(57)【要約】  放出が胃において生じないように適合された、１−［２−（２，４−ジメチル−フェニルスルファニル）−フェニル］ピペラジン及びその薬学的に許容される酸付加塩の医薬組成物が提供される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
化合物１−［２−（２，４−ジメチル−フェニルスルファニル）−フェニル］ピペラジン及びその薬学的に許容される酸付加塩を含み、前記化合物が胃において放出されないように適合されている、経口投与用医薬組成物。
【請求項２】
持続放出組成物である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
遅延放出組成物である、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
ｐＨ感受性被覆を含む、請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
腸溶性被覆錠剤である、請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
実質的に各粒子が腸溶性被覆されている多粒子状組成物である、請求項４に記載の組成物。
【請求項７】
化合物Ｉ、マンニトール、微結晶セルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース及びステアリン酸マグネシウムを含む錠剤であり、錠剤がメタクリル酸エチルアクリレート（１：１）コポリマーで被覆されている、請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
化合物Ｉが、１〜５０ｍｇの量の１−［２−（２，４−ジメチル−フェニルスルファニル）−フェニル］ピペラジンＨＢｒである、請求項１から７のいずれかに記載の組成物。
【請求項９】
気分障害；大うつ病性障害；全般性不安障害；パニック障害；外傷後ストレス障害：認知機能障害、アルツハイマー病又は不安を伴ううつ病；残存症状を有するうつ病；慢性疼痛；摂食障害又は乱用から選択される疾患を治療する方法であって、請求項１から８のいずれかに記載の医薬組成物の治療有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む方法。
【請求項１０】
気分障害；大うつ病性障害；全般性不安障害；パニック障害；外傷後ストレス障害：認知機能障害、アルツハイマー病又は不安を伴ううつ病；残存症状を有するうつ病；慢性疼痛；摂食障害又は乱用から選択される疾患を治療するための経口投与用医薬組成物の製造における１−［２−（２，４−ジメチル−フェニルスルファニル）−フェニル］ピペラジン及びその薬学的に許容される酸付加塩の使用であって、前記医薬が、１−［２−（２，４−ジメチル−フェニルスルファニル）−フェニル］ピペラジン及びその薬学的に許容される酸付加塩が胃において放出されないように適合されている、使用。
【請求項１４】
前記組成物が、ｐＨ感受性被覆で被覆されている錠剤又は多粒子状組成物である、請求項１３に記載の使用。
【請求項１５】
前記ｐＨ感受性被覆が腸溶性被覆である、請求項１４に記載の使用。
【請求項１６】
前記組成物が、化合物Ｉの放出が小腸において生じるように適合されている、請求項１３に記載の使用。
【請求項１７】
前記組成物が、１〜５０ｍｇの量の１−［２−（２，４−ジメチル−フェニルスルファニル）−フェニル］ピペラジンＨＢｒ  Ｉを含む、請求項１３から１６のいずれかに記載の使用。
【請求項１８】
気分障害；大うつ病性障害；全般性不安障害；パニック障害；外傷後ストレス障害：認知障害、アルツハイマー病又は不安を伴ううつ病；残存症状を有するうつ病；慢性疼痛；摂食障害又は乱用から選択される疾患の治療に使用される化合物１−［２−（２，４−ジメチル−フェニルスルファニル）−フェニル］ピペラジン及びその薬学的に許容される酸付加塩であって、前記化合物が胃において放出されないように適合されている経口投与用医薬組成物中にある、化合物１−［２−（２，４−ジメチル−フェニルスルファニル）−フェニル］ピペラジン及びその薬学的に許容される酸付加塩。
【請求項１９】
前記組成物が、ｐＨ感受性被覆で被覆されている錠剤又は多粒子状組成物である、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
前記ｐＨ感受性被覆が腸溶性被覆である、請求項１９に記載の使用。
【請求項２１】
前記組成物が、化合物Ｉの放出が小腸において生じるように適合されている、請求項１８に記載の使用。
【請求項２２】
１〜５０ｍｇの量の１−［２−（２，４−ジメチル−フェニルスルファニル）−フェニル］ピペラジンＨＢｒ  Ｉである、請求項１８から２１のいずれかに記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、１−［２−（２，４−ジメチル−フェニルスルファニル）−フェニル］ピペラジン及びその薬学的に許容される酸付加塩を含む医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
化合物１−［２−（２，４−ジメチル−フェニルスルファニル）−フェニル］ピペラジンは、ＷＯ０３／０２９２３２として公開された国際特許出願に最初に開示された。続く出願ＷＯ２００７／１４４００５、ＷＯ２００８／１１３３５９及びＷＯ２００９／０６２５１７は、追加的な使用、医薬組成物及び製造方法を開示する。今後、１−［２−（２，４−ジメチル−フェニルスルファニル）−フェニル］ピペラジン及びその薬学的に許容される酸付加塩は、「化合物Ｉ」又は化合物Ｉの特定のＸＸ塩を指すのが望ましい場合は「化合物ＩＸＸ」と呼ぶ。化合物Ｉは、５ＨＴ３レセプターにおけるアンタゴニスト効果（Ｋｉ：４．５ｎＭ）、５ＨＴ１Ａレセプターにおけるアゴニスト効果（ＥＣ５０：２００ｎＭ）、及びセロトニントランスポーターに対する阻害効果（ＩＣ５０：５．４ｎＭ）を有する５ＨＴエンハンサーである特有の薬理学的プロファイルを有することが示された。[Soc.Biol.Psych. 64th annual meeting, May 14-16, 2009 Vancouver, Canada, Poster #260]。加えて、化合物Ｉは、非臨床インビボ研究において、気分調節に関連する脳領域にアセチルコリン、ノルエピネフリン、ドーパミン及びセロトニンの有意な増加を生じさせることを示した。[World Federation of Societies of Biological Psychiatry, 9thWorld Congress of Biological Psychiatry, 28.June-2.July, 2009, Paris, France, Poster P-29-005]。薬理学的プロファイルに基づいて、化合物Ｉは、うつ病、不安などの気分障害の治療に有効であり、また、認知機能障害及び疼痛の治療に有用であると考えられる。この概念は、５及び１０ｍｇで投与された化合物Ｉが安全であり、耐性が十分であり、大うつ病性障害の治療において効果的であることを示す化合物Ｉについて報告された最初の臨床試験によって支持されると思われる[American Psychiatric Association, 162nd Annual Meeting, 16-21 May, 2009, San Fransisco, USA, Poster NR4-024]。
