(57)【要約】  本明細書には、フルチカゾン、サルメテロール、またはそれらの薬学的に許容可能な塩又はそれらの組合せの凍結乾燥ケーキ形態が提供され、それは、長期間の間の室温での安定性を提供する。許容可能な溶媒（例えば、担体又は希釈剤）によって再構成されると、再構成された医薬製剤又は美容製剤は、皮下注射を含む非経口的に注入可能な投与に適した、無菌の、非懸濁液の形態を提供する。【選択図】  図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
凍結乾燥フルチカゾンまたはその薬学的に許容可能な塩、充填剤および非イオン性界面活性剤を含む凍結乾燥フルチカゾン組成物。
【請求項２】
さらに緩衝剤を含む請求項１に記載の凍結乾燥フルチカゾン組成物。
【請求項３】
前記凍結乾燥フルチカゾンが、結晶相、非晶相、半結晶相、半非晶相またはそれらの混合物であることを特徴とする請求項１に記載の凍結乾燥フルチカゾン組成物。
【請求項４】
前記薬学的に許容可能な塩が、プロピオン酸塩またはフロ酸塩であることを特徴とする請求項１に記載の凍結乾燥フルチカゾン組成物。
【請求項５】
前記薬学的に許容可能な塩がプロピオン酸塩であることを特徴とする請求項１に記載の凍結乾燥フルチカゾン組成物。
【請求項６】
前記凍結乾燥フルチカゾンが、凍結乾燥物の合計の組み合わせた乾燥重量の約０．００１重量％から約０．１重量％までの量で存在することを特徴とする請求項１に記載の凍結乾燥フルチカゾン組成物。
【請求項７】
前記凍結乾燥フルチカゾンが、凍結乾燥物の合計の組み合わせた乾燥重量の約０．０１５重量％から約０．０３０重量％までの量で存在することを特徴とする請求項１に記載の凍結乾燥フルチカゾン組成物。
【請求項８】
前記凍結乾燥フルチカゾンが、凍結乾燥物の合計の組み合わせた乾燥重量の約０．０１７重量％から約０．０２３重量％までの量で存在することを特徴とする請求項１に記載の凍結乾燥フルチカゾン組成物。
【請求項９】
前記凍結乾燥フルチカゾンが約５００μｇ／ｇ以下の量で存在することを特徴とする請求項１に記載の凍結乾燥フルチカゾン組成物。
【請求項１０】
前記凍結乾燥フルチカゾンが約１μｇ／ｇから約５００μｇ／ｇまでの量で存在することを特徴とする請求項１に記載の凍結乾燥フルチカゾン組成物。
【請求項１１】
前記凍結乾燥フルチカゾンが約２５μｇ／ｇから約２２５μｇ／ｇまでの量で存在することを特徴とする請求項１に記載の凍結乾燥フルチカゾン組成物。
【請求項１２】
前記凍結乾燥フルチカゾンが約９μｇ／ｇから約２０μｇ／ｇまでの量で存在することを特徴とする請求項１に記載の凍結乾燥フルチカゾン組成物。
【請求項１３】
前記非イオン性界面活性剤がポリソルベート８０であることを特徴とする請求項１に記載の凍結乾燥フルチカゾン組成物。
【請求項１４】
前記充填剤が、ラクトース、マンニトール、デキストロースおよびサッカロースからなる群から選択されることを特徴とする請求項１のいずれかに記載の凍結乾燥フルチカゾン組成物。
【請求項１５】
前記非イオン性界面活性剤が、凍結乾燥物の合計の組み合わせた乾燥重量の約１重量％から約１０重量％までの量で存在し、及び前記充填材が、凍結乾燥物の合計の組み合わせた乾燥重量の約９０重量％から約９９重量％までの量で存在することを特徴とする請求項１に記載の凍結乾燥フルチカゾン組成物。
【請求項１６】
前記組成物が約０℃から約５０℃までの温度で少なくとも６か月の期間の間安定していることを特徴とする請求項１に記載の凍結乾燥フルチカゾン組成物。
【請求項１７】
前記組成物が、凍結乾燥物の合計の組み合わせた乾燥重量の約３重量％未満の溶媒又は共溶媒を含むことを特徴とする請求項１に記載の凍結乾燥フルチカゾン組成物。
【請求項１８】
前記溶媒又は共溶媒が、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、ｎ−ブタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ジメチルスルホン、クロロブタノールまたはそれらの混合物から選択されることを特徴とする請求項１７に記載の凍結乾燥フルチカゾン組成物。
【請求項１９】
凍結乾燥フルチカゾンまたはその薬学的に許容可能な塩、充填剤および非イオン性界面活性剤を含む凍結乾燥組成物から再構成された無菌のフルチカゾン製剤。
【請求項２０】
注射用蒸留水、０．９％の塩化ナトリウム溶液または５％のデキストロース溶液から選択される薬学的に許容可能な希釈剤をさらに含む請求項１９に記載の再構成された無菌のフルチカゾン製剤。
【請求項２１】
前記薬学的に許容可能な希釈剤が注射用蒸留水であることを特徴とする請求項１９に記載の再構成された無菌のフルチカゾン製剤。
【請求項２２】
前記再構成されたフルチカゾンが約１００μｇ／ｍｌ以下である量で存在することを特徴とする請求項１９に記載の再構成された無菌のフルチカゾン製剤。
【請求項２３】
前記再構成されたフルチカゾンが約９００ｎｇ／ｍｌから約２μｇ／ｍｌの量で存在することを特徴とする請求項１９に記載の再構成された無菌のフルチカゾン製剤。
【請求項２４】
前記再構成されたフルチカゾンが約１μｇ／ｍｌの量で存在することを特徴とする請求項１９に記載の再構成された無菌のフルチカゾン製剤。
【請求項２５】
溶解が約２分以内に生じることを特徴とする請求項１９に記載の再構成された無菌のフルチカゾン製剤。
【請求項２６】
約２分間の溶解の後のＨＰＬＣによって測定した時、再構成の前に存在する凍結乾燥フルチカゾンの量の少なくとも約５０％である可溶化された又は溶解された量のフルチカゾンを提供する請求項２５に記載の再構成された凍結乾燥フルチカゾン製剤。
【請求項２７】
約２分間の溶解の後のＨＰＬＣによって測定した時、再構成の前に存在する凍結乾燥フルチカゾンの量の少なくとも約９０％から約１００％までである可溶化された又は溶解された量のフルチカゾンを提供する請求項２５に記載の再構成された凍結乾燥フルチカゾン製剤。
【請求項２８】
前記非イオン性界面活性剤が、凍結乾燥物の合計の組み合わせた乾燥重量の約４％から約５％までの量で、再構成前の凍結乾燥フルチカゾン組成物中に存在したことを特徴とする請求項２７に記載の再構成された凍結乾燥フルチカゾン製剤。
【請求項２９】
サルメテロールまたはその薬学的に許容可能な塩をさらに含むように調剤される請求項１９に記載の再構成された凍結乾燥フルチカゾン製剤。
【請求項３０】
ヒトに、請求項２９に記載の再構成された無菌のフルチカゾン製剤を皮下に投与又は提供する工程を含む美容若しくは処置の方法又は使用。
【請求項３１】
前記再構成された無菌のフルチカゾン製剤が、腹部脂肪蓄積、局所脂肪過多および甲状腺眼症に起因する眼球突出からなる群から選択される兆候を処置するために、ヒトに投与されることを特徴とする請求項３０に記載の処置の方法又は使用。
【請求項３２】
凍結乾燥された無菌のフルチカゾン組成物を調製する方法であって、該方法は、
（ｉ）バルク溶液を形成するために、フルチカゾンまたはその薬学的に許容可能な塩、充填剤、および非イオン性界面活性剤を、溶媒又は共溶媒で可溶性にする工程と、
（ｉｉ）バルク溶液を殺菌する工程と、および
（ｉｉｉ）凍結乾燥された無菌のフルチカゾン組成物を提供するために殺菌されたバルク溶液を凍結乾燥する工程と、
を含むことを特徴とする方法。
【請求項３３】
皮下注射に適しているフルチカゾン製剤を調製する再構成方法であって、該方法は、充填剤および非イオン性界面活性剤をさらに含む凍結乾燥された無菌のフルチカゾン組成物を、薬学的に許容可能な希釈剤または担体と接触させる工程を含むことを特徴とする方法。
【請求項３４】
凍結乾燥サルメテロールまたはその薬学的に許容可能な塩および充填剤を含む凍結乾燥サルメテロール組成物。
【請求項３５】
緩衝剤をさらに含む請求項３４に記載の凍結乾燥サルメテロール組成物。
【請求項３６】
抗酸化剤をさらに含む請求項３４に記載の凍結乾燥サルメテロール組成物。
【請求項３７】
前記凍結乾燥サルメテロールが約２００ｎｇ／ｇから約２５０ｎｇ／ｇの量で存在することを特徴とする請求項３４に記載の凍結乾燥サルメテロール組成物。
【請求項３８】
凍結乾燥サルメテロールまたはその薬学的に許容可能な塩および充填剤を含む凍結乾燥組成物から再構成された無菌のサルメテロール製剤。
【請求項３９】
フルチカゾンまたはその薬学的に許容可能な塩をさらに含むように調剤される請求項３８に記載の再構成された凍結乾燥サルメテロール製剤。
【請求項４０】
前記再構成されたフルチカゾンが、約１００ｎｇ／ｍｌから約１００μｇ／ｍｌの量で存在することを特徴とする請求項３９に記載の製剤。
【請求項４１】
前記フルチカゾンが、約９００ｎｇ／ｍｌから約２μｇ／ｍｌの量で存在することを特徴とする請求項３９に記載の製剤。
【請求項４２】
ヒトに、請求項３９に記載の再構成された無菌のサルメテロール製剤を皮下に投与又は提供する工程を含む美容若しくは処置の方法又は使用。
【請求項４３】
凍結乾燥された無菌のサルメテロール組成物を調製する方法であって、該方法は、
（ｉ）バルク溶液を形成するために、サルメテロールまたはその薬学的に許容可能な塩および充填剤を、溶媒又は共溶媒で可溶性にする工程と、
（ｉｉ）バルク溶液を殺菌する工程と、および
（ｉｉｉ）凍結乾燥された無菌のサルメテロール組成物を提供するために殺菌されたバルク溶液を凍結乾燥する工程と、
を含むことを特徴とする方法。
【請求項４４】
皮下注射に適しているサルメテロール製剤を調製する再構成方法であって、該方法は、充填剤をさらに含む凍結乾燥された無菌のサルメテロール組成物を、薬学的に許容可能な希釈剤または担体と接触させる工程を含むことを特徴とする方法。
【請求項４５】
（ａ）凍結乾燥フルチカゾンまたはその薬学的に許容可能な塩と、
（ｂ）凍結乾燥サルメテロールまたはその薬学的に許容可能な塩と、
（ｃ）充填剤と、および
（ｄ）非イオン性界面活性剤と、
を含む凍結乾燥組成物。
【請求項４６】
フルチカゾン対サルメテロールの比が約１５０：約１から約１：１であることを特徴とする請求項４５に記載の凍結乾燥組成物。
【請求項４７】
前記凍結乾燥フルチカゾンが、約５００μｇ／ｇ以下である量で存在し、および前記凍結乾燥サルメテロールが、約２５０μｇ／ｇ以下の量で存在することを特徴とする請求項４５に記載の凍結乾燥組成物。
【請求項４８】
前記凍結乾燥フルチカゾンが、約２００μｇ／ｇから約３００μｇ／ｇまでの量で存在し、および前記凍結乾燥サルメテロールが、約４μｇ／ｇから約１５μｇ／ｇまでの量で存在するを特徴とする請求項４５に記載の凍結乾燥組成物。
【請求項４９】
前記凍結乾燥フルチカゾンが、約９μｇ／ｇから約２０μｇ／ｇまでの量で存在し、および前記凍結乾燥サルメテロールが、約２００ｎｇ／ｇから約２５０ｎｇ／ｇまでの量で存在することを特徴とする請求項４５に記載の凍結乾燥組成物。
【請求項５０】
フルチカゾンまたはその薬学的に許容可能な塩、サルメテロール又はその薬学的に許容可能な塩、充填材、および非イオン性界面活性剤を含む凍結乾燥組成物から再構成された無菌の製剤。
【請求項５１】
前記再構成されたフルチカゾンが、約１００μｇ／ｍｌ以下の量で存在し、および前記再構成されたサルメテロールが、約２５μｇ／ｍｌ以下の量で存在することを特徴とする請求項４７に記載の再構成された無菌の製剤。
【請求項５２】
前記再構成されたフルチカゾンが、約９００ｎｇ／ｍｌから約２μｇ／ｍｌまでの量で存在し、前記サルメテロールが、約２０ｎｇ／ｍｌから約２５ｎｇ／ｍｌ以下の量で存在することを特徴とする請求項４７に記載の再構成された無菌の製剤。
【請求項５３】
ヒトに、請求項５０に記載の再構成された無菌の製剤を皮下に投与又は提供する工程を含む美容若しくは処置の方法又は使用。
【請求項５４】
凍結乾燥された無菌の組成物を調製する方法であって、該方法は、
（ｉ）バルク溶液を形成するために、フルチカゾンまたはその薬学的に許容可能な塩、サルメテロールまたはその薬学的に許容可能な塩、充填剤、および非イオン性界面活性剤を、溶媒又は共溶媒で可溶化する工程と、
（ｉｉ）バルク溶液を殺菌する工程と、および
（ｉｉｉ）凍結乾燥された無菌の組成物を提供するために、殺菌されたバルク溶液を凍結乾燥する工程と、
を含むことを特徴とする方法。
【請求項５５】
（ａ）フルチカゾンまたはその薬学的に許容可能な塩と、
（ｂ）サルメテロールまたはその薬学的に許容可能な塩と、
（ｃ）充填剤と、および
（ｄ）非イオン性界面活性剤と、
を含む凍結乾燥された物質を、薬学的に許容可能な希釈剤または担体と接触させる工程を含む、皮下注射に適している製剤を調製する再構成方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
〈相互参照〉
本出願は、２０１０年１月１５日出願の米国特許出願第６１／２９５，６４６号、表題「凍結乾燥ケーキ製剤」の利益を主張するものであり、その全体における引用により本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
過剰な体脂肪は現代社会において重大な健康管理である。過剰な体脂肪により促進される慢性の健康疾病は、例えば心血管疾患及び２型糖尿病を含む。更に、過剰な体脂肪は、個人の外観及び自己の姿を大きく蝕む。長く作用するβアドレナリン受容体アゴニスト及び／又はコルチコステロイドは、過剰な体脂肪を減らすために注入可能な医薬製剤で使用される。
【０００３】
注入可能な医薬品のような凍結乾燥された生成物は、水溶液では相対的に不安定であり、より安定した及びそれ故より長い貯蔵寿命を有する固相生成物をもたらすことができる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
凍結乾燥された活性成分を含む凍結乾燥ケーキ組成物が本明細書で提供され、該活性成分は、ほんの一例として、キシナホ酸サルメテロール、プロピオン酸フルチカゾン、他の薬学的に許容可能な塩又はそれらの組み合わせ及び混合物、並びに充填剤である。幾つかの実施形態において、凍結乾燥組成物は更に非イオン性界面活性剤を含む。更なる又は追加の実施形態において、凍結乾燥組成物は緩衝剤を含む。また更なる又は追加の実施形態において、本明細書に記載の凍結乾燥組成物は更に抗酸化剤を含む。本明細書に記載の凍結乾燥組成物はバルク溶液から調製され、幾つかの実施形態においてバルク溶液は凍結乾燥の前の濾過法を介して殺菌される。凍結乾燥ケーキ組成物は活性成分の安定した形態を提供し、他の実施形態において活性成分は投与前に容易に再構成することができる。本出願はまた、そのような凍結乾燥ケーキ組成物、再構成された凍結乾燥製剤を含む製剤を調製する方法、再構成された凍結乾燥製剤を調製する方法、及び治療上及び美容上の指標のため、凍結乾燥組成物及び再構成された凍結乾燥製剤を使用する方法を記載する。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
〈凍結乾燥フルチカゾン組成物〉
第１の態様において、凍結乾燥フルチカゾン又はその薬学的に許容可能な塩、充填剤及び非イオン性界面活性剤を含む無菌のフルチカゾン凍結乾燥組成物が本明細書で提供される。幾つかの実施形態において、無菌のフルチカゾン凍結乾燥物（ｌｙｏｐｈｉｌｅ）は更に緩衝剤を含む。幾つかの実施形態において、緩衝剤はクエン酸又はクエン酸ナトリウム二水和物である。１つの実施形態において、緩衝剤はクエン酸である。別の実施形態において、緩衝剤はクエン酸二水和物である。結晶相、非晶相、半結晶相、半非晶相、又はそれらの混合物において凍結乾燥フルチカゾンを含む無菌の凍結乾燥組成物も本明細書で提供される。１つの実施形態において、凍結乾燥フルチカゾンは非晶相にある。別の実施形態において、フルチカゾンの薬学的に許容可能な塩はプロピオン酸塩又はフロ酸塩である。また別の実施形態において、薬学的に許容可能な塩はプロピオン酸塩である。
【０００６】
幾つかの実施形態において、無菌の凍結乾燥フルチカゾン組成物が提供され、ここで凍結乾燥フルチカゾンは、凍結乾燥物の合計の組み合わせた乾燥重量の約０．００１重量％から約０．１重量％までの量で存在する。また更なる実施形態において、凍結乾燥フルチカゾンは、凍結乾燥物の合計の組み合わせた乾燥重量の約０．０１５重量％から約０．０３０重量％までの量で存在する。また更なる実施形態において、凍結乾燥フルチカゾンは、凍結乾燥物の合計の組み合わせた乾燥重量の約０．０１７重量％から約０．０２３重量％までの量で存在する。１つの実施形態において、凍結乾燥フルチカゾンは、凍結乾燥物の合計の組み合わせた乾燥重量の約０．０２０重量％の量で存在する。
【０００７】
更なる又は追加の実施形態において、約５００μｇ／ｇ以下の量で存在する凍結乾燥フルチカゾンを含む無菌の凍結乾燥フルチカゾン組成物が本明細書で提供される。幾つかの実施形態において、無菌の凍結乾燥フルチカゾン組成物が提供され、ここで凍結乾燥フルチカゾンは約１μｇ／ｇから約５００μｇ／ｇまでの量で存在する。更なる又は追加の実施形態において、無菌の凍結乾燥フルチカゾン組成物が提供され、ここで凍結乾燥フルチカゾンは約５μｇ／ｇから約３５０μｇ／ｇまでの量で存在する。特定の実施形態において、無菌の凍結乾燥フルチカゾン組成物が提供され、ここで、凍結乾燥フルチカゾンは約１５μｇ／ｇから約３００μｇ／ｇまでの量で存在する。幾つかの実施形態において、無菌のフルチカゾン組成物が本明細書で提供され、ここで凍結乾燥フルチカゾンは約２０μｇ／ｇから約２５０μｇ／ｇまでの量で存在する。また追加の実施形態において、無菌の凍結乾燥フルチカゾン組成物が提供され、ここで凍結乾燥フルチカゾンは約２５μｇ／ｇから約２２５μｇ／ｇまでの量で存在する。特定の実施形態において、無菌の凍結乾燥フルチカゾン組成物が本明細書で提供され、ここで凍結乾燥フルチカゾンは約３０μｇ／ｇから約２００μｇ／ｇまでの量で存在する。また更なる又は追加の実施形態において、約１００μｇ／ｇから約３００μｇ／ｇの量の凍結乾燥フルチカゾンを含む無菌の凍結乾燥フルチカゾン組成物が本明細書に記載される。幾つかの実施形態において、約２００μｇ／ｇから約３００μｇ／ｇを含む無菌の凍結乾燥フルチカゾン組成物が本明細書で提供される。１つの実施形態において、約１５０μｇ／ｇの凍結乾燥フルチカゾンを含む無菌の凍結乾燥フルチカゾン組成物が本明細書で提供される。
【０００８】
約５０μｇ／ｇに等しい又はそれ未満の量で存在するフルチカゾンの凍結乾燥物を含む無菌の凍結乾燥フルチカゾン組成物が本明細書で提供される。更なる又は追加の実施形態において、無菌の凍結乾燥フルチカゾン組成物が本明細書で提供され、ここで凍結乾燥フルチカゾンは約１μｇ／ｇから約５０μｇ／ｇまでの量で存在する。特定の実施形態において、無菌の凍結乾燥フルチカゾン組成物が提供され、ここで凍結乾燥フルチカゾンは約５μｇ／ｇから約３５μｇ／ｇの量で存在する。１つの実施形態において、無菌の凍結乾燥フルチカゾン組成物が提供され、ここで凍結乾燥フルチカゾンは約９μｇ／ｇから約２０μｇ／ｇまでの量で存在する。
