(57)【要約】  心不全による入院を予防する医薬を調製するためのイルベサルタンまたは薬学的に許容可能なこの塩の１種の使用。【特許請求の範囲】
【請求項１】
心不全による入院を予防する医薬を調製するためのイルベサルタンまたは薬学的に許容可能なこの塩の１種の使用であって、前記予防が、心房細動の既往歴または現在心房細動を有する患者に施される、使用。
【請求項２】
患者が少なくとも以下の３つの要因：
−心房細動の証拠、
−血管イベントのリスクが高い証拠、および
−少なくとも１１０ｍｍＨｇの収縮期血圧
を有する、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
患者が、心エコー図または血管造影図（放射性核種または造影剤）によって＜４５％であると推定された左室駆出率の左室機能不全を有する、請求項２に記載の使用。
【請求項４】
患者が以下のリスク因子の少なくとも１つ：
ａ）７５歳以上；
ｂ）全身性高血圧の治療時；
ｃ）以前の脳卒中、一過性脳虚血発作または非中枢神経系全身性塞栓；
ｄ）心エコー図または血管造影図（放射性核種または造影剤）によって＜４５％であると推定された左室駆出率の左室機能不全；
ｅ）末梢血管疾患（過去の末梢動脈血管再生、四肢および足の切断、または現在の間欠性跛行および足首−上肢収縮期血圧比＜０．９の組合せ）；
ｆ）５５歳から７４歳で、以下のどちらか：
ｆ１）薬物療法を必要とする糖尿病、または
ｆ２）記録された過去の心筋梗塞もしくは記録された冠動脈疾患、
をさらに有する、請求項２に記載の使用。
【請求項５】
イルベサルタンがイルベサルタンＡ型である、請求項１から４のいずれかに記載の使用。
【請求項６】
イルベサルタンが３００ｍｇ／日までの用量で投与される、請求項１から５のいずれかに記載の使用。
【請求項７】
患者が以下の薬物の少なくとも１つ：
ａ）クロピドグレルおよびアセチルサリチル酸、
ｂ）経口抗凝血薬、
ｃ）アセチルサリチル酸
でも治療を受けている、請求項１から６のいずれかに記載の使用。
【請求項８】
心不全による入院の予防が心不全による入院リスクにおける１４％の減少である、請求項１から７のいずれかに記載の使用。
【請求項９】
心不全による入院の予防が心血管性の理由による入院日数における８．７％の減少である、請求項１から８のいずれかに記載の使用。
【請求項１０】
有効量の少なくともイルベサルタンまたは薬学的に許容可能なこの塩の１種を患者へ投与することを含む、心不全による入院の予防方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、心不全による入院を予防する医薬を調製するためのイルベサルタンまたはこの医薬としての塩の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
イルベサルタンは、２−ｎ−ブチル−４−スピロシクロペンタン−１−［（２’−（テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−２−イミダゾリン−５−オンであり、以下の式：
【０００３】
【化１】
2013503151.tif 000002
で表される。
【０００４】
イルベサルタンならびにこの製造方法は、特許ＥＰ  ４５４５１１に記載されている。イルベサルタンは、２つの互変異性型、すなわちＡ型（上に表示）およびＢ型（例えば特許ＥＰ  ７０８１０３に記載されており、以下の式：
【０００５】
【化２】
2013503151.tif 000003
で表される）で存在する。
【０００６】
本明細書および特許請求の範囲において、別段の指定がない限り、イルベサルタンは、イルベサルタンＡ型またはイルベサルタンＢ型を等しく意味することを理解されたい。
【０００７】