【０００３】
選択的セロトニン再取り込みインヒビター（ＳＳＲＩ）又はセロトニン及びノルアドレナリン再取り込みインヒビター（ＳＮＲＩ）などの抗うつ薬によるうつ病患者の治療は、一般に嘔気、睡眠障害、性機能不全、体重増加、頭痛及び口内乾燥などの有害事象を伴う[Int.J.Psych.Clin.Pract., 10, 31-37, 2006]。抗うつ薬による治療に伴う有害事象の量又は重症度を低下させることは、患者の快適さを増加させ、服薬遵守を増加させ、したがって最終的に治療成果を改善するので明らかに望ましい。
【０００４】
即時放出（ＩＲ）錠剤として投与された及び腸溶性被覆持続放出錠剤として投与されたＳＳＲＩパロキセチンによるうつ病の治療が比較された [J.Clin Psych., 63, 577-584, 2002]。腸溶性被覆錠剤による治療はあまり嘔気を伴わなかった。しかし下痢などの他の種類の胃腸（ＧＩ）関連の有害事象は増加すると思われ、事実、射精異常、女性生殖器障害及び眩暈の報告の数は増加した。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者たちは、１−［２−（２，４−ジメチル−フェニルスルファニル）−フェニル］ピペラジン及びその薬学的に許容される酸付加塩（化合物Ｉ）を化合物Ｉが胃において放出されないように投与することが、有害事象の量、特にＧＩ管関連有害事象の量を低下させることを見出した。したがって、１つの実施形態において、本発明は１−［２−（２，４−ジメチル−フェニルスルファニル）−フェニル］ピペラジン及びその薬学的に許容される酸付加塩を活性化合物として含む経口投与用医薬組成物であって、前記活性化合物の放出が胃において生じないように適合されている組成物に関する。
【０００６】
１つの実施形態において、本発明は疾患を治療する方法であって、本発明の医薬組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む方法に関する。
【０００７】
１つの実施形態において、本発明は、疾患の治療のための経口投与用医薬の製造における化合物１−［２−（２，４−ジメチル−フェニルスルファニル）−フェニル］ピペラジン及びその薬学的に許容される酸付加塩の使用であって、前記医薬が、前記化合物の放出が胃において生じないように適合されている使用に関する。
【０００８】
１つの実施形態において、本発明は、疾患の治療に使用される化合物１−［２−（２，４−ジメチル−フェニルスルファニル）−フェニル］ピペラジン及びその薬学的に許容される酸付加塩であって、前記化合物が、前記化合物の放出が胃において生じないように適合されている経口投与用医薬組成物の中にある化合物及びその薬学的に許容される酸付加塩に関する。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１】化合物Ｉ  ＨＢｒの投与によって得られた血漿濃度時間プロファイルを示す図である。Ｂ：２０ｍｇの化合物Ｉ  ＨＢｒ  ＩＲ；Ｃ：９ｍｇの化合物Ｉ  ＨＢｒ  ｉｖ；Ｄ：近位腸（bowl）において放出された２０ｍｇの化合物Ｉ  ＨＢｒ；Ｅ：遠位腸（bowl）において放出された２０ｍｇの化合物Ｉ  ＨＢｒである。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
１つの実施形態において、本発明は１−［２−（２，４−ジメチル−フェニルスルファニル）−フェニル］ピペラジン及びその薬学的に許容される酸付加塩を活性化合物として含む経口投与用医薬組成物であって、前記活性化合物が胃において放出されないように適合されている組成物に関する。特に、化合物Ｉは、腸、特に小腸において放出される。
【００１１】
本発明の文脈において、「胃において放出されない」は、対象に投与されたときの化合物Ｉが胃において溶解形態で実質的に存在しないことを示すことが意図される。
【００１２】
化合物Ｉが胃において溶解形態で存在することは、原則的に、Ｘ線評価、ＮＭＲ画像化、ガンマシンチグラフィー又は実際、胃からの直接試料採取などの技術を使用してインビボにおいて決定することができる。しかし、これらの試験はヒトにおいて実施することが困難である。胃における化合物Ｉの存在を決定するためのより都合の良い試験は、医薬組成物を胃の環境を模倣する低ｐＨに曝露する第１相、続いて小腸の環境を模倣するより高いｐＨに曝露する第２段階を組み込んでいる２段階インビトロ溶解試験である。アッセイ基準は、下記において考察されるように、ＧＩ管の多様な部分におけるｐＨ及び例えば錠剤又はカプセル剤が胃を通過し腸に入るまでの時間により導かれる。
【００１３】
有用な２段階インビトロ溶解試験は以下のようなものである。装置：標準ＵＳＰ回転パドル装置；パドル速度７５ｒｐｍ；３７℃。第１段階：単位用量を６００ｍｌの０．１Ｍ  ＨＣｌに２時間曝露する。第２段階：単位用量を９００ｍｌのＴＲＩＳ緩衝剤（０．６Ｍ）、ｐＨ＝６．８に移す。単位用量は、典型的には、１０、２０又は３０ｍｇの化合物Ｉなどの１〜５０ｍｇの化合物Ｉを含む。この適用の全体を通して、特定の量の化合物Ｉ（例えば、１〜５０ｍｇ）への言及は、前記特定の量の遊離塩基に相当する化合物Ｉの量を言及することを理解するべきである。
【００１４】
１つの実施形態において、化合物Ｉを含む経口投与用医薬組成物は、化合物Ｉの１０％未満など、２０％未満などの３０％未満が上記に定義された段階１において放出される場合、化合物Ｉが胃において放出されないように適合されていると言われる。更なる実施形態において、経口投与用医薬組成物は、上記の基準に加えて、化合物Ｉが３時間後に上記に定義された段階２において少なくとも５０％など、少なくとも３０％などの少なくとも２０％を放出する場合、化合物Ｉが胃において放出されないように適合されていると言われる。更なる実施形態において、化合物Ｉを含む経口投与用医薬組成物は、上記の基準に加えて、化合物Ｉが５時間後に上記に定義された段階２において化合物Ｉの少なくとも８０％など、少なくとも７０％などの少なくとも６０％を放出する場合、化合物Ｉが胃において放出されないように適合されていると言われる。更なる実施形態において、化合物Ｉを含む経口投与用医薬組成物は、上記の基準に加えて、化合物Ｉが８時間後に上記に定義された段階２において化合物Ｉの少なくとも９５％など、少なくとも９０％などの少なくとも８０％を放出する場合、化合物Ｉが胃において放出されないように適合されていると言われる。
【００１５】
特定の実施形態において、化合物Ｉを含む経口投与用医薬組成物は、化合物Ｉの３０％未満が上記に定義された第１段階で放出され、３時間後に上記に定義された第２段階で少なくとも２０％が放出され、化合物Ｉの少なくとも６０％が５時間後に上記に定義された第２段階で放出され、化合物Ｉの少なくとも８０％が８時間後に上記に定義された第２段階で放出される場合、化合物Ｉが胃において放出されないように適合されていると言われる。
【００１６】
