(57)【要約】  本発明は、新規な血管漏出遮断剤に関し、本発明の新規な血管漏出遮断剤は、血管内皮細胞の死滅を抑制して、ＶＥＧＦにより誘導されたアクチンストレス繊維の形成を抑制し、外皮アクチンリング（Ｃｏｒｔｉｃａｌ  ａｃｔｉｎ  ｒｉｎｇ）の構造を増加させて、血管細胞間ＴＪ（Ｔｉｇｈｔ  Ｊｕｎｃｔｉｏｎ）の安定性を向上させて血管漏出を抑制する。本発明の血管漏出遮断剤は、血管の透過性を抑制するだけではなく、損傷された血管の完全性（ｉｎｔｅｇｒｉｔｙ）を修復できる活性も持っている。したがって、本発明の血管漏出遮断剤は、血管漏出により引き起こされる多様な疾患を予防又は治療することができる。本発明の血管漏出遮断剤は、商業的に購入が容易で、合成的接近に優れている物質であって、コレステロールを母核として利用して合成されるため、商業的合成容易性（ｆｅａｓｉｂｉｌｉｔｙ）に非常に優れている。【選択図】図１１ａ
2013509401.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ジンセノサイドＲｋ１又はＲｇ３類似体として、下記化学式１で表されることを特徴とする化合物。
【化６０】
2013509401.tif 000065
［化学式１］
（式中、Ｘは、酸素又は硫黄であり、Ｒ１は、水素、ハロ、Ｃ１−３０アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ２−３０アルケニル、Ｃ３−１０シクロアルケニル、ヘテロ原子として酸素、硫黄又は窒素を含むＣ２−１５ヘテロシクロアルキル、ヘテロ原子として酸素、硫黄又は窒素を含むＣ３−１５ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｃ２−３０アルコキシアルキル、Ｃ３−３０アルコキシアルコキシアルキル、ヘテロ原子として酸素、硫黄又は窒素を含むＣ３−１０ヘテロシクロアルケニル、Ｃ１−２０アルコール、Ｃ１−２０アルケノール、Ｃ２−３０アシル、Ｃ１−１０アミド、Ｃ１−１０アミン、Ｃ２−１５エステル、サルフェート、カルボキシル基、Ｃ３−２０カルボキシアルキル、Ｃ３−２０カルボキシアルケニル、Ｃ３−２０アルキルカルボキシル、Ｃ３−２０アルケニルカルボキシル、Ｃ３−２０アルキルカルボキシアルキル、Ｃ３−２０アルキルカルボキシアルケニル、Ｃ３−２０アルケニルカルボキシアルキル、Ｃ４−２０アルケニルカルボキシアルケニル、Ｃ６−３０アリール、Ｃ６−３０アラルキル、Ｃ６−３０アルカリール、ヘテロ原子として窒素を含むＣ３−３０ヘテロアリール又はＣ６−３０アリールカルボニルであり、Ｒ２１は、Ｃ２−３０アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ２−３０アルケニル、Ｃ３−１０シクロアルケニル、Ｃ２−３０カルボキシアルキル、Ｃ２−３０アルキルカルボキシル、Ｃ３−３０カルボキシアルケニル、Ｃ３−３０アルケニルカルボキシル、Ｃ３−３０アルキルカルボキシアルキル、Ｃ３−３０アルキルカルボキシアルケニル、Ｃ３−３０アルケニルカルボキシアルキル、Ｃ４−３０アルケニルカルボキシアルケニル、ヘテロ原子として酸素、硫黄又は窒素を含むＣ２−１０ヘテロシクロアルキル、ヘテロ原子として酸素、硫黄又は窒素を含むＣ３−１０ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｃ２−３０アルコキシアルキル、Ｃ３−３０アルコキシアルコキシアルキル、ヘテロ原子として酸素、硫黄又は窒素を含むＣ３−１０ヘテロシクロアルケニル、Ｃ１−２０アルコール、Ｃ１−２０アルケノール、Ｃ２−３０アシル、Ｃ１−１０アミド、Ｃ１−１０アミン又はＣ２−１５エステルであって、Ｒ２２は、水素、ヒドロキシ、ハロ又はＣ１−１０アルキルであり、Ｒ２３は、水素、ヒドロキシ又はＣ１−１０アルキルであり、Ｒ２１は、Ｒ２２及びＲ２３と共に結合する炭素に対して二重結合を形成することができて、Ｒ２３は、Ｒ２１及びＲ２２と共に結合する炭素に対して二重結合を形成することができ、Ｒ２１又はＲ２３が前記炭素に二重結合を形成する場合、Ｒ２２は、原子を含まなく、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して水素又はＣ１−１０アルキルであって、
2013509401.tif 000066
は、単一結合又は二重結合を示す。）
【請求項２】
ジンセノサイドＲｋ１又はＲｇ３類似体は、下記化学式２で表される請求項１に記載の化合物。
【化６１】
2013509401.tif 000067
［化学式２］
（式中、Ｘは、酸素又は硫黄であり、Ｒ１は、水素、ハロ、Ｃ１−３０アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ２−３０アルケニル、Ｃ３−１０シクロアルケニル、ヘテロ原子として酸素、硫黄又は窒素を含むＣ２−１０ヘテロシクロアルキル、ヘテロ原子として酸素、硫黄又は窒素を含むＣ３−１５ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｃ２−３０アルコキシアルキル、Ｃ３−３０アルコキシアルコキシアルキル、ヘテロ原子として酸素、硫黄又は窒素を含むＣ３−１０ヘテロシクロアルケニル、Ｃ１−２０アルコール、Ｃ１−２０アルケノール、Ｃ２−３０アシル、Ｃ１−１０アミド、Ｃ１−１０アミン、Ｃ２−１５エステル、サルフェート、カルボキシル基、Ｃ３−２０カルボキシアルキル、Ｃ３−２０カルボキシアルケニル、Ｃ３−２０アルキルカルボキシル、Ｃ３−２０アルケニルカルボキシル、Ｃ３−２０アルキルカルボキシアルキル、Ｃ３−２０アルキルカルボキシアルケニル、Ｃ３−２０アルケニルカルボキシアルキル、Ｃ４−２０アルケニルカルボキシアルケニル、Ｃ６−３０アリール、Ｃ６−３０アラルキル、Ｃ６−３０アルカリール、ヘテロ原子として窒素を含むＣ３−３０ヘテロアリール又はＣ６−３０アリールカルボニルであり、Ｒ２１は、Ｃ２−３０アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ２−３０アルケニル、Ｃ３−１０シクロアルケニル、Ｃ２−３０カルボキシアルキル、Ｃ２−３０アルキルカルボキシル、Ｃ３−３０カルボキシアルケニル、Ｃ３−３０アルケニルカルボキシル、Ｃ３−３０アルキルカルボキシアルキル、Ｃ３−３０アルキルカルボキシアルケニル、Ｃ３−３０アルケニルカルボキシアルキル、Ｃ４−３０アルケニルカルボキシアルケニル、ヘテロ原子として酸素、硫黄又は窒素を含むＣ２−１０ヘテロシクロアルキル、ヘテロ原子として酸素、硫黄又は窒素を含むＣ３−１０ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｃ２−３０アルコキシアルキル、Ｃ３−３０アルコキシアルコキシアルキル、ヘテロ原子として酸素、硫黄又は窒素を含むＣ３−１０ヘテロシクロアルケニル、Ｃ１−２０アルコール、Ｃ１−２０アルケノール、Ｃ２−３０アシル、Ｃ１−１０アミド、Ｃ１−１０アミン又はＣ２−１５エステルであって、Ｒ２２は、水素、ヒドロキシ、ハロ又はＣ１−１０アルキルであり、Ｒ２３は、水素、ヒドロキシ又はＣ１−１０アルキルであり、Ｒ２１は、Ｒ２２及びＲ２３と共に結合する炭素に対して二重結合を形成することができて、Ｒ２３は、Ｒ２１及びＲ２２と共に結合する炭素に対して二重結合を形成することができ、Ｒ２１又はＲ２３が前記炭素に二重結合を形成する場合、Ｒ２２は、原子を含まなく、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して水素又はＣ１−１０アルキルであって、
2013509401.tif 000068
は、単一結合又は二重結合を示す。）
【請求項３】
ジンセノサイドＲｋ１又はＲｇ３類似体は、下記化学式３で表される請求項２に記載の化合物。
【化６２】
2013509401.tif 000069
［化学式３］
（式中、Ｘは、酸素又は硫黄であり、Ｒ１は、水素、ハロ、Ｃ１−３０アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ２−３０アルケニル、Ｃ３−１０シクロアルケニル、ヘテロ原子として酸素、硫黄又は窒素を含むＣ２−１０ヘテロシクロアルキル、ヘテロ原子として酸素、硫黄又は窒素を含むＣ３−１５ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｃ２−３０アルコキシアルキル、Ｃ３−３０アルコキシアルコキシアルキル、ヘテロ原子として酸素、硫黄又は窒素を含むＣ３−１０ヘテロシクロアルケニル、Ｃ１−２０アルコール、Ｃ１−２０アルケノール、Ｃ２−３０アシル、Ｃ１−１０アミド、Ｃ１−１０アミン、Ｃ２−１５エステル、サルフェート、カルボキシル基、Ｃ３−２０カルボキシアルキル、Ｃ３−２０カルボキシアルケニル、Ｃ３−２０アルキルカルボキシル、Ｃ３−２０アルケニルカルボキシル、Ｃ３−２０アルキルカルボキシアルキル、Ｃ３−２０アルキルカルボキシアルケニル、Ｃ３−２０アルケニルカルボキシアルキル、Ｃ４−２０アルケニルカルボキシアルケニル、Ｃ６−３０アリール、Ｃ６−３０アラルキル、Ｃ６−３０アルカリール、ヘテロ原子として窒素を含むＣ３−３０ヘテロアリール又はＣ６−３０アリールカルボニルであり、Ｒ２１は、Ｃ２−３０アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ２−３０アルケニル、Ｃ３−１０シクロアルケニル、Ｃ２−３０カルボキシアルキル、Ｃ２−３０アルキルカルボキシル、Ｃ３−３０カルボキシアルケニル、Ｃ３−３０アルケニルカルボキシル、Ｃ３−３０アルキルカルボキシアルキル、Ｃ３−３０アルキルカルボキシアルケニル、Ｃ３−３０アルケニルカルボキシアルキル、Ｃ４−３０アルケニルカルボキシアルケニル、ヘテロ原子として酸素、硫黄又は窒素を含むＣ２−１０ヘテロシクロアルキル、ヘテロ原子として酸素、硫黄又は窒素を含むＣ３−１０ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｃ２−３０アルコキシアルキル、Ｃ３−３０アルコキシアルコキシアルキル、ヘテロ原子として酸素、硫黄又は窒素を含むＣ３−１０ヘテロシクロアルケニル、Ｃ１−２０アルコール、Ｃ１−２０アルケノール、Ｃ２−３０アシル、Ｃ１−１０アミド、Ｃ１−１０アミン又はＣ２−１５エステルであって、Ｒ２２は、水素、ヒドロキシ、ハロ又はＣ１−１０アルキルであり、Ｒ２３は、水素、ヒドロキシ又はＣ１−１０アルキルであり、Ｒ２１は、Ｒ２２及びＲ２３と共に結合する炭素に対して二重結合を形成することができて、Ｒ２３は、Ｒ２１及びＲ２２と共に結合する炭素に対して二重結合を形成することができ、Ｒ２１又はＲ２３が前記炭素に二重結合を形成する場合、Ｒ２２は、原子を含まなく、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して水素又はＣ１−１０アルキルである。）
【請求項４】
前記Ｘは、酸素である請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
前記Ｒ１は、水素、ハロ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ３−８シクロアルケニル、ヘテロ原子として酸素、硫黄又は窒素を含むＣ２−８ヘテロシクロアルキル、ヘテロ原子として酸素、硫黄又は窒素を含むＣ３−１０ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｃ２−２０アルコキシアルキル、Ｃ３−２０アルコキシアルコキシアルキル、ヘテロ原子として酸素、硫黄又は窒素を含むＣ３−８ヘテロシクロアルケニル、Ｃ１−１０アルコール、Ｃ１−１０アルケノール、Ｃ２−２０アシル、Ｃ１−１０アミド、Ｃ１−５アミン、Ｃ２−１５エステル、サルフェート、カルボキシル基、Ｃ３−２０カルボキシアルキル、Ｃ３−２０カルボキシアルケニル、Ｃ３−２０アルキルカルボキシル、Ｃ３−２０アルケニルカルボキシル、Ｃ３−２０アルキルカルボキシアルキル、Ｃ３−２０アルキルカルボキシアルケニル、Ｃ３−２０アルケニルカルボキシアルキル、Ｃ４−２０アルケニルカルボキシアルケニル、Ｃ６−２０アリール、Ｃ６−２０アラルキル、Ｃ６−２０アルカリール、ヘテロ原子として窒素を含むＣ３−２０ヘテロアリール又はＣ６−２０アリールカルボニルである請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
前記Ｒ１は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ３−８シクロアルケニル、ヘテロ原子として酸素、硫黄又は窒素を含むＣ２−８ヘテロシクロアルキル、ヘテロ原子として酸素を含むＣ３−１０ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｃ２−２０アルコキシアルキル、Ｃ３−１０アルコキシアルコキシアルキル、ヘテロ原子として酸素を含むＣ３−８ヘテロシクロアルケニル、Ｃ１−１０アルコール、Ｃ１−１０アルケノール、Ｃ１−１０アミド、Ｃ１−５アミン、Ｃ２−１５エステル、サルフェート、カルボキシル基、Ｃ３−２０カルボキシアルキル、Ｃ３−２０カルボキシアルケニル、Ｃ３−２０アルキルカルボキシル、Ｃ３−２０アルケニルカルボキシル、Ｃ３−２０アルキルカルボキシアルキル、Ｃ３−２０アルキルカルボキシアルケニル、Ｃ３−２０アルケニルカルボキシアルキル、Ｃ４−２０アルケニルカルボキシアルケニル、Ｃ６−２０アリール、Ｃ６−２０アラルキル、Ｃ６−２０アルカリール、ヘテロ原子として窒素を含むＣ３−２０ヘテロアリール又はＣ６−２０アリールカルボニルである請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
前記Ｒ１において、前記シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルは、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−５アルコール、Ｃ１−５アルコキシ、Ｃ２−８アルコキシアルキル、Ｃ６−２０アリール、Ｃ７−２０アリールカルボキシル又はこれらの組み合わせにより置換可能であり、前記Ｃ３−１０シクロアルケニル又はヘテロシクロアルケニルは、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ２−８アルキルカルボキシル、Ｃ３−８アルキルカルボキシルアルキル、Ｃ１−５アルコール、Ｃ１−５アルコキシ、Ｃ２−８アルコキシアルキル、Ｃ６−２０アリール、Ｃ７−２０アリールカルボキシル又はこれらの組み合わせにより置換可能であって、前記アリールは、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−５アルコール、Ｃ１−５アルコキシ、Ｃ２−８アルコキシアルキル、ニトロ、Ｃ２−８アルキルカルボキシルアミノ又はこれらの組み合わせにより置換可能であり、前記アラルキルは、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−５アルコール、Ｃ１−５アルコキシ、Ｃ２−８アルコキシアルキル、ニトロ、Ｃ２−８アルキルカルボキシルアミノ又はこれらの組み合わせにより置換可能であり、前記アルカリールは、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−５アルコール、Ｃ１−５アルコキシ、Ｃ２−８アルコキシアルキル、ニトロ、Ｃ２−８アルキルカルボキシルアミノ又はこれらの組み合わせにより置換可能であって、前記アリールカルボニルは、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−５アルコール、Ｃ１−５アルコキシ、Ｃ２−８アルコキシアルキル、ニトロ、Ｃ２−８アルキルカルボキシルアミノ又はこれらの組み合わせにより置換可能であり、前記ヘテロアリールは、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−５アルコール、Ｃ１−５アルコキシ、Ｃ２−８アルコキシアルキル、ニトロ、Ｃ２−８アルキルカルボキシルアミノ又はこれらの組み合わせにより置換可能である請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
前記Ｒ２１は、直鎖又は分岐鎖のＣ２−１５アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ２−１５アルケニル、Ｃ３−１０シクロアルケニル、Ｃ２−１５カルボキシアルキル、Ｃ２−１５アルキルカルボキシル、Ｃ３−１５カルボキシアルケニル、Ｃ２−１５アルケニルカルボキシル、Ｃ３−１５アルキルカルボキシアルキル、Ｃ３−１５アルキルカルボキシアルケニル、Ｃ３−１５アルケニルカルボキシアルキル、Ｃ２−３０アルケニルカルボキシアルケニル、ヘテロ原子として酸素、硫黄又は窒素を含むＣ２−１０ヘテロシクロアルキル、ヘテロ原子として酸素、硫黄又は窒素を含むＣ３−１０ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｃ２−２０アルコキシアルキル、Ｃ３−３０アルコキシアルコキシアルキル、ヘテロ原子として酸素、硫黄又は窒素を含むＣ３−１０ヘテロシクロアルケニル、Ｃ１−２０アルコール、Ｃ１−２０アルケノール、Ｃ２−３０アシル、Ｃ１−１０アミド、Ｃ１−１０アミン又はＣ２−１５エステルである請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
前記Ｒ２２は、水素、ヒドロキシ又はＣ１−５アルキルである請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
前記Ｒ２３は、Ｃ１−５アルキルであるか、又はＲ２１及びＲ２２と共に結合する炭素に対して二重結合を形成する請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
前記
2013509401.tif 000070
は、二重結合である請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
前記ジンセノサイドＲｋ１又はＲｇ３類似体は、下記化学式４から化学式４６で構成された群から選択される化学式で表される化合物である請求項１に記載の化合物。
【化６３】
2013509401.tif 000071
［化学式４］
【化６４】
2013509401.tif 000072
［化学式５］
【化６５】
2013509401.tif 000073
［化学式６］
（式中、Ｂｚは、ベンゾイル基である。）
【化６６】
2013509401.tif 000074
［化学式７］
【化６７】
2013509401.tif 000075
［化学式８］
【化６８】
2013509401.tif 000076
［化学式９］
【化６９】
2013509401.tif 000077
［化学式１０］
（式中、Ａｃは、アセチル基である。）
【化７０】
2013509401.tif 000078
［化学式１１］
【化７１】
2013509401.tif 000079
［化学式１２］
【化７２】
2013509401.tif 000080
［化学式１３］
（式中、Ｂｚは、ベンゾイル基である。）
【化７３】
2013509401.tif 000081
［化学式１４］
【化７４】
2013509401.tif 000082
［化学式１５］
【化７５】
2013509401.tif 000083
［化学式１６］
【化７６】
2013509401.tif 000084
［化学式１７］
【化７７】
2013509401.tif 000085
［化学式１８］
【化７８】
2013509401.tif 000086
［化学式１９］
【化７９】
2013509401.tif 000087
［化学式２０］
【化８０】
2013509401.tif 000088
［化学式２１］
【化８１】
2013509401.tif 000089
［化学式２２］
【化８２】
2013509401.tif 000090
［化学式２３］
【化８３】
2013509401.tif 000091
［化学式２４］
【化８４】
2013509401.tif 000092
［化学式２５］
【化８５】
2013509401.tif 000093
［化学式２６］
【化８６】
2013509401.tif 000094
［化学式２７］
【化８７】
2013509401.tif 000095
［化学式２８］
【化８８】
2013509401.tif 000096
［化学式２９］
【化８９】
2013509401.tif 000097
［化学式３０］
【化９０】
2013509401.tif 000098
［化学式３１］
【化９１】
2013509401.tif 000099
［化学式３２］
【化９２】
2013509401.tif 000100
［化学式３３］
【化９３】
2013509401.tif 000101
［化学式３４］
【化９４】
2013509401.tif 000102
［化学式３５］
【化９５】
2013509401.tif 000103
［化学式３６］
【化９６】
2013509401.tif 000104
［化学式３７］
（式中、Ａｃは、アセチル基である。）
【化９７】
2013509401.tif 000105
［化学式３８］
【化９８】
2013509401.tif 000106
［化学式３９］
【化９９】
2013509401.tif 000107
［化学式４０］
【化１００】
2013509401.tif 000108
［化学式４１］
【化１０１】
2013509401.tif 000109
［化学式４２］
（式中、Ａｃは、アセチル基である。）
【化１０２】
2013509401.tif 000110
［化学式４３］
【化１０３】
2013509401.tif 000111
［化学式４４］
【化１０４】
2013509401.tif 000112
［化学式４５］
（式中、Ａｃは、アセチル基である。）
【化１０５】
2013509401.tif 000113
［化学式４６］
（式中、Ａｃは、アセチル基である。）
【請求項１３】
（ａ）請求項１から１２のいずれかに記載のジンセノサイドＲｋ１又はＲｇ３類似体の薬剤学的有効量と、（ｂ）薬剤学的に許容される塩と、を含むことを特徴とする血管漏出（ｖａｓｃｕｌａｒ  ｌｅａｋａｇｅ）疾患の予防又は治療用薬剤学的組成物。
【請求項１４】
前記血管漏出疾患は、糖尿病、炎症、網膜症、糖尿病性網膜症、黄斑変性、緑内障、狹窄、再狹窄、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、脳浮腫、関節炎、関節症（ａｒｔｈｒｏｐａｔｈｙ）、ぶどう膜炎、炎症性腸疾患、黄斑浮腫、癌、高脂血症、虚血性疾患、糖尿病性足部潰瘍、肺性高血圧、急性肺損傷、心筋虚血、心不全、急性下肢虚血、心筋梗塞、脳卒中、虚血又は再潅流損傷、ＶＬＳ（Ｖａｓｃｕｌａｒ  Ｌｅａｋａｇｅ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、浮腫、移植拒否、火傷、急性又は成人呼吸困難症候群（ＡＲＤＳ）、敗血症又は自己免疫疾患である請求項１３に記載の薬剤学的組成物。
【請求項１５】
請求項１から１４のいずれかに記載のジンセノサイドＲｋ１又はＲｇ３類似体を有効成分として含むことを特徴とする血管漏出疾患の予防又は改善用食品組成物。
【請求項１６】
前記血管漏出疾患は、糖尿病、炎症、網膜症、糖尿病性網膜症、黄斑変性、緑内障、狹窄、再狹窄、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、脳浮腫、関節炎、関節症（ａｒｔｈｒｏｐａｔｈｙ）、ぶどう膜炎、炎症性腸疾患、黄斑浮腫、癌、高脂血症、虚血性疾患、糖尿病性足部潰瘍、肺性高血圧、急性肺損傷、心筋虚血、心不全、急性下肢虚血、心筋梗塞、脳卒中、虚血又は再潅流損傷、ＶＬＳ（Ｖａｓｃｕｌａｒ  Ｌｅａｋａｇｅ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、浮腫、移植拒否、火傷、急性又は成人呼吸困難症候群（ＡＲＤＳ）、敗血症又は自己免疫疾患である請求項１５に記載の食品組成物。
【請求項１７】
請求項１７に記載の薬剤学的組成物を、これを必要とする対象（ｓｕｂｊｅｃｔ）に投与する段階を含むことを特徴とする血管漏出疾患の予防又は治療方法。
【請求項１８】
前記血管漏出疾患は、糖尿病、炎症、網膜症、糖尿病性網膜症、黄斑変性、緑内障、狹窄、再狹窄、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、脳浮腫、関節炎、関節症（ａｒｔｈｒｏｐａｔｈｙ）、ぶどう膜炎、炎症性腸疾患、黄斑浮腫、癌、高脂血症、虚血性疾患、糖尿病性足部潰瘍、肺性高血圧、急性肺損傷、心筋虚血、心不全、急性下肢虚血、心筋梗塞、脳卒中、虚血又は再潅流損傷、ＶＬＳ（Ｖａｓｃｕｌａｒ  Ｌｅａｋａｇｅ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、浮腫、移植拒否、火傷、急性又は成人呼吸困難症候群（ＡＲＤＳ）、敗血症又は自己免疫疾患である請求項１７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規血管漏出遮断剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
増加された血管透過性を招来する内皮障壁の破壊は、多様な病的過程、例えば、多様な炎症疾患、急性肺損傷及び糖尿病性網膜症を引き起こす［非特許文献１，２］。内皮透過性は、近接接合（ＡＪｓ）及び密着接合（ＴＪｓ）のような隣接内皮細胞間の細胞−細胞接合（Ｃｅｌｌ−Ｃｅｌｌ  ｊｕｎｃｔｉｏｎｓ）により固く調節される［非特許文献３，４］。ＴＪｓは、オクルディン、クローディン、接合性接着分子（ＪＡＭｓ）及びゾヌラオクルジン（ＺＯ）のような多いタンパク質からなっている。オクルディン、クローディン及びＪＡＭｓは、接合特性を有する重要な細胞膜透過タンパク質であって、隣接細胞の向かい合う内皮膜間の密接な封印形成に関与する［非特許文献３］。オクルディン及びクローディンは、ホモダイマーブリッジを形成して、ＺＯｓ及びシングリンは、これらの細胞膜透過タンパク質をアクチンフィラメントに連結する［非特許文献５−７］。接合周辺アクチンの力動的調節は、アクチン細胞骨格に密接に連結されたＴＪｓに直接又は間接的に影響を与え、細胞間隙透過性を調節すると知られている［非特許文献８，９］。事実上、多様な条件下でＴＪ複合体の変化に、アクチン細胞骨格の一時的発現、力動的構造化及び空間的分布が関与するというたくさんの証拠がある［非特許文献１０］。したがって、アクチンは、ＴＪｓの完全性、即ち、内皮透過性を調節するに非常に重要な役割をする。
【０００３】