【０００９】
本明細書にはまた、さらなる又は追加の実施形態において、凍結乾燥フルチカゾンまたはその薬学的に許容可能な塩、充填剤およびほんの一例として、ポリソルベート８０などの非イオン性界面活性剤を含む無菌のフルチカゾン凍結乾燥（ｌｙｏｐｈｉｌｅ）組成物が記載される。幾つかの実施形態において、非イオン性界面活性剤は以下から選択される：（Ｎ，Ｎ−ビス［３−（Ｄ−グルコアミド（ｇｌｕｃｏｎａｍｉｄｏ））プロピル］コラミド）；ビス（ポリエチレングリコールビス［イミダゾイルカルボニル］）；ポリオキシエチレングリコールドデシルエーテル；ポリオキシエチレングリセロールトリリシノリエート（ｅｔｈｙｌｅｎｇｌｙｃｅｒｏｌｔｒｉｒｉｃｉｎｏｌｅａｔｅ）３５；デカエチレングリコールモノドデシルエーテル；Ｎ−デカノイル−Ｎ−メチルグルカミン；ｎ−デシルα−Ｄ−グルコピラノシド；デシルβ−Ｄ−マルトピラノシド；ｎ−ドデカノイル−Ｎ−メチルグルカミド；ｎ−ドデシルα−Ｄ−マルトシド；ｎ−ドデシルβ−Ｄ−マルトシド；ｎ−ヘキサデシルβ−Ｄ−マルトシド；ヘプタエチレングリコールモノデシルエーテル；ヘプタエチレングリコールモノドデシルエーテル；ヘプタエチレングリコールモノテトラデシルエーテル；ヘキサエチレングリコールモノドデシルエーテル；ヘキサエチレングリコールモノヘキサデシルエーテル；ヘキサエチレングリコールモノオクタデシルエーテル；ヘキサエチレングリコールモノテトラデシルエーテル；オクチルフェニル−ポリエチレングリコール；メチル−６−Ｏ−（Ｎ−ヘプチルカルバモイル）−α−Ｄ−グルコピラノシド；ノナエチレングリコールモノドデシルエーテル；Ｎ−ノナノイル−Ｎ−メチルグルカミン；Ｎ−ノナノイル−Ｎ−メチルグルカミン；オクタエチレングリコールモノデシルエーテル；オクタエチレングリコールモノドデシルエーテル；オクタエチレングリコールモノヘキサデシルエーテル；オクタエチレングリコールモノオクタデシルエーテル；オクタエチレングリコールモノテトラデシルエーテル；オクチル−β−Ｄ−グルコピラノシド；ペンタエチレングリコールモノデシルエーテル；ペンタエチレングリコールモノドデシルエーテル；ペンタエチレングリコールモノヘキサデシルエーテル；ペンタエチレングリコールモノヘキシルエーテル；ペンタエチレングリコールモノオクタデシルエーテル；ペンタエチレングリコールモノオクチルエーテル；ポリエチレングリコールジグリシジルエーテル；ポリエチレングリコールエーテルＷ−１；ポリオキシエチレン１０トリデシルエーテル；ポリオキシエチレン１００ステアレート；ポリオキシエチレン２０イソヘキサデシルエーテル；ポリオキシエチレン２０オレイルエーテル；ポリオキシエチレン４０ステアレート；ポリオキシエチレン５０ステアレート；ポリオキシエチレン８ステアレート、ポリオキシエチレンビス（イミダゾリルカルボニル）、ポリオキシエチレン２５プロピレングリコールステアレート；サポニン；ラウリン酸ソルビタン、ソルビタンモノパルミタート、ステアリン酸ソルビタン、トリステアリン酸ソルビタン、オレイン酸ソルビタン、トリオレイン酸ソルビタン；ポリエチレングリコールトリメチルノニルエーテル、ノニルフェノー���エトキシレート；テトラデシル−β−Ｄ−マルトシド；テトラエチレングリコールモノデシルエーテル、テトラエチレングリコールモノドデシルエーテル、テトラエチレングリコールモノテトラデシルエーテル；トリエチレングリコールモノデシルエーテル、トリエチレングリコールモノドデシルエーテル、トリエチレングリコールモノヘキサデシルエーテル、トリエチレングリコールモノオクチルエーテル、トリエチレングリコールモノテトラデシルエーテル；オクトキシノール−９；オクチルフェノールエトキシレート；ポリソルベート２０、ポリソルベート２１、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート６１、ポリソルベート６５、ポリソルベート８０、ポリソルベート８１、ポリソルベート８５；チロキサポール；およびｎ−ウンデシルβ−Ｄ−グルコピラノシド。具体的な実施形態において、凍結乾燥フルチカゾン組成物は、ポリソルベート８０である非イオン性界面活性剤を含む。
【００１０】
１つの実施形態において、非イオン性界面活性剤は、凍結乾燥物の合計の組み合わせた乾燥重量の約１重量％から約１０重量％までの量で存在する。別の実施形態において、非イオン性界面活性剤は、凍結乾燥物の合計の組み合わせた乾燥重量の約２．５重量％から約７．５重量％までの量で存在する。別の実施形態において、非イオン性界面活性剤は、凍結乾燥物の合計の組み合わせた乾燥重量の約４．２重量％から約５．８重量％までの量で存在する。さらなるの実施形態において、非イオン性界面活性剤は、凍結乾燥物の合計の組み合わせた乾燥重量の約５．０重量％の量で存在する。
【００１１】
さらなる実施形態において、充填材がラクトース、マンニトール、デキストロースおよびサッカロースから成る群から選択されることを特徴とする無菌の凍結乾燥フルチカゾン化合物が提供される。別の実施形態において、充填剤はラクトース一水和物である。１つの実施形態において、充填剤は、凍結乾燥物の合計の組み合わせた乾燥重量の約９０重量％から約９９重量％までの量で存在する。別の実施形態において、充填剤は、凍結乾燥物の合計の組み合わせた乾燥重量の約９３重量％から約９７重量％までの量で存在する。更に別の実施形態において、充填剤は、凍結乾燥物の合計の組み合わせた乾燥重量の約９５重量％の量で存在する。
【００１２】
幾つかの実施形態において、非イオン性界面活性剤を含む無菌の凍結乾燥フルチカゾン組成物が提供され、非イオン性界面活性剤は、凍結乾燥物の合計の組み合わせた乾燥重量の約１重量％から約１０重量％までの量で存在し、及び／又は充填材は、凍結乾燥物の合計の組み合わせた乾燥重量の約９０重量％から約９９重量％までの量で存在する。さらなる又は追加の実施形態において、凍結乾燥フルチカゾン組成物は非イオン性界面活性剤を含み、非イオン性界面活性剤は、凍結乾燥物の合計の組み合わせた乾燥重量の約２．５重量％から約７．５重量％までの量で存在し、及び／又は充填材は、凍結乾燥物の合計の組み合わせた乾燥重量の約９３重量％から約９７重量％までの量で存在する。幾つかの実施形態において、凍結乾燥フルチカゾンは非イオン性界面活性剤を含み、非イオン性界面活性剤は、凍結乾燥物の合計の組み合わせた乾燥重量の約４．２重量％から約５．８重量％までの量で存在し、及び／又は充填材は、凍結乾燥物の合計の組み合わせた乾燥重量の約９５重量％の量で存在する。さらなる又は追加の実施形態において、非イオン性界面活性剤を含む凍結乾燥フルチカゾン組成物が提供され、非イオン性界面活性剤は、凍結乾燥物の合計の組み合わせた乾燥重量の約３．５重量％から約５重量％までの量で存在し、及び／又は充填材は、凍結乾燥物の合計の組み合わせた乾燥重量の少なくとも約９５重量％の量で存在する。
【００１３】
１つの実施形態において、約０℃から約５０℃までの温度で少なくとも４週の期間の間安定している無菌の凍結乾燥フルチカゾン組成物が提供される。別の実施形態において、フルチカゾン凍結乾燥組成物は、約０℃から約５０℃までの温度で少なくとも６か月の期間の間安定している。
【００１４】
別の実施形態において、本明細書には、水溶液によって再構成されるとき、皮下投与、眼窩周囲投与、眼窩内投与、および筋肉内投与に適する無菌の凍結乾燥フルチカゾン組成物が提供される。１つの実施形態において、フルチカゾン凍結乾燥組成物は、水溶液によって再構成されるときに皮下投与に適している。
【００１５】
１つの実施形態において、無菌の凍結乾燥フルチカゾン組成物は凍結乾燥物の合計の組み合わせた乾燥重量の約３重量％未満の溶媒又は共溶媒を含む。別の実施形態において、組成物は、凍結乾燥物の合計の組み合わせた乾燥重量の約２重量％未満の溶媒又は共溶媒を含む。さらなる実施形態において、組成物は凍結乾燥物の合計の組み合わせた乾燥重量の約１重量％未満の溶媒又は共溶媒を含む。またさらなる実施形態において、溶媒又は共溶媒は、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、ｎ−ブタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ジメチルスルホン、クロロブタノール、またはそれらの混合物から選択される。更に別の実施形態において、組成物は、凍結乾燥物の合計の組み合わせた乾燥重量の約２重量％未満の水を含む。
【００１６】
〈再構成されたフルチカゾン製剤〉
第２の態様において、本明細書には、凍結乾燥フルチカゾンまたはその薬学的に許容可能な塩、充填剤および非イオン性界面活性剤を含む凍結乾燥組成物から再構成された無菌のフルチカゾン製剤が提供される。幾つかの実施形態において、無菌のフルチカゾンの凍結乾燥物（ｌｙｏｐｈｉｌｅ）は、緩衝剤を更に含む。幾つかの実施形態において、緩衝剤は、クエン酸又はそのクエン酸ナトリウム二水和物である。１つの実施形態において、緩衝剤はクエン酸である。別の実施形態において、緩衝剤はクエン酸二水和物である。幾つかの実施形態において、再構成された無菌のフルチカゾン製剤は、薬学的に許容可能な希釈剤を更に含む。いくつかの実施形態において、希釈剤は、滅菌注射用蒸留水、０．９％の塩化ナトリウム溶液または５％のデキストロース溶液から選択される。具体的な実施形態において、薬学的に許容可能な希釈剤は滅菌注射用蒸留水である。
【００１７】
幾つかの実施形態において、再構成された無菌のフルチカゾン製剤が提供され、再構成されたフルチカゾンは、約１００μｇ／ｍｌ以下の量で存在する。さらなる又は追加の実施形態において、再構成された無菌のフルチカゾン製剤は、約１００ｎｇ／ｍｌから約１００μｇ／ｍｌの量で存在する再構成されたフルチカゾンを含む。幾つかの実施形態において、再構成された無菌のフルチカゾン製剤は、約２００ｎｇ／ｍｌから約５０μｇ／ｍｌの量で存在する再構成されたフルチカゾンを含む。さらなる又は追加の実施形態において、約３００ｎｇ／ｍｌから約２５μｇ／ｍｌの量で存在する再構成されたフルチカゾンを含む再構成された無菌のフルチカゾン製剤が提供される。さらなる又は追加の実施形態において、約５００ｎｇ／ｍｌから約１５μｇ／ｍｌの量で存在する再構成されたフルチカゾンを含む再構成された無菌のフルチカゾン製剤が提供される。幾つかの実施形態において、約６００ｎｇ／ｍｌから約１０μｇ／ｍｌの量で存在する再構成されたフルチカゾンを再構成された無菌のフルチカゾン製剤が提供される。幾つかの実施形態において、約７５０ｎｇ／ｍｌから約５μｇ／ｍｌの量で存在する再構成されたフルチカゾンを再構成された無菌のフルチカゾン製剤が提供される。幾つか実施形態において、約８００ｎｇ／ｍｌから約３μｇ／ｍｌのフルチカゾンまたはその薬学的に許容可能な塩を含む再構成されたフルチカゾン製剤が提供される。さらなる又は追加の実施形態において、約９００ｎｇ／ｍｌから約２μｇ／ｍｌの量で存在する再構成されたフルチカゾンを含む無菌のフルチカゾン製剤が提供される。具体的な実施形態において、約１μｇ／ｍｌの量で存在する再構成されたフルチカゾンを含む再構成された無菌のフルチカゾン製剤が提供される。
【００１８】
本明細書には、特定の実施形態において、凍結乾燥フルチカゾンまたはその薬学的に許容可能な塩、充填剤および非イオン性界面活性剤、および薬学的に許容可能な希釈剤を含む凍結乾燥フルチカゾン組成物から再構成された無菌のフルチカゾン製剤が記載され、再構成された無菌のフルチカゾン製剤は、皮下注入、眼窩周囲注入、眼窩内注入および筋肉内注入のために調剤される。別の実施形態において、再構成された無菌のフルチカゾン製剤は、例えば皮下注入のような皮下投与のために調剤される。１つの実施形態において、凍結乾燥物は薬学的に許容可能な希釈剤に溶解される。別の実施形態で、溶解は約２分未満に生じる。さらなる実施形態において、溶解は約１分で生じる。さらなる別の実施形態において、溶解は約１分未満に生じる。さらなる別の実施形態において、溶解は約３０秒未満で生じる。別のさらなる実施形態において、溶解によって実質的に透明な溶液が生じる。
【００１９】
幾つかの実施形態において、約２分間の溶解の後のＨＰＬＣによって測定されると、再構成の前に存在する凍結乾燥フルチカゾンの量の少なくとも約５０％である可溶化された又は溶解された量のフルチカゾンを提供する再構成された凍結乾燥フルチカゾン製剤が提供される。更なるまたは追加の実施形態において、約２分間の溶解の後のＨＰＬＣによって測定されると、再構成の前に存在する凍結乾燥フルチカゾンの量の少なくとも約６０％である可溶化された又は溶解された量のフルチカゾンを提供する再構成された凍結乾燥フルチカゾン製剤が提供される。幾つかの実施形態において、約２分間の溶解の後のＨＰＬＣによって測定されると、再構成の前に存在する凍結乾燥フルチカゾンの量の少なくとも約７５％である可溶化された又は溶解された量のフルチカゾンを提供する再構成された凍結乾燥フルチカゾン製剤が提供される。更なるまたは追加の実施形態において、約２分間の溶解の後のＨＰＬＣによって測定されると、再構成の前に存在する凍結乾燥フルチカゾンの量の約９０％から約１００％までである可溶化された又は溶解された量のフルチカゾンを提供する再構成された凍結乾燥フルチカゾン製剤が提供される。幾つかの実施形態において、約２分間の溶解の後のＨＰＬＣによって測定されると、再構成の前に存在する凍結乾燥フルチカゾンの量の約９０％から約１００％までである可溶化された又は溶解された量のフルチカゾンを提供する再構成された凍結乾燥フルチカゾン製剤が提供され、ここで、非イオン性界面活性剤は、凍結乾燥物の合計の組み合わせた乾燥重量の約４％から約５％までの量で、再構成前の凍結乾燥フルチカゾン組成物中に存在した。
【００２０】
〈サルメテロールをさらに含む再構成されたフルチカゾン製剤〉
第３の態様において、本明細書には、凍結乾燥フルチカゾンまたはその薬学的に許容可能な塩、充填剤および非イオン性界面活性剤を含む凍結乾燥組成物から再構成された無菌のフルチカゾン製剤が提供され、無菌のフルチカゾン製剤はさらにサルメテロールを含む。幾つかの実施形態において、無菌のフルチカゾンの凍結乾燥物は、緩衝剤をさらに含む。幾つかの実施形態において、緩衝剤は、クエン酸又はそのクエン酸ナトリウム二水和物である。１つの実施形態において、緩衝剤はクエン酸である。別の実施形態において、緩衝剤はクエン酸二水和物である。いくつかの実施形態において、サルメテロールは、凍結乾燥物組成物から再構成されている。他の実施形態において、サルメテロールは凍結乾燥物組成物から再構成されていない。幾つかの実施形態において、再構成された無菌のフルチカゾンの製剤は、一例として滅菌注射用蒸留水を含む薬学的に許容可能な希釈剤を更に含む。幾つかの実施形態において、無菌のフルチカゾン製剤は、サルメテロールまたはその薬学的に許容可能な塩をさらに含むように調剤される。更なる又は追加の実施形態において、製剤は、滅菌注射用蒸留水、０．９％の塩化ナトリウム溶液、または５％のデキストロース溶液から選択される薬学的に許容可能な希釈剤をさらに含む。具体的な実施形態において、薬学的に許容可能な希釈剤は滅菌注射用蒸留水である。
【００２１】
幾つかの実施形態において、本明細書には、凍結乾燥フルチカゾンまたはその薬学的に許容可能な塩、充填剤および非イオン性界面活性剤を含む凍結乾燥組成物から再構成された無菌のフルチカゾン製剤が提供され、ここで、無菌のフルチカゾン製剤は、約２５μｇ／ｍｌ以下である量のサルメテロールまたはその薬学的に許容可能な塩をさらに含む。いくつかの実施形態において、再構成された無菌のフルチカゾン製剤は、さらに約１μｇ／ｍｌ以下の量で存在するサルメテロールまたはその薬学的に許容可能な塩を含む。さらなる又は追加の実施形態において、本明細書には、約２ｎｇ／ｍｌから約２５μｇ／ｍｌまたは約１μｇ／ｍｌの量で存在するサルメテロールをさらに含む無菌のフルチカゾン製剤が提供される。さらなる又は追加の実施形態において、約５ｎｇ／ｍｌから約７５０ｎｇ／ｍｌの量で存在するサルメテロールをさらに含む再構成された無菌のフルチカゾン製剤が提供される。さらなる追加の実施形態において、約１０ｎｇ／ｍｌから約５００ｎｇ／ｍｌの量で存在するサルメテロールまたはその薬学的に許容可能な塩をさらに含む再構成された無菌のフルチカゾン製剤が提供される。幾つかの実施形態において、約１５ｎｇ／ｍｌから約２５０ｎｇ／ｍｌの量で存在するサルメテロールまたはその薬学的に許容可能な塩をさらに含む再構成された無菌のフルチカゾン製剤が提供される。
【００２２】
さらなる又は追加の実施形態において、再構成された無菌のフルチカゾン製剤は、約１５ｎｇ／ｍｌから約５０ｎｇ／ｍｌの量で存在するサルメテロールまたはその薬学的に許容可能な塩をさらに含む。特定の実施形態において、サルメテロールまたは薬学的に可能な塩をさらに含む再構成された無菌のフルチカゾン製剤が提供され、サルメテロールまたは塩は、約２０ｎｇ／ｍｌから約２５ｎｇ／ｍｌの量で存在する。具体的な実施形態において、再構成された無菌のフルチカゾン製剤は、さらに約２０ｎｇ／ｍｌで存在するサルメテロールまたは薬学的に許容可能な塩を含む。またさらなるまたは追加の実施形態において、再構成された無菌のフルチカゾン製剤は、サルメテロールまたはその薬学的に許容可能な塩、および約１μｇ／ｍｌのフルチカゾンまたはその薬学的に許容可能な塩をさらに含む。特定の実施形態において、再構成された無菌のフルチカゾン製剤は、サルメテロールまたはその薬学的に許容可能な塩をさらに含み、皮下注入、眼窩周囲注入、眼窩内注入および筋肉内注入のために調剤される。さらなるまたは追加の実施形態において、本明細書には、サルメテロールまたはその薬学的に許容可能な塩をさらに含み、注入による皮下投与のために調剤される再構成された無菌のフルチカゾン製剤が提供される。
【００２３】
〈フルチカゾンを使用する治療方法および美容方法（Ｃｏｓｍｅｔｉｃ  Ｍｅｔｈｏｄｓ）〉
第４の態様において、本明細書には、凍結乾燥フルチカゾンまたはその薬学的に許容可能な塩、充填剤および非イオン性界面活性剤を含む凍結乾燥組成物から再構成されている無菌のフルチカゾン製剤を、ヒトに投与又は提供する、例えば、皮下投与によることを含む、工程を含む美容方法又は治療方法が提供される。幾つかの実施形態において、無菌のフルチカゾンの凍結乾燥物は、緩衝剤をさらに含む。幾つかの実施形態において、緩衝剤は、クエン酸又はそのクエン酸ナトリウム二水和物である。１つの実施形態において、緩衝剤はクエン酸である。別の実施形態において、緩衝剤はクエン酸二水和物である。いくつかの実施形態において、方法は、治療的である。さらなる又は追加の実施形態において、方法は美容的（ｃｏｓｍｅｔｉｃ）である。
【００２４】
