級アルキルである。
【００８４】
式ＩＩの１つの変形形態では、ｐが０であり、ｑが１であり、ＱがＳ（＝Ｏ）２Ｑ１であり、ＸがＣＨであり、ＹがＣＨであり、Ｚ３がＣＨであり、Ｑ１は、低級アルキルであり、ｍが０であり、ｎが１であり、そしてＲ”が低級アルキルである。
【００８５】
式ＩＩの１つの変形形態では、ｐが０であり、ｑが１であり、ＱがＳ（＝Ｏ）２Ｑ１であり、ＸがＣＨであり、ＹがＣＨであり、Ｚ３がＣＨであり、Ｑ１は、低級アルキルであり、ｍが１であり、ｎが１であり、Ｒ”が低級アルキルであり、そしてＲ”が低級アルキルである。
【００８６】
式Ｉ又はＩＩの１つの変形形態では、Ｒ’がＲ'ａ又はＲ'ｂであり；
Ｒ'ａは、ハロゲン又はシアノであり；
Ｒ'ｂは、１以上のＲ'ｃで置換されていてもよい、低級アルキル、ヘテロシクロアルキル、ＯＲ”、ＳＲ”、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ”、又はＮＲ”Ｒ”であり；
Ｒ'ｃは、ヒドロキシ、シアノ、低級アルキル、ヘテロアリール、カルボキシ低級アルキル、アミノ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、低級ハロアルキル、又は低級アルコキシであり；
ｍは、０であり；
Ｒ”は、Ｈ、低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、又は低級アルコキシである。
【００８７】
式Ｉ又はＩＩの１つの変形形態では、Ｑが、Ｈ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｑ１、Ｃ（＝Ｏ）Ｑ２、Ｃ（＝Ｏ）ＯＱ３、又はＱ４であり；
Ｑ１は、１以上のＱ１’で置換されていてもよい、低級アルキル、シクロアルキル低級アルキル、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノであり；
それぞれのＱ１’は、独立して、ハロゲン、低級アルキル、シアノ、又は低級アルコキシであり；
Ｑ２は、１以上のＱ２’で置換されていてもよい、低級アルキルであり；
Ｑ２’は、シアノであり；
Ｑ３は、低級アルキルであり；
Ｑ４は、低級アルキル、又は１以上のＱ４’で置換されていてもよいオキセタニルであり；
それぞれのＱ４’は、独立して、ハロゲン、シアノ、又はシアノ低級アルキルである。
【００８８】
式Ｉ又はＩＩの１つの変形形態では、Ｒが、低級アルキル、低級ハロアルキル、又はヒドロキシである。
本出願は、式ＩＩＩ：
【００８９】
【化９】
2013504532.tif 000011
【００９０】
［式中：
Ｒは、低級アルキルであり；
ｎは、０又は１であり；
Ｒ３は、Ｈ又は低級アルキルであり；
Ｘは、ＣＨ、ＣＲ’、又はＮであり；
ｒは、０又は１であり；
Ｙは、ＣＨ、ＣＲ’、又はＮであり；
Ｒ’は、Ｒ'ａ又はＲ'ｂであり；
Ｒ'ａは、ハロゲン又はシアノであり；
Ｒ'ｂは、１以上のＲ'ｃで置換されていてもよい、低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ＯＲ”、ＳＲ”、又はＮＲ”Ｒ”であり；
Ｒ'ｃは、ヒドロキシ、ハロゲン、オキソ、シアノ、低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、カルボキシ低級アルキル、アミノ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、低級ハロアルキル、又は低級アルコキシであり；
ｍは、０又は１であり；
Ｑは、Ｈ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｑ１、Ｃ（＝Ｏ）Ｑ２、Ｃ（＝Ｏ）ＯＱ３、又はＱ４であり；
Ｑ１は、１以上のＱ１’で置換されていてもよい、低級アルキル、シクロアルキル低級アルキル、又はシクロアルキルであり；
それぞれのＱ１’は、独立して、ハロゲン、低級アルキル、シアノ、又は低級アルコキシであり；
Ｑ２は、１以上のＱ２’で置換されていてもよい、低級アルキル、シクロアルキル低級アルキル、又はシクロアルキルであり；
それぞれのＱ２’は、独立して、ハロゲン、低級アルキル、又は低級アルコキシであり；
Ｑ３は、１以上のＱ３’で置換されていてもよい、低級アルキル、シクロアルキル低級アルキル、又はシクロアルキルであり；
それぞれのＱ３’は、独立して、ハロゲン、低級アルキル、又は低級アルコキシであり；
Ｑ４は、１以上のＱ４’で置換されていてもよい、低級アルキル、シクロアルキル低級アルキル、又はシクロアルキルであり；
それぞれのＱ４’は、独立して、ハロゲン、低級アルキル、又は低級アルコキシであり；
ｐは、０、１、又は２であり；
ｑは、１又は２である］の化合物又はその医薬的に許容される塩を提供する。
【００９１】
式ＩＩＩの１つの変形形態では、Ｒ３がＨである。
式ＩＩＩの１つの変形形態では、ＸがＣＨであってＹがＣＨである。
式ＩＩＩの１つの変形形態では、Ｒ３がＨであり、ＸがＣＨであってＹがＣＨである。
【００９２】
式ＩＩＩの１つの変形形態では、ｍが０であってｎが０である．
式ＩＩＩの１つの変形形態では、ｍが０であり、ｎが０であり、そしてＲ３がＨである。
【００９３】
式ＩＩＩの１つの変形形態では、ｍが０であり、ｎが０であり、ＸがＣＨであり、ＹがＣＨであり、そしてＲ３がＨである。
式ＩＩＩの１つの変形形態では、ｐが１であってｑが１である。
【００９４】
式ＩＩＩの１つの変形形態では、ｍが０であり、ｎが０であり、ＸがＣＨであり、ＹがＣＨであり、Ｒ３がＨであり、ｐが１であってｑが１である。
式ＩＩＩの１つの変形形態では、ＱがＳ（＝Ｏ）２Ｑ１である。
【００９５】
式ＩＩＩの１つの変形形態では、Ｑ１が低級アルキルである。
式ＩＩＩの１つの変形形態では、Ｑ１がシクロアルキル低級アルキルである。
式ＩＩＩの１つの変形形態では、ＱがＳ（＝Ｏ）２Ｑ１であり、Ｑ１は、低級アルキルである。
【００９６】
式ＩＩＩの１つの変形形態では、ｍが０であり、ｎが０であり、ＸがＣＨであり、ＹがＣＨであり、Ｒ３がＨであり、ｐが１であってｑが１であり、ＱがＳ（＝Ｏ）２Ｑ１であり、Ｑ１は、低級アルキルである。
【００９７】
式ＩＩＩの１つの変形形態では、ＱがＳ（＝Ｏ）２Ｑ１であり、そしてＱ１は、シクロアルキル低級アルキルである。
式ＩＩＩの１つの変形形態では、ｍが０であり、ｎが０であり、ＸがＣＨであり、ＹがＣＨであり、Ｒ３がＨであり、ｐが１であり、ｑが１であり、ＱがＳ（＝Ｏ）２Ｑ１であり、そしてＱ１は、シクロアルキル低級アルキルである。
【００９８】
式ＩＩＩの１つの変形形態では、ｐが０であってｑが１である。
式ＩＩＩの１つの変形形態では、ｍが０であり、ｎが０であり、ＸがＣＨであり、ＹがＣＨであり、Ｒ３がＨであり、ｐが０であってｑが１である。
【００９９】
本出願は、式ＩＶ：
【０１００】
【化１０】
2013504532.tif 000012
【０１０１】
［式中：
Ｒは、低級アルキルであり；
ｎは、０又は１であり；
Ｘは、ＣＨ、ＣＲ’、又はＮであり；
ｒは、０又は１であり；
Ｙは、ＣＨ、ＣＲ’、又はＮであり；
Ｒ’は、Ｒ'ａ又はＲ'ｂであり；
Ｒ'ａは、ハロゲン又はシアノであり；
Ｒ'ｂは、１以上のＲ'ｃで置換されていてもよい、低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ＯＲ”、ＳＲ”、又はＮＲ”Ｒ”であり；
Ｒ'ｃは、ヒドロキシ、ハロゲン、オキソ、シアノ、低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、カルボキシ低級アルキル、アミノ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、低級ハロアルキル、又は低級アルコキシであり；
ｍは、０又は１であり；
Ｑは、Ｈ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｑ１、Ｃ（＝Ｏ）Ｑ２、Ｃ（＝Ｏ）ＯＱ３、又はＱ４であり；
Ｑ１は、１以上のＱ１’で置換されていてもよい、低級アルキル、シクロアルキル低級アルキル、又はシクロアルキルであり；
それぞれのＱ１’は、独立して、ハロゲン、低級アルキル、シアノ、又は低級アルコキシであり；
Ｑ２は、１以上のＱ２’で置換されていてもよい、低級アルキル、シクロアルキル低級アルキル、又はシクロアルキルであり；
それぞれのＱ２’は、独立して、ハロゲン、低級アルキル、又は低級アルコキシであり；
Ｑ３は、１以上のＱ３’で置換されていてもよい、低級アルキル、シクロアルキル低級アルキル、又はシクロアルキルであり；
それぞれのＱ３’は、独立して、ハロゲン、低級アルキル、又は低級アルコキシであり；
Ｑ４は、１以上のＱ４’で置換されていてもよい、低級アルキル、シクロアルキル低級アルキル、又はシクロアルキルであり；
それぞれのＱ４’は、独立して、ハロゲン、低級アルキル、又は低級アルコキシであり；
ｐは、０、１、又は２であり；
ｑは、１又は２である］の化合物又はその医薬的に許容される塩を提供する。
【０１０２】
式ＩＶの１つの変形形態では、ＸがＣＨであってＹがＣＨである。
式ＩＶの１つの変形形態では、ｍが０であってｎが０である。
式ＩＶの１つの変形形態では、ＸがＣＨであり、ＹがＣＨであり、ｍが０であってｎが０である。
【０１０３】
式ＩＶの１つの変形形態では、ｐが１であってｑが１である。
式ＩＶの１つの変形形態では、ｐが１であり、ｑが１であり、ＸがＣＨであり、ＹがＣＨであり、ｍが０であってｎが０である。
【０１０４】
式ＩＶの１つの変形形態では、ｐが０であってｑが１である。
式ＩＶの１つの変形形態では、ｐが０であってｑが１であり、ＸがＣＨであり、ＹがＣＨであり、ｍが０であってｎが０である。
【０１０５】
式ＩＶの１つの変形形態では、ＱがＳ（＝Ｏ）２Ｑ１である。
式ＩＶの１つの変形形態では、Ｑ１が低級アルキルである。
式ＩＶの１つの変形形態では、ＱがＳ（＝Ｏ）２Ｑ１であり、そしてＱ１は、低級アルキルである。
【０１０６】
式ＩＶの１つの変形形態では、ＱがＳ（＝Ｏ）２Ｑ１であり、Ｑ１は、低級アルキルであり、ｐが０であり、ｑが１であり、ＸがＣＨであり、ＹがＣＨであり、ｍが０であってｎが０である。
【０１０７】
式ＩＶの１つの変形形態では、Ｑ１がシクロアルキル低級アルキルである。
式ＩＶの１つの変形形態では、ＱがＳ（＝Ｏ）２Ｑ１であり、そしてＱ１は、シクロアルキル低級アルキルである。
【０１０８】
式ＩＶの１つの変形形態では、ＱがＳ（＝Ｏ）２Ｑ１であり、Ｑ１は、シクロアルキル低級アルキルであり、ｐが０であり、ｑが１であり、ＸがＣＨであり、ＹがＣＨであり、ｍが０であってｎが０である。
【０１０９】
本出願は、式Ｖ：
【０１１０】
【化１１】
2013504532.tif 000013
【０１１１】
［式中：
Ｒは、低級アルキルであり；
ｎは、０又は１であり；
Ｘは、ＣＨ、ＣＲ’、又はＮであり；
ｒは、０又は１であり；
Ｙは、ＣＨ、ＣＲ’、又はＮであり；
Ｒ’は、Ｒ'ａ又はＲ'ｂであり；
Ｒ'ａは、ハロゲン又はシアノであり；
Ｒ'ｂは、１以上のＲ'ｃで置換されていてもよい、低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ＯＲ”、ＳＲ”、又はＮＲ”Ｒ”であり；
Ｒ'ｃは、ヒドロキシ、ハロゲン、オキソ、シアノ、低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、カルボキシ低級アルキル、アミノ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、低級ハロアルキル、又は低級アルコキシであり；
ｍは、０又は１であり；
Ｑは、Ｈ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｑ１、Ｃ（＝Ｏ）Ｑ２、Ｃ（＝Ｏ）ＯＱ３、又はＱ４であり；
Ｑ１は、１以上のＱ１’で置換されていてもよい、低級アルキル、シクロアルキル低級アルキル、又はシクロアルキルであり；
それぞれのＱ１’は、独立して、ハロゲン、低級アルキル、シアノ、又は低級アルコキシであり；
Ｑ２は、１以上のＱ２’で置換されていてもよい、低級アルキル、シクロアルキル低級アルキル、又はシクロアルキルであり；
それぞれのＱ２’は、独立して、ハロゲン、低級アルキル、又は低級アルコキシであり；
Ｑ３は、１以上のＱ３’で置換されていてもよい、低級アルキル、シクロアルキル低級アルキル、又はシクロアルキルであり；
それぞれのＱ３’は、独立して、ハロゲン、低級アルキル、又は低級アルコキシであり；
Ｑ４は、１以上のＱ４’で置換されていてもよい、低級アルキル、シクロアルキル低級アルキル、又はシクロアルキルであり；
それぞれのＱ４’は、独立して、ハロゲン、低級アルキル、又は低級アルコキシであり；
ｐは、０、１、又は２であり；
ｑは、１又は２である］の化合物又はその医薬的に許容される塩を提供する。
【０１１２】
式Ｖの１つの変形形態では、ＸがＣＨであってＹがＣＨである。
式Ｖの１つの変形形態では、ｍが０であってｎが０である。
式Ｖの１つの変形形態では、ｍが０であり、ｎが０であり、ＸがＣＨであってＹがＣＨである。
【０１１３】
式Ｖの１つの変形形態では、ｐが１であってｑが１である。
式Ｖの１つの変形形態では、ｍが０であり、ｎが０であり、ＸがＣＨであり、ＹがＣＨであり、ｐが１であってｑが１である。
【０１１４】
式Ｖの１つの変形形態では、ｐが０であってｑが１である。
式Ｖの１つの変形形態では、ｍが０であり、ｎが０であり、ＸがＣＨであり、ＹがＣＨであり、ｐが０であってｑが１である。
【０１１５】
式Ｖの１つの変形形態では、ＱがＳ（＝Ｏ）２Ｑ１である。
式Ｖの１つの変形形態では、Ｑ１が低級アルキルである。
式Ｖの１つの変形形態では、ＱがＳ（＝Ｏ）２Ｑ１であり、そしてＱ１は、低級アルキルである。
【０１１６】
式Ｖの１つの変形形態では、ｍが０であり、ｎが０であり、ＸがＣＨであり、ＹがＣＨであり、ｐが１であり、ｑが１であり、ＱがＳ（＝Ｏ）２Ｑ１であり、そしてＱ１は、低級アルキルである。
【０１１７】
式Ｖの１つの変形形態では、Ｑ１がシクロアルキル低級アルキルである。
式Ｖの１つの変形形態では、ＱがＳ（＝Ｏ）２Ｑ１であり、そしてＱ１は、シクロアルキル低級アルキルである。
【０１１８】
式Ｖの１つの変形形態では、ｍが０であり、ｎが０であり、ＸがＣＨであり、ＹがＣＨであり、ｐが１であり、ｑが１であり、ＱがＳ（＝Ｏ）２Ｑ１であり、そしてＱ１は、シクロアルキル低級アルキルである。
【０１１９】
本出願は：
（（Ｓ）−１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリジン−２−イル］−アミン；
（（Ｒ）−１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリジン−２−イル］−アミン；
１−｛（Ｒ）−３−［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−ピロリジン−１−イル｝−エタノン；
（Ｒ）−３−［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−ピロリジン−１−カルボン酸メチルエステル；
（（Ｒ）−１−メタンスルホニル−ピロリジン−３−イル）−［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリジン−２−イル］−アミン；
１−｛（Ｒ）−３−［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−エタノン；
４−［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステル；
１−｛４−［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−エタノン；
１−｛（Ｓ）−３−［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−ピロリジン−１−イル｝−エタノン；
（Ｓ）−３−［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−ピロリジン−１−カルボン酸メチルエステル；
（（Ｓ）−１−メタンスルホニル−ピロリジン−３−イル）−［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリジン−２−イル］−アミン；
１−｛３−［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−アゼパン−１−イル｝−エタノン；
３−［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−アゼパン−１−カルボン酸メチルエステル；
（１−メタンスルホニル−アゼパン−３−イル）−［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリジン−２−イル］−アミン；
［（Ｒ）−１−（プロパン−２−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリジン−２−イル］−アミン；
（（Ｒ）−１−エタンスルホニル−ピロリジン−３−イル）−［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリジン−２−イル］−アミン；
［（Ｒ）−１−（プロパン−１−スルホニル）−ピロリジン−３−イル］−［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリジン−２−イル］−アミン；
［（Ｒ）−１−（プロパン−２−スルホニル）−ピロリジン−３−イル］−［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリジン−２−イル］−アミン；
［（Ｒ）−１−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−ピロリジン−３−イル］−［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリジン−２−イル］−アミン；
１−｛（Ｒ）−３−［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−ピロリジン−１−イル｝−プロパン−１−オン；
１−｛（Ｒ）−３−［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−ピロリジン−１−イル｝−ブタン−１−オン；
２−メチル−１−｛（Ｒ）−３−［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−ピロリジン−１−イル｝−プロパン−１−オン；
３−メチル−１−｛（Ｒ）−３−［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−ピロリジン−１−イル｝−ブタン−１−オン；
（（３Ｓ，５Ｓ）−１−メタンスルホニル−５−メチル−ピペリジン−３−イル）−［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリジン−２−イル］−アミン；
［（３Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−１−（プロパン−１−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリジン−２−イル］−アミン；
［（３Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−１−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリジン−２−イル］−アミン；
［（Ｒ）−１−（３−メチル−ブタン−１−スルホニル）−ピロリジン−３−イル］−［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリジン−２−イル］−アミン；
［（３Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−１−（プロパン−２−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリジン−２−イル］−アミン；
［（Ｓ）−１−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリジン−２−イル］−アミン；
１−｛３−［６−メチル−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−エタノン；
（１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−［６−メチル−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリジン−２−イル］−アミン；
［（Ｓ）−１−（２，２−ジメチル−プロパン−１−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリジン−２−イル］−アミン；
［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリジン−２−イル］−［（Ｓ）−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ピペリジン−３−イル］−アミン；
（１−エタンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−［６−メチル−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリジン−２−イル］−アミン；
（１−シクロプロピルメタンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−［６−メチル−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリジン−２−イル］−アミン；
［１−（２，２−ジメチル−プロパン−１−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−［６−メチル−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリジン−２−イル］−アミン；
（１−メタンスルホニル−アゼパン−４−イル）−［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリジン−２−イル］−アミン；
（（Ｓ）−１−シクロプロピルメタンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリジン−２−イル］−アミン；
１−｛３−［３−（７−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−６−メチル−ピリジン−２−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−エタノン；
［３−（７−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−６−メチル−ピリジン−２−イル］−（１−シクロプロピルメタンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−アミン；
（（Ｓ）−１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピラジン−２−イル］−アミン；
｛（Ｓ）−３−［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−ピペリジン−１−スルホニル｝−アセトニトリル；
（（Ｓ）−１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−［３−（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）−ピリジン−２−イル］−アミン；
［３−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５−イル）−ピリジン−２−イル］−（（Ｓ）−１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−アミン；
（（Ｓ）−１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−［３−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル）−ピリジン−２−イル］−アミン；
［（Ｓ）−１−（プロパン−１−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−［３−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル）−ピリジン−２−イル］−アミン；
［（Ｓ）−１−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−［３−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル）−ピリジン−２−イル］−アミン；
［（Ｓ）−１−（プロパン−１−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）−ピリジン−２−イル］−アミン；
［３−（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）−ピリジン−２−イル］−［（Ｓ）−１−（プロパン−１−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−アミン；
［（Ｓ）−１−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−［３−（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）−ピリジン−２−イル］−アミン；
［３−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５−イル）−ピリジン−２−イル］−［（Ｓ）−１−（プロパン−１−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−アミン；
［３−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５−イル）−ピリジン−２−イル］−［（Ｓ）−１−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−アミン；
１−｛（Ｓ）−３−［３−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−エタノン；
（（Ｓ）−１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）−ピリジン−２−イル］−アミン；
１−｛（Ｓ）−３−［３−（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−エタノン；
［（Ｓ）−１−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピラジン−２−イル］−アミン；
［（Ｓ）−１−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）−ピリジン−２−イル］−アミン；
１−｛（Ｓ）−３−［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−エタノン；
１−｛３−［３−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−エタノン；
２−［２−（（Ｓ）−１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボニトリル；
（（Ｓ）−１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−［３−（７−メチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリジン−２−イル］−アミン；
［３−（７−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリジン−２−イル］−（（Ｓ）−１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−アミン；
［３−（７−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリジン−２−イル］−（（Ｓ）−１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−アミン；
（３Ｒ，４Ｒ）−１−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−３−［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−ピペリジン−４−オール；
（３Ｒ，４Ｒ）−１−メタンスルホニル−３−［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−ピペリジン−４−オール；
（Ｓ）−３−［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−ピペリジン−１−スルホン酸ジメチルアミド；
（Ｓ）−３−［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−ピペリジン−１−スルホン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド；
（（Ｓ）−１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−［５−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミン；
［（Ｓ）−１−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−［５−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミン；
Ｎ４−［（Ｓ）−１−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−５−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２，Ｎ２−ジメチル−Ｎ４−［（Ｓ）−１−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−５−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリミジン−２，４−ジアミン；
［２−メタンスルホニル−５−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリミジン−４−イル］−［（Ｓ）−１−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−アミン；
［（Ｓ）−１−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−［２−メチルスルファニル−５−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミン；
［（Ｓ）−１−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−［２−モルホリン−４−イル−５−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミン；
（（Ｓ）−１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−［２−メチルスルファニル−５−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミン；
Ｎ４−（（Ｓ）−１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−Ｎ２，Ｎ２−ジメチル−５−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−（（Ｓ）−１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−５−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリミジン−２，４−ジアミン；
２−［２−ジメチルアミノ−４−（（Ｓ）−１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−５−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボニトリル；
［（Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−ブタン−１−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−［２−メチルスルファニル−５−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミン；
（（Ｓ）−１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−［２−メトキシ−５−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミン；
［２−クロロ−５−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリミジン−４−イル］−（（Ｓ）−１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−アミン；
（（Ｓ）−１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−５−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミン；
４−（（Ｓ）−１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−５−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリミジン−２−オール；
［２−エトキシ−５−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリミジン−４−イル］−（（Ｓ）−１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−アミン；
２−［４−（（Ｓ）−１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−５−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−エタノール；
Ｎ４−（（Ｓ）−１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−Ｎ２−（２−メトキシ−エチル）−５−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリミジン−２，４−ジアミン；
（（Ｓ）−１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−［２−モルホリン−４−イル−５−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミン；
３−｛（Ｓ）−３−［２−メチルスルファニル−５−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−３−オキソ−プロピオニトリル；
１−［４−（（Ｓ）−１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−５−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−２−メチル−プロパン−２−オール；
［２−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−５−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリミジン−４−イル］−（（Ｓ）−１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−アミン；
（（Ｓ）−１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−［２−（４−メトキシ−ピペリジン−１−イル）−５−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミン；
Ｎ２−（２−アミノ−エチル）−Ｎ４−（（Ｓ）−１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−５−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリミジン−２，４−ジアミン；
２−｛１−［４−（（Ｓ）−１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−５−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリミジン−２−イル］−ピペリジン−４−イル｝−アセトアミド；
（Ｓ）−２−［４−（（Ｓ）−１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−５−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−ブタン−１−オール；
（Ｒ）−２−［４−（（Ｓ）−１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−５−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−ブタン−１−オール；
Ｎ４−（（Ｓ）−１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−Ｎ２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−５−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリミジン−２，４−ジアミン；
［（Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−ブタン−１−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−５−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミン；
［２−（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−５−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリミジン−４−イル］−（（Ｓ）−１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−アミン；
４−（（Ｓ）−１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−５−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリミジン−２−カルボニトリル；
（Ｓ）−１−［４−（（Ｓ）−１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−５−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリミジン−２−イル］−ピロリジン−３−オール；
（Ｒ）−１−［４−（（Ｓ）−１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−５−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリミジン−２−イル］−ピロリジン−３−オール；
１−［４−（（Ｓ）−１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−５−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリミジン−２−イル］−アゼチジン−３−カルボニトリル；
４−［４−（（Ｓ）−１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−５−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−シクロヘキサンカルボニトリル；
（（Ｓ）−１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−［２−（４−ピリジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−５−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミン；
｛１−［４−（（Ｓ）−１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−５−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリミジン−２−イル］−ピペリジン−４−イル｝−酢酸；
Ｎ４−（（Ｓ）−１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−Ｎ２−ピリジン−４−イル−５−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−（２−ジメチルアミノ−エチル）−Ｎ４−（（Ｓ）−１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−５−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリミジン−２，４−ジアミン；
［２−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−５−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリミジン−４−イル］−（（Ｓ）−１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−アミン；
［２−（（Ｒ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−５−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリミジン−４−イル］−（（Ｓ）−１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−アミン；
［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−５−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリミジン−４−イル］−［（Ｓ）−１−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−アミン；
［（３Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−１−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−５−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミン；
｛（３Ｓ，５Ｓ）−３−メチル−５−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−５−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−ピペリジン−１−スルホニル｝−アセトニトリル；
（（３Ｓ，５Ｓ）−１−メタンスルホニル−５−メチル−ピペリジン−３−イル）−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−５−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミン；
（（３Ｓ，５Ｓ）−１−メタンスルホニル−５−トリフルオロメチル−ピペリジン−３−イル）−［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリジン−２−イル］−アミン；
［（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−５−トリフルオロメチル−ピペリジン−３−イル］−［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリジン−２−イル］−アミン；
（３−｛（Ｓ）−３−［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−オキセタン−３−イル）−アセトニトリル；
（３−｛（３Ｓ，５Ｓ）−３−メチル−５−［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−オキセタン−３−イル）−アセトニトリル；
｛（３Ｓ，５Ｓ）−３−メチル−５−［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−ピペリジン−１−スルホニル｝−アセトニトリル；及び
４，４，４−トリフルオロ−３−｛（Ｓ）−３−［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−ブチロニトリルからなる群より選択される化合物を提供する。
【０１２０】
本出願は、炎症又は自己免疫状態を治療することを必要とする患者へ式Ｉ〜Ｖのいずれか１つの化合物の治療有効量を投与することを含んでなる、それを治療するための方法を提供する。
【０１２１】
本出願は、化学療法剤又は抗増殖剤、抗炎症剤、免疫調節剤、免疫抑制剤、神経栄養因子、心臓血管系疾患を治療するための薬剤、糖尿病を治療するための薬剤、又は免疫不全障害を治療するための薬剤より選択される追加の治療薬剤を投与することをさらに含んでなる、上記の方法を提供する。
【０１２２】
本出願は、炎症状態を治療することを必要とする患者へ式Ｉ〜Ｖのいずれか１つの化合物の治療有効量を投与することを含んでなる、それを治療するための方法を提供する。
本出願は、Ｔ細胞増殖性障害を阻害することを必要とする患者へ式Ｉ〜Ｖのいずれか１つの化合物の治療有効量を投与することを含んでなる、それを阻害するための方法を提供する。
【０１２３】
本出願は、Ｔ細胞増殖性障害を阻害することを必要とする患者へ式Ｉ〜Ｖのいずれか１つの化合物の治療有効量を投与することを含んでなる、それを阻害するための方法を提供する。
【０１２４】
本出願は、増殖性障害が癌である、上記の方法を提供する。
本出願は、Ｂ細胞増殖性障害を治療することを必要とする患者へ式Ｉ〜Ｖのいずれか１つの化合物の治療有効量を投与することを含んでなる、それを治療するための方法を提供する。
【０１２５】
本出願は、狼瘡が含まれる免疫障害、多発性硬化症、関節リウマチ、乾癬、Ｉ型糖尿病、臓器移植、異種移植由来の合併症、糖尿病、癌、喘息、アトピー性皮膚炎、自己免疫甲状腺障害、潰瘍性大腸炎、クローン病、アルツハイマー病、及び白血病を治療することを必要とする患者へ式Ｉ〜Ｖのいずれか１つの化合物の治療有効量を投与することを含んでなる、それらを治療するための方法を提供する。
【０１２６】
本出願は、血管化又は非血管化移植の急性同種移植片又は異種移植片拒絶と慢性同種移植片又は異種移植片拒絶が含まれるあらゆる形態の臓器拒絶を予防又は治療することを必要とする患者へ式Ｉ〜Ｖのいずれか１つの化合物を投与することを含んでなる、それらを予防又は治療するための方法を提供する。
【０１２７】
本出願は、ＪＡＫ３活性の in vitro 生化学アッセイにおいて５０マイクロモル濃度以下のＩＣ５０を示す、式Ｉ〜Ｖのいずれか１つの化合物を投与することを含んでなる、ＪＡＫ３活性を阻害するための方法を提供する。
【０１２８】
本出願は、該化合物がＪＡＫ３活性の in vitro 生化学アッセイにおいて１００ナノモル濃度以下のＩＣ５０を示す、上記の方法を提供する。