特定の実施形態において、化合物Ｉを含む経口投与用医薬組成物は、化合物Ｉの１０％未満が上記に定義された第１段階で放出され、１時間後に上記に定義された第２段階で少なくとも６０％が放出され、化合物Ｉの少なくとも８０％が２時間後に上記に定義された第２段階で放出され、化合物Ｉの少なくとも９５％が３時間後に上記に定義された第２段階で放出される場合、化合物Ｉが胃において放出されないように適合されていると言われる。段階１における溶解時間及び放出量は、上記のアッセイ基準では第２段階の溶解時間及び放出量に含まれる。
【００１７】
これらの例は、化合物Ｉを分析するアッセイを提供する。
【００１８】
ヒトにおいて、ＧＩ管は、とりわけ胃、小腸及び大腸を含む。胃は咽頭を介して咽喉に連結しており、胃では、食物は小腸に移動する前に撹拌される。胃は１〜１．５リットルの食物を保持することができる。本発明の文脈において重要なことには、胃のｐＨは低く、すなわちおよそ１〜２である。小腸は、３つの区画、すなわち十二指腸、空腸及び回腸を含み、合わせて７メートルまでの長さ及び２．５〜３ｃｍの直径がある。食物の化学的消化の主な部分は、小腸において生じる。プロテアーゼ、リパーゼ及びアミラーゼなどの消化酵素は、食物を加水分解してアミノ酸、脂肪酸及びグリセロール、並びに単糖類（例えば、グルコース）にする。次にこれらの栄養素は小腸の壁を通過して、血液の中に入る。食物の栄養素の主な部分は、小腸により吸収される。小腸のｐＨは、胃よりも著しく高く、すなわちおよそ５．５以上である。大腸は約１．５メールの長さであり、ここでは水が食物から吸収され、糞便は、肛門から排泄される前に直腸において圧縮され、保存される。大腸に存在する細菌は、ビタミン、例えばビタミンＢ及びＫを作り出し、これらも吸収される。大腸のｐＨは、およそ５．５から７に増加する。
【００１９】
空腹状態では、消化されない非崩壊性固体は、ヒトにおいておよそ２時間毎に生じる消化間欠期伝播性筋放電群（Interdigestive Migrating Myoelectric Complex）（ＩＭＭＣ）の第ＩＩＩ相の際に胃から出される。空腹状態での投与時のＩＭＭＣの段階に応じて、錠剤又はカプセル剤は、投与のほぼ直後又は投与の２時間後に胃から出ることができる。摂食状態では、小型の錠剤又はカプセル剤は、食事の内容物と共に胃からゆっくりと出される。大型の錠剤又はカプセル剤は、食事の消化時間にわたって胃に保持され、食事が全て消化され、胃から出た後、ＩＭＭＣの第ＩＩＩ相の際に十二指腸へ出て行く。
【００２０】
化合物Ｉの構造を下記に示す
【化１】
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【００２１】
１つの実施形態において、前記薬学的に許容される酸付加塩は非毒性である酸の塩である。前記塩には、マレイン酸、フマル酸、安息香酸、アスコルビン酸、コハク酸、シュウ酸、ビス−メチレンサリチル酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、マンデル酸、ケイ皮酸、シトラコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、イタコン酸、グリコール酸、ｐ−アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸、テオフェリン酢酸、並びに８−ハロテオフェリン、例えば８−ブロモテオフェリンなどの有機酸から作製される塩が含まれる。前記塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸及び硝酸などの無機塩から作製することもできる。特に記述されるものは、メタンスルホン酸、マレイン酸、フマル酸、メソ−酒石酸、（＋）−酒石酸、（−）−酒石酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸及び硝酸から作製される塩である。明確に記述されるものは、臭化水素酸塩である。
【００２２】
化合物Ｉの製造方法は、当技術分野において知られている。例えば、ＷＯ０３／０３２２９２及びＷＯ２００７／１４４００５は、有用な合成経路を開示する。化合物Ｉを含む医薬組成物は当技術分野において知られている。ＷＯ２００７／１４４００５（第１６頁）は、化合物Ｉを錠剤の形態で経口的に投与できること又は注射用液剤の形態で非経口的に投与できることを開示する。しかし、投与形態と有害事情プロファイルとの関係については何も開示されていない。
【００２３】
１つの実施形態において、本発明の医薬組成物は、持続放出組成物である。本発明の文脈において、「持続放出」は、化合物Ｉが前記組成物からゆっくりと放出されることを示すことが意図される。
【００２４】
１つの実施形態において、本発明の医薬組成物は、遅延放出組成物である。本発明の文脈において、「遅延放出」は、化合物Ｉが所定時間にわたって前記組成物からほとんど又は全く放出されず、この所定時間後に化合物Ｉが素早く（即時放出、ＩＲ）又は持続様式のいずれかで放出されることを示すことが意図される。
【００２５】
持続放出組成物は当技術分野において知られており、以下に化合物Ｉを含む持続放出組成物をどのように提供するかについての例を提示する。特定の例は、実施例部分においても提示される。
【００２６】
１つの実施形態において、持続放出組成物は、化合物Ｉが、水性媒体、例えばＧＩ管の液への化合物Ｉの放出を遅らせるマトリックスに埋め込まれている又は分散されているマトリックス組成物により達成される。化合物Ｉは、マトリックスを通って拡散された後、前記マトリックスの表面から主に放出される。或いは、マトリックスはゆっくりと浸食されて、新たな表面を露出し、そこから化合物Ｉが放出される。いくつかのマトリックスにおいて、両方の機構が同時に働く。マトリックスからの放出速度は、とりわけマトリックスの粒径によって左右される。小さい粒子は化合物Ｉの速い放出を生じさせ、一方、大きな粒子は化合物Ｉの遅い放出を生じさせる。放出速度は、マトリックス材料、すなわち前記マトリックス材料における化合物Ｉの拡散係数によっても左右される。一般に、酢酸セルロースなどのポリマーは、低い拡散係数を有するが、ヒドロゲルは高い拡散係数を有する。したがって、マトリックス材料を選択すること及びマトリックスの粒径を制御することによって、化合物Ｉの放出速度を制御することが可能である。加えて、可塑剤、孔及び孔誘導性添加剤を使用して、放出速度を操作することができる。
【００２７】
１つの実施形態において、本発明の医薬組成物は、多粒子状（multiparticulate）マトリックス組成物、すなわち、化合物Ｉを含む複数の粒子を、化合物Ｉの放出を遅らせるマトリックスに含む組成物である。多粒子状組成物における粒子は、典型的には５０μｍ〜３ｍｍの範囲の直径を有する。この実施形態に有用なマトリックス材料には、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの結合剤が添加された微結晶セルロース等級を含むＡｖｉｃｅｌなどの微結晶セルロース、パラフィン、変性植物油、カルナウバロウ、水素化ヒマシ油、ミツロウなどのロウ、ポリ塩化ビニル、ポリ酢酸ビニル、酢酸ビニルとエチレンとのコポリマー及びポリスチレンなどが含まれる。場合によりマトリックスに配合することができる水溶性結合剤又は放出改質剤には、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、メチルセルロース、ＰＶＰ、ポリ（エチレンオキシド）（ＰＥＯ）、ＰＶＡ、キサンタンガム、カラギーナンなどの水溶性ポリマーが含まれる。加えて、放出改質剤として機能する材料には、糖又は塩などの水溶性材料が含まれる。