幾つかの実施形態において、再構成された無菌のフルチカゾン製剤は、腹部脂肪蓄積、局所脂肪過多および甲状腺眼症に起因する眼球突出からなる群から選択される兆候を処置するために（例えば、供給（ｐｒｏｖｉｓｉｏｎ）または投与によって）使用される。特定の実施形態において、再構成された無菌のフルチカゾン製剤は、皮下に投与または提供される。幾つかの実施形態において、再構成された無菌のフルチカゾン製剤は、ヒトに、眼窩周囲または眼窩内の注入として皮下に投与または提供される。幾つかの実施形態において、再構成された無菌のフルチカゾン製剤は、ヒトに、腹部または眼領域に皮下に投与または提供される。更なる又は追加の実施形態において、製剤が、ヒトに、膝の内部領域、上腕の中間又は上方区域（三頭筋領域を含む）、頤下の領域（あごの下の領域、例えば、あごの肉（ｗａｔｔｌｅ）（それは患者の頤下の領域の皮膚の肉の襞（ｆｌｅｓｈｙ  ｆｏｌｄ  ｏｆ  ｓｋｉｎ）を指すと理解される）を含む）、腹部、腰、内腿、外腿、臀部、下背、背面上部または胸部へ投与または提供されることを特徴とする、再構成されたフルチカゾン製剤が提供される。
【００２５】
さらなる実施形態において、本明細書には、凍結乾燥フルチカゾンまたはその薬学的に許容可能な塩、充填剤および非イオン性界面活性剤を含む凍結乾燥組成物から再構成された無菌のフルチカゾン製剤を、ヒトに投与又は提供する、例えば、皮下投与によることを含む、工程を含む美容方法が提供される。いくつかの実施形態において、人体の姿、輪郭または外観に影響を与えるために、ヒトに、再構成された無菌のフルチカゾン製剤が美容的に提供される。さらなる又は追加の実施形態において、姿、輪郭または外観は、ヒトの体の領域（例えば腹部）または眼の領域である。特定の実施形態において、その製剤は、ヒトに、眼窩周囲または眼窩内の注射として皮下に投与または提供される。幾つかの実施形態において、無菌の再構成された凍結乾燥フルチカゾン製剤は、ヒトに、ヒトの腹部または眼の領域に皮下に投与又は提供される。
【００２６】
〈フルチカゾン凍結乾燥組成物を製造する方法〉
第５の態様において、本明細書には、凍結乾燥された無菌のフルチカゾン組成物を調製する方法が提供され、該方法は、（ｉ）フルチカゾンまたはその薬学的に許容可能な塩、充填剤、および非イオン性界面活性剤を、バルク溶液を形成するための溶媒又は共溶媒で可溶性にする工程；（ｉｉ）バルク溶液を殺菌する工程；および（ｉｉｉ）凍結乾燥された無菌のフルチカゾン組成物を提供するために殺菌されたバルク溶液を凍結乾燥する工程、を含む。幾つかの実施形態において、可溶性にされるフルチカゾンまたはその薬学的に許容可能な塩は、クエン酸またはクエン酸ナトリウム二水和物である緩衝剤をさらに含む。１つの実施形態において、緩衝剤はクエン酸である。別の実施形態において、緩衝剤はクエン酸二水和物である。
【００２７】
１つの実施形態において、溶媒又は共溶媒は、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、ｎ−ブタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ジメチルスルホン、クロロブタノール、またはそれらの混合物から選択される。１つの実施形態において、溶媒または共溶媒は、ｔｅｒｔ−ブチルアルコールである。別の実施形態において、方法は、バルク溶液の殺菌に備え、フィルタを介してバルク溶液を通す工程を含む。別の実施形態において、フィルタは、０．２ミクロンフィルターである。さらに別の実施形態において、方法は、プロピオン酸塩またはフルチカゾンのフロ酸塩の使用を含む。１つの実施形態において、方法は、プロピオン酸塩の使用を含む。
【００２８】
本明細書にはまた、更なるまたは追加の実施形態において、本明細書に記載される凍結乾燥された無菌のフルチカゾン製剤を調製する方法が提供され、非イオン性界面活性剤は、以下から選択される：（Ｎ，Ｎ−ビス［３−（Ｄ−グルコアミド（ｇｌｕｃｏｎａｍｉｄｏ））プロピル］コラミド）；ビス（ポリエチレングリコールビス［イミダゾイルカルボニル］）；ポリオキシエチレングリコールドデシルエーテル；ポリオキシエチレングリセロールトリリシノリエート（ｅｔｈｙｌｅｎｇｌｙｃｅｒｏｌｔｒｉｒｉｃｉｎｏｌｅａｔｅ）３５；デカエチレングリコールモノドデシルエーテル；Ｎ−デカノイル−Ｎ−メチルグルカミン；ｎ−デシルα−Ｄ−グルコピラノシド；デシルβ−Ｄ−マルトピラノシド；ｎ−ドデカノイル−Ｎ−メチルグルカミド；ｎ−ドデシルα−Ｄ−マルトシド；ｎ−ドデシルβ−Ｄ−マルトシド；ｎ−ヘキサデシルβ−Ｄ−マルトシド；ヘプタエチレングリコールモノデシルエーテル；ヘプタエチレングリコールモノドデシルエーテル；ヘプタエチレングリコールモノテトラデシルエーテル；ヘキサエチレングリコールモノドデシルエーテル；ヘキサエチレングリコールモノヘキサデシルエーテル；ヘキサエチレングリコールモノオクタデシルエーテル；ヘキサエチレングリコールモノテトラデシルエーテル；オクチルフェニル−ポリエチレングリコール；メチル−６−Ｏ−（Ｎ−ヘプチルカルバモイル）−α−Ｄ−グルコピラノシド；ノナエチレングリコールモノドデシルエーテル；Ｎ−ノナノイル−Ｎ−メチルグルカミン；Ｎ−ノナノイル−Ｎ−メチルグルカミン；オクタエチレングリコールモノデシルエーテル；オクタエチレングリコールモノドデシルエーテル；オクタエチレングリコールモノヘキサデシルエーテル；オクタエチレングリコールモノオクタデシルエーテル；オクタエチレングリコールモノテトラデシルエーテル；オクチル−β−Ｄ−グルコピラノシド；ペンタエチレングリコールモノデシルエーテル；ペンタエチレングリコールモノドデシルエーテル；ペンタエチレングリコールモノヘキサデシルエーテル；ペンタエチレングリコールモノヘキシルエーテル；ペンタエチレングリコールモノオクタデシルエーテル；ペンタエチレングリコールモノオクチルエーテル；ポリエチレングリコールジグリシジルエーテル；ポリエチレングリコールエーテルＷ−１；ポリオキシエチレン１０トリデシルエーテル；ポリオキシエチレン１００ステアレート；ポリオキシエチレン２０イソヘキサデシルエーテル；ポリオキシエチレン２０オレイルエーテル；ポリオキシエチレン４０ステアレート；ポリオキシエチレン５０ステアレート；ポリオキシエチレン８ステアレート、ポリオキシエチレンビス（イミダゾリルカルボニル）、ポリオキシエチレン２５プロピレングリコールステアレート；サポニン；ラウリン酸ソルビタン、ソルビタンモノパルミタート、ステアリン酸ソルビタン、トリステアリン酸ソルビタン、オレイン酸ソルビタン、トリオレイン酸ソルビタン；ポリエチレングリコールトリメチルノニルエーテル、ノニルフェノールエトキシレート；テトラデシル−β−Ｄ−マルトシド；テトラエチレングリコールモノデシルエーテル、テトラエチレングリコールモノドデシルエーテル��テトラエチレングリコールモノテトラデシルエーテル；トリエチレングリコールモノデシルエーテル、トリエチレングリコールモノドデシルエーテル、トリエチレングリコールモノヘキサデシルエーテル、トリエチレングリコールモノオクチルエーテル、トリエチレングリコールモノテトラデシルエーテル；オクトキシノール−９；オクチルフェノールエトキシレート；ポリソルベート２０、ポリソルベート２１、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート６１、ポリソルベート６５、ポリソルベート８０、ポリソルベート８１、ポリソルベート８５；チロキサポール；およびｎ−ウンデシルβ−Ｄ−グルコピラノシド。具体的な実施形態において、凍結乾燥フルチカゾン組成物は、ポリソルベート８０である非イオンの界面活性剤を含む。
【００２９】
別の実施形態において、充填材は、ラクトース、マンニトール、デキストロースおよびサッカロースからなる群から選択される。さらなる別の実施形態において、充填剤はラクトース一水和物である。さらなる別の実施形態において、方法は、約−３５℃から約−２５℃のガラス転移温度を有するバルク溶液を提供する。
【００３０】
〈再構成されたフルチカゾン製剤を製造する方法〉
第６の態様において、本明細書には、皮下注射に適している無菌のフルチカゾン製剤を再構成によって調製するための方法が提供され、該方法は、充填剤および非イオン性界面活性剤をさらに含む凍結乾燥された無菌のフルチカゾン組成物を、薬学的に許容可能な希釈剤または担体と接触させる工程を含む。幾つかの実施形態において、無菌のフルチカゾンの凍結乾燥物は、緩衝剤をさらに含む。幾つかの実施形態において、緩衝剤は、クエン酸又はそのクエン酸ナトリウム二水和物である。１つの実施形態において、緩衝剤はクエン酸である。別の実施形態において、緩衝剤はクエン酸二水和物である。幾つかの実施形態において、薬学的に許容可能な希釈剤または担体は、滅菌注射用蒸留水、０．９％の塩化ナトリウム溶液または５％のデキストロース溶液から選択される。１つの実施形態において、滅菌注射用蒸留水である薬学的に許容可能な希釈剤または担体は、再構成された無菌のフルチカゾン製剤を提供するために、フルチカゾンの凍結乾燥物と接触される。さらなるまたは追加の実施形態において、再構成される無菌のフルチカゾンの凍結乾燥された組成物の非イオン性界面活性剤は、凍結乾燥物の合計の組み合わせた乾燥重量の約４％から約５％の量で、凍結乾燥フルチカゾン組成物中に存在する。
【００３１】
幾つかの実施形態において、本明細書には、約２分間の溶解の後のＨＰＬＣによって測定されると、再構成の前に存在する凍結乾燥フルチカゾンの量の少なくとも約５０％である可溶化された又は溶解された量のフルチカゾンを提供する、無菌の凍結乾燥フルチカゾン組成物を再構成する方法が提供される。幾つかの実施形態において、本明細書には、約２分間の溶解の後のＨＰＬＣによって測定されると、再構成の前に存在する凍結乾燥フルチカゾンの量の少なくとも約６０％である可溶化された又は溶解された量のフルチカゾンを提供する、無菌の凍結乾燥フルチカゾン組成物を再構成する方法が提供される。更なるまたは追加の実施形態において、本明細書に記載の無菌の凍結乾燥フルチカゾン組成物を再構成する方法は、約２分間の溶解の後のＨＰＬＣによって測定されると、再構成の前に存在する凍結乾燥フルチカゾンの量の少なくとも約７５％である可溶化された又は溶解された量のフルチカゾンを提供する。更なるまたは追加の実施形態において、本明細書に記載の方法は、無菌の凍結乾燥フルチカゾン組成物を再構成し、約２分間の溶解の後のＨＰＬＣによって測定されると、再構成の前に存在する凍結乾燥フルチカゾンの量の少なくとも約９０％から約１００％である可溶化された又は溶解された量のフルチカゾンが提供される。更なる別の又は追加の実施形態において、本明細書に提供される無菌の凍結乾燥フルチカゾン組成物の再構成方法は、無菌のフルチカゾン組成物を再構成し、ここで、非イオン性界面活性剤は、凍結乾燥物の合計の組み合わせた乾燥重量の約４．５％から約５％までの量で、再構成前の凍結乾燥フルチカゾン組成物の中に存在した。さらなるまたは追加の実施形態において、本明細書に記載の凍結乾燥フルチカゾン組成物の再構成方法は、再構成された製剤にサルメテロールまたはその薬学的に許容可能な塩を加える工程をさらに含む。
【００３２】
〈凍結乾燥サルメテロール組成物〉
第７の態様において、本明細書には、凍結乾燥サルメテロールまたはその薬学的に許容可能な塩および充填剤を含む無菌のサルメテロール凍結乾燥組成物が提供される。幾つかの実施形態において、無菌のサルメテロール凍結乾燥物は、緩衝剤をさらに含む。幾つかの実施形態において、緩衝剤は、クエン酸又はそのクエン酸ナトリウム二水和物である。１つの実施形態において、緩衝剤はクエン酸である。別の実施形態において、緩衝剤はクエン酸二水和物である。さらなる又は追加の実施形態において、無菌のサルメテロール凍結乾燥物は、非イオン性界面活性剤をさらに含む。１つの実施形態において、凍結乾燥サルメテロール組成物は、さらに抗酸化剤を含む。
【００３３】
本明細書にはまた、結晶相、非晶相、半結晶相、半非晶相またはそれらの混合物中に凍結乾燥サルメテロールを含む凍結乾燥組成物も記載される。１つの実施形態において、凍結乾燥サルメテロールは非晶相である。１つの実施形態において、サルメテロールの薬学的に許容可能な塩は、キシナホ酸塩である。１つの実施形態において、凍結乾燥キシナホ酸サルメテロールは、結晶相、多形体の形態、非晶相、半結晶相、半非晶相またはそれらの混合物で存在する。別の実施形態において、多形体の形態は、Ｆｏｒｍ  Ｉ多形体（Ｆｏｒｍ  Ｉ  ｐｏｌｙｍｏｒｐｈ）である。さらなる実施形態において、多形体の形態は、Ｆｏｒｍ  ＩＩ多形体（Ｆｏｒｍ  ＩＩ  ｐｏｌｙｍｏｒｐｈ）である。別の更なる実施形態において、凍結乾燥キシナホ酸サルメテロールまたはその薬学的に許容可能な塩は、非晶相で存在する。
【００３４】
いくつかの実施形態において、本明細書には、凍結乾燥サルメテロールまたはその薬学的に許容可能な塩および充填剤を含む無菌のサルメテロール凍結乾燥組成物が提供され、凍結乾燥サルメテロールは、凍結乾燥物の合計の組み合わせた乾燥重量の体重の約０．００００１重量％から約０．１重量％までの量で存在する。幾つかの実施形態において、無菌の凍結乾燥サルメテロールは、凍結乾燥物の合計の組み合わせた乾燥重量の約０．０００２重量％から約０．００１重量％までの量で存在する。更なるまたは追加の実施形態において、無菌の凍結乾燥サルメテロールは、凍結乾燥物の合計の組み合わせた乾燥重量の約０．０００３４重量％から約０．０００４６重量％までの量で存在する。幾つかの実施形態において、サルメテロールは、キシナホ酸サルメテロールである。
【００３５】
本明細書にはまた、凍結乾燥サルメテロールまたはその薬学的に許容可能な塩および充填剤を含む無菌のサルメテロール凍結乾燥組成物が提供され、無菌の凍結乾燥サルメテロールは、約２５０μｇ／ｇ以下の量で存在する。幾つかの実施形態において、本明細書には、凍結乾燥サルメテロールが約１００ｎｇ／ｍｌから約２５０μｇ／ｍｌの量で存在することを特徴とする、無菌のサルメテロール凍結乾燥組成物がさらに提供される。具体的な実施形態において、本明細書には、凍結乾燥サルメテロールが約２５０ｎｇ／ｍｌから約２２５μｇ／ｍｌの量で存在することを特徴とする、無菌のサルメテロール凍結乾燥組成物が提供される。幾つかの実施形態において、本明細書には、約５００ｎｇ／ｍｌから約２００μｇ／ｍｌの量で存在する凍結乾燥サルメテロールを含む無菌のサルメテロール凍結乾燥組成物が提供される。さらなる又は追加の実施形態において、凍結乾燥サルメテロールが約１μｇ／ｇから約１７５μｇ／ｇの量で存在することを特徴とする、無菌のサルメテロール凍結乾燥組成物が提供される。幾つかの実施形態において、凍結乾燥サルメテロールが約２μｇ／ｍｌから約１５０μｇ／ｍｌの量で存在することを特徴とする、無菌のサルメテロール凍結乾燥組成物が提供される。特定の実施形態において、約５μｇ／ｇから約１２５μｇ／ｇの量で存在する凍結乾燥サルメテロールを含む無菌のサルメテロール凍結乾燥組成物が提供される。さらなる又は追加の実施形態において、約２５μｇ／ｇから約１１５μｇ／ｇの量で存在する凍結乾燥サルメテロールを含む無菌のサルメテロール凍結乾燥組成物が提供される。幾つかの実施形態において、凍結乾燥サルメテロールが、約５０μｇ／ｍｌから約１００μｇ／ｍｌの量で存在することを特徴とする無菌のサルメテロール凍結乾燥組成物が提供される。１つの実施形態において、約６０μｇ／ｇから約８０μｇ／ｇの量で存在する凍結乾燥サルメテロールを含む無菌のサルメテロール凍結乾燥組成物が提供される。
【００３６】
本明細書にはまた、無菌の凍結乾燥サルメテロールが約５００ｎｇ／ｇ以下である量で存在することを特徴とする、凍結乾燥サルメテロールまたはその薬学的に許容可能な塩および充填剤を含む無菌のサルメテロール凍結乾燥組成物が提供される。特定の実施形態において、無菌のサルメテロール凍結乾燥組成物は、約２５ｎｇ／ｍｌから約５００ｎｇ／ｍｌの量で存在する無菌の凍結乾燥サルメテロールを含む。さらなる又は追加の実施形態において、無菌のサルメテロール凍結乾燥組成物は、約１００ｎｇ／ｇから約３５０ｎｇ／ｇの量で存在する無菌の凍結乾燥サルメテロールを含む。１つの実施形態において、無菌のサルメテロール凍結乾燥組成物は、約２００ｎｇ／ｍｌから約２５０ｎｇ／ｍｌの量で存在する無菌の凍結乾燥サルメテロールを含む。
【００３７】
幾つかの実施形態において、本明細書には、以下から選択される非イオン性界面活性剤を含む無菌の凍結乾燥サルメテロール組成物が提供される：（Ｎ，Ｎ−ビス［３−（Ｄ−グルコアミド（ｇｌｕｃｏｎａｍｉｄｏ））プロピル］コラミド）；ビス（ポリエチレングリコールビス［イミダゾイルカルボニル］）；ポリオキシエチレングリコールドデシルエーテル；ポリオキシエチレングリセロールトリリシノリエート（ｅｔｈｙｌｅｎｇｌｙｃｅｒｏｌｔｒｉｒｉｃｉｎｏｌｅａｔｅ）３５；デカエチレングリコールモノドデシルエーテル；Ｎ−デカノイル−Ｎ−メチルグルカミン；ｎ−デシルα−Ｄ−グルコピラノシド；デシルβ−Ｄ−マルトピラノシド；ｎ−ドデカノイル−Ｎ−メチルグルカミド；ｎ−ドデシルα−Ｄ−マルトシド；ｎ−ドデシルβ−Ｄ−マルトシド；ｎ−ヘキサデシルβ−Ｄ−マルトシド；ヘプタエチレングリコールモノデシルエーテル；ヘプタエチレングリコールモノドデシルエーテル；ヘプタエチレングリコールモノテトラデシルエーテル；ヘキサエチレングリコールモノドデシルエーテル；ヘキサエチレングリコールモノヘキサデシルエーテル；ヘキサエチレングリコールモノオクタデシルエーテル；ヘキサエチレングリコールモノテトラデシルエーテル；オクチルフェニル−ポリエチレングリコール；メチル−６−Ｏ−（Ｎ−ヘプチルカルバモイル）−α−Ｄ−グルコピラノシド；ノナエチレングリコールモノドデシルエーテル；Ｎ−ノナノイル−Ｎ−メチルグルカミン；Ｎ−ノナノイル−Ｎ−メチルグルカミン；オクタエチレングリコールモノデシルエーテル；オクタエチレングリコールモノドデシルエーテル；オクタエチレングリコールモノヘキサデシルエーテル；オクタエチレングリコールモノオクタデシルエーテル；オクタエチレングリコールモノテトラデシルエーテル；オクチル−β−Ｄ−グルコピラノシド；ペンタエチレングリコールモノデシルエーテル；ペンタエチレングリコールモノドデシルエーテル；ペンタエチレングリコールモノヘキサデシルエーテル；ペンタエチレングリコールモノヘキシルエーテル；ペンタエチレングリコールモノオクタデシルエーテル；ペンタエチレングリコールモノオクチルエーテル；ポリエチレングリコールジグリシジルエーテル；ポリエチレングリコールエーテルＷ−１；ポリオキシエチレン１０トリデシルエーテル；ポリオキシエチレン１００ステアレート；ポリオキシエチレン２０イソヘキサデシルエーテル；ポリオキシエチレン２０オレイルエーテル；ポリオキシエチレン４０ステアレート；ポリオキシエチレン５０ステアレート；ポリオキシエチレン８ステアレート、ポリオキシエチレンビス（イミダゾリルカルボニル）、ポリオキシエチレン２５プロピレングリコールステアレート；サポニン；ラウリン酸ソルビタン、ソルビタンモノパルミタート、ステアリン酸ソルビタン、トリステアリン酸ソルビタン、オレイン酸ソルビタン、トリオレイン酸ソルビタン；ポリエチレングリコールトリメチルノニルエーテル、ノニルフェノールエトキシレート；テトラデシル−β−Ｄ−マルトシド；テトラエチレングリコールモノデシルエーテル、テトラエチレングリコールモノドデシルエーテル、テトラエチレングリコールモノテトラデシルエーテ��；トリエチレングリコールモノデシルエーテル、トリエチレングリコールモノドデシルエーテル、トリエチレングリコールモノヘキサデシルエーテル、トリエチレングリコールモノオクチルエーテル、トリエチレングリコールモノテトラデシルエーテル；オクトキシノール−９；オクチルフェノールエトキシレート；ポリソルベート２０、ポリソルベート２１、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート６１、ポリソルベート６５、ポリソルベート８０、ポリソルベート８１、ポリソルベート８５；チロキサポール；およびｎ−ウンデシルβ−Ｄ−グルコピラノシド。１つの実施形態において、無菌の凍結乾燥サルメテロール組成物は、ポリソルベート８０である非イオンの界面活性剤を含む。
