(57)【要約】本発明は、小分子化合物、及び細菌感染、特に結核の処置におけるそれらの使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉ：
【化３８５】
2013517233.tif 000411
［式中、
ｍは、０、１、２又は３であり；
ｎは、１、２、３又は４であり；
ｏは、１、２、３又は４であり；
Ａは、Ｃ５−Ｃ１２ヘテロアリールであり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルケニル、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキルアルコキシ、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキルアルキル、ヒドロキシル、ハロアルキル、オキソ、−ＯＲ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＯＲ５ＨｅｔＡ、−ＯＲ５Ｎ（Ｒ５）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）Ｒ５ＨｅｔＡ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）ＨｅｔＡ、−Ｃ（Ｏ）ＨｅｔＡ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）Ｒ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ５；ＳＨ、Ｃ（Ｓ）Ｈ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ５ＳＲ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｒ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ４もしくは−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、アリール、ベンジル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルからなる群より選択され（これらのいずれも場合により置換されている）；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルケニル、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキルアルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）２、アリール、ベンジル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルからなる群より選択されるか、あるいはＲ１及びＲ２の２個の基は、互いに結合して５又は６員の環式環又は複素環を作り（これらのいずれも場合により置換されている）；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、ヒドロキシル、−ＯＲ６、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）２、アリール、ベンジル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルからなる群より選択されるか、あるいはＲ３の２個の基は、互いに結合して５又は６員の環式環又は複素環を作り（これらのいずれも場合により置換されている）；
Ｒ４は、各々出現ごとに独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、ヒドロキシル、−ＯＲ６、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）２、アリール、ベンジル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルからなる群より選択されるか、あるいはＲ４の２個の基は、互いに結合して５又は６員の環式環又は複素環を作り（これらのいずれも場合により置換されている）；
Ｒ５及びＲ６は、各々出現ごとに独立して、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ１−Ｃ１０ハロアルキル、アリール、ベンジル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルからなる群より選択され（これらのいずれも場合により置換されている）；そして
ＨｅｔＡは、ヘテロアリールである］を有する化合物及びその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２】
一般式ＩＩ：
【化３８６】
2013517233.tif 000412
［式中、
ｐは、０、１、２又は３であり；
ｑは、１、２、３又は４であり；
ｒは、１、２、３又は４であり；
Ｘは、アルキル又はアリールであり；
Ｂは、Ｃ５−Ｃ１２アリールであり；
Ｒ８は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、ヒドロキシル、−ＯＲ１０、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、アリール、ベンジル、ヘテロアリール、ヘテロ−シクリルからなる群より選択されるか、あるいはＲ８の２個の基は、互いに結合して５又は６員の環式環又は複素環を作り（これらのいずれも場合により置換されている）；
Ｒ９は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルケニル、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキルアルコキシ、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキルアルキル、ヒドロキシル、オキソ、−ＯＲ１１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ１１）２、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、−ＯＲ１１ＨｅｔＡ、−ＯＲ１１Ｎ（Ｒ１１）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１１ＨｅｔＡ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）ＨｅｔＡ、−Ｃ（Ｏ）ＨｅｔＡ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１１−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１ＳＲ１１、−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１もしくは−Ｎ（Ｒ１１）−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−Ｒ１１Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１１）２、アリール、ベンジル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルからなる群より選択されるか、あるいはＲ９の２個の基は、互いに結合して５又は６員の環式環又は複素環を作り（これらのいずれも場合により置換されている）；
Ｒ１０及びＲ１１は、各々出現ごとに独立して、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ１−Ｃ１０ハロアルキル、アリール、ベンジル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルからなる群より選択され（これらのいずれも場合により置換されている）；
ＨｅｔＡは、ヘテロアリールである］を有する化合物及びその薬学的に許容しうる塩。
【請求項３】
一般式ＶＩＩＩ：
【化３８７】
2013517233.tif 000413
［式中、
ｍは、０、１、２又は３であり；
Ｘ３は、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ及びＮＨを含む群から選択され；
Ｘ４は、ハロゲン化物、アルキル、ＯＲ２３、ＳＲ２４及びＮＲ２５Ｒ２６を含む群から選択され；
Ｒ２０は、アシル、アルコキシ、アルキル、アルキルアミノ、アルキルカルボン酸、アリールカルボン酸、アルキルカルボン酸アルキルエステル、アルキレン、アルキルエーテル、アルキルヒドロキシ、アルキルチオ、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルコキシ、アリールアミノ、アリールチオ、カルボン酸、シアノ、シクロアルキル、カルボン酸、エステル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキルエーテル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクロアルキル及び水素を含む群から選択され（これらのいずれも場合により置換されている）；
Ｒ２１及びＲ２２は、各々独立して、アルコキシ、アルキル、アルキルアミノ、アルキレン、アルキルエーテル、アルキルチオ、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールエーテル、アリールアルコキシ、アリールアミノ、アリールチオ、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシル、水素、ニトロ、チオ、スルホナート、スルホニル及びスルホニルアミノを含む群から選択され（これらのいずれも場合により置換されている）；
Ｒ２３は、アシル、アルキル、アルキルアミノ、アルキレン、アルキニル、アリール、アリールアルコキシ、アリールアミノ、アリールチオ、カルボキシ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクロアルキル、水素、チオ、スルホナート及びスルホニルアミノを含む群から選択され（これらのいずれも場合により置換されている）；
Ｒ２４は、アルキル、アルキルアリール、アルキレン、アルキニル、アリール、シクロアルキル、エステル、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル及び水素を含む群から選択され（これらのいずれも場合により置換されている）；そして
Ｒ２５及びＲ２６は、各々独立して、アシル、アルキル、アミノアルキル、アルキレン、アルキルチオ、アルキニル、アリール、アリールアルコキシ、アリールアミノ、アリールチオ、カルボキシ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキルエーテル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクロアルキル及び水素を含む群から選択される（これらのいずれも場合により置換されている）］を有する化合物及びその薬学的に許容しうる塩。
【請求項４】
一般式ＶＩＩＩａ：
【化３８８】
2013517233.tif 000414
［式中、
ｏは、０、１、２又は３であり；
Ｚ１及びＺ２は、各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルケニル、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキルアルコキシ、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキルアルキル、ヒドロキシル、ハロアルキル、オキソ、−ＯＲ３１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３１、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３１）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３１）２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ３１）２、−Ｎ（Ｒ３１）Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−Ｎ（Ｒ３１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３１）２、−ＯＲ３１ＨｅｔＡ、−ＯＲ３１Ｎ（Ｒ３１）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３１）Ｒ３１ＨｅｔＡ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３１）ＨｅｔＡ、−Ｃ（Ｏ）ＨｅｔＡ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３１）Ｒ３１Ｓ（Ｏ）２Ｒ３１；ＳＨ、Ｃ（Ｓ）Ｈ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３１）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３１、−Ｎ（Ｒ３１）Ｃ（Ｏ）Ｒ３１ＳＲ３１、−Ｎ（Ｒ３１）Ｒ３１Ｓ（Ｏ）２Ｒ３１もしくは−Ｎ（Ｒ３１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ３１、アリール、ベンジル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルを含む群から選択されるか、あるいはＺ１及びＺ２の２個の基は、互いに結合して５又は６員の環式環、複素環又はヘテロアリール環を作り（これらのいずれも場合により置換されている）；
Ｒ２７及びＲ２８は、各々独立して、アルコキシ、アルキル、アルキルアミノ、アルキレン、アルキルエーテル、アルキルチオ、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールエーテル、アリールアルコキシ、アリールアミノ、アリールチオ、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシル、水素、ニトロ、チオ、スルホナート、スルホニル及びスルホニルアミノを含む群から選択され（これらのいずれも場合により置換されている）；
Ｒ２９及びＲ３０は、各々独立して、アルコキシ、アルキル、アルキルアミノ、アルキレン、アルキルエーテル、アルキルチオ、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールエーテル、アリールアルコキシ、アリールアミノ、アリールチオ、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシル、水素、ニトロ、チオ、スルホナート、スルホニル及びスルホニルアミノを含む群から選択されるか、あるいはＲ２９及びＲ３０の２個の基は、互いに結合して５又は６員の環式環、複素環、アリール環又はヘテロアリール環を作り（これらのいずれも場合により置換されている）；
Ｒ３１は、各々出現ごとに独立して、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ１−Ｃ１０ハロアルキル、アリール、ベンジル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルからなる群より選択される（これらのいずれも場合により置換されている）］を有する化合物及びその薬学的に許容しうる塩。
【請求項５】
実施例６で示されたとおりの式１〜１２４のうちの１つ又は実施例７で示されたとおりの式１２５〜３５９のうちの１つ、好ましくは、表１及び図８で示されたとおりの式４、５、１３、６１、６５、７１、７４、７８、９７、１０２、１０３、１０４、１０５もしくは１１７、又は好ましくは表２で示されたとおりの式１３２〜１３５、１３７、１３９〜１４０、１４７、１５１〜１５２、１６０、１６３、１７３、１８０、１８４〜１８５、１９３、１９５、１９９〜２０１、２０４、２０６〜２２２、２２４、２２６、２２９、２３１〜２４３、２４５〜２７８、２８０〜２８６、２９０〜３０５、３１６、３２４、３３７、３４０、３４１、３５５及び３５６、より好ましくは、表１〜４及び図７で示されたとおりの式４、５、１３、６１、６５、７１、７４、７８、９７、１０２〜１０５、１１７、１３３、２０６〜２１０、２２０、２３１、２３２、２３５、２３６、２５７〜２５９、２６１、２６４、２６５、２６７、２７０、２７３、２７８、２９５、２９９〜３０５、３３７、３４０及び３５６を有し、そして請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
表１又は２に列挙した式のうちの１つを有し、そして請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
細菌感染の処置における使用のための、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
細菌感染が結核である、請求項７記載の化合物。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれかに記載の化合物及び薬学的に許容しうる希釈剤、担体又は賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項１０】
細菌感染の処置の方法であって、薬学的に適切な量の請求項１〜８のいずれかに記載の化合物又は請求項９記載の医薬組成物を、それを必要としている患者に適用することを含む方法。
【請求項１１】
細菌感染が結核である、請求項１０記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、小分子化合物、及び細菌感染、特に結核の処置におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
疾患としての結核（ＴＢ）は、毎年、何百万もの死をもたらし続けている。化学療法の不適切な使用が、薬剤耐性症例数の増加につながっている。この状況は、現在公知の全ての薬剤に対して極度に耐性の強い株の出現によって悪化する傾向にある（Van Rie and Enarson, 2006）。国際的に推奨されるＴＢ抑制戦略（直接観察下短期化学療法（ＤＯＴＳ）とも呼ばれる）は、６ヵ月を超える長期間、５つの抗菌剤の組合せを服用することに依存する（http://www.who.int/tb/dots/en/）。数理モデルを使用して、処置継続期間及びＴＢ動態を考慮に入れると、処置期間の減少の利点は、相当あると予測され、そして世界的なＴＢ負担の減少に大いに貢献しそうであると考えられた（Salomon et al., 2006）。
【０００３】
現在の化学療法は、一般情報経路ならびにＲＮＡ重合及びタンパク質合成阻害などの重要プロセスを無効にすることによるか、又はマイコバクテリアの特異的な細胞エンベロープ合成を妨げることによるかのいずれかで、ヒト型結核菌（Mycobacterium tuberculosis）桿菌を直接標的にする化合物からなる。最も広く使用されている専用の抗結核剤、イソニアジド、エチオナミド及びピラジナミドは、最初に活性化を必要とするプロドラッグである。活性型として、それらは、広範囲にわたるマイコバクテリア標的に対して阻害活性を示すが、それはまだ完全には特徴付けられていない。ヒト免疫不全ウイルスのような他の慢性感染症に関して、ヒト型結核菌の広範囲にわたる重要な特徴を標的とする薬剤を含む、マルチ治療アプローチが、現在まで最も成功した戦略であると証明された。これゆえに、ヒト型結核菌に対して異なる作用機構を有する現在の薬剤インヒビターの組合せが、この疾患の抑制のための解決策でありそうである。
【０００４】
新しい抗ＴＢ剤を発見するための最も挑戦的なアプローチは、この桿菌の生存に不可欠である重要な特徴を標的とする活性化合物のスクリーニングに依存する。結核菌持続性の背景の生物学的機構、すなわち、潜在性細菌の位置及び状態の理解の欠如が依然としてあるが、ヒトにおいて、ヒト型結核菌は、低酸素条件下で原発性肉芽腫内に存在し（Lenaerts et al., 2007）、さらには種々の種類の細胞の内部に潜伏している（Houben et al., 2006; Neyrolles et al., 2006）と考えられている。この桿菌は、主に、マクロファージ及び樹状細胞などの食細胞の内部に局在しており、そして、結核菌が、細胞外条件での成長と比較して宿主マクロファージのファゴソームにおいて異なる表現型をとるということが、明らかに立証された（Rohde et al., 2007; Schnappinger et al., 2003）。感染すると、炎症反応が誘発され、それによってインターロイキン及びサイトカインを放出するＴリンパ球の動員を開始し、それらは順に、感染したマクロファージを活性化させて、病原体の破壊を可能にする。このように、適切なトリガーがあると、宿主マクロファージは、侵入桿菌を排除することができる。これは、ヒト型結核菌を吸引した人々の９５％を超える人々が、この疾患を発症しないという事実によってさらに支持され、これは、ヒト宿主反応が、大抵の場合、ヒト型結核菌により誘発された病理発生を妨害するのに十分であるということを示唆している。これは、小分子の化合物が、免疫細胞応答信号を模倣し、そしてマイコバクテリアを除去するように宿主細胞を誘導することができるという仮説を引き起こす。
【０００５】
したがって、ハイスループット・スクリーニングに適し、宿主マクロファージの内部でのヒト型結核菌増殖を防ぐであろう化合物の探索を可能にする、細胞ベースの表現型アッセイが、利用された。
【０００６】
今まで、宿主細胞内での結核菌成長のこの種の調査は、宿主細胞溶解、それに続く段階希釈を行うコロニー形成単位（ＣＦＵ）測定に依存していたが、寒天平板上での細菌成長に３週間インキュベーション期間が必要であった。ルシフェラーゼ発現マイコバクテリアは、実験期間を減らすのに効果的であることが示されているが、細胞溶解工程及びルシフェリン基質添加工程は依然として必要とされる（Arain et al., 1996）。また、これらの種類の実験は、大規模スクリーニングに容易に適用することができない。
【０００７】
本発明の目的は、細菌感染に対して有効な化合物、特に宿主マクロファージの内部でのヒト型結核菌増殖を防ぐであろう化合物を同定することであった。
【０００８】
発明の説明
一態様において、本発明は、一般式Ｉ：
【化１】
2013517233.tif 000002
［式中、
ｍは、０、１、２又は３であり；
ｎは、１、２、３又は４であり；
ｏは、１、２、３又は４であり；
Ａは、Ｃ５−Ｃ１２ヘテロアリールであり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルケニル、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキルアルコキシ、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキルアルキル、ヒドロキシル、ハロアルキル、オキソ、−ＯＲ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＯＲ５ＨｅｔＡ、−ＯＲ５Ｎ（Ｒ５）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）Ｒ５ＨｅｔＡ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）ＨｅｔＡ、−Ｃ（Ｏ）ＨｅｔＡ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）Ｒ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ５；ＳＨ、Ｃ（Ｓ）Ｈ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ５ＳＲ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｒ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ４もしくは−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、アリール、ベンジル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルからなる群より選択され（これらのいずれも場合により置換されている）；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルケニル、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキルアルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）２、アリール、ベンジル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルからなる群より選択されるか、あるいはＲ１及びＲ２の２個の基は、互いに結合して５又は６員の環式環又は複素環を作り（これらのいずれも場合により置換されている）；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、ヒドロキシル、−ＯＲ６、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）２、アリール、ベンジル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルからなる群より選択されるか、あるいはＲ３の２個の基は、互いに結合して５又は６員の環式環又は複素環を作り（これらのいずれも場合により置換されている）；
Ｒ４は、各々出現ごとに独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、ヒドロキシル、−ＯＲ６、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）２、アリール、ベンジル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルからなる群より選択されるか、あるいはＲ４の２個の基は、互いに結合して５又は６員の環式環又は複素環を作り（これらのいずれも場合により置換されている）；
Ｒ５及びＲ６は、各々出現ごとに独立して、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ１−Ｃ１０ハロアルキル、アリール、ベンジル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルからなる群より選択され（これらのいずれも場合により置換されている）；用語「ＨｅｔＡ」は、「ヘテロアリール」を指す］を有する化合物に関する。
【０００９】
用語「場合により置換されている」は、本明細書で使用されるとき、基内のメンバー原子に結合している水素原子が、フッ素を含むハロゲン、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、オキソ、−ＯＨ、−ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）２、フェニル、ベンジル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルなどの基によって置き換えられている可能性があるということを示すことを意味しており；
Ｒ７は、各々出現ごとに独立して、水素、アリール、ベンジル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｃ１−Ｃ８アルキル又はＣ３−Ｃ７シクロアルキルからなる群より選択される。
【００１０】
用語「アルキル」は、特定範囲内のいくつかの炭素原子を有する、一価の直鎖又は分岐鎖の飽和脂肪族炭化水素基を指す。このように、例えば、「Ｃ１−Ｃ６アルキル」は、任意のヘキシルアルキル及びペンチルアルキル異性体、ならびにｎ−、イソ−、sec−及びｔ−ブチル、ｎ−及びイソプロピル、エチル及びメチルを指す。
【００１１】
用語「アルコキシ」は、先に定義したとおりのアルキル基が、酸素原子を介して親分子に結合している、式−Ｏ−アルキルを有する基を意味する。アルコキシ基のアルキル部分は、１〜２０個の炭素原子（すなわち、Ｃ１−Ｃ２０アルコキシ）、１〜１２個の炭素原子（すなわち、Ｃ１−Ｃ１２アルコキシ）、又は１〜６個の炭素原子（すなわち、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）を有することができる。適切なアルコキシ基の例は、メトキシ（−Ｏ−ＣＨ３又はＯＭｅ）、エトキシ（−ＯＣＨ２ＣＨ３又は−ＯＥｔ）、ｔ−ブトキシ（−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）３又は−ＯｔＢｕ）等を非限定的に含む。
【００１２】
用語「アルケニル」は、１つの炭素−炭素二重結合を含有し、かつ特定範囲内のいくつかの炭素原子を有する、一価の直鎖又は分岐鎖の脂肪族炭化水素基を指す。このように、例えば、「Ｃ２−Ｃ６アルケニル」は、ヘキセニル及びペンテニル異性体の全て、ならびに１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、イソブテニル、１−プロペニル、２−プロペニル及びエテニル（又はビニル）を指す。
【００１３】
用語「アルキニル」は、１つの炭素−炭素三重結合を含有し、かつ特定範囲内のいくつかの炭素原子を有する、一価の直鎖又は分岐鎖の脂肪族炭化水素基を指す。このように、例えば、「Ｃ２−Ｃ６アルキニル」は、ヘキシニル及びペンチニル異性体の全て、ならびに１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−プロピニル、２−プロピニル及びエチニルを指す。
【００１４】
用語「アルキレン」は、同じもしくは２個の異なる炭素原子からの２個の水素原子の除去によって誘導された２つの一価ラジカル中心、１〜１０個の炭素原子又は１〜６個の炭素原子を有する、飽和分岐鎖もしくは直鎖又は環状炭化水素基を指す。典型的なアルキレン基は、メチレン（−ＣＨ２−）、１，１−エチル（−ＣＨ（ＣＨ３）−）、１，２−エチル（−ＣＨ２ＣＨ２−）、１，１−プロピル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−）、１，２−プロピル（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−）、１，３−プロピル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、１，４−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）等を非限定的に含む。
【００１５】
用語「アルケニレン」は、親アルケンの同じ又は２個の異なる炭素原子からの２個の水素原子の除去によって誘導された２つの一価ラジカル中心を有する、不飽和の分岐鎖又は直鎖又は環状炭化水素基を指す。例えば、アルケニレン基は、１〜２０個の炭素原子、１〜１０個の炭素原子又は１〜６個の炭素原子を有することができる。典型的なアルケニレン基は、１，２−エテニル（−ＣＨ＝ＣＨ−）を非限定的に含む。
【００１６】
用語「アルキニレン」は、親アルキンの同じ又は２つの異なる炭素原子からの２個の水素原子の除去によって誘導された２個の一価ラジカル中心を有する、不飽和の分岐鎖又は直鎖又は環状炭化水素基を指す。例えば、アルキニレン基は、１〜２０個の炭素原子、１〜１０個の炭素原子又は１〜６個の炭素原子を有することができる。典型的なアルキニレン基は、アセチレン（−ＣoＣ−）、プロパルギル（−ＣＨ２ＣoＣ−）及び４−ペンチニル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣoＣＨ−）を非限定的に含む。
【００１７】
用語「シクロアルキル」は、単独又は任意の他の用語と組み合わせて、特に定義されない限り、３〜８個の炭素原子を有する、場合により置換されているか又は非置換の環状炭化水素などの基を指す。このように、例えば、「Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルを指す。
【００１８】
用語「ハロアルキル」は、少なくとも１個のハロゲンで置換されている、本明細書で定義されたとおりのアルキル基を指す。本発明に有用な直鎖又は分岐鎖「ハロアルキル」基の例は、独立して１個以上のハロゲンで置換されている、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル及びｔ−ブチルを非限定的に含む。用語「ハロアルキル」は、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｆ、−ＣＨ２−ＣＦ３等などのこのような置換基を含むように解釈されるべきである。
【００１９】
用語「ヘテロアルキル」は、１個以上の炭素原子が、Ｏ、Ｎ又はＳなどのヘテロ原子で置き換えられた、アルキル基を指す。例えば、親分子に結合されたアルキル基の炭素原子が、ヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ又はＳ）で置き換えられる場合、得られるヘテロアルキル基は、それぞれ、アルコキシ基（例えば、−ＯＣＨ３など）、アミン（例えば、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２など）又はチオアルキル基（例えば、−ＳＣＨ３など）である。親分子に結合していないアルキル基の非末端炭素原子が、ヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ又はＳ）で置き換えられる場合、得られたヘテロアルキル基は、それぞれ、アルキルエーテル（例えば、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３など）、アルキルアミン（例えば、−ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２など）又はチオアルキルエーテル（例えば、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ３）である。
【００２０】
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を指す。
【００２１】
用語「アリール」は、（ｉ）場合により置換されているフェニル、（ｉｉ）少なくとも１個の環が芳香族である、場合により置換されている９もしくは１０員の二環式縮合炭素環系、及び（ｉｉｉ）少なくとも１個の環が芳香族である、場合により置換されている１１〜１４員の三環式縮合炭素環系を指す。適切なアリールは、例えば、フェニル、ビフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル（テトラリニル）、インデニル、アントラセニル及びフルオレニルを含む。
【００２２】
用語「フェニル」は、本明細書で使用されるとき、場合により置換されているか、又は非置換のフェニル基を示すことを意味する。
【００２３】
用語「ベンジル」は、本明細書で使用されるとき、場合により置換されているか、又は非置換のベンジル基を示すことを意味する。
【００２４】
用語「ヘテロアリール」は、（ｉ）場合により置換されている５及び６員の芳香族複素環、ならびに（ｉｉ）少なくとも１個の環が芳香族である、場合により置換されている９及び１０員の二環式縮合環系を指し、ここで、芳香族複素環又は二環式縮合環系は、Ｎ、Ｏ及びＳ（ここで、各Ｎは、場合によりオキシドの形態であり、そして芳香族でない環内の各Ｓは、場合によりＳ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２である）から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する。適切な５及び６員の芳香族複素環は、例えば、ピリジル、ピロリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、チエニル、フラニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル及びチアジアゾリルを含む。適切な９及び１０員のヘテロ二環式縮合環系は、例えば、ベンゾフラニル、インドリル、インダゾリル、ナフチリジニル、イソベンゾフラニル、ベンゾピペリジニル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、クロメニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソインドリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、ベンゾトリアゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソインドリル、インダゾリル、インドリニル、イソインドリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル及び２，３−ジヒドロベンゾ−１，４−ジオキシニルを含む。
【００２５】
用語「ヘテロシクリル」は、（ｉ）少なくとも１個の炭素原子及び１〜４個のヘテロ原子を含有する、場合により置換されている４〜８員の飽和及び不飽和であるが非芳香族の単環式環、（ｉｉ）１〜６個のヘテロ原子を含有する、場合により置換されている二環式環系、及び（ｉｉｉ）場合により置換されている三環式環系を指し、ここで、（ｉｉ）又は（ｉｉｉ）における各環は、他の１つ又は複数の環に縮合しているか、又は架橋しているかは関係なく、そして各環は、飽和又は不飽和であるが、非芳香族であり、そして、（ｉ）、（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）における各ヘテロ原子は、独立して、Ｎ、Ｏ及びＳ（ここで、各Ｎは、場合によりオキシドの形態であり、そして各Ｓは、場合によりＳ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２に酸化されている）から選択される。適切な４〜８員の飽和ヘテロシクリルは、例えば、アゼチジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、オキサゾリジニル、オキサゾリドニル（oxazolidonyl）、イソオキサゾリジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピラゾリジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、チアジナニル（thiazinanyl）、チアゼパニル（thiazepanyl）、アゼパニル、ジアゼパニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ジオキサニル及びアザシクロオクチルを含む。適切な不飽和複素環は、単結合が二重結合で置き換えられた、上記の文で列挙された飽和複素環に対応するものを含む。本発明における使用に適する特定の環及び環系は、この段落及び前段落で列挙されたものに限定されないということが理解される。これらの環及び環系は、単に代表的なものにすぎない。
【００２６】
別の態様によれば、本発明は、一般式ＩＩ：
【化２】
2013517233.tif 000003
［式中、
ｐは、０、１、２又は３であり；
ｑは、１、２、３又は４であり；
ｒは、１、２、３又は４であり；
Ｘは、アルキル又はアリールであり；
Ｂは、Ｃ５−Ｃ１２アリールであり；
Ｒ８は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、ヒドロキシル、−ＯＲ１０、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、アリール、ベンジル、ヘテロアリール、ヘテロ−シクリル（hetero-cyclyl）からなる群より選択されるか、あるいはＲ８の２個の基は、互いに結合して５又は６員の環式環又は複素環を作り（これらのいずれも場合により置換されている）；
Ｒ９は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルケニル、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキルアルコキシ、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキルアルキル、ヒドロキシル、オキソ、−ＯＲ１１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ１１）２、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、−ＯＲ１１ＨｅｔＡ、−ＯＲ１１Ｎ（Ｒ１１）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１１ＨｅｔＡ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）ＨｅｔＡ、−Ｃ（Ｏ）ＨｅｔＡ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１１−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１ＳＲ１１、−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１もしくは−Ｎ（Ｒ１１）−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−Ｒ１１Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１１）２、アリール、ベンジル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルからなる群より選択されるか、あるいはＲ９の２個の基は、互いに結合して５又は６員の環式環又は複素環を作り（これらのいずれも場合により置換されている）；
Ｒ１０及びＲ１１は、各々出現ごとに独立して、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ１−Ｃ１０ハロアルキル、アリール、ベンジル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルからなる群より選択される（これらのいずれも場合により置換されている）］を有する化合物に関する。
【００２７】
用語「場合により置換されている」は、本明細書で使用されるとき、基内のメンバー原子に結合している水素原子が、さらに先にも定義したように、フッ素を含むハロゲン、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、オキソ、−ＯＨ、−ＯＲ１２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１２）２、フェニル、ベンジル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルなどの基によって置換されている可能性があるということを示すことを意味しており；
Ｒ１２は、各々出現ごとに独立して、水素、アリール、ベンジル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｃ１−Ｃ８アルキル又はＣ３−Ｃ７シクロアルキルからなる群より選択される。
【００２８】
用語「ＨｅｔＡ」は、「ヘテロアリール」を指す。
【００２９】
用語「場合により置換されている」は、先に定義したのと同じ意味を有する。
【００３０】
用語「アルキル」は、先に定義したのと同じ意味を有する。
【００３１】
用語「アルコキシ」は、先に定義したのと同じ意味を有する。
【００３２】
用語「アルケニル」は、先に定義したのと同じ意味を有する。
【００３３】
用語「アルキニル」は、先に定義したのと同じ意味を有する。
【００３４】
用語「アルキレン」は、先に定義したのと同じ意味を有する。
【００３５】
用語「アルケニレン」は、先に定義したのと同じ意味を有する。
【００３６】
用語「アルキニレン」は、先に定義したのと同じ意味を有する。
【００３７】
用語「シクロアルキル」は、単独又は任意の他の用語と組み合わせて、先に定義したのと同じ意味を有する。
【００３８】
用語「ハロアルキル」は、先に定義したのと同じ意味を有する。
【００３９】
用語「ヘテロアルキル」は、先に定義したのと同じ意味を有する。
【００４０】
用語「ハロゲン」は、先に定義したのと同じ意味を有する。
【００４１】
用語「アリール」は、先に定義したのと同じ意味を有する。
【００４２】
用語「フェニル」は、先に定義したのと同じ意味を有する。
【００４３】
用語「ベンジル」は、先に定義したのと同じ意味を有する。
【００４４】
用語「ヘテロアリール」は、先に定義したのと同じ意味を有する。
【００４５】
用語「ヘテロシクリル」は、先に定義したのと同じ意味を有する。
【００４６】
本発明の別の実施態様は、一般式Ｉ及びＩＩで示される化合物又はそれらの薬学的に許容しうる塩である。
【００４７】
別の態様において、本発明は、一般式ＶＩＩＩ：
【化３】
2013517233.tif 000004
［式中、
ｍは、０、１、２又は３であり；
Ｘ３は、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ及びＮＨを含む群から選択され；
Ｘ４は、ハロゲン化物、アルキル、ＯＲ２３、ＳＲ２４及びＮＲ２５Ｒ２６を含む群から選択され；
Ｒ２０は、アシル、アルコキシ、アルキル、アルキルアミノ、アルキルカルボン酸、アリールカルボン酸、アルキルカルボン酸アルキルエステル、アルキレン、アルキルエーテル、アルキルヒドロキシ、アルキルチオ、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルコキシ、アリールアミノ、アリールチオ、カルボン酸、シアノ、シクロアルキル、カルボン酸、エステル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキルエーテル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクロアルキル及び水素を含む群から選択され（これらのいずれも場合により置換されている）；
Ｒ２１及びＲ２２は、各々独立して、アルコキシ、アルキル、アルキルアミノ、アルキレン、アルキルエーテル、アルキルチオ、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールエーテル、アリールアルコキシ、アリールアミノ、アリールチオ、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシル、水素、ニトロ、チオ、スルホナート、スルホニル及びスルホニルアミノを含む群から選択され（これらのいずれも場合により置換されている）；
Ｒ２３は、アシル、アルキル、アルキルアミノ、アルキレン、アルキニル、アリール、アリールアルコキシ、アリールアミノ、アリールチオ、カルボキシ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクロアルキル、水素、チオ、スルホナート及びスルホニルアミノを含む群から選択され（これらのいずれも場合により置換されている）；
Ｒ２４は、アルキル、アルキルアリール、アルキレン、アルキニル、アリール、シクロアルキル、エステル、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル及び水素を含む群から選択され（これらのいずれも場合により置換されている）；そして
Ｒ２５及びＲ２６は、各々独立して、アシル、アルキル、アミノアルキル、アルキレン、アルキルチオ、アルキニル、アリール、アリールアルコキシ、アリールアミノ、アリールチオ、カルボキシ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキルエーテル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクロアルキル及び水素を含む群から選択される（これらのいずれも場合により置換されている）］を有する化合物に関する。
【００４８】
一般に、用語「場合により置換されている」は、本明細書で使用されるとき、アルキル、アルキレン、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールなどの基が、さらに先にも定義したように、非置換であるか、又は１個以上の置換基で置換されていてよいということを示すことを意味する。基に関連する「置換されている」は、基内のメンバー原子に結合している水素原子が、さらに先にも定義したように置き換えられているということ示す。
【００４９】
別の態様において、本発明は、一般式ＶＩＩＩａ：
【化４】
2013517233.tif 000005
［式中、
ｏは、０、１、２又は３であり；
Ｚ１及びＺ２は、各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルケニル、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキルアルコキシ、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキルアルキル、ヒドロキシル、ハロアルキル、オキソ、−ＯＲ３１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３１、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３１）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３１）２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ３１）２、−Ｎ（Ｒ３１）Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−Ｎ（Ｒ３１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３１）２、−ＯＲ３１ＨｅｔＡ、−ＯＲ３１Ｎ（Ｒ３１）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３１）Ｒ３１ＨｅｔＡ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３１）ＨｅｔＡ、−Ｃ（Ｏ）ＨｅｔＡ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３１）Ｒ３１Ｓ（Ｏ）２Ｒ３１；ＳＨ、Ｃ（Ｓ）Ｈ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３１）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３１、−Ｎ（Ｒ３１）Ｃ（Ｏ）Ｒ３１ＳＲ３１、−Ｎ（Ｒ３１）Ｒ３１Ｓ（Ｏ）２Ｒ３１もしくは−Ｎ（Ｒ３１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ３１、アリール、ベンジル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルを含む群から選択されるか、あるいはＺ１及びＺ２の２個の基は、互いに結合して５又は６員の環式環、複素環又はヘテロアリール環を作り（これらのいずれも場合により置換されている）；
Ｒ２７及びＲ２８は、各々独立して、アルコキシ、アルキル、アルキルアミノ、アルキレン、アルキルエーテル、アルキルチオ、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールエーテル、アリールアルコキシ、アリールアミノ、アリールチオ、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシル、水素、ニトロ、チオ、スルホナート、スルホニル及びスルホニルアミノを含む群から選択され（これらのいずれも場合により置換されている）；
Ｒ２９及びＲ３０は、各々独立して、アルコキシ、アルキル、アルキルアミノ、アルキレン、アルキルエーテル、アルキルチオ、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールエーテル、アリールアルコキシ、アリールアミノ、アリールチオ、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシル、水素、ニトロ、チオ、スルホナート、スルホニル及びスルホニルアミノを含む群から選択されるか、あるいはＲ２９及びＲ３０の２個の基は、互いに結合して５又は６員の環式環、複素環、アリール環又はヘテロアリール環を作り（これらのいずれも場合により置換されている）；
Ｒ３１は、各々出現ごとに独立して、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ１−Ｃ１０ハロアルキル、アリール、ベンジル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルからなる群より選択される（これらのいずれも場合により置換されている）］を有する化合物に関する。
【００５０】
用語「アルキル」は、本明細書で使用されるとき、直鎖又は分岐鎖を有する、置換又は非置換Ｃ１−Ｃ１０アルキル基などの基を示すことを意味する。
【００５１】
用語「シクロアルキル」は、本明細書で使用されるとき、Ｃ３−Ｃ８環構造の置換又は非置換の環式化合物などの基を示すことを意味する。
【００５２】
用語「ヘテロアリール」は、本明細書で使用されるとき、環構造それ自体に１個を超えるＮ、Ｏ及びＳのヘテロ原子を有する、置換又は非置換の５〜９員の芳香族化合物などの基を示すことを意味する。
【００５３】
