(57)【要約】  本発明は、下記式Ａで表される遊離塩基又はそのエナンチオマーと、塩酸、フマル酸及び酒石酸から選択される生理学的に許容可能な酸Ｂとで構成された新規な酸付加塩ＡＢ、並びにその多形体、水和物及び溶媒和物に関する。【化１】2013535480.tif 000045【選択図】なし
2013535480.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式Ａ
【化１】
2013535480.tif 000035
で表される遊離塩基又はそのエナンチオマーと、塩酸、フマル酸及び酒石酸から選択される生理学的に許容可能な酸Ｂとで構成される酸付加塩ＡＢ。
【請求項２】
結晶の形態で存在することを特徴とする請求項１記載の酸付加塩。
【請求項３】
以下の結晶性酸付加塩ＡＢである請求項１記載の酸付加塩：
（１）２−｛２−［［（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニル）スルホニル］−（メチル）アミノ］エトキシ｝−Ｎ−メチル−Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル］アセトアミド−ジヒドロクロリド（１）、
（２）２−｛２−［［（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニル）スルホニル］−（メチル）アミノ］エトキシ｝−Ｎ−メチル−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル］アセトアミド−ジヒドロクロリド（２）、
（３）２−｛２−［［（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニル）スルホニル］−（メチル）アミノ］エトキシ｝−Ｎ−メチル−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル］アセトアミド−（Ｌ）−タータレート（３）、
（４）２−｛２−［［（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニル）スルホニル］−（メチル）アミノ］エトキシ｝−Ｎ−メチル−Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル］アセトアミド−（Ｄ）−タータレート（４）、
（５）２−｛２−［［（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニル）スルホニル］−（メチル）アミノ］エトキシ｝−Ｎ−メチル−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル］アセトアミド−ジフマレート（５）及び
（６）２−｛２−［［（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニル）スルホニル］−（メチル）アミノ］エトキシ｝−Ｎ−メチル−Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル］アセトアミド−ジフマレート（６）。
【請求項４】
融点（Ｔmp.）＝１６７±５℃であることを特徴とする請求項３記載の結晶性化合物（３）。
【請求項５】
融点（Ｔmp.）＝１６７±５℃であることを特徴とする請求項３記載の結晶性化合物（４）。
【請求項６】
融点（Ｔmp.）＝１５３±５℃であることを特徴とする請求項３記載の結晶性化合物（５）。
【請求項７】
融点（Ｔmp.）＝１５２±５℃であることを特徴とする請求項３記載の結晶性化合物（６）。
【請求項８】
粉末Ｘ線図において、とりわけ、特徴的なｄ値＝５．９５Å、５．６２Å及び４．６５Åを有することを特徴とする、結晶形２−｛２−［［（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニル）スルホニル］−（メチル）アミノ］エトキシ｝−Ｎ−メチル−Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル］アセトアミド−ジヒドロクロリド（１）。
【請求項９】
粉末Ｘ線図において、とりわけ、特徴的なｄ値＝５．９５Å、５．６２Å及び４．６５Åを有することを特徴とする、結晶形２−｛２−［［（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニル）スルホニル］−（メチル）アミノ］エトキシ｝−Ｎ−メチル−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル］アセトアミド−ジヒドロクロリド（２）。
【請求項１０】
粉末Ｘ線図において、とりわけ、特徴的なｄ値＝４．９４Å、５．１５Å及び５．２２Åを有することを特徴とする、結晶形２−｛２−［［（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニル）スルホニル］−（メチル）アミノ］エトキシ｝−Ｎ−メチル−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル］アセトアミド−（Ｌ）−タータレート（３）。
【請求項１１】
粉末Ｘ線図において、とりわけ、特徴的なｄ値＝４．９４Å、５．１５Å及び５．２２Åを有することを特徴とする、結晶形２−｛２−［［（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニル）スルホニル］−（メチル）アミノ］エトキシ｝−Ｎ−メチル−Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル］アセトアミド−（Ｄ）−タータレート（４）。
【請求項１２】
結晶が、斜方晶系に属することを特徴とする、結晶形２−｛２−［［（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニル）スルホニル］−（メチル）アミノ］エトキシ｝−Ｎ−メチル−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル］アセトアミド−（Ｌ）−タータレート（３）。
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物と、必要により１又は複数の不活性の担体及び／又は希釈剤とを含む医薬。
【請求項１４】
急性疼痛、内臓痛、神経因性疼痛、炎症性で疼痛受容体媒介性の疼痛、腫瘍痛、頭痛及び複合的原因による疼痛を処置するための医薬としての、請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１５】
急性疼痛、内臓痛、神経因性疼痛、炎症性で疼痛受容体媒介性の疼痛、腫瘍痛、頭痛及び複合的原因による疼痛を予防するための医薬としての、請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１６】
請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物を、非化学的手段によって、１又は複数の不活性の担体及び／又は希釈剤に組み込むことを特徴とする請求項１３記載の医薬を調製する方法。
【請求項１７】
（ａ）下記式II
【化２】
2013535480.tif 000036
で表される３，５−ジメチルアニソールをクロロスルホン酸と反応する工程；
（ｂ）工程（ａ）で得られる、下記式III
【化３】
2013535480.tif 000037
で表される４−メトキシ−２，６−ジメチルスルホニルクロリドと、下記式IV
【化４】
2013535480.tif 000038
で表される化合物とを反応する工程；
（ｃ）工程（ｂ）で得られる、下記式（V）
【化５】
2013535480.tif 000039
で表される化合物と、下記一般式（VI）
【化６】
2013535480.tif 000040
［式中、Ｘはハロゲン原子、アルカリ金属（例えば、リチウム、ナトリウム又はカリウム）又はＣ1-4アルキル基を示すが、好ましくはナトリウムを示し；Ｙはハロゲン原子（例えば、塩素又は臭素、好ましくは塩素）を示す］
で表される化合物とを反応する工程；
（ｄ）必要により、工程（ｃ）で得られる、下記一般式VII
【化７】
2013535480.tif 000041
［式中、Ｘはハロゲン原子、アルカリ金属（例えば、リチウム、ナトリウム又はカリウム）又はＣ1-4アルキル基を示すが、好ましくはナトリウムを示す］
で表される化合物を、溶媒から再結晶する工程；
（ｅ）工程（ｃ）又は（ｄ）で得られる、下記一般式VIII
【化８】
2013535480.tif 000042
