(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）  【化１】2013503135.tif 000019（式中、ｎは２．１から２．５までの値を有する）の結晶性水和物に関する。化合物は、例えば、抗糖尿病剤として適している。
2013503135.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2013503135.tif 000018
（式中、ｎは、２．１から２．５までの値を有する）の結晶性水和物。
【請求項２】
ｎが２．２５の値を有する、請求項１に記載の式Ｉの化合物の結晶性水和物。
【請求項３】
ＣｕＫα放射線で測定されたＸＲＰＤが、５．８°２θ±０．２°２θのメインピークを有する、請求項１又は２に記載の式Ｉの結晶性水和物。
【請求項４】
ＣｕＫα放射線で測定されたＸＲＰＤが、少なくとも以下の２θ値：
５．８、１０．３、１４．２±０．２°２θのピークを有する、請求項１〜３のいずれか１項に記載の式Ｉの結晶性水和物。
【請求項５】
ＣｕＫα放射線で測定されたＸＲＰＤが、少なくとも以下の２θ値：
５．８、７．１、１０．３、１４．２、１９．７±０．２°２θのピークを有する、請求項１〜４のいずれか１項に記載の式Ｉの結晶性水和物。
【請求項６】
ＣｕＫα放射線で測定されたＸＲＰＤが、少なくとも以下の２θ値：
５．８、７．１、１０．３、１４．２、１９．９、１９．７、２１．８±０．２°２θのピークを有する、請求項１〜５のいずれか１項に記載の式Ｉの結晶性水和物。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか１項に記載の１つ又はそれ以上の化合物を含んでなる薬剤。
【請求項８】
請求項１〜６のいずれか１項に記載の１つ又はそれ以上の化合物を含んでなる固体形態の薬剤。
【請求項９】
請求項１〜６のいずれか１項に記載の１つ又はそれ以上の化合物及び１つ又はそれ以上の血糖低下活性成分を含んでなる薬剤。
【請求項１０】
請求項１〜６のいずれか１項に記載の１つ又はそれ以上の化合物及び１つ又はそれ以上の血糖低下活性成分を含んでなる固体形態の薬剤。
【請求項１１】
１型及び２型糖尿病を治療するための請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
血糖を低下させるための請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
１型及び２型糖尿病を治療するため少なくとも１つの他の血糖低下活性成分と組み合わせた請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
血糖を低下させるため少なくとも１つの他の血糖低下活性物質と組み合わせた請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
１型及び２型糖尿病を治療するための請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１６】
血糖を低下させるための請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１７】
１型及び２型糖尿病を治療するため少なくとも１つの他の血糖低下活性成分と組み合わせた請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１８】
血糖を低下させるための少なくとも１つの他の血糖を低下活性物質と組み合わせた請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１９】
活性成分を薬学的に適した担体と混合し、そしてこの混合物を投与に適した形態に転換することを含む、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物を含んでなる薬剤の製造方法。
【請求項２０】
医薬としての請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、複素芳香族フルオログリコシドの結晶性水和物に関する。
【背景技術】
【０００２】
無定形複素芳香族フルオログリコシドは、特許文献１にすでに記載されている。それらの複素芳香族フルオログリコシドの１つは、式ＩＩ：
【０００３】
【化１】
2013503135.tif 000003
の化合物である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】ＥＰ１７５８９１４ Ｂ１
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
当時、これらのフルオログリコシドの結晶性水和物は、知られていなかった。本発明の目的は、特許文献１に記載されたものと比較して改善された性質を有する複素芳香族フルオログリコシドを提供することである。別の目的は、特許文献１からの無定形複素芳香族フルオログリコシドの貯蔵安定性を高めることであり、それは医薬を処方するための重要なパラメーターである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
目的は、式Ｉ
【化２】
2013503135.tif 000004
（式中、ｎは、２．１から２．５までの値を有する）の結晶性水和物を提供することによって達成される。
【０００７】
好ましいのは、ｎが２．２５の値を有する式Ｉの化合物の結晶性水和物である。
【０００８】
本発明による式Ｉの結晶性水和物を提供することによって、活性成分は、
・精製がより容易であり（例えば再結晶により）、
・医薬の承認に必要な所定の純度を有することができ、
・ＸＲＰＤ（粉末Ｘ線回折）、ラマンスペクトル、ＩＲ（赤外スペクトル）のような慣用の方法によって容易に検出可能及び同定可能であり、そして
・再現可能な物理的質を有し、
・乾燥条件（密閉バイアル）及び７５％ｒ．ｈ（相対湿度）下４０℃で貯蔵中により良好な化学安定性を有し、
・８０％ｒ．ｈ．（２５℃）で無定形形態の結晶性活性成分よりも吸湿性がより低い。
【０００９】
結晶性活性成分は、一般に無定形活性成分よりもより安定である。従って、活性成分の分解及び形成される分解産物に伴う問題が回避される。
【００１０】
活性成分の無定形形態は、望ましくない含量の溶媒を含むことがある。一般に、これは、再結晶ができないため、除去するのが困難である。
【００１１】
無定形形態は、結晶形態よりもより多くのエネルギーを含む。これにより、エネルギーの発散、及びエネルギーの部分的消散を伴い自発的に配置換えする無定形形態の分子分布ランダムパターンが導かれることがある。これにより、活性成分の活性に変化が生じることがあるが、これは活性成分の測定可能なパラメーターにおいて直接明らかになるわけではない。その結果、活性成分の信頼性に有意な影響を及ぼし、そのため患者にとってリスクとなる。無定形活性成分の異なるバッチが同一であることを立証することは困難である。
【００１２】
本発明のさらなる実施態様は、ＣｕＫα放射線で測定されたＸＲＰＤが、５．８°２θ±０．２°２θのメインピークを有する、式Ｉの結晶性水和物を含む。
【００１３】
本発明のさらなる実施態様は、ＣｕＫα放射線で測定されたＸＲＰＤが、少なくとも以下の２θ値：５．８、１０．３、１４．２±０．２°２θのピークを有する、式Ｉの結晶性水和物を含む。
【００１４】
本発明のさらなる実施態様は、ＣｕＫα放射線で測定されたＸＲＰＤが、少なくとも以下の２θ値：５．８、７．１、１０．３、１４．２、１９．７±０．２°２θのピークを有する、式Ｉの結晶性水和物を含む。
【００１５】
本発明のさらなる実施態様は、ＣｕＫα放射線で測定されたＸＲＰＤが、少なくとも以下の２θ値：５．８、７．１、１０．３、１４．２、１９．９、１９．７、２１．８±０．２°２θのピークを有する、式Ｉの結晶性水和物を含む。
【００１６】
製剤
所望の生物学的効果を達成するのに必要な式Ｉの化合物の量は、多くの要因、例えば、選ばれた特定化合物、使用目的、投与方式及び患者の臨床状態に左右される。日用量は、一般に１日につき体重１キログラム当たり０．０１ｍｇから１００ｍｇまで（典型的に０．０５ｍｇ〜５０ｍｇ）の範囲、例えば０．０５〜１０ｍｇ／ｋｇ／日である。
【００１７】
例えば錠剤又はカプセル剤のような経口投与することができる単回投与製剤は、例えば１．０〜１０００ｍｇ、典型的に５〜６００ｍｇを含んでもよい。前記状態の治療のため、式Ｉの化合物は、化合物それ自体として用いてもよいが、好ましくは許容しうる担体との医薬組成物の形態である。当然のことながら、担体は、組成物の他の成分と適合性であり、かつ患者の健康に有害でないという点で許容しうるものでなければならない。担体は固体若しくは液体又は両方であってもよく、そして化合物を用いて一回量として、例えば錠剤として処方することが好ましく、それは活性成分０．０５％〜９５質量％を含んでもよい。固体形態の担体が好ましい。さらなる式Ｉの化合物を含む他の薬学的に活性な物質が同様に存在してもよい。本発明の医薬組成物は、知られている薬学的方法の１つによって製造することができ、それは本質的に成分を、薬理学的に許容しうる担体及び／又は賦形剤と混合することからなる。