本出願は、該化合物がＪＡＫ３活性の in vitro 生化学アッセイにおいて１０ナノモル濃度以下のＩＣ５０を示す、上記の方法を提供する。
【０１２９】
本出願は、炎症状態を治療することを必要とする患者へ式Ｉ〜Ｖのいずれか１つの化合物と組み合わせて抗炎症化合物の治療有効量を同時投与することを含んでなる、それを治療するための方法を提供する。
【０１３０】
本出願は、免疫障害を治療することを必要とする患者へ式Ｉ〜Ｖのいずれか１つの化合物と組み合わせて免疫抑制化合物の治療有効量を同時投与することを含んでなる、それを治療するための方法を提供する。
【０１３１】
本出願は、式Ｉ〜Ｖのいずれか１つの化合物を少なくとも１つの医薬的に許容される担体、賦形剤、又は希釈剤と混合して含んでなる医薬組成物を提供する。
本出願は、化学療法剤又は抗増殖剤、抗炎症剤、免疫調節剤、免疫抑制剤、神経栄養因子、心臓血管系疾患を治療するための薬剤、糖尿病を治療するための薬剤、及び免疫不全障害を治療するための薬剤より選択される追加の治療薬剤をさらに含んでなる、上記の医薬組成物を提供する。
【０１３２】
本出願は、式Ｉ〜Ｖのいずれか１つの化合物の、炎症障害の治療用医薬品の製造における使用を提供する。
本出願は、式Ｉ〜Ｖのいずれか１つの化合物の、自己免疫障害の治療用医薬品の製造における使用を提供する。
【０１３３】
本出願は、関節リウマチを治療することを必要とする患者へ式Ｉ〜Ｖのいずれか１つの化合物の治療有効量を投与することを含んでなる、それを治療するための方法を提供する。
【０１３４】
本出願は、喘息を治療することを必要とする患者へ式Ｉ〜Ｖのいずれか１つの化合物の治療有効量を投与することを含んでなる、それを治療するための方法を提供する。
本出願は、上記に記載のような化合物又は方法を提供する。
【０１３５】
本出願は、式Ｉ’：
【０１３６】
【化１２】
2013504532.tif 000014
【０１３７】
［式中：
Ｒは、低級アルキルであり；
ｎは、０又は１であり；
Ｚ１は、ＣＨ、ＮＨ、又はＳであり；
Ｚ２は、ＣＨ又はＮであり；
Ｚ３は、ＣＲ１、Ｎ、又はＮＲ２であり；
Ｒ１は、Ｈ、低級アルキル、又はハロゲンであり；
Ｒ２は、Ｈ又は低級アルキルであり；
Ｘは、ＣＨ、ＣＲ’、又はＮであり；
Ｘ’は、ＣＨ、ＣＲ’、又はＮであり；
ｒは、０又は１であり；
Ｙは、ＣＨ、ＣＲ’、又はＮであり；
Ｒ’は、ハロゲン、低級アルキル、ＯＲ”、ＳＲ”、又はＮＲ”Ｒ”であり；
ｍは、０又は１であり；
Ｒ”は、Ｈ又は低級アルキルであり；
Ｑは、Ｈ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｑ１、Ｃ（＝Ｏ）Ｑ２、Ｃ（＝Ｏ）ＯＱ３、又はＱ４であり；
Ｑ１は、１以上のＱ１’で置換されていてもよい、低級アルキル、シクロアルキル低級アルキル、又はシクロアルキルであり；
それぞれのＱ１’は、独立して、ハロゲン、低級アルキル、シアノ、又は低級アルコキシであり；
Ｑ２は、１以上のＱ２’で置換されていてもよい、低級アルキル、シクロアルキル低級アルキル、又はシクロアルキルであり；
それぞれのＱ２’は、独立して、ハロゲン、低級アルキル、又は低級アルコキシであり；
Ｑ３は、１以上のＱ３’で置換されていてもよい、低級アルキル、シクロアルキル低級アルキル、又はシクロアルキルであり；
それぞれのＱ３’は、独立して、ハロゲン、低級アルキル、又は低級アルコキシであり；
Ｑ４は、１以上のＱ４’で置換されていてもよい、低級アルキル、シクロアルキル低級アルキル、又はシクロアルキルであり；
それぞれのＱ４’は、独立して、ハロゲン、低級アルキル、又は低級アルコキシであり；
ｐは、０、１、又は２であり；
ｑは、１又は２であり；
それぞれの
【０１３８】
【化１３】
2013504532.tif 000015
【０１３９】
は、単結合又は二重結合を表し；そして
但し、Ｚ１とＺ２の間の結合とＺ２とＺ３の間の結合は、ともに二重結合でも、ともに単結合でもない］の化合物又はその医薬的に許容される塩を提供する。
【０１４０】
本出願は、式ＩＩ’：
【０１４１】
【化１４】
2013504532.tif 000016
【０１４２】
［式中：
Ｒは、低級アルキルであり；
ｎは、０又は１であり；
Ｚ３は、ＣＲ１、Ｎ、又はＮＲ２であり；
Ｒ１は、Ｈ、低級アルキル、又はハロゲンであり；
Ｒ２は、Ｈ又は低級アルキルであり；
Ｘは、ＣＨ、ＣＲ’、又はＮであり；
Ｘ’は、ＣＨ、ＣＲ’、又はＮであり；
ｒは、０又は１であり；
Ｙは、ＣＨ、ＣＲ’、又はＮであり；
Ｒ’は、ハロゲン、低級アルキル、ＯＲ”、ＳＲ”、又はＮＲ”Ｒ”であり；
ｍは、０又は１であり；
Ｒ”は、Ｈ又は低級アルキルであり；
Ｑは、Ｈ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｑ１、Ｃ（＝Ｏ）Ｑ２、Ｃ（＝Ｏ）ＯＱ３、又はＱ４であり；
Ｑ１は、１以上のＱ１’で置換されていてもよい、低級アルキル、シクロアルキル低級アルキル、又はシクロアルキルであり；
それぞれのＱ１’は、独立して、ハロゲン、低級アルキル、シアノ、又は低級アルコキシであり；
Ｑ２は、１以上のＱ２’で置換されていてもよい、低級アルキル、シクロアルキル低級アルキル、又はシクロアルキルであり；
それぞれのＱ２’は、独立して、ハロゲン、低級アルキル、又は低級アルコキシであり；
Ｑ３は、１以上のＱ３’で置換されていてもよい、低級アルキル、シクロアルキル低級アルキル、又はシクロアルキルであり；
それぞれのＱ３’は、独立して、ハロゲン、低級アルキル、又は低級アルコキシであり；
Ｑ４は、１以上のＱ４’で置換されていてもよい、低級アルキル、シクロアルキル低級アルキル、又はシクロアルキルであり；
それぞれのＱ４’は、独立して、ハロゲン、低級アルキル、又は低級アルコキシであり；
ｐは、０、１、又は２であり；
ｑは、１又は２である］の化合物又はその医薬的に許容される塩を提供する。
【０１４３】
式ＩＩ’の１つの変形形態では、Ｚ３がＣＨである。
式ＩＩ’の１つの変形形態では、Ｚ３がＣＨである。
式ＩＩ’の１つの変形形態では、ＸがＣＨであってＹがＣＨである。
【０１４４】
式ＩＩ’の１つの変形形態では、Ｚ３がＣＨであり、ＸがＣＨであってＹがＣＨである。
式ＩＩ’の１つの変形形態では、ｍが０であってｎが０である。
【０１４５】
式ＩＩ’の１つの変形形態では、ｍが０であり、ｎが０であり、ＸがＣＨであってＹがＣＨである。
式ＩＩ’の１つの変形形態では、ｍが０であり、ｎが０であり、そしてＺ３がＣＨである。
【０１４６】
式ＩＩ’の１つの変形形態では、ｍが０であり、ｎが０であり、Ｚ３がＣＨであり、ＸがＣＨであってＹがＣＨである．
式ＩＩ’の１つの変形形態では、ｐが１であってｑが１である。
【０１４７】
式ＩＩ’の１つの変形形態では、ｐが１であり、ｑが１であり、そしてＺ３がＣＨである。
式ＩＩ’の１つの変形形態では、ｐが１であり、ｑが１であり、ＸがＣＨであってＹがＣＨである。
【０１４８】
式ＩＩ’の１つの変形形態では、ｐが１であり、ｑが１であり、Ｚ３がＣＨであり、ＸがＣＨであってＹがＣＨである。
式ＩＩ’の１つの変形形態では、ｐが１であり、ｑが１であり、ｍが０であってｎが０である。
【０１４９】
式ＩＩ’の１つの変形形態では、ｐが１であり、ｑが１であり、ｍが０であり、ｎが０であり、そしてＺ３がＣＨである。
式ＩＩ’の１つの変形形態では、ｐが１であり、ｑが１であり、ｍが０であり、ｎが０であり、ＸがＣＨであってＹがＣＨである。
【０１５０】
式ＩＩ’の１つの変形形態では、ｐが１であり、ｑが１であり、ｍが０であり、ｎが０であり、Ｚ３がＣＨであり、ＸがＣＨであってＹがＣＨである。
式ＩＩ’の１つの変形形態では、ＱがＳ（＝Ｏ）２Ｑ１である。
【０１５１】
式ＩＩ’の１つの変形形態では、ｐが１であり、ｑが１であり、そしてＱがＳ（＝Ｏ）２Ｑ１である。
式ＩＩ’の１つの変形形態では、ｐが１であり、ｑが１であり、ＱがＳ（＝Ｏ）２Ｑ１であり、ＸがＣＨであってＹがＣＨである。
【０１５２】
式ＩＩ’の１つの変形形態では、ｐが１であり、ｑが１であり、ＱがＳ（＝Ｏ）２Ｑ１であり、そしてＺ３がＣＨである。
式ＩＩ’の１つの変形形態では、ｐが１であり、ｑが１であり、ＱがＳ（＝Ｏ）２Ｑ１であり、ＸがＣＨであってＹがＣＨであり、そしてＺ３がＣＨである。
【０１５３】
式ＩＩ’の１つの変形形態では、ＱがＳ（＝Ｏ）２Ｑ１であり、そしてＱ１は、低級アルキルである。
式ＩＩ’の１つの変形形態では、ｐが１であり、ｑが１であり、ＱがＳ（＝Ｏ）２Ｑ１であり、そしてＱ１は、低級アルキルである。
【０１５４】
式ＩＩ’の１つの変形形態では、ｐが１であり、ｑが１であり、ＱがＳ（＝Ｏ）２Ｑ１であり、ＸがＣＨであり、ＹがＣＨであり、そしてＱ１は、低級アルキルである。
式ＩＩ’の１つの変形形態では、ｐが１であり、ｑが１であり、ＱがＳ（＝Ｏ）２Ｑ１であり、Ｚ３がＣＨであり、そしてＱ１は、低級アルキルである。
【０１５５】
式ＩＩ’の１つの変形形態では、ｐが１であり、ｑが１であり、ＱがＳ（＝Ｏ）２Ｑ１であり、ＸがＣＨであり、ＹがＣＨであり、Ｚ３がＣＨであり、そしてＱ１は、低級アルキルである。
【０１５６】
式ＩＩ’の１つの変形形態では、ｐが１であり、ｑが１であり、ＱがＳ（＝Ｏ）２Ｑ１であり、ＸがＣＨであり、ＹがＣＨであり、Ｚ３がＣＨであり、Ｑ１は、低級アルキルであり、ｍが０であってｎが０である。
【０１５７】
式ＩＩ’の１つの変形形態では、ｐが１であり、ｑが１であり、ＱがＳ（＝Ｏ）２Ｑ１であり、ＸがＣＨであり、ＹがＣＨであり、Ｚ３がＣＨであり、Ｑ１は、低級アルキルであり、ｍが１であり、ｎが０であり、そしてＲ’が低級アルキルである。
【０１５８】
式ＩＩ’の１つの変形形態では、ｐが１であり、ｑが１であり、ＱがＳ（＝Ｏ）２Ｑ１であり、ＸがＣＨであり、ＹがＣＨであり、Ｚ３がＣＨであり、Ｑ１は、低級アルキルであり、ｍが０であり、ｎが１であり、そしてＲ”が低級アルキルである。
【０１５９】
式ＩＩ’の１つの変形形態では、ｐが１であり、ｑが１であり、ＱがＳ（＝Ｏ）２Ｑ１であり、ＸがＣＨであり、ＹがＣＨであり、Ｚ３がＣＨであり、Ｑ１は、低級アルキルであり、ｍが１であり、ｎが１であり、Ｒ”が低級アルキルであり、そしてＲ”が低級アルキルである。
【０１６０】
式ＩＩ’の１つの変形形態では、ＱがＳ（＝Ｏ）２Ｑ１であり、そしてＱ１は、シクロアルキル低級アルキルである。
式ＩＩ’の１つの変形形態では、ｐが１であり、ｑが１であり、ＱがＳ（＝Ｏ）２Ｑ１であり、そしてＱ１は、シクロアルキル低級アルキルである。
【０１６１】
式ＩＩ’の１つの変形形態では、ｐが１であり、ｑが１であり、ＱがＳ（＝Ｏ）２Ｑ１であり、ＸがＣＨであり、ＹがＣＨであり、そしてＱ１は、シクロアルキル低級アルキルである。
【０１６２】
式ＩＩ’の１つの変形形態では、ｐが１であり、ｑが１であり、ＱがＳ（＝Ｏ）２Ｑ１であり、Ｚ３がＣＨであり、そしてＱ１は、シクロアルキル低級アルキルである。
式ＩＩ’の１つの変形形態では、ｐが１であり、ｑが１であり、ＱがＳ（＝Ｏ）２Ｑ１であり、ＸがＣＨであり、ＹがＣＨであり、Ｚ３がＣＨであり、そしてＱ１は、シクロアルキル低級アルキルである。
【０１６３】
式ＩＩ’の１つの変形形態では、ｐが１であり、ｑが１であり、ＱがＳ（＝Ｏ）２Ｑ１であり、ＸがＣＨであり、ＹがＣＨであり、Ｚ３がＣＨであり、Ｑ１は、シクロアルキル低級アルキルであり、ｍが０であってｎが０である。
【０１６４】
式ＩＩ’の１つの変形形態では、ｐが１であり、ｑが１であり、ＱがＳ（＝Ｏ）２Ｑ１であり、ＸがＣＨであり、ＹがＣＨであり、Ｚ３がＣＨであり、Ｑ１は、シクロアルキル低級アルキルであり、ｍが１であり、ｎが０であり、そしてＲ’が低級アルキルである。
【０１６５】
式ＩＩ’の１つの変形形態では、ｐが１であり、ｑが１であり、ＱがＳ（＝Ｏ）２Ｑ１であり、ＸがＣＨであり、ＹがＣＨであり、Ｚ３がＣＨであり、Ｑ１は、シクロアルキル低級アルキルであり、ｍが０であり、ｎが１であり、そしてＲ”が低級アルキルである。
【０１６６】
式ＩＩ’の１つの変形形態では、ｐが１であり、ｑが１であり、ＱがＳ（＝Ｏ）２Ｑ１であり、ＸがＣＨであり、ＹがＣＨであり、Ｚ３がＣＨであり、Ｑ１は、シクロアルキル低級アルキルであり、ｍが１であり、ｎが１であり、Ｒ”が低級アルキルであり、そしてＲ”が低級アルキルである。
【０１６７】
式ＩＩ’の１つの変形形態では、ＱがＣ（＝Ｏ）Ｑ２であって、Ｑ２は、低級アルキルである。
式ＩＩ’の１つの変形形態では、ｐが１であり、ｑが１であり、ＱがＣ（＝Ｏ）Ｑ２であり、Ｑ２は、低級アルキルであり、ＸがＣＨであり、ＹがＣＨであり、そしてＺ３がＣＨである。
【０１６８】
式ＩＩ’の１つの変形形態では、ｐが１であり、ｑが１であり、ＱがＣ（＝Ｏ）Ｑ２であり、Ｑ２は、低級アルキルであり、ＸがＣＨであり、ＹがＣＨであり、Ｚ３がＣＨであり、ｍが１であり、ｎが０であり、そしてＲ’が低級アルキルである。
【０１６９】
式ＩＩ’の１つの変形形態では、ｐが１であり、ｑが１であり、ＱがＣ（＝Ｏ）Ｑ２であり、Ｑ２は、低級アルキルであり、ＸがＣＨであり、ＹがＣＨであり、Ｚ３がＣＨであり、ｍが０であり、ｎが１であり、そしてＲ”が低級アルキルである。
【０１７０】
式ＩＩ’の１つの変形形態では、ｐが１であり、ｑが１であり、ＱがＣ（＝Ｏ）Ｑ２であり、Ｑ２は、低級アルキルであり、ＸがＣＨであり、ＹがＣＨであり、Ｚ３がＣＨであり、ｍが０であってｎが０である。
【０１７１】
式ＩＩ’の１つの変形形態では、ＱがＣ（＝Ｏ）ＯＱ３であって、Ｑ３は、低級アルキルである。
式ＩＩ’の１つの変形形態では、ｐが１であり、ｑが１であり、ＱがＣ（＝Ｏ）ＯＱ３であり、Ｑ３は、低級アルキルであり、ＸがＣＨであり、ＹがＣＨであり、そしてＺ３がＣＨである。
【０１７２】
式ＩＩ’の１つの変形形態では、ｐが１であり、ｑが１であり、ＱがＣ（＝Ｏ）ＯＱ３であり、Ｑ３は、低級アルキルであり、ＸがＣＨであり、ＹがＣＨであり、Ｚ３がＣＨであり、ｍが０であってｎが０である。
【０１７３】
式ＩＩ’の１つの変形形態では、ｐが１であり、ｑが１であり、ＱがＣ（＝Ｏ）ＯＱ３であり、Ｑ３は、低級アルキルであり、ＸがＣＨであり、ＹがＣＨであり、Ｚ３がＣＨであり、ｍが１であり、ｎが０であり、そしてＲ’が低級アルキルである。
【０１７４】
式ＩＩ’の１つの変形形態では、ｐが１であり、ｑが１であり、ＱがＣ（＝Ｏ）ＯＱ３であり、Ｑ３は、低級アルキルであり、ＸがＣＨであり、ＹがＣＨであり、Ｚ３がＣＨであり、ｍが０であり、ｎが１であり、そしてＲ”が低級アルキルである。
【０１７５】
式ＩＩ’の１つの変形形態では、ｐが０であってｑが１である。
式ＩＩ’の１つの変形形態では、ｐが０であり、ｑが１であり、そしてＺ３がＣＨである。
【０１７６】
式ＩＩ’の１つの変形形態では、ｐが０であり、ｑが１であり、ＸがＣＨであってＹがＣＨである。
式ＩＩ’の１つの変形形態では、ｐが０であり、ｑが１であり、Ｚ３がＣＨであり、ＸがＣＨであってＹがＣＨである。
【０１７７】
式ＩＩ’の１つの変形形態では、ｐが０であり、ｑが１であり、ｍが０であってｎが０である。
式ＩＩ’の１つの変形形態では、ｐが０であり、ｑが１であり、ｍが０であり、ｎが０であり、そしてＺ３がＣＨである。
【０１７８】
式ＩＩ’の１つの変形形態では、ｐが０であり、ｑが１であり、ｍが０であり、ｎが０であり、ＸがＣＨであってＹがＣＨである。
式ＩＩ’の１つの変形形態では、ｐが０であり、ｑが１であり、ｍが０であり、ｎが０であり、Ｚ３がＣＨであり、ＸがＣＨであってＹがＣＨである。
【０１７９】
式ＩＩ’の１つの変形形態では、ｐが０であり、ｑが１であり、そしてＱがＳ（＝Ｏ）２Ｑ１である。
式ＩＩ’の１つの変形形態では、ｐが０であり、ｑが１であり、ＱがＳ（＝Ｏ）２Ｑ１であり、ＸがＣＨであってＹがＣＨである。
【０１８０】
式ＩＩ’の１つの変形形態では、ｐが０であり、ｑが１であり、ＱがＳ（＝Ｏ）２Ｑ１であり、そしてＺ３がＣＨである。
式ＩＩ’の１つの変形形態では、ｐが０であり、ｑが１であり、ＱがＳ（＝Ｏ）２Ｑ１であり、ＸがＣＨであってＹがＣＨであり、そしてＺ３がＣＨである。
【０１８１】
式ＩＩ’の１つの変形形態では、ｐが０であり、ｑが１であり、ＱがＳ（＝Ｏ）２Ｑ１であり、そしてＱ１は、低級アルキルである。
式ＩＩ’の１つの変形形態では、ｐが０であり、ｑが１であり、ＱがＳ（＝Ｏ）２Ｑ１であり、ＸがＣＨであり、ＹがＣＨであり、そしてＱ１は、低級アルキルである。
【０１８２】
式ＩＩ’の１つの変形形態では、ｐが０であり、ｑが１であり、ＱがＳ（＝Ｏ）２Ｑ１であり、Ｚ３がＣＨであり、そしてＱ１は、低級アルキルである。
式ＩＩ’の１つの変形形態では、ｐが０であり、ｑが１であり、ＱがＳ（＝Ｏ）２Ｑ１であり、ＸがＣＨであり、ＹがＣＨであり、Ｚ３がＣＨであり、そしてＱ１は、低級アルキルである。
【０１８３】
式ＩＩ’の１つの変形形態では、ｐが０であり、ｑが１であり、ＱがＳ（＝Ｏ）２Ｑ１であり、そしてＱ１は、シクロアルキル低級アルキルである。
式ＩＩ’の１つの変形形態では、ｐが０であり、ｑが１であり、ＱがＳ（＝Ｏ）２Ｑ１であり、ＸがＣＨであり、ＹがＣＨであり、そしてＱ１は、シクロアルキル低級アルキルである。
【０１８４】
式ＩＩ’の１つの変形形態では、ｐが０であり、ｑが１であり、ＱがＳ（＝Ｏ）２Ｑ１であり、Ｚ３がＣＨであり、そしてＱ１は、シクロアルキル低級アルキルである。
式ＩＩ’の１つの変形形態では、ｐが０であり、ｑが１であり、ＱがＳ（＝Ｏ）２Ｑ１であり、ＸがＣＨであり、ＹがＣＨであり、Ｚ３がＣＨであり、そしてＱ１は、シクロアルキル低級アルキルである。
【０１８５】
式ＩＩ’の１つの変形形態では、ｐが０であり、ｑが１であり、ＱがＣ（＝Ｏ）Ｑ２であり、Ｑ２は、低級アルキルであり、ＸがＣＨであり、ＹがＣＨであり、そしてＺ３がＣＨである。
【０１８６】
式ＩＩ’の１つの変形形態では、ｐが０であり、ｑが１であり、ＱがＣ（＝Ｏ）Ｑ２であり、Ｑ２は、低級アルキルであり、ＸがＣＨであり、ＹがＣＨであり、Ｚ３がＣＨであり、ｍが０であってｎが０である。
【０１８７】
式ＩＩ’の１つの変形形態では、ｐが０であり、ｑが１であり、ＱがＣ（＝Ｏ）ＯＱ３であり、Ｑ３は、低級アルキルであり、ＸがＣＨであり、ＹがＣＨであり、そしてＺ３がＣＨである。
【０１８８】
式ＩＩ’の１つの変形形態では、ｐが０であり、ｑが１であり、ＱがＣ（＝Ｏ）ＯＱ３であり、Ｑ３は、低級アルキルであり、ＸがＣＨであり、ＹがＣＨであり、Ｚ３がＣＨであり、ｍが０であってｎが０である。
【０１８９】
式ＩＩ’の１つの変形形態では、ｐが０であり、ｑが１であり、ＱがＳ（＝Ｏ）２Ｑ１であり、ＸがＣＨであり、ＹがＣＨであり、Ｚ３がＣＨであり、Ｑ１は、低級アルキルであり、ｍが１であり、ｎが０であり、そしてＲ’が低級アルキルである。
【０１９０】
式ＩＩ’の１つの変形形態では、ｐが０であり、ｑが１であり、ＱがＳ（＝Ｏ）２Ｑ１であり、ＸがＣＨであり、ＹがＣＨであり、Ｚ３がＣＨであり、Ｑ１は、低級アルキルであり、ｍが０であり、ｎが１であり、そしてＲ”が低級アルキルである。
【０１９１】
式ＩＩ’の１つの変形形態では、ｐが０であり、ｑが１であり、ＱがＳ（＝Ｏ）２Ｑ１であり、ＸがＣＨであり、ＹがＣＨであり、Ｚ３がＣＨであり、Ｑ１は、低級アルキルであり、ｍが１であり、ｎが１であり、Ｒ”が低級アルキルであり、そしてＲ”が低級アルキルである。
【０１９２】
本出願は、式ＩＩＩ’：
【０１９３】
【化１５】
2013504532.tif 000017
【０１９４】
［式中：
Ｒは、低級アルキルであり；
ｎは、０又は１であり；
Ｒ３は、Ｈ又は低級アルキルであり；
Ｘは、ＣＨ、ＣＲ’、又はＮであり；
ｒは、０又は１であり；
Ｙは、ＣＨ、ＣＲ’、又はＮであり；
Ｒ’は、ハロゲン、低級アルキル、ＯＲ”、ＳＲ”、又はＮＲ”Ｒ”であり；
ｍは、０又は１であり；
Ｒ”は、Ｈ又は低級アルキルであり；
Ｑは、Ｈ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｑ１、Ｃ（＝Ｏ）Ｑ２、Ｃ（＝Ｏ）ＯＱ３、又はＱ４であり；
Ｑ１は、１以上のＱ１’で置換されていてもよい、低級アルキル、シクロアルキル低級アルキル、又はシクロアルキルであり；
それぞれのＱ１’は、独立して、ハロゲン、低級アルキル、シアノ、又は低級アルコキシであり；
Ｑ２は、１以上のＱ２’で置換されていてもよい、低級アルキル、シクロアルキル低級アルキル、又はシクロアルキルであり；
それぞれのＱ２’は、独立して、ハロゲン、低級アルキル、又は低級アルコキシであり；
Ｑ３は、１以上のＱ３’で置換されていてもよい、低級アルキル、シクロアルキル低級アルキル、又はシクロアルキルであり；
それぞれのＱ３’は、独立して、ハロゲン、低級アルキル、又は低級アルコキシであり；
Ｑ４は、１以上のＱ４’で置換されていてもよい、低級アルキル、シクロアルキル低級アルキル、又はシクロアルキルであり；
それぞれのＱ４’は、独立して、ハロゲン、低級アルキル、又は低級アルコキシであり；
ｐは、０、１、又は２であり；
ｑは、１又は２である］の化合物又はその医薬的に許容される塩を提供する。
【０１９５】
式ＩＩＩ’の１つの変形形態では、Ｒ３がＨである。
式ＩＩＩ’の１つの変形形態では、ＸがＣＨであってＹがＣＨである。
式ＩＩＩ’の１つの変形形態では、Ｒ３がＨであり、ＸがＣＨであってＹがＣＨである。
【０１９６】
式ＩＩＩ’の１つの変形形態では、ｍが０であってｎが０である．
式ＩＩＩ’の１つの変形形態では、ｍが０であり、ｎが０であり、そしてＲ３がＨである。
【０１９７】
式ＩＩＩ’の１つの変形形態では、ｍが０であり、ｎが０であり、ＸがＣＨであり、ＹがＣＨであり、そしてＲ３がＨである。
式ＩＩＩ’の１つの変形形態では、ｐが１であってｑが１である。
【０１９８】
式ＩＩＩ’の１つの変形形態では、ｍが０であり、ｎが０であり、ＸがＣＨであり、ＹがＣＨであり、Ｒ３がＨであり、ｐが１であってｑが１である。
式ＩＩＩ’の１つの変形形態では、ＱがＳ（＝Ｏ）２Ｑ１である。
【０１９９】
式ＩＩＩ’の１つの変形形態では、Ｑ１が低級アルキルである。
式ＩＩＩ’の１つの変形形態では、Ｑ１がシクロアルキル低級アルキルである。
式ＩＩＩ’の１つの変形形態では、ＱがＳ（＝Ｏ）２Ｑ１であり、そしてＱ１は、低級アルキルである。
【０２００】
式ＩＩＩ’の１つの変形形態では、ｍが０であり、ｎが０であり、ＸがＣＨであり、ＹがＣＨであり、Ｒ３がＨであり、ｐが１であってｑが１であり、ＱがＳ（＝Ｏ）２Ｑ１であり、そしてＱ１は、低級アルキルである。
【０２０１】
式ＩＩＩ’の１つの変形形態では、ＱがＳ（＝Ｏ）２Ｑ１であり、そしてＱ１は、シクロアルキル低級アルキルである。
式ＩＩＩ’の１つの変形形態では、ｍが０であり、ｎが０であり、ＸがＣＨであり、ＹがＣＨであり、Ｒ３がＨであり、ｐが１であり、ｑが１であり、ＱがＳ（＝Ｏ）２Ｑ１であり、そしてＱ１は、シクロアルキル低級アルキルである。
【０２０２】
式ＩＩＩ’の１つの変形形態では、ｐが０であってｑが１である。
式ＩＩＩ’の１つの変形形態では、ｍが０であり、ｎが０であり、ＸがＣＨであり、ＹがＣＨであり、Ｒ３がＨであり、ｐが０であってｑが１である。
【０２０３】
本出願は、式ＩＶ’：
【０２０４】
【化１６】
2013504532.tif 000018
【０２０５】
［式中：
Ｒは、低級アルキルであり；
ｎは、０又は１であり；
Ｘは、ＣＨ、ＣＲ’、又はＮであり；
Ｘ’は、ＣＨ、ＣＲ’、又はＮであり；
ｒは、０又は１であり；
Ｙは、ＣＨ、ＣＲ’、又はＮであり；
Ｒ’は、ハロゲン、低級アルキル、ＯＲ”、ＳＲ”、又はＮＲ”Ｒ”であり；
ｍは、０又は１であり；
Ｒ”は、Ｈ又は低級アルキルであり；
Ｑは、Ｈ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｑ１、Ｃ（＝Ｏ）Ｑ２、Ｃ（＝Ｏ）ＯＱ３、又はＱ４であり；
Ｑ１は、１以上のＱ１’で置換されていてもよい、低級アルキル、シクロアルキル低級アルキル、又はシクロアルキルであり；
それぞれのＱ１’は、独立して、ハロゲン、低級アルキル、シアノ、又は低級アルコキシであり；
Ｑ２は、１以上のＱ２’で置換されていてもよい、低級アルキル、シクロアルキル低級アルキル、又はシクロアルキルであり；
それぞれのＱ２’は、独立して、ハロゲン、低級アルキル、又は低級アルコキシであり；
Ｑ３は、１以上のＱ３’で置換されていてもよい、低級アルキル、シクロアルキル低級アルキル、又はシクロアルキルであり；
それぞれのＱ３’は、独立して、ハロゲン、低級アルキル、又は低級アルコキシであり；
Ｑ４は、１以上のＱ４’で置換されていてもよい、低級アルキル、シクロアルキル低級アルキル、又はシクロアルキルであり；
それぞれのＱ４’は、独立して、ハロゲン、低級アルキル、又は低級アルコキシであり；
ｐは、０、１、又は２であり；
ｑは、１又は２である］の化合物又はその医薬的に許容される塩を提供する。
【０２０６】
式ＩＶ’の１つの変形形態では、ＸがＣＨであってＹがＣＨである。
式ＩＶ’の１つの変形形態では、ｍが０であってｎが０である。
式ＩＶ’の１つの変形形態では、ＸがＣＨであり、ＹがＣＨであり、ｍが０であってｎが０である。
【０２０７】
式ＩＶ’の１つの変形形態では、ｐが１であってｑが１である。
式ＩＶ’の１つの変形形態では、ｐが１であり、ｑが１であり、ＸがＣＨであり、ＹがＣＨであり、ｍが０であってｎが０である。
【０２０８】
式ＩＶ’の１つの変形形態では、ｐが０であってｑが１である。
式ＩＶ’の１つの変形形態では、ｐが０であってｑが１であり、ＸがＣＨであり、ＹがＣＨであり、ｍが０であってｎが０である。
【０２０９】
式ＩＶ’の１つの変形形態では、ＱがＳ（＝Ｏ）２Ｑ１である。
式ＩＶ’の１つの変形形態では、Ｑ１が低級アルキルである。
式ＩＶ’の１つの変形形態では、ＱがＳ（＝Ｏ）２Ｑ１であり、そしてＱ１は、低級アルキルである。
【０２１０】
式ＩＶ’の１つの変形形態では、ＱがＳ（＝Ｏ）２Ｑ１であり、Ｑ１は、低級アルキルであり、ｐが０であり、ｑが１であり、ＸがＣＨであり、ＹがＣＨであり、ｍが０であってｎが０である。
【０２１１】
式ＩＶ’の１つの変形形態では、Ｑ１がシクロアルキル低級アルキルである。
式ＩＶ’の１つの変形形態では、ＱがＳ（＝Ｏ）２Ｑ１であり、そしてＱ１は、シクロアルキル低級アルキルである。
【０２１２】
式ＩＶ’の１つの変形形態では、ＱがＳ（＝Ｏ）２Ｑ１であり、Ｑ１は、シクロアルキル低級アルキルであり、ｐが０であり、ｑが１であり、ＸがＣＨであり、ＹがＣＨであり、ｍが０であってｎが０である。
【０２１３】
本出願は、式Ｖ’：
【０２１４】
【化１７】
2013504532.tif 000019
【０２１５】
［式中：
Ｒは、低級アルキルであり；
ｎは、０又は１であり；
Ｘは、ＣＨ、ＣＲ’、又はＮであり；
Ｘ’は、ＣＨ、ＣＲ’、又はＮであり；
ｒは、０又は１であり；
Ｙは、ＣＨ、ＣＲ’、又はＮであり；
Ｒ’は、ハロゲン、低級アルキル、ＯＲ”、ＳＲ”、又はＮＲ”Ｒ”であり；
ｍは、０又は１であり；
Ｒ”は、Ｈ又は低級アルキルであり；
Ｑは、Ｈ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｑ１、Ｃ（＝Ｏ）Ｑ２、Ｃ（＝Ｏ）ＯＱ３、又はＱ４であり；
Ｑ１は、１以上のＱ１’で置換されていてもよい、低級アルキル、シクロアルキル低級アルキル、又はシクロアルキルであり；
それぞれのＱ１’は、独立して、ハロゲン、低級アルキル、シアノ、又は低級アルコキシであり；
Ｑ２は、１以上のＱ２’で置換されていてもよい、低級アルキル、シクロアルキル低級アルキル、又はシクロアルキルであり；
それぞれのＱ２’は、独立して、ハロゲン、低級アルキル、又は低級アルコキシであり；
Ｑ３は、１以上のＱ３’で置換されていてもよい、低級アルキル、シクロアルキル低級アルキル、又はシクロアルキルであり；
それぞれのＱ３’は、独立して、ハロゲン、低級アルキル、又は低級アルコキシであり；
Ｑ４は、１以上のＱ４’で置換されていてもよい、低級アルキル、シクロアルキル低級アルキル、又はシクロアルキルであり；
それぞれのＱ４’は、独立して、ハロゲン、低級アルキル、又は低級アルコキシであり；
ｐは、０、１、又は２であり；
ｑは、１又は２である］の化合物又はその医薬的に許容される塩を提供する。
【０２１６】
式Ｖ’の１つの変形形態では、ＸがＣＨであってＹがＣＨである。
式Ｖ’の１つの変形形態では、ｍが０であってｎが０である。
式Ｖ’の１つの変形形態では、ｍが０であり、ｎが０であり、ＸがＣＨであってＹがＣＨである。
【０２１７】
式Ｖ’の１つの変形形態では、ｐが１であってｑが１である。
式Ｖ’の１つの変形形態では、ｍが０であり、ｎが０であり、ＸがＣＨであり、ＹがＣＨであり、ｐが１であってｑが１である。
【０２１８】
式Ｖ’の１つの変形形態では、ｐが０であってｑが１である。
式Ｖ’の１つの変形形態では、ｍが０であり、ｎが０であり、ＸがＣＨであり、ＹがＣＨであり、ｐが０であってｑが１である。
【０２１９】
式Ｖ’の１つの変形形態では、ＱがＳ（＝Ｏ）２Ｑ１である。
式Ｖ’の１つの変形形態では、Ｑ１が低級アルキルである。
式Ｖ’の１つの変形形態では、ＱがＳ（＝Ｏ）２Ｑ１であり、そしてＱ１は、低級アルキルである。
【０２２０】
式Ｖ’の１つの変形形態では、ｍが０であり、ｎが０であり、ＸがＣＨであり、ＹがＣＨであり、ｐが１であり、ｑが１であり、ＱがＳ（＝Ｏ）２Ｑ１であり、そしてＱ１は、低級アルキルである。
【０２２１】
式Ｖ’の１つの変形形態では、Ｑ１がシクロアルキル低級アルキルである。
式Ｖ’の１つの変形形態では、ＱがＳ（＝Ｏ）２Ｑ１であり、そしてＱ１は、シクロアルキル低級アルキルである。
【０２２２】
式Ｖ’の１つの変形形態では、ｍが０であり、ｎが０であり、ＸがＣＨであり、ＹがＣＨであり、ｐが１であり、ｑが１であり、ＱがＳ（＝Ｏ）２Ｑ１であり、そしてＱ１は、シクロアルキル低級アルキルである。
【０２２３】
本出願は：
（（Ｓ）−１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリジン−２−イル］−アミン；
（（Ｒ）−１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリジン−２−イル］−アミン；
１−｛（Ｒ）−３−［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−ピロリジン−１−イル｝−エタノン；
（Ｒ）−３−［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−ピロリジン−１−カルボン酸メチルエステル；
（（Ｒ）−１−メタンスルホニル−ピロリジン−３−イル）−［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリジン−２−イル］−アミン；
１−｛（Ｒ）−３−［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−エタノン；
４−［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステル；
１−｛４−［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−エタノン；
１−｛（Ｓ）−３−［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−ピロリジン−１−イル｝−エタノン；
（Ｓ）−３−［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−ピロリジン−１−カルボン酸メチルエステル；
（（Ｓ）−１−メタンスルホニル−ピロリジン−３−イル）−［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリジン−２−イル］−アミン；
１−｛３−［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−アゼパン−１−イル｝−エタノン；
３−［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−アゼパン−１−カルボン酸メチルエステル；
（１−メタンスルホニル−アゼパン−３−イル）−［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリジン−２−イル］−アミン；
［（Ｒ）−１−（プロパン−２−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリジン−２−イル］−アミン；
（（Ｒ）−１−エタンスルホニル−ピロリジン−３−イル）−［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリジン−２−イル］−アミン；
［（Ｒ）−１−（プロパン−１−スルホニル）−ピロリジン−３−イル］−［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリジン−２−イル］−アミン；
［（Ｒ）−１−（プロパン−２−スルホニル）−ピロリジン−３−イル］−［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリジン−２−イル］−アミン；
［（Ｒ）−１−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−ピロリジン−３−イル］−［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリジン−２−イル］−アミン；
１−｛（Ｒ）−３−［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−ピロリジン−１−イル｝−プロパン−１−オン；
１−｛（Ｒ）−３−［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−ピロリジン−１−イル｝−ブタン−１−オン；
２−メチル−１−｛（Ｒ）−３−［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−ピロリジン−１−イル｝−プロパン−１−オン；
３−メチル−１−｛（Ｒ）−３−［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−ピロリジン−１−イル｝−ブタン−１−オン；
（（３Ｓ，５Ｓ）−１−メタンスルホニル−５−メチル−ピペリジン−３−イル）−［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリジン−２−イル］−アミン；
［（３Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−１−（プロパン−１−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリジン−２−イル］−アミン；
［（３Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−１−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリジン−２−イル］−アミン；
［（Ｒ）−１−（３−メチル−ブタン−１−スルホニル）−ピロリジン−３−イル］−［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリジン−２−イル］−アミン；
［（３Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−１−（プロパン−２−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリジン−２−イル］−アミン；
［（Ｓ）−１−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリジン−２−イル］−アミン；
１−｛３−［６−メチル−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−エタノン；
（１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−［６−メチル−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリジン−２−イル］−アミン；
［（Ｓ）−１−（２，２−ジメチル−プロパン−１−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリジン−２−イル］−アミン；
［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリジン−２−イル］−［（Ｓ）−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ピペリジン−３−イル］−アミン；
（１−エタンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−［６−メチル−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリジン−２−イル］−アミン；
（１−シクロプロピルメタンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−［６−メチル−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリジン−２−イル］−アミン；
［１−（２，２−ジメチル−プロパン−１−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−［６−メチル−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリジン−２−イル］−アミン；
（１−メタンスルホニル−アゼパン−４−イル）−［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリジン−２−イル］−アミン；
（（Ｓ）−１−シクロプロピルメタンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリジン−２−イル］−アミン；
１−｛３−［３−（７−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−６−メチル−ピリジン−２−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−エタノン；
［３−（７−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−６−メチル−ピリジン−２−イル］−（１−シクロプロピルメタンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−アミン；
（（Ｓ）−１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピラジン−２−イル］−アミン；及び
｛（Ｓ）−３−［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−ピペリジン−１−スルホニル｝−アセトニトリルからなる群より選択される化合物を提供する。
【０２２４】
本出願は、炎症又は自己免疫状態を治療することを必要とする患者へ式Ｉ’〜Ｖ’のいずれか１つの化合物の治療有効量を投与することを含んでなる、それを治療するための方法を提供する。
【０２２５】
本出願は、化学療法剤又は抗増殖剤、抗炎症剤、免疫調節剤、免疫抑制剤、神経栄養因子、心臓血管系疾患を治療するための薬剤、糖尿病を治療するための薬剤、又は免疫不全障害を治療するための薬剤より選択される追加の治療薬剤を投与することをさらに含んでなる、上記の方法を提供する。
【０２２６】
本出願は、炎症状態を治療することを必要とする患者へ式Ｉ’〜Ｖ’のいずれか１つの化合物の治療有効量を投与することを含んでなる、それを治療するための方法を提供する。
【０２２７】
本出願は、Ｔ細胞増殖性障害を阻害することを必要とする患者へ式Ｉ’〜Ｖ’のいずれか１つの化合物の治療有効量を投与することを含んでなる、それを阻害するための方法を提供する。
【０２２８】
本出願は、Ｔ細胞増殖性障害を阻害することを必要とする患者へ式Ｉ’〜Ｖ’のいずれか１つの化合物の治療有効量を投与することを含んでなる、それを阻害するための方法を提供する。
【０２２９】
本出願は、増殖性障害が癌である、上記の方法を提供する。
本出願は、Ｂ細胞増殖性障害を治療することを必要とする患者へ式Ｉ’〜Ｖ’のいずれか１つの化合物の治療有効量を投与することを含んでなる、それを治療するための方法を提供する。
【０２３０】
本出願は、狼瘡が含まれる免疫障害、多発性硬化症、関節リウマチ、乾癬、Ｉ型糖尿病、臓器移植、異種移植由来の合併症、糖尿病、癌、喘息、アトピー性皮膚炎、自己免疫甲状腺障害、潰瘍性大腸炎、クローン病、アルツハイマー病、及び白血病を治療することを必要とする患者へ式Ｉ’〜Ｖ’のいずれか１つの化合物の治療有効量を投与することを含んでなる、それらを治療するための方法を提供する。
【０２３１】
本出願は、血管化又は非血管化移植の急性同種移植片又は異種移植片拒絶と慢性同種移植片又は異種移植片拒絶が含まれるあらゆる形態の臓器拒絶を予防又は治療することを必要とする患者へ式Ｉ’〜Ｖ’のいずれか１つの化合物を投与することを含んでなる、それらを予防又は治療するための方法を提供する。
【０２３２】
本出願は、ＪＡＫ３活性の in vitro 生化学アッセイにおいて５０マイクロモル濃度以下のＩＣ５０を示す、式Ｉ’〜Ｖ’のいずれか１つの化合物を投与することを含んでなる、ＪＡＫ３活性を阻害するための方法を提供する。
【０２３３】
本出願は、該化合物がＪＡＫ３活性の in vitro 生化学アッセイにおいて１００ナノモル濃度以下のＩＣ５０を示す、上記の方法を提供する。
本出願は、該化合物がＪＡＫ３活性の in vitro 生化学アッセイにおいて１０ナノモル濃度以下のＩＣ５０を示す、上記の方法を提供する。
【０２３４】
本出願は、炎症状態を治療することを必要とする患者へ式Ｉ’〜Ｖ’のいずれか１つの化合物と組み合わせて抗炎症化合物の治療有効量を同時投与することを含んでなる、それを治療するための方法を提供する。
【０２３５】
本出願は、免疫障害を治療することを必要とする患者へ式Ｉ’〜Ｖ’のいずれか１つの化合物と組み合わせて免疫抑制化合物の治療有効量を同時投与することを含んでなる、それを治療するための方法を提供する。
【０２３６】
本出願は、式Ｉ’〜Ｖ’のいずれか１つの化合物を少なくとも１つの医薬的に許容される担体、賦形剤、又は希釈剤と混合して含んでなる医薬組成物を提供する。
本出願は、化学療法剤又は抗増殖剤、抗炎症剤、免疫調節剤、免疫抑制剤、神経栄養因子、心臓血管系疾患を治療するための薬剤、糖尿病を治療するための薬剤、及び免疫不全障害を治療するための薬剤より選択される追加の治療薬剤をさらに含んでなる、上記の医薬組成物を提供する。
【０２３７】
本出願は、式Ｉ’〜Ｖ’のいずれか１つの化合物の、炎症障害の治療用医薬品の製造における使用を提供する。
本出願は、式Ｉ’〜Ｖ’のいずれか１つの化合物の、自己免疫障害の治療用医薬品の製造における使用を提供する。
【０２３８】
本出願は、関節リウマチを治療することを必要とする患者へ式Ｉ’〜Ｖ’のいずれか１つの化合物の治療有効量を投与することを含んでなる、それを治療するための方法を提供する。
【０２３９】
本出願は、喘息を治療することを必要とする患者へ式Ｉ’〜Ｖ’のいずれか１つの化合物の治療有効量を投与することを含んでなる、それを治療するための方法を提供する。
【発明を実施するための形態】
【０２４０】
定義
本明細書に使用する「１つの（a or an）」実体という句は、その実体の１以上を意味し；例えば、化合物（a compound）は、１以上の化合物又は少なくとも１つの化合物を意味する。このように、「１つの（a or an）」、「１以上の」、及び「少なくとも１つの」という用語は、本明細書において交換可能的に使用することができる。
【０２４１】
「上記に定義されるような」という句は、「発明の概要」において、又は最も広義の特許請求項において提供されるような、それぞれの基についての最も広い定義を意味する。下記に提供されるすべての他の態様において、それぞれの態様に存在し得て、明確には定義されない置換基は、「発明の概要」で提供される最も広い定義を保持する。
【０２４２】
本明細書において使用されるように、特許請求項の移行句又は本体のいずれにあっても、「含む（comprise）」及び「含んでなる（comprising）」という用語は、無制約の意味を有すると解釈されたい。即ち、この用語は、「少なくとも〜を有する」又は「少なくとも〜が含まれる」という句と同義に解釈されたい。製造方法の文脈で使用される場合、「含んでなる」という用語は、その方法には少なくとも引用の工程が含まれるが、追加の工程も含まれてよいことを意味する。化合物又は組成物の文脈で使用される場合、「含んでなる」という用語は、その化合物又は組成物に少なくとも引用の特徴又は成分が含まれるが、追加の特徴又は成分も含まれてよいことを意味する。
【０２４３】
本明細書に使用するように、他に具体的に示さなければ、「又は（or）」という単語は、「及び／又は」という「包含的な」意味で使用されて、「いずれか一方／又は」という「排他的な」意味では使用されない。
【０２４４】
「独立して」という用語は、本明細書において、ある可変基（variable）が同じ化合物内で同じ定義又は異なる定義を有する可変基の存在又は非存在に拘らず、どの事例でも適用されることを示すために使用される。従って、Ｒ”が２回現れて、「独立して、炭素又は窒素」と定義される化合物では、両方のＲ”が炭素であっても、両方のＲ”が窒素であっても、一方のＲ”が炭素で他方が窒素であってもよい。
【０２４５】
本発明において利用されるか又は特許請求される化合物について図示して記載するあらゆる部分又は式において、どの可変基（例、Ｒ、Ｒ’、又はＱ）でも１回より多く生じる場合、その定義は、それぞれの出現に関して、他の出現ごとにその定義から無関係である。また、置換基及び／又は可変基の複数の組合せも、そのような化合物が安定した化合物をもたらしさえすれば、許容される。
【０２４６】
結合の最後にある「＊」、又は結合を通過して引かれる「----」という記号は、ある官能基又は他の化学部分が、それが一部である分子の残りへ付加する点をいずれも意味する。従って、例えば：
【０２４７】
【化１８】
2013504532.tif 000020
【０２４８】
（異なる頂点で結合するのではなく）環系の中へ引かれる結合は、その結合が好適な環原子のいずれへ付いてもよいことを示す。
本明細書に使用する「任意選択の（optional）」又は「〜であってもよい（optionally）」という用語は、後続に記載される事象又は状況が生じても生じなくてもよいことを意味して、その記載には、その事象又は状況が生じる事例とそれが生じない事例が含まれる。例えば、「置換されていてもよい（optionally substituted）」は、その置換されていてもよい部分が水素又は置換基を取り込んでよいことを意味する。
【０２４９】
「約」という用語は、「ほぼ」、「その付近」、「概ね」、又は「およそ」を意味するために本明細書に使用される。「約」という用語が数的範囲と共に使用される場合、それは、示される数値の上と下の境界を広げることによってその範囲を変化させる。一般に、「約」という用語は、本明細書において、数値を上記数値の上下２０％の分散だけ変化させるために使用される。
【０２５０】
本明細書に記載の定義は、「ヘテロアルキルアリール」、「ハロアルキルヘテロアリール」、「アリールアルキルヘテロシクリル」、「アルキルカルボニル」、「アルコキシアルキル」、「シクロアルキルアルキル」、等のような化学関連の組合せを形成するために付加してよい。「アルキル」という用語が、「フェニルアルキル」又は「ヒドロキシアルキル」にあるように、別の用語に続く接尾語として使用される場合、これは、他の具体的に列挙される基より選択される１〜２の置換基で置換されている、上記に定義されるような、アルキル基を意味すると企図される。従って、例えば、「フェニルアルキル」は、１〜２のフェニル置換基を有するアルキル基を意味するので、ベンジル、フェニルエチル、及びビフェニルが含まれる。「アルキルアミノアルキル」は、１〜２のアルキルアミノ置換基を有するアルキル基である。「ヒドロキシアルキル」には、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシブチル、２−（ヒドロキシメチル）、３−ヒドロキシプロピル、等が含まれる。従って、本明細書に使用するように、「ヒドロキシアルキル」という用語は、下記に定義されるヘテロアルキル基の亜集合を明確化するために使用される。−ア（ラ）ルキルという用語は、未置換のアルキル又はアラルキル基のいずれかを意味する。（ヘテロ）アリール又は（ヘト）アリールという用語は、アリール又はヘテロアリール基のいずれかを意味する。
【０２５１】
式Ｉの化合物は、互変異性を示す場合がある。互変異性の化合物は、２以上の相互交換可能な分子種として存在することができる。プロトン移動性の（prototropic）互変異性体は、共有結合した水素原子の２つの原子間の移動より生じる。一般に、互変異性体は、平衡状態で存在して、個々の互変異性体を単離する試みからは、通常、その化学及び物理特性が化合物の混合物と一致した混合物が生成される。平衡の位置は、その分子内の化学特性に依存する。例えば、アセトアルデヒドのような、多くの脂肪族アルデヒド及びケトンでは、ケト型が優勢であるのに対し、フェノール類では、エノール型が優勢である。よくあるプロトン移動性の互変異性体には、ケト／エノール（−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ−⇔−Ｃ（−ＯＨ）＝ＣＨ−）、アミド／イミド酸（−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−⇔−Ｃ（−ＯＨ）＝Ｎ−）、及びアミジン（−Ｃ（＝ＮＲ）−ＮＨ−⇔−Ｃ（−ＮＨＲ）＝Ｎ−）の互変異性体が含まれる。後の２つは、ヘテロアリール及び複素環式環において特に一般的であって、本発明には、該化合物のすべての互変異性型が含まれる。