［式中、Ｘはハロゲン原子、アルカリ金属（例えば、リチウム、ナトリウム又はカリウム）又はＣ1-4アルキル基を示すが、好ましくはナトリウムを示す］
で表される化合物と、下記式IX
【化９】
2013535480.tif 000043
（式中、ｎは０、１、２、３のうちの１つを示す）
で表される化合物又はそのエナンチオマーとをカップリングする工程；
（ｆ）必要により、工程（ｄ）で得られる、下記式Ａ
【化１０】
2013535480.tif 000044
で表される化合物又はそのエナンチオマーを単離する工程；
（ｇ）工程（ｅ）又は（ｆ）で得られる、式Ａで表される化合物又はそのエナンチオマーを、極性溶媒に溶解する工程；
（ｈ）塩酸、フマル酸及び酒石酸から選択される生理学的に許容可能な酸Ｂを、必要により極性溶媒に溶解して、添加する工程；
（ｉ）必要により貧溶媒の添加、冷却、蒸留又は種晶添加によって、酸付加塩ＡＢを析出する工程
を含む請求項１〜１２のいずれかに記載の酸付加塩ＡＢを調製する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、下記式Ａ
【０００２】
【化１】
2013535480.tif 000003
【０００３】
で表される遊離塩基又はそのエナンチオマーと、塩酸、フマル酸及び酒石酸から選択される生理学的に許容可能な酸Ｂとで構成された新規な酸付加塩ＡＢ、並びにその多形体、水和物及び溶媒和物に関する。
【０００４】
好ましくは、本発明の酸付加塩は、結晶の形態で存在する。
【０００５】
［本発明の背景］
（技術分野）
本発明は、安定な結晶性誘導体の形態で存在し、急性疼痛、内臓痛、神経因性疼痛、炎症性で疼痛受容体媒介性の疼痛、腫瘍痛及び頭痛の処置（又は治療）又は予防に適する、Ｂ１−アンタゴニストに関する。
【背景技術】
【０００６】
（背景技術）
式Ａの化合物、そのエナンチオマー及びその調製物は、既に欧州特許出願EP 2 025 673に記載されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
［本発明の詳細な説明］
本発明の化合物の薬理学的に有用な特性は、医薬として化合物を有効に利用するための基本的な前提条件を満たす。しかし、活性物質は、医薬として利用できるため、さらに必要な条件を満たさなければならない。これらのパラメータは、活性物質の物理化学的な特性に大部分で関連している。
【０００８】
これらのパラメータの具体例としては、異なる環境条件下での出発原料の作用安定性、医薬処方物の製造中の安定性及び最終的な医薬組成物の安定性が挙げられるが、これらに限定されない。従って、医薬組成物の製造に使用する活性物質は、高い安定性を有するべきであり、その安定性が、様々な変動的な環境条件下にあっても、保証されなければならない。例えば、活性物質それ自体に加えて、活性物質の分解生成物が存在する医薬組成物の使用を避けることは、絶対的に必須である。このような場合、医薬処方物に存在する活性物質の含有量は、規定量より低い可能性がある。
【０００９】
湿気の吸収により薬理活性物質の含有量が低減するが、これは、水分の吸収によって質量が増加するからである。湿気を吸収しやすい医薬組成物は、例えば、適切な乾燥剤を加えることにより、又は湿気から保護される環境で保存することにより、保存中、湿気から保護しなければならない。また、医薬が湿気から何ら保護されない環境に晒される場合、湿気の吸収により、製造中に活性物質の含有量が低減する可能性がある。従って、薬理活性物質は、好ましくは、ほんの僅かに吸湿性を有するべきである。
【００１０】
活性物質の同一の結晶形は、常に医薬処方物の薬理学的品質を保証しなければならないため、こうした背景の下、結晶性の活性物質の安定性及び特性に多大な要求がなされるべきである。単一の、かつ明確に規定された結晶形の活性物質を提供することが特に望ましい。また、長期間保存するときであっても、高度な安定性を有することを特徴とする結晶形の活性物質を提供することが特に望ましい。結晶形が湿気を吸収しづらくなるほど、例えば、結晶構造の物理的安定性が増大する。
【００１１】
活性物質の結晶形は、調製物（又は製剤）の活性物質の含有量を再現できるようにするために重要であり、結晶の形態で存在する、任意の既存の活性物質の多形体を、できる限り明確にする必要がある。様々な活性物質の多形体が生成する場合、活性物質の結晶形が、次に得られる医薬組成物中で変化しないことを確かめるべきである。そうしなければ、このことにより、医薬の再現可能な効能に対して副作用を及ぼし得るだろう。こうした背景の下、低い多形性だけを特徴とする活性物質が好ましい。
【００１２】
ある場合に例外的に重要である別の基準としては、処方物の選択又は処方物の調製方法の選択にもよるが、活性物質の溶出性が挙げられる。例えば、医薬液剤（点滴剤など）を調製する場合、活性物質が、生理学的に許容可能な溶媒に十分に溶解しなくてはならないことが重要である。経口投与される医薬の場合も、活性物質が十分に溶解しなくてはならないことが、かなり重要である。
【００１３】
本発明の根底にある課題は、高い薬効を特徴とするだけでなく、できる限り上記の物理化学的な要求も満たす薬理活性物質を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
驚くべきことに、上記の課題が、本発明のエナンチオマー的に純粋な化合物によって、解決されることを見出した。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】図１は、結晶性化合物２−｛２−［［（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニル）スルホニル］−（メチル）アミノ］エトキシ｝−Ｎ−メチル−Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル］アセトアミド−ジヒドロクロリド（１）の粉末Ｘ線ディフラクトグラムを示す。
【図２】図２は、結晶性化合物２−｛２−［［（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニル）スルホニル］−（メチル）アミノ］エトキシ｝−Ｎ−メチル−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル］アセトアミド−ジヒドロクロリド（２）の粉末Ｘ線ディフラクトグラムを示す。
【図３】図３は、結晶性化合物２−｛２−［［（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニル）スルホニル］−（メチル）アミノ］エトキシ｝−Ｎ−メチル−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル］アセトアミド−（Ｌ）−タータレート（３）の粉末Ｘ線ディフラクトグラムを示す。
【図４】図４は、結晶性化合物２−｛２−［［（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニル）スルホニル］−（メチル）アミノ］エトキシ｝−Ｎ−メチル−Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル］アセトアミド−（Ｄ）−タータレート（４）の粉末Ｘ線ディフラクトグラムを示す。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
本発明の酸付加塩は、遊離塩基が油状で存在するのに対して、安定な結晶形を有することを主たる特徴とする。
【００１７】
第１の態様では、本発明は、下記式Ａ
【００１８】
【化２】
2013535480.tif 000004
【００１９】
で表される遊離塩基又はそのエナンチオマーと、塩酸、フマル酸及び酒石酸から選択される生理学的に許容可能な酸Ｂとで構成された新規な酸付加塩ＡＢ、並びにその多形体、水和物及び溶媒和物に関する。
【００２０】
本発明の酸付加塩は、エナンチオマー的に純粋な形態で得られる。
【００２１】
本発明の範囲内で、用語「エナンチオマー的に純粋」とは、生理学的に許容可能な酸Ｂを有する式Ａの化合物であって、少なくとも８５％ｅｅ、好ましくは少なくとも９０％ｅｅ、特に好ましくは９５％ｅｅ以上（≧９５％ｅｅ）のエナンチオマー純度で存在する化合物を表す。用語「ｅｅ」（エナンチオマー過剰率）は、当該分野で公知であり、キラル化合物の光学純度を表す。
【００２２】
第２の態様では、本発明は、以下の化合物に関する：
（１）２−｛２−［［（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニル）スルホニル］−（メチル）アミノ］エトキシ｝−Ｎ−メチル−Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル］アセトアミド−ジヒドロクロリド（１）、