イルベサルタンは、アンジオテンシンＩＩサブタイプ１受容体を選択的に遮断することによってレニン−アンジオテンシン系を妨害する、効果的な抗高血圧剤である。イルベサルタンはさらに、優れた薬物動態プロフィルを有し（イルベサルタンは、主にチトクロームＰ４５０によって酸化されることで消失する。）、経口吸収されやすく、この副作用はプラセボと有意差がない。イルベサルタンは、高血圧患者の左室心筋重量を減少させることも示されており、さらに、タンパク尿症を伴う高血圧の糖尿病患者における腎障害の進行に顕著な薬効も有している。心不全の患者において、イルベサルタンを利尿剤およびＡＣＥ阻害剤などの従来の治療薬に追加することによって、左室駆出率および運動時間が改善された。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】欧州特許第４５４５１１号明細書
【特許文献２】欧州第特許７０８１０３号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本出願人は、イルベサルタン、特にイルベサルタンＡ型は、心房細動および追加の主たるリスク因子を有する患者において、心不全による入院の発生を減少させることを今や臨床的に証明したが、このことは他の抗高血圧性化合物に関しては示されていなかった。さらに、このことは、心房細動の患者または心房細動の既往患者に対しては示されていなかった。
【００１０】
本発明の目的は、とりわけ心房細動の既往患者または心房細動の患者において、心不全による入院を予防する医薬を調製するための、イルベサルタンまたは薬学的に許容可能なこの塩の１種、特にイルベサルタンＡ型または薬学的に許容可能なこの塩の１種の使用である。
【００１１】
本発明のさらなる目的は、とりわけ心房細動の既往患者または心房細動を有している患者であって、以下の薬物：
ａ）クロピドグレルおよびアセチルサリチル酸、
ｂ）ワルファリンなどの経口抗凝血薬、
ｃ）アセチルサリチル酸
の少なくとも１つでさらに治療を受けている患者において、心不全による入院を予防する医薬を調製するための、イルベサルタンまたは薬学的に許容可能なこの塩の１種、特にイルベサルタンＡ型または薬学的に許容可能なこの塩の１種の使用である。
【００１２】
本明細書において、「心不全による入院」は、心不全の症状または徴候および以下の１つ、すなわちうっ血性心不全の放射線学的証拠、静脈内変力剤の使用または静脈内利尿剤の使用、を伴って、患者が一晩入院する時に生じることと定義される。
【００１３】
心不全の症状または徴候の例は、以下の段落に列挙される。
【００１４】
最も一般的な症状は、息切れおよび疲労であるが、高齢者においては、心不全は、眠気、錯乱および見当識障害などの漠然とした症状を引き起こすこともある。
【００１５】
左心不全によって肺に液体が貯留し、このことによって息切れが起こる。最初は、息切れは労作中のみ起こる。しかし、心不全が進行するにつれて労作が次第に減少しても息切れが起こるようになり、最終的に安静時でさえ起こるようになる。左心不全を有する人は、筋肉が十分な血液を受け取らないので、身体活動を行う時に疲労や脱力感も感じる。
【００１６】
肺に大量の液体が突然貯留すること（急性肺水腫）によって、極度の呼吸困難、呼吸促迫、青みを帯びた肌、ならびに情動不安感、不安感および窒息感が引き起こされる。患者の中には、重篤な気道の痙攣（気管支痙攣）および喘鳴を有する者もいる。急性肺水腫は、命にかかわる救急事態である。
【００１７】
心臓が激しく損傷を受けると、心室内の血流が悪くなるので、血栓が形成し得る。血栓が離れ去り（塞栓になる）、血流を介して移動し、体内の他の場所で部分的にまたは完全に動脈を閉塞する恐れがある。血栓が脳に向かう動脈を閉塞する場合、脳卒中が起こり得る。
【００１８】
用語「うっ血性心不全の放射線学的証拠」は、胸部Ｘ線写真の２つの主要な特徴、すなわち（１）心陰影の大きさおよび形ならびに（２）肺底部における水腫を主として観察する専門家によってよく理解されている。
