(57)【要約】  κオピオイド受容体への機能的結合アッセイにおいて有意な改良をもたらすκオピオイド受容体アンタゴニスト、およびκオピオイド受容体への結合によって改善される疾患状態（例えば、ヘロインまたはコカインの依存症など）の治療におけるこれらのアンタゴニストの使用を提供する。
2013517326.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)：
【化１】
2013517326.tif 000014
［式中、
Rは、C1〜8アルキル、C1〜8ハロアルキル、C3〜8アルケニル、C3〜8アルキニル、1個以上のY1基で置換されたアリール、1個以上のY1基で置換されたCH2-アリールであり；
R1は、下記の構造式：
【化２】
2013517326.tif 000015
の1つであり；
各Y1は、独立に、水素、OH、Br、Cl、F、CN、CF3、NO2、N3、OR8、CO2R9、C1〜6アルキル、NR10R11、NHCOR12、NHCO2R12、CONR13R14、またはCH2(CH2)nY2であり；
Y2は、水素、CF3、CO2R9、C1〜6アルキル、NR10R11、NHCOR12、NHCO2R12、CONR13R14、CH2OH、CH2OR8、またはCOCH2R9であり；
Y3は、水素、OH、Br、Cl、F、CN、CF3、NO2、N3、OR8、CO2R9、C1〜6アルキル、NR10R11、NHCOR12、NHCO2R12、CONR13R14、またはCH2(CH2)nY2であり；
R2は、水素、C1〜8アルキル、C3〜8アルケニル、C3〜8アルキニル、または1個以上のY1基で置換されたCH2-アリールであり；
R3は、水素、C1〜8アルキル、C3〜8アルケニル、C3〜8アルキニル、または1個以上のY1基で置換されたCH2-アリールであり；
ここで、R2及びR3は、互いに結合してC2〜8アルキル基を形成することができ；
R4は、水素、C1〜8アルキル、1個以上のY1基で置換されたCO2C1〜8アルキルアリール、1個以上の基Y1で置換されたCH2-アリール、またはCO2C1〜8アルキルであり；
Zは、N、O、またはSであり、但し、ZがOまたはSである場合にはR5は存在せず；
R5は、水素、C1〜8アルキル、C3〜8アルケニル、C3〜8アルキニル、CH2CO2C1〜8アルキル、CO2C1〜8アルキル、または1個以上のY1基で置換されたCH2-アリールであり；
nは、0、1、2、または3であり；
oは、0、1、2、または3であり；
R6は、下記構造式(a)〜(p):
【化３Ａ】
2013517326.tif 000016
【化３Ｂ】
2013517326.tif 000017
からなる群から選択される基であり；
Qは、NR7、CH2、O、S、SO、またはSO2であり；
X1は、水素、C1〜8アルキル、C3〜8アルケニル、またはC3〜8アルキニルであるか、
X2は、水素、C1〜8アルキル、C3〜8アルケニル、またはC3〜8アルキニルであるか、あるいは、
X1及びX2が、一緒になって=O、=S、または=NHを形成し；
R7は、独立に、H、C1〜8アルキル、1個以上の置換基Y1で置換されたCH2-アリール、NR10R11、NHCOR12、NHCO2R13、CONR14R15、CH2(CH2)nY2、またはC(=NH)NR16R17であり；
R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、およびR17は、各々独立に、水素、C1〜8アルキル、1個以上の置換基H、OH、Br、Cl、F、CN、CF3、NO2、N3、C1〜6アルキル、またはCH2(CH2)nY2’で置換されたCH2-アリールであり；
Y2’は、水素、CF3、またはC1〜6アルキルであり；
R18は、水素、C1〜8アルキル、C2〜8アルケニル、C3〜8アルキニル、または1個以上のY1基で置換されたCH2-アリールである］
で表されるκオピオイド受容体アンタゴニストまたはその医薬品として許容される塩。
【請求項２】
Rは、C1〜8アルキル、C1〜8ハロアルキル、1個以上のY1基で置換されたフェニル、1個以上のY1基で置換されたCH2-アリールであり；
R1は、C1〜3アルキルであり；
Y3は、水素またはC1〜6アルキルであり；
R2は、水素またはC1〜8アルキルであるか、
R3は、水素またはC1〜8アルキルであるか、あるいは
R2およびR3は、一緒に結合してC2〜8アルキル基を形成し；
R4は、水素またはC1〜8アルキルであり；
Zは、Nであり；
X1およびX2は、一緒に=Oを形成し；
R6は、式(a)、(b)、または(c)によって表され；かつ
R18は、水素またはC1〜8アルキルである、請求項１に記載のκオピオイド受容体アンタゴニストまたはその医薬品として許容される塩。
【請求項３】
Rは、C1〜4アルキルまたはC1〜4ハロアルキルであり；
R1は、C1〜3アルキルであり；
Y3は、水素またはC1〜4アルキルであり；
R2は、水素またはC1〜4アルキルであるか、
R3は、水素またはC1〜4アルキルであるか、あるいは
R2およびR3は、一緒に結合してC2〜8アルキル基を形成し；
R4は、水素またはC1〜6アルキルであり；
Zは、Nであり；
X1およびX2は、一緒に=Oを形成し；
R6は、式(a)、(b)、または(c)によって表され；かつ
R18は、水素またはC1〜4アルキルである、請求項１に記載のκオピオイド受容体アンタゴニストまたはその医薬品として許容される塩。
【請求項４】
Rは、C1〜2アルキルまたはC1〜2ハロアルキルであり；
R1は、C1〜2アルキルであり；
Y3は、水素またはC1〜2アルキルであり；
R2は、水素またはC1〜4アルキルであるか、
R3は、水素またはC1〜2アルキルであるか、あるいは
R2およびR3は、一緒に結合してC2〜8アルキル基を形成し；
R4は、水素またはC1〜6アルキルであり；
Zは、Nであり；
X1およびX2は、一緒に=Oを形成し；
R6は、式(a)、(b)、または(c)によって表され；かつ
R18は、水素またはC1〜2アルキルである、請求項１に記載のκオピオイド受容体アンタゴニストまたはその医薬品として許容される塩。
【請求項５】
Rは、メチルまたはトリフルオロメチルであり；
R1は、メチルであり；
Y3は、水素またはメチルであり；
R2は、水素またはメチルであり；
R3は、水素またはメチルであり；
R4は、水素またはC1〜6アルキルであり；
Zは、Nであり；
X1およびX2は、一緒に=Oを形成し；
R6は、式(a)、(b)、または(c)によって表され；かつ
R18は、水素またはメチルである、請求項１に記載のκオピオイド受容体アンタゴニストまたはその医薬品として許容される塩。
【請求項６】
Rは、メチルまたはトリフルオロメチルであり；
R1は、メチルであり；
Y3は、水素であり；
R2は、メチルであり；
R3は、水素であり；
R4は、水素またはC1〜4アルキルであり；
Zは、Nであり；
X1およびX2は、一緒に=Oを形成し；
R6は、式(a)、(b)、または(c)によって表され；
R18は、水素またはC1〜2アルキルであり；
Qは、NR7であり；
R7は、水素またはC1〜8アルキルであり；
Y1は、水素、OH、またはOR8であり；
R8は、水素またはC1〜8アルキルであり；かつ
nは、0、1、または2である、請求項１に記載のκオピオイド受容体アンタゴニストまたはその医薬品として許容される塩。
【請求項７】
Rは、メチルまたはトリフルオロメチルであり；
R1は、メチルであり；
Y3は、水素であり；
R2は、メチルであり；
R3は、水素であり；
R4は、水素またはC1〜4アルキルであり；
Zは、Nであり；
X1およびX2は、一緒に=Oを形成し；
R6は、式(a)、(b)、または(c)によって表され；
R18は、水素またはメチルであり；
Qは、NR7であり；
R7は、水素またはC1〜4アルキルであり；
Y1は、水素、OH、またはOR8であり；
R8は、水素またはC1〜4アルキルであり；かつ
nは、0または1である、請求項１に記載のκオピオイド受容体アンタゴニストまたはその医薬品として許容される塩。
【請求項８】
Rは、メチルまたはトリフルオロメチルであり；
R1は、メチルであり；
Y3は、水素であり；
R2は、メチルであり；
R3は、水素であり；
R4は、水素またはC1〜4アルキルであり；
Zは、Nであり；
X1およびX2は、一緒に=Oを形成し；
R6は、式(a)、(b)、または(c)によって表され；
R18は、水素またはメチルであり；
Qは、NR7であり；
R7は、水素またはC1〜2アルキルであり；
Y1は、水素、OH、またはOR8であり；
R8は、C1〜2アルキルであり；かつ
nは、0または1である、請求項１に記載のκオピオイド受容体アンタゴニストまたはその医薬品として許容される塩。
【請求項９】
Rは、メチルであり；
R1は、メチルであり；
Y3は、水素であり；
R2は、メチルであり；
R3は、水素であり；
R4は、水素またはC1〜4アルキルであり；
Zは、Nであり；
X1およびX2は、一緒に=Oを形成し；
R6は、式(a)、(b)、または(c)によって表され；
R18は、水素またはメチルであり；
Qは、NR7であり；
R7は、水素またはメチルであり；
Y1は、OHまたはOR8であり；
R8は、メチルであり；かつ
nは、0または1である、請求項１に記載のκオピオイド受容体アンタゴニストまたはその医薬品として許容される塩。
【請求項１０】
Rは、トリフルオロメチルであり；
R1は、メチルであり；
Y3は、水素であり；
R2は、メチルであり；
R3は、水素であり；
R4は、水素またはC1〜4アルキルであり；
Zは、Nであり；
X1およびX2は、一緒に=Oを形成し；
R6は、式(a)、(b)、または(c)によって表され；
R18は、水素またはメチルであり；
Qは、NR7であり；
R7は、水素またはメチルであり；
Y1は、OHまたはOR8であり；
R8は、メチルであり；かつ
nは、0または1である、請求項１に記載のκオピオイド受容体アンタゴニストまたはその医薬品として許容される塩。
【請求項１１】
下記式：
【化４】
2013517326.tif 000018
［式中、
(1) Raは、水素であり；
Rは、メチルであり；
Rcは、水素であり；
R7は、水素であり；かつ
R18は、水素であるか、
(2) Raは、水素であり；
Rは、メチルであり；
Rcは、メチルであり；
R7は、水素であり；かつ
R18は、水素であるか、
(3) Raは、水素であり；
Rは、メチルであり；
Rcは、水素であり；
R7は、水素であり；かつ
R18は、メチルであるか、
(4) Raは、水素であり；
Rは、メチルであり；
Rcは、水素であり；
R7は、メチルであり；かつ
R18は、水素であるか、
(5) Raは、メチルであり；
Rは、メチルであり；
Rcは、水素であり；
R7は、水素であり；かつ
R18は、メチルであるか、
(6) Raは、水素であり；
Rは、メチルであり；
Rcは、メチルであり；
R7は、水素であり；かつ
R18は、メチルであるか、
(7) Raは、水素であり；
Rは、メチルであり；
Rcは、メチルであり；
R7は、メチルであり；かつ
R18は、水素である］
で表される、請求項１に記載のκオピオイド受容体アンタゴニストまたはその医薬品として許容される塩。
【請求項１２】
少なくとも2:1のκ/μ選択性を有する、請求項１に記載のκオピオイド受容体アンタゴニスト。
【請求項１３】
少なくとも50:1のκ/μ選択性を有する、請求項１に記載のκオピオイド受容体アンタゴニスト。
【請求項１４】
少なくとも100:1のκ/μ選択性を有する、請求項１に記載のκオピオイド受容体アンタゴニスト。
【請求項１５】
少なくとも2:1のκ/δ選択性を有する、請求項１に記載のκオピオイド受容体アンタゴニスト。
【請求項１６】
少なくとも20,000:1のκ/δ選択性を有する、請求項１に記載のκオピオイド受容体アンタゴニスト。
【請求項１７】
少なくとも25,000:1のκ/δ選択性を有する、請求項１に記載のκオピオイド受容体アンタゴニスト。
【請求項１８】
少なくとも100:1のκ/μ選択性を有し、かつ少なくとも20,000:1のκ/δ選択性を有する、請求項１に記載のκオピオイド受容体アンタゴニスト。
【請求項１９】
有効量の請求項１に記載のκオピオイド受容体アンタゴニストまたはその医薬品として許容される塩と、生理学的に許容される担体とを含む、薬剤組成物。
【請求項２０】
注射可能な組成物である、請求項１９に記載の薬剤組成物。
【請求項２１】
経口投与可能な組成物である、請求項１９に記載の薬剤組成物。
【請求項２２】
錠剤、カプセル剤、トローチ剤、散剤、溶液、分散液、乳濁液、及び懸濁液からなる群から選択される形態の経口投与可能な組成物である、請求項１９に記載の薬剤組成物。
【請求項２３】
請求項１９に記載の薬剤組成物を製造する方法であって、κオピオイド受容体アンタゴニストまたはその医薬品として許容される塩と、生理学的に許容される担体とを混合することを含む、方法。
【請求項２４】
請求項１に記載のκオピオイド受容体アンタゴニストまたはその医薬品として許容される塩の有効量を対象体に投与することを含む、それを必要とする対象体のκオピオイド受容体を結合する方法。
【請求項２５】
請求項１に記載のκオピオイド受容体アンタゴニストまたはその医薬品として許容される塩の有効量をそれを必要とする対象体に投与することを含む、薬物依存症を治療する方法。
【請求項２６】
中毒性物質からの離脱症状を抑制または除去する方法であって、請求項１に記載のκオピオイド受容体アンタゴニストまたはその医薬品として許容される塩の有効量をそれを必要とする対象体に投与することを含む、方法。
【請求項２７】
オピオイド受容体を結合することによって、及び/またはκオピオイド受容体系を一時的に抑制することによって改善される少なくとも1種の疾患状態を有する対象体を治療する方法であって、請求項１に記載のκオピオイド受容体アンタゴニストまたはその医薬品として許容される塩の有効量をそれを必要とする対象体に投与することを含む、方法。
【請求項２８】
片頭痛、関節炎、アレルギー、ウイルス感染、下痢、精神病、統合失調症、鬱病、尿路疾患、中毒、及び肥満症からなる群から選択される1種以上の状態を治療する方法であって、請求項１に記載のκオピオイド受容体アンタゴニストまたはその医薬品として許容される塩の有効量をそれを必要とする対象体に投与することを含む、方法。
【請求項２９】
細胞増殖抑制、免疫調節、免疫抑制、鎮咳、降圧剤、抗利尿性、刺激性、及び抗けいれん性からなる群から選択される1種以上の効能を提供する方法であって、請求項１に記載のκオピオイド受容体アンタゴニストまたはその医薬品として許容される塩の有効量をそれを必要とする対象体に投与することを含む、方法。
【請求項３０】
外傷性虚血および／または虚血性外傷に対する神経保護に起因する麻痺状態を治療および／または予防する方法であって、請求項１に記載のκオピオイド受容体アンタゴニストまたはその医薬品として許容される塩の有効量をそれを必要とする対象体に投与することを含む、方法。
【請求項３１】
痛覚過敏および神経移植片の神経成長因子治療を補助する方法であって、請求項１に記載のκオピオイド受容体アンタゴニストまたはその医薬品として許容される塩の有効量をそれを必要とする対象体に投与することを含む、方法。
【請求項３２】
パーキンソン病を治療する方法であって、請求項１に記載のκオピオイド受容体アンタゴニストまたはその医薬品として許容される塩の有効量をそれを必要とする対象体に投与することを含む、方法。
【請求項３３】
中毒症を治療する方法であって、請求項１に記載のκオピオイド受容体アンタゴニストまたはその医薬品として許容される塩の有効量をそれを必要とする対象体に投与することを含む、方法。