（２）２−｛２−［［（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニル）スルホニル］−（メチル）アミノ］エトキシ｝−Ｎ−メチル−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル］アセトアミド−ジヒドロクロリド（２）、
（３）２−｛２−［［（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニル）スルホニル］−（メチル）アミノ］エトキシ｝−Ｎ−メチル−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル］アセトアミド−（Ｌ）−タータレート（３）、
（４）２−｛２−［［（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニル）スルホニル］−（メチル）アミノ］エトキシ｝−Ｎ−メチル−Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル］アセトアミド−（Ｄ）−タータレート（４）、
（５）２−｛２−［［（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニル）スルホニル］−（メチル）アミノ］エトキシ｝−Ｎ−メチル−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル］アセトアミド−ジフマレート（５）及び
（６）２−｛２−［［（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニル）スルホニル］−（メチル）アミノ］エトキシ｝−Ｎ−メチル−Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル］アセトアミド−ジフマレート（６）、
これらの溶媒和物及び水和物。
【００２３】
本発明の化合物は、高度な安定性を有することを特徴としており、生理学的に許容可能な溶媒に、かなり容易に溶解する。
【００２４】
第３の態様では、本発明は、結晶形の前記化合物に関する。
【００２５】
結晶性塩（３）（４）（５）及び（６）は、それぞれ示差走査熱量計（ＤＳＣ：オンセット温度又は最大ピークによって評価、昇温速度：１０℃／分）によって決定される特徴的な融点を有することを特徴とする。表１に示す各化合物の値は、Mettler Toledo社製ＤＳＣ８２２又はTA instruments社製Ｑ１０００を用いて決定した。
【００２６】
【表１】
2013535480.tif 000005
【００２７】
第４の態様では、本発明は、特徴的な融点を有することを特徴とする、本発明の結晶性塩に関する。融点は、化合物の純度に依存し、純度が増大すると融点も上昇する。このことは、本発明の化合物は、規定値よりも高い又は低い融点を有してもよいことを意味する。
【００２８】
第５の態様では、本発明は、融点Ｔmp.＝１６７±５℃であることを特徴とする、結晶性化合物（３）に関する。
第６の態様では、本発明は、融点Ｔmp.＝１６７±５℃であることを特徴とする、結晶性化合物（４）に関する。
第７の態様では、本発明は、融点Ｔmp.＝１５３±５℃であることを特徴とする、結晶性化合物（５）に関する。
第８の態様では、本発明は、融点Ｔmp.＝１５２±５℃であることを特徴とする、結晶性化合物（６）に関する。
【００２９】
本発明の塩の結晶形態を、粉末Ｘ線回折によって、より綿密に調査した。得られた図を、図１〜４に示す。
【００３０】
下記の表２、３、４及び５は、実行した分析で得られたデータを示す。
【００３１】
【表２】
2013535480.tif 000006
【００３２】
【表３】
2013535480.tif 000007
【００３３】
【表４】
2013535480.tif 000008
【００３４】
【表５】
2013535480.tif 000009
【００３５】
上記の表２〜５において、値「２θ±０．０５［°］」は回折角度（°）を意味し、値「ｄ（ｈｋｌ）［Å］」は、格子面間の測定距離（Å）を意味する。
【００３６】
本発明の範囲内では、位置感受性検出器（ＯＥＤ）及び単色ＣｕＫα1放射（λ＝１．５４０５６Å、４０ｋＶ、４０ｍＡ）を伴うＸ線源としてのＣｕアノードを取り付けたＳＴＯＥ−ＳＴＡＤＩ Ｐ回折計を用いて、化合物（１）、（２）、（３）及び（４）の粉末Ｘ線図を記録した。
【００３７】
表２に示す知見に従って、本発明は、粉末Ｘ線図において、とりわけ、特徴的なｄ値＝５．９５Å、５．６２Å及び４．６５Åを有することを特徴とする、結晶形２−｛２−［［（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニル）スルホニル］−（メチル）アミノ］エトキシ｝−Ｎ−メチル−Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル］アセトアミド−ジヒドロクロリド（１）に関する。
【００３８】
表３に示す知見に従って、本発明は、粉末Ｘ線図において、とりわけ、特徴的なｄ値＝５．９５Å、５．６２Å及び４．６５Åを有することを特徴とする、結晶形２−｛２−［［（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニル）スルホニル］−（メチル）アミノ］エトキシ｝−Ｎ−メチル−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル］アセトアミド−ジヒドロクロリド（２）に関する。
【００３９】
表４に示す知見に従って、本発明は、粉末Ｘ線図において、とりわけ、特徴的なｄ値＝４．９４Å、５．１５Å及び５．２２Åを有することを特徴とする、結晶形２−｛２−［［（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニル）スルホニル］−（メチル）アミノ］エトキシ｝−Ｎ−メチル−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル］アセトアミド−（Ｌ）−タータレート（３）に関する。
【００４０】
表５に示す知見に従って、本発明は、粉末Ｘ線図において、とりわけ、特徴的なｄ値＝４．９４Å、５．１５Å及び５．２２Åを有することを特徴とする、結晶形２−｛２−［［（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニル）スルホニル］−（メチル）アミノ］エトキシ｝−Ｎ−メチル−Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル］アセトアミド−（Ｄ）−タータレート（４）に関する。
【００４１】
化合物（３）の結晶形は、さらに下記の格子パラメータ（格子定数）を有することを特徴とする：
（ｉ）斜方晶系；
（ｉｉ）セルパラメータａ＝６．２５１（２）Å、ｂ＝８．１２７（３）Å、ｃ＝６６．５２（２）Å及びセル容積３３８０（１）Å3を有する空間群Ｐ２1２1２1
【００４２】
これらの値は、雰囲気温度でＣｕＫα1放射線を用いて記録した粉末Ｘ線図をラベリングすることによって得られる。
【００４３】
表６は、ラベルされたピーク（±０．０５° ２θ）を相対強度とともに示す。
【００４４】
【表６】
2013535480.tif 000010
2013535480.tif 000011
【００４５】
別の態様では、本発明は、結晶が斜方晶系に属することを特徴とする、結晶形２−｛２−［［（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニル）スルホニル］−（メチル）アミノ］エトキシ｝−Ｎ−メチル−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル］アセトアミド−（Ｌ）−タータレート（３）に関する。
【００４６】
さらに、本発明は、結晶性で、エナンチオマー的に純粋である本発明の化合物ＡＢを含むことを特徴とする医薬組成物に関する。好ましくは、前記組成物は、急性疼痛、内臓痛、神経因性疼痛、炎症性で疼痛受容体媒介性の疼痛、腫瘍痛及び頭痛の処置に使用される。さらに、本発明は、急性疼痛、内臓痛、神経因性疼痛、炎症性で疼痛受容体媒介性の疼痛、腫瘍痛及び頭痛の処置のための医薬組成物を調製するための、結晶性で、エナンチオマー的に純粋である化合物ＡＢの使用に関する。
【００４７】