【０２５２】
本明細書に使用する技術及び科学用語は、他に定義されなければ、本発明が関連する技術分野の当業者によって通常理解される意味を有する。本明細書では、当業者に知られた様々な方法論及び材料が参照される。薬理学の一般原理について説明する標準的な参考文献には、「グッドマン・ギルマンの薬理書（Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics）」第１０版、マクグロー・ヒル・カンパニー社、ニューヨーク（2001）が含まれる。本発明を実行するときは、当業者に知られたどの好適な材料及び／又は方法も利用してよい。しかしながら、好ましい材料及び方法について記載する。以下の記載及び実施例において参照される材料、試薬、等は、他に述べなければ、市販の供給源より入手可能である。
【０２５３】
式Ｉにおいて、
【０２５４】
【化１９】
2013504532.tif 000021
【０２５５】
は、Ｚ１とＺ２の間の結合、並びにＺ２とＺ３の間の結合が単結合でも二重結合でもよいが、ともに単結合であってはならず、そしてともに二重結合であってもならないことを示す。従って、企図される結合の配置には：
【０２５６】
【化２０】
2013504532.tif 000022
【０２５７】
が含まれる。
式Ｉにおいて、
【０２５８】
【化２１】
2013504532.tif 000023
【０２５９】
は、Ｘと炭素原子の間の結合が単結合又は二重結合のいずれかであることを示す。従って、企図される結合の配置には：
【０２６０】
【化２２】
2013504532.tif 000024
【０２６１】
が含まれる。
本明細書に使用する「アルキル」という用語は、１〜１０の炭素原子を含有する、非分岐鎖又は分岐鎖で、飽和した、１価の炭化水素残基を示す。「低級アルキル」という用語は、１〜６の炭素原子を含有する、直鎖又は分岐鎖の炭化水素残基を示す。本明細書に使用する「Ｃ１−１０アルキル」は、１〜１０の炭素から構成されるアルキルを意味する。アルキル基の例には、限定されないが、低級アルキル基（メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル又はペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシルが含まれる）、ヘプチル、及びオクチルが含まれる。
【０２６２】
「アルキル」という用語が、「フェニルアルキル」又は「ヒドロキシアルキル」にあるように、別の用語に続く接尾語として使用される場合、これは、他の具体的に列挙される基より選択される１〜２の置換基で置換されている、上記に定義されるようなアルキル基を意味すると企図される。従って、例えば、「フェニルアルキル」は、Ｒ’Ｒ”−残基（ここでＲ’は、フェニル残基であり、Ｒ”は、上記に定義されるようなアルキレン残基である）を示し、フェニルアルキル部分の付加点は、アルキレン残基上にあると理解される。アリールアルキル残基の例には、限定されないが、ベンジル、フェニルエチル、３−フェニルプロピルが含まれる。「アリールアルキル」、「アリールアルキル」、又は「アラルキル」という用語は、Ｒ’がアリール残基である以外は、同様に解釈される。「ヘテロアリール−アルキル」又は「ヘテロアリールアルキル」という用語は、Ｒ’がアリール又はヘテロアリール残基のいずれでもあってよい以外は、同様に解釈される。
【０２６３】
本明細書に使用する「ハロアルキル」という用語は、１、２、又は３以上の水素原子がハロゲンによって置換されている、上記に定義されるような非分岐鎖又は分岐鎖のアルキル基を示す。「低級ハロアルキル」という用語は、１、２、又は３以上の水素原子がハロゲンによって置換されている、１〜６の炭素原子を含有する、直鎖又は分岐鎖の炭化水素残基を示す。例は、１−フルオロメチル、１−クロロメチル、１−ブロモメチル、１−ヨードメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、トリブロモメチル、トリヨードメチル、１−フルオロエチル、１−クロロエチル、１−ブロモエチル、１−ヨードエチル、２−フルオロエチル、２−クロロエチル、２−ブロモエチル、２−ヨードエチル、２，２−ジクロロエチル、３−ブロモプロピル、又は２，２，２−トリフルオロエチルである。
【０２６４】
本明細書に使用する「アルコキシ」という用語は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、ｉ−プロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、ｉ−ブチルオキシ、ｔ−ブチルオキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシのような、−Ｏ−アルキル基（ここでアルキルは、上記に定義される通りである）を意味して、それらの異性体が含まれる。本明細書に使用する「低級アルコキシ」は、先に定義したような「低級アルキル」基があるアルコキシ基を示す。本明細書に使用する「Ｃ１−１０アルコキシ」は、−Ｏ−アルキル（ここでアルキルは、Ｃ１−１０である）を意味する。
【０２６５】
本明細書に使用する「ヒドロキシアルキル」という用語は、異なる炭素原子上の１〜３の水素原子がヒドロキシル基に置き換わっている、上記に定義されるようなアルキル残基を示す。
【０２６６】
本明細書に使用する「シクロアルキル」という用語は、３〜８の炭素原子を含有する飽和の炭素環式環、即ち、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、又はシクロオクチルを意味する。本明細書に使用する「Ｃ３−７シクロアルキル」は、炭素環式環に３〜７の炭素を含むシクロアルキルを意味する。
【０２６７】
本明細書に使用する「ハロゲン」又は「ハロ」という用語は、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素を意味する。
本明細書に使用する「ヘテロアリール」又は「複素芳香族」という用語は、各環に４〜８の原子を含有する少なくとも１つの芳香族環を有し、１以上のＮ、Ｏ、又はＳヘテロ原子を取り込んで、残る原子は炭素である、５〜１２の環原子の単環系又は二環系の残基を意味し、ヘテロアリール残基の付加点は、芳香族環上にあると理解される。当業者によく知られているように、ヘテロアリール環は、そのすべてが炭素の対照物より少ない芳香族特性を有する。従って、本発明の目的では、ヘテロアリール基は、ある度合いの芳香族特性を有しさえすればよい。ヘテロアリール部分の例には、５〜６の環原子と１〜３のヘテロ原子を有する単環系の芳香族複素環が含まれて、限定されないが、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、アルコキシ、チオ、低級ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロ、ハロアルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、及びジアルキルアミノアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニル及びカルバモイル、アルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、アルキルカルボニルアミノ及びアリールカルボニルアミノより選択される１以上の、好ましくは１又は２の置換基で置換されていてもよい、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、トリアゾリン、チアジアゾール、及びオキサジアキソリンが含まれる。二環系部分の例には、限定されないが、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、及びベンゾイソチアゾールが含まれる。二環系部分は、いずれの環上で置換されていてもよいが、付加点は、ヘテロ原子を含有する環上にある。
【０２６８】
本明細書に使用する「ヘテロシクロアルキル」、「ヘテロシクリル」又は「複素環」という用語は、各環に３〜８の原子がある、１以上の環、好ましくは１〜２の環からなり、１以上の環炭素原子と１以上のヘテロ原子（Ｎ、Ｏ、又はＳ（＝Ｏ）０−２より選択される）を取り込む、１価の飽和環式残基を意味し、ここで付加点は、炭素原子又はヘテロ原子のいずれを介してもよく、そしてそれは、他に述べなければ、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノより選択される１以上、好ましくは１又は２又は３の置換基で独立的に置換されていてもよい。複素環式残基の例には、限定されないが、アゼチジニル、ピロリジニル、ヘキサヒドロアゼピニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、キヌクリジニル、及びイミダゾリニルが含まれる。
【０２６９】
「臓器拒絶」という句には、血管化及び／又は非血管化（例、骨髄、膵島細胞）移植の状況での急性同種移植片又は異種移植片拒絶と慢性同種移植片又は異種移植片拒絶が含まれる。
【０２７０】
よく使用される略語には：アセチル（Ａｃ）、アゾ−ビス−イソブチリルニトリル（ＡＩＢＮ）、気圧（Ａｔｍ）、９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（９−ＢＢＮ又はＢＢＮ）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ピロ炭酸ジｔｅｒｔ−ブチル又はｂｏｃ−無水物（ＢＯＣ２Ｏ）、ベンジル（Ｂｎ）、ブチル（Ｂｕ）、ケミカルアブストラクト登録番号（ＣＡＳＲＮ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ又はＺ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（ＤＡＳＴ）、ジベンジリデンアセトン（ｄｂａ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン（ＤＢＮ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ又はＤＩＢＡＬ−Ｈ）、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、１，１’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）エタン（ｄｐｐｅ）、１，１’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ｄｐｐｆ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、エチル（Ｅｔ）、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、２−エトキシ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（ＥＥＤＱ）、ジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロリン酸塩酢酸（ＨＡＴＵ）、酢酸（ＨＯＡｃ）、１−Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、イソプロパノール（ＩＰＡ）、リチウムヘキサメチルジシラザン（ＬｉＨＭＤＳ）、メタノール（ＭｅＯＨ）、融点（ｍｐ）、ＭｅＳＯ２−（メシル又はＭｓ）、メチル（Ｍｅ）、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、ｍ−クロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）、質量スペクトル（ｍｓ）、メチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）、Ｎ−カルボキシ無水物（ＮＣＡ）、Ｎ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）、Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）、ジクロム酸ピリジニウム（ＰＤＣ）、フェニル（Ｐｈ）、プロピル（Ｐｒ）、イソプロピル（ｉ−Ｐｒ）、重量ポンド毎平方インチ（ｐｓｉ）、ピリジン（ｐｙｒ）、室温（ｒｔ又はＲＴ）、トリメチルシラニル−エトキシメチル（ＳＥＭ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル又はｔ−ＢｕＭｅ２Ｓｉ（ＴＢＤＭＳ）、トリエチルアミン（ＴＥＡ又はＥｔ３Ｎ）、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン１−オキシル（ＴＥＭＰＯ）、トリフレート又はＣＦ３ＳＯ２−（Ｔｆ）、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、１，１’−ビス−２，２，６，６−テトラメチルヘプタン−２，６−ジオン（ＴＭＨＤ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム・テトラフルオロホウ酸塩（ＴＢＴＵ）、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、トリメチルシリル又はＭｅ３Ｓｉ（ＴＭＳ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（ＴｓＯＨ又はｐＴｓＯＨ）、４−Ｍｅ−Ｃ６Ｈ４ＳＯ２−又はトシル（Ｔｓ）、Ｎ−ウレタン−Ｎ−カルボキシ無水物（ＵＮＣＡ）。接頭語：ノルマル（ｎ）、イソ（ｉ−）、二級（ｓｅｃ−）、三級（ｔｅｒｔ−）、及びｎｅｏ（ネオ）が含まれる慣用の命名法は、アルキル部分とともに使用されるとき、その通例の意味を有する（J. Rigaudy and D. P. Klesney,「有機化学の命名法（Nomenclature in Organic Chemistry）」IUPAC 1979 ペルガモン・プレス、オックスフォード）。
【０２７１】
化合物と製法
本発明によって、そして本発明の範囲内に含まれる代表的な化合物の例を以下の表Ｉに提供する。以下に続くこれらの実施例及び製法を提供するのは、当業者が本発明をより明確に理解して実践することを可能にするためである。それらは本発明の範囲を制限するものではなく、単にそれを例示して代表するものとみなすべきである。
【０２７２】
概して、本出願において使用する命名法は、ＡＵＴＯＮＯＭＴＭ  ｖ．４．０（ＩＵＰＡＣ系統命名法の作成用のバイルシュタイン研究所コンピュータ化システム）に基づく。図示される構造とその構造に付与される名称の間に矛盾があれば、図示される構造が重視されるべきである。さらに、ある構造又は構造の一部の立体化学が、例えば、実線又は点線で示されなければ、その構造又は構造の一部には、そのすべての立体異性体が含まれると解釈されるべきである。
【０２７３】
表Ｉは、式Ｉに従う例示の化合物を図示する。
表Ｉ
【０２７４】
【表１−１】
2013504532.tif 000025
【０２７５】
【表１−２】
2013504532.tif 000026
【０２７６】
【表１−３】
2013504532.tif 000027
【０２７７】
【表１−４】
2013504532.tif 000028
【０２７８】
【表１−５】
2013504532.tif 000029
【０２７９】
【表１−６】
2013504532.tif 000030
【０２８０】
【表１−７】
2013504532.tif 000031
【０２８１】
【表１−８】
2013504532.tif 000032
【０２８２】
【表１−９】
2013504532.tif 000033
【０２８３】
【表１−１０】
2013504532.tif 000034
【０２８４】
【表１−１１】
2013504532.tif 000035
【０２８５】
【表１−１２】
2013504532.tif 000036
【０２８６】
【表１−１３】
2013504532.tif 000037
【０２８７】
【表１−１４】
2013504532.tif 000038
【０２８８】
【表１−１５】
2013504532.tif 000039
【０２８９】
【表１−１６】
2013504532.tif 000040
【０２９０】
【表１−１７】
2013504532.tif 000041
【０２９１】
【表１−１８】
2013504532.tif 000042
【０２９２】
【表１−１９】
2013504532.tif 000043
【０２９３】
【表１−２０】
2013504532.tif 000044
【０２９４】
【表１−２１】
2013504532.tif 000045
【０２９５】
【表１−２２】
2013504532.tif 000046
【０２９６】
【表１−２３】
2013504532.tif 000047
【０２９７】
【表１−２４】
2013504532.tif 000048
【０２９８】
【表１−２５】
2013504532.tif 000049
【０２９９】
【表１−２６】
2013504532.tif 000050
【０３００】
【表１−２７】
2013504532.tif 000051
【０３０１】
投与量と投与
本発明の化合物は、多種多様な経口投与の剤形及び担体において製剤化してよい。経口投与は、錠剤、被覆錠剤、糖衣錠、硬ゼラチンカプセル剤及び軟ゼラチンカプセル剤、溶液剤、乳剤、シロップ剤、又は懸濁液剤の形態であり得る。本発明の化合物は、他の投与経路の中でも、連続した（静脈内点滴）局所の非経口、筋肉内、静脈内、皮下、経皮（これには、浸透増強剤を含めてよい）、頬内、経鼻、吸入、及び坐剤の投与が含まれる、他の投与経路によって投与されるときも有効である。好ましい投与の方法は、概して、疾病の度合いと有効成分に対する患者の応答に従って調整することができる、簡便な１日投薬レジメンを使用する経口投与である。
【０３０２】
本発明の単数又は複数の化合物は、それらの医薬的に使用可能な塩と同様に、１以上の慣用の賦形剤、担体、又は希釈剤と一緒に、医薬組成物及び単位剤形の形態中へ入れてよい。医薬組成物と単位剤形は、追加の活性化合物又は成分の有り無しで、慣用の成分を慣用の比率で含んでよく、単位剤形は、利用するように企図される１日投与量範囲に釣り合った、どの好適な有効量の有効成分を含有してよい。医薬組成物は、錠剤又は充填カプセル剤のような固形剤、半固形剤、散剤、持続放出製剤、又は溶液剤、懸濁液剤、乳剤、エリキシル剤のような液剤、又は経口使用のための充填カプセル剤として；又は直腸又は膣投与用の坐剤の形態で；又は非経口使用のための無菌の注射可能な溶液剤の形態で利用してよい。典型的な調製物は、約５％〜約９５％（ｗ／ｗ）の単数又は複数の活性化合物を含有するものである。「調製物」又は「剤形」という用語には、活性化合物の固体製剤と液体製剤の両方が含まれると企図されて、当業者は、標的の臓器又は組織と所望される用量及び薬物動態変数に依存して、有効成分が異なる調製物で存在し得ることを理解されよう。
【０３０３】
本明細書に使用する「賦形剤」という用語は、医薬組成物を調製するのに有用であり、概して安全、無害で、生物学的にも他の点でも望ましくなくはない化合物を意味して、ヒトの医薬使用だけでなく獣医学的な使用にも許容される賦形剤が含まれる。本発明の化合物は、単独で投与することができるが、一般的には、企図される投与経路と標準の薬務（pharmaceutical practice）に関連して選択される１以上の好適な医薬賦形剤、希釈剤、又は担体と混合して投与されるものである。
【０３０４】
「医薬的に許容される」は、概して安全、無害で、生物学的にも他の点でも望ましくなくはない医薬組成物を調製するのに有用であることを意味して、ヒトの医薬使用だけでなく獣医学的な使用にも許容されることが含まれる。
【０３０５】
有効成分の「医薬的に許容される塩」形態はまた、非塩型には非存在であった、望ましい薬物動態特性を有効成分に初めて付与する場合があって、体内における有効成分の治療活性に関してその薬力学に正の影響を及ぼす場合さえある。化合物の「医薬的に許容される塩」という句は、医薬的に許容されて、親化合物の望まれる薬理活性を保有する塩を意味する。そのような塩には：（１）塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、等のような無機酸とともに形成されるか、又は酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタン−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］−オクト−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフト酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコ酸、等のような有機酸とともに形成される酸付加塩、又は（２）親化合物に存在する酸性プロトンが金属イオン（例、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、又はアルミニウムイオン）に置き換えられるか又はエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミン、等のような有機塩基と配合する塩が含まれる。
【０３０６】
固体形態の調製物には、散剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤、及び分散性顆粒剤が含まれる。固体担体は、希釈剤、香味剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁剤、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤、又は被包化材料としても作用し得る、１以上の物質であってよい。散剤では、担体は、一般に、微細化された有効成分と一緒の混合物である、微細化された固形物である。錠剤では、有効成分は、一般に、必要な結合能力を有する担体と好適な比率で混合されて、所望される形状及び大きさへ圧縮される。好適な担体には、限定されないが、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、低融点ワックス、ココア脂、等が含まれる。固体形態の調製物は、有効成分に加えて、着色剤、フレーバー、安定化剤、緩衝剤、人工及び天然甘味料、分散剤、濃化剤、可溶化剤、等を含有してよい。
【０３０７】
液体製剤も経口投与に適していて、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤、水溶液剤、水性懸濁液剤が含まれる、液体製剤が含まれる。これらには、液体形態の調製物へ使用の直前に変換されることが企図された固体形態の調製物も含まれる。乳剤は、溶液剤において、例えば、水性プロピレングリコール溶液剤において調製しても、レシチン、ソルビタンモノオレエート、又はアカシアのような乳化剤を含有してもよい。水溶液剤は、有効成分を水に溶解して、好適な着色剤、フレーバー、安定化剤、及び濃化剤を加えることによって調製することができる。水性懸濁液剤は、微細化された有効成分を、天然又は合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースのような粘稠材料と他のよく知られた懸濁剤とともに水中に分散させることによって調製することができる。
【０３０８】
本発明の化合物は、非経口投与（例、注射、例えば、ボーラス注射又は連続注入による）用に製剤化してよく、保存剤を添加した、アンプル剤、プレ充填シリンジ剤、少量注入剤での単位用量形態でも、多用量容器でも提示してよい。本組成物は、油性又は水性媒体中の懸濁液剤、溶液剤、又は乳剤のような形態（例えば、ポリエチレングリコール水溶液中の溶液剤）をとってよい。油性又は非水性の担体、希釈剤、溶媒、又は媒体の例には、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油（例、オリーブ油）、及び注射可能な有機エステル（例、オレイン酸エチル）が含まれて、保存剤、湿潤剤、乳化剤又は懸濁剤、安定化剤及び／又は分散剤のような製剤化剤を含有してよい。あるいは、有効成分は、殺菌固形物の無菌的単離によるか又は溶液からの凍結乾燥によって得られる、好適な媒体（例、無菌の発熱物質除去水）で使用前に復元されるための粉末形態であってよい。
【０３０９】
本発明の化合物は、表皮への局所投与用に、軟膏剤、クリーム剤又はローション剤として、又は経皮パッチ剤として製剤化してよい。軟膏剤及びクリーム剤は、例えば、好適な濃化剤及び／又はゲル化剤を加えた水性又は油性の基剤とともに製剤化してよい。ローション剤は、水性又は油性の基剤とともに製剤化してよく、一般的には、１以上の乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁剤、濃化剤、又は着色剤も含有する。口腔中の局所投与に適した製剤には、活性剤を香味基剤、通常は、ショ糖及びアカシア又はトラガカントに含んでなる口内錠；有効成分をゼラチン及びグリセリン又はショ糖及びアカシアのような不活性基剤に含んでなる香錠；並びに、有効成分を好適な液体担体に含んでなる洗口剤が含まれる。
【０３１０】
本発明の化合物は、坐剤としての投与用に製剤化してよい。脂肪酸グリセリドの混合物又はココア脂のような低融点ワックスを初めに融かして、有効成分を均質に（例えば、撹拌することによって）分散させる。次いで、この融けた均質混合物を簡便な大きさの型へ注いで、そのまま冷やして、固まらせる。
【０３１１】
本発明の化合物は、膣投与用に製剤化してよい。有効成分に加えて、当該技術分野において適正であることが知られているような担体を含有する、ペッサリー剤、タンポン剤、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、フォーム剤、又はスプレー剤である。
【０３１２】
本発明の化合物は、経鼻投与用に製剤化してよい。この溶液剤又は懸濁液剤は、慣用の手段によって、例えば、滴瓶、ピペット、又はスプレーで鼻腔へ直接適用する。この製剤は、単用量又は多用量の形態で提供してよい。滴瓶又はピペットの後者の場合、このことは、適正な所定量の溶液剤又は懸濁液剤を患者が投与することによって達成し得る。スプレー剤の場合、このことは、例えば、目盛り付きの噴霧スプレーポンプの手段によって達成し得る。
【０３１３】
本発明の化合物は、エアゾール投与（特に気道への投与で、鼻腔内投与が含まれる）用に製剤化してよい。該化合物は、一般に、例えば、５ミクロン以下の次数の小さな粒径を有する。そのような粒径は、当該技術分野で知られた手段によって、例えば、微粒子化によって得ることができる。有効成分は、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、又はジクロロテトラフルオロエタン、又は二酸化炭素、又は他の好適なガスといった好適な推進剤とともに加圧パックにおいて提供される。エアゾール剤は、簡便には、レシチンのような界面活性剤も含有してよい。薬物の用量は、目盛り付きの栓によって制御してよい。あるいは、有効成分は、乾燥粉末、例えば、乳糖、デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースのようなデンプン誘導体、及びポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）のような好適な粉末基剤中の化合物の粉末混合物の形態で提供してよい。この粉末担体は、鼻腔中でゲルを形成する。粉末組成物は、例えば、（例えば、ゼラチンの）カプセル剤又はカートリッジ剤又はブリスターパック剤において単位剤形で提示されてよく、そこからその粉末は、吸入器の手段によって投与してよい。
【０３１４】
所望される場合、有効成分の持続又は制御放出投与に適合した腸溶コーティング剤とともに製剤を調製することができる。例えば、本発明の化合物は、経皮又は皮下の薬物送達デバイスにおいて製剤化することができる。これらの送達系は、化合物の持続放出が必要であるとき、そして治療レジメンへの患者コンプライアンスが不可欠であるとき、有利である。経皮送達系では、しばしば、化合物を皮膚接着性の固体支持体へ付ける。関心対象の化合物は、浸透エンハンサー、例えば、アゾン（１−ドデシルアザ−シクロヘプタン−２−オン）と組み合わせることもできる。持続放出送達系は、外科手術又は注射によって真皮下の層へ皮下挿入する。この真皮下のインプラントは、化合物を脂溶性の膜（例、シリコンゴム）又は生分解性ポリマー（例、ポリ乳酸）に被包化する。
【０３１５】
好適な製剤については、医薬担体、希釈剤、及び賦形剤と共に、「レミントン：調剤の科学及び実践（Remington: The Science and Practice of Pharmacy）」1995, E. W. Martin 監修、マック・パブリッシング・カンパニー（第19版）、ペンシルベニア州イーストンに記載されている。熟練した製剤科学者は、本明細書の教示の範囲内で本製剤を修飾して、本発明の組成物を不安定にすることもその治療活性を損なうこともなく、特別な投与経路用に数多くの製剤を提供することができる。本発明の化合物を水や他の媒体により溶けやすくさせるための修飾は、例えば、当該技術分野の通常の技量内に十分にある、わずかな修飾（塩製剤化、エステル化、等）によって容易に達成することができる。また、患者における最大の有益効果のために本化合物の薬物動態を制御するために特別な化合物の投与経路と薬物投与法（dosage regimen）を修飾することも、当該技術分野の通常の技量内に十分にある。
【０３１６】
本明細書に使用する「治療有効量」という用語は、個体において疾患の症状を抑えるのに必要とされる量を意味する。この用量は、それぞれの特別な症例において、個々の必要条件に応じて調整される。投与量は、治療される疾患の重症度、患者の年齢と全般的な健康状況、患者が治療されている他の医薬品、投与の経路及び形式、並びに、関与する医療従事者の選好性及び経験といった数多くの要因に依存して、広い範囲内で変動し得る。経口投与では、１日につき約０．０１ｍｇ／ｋｇ（体重）と約１０００ｍｇ／ｋｇ（体重）の間の１日投与量が単独療法において、及び／又は複合療法において適正であろう。好ましい１日投与量は、約０．１ｍｇ／ｋｇ（体重）と約５００ｍｇ／ｋｇ（体重）の間にあり、より好ましいのは、０．１ｍｇ／ｋｇ（体重）と約１００ｍｇ／ｋｇ（体重）の間にあり、そして最も好ましいのは、１日につき１．０ｍｇ／ｋｇ（体重）と約１０ｍｇ／ｋｇ（体重）の間にある。従って、７０ｋｇのヒトへの投与では、投与量範囲は、１日につき約７ｍｇ〜０．７ｇであろう。１日投与量は、単一投与量として、又は分割投与量で、典型的には１日につき１回〜５回の投与量で投与することができる。一般的には、化合物の最適用量より少ない、より少量の投与量で治療を開始する。その後、個々の患者の最適効果に達するまで、投与量をわずかな増分だけ増やしてゆく。当業者は、本明細書に記載の疾患を治療するにあたって、過度の実験なしに、そして自身の知識、経験と本出願の開示に依拠して、所与の疾患及び患者への本発明の化合物の治療有効量を確定することができよう。
【０３１７】
医薬調製物は、好ましくは、単位剤形にある。そのような形態において、調製物は、適正量の有効成分を含有する単位用量へ細分される。単位剤形は、包装された調製物であり得て、この包装品は、パケット錠剤、カプセル剤、及びバイアル又はアンプル中の散剤のように、離散量の調製物を含有する。また、単位剤形は、カプセル剤、錠剤、カシェ剤、又は口内錠そのものであっても、上記のいずれの適正数が包装形態にあるものであってもよい。
【０３１８】
以下の実施例は、本発明の範囲内にある化合物の製法と生物学的評価について例解する。以下に続くこれらの実施例及び製法を提供するのは、当業者が本発明をより明確に理解して実施することを可能にするためである。それらは、本発明の範囲を限定するものとみなすべきではなく、単にそれを例示して代表するものとみなすべきである。
【０３１９】
一般手順
【０３２０】
【化２３】
2013504532.tif 000052
【０３２１】
スキーム１によれば、Ｒは、低級アルキルであり得て、ｎは、０又は１であり得て、Ｒ’は、Ｒ'ａ又はＲ'ｂであり得て、Ｒ'ａは、ハロゲン又はシアノであり得て、Ｒ'ｂは、１以上のＲ'ｃで置換されていてもよい、低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ＯＲ”、ＳＲ”、又はＮＲ”Ｒ”であり得て、Ｒ'ｃは、ヒドロキシ、ハロゲン、オキソ、シアノ、低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、カルボキシ低級アルキル、アミノ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、低級ハロアルキル、又は低級アルコキシであり得て、ｍは、０又は１であり得て、そしてＲ”は、Ｈ、低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、ヘテロアリール、又は低級アルコキシであり得て、Ｑは、Ｓ（＝Ｏ）２Ｑ１であり得て、Ｑ１は、１以上のＱ１’で置換されていてもよい、低級アルキル、シクロアルキル低級アルキル、又はシクロアルキルであり得て、それぞれのＱ１’は、独立して、ハロゲン、低級アルキル、シアノ、又は低級アルコキシであり得る。
【０３２２】
フルオロ−ピリジン中間体２の製造
【０３２３】
【化２４】
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【０３２４】
２−ブロモ−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（９．２６ミリモル、３．０４ｇ，１．０当量）、２−フルオロ−３−ピリジンボロン酸（１３．８ミリモル、１．９４ｇ，１．５当量）、及び炭酸ナトリウム（２７．６ミリモル、２．９２５ｇ，３．０当量）をアルゴン下にトルエン／水／エタノールの４：２：１混合物に溶かした。この反応混合物を窒素で２０分間脱気した後で、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（０．９３ミリモル、１．０７５ｇ，１０モル％）を加えた。この反応物を密封して、１２０℃で一晩撹拌した。引き続き、この反応物を室温へ冷やして、水と酢酸エチルで希釈した。この二相性の混合物を酢酸エチルで２回抽出して、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、真空で濃縮した。この粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２５分にわたりヘキサン中０→３５％  ＥｔＯＡｃ）より精製した。この所望の生成物（１．８７６４ｇ，収率５９％）を黄色のオイルとして単離した。MS (E/I): 345 (M+H)。
【０３２５】
スルホンアミドカップリングパートナーの製造の一般手順−標準手順Ａ
【０３２６】
【化２５】
2013504532.tif 000054
【０３２７】
（Ｓ）−ピペリジン−３−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．７４６ミリモル、０．７５ｇ）の４０ｍＬのジクロロメタン溶液へトリエチルアミン（０．６２６ｍＬ，０．４５４ｇ，４．４９ミリモル、１．２当量）を加えた。引き続き、この反応混合物を０℃へ冷やして、塩化スルホニルイソブテン（０．５８７ｍＬ，０．７０４ｇ，４．４９ミリモル、１．２当量）を加えた。この反応混合物を周囲温度へゆっくり温めて、一晩撹拌した。この反応混合物を水／ジクロロメタンで希釈して、ジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、真空で濃縮した。生成物（１．１１ｇ，収率９３％）を黄色のオイルとして単離して、さらに精製せずに使用した。
【０３２８】
［（Ｓ）−１−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．１１ｇ，３．４６ミリモル）を５ｍＬのヘキサフルオロイソプロパノールに溶かして、過剰のヘッドスペースがあるマイクロ波バイアルへ移した。この反応物をマイクロ波下に１５０℃で９０分間加熱して撹拌した後で、真空で濃縮した。生成物（定量的な収率）を微かに橙色の固形物として単離した。
【０３２９】
１−（（３Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−ピペリジン−１−イル）−エタノン塩酸塩の合成：
【０３３０】
【化２６】
2013504532.tif 000055
【０３３１】
工程１
（（３Ｒ，５Ｒ）−１−ベンジル−５−メチル−ピペリジン−３−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＷＯ２００４０１４８９３に記載のように製造）（０．６ｇ，１．９７１ミリモル）へＰｄ（ＯＨ）２担持カーボン（０．１ｇ）とＥｔＯＨ（１０ｍｌ）を加えて、この反応混合物を１気圧のＨ２下に室温で間撹拌した。２時間後、このパラジウムを濾過して除き、溶媒を蒸発させて、０．４５ｇ（収率＞９５％）の（（３Ｒ，５Ｒ）−５−メチル−ピペリジン−３−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを無色のオイルとして得た。
【０３３２】
工程２
（（３Ｒ，５Ｒ）−５−メチル−ピペリジン−３−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．４２２ｇ，１．９７１ミリモル）をＤＣＭに溶かした。ピリジン（０．２ｍｌ，２．５６ミリモル）に続いて、無水酢酸（０．２４ｍｌ，２．５６ミリモル）を加えた。生じる無色の溶液を室温で一晩撹拌した。１ｍＬのＭｅＯＨを加えて、この混合物を約３０分間撹拌した後で、蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃと１Ｍ  ＨＣｌ水溶液の間で分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過して、蒸発させた。残存するオイルを高真空下に乾燥させて、０．５１ｇ（収率＞９５％）の（（３Ｒ，５Ｒ）−１−アセチル−５−メチル−ピペリジン−３−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを灰白色の固形物として得た。
【０３３３】
工程３
（（３Ｒ，５Ｒ）−１−アセチル−５−メチル−ピペリジン−３−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．５ｇ，１．９７１ミリモル）をＤＣＭ（１５ｍｌ）に溶かして、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（２．５ｍｌ，１０ミリモル）を加えた。生じる無色の溶液を室温で撹拌すると、固形物の沈殿を観測した。溶媒を蒸発させ、残渣を高真空下に乾燥させて、０．４５ｇ（収率＞９５％）の１−（（３Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−ピペリジン−１−イル）−エタノン塩酸塩を灰白色の固形物として得た。
【０３３４】
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル塩酸塩の合成：
【０３３５】
【化２７】
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【０３３６】
工程１
（（３Ｒ，５Ｒ）−１−ベンジル−５−メチル−ピペリジン−３−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＷＯ２００４０１４８９３に記載のように製造）（４．６ｇ，１５．１１ミリモル）へＰｄ（ＯＨ）２担持カーボン（０．４６ｇ）とＥｔＯＨ（８０ｍｌ）を加えて、この反応混合物を１気圧のＨ２下に室温で撹拌した。３時間後、このパラジウムを濾過して除いて、溶媒を蒸発させた。残存するオイルを高真空下に乾燥させて、２．９ｇ（収率８９％）の（（３Ｒ，５Ｒ）−５−メチル−ピペリジン−３−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを灰白色の結晶性固形物として得た。
【０３３７】
工程２
（（３Ｒ，５Ｒ）−５−メチル−ピペリジン−３−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．９ｇ，１３．５３ミリモル）をジオキサン及びＨ２Ｏの１：１混合物の７０ｍＬに溶かして、ＮａＨＣＯ３（４．５５ｇ，５４．１３ミリモル）を加えた。生じる懸濁液へクロロギ酸ベンジル（２．２ｍｌ，１４．２ミリモル）をゆっくり加えた。２時間後、この反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過して、蒸発させた。残存するオイルをＳｉＯ２クロマトグラフィー（１５０ｇ  ＳｉＯ２，ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ０〜２０％  ＥｔＯＡｃ）によって精製して、３．６ｇ（収率７６％）の（３Ｒ，５Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルを無色のオイルとして得た。
【０３３８】
工程３
（３Ｒ，５Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（３．２５ｇ，９．３２７ミリモル）をＤＣＭ（５０ｍｌ）に溶かして、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（２０ｍｌ，８０ミリモル）を加えた。生じる無色の溶液を室温で４時間撹拌した後で、蒸発させた。残渣を高真空下に一晩乾燥させて、２．８９ｇ（収率＞９５％）の（３Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル塩酸塩を白色のフォームとして得た。
【０３３９】
アミンとフルオロ−ピリジン（２）のカップリングの一般手順−標準手順Ｂ
【０３４０】
【化２８】
2013504532.tif 000057
【０３４１】
２−ブロモ−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（２．９６ミリモル，１．０２ｇ，１．０当量）及びアミン（１０．５ミリモル、３．０ｇ，３．６当量）の１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）溶液へトリエチルアミン（２３．６ミリモル、２．４ｇ，３．３ｍＬ，８当量）を加えた。この反応物を密封して、１４０℃で４日間撹拌した。引き続き、この反応物を周囲温度へ冷やして、真空で濃縮した。この粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２５分にわたりヘキサン中０→６０％  ＥｔＯＡｃ）によって精製した。この所望の生成物（０．４８１２ｇ，収率２８％）を黄色のオイルとして単離した。MS (E/I): 573 (M+H)。
【０３４２】
ＣＢｚ保護基の除去の一般手順−標準手順Ｃ
【０３４３】
【化２９】
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【０３４４】
（３）（０．２１５３ｇ，０．３８５ミリモル）の５ｍＬのエタノール溶液へ０．２５ｇのパラジウム担持活性炭を加えた。引き続き、この反応容器を真空化（ｘ３）して、水素ガスで（バルーンより）満たした。この反応物を室温でほぼ５時間撹拌した後で、酢酸エチルで希釈して、Solka Flok に通して濾過した。この所望の生成物（０．１３２１ｇ，収率８１％）を黄色のオイルとして単離して、さらに精製せずに使用した。MS (E/I): 425 (M+H)。
【０３４５】
スルホンアミド及びアミドの製造の一般手順−標準手順Ｄ
【０３４６】
【化３０】
2013504532.tif 000059
【０３４７】
アミン（４）（０．１０７ミリモル、０．０４５３ｇ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液へアルゴン下にトリエチルアミン（０．１２８ミリモル、０．０１３０ｇ，０．０１８ｍＬ，１．２当量）を加えた。引き続き、この反応混合物を０℃へ冷やして、塩化メタンスルホニル（０．１２８ミリモル、０．０１４７ｇ，０．０１０ｍＬ，１．２当量）（又は他の様々な塩化スルホニル又は無水酢酸）をシリンジより加えた。この反応物を周囲温度へゆっくり温めて一晩撹拌した後で、水／ジクロロメタンで希釈して、ジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、真空で濃縮した。この粗生成物を分取用ＴＬＣ（６０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製した。この所望の生成物（０．０２２７ｇ，収率３７％）を黄色のオイルとして単離した。MS (E/I): 517 (M+H)。
【０３４８】
ＳＥＭ保護基の除去の一般手順−標準手順Ｅ
【０３４９】
【化３１】
2013504532.tif 000060
【０３５０】
ＳＥＭ保護化ピロロピラジン（１）（０．０１４６ｇ，０．０２９ミリモル）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液へ１ｍＬのトリフルオロ酢酸を加えた。この反応混合物を周囲温度でほぼ３時間撹拌した後で、この反応混合物を真空で濃縮した。生じる残渣をクロロホルムとともに２回共沸させて、トリフルオロ酢酸の完全な除去を確実にした。次いで、残渣をメタノール／水／トリエチルアミンのそれぞれ４：１：１の混合物（全量３ｍＬ）に溶かした。この反応混合物を室温で一晩撹拌した後に真空で濃縮して、分取用薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン中３０％マジック塩基）より精製した。この所望の生成物（０．００６８ｇ，収率６３％）を灰白色の固形物として単離した。
【実施例】
【０３５１】
実施例１．
（（Ｓ）−１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリジン−２−イル］−アミンの製造
標準手順Ａ、Ｂ、Ｅを使用して、生成物（０．００６８ｇ，収率６３％（最終工程））を灰白色の固形物として単離した。1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.63-2.03 (m, 4H) 2.80 (s, 3H) 2.99-3.22 (m, 1H) 3.45 (d, J=3.78 Hz, 2 H) 3.50 (m, 1H) 4.44-4.62 (m, 1H) 6.67 (dd, J=7.55, 4.91 Hz, 1H) 6.89 (d, J=3.40 Hz, 1H) 7.63 (d, J=3.78 Hz, 1H) 7.96 (dd, J=7.55, 1.89 Hz, 1H) 8.19 (dd, J=4.91, 1.51 Hz, 1H) 8.71 (s, 1H) 9.39 (br s, 1H) 9.41 (br. s, 1H). MS (E/I): 373 (M+H)。
【０３５２】
実施例２．
（（Ｒ）−１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリジン−２−イル］−アミンの製造
標準手順Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅを使用して、生成物（０．００６７ｇ，収率６９％（最終工程））を黄色の固形物として単離した。1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.66-2.06 (m, 4H) 2.80 (s, 3H) 3.03-3.17 (m, 1H) 3.45 (d, J=4.15 Hz, 2H) 3.47-3.59 (m, 1H) 4.44-4.62 (m, 1H) 6.67 (dd, J=7.74, 4.72 Hz, 1H) 6.90 (dd, J=3.59, 2.08 Hz, 1H) 7.57-7.69 (m, 1H) 7.96 (dd, J=7.55, 1.89 Hz, 1H) 8.19 (dd, J=4.91, 1.89 Hz, 1H) 8.71 (s, 1H) 8.99 (br. s, 1H) 9.40 (d, J=7.18 Hz, 1H). MS (E/I): 373 (M+H)。
【０３５３】
実施例３.
