(57)【要約】式（Ｉ）の化合物は、Ｒａｆキナーゼの阻害に有用である。哺乳動物細胞中のかかる疾患、または関連する病態の、インビトロ、原位置、およびインビボ診断、予防、または治療のための、式（Ｉ）の化合物、ならびにその立体異性体、互変異性体、および薬学的に許容される塩の使用方法を開示する。別の態様は、過剰増殖性疾患の治療のための薬剤の製造における、式Ｉの化合物、その立体異性体、互変異性体、または薬学的に許容される塩の使用を提供する。
2013503190.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉから選択される化合物、
【化６０】
2013503190.tif 000070
ならびにその立体異性体、互変異性体、および薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、およびＣ１−Ｃ３アルコキシから選択され、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、またはＣ１−Ｃ３アルキルであり、
Ｒ４は、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、フェニル、５〜６員ヘテロアリール、またはＮＲａＲｂであり、前記シクロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、およびヘテロアリールは、ＯＲｃ、ハロゲン、フェニル、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル、またはハロゲンで随意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキルで随意に置換され、
Ｒ５は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＯＲｄ、ＮＲｅＲｆ、ＳＲｇ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニル、４〜６員複素環、および５〜６員ヘテロアリールから選択され、前記アルキル、シクロアルキル、および複素環は、１個〜３個のＲｈ基で随意に置換され、前記フェニルおよびヘテロアリールは、１個〜３個のＲｉ基で随意に置換され、
ＲａおよびＲｂは、独立して、水素、およびハロゲンで随意に置換されたＣ１−Ｃ５アルキルから選択されるか、あるいは
ＲａおよびＲｂは、それらが結合する窒素とともに４〜６員複素環式環を形成し、
Ｒｃは、水素、フェニル、およびオキソで随意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキルであり、
Ｒｄは、ＯＨもしくはＯＣＨ３で随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり、
ＲｅおよびＲｆは、独立して、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、
Ｒｇは、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、
各Ｒｈは、独立して、ハロゲン、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、および４〜６員複素環から選択され、前記アルキル、アルコキシ、および複素環は、Ｒｊで随意に置換され、
各Ｒｉは、独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、および４〜６員複素環から選択され、前記アルキル、アルコキシ、および複素環は、Ｒｋで随意に置換され、
Ｒｊは、ハロゲン、ＯＨ、オキソ、およびＣ１−Ｃ３アルキルから選択され、
Ｒｋは、ハロゲン、ＯＨ、およびＣ１−Ｃ３アルキルから選択される、化合物。
【請求項２】
Ｒ５は、水素、メチル、エチル、ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、−ＳＣＨ３、シクロプロピル、シクロペンチル、フェニル、４−クロロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、４−メチルフェニル、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル、テトラヒドロフラン−３−イル、ピロリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、ピペリジン−４−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、およびピリジン−３−イルから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、独立して、水素、ハロゲン、およびＣ１−Ｃ３アルキルから選択される、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
式Ｉの残基
【化６１】
2013503190.tif 000071
（式中、波線は、式Ｉ内の前記残基の結合点を表す）は、以下より選択される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物
【化６２−１】
2013503190.tif 000072
【化６２−２】
2013503190.tif 000073
【請求項５】
Ｒ１は、水素、ハロゲン、またはメチルから選択され、Ｒ２は、Ｃｌであり、Ｒ３は、水素である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１およびＲ２は、独立して、ハロゲンから選択され、Ｒ３は、水素である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ４は、ハロゲンで随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、およびＮＲａＲｂから選択される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ４は、プロピル、イソブチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、およびピロリジン−１−イルから選択される、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
請求項１で定義され、本明細書の実施例１〜３７のいずれか１つに挙げられる、式Ｉの化合物。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物、および薬学的に許容される担体もしく賦形剤を含む、薬学的組成物。
【請求項１１】
ｂ−Ｒａｆによって調節される疾病もしくは疾患を予防または治療する方法であって、有効量の請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物を、かかる治療を必要とする哺乳動物に投与することを含む、方法。
【請求項１２】
癌を予防または治療する方法であって、有効量の請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物を、単独で、または抗癌特性を有する１つもしくは複数の付加的な化合物と併用して、かかる治療を必要とする哺乳動物に投与することを含む、方法。
【請求項１３】
前記癌は、肉腫である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記癌は、癌腫である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
前記癌腫は、扁平上皮癌である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記癌腫は、腺腫または腺癌である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
前記癌は、乳癌、卵巣癌、子宮頸癌、前立腺癌、精巣癌、尿生殖路癌、食道癌、喉頭癌、神経膠芽腫、神経芽細胞腫、胃癌、皮膚癌、角化棘細胞腫、肺癌、類表皮癌腫、大細胞癌腫、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、小細胞癌腫、肺腺癌腫、骨癌、結腸癌、腺腫、膵臓癌、腺癌腫、甲状腺癌、濾胞癌腫、未分化癌腫、乳頭状癌腫、精上皮腫、黒色腫、肉腫、膀胱癌腫、肝臓癌腫および胆汁道癌、腎臓癌腫、骨髄性疾患、リンパ性疾患、毛様細胞、頬面窩洞および咽頭（口腔）癌、口唇癌、舌癌、口腔癌、咽頭癌、小腸癌、結腸直腸癌、大腸癌、直腸癌、脳癌および中枢神経系癌、ホジキン病、ならびに白血病である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１８】
哺乳動物の過剰増殖性疾患を治療する方法であって、治療上有効量の請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物を、前記哺乳動物に投与することを含む、方法。
【請求項１９】
療法に使用するための、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２０】
過剰増殖性疾患の治療に使用するための、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２１】
過剰増殖性疾患の治療のための薬剤の製造における、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２２】
癌療法を受けている患者の治療でｂ−Ｒａｆ阻害剤として使用するための、薬剤の製造における、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２３】
腎臓病を予防または治療する方法であって、有効量の請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容される塩を、単独で、または１つもしくは複数の付加的な化合物と併用して、かかる治療を必要とする哺乳動物に投与することを含む、方法。
【請求項２４】
前記腎臓病は、多発性嚢胞腎疾患である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
腎臓病の治療に使用するための、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２６】
前記腎臓病は、多発性嚢胞腎疾患である、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
腎臓病の治療のための薬剤の製造における、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２８】
前記腎臓病は、多発性嚢胞腎疾患である、請求項２７に記載の使用。
【請求項２９】
過剰増殖性疾患の治療に使用するための、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物を含む、薬学的組成物。
【請求項３０】
癌の治療に使用するための、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物を含む、薬学的組成物。
【請求項３１】
腎臓病の治療に使用するための、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物を含む、薬学的組成物。
【請求項３２】
前記腎臓病は、多発性嚢胞腎疾患である、請求項３１に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の優先権
本出願は、２００９年８月２８日に出願された米国特許仮出願第６１／２３８，１０３号の、米国特許法１１９（ｅ）の下の優先権を主張し、当該出願の内容は、その全体が本明細書に組み込まれる。
発明の背景
化合物、本化合物を含む薬学的組成物、本化合物を作製するためのプロセス、および療法における本化合物の使用が、本明細書に提供される。より具体的には、Ｒａｆキナーゼを阻害し、それによって媒介される疾患を治療するために有用な、ある特定の置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン化合物が、本明細書に開示される。
【背景技術】
【０００２】
Ｒａｆ／ＭＥＫ／ＥＲＫ経路は、細胞の生存、成長、増殖、および腫瘍形成に重要である。非特許文献１。Ｒａｆキナーゼは、Ａ−Ｒａｆ、Ｂ−Ｒａｆ、およびＣ−Ｒａｆの、３つのアイソフォームとして存在する。複数の研究が、３つのアイソフォームの中で、Ｂ−Ｒａｆが、主たるＭＥＫ活性剤として機能することを示している。Ｂ−Ｒａｆは、ヒト癌の中で最も頻繁に変異する遺伝子のうちの１つである。Ｂ−Ｒａｆキナーゼは、前臨床の標的検証、疫学、および創薬可能性に基づく抗癌療法のための優れた標的を表す。
【０００３】
抗癌療法のために、Ｂ−Ｒａｆの小分子阻害剤が開発されている。Ｎｅｘａｖａｒ（登録商標）（ソラフェニブトシラート）は、Ｂ−Ｒａｆの阻害を含むマルチキナーゼ阻害剤であり、進行性腎細胞癌および切除不能な肝細胞癌を有する患者の治療に対して承認されている。例えば、ＲＡＦ−２６５、ＧＳＫ−２１１８４３６、ＰＬＸ−３６０３、ＰＬＸ−４０３２、およびＸＬ−２８１等の、他のＲａｆ阻害剤も開示または臨床試験が行われている。他のＢ−Ｒａｆ阻害剤も公知であり、例えば、特許文献１、特許文献２、特許文献３、特許文献４、特許文献５、特許文献６、特許文献７、特許文献８、特許文献９、および特許文献１０を参照されたい。
【０００４】
キナーゼ阻害剤は公知であり、例えば、特許文献１１、特許文献１２、および特許文献１３を参照されたい。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】米国特許出願公開第２００６／０１８９６２７号明細書
【特許文献２】米国特許出願公開第２００６／０２８１７５１号明細書
【特許文献３】米国特許出願公開第２００７／００４９６０３号明細書
【特許文献４】米国特許出願公開第２００９／０１７６８０９号明細書
【特許文献５】国際公開第２００７／００２３２５号
【特許文献６】国際公開第２００７／００２４３３号
【特許文献７】国際公開第２００８／０２８１４１号
【特許文献８】国際公開第２００８／０７９９０３号
【特許文献９】国際公開第２００８／０７９９０６号
【特許文献１０】国際公開第２００９／０１２２８３号
【特許文献１１】国際公開第２００６／０６６９１３号
【特許文献１２】国際公開第２００８／０２８６１７号
【特許文献１３】国際公開第２００８／０７９９０９号
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｌｉ，Ｎａｎｘｉｎ，ｅｔ  ａｌ．“Ｂ−Ｒａｆ  ｋｉｎａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｆｏｒ  ｃａｎｃｅｒ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ．”  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ  Ｄｒｕｇｓ．  Ｖｏｌ．  ８，  Ｎｏ．  ６（２００７）：４５２−４５６
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
Ｒａｆキナーゼの阻害剤、特にＢ−Ｒａｆ阻害剤である化合物が、本明細書で説明される。ある特定の過増殖性疾患は、例えば、このタンパク質の突然変異または過剰発現等の、Ｒａｆキナーゼ機能の過度の活性化を特徴とする。したがって、本化合物は、癌等の過増殖性疾患の治療に有用である。
【０００８】
より具体的には、一態様は、式Ｉの化合物、
【０００９】
【化１】
2013503190.tif 000003
【００１０】
ならびにその立体異性体、互変異性体、および薬学的に許容される塩を提供し、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、本明細書で定義されるとおりである。
【００１１】
別の態様は、Ｂ−Ｒａｆによって調節される疾病または疾患を予防または治療する方法を提供し、本方法は、有効量の式Ｉの化合物、その立体異性体、互変異性体、または薬学的に許容される塩を、かかる治療を必要とする哺乳動物に投与することを含む。かかる疾病および疾患の例には、過増殖性疾患（黒色腫および他の皮膚癌を含む、癌等）、神経変性、心肥大、疼痛、片頭痛、ならびに神経外傷性疾病が挙げられるが、これらに限定されない。
【００１２】
別の態様は、癌を予防または治療する方法を提供し、本方法は、有効量の式Ｉの化合物、その立体異性体、互変異性体、または薬学的に許容される塩を、単独で、または抗癌特性を有する１つもしくは複数の付加的な化合物と併用して、かかる治療を必要とする哺乳動物に投与することを含む。
【００１３】
別の態様は、哺乳動物の過剰増殖性疾患を治療する方法を提供し、本方法は、治療上有効量の式Ｉの化合物、その立体異性体、互変異性体、または薬学的に許容される塩を、哺乳動物に投与することを含む。
【００１４】
別の態様は、腎臓病を予防または治療する方法を提供し、本方法は、有効量の式Ｉの化合物、その立体異性体、互変異性体、または薬学的に許容される塩を、単独で、または１つもしくは複数の付加的な化合物と併用して、かかる治療を必要とする哺乳動物に投与することを含む。別の態様は、多発性嚢胞腎を予防または治療する方法を提供し、本方法は、有効量の式Ｉの化合物、その立体異性体、または薬学的に許容される塩を、単独で、または１つもしくは複数の付加的な化合物と併用して、かかる治療を必要とする哺乳動物に投与することを含む。
【００１５】
別の態様は、過剰増殖性疾患の治療のための薬剤の製造における、式Ｉの化合物、その立体異性体、互変異性体、または薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【００１６】
別の態様は、療法に使用するための、式Ｉの化合物、その立体異性体、互変異性体、または薬学的に許容される塩を提供する。
【００１７】
別の態様は、過剰増殖性疾患の治療に使用するための、式Ｉの化合物、その立体異性体、互変異性体、または薬学的に許容される塩を提供する。さらなる一実施形態では、過剰増殖性疾患は、癌（またはさらに、本明細書に定義される特定の癌）であり得る。
【００１８】
別の態様は、腎臓病の治療に使用するための、式Ｉの化合物、その立体異性体、互変異性体、または薬学的に許容される塩を提供する。さらなる一実施形態では、腎臓病は、多発性嚢胞腎であり得る。
【００１９】
別の態様は、過剰増殖性疾患の治療のための薬剤の製造における、式Ｉの化合物、その立体異性体、互変異性体、または薬学的に許容される塩の使用を提供する。さらなる一実施形態では、過剰増殖性疾患は、癌（またはさらに、本明細書に定義される特定の癌）であり得る。
【００２０】
別の態様は、腎臓病の治療のための薬剤の製造における、式Ｉの化合物、その立体異性体、互変異性体、または薬学的に許容される塩の使用を提供する。さらなる一実施形態では、腎臓病は、多発性嚢胞腎であり得る。
【００２１】
別の態様は、癌療法を受けている患者の治療でＢ−Ｒａｆ阻害剤として使用するための、薬剤の製造における、式Ｉの化合物、その立体異性体、互変異性体、または薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【００２２】
別の態様は、多発性嚢胞腎療法を受けている患者の治療でＢ−Ｒａｆ阻害剤として使用するための、薬剤の製造における、式Ｉの化合物、その立体異性体、互変異性体、または薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【００２３】
別の態様は、過剰増殖性疾患の治療に使用するための、式Ｉの化合物、その立体異性体、互変異性体、または薬学的に許容される塩を含む、薬学的組成物を提供する。
【００２４】
別の態様は、癌の治療に使用するための、式Ｉの化合物、その立体異性体、互変異性体、または薬学的に許容される塩を含む、薬学的組成物を提供する。
【００２５】
別の態様は、多発性嚢胞腎の治療に使用するための、式Ｉの化合物、その立体異性体、互変異性体、または薬学的に許容される塩を含む、薬学的組成物を提供する。
【００２６】
別の態様は、式Ｉの化合物、その立体異性体、互変異性体、または薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体もしくは賦形剤を含む、薬学的組成物を提供する。
【００２７】
別の態様は、式Ｉの化合物を調製するための中間体を提供する。式Ｉのある特定の化合物は、他の式Ｉの化合物のための中間体として使用され得る。
【００２８】
別の態様は、本明細書に記載の化合物の調製のためのプロセス、分離方法、および精製方法を含む。
【発明を実施するための形態】
【００２９】
以下、ある特定の実施形態について詳細に述べ、その例を添付の構造および式で示す。列挙された実施形態が説明されるが、それらは本発明をこれらの実施形態に限定することを意図したものではないことが理解されるであろう。逆に、本発明は、特許請求の範囲によって定義される本発明の範囲内に含まれ得る、全ての代替例、変形例、および同等物を対象とすることを意図している。当業者は、本発明の実施に使用され得る、本明細書で説明されている方法および材料に類似または相当する、多数の方法および材料を認識するであろう。本発明は、説明されている方法および材料に一切限定されない。定義された用語、用語の用法、説明される技術等が含まれるが、これらに限定されない、組み込まれる文献および類似する資料のうちの１つもしくは複数が、本出願と異なる、または矛盾する場合は、本出願が優先される。
【００３０】
定義
「アルキル」という用語は、炭素原子の直鎖または分岐鎖ラジカルを含む。一例では、アルキルラジカルは、１個〜６個の炭素原子（Ｃ１−Ｃ６）であり得る。一例では、アルキルラジカルは、Ｃ１−Ｃ５、Ｃ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ３であり得る。いくつかのアルキル部分は、例えば、メチル（「Ｍｅ」）、エチル（「Ｅｔ」）、プロピル（「Ｐｒ」）、およびブチル（「Ｂｕ」）のように略記されており、また、化合物の特有の異性体を表すために、例えば、１−プロピルまたはｎ−プロピル（「ｎ−Ｐｒ」）、２−プロピルまたはイソプロピル（「ｉ−Ｐｒ」）、１−ブチルまたはｎ−ブチル（「ｎ−Ｂｕ」）、２−メチル−１−プロピルまたはイソブチル（「ｉ−Ｂｕ」）、１−メチルプロピルまたはｓ−ブチル（「ｓ−Ｂｕ」）、１，１−ジメチルエチルまたはｔ−ブチル（「ｔ−Ｂｕ」）等の、さらなる略語が使用される。これらの略語は、時折、例えばメタノール（「ＭｅＯＨ」）またはエタノール（「ＥｔＯＨ」）等の、元素の略語および化学構造とともに使用される。
【００３１】
本出願の全体を通して使用されるさらなる略語には、例えば、ベンジル（「Ｂｎ」）、フェニル（「Ｐｈ」）、および酢酸塩（「Ａｃ」）が含まれ得る。
【００３２】
「アルケニル」という用語は、少なくとも１つの不飽和部位（すなわち、炭素−炭素二重結合）を伴う、直鎖または分岐鎖の一価の炭化水素ラジカルを含み、アルケニルラジカルは、本明細書に記載の１個もしくは複数個の置換基によって、独立して、随意に置換され得、「シス」および「トランス」配向、または代替として「Ｅ」および「Ｚ」配向を有するラジカルを含む。一例では、アルケニルラジカルは、２個〜６個の炭素原子（Ｃ２−Ｃ６）であり得る。他の例では、アルケニルラジカルは、Ｃ２−Ｃ５、Ｃ２−Ｃ４、またはＣ２−Ｃ３であり得る。
【００３３】
「アルケニル」という用語は、少なくとも１つの不飽和部位（すなわち、炭素−炭素三重結合）を伴う、直鎖の、または分岐した一価の炭化水素ラジカルを含み、アルキニルラジカルは、本明細書に記載の１個もしくは複数個の置換基によって、独立して、随意に置換され得る。一例では、アルキニルラジカルは、２個〜６個の炭素原子（Ｃ２−Ｃ６）であり得る。他の例では、アルキニルラジカルは、Ｃ２−Ｃ５、Ｃ２−Ｃ４、またはＣ２−Ｃ３であり得る。
【００３４】
「アルコキシ」という用語は、式−Ｏ−（アルキル）のラジカルを指し、このアルキルは、置換されてもよい。
【００３５】
「シクロアルキル」という用語は、非芳香族の、飽和または部分的に不飽和の炭化水素環基を指し、シクロアルキル基は、本明細書に記載の１個もしくは複数個の置換基によって、独立して、随意に置換され得る。一例では、シクロアルキル基は、３個〜６個の炭素原子（Ｃ３−Ｃ６）であり得る。他の例では、シクロアルキル基は、Ｃ５−Ｃ６、Ｃ３−Ｃ４、またはＣ３−Ｃ５であり得る。
【００３６】
「ヘテロ環」および「複素環」という用語は、酸素、窒素、および硫黄から成る群から選択され、その残りの原子が炭素である、１個、２個、または３個のヘテロ原子を含有する、飽和または部分的に不飽和の４〜７員環を含む。一例では、複素環は、３〜６員環であり得る。他の例では、複素環は、４〜６員環または５〜６員環であり得る。
【００３７】
「ヘテロアリール」という用語は、酸素、窒素、および硫黄から成る群から選択され、その残りの原子が炭素である、１個、２個、または３個のヘテロ原子を含有する、５〜６員芳香環を含む。一例では、ヘテロアリールは、５〜６員環であり得る。
【００３８】
「ハロゲン」という用語は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを指す。
【００３９】
「治療する」または「治療」という用語は、療法的、予防的、緩和的、または防止的な処置を指す。有益な、または所望の臨床的結果としては、症状の緩和、疾病の程度の減少、疾病の安定した（すなわち、悪化しない）状態、疾病進行の遅延または鈍化、疾病状態の改善または緩和、および検出可能または検出不可能に関わらない緩解（部分的または全体的を問わない）が挙げられるが、これらに限定されない。「治療」はまた、治療を受けなかった場合に予想される生存と比較して、生存を延長することを意味し得る。治療を必要とする者には、既にその状態もしくは疾患を有している者、ならびにその状態もしくは疾患を有し易い者、またはその状態もしくは疾患を予防すべき者が含まれる。
【００４０】
「治療上有効量」または「有効量」という句は、かかる治療を必要とする哺乳動物に投与した時に、（ｉ）特定の疾病、状態、もしくは疾患を、治療または予防するのに十分であるか、（ｉｉ）特定の疾病、状態、もしくは疾患の１つもしくは複数の症状を減衰、改善、または排除するのに十分であるか、または（ｉｉｉ）本明細書に記載の特定の疾病、状態、もしくは疾患の１つもしくは複数の症状の発生を予防または遅延させるのに十分である、式Ｉの化合物の量を意味する。かかる量に対応する化合物の量は、特定の化合物、疾病、状態、およびその重篤性、治療を必要とする哺乳動物の同一性（例えば、体重）に応じて変化するが、それでもなお、当業者によってごく普通に判断することができる。
【００４１】
「癌」および「癌性」という用語は、一般的に、異常または無秩序な細胞成長を特徴とする、哺乳動物における生物学的状態を指すか、または説明する。「腫瘍」は、１つもしくは複数の癌性細胞を含む。癌の例としては、癌腫、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫、および白血病もしくはリンパ性悪性腫瘍が挙げられるが、これらに限定されない。かかる癌のより特定の例には、扁平上皮細胞癌（例えば、上皮性扁平上皮細胞癌）、小細胞肺癌を含む肺癌、非小細胞肺癌（「ＮＳＣＬＣ」）、肺の腺癌および肺の扁平上皮癌、腹膜の癌、肝細胞癌、消化管癌を含む胃癌、膵癌、神経膠芽腫、子宮頸癌、卵巣癌、肝癌、膀胱癌、肝癌、乳癌、大腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、子宮内膜または子宮癌腫、唾液腺癌腫、腎臓癌、前立腺癌、外陰部癌、甲状腺癌、肝癌、肛門癌腫、陰茎癌腫、黒色腫を含む皮膚癌、ならびに頭頸部癌が挙げられる。
【００４２】
「薬学的に許容される」という句は、物質または組成物が、ある製剤を含む他の成分および／またはそれによって治療されている哺乳動物と、化学的および／または毒物学的に適合することを示す。
【００４３】
「薬学的に許容される塩」という句は、本明細書で使用する場合、本明細書に記載の化合物の薬学的に許容される有機塩または無機塩を指す。
【００４４】
本明細書に記載の化合物はまた、必ずしも薬学的に許容される塩であるとは限らず、かつ本明細書に記載の化合物を調製および／もしくは精製するための、ならびに／または本明細書に記載の化合物のエナンチオマーを分離するための中間体として有用であり得る、かかる化合物の他の塩も含む。
【００４５】
「哺乳動物」という用語は、本明細書に記載の疾病を有する、または疾病を発症する危険性がある、温血動物を意味し、モルモット、イヌ、ネコ、ラット、マウス、ハムスター、およびヒトを含む霊長類が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４６】
Ｂ−ＲＡＦ阻害化合物
Ｂ−Ｒａｆによって調節される疾病、状態、および／または疾患の治療に潜在的に有用である、化合物およびその薬学的製剤が、本明細書に提供される。
【００４７】
一実施形態は、式Ｉの化合物、
【００４８】
【化２】
2013503190.tif 000004
【００４９】
ならびにその立体異性体、互変異性体、および薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、およびＣ１−Ｃ３アルコキシから選択され、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、またはＣ１−Ｃ３アルキルから選択され、