用語「場合により置換されている」は、本明細書で使用されるとき、さらに先にも定義したように、基内のメンバー原子に結合している水素原子が、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、フッ素を含むハロゲン、ＯＨ、ＮＯ２、ＯＲ３１、ＣＮ、ＮＲ３１Ｒ３２、ＣＯＲ３１、ＳＯＲ３２、ＳＯ２Ｒ３１、ＳＯ２ＮＲ３１、ＣＲ３１＝ＣＲ３１Ｒ３２、ＣＲ３１＝ＮＲ３２、アリール、アリールオキシ、Ｃ４−Ｃ１０ヘテロアリール基又は−ＮＲ３１−ＣＯＲ３２、−Ｏ−ＣＯＲ３１などの基によって置き換えられている可能性があるということを示すようことを意味しており、
Ｒ３１及びＲ３２は、各々独立して、水素、アルキル、アルキルオキシ、アルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニルオキシ、アルキルアミノカルボニル、アルキルオキシカルボニル、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアミノ、シクロアルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルオキシ、シクロアルキルアミノカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルオキシ、ヘテロアリールアミノカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルキルオキシ、ヘテロアリールアルキルアミノ、ヘテロアリールアルキルカルボニル、ヘテロアリールアルキルカルボニルアミノ、ヘテロアリールアルキルカルボニルオキシ、ヘテロアリールアルキルアミノカルボニル、ヘテロアリールアルキルオキシカルボニル、フェニル、フェニルオキシ、フェニルアミノ、フェニルカルボニル、フェニルカルボニルアミノ、フェニルカルボニルオキシ、フェニルアミノカルボニル及びフェニルオキシカルボニルを含む群から選択される（これらのいずれも場合により置換されている）。
【００５４】
別の態様において、本発明は、実施例６で示されたとおりの式１〜１２０、実施例７で示されたとおりの式１２５〜３５９、好ましくは表１又は２で示されたとおりの式４、５、１３、６１、６５、７１、７４、７８、９７、１０２〜１０５、１１７、１３２〜１３５、１３７、１３９〜１４０、１４７、１５１〜１５２、１６０、１６３、１７３、１８０、１８４〜１８５、１９３、１９５、１９９〜２０１、２０４、２０６〜２２２、２２４、２２６、２２９、２３１〜２４３、２４５〜２７８、２８０〜２８６、２９０〜３０５、３１６、３２４、３３７、３４０、３４１、３５５及び３５６のうちの１つを有する化合物に関する。特に好ましい化合物は、表１〜４で示されたとおりの式４、５、１３、６１、６５、７１、７４、７８、９７、１０２〜１０５、１１７、１３３、２０６〜２１０、２２０、２３１、２３２、２３５、２３６、２５７〜２５９、２６１、２６４、２６５、２６７、２７０、２７３、２７８、２９５、２９９〜３０５、３３７、３４０及び３５６のうちの１つを有する化合物である。
【００５５】
好ましくは、先に定義したとおりの化合物は、宿主細胞、好ましくはマクロファージの内部における細菌成長に対し、好ましくはヒト型結核菌の成長に対して、５〜２０μMの間、好ましくは５μM未満の濃度で、阻害活性、好ましくは６５％を超える阻害活性を有する。
【００５６】
本発明による化合物の薬学的に許容しうる塩もまた、本明細書において企図される。例えば、そのような薬学的に許容しうる塩は、酸付加塩であってよい。このように、化合物の水溶性塩を提供するために、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等）又は有機酸（例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸（tataric）、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸（salicyclic）等）で処理された本発明による化合物は、本発明において使用に適する。
【００５７】
一態様において、本発明は、細菌感染の処置における使用のための、先に定義したとおりの化合物に関する。
【００５８】
一態様において、本発明は、結核の処置における使用のための、先に定義したとおりの化合物に関する。
【００５９】
一態様において、本発明は、先に定義したとおりの化合物を含む医薬組成物に関する。  
【００６０】
一態様において、本発明は、結核の処置の方法であって、薬学的に適切な量の、先に定義したとおりの化合物の、それを必要としている人への適用を含む方法に関する。
【００６１】
別の態様において、本発明は、さらに先に定義したような、一般式／骨格Ｉ、ＩＩ、ＶＩＩＩ及びＶＩＩＩａのうちの１つを有する化合物又はそれらの薬学的に許容しうる塩に関する。
【００６２】
一態様において、本発明は、表１中に列挙した化合物に関する。
【００６３】
別の態様において、本発明は、表２中に列挙した化合物に関する。
【００６４】
一態様において、本発明は、細菌感染の処置における使用のための、先に定義したとおりの化合物に関する。
【００６５】
一態様において、本発明は、結核の処置における使用のための、先に定義したとおりの化合物に関する。
【００６６】
一態様において、本発明は、先に定義したとおりの化合物を含む医薬組成物に関する。
【００６７】
一態様において、本発明は、細菌感染、特に結核の処置の方法に関し、前記方法は、薬学的に適切な量の、先に定義したとおりの化合物の、それを必要としている患者への適用を含む。
【００６８】
一実施態様において、患者は、ヒトでない動物であり、別の実施態様においては、患者はヒトである。
【００６９】
本発明の医薬組成物は、種々の薬物送達システムにおける使用に適する。本発明における使用のための適切な処方は、Remington's Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Company, Philadelphia, PA, 17th ed.(1985)に見出される。薬物送達のための方法の寸評については、Langer, Science 249:1527-1533(1990)を参照されたい。
【００７０】
本医薬組成物は、例えば、局所、経口、経鼻、静脈内、頭蓋内、腹腔内、皮下又は筋肉内投与を含む任意の適切な投与方法のために処方されてよい。皮下注射などの非経口投与のために、担体は、好ましくは、水、食塩水、アルコール、脂肪、ロウ又は緩衝液を含む。経口投与のために、先の担体の任意のもの又は固体担体、例えば、マンニトール、乳糖、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルク、セルロース、グルコース、ショ糖及び炭酸マグネシウムが、利用され得る。生物分解性ミクロスフィア（例えば、ポリラクテート、ポリグリコレート）もまた、本発明の医薬組成物のための担体として利用され得る。適切な生物分解性ミクロスフィアは、例えば、米国特許第４，８９７，２６８号及び同第５，０７５，１０９号に開示されている。
【００７１】
一般的に、本医薬組成物は、非経口的、例えば、静脈内に投与される。したがって、本発明は、許容しうる担体、好ましくは水性担体、例えば、水、緩衝用水、食塩水、ＰＢＳ等に溶解又は懸濁された本化合物を含む、非経口投与のための組成物を提供する。この組成物は、生理学的条件に近づけるために必要とされる薬学的に許容しうる助剤、例えば、ｐＨ調整及び緩衝剤、張性調整剤、湿潤剤、界面活性剤等を含有し得る。
【００７２】
これらの組成物は、従来の滅菌技術によって滅菌されるか、又は滅菌濾過され得る。得られた水溶液を、そのままの使用のために包装するか、又は凍結乾燥し、凍結乾燥された調製物を、投与前に、滅菌水性担体と組み合わせることもできる。この調製物のｐＨは、典型的には、３〜１１の間、より好ましくは５〜９、そして最も好ましくは７〜８であろう。
【００７３】
幾つかの実施態様において、本発明の化合物は、標準的なベシクル形成脂質から形成されたリポソームに組み込むことができる。例えば、Szoka et al., Ann. Rev. Biophys. Bioeng. 9:467(1980)、米国特許第４，２３５，８７１号、同第４，５０１，７２８号及び同第４，８３７，０２８号に記載されているように、種々の方法が、リポソームを調製するため利用可能である。種々のターゲティング剤を使用するリポソームのターゲティングは、当技術分野において周知である（例えば、米国特許第４，９５７，７７３号及び同第４，６０３，０４４号を参照されたい）。
【００７４】
本発明の化合物の投与のための投与量範囲は、所望の抗感染効果を生み出すのに十分に多いものである。投与量は、有害な副作用を引き起こすほど多くてはならない。一般的に、投与量は、動物／患者の、年齢、状態、性別及び疾患の程度によって変化するであろうし、そして当業者によって決定され得る。投与量は、任意の禁忌の事象において個々の医師によって調整され得る。
【００７５】
さらなる薬学的方法が、作用の持続期間を制御するために利用されてもよい。徐放性製剤は、本化合物を結合するか、複合するか、または吸着するためのポリマーの使用によって達成することができる。制御された送達は、適切な巨大分子（例えば、ポリエステル、ポリアミノカルボキシメチルセルロース及び硫酸プロタミン）、及び巨大分子の濃度、ならびに放出を制御するための組み込み方法を選択することによって実行することができる。徐放性製剤による作用の持続期間を制御するための別の可能な方法は、本化合物をポリマー材料（例えば、ポリエステル、ポリアミノ酸、ヒドロゲル、ポリ（乳酸）、又はエチレン酢酸ビニルコポリマー）の粒子内に組み込むことである。
【００７６】
図及び表
ここで、図及び表を参照する。
【図面の簡単な説明】
【００７７】
【図１】自動共焦点顕微鏡によるマクロファージ内部の結核菌細胞内成長の監視を示す図である：（ａ）ヒト型結核菌Ｈ３７Ｒｖ−ＧＦＰに感染させたＲａｗ２６４．７細胞の、感染後、異なる時点での代表的写真。（ｂ）画像解析：１：典型的な２色画像；２：囲まれている対象は、検出された細胞に対応する；３：囲まれている対象は、細菌の集合体に対応する；４：充満した紫色の細胞は、感染細胞に対応する。（ｃ，ｄ，ｅ）感染細胞のパーセンテージの画像ベースの定量化、ならびに感染多重度０．５（灰色の四角形）、１（黒色の円）及び２（濃灰色の三角形）でのＨ３７Ｒｖ−ＧＦＰによる感染後、２時間から７日目までの細胞の平均数。非感染細胞（黒色の菱形）は、陰性対照として使用した。
【図２】インビトロ成長蛍光アッセイ及び細胞ベースの表現型アッセイにおける、参照薬剤と比較した薬理学的検証及びＭＩＣ（最小阻止濃度）を示す：（ａ）ＩＮＨ １μg／mL又はＤＭＳＯ対照の存在下での感染細胞の代表的写真。（ｂ，ｃ，ｄ）ＩＮＨ、リファンピン及びエチオナミドの用量反応；黒色の四角形及び線は、細胞ベースのアッセイにおける成長阻害に対応する；灰色の円及び線は、インビトロ成長阻害に対応する；示されているのは、代表的データセットである。
【図３】細胞ベースの表現型アッセイのアッセイ自動検証を示す：（ａ）３８４プレートウェル指数に対するヒト型結核菌感染細胞のパーセント。黒色の四角形、濃灰色の四角形、灰色の四角形及び白抜きの四角形は、それぞれ、ＩＮＨ １μg／mL、リファンピン ５μg／mL、ＰＢＳ及びＤＭＳＯ対照に対応する。（ｂ，ｃ）ＩＮＨ及びリファンピン濃度に対するヒト型結核菌感染細胞のパーセント。実験は、独立した２つの日に、異なる４個のプレート上で実施した。
【図４】２６５００個の化合物についての細胞ベースの表現型アッセイ及びインビトロ成長アッセイについての一次スクリーニング結果を示す：（ａ）各化合物及び分布に対する感染比に基づく阻害パーセント。（ｂ）各化合物及び分布に対するＲＦＵに基づく阻害パーセント。（ｃ）各化合物についての細胞ベースの表現型アッセイ及びインビトロ成長アッセイについての阻害パーセンテージの比較。
【図５】インビトロ成長蛍光アッセイ及び細胞ベースの表現型アッセイからの段階希釈結果を示す：（ａ，ｂ，ｃ）インビトロ細菌成長（ｄ，ｅ，ｆ）インビトロ及び細胞内成長の両方、ならびに（ｇ，ｈ，ｉ）細胞内成長のみ、を阻害する化合物についての典型的な曲線。（ａ，ｄ，ｇ）化合物濃度に対する感染比。（ｂ，ｅ，ｈ）化合物濃度に対する細胞数。（ｃ，ｆ，ｉ）化合物濃度に対する相対蛍光強度。化合物濃度は、Mで与えられている。
【図６ａ】（ａ）アッセイ自動化のスキーム、（ｂ）３８４プレートフォーマットの説明；（ｃ）３８４プレート用量反応曲線の説明を示す。Ａ〜Ｐ及びａ〜ｂは、それぞれ、ウェルＡ又はａにおける２０mg／mLの出発濃度でのＩＮＨ及びリファンピンの２倍段階希釈に対応する；ＲＩＦ：リファンピン ５μg／mL、Ｃｐｄ：化合物、ＩＮＨ１００ １μg／mL、ＩＮＨ５０ ０．０５μg／mL。
【図６ｂ】（ａ）アッセイ自動化のスキーム、（ｂ）３８４プレートフォーマットの説明；（ｃ）３８４プレート用量反応曲線の説明を示す。Ａ〜Ｐ及びａ〜ｂは、それぞれ、ウェルＡ又はａにおける２０mg／mLの出発濃度でのＩＮＨ及びリファンピンの２倍段階希釈に対応する；ＲＩＦ：リファンピン ５μg／mL、Ｃｐｄ：化合物、ＩＮＨ１００ １μg／mL、ＩＮＨ５０ ０．０５μg／mL。
【図６ｃ】（ａ）アッセイ自動化のスキーム、（ｂ）３８４プレートフォーマットの説明；（ｃ）３８４プレート用量反応曲線の説明を示す。Ａ〜Ｐ及びａ〜ｂは、それぞれ、ウェルＡ又はａにおける２０mg／mLの出発濃度でのＩＮＨ及びリファンピンの２倍段階希釈に対応する；ＲＩＦ：リファンピン ５μg／mL、Ｃｐｄ：化合物、ＩＮＨ１００ １μg／mL、ＩＮＨ５０ ０．０５μg／mL。
【図７】ヒト型結核菌Ｈ３７Ｒｖによる感染後、異なる時点でのマクロファージから回収されたコロニー形成単位（ＣＦＵ）を表す。Ｒａｗ２６４．７細胞（ａ）又はマウスＢＭＤＭ（ｂ）のどちらも、１：１のＭＯＩで感染させ、そして対照としてＤＭＳＯ、ＩＮＨ（１０μM）及びＲＩＦ（１０μM）を用い、指示された量のピリドピリミジノン（pyridopyrimidione）化合物２３２（２０μM）で処理した。
【図８】ヒト型結核菌Ｈ３７Ｒｖによる感染後、異なる時点でマクロファージから回収されたコロニー形成単位（ＣＦＵ）を表す。細胞を感染させ、そして指示された量のピリドピリミジノン化合物７１（４〜２０μM）で処理した。
【００７８】
表１は、ピリドピリミジノン誘導体（それぞれ一般骨格Ｉ及びＩＩ）と、それらそれぞれの阻害活性。ここで、ボールド文字の数字は、実施例６で列挙された化合物を指す。
表２は、ピリドピリミジノン誘導体（一般骨格ＶＩＩＩ及びＶＩＩＩａ）と、それらそれぞれの阻害活性。ここで、ボールド文字の数字は、実施例７で列挙された化合物を指す。
表３は、ピリドピリミジノン化合物１３３の細胞毒性及び抗菌スペクトルを示す（表２を参照）。
表４は、代表的ピリドピリミジノン化合物２６４についての自発的耐性の頻度を示す（表２を参照）。
【００７９】
実施例
ここで、本発明は、本発明の範囲を限定するのではなく、例示するよう意図される以下の実施例を参照することによってさらに説明される。
【００８０】
材料及び方法
遺伝子構築物及びマイコバクテリア株
緑色蛍光タンパク質を発現するヒト型結核菌Ｈ３７Ｒｖの組み換え株（Ｈ３７Ｒｖ−ＧＦＰ）を、組込みプラスミドの形質転換によって得た（Abadie et al., 2005; Cremer et al., 2002）。Ｍｓ６マイコバクテリオファージから誘導されたこのプラスミド内で、ｇｆｐ遺伝子をクローン化し、そして強力なマイコバクテリアプロモーターｐＢｌａＦの下、構成的に発現させた。ヒト型結核菌Ｈ３７Ｒｖ−ＧＦＰ用のエレクトロコンピテント細胞を、アルブミン−デキストロース−カタラーゼ（ADC, Difco, Sparks MD, USA）、グリセリン及び０．０５％Tween80を補充した、１５日経ったMiddlebrook 7H9培養物（Difco, Sparks MD, USA） ４００mLから調製した。桿菌を、３０００ｇで２０分間の遠心分離によって収集し、室温で、Ｈ２Ｏで２回洗浄し、そして再遠心分離後、１０％グリセリン １〜２mLに室温で再懸濁した。桿菌 ２５０μLを、緑色蛍光タンパク質をコードするプラスミドと共に混合し、そしてBiorad Gene Pulser（Biorad）を使用してエレクトロポレーションした。エレクトロポレーション後、桿菌を培地に再懸濁し、そして３７℃で１日放置した。形質転換体を、オレイン酸−アルブミン−デキストロース−カタラーゼ（OADC, Difco, Sparks MD, USA）及び５０μg／mL ハイグロマイシン（Invitrogen, Carlsbad, CA USA）を補充したMiddlebrook7H11培地（Difco, Sparks MD, USA）上で選定した。選定されたハイグロマイシン耐性及び緑色蛍光のコロニーが、３週間後に現れた。Ｈ３７Ｒｖ−ＧＦＰ株の培養物 １００mLを、０．０５％ Tween80及び５０μg／mLのハイグロマイシンを補充したMiddlebrook 7H9-ADC培地中で成長させた。細菌を収集し、２回洗浄し、そして５０mM リン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ７．５）に懸濁した。次に、細菌を超音波処理し、そして１時間放置して、残留集合体を沈降させた。次に、細菌懸濁液をアリコートに分け、そして−８０℃で凍結した。解凍した１つのアリコートを使用して、接種前にＣＦＵ（コロニー形成単位）を定量化した。典型的なストック濃度は、約２〜５×１０８ＣＦＵ／mLであった。
【００８１】
宿主細胞
５０ng／mL ＰＭＡ（Sigma）を用いて分化させたマウスマクロファージ細胞株Ｒａｗ２６４．７（ATCC # TIB-71）、Ｊ７７４Ａ．１（ATCC # TIB-67）又はヒト単球（ATCC # TIB-202）を、加熱不活性化した１０％ウシ胎仔血清（Gibco）を含むRPMI 1640（Gibco）中で成長させた。
【００８２】
化合物
スクリーニングライブラリーからの合成小分子を、Corningの９６ウェル透明Ｖ字底部のポリプロピレン製プレート（Corning, #3956）内、１０mMの濃度の純粋ＤＭＳＯ（Sigma, D5879-500mL）（マスタープレート）に懸濁した。次に、本化合物を、Greinerの３８４ウェルＶ字ポリプロピレン製プレート（Greiner, #781280）内で再構成し、そして純粋ＤＭＳＯ中に２mMの最終濃度に希釈した。本化合物を、使用するまで凍結したままにした。スクリーニングのために、化合物プレートを、解凍するまで室温でインキュベートした。本化合物を、EVObird液体ハンドラー（Evotec Technologies）を使用して、ＤＭＳＯストックからアッセイプレートに直接加え、このハンドラーは、化合物 ２５０nLを２回移して、１：１００の最終希釈に到達した。この一段階希釈は、中間プレートにおける化合物沈殿のリスクを減らし、そして低い最終ＤＭＳＯ濃度（１％）を可能にする。
【００８３】
陽性対照抗生物質（イソニアジド（Sigma, I3377-50G）及びリファンピン（Euromedex, 1059-8, 5g））ならびに陰性対照（ＤＭＳＯ）を、各プレートの１〜２列及び２３〜２４列に手動で加えた（プレートの説明については図６ｂを参照）。
【００８４】
合計２６５００個の化合物を試験した。これらの化合物は、Timtec（ActiProbe diverse libraryから２５０００個、Kinase inhibitors ActiTargK libraryから１０００個、そしてProtease inhibitors ActitargP libraryから５００個）からの市販ライブラリー由来であった。スクリーニングした化合物を、高い多様性及び薬剤様特性に基づいて選択した（Lipinski rule-of-five(Lipinski et al., 2001）を使用した）。それらを、最初に１濃度でスクリーニングした（一次スクリーン、濃度＝２０μM）。次に、一次スクリーンから選択した「陽性」化合物を、最も活性なもの同定するために３濃度（２０、２及び０．２μM）で試験することによって及び／又は１０回の３倍希釈（２０μM〜０．５nM）によって確認した。
【００８５】
マクロファージ侵入アッセイセットアップ
最初に、細胞を、３８４ウェルプレート（Evotec technologies #781058）のウェル毎に５０μL、２０，０００細胞の密度で、１６時間播種し、そして次に、１０：１〜１：１（細菌：宿主）までの異なる感染多重度（ＭＯＩ）の細菌懸濁液により感染させた。２時間後、細胞をリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）で３回洗浄し、そして新鮮な培養培地に希釈した本化合物を加えた。細胞を、５％ ＣＯ２、３７℃で最長７日間インキュベートした。
【００８６】
マクロファージバッチ感染アッセイスケールアップ
細胞（１．５×１０８細胞）を、３００mL中１：１のＭＯＩのＨ３７Ｒｖ−ＧＦＰ懸濁液により、３７℃で２時間、振盪（１００rpm）しながら感染させた。１１００rpmで５分間の遠心分離（Beckman SX4250, 165g）による２回の洗浄後、感染細胞懸濁液からの残留細胞外桿菌を、amykacin（２０μM、Sigma, A2324-5G）処理を１時間行うことによって死滅させた。最終遠心分離工程後、細胞を、細胞培地に希釈したそれぞれの化合物 １０μLで予めプレーティングした３８４ウェルEvotecプレート（#781058）内に、Wellmate（Matrix）を用いて分注した。次に、感染細胞を、化合物の存在下で、５％ ＣＯ２、３７℃で５日間インキュベートした。５日後、マクロファージをSYTO 60（Invitrogen, S11342）で染色し、続いてプレート密封及び画像取得を行った。スクリーニングの間、細胞化学染色による長期インキュベーションに起因する細胞死を制限するために、生細胞の染色を３プレートのセットで２時間ごとに実施した。
【００８７】
画像取得及びデータ分析
共焦点像を、２０×水対物レンズ（ＮＡ０．７０）、４８８nm及び６３５nmレーザー、ならびに４８８／６３５主要ダイクロイックミラーを使用した自動蛍光共焦点顕微鏡Opera（商標）（Evotec Technologies）で記録した。次に、各画像を、専用の研究室内画像解析ソフトウェア（ＩＭ）を使用して処理した。決定したパラメーターは、細胞総数及び感染細胞の数であった。簡潔には、最初に、アルゴリズムが、他で記載されているような一連の処理工程を使用して、赤色チャネルで細胞を分ける（Fenistein et al., 2008）。それは、概して、一連の１）原画像のヒストグラムを閾値処理すること（３クラスＫ平均法）２）細胞の平均半径に等しく設定される標準偏差で原画像をガウスフィルター処理すること３）シードとしての細胞中心を提供するフィルター処理した画像の極大値を探索すること４）各細胞自体の表面を定める領域成長法を行うこと、そして最後に５）潜在的なアーチファクト又はノイズとしての非常に小さい細胞を除去すること、に基づく。この工程は、赤色チャネル内に細胞総数を提供する。次に、感染細胞を、少なくとも所与のピクセル数（通常３）を有するものとして定義し、緑色チャネル内のその強度は、所与の強度閾値を超える。感染細胞の細胞総数に対する比が、目的の測定値である（感染比と名付ける）。各ウェルについて、４つの写真を記録し、そして各パラメーターについて、４つの画像の平均を使用した。
【００８８】
次に、細胞内アッセイ画像解析又は従来の抗菌アッセイ（以下を参照）のいずれかから得たデータを、ActivityBase（IDBS）を使用して処理して、統計データ（阻害の％、各化合物についてのＺスコア、対照プレートについてのＺ’、ＣＶなど）を計算し、そしてデータをオラクルデータベースに保存した。スクリーンの品質制御及びヒット同定の両方に関する追加分析を、Spotfire（Tibco）及びPipelinepilot（Accelrys）を含む種々のソフトウェアパッケージを用いて実施した。
【００８９】
インビトロ好気性細菌成長アッセイ
ヒト型結核菌Ｈ３７Ｒｖ−ＧＦＰの凍結アリコートを、０．０５％ Tween80を補充したMiddlebrook7H9-ADC培地に、１．５×１０６ＣＦＵ／mLで希釈した。Greinerのμclear−黒色３８４ウェルプレート（Greiner, #781091）を、最初に、０．０５％ Tween80を補充したMiddlebrook 7H9-ADC培地 １０μLに、EVOBird（Evotec）によって分配された化合物 ０．５μLで予めプレーティングした。次に、希釈したＨ３７Ｒｖ−ＧＦＰ細菌懸濁液 ４０μLを、希釈した化合物の上に加え、１％ ＤＭＳＯを含有する最終容量 ５０μLを得た。プレートを、５％ ＣＯ２、３７℃で１０日間インキュベートし、その後、ＧＦＰ−蛍光を、Victor3リーダー（Perkin-Elmer Life Sciences）を使用して記録した。
【００９０】
マクロファージ感染アッセイ及び画像解析
Ｒａｗ２６４．７（ATCC # TIB-71）（１．５×１０８細胞）に、ＭＯＩ １：１の懸濁液のＨ３７Ｒｖ−ＧＦＰ（Abadie et al., 2005, Cremer et al., 2002）を、３７℃で２時間、振盪しながら感染させた。遠心分離による２回の洗浄後、感染細胞懸濁液からの残留細胞外桿菌を、Amikacin（２０μM、Sigma, A2324）処理を１時間行うことによって死滅させた。最終遠心分離工程後、細胞を、化合物及び対照で予めプレーティングした３８４ウェルEvotecプレート（#781058）内に分配した。次に、感染細胞を、５％ ＣＯ２、３７℃で５日間インキュベートした。マウス骨髄由来マクロファージ（ＢＭＤＭ）を、先に説明されているように生成した（Brodin et al., 2006）。簡潔には、細胞を、生後６週の雌マウス（Ｃ５７ＢＬ／６、Orientbio）の大腿骨及び脛骨から抽出し、そして加熱不活性化した１０％ ウシ胎仔血清（ＦＣＳ）（両方ともInvitrogen, Carlsbad, CAのGibco（登録商標）より）及び１０％ Ｌ−９２９細胞馴化培地を含有するRPMI 1640培地中で培養した。末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を、健常なボランティアからのバフィーコートから単離した。１％ ＦＣＳを補充したＰＢＳ中に希釈したバフィーコートを、Ficoll-Paque Plus（Amersham Biosciences, Sweden） １５mLで処理し、そして２５００´ｇで２０分間遠心分離した。ＰＢＭＣを、ＣＤ１４＋ビーズセパレーション（Miltenyi Biotec, Germany）によって得て、ＰＢＳ（１％ ＦＣＳ）で３回洗浄し、そしてＲＰＭＩ １６４０培地、１０％ ＦＣＳ及び５０ng／mLの組み換えヒトマクロファージコロニー刺激因子（R & D systems, Minneapolis）を含有する７５cm２培養フラスコに移した。６日経った付着性マウスＢＭＤＭ及びＰＢＭＣ由来ヒトマクロファージに、ＭＯＩ １：１の懸濁液のＨ３７Ｒｖ−ＧＦＰ（Abadie et al., 2005）を３７℃で２時間感染させ、そして次に、徹底的に洗浄し、そして最終的に、化合物又は対照と共にインキュベートした。数日後、マクロファージを、SYTO 60（Invitrogen, S11342）で染色し、そして画像取得を、Opera（商標）（２０×水対物レンズ、ＮＡ０．７０）と統合し、かつバイオセーフティーレベル３の安全実験室内に設置した、EVOscreen-MarkIII完全自動化プラットフォーム（PerkinElmer）で実施した。マイコバクテリア−ＧＦＰを、５３５／５０nm検出フィルターと連結した４８８nmレーザーを使用して検出し、そして標識された細胞を、６９０／４０nm検出フィルターと連結した６３５nmレーザーで検出した。４つのフィールドを、各プレートウェルについて記録し、そし次に、各画像を、他で記載されているような専用の研究室内画像解析ソフトウェア（ＩＭ）を使用して処理した（Fenistein et al., 2008）。
【００９１】
マイコバクテリア株及びインビトロ細菌成長アッセイ
ヒト型結核菌Ｈ３７Ｒｖ、Ｈ３７Ｒａ及びＢＣＧパスツールを、参照株として使用した。全ての株を、０．０５％ Tween80を補充したMiddlebrook 7H9-ADC培地中に１．５×１０６ＣＦＵ／mLで希釈した。３８４ウェルプレート（Greiner, #781091）を、最初に、０．０５％ Tween80を補充したMiddlebrook 7H9-ADC培地 １０μL中にEVOBird（Evotec）によって分配された化合物 ０．５μLで予めプレーティングした。次に、希釈したＨ３７Ｒｖ−ＧＦＰ細菌懸濁液 ４０μLを、希釈した化合物に加えて、１％ ＤＭＳＯを含有する最終容量 ５０μLを得た。プレートを、５％ ＣＯ２、３７℃で１０日間インキュベートした。マイコバクテリア成長を、Ｈ３７Ｒｖ−ＧＦＰについて、Victor3リーダー（Perkin-Elmer Life Sciences）を使用してＧＦＰ蛍光を測定することによるか、又はレサズリン方法を用いて決定した。０．０５μg／mL及び１μg／mLのイソニアジド（Sigma, I3377）、１μg／mLのリファンピン（Euromedex）及びＤＭＳＯを、対照として使用した。
【００９２】
細胞毒性アッセイ
化合物毒性に取り組むために、異なる体組織から生じた７個の細胞株を、１００μMから出発する３倍希釈の化合物の存在下で培養した。培養の５日後、細胞の生存能を、レサズリン試験によって評価した。簡潔には、細胞を、レサズリン（Sigma-Aldrich St. Louis, MO） １０μg／mLと共に、５％ ＣＯ２下、３７℃で４時間インキュベートした。レソフリン蛍光（ＲＦＵ）を、先に示したとおりに測定した。細胞に対する毒性のパーセンテージを以下のように計算した：細胞毒性（％）＝（ＲＦＵＤＭＳＯ−ＲＦＵブランク）−（ＲＦＵ化合物−ＲＦＵブランク）／（ＲＦＵＤＭＳＯ−ＲＦＵブランク）×１００。細胞毒性のパーセンテージを、化合物濃度に対してプロットし、そして最小毒性濃度（ＭＴＣ５０）を、非線形回帰分析によって、５０％毒性が対応する細胞株に対して観察された、最低化合物濃度として決定した。
【００９３】
自発的耐性の頻度
自発的突然変異の頻度を、上昇濃度のジニトロベンズアミド（０．２、０．８、１．６及び３．２μg／mL）又はピリドピリミジノン（０．４、０．８、１．６及び３．２μg／mL）化合物を含有する７Ｈ１０プレートで決定した。細菌懸濁液を含有する１０６、１０７及び１０８ＣＦＵを、化合物含有寒天平板上に広げた。３７℃で５〜６週後、コロニーを計数し、そして突然変異の頻度を、コロニーの元の接種数に対する比として評価した。ＤＭＳＯ及びＩＮＨを、それぞれ陰性及び陽性対照として使用した。
【００９４】
実施例１：マクロファージベースの表現型アッセイセットアップ及び自動画像定量化
ヒト型結核菌感染の最適条件をセットアップするために、Ｒａｗ２６４．７マクロファージに、最初に、異なる感染多重度（ＭＯＩ）で、緑色蛍光タンパク質（ＧＦＰ）を構成的に発現するマイコバクテリアを感染させ、続いて動態解析を行った。桿菌感染後最長で７日目まで、宿主生細胞を、赤色の化学蛍光染料Syto60で毎日標識し、そして生存サンプルの共焦点像を、自動共焦点顕微鏡を使用して取得した。典型的な画像を図１ａに表示する。最初の２４時間の間に、幾つかの孤立した弱い蛍光性の細菌が、細胞内に局在した。２日目までに、平均細胞数が増加し、そしてマイコバクテリアが、隣接細胞に広がり始めて、強い蛍光性の細菌の領域をもたらした。緑色のシグナルの局在は、常に、赤色細胞シグナルの局在から５μmの距離以内であり、そして大抵の場合、実際のところその細胞シグナルと重なった。これにより、マイコバクテリアの細胞内での成長の性質が確認された。４日目までに、細胞数は、著しく減少し、そして細菌は、大きく、高い蛍光性の集合体を形成し、それは５日目以降、画像のほぼ全体を覆った。対照として、非感染細胞は、２日目での時点でコンフルエンスまで成長し、そして７日目まで生き残った。
【００９５】
細胞内細菌量を自動的に定量するため、研究室内画像解析スクリプトを開発した。このスクリプトは、細胞数及び感染細胞のパーセンテージの自動定量化を可能にし、それにより、感染細胞は、定められた閾値を超える強度を持つ少なくとも３つの緑色のピクセルを含有する細胞である（図１ｂ）。感染の２時間後、２〜１０％の間のＲａｗ２６４．７細胞が、数少ない桿菌を含むことが見出された（図１ｃ）。感染細胞のパーセンテージ（以後、感染比と名付ける）は、感染後７２時間から増加し続けて、感染後７日目の時点で最大７０％まで達した。感染比におけるこの増加は、細胞死における増加と相関した（図１ｄ／ｅ）。
【００９６】
実施例２：既知の抗結核剤の比較最小阻止濃度
このアッセイセットアップを検証するために、ヒト型結核菌細胞内成長に対する現在の抗結核剤の効果を、調査した。イソニアジド（ＩＮＨ）、リファンピン及びエチオナミドの２倍段階希釈を実施し、続いて予めヒト型結核菌Ｈ３７Ｒｖ−ＧＦＰを感染させておいたマクロファージで試験した。インキュベーションの５日後、マクロファージを染色し、そして画像を、先に記載したとおりの自動共焦点顕微鏡で取得した。ＤＭＳＯ陰性対照と比較して、多くの細胞及びより少ない数の細菌が、ＩＮＨと共にインキュベートしたサンプルに対応する写真上に、明らかに見られた。これは、ＩＮＨが、細胞内ヒト型結核菌成長及び桿菌介在細胞毒性の両方を抑制したことを示す（図２ａ）。明らかな阻害用量反応曲線を、画像抽出分析によって得た（図２ｂ）。同時に、ヒト型結核菌Ｈ３７Ｒｖ−ＧＦＰインビトロ成長のＩＮＨによる阻害を、同じ条件下で緑色蛍光強度を記録することによって監視した。両方の実験において、ＩＮＨについての最小阻止濃度（ＭＩＣ）は、０．１μg／mLであり、これは、細胞外ヒト型結核菌成長についての文献（Andriesetal., 2005）で報告されているＭＩＣに一致した。同様の結果を、標準の抗結核剤エチオナミド（図２ｃ）及びエタンブトール（データ図示せず）で得たが、一方でリファンピンについて、インビトロアッセイと比較して細胞ベースのアッセイでは、ＭＩＣにおいて対数倍的な減少があった（図２ｄ）。細胞ベースのアッセイにおけるリファンピンの有効性の低下は、恐らく、細胞透過の障害に起因するものであろうし、それが、このアッセイで監視されている細胞内抗菌活性であることをさらに明示している。したがって、ハイスループット・スクリーニング（ＨＴＳ）のために細胞内及びインビトロのヒト型結核菌成長アッセイの両方の適応を、実施した。
【００９７】
実施例３：アッセイスケールアップ及び検証
ＨＴＳのためにプロトコルを単純化するために、マクロファージに、バッチ内で、ヒト型結核菌を感染させ、その後、本化合物に分注した。バッチ感染を、軽い振盪下、３７℃で懸濁液のマクロファージを用いて実施した。遊離の非結合マイコバクテリアを、ＰＢＳを用いた３回洗浄及び分画遠心法によって、ならびに細胞外微生物を選択的に死滅させると知られている抗生物質、amykacinを用いた追加の１時間インキュベーション工程によって、除去した（図６ａ）。次に、ヒト型結核菌感染マクロファージを、本化合物、ＤＭＳＯ又は抗生物質対照を予め分注しておいたプレートに播種した。日毎ならびにプレート毎の再現性を、最初に試験した。この目的を達成するために、ＩＮＨ又はリファンピンのいずれかの段階希釈を、標準ＤＭＳＯ及び陽性対照（１μg／mLのＩＮＨ（ＭＩＣ１００）及び０．０５μg／mLのＩＮＨ（ＭＩＣ９０）ならびに１μg／mLのリファンピン）と共に、８プレートのウェルに分注し、その後感染細胞を播種した。同じ実験を、連続する２日間にわたって繰り返した。５日間のインキュベーション及びマクロファージ染色の後、各プレートからの写真を取得した。２日間の実験で、各プレートにおいてＤＭＳＯ陰性対照について決定した平均感染比は、５０％〜７０％の間であったが、一方で、ＩＮＨ及びリファンピンサンプルについては、平均感染比は、２０％未満に下がった（図３ａ）。２つの実験間で平均感染比がいくらか変動したが、ＩＮＨ陽性対照とＤＭＳＯ陰性対照との間の差は、両日について５倍を超えていた。対応のあるスチューデントｔ−検定を使用して各プレートについて計算したＰ値もまた、陽性対照と陰性対照との間の有意差を確認した（ｐ＜０．０００００１、データ図示せず）。加えて、本発明者らは、プレート上の任意のウェル内に分注されたヒト型結核菌細胞内成長感染のインヒビターが、二重盲検対照を実施することによって検出されうるかどうかを決定するための実験を実施した（３つの異なる濃度でのＩＮＨ及びリファンピンのスパイク）。実際、１００％でスパイクが同定された（データ図示せず）。総合すれば、これらの結果は、本アッセイがＨＴＳ条件下でインヒビターを同定するのに十分な感受性があることを証明した。最後に、本アッセイの頑健性を、参照化合物の用量反応を監視することによって調べた。抗生物質陽性対照についてのほぼ同一のＭＩＣを、独立したプレート又は実験日において決定した（図３ｂ／ｃ）。感染比の画像に基づく定量化から計算されたＭＩＣは、ＩＮＨ及びリファンピンについて、それぞれ０．１６＋／−０．０５μg／mL及び２．４＋／−１．３μg／mLであり、そしてこれはＣＦＵプレーティングによって確認した（データ図示せず）。同時に、細胞外成長アッセイを、同様のアプローチを用いて検証した（データ図示せず）。
【００９８】
実施例４：細胞ベースの表現型アッセイを使用した合成小化合物の大ライブラリーの一次スクリーニング
２６５００個の小分子化合物のライブラリーは、その高い化学的多様性及び薬剤様特性のためにリピンスキーの法則（Lipinski et al., 2001）にしたがって選択されたものであり、検証された細胞ベースの表現型アッセイを使用してスクリーニングされる第一ライブラリーとして選ばれた。一次スクリーニングを、単体で２０μMの化合物を用いて実施した。スループットを、２５プレートを網羅する作業日毎に約６０００個の化合物に設定した。スクリーニングを、ヒト型結核菌Ｈ３７Ｒｖ−ＧＦＰによる感染前、凍結ストックから１０日間増殖させておいたＲａｗ２６４．７細胞を用いて実施した。スクリーニング結果を承認するためには、スクリーニング日の最初及び最後に処理したＩＮＨ及びリファンピンの２つの段階希釈から得たＭＩＣが、検証の間に得た値と比較して同様の結果を示す必要がある（上記参照）。次に、スクリーニングした各プレートを、品質制御手順によって、ＤＭＳＯとＩＮＨ（１μg／mL）との間のウィンドウ（window）が３より高く、かつ各プレート内に存在する３２０個の化合物について計算されたＣＶが２５より低い場合に承認した。そのような品質制御基準が、７５％より高い活性を有するヒットの同定を可能にした。その後、各化合物についての阻害パーセントを、同じ３８４ウェルプレート中の１μg／mL ＩＮＨ（１００％）とＤＭＳＯ（０％）との間の対応する平均感染比に対して、決定した。阻害パーセント分布は、約−２０％の阻害に集中した（図４ａ）。全ての化合物の１．５％より少し少ない数に対応する、６５％を超える阻害効果を有する化合物を選択することを決めた。
【００９９】
同時に、同じ化合物を、ヒト型結核菌Ｈ３７Ｒｖ−ＧＦＰ細菌成長に対するそれらの阻害活性についてのみ試験した。このアッセイからの結果は、古典的な蛍光強度に基づき、より高い程度の再現性を示し、そしてプレート検証についての基準は、０．３５を超えるＺ’値（ＤＭＳＯ／ＩＮＨ）に設定した。この蛍光ベースのアッセイについてのスループットは、１日当たり約２０，０００個の化合物であった。次に、６５％を超える阻害効果を有する、インビトロでヒト型結核菌成長を抑制する化合物を、それらが０％に集中する不活性集団と比較して明らかに独立した集団に属するので、ヒット（１．４％）として選択した（図４ｂ）。
【０１００】
次に、異なる２つのスクリーニングから集めた結果を収集し、そして比較した（図４ｃ）。異なる４つの集団を同定することができた：ｉ）細胞外細菌に対してのみ活性、ｉｉ）細胞内細菌に対してのみ活性、ｉｉｉ）両方の設定において活性、又はｉｖ）不活性である、化合物。６５７個の化合物（２．５％）が、最初の３つのカテゴリーのうちの１つに属し、このようにして、それらをさらなる調査のために選択した。
【０１０１】
画像解析の間に測定されうる重要なパラメーターは、細胞総数であり、細胞毒性とも呼ばれる。少ない細胞数は、独立した２つの現象、化合物毒性及びヒト型結核菌成長介在細胞毒性の結果であり得る。実際、ヒト型結核菌による感染後５日目の時点で、細胞数は、非感染細胞について１画像当たり５００細胞を超えるのに対し、１画像当たり１００細胞未満に減少した（図１ｅ）。対照的に、化合物が毒性でなく、かつマイコバクテリア成長を抑制するときのみ、多い細胞数が得られる。これは、化合物の抗マイコバクテリア活性の第２の関連測定であることがわかる。しかしながら、この基準は、少ない細胞数はたった数個の化合物についてのみ見出され、かつ本発見者らは、２０μMでの細胞毒性にも関わらず、はるかに低い濃度で活性であることが後に証明されるだろう、高度に活性な化合物を選択し損なうことを避けることを望むので、一次スクリーニングからのヒットの選択に適用しなかった。０．２を超える細胞総数のＺ’（ＤＭＳＯ／ＩＮＨ）値の追加的検証基準を、以下のスクリーニング工程に加えた。
【０１０２】
実施例５：スクリーニング結果の確認、用量反応分析及びヒット分類
６５７の選択されたヒットを、最初に、異なる３つの濃度、２０μM、２μM及び０．２μMで確認した。３４０のヒットについて、活性を、細胞内又はインビトロアッセイで、２０μM又は２μMのいずれかで確認した。この後者のリストから、１２１個の化合物は、２０μMでいかなる明白な細胞毒性なく、２μMで６５％を超える阻害活性を明示し、そして、それゆえに、１０回の３倍段階希釈によるさらなる確認のために選択された。全ての１２１個の化合物を、２５０nM〜２０μMの間の範囲のＭＩＣで、段階希釈によって確認した。図５に示された結果は、観察された３種類の反応の代表である：化合物の大部分は、活性が感染比として測定されたとき明らかな用量反応曲線を示した（図５ｂ／ｅ／ｈ）。桿菌レベルに対し活性な化合物は、ＭＩＣが１つのアッセイと他のアッセイで異なったとしても、細胞外アッセイにおいて同様の活性を示す（図５ｃ／ｆ）。数個の化合物は、インビトロ桿菌に対して明らかな活性を示さず（図５ｉ）、そして感染プロセスの間のみ関与する細胞標的又は桿菌標的に働く、薬剤を表す可能性がある。さらに、毒性化合物を、その化合物濃度が増加する場合、細胞数の劇的な減少により同定することができ（図５ｄ）、そして非毒性化合物の活性は、細胞数に対する用量反応保護効果によって検証される（図５ａ）。それゆえに、細胞数検出は、一次アッセイと同じウェルにおいて独立した二次アッセイを表す。
【０１０３】
１２１の確認したヒットを、種々の独立した／一般の骨格として一団にすることができる。各骨格についての化合物の数は変化し、１〜６９分子の範囲であった。６９個の化合物骨格からの分子は、ＩＮＨに類似する共通構造を有し、それによってスクリーニング結果を検証した。ピリドピリミジノン一般骨格が、本発明の焦点である。
【０１０４】
実施例６：ピリドピリミジノン化合物の誘導体化
ピリドピリミジノン化合物（骨格Ｉ及びＩＩ）は、以下で概説する方法に従って誘導体化した（スキーム１〜６）。得られた誘導体を、先に記載したアッセイを使用して阻害活性について調べ、そして結果を表１に要約する。
【０１０５】
【化５】
2013517233.tif 000006
【０１０６】
方法Ａ．
Ａ２の合成のための一般手順
キシレン（２０mL）中のＡ１（１２．０mmol）の撹拌した溶液に、マロン酸ジエチルエトキシメチレン（３６．０mmol）を加えた。この混合物を、１４０℃で一晩撹拌した。冷却後、暗色の残留物を、ＥｔＯＡｃ（５０mL）でトリチュレートした。淡色の残留固体を、濾過により回収し、そしてＥｔＯＡｃで洗浄してＡ２を得た。
【０１０７】
Ａ３の合成のための一般手順
ＴＨＦ（２０mL）中のＡ２（１０．０mmol）の撹拌した溶液に、トリエチルアミン（１２．０mmol）及びｐ−トルエンスルホニルクロリド（１１．０mmol）を０℃で加えた。この反応混合物を一晩還流した。次に、有機溶媒を蒸発させ、ＣＨ２Ｃｌ２（１００mL）で希釈し、そしてブライン（１００mL）で洗浄した。有機層を、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ａ３を得た。
【０１０８】
Ａ４の合成のための一般手順
ＴＨＦ（５．０mL）中のＡ３（１．０mmol）の撹拌した溶液に、トリエチルアミン（１．５mmol）及び６−アミノキノリン（１．１mmol）を加えた。この反応混合物を、７０℃で一晩撹拌した。次に、反応混合物を濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２（５０mL）で希釈し、そして１N ＨＣｌ（５０mL）及び飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５０mL）で洗浄した。有機層を、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ａ４を得た。
【０１０９】
Ａ５の合成のための一般手順
ＴＨＦ（２．０mL）中のＡ４（０．０６mmol）の撹拌した溶液に、ＬｉＡｌＨ４（０．１０mmol）を０℃で加えた。この反応混合物を、室温で撹拌した。１時間後、Ｈ２Ｏ（０．１mL）を滴下した。反応混合物を濾別し、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ａ５を得た。
【０１１０】
方法Ｂ．
Ａ６の合成のための一般手順
アセトン（１５０mL）中のアミノピリジン（０．０３４mol）及びマロン酸ビス（２，４，６−トリクロロフェニル）（０．０３４mol）の溶液を、室温で撹拌した。３０分後、トリエチルアミン（０．０６８mol）を加え、そして反応混合物をさらに３０分間撹拌した。得られた固体を、濾過し、酢酸エチルで洗浄し、そして真空下で乾燥させて、Ａ６を得た。
【０１１１】
Ａ７の合成のための一般手順
ＤＭＦ（２．０mL）に、ＰＯＣｌ３（３．０mmol）を０℃で加えた。この混合物を０℃で４０分間撹拌した後、ＤＭＦ（２．０mL）中のＡ６（１．０mmol）の溶液を加え、そして８０℃で１時間撹拌した。混合物を、氷に注ぎ、そして次に、得られた固体を濾過し、水で洗浄し、そして真空下で乾燥させて、Ａ７を得た。
【０１１２】
Ａ８の合成のための一般手順
ＴＨＦ（５．０mL）中のＡ７（１．０mmol）の撹拌した溶液に、トリエチルアミン（１．５mmol）及び６−アミノキノリン（１．１mmol）を加えた。この反応混合物を、７０℃で撹拌した。４時間後、有機溶媒を、減圧下で除去した。得られた固体を、ＭｅＯＨで洗浄し、そして乾燥させた。粗残留物を、さらにカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ａ８を得た。
【０１１３】
Ａ５のＡ８からの合成のための一般手順
ＭｅＯＨ（５．０mL）中のＡ８（０．５７mmol）の撹拌した溶液に、ＮａＢＨ４（０．８７mmol）を０℃で加え、そして反応混合物を、室温で撹拌した。１時間後、反応混合物を、水（１．０mL）でクエンチし、そして減圧下で濃縮した。得られた粗残留物を、カラムクロマトグラフィーにより精製して、Ａ５を得た。
【０１１４】
【化６】
2013517233.tif 000007
【０１１５】
Ｂ１の合成のための一般手順
ＴＨＦ（５００μL）中のアルデヒド（０．０６０mmol）の懸濁液に、アルキル又はフェニルマグネシウムブロミド（エーテル中３．０M溶液、０．０７０mmol）を−７８℃で加えた。２０分後、反応温度を室温に上げ、そして得られた混合物を、さらに１０分間撹拌した。反応混合物を、水（３．０mL）でクエンチし、そしてＭＣ（５mL×２）で抽出した。有機相をブライン（１０．０mL）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして真空下で濃縮した。粗残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル）により精製して、Ｂ１を得た。
【０１１６】
Ｂ２の合成のための一般手順
ＴＨＦ（５．０mL）中のＢ１（０．１４mmol）の溶液に、二クロム酸ピリジニウム（０．２０mmol）及びモレキュラーシーブ（２００mg）を加えた。この混合物を、室温で撹拌した。６時間後、反応混合物を濾別し、そして濾液を、減圧下で濃縮した。粗残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｂ２を得た。
【０１１７】
【化７】
2013517233.tif 000008
【０１１８】
Ｃ１の合成のための一般手順
ＤＭＦ（５００．０μL）中のアルコール（０．０８５mmol）の溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％分散液、０．１３mmol）を０℃で加えた。１０分後、ＴＢＡＩ（０．００８６mmol）及びＣＨ３Ｉ（０．１３mmol）を加え、そして得られた混合物を、室温で撹拌した。４時間後、反応混合物を、水でクエンチし、そして減圧下で濃縮した。得られた粗残留物を、カラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール）により精製して、Ｃ１を得た。
【０１１９】
【化８】
2013517233.tif 000009
【０１２０】
Ｄ１の合成のための一般手順
ＭＣ（５．０mL）中のアルコール（０．５７mmol）及び２，６−ルチジン（１．１５mmol）の撹拌した溶液に、氷浴下、tert−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホナート（０．８６mmol）を加えた。試薬の添加後、氷浴を取り外し、そして反応混合物を、さらに室温で１時間撹拌した。反応混合物を、ＭＣ（１０．０mL）で希釈し、そして水（１０．０mL）及びブライン（１０．０mL）で洗浄した。有機層を、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして真空下で濃縮した。得られた粗残留物を、カラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール）により精製して、Ｄ１を得た。
【０１２１】
【化９】
2013517233.tif 000010
【０１２２】
Ｅ１の合成のための一般手順
乾燥ＭｅＣＮ（２．０mL）中のＬｉＣｌ（０．５０mmol）の撹拌した懸濁液に、トリエチルホスホノアセタート（０．５０mmol）、ＤＢＵ（０．４２mmol）、そして最後にアルデヒド（０．４２mmol）を加え、そして得られた溶液を、室温で撹拌した。３時間後、反応混合物を、減圧下で濃縮し、そして得られた粗残留物を、カラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル）により精製して、Ｅ１を得た。
【０１２３】
Ｅ２の合成のための一般手順
エチレングリコール（１mL）中の出発クロリド（０．１６mmol）及びアニリン（１．６２mmol）の混合物を、撹拌しながら１６０℃で加熱した。２時間後、この反応混合物を、室温に冷まし、氷に注ぎ、そしてＭＣ（５．０mL×３）で抽出した。有機層を、ブライン（１５．０mL）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして真空下で濃縮した。粗残留物を、ＭＣと共に溶解し、そして得られた不溶性沈殿物を濾過して、Ｅ２を得た。
【０１２４】
Ｅ３の合成のための一般手順
ＤＭＦ（５００．０μL）中のＥ２（０．０７４mmol）の懸濁液に、ＮａＯＨ水溶液（０．２２mmol）を加えた。得られた混合物を、６０℃で撹拌した。５時間後、この反応混合物を、１M ＨＣｌ（水溶液）で中和し、そして得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、そして真空下で乾燥させて、Ｅ３を得た。
【０１２５】
【化１０】
2013517233.tif 000011
【０１２６】
Ｆ１の合成のための一般手順
ＤＭＦ（１．０mL）中の３−（ヒドロキシメチル）−９−メトキシ−２−（キノリン−６−イルアミノ）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（０．１４mmol）の溶液に、シクロペンチルアミン（０．２８mmol）を加えた。この混合物を、１００℃で撹拌した。３時間後、この反応混合物を、真空下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｆ１を得た。
【０１２７】
Ｆ２の合成のための一般手順
メタノール（７．０mL）中のＦ１（０．１０）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．１５mmol）を０℃で加えた。この混合物を、０℃で撹拌した。１時間後、反応温度を室温に上げ、そして得られた混合物を、さらに一晩撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を、水でクエンチし、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｆ２を得た。
【０１２８】
３−（ヒドロキシメチル）−９−メトキシ−２−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］−ピリミジン−４−オン（１）
【化１１】
2013517233.tif 000012
白色の固体；融点＝２５０℃超（分解）； 1H NMR (400 MHz, CDCl3 + CD3OD) δ 3.89 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 4.82 (s, 2H), 6.72 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 7.2, 7.6 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 1.6, 7.6 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 2.8, 8.8 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.51 (dd, J = 1.6, 7.2 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 53.8, 56.3, 56.8, 95.1, 110.4, 111.8, 113.0, 119.5, 130.6, 133.0, 138.8, 144.3, 151.2, 157.3, 157.6, 160.3; LC-MS (ESI, m/z): 329[M+H]+.
