(57)【要約】  ヒト患者に対するＣＤ１９ｘＣＤ３二重特異性抗体の投与により仲介される、患者についての潜在的な有害反応のリスクを評価（分析）するための方法であって、患者のＢ細胞のＴ細胞に対する比率を測定する工程を含み、約１：５以下の比率が患者についての潜在的な有害反応のリスクについての指標となっている方法に関する。よって、Ｂ：Ｔ細胞比が約１：５以下のヒト患者に対してＣＤ１９ｘＣＤ３二重特異性抗体を投与するための方法（投与計画）であって、（ａ）第１用量の抗体を第１期間に投与する工程と、続いて、（ｂ）第２用量の抗体を第２期間に投与する工程とを含み、第２用量は、第１用量よりも多い方法（投与計画）に関する。第３用量の抗体を第３期間に投与する実施形態もある。この投与計画は、悪性ＣＤ１９陽性リンパ球を治療するため、または、二重特異性抗体の投与により仲介される有害反応を改善および／または防止するための方法において適用することができる。さらに、本発明の方法において使用される医薬組成物を調製するためのＣＤ１９ｘＣＤ３二重特異性抗体の使用に関する。また、本発明の方法／投与計画において定義されるような、第１用量、第２用量、および、任意で第３用量の抗体を含む医薬パッケージまたはキットを開示する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＣＤ１９ｘＣＤ３二重特異性抗体をヒト患者に投与することによって仲介される、前記患者についての潜在的な有害反応のリスクを評価（分析）する方法であって、
前記患者からのサンプルにおいて決まるＢ細胞のＴ細胞に対する比率を測定する工程を含む方法において、
約１：５以下の比率が、前記患者にとっての潜在的な有害反応のリスクについての指標となっている方法。
【請求項２】
約１：５以下のＢ：Ｔ細胞比率を有するヒト患者における悪性ＣＤ１９陽性リンパ球の治療方法において使用するためのＣＤ１９ｘＣＤ３二重特異性抗体であって、前記方法は、
（ａ）第１用量のＣＤ１９ｘＣＤ３二重特異性抗体を第１期間に投与する工程と、続いて、
（ｂ）第２用量の前記抗体を第２期間に投与する工程とを含み、
前記第２用量は、前記第１用量を上回る、ＣＤ１９ｘＣＤ３二重特異性抗体。
【請求項３】
約１：５以下のＢ：Ｔ細胞比率を有するヒト患者にＣＤ１９ｘＣＤ３二重特異性抗体を投与することによって仲介される有害反応を改善および／または防止するための方法において使用するためのＣＤ１９ｘＣＤ３二重特異性抗体であって、前記方法は、
（ａ）第１用量の前記抗体を第１期間に投与する工程と、続いて、
（ｂ）第２用量の前記抗体を第２期間に投与する工程とを含み、
前記第２用量は、前記第１用量を上回る、ＣＤ１９ｘＣＤ３二重特異性抗体。
【請求項４】
前記ヒト患者は、悪性ＣＤ１９陽性リンパ腫または白血病細胞を有している、または、有していると推定される、請求項２または３に記載のＣＤ１９ｘＣＤ３二重特異性抗体。
【請求項５】
工程（ａ）における投与の経路および／または工程（ｂ）における投与の経路は、静脈内である、請求項１〜４のいずれか１項に記載のＣＤ１９ｘＣＤ３二重特異性抗体。
【請求項６】
前記有害反応は、神経性反応を特徴とする、請求項３に記載のＣＤ１９ｘＣＤ３二重特異性抗体。
【請求項７】
神経性反応は、錯乱、運動失調、見当識障害、不全失語、失語、言語障害、小脳症状、振戦、失行症、発作、痙攣大発作、麻痺、および平衡障害からなる群より選択される少なくとも１つの反応である、請求項６に記載のＣＤ１９ｘＣＤ３二重特異性抗体。
【請求項８】
前記第２期間は、前記第１期間を上回る、請求項１〜７のいずれか１項に記載のＣＤ１９ｘＣＤ３二重特異性抗体。
【請求項９】
前記第１期間は、３日を上回る、請求項１〜８のいずれか１項に記載のＣＤ１９ｘＣＤ３二重特異性抗体。
【請求項１０】
前記第１期間は、３日〜１０日の間であり、好ましくは７日である、請求項１〜９のいずれか１項に記載のＣＤ１９ｘＣＤ３二重特異性抗体。
【請求項１１】
前記第２期間は、１８日を上回る、請求項１〜１０のいずれか１項に記載のＣＤ１９ｘＣＤ３二重特異性抗体。
【請求項１２】
前記第２期間は、１８日〜８１日の間であり、好ましくは２１日または４９日である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載のＣＤ１９ｘＣＤ３二重特異性抗体。
【請求項１３】
前記第１期間は、３日〜１０日の間であり、
前記第２期間は、１８日〜８１日の間である、請求項１〜１２のいずれか１項に記載のＣＤ１９ｘＣＤ３二重特異性抗体。
【請求項１４】
前記第１期間は、７日であり、
前記第２期間は、２１日または４９日である、請求項１３に記載のＣＤ１９ｘＣＤ３二重特異性抗体。
【請求項１５】
前記第１用量は、１μｇ／ｍ２／ｄ〜１５μｇ／ｍ２／ｄの間であり、好ましくは５μｇ／ｍ２／ｄまたは１５μｇ／ｍ２／ｄである、請求項１〜１４のいずれか１項に記載のＣＤ１９ｘＣＤ３二重特異性抗体。
【請求項１６】
前記第２用量は、１５μｇ／ｍ２／ｄ〜６０μｇ／ｍ２／ｄの間であり、好ましくは６０μｇ／ｍ２／ｄである、請求項１〜１５のいずれか１項に記載のＣＤ１９ｘＣＤ３二重特異性抗体。
【請求項１７】
前記第２用量は、治療効果のある量である、請求項１〜１６のいずれか１項に記載のＣＤ１９ｘＣＤ３二重特異性抗体。
【請求項１８】
第１および第２用量を第１および第２期間に投与した後、第３用量の前記抗体を第３期間に投与する工程をさらに含む、請求項２または３に記載のＣＤ１９ｘＣＤ３二重特異性抗体。
【請求項１９】
前記第３期間は、前記第１および第２期間を上回り、
前記第２用量は、前記第１用量を上回る、請求項１８に記載のＣＤ１９ｘＣＤ３二重特異性抗体。
【請求項２０】
前記第１期間は、３日を上回る、請求項１８または２０に記載のＣＤ１９ｘＣＤ３二重特異性抗体。
【請求項２１】
前記第１期間は、３日〜１０日の間であり、好ましくは７日である、請求項１８〜２０のいずれか１項に記載のＣＤ１９ｘＣＤ３二重特異性抗体。
【請求項２２】
前記第２期間は、３日を上回る、請求項１８または１９に記載のＣＤ１９ｘＣＤ３二重特異性抗体。
【請求項２３】
前記第２期間は、３日〜１０日の間であり、好ましくは７日である、請求項１８〜２０のいずれか１項に記載のＣＤ１９ｘＣＤ３二重特異性抗体。
【請求項２４】
前記第３期間は、８日を上回る、請求項１８または１９に記載のＣＤ１９ｘＣＤ３二重特異性抗体。
【請求項２５】
前記第３期間は、８日〜７８日の間であり、好ましくは１４日または４２日である、請求項１８〜２０のいずれか１項に記載のＣＤ１９ｘＣＤ３二重特異性抗体。
【請求項２６】
前記第１期間は、３日〜１０日の間であり、
前記第２期間は、３日〜１０日の間であり、
前記第３期間は、８日〜７８日の間である、請求項１８〜２５のいずれか１項に記載のＣＤ１９ｘＣＤ３二重特異性抗体。
【請求項２７】
前記第１期間は、７日であり、
前記第２期間は、７日であり、
前記第３期間は、１４日または４２日である、請求項２６に記載のＣＤ１９ｘＣＤ３二重特異性抗体。
【請求項２８】
前記第３用量は、前記第１および第２用量を上回る、請求項１８〜２７のいずれか１項に記載のＣＤ１９ｘＣＤ３二重特異性抗体。
【請求項２９】
前記第１用量は、１μｇ／ｍ２／ｄ〜１５μｇ／ｍ２／ｄの間であり、好ましくは５μｇ／ｍ２／ｄである、請求項１８〜２８のいずれか１項に記載のＣＤ１９ｘＣＤ３二重特異性抗体。
【請求項３０】
前記第２用量は、１μｇ／ｍ２／ｄ〜１５μｇ／ｍ２／ｄの間であり、好ましくは１５μｇ／ｍ２／ｄである、請求項１８〜２９のいずれか１項に記載のＣＤ１９ｘＣＤ３二重特異性抗体。
【請求項３１】
前記第３用量は、１５μｇ／ｍ２／ｄ〜６０μｇ／ｍ２／ｄの間であり、好ましくは６０μｇ／ｍ２／ｄである、請求項１８〜３０のいずれか１項に記載のＣＤ１９ｘＣＤ３二重特異性抗体。
【請求項３２】
前記第３用量の投与の経路は、静脈内である、請求項１８〜３１のいずれか１項に記載のＣＤ１９ｘＣＤ３二重特異性抗体。
【請求項３３】
前記第２用量および第３用量は、治療効果のある量である、請求項１８から３２のいずれか１項に記載のＣＤ１９ｘＣＤ３二重特異性抗体。
【請求項３４】
前記抗体は、二重特異性単鎖抗体である、請求項１〜３３のいずれか１項に記載のＣＤ１９ｘＣＤ３二重特異性抗体。
【請求項３５】
前記抗体は、ＭＴ１０３である、請求項１〜３４のいずれか１項に記載のＣＤ１９ｘＣＤ３二重特異性抗体。
【請求項３６】
前記悪性ＣＤ１９陽性リンパ球は、リンパ腫または白血病細胞である、請求項２または３に記載のＣＤ１９ｘＣＤ３二重特異性抗体。
【請求項３７】
前記リンパ腫は、遅発性または侵攻性のＢ細胞非ホジキンリンパ腫（ＢＮＨＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、または慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）である、請求項３６に記載のＣＤ１９ｘＣＤ３二重特異性抗体。
【請求項３８】
前記白血病は、Ｂ系統急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）である、請求項３６に記載のＣＤ１９ｘＣＤ３二重特異性抗体。
【請求項３９】
（ｉ）ヒト患者における悪性ＣＤ１９陽性リンパ球を治療する、または、
（ｉｉ）ヒト患者に対するＣＤ１９ｘＣＤ３二重特異性抗体の投与により仲介される有害反応を改善または防止する
方法において使用するためのＣＤ１９ｘＣＤ３二重特異性抗体において、
第１用量として５μｇ／ｍ２／ｄ投与され、その後、第２用量として１５μｇ／ｍ２／ｄ、続いて、第３用量として６０μｇ／ｍ２／ｄ投与される、ＣＤ１９ｘＣＤ３二重特異性抗体。
【請求項４０】
（ｉ）ヒト患者にＣＤ１９ｘＣＤ３二重特異性抗体を投与するため、または、
（ｉｉ）ヒト患者における悪性ＣＤ１９陽性リンパ球を治療するため、または、
（ｉｉｉ）ヒト患者に対するＣＤ１９ｘＣＤ３二重特異性抗体の投与により仲介される有害反応を改善または防止するため
のＣＤ１９ｘＣＤ３二重特異性抗体において、
請求項１〜３９のいずれか１項において定義されるような方法に従って投与される、ＣＤ１９ｘＣＤ３二重特異性抗体。
【請求項４１】
請求項１〜４０のいずれか１項において定義されるような方法において使用される医薬組成物の調製のためのＣＤ１９ｘＣＤ３二重特異性抗体の使用。
【請求項４２】
請求項１〜４１のいずれか１項に定義されるような前記第１用量および前記第２用量を含む医薬パッケージまたはキット。
【請求項４３】
請求項４２に記載の医薬パッケージまたはキットであって、
請求項１〜４２のいずれか１項において定義されるような第３用量をさらに含む、医薬パッケージまたはキット。
【請求項４４】
請求項４２または４３に記載の医薬パッケージまたはキットであって、
前記第１および／または前記第２用量を患者に投与するための手段を更に含む、医薬パッケージまたはキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヒト患者に対するＣＤ１９ｘＣＤ３二重特異性抗体の投与により仲介される、前記患者についての潜在的な有害反応のリスクを評価（分析）するための方法であって、前記患者のＢ細胞のＴ細胞に対する比率を測定する工程を含み、約１：５以下の比率が前記患者についての潜在的な有害反応のリスクについての指標となっている方法に関する。したがって、本発明は、Ｂ：Ｔ細胞比が約１：５以下のヒト患者に対してＣＤ１９ｘＣＤ３二重特異性抗体を投与するための方法（投与計画）であって、（ａ）第１用量の前記抗体を第１期間に投与する工程と、続いて、（ｂ）第２用量の前記抗体を第２期間に投与する工程とを含み、前記第２用量は、第１用量よりも多い方法（投与計画）に関する。第３用量の抗体を第３期間に投与する実施形態もある。この投与計画は、悪性ＣＤ１９陽性リンパ球を治療するため、または、前記二重特異性抗体の投与により仲介される有害反応を改善および／または防止するための方法において適用することができる。さらに、本発明は、本発明の方法において使用される医薬組成物を調製するためのＣＤ１９ｘＣＤ３二重特異性抗体の使用に関する。また、本発明の方法／投与計画において定義されるような、第１用量、第２用量、および、任意で第３用量の前記抗体を含む医薬パッケージまたはキットを開示する。
【背景技術】
【０００２】
抗体ベースの癌治療法は、活性であるために癌細胞の表面にしっかりと結合される標的抗原を必要とする。表面標的との結合により、抗体は、致死信号を癌細胞へ直接、または、二重特異性抗体の場合は例えば細胞障害性Ｔ細胞を動員することによって間接的に送達することができる。理想的な治療計画では、標的抗原は、各癌細胞には多数存在して到達可能であり、正常細胞には存在せず、遮蔽され、または、それほど多数ではない。この状況は、抗体ベースの治療法の規定量が癌細胞を効果的に攻撃するが正常細胞は攻撃しない治療域についての基準を規定する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
抗体は、多くの障害、特に癌を治療する際の効果的な手段であるが、その投与は必ずしも副作用が無いわけではない。有害反応は、患者の健康状態に可逆的または不可逆的な変化を引き起こすこともある。有害反応は、有害で不都合なものなので、これを回避することが非常に望ましい。しかしながら、薬剤が有害反応を引き起こす可能性があることは知られているにもかかわらず、その処方および投与は回避できず、または、許容されている。なぜなら、薬剤は、極めて有効な治療効果を有し、または、命を救うこともあるからである。
【０００４】