【請求項３４】
前記中毒症が、コカイン、アルコール、メタンフェタミン、ニコチン、またはヘロインに対するものである、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
ニコチンの脱離症状を治療する方法であって、請求項１に記載のκオピオイド受容体アンタゴニストまたはその医薬品として許容される塩の有効量をそれを必要とする対象体に投与することを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、高い親和性及び/または特異性でκオピオイド受容体に結合する化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ストレスは、絶望感を引き起こし、臨床的鬱病および薬物乱用のリスクを高める恐れがある１，２）。κオピオイド受容体の内因性リガンドであるダイノルフィンは、脳内においてストレスに関連する神経ペプチドであり、これらの反応を介在すると考えられる３）。κオピオイド受容体の活性化は、げっ歯類の場所嫌悪およびヒトの情動不安を引き起こす４，５）。ダイノルフィン／κオピオイド受容体システムは、ストレスによって誘発された鬱病様の反応および薬物探索行動の呼び戻しに重要であることが報告されている４，６〜１０）。これらの研究の結果から、選択的なκオピオイド受容体アンタゴニストへの興味が高まっている。
【０００３】
κオピオイド受容体の最初の非ペプチドであり高度に選択的なκオピオイド受容体アンタゴニストは、ノル-BNI１１）（(1)、図１）およびGNTI１２）（(2)、図１）であり、非選択的なオピオイド受容体アンタゴニストであるナルトレキソンから誘導されたものであった。より最近では、JDTic（(3)、図１）が、最初の非ペプチドの高度に強力かつ選択的なκオピオイド受容体アンタゴニストとして、N-置換トランス-3,4-ジメチル-4-(3-ヒドロキシフェニル)ピペリジン（(4)、図１）の部類のアンタゴニスト１３，１４）から発見され、アロディン（(5)、図１）がダイノルフィンから誘導された１５）。これらの化合物を用いた研究は、このシステムが、ストレス、恐れ、および不安のみならず報酬探索行動に関連する脳の機能に親密に関与していることを示している１６）。研究は、(3)および(1)が、恐れおよびストレスによって誘発される反応を容量依存的に低減することを、げっ歯類の多数の挙動パラダイム（強制水泳アッセイにおける不動反応８，１０）、高架式十字迷路における探索挙動の低減、恐怖増強驚愕反応）において明らかにした１７）。さらに、選択的なκアンタゴニストが、ラットにおけるコカインの自己投与の、ストレスによって誘発された呼び戻しを低減し８）、コカインの場所嗜好条件付けの、ストレスによって誘発された増強を阻止し７，９，１８）、依存性によって誘発されたエタノール自己投与を減少させ１９）、ラットにおける絶食誘発摂食行動を軽減し２０）、κアゴニストU50,488によって介在される先行刺激抑制（pre-pulse inhibition）を抑制する２１）ことが明らかになっている。数種の動物試験における受容体封鎖の行動的帰結に関するこれらの観察は、κアンタゴニストが、不安、憂鬱、統合失調症、依存症、および摂食障害の治療に有効である可能性を示唆している。
【０００４】
In vivoにおいて、(3)は、他のκオピオイド受容体アンタゴニストより、κオピオイド受容体アゴニストによって誘起された行動の阻止により有効であることが明らかとなっている２２）。化合物(3)は、マウスにおけるκアゴニストであるエナドリンの抗侵害受容作用に拮抗する経口作用２２）、およびラットにおいてストレスによって誘発されたコカインの自己投与の呼び戻しを回避させる経口作用８）を有することも示されている。本発明者らの知る限りでは、(3)は、依然として、経口的に活性な唯一のκオピオイド受容体アンタゴニストである。
【０００５】
最近の構造活性相関研究では、(3)の(1S)-イソプロピル基上に追加のメチル基を有する(8a)（表１を参照）が、κオピオイド受容体で0.02 nMのKe値を有する(3)と比較して、κオピオイド受容体で0.03 nMのKe値を有し、かつ、μおよびδオピオイド受容体に対してそれぞれ100倍および800倍のκ選択性を保持することが報告されている２３）。メチルエーテル(8b)（表１を参照）が、κオピオイド受容体で0.06 nMのKe値を有する高度に強力なアンタゴニストであり、(3)に対して力価（potency）が3分の1に低下しているのみであることも報告されている。化合物(8b)は、μおよびδオピオイド受容体に対するκオピオイド受容体への選択性が、それぞれ857倍および1970倍である。(8c)のN-メチル類似体の合成についても報告されている。しかし、この類似体については、本発明者らの研究室におけるクローン化されたμ-、δ-、およびκ-オピオイド受容体でのアゴニスト誘発性[35S]GTPγS結合の阻害１４）についての評価はされていない。
【０００６】
本発明は、(3)の一連の類似体（表１の例示構造を参照）の合成を記述し、これらの類似体が、クローン化されたμ-、δ-、およびκ-オピオイド受容体を発現する細胞において、アゴニスト誘発性[35S]GTPγS結合を阻害する能力に関する結果を報告する。(3)は、薬物様の特性を有し、いくつかの動物挙動試験においてうまく機能しているが８，１７，２２）、その類似体が、より良い薬物動態特性およびよりよい脳内浸透性を有している可能性がある。本明細書において記述する全ての類似体は、log BB値が計算されており、(3)より良い脳内浸透性を有することが予想されている。(8k)を除いて、(3)の全てのモノ-およびジ-メチル化類似体は、κオピオイド受容体でのサブナノモルのKe値を有していた。類似体(8d)および以前に報告した(8a)および(8b)は、強力かつ選択的なκアンタゴニストであった。
【０００７】
この部類の化合物の初期段階の研究についてのさらなる報告は、例えば、米国特許出願公開第2002/0132828号明細書（特許文献１）及び米国特許出願公開第2006/0183743号明細書（特許文献２）に開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】米国特許出願公開第2002/0132828号明細書
【特許文献２】米国特許出願公開第2006/0183743号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明の目的は、高い親和性でκオピオイド受容体に結合する化合物、特に化合物(3)のフェノキシエーテル誘導体を提供することにある。
【００１０】
本発明の別の目的は、高い特異性でκオピオイド受容体に結合する化合物を提供することにある。
【００１１】
本発明の別の目的は、機能的アッセイにおいてκオピオイド受容体に対して高い親和性及び特異性で結合する化合物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明の目的は、上述した利点を有する、以下に記述する化合物、組成物、及び方法によって達成される。
【００１３】
本発明のより完全な理解及び本発明に付随する多くの利点は、添付の図面とあわせて以下の詳細な説明を参照することにより理解され、明らかになろう。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】図１は、化合物(1)〜(5)の化学構造を示す図である。
【図２】図２は、化合物(8)の合成経路の例を示す図である。
【図３】図３は、中間体の合成を示す図である。
【図４】図４は、中間体の合成を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本発明は、高い親和性及び／または特異性でκオピオイド受容体に結合するκオピオイドアンタゴニストを提供する。本発明の化合物は、式(I):
【化１】
2013517326.tif 000003
［式中、
Rは、C1〜8アルキル、C1〜8ハロアルキル、C3〜8アルケニル、C3〜8アルキニル、1個以上のY1基で置換されたCH2-アリール、NHCHO、NH2、NHSO2C1〜8アルキル、またはNHCO2C1〜8アルキルであり；
R1は、下記の構造式：
【化２】
2013517326.tif 000004
の1つであり；
Y1は、H、OH、Br、Cl、F、CN、CF3、NO2、N3、OR8、CO2R9、C1〜6アルキル、NR10R11、NHCOR12、NHCO2R12、CONR13R14、またはCH2(CH2)nY2であり；
Y2は、H、CF3、CO2R9、C1〜6アルキル、NR10R11、NHCOR12、NHCO2R12、CONR13R14、CH2OH、CH2OR8、またはCOCH2R9であり；
Y3は、H、OH、Br、Cl、F、CN、CF3、NO2、N3、OR8、CO2R9、C1〜6アルキル、NR10R11、NHCOR12、NHCO2R12、CONR13R14、またはCH2(CH2)nY2であり；
R2は、H、C1〜8アルキル、C3〜8アルケニル、C3〜8アルキニル、または1個以上のY1基で置換されたCH2-アリールであり；
R3は、H、C1〜8アルキル、C3〜8アルケニル、C3〜8アルキニル、または1個以上のY1基で置換されたCH2-アリールであり；
ここで、R2及びR3は、互いに結合してC2〜8アルキル基を形成することができ；
R4は、水素、C1〜8アルキル、1個以上のY1基で置換されたCO2C1〜8アルキルアリール、1個以上の基Y1で置換されたCH2-アリール、またはCO2C1〜8アルキルであり；
Zは、N、O、またはSであり、但し、ZがOまたはSである場合にはR5は存在せず；
R5は、H、C1〜8アルキル、C3〜8アルケニル、C3〜8アルキニル、CH2CO2C1〜8アルキル、CO2C1〜8アルキル、または1個以上のY1基で置換されたCH2-アリールであり；
nは、0、1、2、または3であり；
oは、0、1、2、または3であり；
R6は、下記構造式(a)〜(p):
【化３Ａ】
2013517326.tif 000005
【化３Ｂ】
2013517326.tif 000006
からなる群から選択される基であり；
Qは、NR7、CH2、O、S、SO、またはSO2であり；
X1は、水素、C1〜8アルキル、C3〜8アルケニル、またはC3〜8アルキニルであるか、
X2は、水素、C1〜8アルキル、C3〜8アルケニル、またはC3〜8アルキニルであるか、あるいは、
X1及びX2が、一緒になって=O、=S、または=NHを形成し；
R7は、独立に、H、C1〜8アルキル、1個以上の置換基Y1で置換されたCH2-アリール、NR10R11、NHCOR12、NHCO2R13、CONR14R15、CH2(CH2)nY2、またはC(=NH)NR16R17であり；
R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、およびR17は、各々独立に、H、C1〜8アルキル、1個以上の置換基H、OH、Br、Cl、F、CN、CF3、NO2、N3、C1〜6アルキル、またはCH2(CH2)nY2’で置換されたCH2-アリールであり；
Y2’は、H、CF3、またはC1〜6アルキルであり；
R18は、水素、C1〜8アルキル、C2〜8アルケニル、C3〜8アルキニル、または1個以上のY1基で置換されたCH2-アリールである］
で表される化合物またはその医薬品として許容される塩である。
【００１６】
本発明の１つの好ましい実施態様は、
Rは、C1〜8アルキル、C1〜8ハロアルキル、1個以上のY1基で置換されたフェニル、1個以上のY1基で置換されたCH2-アリールであり；
R1は、C1〜3アルキルであり；
Y3は、HまたはC1〜6アルキルであり；
R2は、HまたはC1〜8アルキルであるか、
R3は、HまたはC1〜8アルキルであるか、あるいは
R2およびR3は、一緒に結合してC2〜8アルキル基を形成し；
R4は、HまたはC1〜8アルキルであり；
Zは、Nであり；
X1およびX2は、一緒に=Oを形成し；
R6は、式(a)、(b)、または(c)によって表され；かつ
R18は、HまたはC1〜8アルキルである
化合物またはその医薬品として許容される塩である。
【００１７】
本発明の別の好ましい実施態様は、
Rは、C1〜4アルキルまたはC1〜4ハロアルキルであり；
R1は、C1〜3アルキルであり；
Y3は、HまたはC1〜4アルキルであり；
R2は、HまたはC1〜4アルキルであるか、
R3は、HまたはC1〜4アルキルであるか、あるいは
R2およびR3は、一緒に結合してC2〜8アルキル基を形成し；
R4は、HまたはC1〜6アルキルであり；
Zは、Nであり；
X1およびX2は、一緒に=Oを形成し；
R6は、式(a)、(b)、または(c)によって表され；かつ
R18は、HまたはC1〜4アルキルである
化合物またはその医薬品として許容される塩である。
【００１８】
本発明の別の好ましい実施態様は、
Rは、C1〜2アルキルまたはC1〜2ハロアルキルであり；
R1は、C1〜2アルキルであり；
Y3は、HまたはC1〜2アルキルであり；
R2は、HまたはC1〜4アルキルであるか、
R3は、HまたはC1〜2アルキルであるか、あるいは
R2およびR3は、一緒に結合してC2〜8アルキル基を形成し；
R4は、HまたはC1〜6アルキルであり；
Zは、Nであり；
X1およびX2は、一緒に=Oを形成し；
R6は、式(a)、(b)、または(c)によって表され；かつ
R18は、HまたはC1〜2アルキルである
化合物またはその医薬品として許容される塩である。
【００１９】
本発明の別の好ましい実施態様は、
Rは、メチルまたはトリフルオロメチルであり；
R1は、メチルであり；
Y3は、Hまたはメチルであり；
R2は、Hまたはメチルであり；
R3は、Hまたはメチルであり；
R4は、HまたはC1〜6アルキルであり；
Zは、Nであり；
X1およびX2は、一緒に=Oを形成し；
R6は、式(a)、(b)、または(c)によって表され；かつ
R18は、Hまたはメチルである
化合物またはその医薬品として許容される塩である。
【００２０】
本発明の別の好ましい実施態様は、
Rは、メチルまたはトリフルオロメチルであり；
R1は、メチルであり；
Y3は、Hであり；
R2は、メチルであり；
R3は、Hであり；
R4は、HまたはC1〜4アルキルであり；
Zは、Nであり；
X1およびX2は、一緒に=Oを形成し；
R6は、式(a)、(b)、または(c)によって表され；
R18は、HまたはC1〜2アルキルであり；
Qは、NR7であり；
R7は、HまたはC1〜8アルキルであり；
Y1は、H、OH、またはOR8であり；
R8は、HまたはC1〜8アルキルであり；かつ
nは、0、1、または2である
化合物またはその医薬品として許容される塩である。
【００２１】
本発明の別の好ましい実施態様は、
Rは、メチルまたはトリフルオロメチルであり；
R1は、メチルであり；
Y3は、Hであり；
R2は、メチルであり；
R3は、Hであり；
R4は、HまたはC1〜4アルキルであり；
Zは、Nであり；
X1およびX2は、一緒に=Oを形成し；
R6は、式(a)、(b)、または(c)によって表され；
R18は、Hまたはメチルであり；
Qは、NR7であり；
R7は、HまたはC1〜4アルキルであり；
Y1は、H、OH、またはOR8であり；
R8は、HまたはC1〜4アルキルであり；かつ
nは、0または1である
化合物またはその医薬品として許容される塩である。
【００２２】
本発明の別の好ましい実施態様は、
Rは、メチルまたはトリフルオロメチルであり；
R1は、メチルであり；
Y3は、Hであり；