アクチン細胞骨格の外皮アクチンリングへの再構造化及びＴＪタンパク質の細胞周囲への同時的再分布は、内皮障壁強化において不可欠なイベントである。色々な分子が外皮アクチンリングの形成に重要であると知られている［非特許文献１１］。リン酸化されたミオシン軽鎖（ｐ−ＭＬＣ）及びそのキナーゼ、即ち、ミオシン軽鎖キナーゼ（ＭＬＣＫ）は、スフィンゴシン−１−ホスフェート（Ｓ１Ｐ）により誘導されたＥＣ障壁強化の間に外皮部位に分布することが観察されて［非特許文献１２，１３］、これは、内皮障壁機能を調節することにおいて、空間的に規定されたＭＬＣＫ活性化に重要な役割をする。外皮部位におけるＭＬＣリン酸化は、アクチンフィラメント及びミオシンの相互作用を促進して、これは、外皮アクチンリング構造を安定化して、結局、細胞周囲のＴＪタンパク質複合体の安定化を増加させる［非特許文献１１］。Ｆ−アクチン結合タンパク質であるコータクチンは、外皮アクチン再配列に関与する［非特許文献１４］。コータクチンチロシンリン酸化及びその外皮アクチンへのトランスロケーションは、強化された内皮障壁機能と係わっている［非特許文献１３］。また、リン酸化されたコータクチンは、外皮リングでＳＨ３−ドメインを介してＭＬＣＫに結合されており、このようなことは、外皮アクチン重合化の位置におけるコータクチン−ＭＬＣＫ相互作用がアクト−ミオシン相互作用を最適位置に局所化して、障壁機能を強化させるということを示す［非特許文献１３］。
【０００４】
糖尿病性網膜症（ＤＲ）は、最も一般的な血管網膜病症であり、成人において、法的視覚喪失の主要な要因である［非特許文献１５］。ＤＲの最も初期症状は、血管−網膜障壁（ＢＲＢ）の破壊による網膜血管からの漏出（ｌｅａｋａｇｅ）であり、これは、網膜浮腫及び内皮細胞増殖症状が後続される［非特許文献１６］。ＢＲＢは、よく分化された目の微細血管の選択的内皮障壁である。血管網膜症の初期段階の間にＢＲＢの破砕が発生して、これは、増殖性血管網膜症の非可逆的な血管新生以前に回復できる［非特許文献１７］。ＶＥＧＦは、密接接合の完全性を変化させて、内皮細胞の細胞骨格を構造化することにより、ＢＲＢ破砕において重要な役割をして、これは、ＤＲの発病の間、透過性を増加させる［非特許文献１８，１９］。ＢＲＢ破壊のこのような初期及び可逆的段階をターゲッティングする治療法に対する要求が台頭されている。
【０００５】
本明細書全体にかけて多数の特許文献及び論文が参照され、その引用が表示されている。引用された特許文献及び論文の開示内容は、その全体が本明細書に参照として取り込まれ、本発明の属する技術分野の水準及び本発明の内容がより明確に説明される。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｅｒｉｃｋｓｏｎ  ＫＫ，  Ｓｕｎｄｓｔｒｏｍ  ＪＭ，  Ａｎｔｏｎｅｔｔｉ  ＤＡ．Ｖａｓｃｕｌａｒ  ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ  ｉｎ  ｏｃｕｌａｒ  ｄｉｓｅａｓｅ  ａｎｄ  ｔｈｅ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｔｉｇｈｔ  ｊｕｎｃｔｉｏｎｓ．  Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ．  ２００７；１０（２）：１０３−１７．
【非特許文献２】Ｍａｎｉａｔｉｓ  ＮＡ，  Ｏｒｆａｎｏｓ  ＳＥ．  Ｔｈｅ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｕｍ  ｉｎ  ａｃｕｔｅ  ｌｕｎｇ  ｉｎｊｕｒｙ／ａｃｕｔｅ  ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  ｄｉｓｔｒｅｓｓ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ．  Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｃｒｉｔ  Ｃａｒｅ．  ２００８  Ｆｅｂ；１４（１）：２２−３０．
【非特許文献３】Ｈａｒｈａｊ  ＮＳ，  Ａｎｔｏｎｅｔｔｉ  ＤＡ．  Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｉｇｈｔ  ｊｕｎｃｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  ｌｏｓｓ  ｏｆ  ｂａｒｒｉｅｒ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ．  Ｉｎｔ  Ｊ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．  ２００４  Ｊｕｌ；３６（７）：１２０６−３７．
【非特許文献４】Ｖａｎｄｅｎｂｒｏｕｃｋｅ  Ｅ，  Ｍｅｈｔａ  Ｄ，  Ｍｉｎｓｈａｌｌ  Ｒ，  Ｍａｌｉｋ  ＡＢ．  Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  ｊｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ．  Ａｎｎ  Ｎ  Ｙ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ．  ２００８  Ｍａｒ；１１２３：１３４−４５．
【非特許文献５】Ｃｏｒｄｅｎｏｎｓｉ  Ｍ，  Ｄ’Ａｔｒｉ  Ｆ，  Ｈａｍｍａｒ  Ｅ，  ｅｔ  ａｌ．  Ｃｉｎｇｕｌｉｎ  ｃｏｎｔａｉｎｓ  ｇｌｏｂｕｌａｒ  ａｎｄ  ｃｏｉｌｅｄ−ｃｏｉｌ  ｄｏｍａｉｎｓ  ａｎｄ  ｉｎｔｅｒａｃｔｓ  ｗｉｔｈ  ＺＯ−１，  ＺＯ−２，  ＺＯ−３，  ａｎｄ  ｍｙｏｓｉｎ．  Ｊ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．  １９９９  Ｄｅｃ  ２７；１４７（７）：１５６９−８２．
【非特許文献６】Ｈａｓｋｉｎｓ  Ｊ，  Ｇｕ  Ｌ，  Ｗｉｔｔｃｈｅｎ  ＥＳ，  Ｈｉｂｂａｒｄ  Ｊ，  Ｓｔｅｖｅｎｓｏｎ  ＢＲ．  ＺＯ−３，  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｍｅｍｂｅｒ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＭＡＧＵＫ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｆａｍｉｌｙ  ｆｏｕｎｄ  ａｔ  ｔｈｅ  ｔｉｇｈｔ  ｊｕｎｃｔｉｏｎ，  ｉｎｔｅｒａｃｔｓ  ｗｉｔｈ  ＺＯ−１  ａｎｄ  ｏｃｃｌｕｄｉｎ．  Ｊ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．  １９９８  Ａｐｒ  ６；１４１（１）：１９９−２０８．
【非特許文献７】Ｉｔｏｈ  Ｍ，  Ｆｕｒｕｓｅ  Ｍ，  Ｍｏｒｉｔａ  Ｋ，  Ｋｕｂｏｔａ  Ｋ，  Ｓａｉｔｏｕ  Ｍ，  Ｔｓｕｋｉｔａ  Ｓ．  Ｄｉｒｅｃｔ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ｏｆ  ｔｈｒｅｅ  ｔｉｇｈｔ  ｊｕｎｃｔｉｏｎ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ＭＡＧＵＫｓ，  ＺＯ−１，  ＺＯ−２，  ａｎｄ  ＺＯ−３，  ｗｉｔｈ  ｔｈｅ  ＣＯＯＨ  ｔｅｒｍｉｎｉ  ｏｆ  ｃｌａｕｄｉｎｓ．  Ｊ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．  １９９９Ｄｅｃ  １３；１４７（６）：１３５１−６３．
【非特許文献８】Ｍａｄａｒａ  ＪＬ．  Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｍｏｖｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｓｏｌｕｔｅｓ  ａｃｒｏｓｓ  ｔｉｇｈｔ  ｊｕｎｃｔｉｏｎｓ．  Ａｎｎｕ  Ｒｅｖ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．  １９９８；６０：１４３−５９．
【非特許文献９】Ａｎｄｅｒｓｏｎ  ＪＭ，  Ｖａｎ  Ｉｔａｌｌｉｅ  ＣＭ．  Ｔｉｇｈｔ  ｊｕｎｃｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｂａｓｉｓ  ｆｏｒ  ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐａｒａｃｅｌｌｕｌａｒ  ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ．  Ａｍ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．  １９９５  Ｏｃｔ；２６９（４  Ｐｔ  １）：Ｇ４６７−７５．
【非特許文献１０】Ｍｅｈｔａ  Ｄ，  Ｍａｌｉｋ  ＡＢ．  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｒｅｇｕｌａｔｉｎｇ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ．  Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｒｅｖ．  ２００６  Ｊａｎ；８６（１）：２７９−３６７．
【非特許文献１１】ＭｃＶｅｒｒｙ  ＢＪ，  Ｇａｒｃｉａ  ＪＧ．  Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  ｃｅｌｌ  ｂａｒｒｉｅｒ  ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｂｙ  ｓｐｈｉｎｇｏｓｉｎｅ  １−ｐｈｏｓｐｈａｔｅ．  Ｊ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  ２００４  Ａｕｇ  １５；９２（６）：１０７５−８５．
【非特許文献１２】Ｇａｒｃｉａ  ＪＧ，  Ｌｉｕ  Ｆ，  Ｖｅｒｉｎ  ＡＤ，  ｅｔ  ａｌ．  Ｓｐｈｉｎｇｏｓｉｎｅ  １−ｐｈｏｓｐｈａｔｅ  ｐｒｏｍｏｔｅｓ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  ｃｅｌｌ  ｂａｒｒｉｅｒ  ｉｎｔｅｇｒｉｔｙ  ｂｙ  Ｅｄｇ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔａｌ  ｒｅａｒｒａｎｇｅｍｅｎｔ．  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ．  ２００１  Ｓｅｐ；１０８（５）：６８９−７０１．
【非特許文献１３】Ｄｕｄｅｋ  ＳＭ，  Ｊａｃｏｂｓｏｎ  ＪＲ，  Ｃｈｉａｎｇ  ＥＴ，  ｅｔ  ａｌ．  Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  ｃｅｌｌ  ｂａｒｒｉｅｒ  ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ  ｂｙ  ｓｐｈｉｎｇｏｓｉｎｅ  １−ｐｈｏｓｐｈａｔｅ：  ｒｏｌｅｓ  ｆｏｒ  ｃｏｒｔａｃｔｉｎ  ａｎｄ  ｍｙｏｓｉｎ  ｌｉｇｈｔ  ｃｈａｉｎ  ｋｉｎａｓｅ．  Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．  ２００４  Ｊｕｎ  ４；２７９（２３）：２４６９２−７００．
【非特許文献１４】Ｗｅｅｄ  ＳＡ，  Ｐａｒｓｏｎｓ  ＪＴ．  Ｃｏｒｔａｃｔｉｎ：  ｃｏｕｐｌｉｎｇ  ｍｅｍｂｒａｎｅ  ｄｙｎａｍｉｃｓ  ｔｏ  ｃｏｒｔｉｃａｌ  ａｃｔｉｎ  ａｓｓｅｍｂｌｙ．  Ｏｎｃｏｇｅｎｅ．  ２００１  Ｏｃｔ  １；２０（４４）：６４１８−３４．
【非特許文献１５】Ｓａｃｈａ  Ｅ．  ［Ｄｉａｂｅｔｉｃ  ｒｅｔｉｎｏｐａｔｈｙ．  Ｃｕｒｒｅｎｔ  ｏｐｉｎｉｏｎ  ｏｎ  ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ，  ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ  ａｎｄ  ｔｈｅｒａｐｙ］．  Ｐｒｚｅｇｌ  Ｌｅｋ．  ２００５；６２（４）：２３８−４２．
【非特許文献１６】Ｆｒａｎｋ  ＲＮ．  Ｄｉａｂｅｔｉｃ  ｒｅｔｉｎｏｐａｔｈｙ．  Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ．  ２００４  Ｊａｎ  １；３５０（１）：４８−５８．
【非特許文献１７】Ｇａｒｉａｎｏ  ＲＦ，  Ｇａｒｄｎｅｒ  ＴＷ．  Ｒｅｔｉｎａｌ  ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ  ｉｎ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ａｎｄ  ｄｉｓｅａｓｅ．  Ｎａｔｕｒｅ．  ２００５  Ｄｅｃ  １５；４３８（７０７０）：９６０−６．
【非特許文献１８】Ｍｕｒａｔａ  Ｔ，  Ｉｓｈｉｂａｓｈｉ  Ｔ，  Ｋｈａｌｉｌ  Ａ，  Ｈａｔａ  Ｙ，  Ｙｏｓｈｉｋａｗａ  Ｈ，  Ｉｎｏｍａｔａ  Ｈ．  Ｖａｓｃｕｌａｒ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ  ｐｌａｙｓ  ａ  ｒｏｌｅ  ｉｎ  ｈｙｐｅｒｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ  ｏｆ  ｄｉａｂｅｔｉｃ  ｒｅｔｉｎａｌ  ｖｅｓｓｅｌｓ．  Ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃ  Ｒｅｓ．  １９９５；２７（１）：４８−５２．
【非特許文献１９】Ｗｅｉｓ  ＳＭ，  Ｃｈｅｒｅｓｈ  ＤＡ．  Ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｃｏｎｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  ＶＥＧＦ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｖａｓｃｕｌａｒ  ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ．  Ｎａｔｕｒｅ．  ２００５  Ｓｅｐ  ２２；４３７（７０５８）：４９７−５０４．
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明者らは、血管の完全性（ｉｎｔｅｇｒｉｔｙ）の損傷による血管漏出により引き起こされる疾患を予防又は治療できる物質を開発するために鋭意研究した。その結果、本発明者らは、血管内皮細胞の損傷を抑制するものとして本発明者らが既に究明したジンセノサイドＲｋ１及びＲｇ３と類似した分子骨格を有する物質を合成し、この物質が血管内皮細胞の死滅を抑制して、ＶＥＧＦにより誘導されたアクチンストレス繊維の形成を抑制し、外皮アクチンリング（Ｃｏｒｔｉｃａｌ  ａｃｔｉｎ  ｒｉｎｇ）の構造を増加させて、血管細胞間ＴＪ（Ｔｉｇｈｔ  Ｊｕｎｃｔｉｏｎ）の安定性を向上させ、血管漏出関連疾患を予防又は治療できることを確認して、本発明を完成するに至った。
【０００８】
したがって、本発明の目的は、新規なジンセノサイドＲｋ１及び／又はＲｇ３類似体を提供することにある。
【０００９】
本発明の他の目的は、血管漏出（Ｖａｓｃｕｌａｒ  ｌｅａｋａｇｅ）疾患の予防又は治療用薬剤学的組成物を提供することにある。
【００１０】
本発明のまた他の目的は、血管漏出（Ｖａｓｃｕｌａｒ  ｌｅａｋａｇｅ）疾患の予防又は治療用食品組成物を提供することにある。
【００１１】
本発明の他の目的は、血管漏出（Ｖａｓｃｕｌａｒ  ｌｅａｋａｇｅ）疾患の予防又は治療方法を提供することにある。
【００１２】
本発明の他の目的及び利点は、発明の詳細な説明、請求の範囲及び図面により、更に明確にされる。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明の一様態によると、本発明は、ジンセノサイドＲｋ１又はＲｇ３類似体として、下記化学式１で表される化合物を提供する。
【化１】
2013509401.tif 000003
［化学式１］
（式中、Ｘは、酸素又は硫黄であり、Ｒ１は、水素、ハロ、Ｃ１−３０アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ２−３０アルケニル、Ｃ３−１０シクロアルケニル、ヘテロ原子として酸素、硫黄又は窒素を含むＣ２−１５ヘテロシクロアルキル、ヘテロ原子として酸素、硫黄又は窒素を含むＣ３−１５ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｃ２−３０アルコキシアルキル、Ｃ３−３０アルコキシアルコキシアルキル、ヘテロ原子として酸素、硫黄又は窒素を含むＣ３−１０ヘテロシクロアルケニル、Ｃ１−２０アルコール、Ｃ１−２０アルケノール、Ｃ２−３０アシル、Ｃ１−１０アミド、Ｃ１−１０アミン、Ｃ２−１５エステル、サルフェート、カルボキシル基、Ｃ３−２０カルボキシアルキル、Ｃ３−２０カルボキシアルケニル、Ｃ３−２０アルキルカルボキシル、Ｃ３−２０アルケニルカルボキシル、Ｃ３−２０アルキルカルボキシアルキル、Ｃ３−２０アルキルカルボキシアルケニル、Ｃ３−２０アルケニルカルボキシアルキル、Ｃ４−２０アルケニルカルボキシアルケニル、Ｃ６−３０アリール、Ｃ６−３０アラルキル、Ｃ６−３０アルカリール、ヘテロ原子として窒素を含むＣ３−３０ヘテロアリール又はＣ６−３０アリールカルボニルであり、Ｒ２１は、Ｃ２−３０アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ２−３０アルケニル、Ｃ３−１０シクロアルケニル、Ｃ２−３０カルボキシアルキル、Ｃ２−３０アルキルカルボキシル、Ｃ３−３０カルボキシアルケニル、Ｃ３−３０アルケニルカルボキシル、Ｃ３−３０アルキルカルボキシアルキル、Ｃ３−３０アルキルカルボキシアルケニル、Ｃ３−３０アルケニルカルボキシアルキル、Ｃ４−３０アルケニルカルボキシアルケニル、ヘテロ原子として酸素、硫黄又は窒素を含むＣ２−１０ヘテロシクロアルキル、ヘテロ原子として酸素、硫黄又は窒素を含むＣ３−１０ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｃ２−３０アルコキシアルキル、Ｃ３−３０アルコキシアルコキシアルキル、ヘテロ原子として酸素、硫黄又は窒素を含むＣ３−１０ヘテロシクロアルケニル、Ｃ１−２０アルコール、Ｃ１−２０アルケノール、Ｃ２−３０アシル、Ｃ１−１０アミド、Ｃ１−１０アミン又はＣ２−１５エステルであって、Ｒ２２は、水素、ヒドロキシ、ハロ又はＣ１−１０アルキルであり、Ｒ２３は、水素、ヒドロキシ又はＣ１−１０アルキルであり、Ｒ２１は、Ｒ２２及びＲ２３と共に結合する炭素に対して二重結合を形成することができて、Ｒ２３は、Ｒ２１及びＲ２２と共に結合する炭素に対して二重結合を形成することができ、Ｒ２１又はＲ２３が前記炭素に二重結合を形成する場合、Ｒ２２は、原子を含まなく、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して水素又はＣ１−１０アルキルであって、
2013509401.tif 000004
は、単一結合又は二重結合を示す。）
【００１４】
本発明の好ましい具現例によると、本発明のジンセノサイドＲｋ１又はＲｇ３類似体は、下記化学式２で表される。
【化２】
2013509401.tif 000005
［化学式２］
（式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ３及びＲ４に対する定義は、化学式１と同一である。）
【００１５】
より好ましくは、本発明のジンセノサイドＲｋ１又はＲｇ３類似体は、下記化学式３で表される。
【化３】
2013509401.tif 000006
［化学式３］
（式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ３及びＲ４に対する定義は、化学式１と同一である。）
【００１６】
本発明の他の様態によると、本発明は、（ａ）前記ジンセノサイドＲｋ１類似体の薬剤学的有効量と、（ｂ）薬剤学的に許容される塩と、を含む血管漏出（ｖａｓｃｕｌａｒ  ｌｅａｋａｇｅ）疾患の予防又は治療用薬剤学的組成物を提供する。
【００１７】
本発明のまた他の様態によると、本発明は、前記ジンセノサイドＲｋ１類似体を有効成分として含む血管漏出疾患の予防又は改善用食品組成物を提供する。
【００１８】
本発明の他の様態によると、本発明は、前記薬剤学的組成物を、これを必要とする対象（ｓｕｂｊｅｃｔ）に投与する段階を含む血管漏出疾患の予防又は治療方法を提供する。
【００１９】
本発明者らは、血管の完全性（ｉｎｔｅｇｒｉｔｙ）の損傷による血管漏出により引き起こされる疾患を予防又は治療できる物質を開発するために鋭意研究した。その結果、本発明者らは、血管内皮細胞の損傷を抑制するものとして本発明者らが既に究明したジンセノサイドＲｋ１及びＲｇ３と類似した分子骨格を有する物質を合成し、この物質が血管内皮細胞の死滅を抑制して、ＶＥＧＦにより誘導されたアクチンストレス繊維の形成を抑制し、外皮アクチンリング（Ｃｏｒｔｉｃａｌ  ａｃｔｉｎ  ｒｉｎｇ）の構造を増加させて、血管細胞間ＴＪ（Ｔｉｇｈｔ  Ｊｕｎｃｔｉｏｎ）の安定性を向上させ、血管漏出関連疾患を予防又は治療できることを確認した。
【００２０】
化学式１で表される本発明の化合物は、血管内皮細胞の損傷を抑制するもので、本発明者らが既に究明したジンセノサイドＲｋ１及びＲｇ３の構造をミミッキングして化学的に合成される。ジンセノサイドＲｋ１及びＲｇ３は、高価のチョウセンニンジンから抽出及び分離して使用しなければならないため、提供可能な量に限界がある。このような問題点を解決して、ジンセノサイドＲｋ１及びＲｇ３より改善された生理活性及び薬理学的プロファイル（Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ｐｒｏｆｉｌｅ）を示す物質を開発するために努力し、その結果、本発明の化合物が分子設計されて合成された。
【００２１】
ジンセノサイドＲｋ１及びＲｇ３の分子骨格と類似した構造を有しながら商業的に購入が容易で、合成的接近に優れた物質としてコレステロールを選択し、これを母核とし多様な誘導体を分子設計して合成した。
【００２２】
本明細書において、化学式１のジンセノサイドＲｋ１又はＲｇ３類似体を定義するために使用される用語‘ハロ’は、ハロゲン族元素を示し、例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを含む。
【００２３】
用語‘アルキル’は、直鎖又は分岐鎖の非置換又は置換された飽和炭化水素基を意味し、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、トリデシル、ペンタデシル及びヘプタデシルなどを含む。Ｃ１−３０アルキルは、炭素数１から３０のアルキルユニットを有するアルキル基を意味して、Ｃ１−３０アルキルが置換された場合、置換体の炭素数は含まれていない。化学式１において、Ｒ１位置のＣ１−３０アルキルは、好ましくは、Ｃ１−２０アルキル、より好ましくは、Ｃ１−１５アルキル、更に好ましくは、Ｃ１−１０アルキル、最も好ましくは、Ｃ１−５アルキルである。化学式１において、Ｒ２１位置のＣ２−１５アルキルは、好ましくは、Ｃ３−１０アルキル、より好ましくは、Ｃ４−８アルキル、最も好ましくは、分岐鎖のＣ６アルキルである。化学式１において、Ｒ２２位置のＣ１−５アルキルは、好ましくは、Ｃ１−３アルキル、より好ましくは、Ｃ１−２アルキルである。化学式１において、Ｒ２３位置のＣ１−１０アルキルは、好ましくは、Ｃ１−５アルキル、より好ましくは、Ｃ１−３アルキル、更に好ましくは、Ｃ１−２アルキルである。化学式１において、Ｒ３位置又はＲ４位置のＣ１−１０アルキルは、好ましくは、Ｃ１−５アルキル、より好ましくは、Ｃ１−３アルキル、更に好ましくは、Ｃ１−２アルキルである。
【００２４】
用語‘シクロアルキル’は、サイクリック炭化水素ラジカルを意味し、これは、シクロプロピル、シクロブチル及びシクロペンチルを含む。Ｃ３−１０シクロアルキルは、リング構造を形成する炭素数が３〜１０であるシクロアルキルを意味し、Ｃ３−１０シクロアルキルが置換された場合、置換体の炭素数は含まれていない。化学式１において、Ｒ１位置のシクロアルキルは、好ましくは、Ｃ３−１０シクロアルキル、より好ましくは、Ｃ３−８シクロアルキルである。化学式１において、Ｒ２１位置のシクロアルキルは、好ましくは、Ｃ３−１０シクロアルキル、より好ましくは、Ｃ３−８シクロアルキルである。
【００２５】
用語‘アルケニル’は、指定された炭素数を有する直鎖又は分岐鎖の非置換又は置換された不飽和炭化水素基を意味し、例えば、エテニル、ビニル、プロペニル、アリル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、ｔ−ブテニル、ｎ−ペンテニル及びｎ−ヘキセニルを含む。Ｃ２−３０アルケニルは、炭素数１から３０のアルケニルユニットを有するアルケニル基を意味し、Ｃ２−３０アルケニルが置換された場合、置換体の炭素数は含まれていない。化学式１において、Ｒ１位置のＣ２−３０アルケニルは、好ましくは、Ｃ２−２０アルケニル、より好ましくは、Ｃ２−１５アルケニル、更に好ましくは、Ｃ２−１０アルケニル、最も好ましくは、Ｃ２−５アルケニルである。化学式１において、Ｒ２１位置のＣ２−１５アルケニルは、好ましくは、Ｃ３−１０アルケニルであり、より好ましくは、Ｃ４−８アルケニル、最も好ましくは、分岐鎖のＣ６アルケニルである。
【００２６】
用語‘シクロアルケニル’は、少なくとも１つの二重結合を有するサイクリック炭化水素基を意味し、例えば、シクロペンテン、シクロヘキセン及びシクロヘキサジエンを含む。Ｃ３−１０シクロアルケニルは、リング構造を形成する炭素数が３〜１０であるシクロアルケニルを意味し、Ｃ３−１０シクロアルケニルが置換された場合、置換体の炭素数は含まれていない。化学式１において、Ｒ１位置のＣ３−１０シクロアルケニルは、好ましくは、Ｃ３−８シクロアルケニルである。化学式１において、Ｒ２１位置のシクロアルケニルは、好ましくは、Ｃ３−８シクロアルケニルである。
【００２７】
用語‘ヘテロ原子として酸素、硫黄又は窒素を含むヘテロシクロアルキル’は、炭素と水素、そして少なくとも１つのヘテロ原子（酸素、硫黄又は窒素）を含む非−芳香族性サイクリック炭化水素基を意味する。前記へテロ原子は、好ましくは、酸素又は硫黄であり、最も好ましくは、酸素である。ヘテロ原子の数は、好ましくは、１個〜４個、より好ましくは、１個〜３個、更に好ましくは、１個〜２個、最も好ましくは、１個である。Ｃ２−１５ヘテロシクロアルキルは、リング構造を形成する炭素の数が２〜１５であるヘテロシクロアルキルを意味する。化学式１において、Ｒ１位置のＣ２−１５ヘテロシクロアルキルは、好ましくは、Ｃ２−１０ヘテロシクロアルキル、より好ましくは、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、更に好ましくは、Ｃ４−６ヘテロシクロアルキル、最も好ましくは、Ｃ５ヘテロシクロアルキルである。化学式１において、Ｒ２１位置のＣ２−１５ヘテロシクロアルキルは、好ましくは、Ｃ２−１０ヘテロシクロアルキル、より好ましくは、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、更に好ましくは、Ｃ４−６ヘテロシクロアルキル、最も好ましくは、Ｃ５ヘテロシクロアルキルである。
