(57)【要約】  本発明は、新規な式（Ｉ）の縮合三環式シリル化合物：およびその製薬上許容される塩に関し、ここで、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｍ１、Ｘ１およびＸ２は本明細書において定義される。また、本発明は、少なくとも１つの縮合三環式シリル化合物を含む組成物、および患者においてＨＣＶ感染を治療または予防するための縮合三環式シリル化合物を用いる方法にも関する。
2013522202.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2013522202.tif 000258
を有する化合物またはその製薬上許容される塩。
〔式中、
Ａは、−アルキレン−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ１１）、−アルキレン−Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１１）、４〜７員の単環式ヘテロシクロアルキル、７〜１１員の二環式ヘテロシクロアルキルまたはＲ１５であり、ここで、前記４〜７員の単環式ヘテロシクロアルキル基、前記７〜１１員の二環式ヘテロシクロアルキル基または前記Ｒ１５基は、３〜７員のシクロアルキル基、４〜７員のヘテロシクロアルキル基またはアリール基と縮合されていてもよく；そしてここで、前記４〜７員の単環式ヘテロシクロアルキル基、前記７〜１１員の二環式ヘテロシクロアルキル基またはＲ１５基は、独立して、１以上の環窒素原子上でＲ４と、そして１以上の環炭素原子上でＲ１２と置換されていてもよく、同じ環炭素原子上の２つのＲ１２基は、それらが結合している炭素原子と一緒に結合して、スピロ環式３〜７員のシクロアルキル基またはスピロ環式４〜７員のヘテロシクロアルキル基を形成することができるようなものであり；
Ｂは、少なくとも１つの窒素原子を含有する、５員の単環式ヘテロアリーレン基または９員の二環式ヘテロアリーレン基であり、ここで、前記５員の単環式ヘテロアリーレン基および前記９員の二環式ヘテロアリーレン基は、ベンゼン、ピリジンまたはピリミジン環と縮合されていてもよく、そしてここで、前記５員の単環式ヘテロアリーレン基またはその縮合対応物および前記９員の二環式ヘテロアリーレン基またはその縮合対応物は、独立して、１以上の環窒素原子上でＲ６と、そして１以上の環炭素原子上でＲ１２と置換されていてもよく；
Ｃは、結合、−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）−、−Ｃ≡Ｃ−、フェニレン、単環式ヘテロアリーレンまたは二環式ヘテロアリーレンであり、ここで、前記フェニレン基、前記単環式ヘテロアリーレン基または前記二環式ヘテロアリーレン基は、独立して、１以上の環窒素原子上でＲ６と、そして１以上の環炭素原子上でＲ１２と置換されていてもよく；
Ｄは、−アルキレン−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ１１）、−アルキレン−Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１１）、４〜７員の単環式ヘテロシクロアルキル、７〜１１員の二環式ヘテロシクロアルキルまたはＲ１５であり、ここで、前記４〜７員の単環式ヘテロシクロアルキル基、前記７〜１１員の二環式ヘテロシクロアルキル基または前記Ｒ１５基は、３〜７員のシクロアルキル基、４〜７員のヘテロシクロアルキル基またはアリール基と縮合されていてもよく；そしてここで、前記４〜７員の単環式ヘテロシクロアルキル基、前記７〜１１員の二環式ヘテロシクロアルキル基またはＲ１５基は、独立して、１以上の環窒素原子上でＲ４と、そして１以上の環炭素原子上でＲ１２と置換されていてもよく、同じ環炭素原子上の２つのＲ１２基は、それらが結合している炭素原子と一緒に結合して、スピロ環式３〜７員のシクロアルキル基またはスピロ環式４〜７員のヘテロシクロアルキル基を形成することができるようなものであり；
Ｍ１は、結合、−Ｃ（Ｒ７）２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ６）−、−Ｓ（Ｏ）２−−Ｃ（Ｒ２）＝Ｃ（Ｒ２）−、−Ｃ（Ｒ２）＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ２）−、−Ｃ（Ｒ７）２−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ７）２−、−Ｃ（Ｒ７）２−Ｎ（Ｒ６）−または−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｒ７）２−であり、Ｍ１の２つの隣接するＲ７基は、それらが結合している炭素原子と一緒に結合して、３〜７員のシクロアルキル基、３〜７員のヘテロシクロアルキル基または５〜６員のヘテロアリール基を形成することができるようなものであり；
Ｘ１は、−Ｃ（Ｒ５）−または−Ｎ−であり；
Ｘ２は、−Ｃ（Ｒ５）−または−Ｎ−であり；
Ｒ１の各々は、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−アルキレン−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、３〜７員のシクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、前記３〜７員のシクロアルキル基、前記４〜７員のヘテロシクロアルキル基、前記アリール基または前記ヘテロアリール基は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、３〜７員のシクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｓｉ（Ｒ１３）３、−ＣＮ、−ＯＲ３、−Ｎ（Ｒ３）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＳＲ３および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０から選択される、同一又は異なっていてもよい、３つまでの基で置換されていてもよく；
Ｒ２の各々は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、３〜７員のシクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ハロ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、またはＳｉ（Ｒ１３）３であり；
Ｒ３の各々は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、３〜７員のシクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、前記３〜７員のシクロアルキル基、前記４〜７員のヘテロシクロアルキル基、前記アリール基または前記ヘテロアリール基は、独立して、−ＯＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）および−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２から選択される３つまでの基で置換されていてもよく；
Ｒ４の各々は、独立して、Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−［Ｃ（Ｒ７）２］ｑＮ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１、−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｑＮ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｑ−Ｒ１、−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｑＮ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−Ｒ１、−Ｃ（Ｏ）［Ｃ（Ｒ７）２］ｑＮ（Ｒ６）ＳＯ２−Ｒ１、−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｑＮ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１、−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｑＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１または−アルキレン−Ｎ（Ｒ６）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｑ−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１であり；
Ｒ５の各々は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｓｉ（Ｒ１３）３、３〜７員のシクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ６の各々は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、３〜７員のシクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、前記３〜７員のシクロアルキル基、前記４〜７員のヘテロシクロアルキル基、前記アリール基または前記ヘテロアリール基は、独立して、２つまでのＲ８基で置換されていてもよく、ここで、共通の窒素原子に結合している２つのＲ６基は、それらが結合している窒素原子と一緒に結合して、４〜７員のヘテロシクロアルキル基を形成していてもよく；
Ｒ７の各々は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−アルキレン−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、シリルアルキル、３〜７員のシクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、前記３〜７員のシクロアルキル基、前記４〜７員のヘテロシクロアルキル基、前記アリール基または前記ヘテロアリール基は、独立して、３つまでのＲ８基で置換されていてもよく、そしてここで、２つのジェミナルなＲ７基は、それらが結合している共通の炭素原子と一緒に結合して、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝ＮＨ）−、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、−Ｃ（＝Ｎ−（３〜７員のシクロアルキル））−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−（３〜７員のシクロアルキル））−、−Ｃ（＝Ｎ−（４〜７員のヘテロシクロアルキル））−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−（４〜７員のヘテロシクロアルキル））−、３〜７員のシクロアルキル基または４〜７員のヘテロシクロアルキル基を形成することができ、２つの隣接する−Ｃ（Ｒ７）２−基は結合して−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｓ）−または−Ｃ（＝Ｓ）−Ｃ（＝Ｏ）−基を形成できないようなものであり；
Ｒ８の各々は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２および−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）または−Ｓｉ（Ｒ１３）３であり；
Ｒ１０の各々は、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、３〜７員のシクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ１１の各々は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−［Ｃ（Ｒ７）２］ｑＮ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１、−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｑＮ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｑＮ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−Ｒ１、−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｑＮ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１、−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｑＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１、−Ｃ（Ｏ）［Ｃ（Ｒ７）２］ｑＮ（Ｒ６）ＳＯ２−Ｒ１または−アルキレン−Ｎ（Ｒ６）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｑ−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１であり；
Ｒ１２は、各々、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、３〜７員のシクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ３、−Ｎ（Ｒ３）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＳＲ３、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０またはＳｉ（Ｒ１３）３であり、ここで、２つのＲ１２基は、それらが結合している炭素原子（群）と一緒に結合して、５〜７員のシクロアルキルまたは４〜７員のヘテロシクロアルキル環を形成してもよく；
Ｒ１３の各々は、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、３〜７員のシクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＣＮおよび−ＯＲ３から選択され、ここで、２つのＲ１３基は、それらが結合しているケイ素原子と一緒に結合して、４〜７員のケイ素含有ヘテロシクロアルキル環を形成してもよく；
Ｒ１５の各々は、独立して、単環式５〜７員のシリルヘテロシクロアルキル環または二環式７〜１１員のシリルヘテロシクロアルキル環であり、ここで、前記シリルヘテロシクロアルキル環は、ヘテロ原子環員として：
（ｉ）      １つの−Ｓｉ（Ｒ１３）２−；
（ｉｉ）    １つの−Ｎ（Ｒ４）−；および
（ｉｉｉ）  窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１つの任意の追加のヘテロ原子環員；を含有し、
そしてここで、Ｒ１５基は、独立して、１または２個の環炭素原子上でＲ１２と置換されていてもよく；
Ｒ１６の各々は、独立して：
（ｉ）      −Ｓｉ（Ｒ１３）３で置換されたＣ１−Ｃ６アルキル；
（ｉｉ）    −Ｓｉ（Ｒ１３）３で置換された３〜７員のシクロアルキル；
（ｉｉｉ）  −Ｓｉ（Ｒ１３）３で置換された４〜７員のヘテロシクロアルキル；
（ｉｖ）    −Ｓｉ（Ｒ１３）３で置換されたフェニル；
（ｖ）      −Ｓｉ（Ｒ１３）３で置換された６員のヘテロアリールであって、ここで、該ヘテロアリールは、１または２個の環窒素原子を有し、他の環ヘテロ原子を有さない；または
（ｖｉ）    −（ＣＨ２）ｒ−Ｒ１７；であり、
そしてここで、Ｒ１６が前記３〜７員のシクロアルキル基、前記４〜７員のヘテロシクロアルキル基、前記フェニル基または前記ヘテロアリール基である場合、Ｒ１６は、、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２および−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）から選択される、同一又は異なっていてもよい、３つまでの基で置換されていてもよく；
Ｒ１７の各々は、独立して：
（ｉ）      １つの−Ｓｉ（Ｒ１３）２−環員を有する５〜７員のシリルシクロアルキル環；または
（ｉｉ）    １つの−Ｓｉ（Ｒ１３）２−環員、および、同一又は異なっていてもよい、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子環員を有する５〜７員のシリルヘテロシクロアルキル環であって、−Ｓｉ（Ｒ１３）２−基が環炭素原子にのみ結合しなければならないようなものである；または
（ｉｉｉ）  １つの−Ｓｉ（Ｒ１３）２−、および、同一又は異なっていてもよい、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子環員を有する７〜１１員の二環式シリルヘテロシクロアルキル環；であり、
ここで、Ｒ１７基は、独立して、１または２個の環炭素原子上で２つまでのＲ１２基と置換されていてもよく；
ｑの各々は、独立して、１〜４の範囲の整数であり；そして
ｒの各々は、独立して、０〜６の範囲の整数であり、
ＡおよびＤの少なくとも一方は、Ｒ１５または−アルキレン−Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１１）である〕。
【請求項２】
Ｂが、少なくとも１つの窒素原子を含有する５員の単環式ヘテロアリーレン基であり、ここで、前記５員の単環式ヘテロアリーレン基は、ベンゼン、ピリジンまたはピリミジン環と縮合されていてもよく、そしてここで、前記５員の単環式ヘテロアリーレン基またはその縮合対応物は、独立して、１以上の環窒素原子上でＲ６と、そして１以上の環炭素原子上でＲ１２と置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＡおよびＤが、各々独立して、４〜７員の単環式ヘテロシクロアルキル、７〜１１員の二環式ヘテロシクロアルキルまたはＲ１５であり、ここで、前記４〜７員の単環式ヘテロシクロアルキル基または前記Ｒ１５基は、３〜７員のシクロアルキル基、４〜７員のヘテロシクロアルキル基またはアリール基と縮合されていてもよく；そしてここで、前記４〜７員の単環式ヘテロシクロアルキル基は、独立して、１以上の環窒素原子上でＲ４と、そして１以上の環炭素原子上でＲ１２と置換されていてもよく、同じ環炭素原子上の２つのＲ１２基は、それらが結合している炭素原子と一緒に結合して、スピロ環式３〜７員のシクロアルキル基またはスピロ環式４〜７員のヘテロシクロアルキル基を形成することができるものであり；ＡおよびＤの少なくとも一方はＲ１５である、請求項１および２のいずれかに記載の化合物。
【請求項４】
ＡおよびＤが、各々独立して、
【化２】
2013522202.tif 000259
から選択される、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
ＡおよびＤが、各々独立して、
【化３】
2013522202.tif 000260
から選択される、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ４の各々が、独立して：
【化４】
2013522202.tif 000261
であり、ここで、Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、３〜７員のシクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、そして、Ｒａは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、シリルアルキル、３〜７員のシクロアルキルまたは４〜７員のヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｒａが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、−ＣＨ２ＣＨ２Ｓｉ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、ピラニル、ベンジルまたはフェニルであり、そして、Ｒ１が、メチル、エチルまたはイソプロピルである、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ４が、各々、
【化５】
2013522202.tif 000262
である、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
Ｂが、
【化６】
2013522202.tif 000263
である、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
Ｃが、
【化７】
2013522202.tif 000264
であり、ここで、Ｒ１２は、ハロ、３〜７員のシクロアルキル、５員または６員のヘテロアリール、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル）および−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）から選択される任意の単一の環置換基である、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
Ｃが、
【化８】
2013522202.tif 000265
であり、ここで、Ｒ１２は、Ｆ、−ＯＣＨ３、ピリジル、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、シクロプロピルおよびチオフェニルから選択される任意の単一の環置換基である、請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