【００２８】
多粒子状マトリックス組成物は、化合物Ｉを結合剤により湿潤塊にし、多孔板に通して押し出し、最後に回転ディスクに設置して、回転ディスクによって押出物を丸みのある球体（rounded sphere）に分解する押出／球形化により調製することができる。或いは、前記組成物はロウ顆粒体である。ロウ顆粒体は、化合物Ｉを液体ロウに溶解し、それが冷却（及び凝固）すると、スクリーンに通過させて顆粒を形成することによって調製することができる。適切なロウには、水素化ヒマシ油、カルナウバロウ及びステアリルアルコールが含まれる。ロウの融点が高すぎる場合、ロウ及び化合物Ｉを有機溶媒と混合してペーストを形成することができ、これをスクリーンに通過させて顆粒を形成する。いったん形成されると、多粒子状マトリックス組成物の粒子を、例えばラクトース、微結晶セルロース又はリン酸二カルシウムと混合し、圧縮して錠剤にすることができる。崩壊剤を適用することもできる。そのような錠剤を投与すると、ＧＩ管などにおける水性媒体に曝露されたとき錠剤は崩壊して、化合物Ｉを含む多粒子状マトリックス組成物を露出させ、次に化合物がゆっくりと放出される。或いは、多粒子状マトリックス組成物の粒子を、カプセル剤で、サシェ剤で又は散剤として投与することができる。
【００２９】
１つの実施形態において、前記マトリックス組成物は、化合物Ｉ及び親水性ポリマーを含む。この実施形態には多粒子状マトリックス組成物も含まれる。適切なポリマーには、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ポリ（エチレンオキシド）、ＰＶＡ、キサンタンガム、カルボマー、カラギーナン及びズーグラン（zooglan）が含まれる。投与すると、親水性ポリマーは膨潤、例えばＧＩ管における水性媒体によって膨潤しこれにおいて最終的に溶解する。化合物Ｉは、マトリックスからの拡散及びマトリックスの浸食の両方によって放出される。化合物Ｉの放出速度は、用いられる親水性ポリマーの量及び分子量によって制御することができる。一般に、多く量の親水性ポリマーを使用するほど、溶解速度が減少し、高い分子量のポリマーを使用しても同じことである。低い分子量のポリマーを使用するほど、溶解速度が増加する。溶解速度は、糖、塩又は可溶性ポリマーなどの水溶性添加剤の使用により制御することもできる。これらの添加剤の例は、ラクトース、スクロース又はマンニトールなどの糖、ＮａＣｌ、ＫＣｌ、ＮａＨＣＯ３などの塩、及びＰＮＶＰ若しくはＰＶＰ、低分子量ＨＰＣ若しくはＨＭＰＣ又はメチルセルロースなどの水溶性ポリマーである。
【００３０】
１つの実施形態において、マトリックス組成物は、ヒドロゲルに分散された化合物Ｉを含む。ヒドロゲルは水膨潤性網状ポリマーである。上記において考察されたように、ヒドロゲルは相対的に高い拡散係数により特徴付けられ、このことは比較的大型の剤形、例えば多粒子状マトリックスよりはむしろ錠剤の調製を可能にする。ヒドロゲル錠剤は、膨潤（swoolen）ゲルとして調製及び販売されてもよく、或いは乾燥非膨潤形態で調製及び販売されてもよい。
【００３１】
１つの実施形態において、そしてマトリックス組成物の代替案として、本発明は、化合物Ｉのレザバーが膜により被覆されており、その膜が化合物Ｉの放出の遅れを実施する、膜緩和（membrane-moderated）組成物である持続放出組成物を提供する。そのような組成物形態は、大型、例えば膜被覆錠剤でありうる或いは小型、例えばカプセル剤で、散剤として、若しくはサシェ剤で提示される又は錠剤に圧縮される、例えば膜被覆粒子でありうる。持続放出被覆には、エチルセルロース、酢酸セルロース及び酢酸酪酸セルロースなどのポリマー被覆が含まれる。ポリマーを、有機溶媒中の溶液として又は水性分散体若しくはラテックスとして適用することができる。被覆操作は、流動床コーター、ウルスターコーター又は回転床コーターなどの標準的な装置により実施することができる。
【００３２】
１つの実施形態において、本発明の組成物は、化合物Ｉを含むカプセル剤であり、前記カプセル剤は、膜を含むシェルを有し、その膜は化合物Ｉの放出の遅れを実施する。
【００３３】
１つの実施形態において、本発明の多粒子状組成物は、化合物Ｉを粉末被覆などの薬剤積層技術により不活性コア上に適用すること又は化合物Ｉ及び適切な結合剤の溶液を、例えば流動床コーター若しくは回転混合機によりコア上に噴霧することによって調製される。或いは、化合物Ｉを含むコアを、上記に記載された押出／球形化プロセスによって又は例えば流動床による顆粒化によって調製することができる。錠剤（又はコア）の調製についての更なる詳細を下記に提示する。得られた粒子を、続いて、化合物Ｉの放出を遅らせる適切な膜で被覆する。
【００３４】
本発明の持続放出組成物は、浸透送達系を使用して達成することもできる。そのような系は、浸透有効組成物と、半透過性膜で（完全に又は部分的）囲まれている化合物Ｉとを含有するコアを含む。水は半透過性膜を通過することができるが、水に溶解している溶質は通過することができない。水性環境（例えば、ＧＩ管）に置かれた場合、コアは水を吸収し、このことは送達系内部における圧力の増加を生じさせる。この増加した圧力は、化合物Ｉを、例えば予め作製された開口部を通して送達系から外に出す。或いは、送達系は、圧力が特定のレベルに達すると破裂しうる。適切な浸透有効化合物には、塩、糖及び水膨潤性ポリマーが含まれる。半透過性膜に有用な材料には、ポリアミド、ポリエステル、並びに酢酸セルロース、酢酸酪酸セルロース及びエチルセルロースなどのセルロース誘導体が含まれる。
【００３５】
上記に記述されたように、本発明の医薬組成物は、遅延放出組成物によって達成することもできる。以下は、どのように遅延放出組成物を調製できるかについての例を提示する。特定の例は、実施例部分において提示される。
【００３６】
１つの実施形態において、遅延は、ｐＨ感受性被覆によって達成される。特に、前記被覆は実質的に無傷のままであり、例えば胃において見出されるｐＨで溶解又は崩壊せず、それによって化合物Ｉの放出を実質的に防止する。更に、前記被覆は、小腸などの腸において見出されるより高いｐＨで崩壊又は溶解（又は類似のこと）し、化合物Ｉの放出を可能にする。
【００３７】
１つの実施形態において、本発明の組成物は、化合物Ｉが小腸において放出されることだけを実質的に可能にするｐＨ感受性被覆で被覆される。そのような組成物は、多くの場合に腸溶性組成物と呼ばれ、同様に被覆は腸溶性被覆と呼ばれる。
【００３８】
ｐＨ感受性被覆には、ポリアクリルアミドなどのｐＨ感受性ポリマー、炭水化物の酸フタレート、アミロースアセテートフタレート、セルロースアセテートフタレート、他のセルロースエステルフタレート、セルロースエーテルフタレート、ヒドロキシプロピルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルエチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メチルセルロースフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ポリビニルアセテート水素フタレート、ナトリウムセルロースアセテートフタレート、デンプン酸フタレート、スチレン−マレイン酸ジブチルフタレートコポリマー、スチレン−マレイン酸ポリビニルアセテートフタレートコポリマー、スチレンとマレイン酸とのコポリマーなどのフタレート誘導体、アクリル酸とアクリル酸エステルとのコポリマー、ポリメタクリル酸及びそのエステル、ポリアクリル酸メタクリル酸コポリマー、セラック及び酢酸ビニルとクロトン酸とのコポリマーなどのポリアクリル酸誘導体が含まれる。