【００２８】
用語‘ヘテロ原子として酸素、硫黄又は窒素を含むＣ３−１０ヘテロシクロアルキルアルキル’は、炭素と水素、そして少なくとも１つのヘテロ原子（酸素、硫黄又は窒素）を含む非−芳香族性サイクリック炭化水素基を意味する。前記へテロ原子は、好ましくは、酸素又は硫黄であり、最も好ましくは、酸素である。ヘテロ原子の数は、好ましくは、１個〜４個、より好ましくは、１個〜３個、更に好ましくは、１個〜２個、最も好ましくは、１個である。Ｃ３−１５ヘテロシクロアルキルアルキルは、リング構造を形成する炭素及びアルキル部分の炭素数が３〜１５であるヘテロシクロアルキルアルキルを意味する。好ましくは、アルキル部分は、１個〜５個の炭素原子を有する。本発明の具現例において、ヘテロシクロアルキルアルキルのアルキル部分は、メチレンである。化学式１において、Ｒ１位置のＣ３−１５ヘテロシクロアルキルアルキルは、好ましくは、Ｃ３−１０ヘテロシクロアルキルアルキル、より好ましくは、Ｃ３−６ヘテロシクロアルキルアルキルである。化学式１において、Ｒ２１位置のＣ３−１０ヘテロシクロアルキルアルキルは、好ましくは、Ｃ３−６ヘテロシクロアルキルアルキルである。
【００２９】
用語‘アルコキシアルキル’は、アルコキシ基で置換されたアルキル基を意味する。Ｃ２−３０アルコキシアルキルは、炭素数２から３０のアルコキシアルキルユニットを有するアルコキシアルキル基を意味し、Ｃ２−３０アルコキシアルキルが置換された場合、置換体の炭素数は含まれていない。化学式１において、Ｒ１位置のＣ２−３０アルコキシアルキルは、好ましくは、Ｃ２−２０アルコキシアルキルであり、より好ましくは、Ｃ２−１０アルコキシアルキル、更に好ましくは、Ｃ２−８アルコキシアルキル、最も好ましくは、Ｃ２−６アルコキシアルキルである。化学式１において、Ｒ２１位置のＣ２−３０アルコキシアルキルは、好ましくは、Ｃ２−２０アルコキシアルキルであり、より好ましくは、Ｃ２−１０アルコキシアルキルである。
【００３０】
用語‘アルコキシアルコキシアルキル’は、アルコキシアルコキシ基で置換されたアルキル基（アルコキシ−アルコキシ−アルキル−）を意味する。Ｃ３−３０アルコキシアルコキシアルキルは、炭素数３から３０のアルコキシアルコキシアルキルユニットを有するアルコキシアルコキシアルキル基を意味し、Ｃ３−３０アルコキシアルキルが置換された場合、置換体の炭素数は含まれていない。化学式１において、Ｒ１位置のＣ３−３０アルコキシアルコキシアルキルは、好ましくは、Ｃ３−２０アルコキシアルコキシアルキルであり、より好ましくは、Ｃ３−１０アルコキシアルコキシアルキル、更に好ましくは、Ｃ３−８アルコキシアルコキシアルキル、最も好ましくは、Ｃ３−６アルコキシアルコキシアルキルである。化学式１において、Ｒ２１位置のＣ３−３０アルコキシアルコキシアルキルは、好ましくは、Ｃ３−２０アルコキシアルコキシアルキルであり、より好ましくは、Ｃ３−１０アルコキシアルコキシアルキルである。
【００３１】
用語‘ヘテロ原子として酸素、硫黄又は窒素を含むヘテロシクロアルケニル’は、炭素と水素、そして少なくとも１つのヘテロ原子（酸素、硫黄又は窒素）及び少なくとも１つの二重結合を含む非−芳香族性サイクリック炭化水素基を意味する。前記へテロ原子は、好ましくは、酸素又は硫黄であり、最も好ましくは、酸素である。ヘテロ原子の数は、好ましくは、１個〜４個、より好ましくは、１個〜３個、更に好ましくは、１個〜２個、最も好ましくは、１個である。Ｃ３−１０ヘテロシクロアルケニルは、リング構造を形成する炭素の数が３〜１０であるヘテロシクロアルケニルを意味する。化学式１において、Ｒ１位置のＣ３−１０ヘテロシクロアルケニルは、好ましくは、Ｃ３−９ヘテロシクロアルケニル、より好ましくは、Ｃ３−８ヘテロシクロアルケニル、更に好ましくは、Ｃ４−６ヘテロシクロアルケニル、最も好ましくは、Ｃ５ヘテロシクロアルケニルである。化学式１において、Ｒ２１位置のＣ３−１０ヘテロシクロアルケニルは、好ましくは、Ｃ３−９ヘテロシクロアルケニル、より好ましくは、Ｃ３−８ヘテロシクロアルケニルである。
【００３２】
用語‘アルコール’は、ヒドロキシル基がアルキル又は置換されたアルキル基の炭素原子に結合された化合物を意味する。Ｃ１−２０アルコールは、炭素数１から１０のアルコールユニットを有するアルコール化合物を意味し、Ｃ１−２０アルコールが置換された場合、置換体の炭素数は含まれていない。化学式１において、Ｒ１位置のＣ１−２０アルコールは、好ましくは、Ｃ１−１５アルコール、より好ましくは、Ｃ１−１０アルコール、更に好ましくは、Ｃ１−５アルコールである。化学式１において、Ｒ２１位置のＣ１−２０アルコールは、好ましくは、Ｃ３−１５アルコール、より好ましくは、Ｃ３−１０アルコール、更に好ましくは、Ｃ５−８アルコールである。
【００３３】
用語‘アルケノール’は、ヒドロキシル基がアルキル又は置換されたアルケニル基の炭素原子に結合された化合物を意味する。Ｃ１−２０アルケノールは、炭素数１から１０のアルケノールユニットを有するアルケノール化合物を意味し、Ｃ１−２０アルケノールが置換された場合、置換体の炭素数は含まれていない。化学式１において、Ｒ１位置のＣ１−２０アルケノールは、好ましくは、Ｃ１−１５アルケノール、より好ましくは、Ｃ１−１０アルケノール、更に好ましくは、Ｃ１−５アルケノールである。化学式１において、Ｒ２１位置のＣ１−２０アルケノールは、好ましくは、Ｃ３−１５アルケノール、より好ましくは、Ｃ３−１０アルケノール、更に好ましくは、Ｃ５−８アルケノールである。
【００３４】
用語‘アシル’は、カルボキシル酸からヒドロキシル基が除去されて形成されたラジカルを意味する。Ｃ２−３０アシルは、炭素数２から３０のアシルユニットを有するアシル基を意味し、Ｃ２−３０アシルが置換された場合、置換体の炭素数は含まれていない。化学式１において、Ｒ１位置のＣ２−３０アシルは、好ましくは、Ｃ２−１０アシルである。化学式１において、Ｒ２１位置のＣ２−３０アシルは、好ましくは、Ｃ２−１０アシルである。
【００３５】
用語‘アミド’は、窒素原子に結合されたアシル基で構成された作用基を意味する。Ｃ１−１０アミドは、炭素数１から１０のアミドユニットを有するアミド基を意味し、Ｃ１−１０アミドが置換された場合、置換体の炭素数は含まれていない。化学式１において、Ｒ１位置のＣ１−１０アミドは、好ましくは、Ｃ１−５アミド、より好ましくは、Ｃ１−３アミドである。化学式１において、Ｒ２１位置のＣ１−１０アミドは、好ましくは、Ｃ３−９アミドである。
【００３６】
用語‘アミン’は、非結合ペアー（Ｌｏｎｅ  ｐａｉｒ）を有する塩基性窒素原子を含む作用基を意味する。Ｃ１−１０アミンは、炭素数１から１０のアミンユニットを有するアミン基を意味し、Ｃ１−１０アミンが置換された場合、置換体の炭素数は含まれていない。化学式１において、Ｒ１位置のＣ１−１０アミンは、好ましくは、Ｃ１−５アミン、より好ましくは、Ｃ１−３アミンである。化学式１において、Ｒ２１位置のＣ１−１０アミンは、好ましくは、Ｃ３−９アミンである。
【００３７】
用語‘エステル’は、ＲＣＯＯ−（Ｒは、アルキル又はアリール）で表される作用基を意味する。Ｃ２−１５エステルは、炭素数２から１５のエステルユニットを有するエステル基を意味し、Ｃ２−１５エステルが置換された場合、置換体の炭素数は含まれていない。化学式１において、Ｒ１位置のＣ２−１５エステルは、好ましくは、Ｃ２−１０エステル、より好ましくは、Ｃ２−５エステルである。化学式１において、Ｒ２１位置のＣ２−１５エステルは、好ましくは、Ｃ３−９エステルである。
【００３８】
用語‘カルボキシル’は、−ＣＯＯＨで表される作用基を意味する。
【００３９】
用語‘カルボキシアルキル’は、カルボキシルが結合されたアルキル基を意味する。Ｃ３−２０カルボキシアルキルは、炭素数３から２０のカルボキシアルキルユニットを有するカルボキシアルキル基を意味し、Ｃ３−２０カルボキシアルキルが置換された場合、置換体の炭素数は含まれていない。化学式１において、Ｒ１位置のＣ３−２０カルボキシアルキルは、好ましくは、Ｃ３−１０カルボキシアルキル、より好ましくは、Ｃ３−６カルボキシアルキルである。化学式１において、Ｒ２１位置のＣ２−２０カルボキシアルキルは、好ましくは、Ｃ３−１５カルボキシアルキル、より好ましくは、Ｃ４−１０カルボキシアルキルである。
【００４０】
用語‘カルボキシアルケニル’は、カルボキシルが結合されたアルケニル基を意味する。Ｃ３−２０カルボキシアルケニルは、炭素数３から２０のカルボキシアルケニルユニットを有するカルボキシアルケニル基を意味し、Ｃ３−２０カルボキシアルケニルが置換された場合、置換体の炭素数は含まれていない。化学式１において、Ｒ１位置のＣ３−２０カルボキシアルケニルは、好ましくは、Ｃ３−１０カルボキシアルケニル、より好ましくは、Ｃ３−６カルボキシアルケニルである。化学式１において、Ｒ２１位置のＣ３−３０カルボキシアルケニルは、好ましくは、Ｃ３−１５カルボキシアルケニル、より好ましくは、Ｃ４−１０カルボキシアルケニルである。
【００４１】
用語‘アルキルカルボキシル’は、アルキルが結合されたカルボキシル基を意味する。Ｃ３−２０アルキルカルボキシルは、炭素数３から２０のアルキルカルボキシルユニットを有するアルキルカルボキシル基を意味し、Ｃ３−２０アルキルカルボキシルが置換された場合、置換体の炭素数は含まれていない。化学式１において、Ｒ１位置のＣ３−２０アルキルカルボキシルは、好ましくは、Ｃ３−１０アルキルカルボキシル、より好ましくは、Ｃ３−６アルキルカルボキシルである。化学式１において、Ｒ２１位置のＣ２−３０アルキルカルボキシルは、好ましくは、Ｃ３−１５アルキルカルボキシル、より好ましくは、Ｃ４−１０アルキルカルボキシルである。
【００４２】
用語‘アルケニルカルボキシル’は、アルケニルが結合されたカルボキシル基を意味する。Ｃ３−２０アルケニルカルボキシルは、炭素数３から２０のアルケニルカルボキシルユニットを有するアルケニルカルボキシル基を意味し、Ｃ３−２０アルケニルカルボキシルが置換された場合、置換体の炭素数は含まれていない。化学式１において、Ｒ１位置のＣ３−２０アルケニルカルボキシルは、好ましくは、Ｃ３−１０アルケニルカルボキシル、より好ましくは、Ｃ３−６アルケニルカルボキシルである。化学式１において、Ｒ２１位置のＣ３−３０アルケニルカルボキシルは、好ましくは、Ｃ３−１５アルケニルカルボキシル、より好ましくは、Ｃ４−１０アルケニルカルボキシルである。
【００４３】
用語‘アルキルカルボキシアルキル’は、アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキルグループを意味する。Ｃ３−２０アルキルカルボキシアルキルは、炭素数３から２０のアルキルカルボキシアルキルユニットを有するアルキルカルボキシアルキル基を意味し、Ｃ３−２０アルキルカルボキシアルキルが置換された場合、置換体の炭素数は含まれていない。化学式１において、Ｒ１位置のＣ３−２０アルキルカルボキシアルキルは、好ましくは、Ｃ３−１０アルキルカルボキシアルキル、より好ましくは、Ｃ３−６アルキルカルボキシアルキルである。化学式１において、Ｒ２１位置のＣ３−３０アルキルカルボキシアルキルは、好ましくは、Ｃ３−１５アルキルカルボキシアルキル、より好ましくは、Ｃ４−１０アルキルカルボキシアルキルである。
【００４４】
用語‘アルキルカルボキシアルケニル’は、アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルケニルグループを意味する。Ｃ３−２０アルキルカルボキシアルケニルは、炭素数３から２０のアルキルカルボキシアルケニルユニットを有するアルキルカルボキシアルケニル基を意味し、Ｃ３−２０アルキルカルボキシアルケニルが置換された場合、置換体の炭素数は含まれていない。化学式１において、Ｒ１位置のＣ３−２０アルキルカルボキシアルケニルは、好ましくは、Ｃ３−１０アルキルカルボキシアルケニル、より好ましくは、Ｃ３−６アルキルカルボキシアルケニルである。化学式１において、Ｒ２１位置のＣ３−３０アルキルカルボキシアルケニルは、好ましくは、Ｃ３−１５アルキルカルボキシアルケニル、より好ましくは、Ｃ４−１０アルキルカルボキシアルケニルである。
【００４５】
用語‘アルケニルカルボキシアルキル’は、アルケニル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキルグループを意味する。Ｃ３−２０アルケニルカルボキシアルキルは、炭素数３から２０のアルケニルカルボキシアルキルユニットを有するアルケニルカルボキシアルキル基を意味し、Ｃ３−２０アルケニルカルボキシアルキルが置換された場合、置換体の炭素数は含まれていない。化学式１において、Ｒ１位置のＣ３−２０アルケニルカルボキシアルキルは、好ましくは、Ｃ３−１０アルケニルカルボキシアルキル、より好ましくは、Ｃ３−６アルケニルカルボキシアルキルである。化学式１において、Ｒ２１位置のＣ３−３０アルケニルカルボキシアルキルは、好ましくは、Ｃ３−１５アルケニルカルボキシアルキル、より好ましくは、Ｃ４−１０アルケニルカルボキシアルキルである。
【００４６】
用語‘アルケニルカルボキシアルケニル’は、アルケニル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルケニルグループを意味する。Ｃ４−２０アルケニルカルボキシアルケニルは、炭素数４から２０のアルケニルカルボキシアルケニルユニットを有するアルケニルカルボキシアルケニル基を意味し、Ｃ４−２０アルケニルカルボキシアルケニルが置換された場合、置換体の炭素数は含まれていない。
【００４７】
用語‘アリール’は、全体的に又は部分的に不飽和された置換又は非置換されたモノサイクリック又はポリサイクリック炭素環を意味する。Ｃ６−３０アリールは、炭素数６から３０の炭素環原子を有するアリール基を意味し、Ｃ６−３０アリールが置換された場合、置換体の炭素数は含まれていない。好ましくは、アリールは、モノアリール又はビアリールである。モノアリールは、炭素数５〜６を有することが好ましく、ビアリールは、炭素数９〜１０を有することが好ましい。最も好ましくは、前記アリールは、置換又は非置換されたフェニルである。モノアリール、例えば、フェニルが置換される場合は、多様な位置で多様な置換体により置換が可能であり、例えば、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４置換又は非置換された直鎖又は分岐鎖アルキル又はＣ１−Ｃ４直鎖又は分岐鎖アルコキシにより置換可能である。
【００４８】
用語‘アラルキル’は、アリール基で置換されたアルキル基を意味する。Ｃ６−３０アラルキルは、炭素数６から３０のアラルキルユニットを有するアラルキルを意味し、Ｃ６−３０アラルキルが置換された場合、置換体の炭素数は含まれていない。アラルキルにおいて、アリールは、好ましくは、モノアリール又はビアリールであり、アルキルは、好ましくは、Ｃ１−３アルキル、より好ましくは、Ｃ１アルキルである。アラルキルにおいてアリールは、多様な位置で多様な置換体により置換が可能であり、例えば、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４置換又は非置換された直鎖又は分岐鎖アルキル、Ｃ１−Ｃ４直鎖又は分岐鎖アルコキシ又はアルキルカルボキシルニトロにより置換可能である。
【００４９】
用語‘アルカリール’は、アルキル基で置換されたアリール基を意味する。Ｃ６−３０アルカリールは、炭素数６から３０のアルカリールユニットを有するアルカリールを意味し、Ｃ６−３０アルカリールが置換された場合、置換体の炭素数は含まれていない。アルカリールにおいて、アリールは、好ましくは、モノアリール又はビアリールであり、アルキルは、好ましくは、Ｃ１−１０アルキル、より好ましくは、Ｃ１−５アルキルである。アルカリールにおいてアリールは、多様な位置で多様な置換体により置換が可能であり、例えば、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４置換又は非置換された直鎖又は分岐鎖アルキル、Ｃ１−Ｃ４直鎖又は分岐鎖アルコキシにより置換可能である。
【００５０】
用語‘ヘテロ原子として窒素を含むヘテロアリール’は、ヘテロサイクリック芳香族基であって、ヘテロ原子としてＮを含むものである。Ｃ３−３０ヘテロアリールは、炭素数３から３０の炭素環原子を有するヘテロアリール基を意味し、Ｃ３−３０ヘテロアリールが置換された場合、置換体の炭素数は含まれていない。ヘテロ原子の数は、１〜４であり、好ましくは、１〜２である。ヘテロアリールにおいて、アリールは、好ましくは、モノアリール又はビアリールであり、最も好ましくは、モノアリールである。ヘテロアリールは、多様な位置で多様な置換体により置換が可能であり、例えば、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４置換又は非置換された直鎖又は分岐鎖アルキル、Ｃ１−Ｃ４直鎖又は分岐鎖アルコキシにより置換可能である。
【００５１】
用語‘アリールカルボニル’は、‘アリール−Ｃ（Ｏ）−’を意味する。Ｃ６−３０アリールカルボニルは、炭素数６から３０のアリールカルボニルユニットを有するアリールカルボニルを意味し、Ｃ６−３０アリールカルボニルが置換された場合、置換体の炭素数は含まれていない。アリールカルボニルにおいて、アリールは、好ましくは、モノアリール又はビアリールであり、より好ましくは、モノアリールである。アリールカルボニルにおいて、アリールは、多様な位置で多様な置換体により置換が可能であり、例えば、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４置換又は非置換された直鎖又は分岐鎖アルキル、Ｃ１−Ｃ４直鎖又は分岐鎖アルコキシ又はアルキルカルボキシルニトロにより置換可能である。
【００５２】
本発明の好ましい具現例によると、前記Ｒ１は、水素、ハロ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ３−８シクロアルケニル、ヘテロ原子として酸素、硫黄又は窒素を含むＣ２−８ヘテロシクロアルキル、ヘテロ原子として酸素、硫黄又は窒素を含むＣ３−１０ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｃ２−２０アルコキシアルキル、Ｃ３−２０アルコキシアルコキシアルキル、ヘテロ原子として酸素、硫黄又は窒素を含むＣ３−８ヘテロシクロアルケニル、Ｃ１−１０アルコール、Ｃ１−１０アルケノール、Ｃ２−２０アシル、Ｃ１−１０アミド、Ｃ１−５アミン、Ｃ２−１５エステル、サルフェート、カルボキシル基、Ｃ３−２０カルボキシアルキル、Ｃ３−２０カルボキシアルケニル、Ｃ３−２０アルキルカルボキシル、Ｃ３−２０アルケニルカルボキシル、Ｃ３−２０アルキルカルボキシアルキル、Ｃ３−２０アルキルカルボキシアルケニル、Ｃ３−２０アルケニルカルボキシアルキル、Ｃ４−２０アルケニルカルボキシアルケニル、Ｃ６−２０アリール、Ｃ６−２０アラルキル、Ｃ６−２０アルカリール、ヘテロ原子として窒素を含むＣ３−２０ヘテロアリール又はＣ６−２０アリールカルボニルである。
【００５３】
より好ましくは、前記Ｒ１は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ３−８シクロアルケニル、ヘテロ原子として酸素、硫黄又は窒素を含むＣ２−８ヘテロシクロアルキル、ヘテロ原子として酸素を含むＣ３−１０ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｃ２−２０アルコキシアルキル、Ｃ３−１０アルコキシアルコキシアルキル、ヘテロ原子として酸素を含むＣ３−８ヘテロシクロアルケニル、Ｃ１−１０アルコール、Ｃ１−１０アルケノール、Ｃ１−１０アミド、Ｃ１−５アミン、Ｃ２−１５エステル、サルフェート、カルボキシル基、Ｃ３−２０カルボキシアルキル、Ｃ３−２０カルボキシアルケニル、Ｃ３−２０アルキルカルボキシル、Ｃ３−２０アルケニルカルボキシル、Ｃ３−２０アルキルカルボキシアルキル、Ｃ３−２０アルキルカルボキシアルケニル、Ｃ３−２０アルケニルカルボキシアルキル、Ｃ４−２０アルケニルカルボキシアルケニル、Ｃ６−２０アリール、Ｃ６−２０アラルキル、Ｃ６−２０アルカリール、ヘテロ原子として窒素を含むＣ３−２０ヘテロアリール又はＣ６−２０アリールカルボニルである。
【００５４】
本発明の好ましい具現例によると、前記Ｒ１において、前記シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルは、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−５アルコール、Ｃ１−５アルコキシ、Ｃ２−８アルコキシアルキル、Ｃ６−２０アリール、Ｃ７−２０アリールカルボキシル又はこれらの組み合わせにより置換可能であり、前記Ｃ３−１０シクロアルケニル又はヘテロシクロアルケニルは、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ２−８アルキルカルボキシル、Ｃ３−８アルキルカルボキシルアルキル、Ｃ１−５アルコール、Ｃ１−５アルコキシ、Ｃ２−８アルコキシアルキル、Ｃ６−２０アリール、Ｃ７−２０アリールカルボキシル又はこれらの組み合わせにより置換可能であって、前記アリールは、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−５アルコール、Ｃ１−５アルコキシ、Ｃ２−８アルコキシアルキル、ニトロ、Ｃ２−８アルキルカルボキシルアミノ又はこれらの組み合わせにより置換可能であり、前記アラルキルは、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−５アルコール、Ｃ１−５アルコキシ、Ｃ２−８アルコキシアルキル、ニトロ、Ｃ２−８アルキルカルボキシルアミノ又はこれらの組み合わせにより置換可能であり、前記アルカリールは、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−５アルコール、Ｃ１−５アルコキシ、Ｃ２−８アルコキシアルキル、ニトロ、Ｃ２−８アルキルカルボキシルアミノ又はこれらの組み合わせにより置換可能であって、前記アリールカルボニルは、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−５アルコール、Ｃ１−５アルコキシ、Ｃ２−８アルコキシアルキル、ニトロ、Ｃ２−８アルキルカルボキシルアミノ又はこれらの組み合わせにより置換可能であり、前記ヘテロアリールは、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−５アルコール、Ｃ１−５アルコキシ、Ｃ２−８アルコキシアルキル、ニトロ、Ｃ２−８アルキルカルボキシルアミノ又はこれらの組み合わせにより置換可能である。
【００５５】
下記の実施例に例示された結果によると、Ｒ１がヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルケニルである場合、血管漏出の予防又は治療効能が非常に優れている。Ｒ１がヘテロシクロアルキルである場合、これは置換されないことが好ましい。Ｒ１がヘテロシクロアルケニルである場合、Ｃ２−８アルキルカルボキシル（例えば、ＣＨ３ＣＯ−Ｏ−）及び／又はＣ３−８アルキルカルボキシルアルキル（例えば、ＣＨ３ＣＯ−Ｏ−ＣＨ２−）により置換されたものが好ましい。
【００５６】
本発明の好ましい具現例によると、前記Ｒ２１は、直鎖又は分岐鎖のＣ２−１５アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ２−１５アルケニル、Ｃ３−１０シクロアルケニル、Ｃ２−１５カルボキシアルキル、Ｃ２−１５アルキルカルボキシル、Ｃ３−１５カルボキシアルケニル、Ｃ２−１５アルケニルカルボキシル、Ｃ３−１５アルキルカルボキシアルキル、Ｃ３−１５アルキルカルボキシアルケニル、Ｃ３−１５アルケニルカルボキシアルキル、Ｃ２−３０アルケニルカルボキシアルケニル、ヘテロ原子として酸素、硫黄又は窒素を含むＣ２−１０ヘテロシクロアルキル、ヘテロ原子として酸素、硫黄又は窒素を含むＣ３−１０ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｃ２−２０アルコキシアルキル、Ｃ３−３０アルコキシアルコキシアルキル、ヘテロ原子として酸素、硫黄又は窒素を含むＣ３−１０ヘテロシクロアルケニル、Ｃ１−２０アルコール、Ｃ１−２０アルケノール、Ｃ２−３０アシル、Ｃ１−１０アミド、Ｃ１−１０アミン又はＣ２−１５エステルである。また、Ｒ２１は、Ｒ２２及びＲ２３と共に結合する炭素（以下、中心炭素という）に対して二重結合を形成することができる。Ｒ２１が前記中心炭素に二重結合を形成すると、Ｒ２２は、存在しない。
【００５７】
Ｒ２１が前記中心炭素に二重結合を形成する場合、Ｒ１は、ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニルであり、前記Ｒ１がヘテロシクロアルキルの場合、非置換であってもよい。前記Ｒ１がヘテロシクロアルケニルの場合、Ｃ２−８アルキルカルボキシル（例えば、ＣＨ３ＣＯ−Ｏ−）及び／又はＣ３−８アルキルカルボキシル（例えば、ＣＨ３ＣＯ−Ｏ−ＣＨ２−）の置換基を有していてもよい。
【００５８】
Ｒ２１が前記中心炭素に二重結合を形成する場合、Ｒ２１は、分岐鎖のＣ５−７アルキル、Ｃ４−７カルボキシアルキル又はＣ５−８Ｃ４−７アルキルカルボキシアルキルが好ましい。
【００５９】
本発明の好ましい具現例によると、前記Ｒ２２は、水素、ヒドロキシ又はＣ１−５アルキルである。
【００６０】
本発明の好ましい具現例によると、前記Ｒ２３は、Ｃ１−５アルキルであるか、又はＲ２１及びＲ２２と共に結合する炭素に対して二重結合を形成する。Ｒ２３が前記中心炭素に二重結合を形成すると、Ｒ２２は、存在しない。
【００６１】
本発明の好ましい具現例によると、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、Ｃ１−５アルキルであり、より好ましくは、Ｃ１−３アルキル、更に好ましくは、Ｃ１−２アルキル、最も好ましくは、メチルである。
【００６２】
化学式１において、Ｘ位置には、酸素又は硫黄原子が存在可能であり、好ましくは、Ｘは、酸素である。
【００６３】
化学式１において、
2013509401.tif 000007
は、単一結合又は二重結合を示し、好ましくは、二重結合を示す。
【００６４】