臨床治験では、有害反応（ＡＥ）と重篤な有害反応（ＳＡＥ）とを一般的に区別することができる。具体的には、有害反応は、有害事象共通用語規準（ＣＴＣＡＥ）に従って５つのグレードに分類することができる。Ｇｒａｄｅ１は軽度のＡＥ、Ｇｒａｄｅ２は中等度のＡＥ、Ｇｒａｄｅ３は高度のＡＥ、Ｇｒａｄｅ４は生命を脅かすまたは活動不能とするＡＥに関し、Ｇｒａｄｅ５はＡＥによる死亡を意味する。
【０００５】
抗体治療法において観察される有害反応は、サイトカイン放出症候群（「ＣＲＳ」）などの輸液関連の副作用の発生である。ＣＲＳに関連すると記載されている他の有害な副作用は、疲労、嘔吐、心頻拍、高血圧、背痛であり、発作、脳症、脳浮腫、無菌髄膜炎、頭痛などの中枢神経系反応（ＣＮＳ反応）でもある。
【０００６】
サイトカイン放出および神経性反応は、Ｔ細胞受容体と結合するモノクローナル抗体だけではなく、Ｔ細胞受容体のＣＤ３部分と結合するＣＤ１９ｘＣＤ３二重特異性単鎖抗体（ブリナツモマブ（ＭＴ１０３）と呼ばれる）でも観察されている。
【０００７】
ブリナツモマブ（ＭＴ１０３）は、リンパ腫を標的とする組換型二重特異性単鎖ＣＤ１９ｘＣＤ３抗体であり、この抗体は、ほぼ全てのＢ細胞およびＢ腫瘍細胞の表面においてＣＤ１９と結合し、同時にＴ細胞を連結することができ、これにより、Ｔ細胞をトリガして標的Ｂ細胞またはＢ腫瘍細胞を殺す。ブリナツモマブは、一本鎖ポリペプチドに集成される４つの免疫グロブリン可変ドメインからなる。可変ドメインうちの２つは、ＣＤ１９に対する、すなわちほとんどのＢ細胞およびＢ腫瘍細胞に発現する細胞表面抗体に対する結合部位を形成する。他の２つの可変ドメインは、Ｔ細胞におけるＣＤ３錯体に対する結合部位を形成する。ブリナツモマブは、体の細胞障害性または細胞破壊性のＴ細胞を腫瘍細胞へ向けるように設計されており、癌治療法に対する新しい治療的アプローチである。ブリナツモマブは、現在臨床治験中である。
【０００８】
例えば国際公開第９９／５４４４０号に記載されているように、有害反応は、Ｂ細胞性慢性リンパ性白血病（Ｂ−ＣＬＬ）を有する患者に対する反復ボーラス輸液に適用されたブリナツモマブを用いて行われた過去の研究において観察されている。国際公開第９９／５４４４０号の図１９および図２０に示されているように、ＴＮＦ、ＩＬ−６、およびＩＬ−８の放出は、３マイクログラムおよび１０マイクログラムの上記二重特異性単鎖抗体の２０分輸液の各々に反応して見られ、各投与後にサイトカイン放出を伴った。最大サイトカイン放出は、１０マイクログラムの二重特異性単鎖抗体の投与後に観察された。有害反応は、ＣＤ１９ｘＣＤ３二重特異性単鎖抗体の用量を増加させながらボーラス輸液としてＢ細胞悪性腫瘍を有する患者に投与する以下の臨床治験研究においても観察された。後向き分析によると、２２人中７人の患者が、例えば、錯乱、運動失調、言語障害、または見当識障害を含む早期神経性反応を示した。
【０００９】
これらの不都合な副作用によりよく対処しようとするために、ＣＤ１９ｘＣＤ３二重特異性単鎖抗体の投与モードは、ボーラス輸液からより長期間の前記抗体の持続的静脈投与に切り替えたという点で変更されている。Ｂａｒｇｏｕｅｔ ａｌ．（Science 321 (2008): 974-7）に示すように、非ホジキンリンパ腫患者に４週間に亘って１日につき１平方メートル当り０．００５ミリグラムといった低い用量を持続的に投与することで、血液中のリンパ腫標的細胞の排除につながった。部分的および完全な腫瘍退縮は、０．０１５ミリグラム／ｍ２／ｄの用量レベルで初めて観察され、０．０６ミリグラム／ｍ２／ｄの用量レベルで治療された７人の患者全員の腫瘍が退縮した（上記のＢａｒｇｏｕｅｔ ａｌ.）。ＣＤ１９ｘＣＤ３二重特異性単鎖抗体も、骨髄および肝臓からの腫瘍細胞のクリアランスにつながった。しかしながら、この（続行中の）研究が、血液細胞に由来する癌の治療におけるＣＤ１９ｘＣＤ３二重特異性単鎖抗体フォーマットの治療可能性についての概念を臨床により実証したにもかかわらず、神経性反応が上記臨床治験の途中で見つかった。したがって、ブリナツモマブは、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、および／または、マントル細胞リンパ腫を治療するための非常に有望な候補薬剤なので、これを必要とする患者の治療においてＣＤ１９ｘＣＤ３二重特異性単鎖抗体による不都合な副作用を低減または完全に回避することが非常に望ましい。
【００１０】
神経性反応を含むＣＮＳ（神経性）反応を引き起こさないＣＤ１９ｘＣＤ３抗体ベースの治療法を設計することは明らかに困難である、または、言い換えれば、患者許容度を上げた、すなわち、ＣＮＳ反応などの不都合な有害反応を低減した、または、無くしたＣＤ１９ｘＣＤ１３抗体ベースの薬物療法を提供することが望ましい。
【００１１】
Ｔ細胞群のより漸進的な活性化を可能にする薬物手段および方法（国際公開第２００７／０６８３５４号参照）は、ＣＤ１９ｘＣＤ３二重特異性単鎖抗体にょって治療される患者における著しく有害な副作用を回避するために既に役立ったが、これらの措置では、特に、１日（すなわち、２４時間）につき平方メートル当り５〜１０マイクログラムを上回る用量の抗体が投与された場合には、神経性反応を残念ながら防止できなかった。
【００１２】
よって、本発明の技術的課題は、上記問題を解決する投与計画、および、方法を提供することであった。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明は、この必要性に対応するものであり、したがって、ヒト患者にＣＤ１９ｘＣＤ３二重特異性抗体を投与するための方法および投与計画に関する実施形態を提供する。
【００１４】
これらの実施形態は、本明細書に特性が示され且つ説明されており、請求項に反映されている。
【００１５】
なお、本明細書では、単数形の「ある（ａ，ａｎ）」「前記（ｔｈｅ）」は、文脈が明確に示さない限り複数を指すことも含む。したがって、例えば、「ある試薬」は、１つ以上のこのような異なる試薬を含み、「前記方法」は、本明細書で説明した方法に変更または置換することのできる当業者の知る同等のステップおよび方法への言及を含む。
【００１６】
本開示において引用される全ての発行物および特許は、参照によりその全内容がここに引用される。参照により引用される材料が本明細書と矛盾する、または、整合しない場合には、このような材料よりも本明細書が優先される。
【００１７】
特記しない限り、一連の要素に先行する「少なくとも」という用語は、一連の各要素を指すものとする。当業者は、本明細書に記載された発明の具体的実施形態の多くの均等物を、ルーチン実験だけで認識するであろう、または、確認することができるであろう。このような均等物は、本発明に含まれるものとする。
【００１８】
本明細書、および、続く請求項を通して、文脈上必要でない限り、「含む」という用語、および、「含み」「含んでいる」などの変化形は、表記された値、ステップ、または、値若しくはステップのグループを含むことを意味し、その他の値、ステップ、または、値若しくはステップのグループを除外しないものとする。
【００１９】
本明細書の文中にいくつかの文献が引用されている。ここに引用した各文献（全ての特許、特許出願、科学出版物、製造業者の仕様書、指示書などを含む）は、本明細書の前後を問わず、参照によりその全内容がここに引用される。これらにおける何れも、先行発明により本発明がこのような開示に先行しない、ということを認めているものとして解釈されるべきではない。
【００２０】
有害事象、特に、ＣＤ１９ｘＣＤ３二重特異性抗体も含めて抗体で観察される神経性反応を含むＣＮＳ事象を考慮すると、ＣＤ１９ｘＣＤ３二重特異性単鎖抗体をここに提供したような投与計画に従って投与すれば患者が許容するように投与できる、という発見は、確かに注目に値する。
【００２１】
具体的には、本発明者らは、ＣＤ１９ｘＣＤ３二重特異性抗体が投与された患者らは約１：５以下のＢ：Ｔ細胞比率を有している場合はＣＮＳ事象を経験した、ということを観察した。したがって、本発明は、低いＢ：Ｔ細胞比率を、白血病およびリンパ腫において生じる悪性ＣＤ１９陽性リンパ球の治療における神経性反応を含む有害反応の発生についての潜在的な高リスク因子として初めて確立する（例２、例３および例４参照）。
【００２２】
特に、本願の発明者らは、抹消血において低いＢ：Ｔ細胞比率を有する非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）患者および急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）患者は早期神経性反応の発症のリスク増加を有している、ということを観察した。この神経性反応は、主に、ＣＤ１９ｘＣＤ１３二重特異性抗体による治療の最初の（数）日に起こる。特に、神経性反応の大部分は、治療開始から約１２時間〜１２０時間後に起きた。これらの神経性反応は、一過性のものであり、完全に可逆性があり、治療停止後３時間〜７２時間以内に続発症なく解消した。
【００２３】
発明者らは、ＣＤ１９ｘＣＤ３二重特異性抗体を用いる様々な臨床治験研究において、以下のような予想外のことを観察した。すなわち、「短期」（ボーラス）輸液治験を見てみると、２２人中７人の患者は早期神経性反応を示した。この７人中６人の患者は、治療前に低いＢ：Ｔ細胞比率、すなわち、約１：５以下のＢ：Ｔ細胞比率を有していた。神経性反応の無かった残りの１５人のうち、低いＢ：Ｔ細胞比率を有していたのはたった１人であった。
【００２４】
ＮＨＬ臨床治験（Ｂａｒｇｏｕ他、上記参照）において、２００８年８月までに合計３９人の患者を治療した。この時点で、ＣＤ１９ｘＣＤ３二重特異性抗体治療の恒久的な中止につながった神経性反応のあった全ての患者が低いＢ：Ｔ細胞比率（すなわち、１：５未満のＢ：Ｔ細胞比率閾値）を有していた、ということが分かった。特に、低いＢ：Ｔ細胞比率を有する１０人の患者のうち５人に神経性反応が観察された（５／１０）。その一方で、高いＢ：Ｔ細胞比率（すなわち、１：５を上回るＢ：Ｔ細胞比率）を有する患者でＣＤ１９ｘＣＤ３二重特異性抗体治療の恒久的な中止につながる神経性反応のあった者はいなかった（０／２９）。
【００２５】
その後、概略的な理論を前向き分析するため、および、リスクの増加した患者のための緩和ステップを具体的に見出すために、低いＢ：Ｔ細胞比率を有する、すなわち、早期神経性反応の増加リスクを有する患者について具体的なコホートを確立した。
【００２６】
高リスク患者についてこれらの分離コホートを確立してから、８人のＮＨＬ患者、つまり、低いＢ：Ｔ細胞比率を有する６人の患者と高いＢ：Ｔ細胞比率を有する２人の患者とを前向き治療した（２００９年７月のデータ）。同じく、高いＢ：Ｔ細胞比率を有する患者で神経性反応のあったものはいなかった。その一方で、低いＢ：Ｔ細胞比率を有する６人の患者のうち３人は、治療の中断につながる神経性反応があった。
【００２７】
つまり、Ｂ細胞慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）およびマントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）を含む６９人のＮＨＬ患者を、ボーラス輸液および持続的輸液の双方でＣＤ１９ｘＣＤ３二重特異性抗体により治療した。低いＢ：Ｔ細胞比率を有する患者の６１％において神経性反応が観察された。これに対し、高いＢ：Ｔ細胞比率を有する患者のたった２％しかこのような有害事象を示さなかった（以下の例を参照）。
【００２８】
別の臨床治験フェーズＩＩ研究では、１日につき患者の体表面積１平方メートル当り１５μｇのＣＤ１９ｘＣＤ３二重特異性単鎖抗体を、少なくとも４週間、持続的輸液によって成人のＡＬＬ患者に投与した。１：５未満のＢ：Ｔ細胞比率を有する高リスクグループの１１人のＡＬＬ患者のうち１人が、治療の中断につながる神経性反応を示した。これに対し、１：５を上回るＢ：Ｔ細胞比率を有する低リスクグループの６人の患者は誰も神経性反応を示さなかった。
【００２９】
また、３９人のＮＨＬ患者の後向き分析において、抹消血中のＢ細胞のＴ細胞に対する（Ｂ：Ｔ）比率１：５〜１：１０以下というベースラインは結果として生じる神経系ＡＥの唯一の予測因子として特定された。その後、この予測値は、８人のさらなる患者において前向きに確認された（例１参照）。
【００３０】
つまり、これらのデータは、低いＢ：Ｔ細胞比率、すなわち、約１：５以下のＢ：Ｔ細胞比率を、有害反応の発生についての潜在的な高リスク因子として確立している。なお、有害反応は、ＣＤ１９ｘＣＤ３二重特異性抗体によって治療される患者のＮＨＬ、ＭＣＬ、ＣＬＬおよびＡＬＬなどの白血病およびリンパ腫に生じる悪性ＣＤ１９陽性リンパ球を治療する際の神経性反応を含む（例１および例４参照）。
【００３１】
したがって、ＣＤ１９ｘＣＤ３二重特異性抗体によって治療される際に有害反応に苦しむリスクがあるかもしれない患者を特定できるようにする方法を提供することが本発明の目的であった。この方法は、服薬順守を改善するであろう。なぜなら、有害反応に苦しむリスクのある患者を特定することで、ＣＤ１９ｘＣＤ３二重特異性抗体の投与計画を調整できるからである。実際に、本発明者らは、約１：５以下のＢ：Ｔ細胞比率が有害反応に苦しむ潜在的なリスク因子であり得る、という自身の発見をＣＤ１９ｘＣＤ３二重特異性抗体による治療に適用し、これらの有害反応を防止および／または改善することを目的とした投与計画を開発した。
【００３２】