【００３９】
メタクリル酸とメチルメタクリレートとのアニオン性アクリル酸コポリマーは、特に有用なｐＨ依存性被覆材料である。この種類の腸溶性被覆は、商標名Ｅｕｄｒａｇｉｔでｄｅｇｕｓｓａから入手可能である。特に有用なものは、メタクリル酸−エチルアクリレートコポリマー（１：１）を含むＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ及びメタクリル酸−エチルアクリレートコポリマー（１：２）を含むＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｓの製品である。Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌは、およそｐＨ５．５で溶解し、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｓは、およそ７のｐＨで溶解する。したがって、いずれかのＥｕｄｒａｇｉｔポリマーを純粋な形態又はその混合物で適用することによって、腸のどこで放出が生じるかを制御することが可能である。
【００４０】
１つの実施形態において、本発明は、各粒子が腸溶性被覆などのｐＨ感受性被覆で被覆されている多粒子状組成物を提供する。これらの粒子は、化合物Ｉを粉末被覆などの薬剤積層技術により不活性コア上に適用すること又は化合物Ｉ及び適切な結合剤の溶液を、例えば流動床コーター若しくは回転混合機によりコア上に噴霧することによって調製することができる。或いは、化合物Ｉが分散されている粒子を、上記に記載されたように調製することができる。得られた粒子は、続いて適切なｐＨ感受性被覆、例えば腸溶性被覆で被覆される。これらの粒子は、上記に記載されたように圧縮されて錠剤になる又はカプセル剤で、散剤として若しくはサシェ剤で提示することができる。
【００４１】
１つの実施形態において、本発明は、ｐＨ感受性被覆、例えば腸溶性被覆で被覆された錠剤を提供する。錠剤は、当業者に利用可能ないくつかの方法で調製することができる。錠剤は、化合物Ｉを通常のアジュバント及び／又は希釈剤と混合し、続いて従来の打錠機で混合物を圧縮することにより調製できる。アジュバント又は希釈剤の例には、ＰＶＰ、ＰＶＰ−ＶＡコポリマー、微結晶セルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、トウモロコシデンプン、マンニトール、バレイショデンプン、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ゼラチン、ラクトース、ガムなどが含まれる。着色剤、香味剤、保存剤などの目的に通常使用される他の任意のアジュバント又は添加剤を、これらが活性成分と適合性がある限り使用することができる。
【００４２】
或いは、化合物Ｉを含む錠剤は、湿式顆粒化により都合良く調製することができる。この方法を使用して、乾燥固体（活性成分、充填剤、結合剤など）をブレンドし、水又は別の湿潤剤（例えば、アルコール）で加湿し、凝集塊又は顆粒を加湿固体から作り出す。湿潤塊化（Wet massing）を、所望の均一粒径が達成されるまで続け、そこで顆粒化生成物を乾燥する。化合物Ｉを、典型的にはラクトース一水和物、トウモロコシデンプン及びコポビドン（copovidone）と高剪断混合機において水と一緒に混合する。顆粒体を形成した後、これらの顆粒体を適切な篩サイズの篩で篩にかけ、乾燥することができる。次に得られた乾燥顆粒体を、例えば微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム及びステアリン酸マグネシウムと混合し、その後に錠剤が圧縮される。或いは、錠剤は、化合物Ｉを、マンニトール、微結晶セルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース及びステアリン酸マグネシウムなどの適切な賦形剤と一緒に流動床において混合及び顆粒化することにより作製できる。次に得られた顆粒体を圧縮して錠剤にする。
【００４３】
得られた錠剤は、続いて、例えば被覆材料を含む溶液を錠剤上に噴霧することにより、適切なｐＨ感受性被覆、例えば腸溶性被覆で被覆される。
【００４４】
１つの実施形態において、本発明は、化合物Ｉ、マンニトール、微結晶セルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース及びステアリン酸マグネシウムを含む遅延放出組成物を錠剤で提供し、ここで錠剤は、例えばＭｗがおよそ２５０，０００のメタクリル酸エチルアクリレート（１：１）ポリマーで被覆されている。
【００４５】
化合物Ｉを含むコアとｐＨ感受性被覆、例えば腸溶性被覆との間に下がけ（sub-coat）を適用することが望ましい場合がある。そのような下がけは、例えば化合物ＩがｐＨ感受性被覆の中の化合物と反応し、それによって医薬組成物の安定性を損なう場合に望ましいことがある。下がけ材料の例には、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシメチルセルロースが含まれる。
【００４６】
ｐＨ感受性被覆の代替案として、上記に記載された浸透送達系を使用することができる。膜、系形状及び浸透活性化合物を選択することによって、系が胃を通過するまで浸透性破裂を遅延することが可能である。
【００４７】
或いは、遅延放出組成物は、化合物Ｉ及びヒドロゲルなどの膨潤性材料を含むコアを使用して達成することができ、コアは半透過性膜で被覆されている。適切な膜及びヒドロゲルは上記において考察されている。水性媒体（例えば、ＧＩ管）へ投与されると、水が膜を通過し、ヒドロゲルを膨潤させる。膜材料、ヒドロゲル及び形状を適切に選択することによって、コアが胃を通過するまで破裂を遅延することが可能である。
【００４８】
ＩＲ組成物による化合物Ｉの投与で得られる血漿濃度時間プロファイルは、相対的に後期のｔｍａｘ及びｔｍａｘあたりでの血漿濃度平坦域により特徴付けられる。そのようなプロファイルは、定常状態の多回用量の状況、すなわち患者が経験する状況では血漿濃度にあまり変動を生じさせないので有益であると考えられる。多くの有害事象は、Ｃｍａｘにより引き起こされ、特に、化合物Ｉによる臨床試験において観察される低レベルの睡眠及び性関連有害事象は（下記を参照すること）、このプロファイルに関連すると考えられる。化合物の治療効果も、それが生じさせる血漿濃度時間プロファイルに依存している。したがって、同じ血漿濃度時間プロファイルを生じさせる２つの投与形態は、同じ治療効果を有すると予測される。化合物Ｉが、小腸において放出されたとき、そして、まさに静脈内投与されたとき、ＩＲ組成物の有益な血漿濃度時間プロファイル特性を保持することは、予想外である。保持された血漿濃度時間プロファイルによって、本発明の医薬組成物の投与は、低レベルのＧＩ関連有害事象を生じさせ、同時に低レベルの睡眠及び性関連有罪事象を維持し、有益な治療効果を維持すると考えられる。したがって、化合物Ｉの用量が（ＩＲ錠剤による投与と比較して）維持される場合、本発明の医薬組成物は、同じ治療上の利点ではあるが、著しく低いレベルの有害事象をもたらすことが予測される。その一方で用量を増加させることができ、それは改善された治療上の利点をもたらし、同時に許容されるレベルの有害事象を維持することが予測される。言い換えると、本発明の医薬組成物は化合物Ｉの治療範囲（すなわち、治療効果を与える量と許容されないレベルの有害事象を与える量との間の薬剤の用量）を増大させる。