好ましくは、本発明は、急性疼痛、内臓痛、神経因性疼痛、炎症性で疼痛受容体媒介性の疼痛、腫瘍痛及び頭痛の処置のための医薬組成物を調製するための、上記の結晶性で、エナンチオマー的に純粋である、式ＡＢの化合物の使用に関する。
【００４８】
［調製方法］
一般式Ｉで表される化合物の塩は、原則として、公知の方法によって調製する。「Handbook of Pharmaceutical Salts」（Eds. P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth, Wiley-VHC 2002）に示された方法は、特に適切であると分かる。
【００４９】
別の態様では、本発明は、本発明の酸付加塩を調製する方法に関し、この方法は下記の工程を含む：
（ａ）下記式II
【００５０】
【化３】
2013535480.tif 000012
【００５１】
で表される３，５−ジメチルアニソールをクロロスルホン酸と反応する工程；
（ｂ）工程（ａ）で得られる、下記式III
【００５２】
【化４】
2013535480.tif 000013
【００５３】
で表される４−メトキシ−２，６−ジメチルスルホニルクロリドと、下記式IV
【００５４】
【化５】
2013535480.tif 000014
【００５５】
で表される化合物とを反応する工程；
（ｃ）工程（ｂ）で得られる、下記式（V）
【００５６】
【化６】
2013535480.tif 000015
【００５７】
で表される化合物と、下記一般式（VI）
【００５８】
【化７】
2013535480.tif 000016
【００５９】
［式中、Ｘはハロゲン原子、アルカリ金属（例えば、リチウム、ナトリウム又はカリウム）又はＣ1-4アルキル基を示すが、好ましくはナトリウムを示し；Ｙはハロゲン原子（例えば、塩素又は臭素、好ましくは塩素）を示す］
で表される化合物とを反応する工程；
（ｄ）必要により、工程（ｃ）で得られる、下記一般式VII
【００６０】
【化８】
2013535480.tif 000017
【００６１】
［式中、Ｘはハロゲン原子、アルカリ金属（例えば、リチウム、ナトリウム又はカリウム）又はＣ1-4アルキル基を示すが、好ましくはナトリウムを示す］
で表される化合物を、溶媒から再結晶する工程；
（ｅ）工程（ｃ）又は（ｄ）で得られる、下記一般式VIII
【００６２】
【化９】
2013535480.tif 000018
【００６３】
［式中、Ｘはハロゲン原子、アルカリ金属（例えば、リチウム、ナトリウム又はカリウム）又はＣ1-4アルキル基を示すが、好ましくはナトリウムを示す］
で表される化合物と、下記式IX
【００６４】
【化１０】
2013535480.tif 000019
【００６５】
（式中、ｎは０、１、２、３のうちの１つを示す）
で表される化合物又はそのエナンチオマーとをカップリングする工程；
（ｆ）必要により、工程（ｄ）で得られる、下記式Ａ
【００６６】
【化１１】
2013535480.tif 000020
【００６７】
で表される化合物又はそのエナンチオマーを単離する工程；
（ｇ）工程（ｅ）又は（ｆ）で得られる、式Ａで表される化合物又はそのエナンチオマーを、極性溶媒に溶解する工程；
（ｈ）塩酸、フマル酸及び酒石酸から選択される生理学的に許容可能な酸を、必要により極性溶媒に溶解して、添加する工程；及び
（ｉ）必要により貧溶媒の添加、冷却、蒸留又は種晶の添加によって、酸付加塩ＡＢを析出する工程。
【００６８】
工程（ａ）の反応において、好ましくは、１．０当量の式IIで表される３，５−ジメチルアニソールを、１．５〜２．５当量、好ましくは１．８〜２．２当量のクロロスルホン酸と反応する。
【００６９】
上記反応は、溶媒中で行ってもよい。溶媒は、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素及び１，２−ジクロロエタンから選択される。溶媒は、使用される３，５−ジメチルアニソールに対して、０．２５〜１．２５Ｌ／モル、好ましくは０．６０〜０．９０Ｌ／モルの量で使用してもよい。
【００７０】
好ましくは、上記反応は、低温、例えば、−４５℃〜０℃、好ましくは−４０℃〜０℃、より好ましくは−３５℃〜−１０℃で行う。
【００７１】
工程（ｂ）の反応において、好ましくは、１．０当量の式IIIで表される２，６−ジメチル−４−メトキシ−スルホニルクロリドを、１．５〜２．５当量、好ましくは１．８〜２．２当量の一般式IVで表される化合物と反応する。
【００７２】
上記反応は、溶媒中で行ってもよい。溶媒は、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素及び１，２−ジクロロエタンから選択される。溶媒は、使用される２，６−ジメチル−４−メトキシ−スルホニルクロリドに対して、０．２５〜１．２５Ｌ／モル、好ましくは０．５〜１．０Ｌ／モルの量で使用してもよい。
【００７３】
好ましくは、上記反応は、雰囲気温度を下回る温度、例えば、０℃〜２０℃、好ましくは５℃〜１５℃で行う。
【００７４】
工程（ｃ）の反応において、好ましくは、１．０当量の一般式Vで表される化合物を、１．１〜２．５当量、好ましくは１．４〜１．７当量の一般式VIで表される化合物と反応する。
【００７５】
上記反応は、溶媒中で行ってもよい。溶媒は、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、アセトン、トルエン、キシレン、ジクロロメタン及びクロロホルムから選択される。溶媒は、使用される一般式Vで表される化合物に対して、０．５〜３Ｌ／モル、好ましくは１．２〜１．７Ｌ／モルの量で使用してもよい。
【００７６】
また、上記反応混合物に塩基を添加してもよい。塩基は、カリウムｔ−ブトキシド、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド及びナトリウムエトキシドから選択してもよく、好ましくはカリウムｔ−ブトキシドである。塩基は、使用される一般式Vで表される化合物の量に対して、１．２〜２．０当量、好ましくは１．３〜１．６当量の量で添加してもよい。
【００７７】
工程（ｃ）で得られる、一般式VIIで表される化合物を、工程（ｅ）に記載の反応の前に、溶媒からの再結晶によって精製してもよい。溶媒は、水、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、アセトン又はこれらの混合溶媒から選択される。
【００７８】
工程（ｅ）のカップリングにおいて、好ましくは、１．０当量の一般式VIIIで表される化合物を、１．０〜１．５当量、好ましくは１．０〜１．２当量の、式IXで表される化合物又はそのエナンチオマーと反応する。
【００７９】
上記反応は、溶媒中で行ってもよい。溶媒は、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、ジクロロメタン、クロロホルム、トルエン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル及びジオキサンから選択される。溶媒は、使用される一般式VIIIで表される化合物に対して、１．２〜２Ｌ／モル、好ましくは１．４〜１．８Ｌ／モルの量で使用してもよい。
【００８０】
また、上記反応混合物に塩基を添加してもよい。塩基は、カリウムｔ−ブトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン及びジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（ＤＢＵ）から選択してもよく、好ましくはカリウムｔ−ブトキシドである。塩基は、使用される一般式VIIIで表される化合物の量に対して、３〜４当量、好ましくは３．３〜３．８当量の量で添加してもよい。
【００８１】
また、上記反応混合物にカップリング試薬を添加してもよい。カップリング試薬は、プロパンホスホン酸無水物、塩化チオニル、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−ウロニウム テトラフルオロボレート、カルボジイミド及び１，１’−カルボニルジイミダゾールから選択してもよく、本発明では、プロパンホスホン酸無水物が好ましく使用される。
【００８２】
好ましくは、上記反応は、昇温条件、例えば、４０℃〜６０℃で行う。
【００８３】
一般式IXで表される化合物又はそのエナンチオマーは、ＷＯ２０１０／０１７８５０に記載の方法によって調製してもよい。
【００８４】