【００１９】
心房細動は、深刻な結果となる可能性を有する一般的な不整脈である。心房細動は人口の１％超が見舞われ、中高年でははるかに一般的である。３５歳超では、心房細動の有病率は２．８％であり、７５歳超では、この有病率は１２−１６％である。心房細動に伴う深刻な転帰の１つは脳卒中であり、脳卒中は、心房細動患者において年間４．５％の割合で発生する。
【００２０】
心房細動によって左心房内に血栓が形成され、血栓が体循環中に移動する可能性がある。すべての脳卒中のうち約１５％が心房細動に直接帰することができ、８０歳超の脳卒中においては、心房細動は、重度の脳卒中のたった１つの主因である。心房細動患者における脳卒中の約３分の２は、心原性塞栓性である。その他は、アテローム性頚動脈硬化、血小板塞栓および高血圧が原因である。これは、心房細動を発症させる最も強力なリスク因子が、あらゆる種類の血管イベントにつながる全身性高血圧および加齢であるためである。
【００２１】
心房細動における抗血栓治療の６つのプラセボ対照試験において、深刻な血管イベントの年間割合は、プラセボ患者において９．４％であり、これらの約３分の２は脳卒中であった。心房細動における脳卒中予防（Ｓｔｒｏｋｅ  Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  ｉｎ  Ａｔｒｉａｌ  Ｆｉｂｒｉｌｌａｔｉｏｎ）（ＳＰＡＦ）の枢要な試験におけるプラセボ治療患者（ｎ＝７７９）において、少なくとも中程度の身体障害性または致死性の脳卒中が２５例あった。加えて、１４例の心筋梗塞および３９例の他の血管死があった。したがって、心房細動は、生活の質および寿命を低下させる脳卒中、心筋梗塞、うっ血性心不全および他の血管イベントに対する非常に強力な発症マーカーである。
【００２２】
本発明の別の目的は、活性成分としてイルベサルタンまたは薬学的に許容可能なこの塩の１種を含む医薬組成物である。この医薬組成物は、有効量の本発明によるイルベサルタンまたは薬学的に許容可能な塩とのこれの付加塩、またはこの水和物または溶媒和物、および少なくとも１種の薬学的に許容可能な賦形剤を含む。
【００２３】
治療に使用するために、イルベサルタンおよび薬学的に許容可能なこの塩は一般に医薬組成物に導入される。
【００２４】
これらの医薬組成物は、イルベサルタンまたは薬学的に許容可能なこの塩の有効量を含有し、また少なくとも１種の薬学的に許容可能な賦形剤も含有する。
【００２５】
前記賦形剤は、医薬形態および所望の投与方法に従って、当業者に知られている通常の賦形剤から選択される。
【００２６】
経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、局所、局部、気管内、鼻腔内、経皮、または直腸投与用の前記医薬組成物において、イルベサルタンまたは薬学的に許容可能なこの塩は、従来の医薬賦形剤との混合物として、下記の場合に動物およびヒトへ単位投与形態で投与することができる。
【００２７】
適切な単位投与形態は、経口投与用の形態（錠剤、軟質または硬質ゲルカプセル剤、散剤、顆粒剤および経口液剤または懸濁剤など）、舌下、口腔、気管内、眼内または鼻腔内の形態、吸入投与形態、局所、経皮、皮下、筋肉内または静脈内投与の形態、直腸投与形態および埋込物を含む。局所適用のために、イルベサルタンおよび薬学的に許容可能なこの塩は、ゲル、クリーム、軟膏またはローションで使用することができる。
【００２８】
経口投与されるイルベサルタンの１日当たりの用量は、通常１５０ｍｇまたは３００ｍｇであり、ほとんどの場合、１日１回夜に服用される。
【００２９】
より多量または小量の投薬量が本発明の文脈から逸脱しない特定の場合もあり得る。通常の実施によれば、各患者に適切な投薬量は、投与方法、前記患者の体重、病態、体表、心拍出量およびの応答に応じて、医師によって決定される。