【００４９】
ほとんどの医薬開発は、都合良さ及び平易さのために初期試験及び実験おいてＩＲ組成物を適用する。規制の観点から、ＩＲ組成物の血漿濃度時間プロファイルを維持することは、本発明の組成物の追加的な利点である。この生物学的等価性によって、ＩＲ組成物を使用する初期研究において得られたデータを、本発明の組成物の市販認可の申請を支持するために使用することが可能である。
【００５０】
上記において考察されたように、化合物Ｉは、５ＨＴエンハンサー、セロトニンレセプター３のインヒビター（５−ＨＴ３アンタゴニスト）、セロトニンレセプター１Ａのアゴニスト（５−ＨＴ１Ａアゴニスト）及びセロトニン再取り込みのインヒビターである特有の薬理学的プロファイルを有することが示された。加えて、化合物Ｉは、ラットの脳においてセロトニン、ノルアドレナリン、ドーパミン及びアセチルコリンの細胞外レベルの増加を引き起こす。また国際出願ＷＯ２００８／１１３３５９は、うつ病患者における化合物Ｉによる臨床試験の結果を開示し、驚くほど低いレベルの睡眠及び性関連有害事象を示す。
【００５１】
この背景によって、化合物Ｉは、大うつ病性障害、全般性不安障害、パニック障害、外傷後ストレス障害及び不安を伴ううつ病、すなわちうつ病と不安との共存などの気分障害の治療に有用であることが予測される。細胞外アセチルコリンレベルへの影響は、認知に対する効果に転換することが期待される（アルツハイマー病の治療におけるアセチルコリンエステラーゼインヒビターの使用を参照すること）。したがって、化合物Ｉを、認知機能障害及びアルツハイマー病を伴ううつ病の治療に使用することもできる。
【００５２】
大うつ病性障害の患者の一部は、例えば選択的セロトニン輸送インヒビターによる治療に、ＨＡＭＤ又はＭＡＤＲＳなどの臨床的に関連するスケールを改善するという意味において応答するが、認知及び／又は睡眠症状などの他の症状は同じままである。本発明の文脈において、これらの患者は、残存症状を有するうつ病に罹患していると呼ばれる。化合物Ｉは、そのような患者の治療に有用であることが予測される。
【００５３】
例えばＷＯ２００８／１１３３５９により提示される前臨床データは、化合物Ｉが疼痛の治療に有用でありうるという概念を支持する。１つの実施形態において、疼痛は、幻肢痛、神経因性疼痛、糖尿病性神経障害、ヘルペス後神経痛（ＰＨＮ）、手根管症候群（ＣＴＳ）、ＨＩＶ神経障害、複合性局所疼痛症候群（ＣＰＲＳ）、三叉神経神経痛（trigeminus neuralgia）、疼痛性チック、外科的介入（例えば、術後鎮痛薬）、糖尿病性血管症、毛細血管抵抗、膵島炎を伴う糖尿病症状、月経に関連する疼痛、癌に関連する疼痛、歯痛、頭痛、片頭痛、緊張型頭痛、三叉神経痛、顎関節症候群、筋膜疼痛、筋肉損傷、線維筋痛症候群、骨及び関節の疼痛（骨関節症）、リウマチ様関節炎、熱傷を伴う外傷によりもたらされるリウマチ様関節炎及び浮腫、骨関節症、骨粗鬆症、骨転移又は不明な理由に起因する挫傷又は骨折疼痛、痛風、結合組織炎、筋膜疼痛、胸郭出口症候群、背上部痛又は腰痛（背痛は系統性（systematic）、局所性又は原発性脊椎疾患からもたらされる（神経根症）、骨盤疼痛、心臓性胸痛、非心臓性胸痛、脊髄損傷（ＳＣＩ）関連疼痛、中枢性卒中後痛、癌神経障害、ＡＩＤＳ疼痛、鎌状赤血球疼痛又は老人性疼痛を含む慢性疼痛である。１つの実施形態において、疼痛は過敏性腸（bowl）症候群（ＩＢＳ）又は線維筋痛症である。
【００５４】
薬理学的プロファイルに基づいて、化合物Ｉは、肥満、気晴らし食い、食欲不振及び神経性過食症などの摂食障害、並びにアルコール、ニコチン及び薬物乱用などの物質乱用の治療に有用でありうることも予測される。
【００５５】
したがって、１つの実施形態において、本発明は、気分障害；大うつ病性障害；全般性不安障害；パニック障害；外傷後ストレス障害：認知機能障害、アルツハイマー病又は不安を伴ううつ病；残存症状を有するうつ病；慢性疼痛；摂食障害又は乱用から選択される疾患を治療する方法であって、本発明の組成物の治療有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む方法に関する。１つの実施形態において、前記組成物は、腸溶性被覆などのｐＨ感受性被覆で被覆されている錠剤又は多粒子状組成物である。１つの実施形態において、前記組成物、特に前記錠剤又は多粒子状組成物は、化合物Ｉの放出が小腸において生じるように適合されている。
【００５６】
化合物Ｉによる治療において観察される非常に低いレベルの睡眠、性及びＧＩ関連有害事象のため、本発明の組成物は、選択的セロトニン再取り込みインヒビター（ＳＳＲＩ）、選択的ノルアドレナリン再取り込みインヒビター（ＮＲＩ）、ノルアドレナリン／セロトニン再取り込みインヒビター（ＳＮＲＩ）又は三環系薬（ＴＣＡ）など他の抗うつ薬などの他の薬剤を、睡眠、性及びＧＩ関連有害事象のために使用することができない患者における第二次治療としても有用でありうる。この実施形態において、治療される患者は、別の薬物療法を受けたことがあり（又は依然として受けており）、この薬物療法は、睡眠、性及びＧＩ関連有害事象のために停止若しくは低減された（又は停止若しくは低減する必要がある）。
【００５７】
１つの実施形態において、治療される患者は、前記患者が治療されている疾患が診断されたことがある。
【００５８】
典型的な経口投与量は、１日あたり約０．０１〜約５ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは１日あたり約０．０１〜約１ｍｇ／ｋｇ体重の範囲であり、１〜３回の投薬などの１回又は複数回の投薬により投与される。正確な投与量は、投与の頻度及び様式、治療される対象の性別、年齢、体重及び全身状態、治療される状態及び治療されるべきあらゆる随伴疾患の性質及び重症度、並びに当業者に明白な他の要因に応じて決まる。
【００５９】
本発明の組成物を使用したときの低レベルのＧＩ関連有害事象によって、患者は増量した化合物Ｉを受けることができ、それによって治療効果を増加させ、同時に有害事象のレベルを許容されるレベルに保持することができる。成人の典型的な経口投与量は、５〜４０ｍｇ／日などの５〜５０ｍｇ／日の化合物Ｉの範囲である。これは、典型的には、５、１０、１５、２０、２５、３０又は４０ｍｇなど、１０〜３０ｍｇなどの５〜５０ｍｇの化合物Ｉの１日あたり１回又は２回の投与によって達成することができる。小児科での治療の場合、用量を年齢及び／又は体重に応じて低減することができる。
【００６０】