【００３８】
いくつかの実施形態において、本明細書には、凍結乾燥サルメテロールまたはその薬学的に許容可能な塩および充填剤を含む無菌のサルメテロール凍結乾燥組成物が提供され、ここで、充填剤は、ラクトース、マンニトール、デキストロースおよびスクロースからなる群から選択される。特定の実施形態において、充填剤はラクトース一水和物である。
【００３９】
さらなる又は追加の実施形態において、本明細書には、凍結乾燥サルメテロールまたはその薬学的に許容可能な塩、充填剤およびで非イオン性界面活性剤を含む無菌のサルメテロール凍結乾燥組成物が提供され、ここで、非イオン性界面活性剤は、凍結乾燥物の合計の組み合わせた乾燥重量の約１重量％から約１０重量％までの量で存在し、及び／又は充填材は、凍結乾燥物の合計の組み合わせた乾燥重量の約９０重量％から約９９．９重量％までの量で存在する。またさらなる又は追加の実施形態において、非イオン性界面活性剤は、凍結乾燥物の合計の組み合わせた乾燥重量の約２．５重量％から約７．５重量％までの量で存在し、または充填材は、凍結乾燥物の合計の組み合わせた乾燥重量の約９３重量％から約９７重量％までの量で存在する。またさらなる別の実施形態において、非イオン性界面活性剤は、凍結乾燥物の合計の組み合わせた乾燥重量の約４．２重量％から約５．８重量％までの量で存在し、または充填材は、凍結乾燥物の合計の組み合わせた乾燥重量の約９５重量％の量で存在する。
【００４０】
いくつかの実施形態において、本明細書には、凍結乾燥サルメテロールまたはその薬学的に許容可能な塩、充填剤および抗酸化剤を含む無菌のサルメテロール凍結乾燥組成物が提供され、ここで、抗酸化剤はアスコルビン酸またはブチルヒドロキシトルエンである。特定の実施形態において、組成物は、約０℃から約５０℃までの温度で少なくとも４週の期間の間安定している。さらなる又は追加の実施形態において、組成物は、約０℃から約５０℃までの温度で少なくとも６カ月の期間の間安定している。幾つかの実施形態において、無菌のサルメテロール凍結乾燥組成物は、緩衝剤をさらに含む。幾つかの実施形態において、緩衝剤は、クエン酸又はそのクエン酸ナトリウム二水和物である。１つの実施形態において、緩衝剤はクエン酸である。別の実施形態において、緩衝剤はクエン酸二水和物である。またさらなる又は追加の実施形態において、無菌のサルメテロール凍結乾燥物は、非イオン性界面活性剤をさらに含む。１つの実施形態において、凍結乾燥サルメテロール組成物は、さらに抗酸化剤を含む。
【００４１】
本明細書にはまた、凍結乾燥サルメテロールまたはその薬学的に許容可能な塩および充填剤を含む無菌のサルメテロール凍結乾燥組成物が提供され、組成物は、水溶液によって再構成するにあたり、皮下の眼窩周囲または眼窩内用に適している。特定の実施形態において、組成物は、水溶液によって再構成するにあたり、皮下投与に適している。幾つかの実施形態において、組成物は凍結乾燥物の合計の組み合わせた乾燥重量の約３重量％未満の溶媒又は共溶媒を含む。さらなる又は追加の実施形態において、組成物は凍結乾燥物の合計の組み合わせた乾燥重量の約２重量％未満の溶媒又は共溶媒を含む。またさらなる実施形態において、組成物は、凍結乾燥物の合計の組み合わせた乾燥重量の約１重量％未満の溶媒又は共溶媒を含む。幾つかの実施形態において、溶媒又は共溶媒は、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、ｎ−ブタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ジメチルスルホン、クロロブタノール、滅菌注射用蒸留水、０．９％の塩化ナトリウム溶液、５％のデキストロース溶液、またはそれらの混合物から選択される。またさらなる実施形態において、溶媒または共溶媒は、ｔｅｒｔ−ブチルアルコールまたはエタノールである。１つの実施形態において、共溶媒はエタノールである。別の実施形態において、組成物は、凍結乾燥物の合計の組み合わせた乾燥重量の約２重量％未満の水を含む。
【００４２】
〈再構成されたサルメテロール製剤〉
第８の態様において、本明細書には、凍結乾燥サルメテロールまたはその薬学的に許容可能な塩および充填剤を含む凍結乾燥組成物から再構成された無菌のサルメテロール製剤が提供される。さらなる又は追加の実施形態において、無菌のサルメテロール製剤は、非イオン性界面活性剤、抗酸化剤、及び／又は緩衝剤をさらに含む凍結乾燥組成物から再構成されている。幾つかの実施形態において、無菌のサルメテロール製剤は、非イオン性界面活性剤をさらに含む凍結乾燥組成物から再構成されている。１つの実施形態において、無菌のサルメテロール製剤は、抗酸化剤をさらに含む凍結乾燥組成物から再構成されている。別の実施形態において、無菌のサルメテロール凍結乾燥組成物は、緩衝剤をさらに含む。幾つかの実施形態において、緩衝剤は、クエン酸又はクエン酸ナトリウム二水和物である。１つの実施形態において、緩衝剤はクエン酸である。別の実施形態において、緩衝剤はクエン酸二水和物である。
【００４３】
幾つかの実施形態において、再構成された無菌のサルメテロール製剤は、滅菌注射用蒸留水、０．９％の塩化ナトリウム溶液、または５％のデキストロース溶液から選択される薬学的に許容可能な希釈剤をさらに含む。具体的な実施形態において、薬学的に許容可能な希釈剤は滅菌注射用蒸留水である。
【００４４】
幾つかの実施形態において、再構成された無菌のサルメテロール製剤は、約２５μｇ／ｍｌ以下の量で存在するサルメテロールを含む。さらなる又は追加の実施形態において、再構成された無菌のサルメテロール製剤は、約１μｇ／ｍｌ以下の量で存在するサルメテロールを含む。さらなる又は追加の実施形態において、再構成された無菌のサルメテロール製剤は、約２ｎｇ／ｍｌから約２５μｇ／ｍｌの量で存在するサルメテロールを含む。またさらなる又は追加の実施形態において、再構成された無菌のサルメテロール製剤は、約２ｎｇ／ｍｌから約１μｇ／ｍｌの量で存在するサルメテロールを含む。
【００４５】
またさらなる又は追加の実施形態において、再構成された無菌のサルメテロール製剤は、約４ｎｇ／ｍｌから約７５０ｎｇ／ｍｌの量で存在するサルメテロールを含む。幾つかの実施形態において、再構成された無菌のサルメテロール製剤は、約５ｎｇ／ｍｌから約５００ｎｇ／ｍｌの量で存在するサルメテロールを含む。さらなる又は追加の実施形態において、再構成された無菌のサルメテロール製剤は、約１０ｎｇ／ｍｌから約２５０ｎｇ／ｍｌの量で存在するサルメテロールを含む。幾つかの実施形態において、再構成された無菌のサルメテロール製剤は、約１５ｎｇ／ｍｌから約５０ｎｇ／ｍｌの量で存在するサルメテロールを含む。さらなる追加の実施形態において、再構成された無菌のサルメテロール製剤は、約２０ｎｇ／ｍｌから約２５ｎｇ／ｍｌの量で存在するサルメテロールを含む。１つの実施形態において、再構成された無菌のサルメテロール製剤は、約２０ｎｇ／ｍｌの量で存在するサルメテロールを含む。
【００４６】
特定の実施形態において、再構成された無菌のサルメテロール製剤は、眼窩周囲又は眼窩内を含む皮下の注入のために調剤される。追加の実施形態において、再構成された無菌のサルメテロール製剤は、皮下投与のために調剤される。幾つかの実施形態において、再構成された無菌のサルメテロール製剤は、薬学的に許容可能な希釈剤中に溶解される。またさらなる実施形態において、溶解は約２分未満に生じる。さらなる実施形態において、溶解は約１分で生じる。まださらなる実施形態において、溶解は約１分未満に生じる。別のさらなる又は追加の実施形態において、溶解によって透明な溶液が生じる。
【００４７】
〈フルチカゾンをさらに含む再構成されたサルメテロール製剤〉
第９の態様において、本明細書には、凍結乾燥サルメテロールまたはその薬学的に許容可能な塩および充填剤を含む凍結乾燥組成物から再構成された無菌のサルメテロール製剤が提供される。さらなる又は追加の実施形態において、無菌のサルメテロール製剤は、非イオン性界面活性剤、抗酸化剤、及び／又は緩衝剤をさらに含む凍結乾燥組成物から再構成されている。幾つかの実施形態において、無菌のサルメテロール製剤は、非イオン性界面活性剤をさらに含む凍結乾燥組成物から再構成されている。１つの実施形態において、無菌のサルメテロール製剤は、抗酸化剤をさらに含む凍結乾燥組成物から再構成されている。別の実施形態において、無菌のサルメテロール凍結乾燥組成物は、緩衝剤をさらに含む。幾つかの実施形態において、緩衝剤は、クエン酸又はクエン酸ナトリウム二水和物である。１つの実施形態において、緩衝剤はクエン酸である。別の実施形態において、緩衝剤はクエン酸二水和物である。
【００４８】
幾つかの実施形態において、再構成された無菌のサルメテロール製剤は、サルメテロールを含み、およびフルチカゾンまたはその薬学的に許容可能な塩を含むようにさらに調剤される。いくつかの実施形態において、フルチカゾンは、無菌の凍結乾燥物組成物から再構成されている。他の実施形態において、フルチカゾンは、無菌の凍結乾燥物組成物から再構成されていない。幾つかの実施形態において、サルメテロールおよびフルチカゾンを含む再構成された無菌のサルメテロール製剤は、滅菌注射用蒸留水、０．９％の塩化ナトリウム溶液、または５％のデキストロース溶液から選択される薬学的に許容可能な希釈剤をさらに含む。特定の実施形態において、薬学的に許容可能な希釈剤は滅菌注射用蒸留水である。
【００４９】
いくつかの実施形態において、凍結乾燥サルメテロールまたはその薬学的に許容可能な塩、充填剤、非イオン性の界面活性剤および抗酸化剤を含む凍結乾燥組成物から再構成されている無菌のサルメテロール製剤が提供され、製剤は、約１００ｎｇ／ｍｌから約１００μｇ／ｍｌの量で存在するフルチカゾンまたはその薬学的に許容可能な塩をさらに含む。さらなる又は追加の実施形態において、フルチカゾンは、約２００ｎｇ／ｍｌから約５０μｇ／ｍｌの量で存在する。幾つかの実施形態において、フルチカゾンは、約３００ｎｇ／ｍｌから約２５μｇ／ｍｌの量で存在する。また追加の実施形態において、フルチカゾンは、約５００ｎｇ／ｍｌから約１５μｇ／ｍｌの量で存在する。特定の実施形態において、フルチカゾンは、約６００ｎｇ／ｍｌから約１０μｇ／ｍｌの量で存在する。またさらなる又は追加の実施形態において、フルチカゾンは、約７５０ｎｇ／ｍｌから約５μｇ／ｍｌの量で存在する。幾つかの実施形態において、フルチカゾンは、約８００ｎｇ／ｍｌから約３μｇ／ｍｌの量で存在する。また更なる実施形態において、フルチカゾンは、約９００ｎｇ／ｍｌから約２μｇ／ｍｌの量で存在する。１つの実施形態において、フルチカゾンは、約１μｇ／ｍｌの量で存在する。幾つかの実施形態において、サルメテロールおよびフルチカゾンを含む再構成された無菌の製剤は、皮下の眼窩周囲又は眼窩内の注入のために調剤される。特定の実施形態において、再構成された無菌の製剤は、注射による皮下投与のために調剤される。
【００５０】
〈サルメテロールを使用する治療方法および美容方法〉
第１０の態様において、本明細書には、凍結乾燥サルメテロールまたはその薬学的に許容可能な塩、および充填材を含む凍結乾燥組成物から再構成された無菌のサルメテロール製剤を、ヒトに投与又は提供する工程を含む、例えば、皮下投与によることを含む、美容方法又は治療方法が提供される。幾つかの実施形態において、凍結乾燥サルメテロール組成物は、非イオン性界面活性剤、抗酸化剤、及び／又は緩衝剤をさらに含む。幾つかの実施形態において、緩衝剤は、クエン酸又はクエン酸ナトリウム二水和物である。１つの実施形態において、緩衝剤はクエン酸である。別の実施形態において、緩衝剤はクエン酸二水和物である。いくつかの実施形態において、方法は、治療的である。さらなる又は追加の実施形態において、方法は美容的（ｃｏｓｍｅｔｉｃ）である。
【００５１】
幾つかの実施形態において、再構成された無菌のサルメテロール製剤は、腹部脂肪蓄積、地方脂肪過多および甲状腺眼症に起因する眼球突出から成る群から選択される兆候を処置するために（例えば、提供または投与によって）使用される。特定の実施形態において、再構成された無菌のサルメテロール製剤は、皮下に投与または提供される。幾つかの実施形態において、再構成された無菌のサルメテロール製剤は、ヒトに、眼窩周囲または眼窩内の注入として皮下に投与または提供される。幾つかの実施形態において、再構成された無菌のサルメテロール製剤は、ヒトに、腹部または眼領域に皮下に投与または提供される。更なる又は追加の実施形態において、製剤が、ヒトに、膝の内部領域、上腕の中間又は上方区域（三頭筋領域を含む）、頤下の領域（あごの下の領域（例えば、あごの肉（ｗａｔｔｌｅ））（それは患者の頤下の領域の皮膚の肉の襞（ｆｌｅｓｈｙ  ｆｏｌｄ  ｏｆ  ｓｋｉｎ）を指すと理解される）を含む）、腹部、腰、内腿、外腿、臀部、下背、背面上部または胸部へ投与または提供されることを特徴とする再構成されたサルメテロール製剤が提供される。
【００５２】
さらなる実施形態において、本明細書には、凍結乾燥サルメテロールまたはその薬学的に許容可能な塩、および充填材を含む凍結乾燥組成物から再構成された無菌のサルメテロール製剤を、ヒトに投与又は提供する、例えば、皮下投与によることを含む、工程を含む美容方法が提供される。幾つかの実施形態において、凍結乾燥サルメテロール組成物は、非イオン性界面活性剤、抗酸化剤、及び／又は緩衝剤をさらに含む。幾つかの実施形態において、緩衝剤は、クエン酸又はクエン酸ナトリウム二水和物である。１つの実施形態において、緩衝剤はクエン酸である。別の実施形態において、緩衝剤はクエン酸二水和物である。いくつかの実施形態において、方法は、治療的である。さらなる又は追加の実施形態において、方法は美容的である。
【００５３】
いくつかの実施形態において、再構成された無菌のサルメテロール製剤は、人体の姿、輪郭または外観に影響を与えるために、ヒトに、美容的に提供される。さらなる又は追加の実施形態において、姿、輪郭または外観は、ヒトの体の領域（例えば腹部）または眼の領域にある。特定の実施形態において、その製剤は、ヒトに、眼窩周囲または眼窩内の注射として皮下に投与または提供される。幾つかの実施形態において、無菌の再構成されたサルメテロール製剤は、ヒトに、ヒトの腹部または眼の領域に皮下に投与又は提供される。
【００５４】
〈サルメテロール凍結乾燥組成物を製造する方法〉
第１１の態様において、本明細書には、凍結乾燥された無菌のサルメテロール組成物を調製する方法が提供され、該方法は、（ｉ）バルク溶液を形成するために、サルメテロールまたはその薬学的に許容可能な塩および充填剤を、溶媒又は共溶媒で可溶性にする工程；（ｉｉ）バルク溶液を殺菌する工程；及び（ｉｉｉ）凍結乾燥された無菌のキシナホ酸サルメテロール組成物を提供するために殺菌されたバルク溶液を凍結乾燥する工程を含む。幾つかの実施形態において、可溶化される凍結乾燥サルメテロール又はその薬学的に許容可能な塩は、非イオン性界面活性剤、抗酸化剤、及び／又は緩衝剤をさらに含む。幾つかの実施形態において、緩衝剤は、クエン酸又はクエン酸ナトリウム二水和物である。１つの実施形態において、緩衝剤はクエン酸である。別の実施形態において、緩衝剤はクエン酸二水和物である。
【００５５】
１つの実施形態において、溶媒又は共溶媒は、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、ｎ−ブタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ジメチルスルホン、クロロブタノール、滅菌注射用蒸留水、０．９％の塩化ナトリウム溶液、５％のデキストロース溶液、またはそれらの混合物から選択される。幾つかの実施形態において、溶媒は、ｔｅｒｔ−ブチルアルコールである。１つの実施形態において、溶媒はエタノールである。特定の実施形態において、バルク溶液の殺菌は、フィルタを介してバルク溶液を通すことを含む。またさらなる又は追加の実施形態において、フィルタは０．２ミクロンのフィルタである。幾つかの実施形態において、サルメテロールは、キシナホ酸サルメテロールである。
【００５６】