本発明の好ましい具現例によると、本発明は、前記化学式１において、Ｘは、酸素であり、Ｒ１は、水素、Ｃ３−１０アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１５アルケニル、Ｃ３−１０シクロアルケニル、ヘテロ原子として酸素、硫黄又は窒素を含むＣ３−１５ヘテロシクロアルキル、ヘテロ原子として酸素、硫黄又は窒素を含むＣ３−１５ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｃ２−３０アルコキシアルキル、Ｃ３−３０アルコキシアルコキシアルキル、ヘテロ原子として酸素、硫黄又は窒素を含むＣ３−１０ヘテロシクロアルケニル、Ｃ３−２０アルコール、Ｃ３−２０アルケノール、Ｃ１−１０アミド、サルフェート、Ｃ３−２０カルボキシアルキル、Ｃ３−２０カルボキシアルケニル、Ｃ３−２０アルキルカルボキシル、Ｃ３−２０アルケニルカルボキシル、Ｃ３−２０アルキルカルボキシアルキル、Ｃ３−２０アルキルカルボキシアルケニル、Ｃ３−２０アルケニルカルボキシアルキル、Ｃ４−２０アルケニルカルボキシアルケニル、Ｃ６−３０アリール、Ｃ６−３０アラルキル、Ｃ６−３０アルカリール、ヘテロ原子として窒素を含むＣ３−３０ヘテロアリール又はＣ６−３０アリールカルボニルであり、Ｒ２１は、Ｃ３−１５アルキル、Ｃ３−１５アルケニル、Ｃ２−１５カルボキシアルキル、Ｃ２−１５アルキルカルボキシル、Ｃ３−１５カルボキシアルケニル、Ｃ３−１５アルケニルカルボキシル、Ｃ３−１５アルキルカルボキシアルキル、Ｃ３−１５アルキルカルボキシアルケニル、Ｃ３−１５アルケニルカルボキシアルキル、Ｃ４−３０アルケニルカルボキシアルケニル、Ｃ３−１５アルコキシアルキル、Ｃ３−１５アルコキシアルコキシアルキル、Ｃ３−２０アルコール又はＣ３−２０アルケノールであって、Ｒ２２は、水素、ヒドロキシ又はＣ１−３アルキルであり、Ｒ２３は、Ｃ１−５アルキルであり、Ｒ２１は、Ｒ２２及びＲ２３と共に結合する炭素に対して二重結合を形成することができて、Ｒ２３は、Ｒ２１及びＲ２２と共に結合する炭素に対して二重結合を形成することができ、Ｒ２１又はＲ２３が前記炭素に二重結合を形成する場合、Ｒ２２は、原子を含まなく、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して水素又はＣ１−３アルキルであって、
2013509401.tif 000008
は、単一結合又は二重結合を示す。
【００６５】
本発明の好ましい具現例によると、本発明のジンセノサイドＲｋ１又はＲｇ３類似体は、下記化学式４から化学式４６で構成された群から選択される化学式で表される化合物である。
【化４】
2013509401.tif 000009
［化学式４］
【化５】
2013509401.tif 000010
［化学式５］
【化６】
2013509401.tif 000011
［化学式６］
（式中、Ｂｚは、ベンゾイル基である。）
【化７】
2013509401.tif 000012
［化学式７］
【化８】
2013509401.tif 000013
［化学式８］
【化９】
2013509401.tif 000014
［化学式９］
【化１０】
2013509401.tif 000015
［化学式１０］
（式中、Ａｃは、アセチル基である。）
【化１１】
2013509401.tif 000016
［化学式１１］
【化１２】
2013509401.tif 000017
［化学式１２］
【化１３】
2013509401.tif 000018
［化学式１３］
（式中、Ｂｚは、ベンゾイル基である。）
【化１４】
2013509401.tif 000019
［化学式１４］
【化１５】
2013509401.tif 000020
［化学式１５］
【化１６】
2013509401.tif 000021
［化学式１６］
【化１７】
2013509401.tif 000022
［化学式１７］
【化１８】
2013509401.tif 000023
［化学式１８］
【化１９】
2013509401.tif 000024
［化学式１９］
【化２０】
2013509401.tif 000025
［化学式２０］
【化２１】
2013509401.tif 000026
［化学式２１］
【化２２】
2013509401.tif 000027
［化学式２２］
【化２３】
2013509401.tif 000028
［化学式２３］
【化２４】
2013509401.tif 000029
［化学式２４］
【化２５】
2013509401.tif 000030
［化学式２５］
【化２６】
2013509401.tif 000031
［化学式２６］
【化２７】
2013509401.tif 000032
［化学式２７］
【化２８】
2013509401.tif 000033
［化学式２８］
【化２９】
2013509401.tif 000034
［化学式２９］
【化３０】
2013509401.tif 000035
［化学式３０］
【化３１】
2013509401.tif 000036
［化学式３１］
【化３２】
2013509401.tif 000037
［化学式３２］
【化３３】
2013509401.tif 000038
［化学式３３］
【化３４】
2013509401.tif 000039
［化学式３４］
【化３５】
2013509401.tif 000040
［化学式３５］
【化３６】
2013509401.tif 000041
［化学式３６］
【化３７】
2013509401.tif 000042
［化学式３７］
（式中、Ａｃは、アセチル基である。）
【化３８】
2013509401.tif 000043
［化学式３８］
【化３９】
2013509401.tif 000044
［化学式３９］
【化４０】
2013509401.tif 000045
［化学式４０］
【化４１】
2013509401.tif 000046
［化学式４１］
【化４２】
2013509401.tif 000047
［化学式４２］
（式中、Ａｃは、アセチル基である。）
【化４３】
2013509401.tif 000048
［化学式４３］
【化４４】
2013509401.tif 000049
［化学式４４］
【化４５】
2013509401.tif 000050
［化学式４５］
（式中、Ａｃは、アセチル基である。）
【化４６】
2013509401.tif 000051
［化学式４６］
（式中、Ａｃは、アセチル基である。）
【００６６】
本発明の化合物は、１つ又はそれ以上のキラルセンター及び／又は幾何異性センターを有することができ、本発明は、前記化学式１で表される全ての立体異性体、即ち、光学異性体、部分立体異性体及び幾何異性体を含む。
【００６７】
本発明のＲｋ１又はＲｇ３類似体は、血管漏出を予防するか治療するに非常に有効である。本発明のＲｋ１又はＲｇ３類似体が予防又は治療できる血管漏出疾患は、糖尿病、炎症、網膜症、糖尿病性網膜症、黄斑変性、緑内障、狹窄、再狹窄、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、脳浮腫、関節炎、関節症（ａｒｔｈｒｏｐａｔｈｙ）、ぶどう膜炎、炎症性腸疾患、黄斑浮腫、癌、高脂血症、虚血性疾患、糖尿病性足部潰瘍、肺性高血圧、急性肺損傷、心筋虚血、心不全、急性下肢虚血、心筋梗塞、脳卒中、虚血又は再潅流損傷、ＶＬＳ（Ｖａｓｃｕｌａｒ  Ｌｅａｋａｇｅ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、浮腫、移植拒否、火傷、急性又は成人呼吸困難症候群（ＡＲＤＳ）、敗血症又は自己免疫疾患を含む。
【００６８】
例えば、本発明の組成物が再狹窄予防又は治療に使用される場合、本発明の組成物は、ステントにコーティングされて利用可能である。
【００６９】
本発明の組成物が癌の予防又は治療に使用される場合、本発明の組成物は、単独の療法として利用可能であるが、他の通常的な化学療法又は放射療法と共に利用することも可能であって、このような並行療法を実施する場合は、より効果的に癌治療をすることができる。本発明の組成物と共に利用できる化学療法剤は、シスプラチン（ｃｉｓｐｌａｔｉｎ）、カルボプラチン（ｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎ）、プロカルバジン（ｐｒｏｃａｒｂａｚｉｎｅ）、メクロレタミン（ｍｅｃｈｌｏｒｅｔｈａｍｉｎｅ）、シクロフォスファミド（ｃｙｃｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、イフォスファミド（ｉｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、メルファラン（ｍｅｌｐｈａｌａｎ）、クロラムブシル（ｃｈｌｏｒａｍｂｕｃｉｌ）、ビスルファン（ｂｉｓｕｌｆａｎ）、ニトロソウレア（ｎｉｔｒｏｓｏｕｒｅａ）、ダクチノマイシン（ｄａｃｔｉｎｏｍｙｃｉｎ）、ダウノルビシン（ｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ）、ドキソルビシン（ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ）、ブレオマイシン（ｂｌｅｏｍｙｃｉｎ）、プリコマイシン（ｐｌｉｃｏｍｙｃｉｎ）、ミトマイシン（ｍｉｔｏｍｙｃｉｎ）、エトポシド（ｅｔｏｐｏｓｉｄｅ）、タモキシフェン（ｔａｍｏｘｉｆｅｎ）、タキソール（ｔａｘｏｌ）、トランスプラチナム（ｔｒａｎｓｐｌａｔｉｎｕｍ）、５−フルオロウラシル（５−ｆｌｕｏｒｏｕｒａｃｉｌ）、ビンクリスチン（ｖｉｎｃｒｉｓｔｉｎ）、ビンブラスチン（ｖｉｎｂｌａｓｔｉｎ）及びメトトレキセート（ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ）などを含む。本発明の組成物と共に利用できる放射療法は、Ｘ−線照射及びγ−線照射などである。
【００７０】
本発明のＲｋ１又はＲｇ３類似体は、薬剤学的組成物、食品組成物又は化粧料組成物として提供できる。
【００７１】
本発明の組成物が薬剤学的組成物に製造される場合は、本発明の薬剤学的組成物は、薬剤学的に許容される担体を含む。本発明の薬剤学的組成物に含まれる薬剤学的に許容される担体は、製剤時に通常的に利用されるもので、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアゴム、リン酸カルシウム、アルギネート、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微細結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップ、メチルセルロース、メチルヒドロキシベンゾエート、プロピルヒドロキシベンゾエート、滑石、ステアリン酸マグネシウム、及びミネラルオイルを含むが、これに限定されるものではない。本発明の薬剤学的組成物は、前記成分の他に、潤滑剤、湿潤剤、甘味剤、香味剤、乳化剤、懸濁剤、保存剤などを更に含むことができる。適した薬剤学的に許容される担体及び製剤は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  （１９ｔｈ  ｅｄ．，  １９９５）に詳細に記載されている。
【００７２】
本発明の薬剤学的組成物は、経口又は非経口投与が可能であり、非経口投与の場合、静脈内注入、皮下注入、筋肉注入、腹腔注入、経皮投与などで投与できる。
【００７３】
本発明の薬剤学的組成物の適した投与量は、製剤化方法、投与方式、患者の年齢、体重、性、病的状態、飲食、投与時間、投与経路、排泄速度、及び反応感応性のような要因により様々である。本発明の薬剤学的組成物の１日投与量は、例えば、０．００１ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇである。
【００７４】
本発明の薬剤学的組成物は、本発明の属する技術分野で通常の知識を有する者が容易に実施できる方法により、薬剤学的に許容される担体及び／又は賦形剤を利用して製剤化することにより、単位容量形態に製造するか、又は多用量容器内に入れて製造できる。ここで剤形は、オイル又は水性媒質中の溶液、懸濁液、シロップ剤又は乳化液形態であるか、エキス剤、散剤、粉末剤、顆粒剤、錠剤又はカプセル剤形態であってもよく、分散剤又は安定化剤を更に含むことができる。
【００７５】
本発明の組成物が食品組成物として製造される場合、食品製造時に通常的に添加される成分を含み、例えば、香味剤又は天然炭水化物を追加成分として含むことができる。例えば、天然炭水化物は、単糖類（例えば、グルコース、フルクトースなど）、二糖類（マルトース、スクロースなど）、オリゴ糖、多糖類（例えば、デキストリン、シクロデキストリンなど）、及び糖アルコール（例えば、キシリトール、ソルビトール、エリスリトールなど）を含む。香味剤として、天然香味剤（例えば、ソーマチン、ステビア抽出物など）及び合成香味剤（例えば、サッカリン、アスパルテームなど）を利用することができる。
【００７６】
本発明の組成物が化粧料組成物（特に、機能性化粧料組成物）として提供される場合、化粧料製造時に通常的に添加される成分を含む。
【発明の効果】
【００７７】
本発明の特徴及び利点を要約すると、以下のようである：
（ａ）本発明の新規な血管漏出遮断剤は、血管内皮細胞の死滅を抑制して、ＶＥＧＦにより誘導されたアクチンストレス繊維の形成を抑制し、外皮アクチンリング（Ｃｏｒｔｉｃａｌ  ａｃｔｉｎ  ｒｉｎｇ）の構造を増加させて、血管細胞間ＴＪ（Ｔｉｇｈｔ  Ｊｕｎｃｔｉｏｎ）の安定性を向上させて血管漏出を抑制する。
（ｂ）本発明の血管漏出遮断剤は、血管の透過性を抑制するだけではなく、損傷された血管の完全性（ｉｎｔｅｇｒｉｔｙ）を修復できる活性も持っている。
（ｃ）本発明の血管漏出遮断剤は、血管漏出により引き起こされる多様な疾患を予防又は治療することができる。
（ｄ）本発明の血管漏出遮断剤は、商業的に購入が容易で、合成的接近に優れている物質であって、コレステロールを母核として利用して合成されるため、商業的合成容易性（ｆｅａｓｉｂｉｌｉｔｙ）に非常に優れている。
【図面の簡単な説明】
【００７８】
【図１ａ】図１ａは、血清欠如−誘導細胞死滅からＨＵＶＥＣｓ（ｈｕｍａｎ  ｕｍｂｉｌｉｃａｌ  ｖｅｉｎ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  ｃｅｌｌｓ）を保護するＲｋ１類似体合成化合物をスクリーニングした結果である。ＨＵＶＥＣｓ（３×１０５ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌ）を、２０％牛胎児血清を含むＭ１９９培地のある２４−ウェルプレートにプレーティングした。翌日、細胞を５μｇ／ｍｌ合成化合物が含まれている培地に移した。２４時間及び４８時間後、細胞生存度をＭＴＴ分析で決定した。
【図１ｂ】図１ｂは、血清欠如−誘導細胞死滅からＨＵＶＥＣｓ（ｈｕｍａｎ  ｕｍｂｉｌｉｃａｌ  ｖｅｉｎ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  ｃｅｌｌｓ）を保護するＲｋ１類似体合成化合物をスクリーニングした結果である。ＨＵＶＥＣｓ（３×１０５ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌ）を、２０％牛胎児血清を含むＭ１９９培地のある２４−ウェルプレートにプレーティングした。翌日、細胞を１０μｇ／ｍｌ合成化合物が含まれている培地に移した。２４時間及び４８時間後、細胞生存度をＭＴＴ分析で決定した。
【図１ｃ】図１ｃは、血清欠如−誘導細胞死滅からＨＵＶＥＣｓ（ｈｕｍａｎ  ｕｍｂｉｌｉｃａｌ  ｖｅｉｎ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  ｃｅｌｌｓ）を保護するＲｋ１類似体合成化合物をスクリーニングした結果である。ＨＵＶＥＣｓ（３×１０５ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌ）を、２０％牛胎児血清を含むＭ１９９培地のある２４−ウェルプレートにプレーティングした。翌日、細胞を１０μｇ／ｍｌ合成化合物が含まれている培地に移した。４８時間後、細胞生存度をＭＴＴ分析で決定した。
【図１ｄ】図１ｄは、血清欠如−誘導細胞死滅からＨＵＶＥＣｓ（ｈｕｍａｎ  ｕｍｂｉｌｉｃａｌ  ｖｅｉｎ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  ｃｅｌｌｓ）を保護するＲｋ１類似体合成化合物をスクリーニングした結果である。ＨＵＶＥＣｓ（３×１０５ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌ）を、２０％牛胎児血清を含むＭ１９９培地のある２４−ウェルプレートにプレーティングした。翌日、細胞を１０μｇ／ｍｌ合成化合物が含まれている培地に移した。４８時間後、細胞生存度をＭＴＴ分析で決定した。
【図１ｅ】図１ｅは、血清欠如−誘導細胞死滅からＨＵＶＥＣｓ（ｈｕｍａｎ  ｕｍｂｉｌｉｃａｌ  ｖｅｉｎ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  ｃｅｌｌｓ）を保護するＲｋ１類似体合成化合物をスクリーニングした結果である。ＨＵＶＥＣｓ（３×１０５ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌ）を、２０％牛胎児血清を含むＭ１９９培地のある２４−ウェルプレートにプレーティングした。翌日、細胞を１０μｇ／ｍｌ合成化合物が含まれている培地に移した。４８時間後、細胞生存度をＭＴＴ分析で決定した。
【図２ａ】図２ａは、血清欠如−誘導細胞死滅からＨＵＶＥＣｓ（ｈｕｍａｎ  ｕｍｂｉｌｉｃａｌ  ｖｅｉｎ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  ｃｅｌｌｓ）を保護するＲｋ１類似体合成化合物をスクリーニングした結果である。ＨＵＶＥＣｓ（３×１０５ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌ）を、２０％牛胎児血清を含むＭ１９９培地のある２４−ウェルプレートにプレーティングした。翌日、細胞を５μｇ／ｍｌ合成化合物（図１ａ）又は１０μｇ／ｍｌ合成化合物（図１ｂ）が含まれている培地に移した。２４時間及び４８時間後、細胞生存度をＭＴＴ分析で決定した。図２ａは、細胞形態を観察した結果である。ＤＭ，ｓａｃ，０１，０２，０３，０４，０５，０６，０７，０９，１０，１６，１９，２０，２１，２２及びＲは、それぞれＤＭＳＯ，化学式２３の化合物，Ｓａｃ０６０１，Ｓａｃ０６０２，Ｓａｃ０６０３，Ｓａｃ０５０４，Ｓａｃ０５０５，Ｓａｃ０９０２，Ｓａｃ０５０７，Ｓａｃ０５０９，Ｓａｃ０５１０，Ｓａｃ０５１６，Ｓａｃ０５１９，Ｓａｃ０５２０，Ｓａｃ０５２１，Ｓａｃ０５２２及びＲｋ１である。
【図２ｂ】図２ｂは、図１ｃの細胞形態を観察した結果である。
【図２ｃ】図２ｃは、図１ｄの細胞形態を観察した結果である。
【図２ｄ】図２ｄは、図１ｅの細胞形態を観察した結果である。
【図３ａ】図３ａは、Ｒｋ１類似体であるｓａｃ０５０４及びｓａｃ０６０１がＶＥＧＦにより誘導されるアクチンストレス繊維形成を抑制することを示す結果である。コンフルエントＨＵＶＥＣｓを２０ｎｇ／ｍｌ  ＶＥＧＦ（１時間）処理する前に、前記化合物（１０μｇ／ｍｌ）で６０分間前処理した。細胞をロダミンファロイジンで染色した。
【図３ｂ】図３ｂは、Ｒｋ１類似体がＶＥＧＦにより誘導されるアクチンストレス繊維形成を抑制することを示す結果である。コンフルエントＨＵＶＥＣｓを２０ｎｇ／ｍｌＶＥＧＦ（１時間）処理する前に、前記化合物（１０μｇ／ｍｌ）で６０分間前処理した。細胞をロダミンファロイジンで染色した。
【図３ｃ】図３ｃは、Ｒｋ１類似体がＶＥＧＦにより誘導されるアクチンストレス繊維形成を抑制することを示す結果である。コンフルエントＨＵＶＥＣｓを２０ｎｇ／ｍｌＶＥＧＦ（１時間）処理する前に、前記化合物（１０μｇ／ｍｌ）で６０分間前処理した。細胞をロダミンファロイジンで染色した。
【図４ａ】図４ａは、Ｓａｃ０６０１が血清欠如−誘導細胞死滅から網膜内皮細胞を保護することを示す実験結果である。ＨＲＥＣｓ（３×１０４ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌ）を、２０％牛胎児血清を含むＭ１９９培地のある２４−ウェルプレートにプレーティングした。翌日、０．１μｇ／ｍｌ〜１０μｇ／ｍｌ  Ｓａｃ０６０１（図４ａ）が含まれている培地に移した。４８時間後、細胞生存度をＭＴＴ分析で決定した。
【図４ｂ】図４ｂは、Ｓａｃ０５０４が血清欠如−誘導細胞死滅から網膜内皮細胞を保護することを示す実験結果である。ＨＲＥＣｓ（３×１０４ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌ）を、２０％牛胎児血清を含むＭ１９９培地のある２４−ウェルプレートにプレーティングした。翌日、０．１μｇ／ｍｌ〜１０μｇ／ｍｌ  Ｓａｃ０５０が含まれている培地に移した。４８時間後、細胞生存度をＭＴＴ分析で決定した。
【図４ｃ】図４ｃは、Ｓａｃ０９０４が血清欠如−誘導細胞死滅から網膜内皮細胞を保護することを示す実験結果である。ＨＲＥＣｓ（３×１０４ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌ）を、２０％牛胎児血清を含むＭ１９９培地のある２４−ウェルプレートにプレーティングした。翌日、０．１μｇ／ｍｌ〜１０μｇ／ｍｌ  Ｓａｃ０９０４が含まれている培地に移した。４８時間後、細胞生存度をＭＴＴ分析で決定した。
【図４ｄ】図４ｄは、Ｓａｃ０９０２が血清欠如−誘導細胞死滅から網膜内皮細胞を保護することを示す実験結果である。ＨＲＥＣｓ（３×１０４ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌ）を、２０％牛胎児血清を含むＭ１９９培地のある２４−ウェルプレートにプレーティングした。翌日、０．１μｇ／ｍｌ〜１０μｇ／ｍｌ  Ｓａｃ０９０２が含まれている培地に移した。４８時間後、細胞生存度をＭＴＴ分析で決定した。
【図５ａ】図５ａは、図４ａ及び図４ｂの、細胞形態を観察した結果である。
【図５ｂ】図５ｂは、図４ｃ及び図４ｄの、細胞形態を観察した結果である。
【図５ｃ】図５ｃは、Ｓａｃ−１００４が血清欠如−誘導細胞死滅から網膜内皮細胞を保護することを示す実験結果である。ＨＲＥＣｓ（３×１０４ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌ）を、２０％牛胎児血清を含むＭ１９９培地のある２４−ウェルプレートにプレーティングした。翌日、０．１μｇ／ｍｌ〜１０μｇ／ｍｌ  Ｓａｃ０９０２が含まれている培地に移した。４８時間後、細胞形態を観察した結果である。
【図６ａ】図６ａは、Ｓａｃ０６０１が血清欠如−誘導細胞死滅から網膜内皮細胞を保護することを示す実験結果である。ＨＲＥＣｓ（３×１０４ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌ）を、２０％牛胎児血清を含むＭ１９９培地のある２４−ウェルプレートにプレーティングした。翌日、０．１μｇ／ｍｌ〜１０μｇ／ｍｌ  Ｓａｃ０６０１が含まれている培地に移した。４８時間後、ＤＮＡ断片化をＴＵＮＥＬ分析で観察した。
【図６ｂ】図６ｂは、Ｓａｃ０５０４が血清欠如−誘導細胞死滅から網膜内皮細胞を保護することを示す実験結果である。ＨＲＥＣｓ（３×１０４ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌ）を、２０％牛胎児血清を含むＭ１９９培地のある２４−ウェルプレートにプレーティングした。翌日、０．１μｇ／ｍｌ〜１０μｇ／ｍｌ  Ｓａｃ０５０が含まれている培地に移した。４８時間後、ＤＮＡ断片化をＴＵＮＥＬ分析で観察した。
【図７ａ】図７ａは、Ｒｋ１類似体であるｓａｃ０６０１がＶＥＧＦにより誘導されるアクチンストレス繊維形成を抑制して、外皮アクチンリング構造の形成を誘導することを示す結果である。コンフルエントＨＵＶＥＣｓを２０ｎｇ／ｍｌ  ＶＥＧＦ（１時間）で処理する前に、前記化合物（１０μｇ／ｍｌ）で６０分間前処理した。細胞をロダミンファロイジンで染色した。
【図７ｂ】図７ｂは、Ｒｋ１類似体であるｓａｃ０５０４がＶＥＧＦにより誘導されるアクチンストレス繊維形成を抑制して、外皮アクチンリング構造の形成を誘導することを示す結果である。コンフルエントＨＵＶＥＣｓを２０ｎｇ／ｍｌ  ＶＥＧＦ（１時間）で処理する前に、前記化合物（１０μｇ／ｍｌ）で６０分間前処理した。細胞をロダミンファロイジンで染色した。
【図７ｃ】図７ｃは、Ｒｋ１類似体であるＳａｃ０９０４及びＳａｃ０９０２がＶＥＧＦにより誘導されるアクチンストレス繊維形成を抑制して、外皮アクチンリング構造の形成を誘導することを示す結果である。コンフルエントＨＵＶＥＣｓを２０ｎｇ／ｍｌ  ＶＥＧＦ（１時間）で処理する前に、前記化合物（１０μｇ／ｍｌ）で６０分間前処理した。細胞をロダミンファロイジンで染色した。
【図７ｄ】図７ｄは、Ｒｋ１類似体であるＳａｃ−１００４がＶＥＧＦにより誘導されるアクチンストレス繊維形成を抑制して、外皮アクチンリング構造の形成を誘導することを示す結果である。コンフルエントＨＵＶＥＣｓを２０ｎｇ／ｍｌ  ＶＥＧＦ（１時間）で処理する前に、前記化合物（１０μｇ／ｍｌ）で６０分間前処理した。細胞をロダミンファロイジンで染色した。
【図８ａ】図８ａは、コンフルエントＨＲＥＣｓを２０ｎｇ／ｍｌ  ＶＥＧＦ（１時間）で処理する前に、ｓａｃ０６０１（図８ａのパネルＡ）及びｓａｃ０５０４（図８ａのパネルＢ）で６０分間前処理した。次いで、細胞をオクルディン抗体で染色した。
【図８ｂ】図８ｂは、コンフルエントＨＲＥＣｓを２０ｎｇ／ｍｌ  ＶＥＧＦ（１時間）で処理する前にｓａｃ０６０１（１０μｇ／ｍｌ）で６０分間前処理した。細胞破砕物に対して、抗−オクルディン抗体でウェスタンブロットを行った。
【図８ｃ】図８ｃは、コンフルエントＨＲＥＣｓを２０ｎｇ／ｍｌ  ＶＥＧＦ（１時間）で処理する前にＳａｃ−１００４（１０μｇ／ｍｌ）で６０分間前処理した。細胞破砕物に対して、抗−オクルディン抗体でウェスタンブロットを行った。
【図８ｄ】図８ｄは、コンフルエントＨＲＥＣｓを２０ｎｇ／ｍｌ  ＶＥＧＦ（１時間）で処理する前にＳａｃ−１００４（１０μｇ／ｍｌ）で６０分間前処理した。細胞破砕物に対して、抗−オクルディン抗体でウェスタンブロットを行った。
【図９ａ】図９ａは、コンフルエントＨＲＥＣｓを、ｓａｃ０５０４及びｓａｃ０６０１で処理する前に２０ｎｇ／ｍｌ  ＶＥＧＦ（１時間）で刺激した。細胞を抗−オクルディン抗体で染色した。
【図９ｂ】図９ｂは、コンフルエントＨＲＥＣｓを、ｓａｃ０５０４及びｓａｃ０６０１で処理する前に２０ｎｇ／ｍｌ  ＶＥＧＦ（１時間）で刺激した。細胞をロダミンファロイジンで染色した。
【図１０ａ】図１０ａは、Ｓａｃ０６０１がＶＥＧＦ−誘導網膜内皮細胞透過性を抑制することを示す結果である。ＨＲＥＣｓをトランスウェルフィルターにプレーティングした。コンフルエンシに到達後、２０ｎｇ／ｍｌ  ＶＥＧＦ（１時間）で処理する前に、ｓａｃ０６０１で６０分間前処理した。ＨＲＥＣ透過度は、トランスウェルの下部に拡散される［１４Ｃ］ｓｕｃｒｏｓｅ（１μＣｉ／μｌ）の放射能量を液体シンチレーションカウンタで測定して決定した。