Ｃが、
【化９】
2013522202.tif 000266
である、請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３】
基：
【化１０】
2013522202.tif 000267
が、構造：
【化１１】
2013522202.tif 000268
2013522202.tif 000269
を有する、請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物。
【請求項１４】
基：
【化１２】
2013522202.tif 000270
が、構造：
【化１３】
2013522202.tif 000271
を有する、請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物。
【請求項１５】
式：
【化１４】
2013522202.tif 000272
を有する、請求項１に記載の化合物、およびその製薬上許容される塩。
〔式中、
Ｃは、フェニレン、５員もしくは６員の単環式ヘテロアリーレンまたは９員の二環式ヘテロアリーレンであり、ここで、前記フェニレン基、前記５員もしくは６員の単環式ヘテロアリーレン基または前記９員の二環式ヘテロアリーレン基は、独立して、ハロ、３〜７員のシクロアルキル、５員もしくは６員のヘテロアリール、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル）、または−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）から選択される、同一又は異なっていてもよい、２つまでの基で置換されていてもよく；
Ｚの各々は、独立して、−Ｓｉ（Ｒｘ）２−、−Ｃ（Ｒｙ）２−または−Ｓ（Ｏ）２−であり、少なくとも１つのＺは、−Ｓｉ（Ｒｘ）２−となるものであり；
Ｒｘの各々は、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキルであるか、または同じＳｉ原子に結合している２つのＲｘ基が結合して、−（ＣＨ２）４−もしくは−（ＣＨ２）５−基を形成し；そして
Ｒｙの各々は、独立して、ＨまたはＦであり；
Ｒ１の各々は、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ４の各々は、独立して、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ７）ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１であり；
Ｒ７の各々は、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６シリルアルキルまたは４〜７員のヘテロシクロアルキルであり；そして
ｔの各々は、独立して、１または２である〕。
【請求項１６】
Ｃが、
【化１５】
2013522202.tif 000273
であり、
ここで、Ｒ１２は、Ｆ、−ＯＣＨ３、ピリジル、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、シクロプロピルおよびチオフェニルから選択される任意の単一の環置換基である、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｃが、
【化１６】
2013522202.tif 000274
である、請求項１５または１６のいずれかに記載の化合物。
【請求項１８】
式；
【化１７】
2013522202.tif 000275
を有する、請求項１に記載の化合物およびその製薬上許容される塩。
〔式中、
Ｒ４は、各々：
【化１８】
2013522202.tif 000276
であり、
Ｚの各々は、独立して、−Ｓｉ（Ｒｘ）２−または−Ｃ（Ｒｙ）２−であり；
Ｒｘの各々は、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキルであるか、または同じＳｉ原子に結合している２つのＲｘ基は結合して、−（ＣＨ２）４−もしくは−（ＣＨ２）５−基を形成し；そして、
Ｒｙの各々は、独立して、ＨまたはＦであり；
少なくとも一方のＺは、−Ｓｉ（Ｒｘ）２−となるものである〕。
【請求項１９】
Ｚの１つが、−Ｓｉ（ＣＨ３）２−である、請求項１５〜１８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｚの１つが、−ＣＦ２−である、請求項１５〜１９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
請求項１〜２０のいずれかに記載の化合物の二塩酸塩。
【請求項２２】
構造：
【化１９】
2013522202.tif 000277
2013522202.tif 000278
2013522202.tif 000279
2013522202.tif 000280
2013522202.tif 000281
2013522202.tif 000282
2013522202.tif 000283
を有する、請求項１に記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項２３】
構造：
【化２０】
2013522202.tif 000284
2013522202.tif 000285
2013522202.tif 000286
2013522202.tif 000287
2013522202.tif 000288
2013522202.tif 000289
を有する、請求項１に記載の化合物またはその立体異性体。
【請求項２４】
有効量の請求項１〜２３のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩、および製薬上許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項２５】
更に、ＨＣＶ抗ウイルス薬、免疫調節薬、および抗感染薬からなる群から選択される第２の治療薬を含む、請求項２４に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
更に、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害剤およびＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害剤からなる群から選択される第３の治療薬を含む、請求項２５に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
それを必要とする患者において、ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂ活性を阻害するための、またはＨＣＶによる感染を予防および／もしくは治療するための薬物の調製における、請求項１〜２３のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩の使用。
【請求項２８】
ＨＣＶに感染した患者に、ＨＣＶによる感染を予防および／または治療するために効果的な量の請求項１〜２３のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を投与するステップを含む、ＨＣＶに感染した患者を治療する方法。
【請求項２９】
更に、ペグ化インターフェロンαおよびＨＣＶプロテアーゼを患者に投与するステップを含む、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
更に、リバビリンを患者に投与するステップを含む、請求項２８または２９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な縮合三環式シリル化合物、少なくとも１つの縮合三環式シリル化合物を含む組成物、および患者においてＨＣＶ感染を治療または予防するための縮合三環式シリル化合物の使用方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）は主要なヒト病原体である。これらのＨＣＶ感染者の多くの割合が、肝硬変および肝細胞癌を含む重篤な進行性肝疾患を発症し、それらは多くの場合致死的である。ＨＣＶは、非Ａ非Ｂ型肝炎（ＮＡＮＢＨ）において、特に血液関連ＮＡＮＢＨ（ＢＢ−ＮＡＮＢＨ）において主要な原因物質として関与している、プラスセンス一本鎖エンベロープ型ＲＮＡウイルスである（国際公開第８９／０４６６９号および欧州特許第３８１２１６号を参照されたい）。ＮＡＮＢＨは、その他の種類のウイルス誘発性肝疾患、例えばＡ型肝炎ウイルス（ＨＡＶ）、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、デルタ肝炎ウイルス（ＨＤＶ）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）およびエプスタイン−バーウイルス（ＥＢＶ）、ならびにその他の形態の肝疾患、例えばアルコール依存症および原発性胆汁性肝硬変などとは区別される。
【０００３】
ＨＣＶの持続感染は慢性肝炎に関連し、したがって、ＨＣＶ複製の阻害が肝細胞癌の予防のための実行可能な戦略であるということは十分に確立されている。現在のＨＣＶ感染の治療法には、α−インターフェロン単剤療法と、α−インターフェロンおよびリバビリンを含む併用療法が含まれる。これらの治療法は、一部の慢性ＨＣＶ感染患者において効果的であることが示されているが、有効性が低く好ましくない副作用を受け、現在、ＨＣＶ関連障害の治療および予防に有用なＨＣＶ複製阻害剤の発見に向けた努力がなされている。
【０００４】
ＨＣＶの治療に向けた現在の研究努力には、アンチセンスオリゴヌクレオチド、遊離胆汁酸（例えばウルソデオキシコール酸およびケノデオキシコール酸など）および抱合胆汁酸（例えばタウロウルソデオキシコール酸など）の使用が含まれる。ホスホノギ酸エステルも、ＨＣＶを含む様々なウイルス性感染の治療に有用である可能性があると提案されている。しかし、ワクチン開発は、たとえ同じ接種材料を用いても、高度のウイルス株不均一性および免疫回避ならびに再感染に対する保護の欠如によって妨害されてきた。
【０００５】
これらの治療上の障害を踏まえて、特定のウイルス標的に対する小分子阻害剤の開発が、抗ＨＣＶ研究の主要な焦点となってきた。ＮＳ３プロテアーゼ、ＮＳ３  ＲＮＡヘリカーゼ、ＮＳ５Ａ、およびＮＳ５Ｂポリメラーゼの結晶構造の決定は、結合リガンドを含むものも含まないものも、特異的阻害剤の合理的設計に有用な重要な構造的洞察をもたらした。
【０００６】
最近の注目は、ＨＣＶ  ＮＳ５Ａの阻害剤の同定に集中している。ＨＣＶ  ＮＳ５Ａは、定義された酵素機能を欠く４４７アミノ酸リンタンパク質である。それは、リン酸化状態に応じてゲルの上を５６ｋｄおよび５８ｋｄのバンドとして流れる（Ｔａｎｊｉ，ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．６９：３９８０−３９８６（１９９５））。ＨＣＶ  ＮＳ５Ａは、複製複合体に存在し、ＲＮＡの複製から感染性ウイルスの産生への切り換えを担っている可能性がある（Ｈｕａｎｇ，Ｙ，ｅｔ  ａｌ．，Ｖｉｒｏｌｏｇｙ  ３６４：１−９（２００７））。
【０００７】
多環式ＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害剤が報告されている。米国特許出願公開第２００８０３１１０７５号、同第２００８００４４３７９号、同第２００８００５０３３６号、同第２００８００４４３８０号、同第２００９０２０２４８３号、および同第２００９０２０４７８号を参照されたい。縮合三環式部分を有するＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害剤は、国際公開第１０／０６５６８１号、同第１０／０６５６６８号、および同第１０／０６５６７４号に開示されている。
【０００８】
その他のＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害剤、およびＨＣＶ感染したヒトにおけるウイルス量を減少させるためのそれらの使用は、米国特許出願公開第２００６０２７６５１１号に開示されている
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】国際公開第８９／０４６６９号
【特許文献２】欧州特許第３８１２１６号明細書
【特許文献３】米国特許出願公開第２００８０３１１０７５号明細書
【特許文献４】米国特許出願公開第２００８００４４３７９号明細書
【特許文献５】米国特許出願公開第２００８００５０３３６号明細書
【特許文献６】米国特許出願公開第２００８００４４３８０号明細書
【特許文献７】米国特許出願公開第２００９０２０２４８３号明細書
【特許文献８】米国特許出願公開第２００９０２０４７８号明細書
【特許文献９】国際公開第１０／０６５６８１号
【特許文献１０】国際公開第１０／０６５６６８号
【特許文献１１】国際公開第１０／０６５６７４号
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Ｔａｎｊｉ，ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．６９：３９８０−３９８６（１９９５）
【非特許文献２】Ｈｕａｎｇ，Ｙ，ｅｔ  ａｌ．，Ｖｉｒｏｌｏｇｙ  ３６４：１−９（２００７）
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１１】
一態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物
【００１２】
【化１】
2013522202.tif 000003
およびその製薬上許容される塩を提供し、
式中、
Ａは、−アルキレン−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ１１）、−アルキレン−Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１１）、４〜７員の単環式ヘテロシクロアルキル、４〜７員の単環式ヘテロシクロアルケニル、７〜１１員の二環式ヘテロシクロアルキルまたはＲ１５であり、ここで、前記４〜７員の単環式ヘテロシクロアルキル基、前記４〜７員の単環式ヘテロシクロアルケニル基、前記７〜１１員の二環式ヘテロシクロアルキル基または前記Ｒ１５基は、３〜７員のシクロアルキル基、４〜７員のヘテロシクロアルキル基またはアリール基と縮合されていてもよく；そしてここで、前記４〜７員の単環式ヘテロシクロアルキル基、前記４〜７員の単環式ヘテロシクロアルケニル基、前記７〜１１員の二環式ヘテロシクロアルキル基またはＲ１５基は、独立して、１以上の環窒素原子上でＲ４と、そして１以上の環炭素原子上でＲ１２と置換されていてもよく、同じ環炭素原子上の２つのＲ１２基は、それらが結合している炭素原子と一緒に結合して、スピロ環式３〜７員のシクロアルキル基またはスピロ環式４〜７員のヘテロシクロアルキル基を形成することができるようなものであり；
Ｂは、少なくとも１つの窒素原子を含有する、５員の単環式ヘテロアリーレン基または９員の二環式ヘテロアリーレン基であり、ここで、前記５員の単環式ヘテロアリーレン基および前記９員の二環式ヘテロアリーレン基は、ベンゼン、ピリジンまたはピリミジン環と縮合されていてもよく、そしてここで、前記５員の単環式ヘテロアリーレン基またはその縮合対応物および前記９員の二環式ヘテロアリーレン基またはその縮合対応物は、独立して、１以上の環窒素原子上でＲ６と、そして１以上の環炭素原子上でＲ１２と置換されていてもよく；
Ｃは、結合、−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）−、−Ｃ≡Ｃ−、フェニレン、単環式ヘテロアリーレンまたは二環式ヘテロアリーレンであり、ここで、前記フェニレン基、前記単環式ヘテロアリーレン基または前記二環式ヘテロアリーレン基は、独立して、１以上の環窒素原子上でＲ６と、そして１以上の環炭素原子上でＲ１２と置換されていてもよく；
Ｄは、−アルキレン−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ１１）、−アルキレン−Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１１）、４〜７員の単環式ヘテロシクロアルキル、４〜７員の単環式ヘテロシクロアルケニル、７〜１１員の二環式ヘテロシクロアルキルまたはＲ１５であり、ここで、前記４〜７員の単環式ヘテロシクロアルキル基、前記４〜７員の単環式ヘテロシクロアルケニル基、前記７〜１１員の二環式ヘテロシクロアルキル基または前記Ｒ１５基は、３〜７員のシクロアルキル基、４〜７員のヘテロシクロアルキル基またはアリール基と縮合されていてもよく；そしてここで、前記４〜７員の単環式ヘテロシクロアルキル基、前記４〜７員の単環式ヘテロシクロアルケニル基、前記７〜１１員の二環式ヘテロシクロアルキル基またはＲ１５基は、独立して、１以上の環窒素原子上でＲ４と、そして１以上の環炭素原子上でＲ１２と置換されていてもよく、同じ環炭素原子上の２つのＲ１２基は、それらが結合している炭素原子と一緒に結合して、スピロ環式３〜７員のシクロアルキル基またはスピロ環式４〜７員のヘテロシクロアルキル基を形成することができるようなものであり；
Ｍ１は、結合、−Ｃ（Ｒ７）２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ６）−、−Ｓ（Ｏ）２−−Ｃ（Ｒ２）＝Ｃ（Ｒ２）−、−Ｃ（Ｒ２）＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ２）−、−Ｃ（Ｒ７）２−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ７）２−、−Ｃ（Ｒ７）２−Ｎ（Ｒ６）−または−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｒ７）２−であり、Ｍ１の２つの隣接するＲ７基は、それらが結合している炭素原子と一緒に結合して、３〜７員のシクロアルキル基、３〜７員のヘテロシクロアルキル基または５〜６員のヘテロアリール基を形成することができるようなものであり；
Ｘ１は、−Ｃ（Ｒ５）−または−Ｎ−であり；
Ｘ２は、−Ｃ（Ｒ５）−または−Ｎ−であり；
Ｒ１の各々は、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−アルキレン−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、３〜７員のシクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、前記３〜７員のシクロアルキル基、前記４〜７員のヘテロシクロアルキル基、前記アリール基または前記ヘテロアリール基は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、３〜７員のシクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｓｉ（Ｒ１３）３、−ＣＮ、−ＯＲ３、−Ｎ（Ｒ３）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＳＲ３および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０から選択される、同一又は異なっていてもよい、３つまでの基で置換されていてもよく；
Ｒ２の各々は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、３〜７員のシクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ハロ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、またはＳｉ（Ｒ１３）３であり；
Ｒ３の各々は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、３〜７員のシクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、前記３〜７員のシクロアルキル基、前記４〜７員のヘテロシクロアルキル基、前記アリール基または前記ヘテロアリール基は、独立して、−ＯＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）および−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２から選択される３つまでの基で置換されていてもよく；
Ｒ４の各々は、独立して、Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−［Ｃ（Ｒ７）２］ｑＮ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１、−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｑＮ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｑ−Ｒ１、−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｑＮ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−Ｒ１、−Ｃ（Ｏ）［Ｃ（Ｒ７）２］ｑＮ（Ｒ６）ＳＯ２−Ｒ１、−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｑＮ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１、−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｑＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１または−アルキレン−Ｎ（Ｒ６）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｑ−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１であり；