したがって、第１観点において、本発明は、ヒト患者に対するＣＤ１９ｘＣＤ３二重特異性抗体の投与により仲介される、前記患者についての潜在的な有害反応のリスクを評価（分析）するための方法であって、前記患者のＢ細胞のＴ細胞に対する比率を前記患者からのサンプルにおいて測定する工程を含み、約１：５の比率が前記患者についての潜在的な有害反応のリスクについての指標となっている方法を提供する。
【００３３】
「リスクを評価（分析）する」とは、本発明の第１観点の方法は患者の有害反応を経験する確度または可能性が比較的高いのか比較的低いのか（すなわち、リスク増加を有しているのかリスク減少を有しているのか）について評価または分析することを目的とする、ということを意味している。したがって、一般に知られているように、リスクは患者が有害反応を経験するかどうかを必ずしも意味していない。
【００３４】
本発明では、患者は、約１：５以下のＢ：Ｔ細胞比率を有している場合、潜在的な有害反応の発現も含めて潜在的な有害反応のリスク増加を有し（リスクが増加し）、その一方で、１：５を上回るＢ：Ｔ細胞比率を有する患者は、有害反応の発現も含めて潜在的な有害反応のリスクを有していない（リスクがない）、または、少なくともリスク減少を有している（リスクが減少している）。
【００３５】
したがって、約１：５以下のＢ：Ｔ細胞比率は、有害反応のリスクについての指標となり、その一方で、１：５を上回るＢ：Ｔ細胞比率は、有害反応のリスクについての指標とならない。
【００３６】
したがって、「についての指標」という用語は、本発明の第１観点の方法との関連で使用される場合、Ｂ：Ｔ細胞比率が約１：５以下であれば患者は潜在的な有害反応のリスク増加を有し、または、Ｂ：Ｔ細胞比率が１：５を上回っていれば患者は潜在的な有害反応のリスク減少を有している、ということを意味する。
【００３７】
「有害反応」は、ＣＤ１９ｘＣＤ３二重特異性抗体による患者の治療において医薬品の結果として生じる有害で不都合な反応である。有害反応は、「副作用」とも呼ばれる。いくつかの有害反応は、治療を開始、増強、または中断した場合にのみ生じる。発明者らは、ＣＤ１９ｘＣＤ３二重特異性抗体による患者の治療において見られた有害反応は治療の開始から約１２時間〜１２０時間後に生じ、可逆性である、ということを観察した。
【００３８】
有害反応は、合併症を引き起こす可能性がある。発明者らは、ＣＤ１９ｘＣＤ３二重特異性抗体によって治療された患者の神経性反応を観察した。これらの神経性反応は、止めることができない、または、回避することができない限り、ＣＤ１９ｘＣＤ３二重特異性抗体治療に対する服薬ノンコンプライアンスにつながる。
【００３９】
しかしながら、本明細書に記載のとおり、発明者らは、Ｂ：Ｔ細胞比率が患者に潜在的な有害な副作用のリスクがあるかどうかについての指標である、ということを見出した。具体的には、約１：５以下のＢ：Ｔ細胞比率は患者に潜在的な副作用のリスクがある、ということの指標であり、約１：５を上回るＢ：Ｔ細胞比率は患者が潜在的な副作用のリスクを有していない、または、少なくともリスク減少を有している、ということの指標である。
【００４０】
上述のとおり、本発明の第１観点の方法は、有害反応のリスクを評価（分析）するためのものであり、リスクは、確度または可能性の評価／分析を含む。したがって、「潜在的な」という用語は、有害反応との関連で使用される場合、患者が約１：５以下のＢ：Ｔ細胞比率を有しているとしても該患者は必ずしも有害反応を経験するとは限らない、ということを意味する。
【００４１】
同様に、患者は約１：５を上回るＢ：Ｔ細胞比率を有しているとしても、該患者は必ずしも有害反応を経験しないわけではない。したがって、「潜在的な」という用語は、本発明の第１観点の方法は患者が有害反応を経験する可能性があるかどうかについての予測を提供するが、当然自明のことながら、１００％安全な予測を提供することはできない、ということを意味している。なぜなら、Ｂ：Ｔ細胞比率とは別に、性別、年齢、体重、栄養状態、健康状態、前投薬などの個人的要因が、患者が有害反応を経験するかどうかについて影響を有している可能性があるからである。
【００４２】
本発明によれば、有害反応は、神経性反応（本明細書においては「ＣＮＳ反応」または「ＣＮＳ事象」とも呼ばれ、それゆえ、これらの用語は同等に使用される）によって特徴付けられることが好ましい。前記神経性反応は、錯乱、運動失調、見当識障害、不全失語、失語、言語障害、小脳症状、振戦、失行症、発作、痙攣大発作、麻痺、および平衡障害からなる群より選択される１つ以上の反応であることが好ましい。
【００４３】
有害反応の程度は、例えば、ＮＣＩ有害事象共通用語規準（ＣＴＣＡＥ）ｖ３．０（出版日：２００３年１２月１２日）に従ってグレードで測定することができる。Ｇｒａｄｅは、有害反応の重症度を意味する。ＣＴＣＡＥｖ３．０は、グレード１から５を、各有害反応の重症度の独自の臨床記述で記載している。
Ｇｒａｄｅ１：軽度の有害反応
Ｇｒａｄｅ２：中等度の有害反応
Ｇｒａｄｅ３：高度の有害反応
Ｇｒａｄｅ４：生命を脅かすまたは活動不能とする有害反応
Ｇｒａｄｅ５：患者の死亡
「患者」は、ＣＤ１９ｘＣＤ３二重特異性抗体によって治療される予定の、または治療されている人間である。本発明によれば、患者は、悪性ＣＤ１９陽性リンパ球（特にＢ細胞）を有していると疑われる／推定される、または、既に有している。後者の場合、患者は、このような細胞を有していると既に診断されている。悪性ＣＤ１９陽性リンパ球（特にＢ細胞）は、白血病、および／または、リンパ腫を発症する、および／または、患っている患者に存在している。したがって、本発明によると、患者は悪性ＣＤ１９陽性リンパ球の治療を必要としている。ＣＤ１９ｘＣＤ３二重特異性抗体によって治療される予定の、または、治療されている患者は、本明細書に記載のような本発明の第１観点の方法に従って診断される（されている）ことが好ましい。
【００４４】
「によって仲介される」は、本発明の第１観点の方法に関連して使用される場合は、患者が経験するかもしれないししないかもしれない有害反応がＣＤ１９ｘＣＤ３二重特異性抗体の投与によって引き起こされる、ということを意味している。言い換えれば、ＣＤ１９ｘＣＤ３抗体は、患者に潜在的な有害反応を引き起こす可能性のある原因因子である。
【００４５】
投与は、ボーラス投与または持続的投与の形態でもよいが、持続的投与が好ましい。
【００４６】
本発明では、「サンプル」という用語は、ポリヌクレオチドまたはポリペプチドまたはその部分を含むヒト患者から得た生体サンプルを意味する。生体サンプルは、体液（血液、血清、血漿、尿、唾液、滑液および脊髄液など）および悪性ＣＤ１９陽性リンパ球に対して見出された組織起源を含む。患者から組織生検および体液を得るための方法は、当分野において周知である。一般的に、抹消血単核細胞（ＰＢＭＣ）、特にＢ細胞とＴ細胞とを含む生体サンプルがソースとして好ましい。
【００４７】
抹消血単核細胞（ＰＢＭＣ）、特にＢ細胞とＴ細胞とを含むサンプルを、ヒト患者の抹消血から採取することが好ましい。
【００４８】
他の好ましいサンプルは、全血、血清、血漿または滑液であるが、血漿または血清が最も好ましい。しかしながら、ヒト患者の抹消血からのサンプルは特に好ましい。
【００４９】
「Ｂ：Ｔ細胞比率」とは、本明細書中で使用される場合は、Ｂ細胞の数とＴ細胞の数との比率を指す。この比率は、ヒト患者から採取されたサンプルで測定されることが好ましい。サンプルは、ヒト患者の抹消血から採取されることが好ましい。例えば、抹消血サンプル中のＢ細胞またはＴ細胞の数は、当分野で通常採用されるどのような手段によって測定されてもよく、例えば、ＦＡＣＳ分析によって測定されてもよい。
【００５０】
Ｂ：Ｔ細胞比率は、約１：６、１：７、１：８、１：９、１：１０、１：１１、１：１２、１：１３、１：１４、１：１５、１：２０、１：１００、１：２００、１：４００、１：５００、１：１０００、１：２０００、１：３０００、１：４０００、１：５０００、またはより低いＢ：Ｔ細胞比率を含めて約１：５以下であることが好ましい。ただし、１：９、１：１０、１：５０、１：１００、１：５００、１：１０００であることが好ましく、１：９であることが特に好ましい。
【００５１】
「Ｂ：Ｔ細胞比率を測定する」ことは、
（ａ）患者のサンプル中、好ましくは患者の抹消血サンプル中のＢ細胞の総数を測定する工程と、
（ｂ）患者のサンプル中、好ましくは患者の抹消血サンプル中のＴ細胞の総数を測定する工程と、
（ｃ）工程（ａ）のＢ細胞数と工程（ｂ）のＴ細胞数との比率を計算してＢ：Ｔ細胞比率を取得する工程とを含む。
【００５２】
なお、低いＢ：Ｔ細胞比率を高いＴ：Ｂ比率として捉えることも、またその逆も可能である。したがって、その場合は、低いＢ：Ｔ細胞比率について本明細書で提供される比率を逆にする必要がある。
【００５３】
これに対し、約１：４、１：３、１：２、１：１、２：１、３：１、４：１、５：１、６：１、７：１、８：１、９：１、１０：１、またはより高いＢ：Ｔ細胞比率も含めて約１：５（好ましくは１：９）を上回るＢ：Ｔ細胞比率を示す患者は、ＣＤ１９ｘＣＤ３二重特異性抗体の投与時に潜在的な有害反応に苦しむリスクが減少している。
【００５４】
したがって、本発明は、ヒト患者に対するＣＤ１９ｘＣＤ３二重特異性抗体の投与により仲介される、該患者についての潜在的な有害反応のリスクの評価（分析）のための方法であって、該患者のＢ細胞のＴ細胞に対する比率を該患者からのサンプルで測定する工程を含み、約１：５（好ましくは１：９）を上回る比率が該患者についての潜在的な有害反応のリスク減少の指標となっている方法も想定している。
【００５５】
発明者らは、約１：５以下のＢ：Ｔ細胞比率を有する患者は潜在的な有害反応のリスクが増加している、ということを観察したので、ＣＤ１９ｘＣＤ３二重特異性抗体によるこれら患者の治療を可能にするコンセプトを開発した。このことを考えると、用量を増量できるようになる前に数日間低用量の抗体を投与することによってこのような高リスク患者のＴ細胞を前適応または部分的に活性化させておく必要がある、ということが明らかになった。したがって、時間単位の投与量を著しく下げることで高リスク患者における該抗体の許容度が潜在的に上がる、ということが分かった。
【００５６】
基本的に、発明者らは、ＣＤ１９ｘＣＤ３二重特異性抗体による治療以前に患者をＣＤ１９ｘＣＤ３二重特異性抗体に「適応させる」ことは不都合な有害反応（特に、不都合な神経性反応）を回避するために有用である、ということを見出した（例６および例７参照）。
【００５７】
したがって、本発明は、第２観点において、約１：５以下のＢ：Ｔ細胞比率を有するヒト患者にＣＤ１９ｘＣＤ３二重特異性抗体を投与するための方法（投与計画）であって、
（ａ）第１用量の前記抗体を第１期間に投与する工程と、続いて、
（ｂ）第２用量の前記抗体を第２期間に投与する工程とを含み、
前記第２用量は、前記第１用量を上回る方法に関する。
【００５８】
本発明に関しては、「方法」という用語は、本発明の方法において使用される「投与計画」を含むものとする。
【００５９】
本発明に関しては、「ＣＤ１９ｘＣＤ３二重特異性抗体の投与」または「ＣＤ１９ｘＣＤ３二重特異性抗体を投与すること」、または、その他の文法形式は、ＣＤ１９ｘＣＤ３抗体が薬剤的に許容可能な仲介物を任意に含む医薬組成物の形態である、ということを意味している。したがって、ＣＤ１９ｘＣＤ３二重特異性抗体を含む医薬組成物がヒト患者に投与されるものとする。
【００６０】
「投与」という用語は、その全ての文法形式において、（医薬組成物の形態の）ＣＤ１９ｘＣＤ３二重特異性抗体を単独の治療薬として、または、別の治療薬と組み合わせて投与することを意味している。
【００６１】
したがって、本発明の医薬組成物は、併用療法アプローチにおいて、すなわち、他の薬剤または薬物、例えば、患者の悪性ＣＤ１９陽性リンパ球を治療するための他の薬剤、および／または、本発明の方法に関して有用であろう他の治療薬との同時投与において採用される、ということが想定される。
【００６２】
例えば、本発明の方法は、Ｂ系統急性リンパ芽球性白血病または侵攻性ＮＨＬの治療のために実施する場合、ＣＮＳから標的Ｂ細胞を除去するための髄腔内化学療法に組み合わせることができることが有利である。例えば、本明細書に記載の方法に従ってＣＤ１９ｘＣＤ３二重特異性単鎖抗体の投与の前に髄腔内化学療法を行うことができるであろう。
【００６３】
本明細書における医薬組成物の投与は、静脈内投与であることが好ましい。これは、本発明の方法において工程（ａ）における投与の経路、および／または、工程（ｂ）における投与の経路が静脈内であることを意味する。ボーラス注射として、または、連続的（持続的）に投与されてもよいが、連続的に投与することが好ましい。
【００６４】
ＣＤ１９ｘＣＤ３二重特異性抗体の（例えば、医薬組成物の形態での）投与は、ボーラス注射であってもよいし、または、連続的に、または本明細書においても使用されるように持続的に行われてもよいが、連続的または持続的に行うことが好ましい。連続的な投与は、実質的に中断のない投与を指す。「実質的に中断が無い」とは、通常はフローまたは空間的広がりの中断を伴う連続的な投与を含む。
【００６５】
いくつかの実施形態においては、前記第１用量は、治療効果の無い、すなわち、有効量以下の用量である。厳密に決められてはいないが、本発明については、５μｇ／ｍ２／ｄ以下の用量は有効量以下とされる。
【００６６】
本発明の好ましい実施形態では、第２用量は治療効果がある。
【００６７】
「治療効果のある量」または「治療効果がある」とは、投与されたものに対して治療効果を生じるＣＤ１９ｘＣＤ３二重特異性抗体の用量を意味する。
【００６８】