【図１０ｂ】図１０ｂは、Ｓａｃ０５０４がＶＥＧＦ−誘導網膜内皮細胞透過性を抑制することを示す結果である。ＨＲＥＣｓをトランスウェルフィルターにプレーティングした。コンフルエンシに到達後、２０ｎｇ／ｍｌ  ＶＥＧＦ（１時間）で処理する前に、ｓａｃ０５０４（図１０ｂ）で６０分間前処理した。ＨＲＥＣ透過度は、トランスウェルの下部に拡散される［１４Ｃ］ｓｕｃｒｏｓｅ（１μＣｉ／μｌ）の放射能量を液体シンチレーションカウンタで測定して決定した。
【図１０ｃ】図１０ｃは、Ｓａｃ−１００４がＶＥＧＦ−誘導網膜内皮細胞透過性を抑制することを示す結果である。ＨＲＥＣｓをトランスウェルフィルターにプレーティングした。コンフルエンシに到達後、２０ｎｇ／ｍｌ  ＶＥＧＦ（１時間）で処理する前に、Ｓａｃ−１００４で６０分間前処理した。ＨＲＥＣ透過度は、トランスウェルの下部に拡散される［１４Ｃ］ｓｕｃｒｏｓｅ（１μＣｉ／μｌ）の放射能量を液体シンチレーションカウンタで測定して決定した。
【図１１ａ】図１１ａは、糖尿マウスモデルにおいて、網膜の血管漏出をｓａｃ０６０１が完璧に抑制して、ｓａｃ０５０４は部分的に抑制することを示す結果である。糖尿病マウスに１０μｇ  ｓａｃ０６０１又は１０μｇ  ｓａｃ０５０４を片眼の硝子体に注入した。注入２４時間後、１００μｌ  ＦＩＴＣ−Ｄｅｘｔｒａｎ（３０ｍｇ／ｍｌ  ｉｎ  ｆｉｌｔｅｒｅｄ  ＤＷ）を左心室に注入した。網膜を蛍光顕微鏡で観察した。
【図１１ｂ】図１１ｂは、糖尿マウスモデルにおいて、網膜の血管漏出をｓａｃ０６０１が完璧に抑制して、ｓａｃ０５０４は部分的に抑制することを示す結果である。糖尿病マウスに１０μｇ  ｓａｃ０６０１又は１０μｇ  ｓａｃ０５０４を片眼の硝子体に注入した。注入２４時間後、１００μｌ  ＦＩＴＣ−Ｄｅｘｔｒａｎ（３０ｍｇ／ｍｌ  ｉｎ  ｆｉｌｔｅｒｅｄ  ＤＷ）を左心室に注入した。網膜を蛍光顕微鏡（図１１ａ）で観察して、蛍光強度を定量化した（図１１ｂ）。
【図１１ｃ】図１１ｃは、糖尿マウスモデルにおいて、網膜の血管漏出をＳａｃ−０９０２が部分的に抑制することを示す結果である。糖尿病マウスに１０μｇ  Ｓａｃ−０９０２を片眼の硝子体に注入した。注入２４時間後、１００μｌ  ＦＩＴＣ−Ｄｅｘｔｒａｎ（３０ｍｇ／ｍｌ  ｉｎ  ｆｉｌｔｅｒｅｄ  ＤＷ）を左心室に注入した。網膜を蛍光顕微鏡で観察して、蛍光強度を定量化した。
【図１１ｄ】図１１ｄは、糖尿マウスモデルにおいて、網膜の血管漏出をＳａｃ−０９０４が完璧に抑制することを示す結果である。糖尿病マウスに１０μｇ  Ｓａｃ−０９０４を片眼の硝子体に注入した。注入２４時間後、１００μｌ  ＦＩＴＣ−Ｄｅｘｔｒａｎ（３０ｍｇ／ｍｌ  ｉｎ  ｆｉｌｔｅｒｅｄ  ＤＷ）を左心室に注入した。網膜を蛍光顕微鏡で観察して、蛍光強度を定量化した。
【図１１ｅ】図１１ｅは、糖尿マウスモデルにおいて、網膜の血管漏出をＳａｃ−１００４が完璧に抑制することを示す結果である。糖尿病マウスに１０μｇ  Ｓａｃ−１００４を片眼の硝子体に注入した。注入２４時間後、１００μｌ  ＦＩＴＣ−Ｄｅｘｔｒａｎ（３０ｍｇ／ｍｌ  ｉｎ  ｆｉｌｔｅｒｅｄ  ＤＷ）を左心室に注入した。網膜を蛍光顕微鏡で観察した。
【図１１ｆ】図１１ｆは、糖尿マウスモデルにおいて、網膜の血管漏出をＳａｃ−１００４が完璧に抑制することを示す結果である。糖尿病マウスに１０μｇ  Ｓａｃ−１００４を片眼の硝子体に注入した。注入２４時間後、１００μｌ  ＦＩＴＣ−Ｄｅｘｔｒａｎ（３０ｍｇ／ｍｌ  ｉｎ  ｆｉｌｔｅｒｅｄ  ＤＷ）を左心室に注入した。網膜を蛍光顕微鏡（図１１ｅ）で観察して、蛍光強度を定量化した（図１１ｆ）。
【図１２ａ】図１２ａは、マウスにおいて、ＶＥＧＦ−誘導血管漏出を、ｓａｃ０６０１が大きく減少させることを示す結果である。０１は、ｓａｃ０６０１を示す。
【図１２ｂ】図１２ｂは、マウスにおいて、ＶＥＧＦ−誘導血管漏出を、ｓａｃ０６０１が大きく減少させることを示す結果である。０１は、ｓａｃ０６０１を示す。
【発明を実施するための形態】
【００７９】
以下、実施例を通じて本発明を更に詳細に説明するが、これら実施例は、本発明をより具体的に説明するためのものであって、本発明の範囲がこれら実施例に限定されないことは、本発明の属する技術分野で通常の知識を有する者にとっては自明なことであろう。
【実施例】
【００８０】
合成例
コレステロールの３位のＯＨ基に多様なプソイド糖（ｐｓｅｕｄｏｓｕｇａｒ）生物学的等価体（ｂｉｏｉｓｏｓｔｅｒｅ）を導入した化合物の分子設計及び合成を行った。
【００８１】
合成例１：Ｒｋ１誘導体の合成１
生物学的等価体として環形エーテルグループ及び開形アルキルエーテルグループを導入した化合物の分子設計及び合成を行った。特に、生理活性に重要な影響を及ぼすと予想される糖母核のテトラヒドロピラン基を中心に多様なテトラヒドロピラン誘導体を合成した。
【００８２】
【化４７】
2013509401.tif 000052
［反応式１］
【００８３】
１−１：ＳＡＣ−０５０４の製造
コレステロール（ＴＣＩ）１００ｍｇをジクロロメタン５ｍｌに溶かした後、アルゴン気流下でジヒドロピラン（Ａｌｄｒｉｃｈ）０．３５ｍｌとパラトルエンスルホン酸（ＴＣＩ）１８ｍｇを加えて、室温で４時間攪拌した。前記反応液にエチルアセテート３０ｍｌを添加して希釈し、水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥及びろ過した。ろ液を減圧濃縮した後、残渣をエチルアセテート／ヘキサン（１：２５）の混合溶出液でシリカゲルカラムクロマトグラフィーを行って、目的化合物ＳＡＣ−０５０４（３９．５ｍｇ，３２％）を得た：１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：５．３３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），４．６９（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｍ，１Ｈ），３．５４−３．４９（ｍ，２Ｈ），２．３４−２．２９（ｍ，２Ｈ），２．００−０．８３（ｍ，４４Ｈ），０．６５（ｓ，３Ｈ）。
【００８４】
合成例１−２：ＳＡＣ−０５０７の製造
コレステロール９７ｍｇをジクロロメタン１ｍｌに溶かした後、アルゴン気流下でジイソプロピルエチルアミン（Ａｌｄｒｉｃｈ）０．０８７ｍｌと２−メトキシエトキシメチルクロライド（ＴＣＩ）０．３ｍｌを加えて、室温で１時間攪拌した。前記反応液にアンモニウムクロライド水溶液を加えて反応を中断した後、エチルアセテート３０ｍｌを添加して希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥及びろ過した。ろ液を減圧濃縮した後、残渣をエチルアセテート／ヘキサン（１：５）の混合溶出液でシリカゲルカラムクロマトグラフィーを行って、目的化合物ＳＡＣ−０５０７（５７ｍｇ，４８％）を得た：１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：５．３３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），４．７６（ｓ，２Ｈ），３．７０−３．６７（ｍ，２Ｈ），３．５５−３．５２（ｍ，２Ｈ），３．４３（ｍ，１Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），２．３６−２．１９（ｍ，２Ｈ），２．００−０．８３（ｍ，３８Ｈ），０．６４（ｓ，３Ｈ）。
【００８５】
合成例１−３：ＳＡＣ−０５２０の製造
２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンゾイル−α−Ｄ−グルコピラノシルブロミド（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ｌｅｔｔ．  ３１，  ７４４１−７４４４（１９９０））  ２４４ｍｇとコレステロール１５０ｍｇを窒素気流下でジクロロメタン５ｍｌに溶かした後、−２０℃で２時間攪拌した。前記反応液をろ過した後、炭酸水素ナトリウム水溶液及び塩化ナトリウム水溶液で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥及びろ過した。残渣をエチルアセテート／ヘキサン（１：１０）の混合溶出液でシリカゲルカラムクロマトグラフィーを行って、目的化合物１（１４０ｍｇ，４５％）を得た。ナトリウムをメタノール／ジクロロメタン（１：１）２．４ｍｌに溶かした後、アルゴン気流下で上記の反応を行って得た化合物１を加えて、室温で３０分間攪拌した。前記反応液にアンモニウムクロライド水溶液を加えて反応を中断した後、ジクロロメタン３０ｍｌを添加して希釈し、塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥及びろ過した。ろ液を減圧濃縮した後、残渣をエチルアセテート／ヘキサン／メタノール（４：５：１）の混合溶出液でシリカゲルカラムクロマトグラフィーを行って、目的化合物ＳＡＣ−０５２０を得た：１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｐｙｒｉｄｉｎｅ−ｄ５）：５．３３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），５．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），４．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），４．４２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９，１１．７Ｈｚ），４．３１−４．２８（ｍ，２Ｈ），４．０９−３．９１（ｍ，３Ｈ），２．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３Ｈｚ），２．４７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），２．１０−０．８８（ｍ，４２Ｈ），０．６４（ｓ，３Ｈ）。
【００８６】
【化４８】
2013509401.tif 000053
［反応式２］
【００８７】
合成例１−４：ＳＡＣ−０５１６の製造
水素化ナトリウム（Ａｌｄｒｉｃｈ）４２ｍｇをジメチルホルムアミド／テトラヒドロフラン混合溶液５ｍｌに溶かした後、アルゴン気流下でコレステロール２００ｍｇを加えて、室温で３０分間攪拌した。ジメチルホルムアミド／テトラヒドロフラン混合溶液に溶かしたグリシジルトシレート（Ａｌｄｒｉｃｈ）２９４ｍｇを反応溶液に徐々に加えた後、常温で１日間攪拌した。前記反応液にアンモニウムクロライド水溶液を加えて反応を中断した後、ジエチルエーテル３０ｍｌを添加して希釈し、１０％水酸化ナトリウム水溶液と塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥及びろ過した。ろ液を減圧濃縮した後、残渣をエチルアセテート／ヘキサン（１：１０）の混合溶出液でシリカゲルカラムクロマトグラフィーを行って、目的化合物ＳＡＣ−０５１６（７２ｍｇ，３１％）を得た：１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：５．３３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），３．７０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．３，１１．４Ｈｚ），３．４５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．７，１１．３Ｈｚ），３．２５−３．０９（ｍ，２Ｈ），２．７８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），２．５９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７６，４．９５Ｈｚ），２．４０−２．１０（ｍ，２Ｈ），２．０２−１．６６（ｍ，５Ｈ），２．００−０．８３（ｍ，３３Ｈ），０．６４（ｓ，３Ｈ）。
【００８８】
合成例１−４：ＳＡＣ−０５１９の製造
前記合成例１−１を通じて製造されたＳＡＣ−０５０４  ４０ｍｇをエチルアセテート３ｍｌに溶かして、１０％パラジウム／活性炭を触媒量添加した後、水素で置換して室温で３０分間攪拌した。エチルアセテートで希釈して、セライトを利用してろ過した。ろ液を減圧濃縮した後、残渣をエチルアセテート／ヘキサン（１：２０）の混合溶出液でシリカゲルカラムクロマトグラフィーを行って、目的化合物ＳＡＣ−０５１９を得た：１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：４．６９（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｍ，１Ｈ），３．６１−３．４２（ｍ，２Ｈ），２．００−０．８３（ｍ，４８Ｈ），０．６５（ｓ，３Ｈ），０．５９（ｍ，１Ｈ）。
【００８９】
合成例１−５：ＳＡＣ−０６０１の製造
コレステロール１ｇをジエチルエーテル２０ｍｌに溶かした後、アルゴン気流下でトリ−Ｏ−アセチル−Ｄ−グルカル（Ａｌｄｒｉｃｈ）２．０４ｇとボロントリフルオリド・ジエチルエーテル（Ａｌｄｒｉｃｈ）１．２７ｍｌを加えて、０℃で３時間攪拌した。前記反応液にジエチルエーテル３０ｍｌを添加して希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥及びろ過した。ろ液を減圧濃縮した後、残渣をエチルアセテート／ヘキサン（１：５）の混合溶出液でシリカゲルカラムクロマトグラフィーを行って、目的化合物ＳＡＣ−０６０１（６４３ｍｇ，４３％）を得た：１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：５．８７−５．７７（ｍ，２Ｈ），５．３３（ｍ，１Ｈ），５．２６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．４７，９．１５Ｈｚ），５．１５（ｍ．１Ｈ），４．２５−４．０６（ｍ，３Ｈ），３．５４（ｍ，１Ｈ），２．４２−２．２７（ｍ，２Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），２．０２−０．８３（ｍ，３８Ｈ），０．６５（ｓ，３Ｈ）。
【００９０】
合成例１−６：ＳＡＣ−０５２２の製造
合成例１−５を通じて製造されたＳＡＣ−０６０１  ３５０ｍｇと炭酸カリウム３２２ｍｇをメタノール／水（２：１）１５ｍｌに溶かした後、０℃で２日間攪拌した。前記反応液にジクロロメタン７０ｍｌを添加して希釈し、水と塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥及びろ過した。ろ液を減圧濃縮した後、残渣をエチルアセテート／ヘキサン／メタノール（２０：４０：３）の混合溶出液でシリカゲルカラムクロマトグラフィーを行って、目的化合物ＳＡＣ−０５２２（５８５ｍｇ，７８％）を得た：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：５．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），５．７５（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２３，１０．２Ｈｚ），５．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），５．１３（ｂｓ，１Ｈ），４．２１（ｂｓ，１Ｈ），３．９２−３．８０（ｍ，２Ｈ），３．７６（ｍ，１Ｈ），３．５４（ｍ，１Ｈ），２．４２−２．２７（ｍ，２Ｈ），２．０２−０．８３（ｍ，４０Ｈ），０．６５（ｓ，３Ｈ）。
【００９１】
合成例１−７：ＳＡＣ−０６０２の製造
水素化ナトリウム３４ｍｇをテトラヒドロフラン４ｍｌに溶かした後、アルゴン気流下で、合成例１−５で製造されたＳＡＣ−０５２２  ８７ｍｇを加えて、０℃で１時間攪拌した。ヨードメタン（Ａｌｄｒｉｃｈ）０．１ｍｌを反応溶液に徐々に加えた後、常温で１日間攪拌した。前記反応液にエチルアセテート２０ｍｌを添加して希釈し、塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥及びろ過した。ろ液を減圧濃縮した後、残渣をエチルアセテート／ヘキサン（１：１０）の混合溶出液でシリカゲルカラムクロマトグラフィーを行って、目的化合物ＳＡＣ−０６０２（３０ｍｇ，３２％）を得た：１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：６．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），５．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），５．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），５．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），２．４２−２．２９（ｍ，２Ｈ），２．０２−１．６９（ｍ，５Ｈ），１．５９−０．７６（ｍ，４４Ｈ），０．６５（ｓ，３Ｈ）。
【００９２】
【化４９】
2013509401.tif 000054
［反応式３］
【００９３】
合成例１−８：ＳＡＣ−０５１８の製造
コレステロール１０８ｍｇをジクロロメタン１０ｍｌに溶かした後、アルゴン気流下でトリ−Ｏ−アセチル−Ｄ−グルカル（Ａｌｄｒｉｃｈ）３２０ｍｇとパラトルエンスルホン酸（ＴＣＩ）１１ｍｇを加えて、室温で２時間攪拌した。前記反応液にエチルアセテート３０ｍｌを添加して希釈し、水と塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥及びろ過した。ろ液を減圧濃縮した後、残渣をエチルアセテート／ヘキサン（１：２５）の混合溶出液でシリカゲルカラムクロマトグラフィーを行って、目的化合物ＳＡＣ−０５１８（６０ｍｇ，２６％）を得た：α  ｉｓｏｍｅｒ−１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．０３−７．９０（ｍ，６Ｈ），７．５２−７．４５（ｍ，３Ｈ），７．４０−７．３３（ｍ，６Ｈ），５．７４（ｍ，１Ｈ），５．４８（ｍ，１Ｈ），５．３０（ｍ，１Ｈ），５．２０（ｍ，１Ｈ），４．５３−４．４１（ｍ，３Ｈ），３．５４（ｍ，１Ｈ），２．４０−０．８４（ｍ，４２Ｈ），０．６５（ｓ，３Ｈ）；β  ｉｓｏｍｅｒ−１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．０３−７．９０（ｍ，６Ｈ），７．５２−７．４５（ｍ，３Ｈ），７．４０−７．３３（ｍ，６Ｈ），５．４９−５．３２（ｍ，２Ｈ），５．２０（ｍ，１Ｈ），４．８６（ｍ，１Ｈ），４．５３−４．４１（ｍ，２Ｈ），３．９８（ｍ，１Ｈ），３．５４（ｍ，１Ｈ），２．４０−０．８４（ｍ，４２Ｈ），０．６５（ｓ，３Ｈ）。
【００９４】
合成例１−９：ＳＡＣ−０５２１の製造
ナトリウムをメタノール／ジクロロメタン（１：１）６ｍｌに溶かした後、アルゴン気流下で、合成例１−８で製造されたＳＡＣ−０５１８  ５７ｍｇを加えて、室温で１時間２０分間攪拌した。前記反応液にアンモニウムクロライド水溶液を加えて反応を中断した後、ジエチルエーテル３０ｍｌを添加して希釈し、塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥及びろ過した。ろ液を減圧濃縮した後、残渣をエチルアセテート／ヘキサン／メタノール（４０：２０：１）の混合溶出液でシリカゲルカラムクロマトグラフィーを行って、目的化合物  ＳＡＣ−０５２１（３０ｍｇ，８４％）を得た：α  ｉｓｏｍｅｒ−１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：５．３２（ｍ，１Ｈ），５．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），３．９９（ｍ，１Ｈ），３．８５−３．８２（ｍ，２Ｈ），３．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９５Ｈｚ），３．５５−３．４０（ｍ，２Ｈ），２．２６−０．８４（ｍ，４５Ｈ），０．６５（ｓ，３Ｈ）；β  ｉｓｏｍｅｒ−１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：５．３２（ｍ，１Ｈ），４．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），３．８５−３．８２（ｍ，２Ｈ），３．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９５Ｈｚ），３．５５−３．４０（ｍ，２Ｈ），３．２６（ｍ，１Ｈ），２．２６−０．８４（ｍ，４５Ｈ），０．６５（ｓ，３Ｈ）。
【００９５】
［反応式４］
【化５０】
2013509401.tif 000055
【００９６】
合成例１−１０：ＳＡＣ−０６０３の製造
コレステロール５９２ｍｇを無水アセトニトリル６ｍｌに溶かした後、アルゴン気流下でトリ−Ｏ−メチル−Ｄ−グルカル（Ａｌｄｒｉｃｈ）２８８ｍｇとセリックアンモニウムニトリト（Ａｌｄｒｉｃｈ）触媒量を加えて、室温で２日間攪拌した。前記反応液にジエチルエーテル５０ｍｌを添加して希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液と塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥及びろ過した。ろ液を減圧濃縮した後、残渣をエチルアセテート／ヘキサン（１：２５）の混合溶出液でシリカゲルカラムクロマトグラフィーを行って、目的化合物ＳＡＣ−０６０３（１９ｍｇ，２％）を得た：１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：５．２８（ｍ，２Ｈ），５．０６（ｍ，１Ｈ），３．７０−３．５０（ｍ，５Ｈ），３．５２（ｓ，３Ｈ），３．４３（ｓ，３Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），３．１７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）２．２６−０．８４（ｍ，４１Ｈ），０．６５（ｓ，３Ｈ）。
【００９７】
合成例２：Ｒｋ１誘導体の合成２
プソイド糖のＯＨ基を代替できる生物学的等価体として作用可能な多様な作用基を導入させた誘導体を分子設計して合成した。
【００９８】
【化５１】
2013509401.tif 000056
［反応式５］
【００９９】
合成例２−１：ＳＡＣ−０５１４の製造
コレステロール７０ｍｇをクロロホルム２ｍｌに溶かした後、アルゴン気流下でサルファトリオキシド・ピリジン複合体（Ａｌｄｒｉｃｈ）８６ｍｇを加えて、室温で１日間攪拌した。前記反応液を２Ｎ塩酸溶液で酸性化させた後、エチルアセテート２０ｍｌを添加して希釈し、水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥及びろ過した。ろ液を減圧濃縮した後、残渣をジクロロメタン／メタノール（７：１）の混合溶出液でシリカゲルカラムクロマトグラフィーを行って、目的化合物ＳＡＣ−０５１４を得た：１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：５．２８（ｍ，２Ｈ），５．０６（ｍ，１Ｈ），３．７０−３．５０（ｍ，５Ｈ），３．５２（ｓ，３Ｈ），３．４３（ｓ，３Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），３．１７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）２．２６−０．８４（ｍ，４１Ｈ），０．６５（ｓ，３Ｈ）。
【０１００】
合成例２−２：ＳＡＣ−０５１０の製造
下記合成例２−４で製造されたＳＡＣ−０５０９をジクロロメタン１ｍｌに溶かした後、アルゴン気流下でグラブス２ｎｄ触媒（Ａｌｄｒｉｃｈ）を触媒量加えて、次いでブテンジオールを過量加えた後、室温で１時間攪拌した。前記反応液を減圧濃縮した後、残渣をエチルアセテート／ヘキサン（１：５）の混合溶出液でシリカゲルカラムクロマトグラフィーを行って、目的化合物ＳＡＣ−０５１０（１２ｍｇ，３０％）を得た：１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：５．９３−５．７６（ｍ，２Ｈ），５．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），４．１４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），４．０１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．１３），３．１９（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｍ，１Ｈ），２．０３−１．７４（ｍ，５Ｈ），１．５４−０．８４（ｍ，３４Ｈ），０．６５（ｓ，３Ｈ）。
【０１０１】
【化５２】
2013509401.tif 000057
［反応式６］
【０１０２】
合成例２−３：ＳＡＣ−０５０５の製造
コレステロール２０ｍｇをクロロホルム１ｍｌに溶かした後、アルゴン気流下でトリクロロアセチルイソシアネート（Ａｌｄｒｉｃｈ）０．０４ｍｌを加えて、室温で２時間攪拌した。前記反応液を、アルミニウムオキシドを利用してろ過した後、ろ液を減圧濃縮し、目的化合物ＳＡＣ−０５０５を得た：１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：５．２７（ｍ，１Ｈ），４．４５−４．３９（ｍ，３Ｈ），２．２９−２．２２（ｍ，２Ｈ），１．９８−１．７７（ｍ，５Ｈ），１．５５−０．７８（ｍ，３３Ｈ），０．６１（ｓ，３Ｈ）。
【０１０３】
合成例２−４：ＳＡＣ−０５０９の製造
水素化ナトリウム４１ｍｇをジメチルホルムアミド／テトラヒドロフラン混合溶液３ｍｌに溶かした後、アルゴン気流下でコレステロール２００ｍｇを加えて、室温で１時間攪拌した。アリルブロマイド（Ａｌｄｒｉｃｈ）０．４４ｍｌを反応溶液に徐々に加えた後、常温で１日間攪拌した。エチルアセテート３０ｍｌを添加して希釈し、水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥及びろ過した。ろ液を減圧濃縮した後、残渣をエチルアセテート／ヘキサン（１：２０）の混合溶出液でシリカゲルカラムクロマトグラフィーを行って、目的化合物ＳＡＣ−０５０９（８０ｍｇ，３６％）を得た：１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：５．９０（ｍ，１Ｈ），５．３６−５．１１（ｍ，３Ｈ），４．００（ｔｄ，２Ｈ，Ｊ＝１．２６，５．７Ｈｚ），２．３８−２．１６（ｍ，２Ｈ），２．０２−０．８１（ｍ，３９Ｈ），０．６１（ｓ，３Ｈ）。