Ｒ５の各々は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｓｉ（Ｒ１３）３、３〜７員のシクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ６の各々は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、３〜７員のシクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、前記３〜７員のシクロアルキル基、前記４〜７員のヘテロシクロアルキル基、前記アリール基または前記ヘテロアリール基は、独立して、２つまでのＲ８基で置換されていてもよく、そしてここで、共通の窒素原子に結合している２つのＲ６基は、それらが結合している窒素原子と一緒に結合して、４〜７員のヘテロシクロアルキル基を形成してもよく；
Ｒ７の各々は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−アルキレン−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、シリルアルキル、３〜７員のシクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、前記３〜７員のシクロアルキル基、前記４〜７員のヘテロシクロアルキル基、前記アリール基または前記ヘテロアリール基は、独立して、３つまでのＲ８基で置換されていてもよく、そしてここで、２つのジェミナルなＲ７基は、それらが結合している共通の炭素原子と一緒に結合して、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝ＮＨ）−、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、−Ｃ（＝Ｎ−（３〜７員のシクロアルキル））−、−Ｃ（＝Ｎ＝−Ｏ−（３〜７員のシクロアルキル））−、−Ｃ（＝Ｎ−（４〜７員のヘテロシクロアルキル））−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−（４〜７員のヘテロシクロアルキル））−、３〜７員のシクロアルキル基または４〜７員のヘテロシクロアルキル基を形成することができ、２つの隣接する−Ｃ（Ｒ７）２−基は結合して−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｓ）−または−Ｃ（＝Ｓ）−Ｃ（＝Ｏ）−基を形成できないようなものであり；
Ｒ８の各々は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２および−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）または−Ｓｉ（Ｒ１３）３であり；
Ｒ１０の各々は、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、３〜７員のシクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；
Ｒ１１の各々は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−［Ｃ（Ｒ７）２］ｑＮ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１、−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｑＮ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｑＮ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−Ｒ１、−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｑＮ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１、−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｑＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１、−Ｃ（Ｏ）［Ｃ（Ｒ７）２］ｑＮ（Ｒ６）ＳＯ２−Ｒ１または−アルキレン−Ｎ（Ｒ６）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｑ−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１であり；
Ｒ１２は、各々、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、３〜７員のシクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ３、−Ｎ（Ｒ３）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＳＲ３、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０またはＳｉ（Ｒ１３）３であり、ここで、２つのＲ１２基は、それらが結合している炭素原子（群）と一緒に結合して、５〜７員のシクロアルキルまたは４〜７員のヘテロシクロアルキル環を形成してもよく；
Ｒ１３の各々は、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、３〜７員のシクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＣＮおよび−ＯＲ３から選択され、ここで、２つのＲ１３基は、それらが結合しているケイ素原子と一緒に結合して、４〜７員のケイ素含有ヘテロシクロアルキル環を形成してもよく；
Ｒ１５の各々は、独立して、単環式５〜７員のシリルヘテロシクロアルキル環または二環式７〜１１員の二環式シリルヘテロシクロアルキル環であり、ここで、前記シリルヘテロシクロアルキル環は、ヘテロ原子環員として：
（ｉ）    １つの−Ｓｉ（Ｒ１３）２−；
（ｉｉ）  １つの−Ｎ（Ｒ４）−；および
（ｉｉｉ）窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１つの任意の追加のヘテロ原子環員；を含有し、
そしてここで、Ｒ１５基は、独立して、１または２個の環炭素原子上でＲ１２と置換されていてもよく；
Ｒ１６の各々は、独立して：
（ｉ）    −Ｓｉ（Ｒ１３）３で置換されたＣ１−Ｃ６アルキル；
（ｉｉ）  −Ｓｉ（Ｒ１３）３で置換された３〜７員のシクロアルキル；
（ｉｉｉ）−Ｓｉ（Ｒ１３）３で置換された４〜７員のヘテロシクロアルキル；
（ｉｖ）  −Ｓｉ（Ｒ１３）３で置換されたフェニル；
（ｖ）    −Ｓｉ（Ｒ１３）３で置換された６員のヘテロアリールであって、ここで、該ヘテロアリールは、１または２個の環窒素原子を有し、他の環ヘテロ原子を有さない；または
（ｖｉ）−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ１７；であり、
そしてここで、Ｒ１６が前記３〜７員のシクロアルキル基、前記４〜７員のヘテロシクロアルキル基、前記フェニル基または前記ヘテロアリール基である場合、Ｒ１６は、、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２および−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）から選択される、同一又は異なっていてもよい、３つまでの基で置換されていてもよく；
Ｒ１７の各々は、独立して：
（ｉ）    １つの−Ｓｉ（Ｒ１３）２−環員を有する５〜７員のシリルシクロアルキル環；または
（ｉｉ）  １つの−Ｓｉ（Ｒ１３）２−環員、および、同一又は異なっていてもよい、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子環員を有する５〜７員のシリルヘテロシクロアルキル環であって、−Ｓｉ（Ｒ１３）２−基が環炭素原子にのみ結合しなければならないようなものである；または
（ｉｉｉ）１つの−Ｓｉ（Ｒ１３）２−、および、同一又は異なっていてもよい、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子環員を有する７〜１１員の二環式シリルヘテロシクロアルキル環；であり、
ここで、Ｒ１７基は、独立して、１または２個の環炭素原子上で２つまでのＲ１２基と置換されていてもよく；
ｑの各々は、独立して、１〜４の範囲の整数であり；そして
ｒの各々は、独立して、０〜６の範囲の整数であり、
ＡおよびＤの少なくとも一方は、Ｒ１５または−アルキレン−Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１１）である。
【００１３】
式（Ｉ）の化合物（本明細書中では「縮合三環式シリル化合物」とも称される）およびその製薬上許容される塩は、例えば、ＨＣＶウイルス複製またはレプリコン活性を阻害するために、そして、患者においてＨＣＶ感染を治療または予防するために有用であり得る。特定の理論に縛られるものではないが、縮合三環式シリル化合物は、ＨＣＶ  ＮＳ５Ａを阻害することによりＨＣＶウイルス複製を阻害すると考えられる。
【００１４】
したがって、本発明は、患者に有効量の少なくとも１つの縮合三環式シリル化合物を投与することを含む、患者においてＨＣＶ感染を治療または予防する方法を提供する。
【００１５】
本発明の詳細は、以下に付随する詳細な説明において示す。
【００１６】
本明細書に記載と類似の任意の方法および材料が本発明の実践または試験で使用することができ、説明となる方法および材料をここに記載する。本発明の他の実施形態、態様および特徴は、以降の説明、実施例および添付の特許請求の範囲においてさらに説明され、またはそれらから明白となる。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
本発明は、新規な縮合三環式シリル化合物、少なくとも１つの縮合三環式シリル化合物を含む組成物、および患者においてＨＣＶ感染を治療または予防するための縮合三環式シリル化合物の使用方法に関する。
定義および略語
本明細書において用いられる用語はその通常の意味を有し、かかる用語の意味は、その各々の出現で独立している。それにもかかわらず、別に述べられている場合を除いて、以下の定義は明細書および特許請求の範囲の全体を通して適用される。化学名、一般名、および化学構造は、同じ構造を説明するために同義的に使用されてよい。化学物質が化学構造と化学名の両方を用いて言及され、その構造と命名との間にあいまいさが存在する場合は、構造が優先する。これらの定義は、用語がそれ自体で使用されているか又はその他の用語と組み合わせて使用されているかに関らず、特に断りのない限り適用される。そのため、「アルキル」の定義は、「アルキル」、ならびに、「ヒドロキシアルキル」、「ハロアルキル」、「−Ｏ−アルキル」などの「アルキル」部分にあてはまる。
【００１８】
本明細書においておよびこの開示を通じて、以下の用語は、特に断りのない限り、以下の意味を有するものと理解される。
【００１９】
「患者」は、ヒトまたは非ヒト哺乳動物である。一実施形態では、患者はヒトである、別の実施形態では、患者はチンパンジーである。
【００２０】
用語「有効量」とは、本明細書において、ウイルス性感染またはウイルス関連障害に罹患している患者に投与した場合に、所望の治療、寛解、阻害または予防効果を生じるのに効果的な、縮合三環式シリル化合物および／またはさらなる治療薬、またはその組成物の量をいう。本発明の併用療法では、有効量は、各々の個別の薬剤を示してもよいし、全体としての組合せを示してもよく、ここで、投与されるすべての薬剤の量は、全体として効果的であるが、ここで、組合せの成分となる薬剤は、個別には有効量で存在しない可能性がある。
【００２１】
用語「予防すること」とは、本明細書において、ＨＣＶウイルス性感染またはＨＣＶウイルス関連障害に関して、ＨＣＶ感染の可能性を低下させることをいう。
【００２２】
用語「アルキル」とは、本明細書において、その水素原子の１つが１つの結合に置き換えられている脂肪族炭化水素基をいう。アルキル基は、直鎖状または分枝状であってよく、約１〜約２０個の炭素原子を含み得る。一実施形態では、アルキル基は、約１〜約１２個の炭素原子を含み得る。異なる実施形態では、アルキル基は１〜６個の炭素原子（Ｃ１−Ｃ６アルキル）または約１〜約４個の炭素原子（Ｃ１−Ｃ４アルキル）を含む。アルキル基の限定されない例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ネオペンチル、イソペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシルおよびネオヘキシルが挙げられる。アルキル基は、非置換であってもよく、同一または異なっていてよい１以上の置換基により置換されていてもよく、各々の置換基は、独立して、ハロ、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−アルキレン−Ｏ−アルキル、アルキルチオ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群から選択される。一実施形態では、アルキル基は直鎖状である。別の実施形態では、アルキル基は分枝状である。特に断りのない限り、アルキル基は非置換である。
【００２３】
用語「アルケニル」とは、本明細書において、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有し、その水素原子の１つが１つの結合に置き換えられている脂肪族炭化水素基をいう。アルケニル基は、直鎖状または分枝状であってよく、約２〜約１５個の炭素原子を含有する。一実施形態では、アルケニル基は、約２〜約１２個の炭素原子を含有する。別の実施形態では、アルケニル基は、約２〜約６個の炭素原子を含有する。アルケニル基の限定されない例としては、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、３−メチルブタ−２−エニル、ｎ−ペンテニル、オクテニルおよびデセニルが挙げられる。アルケニル基は、非置換であってもよく、または同一または異なっていてよい１以上の置換基により置換されていてもよく、各々の置換基は、独立して、ハロ、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−アルキレン−Ｏ−アルキル、アルキルチオ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群から選択される。用語「Ｃ２−Ｃ６アルケニル」とは、２〜６個の炭素原子を有するアルケニル基をいう。特に断りのない限り、アルケニル基は非置換である。
【００２４】
用語「アルキニル」とは、本明細書において、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含有し、その水素原子の１つが１つの結合に置き換えられている脂肪族炭化水素基をいう。アルキニル基は、直鎖状または分枝状であってよく、約２〜約１５個の炭素原子を含有する。一実施形態では、アルキニル基は、約２〜約１２個の炭素原子を含有する。別の実施形態では、アルキニル基は、約２〜約６個の炭素原子を含有する。アルキニル基の限定されない例としては、エチニル、プロピニル、２−ブチニルおよび３−メチルブチニルが挙げられる。アルキニル基は、非置換であってもよく、または同一または異なっていてよい１以上の置換基により置換されていてもよく、各々の置換基は、独立して、ハロ、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−アルキレン−Ｏ−アルキル、アルキルチオ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群から選択される。用語「Ｃ２−Ｃ６アルキニル」とは、２〜６個の炭素原子を有するアルキニル基をいう。特に断りのない限り、アルキニル基は非置換である。
【００２５】
用語「アルキレン」とは、本明細書において、アルキル基の水素原子の１つが結合に置き換えられている、上記定義のアルキル基をいう。アルキレン基の限定されない例としては、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−および−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−が挙げられる。一実施形態では、アルキレン基は、１〜約６個の炭素原子を有する。別の実施形態では、アルキレン基は分枝状である。別の実施形態では、アルキレン基は、直鎖状である。一実施形態では、アルキレン基は、−ＣＨ２−である。用語「Ｃ１−Ｃ６アルキレン」とは、１〜６個の炭素原子を有するアルキレン基をいう。
【００２６】
用語「アリール」とは、本明細書において、約６〜約１４個の炭素原子を含む芳香族単環式または多環式環系をいう。一実施形態では、アリール基は、約６〜約１０個の炭素原子を含む。アリール基は、同一または異なっていてよい、以降に定義される１以上の「環系置換基」で置換されていてもよい。一実施形態では、アリール基は、シクロアルキルまたはシクロアルカノイル基と縮合されていてもよい。アリール基の限定されない例としては、フェニルおよびナフチルが挙げられる。一実施形態では、アリール基は、フェニルである。特に断りのない限り、アリール基は非置換である。
【００２７】
用語「アリーレン」とは、本明細書において、アリール基の環炭素から水素原子を除去することによる、上記定義のアリール基から誘導される二価の基をいう。アリーレン基は、約６〜約１４個の炭素原子を含む単環式または多環式環系から誘導することができる。一実施形態では、アリーレン基は、約６〜約１０個の炭素原子を含有する。別の実施形態では、アリーレン基は、ナフチレン基である。別の実施形態では、アリーレン基は、フェニレン基である。アリーレン基は、同一または異なっていてよい、以降に定義される１以上の「環系置換基」で置換されていてもよい。アリーレン基は二価であり、アリーレン基上のどちらか一方の利用可能な結合は、アリーレン基に隣接するどちらか一方の基に連結することができる。例えば、そのアリーレン基が：
【００２８】
【化２】
2013522202.tif 000004
である、基「Ａ−アリーレン−Ｂ」は、
【００２９】
【化３】
2013522202.tif 000005
の両方を表すことが理解される。
【００３０】
一実施形態では、アリーレン基は、シクロアルキルまたはシクロアルカノイル基と縮合されていてもよい。アリーレン基の限定されない例としては、フェニレンおよびナフタレンが挙げられる。一実施形態では、アリーレン基は非置換である。別の実施形態では、アリーレン基は、
【００３１】
【化４】
2013522202.tif 000006
である。特に断りのない限り、アリーレン基は非置換である。
【００３２】
用語「シクロアルキル」とは、本明細書において、約３〜約１０個の環炭素原子を含む非芳香族単環式または多環式環系をいう。一実施形態では、シクロアルキルは、約５〜約１０個の環炭素原子を含む。別の実施形態では、シクロアルキルは、約３〜約７個の環原子を含む。別の実施形態では、シクロアルキルは、約５〜約６個の環原子を含む。用語「シクロアルキル」は、アリール（例えば、ベンゼン）またはヘテロアリール環と縮合している、上記定義のシクロアルキル基も包含する。単環式シクロアルキルの限定されない例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが挙げられる。多環式シクロアルキルの限定されない例としては、１−デカリニル、ノルボルニルおよびアダマンチルが挙げられる。シクロアルキル基は、同一または異なっていてよい、以降に定義される１以上の「環系置換基」で置換されていてもよい。一実施形態では、シクロアルキル基は非置換である。用語「３〜７員のシクロアルキル」とは、３〜７個の環炭素原子を有するシクロアルキル基をいう。特に断りのない限り、シクロアルキル基は非置換である。シクロアルキル基の環炭素原子は、カルボニル基として官能化され得る。そのようなシクロアルキル基（本明細書において「シクロアルカノイル」基とも称される）の説明となる例としては、限定されるものではないが、シクロブタノイル：
【００３３】
【化５】
2013522202.tif 000007
である。
【００３４】
用語「シクロアルケニル」とは、本明細書において、約４〜約１０個の環炭素原子を含み、少なくとも１つの環内二重結合を含有する非芳香族単環式または多環式環系をいう。一実施形態では、シクロアルケニルは、約４〜約７個の環炭素原子を含む。別の実施形態では、シクロアルケニルは、５または６個の環原子を含有する。単環式シクロアルケニルの限定されない例としては、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプタ−１，３−ジエニルなどが挙げられる。シクロアルケニル基は、同一または異なっていてよい、以降に定義される１以上の「環系置換基」で置換されていてもよい。シクロアルキル基の環炭素原子は、カルボニル基として官能化され得る。一実施形態では、シクロアルケニル基は、シクロペンテニルである。別の実施形態では、シクロアルケニル基は、シクロヘキセニルである。用語「４〜７員のシクロアルケニル」とは、４〜７個の環炭素原子を有するシクロアルケニル基をいう。特に断りのない限り、シクロアルケニル基は、非置換である。
【００３５】
用語「ハロ」とは、本明細書において、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉをいう。
【００３６】