【００１８】
本発明の医薬組成物は、経口（oral）及び口内（peroral）（例えば舌下）投与に適したものであるが、最も適した投与方式は、それぞれ個々の場合、治療すべき状態の性質及び重症度並びに各場合に用いられる式Ｉの化合物の性質に左右される。また、コーティング製剤及びコーティング徐放製剤も、本発明の構成の範囲内に属する。酸及び胃液抵抗性の製剤は使用可能である。胃液に抵抗性の適したコーティングには、酢酸フタル酸セルロース、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート並びにメタクリル酸及びメタクリル酸メチルのアニオン性ポリマーが含まれる。
【００１９】
経口投与に適した医薬化合物は、例えば、カプセル剤、カシェ剤、サッカブル錠又は錠剤のような個別単位の形態であってもよく、それらはそれぞれ定義された量の式Ｉの化合物を；粉末若しくは顆粒として；水性若しくは非水性液体中の溶液若しくは懸濁液として；又は水中油若しくは油中水型エマルションとして含む。これらの組成物は、すでに記載されたように、活性成分及び担体（それは、１つ又はそれ以上のさらなる成分からなってもよい）を接触させる工程を含むなんらかの適した製薬方法によって製造することができる。組成物は、一般に活性成分を液体及び／又は微粉固体担体と一様及び均一に混合した後、必要に応じて生成物を成型することによって製造される。従って、例えば、錠剤は、化合物の粉末又は顆粒を、必要に応じて１つ又はそれ以上のさらなる成分と共に圧縮又は成形することによって製造することができる。圧縮錠剤は、適した装置中で、必要に応じて結合剤、滑剤、不活性希釈剤及び／又は１つ（又はそれ以上）の界面活性剤／分散剤と混合された、例えば粉末又は顆粒のような易流動性形態の化合物を錠剤化することによって製造することができる。湿製錠剤は、適した装置中で、粉末形態であり、かつ不活性液体希釈剤で湿らせた化合物を成形することによって製造することができる。
【００２０】
口内（舌下）投与に適した医薬組成物には、式Ｉの化合物を香味剤、通常、スクロース及びアラビアゴム又はトラガントと共に含むサッカブル錠（suckable tablets）並びにゼラチン及びグリセロール又はスクロース及びアラビアゴムのような不活性基剤中に化合物を含むパステル剤（pastilles）が含まれる。
【００２１】
他の活性成分との組み合わせ
また、本発明の化合物（Ｉ）は、さらなる活性成分と組み合わせて投与することもできる。
【００２２】
配合剤（combination products）に適したさらなる活性成分は、Rote Liste 2007, 第12章に記載されたすべての抗糖尿病剤；Rote Liste 2005, 第1章に記載されたすべての減量剤／食欲抑制剤；Rote Liste 2007, 第58章に記載されたすべての脂質低下剤である。それらは、特に効果における相乗的改善のため式Ｉの発明化合物と組み合わせていてもよい。活性成分の組み合わせは、患者に活性成分を別々に投与するか又は医薬製剤中に複数の活性成分が存在する配合剤の形態のいずれかによって投与することができる。以下に記載された活性成分のほとんどは、USP Dictionary of USAN及びInternational Drug Names, US Pharmacopeia, Rockville 2001に開示されている。
【００２３】
抗糖尿病剤としては、インスリン及びインスリン誘導体、例えば、ランタス（Lantus）(登録商標)（www.lantus.com参照、若しくはＨＭＲ １９６４若しくはレベミル（Levemir）（登録商標）（インスリンデテミル）若しくはＷＯ２００５００５４７７に記載されたもの（Novo Nordisk）など、速効型インスリン（ＵＳ ６，２２１，６３３参照）、吸入式インスリン、例えば、エクスベラ（Exubera）（登録商標）など又は経口インスリン、例えば、ＩＮ−１０５（Nobex）若しくはOral-lyn TM（Generex Biotechnology）など、ＧＬＰ−１誘導体及びＧＬＰ−１アゴニスト、例えば、エクセナチド、リラグルチド又はNovo Nordisk A/SのＷＯ９８／０８８７１若しくはＷＯ２００５０２７９７８、ＷＯ２００６０３７８１１、ＷＯ２００６０３７８１０、ZealandのＷＯ０１／０４１５６若しくはBeaufour-IpsenのＷＯ００／３４３３１に開示されたものなど、酢酸プラムリンチド（シムリン（Symlin）；Amylin Pharmaceuticals）、ＢＩＭ−５１０７７、ＰＣ−ＤＡＣ：エキセンディン−４（組換え型ヒトアルブミンに共有結合されたエキセンディン−４類似体）、例えばD. Chen et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 104 (2007) 943に記載されたもののようなアゴニスト、ＷＯ２００６１２４５２９に記載されたもの、並びに経口的に有効な血糖降下活性成分が含まれる。
【００２４】
また、抗糖尿病剤には、例えばＷＯ２００６１２１８６０に記載されたグルコース依存性インスリン分泌ポリペプチド（ＧＩＰ）受容体のアゴニストが含まれる。
【００２５】
経口的に有効な血糖降下活性成分としては、好ましくはスルホニル尿素、ビグアニジン、メグリチニド、オキサジアゾリンジオン、チアゾリジンジオン、グルコシダーゼ阻害剤、グリコーゲンホスホリラーゼの阻害剤、グルカゴンアンタゴニスト、グルコキナーゼ活性化剤、フルクトース−１,６−ビスホスファターゼの阻害剤、グルコース輸送体４（ＧＬＵＴ４）のモジュレーター、グルタミン−フルクトース−６−リン酸アミドトランスフェラーゼ（ＧＦＡＴ）の阻害剤、ＧＬＰ−１アゴニスト、カリウムチャネル開放剤、例えば、ピナシジル、クロマカリム、ジアゾキシドなど又はR.D. Carr et al., Diabetes 52, 2003, 2513-2518、J. B. Hansen et al., Current Medicinal Chemistry 11, 2004, 1595-1615、T.M. Tagmose et al., J. Med. Chem. 47, 2004, 3202-3211若しくはM. J. Coghlan et al., J. Med. Chem. 44, 2001, 1627-1653に記載されたもの、若しくはNovo Nordisk A/SのＷＯ ９７／２６２６５及びＷＯ ９９／０３８６１に開示されたもの、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）の阻害剤、インスリン増感剤、糖新生及び／又は糖原分解の刺激に関与する肝酵素の阻害剤、グルコース取り込み、グルコース輸送及びグルコース再吸収のモジュレーター、１１β−ＨＳＤ１の阻害剤、チロシンホスファターゼ１Ｂ（ＰＴＰ１Ｂ）の阻害剤、ナトリウム依存性グルコース輸送体１又は２（ＳＧＬＴ１、ＳＧＬＴ２）のモジュレーター、脂質代謝を変える化合物、例えば抗高脂血症活性成分及び抗脂血症活性成分、食物摂取を低下させる化合物、熱産生を高める化合物、ＰＰＡＲ及びＲＸＲモジュレーター並びにベータ細胞のＡＴＰ依存性カリウムチャネルに作用する活性成分が含まれる。
【００２６】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、シンバスタチン、フルバスタチン、プラバスタチン、ロバスタチン、アトロバスタチン、セリバスタチン、ロスバスタチン、Ｌ−６５９６９９のようなＨＭＧＣｏＡ還元酵素阻害剤と組み合わせて投与される。
【００２７】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、エゼチミブ、チクエシド（tiqueside）、パマクエシド（pamaqueside）、ＦＭ−ＶＰ４（シトスタノール／カンペステロールアルコルビルホスフェート；Forbes Medi-Tech、ＷＯ２００５０４２６９２、ＷＯ２００５００５４５３）、ＭＤ−０７２７（Microbia Inc.、ＷＯ２００５０２１４９７、ＷＯ２００５０２１４９５）又はＷＯ２００２０６６４６４、ＷＯ２００５０００３５３（Kotobuki Pharmaceutical Co. Ltd.）、
若しくはＷＯ２００５０４４２５６若しくはＷＯ２００５０６２８２４（Merck & Co.）若しくはＷＯ２００５０６１４５１及びＷＯ２００５０６１４５２（AstraZeneca AB）、及びＷＯ２００６０１７２５７（Phenomix）若しくはＷＯ２００５０３３１００（Lipideon Biotechnology AG）に記載された若しくはＷＯ２００４０９７６５５、ＷＯ２００４０００８０５、ＷＯ２００４０００８０４、ＷＯ２００４０００８０３、ＷＯ２００２０５００６８、ＷＯ２００２０５００６０、ＷＯ２００５０４７２４８、ＷＯ２００６０８６５６２、ＷＯ２００６１０２６７４、ＷＯ２００６１１６４９９、ＷＯ２００６１２１８６１、ＷＯ２００６１２２１８６、ＷＯ２００６１２２２１６、ＷＯ２００６１２７８９３、ＷＯ２００６１３７７９４、ＷＯ２００６１３７７９６、ＷＯ２００６１３７７８２、ＷＯ２００６１３７７９３、ＷＯ２００６１３７７９７、ＷＯ２００６１３７７９５、ＷＯ２００６１３７７９２、ＷＯ２００６１３８１６３に記載された化合物のようなコレステロール吸収阻害剤と組み合わせて投与される。