Ｒ４は、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、フェニル、５〜６員ヘテロアリール、またはＮＲａＲｂであり、該シクロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、およびヘテロアリールは、ＯＲｃ、ハロゲン、フェニル、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル、またはハロゲンで随意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキルで随意に置換され、
Ｒ５は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＯＲｄ、ＮＲｅＲｆ、ＳＲｇ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニル、４〜６員複素環、および５〜６員ヘテロアリールから選択され、該アルキル、シクロアルキル、および複素環は、１個〜３個のＲｈ基で随意に置換され、該フェニルおよびヘテロアリールは、１個〜３個のＲｉ基で随意に置換され、
ＲａおよびＲｂは、独立して、水素、およびハロゲンで随意に置換されたＣ１−Ｃ５アルキルから選択されるか、あるいは
ＲａおよびＲｂは、それらが結合する窒素とともに４〜６員複素環式環を形成し、
Ｒｃは、水素、フェニル、およびオキソで随意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキルであり、
Ｒｄは、ＯＨもしくはＯＣＨ３で随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり、
ＲｅおよびＲｆは、独立して、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、
Ｒｇは、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、
各Ｒｈは、独立して、ハロゲン、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、および４〜６員複素環から選択され、該アルキル、アルコキシ、および複素環は、Ｒｊで随意に置換され、
各Ｒｉは、独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、および４〜６員複素環から選択され、該アルキル、アルコキシ、および複素環は、Ｒｋで随意に置換され、
Ｒｊは、ハロゲン、ＯＨ、オキソ、およびＣ１−Ｃ３アルキルから選択され、
Ｒｋは、ハロゲン、ＯＨ、およびＣ１−Ｃ３アルキルから選択される、化合物を提供する。
【００５０】
ある実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、独立して、水素、ハロゲン、およびＣ１−Ｃ３アルキルから選択される。ある実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、独立して、水素、ハロゲン、およびメチルから選択される。ある実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、およびメチルから選択される。
【００５１】
ある実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、独立して、ハロゲンから選択され、Ｒ３は、水素である。ある実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、独立して、ＦおよびＣｌから選択され、Ｒ３は、水素である。
【００５２】
ある実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、およびＣ１−Ｃ３アルコキシから選択される。
【００５３】
ある実施形態では、Ｒ１およびＲ３は、独立して、水素、ハロゲン、またはＣ１−Ｃ３アルキルから選択され、Ｒ２は、Ｃｌである。ある実施形態では、Ｒ１およびＲ３は、独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、およびメチルから選択され、Ｒ３は、Ｃｌである。
【００５４】
ある実施形態では、Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、またはＣ１−Ｃ３アルコキシである。
【００５５】
ある実施形態では、Ｒ１は、水素である。
【００５６】
ある実施形態では、Ｒ１は、ハロゲンである。ある実施形態では、Ｒ１は、ＦまたはＣｌである。
【００５７】
ある実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ３アルキルである。ある実施形態では、Ｒ１は、メチルである。
【００５８】
ある実施形態では、Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、またはＣ１−Ｃ３アルコキシである。
【００５９】
ある実施形態では、Ｒ２は、水素である。
【００６０】
ある実施形態では、Ｒ２は、ハロゲンである。ある実施形態では、Ｒ２は、ＦまたはＣｌである。
【００６１】
ある実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ３アルキルである。ある実施形態では、Ｒ２は、メチルである。
【００６２】
ある実施形態では、Ｒ２は、Ｃｌである。
【００６３】
ある実施形態では、Ｒ２は、水素である。
【００６４】
ある実施形態では、Ｒ３は、水素、ハロゲン、またはＣ１−Ｃ３アルキルである。
【００６５】
ある実施形態では、Ｒ３は、水素である。
【００６６】
ある実施形態では、Ｒ３は、ハロゲンである。ある実施形態では、Ｒ３は、ＦまたはＣｌである。
【００６７】
ある実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、Ｆであり、Ｒ３は、水素である。
【００６８】
ある実施形態では、Ｒ１は、Ｆであり、Ｒ２は、Ｃｌであり、Ｒ３は、水素である。
【００６９】
ある実施形態では、Ｒ１は、Ｃｌであり、Ｒ２は、Ｆであり、Ｒ３は、水素である。
【００７０】
ある実施形態では、Ｒ１は、Ｆであり、Ｒ２およびＲ３は、水素である。
【００７１】
ある実施形態では、Ｒ１およびＲ３は、水素であり、Ｒ２は、Ｆである。
【００７２】
ある実施形態では、Ｒ２およびＲ３は、Ｆであり、Ｒ１は、水素である。
【００７３】
ある実施形態では、Ｒ１は、Ｃｌであり、Ｒ２およびＲ３は、水素である。
【００７４】
ある実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、Ｆである。
【００７５】
ある実施形態では、Ｒ１は、Ｆであり、Ｒ２は、メチルであり、Ｒ３は、水素である。
【００７６】
ある実施形態では、Ｒ１は、メチルであり、Ｒ２は、Ｆであり、Ｒ３は、水素である。
【００７７】
ある実施形態では、Ｒ１は、Ｆであり、Ｒ２およびＲ３は、水素である。
【００７８】
ある実施形態では、Ｒ１は、Ｃｌであり、Ｒ２およびＲ３は、水素である。
【００７９】
ある実施形態では、Ｒ２は、Ｆであり、Ｒ１およびＲ３は、水素である。
【００８０】
ある実施形態では、式Ｉの残基
【００８１】
【化３】
2013503190.tif 000005
【００８２】
（式中、波線は、式Ｉ内の前記残基の結合点を表す）は、以下より選択される
【００８３】
【化４−１】
2013503190.tif 000006
【００８４】
【化４−２】
2013503190.tif 000007
【００８５】
ある実施形態では、Ｒ４は、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、フェニル、５〜６員ヘテロアリール、またはＮＲａＲｂであり、該シクロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、およびヘテロアリールは、ＯＲＣ、ハロゲン、フェニル、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル、またはハロゲンで随意に置換されるＣ１−Ｃ４アルキルで随意に置換される。
【００８６】
ある実施形態では、Ｒ４は、ハロゲンで随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、およびＮＲａＲｂから選択される。ある実施形態では、Ｒ４は、プロピル、イソブチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、およびピロリジン−１−イルから選択される。
【００８７】
ある実施形態では、Ｒ４は、シクロプロピル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、フェニルメチル、シクロプロピルメチル、フェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、フラン−２−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、チオフェン−２−イル、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＨ２ＣＨＦ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、またはピロリジン−１−イルである。
【００８８】
ある実施形態では、Ｒ５は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＯＲｄ、ＮＲｅＲｆ、ＳＲｇ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニル、４〜６員複素環、および５〜６員ヘテロアリールから選択され、該アルキル、シクロアルキル、および複素環は、１個〜３個のＲｈ基で随意に置換され、該フェニルおよびヘテロアリールは、１個〜３個のＲｉ基で随意に置換され、
ある実施形態では、Ｒｄは、ＯＨまたはＯＣＨ３で随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。
【００８９】
ある実施形態では、ＲｅおよびＲｆは、独立して、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択される。
【００９０】
ある実施形態では、Ｒｇは、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
【００９１】
ある実施形態では、各Ｒｈは、独立して、ハロゲン、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、および４〜６員複素環から選択され、該アルキル、アルコキシ、および複素環は、Ｒｊで随意に置換される。ある実施形態では、各Ｒｈは、独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、および４〜６員複素環から選択され、該アルキルおよび複素環は、Ｒｊで随意に置換される。
【００９２】
ある実施形態では、Ｒｊは、ハロゲン、ＯＨ、オキソ、およびＣ１−Ｃ３アルキルから選択される。ある実施形態では、Ｒｊは、ＯＨおよびＣ１−Ｃ３アルキルから選択される。
【００９３】
ある実施形態では、各Ｒｉは、独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、および４〜６員複素環から選択され、該アルキル、アルコキシ、および複素環は、Ｒｋで随意に置換される。ある実施形態では、各Ｒｉは、独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、および４〜６員複素環から選択され、該アルキルおよび複素環は、Ｒｋで随意に置換される。
【００９４】
ある実施形態では、Ｒｋは、ハロゲン、ＯＨ、およびＣ１−Ｃ３アルキルから選択される。ある実施形態では、Ｒｋは、ＯＨおよびＣ１−Ｃ３アルキルから選択される。
【００９５】
ある実施形態では、Ｒ５は、水素、メチル、エチル、ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、−ＳＣＨ３、シクロプロピル、シクロペンチル、フェニル、４−クロロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、４−メチルフェニル、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル、テトラヒドロフラン−３−イル、ピロリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、ピペリジン−４−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、およびピリジン−３−イルから選択される。
【００９６】
ある実施形態では、Ｒ５は、水素である。
【００９７】
ある実施形態では、Ｒ５は、１個〜３個のＲｈ基で随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。ある実施形態では、Ｒ５は、メチル、エチル、およびＣＦ３から選択される。
【００９８】
ある実施形態では、Ｒ５は、ＯＲｄである。ある実施形態では、Ｒｄは、ＯＨまたはＯＣＨ３で随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。ある実施形態では、Ｒ５は、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、および−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３から選択される。
【００９９】
ある実施形態では、Ｒ５は、ＮＲｅＲｆである。ある実施形態では、ＲｅおよびＲｆは、独立して、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択される。ある実施形態では、Ｒ５は、−ＮＨＣＨ３および−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２から選択される。
【０１００】
ある実施形態では、Ｒ５は、ＳＲｇである。ある実施形態では、Ｒｇは、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。ある実施形態では、Ｒ５は、−ＳＣＨ３である。
【０１０１】
ある実施形態では、Ｒ５は、１個〜３個のＲｈ基で随意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。ある実施形態では、Ｒ５は、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルである。ある実施形態では、Ｒ５は、シクロプロピルまたはシクロペンチルである。
【０１０２】
ある実施形態では、Ｒ５は、１個〜３個のＲｉ基で随意に置換されたフェニルである。ある実施形態では、各Ｒｉは、独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、および４〜６員複素環から選択され、該アルキルおよび複素環は、Ｒｋで随意に置換され、該複素環は、酸素、窒素、および硫黄から選択される１個、２個、または３個のヘテロ原子を含有する。ある実施形態では、各Ｒｉは、独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、および４〜６員複素環から選択され、該アルキルおよび複素環は、Ｒｋで随意に置換され、該複素環は、ピペラジニルである。ある実施形態では、Ｒ５は、フェニル、４−クロロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、４−メチルフェニル、および３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルから選択される。
【０１０３】
ある実施形態では、Ｒ５は、１個〜３個のＲｈ基で随意に置換された４〜６員複素環である。ある実施形態では、Ｒ５は、４〜６員複素環であり、該複素環は、酸素、窒素、および硫黄から選択される１個、２個、または３個のヘテロ原子を含有する。ある実施形態では、Ｒ５は、４〜６員複素環であり、該複素環は、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、モルホリニル、およびピペリジニルから選択される。ある実施形態では、Ｒ５は、テトラヒドロフラン−３−イル、ピロリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、およびピペリジン−４−イルである。
【０１０４】
ある実施形態では、Ｒ５は、１個〜３個のＲｉ基で随意に置換された５〜６員ヘテロアリールである。ある実施形態では、Ｒ５は、１個〜３個のＲｉ基で随意に置換された５〜６員ヘテロアリールであり、該ヘテロアリールは、酸素、窒素、および硫黄から成る群から選択される１個、２個、または３個のヘテロ原子を含有する。ある実施形態では、Ｒ５は、１個〜３個のＲｉ基で随意に置換された５〜６員ヘテロアリールであり、該ヘテロアリールは、ピラゾリルおよびピリジニルから選択される。ある実施形態では、Ｒ５は、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、およびピリジン−３−イルから選択される。
【０１０５】
本明細書に記載のある特定の化合物は、不斉またはキラル中心を含み、したがって、異なる立体異性体で存在し得ることが理解されるであろう。ジアステレオマー、エナンチオマー、およびアトロプ異性体、ならびにラセミ混合物等のそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない、本明細書に記載の全ての立体異性体は、本化合物の一部を形成することを意図している。
【０１０６】
本明細書で示される構造では、任意の特定のキラル原子の立体化学が特定されていない場合、全ての立体異性体が、本明細書に記載の化合物として企図され、かつ含まれる。立体化学が、特定の構成を表す実線の楔または破線によって特定されている場合、その立体異性体は、そのように特定されて、定義される。
【０１０７】
また、式Ｉの化合物が互変異性体を含むことも理解されるであろう。互変異性体は、互変異性化によって相互交換可能である、化合物である。これは、通常、単結合および隣接する二重結合の切り替えを伴う、水素原子またはプロトンの移動により生じる。式Ｉの互変異性体の形成としては、スルホンアミドの位置が挙げられるが、これに限定されない。式Ｉの化合物は、全ての互変異性体を含むことを意図する。
【０１０８】
また、ある特定の式Ｉの化合物は、さらなる式Ｉの化合物のための中間体として使用され得ることも理解されるであろう。
【０１０９】
さらに、本明細書に記載の化合物は、非溶媒和の形態で、ならびに水、エタノール等の薬学的に許容される溶媒を伴う溶媒和の形態で存在し得、本化合物が、溶媒和および非溶媒和の両形態を包含することを意図していることが理解されるであろう。
【０１１０】
また、式Ｉの化合物には、１つもしくは複数の同位体が濃縮された原子の存在下でのみ異なる化合物が含まれることもさらに理解されるであろう。例えば、式Ｉの化合物（ここで、１個または複数個の水素原子は、重水素もしくは三重水素で置き換えられるか、あるいは、１個または複数個の炭素原子は、１３Ｃもしくは１４Ｃで富化された炭素で置き換えられる）は、本発明の範囲内である。
【０１１１】
化合物の合成
本明細書に記載の化合物は、特に本明細書に含まれる説明を踏まえて、化学的な技術分野において公知であるものに類似するプロセスを含む、合成経路によって合成され得る。出発材料は、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）、Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ（Ｗａｒｄ  Ｈｉｌｌ，ＭＡ）、またはＴＣＩ（Ｐｏｒｔｌａｎｄ，ＯＲ）等の商業的供給源から入手可能であり、または当業者に公知の方法を使用して容易に調製される（例えば、概して、Ｌｏｕｉｓ  Ｆ．Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｍａｒｙ  Ｆｉｅｓｅｒ，Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．ｖ．１−２３、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：Ｗｉｌｅｙ  １９６７−２００６  Ｅｄ．（Ｗｉｌｅｙ  ＩｎｔｅｒＳｃｉｅｎｃｅ（登録商標）のウェブサイトを介して入手可能）、またはＢｅｉｌｓｔｅｉｎｓ  Ｈａｎｄｂｕｃｈ  ｄｅｒ  ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ，４，Ａｕｆｌ．，Ｅｄ．、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｂｅｒｌｉｎ、補足資料を含む（Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎのオンラインデータベースを介しても入手可能）、で説明されている方法によって調製される）。
【０１１２】
説明のために、スキーム１〜６は、本明細書に記載の化合物、ならびに主要な中間体を調製するための一般的な方法を示す。個々の反応ステップのより詳細な説明については、下記の実施例の項を参照のこと。当業者は、他の合成経路が、本化合物を合成するために使用され得ることを理解するであろう。特定の出発材料および試薬は、以下、スキームの項に示され、論じられるが、他の出発材料および試薬を、様々な誘導体および／または反応条件を提供するように容易に代用することができる。加えて、以下に説明する方法によって調製される化合物の多くは、当業者に公知の従来の化学的性質を使用して、本開示を踏まえてさらに修正することができる。
【０１１３】
【化５】
2013503190.tif 000008
【０１１４】
スキーム１は、化合物５を調製するための一般的な方法を示し、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、本明細書で定義されるとおりである。安息香酸１は、ＭｅＯＨ中のトリメチルシリルジアゾメタンにより、またはフィッシャーエステル化条件による処理、例えばＭｅＯＨ中の塩化トリメチルシリル（「ＴＭＳＣｌ」）による処理によって、安息香酸メチル２にエステル化される。２の還元は、Ｐｄ／ＣおよびＨ２による処理等の標準的な条件を用いて、行われる。ビス−スルホンアミド４は、ＮＥｔ３等の塩基の存在下で、ジクロロメタン（「ＤＣＭ」）等の有機溶媒中で、スルホニルクロリドによるアニリン３の処理によって得られる。４の加水分解は、ＮａＯＨ水溶液等の塩基条件下で、テトラヒドロフラン（「ＴＨＦ」）および／またはＭｅＯＨ等の適切な溶媒系中で達成されて、化合物５を得る。
【０１１５】
【化６】
2013503190.tif 000009
【０１１６】
スキーム２は、化合物８を調製するための一般的な方法を示し、式中、Ｒ５は、本明細書に定義されるとおりである。ＡｃＯＨ等の適切な溶媒中で、２５℃でのナトリウムニトロマロンアルデヒド一水和物７による３−置換−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン６の処理により、２−置換−６−ニトロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン８を得る。Ｐｄ／ＣおよびＨ２による処理等による化合物８のニトロ官能性の標準還元により、２−置換−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミン９を得る。
【０１１７】
【化７】
2013503190.tif 000010
【０１１８】
スキーム３は、化合物１０を調製するための一般的な方法を示し、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、本明細書に定義されるとおりである。酸５との２−置換−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミン９のカップリングは、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（「ＥＤＣｌ」）等の活性化試薬を用いて、ヒドロキシベンズトリアゾール（「ＨＯＢｔ」）等の添加剤の存在下で、ジメチルホルムアミド（「ＤＭＦ」）等の好適な溶媒中で行われる。
【０１１９】
【化８】
2013503190.tif 000011
【０１２０】
スキーム４は、化合物１３を調製するための一般的な方法を示し、式中、Ｒｘは、メチルまたはエチルである。マロノニトリル１１を、ＨＣｌの存在下で、ジエチルエーテル等の有機溶媒中で、アルコールＲｘＯＨによる処理によって、イミノエステルＨＣｌ塩１２に変換する。次いで、化合物１２を、ＭｅＯＨ等の好適な溶媒中で、ヒドラジン一塩酸塩で凝縮して、３−アルコキシル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン１３を得る。
【０１２１】
【化９】
2013503190.tif 000012
【０１２２】
スキーム５は、化合物６を調製するための一般的な方法を示し、式中、Ｒ５は、本明細書に定義されるとおりである。α−シアノケトン１６は、α−置換ケトン１４をＮａＣＮまたはＫＣＮで反応させることによって調製し、式中、Ｘは、ＤＭＦ等の好適な有機溶媒中で、ハロゲン、またはメシラートもしくはトシラート等の好適な離脱基である。代替として、α−シアノケトン１６は、ＣＨ３ＣＮ、およびＮａＨもしくはＮａＯｔ−Ｂｕ等の好適な塩基によりエステル１５を処理することによって調製する。ＥｔＯＨ等の溶媒中で、８０℃で、α−シアノケトン１６をヒドラジンに供することにより、３−置換−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン６を得る。
【０１２３】
【化１０】
2013503190.tif 000013
【０１２４】
スキーム６は、化合物１９を調製するための一般的な方法を示し、式中、Ｒｙは、Ｒｅであり、Ｒｚは、Ｒｆであるか、あるいは、ＲｙおよびＲｚは、複素環が、窒素原子によって結合するように、それらが結合する窒素とともに、１個〜３個のＲｈ基で随意に置換された４〜６員複素環を形成する。モロノニトリル１７は、トリエチルアミン等の塩基の存在下で、ＭｅＯＨ等の有機溶媒中で、アミンＨＮＲｙＲｚによる処理によって、３−アミノ−３−メチルチオ−アクリロニトリル１８に変換される。次いで、化合物１８を、ＥｔＯＨ等の好適な溶媒中で、ヒドラジンで凝縮して、３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン１９を得る。
【０１２５】
式Ｉの化合物の調製時には、中間体の遠隔官能性（例えば、第１級または第２級アミン等）の保護が必要になり得る。このような保護の必要性は、遠隔官能性の性質および調製方法の条件に応じて変化する。好適なアミノ保護基（ＮＨ−Ｐｇ）には、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔ−ブチロキシカルボニル（「Ｂｏｃ」）、ベンジルオキシカルボニル（「ＣＢｚ」）、および９−フルオレニルメチレンオキシカルボニル（「Ｆｍｏｃ」）が含まれる。このような保護の必要性は、当業者によって容易に判断される。保護基およびそれらの使用の一般的な説明については、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、ｅｔ  ａｌ．  Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，２００６を参照されたい。
【０１２６】
したがって、別の実施形態は、式Ｉの化合物を調製するためのプロセスを提供し、
（ａ）  式９の化合物
【０１２７】
【化１１】
2013503190.tif 000014
【０１２８】
（式中、Ｒ５は、本明細書で定義されるとおりである）を、
式５の化合物
【０１２９】
【化１２】
2013503190.tif 000015
【０１３０】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、本明細書で定義されるとおりである）とカップリングさせて、
式Ｉの化合物を得ることを含む。
【０１３１】
さらなる一実施形態では、カップリングは、活性化試薬を用いて行われる。さらなる一実施形態では、活性化試薬は、ＥＤＣｌである。
【０１３２】
さらなる一実施形態では、カップリングは、添加剤の存在下で、活性化試薬を用いて行われる。さらなる一実施形態では、活性化試薬は、ＥＤＣｌである。さらなる一実施形態では、添加剤は、ＨＯＢｔである。
【０１３３】
さらなる一実施形態では、カップリングは、溶媒中の添加剤の存在下で、活性化試薬を用いて行われる。さらなる一実施形態では、活性化試薬は、ＥＤＣｌである。さらなる一実施形態では、添加剤は、ＨＯＢｔである。さらなる一実施形態では、溶媒は、ＤＭＦである。
【０１３４】
分離方法
相互から、および／または出発材料から反応生成物を分離することが有利であり得る。各ステップまたは一連のステップの所望の生成物は、当該技術分野で一般的な技術によって、所望の均質度まで分離および／または精製（以下、分離）される。一般的に、このような分離は、多相抽出、溶媒または溶媒混合物からの結晶化、蒸留、昇華、またはクロマトグラフィーを伴う。クロマトグラフィーは、例えば、逆相および順相、サイズ排除、イオン交換、高、中、および低圧力液体クロマトグラフィー法ならびに装置、小規模分析、疑似移動床（ＳＭＢ）、および分取薄層もしくは厚層クロマトグラフィー、ならびに小規模薄層およびフラッシュクロマトグラフィーの技術を含む、任意の数の方法を伴うことができる。当業者は、所望の分離を達成する可能性が最も高い技術を適用するであろう。