１−｛（Ｒ）−３−［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−エタノンの製造
標準手順Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅを使用して、生成物（０．００９２ｇ，収率８４％（最終工程））を黄色の固形物として単離した。1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.74 (s, 4 H) 2.05 (s, 3H) 3.31-3.51 (m, 1H) 3.75 (d, J=3.02 Hz, 2H) 3.96 (ddd, J=12.65, 4.72, 4.53 Hz, 1H) 4.30-4.50 (m, 1H) 6.69 (dd, J=7.55, 4.91 Hz, 1H) 6.78 (dd, J=3.78, 1.89 Hz, 1H) 7.55-7.65 (m, 1H) 7.96 (dd, J=7.74, 1.70 Hz, 1H) 8.19 (dd, J=4.72, 1.70 Hz, 1H) 8.70 (s, 1H) 9.24 (d, J=7.55 Hz, 1H) 9.63 (br. s, 1H). MS (E/I): 337 (M+H)。
【０３５４】
実施例４．
４−［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステルの製造
標準手順Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅを使用して、生成物（０．０１９ｇ，７９収率％（最終工程））を黄色の固形物として単離した。1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.57 (d, J=9.44 Hz, 2H) 2.03-2.23 (m, 2H) 3.22 (ddd, J=13.50, 10.29, 3.40 Hz, 2H) 3.72 (s, 3H) 4.00 (br. s., 2H) 4.25-4.44 (m, 1H) 6.67 (dd, J=7.55, 4.91 Hz, 1H) 6.71 (dd, J=3.40, 1.89 Hz, 1H) 7.63-7.69 (m, 1H) 7.91 (dd, J=7.55, 1.51 Hz, 1H) 8.19 (dd, J=4.91, 1.89 Hz, 1H) 8.69 (s, 1H) 8.86 (d, J=7.18 Hz, 1H) 9.82 (br. s, 1H). IR (KBr): 3426, 3215, 2924, 2855, 1700, 1593, 1516, 1480, 1448, 1411, 1384, 1298, 1273, 1221, 1148, 1089, 1030, 882, 766, 734cm-1. MS (E/I): 353 (M+H)。
【０３５５】
実施例５．
１−｛４−［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−エタノンの製造
標準手順Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅを使用して、生成物（０．０１４１ｇ，収率６６％（最終工程））を黄色の固形物として単離した。1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.48-1.68 (m, 2H) 2.11-2.16 (m, 3H) 2.17-2.32 (m, 2H) 3.08-3.25 (m, 1H) 3.29-3.43 (m, 1H) 3.72-3.83 (m, 1H) 4.25-4.48 (m, 2H) 6.68 (dd, J=7.55, 4.91 Hz, 1H) 6.70-6.72 (m, 1H) 7.62-7.68 (m, 1H) 7.92 (dd, J=7.55, 1.89 Hz, 1H) 8.19 (dd, J=4.91, 1.89 Hz, 1H) 8.69 (s, 1H) 8.87 (d, J=7.18 Hz, 1H) 9.60 (br. s, 1H). MS (E/I): 337 (M+H)。
【０３５６】
実施例６．
［（Ｒ）−１−（プロパン−２−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリジン−２−イル］−アミンの製造
標準手順Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅを使用して、生成物（０．０１８４ｇ，収率８５％（最終工程））を黄色の固形物として単離した。1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.18-1.39 (m, 6H) 1.63-2.02 (m, 4H) 3.17 (dt, J=13.60, 6.80 Hz, 1H) 3.26-3.55 (m, 3H) 3.68 (dd, J=12.09, 3.02 Hz, 1H) 4.45 (ddd, J=6.61, 3.21, 3.02 Hz, 1H) 6.67 (dd, J=7.55, 4.91 Hz, 1H) 6.86 (dd, J=3.59, 1.70 Hz, 1H) 7.57-7.70 (m, 1H) 7.93 (dd, J=7.55, 1.51 Hz, 1H) 8.18 (dd, J=4.91, 1.51 Hz, 1H) 8.69 (s, 1H) 9.13 (d, J=7.55 Hz, 1H) 9.67 (br. s, 1H). IR (KBr): 3420, 2927, 2852, 1593, 1576, 1559, 1507, 1479, 1437, 1385, 1321, 1267, 1221, 1164, 1135, 1053, 1005, 952, 886, 737cm-1. MS (E/I): 401 (M+H)。
【０３５７】
実施例７．
（（３Ｓ，５Ｓ）−１−メタンスルホニル−５−メチル−ピペリジン−３−イル）−［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリジン−２−イル］−アミンの製造
標準手順Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅを使用して、生成物（０．００４６ｇ，収率２７％（最終工程））を淡黄色の固形物として単離した。1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.94 (d, J=6.42 Hz, 3H) 1.29 (td, J=12.46, 3.40 Hz, 2H) 2.01-2.27 (m, 1H) 2.28-2.43 (m, 1H) 2.78 (s, 3H) 2.96 (dd, J=11.71, 2.64 Hz, 1H) 3.76-3.99 (m, 2H) 4.65 (dt, J=7.55, 3.02 Hz, 1H) 6.66 (dd, J=7.55, 4.91 Hz, 1H) 6.96 (dd, J=3.78, 1.89 Hz, 1H) 7.56-7.64 (m, 1H) 7.98 (dd, J=7.55, 1.89 Hz, 1H) 8.17 (dd, J=4.91, 1.89 Hz, 1H) 8.71 (s, 1H) 9.34 (br. s, 1H) 9.75 (d, J=7.93 Hz, 1H). MS (E/I): 387 (M+H)。
【０３５８】
実施例８．
［（３Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−１−（プロパン−１−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリジン−２−イル］−アミンの製造
標準手順Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅを使用して、生成物（０．０１８６ｇ）を黄色の固形物として単離した。1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.86-1.00 (m, 6H) 1.22-1.39 (m, 1H) 1.73-1.92 (m, 2H) 2.02-2.30 (m, 2H) 2.43 (t, J=11.14 Hz, 1H) 2.75-2.92 (m, 2H) 3.04 (dd, J=12.09, 2.27 Hz, 1H) 3.77-4.03 (m, 2H) 4.55-4.72 (m, 1H) 6.66 (dd, J=7.55, 4.91 Hz, 1H) 6.96 (d, J=3.40 Hz, 1H) 7.61 (d, J=3.40 Hz, 1H) 7.98 (dd, J=7.74, 1.70 Hz, 1H) 8.18 (dd, J=4.91, 1.51 Hz, 1H) 8.72 (s, 1H) 9.25 (br. s, 1H) 9.69 (d, J=7.55 Hz, 1H). IR (KBr): 3421, 2925, 1594, 1576, 1509, 1480, 1439, 1384, 1330, 1294, 1220, 1169, 1142, 1045, 996, 923, 886, 761, 735, 644cm-1. MS (E/I): 415 (M+H). MP = 178-18０℃。
【０３５９】
実施例９．
［（３Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−１−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリジン−２−イル］−アミンの製造
標準手順Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅを使用して、生成物（０．０２８１ｇ，収率７４％（最終工程））を黄色の固形物として単離した。1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.93 (d, J=6.42 Hz, 3H) 1.03 (dd, J=6.20 Hz, 6 H) 1.19-1.37 (m, 1H) 2.02-2.34 (m, 3H) 2.39 (t, J=11.14 Hz, 1H) 2.72 (dd, J=6.61, 1.70 Hz, 2H) 3.00 (dd, J=11.90, 2.45 Hz, 1H) 3.75-4.02 (m, 2H) 4.55-4.72 (m, 1H) 6.65 (dd, J=7.74, 4.72 Hz, 1H) 6.96 (d, J=3.78 Hz, 1H) 7.61 (d, J=3.40 Hz, 1H) 7.98 (dd, J=7.74, 1.70 Hz, 1H) 8.18 (dd, J=4.91, 1.51 Hz, 1H) 8.72 (s, 1H) 9.73 (d, J=7.93 Hz, 2H). IR (KBr): 3420, 2959, 1594, 1576, 1512, 1481, 1439, 1385, 1329, 1221, 1169, 1144, 1046, 1030, 997, 924, 885, 764, 681, 643cm-1. MS (E/I): 429 (M+H). MP = 215-218 ℃。
【０３６０】
実施例１０．
［（３Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−１−（プロパン−２−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリジン−２−イル］−アミンの製造
標準手順Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅを使用して、生成物（０．００８２ｇ，８０収率％（最終工程））を黄色の固形物として単離した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.93 (d, J=6.57 Hz, 3H) 1.29 (d, J=6.57 Hz, 3H) 1.25 (d, J=7.07 Hz, 3H) 1.32-1.42 (m, 1H) 1.99-2.24 (m, 2H) 2.49-2.61 (m, 1H) 3.07-3.22 (m, 2H) 3.80-4.01 (m, 2H) 4.61 (dd, J=6.82, 3.79 Hz, 1H) 6.65 (dd, J=7.58, 5.05 Hz, 1H) 6.97 (d, J=3.54 Hz, 1H) 7.60 (d, J=3.54 Hz, 1H) 7.96 (dd, J=7.83, 1.77 Hz, 1H) 8.18 (dd, J=4.80, 1.77 Hz, 1H) 8.70 (s, 1H) 9.17 (br. s, 1H) 9.50 (d, J=7.58 Hz, 1H). MS (E/I): 415 (M+H)。
【０３６１】
実施例１１．
［（Ｓ）−１−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリジン−２−イル］−アミンの製造
標準手順Ａ、Ｂ、Ｅを使用して、生成物（０．０１６９ｇ，収率５７％（最終工程））を黄色の固形物として単離した。1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.07 (d, J=3.78 Hz, 3H) 1.05 (d, J=4.15 Hz, 3H) 1.63-1.81 (m, 1H) 1.81-2.06 (m, 3H) 2.29 (dt, J=13.22, 6.61 Hz, 1H) 2.76 (d, J=6.42 Hz, 2H) 3.17 (d, J=8.69 Hz, 1H) 3.36-3.59 (m, 3H) 4.44-4.64 (m, 1H) 6.67 (dd, J=7.74, 5.10 Hz, 1H) 6.89 (dd, J=3.40, 1.89 Hz, 1H) 7.57-7.68 (m, 1H) 7.96 (dd, J=7.74, 1.70 Hz, 1H) 8.18 (dd, J=4.91, 1.89 Hz, 1H) 8.70 (s, 1H) 9.42 (br. s, 1H) 9.75 (br. s, 1H). MS (E/I): 415 (M+H). MP = 150-152℃。
【０３６２】
【化３２】
2013504532.tif 000061
【０３６３】
３−アミノ−２−ピラジンカルボン酸メチル（５ｇ，３２．６５ミリモル）を４５℃でＡｃＯＨ（２５ｍＬ）に溶かした。この溶液へ臭素（５．７４ｇ，３５．９１ミリモル）のＡｃＯＨ（５ｍＬ）溶液を加えた。この反応混合物を室温で３０分間撹拌した。この反応をＴＬＣによって追跡すると、出発材料の存在を示した。次いで、臭素（２ｇ，１３．０５ミリモル）のＡｃＯＨ（５ｍＬ）溶液を加えた。室温で２時間撹拌後、この反応混合物を水で処理した。沈殿を濾過によって採取して、水で洗浄した。この粗生成物をヘキサンで摩砕し、デカントして減圧下に乾燥させて、６．５ｇ（８５％）の茶褐色の固形物を得た。MS m/z (ES): 231 (M+H)+。
【０３６４】
【化３３】
2013504532.tif 000062
【０３６５】
このピラジン（５ｇ，２１．５５ミリモル）のＡｃＯＨ（２０ｍＬ）溶液へ４６％  ＨＢｒ水溶液（３０ｍＬ）を０℃で加えた。０℃で４５分間撹拌後、ＮａＮＯ２（５．２ｇ，７５．４２ミリモル）の水（１０ｍＬ）溶液をゆっくり加えた。０℃で１５分間撹拌後、出発材料は、ＴＬＣによれば消費されていた。この反応混合物をＮａＨＳＯ３（１０８ミリモル）水溶液の０℃での添加で冷まして、沈殿を得た。この沈殿を濾過によって採取して乾燥させて、２．６ｇ（４１％）の茶褐色の固形物を得た。MS m/z (ES): 294 (M+H)+。
【０３６６】
【化３４】
2013504532.tif 000063
【０３６７】
このピラジンエステル（５００ｍｇ，１．６７ミリモル）の１：１  ＴＨＦ／水（８ｍＬ）溶液へＬｉＯＨ（１２１ｍｇ，５．０７ミリモル）の水（１ｍＬ）溶液を０℃でゆっくり加えた。０℃で４５分間撹拌後、溶媒を減圧下に除去した。残渣をＤＣＭ及び１Ｎ  ＨＣｌ水溶液の混合物に溶かした。有機層を分離して、水層をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過して濃縮して、３５０ｍｇ（７４％）のクリーム色の固形物を得た。MS m/z (ES): 282 (M+H)+。
【０３６８】
【化３５】
2013504532.tif 000064
【０３６９】
この酸（５００ｍｇ，１．７７ミリモル）のｔｅｒｔ−ブタノール（１２ｍＬ）溶液へジフェニルホスホリルアジド（４８８ｍｇ，１．７７ミリモル）とトリエチルアミン（１８０ｍｇ，１．７７ミリモル）を加えた。この反応混合物を還流で１８時間撹拌してから、水で冷ました。揮発物質を減圧下に除去した。残渣を４：１  ＴＦＡ／ＤＣＭ（５ｍＬ）に溶かして、室温で１時間撹拌した。揮発物質を減圧下に除去した。残渣をＤＣＭに溶かして、１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液で洗浄した。合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過して、濃縮した。この粗製の残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配で溶出させるＳｉＯ２クロマトグラフィーによって精製して、１２０ｍｇ（２７％）のブロモアニソールを無色のオイルとして得た。MS m/z (ES): 253 (M+H)+。
【０３７０】
【化３６】
2013504532.tif 000065
【０３７１】
このブロモピラジン（３ｇ，１１．８７ミリモル）をＴＨＦ（６０ｍＬ）に溶かして、生じる溶液をアルゴンでパージした。トリエチルアミン（１．４４ｇ，１４．２４ミリモル）、ＣｕＩ（１８０ｍｇ）、及びＰｄＣｌ（ＰＰｈ３）２（８３ｍｇ，０．１１８ミリモル）を加えた。この反応混合物を０℃へ冷やした。トリメチルシリルアセチレン（１．２８ｇ，１３．０５ミリモル）をゆっくり加えて、この反応物をそのまま室温まで２時間温めた。この反応混合物を水で希釈して、セライトに通して濾過した。この粗製の混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を分離させ、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過して、濃縮した。この粗製の残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配で溶出させるＳｉＯ２クロマトグラフィーによって精製して、３．３ｇ（５１％）のアルキンを黄色の固形物として得た。
【０３７２】
【化３７】
2013504532.tif 000066
【０３７３】
このアルキン（３．２ｇ，１１．８５ミリモル）のＴＨＦ溶液へカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．６５ｇ，２３．７ミリモル）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液を室温で加えた。０℃で４時間撹拌後、この反応混合物を濃縮し、酢酸エチルで希釈して、セライトに通して濾過した。濾液を水で洗浄した。合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過して、濃縮した。この粗製の残渣を１：１  ＤＣＭ／ヘキサンで溶出させるＳｉＯ２クロマトグラフィーによって精製して、１．２ｇ（５１％）のブロモアニソールを無色のオイルとして得た。MS m/z (ES): 199 (M+H)+。
【０３７４】
【化３８】
2013504532.tif 000067
【０３７５】
ＮａＨ（１８１ｍｇ，鉱油中６０％）を入れた丸底フラスコをヘキサンで洗浄した。このヘキサンを除去して、ＤＭＦ（８ｍＬ）を加えた。先のピロロピラジン（９９０ｍｇ，５．０５ミリモル）のＤＭＦ（７ｍＬ）溶液を０℃でゆっくり加えた。０℃で１０分間撹拌後、ヨウ化メチル（７１６ｍｇ，５．０５ミリモル）をゆっくり加えた。この反応混合物をそのまま室温まで一晩温めた。揮発物質を減圧下に除去した。この粗製の残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配で溶出させるＳｉＯ２クロマトグラフィーによって精製して、０．６８ｇ（７１％）のピロロピラジンを薄黄色の固形物として得た。MS m/z (ES): 211 (M+H)+。
【０３７６】
【化３９】
2013504532.tif 000068
【０３７７】
丸底フラスコにピロロピラジン（６０ｍｇ，０．２８２ミリモル）、２−フルオロピリジン−３−ボロン酸（４８ｍｇ，０．３３９ミリモル）、及びＮａ２ＣＯ３（９０ｍｇ，０．８５ミリモル）を入れて、この固形物を１．５ｍＬのトルエン、１ｍＬのＨ２Ｏ、及び０．５ｍＬのエタノールの混合物に懸濁させ／溶かして、生じる混合物をアルゴンで２０分間パージした。反応容器へＰｄ（ＰＰｈ３）４（９８ｍｇ，０．０８４ミリモル）を加えて、この系を再び１０分間パージした。この反応混合物を８０℃で２．５時間加熱した。この反応物を室温へ冷やして、セライトパッドに通して濾過した。濾液を水で希釈して、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を単離して、水層をＥｔＯＡｃで逆抽出した。合わせた有機物を分離させ、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過して濃縮して、所望のカップリング生成物（１５０ｍｇ）を得た。MS m/z (ES): 229  (M+H)+。
【０３７８】
【化４０】
2013504532.tif 000069
【０３７９】
２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（４６２μＬ，２．７３ミリモル）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液へｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ，１．０５ｍＬ，２．５８ミリモル）を−７８℃で加えた。この反応混合物を０℃で２０分間撹拌した。２−フルオロピラジン（２２４ｍｇ，２．２８ミリモル）のＴＨＦ溶液を−７８℃で加えた。−７８℃で５分間撹拌後、次いで、ＺｎＣｌ２（ＴＨＦ中０．５Ｍ，１１ｍＬ，５．３２ミリモル）を加えた。この反応混合物を−７８℃で３０分間、次いで０℃で１時間撹拌した。次いで、先の臭化物（５００ｍｇ，１．５２ミリモル）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（３５２ｍｇ，０．３０４ミリモル）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を加えた。この反応混合物を室温で３日間撹拌した。ＥＤＴＡの飽和水溶液を加えた。室温で１５分間撹拌後、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液を加えた。この反応混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機物を分離させ、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過して、濃縮した。この粗製の残渣を２０：８０  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させるＳｉＯ２クロマトグラフィーによって精製して、２００ｍｇ（３８％）のピラジンを黄色のオイルとして得た。MS m/z (ES): 346 (M+H)+。
【０３８０】
【化４１】
2013504532.tif 000070
【０３８１】
マイクロ波反応容器へ（１）（２００ｍｇ，０．５８ミリモル）、（２）（２００ｍｇ，０．８５ミリモル）、ヒューニッヒ塩基（１ｍＬ，５．７４ミリモル）、及びＮＭＰ（０．５ｍＬ）を加えた。反応容器をアルゴンで満たして、密封した。この懸濁液をマイクロ波照射下に２３０℃で３時間加熱した。この淡緑色の二相性混合物へ水を加えて、この混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を分離させ、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過して、濃縮した。この粗製の残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配で溶出させるＳｉＯ２クロマトグラフィーによって精製して、３３０ｍｇ（９９％）のピラジンを黄色のオイルとして得た。MS m/z (ES): 560 (M+H)+。
【０３８２】
【化４２】
2013504532.tif 000071
【０３８３】
このカルバメート（３３０ｍｇ，０．５８ミリモル）とＰｄ（ＯＨ）（１００ｍｇ）を入れた丸底フラスコへエタノール（５０ｍＬ）を加えた。引き続き、この反応容器を真空化（ｘ３）して、水素ガス（バルーンより）で満たした。この反応物を室温でほぼ５時間撹拌した後で、酢酸エチルで希釈して、Solka Flok に通して濾過した。濾液を濃縮して、２１０ｍｇ（８１％）のピペリジンを黄色のオイルとして得た。MS m/z (ES): 426 (M+H)。
【０３８４】
実施例１２．
【０３８５】
【化４３】
2013504532.tif 000072
【０３８６】
先のアミン（１２０ｍｇ，０．２８ミリモル）とジイソプロピルエチルアミン（１５０μＬ，０．８６ミリモル）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液へ塩化メタンスルホニル（３０μＬ，０．３６８ミリモル）を０℃で加えた。この反応物を周囲温度へゆっくり温めて、一晩撹拌した後で、水／ジクロロメタンで希釈して、ジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濃縮した。残渣を５ｍＬのＨＯＡｃ中１Ｍ  ＨＣｌに溶かして、６０℃で３時間撹拌した。溶媒を真空下に除去して、残渣をトルエンで処理して、濃縮乾固させた。この手順を３回繰り返して、残渣を高真空下に１時間放置した。残渣を、エチレンジアミン（０．１５０ｍｌ，２．３１ミリモル）を含有するＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ／Ｅｔ３Ｎの８：１：１の混合物の５ｍＬに取って、室温で１６時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、９５：５  ＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶出させる分取用ＴＬＣによって精製して、１０ｍｇ（９．５％）の所望の生成物を黄色の固形物として得た。MS m/z (ES): 374 (M+H)。
【０３８７】
【化４４】
2013504532.tif 000073
【０３８８】
２５ｍＬマイクロ波バイアルへジオキサン（１０．０ｍｌ）、水（５．００ｍｌ）、及びＥｔＯＨ（２．５ｍｌ）中の２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（０．５ｇ，２．５２ミリモル）、２−フルオロピリジン−３−イルボロン酸（６００ｍｇ，４．２６ミリモル）、及び炭酸ナトリウム（８０３ｍｇ，７．５７ミリモル）を加えた。この反応混合物にアルゴンを泡立てて１０分間通した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２９２ｍｇ，０．２５２ミリモル）を加えて、この反応物にアルゴンを泡立てて５分間通した。このバイアルに蓋をして、マイクロ波において１４０℃で１５分間加熱した。この反応混合物をＥｔＯＡｃと水で希釈した。合わせた有機物を分離させ、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過して、濃縮した。この粗製の残渣をＤＣＭに溶かして、シリカで処理した。溶媒を蒸発させて、粗生成物をシリカに吸着させ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（０％〜６０％）で溶出させるＳｉＯ２クロマトグラフィーによって精製して、４１０ｍｇ（７６％）のピロロピリジンを淡黄色の固形物として得た。MS m/z (ES): 215 (M+H)+。
【０３８９】
【化４５】
2013504532.tif 000074
【０３９０】
２ｍＬマイクロ波バイアルへ２−（２−フルオロピリジン−３−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（３９５ｍｇ，１．８４ミリモル）、３−アミノピペリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ベンジル（６７０ｍｇ，２．８６ミリモル）、ＤＩＰＥＡ（２３７ｍｇ，１．８３ミリモル）、及びＮＭＰ（１．０ｍｌ）を加えた。このバイアルに蓋をして、マイクロ波照射下に２３０℃で４５分間加熱した。この反応混合物を水と酢酸エチルで希釈した。合わせた有機物を分離させ、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過して、濃縮した。この粗製の残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配で溶出させるＳｉＯ２クロマトグラフィーによって精製して、３４７ｍｇ（４４％）のアミノピリジンを黄色いガラス様のオイルとして得た。MS m/z (ES): 429 (M+H)+。
【０３９１】
実施例１３．
【０３９２】
【化４６】
2013504532.tif 000075
【０３９３】
３−（３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）ピリジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ベンジル（１４０ｍｇ，０．３２７ミリモル）とＰｄ（ＯＨ）（２４ｍｇ）を入れた丸底フラスコへエタノール（５ｍＬ）を加えた。引き続き、この反応容器を真空化して、水素ガスで（バルーンより）満たした。この反応物を室温でほぼ６時間撹拌した。別の分量のＰｄ（ＯＨ）（３０ｍｇ）を加えた。１気圧のＨ２下に室温で２時間撹拌後、この反応混合物をセライトに通して濾過した。濾液を濃縮して、９５ｍｇのピペリジンを得た。MS m/z (ES): 295 (M+H)+。
【０３９４】
実施例１４．
【０３９５】
【化４７】
2013504532.tif 000076
【０３９６】
先のアミン（１００ｍｇ，０．３４ミリモル）とジイソプロピルエチルアミン（３６０μＬ，２．０７ミリモル）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液へ塩化シアノメタンスルホニル（５０ｍｇ，０．５１０ミリモル）を−７８℃で加えた。この反応物を２時間の時間にわたり周囲温度までゆっくり温めた。粗製の反応混合物を分取用ＴＬＣ上へロードし、これを８０：２０  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させて、１５ｍｇ（１１％）の所望の生成物を黄色の固形物として得た。MS m/z (ES): 398 (M+H)。
【０３９７】
【化４８】
2013504532.tif 000077
【０３９８】
２−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジンと（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルより、３当量の後者を使用してこの反応物を７２時間放置して、（Ｒ）−３−｛３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ピリジン−２−イルアミノ｝−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルを入手した。
【０３９９】
【化４９】
2013504532.tif 000078
【０４００】
２−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジンと（Ｓ）−３−アミノ−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルより、３当量の後者を使用してこの反応物を７２時間放置して、（Ｓ）−３−｛３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ピリジン−２−イルアミノ｝−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルを入手した。
【０４０１】
【化５０】
2013504532.tif 000079
【０４０２】
２−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジンと３−アミノ−アゼパン−１−カルボン酸ベンジルエステルより、この反応物を９６時間放置して、３−｛３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ピリジン−２−イルアミノ｝−アゼパン−１−カルボン酸ベンジルエステルを入手した。
【０４０３】
【化５１】
2013504532.tif 000080
【０４０４】
２−（２−フルオロ−６−メチル−ピリジン−３−イル）−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジンと３−アミノ−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルより、２．５当量の後者を使用してこの反応物を７２時間放置して、３−｛６−メチル−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ピリジン−２−イルアミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルを入手した。
【０４０５】
【化５２】
2013504532.tif 000081
【０４０６】
マイクロ波反応容器へ（１）（１．９１６ｇ，５．６ミリモル）、（２）（１．９５５ｇ，８．３ミリモル）、ヒューニッヒ塩基（１０ｍＬ，５７．４ミリモル）、及びＮＭＰ（２ｍＬ）を加えた。反応容器をアルゴンで満たして、密封した。この懸濁液をマイクロ波照射下に２２５℃で１時間加熱した。次いで、この反応物をマイクロ波照射下に２３０℃で２時間加熱した。淡緑色の二相性混合物へ水（２５ｍＬ）を加えて、この混合物を酢酸エチル（３ｘ２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水に次いで塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濃縮した。この粘稠なオイルをシリカカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０％〜５０％酢酸エチル）によって精製して、黄色いガラス様の固形物（２．８５１ｇ，９２％）を得た。
【０４０７】
実施例１５．
【０４０８】
【化５３】
2013504532.tif 000082
【０４０９】
１−（（Ｒ）−３−｛３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ピリジン−２−イルアミノ｝−ピロリジン−１−イル）−エタノンより、上記の実施例に記載の一般的な合成手順に従って、１−｛（Ｒ）−３−［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−ピロリジン−１−イル｝−エタノンを製造した。
【０４１０】
実施例１６．
【０４１１】
【化５４】
2013504532.tif 000083
【０４１２】
（Ｒ）−３−｛３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ピリジン−２−イルアミノ｝−ピロリジン−１−カルボン酸メチルエステルより、上記の実施例に記載の一般的な合成手順に従って、（Ｒ）−３−［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−ピロリジン−１−カルボン酸メチルエステルを入手した。
【０４１３】
実施例１７．
【０４１４】
【化５５】
2013504532.tif 000084
【０４１５】
（（Ｒ）−１−メタンスルホニル−ピロリジン−３−イル）−｛３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ピリジン−２−イル｝−アミンより、上記の実施例に記載の一般的な合成手順に従って、（（Ｒ）−１−メタンスルホニル−ピロリジン−３−イル）−［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリジン−２−イル］−アミンを入手した。
【０４１６】
実施例１８．
【０４１７】
【化５６】
2013504532.tif 000085
【０４１８】
１−（（Ｓ）−３−｛３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ピリジン−２−イルアミノ｝−ピロリジン−１−イル）−エタノンより、上記の実施例に記載の一般的な合成手順に従って、１−｛（Ｓ）−３−［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−ピロリジン−１−イル｝−エタノンを製造した。
【０４１９】
実施例１９．
【０４２０】
【化５７】
2013504532.tif 000086
【０４２１】
（Ｓ）−３−｛３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ピリジン−２−イルアミノ｝−ピロリジン−１−カルボン酸メチルエステルより、上記の実施例に記載の一般的な合成手順に従って、（Ｓ）−３−［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−ピロリジン−１−カルボン酸メチルエステルを入手した。
【０４２２】
実施例２０．
【０４２３】
【化５８】
2013504532.tif 000087
【０４２４】
（（Ｓ）−１−メタンスルホニル−ピロリジン−３−イル）−｛３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ピリジン−２−イル｝−アミンより、上記の実施例に記載の一般的な合成手順に従って、（（Ｓ）−１−メタンスルホニル−ピロリジン−３−イル）−［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリジン−２−イル］−アミンを入手した。
【０４２５】
実施例２１．
【０４２６】
【化５９】
2013504532.tif 000088
【０４２７】
１−（３−｛３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ピリジン−２−イルアミノ｝−アゼパン−１−イル）−エタノンより、上記の実施例に記載の一般的な合成手順に従って、１−｛３−［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−アゼパン−１−イル｝−エタノンを製造した。
【０４２８】
実施例２２．
【０４２９】
【化６０】
2013504532.tif 000089
【０４３０】
３−｛３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−ｌ］−ピリジン−２−イルアミノ｝−アゼパン−１−カルボン酸メチルエステルより、上記の実施例に記載の一般的な合成手順に従って、３−［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−アゼパン−１−カルボン酸メチルエステルを製造した。
【０４３１】
実施例２３．
【０４３２】
【化６１】
2013504532.tif 000090
【０４３３】
（１−メタンスルホニル−アゼパン−３−イル）−｛３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ピリジン−２−イル｝−アミンより、上記の実施例に記載の一般的な合成手順に従って、（１−メタンスルホニル−アゼパン−３−イル）−［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリジン−２−イル］−アミンを製造した。
【０４３４】
実施例２４．
【０４３５】
【化６２】
2013504532.tif 000091
【０４３６】
（（Ｒ）−１−エタンスルホニル−ピロリジン−３−イル）−｛３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ピリジン−２−イル｝−アミンより、上記の実施例に記載の一般的な合成手順に従って、（（Ｒ）−１−エタンスルホニル−ピロリジン−３−イル）−［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリジン−２−イル］−アミンを製造した。
【０４３７】
実施例２５．
【０４３８】
【化６３】
2013504532.tif 000092
【０４３９】
［（Ｒ）−１−（プロパン−１−スルホニル）−ピロリジン−３−イル］−｛３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ピリジン−２−イル｝−アミンより、上記の実施例に記載の一般的な合成手順に従って、［（Ｒ）−１−（プロパン−１−スルホニル）−ピロリジン−３−イル］−［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリジン−２−イル］−アミンを製造した。
【０４４０】
実施例２６．
【０４４１】
【化６４】
2013504532.tif 000093
【０４４２】
［（Ｒ）−１−（プロパン−２−スルホニル）−ピロリジン−３−イル］−｛３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ピリジン−２−イル｝−アミンより、上記の実施例に記載の一般的な合成手順に従って、［（Ｒ）−１−（プロパン−２−スルホニル）−ピロリジン−３−イル］−［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリジン−２−イル］−アミンを製造した。
【０４４３】
実施例２７．
【０４４４】
【化６５】
2013504532.tif 000094
【０４４５】
［（Ｒ）−１−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−ピロリジン−３−イル］−｛３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ピリジン−２−イル｝−アミンより、上記の実施例に記載の一般的な合成手順に従って、［（Ｒ）−１−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−ピロリジン−３−イル］−［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリジン−２−イル］−アミンを製造した。
【０４４６】
実施例２８．
【０４４７】
【化６６】
2013504532.tif 000095
【０４４８】
１−（（Ｒ）−３−｛３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ピリジン−２−イルアミノ｝−ピロリジン−１−イル）−プロパン−１−オンより、上記の実施例に記載の一般的な合成手順に従って、１−｛（Ｒ）−３−［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−ピロリジン−１−イル｝−プロパン−１−オンを製造した。
【０４４９】
実施例２９．
【０４５０】
【化６７】
2013504532.tif 000096
【０４５１】
１−（（Ｒ）−３−｛３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ピリジン−２−イルアミノ｝−ピロリジン−１−イル）−ブタナン−１−オンより、上記の実施例に記載の一般的な合成手順に従って、１−｛（Ｒ）−３−［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−ピロリジン−１−イル｝−ブタン−１−オンを製造した。
【０４５２】
実施例３０．
【０４５３】
【化６８】
2013504532.tif 000097
【０４５４】
２−メチル−１−（（Ｒ）−３−｛３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ピリジン−２−イルアミノ｝−ピロリジン−１−イル）−ブタナン−１−オンより、上記の実施例に記載の一般的な合成手順に従って、２−メチル−１−｛（Ｒ）−３−［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−ピロリジン−１−イル｝−プロパン−１−オンを製造した。
【０４５５】
実施例３１．
【０４５６】
【化６９】
2013504532.tif 000098
【０４５７】
３−メチル−１−（（Ｒ）−３−｛３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ピリジン−２−イルアミノ｝−ピロリジン−１−イル）−ブタナン−１−オンより、上記の実施例に記載の一般的な合成手順に従って、３−メチル−１−｛（Ｒ）−３−［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−ピロリジン−１−イル｝−プロパン−１−オンを製造した。
【０４５８】
実施例３２．
【０４５９】
【化７０】
2013504532.tif 000099
【０４６０】
［（Ｒ）−１−（３−メチル−ブタン−１−スルホニル）−ピロリジン−３−イル］−｛３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ピリジン−２−イル｝−アミンより、上記の実施例に記載の一般的な合成手順に従って、［（Ｒ）−１−（３−メチル−ブタン−１−スルホニル）−ピロリジン−３−イル］−［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリジン−２−イル］−アミンを製造した。
【０４６１】
実施例３３．
【０４６２】
【化７１】
2013504532.tif 000100
【０４６３】
１−（３−｛６−メチル−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ピリジン−２−イルアミノ｝−ピペリジン−１−イル）−エタノンより、上記の実施例に記載の一般的な合成手順に従って、１−｛３−［６−メチル−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−エタノンを製造した。
【０４６４】
実施例３４．
【０４６５】
【化７２】
2013504532.tif 000101
【０４６６】
（１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−｛６−メチル−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ピリジン−２−イル｝−アミンより、上記の実施例に記載の一般的な合成手順に従って、（１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−［６−メチル−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリジン−２−イル］−アミンを製造した。
【０４６７】
実施例３５．
【０４６８】
【化７３】
2013504532.tif 000102
【０４６９】
（１−エタンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−｛６−メチル−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ピリジン−２−イル｝−アミンより、上記の実施例に記載の一般的な合成手順に従って、（１−エタンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−［６−メチル−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリジン−２−イル］−アミンを製造した。
【０４７０】
実施例３６．
【０４７１】
【化７４】
2013504532.tif 000103
【０４７２】
［１−（２，２−ジメチル−プロパン−１−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−｛６−メチル−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ピリジン−２−イル｝−アミンより、上記の実施例に記載の一般的な合成手順に従って、［１−（２，２−ジメチル−プロパン−１−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−［６−メチル−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリジン−２−イル］−アミンを製造した。
【０４７３】
実施例３７．
【０４７４】
【化７５】
2013504532.tif 000104
【０４７５】
（１−シクロプロピルメタンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−｛６−メチル−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ピリジン−２−イル｝−アミンより、２０当量のフッ化アンモニウムテトラブチル（１Ｍ  ＴＨＦ溶液）と２０当量のエチレンジアミンを使用して、その混合物を７０℃で５時間温めて、（１−シクロプロピルメタンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−［６−メチル−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリジン−２−イル］−アミンを製造した。
【０４７６】
実施例３８．
【０４７７】
【化７６】
2013504532.tif 000105
【０４７８】