（ｆ）で記載される、式Ａで表される化合物又はそのエナンチオマーの単離は、好ましくは、乾燥するまで蒸留することによって、又は水若しくはジクロロメタン、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、酢酸イソプロピル、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、ジオキサン、メチルイソブチルケトン、トルエン、キシレン若しくはこれらの混合溶媒（しかし一方で、水、エタノール、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、メチルイソブチルケトン及びトルエン又はこれらの混合溶媒が好ましく使用される）からの結晶化によって行う。
【００８５】
工程（ｅ）又は（ｆ）で得られる、式Ａで表される化合物又はそのエナンチオマーの溶解は、極性又は非極性溶媒（好ましくは、水又はメタノール、エタノール、イソプロパノール、１−ブタノール、アセトニトリル、アセトン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、メチルイソブチルケトン、トルエン又はこれらの混合溶媒）で行う。
【００８６】
工程（ｈ）で記載される、塩酸、フマル酸及びＤ−又はＬ−酒石酸から選択される生理学的に許容可能な酸Ｂを、固体の状態、又は溶媒に溶解した状態で添加してもよい。酸Ｂは、使用される式Ａで表される化合物又はそのエナンチオマーの量に対して、１．０〜２．４当量、好ましくは２．０〜２．２当量の量で使用してもよく（塩を塩酸又はフマル酸で形成する場合）、好ましくは１．０〜１．２当量の量で使用してもよい（塩をＤ−又はＬ−酒石酸で形成する場合）。前記溶媒は、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、１−ブタノール、アセトニトリル、アセトン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、メチルイソブチルケトン又はトルエン及びこれらの混合溶媒から選択してもよい。前記溶媒は、使用される式Ａで表される化合物又はそのエナンチオマーに対して、０．０１〜１０．０Ｌ／モル、好ましくは０．０２〜５．０Ｌ／モルの量で使用してもよい。
【００８７】
工程（ｉ）に記載の析出は、本発明に従って、制御された温度で、温度を段階的に低下して行い、種晶を添加して又は添加することなく行ってもよい。
【００８８】
記載される調製方法は、多量の物質を調製するため、工業規模で使用してもよい。
【００８９】
［使用される用語及び定義］
用語「Ｃ1-4アルキル」（他の基の一部となる場合も含む）は、１、２、３又は４個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。具体例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル及びｔ−ブチルが挙げられる。別に言及しない限り、定義プロピル及びブチルには、それぞれの基の可能な異性体が全て含まれる。従って、例えば、プロピルには、ｎ−プロピル及びイソプロピルが含まれ、ブチルには、イソブチル、ｓ−ブチル及びｔ−ブチルが含まれる。
【００９０】
別の態様では、本発明は、薬効により、医薬としての新規な塩の使用に関する。
【００９１】
（カニクイザルＢＫ１受容体を結合する方法の記載）
カニクイザルＢＫ１受容体を発現するＣＨＯ細胞を、「ＨＡＭ’Ｓ Ｆ−１２培地」中で培養する。集密的な培養液から培地を取り除き、得られた細胞をＰＢＳ緩衝液で洗浄し、ヴェルセンを用いて擦り取り又は剥離し、遠心分離する。得られた細胞を懸濁液中でホモジナイズし、ホモジネートを遠心し、再懸濁する。タンパク質含量を決定した後、２００μＬのホモジネート（５０〜２５０μｇタンパク質／アッセイ）を、０．５〜５．０ｎＭカリジン（ＤｅｓＡｒｇ１０、Ｌｅｕ９）、［３，４−プロリル−３，４３Ｈ（Ｎ）］及び増大した濃度の試験物質とともに、全量を２５０μｌとして、雰囲気温度で６０〜１８０分インキュベートする。ポリエチレンイミン（０．３％）で前処理したＧＦ／Ｂガラス繊維フィルターで急速濾過することによって、インキュベーションを停止する。タンパク質に結合する放射能を、TopCount NXTで測定する。１．０μＭカリジン（ＤｅｓＡｒｇ１０）の存在下で結合する放射能は、非特異的結合として定義される。コンピュータを利用した非線形曲線フィッティングを利用して、結合濃度曲線を分析し、試験物質の対応Ｋi値を決定する。
【００９２】
［適応症］
薬理学的特性の点から、本発明の酸付加塩は、ブラジキニンＢ１受容体の刺激によって、少なくともある程度引き起こされる病気及び病状、又はブラジキニンＢ１受容体のアンタゴニストが、症状を改善できる病気及び病状を処置するために適している。
【００９３】
さらに一態様では、本発明は、医薬として使用するための本発明の酸付加塩ＡＢを包含する。
【００９４】
薬効の点から、本発明の物質は、以下の処置に適している。
【００９５】
急性疼痛、例えば、歯痛、術中及び術後の疼痛、外傷痛、筋肉痛、火傷、日焼けによる疼痛、三叉神経痛、コリックによる疼痛、並びに胃腸管又は子宮の痙攣など；
内蔵痛、例えば、慢性骨盤痛、婦人科的疼痛、月経前及び月経中の疼痛、膵炎、消化性潰瘍、間質性膀胱炎、腎疝痛、胆嚢炎、前立腺炎、狭心症による疼痛、過敏性大腸、非潰瘍性消化不良及び胃炎、前立腺炎、非胸心臓痛による疼痛、並びに心筋虚血及び心筋梗塞による疼痛など；
神経因性疼痛、例えば、疼痛を伴う神経障害、糖尿病性神経障害の疼痛、ＡＩＤＳ関連神経痛、非ヘルペス関連神経痛、ヘルペス後神経痛、神経損傷、脳−頭蓋（cerebro-cranial）の外傷、毒素又は化学療法による神経障害の疼痛、幻想痛、多発性硬化症の疼痛、神経根損傷及び個々の神経への痛みを伴う外傷的損傷、並びに中枢性疼痛（例えば、脳卒中、脊髄損傷又は腫瘍の後の疼痛など）など；
炎症性／疼痛受容体媒介性の疼痛、例えば、変形性関節症、関節リウマチ、リウマチ熱、腱滑膜炎、滑液包炎、腱炎、痛風及び痛風関節炎、外陰部痛、外傷性関節炎、筋肉及び筋膜の損傷及び病気、若年性関節炎、脊椎炎、乾癬性関節炎、筋炎、歯の病気、インフルエンザ及び他のウィルス感染（風邪など）、全身性エリテマトーデス又は火傷による疼痛などの疾患に関連する疼痛など；
腫瘍痛、例えば、リンパ性又は骨髄性白血病、ホジキンス病、非ホジキンスリンパ腫、リンパ肉芽腫、リンパ肉腫、固形悪性腫瘍などの癌及び広範囲の腫瘍転移を伴う腫瘍痛など；
頭痛病、例えば、群発頭痛、偏頭痛（前兆を伴う又は伴わない）及び緊張性頭痛などの様々な原因を有する頭痛病など；
複合的な原因を有する疼痛状態、例えば、慢性背痛（腰痛又は線維筋痛を含む）など。
【００９６】
また、本発明の化合物は、以下の処置にも適している。
日焼け及び火傷による炎症性の疾患又は兆候、歯茎の炎症、火傷の外傷後の浮腫、脳浮腫及び血管性浮腫、腸疾患（クーロン病及び潰瘍性大腸炎、過敏性腸症候群を含む）、膵炎、腎炎、膀胱炎（間質性膀胱炎）、ブドウ膜炎；炎症性皮膚疾患（乾癬及び皮膚炎など）、結合組織の血管疾患、捻挫及び骨折、及びリウマチ熱、リウマチ性多発筋痛、反応性関節炎、リウマチ性関節炎、脊椎関節炎及び変形性関節炎などの炎症性兆候を伴う筋骨格系疾患、及び他の根源を有する結合組織の炎症、及び全身性エリテマトーデス、強皮症、多発性筋炎、皮膚筋炎、シェーグレン症候群、スティル病又はフェルティ症候群などの全ての根源を有する膠原病；
気管支喘息［例えば、アレルギー性喘息（アトピー性及び非アトピー性）、労作時の気管支痙攣、職業誘発性喘息、既存の喘息のウィルス性又は細菌性増悪及び他の非アレルギー性誘発喘息病を含む］などの気道疾患に関連する炎症変化；
慢性気管支炎及び慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）［例えば、肺気腫、慢性気管支炎又は慢性閉塞性気管支炎のウィルス性又は細菌性増悪、急性成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、気管支炎、肺炎症、アレルギー鼻炎（季節性及び一年中）、血管運動性鼻炎及び肺内の粉塵による疾患（アルミニウム肺症、炭肺症、石綿肺症、石粉肺症、鉄沈着症、珪肺症、タバコ粉肺症及び綿肺症など）、外因性アレルギー性肺胞炎、嚢胞性線維症、気管支拡張症、α１アンチトリプシン欠損での肺疾患及び咳を含む］；
糖尿病及びそれを原因とする症状（例えば、糖尿病血管障害、糖尿病神経障害、糖尿病網膜症など）並びに膵島炎での糖尿病症状（例えば、高血糖、利尿、タンパク尿並びに亜硝酸塩及びカリクレインの腎排泄の増大など）；
細菌感染後又は外傷後の敗血症及び敗血性ショック；
掻痒（itching）［掻痒（pruritus）］及びアレルギー性皮膚反応を引き起こす兆候；
中枢神経系への損傷；
創傷及び組織損傷；
良性前立腺過形成及び過活動膀胱；
血管疾患、例えば、結節性汎動脈炎、結節性多発性関節炎、結節性動脈周囲炎、側頭動脈炎、ウェゲナー肉芽腫症、巨細胞性動脈炎、動脈硬化症及び結節性紅斑など；