【０１３５】
ジアステレオマー混合物は、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶等の当業者に公知の方法によって、物理化学的な差異に基づいて、それらの個々のジアステレオマーに分離することができる。エナンチオマーは、適切な光学活性化合物（例えば、キラルアルコールまたはＭｏｓｈｅｒの酸塩化物等の、キラル補助基）と反応させ、それらのジアステレオマーを分離して、個々のジアステレオマーを対応する純粋なエナンチオマーに変換（例えば、加水分解）することにより、エナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物に変換することによって分離することができる。エナンチオマーは、キラルＨＰＬＣカラムを用いて分離することもできる。
【０１３６】
実質的にその立体異性体を含まない、例えばエナンチオマー等の単一の立体異性体は、光学活性分解剤を用いる、ジアステレオマーの形成等の方法を用いた、ラセミ混合物の分解によって得られ得る（Ｅｌｉｅｌ，  Ｅ．  ａｎｄ  Ｗｉｌｅｎ，  Ｓ．  Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ．  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，１９９４、Ｌｏｃｈｍｕｌｌｅｒ，Ｃ．Ｈ．、ｅｔ  ａｌ．“Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｉｃ  ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｏｆ  ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ：Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｒｅｖｉｅｗ．”  Ｊ．  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．，  １１３（３）（１９７５）：ｐｐ．  ２８３−３０２）。本明細書に記載のキラル化合物のラセミ混合物は、（１）キラル化合物によるイオン性ジアステレオマー塩の形成、および分別結晶もしくは他の方法による分離、（２）キラル誘導体化試薬によるジアステレオマー化合物の形成、ジアステレオマーの分離、および純粋な立体異性体への変換、ならびに（３）キラル条件下での実質的に純粋な、または富化された立体異性体の直接的な分離、を含む、あらゆる好適な方法によって分離および単離することができる。  Ｗａｉｎｅｒ，Ｉｒｖｉｎｇ  Ｗ．，Ｅｄ．Ｄｒｕｇ  Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ．、  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：Ｍａｒｃｈｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，１９９３を参照されたい。
【０１３７】
方法（１）の下では、ジアステレオマー塩は、ブルシン、キニーネ、エフェドリン、ストリキニーネ、α−メチル−β−フェニルエチルアミン（アンフェタミン）等の、エナンチオマー的に純粋なキラル塩基と、カルボン酸およびスルホン酸等の、酸性官能性を担持する不斉化合物との反応によって形成することができる。これらのジアステレオマー塩は、分別結晶またはイオンクロマトグラフィーによって分離を誘導され得る。アミノ化合物の光学異性体の分離については、カンフルスルホン酸、酒石酸、マンデル酸、もしくは乳酸等の、キラルカルボン酸またはスルホン酸の添加によって、ジアステレオマー塩の形成をもたらすことができる。
【０１３８】
代替として、方法（２）によって、分解される基質は、キラル化合物の１つのエナンチオマーと反応して、ジアステレオマー対を形成する（Ｅｌｉｅｌ，Ｅ．  ａｎｄ  Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．  Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ．  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，１９９４、ｐ．３２２）。ジアステレオマー化合物は、不斉化合物を、メンチル誘導体等のエナンチオマー的に純粋なキラル誘導体化試薬と反応させて形成し、その後のジアステレオマーの分離および加水分解によって、純粋な、または富化されたエナンチオマーを産生することができる。光学純度を判定する方法は、ラセミ混合物の、例えば塩基の存在下での（−）メンチルクロロホルメート、またはＭｏｓｈｅｒエステル、α−メトキシ−α−（トリフルオロメチル）酢酸フェニル（Ｊａｃｏｂ  ＩＩＩ，  Ｐｅｙｔｏｎ．“Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｏｆ（±）−５−Ｂｒｏｍｏｎｏｒｎｉｃｏｔｉｎｅ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ（Ｒ）−  ａｎｄ（Ｓ）−Ｎｏｒｎｉｃｏｔｉｎｅ  ｏｆ  Ｈｉｇｈ  Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｉｃ  Ｐｕｒｉｔｙ．”Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  Ｖｏｌ．  ４７，  Ｎｏ．  ２１（１９８２）：ｐｐ．４１６５−４１６７）といった、メンチルエステル等のキラルエステルの作製、および２つのアトロプ異性エナンチオマーまたはジアステレオマーの存在に対する１Ｈ  ＮＭＲスペクトルの解析を伴う。アトロプ異性化合物の安定したジアステレオマーは、アトロプ異性ナフチルイソキノリンの分離のための方法に従って、順相および逆相クロマトグラフィーによって分離および単離することができる（国際公開ＷＯ第９６／１５１１１号）。
【０１３９】
方法（３）によって、２つのエナンチオマーのラセミ混合物は、キラル固定相を用いたクロマトグラフィーによって分離することができる（Ｌｏｕｇｈ，  Ｗ．Ｊ．，  Ｅｄ．  Ｃｈｉｒａｌ  Ｌｉｑｕｉｄ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ．  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：Ｃｈａｐｍａｎ  ａｎｄ  Ｈａｌｌ，１９８９、Ｏｋａｍｏｔｏ，Ｙｏｓｈｉｏ、ｅｔ  ａｌ．“Ｏｐｔｉｃａｌ  ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｏｆ  ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎｅ  ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ  ｂｙ  ｈｉｇｈ−ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  ｌｉｑｕｉｄ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ  ｕｓｉｎｇ  ｐｈｅｎｙｌｃａｒｂａｍａｔｅｓ  ｏｆ  ｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅｓ  ａｓ  ａ  ｃｈｉｒａｌ  ｓｔａｔｉｏｎａｒｙ  ｐｈａｓｅ．”Ｊ．ｏｆ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．Ｖｏｌ．５１３（１９９０）：ｐｐ．３７５−３７８）。富化または精製されたエナンチオマーは、他のキラル分子を不斉炭素原子と区別するために使用される、光学回転および円偏光２色性等の方法によって区別することができる。
【０１４０】
生物学的評価
Ｂ−Ｒａｆ変異体タンパク質４４７−７１７（Ｖ６００Ｅ）を、シャペロンタンパク質Ｃｄｃ３７と共発現させ、Ｈｓｐ９０と複合体を形成した（Ｒｏｅ，  Ｓ．  Ｍａｒｋ，  ｅｔ  ａｌ．  “Ｔｈｅ  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ｏｆ  Ｈｓｐ９０  Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｂｙ  ｔｈｅ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｋｉｎａｓｅ−Ｓｐｅｃｉｆｉｃ  Ｃｏｃｈａｐｅｒｏｎｅ  ｐ５０ｃｄｃ３７．”Ｃｅｌｌ．Ｖｏｌ．１１６（２００４）：ｐｐ．８７−９８、Ｓｔａｎｃａｔｏ，ＬＦ、ｅｔ  ａｌ．“Ｒａｆ  ｅｘｉｓｔｓ  ｉｎ  ａ  ｎａｔｉｖｅ  ｈｅｔｅｒｏｃｏｍｐｌｅｘ  ｗｉｔｈ  Ｈｓｐ９０  ａｎｄ  ｐ５０  ｔｈａｔ  ｃａｎ  ｂｅ  ｒｅｃｏｎｓｔｉｔｕｔｅｄ  ｉｎ  ａ  ｃｅｌｌ  ｆｒｅｅ  ｓｙｓｔｅｍ．”Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６８（２９）（１９９３）：ｐｐ．  ２１７１１−２１７１６）。
【０１４１】
試料中のＲａｆの活性の判定は、複数の直接的および間接的な検出方法によって可能である（米国特許第２００４／００８２０１４号）。ヒト組み換えＢ−Ｒａｆタンパク質の活性は、米国特許第２００４／０１２７４９６号および国際公開ＷＯ第０３／０２２８４０号による、Ｂ−Ｒａｆの公知の生理的基質である、組み換えＭＡＰキナーゼ（ＭＥＫ）に対する放射性標識化リン酸の取り込みのアッセイによって、インビトロで評価され得る。Ｖ６００Ｅ完全長Ｂ−Ｒａｆの活性／阻害は、［γ−３３Ｐ］ＡＴＰから、ＦＳＢＡ修飾された野生型ＭＥＫ内への取り込みを測定することによって推定した（生物学的実施例１を参照のこと）。
【０１４２】
投与および薬学的製剤
本明細書に記載の化合物は、治療される状態に適切な、あらゆる好都合な経路によって投与され得る。好適な経路には、経口、非経口（皮下、筋肉内、静脈内、動脈内、皮内、髄腔内、および硬膜外を含む）、経皮、直腸、経鼻、局所（口腔および舌下を含む）、膣内、腹膜内、肺内、および鼻腔内が含まれる。
【０１４３】
これらの化合物は、例えば、錠剤、粉末、カプセル、溶液、分散剤、懸濁液、シロップ、スプレー、坐薬、ゲル、エマルジョン、パッチ等の、あらゆる好都合な投与形態で投与され得る。かかる組成物は、例えば、希釈剤、担体、ｐＨ修飾因子、甘味料、増量剤、およびさらなる活性剤等の、薬学的製剤で常用される成分を含有し得る。非経口投与が所望される場合、これらの組成物は、無菌で、注射または点滴に好適な、溶液または懸濁液の形態となる。
【０１４４】
典型的な製剤は、本明細書に記載の化合物、および担体もしくは賦形剤を混合することによって調製される。好適な担体および賦形剤は、当業者に公知であり、例えば、Ａｎｓｅｌ，Ｈｏｗａｒｄ  Ｃ．、ｅｔ  ａｌ．Ａｎｓｅｌ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ．  Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，２００４、Ｇｅｎｎａｒｏ，Ａｌｆｏｎｓｏ．，Ｒ、ｅｔ  ａｌ．Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ．、  Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，２０００、およびＲｏｗｅ，Ｒａｙｍｏｎｄ  Ｃ．Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ．  Ｃｈｉｃａｇｏ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ，２００５に詳細に説明されている。また、これらの製剤には、１つもしくは複数の緩衝剤、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、平滑剤、乳化剤、懸濁化剤、保存剤、酸化防止剤、不透明化剤、滑走剤、加工助剤、着色剤、甘味剤、芳香剤、着香剤、希釈剤、および薬剤（すなわち、本明細書に記載の化合物またはその薬学的組成物）の上品な体裁を提供する、または薬学的製品（すなわち、薬剤）の製造に役立つ、他の公知の添加剤も含まれ得る。
【０１４５】
一実施形態は、式Ｉの化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容される塩を含む、薬学的組成物を含む。さらなる実施形態は、薬学的に許容される担体もしくは賦形剤とともに、式Ｉの化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容される塩を提供する。
【０１４６】
本発明の化合物による治療方法
本明細書に記載の１つもしくは複数の化合物、またはその立体異性体、もしくは薬学的に許容される塩を投与することによって、疾病または状態を治療または予防する方法も提供される。一実施形態では、ヒト患者は、Ｂ−Ｒａｆ活性を検出可能に阻害する量で、式Ｉの化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体、アジュバント、もしくは賦形剤によって治療される。
【０１４７】
別の実施形態では、治療上有効量の式Ｉの化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容される塩を、哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物の過剰増殖性疾患を治療する方法が提供される。
【０１４８】
別の実施形態では、治療上有効量の式Ｉの化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容される塩を、哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物の癌を治療する方法が提供される。
【０１４９】
別の実施形態では、治療上有効量の式Ｉの化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容される塩を、哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物の腎臓病を治療する方法が提供される。さらなる一実施形態では、腎臓病は、多発性嚢胞腎である。
【０１５０】
別の実施形態では、かかる治療を必要とする哺乳動物の癌を治療または予防する方法であって、本方法は、治療上有効量の式Ｉの化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容される塩を、その哺乳動物に投与することを含む。癌は、乳癌、卵巣癌、子宮頸癌、前立腺癌、精巣癌、尿生殖路癌、食道癌、喉頭癌、神経膠芽腫、神経芽細胞腫、胃癌、皮膚癌、角化棘細胞腫、肺癌、類表皮癌腫、大細胞癌腫、ＮＳＣＬＣ、小細胞癌腫、肺腺癌腫、骨癌、結腸癌、腺腫、膵臓癌、腺癌腫、甲状腺癌、濾胞癌腫、未分化癌腫、乳頭状癌腫、精上皮腫、黒色腫、肉腫、膀胱癌腫、肝臓癌腫および胆汁道癌、腎臓癌腫、脊髄性障害、リンパ球様障害、毛様細胞、頬面窩洞および咽頭（口腔）癌、口唇癌、舌癌、口腔癌、咽頭癌、小腸癌、結腸直腸癌、大腸癌、直腸癌、脳癌および中枢神経系癌、ホジキン病、ならびに白血病から選択される。別の実施形態は、癌の治療のための薬剤の製造における、式Ｉの化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【０１５１】
別の実施形態では、かかる治療を必要とする哺乳動物の腎臓病を治療または予防する方法であって、本方法は、治療上有効量の式Ｉの化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容される塩を、その哺乳動物に投与することを含む。さらなる一実施形態では、腎臓病は、多発性嚢胞腎である。
【０１５２】
別の実施形態では、Ｂ−Ｒａｆによって調節される疾病または疾患を治療または予防する方法であって、本方法は、有効量の式Ｉの化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容される塩を、かかる治療を必要とする哺乳動物に投与することを含む。このような疾病および疾患の例としては、過剰増殖性疾患（癌を含む）および腎臓病（多発性嚢胞腎を含む）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１５３】
別の実施形態は、過剰増殖性疾患の治療のための薬剤の製造における、式Ｉの化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【０１５４】
別の実施形態は、癌の治療のための薬剤の製造における、式Ｉの化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【０１５５】
別の実施形態は、腎臓病の治療のための薬剤の製造における、式Ｉの化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容される塩の使用を提供する。さらなる一実施形態では、腎臓病は、多発性嚢胞腎である。
【０１５６】
別の実施形態では、癌を予防または治療する方法であって、本方法は、有効量の式Ｉの化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容される塩を、単独で、または抗癌特性を有する１つもしくは複数の付加的な化合物と併用して、かかる治療を必要とする哺乳動物に投与することを含む。
【０１５７】
本発明の別の実施形態は、療法に使用するための、式Ｉの化合物を提供する。
【０１５８】
本発明の別の実施形態は、過剰増殖性疾患の治療に使用するための、式Ｉの化合物を提供する。さらなる一実施形態では、過剰増殖性疾患は、癌である。
【０１５９】
本発明の別の実施形態は、腎臓病の治療に使用するための、式Ｉの化合物を提供する。さらなる一実施形態では、腎臓病は、多発性嚢胞腎である。
【０１６０】
さらなる一実施形態では、癌は、乳癌、卵巣癌、子宮頸癌、前立腺癌、精巣癌、尿生殖路癌、食道癌、喉頭癌、神経膠芽腫、神経芽細胞腫、胃癌、皮膚癌、角化棘細胞腫、肺癌、類表皮癌腫、大細胞癌腫、ＮＳＣＬＣ、小細胞癌腫、肺腺癌腫、骨癌、結腸癌、腺腫、膵臓癌、腺癌腫、甲状腺癌、濾胞癌腫、未分化癌腫、乳頭状癌腫、精上皮腫、黒色腫、肉腫、膀胱癌腫、肝臓癌腫および胆汁道癌、腎臓癌腫、脊髄性障害、リンパ球様障害、毛様細胞、頬面窩洞および咽頭（口腔）癌、口唇癌、舌癌、口腔癌、咽頭癌、小腸癌、結腸直腸癌、大腸癌、直腸癌、脳癌および中枢神経系癌、ホジキン病、ならびに白血病から選択される。
【０１６１】
さらなる一実施形態では、癌は、肉腫である。
【０１６２】
別のさらなる実施形態では、癌は、癌腫である。さらなる一実施形態では、癌腫は、扁平上皮癌腫である。別のさらなる実施形態では、癌腫は、腺腫または腺癌である。
【０１６３】
併用療法
本明細書に記載の化合物、ならびにその立体異性体および薬学的に許容される塩は、治療のために、単独で、または他の治療剤と併用して採用され得る。本明細書に記載の化合物は、例えば、異なる標的タンパク質における作用によって効き目がある抗過剰増殖（もしくは抗癌）剤等の、１つもしくは複数の付加的な薬物と併用して使用され得る。薬学的併用製剤の第２の化合物、または投与計画は、好ましくは、それらが互いに悪影響を及ぼさないように、本明細書に記載の化合物に対して相補的活性を有する。かかる分子は、意図する目的に対して有効である量で、組み合わせて好適に存在する。これらの化合物は、一緒に単一の薬学的組成物で、または別々に投与されてもよく、別々に投与される時には、同時に、または任意の順序で逐次的に行われ得る。かかる逐次的な投与は、時間的に接近していても、時間的に離れていてもよい。
【０１６４】
「化学療法剤」は、作用機構に関わらず、癌の治療に有用な化学化合物である。化学療法剤は、「標的療法」および従来の化学療法で使用される化合物を含む。併用療法剤として使用される複数の好適な化学療法剤は、本発明の方法における使用を意図している。本発明は、アポトーシスを誘導する薬剤、ポリヌクレオチド（例えば、リボザイム）、ポリペプチド（例えば、酵素）、薬物、生物学的模倣剤、アルカロイド、アルキル化剤、抗腫瘍抗生物質、代謝拮抗剤、ホルモン、白金化合物、抗癌薬物、トキシン、および／または放射性核種と共役するモノクローナル抗体、生物学的反応修飾因子（例えば、インターフェロン［例えば、ＩＦＮ−ａ等］およびインターロイキン［例えばＩＬ−２等］等）、養子免疫療法剤、造血成長因子、腫瘍細胞の分化を誘発する薬剤（例えば、オールトランスレチノイン酸等）、遺伝子療法試薬、アンチセンス療法試薬およびヌクレオチド、腫瘍ワクチン、脈管形成の阻害剤等が挙げられるが、これらに限定されない、数多くの抗癌薬剤の投与を意図している。
【０１６５】
化学療法剤の例には、エルロチニブ（ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標）、Ｇｅｎｅｔｅｃｈ／ＯＳＩ  Ｐｈａｍ．）、ボルテゾミブ（ＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標）、Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ  Ｐｈａｍ．）、フルベストラント（ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、スニチニブ（ＳＵＴＥＮＴ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ）、レトロゾール（ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、イマチニブメシラート（ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＰＴＫ７８７／ＺＫ  ２２２５８４（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、オキサリプラチン（Ｅｌｏｘａｔｉｎ（登録商標）、Ｓａｎｏｆｉ）、５−ＦＵ（５−フルオロウラシル）、ロイコボリン、ラパマイシン（シロリムス、ＲＡＰＡＭＵＮＥ（登録商標）、Ｗｙｅｔｈ）、ラパチニブ（ＴＹＫＥＲＢ（登録商標）、ＧＳＫ５７２０１６、Ｇｌａｘｏ  Ｓｍｉｔｈ  Ｋｌｉｎｅ）、ロナファルニブ（ＳＣＨ  ６６３３６）、ソラフェニブ（ＮＥＸＡＶＡＲ（登録商標）、Ｂａｙｅｒ）、イリノテカン（ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ）およびゲフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＡＧ１４７８、ＡＧ１５７１（ＳＵ  ５２７１；Ｓｕｇｅｎ）、チオテパおよびＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標）シクロスホスファミド等のアルキル化剤；ブスルファン、インプロスルファン、およびピポスルファン等のアルキルスルホネート；ベンゾドーパ、カルボコン、メツレドーパ、およびウレドーパ等のアジリジン；アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホルアミド、およびトリメチロメラミンを含む、エチレンイミンおよびメチルアメラミン；アセトゲニン（特に、ブラタシンおよびブラタシノン）；カンプトセシン（合成類似体トポテカンを含む）；ブリオスタチン；カリスタチン；ＣＣ−１０６５（そのアドゼレシン、カルゼレシン、およびビセレシン合成類似体を含む）；クリプトフィシン（特に、クリプトフィシン１およびクリプトフィシン８）；ドラスタチン；デュオカルマイシン（合成類似体、ＫＷ−２１８９、およびＣＢ１−ＴＭ１を含む）；エリュテロビン；パンクラチスタチン；サルコジクチイン；スポンギスタチン；ナイトロジェンマスタード（例えばクロラムブシル、クロルナファジン、クロロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシドヒドロクロリド、メルファラン、ノベンビチン、フェノールエステルイン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタード）；カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、およびラニムスチン等のニトロスレアス；エンジイン抗生物質類（例えば、カリケアミシン、特に、カリケアミシンガンマ１ＩおよびカリケアミシンオメガＩ１（Ａｇｎｅｗ  Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔｌ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．（１９９４）３３：１８３−１８６）；ダイネミシンＡを含むダイネミシン；クロドロナート等のビスホスホネート；エスペラミシン；ならびに、ネオカルチノスタチン発色団および関連する色素タンパク質エンジイン抗生物質発色団）、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、オースラマイシン、アザセリン、ブレオ��イシン、カクチノマイシン、カラビシン、カルミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシニス、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ（登録商標）（ドキソルビシン）、モルホリノ−ドキソルビシン、シアノモルホリノ−ドキソルビシン、２−ピロリノ−ドキソルビシン、およびデオキシドキソルビシン、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン（例えばマイトマイシンＣ）、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポルフィロマイシン、ピューロマイシン、キラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン等の抗生物質；メトトレキサートおよび５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）等の代謝拮抗剤；デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキセート等の葉酸類似体；フルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン等のプリン類似体；アンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロキシウリジン等のピリミジン類似体；カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン等のアンドロゲン；アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン等の抗副腎剤；フロリン酸等の葉酸補液；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；エニルウラシル；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトラキセート；デフォファミン；デメコルチン；ジアジクオン；エルフォルニチン；酢酸エリプチニウム；エポチロン；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシウレア；レンチナン；ロニダミン；マイタンシンおよびアンサミトシン等のマイタンシノイド；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダモール；ニトラエリン；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ロソキサントロン；ポドフィリン酸；２−エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標）多糖類複合体（ＪＨＳ  Ｎａｔｕｒａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｅｕｇｅｎｅ，ＯＲ）；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジクオン；２，２’，２’’−トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン（特にＴ−２トキシン、ベラクリンＡ、ロリジンＡ、およびアングイジン）；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン；アラビノシド（「Ａｒａ−Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；タキソイドであって、例えばＴＡＸＯＬ（登録商標）（パクリタキセル；Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍａｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，Ｎ．Ｊ．）、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（商標）（クレモホルを含まない）、パクリタキセルのアルブミン操作されたナノ粒子製剤（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐａｒｔｎｅｒｓ，Ｓｃｈａｕｍｂｅｒｇ，Ｉｌｌｉｎｏｉｓ）、およびＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）（ドキセタキセル；Ｒｈｏｎｅ−��ｏｕｌｅｎｃ  Ｒｏｒｅｒ，Ａｎｔｏｎｙ，Ｆｒａｎｃｅ）；クロラムブシル；ＧＥＭＺＡＲ（登録商標）（ゲムシタビン）；６−チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；シスプラチンおよびカルボプラチン等の白金類似体；ビンブラスチン；エトポシド（ＶＰ−１６）；イホスファミド；ミトキサントロン；ビンクリスチン；ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（登録商標）（ビノレルビン）；ノバントロン；テニポシド；エダトレキサート；ダウノマイシン；アミノプテリン；カペシタビン（ＸＥＬＯＤＡ（登録商標））；イバンドロネート；ＣＰＴ−１１；トポイソメラーゼ阻害剤  ＲＦＳ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；レチノイン酸等のレチノイド；および上述のいずれかの薬学的に許容される塩、酸、ならびに誘導体が挙げられる。