正確な用量は、治療の目的に応じて決まり、周知の技術を用いる当業者によって確定可能になるであろう。当技術分野において周知のように、且つ、上述の通り、年齢、体重、一般的健康、性別、治療食、薬物相互作用および状態の深刻度に対する調整は必要であろうし、当業者によるルーチン実験によって確定可能になるであろう。本発明の各方法または方法工程の治療効果は、治療効果を示すであろう全ての確立された方法およびアプローチによって更に検出可能である。例えば、治療効果は患部組織／臓器を外科的切除または生検し、続いて免疫組織化学的（ＩＨＣ）または同等の免疫学的方法による分析を行うことで検出される、ということが想定される。あるいは、患者の血清中の腫瘍マーカー（存在していれば）を治療的アプローチが既に有効かどうかを診断するために検出する、ということも想定される。さらに、または、代替として、当業者が治療効果が既にあるかどうかを評価するのを助けるであろう患者の一般的外見（フィットネス、ウェルビーイング、腫瘍により仲介された病気の減少など）を評価することも可能である。本発明の化合物の治療効果を観察できるようにする多くの他の方法は、当業者には周知である。
【００６９】
第３観点によれば、本発明は、約１：５以下のＢ：Ｔ細胞比率を有するヒト患者における悪性ＣＤ１９陽性リンパ球を治療するための方法であって、
（ａ）第１用量のＣＤ１９ｘＣＤ３二重特異性抗体を第１期間に投与する工程と、続いて、
（ｂ）第２用量の前記抗体を第２期間に投与する工程とを含み、
前記第２用量は、前記第１用量を上回る方法に関する。
【００７０】
悪性ＣＤ１９陽性リンパ球（特に、Ｂ細胞）は、白血病、および／または、リンパ腫において見出される。したがって、ＣＤ１９陽性リンパ球は、好ましい実施形態では、リンパ腫または白血病の細胞である。
【００７１】
「悪性」とは、次第に悪化する疾患、特に、リンパ腫または白血病、および、本明細書に記載の疾患に寄与するリンパ球（特に、Ｂ細胞）を説明するものである。この用語は、癌、ここではリンパ腫および白血病および本明細書に記載の疾患の説明として最もなじみのあるものである。悪性ＣＤ１９陽性リンパ球（特に、Ｂ細胞）は、その成長が自己限定的なものではなく、周囲組織に侵入することができ、遠方組織へ広がる能力のある場合もある（転移）。悪性とは、本明細書において使用される場合、癌性と同義である。
【００７２】
しかしながら、「正常」（非悪性）リンパ球（特に、Ｂ細胞）もＣＤ１９を発現するので、ＣＤ１９ｘＣＤ３二重特異性抗体はこれら正常リンパ球（特に、Ｂ細胞）にも結合し、細胞障害性Ｔ細胞の動員時に（二重特異性ＣＤ１９ｘＣＤ１３抗体の第２特異性のせいで）これら正常Ｂ細胞を除去するということが考えられる。しかしながら、これら正常Ｂ細胞の個体群はＣＤ１９ｘＣＤ３二重特異性抗体が存在していない場合は再構成される、ということが考えられる。Ｌｅａｎｄｒｏおよび共働者らによって、Ｂ細胞は抗ＣＤ２０抗体によって除去された後にリューマチ性関節炎患者において再構成された、ということが観察された（Arthritis Rheum. 2006 Feb; 54(2): 613-20）。ＣＤ２０、同様にＣＤ１９は、ほぼ全てのＢ細胞において発現するので、Ｂ細胞は二重特異性ＣＤ１９ｘＣＤ３抗体による除去時にも再構成されるということが期待できる。
【００７３】
リンパ腫は、遅発性または侵攻性のＢ細胞非ホジキンリンパ腫（ＢＮＨＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、または慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）であることが好ましい。本発明の意味において、「Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫」または「Ｂ細胞由来の非ホジキンリンパ腫」という用語は、遅発性および侵攻性双方のＢ細胞非ホジキンリンパ腫（ＢＮＨＬ）を含む。「遅発性または侵攻性のＢ細胞非ホジキンリンパ腫（ＢＮＨＬ）」という用語は、本明細書中で使用される場合は、悪性Ｂ細胞由来の腫瘍性疾患を代表している。遅発性ＢＮＨＬは、低悪性リンパ腫である。侵攻性Ｂ−ＮＨＬは、高悪性リンパ腫である。Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫（ＢＮＨＬ）は、濾胞性リンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、辺縁帯細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、バーキットリンパ腫、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ／ＣＬＬ）、および他のＢ細胞由来の亜型であれば有利である。「Ｂ細胞白血病」という用語は、本明細書中で使用される場合は、何らかのＢ細胞白血病（例えば、慢性リンパ性白血病または急性リンパ性白血病）であれば有利である。詳細は、例えば
1338533958773_0を参照。遅発性非ホジキンＢ細胞リンパ腫は、以下の例において立証されたようにヒトＣＤ３およびヒトＣＤ１９の双方に対する二重特異性単鎖抗体によって治療されてもよいことが好ましい。
【００７４】
白血病は、Ｂ系統急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）であることが好ましい。
【００７５】
第４観点において、本発明は、約１：５以下のＢ：Ｔ細胞比率を有するヒト患者に対するＣＤ１９ｘＣＤ３二重特異性抗体の投与によって仲介される有害反応を改善および／または防止するための方法であって、
（ａ）第１用量の前記抗体を第１期間に投与する工程と、続いて、
（ｂ）第２用量の前記抗体を第２期間に投与する工程とを含み、
前記第２用量は、前記第１用量を上回る方法に関する。
【００７６】
有害反応は、神経性反応であることが好ましく、錯乱、運動失調、見当識障害、不全失語、失語、言語障害、小脳症状、振戦、失行症、発作、痙攣大発作、麻痺、および平衡障害からなる群より選択される１つ以上の反応であることが好ましい（例２および例３も参照）。
【００７７】
具体的には、ＣＤ１９ｘＣＤ３二重特異性抗体による治療の開始段階において観察される神経性反応は、例えば、錯乱および見当識障害を含む。「錯乱」とは、本明細書中で使用される場合は、見当識、および、多くの場合は記憶の喪失のことを指し、見当識とは、時間、場所、および個人のアイデンティティーによって世間に自身を正しく位置付ける能力のことであり、記憶とは、以前の出来事を正しく思い出す、または、新しい教材を学習する能力のことである。通常、集中や思考の困難な患者は、ぼんやりしてはっきりしていないだけでなく、多くの場合は著しく活力が衰えている。神経性反応を有する患者は、記憶喪失にも苦しんでいる。多くの場合、錯乱は、人、および／または、場所を認識する、または、時刻や日付を理解する能力の喪失につながる。見当識障害の感覚は、錯乱において共通のものであり、意思決定能力が低下する。神経性反応は、ぼんやりした話し方、および／または、単語発見の困難をさらに含む。この障害は、読み書きだけでなく、言語の表現および理解の双方を低下させる可能性がある。尿失禁の他に、眩暈症およびめまいも、幾人かの患者における神経性反応に伴う可能性がある。
【００７８】
Ｂ細胞依存のリンパ性または白血病性の悪性腫瘍をＣＤ１９ｘＣＤ３二重特異性抗体によって治療する際の神経性反応の発生は、以下の因子によってもさらに影響を受けている可能性がある。
【００７９】
１．薬物の存在
ＣＤ１９ｘＣＤ３二重特異性抗体は、Ｔ細胞細胞障害性を、例えば、Ｂ細胞リンパ腫または白血病細胞中に存在する悪性ＣＤ１９陽性リンパ球に対して再標的化する。これを踏まえて、患者の体内にＣＤ１９ｘＣＤ３二重特異性抗体が存在することが有害反応の原因である、ということが合理的に推定される。さらに、副作用は、ＣＤ１９ｘＣＤ３二重特異性抗体が生物学的に活性である体の部分においてのみ観察される。したがって、ＣＤ１９ｘＣＤ３二重特異性抗体による治療の際の神経性反応は、患者の脳脊髄液（ＣＳＦ；溶液）中の前記抗体の存在に依存していると推定される。このことは、ＣＤ１９ｘＣＤ３二重特異性抗体およびＴ細胞は低いＢ：Ｔ細胞比率を有するＮＨＬ患者のＣＳＦ中にしか発見されていない、という事実によって支持されるであろう。本明細書において説明されるように、この患者個体群は、抗体治療の際に神経性反応を生じるリスク増加を有している。この発見は、高リスクＮＨＬおよびＡＬＬ患者においてはＣＤ１９ｘＣＤ３二重特異性抗体が血管を分割している血管周囲腔および（脳を含む）ＣＮＳに入ることができる、ということ示唆しているかもしれない。その後、これらの場所において、ＣＤ１９ｘＣＤ３二重特異性抗体がＴ細胞と結合して局所Ｂ細胞（良性または悪性）を標的化するかもしれず、これにより、局所サイトカイン放出につながる可能性があり、神経性反応を引き起こすのであろう。
【００８０】
２．薬用量
さらに、神経性反応は、ＣＤ１９ｘＣＤ３二重特異性抗体の用量に応じていると思われる。例えば、神経性反応は、高リスク群の患者においては、体表面積当り５μｇ／ｍ２のＣＤ１９ｘＣＤ３二重特異性抗体の持続投与の際には観察されていないが、体表面積当り１５μｇ／ｍ２以上のＣＤ１９ｘＣＤ３二重特異性抗体で観察された。このことから、本明細書において言及したように、５μｇ／ｄ／ｍ２未満の用量は、治療量以下とみなされる。薬用量の影響は、添付の例に示すデータから明らかである。この観察は、低いＢ：Ｔ細胞比率を有する高リスク患者における神経性反応の用量依存性を示唆するものであろう。
【００８１】
３．標的細胞およびエフェクター細胞の存在
上記のとおり、ＣＤ１９ｘＣＤ３二重特異性抗体治療の際の神経性反応は、ＰＶＳ／ＣＮＳにおける、ｉ）標的細胞、すなわち、ＣＤ１９−抗原担持Ｂ細胞、および、ｉｉ）エフェクター細胞、すなわち、ＣＤ３抗原を担持する細胞障害性活性Ｔ細胞の存在に依存していると推定される。
【００８２】
この点から見て、ＰＶＳ／ＣＮＳから例えば標的Ｂ細胞が除去されれば神経性反応が回避されるはずだ、と仮定することは興味深い。実際、これは、まさしく、Ｂ系統急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）患者をＣＤ１９ｘＣＤ３二重特異性抗体によって治療中である上記フェーズＩＩ研究において観察されたことである。
【００８３】
ＡＬＬでは、ＣＮＳにおける白血病性病変の発生率が一般的に高い。したがって、本明細書に示す臨床フェーズＩＩ研究に登録した各ＡＬＬ患者は、中枢神経系再発を防止するために、メトトレキセート静注、および／または、髄腔内化学療法を含む標準的なＡＬＬ治療法を過去に受けている。これら患者の幾人かは、神経軸索の照射を更に受けた。その後、ＡＬＬ患者は、強化療法を受けた、すなわち、患者らは、１５μｇ／ｄ／ｍ２のＣＤ１９ｘＣＤ３二重特異性抗体の持続投与の４週間治療サイクルを数回受けた。ＣＤ１９ｘＣＤ３二重特異性抗体によって治療されたこれまでに登録された１７人のＡＬＬ患者のうち１人しか神経性反応を発症しなかった。この患者は、１：５未満のＢ：Ｔ細胞比率を有する高リスク群に属する１１人の患者のうちの１人であった。１：５を上回るＢ：Ｔ細胞比率を有する低リスク群の６人の患者は誰も神経性反応を示さなかった。したがって、Ｂリンパ球性標的細胞が脳を含むＰＶＳおよびＣＮＳから除去されていたという点で前記の（発症前）中枢神経系（ＣＮＳ）治療はＡＬＬ患者における神経性反応のリスクを低減した、と仮定される。しかしながら、これら組織中にＢ標的細胞が無い場合、細胞障害性Ｔ細胞の完全な活性化は無い。したがって、前記患者個体群において比較的低頻度の神経性反応が観察されたのであろう。
【００８４】
したがって、上記因子の１つ、上述の場合ではＰＶＳ／ＣＮＳ中の標的Ｂ細胞の存在、の欠落は、神経性反応の防止に役立つ可能性がある。しかしながら、例えば、髄腔内化学療法は、ＮＨＬ治療における治療の選択肢ではない。例えば、髄腔内化学療法は、遅発性ＮＨＬ治療法においては効果がなく、侵攻性ＮＨＬに対する治療オプションになり得るかどうか未だ知られていない。さらに、髄腔内化学療法は、ＡＬＬ患者にとっては中毒性が高く、それゆえ、相当な健康上のリスクに関連している。
【００８５】
上記を鑑みて、治療効果を失うことなく上記因子のいずれか１つを除去することは簡単な課題ではない。なぜなら、例えば、ＮＨＬのＰＶＳ／ＣＮＳ中のＢ細胞の存在は簡単に回避できないからである。さらに、高用量のステロイドの事前投与または同時投与を含む他の措置は、高リスク患者における神経性反応を防止できない、ということも発見された。
【００８６】
しかしながら、本発明の方法／投与計画を適用することにより、このような有害反応のリスクが増加した患者について、これら患者が約１：５以下のＢ：Ｔ細胞比率を有しているならば、有害反応を改善、および／または、防止することができる。本発明は、ＣＤ１９ｘＣＤ３二重特異性抗体による治療に影響を及ぼす可能性のある上記因子とは関係なく投与計画（方法）を提供することも想定している。
【００８７】
したがって、好ましい観点の本発明は、ヒト患者にＣＤ１９ｘＣＤ３二重特異性抗体を投与することにより仲介される、前記患者にとっての潜在的な有害反応のリスクを評価（分析）するための方法であって、前記患者からのサンプルにおいて決まるＢ細胞のＴ細胞に対する比率を測定する工程を含み、約１：５以下の比率が、前記患者にとっての潜在的な有害反応のリスクの指標となり、前記患者には、
（ｉ）悪性ＣＤ１９陽性リンパ球を治療するため、および／または、
（ｉｉ）ＣＤ１９ｘＣＤ３二重特異性抗体の投与により仲介される有害反応を改善および／または防止するために、