【０１２９】
Ｎ−（５−（３−（ヒドロキシメチル）−９−メトキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イルアミノ）−ピリジン−２−イル）アセトアミド（２）
【化１２】
2013517233.tif 000013
黄色の固体；融点＝３９０℃超（分解）； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.07 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 4.70 (s, 2H), 5.15 (brs, 1H), 7.08 (dd, J = 7.2, 7.2 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 1.2, 7.2 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 2.8, 9.2 Hz, 1H), 8.47 (dd, J = 1.2, 7.2 Hz, 1H), 8.71 (brs, 1H), 8.85 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 10.41 (brs, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 23.7, 54.1, 56.7, 94.9, 112.8, 112.9, 113.2, 118.8, 129.7, 132.8, 139.8, 143.3, 146.7, 150.5, 155.7, 156.4, 168.6; LC-MS (ESI, m/z): 356[M+H]+.
【０１３０】
３−（ヒドロキシメチル）−２−（６−ヒドロキシピリジン−３−イルアミノ）−９−メトキシ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］−ピリミジン−４−オン（３）
【化１３】
2013517233.tif 000014
緑色の固体；融点＝３２０℃超（分解）； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.89 (s, 3H), 4.61 (s, 2H), 6.30 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 7.2, 7.6 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 2.8, 10.0 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 7.2 Hz, 1H); LC-MS (ESI, m/z): 315[M+H]+.
【０１３１】
２−（２−クロロピリジン−４−イルアミノ）−３−（ヒドロキシメチル）−９−メトキシ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］−ピリミジン−４−オン（４）
【化１４】
2013517233.tif 000015
淡灰色の固体；融点＝２４０℃超（分解）； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.99 (s, 3H), 4.70 (s, 2H), 7.15 (dd, J = 7.2, 7.6 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 1.6, 5.6 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.48 - 8.50 (m, 2H); LC-MS (ESI, m/z): 333, 335[M+H]+, Cl 同位体パターン.
【０１３２】
２−（５−ブロモピリジン−３−イルアミノ）−３−（ヒドロキシメチル）−９−メトキシ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］−ピリミジン−４−オン（５）
【化１５】
2013517233.tif 000016
淡黄色の固体；融点＝２８０℃超（分解）； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.98 (s, 3H), 4.71 (s, 2H), 7.14 (dd, J = 7.2, 7.6 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.49 (dd, J = 1.2, 7.2 Hz, 1H), 8.87 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 9.10 (dd, J = 2.0, 2.0 Hz, 1H); LC-MS (ESI, m/z): 377, 379[M+H]+, Br 同位体パターン.
【０１３３】
３−（ヒドロキシメチル）−９−メトキシ−２−（６−メチルピリジン−３−イルアミノ）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（６）
【化１６】
2013517233.tif 000017
淡黄色の固体；融点＝２４０℃超（分解）； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.42 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 4.70 (s, 2H), 7.07 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 2.8, 8.4 Hz, 1H), 8.47 (dd, J = 1.2, 7.6 Hz, 1H), 8.85 (d, J = 2.8 Hz, 1H); LC-MS (ESI, m/z): 313[M+H]+.
【０１３４】
５−（３−（ヒドロキシメチル）−９−メトキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イルアミノ）−ピコリノニトリル（７）
【化１７】
2013517233.tif 000018
白色の固体；融点＝３５０℃超（分解）； 1H NMR (400 MHz, CDCl3 + CD3OD) δ4.00 (s, 3H), 4.85 (s, 2H), 6.98 - 7.03 (m, 2H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.49 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 8.55 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 8.98 (d, J = 2.4 Hz, 1H).
【０１３５】
３−（ヒドロキシメチル）−９−メトキシ−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イルアミノ）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］−ピリミジン−４−オン（８）
【化１８】
2013517233.tif 000019
白色の固体；融点＝４００℃超（分解）； 1H NMR (400 MHz, CDCl3 + CD3OD) δ3.99 (s, 3H), 4.85 (s, 2H), 6.94 - 7.00 (m, 2H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.44 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 8.53 - 8.55 (m, 1H), 9.02 (d, J = 2.4 Hz, 1H); LC-MS (ESI, m/z): 367[M+H]+.
【０１３６】
メチル６−（３−（ヒドロキシメチル）−９−メトキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イルアミノ）ニコチナート（９）
【化１９】
2013517233.tif 000020
黄色の固体；融点＝２３１〜２３２℃（分解）； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.71 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 4.59 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 5.21 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.87 (dd, J = 3.2 Hz, 7.6 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 9.10 (s, 1H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ52.1, 55.2, 56.4, 94.8, 113.1, 113.2, 114.6, 118.5, 122.4, 128.9, 132.2, 142.4, 142.8, 150.1, 155.2, 156.9, 160.2.
【０１３７】
３−（ヒドロキシメチル）−９−メトキシ−２−（５−メチルピリジン−２−イルアミノ）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（１０）
【化２０】
2013517233.tif 000021
黄色の固体；融点＝２８２℃（分解）； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.91 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 4.62 (s, 2H), 5.19 (brs, 1H), 6.91 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.72 (dd, J = 2.8 Hz, 7.6 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.92 (s, 1H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 18.1, 54.2, 55.2, 95.6, 113.2, 113.4, 115.2, 117.2, 123.2, 128.8, 132.2, 140.4, 142.0, 146.9, 154.2, 158.9.
【０１３８】
２−（６−クロロピリジン−３−イルアミノ）−３−（ヒドロキシメチル）−９−メトキシ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（１１）
【化２１】
2013517233.tif 000022
白色の固体；融点＝２４５℃（分解）； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.93 (s, 3H), 4.67 - 4.68 (m, 2H), 5.15 (brs, 1H), 7.10 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.36 (dd, J = 2.8 Hz, 8.8 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.92 (d, J = 2.8 Hz, 1H).
【０１３９】
２−（５−（ジメチルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−３−（ヒドロキシメチル）−９−メトキシ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（１２）
【化２２】
2013517233.tif 000023
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.11 (s, 6H), 3.87 (s,3H), 4.64 (s, 2H), 4.96 (brs, 1H), 7.04 (dd, J = 7.2, 7.2 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.44 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.64 (s, 2H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ159.3, 157.1, 156.9, 152.3, 151.1, 144.2, 125.3, 119.5, 113.5, 95.1. 57.4, 54.7, 37.6; LC-MS (ESI, m/z): 339[M+H]+.
【０１４０】
２−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−３−（ヒドロキシメチル）−９−メトキシ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（１３）
【化２３】
2013517233.tif 000024
淡黄色の固体；融点＝１６２℃（分解）； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.96 (s, 3H), 4.77 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 5.27 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 6.43 - 6.44 (m, 1H), 7.08 (dd, J = 7.2 , 7.6 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.35 - 7.36 (m, 3H), 8.14 (s, 1H), 8.52 (dd, J = 0.8, 7.2 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 11.01 (s, 1H).
【０１４１】
３−（ヒドロキシメチル）−９−メトキシ−２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（１４）
【化２４】
2013517233.tif 000025
淡黄色の固体；融点＝１９５〜１９７℃； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.82 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 4.77 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 5.28 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 7.2, 7.6 Hz, 1H), 7.28 - 7.30 (m, 1H), 7.33 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.52 (dd, J = 1.2, 6.8 Hz, 1H), 8.62 (br s, 1H).
【０１４２】
２−（１Ｈ−インドール−６−イルアミノ）−３−（ヒドロキシメチル）−９−メトキシ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（１５）
【化２５】
2013517233.tif 000026
橙色の固体；融点＝３００℃超（分解）； 1H NMR (400 MHz, CDCl3 + CD3OD), δ 3.94 (s, 3H), 4.82 (s, 2H), 6.43 (dd, J = 0.8, 3.6 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 7.2, 7.6 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 1.2, 7.6 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.04 - 8.05 (m, 1H), 8.50 (dd, J = 1.6, 7.2 Hz, 1H); 13C NMR (400 MHz, CDCl3 + CD3OD) δ 56.5, 56.9, 94.9, 102.0, 103.3, 112.0, 112.6, 114.6, 119.7, 120.5, 124.1, 124.4, 134.2, 136.3, 144.4, 151.2, 157.4, 157.6; LC-MS (ESI, m/z): 337[M+H]+ .
【０１４３】
２−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−３−（ヒドロキシメチル）−９−メトキシ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（１６）
【化２６】
2013517233.tif 000027
黄色の固体；融点＝２３０℃（分解）； 1H NMR (400 MHz, CDCl3 + CD3OD) δ 3.57 (s, 3H), 3.93 (s, 2H), 6.84 (dd, J = 7.2, 7.2 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.15 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 10.16 (s, 1H), 11.57 (br s, 1H).
【０１４４】
２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−３−（ヒドロキシメチル）−９−メトキシ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（１７）
【化２７】
2013517233.tif 000028
淡黄色の固体；融点＝１８６℃（分解）； 1H NMR (400 MHz, DMSO d-6) δ 2.36 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 4.71 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 5.22 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 6.07 (s, 1H), 6.99 (dd, J = 7.6 Hz, 7.6 Hz, 1H), 7.16 - 7.23 (m, 3H), 7.93 (s, 1H), 8.45 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 10.76 (s, 1H); 13C NMR (100 MHz, DMSO) δ 14.1, 55.4, 57.3, 94.2, 99.9, 110.7, 111.9, 113.1, 113.3, 116.0, 119.5, 129.3, 132.4, 133.3, 136.7, 144.3, 151.1, 156.8, 157.3.
【０１４５】
２−（１−アセチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−３−（ヒドロキシメチル）−９−メトキシ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（１８）
【化２８】
2013517233.tif 000029
淡黄色の固体；融点＝１７５℃（分解）； 1H NMR (400 MHz, , DMSO d-6) δ 2.62 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 4.72 (s, 2H), 5.31 (brs, 1H), 6.71 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 7.6 Hz, 7.6 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.58 (dd, J = 1.6 Hz, 8.8 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.72 (brs, 1H); 13C NMR (100 MHz, DMSO) δ 24.2. 55.2. 57.4. 95.1. 109.1. 112.6. 113.5. 113.7. 116.3. 118.8. 119.5. 128.3. 131.3. 131.4. 136.8. 144.1. 151.3. 156.8. 156.9. 169.8.
【０１４６】
エチル５−（３−（ヒドロキシメチル）−９−メトキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート（１９）
【化２９】
2013517233.tif 000030
淡黄色の固体；融点＝２２２〜２２３℃（分解）； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 1.39 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.99 (s, 3H), 4.04 (s, 3H), 4.39 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.79 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 5.40 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 7.2, 7.2 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 1.2, 7.6 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 2.0, 9.2 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.52 (dd, J = 1.2, 7.2 Hz, 1H), 8.68 (br s, 1H), 11.84 (br s, 1H); LC-MS (ESI, m/z); [M+H]+ 409.23 
【０１４７】
５−（３−（ヒドロキシメチル）−９−メトキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（２０）
【化３０】
2013517233.tif 000031
淡黄色の固体；融点＝２１３℃（分解）； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 3.96 (s, 3H), 4.70 (s, 2H), 5.79 (s, 1H), 7.08 - 7.12 (m, 2H), 7.31 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.51 (dd, J = 1.2, 7.2 Hz, 1H), 11.71(br s, 1H).
【０１４８】
９−フルオロ−３−（ヒドロキシメチル）−２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（２１）
【化３１】
2013517233.tif 000032
黄色の固体；融点＝２５３〜２５４℃； 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.78 (s, 3H), 4.85 (d, J = .2 Hz, 2H), 5.10 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.85 - 6.90 (m, 1H), 7.06 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.35 - 7.40 (m, 2H), 7.87 - 7.88 (m, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.70 (s, 1H).
【０１４９】
２−（１−アセチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−９−フルオロ−３−（ヒドロキシメチル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（２２）
【化３２】
2013517233.tif 000033
淡黄色の固体； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ2.69 (s, 2H), 4.78 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 5.33 (s, 1H), 6.76 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.13 - 7.18 (m, 1H), 5.57 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 8.0, 9.2 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.30 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.72 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.90 (s, 1H).
【０１５０】
２−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−３−（ヒドロキシメチル）−７−メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（２３）
【化３３】
2013517233.tif 000034
暗緑色の固体、融点＝１９５℃（分解）； 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 2.39(s, 3H), 4.57(s, 1H), 4.87(s, 2H), 6.44(d, J = 2.8Hz, 1H), 6.95(dd, J = 7.6Hz, 1H), 7.15(s, 1H), 7.25(t, J = 8.0Hz, 2H), 7.37(d, J = 8.8Hz, 1H), 7.76(d, J = 1.6Hz, 1H), 8.78(d, J = 7.2Hz, 1H).
【０１５１】
３−（ヒドロキシメチル）−７−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（２４）
【化３４】
2013517233.tif 000035
淡緑色の固体、融点＝１９５℃（分解）； 1H NMR(400 MHz, MeOH-d4) δ 2.40(s, 3H), 3.81(s, 3H), 4.51(s, 1H), 4.87(s, 2H), 6.42(d, J = 2.8Hz, 1H), 6.95(dd, J = 7.6Hz, 1H), 7.14(d, J = 2.8Hz, 1H), 7.30(dd, J = 2.0Hz, 2H), 7.35(d, J = 8.4Hz, 1H), 7.76(d, J = 1.6Hz, 1H), 7.79(s, 1H), 8.79(d, J = 7.2Hz, 1H).
【０１５２】
２−（１−アセチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−３−（ヒドロキシメチル）−７−メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（２５）
【化３５】
2013517233.tif 000036
淡緑色の固体、融点＝２００℃（分解）； 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.22(s, 3H), 2.65(s, 3H), 3.92(s, 1H), 4.68(s, 2H), 6.30(d, J = 2.8Hz, 1H), 6.67(d, J = 7.2Hz, 1H), 6.99(s, 1H), 7.04-7.08(m, 2H), 7.19(s, 1H), 7.61(d, J = 1.6Hz, 1H), 8.61(d, J = 7.2Hz, 1H).
【０１５３】
２−（１−アセチルインドリン−５−イルアミノ）−３−（ヒドロキシメチル）−７−メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（２６）
【化３６】
2013517233.tif 000037
白色の固体、融点＝２００℃（分解）； 1H NMR (400 MHz, MeOH-d6) δ 2.24(s, 3H), 2.45(s, 3H), 4.15(t, J = 8.8Hz, 2H), 4.43(s, 2H), 4.65(s, 1H), 4.85(s, 2H), 6.97(dd, J = 7.2Hz, 1H), 7.23(s, 1H), 7.35(dd, J = 8.8Hz, 1H), 7.56(s, 1H), 8.07(d, J = 8.8Hz, 1H), 8.80(d, J = 7.2Hz, 1H).
【０１５４】
エチル２−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−９−メトキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキシラート（２７）
【化３７】
2013517233.tif 000038
淡黄色の固体； 1H NMR (400 MHz, , DMSO d-6) 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3H), δ 3.92 (s, 3H), 4.29 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 6.49 (s, 1H), 7.05 (dd, J = 7.2 Hz, 7.2 Hz, 1H), 7.29 - 7.36 (m, 4H), 8.27 (s, 1H), 8.44 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 11.11, (s, 1H), 11.2 (s, 1H).
【０１５５】
エチル２−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−９−フルオロ−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキシラート（２８）
【化３８】
2013517233.tif 000039
黄色の固体；融点＝２２２〜２２３℃； 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.48 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 4.47 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 6.55 - 5.56 (m, 1H), 6.79 - 6.84 (m, 1H), 7.21 - 7.23 (m, 1H), 7.38 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.48 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.78 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 11.53 (s, 1H).
【０１５６】
エチル２−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−７−メチル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキシラート（２９）
【化３９】
2013517233.tif 000040
無色の固体、融点＝２３５℃； 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.47 (s, 3H), 2.36(s, 3H), 4.46(q, J = 7.2 Hz, 2H), 6.54(t, J = 2.8 Hz, 1H), 6.72(dd, J = 7.2Hz, 1H), 7.04(s, 1H), 7.21(t, J = 2.8Hz, 1H), 7.35 (s, 2H), 7.92(s, 1H), 8.19(s, 1H), 8.85(d, J = 7.2 Hz, 1H), 11.28(s, 1H).
【０１５７】
エチル２−（１−アセチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−７−メチル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキシラート（３０）
【化４０】
2013517233.tif 000041
無色の固体、融点＝２２５℃； 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.44 (s, 3H), 2.45(s, 3H), 2.66(s, 3H), 4.45(q, J = 7.2Hz, 2H), 6.69(d, J = 4.0Hz, 1H), 6.97(dd, J = 7.2Hz, 1H), 7.18(s, 1H), 7.51(dd, J = 8.8Hz, 1H), 7.63(d, J = 3.6Hz, 1H), 7.98(d, J = 2.0Hz, 1H), 8.36(d, J = 8.8Hz, 1H), 8.85(d, J = 7.2 Hz, 1H).
【０１５８】
エチル２−（１−アセチルインドリン−５−イルアミノ）−７−メチル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキシラート（３１）
【化４１】
2013517233.tif 000042
無色の固体、融点＝２２５℃； 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.43(s, 3H), 2.24(s, 3H), 2.44(s, 3H), 3.27(t, J = 8.4Hz, 2H), 4.16(t, J = 8.4Hz, 2H), 4.43(q, J = 7.2Hz, 2H), 6.95(dd, J = 7.2Hz, 1H), 7.15(s, 1H), 7.42(dd, J = 8.8Hz, 1H), 7.60(s, 1H), 8.08(d, J = 8.8Hz, 1H), 8.82(d, J = 7.2 Hz, 1H).
【０１５９】
２−（１Ｈ−インドール−７−イルアミノ）−３−（ヒドロキシメチル）−９−メトキシ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（３２）
【化４２】
2013517233.tif 000043
橙色の固体；融点＝３８０℃超（分解）； 1H NMR (400 MHz, CDCl3 + CD3OD) δ3.93 (s, 3H), 4.86 (s, 2H), 6.53 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.70 - 6.78 (m, 2H), 6.82 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 6.8 Hz, 1H); LC-MS (ESI, m/z): 337[M+H]+.
【０１６０】
２−（１Ｈ−インドール−３−イルアミノ）−３−（ヒドロキシメチル）−９−メトキシ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（３３）
【化４３】
2013517233.tif 000044
褐色の固体； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.99 (s, 3H), 4.82 (s, 2H), 5.61 (brs, 1H), 7.02 - 7.14 (m, 3H), 7.30 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.49 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.90 (s, 1H), 10.82 (s, 1H); LC-MS (ESI, m/z): 337[M+H]+.
【０１６１】
２−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−３−（ヒドロキシメチル）−９−メトキシ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（３４）
【化４４】
2013517233.tif 000045
淡黄色の固体；融点＝１６５℃（分解）；1H NMR (400 MHz, DMSO d-6) δ 3.92 (s, 3H), 4.72 (s, 2H), 5.22 (s, 1H), 7.05 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.46 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 12.93, (s, 1H); 13C NMR (100 MHz, DMSO) δ 55.2, 57.4, 94.9, 110.4, 111.4, 113.4, 113.5, 119.5, 122.9, 123.7, 133.8, 134.0, 137.3, 144.2, 151.2, 156.9, 157.0; .
【０１６２】
３−（ヒドロキシメチル）−９−メトキシ−２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（３５）
【化４５】
2013517233.tif 000046
白色の固体；融点＝２０５℃（分解）； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.40 (s, 3H), 4.08 (s, 3H), 4.78 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 5.28 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 7.2, 7.6 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 1.2, 7.6 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 2.0, 9.0 Hz, 1H), 8.04 (m, 1H), 8.07(d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.53 (dd, J = 1.2, 6.8 Hz, 1H), 8.75 (br s, 1H).
【０１６３】
３−（ヒドロキシメチル）−９−メトキシ−２−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（３６）
【化４６】
2013517233.tif 000047
白色の固体；融点＝２０９〜２１０℃； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.00 (s, 3H), 4.19 (s, 3H), 4.77 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 5.30 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 7.122 (dd, J = 7.2, 7.6 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 2.0, 9.2 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.45 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.52 - 8.54 (m, 1H), 8.69 (s, 1H).
【０１６４】
２−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−９−フルオロ−３−（ヒドロキシメチル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（３７）
【化４７】
2013517233.tif 000048
淡黄色の固体；融点＝２２０℃（分解）； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.78(d, J = 5.2 Hz, 2H), 5.26 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 7.11 - 7.16 (m, 1H), 7.53 - 7.59 (m, 2H), 8.06 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.71 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.85 (s, 1H), 13.03 (s, 1H).
【０１６５】
９−フルオロ−３−（ヒドロキシメチル）−２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（３８）
【化４８】
2013517233.tif 000049
淡黄色の固体；融点＝２１６℃（分解）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.08 (s, 3H), 4.78 (s, 2H), 5.29 (s, 1H), 7.11 - 7.16 (m, 1H), 7.65 (s, 2H), 7.80 (dd, J = 8.4, 9.2 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.71 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.88 (s, 1H).
【０１６６】
９−フルオロ−３−（ヒドロキシメチル）−２−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（３９）
【化４９】
2013517233.tif 000050
黄色の固体；融点＝２２６〜２２７℃； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.18 (s, 3H), 4.77 (m, 2H), 5.30 (m, 1H), 7.12 - 7.17 (m, 1H), 7.42 (dd, J = 2.0, 9.2 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.78 - 7.83 (m, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.31 (s. 1H), 8.72 (d, J = 7.2 Hz, 1h), 8.81 (s, 1H).
【０１６７】
エチル２−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−９−フルオロ−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキシラート（４０）
【化５０】
2013517233.tif 000051
黄色の固体；融点＝２８４〜２８６℃； 1H NMR (400 MHz, CDCl3 + DMSO-d6) δ 1.40 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 4.39 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 7.01 - 7.06 (m, 1H), 7.49 - 7.51 (m, 2H), 7.65 - 7.70 (m, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.72 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 11.44 (s, 1H), 12.84 (s, 1H).
【０１６８】
２−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−３−（ヒドロキシメチル）−７−メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（４１）
【化５１】
2013517233.tif 000052
淡黄色の固体、融点＝１９７℃（分解）； 1H NMR(400 MHz, MeOH-d4) δ 2.43(s, 3H), 3.65(s, 1H), 4.57(s, 1H), 4.89(s, 2H), 7.01(dd, J = 7.2Hz, 1H), 7.22(s, 1H), 7.53(s, 2H), 8.02(s, 1H), 8.07(s, 1H), 8.82(d, J = 7.6Hz, 1H).
【０１６９】
３−（ヒドロキシメチル）−７−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（４２）
【化５２】
2013517233.tif 000053
淡黄色の固体、融点＝１９７℃（分解）； 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.37(s, 3H), 4.07(s, 3H), 4.97(d, J = 5.2Hz, 2H), 6.77(dd, J = 7.2Hz, 1H), 7.15(s, 1H), 7.36(d, J = 8.8Hz, 1H), 7.48(dd, J = 8.8Hz, 1H), 7.93(s, 2H), 8.0(s, 1H), 8.84(d, J = 7.2Hz, 1H).
【０１７０】
３−（ヒドロキシメチル）−７−メチル−２−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（４３）
【化５３】
2013517233.tif 000054
淡黄色の固体、融点＝２００℃（分解）； 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.33(s, 3H), 4.20(s, 3H), 4.93(s, 2H), 6.70(d, J = 7.2Hz, 1H), 7.12(s, 1H), 7.37(dd, J = 9.2Hz, 1H), 7.65(d, J = 9.2Hz, 1H), 7.83(s, 1H), 7.92(s, 1H), 8.02(s, 1H), 8.79(d, J = 7.2Hz, 1H).
【０１７１】
２−（１−アセチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−３−（ヒドロキシメチル）−７−メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（４４）
【化５４】
2013517233.tif 000055
淡黄色の固体、融点＝２００℃（分解）； 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.95(s, 3H), 2.35(s, 3H), 4.72(s, 2H), 6.79(d, J = 7.2Hz, 1H), 7.08(s, 1H), 7.43(d, J = 9.2Hz, 1H), 7.71(dd, J = 2.0Hz, 1H), 7.93(s, 1H), 8.19(s, 1H), 8.87(d, J = 7.2Hz, 1H).
【０１７２】
エチル２−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−７−メチル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキシラート（４５）
【化５５】
2013517233.tif 000056
無色の固体、融点＝２２５℃； 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ  1.44(s, 3H), 2.41(s, 3H), 4.44(q, J = 7.2Hz, 2H), 6.87(dd, J = 7.6Hz, 1H), 7.11(s, 1H), 7.49(s, 2H), 8.00(s, 1H), 8.10(d, J = 6.0Hz, 1H), 8.83(d, J = 7.6Hz, 1H), 11.27(s, 1H).
【０１７３】
エチル７−メチル−２−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキシラート（４６）
【化５６】
2013517233.tif 000057
淡黄色の固体、融点＝２３０℃； 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.47(t, J =7.2Hz, 3H), 2.39(s, 3H), 4.20(s, 3H), 4.46(q, J =7.2Hz, 2H), 6.76(dd, J =1.6, 1.6Hz, 1H), 7.09(s, 1H), 7.43(dd, J =2.0, 2.0Hz, 1H), 7.66(d, J = 8.8Hz, 1H), 7.85(s, 1H), 8.00(s, 1H), 8.87(d, J =7.2Hz, 1H), 11.35(s, 1H).
【０１７４】
エチル２−（１−アセチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−７−メチル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキシラート（４７）
【化５７】
2013517233.tif 000058
無色の固体、融点＝２２７℃； 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.48(t, J =7.2Hz, 3H), 2.43(s, 3H), 2.78(s, 3H), 4.47 (q, J = 7.2Hz, 2H), 6.82 (dd, J = 1.6Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.71 (dd, J = 2.0, 2.4Hz, 1H), 8.11(s, 1H), 8.24(s, 1H), 8.40 (d, J = 8.8Hz, 1H), 8.90 (d, J =7.2Hz, 1H), 11.56(s, 1H).
【０１７５】
２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イルアミノ）−３−（ヒドロキシメチル）−９−メトキシ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（４８）
【化５８】
2013517233.tif 000059
黄色の固体；融点＝２０５℃（分解）； 1H NMR (400 MHz, CDCl3 + CD3OD) δ 4.01 (s, 3H), 4.89 (s, 2H), 6.98 (dd, J = 7.2, 7.2 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.36 - 7.58 (m, 2H), 7.98 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.54 (dd, J = 1.2, 7.2 Hz, 1H), 12.45 (s, 1H).
【０１７６】
３−（ヒドロキシメチル）−９−メトキシ−２−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イルアミノ）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（４９）
【化５９】
2013517233.tif 000060
淡黄色の固体；融点＝１８６℃（分解）； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.87 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 4.79 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 5.31 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 7.2, 7.2 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 0.8, 7.6 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1H), 8.13(s, 1H), 8.34 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.53 (dd, J = 0.8, 7.2 Hz, 1H), 8.73 (br s, 1H). 融点＝186℃(分解=.)
【０１７７】
３−（ヒドロキシメチル）−９−メトキシ−２−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イルアミノ）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（５０）
【化６０】
2013517233.tif 000061
淡黄色の固体；融点＝２３７℃（分解）； 1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ 3.94 (s, 3H), 4.07 (s, 3H), 7.10 (dd, J = 7.2, 7.6 Hz, 1H), 7.27 - 7.31 (m, 2H), 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.56 (dd, J = 1.2, 7.2 Hz, 1H), 8.91 (d, J = 2.0 Hz, 1H).
【０１７８】
２−（１−イソプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イルアミノ）−３−（ヒドロキシメチル）−９−メトキシ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（５１）
【化６１】
2013517233.tif 000062
淡黄色の固体；融点＝１８１℃（分解）； 1H NMR (400 MHz, DMSO d-6) δ 1.52 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 3.90 (s, 3H), 4.67 - 4.73 (m, 1H), 4.72 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 5.25 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 7.6 Hz, 7.6 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 4.0 Hz, 8.8 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.26 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.65 (s, 1H), ; 13C NMR (100 MHz, DMSO) δ 22.9, 47.7, 55.3, 57.4, 94.8, 110.8, 112.0, 113.4, 113.5, 117.7, 119.5, 129.9, 135.2, 142.4, 144.2, 144.5, 151.2, 156.9, 157.0.
【０１７９】
２−（１−イソプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イルアミノ）−３−（ヒドロキシメチル）−９−メトキシ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（５２）
【化６２】
2013517233.tif 000063
淡黄色の固体；融点＝１９１℃（分解）；1H NMR (400 MHz, DMSO d-6) δ 1.61 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 3.94 (s, 3H), 4.66 - 4.73 (m, 1H), 4.73 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 5.33 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 7.2 Hz, 7.2 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 2.0 Hz, 8.4 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.49 (dd, J = 1.2 Hz, 7.2 Hz, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.80 (d, J = 1.6 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, DMSO) δ 22.5, 48.0, 55.3, 57.2, 95.1, 102.6, 113.4, 113.7, 116.2, 119.5, 119.8, 133.8, 135.9, 140.0, 142.0, 144.0, 151.2, 156.8, 159.9.
【０１８０】
２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イルアミノ）−３−（ヒドロキシメチル）−７−メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（５３）
【化６３】
2013517233.tif 000064
白色の固体，融点＝２００℃（分解）； 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 2.44(s, 3H), 3.60(s, 1H), 4.57(s, 2H), 7.03(dd, J = 7.2Hz, 1H), 7.24(s, 1H), 7.37(d, J = 8.4Hz, 1H), 7.58(brs, 1H), 8.11-8.16(m, 2H), 8.83(d, J = 7.2Hz, 1H).
【０１８１】
３−（ヒドロキシメチル）−７−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イルアミノ）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（５４）
【化６４】
2013517233.tif 000065
白色の固体，２０５℃で分解； 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 2.42(s, 3H), 3.89(s, 3H), 4.30(s, 1H), 4.88(s, 2H), 6.93(d, J = 7.2Hz, 1H), 7.20(s, 1H), 7.43(s, 1H), 7.61(s, 1H), 7.99(s, 1H), 8.09(s, 1H), 8.80(d, J = 7.2Hz, 1H).
【０１８２】
３−（ヒドロキシメチル）−７−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イルアミノ）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（５５）
【化６５】
2013517233.tif 000066
白色の固体、２０７℃で分解； 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 2.44(s, 3H), 3.57(S, 1H), 3.89(s, 3H), 4.45(s, 1H), 4.89(s, 2H), 6.97(dd, J = 7.6Hz, 1H), 7.38(dd, J = 8.8Hz, 1H), 7.62(d, J = 8.8Hz, 1H), 7.73(s, 1H), 8.00(d, J = 8.4Hz, 2H), 8.81(d, J = 7.2Hz, 1H).
【０１８３】
エチル２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イルアミノ）−９−メトキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラミジン−３−カルボキシラート（５６）
【化６６】
2013517233.tif 000067
黄色の固体；融点＝２２７〜２２９℃； 1H NMR (400 MHz, CDCl3 + DMSO-d6) δ 1.42 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 2.82 (s, 3H), 4.41 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 6.90 (dd, J = 7.2, 7.6 Hz, 1H), 7.04 - 7.06 (m, 1H), 7.38 - 7.66 (m, 2H), 7.96 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.57 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 11.52 (s, 1H), 11.95 (s, 1H).
【０１８４】
２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イルアミノ）−９−フルオロ−３−（ヒドロキシメチル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（５７）
【化６７】
2013517233.tif 000068
黄色の固体；融点＝１８４〜１８５℃； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.79 (s, 2H), 5.33 (brs, 1H), 7.12 - 7.17 (m, 1H), 7.30 - 7.41 (m, 1H), 7.46 - 7.68 (m, 1H), 7.82 (dd, J = 8.4 Hz, 8.8Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.72 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.87 (br s, 1H), 12.45 (br s, 1H).
【０１８５】
９−フルオロ−３−（ヒドロキシメチル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イルアミノ）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（５８）
【化６８】
2013517233.tif 000069
黄色の固体；融点＝２４０℃（分解）； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.88 (s, 3H), 4.79 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 5.29 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 7.11 - 7.16 (m, 1H), 7.47 (dd, J = 1.6, 8.4 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.78 - 7.83 (m, 1H), 8.14 - 8.15 (m, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.72 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.84 (s, 1H).
【０１８６】
９−フルオロ−３−（ヒドロキシメチル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イルアミノ）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（５９）
【化６９】
2013517233.tif 000070
黄色の固体；融点＝２０９℃（分解）； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.84 (s, 3H), 4.80 (s, 2H), 5.37 (s, 1H), 7.14 - 7.18 (m, 1H), 7.39 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.25 - 8.26 (m, 1H), 8.72 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.95 (s, 1H).