【００２８】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、エゼチミブとシンバスタチンとの合剤（fixed combination）、バイトリンTMと組み合わせて投与される。
【００２９】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、エゼチミブとアトロバスタチンとの合剤と組み合わせて投与される。
【００３０】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、エゼチミブとフェノフィブラートとの合剤と組み合わせて投与される。
【００３１】
本発明のさらなる実施態様において、式Ｉの化合物は、フェノフィブラートとロスバスタチンとの合剤と組み合わせて投与される。
【００３２】
本発明のさらなる実施態様において、式Ｉの化合物は、フェノフィブラートとメトホルミンとの合剤、シノルディア（synordia）（登録商標）と組み合わせて投与される。
【００３３】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、アポリポタンパクＢ遺伝子を調節することができるアンチセンスオリゴヌクレオチド、ＩＳＩＳ−３０１０１２と組み合わせて投与される。
【００３４】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、ＪＴＴ−５０１、Ｇ１ ２６２５７０、Ｒ−４８３又はＣＳ−０１１（リボグリタゾン）のようなＰＰＡＲガンマアゴニストと組み合わせて投与される。
【００３５】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、塩酸ピオグリタゾンと塩酸メトホルミンとの合剤、コンペタクト（Competact）TMと組み合わせて投与される。
【００３６】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、ピオグリタゾンとグリメピリド（glimepride）との合剤、タンデマクト（Tandemact）TMと組み合わせて投与される。
【００３７】
本発明のさらなる実施態様において、式Ｉの化合物は、塩酸ピオグリタゾンと、例えば、ＴＡＫ−５３６のようなアンギオテンシンＩＩアゴニストとの合剤と組み合わせて投与される。
【００３８】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＧＷ９５７８、ＧＷ−５９０７３５、Ｋ−１１１、ＬＹ−６７４、ＫＲＰ−１０１、ＤＲＦ−１０９４５、ＬＹ−５１８６７４又はＷＯ２００１０４０２０７、ＷＯ２００２０９６８９４、ＷＯ２００５０９７０７６に記載されたもののようなＰＰＡＲアルファアゴニストと組み合わせて投与される。
【００３９】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ナベグリタザール、ＬＹ−５１０９２９、ＯＮＯ−５１２９、Ｅ−３０３０、ＡＶＥ ８０４２、ＡＶＥ ８１３４、ＡＶＥ ０８４７、ＣＫＤ−５０１（ロベグリタゾン硫酸塩）又はＷＯ ００／６４８８８、ＷＯ ００／６４８７６、ＷＯ ０３／０２０２６９、若しくはJ.P. Berger et al., TRENDS in Pharmacological Sciences 28(5), 244-251, 2005に記載されたような混合型ＰＰＡＲアルファ／ガンマアゴニストと組み合わせて投与される。
【００４０】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＧＷ−５０１５１６又はＷＯ２００６０５９７４４、ＷＯ２００６０８４１７６、ＷＯ２００６０２９６９９、ＷＯ２００７０３９１７２、ＷＯ２００７０３９１７８に記載されたようなＰＰＡＲデルタアゴニストと組み合わせて投与される。
【００４１】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、メタグリダセン又はＭＢＸ−２０４４若しくは他の部分ＰＰＡＲガンマアゴニスト／アンタゴニストと組み合わせて投与される。
【００４２】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、フェノフィブラート、クロフィブラート又はベザフィブラートのようなフィブラートと組み合わせて投与される。
【００４３】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、インプリタピド、ＢＭＳ−２０１０３８、Ｒ−１０３７５７、ＡＳ−１５５２１３３又はＷＯ２００５０８５２２６、ＷＯ２００５１２１０９１、ＷＯ２００６０１０４２３に記載されたもののようなＭＴＰ阻害剤と組み合わせて投与される。
【００４４】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、トルセトラピブ若しくはＪＴ
Ｔ−７０５又はＷＯ２００６００２３４２、ＷＯ２００６０１０４２２、ＷＯ２００６０１２０９３、ＷＯ２００６０７３９７３、ＷＯ２００６０７２３６２、ＷＯ２００６０９７１６９、ＷＯ２００７０４１４９４に記載されたもののようなＣＥＴＰ阻害剤と組み合わせて投与される。
【００４５】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＨＭＲ １７４１又はＤＥ １０ ２００５ ０３３０９９.１及びＤＥ １０ ２００５ ０３３１００.９、ＷＯ２００７００９６５５−５６に記載されたもののような胆汁酸吸収阻害剤（例えば、ＵＳ ６，２４５，７４４、ＵＳ ６，２２１，８９７又はＷＯ００／６１５６８参照）と組み合わせて投与される。
【００４６】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、コレスチラミン又はコレセベラムのようなポリマー胆汁酸吸着剤と組み合わせて投与される。
【００４７】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＨＭＲ１１７１、ＨＭＲ１５８６又はＷＯ２００５０９７７３８に記載されたもののようなＬＤＬ受容体誘導剤（ＵＳ
６,３４２,５１２参照）と組み合わせて投与される。
【００４８】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばＷＯ２００６０７２３９３に記載されたＡＢＣＡ１発現増強剤と組み合わせて投与される。
【００４９】
本発明のさらなる実施態様において、式Ｉの化合物は、ＰＣＳＫ９（プロタンパク質転換酵素サブチリシン／ケキシン９型）に対するＲＮＡｉ治療剤と組み合わせて投与される。
【００５０】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、オマコ−ル（Omacor）（登録商標）（オメガ−３脂肪酸；エイコサペンタエン酸及びドコサヘキサエン酸の高度に濃縮されたエチルエステル）と組み合わせて投与される。
【００５１】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、アバシミブ又はＳＭＰ−７９７のようなＡＣＡＴ阻害剤と組み合わせて投与される。
【００５２】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＯＰＣ−１４１１７、プロブコール、トコフェロール、アスコルビン酸、β−カロテン又はセレニウムのような抗酸化剤と組み合わせて投与される。
【００５３】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ビタミンＢ６又はビタミンＢ１２のようなビタミンと組み合わせて投与される。
【００５４】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、イブロリピム（ＮＯ−１８８６）のようなリポタンパク質リパーゼモジュレーターと組み合わせて投与される。
【００５５】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＳＢ−２０４９９０のようなＡＴＰクエン酸リアーゼ阻害剤と組み合わせて投与される。
【００５６】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＢＭＳ−１８８４９４、ＴＡＫ−４７５又はＷＯ２００５０７７９０７、ＪＰ２００７０２２９４３に記載されたようなスクアレン合成酵素阻害剤と組み合わせて投与される。
【００５７】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ゲムカベン（ＣＩ−１０２７）のようなリポタンパク質（ａ）アンタゴニストと組み合わせて投与される。
【００５８】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ニコチン酸若しくは