いくつかの実施形態において、非イオン性界面活性剤は、以下から選択される：（Ｎ，Ｎ−ビス［３−（Ｄ−グルコアミド（ｇｌｕｃｏｎａｍｉｄｏ））プロピル］コラミド）；ビス（ポリエチレングリコールビス［イミダゾイルカルボニル］）；ポリオキシエチレングリコールドデシルエーテル；ポリオキシエチレングリセロールトリリシノリエート（ｅｔｈｙｌｅｎｇｌｙｃｅｒｏｌｔｒｉｒｉｃｉｎｏｌｅａｔｅ）３５；デカエチレングリコールモノドデシルエーテル；Ｎ−デカノイル−Ｎ−メチルグルカミン；ｎ−デシルα−Ｄ−グルコピラノシド；デシルβ−Ｄ−マルトピラノシド；ｎ−ドデカノイル−Ｎ−メチルグルカミド；ｎ−ドデシルα−Ｄ−マルトシド；ｎ−ドデシルβ−Ｄ−マルトシド；ｎ−ヘキサデシルβ−Ｄ−マルトシド；ヘプタエチレングリコールモノデシルエーテル；ヘプタエチレングリコールモノドデシルエーテル；ヘプタエチレングリコールモノテトラデシルエーテル；ヘキサエチレングリコールモノドデシルエーテル；ヘキサエチレングリコールモノヘキサデシルエーテル；ヘキサエチレングリコールモノオクタデシルエーテル；ヘキサエチレングリコールモノテトラデシルエーテル；オクチルフェニル−ポリエチレングリコール；メチル−６−Ｏ−（Ｎ−ヘプチルカルバモイル）−α−Ｄ−グルコピラノシド；ノナエチレングリコールモノドデシルエーテル；Ｎ−ノナノイル−Ｎ−メチルグルカミン；Ｎ−ノナノイル−Ｎ−メチルグルカミン；オクタエチレングリコールモノデシルエーテル；オクタエチレングリコールモノドデシルエーテル；オクタエチレングリコールモノヘキサデシルエーテル；オクタエチレングリコールモノオクタデシルエーテル；オクタエチレングリコールモノテトラデシルエーテル；オクチル−β−Ｄ−グルコピラノシド；ペンタエチレングリコールモノデシルエーテル；ペンタエチレングリコールモノドデシルエーテル；ペンタエチレングリコールモノヘキサデシルエーテル；ペンタエチレングリコールモノヘキシルエーテル；ペンタエチレングリコールモノオクタデシルエーテル；ペンタエチレングリコールモノオクチルエーテル；ポリエチレングリコールジグリシジルエーテル；ポリエチレングリコールエーテルＷ−１；ポリオキシエチレン１０トリデシルエーテル；ポリオキシエチレン１００ステアレート；ポリオキシエチレン２０イソヘキサデシルエーテル；ポリオキシエチレン２０オレイルエーテル；ポリオキシエチレン４０ステアレート；ポリオキシエチレン５０ステアレート；ポリオキシエチレン８ステアレート、ポリオキシエチレンビス（イミダゾリルカルボニル）、ポリオキシエチレン２５プロピレングリコールステアレート；サポニン；ラウリン酸ソルビタン、ソルビタンモノパルミタート、ステアリン酸ソルビタン、トリステアリン酸ソルビタン、オレイン酸ソルビタン、トリオレイン酸ソルビタン；ポリエチレングリコールトリメチルノニルエーテル、ノニルフェノールエトキシレート；テトラデシル−β−Ｄ−マルトシド；テトラエチレングリコールモノデシルエーテル、テトラエチレングリコールモノドデシルエーテル、テトラエチレングリコールモノテトラデシルエーテル；トリエチレングリコールモノデシルエーテル、トリエチレング��コールモノドデシルエーテル、トリエチレングリコールモノヘキサデシルエーテル、トリエチレングリコールモノオクチルエーテル、トリエチレングリコールモノテトラデシルエーテル；オクトキシノール−９；オクチルフェノールエトキシレート；ポリソルベート２０、ポリソルベート２１、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート６１、ポリソルベート６５、ポリソルベート８０、ポリソルベート８１、ポリソルベート８５；チロキサポール；およびｎ−ウンデシルβ−Ｄ−グルコピラノシド。１つの実施形態において、非イオン性界面活性剤はポリソルベート８０である。
【００５７】
本明細書に記載の凍結乾燥された無菌のキシナホ酸サルメテロール組成物を調製する方法のいくつかの実施形態において、その方法において使用される充填剤は、ラクトース、マンニトール、デキストロースおよびスクロースからなる群から選択される。１つの実施形態において、充填剤はラクトース一水和物である。さらなる又は追加の実施形態において、無菌の凍結乾燥サルメテロール組成物は、抗酸化剤を含む。１つの実施形態において、抗酸化剤はアスコルビン酸である。別の実施形態において、抗酸化剤はブチルヒドロキシトルエンである。本明細書に記載の凍結乾燥された無菌のサルメテロール組成物を調製する方法のまたさらなる又は追加の実施形態において、バルク溶液は、約−３５℃から約−２５℃のガラス転移温度を有する。
【００５８】
〈再構成されたサルメテロール製剤を製造する方法〉
第１２の態様において、本明細書には、皮下注射に適している凍結乾燥された無菌のサルメテロール組成物を再構成によって調製するための方法が提供され、該方法は、充填剤をさらに含む凍結乾燥された無菌のサルメテロール組成物を、薬学的に許容可能な希釈剤または担体と接触させる工程を含む。幾つかの実施形態において、凍結乾燥された無菌の組成物は、非イオン性界面活性剤、抗酸化剤、及び／又は緩衝剤をさらに含む。幾つかの実施形態において、凍結乾燥物は、緩衝剤をさらに含む。更なる又は追加の実施形態において、緩衝剤は、クエン酸又はクエン酸ナトリウム二水和物である。１つの実施形態において、緩衝剤はクエン酸である。別の実施形態において、緩衝剤はクエン酸二水和物である。
【００５９】
幾つかの実施形態において、薬学的に許容可能な希釈剤または担体は、滅菌注射用蒸留水、０．９％の塩化ナトリウム溶液、または５％のデキストロース溶液から選択される。１つの実施形態において、滅菌注射用蒸留水である薬学的に許容可能な希釈剤または担体は、再構成された無菌のサルメテロール製剤を提供するために、サルメテロール凍結乾燥物と接触される。さらなるまたは追加の実施形態において、再構成される無菌のサルメテロール凍結乾燥組成部物の非イオン性界面活性剤は、凍結乾燥物の合計の組み合わせた乾燥重量の約４％から約５％の量で、凍結乾燥サルメテロール組成物中に存在する。
【００６０】
更なるまたは追加の実施形態において、皮下注入に適している無菌のサルメテロール組成物を再構成によって調製する方法は、約２分間の溶解の後のＨＰＬＣによって測定されると、再構成前の組成物中に存在する凍結乾燥サルメテロールの量の約５０％から約１００％までである組成物中の可溶化された又は溶解された量のサルメテロールを提供する。幾つかの実施形態において、皮下注入に適している無菌のサルメテロール組成物を再構成によって調製する方法は、２分間の溶解の後のＨＰＬＣによって測定される場合、再構成前の組成物中に存在する凍結乾燥サルメテロールの量の少なくとも約７５％である組成物中の可溶化された溶解された量のサルメテロールを提供される。更なるまたは追加の実施形態において、皮下注入に適している無菌のサルメテロール組成物を再構成によって調製する方法は、約２分間の溶解の後のＨＰＬＣによって測定される場合、再構成前の組成物中に存在する凍結乾燥サルメテロールの量の約９０％から約１００％までである組成物中の可溶化された又は溶解された量のサルメテロールを提供される。またさらなる又は追加の実施形態において、皮下注入に適している無菌のサルメテロール製剤を再構成によって調整する方法は、製剤にフルチカゾンまたはその薬学的に許容可能な塩を加える工程をさらに含む。
【００６１】
〈凍結乾燥されたフルチカゾンおよびサルメテロール組成物〉
第１３の態様において、本明細書には、以下を含む無菌のフルチカゾンおよびサルメテロールの凍結乾燥組成物が提供される：（ａ）凍結乾燥フルチカゾンまたはその薬学的に許容可能な塩；（ｂ）凍結乾燥サルメテロールまたはその薬学的に許容可能な塩；（ｃ）充填剤；および（ｄ）非イオン性表面活性剤。幾つかの実施形態において、凍結乾燥組成物は、抗酸化剤、及び／又は緩衝剤をさらに含む。さらなる実施形態において、凍結乾燥物は、緩衝剤をさらに含む。更なる実施形態において、緩衝剤は、クエン酸又はクエン酸ナトリウム二水和物である。１つの実施形態において、緩衝剤はクエン酸である。別の実施形態において、緩衝剤はクエン酸二水和物である。
【００６２】
幾つかの実施形態において、サルメテロールは、キシナホ酸サルメテロールの塩形態である。さらなる又は追加の実施形態において、キシナホ酸サルメテロールは多形体である。特定の実施形態において、サルメテロール多形体は、多形Ｆｏｒｍ  Ｉである。追加の実施形態において、サルメテロール多形体は、Ｆｏｒｍ  ＩＩである。またさらなる又は追加の実施形態において、サルメテロールは、結晶相、非晶相、半結晶相、半非晶相またはそれらの混合物で存在する。１つの実施形態において、サルメテロールは非晶質である。
【００６３】
いくつかの実施形態において、フルチカゾンおよびサルメテロールの凍結乾燥組成物は、プロピオン酸フルチカゾンまたはフロ酸フルチカゾンを含む。１つの実施形態において、フルチカゾンはプロピオン酸フルチカゾンの塩形態である。幾つかの実施形態において、凍結乾燥フルチカゾンは、結晶相、非晶相、半結晶相、半非晶相またはそれらの混合物で存在する。さらなる又は追加の実施形態において、凍結乾燥フルチカゾン又はその薬学的に許容可能な塩は、結晶相、非晶相、半結晶相、半非晶相またはそれらの混合物で存在し；凍結乾燥サルメテロールは、結晶相、多形体の形態、非晶相、半結晶相、半非晶相またはそれらの混合物で存在する。
【００６４】
さらなる又は追加の実施形態において、さらに抗酸化剤を含む無菌のフルチカゾンおよびサルメテロール凍結乾燥組成物が提供される。例えば、幾つかの実施形態において、抗酸化剤はアスコルビン酸またはブチルヒドロキシトルエンである。またさらなる又は追加の実施形態において、さらに緩衝剤を含む無菌のフルチカゾンおよびサルメテロール凍結乾燥組成物が提供される。幾つかの実施形態において、緩衝剤は、クエン酸又はクエン酸ナトリウム二水和物である。１つの実施形態において、緩衝剤はクエン酸である。別の実施形態において、緩衝剤はクエン酸二水和物である。
【００６５】
いくつかの実施形態において、無菌のフルチカゾンおよびサルメテロール凍結乾燥組成物が提供され、フルチカゾン対サルメテロールの比は約２００：１から約１：１までである。さらなる又は追加の実施形態において、フルチカゾン対サルメテロールの比は約１５０：１から約１：１までである。またさらなる又は追加の実施形態において、フルチカゾン対サルメテロールの比は約１００：１から約１：１までである。またさらなる又は追加の実施形態において、フルチカゾン対サルメテロールの比は約５０：１から約１：１までである。幾つかの実施形態において、フルチカゾン対サルメテロールの比は約２０：１から約１：１までである。さらなる又は追加の実施形態において、フルチカゾン対サルメテロールの比は約１０：１から約１：１までである。またさらなる又は追加の実施形態において、フルチカゾン対サルメテロールの比は約５０：１である。
【００６６】
本明細書にはまた、以下を含む無菌のフルチカゾンおよびサルメテロールの凍結乾燥組成物が提供され：（ａ）凍結乾燥フルチカゾンまたはその薬学的に許容可能な塩；（ｂ）凍結乾燥サルメテロールまたはその薬学的に許容可能な塩；（ｃ）充填剤；および（ｄ）非イオン性表面活性剤、ここで、凍結乾燥フルチカゾンは、凍結乾燥物の合計の組み合わせた乾燥重量の約０．００１重量％から約０．１重量％までの量で存在し、及びサルメテロールは、凍結乾燥物の合計の組み合わせた乾燥重量の約０．００００１重量％から約０．１重量％までの量で存在する。本明細書に記載の無菌のフルチカゾンおよびサルメテロールの凍結乾燥組成物の特定の実施形態において、凍結乾燥フルチカゾンは、凍結乾燥物の合計の組み合わせた乾燥重量の約０．０１５重量％から約０．０３０重量％までの量で存在し、及び凍結乾燥サルメテロールは、凍結乾燥物の合計の組み合わせた乾燥重量の約０．０００２重量％から約０．００１重量％までの量で存在する。幾つかの実施形態において、無菌のフルチカゾンおよびサルメテロールの凍結乾燥組成物が提供され、ここで、凍結乾燥フルチカゾンは、凍結乾燥物の合計の組み合わせた乾燥重量の約０．０１７重量％から約０．０２３重量％までの量で存在し、及びサルメテロールは、凍結乾燥物の合計の組み合わせた乾燥重量の約０．０００３４重量％から約０．０００４６重量％までの量で存在する。
【００６７】
本明細書には、以下を含む無菌のフルチカゾンおよびサルメテロールの凍結乾燥組成物が記載され：（ａ）凍結乾燥フルチカゾンまたはその薬学的に許容可能な塩；（ｂ）凍結乾燥サルメテロールまたはその薬学的に許容可能な塩；（ｃ）充填剤；および（ｄ）非イオン性表面活性剤、ここで、凍結乾燥フルチカゾンは、約５００μｇ／ｇ以下である量で存在し、および凍結乾燥サルメテロールは、約２５０μｇ／ｇ以下の量で存在する。特定の実施形態において、凍結乾燥フルチカゾンは、約１μｇ／ｇから約５００μｇ／ｇの量で存在し、および凍結乾燥サルメテロールは、約１００ｎｇ／ｇから約２５０μｇ／ｇの量で存在する。また追加の実施形態において、凍結乾燥フルチカゾンは、約５μｇ／ｇから約３５０μｇ／ｇの量で存在し、および凍結乾燥サルメテロールは、約２５０ｎｇ／ｇから約２００μｇ／ｇの量で存在する。特定の実施形態において、凍結乾燥フルチカゾンは、約１５μｇ／ｇから約３００μｇ／ｇの量で存在し、および凍結乾燥サルメテロールは、約５００ｎｇ／ｇから約１５０μｇ／ｇの量で存在する。いくつかの実施形態において、凍結乾燥フルチカゾンは、約２０μｇ／ｇから約２５０μｇ／ｇの量で存在し、および凍結乾燥サルメテロールは、約１μｇ／ｇから約１００μｇ／ｇの量で存在する。またさらなる実施形態において、凍結乾燥フルチカゾンは、約３０μｇ／ｇから約２００μｇ／ｇの量で存在し、および凍結乾燥サルメテロールは、約２μｇ／ｇから約５０μｇ／ｇの量で存在する。また更なる又は追加の実施形態において、凍結乾燥フルチカゾンは、約１００μｇ／ｇから約３００μｇ／ｇの量で存在し、および凍結乾燥サルメテロールは、約３μｇ／ｇから約２５μｇ／ｇの量で存在する。幾つかの実施形態において、凍結乾燥フルチカゾンは、約２００μｇ／ｇから約３００μｇ／ｇの量で存在し、および凍結乾燥サルメテロールは、約４μｇ／ｇから約１５μｇ／ｇの量で存在する。幾つかの実施形態において、凍結乾燥フルチカゾンは、約２００μｇ／ｇから約３００μｇ／ｇの量で存在し、および凍結乾燥サルメテロールは、約５μｇ／ｇから約１０μｇ／ｇの量で存在する。また更なる又は追加の実施形態において、凍結乾燥フルチカゾンは、約１５０μｇ／ｇの量で存在し、および凍結乾燥サルメテロールは、約６μｇ／ｇから約８μｇ／ｇの量で存在する。
【００６８】
いくつかの実施形態において、以下を含む無菌のフルチカゾンおよびサルメテロールの凍結乾燥組成物が提供され：（ａ）凍結乾燥フルチカゾンまたはその薬学的に許容可能な塩；（ｂ）凍結乾燥サルメテロールまたはその薬学的に許容可能な塩；（ｃ）充填剤；および（ｄ）非イオン性表面活性剤、ここで、凍結乾燥フルチカゾンは、約５０μｇ／ｇ以下の量で存在し、および凍結乾燥サルメテロールは、約５００ｎｇ／ｇ以下の量で存在する。幾つかの実施形態において、凍結乾燥フルチカゾンは、約１μｇ／ｇから約５０μｇ／ｇの量で存在し、および凍結乾燥サルメテロールは、約２５ｎｇ／ｇから約５００ｎｇ／ｇの量で存在する。特定の実施形態において、凍結乾燥フルチカゾンは、約５μｇ／ｇから約３５μｇ／ｇの量で存在し、および凍結乾燥サルメテロールは、約１００ｎｇ／ｇから約３５０ｎｇ／ｇの量で存在する。１つの実施形態において、凍結乾燥フルチカゾンは、約９μｇ／ｇから約２０μｇ／ｇの量で存在し、および凍結乾燥サルメテロールは、約２００ｎｇ／ｇから約２５０ｎｇ／ｇの量で存在する。
【００６９】
更なる又は追加の実施形態において、以下のものを含む無菌のフルチカゾン及びサルメテロール凍結乾燥組成物が提供される：（ａ）凍結乾燥フルチカゾン又はその薬学的に許容可能な塩；（ｂ）凍結乾燥サルメテロール又はその薬学的に許容可能な塩；（ｃ）充填剤；及び（ｄ）非イオン性界面活性剤、ここで非イオン性界面活性剤は、（Ｎ，Ｎ−ビス［３−（Ｄ−グルコアミド）プロピル］コラミド）；ビス（ポリエチレングリコールビス［イミダゾイルカルボニル］）；ポリオキシエチレングリコールドデシルエーテル；ポリオキシエチレングリセロールトリリシノリエート３５；デカエチレングリコールモノドデシルエーテル；Ｎ−デカノイル−Ｎ−メチルグルカミン；ｎ−デシルα−Ｄ−グルコピラノシド；デシルβ−Ｄ−マルトピラノジド；ｎ−ドデカノイル−Ｎ−メチルグルカミド；ｎ−ドデシルα−Ｄ−マルトシド；ｎ−ドデシルβ−Ｄ−マルトシド；ｎ−ヘキサデシルβ−Ｄ−マルトシド；ヘプタエチレングリコールモノデシルエーテル；ヘプタエチレングリコールモノドデシルエーテル；ヘプタエチレングリコールモノテトラデシルエーテル；ヘキサエチレングリコールモノドデシルエーテル；ヘキサエチレングリコールモノヘキサデシルエーテル；ヘキサエチレングリコールモノオクタデシルエーテル；ヘキサエチレングリコールモノテトラデシルエーテル；オクチルフェニル−ポリエチレングリコール；メチル−６−Ｏ−（Ｎ−へプチルカルバモイル）−α−Ｄ−グルコピラノシド；ノナエチレングリコールモノドデシルエーテル；Ｎ−ノナノイル−Ｎ−メチルグルカミン；Ｎ−ノナノイル−Ｎ−メチルグルカミン；オクタエチレングリコールモノデシルエーテル；オクタエチレングリコールモノドデシルエーテル；オクタエチレングリコールモノヘキサデシルエーテル；オクタエチレングリコールモノオクタデシルエーテル；オクタエチレングリコールモノテトラデシルエーテル；オクチル−β−Ｄ−グルコピラノシド；ペンタエチレングリコールモノデシルエーテル；ペンタエチレングリコールモノドデシルエーテル；ペンタエチレングリコールモノヘキサデシルエーテル；ペンタエチレングリコールモノヘキシルエーテル；ペンタエチレングリコールモノオクタデシルエーテル；ペンタエチレングリコールモノオクチルエーテル；ポリエチレングリコールジグリシジルエーテル；ポリエチレングリコールエーテルＷ−１；ポリオキシエチレン１０トリデシルエーテル；ポリオキシエチレン１００ステアレート；ポリオキシエチレン２０イソヘキサデシルエーテル；ポリオキシエチレン２０オレイルエーテル；ポリオキシエチレン４０ステアレート；ポリオキシエチレン５０ステアレート；ポリオキシエチレン８ステアレート、ポリオキシエチレンビス（イミダゾリルカルボニル）、ポリオキシエチレン２５プロピレングリコールステアレート；サポニン；ラウリン酸ソルビタン、ソルビタンモノパルミタート、ステアリン酸ソルビタン、トリステアリン酸ソルビタン、オレイン酸ソルビタン、トリオレイン酸ソルビタン；ポリエチレングリコールトリメチルノニルエーテル、ノニルフェニルエトキシラート；テトラデシル−β−Ｄ−マルトシド；テトラエチレングリコールモノデシルエーテル、テトラエチ��ングリコールモノドデシルエーテル、テトラエチレングリコールモノテトラデシルエーテル；トリエチレングリコールモノデシルエーテル、トリエチレングリコールモノドデシルエーテル、トリエチレングリコールモノヘキサデシルエーテル、トリエチレングリコールモノオクチルエーテル、トリエチレングリコールモノテトラデシルエーテル；オクトキシノール−９；オクチルフェノ−ルエトキシラート；ポリソルベート２０、ポリソルベート２１、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート６１、ポリソルベート６５、ポリソルベート８０、ポリソルベート８１、ポリソルベート８５；チロキサポール；及びｎ−ウンデシルβ−Ｄ−グルコピラノシドから選択される。１つの実施形態において、非イオン性界面活性剤はポリソルベート８０である。また更なる又は追加の実施形態において、充填剤は、ラクトース、マンニトール、デキストロース、及びサッカロースから成る群から選択される。１つの実施形態において、充填剤はラクトースである。幾つかの実施形態において、充填剤はラクトース一水和物である。
【００７０】
無菌のフルチカゾン及びサルメテロール凍結乾燥組成物の幾つかの実施形態において、非イオン性界面活性剤は、凍結乾燥物の合計の組み合わせた乾燥重量の約１．０重量％から約１０重量％までに存在し、又は充填剤は、凍結乾燥物の合計の組み合わせた乾燥重量の約９０重量％から約９９重量％までの量で存在する。更なる又は追加の実施形態において、非イオン性界面活性剤は、凍結乾燥物の合計の組み合わせた乾燥重量の約２．５重量％から約７．５重量％までに存在し、又は充填剤は、凍結乾燥物の合計の組み合わせた乾燥重量の約９３重量％から約９７重量％の量で存在する。また追加の実施形態において、非イオン性界面活性剤は、凍結乾燥物の合計の組み合わせた乾燥重量の約４．２重量％から約５．８重量％までに存在し、又は充填剤は、凍結乾燥物の合計の組み合わせた乾燥重量の約９５重量％の量で存在する。
【００７１】