用語「ハロアルキル」とは、本明細書において、アルキル基の水素原子の１以上がハロゲンに置き換えられている上記定義のアルキル基をいう。一実施形態では、ハロアルキル基は、１〜６個の炭素原子を有する。別の実施形態では、ハロアルキル基は、１〜３個のＦ原子で置換されている。ハロアルキル基の限定されない例としては、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｃｌおよび−ＣＣｌ３が挙げられる。用語「Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル」とは、１〜６個の炭素原子を有するハロアルキル基をいう。
【００３７】
用語「ヒドロキシアルキル」とは、本明細書において、アルキル基の水素原子の１以上が−ＯＨ基で置き換えられている上記定義のアルキル基をいう。一実施形態では、ヒドロキシアルキル基は、１〜６個の炭素原子を有する。ヒドロキシアルキル基の限定されない例としては、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨおよび−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３が挙げられる。用語「Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル」とは、１〜６個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル基をいう。
【００３８】
用語「ヘテロアリール」とは、本明細書において、環原子の１〜４個が、独立してＯ、ＮまたはＳであり、残りの環原子が炭素原子である、約５〜約１４個の環原子を含む芳香族単環式または多環式環系をいう。一実施形態では、ヘテロアリール基は、５〜１０個の環原子を有する。別の実施形態では、ヘテロアリール基は単環式であり、５または６個の環原子を有する別の実施形態では、ヘテロアリール基は、二環式である。ヘテロアリール基は、同一または異なっていてよい、以降に定義される１以上の「環系置換基」で置換されていてもよい。ヘテロアリール基は環炭素原子によって連結され、ヘテロアリールの任意の窒素原子は、対応するＮ−オキシドに酸化されていてもよい。用語「ヘテロアリール」は、ベンセン環と縮合している、上記定義のヘテロアリール基も包含する。ヘテロアリールの限定されない例としては、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、ピリドン（Ｎ−置換ピリドンを含む）、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、オキシインドリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾチアゾリルなど、ならびにそのすべての異性体が挙げられる。また、用語「ヘテロアリール」は、部分的に飽和したヘテロアリール部分、例えばテトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリルなどもいう。一実施形態では、ヘテロアリール基は、５員のヘテロアリールである。別の実施形態では、ヘテロアリール基は、６員のヘテロアリールである。別の実施形態では、ヘテロアリール基は、ベンセン環と縮合した５または６員のヘテロアリール基を含む。特に断りのない限り、ヘテロアリール基は非置換である。
【００３９】
用語「ヘテロアリーレン」とは、本明細書において、ヘテロアリール基の環炭素または環へテロ原子から水素原子を除去することによる、上記定義のヘテロアリール基から誘導される二価の基をいう。ヘテロアリーレン基は、環原子の１〜４個が、各々独立してＯ、ＮまたはＳであり、残りの環原子が炭素原子である、約５〜約１４個の環原子を含む単環式または多環式環系から誘導することができる。ヘテロアリーレン基は、同一または異なっていてよい、以降に定義される１以上の「環系置換基」で置換されていてもよい。ヘテロアリーレン基は、環炭素原子により、または開放原子価（ｏｐｅｎ  ｖａｌｅｎｃｅ）をもつ窒素原子により連結されており、ヘテロアリーレンの任意の窒素原子は、対応するＮ−オキシドに酸化されていてもよい。また、用語「ヘテロアリーレン」は、ベンセン環と縮合している、上記定義のヘテロアリーレン基も包含する。ヘテロアリーレンの限定されない例としては、ピリジレン、ピラジニレン、フラニレン、チエニレン、ピリミジニレン、ピリドニレン（Ｎ−置換ピリドニルから誘導されるものを含む）、イソキサゾリレン、イソチアゾリレン、オキサゾリレン、オキサジアゾリレン、チアゾリレン、ピラゾリレン、チオフェニレン、フラザニレン、ピロリレン、トリアゾリレン、１，２，４−チアジアゾリレン、ピラジニレン、ピリダジニレン、キノキサリニレン、フタラジニレン、オキシインドリレン（ｏｘｉｎｄｏｌｙｌｅｎｅ）、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニレン、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリレン、ベンゾフラザニレン、インドリレン、アザインドリレン、ベンズイミダゾリレン、ベンゾチエニレン、キノリニレン、イミダゾリレン、ベンズイミダゾリレン、チエノピリジレン、キナゾリニレン、チエノピリミジレン、ピロロピリジレン、イミダゾピリジレン、イソキノリニレン、ベンゾアザインドリレン、１，２，４−トリアジニレン、ベンゾチアゾリレンなど、ならびにそのすべての異性体が挙げられる。また、用語「ヘテロアリーレン」とは、部分的に飽和したヘテロアリーレン部分、例えば、テトラヒドロイソキノリレン、テトラヒドロキノリレンなどもいう。ヘテロアリーレン基は、二価であり、ヘテロアリーレン環上のどちらか一方の利用可能な結合は、ヘテロアリーレン基に隣接するどちらか一方の基に連結することができる。例えば、そのヘテロアリーレン基が、
【００４０】
【化６】
2013522202.tif 000008
である、基「Ａ−ヘテロアリーレン−Ｂ」は、
【００４１】
【化７】
2013522202.tif 000009
の両方を表すことが理解される。
【００４２】
一実施形態では、ヘテロアリーレン基は、単環式ヘテロアリーレン基または二環式ヘテロアリーレン基である。別の実施形態では、ヘテロアリーレン基は、単環式ヘテロアリーレン基である。別の実施形態では、ヘテロアリーレン基は、二環式ヘテロアリーレン基である。さらに別の実施形態では、ヘテロアリーレン基は、約５〜約１０個の環原子を有する。別の実施形態では、ヘテロアリーレン基は、単環式であり、５または６個の環原子を有する。別の実施形態では、ヘテロアリーレン基は、二環式であり、９または１０個の環原子を有する。別の実施形態では、ヘテロアリーレン基は、５員の単環式ヘテロアリーレンである。別の実施形態では、ヘテロアリーレン基は６員の単環式ヘテロアリーレンである。別の実施形態では、二環式ヘテロアリーレン基は、ベンセン環と縮合した５または６員の単環式ヘテロアリーレン基を含む。特に断りのない限り、ヘテロアリーレン基は非置換である。
【００４３】
用語「ヘテロシクロアルキル」とは、本明細書において、３〜約１１個の環原子を含み、環原子の１〜４個が独立してＯ、Ｓ、ＮまたはＳｉであり、残りの環原子が炭素原子である非芳香族飽和単環式または多環式環系をいう。ヘテロシクロアルキル基は、環炭素、環ケイ素原子または環窒素原子を介して連結することができる。一実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、単環式であり、約３〜約７個の環原子を有する。別の実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、単環式であり、約４〜約７個の環原子を有する。別の実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、二環式であり、約７〜約１１個の環原子を有する。さらに別の実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、単環式であり、５または６個の環原子を有する。一実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、単環式である。別の実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、二環式である。該環系には隣接する酸素および／または硫黄原子は存在しない。ヘテロシクロアルキル環の任意の−ＮＨ基は、保護されていてもよく、例えば、−Ｎ（ＢＯＣ）、−Ｎ（Ｃｂｚ）、−Ｎ（Ｔｏｓ）基などとして存在してよく；そのような保護ヘテロシクロアルキル基は、本発明の一部とみなされる。また、用語「ヘテロシクロアルキル」は、アリール（例、ベンゼン）またはヘテロアリール環と縮合している、上記定義のヘテロシクロアルキル基も包含する。ヘテロシクロアルキル基は、同一または異なっていてよい、以降に定義される１以上の「環系置換基」で置換されていてもよい。ヘテロシクロアルキルの窒素または硫黄原子は、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドに酸化されていてもよい。単環式ヘテロシクロアルキル環の限定されない例としては、オキセタニル、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、δ−ラクタム、δ−ラクトン、シラシクロペンタン、シラピロリジンなど、ならびにそのすべての異性体が挙げられる。シリル含有ヘテロシクロアルキル基の限定されない説明となる例としては、
【００４４】
【化８】
2013522202.tif 000010
が挙げられる。
【００４５】
ヘテロシクロアルキル基の環炭素原子は、カルボニル基として官能化され得る。そのようなヘテロシクロアルキル基の説明となる例は、
【００４６】
【化９】
2013522202.tif 000011
である。
【００４７】
一実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、５員の単環式ヘテロシクロアルキルである。別の実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、６員の単環式ヘテロシクロアルキルである。用語「３〜７員の単環式シクロアルキル」は、３〜７個の環原子を有する単環式ヘテロシクロアルキル基をいう。用語「４〜７員の単環式シクロアルキル」は、４〜７個の環原子を有する単環式ヘテロシクロアルキル基をいう。用語「７〜１１員の二環式ヘテロシクロアルキル」は、７〜１１個の環原子を有する二環式ヘテロシクロアルキル基をいう。特に断りのない限り、ヘテロシクロアルキル基は非置換である。
【００４８】
用語「ヘテロシクロアルケニル」とは、本明細書において、４〜１０個の環原子および少なくとも１つの環内の炭素−炭素または炭素−窒素二重結合を含有する、上記定義のヘテロシクロアルキル基をいう。ヘテロシクロアルケニル基は、環炭素または環窒素原子によって連結することができる。一実施形態では、ヘテロシクロアルケニル基は、４〜７個の環原子を有する。別の実施形態では、ヘテロシクロアルケニル基は単環式であり、５または６個の環原子を有する。別の実施形態では、ヘテロシクロアルケニル基は、二環式である。ヘテロシクロアルケニル基は、「環系置換基」が上記定義の１以上の環系置換基により置換されていてもよい。ヘテロシクロアルケニルの窒素または硫黄原子は、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドに酸化されていてもよい。ヘテロシクロアルケニル基の限定されない例としては、１，２，３，４−テトラヒドロピリジニル、１，２−ジヒドロピリジニル、１，４−ジヒドロピリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、２−イミダゾリニル、２−ピラゾリニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、ジヒドロフラニル、フルオロ−置換ジヒドロフラニル、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプテニル、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロチオピラニルなどが挙げられる。ヘテロシクロアルケニル基の環炭素原子は、カルボニル基として官能化され得る。一実施形態では、ヘテロシクロアルケニル基は、５員のヘテロシクロアルケニルである。別の実施形態では、ヘテロシクロアルケニル基は、６員のヘテロシクロアルケニルである。用語「４〜７員のヘテロシクロアルケニル」は、４〜７個の環原子を有するヘテロシクロアルケニル基をいう。特に断りのない限り、ヘテロシクロアルケニル基は非置換である。
【００４９】
用語「環系置換基」とは、本明細書において、例えば環系上の利用可能な水素を置き換える、芳香族または非芳香族環系に結合した置換基をいう。環系置換基は同じであっても異なっていてもよく、各々は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、−アルキレン−アリール、−アリーレン−アルキル、−アルキレン−ヘテロアリール、−アルケニレン−ヘテロアリール、−アルキニレン−ヘテロアリール、−ＯＨ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−ハロアルキル、−アルキレン−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−アルキレン−アリール、アシル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＳＦ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキレン−アリール、−Ｓ（Ｏ）−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）−アリール、−Ｓ（Ｏ）２−アリール、−Ｓ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリール、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アリール、−Ｓ−ヘテロアリール、−Ｓ−アルキレン−アリール、−Ｓ−アルキレン−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２−アルキレン−アリール、−Ｓ（Ｏ）２−アルキレン−ヘテロアリール、−Ｓｉ（アルキル）２、−Ｓｉ（アリール）２、−Ｓｉ（ヘテロアリール）２、−Ｓｉ（アルキル）（アリール）、−Ｓｉ（アルキル）（シクロアルキル）、−Ｓｉ（アルキル）（ヘテロアリール）、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（Ｙ１）（Ｙ２）、−アルキレン−Ｎ（Ｙ１）（Ｙ２）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｙ１）（Ｙ２）および−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｙ１）（Ｙ２）、−からなる群から選択され、ここで、Ｙ１およびＹ２は同じであっても異なっていてもよく、独立して、水素、アルキル、アリール、シクロアルキルおよび−アルキレン−アリールからなる群から選択される。また、「環系置換基」は、環系上の２つの隣接する炭素原子上の２つの利用可能な水素（各々の炭素に１つのＨ）を同時に置き換える、単一の部分も意味し得る。そのような部分の例は、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、−Ｃ（ＣＨ３）２−などであり、それらは、部分、例えば：
【００５０】
【化１０】
2013522202.tif 000012
などを形成する。
【００５１】
用語「シリルアルキル」とは、本明細書において、アルキル基の水素原子の１以上が−Ｓｉ（Ｒｘ）３基で置き換えられている、上記定義のアルキル基を示し、ここでＲｘは、各々独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フェニルまたは３〜６員のシクロアルキル基である。一実施形態では、シリルアルキル基は、１〜６個の炭素原子を有する。別の実施形態では、シリルアルキル基は、−Ｓｉ（ＣＨ３）３部分を含有する。シリルアルキル基の限定されない例としては、
−ＣＨ２−Ｓｉ（ＣＨ３）３および−ＣＨ２ＣＨ２−Ｓｉ（ＣＨ３）３
が挙げられる。
【００５２】
用語「置換される」とは、指定された原子上の１以上の水素が既存の条件下で指定された原子の通常の原子価を超えず、かつその置換により安定した化合物が得られることを条件に、示された群から選択されたもので置き換えられることを意味する。置換基および／または変数の組合せは、かかる組合せが安定した化合物をもたらす場合にのみ許容される。「安定した化合物」または「安定した構造」は、反応混合物から有用な純度となるような単離に耐え、そして有効な治療薬に処方できるほど十分に頑強である化合物を意味する。
【００５３】
用語「実質的に精製された形態で」とは、本明細書において、化合物が合成プロセス（例えば反応混合物）、天然源またはそれらの組合せから単離された後の化合物の物理的な状態をいう。また、用語「実質的に精製された形態で」は、精製プロセス、あるいは本明細書に記載または当業者に周知のプロセス（例えばクロマトグラフィー、再結晶化など）から得た後の、本明細書に記載または当業者に周知の標準的な分析技法により特徴付けが可能であるほどに十分な純度の化合物の物理的な状態をいう。
【００５４】
本明細書中の本文、スキーム、実施例および表において、不飽和原子価をもつ任意の炭素ならびにヘテロ原子は、該原子価を満たす十分な数の水素原子を有することが意図されることにも注意するべきである。
【００５５】
化合物中の官能基が「保護された」と称される場合、これは、化合物が反応に供される場合に、その基が保護された位置で望ましくない副反応を妨げるために修飾された形態であることを意味する。適した保護基は、例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ｅｔ  ａｌ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９１），Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋなどの標準的な教科書を参照することにより認識されるのと同様に、当業者に認識できるものである。
【００５６】
任意の置換基または変数（例、アルキル、Ｒ６、Ｒａなど）が任意の構成要素または式（Ｉ）において２回以上出現する場合、各々の出現でのその定義は、特に断りのない限り、あらゆるその他の出現のその定義とは独立している。
【００５７】
本明細書において、用語「組成物」は、特定の成分を特定の量で含む生成物、および特定の量の特定の成分の組合せから直接または間接的に生じる任意の生成物を包含することが意図される。
【００５８】
本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物も本明細書において意図される。プロドラッグの考察は、Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  ＳｅｒｉｅｓのＴ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９８７）１４、およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，（１９８７）Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，ｅｄ．，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓに提供される。用語「プロドラッグ」とは、インビボで変換されて縮合三環式シリル化合物または該化合物の製薬上許容される塩または溶媒和物をもたらす化合物（例、薬物前駆体）を意味する。変換は、様々な機構により（例、代謝または化学プロセスにより）、例えば、血液中での加水分解などによって起こりうる。
【００５９】
例えば、縮合三環式シリル化合物または該化合物の製薬上許容される塩、水和物または溶媒和物がカルボン酸官能基を含有する場合、プロドラッグは、酸性基の水素原子を、基、例えば、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ１２）アルカノイルオキシメチル、４〜９個の炭素原子を有する１−（アルカノイルオキシ）エチル、５〜１０個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）−エチル、３〜６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、４〜７個の炭素原子を有する１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、５〜８個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３〜９個の炭素原子を有するＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、４〜１０個の炭素原子を有する１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、γ−ブチロラクトン−４−イル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ３）アルキル（例えばβ−ジメチルアミノエチルなど）、カルバモイル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ２）アルキルカルバモイル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルおよびピペリジノ−、ピロリジノ−またはモルホリノ（Ｃ２−Ｃ３）アルキルなどで置き換えることにより形成されるエステルを含み得る。
【００６０】