R2は、メチルであり；
R3は、Hであり；
R4は、HまたはC1〜4アルキルであり；
Zは、Nであり；
X1およびX2は、一緒に=Oを形成し；
R6は、式(a)、(b)、または(c)によって表され；
R18は、Hまたはメチルであり；
Qは、NR7であり；
R7は、HまたはC1〜2アルキルであり；
Y1は、H、OH、またはOR8であり；
R8は、C1〜2アルキルであり；かつ
nは、0または1である
化合物またはその医薬品として許容される塩である。
【００２３】
本発明の別の好ましい実施態様は、
Rは、メチルであり；
R1は、メチルであり；
Y3は、Hであり；
R2は、メチルであり；
R3は、Hであり；
R4は、HまたはC1〜4アルキルであり；
Zは、Nであり；
X1およびX2は、一緒に=Oを形成し；
R6は、式(a)、(b)、または(c)によって表され；
R18は、Hまたはメチルであり；
Qは、NR7であり；
R7は、Hまたはメチルであり；
Y1は、OHまたはOR8であり；
R8は、メチルであり；かつ
nは、0または1である
化合物またはその医薬品として許容される塩である。
【００２４】
本発明の別の好ましい実施態様は、
Rは、トリフルオロメチルであり；
R1は、メチルであり；
Y3は、Hであり；
R2は、メチルであり；
R3は、Hであり；
R4は、HまたはC1〜4アルキルであり；
Zは、Nであり；
X1およびX2は、一緒に=Oを形成し；
R6は、式(a)、(b)、または(c)によって表され；
R18は、Hまたはメチルであり；
Qは、NR7であり；
R7は、Hまたはメチルであり；
Y1は、OHまたはOR8であり；
R8は、メチルであり；かつ
nは、0または1である
化合物またはその医薬品として許容される塩である。
【００２５】
本発明の別の好ましい実施態様では、κオピオイド受容体アンタゴニストは、表２に示した式(8d)、(8f)、(8h)、(8k)、(8l)、(8n)または(8p)によって表される。
【００２６】
本発明は、上述により定義したさまざまな構造の基の任意かつ全ての組合せを、上に具体的に提示していない組合せを含めて包含する。とりわけ、本発明は、C1〜8アルキル、C1〜8ハロアルキル、C3〜8アルケニル、C3〜8アルキニル、1個以上のY1基で置換されたアリール、または1個以上のY1基で置換されたCH2-アリールであるRのそれぞれとの組合せを包含する。
【００２７】
本開示において使用する用語「アルキル基」または「アルキルラジカル」は、それらのすべての構造異性体、例えば、直鎖状、分岐鎖状、および環状のアルキル基およびアルキル部分を包含する。別段の指定をしない限り、本明細書に記載するすべてのアルキル基は、すべての特定の値及びその間の部分的な範囲、例えば2、3、4、5、6、または7個の炭素原子を含めて、1〜8個の炭素原子を有し得る。
【００２８】
本開示において使用する用語「ハロアルキル基」または「ハロアルキルラジカル」は、それらのすべての構造異性体、例えば、直鎖状、分岐鎖状、および環状の基および部分を包含する。別段の指定をしない限り、本明細書に記載するすべてのハロアルキル基は、すべての特定の値及びその間の部分的な範囲、例えば2、3、4、5、6、または7個の炭素原子を含めて、1〜8個の炭素原子を有し得る。C1〜2ハロアルキルが特に好ましい。少なくとも1個の水素原子がハロゲン原子、すなわちフッ素、塩素、臭素、またはヨウ素によって置き換えられている。１つの実施態様では、全ての水素原子がハロゲン原子で置換されている。フッ素が好ましい。ペルフルオロアルキル基が特に好ましい。ハロアルキル基の例には、トリフルオロメチル（-CF3）およびペルフルオロエチル（-CF2CF3）が含まれる。
【００２９】
アルケニル基またはアルキニル基は、それぞれ、1個以上の二重結合または三重結合を有し得る。アルケニル基またはアルキニル基がヘテロ原子に結合している場合、そのヘテロ原子に直接結合している炭素原子とは二重結合または三重結合を形成しないことは、容易に理解されるよう。特に指定しない限り、本明細書に記載されたすべてのアルキニル基は、すべての特定の値及びその間の部分的な範囲、例えば、4、5、6、または7個の炭素原子を含めて、3〜8個の炭素原子を有し得る。好ましい例には、-CH2CH=CH2および-CH2C≡CHが含まれる。
【００３０】
アリール基は、例えば、1個以上のC1〜4アルキル置換基を有し得る、フェニル、ナフチル、フェナントリル、アントラセニル基などの炭化水素アリール基である。
【００３１】
本発明の化合物は、好ましくはκ受容体に選択的であるアンタゴニストであるオピエート（opiates）である。κ/μ選択性は、少なくとも2:1であってよいが、好ましくはより高い選択性、例えば、少なくとも5:1、10:1、20:1、25:1、50:1、100:1、200:1であり、より好ましくは500:1である。κ/δ選択性は、少なくとも2:1であってよいが、好ましくはより高い選択性、例えば、少なくとも5:1、10:1、20:1、25:1、50:1、100:1、200:1、250:1、500:1、1,000:1、10,000:1、15,000:1、20,000:1、25,000:1であり、より好ましくは30,000:1である。これらの範囲には、すべての特定の範囲及びその間の部分的な範囲、ならびにκ/μ及びκ/δ選択性のすべての組み合わせが含まれる。
【００３２】
本発明による化合物は、適当な酸によるアミンのプロトン化により、医薬品として許容される塩の形態をとってもよい。この酸は、無機酸でも有機酸でもよい。適当な酸としては、例えば、塩酸、ヨウ化水素酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、クエン酸、酢酸、フマル酸、酒石酸、およびギ酸が含まれる。
【００３３】
上記で述べた受容体選択性は、指定された受容体への結合親和性、またはオピオイドの機能的アッセイでのそれらの選択性に基づいて決定される。
【００３４】
本発明による化合物は、オピオイド受容体に結合させるために使用し得る。このような結合は、受容体を、本発明に係る化合物の有効量と接触させることによって達成することができる。もちろん、そのような接触は、好ましくは水性媒体中で、好ましくは生理学的に適切なイオン強度、pHなどで実施される。
【００３５】
本発明に係る化合物はまた、オピオイド受容体への結合によって改善される疾患状態を有する患者を治療するために、またはκオピオイド受容体系の一時的な抑制が望ましい任意の治療に使用される。このような症状には、オピエート依存症（例えば、ヘロイン依存症など）、コカイン、ニコチン、またはエタノール依存症が含まれる。本発明に係る化合物はまた、細胞増殖抑制剤として、抗片頭痛として、免疫調節剤として、免疫抑制剤として、抗関節炎剤として、抗アレルギー剤として、抗ウイルス剤として、下痢を治療するために、抗精神病剤として、抗精神分裂病剤として、抗うつ剤として、抗不安剤として、抗ストレス剤として、尿路疾患剤として、鎮咳薬として、抗習慣性医薬品剤として、禁煙剤として、アルコール症を治療するために、降圧剤として、外傷性虚血から生じる麻痺を治療及び/または予防するために、虚血性外傷に対する一般的な神経保護、痛覚過敏及び神経移植片の神経成長因子治療の補助剤として、抗利尿薬として、興奮剤として、抗痙攣剤として、または肥満症を治療するために使用することができる。さらには、本発明の化合物は、L-ドーパ治療に伴って生じるジスキネジー（dyskinesia）の治療のために、L-ドーパの補助剤としてパーキンソン病の治療に使用することができる。
【００３６】
本発明の化合物は、依存症、例えば、コカイン、アルコール、メタンフェタミン、ニコチン、ヘロイン、および他の中毒性薬剤への嗜癖の治療に特に有用である。
【００３７】
この化合物は、医薬の分野において十分に確立された任意の従来技法によって、有効量を投与することができる。例えば、この化合物を、経口で、静脈内に、または筋肉内に投与してもよい。このように投与する場合、本発明の化合物を、こうした薬剤組成物に通常使用されている任意のよく知られている薬剤担体及び添加剤と組み合わせてもよい。剤形、担体、添加剤、薬力学などの考察については、参照によって本明細書に組み込む、Kirk-Othmer Encyclopedia of Chemical Technology、第4版、第18巻、1996年、480〜590頁を参照されたい。患者は、哺乳類が好ましく、ヒトの患者が特に好ましい。有効量は、当業者によって容易に決定される。本発明者らの研究では、マウスで300mg/kgまでの量の本発明に係る化合物で毒性および致死性が全く確認されていない。
【００３８】
本発明に係る化合物は、1日当たり単回投与、または1日当たり複数回投与で投与することができる。複数回にわたって投与する場合は、用量は、等用量とすることも、投与間の時間に応じて異なる用量（すなわち、就寝の間一晩など、投与の間隔が長い場合には、投与用を多くして化合物が患者の血液流中に長時間有効なレベルで存在するようにする）とすることも可能である。好ましくは、この化合物、およびこの化合物を含む組成物を、1日当たり単回投与として、または2〜4回の等用量を投与する。
【００３９】
本発明の化合物を含む適切な組成物は、水または従来の固体薬剤担体などの生理学的に許容される担体、および所望される場合には、1種以上の緩衝剤、ならびにその他の賦形剤をさらに含む。
【実施例】
【００４０】
本発明を一般的に説明してきたが、特定の具体的な実施例を参照することによってさらに理解することができる。これらの実施例は、例証の目的でのみ本明細書に提供するものであり、他に別段指定しない限り、本発明を制限することを意図するものではない。
【００４１】
(3)の構造を修飾して、分子の5つの異なる部位：フェノール部分（Ra、R）、フェニルピペリジンのテトラヒドロイソキノリンカルボキサミドフラグメントへの連結部分(Rc)、カルボキサミド部分に対してαの位置(R18)、およびイソキノリンの窒素(R7)にメチル基を導入した（表１の例示的な構造を参照）。類似体(8a)〜(8c)は、以前に報告した通りに合成した１４，２３）。新たな類似体(8d)〜(8p)の合成を、スキーム１（図２）に示す。適切な1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンカルボン酸(6a)〜(6e)と、(7a)〜(7d)との、テトラヒドロフラン(THF)中のベンゾチアゾール-1-イルオキシ-トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(BOP)またはアセトニトリル中のO-(ベンゾチアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HBTU)を用いるカップリング反応により、（(6a)および(6c)を用いた場合には、それに続く、メチレンクロライド中のトリフルオロ酢酸を用いるBoc-保護基の除去により、）(8d)〜(8p)が得られた。
【００４２】
(8e)、(8g)、(8i)、(8l)、(8m)、(8n)、および(8o)の合成のために必要とされるテトラヒドロイソキノリンカルボン酸(6a)〜(6d)は、スキーム２（図３）にまとめた変換にしたがって調製した。D-アラニン(9)を、エタノール中の水酸化ナトリウムを用いてナトリウム塩に変換し、次いで、共沸蒸留条件下でのベンズアルデヒドとの縮合およびベンゾイルクロライドを用いるベンゾイル化によって、キラルオキサゾリジノン(10)に変換した２５）。4-メトキシベンジルブロマイドを使用し、リチウムヘキサメチルジシラジドを塩基として用いる、-78℃での(10)のアルキル化は、高いジアステレオ選択性で進行して、p-メトキシベンジル化中間体(11)を与える２６）。このキラル中間体(11)を酸加水分解すると、アミノ酸(12)が得られる。テトラヒドロイソキノリン環系の形成は、Pictet-Spengler反応によって達成された。これは、(12)を臭素化して(13)を得てメトキシ基のオルト位を保護し、次いで臭化水素酸およびホルムアルデヒドを用いて80℃で処理することによって行った。化合物(14)を、濃臭化水素酸で処理して7-メトキシを脱メチル化してフェノールにし、次いで水素下で炭素上のパラジウムを用いて触媒的に脱臭素化し、最後に、トリエチルアミンを含有するジメチルホルムアミド中のジ-tert-ブチルジカーボネートで処理して(6a)を得ることによって、(6a)に変換した。(6b)のN-メチル類似体は、(6a)をトリフルオロ酢酸で処理して遊離のアミンを得、次いでメタノール中のラネーニッケル触媒、水素、およびホルムアルデヒドを用いる還元的にメチル化することによって得られた。化合物(6c)および(6d)は、(14)から、ジ-tert-ブチルジカーボネートを用いてtert-ブトキシカルボニルエステルとして保護した後、水素下で炭素上のパラジウムを触媒として用いて脱臭素化することによって得た。塩酸を用いて(6c)からBoc-保護基を除去した後、(6b)の場合と同じ条件を用いて還元的にメチル化することによって、N-メチル化類似体(6d)が得られた。
【００４３】
化合物(7d)は、テトラヒドロフラン中のBOPを用いてN-Boc-L-バリンと、(3R,4R)-4-(3-メトキシフェニル)-3,4-ジメチルピペリジン(16a)２７）とをカップリングさせ、次いで、テトラヒドロフラン中、ジボランを用いて還元することによって合成した（スキーム３；図４）。テトラヒドロフラン中のBOPを用いる(16b)および(16a)のN-Boc-L-イソロイシンとのカップリング、次いで、ジボランを用いる還元によって、それぞれ(7c)および(7d)が得られた。化合物(7a)は、以前に報告されている通りに合成した２８）。
【００４４】
［薬効薬理］
化合物(1)、(3)、および(8a)〜(8p)を、最初に、3種の全てのオピオイド受容体での[35S]GTPγS結合アッセイにおける内活性について10μMで評価した。この濃度ではいずれの化合物も測定可能な内活性を示さなかったため、これらの化合物およびその参照化合物(1)について、機能的アンタゴニズムおよびオピオイド受容体での選択性を評価した。これらのデータは、選択的なアゴニストであるDAMGO（μ）、DPDPE（δ）、またはU69,593によって刺激した、CHO細胞で発現されたクローン化されたヒトオピオイド受容体を用いて得られた [35S]GTPγS結合を、試験化合物が阻害する能力をモニターすることによって得られた２９）。アゴニストの容量応答曲線は、試験化合物の1種類の濃度の存在下または非存在下で行った。試験化合物のアッセイ濃度は、その活性次第で、1〜5000 nMの範囲である。Ke値は、以下の式：Ke = [L]/DR-1（式中、[L]は、試験化合物の濃度であり、DRは、試験化合物の存在下または非存在下でのそれぞれのアゴニストのEC50値である）を用いて計算した。試験化合物の少なくとも2つの異なる濃度を用いて、Ke値を算出し、これらの濃度を選択してアゴニストのEC50が、少なくとも4倍右にシフトするようにし、したがってアゴニスト＋化合物の濃度応答曲線への明確な上部漸近線が存在するようにした。このKe値を、比較化合物(1)のKe値と共に表１に示す。
【００４５】
化合物(1)、(3)、および(8a)〜(8p)についての計算したlogP値、tPSA値、およびlogBB値を、表２に示す。このlogBB値は、参考文献の24に示されている方程式6（クラークの式）を用いて算出した。トポロジカル表面領域（tPSA）およびlogP値は、ChemAxon’s Instant JChem(登録商標)のバージョン5.03ソフトウエアを用いて計算した。
【００４６】
［結果と考察］