本明細書で提供される無菌のフルチカゾン及びサルメテロール凍結乾燥組成物の更なる又は追加の実施形態において、組成物は、水溶液によって再構成されるにあたり、皮下投与、眼窩周囲投与、眼窩内投与、又は筋肉内投与に適する。幾つかの実施形態において、組成物は、水溶液によって再構成されるにあたり、皮下投与に適する。また更なる又は追加の実施形態において、組成物は凍結乾燥物の合計の組み合わせた乾燥重量の約３重量％未満の溶媒又は共溶媒を含む。特定の実施形態において、組成物は凍結乾燥物の合計の組み合わせた乾燥重量の約２重量％未満の溶媒又は共溶媒を含む。幾つかの実施形態において、組成物は凍結乾燥物の合計の組み合わせた乾燥重量の約１重量％未満の溶媒又は共溶媒を含む。また更なる又は追加の実施形態において、組成物は凍結乾燥物の合計の組み合わせた乾燥重量の約２重量％未満の水を含む。特定の実施形態において、組成物は約０℃から約５０℃の温度で少なくとも４週の期間の間安定している。また更なる又は追加の実施形態において、組成物は約０℃から約５０℃の温度で少なくとも６か月の期間の間安定している。
【００７２】
〈再構成されたフルチカゾン及びサルメテロール製剤〉
第１４の態様において、フルチカゾン又はその薬学的に許容可能な塩；サルメテロール又はその薬学的に許容可能な塩；充填剤；および非イオン性界面活性剤を含んだ凍結乾燥された組成物から再構成される、無菌の製剤が提供される。幾つかの実施形態において、凍結乾燥された組成物は、酸化防止剤をさらに含む。幾つかの実施形態において、凍結乾燥された無菌の組成物は、酸化防止剤及び／又は緩衝剤をさらに含む。幾つかの実施形態において、凍結乾燥物は緩衝剤をさらに含む。更なる又は追加の実施形態において、緩衝剤はクエン酸又はクエン酸ナトリウム二水和物である。１つの実施形態において、緩衝剤はクエン酸である。別の実施形態において、緩衝剤はクエン酸二水和物である。
【００７３】
幾つかの実施形態において、再構成された無菌の製剤は、滅菌注射用蒸留水、０．９％の塩化ナトリウム溶液、又は５％のデキストロ−ス溶液から選択される薬学的に許容可能な希釈剤をさらに含んだ。１つの実施形態において、薬学的に許容可能な希釈剤は滅菌注射用蒸留水である。
【００７４】
幾つかの実施形態において、再構成された無菌の製剤は、約１００μｇ／ｍｌ以下の量で存在する再構成されたフルチカゾン、及び約２５μｇ／ｍｌ以下の量で存在する再構成されたサルメテロールをさらに含む。幾つかの実施形態において、再構成されたフルチカゾンは約１００ｎｇ／ｍｌから約１００μｇ／ｍｌまでの量で存在し、及び再構成されたサルメテロールは約２ｎｇ／ｍｌから約２５μｇ／ｍｌまでの量で存在する。更なる又は追加の実施形態において、再構成されたフルチカゾンは約２００ｎｇ／ｍｌから約５０μｇ／ｍｌまでの量で存在し、及び再構成されたサルメテロールは約２ｎｇ／ｍｌから約１μｇ／ｍｌまでの量で存在する。また更なる又は追加の実施形態において、再構成されたフルチカゾンは約３００ｎｇ／ｍｌから約２５μｇ／ｍｌまでの量で存在し、及び再構成されたサルメテロールは約２ｎｇ／ｍｌから約１μｇ／ｍｌまでの量で存在する。特定の実施形態において、再構成されたフルチカゾンは約４００ｎｇ／ｍｌから約２０μｇ／ｍｌまでの量で存在し、及び再構成されたサルメテロールは約４ｎｇ／ｍｌから約７５０ｎｇ／ｍｌまでの量で存在する。また更なる実施形態において、再構成されたフルチカゾンは約５００ｎｇ／ｍｌから約１５μｇ／ｍｌまでの量で存在し、及び再構成されたサルメテロールは約５ｎｇ／ｍｌから約５００ｎｇ／ｍｌまでの量で存在する。幾つかの実施形態において、再構成されたフルチカゾンは約６００ｎｇ／ｍｌから約１０μｇ／ｍｌまでの量で存在し、及び再構成されたサルメテロールは約１０ｎｇ／ｍｌから約２５０ｎｇ／ｍｌまでの量で存在する。幾つかの実施形態において、再構成されたフルチカゾンは約７５０ｎｇ／ｍｌから約５μｇ／ｍｌまでの量で存在し、及び再構成されたサルメテロールは約１５ｎｇ／ｍｌから約５０ｎｇ／ｍｌまでの量で存在する。また更なる又は追加の実施形態において、再構成されたフルチカゾンは約８００ｎｇ／ｍｌから約３μｇ／ｍｌまでの量で存在し、及び再構成されたサルメテロールは約２０ｎｇ／ｍｌから約２５ｎｇ／ｍｌまでの量で存在する。幾つかの実施形態において、再構成されたフルチカゾンは約９００ｎｇ／ｍｌから約２μｇ／ｍｌの量で存在し、及び再構成されたサルメテロールは約２０ｎｇ／ｍｌから約２５ｎｇ／ｍｌまでの量で存在する。１つの実施形態において、再構成されたフルチカゾンは約１μｇ／ｍｌの量で存在し、及び再構成されたサルメテロールは約２０ｎｇ／ｍｌの量で存在する。
【００７５】
幾つかの実施形態において、フルチカゾン又はその薬学的に許容可能な塩；サルメテロール又はその薬学的に許容可能な塩；充填剤；および非イオン性界面活性剤を含んだ凍結乾燥された組成物から再構成される、無菌の製剤が本明細書で提供される。ここで、製剤は、再構成の前に存在する凍結乾燥フルチカゾンの量の少なくとも約５０％である可溶化された又は溶解された量のフルチカゾン、及び／又は約２分の溶解の後にＨＰＬＣによって測定されると、再構成の前に存在する凍結乾燥サルメテロールの量の少なくとも約５０％である可溶化された又は溶解された量のサルメテロールを提供する。幾つかの実施形態において、無菌の再構成された製剤は、再構成の前に存在する凍結乾燥フルチカゾンの量の少なくとも約６０％である可溶化された又は溶解された量のフルチカゾン、及び／又は約２分の溶解の後にＨＰＬＣによって測定されると、再構成の前に存在する凍結乾燥サルメテロールの量の少なくとも約６０％である可溶化された又は溶解された量のサルメテロールを提供する。更なる又は追加の実施形態において、無菌の再構成された製剤は、再構成の前に存在する凍結乾燥フルチカゾンの量の少なくとも約７５％である可溶化された又は溶解された量のフルチカゾン、及び／又は約２分の溶解の後にＨＰＬＣによって測定されると、再構成の前に存在する凍結乾燥サルメテロールの量の少なくとも約７５％である可溶化された又は溶解された量のサルメテロールを提供する。また更なる又は追加の実施形態において、無菌の再構成された製剤は、再構成の前に存在する凍結乾燥フルチカゾンの量の約９０％から約１００％である可溶化された又は溶解された量のフルチカゾン、及び／又は約２分の溶解の後にＨＰＬＣによって測定されると、再構成の前に存在する凍結乾燥サルメテロールの量の少なくとも約９０％から１００％である可溶化された又は溶解された量のサルメテロールを提供する。
【００７６】
１つの実施形態において、フルチカゾン又はその薬学的に許容可能な塩；サルメテロール又はその薬学的に許容可能な塩；充填剤；および非イオン性界面活性剤を含んだ凍結乾燥された組成物から再構成される、無菌の製剤が本明細書で提供される。ここで、非イオン性界面活性剤は、凍結乾燥物の合計の組み合わせた乾燥重量の約４％から約５％の量で再構成前の凍結乾燥組成物で存在した。特定の実施形態において、再構成された無菌の製剤は皮下投与のために調剤される。更なる又は追加の実施形態において、再構成された無菌の製剤は、薬学的に許容可能な希釈剤中のサルメテロール及びフルチカゾンを含む凍結乾燥物を溶解することにより形成される。幾つかの実施形態において、溶解は約２分未満で生じる。更なる又は追加の実施形態において、溶解は約１分で生じる。また他の実施形態において、溶解は約１分未満で生じる。１つの実施形態において、溶解により透明な溶液がもたらされる。
【００７７】
〈フルチカゾン及びサルメテロールを使用する治療方法及び美容方法〉
第１５の実施形態において、フルチカゾン又はその薬学的に許容可能な塩；サルメテロール又はその薬学的に許容可能な塩；充填剤；および非イオン性界面活性剤を含んだ凍結乾燥された組成物から再構成される無菌のフルチカゾン及びサルメテロール製剤を、ヒトに投与する工程又は提供する、例えば、皮下投与によることを含む、工程を含む治療方法及び美容方法が本明細書で提供される。幾つかの実施形態において、凍結乾燥された組成物は抗酸化剤をさらに含む。幾つかの実施形態において、凍結乾燥された無菌の組成物は抗酸化剤及び／又は緩衝剤をさらに含む。幾つかの実施形態において、凍結乾燥物は緩衝剤を含む。更なる又は追加の実施形態において、緩衝剤はクエン酸又はクエン酸ナトリウム二水和物である。１つの実施形態において、緩衝剤はクエン酸である。別の実施形態において、緩衝剤はクエン酸二水和物である。
【００７８】
幾つかの実施形態において、再構成された無菌の製剤は、滅菌注射用蒸留水、０．９％の塩化ナトリウム溶液、又は５％のデキストロ−ス溶液から選択される薬学的に許容可能な希釈剤をさらに含む。１つの実施形態において、薬学的に許容可能な希釈剤は滅菌注射用蒸留水である。幾つかの実施形態において、方法は治療的である。更なる又は追加の実施形態において、方法は美容的である。
【００７９】
幾つかの実施形態において、再構成された無菌のサルメテロール及びフルチカゾン製剤は、腹部脂肪蓄積、局所脂肪過多、及び甲状腺眼症に起因する眼球突出からなる群から選択される兆候を処置するために（例えば供給又は投与によって）使用される。特定の実施形態において、再構成された無菌のサルメテロール及びフルチカゾン製剤は皮下に投与又は提供される。幾つかの実施形態において、再構成された無菌のサルメテロール及びフルチカゾン製剤は、ヒトに、眼窩周囲又は眼窩内の注入として皮下に投与又は提供される。幾つかの実施形態において、再構成された無菌のサルメテロール及びフルチカゾン製剤は、ヒトに、腹部又は眼領域に皮下に投与又は提供される。更なる又は追加の実施形態において、再構成された無菌のサルメテロール及びフルチカゾン製剤が提供され、ここで、製剤は、ヒトに、膝の内部領域、上腕の中間又は上方区域（三頭筋領域を含む）、頤下の領域（あごの上の領域、例えばあごの肉（それは患者の頤下の領域の皮膚の肉の壁を指すと理解される）を含む）、腹部、腰、内腿、外腿、殿部、下背、背面上部又は胸部へ投与又は提供される。
【００８０】
更なる実施形態において、凍結乾燥されたサルメテロール又はその薬学的に許容可能な塩、凍結乾燥されたフルチカゾン又はその薬学的に許容可能な塩、充填剤および非イオン性界面活性剤を含んだ凍結乾燥された組成物から再構成された無菌のフルチカゾン及びサルメテロール製剤を、ヒトに投与する工程又は提供する、例えば、皮下投与によることを含む、工程を含む美容方法が本明細書で提供される。幾つかの実施形態において、凍結乾燥された組成物は抗酸化剤をさらに含む。
【００８１】
幾つかの実施形態において、再構成された無菌のサルメテロール及びフルチカゾン製剤は、人体の姿、輪郭、又は外観に影響を与えるため、ヒトに美容的に提供される。更なる又は追加の実施形態において、姿、輪郭、又は外観は、ヒトの体の領域（例えば、腹部）又は眼領域である。特定の実施形態において、製剤は、ヒトに、眼窩周囲又は眼窩内の注入として皮下に投与又は提供される。幾つかの実施形態において、無菌の再構成されたフルチカゾン及びサルメテロール製剤は、ヒトに、ヒトの腹部又は眼の領域に皮下に投与又は提供される。
【００８２】
〈フルチカゾン及びサルメテロール凍結乾燥物を製造する方法〉
第１６の態様において、以下のものを含む凍結乾燥された無菌の組成物を調製する方法が本明細書で提供される：（ｉ）バルク溶液を形成するため、溶媒又は共溶媒で、フルチカゾン又はその薬学的に許容可能な塩、サルメテロール又はその薬学的に許容可能な塩、充填剤、非イオン性界面活性剤、及び随意に酸化防止剤を可溶性にする工程；（ｉｉ）バルク溶液を殺菌する工程；及び（ｉｉｉ）凍結乾燥された無菌の組成物を提供するために殺菌されたバルク溶液を凍結乾燥する工程。幾つかの実施形態において、可溶化工程は、抗酸化剤及び／又は緩衝剤を可溶性にする工程をさらに含む。幾つかの実施形態において、可溶化工程は緩衝剤を可溶性にする工程をさらに含む。更なる又は追加の実施形態において、緩衝剤はクエン酸又はクエン酸ナトリウム二水和物である。１つの実施形態において、緩衝剤はクエン酸である。別の実施形態において、緩衝剤はクエン酸二水和物である。
【００８３】
幾つかの実施形態において、溶媒又は共溶媒は、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、ｎ−ブタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ジメチルスルホン、クロロブタノール、滅菌注射用蒸留水、０．９％の塩化ナトリウム溶液、５％のデキストロ−ス溶液、又はその混合物から選択される。特定の実施形態において、本明細書に記載の方法は、バルク溶液をフィルタに通す工程を含む、バルク溶液を殺菌する工程をさらに含む。１つの実施形態において、フィルタは０．２ミクロンのフィルタである。更なる又は追加の実施形態において、バルク溶液は、約−３５℃から約−２５℃のガラス転移温度を有する。幾つかの実施形態において、凍結乾燥されたフルチカゾン及び／又はサルメテロールは非晶相にある。また更なる又は追加の実施形態において、凍結乾燥された組成物内の非イオン性界面活性剤は、凍結乾燥物の合計の組み合わせた乾燥重量の約５．０重量％の量で存在する。
【００８４】
〈フルチカゾン及びサルメテロール凍結乾燥物を再構成する方法〉
第１７の態様において、薬学的に許容可能な希釈剤又は担体と、以下のものを含む凍結乾燥された物質とを接触させる工程を含む、皮下注射に適した製剤を調製する方法が本明細書で提供される：（ａ）凍結乾燥されたフルチカゾン又はその薬学的に許容可能な塩；（ｂ）凍結乾燥されたサルメテロール又はその薬学的に許容可能な塩；（ｃ）充填剤；及び（ｄ）非イオン性界面活性剤。幾つかの実施形態において、凍結乾燥された物質は抗酸化剤をさらに含む。幾つかの実施形態において、凍結乾燥された物質は抗酸化剤及び／又は緩衝剤をさらに含む。幾つかの実施形態において、凍結乾燥物質（ｌｙｏｐｈｉｌｅ  ｍａｔｅｒｉａｌ）は緩衝剤をさらに含む。更なる又は追加の実施形態において、緩衝剤はクエン酸又はクエン酸ナトリウム二水和物である。１つの実施形態において、緩衝剤はクエン酸である。別の実施形態において、緩衝剤はクエン酸二水和物である。
【００８５】
幾つかの実施形態において、再構成された無菌のフルチカゾン及びサルメテロール製剤は、滅菌注射用蒸留水、０．９％の塩化ナトリウム溶液、又は５％のデキストロ−ス溶液から選択される薬学的に許容可能な希釈剤又は担体をさらに含む。幾つかの実施形態において、薬学的に許容可能な希釈剤又は担体は、滅菌注射用蒸留水である。特定の実施形態において、非イオン性界面活性剤は、凍結乾燥物の合計の組み合わせた乾燥重量の約４重量％から約５重量％の量で存在する。また更なる又は追加の実施形態において、方法は、再構成の前の組成物に存在する凍結乾燥フルチカゾンの量の約９０％から約１００％である可溶化された又は溶解された量のフルチカゾン、又は約２分の溶解の後にＨＰＬＣによって測定されると、再構成の前の組成物に存在する凍結乾燥サルメテロールの量の約９０％から約１００％までである可溶化された又は溶解された量のサルメテロールを提供する。
【００８６】
〈治療上及び美容上の使用のためのキット〉
第１７の態様において、治療上及び美容上の使用のためのキットが本明細書で提供される。１つの実施形態において、以下のものを含むキットが提供される：（ａ）凍結乾燥されたフルチカゾン及び／又は凍結乾燥されたサルメテロールを含むバイアル；（ｂ）薬学的に許容可能な希釈剤又は担体を含むバイアル；（ｃ）注射器；及び（ｄ）凍結乾燥された物質の再構成及び随意にヒトへの投与に関する指示書。幾つかの実施形態において、キットはフルチカゾンを含む凍結乾燥された物質を中に含むバイアルを含む。更なる又は追加の実施形態において、キットはサルメテロールを含む凍結乾燥された物質を中に含むバイアルを含む。更なる又は追加の実施形態において、凍結乾燥フルチカゾン及び凍結乾燥サルメテロールを含む凍結乾燥された物質を中に含む、単一のバイアルを含むキットが提供される。また更なる又は追加の実施形態において、滅菌注射用蒸留水、０．９％の塩化ナトリウム溶液、又は５％のデキストロ−ス溶液から選択される薬学的に許容可能な希釈剤又は担体を含むキットが提供される。また更なる又は追加の実施形態において、注射器を含むキットが提供され、ここで注射器は、針を含むもの、針が無いもの、又は皮下への塗布具を含むものである。
【図面の簡単な説明】
【００８７】
本明細書に記載の実施形態の特徴は、添付の請求項における特殊性により説明される。本明細書に現在記載される特徴及び利点のより良い理解は、原理が利用される実例となる実施形態を説明する以下の詳細な説明に対する引用、及び以下の添付の図面によって得られるであろう。
【図１】プロピオン酸フルチカゾン凍結乾燥物の調製に関する例示となるプロセスの概略図である。
【図２】キシナホ酸サルメテロール凍結乾燥物の調製に関する例示となるプロセスの概略図である。
【図３】プロピオン酸フルチカゾン凍結乾燥物及びキシナホ酸サルメテロール凍結乾燥物の調製に関する例示となるプロセスの概略図である。
【発明を実施するための形態】
【００８８】
〈発明の詳細な説明〉
伝統的に、懸濁形態は、異なる疾病を処置するための様々な治療剤を送達するために使用されてきた。それらはしかしながら、凝集及び／又は集合により身体的な不安定性を対象とする。懸濁は、ひとたび投与されると意図された処置の部位で分散する薬中の治療剤の能力と、そのバイオアベイラビリティとの両方に影響を与える。プロピオン酸フルチカゾンは、承認学名Ｓ−フルオロメチル−６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−１７α−プロピオニルオキシ−３−オキサンドロスタ（ｏｘａｎｄｒｏｓｔａ）−１，４−ジエン−１７α−カルボチオエート（ｃａｒｂｏｔｈｉｏａｔｅ）、局所的な抗炎症作用を示すと知られるコルチコステロイドである。エアロゾル形態において、プロピオン酸フルチカゾンは微粒子化によって従来通りに調製される。プロピオン酸フルチカゾンはまた、特定の溶媒と混合されると懸濁液を形成する。フルチカゾンを使用する疾病の有効な局所処置は、処置の部位にわたって効果的に分散される粉末剤又は懸濁液に含まれるフルチカゾンの能力によって限定される。この限定は、フルチカゾンでの幾つかの疾病の処置を非実用的なものにする。さらに、治療剤を含む溶液形態の使用が望ましい一方で、治療剤が長時間の間溶液中にある場合、治療剤は崩壊すると知られているため、治療剤は有効なものではない。
【００８９】