【０１６６】
また、「化学療法剤」の定義には、  （ｉ）例えば、タモキシフェン（ＮＯＬＶＡＤＥＸ（登録商標）；クエン酸タモキシフェンを含む）、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、４−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン、およびＦＡＲＥＳＴＯＮ（登録商標）（クエン酸トレミフェン）を含む、抗卵胞ホルモンおよび選択的エストロゲン受容体調節因子（ＳＥＲＭ）等の、腫瘍に対するホルモンの作用を制御または阻害する、抗ホルモン剤；（ｉｉ）例えば、４（５）−イミダゾール、アミノグルテチミド、ＭＥＧＡＳＥ（登録商標）（メゲストロールアセテート）、ＡＲＯＭＡＳＩＮ（登録商標）（エクセメスタン；Ｐｆｉｚｅｒ）、フォルメスタニー、ファドロゾール、ＲＩＶＩＳＯＲ（登録商標）（ボロゾール）、ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）（レトロゾール；Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、およびＡＲＩＭＩＤＥＸ（登録商標）（アナストロゾール；ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）等の、副腎のエストロゲン産生を制御する、酵素アロマターゼを阻害する、アロマターゼ阻害剤；（ｉｉｉ）フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリド、およびゴセレリン、ならびにトロキサシタビン（１，３−ジオキソランヌクレオシドシトシン類似体）等の、抗アンドロゲン剤；（ｉｖ）タンパク質キナーゼ阻害剤；（ｖ）脂質キナーゼ阻害剤；（ｖｉ）アンチセンスオリゴヌクレオチド、特に、ＰＫＣ−アルファ、Ｒａｆ、およびＨ−Ｒａｓ等の、異常な細胞増殖に関係する、信号伝達経路の中の遺伝子の発現を阻害するもの；（ｖｉｉ）ＶＥＧＦ発現阻害剤等のリボザイム（例えば、ＡＮＧＩＯＺＹＭＥ（登録商標））およびＨＥＲ２発現阻害剤；（ｖｉｉｉ）ＡＬＬＯＶＥＣＴＩＮ（登録商標）、ＬＥＵＶＥＣＴＩＮ（登録商標）、およびＶＡＸＩＤ（登録商標）といった、遺伝子療法ワクチン等のワクチン；ＰＲＯＬＥＵＫＩＮ（登録商標）ｒＩＬ−２；ＬＵＲＴＯＴＥＣＡＮ（登録商標）等のトポイソメラーゼ１阻害剤；ＡＢＡＲＥＬＩＸ（登録商標）ｒｍＲＨ；（ｉｘ）ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）等の抗血管新生剤；（ｘ）ＧＤＣ−０９４１（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−６−（４−メタンスルホニル−ピペラジンン−１−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン）、ＸＬ−１４７、ＧＳＫ６９０６９３、およびテムシロリムスを含む、ＰＩ３ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路阻害剤；（ｘｉ）Ｒａｓ／Ｒａｆ／ＭＥＫ／ＥＲＫ経路阻害剤；ならびに（ｘｉｉ）上述のいずれかの薬学的に許容される塩、酸、および誘導体も含まれる。
【０１６７】
また、「化学療法剤」の定義には、アレムツズマブ（Ｃａｍｐａｔｈ）、ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）；セツキシマブ（ＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標）、Ｉｍｃｌｏｎｅ）；パニツムマブ（ＶＥＣＴＩＢＩＸ（登録商標）、Ａｍｇｅｎ）、リツキシマブ（ＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｂｉｏｇｅｎ  Ｉｄｅｃ）、ペルツズマブ（ＯＭＮＩＴＡＲＧ（登録商標）、２Ｃ４、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、トシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ、Ｃｏｒｉｘｉａ）、および抗体薬物複合体、ゲムツズマブオゾガミシン（ＭＹＬＯＴＡＲＧ（登録商標）、Ｗｙｅｔｈ）等の治療抗体も含まれる。
【０１６８】
本発明のＲａｆ阻害剤と併用して、化学療法剤としての治療可能性を伴うヒト化モノクローナル抗体には、アレムツズマブ、アポリズマブ、アセリズマブ、アトリズマブ、バピネオズマブ、ベバシズマブ、ビバツズマブメルタンシン、カンツズマブメルタンシン、セデリズマブ、セルトリズマブペゴル、シドフシツズマブ、シドツズマブ、ダクリズマブ、エクリズマブ、エファリズマブ、エプラツズマブ、エルリズマブ、フェルビズマブ、フォントリズマブ、ゲムツズマブオゾガミシン、イノツズマブオゾガミシン、イピリムマブ、ラベツズマブ、リンツズマブ、マツズマブ、メポリズマブ、モタビズマブ、モトビズマブ、ナタリズマブ、ニモツズマブ、ノロビズマブ、ヌマビズマブ、オクレリズマブ、オマリズマブ、パリビズマブ、パスコリズマブ、ペクフシツズマブ、ペクツズマブ、ペルツズマブ、ペキセリズマブ、ラリビズマブ、ラニビズマブ、レスリビズマブ、レスリズマブ、レシビズマブ、ロベリズマブ、ルプリズマブ、シブロツズマブ、シプリズマブ、ソンツズマブ、タカツズマブテトラキセタン、タドシズマブ、タリズマブ、テフィバズマブ、トシリズマブ、トラリズマブ、トラスツズマブ、ツコツズマブセルモロイキン、ツカシツズマブ、ウマビズマブ、ウルトキサズマブ、およびビジリズマブが含まれる。
【実施例】
【０１６９】
説明のために、以下の実施例が含まれる。しかしながら、これらの実施例は、本発明を限定するものではなく、本発明を実施する方法を提案することのみを意味することを理解されよう。当業者は、記載される化学反応が、他の複数の本明細書に記載の化合物を調製するように容易に適合され得、本化合物を調製するための代替の方法も、本発明の範囲内にあるとみなされることを認識するであろう。例えば、本発明によって例証されない化合物の合成は、例えば、妨害基を適切に保護することによって、記載されるもの以外の、当技術分野において公知の他の好適な試薬を利用することによって、および／または反応条件の日常的な修正を行うことによって、成功裏に行われ得る。代替として、本明細書で開示される、または当該技術分野において公知の他の反応は、本明細書に記載の他の化合物を調製するための適用性を有するものと認識される。
【０１７０】
以下に説明する実施例では、別途明記されない限り、全ての温度は、摂氏温度で記載される。試薬は、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ、またはＴＣＩ等の商業的供給業者から購入し、別途明記されない限り、さらなる精製を行わずに使用した。
【０１７１】
以下に記載される反応は、概して、無水溶媒中で、窒素またはアルゴンの正圧下で、または乾燥管（別途明記されない限り）によって行い、一般的に、反応フラスコには、注射器を介した基質および試薬の導入のために、ゴム隔膜を装着した。ガラス器具は、オーブンで乾燥および／または加熱して乾燥させた。
【０１７２】
カラムクロマトグラフィー精製は、シリカゲルカラムを有するＢｉｏｔａｇｅシステム（製造業者：Ｄｙａｘ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）上で、またはシリカＳｅｐＰａｋカートリッジ（Ｗａｔｅｒｓ）（別途明記されない限り）上で行った。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、４００ＭＨｚで作動するＶａｒｉａｎ社製の機器に記録した。１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、ＣＤＣｌ３、ＣＤ３ＯＤ、Ｄ２Ｏ、（ＣＤ３）２ＳＯ、（ＣＤ３）２ＣＯ、Ｃ６Ｄ６、ＣＤ３ＣＮ溶液（ｐｐｍで報告される）として得られ、参照標準として、テトラメチルシラン（０．００ｐｐｍ）、または残留溶媒（ＣＤＣｌ３：７．２６ｐｐｍ、ＣＤ３ＯＤ：３．３１ｐｐｍ、Ｄ２Ｏ：４．７９ｐｐｍ、（ＣＤ３）２ＳＯ：２．５０ｐｐｍ、（ＣＤ３）２ＣＯ：２．０５ｐｐｍ、Ｃ６Ｄ６：７．１６ｐｐｍ、ＣＤ３ＣＮ：１．９４ｐｐｍ）を使用した。ピークの多重性が報告される時には、以下の略語を使用する。ｓ（一重線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｑ（四重線）、ｍ（多重線）、ｂｒ（拡大線）、ｄｄ（二重の二重線）、ｄｔ（三重の二重線）。与えられる場合は、カップリング定数は、ヘルツ（Ｈｚ）で報告される。
生物学的実施例１
Ｂ−Ｒａｆ  ＩＣ５０アッセイプロトコル
ヒト組み換えＢ−Ｒａｆタンパク質の活性は、米国特許第２００４／０１２７４９６号および国際公開ＷＯ第０３／０２２８４０号による、Ｂ−Ｒａｆの公知の生理的基質である、組み換えＭＡＰキナーゼ（ＭＥＫ）に対する放射性標識化リン酸の取り込みのアッセイによって、インビトロで評価され得る。触媒活性ヒト組み換えＢ−Ｒａｆタンパク質は、ヒトＢ−Ｒａｆ組み換えバキュロウイルス発現ベクターに感染したｓｆ９昆虫細胞からの精製によって得られる。
【０１７３】
Ｖ６００Ｅ完全長Ｂ−Ｒａｆの活性／阻害は、［γ−３３Ｐ］ＡＴＰから、ＦＳＢＡ修飾された野生型ＭＥＫ内への放射線標識リン酸の取り込みを測定することによって推定した。３０μＬのアッセイ混合物は、２５ｍＭのＮａ  Ｐｉｐｅｓ、ｐＨ７．２、１００ｍＭのＫＣｌ、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、５ｍＭのβ−グリセロリン酸、１００μＭのバナジン酸ナトリウム、４μＭのＡＴＰ、５００ｎＣｉの［γ−３３Ｐ］ＡＴＰ、１μＭのＦＳＢＡ−ＭＥＫ、および２０ｎＭのＶ６００Ｅ完全長Ｂ−Ｒａｆを含有した。インキュベーションは、Ｃｏｓｔａｒ  ３３６５プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ）の中で、２２℃で実施した。アッセイの前に、Ｂ−ＲａｆおよびＦＳＢＡ−ＭＥＫを、１．５倍のアッセイ緩衝液（それぞれ、３０ｎＭおよび１．５μＭを２０μＬ）中で、１５分間、ともに前インキュベートし、アッセイは、１０μＬの１０μＭのＡＴＰの添加によって開始した。６０分間のインキュベーション後、アッセイ混合物を、１００μＬの２５％ＴＣＡの添加によって反応停止させ、そのプレートを、回転振盪機上で１分間混合し、生成物を、Ｔｏｍｔｅｃ  Ｍａｃｈ  ＩＩＩ  Ｈａｒｖｅｓｔｅｒを用いて、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  ＧＦ／Ｂ濾板上に捕捉した。プレートの底部を封止した後に、３５μＬのＢｉｏ−ＳａｆｅＩＩ（Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）シンチレーションカクテルを、各ウェルに添加し、プレートを頂部封止して、Ｔｏｐｃｏｕｎｔ  ＮＸＴ（Ｐａｃｋａｒｄ）で計数した。
【０１７４】
実施例１〜３６の化合物は、上記のアッセイで試験を行い、１μＭ未満のＩＣ５０を有することが分かった。
【０１７５】
実施例１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１８、１９、２０、２１、２２、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、および３６の化合物は、上記のアッセイで試験を行い、３００ｎＭ未満のＩＣ５０を有することが分かった。
【０１７６】
実施例１、２、３、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１９、２０、２１、２２、２５、２６、２８、２９、３０、３２、３３、３４、および３５の化合物は、上記のアッセイで試験を行い、１５０ｎＭ未満のＩＣ５０を有することが分かった。
【０１７７】
以下の化合物は、上記のアッセイで試験を行った。いくつかの化合物は、複数回調製され、複数回上記のアッセイで試験を行った。以下のデータは、これらの試験を代表する。
【０１７８】
【表１−１】
2013503190.tif 000016
【０１７９】
【表１−２】
2013503190.tif 000017
【０１８０】
生物学的実施例２
細胞ＥＲＫ１／２リン酸化反応アッセイ
塩基性ＥＲＫ１／２リン酸化反応の阻害を、細胞を式Ｉの化合物で１時間インキュベートすることと、固定細胞上の蛍光ｐＥＲＫシグナルを定量化することと、総ＥＲＫシグナルに正規化することと、を含む、インビトロ細胞増殖アッセイにおいて決定した。
【０１８１】
材料および方法：Ｍａｌｍｅ−３Ｍ細胞を、ＡＴＣＣから入手し、１０％ウシ胎児血清を捕捉したＲＰＭＩ−１６４０中で成長させた。細胞を、９６ウェルプレートに２４，０００細胞／ウェルで播種し、３７℃で、５％ＣＯ２で、１６〜２０時間付着させた。培地を除去し、ＤＭＳＯで希釈した化合物を、１％ＤＭＳＯの最終濃度でＲＰＭＩ−１６４０中に添加した。これらの細胞を、３７℃で、５％ＣＯ２で、この化合物と１時間インキュベートした。これらの細胞を、ＰＢＳで洗浄し、ＰＢＳ中の３．７％ホルムアルデヒドで１５分間固定した。この後、ＰＢＳ／０．０５％  Ｔｗｅｅｎ２０で洗浄し、−２０℃の１００％  ＭｅＯＨで１５分間浸透させた。細胞をＰＢＳ／０．０５％  Ｔｗｅｅｎ２０で洗浄し、次いで、Ｏｄｙｓｓｅｙブロッキング緩衝液（ＬＩ−ＣＯＲ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）で１時間ブロッキングした。リン酸化ＥＲＫ（１：４００、Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ＃９１０６、モノクローナル）および総ＥＲＫ（１：４００、Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ＃ｓｃ−９４、ポリクローナル）に対する抗体を、細胞に添加し、４℃で１６〜２０時間インキュベートした。ＰＢＳ／０．０５％  Ｔｗｅｅｎ２０で洗浄した後、細胞を蛍光標識二次抗体（１：１０００のヤギ抗ウサギＩｇＧ−ＩＲＤｙｅ８００，Ｒｏｃｋｌａｎｄおよび１：５００のヤギ抗マウスＩｇＧ−Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ  ６８０，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ）とさらに１時間インキュベートした。次いで、細胞を洗浄し、Ｏｄｙｓｓｅｙ  Ｉｎｆｒａｒｅｄ  Ｉｍａｇｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍ（ＬＩ−ＣＯＲ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を用いて、両波長での蛍光について分析した。リン酸化ＥＲＫシグナルを、総ＥＲＫシグナルに正規化した。
【０１８２】
以下の化合物は、上記のアッセイで試験を行った。いくつかの化合物は、複数回調製され、複数回上記のアッセイで試験を行った。以下のデータは、これらの試験を代表する。
【０１８３】
【表２】
2013503190.tif 000018
【０１８４】
中間体実施例Ａ
【０１８５】
【化１３】
2013503190.tif 000019
【０１８６】
メチル２，６−ジフルオロ−３−（Ｎ−（プロピルスルホニル）プロピルスルホンアミド）ベンゾアート
ステップＡ：１Ｌのフラスコに、２，６−ジフルオロ−３−ニトロ安息香酸（１７．０ｇ、８３．７ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（１７０ｍＬ、０．５Ｍ）を充填した。フラスコを冷水浴に置き、ヘキサン中のトリメチルシリル（「ＴＭＳ」）ジアゾメタンの２Ｍの溶液（２０９ｍＬ、４１９ｍｍｏｌ）を充填した添加漏斗を、フラスコに装着した。ＴＭＳジアゾメタン溶液を、２時間にわたって、反応フラスコに徐々に添加した。試薬のさらなる添加と同時に、Ｎ２の発生の停止によって判定される完了に反応を到達させるために、大過剰の試薬が必要であった。揮発物を真空中で除去して、固体として、メチル２，６−ジフルオロ−３−ニトロベンゾアート（１８．２ｇ、９９％）を得た。この物質を、直接、ステップＢに取り入れた。
【０１８７】
ステップＢ：窒素雰囲気下で、活性炭素（４．４６ｇ、４．１９ｍｍｏｌ）上の１０重量％のＰｄを、メチル２，６−ジフルオロ−３−ニトロベンゾアート（１８．２ｇ、８３．８ｍｍｏｌ）を充填した１Ｌのフラスコに添加した。ＥｔＯＨ（３５０ｍＬ、０．２５Ｍ）を添加し、次いで、Ｈ２を、１５分間、反応混合物に通過させた。反応混合物を、２つのＨ２バルーンの下で一晩撹拌した。翌日、反応混合物を、新鮮なＨ２バルーンで再フラッシュし、さらに４時間撹拌した。ＴＬＣによって判定される、出発材料および中間ヒドロキシルアミンの消費と同時に、反応混合物をＮ２ガスでフラッシュした。次いで、この混合物を、ガラス超極細繊維フィルター（「ＧＦ／Ｆ」）紙を通して、２回濾過した。揮発物を除去して、油として、メチル３−アミノ−２，６−ジフルオロベンゾアート（１５．６６ｇ、９９％）を得た。この物質を、直接、次のステップに取り入れた。
【０１８８】
ステップＣ：プロパン−１−塩化スルホニル（２３．４６ｍＬ、２０９．３ｍｍｏｌ）を、冷水浴に保持したＣＨ２Ｃｌ２（１７５ｍＬ、０．５Ｍ）中の、メチル３−アミノ−２，６−ジフルオロベンゾアート（１５．６６ｇ、８３．７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３５．００ｍＬ、２５１．１ｍｍｏｌ）の溶液に、徐々に添加した。反応混合物を、室温で１時間撹拌した。水（３００ｍＬ）を添加し、有機層を分離して、水（２×３００ｍＬ）およびブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、次いで、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、油に濃縮した。粗製生成物を、１５％の酢酸エチル（「ＥｔＯＡｃ」）／ヘキサンで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製した。単離した画分を、ヘキサンで粉砕して、固体として、メチル２，６−ジフルオロ−３−（Ｎ−（プロピルスルホニル）プロピルスルホンアミド）ベンゾアート（２４．４ｇ、３ステップで収率７３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．５２−７．４５（ｍ，  １Ｈ），  ７．０８−７．０２（ｍ，  １Ｈ），  ３．９７（ｓ，  ３Ｈ），  ３．６８−３．５９（ｍ，  ２Ｈ），  ３．５３−３．４５（ｍ，  ２Ｈ），  ２．０２−１．８９（ｍ，  ４Ｈ），  １．１０（ｔ，  Ｊ＝７．４  Ｈｚ，  ６Ｈ）．ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−ｎｅｇ）  Ｍ−（ＳＯ２Ｐｒ）＝２９２．２。
中間体実施例Ｂ
【０１８９】
【化１４】
2013503190.tif 000020
【０１９０】
２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）安息香酸
１ＮのＮａＯＨ水溶液（１５０ｍＬ、１５０ｍｍｏｌ）を、４：１のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（２５０ｍＬ、０．２Ｍ）中の、メチル２，６−ジフルオロ−３−（Ｎ−（プロピルスルホニル）プロピルスルホンアミド）ベンゾアート（２０．０ｇ、５０．１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を、室温で一晩撹拌した。次いで、大部分の有機溶媒を真空中で除去した（水浴温度３５℃）。１ＮのＨＣｌ（１５０ｍＬ）を、混合物に徐々に添加し、得られた固体を、濾過して、水（４×５０ｍＬ）ですすいだ。次いで、この物質を、Ｅｔ２Ｏ（４×１５ｍＬ）で洗浄して、固体として、２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）安息香酸（１０．７ｇ、収率７７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）  δ  ９．７４（ｓ，  １Ｈ），  ７．５７−７．５０（ｍ，  １Ｈ），  ７．２３−７．１７（ｍ，  １Ｈ），  ３．１１−３．０６（ｍ，  ２Ｈ），  １．７９−１．６９（ｍ，  ２Ｈ），  ０．９８（ｔ，  Ｊ＝７．４  Ｈｚ，  ３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−ｎｅｇ）  Ｍ−１＝２７８．０。
中間体実施例Ｃ
【０１９１】
【化１５】
2013503190.tif 000021
【０１９２】
２，６−ジフルオロ−３−（Ｎ−（プロピルスルホニル）プロピルスルホンアミド）安息香酸
プロパン−１−塩化スルホニル（１．２２５ｍＬ、１０．９２ｍｍｏｌ）を、０℃まで冷却した、３−アミノ−２，６−ジフルオロ安息香酸（０．５７３ｇ、３．３１０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．０３０ｍＬ、１４．５６ｍｍｏｌ）、およびＣＨ２Ｃｌ２（１７ｍＬ、０．２Ｍ）の混合物に添加した。反応混合物を、室温まで加温し、１時間撹拌した。次いで、この混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）と酢酸エチル（７５ｍＬ）に分配した。水層を、酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで、濃縮ＨＣｌでｐＨ約１に酸性化させた。酸性化した水層を、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた酢酸エチル抽出物を、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。得られた残渣を、ヘキサンで粉末にして、固体として、２，６−ジフルオロ−３−（Ｎ−（プロピルスルホニル）プロピルスルホンアミド）安息香酸（０．９４８ｇ、収率７４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）  δ  ７．９０−７．８４（ｍ，  １Ｈ），  ７．３９−７．３４（ｍ，  １Ｈ），  ３．７３−３．５８（ｍ，  ４Ｈ），  １．８８−１．７４（ｍ，  ４Ｈ），  １．０１（ｔ，  Ｊ＝７．５  Ｈｚ，  ６Ｈ）．ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−ｎｅｇ）  Ｍ−（ＳＯ２Ｐｒ）＝２７８．１。
中間体実施例Ｄ
【０１９３】
【化１６】
2013503190.tif 000022
【０１９４】
２，３，６−トリフルオロ−５−（プロピルスルホンアミド）安息香酸
２，３，６−トリフルオロ−５−（プロピルスルホンアミド）安息香酸（８．５％）は、３−アミノ−２，６−ジフルオロ安息香酸を３−アミノ−２，５，６−トリフルオロ安息香酸で置き換えて、中間体実施例Ｃの一般手順に従って調製した。
中間体実施例Ｅ
【０１９５】
【化１７】
2013503190.tif 000023
【０１９６】
６−フルオロ−２−メチル−３−（Ｎ−（プロピルスルホニル）プロピルスルホンアミド）安息香酸
６−フルオロ−２−メチル−３−（Ｎ−（プロピルスルホニル）プロピルスルホンアミド）安息香酸（１１％）は、３−アミノ−２，６−ジフルオロ安息香酸を３−アミノ−６−フルオロ−２−メチル安息香酸で置き換えて、中間体実施例Ｃの一般手順に従って調製した。
中間体実施例Ｆ
【０１９７】
【化１８】
2013503190.tif 000024
【０１９８】
２−フルオロ−６−メチル−３−（Ｎ−（プロピルスルホニル）プロピルスルホンアミド）安息香酸
２−フルオロ−６−メチル−３−（Ｎ−（プロピルスルホニル）プロピルスルホンアミド）安息香酸（３％）は、３−アミノ−２，６−ジフルオロ安息香酸を３−アミノ−２−フルオロ−６−メチル安息香酸で置き換えて、中間体実施例Ｃの一般手順に従って調製した。
中間体実施例Ｇ
【０１９９】
【化１９】
2013503190.tif 000025
【０２００】
２−フルオロ−５−（プロピルスルホンアミド）安息香酸
プロパン−１−塩化スルホニル（０．０８７１ｍＬ、０．７７４ｍｍｏｌ）を、室温で、１０％のＮａ２ＣＯ３（１．６５ｍＬ、１．５５ｍｍｏｌ）中に溶解した。５−アミノ−２−フルオロ安息香酸（０．１００ｇ、０．６４５ｍｍｏｌ）を添加し、６０℃まで一晩加熱した。プロパン−１−塩化スルホニル（０．０８７１ｍＬ、０．７７４ｍｍｏｌ）を再び添加し、反応混合物を、６０℃でさらに１時間加熱した。反応混合物を、室温まで冷却し、水で希釈し、１０％のＮａ２ＣＯ３でｐＨを１０にして、ＤＣＭで抽出（２回）した。次いで、反応混合物を、１ＮのＨＣｌでｐＨを２にし、ＤＣＭで抽出（３回）して、２−フルオロ−５−（プロピルスルホンアミド）安息香酸（２９％）の固体に濃縮した。
中間体実施例Ｈ
【０２０１】
【化２０】
2013503190.tif 000026
【０２０２】
２−クロロ−５−（プロピルスルホンアミド）安息香酸
２−クロロ−５−（プロピルスルホンアミド）安息香酸（１４％）は、５−アミノ−２−フルオロ安息香酸を５−アミノ−２−クロロ安息香酸で置き換えて、中間体実施例Ｇの一般手順に従って調製した。
中間体実施例Ｉ
【０２０３】
【化２１】
2013503190.tif 000027
【０２０４】
２−クロロ−６−フルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）安息香酸
ステップＡ：２−クロロ−６−フルオロ安息香酸（２．００ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）を、硫酸（２０ｍＬ）中に溶解して、０℃まで冷却した。硝酸（０．５２９ｍＬ、１２．６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、室温で１時間加温した。反応混合物を、水で希釈し、水部分を、ＤＣＭで抽出（３回）し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、２−クロロ−６−フルオロ−３−ニトロ安息香酸（９７％）の固体に濃縮し、これを、さらなる精製を行わずに、次のステップで直接使用した。
【０２０５】
ステップＢ：２−クロロ−６−フルオロ−３−ニトロ安息香酸（０．１００ｇ、０．４５５ｍｍｏｌ）およびＺｎ粉剤（０．２９８ｇ、４．５５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（４ｍＬ）およびＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（２ｍＬ）中に取り入れ、室温で一晩撹拌した。反応混合物を、セライトを通して濾過し、固体に濃縮して、水中に溶解した。１ＮのＨＣｌ用いて、ｐＨを２に調整し、水部分を、ＤＣＭで抽出（３回）した。有機部分を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、３−アミノ−２−クロロ−６−フルオロ安息香酸（４９％）の固体に濃縮し、これを、さらなる精製を行わずに、次のステップで直接使用した。
【０２０６】
ステップＣ：２−クロロ−６−フルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）安息香酸（１３％）は、５−アミノ−２−フルオロ安息香酸を３−アミノ−２−クロロ−６−フルオロ安息香酸で置き換えて、中間体実施例Ｇの一般手順に従って調製した。
中間体実施例Ｊ
【０２０７】
【化２２】
2013503190.tif 000028
【０２０８】
ベンジル６−クロロ−２−フルオロ−３−（Ｎ−（プロピルスルホニル）プロピルスルホンアミド）ベンゾアート