化合物の「治療有効量」は、本明細書で使用されるとき、前記化合物の投与を含む治療介入において所与の疾患及びその合併症の臨床症状を治癒する、緩和する又は部分的に阻止するのに十分な量を意味する。このことを達成するのに適切な量は、「治療有効量」と定義される。この用語は、前記化合物の投与を含む治療において所与の疾患及びその合併症の臨床症状を治癒する、緩和する又は部分的に阻止するのに十分な量も含む。それぞれの目的における有効な量は、疾患又は損傷の重症度、並びに対象の体重及び一般的状態によって決まる。適切な投与量を決定することは、価値のあるマトリックスを構築し、マトリックスの異なる点で試験することによる日常的な実験を使用して達成することができ、これは、訓練を受けた医師にとって全て通常の技能の範囲内であることが理解される。
【００６１】
用語「治療」及び「治療する」は、本明細書で使用されるとき、疾患又は障害などの状態と戦う目的で患者を管理及び看護することを意味する。この用語は、症状若しくは合併症を緩和するために、疾患、障害若しくは状態の進行を遅延するために、症状若しくは合併症を緩和若しくは軽減するために及び／又は疾患、障害若しくは状態を治癒若しくは排除するために、並びに状態を防止するために活性化合物を投与することなどの、患者が罹患している所与の状態を治療する全ての範囲を含むことが意図され、ここで防止は、疾患、状態又は障害と戦う目的で患者を管理及び看護することであると理解されるべきであり、活性化合物を投与して症状又は合併症の発症を防止することを含む。それにもかかわらず、予防的（防止的）処置と治療的（治癒的）処置とは、本発明において２つの別々な態様である。治療される患者は、好ましくは哺乳動物、特にヒトである。
【００６２】
１つの実施形態において、本発明は、気分障害；大うつ病性障害；全般性不安障害；パニック障害；外傷後ストレス障害：認知障害、アルツハイマー病又は不安を伴ううつ病；残存症状を有するうつ病；慢性疼痛；摂食障害又は乱用から選択される疾患の治療のための経口投与用組成物の製造における化合物Ｉの使用に関し、ここで前記組成物は、化合物Ｉが胃において放出されないように適合されている。１つの実施形態において、前記組成物は、腸溶性被覆などのｐＨ感受性被覆で被覆されている錠剤又は多粒子状組成物である。１つの実施形態において、前記組成物、特に前記錠剤又は多粒子状組成物は、化合物Ｉの放出が小腸において生じるように適合されている。
【００６３】
１つの実施形態において、本発明は、気分障害；大うつ病性障害；全般性不安障害；パニック障害；外傷後ストレス障害：認知障害、アルツハイマー病又は不安を伴ううつ病；残存症状を有するうつ病；慢性疼痛；摂食障害又は乱用から選択される疾患の治療に使用される化合物Ｉに関し、ここで化合物Ｉは、化合物Ｉが胃において放出されないように適合されている経口投与用医薬組成物の中にある。１つの実施形態において、前記組成物、特に前記錠剤又は多粒状組成物は、腸溶性被覆などのｐＨ感受性被覆で被覆されている錠剤又は多粒子状組成物である。１つの実施形態において、前記組成物、特に前記錠剤又は多粒子状組成物は、化合物Ｉの放出が小腸において生じるように適合されている。
【００６４】
本明細書において引用された刊行物、特許出願及び特許を含む全ての参考文献は、その全体が参照によって、そして、それぞれの参考文献が、参照によって組み込まれるように個別及び特定的に示され、本明細書の他においてなされた特定の文書の任意の別個に提供された組み込みにかかわらず、その全体が（法律により認められる最大限度まで）本明細書において記載されるのと同じ程度で本明細書に組み込まれる。
【００６５】
本発明を記載する文脈における用語「ａ」及び「ａｎ」及び「ｔｈｅ」の使用は、本明細書において特に指示のない限り、そして文脈により明確に否定されない限り、単数形及び複数形の両方を網羅すると解釈されるべきである。例えば、語句「ｔｈｅ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ」は、特に指示のない限り、本発明又は特定の記載された態様の多様な「ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」を意味することが理解されるべきである。
【００６６】
特に指示のない限り、本明細書に提示された全ての正確な値は、対応する近似値の代表である（例えば、特定の要因又は測定に対して提供された全ての正確な例示的値は、適切な場合、「約」により修飾された対応する近似測定も提供することが考慮できる）。
【００６７】
１つ又は複数の要素に関連して「含む」、「有する」、「含まれる」又は「含有する」などの用語を使用する任意の態様又は本発明の態様の本明細書における記載は、特に記述のない限り又は文脈により明確に否定されない限り、その特定の１つ又は複数の要素「からなる」、「から実質的になる」又は「を実質的に含む」同様の態様又は本発明の態様に対する支持を提供することが意図される（例えば、特定の要素を含むと本明細書に記載された組成物は、特に記述のない限り又は文脈により明確に否定されない限り、その要素からなる組成物を記載することも理解されるべきである）。
【実施例１】
【００６８】
投与形態、血漿濃度時間プロファイル及び有害事象
１−［２−（２，４−ジメチル−フェニルスルファニル）−フェニル］ピペラジン臭化水素酸塩（化合物Ｉ  ＨＢｒ）を、吸収プロファイル、並びに有害事象の種類及び重症度を調査する５元クロスオーバー研究において健康な志願者に投与した。２３人の対象（男性１２人及び女性１１人）が試験に参加したが、脱落のため、２３人の対象全てが５つの処置の全てを受けたわけではない（詳細については下記を参照すること）。
【００６９】
【表１】
2013502446.tif 000003
【００７０】
近位小腸は空腸の最初のおよそ１メートルであり、遠位小腸は、回盲接合部までの回腸終末部を含む回腸の後半のおよそ１メートルである。
【００７１】
Ｅｎｔｅｒｉｏｎ（商標）カプセル剤は、ＧＩ管の任意の領域への活性物質の標的送達を可能にする。カプセル剤は、薬剤レザバー及び放射性トレーサー用別区画を含有する。レザバーの床は、ポリマーフィラメントによりバネに対して押さえつけられているピストンとして作用する。ガンマシンチグラフィー（画像化技術）により、ＧＩ管におけるカプセル剤の正確な位置を実時間で決定することができる。カプセル剤がＧＩ管の所望の位置に達したとき、磁場が適用され、それはカプセル剤の中のアンテナを加熱し続ける。加熱されたアンテナはポリマーフィラメントと接触しており、ポリマーフィラメントは軟化し、最終的に破断して、これによってピストン（レザバーの床）を解放し、薬剤を素早く放出する。Ｅｎｔｅｒｉｏｎ（商標）カプセル剤は、Ｐａｒｔｎｅｒ  Ｔｅｃｈ、ＵＫから入手可能である。
【００７２】
血液試料を、ＩＲ錠剤の投与後、注入の開始後及びＥｎｔｅｒｉｏｎ（商標）カプセル剤の活性化後の２４０時間において一定間隔で得た。これらの試料を後に分析して、化合物Ｉ  ＨＢｒの血漿濃度時間プロファイルを得た。加えて、有害事象を記録した。食物（スープ）を投与の４時間後に提供し、夕食を投与の１０時間後に提供した。
【００７３】
２３人の対象は、全て、処置Ａ及びＢを受け、２２人の対象は処置Ｃを受け；２０人の対象は処置Ｄを受け；そして１９人は処置Ｅを受けた。
【００７４】