【０１８７】
エチル２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イルアミノ）−７−メチル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキシラート（６０）
【化７０】
2013517233.tif 000071
淡黄色の固体、融点＝２２７℃； 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.44(t, J = 6.8Hz, 3H), 2.51(s, 3H), 4.45(q, J =7.2Hz, 2H), 7.13(d, J = 6.8Hz, 1H), 7.30(s, 1H), 7.72-7.83(m, 3H), 8.70(s, 1H), 8.94(d, J = 7.2Hz, 1H), 9.34(s, 1H).
【０１８８】
２−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イルアミノ）−３−（ヒドロキシメチル）−９−メトキシ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］−ピリミジン−４−オン（６１）
【化７１】
2013517233.tif 000072
淡黄色の固体；融点＝３６０℃超（分解）； 1H NMR (400 MHz, CDCl3+ CD3OD) δ 3.96 (s, 3H), 4.82 (s, 2H), 6.81 (dd, J = 7.2, 7.6 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 1.2, 7.6 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.45 (dd, J = 1.2, 7.2 Hz, 1H), 8.59 (d, J = 2.0 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 56.3, 56.8, 95.5, 102.8, 111.8, 113.1, 118.0, 119.3, 119.7, 134.8, 138.2, 144.0, 150.6, 151.2, 152.4, 156.9, 157.4; LC-MS (ESI, m/z): 339[M+H]+.
【０１８９】
３−（ヒドロキシメチル）−９−メトキシ−２−（２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イルアミノ）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］−ピリミジン−４−オン（６２）
【化７２】
2013517233.tif 000073
淡黄色の固体；融点＝３８０℃超（分解）； 1H NMR (400 MHz, CDCl3 + CD3OD) δ 2.60 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 4.84 (s, 2H), 6.77 (dd, J = 7.2, 7.6 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 1.2, 7.6 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.43 - 8.44 (m, 1H), 8.46 (dd, J = 1.2, 7.2 Hz, 1H), 8.57 (brs, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3+ CD3OD) δ 14.6, 56.5, 56.9, 95.3, 102.5, 111.7, 113.0, 117.3, 118.8, 119.5, 136.5, 137.1, 144.0, 151.2, 151.5, 156.8, 157.4, 163.7; LC-MS (ESI, m/z): 353[M+H]+.
【０１９０】
２−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イルアミノ）−３−（ヒドロキシメチル）−９−メトキシ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（６３）
【化７３】
2013517233.tif 000074
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.86 (s, 3H), 4.65 (s, 2H), 5.18 (brs, 1H), 7.02 (dd, J = 7.2, 7.2 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.54-7.61 (m, 2H), 8.41 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.73 (s, 1H); LC-MS (ESI, m/z): 343[M+H]+.
【０１９１】
３−（ヒドロキシメチル）−９−メトキシ−２−（２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イルアミノ）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］−ピリミジン−４−オン（６４）
【化７４】
2013517233.tif 000075
白色の固体；融点＝３５０℃超（分解）； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ2.59 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 4.73 (s, 2H), 5.34 (brs, 1H), 7.09 (dd, J = 7.2, 7.6 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 1.2, 7.6 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.48 (dd, J = 1.2, 7.2 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.86 (brs, 1H); LC-MS (ESI, m/z): 353[M+H]+.
【０１９２】
２−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イルアミノ）−９−メトキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボアルデヒド（６５）
【化７５】
2013517233.tif 000076
暗黄色の固体；融点＝２９１．０〜２９２．２℃； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.00 (s, 3H), 7.21 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 10.13 (s, 1H), 11.77 (s, 1H); LC-MS (ESI, m/z): 337[M+H]+.
【０１９３】
（２−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イルアミノ）−９−メトキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）メチルイソブチラート（６６）
【化７６】
2013517233.tif 000077
鮮黄色の固体；融点＝１３７〜１３９℃； 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.18 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 2.64 - 2.67 (m, 1H), 4.04 (s, 3H), 5.44 (s, 2H), 6.92 (dd, J = 7.2, 7.2 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1H), 7.69 - 7.71 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.64 - 8.67 (m, 2H), 9.29 (brs, 1H); LC-MS (ESI, m/z): 409[M+H]+.
【０１９４】
２−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イルアミノ）−９−（ジフルオロメトキシ）−３−（ヒドロキシメチル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（６７）
【化７７】
2013517233.tif 000078
淡黄色の固体； 1H NMR (400 MHz, CDCl3 + CD3OD) δ 4.77 (s, 2H), 6.78 (t. J = 74 Hz, 1H F2に起因する), 6.92 (dd, J = 7.2, 7.2 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.26 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.70 (dd, J = 1.2, 7.2 Hz, 1H).
【０１９５】
２−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イルアミノ）−９−フルオロ−３−（ヒドロキシメチル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（６８）
【化７８】
2013517233.tif 000079
淡黄色の固体；融点＝２３６〜２３７℃（分解）； 1H NMR (400 MHz, CDCl3 + CD3OD) δ 4.79 (s, 2H), 5.38 (br s, 1H), 7.17 - 7.22 (m, 1H), 7.55 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.84 - 7.89 (m, 1H), 8.51 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.74 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 9.08 (br s, 1H); LC-MS (ESI, m/z): 327.26 [M+H]+.
【０１９６】
３−（ヒドロキシメチル）−９−メトキシ−２−（２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルアミノ）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］−ピリミジン−４−オン（６９）
【化７９】
2013517233.tif 000080
白色の固体；融点＝２１７〜２１９℃（分解）； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.76 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 4.73 (s, 2H), 5.33 (brs, 1H), 7.09 (dd, J = 7.2, 7.6 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.48 (dd, J = 1.2, 7.2 Hz, 1H), 8.80 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.87 (brs, 1H); LC-MS (ESI, m/z): 369[M+H]+.
【０１９７】
３−（ヒドロキシメチル）−９−メトキシ−２−（２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イルアミノ）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（７０）
【化８０】
2013517233.tif 000081
白色の固体；融点＝１９７〜１９８℃（分解）； 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 4.07 (s, 3H), 4.58 (s, 2H), 7.08 (dd, J = 7.2, 7.6 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 1.6, 8.8 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.69 (d, J =1.6 Hz, 1H); LC-MS (ESI, m/z); [M+H]+406.17
【０１９８】
３−（ヒドロキシメチル）−９−メトキシ−２−（キノリン−６−イルアミノ）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（７１）
【化８１】
2013517233.tif 000082
淡黄色の固体；融点＝２０７℃（分解）； 1H NMR (400 MHz, DMSO d-6) δ 4.01 (s, 3H), 4.76 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 5.35 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 7.2 Hz, 7.2 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 4.0 Hz, 8.4 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 2.4 Hz, 9.2 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.73 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.78 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 9.00 (s, 1H); 13C NMR (100 MHz, DMSO) δ59.9, 62.3, 100.8, 118.3, 118.9, 120.7, 124.3, 127.1, 130.3, 134.0, 134.4, 140.7, 143.7, 148.7, 153.9, 156.1, 161.3, 161.9, 207.7.
【０１９９】
３−（ヒドロキシメチル）−９−メトキシ−２−（２−メチルキノリン−６−イルアミノ）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］−ピリミジン−４−オン（７２）
【化８２】
2013517233.tif 000083
淡黄色の固体；融点＝２７０℃超（分解）； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.61 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 4.75 (s, 2H), 5.34 (brs, 1H), 7.10 (dd, J = 7.2, 7.6 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 1.2, 7.6 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.48 (dd, J = 1.2, 7.2 Hz, 1H), 8.70 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.94 (brs, 1H).
【０２００】
９−フルオロ−３−（ヒドロキシメチル）−２−（キノリン−６−イルアミノ）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（７３）
【化８３】
2013517233.tif 000084
淡黄色の固体；融点＝２４３〜２４４℃（分解）； 1H NMR (400 MHz, CDCl3 + CD3OD) δ 4.82 (s, 2H), 5.43 (br s, 1H), 7.18 - 7.23 (m, 1H), 7.51 - 7.55 (m, 1H), 7.86 - 7.90 (m, 1H), 8.11 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.75 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.81 - 8.83 (m, 1H), 9.19 (br s, 1H); LC-MS (ESI, m/z); [M+H]+ 337.19
【０２０１】
２−（３−クロロキノリン−６−イルアミノ）−３−（ヒドロキシメチル）−９−メトキシ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（７４）
【化８４】
2013517233.tif 000085
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.03 (s, 3H), 4.78 (s, 2H), 5.40 (brs, 1H), 7.16 (dd, J = 7.2, 7.2 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.19 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.63 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.72 (d, J = 2.4Hz, 1H), 9.12 (s, 1H); LC-MS (ESI, m/z): 383[M+H]+.
【０２０２】
２−（３，８−ジクロロキノリン−６−イルアミノ）−３−（ヒドロキシメチル）−９−メトキシ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（７５）
【化８５】
2013517233.tif 000086
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.01 (s, 3H), 4.66 (s, 2H), 7.14 (dd, J = 7.2, 7.2 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.77 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.78 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.79 (s, 1H); LC-MS (ESI, m/z): 417 [M+H]+.
【０２０３】
３−（１−ヒドロキシエチル）−９−メトキシ−２−（キノリン−６−イルアミノ）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（７６）
【化８６】
2013517233.tif 000087
白色の固体（ラセミ）； 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.49 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.97 (s, 3H), 4.50 (brs, 1H), 5.58 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 6.54 (dd, J = 7.2 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 4.0 Hz, 8.0 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 2.4 Hz, 9.2 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.40 (dd, J = 1.2 Hz, 7.2 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.79 (dd, J = 1.6 Hz, 4.0 Hz, 1H), 9.47 (s, 1H).
【０２０４】
３−アセチル−９−メトキシ−２−（キノリン−６−イルアミノ）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（７７）
【化８７】
2013517233.tif 000088
白色の固体；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ2.80 (s, 3H), 4.03 (s, 3H), 6.92 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.36 - 7.38 (m, 1H), 7.96 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 12.9 (s, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 33.6, 57.1, 95.5, 113.1, 114.5, 118.3, 120.0, 121.6, 125.8, 129.1, 130.0, 136.0, 137.1, 145.8, 146.1, 149.4, 151.3, 158.4, 158.7, 201.1.
【０２０５】
９−メトキシ−４−オキソ−２−（キノリン−６−イルアミノ）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボアルデヒド（７８）
【化８８】
2013517233.tif 000089
黄色の固体；融点＝２３８〜２４０℃； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.99(s, 3H), 7.16 (dd, J = 7.2, 7.6 Hz, 1H), 7.46 - 7.50 (m, 2H), 7.92 - 7.99 (m, 2H), 8.17 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.77 (dd, J = 2.0, 4.4 Hz, 1H), 8.84 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 10.07 (s, 1H), 11.71 (s, 1H); LC-MS (ESI, m/z): 347[M+H]+.
【０２０６】
（９−メトキシ−４−オキソ−２−（キノリン−６−イルアミノ）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）メチルイソブチラート（７９）
【化８９】
2013517233.tif 000090
鮮黄色の固体；融点＝１５３．５〜１５７．２℃； 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.16 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 2.61 - 2.67 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 5.42 (s, 2H), 6.87 (dd, J = 1.2, 7.6 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 1.2, 7.6 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 4.4, 8.4 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 2.4, 9.2 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.59 - 8.62 (m, 2H), 8.76 (dd, J = 1.2, 4.4 Hz, 1H), 9.31 (brs, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 19.1, 19.3, 34.2, 56.9, 58.6, 92.6, 112.4, 112.9, 115.4, 119.8, 121.4, 124.7, 129.2, 129.6, 135.8, 138.2, 144.9, 145.0, 148.5, 151.3, 156.6, 159.0, 180.5; LC-MS (ESI, m/z): 419[M+H]+.
【０２０７】
（９−メトキシ−４−オキソ−２−（キノリン−６−イルアミノ）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）メチル２−アミノ−３−メチルブタノアート（８０）
【化９０】
2013517233.tif 000091
黄色の固体； 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.01 - 1.03 (m, 6H), 2.01 - 2.13 (m, 1H), 3.26 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.82 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.07 (s, 2H), 4.19 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 7.2, 7.6 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 1.2, 7.6 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 4.0, 8.0 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 2.4, 9.2 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.63 (dd, J = 1.2, 7.2 Hz, 1H), 8.73 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.77 (dd, J = 1.2, 4.0 Hz, 1H), 10.25 (brs, 1H).
【０２０８】
９−メトキシ−４−オキソ−２−（キノリン−６−イルアミノ）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（８１）
【化９１】
2013517233.tif 000092
鮮黄色の固体；融点＝２４３．４〜２４５．２℃； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.08 (s, 3H), 7.29 (dd, J = 7.2, 7.6 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 4.0, 8.4 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.81 - 8.82 (m, 1H), 8.91 (s, 1H), 11.82 (s, 1H); LC-MS (ESI, m/z): 363[M+H]+.
【０２０９】
エチル９−メトキシ−４−オキソ−２−（キノリン−６−イルアミノ）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキシラート（８２）
【化９２】
2013517233.tif 000093
黄色の固体；融点＝１９９．０〜２００．２℃； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.31 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 4.04 (s, 3H), 4.30 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 7.17 (dd, J = 7.2, 7.6 Hz, 1H), 7.47 - 7.53 (m, 2H), 7.95 - 8.01 (m, 2H), 8.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 11.50 (s, 1H); LC-MS (ESI, m/z): 391[M+H]+.
【０２１０】
９−メトキシ−３−（メトキシメチル）−２−（キノリン−６−イルアミノ）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（８３）
【化９３】
2013517233.tif 000094
黄色の固体；融点＝２３０℃超（分解）； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.34 (s, 3H), 4.05 (s, 3H), 4.72 (s, 2H), 7.18 (dd, J = 7.2, 7.6 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 4.8, 8.0 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.39 (dd, J = 2.4, 9.2 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.79 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.96 (brs, 1H), 9.05 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 9.11 (s, 1H); LC-MS (ESI, m/z): 363[M+H]+.
【０２１１】
９−メトキシ−３−（メトキシメチル）−２−（メチル（キノリン−６−イル）アミノ）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］−ピリミジン−４−オン（８４）
【化９４】
2013517233.tif 000095
黄色の固体； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.84 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 4.06 (s, 2H), 7.15 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 4.4, 8.0 Hz, 1H), 7.60 - 7.65 (m, 2H), 7.95 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H); LC-MS (ESI, m/z): 377[M+H]+.
【０２１２】
３−（９−メトキシ−４−オキソ−２−（キノリン−６−イルアミノ）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）アクリル酸（８５）
【化９５】
2013517233.tif 000096
鮮黄色の固体；融点＝２４０℃超（分解）； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ3.97 (s, 3H), 7.18 (dd, J = 7.2, 7.6 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.81 - 7.84 (m, 1H), 7.93 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.56 (dd, J = 1.2, 7.2 Hz, 1H), 8.70 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.99 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 9.98 (s, 1H); LC-MS (ESI, m/z): 389[M+H]+.
【０２１３】
エチル３−（９−メトキシ−４−オキソ−２−（キノリン−６−イルアミノ）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）−アクリラート（８６）
【化９６】
2013517233.tif 000097
黄色の固体；融点＝２３９．０〜２４１．０℃；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.24 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 3.95 (s, 3H), 4.15 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 7.15 (dd, J = 7.2, 7.6 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 4.0, 8.4 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 8.12 (dd, J = 2.4 Hz, 9.2 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.55 - 8.57 (m, 2H), 8.78 (dd, J = 1.6, 4.0 Hz, 1H), 9.83 (brs, 1H); LC-MS (ESI, m/z): 417[M+H]+.
【０２１４】
３−ブロモ−９−メトキシ−２−（キノリン−６−イルアミノ）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（８７）
【化９７】
2013517233.tif 000098
淡黄色の固体；融点＝２４８〜２４９℃； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.96 (s, 3H), 7.14 (dd, J = 7.2, 7.6 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 4.0, 8.0 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.13 (dd, J = 2.4, 9.2 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.47 (dd, J = 1.2, 7.2 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.77 (dd, J = 1.2, 4.0 Hz, 1H), 8.85 (brs, 1H); LC-MS (ESI, m/z): 397, 399[M+H]+, Br同位体パターン．
【０２１５】
３−（（シクロペンチルアミノ）メチル）−９−メトキシ−２−（キノリン−６−イルアミノ）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（８８）
【化９８】
2013517233.tif 000099
白色の固体； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ1.48 (m, 4H), 1.67 - 1.76 (m, 2H), 1.79 - 1.81 (m, 2H), 3.05 - 3.08 (m, 1H), 3.93 (s, 2H), 4.02 (s, 3H), 7.10 (dd, J = 7.6 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 2.0 Hz, 8.8 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.72 (dd, J = 2.0 Hz, 8.0 Hz, 1H), 8.75 (d, J = 2.0 Hz, 1H).
【０２１６】
３−（（ベンジルアミノ）メチル）−９−メトキシ−２−（キノリン−６−イルアミノ）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（８９）
【化９９】
2013517233.tif 000100
白色の固体； 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.89 (s, 2H), 4.05 (s, 3H), 4.21 (s, 2H), 6.89 - 6.96 (m, 2H), 7.29 - 7.40 (m, 5H), 7.79 (dd, J = 2.4 Hz, 9.2 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.59 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.65 (dd, J = 2.0 Hz, 6.8 Hz, 1H), 8.77 (dd, J = 2.0 Hz, 4.4 Hz, 1H), 10.88 (s, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 44.6, 53.3, 57.0, 92.7, 111.4, 112.7, 114.8, 117.2, 119.8, 121.5, 124.6, 127.6, 128.7, 128.9, 129.5, 129.9, 135.6, 138.6, 139.7, 145.1, 148.5, 151.4, 157.5, 157.9. ; LC-MS (ESI, m/z); [M+H]+438.34
【０２１７】
３−（ヒドロキシメチル）−９−メトキシ−２−（キナゾリン−６−イルアミノ）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（９０）
【化１００】
2013517233.tif 000101
白色の固体； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.06 (s, 3H), 4.78 (s, 2H), 7.15 (dd, J = 7.2, 7.6 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.28 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 9.02 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 9.16 (s, 1H), 9.44 (s, 1H).
【０２１８】
３−（ヒドロキシメチル）−９−メトキシ−２−（キノキサリン−６−イルアミノ）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（９１）
【化１０１】
2013517233.tif 000102
淡黄色の固体； 1H NMR (400 MHz, CDCl3 + CD3OD) δ4.06 (s, 3H), 4.97 (s, 2H), 6.95 - 7.02 (m, 2H), 8.00(d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 8.59 - 8.70 (m, 3H), 8.75 (s, 1H).
【０２１９】
３−（ヒドロキシメチル）−９−メトキシ−２−（１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イルアミノ）−４Ｈ−ピリド−［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（９２）
【化１０２】
2013517233.tif 000103
黄色の固体；融点＝１４７．５〜１４９．３℃； 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.96 (s, 3H), 4.05 (s, 2H), 4.24 (s, 2H), 4.88 (s, 2H), 6.52 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 7.2, 7.6 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 1.2, 7.6 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.85 (brs, 1H), 8.50 (dd, J = 1.2, 7.2 Hz, 1H); LC-MS (ESI, m/z): 354[M+H]+.
【０２２０】
２−（３，４−ジフルオロフェニルアミノ）−３−（ヒドロキシ（フェニル）メチル）−９−メトキシ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（９３）
【化１０３】
2013517233.tif 000104
淡黄色の固体；融点＝２２６〜２２７℃； 1H NMR (400 MHz, CDCl3+ CD3OD) δ 3.98 (s, 3H), 6.53 (s, 1H), 6.84 - 6.88 (m, 1H), 6.91 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.98 - 7.04 (m, 2H), 7.16 - 7.20 (m, 1H), 7.24 - 7.27 (m, 2H), 7.48 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 8.02 - 8.08 (m, 1H), 8.54 (dd, J = 0.8, 6.8 Hz, 1H); LC-MS (ESI, m/z): 410[M+H]+.
【０２２１】
２−（３，４−ジフルオロフェニルアミノ）−３−（１−ヒドロキシエチル）−９−メトキシ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（９４）
【化１０４】
2013517233.tif 000105
淡黄色の固体；融点＝２１１．０〜２１２．８℃； 1H NMR (400 MHz, CDCl3 +CD3OD) δ1.42 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 3.96 (s, 3H), 5.41 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 7.2, 7.6 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 1.6, 7.6 Hz, 1H), 6.98 - 7.05 (m, 1H), 7.08 - 7.12 (m, 1H), 8.07 - 8.13 (m, 1H), 8.45 (dd, J = 1.6, 7.2 Hz, 1H); LC-MS (ESI, m/z): 348[M+H]+.
【０２２２】
２−（４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−３−（ヒドロキシメチル）−９−メトキシ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（９５）
【化１０５】
2013517233.tif 000106
黄色の固体；融点＝２４０〜２４３℃（分解）； 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ3.21(s, 3H), 4.99 (s, 2H), 6.88 (dd, J = 7.2, 7.2 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.35 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.37 (s, 1H), 8.59 (d, J = 7.2 Hz, 1H); LC-MS (ESI, m/z): 364[M+H]+.
【０２２３】
２−（３−クロロ−４−メトキシフェニルアミノ）−３−（ヒドロキシメチル）−９−メトキシ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（９６）
【化１０６】
2013517233.tif 000107
淡黄色の固体；融点＝３１８〜３２０℃； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.81 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 4.67 (s, 2H), 5.13 (brs, 1H), 7.04 - 7.09 (m, 2H), 7.26 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 2.8, 9.2 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.44 - 8.46 (m, 1H), 8.59 (brs, 1H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 54.2, 56.1, 56.7, 94.6, 112.6, 112.8, 113.1, 118.7, 119.8, 120.4, 122.0, 134.1, 143.2, 149.7, 150.5, 155.7, 156.4; LC-MS (ESI, m/z): 362, 364[M+H]+, Cl同位体パターン.
【０２２４】
２−（４−クロロ−３−フルオロフェニルアミノ）−３−（ヒドロキシメチル）−９−メトキシ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（９７）
【化１０７】
2013517233.tif 000108
白色の固体；融点＝２３８〜２３９℃（分解）； 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 4.01 (s, 3H), 4.75 (s, 2H), 5.29 (br s, 1H), 7.18 (dd, J = 7.2, 7.6 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.4, 8.4 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 2.0, 9.2 Hz, 1H), 8.48 (dd, J = 2.0, 13.2 Hz, 1H), 8.53 (dd, J = 1.2, 6.8 Hz, 1H), 8.94 (d, J =1.6 Hz, 1H); LC-MS (ESI, m/z); [M+H]+ 350.12
【０２２５】
２−（３−ヒドロキシ−４−メチルフェニルアミノ）−３−（ヒドロキシメチル）−９−メトキシ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（９８）
【化１０８】
2013517233.tif 000109
白色の固体；融点＝２０１〜２０２℃； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.96 (s, 3H), 3.91 (s ,3H), 4.67 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 5.29 (brs, 1H), 6.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 8.45 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 9.16 (s, 1H).
【０２２６】
２−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニルアミノ）−３−（ヒドロキシメチル）−９−メトキシ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（９９）
【化１０９】
2013517233.tif 000110
白色の固体；融点＝１９６〜１９８℃； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.13 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 4.68 (s, 2H), 5.25 (brs, 1H), 6.56 (dd, J = 2.8 Hz, 8.4 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 7.6 Hz, 7.6 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.43 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 9.12 (s, 1H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ18.8, 55.7, 57.3, 94.1, 113.1, 113.2, 113.4, 117.2, 119.6, 126.0, 130.2, 132.6, 144.4, 151.0, 154.4, 156.7, 157.8.
【０２２７】
２−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニルアミノ）−３−（ヒドロキシメチル）−９−メトキシ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（１００）
【化１１０】
2013517233.tif 000111
白色の固体；融点＝１８７〜１８８℃； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.13 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 4.68 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 5.18 (brs, 1H), 6.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 7.6 Hz, 7.6 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 2.8 Hz, 8.4 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.45 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 9.00 (s, 1H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 16.9, 55.2, 57.4, 94.3, 113.3, 113.4, 115.0, 119.5, 119.9, 124.2, 132.2, 133.4, 144.1, 151.1, 151.5, 156.8, 156.9. ; LC-MS (ESI, m/z); [M+H]+ 328.21
【０２２８】
３−（ヒドロキシメチル）−９−メトキシ−２−（４−メトキシフェニルアミノ）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（１０１）
【化１１１】
2013517233.tif 000112
淡黄色の固体；融点＝２６７〜２６９℃（分解）； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ3.72 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 4.67 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 5.18 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.02 (dd, J = 7.2 Hz, 7.2 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 8.44 (d, J = 1.2 Hz, 6.8 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ55.1, 55.8, 57.4, 94.7, 113.3, 113.4, 114.3, 119.5, 122.6, 133.9, 144.1, 151.2, 155.3, 156.8, 156.9. ; LC-MS (ESI, m/z); [M+H]+ 328.21
【０２２９】
２−（４−フルオロ−３−メチルフェニルアミノ）−３−（ヒドロキシメチル）−９−メトキシ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（１０２）
【化１１２】
2013517233.tif 000113
淡黄色の固体；融点＝２８１℃（分解）； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.48 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 4.68 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 5.22 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.58 - 7.62 (m, 1H), 7.87 (dd, J = 2.4 Hz, 7.2 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H).
【０２３０】
３−（３−（ヒドロキシメチル）−９−メトキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イルアミノ）ベンゾニトリル（１０３）
【化１１３】
2013517233.tif 000114
白色の固体；融点＝３０５〜３０７℃（分解）； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.94 (s, 3H), 4.69 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 5.21 (brs, 1H), 7.09 (dd, J = 7.2 Hz, 7.2 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 8.0 Hz, 8.0 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 1.2 Hz, 8.0 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.89 (s, 1H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ59.5, 62.2, 101.1, 116.8, 118.3, 119.0, 124.1, 124.5, 128.5, 129.8, 130.4, 135.1, 146.6, 148.4, 156.0, 160.8, 162.0. ; LC-MS (ESI, m/z); [M+H]+323.25
【０２３１】
３’−（３−（ヒドロキシメチル）−９−メトキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イルアミノ）−ビフェニル−４−カルボニトリル（１０４）
【化１１４】
2013517233.tif 000115
淡黄色の固体；融点＝３７０℃超（分解）； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.98 (s, 3H), 4.74 (s, 2H), 5.30 (brs, 1H), 7.08 (dd, J = 7.2, 7.6 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.38 - 7.44 (m, 2H), 7.50 - 7.52 (m, 1H), 7.91 - 7.99 (m, 4H), 8.48 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.83 (brs, 1H), 8.88 (s, 1H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 54.4, 56.7, 95.0, 110.0, 112.7, 113.2, 118.5, 118.7, 118.8, 120.1, 120.4, 127.2, 129.2, 132.8, 138.3, 140.9, 134.1, 144.9, 150.5, 155.8, 156.4; LC-MS (ESI, m/z): 399[M+H]+.
【０２３２】
４−（３−（ヒドロキシメチル）−９−メトキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イルアミノ）−ベンゾニトリル（１０５）
【化１１５】
2013517233.tif 000116
淡黄色の固体；融点＝３００℃超（分解）； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ3.96 (s, 3H), 4.71 (s, 2H), 5.32 (brs, 1H), 7.12 (dd, J = 7.2 Hz, 7.6 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.08 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.48 (dd, J = 1.2, 7.2 Hz, 1H), 7.07 (brs, 1H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 54.2, 56.8, 96.5, 103.0, 113.0, 113.8, 118.7, 119.4, 119.7, 132.9, 143.0, 144.6, 150.7, 155.2, 156.6; LC-MS (ESI, m/z): 323[M+H]+.
【０２３３】
２−（２−ヒドロキシ−４−メチルフェニルアミノ）−３−（ヒドロキシメチル）−９−メトキシ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］−ピリミジン−４−オン（１０６）
【化１１６】
2013517233.tif 000117
淡黄色の固体；融点＝３４３〜３４５℃（分解）； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.19 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 4.67 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 5.32 (brt, J = 4.4 Hz, 1H), 6.58 (dd, J = 1.2, 8.4 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 7.05 (dd, J = 7.2, 7.2 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 7.2, 1.2 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.46 (dd, J = 7.2, 1.2 Hz, 1H), 8.88 (s, 1H), 9.87 (s, 1H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 20.6, 55.2, 56.7, 94.1, 112.8, 112.9, 115.3, 118.8, 119.5, 119.9, 126.1, 131.0, 143.4, 146.3, 150.5, 155.8, 156.2; LC-MS (ESI, m/z): 328[M+H]+ .
【０２３４】
２−（ビフェニル−２−イルアミノ）−３−（ヒドロキシメチル）−９−メトキシ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（１０７）
【化１１７】
2013517233.tif 000118
淡黄色の固体；融点＝１９１．０〜１９２．８℃； 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.89 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 6.83 (dd, J = 7.2, 7.6 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 1.2, 7.6 Hz, 1H), 7.11 (ddd, J = 1.2, 7.6, 7.6 Hz, 1H), 7.25 - 7.27 (m, 1H), 7.36 - 7.47 (m, 6H), 7.93 (brs, 1H), 8.52 (dd, J = 1.2, 7.2 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 8.4 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 56.9, 57.0, 95.3, 111.7, 112.6, 119.8, 121.3, 123.1, 127.9, 128.3, 129.8, 130.3, 133.1, 137.0, 138.8, 144.4, 151.3, 156.8, 157.5; LC-MS (ESI, m/z): 374[M+H]+.
【０２３５】
メチル５−（４−（３−（ヒドロキシメチル）−９−メトキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル）フラン−２−カルボキシラート（１０８）
【化１１８】
2013517233.tif 000119
淡黄色の固体；融点＝２３０〜２３１℃（分解）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 + CDCl3)δ 3.88 (s, 3H), 4.04 (s, 3H), 4.79 (s, 2H), 5.40 (br s, 1H), 7.06 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 7.2, 7.6 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.96 (br s, 1H); LC-MS (ESI, m/z); [M+H]+ 422.22
【０２３６】
２−（３−クロロ−４−（４−クロロフェノキシ）フェニルアミノ）−３−（ヒドロキシメチル）−９−メトキシ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（１０９）
【化１１９】
2013517233.tif 000120
白色の固体；融点＝２１１〜２１２℃； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 4.01 (s, 3H), 4.76 (s, 2H), 5.26 (s, 1H), 6.98 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.18 (dd, J = 7.2, 7.2 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.76 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 8.54 (dd, J = 1.2, 7.2 Hz, 1H), 8.72 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 8.87 (br s, 1H); LC-MS (ESI, m/z); [M+H]+ 458.20
【０２３７】
４−（３−（ヒドロキシメチル）−９−メトキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イルアミノ）−Ｎ−フェニルベンズアミド（１１０）
【化１２０】
2013517233.tif 000121
淡黄色の固体；融点＝２２７〜２２８℃（分解）； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 4.04 (s, 3H), 4.80 (s, 2H), 5.43 (s, 1H), 7.13 (dd, J = 7.2, 7.2 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 7.2, 7.2 Hz, 1H), 7.37 - 7.41 (m, 3H), 7.83 (dd, J = 0.8, 8.4 Hz, 2H), 8.01 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.11 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.56 (dd, J = 0.8, 8.4 Hz, 1H), 9.03 (br s, 1H), 10.15 (br s, 1H); LC-MS (ESI, m/z); [M+H]+ 417.25
【０２３８】
３−（ヒドロキシメチル）−９−メトキシ−２−（４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−クロメン−６−イルアミノ）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（１１１）
【化１２１】
2013517233.tif 000122
黄色の固体；融点＝２４７℃（分解）； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 3.40 (s, 3H), 4.79 (s, 2H), 7.02 (s, 1H), 7.15 (dd, J = 7.2, 7.6 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.61 - 7.64 (m, 3H), 7.98 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.12 - 8.15 (m, 2H), 8.38 (dd, J = 2.8, 8.8 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.79 (d, J = 2.8 Hz, 1H); LC-MS (ESI, m/z); [M+H]+ 442.22
【０２３９】
３−（ヒドロキシメチル）−９−メトキシ−２−（４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−クロメン−７−イルアミノ）−４Ｈ−ピリド−［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（１１２）
【化１２２】
2013517233.tif 000123
黄色の固体；融点＝２５１℃（分解）； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 4.13 (s, 3H), 4.82 (s, 2H), 7.01 (s, 1H), 7.24 (dd, J = 7.2, 7.2 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.66 - 7.70 (m, 3H), 7.98 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.12 - 8.15 (m, 2H), 8.57 (dd, J = 0.8, 6.8 Hz, 1H), 9.09 (d, J = 2.0 Hz, 1H); LC-MS (ESI,m/z); [M+H]+ 442.22
【０２４０】
１−（４−（３−（ヒドロキシメチル）−９−メトキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド（１１３）
【化１２３】
2013517233.tif 000124
白色の固体；融点＝２２３〜２２４℃； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 2.60 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 4.32 (s, 2H),4.77 (s, 2H), 5.36 (br s, 1H), 6.93 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 7.2, 7.2 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.53 (dd, J = 1.2, 7.2 Hz, 1H), 8.79 (br s, 1H); LC-MS (ESI,m/z); [M+H]+ 405.21 
【０２４１】
ジエチル４−（３−（ヒドロキシメチル）−９−メトキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イルアミノ）−ベンジルホスホナート（１１４）
【化１２４】
2013517233.tif 000125
淡黄色の固体；融点＝１７２〜１７３℃； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 1.23 (t, J = 7.0 Hz, 6H), 3.19 (s, 1H), 3.24 (s, 1H), 3.96 -4.03 (m, 7H), 4.76 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 5.32 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 7.2, 7.6 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 2H), 7.33 (dd, J = 0.8, 7.6 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.53 (dd, J = 1.2, 7.2 Hz, 1H), 8.71 (br s, 1H); LC-MS (ESI, m/z); [M+H]+ 448.27
【０２４２】
３−（ヒドロキシメチル）−９−メトキシ−２−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−４Ｈ−ピリド［１，２ａ］−ピリミジン−４−オン（１１５）
【化１２５】
2013517233.tif 000126
淡黄色の固体；融点＝１９５℃超（分解）； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.01 - 3.03 (m, 4H), 3.81 - 3.83 (m, 4H), 3.92 (s, 3H), 4.44 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 4.58 (br, 1H), 4.90 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.73 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.00 (dd, J = 7.2, 7.6 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 0.8, 7.6 Hz, 1H), 8.40 (dd, J = 0.8, 7.2 Hz, 1H).
【０２４３】
（２−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−９−フルオロ−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）メチルイソブチラート（１１６）
【化１２６】
2013517233.tif 000127
淡黄色の固体；融点＝１５６〜１５７℃； 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 1.19 (s, 3H), 1.21 (s, 3H), 2.61 - 2.71 (m, 1H), 5.38 (s, 2H), 6.91 - 6.96 (m, 1H), 7.12 (dd, J = 8.8, 9.2 Hz, 1H), 7.41 - 7.45 (m, 1H), 7.53 - 7.57 (m, 1H), 8.00 (dd, J = 2.8, 6.4 Hz, 1H), 8.80 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 9.22 (s, 1H).
【０２４４】
（２−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−９−メトキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）メチルイソブチラート（１１７）
【化１２７】
2013517233.tif 000128
白色の固体；融点＝１５２〜１５４℃； 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.17 (s, 3H), 1.19 (s, 3H), 2.61 - 2.68 (m, 1H), 4.03 (s, 3H), 5.40 (s, 2H), 6.93 (dd, J = 7.2, 7.2 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 1.2, 7.6 Hz, 1H), 7.44 - 7.47 (m, 1H), 8.36 (dd, J = 2.8, 6.8 Hz, 1H), 8.63 (dd, J = 1.2, 7.2 Hz, 1H), 9.11 (s, 1H).
【０２４５】
２−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−３−（（イソプロピルアミノ）メチル）−９−メトキシ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（１１８）
【化１２８】
2013517233.tif 000129
淡黄色の固体；融点＝１９６℃（分解）；固体； 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.30 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 4.02 (s, 3H), 4.20 - 4.28 (m, 1H), 6.92 (dd, J = 7.2 Hz, 7.2 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 8.8 Hz, 8.8 Hz, 1H), 7.45 - 7.49 (m, 1H), 8.48 (dd, J = 2.4 Hz, 6.8 Hz, 1H), 8.54 (dd, J = 1.2 Hz, 6.8 Hz, 1H); 9.86 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 13.09 (s, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 23.0, 29.9, 41.3, 57.0, 113.2, 116.3, 116.5, 119.4, 120.8 (d, J = 6.7 Hz, Fに起因する), 123.4, 136.2, 144.6, 151.2, 153.1, 155.6, 158.2, 158.7, 167.5.
【０２４６】
エチル２−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−９−メトキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキシラート（１１９）
【化１２９】
2013517233.tif 000130
淡黄色の固体； 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 1.46 (t, J = 7.2 Hz, 3H), δ 4.02 (s, 3H), 4.45 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 6.92 (dd, J = 7.2 Hz, 7.2 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 1.2 Hz, 7.6 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 8.8 Hz, 8.8 Hz, 1H), 7.42 - 7.46 (m, 1H), 7.49 (dd, J = 2.8 Hz, 6.8 Hz, 1H), 8.64 (dd, J = 0.8, 6.8 Hz, 1H), 11.51 (s, 1H).
【０２４７】
２−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−９−メトキシ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（１２０）
【化１３０】
2013517233.tif 000131
淡黄色の固体； 1H NMR (400 MHz, DMSO d-6) δ 3.91 (s, 3H), 4.87 (s, 1H), 7.10 (dd, J = 7.6 Hz, 7.6 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 9.2 Hz, 9.2 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.41 - 7.44 (m, 1H), 7.39 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 2.4 Hz, 7.2 Hz, 1H), 10.86 (s, 1H).