【００３０】
例として、イルベサルタンまたは薬学的に許容可能なこの塩の１種の剤形は、錠剤の形態で、以下の成分を含むことができる。
【００３１】
【表１】
2013503151.tif 000004
【００３２】
本発明はまた、有効量の少なくともイルベサルタンまたは薬学的に許容可能なこの塩の１種、特にイルベサルタンＡ型または薬学的に許容可能なこの塩の１種を患者に投与することを含む、心不全による入院の予防方法にも関する。
【００３３】
本発明のさらなる目的はまた、有効量の少なくともイルベサルタンまたは薬学的に許容可能なこの塩の１種、特にイルベサルタンＡ型または薬学的に許容可能なこの塩の１種を患者に投与することを含む、心不全による入院の予防方法にも関し、この方法において、入院の予防は、心不全による入院の低減および前記入院期間の低減の両方である。
【００３４】
本発明を、以下の図を参照して、上記データで説明する。
【図面の簡単な説明】
【００３５】
【図１】４．１年の平均ＯＴ解析（ｏｎ−ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ａｎａｌｙｓｉｓ）による、心不全による最初の入院までの時間のカプラン−マイヤー累積発生率曲線を表すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００３６】
イルベサルタンおよび薬学的に許容可能なこの塩が、プラセボと比較して心房細動患者における血管イベントの予防に関して有効であることが、部分要因、二重盲検、無作為、多施設性のプラセボ対照群試験中に、イルベサルタンを通して提供された。
【００３７】
Ｉ．患者の選択
組み入れ基準
試験に適任であるために、患者は、以下のもの、すなわち心房細動の証拠、血管イベントのリスクが高い証拠および少なくとも１１０ｍｍＨｇの収縮期血圧、のすべてを有していなければならなかった。
【００３８】
心房細動の証拠は、次のように規定される。患者は、永続性、発作性または持続性の心房細動のいずれかを有していなければならない。ベースライン時に心房細動である患者（前月に心臓血管手術が行われた場合を除く。）は、登録時に、ＥＣＧに記録された心房細動を有していた。ベースライン時に心房細動でない（すなわち、スクリーニングの来院日から無作為化の日の間のスクリーニング期間中）患者は、無作為化前の６カ月中で（心臓血管手術の１カ月以内でない）少なくとも２週間隔てた２回の別の場合において、ＥＣＧに記録された心房細動を有していた。
【００３９】
心房細動は、ルーチンなＥＣＧ、リズムストリップ、ホルターＥＣＧまたはペースメーカー心房リード遠隔測定電位図（ｐａｃｅｍａｋｅｒ  ａｔｒｉａｌ  ｌｅａｄ  ｔｅｌｅｍｅｔｒｙ  ｅｌｅｃｔｒｏｇｒａｍ）によって記録された。ホルターＥＣＧまたはペースメーカー遠隔測定法の場合、心房細動の持続は、少なくとも１分となるべきであった。
【００４０】
血管イベントのリスクが高い証拠は、以下のように規定される：以下のリスク基準の少なくとも１つが存在しなければならない：
ａ）７５歳以上；
ｂ）全身性高血圧の治療時；
ｃ）以前の脳卒中、一過性脳虚血発作または非中枢神経系全身性塞栓；
ｄ）心エコー図または血管造影図（放射性核種または造影剤）によって＜４５％であると推定された左室駆出率の左室機能不全；
ｅ）末梢血管疾患（過去の末梢動脈血管再生、四肢および足の切断、または現在の間欠性跛行および足首−上肢収縮期血圧比＜０．９の組合せ）；
ｆ）５５歳から７４歳で、以下のどちらか：
ｆ１）薬物療法を必要とする糖尿病、または
ｆ２）記録された過去の心筋梗塞もしくは記録された冠動脈疾患。
【００４１】
除外基準
以下のいずれかがあった場合、患者は試験から除外される：
ａ）クロピドグレルの必要性（最近の冠動脈ステント手術など）；
ｂ）経口抗凝血薬の必要性（人工的な機械心臓弁など）；