運動障害又は呼吸器、泌尿生殖器、胃腸（胆管を含む）又は血管の構造及び器官の痙攣；
術後の熱；
高血圧及び関連疾患などの心臓血管病の処置及び予防用；
癌及び関連疾患の処置及び予防用；
鬱病などの精神病の処置及び予防用；
尿失禁及び関連疾患の処置及び予防用；
病的肥満及び関連疾患の処置及び予防用；
アテローム性動脈硬化症及び関連疾患の処置及び予防用。
【００９７】
本発明の物質は、慢性的に進行する疾患（特に、変形性関節症、リウマチ性関節炎及び脊椎関節炎）の進行を緩やかにする又は停止するという意味で、原因処置に適している。
【００９８】
別の態様では、本発明は、上記の適応症に治療的に使用するための医薬を調製するための、本発明の酸付加塩の使用を包含する。
【００９９】
好ましくは、本発明の酸付加塩は、変形性関節症、リウマチ性関節炎又はＣＯＰＤの処置のために使用される。
【０１００】
用語「処置」（treatment）又は「治療」（therapy）は、明らかな、急性又は慢性の適応症を煩う患者の治療的処置（適応症の特性又は重篤性に応じて、病状を終わらすこと、病状の重篤度を低減すること又は病状の進行を遅らすことを目的として、一方では、疾患の兆候を取り除くための対症処置（緩和処置）を含み、他方では、適応症の原因処置又は根治処置を含む）を意味する。
【０１０１】
さらに、本発明は、上記の急性疼痛、内臓痛、神経因性疼痛、炎症性／疼痛受容体媒介性の疼痛、腫瘍痛、頭痛並びに複合的な要因及び他の病気による疼痛の急性処置及び予防的処置のための医薬を調製するための、本発明の酸付加塩の使用に関する。この使用は、このような処置を必要とする患者に、有効量の、本発明の酸付加塩の化合物を投与する工程を含むことを特徴とする。
【０１０２】
用語「患者」は、好ましくはヒトを意味する。
【０１０３】
本発明の物質は、ヒトに対する治療薬としての適合性に加えて、国内のペット、外来の動物及び飼育動物の獣医学的処置にも有用である。
【０１０４】
［併用］
疼痛を処置するため、本発明の化合物と、カフェイン又は他の疼痛を緩和する活性化合物などの刺激物質とを組み合わせることが、有利になり得る。疼痛の原因を処置するのに適した活性化合物が利用できる場合、その活性化合物は、本発明の化合物と組み合わせることができる。
【０１０５】
例えば、以下の化合物を併用療法に使用してもよい：
例えば、アルミノプロフェン、ブクロキシック酸、カルプロフェン、フェノプロフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピルプロフェン、プラノプロフェン及びチアプロフェン酸から選択してもよいプロピオン酸誘導体；インドメタシン、アセメタシン、アルクロフェナク、イソキセパック、スリンダク及びトルメチンから選択してもよい酢酸誘導体；メクロフェナミック酸、メフェナミック酸及びトルフェナミック酸から選択してもよいフェナミック誘導体；ビフェニル−カルボン酸誘導体；メロキシカム、ピロキシカム及びテノキシカムから選択してもよいオキシカム；アセチルサリチル酸及びスルファサラジンから選択してもよいサリチル酸誘導体；アパゾン及びフェプラゾンから選択してもよいピラゾロン；及びセレコキシブ及びエトリコキシブから選択してもよいコキシブなどの非ステロイド様抗リウマチ薬（ＮＳＡＲ）。
例えば、モルヒネ、ダーボン、トラマドール及びブプレノルフィンから選択してもよいアヘン剤受容体アゴニスト。
例えば、ＧＷ−１０００などのカナビノイドアゴニスト；
例えば、カルバマセピン、メキシレチン、プレガバリン、テクチン及びラルフィンアミドから選択してもよいナトリウムチャネル阻害薬。
例えば、ジコノチドなどのＮ型カルシウムチャネル阻害薬。
例えば、デュロキセチン及びアミトリプチリンから選択してもよいセロトニン作動性及びノルアドレナリン作動性のモジュレータ―。
例えば、ベータメタゾン、ブデソニド、コルチゾン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾン及びトリアムシノロンから選択してもよいコルチコステロイド。
例えば、ブロモフェニラミン、クロロフェニラミン、デキシクロロフェニラミン、トリプロリジン、クレマスチン、ジフェンヒドラミン、ジフェニルピラリン、トリペレンアミン、ヒドロキシジン、プロメタジン、トリメプラジン、アザタジン、シプロヘプタジン、アンタゾリン、フェニラミン、ピリラミン、ロラタジン、セチリジン、デスロラタジン、フェキソフェナジン及びレボセチリジンから選択してもよいヒスタミンＨ１受容体アンタゴニスト。
例えば、ザフィルルカスト、モンテルカスト、プランルカスト及びジレウトンから選択してもよいロイコトリエンアンタゴニスト及び５−リポキシゲナーゼ阻害薬。
例えば、アンブロキソール及びリドカインから選択してもよい局所麻酔薬。
例えば、ＡＺＤ−１３８６、ＪＴＳ−６５３及びＰＨＥ−３７７から選択してもよいＴＲＶＰ１アンタゴニスト。
例えば、Ａ−３６６８３３などのニコチン受容体アゴニスト。
例えば、Ａ−３１７４９１などのＰ２Ｘ３受容体アンタゴニスト。
例えば、ＪＮＪ−４２１６０４４３及びＰＰＨ２０７から選択してもよい抗ＮＧＦ抗体及びＮＧＦアンタゴニスト。
例えば、ＣＰ−７２８６６３などのＮＫ１及びＮＫ２アンタゴニスト。
例えば、ＣＮＳ−５１６１、ＡＺ−７５６及びＶ−３３８１から選択してもよいＮＭＤＡアンタゴニスト。
例えば、ＣＬ−８８８などのカリウムチャネルモジュレータ―。
例えば、バクロフェンなどのＧＡＢＡモジュレータ―。
例えば、スマトリプタン、ゾルミトリプタン、ナラトリプタン及びエレトリプタンから選択してもよい抗偏頭痛薬。
【０１０６】
疼痛緩和効果を得るために必要な用量は、静脈投与の場合、便宜的に体重の０．０１〜３ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．１〜１ｍｇ／ｋｇであり、経口投与の場合、体重の０．１〜８ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．５〜３ｍｇ／ｋｇであり、それぞれの場合１日に１〜３回である。本発明で調製される化合物は、静脈内に、皮下に、筋肉内に、直腸内に、鼻腔内に、吸入により、経皮的に又は経口的に投与してもよい。エアロゾル処方物は吸入に特に適している。本発明で調製される化合物は、適切な場合、１又は複数の慣例の不活性な担体及び／又は希釈剤（例えば、トウモロコシスターチ、ラクトース、ショ糖、微結晶セルロース、ステアリン酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、クエン酸、酒石酸、水、水／エタノール、水／グリセロール、水／ソルビトール、水／ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、セチルステアリルアルコール、カルボキシメチルセルロース又は脂質（硬化脂肪など）又はこれらの適切な混合物など）とともに、錠剤、被覆錠、カプセル剤、粉剤、懸濁液、溶液、定量エアロゾル又は坐剤などの慣例の医薬調製物（又は製剤）に組み込んでもよい。
【実施例】
【０１０７】
［実験セクション］
実施例１：Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−４−メトキシ−２，６，Ｎ−トリメチル−ベンゼンスルホンアミド（Ｃ）
【０１０８】
【化１２】
2013535480.tif 000021
【０１０９】
１０．００ｋｇ（７３．４２モル）の３，５−ジメチルアニソール（Ａ）を５０．０Ｌのジクロロメタンに溶解した。−３５℃に冷却した後、１５．０Ｌのジクロロメタンに１７．４６ｋｇ（１４９．８５モル）のクロロスルホン酸を溶解した溶液を加え、この混合液を、−３５℃±５℃で、さらに約３０分撹拌した。反応が完了した後、４０．０Ｌの水を−３５℃〜５℃で加え、得られた有機相を分離した。この有機相を１０．０Ｌのジクロロメタンで希釈した後、２９．０Ｌの水に１．２３ｋｇ（１４．６９モル）の炭酸水素ナトリウムを溶解した溶液を加えた。得られた有機相を分離し、１０Ｌのジクロロメタンで希釈した後、２０．０Ｌのジクロロメタンに１１．５８ｋｇ（１５４．２０モル）のＮ−メチルアミノエタノール（Ｂ）が溶解した溶液を、１０±５℃でゆっくりと加えた。反応が完了した後、４２．０Ｌの水と４．１０ｋｇ（４２．５９モル）の濃塩酸との混合液を、１０℃で加え始めた。得られた有機相を分離し、１０．０Ｌのジクロロメタンで希釈し、得られた生成物（Ｃ）は、真空中で完全に溶媒を除去した。
収率：１４．３４ｋｇ（理論の７１％）
【０１１０】
実施例２：｛２−［（４−メトキシ−２，６−ジメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−エトキシ｝酢酸ナトリウム塩（Ｅ）