ＭＫ０５２４Ａと組み合わせた徐放性ナイアシン又はＷＯ２００６０４５５６５、ＷＯ２００６０４５５６４、ＷＯ２００６０６９２４２、ＷＯ２００６１２４４９０、ＷＯ２００６１１３１５０、ＷＯ２００７０１７２６１、ＷＯ２００７０１７２６２、ＷＯ２００７０１７２６５、ＷＯ２００７０１５７４４、ＷＯ２００７０２７５３２に記載された化合物のようなＧＰＲ１０９Ａのアゴニスト（ＨＭ７４Ａ受容体アゴニスト；ＮＡＲアゴニスト（ニコチン酸受容体アゴニスト）と組み合わせて投与される。
【００５９】
本発明の別の実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＷＯ２００６０６７５３１、ＷＯ２００６０６７５３２に記載されたＧＰＲ１１６のアゴニストと組み合わせて投与される。
【００６０】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、オーリスタット又はセチリスタット（ＡＴＬ−９６２）のようなリパーゼ阻害剤と組み合わせて投与される。
【００６１】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、インスリンと組み合わせて投与される。
【００６２】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、トルブタミド、グリベンクラミド、グリピジド又はグリメピリドのようなスルホニル尿素と組み合わせて投与される。
【００６３】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＫＣＰ−２６５（ＷＯ２００３０９７０６４）又はＷＯ２００７０２６７６１に記載されたもののようなインスリン分泌を強化する物質と組み合わせて投与される。
【００６４】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＡＰＤ−６６８のようなグルコース依存性インスリン分泌性受容体（ＧＤＩＲ）のアゴニストと組み合わせて投与される。
【００６５】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、メトホルミンのようなビグアニドと組み合わせて投与される。
【００６６】
別の実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、レパグリニド、ナテグリニド又はミチグリニドのようなメグリチニドと組み合わせて投与される。
【００６７】
さらなる実施態様において、式Ｉの化合物は、ミチグリニドとグリタゾン、例えば塩酸ピオグリタゾンとの組み合わせと共に投与される。
【００６８】
さらなる実施態様において、式Ｉの化合物は、ミチグリニドとアルファ−グルコシダーゼ阻害剤との組み合わせと共に投与される。
【００６９】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、トログリタゾン、シグリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン又はDr. Reddy's Research FoundationのＷＯ ９７／４１０９７に開示された化合物、特に５−［［４−［（３,４−ジヒドロ−３−メチル−４−オキソ−２−キナゾリニルメトキシ］フェニル］メチル］−２,４−チアゾリジンジオンのようなチアゾリジンジオンと組み合わせて投与される。
【００７０】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ミグリトール又はアカルボーズのようなα−グルコシダーゼ阻害剤と組み合わせて投与される。
【００７１】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、トルブタミド、グリベンクラミド、グリピジド、グリメピリド又はレパグリニドのようなベータ細胞のＡＴＰ依存性カリウムチャネルに作用する活性成分と組み合わせて投与される。
【００７２】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、１つを超える上記の化合物と組み合わせて、例えばスルホニル尿素及びメトホルミン、スルホニル尿素及びアカルボーズ、レパグリニド及びメトホルミン、インスリン及びスルホニル尿素、インスリン及びメトホルミン、インスリン及びトログリタゾン、インスリン及びロバスタチン、などと組み合わせて投与される。
【００７３】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＰＳＮ−３５７若しくはＦＲ−２５８９００又はＷＯ２００３０８４９２２、ＷＯ２００４００７４５５、ＷＯ２００５０７３２２９−３１若しくはＷＯ２００５０６７９３２に記載されたもののようなグリコーゲンホスホリラーゼの阻害剤と組み合わせて投与される。
【００７４】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、Ａ−７７００７７、ＮＮＣ−２５−２５０４又はＷＯ２００４１００８７５若しくはＷＯ２００５０６５６８０に記載されたようなグルカゴン受容体アンタゴニストと組み合わせて投与される。
【００７５】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＬＹ−２１２１２６０（ＷＯ２００４０６３１７９）、ＰＳＮ−１０５、ＰＳＮ−１１０、ＧＫＡ−５０又は例えばＷＯ２００４０７２０３１、ＷＯ２００４０７２０６６、ＷＯ２００５０８０３６０、ＷＯ２００５０４４８０１、ＷＯ２００６０１６１９４、ＷＯ２００６０５８９２３、ＷＯ２００６１１２５４９、ＷＯ２００６１２５９７２、ＷＯ２００７０１７５４９、ＷＯ２００７０１７６４９、ＷＯ２００７００７９１０、ＷＯ２００７００７０４０−４２、ＷＯ２００７００６７６０−６１、ＷＯ２００７００６８１４、ＷＯ２００７００７８８６、ＷＯ２００７０２８１３５、ＷＯ２００７０３１７３９、ＷＯ２００７０４１３６５、ＷＯ２００７０４１３６６、ＷＯ２００７０３７５３４、ＷＯ２００７０４３６３８、ＷＯ２００７０５３３４５、ＷＯ２００７０５１８４６、ＷＯ２００７０５１８４５、ＷＯ２００７０５３７６５、ＷＯ２００７０５１８４７に記載されたもののようなグルコキナーゼの活性化剤と組み合わせて投与される。
【００７６】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＦＲ−２２５６５４のような糖新生の阻害剤と組み合わせて投与される。
【００７７】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＣＳ−９１７（ＭＢ−０６３２２）若しくはＭＢ−０７８０３又はＷＯ２００６０２３５１５、ＷＯ２００６１０４０３０、ＷＯ２００７０１４６１９に記載されたもののようなフルクトース−１,６−ビスホスファターゼ（ＦＢＰａｓｅ）の阻害剤と組み合わせて投与される。
【００７８】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＫＳＴ−４８（D.-O. Lee et al.: Arzneim.-Forsch. Drug Res. 54 (12), 835 (2004)）のようなグルコース輸送体４（ＧＬＵＴ４）のモジュレーターと組み合わせて投与される。
【００７９】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばＷＯ２００４１０１５２８に記載されたグルタミン−フルクトース−６−リン酸アミドトランスフェラーゼ（ＧＦＡＴ）の阻害剤と組み合わせて投与される。
【００８０】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ビルダグリプチン（ＬＡＦ−２３７）、シタグリプチン（ＭＫ−０４３１）、シタグリプチンリン酸塩、サクサグリプチン（ＢＭＳ−４７７１１８）、ＧＳＫ−８２３０９３、ＰＳＮ−９３０１、ＳＹＲ−３２２、ＳＹＲ−６１９、ＴＡ−６６６６、ＴＳ−０２１、ＧＲＣ−８２００、ＧＷ−８２５９６４Ｘ、ＫＲＰ−１０４、ＤＰ−８９３、ＡＢＴ−３４１、ＡＢＴ−２７９若しくはその別の塩、又はＷＯ２００３０７４５００、ＷＯ２００３１０６４５６、ＷＯ２００４０３７１６９、ＷＯ２００４５０６５８、ＷＯ２００５０５８９０１、ＷＯ２００５０１２３１２、ＷＯ２００５／０１２３０８、ＷＯ２００６０３９３２５、ＷＯ２００６０５８０６４、ＷＯ２００６０１５６９１、ＷＯ２００６０１５７０１、ＷＯ２００６０１５６９９、ＷＯ２００６０１５７００、ＷＯ２００６０１８１１７、ＷＯ２００６０９９９４３、ＷＯ２００６０９９９４１、ＪＰ２００６１６０７３３、ＷＯ２００６０７１７５２、ＷＯ２００６０６５８２６、ＷＯ２００６０７８６７６、ＷＯ２００６０７３１６７、ＷＯ２００６０６８１６３、ＷＯ２００６０９０９１５、ＷＯ２００６１０４３５６、ＷＯ２００６１２７５３０、ＷＯ２００６１１１２６１、ＷＯ２００７０１５７６７、ＷＯ２００７０２４９９３、ＷＯ２００７０２９０８６に記載された化合物のようなジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）の阻害剤と組み合わせて投与される。