同様に、縮合三環式シリル化合物がアルコール官能基を含有する場合、プロドラッグは、アルコール基の水素原子を、基、例えば、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、α−アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−アリール、アリールアシルおよびα−アミノアシル、またはα−アミノアシル−α−アミノアシルなどで置き換えることにより形成され得、ここで、各々のα−アミノアシル基は、独立して、天然に存在するＬ−アミノ酸、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２またはグリコシル（炭水化物のヘミアセタール形のヒドロキシル基の除去から生じるラジカル）などから選択される。
【００６１】
縮合三環式シリル化合物がアミン官能基を含む場合、プロドラッグは、アミン基の水素原子を、基、例えば、Ｒ−カルボニル−、ＲＯ−カルボニル−、ＮＲＲ’−カルボニル−（ここで、ＲおよびＲ’は、各々独立して、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、ベンジル、天然α−アミノアシルである）、−Ｃ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＹ１（ここで、Ｙ１は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはベンジルである）、−Ｃ（ＯＹ２）Ｙ３（ここで、Ｙ２は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、Ｙ３は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；カルボキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはモノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノアルキルである）；−Ｃ（Ｙ４）Ｙ５（ここで、Ｙ４は、Ｈまたはメチルであり、Ｙ５は、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノモルホリノ；ピペリジン−１−イルまたはピロリジン−１−イルである）などで置き換えることにより形成され得る。
【００６２】
本化合物の製薬上許容されるエステルとしては、以下の群：（１）ヒドロキシル化合物のヒドロキシ基のエステル化により得られるカルボン酸エステルであって、該エステル基のカルボン酸部分の非カルボニル部分が、直鎖または分枝鎖アルキル（例、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル，ｓｅｃ−ブチルまたはｎ−ブチル）、アルコキシアルキル（例、メトキシメチル）、アラルキル（例、ベンジル）、アリールオキシアルキル（例えば、フェノキシメチル）、アリール（例、例えば、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）またはアミノで置換されていてもよいフェニル）から選択される；（２）スルホン酸エステル、例えば、アルキル−またはアラルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル）など；（３）アミノ酸エステル（例、Ｌ−バリルまたはＬ−イソロイシル）；（４）ホスホン酸エステル、ならびに（５）一−、二−または三リン酸エステル、が挙げられる。リン酸エステルは、例えば、Ｃ１−２０アルコールまたはその反応性誘導体、または２，３−ジ（Ｃ６−２４）アシルグリセロールによってさらにエステル化することができる。
【００６３】
本発明の１以上の化合物は、製薬上許容される溶媒、例えば水、エタノールなどの溶媒和形態と同様に、非溶媒和形態で存在することができ、本発明は溶媒和形態と非溶媒和形態の両方を包含することが意図される。「溶媒和物」とは、本発明の化合物と１以上の溶媒分子の物理的会合を意味する。この物理的会合は、水素結合を含む様々な程度のイオンおよび共有結合を伴う。一部の例では、溶媒和物は、例えば１以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に組み込まれている場合に単離が可能となる。「溶媒和物」は、液相と単離可能な溶媒和物の両方を包含する。溶媒和物の限定されない例としては、エタノラート、メタノラートなどが挙げられる。「水和物」は、溶媒分子が水である溶媒和物である。
【００６４】
本発明の１以上の化合物は、溶媒和物に変換されていてもよい。溶媒和物の調製は一般に公知である。したがって、例えば、Ｍ．Ｃａｉｒａ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉ．，９３（３），６０１−６１１（２００４）には、抗真菌薬フルコナゾールの酢酸エチル中ならびに水からの溶媒和物の調製が記載されている。溶媒和物、半溶媒和物、水和物などの同様の調製は、Ｅ．Ｃ．ｖａｎ  Ｔｏｎｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ，ＡＡＰＳ  ＰｈａｒｍＳｃｉＴｅｃｈｏｕｒｓ．，５（１），ａｒｔｉｃｌｅ  １２（２００４）；およびＡ．Ｌ．Ｂｉｎｇｈａｍ  ｅｔ  ａｌ，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，６０３−６０４（２００１）に記載されている。典型的な限定されないプロセスは、本発明の化合物を所望の量の所望の溶媒（有機もしくは水またはそれらの混合物）に室温よりも高い温度で溶解し、そして結晶を形成するために十分な速度で溶液を冷却し、その後に標準法によって単離することを伴う。分析技法、例えばＩＲ分光法などは、結晶中の溶媒（または水）の存在を溶媒和物（または水和物）として示す。
【００６５】
縮合三環式シリル化合物は、塩を形成することができ、それも本発明の範囲内である。本明細書において、縮合三環式シリル化合物への言及には、特に断りのない限りその塩への言及も含まれるものと理解される。本明細書において用いられる用語「塩（類）」は、無機および／または有機酸と形成される酸性塩、ならびに無機および／または有機塩基と形成される塩基性塩を意味する。その上、縮合三環式シリル化合物が、塩基性部分、例えば限定されるものではないがピリジンまたはイミダゾールなどと、酸性部分、例えば限定されるものではないがカルボン酸などの両方を含有する場合、双性イオン（「内塩」）が形成されることがあり、それらは本明細書において用いられる用語「塩（類）」に含まれる。一実施形態では、塩は、製薬上許容される（すなわち無毒で、生理学的に許容される）塩である。別の実施形態では、塩は、製薬上許容される塩以外である。式（Ｉ）の化合物の塩は、例えば、縮合三環式シリル化合物と一定量、例えば等量などの酸または塩基を、媒質中、例えば塩が沈殿する媒質中または水性媒質中に続く凍結乾燥により、反応させて形成することができる。
【００６６】
例となる酸付加塩としては、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩（「メシル酸塩」）、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（トシル酸塩としても公知）などが挙げられる。一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、その二塩酸塩として存在する。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、その二メシル酸塩として存在する。更に、塩基性医薬化合物からの製薬上有用な塩の形成に適していると一般に考えられる酸が、例えば、Ｐ．Ｓｔａｈｌ  ｅｔ  ａｌ，Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．（ｅｄｓ．）Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ．Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ，（２００２）Ｚｕｒｉｃｈ：Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ；Ｓ．Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６（１）１−１９；Ｐ．Ｇｏｕｌｄ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６）３３  ２０１−２１７；  Ａｎｄｅｒｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６），Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；およびＴｈｅ  Ｏｒａｎｇｅ  Ｂｏｏｋ（米国食品医薬品局（ワシントンＤ．Ｃ．）のウェブサイト上）に考察されている。これらの開示は、参照により本明細書に援用される。
【００６７】
例となる塩基性塩としては、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えばナトリウム、リチウムおよびカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウムおよびマグネシウム塩、有機塩基（例えば、有機アミン）との塩、例えばジシクロヘキシルアミン、ｔ−ブチルアミン、コリン、ならびにアミノ酸との塩、例えばアルギニン、リジンなどが挙げられる。塩基性窒素含有基は、低級ハロゲン化アルキル（例、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチルおよびブチル）、硫酸ジアルキル（例、硫酸ジメチル、ジエチルおよびジブチル）、長鎖ハロゲン化物（例、塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリルおよびステアリル）、ハロゲン化アラルキル（例、臭化ベンジルおよびフェネチル）などの薬剤で四級化することができる。
【００６８】
かかる酸塩および塩基塩はすべて、本発明の範囲内の製薬上許容される塩であることが意図され、すべての酸および塩基塩は、本発明の目的のためには、対応する化合物の遊離形態と等価とみなされる。
【００６９】
ジアステレオマー混合物は、それらの物理的化学的相違に基づいて、当業者に周知の方法により、例えばクロマトグラフィーおよび／または分別結晶により、個々のジアステレオマーに分離することができる。エナンチオマーは、適切な光学活性化合物（例、キラルアルコールまたはモッシャーの酸塩化物のようなキラル補助剤）との反応によりエナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオマーを分離し、個々のジアステレオマーを対応する純粋なエナンチオマーに変換する（例、加水分解する）ことにより分離することができる。また、立体化学的に純粋な化合物は、キラル出発物質を使用することにより、または塩分割技法を用いることにより調製することもできる。また、一部の縮合三環式シリル化合物は、アトロプ異性体（例、置換ビアリール）である可能性があり、本発明の一部とみなされる。また、エナンチオマーは、キラルクロマトグラフィー技法を用いて直接分離することもできる。
【００７０】
縮合三環式シリル化合物は、異なる互変異性型で存在することも可能であり、かかる型はすべて本発明の範囲内に包含される。例えば、該化合物のケト−エノールおよびイミン−エナミン型はすべて本発明に含まれる。
【００７１】
本発明の化合物のすべての立体異性体（例えば、幾何異性体、光学異性体など）（該化合物の塩、溶媒和物、水和物、エステルおよびプロドラッグ、ならびに該プロドラッグの塩、溶媒和物およびエステルの立体異性体も含む）、例えば、エナンチオマー型（不斉炭素の不在下でさえも存在し得る）、回転異性体型、アトロプ異性体およびジアステレオマー型を含む、様々な置換基上の不斉炭素によって存在し得る立体異性体類は、本発明の範囲内であることを意図する。縮合三環式シリル化合物が二重結合または縮合環を含む場合、シス−およびトランス−体の両方ならびに混合物は、本発明の範囲内に包含される。
【００７２】
本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、その他の異性体を実質的に含まなくてもよいし、あるいは、例えば、ラセミ化合物として、あるいはすべてまたは他の選択された立体異性体と混合されていてもよい。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ１９７４勧告により規定されるＳまたはＲ立体配置を有することができる。用語「塩」、「溶媒和物」、「エステル」、「プロドラッグ」などの使用は、本発明の化合物のエナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、位置異性体、ラセミ化合物またはプロドラッグの塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグに等しくあてはまることが意図される。
【００７３】
式（Ｉ）の化合物において、原子は、その天然の同位体存在度を示してよく、または１以上の原子は、同じ原子番号を有するが天然に優勢に見出される原子量または質量数とは異なる原子量または質量数を有する特定の同位体に人工的に濃縮してもよい。本発明は、一般式Ｉの化合物のすべての適した同位体変化形を含むことを意味する。例えば、水素（Ｈ）の異なる同位体形には、プロチウム（１Ｈ）および重水素（２Ｈ）が含まれる。プロチウムは、天然に見出される優勢な水素同位体である。重水素を濃縮することにより、ある種の治療上の利点、例えばインビボ半減期を増加させる、または必要用量を減少させるなどの利点を得ることができ、あるいは、生体試料の特徴付けの基準として有用な化合物を得ることができる。式（Ｉ）の同位体濃縮化合物は、過度の実験を行うことなく、当業者に周知の従来技法によるか、または本明細書のスキームおよび実施例に記載されるものに類似のプロセスにより、適切な同位体濃縮試薬および／または中間体を用いて調製することができる。一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、その水素原子の１以上を重水素に置き換えられている。
【００７４】
縮合三環式シリル化合物の多形体、ならびに該縮合三環式シリル化合物の塩、溶媒和物、水和物、エステルおよびプロドラッグは、本発明に含められることが意図される。
【００７５】
次の略語は、以下で使用され、次の意味を有する：Ａｃは、アシルであり；ＡｃＯＨは、酢酸であり；ＢＦ３・ＯＥｔ２は、三フッ化ホウ素エーテラートであり；ＢＯＣまたはＢｏｃは、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルであり；Ｂｏｃ２Ｏは、Ｂｏｃ無水物であり；Ｂｏｃ−Ｐｒｏ−ＯＨは、Ｂｏｃ保護プロリンであり；Ｌ−Ｂｏｃ−Ｖａｌ−ＯＨは、Ｂｏｃ保護Ｌ−バリンであり；ｎ−ＢｕＬｉは、ｎ−ブチルリチウムであり；ｄｂａは、ジベンジリデンアセトンであり；ＤＣＭは、ジクロロメタンであり；ＤＩＰＥＡは、ジイソプロピルエチルアミンであり；ＤＭＥは、ジメトキシエタンであり；ＤＭＦは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドであり；ｄｐｐｆは、ジフェニルホスフィノフェロセンであり；ＤＭＳＯは、ジメチルスルホキシドであり；ＥｔＯＡｃは、酢酸エチルであり；Ｅｔ２Ｏは、ジエチルエーテルであり；Ｅｔ３Ｎは、トリエチルアミンであり；ＨＡＴＵは、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートであり；Ｈｇ（ＯＡｃ）２は、酢酸第二水銀であり；ＨＰＬＣは、高速液体クロマトグラフィーであり；ＨＲＭＳは、高分解能質量分析であり；ＫＯＡｃは、酢酸カリウムであり；ローソン試薬は、２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３−ジチアジホスフェタン−２，４−ジスルフィドであり；ＬＣＭＳは、液体クロマトグラフィー／質量分析であり；ＬＲＭＳは、低分解能質量分析であり；ｍＣＰＢＡは、ｍ−クロロ過安息香酸であり；ＭｅＯＨは、メタノールであり；ＭＴＢＥは、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルであり；ＮＢＳは、Ｎ−ブロモスクシンイミドであり；ＮＨ４ＯＡｃは、酢酸アンモニウムであり；Ｐｄ（ＰＰｈ３）４は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）であり；ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２は、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）であり；ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２・ＣＨ２Ｃｌ２は、［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体であり；ピナコール２Ｂ２は、ビス（ピナコラト）ジボロンであり；ＰＰＴＳは、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム塩であり；ＲＰＬＣは、逆相液体クロマトグラフィーであり；ＳＥＭ−Ｃｌは、塩化２−（トリメチルシリル）エトキシメチルであり；ＴＢＡＦは、フッ化テトラブチルアンモニウムであり；ＴＢＡＩは、ヨウ化テトラブチルアンモニウムであり；ＴＢＤＭＳＣｌは、塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルであり；ＴＦＡは、トリフルオロ酢酸であり；ＴＨＦは、テトラヒドロフランであり；ＴＬＣは、薄層クロマトグラフィーであり；ＸＰｈｏｓは、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニルであり；そして、Ｚ−Ｐｒｏ−ＯＨは、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−プロリンである。
式（Ｉ）の化合物
本発明は、式（Ｉ）の縮合三環式シリル化合物：
【００７６】
【化１１】
2013522202.tif 000013
およびその製薬上許容される塩を提供し、式中、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｍ１、Ｘ１およびＸ２は、式（Ｉ）の化合物について上記に定義されている。
【００７７】
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物として、Ａは、
【００７８】
【化１２】
2013522202.tif 000014
から選択される。
【００７９】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物として、Ａは、
【００８０】
【化１３】
2013522202.tif 000015
から選択される。
【００８１】
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物として、Ｂは、５員の単環式ヘテロアリーレンである。
【００８２】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物として、Ｂは、
【００８３】
【化１４】
2013522202.tif 000016
である。
【００８４】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物として、Ｃは、単環式ヘテロアリーレンである。
【００８５】
さらに別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物として、Ｃは、６員の単環式ヘテロアリーレンである。
【００８６】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物として、Ｃは、５員の単環式ヘテロアリーレンである。
【００８７】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物として、Ｃは、二環式ヘテロアリーレンである。
【００８８】
なお別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物として、Ｃは、
【００８９】
【化１５】
2013522202.tif 000017
であり、ここで、Ｒ１２は、ハロ、３〜７員のシクロアルキル、５員または６員のヘテロアリール、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル）および−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）から選択される単一の環置換基である。
【００９０】
さらなる実施形態では、式（Ｉ）の化合物として、Ｃは、
【００９１】
【化１６】
2013522202.tif 000018
であり、ここで、Ｒ１２は、Ｆ、−ＯＣＨ３、ピリジル、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、シクロプロピルおよびチオフェニルから選択される任意の環置換基である。
【００９２】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物として、Ｃは、
【００９３】
【化１７】
2013522202.tif 000019
である。
【００９４】
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物として、Ｄは、
【００９５】
【化１８】
2013522202.tif 000020
2013522202.tif 000021
から選択される。
【００９６】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物として、Ｄは、
【００９７】
【化１９】
2013522202.tif 000022
から選択される。
【００９８】
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物として、次の基：
【００９９】
【化２０】
2013522202.tif 000023
は、次の構造：
【０１００】
【化２１】
2013522202.tif 000024
を有する。