【０１１１】
【化１３】
2013535480.tif 000022
【０１１２】
１０．００ｋｇ（３６．５８モル）のＮ−（２−ヒドロキシ−エチル）−４−メトキシ−２，６，Ｎ−トリメチル−ベンゼンスルホンアミド（Ｃ）及び６．５２ｋｇ（５５．９７モル）のクロロ酢酸ナトリウム塩（Ｄ）を５５．０Ｌのアセトニトリルに加え、約１時間以内に、２７．９９ｋｇ（５４．８７モル）のカリウムｔ−ブトキシド溶液を、２０±５℃で加えた。この反応混合物を２０±５℃で約１時間撹拌した。５２．０Ｌの溶媒を留去した後、６０．０Ｌのトルエンを加え、さらに５２．０Ｌの溶媒を留去した。次に、４５．０Ｌの水及び６．２０ｋｇ（６２．９２モル）の濃塩酸を加え、得られた有機相を５０℃で分離した。３０±５℃に冷却した後、２０．０Ｌのアセトン及び２．９３ｋｇ（３６．５８モル）の水酸化ナトリウム溶液（５０％）を加え、種晶を加えた後、この混合物を約１時間以内に２０±５℃に冷却した。２０±５℃で３０分撹拌した後、この懸濁液を濾去し、得られた生成物（Ｅ）を、アセトンで２回洗浄し、乾燥した。
収率：１０．９１ｋｇ（理論の８４％）
【０１１３】
実施例３ａ：２−｛２−［（４−メトキシ−２，６−ジメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−エトキシ｝−Ｎ−メチル−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−シクロヘキシル］−アセトアミド（Ｇ’）
【０１１４】
【化１４】
2013535480.tif 000023
【０１１５】
１０．００ｋｇ（３１．１８モル）のメチル−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−シクロヘキシル］−アミン−トリヒドロクロリド（Ｆ’）及び１２．１２ｋｇ（３４．３０モル）の｛２−［（４−メトキシ−２，６−ジメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−エトキシ｝酢酸ナトリウム塩（Ｅ）を、７０．０Ｌのトルエンに懸濁し、３０℃に加熱した。次に、６１．２３ｋｇ（１０９．１３モル）のカリウムｔ−ブトキシドのテトラヒドロフラン溶液、１０．０Ｌのトルエン、３９．６８ｋｇ（６２．３６モル）のプロパンスルホン酸無水物（５０％テトラヒドラフラン溶液）及び１０．０Ｌのトルエンを連続的に加え、この混合液を５０℃でさらに約３０分撹拌した。反応が完了した後、７５．０Ｌの水を加え、濃塩酸を用いてｐＨを低下して２に調整した。得られた水相を分離し、１５Ｌの水で希釈し、この希釈液を、５０℃で、８０．０Ｌのメチルイソブチルケトン及び２１．４０ｋｇ（２６７．５１モル）の水酸化ナトリウム溶液（５０％、工業グレード）と１０．０Ｌの水との混合液と合わせた。得られた水相を再び分離した後、８０．０Ｌの溶媒を真空中で留去した。濁った残渣を４０．０Ｌのエタノールと混合し、濾過した後、生成物（Ｇ’）を、真空中で溶媒を完全に除去することによって単離した。
収率：１３．４２ｋｇ（理論の８２％）
Ｒｆ＝０．４５（ＣＨ2Ｃｌ2／ＥｔＯＨ／ＮＨ3aq.＝８／２／０．２）
【０１１６】
実施例３ｂ：２−｛２−［（４−メトキシ−２，６−ジメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−エトキシ｝−Ｎ−メチル−Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−シクロヘキシル］−アセトアミド（Ｇ”）
【０１１７】
【化１５】
2013535480.tif 000024
【０１１８】
５．００ｇ（１５．６ミリモル）のメチル−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−シクロヘキシル］−アミン−トリヒドロクロリド（Ｆ”）及び５．２５ｇ（１５．８ミリモル）の｛２−［（４−メトキシ−２，６−ジメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−エトキシ｝酢酸（Ｅ’）を、２７．０ｍｌのトルエンに懸濁した。３５．０ｇ（７８．０ミリモル、２５％トルエン溶液）のナトリウムｔ−アミレート溶液、次に１９．９ｇ（３１．２５ミリモル）のプロパンホスホン酸無水物の５０％酢酸エチル溶液を加え、この反応混合物を３５±５℃で約４時間撹拌した。反応が完了した後、５０ｍＬの水を加えた。得られた水相を分離し、メチルイソブチルケトンを上からかけた。４ＮのＮａＯＨの添加によって、ｐＨを１２．５に調整した後、得られた有機相を分離した。飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した後、溶媒を真空中で完全に除去し、得られた生成物（Ｇ”）を淡褐色の油状物質として単離した。
収率：７．５ｇ（理論の９２％）
Ｒｆ＝０．７５（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ3aq.＝４／１／０．１）
【０１１９】
実施例４：ｔ−ブチル［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−シクロヘキシル］−カーバメート（Ｊ）
【０１２０】
【化１６】
2013535480.tif 000025
【０１２１】
２．６ｍｌ（２３．４ミリモル）の１−メチルピペラジン（Ｈ）、１．０ｇ（４．６９ミリモル）の３−アミノ−Ｎ−ｔ−ブトキシ−カルボニル−シクロヘキサノン（Ｉ）（ＡＢ Ｃｈｅｍ社）及び２．７ｍｌ（４９ミリモル）の氷酢酸を、１０ｍｌのメタノールに溶解し、雰囲気温度で３０分撹拌した。１．９９ｇ（９．３８ミリモル）のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを回分式に加え、この混合物を雰囲気温度で２時間撹拌した。得られた反応溶液を、炭酸水素塩溶液と合わせて、ジクロロメタンで抽出した。得られた有機相は、真空中で溶媒を除去し、残渣をＲＰ相上（Ｖａｒｉａｎ Ｃ１８ ＸＲＳ）（水＋５％ＮＨ3／アセトニトリル＝９０：１０〜０：１００）でクロマトグラフ分析した。
Ｃ16Ｈ31Ｎ3Ｏ2（２９７．４４）
［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９８
【０１２２】
実施例５：メチル−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−シクロヘキシル］−アミン（Ｋ）
【０１２３】
【化１７】
2013535480.tif 000026
【０１２４】
８．５７ｍｌ（８．５７ミリモル）の、１Ｍの水素化リチウムアルミニウムのトルエン溶液を、８ｍｌのＴＨＦに溶解し、２ｍｌのＴＨＦに溶解した８５０ｍｇ（２．８６ミリモル）の実施例４で得られた生成物（Ｊ）を雰囲気温度でゆっくりと加えた。この反応溶液を７５℃で２時間撹拌した。１Ｎの水酸化ナトリウム溶液及び水を加えた。得られた析出物を吸引濾過し、得られた反応溶液を乾燥するまで蒸留した。
Ｃ12Ｈ25Ｎ3（２１１．３５）
［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１２
ＨＰＬＣ：反応時間＝０．２９分
方法：  カラム  ：Merck Cromolith Speed ROD RP18e、４．６×５０ｍｍ
検出    ：１９０〜４００ｎｍ
溶出液Ａ：水／０．１％ギ酸
溶出液Ｂ：アセトニトリル／０．１％ギ酸
勾配：
【０１２５】
【表７】
2013535480.tif 000027
【０１２６】
実施例６：２−｛２−［［（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニル）スルホニル］−（メチル）アミノ］エトキシ｝−Ｎ−メチル−Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル］アセトアミド−ジヒドロクロリド（１）
【０１２７】
【化１８】
2013535480.tif 000028
【０１２８】
１００ｍｇ（０．１９ミリモル）の２−｛２−［［（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニル）スルホニル］−（メチル）アミノ］−エトキシ｝−Ｎ−メチル−Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル］アセトアミド（Ｇ’）を、１．００ｍＬの酢酸エチルに溶解し、５０℃に加熱した。０．１３ｍＬの、２．９Ｍ ＨＣｌの酢酸（０．３８ミリモル）溶液を加え、この反応混合物を還流した。０．１０ｍＬのイソプロパノールを加えた後、熱浴を取り除き、得られた混合物を雰囲気温度に冷却した。析出した生成物を吸引濾過し、酢酸エチルで洗浄し、乾燥した。