(3)（Ke＝0.02 nm）は、研究したメチル化類似体のいずれよりもκオピオイド受容体アンタゴニストとしてより強力であったが、類似体の多くは、強力かつ選択的なκアンタゴニストであった。モノメチル化類似体(8a)〜(8e)、ジメチル化類似体(8f)〜(8j)、およびトリメチル化類似体(8m)の全てが、κオピオイド受容体でのサブナノモルの力価を有していた。モノメチル化類似体(8a)〜(8e)、ジメチル化類似体(8h)および(8k)、およびトリメチル化類似体(8n)の全てが、μおよびδ受容体に対して100倍を超えるκ選択性を有していた。最も強力な２つの類似体は、(8a)（R3=CH3）および(8e)（R4=CH3）であり、κオピオイド受容体での0.03 nMのKe値を有していた。両化合物は、μ受容体に対して100倍以上のκ選択性を有していた。δ受容体に対する(8a)および(8e)のκ選択性は、それぞれ800および28,500であった。N-メチル化合物(8c)（R5=CH3）は、κオピオイド受容体での0.16 nMのKe値、およびμおよびδ受容体に対してそれぞれ1313倍および3070倍のκ選択性を有しており、この新規な系で最もκ選択的な類似体であった。化合物(8b)（R2=CH3）は、κオピオイド受容体での0.06 nMのKe値を有し、これは(3)の3分の1の力価であり、かつ、μ／κ比およびμ／δ比がそれぞれ857および1970であり、これも高度にκ選択的であった。
【００４７】
フェニルピペリジンフラグメントの3-ヒドロキシルに置換したメチル基を有する化合物(8d)は、(3)に対してκ受容体への力価が2分の1に低下しているのみである（Ke=0.037 nM）。
【００４８】
フェニルピペリジンフラグメントと、テトラヒドロイソキノリンカルボキサミドフラグメント(R3)との間の連結部上のアルキル側鎖のメチル化により、(3)と比較してμ受容体での力価が増強された化合物(8a)、(8f)、(8i)、(8j)、および(8m)がもたらされた。この効果は、モノメチル置換化合物(8a)において最も注目すべきものであり、化合物(8a)は、(3)に対して8倍増強されたμ受容体での力価を有していた。これらの観察は、この位置の大きな置換基がμ受容体の力価を増強した、以前の研究で見られた効果と酷似している２８）。
【００４９】
(3)のN-メチル類似体である(8c)が得られた、テトラヒドロイソキノリンの窒素でのN-メチル化では、全ての受容体サブタイプでの力価が低下した。κ受容体では、この修飾は、類似体(8j)、(8k)、(8o)、および(8p)の全てで一貫して力価を低下させた。それでもなお、類似体(8c)および(8j)は、それぞれ0.16 nMおよび0.11 nMのKe値を有し、なお高度に強力なκアンタゴニストである。
【００５０】
一般に、多数のメチル基を(3)の構造に導入することは、κ受容体の力価および選択性に悪影響を及ぼすことが観察された。化合物(8i)および(8j)は、いずれもκ受容体での0.11 nMのKe値を有し、メチル基を多数有する類似体の最も強力な２つの類似体である。３つのメチル基を有する最も強力な類似体は(8n)であり、(8n)は、κ受容体での0.52 nMのKe値を有していた。
【００５１】
(1)、(3)、および(8a)〜(8p)について計算されたlog P値、tPSA値、およびlog BB値を表２に示す２４）。標準化合物(1)（計算されたLog BB = -1.42）とは対照的に、(3)および(8a)〜(8p)についての計算されたLog BB（-0.07〜-0.55）は、クラークによって提唱された低い血液脳関門浸透性を示す閾値より高い。この計算されたLog BB値２４）は、16個のメチル化類似体の全てが、(3)に対して増強された脳浸透性を示すことが期待されることを示している。例えば(8b)の場合、モノメチル化によって、Log BB値が0.22 log単位正（positive）に移動している（(3)および(8b)の計算されたLog BBは、それぞれ-0.55および-0.33である）。薬剤の相対的な濃度におけるこの変化は、脳内の薬剤濃度がおよそ66%増加することを意味する
【００５２】
要約すると、(3)の構造の5つの異なる位置にメチル置換基を有する、(3)の16個の類似体を合成した。これらの類似体のうち11個は、κオピオイド受容体でのサブナノモルのKe値を有していた。0.03 nM〜0.06 nMのKe値を有するモノメチル化類似体(8a)、(8b)、(8d)、および(8e)が、最も強力な化合物であった。κオピオイド受容体でのこれらの有効性は(3)ほど良くはなかったが、計算されたLog BBにより、これらの類似体が、in vivoでは(3)と同等の活性を有し得ることが示唆された。
【００５３】
［実験の部］
1H-NMRスペクトルは、Bruker 300スペクトロメータで、テトラメチルシランを内部標準として用いて測定した。マススペクトルは、Finnegan LCQエレクトロスプレー質量分析計で、陽イオンモードおよび大気圧で得た。中圧フラッシュクロマトグラフィーは、Teledyne Iscoプレパックドシリカゲルカラムを用いるCombiFlash Companionシステム、またはEM Scienceシリカゲル60Å (230-400メッシュ)で行った。全ての反応は、Whatmanシリカゲル60 TLCプレートを用いる薄層クロマトグラフィーで追跡し、ＵＶで可視化した。旋光度は、Auto Pol III旋光計で測定した。全ての溶媒は、試薬グレードである。無水ジエチルエーテル中のHClは、Aldrich Chemical Co.から購入し、変色前の新鮮なうちに使用した。CMA-80は、80%クロロホルム、18%メタノール、および2%濃アンモニウムヒドロキシドの混合物である。化合物の純度(>95%)は、元素分析により確立した。元素分析は、Atlantic Microlab, Inc.（アトランタ, GA）によって行われた。BOPをカップリング反応で使用する際には、発癌性のある副生成物HMPAを生成するため注意が必要である。
【００５４】
［(2S,4R)-4-(4-メトキシベンジル)-4-メチル-2-フェニル-3-(フェニルカルボニル)-1,3-オキサゾリジン-5-オン (11)］
50 mLのTHF中の化合物1025 (6.35 g, 0.023 mol)を、-78 °Cにて、THF中のLiHMDS溶液(1 M THF溶液25 mL)に20分かけて添加した。10分後、1.1当量の4-メトキシベンジルブロマイド(25 mmol, 5 mL)を少しずつに分けて添加した。この混合物を-78 °Cにて3時間、次いで一晩撹拌した。飽和NH4Cl溶液を添加し、真空下でTHFを除去し、Et2O (100 mL)を添加して相を分離した。有機相を50 mLのNaHCO3溶液および塩水で洗浄した。無水にし(Na2SO4)、濾過し、溶媒を除去し、残渣を、ヘキサン中の9%EtOAc液を溶出液として用いるシリカゲルIscoカラムによって精製した。生成物の画分を濃縮することによって、7.4 g (82%)の11が白色固体として得られた。
mp 128-129 °C. [α]25D = -260 (c 0.8, MeOH). 1H NMR (CDCl3) δ 7.27 (2H, d, J = 8 Hz), 7.19-7.14 (2H, m), 7.09-7.05 (4H, m), 6.94 ( d, 2H, J = 8 Hz), 6.76-6.72 (m, 4H), 5.68 (s, 1H), 3.88 (d, 1H, J = 12 Hz), 3.86 (s, 3H), 3.27 ( d, 1H, J = 12Hz), 2.14 (s, 3H). 13C NMR 175.1, 169.4, 159.6, 136.7, 131.5, 130.1, 130.0, 128.8, 128.7, 128.2, 127.2, 126.3, 114.6, 90.7, 65.9, 55.8, 40.5, 24.6. ESIMS: m/z 402 (M+1, 100).
【００５５】
［O,α-ジメチル-D-チロシン (12)］
化合物 11 (2.2 g, 0.0055 mol)を、20 mLの濃HCl溶液に懸濁させた。窒素をフラッシュさせた後、この混合物を3時間加熱還流させた。これを濾過し、HCl溶液を除去した後、白色沈殿物を乾燥させた。
1H NMR (CD3OD) δ 7.24 (d, 2H, J = 6 Hz), 6.91 (d, 2H, J = 6 Hz), 3.77 (3H, s), 3.26 (d, 1H, J = 14 Hz), 3.13 (d, 1H, J = 14 Hz), 1.66 (s, 3H). 13C NMR 173.8, 161.3, 132.9, 115.9, 62.4, 56.4, 43.5, 23.2, MS (ESI) 210 (M+1).
この生成物を、精製することなく次の工程に用いた。
【００５６】
［3,5-ジブロモ-O,α-ジメチル-D-チロシン (13)］
上で得られた化合物12の蒸留水(20 mL)溶液に、12 M HCl (4 mL)を添加した。この反応混合物を5℃に冷却し、その撹拌した溶液中に臭素(2.1 mL, 41 mmol)を注入した15分後、この反応混合物に、生成物が沈殿するまでN2ガスを通過させた。
APCIMS: m/z 366 (M+1, 100).
この生成物を、精製することなく次の工程に用いた。
【００５７】
［(3R)-6,8-ジブロモ-7-メトキシ-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボン酸 (14)］
上で得られた化合物13(推定4.8 mmol)を、トリフルオロ酢酸(5 mL)に添加した。この反応混合物に、窒素雰囲気下、HBr(酢酸中33%, 0.9 mL, 4.8 mmol)を滴下により添加した。この酸の添加の後、ホルムアルデヒド(8.64 mmol, 260 mg, 0.7 mL)を滴下により添加し、混合物を70〜80℃にて17時間撹拌した。反応混合物を冷却し、無水にし、濃縮した。
APCIMS: m/z 378 (M+1).
この生成物を、精製することなく次の工程に用いた。
【００５８】
［(3R)-6,8-ジブロモ-2-(tert-ブチルカルボニル)-7-メトキシ-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボン酸 (15)］
上で得られた化合物14の粗生成物(推定4.8 mmol)を、DMF (7 mL)および(2 mL)に溶解させた。トリエチルアミン(1.01 g, 0.01 mol)、次いでジ-tert-ブチルジカーボネート(1.57 g, 0.007 mol)を添加した。この反応混合物を、室温で4時間撹拌し、濃縮して乾燥させた。得られた残渣を水(30 mL)およびEtOAc (30 mL)で処理した。この混合物(pH = 2)にKHSO4 (2 g)を添加し、有機相を分離し、無水にし、濃縮した。得られた生成物を、ヘキサン中35%のEtOAcを用いるクロマトグラフィーによって精製して、500 mgの15 (22% from 13)をシロップとして得た。
1H NMR (CD3OD) δ 7.55 (s, 1H), 4.84 (d, 1H, J = 16 Hz), 4.54 (d, 1H, J = 16 Hz), 3.85 (s, 3H), 3.19 (d, 1H, J = 16 Hz), 2.92 (d, 1H, J = 16 Hz), 1.47 (s, 9H), 1.42 (s, 3H). 13C NMR 177.7, 154.7, 138.1, 135.4, 132.9, 118.6, 117.9, 62.5, 62.0, 46.1, 41.7, 29.1, 28.3, 23.9. ESIMS: m/z 478 (M+1).
【００５９】
［(3R)-2-(tert-ブチルカルボニル)-7-ヒドロキシ-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボン酸 (6a)］
75 mLの48%HBr水溶液中の14 (5.00 g, 0.012 mol)の懸濁液を、5時間加熱還流させた。次いで、この溶液を、減圧下で蒸発させて乾固させ、30 mLのMeOHおよび7.00 mLのEt3N (0.05 mol)に溶解させた。この溶液に、300 mgの10%の炭素上のPdを添加し、60 psihのH2の存在下、パーの水素添加装置内で12時間振盪させた。この懸濁液を、濾過紙、減圧下で溶媒を除去して、（生成物およびトリエチルアンモニウム塩を含有する）固体生成物9.77 gを得た。この固体を、15 mLのH2O、40 mLのDMF、および4.78 mL (34.29 mmol)のEt3Nに溶解させた。この溶液に、ジ-tert-ブチルジカーボネート(2.1 mL, 22.26 mmol)を入れ、混合物を10時間撹拌した。この溶液を、減圧下、その体積を1/10に低減させ、30 mLのH2Oと、30 mLのEtOAcとの間で分配させた。水相をEtOAc (3 × 15 mL)で抽出した。合わせた有機抽出液を、10 mLのH2O、10 mLの塩水でそれぞれ洗浄し、MgSO4で無水にし、濾過し、濃縮して乾燥させて、3.42 gの6aを泡状物として得た。これはNMRで純粋であった。
1H NMR (CDCl3) δ 7.17 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.73 (m, 2H), 4.60-4.41 (2d, 2H), 3.12 (d, 1H, J = 14.7 Hz), 2.78 (d, 1H, J = 14.7 Hz), 1.56-1.24 (2s, 12H). ESIMS: m/z 207 (M+1-Boc).
【００６０】
［(R)-7-ヒドロキシ-2,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボン酸 (6b) トリエチルアンモニウム塩］
Bocで保護されたイソキノリン6a (534 mg, 1.74 mmol)を、5 mLのCF3CO2H/CH2Cl2の1:1混合物に溶解させ、一晩撹拌した。この溶媒を減圧下で除去し、残渣を2 mLの水に懸濁させた。この溶液のpHを、飽和NaHCO3溶液の添加によって7に調整した。この溶液に、スパチュラを用いて、ホルムアルデヒドの37%水溶液(13.4 mmol)と共に、MeOH中の300 mgのラネーNiスラリーを添加し、得られた懸濁液を1気圧のH2の存在下で一晩撹拌した。この懸濁液を濾過し、減圧下で溶媒を除去して、残渣を得、これをシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにかけた。CHCl3/MeOH/NH4OH (60:30:10)を用いて溶出させて、384 mgのアンモニウム塩6bが、溶媒の除去後に得られた。6bのトリエチルアンモニウム塩を、前記化合物の2 mLのMeOH溶液中に5 mLのEt3Nを添加し、次いで揮発性分を除去することによって調製した。
mp >220 °C. 1H NMR (CD3OD) δ 7.07 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.77 (d, 1H), 6.58 (s, 1H), 4.43 (bd, 1H), 4.31 (bd, 1H), 3.37 (d, 1H), 3.20 (m, 9H), 2.95 (d, 1H, J = 14.7 Hz), 1.52 (s, 3H), 1.25 (t, 9H), 2.88 (m, 1H), 2.75 (m, 1H). ESIMS: m/z 222 (M+1, 100).