（ａ）第１用量の前記抗体を第１期間に投与し、続いて、
（ｂ）第２用量の前記抗体を第２期間に投与し、
第２用量は、第１用量を上回る方法に関する。
【００８８】
この好ましい観点においては、本明細書において以下で説明されるように、第３用量の前記抗体を第３期間に患者に投与することが好ましい。したがって、３段階方法（用法）に関して本明細書に記載の実施形態および観点は、この好ましい観点に適用可能である。
【００８９】
本発明の方法の一観点では、前記第２期間は、前記第１期間を上回る。「上回る」という用語は、第２期間が第１期間よりも少なくとも１日長いということを意味する。
【００９０】
本発明の各方法（投与計画）は、例えば、１、２、３、４、５、６回またはそれ以上の回数、および、いずれにしても、悪性ＣＤ１９陽性リンパ球を改善および／または治療している患者にとって有用な効果のある頻度で繰り返されてもよく、これにより、リンパ腫または白血病が治療される。本発明の教示によると、当業者は、本発明の投与計画を適用して患者をＣＤ１９ｘＣＤ３二重特異性抗体による更なる治療に事前に「適応」させる（すなわち、比較的高い容量を投与する前に、患者を「適応」させるために低い用量のＣＤ１９ｘＣＤ３二重特異性抗体を投与する）必要があるかどうかを、患者のＢ：Ｔ細胞比率の比率に基づいて判断できる。
【００９１】
本明細書における用量または日数範囲は、１、２、３、４または５の増加量によって表されているものとする。しかしながら、これらの範囲は、１を上回る増加量の場合は、比較的小さな増加量、例えば、１の増加量によって例示される増加量（１０から３０は、例えば、１０、１１、１２、１３、１４など３０まで）、または、さらに小さな増加量、例えば、小数点以下の値も含む。
【００９２】
本発明の別な観点では、前記第１期間は、少なくとも３日間であり、これにより、例えば、８、９、１０、１１、１２、１３日または１４日というより長い期間も除外されない、ということが想定される。「より長い」は、ここでは、最小時間単位として全（１）日に限らず、すなわち、１／２日、または、十分に時間も考えられる。しかしながら、最小時間単位は丸一日であることが好ましい。
【００９３】
したがって、前記第１期間は、３日を越える。前記第１期間は３日〜１０日の間であることがより好ましく、７日が特に好ましい、ということが想定される。
【００９４】
本明細書中で使用される場合、「Ｘ〜Ｙ（Ｘ ｔｏ Ｙ）」と定義される時間間隔は、「Ｘ〜Ｙの間（ｂｅｔｗｅｅｎ Ｘ ａｎｄ Ｙ）」と定義される時間間隔と同じである。両時間間隔は、具体的には、上限と下限とを含む。このことは、例えば、時間間隔「３日〜１０日」または「３日〜１０日」の間は、１、２、３、４、５、６、７日および／または８日の期間を含む、ということを意味する。
【００９５】
本明細書において言及するように、発明者らは、約１：５以下のＢ：Ｔ細胞比率を有するヒト患者を第１期間中にＣＤ１９ｘＣＤ３二重特異性抗体による治療に「適応」させることで、第２期間に増加した第２容量の抗体でヒト患者を治療することができ、これにより、有害反応（特に、神経性反応）をよりよくコントロールすることができる、すなわち、回避、または、少なくとも、ＣＴＣＡＥにおける許容可能なグレード内に収めることができる、ということを観察した。
【００９６】
しかしながら、この改善を達成するためには、約１：５以下のＢ：Ｔ細胞比率を有するヒト患者を、第１期間に第１用量のＣＤ１９ｘＣＤ３二重特異性抗体を投与することにより該抗体に「適応」させる必要がある（ただし、第１用量は、続く（第２）用量よりも少ない）。投与はボーラス注射でも持続投与でもよいが、持続投与が好ましい。
【００９７】
第１期間の継続期間同様に、第２期間の継続期間は、ヒト患者の年齢、性別、体重などに応じて可変であってもよい。
【００９８】
したがって、本発明の別な観点では、前記第２期間は、少なくとも１８日間であり、これにより、例えば１９、２０、２５、３０、３５、４０、４５、４９、５０、５５、６０、６５、６０、６５、７０、７５、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８日または９０日といったより長い期間も排除されない、ということが想定される。「より長い」は、この場合は、最小時間単位として、全（１）日に限らず、すなわち、１／２日、または、十分に時間も考えられる。しかしながら、最小の時間単位は、丸一日であることが好ましい。
【００９９】
したがって、前記第２期間は、１８日を上回る。第２期間は、１８日〜８１日の間であることがより好ましく、２１日または４９日が特に好ましいと想定される。
【０１００】
本明細書で使用される場合、「Ｘ〜Ｙ」として定義される時間間隔は、「Ｘ〜Ｙの間」として定義される時間間隔と同じである。両時間間隔は、具体的には、上限と下限とを含む。このことは、例えば、時間間隔「１８日〜８１日」または「１８日〜８１日」の間は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３２、３４、３６、３８、４０、４２、４４、４６、４８、５０、５２、５４、５６、５８、６０、６１、６２、６３日、および／または、６４日の期間を含むことを意味している。
【０１０１】
本発明の方法／投与計画のより好ましい実施形態において、前記第１期間は、３日〜１０日の間であり、第２期間は、１８日〜８１日の間である。
【０１０２】
よりいっそう好ましい実施形態においては、前記第１期間は、７日であり、第２期間は、２１日または４９日である。
【０１０３】
本明細書で言及する臨床治験において、ＮＨＬの治療における５μｇ／ｍ２／ｄの用量は腫瘍の縮小にコンピュータトモグラフィーにおいて視覚化できるほど影響を及ぼした、ということが観察された。また、ＡＬＬの治療における１５μｇ／ｍ２／ｄの用量は微小残存疾患となり、ＭＲＤを排除することさえできる、ということも観察された。
【０１０４】
微小残存疾患（ＭＲＤ）は、治療中、または、患者が寛解状態である（疾患の症状またはサインがない）治療後に、患者に残る少数の白血病性／リンパ腫の細胞に与えられた名称である。１０年前まで、癌の評価／検出に使用されたテストのいずれもＭＲＤを検出するのに十分な感度ではなかった。しかしながら、現在は、ＤＮＡ、ＲＮＡまたはタンパク質に基づいた非常に感度のよい分子生物テストが利用可能であり、これらテストは、組織サンプル中の微小レベルの癌細胞、時には、１００万の正常細胞中の１つの癌細胞ほどの低いレベルを測定することができる。
【０１０５】
癌治療において、特に、白血病では、ＭＲＤテストは、いくつかの重要な役割、すなわち、治療が癌を絶滅させたかどうか、または、痕跡が残っているかどうかを決定すること、異なる治療の効果を比較すること、患者の寛解状態および白血病または癌の再発を監視すること、および、これらの必要性に最適な治療を選択すること（治療の個別化）を含んでいる。
【０１０６】
したがって、本発明の方法／投与計画の更なる観点では、第１用量は、１μｇ／ｍ２／ｄ〜１５μｇ／ｍ２／ｄの間、すなわち、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５μｇ／ｍ２／ｄである。５μｇ／ｍ２／ｄまたは１５μｇ／ｍ２／ｄの用量が特に好ましい。
【０１０７】
本明細書中で使用される場合、「Ｘ〜Ｙの間」として定義される用量間隔は、「Ｘ〜Ｙ」として定義される用量間隔と同じである。両用量間隔は、具体的には、上限および下限を含む。このことは、例えば、用量間隔「１〜１５の間」または「１〜１５」は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５μｇ／ｍ２／ｄの用量を含むことを意味している。
【０１０８】
「ｄ」は１日を示す。
【０１０９】
「ｍ２」は、平方メートルの患者の体表面（ＢＳＡ）を示す。「通常の」平均ＢＳＡは、一般的に、成人については約１．７３ｍ２、新生児については約０．２５ｍ２、２歳児については約０．５ｍ２、９歳児については約１．０７ｍ２、１０歳児については約１．１４ｍ２、１２〜１３歳児については約１．３３ｍ２、男性については約１．９ｍ２、および、女性については約１．６ｍ２である。
【０１１０】
しかしながら、ＢＳＡは、以下の式の１つによってより正確に計算することができる（これらの式の各々は、ＢＳＡを計算する際に適用され得る）。
【０１１１】
Ｍｏｓｔｅｌｌｅｒ式（Mosteller, N Engl J Med 1987 Oct 22; 317(17): 1098）：
ＢＳＡ（ｍ２）＝（［身長（ｃｍ）×体重（ｋｇ）］／３６００）１／２または、インチ単位およびポンド単位では
ＢＳＡ（ｍ２）＝（［身長（ｉｎ）×体重（ｌｂｓ）］／３１３１）１／２
ＤｕＢｏｉｓ式（DuBois, Arch Int Med 191617: 863-871）：
ＢＳＡ（ｍ２）＝０．００７１８４×身長（ｃｍ）０．７２５×体重（ｋｇ）０．４２５
Ｈａｙｃｏｃｋ式（Haycock, The Journal of Pediatrics 1978 93:1: 62-66）：
ＢＳＡ（ｍ２）＝０．０２４２６５×身長（ｃｍ）０．３９６４×体重（ｋｇ）０．５３７８
Ｇｅｈａｎ式（Gehan, Cancer Chemother Rep 1970 54: 225-35）：
ＢＳＡ（ｍ２）＝０．０２３５×身長（ｃｍ）０．４２２４６×体重（ｋｇ）０．５１４５６
Ｂｏｙｄ式（Boyd,University of Minnesota Press, 1935）
ＢＳＡ（ｍ２）＝０．０００３２０７×身長（ｃｍ）０．３×体重（グラム）（０．７２８５−（０．０１８８×ｌｏｇ１０（グラム）
「μｇ」という用語は、「μｇのＣＤ１９ｘＣＤ３二重特異性抗体製剤」を含む。不正確に折り畳まれるのは前記ＣＤ１９ｘＣＤ３二重特異性抗体製剤の多くとも１０％であることが好ましい。したがって、好ましい実施形態では、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％のＣＤ１９ｘＣＤ３二重特異性抗体が正しく折り畳まれる。抗体製剤は、例えば、溶解防止剤、界面活性剤、増量剤、結着剤、および／または、増量剤などの更なる配合剤を任意で含んでいてもよい、ということも考えられる。このような更なる配合剤の量は、本発明の「用量」および／または、方法（投与計画）に関して使用されているような「μｇ」に含まれないことが好ましい。
【０１１２】
例えば、１μｇ／ｍ２／ｄの用量とは、１μｇのＣＤ１９ｘＣＤ３二重特異性抗体が体表面積１平方メートル当り１日に亘って均等または持続的に投与されることを意味する。「１日に亘って持続的に」とは、中断なく恒久的に行える輸液のことを指す。
【０１１３】
本発明の方法／投与計画の更なる観点では、前記第２用量は、１５μｇ／ｍ２／ｄ〜６０μｇ／ｍ２／ｄの間、または、１５μｇ／ｍ２／ｄ〜９０μｇ／ｍ２／ｄの間、すなわち、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５μｇ／ｍ２／ｄ〜６０μｇ／ｍ２／ｄの間、または、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、７０、８０μｇ／ｍ２／ｄ〜９０μｇ／ｍ２／ｄの間である。６０μｇ／ｍ２／ｄまたは９０μｇ／ｍ２／ｄの用量が特に好ましい。したがって、前記第２用量は、治療効果がある。
【０１１４】
好ましい実施形態では、前記第１用量は５μｇ／ｍ２／ｄ〜１５μｇ／ｍ２／ｄの間であり、前記第２用量は１５μｇ／ｍ２／ｄ〜６０μｇ／ｍ２／ｄの間、または、１５μｇ／ｍ２／ｄ〜９０μｇ／ｍ２／ｄの間である。
【０１１５】
本明細書中で使用される場合、「Ｘ〜Ｙの間」として定義される用量間隔は、「Ｘ〜Ｙ」として定義される用量間隔と同じである。両用量間隔は、具体的には、上限および下限を含む。このことは、例えば、用量間隔「１５〜６０の間」または「１５〜６０」は、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９μｇ／ｍ２／ｄ、および／または、６０μｇ／ｍ２／ｄの用量を含むことを意味する。
【０１１６】
本明細書における範囲は５の増加量で示されているものとする。しかしながら、これらの範囲は、比較的小さな増加量、例えば１によって例示される増加量（１０から３０は、例えば、１０、１１、１２、１３、１４など３０まで含む）、または、さらに小さな増加量、例えば、小数点以下の値も含む。
【０１１７】
以下の投与スキームは、ＣＤ１９ｘＣＤ３二重特異性抗体を投与するため、悪性ＣＤ１９陽性リンパ球を治療するため、または、ＣＤ１９ｘＣＤ３二重特異性抗体の投与によって仲介される有害反応を改善および／または防止するための方法に含まれないことが好ましい。
【０１１８】
（ｉ）５μｇ／ｍ２の二重特異性抗体を１日間投与し、その後、１日量として１５μｇ／ｍ２を残りの期間（２日目以降）投与する；および／または、
（ｉｉ）１５μｇ／ｍ２の二重特異性抗体を１日間投与し、その後、１日量として４５μｇ／ｍ２を残りの期間（２日目以降）投与する；および／または、
（ｉｉｉ）５μｇ／ｍ２の二重特異性抗体を１日間投与し、その後、１５μｇ／ｍ２を１日間投与してから、１日量として４５μｇ／ｍ２を残りの期間（３日目以降）投与する；および／または、
（ｉｖ）１０μｇ／ｍ２〜８０μｇ／ｍ２未満の二重特異性抗体を１日間投与し、その後、１０μｇ／ｍ２〜８０μｇ／ｍ２の用量を（２日目以降）投与する；および／または、
（ｖ）１０μｇ／ｍ２〜８０μｇ／ｍ２未満の二重特異性抗体を１日間投与し、その後、１０μｇ／ｍ２〜８０μｇ／ｍ２未満の用量を１日間投与してから、１０μｇ／ｍ２〜８０μｇ／ｍ２未満の用量を（３日目以降）投与する。