フルチカゾン又はサルメテロール又はそれらの組合せを含む組成物の凍結乾燥された形態が本明細書に記載され、それらは適切な溶媒において再構成されると、溶液を適切な０．２ミクロンのフィルタに通すことにより無菌的に殺菌され、続いて非経口の（例えば、皮下、眼窩周囲、眼窩内、及び筋肉内）投与のために皮下に投与される、非懸濁（例えば、可溶性の）形態を提供する。再構成された非懸濁形態は、他の実施形態において、ひとたび投与されると意図された処置の部位に分散してすぐに生物学的に利用可能となる透明溶液を提供する。さらに、本明細書に記載の組成物の凍結乾燥形態は、実質的により安定した形態を提供し、それは必要な場合、ほんの一例として投与前に非懸濁の注入可能な形態を提供する滅菌注射用蒸留水などの、許容可能な溶媒系で再構成することができる。さらに、本明細書記載の実施形態は、ほんの一例ではあるが２０秒などの比較的短い期間の間、凍結乾燥ケ−キ製剤と許容可能な溶媒又は担体を含むバイアルを単に振ることによって、再構成された形態を提供する。本明細書に記載されるようなそのような安定した形態は、他の実施形態において、長時間の間様々な温度で安定している。さらに、透明な溶液は無菌ろ過を許容し、サルメテロール及び／又はフルチカゾン薬物製品の安定性を含む最終滅菌などの滅菌技術の要求の必要性を取り除く。
【００９０】
本明細書に記載の凍結乾燥された組成物及び再構成された製剤は、既存技術の組成物及び製剤に多数の利点を提供する。例えば、幾つかの実施形態において、孤立して本明細書で提供される組成物及び製剤の活性成分は、水溶液における可溶性が乏しい。本明細書でより詳しく議論されるように、凍結乾燥溶媒を含む共溶媒が提供される。本明細書に記載されるように、特定の実施形態において、共溶媒は、本明細書に記載の製剤および組成物の乏しい水溶性の活性成分を可溶性にするために利用され、その結果、それらは無菌的に濾過される。充填剤も記載される。充填剤は、幾つかの実施形態において、乏しい可溶性の活性成分（非晶形態及び結晶形態を含む）の凍結乾燥を促進するために利用される。さらに、非イオン性界面活性剤が本明細書に記載される。特定の実施形態において、非イオン性界面活性剤は、乏しい水溶性の活性成分（フルチカゾン及びサルメテロールを含む）を含む凍結乾燥された組成物のより遅い再構成を促進するために利用される。例えば、特定の状況において、非イオン性界面活性剤は、極性溶媒がある所で、凍結乾燥された疎水性の活性成分を溶液に入れる（ｆｏｒｃｅ  ｉｎｔｏ）ことを必要とする。
【００９１】
特定の実施形態において、凍結乾燥されたフルチカゾン又はその薬学的に許容可能な塩、充填剤及び非イオン性界面活性剤を含む凍結乾燥フルチカゾン組成物が本明細書に記載される。更なる又は追加の実施形態において、凍結乾燥されたフルチカゾン又はその薬学的に許容可能な塩、充填剤及び非イオン性界面活性剤を含む凍結乾燥された組成物から再構成された無菌のフルチカゾン組成物が提供される。更なる又は追加の実施形態において、再構成前に、凍結乾燥されたフルチカゾン又はその薬学的に許容可能な塩、充填剤及び非イオン性界面活性剤を含む再構成された無菌のフルチカゾン製剤を、ヒトに、皮下に投与又は提供する工程を含む美容方法及び／又は治療方法が提供される。また、以下のものを含む凍結乾燥された無菌のフルチカゾン組成物を調製する方法も本明細書で提供される：（ｉ）バルク溶液を形成するため、溶媒又は共溶媒で、フルチカゾン又はその薬学的に許容可能な塩；充填剤、及び非イオン性界面活性剤を可溶性にする工程；（ｉｉ）バルク溶液を殺菌する工程；及び（ｉｉｉ）凍結乾燥された無菌のフルチカゾン組成物を提供するために殺菌されたバルク溶液を凍結乾燥する工程。また更なる又は追加の実施形態において、充填剤と非イオン性界面活性剤をさらに含む凍結乾燥された無菌のフルチカゾン組成物と、薬学的に許容可能な希釈剤又は担体を接触させる工程を含む、皮下注射に適したフルチカゾン製剤を調製する再構成方法が提供される。
【００９２】
また、特定の実施形態において、凍結乾燥されたサルメテロール又はその薬学的に許容可能な塩及び充填剤を含む凍結乾燥サルメテロール組成物が本明細書に記載される。幾つかの実施形態において、サルメテロール凍結乾燥物は、非イオン性界面活性剤、酸化防止剤、及び／又は緩衝剤をさらに含む。幾つかの実施形態において、サルメテロール又はその薬学的に許容可能な塩及び充填剤から再構成された無菌のサルメテロール製剤が提供される。幾つかの実施形態において、再構成前に、凍結乾燥されたサルメテロール又はその薬学的に許容可能な塩及び充填剤を含む再構成された無菌のサルメテロール製剤を、ヒトに、皮下に投与又は提供する工程を含む美容方法及び／又は治療方法がさらに提供される。幾つかの実施形態において、以下のものを含む凍結乾燥された無菌のサルメテロール組成物を調製する方法が本明細書で提供される：（ｉ）バルク溶液を形成するため溶媒又は共溶媒で、サルメテロール又はその薬学的に許容可能な塩及び充填剤、そして随意に緩衝剤を可溶性にする工程；（ｉｉ）バルク溶液を殺菌する工程；及び（ｉｉｉ）凍結乾燥された無菌のサルメテロール組成物を提供するために殺菌されたバルク溶液を凍結乾燥する工程。特定の実施形態において、充填剤をさらに含む凍結乾燥された無菌のサルメテロール組成物と、薬学的に許容可能な希釈剤又は担体を接触させる工程を含む、皮下注射に適したサルメテロール製剤を調製する再構成方法が提供される。
【００９３】
特定の実施形態において、以下のものを含む凍結乾燥組成物が本明細書に記載される：（ａ）凍結乾燥フルチカゾン又はその薬学的に許容可能な塩；（ｂ）凍結乾燥サルメテロール又はその薬学的に許容可能な塩；（ｃ）充填剤；及び（ｄ）非イオン性界面活性剤。幾つかの実施形態において、フルチカゾン又はその薬学的に許容可能な塩；サルメテロール又はその薬学的に許容可能な塩；充填剤；及び非イオン性界面活性剤を含む凍結乾燥された組成物から再構成される、無菌の製剤が提供される。幾つかの実施形態において、再構成前に、フルチカゾン又はその薬学的に許容可能な塩；サルメテロール又はその薬学的に許容可能な塩；充填剤；及び非イオン性界面活性剤を含む再構成された無菌の製剤を、ヒトに、皮下に投与又は提供する工程を含む美容方法及び／又は治療方法が提供される。さらに、以下のものを含む凍結乾燥された無菌の組成物を調製する方法が本明細書に記載される：（ｉ）バルク溶液を形成するため溶媒又は共溶媒で、フルチカゾン又はその薬学的に許容可能な塩；サルメテロール又はその薬学的に許容可能な塩、充填剤、非イオン性界面活性剤、及び酸化防止剤を可溶性にする工程；（ｉｉ）バルク溶液を殺菌する工程；及び（ｉｉｉ）凍結乾燥された無菌の組成物を提供するために殺菌されたバルク溶液を凍結乾燥する工程。幾つかの実施形態において、薬学的に許容可能な希釈剤又は担体と、以下のものを含む凍結乾燥された物質とを接触させる工程を含む、皮下注射に適した製剤を調製する再構成方法が提供される：（ａ）フルチカゾン又はその薬学的に許容可能な塩；（ｂ）サルメテロール又はその薬学的に許容可能な塩；（ｃ）充填剤；及び（ｄ）非イオン性界面活性剤。また更なる実施形態において、以下のものを含むキットが提供される：（ａ）凍結乾燥フルチカゾン又は凍結乾燥サルメテロールを含むバイアル；（ｂ）薬学的に許容可能な希釈剤又は担体を含むバイアル；（ｃ）注射器；及び（ｄ）凍結乾燥された物質の再構成及び随意にヒトへの投与又は供給に関する指示書。
【００９４】
本明細書で使用されるような「約（Ａｂｏｕｔ）」は、量、一時的な持続時間等の測定可能な値を指す場合、＋／−２０％又は＋／−１０％の変異を含み、又は他の実施形態において＋／−５％の変異を含み、又は更なる実施形態において、＋／−１％の変異を含み、又はまた更なる実施形態において、特定の値から＋／−０．１％の変異を含むことを意味し、そのような変異は、本開示の方法を行うのに適切であり、及び／又は所望の組成物または製剤を調製するのに適切である。
【００９５】
特定の実施形態において、凍結乾燥組成物（重量／ｇで表わされる）及び再構成された製剤（重量／ｍｌで表わされる）における薬剤（フルチカゾン及びその塩、サルメテロール及びその塩、並びにそれらの組合せを含む）の重量が本明細書で提供される。凍結乾燥組成物に関して、表わされる重量は組成物の合計の乾燥重量に関する。例えば、１つの実施形態において、約１５０μｇ／ｇの凍結乾燥されたフルチカゾンを含む無菌の凍結乾燥されたフルチカゾン組成物が提供される。したがって、この実施形態において、１ｇの凍結乾燥組成物の合計の乾燥重量につき約１５０μｇの凍結乾燥されたフルチカゾンが提供される。再構成された製剤に関して、表わされる重量は再構成された製剤の合計の容積に関する。実施例のように、１つの実施形態において、約１μｇ／ｍｌの量で存在する再構成されたフルチカゾンを含む、再構成された無菌のフルチカゾン製剤が提供される。そのため、この実施形態において、１ｍｌの再構成された製剤の総容積につき約１μｇの再構成されたフルチカゾンが提供される。
【００９６】
特定の実施形態において、（１）フルチカゾン及びその塩、（２）サルメテロール及びその塩、（３）それらの組合せの投与又は供給を含む、治療方法及び／又は美容方法及びその使用が本明細書で提供される。１以上の薬剤の投与又は供給が提供される場合の実施形態において、投与又は供給は、随伴して（例えば、同じ製剤の一部として）、連続して（例えば、別々に１つの薬剤を投与し、その後許容可能な時間内に他の薬剤を投与する）、及び並行して（例えば、同時であるが、薬剤が例えば異なる製剤中にある）行われる事が理解される。
【００９７】
そうでないと定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術的及び科学用語は、当該技術分野における共通の理解として同じ意味を有する。
【００９８】
〈バルク溶液〉
ほんの一例として、サルメテロール、フルチカゾン又はそれらの薬学的に許容可能な塩、又はそれらの組合せ等の活性成分を含むバルク溶液を凍結乾燥することにより調整される凍結乾燥された組成物が本明細書に記載される。１つの実施形態において、凍結乾燥される本明細書に記載の活性成分は、水性及び／又は有機溶媒系において少なくとも１つの非イオン性界面活性剤及び少なくとも１つの充填剤と実質上均質的に混合される。用語「実質上均質の（ｓｕｂｓｔａｎｔｉａｌｌｙ  ｈｏｍｏｇｅｎｅｏｕｓ）」は、例えば、溶液又はバルク溶液におけるように、互いに実質上一様に分散される成分として定義される。
【００９９】
フルチカゾンは合成のグルココルチコステロイドであり、以下の化学構造を有する：
【０１００】
【化１】
2013517294.tif 000003
【０１０１】
フルチカゾンの薬学的に許容可能な塩は、限定されないがプロピオン酸塩及びフロ酸塩を含む。
【０１０２】
サルメテロールは、長く作用する、選択的な、及び凍結乾燥βアドレナリン作用性受容体アゴニストであり、以下の化学構造を有する：
【０１０３】
【化２】
2013517294.tif 000004
【０１０４】
例示のサルメテロールの薬学的に許容可能な塩はキシナホ酸塩を含み、以下に示される：
【０１０５】
【化３】
2013517294.tif 000005
【０１０６】
上述の通り、本明細書で提示される凍結乾燥物はバルク溶液の凍結乾燥によって形成される。バルク溶液は、他の構成要素内に、フルチカゾン及び／又はサルメテロール又はそれらの薬学的に許容可能な塩及び適切な有機溶媒系を含む。有機溶媒系は、幾つかの実施形態において、例えばプロピオン酸フルチカゾン又はキシナホ酸サルメテロール又はそれらの組合せ等の活性成分を可溶性にし、実質上均質の液状混合物 （図 １、２、及び３は、「濃縮物」として実質上均質の液状混合物を指す）を形成するのに十分な量の有機溶媒を含む。幾つかの実施形態において、低級アルコール及びフルチカゾン又はサルメテロール又はそれらの薬学的に許容可能な塩等の治療剤のような溶媒は、治療剤を溶解するのに充分な温度で組み合わせられ、溶媒が確実に液体状態にあるようにし、その後、実質上均質な液状混合物を形成するために攪拌することによって混合される。幾つかの実施形態において、混合は約１０分から約３時間かかる。特定の実施形態において、混合は約１５分から約２時間生じる。更なる又は追加の実施形態において、混合は約３０分から約９０分間生じる。１つの実施形態において、混合は約６０分間生じる。随意に、幾つかの実施形態では、溶解を確実に完了させるために、音波処理、静的ミキサー、ブレード型ミキサー、ホモジナイザー等の使用をあとで伴う。
【０１０７】
１つの実施形態において、有機溶媒は低級オキシヒドロカルボン、低級ハロヒドロカルボン、低級ハロキシヒドロカルボン、低級スルホキシヒドロカルボン、低級シクロヒドロカルボン及びそれらの組合せを含む。１つの実施形態において、溶媒系は、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、イソプロピルアルコール、メタノール、エタノール、アセトン、アセトニトリル、シクロヘキサン、クロロブタノール、ジメチルスルホキシド、ヘキサノール、ベンジルアルコール、酢酸、ペンタノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノール、メチルエチルケトン、ジメチルスルホン、クロロブタノール及びそれらの組合せを含むが、これらに限定されない。他の実施形態において、本明細書に記載の凍結乾燥された組成物を調製するのに使用するための溶媒は、ほんの一例として、エタノール、イソプロピルアルコール及びｔｅｒｔ−ブチルアルコールなどの低級アルカノールを含む。他の実施形態において、溶媒はｔｅｒｔ−ブチルアルコールである。また更なる又は追加の実施形態において、溶媒はエタノールである。
【０１０８】
本明細書で言及されるように、用語「低級オキシヒドロカルボン」は、ヒドロカルビルラジカルを有する化合物、及び１から８の炭素原子及び１から４の酸素原子を有する酸素原子を意味する。「低級オキシヒドロカルボン」の例は、限定されないが、低級アルカノール、低級ケトン、低級カルボン酸、低級カルボン酸エステル、低級カーボネイトなどである。
【０１０９】
幾つかの実施形態において、有機溶媒はバルク溶液の約０．１容積％から約３０容積％である。他の実施形態において、有機溶媒はバルク溶液の約０．５容積％から約１５容積％である。更なる実施形態において、有機溶媒はバルク溶液の約０．１容積％から約１容積％である。他の実施形態において、有機溶媒はバルク溶液の約１０容積％未満である。
【０１１０】
他の実施形態において、バルク溶液は、約−１０℃から約５０℃の範囲内の温度を有する実質上均質な混合剤を形成する。
【０１１１】
更なる実施形態において、バルク溶液は充填剤を含む。幾つかの実施形態において、充填剤は、ラクトース、ＤＬ−アラニン、グルコース、Ｄ（＋）トレハロース二水和物、スクロース、マルトース、Ｄ（＋）ラフィノース五水和物、サッカリンナトリウム、デンプン、修正されたセルロース、デキストリン、デキストラン、グリシン、塩化ナトリウム、炭酸カルシウム、酒石酸ナトリウム及び乳酸カルシウムから選択される。他の実施形態において、充填剤はラクトース一水和物である。
【０１１２】
幾つかの実施形態において、充填剤は、例えば滅菌注射用蒸留水などの薬学的に許容可能な担体の中で溶解され、溶解するのに充分な温度にまで加熱される。他の実施形態において、充填剤の混合物は室温にまで冷却され、非イオン性界面活性剤が加えられる。
【０１１３】
非イオン性界面活性剤は以下のものを含む：（Ｎ，Ｎ−ビス［３−（Ｄ−グルコアミド）プロピル］コラミド）；ビス（ポリエチレングリコールビス［イミダゾリルカルボニル］）；ポリオキシエチレングリコールドデシルエーテル；ポリオキシエチレングリセロールトリリシノレアート３５；デカエチレングリコールモノドデシルエーテル；Ｎ−デカノイル−Ｎ−メチルグルカミン；ｎ−デシルα−Ｄ−グルコピラノシド；デシルβ−Ｄ−マルトピラノジド；ｎ−ドデカノイル−Ｎ−メチルグルカミド；ｎ−ドデシルα−Ｄ−マルトシド；ｎ−ドデシルβ−Ｄ−マルトシド；ｎ−ヘキサデシルβ−Ｄ−マルトシド；ヘプタエチレングリコールモノデシルエーテル；ヘプタエチレングリコールモノドデシルエーテル；ヘプタエチレングリコールモノテトラデシルエーテル；ヘキサエチレングリコールモノドデシルエーテル；ヘキサエチレングリコールモノヘキサデシルエーテル；ヘキサエチレングリコールモノオクタデシルエーテル；ヘキサエチレングリコールモノテトラデシルエーテル；オクチルフェニル−ポリエチレングリコール；メチル−６−Ｏ−（Ｎ−へプチルカルバモイル）−α−Ｄ−グルコピラノシド；ノナエチレングリコールモノドデシルエーテル；Ｎ−ノナノイル−Ｎ−メチルグルカミン；Ｎ−ノナノイル−Ｎ−メチルグルカミン；オクタエチレングリコールモノデシルエーテル；オクタエチレングリコールモノドデシルエーテル；オクタエチレングリコールモノヘキサデシルエーテル；オクタエチレングリコールモノオクタデシルエーテル；オクタエチレングリコールモノテトラデシルエーテル；オクチル−β−Ｄ−グルコピラノシド；ペンタエチレングリコールモノデシルエーテル；ペンタエチレングリコールモノドデシルエーテル；ペンタエチレングリコールモノヘキサデシルエーテル；ペンタエチレングリコールモノヘキシルエーテル；ペンタエチレングリコールモノオクタデシルエーテル；ペンタエチレングリコールモノオクチルエーテル；ポリエチレングリコールジグリシジルエーテル；ポリエチレングリコールエーテルＷ−１；ポリオキシエチレン１０トリデシルエーテル；ポリオキシエチレン１００ステアレート；ポリオキシエチレン２０イソヘキサデシルエーテル；ポリオキシエチレン２０オレイルエーテル；ポリオキシエチレン４０ステアレート；ポリオキシエチレン５０ステアレート；ポリオキシエチレン８ステアレート、ポリオキシエチレンビス（イミダゾリルカルボニル）、ポリオキシエチレン２５プロピレングリコールステアレート；サポニン；ラウリン酸ソルビタン、ソルビタンモノパルミタート、ステアリン酸ソルビタン、トリステアリン酸ソルビタン、オレイン酸ソルビタン、トリオレイン酸ソルビタン；ポリエチレングリコールトリメチルノニルエーテル、ノニルフェニルエトキシラート；テトラデシル−β−Ｄ−マルトシド；テトラエチレングリコールモノデシルエーテル、テトラエチレングリコールモノドデシルエーテル、テトラエチレングリコールモノテトラデシルエーテル；トリエチレングリコールモノデシルエーテル、トリエチレングリコールモノドデシルエーテル、トリエチレングリコールモノヘキサデシルエーテル、トリエチレングリコールモノオクチルエーテル、��リエチレングリコールモノテトラデシルエーテル；オクトキシノール−９；オクチルフェノールエトキシラート；ポリソルベート２０、ポリソルベート２１、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート６１、ポリソルベート６５、ポリソルベート８０、ポリソルベート８１、ポリソルベート８５；チロキサポ−ル；及びｎ−ウンデシルβ−Ｄ−グルコピラノシド。１つの実施形態において、バルク溶液中で使用される非イオン性界面活性剤はポリソルベート８０である。
【０１１４】
更なる実施形態において、サルメテロール濃縮物が充填剤／非イオン性界面活性剤の混合剤に加えられ、本明細書に記載の方法を使用して混合される。
【０１１５】
更なる実施形態において、抗酸化剤はバルク溶液に加えられる。また別の実施形態において、抗酸化剤はアスコルビン酸である。