【０１０１】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物として、次の基：
【０１０２】
【化２２】
2013522202.tif 000025
は、次の構造：
【０１０３】
【化２３】
2013522202.tif 000026
を有する。
【０１０４】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物として、次の基：
【０１０５】
【化２４】
2013522202.tif 000027
は、次の構造：
【０１０６】
【化２５】
2013522202.tif 000028
を有する。
【０１０７】
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物として、ＡおよびＤは、各々独立して
【０１０８】
【化２６】
2013522202.tif 000029
から選択される。
【０１０９】
さらなる実施形態では、式（Ｉ）の化合物として、ＡおよびＤは、各々、
【０１１０】
【化２７】
2013522202.tif 000030
から選択され、
Ｒ４は、各々、
【０１１１】
【化２８】
2013522202.tif 000031
である。
【０１１２】
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物として、ＡおよびＤは、独立して
【０１１３】
【化２９】
2013522202.tif 000032
から選択され；
Ｂは、５員の単環式ヘテロアリーレンであり；
Ｃは、
【０１１４】
【化３０】
2013522202.tif 000033
であり、ここで、Ｒ１２は、Ｆ、−ＯＣＨ３、ピリジル、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、シクロプロピルおよびチオフェニルから選択される任意の環置換基であり；そして
Ｒ４は、各々、
【０１１５】
【化３１】
2013522202.tif 000034
である。
【０１１６】
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ）：
【０１１７】
【化３２】
2013522202.tif 000035
およびその製薬上許容される塩を有し、ここで、
Ａは、−アルキレン−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ１１）、−アルキレン−Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１１）、４〜７員の単環式ヘテロシクロアルキル、７〜１１員の二環式ヘテロシクロアルキルまたはＲ１５であり、ここで、前記４〜７員の単環式ヘテロシクロアルキル基、前記７〜１１員の二環式ヘテロシクロアルキル基または前記Ｒ１５基は、３〜７員のシクロアルキル基、４〜７員のヘテロシクロアルキル基またはアリール基と縮合されていてもよく；そしてここで、前記４〜７員の単環式ヘテロシクロアルキル基、前記７〜１１員の二環式ヘテロシクロアルキル基またはＲ１５基は、独立して、１以上の環窒素原子上でＲ４と、そして１以上の環炭素原子上でＲ１２と置換されていてもよく、同じ環炭素原子上の２つのＲ１２基は、それらが結合している炭素原子と一緒に結合して、スピロ環式３〜７員のシクロアルキル基またはスピロ環式４〜７員のヘテロシクロアルキル基を形成することができるようなものであり；
Ｄは、−アルキレン−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ１１）、−アルキレン−Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１１）、４〜７員の単環式ヘテロシクロアルキル、７〜１１員の二環式ヘテロシクロアルキルまたはＲ１５であり、ここで、前記４〜７員の単環式ヘテロシクロアルキル基、前記７〜１１員の二環式ヘテロシクロアルキル基または前記Ｒ１５基は、３〜７員のシクロアルキル基、４〜７員のヘテロシクロアルキル基またはアリール基と縮合されていてもよく；そしてここで、前記４〜７員の単環式ヘテロシクロアルキル基、前記７〜１１員の二環式ヘテロシクロアルキル基またはＲ１５基は、独立して、１以上の環窒素原子上でＲ４と、そして１以上の環炭素原子上でＲ１２と置換されていてもよく、同じ環炭素原子上の２つのＲ１２基は、それらが結合している炭素原子と一緒に結合して、スピロ環式３〜７員のシクロアルキル基またはスピロ環式４〜７員のヘテロシクロアルキル基を形成することができるようなものであり；そして
Ｃ、Ｍ１、Ｘ１およびＸ２は、式（Ｉ）の化合物について上記に定義されている。
【０１１８】
一実施形態では、式（Ｉａ）の化合物として、Ａは、
【０１１９】
【化３３】
2013522202.tif 000036
から選択される。
【０１２０】
別の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物として、Ａは、
【０１２１】
【化３４】
2013522202.tif 000037
から選択される。
【０１２２】
一実施形態では、式（Ｉａ）の化合物として、Ｂは、少なくとも１つの窒素原子を含有する５員の単環式ヘテロアリーレン基であり、ここで、前記５員の単環式ヘテロアリーレン基は、ベンゼン、ピリジンまたはピリミジン環と縮合されていてもよく、そしてここで、前記５員の単環式ヘテロアリーレン基またはその縮合対応物は、独立して、１以上の環窒素原子上でＲ６と、そして１以上の環炭素原子上でＲ１２と置換されていてもよい。
【０１２３】
一実施形態では、式（Ｉａ）の化合物として、Ｂは、５員の単環式ヘテロアリーレンである。
【０１２４】
別の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物として、Ｂは、
【０１２５】
【化３５】
2013522202.tif 000038
である。
【０１２６】
別の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物として、Ｃは、単環式ヘテロアリーレンである。
【０１２７】
さらに別の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物として、Ｃは、６員の単環式ヘテロアリーレンである。
【０１２８】
別の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物として、Ｃは、５員の単環式ヘテロアリーレンである。
【０１２９】
別の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物として、Ｃは、二環式ヘテロアリーレンである。
【０１３０】
なお別の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物として、Ｃは、
【０１３１】
【化３６】
2013522202.tif 000039
であり、ここで、Ｒ１２は、ハロ、３〜７員のシクロアルキル、５員または６員のヘテロアリール、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル）および−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）から選択される任意の環置換基である。
【０１３２】
さらなる実施形態では、式（Ｉａ）の化合物として、Ｃは、
【０１３３】
【化３７】
2013522202.tif 000040
であり、ここで、Ｒ１２は、Ｆ、−ＯＣＨ３、ピリジル、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、シクロプロピルおよびチオフェニルから選択される任意の環置換基である。
【０１３４】
別の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物として、Ｃは、
【０１３５】
【化３８】
2013522202.tif 000041
である。
【０１３６】
一実施形態では、式（Ｉａ）の化合物として、Ｄは、
【０１３７】
【化３９】
2013522202.tif 000042
から選択される。
【０１３８】
別の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物として、Ｄは、
【０１３９】
【化４０】
2013522202.tif 000043
から選択される。
一実施形態では、式（Ｉａ）の化合物として、次の基：
【０１４０】
【化４１】
2013522202.tif 000044
は、次の構造
【０１４１】
【化４２】
2013522202.tif 000045
を有する。
【０１４２】
別の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物として、次の基：
【０１４３】
【化４３】
2013522202.tif 000046
は、次の構造
【０１４４】
【化４４】
2013522202.tif 000047
を有する。
【０１４５】
別の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物として、次の基：
【０１４６】
【化４５】
2013522202.tif 000048
は、次の構造
【０１４７】
【化４６】
2013522202.tif 000049
を有する。
【０１４８】
一実施形態では、式（Ｉａ）の化合物として、ＡおよびＤは、各々独立して、
【０１４９】
【化４７】
2013522202.tif 000050
から選択される。
【０１５０】
さらなる実施形態では、式（Ｉａ）の化合物として、ＡおよびＤは、各々独立して、
【０１５１】
【化４８】
2013522202.tif 000051
から選択される。
【０１５２】
別の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物として、ＡおよびＤは、各々、
【０１５３】
【化４９】
2013522202.tif 000052
から選択され、Ｒ４は、各々、
【０１５４】
【化５０】
2013522202.tif 000053
である。
【０１５５】
一実施形態では、式（Ｉａ）の化合物として、ＡおよびＤは、各々独立して、４〜７員の単環式ヘテロシクロアルキル、７〜１１員の二環式ヘテロシクロアルキルまたはＲ１５であり、ここで、前記４〜７員の単環式ヘテロシクロアルキル基または前記Ｒ１５基は、３〜７員のシクロアルキル基、４〜７員のヘテロシクロアルキル基またはアリール基と縮合されていてもよく；そしてここで、前記４〜７員の単環式ヘテロシクロアルキル基は、独立して、１以上の環窒素原子上でＲ４と、そして１以上の環炭素原子上でＲ１２と置換されていてもよく、同じ環炭素原子上の２つのＲ１２基は、それらが結合している炭素原子と一緒に結合して、スピロ環式３〜７員のシクロアルキル基またはスピロ環式４〜７員のヘテロシクロアルキル基を形成することができるようなものであり；ここで、前記ＡおよびＤの少なくとも１つは、Ｒ１５である。
【０１５６】
別の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物として、ＡおよびＤは、各々独立して、
【０１５７】
【化５１】
2013522202.tif 000054
から選択され；
Ｂは、５員の単環式ヘテロアリーレンであり；
Ｃは、
【０１５８】
【化５２】
2013522202.tif 000055
であり、ここで、Ｒ１２は、Ｆ、−ＯＣＨ３、ピリジル、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、シクロプロピルおよびチオフェニルから選択される任意の環置換基である。
【０１５９】
一実施形態では、式（Ｉａ）の化合物として、ＡおよびＤは、各々独立して、
【０１６０】
【化５３】
2013522202.tif 000056
から選択され；
Ｂは、５員の単環式ヘテロアリーレンであり；
Ｃは、
【０１６１】
【化５４】
2013522202.tif 000057
であり、ここで、Ｒ１２は、Ｆ、−ＯＣＨ３、ピリジル、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、シクロプロピルおよびチオフェニルから選択される任意の環置換基であり；そして
Ｒ４は、各々、
【０１６２】
【化５５】
2013522202.tif 000058
である。
【０１６３】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｂ）：
【０１６４】
【化５６】
2013522202.tif 000059
を有し、およびその製薬上許容される塩であり、
ここで、Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｍ１、Ｘ１およびＸ２は、式（Ｉａ）の化合物として上記に定義され、Ｂは、少なくとも１つの窒素原子を含有する５員の単環式ヘテロアリーレン基であり、ここで、前記５員の単環式ヘテロアリーレン基は、ベンゼン、ピリジンまたはピリミジン環と縮合されていてもよく、そしてここで、前記５員の単環式ヘテロアリーレン基またはその縮合対応物は、独立して、１以上の環窒素原子上でＲ６と、そして１以上の環炭素原子上でＲ１２と置換されていてもよい。
【０１６５】
一実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物として、Ａは、−アルキレン−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ１１）である。
【０１６６】
別の実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物として、Ａは、−アルキレン−Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１１）である。
【０１６７】
別の実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物として、Ａは、４〜７員のヘテロシクロアルキルである。
【０１６８】
さらに別の実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物として、Ａは、Ｒ１５である。
【０１６９】
別の実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物として、Ａは、
【０１７０】
【化５７】
2013522202.tif 000060
2013522202.tif 000061
から選択される。
【０１７１】
別の実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物として、Ａは、
【０１７２】
【化５８】
2013522202.tif 000062
から選択される。
【０１７３】
別の実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物として、Ａは、
【０１７４】
【化５９】
2013522202.tif 000063
から選択される。
【０１７５】
さらに別の実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物として、Ａは、
【０１７６】
【化６０】
2013522202.tif 000064
から選択される。
【０１７７】
別の実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物として、Ａは、
【０１７８】
【化６１】
2013522202.tif 000065
から選択される。
【０１７９】
なお別の実施形態では、Ａは、
【０１８０】
【化６２】
2013522202.tif 000066
から選択される。
【０１８１】
別の実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物として、Ａは、
【０１８２】
【化６３】
2013522202.tif 000067
であり、ここで、Ｒ１２の各々は、独立して、ＨまたはＦである。
【０１８３】
別の実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物として、Ａは、
【０１８４】
【化６４】
2013522202.tif 000068
である。
【０１８５】
別の実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物として、Ａは、
【０１８６】
【化６５】
2013522202.tif 000069
である。
【０１８７】
さらなる実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物として、Ａは、
【０１８８】
【化６６】
2013522202.tif 000070
から選択され、Ｒ４は、
【０１８９】
【化６７】
2013522202.tif 000071
であり、ここで、Ｒ１は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、３〜７員のシクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、そして、Ｒａは、アルキル、ハロアルキル、シリルアルキル、３〜７員のシクロアルキルまたは４〜７員のヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである。
【０１９０】
別の実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物として、Ａは、
【０１９１】
【化６８】
2013522202.tif 000072
から選択され、Ｒ４は、
【０１９２】
【化６９】
2013522202.tif 000073
であり、ここで、Ｒａは、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、−ＣＨ２ＣＨ２Ｓｉ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、ピラニル、ベンジルまたはフェニルであり、そして、Ｒ１は、メチル、エチルまたはイソプロピルである。
【０１９３】
別の実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物として、Ａは、
【０１９４】
【化７０】
2013522202.tif 000074
から選択され、Ｒ４は、
【０１９５】
【化７１】
2013522202.tif 000075
である。
【０１９６】
なお別の実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物として、Ａは、
【０１９７】
【化７２】
2013522202.tif 000076
であり、ここで、Ｒ１２の各々は、独立して、ＨまたはＦであり；
Ｒ４は、
【０１９８】
【化７３】
2013522202.tif 000077
である。
【０１９９】
なお別の実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物として、Ａは、
【０２００】
【化７４】
2013522202.tif 000078
であり、そして
Ｒ４は、
【０２０１】
【化７５】
2013522202.tif 000079
である。
【０２０２】
別の実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物として、Ａは、−アルキレン−Ｎ（アルキル）−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（アルキル）−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−アルキレン−Ｎ（シクロアルキル）−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（アルキル）−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−アルキレン−Ｎ（シクロアルキル）−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（シクロアルキル）−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−アルキレン−Ｎ（シクロアルキル）−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（アリール）−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−アルキルまたは−アルキレン−Ｎ（シクロアルキル）−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（ヘテロアリール）−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−アルキルである。
【０２０３】
一実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物として、Ｂは、５員の単環式ヘテロアリーレンである。
【０２０４】
別の実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物として、Ｂは、
【０２０５】
【化７６】
2013522202.tif 000080
である。
【０２０６】
別の実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物として、Ｃは、単環式ヘテロアリーレンである。
【０２０７】
さらに別の実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物として、Ｃは、６員の単環式ヘテロアリーレンである。
【０２０８】
別の実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物として、Ｃは、５員の単環式ヘテロアリーレンである。
【０２０９】
別の実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物として、Ｃは、二環式ヘテロアリーレンである。
【０２１０】