【００８１】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、シタグリプチンリン酸塩と塩酸メトホルミンととの合剤、ジャヌメット（Janumet）TMと組み合わせて投与される。
【００８２】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＢＶＴ−２７３３、ＪＮＪ−２５９１８６４６、ＩＮＣＢ−１３７３９又は例えばＷＯ２００１９００９０−９４、ＷＯ２００３４３９９９、ＷＯ２００４１１２７８２、ＷＯ２００３４４０００、ＷＯ２００３４４００９、ＷＯ２００４１１２７７９、ＷＯ２００４１１３３１０、ＷＯ２００４１０３９８０、ＷＯ２００４１１２７８４、ＷＯ２００３０６５９８３、ＷＯ２００３１０４２０７、ＷＯ２００３１０４２０８、ＷＯ２００４１０６２９４、ＷＯ２００４０１１４１０、ＷＯ２００４０３３４２７、ＷＯ２００４０４１２６４、ＷＯ２００４０３７２５１、ＷＯ２００４０５６７４４、ＷＯ２００４０５８７３０、ＷＯ２００４０６５３５１、ＷＯ２００４０８９３６７、ＷＯ２００４０８９３８０、ＷＯ２００４０８９４７０−７１、ＷＯ２００４０８９８９６、ＷＯ２００５０１６８７７、ＷＯ２００５０９７７５９、ＷＯ２００６０１０５４６、ＷＯ２００６０１２２２７、ＷＯ２００６０１２１７３、ＷＯ２００６０１７５４２、ＷＯ２００６０３４８０４、ＷＯ２００６０４０３２９、ＷＯ２００６０５１６６２、ＷＯ２００６０４８７５０、ＷＯ２００６０４９９５２、ＷＯ２００６０４８３３１、ＷＯ２００６０５０９０８、ＷＯ２００６０２４６２７、ＷＯ２００６０４０３２９、ＷＯ２００６０６６１０９、ＷＯ２００６０７４２４４、ＷＯ２００６０７８００６、ＷＯ２００６１０６４２３、ＷＯ２００６１３２４３６、ＷＯ２００６１３４４８１、ＷＯ２００６１３４４６７、ＷＯ２００６１３５７９５、ＷＯ２００６１３６５０２、ＷＯ２００６１３８６９５、ＷＯ２００６１３３９２６、ＷＯ２００７００３５２１、ＷＯ２００７００７６８８、ＵＳ２００７０６６５８４、ＷＯ２００７０４７６２５、ＷＯ２００７０５１８１１、ＷＯ２００７０５１８１０に記載されたもののような１１−ベータ−ヒドロキシステロイド脱水素酵素１の阻害剤（１１β−ＨＳＤ１）と組み合わせて投与される。
【００８３】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばＷＯ２００１１９８３０−３１、ＷＯ２００１１７５１６、ＷＯ２００４５０６４４６、ＷＯ２００５０１２２９５、ＷＯ２００５１１６００３、ＷＯ２００５１１６００３、ＷＯ２００６００７９５９、ＤＥ １０ ２００４ ０６０５４２.４、ＷＯ２００７００９９１１、ＷＯ２００７０２８１４５、ＷＯ２００７０８１７５５に記載されたチロシンホスファターゼ１Ｂ（ＰＴＰ１Ｂ）の阻害剤と組み合わせて投与される。
【００８４】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＫＧＡ−２７２７、Ｔ−１０９５、Ｓ
ＧＬ−００１０、ＡＶＥ ２２６８、ＳＡＲ ７２２６及びセルグリフロジン又は例えばＷＯ２００４００７５１７、ＷＯ２００４５２９０３、ＷＯ２００４５２９０２、ＰＣＴ／ＥＰ２００５／００５９５９、ＷＯ２００５０８５２３７、ＪＰ２００４３５９６３０、ＷＯ２００５１２１１６１、ＷＯ２００６０１８１５０、ＷＯ２００６０３５７９６、ＷＯ２００６０６２２２４、ＷＯ２００６０５８５９７、ＷＯ２００６０７３１９７、ＷＯ２００６０８０５７７、ＷＯ２００６０８７９９７、ＷＯ２００６１０８８４２、ＷＯ２００７０００４４５、ＷＯ２００７０１４８９５、ＷＯ２００７０８０１７０若しくはA. L. Handlon in Expert Opin. Ther. Patents (2005) 15(11), 1531-1540によって記載されたようなナトリウム依存性グルコース輸送体１又は２（ＳＧＬＴ１、ＳＧＬＴ２）のモジュレーターと組み合わせて投与される。
【００８５】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばＷＯ２００７０１３６８９、ＷＯ２００７０３３００２に記載されたＧＰＲ４０のモジュレーターと組み合わせて投与される。
【００８６】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばＷＯ２００４０４１２７４に記載されたＧＰＲ１１９ｂのモジュレーターと組み合わせて投与される。
【００８７】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばＷＯ２００５０６１４８９（ＰＳＮ−６３２４０８）、ＷＯ２００４０６５３８０、ＷＯ２００７００３９６０−６２及びＷＯ２００７００３９６４に記載されたＧＰＲ１１９のモジュレーターと組み合わせて投与される。
【００８８】
さらなる実施態様において、式Ｉの化合物は、ＧＰＲ１２０のモジュレーターと組み合わせて投与される。
【００８９】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばＷＯ２００５０７３１９９、ＷＯ２００６０７４９５７、ＷＯ２００６０８７３０９、ＷＯ２００６１１１３２１、ＷＯ２００７０４２１７８に記載されたホルモン感受性リパーゼ（ＨＳＬ）及び／又はホスホリパーゼの阻害剤と組み合わせて投与される。
【００９０】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＷＯ１９９９４６２６２、ＷＯ２００３７２１９７、ＷＯ２００３０７２１９７、ＷＯ２００５０４４８１４、ＷＯ２００５１０８３７０、ＪＰ２００６１３１５５９、ＷＯ２００７０１１８０９、ＷＯ２００７０１１８１１、ＷＯ２００７０１３６９１に記載されたもののようなアセチルＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）の阻害剤と組み合わせて投与される。
【００９１】
さらなる実施態様において、式Ｉの化合物は、キサンチン酸化還元酵素（ＸＯＲ）のモジュレーターと組み合わせて投与される。
【００９２】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＷＯ２００４０７４２８８に記載されたもののようなホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ（ＰＥＰＣＫ）の阻害剤と組み合わせて投与される。
【００９３】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＵＳ２００５２２２２２０、ＷＯ２００５０８５２３０、ＷＯ２００５１１１０１８、ＷＯ２００３０７８４０３、ＷＯ２００４０２２５４４、ＷＯ２００３１０６４１０、ＷＯ２００５０５８９０８、ＵＳ２００５０３８０２３、ＷＯ２００５００９９９７、ＵＳ２００５０２６９８４、ＷＯ２００５０００８３６、ＷＯ２００４１０６３４３、ＥＰ１４６００７５、ＷＯ２００４０１４９１０、ＷＯ２００３０７６４４２、ＷＯ２００５０８７７２７又はＷＯ２００４０４６１１７に記載されたグリコーゲン合成酵素キナーゼ３ベータ（ＧＳＫ−３ベータ）の阻害剤と
組み合わせて投与される。
【００９４】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばＷＯ２００６０７２３５４に記載された血清／グルココルチコイド調節キナーゼ（ＳＧＫ）の阻害剤と組み合わせて投与される。
【００９５】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばＷＯ２００７０３５３５５に記載されたＲＵＰ３受容体のアゴニストと組み合わせて投与される。
【００９６】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ルボキシスタウリンのようなプロテインキナーゼＣベータ（ＰＫＣベータ）の阻害剤と組み合わせて投与される。
【００９７】
別の実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、クロロキンのような血管拡張性失調症変異（ＡＴＭ）プロテインキナーゼをコードする遺伝子の活性化剤と組み合わせて投与される。
【００９８】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、アボセンタン（ＳＰＰ−３０１）のようなエンドセリンＡ受容体アンタゴニストと組み合わせて投与される。
【００９９】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばＷＯ２００１０００６１０、ＷＯ２００１０３０７７４、ＷＯ２００４０２２５５３又はＷＯ２００５０９７１２９に記載された「Ｉ−カッパＢキナーゼ」の阻害剤（ＩＫＫ阻害剤）と組み合わせて投与される。