ステップＡ：撹拌棒およびゴム角膜を備える、火炎乾燥したフラスコに、４−クロロ−２−フルオロアニリン（５．００ｇ、３４．３５ｍｍｏｌ）および乾燥ＴＨＦ（１７０ｍＬ）を充填した。この溶液を、−７８℃に冷却し、次いで、ｎ−ＢｕＬｉ（１４．７ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｍの溶液の１．０７当量）を１５分間にわたって添加した。この混合物を、−７８℃で２０分間撹拌し、次いで、１，２−ビス（クロロジメチルシリル）エタン（７．７６ｇ、１．０５当量）のＴＨＦ溶液（２５ｍＬ）を、（１０分間にわたって）反応混合物に徐々に添加した。これを、１時間撹拌し、次いで、ヘキサン中２．５Ｍのｎ−ＢｕＬｉ（１５．１１ｍＬ、１．１当量）を徐々に添加した。混合物を、室温まで１時間加温した後に、混合物を再度−７８℃に冷却した。ｎ−ＢｕＬｉの第３の配分（１５．６６ｍＬ、１．１４当量）を徐々に添加し、混合物を、−７８℃で７５分間撹拌した。次いで、ベンジルクロロホルメート（７．４０ｇ、１．２当量）を徐々に添加し、この混合物を、−７８℃で１時間撹拌した。次いで、冷却浴を除去した。混合物を、３０分間加温し、次いで、水（７０ｍＬ）および濃縮ＨＣｌ（２５ｍＬ）で反応停止させた。この混合物を、室温まで継続的に加温した。次いで、その混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を、Ｎａ２ＨＣＯ３飽和溶液で２回、水で１回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。得られた残渣を、６５  Ｂｉｏｔａｇｅ（３０％の酢酸エチル／ヘキサン）でフラッシュし、油として、ベンジル３−アミノ−６−クロロ−２−フルオロ安息香酸（４．３ｇ、４５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ，  ４００  ＭＨｚ）  δ  ７．３７−７．４８（ｍ，  ５Ｈ），  ７．０７（ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８，  ２），  ６．８７（ｔ，  １Ｈ，  Ｊ＝８），  ５．６１（ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ５．４０（ｓ，  ２Ｈ）。
【０２０９】
ステップＢ：ベンジル３−アミノ−６−クロロ−２−フルオロ安息香酸（４．３ｇ、１５．３７ｍｍｏｌ）を、乾燥ジクロロメタン（２７０ｍＬ）中に溶解した。トリエチルアミン（５．３６ｍＬ、２．５当量）を添加し、混合物を０℃に冷却した。次いで、プロパン−１−塩化スルホニル（３．６３ｍＬ、３２．３ｍｍｏｌ、２．１当量）を、注射器を介して添加し、沈殿物を得た。添加が完了したら、混合物を室温まで加温し、出発材料を、ＴＬＣ（３：１のヘキサン：酢酸エチル）によって判定されるように消費した。次いで、混合物をジクロロメタン（２００ｍＬ）で希釈し、２ＭのＨＣｌ水溶液（２×１００ｍＬ）、Ｎａ２ＨＣＯ３飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。得られた残渣を、６５  Ｂｉｏｔａｇｅクロマトグラフィーシステム（４０％の酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、静置して、徐々に固体化した油として、ベンジル６−クロロ−２−フルオロ−３−（Ｎ−（プロピルスルホニル）プロピルスルホンアミド）ベンゾアート（５．５ｇ、７２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００  ＭＨｚ）  δ  ７．２８−７．４５（ｍ，  ７Ｈ），  ５．４２（ｓ，  ２Ｈ），  ３．５８−３．６６（ｍ，  ２Ｈ），  ３．４３−３．５２（ｍ，  ２Ｈ），  １．０８（ｔ，  ６Ｈ，  Ｊ＝８）。
中間体実施例Ｋ
【０２１０】
【化２３】
2013503190.tif 000029
【０２１１】
６−クロロ−２−フルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）安息香酸
ベンジル６−クロロ−２−フルオロ−３−（Ｎ−（プロピルスルホニル）プロピルスルホンアミド）ベンゾアート（５．４ｇ、１０．９８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１００ｍＬ）および１ＭのＫＯＨ水溶液（１００ｍＬ）中に溶解した。この混合物を、１６時間還流し、次いで、室温まで冷却した。次いで、混合物を、２ＭのＨＣＬ水溶液でｐＨ２に酸性化して、ＥｔＯＡｃで抽出（２回）した。抽出物を、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ヘキサン／エーテルで粉砕した固体に濃縮して、固体として、６−クロロ−２−フルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）安息香酸（２．２ｇ、６８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ，  ４００  ＭＨｚ）  δ  ９．９３（ｓ，  １Ｈ），  ７．４９（ｔ，  １Ｈ，  Ｊ＝８），  ７．３８（ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８，  ２），  ３．１１−３．１６（ｍ，  ２Ｈ），  １．６８−１．７８（ｍ，  ２Ｈ），  ０．９７（ｔ，  ３Ｈ，  Ｊ＝８）。
中間体実施例Ｌ
【０２１２】
【化２４】
2013503190.tif 000030
【０２１３】
２−フルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）安息香酸
６−クロロ−２−フルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）安息香酸（０．５ｇ、１．６９ｍｍｏｌ）を、メタノール（１５ｍＬ）中に溶解し、パールマンの触媒（１当量重量、０．５ｇ、炭素担持２０％Ｐｄ（ＯＨ）２、５０重量％の水）を添加した。この混合物を、３時間、水素バルーンにさらし、次いで、ＧＦ／Ｆ濾紙を通して濾過した。濾液を、固体として、２−フルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）安息香酸（３９６ｍｇ、９０％）に濃縮した。ＭＳ（Ｍ−Ｈ＋）  ２６２．１Ｈ  ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ，  ４００  ＭＨｚ）  δ  １３．３６（ｓ，  １Ｈ），  ９．７６（ｓ，  １Ｈ），  ７．５８−７．７０（ｍ，  ２Ｈ），  ７．２６（ｔ，  １Ｈ，  Ｊ＝８），  ３．１０（ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝８），  １．６９−１．８０（ｍ，  ２Ｈ），  ０．９８（ｔ，  ３Ｈ，  Ｊ＝８）。
中間体実施例Ｍ
【０２１４】
【化２５】
2013503190.tif 000031
【０２１５】
３−（シクロプロピルメチルスルホンアミド）−２，６−ジフルオロ安息香酸
ステップＡ：塩化シクロプロピルメタンスルホニル（１．２７ｇ、８．２０ｍｍｏｌ）を、０℃に冷却した、３−アミノ−２，６−ジフルオロ安息香酸（０．４３０ｇ、２．４８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．５２ｍＬ、１０．９ｍｍｏｌ）、およびＣＨ２Ｃｌ２（１２ｍＬ、０．２Ｍ）の混合物に添加した。反応混合物を、室温まで加温し、１時間撹拌した。次いで、この混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３（７５ｍＬ）と酢酸エチル（５０ｍＬ）に分配した。水層を、酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで、濃縮ＨＣｌでｐＨ１に酸性化した。酸性化した水層を、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で２回抽出し、合わせた酢酸エチル抽出物を、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、粗製物３−（１−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルメチルスルホニル）メチルスルホンアミド）−２，６−ジフルオロ安息香酸（３８０ｍｇ、３７％）を得た。
【０２１６】
ステップＢ：１ＮのＮａＯＨ（２．７８ｍＬ、２．７８ｍｍｏｌ）の溶液を、４：１のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（５ｍＬ、０．２Ｍ）中の、粗製物３−（１−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルメチルスルホニル）メチルスルホンアミド）−２，６−ジフルオロ安息香酸（３８０ｍｇ、０．９２８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を、室温で１時間撹拌し、その後、大部分の有機溶媒を除去した。１ＮのＨＣｌ（３ｍＬ）を混合物に徐々に添加して、ｐＨ１に酸性化した。酸性化した水層を、酢酸エチル（７５ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル抽出物を、水（２×２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。Ｅｔ２Ｏによる残渣の粉砕により、固体として、３−（シクロプロピルメチルスルホンアミド）−２，６−ジフルオロ安息香酸（１３９ｍｇ、５１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）  δ  ９．７６（ｓ，  １Ｈ），  ７．６０−７．５４（ｍ，  １Ｈ），  ７．２２−７．１６（ｍ，  １Ｈ），  ３．１０（ｄ，  Ｊ＝７．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．１０−０．９９（ｍ，  １Ｈ），  ０．５８−０．５３（ｍ，  ２Ｈ），  ０．３６−０．３１（ｍ，  ２Ｈ）；  ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−ｎｅｇ）  Ｍ−１＝２８９．９。
中間体実施例Ｎ
【０２１７】
【化２６】
2013503190.tif 000032
【０２１８】
２，６−ジフルオロ−３−（３−フルオロプロピルスルホンアミド）安息香酸
メチル２，６−ジフルオロ−３−（Ｎ−（３−フルオロプロピルスルホニル）−３−フルオロプロピルスルホンアミド）ベンゾアートは、プロパン−１−塩化スルホニルを３−フルオロプロピル塩化スルホニルで置き換えて、中間体実施例Ａの一般手順に従って作製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．０５−７．９９（ｍ，  １Ｈ），  ７．４４（ｔ，  １Ｈ），  ４．６２（ｔ，  ２Ｈ），  ４．５０（ｔ，  ２Ｈ），  ３．９３（ｓ，  ３Ｈ），  ３．８９−３．７４（ｍ，  ４Ｈ），  ２．２６−２．１１（ｍ，  ４Ｈ）。
【０２１９】
２，６−ジフルオロ−３−（３−フルオロプロピルスルホンアミド）安息香酸は、メチル２，６−ジフルオロ−３−（Ｎ−（プロピルスルホニル）−プロピルスルホンアミド）ベンゾアートをメチル２，６−ジフルオロ−３−（Ｎ−（３−フルオロプロピルスルホニル）−３−フルオロプロピルスルホンアミド）ベンゾアートで置き換えて、中間体実施例Ｂの一般手順に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）  δ  １４．０５（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ９．７１（ｓ，  １Ｈ），  ７．５６−７．５０（ｍ，  １Ｈ），  ７．２０（ｔ，  １Ｈ），  ３．１２−３．０８（ｍ，  ２Ｈ），  １．７３−１．６６（ｍ，  ２Ｈ），  １．３９（ｓｘ，  ２Ｈ），  ０．８７（ｔ，  ３Ｈ）。
中間体実施例Ｏ
【０２２０】
【化２７】
2013503190.tif 000033
【０２２１】
３−（ブチルスルホンアミド）−２，６−ジフルオロ安息香酸
メチル２，６−ジフルオロ−３−（Ｎ−（ブチルスルホニル）−ブチルスルホンアミド）ベンゾアートは、プロパン−１−塩化スルホニルをブタン−１−塩化スルホニルで置き換えて、中間体実施例Ａの一般手順に従って作製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．９９−７．９４（ｍ，  １Ｈ），  ７．４２（ｔ，  １Ｈ），  ３．９２（ｓ，  ３Ｈ），  ３．７４−３．６２（ｍ，  ４Ｈ），  １．８１−１．６８（ｍ，  ４Ｈ），  １．４２（ｓｘ，  ４Ｈ），  ０．８９（ｔ，  ６Ｈ）。
【０２２２】
３−（ブチルスルホンアミド）−２，６−ジフルオロ安息香酸は、メチル２，６−ジフルオロ−３−（Ｎ−（プロピルスルホニル）−プロピルスルホンアミド）ベンゾアートをメチル２，６−ジフルオロ−３−（Ｎ−（ブチルスルホニル）−ブチルスルホンアミド）ベンゾアートで置き換えて、中間体実施例Ｂの一般手順に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）  δ  １４．０５（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ９．７１（ｓ，  １Ｈ），  ７．５６−７．５０（ｍ，  １Ｈ），  ７．２０（ｔ，  １Ｈ），  ３．１２−３．０８（ｍ，  ２Ｈ），  １．７３−１．６６（ｍ，  ２Ｈ），  １．３９（ｓｘ，  ２Ｈ），  ０．８７（ｔ，  ３Ｈ）。
中間体実施例Ｐ
【０２２３】
【化２８】
2013503190.tif 000034
【０２２４】
２，６−ジフルオロ−３−（２−メチルプロピルスルホンアミド）安息香酸
メチル−２，６−ジフルオロ−３−（Ｎ−（２−メチルプロピルスルホニル）−２−メチルプロピル−スルホンアミド）ベンゾアートは、プロパン−１−塩化スルホニルを２−メチルプロピル塩化スルホニルで置き換えて、中間体実施例Ａの一般手順に従って作製した。ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ）  Ｍ＋１＝４２８．４。
【０２２５】
２，６−ジフルオロ−３−（２−メチルプロピルスルホンアミド）安息香酸は、メチル２，６−ジフルオロ−３−（Ｎ−（プロピルスルホニル）−プロピルスルホンアミド）ベンゾアートをメチル−２，６−ジフルオロ−３−（Ｎ−（２−メチルプロピルスルホニル）−２−メチルプロピルスルホンアミド）ベンゾアートで置き換えて、中間体実施例Ｂの一般手順に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）  δ  １４．０１（ｓ，  １Ｈ），  ９．７１（ｓ，  １Ｈ），  ７．５６（ｄｄ，  １Ｈ），  ７．２２（ｄｄ  ，  １Ｈ），  ３．０２（ｄ，  ２Ｈ），  ２．１８−２．１５（ｍ，  １Ｈ），  １．０３（ｄ，  ６Ｈ）；  ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ）  Ｍ＋１＝２９４．３。
中間体実施例Ｑ
【０２２６】
【化２９】
2013503190.tif 000035
【０２２７】
ベンジル６−クロロ−２−フルオロ−３−（３−フルオロ−Ｎ−（３−フルオロプロピルスルホニル）プロピルスルホンアミド）ベンゾアート
ベンジル６−クロロ−２−フルオロ−３−（３−フルオロ−Ｎ−（３−フルオロプロピルスルホニル）プロピルスルホンアミド）ベンゾアート（９２％）は、プロパン−１−塩化スルホニルを３−フルオロプロパン−１−塩化スルホニルで置き換えて、中間体実施例ＪのステップＢの一般手順に従って調製した。
中間体実施例Ｒ
【０２２８】
【化３０】
2013503190.tif 000036
【０２２９】
６−クロロ−２−フルオロ−３−（３−フルオロプロピルスルホンアミド）安息香酸
６−クロロ−２−フルオロ−３−（３−フルオロプロピルスルホンアミド）安息香酸（７１％）は、ベンジル６−クロロ−２−フルオロ−３−（Ｎ−（プロピルスルホニル）プロピルスルホンアミド）ベンゾアートをベンジル６−クロロ−２−フルオロ−３−（３−フルオロ−Ｎ−（３−フルオロプロピルスルホニル）プロピルスルホンアミド）ベンゾアートで置き換えて、中間体実施例Ｋの一般手順に従って調製した。
中間体実施例Ｓ
【０２３０】
【化３１】
2013503190.tif 000037
【０２３１】
２−フルオロ−３−（３−フルオロプロピルスルホンアミド）安息香酸
２−フルオロ−３−（３−フルオロプロピルスルホンアミド）安息香酸（８１％）は、６−クロロ−２−フルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）安息香酸を６−クロロ−２−フルオロ−３−（３−フルオロプロピルスルホンアミド）安息香酸で置き換えて、中間体実施例Ｌの一般手順に従って調製した。
中間体実施例Ｔ
【０２３２】
【化３２】
2013503190.tif 000038
【０２３３】
メチル２，６−ジフルオロ−３−（３−フルオロ−Ｎ−（３−フルオロプロピルスルホニル）プロピルスルホンアミド）ベンゾアート
３−フルオロプロパン−１−塩化スルホニル（１４．３ｍＬ、１２９ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（３６０ｍＬ）中の、メチル３−アミノ−２，６−ジフルオロベンゾアート（２４．１ｇ、１２９ｍｍｏｌ）およびピリジン（３１．２ｍＬ、３８６ｍｍｏｌ）の溶液に、徐々に添加した。反応混合物を、室温で２日間にわたって撹拌した。反応混合物を、塩化メチレンで希釈した。次いで、反応混合物を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、１ＮのＨＣｌ、およびブラインで洗浄し、次いで、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、油に濃縮して、メチル２，６−ジフルオロ−３−（３−フルオロ−Ｎ−（３−フルオロプロピルスルホニル）プロピルスルホンアミド）ベンゾアート（３８．１ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３，  ｐｐｍ）  ７．６９（ｄｔ，  １Ｈ），  ７．００（ｄｔ，  １Ｈ），  ６．５５（ｓ，  １Ｈ），  ４．５６（ｄｄ，  ２Ｈ），  ３．２８−３．１７（ｍ，  ２Ｈ），  ２．３２−２．１５（ｍ，  ２Ｈ）。
中間体実施例Ｕ
【０２３４】
【化３３】
2013503190.tif 000039
【０２３５】
２，６−ジフルオロ−３−（３−フルオロプロピルスルホンアミド）安息香酸
２，６−ジフルオロ−３−（Ｎ−（３−フルオロプロピルスルホニル）プロピルスルホンアミド）ベンゾアート（３８ｇ、１２０ｍｍｏｌ）を、５：２のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）中に溶解し、水（５０ｍＬ）中の水酸化リチウム（８．７７ｇ、３６６ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を、室温で４時間撹拌した。次いで、有機溶媒の大部分を真空中で除去した。２．５ＮのＨＣｌ（５００ｍＬ）を、その混合物に徐々に添加し、得られた固体を、濾過し、冷エーテルですすいで、固体として、２，６−ジフルオロ−３−（３−フルオロプロピルスルホンアミド）安息香酸（２９．３ｇ、収率８１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３  ｐｐｍ）  ９．８５（ｓ，  １Ｈ），  ７．５４（ｄｔ，  １Ｈ），  ７．２１（ｄｔ，  １Ｈ），  ４．５４（ｔｄ，  ２Ｈ），  ２．２０−２．００（ｍ，  ２Ｈ），  ３．２４−３．１８（ｍ，  ２Ｈ）。
中間体実施例Ｖ
【０２３６】
【化３４】
2013503190.tif 000040
【０２３７】
２，５−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）安息香酸
ステップＡ：２，５−ジフルオロ安息香酸（２．０１ｇ、９．９０ｍｍｏｌ、収率３１．３％）を、濃硫酸（２５ｍＬ）中に溶解して、０℃まで冷却した。硝酸（１．４６ｍＬ、３４．８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、室温で１時間撹拌した。この溶液を、ＤＣＭで抽出（３回）し、合わせた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（１：１のヘキサン：１％ＨＣＯＯＨ／ＥｔＯＡｃ）によって精製し、固体として、２，５−ジフルオロ−３−ニトロ安息香酸（２．０１ｇ、３１．３％）を得た。
【０２３８】
ステップＢ：２，５−ジフルオロ−３−ニトロ安息香酸（２．００ｇ、９．８４７ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（６０ｍＬ）中に溶解した。ＴＭＳＣｌ（６．２２０ｍＬ、４９．２４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、還流で４時間撹拌した。反応混合物を、約２０ｍＬに濃縮し、生成した結晶を、濾過して、高真空下で乾燥させ、結晶状固体として、メチル２，５−ジフルオロ−３−ニトロベンゾアート（１．５５ｇ、７２．４％）を得た。
【０２３９】
ステップＣ：メチル−３−アミノ−２，５−ジフルオロベンゾアート（９６．５％）は、メチル２，６−ジフルオロ−３−ニトロベンゾアートをメチル２，５−ジフルオロ−３−ニトロベンゾアートで置き換えて、中間体実施例ＡのステップＢの一般手順に従って調製した。
【０２４０】
ステップＤ：メチル２，５−ジフルオロ−３−（Ｎ−（プロピルスルホニル）プロピルスルホンアミド）ベンゾアートは、メチル３−アミノ−２，６−ジフルオロベンゾアートをメチル３−アミノ−２，５−ジフルオロベンゾアートで置き換えて、中間体実施例ＡのステップＣの一般手順に従って調製した。
【０２４１】
ステップＥ：２，５−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）安息香酸（８３．８％、２ステップ）は、メチル２，６−ジフルオロ−３−（Ｎ−（プロピルスルホニル）プロピルスルホンアミド）ベンゾアートをメチル２，５−ジフルオロ−３−（Ｎ−（プロピルスルホニル）プロピルスルホンアミド）ベンゾアートで置き換えて、中間体実施例Ｂの一般手順に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）  δ  １３．６７（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  １０．０７（ｓ，  １Ｈ），  ７．４６−７．５０（ｍ，  １Ｈ），  ７．３８−７．４２（ｍ，  １Ｈ），  ３．１７−３．２１（ｍ，  ２Ｈ），  １．７０−１．７６（ｍ，  ２Ｈ），  ０．９５−０．９９（ｍ，  ３Ｈ）；  ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−ｎｅｇ）  Ｍ−１＝２７８．１。
中間体実施例Ｗ
【０２４２】
【化３５】
2013503190.tif 000041
【０２４３】
２，６−ジフルオロ−３−（２，２，２−トリフルオロエチルスルホンアミド）安息香酸
ステップＡ：２，２，２−トリフルオロエチル−塩化スルホニル（４５９ｍＬ、４．１５ｍｍｏｌ）を、アセトンドライアイス浴を使用した外部冷却を適用しながら、ジクロロメタン（８．９２ｍＬ、１３９ｍｍｏｌ）中の、メチル３−アミノ−２，６−ジフルオロベンゾアート（３１１ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．８０６ｍＬ、９．９７ｍｍｏｌ）の溶液に、徐々に添加した。反応混合物を４５分間撹拌し、ドライアイス浴を除去した。反応混合物を、さらに１時間撹拌し続けた。この混合物を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（２×２５ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、次いで、油に濃縮した。粗製生成物を、１５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンによって溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製して、固体として、メチル２，６−ジフルオロ−３−（２−トリフルオロエチルスルホンアミド）ベンゾアート（５１３ｍｇ、収率９２．６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）  δ  ８．１０−８．０１（ｍ，  １Ｈ），  ７．４８（ｔ，  １Ｈ），  ４．６８（ｓ，  ２Ｈ），  ４．５８（ｓ，  ２Ｈ），  ３．９８（ｓ，  ３Ｈ）。
【０２４４】
ステップＢ：２，６−ジフルオロ−３−（２−トリフルオロエチルスルホンアミド）安息香酸は、メチル２，６−ジフルオロ−３−（Ｎ−（プロピルスルホニル）−プロピルスルホンアミド）ベンゾアートをメチル２，６−ジフルオロ−３−（２−トリフルオロエチルスルホンアミド）ベンゾアートで置き換えて、中間体実施例Ｂの一般手順に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）  δ  １４．０８（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ９．７５（ｓ，  １Ｈ），  ７．５８−７．５２（ｍ，  １Ｈ），  ７．２５（ｔ，  １Ｈ），  ３．１５−３．１１（ｓ，  ２Ｈ）。
中間体実施例Ｘ
【０２４５】
【化３６】
2013503190.tif 000042
【０２４６】
２，６−ジフルオロ−３−（３，３，３−ｔｒｉフルオロプロピルスルホンアミド）安息香酸
ステップＡ：メチル２，６−ジフルオロ−３−（Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロピルスルホニル）−３，３，３−トリフルオロプロピル−スルホンアミド）ベンゾアートは、プロパン−１−塩化スルホニルを３，３，３−トリフルオロプロピル塩化スルホニルで置き換えて、中間体実施例Ａの一般手順に従って作製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）  δ  ８．０５−７．９９（ｍ，  １Ｈ），  ７．４４（ｔ，  １Ｈ），  ４．６２（ｔ，  ２Ｈ），  ４．５０（ｔ，  ２Ｈ），  ３．９３（ｓ，  ３Ｈ），  ３．８９−３．７４（ｍ，  ４Ｈ），  ２．２６−２．１１（ｍ，  ４Ｈ）。
【０２４７】
ステップＢ：２，６−ジフルオロ−３−（３，３，３−トリフルオロプロピルスルホンアミド）安息香酸は、メチル２，６−ジフルオロ−３−（Ｎ−（プロピルスルホニル）−プロピルスルホンアミド）ベンゾアートをメチル２，６−ジフルオロ−３−（Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロピルスルホニル）−３，３，３−トリフルオロプロピルスルホンアミド）ベンゾアートで置き換えて、中間体実施例Ｂの一般手順に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）  δ  １４．０５（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ９．７１（ｓ，  １Ｈ），  ７．５６−７．５０（ｍ，  １Ｈ），  ７．２０（ｔ，  １Ｈ），  ３．１２−３．０８（ｍ，  ２Ｈ），  １．７３−１．６６（ｍ，  ２Ｈ）。
中間体実施例Ｙ
【０２４８】
【化３７】
2013503190.tif 000043
【０２４９】
２，６−ジフルオロ−３−（２−クロロメチルスルホンアミド）安息香酸
ステップＡ：メチル２，６−ジフルオロ−３−（Ｎ−（２−クロロメチルスルホニル）−２−クロロメチル−スルホンアミド）ベンゾアートは、プロパン−１−塩化スルホニルを２−クロロメチル塩化スルホニルで置き換えて、中間体実施例Ａの一般手順に従って作製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）  δ  ８．０８−７．９７（ｍ，  １Ｈ），  ７．４５（ｔ，  １Ｈ），  ４．６５（ｓ，  ２Ｈ），  ４．５５（ｓ，  ２Ｈ），  ４．０２（ｓ，  ３Ｈ）。
【０２５０】
ステップＢ：２，６−ジフルオロ−３−（２−クロロメチルスルホンアミド）安息香酸は、メチル２，６−ジフルオロ−３−（Ｎ−（プロピルスルホニル）−プロピルスルホンアミド）ベンゾアートをメチル２，６−ジフルオロ−３−（Ｎ−（２−クロロメチルスルホニル）−２−クロロメチルスルホンアミド）ベンゾアートで置き換えて、中間体実施例Ｂの一般手順に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）  δ  １４．１０（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ９．７８（ｓ，  １Ｈ），  ７．６２−７．５６（ｍ，  １Ｈ），  ７．２８（ｔ，  １Ｈ），  ３．１９−３．１５（ｓ，  ２Ｈ）。
中間体実施例Ｚ
【０２５１】
【化３８】
2013503190.tif 000044
【０２５２】
ベンジル２−クロロ−６−フルオロ−３−（Ｎ−（プロピルスルホニル）プロピルスルホンアミド）ベンゾアート
ステップＡ：ベンジル３−アミノ−２−クロロ−６−フルオロベンゾアート（５６％）は、４−クロロ−２−フルオロアニリンを２−クロロ−４−フルオロアニリンで置き換えて、中間体実施例Ｊの一般手順に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  ７．４８−７．３２（ｍ，  ５Ｈ），  ７．１１−７．０５（ｔ，  １Ｈ），  ６．９４〜６．８９（ｑ，  １Ｈ），  ５．５３−５．４９（ｓ，  ２Ｈ），  ５．４１−５．３９（ｓ，  ２Ｈ）。
【０２５３】