さらに別の実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物として、Ｃは、
【０２１１】
【化７７】
2013522202.tif 000081
であり、ここで、Ｒ１２は、ハロ、３〜７員のシクロアルキル、５員または６員のヘテロアリール、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル）および−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）から選択される任意の環置換基である。
【０２１２】
さらなる実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物として、Ｃは、
【０２１３】
【化７８】
2013522202.tif 000082
であり、ここで、Ｒ１２は、Ｆ、−ＯＣＨ３、ピリジル、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、シクロプロピルおよびチオフェニルから選択される任意の環置換基である。
【０２１４】
別の実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物として、Ｃは、
【０２１５】
【化７９】
2013522202.tif 000083
である。
【０２１６】
一実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物として、Ｄは、−アルキレン−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ１１）である。
【０２１７】
別の実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物として、Ｄは、−アルキレン−Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１１）である。
【０２１８】
別の実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物として、Ｄは、４〜７員のヘテロシクロアルキルである。
【０２１９】
さらに別の実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物として、Ｄは、Ｒ１５である。
【０２２０】
別の実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物として、Ｄは、
【０２２１】
【化８０】
2013522202.tif 000084
2013522202.tif 000085
から選択される。
【０２２２】
別の実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物として、Ｄは、
【０２２３】
【化８１】
2013522202.tif 000086
から選択される。
【０２２４】
別の実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物として、Ｄは、
【０２２５】
【化８２】
2013522202.tif 000087
から選択される。
【０２２６】
さらに別の実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物として、Ｄは、
【０２２７】
【化８３】
2013522202.tif 000088
から選択される。
【０２２８】
別の実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物として、Ｄは、
【０２２９】
【化８４】
2013522202.tif 000089
から選択される。
【０２３０】
なお別の実施形態では、Ｄは、
【０２３１】
【化８５】
2013522202.tif 000090
から選択される。
【０２３２】
別の実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物として、Ｄは、
【０２３３】
【化８６】
2013522202.tif 000091
であり、ここで、Ｒ１２の各々は、独立して、ＨまたはＦである。
【０２３４】
別の実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物として、Ｄは、
【０２３５】
【化８７】
2013522202.tif 000092
である。
【０２３６】
別の実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物として、Ｄは、
【０２３７】
【化８８】
2013522202.tif 000093
である。
【０２３８】
さらなる実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物として、Ｄは、
【０２３９】
【化８９】
2013522202.tif 000094
から選択され、そして、Ｒ４は、
【０２４０】
【化９０】
2013522202.tif 000095
であり、ここで、Ｒ１は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、３〜７員のシクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、そして、Ｒａは、アルキル、ハロアルキル、シリルアルキル、３〜７員のシクロアルキルまたは４〜７員のヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである。
【０２４１】
別の実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物として、Ｄは、
【０２４２】
【化９１】
2013522202.tif 000096
から選択され、Ｒ４は、
【０２４３】
【化９２】
2013522202.tif 000097
であり、ここで、Ｒａは、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、−ＣＨ２ＣＨ２Ｓｉ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、ピラニル、ベンジルまたはフェニルであり、そして、Ｒ１は、メチル、エチルまたはイソプロピルである。
【０２４４】
別の実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物として、Ｄは、
【０２４５】
【化９３】
2013522202.tif 000098
から選択され、そして、Ｒ４は、
【０２４６】
【化９４】
2013522202.tif 000099
である。
【０２４７】
なお別の実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物として、Ｄは、
【０２４８】
【化９５】
2013522202.tif 000100
であり、ここで、Ｒ１２の各々は、独立して、ＨまたはＦであり；そして、
Ｒ４は、
【０２４９】
【化９６】
2013522202.tif 000101
である。
【０２５０】
なお別の実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物として、Ｄは、
【０２５１】
【化９７】
2013522202.tif 000102
であり、そして、
Ｒ４は、
【０２５２】
【化９８】
2013522202.tif 000103
である。
【０２５３】
別の実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物として、Ｄは、−アルキレン−Ｎ（アルキル）−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（アルキル）−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−アルキレン−Ｎ（シクロアルキル）−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（アルキル）−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−アルキレン−Ｎ（シクロアルキル）−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（シクロアルキル）−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−アルキレン−Ｎ（シクロアルキル）−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（アリール）−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−アルキルまたは−アルキレン−Ｎ（シクロアルキル）−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（ヘテロアリール）−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−アルキルである。
【０２５４】
一実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物として、Ｍ１は、結合である。
【０２５５】
別の実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物として、Ｍ１は、−Ｓ（Ｏ）２−である
別の実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物として、Ｍ１は、−Ｏ−である。
【０２５６】
さらに別の実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物として、Ｍ１は、−Ｃ（Ｒ７）２−である。
【０２５７】
別の実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物として、Ｍ１は、−ＣＨ２−である。
【０２５８】
別の実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物として、Ｍ１は、−Ｎ（Ｒ６）−である。
【０２５９】
なお別の実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物として、Ｍ１は、結合である。
【０２６０】
さらなる実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物として、Ｍ１は、−Ｃ（Ｒ２）＝Ｃ（Ｒ２）−である。
【０２６１】
別の実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物として、Ｍ１は、−ＣＨ＝ＣＨ−である。
【０２６２】
別の実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物として、Ｍ１は、−ＣＨ＝Ｎ−である。
【０２６３】
さらに別の実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物として、Ｍ１は、−Ｎ＝ＣＨ−である。
【０２６４】
別の実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物として、Ｍ１は、−Ｃ（Ｒ７）２−Ｏ−である。
【０２６５】
別の実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物として、Ｍ１は、−Ｏ−Ｃ（Ｒ７）２−である。
【０２６６】
なお別の実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物として、Ｍ１は、−Ｃ（Ｒ７）２−Ｎ（Ｒ６）−である。
【０２６７】
別の実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物として、Ｍ１は、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｒ７）２−である。
【０２６８】
一実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物として、Ｘ１は、＝Ｃ（Ｒ５）−である。
【０２６９】
別の実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物として、Ｘ１は、＝Ｎ−である。
【０２７０】
別の実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物として、Ｘ１は、−ＣＨ−である。
【０２７１】
一実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物として、Ｘ２は、＝Ｃ（Ｒ５）−である。
【０２７２】
別の実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物として、Ｘ２は、＝Ｎ−である。
【０２７３】
別の実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物として、Ｘ２は、−ＣＨ−である。
【０２７４】
一実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物として、Ｘ１およびＸ２は、各々、−ＣＨ−である。
【０２７５】
一実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物として、次の基：
【０２７６】
【化９９】
2013522202.tif 000104
は、次の構造：
【０２７７】
【化１００】
2013522202.tif 000105
を有する。
【０２７８】
別の実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物として、次の基：
【０２７９】
【化１０１】
2013522202.tif 000106
は、次の構造：
【０２８０】
【化１０２】
2013522202.tif 000107
を有する。
【０２８１】
別の実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物として、次の基：
【０２８２】
【化１０３】
2013522202.tif 000108
は、次の構造：
【０２８３】
【化１０４】
2013522202.tif 000109
を有する。
【０２８４】
一実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物として、ＡおよびＤの両方でなく一方は、Ｒ１５である。
【０２８５】
別の実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物として、ＡおよびＤの各々は、Ｒ１５である。
【０２８６】
別の実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物として、ＡおよびＤは、各々独立して、
【０２８７】
【化１０５】
2013522202.tif 000110
から選択される。
【０２８８】
別の実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物として、ＡおよびＤは、各々独立して、
【０２８９】
【化１０６】
2013522202.tif 000111
から選択される。
【０２９０】
さらに別の実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物として、ＡおよびＤの一方は、Ｒ１５であり、他方は、
【０２９１】
【化１０７】
2013522202.tif 000112
から選択される。
【０２９２】
別の実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物として、ＡおよびＤの一方は、Ｒ１５であり、他方は、
【０２９３】
【化１０８】
2013522202.tif 000113
から選択される。
【０２９４】
なお別の実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物として、ＡおよびＤの一方は、
【０２９５】
【化１０９】
2013522202.tif 000114
から選択され、ＡおよびＤの他方は、
【０２９６】
【化１１０】
2013522202.tif 000115
から選択される。
【０２９７】
別の実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物として、ＡおよびＤの少なくとも一方は：
【０２９８】
【化１１１】
2013522202.tif 000116
である。
【０２９９】
さらなる実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物として、ＡおよびＤは、各々、
【０３００】
【化１１２】
2013522202.tif 000117
から選択され、そして、Ｒ４は、各々、
【０３０１】
【化１１３】
2013522202.tif 000118
である。
【０３０２】
別の実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物として、ＡおよびＤの一方は、
【０３０３】
【化１１４】
2013522202.tif 000119
から選択され；
ＡおよびＤの他方は、
【０３０４】
【化１１５】
2013522202.tif 000120
から選択され；そして
Ｒ４は、各々、
【０３０５】
【化１１６】
2013522202.tif 000121
である。
【０３０６】
別の実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物として、ＡおよびＤの一方は、Ｒ１５であり、他方は、
【０３０７】
【化１１７】
2013522202.tif 000122
から選択され、そして
Ｒ４は、各々、
【０３０８】
【化１１８】
2013522202.tif 000123
である。
【０３０９】
さらに別の実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物として、ＡおよびＤの一方は、
【０３１０】
【化１１９】
2013522202.tif 000124
であり、ここで、Ｒ１２の各々は、独立して、ＨまたはＦであり；ＡおよびＤの他方は、
【０３１１】
【化１２０】
2013522202.tif 000125
から選択され；そして
Ｒ４は、各々、
【０３１２】
【化１２１】
2013522202.tif 000126
である。
【０３１３】
一実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物として、Ｍ１は、結合である。
【０３１４】
別の実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物として、Ｍ１は、−Ｓ（Ｏ）２−である
別の実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物として、Ｍ１は、−Ｏ−である。
【０３１５】
さらに別の実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物として、Ｍ１は、−Ｃ（Ｒ７）２−である。
【０３１６】
別の実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物として、Ｍ１は、−ＣＨ２−である。
【０３１７】
別の実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物として、Ｍ１は、−Ｎ（Ｒ６）−である。
【０３１８】
なお別の実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物として、Ｍ１は、結合である。
【０３１９】
さらなる実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物として、Ｍ１は、−Ｃ（Ｒ２）＝Ｃ（Ｒ２）−である。
【０３２０】
別の実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物として、Ｍ１は、−ＣＨ＝ＣＨ−である。
【０３２１】
別の実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物として、Ｍ１は、−ＣＨ＝Ｎ−である。
【０３２２】
さらに別の実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物として、Ｍ１は、−Ｎ＝ＣＨ−である。
【０３２３】
別の実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物として、Ｍ１は、−Ｃ（Ｒ７）２−Ｏ−である。
【０３２４】
別の実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物として、Ｍ１は、−Ｏ−Ｃ（Ｒ７）２−である。
【０３２５】
なお別の実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物として、Ｍ１は、−Ｃ（Ｒ７）２−Ｎ（Ｒ６）−である。
【０３２６】
別の実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物として、Ｍ１は、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｒ７）２−である。
【０３２７】
一実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物として、Ｘ１は、＝Ｃ（Ｒ５）−である。
【０３２８】
別の実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物として、Ｘ１は、＝Ｎ−である。
【０３２９】
別の実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物として、Ｘ１は、−ＣＨ−である。
【０３３０】
一実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物として、Ｘ２は、＝Ｃ（Ｒ５）−である。