【０１１６】
更なる実施形態において、緩衝剤はバルク溶液に加えられる。また別の実施形態において、緩衝剤はクエン酸一水和物及び／又はクエン酸ナトリウム二水和物である。
【０１１７】
〈濾過法〉
バルク溶液／液状混合物を形成するために結合されるフルチカゾン、サルメテロール及び／又はそれらの組合せの混合物が本明細書で提供され、液状混合物は殺菌される。１つの実施形態において、実質上均質なバルク溶液／液状混合物は、凍結乾燥前に濾過して殺菌される。別の実施形態において、濾過滅菌工程は、バルク溶液／液状混合物内の任意の不純物、例えば汚染微生物数を除去し、比較的／実質上無菌の溶液を提供するために行われる。「殺菌された（Ｓｔｅｒｉｌｉｚｅｄ）」又は「実質上無菌の（ｓｕｂｓｔａｎｔｉａｌｌｙ  ｓｔｅｒｉｌｅ）」は、確率関数に基づいて、微生物の全ての生存可能な形態が除去又は破壊されるプロセスによって定義される。
【０１１８】
適切なフィルタは、有機溶媒で適合する細菌濾過器を含む。適切な充填材は、例えばセルロースフィルタを含む。１つの実施形態において、バルク溶液を殺菌する方法は、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール及び／又はエタノールを含む、アルコール及び関連する有機又は有機−水性媒体に一般的に適合するように、ポリ（テトラフルオロエチレン）（ＰＴＦＥ）フィルタの使用を含む。別の実施形態において、本明細書に記載の方法で使用されるフィルタは、ポリ（エーテルスルホン）からなる。更なる実施形態において、フィルタは、ポリフッ化ビニリデン、ポリプロピレン及びナイロンから成るフィルタから選択される。
【０１１９】
幾つかの実施形態において、フィルタの有孔性は約０．１から約０．５ミクロンである。別の実施形態において、本明細書に記載の無菌の凍結乾燥された組成物を調製するのに使用されるフィルタの有孔性は、約０．２ミクロンである。フィルタの大きさ及び表面積は、フィルタに通される液体混合物の容積を決定する。他の実施形態において、濾過の後、組成物は適切な凍結乾燥バイアルに入れられ、更なる実施形態においては、再構成後の一回量の製剤である。また他の実施形態において、バイアルは一般的に発熱性物質が除かれて殺菌され、更なる実施形態においては約１ｍＬ乃至３ｍＬのバイアルに及ぶ。他の実施形態において、本明細書に記載の凍結乾燥された組成物は、終末に殺菌され、例えば、凍結乾燥が生じた後に殺菌される。また他の実施形態において、終末滅菌はγ線照射、又はｅ−ビーム殺菌を介する。
【０１２０】
〈凍結乾燥法〉
凍結乾燥は、「凍結乾燥（ｆｒｅｅｚｅ−ｄｒｙｉｎｇ）」としてしばしば称されるプロセスの技術的な名称である。このプロセスにおいて、水性の混合物又は懸濁液は固体へと凍結され、その後一般的に、相当な時間の間真空にさらされる。真空は水分子を昇華させる。
【０１２１】
本明細書に記載の方法は、例えばサルメテロール又はフルチカゾン、又は双方の組合せ、又はそれらの薬学的に許容可能な塩などの活性成分を凍結乾燥する工程を含む。１つの実施形態において、凍結乾燥は殺菌後に生じる。
【０１２２】
１つの実施形態において、凍結乾燥プロセスの間、ほんの一例としてｔｅｒｔ−ブチルアルコール及び滅菌注射用蒸留水などの、使用される溶媒系は、昇華により実質的に除去される。別の実施形態において、５％未満の残留溶媒は凍結乾燥後に残る；他の実施形態において、３％未満が残る；また他の実施形態において、２％が残る；更なる実施形態において、約１％又は約０．１％が残る。
【０１２３】
１つの実施形態において、凍結乾燥プロセスは以下の工程を含む：（１）適切なバイアル内に凍結乾燥されるサンプル（サルメテロール、フルチカゾン又はそれらの組合せ、又はそれらの薬学的に許容可能な塩）を配置し、バイアルを凍結乾燥チャンバに配し、棚温度（ｓｈｅｌｆ  ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ）を大気圧で約−３０℃から約−５０℃に低下させる工程；（２）上述の温度範囲での棚温度を、サンプルの温度が約−３０℃から約−５０℃になるまで保つ工程；（３）凍結乾燥を約１時間から２時間アニールするため約−１０℃から約−２０℃にまで温度を上昇させる工程；（４）棚温度を約−３０℃から約−５０℃にまで低下させ、系の圧力を約５０ｍＴｏｒｒから約１００ｍＴｏｒｒにまで減らす工程；及び溶媒系の昇華が実質的に完了するまで保つ工程。生成物の温度は、ケ−キの崩壊を避けるため約−２５℃乃至約−２８℃以下であるべきである；（５）温度を約３０℃乃至約５０℃にまで上げる工程；及び（６）結合水又は溶媒のレベルを除去する時間のあいだ、サンプルが約２０℃乃至約３０℃の温度に達する様に許容する工程；（７）バイアルが無菌的に密封された後、窒素又は適切なガスでバイアルを埋戻す（ｂａｃｋ−ｆｉｌｉｎｇ）工程。表７は、１つの実施形態において、フルチカゾン又はサルメテロール又はそれらの薬学的に許容可能な塩或いはそれらの組合せを含むバルク溶液を凍結乾燥するための凍結乾燥サイクルを記載する。１つの実施形態において、プロセスは、適切な及び実質的に完了した昇華を確実にするため、１分につき０．５℃から１分につき約１℃の割合で、系の温度を段階的に低下又は上昇させる工程を必要とする。凍結乾燥工程は、長時間の間室温で貯蔵できる、例えば、サルメテロール又はフルチカゾン、又はそれらの薬学的に許容可能な塩又はそれらの組合せなどの、活性化合物を含む組成物を提供する。加えて、本明細書に記載の凍結乾燥された組成物は、少なくとも４週の期間の間、約０℃から約５０℃の温度で安定している。幾つかの実施形態において、凍結乾燥された組成物は、少なくとも約５年の期間の間、約０℃から約５０℃の温度で安定している。特定の実施形態において、凍結乾燥された組成物は、少なくとも約４カ月から約４年の期間の間、約０℃から約５０℃の温度で安定している。また更なる又は追加の実施形態において、凍結乾燥された組成物は、少なくとも約６カ月から約２年の期間の間、約０℃から約５０℃の温度で安定している。幾つかの実施形態において、凍結乾燥された組成物は、少なくとも約３カ月、少なくとも約６カ月、少なくとも約１年、少なくとも約２年、少なくとも約３年、少なくとも約４年、又は少なくとも約５年の間、約０℃から約５０℃の温度で安定している。他の実施形態において、本明細書に記載の凍結乾燥された組成物は、ケ−キ又は自由流動粉末（ｆｒｅｅ  ｆｌｏｗｉｎｇ  ｐｏｗｄｅｒ）の形態である。他の実施形態において、凍結乾燥された組成物はケ−キである。
【０１２４】
〈再構成〉
幾つかの実施形態において、本明細書に記載の凍結乾燥された組成物は、十分な量の薬学的に許容可能な担体と接触すると、急速に再構成する。例えば、幾つかの実施形態において、凍結乾燥された組成物は、皮下、眼窩周囲、眼窩内、及び筋肉内注射に適切な再構成された組成物を提供するため、滅菌注射用蒸留水、０．９％の塩化ナトリウム溶液、又は５％のデキストロ−ス溶液などの薬学的に許容可能な担体とともに、例えば約１から約３分間振り混ぜられながら、該組成物が入れられたバイアル内で混合される。１つの実施形態において、凍結乾燥された組成物は、例えば１分未満、３０秒未満、及び他の実施形態において約２０秒未満の比較的短い時間で再構成される。特定の実施形態において、凍結乾燥された組成物は、２分未満の時間で再構成する。これらの短い再構成時間は、治療剤が投与前の長時間の間、溶液中にさらされながらも分解しなかったという利点を提供する。１つの実施形態において、再構成された組成物は、例えば皮下注射などの皮下投与に適している。別の実施形態において、再構成された形態は非懸濁液である。更なる実施形態において、再構成された形態は透明な溶液であり、投与前に実質的に透明なまま残る。
【０１２５】
本明細書に記載の主題の創造性のある特徴は、最小の量の非イオン性界面活性剤で調剤され、凍結乾燥物として製造され、及び短時間の担体又は賦形剤での十分な再構成に適用可能である凍結乾燥された組成物（フルチカゾン、サルメテロール、及び／又はそれらの混合物を含む）である。例えば、実施例３及び表３を参照。
【０１２６】
従って、１つの実施形態において、約２分の溶解の後にＨＰＬＣによって再構成されると、再構成の前に存在する凍結乾燥フルチカゾンの量の少なくとも約５０％である可溶化された又は溶解された量のフルチカゾンを提供する再構成された凍結乾燥フルチカゾン製剤が提供される。更なる又は追加の実施形態において、約２分の溶解の後にＨＰＬＣによって再構成されると、再構成の前に存在する凍結乾燥フルチカゾンの量の少なくとも約６０％である可溶化された又は溶解された量のフルチカゾンを提供する再構成された凍結乾燥フルチカゾン製剤が本明細書で提供される。幾つかの実施形態において、約２分の溶解の後にＨＰＬＣによって再構成されると、再構成の前に存在する凍結乾燥フルチカゾンの量の少なくとも約７５％である可溶化された又は溶解された量のフルチカゾンを提供する再構成された凍結乾燥フルチカゾン製剤が提供される。更なる又は追加の実施形態において、約２分の溶解の後にＨＰＬＣによって再構成されると、再構成の前に存在する凍結乾燥フルチカゾンの量の少なくとも約９０％から約１００％である可溶化された又は溶解された量のフルチカゾンを提供する再構成された凍結乾燥フルチカゾン製剤が提供される。幾つかの実施形態において、約２分の溶解の後にＨＰＬＣによって再構成されると、再構成の前に存在する凍結乾燥フルチカゾンの量の少なくとも約９０％から約１００％である可溶化された又は溶解された量のフルチカゾンを提供する再構成された凍結乾燥フルチカゾン製剤が提供され、ここで非イオン性界面活性剤は、約４％から約５％の量の凍結乾燥物の合計の組み合わせた乾燥重量での再構成の前に、凍結乾燥フルチカゾン組成物内に存在した。
【０１２７】
更なる又は追加の実施形態において、約２分の溶解の後にＨＰＬＣによって再構成されると、再構成の前に存在する凍結乾燥サルメテロールの量の少なくとも約５０％である可溶化された又は溶解された量のサルメテロールを提供する再構成された凍結乾燥サルメテロール製剤が提供される。更なる又は追加の実施形態において、約２分の溶解の後にＨＰＬＣによって再構成されると、再構成の前に存在する凍結乾燥サルメテロールの量の少なくとも約６０％である可溶化された又は溶解された量のサルメテロールを提供する再構成された凍結乾燥サルメテロール製剤が提供される。幾つかの実施形態において、約２分の溶解の後にＨＰＬＣによって再構成されると、再構成の前に存在する凍結乾燥サルメテロールの量の少なくとも約７５％である可溶化された又は溶解された量のサルメテロールを提供する再構成された凍結乾燥サルメテロール製剤が提供される。更なる又は追加の実施形態において、約２分の溶解の後にＨＰＬＣによって再構成されると、再構成の前に存在する凍結乾燥サルメテロールの量の少なくとも約９０％から約１００％である可溶化された又は溶解された量を提供する再構成された凍結乾燥サルメテロール製剤が提供される。
【０１２８】
更なる又は追加の実施形態において、約２分の溶解の後にＨＰＬＣによって再構成されると、再構成の前に存在する凍結乾燥薬剤の量の少なくとも約５０％である可溶化された又は溶解された量のフルチカゾン及び／又はサルメテロールを提供する再構成された凍結乾燥フルチカゾン及びサルメテロール製剤が提供される。更なる又は追加の実施形態において、約２分の溶解の後にＨＰＬＣによって再構成されると、再構成の前に存在する凍結乾燥薬剤の量の少なくとも約６０％である可溶化された又は溶解された量のフルチカゾン及び／又はサルメテロールを提供する再構成された凍結乾燥フルチカゾン及びサルメテロール製剤が提供される。幾つかの実施形態において、約２分の溶解の後にＨＰＬＣによって再構成されると、再構成の前に存在する凍結乾燥薬剤の量の少なくとも約７５％である可溶化された又は溶解された量のフルチカゾン及び／又はサルメテロールを提供する再構成された凍結乾燥フルチカゾン及びサルメテロール製剤が提供される。更なる又は追加の実施形態において、約２分の溶解の後にＨＰＬＣによって再構成されると、再構成の前に存在する凍結乾燥薬剤の量の少なくとも約９０％から約１００％である可溶化された又は溶解された量のフルチカゾン及び／又はサルメテロールを提供する再構成された凍結乾燥フルチカゾン及びサルメテロール製剤が提供される。更なる又は追加の実施形態において、約２分の溶解の後にＨＰＬＣによって再構成されると、再構成の前に存在する凍結乾燥薬剤の量の少なくとも約９０％から約１００％である可溶化された又は溶解された量のフルチカゾン及び／又はサルメテロールを提供する再構成された凍結乾燥フルチカゾン及びサルメテロール製剤が提供され、ここで非イオン性界面活性剤は、約４％乃至約５％の量の凍結乾燥物の合計の組み合わせた乾燥重量での再構成の前に、凍結乾燥サルメテロール組成物内に存在する。
【０１２９】
特定の実施形態が記載されてきたが、これら実施形態はほんの一例として存在するものであり、本開示の範囲を限定しないように意図されている。本明細書に記載の製剤、方法、及び系は、様々な他の形態において具体化される。さらに、製剤の形態における省略、置換及び変更、本明細書に記載の製剤、方法、及び系は、この開示の精神から逸脱することなく作られ得る。添付の請求項およびそれらの同等物は、そのような形態又は変更を覆うように意図される。
【０１３０】
〈実施例〉
以下の具体的な実施形態は単なる例示として構成されるものであるが、どんな任意の方法における本開示注意を限定するものではない。本明細書に記載の実施例は、一連の段落に記載される様々な実施形態への非限定的な支持を指し、又はそれを提供する。
【０１３１】
〈実施例１：プロピオン酸フルチカゾン凍結乾燥物〉
プロピオン酸フルチカゾン凍結乾燥物を、下の表１に示されるように、各々の量で構成要素を混合することにより調製した：
【０１３２】
【表１】
2013517294.tif 000006
【０１３３】
実施例１の凍結乾燥製剤の製造は、図１の概略図で描かれる。簡潔には、ラクトース一水和物を、およそ４０℃から５０度になるまで予め加熱した滅菌注射用蒸留水の中で溶解した。ラクトース溶液を２０℃から２５℃にまで冷却した後、ポリソルベート８０を加えて均質になるまで混合した。プロピオン酸フルチカゾンをｔｅｒｔ−ブチルアルコール溶液内で溶解し、およそ２５℃から３５℃にまで予め加熱し、水性のラクトース−ポリソルベート溶液に加え、均質になるまで混合した。滅菌注射用蒸留水を標的重量に加える。溶液を０．２ミクロンのフィルタを通して無菌で濾過し、その後適切なガラスバイアルに充填した。バイアルを凍結乾燥器に充填し、水と溶媒を、表７に記載のものに類似したサイクルを行った後に除去した。サイクルの結果、栓をして過剰密封（ｏｖｅｒｓｅａｌｉｎｇ）する前に、バイアルを窒素のような不活性ガス内に埋戻す（ｂａｃｋ−ｆｉｌｌｅｄ）。
【０１３４】
〈プロピオン酸フルチカゾン凍結乾燥物の安定性〉
以下の表４に記載されるようなアッセイの有効性に関する方法論を、上記表１に記載されるように調剤された製剤が特定の状態にて制御された安定性チャンバに貯蔵された後、表２にある安定性データの生成において利用した。
【０１３５】
【表２】
2013517294.tif 000007
【０１３６】
〈実施例３：フルチカゾン凍結乾燥製剤の再構成アッセイ及び再構成時間〉
本明細書に記載されるように、本明細書に記載の内容の発明の特徴は、最小の量の非イオン性界面活性剤で調剤され、及び短時間の担体又は希釈剤での十分な再構成に適用可能である凍結乾燥組成物（フルチカゾン、サルメテロール、及び／又はそれらの混合物を含む）である。ＨＰＬＣで測定されるように滅菌注射用蒸留水を伴うプロピオン酸フルチカゾンの有効性及び各々の再構成時間を、表３に示す。再構成時間及びアッセイ評価を、１．０ｍＬの滅菌注射用蒸留水で製剤を再構成することにより決定した。再構成時間を、溶液中に目に見える粒子状物質が無い時間として決定し、この場合、製剤は「透明」であると言える。表３に示されるように、５ｍｇ／ｇのポリソルベート８０がフルチカゾン凍結乾燥物内で使用される際、凍結乾燥組成物中の約１００％のプロピオン酸フルチカゾンを、約１５秒の溶解後に分解又は可溶化した。
【０１３７】
【表３】
2013517294.tif 000008
【０１３８】
以下表４に記載されるようなＨＰＬＣに関する方法論は、実施例２の安定性データ及び実施例３の再構成アッセイと時間データの生成で利用される。
【０１３９】
【表４】
2013517294.tif 000009
【０１４０】
〈実施例４：キシナホ酸サルメテロール凍結乾燥物〉
キシナホ酸サルメテロール凍結乾燥物を、以下表５に記載のように構成要素を各々の量で混合することにより調製した。
【０１４１】
【表５】
2013517294.tif 000010
【０１４２】
実施例４の（及び表５に示される）凍結乾燥組成物の製造を図２の概略図に記載する。実施例４で使用される調整のプロセスは実施例１で説明されるようなプロセスを反映する。
【０１４３】
〈実施例５：凍結乾燥物の組合せ〉
プロピオン酸フルチカゾンとキシナホ酸サルメテロールを組み合わせた凍結乾燥物を、以下表６に示されるように構成要素を各々の量で混合することにより調製した：
【０１４４】
【表６】
2013517294.tif 000011
【０１４５】
実施例５の凍結乾燥組成物の製造を図３の概略図に記載する。実施例５で使用されるプロセスは実施例１で使用されるプロセスを反映する。
【０１４６】
〈実施例６：凍結乾燥サイクル〉
およそ１ｍＬの濾過された溶液を各々の製剤のため３−ｍＬのガラスバイアルに充填し、凍結乾燥器に充填した。製剤を以下表７に記載の凍結乾燥サイクルに従って凍結乾燥した。
【０１４７】
【表７−１】
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【０１４８】
【表７−２】
2013517294.tif 000013
【０１４９】
凍結乾燥サイクルの結果、特徴付けと分析の前にバイアルに栓をして密封した。
【０１５０】
〈実施例７：バルク溶液に関するガラス転移実験〉
【０１５１】
バルク溶液に関するガラス転移（Ｔｇ）デ−タを、示差走査熱量測定法を使用して生成した。およそ１０から２０ｍｇのバルク溶液をピペットでアルミニウムパンへ移し、圧着した（ｃｒｉｍｐｅｄ）。空のクリンプパン（ｃｒｉｍｐｅｄ  ｐａｎ）は参考として機能した。ＤＳＣ分析のため使用される温度プログラムを、２５℃で１分間保持し、その後１０／分で２５℃から−５０℃にまで冷却した。
【０１５２】
本明細書に記載の実施例及び実施形態は例示目的のためだけのものであり、様々な修正又は変更は、本出願の精神及び範囲、並びに添付の請求項の範囲内に含まれる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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