【０１１９】
本明細書で言及されるように、１：５を上回るＢ：Ｔ細胞比率を有する患者を本発明の投与計画を用いてＣＤ１９ＸＣＤ３二重特異性抗体での治療に適応させることは必ずしも必要ではない。潜在的な有害反応のリスク減少を有するこれらの患者は、少なくとも４週間の間、１日につき体表面積１平方メートル当り５μｇ〜７５μｇの一定容量でＣＤ１９ｘＣＤ３二重特異性抗体を投与することにより治療され得る。投与は、持続投与であることが好ましい。
【０１２０】
本願の方法（投与計画）の他の実施形態では、前記方法は、第１および第２用量を第１および第２期間に投与した後、第３用量の前記抗体を第３期間に投与することをさらに含む。したがって、本発明は、３段階方法（投与計画）を提供する。
【０１２１】
第３用量は、経静脈投与される。第３用量は、ボーラス注射の形態で、または、持続的に投与されてもよいが、持続的に投与されることが好ましい。
【０１２２】
本発明の方法の一観点では、前記第３期間は、前記第１および第２期間を上回る。「上回る」という用語は、第３期間が、第１および第２期間よりも少なくとも１日長いことを意味している。
【０１２３】
第１および第２期間の持続期間と同様に、第３期間の持続期間は、例えば、ヒト患者の年齢、性別、体重などを考慮して可変であってもよい。
【０１２４】
本発明の３段階投与計画の観点では、前記第１期間は、少なくとも３日間であり、これにより、例えば、８、９、１０、１１、１２、１３日または１４日というより長い期間も除外されない、ということが想定される。「より長い」は、ここでは、最小時間単位として全（１）日に限らず、すなわち、１／２日、または、十分に時間も考えられる。しかしながら、最小時間単位は丸一日であることが好ましい。
【０１２５】
したがって、前記第１期間は、３日を越える。前記第１期間は３日と１０日との間であることがより好ましく、７日が特に好ましい、ということが想定される。
【０１２６】
本明細書中で使用される場合、「Ｘ〜Ｙ」と定義される時間間隔は、「Ｘ〜Ｙの間」と定義される時間間隔と同じである。両時間間隔は、具体的には、上限と下限とを含む。このことは、例えば、時間間隔「３日〜１０日」または「３日〜１０日」の間は、１、２、３、４、５、６、７日、および／または８日の期間を含む。
【０１２７】
本発明の３段階投与計画の観点では、前記第２期間は、少なくとも３日間であり、これにより、例えば、８、９、１０、１１、１２、１３日または１４日というより長い期間も除外されない、ということが想定される。「より長い」は、ここでは、最小時間単位として全（１）日に限らず、すなわち、１／２日、または、十分に時間も考えられる。しかしながら、最小時間単位は丸一日であることが好ましい。
【０１２８】
したがって、前記第２期間は、３日を越える。前記第２期間は３日〜１０日の間であることがより好ましく、７日が特に好ましい、ということが想定される。
【０１２９】
本明細書中で使用される場合、「Ｘ〜Ｙ」と定義される時間間隔は、「Ｘ〜Ｙの間」と定義される時間間隔と同じである。両時間間隔は、具体的には、上限と下限とを含む。このことは、例えば、時間間隔「３日〜１０日」または「３日〜１０日」の間は、１、２、３、４、５、６、７日、および／または８日の期間を含む。
【０１３０】
本発明３段階投与計画の観点では、前記第３期間は、少なくとも８日間であり、これにより、例えば８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３２、３４、３６、３８、４０、４２、４４、４６、４８、５０、５２、５４、５６、５８、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０日、および／または、７１日といったより長い期間も排除されない、ということが想定される。「より長い」は、この場合は、最小時間単位として、全（１）日に限らず、すなわち、１／２日、または、十分に時間も考えられる。しかしながら、最小の時間単位は、丸一日であることが好ましい。
【０１３１】
したがって、前記第３期間は、８日を上回る。第３期間は、８日〜７８日の間であることがより好ましく、１４日または４２日が特に好ましいと想定される。
【０１３２】
本明細書で使用される場合、「Ｘ〜Ｙ」として定義される時間間隔は、「Ｘ〜Ｙの間」として定義される時間間隔と同じである。両時間間隔は、具体的には、上限と下限とを含む。このことは、例えば、時間間隔「１８日〜７８日」または「１８日〜７８日」の間は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３２、３４、３６、３８、４０、４２、４４、４６、４８、５０、５２、５４、５６、５８、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０日、および／または、７１日の期間を含むことを意味している。
【０１３３】
本発明の３段階方法／投与計画のより好ましい実施形態において、前記第１期間は３日〜１０日の間であり、前記第２期間は３日〜１０日の間であり、前記第３期間は８日〜７８日の間である。
【０１３４】
よりいっそう好ましい実施形態において、前記第１期間は７日であり、第２期間は７日であり、前記第３期間は１４日または４２日である。
【０１３５】
本発明の３段階方法／投与計画の一実施形態では、前記第３用量は、前記第１および第２用量を上回る。前記第２および第３用量は、治療効果のあるものであることが好ましい。なお、前記第２用量は、前記第１用量を上回る。
【０１３６】
したがって、本発明の３段階方法／投与計画の更なる観点では、前記第１用量は、１μｇ／ｍ２／ｄ〜１５μｇ／ｍ２／ｄの間であり、好ましくは５μｇ／ｍ２／ｄ〜１５μｇ／ｍ２／ｄの間、すなわち１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５μｇ／ｍ２／ｄである。５μｇ／ｍ２／ｄまたは１０μｇ／ｍ２／ｄの用量が特に好ましい。
【０１３７】
本発明の３段階方法／投与計画の更なる観点では、前記第２用量は、１μｇ／ｍ２／ｄ〜１５μｇ／ｍ２／ｄの間であり、好ましくは５μｇ／ｍ２／ｄ〜１５μｇ／ｍ２／ｄの間、すなわち１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５μｇ／ｍ２／ｄである。１５μｇ／ｍ２／ｄの用量が特に好ましい。
【０１３８】
本明細書中で使用される場合、「Ｘ〜Ｙの間」として定義される用量間隔は、「Ｘ〜Ｙ」として定義される用量間隔と同じである。両用量間隔は、具体的には、上限および下限を含む。このことは、例えば、用量間隔「１〜１５の間」または「１〜１５」は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５μｇ／ｍ２／ｄの用量を含むことを意味している。
【０１３９】
本発明の３段階方法／投与計画の更なる観点では、前記第３用量は、１５μｇ／ｍ２／ｄ〜６０μｇ／ｍ２／ｄの間であり、より好ましくは２０μｇ／ｍ２／ｄ〜６０μｇ／ｍ２／ｄの間、すなわち、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５μｇ／ｍ２／ｄおよび６０μｇ／ｍ２／ｄである。６０μｇ／ｍ２／ｄの用量が特に好ましい。あるいは、前記第３用量は、１５μｇ／ｍ２／ｄ〜９０μｇ／ｍ２／ｄの間であり、より好ましくは６０μｇ／ｍ２／ｄ〜９０μｇ／ｍ２／ｄの間、すなわち、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、７０、８０μｇ／ｍ２／ｄおよび９０μｇ／ｍ２／ｄである。
【０１４０】
本発明の３段階方法／投与計画の好ましい実施形態では、前記第１用量は１μｇ／ｍ２／ｄ〜１５μｇ／ｍ２／ｄの間であり、前記第２用量は１μｇ／ｍ２／ｄ〜１５μｇ／ｍ２／ｄの間であり、前記第３用量は１５μｇ／ｍ２／ｄ〜６０μｇ／ｍ２／ｄの間、または、１５μｇ／ｍ２／ｄ〜９０μｇ／ｍ２／ｄの間である。
【０１４１】
前記第１用量は５μｇ／ｍ２／ｄであり、前記第２用量は１５μｇ／ｍ２／ｄであり、前記第３用量は６０μｇ／ｍ２／ｄであることが特に好ましい。あるいは、前記第３用量は、９０μｇ／ｍ２／ｄでもよい。
【０１４２】
本明細書中で使用される場合、「Ｘ〜Ｙの間」として定義される用量間隔は、「Ｘ〜Ｙ」として定義される用量間隔と同じである。両用量間隔は、具体的には、上限および下限を含む。このことは、例えば、用量間隔「１５〜６０の間」または「１５〜６０」は、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９μｇ／ｍ２／ｄ、および／または、６０μｇ／ｍ２／ｄの用量を含むことを意味する。同様に、このことは、例えば、用量間隔「１５〜９０の間」または「１５〜９０」は、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８６、８７、８８、８９μｇ／ｍ２／ｄまたは９０μｇ／ｍ２／ｄの用量を含むことを意味する。
【０１４３】
３段階（ステップ）方法／投与計画は本明細書に記載のような有害反応を回避することを助ける、という本発明者らによってなされた観察に鑑みて、本発明は、ヒト患者における悪性ＣＤ１９陽性リンパ球を治療する方法であって、（ａ）第１用量の前記抗体を第１期間に投与する工程と、（ｂ）第２用量の前記抗体を第２期間に投与する工程と、続いて、（ｃ）第３用量の前記抗体を第３期間に投与する工程とを含む方法に関する。
【０１４４】
また、本発明は、ヒト患者における悪性ＣＤ１９陽性リンパ球を治療するための方法であって、（ａ）第１用量の前記抗体を第１期間に投与する工程と、（ｂ）第２用量の前記抗体を第２期間に投与する工程と、続いて、（ｃ）第３用量の前記抗体を第３期間に投与する工程とを含む方法に関する。
【０１４５】
さらに、本発明は、ヒト患者にＣＤ１９ｘＣＤ３二重特異性抗体を投与することにより仲介される有害反応を改善および／または防止するための方法であって、（ａ）第１用量の前記抗体を第１期間に投与する工程と、（ｂ）第２用量の前記抗体を第２期間に投与する工程と、続いて、（ｃ）第３用量の前記抗体を第３期間に投与する工程とを含む方法に関する。
【０１４６】
第１、第２、および、第３期間は、本明細書の他の部分にも記載のようなものであることが好ましい。
【０１４７】
用量に関しては、本明細書の他の部分にも記載のように、第２用量は第１用量を上回り、第３用量は第２用量を上回ることが好ましい。第１用量は５μｇ／ｍ２／ｄであり、第２用量は１５μｇ／ｍ２／ｄであり、第３用量は６０μｇ／ｍ２／ｄであることがより好ましい。あるいは、第３用量は、９０μｇ／ｍ２／ｄまたは１２０μｇ／ｍ２／ｄでもよい。
【０１４８】
本明細書の上記に記載のように、本発明は、ヒトＣＤ３イプシロン鎖の抗原決定基に結合可能な第１結合ドメインと、ヒトＣＤ１９に結合可能な第２結合ドメインとを含むＣＤ１９ｘＣＤ３二重特異性抗体を採用する治療／投与計画の方法に関する。本発明の方法に係る二重特異性分子の例は、国際公開第９９／５４４４０号、国際公開第２００４／１０６３８１号、および国際公開第２００８／１１９５６５号に詳しく記載されている。これらに開示された全ての具体的なＣＤ１９ｘＣＤ３二重特異性抗体は、その変種、断片、同等物などを含めて本発明の特に好ましいＣＤ１９ｘＣＤ３二重特異性抗体である。
【０１４９】
本明細書中で使用される場合、「ＣＤ１９ｘＣＤ３二重特異性抗体」（ＣＤ１９ｘＣＤ３二重特異性単鎖抗体を含む）は、２つの結合ドメインを有する一本鎖ポリペプチドを指す。このような単鎖抗体は、本発明の方法／投与計画に関して好ましいものである。各結合ドメインは、抗体重鎖からの少なくとも１つの可変領域（「ＶＨまたはＨ領域」）を備え、第１結合ドメインのＶＨ領域は、ＣＤ３イプシロン分子と特異的に結合し、第２結合ドメインのＶＨ領域は、ＣＤ１９と特異的に結合する。２つの結合ドメインは、短ポリペプチドスペーサーによって任意に互いに連結されている。ポリペプチドスペーサーの限定されていない例は、Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｓｅｒ（Ｇ−Ｇ−Ｇ−Ｇ−Ｓ）およびその反復である。各結合ドメインは、抗体軽鎖からの１つの可変領域（「ＶＬまたはＬ領域」）をさらに含んでいてもよく、第１および第２結合ドメインの各々の範囲内におけるＶＨ領域およびＶＬ領域は、例えば、欧州特許第６２３６７９号明細書に開示され権利請求されたような種類のポリペプチドリンカーを介して互いに連結されているが、いずれの場合にも、第１結合ドメインのＶＨ領域およびＶＬ領域と第２結合ドメインのＶＨ領域およびＶＬ領域とが共に各第１および第２結合ドメインに特異性結合できるように互いに対になれるように十分に長い。このようなＣＤ１９ＣＤ３二重特異性単鎖抗体は、国際公開第９９／５４４４０号、および、国際公開第２００４／１０６３８１号に詳細に説明されている。
【０１５０】