【０２４８】
実施例７：ピリドピリミジノン化合物の誘導体化
ピリドピリミジノン化合物（骨格ＶＩＩＩ及びＶＩＩＩａ）は、以下で概説する方法に従って誘導体化を行った（スキーム７〜２４）。得られた誘導体を、先に記載したアッセイを使用して阻害活性について調べ、そして結果を表２に要約する。
【０２４９】
【化１３１】
2013517233.tif 000132
【０２５０】
Ｇ１の合成のための一般手順
２−アミノ−３−ピコリン（１．０mmol）を、マロン酸ジエチル（１．０mmol）に溶解した。この溶液を、１７０℃に１２時間加熱した。冷却後、暗色の残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２（１０mL）でトリチュレートした。淡色の残留固体を、濾過により回収し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で洗浄して、Ｇ１を得た。
【０２５１】
Ｇ２の合成のための一般手順
ＤＭＦ（２．０mL）に、ＰＯＣｌ３（３．０mmol）を０℃で加えた。この混合物を０℃で４０分間撹拌した後、ＤＭＦ（２．０mL）中のＧ１（１．０mmol）の溶液を加え、そして８０℃で１時間撹拌した。混合物を冷却し、そして真空下で濃縮した。残留物を、水で希釈し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（１０mL×３）で抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｇ２を得た。
【０２５２】
Ｇ３の合成のための一般手順
ＴＨＦ（２．０mL）中のＧ２（１．０mmol）の撹拌した溶液に、Ｅｔ３Ｎ（２．０mmol）を加えた。この混合物を、０℃に冷却した。５分後、アミン（１．０mmol）を滴下し、そして混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２（１０mL）で希釈し、そしてブライン（１０mL）で洗浄した。有機層を、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｇ３を得た。
【０２５３】
Ｇ４の合成のための一般手順
Ｇ２（０．５mmol）を、tert−ブチルアルコール １０．４mL及び２−メチル−２−ブテン ２．５mLに溶解した。水 ４．２mL中の亜塩素酸ナトリウム（４．５９mmol）及びリン酸ニ水素ナトリウム（３．４６mmol）の溶液を滴下した。この反応混合物を、室温で一晩撹拌した。次に、揮発性成分を、真空下で除去し、そして残留物を、水 １０mLに溶解し、そしてヘキサン１０mLで２回抽出した。水層を、ＨＣｌ（水溶液）を用いてｐＨ＝３に酸性化し、そして塩化メチレン１０mLで抽出した。合わせた有機層を、冷水 ２０mLで洗浄し、乾燥させ、そして濃縮して、Ｇ４を得た。
【０２５４】
Ｇ５のＧ３からの合成のための一般手順
Ｇ３（３６．６μmol）を、tert−ブチルアルコール ７６０μL及び２−メチル−２−ブテン １８０μLに溶解した。水 ３００μL中の亜塩素酸ナトリウム（３３５μmol）及びリン酸ニ水素ナトリウム（２５３μmol）の溶液を滴下した。この反応混合物を、室温で一晩撹拌した。次に、揮発性成分を、真空下で除去し、そして残留物を、水 １０mLに溶解し、そしてヘキサンの１０mLで２回抽出した。水層を、ＨＣｌ（水溶液）を用いてｐＨ＝３に酸性化し、そして塩化メチレン１０mLで抽出した。合わせた有機層を、冷水 ２０mLで洗浄し、乾燥させ、そして濃縮して、Ｇ５を得た。
【０２５５】
Ｇ５のＧ４からの合成のための一般手順
ＤＭＦ（２．０mL）中のＧ４（１．０mmol）の撹拌した溶液に、Ｅｔ３Ｎ（２．０mmol）及びアミン（１．５mmol）を加え、そしてこの混合物を、６０℃で一晩撹拌した。この反応混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２（１０mL）で希釈し、そしてブライン（１０mL）で洗浄した。有機層を、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、ヘキサン及び塩化メチレンの混合物から再結晶化することによって精製して、Ｇ５を得た。
【０２５６】
Ｇ６の合成のための一般手順
ＣＨ２Ｃｌ２（３mL）及び乾燥ピリジン（１mL）の溶液中の２−アミノ−３−ピコリン（４．０mmol）の溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２（３mL）中のエチル３−クロロ−３−オキソ−プロピオナート（５．３mmol）の撹拌した溶液に、室温で滴下した（添加の間に発生する白色の煙霧の発出を伴う発熱反応）。得られた温かい混合物を、室温で３０分間撹拌し、そして次に、冷水 ３０mLに注いだ；過剰量の炭酸ナトリウムを、撹拌しながら注意深く加え、そしてこの混合物を、室温で１時間さらに撹拌した。次に、有機層を回収し、そして水相を、ＣＨ２Ｃｌ２で数回抽出した。合わせた有機層を、水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｇ６を得た。
【０２５７】
Ｇ７の合成のための一般手順
Ｇ６（１．８３mmol）、ＰＯＣｌ３（０．５mL）及びポリリン酸（１３７mg）の混合物を、１３０℃で３時間、撹拌しながら加熱した。冷却後、無水エタノールを加え、そしてこの混合物を３０分間還流し、次に放冷した。混合物を、炭酸ナトリウム水溶液で処理し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（１０mL×３）で徹底的に抽出した。合わせた層を、水（１０mL）、ブライン（１０mL）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｇ７を得た。
【０２５８】
Ｇ８の合成のための一般手順
ＤＭＦ（０．９６mL）中のＧ６（１mmol）の溶液に、炭酸カリウム（５．０mmol）、続いてフェノール（１．９４mmol）を加えた。１００℃で１２時間後、この溶液を、２３℃に放冷した。この反応混合物を、Ｈ２Ｏ（５０mL）で洗浄し、そして水層を、ＣＨ２Ｃｌ２（２０mL×３）で抽出した。合わせた有機層を、１N ＨＣｌ（２０mL×２）で洗浄し、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｇ８を得た。
【０２５９】
Ｇ９の合成のための一般手順
ＤＭＦ（２．０mL）に、ＰＯＣｌ３（３．０mmol）を０℃で加えた。この混合物を０℃で４０分間撹拌した後、ＤＭＦ（２．０mL）中のＧ８（１．０mmol）の溶液を加え、そして８０℃で１時間撹拌した。混合物を冷却し、そして真空下で濃縮した。残留物を水で希釈し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（１０mL×３）で抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｇ９を得た。
【０２６０】
エチル３−（３−メチルピリジン−２−イルアミノ）−３−オキソプロパノアート（１２４）
【化１３２】
2013517233.tif 000133
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.25 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 2.25 (s, 3H), 3.45 (s, 2H), 4.20 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 9.67 (brs, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 13.9, 17.7, 42.6, 61.7, 113.8, 129.3, 138.8, 147.6, 148.8, 163.5, 168.4.
【０２６１】
２−ヒドロキシ−９−メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（１２５）
【化１３３】
2013517233.tif 000134
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.48 (s, 3H), 5.44 (s, 1H), 7.20 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.84 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 11.52 (brs, 1H).
【０２６２】
２−ヒドロキシ−８−メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（１２６）
【化１３４】
2013517233.tif 000135
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.50 (s, 3H), 4.88 (s, 1H), 7.20 - 7.24 (m, 2H), 8.85 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 11.98 (br s, 1H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6)δ 20.6, 80.3, 114.4, 117.1, 127.7, 146.7, 153.5, 155.3, 162.3.
【０２６３】
２−クロロ−９−メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（１２７）
【化１３５】
2013517233.tif 000136
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.57 (s, 3H), 6.45 (s, 1H), 7.12 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.93 (d, J = 6.8 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 18.0, 102.3, 115.8, 125.7, 134.7, 136.9, 150.0, 157.6, 157.9.
【０２６４】
２−クロロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボアルデヒド（１２８）
【化１３６】
2013517233.tif 000137
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.64 (s, 3H), 7.30 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 9.10 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 10.42 (s, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 17.7, 107.3, 117.7, 127.0, 135.6, 140.6, 150.0, 156.4, 160.2, 187.1.
【０２６５】
２−クロロ−８−メチル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボアルデヒド（１２９）
【化１３７】
2013517233.tif 000138
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.59 (s, 3H), 7.24 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 9.09 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 10.40 (s, 1H).
【０２６６】
２−クロロ−７−メチル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボアルデヒド（１３０）
【化１３８】
2013517233.tif 000139
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.32 (s, 3H), 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.79 (s, 1H), 10.16 (s, 1H).
【０２６７】
２−クロロ−６−メチル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボアルデヒド（１３１）
【化１３９】
2013517233.tif 000140
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.11 (s, 3H), 6.98 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.79 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 10.29 (s, 1H).
【０２６８】
９−メチル−４−オキソ−２−（フェニルアミノ）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボアルデヒド（１３２）
【化１４０】
2013517233.tif 000141
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.44 (s, 3H), 6.89 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.80 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 10.27 (s, 1H), 11.67 (brs, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 18.1, 94.6, 113.6, 121.8, 124.2, 125.9, 128.7, 133.6, 138.1, 138.9, 152.5, 153.8, 160.2, 190.2.
【０２６９】
２−（３−クロロフェニルアミノ）−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボアルデヒド（１３３）
【化１４１】
2013517233.tif 000142
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.50 (s, 3H), 6.97 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.25 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.0 H, 1H), 7.69 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.84 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 10.27 (s, 1H), 11.72 (brs, 1H).
【０２７０】
９−メチル−４−オキソ−２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニルアミノ）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボアルデヒド（１３４）
【化１４２】
2013517233.tif 000143
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.50 (s, 3H), 6.99 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.88 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 10.32 (s, 1H), 11.86 (brs, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ18.0, 94.7, 114.2, 114.7, 116.5, 119.7, 126.1, 129.7, 133.8, 139.4, 139.7, 149.4, 152.6, 157.0, 160.1, 190.4.
【０２７１】
９−メチル−４−オキソ−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボアルデヒド（１３５）
【化１４３】
2013517233.tif 000144
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.49 (s, 1H), 6.98 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.87 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 10.30 (s, 1H), 11.85 (brs, 1H).
【０２７２】
２−（４−tert−ブチルフェニルアミノ）−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボアルデヒド（１３６）
【化１４４】
2013517233.tif 000145
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.32 (s, 9H), 2.48 (s, 3H), 6.89 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.81 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 10.30 (s, 1H), 11.68 (br s, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 18.2, 31.3, 34.3, 94.6, 113.5, 121.4, 125.6, 125.9, 133.6, 135.6, 138.8, 147.2, 152.6, 156.7, 160.4, 190.2.
【０２７３】
２−（３−クロロベンジルアミノ）−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボアルデヒド（１３７）
【化１４５】
2013517233.tif 000146
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.40 (s, 3H), 4.80 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 6.87 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.24-7.26 (m, 3H), 7.37 (s, 1H), 7.59 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.79 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 10.34 (brs, 1H), 10.30 (s, 1H).
【０２７４】
９−メチル−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボアルデヒド（１３８）
【化１４６】
2013517233.tif 000147
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.30 (s, 3H), 3.65 (d, J = 2.4 Hz, 4H), 3.72 (d, J = 3.2 Hz, 4H), 6.74 - 6.77 (m, 1H), 7.49 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.62 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 10.01 (s, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 17.6, 49.5, 67.0, 95.9, 112.9, 125.7, 133.0, 138.1, 150.5, 158.4, 162.3, 186.2
【０２７５】
２−（４−（２−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボアルデヒド（１３９）
【化１４７】
2013517233.tif 000148
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.41 (s, 3H), 3.19 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.92 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 6.82 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 6.98 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.73 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 10.15 (s, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 17.6, 49.3, 51.4, 96.1, 112.7, 120.5 ,124.0, 125.8, 127.6, 128.8, 130.6, 133.0, 137.8, 148.7, 150.5, 158.6, 162.5, 186.4.
【０２７６】
２−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボアルデヒド（１４０）
【化１４８】
2013517233.tif 000149
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.43 (s, 3H), 3.05 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 4.03 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 4.73 (s, 2H), 6.78 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.06 - 7.17 (m, 4H), 7.52 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.70 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 10.21 (s, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 17.6, 28.7, 46.3, 52.0, 96.1, 112.5, 125.8, 126.2, 126.6, 128.4, 133.0, 133.9, 134.6, 137.5, 150.3, 158.6, 162.3, 186.7.
【０２７７】
２−（イソブチルアミノ）−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボアルデヒド（１４１）
【化１４９】
2013517233.tif 000150
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.95 (d, J = 4Hz, 6H), 1.90 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 3.41 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 6.76 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.24 - 7.52 (m, 1H), 8.69 (dd, J = 0.8, 7.2 Hz, 1H), 9.67 (brs, 1H), 10.22 (s, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ17.9, 20.4, 28.7, 48.1, 94.4, 112.5, 125.9, 133.2, 138.1, 152.8, 159.5, 160.7, 190.2.
【０２７８】
２−（ジエチルアミノ）−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボアルデヒド（１４２）
【化１５０】
2013517233.tif 000151
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.25 (t, J = 6.8 Hz, 6H), 2.36 (s, 3H), 3.65 (q, J = 6.8 Hz, 4H), 6.72 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 10.12 (s, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 13.2, 17.7, 45.3, 96.2, 112.2, 125.8, 133.0, 137.3, 150.2, 158.5, 162.6, 186.9.
【０２７９】
２−（シクロヘキシルメチルアミノ）−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボアルデヒド（１４３）
【化１５１】
2013517233.tif 000152
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.93 - 1.02 (m, 2H), 1.11 - 1.25 (m, 3H), 1.57 - 1.77 (m, 6H), 2.36 (s, 3H), 3.43 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 6.75 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.50 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.67 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 9.65 (brs, 1H), 10.21 (s, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 17.9, 26.0, 26.5, 31.1, 38.2, 47.0, 94.4, 112.5, 125.8, 133.2, 138.0, 152.8, 159.4, 160.6, 190.2
【０２８０】
２−クロロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（１４４）
【化１５２】
2013517233.tif 000153
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.58 (s, 3H), 7.53 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 8.14 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.97 (d. J = 6.8 Hz, 1H), 13.53 (brs, 1H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 16.7, 108.1, 117.1, 125.6, 133.3, 138.7, 148.2, 152.0, 154.6, 163.9.
【０２８１】
２−クロロ−７−メチル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（１４５）
【化１５３】
2013517233.tif 000154
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ2.49 (s, 3H), 7.76 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.89 (s, 1H), 13.46 (br s, 1H).
【０２８２】
２−クロロ−６−メチル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（１４６）
【化１５４】
2013517233.tif 000155
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ3.00 (s, 3H), 7.19 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.92 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 13.35 (br s, 1H).
【０２８３】
９−メチル−４−オキソ−２−（フェニルアミノ）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（１４７）
【化１５５】
2013517233.tif 000156
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.50 (s, 3H), 6.70 (dd, J = 6.8, 7.2 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 7.2, 7.2 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 7.2, 7.6 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.76 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 11.70 (brs, 1H), 14.31 (s, 1H).
【０２８４】
２−（３−クロロフェニルアミノ）−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（１４８）
【化１５６】
2013517233.tif 000157
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.55 (s, 3H), 7.04 (t, J= 7.0 Hz, 1H), 7.12 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.28 (J= 8.0 Hz, 1H), 7.71 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.79 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 11.78 (brs, 1H).
【０２８５】
２−（３−クロロフェニルアミノ）−８−メチル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（１４９）
【化１５７】
2013517233.tif 000158
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.49 (s, 3H), 6.93 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.25 - 7.29 (m, 2H), 7.46 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.76 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 11.72 (br s, 1H), 14.19 (s, 1H).
【０２８６】
２−（３−クロロフェニルアミノ）−７−メチル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（１５０）
【化１５８】
2013517233.tif 000159
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.41 (s, 3H), 7.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 11.70 (br s, 1H), 14.28 (s, 1H).
【０２８７】
２−（３−クロロフェニルアミノ）−６−メチル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（１５１）
【化１５９】
2013517233.tif 000160
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.03 (s, 3H), 6.70 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.23 - 7.27 (m, 2H), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 11.76 (br s, 1H), 14.37 (s, 1H).
【０２８８】
２−（３−フルオロフェニルアミノ）−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（１５２）
【化１６０】
2013517233.tif 000161
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.54 (s, 3H), 6.81 - 6.87 (m, 1H), 7.03 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.28 - 7.31 (m, 2H), 7.71 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 10.4Hz, 1H), 8.79 (d, J = 7.2 Hz 1H), 11.83 (b s, 1H), 14.26 (br s, 1H).
【０２８９】
９−メチル−４−オキソ−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（１５３）
【化１６１】
2013517233.tif 000162
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.54 (s, 3H), 7.05 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.58 (s 1H), 8.81 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 11.91 (br s, 1H).
【０２９０】
９−メチル−４−オキソ−２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニルアミノ）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（１５４）
【化１６２】
2013517233.tif 000163
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.58 (s, 3H), 7.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.81 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 11.89 (br s, 1H), 14.26 (br s, 1H).
【０２９１】
９−メチル−２−（３−ニトロフェニルアミノ）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（１５５）
【化１６３】
2013517233.tif 000164
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.60 (s, 3H), 7.40 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.73 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.90 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 9.33 (s, 1H), 11.84 (br s, 1H), 14.43 (br s, 1H).
【０２９２】
２−（３−（メトキシカルボニル）フェニルアミノ）−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（１５６）
【化１６４】
2013517233.tif 000165
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.57 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 7.052 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.79 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.83 (s, 1H), 11.83 (br s, 1H), 14.28 (br s, 1H).
【０２９３】
２−（３−ヒドロキシフェニルアミノ）−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（１５７）
【化１６５】
2013517233.tif 000166
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 2.55 (s, 3H), 6.61 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.15 - 7.24 (m, 3H), 7.34 (s, 1H), 7.88 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.82 (d, J = 7.2 Hz, 1H).
【０２９４】
２−（４−ヒドロキシフェニルアミノ）−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（１５８）
【化１６６】
2013517233.tif 000167
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 2.45 (s, 3H), 6.81 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.10 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.78 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 11.26 (br s, 1H).
【０２９５】
２−（４−tert−ブチルフェニルアミノ）−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（１５９）
【化１６７】
2013517233.tif 000168
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.33 (s, 9H), 2.49 (s, 3H), 6.95 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 8.71 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 11.64 (br s, 1H) 14.31 (br s, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 18.2, 31.3, 34.4, 85.3, 114.1, 121.3, 125.5, 125.7, 133.6, 135.4, 138.2, 147.4, 150.2, 157.0, 161.8, 169.7.
【０２９６】
２−（３−クロロベンジルアミノ）−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（１６０）
【化１６８】
2013517233.tif 000169
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.38 (s, 3H), 4.83 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.17 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.32 - 7.40 (m, 3H), 7.50 (s, 1H), 7.89 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 9.82 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 14.25 (br s, 1H).
【０２９７】
２−（ジエチルアミノ）−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（１６１）
【化１６９】
2013517233.tif 000170
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.32 (t, J = 6.8 Hz, 6H), 2.41 (s, 3H), 3.68 (q, J = 6.8 Hz, 4H), 6.67 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.71 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 14.08 (s, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 13.8, 17.8, 45.4, 96.2, 112.2, 125.8, 133.0, 137.3, 150.2, 158.5, 162.6, 171.6.
【０２９８】
２−（イソブチルアミノ）−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（１６２）
【化１７０】
2013517233.tif 000171
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.97 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.93 - 1.99 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 3.43 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 6.84 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.62 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 9.52 (brs, 1H), 14.12 (s, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 17.9, 20.4, 28.7, 48.6, 84.8, 113.2, 125.7, 133.2, 137.5, 150.5, 159.7, 162.0, 169.9.
【０２９９】
２−（シクロヘキシルメチルアミノ）−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（１６３）
【化１７１】
2013517233.tif 000172
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.98 - 1.05 (m, 2H), 1.13 - 1.24 (m, 3H), 1.60 - 1.79 (m, 6H), 2.42 (s, 3H), 3.45 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 6.83 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.62 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 9.57 (brs, 1H), 14.13 (s, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 18.0, 26.0, 26.2, 31.2, 38.2, 47.4, 84.8, 113.2, 125.7, 133.2, 137.5, 150.5, 159.6, 162.0, 170.0.
【０３００】
２−（シクロヘキシルアミノ）−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（１６４）
【化１７２】
2013517233.tif 000173
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.19 - 1.42 (m, 5H), 1.56 - 1.60 (m, 2H), 1.70 - 1.76 (m, 2H), 1.94 - 1.98 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 6.79 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 9.42 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 14.14 (s, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ17.8, 24.7, 25.7, 32.6, 50.0, 84.7, 113.1, 125.6, 133.1, 137.4, 150.5, 158.5, 162.0, 169.9.
【０３０１】
２−（シクロペンチルアミノ）−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（１６５）
【化１７３】
2013517233.tif 000174
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.54 - 1.67 (m, 4H), 1.73 - 1.78 (m, 2H), 2.04 - 2.10 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 4.51 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 6.83 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.59 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 9.47 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 14.15 (s, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ18.0, 24.1, 33.3, 53.0, 84.8, 113.3, 125.7, 133.3, 137.5, 150.5, 158.9, 162.0, 169.9.
【０３０２】
２−（シクロヘプチルアミノ）−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（１６６）
【化１７４】
2013517233.tif 000175
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.23 - 1.57 (m, 4H), 1.59 - 1.68 (m, 4H), 1.69 - 1.74 (m, 2H), 1.98 - 2.04 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 4.30 - 4.36 (m, 1H), 6.83 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.64 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 9.53 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 14.19 (s, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3)δ 18.0, 24.6, 28.1, 34.7, 52.3, 84.8, 113.1, 125.8, 133.2, 137.4, 150.4, 158.3, 162.1, 170.0.
【０３０３】
２−（１−（tert−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルアミノ）−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（１６７）
【化１７５】
2013517233.tif 000176
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.51 (s, 9H), 1.61 - 1.65 (m, 2H), 2.01 - 2.03 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.99 - 3.05 (m, 2H), 3.98 - 4.00 (m, 2H), 4.26 - 4.33 (m, 1H), 6.88 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.67 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 9.56 (d, J = 6.8 Hz), 14.12 (s, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 17.9, 28.6, 31.6, 48.5, 66.4, 79.9, 85.0, 113.5, 125.9, 133.2, 137.8, 150.6, 154.9, 158.9, 162.0, 169.9.
【０３０４】
２−（２−（４−フルオロフェノキシ）エチルアミノ）−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（１６８）
【化１７６】
2013517233.tif 000177
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.44 (s, 3H), 4.01 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.15 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 6.83 - 6.96 (m, 5H), 7.59 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 9.81 (brs, 1H), 14.01 (s, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 18.0, 40.5, 67.1, 85.3, 113.6, 115.8, 115.9, 116.0, 116.1, 125.9, 133.2, 137.9, 150.6, 154.8, 159.8, 161.9, 169.7.
【０３０５】
９−メチル−４−オキソ−２−（２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）エチルアミノ）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（１６９）
【化１７７】
2013517233.tif 000178
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.44 (s, 3H), 4.03 (t, J = 5.6 Hz, 2H),4.18 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.91 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 9.70 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 9.82 (brs, 1H), 14.08 (s, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3)δ 18.0, 40.5, 66.9, 77.4, 85.4, 113.7, 115.7, 122.6, 126.0, 133.2, 138.0, 155.8, 157.6, 159.9, 162.0, 169.0, 170.4 .
【０３０６】
９−メチル−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（１７０）
【化１７８】
2013517233.tif 000179
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.42 (s, 3H), 3.65 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.74 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 6.86 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.67 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 13.98 (s, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3)δ 18.1, 58.4, 64.8, 97.5, 113.6, 124.6, 132.6, 136.0, 148.1, 160.5, 161.7, 171.3.
【０３０７】
２−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（１７１）
【化１７９】
2013517233.tif 000180
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.45 (s, 3H), 3.03 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 4.08 (m, 2H), 4.73 (m, 2H), 6.83 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.06 - 7.18 (m, 4H), 7.52 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 13.73 (br s, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 17.6, 28.5, 46.1, 52.4, 86.4, 113.0, 125.5, 126.1, 126.2, 126.6, 128.4, 132.9, 133.7, 134.4, 136.8, 148.1, 159.9, 163.2, 165.3.
【０３０８】
２−（４−（２−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（１７２）
【化１８０】
2013517233.tif 000181
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.44 (s, 3H), 3.19 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.96 (m, 4H), 6.87 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 6.98 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.66 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 13.74 (br s, 1H).
【０３０９】
２−（３−クロロフェニルアミノ）−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（１７３）
【化１８１】
2013517233.tif 000182
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.34 (s, 3H), 2.53 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.54 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 6.34 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.55 (dd, J = 2.8, 8.4 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.86 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 11.5 (s, 1H), 14.18 (s, 1H);13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 46.1, 46.4, 54.4, 83.6, 98.8, 105.1, 120.0, 121.9, 124.0, 128.8, 129.9, 134.4, 139.9, 151.4, 155.6, 158.2, 161.8, 170.2.
【０３１０】
【化１８２】
2013517233.tif 000183
【０３１１】
Ｈ１の合成のための一般手順
２−アミノ−３−ピコリン（１．０mmol）を、エトキシメチレンマロン酸ジエチル（１．０mmol）に溶解した。この溶液を、１７０℃に１２時間加熱した。冷却後、暗色の残留物を、ＥｔＯＡｃ（１０mL）でトリチュレートした。淡色の残留固体を、濾過により回収し、そしてＥｔＯＡｃで洗浄して、Ｈ１を得た。
【０３１２】
Ｈ２の合成のための一般手順
Ｈ２Ｏ（３．０mL）及びＥｔＯＨ（１．０mL）中のＨ１（０．４３mmol）の撹拌した溶液に、ＬｉＯＨ（０．８６mmol）を加えた。この混合物を、室温で３時間撹拌した。反応混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２（１０mL）で希釈し、そして１N ＨＣｌ（１０mL）で洗浄した。有機層を、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｈ２を得た。
【０３１３】
Ｈ３の合成のための一般手順
ＴＨＦ（２．０mL）中のＨ１（０．３８mmol）の撹拌した溶液に、ＬｉＡｌＨ４（０．５７mmol）を０℃で加えた。この反応混合物を、０℃で３時間撹拌した。反応が完了した後、１N ＮａＯＨ（２mL）を滴下した。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１０mL）で希釈し、そしてＨ２Ｏ（１０mL）で洗浄した。有機層を、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｈ３を得た。
【０３１４】
Ｈ４の合成のための一般手順
ＣＨ２Ｃｌ２（１．０mL）中のＨ３（９５μmol）の撹拌した溶液に、ＮａＨＣＯ３（２８５μmol）及びデス−マーチンペルヨージナン（１１４μmol）を０℃で加えた。この混合物を、０℃で１時間撹拌した。この反応混合物を濾別し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｈ４を得た。
【０３１５】
Ｈ５の合成のための一般手順
キシレン（１０．０mL）中の２−アミノ−ピリジン（１０．６mmol）の撹拌した溶液に、エトキシメチレンマロン酸ジエチル（２１．２mmol）を加えた。この混合物を、１４０℃で３時間撹拌した。反応が完了した後、淡色の残留固体を、濾過により回収し、そしてジエチルエーテルで洗浄して、Ｈ５を得た。
【０３１６】
Ｈ６の合成のための一般手順
ＴＨＦ（５．０mL）中のＨ５（０．４２mmol）の撹拌した溶液に、トリエチルアミン（０．６３mmol）及びｐ−トルエンスルホニルクロリド（０．４６mmol）を０℃で加えた。この反応混合物を、室温で一晩撹拌した。反応が完了した後、この混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２（４０mL）で希釈し、そして１N ＨＣｌ（５０mL）、飽和ＮａＨＣＯ３（５０mL）及びブライン（５０mL）で洗浄した。有機層を、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｈ６を得た。
【０３１７】
Ｈ７の合成のための一般手順
ＴＨＦ（１．２mL）中のＨ６（０．２５mmol）の撹拌した溶液に、トリエチルアミン（０．５mmol）及びアミン（０．２６mmol）を０℃で加えた。この反応混合物を、室温で一晩撹拌した。反応が完了した後、この混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２（１０mL）で希釈し、そして１N ＨＣｌ（１０mL）、飽和ＮａＨＣＯ３（１０mL）及びブライン（１０mL）で洗浄した。有機層を、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｈ７を得た。
【０３１８】
Ｈ８の合成のための一般手順
エチレングリコール（３．０mL）中のＨ７（０．２７mmol）の撹拌した溶液に、メチルアミン（ＴＨＦ中２N溶液  １．３mL）を加えた。この混合物を、１５０℃で３時間撹拌した。この反応混合物に、酢酸エチル（１０mL）を加え、そして淡色の残留固体を、濾過により回収し、そしてＥｔＯＡｃで洗浄した。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｈ８を得た。
【０３１９】
Ｈ９の合成のための一般手順
ＭｅＯＨ（８．０mL）中のＨ５（２．１３mmol）の撹拌した溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１１３mg）を加えた。この混合物を、Ｈ２下、室温で３時間撹拌した。反応が完了した後、この反応混合物を濾別し、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ及びヘキサン（１：４）を用いて再結晶化して、Ｈ９を得た。
【０３２０】
Ｈ１０の合成のための一般手順
ＣＨ２Ｃｌ２（５．０mL）中のＨ９（０．４２mmol）の撹拌した溶液に、トリエチルアミン（０．６３mmol）及びｐ−トルエンスルホニルクロリド（０．４６mmol）を０℃で加えた。この反応混合物を、室温で一晩撹拌した。反応が完了した後、この混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２（４０mL）で希釈し、そして１N ＨＣｌ（５０mL）、飽和ＮａＨＣＯ３（５０mL）及びブライン（５０mL）で洗浄した。有機層を、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：２）により精製して、Ｈ１０を得た。
【０３２１】
Ｈ１１の合成のための一般手順
ＴＨＦ（２．０mL）中のＨ１０（０．２５mmol）の撹拌した溶液に、トリエチルアミン（０．５mmol）及びアミン（０．３７mmol）を０℃で加えた。この反応混合物を、室温で一晩撹拌した。反応が完了した後、混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２（１０mL）で希釈し、そして１N ＨＣｌ（１０mL）、飽和ＮａＨＣＯ３（１０mL）及びブライン（１０mL）で洗浄した。有機層を、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：１）により精製して、Ｈ１１を得た。
【０３２２】
Ｈ１２の合成のための一般手順
ＴＨＦ（２mL）中のＧ３（１．０mmol）、アミン（１．１mmol）及びトリエチルアミン（２．０mmol）の溶液を、１時間還流し、そして室温に冷ました。溶媒を蒸発乾固し、これを、ＣＨ２Ｃｌ２（２０mL×３）で抽出した。この反応混合物を、５％重炭酸ナトリウムで洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｈ１２を得た。
【０３２３】
Ｈ１３の合成のための一般手順
ＣＨ２Ｃｌ２（５mL）中のＧ３（１．１mmol）、アミン（１．０mmol）の溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２．０mmol）及び氷酢酸（２．０mmol）を室温で２０時間加えた。この反応混合物に、飽和塩化アンモニウム溶液を加え、そして１０分間撹拌した。反応混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２（２０mL）で抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｈ１３を得た。
【０３２４】
エチル９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキシラート（１７４）
【化１８３】
2013517233.tif 000184
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.39 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.62 (s, 3H), 4.39 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 7.20 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 9.05 (s, 1H), 9.16 (d, J = 7.2 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) 14.6, 18.2, 61.2, 105.3, 116.8, 127.0, 135.9, 138.2, 155.3, 158.4, 165.0, 189.1.
【０３２５】
９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（１７５）
【化１８４】
2013517233.tif 000185
1H NMR (400 MHz, CDCl3)  δ 2.56 (s, 3H), 7.12 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.87 (s, 1H), 9.21 (d, J = 7.2 Hz), 14.13 (s, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3)δ 18.3, 110.9, 117.1, 128.1, 137.6, 141.1, 155.0, 157.1, 158.3, 171.3.
【０３２６】
３−（ヒドロキシメチル）−９−メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（１７６）
【化１８５】
2013517233.tif 000186
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.51 (s, 3H), 3.27 (brs, 1H), 4.66 (s, 2H), 7.01 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.87 (s, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) 18.2, 44.1, 111.2, 117.9, 127.1, 135.7, 139.8, 153.9, 155.6, 158.2.
【０３２７】
９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボアルデヒド（１７７）
【化１８６】
2013517233.tif 000187
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.63 (s, 3H), 7.29 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.85 (s, 1H), 9.14 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 10.33 (s, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3)δ 18.2, 110.9, 117.5, 126.7, 136.5, 139.5, 153.1, 155.6, 158.1, 188.5.
【０３２８】
エチル２−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキシラート（１７８）
【化１８７】
2013517233.tif 000188
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.42 (t, J = 7.2 Hz 3H), 4.45 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 7.13 (ddd, J = 1.2, 6.8, 7.2 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.82 - 7.86 (m, 1H), 9.00 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 13.64 (brs, 1H, NH); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 14.2, 62.3, 87.1, 115.3, 125.1, 128.7, 140.3, 148.4, 152.6, 155.5, 171.7.
【０３２９】
２−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（１７９）
【化１８８】
2013517233.tif 000189
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.50 (s, 3H), 6.70 (dd, J = 6.8, 7.2 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 7.2, 7.2 Hz, 1H), 7.37, (dd, J = 7.2, 7.6 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.76 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 11.70 (brs, 1H), 14.31 (s, 1H).
【０３３０】
エチル４−オキソ−２−（フェニルアミノ）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキシラート（１８０）
【化１８９】
2013517233.tif 000190
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.45 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 4.44 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 6.93 (dd, J = 6.8, 6.8 Hz, 1H), 7.29 - 7.36 (m, 3H), 7.65 - 7.68 (m, 3H), 8.97 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 11.39 (brs, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 14.4, 61.0, 85.5, 113.6, 122.5, 124.2, 124.5, 128.4, 128.6, 138.4, 139.0, 151.6, 155.9, 159.5, 169.6.
【０３３１】
エチル２−（３−ヒドロキシフェニルアミノ）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキシラート（１８１）
【化１９０】
2013517233.tif 000191
1H NMR (400 MHz, CDCl3 + CD3OD) δ 1.38 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 4.37 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 6.56 - 6.58 (m, 1H), 6.92 (dd, J = 6.8, 7.2 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.4 Hz, 1h), 7.12 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.31 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 7.2, 7.6 Hz, 1H), 8.90 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 11.22 (brs, 1H).
【０３３２】
エチル２−（２−ヒドロキシフェニルアミノ）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキシラート（１８２）
【化１９１】
2013517233.tif 000192
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.45 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 4.45 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 6.90 (dd, J = 7.2, 8.0 Hz, 1H), 7.05 - 7.08 (m, 2H), 7.13 (dd, J = 7.6, 8.4 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 7.6, 8.0 Hz, 1H), 9.03 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 11.52 (brs, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) 14.4, 61.3, 114.7, 120.1, 120.5, 122.9, 124.4, 127.0, 127.1, 129.0, 140.8, 149.3, 151.1, 158.6, 169.5.
【０３３３】
エチル２−（３−ニトロフェニルアミノ）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキシラート（１８３）
【化１９２】
2013517233.tif 000193
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.46 (t, J = 6.4 Hz, 3H), 4.45 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 7.05 (ddd, J = 1.2, 6.8, 6.8 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 8.0, 8.4 Hz, 2H), 7.77 - 7.82 (m, 2H), 7.93 - 7.96 (m, 1H), 8.97 - 8.98 (m, 1H), 9.04 (dd, J = 0.8, 7.2 Hz, 1H), 11.74 (brs, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) 14.4, 61.3, 86.1 ,114.5, 116.9, 118.4, 124.7, 127.4, 128.6, 129.2, 139.8, 148.5, 151.5, 155.7, 159.5, 169.6.
【０３３４】
エチル４−オキソ−２−フェノキシ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキシラート（１８４）
【化１９３】
2013517233.tif 000194
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.38 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 4.42 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 7.15 - 7.17 (m, 3H), 7.24 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.36 - 7.41 (m, 3H), 7.77 (ddd, J = 1.6, 6.8, 6.8 Hz, 1H), 9.10 (dd, J = 0.8, 6.8 Hz, 1H); ); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 14.2, 61.3, 115.7, 121.8, 125.3, 128.5, 129.2, 128.7, 150.3, 152.5, 156.7, 164.1, 165.0.
【０３３５】
エチル２−（３−フルオロフェノキシ）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキシラート（１８５）
【化１９４】
2013517233.tif 000195
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.37 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 4.40 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 6.91 - 6.98 m, 3H), 7.19 (ddd, J = 1.2, 7.2, 7.2 Hz, 1H), 7.32 - 7.36 (m, 1H), 7.39 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.78 - 7.82 (m, 1H), 9.10 (d, J = 6.8 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 14.2, 61.4, 94.6, 109.8, 110.0, 112.2, 112.4, 115.9, 117.5, 117.6, 125.3, 128.5, 129.8, 129.9, 139.9, 150.3, 153.3, 156.6, 161.6, 163.8, 164.0, 164.5.
【０３３６】
エチル４−オキソ−２−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキシラート（１８６）
【化１９５】
2013517233.tif 000196
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.39 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 4.43 (q, J = 7.0 Hz 2H), 7.21 (dd, J = 6.8, 6.8 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.47 - 7.52 (m, 2H), 7.81 (dd, J = 7.2, 8.4 Hz, 1H), 9.12 (d, J = 6.8 Hz, 1H).
【０３３７】
メチル２−クロロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキシラート（１８７）
【化１９６】
2013517233.tif 000197
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.56 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 7.19 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.91 (d, J = 7.2 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3)δ 17.1, 52.8, 108.0, 116.7, 126.1, 134.9, 138.3, 149.1, 155.1, 155.2, 164.2.
【０３３８】
メチル２−（３−クロロフェニルアミノ）−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキシラート（１８８）
【化１９７】
2013517233.tif 000198
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.51 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 6.94 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.91 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 11.52 (br s, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 18.0, 52.1, 85.3, 113.7, 119.6, 121.9, 123.5, 126.4, 129.4, 133.2, 134.1, 138.4, 139.9, 151.0, 156.2, 158.6, 170.1.
【０３３９】
メチル２−（３−クロロベンジルアミノ）−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキシラート（１８９）
【化１９８】
2013517233.tif 000199
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.35 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 4.77 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 6.80 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.20-7.24 (m, 3H), 7.34 (s, 3H), 7.50 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.82 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 9.69 (br s, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ17.8, 44.4, 51.8, 84.6, 112.6, 125.5, 126.4, 127.2, 127.7, 129.7, 132.7, 134.3 ,137.6, 141.1, 151.3, 156.4, 160.8, 170.1.
【０３４０】
エチル２−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキシラート（１９０）
【化１９９】
2013517233.tif 000200
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.36 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.82 - 1.93 (m, 4H), 2.86 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.84 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.39 (q, J = 7.2 Hz, 2H);13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 14.4, 18.9, 21.9, 32.2, 43.0, 62.4, 90.9, 159.8, 165.1, 171.7, 173.5.
【０３４１】
エチル４−オキソ−２−（トシルオキシ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキシラート（１９１）
【化２００】
2013517233.tif 000201
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.79 - 1.91 (m, 4H), 2.41 (s, 3H), 2.79 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.84 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.25 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.89 (d, J = 8.0 Hz, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3)δ 14.2, 18.8, 21.6, 21.9, 31.8, 43.6, 61.9, 104.2, 129.1, 129.7, 134.2, 145.8, 159.4, 160.8, 162.0, 162.2.
【０３４２】
エチル４−オキソ−２−（フェニルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキシラート（１９２）
【化２０１】
2013517233.tif 000202
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.40 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.80 - 1.92 (m, 4H), 2.80 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.87 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.36 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 7.08 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 11.2 (s, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 14.6, 19.2, 22.2, 32.2, 42.4, 61.0, 88.4, 122.9, 124.4, 128.8, 138.4, 160.5, 160.8, 162.2, 169.8.
【０３４３】
エチル２−（３−クロロフェニルアミノ）−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキシラート（１９３）
【化２０２】
2013517233.tif 000203
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 1.32 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.76 - 1.88 (m, 4H), 2.76 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.78 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.29 (q, J 7.06 (dd, J = 7.2 Hz, 2H),  J = 1.2, 8.0 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 1.2, 8.0 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 2.0 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3)δ 14.3, 18.6, 22.1, 32.1, 42.6, 61.1, 81.4, 111.2, 111.7, 113.0, 128.4, 140.4,149.6, 158.7, 161.12, 163.2, 170.4
【０３４４】
エチル４−オキソ−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキシラート（１９４）
【化２０３】
2013517233.tif 000204
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.45 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.88 - 1.97 (m, 4H), 2.87 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.93 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.41 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 7.35 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 11.2 (s, 1H);
【０３４５】
エチル２−（２−ヒドロキシフェニルアミノ）−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキシラート（１９５）
【化２０４】
2013517233.tif 000205
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.40 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.81 - 1.94 (m, 4H), 2.65 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.65 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.18 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 6.85 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.06 - 7.12 (m, 2H), 9.98 (s, 1H), 11.3 (s, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 14.6, 18.8, 21.9, 31.6, 42.6, 61.3, 88.4, 120.2, 120.7, 124.5, 127.1, 127.2, 149.1, 159.4, 159.5, 163.0, 169.6 .
【０３４６】
エチル２−（３−ヒドロキシフェニルアミノ）−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキシラート（１９６）
【化２０５】
2013517233.tif 000206
1H NMR (400 MHz, CDCl3+MeOD- d4) δ1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.71 - 1.81 (m, 4H), 2.72 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.74 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.23 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 6.47 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.02 (t, J = 2.0 Hz, 1H);13C NMR (100 MHz, CDCl3 + MeOD- d4) δ 14.2, 18.8, 21.9, 31.8, 42.4, 60.9, 79.8, 109.8, 111.6, 114.0, 129.4, 139.4,149.7, 159.3, 160.2, 163.1, 169.6
【０３４７】
エチル２−（４−ヒドロキシフェニルアミノ）−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキシラート（１９７）
【化２０６】
2013517233.tif 000207
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.21 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.67 - 1.80 (m, 4H), 2.65 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.65 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.18 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 6.68 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 9.29 (s, 1H), 10.7 (s, 1H);13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 14.9, 18.9, 21.9, 32.1, 42.3, 60.4, 87.2, 115.7, 125.0, 130.1, 154.9, 159.4, 160.6, 163.3, 169.6.
【０３４８】
２−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−９−メトキシ−Ｎ−メチル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（１９８）
【化２０７】
2013517233.tif 000208
融点＝２１８℃（分解）； 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.97 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 4.41 (s, 3H), 6.89 (dd, J = 7.2 Hz, 7.2 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 1.2 Hz, 8.0 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 8.8 Hz, 8.8 Hz, 1H), 7.40 - 7.44 (m, 1H), 8.46 - 8.51 (m, 2H), 8.82 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 12.98 (s, 1H);
【０３４９】
（Ｅ）−２−（３−クロロフェニルアミノ）−３−（（シクロヘキシルイミノ）メチル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（１９９）
【化２０８】
2013517233.tif 000209
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.23 - 1.37 (m, 3H), 1.41 - 1.50 (m, 2H), 1.56 - 1.59 (m, 1H), 1.73 - 1.76 (m, 4H), 3.16 - 3.22 (m, 1H), 6.85 (ddd, J = 1.2, 6.8, 6.8 Hz, 1H), 6.94 (ddd, J = 0.8, 1.2, 8.0 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H), 7.38 (ddd, J = 0.8, 1.2, 8.0 Hz, 1H), 7.54 - 7.58 (m, 1H), 7.90 - 7.91 (m, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.85 (dd, J = 0.8, 1.2 Hz, 1H), 13.40 (brs, 1H);13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 24.4, 25.6, 34.9, 68.4, 91.6, 113.4, 119.2, 121.2, 123.0, 124.7, 127.6, 129.5, 134.2, 137.6, 140.8, 150.6, 156.3, 157.0, 158.3.