【０１００】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、例えばＷＯ２００５０９０３３６、ＷＯ２００６０７１６０９、ＷＯ２００６１３５８２６に記載されたもののようなグルココルチコイド受容体（ＧＲ）のモジュレーターと組み合わせて投与される。
【０１０１】
さらなる実施態様において、式Ｉの化合物は、ＣＡＲＴモジュレーター（“Cocaine-amphetamine-regulated transcript influences energy metabolism, anxiety and gastric emptying in mice” Asakawa, A. et al.: Hormone and Metabolic Research (2001), 33(9), 554-558参照）；
例えば、ナフタレン−１−スルホン酸｛４−［（４−アミノキナゾリン−２−イルアミノ）メチル］シクロヘキシルメチル｝アミド塩酸塩（ＣＧＰ ７１６８３Ａ）のようなＮＰＹアンタゴニスト；
Ｌ−１５２８０４のような又は例えば、ＷＯ２００６００１３１８に記載されたようなＮＰＹ−５受容体アンタゴニスト；
例えばＷＯ２００７０３８９４２に記載されたようなＮＰＹ−４受容体アンタゴニスト；例えば、ＷＯ２００７０３８９４３に記載されたようなＮＰＹ−２受容体アンタゴニスト；
ペプチドＹＹ ３−３６（ＰＹＹ３−３６）又は類似化合物、例えば、ＣＪＣ−１６８２（Ｃｙｓ３４を介してヒト血清アルブミンに結合されたＰＹＹ３−３６）、ＣＪＣ−１６４３（生体内で血清アルブミンに結合するＰＹＹ３−３６の誘導体）又はＷＯ２００５０８０４２４、ＷＯ２００６０９５１６６に記載されたものなど；
ＷＯ２００６０９６８４７に記載されたもののようなペプチドオベスタチンの誘導体；
ＣＢ１Ｒ（カンナビノイド受容体１）アンタゴニスト（例えば、リモナバント、ＳＲ１４７７７８、ＳＬＶ−３１９、ＡＶＥ−１６２５、ＭＫ０３６４又はそれらの塩又は例えばＥＰ ０６５６３５４、ＷＯ ００／１５６０９、ＷＯ２００１／６４６３２−６４６３４、ＷＯ ０２／０７６９４９、ＷＯ２００５０８０３４５、ＷＯ２００５０８０３２８、ＷＯ２００５０８０３４３、ＷＯ２００５０７５４５０、ＷＯ２００５０８０３５７、ＷＯ２００１７０７００、ＷＯ２００３０２６６４７−４８、ＷＯ２００３０２７７６、ＷＯ２００３０４０１０７、ＷＯ２００３００７８８７、ＷＯ２００３０２７０６９、ＵＳ６，５０９，３６７、ＷＯ２００１３２６６３、ＷＯ２００３０８６２８８、ＷＯ２００３０８７０３７、ＷＯ２００４０４８３１７、ＷＯ２００４０５８１４５、ＷＯ２００３０８４９３０、ＷＯ２００３０８４９４３、ＷＯ２００４０５８７４４、ＷＯ２００４０１３１２０、ＷＯ２００４０２９２０４、ＷＯ２００４０３５５６６、ＷＯ２００４０５８２４９、ＷＯ２００４０５８２５５、ＷＯ２００４０５８７２７、ＷＯ２００４０６９８３８、ＵＳ２００４０２１４８３７、ＵＳ２００４０２１４８５５、ＵＳ２００４０２１４８５６、ＷＯ２００４０９６２０９、ＷＯ２００４０９６７６３、ＷＯ２００４０９６７９４、ＷＯ２００５０００８０９、ＷＯ２００４０９９１５７、ＵＳ２００４０２６６８４５、ＷＯ２００４１１０４５３、ＷＯ２００４１０８７２８、ＷＯ２００４０００８１７、ＷＯ２００５０００８２０、ＵＳ２００５０００９８７０、ＷＯ２００５００９７４、ＷＯ２００４１１１０３３−３４、ＷＯ２００４１１０３８−３９、ＷＯ２００５０１６２８６、ＷＯ２００５００７１１１、ＷＯ２００５００７６２８、ＵＳ２００５００５４６７９、ＷＯ２００５０２７８３７、ＷＯ２００５０２８４５６、ＷＯ２００５０６３７６１−６２、ＷＯ２００５０６１５０９、ＷＯ２００５０７７８９７、ＷＯ２００６０４７５１６、ＷＯ２００６０６０４６１、ＷＯ２００６０６７４２８、ＷＯ２００６０６７４４３、ＷＯ２００６０８７４８０、ＷＯ２００６０８７４７６、ＷＯ２００６１００２０８、ＷＯ２００６１０６０５４、ＷＯ２００６１１１８４９、ＷＯ２００６１１３７０４、ＷＯ２００７００９７０５、ＷＯ２００７０１７１２４、ＷＯ２００７０１７１２６、ＷＯ２００７０１８４５９、ＷＯ２００７０１６４６０、ＷＯ２００７０２０５０２、ＷＯ２００７０２６２１５、ＷＯ２００７０２８８４９、ＷＯ２００７０３１７２０、ＷＯ２００７０３１７２１、ＷＯ２００７０３６９４５、ＷＯ２００７０３８０４５、ＷＯ２００７０３９７４０、ＵＳ２００７００１５８１０、ＷＯ２００７０４６５４８、ＷＯ２００７０４７７３７、ＷＯ２００７０８４３１９、ＷＯ２００７０８４４５０に記載されたもののような化合物など）；
例えばＷＯ２００７００１９３９、ＷＯ２００７０４４２１５、ＷＯ２００７０４７７３７に記載されたカンナビノイド受容体１／カンナビノイド受容体２（ＣＢ１／ＣＢ２）調節化合物；
【０１０２】
ＭＣ４アゴニスト（例えば１−アミノ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸［２−（３ａ−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２,３,３ａ,４,６,７−ヘキサヒドロピラゾロ［４,３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチル］アミド；（ＷＯ ０１／９１７５２））又はＬＢ５３２８０、ＬＢ５３２７９、ＬＢ５３２７８又はＴＨＩＱ、ＭＢ２４３、ＲＹ７６４、ＣＨＩＲ−７８５、ＰＴ−１４１又はＷＯ２００５０６０９８５、ＷＯ２００５００９９５０、ＷＯ２００４０８７１５９、ＷＯ２００４０７８７１７、ＷＯ２００４０７８７１６、ＷＯ２００４０２４７２０、ＵＳ２００５０１２４６５２、ＷＯ２００５０５１３９１、ＷＯ２００４１１２７９３、ＷＯＵＳ２００５０２２２０１４、ＵＳ２００５０１７６７２８、ＵＳ２００５０１６４９１４、ＵＳ２００５０１２４６３６、ＵＳ２００５０１３０９８８、ＵＳ２００４０１６７２０１、ＷＯ２００４００５３２４、ＷＯ２００４０３７７９７、ＷＯ２００５０４２５１６、ＷＯ２００５０４０１０９、ＷＯ２００５０３０７９７、ＵＳ２００４０２２４９０１、ＷＯ２００５０１９２１、ＷＯ２００５０９１８４、ＷＯ２００５０００３３９、ＥＰ１４６００６９、ＷＯ２００５０４７２５３、ＷＯ２００５０４７２５１、ＷＯ２００５１１８５７３、ＥＰ１５３８１５９、ＷＯ２００４０７２０７６、ＷＯ２００４０７２０７７、ＷＯ２００６０２１６５５−５７、ＷＯ２００７００９８９４、ＷＯ２００７０１５１６２、ＷＯ２００７０４１０６１、ＷＯ２００７０４１０５２に記載されたもの；
オレキシン受容体アンタゴニスト（例えば１−（２−メチルベンゾオキサゾール−６−イル）−３−［１,５］ナフチリジン−４−イル尿素塩酸塩（ＳＢ−３３４８６７−Ａ）又は例えばＷＯ２００１９６３０２、ＷＯ２００１８５６９３、ＷＯ２００４０８５４０３、ＷＯ２００５０７５４５８、ＷＯ２００６０６７２２４に記載されたもの）；
ヒスタミンＨ３受容体アゴニスト（例えば３−シクロヘキシル−１−（４,４−ジメチル−１,４,６,７−テトラヒドロイミダゾ［４,５−ｃ］ピリジン−５−イル）プロパン−１−オンシュウ酸塩（ＷＯ ００／６３２０８）又はＷＯ２０００６４８８４、ＷＯ２００５０８２８９３、ＷＯ２００６１０７６６１、ＷＯ２００７００３８０４、ＷＯ２００７０１６４９６、ＷＯ２００７０２０２１３に記載されたもの）；
例えば、ベタヒスチン又はその二塩酸塩のようなヒスタミンＨ１／ヒスタミンＨ３モジュレーター；
ＣＲＦアンタゴニスト（例えば［２−メチル−９−（２,４,６−トリメチルフェニル）−９Ｈ−１,３,９−トリアザフルオレン］ジプロピルアミン（ＷＯ ００／６６５８５））；
ＣＲＦ ＢＰアンタゴニスト（例えばウロコルチン）；
ウロコルチンアゴニスト；
例えば、１−（４−クロロ−３−メタンスルホニルメチルフェニル）−２−［２−（２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−６−イルオキシ）エチルアミノ］エタノール塩酸塩（ＷＯ ０１／８３４５１）若しくはソラベグロン（ＧＷ−４２７３５３）若しくはＮ−５９８４（ＫＲＰ−２０４）、又はＪＰ２００６１１１５５３、ＷＯ２００２０３８５４３、ＷＯ２００７０４８８４０−８４３に記載されたもののようなベータ−３アドレナリン受容体のアゴニスト；
【０１０３】
ＭＳＨ（メラニン細胞刺激ホルモン）アゴニスト；
ＭＣＨ（メラニン凝集ホルモン）受容体アンタゴニスト（例えば、ＮＢＩ−８４５、Ａ−７６１、Ａ−６６５７９８、Ａ−７９８、ＡＴＣ−０１７５、Ｔ−２２６２９６、Ｔ−７１、ＧＷ−８０３４３０又はＷＯ２００５０８５２００、ＷＯ２００５０１９２４０、ＷＯ２００４０１１４３８、ＷＯ２００４０１２６４８、ＷＯ２００３０１５７６９、ＷＯ２００４０７２０２５、ＷＯ２００５０７０８９８、ＷＯ２００５０７０９２５、ＷＯ２００４０３９７８０、ＷＯ２００４０９２１８１、ＷＯ２００３０３３４７６、ＷＯ２００２００６２４５、ＷＯ２００２０８９７２９、ＷＯ２００２００２７４４、ＷＯ２００３００４０２７、ＦＲ２８６８７８０、ＷＯ２００６０１０４４６、ＷＯ２００６０３８６８０、ＷＯ２００６０４４２９３、ＷＯ２００６０４４１７４、ＪＰ２００６１７６４４３、ＷＯ２００６０１８２８０、ＷＯ２００６０１８２７９、ＷＯ２００６１１８３２０、ＷＯ２００６１３００７５、ＷＯ２００７０１８２４８、ＷＯ２００７０１２６６１、ＷＯ２００７０２９８４７、ＷＯ２００７０２４００４、ＷＯ２００７０３９４６２、ＷＯ２００７０４２６６０、ＷＯ２００７０４２６６８、ＷＯ２００７０４２６６９、ＵＳ２００７０９３５０８、ＵＳ２００７０９３５０９、ＷＯ２００７０４８８０２、ＪＰ２００７０９１６４９に記載されたような化合物など）；