「結合ドメイン」という用語は、本発明では、任意の標的構造／抗原／抗原決定基と特異的に結合／相互作用するポリペプチドのドメインを特徴付けるものである。したがって、結合ドメインは、「抗原−相互作用部位」である。「抗原−相互作用部位」という用語は、本発明によれば、特定の抗原または抗原の特定のグループ、例えば、異なる種属における同一抗原と特異的に相互作用することのできるポリペプチドのモチーフを定義する。上記結合／相互作用は、「特異的認識」を定義するとも理解される。「特異的に認識する」という用語は、本発明では、抗体分子は抗原、例えば、本明細書において定義されるようなヒトＣＤ３抗原の少なくとも２つ、好ましくは少なくとも３つ、特に好ましくは少なくとも４つのアミノ酸と特異的に相互作用、および／または、結合することができる、ということを意味する。このような結合は、「鍵と鍵穴原理」の特異性によって例証されてもよい。したがって、結合ドメインのアミノ酸配列の特異性モチーフと抗原とは、これらの一次、二次、または三次構造の結果として、且つ、前記構造の二次修飾の結果として、互いに結合する。また、抗原−相互作用部位とその特定の抗原との特異性相互作用は、抗原に対する前記部位の単純な結合となってもよい。あるいは、結合ドメイン／抗原−相互作用部位とその特定の抗原との特異性相互作用は、例えば、抗原の配座の変化、抗原のオリゴマー化などの誘発により、信号発生という結果になってもよい。本発明に一致する結合ドメインの好ましい例は、抗体である。結合ドメインは、モノクローナルまたはポリクローナルの抗体でもよいし、またはモノクローナルまたはポリクローナルの抗体に由来するものでもよい。
【０１５１】
「抗体」という用語は、誘導体または結合特異性を依然として維持しているその機能的な断片を含む。抗体を産生するための技術は、当技術分野において周知であり、例えば、ＨａｒｌｏｗおよびＬａｎｅ「Antibodies, A Laboratory Manual」, ColdSpring Harbor Laboratory Press, 1988、ならびに、ＨａｒｌｏｗおよびＬａｎｅ「Using Antibodies: A Laboratory Manual」 ColdSpring Harbor Laboratory Press, 1999に記載されている。「抗体」という用語は、異なるクラス（すなわち、ＩｇＡ、ＩｇＧ、ＩｇＭ、ＩｇＤおよびＩｇＥ）およびサブクラス（ＩｇＧ１、ＩｇＧ２など）の免疫グロブリン（Ｉｇ’ｓ）も含む。
【０１５２】
「抗体」という用語の定義は、とりわけＦａｂ断片のような抗体断片だけではなく、キメラ抗体、単鎖抗体、およびヒト化抗体などの形態も含む。抗体断片または誘導体は、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、ｓｃＦｖ断片、または、単一ドメイン抗体、単一可変ドメイン抗体、もしくは他のＶ領域またはドメインからは独立して抗原または抗原決定基と特異性結合する、ＶＨまたはＶＬでもよい、可変ドメインを１つだけ備える免疫グロブリン単一可変ドメインを更に含む。例えば、上記で引用したＨａｒｌｏｗおよびＬａｎｅ（１９８８）および（１９９９）を参照。このような免疫グロブリン単一可変ドメインは、分離された抗体単一可変ドメインポリペプチドだけではなく、抗体単一可変ドメインポリペプチド配列の１つ以上のモノマーを含むより大きなポリペプチドも含む。
【０１５３】
本明細書中で使用される場合、ＣＤ３イプシロンは、Ｔ細胞受容体の一部として表される分子を指し、従来技術においてその典型とされるような意味を有している。ヒトにおいて、それは、個別に、または、独立して組み合わされた形態で、全ての知られているＣＤサブユニット、例えば、ＣＤ３イプシロン、ＣＤ３デルタ、ＣＤ３ガンマ、ＣＤ３ゼータ、ＣＤ３アルファ、およびＣＤ３ベータを含む。ヒトＣＤ３イプシロンは、ジェンバンク（ＧｅｎＢａｎｋ）受入番号ＮＭ＿０００７３３に記載されている。
【０１５４】
ヒトＣＤ１９タンパク質は、ジェンバンク受入番号ＡＡＡ６９９６６に記載されている。
【０１５５】
本発明の方法／投与計画に適用される二重特異性抗体は、ドメイン配置ＶＬ（ＣＤ１９）−ＶＨ（ＣＤ１９）−ＶＨ（ＣＤ３）−ＶＬ（ＣＤ３）を有していることが好ましい。
【０１５６】
しかしながら、本発明の方法は他のドメイン配置、例えば、
ＶＨ（ＣＤ１９）−ＶＬ（ＣＤ１９）−ＶＨ（ＣＤ３）−ＶＬ（ＣＤ３）、
ＶＬ（ＣＤ１９）−ＶＨ（ＣＤ１９）−ＶＬ（ＣＤ３）−ＶＨ（ＣＤ３）、
ＶＨ（ＣＤ１９）−ＶＬ（ＣＤ１９）−ＶＬ（ＣＤ３）−ＶＨ（ＣＤ３）、
ＶＬ（ＣＤ３）−ＶＨ（ＣＤ３）−ＶＨ（ＣＤ１９）−ＶＬ（ＣＤ１９）、
ＶＨ（ＣＤ３）−ＶＬ（ＣＤ３）−ＶＨ（ＣＤ１９）−ＶＬ（ＣＤ１９）、
ＶＬ（ＣＤ３）−ＶＨ（ＣＤ３）−ＶＬ（ＣＤ１９）−ＶＨ（ＣＤ１９）、または
ＶＨ（ＣＤ３）−ＶＬ（ＣＤ３）−ＶＬ（ＣＤ１９）−ＶＨ（ＣＤ１９）
のＣＤ１９ｘＣＤ３二重特異性単鎖抗体によって実施できる、ということも想定される。
【０１５７】
本発明の方法に適用される好ましいＣＤ１９ｘＣＤ３二重特異性抗体は、
（ａ）配列番号：１１（ＲＹＴＭＨ）、より好ましくは配列番号：１１（ＧＹＴＦＴＲＹＴＭＨ）にＣＤ３ＣＤＲ−Ｈ１として示され、配列番号：１２（ＹＩＮＰＳＲＧＹＴＮＹＮＱＫＦＫＤ）にＣＤ３ＣＤＲ−Ｈ２として示され、配列番号：１３（ＹＹＤＤＨＹＣＬＤＹ）にＣＤ３ＣＤＲ−Ｈ３として示されている重鎖の抗ＣＤ３ＣＤＲ、および／または、
（ｂ）配列番号：１４（ＲＡＳＳＳＶＳＹＭＮ）にＣＤ３ＣＤＲ−Ｌ１として示され、配列番号：１５（ＤＴＳＫＶＡＳ）にＣＤ３ＣＤＲ−Ｌ２として示され、配列番号：１６（ＱＱＷＳＳＮＰＬＴ）にＣＤ３ＣＤＲ−Ｌ３として示されている軽鎖の抗ＣＤ３ＣＤＲ、および／または、
（ｃ）配列番号：１７（ＳＹＷＭＮ）、より好ましくは配列番号：１７（ＧＹＡＦＳＳＹＷＭＮ）にＣＤ１９ＣＤＲ−Ｈ１として示され、配列番号：１８（ＱＩＷＰＧＤＧＤＴＮＹＮＧＫＦＫＧ）にＣＤ１９ＣＤＲ−Ｈ２として示され、配列番号：１９（ＲＥＴＴＴＶＧＲＹＹＹＡＭＤＹ）にＣＤ１９ＣＤＲ−Ｈ３として示されている重鎖の抗ＣＤ１９ＣＤＲ、および／または、
（ｄ）配列番号：２０（ＫＡＳＱＳＶＤＹＤＧＤＳＹＬＮ）にＣＤ１９ＣＤＲ−Ｌ１として示され、配列番号：２１（ＤＡＳＮＬＶＳ）にＣＤ１９ＣＤＲ−Ｌ２として示され、配列番号：２２（ＱＱＳＴＥＤＰＷＴ）にＣＤ１９ＣＤＲ−Ｌ３として示されている軽鎖の抗ＣＤ１９ＣＤＲ
を含む。
【０１５８】
本発明の方法に適用されるＣＤ１９ｘＣＤ３二重特異性抗体は、重鎖および軽鎖のＣＤ３ＣＤＲを含むことがより好ましい。本発明の方法に適用されるＣＤ１９ｘＣＤ３二重特異性抗体は、重鎖および軽鎖のＣＤ３ＣＤＲと重鎖および軽鎖のＣＤ１９ＣＤＲとを含むことがよりいっそう好ましい。
【０１５９】
本明細書に示すＣＤＲは、Ｋａｂａｔ付番システムに従っている。Ｋａｂａｔ付番スキームは、一貫した方法で抗体中の残基に付番するために広く採用されている基準である（Kabat et al.,Sequences of Proteins of Immunological Interest、 1991）。
【０１６０】
あるいは、本発明の方法に適用されるＣＤ１９ｘＣＤ３二重特異性抗体は、
（ａ）配列番号：３に示すＣＤ１９可変重鎖（ヌクレオチド配列は配列番号：４に示す）、および／または、
（ｂ）配列番号：５に示すＣＤ１９可変軽鎖（ヌクレオチド配列は配列番号：６に示す）、および／または、
（ｃ）配列番号：７に示すＣＤ３可変重鎖（ヌクレオチド配列は配列番号：８に示す）、および／または、
（ｄ）配列番号：９に示すＣＤ３可変軽鎖（ヌクレオチド配列は配列番号：１０に示す）
を含むことが好ましい。
【０１６１】
本発明の方法に適用されるＣＤ１９ｘＣＤ３二重特異性抗体は、ＣＤ１９可変重鎖および軽鎖、および／または、ＣＤ３可変重鎖および軽鎖を含むことがより好ましい。本発明の方法に適用されるＣＤ１９ｘＣＤ３二重特異性抗体は、ＣＤ１９可変重鎖および軽鎖とＣＤ３可変重鎖および軽鎖とを含むことがよりいっそう好ましい。
【０１６２】
別な代替形態では、前記二重特異性単鎖抗体が、
（ａ）配列番号：１に記載のアミノ酸配列；
（ｂ）配列番号：２に記載のような核酸配列によってコードされたアミノ酸配列；
（ｃ）（ｂ）の核酸配列に対して少なくとも７０％、８０％、９０％、９５％または９９％の一致性を有する核酸配列によってコードされたアミノ酸配列であって、ＣＤ３およびＣＤ１９に特異性結合する能力のあるアミノ酸配列；および、
（ｄ）（ｂ）のヌクレオチド配列に対する遺伝コードの結果として生成される核酸配列によってコードされたアミノ酸配列であって、ＣＤ３およびＣＤ１９に特異性結合する能力のある前記アミノ酸配列からなる群より選択されるアミノ酸配列を含むということも好ましい。
【０１６３】
配列一致性は、アミノ酸配列全体に亘って決定されるものとする。配列アライメントのために、例えば、ＧａｐまたはＢｅｓｔＦｉｔというプログラムを使用することができ（NeedlemanおよびWunsch J. Mol. Biol. 48 (1970), 443-453; SmithおよびWaterman,Adv. Appl. Math 2 (1981), 482-489）、このプログラムは、ＧＣＧソフトウエアパッケージに含まれている（Genetics Computer Group, 575 ScienceDrive, Madison, Wisconsin, USA 53711 （1991）。本明細書に記載のＣＤ１９ｘＣＤ３二重特異性抗体（好ましくはＭＴ１０３）のアミノ酸配列に対して例えば、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％の配列一致性を有するアミノ酸配列を決定し特定することは、当業者にとっては慣例の方法である。例えば、Ｃｒｉｃｋのゆらぎ仮説によると、アンチコドンの５’塩基は、他の２つの塩基ほど空間的に制限されておらず、それゆえ、非標準的な塩基対を有することができるであろう。言い換えれば、コドントリプレットにおける第３位置は、該第３位置の異なる２つのトリプレットが同じアミノ酸残基をコードしてもよいように変化するかもしれない。この仮説は、当業者には周知である（例えば、http://en.wikipedia.org/wiki/Wobble_Hypothesis; Crick, J Mol Biol 19 (1966): 548-55参照）。さらに、本明細書に記載のＣＤ１９ｘＣＤ３二重特異性単鎖抗体のヌクレオチドまたはアミノ酸配列に対して例えば７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％の配列一致性を有するこのようなアミノ酸配列の細胞障害性活性度を決定することは、当業者にとっては慣例の手順である。ＣＤ１９ｘＣＤ３二重特異性単鎖抗体、または、ＣＤ１９ｘＣＤ３二重特異性単鎖抗体のアミノ酸配列に対して例えば７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％の配列一致性を有する抗体作成物の細胞障害性活性度は、例えば国際公開第９９／５４４４０号に記載のような方法によって決定することができる。
【０１６４】
前記ＣＤ１９ｘＣＤ３二重特異性単鎖抗体は、配列番号：１に記載のアミノ酸配列を有していることが特に好ましい。
【０１６５】
国際公開第９９／５４４４０号に記載のＣＤ１９ｘＣＤ３二重特異性抗体ＭＴ１０３、ならびに、国際公開第２００４／１０６３８１号および国際公開第２００８／１１９５６５号に記載のＣＤ１９ｘＣＤ３二重特異性抗体も特に好ましい。
【０１６６】
さらに、本発明は、
（ｉ）ヒト患者にＣＤ１９ｘＣＤ３二重特異性抗体を投与するため、または、
（ｉｉ）ヒト患者の悪性ＣＤ１９陽性リンパ球を治療するため、または、
（ｉｉｉ）ヒト患者に対するＣＤ１９ｘＣＤ３二重特異性抗体の投与によって仲介される有害反応を改善または防止するため
のＣＤ１９ｘＣＤ３二重特異性抗体であって、その先行する請求項のいずれか１項に記載の投与計画に従って投与される抗体に関する。
【０１６７】
また、本発明は、
（ｉ）ヒト患者にＣＤ１９ｘＣＤ３二重特異性抗体を投与する、または、
（ｉｉ）ヒト患者の悪性ＣＤ１９陽性リンパ球を治療する、または、
（ｉｉｉ）ヒト患者に対するＣＤ１９ｘＣＤ３二重特異性抗体の投与によって仲介される有害反応を改善または防止する
ＣＤ１９ｘＣＤ３二重特異性抗体であって、その先行する請求項のいずれか１項に記載の方法に従って投与される抗体に関する。
【０１６８】
更なる観点では、本発明は、その先行する請求項のいずれか１項に記載の方法において使用される医薬組成物の製剤のためのＣＤ１９ｘＣＤ３二重特異性抗体の使用に関する。
【０１６９】
本発明の医薬組成物は、医薬担体を任意に含んでいてもよい。適切な医薬担体の例は、当分野において周知であり、リン酸緩衝生理食塩水溶液、無菌液などを含む。静脈内ビヒクルは、液体および栄養補液、電解質補液（例えば、ブドウ糖リンゲル液をベースとするもの）などを含む。防腐剤および他の添加物は、例えば、抗菌薬、抗酸化剤、キレート剤、および不活性ガスなどとして存在していてもよい。さらに、本発明の医薬組成物は、本明細書の他の部分でも説明したような化学療法剤などの更なる薬剤を含んでいてもよい。
【０１７０】
更なる観点では、本発明は、本明細書に定義したような第１用量および第２用量を含む（製薬）キットまたは医薬パッケージに関する。
【０１７１】
他の実施形態では、本発明は、本明細書において定義したような第１用量および第２用量と、３階投与計画／方法に関して定義されるような第３用量とを含む（製薬）キットまたは医薬パッケージに関する。
【０１７２】
他の観点では、（製薬）キットまたは医薬パッケージは、３段階投与計画／方法に関して本明細書に定義されるような全ての３つの用量、すなわち、第１、第２、第３用量を含む。
【０１７３】
したがって、前記第１、第２、および第３用量は、まとめて１つの密閉された医薬パッケージまたはキット中にパッケージ化されている。「第１用量」、「第２用量」および「第３用量」は、本明細書においては、任意の期間（第１または第２期間）に使用される各数の１回量を含む。このことは、例えば、本発明の医薬パッケージまたはキットに含まれる「第１用量」または「第２用量」は例えば、別々の７個の１日量を含む、ということを意味する。したがって、パッケージ化された１日量の数は、目的とされる期間を反映している（例えば、前記期間がＸ日であれば、Ｘ個の１日量、期間がＹ日であればＹ個の１日量）。これらの実施形態では、（製薬）キットまたは医薬パッケージは、別々の容器に入った複数の１日量が単一のパッケージに入れられているものである。