【０３５０】
（Ｅ）−２−（３−クロロフェニルアミノ）−３−（（３−クロロフェニルイミノ）メチル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（２００）
【化２０９】
2013517233.tif 000210
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.01 (dd, J = 0.8, 1.2, 8.0 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 2.0, 4.0 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.52 (ddd, J = 0.8, 1.2, 8.0 Hz, 1H), 7.17 - 7.76 (m, 1H), 8.02 - 8.04 (m, 1H), 8.98 (dd, J = 0.8, 6.8 Hz, 1H), 9.17 (s, 1H), 12.94 (brs, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 92.6, 114.0, 119.5, 119.8, 121.8, 123.9, 125.0, 125.7, 128.0, 129.7, 130.2, 134.4, 134.8, 138.7, 140.1, 151.3, 151.8, 157.0, 158.0, 158.9.
【０３５１】
２−（３−クロロフェニルアミノ）−３−（（シクロペンチルアミノ）メチル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（２０１）
【化２１０】
2013517233.tif 000211
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.54 - 1.57 (m, 2H), 1.74 - 1.83 (m, 4H), 2.05 - 2.08 (m, 2H), 3.23 - 3.24 (m, 1H), 4.19 (s, 2H), 6.93 - 6.98 (m, 2H), 7.11 - 7.15 (m, 1H), 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.61 - 7.65 (m, 1H), 7.74 - 7.75 (m, 1H), 8.73 (d, J = 7.2 Hz, 1H).
【０３５２】
２−（３−クロロフェニルアミノ）−３−（（シクロヘキシルアミノ）メチル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（２０２）
【化２１１】
2013517233.tif 000212
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.20 - 1.35 (m, 4H), 1.66 - 1.72 (m, 2H), 1.86 - 1.89 (m, 2H), 2.23 - 2.39 (m, 2H), 3.12 - 3.18 (m, 1H), 6.93 (ddd, J = 1.2, 6.8, 7.2 Hz, 1H), 6.99 (ddd, J = 0.8, 1.2, 7.6 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.52 - 7.57 (m, 1H), 7.61 (dd, J = 1.2, 8.0 Hz, 1H), 7.84 - 7.85 (m, 1H), 8.76 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 9.77 (brs, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 24.6, 25.0, 41.2, 57.9, 88.9, 114.6, 119.2, 121.1, 122.8, 124.6, 127.3, 129.4, 133.7, 137.3, 140.8, 149.6, 157.2, 158.8.
【０３５３】
２−（３−クロロフェニルアミノ）−３−（（シクロヘプチルアミノ）メチル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（２０３）
【化２１２】
2013517233.tif 000213
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.40 - 1.59 (m, 6H), 1.72 - 1.81 (m, 4H), 2.18 - 2.23 (m, 2H), 3.07 - 3.12 (m, 1H), 4.05 (m, 2H), 6.82 (ddd, J = 1.2, 6.8, 6.8 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 1.2, 8.0 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H), 7.44 - 7.49 (m, 2H), 7.78 - 7.80 (m, 1H), 8.70 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 10.00 (brs, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 23.8, 32.3, 41.5, 59.7, 89.7, 114.2, 118.7, 120.6, 122.4, 124.4, 127.2, 129.3, 133.7, 136.8, 140.9, 149.4, 157.2, 158.2.
【０３５４】
２−（３−クロロフェニルアミノ）−３−（（イソプロピルアミノ）メチル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（２０４）
【化２１３】
2013517233.tif 000214
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.25 (s, 3H), 1.26 (s, 3H), 2.30 - 3.06 (m, 1H), 4.05 (s, 2H), 6.87 (dd, J = 6.4, 7.2 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 7.2, 7.2 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 8.83 (d, J = 6.8 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 22.1, 41.7, 48.9, 91.5, 113.7, 118.2, 120.1, 122.2, 124.6, 127.5, 129.5, 134.1, 136.2, 141.2, 149.5, 157.4, 157.8.
【０３５５】
２−（３−クロロフェニルアミノ）−３−（（シクロヘキシルアミノ）メチル）−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（２０５）
【化２１４】
2013517233.tif 000215
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.20 - 1.34 (m, 3H), 1.71 - 1.91 (m, 3H),  1.92 - 2.04 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.23 - 2.36 (m, 6H), 3.04 - 3.10 (m, 5H), 4.01 (s, 2H), 5.87 (s, 1H), 6.55 (s, J = 8.0 hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.14 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 7.6 Hz,1H), 7.84 (s, 1H), 8.46 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 9.59 (s, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3)δ 24.9, 25.3, 30.2, 41.2, 46.1, 46.3, 54.2, 58.4, 86.2, 98.9, 106.5, 119.3, 121.0, 122.3, 128.3, 129.5, 133.9, 141.9, 150.8, 154.8, 157.7, 158.9.
【０３５６】
【化２１５】
2013517233.tif 000216
【０３５７】
Ｊ１の合成のための一般手順
メタノール（０．５mL）中のアルデヒド（０．９mmol）の溶液に、ＮａＢＨ４（１．３５mmol）を室温で加えた。１時間撹拌した後、この反応混合物を、塩化メチレン（１０mL）で希釈し、そしてブライン（１０mL）で洗浄した。有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、ヘキサン及び酢酸エチルの混合物から再結晶化することにより精製して、Ｊ１を得た。
【０３５８】
Ｊ２の合成のための一般手順
ＴＨＦ（１．０mL）中のエステル（０．０６mmol）の撹拌した溶液に、ＬｉＡｌＨ４（０．０９mmol）を加えた。この反応混合物を、室温で１時間撹拌した。反応が完了した後、Ｈ２Ｏ（０．１mL）を滴下した。反応混合物を濾別し、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｊ２を得た。
【０３５９】
Ｊ３の合成のための一般手順
ＣＨ２Ｃｌ２（０．６mL）中のＪ１又はＪ２（０．１９mmol）の撹拌した溶液に、トリエチルアミン（０．３８mmol）及びベンゾイルクロリド（０．２８mmol）を０℃で加えた。この反応混合物を、室温で１時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２（１０mL）で希釈し、そしてブライン（１０mL）で洗浄した。有機層を、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝２：１）により精製して、Ｊ３を得た。
【０３６０】
３−（ヒドロキシメチル）−２−（フェニルアミノ）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（２０６）
【化２１６】
2013517233.tif 000217
1H NMR (400 MHz, CDCl3 + CD3OD) δ 4.80 (s, 2H), 6.87 - 6.90 (m, 1H), 8.03 (dd, J = 7.2, 7.6 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 7.6, 8.0 Hz, 2H), 7.53 - 7.58 (m, 3H), 8.36 (brs, 1H), 8.82 (d, J = 6.8 Hz, 1H);13C NMR (100 MHz, CDCl3 + CD3OD) δ56.0, 94.80, 94.85, 113.8, 121.1, 121.2, 123.2, 123.3, 124.5, 127.5, 128.6, 136.4, 138.9, 139.0, 149.7, 157.1, 158.0, 158.1.
【０３６１】
２−（３−クロロフェニルアミノ）−３−（ヒドロキシメチル）−４Ｈ−ピリド−［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（２０７）
【化２１７】
2013517233.tif 000218
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.95 (d, J =6.4 Hz, 2H), 6.93 (t, J =6.8 Hz, 1H), 7.05 (d, J =8.0 Hz, 1H), 7.38 (t, J =4.4 Hz, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.63 (t, J =6.8 Hz, 1H), 7.81 (t, J =1.6 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.92 (d, J =7.2 Hz, 1H), 
【０３６２】
２−（３−フルオロフェニルアミノ）−３−（ヒドロキシメチル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボアルデヒド（２０８）
【化２１８】
2013517233.tif 000219
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.94 (s, 2H), 6.94 (t, J =6.0 Hz, 2H), 7.17 (d, J =8.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J =8.8 Hz, 2H), 7.63 (t, J =7.2 Hz, 2H), 7.70 (d, J =9.2 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.93 (d, J =7.2 Hz, 1H).
【０３６３】
３−（ヒドロキシメチル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（２０９）
【化２１９】
2013517233.tif 000220
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.99 (s, 2H), 6.99 (d, J =6.0 Hz, 2H), 7.32 (d, J =8.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J =7.6 Hz, 2H), 7.69 (brs, 2H), 8.06 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.96 (d, J =7.6 Hz, 1H).
【０３６４】
３−（ヒドロキシメチル）−２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニルアミノ）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（２１０）
【化２２０】
2013517233.tif 000221
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.95 (d, J =6.4 Hz, 2H), 6.84 (t, J =6.8 Hz, 1H), 6.92 (d, J =6.8 Hz, 1H), 7.30-7.34 (m, 3H), 7.59 (t, J =7.2 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.87 (d, J =6.4 Hz, 1H), 
【０３６５】
メチル３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イルアミノ）ベンゾアート（２１１）
【化２２１】
2013517233.tif 000222
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.92 (s, 3H), 4.99 (d, J =6.4 Hz, 2H), 6.96 (t, J =7.2Hz, 1H), 7.38-7.42 (m, 2H), 7.63 (t, J =7.8 Hz, 1H), 7.75 (d, J =7.6 Hz, 1H), 7.88 (d, J =8.0 Hz, 1H), 8.21(s, 1H), 8.25 (brs, 1H), 8.96 (d, J =7.6 Hz, 1H).
【０３６６】
３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イルアミノ）安息香酸（２１２）
【化２２２】
2013517233.tif 000223
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.73 (s, 1H), 5.74 (s, 2H), 7.19 (t, J =7.2Hz, 1H), 7.38-7.42 (m, 2H), 7.45 (d, J =7.6 Hz, 1H), 7.86 (t, J =8.4 Hz, 1H), 8.00 (d, J =8.0 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.89 (d, J =6.8 Hz, 1H). 
【０３６７】
２−（４−クロロフェニルアミノ）−３−（ヒドロキシメチル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（２１３）
【化２２３】
2013517233.tif 000224
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ4.05 (d, J =7.2 Hz, 2H),  7.37 (d, J =8.8Hz, 2H), 7.44 (d, J =8.8 Hz, 1H), 7.75 (d, J =6.8 Hz, 2H), 7.88 (t, J =8.8 Hz, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.88 (d, J =6.4 Hz, 1H). 
【０３６８】
２−（２−クロロフェニルアミノ）−３−（ヒドロキシメチル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（２１４）
【化２２４】
2013517233.tif 000225
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.01 (d, J =5.6 Hz, 2H), 6.97-7.01 (m, 3H), 7.26-7.29 (m, 1H), 7.42 (t, J =8.8 Hz, 2H), 7.66 (t, J =7.2 Hz, 1H), 8.41 (t, J =5.2 Hz, 1H), 8.53(s, 1H), 8.99 (d, J =6.8 Hz, 1H).
【０３６９】
３−（ヒドロキシメチル）−２−（３−ヒドロキシフェニルアミノ）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（２１５）
【化２２５】
2013517233.tif 000226
1H NMR (400 MHz, CDCl3 + CD3OD) δ 4.81 (s, 2H), 6.53 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 6.8, 6.8 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 6.8, 6.8 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.42 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 8.88 (d, J = 7.2 Hz, 1H).
【０３７０】
３−（ヒドロキシメチル）−２−（４−ヒドロキシフェニルアミノ）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（２１６）
【化２２６】
2013517233.tif 000227
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 4.83 (s, 2H), 6.77 (dd, J = 2.0 , 8.8 Hz, 2H), 7.04 (dd, J = 6.8, 6.8 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.34 - 7.67 (m, 2H), 7.67 - 7.73 (m, 1H), 8.84 (d, J = 6.8 Hz, 1H).
【０３７１】
３−（ヒドロキシメチル）−２−（２−ヒドロキシフェニルアミノ）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（２１７）
【化２２７】
2013517233.tif 000228
1H NMR (400 MHz, CDCl3 + CD3OD) δ 3.71 (s, 1H), 4.86 (s, 2H), 6.88 (ddd, J = 1.6, 7.6, 8.0 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H), 6.98 (ddd, J = 1.6, 7.2, 8.0 Hz, 1H), 7.05 (ddd, J = 1.2, 6.8, 6.8 Hz,. 1H), 7.43 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.69 - 7.73 (m, 2H), 8.91 (dd, J = 0.8, 6.8 Hz, 1H).
【０３７２】
２−（２，６−ジクロロフェニルアミノ）−３−（ヒドロキシメチル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（２１８）
【化２２８】
2013517233.tif 000229
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.03 (d, J =6.0 Hz, 2H), 6.96 (t, J =7.2 Hz, 1H), 7.16 (t, J =7.6 Hz, 2H), 7.2 (s, 1H), 7.39 (d, J =8.0 Hz, 2H), 7.56 (t, J =7.6 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 8.96 (d, J =7.2 Hz, 1H). 
【０３７３】
２−（３，５−ジクロロフェニルアミノ）−３−（ヒドロキシメチル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（２１９）
【化２２９】
2013517233.tif 000230
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.97 (d, J =6.0 Hz, 2H), 7.01-7.04 (m, 2H), 7.50 (t, J =6.8 Hz, 1H), 7.60 (s, 2H), 7.71 (t, J =8.4 Hz, 2H), 8.24 (s, 1H), 8.98 (d, J =7.2 Hz, 1H).
【０３７４】
２−（３，５−ジフルオロフェニルアミノ）−３−（ヒドロキシメチル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（２２０）
【化２３０】
2013517233.tif 000231
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.99 (d, J =6.0 Hz, 2H), 6.52 (t, J =8.8 Hz, 1H), 7.05 (t, J =5.6 Hz, 2H), 7.29 (d, J =2.0 Hz, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.72 (t, J =7.6 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.99 (d, J =6.4 Hz, 1H).
【０３７５】
２−（２，６−ジメチルフェニルアミノ）−３−（ヒドロキシメチル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（２２１）
【化２３１】
2013517233.tif 000232
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.23 (s, 6H), 5.02 (d, J =6.4 Hz, 2H), 6.92 (t, J =6.8 Hz 1H), 7.12 (s, 3H), 7.20 (d, J =8.8 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.53 (t, J =6.8 Hz, 1H), 8.94 (d, J =6.4 Hz, 1H). 
【０３７６】
３−（ヒドロキシメチル）−２−フェノキシ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（２２２）
【化２３２】
2013517233.tif 000233
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.31 (brs, 1H), 4.86 (s, 2H), 7.03 - 7.09 (m, 3H), 7.13 - 7.18 (m, 1H), 7.28 - 7.34 (m, 3H), 7.58 - 7.62 (m, 1H), 8.94 - 8.96 (m, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 56.0, 99.7, 115.2, 121.7, 125.1, 125.3, 127.4, 129.3, 136.8, 149.2, 152.8, 159.6, 164.0.
【０３７７】
２−（３−フルオロフェノキシ）−３−（ヒドロキシメチル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（２２３）
【化２３３】
2013517233.tif 000234
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.62 (brs, 1H), 4.78 (s, 2H), 6.78 - 6.85 (m, 3H), 7.02 (ddd, J = 1.2, 6.8, 7.2 Hz, 1H), 7.18 - 7.23 (m, 1H), 7.25 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.57 -7.62 (m, 1H), 8.89 (d, J = 6.8 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 55.3, 99.7, 109.4, 109.6, 111.7, 111.9, 115.2, 117.2, 117.3, 125.0, 127.3, 129.7, 129.8, 137.0, 149.0, 153.5, 153.6, 159.4, 161.4, 163.6, 163.8.
【０３７８】
２−（３−クロロフェノキシ）−３−（ヒドロキシメチル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（２２４）
【化２３４】
2013517233.tif 000235
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.51 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.79 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 6.95 - 6.98 (m, 1H), 7.04 (dd, J = 6.8, 7.2 Hz, 1H), 7.08 - 7.10 (m, 1H), 7.20 (dd, J = 8.4, 8.8 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.59 - 7.63 (m, 1H), 8.91 9dd, J = 0.4, 7.2 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 53.3, 55.4, 99.7, 115.3, 120.1, 122.2, 125.1, 127.4, 129.8, 134.3, 137.0, 153.2, 159.2, 163.6.
【０３７９】
３−（ヒドロキシメチル）−２−（フェニルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（２２５）
【化２３５】
2013517233.tif 000236
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.85 - 1.93 (m, 4H), 2.15 (s, 2H), 2.84 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.87 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 7.06 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 11.2 (s, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 14.6, 19.2, 22.2, 32.2, 42.4, 88.4, 122.9, 124.4, 128.8, 138.4, 160.5, 160.8, 162.2.
【０３８０】
２−（３−クロロフェニルアミノ）−３−（ヒドロキシメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（２２６）
【化２３６】
2013517233.tif 000237
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 1.23 - 1.34 (m, 2H), 1.38 - 1.51 (m, 4H), 2.35 - 2.41 (m, 2H), 3.98 - 4.05 (m, 2H), 4.12 (s, 2H), 7.17 - 7.22 (m, 2H), 7.31 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 15.1, 23.1, 31.4, 42.4, 59.2, 61.4, 65.7, 122.8, 123.9, 125.6, 131.6, 134.3, 139.4, 157.9, 164.3
【０３８１】
３−（ヒドロキシメチル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（２２７）
【化２３７】
2013517233.tif 000238
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 1.19 - 1.38 (m, 2H), 1.48 - 1.54 (m, 2H), 1.70 - 1.73 (m, 2H), 2.38 (t, J = 12.8 Hz, 1H), 3.98 - 4.06 (m, 2H), 4.13 (s, 2H), 7.47 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.55 - 7.59 (m, 2H), 7.83 (s, 1H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 14.3, 22.2, 30.5, 41.5, 58.4, 77.9, 119.8, 121.2, 127.0, 129.8, 130.1, (d, J = 26.8 due CF3に起因する), 138.2, 146.1, 157.1, 163.6, 169.1.
【０３８２】
３−（ヒドロキシメチル）−２−（２−ヒドロキシフェニルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（２２８）
【化２３８】
2013517233.tif 000239
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.78 - 1.94 (m, 4H), 2.13 - 2.23 (m,, 2H), 2.61 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.98 - 4.05 (m, 2H), 4.12 (s, 2H), 6.81 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.98 - 7.12 (m, 2H), 10.11(s, 1H), 11.3 (s, 1H);13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 14.3, 21.4, 31.3, 42.1, 61.1, 87.7, 121.2, 126.4, 128.3, 128.6, 151.1, 161.3, 162.5, 163.7, 169.4 .
【０３８３】
３−（ヒドロキシメチル）−２−（３−ヒドロキシフェニルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（２２９）
【化２３９】
2013517233.tif 000240
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.41 - 1.61 (m, 4H), 1.62 - 1.77 (m, 2H), 2.72 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 3.78 - 3.95 (m, 2H), 4.17 (s,2H), 6.43 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.98 (t, J = 2.0 Hz, 1H);13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 14.2, 21.8, 31.9, 42.4, 60.1, 79.8, 109.8, 111.6, 114.0, 129.4, 139.4,149.7, 159.3, 160.2, 163.1.
【０３８４】
３−（ヒドロキシメチル）−２−（４−ヒドロキシフェニルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（２３０）
【化２４０】
2013517233.tif 000241
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 1.21 - 1.45 (m, 4H), 1.63 - 1.71 (m, 2H), 2.34 (t, J = 12.8 Hz, 1H), 3.98 - 4.05 (m, 2H), 4.19 (s, 2H), 6.75 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 8.8 Hz, 2H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 14.9, 21.9, 32.1, 42.3, 60.4, 87.2, 115.7, 125.0, 130.1, 154.9, 159.4, 160.6, 163.3.
【０３８５】
３−（ヒドロキシメチル）−９−メチル−２−（フェニルアミノ）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（２３１）
【化２４１】
2013517233.tif 000242
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.40 (s, 3H), 2.97 (brs, 1H), 4.93 (s, 2H), 6.89 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.73 (d, J = 6.8 Hz, 1H).
【０３８６】
２−（３−クロロフェニルアミノ）−３−（ヒドロキシメチル）−９−メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（２３２）
【化２４２】
2013517233.tif 000243
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.43 (s, 3H), 3.06 (t, J= 6.4 Hz, 1H), 4.92 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 6.69 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.71 (d, J = 7.2 Hz, 1H).
【０３８７】
２−（（３−クロロフェニル）（メチル）アミノ）−３−（ヒドロキシメチル）−９−メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（２３３）
【化２４３】
2013517233.tif 000244
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.51 (s, 3H), 4.09 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 4.12 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 6.95 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.04 - 7.06 (m, 2H), 7.20 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.84 (d, J = 7.2 Hz, 1H).
【０３８８】
２−（（３−クロロフェニル）（メチル）アミノ）−３−（メトキシメチル）−９−メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（２３４）
【化２４４】
2013517233.tif 000245
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.49 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 4.04 (s, 3H), 6.91 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.26 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.86 (d, J = 7.2 Hz, 1H).
【０３８９】
３−（ヒドロキシメチル）−９−メチル−２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニルアミノ）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（２３５）
【化２４５】
2013517233.tif 000246
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.40 (s, 3H), 3.15 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 4.93 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.67 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.25-7.27 (m, 1H), 7.32 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.72 (d, J = 6.8 Hz, 1H).
【０３９０】
３−（ヒドロキシメチル）−２−（３−ヒドロキシフェニルアミノ）−９−メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（２３６）
【化２４６】
2013517233.tif 000247
1H NMR (400 MHz, CDCl3 + CD3OD) δ 2.44 (s, 3H), 4.75 (s, 2H), 6.45 (dd, J = 2.4, 8.0 Hz, 1h), 6.84 (dd, J = 6.8, 6.8 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 8.0, 8.4 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 2.0, 2.4 Hz, 1H), 7.17 (dd, H = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 6.8 Hzm 1H), 8.72 (d, J = 7.2 Hz, 1H).
【０３９１】
３−（ヒドロキシメチル）−２−（４−ヒドロキシフェニルアミノ）−９−メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（２３７）
【化２４７】
2013517233.tif 000248
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.40 (s, 3H), 4.94 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.81 -6.84 (m, 3H), 7.46 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.84 (s, 1H), 8.82 (d, J = 7.2 Hz, 1H).
【０３９２】
２−（４−tert−ブチルフェニルアミノ）−３−（ヒドロキシメチル）−９−メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（２３８）
【化２４８】
2013517233.tif 000249
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.34 (s, 9H), 2.40 (s, 3H), 3.07 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 4.91 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 6.61 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.21 (br s, 1H), 8.69 (d, J = 7.2 Hz, H).
【０３９３】
２−（３−クロロベンジルアミノ）−３−（ヒドロキシメチル）−９−メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（２３９）
【化２４９】
2013517233.tif 000250
1H NMR (400 MHz, CDCl3 + CD3OD) δ 2.31 (s, 3H), 3.02 (s, 1H), 4.68 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.70 (s, 2H), 6.70 (dd, J = 5.6, 6.0 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 6.8, 7.2 Hz, 1H), 7.11 - 7.20 (m, 3H), 7.31 (s, 1H), 7.38 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.66 (d, J = 6.8 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3 + CD3OD) δ 17.7, 44.2, 44.3, 55.8, 93.1, 93.2, 112.6, 125.4, 125.5, 126.9, 127.5, 129.5, 132.6, 134.0, 134.9, 141.7, 149.45, 149.47, 157.4, 159.10, 159.16.
【０３９４】
３−（ヒドロキシメチル）−２−（イソブチルアミノ）−９−メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（２４０）
【化２５０】
2013517233.tif 000251
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.96 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.88 - 1.95 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 3.13 (brs, 1H), 3.32 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.78 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 6.08 (brs, 1H), 6.72 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.66 (d, J = 6.8 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3)δ 17.9, 20.5, 28.9, 48.6, 57.1, 92.5, 112.1, 126.0, 132.5, 134.6, 149.6, 157.1, 159.5.
【０３９５】
２−（ジエチルアミノ）−３−（ヒドロキシメチル）−９−メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（２４１）
【化２５１】
2013517233.tif 000252
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.22 (t, J = 6.8 Hz, 6H), 2.35 (s, 3H), 3.41 (s, 1H), 3.63 (q, J = 6.8 Hz, 4H), 4.44 (s, 2H), 6.65 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 7.2 Hz, 1H) 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 13.9, 17.7, 44.0, 67.0, 92.2, 111.7, 125.8, 132.5, 134.4, 148.1, 160.7, 160.8.
【０３９６】
２−（シクロヘキシルメチルアミノ）−３−（ヒドロキシメチル）−９−メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（２４２）
【化２５２】
2013517233.tif 000253
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.95 - 0.98 (m, 2H), 1.18 - 1.23 (m, 3H), 1.58 - 1.79 (m, 6H), 2.42 (s, 3H), 3.27 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.85 (brs, 1H), 4.74 (m, 2H), 6.21 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 7.2 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3)δ 17.9, 26.2, 26.7, 31.3, 38.4, 47.5, 56.9, 92.8, 112.0, 126.0, 132.3, 134.5, 149.4, 156.9, 159.5.
【０３９７】
３−（ヒドロキシメチル）−９−メチル−２−モルホリノ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（２４３）
【化２５３】
2013517233.tif 000254
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.01 (brs, 1H), 2.43 (s, 3H), 3.62 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.78 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 4.62 (s, 2H), 6.85 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.76 (d, J = 6.8 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 17.9, 49.7, 58.9, 67.1, 95.5, 113.3, 125.2, 133.4, 135.0, 148.2, 160.6, 161.7.
【０３９８】
３−（ヒドロキシメチル）−９−メチル−２−モルホリノ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン塩酸塩（２４４）
【化２５４】
2013517233.tif 000255
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.43 (s, 3H), 3.42 (s, 1H), 3.62 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.78 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 4.62 (s, 2H), 6.85 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.76 (d, J = 6.8 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 17.9, 49.7, 58.9, 67.1, 98.5, 113.3, 125.2, 133.4, 135.0, 148.2, 160.6, 161.7.
【０３９９】
７−ブロモ−２−（３−クロロフェニルアミノ）−３−（ヒドロキシメチル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（２４５）
【化２５５】
2013517233.tif 000256
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.78 (s, 2H), 5.37 (s, 1H), 7.12 (dd, J = 1.6 Hz, 8.4 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.0 Hz 1H), 7.42 (dd, J = 1.6 Hz, 8.4 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 0.8 Hz, 8.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz 1H), 7.91 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.47(s, 1H), 8.71 (s, 1H);
【０４００】
２−（３−クロロフェニルアミノ）−３−（ヒドロキシメチル）−７−メトキシ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（２４６）
【化２５６】
2013517233.tif 000257
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.86 (s, 3H), 4.70 (s, 2H), 5.22 (s, 1H), 7.02 (dd, J = 0.8 Hz, 8.0 Hz, 1H), 7.28 - 7.32 (m, 1H), 7.41 (dd, J = 1.2 Hz, 9.6 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 0.8 Hz, 8.0 Hz, 1H), 7.64 - 7.68 (m, 1H), 7.87 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.69 (s, 1H)
【０４０１】
２−（３−クロロフェニルアミノ）−３−（ヒドロキシメチル）−８−メトキシ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（２４７）
【化２５７】
2013517233.tif 000258
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.92 (s, 3H), 4.62 (s, 2H), 5.07 (s, 1H), 6.71 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 2.8 Hz, 8.0 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 8.0 Hz, J = 8.0 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) 54.8, 57.3, 93.8, 101.5, 109.3, 120.0, 120.9, 122.5, 129.5, 130.7, 133.4, 142.2, 151.9, 156.9, 157.8, 166.2.
【０４０２】
８−クロロ−２−（３−クロロフェニルアミノ）−３−（ヒドロキシメチル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（２４８）
【化２５８】
2013517233.tif 000259
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.68 (s, 2H), 5.14 (brs, 1H), 7.03 (dd, J = 1.2, 8.0 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 2.4, 7.6 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.54, (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 1.2, 8.4 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 8.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H).
【０４０３】
２−（３−クロロフェニルアミノ）−３−（ヒドロキシメチル）−８−（メチルアミノ）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（２４９）
【化２５９】
2013517233.tif 000260
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.81 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 6.02 (s, 1H), 6.32 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.12 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 9.93 (s, 1H). 
【０４０４】
２−（３−クロロフェニルアミノ）−８−（ジエチルアミノ）−３−（ヒドロキシメチル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（２５０）
【化２６０】
2013517233.tif 000261
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.23 (t, J = 6.8 Hz, 6H), 3.44 (q, J = 6.8 Hz, 4H), 3.99 (s, 2H), 4.82 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 2.1Hz, 1H), 6.54 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.06 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 8.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 9.71 (s, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 12.7, 20.0, 44.7, 92.8, 97.1, 104.0, 118.9, 120.7, 121.9, 128.5, 129.5, 134.1, 142.8, 150.6, 151.9, 158.3, 159.2.
【０４０５】
３−（ヒドロキシメチル）−８−モルホリノ−２−（フェニルアミノ）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（２５１）
【化２６１】
2013517233.tif 000262
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 3.43 (s, 4H), 3.67 (s, 4H), 4.59 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 5.05, (t, J = 4.8 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.95 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 2.8, 8.4 Hz, 1H), 7.25 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 8.38 (s, 1H), 8.69 (d, J = 8.0 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6)δ 46.5, 55.1, 66.3, 91.5, 99.1, 105.4, 121.3, 122.6, 128.5, 129.1, 140.9, 151.4, 155.0, 156.7, 158.5.
【０４０６】
２−（３−フルオロフェニルアミノ）−３−（ヒドロキシメチル）−８−モルホリノ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（２５２）
【化２６２】
2013517233.tif 000263
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 3.46 (s, 4H), 3.68 (s, 4H), 4.59 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 5.06, (t, J = 5.2 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.74 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 2.8, 8.0 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 8.52(s, 1H), 8.60 (d, J = 8.0 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 45.8, 54.2, 65.6, 91.3, 98.4, 105.0, 108.0 (d, J = 20 Hz, Fに起因する), 116.0, 128.0, 129.8 (d, J = 10 Hz, Fに起因する), 142.1 (d, J = 11 Hz, Fに起因する), 150.6, 154.4, 156.1, 157.4, 161.0, 163.3.
【０４０７】
２−（３−クロロフェニルアミノ）−３−（ヒドロキシメチル）−８−モルホリノ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（２５３）
【化２６３】
2013517233.tif 000264
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.45 (t, J = 5.6 Hz, 4H), 3.69 (t, J = 5.6 Hz, 4H), 4.58 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 5.01 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 2.8, 8.0 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.80 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 8.48(s, 1H), 8.60 (d, J = 8.0 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 45.4, 53.6, 65.7, 84.7, 98.6, 105.3, 117.8, 118.7, 119.8, 127.1, 130.2, 129.2, 141.8, 149.7, 153.0, 155.3, 157.4;LC-MS (ESI, m/z): 386 [M+H]+.
【０４０８】
３−（ヒドロキシメチル）−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（フェニルアミノ）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（２５４）
【化２６４】
2013517233.tif 000265
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.34 (s, 3H), 2.52 (t, J =5.2 Hz, 4H), 3.43 (t, J =5.2 Hz, 4H), 4.88 (s, 2H), 5.28 (s, 1H), 6.37 (s, 1H), 6.55 (d, J =8.0Hz, 1H), 7.05 (t, J =7.2Hz, 1H), 7.33 (t, J =7.6 Hz, 2H), 7.60 (d, J =7.6 Hz, 2H), 7.91 (s, 1H), 8.64 (d, J =8.0Hz, 1H).
【０４０９】
２−（３−クロロフェニルアミノ）−３−（ヒドロキシメチル）−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（２５５）
【化２６５】
2013517233.tif 000266
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.14 (s, 3H), 2.38 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 3.45 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 3.56 (s, 2H), 6.41 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 2.4, 8.0 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.0 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 10.4 (s, 1H), 14.18 (s, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3)δ 45.6, 51.6, 54.0, 55.0, 85.3, 98.3, 105.1, 117.7, 118.5, 121.0, 127.9, 130.3, 133.0, 142.1, 150.8, 154.1, 156.4, 157.8; LC-MS (ESI, m/z): 400 [M+H]+.
【０４１０】
２−（３−フルオロフェニルアミノ）−３−（ヒドロキシメチル）−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（２５６）
【化２６６】
2013517233.tif 000267
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.35 (s, 3H), 2.54 (t, J =4.4 Hz, 4H), 3.48 (t, J =4.8 Hz, 4H), 4.87 (s, 2H), 5.23 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 6.60 (d, J =8.4Hz, 1H), 6.73 (t, J =8.4Hz, 1H), 7.12 (d, J =8.4 Hz, 1H), 7.19 (d, J =8.4 Hz, 1H), 7.71-7.75 (m, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.71 (d, J =8.0Hz, 1H). 
【０４１１】
２−（３−クロロフェニルアミノ）−３−（ヒドロキシメチル）−８−メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（２５７）
【化２６７】
2013517233.tif 000268
無色の固体、融点２３５℃（分解）； 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ2.42 (s, 3H), 4.07 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.26 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.84 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 8.79 (d, J = 7.2 Hz, 2H).
【０４１２】
２−（４−クロロフェニルアミノ）−３−（ヒドロキシメチル）−８−メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（２５８）
【化２６８】
2013517233.tif 000269
無色の固体、融点２２７℃（分解）； 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ2.42 (s, 3H), 4.10 (s, 2H), 6.85 (d, J = 7.2Hz, 1H), 7.23-7.28 (m, 4H), 7.87 (d, J = 6.8Hz, 2H), 8.94 (d, J = 7.6 Hz, 1H). 
【０４１３】
２−（４−フルオロフェニルアミノ）−３−（ヒドロキシメチル）−８−メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（２５９）
【化２６９】
2013517233.tif 000270
無色の固体、融点２３２℃（分解）； 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ2.42(s, 3H), 4.12 (s, 2H), 6.85 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 7.21 (s, 1H), 7.31-7.38 (m, 2H), 7.85 (q, J = 4.8 Hz, 2H), 8.94 (d, J = 7.2 Hz, 1H).
【０４１４】
２−（３，４−ジクロロフェニルアミノ）−３−（ヒドロキシメチル）−８−メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（２６０）
【化２７０】
2013517233.tif 000271
無色の固体、融点２３０℃（分解）； 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ2.44 (s, 3H), 4.09 (s, 2H), 6.89 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.36 (d, J =8.8 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.24 (d, J =2.4 Hz, 1H), 8.95 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 9.71(s, 1H).
【０４１５】
２−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−３−（ヒドロキシメチル）−８−メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（２６１）
【化２７１】
2013517233.tif 000272
無色の固体、融点２２５℃（分解）； 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ2.43 (s, 3H), 4.09 (s, 2H), 6.88 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.69-7.73 (m, 1H), 8.12 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.95 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 9.71 (s, 1H).
【０４１６】
９−クロロ−２−（３−クロロフェニルアミノ）−３−（ヒドロキシメチル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（２６２）
【化２７２】
2013517233.tif 000273
無色の固体、融点２３０℃（分解）； 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ4.95 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 6.80 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.18 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.81 (d, J = 7.2 Hz, 1H).
【０４１７】
２−（３−クロロフェニルアミノ）−３−（ヒドロキシメチル）−９−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（２６３）
【化２７３】
2013517233.tif 000274
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.77 (s, 2H), 7.11 - 7.13 (m, 1H), 7.32 (dd, J = 7.2, 7.2 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H), 7.48 - 7.50 (m, 1H), 8.13 - 8.14 (m, 1H), 8.41 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 9.12 (dd, J = 1.2, 7.2 Hz, 1H).
【０４１８】
２−（３−クロロフェニルアミノ）−９−フルオロ−３−（ヒドロキシメチル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（２６４）
【化２７４】
2013517233.tif 000275
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.76 (s, 1H), 5.31 (brs, 1H), 7.11 - 7.13 (m, 1H),  7.18 -7.23 (m, 1H), 7.38 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H), 7.63 - 7.65 (m, 1H), 7.86 (dd, J = 8.4, 8.8 Hz, 1H), 8.12 - 8.13 (m, 1H), 8.73 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.96 (brs, 1H).
【０４１９】
２−（４−クロロフェニルアミノ）−９−フルオロ−３−（ヒドロキシメチル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（２６５）
【化２７５】
2013517233.tif 000276
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.72 (s, 2H), 5.30 (brs, 1H), 7.15 - 7.20 (m, 1H), 7.41 - 7.44 (m, 2H), 7.79 - 7.82 (m, 2H), 7.84 - 7.86 (m, 1H), 8.72 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.92 (brs, 1H).
【０４２０】
９−フルオロ−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−３−（ヒドロキシメチル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（２６６）
【化２７６】
2013517233.tif 000277
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.75 (s, 2H), 5.25 (brs, 1H), 7.13 - 7.25 (m, 3H), 7.73 - 7.77 (m, 2H), 7.80 - 7.85 (m, 1H), 8.72 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.84 (brs, 1H).
【０４２１】
２−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−９−フルオロ−３−（ヒドロキシメチル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（２６７）
【化２７７】
2013517233.tif 000278
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.74 (s, 2H), 5.24 (brs, 1H), 7.18 - 7.22 (m, 1H), 7.39 - 7.44 (m, 1H), 7.65 - 7.69 (m, 1H), 7.83 - 7.87 (m, 1H), 8.20 - 8.22 (m, 1H), 8.72 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.91 (brs, 1H).
【０４２２】
２−（３，４−ジフルオロフェニルアミノ）−９−フルオロ−３−（ヒドロキシメチル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（２６８）
【化２７８】
2013517233.tif 000279
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.75 (s, 2H), 5.26 (brs, 1H), 7.17 - 7.22 (m, 1H), 7.39 - 7.49 (m, 1H), 7.84 - 7.88 (m, 1H), 8.08 - 8.14 (m, 1H), 8.73 (m, J = 7.2 Hz, 1H), 8.93 (brs, 1H).
【０４２３】
２−（３，４−ジクロロフェニルアミノ）−９−フルオロ−３−（ヒドロキシメチル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（２６９）
【化２７９】
2013517233.tif 000280
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.75 (s, 2H), 5.27 (brs, 1H), 7.19- 7.23 (m, 1H), 7.60 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.7 (dd, J = 2.8, 8.8 Hz, 1H), 7.85 - 7.89 (m, 1H), 8.83 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.73 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 9.00 (brs, 1H).
【０４２４】
２−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−９−フルオロ−３−（ヒドロキシメチル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（２７０）
【化２８０】
2013517233.tif 000281
融点＝１８４〜１８５℃；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.70 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 5.18 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 6.35 (s, 1H), 7.00 - 7.04 (m, 1H), 7.23 (dd, J = 2 Hz, 8.8 Hz, 1H), 7.28 - 7.32 (m, 2H), 7.68 (dd, J = 8 Hz, J = 8 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.64 (d, J = 6 Hz, 1H), 10.98 (s, 1H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) 55.2, 94.6 ,101.7 (d, J = 5.2 Hz, Fに起因する), 111.6, 112.1 (d, J = 7.4 Hz, Fに起因する), 113.7, 118.0, 119.8 (d, J = 17.1 Hz, Fに起因する), 124.2 (d, J = 4.4 Hz, Fに起因する), 126.5, 128.2, 131.9, 133.5, 151.6, 154.1, 156.3, 157.6.
【０４２５】
３−（ヒドロキシメチル）−９−メトキシ−２−（フェニルアミノ）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（２７１）
【化２８１】
2013517233.tif 000282
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.93 (s, 3H), 4.71 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 5.29 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 6.97 - 7.01 (m, 1H), 7.06 - 7.10 (m, 1H), 7.27 - 7.32 (m, 3H), 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.47 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H).
【０４２６】
３−（ヒドロキシメチル）−９−メトキシ−２−（フェニルアミノ）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−チオン（２７２）
【化２８２】
2013517233.tif 000283
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.98 (s, 3H), 4.11 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 6.88 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.04 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.98 (s, 1H), 8.59 (d, J = 5.6 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) 26.9, 57.1, 94.2, 111.8, 112.7, 119.9, 121.1, 123.3, 128.9, 139.8, 143.7, 151.3, 155.6, 158.6.
【０４２７】
２−（３−クロロフェニルアミノ）−３−（ヒドロキシメチル）−９−メトキシ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（２７３）
【化２８３】
2013517233.tif 000284
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.94 (s, 3H), 4.68 (s, 2H), 6.99 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 7.2 Hz, J = 7.2 Hz, 1H), 7.25 - 7.29 (m, 2H), 7.56 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.45 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.77 (s, 1H).