【０１０４】
合成例２−５：ＳＡＣ−０５１１の製造
コレステロール１００ｍｇをアセトニトリル／ジクロロメタン（３：１）２ｍｌに溶かした後、アルゴン気流下で４−メチルモルホリン（Ａｌｆａ  ａｅｓａｒ）０．１２ｍｌを徐々に加えて、室温で３０分間攪拌した。次いでメチルプロピオレート０．１ｍｌを徐々に加えて、室温で２時間攪拌した。前記反応液を減圧濃縮した後、残渣をエチルアセテート／ヘキサン（１：１０）の混合溶出液でシリカゲルカラムクロマトグラフィーを行って、目的化合物ＳＡＣ−０５１１（７５ｍｇ，６４％）を得た：１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ），５．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）５．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ），３．７６（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），２．３７−２．３５（ｍ，２Ｈ），２．２２−０．８１（ｍ，３８Ｈ），０．６１（ｓ，３Ｈ）。
【０１０５】
合成例２−６：ＳＡＣ−０５１３の製造
合成例２−５で製造されたＳＡＣ−０５１１をメタノール１ｍｌに溶かして、１０％パラジウム／活性炭を触媒量添加した後、水素で置換して室温で２時間攪拌した。エチルアセテートで希釈して、セライトを利用してろ過した。ろ液を減圧濃縮した後、残渣をエチルアセテート／ヘキサン（１：１０）の混合溶出液でシリカゲルカラムクロマトグラフィーを行って、目的化合物２を得た。製造された２をテトラヒドロフラン０．５ｍｌに溶かした後、アルゴン気流下で徐々にテトラヒドロフランに溶かして製造したリチウムアルミニウムヒドライド（Ａｌｄｒｉｃｈ）１モル溶液０．１ｍｌを徐々に加えた。０℃で５分間攪拌した後、水、メタノールとエチルアセテートを入れて、再び３時間攪拌した。前記反応液を塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥及びろ過した。ろ液を減圧濃縮した後、目的化合物ＳＡＣ−０５１３（２７ｍｇ，６１％）を得た：１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：３．７５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），３．６５（ｍ，２Ｈ），３．２１（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｂｓ，１Ｈ），１．９５−０．７６（ｍ，４３Ｈ），０．６１（ｓ，３Ｈ）。
【０１０６】
合成例３：Ｒｋ１誘導体の合成３
プソイド糖のＯＨ基を代替できる生物学的等価体として多様なアリール作用基を導入させた誘導体を分子設計して合成した。
【０１０７】
【化５３】
2013509401.tif 000058
［反応式７］
【０１０８】
合成例３−１：ＳＡＣ−０５２３の製造
コレステロール４００ｍｇをジクロロメタン１０ｍｌに溶かした後、−２０℃に温度を下げて、テトラブチルアンモニウムブロミド（Ａｌｄｒｉｃｈ）１２０ｍｇ，４−ニトロベンジルブロミド（Ａｌｄｒｉｃｈ）８６０ｍｇと５０％水酸化カリウム水溶液１０ｍｌを加えて、室温で３日間攪拌した。ジクロロメタン６０ｍｌを添加して希釈し、水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥及びろ過した。ろ液を減圧濃縮した後、残渣をエチルアセテート／ヘキサン（１：１０）の混合溶出液でシリカゲルカラムクロマトグラフィーを行って、目的化合物ＳＡＣ−０５２３（２４ｍｇ，６％）を得た：１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．１８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．４９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．３４（ｍ，１Ｈ），４．６４（ｓ，２Ｈ），３．２７（ｍ，１Ｈ），２．４３−２．２４（ｍ，２Ｈ），２．０３−１．７５（ｍ，５Ｈ），１．５４−０．８１（ｍ，３３Ｈ），０．６６（ｓ，３Ｈ）。
【０１０９】
合成例３−２：ＳＡＣ−０６０５の製造
水素化ナトリウム１４９ｍｇをテトラヒドロフラン５ｍｌに溶かした後、アルゴン気流下でコレステロール２６０ｍｇ、テトラブチルアンモニウムイオジド５１ｍｇとｔ−ブチル  ４−（ブロモメチル）フェニルカーバメート（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．  ２２，  ３６１９−３６２４（２００８））４００ｍｇを０℃で加えた。前記反応液の温度を７０℃に上げて、３日間還流した。ジクロロメタン３０ｍｌを添加して希釈し、塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥及びろ過した。ろ液を減圧濃縮した後、残渣をエチルアセテート／ヘキサン（１：２０）の混合溶出液でシリカゲルカラムクロマトグラフィーを行って、目的化合物ＳＡＣ−０６０５（４０ｍｇ，７％）を得た：１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．３２−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．０３−６．９６（ｍ，２Ｈ），５．３４（ｍ，１Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），３．２４（ｍ，１Ｈ），２．４０−２．２５（ｍ，２Ｈ），２．０１−１．８２（ｍ，５Ｈ），１．５４−０．８１（ｍ，４３Ｈ），０．６６（ｓ，３Ｈ）。
【０１１０】
合成例３−３：ＳＡＣ−０９０２の製造
水素化ナトリウム４２ｍｇをテトラヒドロフラン３ｍｌに溶かした後、アルゴン気流下でコレステロール１００ｍｇを加えて、室温で３０分間攪拌した。テトラブチルアンモニウムイオジド５１ｍｇと２−ブロモメチルナフタレン（Ａｌｄｒｉｃｈ）６９ｍｇを加えた後、常温で１日間攪拌した。ジエチルエーテル３０ｍｌを添加して希釈し、塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥及びろ過した。ろ液を減圧濃縮した後、残渣をエチルアセテート／ヘキサン（１：１５）の混合溶出液でシリカゲルカラムクロマトグラフィーを行って、目的化合物ＳＡＣ−０９０２（１３ｍｇ，９％）を得た：１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．８２−７．７７（ｍ，２Ｈ），７．４８−７．４１（ｍ，２Ｈ），５．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），３．３１（ｍ，１Ｈ），２．４６−２．２７（ｍ，２Ｈ），２．００−１．７４（ｍ，５Ｈ），１．６６−０．８３（ｍ，３８Ｈ），０．６６（ｓ，３Ｈ）。
【０１１１】
【化５４】
2013509401.tif 000059
［反応式８］
【０１１２】
合成例３−４：ＳＡＣ−０７０３の製造
銀箔紙で包んだ反応容器にコレステロール５０６ｍｇと水素化ナトリウム（６０％）１４０ｍｇを入れて、テトラヒドロフラン３ｍｌに溶かした後、アルゴン気流下でシルバーテトラフルオロボレート（Ａｌｄｒｉｃｈ）２５５ｍｇと２−クロロピリミジン（ＴＣＩ）１００ｍｇを加えて、３日間還流した。水で反応を中断し、減圧ろ過した後、残渣をエチルアセテート／ヘキサン（１：１５）の混合溶液で再結晶を行って、目的化合物ＳＡＣ−０７０３（１２３ｍｇ，３０％）を得た：１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．４７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），６．８６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），５．３９（ｍ，１Ｈ），４．８７（ｍ，１Ｈ），２．５−２．４５（ｍ，２Ｈ），２．０２−１．７９（ｍ，５Ｈ）１．５６−０．８３（ｍ，３３Ｈ），０．６６（ｓ，３Ｈ）。
【０１１３】
合成例３−５：ＳＡＣ−０７０２の製造
水素化ナトリウム４２ｍｇをテトラヒドロフラン４ｍｌに溶かした後、アルゴン気流下でコレステロール２００ｍｇを加えて、室温で３０分間攪拌した。２，４−ジクロロピリミジン（Ａｌｄｒｉｃｈ）８８ｍｇを加えた後、常温で１日間攪拌した。ジクロロメタン３０ｍｌを添加して希釈し、塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥及びろ過した。ろ液を減圧濃縮した後、残渣をエチルアセテート／ヘキサン（１：３０）の混合溶出液でシリカゲルカラムクロマトグラフィーを行って、目的化合物ＳＡＣ−０７０２を得た：ＳＡＣ−０７０２−１；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），６．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），５．４０（ｍ，１Ｈ），５．００（ｍ，１Ｈ），２．５０−２．４０（ｍ，２Ｈ），２．０２−０．８３（ｍ，３８Ｈ）０．６７（ｓ，３Ｈ）；ＳＡＣ−０７０２−２；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），６．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），５．４０（ｍ，１Ｈ），４．８５（ｍ，１Ｈ），２．５０−２．４０（ｍ，２Ｈ），２．０２−０．８３（ｍ，３８Ｈ）０．６７（ｓ，３Ｈ）。
【０１１４】
合成例４：Ｒｋ１誘導体の合成４
コレステロールの３位のＯＨ基の絶対配列（ａｂｓｏｌｕｔｅ  ｃｏｎｆｉｇｕｒａｔｉｏｎ）が反対である誘導体を分子設計して、合成を行った。
【０１１５】
【化５５】
2013509401.tif 000060
［反応式９］
【０１１６】
合成例４−１：ＳＡＣ−０６１２の製造
コレステロール２ｇをテトラヒドロフラン１０ｍｌに溶かした後、アルゴン気流下でトリフェニルホスフィン（Ａｌｄｒｉｃｈ）５．１５ｇ，４−ニトロベンゾ酸（Ａｌｄｒｉｃｈ）３．４５ｇ、ジエチルアゾジカルボキシレート（Ａｌｄｒｉｃｈ）４．２３ｍｌを加えて、室温で１３時間攪拌した後、４０℃で３０分間攪拌した。ジエチルエーテル１００ｍｌを添加して希釈し、塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥及びろ過した。ろ液を減圧濃縮した後、残渣をエチルアセテート／ヘキサン（１：１０）の混合溶出液でシリカゲルカラムクロマトグラフィーを行って、目的化合物を得た。これをテトラヒドロフラン７ｍｌに溶かした後、０℃に温度を下げ、５％水酸化ナトリウム水溶液６ｍｌを加えた。室温で１２時間攪拌した後、クロロホルム５０ｍｌを添加して希釈し、水、１Ｎ塩酸溶液と塩化ナトリウムで洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥及びろ過した。ろ液を減圧濃縮した後、残渣をエチルアセテート／ヘキサン（１：４）の混合溶出液でシリカゲルカラムクロマトグラフィーを行って、目的化合物ＳＡＣ−０６１２（４８０ｍｇ，２４％）を得た：１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：５．３９（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｍ，１Ｈ），２．０７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），２．０２−０．８３（ｍ，３９Ｈ），０．６６（ｓ，３Ｈ）。
【０１１７】
合成例４−２：ＳＡＣ−０６１３の製造
前記反応で得られたＳＡＣ−０６１２  ４９ｍｇをジクロロメタン２ｍｌに溶かした後、アルゴン気流下でジヒドロピラン（Ａｌｄｒｉｃｈ）０．１２ｍｌとパラトルエンスルホン酸７ｍｇを加えて、室温で４時間攪拌した。前記反応液にエチルアセテート３０ｍｌを添加して希釈し、水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥及びろ過した。ろ液を減圧濃縮した後、残渣をエチルアセテート／ヘキサン（１：２５）の混合溶出液でシリカゲルカラムクロマトグラフィーを行って、目的化合物ＳＡＣ−０５０４（２８ｍｇ，４７％）を得た：１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：５．２４（ｍ，１Ｈ），４．５９（ｍ，１Ｈ），３．８９−３．８２（ｍ，２Ｈ），３．４４（ｍ，１Ｈ），２．４６−２．１８（ｍ，２Ｈ），２．００−０．８３（ｍ，４４Ｈ），０．６５（ｓ，３Ｈ）。
【０１１８】
合成例５：Ｒｋ１／Ｒｇ３誘導体の合成１
生物学的等価体として環形エーテル基を導入すると同時に、Ｒｋ１鎖位置の二重結合とＲｇ３鎖位置のアルコール基を導入した化合物の分子設計及び合成を行った。特に生理活性に重要な影響を及ぼすと予想されるテトラヒドロピラン基とトリ−Ｏ−アセチル−Ｄ−グルカン基を導入した誘導体を合成した。
【０１１９】
【化５６】
2013509401.tif 000061
［反応式１０］
【０１２０】
合成例５−１：ＳＡＣ−０９０３の製造
プレグネノロン（ＴＣＩ）５００ｍｇをジクロロメタン８ｍＬに溶かした後、アルゴン気流下でジヒドロピラン（Ａｌｄｒｉｃｈ）０．７２ｍｌとパラトルエンスルホン酸（ＴＣＩ）７６ｍｇを加えて、室温で８時間攪拌した。前記反応液にエチルアセテート２０ｍｌを添加して希釈し、水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥及びろ過した。ろ液を減圧濃縮した後、残渣をエチルアセテート／ヘキサン（１：１０）の混合溶出液でシリカゲルカラムクロマトグラフィーを行って、化合物１（４０３ｍｇ，６３．６％）を得た。
【０１２１】
アルゴン気流下でマグネシウムターニング（Ａｌｄｒｉｃｈ）３９ｍｇをジエチルエーテル１ｍＬに溶かした後、アイオジンを触媒量だけ添加し、１−ブロモ−４−メチルペンタン（Ａｌｄｒｉｃｈ）０．０３ｍＬを徐々に加えた。マグネシウムが全てなくなると、化合物１  ５０ｍｇをジエチルエーテル２ｍＬに溶かして徐々に入れた。１０分間後、前記反応液に２Ｎ塩酸溶液を加えて反応を中断し、エチルアセテート２０ｍＬで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥及びろ過した。ろ液を減圧濃縮した後、残渣をエチルアセテート／ヘキサン（１：１０）の混合溶出液でシリカゲルカラムクロマトグラフィーを行って、目的化合物ＳＡＣ−０９０３（１１ｍｇ，１８％）を得た：１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．３３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．２５Ｈｚ），４．６９（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｍ，１Ｈ），３．５３−３．４５（ｍ，２Ｈ），２．３４−２．３０（ｍ，２Ｈ），２．２０−０．８２（ｍ，４７Ｈ）。
【０１２２】
合成例５−２：ＳＡＣ−０９０９の製造
前記合成例１−１を通じて製造されたＳＡＣ−０９０３  ５０ｍｇをアルゴン気流下でジクロロメタン３ｍＬに溶かした後、０℃に温度を下げ、トリエチルアミン（Ａｌｄｒｉｃｈ）０．０７ｍＬと塩化メチンスルホニル（Ａｌｄｒｉｃｈ）０．０１５ｍＬを加えた。温度を上げて４０℃で３時間攪拌した後、再び常温に温度を下げ、ジクロロメタン１０ｍＬを添加して希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液を入れて洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥及びろ過した。ろ液を減圧濃縮した後、残渣をエチルアセテート／ヘキサン（１：１０）の混合溶出液でシリカゲルカラムクロマトグラフィーを行って、目的化合物を得た：ＳＡＣ−０９０９−１；１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．３４（ｍ，１Ｈ），４．８４（ｓ，１Ｈ），４．７４（ｓ，１Ｈ），４．６９（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｍ，１Ｈ），３．５３−３．４５（ｍ，２Ｈ），２．３４−０．５２（ｍ，４５Ｈ）．ＳＡＣ−０９０９−２；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．３４（ｍ，１Ｈ），５．１５（ｍ，１Ｈ），４．６９（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｍ，１Ｈ），３．５３−３．４５（ｍ，２Ｈ），２．３４−０．５２（ｍ，４６Ｈ）。
【０１２３】
合成例５−３：ＳＡＣ−０９０５の製造
アルゴン気流下でイソヘキシルトリフェニルホスホニウムブロマイド（Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．，  ４４，  ３７６０−３７６５（１９７９））９００ｍｇをベンゼン８ｍＬに溶かした後、カリウム−ｔ−ブトキシド１モル溶液（Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ）２．１ｍＬを入れて２５分間還流させた。プレグネノロン（ＴＣＩ）２００ｍｇをベンゼン２ｍＬに溶かした後、注射器で前記反応液に溶かし、２時間２５分間還流させた。常温に温度を下げた後、水２０ｍＬを添加して反応を中断し、ジエチルエーテルで抽出して、硫酸マグネシウムで乾燥及びろ過した。ろ液を減圧濃縮した後、残渣をエチルアセテート／ヘキサン（１：５）の混合溶出液でシリカゲルカラムクロマトグラフィーを行って知られた目的化合物２（５４ｍｇ，２２％）を得た。製造された化合物２  ２３ｍｇをアルゴン気流下でジクロロメタン４ｍＬに溶かした後、ジヒドロピラン（Ａｌｄｒｉｃｈ）０．０４ｍｌとパラトルエンスルホン酸（ＴＣＩ）３ｍｇを加えて、室温で３時間攪拌した。前記反応液にエチルアセテート１０ｍｌを添加して希釈し、水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥及びろ過した。ろ液を減圧濃縮した後、残渣をエチルアセテート／ヘキサン（１：１０）の混合溶出液でシリカゲルカラムクロマトグラフィーを行って、目的化合物ＳＡＣ−０９０５（１６ｍｇ，５７％）を得た：１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．３３（ｍ，１Ｈ），５．１５（ｍ，１Ｈ，），４．６９（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｍ，１Ｈ），３．５３−３．４５（ｍ，２Ｈ），２．３４−２．２９（ｍ，２Ｈ），２．２１−０．５２（ｍ，４４Ｈ）。
【０１２４】
【化５７】
2013509401.tif 000062
［反応式１１］
【０１２５】
合成例５−４：ＳＡＣ−０９０２の製造
アルゴン気流下でマグネシウムターニング（Ａｌｄｒｉｃｈ）９２ｍｇをテトラヒドロフラン３ｍＬに溶かした後、アイオジンを触媒量だけ添加し、１−ブロム化−４−メチルペンタン（Ａｌｄｒｉｃｈ）０．６９ｍＬを徐々に加えた。マグネシウムが全てなくなると、プレグネノロン（Ａｌｄｒｉｃｈ）２００ｍｇをテトラヒドロフラン４ｍＬに溶かして徐々に入れた。１０分間後、前記反応液に２Ｎ塩酸溶液を加えて反応を中断し、エチルアセテート２０ｍＬで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥及びろ過した。ろ液を減圧濃縮した後、残渣をエチルアセテート／ヘキサン（１：１０）の混合溶出液でシリカゲルカラムクロマトグラフィーを行って、商業的に購入可能な化合物３（９５ｍｇ，１５％）（Ｆｌｕｋａ  Ｈ６３７８）を得た。
【０１２６】
化合物３  ４３ｍｇをジエチルエーテル５ｍＬに溶かした後、アルゴン気流下でトリ−Ｏ−アセチル−Ｄ−グルカル（Ａｌｄｒｉｃｈ）８１ｍｇとボロントリフルオリド・ジエチルエーテル（Ａｌｄｒｉｃｈ）０．０１２ｍｌを加えて、０℃で１時間攪拌した。前記反応液にジエチルエーテル３０ｍｌを添加して希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥及びろ過した。ろ液を減圧濃縮した後、残渣をエチルアセテート／ヘキサン（１：１０）の混合溶出液でシリカゲルカラムクロマトグラフィーを行って、目的化合物ＳＡＣ−０９０２（７．６ｍｇ，１２％）を得た：１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），５．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），５．３８（ｍ．１Ｈ），５．２７（ｍ，１Ｈ），５．１４（ｍ，１Ｈ），４．２３−４．０９（ｍ．３Ｈ），３．５５（ｍ，１Ｈ），２．４１−２．３２（ｍ，２Ｈ），２．０７−２．０６（ｍ，７Ｈ），２．１４−０．５２（ｍ，３８Ｈ）。
【０１２７】
合成例５−５：ＳＡＣ−０９０４の製造
合成例５−３で製造された化合物２  ３１７ｍｇをジエチルエーテル１５ｍＬに溶かした後、アルゴン気流下でジエチルエーテル７ｍｌに溶かしたトリ−Ｏ−アセチル−Ｄ−グルカル（Ａｌｄｒｉｃｈ）６７２ｍｇとボロントリフルオリド・ジエチルエーテル（Ａｌｄｒｉｃｈ）０．３ｍｌを加えて、０℃で３時間攪拌した。前記反応液を室温に温度を上げた後、ジエチルエーテル３０ｍｌを添加して希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥及びろ過した。ろ液を減圧濃縮した後、残渣をエチルアセテート／ヘキサン（１：１０）の混合溶出液でシリカゲルカラムクロマトグラフィーを行って、目的化合物ＳＡＣ−０９０４（２７０ｍｇ，５４．９％）を得た：１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），５．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），５．３４（ｍ．１Ｈ），５．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），５．１５−５．１３（ｍ，２Ｈ），４．２５−４．１４（ｍ．３Ｈ），３．５４（ｍ，１Ｈ），２．４０−２．３０（ｍ，２Ｈ），２．０７−２．０６（ｍ，６Ｈ），２．０２−０．５２（ｍ，３８Ｈ）。
【０１２８】
合成例６：Ｒｋ１／Ｒｇ３誘導体の合成２
【化５８】
2013509401.tif 000063
［反応式１２］
【０１２９】
合成例６−１：ＳＡＣ−１００１の製造
アルゴン気流下で（４−カルボキシブチル）トリフェニルホスホニウムブロマイド（ＴＣＩ）６６５ｍｇをトルエン４ｍＬに溶かした後、カリウム−ｔ−ブトキシド（Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ）１．７６ｍＬを入れて、２時間還流させた。前記合成例１−１で得た化合物１  ２００ｍｇをトルエン２ｍＬに溶かし、前記反応液に加えた後、１４時間還流させた。常温に温度を下げた後、２Ｎ塩酸溶液でｐＨ３に調節し、エチルアセテート２０ｍＬで希釈して、硫酸マグネシウムで乾燥及びろ過し、減圧濃縮した後、残渣をエチルアセテート／ヘキサン／アセト酸（５０：１００：１）の混合溶出液でシリカゲルカラムクロマトグラフィーを行って、ＳＡＣ−１００１（１５８ｍｇ，６５％）を得た：１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．３２（ｍ，１Ｈ），５．１３（ｍ，１Ｈ），４．７１（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｍ，１Ｈ），３．５３−３．４４（ｍ，２Ｈ），２．３７−０．５３（ｍ，４２Ｈ）。
【０１３０】
合成例６−２：ＳＡＣ−１００２の製造
前記合成例６−１で得たＳＡＣ−１００１  １５８ｍｇをメタノール／ジクロロメタン（１：２）６ｍｌに溶かした後、トリメチルシリルジアゾメタン２Ｍ溶液（Ａｌｄｒｉｃｈ）０．３１ｍＬを徐々に加えた。泡がそれ以上立たなくなると、減圧濃縮した後、残渣をエチルアセテート／ヘキサン（１：１５）の混合溶出液でシリカゲルカラムクロマトグラフィーを行って、目的化合物ＳＡＣ−１００２（１１３．８ｍｇ，７０％）を得た：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．３３（ｍ，１Ｈ，），５．１４−５．１１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），４．６９（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），３．５３−３．４４（ｍ，２Ｈ），２．３４−０．５２（ｍ，４１Ｈ）。
【０１３１】
合成例６−３：ＳＡＣ−１００３の製造
前記合成例６−２で得たＳＡＣ−１００２  １２０ｍｇをメタノール５ｍＬに溶かした後、パラトルエンスルホン酸（ＴＣＩ）１１ｍｇを入れて、常温で１時間攪拌させた。前記反応液にジエチルアセテート１０ｍｌを添加して希釈し、水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥及びろ過した。ろ液を減圧濃縮した後、残渣をエチルアセテート／ヘキサン（１：５）の混合溶出液でシリカゲルカラムクロマトグラフィーを行って、ＳＡＣ−１００３（８５ｍｇ，８５％）を得た：１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．３５（ｍ，１Ｈ），５．１６−５．１２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．６６（ｓ，３Ｈ），３．５２（ｍ，１Ｈ），２．３３−２．２２（ｍ，４Ｈ），２．１０−０．６３（ｍ，２９Ｈ），０．５３（ｓ，３Ｈ）。
【０１３２】
合成例６−４：ＳＡＣ−１００４の製造
合成例６−３で製造されたＳＡＣ−１００３  １３．４ｍｇをテトラヒドロフラン１ｍＬに溶かした後、アルゴン気流下でトリ−Ｏ−アセチル−Ｄ−グルカル（Ａｌｄｒｉｃｈ）２６ｍｇとボロントリフルオリド・ジエチルエーテル（Ａｌｄｒｉｃｈ）０．０１２ｍｌを加えて、０℃で１０時間攪拌した。前記反応液を室温に温度を上げた後、ジエチルエーテル５ｍｌを添加して希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥及びろ過した。ろ液を減圧濃縮した後、残渣をエチルアセテート／ヘキサン（１：１０）の混合溶出液でシリカゲルカラムクロマトグラフィーを行って、目的化合物ＳＡＣ−１００４（１１ｍｇ，５６％）を得た：１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．８９−５．８０（ｍ，２Ｈ），５．３７−５．２７（ｍ．２Ｈ），５．１７−５．１４（ｍ，２Ｈ），４．２３−４．１６（ｍ，３Ｈ），３．６６（ｓ．３Ｈ），３．５６（ｍ，１Ｈ），２．３８−２．２８（ｍ，４Ｈ），２．１７−０．５３（ｍ，３７Ｈ）。