【０１７４】
あるいは、目的とした第１用量、および／または、第２用量、および／または、第３用量は、各数の１日量に分けられていないが、全部または一部が１つの単一容器（例えば、輸液バッグ）に含まれており、この単一容器は、第１、および／または、第２期間のいずれかの必要用量を一部（例えば、１日〜３日）または全部（すなわち、第１または第２期間）含む、ということも考えられる。このことは、１つの単一容器が例えば第１期間に使用される「第１用量」のための７個の１日量を含む、ということを意味する。
【０１７５】
本発明の（製薬）キットまたは医薬パッケージは、各期間に必要とされるような事実上の１日量を（分けて、または、分けずに）含んでいてもよいものとする。あるいは、（製薬）キットまたは医薬パッケージは、本明細書に定義されたような第１および第２期間に必要な数の１日量を（分けて、または、分けずに）、すなわち、「第１用量」、「第２用量」および「第３用量」を１つの単一パッケージに含むように調製されている。このようなパッケージは、（第１および第２期間を含む）患者の１回の完全な治療のために十分なものであることが理想的である。本発明のキットおよびパッケージの一部は、バイアルもしくはボトルに別々に、または、容器もしくはマルチコンテナユニットに組み合わせてパッケージ化されていてもよい。キットの製造は、当業者の周知の標準手順に従っていることが好ましい。
【０１７６】
さらに、本発明は、以上に記載のような医薬パッケージまたはキット、および、本発明の方法に係るその逐次使用のための説明書に関する。前記医薬パッケージまたはキットは、ヒト患者におけるリンパ腫または白血病に存在する悪性ＣＤ１９陽性リンパ球を治療するため、または、患者に対するＣＤ１９ｘＣＤ３二重特異性抗体の投与によって仲介される有害反応を改善または防止するために内容物を使用できる、ということを示すラベルまたは印をさらに含んでいてもよい。
【０１７７】
本発明の医薬パッケージまたはキットは、第１、および／または、第２用量、および／または、第３用量を患者に投与する手段、および／または、治療薬の輸液のために通常使用される緩衝装置、バイアル、テフロン（登録商標）バッグまたは輸液バッグをさらに含む、ということも想定される。したがって、「手段」は、本発明の各用量および輸液の製剤において当業者を助けるシリンジ、皮下針、カニューレ、カテーテル、経静脈投与のための輸液バッグ、静脈内ビヒクル、バイアル、緩衝装置、安定剤、説明書からなる群より選択される１つ以上の品物を含む。
【０１７８】
本発明の医薬パッケージまたはキットがさらに化学療法剤を含む、ということも想定される。
【０１７９】
更なる観点では、本発明は、医薬パッケージまたはキットに関するものであり、前記第１、および／または、前記第２用量は、その先行する請求項のいずれか１項に記載の方法に係る投与計画の実施に適して（用意されて）いるように準備されている。
【発明を実施するための形態】
【０１８０】
＜実施例＞
以下の実施例は、本発明を説明する。これらの実施例は、本発明の範囲を限定するものではない。実施例は、説明を目的とするものであり、本発明は、請求項のみによって限定される。
【０１８１】
（実施例１）
ＣＤ１９特異性ＢｉＴＥ抗体ブリナツモマブによって治療された非ホジキンリンパ腫患者の部分集団における可逆性神経系有害事象についての予測因子の特定
ブリナツモマブは、再発した非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）およびＢ−前駆体急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）を有する患者における反応の高い速度および持続性を単剤として示す二重特異性Ｔ細胞エンゲージャー（ＢｉＴＥ（登録商標））クラスのＣＤ１９／ＣＤ３−二重特異性抗体作成物である。ブリナツモマブは、錯乱、言語障害または小脳症状などの神経系の有害事象（ＡＥ）を治療の最初の数日間に発症する患者の部分集団を除いて好ましい安全性プロフィールを有している。これまでのところ、全ての関連のある神経系のＡＥ（４８人の患者中１１人）は、一過性のものであり、完全に可逆性があり、輸液の停止後３時間〜２７時間のうちに続発症をすることなく解消された。いずれの場合にも、頭部磁気共鳴映像法によって病理所見はみられなかった。治療の中断にもかかわらず、神経系のＡＥのあった４人の患者は、目的のリンパ腫寛解を達成した。輸液の停止後数時間のうちに採取された脳脊髄液（ＣＳＦ）の分析は、大部分の罹患患者において検出可能なレベルのブリナツモマブを示したが、その一方で、神経系の症状のない１人の患者においては、輸液の間にＣＳＦにおいてブリナツモマブは検出できなかった。また、ＣＳＦにおけるアルブミンおよびＴリンパ球の上昇したレベルは、血液脳関門（ＢＢＢ）の障害が可能性のある潜在事象だということを裏付ける。アンジオポイエチン２およびＳ１００βについての患者血清サンプルの分析は、内皮ストレスおよびＢＢＢ完全性マーカーのレベルがそれぞれ神経系のＡＥに相関しているかどうかを調査するために継続されている。３９人のＮＨＬ患者の後向き分析において、抹消血中のＢ細胞とＴ細胞と（Ｂ：Ｔ）の比率が１：１０以下というベースラインが、結果として生じる神経系のＡＥの唯一の予測因子として特定された。その後、予測値は、８人の更なる患者において前向きに確かめられた。なお、ＡＬＬ患者は、非常に低いＢ：Ｔ比率にもかかわらず、神経系のＡＥをめったに発症しなかった。このことは、脳における標的細胞を除去する事前の髄腔内化学療法に関係しているのかもしれない。抹消Ｂ細胞の神経保護的効果についての潜在的なメカニズムは調査中である。結論として、我々は、ブリナツモマブ治療の開始後に神経系のＡＥを発症するリスクのある患者を前向きに特定するための簡単な措置を見出した。緩和措置は、治療の中断を回避するために、これら高リスク患者において現在テストされている。
【０１８２】
（実施例２）
ＣＤ１９ｘＣＤ３二重特異性抗体によって治療される患者における観察の概要（１）
観察の概要（１）
初期ＣＮＳ事象の共通の特徴
・ＭＴ１０３輸液の開始から１２時間〜４８時間後に現れる最初の症状：興奮、言語障害、時には振戦、運動失調
・２４時間〜７２時間後に現れる輸液の停止につながるより深刻な症状：錯乱、見当識障害、運動失調、失語、痙攣
・ＭＴ１０３輸液の停止後、１日〜３日以内に見られるＣＮＳ症状の完全な解消；一般的には続発症は無い
・ほとんどのＣＮＳ事象は、ポリクローナルＴ細胞の早期活性化および再分布現象に属する
遅発性のＣＮＳ事象の特徴
・小脳症状に偏っていた
・治療中の様々な時点で起こる、多くの場合は、治療の開始時または段階的増加時
・振戦、軽度言語障害、軽度筆記障害；数日続く可能性がある
その他のＣＮＳ事象
・他のＣＮＳ事象との証明された関連なしで観察された更なる症状：頭痛、発熱、悪心
ＣＮＳ事象のＭＴ１０３用量反応相関性
・ＣＮＳ事象の用量反応相関性は明らかである；カットオフは、５μｇ／ｍ２／ｄ〜１５μｇ／ｍ２／ｄの間の用量レベルである。
【０１８３】
（実施例３）
ＣＤ１９ｘＣＤ３二重特異性抗体によって治療される患者における観察の概要（２）
観察の概要（２）
予測可能と思われるＣＮＳ事象
・低いＢ：Ｔ細胞比率（または低いＢ細胞総数）とのＣＮＳ事象の相関性
・ＣＮＳ事象の発症についての明らかなカットオフと特定される１：１０未満のＢ：Ｔ比率
・ＣＮＳ事象に相関していると思われる他の生化学的または臨床パラメータはない
ＣＮＳ事象のあった患者の頭部ＭＲＩはほとんど病理所見が無い
ＣＳＦ分析はＢＢＢの開口および神経炎症事象を示唆する
・罹患患者の大部分において見出された検出可能なレベルのＭＴ１０３および増加したレベルのタンパク質および血清アルブミンは、血液脳関門（ＢＢＢ）の一時的な破壊を示唆する
・ＣＮＳ事象の無い一人の患者のＣＳＦにおいてＭＴ１０３は見出されなかった
・ＣＳＦ分析は、数人の罹患患者において単球およびＴリンパ球の増加した総数は神経炎症プロセスの指標だということも示す
・ＣＮＳ事象はＢＢＳの段階的な開口（興奮＞錯乱＞失語、運動失調＞痙攣）を反映しているのか
ＣＮＳ事象の発生率は疾患および／または腫瘍細胞量に相関しているかもしれない
・１５μｇ／ｍ２／ｄで、３／８人のＮＨＬ患者（３７％）および１／１１人のＡＬＬ「高リスク」患者のうちたった１人の（９％）がＣＮＳ事象を発現した
・髄腔内化学療法（および、静注高用量メトトレキセート）を日常的に受けるＢ−ＡＬＬ患者は、ＣＮＳ中の腫瘍細胞量が低減する傾向がある（「オカルト軟髄膜拡張」）
（実施例４）
ＣＤ１９ｘＣＤ３二重特異性抗体によって治療される患者におけるＣＮＳ事象のまとめ
ＮＨＬ患者における臨床的に関連するＣＮＳ事象のまとめ
2013508439.tif 000002
【０１８４】
（実施例５）
臨床治験においてＣＤ１９ｘＣＤ３二重特異性抗体によって治療される患者のＣＮＳ事象の用量依存性
継続中のＮＨＬ治験におけるＣＮＳ事象の用量依存性
低いＢ：Ｔ細胞比率（＜１：１０）を有することにより定義される「高リスク」患者
用量群に分類するために考えられた初期量
2013508439.tif 000003
【０１８５】
§＞４８人の患者になったのは、個々の患者の追加治療および再開による（結果として「高リスク」に変化）
＊１回目の治療サイクルの後に境界Ｂ：Ｔ比率に達した
＋段階的に用量増加した患者を含む
（実施例６）
１５μｇ／ｍ２／ｄを７日間、および、６０μｇ／ｍ２／ｄを２１日間受けた、潜在的な有害反応のリスク増加を有する患者は、有害反応（神経性反応）を示さなかった。
【０１８６】
患者１０８−００３
・女性、６６歳
・ＦＬグレード２、ＩＶＢ（ＦＤ：２００６年９月）
・関連病歴：貧血、血小板減少症、（前処置 ２回ゼバリンおよびＦＬによる骨髄浸潤）ｇＧＴおよびＡＰの上昇、ベンゾジアゼピンの濫用、脊椎椎間板炎および膿瘍を伴う２回目のアウレウス敗血症後の状態
・事前のリンパ腫治療：
−６回Ｒ−ＣＨＯＰ１４、８回Ｒ  ２００６年９月〜２００７年２月
−Ｒｍｏｎｏ  ２００７年５月
−１回目ゼバリン  ２００７年１１月
−２回目ゼバリン  ２００８年１月
患者１０８−００３
・初期Ｂ：Ｔ細胞比率（１：１０，５）によれば高リスク（コホート１５／６０）
・２００９年１月５日治療開始（１５μｇ／ｍ２／２４ｈ）
・発熱、２日間の頭痛-経口パラセタモールおよびノバルジンにより簡単に対処された
・１月１２日用量を６０μｇ／ｍ２／２４ｈに増加
・再び発熱、頭痛-経口パラセタモールおよびノバルジンにより簡単に対処された
・神経性の事象は無し
・耐容性良好な用量「ステップ」
・骨髄機能の改善があると思われる
（実施例７）
５μｇ／ｍ２／ｄを７日間、および、６０μｇ／ｍ２／ｄを２１日間受けた、潜在的な有害反応のリスク増加を有する患者は、軽度の有害反応（神経性反応）を示した。
【０１８７】
・ＭＣＬ、男性、４２歳
・Ｂ：Ｔ  １：１２
・治療開始２００９年１月１９日  ５ｍｉｃｇ／ｍ２／ｄ
・第１日：発熱および悪寒、頭痛、他の問題は無し
・ステップ：１月２６日：６時間後発熱、強い頭痛
・２００９年１月２７日：疲労、悪心、嘔吐、内視鏡検査の結果病理所見無し）、最大で１７０／分の頻度の絶対性不整脈→カリウムおよびジギトキシンの置換後１日以内に解消
・頭部ＣＴスキャンおよびＣＳＦを行った、ＣＴ：病理所見無し
・ＣＳＦ：わずかに上昇したタンパク質５５ｍｇ／ｄＬ、細胞：２３細胞／ｍｉｃＬ、大部分は単核球性細胞であり、いくつかは活性化リンパ球
・２００９年１月２７日午後：軽度振戦、行動不能、「精神状態減退」、夕方：軽度言語障害（小脳性の疑い）、続く２日間に亘るゆっくりとした改善  ２００９年１月２９日  継続する軽度症状のためにデキサメタゾン投与を決定
・症状の遅い改善、完全な解消は２００９年３月３１日
・治療のさらなる経過中：ギターを弾くことの困難が再発
・４週間治療後：−３７％
・８週間治療後：ＰＲ／ＣＲｕ
（実施例８）
本発明に係る治療計画を受けた、潜在的な有害反応のリスク増加を有する患者
患者１０８−００５
・男性、７１歳、ＦＬ  ＩＩＩＢ
・Ｂ：Ｔ細胞比率：５７：１３６３（低い、１：２３．９）
・最初の診断：１９９７
・複数の事前治療：１２回リツキシマブ（ｍｏｎｏ）、６回リツキシマブ−ベンダムスチン、６回Ｒ−ＣＨＯＰ、自己由来ＳＣＴ
・ブリナツモマブ開始日：２００９年８月１７日
・治療期間：８週間
・耐容性良好（ＳＡＥ無し）
・神経性有害事象無し
・８週間ＣＴスキャン：−６５％＝リンパ腫の部分寛解
（実施例９）
本発明に係る治療計画を受けた、潜在的な有害反応のリスク増加を有するさらなる患者
患者１０９−０３１
・男性、６０歳、濾胞性リンパ腫ＩＶＡＥ
・Ｂ：Ｔ細胞比率０：４２９（低）
・初回診断：０５／０９
・事前治療：前段階ビンクリスチン／デコルチンによる、６回Ｒ−ＣＨＯＰ
・ブリナツモマブ治療開始：２００９年１１月３０日
・治療期間：８週間
・耐容性良好（複数の段階におけるフラッシュ症状-ステロイドに対する反応）
・神経性有害事象無し
・８週間後リンパ腫−５６％（リンパ腫の部分寛解）
【配列表】
2013508439000001.app
【国際調査報告】
2013508439.tif 000004
2013508439.tif 000005
2013508439.tif 000006