｛３−［７−クロロ−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−６−メチル−ピリジン−２−イル｝−（１−シクロプロピルメタンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−アミンより、上記の実施例に記載の一般的な合成手順に従って、［３−（７−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−６−メチル−ピリジン−２−イル］−（１−シクロプロピルメタンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−アミンを製造した。
【０４７９】
【化７７】
2013504532.tif 000106
【０４８０】
（Ｒ）−３−｛３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ピリジン−２−イルアミノ｝−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（０．５３５ｇ，０．９８ミリモル）を２０ｍＬのＥｔＯＨに溶かして、このフラスコをアルゴンで満たした。２０％  Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（０．１０５ｇ）を加えて、この系をアルゴンで再び満たして、最後に、水素で満たした。水素ガスバルーンを、そのガスが大気圧で溶液へ直に入って泡立てるように、針付きでフラスコ上に置いて、この反応物を２時間放置した。触媒を濾過によって除去して、この溶液を濃縮乾固させて、０．３３０ｇ（８１％）の（Ｒ）−ピロリジン−３−イル−｛３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ピリジン−２−イル｝−アミンを得て、これを以下の工程にそのまま使用した。
【０４８１】
【化７８】
2013504532.tif 000107
【０４８２】
（Ｓ）−３−｛３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ピリジン−２−イルアミノ｝−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルより、上記の実施例に記載の一般的な合成手順に従って、（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−｛３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ピリジン−２−イル｝−アミンを製造した。
【０４８３】
【化７９】
2013504532.tif 000108
【０４８４】
３−｛３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ピリジン−２−イルアミノ｝−アゼパン−１−カルボン酸ベンジルエステルより、上記の実施例に記載の一般的な合成手順に従って、アゼパン−３−イル−｛３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ピリジン−２−イル｝−アミンを製造した。
【０４８５】
【化８０】
2013504532.tif 000109
【０４８６】
３−｛６−メチル−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ピリジン−２−イルアミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルより、上記の実施例に記載の一般的な合成手順に従って、｛６−メチル−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ピリジン−２−イル｝−ピペリジン−３−イル−アミンを製造した。
【０４８７】
【化８１】
2013504532.tif 000110
【０４８８】
１．５ｍＬのＤＣＭと０．０９０ｍＬのピリジン中の（Ｒ）−ピロリジン−３−イル−｛３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ピリジン−２−イル｝−アミン（０．１１０ｇ，０．２７ミリモル）の溶液へ無水酢酸（０．０４ｍｌ，０．３８ミリモル）を加えた。生じる混合物を室温で一晩撹拌した後で、１ｍＬのＭｅＯＨで冷ました。そのまま１０分間撹拌した後で、溶媒を真空下に除去して、残渣をＤＣＭと１Ｍ  ＨＣｌ水溶液に分配した。水層をＤＣＭで２回逆抽出し、合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濃縮した。この粗生成物を、ＤＣＭ〜ＤＣＭ中１５％  Ｍａｇｉｃ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ；６０：１０：１）を使用するＳｉＯ２クロマトグラフィーによって精製して、０．１０２ｇ（８４％）の１−（（Ｒ）−３−｛３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ピリジン−２−イルアミノ｝−ピロリジン−１−イル）−エタノンを得た。
【０４８９】
【化８２】
2013504532.tif 000111
【０４９０】
（Ｒ）−ピロリジン−３−イル−｛３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ピリジン−２−イル｝−アミンとクロロギ酸メチルより、ＤＩＰＥＡを塩基として使用して上記の実施例に記載の一般的な合成手順に従って、（Ｒ）−３−｛３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ピリジン−２−イルアミノ｝−ピロリジン−１−カルボン酸メチルエステルを製造した。
【０４９１】
【化８３】
2013504532.tif 000112
【０４９２】
（Ｒ）−ピロリジン−３−イル−｛３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ピリジン−２−イル｝−アミンと塩化メタンスルホニルより、ＤＩＰＥＡを塩基として使用して上記の実施例に記載の一般的な合成手順に従って、（（Ｒ）−１−メタンスルホニル−ピロリジン−３−イル）−｛３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ピリジン−２−イル｝−アミンを製造した。
【０４９３】
【化８４】
2013504532.tif 000113
【０４９４】
（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−｛３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ピリジン−２−イル｝−アミンと無水酢酸より、上記の実施例に記載の一般的な合成手順に従って、１−（（Ｓ）−３−｛３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ピリジン−２−イルアミノ｝−ピロリジン−１−イル）−エタノンを製造した。
【０４９５】
【化８５】
2013504532.tif 000114
【０４９６】
（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−｛３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ピリジン−２−イル｝−アミンとクロロギ酸メチルより、ＤＩＰＥＡを塩基として使用して上記の実施例に記載の一般的な合成手順に従って、（Ｓ）−３−｛３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ピリジン−２−イルアミノ｝−ピロリジン−１−カルボン酸メチルエステルを製造した。
【０４９７】
【化８６】
2013504532.tif 000115
【０４９８】
（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−｛３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ピリジン−２−イル｝−アミンと塩化メタンスルホニルより、ＤＩＰＥＡを塩基として使用して上記の実施例に記載の一般的な合成手順に従って、（（Ｓ）−１−メタンスルホニル−ピロリジン−３−イル）−｛３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ピリジン−２−イル｝−アミンを製造した。
【０４９９】
【化８７】
2013504532.tif 000116
【０５００】
アゼパン−３−イル−｛３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ピリジン−２−イル｝−アミンと無水酢酸より、上記の実施例に記載の一般的な合成手順に従って、１−（３−｛３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ピリジン−２−イルアミノ｝−アゼパン−１−イル）−エタノンを製造した。
【０５０１】
【化８８】
2013504532.tif 000117
【０５０２】
アゼパン−３−イル−｛３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ピリジン−２−イル｝−アミンとクロロギ酸メチルより、４当量のＤＩＰＥＡを塩基として使用して上記の実施例に記載の一般的な合成手順に従って、３−｛３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−ｌ］−ピリジン−２−イルアミノ｝−アゼパン−１−カルボン酸メチルエステルを製造した。
【０５０３】
【化８９】
2013504532.tif 000118
【０５０４】
アゼパン−３−イル−｛３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ピリジン−２−イル｝−アミンと塩化メタンスルホニルより、４当量のＤＩＰＥＡを塩基として使用して上記の実施例に記載の一般的な合成手順に従って、（１−メタンスルホニル−アゼパン−３−イル）−｛３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ピリジン−２−イル｝−アミンを製造した。
【０５０５】
【化９０】
2013504532.tif 000119
【０５０６】
（Ｒ）−ピロリジン−３−イル−｛３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ピリジン−２−イル｝−アミンと塩化エタンスルホニルより、上記の実施例に記載の一般的な合成手順に従って、（（Ｒ）−１−エタンスルホニル−ピロリジン−３−イル）−｛３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ピリジン−２−イル｝−アミンを製造した。
【０５０７】
【化９１】
2013504532.tif 000120
【０５０８】
（Ｒ）−ピロリジン−３−イル−｛３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ピリジン−２−イル｝−アミンと塩化プロパン−１−スルホニルより、上記の実施例に記載の一般的な合成手順に従って、［（Ｒ）−１−（プロパン−１−スルホニル）−ピロリジン−３−イル］−｛３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ピリジン−２−イル｝−アミンを製造した。
【０５０９】
【化９２】
2013504532.tif 000121
【０５１０】
（Ｒ）−ピロリジン−３−イル−｛３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ピリジン−２−イル｝−アミンと塩化プロパン−２−スルホニルより、上記の実施例に記載の一般的な合成手順に従って、［（Ｒ）−１−（プロパン−２−スルホニル）−ピロリジン−３−イル］−｛３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ピリジン−２−イル｝−アミンを製造した。
【０５１１】
【化９３】
2013504532.tif 000122
【０５１２】
（Ｒ）−ピロリジン−３−イル−｛３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ピリジン−２−イル｝−アミンと塩化２−メチル−プロパン−１−スルホニルより、上記の実施例に記載の一般的な合成手順に従って、［（Ｒ）−１−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−ピロリジン−３−イル］−｛３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ピリジン−２−イル｝−アミンを製造した。
【０５１３】
【化９４】
2013504532.tif 000123
【０５１４】
（Ｒ）−ピロリジン−３−イル−｛３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ピリジン−２−イル｝−アミンと塩化プロピオニルより、上記の実施例に記載の一般的な合成手順に従って、１−（（Ｒ）−３−｛３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ピリジン−２−イルアミノ｝−ピロリジン−１−イル）−プロパン−１−オンを製造した。
【０５１５】
【化９５】
2013504532.tif 000124
【０５１６】
（Ｒ）−ピロリジン−３−イル−｛３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ピリジン−２−イル｝−アミンと塩化ブチリルより、上記の実施例に記載の一般的な合成手順に従って、１−（（Ｒ）−３−｛３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ピリジン−２−イルアミノ｝−ピロリジン−１−イル）−ブタン−１−オンを製造した。
【０５１７】
【化９６】
2013504532.tif 000125
【０５１８】
（Ｒ）−ピロリジン−３−イル−｛３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ピリジン−２−イル｝−アミンと塩化イソブチリルより、上記の実施例に記載の一般的な合成手順に従って、２−メチル−１−（（Ｒ）−３−｛３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ピリジン−２−イルアミノ｝−ピロリジン−１−イル）−プロパン−１−オンを製造した。
【０５１９】
【化９７】
2013504532.tif 000126
【０５２０】
（Ｒ）−ピロリジン−３−イル−｛３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ピリジン−２−イル｝−アミンと塩化イソバレリルより、上記の実施例に記載の一般的な合成手順に従って、３−メチル−１−（（Ｒ）−３−｛３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ピリジン−２−イルアミノ｝−ピロリジン−１−イル）−ブタン−１−オンを製造した。
【０５２１】
【化９８】
2013504532.tif 000127
【０５２２】
（Ｒ）−ピロリジン−３−イル−｛３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ピリジン−２−イル｝−アミンと塩化３−メチル−ブタン−１−スルホニルより、上記の実施例に記載の一般的な合成手順に従って、［（Ｒ）−１−（３−メチル−ブタン−１−スルホニル）−ピロリジン−３−イル］−｛３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ピリジン−２−イル｝−アミンを製造した。
【０５２３】
【化９９】
2013504532.tif 000128
【０５２４】
｛６−メチル−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ピリジン−２−イル｝−ピペリジン−３−イル−アミンと無水酢酸より、上記の実施例に記載の一般的な合成手順に従って、１−（３−｛６−メチル−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ピリジン−２−イルアミノ｝−ピペリジン−１−イル）−エタノンを製造した。
【０５２５】
【化１００】
2013504532.tif 000129
【０５２６】
｛６−メチル−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ピリジン−２−イル｝−ピペリジン−３−イル−アミンと塩化メタンスルホニルより、４当量のＤＩＰＥＡを塩基として使用して上記の実施例に記載の一般的な合成手順に従って、（１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−｛６−メチル−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ピリジン−２−イル｝−アミンを製造した。
【０５２７】
【化１０１】
2013504532.tif 000130
【０５２８】
｛６−メチル−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ピリジン−２−イル｝−ピペリジン−３−イル−アミンと塩化エタンスルホニルより、３当量のＤＩＰＥＡを塩基として使用して上記の実施例に記載の一般的な合成手順に従って、（１−エタンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−｛６−メチル−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ピリジン−２−イル｝−アミンを製造した。
【０５２９】
【化１０２】
2013504532.tif 000131
【０５３０】
｛６−メチル−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ピリジン−２−イル｝−ピペリジン−３−イル−アミンと塩化２，２−ジメチル−プロパン−１−スルホニルより、３当量のＤＩＰＥＡを塩基として使用して上記の実施例に記載の一般的な合成手順に従って、［１−（２，２−ジメチル−プロパン−１−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−｛６−メチル−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ピリジン−２−イル｝−アミンを製造した。
【０５３１】
【化１０３】
2013504532.tif 000132
【０５３２】
｛６−メチル−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ピリジン−２−イル｝−ピペリジン−３−イル−アミンと塩化メタンスルホニルシクロプロピルより、３当量のＤＩＰＥＡを塩基として使用して上記の実施例に記載の一般的な合成手順に従って、（１−シクロプロピルメタンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−｛６−メチル−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ピリジン−２−イル｝−アミンを製造した。
【０５３３】
実施例３９．
【０５３４】
【化１０４】
2013504532.tif 000133
【０５３５】
１．５ｍＬのＤＭＦと１．５ｍＬのＤＣＭ中の１−｛（Ｒ）−３−［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−ピロリジン−１−イル｝−ブタン−１−オン（０．０７０ｇ，０．２ミリモル）の溶液へＮＣＳ（０．０３２ｇ，０．２４ミリモル）を加えて、この混合物を室温で一晩撹拌した。ＬＣＭＳが一部の変換しか示さなかったので、さらに０．０１５ｇ（０．１２ミリモル）のＮＣＳを加えて、この反応物を追加の２４時間放置した。この反応物をＤＣＭで希釈して塩水を加えることによって冷ました。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濃縮した。この粗生成物を、ＤＣＭ〜ＤＣＭ中３０％  Ｍａｇｉｃ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ；６０：１０：１）を使用するＳｉＯ２クロマトグラフィーによって精製して、０．０１５ｍｇ（１９．５％）の１−｛３−［３−（７−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−６−メチル−ピリジン−２−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−エタノンを黄色の粉末として得た。
【０５３６】
実施例４０．
【０５３７】
【化１０５】
2013504532.tif 000134
【０５３８】
（１−シクロプロピルメタンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−｛６−メチル−３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ピリジン−２−イル｝−アミンより、上記の実施例に記載の一般的な合成手順に従って、｛３−［７−クロロ−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−６−メチル−ピリジン−２−イル｝−（１−シクロプロピルメタンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−アミンを製造した。
【０５３９】
【化１０６】
2013504532.tif 000135
【０５４０】
マイクロ波反応容器へ（１）（１．９１６ｇ，５．６ミリモル）、（２）（１．９５５ｇ，８．３ミリモル）、ヒューニッヒ塩基（１０ｍＬ，５７．４ミリモル）、及びＮＭＰ（２ｍＬ）を加えた。反応容器をアルゴンで満たして、密封した。この懸濁液をマイクロ波照射下に２２５℃で１時間加熱した。次いで、この反応物をマイクロ波照射下に２３０℃で２時間加熱した。淡緑色の二相性混合物へ水（２５ｍＬ）を加えて、この混合物を酢酸エチル（３ｘ２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水に次いで塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濃縮した。この粘稠なオイルをシリカカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０％〜５０％酢酸エチル）によって精製して、黄色いガラス様の固形物（２．８５１ｇ，９２％）を得た。
【０５４１】
【化１０７】
2013504532.tif 000136
【０５４２】
ＣＢＺ脱保護化：
ｐａｒフラスコに（Ｓ）−３−｛３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ピリジン−２−イルアミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（３．１３４ｇ，５．６１ミリモル）とパールマン触媒（０．３０１ｇ，２０重量％）を入れた。これらの固形物を窒素雰囲気下でエタノール（２０ｍＬ）に懸濁させた。この系を真空化して、水素雰囲気（３気圧）下に置いた。この反応物をｐａｒ上で１．５時間振り混ぜた。この反応混合物を solka floc のパッドに通して濾過した。このパッドをエタノールで洗浄した。濾液を濃縮して、材料（１．８９５ｇ，８０％）を粗製の固形物として得た。この粗製材料を精製せずに次の反応へ進めた。
【０５４３】
【化１０８】
2013504532.tif 000137
【０５４４】
ｔ−ブチルメチルスルホンアミド（ｓｅｍ付き）：
試験管の反応容器へ（Ｓ）−ピペリジン−３−イル−｛３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ピリジン−２−イル｝−アミン（３．２０ｍＬ，０．７０４ミリモル、ジクロロメタン中０．２２Ｍ）とジイソプロピルエチルアミン（０．１８ｍＬ，１．０５ミリモル）を入れた。この反応物をＡｒ下に置いて、密封した。この溶液を氷浴（０℃）で冷やした。この冷却溶液へ塩化スルホニル２，２−ジメチルブチル（０．１２１ｇ，０．７０ミリモル）を滴下した。この反応物をそのまま室温まで温めた。撹拌を室温で１８時間続けた。この反応混合物へ水を加えて、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮して、粗製の固形物を得た。この粗製材料をカラムクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン中０％〜５％メタノール）によって精製して、生成物（０．１０２ｇ，３０％）をガラス様の黄色い固形物として得た。
【０５４５】
実施例４１．
【０５４６】
【化１０９】
2013504532.tif 000138
【０５４７】
脱保護化ｔ−ブチル系：
マイクロ波反応容器に、［（Ｓ）−１−（２，２−ジメチル−プロパン−１−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−｛３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ピリジン−２−イル｝−アミン（０．１０１ｇ，０．１８１ミリモル）、フッ化アンモニウムテトラブチル（０．９ｍＬ，ＴＨＦ中１Ｍ，０．９ミリモル）、及びＴＨＦ（１ｍＬ）に溶かしたエチレンジアミン（０．０６ｍＬ，０．９０ミリモル）を入れた。この反応物をＡｒ下に置いて、この容器を密封した。この反応物をマイクロ波照射によって１８０℃まで３０分間加熱した。次いで、この反応混合物を濃縮して、粗製の黄色いオイルを得た。水を加えて、懸濁液を得た。粗製の固形物を濾過によって単離して、この粗製の固形物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＣＨ２Ｃｌ２中０〜５％  ＭｅＯＨ（０．５％  ＮＨ４ＯＨを含む））によって精製して、生成物（６１．３ｍｇ，７９％）を黄色の固形物として得た。
【０５４８】
【化１１０】
2013504532.tif 000139
【０５４９】
シクロプロピルメチルスルホンアミド（ｓｅｍ付き）：
試験管の反応容器に、（Ｓ）−ピペリジン−３−イル−｛３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ピリジン−２−イル｝−アミン（３．２０ｍＬ，０．７０４ミリモル、ジクロロメタン中０．２２Ｍ）、及びジイソプロピルエチルアミン（０．１８ｍＬ，１．０５ミリモル）を入れた。この反応物をＡｒ下に置いて、密封した。この溶液を氷浴（０℃）に冷やした。この冷却溶液へ塩化スルホニルシクロプロピルメチル（０．１１０ｇ，０．７０ミリモル）を滴下した。この反応物をそのまま室温まで温めた。撹拌を室温で１８時間続けた。この反応混合物へ水を加えて、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮して、粗製の固形物を得た。この粗製材料をカラムクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン中０％〜５％メタノール（０．５％  ＮＨ４ＯＨを含む））によって精製して、生成物（０．２５３ｇ，６６％）をガラス様の黄色い固形物として得た。
【０５５０】
実施例４２．
【０５５１】
【化１１１】
2013504532.tif 000140
【０５５２】
脱保護化シクロプロピルメチル系
丸底フラスコに、（（Ｓ）−１−シクロプロピルメタンスルホニル−ピペリジン−３−イル−｛３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−アミン（０．１４７ｇ，０．２７１ミリモル）、フッ化アンモニウムテトラブチル（１．３ｍＬ，ＴＨＦ中１Ｍ，１．３ミリモル）、及びＴＨＦ（１ｍＬ）に溶かしたエチレンジアミン（０．０９ｍＬ，１．３４ミリモル）を入れた。この反応混合物を加熱して還流させて、２４時間撹拌した。次いで、この反応物を濃縮して、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＣＨ２Ｃｌ２中０〜５％のＭｅＯＨ（０．５％  ＮＨ４ＯＨを含む））によって精製して、黄色の固形物として得た。この固形物を再結晶（メタノール）させて、生成物（３６．９ｍｇ，３３％）を薄黄色の結晶性固形物として得た。
【０５５３】
【化１１２】
2013504532.tif 000141
【０５５４】
トリフルオロエチル（ＳＥＭ付き）：
丸底フラスコに、［（Ｓ）−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）ピペリジン−３−イル］−｛３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ピリジン−２−イル｝−アミン（３．０ｍＬ，ＴＨＦ中０．２２Ｍ，０．６６ミリモル）を入れて、０℃浴で冷やした。この冷却溶液へジイソプロピルエチルアミン（０．１７ｍＬ，２．５４ミリモル）を加えた。次いで、この冷却溶液へトリフルオロメタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロエチル（０．１７０ｇ，０．７３２ミリモル）を滴下した。この反応物をそのまま室温まで温めて、撹拌を２０時間続けた。追加のジイソプロピルエチルアミン（０．１７ｍＬ，２．５４ミリモル）を加えた。この反応物をそのまま室温でさらに２０時間撹拌した。この反応物をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈して、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄した。有機層を分離させ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中０〜１００％酢酸エチル）によって精製して、生成物（０．１７１ｇ，７９％）を黄色の粘稠なオイルとして得た。
【０５５５】
実施例４３．
【０５５６】
【化１１３】
2013504532.tif 000142
【０５５７】
脱保護化トリフルオロエチル系：
マイクロ波反応容器に、［（Ｓ）−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ピペリジン−３−イル］−｛３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ピリジン−２−イル｝−アミン（０．１３５ｇ，０．２６６ミリモル）、フッ化アンモニウムテトラブチル（１．３ｍＬ，ＴＨＦ中１Ｍ，１．３ミリモル）、及びＴＨＦ（１ｍＬ）に溶かしたエチレンジアミン（０．０９ｍＬ，１．３４ミリモル）を入れた。この反応物をＡｒ下に置いて、この容器を密封した。この反応物をマイクロ波照射によって１８０℃まで３０分間加熱した。この反応混合物へ水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＣＨ２Ｃｌ２中０〜５％  ＭｅＯＨ（０．５％  ＮＨ４ＯＨを含む）によって精製して、生成物（８８．２ｍｇ，８８％）を黄色の固形物として得た。
【０５５８】
実施例４４．
【０５５９】
【化１１４】
2013504532.tif 000143
【０５６０】
工程１
３−（３−（５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）ピラジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ベンジル（１ｇ，１．７９ミリモル）へフッ化アンモニウムテトラブチル（ＴＨＦ中１Ｍ溶液）（１０．７ｍｌ，１０．７ミリモル）を加えた。この反応混合物を４０℃まで加熱して、７０時間撹拌した。この反応混合物をＨ２Ｏで希釈した。水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で逆抽出した。有機相を水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させて、真空で濃縮した。この粗製材料をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、８０ｇ，ヘキサン中１０％〜４０％  ＥｔＯＡｃ）によって精製して、７００ｍｇの生成物（９１％）を淡黄色のオイルとして得た。MS m/z (ES): 430 (M+H)+。
【０５６１】
工程２
Ｐｄ（ＯＨ）２（５００ｍｇ，１．９８ミリモル）を含有する２００ｍＬ丸底フラスコへ３−（３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）ピラジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ベンジル（８５０ｍｇ，１．９８ミリモル）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液を加えた。この反応フラスコを水素（バルーン）で満たした。この反応混合物を水素（１気圧）下に室温で３時間撹拌した。この反応混合物をセライトに通して濾過した。この粗製の反応混合物を真空で濃縮して、３００ｍｇ（５１％）の生成物を黄色のフォームとして得た。MS m/z (ES): 296 (M+H)+。
【０５６２】
工程３
（Ｓ）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）ピラジン−２−アミン（１５０ｍｇ，５０８μモル）及びＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（１９７ｍｇ，２６５μｌ，１．５２ミリモル）のＤＣＭ（２０ｍｌ）溶液へ塩化２−メチルプロパン−１−スルホニル（１１９ｍｇ，９９．４μｌ，７６２μモル）を０℃で加えた。この反応混合物をそのまま室温まで温めて、１５時間撹拌した。この反応混合物をＨ２Ｏで希釈した。水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ２５ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させて、減圧下に濃縮した。この粗製の混合物を、ＤＣＭ中１０％のＭｅＯＨを使用する分取用ＴＬＣによって精製して、１１ｍｇ（５％）の生成物を黄色の半固形物として得た。MS m/z (ES): 416 (M+H)+。
【０５６３】
実施例４５．
【０５６４】
【化１１５】
2013504532.tif 000144
【０５６５】
工程１
２５０ｍＬ丸底フラスコにおいて、３−アジド−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸（３Ｒ，４Ｒ）−ベンジル（９００ｍｇ，３．２６ミリモル）とトリフェニルホスフィン（１．７１ｇ，６．５１ミリモル）を水（２．５ｍｌ）及びＴＨＦ（２５ｍＬ）と合わせて、淡黄色の溶液を得た。この反応混合物を７０℃まで加熱して、１５時間撹拌した。この反応混合物を７５ｍＬ  ＥｔＯＡｃへ注いで、１Ｍ  ＨＣｌ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。水層をＮａＯＨ水溶液でｐＨ１０へ塩基性にしてから、ＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ）で逆抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮して、５００ｍｇ（６１％）の所望のアミノアルコールを白色の固形物として得た。MS m/z (ES): 251 (M+H)+。
【０５６６】
工程２
５ｍＬマイクロ波バイアルへＮＭＰ中の２−（２−フルオロピリジン−３−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（３４２ｍｇ，１．６ミリモル）、２−（２−フルオロピリジン−３−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（３４２ｍｇ，１．６ミリモル）を加えた。このバイアルに蓋をして、マイクロ波において１９０℃で３時間加熱した。この反応混合物を５０ｍＬ  Ｈ２Ｏへ注いで、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、真空で濃縮した。この粗製材料をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、８０ｇ，ＤＣＭ中０％〜１０％  ＭｅＯＨ）によって精製して、２００ｍｇ（２２％）の所望のアミノピリジンを灰白色の固形物として得た。MS m/z (ES): 445 (M+H)+。
【０５６７】
工程３
５００ｍＬ丸底フラスコにおいて、水酸化パラジウム（６３．２ｍｇ，４５０μモル）と３−（３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸（３Ｒ，４Ｒ）−ベンジル（２００ｍｇ，０．４５ミリモル）をエタノールと合わせて、黒色の懸濁液を得た。この反応混合物を２５℃まで加熱して、水素バルーン下に２時間撹拌した。この反応混合物をセライトに通して濾過した。この粗製の反応混合物を真空で濃縮して、１２０ｍｇ（８６％）の所望のピペリジンを黄色の固形物として得た。この粗生成物をそのまま次の工程に使用した。MS m/z (ES): 311 (M+H)+。
【０５６８】
工程４
２５ｍＬ丸底フラスコにおいて、（３Ｒ，４Ｒ）−３−（３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）ピリジン−２−イルアミノ）ピペリジン−４−オール（６０ｍｇ，１９３μモル）をピリジンと合わせて、淡黄色の溶液を得た。塩化メタンスルホニル（２６．６ｍｇ，１８．０μｌ，２３２μモル）を０℃で加えた。この反応混合物を２５℃まで加熱して、２０時間撹拌した。この反応混合物を１滴のアンモニアとシリカで処理した。この粗製材料をシリカにプレ吸着させて、２５ｇシリカカラムにロードした。この粗製材料をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中０％〜１０％  ＭｅＯＨ）によって精製して、１０ｍｇ（１３％）の生成物を黄色の固形物として得た。MS m/z (ES): 389 (M+H)+。
【０５６９】
実施例４６．
【０５７０】
【化１１６】
2013504532.tif 000145
【０５７１】
２５ｍＬ丸底フラスコにおいて、（３Ｒ，４Ｒ）−３−（３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）ピリジン−２−イルアミノ）ピペリジン−４−オール（６０ｍｇ，１９３μモル）をピリジン（５ｍｌ）と合わせて、淡黄色の溶液を得た。塩化２−メチルプロパン−１−スルホニル（３６．３ｍｇ，３０．３μｌ，２３２μモル）を０℃で加えた。この反応混合物を２５℃まで加熱して、２０時間撹拌した。この反応混合物を１滴のアンモニアとシリカで処理した。この粗製材料をシリカにプレ吸着させて、２５ｇシリカカラムにロードした。この粗製材料をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中０％〜１０％  ＭｅＯＨ）によって精製して、３０ｍｇ（３６％）の生成物を黄色の固形物として得た。MS m/z (ES): 431 (M+H)+。
【０５７２】
実施例４７．
【０５７３】
【化１１７】
2013504532.tif 000146
【０５７４】
１０ｍＬ丸底フラスコにおいて、ジイソプロピルエチルアミン（９４．８ｍｇ，１２８μｌ，７３４μモル）と（Ｓ）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−３−（５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピラジン−２−イル）ピリジン−２−アミン（１０８ｍｇ，３６７μモル）をＴＨＦ（５ｍｌ）と合わせて、淡黄色の溶液を得た。塩化ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル（７５．６ｍｇ，４４０μモル）を加えた。この反応混合物を２５℃まで加熱して、４時間撹拌した。この反応混合物を１滴のアンモニアとシリカで処理した。この粗製材料をシリカにプレ吸着させて、２５ｇシリカカラムにロードした。この粗製材料をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中０％〜１０％  ＭｅＯＨ）によって精製して、３０ｍｇ（１９％）の生成物を黄色の固形物として得た。MS m/z (ES): 430 (M+H)+。
【０５７５】
実施例４８．
【０５７６】
【化１１８】
2013504532.tif 000147
【０５７７】
工程１及び２
１００ｍＬ丸底フラスコにおいて、ピペリジン−３−イルカルバミン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４００ｍｇ，２．００ミリモル）とＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（５１６ｍｇ，６９６μｌ，３．９９ミリモル）をＤＣＭと合わせて、無色の溶液を得た。塩化ジメチルスルファモイル（３４４ｍｇ，２５７μｌ，２．４ミリモル）を０℃で加えた。この反応混合物を２５℃まで加熱して、１６時間撹拌した。この反応混合物を１００ｍＬ  Ｈ２Ｏへ注いで、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させて、真空で濃縮した。この粗生成物をそのまま使用した。２０ｍＬマイクロ波バイアルへ先の反応からの粗製の１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）ピペリジン−３−イルカルバミン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルとトリフルオロイソプロパノール（１０ｍｌ）を加えた。このバイアルに蓋をして、マイクロ波において１５０℃で２時間加熱した。この粗製の反応混合物を真空で濃縮した。この反応混合物を５０ｍＬのＥｔＯＡｃへ注いで、１Ｍ  ＨＣｌ（２ｘ２５ｍＬ）で抽出した。水層を塩基性にして、ＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で逆抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮して、６５ｍｇ（１８％）の生成物を黄色のオイルとして得た。MS m/z (ES): 208 (M+H)+。
【０５７８】
工程３
２ｍＬマイクロ波バイアルへＮＭＰ中の２−（２−フルオロピリジン−３−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（１００ｍｇ，４６７μモル）、（Ｓ）−３−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−１−スルホンアミド（６５ｍｇ，３１４μモル）を加えたこのバイアルに蓋をして、マイクロ波において１９０℃で３時間加熱した。この反応混合物を２０ｍＬ  Ｈ２Ｏへ注いで、ＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させて、真空で濃縮した。この粗製材料をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、８０ｇ，ＤＣＭ中０％〜１０％  ＭｅＯＨ）によって精製して、３５ｍｇ（２８％）の生成物を黄色の固形物として得た。MS m/z (ES): 402 (M+H)+。
【０５７９】
実施例４９．
【０５８０】
【化１１９】
2013504532.tif 000148
【０５８１】
工程１
（４）（１．５ｇ，４．３６ミリモル）のアセトン（２０ｍＬ）中の撹拌溶液へＮ−ヨードスクシンイミド（１．４７ｇ，６．５４ミリモル）を加えた。この反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。アセトンを減圧下に蒸発させて、粗製の塊をヘキサン中１０％酢酸エチルで溶出させるカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ）によって精製して、純粋な（５）（１．４ｇ，６８％）を入手した。MS m/z (ES): 471 (M+H)+。
【０５８２】
工程２
密封管中の（５）（２００ｍｇ，０．４２５ミリモル）のＤＩＰＥＡ（２ｍＬ）及びＮＭＰ（０．７ｍＬ）中の撹拌溶液へ化合物Ｃ（４７３ｍｇ，１．７０２ミリモル）を加えて、１４０℃で１６時間加熱した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈して、水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下に蒸発させた。この粗製材料をヘキサン中２０％酢酸エチルで溶出させるカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ）によって精製して、純粋な（６）（１４０ｍｇ，５２％）を得た。MS m/z (ES): 629 (M+H)+。
【０５８３】
工程３
（６）（２００ｍｇ，０．３１ミリモル）のＤＭＦ中１％水（１０ｍＬ）中の撹拌溶液へシアン化亜鉛（３６．４ｍｇ，０．３１ミリモル）を加えた。反応混合物を脱気した後で、アルゴンで１５分間逆充填してから、アルゴンで３０分間パージした。この反応混合物へＤＰＰＦ（１．６ｍｇ，０．００３ミリモル）とＰｄ２（ｄｂａ）３（１３．７ｍｇ，０．０１５ミリモル）を加えて、１２０℃で１．５時間加熱した。ＤＭＦを減圧下に蒸発させて、粗製の塊を、シリカゲル（１００〜２００メッシュ）を使用してヘキサン中３０％酢酸エチルで溶出させるカラムクロマトグラフィーによって精製して、（７）（１００ｍｇ，６１％）を得た。MS m/z (ES): 528 (M+H)+。
【０５８４】
工程４
（７）（９０ｍｇ，０．１７ミリモル）の酢酸中１Ｍ  ＨＣｌ（２．５ｍＬ）の撹拌溶液を４５℃で３時間加熱した。酢酸を減圧下に蒸発させて、粗製物をメタノール：水：ＴＥＡ（８：１：１）（３ｍＬ）の混合溶媒に溶かした。この反応混合物へエチレンジアミン（０．０５８ｍＬ，０．８５４ミリモル）を加えて、２５℃で１６時間撹拌した。出発材料の完全な消費（ＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングする）の後で、溶媒を減圧下に蒸発させて、粗生成物を、シリカゲル（１００〜２００メッシュ）を使用して二塩化メチレン中２％メタノールで溶出させるカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｃ０１４−０１（３０．９ｍｇ，４５％）を得た。MS m/z (ES): 398 (M+H)+。
【０５８５】
実施例５０．
【０５８６】
【化１２０】
2013504532.tif 000149
【０５８７】
工程１
（６）（２００ｍｇ，０．３１８ミリモル）のトルエン：水（２５：１）の混合物（８ｍＬ）中の撹拌溶液へシクロプロピルボロン酸（８６ｍｇ，０．６３６９ミリモル）、Ｋ３ＰＯ４（１３０ｍｇ，０．９５５ミリモル）、及びトリシクロヘキシルホスフィン（１７．８６ｍｇ，０．０６３７ミリモル）を加えた。この反応混合物を脱気した後で、アルゴンで１５分間逆充填してから、アルゴンで３０分間パージした。この反応混合物へＰｄ（ＯＡｃ）２（１４．３ｍｇ，０．０６３７ミリモル）を加えて、アルゴン雰囲気下に９０℃で４時間加熱した。出発材料の完全な消費（ＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングする）の後で、反応混合物を、セライトベッドを使用する焼結漏斗に通して濾過して、酢酸エチルで洗浄した。有機層を酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、減圧下に蒸発させた。この粗製材料をヘキサン中２０％酢酸エチルで溶出させるカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ）によって精製して、純粋な（８）（８０ｍｇ，４６％）を得た。MS m/z (ES): 543 (M+H)+。
【０５８８】
工程２
（８）（１２０．６ｍｇ，０．２２ミリモル）の酢酸中１Ｍ  ＨＣｌ（３．５ｍＬ）の撹拌溶液を４５℃で３時間加熱した。酢酸を減圧下に蒸発させて、粗製物をメタノール：水：ＴＥＡ（８：１：１）の混合溶媒（４ｍＬ）に溶かした。この反応混合物へエチレンジアミン（０．０６５ｍＬ，１．１０７ミリモル）を加えて、これを２５℃で１６時間撹拌した。出発材料の完全な消費（ＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングする）の後で、溶媒を減圧下に蒸発させて、粗製物を、シリカゲル（１００〜２００メッシュ）を使用して二塩化メチレン中２％メタノールで溶出させるカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物（２５．５ｍｇ，２８％）を得た。MS m/z (ES): 413 (M+H)+。
【０５８９】
実施例５１．
【０５９０】
【化１２１】
2013504532.tif 000150
【０５９１】
工程１
密封管中の（６）（２００ｍｇ，０．３１８ミリモル）の１，４−ジオキサン（８ｍＬ）の撹拌溶液へメチルボロン酸（２８．６６ｍｇ，０．４７７ミリモル）、Ｃｓ２ＣＯ３（３１０ｍｇ，０．９５６ミリモル）、及びＤＰＰＦ（３５．２８ｍｇ，０．０６４ミリモル）を加えた。この反応混合物をアルゴンで３０分間パージした。この反応混合物へＰｄ２（ｄｂａ）３（４３．７ｍｇ，０．０４８ミリモル）を加えて、アルゴン雰囲気下に１２０℃で５時間加熱した。出発材料の完全な消費（ＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングする）の後で、この反応混合物をセライトに通して濾過して、酢酸エチルで洗浄した。有機層を酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、減圧下に蒸発させた。この粗製材料をヘキサン中１５％酢酸エチルで溶出させるカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ）によって精製して、純粋な（９）（１０５ｍｇ，６４％）を得た。MS m/z (ES): 629 (M+H)+。
【０５９２】
工程２