【０１３３】
【化５９】
2013509401.tif 000064
［反応式１３］
【０１３４】
合成例６−５：ＳＡＣ−１００５の製造
前記合成例６−１で得たＳＡＣ−１００１  ３００ｍｇをジメチルホルムアミド４ｍＬに溶かした後、ブロム化アリル０．０８ｍＬとカリウム重炭酸塩１８５ｍｇを加えた。１５時間攪拌させた後、エチルアセテート１５ｍｌで希釈し、硫酸ナトリウムで乾燥及びろ過した。残渣をエチルアセテート／ヘキサン（１：１０）の混合溶出液でシリカゲルカラムクロマトグラフィーを行って、目的化合物ＳＡＣ−１００５（１９５ｍｇ，６０％）を得た：１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．８９（ｍ，１Ｈ），５．３９−５．０７（ｍ，４Ｈ），４．６９（ｍ，１Ｈ），４．５６−４．５５（ｍ，２Ｈ），３．９１−３．８８（ｍ，１Ｈ），３．５３−３．４５（ｍ，２Ｈ），２．３８−０．８１（ｍ，４１Ｈ）。
【０１３５】
合成例６−６：ＳＡＣ−１００６の製造
前記合成例６−５で得たＳＡＣ−１００５  １９５ｍｇをアリルアルコール５ｍＬに溶かした後、パラトルエンスルホン酸（ＴＣＩ）１６ｍｇを入れて常温で１時間攪拌させた後、前記反応液にエチルアセテート２０ｍＬを添加して希釈し、水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥及びろ過した。ろ液を減圧濃縮した後、残渣をエチルアセテート／ヘキサン（１：１５）の混合溶出液でシリカゲルカラムクロマトグラフィーを行って、ＳＡＣ−１００６（９８ｍｇ，６０％）を得た：１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．９２（ｍ，１Ｈ），５．３５−５．１１（ｍ，４Ｈ），４．５７−４．５５（ｍ，２Ｈ），３．５１（ｍ，１Ｈ），２．３５−２．２２（ｍ，４Ｈ），２．１０−０．５３（ｍ，３２Ｈ）。
【０１３６】
合成例６−７：ＳＡＣ−１００７の製造
前記合成例６−６で製造されたＳＡＣ−１００６  １９１．８ｍｇをテトラヒドロフラン１０ｍＬに溶かした後、アルゴン気流下でトリ−Ｏ−アセチル−Ｄ−グルカル（Ａｌｄｒｉｃｈ）３５５ｍｇとボロントリフルオリド・ジエチルエーテル（Ａｌｄｒｉｃｈ）０．３２ｍｌを加えて、０℃で１０時間攪拌した。前記反応液を室温に温度を上げた後、ジエチルエーテル３０ｍｌを添加して希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥及びろ過した。ろ液を減圧濃縮した後、残渣をエチルアセテート／ヘキサン（１：１０）の混合溶出液でシリカゲルカラムクロマトグラフィーを行って、目的化合物ＳＡＣ−１００７（１３９ｍｇ，４９％）を得た：１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．９７−５．７９（ｍ，３Ｈ），５．３４−５．１２（ｍ．６Ｈ），４．５７−４．５５（ｍ，２Ｈ），４．２６−４．０７（ｍ，３Ｈ），３．５５（ｍ，１Ｈ），２．３７−２．３０（ｍ，４Ｈ），２．１７−０．５３（ｍ，３７Ｈ）。
【０１３７】
合成例６−８：ＳＡＣ−１００８の製造
合成例６−７で製造されたＳＡＣ−１００７  ６７ｍｇをテトラヒドロフラン５ｍＬに溶かした後、アルゴン気流下でテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ａｌｄｒｉｃｈ）１３６ｍｇとモルフォリン（Ａｌｄｒｉｃｈ）０．０１ｍｌを加えて、１２時間攪拌した。前記反応液を２Ｎ塩酸溶液で反応を終了させた後、ジエチルエーテル５ｍｌを添加して希釈し、硫酸ナトリウムで乾燥及びろ過した。ろ液を減圧濃縮した後、残渣をジクロロメタン／メタノール（１０：１）の混合溶出液でシリカゲルカラムクロマトグラフィーを行って、目的化合物ＳＡＣ−１００８（１２．５ｍｇ，２０％）を得た：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．９２−５．７８（ｍ，２Ｈ），５．３３−５．２６（ｍ，２Ｈ），５．１９−５．０８（ｍ，２Ｈ），４．２４−４．０７（ｍ，３Ｈ），３．５４（ｍ，１Ｈ），２．４１−２．３１（ｍ，３Ｈ），２．２３−０．５２（ｍ，３９Ｈ）。
【０１３８】
実験例
培養例：血管内皮細胞の培養
ヒト臍帯静脈血管内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）と網膜血管内皮細胞をｃｅｌｌ−ｓｙｓｔｅｍｓ（ＵＳＡ）で購入し、２０％（ｗ／ｖ）牛胎児血清（ＦＢＳ，  ＨｙＣｌｏｎｅ，  Ｃａｎａｄａ）、１００ｕｎｉｔｓ／ｍｌのペニシリン（ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎ，  Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，  ＵＳＡ）、１００μｇ／ｍｌのストレプトマイシン（ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｉｎ，  Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，  ＵＳＡ）、３ｎｇ／ｍｌの線維芽細胞成長因子（ｂＦＧＦ；  ｂａｓｉｃ  ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ，  Ｕｐｓｔａｔｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，  ＵＳＡ）及び５ｕｎｉｔｓ／ｍｌのヘパリンを含有したＭ１９９培地（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，  ＵＳＡ）が入っている１００ｍｍの培養ディッシュ（ｄｉｓｈ）に接種した後、３７℃の５％ＣＯ２培養器で培養した。
【０１３９】
実験例１：血管内皮細胞死滅抑制能による合成誘導体のスクリーニング
本発明者らの先行研究結果に基づき、血管内皮細胞死滅抑制機能と透過性抑制機能を有したステロイド骨格を有したＲｋ１の合成誘導体をスクリーニングした。第１のスクリーニング方法で血管内皮細胞の死滅抑制能を測定した。血管内皮細胞の１種であるＨＵＶＥＣｓ（３×１０５ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌ）を、２０％牛胎児血清を含むＭ１９９培地１ｍｌが入った２４−ウェルプレートにプレーティングした。翌日、細胞を、前記合成例１−４で合成された化合物５μｇ／ｍｌ（図１ａ）又は１０μｇ／ｍｌ（図１ｂ）を含む血清−欠如Ｍ１９９培地に移した。２４時間及び４８時間後、細胞生存度をＭＴＴ分析（Ｍｏｓｍａｎｎ  Ｔ，  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ６５（１−２）：５５−６３（１９８３）；  Ｃｏｒｙ  ＡＨ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ  ３（７）：２０７−１２（１９９１））で決定した。その結果、Ｓａｃ０５０４とＳａｃ０６０１合成誘導体の場合、Ｒｋ１と同程度の細胞死滅抑制機能をするということを確認した。また、細胞の形態変化の観察結果からも血管内皮細胞保護機能があることを確認した（図２ａ）。
【０１４０】
合成例５で合成された化合物に対して、上記と同一な方式で網膜血管内皮細胞（ＨＲＥＣ；ｈｕｍａｎ  ｒｅｔｉｎａ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  ｃｅｌｌｓ）に化合物を処理し、４８時間後、ＭＴＴ分析を行った。図１ｃから分かるように、合成例５で合成された化合物が細胞死滅抑制能を示して、特に、Ｓａｃ−０９０４とＳａｃ−０９０２合成誘導体の場合、Ｓａｃ−０６０１より改善された細胞死滅抑制能を示した。また、細胞の形態変化の観察結果からも血管内皮細胞保護機能があることを確認した（図２ｂ）。
【０１４１】
優れた活性のＳＡＣ−０９０４に対する物性、特に水溶性（ｗａｔｅｒ  ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ）（ＳＡＣ−０９０４のｃＬｏｇＰ値：９．９１１４）を改善して新薬候補物質としての価値を高めるために、ｃＬｏｇＰ値を低めることができて且つ活性維持にも適した生物学的等価体であるエステル基を導入した化合物を製造した（参照：合成例７）。ＳＡＣ−１００４の場合、ｃＬｏｇＰ値が７．９４２４であって、水溶性が改善されただけではなく、ＳＡＣ−０９０４より改善された血管内皮細胞保護能力を示した。また、エステル基導入により形成されたメチルエステルを加水分解した形態である酸化合物の合成を試みて、水溶性の改善及び活性の維持を図った。合成例６で合成された化合物に対して、上記と同一な方式で化合物処理４８時間後、ＭＴＴ分析を行った。図１ｄ〜１ｅから分かるように、水溶性を改善するために新しく合成された化合物の場合、ＳＡＣ−０９０４と類似した細胞死滅抑制能を示して、ＳＡＣ−１００４は、ＳＡＣ−０９０４より増加された細胞死滅抑制能を示した。また、細胞の形態変化の観察結果も、合成例７で合成された化合物に血管内皮細胞保護機能があることを示した（図２ｃ〜２ｄ）。
【０１４２】
実験例２：細胞骨格変化による合成誘導体のスクリーニング
細胞骨格をなすアクチンの構造変化が血管内皮細胞の透過性と密接な連関があると知られている。血管内皮細胞の透過性が増加する場合、アクチンストレス繊維の形成が増加して、外皮アクチンリング構造は減少する。これを利用して、Ｒｋ１合成誘導体の血管内皮透過性抑制能をスクリーニングした。コンフルエントＨＵＶＥＣｓを２０ｎｇ／ｍｌ  ＶＥＧＦ（Ｕｐｓｔａｔｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）１時間処理前に、合成化合物１０μｇ／ｍｌで前記細胞を前処理した。次いで、細胞を４％パラホルムアルデヒドで２０分間室温にて固定化させて、ＰＢＳ（ｐＨ７．４）で３回洗浄した。次いで、細胞を０．１％  Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００／ＰＢＳで透過化させて、ロダミンファロイジン（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ）０．１ｍｇ／ｍｌで１時間反応した。次いで、蛍光顕微鏡（Ｏｌｙｍｐｕｓ）下で細胞を観察した。血管細胞死滅抑制能スクリーニング結果と同様に、Ｓａｃ０５０４とＳａｃ０６０１が、ＶＥＧＦにより誘導されるアクチンストレス繊維の形成を抑制させて、外皮アクチンリング構造を増加させる結果を確認した（図３ａ）。また、合成例５で合成された化合物もアクチンストレス繊維の形成を抑制させる効果を示して、特にＳａｃ−０９０４とＳａｃ−０９０２合成誘導体を前処理した場合、ＶＥＧＦにより誘導されるアクチンストレス繊維の形成を抑制して、外皮アクチンリングの構造を増加させる結果を確認した（図３ｂ）。一方、合成例６で合成された化合物も、アクチンストレス繊維の形成を抑制する効果を示し、特に、Ｓａｃ−１００４合成誘導体を前処理した時、ＶＥＧＦにより誘導されるアクチンストレス繊維の形成を抑制して、外皮アクチンリングの構造を増加させる結果を確認した（図３ｃ）。
【０１４３】
実験例３：合成誘導体の網膜血管内皮細胞（ＨＲＥＣｓ）において細胞死滅抑制能及び細胞骨格構造の変化確認
前記実験の結果によって１次スクリーニングした１５種の合成誘導体のうち、ＨＵＶＥＣにおいて血管内皮細胞保護能と透過性抑制能に優れた特性を示すと推定される２種の合成誘導体（Ｓａｃ０５０４及びＳａｃ０６０１）を選別した。これをまた他の血管内皮細胞である網膜血管内皮細胞に処理して、細胞死滅抑制能をもう１回確認した。ＨＲＥＣｓ（３×１０４ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌ）を、２０％牛胎児血清を含むＭ１９９培地１ｍｌが入った２４−ウェルプレートにプレーティングした。翌日、細胞を前記合成誘導体Ｓａｃ０６０１  ０．１μｇ／ｍｌ〜１０μｇ／ｍｌ（図４ａ）又はＳａｃ０５０４  ０．１μｇ／ｍｌ〜１０μｇ／ｍｌ（図４ｂ）を含む血清−欠如Ｍ１９９培地に移した。４８時間後、細胞生存度を前記実験例１のＭＴＴ分析方法と同様に行って測定した。ＨＵＶＥＣにおける実験結果と同様に、Ｓａｃ０６０１とＳａｃ０５０４の二つの化合物とも、血清の除去により誘導される細胞死滅から網膜血管内皮細胞を保護する機能があることを示した（図４ａ、４ｂ及び図５ａ）。
【０１４４】
前記実験の結果によって１次スクリーニングした１５種の合成誘導体（合成例５）のうち、ＨＵＶＥＣにおいて血管内皮細胞保護能と透過性抑制能に優れた特性を示すと推定される２種の合成誘導体（Ｓａｃ０９０４及びＳａｃ０９０２）を選別した。上記と同様に実験を進行し、網膜血管内皮細胞に対する細胞死滅抑制能を再確認した。Ｓａｃ０９０４及びＳａｃ０９０２の２つの化合物とも、濃度依存的に血清の除去により誘導される細胞死滅から血管内皮細胞を保護する機能があることを示した（図４ｃ〜４ｄ及び図５ｂ）。Ｓａｃ０９０４及びＳａｃ０９０２の２つの化合物は、濃度依存的に血管内皮細胞を効果的に保護することが分かる。合成例６で合成された化合物、特にＳａｃ−１００４も濃度依存的に血清の除去により誘導される細胞死滅から血管内皮細胞を保護する機能があることを示した（図４ｅ及び図５ｃ）。
【０１４５】
また、細胞死滅時に特異的に現れる染色体断片化を標識した。ＨＲＥＣｓ（３×１０４ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌ）を、２０％牛胎児血清を含むＭ１９９培地１ｍｌが入った２４−ウェルプレートにプレーティングした。翌日、細胞を前記合成誘導体Ｓａｃ０６０１  ０．１μｇ／ｍｌ〜１０μｇ／ｍｌ（図６ａ）又はＳａｃ０５０４  ０．１μｇ／ｍｌ〜１０μｇ／ｍｌ（図６ｂ）を含む血清−欠如Ｍ１９９培地に移した。４８時間後、ＰＢＳで２回細胞を洗浄し、２％パラホルムアルデヒドで固定させた後、再びＰＢＳで２回洗浄した後、ＤＡＰＩ（４’，６−Ｄｉａｍｉｄｉｎｏ−２−ｐｈｅｎｙｌｉｎｄｏｌｅ−２ＨＣｌ，  Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ，  ＵＳＡ）溶液を入れた後、暗室で３０分間反応して、ＰＢＳで２回洗浄した後、カバーグラスで覆ってマウンティング（ｍｏｕｎｔｉｎｇ）した後、蛍光顕微鏡を利用し、ＤＮＡ断片化程度を観察した。実験結果、Ｓａｃ０６０１とＳａｃ０５０４によりＤＮＡ断片化が抑制されることを確認し、これは、網膜血管内皮細胞保護能が細胞死滅の抑制によるものであることを示す（図６）。
【０１４６】
コンフルエントＨＲＥＣｓに１０μｇ／ｍｌ  Ｓａｃ０６０１又はＳａｃ０５０４を１時間処理した後、２０ｎｇ／ｍｌ  ＶＥＧＦを１時間処理した。次いで、細胞を４％パラホルムアルデヒドで、２０分間室温で固定化させて、ＰＢＳ（ｐＨ７．４）で３回洗浄した。次いで、細胞を０．１％  Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００／ＰＢＳで透過化させて、ロダミンファロイジン（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ）０．１ｍｇ／ｍｌで１時間反応した。次いで、蛍光顕微鏡（Ｏｌｙｍｐｕｓ）下で細胞を観察した。その結果、Ｓａｃ０６０１及びＳａｃ０５０４は、ＶＥＧＦにより誘導されるアクチンストレス繊維の形成を抑制して、これと同時に外皮アクチンリングの形成を増加させた（図７ａ及び図７ｂ）。合成例５で合成された化合物に対しても、アクチン細胞骨格分析を上記と同様に行った。Ｓａｃ０９０４及びＳａｃ０９０２の２つの化合物とも、血管浸透性に密接な関係があるアクチン細胞骨格の変化にも濃度依存的に影響を及ぼすことを確認した（図７ｃ）。Ｓａｃ０９０４及びＳａｃ０９０２は、アクチンストレス繊維の形成を抑制して、これと同時に外皮アクチンリングの形成を増加させた（図７ｃ）。また、合成例６で製造されたＳａｃ−１００４もアクチンストレス繊維の形成を抑制して、外皮アクチンリング構造の形成を増加させた（図７ｄ）。
【０１４７】
実験例４：合成誘導体が細胞接触面における密着接合（ＴＪ）の安定性に及ぼす影響の分析
（ａ）ＶＥＧＦにより誘導されるＴＪ安定性変化の抑制効果分析
血管透過性は、血管細胞間密着接合（ＴＪ）の安定性に非常に大きい影響を受けると知られており、本発明者らの先行研究によると、Ｒｋ１の場合、細胞膜間のＴＪの安定性を高めることにより、血管内皮細胞間透過性を抑制させた。
【０１４８】
コンフルエントＨＲＥＣｓに１０μｇ／ｍｌ  Ｓａｃ０６０１（図８ａ、パネルＡ）又はＳａｃ０５０４（図８ａ、パネルＢ）を１時間処理した後、２０ｎｇ／ｍｌ  ＶＥＧＦを１時間処理した。次いで、細胞を４％パラホルムアルデヒドで、２０分間室温で固定化させて、０．１％  Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００／ＰＢＳで透過化させた。その後、細胞を５％正常ヤギ血清及び０．０５％  Ｔｗｅｅｎ−２０を含むＰＢＳブロッキング溶液でインキュベーションした。それから細胞を抗−オクルディン（Ｚｙｍｅｄ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ  Ｉｎｃ．）抗体と反応させた。反応結果物の可視化は、フルオレシン−結合抗−マウス抗体（Ｖｅｃｔｏｒ  Ｌａｂ．）でした。また、細胞破砕物に対して、ウェスタンブロットを行った。細胞破砕物をＳＤＳ−ＰＡＧＥで分画化して、次いでポリビニルジフルオリド膜に転移させた。ブロッキングされた膜を抗−オクルディン（Ｚｙｍｅｄ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ  Ｉｎｃ．）抗体と反応させて、次いで免疫反応バンドをＡｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，  Ｉｎｃ．で提供された化学発光試薬で可視化した。
【０１４９】
Ｓａｃ０６０１とＳａｃ０５０４を網膜血管内皮細胞に処理した場合、Ｒｋ１と同様に、ＶＥＧＦによりＴＪが細胞質に再分布されるか、細胞膜で不安定になることを防ぐだけではなく、それ自体が細胞間ＴＪの安定性を向上させる役割をすることも確認された。Ｓａｃ０６０１がＳａｃ０５０４よりＴＪの安定性を増加させる機能において更に効果的であることを確認することができた。ＴＪを構成する代表的タンパク質であるオクルディンがこの２つの化合物により細胞の接触面で更に安定的に位置することが免疫染色法で確認された（図８ａ）。ウェスタンブロットでオクルディンタンパク質を確認した結果、Ｓａｃ０６０１で処理した場合、オクルディンが減少することを確認した（図８ｂ）。Ｓａｃ−１００４を網膜血管内皮細胞に前処理した場合、ＶＥＧＦによりＴＪが細胞質に再分配されるか、細胞膜で不安定になることを防ぐだけではなく、それ自体が細胞間ＴＪの安定性を向上させる役割をすることも確認された（図８ｃ）。また、Ｓａｃ−１００４の場合も、ＶＥＧＦ作用により減少されたオクルディンタンパク質を復元させることを確認した（図８ｄ）。
【０１５０】
（ｂ）ＶＥＧＦにより誘導されたＴＪ不安定性及び細胞骨格タンパク質構造変化の復元効果分析
コンフルエントＨＲＥＣｓに２０ｎｇ／ｍｌ  ＶＥＧＦを１時間処理した後、１０μｇ／ｍｌ  Ｓａｃ０６０１又はＳａｃ０５０４を１時間処理した。次いで、前記実験例と同様に抗−オクルディン抗体（図９ａ）又は抗−アクチン抗体（図９ｂ）を利用して細胞を染色した。実験結果、ＶＥＧＦにより既に細胞内アクチンの構造及び細胞間接触面でＴＪ安定性に変化を誘導した後に、Ｓａｃ０６０１とＳａｃ０５０４を処理した場合も、このような変化を復元させる機能をすることを確認した。
【０１５１】
実験例５：合成誘導体の血管内皮細胞透過性抑制作用の確認
Ｓａｃ０６０１及びＳａｃ０５０４の血管透過性に及ぼす影響を分析した。ＨＲＥＣｓをトランスウェルフィルター（Ｃｏｒｎｉｎｇ  Ｃｏｓｔａｒ）にプレーティングした。コンフルエンスに到達した後、ＨＲＥＣｓを１％ＦＢＳ−含有Ｍ１９９培地で３時間培養して、６０分間１０μｇ／ｍｌ  Ｓａｃ０６０１（図１０ａ）又はＳａｃ０５０４（図１０ｂ）を処理した。このとき、２０ｎｇ／ｍｌ  ＶＥＧＦを６０分間前処理するか、又はしなかった。［３Ｈ］スクロース（１μＣｉ［０．０３７ＭＢｑ］／μｌ；Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｐｈａｒｍａｃｉａ）５０μｌ（０．８μＣｉ［０．０２９６ＭＢｑ］／ｍｌ）を上部に添加した。３０分間後、下部に核酸された放射能量を液体シンチレーションカウンタ（Ｗａｌｌａｃ，  ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）で決定した。それぞれの実験ポイントを少なくとも４回行った。その結果、２つの合成物とも、血管内皮細胞間の透過性を抑制して、網膜血管の完全性を維持し、特に、ＶＥＧＦにより増加される血管内皮透過性を保護する機能をするということが確認された（図１０ａ及び図１０ｂ）。Ｓａｃ−１００４は、血管内皮細胞間の浸透性を抑制して、網膜血管の完全性を維持し、特にＶＥＧＦにより増加される血管内皮浸透性を保護する機能をするということが確認された（図１０ｃ）。
【０１５２】
実験例６：合成誘導体の糖尿病性網膜症の血管透過性増加に及ぼす影響の分析
Ｒｋ１合成誘導体が糖尿病性網膜症の血管透過性増加に及ぼす影響をｉｎ  ｖｉｖｏ分析するために、ストレプトゾトシンを利用してＣ５７／ＢＬ６マウスで高血糖を誘導し、糖尿病マウスモデル（ＤＭ）を作った。このｍｏｕｓｅの眼球硝子体に１０μｇ  Ｓａｃ０６０１又はＳａｃ０５０４を注入した。２４時間後、４０ｋＤａ  ＦＩＴＣ−デキストラン（Ｓｉｇｍａ（３０ｍｇ／ｍｌ  ｉｎ  ＰＢＳ）を左心室に注入した。前記トレーサーが約２分程度循環されるようにした後、眼球を抽出し、４％  ＰＦＡに直ちに固定化させた。その後、網膜を摘出して、フラットマウンティング（ｆｌａｔ  ｍｏｕｎｔｉｎｇ）をして、蛍光顕微鏡を通じて観察した。図１１ａ及び図１１ｂから確認できるように、Ｓａｃ０６０１がＤＭで誘導された網膜血管透過性を非常に効果的に阻害する反面、Ｓａｃ０５０４の場合、網膜血管透過性阻害能が制限的に現れることが確認された。また、合成例５で合成されたＳａｃ−０９０４の場合、ＤＭで誘導された網膜血管浸透性を非常に効果的に阻害することが確認されて、Ｓａｃ−０９０２の場合、網膜血管浸透性阻害能が制限的に現れることが確認された（図１１ｃ及び図１１ｄ）。図１１ｅ−図１１ｆから分かるように、合成例６で合成されたＳａｃ−１００４は、ＤＭで誘導された網膜血管浸透性を非常に効果的に阻害した。
【０１５３】
実験例７：合成誘導体によるＶＥＧＦ−誘導血管漏出の抑制（動物実験）
Ｃ５７／ＢＬ６マウスの硝子体に５０ｎｇＶＥＧＦと１０μｇ  Ｓａｃ０６０１を共同注入した。反対側眼には、賦形剤（ＤＭＳＯ）を注入した。注入２４時間後、１００μｌ  ＦＩＴＣ−デキストラン（Ｓｉｇｍａ（３０ｍｇ／ｍｌ  ｉｎ  ＰＢＳ））を左心室に注入した。前記トレーサーが約２分程度循環されるようにした後、眼を抽出し、４％  ＰＦＡに直ちに固定化させた。その後、網膜を摘出して、フラットマウンティング（ｆｌａｔ  ｍｏｕｎｔｉｎｇ）をして、蛍光顕微鏡を通じて観察した。図１２ａ及び図１２ｂから確認できるように、Ｓａｃ０６０１は、ＶＥＧＦ−誘導血管漏出を大きく減少させることが分かる。
【０１５４】
以上、本発明の特定の部分を詳細に記述したが、当業界の通常の知識を有する者にとっては、このような具体的な記述はただ望ましい具現例に過ぎなく、これに本発明の範囲が限定されないことは明らかである。従って、本発明の実質的な範囲は、添付の請求項とその等価物により定義されると言える。
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３９．Ｄｕｄｅｋ  ＳＭ，  Ｇａｒｃｉａ  ＪＧ．  Ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔａｌ  ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  ｖａｓｃｕｌａｒ  ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ．  Ｊ  Ａｐｐｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．  ２００１  Ｏｃｔ；９１（４）：１４８７−５００．
４０．Ｇａｒｃｉａ  ＪＧ，  Ｓｉｆｌｉｎｇｅｒ−Ｂｉｒｎｂｏｉｍ  Ａ，  Ｂｉｚｉｏｓ  Ｒ，  Ｄｅｌ  Ｖｅｃｃｈｉｏ  ＰＪ，  Ｆｅｎｔｏｎ  ＪＷ，  ２ｎｄ，  Ｍａｌｉｋ  ＡＢ．Ｔｈｒｏｍｂｉｎ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｉｎｃｒｅａｓｅ  ｉｎ  ａｌｂｕｍｉｎ  ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ  ａｃｒｏｓｓ  ｔｈｅ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｕｍ．  Ｊ  Ｃｅｌｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．  １９８６  Ｊｕｌ；１２８（１）：９６−１０４．
４１．Ｌｉｕ  Ｆ，  Ｓｃｈａｐｈｏｒｓｔ  ＫＬ，  Ｖｅｒｉｎ  ＡＤ，  ｅｔ  ａｌ．  Ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ  ｅｎｈａｎｃｅｓ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  ｃｅｌｌ  ｂａｒｒｉｅｒ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｃｏｒｔｉｃａｌ  ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔａｌ  ｒｅａｒｒａｎｇｅｍｅｎｔ：  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｇｌｙｃｏｇｅｎ  ｓｙｎｔｈａｓｅ  ｋｉｎａｓｅ−３ｂｅｔａ．  ＦＡＳＥＢ  Ｊ．  ２００２  Ｊｕｌ；１６（９）：９５０−６２．