ｃ）アセチルサリチル酸またはクロピドグレルに対する以前の不耐性；
ｄ）過去６カ月以内の消化性潰瘍疾患の記録；
ｅ）以前の脳内出血；
ｆ）著しい血小板減少（血小板数＜５０ｘ１０９／Ｌ）
ｇ）試験への参加を不可能にする心理社会的理由；
ｈ）試験への参加を不可能にする地理的理由；
ｉ）進行中のアルコール依存症；
ｊ）僧帽弁狭窄症；
ｋ）妊娠中または授乳中の女性または妊娠の可能性のある女性であり、試験開始前の少なくとも１カ月間有効な受胎調節中でないまたは試験期間中に受胎調節を継続することを望まない者；
ｌ）患者が６カ月生き延びるとは期待されないような重篤な併発症状態；
ｍ）現在治験薬物を投与されている患者；
ｎ）長期にわたり（＞３カ月）非ＣＯＸ−２阻害剤ＮＳＡＩＤ（非ステロイド系抗炎症薬）治療を必要とすること（試験の登録を望む場合を除く）；
ｏ）既にアンジオテンシン受容体遮断剤を投与されていること（別の抗高血圧剤への切替えを望み、それが可能である場合を除く）；
ｐ）アンジオテンシン受容体遮断剤に対する過去の不耐性；
ｑ）アンジオテンシン受容体遮断剤の適応が確かめられたこと（アンジオテンシン変換酵素阻害剤に代えることを望み、それが可能である場合を除く）。
【００４２】
ＩＩ．期間および治療
患者は４年にわたって登録された。治験薬の治療単位（プラセボまたはイルベサルタン）は、各患者が１日１回夜にプラセボまたは１５０ｍｇのイルベサルタンＡ型のどちらか一方を２錠服用するようにした。２週間の漸増期間の後、すべての患者を３００ｍｇまで漸増させた。患者は、１日１回夜にプラセボまたは１５０ｍｇのイルベサルタンＡ型のどちらか一方を２錠服用した。
【００４３】
ＩＩＩ．結果
ノンパラメトリックなカプラン−マイヤー推定値を使用して結果を算出した。
【００４４】
Ｃｏｘの比例ハザードモデルを使用して、ハザード比（相対リスクとも呼ばれる）を推定した。
【００４５】
相対リスク（ＲＲ）とは、イルベサルタン治療患者が心不全によって入院するリスクとプラセボ治療患者が心不全によって入院するリスクとの比である。
【００４６】
イベントの減少率（％）を次のように算出する：
ｘ＝１−ＲＲ。
【００４７】
試験に含まれる９０１６人の患者のうち、４５１８人の無作為化された患者をイルベサルタンで治療し、４４９８人の患者をプラセボで治療した。この試験は、心不全による入院のリスクにおいて、１４％（ｐ＝０，０１８）の有意な減少（プラセボ群で年間３．２％に対してイルベサルタン群では２．７％）を示し、これは、プラセボ群で報告された心不全イベントによる入院が５５１であるのに対してイルベサルタン治療群が４８２であることに相当した。
【００４８】
算出された相対リスクは０．８６に等しく、すなわち、心不全による入院の相対リスクが、０．０１８のｐ値および０．７６−０．９８の信頼区間で１４％の減少であった。
【００４９】
図１は、両群が試験の初期に既に分離し、観察期間全体を通して継続的に乖離していくことを示す。
【００５０】
事後解析（Ｐｏｓｔ  Ｈｏｃ  ａｎａｌｙｓｉｓ）によって、脳卒中、非ＣＶＳ塞栓および一過性脳虚血発作の複合リスクにおいて、１３％（ｐ＝０．０２）の有意な減少（プラセボ群で年間３．４％に対してイルベサルタン群では２．９％）が示された。
【００５１】
入院数は有意に減少し（プラセボが４０５９に対してイルベサルタンが３８１７、ｐ＝０．００４）、同様に心血管性の理由による入院日数も有意に減少し（プラセボ３９９４１に対しイルベサルタン３６４８０  ｐ＝０．０００１）、それは８．７％の減少に相当した。
【図１】
2013503151.tif 000005
【国際調査報告】
2013503151.tif 000006
2013503151.tif 000007
2013503151.tif 000008
2013503151.tif 000009
2013503151.tif 000010