【０４２８】
２−（４−クロロフェニルアミノ）−３−（ヒドロキシメチル）−９−メトキシ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（２７４）
【化２８４】
2013517233.tif 000285
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.90 (s, 3H), 4.65 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 5.19 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 7.2 Hz, 7.6 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 8.42 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.72 (s, 1H).
【０４２９】
２−（４−フルオロフェニルアミノ）−３−（ヒドロキシメチル）−９−メトキシ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（２７５）
【化２８５】
2013517233.tif 000286
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.91 (s, 3H), 4.69 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 5.19 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.13 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.83 - 7.86 (m, 1H), 8.45 (dd, J = 1.2 Hz, 7.2 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H).
【０４３０】
３−（ヒドロキシメチル）−９−メトキシ−２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルアミノ）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（２７６）
【化２８６】
2013517233.tif 000287
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.96 (s, 3H), 4.67 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 5.20 (s, 1H), 7.07 (dd, J = 7.2 Hz, J = 7.2 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.27 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.95 (dd, J = 8.8 Hz, J = 8.8 Hz, 2H), 8.45 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.78 (s, 1H).
【０４３１】
３−（ヒドロキシメチル）−９−メトキシ−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（２７７）
【化２８７】
2013517233.tif 000288
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.97 (s, 3H), 4.72 (s, 2H), 5.32 (s, 1H), 7.14, (dd, J = 7.2 Hz, 7.2 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.11 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.49 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 9.09 (s, 1H).
【０４３２】
２−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−３−（ヒドロキシメチル）−９−メトキシ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（２７８）
【化２８８】
2013517233.tif 000289
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.95 (s, 3H), 4.69 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 5.16 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 7.2 Hz, 7.2 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 0.8 Hz, 8.0 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 9.2 Hz, 9.2 Hz, 1H), 7.61 - 7.65 (m, 1H), 8.46 (dd, J = 0.8 Hz, 7.2 Hz, 1H), 8.59 (dd, J = 2.8 Hz, 7.2 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H).
【０４３３】
２−（３，４−ジフルオロフェニルアミノ）−３−（ヒドロキシメチル）−９−メトキシ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（２７９）
【化２８９】
2013517233.tif 000290
融点＝２３１℃（分解）； 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.92 (s, 3H), 4.66 (s, 2H), 5.17 (brs, 1H), 7.07 (dd, J = 7.2 Hz, 7.2 Hz, 1H), 7.26 - 7.33 (m, 2H), 7.39 - 7.41 (m, 1H), 8.34 - 8.40 (m, 1H), 8.44 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H); 13C NMR (100 MHz, DMSO) δ54.1, 56.8, 95.2, 109.1, 113.4, 116.0 (d, J = 3.8 Hz, Fに起因する), 116.8, 118.7, 137.5 (d, J = 9.7 Hz, Fに起因する), 143.2 (d, J = 11.9 Hz, Fに起因する), 145.6, 147.5 (d, J = 13.4 Hz, Fに起因する), 149.9 (d, J = 13.4 Hz, Fに起因する), 150.6, 155.5.
【０４３４】
２−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニルアミノ）−３−（ヒドロキシメチル）−９−メトキシ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（２８０）
【化２９０】
2013517233.tif 000291
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.93 (s, 3H), 4.68 (s, 2H), 5.14 (s, 1H), 6.99 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 7.2 Hz, 7.2 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 1.2 Hz, 8.0 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 1.2 Hz, 8.0 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.45 (dd, J = 1.2 Hz, 7.2 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 9.79 (s, 1H).
【０４３５】
２−（３，４−ジクロロフェニルアミノ）−３−（ヒドロキシメチル）−９−メトキシ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（２８１）
【化２９１】
2013517233.tif 000292
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.93 (s, 3H), 4.66 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 5.16 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.09 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 2.8 Hz, 8.8 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.67 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.82 (s, 1H). 
【０４３６】
３−（ヒドロキシメチル）−９−メトキシ−２−（４−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（２８２）
【化２９２】
2013517233.tif 000293
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.49 (t, J = 2.0 Hz, 3H CF3に起因する), 3.93 (s, 3H), 4.70 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 5.19 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 7.10 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 1.2 Hz, 8.0 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 1.6 Hz, 8.0 Hz, 1H), 8.46 (dd, J = 1.2 Hz, 6.8 Hz, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.85 (d, J = 2.0 Hz, 1H). 
【０４３７】
２−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）−３−（ヒドロキシメチル）−９−メトキシ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（２８３）
【化２９３】
2013517233.tif 000294
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.92 (s, 3H), 4.68 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 5.12 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 7.2 Hz, 7.2 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.37 - 7.42 (m, 1H), 7.86 - 7.88 (m, 1H), 8.43 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.99 - 9.00 (m, 1H).
【０４３８】
２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルアミノ）−３−（ヒドロキシメチル）−９−メトキシ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（２８４）
【化２９４】
2013517233.tif 000295
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.97 - 2.05 (m, 2H), 2.79 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.85 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 4.69 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 5.26 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 7.2 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 0.8 Hz, 7.6 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 2.0 Hz, 8.0 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 8.45 (dd, J = 1.2 Hz, 7.2 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H). 
【０４３９】
２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルアミノ）−３−（ヒドロキシメチル）−９−メトキシ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（２８５）
【化２９５】
2013517233.tif 000296
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.91 (s, 3H), 4.68 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 5.21 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 5.98 (s, 2H), 6.84 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.05 - 7.07 (m, 1H), 7.26 (dd, J = 1.2 Hz, 8.0 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.45 (dd, J = 1.2 Hz, 7.2 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H).
【０４４０】
２−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イルアミノ）−３−（ヒドロキシメチル）−９−メトキシ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（２８６）
【化２９６】
2013517233.tif 000297
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.92 (s, 3H), 4.19 - 4.24 (m, 4H), 4.67 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 5.19 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 7.2 Hz, 7.2 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 2.4 Hz, 8.4 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.46 (dd, J = 2.0 Hz, 7.2 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H).
【０４４１】
３−（ヒドロキシメチル）−９−メトキシ−２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（２８７）
【化２９７】
2013517233.tif 000298
融点＝１９５〜１９７℃； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.82 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 4.77 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 5.28 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 7.2, 7.6 Hz, 1H), 7.28 - 7.30 (m, 1H), 7.33 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.52 (dd, J = 1.2, 6.8 Hz, 1H), 8.62 (br s, 1H).
【０４４２】
３−（ヒドロキシメチル）−９−メトキシ−２−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イルアミノ）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（２８８）
【化２９８】
2013517233.tif 000299
融点＝１８６℃（分解）； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.87 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 4.79 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 5.31 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 7.2, 7.2 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 0.8, 7.6 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1H), 8.13(s, 1H), 8.34 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.53 (dd, J = 0.8, 7.2 Hz, 1H), 8.73 (br s, 1H).
【０４４３】
３−（ヒドロキシメチル）−９−メトキシ−２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（２８９）
【化２９９】
2013517233.tif 000300
融点＝２０５℃（分解）； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.40 (s, 3H), 4.08 (s, 3H), 4.78 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 5.28 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 7.2, 7.6 Hz, 1H), 7.32 (1H, J = 1.2, 7.6 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 2.0, 9.0 Hz, 1H), 8.04 (m, 1H), 8.07(d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.53 (dd, J = 1.2, 6.8 Hz, 1H), 8.75 (br s, 1H).
【０４４４】
９−（ジフルオロメトキシ）−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−３−（ヒドロキシメチル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（２９０）
【化３００】
2013517233.tif 000301
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.67 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 5.14 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 7.07 - 7.11 (m, 3H), 7.17 (t, J = 74 Hz F2に起因する, 1H), 7.63 - 7.69 (m, 3H), 8.71 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.75  (s, 1H).
【０４４５】
２−（４−クロロフェニルアミノ）−９−（ジフルオロメトキシ）−３−（ヒドロキシメチル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（２９１）
【化３０１】
2013517233.tif 000302
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.69 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 5.23 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 7.2 Hz, 7.2 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 74 Hz, 1H, F2に起因する), 7.30 - 7.33 (m, 2H), 7.72 - 7.75 (m, 3H), 8.75 (dd, J = 1.2 Hz, 7.2 Hz, 1H), 8.86 (s, 1H);
【０４４６】
９−（ジフルオロメトキシ）−２−（３，４−ジフルオロフェニルアミノ）−３−（ヒドロキシメチル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（２９２）
【化３０２】
2013517233.tif 000303
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.70 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 5.22 (s, 1H), 7.16 (dd, J = 7.2 Hz, J = 7.2 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 74 Hz, F2に起因する, 1H), 7.33 - 7.38 (m, 2H), 7.75 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.12 (dd, J = 7.6 Hz, 12.8 Hz, 1H), 8.76 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.90 (s, 1H); LC-MS (ESI, m/z): 370[M+H]+.
【０４４７】
２−（３，４−ジクロロフェニルアミノ）−９−（ジフルオロメトキシ）−３−（ヒドロキシメチル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（２９３）
【化３０３】
2013517233.tif 000304
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.68 (s, 2H), 5.19 (s, 1H), 7.15 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 74 Hz, F2に起因する, 1H), 7.47 - 7.57 (m, 2H), 7.72 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.73 (dd, J = 1.6 Hz, 7.2 Hz, 1H), 8.92 (s, 1H).
【０４４８】
２−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−９−（ジフルオロメトキシ）−３−（ヒドロキシメチル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（２９４）
【化３０４】
2013517233.tif 000305
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.68 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 5.18 (s, 1H), 7.15 (dd, J = 7.2 Hz, 7.2 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 74 Hz, 1H, F2に起因する), 7.32 (dd, J = 9.2 Hz, 9.2 Hz, 1H), 7.50 - 7.54 (m, 1H), 7.73 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.22 (dd, J = 2.8 Hz, 6.8 Hz, 1H), 8.74 (dd, J = 1.2 Hz, 7.2 Hz, 1H), 8.86 (s, 1H).
【０４４９】
２−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−９−（ジフルオロメトキシ）−３−（ヒドロキシメチル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（２９５）
【化３０５】
2013517233.tif 000306
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.72 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 5.23 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 6.34 (s, 1H), 7.05 - 7.09 (m, 1H), 7.23 (dd, J = 8.8 Hz, 8.8 Hz, 1H), 7.25 (t, J = 74.4 Hz, 1H F2に起因する), 7.31 - 7.33 (m, 2H), 7.68 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.73 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 10.99 (s, 1H).
【０４５０】
２−（３−クロロフェニルアミノ）−３−（ヒドロキシメチル）−６，８−ジメチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（２９６）
【化３０６】
2013517233.tif 000307
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.32 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 3.55 (s, 2H), 6.78 (s, 1H), 7.06 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 8.0 Hz, J = 8.0 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 9.60 (s, 1H); LC-MS (ESI, m/z): 330 [M+H]+.
【０４５１】
７，９−ジクロロ−２−（３−クロロフェニルアミノ）−３−（ヒドロキシメチル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（２９７）
【化３０７】
2013517233.tif 000308
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.65 (s, 2H), 5.70 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 8.0 Hz, J = 8.0 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 8.0 Hz, J = 8.0 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.32 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.76 (d, J = 2.0 Hz, 1H).
【０４５２】
２−（３−クロロフェニルアミノ）−７，９−ジフルオロ−３−（ヒドロキシメチル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（２９８）
【化３０８】
2013517233.tif 000309
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.69 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 5.31 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 1.2 Hz, 8.0 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 1.2 Hz, 8.0 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.18 - 8.23 (m, 1H), 8.68 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 8.90 (s, 1H).
【０４５３】
（４−オキソ−２−（フェニルアミノ）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）メチルベンゾアート（２９９）
【化３０９】
2013517233.tif 000310
融点＝１７８〜１７９℃； 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 5.66 (s, 2H), 6.96 (ddd, J = 1.2, 1.2, 6.8 Hz, 1H), 7.06 - 7.10 (m, 1H), 7.33 - 7.44 (m, 5H), 7.53 - 7.56 (m, 1H), 7.61 - 7.65 (m, 1H), 7.72 (m, 2H), 8.12 (dd, J = 1.2, 8.4 Hz, 1H), 9.14 (brs, 1H).
【０４５４】
酢酸（４−オキソ−２−（フェニルアミノ）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）メチル（３００）
【化３１０】
2013517233.tif 000311
融点＝１６０〜１６１℃； 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 2.13 (s, 3H), 6.92 (dd, J = 6.8, 7.2 Hz, 1H), 7.04 - 7.08 (m, 1H), 7.30 - 7.37 (m, 3H), 7.59 - 7.66 (m, 3H), 8.91 (brs, 1H), 8.94 (d, J = 7.2 Hz, 1H).
【０４５５】
（４−オキソ−２−（フェニルアミノ）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）メチルイソブチラート（３０１）
【化３１１】
2013517233.tif 000312
融点＝１６１〜１６３℃； 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.17 (d, J = 7.2 Hz, 6H), 2.62 - 2.65 (m, 1H), 6.94 (dd, J = 6.8, 7.2 Hz, 1H), 7.04 - 7.08 (m, 1H), 7.31 - 7.38 (m, 3H), 7.60 - 7.67 (m, 3H), 8.95 (brs, 1H), 8.95 (d, J = 6.8 Hz, 1H).
【０４５６】
酢酸（９−メトキシ−４−オキソ−２−（キノリン−６−イルアミノ）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）メチル（３０２）
【化３１２】
2013517233.tif 000313
黄色の固体（７９％）；融点＝１８１．０〜１８３．３℃； 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.16 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 5.41 (s, 2H), 6.90 (dd, J = 7.2, 7.6 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 1.2, 7.6 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 4.4, 8.4 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 8.03 - 8.09 (m, 2H), 8.57 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.61 (dd, J = 1.2, 7.2 Hz, 1H), 8.77 (dd, J = 1.2, 4.4 Hz, 1H), 9.32 (s, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ21.3, 57.0, 59.0, 92.5, 112.5, 113.0, 115.5, 119.8, 121.4, 124.7, 129.2, 129.9, 135.7, 138.1, 145.0, 145.3, 148.7, 151.4, 156.7, 159.2, 174.6; LCMS (エレクトロスプレー) m/z 391(M+H)+.
【０４５７】
（９−メトキシ−４−オキソ−２−（キノリン−６−イルアミノ）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）メチルベンゾアート（３０３）
【化３１３】
2013517233.tif 000314
淡黄色の固体（４４％）；融点＝２１８．８〜２２１．０℃；1H NMR (400 MHz, CDCl3 + CD3OD) δ 4.00 (s, 3H), 5.64 (s, 2H), 6.91 (dd, J = 7.2, 7.6 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.34 - 7.42 (m, 3H), 7.50 - 7.54 (m, 1H), 8.01 - 8.12 (m, 5H), 8.59 (dd, J = 1.2 , 7.2 Hz, 1H), 8.63 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.69 (d, J = 1.2 Hz, 1H); LCMS (エレクトロスプレー) m/z 453 (M+H)+.
【０４５８】
（９−メトキシ−４−オキソ−２−（キノリン−６−イルアミノ）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）メチルピバラート（３０４）
【化３１４】
2013517233.tif 000315
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.22 (s, 9H), 4.06 (s, 3H), 5.48 (s, 2H), 6.93 (dd, J = 7.2, 7.6 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 1.2, 7.6 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 4.4, 8.0 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.09 (dd, J = 8.0, 8.8 Hz, 1H), 8.65 - 8.67 (m, 2H), 8.79 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 9.31 (s, 1H); LCMS (エレクトロスプレー) m/z 433 (M+H)+.
【０４５９】
（９−メトキシ−４−オキソ−２−（キノリン−６−イルアミノ）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）メチル２−メチルベンゾアート（３０５）
【化３１５】
2013517233.tif 000316
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.65 (s, 3H), 4.05 (s, 3H), 5.69 (s, 2H), 6.92 (dd, J = 7.2, 7.6 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 1.2, 7.6 Hz, 1H), 7.21 - 7.27 (m, 2H), 7.36 - 7.41 (m, 2H), 8.02 - 8.14 (m, 4H), 8.66 - 8.69 (m, 2H), 8.80 (brs, 1H), 9.60 (s, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 22.1, 57.0, 59.0, 92.8, 112.6, 113.0, 115.6, 120.0, 121.5, 125.0, 126.0, 129.0, 129.3, 129.7, 131.4, 131.9, 132.7, 136.0, 138.4, 140.8, 145.1, 148.5, 151.5, 156.9, 159.2, 170.7; LCMS (エレクトロスプレー) m/z 467 (M+H)+.
【０４６０】
９−メトキシ−４−オキソ−２−（４−（４−フェニルピペラジン−１−イル）ベンジルアミノ）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボアルデヒド（３０６）
【化３１６】
2013517233.tif 000317
淡黄色の固体（９０％）；融点＝１６８．１〜１６９．３℃； 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.28 - 3.38 (m, 8H), 3.99 (s, 3H), 4.80 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 6.82 - 6.90 (m, 2H), 6.93 - 7.02 (m, 5H), 7.27 - 7.34 (m, 4H), 8.51 (dd, J = 1.2, 7.2 Hz, 1H), 9.95 (brs, 1H), 10.28 (s, 1H); LCMS (エレクトロスプレー) m/z 469 (M+H)+.
【０４６１】
３−（ヒドロキシメチル）−９−メトキシ−２−（４−（４−フェニルピペラジン−１−イル）ベンジルアミノ）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（３０７）
【化３１７】
2013517233.tif 000318
白色の固体（６０％）；融点＝１３４．８〜１３６．０℃；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.00 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 4.75 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.80 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 5.98 (brt, J = 5.6 Hz, 1H), 6.81 - 6.99 (m, 7H), 7.27 - 7.34 (m, 4H), 8.57 (dd, J = 1.2, 7.2 Hz, 1H).
【０４６２】
２−（４−（４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）ベンジルアミノ）−９−メトキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボアルデヒド（３０８）
【化３１８】
2013517233.tif 000319
淡黄色の固体（８０％）；融点＝２３６．７〜２３７．１℃； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.19 - 3.21 (m, 4H), 3.24 - 3.26 (m, 4H), 3.94 (s, 3H), 4.69 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 6.95 - 7.09 (m, 7H), 7.29 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.40 (dd, J = 1.2, 7.2 Hz, 1H), 9.74 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 10.07 (s, 1H).
【０４６３】
２−（４−（４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）ベンジルアミノ）−３−（ヒドロキシメチル）−９−メトキシ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（３０９）
【化３１９】
2013517233.tif 000320
淡黄色の固体（８８％）；融点＝１３６．１〜１３７．８℃；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.22 - 3.24 (m, 4H), 3.29 - 3.32 (m, 4H), 3.97 (s, 3H), 4.69 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.77 (brs, 2H), 6.19 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 7.2, 7.6 Hz, 1H), 6.87 - 6.99 (m, 7H), 7.30 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.46 (d, J = 7.2 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3)δ 44.8, 49.6, 50.5, 56.8, 56.9, 93.3, 111.7, 115.6, 115.8, 116.6, 118.3, 118.4, 120.0, 129.1, 130.6, 144.7, 148.0, 150.6, 150.8, 156.3, 157.0, 158.7, 159.2. 
【０４６４】
２−（４−クロロベンジルアミノ）−９−メトキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボアルデヒド（３１０）
【化３２０】
2013517233.tif 000321
淡黄色の固体（９０％）；融点＝１８９．０〜１９０．６℃； 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.98 (s, 3H), 4.83 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 6.85 (dd, J =7.2, 7.6 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.52 (dd, J = 1.2, 7.2 Hz, 1H), 10.02 (brs, 1H), 10.28 (s, 1H).
【０４６５】
２−（４−クロロベンジルアミノ）−３−（ヒドロキシメチル）−９−メトキシ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（３１１）
【化３２１】
2013517233.tif 000322
白色の固体（４０％）；融点＝１９８．８〜２００．０℃； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ3.89 (s, 3H), 4.54 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 4.67 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.77 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 7.2, 7.6 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 1.2, 7.6 Hz, 1H), 7.27 (brt, J = 6.0 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.40 (dd, J = 1.2, 7.2 Hz, 1H); LCMS (エレクトロスプレー) m/z 346 (M+H)+.
【０４６６】
２−（４−（４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−９−メトキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボアルデヒド（３１２）
【化３２２】
2013517233.tif 000323
暗橙色の固体（９１％）；融点〜２７７．８〜２７８．５℃； 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.28 - 3.34 (m, 8H), 4.00 (s, 3H), 6.88 - 7.05 (m, 8H), 7.80 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.55 (dd, J = 1.2, 6.4 Hz, 1H), 10.32 (s, 1H), 11.69 (s, 1H).
【０４６７】
２−（４−（４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−３−（ヒドロキシメチル）−９−メトキシ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（３１３）
【化３２３】
2013517233.tif 000324
淡黄色の固体（８４％）；融点＝＞３３５℃（分解）； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ3.23 (brs, 8H), 3.93 (s, 3H), 4.69 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 5.19 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 6.97 - 7.10 (m, 7H), 7.25 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 8.46 (dd, J = 0.8, 6.8 Hz, 1H), 8.50 (brs, 1H); LCMS (エレクトロスプレー) m/z 476 (M+H)+.
【０４６８】
２−（３−（４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−９−メトキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボアルデヒド（３１４）
【化３２４】
2013517233.tif 000325
黄色の固体（９１％）；融点＝２２７．５〜２２８．３℃； 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.30 (brs, 4H), 3.46 (brs, 4H), 3.99 (s, 3H), 6.78 (s, 1H), 6.93 - 7.13 (m, 6H), 7.24 - 7.28 (m, 2H), 8.07 (s, 1H), 8.58 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 10.33 (s, 1H), 11.77 (s, 1H); LCMS (エレクトロスプレー) m/z 474 (M+H)+.
【０４６９】
２−（３−（４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−３−（ヒドロキシメチル）−９−メトキシ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（３１５）
【化３２５】
2013517233.tif 000326
黄色の固体（５６％）；融点＝２０１．１〜２０１．７℃； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.27 - 3.36 (m, 8H), 3.95 (s, 3H), 4.72 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 5.34 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 1.2, 7.6 Hz, 1H), 7.03 - 7.17 (m, 6H), 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.48 (dd, J = 0.8, 6.8 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H); LCMS (エレクトロスプレー) m/z 476 (M+H)+.
【０４７０】
（９−メトキシ−４−オキソ−２−（キノリン−６−イルアミノ）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）メチルメチルカルボナート（３１６）
【化３２６】
2013517233.tif 000327
白色の固体； 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.49 (s, 3H), 4.07 (s, 3H), 4.88 (s, 2H), 6.96 (dd, J = 7.2 Hz, 7.2 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 4.4 Hz, 8.0 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 2.8 Hz, 8.8 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.59 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.66 (dd, J = 1.6 Hz, 6.8 Hz, 1H), 8.80 (dd, J = 1.6 Hz, 4.4 Hz, 1H); LCMS (エレクトロスプレー) m/z (M+H)+407.
【０４７１】
３−（ヒドロキシメチル）−９−メトキシ−２−（（４−（４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）ピペリジン−１−イル）ベンジル）アミノ）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（３１７）
【化３２７】
2013517233.tif 000328
白色の固体； 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.90 - 1.96 (m, 2H), 2.07 - 2.12 (m, 2H), 3.06 - 3,12 (m, 2H), 3.46 - 3.51 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 4.41 - 4.45 (m, 1H), 4.73 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.80 (s, 2H), 5.59 (brs, 1H), 6.80 (dd, J = 7.2 Hz, 7.2 Hz, 1H), 6.89 - 6.93 (m, 5H), 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.56 (d, J = 7.2 Hz, 1H); LCMS (エレクトロスプレー) m/z (M+H)+ 571.
【０４７２】
９−メトキシ−４−オキソ−２−（（４−（４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）ピペリジン−１−イル）ベンジル）アミノ）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボアルデヒド（３１８）
【化３２８】
2013517233.tif 000329
白色の固体； 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.93 (m, 2H), 2.09 (m, 2H), 3.10 (m, 2H), 3.45 - 3.50 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 4.43 (m, 1H), 4.79 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 6.84 (dd, J = 7.2 Hz, 7.2 Hz, 1H), 6.89 - 6.93 (m, 4H), 7.01 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.52 (dd, J = 1.2 Hz, 6.8 Hz, 1H), 9.93 (brs, 1H), 10.27 (s, 1H) ; LCMS (エレクトロスプレー) m/z (M+H)+ 569.
【０４７３】
【化３２９】
2013517233.tif 000330
【０４７４】
ＤＭＦ（１．５mL）中の３−ブロモ−９−メトキシ−２−（キノリン−６−イルアミノ）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（０．２５mmol）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０５０mmol）及び２−（トリブチルスタンニル）チアゾール（０．３８mmol）の混合物を、１００℃で４時間撹拌した。溶媒を、減圧下で濃縮し、得られた混合物を、塩化メチレンで希釈し、そして飽和Ｎａ２ＣＯ３（水溶液）で洗浄した。有機層を、再びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして真空下で濃縮した。得られた粗残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＭＣ：ＭｅＯＨ＝５０：１）及び分取ＨＰＬＣ（ＭＣ：ＭｅＯＨ＝５０：１）により精製して、目的化合物Ｉを得た。
【０４７５】
ＤＭＥ／Ｈ２Ｏ（３：１、v/v、１．３mL）中の３−ブロモ−９−メトキシ−２−（キノリン−６−イルアミノ）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（０．２５mmol）の溶液に、２−フリルボロン酸（０．３０mmol）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（７．５６μmol）及びＮａ２ＣＯ３（０．５０mmol）を加え、そして得られた混合物を、１２０℃に４時間加熱した。反応完了後、得られた混合物を、塩化メチレンで希釈し、そして飽和Ｎａ２ＣＯ３（水溶液）で洗浄した。有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして真空下で濃縮した。粗残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＭＣ：ＭｅＯＨ＝５０：１）及び分取ＨＰＬＣ（ＭＣ：ＭｅＯＨ＝５０：１）により精製して、目的化合物ＩＩを得た。
【０４７６】
ＣｕＩ（６．３０μmol）、Ｋ２ＣＯ３（０．２５mmol）及びオキサゾリジノン（０．１３mmol）を、Ｎ２を充填した反応フラスコに入れ、そして次に、３−ブロモ−９−メトキシ−２−（キノリン−６−イルアミノ）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（０．２５mmol）及び（＋／−）−trans−シクロヘキサンジアミン（０．０１３mmol）の溶液を、室温で加えた。この反応混合物を、１１０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を、塩化メチレンで希釈し、そして飽和Ｎａ２ＣＯ３（水溶液）で洗浄した。有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして真空下で濃縮した。粗残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＭＣ：ＭｅＯＨ＝５０：１〜３０：１）及び分取ＨＰＬＣ（ＭＣ：ＭｅＯＨ＝３０：１）により精製して、目的化合物ＩＩＩを得た。
【０４７７】
９−メトキシ−２−（キノリン−６−イルアミノ）−３−（チアゾール−２−イル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（３１９）
【化３３０】
2013517233.tif 000331
黄色の固体（３１％）；融点＝２３７．１〜２３８．２℃； 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.10 (s, 3H), 6.98 (dd, J = 7.2, 7.6 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 1.2, 7.6 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.06 - 8.11 (m, 2H), 8.13 (dd, J = 1.6, 8.4 Hz, 1H), 8.75 (dd, J = 1.2, 7.2 Hz, 1H), 8.82 (dd, J = 1.6, 4.4 Hz, 1H), 8.91 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 13.5 (s, 1H); LCMS (エレクトロスプレー) m/z 402 (M+H)+.
【０４７８】
３−（フラン−２−イル）−９−メトキシ−２−（キノリン−６−イルアミノ）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（３２０）
【化３３１】
2013517233.tif 000332
暗黄色の固体（４１％）；融点＝１９９．１〜２００．８℃； 1H 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.07 (s, 3H), 6.66 (dd, J = 1.6, 3.6 Hz, 1H), 6.95 - 6.97 (m, 2H), 7.36 (dd, J = 4.4, 8.4 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 2.4, 9.2 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.71 (dd, J = 2.4, 6.8 Hz, 1H), 8.78 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.80 (dd, J = 1.6, 4.4 Hz, 1H), 9.38 (s, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 57.0, 90.3, 110.8, 111.5, 112.3, 113.1, 116.4, 119.6, 121.6, 125.3, 129.3, 129.9, 135.8, 137.8, 140.1, 142.6, 145.4, 148.9, 149.0, 151.4, 152.9, 155.4.
【０４７９】
３−（９−メトキシ−４−オキソ−２−（キノリン−６−イルアミノ）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）オキサゾリジン−２−オン（３２１）
【化３３２】
2013517233.tif 000333
白色の固体（６２％）；融点＝２７６．９〜２７７．８℃； 1H NMR (400 MHz, CDCl3 + CD3OD) δ 3.93 (s, 3H), 3.96 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 4.41 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 6.98 (dd, J = 1.2, 7.6 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 7.2, 7.6 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 4.4, 8.4 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 2.4, 9.2 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.24 - 8.26 (m, 2H), 8.72 (dd, J = 1.2, 7.2 Hz, 1H), 8.87 (dd, J = 1.6, 4.4 Hz, 1H); LCMS (エレクトロスプレー) m/z 404 (M+H)+.
【０４８０】
【化３３３】
2013517233.tif 000334
【０４８１】
２−クロロ−９−メトキシ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（２．２３mmol）、６−アミノキノリン（０．０１１mol）及びエチレングリコール（１２mL）の混合物を、１６０℃で一晩撹拌した。この反応混合物を、水に注ぎ、そして塩化メチレンで数回抽出した。有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして真空下で濃縮した。得られた固体を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＭＣ：ＭｅＯＨ＝３０：１）により精製し、そして次に、得られた残留物を、ＭＣで溶解した。その時、生じた白色の固体を濾過し、そして乾燥させて、目的化合物Ｉを得た。
【０４８２】
化合物Ｉ（０．５３mmol）を、無水酢酸（３mL）に懸濁し、そしてこの混合物を、１３０℃で１時間加熱した。反応完了後、反応混合物を、水に注ぎ、塩化メチレンで数回抽出した。粗残留物を、ＭｅＯＨで溶解し、そして不溶性固体を濾過し、そして真空下で乾燥させて、目的化合物ＩＩを得た。
【０４８３】
ＰＯＣｌ３（０．６７mmol）を、Ｎ２下、氷浴を備えた反応フラスコ内に含まれているＤＭＦ（２mL）に、撹拌しながら滴下した。得られた溶液を、室温で３０分間撹拌し、次に、ＤＭＦ（１mL）中の化合物ＩＩ（０．４４mmol）の溶液を加え、そしてこの反応混合物を、９５℃で４時間加熱した。反応完了後、混合物を、氷に注ぎ、そして１０分間撹拌した。その時、生じた固体を濾過し、そして真空下で乾燥させて、目的化合物ＩＩＩを得た。
【０４８４】
９−メトキシ−２−（キノリン−６−イルアミノ）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（３２２）
【化３３４】
2013517233.tif 000335
褐色の固体；融点＝２５９．３〜２６２．１℃； 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.02 (s, 3H), 6.14 (s, 1H), 6.87 (dd, J = 7.2, 7.6 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 0.8, 7.6 Hz, 1H), 7.38 - 7.41 (m, 2H), 7.58 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.60 (dd, J = 0.8, 7.2 Hz, 1H), 8.83 (dd, J = 1.2, 4.0 Hz, 1H); LCMS (エレクトロスプレー) m/z 319 (M+H)+.
【０４８５】
Ｎ−（９−メトキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）−Ｎ−（キノリン−６−イル）アセトアミド（３２３）
【化３３５】
2013517233.tif 000336
白色の固体（８３％）； 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.45 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 6.27 (s, 1H), 7.04 - 7.10 (m, 2H), 7.42 (dd, J = 4.0, 8.0 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.65 (dd, J = 2.4, 6.8 Hz, 1H), 8.94 (dd, J = 1.6, 4.0 Hz, 1H).
【０４８６】
１０−メトキシ−１−（キノリン−６−イル）−１Ｈ−ジピリド［１，２−ａ：２’，３’−ｄ］ピリミジン−２，５−ジオン（３２４）
【化３３６】
2013517233.tif 000337
白色の固体（４５％）；融点＝３１３．０〜３１５．０℃；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.58 (s, 3H), 6.56 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 7.2, 7.6 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 4.4, 8.4 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 9.01 (dd, J = 1.6, 4.4 Hz, 1H).
【０４８７】
【化３３７】
2013517233.tif 000338
【０４８８】
硝酸（０．４mL）及びＨ２ＳＯ４（０．３mL）の混合物を、Ｈ２ＳＯ４（２mL）中の２−ヒドロキシ−９−メトキシ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（１．５６mmol）の溶液に、−１０℃で加え、そして得られた混合物を、同じ温度で３０分間撹拌した。反応完了後、反応混合物を、氷に注ぎ、そして生じた固体を濾過し、そして乾燥させて、目的化合物Ｉを得た（黄色の固体、５４％）。
【０４８９】
化合物Ｉ（０．４２mmol）及びＰＯＣｌ３（２mL）の混合物を、１２０℃で撹拌した。一晩後、この反応混合物を、氷に注ぎ、そして１０分間撹拌した。出発物質及び所望の生成物の混合物である生成固体を、濾過し、そして次に、粗混合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＭＣ：ＭｅＯＨ＝５０：１）により精製して、目的化合物ＩＩを得た（黄色の固体、４５％）。
【０４９０】
ＴＨＦ（１mL）中の化合物ＩＩ（０．１８mmol）の撹拌した懸濁液に、６−アミノキノリン（０．２６mmol）及びＴＥＡ（０．５３mmol）を加えた。この反応混合物を、７０℃で１時間撹拌した。反応完了後、溶媒を、減圧下で除去し、そして得られた残留物を、ＭｅＯＨで溶解した。その時、生じた固体を濾過し、そして乾燥させて、目的化合物ＩＩＩを得た。
【０４９１】
ＥｔＯＨ（１mL）中の化合物ＩＩＩ（０．０８３mmol）の撹拌した懸濁液に、スズ（３０mg）及び数滴のＨＣｌ（濃）を加えた。この反応混合物を、還流温度で一晩撹拌した。溶媒を、減圧下で除去し、そして得られた粗残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＭＣ：ＭｅＯＨ＝２０：１）により精製して、目的化合物ＩＶを得た。
【０４９２】
ＭＣ（１mL）中の化合物ＩＶ（０．１１mmol）の溶液に、塩化アセチル（０．１７mmol）及びＴＥＡ（０．３３mmol）を加え、そしてこの反応混合物を、室温で２時間撹拌した。溶媒を、減圧下で除去し、そして得られた残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＭＣ：ＭｅＯＨ＝３０：１〜２０：１）により精製して、目的化合物Ｖを得た。
【０４９３】
ＭＣ（１mL）中の化合物ＩＶ（０．０９０mmol）の溶液に、トリフルオロ酢酸無水物（０．０９９mmol）を室温で加え、そしてこの反応混合物を、３０分間撹拌した。反応完了後、反応を、Ｈ２Ｏでクエンチし、そして塩化メチレンで２回抽出した。得られた残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＭＣ：ＭｅＯＨ＝３０：１）により精製して、目的化合物ＶＩを得た。
【０４９４】
１，４−ジオキサン（１mL）中の化合物ＩＶ（０．０１５mmol）及びトリホスゲン（０．０１７mmol）の混合物を、還流温度で一晩撹拌した。溶媒を、減圧下で濃縮し、そして得られた残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＭＣ：ＭｅＯＨ＝３０：１）により精製して、目的化合物ＶＩＩを得た。
【０４９５】
９−メトキシ−３−ニトロ−２−（キノリン−６−イルアミノ）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（３２５）
【化３３８】
2013517233.tif 000339
黄色の固体（７２％）；融点＝２７８．１〜２７９．７℃； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.02 (s, 3H), 7.23 (dd, J = 4.0, 7.6 Hz, 1H), 7.52 - 7.55 (m, 2H), 7.97 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.83 - 8.86 (m, 2H), 10.9 (s, 1H); LCMS (エレクトロスプレー) m/z 364 (M+H)+.
【０４９６】
３−ニトロ−２−（キノリン−６−イルアミノ）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（３２６）
【化３３９】
2013517233.tif 000340
暗黄色の固体（７４％）；融点＝２８８〜２８９℃；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.30 (dd, J = 6.8, 6.8 Hz, 1H), 7.52 - 7.56 (m, 2H), 8.03 - 8.09 (m, 3H), 8.38 - 8.43 (m, 2H), 8.86 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.920 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 10.85 (brs, 1H); LCMS (エレクトロスプレー) m/z 334 (M+H)+.
【０４９７】
３−アミノ−９−メトキシ−２−（キノリン−６−イルアミノ）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（３２７）
【化３４０】
2013517233.tif 000341
黄色の固体（７２％）；融点＝＞２３６．６℃（分解）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.03 (s, 3H), 4.76 (s, 2H), 7.05 - 7.07 (m, 2H), 7.44 (dd, J = 4.4, 8.4 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.42 (dd, J = 2.8, 8.4 Hz, 1H), 8.61 (brs, 1H), 8.71 (dd, J = 1.6, 4.4 Hz, 1H), 8.85 (d, J = 2.4 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 56.6, 107.5, 110.4, 113.0, 113.2, 117.4, 121.6, 124.1, 128.7, 128.9, 134.8, 134.9, 139.2, 141.4, 144.0, 147.8, 150.8, 151.6; LCMS (エレクトロスプレー) m/z 334 (M+H)+.
【０４９８】
Ｎ−（９−メトキシ−４−オキソ−２−（キノリン−６−イルアミノ）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）アセトアミド（３２８）
【化３４１】
2013517233.tif 000342
黄色の固体（２９％）；融点＝２５４．９〜２５５．９℃（分解）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.10 (s, 3H), 4.04 (s, 3H), 7.16 (dd, J = 7.2, 7.2 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 3.6, 8.4 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.40 - 8.42 (m, 1H), 8.47 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.85 - 8.86 (m, 2H), 8.89 (brs, 1H), 9.07 (brs, 1H); LCMS (エレクトロスプレー) m/z 376 (M+H)+.
【０４９９】
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（９−メトキシ−４−オキソ−２−（キノリン−６−イルアミノ）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）アセトアミド（３２９）
【化３４２】
2013517233.tif 000343
白色の固体（２９％）；融点＝＞３１０℃（分解）； 1H NMR (400 MHz, CDCl3 + CD3OD) δ 4.00 (s, 3H), 6.96 - 7.03 (m, 2H), 7.34 (dd, J = 4.0, 8.0 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 2.4, 9.2 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.48 (dd, J = 1.6, 6.8 Hz, 1H), 8.68 (dd, J = 1.6, 4.0 Hz, 1H); LCMS (エレクトロスプレー) m/z 430 (M+H)+.
【０５００】
５−メトキシ−３−（キノリン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］プリン−２，１０（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（３３０）
【化３４３】
2013517233.tif 000344
淡黄色の固体（７１％）；融点＝＞３５０℃（分解）； 1H NMR (400 MHz, CDCl3 + CD3OD) δ 3.93 (s, 3H), 6.98 (dd, J = 1.2, 7.6 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 7.2, 7.6 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 4.0, 8.4 Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 2.4, 9.2 Hz, 1H), 8.24 - 8.32 (m, 3H), 8.71 (dd, J = 1.2, 7.2 Hz, 1H), 8.89 (s, 1H); LCMS (エレクトロスプレー) m/z 360 (M+H)+.
【０５０１】
３−（キノリン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］プリン−２，１０（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（３３１）
【化３４４】
2013517233.tif 000345
褐色の固体（４１％）；融点＝＞３５０℃（分解）； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.32 - 7.35 (m, 1H), 7.61 - 7.65 (m, 2H), 7.82 - 7.86 (m, 1H), 8.02 (dd, J = 2.4, 9.2 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.98 (dd, J = 1.6, 4.4 Hz, 1H), 9.08 (d, J = 7.2 Hz, 1H); LCMS (エレクトロスプレー) m/z 330 (M+H)+. 
【０５０２】
１−メチル−３−（キノリン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］プリン−２，１０（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（３３２）
【化３４５】
2013517233.tif 000346
白色の固体（７１％）；融点＝２７６．１〜２７６．７℃；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.88 (s, 3H), 7.15 - 7.19 (m, 1H), 7.47 (dd, J = 4.0, 8.0 Hz, 1H), 7.60 - 7.70 (m, 2H), 8.10 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 8.24 - 8.31 (m, 3H), 8.98 (s, 1H), 9.15 - 9.18 (m, 1H); LCMS (エレクトロスプレー) m/z 344 (M+H)+. 