４２．Ｚｅｎｇ  Ｌ，  Ｘｕ  Ｈ，  Ｃｈｅｗ  ＴＬ，  ｅｔ  ａｌ．  ＨＭＧ  ＣｏＡ  ｒｅｄｕｃｔａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｍｏｄｕｌａｔｅｓ  ＶＥＧＦ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  ｃｅｌｌ  ｈｙｐｅｒｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ  ｂｙ  ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ  ＲｈｏＡ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｍｙｏｓｉｎ  ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ  ｌｉｇｈｔ  ｃｈａｉｎ  ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ．  ＦＡＳＥＢ  Ｊ．  ２００５  Ｎｏｖ；１９（１３）：１８４５−７．
【図１ａ】
2013509401.tif 000114
【図１ｂ】
2013509401.tif 000115
【図１ｃ】
2013509401.tif 000116
【図１ｄ】
2013509401.tif 000117
【図１ｅ】
2013509401.tif 000118
【図２ａ】
2013509401.tif 000119
【図２ｂ】
2013509401.tif 000120
【図２ｃ】
2013509401.tif 000121
【図２ｄ】
2013509401.tif 000122
【図３ａ】
2013509401.tif 000123
【図３ｂ】
2013509401.tif 000124
【図３ｃ】
2013509401.tif 000125
【図４ａ】
2013509401.tif 000126
【図４ｂ】
2013509401.tif 000127
【図４ｃ】
2013509401.tif 000128
【図４ｄ】
2013509401.tif 000129
【図５ａ】
2013509401.tif 000130
【図５ｂ】
2013509401.tif 000131
【図５ｃ】
2013509401.tif 000132
【図６ａ】
2013509401.tif 000133
【図６ｂ】
2013509401.tif 000134
【図７ａ】
2013509401.tif 000135
【図７ｂ】
2013509401.tif 000136
【図７ｃ】
2013509401.tif 000137
【図７ｄ】
2013509401.tif 000138
【図８ａ】
2013509401.tif 000139
【図８ｂ】
2013509401.tif 000140
【図８ｃ】
2013509401.tif 000141
【図８ｄ】
2013509401.tif 000142
【図９ａ】
2013509401.tif 000143
【図９ｂ】
2013509401.tif 000144
【図１０ａ】
2013509401.tif 000145
【図１０ｂ】
2013509401.tif 000146
【図１０ｃ】
2013509401.tif 000147
【図１１ａ】
2013509401.tif 000148
【図１１ｂ】
2013509401.tif 000149
【図１１ｃ】
2013509401.tif 000150
【図１１ｄ】
2013509401.tif 000151
【図１１ｅ】
2013509401.tif 000152
【図１１ｆ】
2013509401.tif 000153
【図１２ａ】
2013509401.tif 000154
【図１２ｂ】
2013509401.tif 000155
【手続補正書】
【提出日】平成24年5月14日(2012.5.14)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ジンセノサイドＲｋ１又はＲｇ３類似体として、下記化学式１で表されることを特徴とする化合物。
【化１】
2013509401.tif 000156
［化学式１］
（式中、Ｘは、酸素又は硫黄であり、Ｒ１は、水素、ハロ、Ｃ１−３０アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ２−３０アルケニル、Ｃ３−１０シクロアルケニル、ヘテロ原子として酸素、硫黄又は窒素を含むＣ２−１５ヘテロシクロアルキル、ヘテロ原子として酸素、硫黄又は窒素を含むＣ３−１５ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｃ２−３０アルコキシアルキル、Ｃ３−３０アルコキシアルコキシアルキル、ヘテロ原子として酸素、硫黄又は窒素を含むＣ３−１０ヘテロシクロアルケニル、Ｃ１−２０アルコール、Ｃ１−２０アルケノール、Ｃ２−３０アシル、Ｃ１−１０アミド、Ｃ１−１０アミン、Ｃ２−１５エステル、サルフェート、カルボキシル基、Ｃ３−２０カルボキシアルキル、Ｃ３−２０カルボキシアルケニル、Ｃ３−２０アルキルカルボキシル、Ｃ３−２０アルケニルカルボキシル、Ｃ３−２０アルキルカルボキシアルキル、Ｃ３−２０アルキルカルボキシアルケニル、Ｃ３−２０アルケニルカルボキシアルキル、Ｃ４−２０アルケニルカルボキシアルケニル、Ｃ６−３０アリール、Ｃ６−３０アラルキル、Ｃ６−３０アルカリール、ヘテロ原子として窒素を含むＣ３−３０ヘテロアリール又はＣ６−３０アリールカルボニルであり、Ｒ２１は、Ｃ２−３０アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ２−３０アルケニル、Ｃ３−１０シクロアルケニル、Ｃ２−３０カルボキシアルキル、Ｃ２−３０アルキルカルボキシル、Ｃ３−３０カルボキシアルケニル、Ｃ３−３０アルケニルカルボキシル、Ｃ３−３０アルキルカルボキシアルキル、Ｃ３−３０アルキルカルボキシアルケニル、Ｃ３−３０アルケニルカルボキシアルキル、Ｃ４−３０アルケニルカルボキシアルケニル、ヘテロ原子として酸素、硫黄又は窒素を含むＣ２−１０ヘテロシクロアルキル、ヘテロ原子として酸素、硫黄又は窒素を含むＣ３−１０ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｃ２−３０アルコキシアルキル、Ｃ３−３０アルコキシアルコキシアルキル、ヘテロ原子として酸素、硫黄又は窒素を含むＣ３−１０ヘテロシクロアルケニル、Ｃ１−２０アルコール、Ｃ１−２０アルケノール、Ｃ２−３０アシル、Ｃ１−１０アミド、Ｃ１−１０アミン又はＣ２−１５エステルであって、Ｒ２２は、水素、ヒドロキシ、ハロ又はＣ１−１０アルキルであり、Ｒ２３は、水素、ヒドロキシ又はＣ１−１０アルキルであり、Ｒ２１は、Ｒ２２及びＲ２３と共に結合する炭素に対して二重結合を形成することができて、Ｒ２３は、Ｒ２１及びＲ２２と共に結合する炭素に対して二重結合を形成することができ、Ｒ２１又はＲ２３が前記炭素に二重結合を形成する場合、Ｒ２２は、原子を含まなく、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して水素又はＣ１−１０アルキルであって、
2013509401.tif 000157
は、単一結合又は二重結合を示す。）
【請求項２】
ジンセノサイドＲｋ１又はＲｇ３類似体は、下記化学式２で表される請求項１に記載の化合物。
【化２】
2013509401.tif 000158
［化学式２］
（式中、Ｘは、酸素又は硫黄であり、Ｒ１は、水素、ハロ、Ｃ１−３０アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ２−３０アルケニル、Ｃ３−１０シクロアルケニル、ヘテロ原子として酸素、硫黄又は窒素を含むＣ２−１０ヘテロシクロアルキル、ヘテロ原子として酸素、硫黄又は窒素を含むＣ３−１５ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｃ２−３０アルコキシアルキル、Ｃ３−３０アルコキシアルコキシアルキル、ヘテロ原子として酸素、硫黄又は窒素を含むＣ３−１０ヘテロシクロアルケニル、Ｃ１−２０アルコール、Ｃ１−２０アルケノール、Ｃ２−３０アシル、Ｃ１−１０アミド、Ｃ１−１０アミン、Ｃ２−１５エステル、サルフェート、カルボキシル基、Ｃ３−２０カルボキシアルキル、Ｃ３−２０カルボキシアルケニル、Ｃ３−２０アルキルカルボキシル、Ｃ３−２０アルケニルカルボキシル、Ｃ３−２０アルキルカルボキシアルキル、Ｃ３−２０アルキルカルボキシアルケニル、Ｃ３−２０アルケニルカルボキシアルキル、Ｃ４−２０アルケニルカルボキシアルケニル、Ｃ６−３０アリール、Ｃ６−３０アラルキル、Ｃ６−３０アルカリール、ヘテロ原子として窒素を含むＣ３−３０ヘテロアリール又はＣ６−３０アリールカルボニルであり、Ｒ２１は、Ｃ２−３０アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ２−３０アルケニル、Ｃ３−１０シクロアルケニル、Ｃ２−３０カルボキシアルキル、Ｃ２−３０アルキルカルボキシル、Ｃ３−３０カルボキシアルケニル、Ｃ３−３０アルケニルカルボキシル、Ｃ３−３０アルキルカルボキシアルキル、Ｃ３−３０アルキルカルボキシアルケニル、Ｃ３−３０アルケニルカルボキシアルキル、Ｃ４−３０アルケニルカルボキシアルケニル、ヘテロ原子として酸素、硫黄又は窒素を含むＣ２−１０ヘテロシクロアルキル、ヘテロ原子として酸素、硫黄又は窒素を含むＣ３−１０ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｃ２−３０アルコキシアルキル、Ｃ３−３０アルコキシアルコキシアルキル、ヘテロ原子として酸素、硫黄又は窒素を含むＣ３−１０ヘテロシクロアルケニル、Ｃ１−２０アルコール、Ｃ１−２０アルケノール、Ｃ２−３０アシル、Ｃ１−１０アミド、Ｃ１−１０アミン又はＣ２−１５エステルであって、Ｒ２２は、水素、ヒドロキシ、ハロ又はＣ１−１０アルキルであり、Ｒ２３は、水素、ヒドロキシ又はＣ１−１０アルキルであり、Ｒ２１は、Ｒ２２及びＲ２３と共に結合する炭素に対して二重結合を形成することができて、Ｒ２３は、Ｒ２１及びＲ２２と共に結合する炭素に対して二重結合を形成することができ、Ｒ２１又はＲ２３が前記炭素に二重結合を形成する場合、Ｒ２２は、原子を含まなく、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して水素又はＣ１−１０アルキルであって、
2013509401.tif 000159
は、単一結合又は二重結合を示す。）
【請求項３】
ジンセノサイドＲｋ１又はＲｇ３類似体は、下記化学式３で表される請求項２に記載の化合物。
【化３】
2013509401.tif 000160
［化学式３］
（式中、Ｘは、酸素又は硫黄であり、Ｒ１は、水素、ハロ、Ｃ１−３０アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ２−３０アルケニル、Ｃ３−１０シクロアルケニル、ヘテロ原子として酸素、硫黄又は窒素を含むＣ２−１０ヘテロシクロアルキル、ヘテロ原子として酸素、硫黄又は窒素を含むＣ３−１５ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｃ２−３０アルコキシアルキル、Ｃ３−３０アルコキシアルコキシアルキル、ヘテロ原子として酸素、硫黄又は窒素を含むＣ３−１０ヘテロシクロアルケニル、Ｃ１−２０アルコール、Ｃ１−２０アルケノール、Ｃ２−３０アシル、Ｃ１−１０アミド、Ｃ１−１０アミン、Ｃ２−１５エステル、サルフェート、カルボキシル基、Ｃ３−２０カルボキシアルキル、Ｃ３−２０カルボキシアルケニル、Ｃ３−２０アルキルカルボキシル、Ｃ３−２０アルケニルカルボキシル、Ｃ３−２０アルキルカルボキシアルキル、Ｃ３−２０アルキルカルボキシアルケニル、Ｃ３−２０アルケニルカルボキシアルキル、Ｃ４−２０アルケニルカルボキシアルケニル、Ｃ６−３０アリール、Ｃ６−３０アラルキル、Ｃ６−３０アルカリール、ヘテロ原子として窒素を含むＣ３−３０ヘテロアリール又はＣ６−３０アリールカルボニルであり、Ｒ２１は、Ｃ２−３０アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ２−３０アルケニル、Ｃ３−１０シクロアルケニル、Ｃ２−３０カルボキシアルキル、Ｃ２−３０アルキルカルボキシル、Ｃ３−３０カルボキシアルケニル、Ｃ３−３０アルケニルカルボキシル、Ｃ３−３０アルキルカルボキシアルキル、Ｃ３−３０アルキルカルボキシアルケニル、Ｃ３−３０アルケニルカルボキシアルキル、Ｃ４−３０アルケニルカルボキシアルケニル、ヘテロ原子として酸素、硫黄又は窒素を含むＣ２−１０ヘテロシクロアルキル、ヘテロ原子として酸素、硫黄又は窒素を含むＣ３−１０ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｃ２−３０アルコキシアルキル、Ｃ３−３０アルコキシアルコキシアルキル、ヘテロ原子として酸素、硫黄又は窒素を含むＣ３−１０ヘテロシクロアルケニル、Ｃ１−２０アルコール、Ｃ１−２０アルケノール、Ｃ２−３０アシル、Ｃ１−１０アミド、Ｃ１−１０アミン又はＣ２−１５エステルであって、Ｒ２２は、水素、ヒドロキシ、ハロ又はＣ１−１０アルキルであり、Ｒ２３は、水素、ヒドロキシ又はＣ１−１０アルキルであり、Ｒ２１は、Ｒ２２及びＲ２３と共に結合する炭素に対して二重結合を形成することができて、Ｒ２３は、Ｒ２１及びＲ２２と共に結合する炭素に対して二重結合を形成することができ、Ｒ２１又はＲ２３が前記炭素に二重結合を形成する場合、Ｒ２２は、原子を含まなく、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して水素又はＣ１−１０アルキルである。）
【請求項４】
前記Ｘは、酸素である請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
前記Ｒ１は、水素、ハロ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ３−８シクロアルケニル、ヘテロ原子として酸素、硫黄又は窒素を含むＣ２−８ヘテロシクロアルキル、ヘテロ原子として酸素、硫黄又は窒素を含むＣ３−１０ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｃ２−２０アルコキシアルキル、Ｃ３−２０アルコキシアルコキシアルキル、ヘテロ原子として酸素、硫黄又は窒素を含むＣ３−８ヘテロシクロアルケニル、Ｃ１−１０アルコール、Ｃ１−１０アルケノール、Ｃ２−２０アシル、Ｃ１−１０アミド、Ｃ１−５アミン、Ｃ２−１５エステル、サルフェート、カルボキシル基、Ｃ３−２０カルボキシアルキル、Ｃ３−２０カルボキシアルケニル、Ｃ３−２０アルキルカルボキシル、Ｃ３−２０アルケニルカルボキシル、Ｃ３−２０アルキルカルボキシアルキル、Ｃ３−２０アルキルカルボキシアルケニル、Ｃ３−２０アルケニルカルボキシアルキル、Ｃ４−２０アルケニルカルボキシアルケニル、Ｃ６−２０アリール、Ｃ６−２０アラルキル、Ｃ６−２０アルカリール、ヘテロ原子として窒素を含むＣ３−２０ヘテロアリール又はＣ６−２０アリールカルボニルである請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
前記Ｒ１は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ３−８シクロアルケニル、ヘテロ原子として酸素、硫黄又は窒素を含むＣ２−８ヘテロシクロアルキル、ヘテロ原子として酸素を含むＣ３−１０ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｃ２−２０アルコキシアルキル、Ｃ３−１０アルコキシアルコキシアルキル、ヘテロ原子として酸素を含むＣ３−８ヘテロシクロアルケニル、Ｃ１−１０アルコール、Ｃ１−１０アルケノール、Ｃ１−１０アミド、Ｃ１−５アミン、Ｃ２−１５エステル、サルフェート、カルボキシル基、Ｃ３−２０カルボキシアルキル、Ｃ３−２０カルボキシアルケニル、Ｃ３−２０アルキルカルボキシル、Ｃ３−２０アルケニルカルボキシル、Ｃ３−２０アルキルカルボキシアルキル、Ｃ３−２０アルキルカルボキシアルケニル、Ｃ３−２０アルケニルカルボキシアルキル、Ｃ４−２０アルケニルカルボキシアルケニル、Ｃ６−２０アリール、Ｃ６−２０アラルキル、Ｃ６−２０アルカリール、ヘテロ原子として窒素を含むＣ３−２０ヘテロアリール又はＣ６−２０アリールカルボニルである請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
前記Ｒ１において、前記シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルは、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−５アルコール、Ｃ１−５アルコキシ、Ｃ２−８アルコキシアルキル、Ｃ６−２０アリール、Ｃ７−２０アリールカルボキシル又はこれらの組み合わせにより置換可能であり、前記Ｃ３−１０シクロアルケニル又はヘテロシクロアルケニルは、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ２−８アルキルカルボキシル、Ｃ３−８アルキルカルボキシルアルキル、Ｃ１−５アルコール、Ｃ１−５アルコキシ、Ｃ２−８アルコキシアルキル、Ｃ６−２０アリール、Ｃ７−２０アリールカルボキシル又はこれらの組み合わせにより置換可能であって、前記アリールは、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−５アルコール、Ｃ１−５アルコキシ、Ｃ２−８アルコキシアルキル、ニトロ、Ｃ２−８アルキルカルボキシルアミノ又はこれらの組み合わせにより置換可能であり、前記アラルキルは、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−５アルコール、Ｃ１−５アルコキシ、Ｃ２−８アルコキシアルキル、ニトロ、Ｃ２−８アルキルカルボキシルアミノ又はこれらの組み合わせにより置換可能であり、前記アルカリールは、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−５アルコール、Ｃ１−５アルコキシ、Ｃ２−８アルコキシアルキル、ニトロ、Ｃ２−８アルキルカルボキシルアミノ又はこれらの組み合わせにより置換可能であって、前記アリールカルボニルは、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−５アルコール、Ｃ１−５アルコキシ、Ｃ２−８アルコキシアルキル、ニトロ、Ｃ２−８アルキルカルボキシルアミノ又はこれらの組み合わせにより置換可能であり、前記ヘテロアリールは、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−５アルコール、Ｃ１−５アルコキシ、Ｃ２−８アルコキシアルキル、ニトロ、Ｃ２−８アルキルカルボキシルアミノ又はこれらの組み合わせにより置換可能である請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
前記Ｒ２１は、直鎖又は分岐鎖のＣ２−１５アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ２−１５アルケニル、Ｃ３−１０シクロアルケニル、Ｃ２−１５カルボキシアルキル、Ｃ２−１５アルキルカルボキシル、Ｃ３−１５カルボキシアルケニル、Ｃ２−１５アルケニルカルボキシル、Ｃ３−１５アルキルカルボキシアルキル、Ｃ３−１５アルキルカルボキシアルケニル、Ｃ３−１５アルケニルカルボキシアルキル、Ｃ２−３０アルケニルカルボキシアルケニル、ヘテロ原子として酸素、硫黄又は窒素を含むＣ２−１０ヘテロシクロアルキル、ヘテロ原子として酸素、硫黄又は窒素を含むＣ３−１０ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｃ２−２０アルコキシアルキル、Ｃ３−３０アルコキシアルコキシアルキル、ヘテロ原子として酸素、硫黄又は窒素を含むＣ３−１０ヘテロシクロアルケニル、Ｃ１−２０アルコール、Ｃ１−２０アルケノール、Ｃ２−３０アシル、Ｃ１−１０アミド、Ｃ１−１０アミン又はＣ２−１５エステルである請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
前記Ｒ２２は、水素、ヒドロキシ又はＣ１−５アルキルである請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
前記Ｒ２３は、Ｃ１−５アルキルであるか、又はＲ２１及びＲ２２と共に結合する炭素に対して二重結合を形成する請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
前記
2013509401.tif 000161
は、二重結合である請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
前記ジンセノサイドＲｋ１又はＲｇ３類似体は、下記化学式４から化学式４６で構成された群から選択される化学式で表される化合物である請求項１に記載の化合物。
【化４】
2013509401.tif 000162
［化学式４］
【化５】
2013509401.tif 000163
［化学式５］
【化６】
2013509401.tif 000164
［化学式６］
（式中、Ｂｚは、ベンゾイル基である。）
【化７】
2013509401.tif 000165
［化学式７］
【化８】
2013509401.tif 000166
［化学式８］
【化９】
2013509401.tif 000167
［化学式９］
【化１０】
2013509401.tif 000168
［化学式１０］
（式中、Ａｃは、アセチル基である。）
【化１１】
2013509401.tif 000169
［化学式１１］
【化１２】
2013509401.tif 000170
［化学式１２］
【化１３】
2013509401.tif 000171
［化学式１３］
（式中、Ｂｚは、ベンゾイル基である。）
【化１４】
2013509401.tif 000172
［化学式１４］
【化１５】
2013509401.tif 000173
［化学式１５］
【化１６】
2013509401.tif 000174
［化学式１６］
【化１７】
2013509401.tif 000175
［化学式１７］
【化１８】
2013509401.tif 000176
［化学式１８］
【化１９】
2013509401.tif 000177
［化学式１９］
【化２０】
2013509401.tif 000178
［化学式２０］
【化２１】
2013509401.tif 000179
［化学式２１］
【化２２】
2013509401.tif 000180
［化学式２２］
【化２３】
2013509401.tif 000181
［化学式２３］
【化２４】
2013509401.tif 000182
［化学式２４］
【化２５】
2013509401.tif 000183
［化学式２５］
【化２６】
2013509401.tif 000184
［化学式２６］
【化２７】
2013509401.tif 000185
［化学式２７］
【化２８】
2013509401.tif 000186
［化学式２８］
【化２９】
2013509401.tif 000187
［化学式２９］
【化３０】
2013509401.tif 000188
［化学式３０］
【化３１】
2013509401.tif 000189
［化学式３１］
【化３２】
2013509401.tif 000190
［化学式３２］
【化３３】
2013509401.tif 000191
［化学式３３］
【化３４】
2013509401.tif 000192
［化学式３４］
【化３５】
2013509401.tif 000193
［化学式３５］
【化３６】
2013509401.tif 000194
［化学式３６］
【化３７】
2013509401.tif 000195
［化学式３７］
（式中、Ａｃは、アセチル基である。）
【化３８】
2013509401.tif 000196
［化学式３８］
【化３９】
2013509401.tif 000197
［化学式３９］
【化４０】
2013509401.tif 000198
［化学式４０］
【化４１】
2013509401.tif 000199
［化学式４１］
【化４２】
2013509401.tif 000200
［化学式４２］
（式中、Ａｃは、アセチル基である。）
【化４３】
2013509401.tif 000201
［化学式４３］
【化４４】
2013509401.tif 000202
［化学式４４］
【化４５】
2013509401.tif 000203
［化学式４５］
（式中、Ａｃは、アセチル基である。）
【化４６】
2013509401.tif 000204
［化学式４６］
（式中、Ａｃは、アセチル基である。）
【請求項１３】
（ａ）請求項１から１２のいずれかに記載のジンセノサイドＲｋ１又はＲｇ３類似体の薬剤学的有効量と、（ｂ）薬剤学的に許容される塩と、を含むことを特徴とする血管漏出（ｖａｓｃｕｌａｒ  ｌｅａｋａｇｅ）疾患の予防又は治療用薬剤学的組成物。
【請求項１４】
前記血管漏出疾患は、糖尿病、炎症、網膜症、糖尿病性網膜症、黄斑変性、緑内障、狹窄、再狹窄、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、脳浮腫、関節炎、関節症（ａｒｔｈｒｏｐａｔｈｙ）、ぶどう膜炎、炎症性腸疾患、黄斑浮腫、癌、高脂血症、虚血性疾患、糖尿病性足部潰瘍、肺性高血圧、急性肺損傷、心筋虚血、心不全、急性下肢虚血、心筋梗塞、脳卒中、虚血又は再潅流損傷、ＶＬＳ（Ｖａｓｃｕｌａｒ  Ｌｅａｋａｇｅ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、浮腫、移植拒否、火傷、急性又は成人呼吸困難症候群（ＡＲＤＳ）、敗血症又は自己免疫疾患である請求項１３に記載の薬剤学的組成物。
【請求項１５】
請求項１から１２のいずれかに記載のジンセノサイドＲｋ１又はＲｇ３類似体を有効成分として含むことを特徴とする血管漏出疾患の予防又は改善用食品組成物。
【請求項１６】
前記血管漏出疾患は、糖尿病、炎症、網膜症、糖尿病性網膜症、黄斑変性、緑内障、狹窄、再狹窄、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、脳浮腫、関節炎、関節症（ａｒｔｈｒｏｐａｔｈｙ）、ぶどう膜炎、炎症性腸疾患、黄斑浮腫、癌、高脂血症、虚血性疾患、糖尿病性足部潰瘍、肺性高血圧、急性肺損傷、心筋虚血、心不全、急性下肢虚血、心筋梗塞、脳卒中、虚血又は再潅流損傷、ＶＬＳ（Ｖａｓｃｕｌａｒ  Ｌｅａｋａｇｅ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、浮腫、移植拒否、火傷、急性又は成人呼吸困難症候群（ＡＲＤＳ）、敗血症又は自己免疫疾患である請求項１５に記載の食品組成物。
【国際調査報告】
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