【００６１】
［(3R)-2-(tert-ブチルカルボニル)-7-メトキシ-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボン酸 (6c)］
トリエチルアミン(3 mmol, 0.42 mL)および10% Pd/C (20 mg)を、MeOH (5 mL)中の15 (337 mg, 1.05 mmol)に添加した。この混合物を、パーの水素添加装置内で40 psigのH2の存在下で90分間振盪させた。次いで、この混合物を、濾過し、減圧下で濃縮して6cを定量的収率で得た。分析試料をEtOAc-ヘキサンからの再結晶によって調製した。
mp 191 °C（分解）. 1H NMR (CD3OD) δ 7.10 (d, 1H, J = 8 Hz), 6.82 (m, 3H), 4.69 (d, 1H), 4.40 (d, 1H), 3.18 (d, 1H, J = 14.7 Hz), 2.79 (d, 1H, J = 14.7 Hz), 1.46 (s, 9H), 1.39 (s, 3H). ESIMS: m/z 322 (M+1, 100).
【００６２】
［(3R)-7-メトキシ-2,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボン酸 (6d) トリエチルアンモニウム塩］
0℃にて、6c (266 mg, 1.13 mmol)を、5 mLのTHFおよび2 mLの12 M HClに溶解させた。この溶液を4時間撹拌した後、減圧下で溶媒を除去した。残渣を5 mLのMeOHに溶解させた。この溶液に、0.12 mLのEt3N、H2O中の37%ホルムアルデヒド0.5 mL、およびMeOH中のラネーNiスラリー0.3 mLを添加した。この混合物を、H2の雰囲気下で一晩撹拌し、濾過し、減圧下で溶媒を除去して、表題化合物およびEt3N・HClを含有する残渣を得た。この残渣を、さらなる精製をすることなく用いた。
1H NMR (CD3OD) δ 7.13 (d, 1H), 6.88 (d, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.57 (d, 1H), 4.32 (d, 1H) 3.77 (s, 3H), 3.41 (d, 1H, J = 14.7 Hz), 3.21 (q, 6H), 2.99 (d, 1H), 2.90 (s, 3H), 1.53 (s, 3H), 1.31 (t, 9H). ESIMS: m/z 322 (M+1, 100).
【００６３】
［(3R)-7-ヒドロキシ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボン酸 (6e)塩酸塩］
化合物 6f30(1.087 g, 0.0034 mol)を、15 mLのCH2Cl2に懸濁させ、この混合物を、0℃に冷却した。この溶液に、7 mLのCF3COOHを添加し、この混合物を6時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、残渣を100 mLのMeOHおよび5 mLのホルマリンに懸濁させた。この懸濁液に、スパチュラを用いてMeOH中のラネーNiスラリー1 gを添加した。この混合物を、H2雰囲気下で5時間撹拌し、セライトを通してろ過した。この濾過した溶液に、HClの2 Mエタノール溶液10 mLを添加した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をMeOHから再結晶させて、879 mg (64%)の6e・HClを白色粉末として得た。
mp >220 °C. 1H NMR (d6-DMSO) d 9.59 (s, 1H), 7.09 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.73 (m, 1H), 6.59 (s, 1H), 4.53 (b, 1H), 4.38 (b, 2H), 3.31 (dd, 1H, J = 5.7 Hz), 3.16-3.07 (m, 1H), 2.91 (s, 3H). ESIMS: m/z 208 (M+1, 100).
【００６４】
［(2S)-1-[(3R,4R)-4-(3-メトキシフェニル)-3,4-ジメチルピペリジン-1-イル]-3-メチルブタン-2-アミン(7b)］
(3R,4R)-4-(3-メトキシフェニル)-3,4-ジメチルピペリジンe ADDIN EN.CITE <EndNote><Cite><Author>Zimmerman</Author><Year>1993</Year><RecNum>20</RecNum><record><rec-number>20</rec-number><foreign-keys><key app="EN" db-id="2v2d9xv0ivvpsnederppdfavxttppeaaz0az">20</key></foreign-keys><ref-type name="Journal Article">17</ref-type><contributors><authors><author>Zimmerman, D. M.</author><author>Leander, J. David</author><author>Cantrell, Buddy E.</author><author>Reel, Jon K.</author><author>Snoddy, John</author><author>Mendelsohn, Laurane G.</author><author>Johnson, Bryan G.</author><author>Mitch, Charles H.</author></authors></contributors><titles><title><style face="normal" font="default" size="100%">Structure-activity relationships of the trans-3,4-dimethyl-4-(3-hydroxyphenyl)piperidine antagonists for </style><style face="normal" font="Symbol" charset="2" size="100%">m</style><style face="normal" font="default" size="100%"> and </style><style face="normal" font="Symbol" charset="2" size="100%">k</style><style face="normal" font="default" size="100%"> opioid receptors</style></title><secondary-title>J. Med. Chem.</secondary-title></titles><periodical><full-title>J. Med. Chem.</full-title></periodical><pages>2833-2841</pages><volume>36</volume><number>20</number><dates><year>1993</year></dates><urls></urls></record></Cite></EndNote>27 (41.1 g, 0.161 mol)、N-Boc-L-バリン(34.9 g, 0.161 mol)、およびBOP試薬(71.0 g, 0.161 mol)の均一なTHF (450 mL)溶液に、THF (50 mL)中のトリエチルアミン(51.9 g, 0.513 mol)を添加した。この反応混合物は、Et3Nの添加後5分以内に均一になった。この反応物を、室温にて4時間撹拌した後、エーテル(500 mL)/H2O (300 mL)を添加した。有機相を分離し、飽和NaHCO3、次いで塩水で洗浄し、分離した。抽出物を無水にし(Na2SO4)、減圧下で濃縮して灰白色固体を得た。この物質を、EtOAc中の70%ヘキサンで溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、63.6 g (94%)の白色無定形固体を得た。
THF (350 mL)中の上述した物質(54.6 g, 0.130 mol)に、ジボラン(260 mL, 1.0 M in THF, 0.260 mol)を添加した。この反応混合物を、N2雰囲気下、2時間加熱還流させた。わずかに不均一なこの反応混合物を室温に冷却し、（最初は注意深く、）6N HClを添加した。還流下で2時間撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮し、水で希釈した。この反応混合物を、固体Na2CO3を用いて塩基性にし、CH2Cl2で抽出した。有機相を分離し、無水にし(Na2SO4)、減圧下で濃縮して、44 g (100%)の粘稠なオイルを得た。
1H NMR (CDCl3) δ 7.21 (t, 1H), 6.88 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.83 (s, 1H), 6.71 (d, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.77 (m, 1H), 2.63-2.13 (m, 8H), 2.10 (bm, 1H), 2.00 (m, 1H), 1.60 (m, 1H), 1.41 (s, 3H), 0.91 (m, 7H), 0.76 (d, 3H, J = 7.2 Hz). ESIMS: m/z 305 (M+H+, 100). 元素分析：(C19H32N2O) C, H, N.
【００６５】
［3-{(3R,4R)-1-[(2S,3S)-2-アミノ-3-メチルペンチル]-3,4-ジメチルピペリジン-4-イル}phenol (7c)23］
3-[(3R,4R)-3,4-ジメチルピペリジン-4-イル]フェノール(2.42 g, 11.79 mmol)およびL-Boc-Ile (2.73 g, 11.79 mmol)を、30 mLのCH3CN中で撹拌し、この溶液を0℃に冷却した。この溶液に、HBTU (4.47 g, 11.79 mmol)、次いで、Et3N (3.3 mL, 23.57 mmol)を添加した。この溶液を2時間撹拌した後、60 mLのEtOAcと、20 mLのH2Oとの間で分配させた。有機相を、飽和NaHCO3溶液(10 mL × 3)、および塩水(10 mL)で洗浄した。溶媒を、NaHCO3で無水にし、濾過し、減圧下で除去した。勾配溶媒(EtOAc中の80%ヘキサン〜EtOAc中の66%ヘキサン)を用いて溶出させるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって、3.39 gの純粋なアミドを含有する画分が得られた。このアミド(3.37 g, 8.33 mmol)を、20 mLの無水THFに溶解させ、THF中の1 M BH3溶液16.67 mLを添加した。この溶液の3時間加熱還流させ、周囲温度に冷却し、注意深く3 mLのH2Oを添加した。次いで、7 mLの濃HClを添加した。この混合物を2時間加熱還流させ、反応物の容積を減圧下で3分の1に低下させた。残った混合物を、固体NaHCO3の添加によって塩基性にし、CH2Cl2/THFの4:1混合物を用いて十分に抽出した。合わせた抽出液を、20 mLのH2Oで洗浄し、MgSO4で無水にし、濾過し、濃縮して、2.50 g (70%)の透明オイルを得た。このオイルはゆっくりと結晶化した。分析試料を、EtOAcからの再結晶によって調製した。
mp 150-153℃. 1H NMR (CDCl3) δ 7.13 (t, 1H), 6.80 (m, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.64 (d, 1H), 2.82-2.78 (m, 3H), 2.74-2.52 (m, 4H), 2.42-2.26 (m, 6H), 1.97 (m, 1H), 1.54 (m, 2H), 1.49-1.38 (m, 1H), 1.31 (s, 3H), 1.27-1.19 (m, 1H), 0.89 (t, 6H), 0.77 (d, 3H, J = 6.9 Hz).). ESIMS: m/z 305 (M+H+, 100). 元素分析： (C19H32N2O) C, H, N.
【００６６】
［(2S,3S)-1-[(3R,4R)-4-(3-メトキシフェニル)-3,4-ジメチルピペリジン-1-イル]-3-methylpentan-2-アミン(7d)］
(3R,4R)-4-(3-メトキシフェニル)-3,4-ジメチルピペリジンe ADDIN EN.CITE <EndNote><Cite><Author>Zimmerman</Author><Year>1993</Year><RecNum>20</RecNum><record><rec-number>20</rec-number><foreign-keys><key app="EN" db-id="2v2d9xv0ivvpsnederppdfavxttppeaaz0az">20</key></foreign-keys><ref-type name="Journal Article">17</ref-type><contributors><authors><author>Zimmerman, D. M.</author><author>Leander, J. David</author><author>Cantrell, Buddy E.</author><author>Reel, Jon K.</author><author>Snoddy, John</author><author>Mendelsohn, Laurane G.</author><author>Johnson, Bryan G.</author><author>Mitch, Charles H.</author></authors></contributors><titles><title><style face="normal" font="default" size="100%">Structure-activity relationships of the trans-3,4-dimethyl-4-(3-hydroxyphenyl)piperidine antagonists for </style><style face="normal" font="Symbol" charset="2" size="100%">m</style><style face="normal" font="default" size="100%"> and </style><style face="normal" font="Symbol" charset="2" size="100%">k</style><style face="normal" font="default" size="100%"> opioid receptors</style></title><secondary-title>J. Med. Chem.</secondary-title></titles><periodical><full-title>J. Med. Chem.</full-title></periodical><pages>2833-2841</pages><volume>36</volume><number>20</number><dates><year>1993</year></dates><urls></urls></record></Cite></EndNote>27 (533 mg, 2.43 mmol)およびBoc-L-Ile (562 mg, 2.43 mmol)を、20 mLのCH3CN中で撹拌し、この溶液を0℃に冷却した。この溶液に、HBTU (922 mg, 2.43 mmol)、次いでEt3N (0.7 mL, 4.87 mmol)を添加した。この溶液を2時間撹拌した後、30 mLのEtOAcと、10 mLのH2Oとの間で分配させた。有機相を、飽和NaHCO3溶液(7 mL × 3)、および塩水溶液(5 mL)で洗浄した。溶媒を、NaHCO3で無水にし、濾過し、減圧下で除去した。EtOAc中の83%ヘキサンを用いて溶出させるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって、680 mgの純粋なアミドを含有する画分が得られた。このアミド(675 mg, 1.56 mmol)を、20 mLの無水THFに溶解させ、THF中の1 M BH3溶液3.12 mLを添加した。この溶液の3時間加熱還流させ、周囲温度に冷却し、注意深く3 mLのH2Oを添加した後、3 mLの濃HClを添加した。この混合物を2時間加熱還流させ、反応物の容積を減圧下で3分の1に低下させた。残った混合物を、NaHCO3の添加によって塩基性にし、CH2Cl2を用いて十分に抽出した。合わせた抽出液を、10 mLのH2Oで洗浄し、MgSO4で無水にし、濾過し、溶媒を除去して、540 mg (70%)の透明オイルを得た。
1H NMR (CD3OD) δ 7.20 (t, 1H, ArH), 6.89 (m, 1H, ArH), 6.82 (s, 1H, ArH), 6.72 (m, 1H, ArH), 3.77 (s, 3H, CH3OAr), 2.88-2.25 (m, 9H), 2.03 (m, 1H), 2.57-2.40 (m, 3H), 1.30 (d, 3H, CH3, J = 6.6 Hz).), 1.28-1.10 (m, 1H), 0.96-0.89 (m, 7H), 1.60-1.70 (dd, 3H, CH3). EIMS: m/z 319 (M+H+, 100). 元素分析： (C20H34N2O) C, H, N.