（９）（１００ｍｇ，０．１９４ミリモル）の酢酸中１Ｍ  ＨＣｌ（４ｍＬ）中の撹拌溶液を４５℃で３時間加熱した。酢酸を減圧下に蒸発させて、粗製物をメタノール：水：ＴＥＡ（８：１：１）の混合溶媒（３ｍＬ）に溶かした。この反応混合物へエチレンジアミン（０．０６２ｍＬ，０．９７ミリモル）を加えて、これを２５℃で１６時間撹拌した。出発材料の完全な消費（ＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングする）の後で、溶媒を減圧下に蒸発させて、粗生成物を、シリカゲル（１００〜２００メッシュ）を使用して二塩化メチレン中２％メタノールで溶出させるカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｃ０１４−０３（２４．８ｍｇ，３３％）を得た。MS m/z (ES): 387 (M+H)+。
【０５９３】
実施例５２．
【０５９４】
【化１２２】
2013504532.tif 000151
【０５９５】
工程１
（４）（５００ｍｇ，０．７２６ミリモル）の乾燥アセトン（８ｍＬ）中の撹拌溶液へＮ−クロロスクシンイミド（１４５．５ｍｇ，１．０９ミリモル）を加えた。この反応混合物を６時間還流させた。アセトンを減圧下に蒸発させて、粗製の塊をヘキサン中１０％酢酸エチルで溶出させるカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ）によって精製して、純粋な（１０）（４００ｍｇ，７２％）を得た。MS m/z (ES): 379 (M+H)+。
【０５９６】
工程２
密封管中の（１０）（３００ｍｇ，０．３９６ミリモル）のＤＩＰＥＡ（２．５ｍＬ）及びＮＭＰ（０．７ｍＬ）の撹拌溶液へ化合物Ｃ（４４０ｍｇ，１．５８ミリモル）を加えて、１４０℃で１６時間加熱した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈して、水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下に蒸発させた。この粗製材料をヘキサン中２０％酢酸エチルで溶出させるカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ）によって精製して、純粋な（１１）（１７０ｍｇ，４０％）を得た。MS m/z (ES): 538 (M+H)+。
【０５９７】
工程３
（１１）（１６０ｍｇ，０．２９８ミリモル）の酢酸中１Ｍ  ＨＣｌ（５ｍＬ）中の撹拌溶液を４５℃で３時間加熱した。酢酸を減圧下に蒸発させて、粗製物をメタノール：水：ＴＥＡ（８：１：１）の混合溶媒（５ｍＬ）に溶かした。この反応混合物へエチレンジアミン（０．１ｍＬ，１．４９ミリモル）を加えて、これを２５℃で１６時間撹拌した。出発材料の完全な消費（ＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングする）の後で、溶媒を減圧下に蒸発させて、粗生成物を、シリカゲル（１００〜２００メッシュ）を使用して二塩化メチレン中２％メタノールで溶出させるカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物（５９．２ｍｇ，４９％）を得た。MS m/z (ES): 407 (M+H)+。
【０５９８】
実施例５３．
【０５９９】
【化１２３】
2013504532.tif 000152
【０６００】
（１３）（９０ｍｇ，０．２４２ミリモル）の無水エタノール（１５ｍＬ）中の撹拌溶液へラネー・Ｎｉ（３５０ｍｇ）を加えた。この反応混合物を Parr オートクレーブにおいて７５Ｐｓｉ気圧下に９５℃で２０時間水素化へ処した。出発材料の完全な消費（ＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングする）の後で、この反応混合物を、セライトベッドを使用する焼結漏斗に通して濾過して、このベッドをエタノールで洗浄した。濾液を減圧下に蒸発させて、粗生成物を分取用ＴＬＣによって精製して、生成物（１９．３ｍｇ，２１％）を得た。MS m/z (ES): 375 (M+H)+。
【０６０１】
実施例５４．
【０６０２】
【化１２４】
2013504532.tif 000153
【０６０３】
工程１
密封管中の（１）（３ｇ，１１．６４ミリモル）の２５％  ＮＨ４ＯＨ水溶液（１５ｍＬ）懸濁液を１１０℃で１６時間加熱した。反応の完了（反応の進行は、ＴＬＣによってモニタリングした）の後で、この反応混合物を酢酸エチル−水（３ｘ５０ｍＬ）の間で分配した。合わせた抽出物を飽和塩水で洗浄し、乾燥させて、減圧下に蒸発させた。残渣を１５％酢酸エチル−ヘキサンで溶出させるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製して、（２）（２．１ｇ，９３％）を黄色の固形物として得た。MS m/z (ES): 189 (M+H)+。
【０６０４】
工程２
（２）（１．０５ｇ，５．５２ミリモル）の酢酸ジエトキシメチルエステル（５ｍＬ）溶液を１３０℃で３時間加熱した。反応の完了（反応の進行は、ＴＬＣによってモニタリングした）の後で、この反応混合物を２５℃へ冷やして、ヘキサンで希釈した。ヘキサン層をデカントして、粗製の反応塊をヘキサン（３ｘ２０ｍＬ）で洗浄して、（３）（９００ｍｇ，８１％）を粗製の黄色い固形物として得て、これをさらに精製せずに次の工程に直接使用した。MS m/z (ES): 198 (M+H)+。
【０６０５】
工程３
ＮａＨ（５４２ｍｇ，１３．５６ミリモル）の無水ＤＭＦ（１５ｍｌ）中の撹拌懸濁液へ（３）（１．８ｇ，９．０４ミリモル）の無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を−５〜０℃で加えて、この反応混合物をそのまま２５℃で３０分間撹拌した。この反応混合物を−５〜０℃へ冷やして、ＳＥＭ−Ｃｌ（１．９２ｍＬ，１０．８５ミリモル）をゆっくり加えた。この反応物を２５℃で２時間撹拌した。反応の完了（反応の進行は、ＴＬＣによってモニタリングした）の後で、ＤＭＦを蒸留させて、この粗生成物を７％酢酸エチル−ヘキサンで溶出させるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製して、純粋な（４）（１．８ｇ，６０％）を得た。MS m/z (ES): 329 (M+H)+。
【０６０６】
工程４
（７）（１．７ｇ，５．１６ミリモル）、２−フルオロピリジン−３−ボロン酸（５）（８７３ｍｇ，６．２ミリモル）、炭酸ナトリウム（１．６４ｇ，１５．５ミリモル）のトルエン（１２ｍＬ）、水（６ｍＬ）、及びエタノール（３ｍＬ）中の懸濁液を十分に脱気した後で、アルゴンで逆充填して、アルゴンで２０分間パージした。この反応混合物へＰｄ（ＰＰｈ３）４（１．７９ｇ，１．５５ミリモル、０．３当量）を加えて、アルゴンで再びパージした。この反応物を９０℃で４時間撹拌した。反応の完了（反応の進行は、ＴＬＣによってモニタリングした）の後で、この反応混合物を室温へ冷やして水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させて、減圧下に濃縮した。この粗生成物をヘキサン中１８％酢酸エチルで溶出させるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製して、純粋な（６）（１．２ｇ，６７％）を得た。MS m/z (ES): 346 (M+H)+。
【０６０７】
工程５
化合物６（２００ｍｇ，０．５７９ミリモル）と化合物１０−０２（７０４．９２ｍｇ，２．３２ミリモル）を密封管に取って、ＤＩＰＥＡ（１．５ｍＬ）、ＮＭＰ（０．１５ｍＬ）を加えた。この反応混合物を密封管において１４０℃で１６時間加熱した。反応の完了（反応の進行は、ＴＬＣによってモニタリングした）の後で、この反応混合物を水で希釈して酢酸エチルで抽出し、乾燥させて、減圧下に濃縮した。この粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによってヘキサン中４０％酢酸エチルで精製して、純粋な（１１−０２Ａ）（８５ｍｇ，６９％）を得て、１２０ｍｇの化合物６を回収した。MS m/z (ES): 532 (M+H)+。
【０６０８】
工程６
（１１−０２Ａ）（８０ｍｇ，０．１５ミリモル）の酢酸中１Ｍ  ＨＣｌ（１０．０当量）溶液を６０℃で２時間加熱した。反応の完了（反応の進行は、ＴＬＣによってモニタリングした）の後で、この反応混合物を１Ｍ水酸化ナトリウム溶液で中和して、酢酸エチル（３ｘ１５ｍＬ）で抽出した。有機相を乾燥させて、蒸発させた。生じる粗製物をメタノール：水：ＴＥＡ（８：１：１）（３ｍＬ）に溶かした。エチレンジアミン（５当量）を加えて、この反応物を２５℃で１６時間撹拌した。反応の完了（反応の進行は、ＬＣＭＳによってモニタリングした）の後で、溶媒を減圧下に蒸発させた。この粗生成物をシリカゲルの biotage カラムクロマトグラフィーによってヘキサン中５０％酢酸エチルで精製して、生成物（１８．７ｍｇ，３１％）を得た。MS m/z (ES): 402 (M+H)+。
【０６０９】
実施例５５．
【０６１０】
【化１２５】
2013504532.tif 000154
【０６１１】
化合物６（２００ｍｇ，０．５７９ミリモル）と先のアミン（５２４ｍｇ，２．３２ミリモル）を密封管に取った。ＤＩＰＥＡ（２．０ｍＬ）とＮＭＰ（０．５ｍＬ）を加えた。この反応混合物を密封管において１６０℃で１６時間加熱した。反応の完了（反応の進行は、ＴＬＣによってモニタリングした）の後で、この反応混合物を水で希釈して酢酸エチルで抽出し、有機層を乾燥させて、溶媒を減圧下に濃縮した。この粗生成物をシリカゲルの biotage カラムクロマトグラフィーによってヘキサン中５０％酢酸エチル精製して、生成物（４５ｍｇ，２１％）を得た。MS m/z (ES): 374 (M+H)+。
【０６１２】
実施例５６．
【０６１３】
【化１２６】
2013504532.tif 000155
【０６１４】
化合物６（１５０ｍｇ，３．０ミリモル）と先のアミン（５５６．５ｍｇ，１．７４ミリモル）を密封管に取って、ＤＩＰＥＡ（２．５ｍＬ）、ＮＭＰ（０．１５ｍＬ）を加えて、この反応混合物を密封管において１４０℃で１６時間加熱した。反応の完了（反応の進行は、ＴＬＣによってモニタリングした）の後で、この反応混合物を水で希釈して酢酸エチルで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、減圧下に濃縮した。この粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによってヘキサン中４０％酢酸エチルで精製して、生成物（７．８ｍｇ，１９％）を得た。MS m/z (ES): 416 (M+H)+。
【０６１５】
実施例５７．
【０６１６】
【化１２７】
2013504532.tif 000156
【０６１７】
工程１
化合物６（５００ｍｇ，１．４５ミリモル）と化合物１２（１．１６ｇ，５．８０ミリモル、４．０当量）を密封管にロードした。ＴＥＡ（０．７５ｍＬ，５．８０ミリモル）と１，４−ジオキサン（５ｍＬ）を加えた。この反応混合物を密封管において１５０℃で４８時間加熱した。反応の完了（反応の進行は、ＴＬＣによってモニタリングした）の後で、この反応混合物を水で希釈して酢酸エチルで抽出し、乾燥させて、減圧下に濃縮した。この粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによってヘキサン中２０％酢酸エチルで精製して、純粋な（１３）（３８０ｍｇ，８３％）を得て、２００ｍｇの化合物６を回収した。MS m/z (ES): 526 (M+H)+。
【０６１８】
工程２
化合物１３（２００ｍｇ，０．４７ミリモル）のＤＣＭ溶液へＴＦＡ（２０当量）を０℃で加えて、反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。出発材料の完全な消費（反応は、ＬＣＭＳによってモニタリングした）の後で、溶媒を減圧下に濃縮した。この粗生成物をさらに精製せずに次の工程へ進めた。MS m/z (ES): 426 (M+H)+。
【０６１９】
工程３
化合物１４（先の工程の粗製物）のＤＣＭ（６ｍＬ）溶液へピリジン（１４８．５２ｍｇ，１．８８ミリモル、４．０当量）を加えてから、そのまま２５℃で１５分間撹拌した。この反応混合物を０℃へ冷やした。無水酢酸（６２．４ｍｇ，０．６１２ミリモル）を加えた。この反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応の完了（反応の進行は、ＴＬＣによってモニタリングした）の後で、この反応混合物をＤＣＭで希釈して、水で洗浄した。合わせた有機層を乾燥させて、減圧下に濃縮した。この粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによってヘキサン中２０％酢酸エチルで精製して、純粋な（１５）（７０ｍｇ，３１％）を得た。MS m/z (ES): 468 (M+H)+。
【０６２０】
工程４
化合物１５の酢酸中１Ｍ  ＨＣｌ（１０．０当量）溶液を６０℃で２時間加熱した。反応の完了（反応の進行は、ＴＬＣによってモニタリングした）の後で、この反応物を１Ｍ水酸化ナトリウム溶液で中和して、酢酸エチル（２ｘ２５ｍＬ）で抽出した。有機相を乾燥させて、蒸発させた。生じる粗製物をメタノール：水：ＴＥＡ（８：１：１）に溶かした。エチレンジアミン（５当量）を加えて、この反応物を２５℃で１６時間撹拌した。反応の完了（反応の進行は、ＬＣＭＳによってモニタリングした）の後で、溶媒を減圧下に蒸発させた。この粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによってヘキサン中２０％酢酸エチルで精製して、生成物（１２．６ｍｇ）を得た。MS m/z (ES): 438 (M+H)+。
【０６２１】
実施例５８．
【０６２２】
【化１２８】
2013504532.tif 000157
【０６２３】
工程１
（１）（２０ｇ，１３０ミリモル）の氷酢酸（１００ｍＬ）溶液へ臭素（１０ｍＬ，１９０ミリモル）の酢酸（１０ｍＬ）溶液を４５℃で滴下した。生じる混合物を２５℃で３０分間撹拌した。反応の完了（反応の進行は、ＴＬＣによってモニタリングした）の後で、この溶液を水（６００ｍＬ）で希釈してから、室温でさらに３０分間撹拌した。黄色の固形物が析出し、これを濾過し、水で洗浄して乾燥させて、化合物２（２８．５ｇ，９３％）を黄色の固形物として得た。MS m/z (ES): 232 (M+H)+。
【０６２４】
工程２
４８％  ＨＢｒ水溶液（１２０ｍＬ）中の化合物２（２８．５ｇ，１２０ミリモル）と酢酸（３０ｍＬ）の懸濁液を０℃へ冷やしてから、臭素（１８ｍＬ，３３６ミリモル）の酢酸（１８ｍＬ）溶液で４５分の時間にわたり処理した。温度を０℃に保ちながらＮａＮＯ２（８．２８ｇ，４２０ミリモル）の水（１５ｍｌ）溶液を加えて、撹拌をさらに３０分間続けた。反応の完了（反応の進行は、ＴＬＣによってモニタリングした）の後で、過剰の臭素をＮａＨＳＯ３の３０％水溶液（１８０ｍＬ）の滴下によって失活させた。生じる沈殿を濾過して、ヘキサン中１０％酢酸エチルで溶出させるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物３（１８ｇ，４９％）を白色の結晶性固形物として得た。MS m/z (ES): 294 (M+H)+。
【０６２５】
工程３
（３）（１．５ｇ，５．０６ミリモル）のジクロロメタン（６０ｍＬ）中の撹拌溶液へＤＩＢＡＬ−Ｈ（１２．６５ｍＬ，１２．６５ミリモル）を−７８℃で滴下した。この反応混合物を同じ温度で２０分間撹拌した。反応の完了（反応の進行は、ＴＬＣによってモニタリングした）の後で、この反応混合物を氷酢酸（１．５ｍＬ）で、−７８℃で失活させた。生じる混合物を室温まで温めて、揮発物質を蒸発によって除去した。残渣を３Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）に溶かして、ジクロロメタン（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を塩水で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下に除去して、１５％酢酸エチル−ヘキサンで溶出させるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製して、（４）（７００ｍｇ，５１％）を白色の固形物として得た。MS m/z (ES): 266 (M+H)+。
【０６２６】
工程４
（４）（１．０ｇ，３．７３ミリモル）のジクロロメタン（４０ｍＬ）中の撹拌溶液へ活性化ＭｎＯ２（１．９４ｇ，２２．３８ミリモル）を加えた。この反応混合物を２５℃で２４時間撹拌した。反応の完了（反応の進行は、ＧＣＭＳによってモニタリングした）の後で、この反応混合物をセライトベッドに通して濾過して、熱いジクロロメタンで洗浄した。ジクロロメタンを蒸発させて、（５）（９００ｍｇ）を白色の固形物として得た。この粗製の化合物５をさらに精製せずに次の工程へ進めた。MS m/z (ES): 264 (M+H)+。
【０６２７】
工程５
（５）（１．７ｇ，３．７５ミリモル）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中の撹拌溶液へヒドラジン（ＴＨＦ中１Ｍ溶液）（３７．５ｍＬ，３７．５ミリモル）を加えて、反応物を６０℃まで６時間加熱した。反応の完了（反応の進行は、ＧＣＭＳによってモニタリングした）の後で、ＴＨＦを蒸発させて、粗生成物を水で希釈し、２５℃で３０分間撹拌して濾過して、（６）（１．０ｇ）を黄色の固形物として得た。この粗製の（５）をさらに精製せずに次の工程へ進めた。MS m/z (ES): 198 (M+H)+。
【０６２８】
工程６
ＮａＨ（１１０．５ｍｇ，２．７６ミリモル）の無水ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の撹拌懸濁液へ（６）（５００ｍｇ，２．５１ミリモル）の無水ＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を−５〜０℃で加えた。この反応混合物をそのまま２５℃で１時間撹拌した。この反応混合物を−５〜０℃へ冷やして、ＳＥＭ−Ｃｌ（０．４８ｍＬ，２．７６ミリモル）をゆっくり加えた。この反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。反応の完了（反応の進行は、ＴＬＣによってモニタリングした）の後で、この反応混合物を冷水へ注いで、酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和塩水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって７％酢酸エチル−ヘキサンで精製して、純粋な（７）（３００ｍｇ，３６％）を得た。MS m/z (ES): 329 (M+H)+。
【０６２９】
工程７
化合物７（６００ｍｇ，１．８１ミリモル）、２−フルオロピリジン−３−ボロン酸（８）（３０７ｍｇ，２．１８ミリモル）、及び炭酸ナトリウム（５７５ｍｇ，５．４３ミリモル）を２４ｍＬのトルエン、１２ｍＬの水、及び６ｍＬのエタノールの混合物に懸濁させた。生じる混合物を十分に脱気した後で、アルゴンで逆充填してから、アルゴンで２０分間パージした。この反応混合物へＰｄ（ＰＰｈ３）４（６２７ｍｇ，０．５４ミリモル）を加えて、アルゴンで再びパージした。この反応物を９０℃で３時間加熱した。反応の完了（反応の進行は、ＴＬＣによってモニタリングした）の後で、この反応混合物を室温へ冷やして水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーによってヘキサン中１８％酢酸エチルで精製して、純粋な化合物９（４５０ｍｇ，７１％）を得た。MS m/z (ES): 346 (M+H)+。
【０６３０】
工程８
化合物９（１７０ｍｇ，０．４９ミリモル）と化合物１３−０３（５４５ｍｇ，１．９６ミリモル）を密封管に取って、ＤＩＰＥＡ（１．５ｍＬ）とＮＭＰ（０．１５ｍＬ）を加えた。この反応混合物を密封管において１４０℃で１６時間加熱した。反応の完了（反応の進行は、ＴＬＣによってモニタリングした）の後で、この反応混合物を水で希釈して酢酸エチルで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーによってヘキサン中４０％酢酸エチルで精製して、純粋な（１０）（２００ｍｇ，８０％）を得た。MS m/z (ES): 504 (M+H)+。
【０６３１】
工程９
（１０）の酢酸中１Ｍ  ＨＣｌ（１０．０当量）溶液を６０℃で２時間加熱した。反応の完了（反応の進行は、ＴＬＣによってモニタリングした）の後で、この反応混合物を１Ｍ水酸化ナトリウム溶液で中和して、酢酸エチル（２ｘ２５ｍＬ）で抽出した。有機相をで乾燥させて、蒸発させた。生じる粗製の混合物をメタノール：水：トリエチルアミン（８：１：１）に溶かしてから、エチレンジアミン（５当量）を加えて、２５℃で１６時間撹拌した。反応の完了（反応の進行は、ＬＣＭＳによってモニタリングした）の後で、溶媒を減圧下に蒸発させた。生じる粗製物をメタノールでの洗浄によって精製した（３１％）。MS m/z (ES): 374 (M+H)+。
【０６３２】
実施例５９．
【０６３３】
【化１２９】
2013504532.tif 000158
【０６３４】
工程１
化合物９（１２０ｍｇ，０．３４ミリモル）と先のアミン（１．３９ミリモル）を密封管に取った。ＤＩＰＥＡ（１．５ｍＬ）とＮＭＰ（０．１５ｍＬ）を加えた。この反応混合物を密封管において１４０℃で１６時間加熱した。反応の完了（反応の進行は、ＴＬＣによってモニタリングした）の後で、この反応混合物を水で希釈して酢酸エチルで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーによってヘキサン中４０％酢酸エチルで精製して、純粋な（１０）（１６０ｍｇ，８６％）を得た。MS m/z (ES): 532 (M+H)+。
【０６３５】
工程２
（１０）の酢酸中１Ｍ  ＨＣｌ（１０．０当量）溶液を６０℃で２時間加熱した。反応の完了（反応の進行は、ＴＬＣによってモニタリングした）の後で、この反応混合物を１Ｍ水酸化ナトリウム溶液で中和して、酢酸エチル（２ｘ２５ｍＬ）で抽出した。有機相を乾燥させて蒸発させた。生じる粗製物をメタノール：水：トリエチルアミン（８：１：１）に溶かしてから、エチレンジアミン（５当量）を加えて、２５℃で１６時間撹拌した。反応の完了（反応の進行は、ＬＣＭＳによってモニタリングした）の後で、溶媒を減圧下に蒸発させた。生じる粗製物をメタノールでの洗浄によって精製した（４０％）。MS m/z (ES): 402 (M+H)+。
【０６３６】
実施例６０．
【０６３７】
【化１３０】
2013504532.tif 000159
【０６３８】
工程１
化合物９（１２０ｍｇ，０．３４ミリモル）と先のアミン（１．３９ミリモル）を密封管に取った。ＤＩＰＥＡ（１．５ｍＬ）とＮＭＰ（０．１５ｍｌ）を加えた。この反応混合物を密封管において１４０℃で１６時間加熱した。反応の完了（反応の進行は、ＴＬＣによってモニタリングした）の後で、この反応混合物を水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーによってヘキサン中４０％酢酸エチルで精製して、純粋な（１０）（１７０ｍｇ，８９％）を得た。MS m/z (ES): 546 (M+H)+。
【０６３９】
工程２
（１０）の酢酸中１Ｍ  ＨＣｌ（１０．０当量）溶液を６０℃で２時間加熱した。反応の完了（反応の進行は、ＴＬＣによってモニタリングした）の後で、この反応混合物を１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で中和して、酢酸エチル（２ｘ２５ｍＬ）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、蒸発させた。生じる粗製物をメタノール：水：トリエチルアミン（８：１：１）の混合物に溶かした。エチレンジアミン（５当量）を加えて、この混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応の完了（反応の進行は、ＬＣＭＳによってモニタリングした）の後で、溶媒を減圧下に蒸発させた。この粗製材料をメタノールでの洗浄によって精製した（１２％）。MS m/z (ES): 416 (M+H)+。
【０６４０】
実施例６１．
【０６４１】
【化１３１】
2013504532.tif 000160
【０６４２】
工程１
化合物９（１２０ｍｇ，０．３４ミリモル）と先のアミン（１．３９ミリモル）を密封管に取った。ＤＩＰＥＡ（１．５ｍＬ）とＮＭＰ（０．１５ｍＬ）を加えた。この反応混合物を密封管において１４０℃で１６時間加熱した。反応の完了（反応の進行は、ＴＬＣによってモニタリングした）の後で、この反応混合物を水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、ヘキサン中４０％酢酸エチルで溶出させるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製して、純粋な（１０）（１４０ｍｇ，８６％）を得た。MS m/z (ES): 468 (M+H)+。
【０６４３】
工程２
（１０）の酢酸中１Ｍ  ＨＣｌ（１０．０当量）溶液を６０℃で２時間加熱した。反応の完了（反応の進行は、ＴＬＣによってモニタリングした）の後で、この反応混合物を１Ｍ水酸化ナトリウム溶液で中和して、酢酸エチル（２ｘ２５ｍＬ）で抽出した。有機相を乾燥させて、蒸発させた。生じる粗製物をメタノール：水：トリエチルアミン（８：１：１）に溶かした。エチレンジアミン（５当量）を加えて、この反応物を２５℃で１６時間撹拌した。反応の完了（反応の進行は、ＬＣＭＳによってモニタリングした）の後で、溶媒を減圧下に蒸発させた。この粗製材料をメタノールでの洗浄によって精製した（４１％）。MS m/z (ES): 338 (M+H)+。
【０６４４】
実施例６２．
【０６４５】
【化１３２】
2013504532.tif 000161
【０６４６】
工程１
（１）（１０．０ｇ，７７．１９ミリモル）のＣＨＣｌ３（３００ｍＬ）溶液へＮ−ブロモスクシンイミド（１３．７３ｇ，７７．１９ミリモル）を還流で少量ずつゆっくり加えた。この反応物を還流で１．５時間撹拌した。ＴＬＣ（１００％  ＤＣＭ）は、ＳＭの完全な消費を示した。この反応混合物を２５℃へ冷やし、水（３ｘ２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下に濃縮して、粗製の化合物２を得た。この材料をＤＣＭで溶出させるシリカゲル（１００〜２００メッシュ）のカラムクロマトグラフィーによって精製して、（２）（５．０ｇ，３１％）をクリーム色の固形物として得た。MS m/z (ES): 207 (M+H)+。
【０６４７】
工程２
（２）（１０．０ｇ，４７．９７ミリモル）の無水ＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液を脱気して、アルゴンガスで２０分間パージした。トリエチルアミン（１３．４７ｍＬ，９５．９４ミリモル）、ＣｕＩ（９１０ｍｇ，４．７９ミリモル）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１．０１ｇ，１．４３ミリモル）を０℃で加えた。エチニルトリメチルシラン（５．１８ｇ，５２．７７ミリモル）をごくゆっくり加えた。この反応物を２５℃で１．５時間撹拌した。ＴＬＣ（２０％  ＥＡ／ヘキサン）は、出発材料の完全な消費を示した。この反応混合物をセライトベッドに通して濾過し、濾液を水（１００ｍＬ）で希釈して、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させて、減圧下に濃縮して、粗製の化合物３を得た。この材料を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２０〜３０％）を溶出溶媒として使用するシリカゲル（１００〜２００メッシュ）のカラムクロマトグラフィーによって精製して、（３）（６．０ｇ，５５％）を薄黄色の固形物として得た。MS m/z (ES): 226 (M+H)+。
【０６４８】
工程３
（３）（６．０ｇ，２６．５７ミリモル）の無水ＴＨＦ（１３０ｍＬ）溶液を０℃へ冷やし、ＴＨＦ（３０ｍＬ）に懸濁させたｔＢｕＯＫ（５．９６ｇ，５３．１５ミリモル）を加えた。この反応混合物を３０分間撹拌してから、２．５時間還流させた。ＴＬＣ（３０％  ＥＡ／ヘキサン）は、出発材料の完全な消費を示した。この反応混合物を２５℃へ冷やし、セライトベッドに通して濾過した。回収した濾液を減圧下に濃縮して、粗製の化合物４を得た。これをＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２５〜６０％）で溶出させるシリカゲル（１００〜２００メッシュ）のカラムクロマトグラフィーによって精製して、（４）（２．５１ｇ，６１％）を茶褐色の固形物として得た。MS m/z (ES): 154 (M+H)+。
【０６４９】
工程４
ＮａＨ（３７０ｍｇ，１５．６２ミリモル）のＤＭＦ（１５ｍＬ）懸濁液を０℃へ冷やして、ＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶かした（４）（１．６ｇ，１０．４１ミリモル）で処理した。この反応混合物を２５℃で２０分間撹拌した。この反応混合物を再び０℃へ冷やし、ＳＥＭ−Ｃｌ（２．２ｍＬ，１２．５０ミリモル）をゆっくり加えて、そのまま２５℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ（２０％  ＥＡ／ヘキサン）は、出発材料の完全な消費を示した。溶媒を蒸留して、残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（５〜１０％）で溶出させるシリカゲル（１００〜２００メッシュ）のカラムクロマトグラフィーによって精製して、（５）（２．０ｇ，６７％）を茶褐色で油状の液体として得た。MS m/z (ES): 284 (M+H)+。
【０６５０】
工程５
（５）（２．０ｇ，７．０５ミリモル）のトルエン：エタノール：水（４：１：２）の混合溶媒中の溶液へＮａ２ＣＯ３（２．２４ｇ，２１．１５ミリモル）とボロン酸（６）（１．１９ｇ，８．４６ミリモル）を加えた。この反応混合物を十分に脱気して、このフラスコをアルゴンで１５分間満たしてから、アルゴンで２０分間パージした。反応混合物へＰｄ（ＰＰｈ３）４（２．４４ｇ，２．１１ミリモル）を加えて、９０℃まで２時間加熱した。ＴＬＣ（２０％  ＥＡ／ヘキサン）は、出発材料の完全な消費を示した。この反応混合物を冷やし、水で希釈して、酢酸エチル（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させて減圧下に濃縮して、粗製の（７）を得た。この粗製材料をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１５〜２５％）で溶出させるシリカゲル（１００〜２００メッシュ）のカラムクロマトグラフィーによって精製して、（７）（１．１ｇ，４５％）を黄色の固形物として得た。MS m/z (ES): 345 (M+H)+。
【０６５１】
工程６
密封管において化合物７（１５０ｍｇ）をＤＩＰＥＡ（０．７５ｍＬ，１０．０当量）及びＮ−メチルピロリドン（５滴）の混合物に溶かし、化合物１１−０３（３１０ｍｇ，４．０当量）を加えた。この密封管を１７０℃で１６時間加熱した。ＴＬＣ（４０％  ＥＡ／ヘキサン）は、出発材料の完全な消費を示した。この反応混合物を室温へ冷やし、水で希釈して、酢酸エチル（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機層を塩水の溶液（３０ｍｌ）で洗浄して乾燥させ、真空下に濃縮して、粗製の（８）を得た。これを、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１５〜３０％）を溶出溶媒として使用する biotage カラムによって精製して、純粋な（８）（１５０ｍｇ，７１％）を薄黄色い油状の液体として得た。MS m/z (ES): 503 (M+H)+。
【０６５２】
工程７
（８）（１７０ｍｇ，０．３３８ミリモル）のＡｃＯＨ中１Ｍ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）溶液を６０℃で３時間加熱すると、ＴＬＣ（４０％  ＥＡ／ヘキサン）は、ＳＭの完全な消費を示した。この反応混合物を室温へ冷やして、蒸発させた。残渣をＭｅＯＨ：ＴＥＡ：ＥｔＯＨ：Ｈ２Ｏ（８：１：１）に溶かした。エチレンジアミン（５当量）を加えて、この反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。この反応は、ＬＣＭＳとＴＬＣ（５％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によってモニタリングした。出発材料の完全な消費の後で、溶媒を減圧下に蒸発させて、残渣を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１〜３％）を溶出溶媒として使用する biotage カラムによって精製して、純粋な生成物（２１．９ｍｇ，１７％）を薄黄色の固形物として得た。MS m/z (ES): 373 (M+H)+。
【０６５３】
実施例６３．
【０６５４】
【化１３３】
2013504532.tif 000162
【０６５５】
工程１
密封管において化合物７（１５０ｍｇ）をＤＩＰＥＡ（０．７５ｍＬ，１０．０当量）及びＮ−メチルピロリドン（５滴）の混合物に溶かした。先のアミン（３５０ｍｇ，４．０当量）を加えて、この密封管を１７０℃で１６時間加熱した。ＴＬＣ（４０％  ＥＡ／ヘキサン）は、出発材料の完全な消費を示した。この反応混合物を冷やし、水で希釈して、酢酸エチル（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機層を塩水溶液（３０ｍｌ）で洗浄してＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下に濃縮して、粗製の（１２−０２）を得た。この材料をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１５〜３０％）で溶出させる biotage カラムによって精製して、純粋な（８）（１１０ｍｇ，４７％）を薄黄色で油状の液体として得た。MS m/z (ES): 531 (M+H)+。
【０６５６】
工程２
（８）（１１０ｍｇ，０．２０７ミリモル）のＡｃＯＨ中１Ｍ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）溶液を６０℃で３時間加熱すると、ＴＬＣ（４０％  ＥＡ／ヘキサン）は、ＳＭの完全な消費を示した。この反応混合物を室温へ冷やした。溶媒を蒸発させて、残渣をＭｅＯＨ：ＴＥＡ：ＥｔＯＨ：Ｈ２Ｏ（８：１：１）に溶かした。エチレンジアミン（５当量）を加えて、２５℃で１６時間撹拌した。この反応は、ＬＣＭＳとＴＬＣ（５％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によってモニタリングした。出発材料の完全な消費の後で、溶媒を減圧下に蒸発させて、残渣をＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１〜３％）で溶出させる biotage カラムによって精製して、純粋な生成物（２４．８ｍｇ，３０％）を薄黄色の固形物として得た。MS m/z (ES): 401 (M+H)+。
【０６５７】
実施例６４．
【０６５８】
【化１３４】
2013504532.tif 000163
【０６５９】
工程１
密封管において化合物７（１５０ｍｇ）をＤＩＰＥＡ（０．７５ｍＬ）及びＮ−メチルピロリドン（５滴）の混合物に溶かした。先のアミン（３８０ｍｇ）を加えて、この密封管を１７０℃で１６時間加熱した。ＴＬＣ（４０％  ＥＡ／ヘキサン）は、出発材料の完全な消費を示した。この反応混合物を室温へ冷やし、水で希釈して、酢酸エチル（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（３０ｍｌ）で洗浄してＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、粗製の（１２−０４）を得た。これをＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１５〜３０％）で溶出させる biotage カラムによって精製して、純粋な（８）（２００ｍｇ，８６％）を薄黄色で油状の液体として得た。MS m/z (ES): 545 (M+H)+。
【０６６０】
工程２
（８）（２００ｍｇ，０．３６７ミリモル）のＡｃＯＨ中１（Ｍ）ＨＣｌ（１０ｍＬ）溶液を６０℃で３時間加熱すると、ＴＬＣ（４０％ＥＡ／ヘキサン）は、ＳＭの完全な消費を示した。この反応混合物を室温へ冷やした。溶媒を蒸発させて、残渣をＭｅＯＨ：ＴＥＡ：ＥｔＯＨ：Ｈ２Ｏ（８：１：１）の混合物に溶かした。エチレンジアミン（５当量）を加えて、この反応物を２５℃で１６時間撹拌した。この反応は、ＬＣＭＳとＴＬＣ（５％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によってモニタリングした。出発材料の完全な消費の後で、溶媒を蒸発させて、残渣をＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１〜３％）で溶出させる biotage カラムによって精製して、純粋な生成物（２５．２ｍｇ，１６％）を薄黄色の固形物として得た。MS m/z (ES): 415 (M+H)+。
【０６６１】
実施例６５．
【０６６２】
【化１３５】
2013504532.tif 000164
【０６６３】
工程１
密封管において化合物７（１５０ｍｇ）をＤＩＰＥＡ（０．７５ｍＬ，１０．０当量）及びＮ−メチルピロリドン（５滴）の混合物に溶かした。先のアミン（２４０ｍｇ）を加えて、この密封管を１７０℃で１６時間加熱した。ＴＬＣ（４０％  ＥＡ／ヘキサン）は、出発材料の完全な消費を示した。この反応混合物を冷やし、水で希釈して、酢酸エチル（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（３０ｍｌ）で洗浄してＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下に濃縮して、粗製の（１２−０５）を得た。この材料をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１５〜３０％）で溶出させる biotage カラムによって精製して、純粋な（８）（１１０ｍｇ，５５％）を薄黄色の粘稠な固形物として得た。MS m/z (ES): 467 (M+H)+。
【０６６４】
工程２
（８）（１４０ｍｇ，０．２９９ミリモル）のＡｃＯＨ中１Ｍ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）溶液を６０℃で３時間加熱すると、ＴＬＣ（４０％  ＥＡ／ヘキサン）は、ＳＭの完全な消費を示した。この反応混合物を冷やして、溶媒を減圧下に除去した。残渣をＭｅＯＨ：ＴＥＡ：ＥｔＯＨ：Ｈ２Ｏ（８：１：１）に溶かした。エチレンジアミン（５当量）を加えて、この反応物を２５℃で１６時間撹拌した。この反応は、ＬＣＭＳとＴＬＣ（５％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によってモニタリングした。出発材料の完全な消費の後で、溶媒を蒸発させて、残渣をＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１〜３％）で溶出させる biotage カラムによって精製して、純粋な生成物（１７．４ｍｇ，５３％）を薄黄色の固形物として得た。MS m/z (ES): 367 (M+H)+。
【０６６５】
実施例６６．
【０６６６】
【化１３６】
2013504532.tif 000165
【０６６７】
工程１
ＮａＨ（１８０ｍｇ，７．５７ミリモル）のＤＭＦ（８ｍＬ）懸濁液を０℃へ冷やした。ＤＭＦ（７ｍＬ）に溶かした（４）（９００ｍｇ，５．０４ミリモル）をごくゆっくり加えてから、この反応物を２５℃で２０分間撹拌した。ＭｅＩ（０．３１ｍＬ，５．０４ミリモル）を０℃でゆっくり加えて、この反応物をそのまま２５℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ（２０％  ＥＡ／ヘキサン）は、出発材料の完全な消費を示した。溶媒を蒸発させて、残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（５〜７％）で溶出させるシリカゲル（１００〜２００メッシュ）のカラムクロマトグラフィーによって精製して、（１３）（６８０ｍｇ，７０％）を薄黄色の固形物として得た。MS m/z (ES): 168 (M+H)+。
【０６６８】
工程２
１３（５００ｍｇ，２．３５ミリモル）のトルエン：エタノール：水（４：１：２）の混合溶媒中の溶液へボロン酸６（３９０ｍｇ，２．８２ミリモル）を加えた。Ｎａ２ＣＯ３（７５０ｍｇ，７．０７ミリモル）も加えた。この反応混合物を十分に脱気して、アルゴンで２０分間パージした。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（８１０ｍｇ，０．７０ミリモル）を加えて、この反応物を９０℃で２時間加熱した。ＴＬＣ（５０％  ＥＡ／ヘキサン）は、出発材料の完全な消費を示した。この反応混合物を２５℃へ冷やし、水で希釈して、酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させて減圧下に濃縮して、粗製の（１４）を得た。粗製材料をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１０〜２５％）で溶出させるシリカゲル（１００〜２００メッシュ）のカラムクロマトグラフィーによって精製して、（１４）（３００ｍｇ，５０％）を薄黄色の固形物として得た。MS m/z (ES): 228 (M+H)+。
【０６６９】
工程３
化合物１４（５０ｍｇ，０．２２ミリモル）と化合物１１−０３（１５０ｍｇ，０．８４ミリモル）を密封管に取った。ＤＩＰＥＡ（０．３７ｍＬ）とＮＭＰ（５滴）を加えた。この反応混合物を密封管において１７０℃で１６時間加熱した。この反応混合物を水で希釈して、酢酸エチル（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、減圧下に濃縮した。この粗生成物をヘキサン中４０％酢酸エチルで溶出させるシリカゲルの biotage カラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物（３７．６ｍｇ，４４％）を黄色の固形物として得た。MS m/z (ES): 387 (M+H)+。
【０６７０】
実施例６７．
【０６７１】
【化１３７】
2013504532.tif 000166
【０６７２】
化合物１４（５０ｍｇ，０．２２ミリモル）と先のアミン（１８０ｍｇ，０．８７ミリモル）を密封管に取った。ＤＩＰＥＡ（０．３７ｍＬ）とＮＭＰ（５滴）を加えた。この反応混合物を密封管において１７０℃で１６時間加熱した。この反応混合物を水で希釈して、酢酸エチル（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、減圧下に濃縮した。この粗生成物をヘキサン中４０％酢酸エチルで溶出させるシリカゲルの biotage カラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物（７．３ｍｇ，８％）を黄色の固形物として得た。MS m/z (ES): 414 (M+H)+。
【０６７３】
実施例６８．
【０６７４】
【化１３８】
2013504532.tif 000167
【０６７５】
化合物１４（６５ｍｇ，０．２８ミリモル）と先のアミン（２５０ｍｇ，１．１３ミリモル）を密封管に取った。ＤＩＰＥＡ（０．４９ｍＬ）とＮＭＰ（５滴）を加えた。この反応混合物を密封管において１７０℃で１６時間加熱した。この反応混合物を水で希釈して、酢酸エチル（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、減圧下に濃縮した。この粗生成物をヘキサン中４０％酢酸エチルで溶出させるシリカゲルの biotage カラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物（２７．８ｍｇ，２３％）黄色の固形物として得た。MS m/z (ES): 428 (M+H)+。
【０６７６】
実施例６９．
【０６７７】
【化１３９】
2013504532.tif 000168
【０６７８】
化合物１４（６０ｍｇ，０．２６ミリモル）と先のアミン（１５０ｍｇ，１．０５）を密封管に取った。ＤＩＰＥＡ（０．４５ｍＬ）とＮＭＰ（５滴）を加えた。この反応混合物を密封管において１７０℃で１６時間加熱した。反応の完了（反応の進行は、ＴＬＣによってモニタリングした）の後で、この反応混合物を水で希釈して、酢酸エチル（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、減圧下に濃縮した。この粗生成物をヘキサン中４０％酢酸エチルで溶出させるシリカゲルの biotage カラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物（２２．４ｍｇ，２４％）を黄色の固形物として得た。MS m/z (ES): 351 (M+H)+。
【０６７９】
実施例７０．
【０６８０】
【化１４０】
2013504532.tif 000169
【０６８１】
工程１
３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（９．１ｇ，５０ミリモル）をＤＭＦ（４５ｍＬ）に溶かし、ＮａＨ（２．４０ｇ，６０パーセント）とフェニルメタノール（５ｍＬ）をゆっくり加えた。この混合物を４０℃で２時間撹拌した。次いで、溶媒を真空で蒸発させて、この混合物をクロロホルムで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３と塩水溶液で洗浄した。次いで、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、生じる粗製の材料をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１〜４：１）によって精製して、化合物１（１１．７ｇ，９４％）を得た。
【０６８２】
工程２
化合物１（１９．５ｇ，７７ミリモル）を１００ｍＬのメタノールに溶かして、Ｐｄ／Ｃ（５パーセント、９７５ｍｇ）上で、１気圧のＨ２で１６時間水素化した。この触媒を濾過によって除去して、溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、化合物２（１１．４ｇ，９２％）を得た。
【０６８３】
工程３
５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−オール（１６．３ｇ，０．１モル）のＭｅＯＨ（１２０ｍＬ）溶液へ２Ｎ  ＨＣｌ（１２ｍＬ）とＰｔＯ２（２．２５ｇ，１０ミリモル）をＮ２下に加えた。次いで、この溶液をｐａｒｒシェーカー上に置き、６０ＰＳＩのＨ２ガス下にパージして２時間振り混ぜた。生じる混合物を５ｍＬの水で希釈して、触媒をセライトのベッド上で濾過した。溶媒を除去して、生成物をアセトニトリルと同時蒸発させて、生成物（６．８ｇ，４０％）を得た。
【０６８４】
工程４
ｃｉｓ−５−（トリフルオロメチル）ピペリジン−３−オール（３．４ｇ，２０ミリモル）の３０ｍＬのジオキサン溶液へＮ２下に、Ｋ２ＣＯ３（５．５ｇ，４０ミリモル）の水（４０ｍＬ）溶液を室温で加えた。次いで、この混合物を５℃へ冷やして、３５ｍＬのジオキサン中のＣｂｚＣｌ（３．２ｍＬ，２２．６ミリモル）を滴下した。この反応物をそのまま室温で２．５時間静置させた。ジオキサンを蒸発させて除き、この水性混合物を塩化メチレンで抽出した。この抽出物を水と塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固の後で、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物４（３．７ｇ，６１％）を得た。
【０６８５】
工程５
化合物４（２０ｇ，６６ミリモル）及びＥｔ３Ｎ（１８ｍＬ，１３２ミリモル）のジクロロメタン（３０ｍＬ）中の撹拌溶液へ塩化メタンスルホニル（６ｍＬ，７３ミリモル）を０℃で１０分にわたり滴下した。室温で３時間撹拌後、この反応物を水の添加によって冷ました。有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して真空で蒸発させて、生成物（１５．５ｇ，６２％）を得た。
【０６８６】
工程６
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の化合物５（２．５ｇ，６．５ミリモル）及びＮａＮ３（１．３ｇ，２０ミリモル）の混合物を１０５℃まで２０時間加熱した。この反応混合物を水に注いで、ＥＡで抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄してＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５：１）によって精製して、化合物６（１．７ｇ，７９％）を得た。
【０６８７】
工程７
化合物６（３０ｇ，９３ミリモル）のＴＨＦ（７０ｍＬ）−Ｈ２Ｏ（７ｍＬ）中の撹拌溶液へＰｈ３Ｐ（３６ｇ，１３７ミリモル）を加え、この混合物を還流下に１６時間撹拌し、Ｎａ２ＳＯ４を加え、濾過して、蒸発させた。この粗製の混合物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５：１）によって精製して、５．０ｇ（１８％）の３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｒａｎｓ−ベンジルを黄色のオイルとして得た。
【０６８８】
分析
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.31-7.38 (5H, m), 5.10-5.16 (2H, br), 4.05-4.17 (1H, m), 3.77-3.81 (1H, m), 3.25-3.35 (1H, m), 2.85-3.30 (2H, m), 2.69-2.71 (1H, m), 1.77-1.83 (2H, m). LC-MS: 303 [M + 1]+。
【０６８９】
工程８