ＣＣＫ−Ａアゴニスト（例えば、｛２−［４−（４−クロロ−２,５−ジメトキシフェニル）−５−（２−シクロヘキシルエチル）チアゾール−２−イルカルバモイル］−5,7−ジメチルインドール−１−イル｝酢酸トリフルオロ酢酸塩（ＷＯ ９９／１５５２５）又はＳＲ−１４６１３１（ＷＯ ０２４４１５０）若しくはＳＳＲ−１２５１８０など）又はＷＯ２００５１１６０３４に記載されたもの；
セロトニン再取り込み阻害剤（例えばデクスフェンフルラミン）；
混合型セロトニン／ドーパミン再取り込み阻害剤（例えばブプロピオン）又はブプロピオンとナルトレキソンとの合剤；
混合型セロトニン作動性及びノルアドレナリン作動性化合物（例えばＷＯ  ００／７１５４９）；
５−ＨＴ受容体アゴニスト、例えば１−（３−エチルベンゾフラン−７−イル）ピペラジンシュウ酸塩（ＷＯ ０１／０９１１１）；
混合型ドーパミン／ノルエピネフリン／アセチルコリン再取り込み阻害剤（例えばテソフェンシン）；
５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニスト（例えば、塩酸ロルカセリン（ＡＰＤ−３５６）若しくは
ＢＶＴ−９３３又はＷＯ２０００７７０１０、ＷＯ２０００７７００１−０２、ＷＯ２００５０１９１８０、ＷＯ２００３０６４４２３、ＷＯ２００２４２３０４、ＷＯ２００５０３５５３３、ＷＯ２００５０８２８５９、ＷＯ２００６０７７０２５、ＷＯ２００６１０３５１１に記載されたものなど）；
例えばＥ−６８３７若しくはＢＶＴ−７４３１６又はＷＯ２００５０５８８５８、ＷＯ２００７０５４２５７に記載されたもののような５−ＨＴ６受容体モジュレーター；
【０１０４】
ボンベシン受容体アゴニスト（ＢＲＳ−３アゴニスト）；
ガラニン受容体アンタゴニスト；
成長ホルモン（例えばヒト成長ホルモン又はＡＯＤ−９６０４）；
成長ホルモン放出化合物（第三級ブチル６−ベンジルオキシ−１−（２−ジイソプロピルアミノエチルカルバモイル）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸エステル（ＷＯ ０１／８５６９５））；
例えば、Ａ−７７８１９３又はＷＯ２００５０３０７３４に記載されたもののような成長ホルモン分泌促進物質受容体アンタゴニスト（グレリンアンタゴニスト）；
ＴＲＨアゴニスト（例えば、ＥＰ ０ ４６２ ８８４参照）；
脱共役タンパク質２又は３モジュレーター；
レプチンアゴニスト（例えば、Lee, Daniel W.; Leinung, Matthew C.; Rozhavskaya-Arena, Marina; Grasso, Patricia. Leptin agonists as a potential approach to the treatment of obesity. Drugs of the Future (2001), 26(9), 873-881参照）；
ＤＡアゴニスト（ブロモクリプチン又はドプレキシン）；
リパーゼ／アミラーゼ阻害剤（例えばＷＯ ００／４０５６９）；
例えばＢＡＹ−７４−４１１３又は例えばＵＳ２００４／０２２４９９７、ＷＯ２００４０９４６１８、ＷＯ２０００５８４９１、ＷＯ２００５０４４２５０、ＷＯ２００５０７２７４０、ＪＰ２００５２０６４９２、ＷＯ２００５０１３９０７、ＷＯ２００６００４２００、ＷＯ２００６０１９０２０、ＷＯ２００６０６４１８９、ＷＯ２００６０８２９５２、ＷＯ２００６１２０１２５、ＷＯ２００６１１３９１９、ＷＯ２００６１３４３１７、ＷＯ２００７０１６５３８に記載されたようなジアシルグリセロールＯ−アシルトランスフェラーゼ（ＤＧＡＴ）の阻害剤；
例えば、Ｃ７５又はＷＯ２００４００５２７７に記載されたもののような脂肪酸合成酵素（ＦＡＳ）の阻害剤；
例えば、ＷＯ２００７００９２３６、ＷＯ２００７０４４０８５、ＷＯ２００７０４６８６７、ＷＯ２００７０４６８６８、ＷＯ２００７０５０１１２４に記載されたステアロイルＣｏＡデルタ９デサチュラーゼ（ＳＣＤ１）の阻害剤；
オキシントモジュリン；
オレオイル−エストロン
又は例えば、ＫＢ−２１１５若しくはＷＯ２００５８２７９、ＷＯ２００１７２６９２、ＷＯ２００１９４２９３、ＷＯ２００３０８４９１５、ＷＯ２００４０１８４２１、ＷＯ２００５０９２３１６、ＷＯ２００７００３４１９、ＷＯ２００７００９９１３、ＷＯ２００７０３９１２５に記載されたもののような甲状腺ホルモン受容体アゴニスト若しくは部分アゴニスト
と組み合わせて投与される。
【０１０５】
一実施態様において、さらなる活性成分は、バレニクリン酒石酸塩、アルファ４−ベータ２ニコチン性アセチルコリン受容体の部分アゴニストである。
【０１０６】
一実施態様において、さらなる活性成分は、トロデュスケミンである。
【０１０７】
一実施態様において、さらなる活性成分は、ＳＩＲＴ１酵素のモジュレーターである。
【０１０８】
本発明の一実施態様において、さらなる活性成分は、レプチンであり；例えば、“Perspectives in the therapeutic use of leptin”, Salvador, Javier; Gomez-Ambrosi, Javier; Fruhbeck, Gema, Expert Opinion on Pharmacotherapy (2001), 2(10), 1615-1622参照。
【０１０９】
一実施態様において、さらなる活性成分は、デキスアンフェタミン又はアンフェタミンである。
【０１１０】
一実施態様において、さらなる活性成分は、フェンフルラミン又はデクスフェンフルラミンである。
【０１１１】
別の実施態様において、さらなる活性成分は、シブトラミンである。
【０１１２】
一実施態様において、さらなる活性成分は、マジンドール又はフェンテルミンである。
【０１１３】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、増量剤と組み合わせて投与される、（例えば、カロブ／カロマックス（Carob/Caromax）（登録商標）（Zunft H J; et al., Carob pulp
preparation for treatment of hypercholesterolemia, ADVANCES IN THERAPY (2001 Sep-Oct), 18(5), 230-6）参照。カロマックスは、Nutrinova, Nutrition Specialties & Food Ingredients GmbH, Industriepark Hochst, 65926 Frankfurt/Mainからのカロブ含有製品である））。カロマックス（登録商標）との組み合わせは、１つの製剤で又は式Ｉの化合物及びカロマックス（登録商標）を別々に投与することによって可能である。また、これに関して、カロマックス（登録商標）は、例えばベーカリー製品又はミューズリバー（muesli bars）のような食品形態で投与することもできる。
【０１１４】
本発明の化合物と１つ又はそれ以上の上記化合物及び場合により１つ又はそれ以上のさらなる薬理活性物質とのすべての適した組み合わせは、本発明により与えられる保護範囲内に属するとみなされることが理解される。
【０１１５】
【化３】
2013503135.tif 000005
【０１１６】
【化４】
2013503135.tif 000006
【０１１７】
【化５】
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【０１１８】
【化６】
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【０１１９】
【化７】
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【０１２０】
【化８】
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【０１２１】
【化９】
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【０１２２】
【化１０】
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【０１２３】
製造方法
さらにまた、本発明は、式Ｉの化合物の製造方法に関する。
【０１２４】
実施例１ａ
水溶液の徐冷及び種入れによる結晶化
水中の式ＩＩの化合物の濃縮溶液を１時間以内に３３℃から２７℃に冷却し、そして式Ｉの化合物の水和形態０．１ｗ／ｗ−％を用いて２７℃で種入れした。次いで、種入れされた溶液を４時間、１９℃に冷却した。濾過により白色生成物を単離し、そして氷冷精製水で洗浄した。湿った生成物を、真空トレー乾燥器中、真空及び高められた湿度（Ｎ2ガス流が存在する）下、２４℃で静的に乾燥した。
【０１２５】