【００６７】
［化合物8d〜pの調製のための一般的手順］
(a)BOPのカップリング手順：
フェニルピペリジン7 (1 eq.)を、テトラヒドロイソキノリン 6 (1.05 eq.)と共に、10 mLの無水THFに溶解させ、0℃に冷却した。このフラスコに、5 mLの無水THFに溶解させたBOP (1.05 eq.)を入れた。Et3N (1.05 eq.)を添加した直後に、この溶液が室温に温まり、これを3時間撹拌した。この溶液に、30 mLの飽和NaHCO3を添加した。得られた混合物を、10 mLのEtOAcで3回抽出した。合わせた有機溶媒を、5 mLの水で1回洗浄し、MgSO4で無水にした。次いで、この混合物を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで分離した。Boc保護されたテトラヒドロイソキノリンを用いた反応については、粗カップリング混合物を、CH2Cl2中の20% CF3CO2H 10 mLに溶解させ、一晩撹拌した。この溶媒を除去し、粗生成物を、10 mLの飽和NaHCO3および10 mLのEtOAc中で撹拌した。相を分離し、水性相を、5 mLのEtOAcで2回抽出した。合わせたEtOAc抽出液を3 mLの塩水で洗浄し、Na2SO4で無水にし、濾過し、減圧下で溶媒を濃縮して粗生成物を得た。必要であれば、不純物化合物を、分取用の厚い薄層クロマトグラフィーによって精製した。二塩酸塩は、遊離の塩基を5 mLのEtOH溶液に溶解させ、次いでEtOH中の2M HCl  5 mLを添加し、減圧下で溶媒を蒸発させることによって形成させた。
【００６８】
(b)HBTUのカップリング手順：
フェニルピペリジン7 (1 eq.)を、テトラヒドロイソキノリン 6 (1.05 eq.)と共に、THFの50% CH3CN溶液 15 mLに溶解させ、0℃に冷却させた。このフラスコに、10 mLのCH3CNに溶解させたHBTU (1.05 eq.)を入れた。Et3N (1.05 eq.)を添加した直後に、この溶液が室温に温まり、これを3時間撹拌した。この溶液に、30 mLの飽和NaHCO3を添加した。得られた混合物を、10 mLのEtOAcで3回抽出した。合わせた有機溶媒を、5 mLの水で1回洗浄し、MgSO4で無水にした。次いで、この混合物を、クロマトグラフィーで分離した。Boc保護されたテトラヒドロイソキノリンを用いた反応については、粗カップリング混合物を、CH2Cl2中の20% CF3CO2H 10 mLに溶解させ、一晩撹拌した。この溶媒を除去し、粗生成物を、10 mLの飽和NaHCO3および10 mLのEtOAc中で撹拌した。相を分離し、水性相を、5 mLのEtOAcで2回抽出した。合わせたEtOAc抽出液を3 mLの塩水で洗浄し、Na2SO4で無水にし、濾過し、減圧下で溶媒を濃縮して粗生成物を得た。必要であれば、不純物化合物を、分取用の厚い薄層クロマトグラフィーによって精製した。二塩酸塩は、遊離の塩基を5 mLのEtOH溶液に溶解させ、次いでEtOH中の2M HCl  5 mLを添加し、減圧下で溶媒を蒸発させることによって形成させた。
【００６９】
［(3R)-7-ヒドロキシ-N-[(1S)-1-{[(3R,4R)-4-(3-メトキシフェニル)-3,4-ジメチルピペリジン-1-イル]メチル}-2-メチルプロピル]-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド (8d) 二塩酸塩］
一般的手順(a)を採用し、100 mg (0.328 mmol)の7bおよび112 mg (0.382 mmol)の6fを用いて、65 mg (35%)の遊離塩基を得た。
1H NMR (CD3OD) δ 7.26 (t, 1H, J = 8.1 Hz), 7.00 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.91 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.86-6.75 (m, 2H), 6.63 (s, 1H), 4.30-4.37 (m, 3H), 3.50 (m, 2H), 3.15-3.11 (m, 1H), 2.80-2.71 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 1.93-1.87 (m, 1H), 1.49 (s, 3H), 1.29-1.13 (m, 1H), 1.07 (2d, 6H), 0.85 (d, 3H).
一般的手順によって塩酸塩を調製した。
mp >220 °C（分解） [α]D25 +69° (c 0.35, MeOH). 1H NMR (CD3OD) δ 7.31 (t, 1H, J = 9 Hz), 7.12 (d, 1H, J = 9 Hz), 6.95 (d, 1H), 6.86-6.73 (m, 3H), 6.63 (s, 1H), 4.40 (d, 1H), 4.34 (d, 1H), 4.27 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.63 (d, 1H), 3.60-3.24 (m, 6H), 3.20 (d, 1H), 2.63 (dt, 1H), 2.43 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.48 (s, 3H), 1.03-0.87 (m, 3H), 0.83 (d, 3H, J = 9 Hz), 0.80-0.68 (m, 6H). ESIMS: m/z 480 (M+1, 50). 元素分析： (C29H43Cl2N3O3・2H2O) C, H, N.
【００７０】
［(3R)-7-ヒドロキシ-N-[(1S)-1-[(3R,4R)-4-(3-ヒドロキシフェニル)-3,4-ジメチルピペリジン-1-イル]メチル}-2-メチルプロピル]-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド (8e) 二塩酸塩］
一般的手順(b)を採用し、100 mg (0.344 mmol)の7aおよび111 mg (0.361 mmol)の6aを用いて、CMA-80/CH2Cl2（1:1）を用いて溶出させる分取TLCによって分離して、65 mg (35%)の遊離塩基を得た。
1H NMR (CD3OD) δ 7.09 (t, 1H, J = 8.4 Hz), 6.87 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.70 (m, 2H), 6.55 (m, 2H), 6.47 (s, 1H), 4.02 (d, 1H), 3.77 (m, 2H), 3.16 (d, 1H), 2.74-2.33 (m, 7H), 2.14 (dt, 1H), 1.89-1.75 (m, 2H), 1.47 (d, 1H), 1.38 (d, 3H), 1.26-1.17 (m, 7H), 0.82 (t, 6H), 0.58 (d, 3H).
一般的手順によって塩酸塩を調製した。
mp >220 °C（分解） [α]D25 +47.2° (c 1, MeOH). 1H NMR (CD3OD) δ 7.18 (m, 2H), 6.75 (m, 3H), 6.62 (m, 1H), 4.42 (d, 1H), 4.27 (d, 1H), 4.25 (m, 1H), 3.67-3.30 (m, 6H), 3.18 (d, 1H), 2.63 (dt, 1H), 2.39 (m, 1H), 1.90 (d, 1H), 1.85-1.60 (m, 1H), 1.79 (s, 3H), 0.85 (d, 3H, J = 9 Hz), 0.68 (2d, 6H). ESIMS: m/z 480 (M+1, 50). 元素分析： (C29H41Cl2N3O3・2H2O) C, H, N.
【００７１】
［(3R)-7-ヒドロキシ-N-[(1S,2S)-1-{[(3R,4R)-4-(3-メトキシフェニル)-3,4-ジメチルピペリジン-1-イル]メチル}-2-メチルブタンyl]-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド (8f) 二塩酸塩］
一般的手順(a)を採用し、(0.377 mmol)の7dおよび116 mg (0.396 mmol)の6fを用いて、CMA-80/Et2O（1:1）を用いて溶出させる分取TLCによって分離して、50 mg (27%)の遊離塩基を得た。
1H NMR (CD3OD) δ 7.19 (t, 1H), 6.87-6.81 (m, 2H), 6.80 (s, 1H), 6.69 (ds, 1H), 6.58 (ds, 1H), 6.47 (s, 1H), 4.06 (m, 1H), 3.77 (dd, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.50 (dd, 1H), 2.82 (dd, 1H), 2.78-2.70 (m, 2H), 2.65-2.39 (m, 5H), 2.27 (dt, 1H), 1.99 (m, 1H), 1.70-1.50 (m, 4H), 1.40 (m, 5H), 1.22-1.03 (m, 2H), 0.8 (m, 9H), 0.69 (d, 3H).
一般的手順によって塩酸塩を調製した。
mp >220 °C（分解） [α]D25 +95.9° (c 0.71, MeOH). 1H NMR (CD3OD) δ 7.30 (t, 1H, J = 9 Hz), 7.12 (d, 1H, J = 9 Hz), 6.91 (d, 1H, J = 9 Hz), 6.89-6.73 (m, 2H), 6.62 (s, 1H), 4.40-4.20 (m, 3H), 3.89 (d, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.67-3.23 (m, 7H), 3.12 (m, 1H), 2.82 (dt, 1H), 2.45 (m, 1H), 1.92 (d, 1H), 1.70 (m, 1H), 1.55 (m, 1H), 1.50 (s, 3H), 1.42 (m, 1H), 1.31 (m, 1H), 1.20 (m, 1H), 1.10-0.89 (m, 9H). ESIMS: m/z 494 (M+1, 80). 元素分析： (C30H45Cl2N3O3・H2O) C, H, N.
【００７２】
［(3R)-7-メトキシ-N-[(1S)-1-[(3R,4R)-4-(3-ヒドロキシフェニル)-3,4-ジメチルピペリジン-1-イル]メチル}-(2-メチルプロピル]-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド (8g) 二塩酸塩］
一般的手順(b)を採用し、172 mg (0.593 mmol)の7aおよび200 mg (0.622 mmol)の6cを用いて、250 mg の遊離塩基を得た(収率68%)。
mp 210-212 °C. 1H NMR (CD3OD) δ 7.09 (t, 1H, J = 8.1 Hz), 6.73-6.57 (m, 2H), 4.13 (d, 1H), 3.95-3.87 (m, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.25 (d, 2H), 2.68 (m, 1H), 2.65-2.50 (m, 2H), 2.40 (m, 4H), 2.18 (dt, 1H), 1.82 (m, 2H), 1.52 (d, 1H), 1.37 (s, 3H), 1.24 (s, 3H), 0.85 (2d), 0.47 (d, 3H).
一般的手順によって塩酸塩を調製した。
mp 210-212℃（分解） [α]D25 +15° (c 1.2, MeOH). 1H NMR (CD3OD) δ 7.17-6.74 (m, 5H), 6.61 (m, 1H), 4.44 (d, 1H), 4.25 (d, 1H), 4.23 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.65-3.29 (m, 6H), 3.17 (d, 1H), 2.63 (dt, 1H), 2.40 (m, 1H), 1.91 (d, 1H), 1.84-1.59 (m, 1H), 1.79 (s, 3H), 0.84 (d, 3H, J = 9 Hz), 0.67 (2d, 6H). ESIMS: m/z 494 (M+1, 100). 元素分析： (C30H45Cl2N3O3・H2O) C, H, N.
【００７３】
［(3R)-7-ヒドロキシ-N-[(1S)-1-{[(3R,4R)-4-(3-メトキシフェニル)-3,4-ジメチルピペリジン-1-イル]メチル}-2-メチルプロピル]-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド (8h) 二塩酸塩］
一般的手順(b)を採用し、100 mg (0.328 mmol)の7bおよび120 mg (0.390 mmol)の6aを用いて、EtOAc/Et3N（75:1）を用いて溶出させる分取TLCによって分離して、27 mg (17%)の遊離塩基を得た。
1H NMR (CD3OD) δ 7.17 (t, 1H), 6.79-6.90 (m, 2H), 6.70 (m, 1H), 6.56 (m, 1H), 6.48 (s, 1H), 4.00 (d, 1H), 3.87 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.17 (d, 1H), 2.72-2.28 (m, 7H), 2.15 (dt, 1H), 1.89 (m, 1H), 1.79 (sextet, 1H), 1.50 (d, 1H), 1.38-1.20 (m, 7H), 1.10-0.77 (m, 7H), 0.56 (d, 3H).
一般的手順によって塩酸塩を調製した。
mp >220 °C（分解） [α]D25 +49.8° (c 0.45, MeOH). 1H NMR (CD3OD) δ 7.30 (t, 1H, J = 9 Hz), 7.13 (d, 1H, J = 9 Hz), 6.94 (d, 1H, J = 9 Hz), 6.85-6.74 (m, 3H), 6.63 (s, 1H), 4.41 (d, 1H), 4.35 (d, 1H), 4.27 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.63 (d, 1H), 3.60-3.25 (m, 6H), 3.20 (d, 1H), 2.63 (dt, 1H), 2.45 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.78 (s, 3H), 1.48 (s, 3H), 1.05-0.89 (m, 3H), 0.83 (d, 3H, J = 9 Hz), 0.80-0.68 (m, 6H). ESIMS: m/z 494 (M+1, 80). 元素分析： (C30H45Cl2N3O3・H2O) C, H, N.
【００７４】
［(3R)-7-ヒドロキシ-N-[(1S,2S)-1-{[(3R,4R)-4-(3-ヒドロキシフェニル)-3,4-ジメチルピペリジン-1-イル]メチル}-2-メチルブタンyl]-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド (8i) 二塩酸塩］
一般的手順(a)を採用し、104 mgの7d (0.341 mmol)および110 mg (0.358 mmol)の6aを用いて、CMA-80/CH2Cl2（1:1）を用いて溶出させる分取TLCによって分離して、29 mgの遊離塩基を得た(収率17%)。
1H NMR (CD3OD) δ 7.19 (t, 1H), 6.79 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.77-6.66 (m, 2H), 6.58 (m, 2H), 6.48 (s, 1H), 4.09 (q, 1H), 4.02-3.95 (d, 1H), 3.93-3.8 (m, 2H), 3.15 (d, 2H), 2.70-2.50 (m, 3H), 2.49-2.32 (m, 3H), 2.15 (dt, 1H), 1.88 (m, 1H), 1.62-1.3 (m, 11H), 0.91-0.79 (m, 9H), 0.58 (d, 3H, CH3).
一般的手順によって塩酸塩を調製した。
mp >220 °C（分解） [α]D25+42.2° (c 0.51, MeOH). 1H NMR (CD3OD) δ 7.20 (t, 1H, J = 9 Hz), 7.13 (d, 1H, J = 9 Hz), 6.80-6.75 (m, 2H), 6.69-6.64 (m, 2H), 4.41 (d, 1H), 4.30 (d, 1H), 4.28 (m, 1H), 3.64-3.32 (m, 7H), 3.17 (d, 1H), 2.63 (dt, 1H), 2.40 (m, 1H), 1.92 (d, 1H), 1.76 (s, 3H), 1.47 (m, 4H), 1.20 (m, 2H), 0.92-0.71 (m, 9H). ESIMS: m/z 494 (M+1, 80). 元素分析： (C30H45Cl2N3O3・H2O) C, H, N.
【００７５】
［(3R)-7-ヒドロキシ-N-[(1S,2S)-1-{[(3R,4R)-4-(3-ヒドロキシフェニル)-3,4-ジメチルピペリジン-1-イル]メチル}-2-メチルブタンイル]-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド (8j) 二塩酸塩］
一般的手順(a)を採用し、1130 mg (0.427 mmol)の7cおよび109 mg (0.448 mmol)の6eを用いて、CMA-80/CH2Cl2（2:1）を用いて溶出させる分取TLCによって分離して、55 mg (25%)の遊離塩基を得た。
1H NMR (CD3OD) δ 7.19 (t, 1H, J = 8.1 Hz), 6.90 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.73 (m, 2H), 6.59 (m, 2H), 6.51 (s, 1H), 4.09 (q, 1H), 3.98 (m, 1H), 3.84 (d, 1H), 3.50 (d, 1H), 3.13 (t, 1H), 2.99 (m, 1H), 2.88 (m, 1H), 2.75 (m, 1H), 2.55 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.37 (m, 2H), 2.23 (m, 1H) 1.94 (m, 2H), 1.63 (m, 1H), 1.50 (m, 2H), 1.62-1.3 (m, 11H), 0.80-1.0 (m, 9H), 0.7 (d, 3H, CH3).