１０ｍＬマイクロ波バイアルへ２−（２−フルオロピリジン−３−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（４３３ｍｇ，２．０２ミリモル）、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−５−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（６５０ｍｇ，２．１５ミリモル）、ＤＩＰＥＡ（７８４ｍｇ，６．０７ミリモル）、及びＮＭＰ（４．０ｍｌ）を加えた。このバイアルに蓋をして、マイクロ波照射下に２３０℃で４５分間加熱した。この反応混合物を水と酢酸エチルで希釈した。合わせた有機物を分離させ、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過して、濃縮した。この粗製の残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配で溶出させるＳｉＯ２クロマトグラフィーによって精製して、１４７ｍｇ（１５％）のアミノピリジンを黄色いガラス様のオイルとして得た。MS m/z (ES): 497 (M+H)+。
【０６９０】
工程９
（３Ｓ，５Ｓ）−３−［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−５−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（１４７ｍｇ，０．２９６ミリモル）とＰｄ（ＯＨ）２（７５ｍｇ）を入れた丸底フラスコへエタノール（１６ｍＬ）を加えた。引き続き、この反応容器を真空化して、水素ガス（バルーンより）で満たした。この反応物を室温でほぼ６時間撹拌した。完了時に、この反応混合物をセライトに通して濾過した。濾液を濃縮して、１０６ｍｇ（９８％）のピペリジンを得た。MS m/z (ES): 363 (M+H)+。
【０６９１】
工程１０
先のアミン（５２ｍｇ，０．１１８ミリモル）とトリエチルアミン（１７μＬ，０．１２４ミリモル）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液へ塩化メタンスルホニルの溶液（１ｍＬ，ＤＣＭ中１Ｍ，０．１２４ミリモル）を０℃で加えた。この反応物を周囲温度まで２時間の時間にわたりゆっくり温めた。この反応混合物を濃縮した。この粗製の残渣をＭｅＯＨ（４ｍＬ）に溶かした。この溶液へ大過剰のＫ２ＣＯ３を加えて、この反応混合物をマイクロ波照射下に１４０℃で５分間加熱した。この反応混合物を水と酢酸エチルで希釈した。合わせた有機物を分離させ、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過して濃縮して、これを８０：２０  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させて、２０．４ｍｇ（３９％）の所望の生成物を黄色の固形物として得た。MS m/z (ES): 441 (M+H)。
【０６９２】
実施例７１．
【０６９３】
【化１４１】
2013504532.tif 000170
【０６９４】
［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリジン−２−イル］−（（３Ｓ，５Ｓ）−５−トリフルオロメチル−ピペリジン−３−イル）−アミンと塩化イソブチルスルホニルより、上記の実施例に記載の一般的な合成手順に従って、［（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−５−トリフルオロメチル−ピペリジン−３−イル］−［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリジン−２−イル］−アミンを入手した。MS m/z (ES): 483 (M+H)。
【０６９５】
実施例７２．
【０６９６】
【化１４２】
2013504532.tif 000171
【０６９７】
水（０．６０ｍＬ）中の先のアミン（３０．９ｍｇ，０．１０ミリモル）と２−（オキセタン−３−イリデン）アセトニトリル（２０．０ｍｇ，０．２１ミリモル）を周囲温度で合わせた。この反応物を周囲温度で１時間の時間にわたり速やかに撹拌した。この反応混合物を水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。有機物を合わせて濃縮して、粗製の固形物を得た。この粗製の反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中０％〜１００％酢酸エチル）によって精製して、２０．５ｍｇ（５０％）の所望の生成物を黄色の固形物として得た。MS m/z (ES): 390 (M+H)。
【０６９８】
実施例７３．
【０６９９】
【化１４３】
2013504532.tif 000172
【０７００】
（（３Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−ピペリジン−３−イル）−［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリジン−２−イル］−アミンと２−（オキセタン−３−イリデン）アセトニトリルより、（３−｛（Ｓ）−３−［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−オキセタン−３−イル）−アセトニトリル（Ｉ−１１７）についての上記の実施例に記載の一般的な合成手順に従って、｛（３Ｓ，５Ｓ）−３−メチル−５−［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−オキセタン−３−イル−アセトニトリルを入手した。MS m/z (ES): 404 (M+H)。
【０７０１】
実施例７４．
【０７０２】
【化１４４】
2013504532.tif 000173
【０７０３】
（（３Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−ピペリジン−３−イル）−［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリジン−２−イル］−アミンと（Ｅ）−４，４，４−トリフルオロブト−２−エンニトリルより、（３−｛（Ｓ）−３−［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−オキセタン−３−イル）−アセトニトリルについての上記の実施例に記載の一般的な合成手順に従って、３，３，３−トリフルオロ−２−｛（３Ｓ，５Ｓ）−３−メチル−５−［３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−プロピオンニトリルを入手した。この粗製の反応混合物を分取用ＴＬＣ上へロードし、これを５０：５０  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させて、４．６ｍｇ（９％）の所望の生成物を黄色の固形物として得た。MS m/z (ES): 416 (M+H)。
【０７０４】
実施例７５．
【０７０５】
【化１４５】
2013504532.tif 000174
【０７０６】
先のアミン（６５ｍｇ，０．２１１ミリモル）と２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（２１５μＬ，１．２６ミリモル）のＴＨＦ（０．１０ｍＬ）、ＤＣＭ（５ｍＬ）、及びＮＭＰ（５滴）中の懸濁液へ塩化シアノメタンスルホニル（０．１Ｍ  ＴＨＦ，２４ｍｇ，０．２１１ミリモル）を−１０℃で滴下した。この反応物を２時間の時間にわたり周囲温度までゆっくり温めた。追加の２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（７２μＬ，０．４２ミリモル）を加えた。この反応物をそのまま周囲温度で１．５時間撹拌した。この粗製の反応混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈して、水（２ｘ２ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空で濃縮した。この粗製の材料を分取用ＴＬＣ上へロードし、これを２０：１０  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させて、３ｍｇ（４％）の所望の生成物を黄色の固形物として得た。MS m/z (ES): 412 (M+H)。
【０７０７】
実施例７６．
【０７０８】
【化１４６】
2013504532.tif 000175
【０７０９】
（（Ｓ）−１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−［５−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミン
一般手順は、上記スキームの手順に従う。
【０７１０】
工程１
５−ブロモ−４−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン（４．８ｇ，２０ミリモル）、３−アミノピペリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４．８ｇ，２４０ミリモル）、及びジイソプロピルエチルアミン（６．２ｇ，４８０ミリモル）のジクロロエタン（１２０ｍｌ）溶液を室温で１４時間、そして次いで７０℃で１６時間撹拌した。さらに等量の３−アミノピペリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルとジイソプロピルエチルアミンをともに加えて、加熱を８０℃で６時間続けた。この反応物を冷やし、塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて蒸発させてオイルを得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（０〜５０％酢酸エチル／ジクロロメタン）によって精製して、（Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルをオイルとして得た。このオイルを５℃へ冷やしたジクロロメタン（１００ｍｌ）で希釈して、トリフルオロ酢酸（４０ｍｌ）で処理した。室温で５時間撹拌後、すべての溶媒を蒸発させた。残渣をジクロロメタン（１５０ｍｌ）に溶かして、冷たい希釈水酸化ナトリウム水溶液で洗浄した。この有機物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させて蒸発させて、エーテル／ヘキサン中で静置時に固化するオイルを得て、（５−ブロモ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−（Ｓ）−ピペリジン−３−イル−アミンを得た。MS (ES+): 304。
【０７１１】
工程２
（５−ブロモ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−（Ｓ）−ピペリジン−３−イル−アミン（２．９ｇ，９．６ミリモル）及びジイソプロピルエチルアミン（３．７ｇ，２８ミリモル）のジクロロメタン（５０ｍｌ）溶液を５℃へ冷やして、塩化メタンスルホニル（１．２１ｇ，１０．５ミリモル）のジクロロメタン（２０ｍｌ）溶液で処理した。これを室温で１４時間撹拌し、水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて蒸発させて、（５−ブロモ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−（（Ｓ）−１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−アミンを白色の固形物として得た。MS (ES+): 382 (2602-33)。
【０７１２】
工程３
２−ブロモ−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（２００ｍｇ，０．６１ミリモル）及び１，１，１，２，２，２−ヘキサメチルジスタンナン（２２０ｍｇ，０．６７ミリモル）の脱気したトルエン溶液をテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（３５ｍｇ，０．０３ミリモル）で処理して、９５〜１００℃まで２時間加熱した。ＬＣＭＳがスズ生成物、５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−２−トリメチルスタンナニル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（MS (ES+): 412）への変換を示したとき、この反応物を（５−ブロモ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−（（Ｓ）−１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−アミン（８０ｍｇ，０．２１ミリモル）と追加のテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（３５ｍｇ，０．０３ミリモル）で処理して、１００℃まで１６時間加熱した。この反応物を冷やし、セライトに通して濾過し、蒸発させて、フラッシュクロマトグラフィー（６０％酢酸エチル／ヘキサン＋２％トリエチルアミン）によって精製して、６０ｍｇの（（Ｓ）−１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−｛２−メチルスルファニル−５−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ピリミジン−４−イル｝−アミンを得た。MS (ES+): 550。
【０７１３】
工程４
（（Ｓ）−１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−｛２−メチルスルファニル−５−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ピリミジン−４−イル｝−アミン（４００ｍｇ，０．７２８ミリモル）をジオキサン（１０ｍｌ）、エタノール（２ｍｌ）、及び水（２ｍｌ）に溶かして、２ｇのラネー・ニッケル（２０００）で処理した。これを１６時間還流させた。この反応物を濾過し、蒸発させて、シリカゲルクロマトグラフィー（５％メタノール／塩化メチレン）によって精製して、（（Ｓ）−１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−｛５−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ピリミジン−４−イル｝−アミン（約８０ｍｇ）を得た。MS (ES+): 504。
【０７１４】
工程５
（（Ｓ）−１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−｛５−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ピリミジン−４−イル｝−アミン（４０ｍｇ）を５０％トリフルオロ酢酸／ジクロロメタンに５℃で溶かして、１５℃で２時間撹拌した。すべての溶媒を蒸発させて、残渣をメタノール（５ｍｌ）、塩化メチレン（１５ｍｌ）、及びトリエチルアミン（３ｍｌ）の溶液で処理した。これを４時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、残渣を酢酸エチルで摩砕した。塩類を濾過して、この溶液を水／塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて、真空で濃縮した。残渣をエーテルで摩砕して、２０ｍｇ（６５％）の固形物、（（Ｓ）−１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−［５−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミンを得た。MS (ES+): 374。
【０７１５】
実施例７７
【０７１６】
【化１４７】
2013504532.tif 000176
【０７１７】
［（Ｓ）−１−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−［５−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミン
工程１
実施例７６、スキーム１、工程１からの（５−ブロモ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−（Ｓ）−ピペリジン−３−イル−アミン（１．０ｇ，３．３ミリモル）とジイソプロピルエチルアミン（１．６ｍｌ，６．６ミリモル）のジクロロメタン（１５ｍｌ）溶液を５℃へ冷やして、塩化２−メチルプロパン−１−スルホニル（０．５２ｇ，３．３ミリモル）のジクロロメタン（２ｍｌ）溶液で工程２と同様に処理した。これを室温で１６時間撹拌し、水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて蒸発させて、オイルを得た。これをシリカゲルクロマトグラフィー（５０〜８０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、１．０ｇ（６５％）の（５−ブロモ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−［（Ｓ）−１−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−アミンを得た。MS (ES+): 424。
【０７１８】
工程２
上記からの（５−ブロモ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−［（Ｓ）−１−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−アミンと実施例７６の工程３に記載の５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−２−トリメチルスタンナニル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジンより出発して、本明細書の実施例７６に記載の工程４〜５に類似した合成手順を使用して、［（Ｓ）−１−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−［５−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミンを得た。MS (ES+): 416。
【０７１９】
実施例７８
【０７２０】
【化１４８】
2013504532.tif 000177
【０７２１】
Ｎ＊４＊−［（Ｓ）−１−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−５−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリミジン−２，４−ジアミン
工程１
上記の実施例７７の工程２において製造した［（Ｓ）−１−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−｛２−メチルスルファニル−５−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ピリミジン−４−イル｝−アミン（６５０ｍｇ，１．１ミリモル）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）及びメタノール（８ｍｌ）中の溶液を水（４ｍｌ）に溶かしたペルオキシモノ硫酸カリウムの溶液で、５℃で処理して、室温で１６時間撹拌した。この反応混合物を水で希釈して、ジクロロメタン（２ｘ）中へ抽出した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させて、真空で濃縮した。クロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ，５％メタノール／ジクロロメタン）による精製によって｛２−メタンスルホニル−５−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ピリミジン−４−イル｝−［（Ｓ）−１−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−アミン（約４５０ｍｇ）をフォームとして得た。MS (ES+): 623。
【０７２２】
工程２
１０ｍＬ密封管において｛２−メタンスルホニル−５−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ピリミジン−４−イル｝−［（Ｓ）−１−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−アミン（３８ｍｇ，６０．９μモル）と水酸化アンモニウム（４５０ｍｇ，０．５ｍｌ，１２．８ミリモル）を１，４−ジオキサン（２ｍｌ）と合わせて、淡黄色の溶液を得た。この反応混合物を９０℃まで加熱して、６時間撹拌した。これを濃縮して水で希釈し、酢酸エチル（２ｘ２０ｍｌ）で抽出した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させて濃縮して、Ｎ＊４＊−［（Ｓ）−１−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−５−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ピリミジン−２，４−ジアミンを黄色い発泡性の固形物として得た。MS (ES+): 561。
【０７２３】
工程３
Ｎ＊４＊−［（Ｓ）−１−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−５−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ピリミジン−２，４−ジアミンを実施例１、工程５に類似したやり方で脱保護化して、Ｎ＊４＊−［（Ｓ）−１−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−５−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリミジン−２，４−ジアミンを得た。MS (ES+): 431。
【０７２４】
実施例７９．
【０７２５】
【化１４９】
2013504532.tif 000178
【０７２６】
Ｎ＊２＊，Ｎ＊２＊−ジメチル−Ｎ＊４＊−［（Ｓ）−１−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−５−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリミジン−２，４−ジアミン（ＲＯ５５１４１８１−０００−００１）
実施例３、工程１より導かれる｛２−メタンスルホニル−５−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ピリミジン−４−イル｝−［（Ｓ）−１−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−アミンより、上記の実施例に類似したメチルスルホンに置き換えてジメチルアミンを使用して、脱保護化工程は、実施例７６の工程５に類似して、Ｎ＊２＊，Ｎ＊２＊−ジメチル−Ｎ＊４＊−［（Ｓ）−１−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−５−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリミジン−２，４−ジアミンを得た。MS (ES+): 459。
【０７２７】
実施例８０
【０７２８】
【化１５０】
2013504532.tif 000179
【０７２９】
［２−メタンスルホニル−５−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリミジン−４−イル］−［（Ｓ）−１−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−アミン
実施例３、工程１からの｛２−メタンスルホニル−５−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ピリミジン−４−イル｝−［（Ｓ）−１−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−アミンより、脱保護化工程は、実施例７６の工程５に類似して、［２−メタンスルホニル−５−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリミジン−４−イル］−［（Ｓ）−１−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−アミンを得た。MS (ES+): 494。
【０７３０】
実施例８１
【０７３１】
【化１５１】
2013504532.tif 000180
【０７３２】
［（Ｓ）−１−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−［２−メチルスルファニル−５−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミン
実施例２の工程２からの［（Ｓ）−１−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−｛２−メチルスルファニル−５−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ピリミジン−４−イル｝−アミン（６５０ｍｇ，１．１ミリモル）を実施例７６の工程５に類似した工程で脱保護化して、［（Ｓ）−１−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−［２−メチルスルファニル−５−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミンを得た。MS (ES+): 462。
【０７３３】
実施例８２
【０７３４】
【化１５２】
2013504532.tif 000181
【０７３５】
［（Ｓ）−１−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−［２−モルホリン−４−イル−５−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミン
実施例３、工程１からの｛２−メタンスルホニル−５−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ピリミジン−４−イル｝−［（Ｓ）−１−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−アミンのジオキサン溶液において、上記の実施例に類似したメチルスルホンに置き換えてモルホリンを使用して、脱保護化工程は、実施例７６の工程５に類似して、［（Ｓ）−１−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−［２−モルホリン−４−イル−５−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミンを得た。MS (ES+): 501。
【０７３６】
実施例８３
【０７３７】
【化１５３】
2013504532.tif 000182
【０７３８】
（（Ｓ）−１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−［２−メチルスルファニル−５−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミン
実施例７６、工程３の生成物、（（Ｓ）−１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−｛２−メチルスルファニル−５−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ピリミジン−４−イル｝−アミンを実施例７６の工程５に類似したやり方で脱保護化して、（（Ｓ）−１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−［２−メチルスルファニル−５−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミンを得た。MS (ES+): 420。
【０７３９】
実施例８４
【０７４０】
【化１５４】
2013504532.tif 000183
【０７４１】
Ｎ＊４＊−（（Ｓ）−１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−Ｎ＊２＊，Ｎ＊２＊−ジメチル−５−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリミジン−２，４−ジアミン
工程１
実施例７６、工程３より導かれる（（Ｓ）−１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−｛２−メチルスルファニル−５−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ピリミジン−４−イル｝−アミン（１８０ｍｇ，０．３３ミリモル）の塩化メチレン（２５ｍｌ）溶液を１０℃へ冷やして、ｍ−クロロ過安息香酸（１１３ｍｇ，０．６６ミリモル）で、室温で１時間処理した。この反応混合物をチオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させて、濃縮した。この粗製材料をフラッシュクロマトグラフィー（０〜４０％酢酸エチル／ジクロロメタン）によって精製して、（（Ｓ）−１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−｛２−メタンスルホニル−５−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ピリミジン−４−イル｝−アミン（１９０ｍｇ，８４％）を黄色の固形物として得た。MS (ES+): 581。これを次の工程へ進めた。
【０７４２】
工程２
上記の実施例に類似した上記からのメチルスルホンに置き換えてジメチルアミンを使用して、脱保護化工程は、実施例７６の工程５に類似して、Ｎ＊４＊−（（Ｓ）−１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−Ｎ＊２＊，Ｎ＊２＊−ジメチル−５−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリミジン−２，４−ジアミンを得た。MS (ES+): 417。
【０７４３】
実施例８５
【０７４４】
【化１５５】
2013504532.tif 000184
【０７４５】
Ｎ＊４＊−（（Ｓ）−１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−５−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリミジン−２，４−ジアミン
実施例８４、工程１からの（（Ｓ）−１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−｛２−メタンスルホニル−５−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ピリミジン−４−イル｝−アミンのジオキサン中の水酸化アンモニウムの懸濁液を９０℃で６時間加熱した。この反応物を濃縮して、水で希釈して、ＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍｌ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮して、黄色い発泡性の固形物を得た。MS (ES+): 561。脱保護化工程は、実施例７６の工程５に類似して、Ｎ＊４＊−（（Ｓ）−１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−５−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリミジン−２，４−ジアミンを得た。MS (ES+): 389。
【０７４６】
【化１５６】
2013504532.tif 000185
【０７４７】
実施例８６
【０７４８】
【化１５７】
2013504532.tif 000186
【０７４９】
２−［２−ジメチルアミノ−４−（（Ｓ）−１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−５−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボニトリル
工程１
実施例８４、工程１より導かれる（（Ｓ）−１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−｛２−メタンスルホニル−５−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ピリミジン−４−イル｝−アミン（７０ｍｇ，０．１２ミリモル）のアセトン（０．５ｍｌ）溶液をＮ−ヨードスクシンイミド（４１ｍｇ，０．１８ミリモル）で処理して、２０℃で１６時間撹拌した。この粗製の反応混合物を真空で濃縮して、シリカゲルクロマトグラフィー（０％〜４０％酢酸エチル／ジクロロメタン）によって精製して、６７ｍｇ（７９％）の｛５−［７−ヨード−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−２−メタンスルホニル−ピリミジン−４−イル｝−（（Ｓ）−１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−アミンを得た。MS (ES+): 708。
【０７５０】
工程２
｛５−［７−ヨード−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−２−メタンスルホニル−ピリミジン−４−イル｝−（（Ｓ）−１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−アミン（６５ｍｇ，０．０９１ミリモル）及びジシアノ亜鉛（１１ｍｇ，０．０９２ミリモル）の溶液をジメチルホルムアミド（０．５ｍｌ）（１％水）と合わせて、この溶液を十分に脱気した。これへ１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ｄｐｐｆ）（１．０ｍｇ，１．８４μモル）とトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）（４．２ｍｇ，４．６μモル）を加えて、この混合物を１２０℃まで１．５時間加熱した。これを冷やし、塩水と水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、乾燥させて、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０％〜５０％酢酸エチル／ジクロロメタン）によって精製して、２−［２−メタンスルホニル−４−（（Ｓ）−１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−５−イル］−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボニトリル（３５ｍｇ，６３％）を得た。MS: (ES+): 607。
【０７５１】
工程３
上記の工程２より導かれる２−［２−メタンスルホニル−４−（（Ｓ）−１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−５−イル］−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボニトリルのジオキサン溶液において、上記の実施例に類似したメチルスルホンに置き換えてジメチルアミンを使用して、脱保護化工程は、スキーム１、工程５に類似して、２−［２−ジメチルアミノ−４−（（Ｓ）−１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−５−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボニトリルを得た。MS: (ES+): 442。
【０７５２】
実施例８７
【０７５３】
【化１５８】
2013504532.tif 000187
【０７５４】
［（Ｓ）−１−（３，３−ジメチルブタン−１−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−［２−メチルスルファニル−５−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミン
（５−ブロモ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−（（Ｓ）−１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−アミン（実施例７６、工程２）より、塩化３，３−ジメチル−１−ブタンスルホニル（Journal of Organic Chemistry (1956), 21 385-7 に従って製造する）を使用して、（５−ブロモ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−［（Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−ブタン−１−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−アミンを得て、実施例７６の工程３〜５に従って、［（Ｓ）−１−（３，３−ジメチルブタン−１−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−［２−メチルスルファニル−５−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミンを得た。MS (ES+): 490。
【０７５５】
実施例８８
【０７５６】
【化１５９】
2013504532.tif 000188
【０７５７】
（（Ｓ）−１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−［２−メトキシ−５−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミン
実施例８４、工程１より導かれる（（Ｓ）−１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−｛２−メタンスルホニル−５−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ピリミジン−４−イル｝−アミンのジオキサン溶液において、上記の実施例に類似したメチルスルホンに置き換えてナトリウムメトキシド／テトラヒドロフランを使用して、脱保護化工程は、工程５に類似して、（（Ｓ）−１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−［２−メトキシ−５−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミンを得た。MS (ES+): 404。
【０７５８】
実施例８９
【０７５９】
【化１６０】
2013504532.tif 000189
【０７６０】
［２−クロロ−５−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリミジン−４−イル］−（（Ｓ）−１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−アミン
工程１
５−ブロモ−２，４−ジクロロ−ピリミジン（４ｇ，１７．６ミリモル）、３−アミノピペリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３．６ｇ，１７．６ミリモル）、及びジイソプロピルエチルアミン（３．１ｍｌ，１８ミリモル）のジクロロエタン（２００ｍｌ）溶液を４０〜５０℃まで１６時間温めた。この反応物を冷やして、水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて、濾過した。このオイルをシリカゲルクロマトグラフィー（１０〜２５％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、（Ｓ）−３−（５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン−４−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルをオイルとして得て、これを次の工程へ進めた。このオイルを５℃へ冷やしたジクロロメタン（１００ｍｌ）で希釈して、トリフルオロ酢酸（４０ｍｌ）で処理した。室温で５時間撹拌後、すべての溶媒を蒸発させた。残渣をクロロホルム（１５０ｍｌ）に溶かして、冷たい希釈炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。この有機物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させて蒸発させて、エーテル／ヘキサン中での静置時に固化するオイルを得て、３．５ｇ（６８％）の（５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−（Ｓ）−ピペリジン−３−イル−アミンを固形物として得た。1H NMR (300 MHz), dmso-d) δ ppm, 8.23 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 3.99 (m, 1H)。
【０７６１】
工程２
（５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−（Ｓ）−ピペリジン−３−イル−アミン（３．５ｇ，１２．２ミリモル）及びジイソプロピルアミン（６ｇ，４６ミリモル）のジクロロメタン溶液を５℃へ冷やして、塩化メタンスルホニル（２．１ｇ，１８ミリモル）で処理した。２０℃で２時間撹拌後、この反応物を濃縮して、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、３．１ｇ（工程１より４３％）の（５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−（（Ｓ）−３−メタンスルホニル−シクロヘキシル）−アミンを得た。
【０７６２】
工程３
上記からの（５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−（（Ｓ）−３−メタンスルホニル−シクロヘキシル）−アミンを実施例７６、工程３において製造したスズ試薬とカップリングさせて、実施例７６の工程４〜５を続けて、［２−クロロ−５−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリミジン−４−イル］−（（Ｓ）−１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−アミンを得た。MS (ES+): 408。
【０７６３】
実施例９０
【０７６４】
【化１６１】
2013504532.tif 000190
【０７６５】
（（Ｓ）−１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−５−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミン
実施例８４、工程１より導かれる（（Ｓ）−１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−｛２−メタンスルホニル−５−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ピリミジン−４−イル｝−アミンのジオキサン溶液において、上記の実施例に類似したメチルスルホンに置き換えてＮ−メチルピペラジンを使用して、脱保護化工程は、実施例７６、工程５に類似して、（（Ｓ）−１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−５−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミンを得た。MS (ES+): 472。
【０７６６】
実施例９１
【０７６７】
【化１６２】
2013504532.tif 000191
【０７６８】
４−（（Ｓ）−１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−５−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリミジン−２−オール
実施例８４、工程１からの（（Ｓ）−１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−［２−メトキシ−５−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミン（１８ｍｇ，０．０４４ミリモル）の水／ジオキサン溶液を１０５℃まで１６時間加熱した。溶媒を蒸発させて、生成物を超臨界クロマトグラフィー（ＳＦＣ）によって精製して、４−（（Ｓ）−１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−５−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリミジン−２−オールを得た。MS (ES+): 390。
【０７６９】
実施例９２
【０７７０】
【化１６３】
2013504532.tif 000192
【０７７１】
［２−エトキシ−５−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリミジン−４−イル］−（（Ｓ）−１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−アミン
実施例８４、工程１より導かれる（（Ｓ）−１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−｛２−メタンスルホニル−５−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ピリミジン−４−イル｝−アミンのテトラヒドロフラン溶液において、上記の実施例に類似したメチルスルホンに置き換えてナトリウムエトシキド／テトラヒドロフランを使用して、脱保護化工程は、実施例７６、工程５に類似して、［２−エトキシ−５−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリミジン−４−イル］−（（Ｓ）−１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−アミンを得た。MS (ES+): 418。
【０７７２】
実施例９３
【０７７３】
【化１６４】
2013504532.tif 000193
【０７７４】
２−［４−（（Ｓ）−１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−５−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−エタノール
実施例８４、工程１より導かれる（（Ｓ）−１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−｛２−メタンスルホニル−５−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ピリミジン−４−イル｝−アミンのジオキサン溶液において、上記の実施例に類似したメチルスルホンに置き換えてエタノールアミンを使用して、脱保護化工程は、実施例７６、工程５に類似して、２−［４−（（Ｓ）−１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−５−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−エタノールを得た。MS (ES+): 433。
【０７７５】
実施例９４
【０７７６】
【化１６５】
2013504532.tif 000194
【０７７７】
Ｎ＊４＊−（（Ｓ）−１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−Ｎ＊２＊−（２−メトキシ−エチル）−５−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリミジン−２，４−ジアミン
実施例８４、工程１より導かれる（（Ｓ）−１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−｛２−メタンスルホニル−５−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ピリミジン−４−イル｝−アミンのジオキサン溶液において、上記の実施例に類似したメチルスルホンに置き換えて２−メトキシ−エチルアミンを使用して、脱保護化工程は、工程５に類似して、Ｎ＊４＊−（（Ｓ）−１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−Ｎ＊２＊−（２−メトキシ−エチル）−５−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリミジン−２，４−ジアミンを得た。MS (ES+): 447。
【０７７８】
実施例９５
【０７７９】
【化１６６】
2013504532.tif 000195
【０７８０】
（（Ｓ）−１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−［２−モルホリン−４−イル−５−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミン
実施例８４、工程１より導かれる（（Ｓ）−１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−｛２−メタンスルホニル−５−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ピリミジン−４−イル｝−アミンのジオキサン溶液において、上記の実施例に類似したメチルスルホンに置き換えてモルホリンを使用して、脱保護化工程は、実施例７６、工程５に類似して、（（Ｓ）−１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−［２−モルホリン−４−イル−５−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミンを得た。MS (ES+): 459。