ステップＢ：ベンジル３−アミノ−２−クロロ−６−フルオロ安息香酸（３３０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を、乾燥ジクロロメタン（１１．８ｍＬ）中に溶解した。トリエチルアミン（０．４９４ｍＬ、３．５４ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を０℃まで冷却した。次いで、プロパン−１−塩化スルホニル（０．３３２ｍＬ、２．９５ｍｍｏｌ）を、注射器を介して添加した。添加が完了したら、混合物を周囲温度まで加温し、１６時間撹拌した。この混合物を、ジクロロメタン（１１ｍＬ）で希釈し、水（２×５０ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムに直接加え、酢酸エチル−ヘキサンの勾配（５％〜４０％）で溶出して、ベンジル２−クロロ−６−フルオロ−３−（Ｎ−（プロピルスルホニル）プロピルスルホンアミド）ベンゾアート（４１３ｍｇ、０．８４０ｍｍｏｌ、収率７１．１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）  δ  ８．００−７．９４（ｑ，  １Ｈ），  ７．５９−７．５２（ｔ，  １Ｈ），  ７．５０−７．３５（ｍ，  ５Ｈ），  ５．４８−５．４４（ｓ，  ２Ｈ），  ３．８０−３．６０（ｍ，  ４Ｈ），  １．８９−１．７５（ｍ，  ４Ｈ），  １．０５−０．９８（ｔ，  ６Ｈ）。
中間体実施例ＡＢ
【０２５４】
【化３９】
2013503190.tif 000045
【０２５５】
２−クロロ−６−フルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）安息香酸
ステップＡ：ベンジル２−クロロ−６−フルオロ−３−（Ｎ−（プロピルスルホニル）プロピルスルホンアミド）ベンゾアート（４１３．２ｍｇ、０．８４０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（８．４ｍＬ）および２．０ＭのＬｉＯＨ水溶液（１．２６ｍＬ）中に溶解した。この混合物を、１６時間還流し、次いで、周囲温度まで冷却した。この混合物を、１．０ＭのＨＣｌ（５．０ｍＬ）でｐＨ０に酸性化し、次いで、飽和重炭酸ナトリウムを用いてｐＨを４に調整した。この混合物を、ＥｔＯＡｃによって抽出（２回）した。抽出物を、水（２回）およびブライン（１回）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、ベンジル２−クロロ−６−フルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）安息香酸（１７４．５ｍｇ、０．４５２ｍｍｏｌ、収率５３．９％）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ−ｎｅｇ）  ｍ／ｚ＝３８４．１（Ｍ−Ｈ）。
【０２５６】
ステップＢ：ベンジル２−クロロ−６−フルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンゾアート（１７４．５ｍｇ、０．４５２３ｍｍｏｌ）を、３：１のジオキサン：水（７．５ｍＬ）中に溶解し、水酸化バリウム（１００．７ｍｇ、０．５８７９ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を、８０℃に１６時間加熱し、次いで、周囲温度まで冷却した。この混合物を、濃縮ＨＣｌでｐＨ０に酸性化した。反応混合物を、１０分間撹拌し、その後に、飽和重炭酸ナトリウムを用いて、ｐＨを、ｐＨ４に調整した。この混合物を、ＥｔＯＡｃによって抽出（２回）した。抽出物を、水（２回）およびブライン（１回）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、２−クロロ−６−フルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）安息香酸（７５．７ｍｇ、０．２５６ｍｍｏｌ、収率５６．６％）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ−ｎｅｇ）  ｍ／ｚ＝２９３．９（Ｍ−Ｈ）。
中間体実施例ＡＣ
【０２５７】
【化４０】
2013503190.tif 000046
【０２５８】
２，６−ジクロロ−３−（プロピルスルホンアミド）安息香酸
ステップＡ：２，６−ジクロロ−３−ニトロ安息香酸（２．１３ｇ、９．０３ｍｍｏｌ）を、２：１のＴＨＦ：ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液中に溶解し、０℃まで冷却した。この混合物を、亜鉛（１１．８ｇ、１８１ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を、周囲温度まで加温し、２４時間撹拌した。反応混合物を、ＴＨＦですすぎながら、ＧＦ／Ｆ紙で濾過した。この混合物を、１．０ＭのＨＣｌを用いてｐＨ１に酸性化して、１５％の２−プロパノール：ＤＣＭで抽出（３回）した。抽出物を、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、３−アミノ−２，６−ジクロロ安息香酸（１．４０ｇ、６．８２ｍｍｏｌ、収率７５．５％）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ−ｎｅｇ）  ｍ／ｚ＝２０３．６（Ｍ−Ｈ）。
【０２５９】
ステップＢ：３−アミノ−２，６−ジクロロ安息香酸（１．４０ｇ、６．８２ｍｍｏｌ）を、乾燥ジクロロメタン（６６．７ｍＬ）中に溶解した。トリエチルアミン（４．０９ｍＬ、２９．４ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を０℃まで冷却した。次いで、プロパン−１−塩化スルホニル（２．４８ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）を、注射器を介して添加した。添加が完了したら、この混合物を周囲温度まで加温し、１時間撹拌した。この混合物を、真空中で濃縮し、ジエチルエーテルで希釈した。混合物を、０．２５ＭのＮａＯＨ（８０ｍＬ）で洗浄し、水層を、１．０ＭのＨＣｌを用いて、ｐＨ１に酸性化した。水層を、１５％の２−プロパノール：ＤＣＭで抽出した（２×３００ｍＬ）。有機層を回収し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、２，６−ジクロロ−３−（プロピルスルホンアミド）安息香酸（１．５５ｇ、４．９６ｍｍｏｌ、収率７４．４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）  δ  ９．７７−９．７５（ｓ，  １Ｈ），  ７．８４−７．８０（ｄ，  １Ｈ），  ７．７１−７．６８（ｄ，  １Ｈ），  ３．８２−３．７２（ｍ，  ２Ｈ），  １．８９−１．７０（ｍ，  ２Ｈ），  １．０５−１．０３（ｍ，  ３Ｈ）。
中間体実施例ＡＤ
【０２６０】
【化４１】
2013503190.tif 000047
【０２６１】
３−（Ｎ−エチル−Ｎ−メチルスルファモイルアミノ）−２，６−ジフルオロ安息香酸
ステップＡ：トリエチルアミン（０．２６０ｍＬ、１．８５ｍｍｏｌ）およびメチル３−アミノ−２，６−ジフルオロベンゾアート（０．２５７ｍＬ、１．８５ｍｍｏｌ）の溶液を、−７８℃で、ＤＣＭ（３ｍＬ）中の二塩化スルフリル（０．１５６ｍＬ、１．８５ｍｍｏｌ）に滴加した。２時間後、Ｎ−メチルエタンアミン（０．３０４ｍＬ、３．７０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温まで一晩加温した。溶媒を減圧下で濃縮し、残渣を、ＮａＯＨ（２ｍＬ、１Ｍ）中に取り入れ、ＥｔＯＡｃで洗浄した。水性ｐＨを３より下まで低下させ、混合物をＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、デカントし、減圧下で濃縮した。残渣を、７：３のヘキサン：ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、メチル３−（Ｎ−エチル−Ｎ−メチルスルファモイルアミノ）−２，６−ジフルオロベンゾアート（０．２８０ｇ、収率４９．０％）を得た。
【０２６２】
ステップＢ：ＮａＯＨ（０．９０８ｍＬ、１．８２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ：ＭｅＯＨ（３：２、５ｍＬ）中のメチル３−（Ｎ−エチル−Ｎ−メチルスルファモイルアミノ）−２，６−ジフルオロベンゾアート（０．２８０ｇ、０．９０８ｍｍｏｌ）に添加した。この混合物を６０℃まで１６時間加温した。冷却した混合物を減圧下で濃縮し、残渣を１ＭのＮａＯＨ（４ｍＬ）中に取り入れ、ＥｔＯＡｃで洗浄した。水性ｐＨを３より下まで低下させ、混合物をＥｔＯＡｃ（３×６ｍＬ）で抽出して、３−（Ｎ−エチル−Ｎ−メチルスルファモイルアミノ）−２，６−ジフルオロ安息香酸（２２２ｍｇ、収率８３％）を得た。
実施例１
【０２６３】
【化４２】
2013503190.tif 000048
【０２６４】
２，６−ジフルオロ−Ｎ−（２−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド
ステップＡ：酢酸（６ｍＬ）中の３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（０．２１ｇ、１．８９ｍｍｏｌ、日本特許第０１０１３０７２号に記載されるように調製）およびナトリウムニトロマロンアルデヒド一水和物（０．３１ｇ、１．９８ｍｍｏｌ）の懸濁液を、室温で１時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、得られた固体（０．１９８ｇ、０．１０２ｍｍｏｌ、収率５４％）を、濾過によって回収し、真空下で乾燥させて、２−メトキシ−６−ニトロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）  δ  １０．０６（ｄ，  Ｊ＝２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ９．１３（ｄ，  Ｊ＝２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５４（ｓ，  １Ｈ），  ４．０４（ｓ，  ３Ｈ）；  ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−負）  Ｍ−１＝１９３．８．
ステップＢ：１０重量％  Ｐｄ／Ｃ（０．１０９ｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）を、酢酸エチル／ＭｅＯＨ（１：１、２０ｍＬ）の混合物中の２−メトキシ−６−ニトロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（０．１９８ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を、Ｎ２で１０分間パージし、次いで、Ｈ２のバルーン下で２時間置いた。Ｐｄ／Ｃを濾過によって除去し、濾液を濃縮した。粗製生成物を、ヘキサン／酢酸エチル（１：４）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製し、固体として、２−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミン（０．０３７ｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、収率２２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．１７（ｓ，  １Ｈ），  ８．０８（ｓ，  １Ｈ），  ５．８７（ｓ，  １Ｈ），  ３．９３（ｓ，  ３Ｈ）；  ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）  Ｍ＋１＝１６５．１。
【０２６５】
ステップＣ：２−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミン（３７ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中に溶解し、周囲温度で、２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）安息香酸（６６ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）、無水１−エチル−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（６７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（９ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）で順次処理した。１６時間後、この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水（４回）、重炭酸ナトリウム（２回）、ブライン（１回）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。ヘキサン／酢酸エチル（２：１）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより、固体として、２，６−ジフルオロ−Ｎ−（２−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド（５０ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ、収率５２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ９．４３（ｓ，  １Ｈ），  ８．４４（ｓ，  １Ｈ），  ７．６６（ｍ，  １Ｈ），  ７．１５（ｍ，  １Ｈ），  ６．０７（ｓ，  １Ｈ），  ４．０１（ｓ，  ３Ｈ），  ３．１２（ｍ，  ２Ｈ），  １．８７（ｍ，  ２Ｈ），  １．０６（ｔ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  ３Ｈ）；  ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−負）  Ｍ−１＝４２４．０。
実施例２
【０２６６】
【化４３】
2013503190.tif 000049
【０２６７】
２，６−ジフルオロ−Ｎ−（２−イソプロポキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド
ステップＡ：２−シアノアセトヒドラジド（１．００ｇ、１０．０９ｍｍｏｌ）、ｉ−ＰｒＯＨ（１０ｍＬ）、およびメタンスルホン酸（１．３７ｍＬ、２１．２ｍｍｏｌ）の混合物を、８２℃まで４０時間加熱した。次いで、この混合物を、２ＮのＮａＯＨ（５０ｍＬ）とＤＣＭ（２００ｍＬ）に分配した。有機層を、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、固体として、３−イソプロポキシ−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（８０ｍｇ、収率６％）を得た。
【０２６８】
ステップＢ：２−イソプロポキシ−６−ニトロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（０．１７０ｇ、収率９３％）は、３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンを３−イソプロポキシ−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンで置き換えて、実施例１のステップＡの一般手順に従って調製した。
【０２６９】
ステップＣ：２−イソプロポキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミン（４６ｍｇ、収率３１％）は、２−メトキシ−６−ニトロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンを２−イソプロポキシ−６−ニトロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンで置き換えて、実施例１のステップＢの一般手順に従って調製した。
【０２７０】
ステップＤ：２，６−ジフルオロ−Ｎ−（２−イソプロポキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド（６８ｍｇ、収率６８％）は、２−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミンを２−イソプロポキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミンで置き換えて、実施例１のステップＣの一般手順に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ９．５８（ｓ，  １Ｈ），  ８．４８（ｓ，  １Ｈ），  ７．６９（ｍ，  １Ｈ），  ７．１５（ｍ，  １Ｈ），  ６．５４（ｓ，  １Ｈ），  ３．１４（ｍ，  ３Ｈ），  １．８６（ｍ，  ２Ｈ），  １．３７（ｄ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．０６（ｔ，  Ｊ＝７．４  Ｈｚ，  ３Ｈ）；  ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−負）  Ｍ−１＝４５２．２。
実施例３
【０２７１】
【化４４】
2013503190.tif 000050
【０２７２】
Ｎ−（２−エトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド
ステップＡ：マロノニトリル（１０．０ｇ、１５１ｍｍｏｌ）、エタノール（６．９７ｇ、１５１ｍｍｏｌ）、およびエーテル（１２０ｍＬ）の溶液を、０℃まで冷却し、エーテル中の２．０ＭのＨＣｌ（９８．４ｍＬ、１９７ｍｍｏｌ）を、添加漏斗によって急速に添加した。反応混合物を、室温で１６時間撹拌した。この固体を濾過によって回収し、エーテル（１００ｍＬ）で洗浄して、エチル２−シアノアセトイミダート塩酸塩（１２．６ｇ、５６％）を得た。
【０２７３】
ステップＢ：ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中のエチル２−シアノアセトイミダート塩酸塩（１２．６ｇ、８４．８ｍｍｏｌ）およびヒドラジン（３．６７ｇ、１１４ｍｍｏｌ）の溶液を、１６時間還流した。反応混合物を濃縮し、残渣を、水（１００ｍＬ）および酢酸エチル（５００ｍＬ）中に取り入れ、氷浴中に置いた。２ＮのＮａＯＨ（約６ｍＬ）の溶液を、ｐＨを約７に調整するまで添加した。この固体を濾過によって除去（廃棄）し、濾液を分離漏斗に移した。この層を分離し、水層を酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製生成物を、ヘキサン／酢酸エチル（１：１）、ヘキサン／酢酸エチル（１：２）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、固体として、３−エトキシ−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（１．１５ｇ、９．０４ｍｍｏｌ、収率１１％）を得た。ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）  Ｍ＋１＝１２８．１。
【０２７４】
ステップＣ：２−エトキシ−６−ニトロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（１．４８ｇ、収率８６％）は、３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンを３−エトキシ−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンで置き換えて、実施例１のステップＡの一般手順に従って調製した。ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−負）  Ｍ−１＝２０７．０。
【０２７５】
ステップＤ：２−エトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミン（０．５８ｇ、収率４５％）は、２−メトキシ−６−ニトロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンを２−エトキシ−６−ニトロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンで置き換えて、実施例１のステップＢの一般手順に従って調製した。
【０２７６】
ステップＥ：Ｎ−（２−エトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド（０．１５５ｇ、収率２２％）は、２−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミンを２−エトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミンで置き換えて、実施例１のステップＣの一般手順に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ９．４１（ｓ，  １Ｈ），  ８．４２（ｓ，  １Ｈ），  ７．６６（ｍ，  １Ｈ），  ７．１３（ｍ，  １Ｈ），  ６．０４（ｓ，  １Ｈ），  ４．３２（ｍ，  ２Ｈ），  ３．１０（ｍ，  ２Ｈ），  １．８６（ｍ，  ２Ｈ），  １．４２（ｍ，  ３Ｈ），  １．０６（ｔ，  Ｊ＝７．４  Ｈｚ，  ３Ｈ）；  ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−ｎｅｇａ）  Ｍ−１＝４３８．１。
実施例４
【０２７７】
【化４５】
2013503190.tif 000051
【０２７８】
２，６−ジフルオロ−Ｎ−（２−（ピペリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−ニトロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．３５ｇ、収率９９％）は、３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンをｔｅｒｔ−ブチル４−（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートで置き換えて、実施例１のステップＡの一般手順に従って調製した。ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−負）  Ｍ−１＝３４７．０。
【０２７９】
ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−アミノピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．０９３ｇ、収率９７％）は、２−メトキシ−６−ニトロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンをｔｅｒｔ−ブチル４−（６−ニトロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートで置き換えて、実施例１のステップＢの一般手順に従って調製した。ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）  Ｍ＋１＝３１７．８。
【０２８０】
ステップＣ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．０９１ｇ、収率５４％）は、２−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミンをｔｅｒｔ−ブチル４−（６−アミノピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートで置き換えて、実施例１のステップＣの一般手順に従って調製した。ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）  Ｍ＋１＝５７９．８。
【０２８１】
ステップＤ：ＴＦＡ（２ｍＬ）を、ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．０９１ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に徐々に添加した。室温で１時間撹拌した後、反応混合物を濃縮し、残渣を、酢酸エチル（１００ｍＬ）および水（２０ｍＬ）中に取り入れた。ｐＨを、飽和ＮａＨＣＯ３を用いて、約７まで調整し、水層を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ、濾過し、濃縮して、固体として、２，６−ジフルオロ−Ｎ−（２−（ピペリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド（０．０６８ｇ、０．１４５ｍｍｏｌ、収率９０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ９．６４（ｓ，  １Ｈ），  ８．５０（ｓ，  １Ｈ），  ７．６８（ｍ，  １Ｈ），  ７．１６（ｍ，  １Ｈ），  ６．６２（ｓ，  １Ｈ），  ３．５１（ｍ，  ２Ｈ），  ３．２２（ｍ，  ３Ｈ），  ３．１２（ｍ，  ２Ｈ），  ２．３５（ｍ，  ２Ｈ），  ２．０９（ｍ，  ２Ｈ），  １．８７（ｍ，  ２Ｈ），  １．０６（ｔ，  Ｊ＝７．４  Ｈｚ，  ３Ｈ）；  ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）  Ｍ＋１＝４７９．２。
実施例５
【０２８２】
【化４６】
2013503190.tif 000052
【０２８３】
２，６−ジフルオロ−Ｎ−（２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド
ステップＡ：酢酸（２５ｍＬ）中の３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（３．０８ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）およびナトリウムニトロマロンアルデヒド一水和物（３．１９ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）の懸濁液を、５０℃で１時間撹拌した。反応混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、得られた固体（４．５ｇ、１８．７ｍｍｏｌ、収率９７％）を濾過によって回収し、真空下で乾燥させて、６−ニトロ−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンを得た。ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−負）  Ｍ−１＝２３９．９。
【０２８４】
ステップＢ：２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミン（４．０ｇ、収率９８％）は、２−メトキシ−６−ニトロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンを６−ニトロ−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンで置き換えて、実施例１のステップＢの一般手順に従って調製した。ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）  Ｍ＋１＝２１１．２。
【０２８５】
ステップＣ：２，６−ジフルオロ−Ｎ−（２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド（０．３００ｇ、収率４５％）は、２−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミンを２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミンで置き換えて、実施例１のステップＣの一般手順に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）  δ  １１．３９（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ９．８４（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ９．５９（ｓ，  １Ｈ），  ８．５９（ｓ，  １Ｈ），  ８．０５（ｍ，  ２Ｈ），  ７．６３−７．２８（ｍ，  ６Ｈ），  ３．１２（ｍ，  ２Ｈ），  １．７８（ｍ，  ２Ｈ），  １．００（ｔ，  Ｊ＝７．４  Ｈｚ，  ３Ｈ）；  ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−ｎｅｇａ）  Ｍ−１＝４７０．０。
実施例６
【０２８６】
【化４７】
2013503190.tif 000053
【０２８７】
Ｎ−（２−（４−クロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド
ステップＡ：２−（４−クロロフェニル）−６−ニトロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（０．１７４ｇ、収率８４％）は、３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンを３−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンで置き換えて、実施例５のステップＡの一般手順に従って調製した。ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−負）  Ｍ−１＝２７３．９，  ２７５．９。
【０２８８】
ステップＢ：１０重量％  Ｐｔ／Ｃ（０．０９４ｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）を、酢酸エチル／ＭｅＯＨの混合物（１：１、２０ｍＬ）中の２−（４−クロロフェニル）−６−ニトロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（０．１３２ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を、Ｎ２で１０分間パージし、次いで、Ｈ２バルーン下で１時間置いた。Ｐｔ／Ｃを濾過によって除去し、濾液を濃縮した。粗製生成物を、ヘキサン／酢酸エチル（１：１）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製し、固体として、２−（４−クロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミン（０．０８４ｇ、０．３４ｍｍｏｌ、収率７１％）を得た。ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）  Ｍ＋１＝２４５．１，  ２４７．１。
【０２８９】
ステップＣ：Ｎ−（２−（４−クロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド（０．０９５ｇ、収率５６％）は、２−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミンを２−（４−クロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミンで置き換えて、実施例１のステップＣの一般手順に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）  δ  １１．３９（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ９．８４（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ９．５９（ｓ，  １Ｈ），  ８．５９（ｓ，  １Ｈ），  ８．０７（ｄ，  Ｊ＝７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６２−７．５５（ｍ，  ３Ｈ），  ７．３３−７．２９（ｍ，  ２Ｈ），  ３．１２（ｍ，  ２Ｈ），  １．７８（ｍ，  ２Ｈ），  １．００（ｔ，  Ｊ＝７．４  Ｈｚ，  ３Ｈ）；  ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−負）  Ｍ−１＝５０４．０，  ５０６．１。
実施例７
【０２９０】
【化４８】
2013503190.tif 000054
【０２９１】
２，６−ジフルオロ−Ｎ−（２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド
ステップＡ：２−（４−フルオロフェニル）−６−ニトロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（０．２１５ｇ、収率９３％）は、３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンを３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンで置き換えて、実施例５のステップＡの一般手順に従って調製した。ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−負）  Ｍ−１＝２５８．０。
【０２９２】
ステップＢ：２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミン（０．１６０ｇ、収率８４％）は、２−メトキシ−６−ニトロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンを２−（４−フルオロフェニル）−６−ニトロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンで置き換えて、実施例１のステップＢの一般手順に従って調製した。ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）  Ｍ＋１＝２２９．２。
【０２９３】
ステップＣ：２，６−ジフルオロ−Ｎ−（２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド（０．１１０ｇ、収率４３％）は、２−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミンを２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミンで置き換えて、実施例１のステップＣの一般手順に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）  δ  １１．３７（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ９．８１（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ９．５７（ｓ，  １Ｈ），  ８．５６（ｓ，  １Ｈ），  ８．０７（ｍ，  ２Ｈ），  ７．５７（ｍ，  １Ｈ），  ７．３３−７．２６（ｍ，  ４Ｈ），  ３．１２（ｍ，  ２Ｈ），  １．７８（ｍ，  ２Ｈ），  １．００（ｔ，  Ｊ＝７．４  Ｈｚ，  ３Ｈ）；  ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−負）  Ｍ−１＝４８８．１。
実施例８
【０２９４】
【化４９】
2013503190.tif 000055
【０２９５】
２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）−Ｎ−（２−ｐ−トリルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ベンズアミド
ステップＡ：６−ニトロ−２−ｐ−トリルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（０．２１５ｇ、収率９３％）は、３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンを３−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンで置き換えて、実施例５のステップＡの一般手順に従って調製した。ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−負）  Ｍ−１＝２５４．０。
【０２９６】
ステップＢ：２−ｐ−トリルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミン（０．１８５ｇ、収率９８％）は、２−メトキシ−６−ニトロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンを６−ニトロ−２−ｐ−トリルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンで置き換えて、実施例１のステップＢの一般手順に従って調製した。ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）  Ｍ＋１＝２２５．１。
【０２９７】
ステップＣ：２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）−Ｎ−（２−ｐ−トリルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ベンズアミド（０．０９５ｇ、収率３９％）は、２−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミンを２−ｐ−トリルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミンで置き換えて、実施例１のステップＣの一般手順に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）  δ  １１．３４（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ９．８１（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ９．５４（ｓ，  １Ｈ），  ８．５４（ｓ，  １Ｈ），  ７．９０（ｄ，  Ｊ＝７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），７．８５（ｍ，  １Ｈ），  ７．２８（ｍ，  ３Ｈ），  ７．２１（ｓ，  １Ｈ），  ３．１２（ｍ，  ２Ｈ），  ２．３４（ｓ，  ３Ｈ），  １．７８（ｍ，  ２Ｈ），  １．００（ｔ，  Ｊ＝７．４  Ｈｚ，  ３Ｈ）；  ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−負）  Ｍ−１＝４８４．１。
実施例９
【０２９８】
【化５０】
2013503190.tif 000056
【０２９９】
２，６−ジフルオロ−Ｎ−（２−（３−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド
ステップＡ：２−（３−フルオロフェニル）−６−ニトロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（０．２１４ｇ、収率９３％）は、３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンを３−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンで置き換えて、実施例５のステップＡの一般手順に従って調製した。ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−負）  Ｍ−１＝２５７．９。
【０３００】
ステップＢ：２−（３−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミン（０．１６０ｇ、収率８４％）は、２−メトキシ−６−ニトロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンを２−（３−フルオロフェニル）−６−ニトロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンで置き換えて、実施例１のステップＢの一般手順に従って調製した。ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）  Ｍ＋１＝２２９．１。
【０３０１】
ステップＣ：２，６−ジフルオロ−Ｎ−（２−（３−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド（０．０８０ｇ、収率４４％）は、２−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミンを２−（３−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミンで置き換えて、実施例１のステップＣの一般手順に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）  δ  １１．３９（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ９．８１（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ９．５８（ｓ，  １Ｈ），  ８．５８（ｓ，  １Ｈ），  ７．８５（ｍ，  ２Ｈ），７．６１−７．４９（ｍ，  ２Ｈ），  ７．３５（ｓ，  １Ｈ），  ７．３１−７．２１（ｍ，  ２Ｈ），  ３．１２（ｍ，  ２Ｈ），  １．７８（ｍ，  ２Ｈ），  １．００（ｔ，  Ｊ＝７．４  Ｈｚ，  ３Ｈ）；  ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−負）  Ｍ−１＝４８８．０。
実施例１０
【０３０２】
【化５１】
2013503190.tif 000057
【０３０３】
２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）−Ｎ−（２−（ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ベンズアミド
ステップＡ：６−ニトロ−２−（ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（０．２２０ｇ、収率７０％）は、３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンを３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン二塩酸塩で置き換えて、実施例５のステップＡの一般手順に従って調製した。ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−負）  Ｍ−１＝２４１．０。
【０３０４】
ステップＢ：２−（ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミン（０．０２３ｇ、収率１２％）は、２−メトキシ−６−ニトロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンを６−ニトロ−２−（ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンで置き換えて、実施例１のステップＢの一般手順に従って調製した。ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）  Ｍ＋１＝２１２．３。
【０３０５】
ステップＣ：２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）−Ｎ−（２−（ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ベンズアミド（０．０３０ｇ、収率５８％）は、２−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミンを２−（ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミンで置き換えて、実施例１のステップＣの一般手順に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）  δ  １１．３９（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ９．８１（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ９．６０（ｓ，  １Ｈ），  ９．２３（ｓ，  １Ｈ），  ８．５９（ｍ，  ２Ｈ），  ８．３７（ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６１−７．４５（ｍ，  ２Ｈ），  ７．４０（ｓ，  １Ｈ），  ７．２８（ｍ，  １Ｈ），  ３．１２（ｍ，  ２Ｈ），  １．７８（ｍ，  ２Ｈ），  １．００（ｔ，  Ｊ＝７．４  Ｈｚ，  ３Ｈ）；  ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）  Ｍ＋１＝４７３．１。
実施例１１
【０３０６】
【化５２】
2013503190.tif 000058
【０３０７】
２，６−ジフルオロ−Ｎ−（２−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド
ステップＡ：カリウム２−メチルブタン−２−オレート（１．２３ｇ、２．４４ｍｍｏｌ、トルエン中２５重量％）を、無水ＴＨＦ（５．０ｍＬ）中のアセトニトリル（０．１００ｇ、２．４４ｍｍｏｌ）の溶液に滴加し、続いて、メチル３−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゾアート（０．８５６ｇ、３．６５ｍｍｏｌ）に滴加した。反応混合物を、室温で１時間撹拌してから、水（１０．０ｍＬ）で反応停止させた。ｐＨを、ＣＨ３ＣＯＯＨを用いて、約７まで調整し、水層を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製生成物を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（４０：１）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、固体として、３−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−３−オキソプロパンニトリル（０．１４１ｇ、０．５８ｍｍｏｌ、収率２４％）を得た。ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）  Ｍ＋１＝２４４．２。
【０３０８】
ステップＢ：ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の、３−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−３−オキソプロパンニトリル（０．１４１ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）およびヒドラジン（０．０５６ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）の溶液を、１６時間還流した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、濃縮した。粗製生成物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２０：１）、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、固体として、３−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（０．０８５ｇ、０．３３ｍｍｏｌ、収率５７％）を得た。ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）  Ｍ＋１＝２５８．１。
【０３０９】
ステップＣ：２−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−６−ニトロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（０．１１０ｇ、収率９９％）は、３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンを３−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンで置き換えて、実施例５のステップＡの一般手順に従って調製した。ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）  Ｍ＋１＝３３９．２。
【０３１０】
ステップＤ：２−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミン（０．１００ｇ、収率９８％）は、２−メトキシ−６−ニトロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンを２−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−６−ニトロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンで置き換えて、実施例１のステップＢの一般手順に従って調製した。ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）  Ｍ＋１＝３０９．３。
【０３１１】
ステップＥ：２，６−ジフルオロ−Ｎ−（２−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド（０．０５３ｇ、収率２８％）は、２−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミンを２−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミンで置き換えて、実施例１のステップＣの一般手順に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ９．５８（ｓ，  １Ｈ），  ８．３６（ｓ，  １Ｈ），  ８．２３（ｓ，  １Ｈ），  ７．６８（ｍ，  １Ｈ），  ７．５７（ｓ，  １Ｈ），  ７．４３−７．３２（ｍ，  ２Ｈ），  ７．０６−６．９４（ｍ，  ３Ｈ），  ３．３１（ｍ，  ４Ｈ），  ３．１０（ｍ，  ２Ｈ），  ２．６２（ｍ，  ４Ｈ），  ２．３８（ｓ，  ３Ｈ），  １．８８（ｍ，  ２Ｈ），  １．０６（ｔ，  Ｊ＝７．４  Ｈｚ，  ３Ｈ）；  ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）  Ｍ＋１＝５７０．３。
実施例１２
【０３１２】
【化５３】
2013503190.tif 000059
【０３１３】
２，６−ジフルオロ−Ｎ−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド
ステップＡ：（トリメチルシリル）ジアゾメタン（１２．０ｍＬ、２４ｍｍｏｌ、ヘキサン中２．０Ｍの溶液）を、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（０．５９ｇ、４．７ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）溶液に、添加漏斗によって滴加した。反応混合物を２０分間撹拌し、次いで、濃縮した。粗製生成物を、酢酸エチル（１００ｍＬ）と水（５０ｍＬ）に分配した。有機物を乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製生成物を、ヘキサン／酢酸エチル（４：１）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、固体として、メチル１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（０．５０ｇ、３．６ｍｍｏｌ、収率７６％）を得た。ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）  Ｍ＋１＝１４１．１。
【０３１４】
ステップＢ：３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソプロパンニトリル（０．０７５ｇ、収率１７％）は、メチル３−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゾアートをメチル１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートで置き換えて、実施例１１のステップＡの一般手順に従って調製した。
【０３１５】
ステップＣ：１’−メチル−１Ｈ，１’Ｈ−３，４’−ビピラゾール−５−アミン（０．０３１ｇ、収率３８％）は、３−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−３−オキソプロパンニトリルを３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソプロパンニトリルで置き換えて、実施例１１のステップＢの一般手順に従って調製した。ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）  Ｍ＋１＝１６４．２。
【０３１６】
ステップＤ：２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−ニトロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（０．０４５ｇ、収率９８％）は、３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンを１’−メチル−１Ｈ，１’Ｈ−３，４’−ビピラゾール−５−アミンで置き換えて、実施例５のステップＡの一般手順に従って調製した。ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）  Ｍ＋１＝２４５．１。
【０３１７】
ステップＥ：２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミン（０．０１８ｇ、収率４２％）は、２−メトキシ−６−ニトロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンを２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−ニトロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンで置き換えて、実施例１のステップＢの一般手順に従って調製した。ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）  Ｍ＋１＝２１５．１。
【０３１８】
ステップＦ：２，６−ジフルオロ−Ｎ−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド（０．０５３ｇ、収率２８％）は、２−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミンを２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミンで置き換えて、実施例１のステップＣの一般手順に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ９．６３（ｓ，  １Ｈ），  ８．４９（ｓ，  １Ｈ），  ８．１２（ｓ，  １Ｈ），  ７．９６（ｓ，  １Ｈ），  ７．６７（ｍ，  １Ｈ），  ７．１６（ｍ，  １Ｈ），  ６．８４（ｓ，  １Ｈ），  ３．９６（ｓ，  ３Ｈ），  ３．１２（ｍ，  ２Ｈ），  １．８８（ｍ，  ２Ｈ），  １．０６（ｔ，  Ｊ＝７．４  Ｈｚ，  ３Ｈ）；  ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）  Ｍ＋１＝４７６．２。
実施例１３
【０３１９】
【化５４】
2013503190.tif 000060
【０３２０】
２，６−ジフルオロ−Ｎ−（２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド
ステップＡ：ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の２−ヒドラジニルエタノール（２．７６ｇ、３２．７ｍｍｏｌ）の溶液を、ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中のエチル２−ホルミル−３−オキソプロパン酸（４．７１ｇ、３２．７ｍｍｏｌ、Ｂｅｒｔｚ，Ｓｔｅｖｅｎ  Ｈ．，ｅｔ  ａｌ．の“Ｎｅｗ  ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｅｔｈｙｌ  ３，３−ｄｉｅｔｈｏｘｙｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ  ａｎｄ  ｅｔｈｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌｍａｌｏｎｄｉａｌｄｅｈｙｄｅ．Ｃｏｐｐｅｒ（Ｉ）ｃａｔａｌｙｚｅｄ  ａｃｅｔａｌ  ｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｆｒｏｍ  ａ  ｃｏｎｊｕｇａｔｅｄ  ｔｒｉｐｌｅ  ｂｏｎｄ．”Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．Ｖｏｌ．４７（１９８２）：ｐｐ．２２１６−２２１７に記載されるように調製）の溶液に、０℃で滴加した。反応混合物を室温で４８時間撹拌し、次いで、濃縮して、油として、エチル１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（５．８ｇ、３１．５ｍｍｏｌ、収率９６％）を得た。ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）  Ｍ＋１＝１８５．１。
【０３２１】