一般的手順によって塩酸塩を調製した。
mp 180 °C（分解） [α]D25 +84.3° (c 0.6, MeOH). 1H NMR (CD3OD) δ 7.19-7.11 (m, 2H), 6.89-6.65 (m, 4H), 4.50 (m, 2H), 4.32 (m, 1H), 3.73 (d, 1H), 3.55-3.16 (m, 8H), 3.08 (s, 3H), 2.78 (dt, 1H), 2.39 (m, 1H), 1.86 (d, 1H, J = 15 Hz ), 1.68 (m, 1H), 1.51-1.40 (m, 4H), 1.21 (m, 2H), 1.02 (d, 3H, J = 6 Hz ), 0.97-0.80 (m, 6H). ESIMS: m/z 494 (M+1, 100). 元素分析： (C30H45Cl2N3O3・H2O) C, H, N.
【００７６】
［(3R)-7-ヒドロキシ-N-[(1S)-1-{[(3R,4R)-4-(3-メトキシフェニル)-3,4-ジメチルピペリジン-1-イル]メチル}-2-メチルプロピル]-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド (8k) 二塩酸塩］
一般的手順(a)を採用し、120 mg (0.394 mmol)の7bおよび86 mg (0.414 mmol) の6eを用い、CMA-80/EtOAc/ヘキサン（2:1:1）を用いて溶出させる分取TLCによって分離して、67 mg (35%)の遊離塩基を得た。
1H NMR (CD3OD) δ 7.20 (t, 1H, J = 8.1 Hz), 6.91 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.86 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.81 (s, 1H), 6.71 (dd, 1H), 6.59 (dd, 1H), 6.51 (d, 1H), 4.09 (q, 1H), 3.92 (m, 1H), 3.84 (dd, 1H), 3.77 (s, 1H), 3.50 (d, 1H), 3.13 (dd, 1H), 3.05 (dd, 1H), 2.96 (dd, 1H), 2.73 (m, 1H), 2.53 (dd, 1H), 2.50-2.40 (m, 4H), 2.40-2.37 (m, 2H), 2.22 (dt, 1H) 1.98 (m, 2H), 1.84 (m, 1H), 1.57 (t, 1H), 1.33 (m, 5H), 0.94-0.84 (m, 8H), 0.84-075 (dd, 1H), 0.73-0.68 (m, 3H).
一般的手順によって塩酸塩を調製した。
mp 210-215 °C（分解） [α]D25 +75.7° (c 1, MeOH). 1H NMR (CD3OD) δ 7.29 (t, 1H, J = 9 Hz ), 7.12 (d, 1H, J = 9 Hz), 6.91 (d, 1H), 6.87-6.61 (m, 3H), 4.48 (d, 1H), 4.35 (d, 1H), 4.30 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.78 (d, 1H), 3.63-3.15 (m, 6H), 3.09 (s, 3H), 3.07 (m, 1H), 2.80 (dt, 1H), 2.45 (m, 1H), 1.91 (m, 2H), 1.49 (s, 3H), 1.08-0.90 (m, 7H), 0.86 (d, 3H, J = 9 Hz). ESIMS: m/z 494 (M+1, 100). 元素分析： (C30H45Cl2N3O3・H2O) C, H, N.
【００７７】
［(3R)-7-メトキシ-N-[(1S)-1-{[(3R,4R)-4-(3-メトキシフェニル)-3,4-ジメチルピペリジン-1-イル]メチル}-2-メチルプロピル]-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド (8l) 二塩酸塩］
一般的手順(a)を採用し、126 mg (0.414 mmol)の7bおよび140 mg (0.435 mmol)の6cを用い、CHCl3/CMA-80（2:1）を用いて溶出させる分取TLCによって分離して、51 mg (23%)の遊離塩基を得た。
1H NMR (CD3OD) δ 7.39-7.19 (m, 2H), 7.92-6.78 (m, 5H), 4.5-4.32 (q, 2H), 4.25 (m, 1H), 3.70 (d, 6H), 3.6-3.30 (m), 3.20 (d, 1H), 2.67 (dt, 1H), 2.45 (m, 1H), 1.92 (bd, 1H), 1.78 (s, 3H), 1.75-1.60 (m, 1H), 1.47 (s, 3H), 0.86 (d, 3H), 0.70 (t, 6H).
一般的手順によって塩酸塩を調製した。
mp >220 °C（分解） [α]D25 +49.8° (c 1, MeOH). 1H NMR (CD3OD) δ 7.30 (t, 1H), 7.26 (d, 1H, J = 6 Hz), 6.92-6.80 (m, 2H), 6.84-6.80 (m, 2H), 4.48 (d, 1H), 4.36 (d, 1H), 4.38 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.58 (d, 1H), 3.44-3.25 (m, 6H), 3.23 (d, 1H), 2.64 (dt, 1H), 2.46 (m, 1H), 1.95 (d, 1H), 1.78 (s, 3H), 1.80 (m, 1H), 0.83 (d, 3H, J = 7.5 Hz), 0.79 (m, 6H). ESIMS: m/z 508 (M+1, 100). 元素分析： (C31H47Cl2N3O3・H2O) C, H, N.
【００７８】
［(3R)-7-メトキシ-N-[(1S,2S)-1-{[(3R,4R)-4-(3-ヒドロキシフェニル)-3,4-ジメチルピペリジン-1-イル]}-2-メチルブタンyl]-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド (8m) 二塩酸塩］
一般的手順(b)を採用し、65 mg (0.213 mmol)の7cおよび46 mg (0.224 mmol)の6cを用い、CMA-80/CH2Cl2（1:1）を用いて溶出させる分取TLCによって分離して、25 mg (25%)の遊離塩基を得た。
1H NMR (CDCl3) δ 7.41 (d, 1H), 7.12 (t, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.82-6.52 (m, 5H), 4.18-3.77 (m, 4H), 3.73 (s, 3H), 3.11 (d, 1H), 2.82-2.57 (m, 4H), 2.48-2.28 (m, 4H), 2.17-2.02 (m, 2H), 1.91-1.54 (m, 3H), 1.55-1.22 (m, 9H), 0.98-083 (m, 6H), 0.48 (d, 3H). 1.47 (d, 1H), 1.38 (d, 3H), 1.26-1.17 (m, 7H), 0.82 (t, 6H), 0.58 (d, 3H).
一般的手順によって塩酸塩を調製した。
mp >220 °C（分解） [α]D25 +44.7° (c 0.45, MeOH). 1H NMR (CD3OD) δ 7.24 (d, 1H, J = 9 Hz), 7.18 (t, 1H, J = 9 Hz), 6.92 (m, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.76 (m, 1H), 6.68 (m, 1H), 4.48 (d, 1H), 4.38 (d, 1H), 4.30 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.70 (d, 1H, J = 15.9 Hz), 3.60-3.31 (m, 5H), 3.20 (d, 1H, J = 15.9 Hz), 2.67 (dt, 1H), 2.40 (m, 1H), 1.91 (d, 1H), 1.79 (s, 3H), 1.46 (bs, 4H), 1.13 (m, 1H), 0.85 (d, 3H), 0.80-0.69 (m, 6H). ESIMS: m/z 508 (M+1, 100). 元素分析： (C31H47Cl2N3O3・2H2O) C, H, N.
【００７９】
［(3R)-7-ヒドロキシ-N-[(1S,2S)-1-{[(3R,4R)-4-(3-メトキシフェニル)-3,4-ジメチルピペリジン-1-イル]メチル}-2-メチルブタンyl)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド (8n) 二塩酸塩］
一般的手順(a)を採用し、145 mg (0.455 mmol)の7dおよび146 mg (0.478 mmol)の6aを用い、CHCl3/CMA-80（3:1）を用いて溶出させる分取TLCによって分離して、60 mg (26%)の遊離塩基を得た。
1H NMR (CD3OD) δ 7.18 (t, 1H, J = 8.1 Hz), 6.88 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.82 (d, 1H), 6.78 (t, 1H), 6.89 (dd, 1H, J2 = 5.7 Hz, J1 = 2.1 Hz), 6.53 (dd, 1H J2 = 5.7 Hz, J1 = 2.1 Hz), 6.46 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 3.96 (d, 1H), 3.92 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.30 (m, 1H), 3.15 (d, 1H, J = 15.9 Hz), 2.69 (m, 1H), 2.64 (d, 1H), 2.54 (b, 1H), 2.47-2.36 (m, 5H), 2.17 (dt, 1H), 1.91 (m, 1H), 1.52-1.35 (m, 5H), 1.32 (s, 3H), 1.26 (m, 4H), 1.15 (d, 1H), 1.06-0.9 (m, 2H), 0.86 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 0.81 (d, 3H, J = 6.9 Hz), 0.57 (d, 3H, J = 6.9 Hz).
一般的手順によって塩酸塩を調製した。
mp 210 °C（分解） [α]D25 +39.7° (c 0.41, MeOH). 1H NMR (CD3OD) δ 7.27 (t, 1H, J = 9 Hz), 7.11 (d, 1H, J = 9 Hz), 6.90-6.70 (m, 3H), 6.61 (s, 1H), 4.38 (d, 1H), 4.29 (m, 1H), 3.65 (d, 1H), 3.60-3.25 (m, 5H), 3.15 (d, 1H), 2.64 (dt, 1H), 2.42 (m, 1H), 1.92 (d, 1H), 1.76 (s, 3H), 1.46 (bs, 4H), 1.12 (m, 1H), 0.82 (d, 3H, J = 9 Hz), 0.78-0.71 (m, 6H). ESIMS: m/z 508 (M+1, 100). 元素分析： (C31H47Cl2N3O3・2H2O) C, H, N.
【００８０】
［(3R)-7-メトキシ-N-[(1S)-1-{[(3R,4R)-4-(3-ヒドロキシフェニル)-3,4-ジメチルピペリジン-1-イル]メチル}-2-メチルプロピル]-2,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド (8o) 二塩酸塩］
一般的手順(a)を採用し、104 mg (0.358 mmol)の7aおよび88 mg (0.376 mmol)の6dを用い、CHCl3/CMA-80（3:1）を用いて溶出させる分取TLCによって分離して、80 mg (44%)の遊離塩基を得た。
1H NMR (CD3OD) δ 7.07 (t, 1H), 6.93 (d, 1H), 6.73-6.52 (m, 5H), 4.86 (s, 3H), 4.07 (d, 1H, J = 16.5 Hz), 3.89 (m, 1H), 3.80 (d, 1H, J = 16.5 Hz), 3.67 (s, 3H), 3.14 (d, 1H, J = 16.5 Hz), 2.72 (m, 1H), 2.62-2.57 (m, 2H), 2.50-2.37 (m, 5H), 2.31 (dd, 1H), 2.18 (dt, 1H), 1.90 (m, 1H), 1.89-1.75 (m, 1H), 1.51 (bd, 1H), 1.37-1.25 (m, 7H), 1.01-0.84 (m, 8H), 0.54 (d, 3H, J = 6.9 Hz).
一般的手順によって塩酸塩を調製した。
mp 199 °C（分解） [α]D25 +50.2° (c 0.55, MeOH). 1H NMR (CD3OD) δ 7.29 (d, 1H, J = 9 Hz), 7.18 (t, 1H, J = 9 Hz), 6.95 (d, 1H, J = 9 Hz), 6.83-6.68 (m, 2H), 6.67 (d, 1H), 4.70-4.48 (bm, 2H), 4.33 (bm, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.67-3.30 (m, 7H), 2.99 (s, 1H), 2.68 (dt, 1H), 2.42 (m, 1H), 1.92 (d, 1H), 1.48 (s, 3H), 0.99-0.50 (s, 9H). ESIMS: m/z 508 (M+1, 100). 元素分析： (C31H47Cl2N3O3・2H2O) C, H, N.
【００８１】
［(3R)-7-ヒドロキシ-N-[(1S,2S)-1-{[(3R,4R)-4-(3-メトキシフェニル)-3,4-ジメチルピペリジン-1-イル]メチル]-2-メチルブタンyl]-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド (8p) 二塩酸塩］
一般的手順(a)を採用し、100 mg (0.328 mmol)の7dおよび71 mg (0.345 mmol) の6eを用い、CMA-80/Et2O（1:1）を用いて溶出させる分取TLCによって分離して、40 mg (34%)の遊離塩基を得た。
1H NMR (CD3OD) δ 7.19 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 6.92-6.84 (m, 2H), 6.82 (s, 1H), 6.71 (d, 1H), 6.59 (m, 1H), 6.21 (m, 1H), 4.09 (q, 1H), 3.98 (m, 1H), 3.87 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.49 (d, 1H, J = 15 Hz), 3.14-2.82 (m, 4H), 2.79-2.60 (m, 2H), 2.60-2.28 (m, 9H), 2.23 (dt, 1H) 1.97 (m, 1H), 1.68-1.35 (m, 4H), 1.29 (d, 3H), 1.23 (t, 3H), 0.93 (t, 5H), 0.90-0.77 (m, 2H), 0.70 (t, 3H).
一般的手順によって塩酸塩を調製した。
mp 180 °C（分解） [α]D25 +66.2° (c 0.5, MeOH). 1H NMR (CD3OD) δ 7.29 (t, 1H, J = 9 Hz), 7.13 (d, 1H, J = 9 Hz), 6.93-6.78 (m, 3H), 6.67 (d, 1H), 6.85-6.74 (m, 3H), 6.67 (d, 1H), 4.48-4.28 (m, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.63 (d, 1H), 3.60-3.25 (m, 6H), 3.09-3.01 (m, 4H), 2.78 (dt, 1H), 2.46 (m, 1H), 1.92 (m, 1H), 1.78 (s, 3H), 1.48 (bs, 4H), 1.1-0.8 (m, 10H). ESIMS: m/z 508 (M+1, 100). 元素分析： (C31H47Cl2N3O3・H2O) C, H, N.