特に明記しない限り、結晶化実験は、粗４−｛４−［３−（（２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ）−５−フルオロ−３,４−ジヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］−フェニル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１,１−ビス−ヒドロキシメチル−エチル）−ブチルアミド（ＨＰＬＣ純度≧８０％）を用いて実施した。
【０１２６】
種晶の原料
最初に、式ＩＩの化合物の水溶液の凍結乾燥実験中に式Ｉの結晶性水和物を得た。別法として、式ＩＩの化合物の水溶液の自発結晶化により結晶性水和物の形態を得た。これらの実験の結晶性生成物を続いて、実施例１ａに記載された水中の結晶性水和物の種入れ結晶化のための種晶として用いた。
【０１２７】
式Ｉの結晶性水和物を、処理中に極低温状態を適用することによりその結晶性水和物の形態を保持することによって機械的に粉砕した。式Ｉの結晶性化合物を以下の方法によって特徴付けた。
【０１２８】
得られた式Ｉの化合物は、図１に記載されたＸＲＰＤを示す。ＸＲＰＤは、室温でＣｕ−Ｋアルファ１放射線による透過率で測定した。最も重要な２θ値を、表１にまとめた。
【０１２９】
【表１】
2013503135.tif 000013
【０１３０】
サンプル又は測定方法における自然偏差（natural deviations）のため、ピークの２θ値は、＋／−０．２°θの精度で記載することができる。
【０１３１】
図２は、式Ｉの結晶性化合物のＩＲスペクトルを示す。
【０１３２】
図３は、式Ｉの結晶性化合物のラマンスペクトルを示す。
【０１３３】
図４は、式Ｉの結晶性化合物のＴＧＡ曲線を示す。
【０１３４】
図５は、式Ｉの結晶性化合物のＤＶＳ水蒸気吸着及び脱着等温線を示す。
【０１３５】
図６は、式ＩＩのＸ線無定形化合物のＤＶＳ水蒸気吸着及び脱着等温線を示す。
【０１３６】
図７は、式Ｉの結晶性化合物のＤＳＣサーモグラムを示す。
【０１３７】
図８は、式ＩＩの無定形化合物のＸＲＰＤ分析を示す。
【０１３８】
図９は、式ＩＩの無定形化合物のラマンスペクトルを示す。
【０１３９】
図１０は、式ＩＩの無定形化合物のＴＧＡ曲線を示す。
【０１４０】
図１１は、結晶性水和物式Ｉについて２５℃での相対湿度の関数としてＸＲＰＤ図を示す。
【０１４１】
図１２は、アセトニトリル溶媒和物の結晶充填（crystal packaging）を示す。
【０１４２】
分析方法及び操作条件
粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）
すべての粉末Ｘ線回折は、ＣｕＫα１放射線を用いてStoe Stadi-P透過回折計で実施した。線形位置敏感型検出器（linear position sensitive detectors）を用い、そして特に明記しない限り、粉末Ｘ線回折は、室温で実施した。サンプルを平らな標本で調べた。ソフトウェアWinXPOW V1.1を用いて測定データを評価し、そしてプロットした。
【０１４３】
示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）
ＤＳＣ測定は、Mettler DSC822e（モジュールDSC822e/700/109/414935/0025）を用いて実施し、そして密封された蓋及び孔を有する４０μｌのＡｌるつぼを用いた。すべての測定は、５０ｍＬ／分の窒素ガス流中で実施した。加熱速度は１０℃／分であった。インジウム基準の融解ピークにより温度及び熱流量を較正した。ソフトウェアSTARe V6.1を用いて測定データを評価した。
【０１４４】
ＦＴ−ＩＲ分光法
赤外吸収スペクトルは、ＦＴＩＲ分光計（Nexus 470, Nicolet）においてＡＴＲモードで記録した。ソフトウェアOmnic V. 6.1Aによってスペクトルを視覚化し、そして評価した。
【０１４５】
ラマンスペクトルは、４００ｍＷダイオード−レーザー（波長：７８５ｎｍ）及びペルチェ冷却ＣＣＤ検出器を備えた分散型ラマン分光計（ＰｈＡＴ固体プローブ（solid state probe）、６ｍｍスポットサイズを備えたＲＸＮ１ワークステーション、Kaiser Optical Systems Ltd.）を用いて記録した。
【０１４６】
Bruker OpticsからのソフトウェアOPUS V. 4.2によってスペクトルを評価し、そしてプロットした。
【０１４７】
熱重量分析は、TGA Q500 V6.4 Build 193（Instruments Thermal Analysis）を用いて実施した。
【０１４８】
開放性のプラチナパンを用い、そして５０ｍＬ／分の窒素ガス流量で測定を実施した。サンプルを、２５℃で等温的に６０分間、そして１０Ｋ／分の加熱速度を用いて２５０℃に加熱して測定した。ソフトウェアUniversal V4.2Eにより測定データを評価した。
【０１４９】
水収着実験は、ＳＰＳ１１−１０μ（Projekt Messtechnik）を用いて実施した。開放性のアルミニウムパンを用い、そして２５℃で測定を実施した。ソフトウェアExcel（Microsoft）により測定データを評価した。
【０１５０】
長期安定性
以下の表２及び３は、式ＩＩの無定形物質と比較した式Ｉの結晶性化合物の貯蔵安定性についてのデータを示す。式Ｉ及びＩＩの化合物のサンプルをガラス瓶に充填した。各表に示した異なる条件下で２８日までの期間にわたって化学安定性をモニターした。
【０１５１】
【表２】
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【０１５２】
【表３】
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【０１５３】
式Ｉの結晶性水和物は、可逆的湿度依存性相転移を示し、それは湿度室中で調べた。本明細書に記載された式Ｉの結晶性水和物には、相Ｂを割り当てた。
【０１５４】
ＸＲＰＤ−湿度室
２５℃の一定温度のSMS VGI-2000室中で４８時間持続する予め設定された湿度プログラムにサンプルをかけた。ＸＲＰＤパターンを６〜１１分のデータ収集時間で連続的に集めた（無定形サンプルは、湿度プログラムを逆転して処理した：最初に湿度を９５％まで上げ、それから０％まで下げ、そして再び９５％まで上げた。）。
【０１５５】
【表４】
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【０１５６】
湿度分解（humidity-resolved）ＸＲＰＤの結果を図１１に示す：相転移は、約６、１３、１４及び４２時間後に認識できた。出発相ＢのＸＲＰＤパターンは、湿度が約２％まで下がったときに別の相Ｃに変換され；この相は、湿度が再び約１０％に上昇するまで安定なままであり、ここで、形成された中間相Ｄは、相対湿度約２０％で出発相に戻った。
【０１５７】
溶媒和物形成
式Ｉの結晶性水和物（形態Ｂ）の所定量（約２０〜３０ｍｇ）をアセトニトリル中に入れ、そして１週間スラリー化した。湿った固形物質をＸＲＰＤにより同様に分析した。実験では、単一の結晶サンプルが同定され、その結晶構造を決定した。計算された構造を図１２に示す。
【０１５８】
【表５】
2013503135.tif 000017
【図面の簡単な説明】
【０１５９】
【図１】式Ｉの結晶性化合物のＸＲＰＤ分析を示す。
【図２】式Ｉの結晶性化合物のＩＲスペクトルを示す。
【図３】式Ｉの結晶性化合物のラマンスペクトルを示す。
【図４】式Ｉの結晶性化合物のＴＧＡ曲線を示す。
【図５】式Ｉの結晶性化合物のＤＶＳ水蒸気吸着及び脱着等温線を示す。
【図６】式ＩＩのＸ線無定形化合物のＤＶＳ水蒸気吸着及び脱着等温線を示す。
【図７】式Ｉの結晶性化合物のＤＳＣサーモグラムを示す。
【図８】式ＩＩの無定形化合物のＸＲＰＤ分析を示す。
【図９】式ＩＩの無定形化合物のラマンスペクトルを示す。
【図１０】式ＩＩの無定形化合物のＴＧＡ曲線を示す。
【図１１】結晶性水和物式Ｉについて２５℃での相対湿度の関数としてＸＲＰＤ図を示す。
【図１２】アセトニトリル溶媒和物の結晶充填（crystal packaging）を示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
2013503135.tif 000022
【図４】
2013503135.tif 000023
【図５】
2013503135.tif 000024
【図６】
2013503135.tif 000025
【図７】
2013503135.tif 000026
【図８】
2013503135.tif 000027
【図９】
2013503135.tif 000028
【図１０】
2013503135.tif 000029
【図１１】
2013503135.tif 000030
【図１２】
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【国際調査報告】
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