【０７８１】
実施例９６
【０７８２】
【化１６７】
2013504532.tif 000196
【０７８３】
３−｛（Ｓ）−３−［２−メチルスルファニル−５−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−３−オキソ−プロピオンニトリル
（５−ブロモ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−（Ｓ）−ピペリジン−３−イル−アミン（上記の実施例７６、工程１より）（３００ｍｇ，０．９９ミリモル）、ジアザビシクロウンデカン（５３０ｍｇ，３．５ミリモル）、及び２−シアノ酢酸エチルのテトラヒドロフラン（６ｍｌ）溶液を室温で２０時間撹拌した。この反応物を水で希釈して、酢酸エチル（２ｘ）で抽出した。この有機物を乾燥させて蒸発させて、３−［（Ｓ）−３−（５−ブロモ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−３−オキソ−プロピオンニトリルをオイルとして得た。MS (ES+): 371。
【０７８４】
上記からの３−［（Ｓ）−３−（５−ブロモ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−３−オキソ−プロピオンニトリル（２２６ｍｇ，６０９μモル）を、２−ブロモ−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（２００ｍｇ，０．６１ミリモル）とテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（３５ｍｇ，０．０３ミリモル）より実施例７６、工程３に類似したやり方で製造した５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−２−トリメチルスタンナニル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジンとクロスカップリングさせて、３−（（Ｓ）−３−｛２−メチルスルファニル−５−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−ピペリジン−１−イル）−３−オキソ−プロピオンニトリル（約４０ｍｇ）を得た。MS (ES+): 539。
【０７８５】
脱保護化工程は、実施例７６、工程５に類似して、３−｛（Ｓ）−３−［２−メチルスルファニル−５−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−３−オキソ−プロピオンニトリルを得た。MS (ES+): 409。
【０７８６】
実施例９７
【０７８７】
【化１６８】
2013504532.tif 000197
【０７８８】
１−［４−（（Ｓ）−１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−５−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−２−メチル−プロパン−２−オール
実施例８４、工程１より導かれる（（Ｓ）−１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−｛２−メタンスルホニル−５−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ピリミジン−４−イル｝−アミンのジオキサン溶液において、上記の実施例に類似したメチルスルホンに置き換えて１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オールを使用して、脱保護化工程は、実施例７６、工程５に類似して、１−［４−（（Ｓ）−１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−５−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−２−メチル−プロパン−２−オールを得た。MS (ES+): 461。
【０７８９】
実施例９８
【０７９０】
【化１６９】
2013504532.tif 000198
【０７９１】
［２−（１，１−ジオキソ−１λ＊６＊−チオモルホリン−４−イル）−５−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリミジン−４−イル］−（（Ｓ）−１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−アミン
実施例８４、工程１より導かれる（（Ｓ）−１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−｛２−メタンスルホニル−５−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ピリミジン−４−イル｝−アミンのジオキサン溶液において、上記の実施例に類似したメチルスルホンに置き換えてチオモルホリン１，１−ジオキシドを使用して、脱保護化工程は、実施例７６、工程５に類似して、［２−（１，１−ジオキソ−１λ＊６＊−チオモルホリン−４−イル）−５−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリミジン−４−イル］−（（Ｓ）−１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−アミンを得た。MS (ES+): 507。
【０７９２】
実施例９９
【０７９３】
【化１７０】
2013504532.tif 000199
【０７９４】
（（Ｓ）−１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−［２−（４−メトキシ−ピペリジン−１−イル）−５−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミン
実施例８４、工程１より導かれる（（Ｓ）−１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−｛２−メタンスルホニル−５−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ピリミジン−４−イル｝−アミンのジオキサン溶液において、上記の実施例に類似したメチルスルホンに置き換えて４−メトキシ−ピペリジンを使用して、脱保護化工程は、実施例７６、工程５に類似して、（（Ｓ）−１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−［２−モルホリン−４−イル−５−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミンを得た。MS (ES+): 487。
【０７９５】
実施例１００
【０７９６】
【化１７１】
2013504532.tif 000200
【０７９７】
Ｎ＊２＊−（２−アミノ−エチル）−Ｎ＊４＊−（（Ｓ）−１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−５−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリミジン−２，４−ジアミン
実施例８４、工程１より導かれる（（Ｓ）−１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−｛２−メタンスルホニル−５−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ピリミジン−４−イル｝−アミンのジオキサン溶液において、上記の実施例に類似したメチルスルホンに置き換えてエチレンジアミンを使用して、脱保護化工程は、実施例７６、工程５に類似して、Ｎ＊２＊−（２−アミノ−エチル）−Ｎ＊４＊−（（Ｓ）−１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−５−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリミジン−２，４−ジアミンを得た。MS: (ES+): 432。
【０７９８】
実施例１０１
【０７９９】
【化１７２】
2013504532.tif 000201
【０８００】
２−｛１−［４−（（Ｓ）−１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−５−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリミジン−２−イル］−ピペリジン−４−イル｝−アセトアミド
実施例８４、工程１より導かれる（（Ｓ）−１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−｛２−メタンスルホニル−５−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ピリミジン−４−イル｝−アミンのジオキサン溶液において、上記の実施例に類似したメチルスルホンに置き換えて２−ピペリジン−４−イル−アセトアミドを使用して、脱保護化工程は、実施例７６、工程５に類似して、２−｛１−［４−（（Ｓ）−１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−５−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリミジン−２−イル］−ピペリジン−４−イル｝−アセトアミドを得た。MS: (ES+): 514。
【０８０１】
実施例１０２
【０８０２】
【化１７３】
2013504532.tif 000202
【０８０３】
（Ｓ）−２−［４−（（Ｓ）−１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−５−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−ブタン−１−オール
実施例８４、工程１より導かれる（（Ｓ）−１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−｛２−メタンスルホニル−５−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ピリミジン−４−イル｝−アミンのジオキサン溶液において、上記の実施例に類似したメチルスルホンに置き換えて（Ｓ）−２−アミノブタン−１−オールを使用して、脱保護化工程は、実施例７６、工程５に類似して、（Ｓ）−２−［４−（（Ｓ）−１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−５−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−ブタン−１−オールを得た。MS: (ES+) 461。
【０８０４】
実施例１０３．
【０８０５】
【化１７４】
2013504532.tif 000203
【０８０６】
（Ｒ）−２−［４−（（Ｓ）−１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−５−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−ブタン−１−オール
実施例８４、工程１より導かれる（（Ｓ）−１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−｛２−メタンスルホニル−５−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ピリミジン−４−イル｝−アミンのジオキサン溶液において、上記の実施例に類似したメチルスルホンに置き換えて（Ｒ）−２−アミノブタン−１−オールを使用して、脱保護化工程は、実施例７６、工程５に類似して、（Ｒ）−２−［４−（（Ｓ）−１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−５−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−ブタン−１−オールを得た。MS: (ES+) 461。
【０８０７】
実施例１０４．
【０８０８】
【化１７５】
2013504532.tif 000204
【０８０９】
Ｎ＊４＊−（（Ｓ）−１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−Ｎ＊２＊−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−５−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリミジン−２，４−ジアミン
実施例８４、工程１より導かれる（（Ｓ）−１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−｛２−メタンスルホニル−５−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ピリミジン−４−イル｝−アミンのジオキサン溶液において、上記の実施例に類似したメチルスルホンに置き換えて１−メチル−ピペリジン−４−アミノを使用して、脱保護化工程は、実施例７６、工程５に類似して、Ｎ＊４＊−（（Ｓ）−１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−Ｎ＊２＊−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−５−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリミジン−２，４−ジアミンを得た。MS: (ES+) 486。
【０８１０】
実施例１０５
【０８１１】
【化１７６】
2013504532.tif 000205
【０８１２】
［（Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−ブタン−１−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−５−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミン
実施例３、工程１に類似したやり方で導かれる中間体（Ｒ＝３，３−ジメチルブチル、塩化３，３−ジメチル−１−ブタンスルホニル、Journal of Organic Chemistry (1956), 21 385-7 に従って製造する）より、ジオキサンにおいて、上記の実施例に類似したメチルスルホンに置き換えて１−メチルピペラジンを使用して、脱保護化工程は、実施例７６、工程５に類似して、［（Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−ブタン−１−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−５−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミンを得た。MS: (ES+): 542。
【０８１３】
実施例１０６．
【０８１４】
【化１７７】
2013504532.tif 000206
【０８１５】
［２−（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−５−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリミジン−４−イル］−（（Ｓ）−１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−アミン
実施例８４、工程１より導かれる（（Ｓ）−１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−｛２−メタンスルホニル−５−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ピリミジン−４−イル｝−アミンのジオキサン溶液において、上記の実施例に類似したメチルスルホンに置き換えてジメチルピペリジン−４−イルアミンを使用して、脱保護化工程は、実施例７６、工程５に類似して、［２−（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−５−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリミジン−４−イル］−（（Ｓ）−１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−アミンを得た。MS: (ES+): 500。
【０８１６】
実施例１０７．
【０８１７】
【化１７８】
2013504532.tif 000207
【０８１８】
４−（（Ｓ）−１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−５−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリミジン−２−カルボニトリル
実施例８４、工程１より導かれる（（Ｓ）−１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−｛２−メタンスルホニル−５−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ピリミジン−４−イル｝−アミンの溶液をアセトニトリル中のシアン化アンモニウムテトラ−ｎ−ブチルで、１００℃で４時間処理した。溶媒を濃縮乾固させて、クロマトグラフィーによって精製して保護化中間体を得て、これを実施例７６、工程５に類似して脱保護化して、４−（（Ｓ）−１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−５−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリミジン−２−カルボニトリルを得た。MS: ES+: 399。
【０８１９】
実施例１０８．
【０８２０】
【化１７９】
2013504532.tif 000208
【０８２１】
（Ｓ）−１−［４−（（Ｓ）−１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−５−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリミジン−２−イル］−ピロリジン−３−オール
実施例８４、工程１より導かれる（（Ｓ）−１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−｛２−メタンスルホニル−５−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ピリミジン−４−イル｝−アミンのジオキサン溶液において、上記の実施例に類似したメチルスルホンに置き換えて（Ｓ）−ピロリジン−３−オールを使用して、脱保護化工程は、実施例７６、工程５に類似して、（Ｒ）−１−［４−（（Ｓ）−１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−５−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリミジン−２−イル］−ピロリジン−３−オールを得た。MS: (ES+): 459。
【０８２２】
実施例１０９．
【０８２３】
【化１８０】
2013504532.tif 000209
【０８２４】
（Ｒ）−１−［４−（（Ｓ）−１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−５−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリミジン−２−イル］−ピロリジン−３−オール
実施例８４、工程１より導かれる（（Ｓ）−１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−｛２−メタンスルホニル−５−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ピリミジン−４−イル｝−アミンのジオキサン溶液において、上記の実施例に類似したメチルスルホンに置き換えて（Ｒ）−ピロリジン−３−オールを使用して、脱保護化工程は、実施例７６、工程５に類似して、（Ｒ）−１−［４−（（Ｒ）−１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−５−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリミジン−２−イル］−ピロリジン−３−オールを得た。MS: (ES+): 459。
【０８２５】
実施例１１０．
【０８２６】
【化１８１】
2013504532.tif 000210
【０８２７】
１−［４−（（Ｓ）−１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−５−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリミジン−２−イル］−アゼチジン−３−カルボニトリル
実施例８４、工程１より導かれる（（Ｓ）−１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−｛２−メタンスルホニル−５−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ピリミジン−４−イル｝−アミンのジオキサン溶液において、上記の実施例に類似したメチルスルホンに置き換えてアゼチジン−３−カルボニトリルを使用して、脱保護化工程は、実施例７６、工程５に類似して、１−［４−（（Ｓ）−１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−５−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリミジン−２−イル］−アゼチジン−３−カルボニトリルを得た。MS: (ES+): 454。
【０８２８】
実施例１１１．
【０８２９】
【化１８２】
2013504532.tif 000211
【０８３０】
４−［４−（（Ｓ）−１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−５−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−シクロヘキサンカルボニトリル
実施例８４、工程１より導かれる（（Ｓ）−１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−｛２−メタンスルホニル−５−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ピリミジン−４−イル｝−アミンのジオキサン溶液において、上記の実施例に類似したメチルスルホンに置き換えて４−アミノ−シクロヘキサンカルボニトリルを使用して、脱保護化工程は、実施例７６、工程５に類似して、４−［４−（（Ｓ）−１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−５−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−シクロヘキサンカルボニトリルを得た。MS: (ES+): 496。
【０８３１】
実施例１１２
【０８３２】
【化１８３】
2013504532.tif 000212
【０８３３】
（（Ｓ）−１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−［２−（４−ピリジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−５−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミン
実施例８４、工程１より導かれる（（Ｓ）−１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−｛２−メタンスルホニル−５−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ピリミジン−４−イル｝−アミンのジオキサン溶液において、上記の実施例に類似したメチルスルホンに置き換えて１−ピリジン−２−イル−ピペラジンを使用して、脱保護化工程は、実施例７６、工程５に類似して、（（Ｓ）−１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−［２−（４−ピリジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−５−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミンを得た。MS: (ES+): 535。
【０８３４】
実施例１１３．
【０８３５】
【化１８４】
2013504532.tif 000213
【０８３６】
｛１−［４−（（Ｓ）−１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−５−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリミジン−２−イル］−ピペリジン−４−イル｝−酢酸
実施例８４、工程１より導かれる（（Ｓ）−１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−｛２−メタンスルホニル−５−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ピリミジン−４−イル｝−アミンのジオキサン溶液において、上記の実施例に類似したメチルスルホンに置き換えてピペリジン−４−イル−酢酸を使用して、脱保護化工程は、実施例７６、工程５に類似して、｛１−［４−（（Ｓ）−１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−５−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリミジン−２−イル］−ピペリジン−４−イル｝−酢酸を得た。MS: (ES+): 515。
【０８３７】
実施例１１４．
【０８３８】
【化１８５】
2013504532.tif 000214
【０８３９】
Ｎ＊４＊−（（Ｓ）−１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−Ｎ＊２＊−ピリジン−４−イル−５−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリミジン−２，４−ジアミン
実施例８４、工程１より導かれる（（Ｓ）−１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−｛２−メタンスルホニル−５−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ピリミジン−４−イル｝−アミンのジオキサン溶液において、上記の実施例に類似したメチルスルホンに置き換えてピリジン−４−イルアミンを使用して、脱保護化工程は、実施例７６、工程５に類似して、Ｎ＊４＊−（（Ｓ）−１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−Ｎ＊２＊−ピリジン−４−イル−５−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリミジン−２，４−ジアミンを得た。MS (ES+): 466。
【０８４０】
実施例１１５．
【０８４１】
【化１８６】
2013504532.tif 000215
【０８４２】
Ｎ＊２＊−（２−ジメチルアミノ−エチル）−Ｎ＊４＊−（（Ｓ）−１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−５−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリミジン−２，４−ジアミン
実施例８４、工程１より導かれる（（Ｓ）−１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−｛２−メタンスルホニル−５−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ピリミジン−４−イル｝−アミンのジオキサン溶液において、上記の実施例に類似したメチルスルホンに置き換えてＮ＊１＊，Ｎ＊１＊−ジメチル−エタン−１，２−ジアミンを使用して、脱保護化工程は、実施例７６、工程５に類似して、Ｎ＊２＊−（２−ジメチルアミノ−エチル）−Ｎ＊４＊−（（Ｓ）−１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−５−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリミジン−２，４−ジアミンを得た。MS (ES+): 460。
【０８４３】
実施例１１６
【０８４４】
【化１８７】
2013504532.tif 000216
【０８４５】
［２−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−５−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリミジン−４−イル］−（（Ｓ）−１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−アミン
実施例８４、工程１より導かれる（（Ｓ）−１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−｛２−メタンスルホニル−５−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ピリミジン−４−イル｝−アミンのジオキサン溶液において、上記の実施例に類似したメチルスルホンに置き換えて１−エチル−ピペラジンを使用して、脱保護化工程は、実施例７６、工程５に類似して、［２−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−５−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリミジン−４−イル］−（（Ｓ）−１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−アミンを得た。MS (ES+): 486。
【０８４６】
実施例１１７．
【０８４７】
【化１８８】
2013504532.tif 000217
【０８４８】
［２−（（Ｒ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−５−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリミジン−４−イル］−（（Ｓ）−１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−アミン
実施例８４、工程１より導かれる（（Ｓ）−１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−｛２−メタンスルホニル−５−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ピリミジン−４−イル｝−アミンの溶液において、上記の実施例に類似したメチルスルホンに置き換えてジメチル−（Ｒ）−ピロリジン−３−イル−アミンを使用して、脱保護化工程は、実施例７６、工程５に類似して、［２−（（Ｒ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−５−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリミジン−４−イル］−（（Ｓ）−１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−アミンを得た。MS (ES+): 486。
【０８４９】
実施例１１８．
【０８５０】
【化１８９】
2013504532.tif 000218
【０８５１】
［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−５−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリミジン−４−イル］−［（Ｓ）−１−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−アミン
実施例３、工程１（Ｒ＝イソブチル）のジオキサン溶液より、上記の実施例に類似したメチルスルホンに置き換えて１−メチル−ピペラジンを使用して、脱保護化工程は、実施例７６、工程５に類似して、［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−５−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリミジン−４−イル］−［（Ｓ）−１−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−アミンを得た。MS (ES+): 514。
【０８５２】
【化１９０】
2013504532.tif 000219
【０８５３】
実施例１１９．
【０８５４】
【化１９１】
2013504532.tif 000220
【０８５５】
［（３Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−１−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−５−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミン
工程１
５−ブロモ−４−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン（１．０ｇ，４．２ミリモル）、３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−カルボン酸（３Ｓ，５Ｓ）−ベンジル（２．７ｇ，８．３５ミリモル）、及びトリエチルアミン（１．３ｇ，１２．５ミリモル）のジオキサン（５０ｍｌ）溶液を１６時間撹拌した。この反応物を濃縮して、残渣を塩化メチレン（５０ｍｌ）に溶かして、水で洗浄した。有機層を乾燥させて濃縮して、１０〜２０％酢酸エチル／ジクロロメタンを溶媒とするシリカゲルカラムで精製して、（３Ｓ，５Ｓ）−３−（５−ブロモ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イルアミノ）−５−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルを粘稠なオイルとして得た。MS (ES+): 452。
【０８５６】
工程２
２−ブロモ−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（１．０ｇ，３．０ミリモル）、１，１，１，２，２，２−ヘキサメチルジスタンナン（１．０ｇ，３．１ミリモル）、及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１７６ｍｇ，０．１５ミリモル）の脱気したトルエン（１５ｍｌ）溶液を実施例７６、工程３に類似したやり方で処理した。これへ３−（５−ブロモ−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イルアミノ）−５−メチルピペリジン−１−カルボン酸（３Ｓ，５Ｓ）−ベンジル（１．３７ｇ，３．０ミリモル）とさらに１７６ｍｇのパラジウム触媒を加えて、実施例７６、工程３に従った。（３Ｓ，５Ｓ）−３−メチル−５−｛２−メチルスルファニル−５−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（６６０ｍｇ，３５％）をオイルとして単離して、次の工程へ進めることができた。（０２２７−１６０）
工程３
２０ｍＬの梨形フラスコにおいて、（３Ｓ，５Ｓ）−３−メチル−５−｛２−メチルスルファニル−５−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（２００ｍｇ，３２３μモル）をジクロロメタン（１０ｍｌ）と合わせて、０℃へ冷やした。ｍ−クロロ過安息香酸（１１１ｍｇ，６４５μモル）を加えて、反応混合物を０℃で３０分間、そして２０℃で４０分間撹拌した。この反応物をジクロロメタン（２０ｍｌ）で希釈し、チオ硫酸ナトリウム（飽和）で洗浄し、乾燥させ、フラッシュクロマトグラフィー（０〜４０％酢酸エチル／塩化メチレン）によって精製して、（３Ｓ，５Ｓ）−３−｛２−メタンスルホニル−５−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−５−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（１２０ｍｇ，５７％）を黄色の固形物として得た。MS (ES+): 652。
【０８５７】
工程４
実施例４０、工程３より導かれる中間体のジオキサン溶液において、上記の実施例に類似したメチルスルホンに置き換えてＮ−メチルピペリジンを使用して、（３Ｓ，５Ｓ）−３−メチル−５−｛２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−５−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルを得た。MS (ES+): 672。
【０８５８】
工程５
上記の工程４からの（３Ｓ，５Ｓ）−３−メチル−５−｛２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−５−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（１２０ｍｇ，１７９μモル）、Ｋ２ＣＯ３（４５．７ｍｇ，３３０μモル）のエタノール（２ｍｌ）懸濁液を水酸化パラジウム（６２．７ｍｇ，４４６μモル）で処理して、１気圧、２０℃で１．５時間水素化した。この反応混合物をセライトに通して濾過し、エタノールで洗浄して真空で濃縮して、｛２−（４−２−メチル−ピペラジン−１−イル）−５−［５−（トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ピリミジン−４−イル｝−（（３Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−ピペリジン−３−イル）−アミン（６５ｍｇ，６７％）を固形物として得た。MS (ES+): 538。
【０８５９】
工程６
｛２−（４−２−メチル−ピペラジン−１−イル）−５−［５−（トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ピリミジン−４−イル｝−（（３Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−ピペリジン−３−イル）−アミン（６５ｍｇ，１２１μモル）の塩化メチレン（１０ｍｌ）溶液をスキーム１、工程２に類似したやり方で、塩化イソブチルで処理した。この粗製の反応混合物を真空で濃縮し、塩化メチレンで希釈して、水で洗浄した。有機層を乾燥させ、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（０〜１０％メタノール／塩化メチレン）によって精製して、［（３Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−１−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−｛２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−５−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ピリミジン−４−イル｝−アミン（６８ｍｇ，８１％）を得た。MS (ES+): 658。
【０８６０】
工程７
［（３Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−１−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−｛２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−５−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ピリミジン−４−イル｝−アミンをスキーム１、工程５に類似したやり方で脱保護化して、［（３Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−１−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−５−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミン（４６ｍｇ，８４％）を得た。MS (ES+): 528。
【０８６１】
実施例１２０．
【０８６２】
【化１９２】
2013504532.tif 000221
【０８６３】
｛（３Ｓ，５Ｓ）−３−メチル−５−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−５−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−ピペリジン−１−スルホニル｝−アセトニトリル
スキーム３、工程５からの中間体、｛２−（４−２−メチル−ピペラジン−１−イル）−５−［５−（トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ピリミジン−４−イル｝−（（３Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−ピペリジン−３−イル）−アミン（８０ｍｇ，１４９μモル）を、実施例７６、工程２に類似したやり方で、塩化２−ニトリロ−エタンスルホニル（１０４ｍｇ，７４４μモル）で処理して、（（３Ｓ，５Ｓ）−３−メチル−５−｛２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−５−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−ピペリジン−１−スルホニル）−アセトニトリル（６５ｍｇ，６８％）を得た。MS (ES+): 641。
【０８６４】
（（３Ｓ，５Ｓ）−３−メチル−５−｛２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−５−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−ピペリジン−１−スルホニル）−アセトニトリル（約２５ｍｇ）をスキーム１、工程５に類似したやり方で脱保護化して、｛（３Ｓ，５Ｓ）−３−メチル−５−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−５−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−ピペリジン−１−スルホニル｝−アセトニトリル（１２ｍｇ，５７％）を得た。MS (ES+): 511。
【０８６５】
実施例１２１．
【０８６６】
【化１９３】
2013504532.tif 000222
【０８６７】
（（３Ｓ，５Ｓ）−１−メタンスルホニル−５−メチル−ピペリジン−３−イル）−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−５−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミン
スキーム３、工程５からの中間体、｛２−（４−２−メチル−ピペラジン−１−イル）−５−［５−（トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ピリミジン−４−イル｝−（（３Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−ピペリジン−３−イル）−アミン（５６ｍｇ，１０４μモル）を、実施例７６、工程２に類似したやり方で、塩化メタンスルホニル（６０ｍｇ，５２０μモル）で処理して、（（３Ｓ，５Ｓ）−１−メタンスルホニル−５−メチル−ピペリジン−３−イル）−｛２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−５−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ピリミジン−４−イル｝−アミン（３６ｍｇ，５６％）を得た。MS (ES+): 617。
【０８６８】
（（３Ｓ，５Ｓ）−１−メタンスルホニル−５−メチル−ピペリジン−３−イル）−｛２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−５−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ピリミジン−４−イル｝−アミン（３４ｍｇ）をスキーム１、工程５に類似したやり方で脱保護化して、（（３Ｓ，５Ｓ）−１−メタンスルホニル−５−メチル−ピペリジン−３−イル）−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−５−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミン（２０ｍｇ，６８％）を得た。MS (ES+): 486。
【０８６９】
ＪＡＫアッセイ情報
Ｊａｎｕｓキナーゼ（ＪＡＫ）阻害のＩＣ５０の決定：
使用する酵素及びペプチド基質について下記に記載する：
ＪＡＫ１：組換えヒトキナーゼドメイン（８６６−１１５４）、Invitrogen（カタログ番号：ＰＶ４７７４）より。
【０８７０】
ＪＡＫ３：組換えヒトキナーゼドメイン（８１０−１１２４）、ロシュ・パロアルトによる自社製造。
ＪＡＫ２：組換えヒトキナーゼドメイン（８０８−１１３２）、Millipore（カタログ番号：１４−６４０）より。
【０８７１】
基質：ＪＡＫ１の活性化ループより導かれるＮ末端ビオチニル化１４マーペプチド、このペプチド基質の配列：ビオチン−ＫＡＩＥＴＤＫＥＹＹＴＶＫＤ。
使用するアッセイ条件について下記に記載する：
アッセイ緩衝液：ＪＡＫキナーゼ緩衝液：５０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ［ｐＨ７．２］、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＤＴＴ、１ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡ。本アッセイは、この緩衝液において行う。
【０８７２】
アッセイフォーマット：放射活性のエンドポイントアッセイを使用して、微量の３３Ｐ−ＡＴＰを用いて、全３種のＪＡＫキナーゼのキナーゼ活性を測定する。本アッセイは、９６ウェルのポリプロピレンプレートにおいて行う。
【０８７３】
実験法：
すべての濃度は、反応混合物中での最終濃度であり、すべてのインキュベーションを室温で行う。アッセイ工程を以下に記載する：
化合物は、１００％  ＤＭＳＯで、典型的には１ｍＭの出発濃度から１０倍で連続的に希釈する。ＤＭＳＯの反応物中での最終濃度は、１０％である。
【０８７４】
化合物を酵素（０．１ｎＭ  ＪＡＫ３，１ｎＭ  ＪＡＫ２，５ｎＭ  ＪＡＫ１）とともに１０分間プレインキュベートする。
２種の基質のカクテル（ＪＡＫキナーゼ緩衝液において予め混合したＡＴＰ及びペプチド）の添加によって反応を開始させる。ＪＡＫ１／ＪＡＫ２／ＪＡＫ３アッセイでは、ＡＴＰとそのペプチドをそれぞれ１．５μＭと５０μＭの濃度で使用する。ＪＡＫ２とＪＡＫ３のアッセイ時間は、２０分である。ＪＡＫ１アッセイは、４５分間行う。３種の酵素のいずれでも、０．５Ｍ  ＥＤＴＡの１００ｍＭの最終濃度への添加によって反応を終結させる。
【０８７５】
終結反応物の２５μｌを、９６ウェル、１．２μｍ MultiScreen-BV フィルタープレートに５０ｍＭのＥＤＴＡを含有する、ＭｇＣｌ２フリー及びＣａＣｌ２フリーの１ｘリン酸緩衝化生理食塩水中のストレプタビジンコート化セファロースビーズの７．５％（ｖ／ｖ）スラリーの１５０μｌへ移す。
【０８７６】
３０分のインキュベーションの後で、このビーズを真空下に以下の緩衝液で洗浄する：
ａ．  ２００μｌの２Ｍ  ＮａＣｌで３〜４回の洗浄。
ｂ．  ２００μｌの２Ｍ  ＮａＣｌ＋１％（ｖ／ｖ）リン酸で３〜４回の洗浄。
【０８７７】
ｃ．  水で１回の洗浄。
洗浄したプレートを６０℃オーブンにおいて１〜２時間の間乾燥させる。
フィルタープレートの各ウェルへ７０μｌの Microscint 20 シンチレーション液を加えて、少なくとも３０分のインキュベーションの後で、Perkin Elmer マイクロプレートシンチレーションカウンターにおいて放射活性カウントを測定する。
【０８７８】
代表的なＩＣ５０結果は、以下の表ＩＩである：
表ＩＩ
【０８７９】
【表２−１】
2013504532.tif 000223
【０８８０】
【表２−２】
2013504532.tif 000224
【０８８１】
【表２−３】
2013504532.tif 000225
【０８８２】
【表２−４】
2013504532.tif 000226
【０８８３】
本発明について、明確化と理解の目的のために、例解と実施例によってやや詳しく記載した。当業者には、種々の変更及び修飾を付帯の特許請求項の範囲内で実施し得ることが明らかであろう。故に、上記の記載は、例解的であって、限定的ではないと理解されたい。故に、本発明の範囲は、上記の記載を参照して決定されるべきではなく、むしろ、以下の付帯の特許請求項を参照にして、そのような特許請求項により権利が付与される均等物の全範囲とともに決定されるべきである。
【０８８４】
本出願において引用されるすべての特許、特許出願、及び公報は、それぞれ個別の特許、特許出願、又は公報が全く個別に示されるのと同じ程度で、すべての目的のためにその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【国際調査報告】
2013504532.tif 000236
2013504532.tif 000237