収率：４０．０ｍｇ（理論の３５％）
【０１２９】
実施例７：２−｛２−［［（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニル）スルホニル］−（メチル）アミノ］エトキシ｝−Ｎ−メチル−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル］アセトアミド−ジヒドロクロリド（２）
【０１３０】
【化１９】
2013535480.tif 000029
【０１３１】
１．００ｇ（１９０ミリモル）の２−｛２−［［（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニル）スルホニル］−（メチル）アミノ］エトキシ｝−Ｎ−メチル−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル］アセトアミド（Ｇ”）を、７．００ｍＬのイソプロパノールに溶解し、５０℃に加熱した。１．１２ｍＬの、３．４Ｍ ＨＣｌのイソプロパノール（３８１ミリモル）溶液を加え、この反応混合物を還流した。雰囲気温度に冷却した後、得られた析出物を濾去し、乾燥した。
収率：０．８５ｇ（理論の７５％）
【０１３２】
実施例８：２−｛２−［［（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニル）スルホニル］−（メチル）アミノ］エトキシ｝−Ｎ−メチル−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル］アセトアミド−（Ｌ）−タータレート（３）
【０１３３】
【化２０】
2013535480.tif 000030
【０１３４】
異性体Ａ：
【０１３５】
【化２１】
2013535480.tif 000031
【０１３６】
６．００ｋｇ（１８．７１モル）のメチル−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−シクロヘキシル］−アミン−トリヒドロクロリド（Ｆ’）及び７．２７ｋｇ（２０．５８モル）の｛２−［（４−メトキシ−２，６−ジメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−エトキシ｝−酢酸ナトリウム塩（Ｅ）を、３３．０Ｌのテトラヒドロフランに５０℃で懸濁し、３６．７４ｋｇ（６５．４８モル）のカリウムｔ−ブトキシドのテトラヒドロフラン溶液を加えた。２３．８１ｋｇ（３７．４１モル、５０％テトラヒドロフラン溶液）のプロパンホスホン酸無水物を加え、この反応混合物を５０℃でさらに撹拌した。反応が完了した後、３０．０Ｌのトルエン及び３３．４Ｌの水を加え、濃塩酸を用いて水相のｐＨを、ｐＨ＝２．０に調整した。得られた水相を分離し、４８．０Ｌのメチルイソブチルケトン及び７．２０ｋｇ（８９．９８モル、５０％、工業グレード）の水酸化ナトリウム溶液と６．０Ｌの水との混合液を合わせた。５０℃で約５分撹拌した後、得られた水相を分離し、４８．０Ｌの溶媒を留去した。
濁った残渣に３６．０Ｌのエタノールを合わせて、濾過した。得られた濾過物を７０℃に加熱し、２４．０Ｌのエタノールに２．８１ｋｇ（１８．９１モル）のＬ−（＋）−酒石酸を溶解した溶液を加えた。種晶を加え、結晶化を開始した後、懸濁液を７０℃でさらに約１時間冷却し、２０℃に冷却した。得られた生成物（３）を分離し、洗浄し、乾燥した。
収率：１１．３ｋｇ（理論の９０％）
融点：１６７℃±５℃
【０１３７】
異性体Ｂ：
６４．０ｍｇ（０．１２ミリモル）の２−｛２−［［（４−メトキシ−２，６−ジメチル−フェニル）スルホニル］−（メチル）アミノ］−エトキシ｝−Ｎ−メチル−Ｎ［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）シクロヘキシル］アセトアミド（Ｇ”）を、０．１１ｍＬのＥｔＯＨ及び０．３８ｍＬのイソブチル−メチル−ケトンに溶解し、５０℃に加熱した。０．２７ｍＬのエタノールに溶解した１８．３ｍｇ（０．１２ミリモル）のＬ−（＋）−酒石酸を加え、この混合物を６５〜８２℃に加熱した。ゆっくりと雰囲気温度に冷却した後、得られた生成物を濾去し、イソブチルメチルケトンで洗浄し、乾燥した。
収率：７８．２ｍｇ（理論の９５％）
融点：１６７℃±５℃
エナンチオマー純度：９９．６％
【０１３８】
実施例９：２−｛２−［［（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニル）スルホニル］−（メチル）アミノ］エトキシ｝−Ｎ−メチル−Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル］アセトアミド−（Ｄ）−タータレート（４）
【０１３９】
【化２２】
2013535480.tif 000032
【０１４０】
１００ｍｇ（０．１９ミリモル）の２−｛２−［［（４−メトキシ−２，６−ジメチル−フェニル）スルホニル］−（メチル）アミノ］−エトキシ｝−Ｎ−メチル−Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル］アセトアミド（Ｇ’）を、１．００ｍＬのアセトンに溶解し、５０℃に加熱した。２８．６ｍｇ（０．１９ミリモル）のＤ−（−）−酒石酸及び１．００ｍｌのエタノールを加え、この混合物を加熱した。ゆっくりと雰囲気温度に冷却した後、得られた生成物を濾去し、アセトンで洗浄し、乾燥した。
収率：７０．０ｍｇ（理論の５４％）
融点：１６７±５℃
【０１４１】
実施例１０：２−｛２−［［（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニル）スルホニル］−（メチル）アミノ］エトキシ｝−Ｎ−メチル−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル］アセトアミド−ジフマレート（５）
【０１４２】
【化２３】
2013535480.tif 000033
【０１４３】
５．００ｇ（９．５３ミリモル）の２−｛２−［［（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニル）スルホニル］−（メチル）アミノ］−エトキシ｝−Ｎ−メチル−Ｎ［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル］アセトアミドを、１０ｍＬのメタノールに溶解し、５０℃に加熱した。１０ｍＬの熱メタノールに２．２１ｇ（１９．０６ミリモル）のフマル酸を溶解した溶液を加え、この反応混合物を雰囲気温度に冷却した。得られた析出物を濾去し、乾燥し、再び熱アセトニトリルに懸濁した。濾過及び乾燥後、生成物を得た。
収率：２．１６ｇ（理論の３０％）
融点：１５３±５℃
【０１４４】
実施例１１：２−｛２−［［（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニル）スルホニル］−（メチル）アミノ］エトキシ｝−Ｎ−メチル−Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル］アセトアミド−ジフマレート（６）
【０１４５】
【化２４】
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【０１４６】
１６５ｍｇ（０．３２ミリモル）の２−｛２−［［（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニル）スルホニル］−（メチル）アミノ］−エトキシ｝−Ｎ−メチル−Ｎ［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル］アセトアミドを、０．１０ｍＬのメタノールに溶解し、５０℃に加熱した。０．７５ｍｌのメタノールに懸濁した７３．０ｍｇ（０．６４ミリモル）のフマル酸を加え、この混合物を５０〜６４℃に加熱した。雰囲気温度に冷却した後、溶媒を除去し、残渣を０．４ｍＬの温めた１−ブタノールに溶解した。雰囲気温度に冷却した後、得られた生成物を濾去し、１−ブタノールで洗浄し、乾燥した。
収率：１７５ｍｇ（理論の７４％）
融点：１５２±５℃
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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2013535480.tif 000051
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