【００８２】
［略号］：
GPCR：G-タンパク質結合受容体； cDNA：相補的デオキシリボ核酸； SAR：構造活性相関； [35S]GTPγS： 硫黄-35 グアノシン-5′-O-(3-チオ)三リン酸； DAMGO：[D-Ala2,MePhe4,Gly-ol5]エンケファリン； DPDPE：[D-Pen2,D-Pen5] エンケファリン； U69,593, (5α,7α,8β)-(-)-N-メチル-N-[7-(1-ピロリジニル)-1-オキサスピロ[4,5]デカン-8-イル]ベンゼンアセトアミド； CHO：チャイニーズハムスター卵巣； GDP：グアノシン二リン酸； BOP：ベンゾチアゾール-1-イルオキシ-トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート； HBTU：O-(ベンゾチアゾール-1-イル)-N,N,N′,N′-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート； Tic：テトラヒドロイソキノリン-カルボン酸； tPSA：トポロジカル極性表面積。
【００８３】
【表１Ａ】
2013517326.tif 000007
【００８４】
【表１Ｂ】
2013517326.tif 000008
【００８５】
【表２】
2013517326.tif 000009
【００８６】
（参考文献）
2013517326.tif 000010
2013517326.tif 000011
2013517326.tif 000012
2013517326.tif 000013
【図１】
2013517326.tif 000019
【図２】
2013517326.tif 000020
【図３】
2013517326.tif 000021
【図４】
2013517326.tif 000022
【手続補正書】
【提出日】平成25年1月18日(2013.1.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)：
【化１】
2013517326.tif 000023
［式中、
Rは、C1〜8アルキル、C1〜8ハロアルキル、C3〜8アルケニル、C3〜8アルキニル、1個以上のY1基で置換されたアリール、1個以上のY1基で置換されたCH2-アリールであり；
R1は、下記の構造式：
【化２】
2013517326.tif 000024
の1つであり；
各Y1は、独立に、水素、OH、Br、Cl、F、CN、CF3、NO2、N3、OR8、CO2R9、C1〜6アルキル、NR10R11、NHCOR12、NHCO2R12、CONR13R14、またはCH2(CH2)nY2であり；
Y2は、水素、CF3、CO2R9、C1〜6アルキル、NR10R11、NHCOR12、NHCO2R12、CONR13R14、CH2OH、CH2OR8、またはCOCH2R9であり；
Y3は、水素、OH、Br、Cl、F、CN、CF3、NO2、N3、OR8、CO2R9、C1〜6アルキル、NR10R11、NHCOR12、NHCO2R12、CONR13R14、またはCH2(CH2)nY2であり；
R2は、水素、C1〜8アルキル、C3〜8アルケニル、C3〜8アルキニル、または1個以上のY1基で置換されたCH2-アリールであり；
R3は、水素、C1〜8アルキル、C3〜8アルケニル、C3〜8アルキニル、または1個以上のY1基で置換されたCH2-アリールであり；
ここで、R2及びR3は、互いに結合してC2〜8アルキル基を形成することができ；
R4は、水素、C1〜8アルキル、1個以上のY1基で置換されたCO2C1〜8アルキルアリール、1個以上の基Y1で置換されたCH2-アリール、またはCO2C1〜8アルキルであり；
Zは、N、O、またはSであり、但し、ZがOまたはSである場合にはR5は存在せず；
R5は、水素、C1〜8アルキル、C3〜8アルケニル、C3〜8アルキニル、CH2CO2C1〜8アルキル、CO2C1〜8アルキル、または1個以上のY1基で置換されたCH2-アリールであり；
nは、0、1、2、または3であり；
oは、0、1、2、または3であり；
R6は、下記構造式(a)〜(p):
【化３Ａ】
2013517326.tif 000025
【化３Ｂ】
2013517326.tif 000026
からなる群から選択される基であり；
Qは、NR7、CH2、O、S、SO、またはSO2であり；
X1は、水素、C1〜8アルキル、C3〜8アルケニル、またはC3〜8アルキニルであるか、
X2は、水素、C1〜8アルキル、C3〜8アルケニル、またはC3〜8アルキニルであるか、あるいは、
X1及びX2が、一緒になって=O、=S、または=NHを形成し；
R7は、独立に、H、C1〜8アルキル、1個以上の置換基Y1で置換されたCH2-アリール、NR10R11、NHCOR12、NHCO2R13、CONR14R15、CH2(CH2)nY2、またはC(=NH)NR16R17であり；
R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、およびR17は、各々独立に、水素、C1〜8アルキル、1個以上の置換基H、OH、Br、Cl、F、CN、CF3、NO2、N3、C1〜6アルキル、またはCH2(CH2)nY2’で置換されたCH2-アリールであり；
Y2’は、水素、CF3、またはC1〜6アルキルであり；
R18は、水素、C1〜8アルキル、C2〜8アルケニル、C3〜8アルキニル、または1個以上のY1基で置換されたCH2-アリールである］
で表されるκオピオイド受容体アンタゴニストまたはその医薬品として許容される塩。
【請求項２】
Rは、C1〜8アルキル、C1〜8ハロアルキル、1個以上のY1基で置換されたフェニル、1個以上のY1基で置換されたCH2-アリールであり；
R1は、C1〜3アルキルであり；
Y3は、水素またはC1〜6アルキルであり；
R2は、水素またはC1〜8アルキルであるか、
R3は、水素またはC1〜8アルキルであるか、あるいは
R2およびR3は、一緒に結合してC2〜8アルキル基を形成し；
R4は、水素またはC1〜8アルキルであり；
Zは、Nであり；
X1およびX2は、一緒に=Oを形成し；
R6は、式(a)、(b)、または(c)によって表され；かつ
R18は、水素またはC1〜8アルキルである、請求項１に記載のκオピオイド受容体アンタゴニストまたはその医薬品として許容される塩。
【請求項３】
Rは、C1〜4アルキルまたはC1〜4ハロアルキルであり；
R1は、C1〜3アルキルであり；
Y3は、水素またはC1〜4アルキルであり；
R2は、水素またはC1〜4アルキルであるか、
R3は、水素またはC1〜4アルキルであるか、あるいは
R2およびR3は、一緒に結合してC2〜8アルキル基を形成し；
R4は、水素またはC1〜6アルキルであり；
Zは、Nであり；
X1およびX2は、一緒に=Oを形成し；
R6は、式(a)、(b)、または(c)によって表され；かつ
R18は、水素またはC1〜4アルキルである、請求項１に記載のκオピオイド受容体アンタゴニストまたはその医薬品として許容される塩。
【請求項４】
Rは、C1〜2アルキルまたはC1〜2ハロアルキルであり；
R1は、C1〜2アルキルであり；
Y3は、水素またはC1〜2アルキルであり；
R2は、水素またはC1〜4アルキルであるか、
R3は、水素またはC1〜2アルキルであるか、あるいは
R2およびR3は、一緒に結合してC2〜8アルキル基を形成し；
R4は、水素またはC1〜6アルキルであり；
Zは、Nであり；
X1およびX2は、一緒に=Oを形成し；
R6は、式(a)、(b)、または(c)によって表され；かつ
R18は、水素またはC1〜2アルキルである、請求項１に記載のκオピオイド受容体アンタゴニストまたはその医薬品として許容される塩。
【請求項５】
Rは、メチルまたはトリフルオロメチルであり；
R1は、メチルであり；
Y3は、水素またはメチルであり；
R2は、水素またはメチルであり；
R3は、水素またはメチルであり；
R4は、水素またはC1〜6アルキルであり；
Zは、Nであり；
X1およびX2は、一緒に=Oを形成し；
R6は、式(a)、(b)、または(c)によって表され；かつ
R18は、水素またはメチルである、請求項１に記載のκオピオイド受容体アンタゴニストまたはその医薬品として許容される塩。
【請求項６】
Rは、メチルまたはトリフルオロメチルであり；
R1は、メチルであり；
Y3は、水素であり；
R2は、メチルであり；
R3は、水素であり；
R4は、水素またはC1〜4アルキルであり；
Zは、Nであり；
X1およびX2は、一緒に=Oを形成し；
R6は、式(a)、(b)、または(c)によって表され；
R18は、水素またはC1〜2アルキルであり；
Qは、NR7であり；
R7は、水素またはC1〜8アルキルであり；
Y1は、水素、OH、またはOR8であり；
R8は、水素またはC1〜8アルキルであり；かつ
nは、0、1、または2である、請求項１に記載のκオピオイド受容体アンタゴニストまたはその医薬品として許容される塩。
【請求項７】
Rは、メチルまたはトリフルオロメチルであり；
R1は、メチルであり；
Y3は、水素であり；
R2は、メチルであり；
R3は、水素であり；
R4は、水素またはC1〜4アルキルであり；
Zは、Nであり；
X1およびX2は、一緒に=Oを形成し；
R6は、式(a)、(b)、または(c)によって表され；
R18は、水素またはメチルであり；
Qは、NR7であり；
R7は、水素またはC1〜4アルキルであり；
Y1は、水素、OH、またはOR8であり；
R8は、水素またはC1〜4アルキルであり；かつ
nは、0または1である、請求項１に記載のκオピオイド受容体アンタゴニストまたはその医薬品として許容される塩。
【請求項８】
Rは、メチルまたはトリフルオロメチルであり；
R1は、メチルであり；
Y3は、水素であり；
R2は、メチルであり；
R3は、水素であり；
R4は、水素またはC1〜4アルキルであり；
Zは、Nであり；
X1およびX2は、一緒に=Oを形成し；
R6は、式(a)、(b)、または(c)によって表され；
R18は、水素またはメチルであり；
Qは、NR7であり；
R7は、水素またはC1〜2アルキルであり；
Y1は、水素、OH、またはOR8であり；
R8は、C1〜2アルキルであり；かつ
nは、0または1である、請求項１に記載のκオピオイド受容体アンタゴニストまたはその医薬品として許容される塩。
【請求項９】
Rは、メチルであり；
R1は、メチルであり；
Y3は、水素であり；
R2は、メチルであり；
R3は、水素であり；
R4は、水素またはC1〜4アルキルであり；
Zは、Nであり；
X1およびX2は、一緒に=Oを形成し；
R6は、式(a)、(b)、または(c)によって表され；
R18は、水素またはメチルであり；
Qは、NR7であり；
R7は、水素またはメチルであり；
Y1は、OHまたはOR8であり；
R8は、メチルであり；かつ
nは、0または1である、請求項１に記載のκオピオイド受容体アンタゴニストまたはその医薬品として許容される塩。
【請求項１０】
Rは、トリフルオロメチルであり；
R1は、メチルであり；
Y3は、水素であり；
R2は、メチルであり；
R3は、水素であり；
R4は、水素またはC1〜4アルキルであり；
Zは、Nであり；
X1およびX2は、一緒に=Oを形成し；
R6は、式(a)、(b)、または(c)によって表され；
R18は、水素またはメチルであり；
Qは、NR7であり；
R7は、水素またはメチルであり；
Y1は、OHまたはOR8であり；
R8は、メチルであり；かつ
nは、0または1である、請求項１に記載のκオピオイド受容体アンタゴニストまたはその医薬品として許容される塩。
【請求項１１】
下記式：
【化４】
2013517326.tif 000027
［式中、
(1) Raは、水素であり；
Rは、メチルであり；
Rcは、水素であり；
R7は、水素であり；かつ
R18は、水素であるか、
(2) Raは、水素であり；
Rは、メチルであり；
Rcは、メチルであり；
R7は、水素であり；かつ
R18は、水素であるか、
(3) Raは、水素であり；
Rは、メチルであり；
Rcは、水素であり；
R7は、水素であり；かつ
R18は、メチルであるか、
(4) Raは、水素であり；
Rは、メチルであり；
Rcは、水素であり；
R7は、メチルであり；かつ
R18は、水素であるか、
(5) Raは、メチルであり；
Rは、メチルであり；
Rcは、水素であり；
R7は、水素であり；かつ
R18は、メチルであるか、
(6) Raは、水素であり；
Rは、メチルであり；
Rcは、メチルであり；
R7は、水素であり；かつ
R18は、メチルであるか、
(7) Raは、水素であり；
Rは、メチルであり；
Rcは、メチルであり；
R7は、メチルであり；かつ
R18は、水素である］
で表される、請求項１に記載のκオピオイド受容体アンタゴニストまたはその医薬品として許容される塩。
【請求項１２】
有効量の請求項１〜１１のいずれか一項に記載のκオピオイド受容体アンタゴニストまたはその医薬品として許容される塩と、生理学的に許容される担体とを含む、薬剤組成物。
【請求項１３】
注射可能な組成物である、請求項１２に記載の薬剤組成物。
【請求項１４】
経口投与可能な組成物である、請求項１２に記載の薬剤組成物。
【請求項１５】
錠剤、カプセル剤、トローチ剤、散剤、溶液、分散液、乳濁液、及び懸濁液からなる群から選択される形態の経口投与可能な組成物である、請求項１２に記載の薬剤組成物。
【請求項１６】
κオピオイド受容体アンタゴニストが、少なくとも100:1のκ/μ選択性および少なくとも500:1のκ/δ選択性を有する、薬物依存症を治療するための、請求項１２に記載の薬剤組成物。
【請求項１７】
κオピオイド受容体アンタゴニストが、少なくとも100:1のκ/μ選択性および少なくとも500:1のκ/δ選択性を有する、中毒性物質からの離脱症状を抑制または除去するための、請求項１２に記載の薬剤組成物。
【請求項１８】
κオピオイド受容体アンタゴニストが、少なくとも100:1のκ/μ選択性および少なくとも500:1のκ/δ選択性を有する、オピオイド受容体を結合することによって、及び/またはκオピオイド受容体系を一時的に抑制することによって改善される少なくとも1種の疾患状態を有する対象体を治療するための、請求項１２に記載の薬剤組成物。
【請求項１９】
κオピオイド受容体アンタゴニストが、少なくとも100:1のκ/μ選択性および少なくとも500:1のκ/δ選択性を有する、片頭痛、関節炎、アレルギー、ウイルス感染、下痢、精神病、統合失調症、鬱病、尿路疾患、中毒、及び肥満症からなる群から選択される1種以上の状態を治療するための、請求項１２に記載の薬剤組成物。
【請求項２０】
κオピオイド受容体アンタゴニストが、少なくとも100:1のκ/μ選択性および少なくとも500:1のκ/δ選択性を有する、細胞増殖抑制、免疫調節、免疫抑制、鎮咳、降圧剤、抗利尿性、刺激性、及び抗けいれん性からなる群から選択される1種以上の効能を提供するための、請求項１２に記載の薬剤組成物。
【請求項２１】
κオピオイド受容体アンタゴニストが、少なくとも100:1のκ/μ選択性および少なくとも500:1のκ/δ選択性を有する、外傷性虚血および／または虚血性外傷に対する神経保護に起因する麻痺状態を治療および／または予防するための、請求項１２に記載の薬剤組成物。
【請求項２２】
κオピオイド受容体アンタゴニストが、少なくとも100:1のκ/μ選択性および少なくとも500:1のκ/δ選択性を有する、痛覚過敏および神経移植片の神経成長因子治療を補助するための、請求項１２に記載の薬剤組成物。
【請求項２３】
κオピオイド受容体アンタゴニストが、少なくとも100:1のκ/μ選択性および少なくとも500:1のκ/δ選択性を有する、パーキンソン病を治療するための、請求項１２に記載の薬剤組成物。
【請求項２４】
κオピオイド受容体アンタゴニストが、少なくとも100:1のκ/μ選択性および少なくとも500:1のκ/δ選択性を有する、中毒症を治療するための、請求項１２に記載の薬剤組成物。
【請求項２５】
前記中毒症が、コカイン、アルコール、メタンフェタミン、ニコチン、またはヘロインに対するものである、請求項２４に記載の薬剤組成物。
【請求項２６】
κオピオイド受容体アンタゴニストが、少なくとも100:1のκ/μ選択性および少なくとも500:1のκ/δ選択性を有する、ニコチンの脱離症状を治療するための、請求項１２に記載の薬剤組成物。
【請求項２７】
請求項１２に記載の薬剤組成物を製造する方法であって、κオピオイド受容体アンタゴニストまたはその医薬品として許容される塩と、生理学的に許容される担体とを混合することを含む、方法。
【国際調査報告】
2013517326.tif 000028