ステップＢ：３−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソプロパンニトリル（０．１２０ｇ、収率２８％）は、メチル３−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゾアートをエチル１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートで置き換えて、実施例１１のステップＡの一般手順に従って調製した。
【０３２２】
ステップＣ：２−（５−アミノ−１Ｈ，１’Ｈ−３，４’−ビピラゾール−１’−イル）エタノール（０．１１９ｇ、収率９２％）は、３−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−３−オキソプロパンニトリルを３−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソプロパンニトリルで置き換えて、実施例１１のステップＢの一般手順に従って調製した。ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）  Ｍ＋１＝１９４．１。
【０３２３】
ステップＤ：２−（４−（６−ニトロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタノール（０．１３７ｇ、収率８１％）は、３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンを２−（５−アミノ−１Ｈ，１’Ｈ−３，４’−ビピラゾール−１’−イル）エタノールで置き換えて、実施例５のステップＡの一般手順に従って調製した。ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）  Ｍ＋１＝２７５．１。
【０３２４】
ステップＥ：２−（４−（６−アミノピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタノール（０．０９０ｇ、収率７５％）は、２−メトキシ−６−ニトロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンを２−（４−（６−ニトロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタノールで置き換えて、実施例１のステップＢの一般手順に従って調製した。ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）  Ｍ＋１＝２４５．１。
【０３２５】
ステップＦ：２，６−ジフルオロ−Ｎ−（２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド（０．１０２ｇ、収率５５％）は、２−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミンを２−（４−（６−アミノピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタノールで置き換えて、実施例１のステップＣの一般手順に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ９．６３（ｓ，  １Ｈ），  ８．４９（ｓ，  １Ｈ），  ８．１９（ｓ，  １Ｈ），  ８．０１（ｓ，  １Ｈ），  ７．６７（ｍ，  １Ｈ），  ７．１６（ｍ，  １Ｈ），  ６．８６（ｓ，  １Ｈ），  ４．３０（ｍ，  ２Ｈ），  ３．９４（ｍ，  ２Ｈ），  ３．１２（ｍ，  ２Ｈ），  １．８８（ｍ，  ２Ｈ），  １．０６（ｔ，  Ｊ＝７．４  Ｈｚ，  ３Ｈ）；  ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）  Ｍ＋１＝５０６．２。
実施例１４
【０３２６】
【化５５】
2013503190.tif 000061
【０３２７】
２，６−ジフルオロ−Ｎ−（２−（メチルチオ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド
ステップＡ：エチル２−シアノアセテート（２．００ｍＬ、１８．７ｍｍｏｌ）を、ベンゼン（２０ｍＬ）中のＮａＨ（１．５０ｇ、３７．５ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）の冷却懸濁液（０℃）に滴加し、続いて、ＣＳ２（１．７ｍＬ、２８．１ｍｍｏｌ）に滴加した。ＤＭＦ（４ｍＬ）を徐々に添加し、混合物を３０分間撹拌してから、ＭｅＩ（３．５２ｍＬ、５６．２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。ベンゼン（５０ｍＬ）を添加し、黄色スラリーを氷水で反応停止させた。有機層を分離し、乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製生成物を、ヘキサン／酢酸エチル（４：１）で溶出するカラムクロマトグラフィーで精製して、固体として、２−シアノ−３，３−ビス（メチルチオ）アクリレート（２．２ｇ、５４％）を得た。
【０３２８】
ステップＢ：２−プロパノール（２０ｍＬ）中の、エチル２−シアノ−３，３−ビス（メチルチオ）アクリレート（２．２ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）およびヒドラジン（０．３２５ｍＬ、１０．１ｍｍｏｌ）の溶液を、一晩還流加熱した。反応混合物を、室温まで冷却し、濃縮した。粗製生成物を、ヘキサン／酢酸エチル（１：１）で溶出するカラムクロマトグラフィーで精製して、固体として、エチル５−アミノ−３−（メチルチオ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（１．２ｇ、５９％）を得た。ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）  Ｍ＋１＝２０２．０。
【０３２９】
ステップＣ：エチル５−アミノ−３−（メチルチオ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（１．２ｇ、５．９６ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（９：１、４０ｍＬ）中ＬｉＯＨ（１．１４ｇ、４７．７ｍｍｏｌ）の溶液中に溶解した。得られた溶液を、７２時間還流加熱した。反応混合物を、室温まで冷却し、濃縮した。残渣を水で希釈し、不溶性物質を濾過によって除去した。濾液を酢酸エチル（１００ｍＬ×４）で抽出し、合わせた有機物を乾燥させ、濾過し、濃縮して、固体として、３−（メチルチオ）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（０．６１ｇ、７９％）を得た。ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）  Ｍ＋１＝１３０．０。
【０３３０】
ステップＤ：２−（メチルチオ）−６−ニトロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（０．１８９ｇ、収率８９％）は、３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンを３−（メチルチオ）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンで置き換えて、実施例１のステップＡの一般手順に従って調製した。ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−負）  Ｍ−１＝２０９．８。
【０３３１】
ステップＥ：２−（メチルチオ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミン（０．１５０ｇ、収率９４％）は、２−メトキシ−６−ニトロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンを２−（メチルチオ）−６−ニトロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンで置き換えて、実施例１のステップＢの一般手順に従って調製した。ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）  Ｍ＋１＝１８１．０。
【０３３２】
ステップＦ：２，６−ジフルオロ−Ｎ−（２−（メチルチオ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド（０．０１０ｇ、収率３％）は、２−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミンを２−（メチルチオ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミンで置き換えて、実施例１のステップＣの一般手順に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ９．５６（ｓ，  １Ｈ），  ８．４９（ｓ，  １Ｈ），  ７．６７（ｍ，  １Ｈ），  ７．１６（ｍ，  １Ｈ），  ６．５８（ｓ，  １Ｈ），  ３．１２（ｍ，  ２Ｈ），  ２．６２（ｓ，  ３Ｈ），  １．８８（ｍ，  ２Ｈ），  １．０６（ｔ，  Ｊ＝７．４  Ｈｚ，  ３Ｈ）；  ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−負）  Ｍ−１＝４４０．０。
実施例１５
【０３３３】
【化５６】
2013503190.tif 000062
【０３３４】
２，６−ジフルオロ−Ｎ−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド
ステップＡ：Ｍ  ＮａＯＨ（４６．５ｍＬ、４６．５ｍｍｏｌ）を、エタノール（３０ｍＬ）中のエチル５−アミノ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（２．００ｇ、９．２９ｍｍｏｌ、Ｎｅｉｄｌｅｉｎ，Ｒｉｃｈａｒｄ，ｅｔ  ａｌ．“Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ｆｒｏｍ  ２−（Ａｌｋｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌｃｙａｎｏｍｅｔｈｙｌｅｎｅ）−１，３−ｄｉｏｘｏｌａｎｅｓ．”Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．Ｖｏｌ．２６（１９８９）：ｐｐ．１３３５−１３４０に記載されるように調製）の溶液に添加し、混合物を一晩還流した。溶液を、２５％のイソプロピルアルコール（「ＩＰＡ」）入りのＤＣＭで洗浄し、次いで、濃縮ＨＣｌを用いて、ｐＨ３に酸性化した。ガス発生を観察した。この溶液を２５％  ＩＰＡ入りのＤＣＭで洗浄し、水層を蒸発させた。残渣を、メタノールで処理し、濾過し、濾液を蒸発させて、無機塩とともに、粗製物２−（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ）エタノール（３．２８ｇ）を得た。ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）  Ｍ＋１＝１４４．０。
【０３３５】
ステップＢ：２−（６−ニトロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルオキシ）エタノール（０．４１ｇ、収率５２％）は、３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンを２−（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ）エタノールで置き換えて、実施例１のステップＡの一般手順に従って調製した。
【０３３６】
ステップＣ：２−（６−アミノピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルオキシ）エタノール（０．２７ｇ、収率７６％）は、２−メトキシ−６−ニトロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンを２−（６−ニトロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルオキシ）エタノールで置き換えて、実施例１のステップＢの一般手順に従って調製した。ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）  Ｍ＋１＝１９５．１。
【０３３７】
ステップＤ：２，６−ジフルオロ−Ｎ−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド（０．１８３ｇ、収率６２％）は、２−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミンを２−（６−アミノピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルオキシ）エタノールで置き換えて、実施例１のステップＣの一般手順に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ９．４４（ｓ，  １Ｈ），  ８．４５（ｓ，  １Ｈ），  ７．６７（ｍ，  １Ｈ），  ７．１６（ｍ，  １Ｈ），  ６．０９（ｓ，  １Ｈ），  ４．３７（ｍ，  ２Ｈ），  ３．９１（ｍ，  ２Ｈ），  ３．１２（ｍ，  ２Ｈ），  １．８８（ｍ，  ２Ｈ），  １．０６（ｔ，  Ｊ＝７．４  Ｈｚ，  ３Ｈ）；  ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−負）  Ｍ−１＝４５４．１。
実施例１６
【０３３８】
【化５７】
2013503190.tif 000063
【０３３９】
２，６−ジフルオロ−Ｎ−（２−（２−メトキシエトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド
ステップＡ：ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（５．０５ｇ、２３．７ｍｍｏｌ）を、１５分間（内部温度１５℃未満）にわたって、ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−オール（２．０ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（６．２３ｇ、２３．７ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）溶液に滴加した。０℃で１時間撹拌した後、２−メトキシエタノール（１．８１ｇ、２３．７ｍｍｏｌ）を、１０分間にわたって滴加した。反応混合物を、１時間にわたって室温まで加温し、Ｎ２下で３日間撹拌した。固体を濾過によって除去し、濾過ケーキをＤＣＭで洗浄した。後で、ＤＣＭを１ＮのＨＣｌ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で洗浄し、ＤＣＭ層を廃棄した。水層を、２ＮのＮａＯＨを用いて、約ｐＨ８に塩基性化し、酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製生成物を、酢酸エチル／ＭｅＯＨ（５０：１）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、油として、３−（２−メトキシエトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（０．４０ｇ、２．５５ｍｍｏｌ、収率１３％）を得た。ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）  Ｍ＋１＝１５８．２。
【０３４０】
ステップＢ：２−（２−メトキシエトキシ）−６−ニトロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（０．３８ｇ、収率６３％）は、３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンを３−（２−メトキシエトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンで置き換えて、実施例１のステップＡの一般手順に従って調製した。ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−負）  Ｍ−１＝２３７．０。
【０３４１】
ステップＣ：２−（２−メトキシエトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミン（０．１６ｇ、収率４８％）は、２−メトキシ−６−ニトロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンを２−（２−メトキシエトキシ）−６−ニトロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンで置き換えて、実施例１のステップＢの一般手順に従って調製した。ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）  Ｍ＋１＝２０９．０。
【０３４２】
ステップＤ：２，６−ジフルオロ−Ｎ−（２−（２−メトキシエトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド（０．１１７ｇ、収率６１％）は、２−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミンを２−（２−メトキシエトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミンで置き換えて、実施例１のステップＣの一般手順に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ９．４４（ｓ，  １Ｈ），  ８．４５（ｓ，  １Ｈ），  ７．６７（ｍ，  １Ｈ），  ７．１６（ｍ，  １Ｈ），  ６．０９（ｓ，  １Ｈ），  ４．４３（ｍ，  ２Ｈ），  ３．７９（ｍ，  ２Ｈ），  ３．４３（ｓ，  ３Ｈ），  ３．１２（ｍ，  ２Ｈ），  １．８８（ｍ，  ２Ｈ），  １．０６（ｔ，  Ｊ＝７．４  Ｈｚ，  ３Ｈ）；  ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−負）  Ｍ−１＝４６８．１。
実施例１７
【０３４３】
【化５８】
2013503190.tif 000064
【０３４４】
２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）−Ｎ−（２−（ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ベンズアミド
ステップＡ：Ｈ２Ｏ（４０ｍＬ）中のＮａＯＨ（４０ｇ、９９９ｍｍｏｌ）の溶液を、無水ＥｔＯＨ（６００ｍＬ）中の、エチル２−シアノアセテート（５３．３ｍＬ、４９９．５ｍｍｏｌ）および二硫化炭素（３０．２ｍＬ、４９９．５ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）溶液に、添加漏斗によって徐々に添加した（内部温度が１０℃を超えないように）。添加が完了したら、反応物を室温で１０分間撹拌し、次いで、再び５℃まで冷却した。得られた固体を濾過によって単離し、ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）、エーテル（５００ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥させて、固体として、ナトリウム２−シアノ−３−エトキシ−３−オキソプロプ−１−エン−１，１−ビス（チオレート）（１１０．０ｇ、９７％）を得た。
【０３４５】
ステップＢ：２−シアノ−３−エトキシ−３−オキソプロプ−１−エン−１，１−ビス（チオレート）（１１０．０ｇ、４９０ｍｍｏｌ）を、水（２３０ｍＬ）中に溶解したＮａＯＨ（３２．８ｇ、８１９．４ｍｍｏｌ）の溶液に導入した。混合物を、４０℃まで５時間加熱し、次いで、室温まで冷却した。溶液をＥｔＯＨ（４１０ｍＬ）で希釈し、この層を分離した。低層を、７７０ｍＬの総量になるまで水で希釈した。溶液を５℃まで冷却し、硫酸ジメチル（７７．５ｍＬ、８１９．４ｍｍｏｌ）を、内部温度が１５℃未満に保持される速度で添加した。添加が完了したら、この温度を１５℃で２０分間、次いで、２８℃〜３０℃で２０分間維持した。溶液を、１５℃まで冷却し、濾過した。濾液を、４ＮのＨＣｌを用いて、約ｐＨ２に酸性化した。得られた固体を濾過によって回収し、真空下で乾燥させて、固体として、２−シアノ−３，３−ビス（メチルチオ）アクリル酸（３５．１ｇ、３４％）を得た。
【０３４６】
ステップＣ：ピロリジン（０．３８７ｇ、５．４４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２７５ｇ、２．７２ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（６ｍＬ）中の２−シアノ−３，３−ビス（メチルチオ）アクリル酸（０．５１５ｇ、２．７２ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）溶液に滴加し、混合物を室温で一晩撹拌した。次に、反応混合物を、水浴（浴温約２０℃）を加熱しないように注意しながら、回転蒸発器（ｒｏｔｏｖａｐ）で濃縮した。粗製物（Ｚ）−３−（メチルチオ）−３−（ピロリジン−１−イル）アクリロニトリルを、ステップＤで直接使用した。
【０３４７】
ステップＤ：ＥｔＯＨ（６ｍＬ）中の、（Ｚ）−３−（メチルチオ）−３−（ピロリジン−１−イル）アクリロニトリル（０．４５８ｇ、２．７２ｍｍｏｌ）およびヒドラジン一水和物（０．２６７ｇ、８．１７ｍｍｏｌ）の混合物を、１６時間還流加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を濃縮した。残渣を、酢酸エチル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９：１）で溶出するカラムクロマトグラフィーで精製して、油として、３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（０．２４０ｇ、２ステップで５８％）を得た。
【０３４８】
ステップＥ：６−ニトロ−２−（ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（０．３１８ｇ、収率８７％）は、３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンを３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンで置き換えて、実施例１のステップＡの一般手順に従って調製した。
【０３４９】
ステップＦ：２−（ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミン（０．２６０ｇ、収率９４％）は、２−メトキシ−６−ニトロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンを６−ニトロ−２−（ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンで置き換えて、実施例１のステップＢの一般手順に従って調製した。ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）  Ｍ＋１＝２０４．２。
【０３５０】
ステップＧ：２，６−ジフルオロ−３−（プロピルスルホンアミド）−Ｎ−（２−（ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ベンズアミド（０．２６０ｇ、収率８６％）は、２−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミンを２−（ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミンで置き換えて、実施例１のステップＣの一般手順に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ９．３３（ｓ，  １Ｈ），  ８．３１（ｓ，  １Ｈ），  ７．６６（ｍ，  １Ｈ），  ７．１４（ｍ，  １Ｈ），  ５．８１（ｓ，  １Ｈ），  ３．４１（ｍ，  ４Ｈ），  ３．１２（ｍ，  ２Ｈ），  ２．０４（ｍ，  ４Ｈ），  １．８８（ｍ，  ２Ｈ），  １．０６（ｔ，  Ｊ＝７．４  Ｈｚ，  ３Ｈ）；  ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−負）  Ｍ−１＝４６３．１。
実施例１８
【０３５１】
【化５９】
2013503190.tif 000065
【０３５２】
２，６−ジフルオロ−Ｎ−（２−（イソプロピルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド
ステップＡ：（Ｚ）−３−（イソプロピルアミノ）−３−（メチルチオ）アクリロニトリルは、ピロリジンをイソプロピルアミンで置き換えて、実施例１７のステップＣの一般手順に従って調製した。
【０３５３】
ステップＢ：Ｎ３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジアミン（０．２３１ｇ、ステップＡおよびＢで６２％）は、（Ｚ）−３−（メチルチオ）−３−（ピロリジン−１−イル）アクリロニトリルを（Ｚ）−３−（イソプロピルアミノ）−３−（メチルチオ）アクリロニトリルで置き換えて、実施例１７のステップＤの一般手順に従って、油として調製した。
【０３５４】
ステップＣ：Ｎ−イソプロピル−６−ニトロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン（０．０６０ｇ、収率３６％）は、３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンをＮ３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジアミンで置き換えて、実施例１のステップＡの一般手順に従って調製した。ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−負）  Ｍ−１＝２２０．１。
【０３５５】
ステップＤ：Ｎ２−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２，６−ジアミン（０．０５０ｇ、収率９６％）は、２−メトキシ−６−ニトロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンをＮ−イソプロピル−６−ニトロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミンで置き換えて、実施例１のステップＢの一般手順に従って調製した。ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）  Ｍ＋１＝１９２．１。
【０３５６】
ステップＥ：２，６−ジフルオロ−Ｎ−（２−（イソプロピルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−３−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミド（０．１１７ｇ、収率６１％）は、２−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミンをＮ２−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２，６−ジアミンで置き換えて、実施例１のステップＣの一般手順に従って調製した。ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−負）  Ｍ−１＝４５１．１。
【０３５７】
表１中の以下の化合物は、適切な中間体を用いて、方法の欄に与えられた実施例番号の一般手順に従って調製した。
【０３５８】
【表３−１】
2013503190.tif 000066
【０３５９】
【表３−２】
2013503190.tif 000067
【０３６０】
【表３−３】
2013503190.tif 000068
【０３６１】
【表３−４】
2013503190.tif 000069
【０３６２】
列挙した実施形態が、本発明をこれらの実施形態に限定することを意図したものではないことが理解されるであろう。逆に、本発明は、特許請求の範囲によって定義される本発明の範囲内に含まれ得る、全ての代替例、変形例、および同等物を対象とすることを意図している。したがって、上述の説明は、本発明の原理を例示したものに過ぎない。
【０３６３】
「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、および「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」という用語は、本明細書および以下の特許請求の範囲で使用される場合、明示された特徴、整数、構成要素、またはステップの存在を特定することを意図しているが、１つもしくは複数の他の特徴、整数、構成要素、ステップ、またはそれらの群の存在または追加を排除するものではない。
【国際調査報告】
2013503190.tif 000074
2013503190.tif 000075