【０５０３】
【化３４６】
2013517233.tif 000347
【０５０４】
３−ベンジル−１０−メトキシ−１−（キノリン−６−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２，５−ジオン（３３３）
【化３４７】
2013517233.tif 000348
白色の固体（２４％）；融点＝２８２．９〜２８４．５℃； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.59 (s, 3H), 4.40 (s, 2H), 4.70 (s, 2H), 7.14 (dd, J = 7.2, 7.6 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 1.2, 8.0 Hz, 1H), 7.30 - 7.43 (m, 5H), 7.56 (dd, J = 4.0, 8.0 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 2.4, 9.2 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.40 (dd, J = 1.2, 7.6 Hz, 1H), 8.47 (dd, J = 1.2, 7.2 Hz, 1H), 8.95 (dd, J = 1.2, 4.0 Hz, 1H); LCMS (エレクトロスプレー) m/z 464 (M+H)+.
【０５０５】
１０−メトキシ−１−（キノリン−６−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２，５−ジオン（３３４）
【化３４８】
2013517233.tif 000349
淡黄色の固体； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.59 (s, 3H), 4.39 (s, 2H), 7.15 (dd, J = 7.2, 8.0 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 4.4, 8.0 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 2.0, 7.2 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 8.04 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.96 (d, J = 4.0 Hz, 1H); LCMS (エレクトロスプレー) m/z 374 (M+H)+.
【０５０６】
【化３４９】
2013517233.tif 000350
【０５０７】
ＭＣ（５００μL）中の化合物ＩＶ（０．０３６mmol）及びＮａＨＣＯ３（０．１１mmol）の懸濁液に、２−クロロアセチルクロリド（０．０３９mmol）を氷浴下で加えた。加えた後、この反応混合物を、室温に温め、そして１時間撹拌した。反応溶媒を、減圧下で濃縮し、得られた残留物を、ＤＭＦで溶解し、そして次に、Ｋ２ＣＯ３（０．０５０ｇ、０．３６mmol）を反応フラスコに加えた。得られた混合物を、８０℃に一晩加熱し、溶媒を、減圧下で除去し、そして粗残留物を、ＭｅＯＨで溶解した。不溶性固体を濾過し、そして乾燥させて、目的化合物を得た。
【０５０８】
６−メトキシ−４−（キノリン−６−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］プテリジン−２，１１−ジオン（３３５）
【化３５０】
2013517233.tif 000351
淡黄色の固体（４５％）；融点＝３１５．３〜３１７．３℃； 1H NMR (400 MHz, CDCl3 + CD3OD) δ 3.76 (s, 3H), 4.56 (s, 2H), 6.83 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 7.2, 7.6 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 4.4, 8.4 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 2.4, 9.2 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.44 (dd, J = 1.2, 7.2 Hz, 1H), 8.75 (dd, J = 1.6, 4.4 Hz, 1H); LCMS (エレクトロスプレー) m/z 374 (M+H)+. 
【０５０９】
【化３５１】
2013517233.tif 000352
【０５１０】
ＴＨＦ（５mL）中の２−クロロ−９−メトキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボアルデヒド（２．１０mmol）及びＩ２（２．３０mmol）の撹拌した懸濁液に、アンモニア水（１０mL）を加えた。得られた混合物を、室温で２０分間撹拌した。反応完了後、不溶性固体を濾過し、そしてＨ２Ｏ及びＭｅＯＨで洗浄した。得られた残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＭＣ：ＭｅＯＨ＝５０：１）により精製して、目的化合物Ｉを得た（淡黄色の固体、５３％）。
【０５１１】
ＤＭＦ（２mL）中の化合物Ｉ（０．２１mmol）の溶液に、６−アミノキノリン（０．２３mmol）及びＴＥＡ（０．３２mmol）を加えた。この反応混合物を、８０℃で２日間撹拌した。反応完了後、溶媒を、減圧下で除去し、そして得られた残留物を、ＭｅＯＨで溶解した。その時、生じた固体を濾過し、そして乾燥させて、目的化合物ＩＩを得た。
【０５１２】
９−メトキシ−４−オキソ−２−（キノリン−６−イルアミノ）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリル（３３６）
【化３５２】
2013517233.tif 000353
淡褐色の固体（４５％）；融点＝２７３〜２７４℃；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.97 (s, 3H), 7.22 (dd, J = 7.2, 7.6 Hz, 1H), 7.49 - 7.53 (m, 2H), 7.96 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 2.4, 9.2 Hz, 1H), 8.24 (dd, J = 1.2, 8.4 Hz, 1H), 8.46 (dd, J = 1.2, 7.2 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 1.2, 4.4 Hz, 1H), 9.90 (s, 1H); LCMS (エレクトロスプレー) m/z 344 (M+H)+. 
【０５１３】
【化３５３】
2013517233.tif 000354
【０５１４】
トルエン（８mL）中の９−メトキシ−４−オキソ−２−（フェニルアミノ）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボアルデヒド（０．６８mmol）の撹拌した溶液に、ローソン試薬（０．８１mmol）を加えた。得られた混合物を、還流温度で５時間撹拌した。反応完了後、反応溶媒を、減圧下で除去し、そして得られた残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＭＣ：ＭｅＯＨ＝１００：１）により精製して、目的化合物Ｉを得た（橙色の固体、３７％）。
【０５１５】
ＭｅＯＨ（２mL）中の化合物Ｉ（０．２３mmol）の撹拌した溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．３４mmol）を加え、そしてこの反応混合物を、４時間撹拌した。反応を、Ｈ２Ｏでクエンチし、そして有機溶媒を、減圧下で除去した。水性条件下、不溶性固体を濾過し、水で洗浄し、そして乾燥させた。粗残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＭＣ：ＭｅＯＨ＝５０：１）により精製して、目的化合物ＩＩを得た（淡黄色の固体、５１％）。
【０５１６】
ＭｅＯＨ及びＴＨＦ（３：１比、v/v）の混合物中の化合物ＩＩ（０．０６４mmol）及び塩化ニッケル六水和物（０．１２mmol）の撹拌した溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．７９mmol）を氷浴下で加えた。反応温度を、室温まで放置し、そして反応混合物を、２時間撹拌した。反応完了後、反応を、Ｈ２Ｏでクエンチし、そして溶媒を、減圧下で除去した。黒色の残留物を、ＭｅＯＨで溶解し、そして不溶性固体を、セライト（cellite）を使用して濾別した。濾液を、減圧下で濃縮し、そして粗残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＭＣ：ＭｅＯＨ＝５０：１）により精製して、目的化合物ＩＩＩを得た（淡黄色の固体）。
【０５１７】
９−メトキシ−４−オキソ−２−（フェニルアミノ）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボチアルデヒド（３３７）
【化３５４】
2013517233.tif 000355
橙色の固体（３７％）； 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.02 (s, 3H), 6.90 (dd, J = 7.2, 7.6 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.16 - 7.19 (m, 1H), 7.37 - 7.41 (m, 2H), 7.94 - 7.96 (m, 2H), 8.58 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 13.85 (s, 1H); LCMS (エレクトロスプレー) m/z 312 (M+H)+, 344 (M + Na)+.
【０５１８】
３−（メルカプトメチル）−９−メトキシ−２−（フェニルアミノ）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（３３８）
【化３５５】
2013517233.tif 000356
淡黄色の固体（５１％）； 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.97 (s, 3H), 4.23 (s, 2H), 6.74 (dd, J = 7.2, 7.6 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 1.2, 7.6 Hz, 1H), 7.07 - 7.10 (m, 1H), 7.32 - 7.36 (m, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.82 - 7.84 (m, 2H), 8.46 (dd, J = 1.2, 7.2 Hz, 1H); LCMS (エレクトロスプレー) m/z 314 (M+H)+.
【０５１９】
９−メトキシ−３−メチル−２−（フェニルアミノ）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（３３９）
【化３５６】
2013517233.tif 000357
淡黄色の固体； 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.21 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 6.49 (s, 1H), 6.85 - 6.90 (m, 2H), 7.03 (dd, J = 7.2, 7.2 Hz, 1H), 7.31 - 7.35 (m, 2H), 7.69 - 7.71 (m, 2H), 8.62 (dd, J = 2.4, 6.0 Hz, 1H); LCMS (エレクトロスプレー) m/z 282 (M+H)+.
【０５２０】
９−メトキシ−４−オキソ−２−（キノリン−６−イルアミノ）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボチアルデヒド（３４０）
【化３５７】
2013517233.tif 000358
黄色の固体（３２％）；融点＝＞２５０℃（分解）； 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.08 (s, 3H), 6.95 (dd, J = 7.2, 7.6 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 4.0, 7.6 Hz, 1H), 8.07 - 8.14 (m, 3H), 8.60 (dd, J = 1.2, 7.2 Hz, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 11.6 (s, 1H); LCMS (エレクトロスプレー) m/z 363 (M+H)+.
【０５２１】
３−（メルカプトメチル）−９−メトキシ−２−（キノリン−６−イルアミノ）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（３４１）
【化３５８】
2013517233.tif 000359
淡黄色の固体（４６％）； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.99 (s, 3H), 4.35 (s, 2H), 7.01 (dd, J = 7.2, 7.6 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 4.4, 8.4 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.14 - 8.20 (m, 2H), 8.38 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.77 - 8.80 (m, 2H), 8.86 (s, 1H).
【０５２２】
【化３５９】
2013517233.tif 000360
【０５２３】
塩化メチレン（２mL）中のアルコール（０．１４mmol）及びＴＥＡ（１．４４mmol）の撹拌した溶液に、トリホスゲン（０．２１mmol）を氷浴下でゆっくり加えた。この反応混合物を、室温まで放置し、そして１時間撹拌した。溶媒を、減圧下で除去し、得られた混合物を、ＤＭＦ（２mL）で溶解し、そして１００℃で２時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を濃縮し、そして得られた残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＭＣ：ＭｅＯＨ＝３０：１）により精製して、目的化合物を得た。
【０５２４】
３−（（ジエチルアミノ）メチル）−９−メトキシ−２−（キノリン−６−イルアミノ）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（３４２）
【化３６０】
2013517233.tif 000361
淡黄色の固体； 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.16 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 2.67 (q, J = 7.2 Hz, 4H), 3.93 (s, 2H), 4.08 (s, 3H), 6.90 - 7.00 (m, 2H), 7.33 (dd, J = 4.4, 8.4 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 2.4, 9.2 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.62 - 8.69 (m, 2H), 8.76 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 11.50 (s, 1H); LCMS (エレクトロスプレー) m/z 404 (M+H)+.
【０５２５】
【化３６１】
2013517233.tif 000362
【０５２６】
塩化メチレン（４mL）中のアルデヒド（０．８４mmol）の撹拌した溶液に、ｉ−プロピルアミン（０．９２mmol）、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１．６８mmol）及び酢酸（９０μL）を加えた。この反応混合物を、一晩撹拌した。反応完了後、水を加え、そして次に、この混合物を、ＭＣで抽出した。水相を、ｐＨ８になるまで飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液で滴定し、そして次に、塩化メチレンで数回抽出した。有機相を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして真空下で濃縮した。粗残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＭＣ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製して、目的化合物Ｉを得た。
【０５２７】
トルエン（２mL）中の化合物Ｉ（０．１８mmol）の撹拌した溶液に、６−アミノキノリン（０．２０mmol）、（Ｒ）−（＋）−２，２‘−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１‘−ビナフチル（０．０１８mmol）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（８．９μmol）及び炭酸セシウム（cessium carbonate）（０．２７mmol）を加えた。この反応混合物を、９０℃に一晩加熱した。溶媒を、減圧下で除去し、そして得られた残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＭＣ：ＭｅＯＨ＝５０：１〜２０：１）により精製して、目的化合物ＩＩを得た。
【０５２８】
３−（（イソプロピルアミノ）メチル）−９−メトキシ−２−（キノリン−６−イルアミノ）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（３４３）
【化３６２】
2013517233.tif 000363
淡黄色の固体； 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.32 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 2.01 - 2.04 (m, 1H), 3.46 - 3.48 (m, 1H), 4.03 (s, 3H), 4.23 (s, 2H), 6.88 - 6.91 (m, 2H), 7.32 (dd, J = 4.0, 8.4 Hz, 1H), 7.85 - 8.05 (m, 2H), 8.06 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.56 - 8.62 (m, 2H), 8.76 (dd, J = 1.6, 4.0 Hz, 1H), 10.91 (s, 1H); LCMS (エレクトロスプレー) m/z 390 (M+H)+.
【０５２９】
【化３６３】
2013517233.tif 000364
【０５３０】
塩化メチレン（１０mL）中のアルコール（２．０８mmol）の撹拌した溶液に、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（４．１６mmol）及びピリジニウム−ｐ−トルエンスルホナート（３．１２mmol）を加え、そしてこの反応混合物を、室温で５時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）で洗浄し、そして有機相を、再度ブラインで洗浄した。有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮し、そして得られた粗残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＭＣ：ＭｅＯＨ＝５０：１）により精製して、目的化合物Ｉを得た。
【０５３１】
トルエン（３mL）中の化合物Ｉ（０．６１mmol）の撹拌した溶液に、３，４−ジフルオロアニリン（０．６８mmol）、（Ｒ）−（＋）−２，２‘−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１‘−ビナフチル（０．０６２mmol）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０３１mmol）及び炭酸セシウム（０．９２mmol）を加えた。この反応混合物を、１００℃に一晩加熱した。溶媒を、減圧下で除去し、そして得られた残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＭＣ：ＭｅＯＨ＝１００：１）により精製して、目的化合物ＩＩを得た。
【０５３２】
２−（３，４−ジフルオロフェニルアミノ）−９−メトキシ−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（３４４）
【化３６４】
2013517233.tif 000365
白色の固体； 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.56 - 1.62 (m, 4H), 1.81 - 1.90 (m, 2H), 3.61 - 3.67 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 4.05 - 4.09 (m, 1H), 4.71 - 4.72 (m, 1H), 4.77 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 5.14 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 6.8, 7.6 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 1.2, 7.6 Hz, 1H), 7.05 - 7.12 (m, 1H), 7.19 - 7.22 (m, 1H), 8.09 - 8.14 (m, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.62 (dd, J = 1.6, 7.2 Hz, 1H); LCMS (エレクトロスプレー) m/z 418 (M+H)+.
【０５３３】
【化３６５】
2013517233.tif 000366
【０５３４】
Ｉの合成のための一般手順
ジメチルホルムアミド（dimethylfoemamide）（２．５mL）中の９−メトキシ−４−オキソ−２−（キノリン−６−イルアミノ）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボアルデヒド（０．５２mmol）の撹拌した溶液に、ベンジルアミン（０．５７mmol）を加えた。この反応混合物を、１００℃で一晩撹拌した。冷却後、反応混合物を、真空下で濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｉを得た。
【０５３５】
ＩＩの合成のための一般手順
メタノール（１．０mL）中のＩ（０．１６mmol）の撹拌した溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．２４mmol）を０℃で加えた。この反応混合物を、室温で３時間撹拌した。反応が完了した後、Ｈ２Ｏ（１．０mL）を加えた。混合物を、ジクロロメタン（１０mL）で希釈し、そしてＨ２Ｏで洗浄した。有機層を、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、ＩＩを得た。
【０５３６】
ＩＩＩの合成のための一般手順
メタノール（０．５mL）中のＩＩ（０．０６８mmol）の撹拌した溶液に、ギ酸アンモニウム（０．１４mmol）及びＰｄ／Ｃ（０．０６８mmol）を加えた。この反応混合物を、還流で一晩撹拌した。反応が完了した後、濾別し、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、ＩＩＩを得た。
【０５３７】
ＩＶの合成のための一般手順
ジクロロメタン（０．５mL）中のＩＩＩ（０．１４４mmol）の撹拌した溶液に、塩化アセチル（０．１６mmol）及びトリエチルアミン（０．２２mmol）を加えた。この反応混合物を、室温で１時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を、ジクロロメタン（１０mL）で希釈し、そしてＨ２Ｏ（１０mL）で洗浄した。有機層を、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、ＩＶを得た。
【０５３８】
Ｖの合成のための一般手順
アセトニトリル（０．５mL）中のＩＶ（０．１１mmol）の撹拌した溶液に、２−クロロエチル−クロロホルマート（０．１３mmol）及び炭酸カリウム（０．２７mmol）を加えた。この反応混合物を、還流で一晩撹拌した。反応が完了した後、濾別し、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｖを得た。
【０５３９】
３−（アミノメチル）−９−メトキシ−２−（キノリン−６−イルアミノ）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（３４５）
【化３６６】
2013517233.tif 000367
淡黄色の固体； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.00 (s, 3H), 4.10 (s, 2H), 7.11 (dd, J = 7.2 Hz, 7.2 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 4.0 Hz, 8.4 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 2.4 Hz 9.2 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.72 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.78 (d, J = 2.4 Hz, 1H) 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 35.4, 57.5, 93.2, 1136.6, 114.2, 115.8, 119.2, 122.3, 125.6, 129.2, 129.5, 135.9, 139.2, 143.9, 144.9, 148.9, 151.4, 156.6, 157.8; LCMS (エレクトロスプレー) m/z (M+H)+ 348.
【０５４０】
Ｎ−（（９−メトキシ−４−オキソ−２−（キノリン−６−イルアミノ）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）メチル）アセトアミド（３４６）
【化３６７】
2013517233.tif 000368
淡黄色の固体； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.92 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 4.35 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.12 (dd, J = 7.2 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 4.4 Hz, 8.4 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 2.4 Hz, 9.2 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.72 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.85 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 9.00 (s, 1H), 10.36 (s, 1H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 22.7, 34.1, 57.6, 95.1, 113.8, 114.36, 115.0, 119.4, 122.4, 124.8, 129.3, 129.8, 135.9, 139.3, 144.0, 144.9, 148.9, 151.4, 156.2, 158.2, 173.0; LCMS (エレクトロスプレー) m/z (M+H)+ 390.
【０５４１】
Ｎ−（（９−メトキシ−４−オキソ−２−（キノリン−６−イルアミノ）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）メチル）イソブチルアミド（３４７）
【化３６８】
2013517233.tif 000369
淡黄色の固体； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.95 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 3.32 - 3.34 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 4.34 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 7.08 (dd, J = 7.6 Hz, 7.6 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 4.0 Hz, 8.0 Hz, 1H), 7.88 - 7.94 (m, 2H), 8.12 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.45 (dd, J = 1.2 Hz, 7.2 Hz, 1H), 8.67 (dd, J = 1.6 Hz, 4.0 Hz, 1H), 8.81 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.87 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 10.1 (s, 1H); LCMS (エレクトロスプレー) m/z (M+H)+ 418.
【０５４２】
イソブチル（（９−メトキシ−４−オキソ−２−（キノリン−６−イルアミノ）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）メチル）カルバマート（３４８）
【化３６９】
2013517233.tif 000370
淡黄色の固体； 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.89 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.87 - 1.94 (m, 1H), 3.94 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.05 (s, 3H), 4.54 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 5.72 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 7.2 Hz, 7.2 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 4.4 Hz, 8.0 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 8.10 (dd, J = 1.6 Hz, 8.0 Hz, 1H), 8.61 (dd, J = 1.6 Hz, 7.2 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.78 (dd, J = 1.6 Hz, 4.4 Hz, 1H), 9.69 (s, 1H); LCMS (エレクトロスプレー) m/z (M+H)+ 448.
【０５４３】
Ｎ−（（９−メトキシ−４−オキソ−２−（キノリン−６−イルアミノ）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）メチル）ベンズアミド（３４９）
【化３７０】
2013517233.tif 000371
淡黄色の固体； 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.05 (s, 3H), 4.82 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 6.90 (dd, J = 7.2 Hz, 7.2 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.35 (dd, J = 4.0 Hz, 8.0 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 7.2 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 8.08 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.22 (dd, J = 2.4 Hz, 9.2 Hz, 1H), 8.59 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.71 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.79 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 10.27 (s, 1H) ); LCMS (エレクトロスプレー) m/z (M+H)+452.
【０５４４】
ベンジル（（９−メトキシ−４−オキソ−２−（キノリン−６−イルアミノ）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）メチル）カルバマート（３５０）
【化３７１】
2013517233.tif 000372
淡黄色の固体； 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.05 (s, 3H), 4.56 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 5.84 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 7.2 Hz, 7.2 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.27 - 7.31 (m, 3H), 7.34 - 7.37 (m, 3H), 7.99 - 8.06 (m, 2H), 8.10 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.66 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.78 (dd, J = 1.6 Hz, 4.4 Hz, 1H), 9.59 (s, 1H) ); LCMS (エレクトロスプレー) m/z (M+H)+ 482.
【０５４５】
フェニル（（９−メトキシ−４−オキソ−２−（キノリン−６−イルアミノ）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）メチル）カルバマート（３５１）
【化３７２】
2013517233.tif 000373
淡黄色の固体； 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.06 (s, 3H), 4.64 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 6.10 (brs, 1H), 6.92 - 6.96 (m, 1H), 7.00 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.32 - 7.38 (m, 3H), 8.00 (s, 2H), 8.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.64 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.78 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 9.39 (s, 1H); LCMS (エレクトロスプレー) m/z (M+H)+ 468.
【０５４６】
イソプロピル（（９−メトキシ−４−オキソ−２−（キノリン−６−イルアミノ）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）メチル）カルバマート（３５２）
【化３７３】
2013517233.tif 000374
淡黄色の固体； 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.24 (d, J = 4.8 Hz, 6H), 4.06 (s, 3H), 4.53 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 5.00 - 5.03 (m, 1H), 5.54 (brs, 1H), 6.90 - 6.99 (m, 2H), 7.26 - 7.34 (m, 1H), 8.05 (s, 2H), 8.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 9.75 (s, 1H); LCMS (エレクトロスプレー) m/z (M+H)+434.
【０５４７】
３−（（９−メトキシ−４−オキソ−２−（キノリン−６−イルアミノ）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）メチル）オキサゾリジン−２−オン（３５３）
【化３７４】
2013517233.tif 000375
白色の固体； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.61 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 4.04 (s, 3H), 4.30 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 4.53 (s, 2H), 7.18 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 4.0 Hz, 8.4 Hz, 1H), 7.96 (s, 2H), 8.21 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.76 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.88 (s, 1H), 9.21 (s, 1H) ; LCMS (エレクトロスプレー) m/z (M+H)+418.
【０５４８】
９−メトキシ−３−（（メチルアミノ）メチル）−２−（キノリン−６−イルアミノ）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（３５４）
【化３７５】
2013517233.tif 000376
白色の固体； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.85 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 7.15 (dd, J = 7.6 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 4.0 Hz, 8.4 Hz, 1H), 7.92 (s, 2H), 8.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.76 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.89 (s, 1H), 9.75 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 13.2 (s, 1H); LCMS (エレクトロスプレー) m/z (M+H)+ 362.
【０５４９】
【化３７６】
2013517233.tif 000377
【０５５０】
Ｉの合成のための一般手順
ジクロロメタン（１．０mL）中の９−メトキシ−４−オキソ−２−（キノリン−６−イルアミノ）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（０．２７mmol）の撹拌した溶液に、Deoxo-Fluor（商標）（０．３０mmol）を加えた。この反応混合物を、室温で一晩撹拌した。得られた混合物を、ジクロロメタン（１０mL）で希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０mL）で洗浄した。有機層を、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｉを得た。
【０５５１】
【化３７７】
2013517233.tif 000378
【０５５２】
Ｉの合成のための一般手順
ジクロロメタン（４．０mL）中の２−クロロ−９−メトキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボアルデヒド（０．８４mmol）の撹拌した溶液に、Deoxo-Fluor（商標）（１．２６mmol）を加えた。この反応混合物を、室温で一晩撹拌した。得られた混合物を、ジクロロメタン（２０mL）で希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０mL）で洗浄した。有機層を、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｉを得た。
【０５５３】
ＩＩの合成のための一般手順
トルエン（５．０mL）中のＩ（１．１５mmol）の撹拌した溶液に、６−アミノキノリン（１．１５mmol）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（０．１１mmol）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０５）及び炭酸セシウム（１．７２mmol）を加えた。この反応混合物を、９０℃で一晩撹拌した。反応が完了した後、濾別し、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、ＩＩを得た。
【０５５４】
【化３７８】
2013517233.tif 000379
【０５５５】
Ｉの合成のための一般手順
酢酸（１０．０mL）中の２−クロロ−９−メトキシ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（２．３７mmol）の撹拌した溶液に、硝酸アンモニウムセリウム（１．１８mmol）及びヨウ素（１．４２mmol）を加えた。この反応混合物を、室温で一晩撹拌した。得られた混合物を、真空下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｉを得た。
【０５５６】
ＩＩの合成のための一般手順
ジメチルホルムアミド（５．０mL）中のＩ（０．７４mmol）の溶液に、メチル−ジフルオロ（フルオロスルホニル）アセタート（５．５５mmol）、ＣｕＩ（１．１１mmol）及びヘキサメチルホスホルアミド（２．０mL）を加えた。この反応混合物を、７５℃で１時間撹拌した。反応が完了した後、ジクロロメタン（３０mL）及び飽和塩化アンモニウム溶液（３０mL）を加えた。有機層を、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、ＩＩを得た。
【０５５７】
ＩＩＩの合成のための一般手順
トルエン（１．０mL）中のＩＩ（０．２１mmol）の溶液に、６−アミノキノリン（０．２１mmol）、２、２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（０．０２mmol）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０１mmol）及び炭酸セシウム（０．６３mmol）を加えた。この反応混合物を、９０℃で一晩撹拌した。反応が完了した後、濾別し、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、ＩＩＩを得た。
【０５５８】
【化３７９】
2013517233.tif 000380
【０５５９】
Ｉの合成のための一般手順
ジメチルホルムアミド（１０．０mL）中の２−クロロ−９−メトキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボアルデヒド（２．０９mmol）の撹拌した溶液に、クロロジフルオロ酢酸ナトリウム（３．１３mmol）及びトリフェニルホスフィン（３．１３mmol）を加えた。この反応混合物を、１１５℃で１時間撹拌した。得られた混合物を、真空下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｉを得た。
【０５６０】
ＩＩの合成のための一般手順
トルエン（１．０mL）中のＩ（０．１１mmol）の撹拌した溶液に、６−アミノキノリン（０．１３mmol）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（０．０１mmol）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．００５mmol）及び炭酸セシウム（０．３３mmol）を加えた。この反応混合物を、９０℃で一晩撹拌した。反応が完了した後、濾別し、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、ＩＩを得た。
【０５６１】
９−メトキシ−４−オキソ−２−（キノリン−６−イルアミノ）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボニルフルオリド（３５５）
【化３８０】
2013517233.tif 000381
白色の固体； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.00 (s, 3H), 7.21 (dd, J = 7.2 Hz, 1H), 7.48 - 7.54 (m, 2H), 7.93 - 8.00 (m, 2H), 8.21 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.81 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.87 (s, 1H), 10.43 (s, 1H)
【０５６２】
３−（ジフルオロメチル）−９−メトキシ−２−（キノリン−６−イルアミノ）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（３５６）
【化３８１】
2013517233.tif 000382
白色の固体； 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.06 (s, 3H), 7.00 (dd, J = 7.2 Hz, 7.2 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 1.2 Hz, 8.0 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 54.4 Hz, 1H, F2に起因する), 7.40 (dd, J = 4.4 Hz, 8.0 Hz, 1H), 7.71 (brs, 1H), 7.91 (dd, J = 2.4 Hz, 9.2 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.61 (dd, J = 1.6 Hz, 6.8 Hz, 1H), 8.83 (d, J = 2.8 Hz, 1H) 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6); δ -114.35 (d, J = 54.1 Hz, 2F); LCMS (エレクトロスプレー) m/z (M+H)+ 369.
【０５６３】
９−メトキシ−２−（メチル（キノリン−６−イル）アミノ）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボアルデヒド（３５７）
【化３８２】
2013517233.tif 000383
白色の固体； 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.78 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 6.98 (dd, J = 7.6 Hz, 7.6 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 1.2 Hz, 7.6 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 4.4 Hz, 8.4 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 2.4 Hz, 9.2 Hz, 1H), 8.02 - 8.06 (m, 2H), 8.63 (dd, J = 1.6 Hz, 7.2 Hz, 1H), 8.84 (dd, J = 1.6 Hz, 4.4 Hz, 1H), 9.90 (s, 1H); LCMS (エレクトロスプレー) m/z (M+H)+ 361.
【０５６４】
９−メトキシ−２−（キノリン−６−イルアミノ）−３−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（３５８）
【化３８３】
2013517233.tif 000384
白色の固体； 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.00 (s, 3H), 6.97 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.03 - 8.08 (m, 2H), 8.48 (s, 1H), 8.59 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.81 (s, 1H)
【０５６５】
２−フルオロ−９−メトキシ−１−（キノリン−６−イル）ピリド［１，２−ａ］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（１Ｈ）−オン（３５９）
【化３８４】
2013517233.tif 000385
白色の固体； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.91 (s, 3H), 6.36 (d, J = 17.6 Hz, 1H, Fに起因する), 7.13 (dd, J = 7.2 Hz, 7.2 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 4.0 Hz, 8.8 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 1.2 Hz, 9.2 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.18 - 8.21 (m, 1H), 8.39 - 8.40 (m, 1H), 8.73 - 8.76 (m, 2H) ; 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6); δ -93.82 (d, J = 17.2 Hz, 1F); LCMS (エレクトロスプレー) m/z (M+H)+369.
【０５６６】
実施例８：ピリドピリミジノン化合物に対する追加的研究
表３は、異なるマイコバクテリア種に対する１つの代表化合物、１３３の最小阻止濃度（ＭＩＣ）を示す。それは、急速に成長しているスメグマ菌（Mycobacterium smegmatis）ｍｃ２に対して効果がないが、２μMのＭＩＣで、典型的な実験室株、例えば、Ｈ３７Ｒｖ、Ｈ３７Ｒａ及びＢＣＧパスツールを阻害することができた。より重要なことに、１３３の抗菌活性も、マイコバクテリアの臨床分離株に対して試験した。多剤耐性（ＭＤＲ−ＴＢ）及び広範囲薬剤耐性（ＸＤＲ−ＴＢ）分離株についてのＭＩＣ値は、マイクロモル範囲内であった。
【０５６７】
毒性の問題に取り組むために、化合物１３３を、異なる体組織に由来する７つの細胞株の一団に対して試験した。細胞を、増加量の化合物と共にインキュベートし、そして細胞生存能を、共インキュベーションの５日後、レサズリンを用いて評価した。細胞毒性のパーセンテージを、ＤＭＳＯ含有ウェルによって測定されたレソフリン（resofurin）蛍光を基準とすることによって決定した。５０％の細胞が死んだ濃度を、最小毒性濃度（ＭＴＣ５０）として定義した。化合物１３３は、全ての試験細胞株について最大１００μMまで細胞毒性を示さなかった（表３）。したがって、抗結核活性と細胞毒性との間の比からなる選択指数は、細胞外及び細胞内マイコバクテリアの両方について５０を超え、この一連の化合物を有望な新しい抗結核剤であると示唆している。
【０５６８】
この一連の化合物の初代マクロファージに対する効果を、さらに決定した。事前に化合物２３２と共にインキュベートしておいた宿主細胞は、図７に示すように、感染後５日目の時点でＤＭＳＯ対照と比較してより少ない細菌を含み、そしてその数はより豊富であった。同様のデータを、化合物１３３について得た（データ図示せず）。次に、従来のＣＦＵ決定を、感染後７日間実施して、残留細菌量を定量した。ＩＮＨで見られたのと同様に、ＣＦＵの数において１０倍の減少が、ヒト及びマウス細胞の両方において両方の化合物について観察された（図７）。これは、この一連の化合物の効力を確認するものである。
【０５６９】
化合物７１の殺菌活性を、ＣＦＵ計数方法を使用して決定した。化合物７１の２倍段階希釈を、Ｈ３７Ｒｖと共に、３７℃で２１日間、好気的にインキュベートした。図８は、化合物７１の存在下での、細菌成長阻害率を示す。０．０４〜２０μMの範囲の濃度で、化合物７１は、ヒト型結核菌の成長を強力に阻害した。それは、インキュベーション後たった２日で、最低濃度でさえ、急速な殺菌活性を示した。これは、この一連の化合物の効力をさらに確認するものである。
【０５７０】
ヒト型結核菌Ｈ３７Ｒｖの突然変異頻度を、化合物２６４について決定した。異なる濃度の化合物を補充した７Ｈ１０寒天培地上で、細菌数を増加させた。６週成長後、自発的突然変異頻度の割合を評価するために、コロニーを計数した（表４）。化合物２６４は、０．４及び０．８μg／mLで、それぞれ、３．４´１０−６及び８´１０−６の、そして１．６μg／mL及び３．２μg／mLの両方で２´１０−８の、耐性頻度を示した。したがって、自発的突然変異率は、７´１０−７であると計算された。全体として、これらの値は、ＩＮＨについて観察された突然変異の頻度（２．９´１０−６）より良好であった。したがって、これらの結果は、このクラスの化合物が、低頻度の突然変異をもたらすということを明示した。
【０５７１】
ＴＢ剤開発についての現在の課題の１つは、持続性細菌に対して活性である化合物の同定である。潜在性細菌の位置及び状態は、まだ論議が交わされているが、マイコバクテリアの持続性についての一般に共有されている１つの仮説は、ヒト型結核菌桿菌は、長時間、マクロファージ内で生存することができ、そして、他の細菌とは異なり、活発に自己複製できるということである。ヒト型結核菌のファゴソーム内プロファイルは、複雑である；多種多様な遺伝子が過剰発現し、かつ適時調節され、そして環境要因にも依存する。要するに、このことが、理想的な標的として選択されうる１つの特定の結核要因の同定を困難にしている。その結果として、非標的細胞ベースのアッセイは、細胞内ヒト型結核菌インヒビターの探索において重要なツールである。
【０５７２】
マクロファージ内部での桿菌成長インヒビターの調査は、煩雑なＣＦＵプレーティング、緩徐な桿菌成長、安全要求事項及び適切な感染条件のセットアップが困難なことに起因して、長く制限されてきた。結果として、このアプローチは常に、インビトロ細胞外成長に対して活性である化合物の最初の選択後、二次的アッセイとして使用された。自動共焦点顕微鏡の出現で、前述の制限に再び取り組むことができ、そして本発明者らは、大規模な化合物スクリーニングの実行可能性を示す。工程を最小限に抑え、かつ安全要求事項を満たすために、マクロファージの懸濁バッチ感染を実施することを決定した。このために、貪食されていない細胞外マイコバクテリアの除去に細心の注意を払った。洗浄工程の間に使用される遠心分離条件を、感染細胞のみを回収し、そして大部分の細胞外細菌が廃棄されるように設定した。顕微鏡法により、本発明者らは、非結合マイコバクテリアは、総細菌量の１０％未満であることを確認した（データ図示せず）。マイコバクテリアは、宿主細胞とは独立して成長することができ、そして結果として、いかなる残留細胞外桿菌も、発明者らのモデルの妥当性を大きく損なうだろう。このために、追加のamikacin処理工程を、プロトコルに加えて、いかなる残留マイコバクテリアもさらに排除した。このように、最適化したプロトコルにより、化合物を加えるときまでには、貪食されていないマイコバクテリアはほぼ残されていない。また、得た結果は、それが、化合物処理を用いて測定された細胞内マイコバクテリアに対する効果が特異的であることを明示した。実際、本発明者らは、細胞透過性が乏しいことが知られている抗生物質である、リファンピンによる弱い阻害を観察した。インビトロ成長アッセイと比較して細胞内アッセイにおいて、リファンピンについてのＭＩＣにおける５０倍の再現性減少は、標的とされた細菌が細胞外ではないということを証明した。他の面では、２つのアッセイ間で、ＭＩＣに違いは見られなかった。同様に、インビトロ成長アッセイにおいてはできないが、細胞ベースの表現型アッセイにおいてはマイコバクテリア成長を阻害することができる、化合物も、同定した。加えて、化合物を予備感染細胞と混合するという事実が、一次感染インヒビターの同定のための機会を減らすはずである。しかしながら、そのような化合物は、依然として、隣接細胞感染のブロッカーとして同定される可能性がある。
【０５７３】
従来のＣＦＵプレーティング方法と比較して、蛍光細菌の顕微鏡に基づく検出は、ＧＦＰシグナルが、数日間安定なので、死桿菌と生桿菌との間の識別のためには十分に高感度でない。実際、高濃度のＩＮＨ、リファンピン又は活性化合物で、常に、感染したと思われる細胞が１０％存在し、これは、初期感染比と類似している。驚くべきことに、そのようなサンプルをプレーティングした後、ＣＦＵを回収することはできなかった。潜在性桿菌が成長を回復することができるという事実によると（Cho et al., 2007）、顕微鏡検出される桿菌は、潜在性桿菌よりはむしろ死桿菌であるに違いない。これゆえに、本発明者らのアッセイは、マクロファージ内での桿菌成長を妨げる化合物を検出する。
【０５７４】
よく確立され、かつ確認されているように（図１ａ）、マクロファージは、細胞質の大部分を包囲することになり、そして最終的にはマクロファージ細胞死をもたらす、高細菌量を維持することができる。それは、高ＭＯＩでさえ多くの細胞毒性を誘導しないＢＣＧ（カルメット・ゲラン桿菌）と比較して、ヒト型結核菌が感染病原体であるときに明らかである（データ図示せず）。これを考慮して、ＤＭＳＯサンプルにおける細胞数が、抗菌的に保護された対照に対して著しく減少した、感染後５日目の時点でのデータ獲得を設定することを決定した。これゆえに、モニタリング細胞数は、発明者らが化合物の抗菌活性を確認することを可能にする追加的パラメーターであった。
【０５７５】
直接的蛍光ベースのアッセイとは異なり、画像ベースのアッセイについての分析は、はるかにより可変的である。アッセイの生物学的に特有の幾つかのパラメーターは、ＨＴＳ検証に通常承認される、より低いＺ’値を部分的に説明する。残留蛍光死桿菌は、Ｚ’値にそれほど大きな影響を有さず、むしろＤＭＳＯ対照に対する感染比における可変性が、矛盾の説明となるように思われる。また、感染すると、マクロファージは、移動する傾向を有し、それがまた不均質な一連の画像をもたらすという事実も重要である（図２ａ）。しかしながら、一次スクリーンの目的は、２０μMの濃度で十分に活性な化合物を同定することであった。これゆえに、この目的のために、感染比（ＩＮＨ／ＤＭＳＯ）の正のＺ’は、許容しうる値であると見なされた。本発明によるヒットの選択の妥当性の最良の証拠は、その後の段階希釈分析によってもたらされ、それによってほぼ１００％のヒットが確認された。各々のヒットに対して、感染比についてのきちんと適合された用量反応曲線を得、同様に、細胞数の点から非毒性化合物についても得た。重ねて、細胞数は、緑色蛍光の発光及びＧＦＰ発現から完全に独立している、結果の追加的確認を提示した。
【０５７６】
明らかに、細胞内及びインビトロヒト型結核菌成長の両方に対して活性であることが見出された化合物が、最も有望である。このライブラリーから単離された最良のインヒビターは、ＩＮＨと同じ範囲内の阻害活性を有する。さらなる構造活性相関研究が、それらの活性を改善することができるかどうかを決定するのに貢献するであろう。この細胞ベースの表現型モデルを使用した別の研究の過程で、ng／mLスケールまで下がるＭＩＣを、既知のインビトロ抗菌有効性を有する化合物について得、ＩＮＨより低いＭＩＣを有する化合物を、本発明によるアッセイによって同定することができるということが示された（データ図示せず）。最大の関心は、細胞内細菌アッセイにおいてのみ活性である化合物であり、それは、それらが、感染株と無関係な新しい作用機構を有する可能性が高いためであり、それらまた、治療不可能な多剤耐性（ＭＤＲ）株に対して活性でありうることを示唆している。
【０５７７】
総合すると、上記結果は、自動蛍光顕微鏡法を用いてヒト型結核菌成長をモニタリングすることが、極めて頑健でかつ信頼性があり、そしてこの方法が、強力な抗ＴＢ化合物の迅速な選択を可能にするということを示した。
【０５７８】
【表１】
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【０５７９】
【表２】
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【０５８０】
【表３】
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【０５８１】
【表４】
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【０５８２】
【表５】
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５ａ】
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【図５ｂ】
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【図５ｃ】
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【図５ｄ】
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【図５ｅ】
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【図５ｆ】
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【図５ｇ】
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【図５ｈ】
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【図５ｉ】
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【図６ａ】
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【図６ｂ】
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【図６ｃ】
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【図７】
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【図８】
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【国際調査報告】
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