下記の表は、試験期間にわたって記録した有害事象をまとめる。
【００７５】
【表２】
2013502446.tif 000004
【００７６】
上記のデータは、有害事象の数、特にＧＩ管関連有害事象の数が、投与形態によって、より詳細には化合物Ｉがどこに放出されるかによって決まることを明確に示している。最も多くの有害事象が、レジメンＢにおいて、すなわちＩＲ錠剤による化合物Ｉの投与において生じる。著しく少ない数の有害事象が、レジメンＣ、Ｄ及びＥにおいて、すなわち化合物Ｉが、静脈内注入により投与され、近位小腸（bowl）又は遠位小腸（bowl）それぞれにおいて放出されたときに生じる。これらのデータから、静脈内投与などの胃における放出を回避する化合物Ｉの投与又は小腸における化合物Ｉの放出（例えば、腸溶性被覆錠剤若しくは腸溶性被覆多粒子状組成物）が少ない有害事象に関連することをはっきりと結論付けることができる。
【００７７】
血漿濃度時間プロファイルを図１に表す。これらのデータから、化合物Ｉの血漿プロファイルは、化合物ＩがＩＲ錠剤で投与されるか又は小腸において放出されるかには実質的に無関係であることが明らかである。化合物Ｉの静脈内注入も、同様の血漿プロファイルを生じさせる。
【実施例２】
【００７８】
ＨＰＭＣ（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）のヒドロコロイドマトリックスに基づいた改質放出膨潤性マトリックス錠剤
【００７９】
【表３】
2013502446.tif 000005
【００８０】
２４０ｇの化合物Ｉを９５０ｇのＡｖｉｃｅｌ  ＰＨ２００（微結晶セルロース）、５６０のＭｅｔｏｌｏｓｅ  ９０ＳＨ１００ＳＲ及び２４０ｇのマンニトールとＴｕｒｂｕｌａ混合機により３分間混合する。続いて１０．４ｇのステアリン酸マグネシウムをＴｕｒｂｕｌａ混合機により０．５分間混合する。複合形状を有する直径８ｍｍの錠剤を単式打錠機Ｋｏｒｓｃｈ  ＥＫ０により圧縮する。錠剤硬度：８５Ｎ。
【実施例３】
【００８１】
腸溶性被覆（アクリル酸ポリマー）を含むＨＰＭＣ（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）のヒドロコロイドマトリックスに基づいた改質放出膨潤性マトリックス錠剤
実施例２の錠剤を以下の組成のフィルム被覆配合物で腸溶性被覆する。
【００８２】
【表４】
2013502446.tif 000006
【００８３】
被覆懸濁液は、クエン酸トリエチル、消泡エマルション及び精製水をＵｌｔｒａ  Ｔｕｒｒａｘ装置により９５００ｒｐｍで１０分間混合することにより調製する。１分後、タルクを加える。その後Ｅｕｄｒａｇｉｔ懸濁液を穏やかに撹拌しながら加え、最後に懸濁液を０．３ｍｍの篩に通す。１．２ｋｇの錠剤を回転有孔容器（ＣｏｍｂｕＬａｂ）で被覆する。流入空気温度：４０℃。５００ｍ３／時間。流出空気温度：３３℃。噴霧速度８〜１０ｇ／分。霧化圧力：２バール。被覆は、およそ１時間後に８％の重量増加が達成されるまで続ける。
【実施例４】
【００８４】
腸溶性被覆ペレットに基づいた多粒子状組成物
化合物Ｉを薬剤懸濁液としてプラセボペレット（ＭＣＣ球体−Ｃｅｌｐｈｅｒｅ  ＣＰ−２０３）に積層する。薬剤積層ペレットの組成は以下のとおりである。
【００８５】
【表５】
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【００８６】
水／薬剤／ＰＶＰの比が８５／１１．２５／３．７５である、化合物Ｉと結合剤のＰＶＰとの水性懸濁液を、Ｗｕｒｓｔｅｒインサートを使用して、流動床Ａｅｒｏｍａｔｉｃ  ＭＰ−１により１．７６ｋｇのペレット上に噴霧する。流入空気温度：６０〜７０℃。８０ｍ３／時間。流出空気温度：３５〜４５℃。噴霧速度１０〜１５ｇ／分で２時間。霧化圧力：１バール。
【００８７】
続いて薬剤積層ペレットに実施例３の腸溶性被覆を被覆する。２ｋｇのペレットを、Ｗｕｒｓｔｅｒインサートを使用して流動床Ａｅｒｏｍａｔｉｃ  ＭＰ−１に装填する。流入空気温度：６０℃。９０ｍ３／時間。流出空気温度：３０℃。噴霧速度１０〜１５ｇ／分。霧化圧力：１バール。被覆は、おそよ２．５時間後に２０％の重量増加が達成されるまで続ける。腸溶性被覆ペレットを硬質ゼラチンカプセルに充填する。
【実施例５】
【００８８】
腸溶性被覆錠剤コアに基づいた３０ｍｇの遅延放出組成物
顆粒は、最初に流動床Ａｅｒｏｍａｔｉｃ  ＭＰ−１によりブレンドし、顆粒化し、乾燥することによって作製した。６ｗ／ｗ％のＫｌｕｃｅｌ  ＥＸＦの水性懸濁液を、２６５００ｇのブレンド（化合物Ｉ  ＨＢｒ、マンニトール５０ｃ、Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ  １０１及びデンプングリコール酸ナトリウム（Ａ型））上に噴霧した。
【００８９】
【表６】
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【００９０】
流入空気温度：６０℃、５００ｍ３／時間。流出空気温度：２６℃。噴霧速度５００〜７００ｇ／分。霧化圧力：３バール。次に、顆粒を乾燥して、顆粒の相対湿度を２５〜５５％ＲＨにした：流入空気温度：６０℃、５００ｍ３／時間。次に得られた顆粒を、１．５７４８ｍｍのスクリーンに通し、１５００ｇのＡｖｉｃｅｌ  ＰＨ  １０１及び９００ｇのＫｌｕｃｅｌ  ＥＸＦと、ｂｏｈｌｅブレンダー（８分間、７回転／分）によりブレンドした。次に３００ｇのステアリン酸マグネシウムを加え、混合物を７回転／分で３分間ブレンドした。９ｍｍのパンチを備えたＫｏｒｓｃｈプレスを使用して、ブレンドを圧縮して錠剤コアにした。次に錠剤を以下の組成のフィルムコート配合物で腸溶性被覆した。
【００９１】
【表７】
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【００９２】
被覆懸濁液は、クエン酸トリエチル、消泡エマルション及び精製水を混合容器において混合することによって調製した。その後アクリル−ＥＺＥ懸濁液を穏やかに撹拌しながら加え、最後に懸濁液を０．３ｍｍの篩に通した。１．２ｋｇの錠剤を回転有孔容器（ＣｏｍｂｕＬａｂ）で被覆した。流入空気温度：４０℃。５００ｍ３／時間。流出空気温度：３３℃。噴霧速度８〜１２ｇ／分。霧化圧力：２バール。被覆は、およそ９０分後に１２％の重量増加が達成されるまで続けた。
【００９３】
上記に記載された溶解試験に曝露したとき、被覆錠剤は以下の溶解プロファイルを有した。
【００９４】
【表８】
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【００９５】
化合物Ｉを、Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８、２．１×２０ｍｍ  ＩＤ、３．５μｍカラムを備えたＨＬＰＣ系により分析した。移動相は、２０ｍＭの酢酸緩衝剤、ｐＨ４．８／アセトニトリル（７５／２５）であった。流速２．０ｍｌ／分及び２２６ｎｍでのＵＶ検出器による検出。
【図１】
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【国際調査報告】
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