【０３３１】
別の実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物として、Ｘ２は、＝Ｎ−である。
【０３３２】
別の実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物として、Ｘ２は、−ＣＨ−である。
【０３３３】
一実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物として、Ｘ１およびＸ２は、各々、−ＣＨ−である。
【０３３４】
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｃ）：
【０３３５】
【化１２２】
2013522202.tif 000127
を有し、およびその製薬上許容される塩であり、
式中、
Ｃは、フェニレン、５員もしくは６員の単環式ヘテロアリーレンまたは９員の二環式ヘテロアリーレンであり、ここで、前記フェニレン基、前記５員もしくは６員の単環式ヘテロアリーレン基または前記９員の二環式ヘテロアリーレン基は、独立して、ハロ、３〜７員のシクロアルキル、５員もしくは６員のヘテロアリール、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル）、または−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）から選択される、同一又は異なっていてもよい、２つまでの基で置換されていてもよく；
Ｚの各々は、独立して、−Ｓｉ（Ｒｘ）２−、−Ｃ（Ｒｙ）２−または−Ｓ（Ｏ）２−であり、少なくとも一方のＺは、−Ｓｉ（Ｒｘ）２−となるものであり；
Ｒｘの各々は、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキルであるか、または同じＳｉ原子に結合している２つのＲｘ基が結合して、−（ＣＨ２）４−もしくは−（ＣＨ２）５−基を形成し；そして
Ｒｙの各々は、独立して、ＨまたはＦであり；
Ｒ１の各々は、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ４の各々は、独立して、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ７）ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１であり；
Ｒ７の各々は、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６シリルアルキルまたは４〜７員のヘテロシクロアルキルである。
【０３３６】
一実施形態では、式（Ｉｃ）の化合物として、Ｃは、
【０３３７】
【化１２３】
2013522202.tif 000128
であり、ここで、Ｒ１２は、ハロ、３〜７員のシクロアルキル、５員または６員のヘテロアリール、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル）および−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）から選択される単一の環置換基である。
【０３３８】
別の実施形態では、式（Ｉｃ）の化合物として、Ｃは、
【０３３９】
【化１２４】
2013522202.tif 000129
であり、ここで、Ｒ１２は、Ｆ、−ＯＣＨ３、ピリジル、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、シクロプロピルおよびチオフェニルから選択される任意の環置換基である。
【０３４０】
別の実施形態では、式（Ｉｃ）の化合物として、Ｃは、：
【０３４１】
【化１２５】
2013522202.tif 000130
である。
【０３４２】
別の実施形態では、式（Ｉｃ）の化合物として、ｔの各々は、独立して、１または２である。
【０３４３】
さらに別の実施形態では、式（Ｉｃ）の化合物として、ｔは、各々、１である。
【０３４４】
別の実施形態では、式（Ｉｃ）の化合物として、Ｚの一方は、−Ｓｉ（Ｒｘ）２−であり、他方は、−Ｃ（Ｒｙ）２−である。
【０３４５】
なお別の実施形態では、式（Ｉｃ）の化合物として、Ｚは、各々、−Ｓｉ（Ｒｘ）２−である。
【０３４６】
さらなる実施形態では、式（Ｉｃ）の化合物として、Ｚは、各々、−Ｃ（Ｒｙ）２−である。
【０３４７】
別の実施形態では、式（Ｉｃ）の化合物として、Ｚの一方は、−Ｓｉ（ＣＨ３）２−であり、他方は、−Ｃ（Ｒｙ）２−である。
【０３４８】
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｄ）：
【０３４９】
【化１２６】
2013522202.tif 000131
を有し、ここで、
Ｒ４は、各々、
【０３５０】
【化１２７】
2013522202.tif 000132
であり；
Ｚの各々は、独立して、−Ｓｉ（Ｒｘ）２−または−Ｃ（Ｒｙ）２−であり；
Ｒｘの各々は、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキルであるか、または同じＳｉ原子に結合している２つのＲｘ基が結合して、−（ＣＨ２）４−もしくは−（ＣＨ２）５−基を形成し；そして
Ｒｙの各々は、独立して、ＨまたはＦであり、Ｚの少なくとも一方は、−Ｓｉ（Ｒｘ）２−となるものである。
【０３５１】
別の実施形態では、式（Ｉｄ）の化合物として、Ｚの一方は、Ｓｉ（Ｒｘ）２−であり、もう一方は、−Ｃ（Ｒｙ）２−である。
【０３５２】
別の実施形態では、式（Ｉｄ）の化合物として、Ｚは、各々、−Ｓｉ（Ｒｘ）２−である。
【０３５３】
さらに別の実施形態では、式（Ｉｄ）の化合物として、Ｚの一方は、−ＣＦ２−である。
【０３５４】
なお別の実施形態では、式（Ｉｄ）の化合物として、Ｚの一方は、−Ｓｉ（ＣＨ３）２−であり、他方は、−ＣＦ２−である。
【０３５５】
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｅ）：
【０３５６】
【化１２８】
2013522202.tif 000133
を有し、ここで、
Ｒ４は、各々、
【０３５７】
【化１２９】
2013522202.tif 000134
であり；
Ｚａは、−Ｓｉ（Ｒｘ）２−であり；
Ｚｂは、−Ｃ（Ｒｙ）２−であり；
Ｒｘの各々は、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキルであるか、または同じＳｉ原子に結合している２つのＲｘ基が結合して、−（ＣＨ２）４−もしくは−（ＣＨ２）５−基を形成し；そして
Ｒｙの各々は、独立して、ＨまたはＦである。
【０３５８】
別の実施形態では、式（Ｉｄ）の化合物として、Ｒｘは、各々、メチルであり、Ｚは、−ＣＦ２−である。
【０３５９】
別の実施形態では、式（Ｉｄ）の化合物として、Ｒｙは、各々、Ｆである。
【０３６０】
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物中の変数Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｍ１、Ｘ１およびＸ２は、相互に独立して選択される。
【０３６１】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、実質的に精製された形態である。
【０３６２】
本発明のその他の実施形態には、以下が含まれる：
（ａ）有効量の式（Ｉ）の化合物またはその製薬上許容される塩、および製薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【０３６３】
（ｂ）さらに、ＨＣＶ抗ウイルス薬、免疫調節薬、および抗感染薬からなる群から選択される第２の治療薬を含む（ａ）の医薬組成物。
【０３６４】
（ｃ）該ＨＣＶ抗ウイルス薬が、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤およびＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害剤からなる群から選択される抗ウイルス薬である、（ｂ）の医薬組成物。
【０３６５】
（ｄ）（ｉ）式（Ｉ）の化合物、および（ｉｉ）ＨＣＶ抗ウイルス薬、免疫調節薬および抗感染薬からなる群から選択される第２の治療薬、である製薬的組合せであって；ここで、式（Ｉ）の化合物および第２の治療薬は、各々、ＨＣＶ複製を阻害するため、またはＨＣＶ感染を治療するため、および／またはＨＣＶ感染の可能性または症状の重篤度を低下させるために効果的な組合せとなる量で用いられる。
【０３６６】
（ｅ）該ＨＣＶ抗ウイルス薬が、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤およびＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害剤からなる群から選択される抗ウイルス薬である、（ｄ）の組合せ。
【０３６７】
（ｆ）被検者に有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む、それを必要とする被検者においてＨＣＶ複製を阻害する方法。
【０３６８】
（ｇ）被検者に有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む、それを必要とする被検者においてＨＣＶ感染を治療する、および／またはＨＣＶ感染の可能性もしくは症状の重篤度を低下させる方法。
【０３６９】
（ｈ）式（Ｉ）の化合物が、ＨＣＶ抗ウイルス薬、免疫調節薬および抗感染薬からなる群から選択される、有効量の少なくとも１つの第２の治療薬と併用して投与される、（ｇ）の方法。
【０３７０】
（ｉ）ＨＣＶ抗ウイルス薬が、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤およびＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害剤からなる群から選択される抗ウイルス薬である、（ｈ）の方法。
【０３７１】
（ｊ）被検者に（ａ）、（ｂ）または（ｃ）の医薬組成物、あるいは（ｄ）または（ｅ）の組合せを投与することを含む、それを必要とする被検者においてＨＣＶ複製を阻害する方法。
【０３７２】
（ｋ）被検者に（ａ）、（ｂ）または（ｃ）の医薬組成物、あるいは（ｄ）または（ｅ）の組合せを投与することを含む、それを必要とする被検者においてＨＣＶ感染を治療する、および／またはＨＣＶ感染の可能性もしくは症状の重篤度を低下させる方法。
【０３７３】
また、本発明には、（ａ）ＨＣＶ複製を阻害すること、または（ｂ）ＨＣＶ感染を治療すること、および／またはＨＣＶ感染の可能性または症状の重篤度を低下させることにおいて、（ｉ）そのための使用、（ｉｉ）そのための薬物としての使用、または（ｉｉｉ）そのための薬物の調製において用いるための使用、のための本発明の化合物、が含まれる。これらの使用において、本発明の化合物は、ＨＣＶ抗ウイルス薬、抗感染薬、および免疫調節薬から選択される１以上の第２の治療薬と組み合わせて用いられていてもよい。本発明のさらなる実施形態には、上の（ａ）〜（ｋ）に示される医薬組成物、組合せおよび方法、ならびに以降の段落において示される使用が含まれ、ここで、その中で用いられる本発明の化合物は、上記の化合物の実施形態、態様、クラス、サブクラス、または特徴の１つの化合物である。これらのすべての実施形態において、化合物は、必要に応じて製薬上許容される塩または水和物の形態で使用されていてもよい。
【０３７４】
上の（ａ）から（ｋ）に記載される組成物および方法の実施形態は、実施形態の組合せに由来する実施形態を含む、化合物のすべての実施形態を含むと考えられることがさらに理解される。
【０３７５】
式（Ｉ）の化合物の限定されない例には、下に示される化合物１〜１０６が含まれる。化合物１、２、１５、１６、２０、４２、４４〜５１、５３〜５８、６０、６１、６５〜６７、７０〜７４、７６〜８１、８３〜９７および９９〜１０６は、本明細書のスキームおよび実施形態に記載される方法を用いて作成した。化合物３〜１４、１７〜１９、２１〜４１、４３、５２、５９、６２〜６４、６８、７５、８２および９８は、本明細書のスキームおよび実施形態に記載される方法を用いて作成することができる。
【０３７６】
【化１３０】
2013522202.tif 000135
2013522202.tif 000136
2013522202.tif 000137
2013522202.tif 000138
2013522202.tif 000139
2013522202.tif 000140
2013522202.tif 000141
およびその製薬上許容される塩。
式（Ｉ）の化合物を作成するための方法
式（Ｉ）の化合物は、既知のまたは容易に調製される出発物質から、有機合成分野の当業者に公知の方法に従って調製することができる。式（Ｉ）の化合物を作成するために有用な方法は、下の実施例に記載され、そして、下のスキーム１〜８に一般化される。代替合成経路および類似構造は、有機合成分野の当業者に明白であろう。化合物のすべての立体異性体および互変異性型が意図される。
【０３７７】
インタクトな縮合三環式三環構造を含有する、式（Ｉ）の化合物の合成に使用される一部の市販の出発物質および中間体が利用可能である。これらの出発物質および中間体は、市販の供給業者、例えばシグマ−アルドリッチ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）およびＡｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ  Ｃｏ．（Ｆａｉｒ  Ｌａｗｎ，ＮＪ）などから入手可能である。かかる出発物質および中間体化合物は、そのまま使用する。かかる縮合三環式部分が市販されていない場合は、有機合成分野の当業者に周知の方法を用いてそれらを調製することができる。かかる合成法としては、限定されるものではないが、  Ｋｒｉｃｋａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ  Ｉ，８５９−８６３（１９７３）；Ｋｒｉｃｋａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｗ．，７４，１０１−１２３，（１９７４）；Ｋｕｒｆｕｅｒｓｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｏｌｌ．Ｃｚｅｃｈ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．，５４，１７０５−１７１５，（１９８９）；Ｓａｒｏｊａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６９，９８７−９９０，（２００４）；Ｆａｎｔａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｙｎｔｈ  ９−２１，（１９７４）、米国特許出願公開第２００５０３８０３７号；および国際公開第２００４０３９８５９号に記載されるものが挙げられる。
【０３７８】
スキーム１は、式（Ｉ）の化合物を作成するために有用な中間体である、式Ａ７およびＡ８のナフチルイミダゾール化合物を作成するために有用な方法を示す。
スキーム１
【０３７９】
【化１３１】
2013522202.tif 000142
ブロモナフチルアセトアミドＡ１のニトロ化により、ニトロ類似体Ａ２が得られる（Ｊ  Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ，７３：４２９７（１９９７））。酸性条件下でアセチル基を除去した後、ニトロ基を還元することにより、ジアミノナフタレンＡ４が得られるはずである。アニリンと環状もしくは非環状のＮ保護α−アミノ酸Ａ５とのカップリングにより、式Ａ６のアミドを得、それを酢酸中で加熱すると、環化して三環式ブロモナフチルイミダゾールＡ７が得られる。この臭化物は、パラジウム触媒を用いてボロナートＡ８に変換することができよう。
【０３８０】
スキーム２は、式（Ｉ）の化合物を作成するために有用な中間体である、式Ｂ６のキノリンイミダゾール化合物を作成するために有用な方法を示す。
スキーム２
【０３８１】
【化１３２】
2013522202.tif 000143
市販のアミノニトロキノリンＢ１は、還元してジアミノキノリンＢ２とすることができ、次にそれを環状もしくは非環状のＮ−保護α−アミノ酸Ａ５とカップリングさせてアミドＢ３を得る。次に、それを酸性条件下で環化させてキノリンイミダゾールＢ４とする。次に、Ｎ−オキシドＢ５を、ｍ−クロロ過安息香酸を用いて得ることができる。オキシ塩化リンで処理することにより、Ｂ５は所望のクロロキノリンＢ６を与え、それを鈴木カップリング反応で使用することができる。
【０３８２】
スキーム３は、式（Ｉ）の化合物を作成するために有用な中間体である、式Ｃ４のボロン酸化合物を作成するために有用な方法を示し、ここで、「Ｃ」は、単環式の５〜６員ヘテロアリールである（例：チオフェンまたはピリジン）。
スキーム３
【０３８３】
【化１３３】
2013522202.tif 000144
鈴木カップリングパートナーＣ３またはＣ４は、市販の式Ｃ１のヘテロアリールブロモアセチル化合物から調製することができる（スキーム３）。アミン塩基、例えば、ＤＩＰＥＡの存在下、Ｎ−保護アミノ酸（ＰＧ−ＡＡ−ＯＨ）で処理すると、ケトエステルＣ２が生じる。酢酸アンモニウムと一緒に加熱すると、このケトエステルは所望のイミダゾール誘導体Ｃ３に変換される。次に、この臭化物を、パラジウム触媒反応でボロナートＣ４に変換することができる。
【０３８４】
スキーム４は、式（Ｉ）の化合物を作成するために有用な中間体である、式Ｃ１およびＣ３の化合物を作成するために有用な方法を示し、ここで、変数Ｃは、結合以外であり、Ｂは、イミダゾール環である。
スキーム４
【０３８５】
【化１３４】
2013522202.tif 000145
ヘテロアリールブロモアセチルＣ１が市販されていない場合、それは、周知の方法（例、Ｋｒｉｃｋａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ  Ｉ，８５９−８６３（１９７３）、およびＫｒｉｃｋａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｗ．，７４，１０１−１２３，（１９７４）に記載される方法）を用いて、式Ｄ１の臭化ヘテロアリールにＦｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓアシル化を行って、式Ｄ２のアシル化生成物を得ることができる。次に、式Ｄ２の化合物を、例えば臭素を用いて臭素化して、式Ｃ１の化合物を得ることができる。
【０３８６】
一方、臭素−ヨウ素置換芳香族複素環Ｄ３は、パラジウム触媒の存在下、限定されるものではないが、Ｃｈｏｓｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６２：２５３５−２５４３（１９９７）、およびＳｃｏｔｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１０６：４６３０（１９８４））に記載される方法を含む方法を用いて、（α−エトキシビニル）トリブチルスタンナンを用いてスティルカップリングを受けて、エチル−ビニルエーテル中間体Ｄ４を提供することができる。Ｄ４をＮ−ブロモスクシンイミドで処理することにより、所望のブロモアセチル中間体Ｃ１を得、次に、それを鈴木カップリングのための高度な中間体Ｃ３またはＣ４に合成することができる。
【０３８７】
あるいは、式Ｄ５の複素芳香族二臭化物を、ｎ−ブチルリチウムを用いてリチオ化し、次にＮ−Ｂｏｃ−グリシンワインレブアミドでクエンチして、式Ｄ６のＢｏｃ保護β−ケトアミノ化合物を得ることができる。ＴＦＡを用いてＢｏｃ基を除去すると、例えば、式Ｄ７のアミン化合物が得られ、次に、ＨＡＴＵなどの典型的なアミド結合形成試薬を用いてＮ−保護アミノ酸とカップリングさせ、式Ｄ８のケトアミド化合物を得ることができる。酢酸アンモニウムの存在下で加熱して、化合物Ｄ８を環化させて式Ｃ３のイミダゾール類似体とすることができる。
【０３８８】
スキーム５は、式（Ｉ）の化合物を作成するために有用な中間体である、式Ｅ４のボロン酸化合物を作成するために有用な方法を示す。
スキーム５
【０３８９】
【化１３５】
2013522202.tif 000146
複素芳香族ジアミンＥ１は、例えば、スキーム３に記載される二段階カップリング−環化手順を用いて二環式イミダゾールＥ３に変換され得る。次に対応するボロナートＥ４は、周知の化学によって臭化物Ｅ３から容易に得ることができる。Ｅ３とＥ４の両方は、鈴木カップリング法において中間体カップリングパートナーとして使用することができ、式（Ｉ）の化合物を得る。
【０３９０】
スキーム６は、鈴木カップリング法によって式（Ｉ）の化合物を作成するために有用な方法を示す。
スキーム６
【０３９１】
【化１３６】
2013522202.tif 000147
例えば、Ａｎｇｅｗ  Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ，４０，４５４４（２００１）に記載される方法を用いる、保護イミダゾールボロナートＣ４（またはボロン酸、示さず）と、縮合ビアリール三環式臭化物Ａ６との間の鈴木カップリングは、式Ｇ１の化合物をもたらす。次に、式Ｇ１の化合物を用いて、Ｇ１の窒素保護基を除去することにより、式Ｇ２の化合物を得ることができる。基Ｒの適切なキャップを、限定されないが、アシル化（塩化アシルまたはＨＡＴＵ若しくはＨＯＢｔ／ＥＤＣＩなどのアミノ酸カップリング試薬で）、スルホニル化（塩化スルホニルで）またはアルキル化（ハロゲン化アルキルまたは還元的アミノ化で）を含む反応を用いて、Ｇ２の脱保護アミノ基に添加して、所望の式（Ｉ）の化合物を得ることができる。
【０３９２】
スキーム７は、鈴木カップリング法によって式（Ｉ）の化合物を作成するために有用な代替法を示す。
スキーム７
【０３９３】
【化１３７】
2013522202.tif 000148
同様に、式Ｅ３の二環式臭化物および式Ａ７の縮合三環式ボロナートを、上のスキーム６に記載される方法を用いて結合させて、式Ｈ１のカップリングした中間体を得ることができる。次に、式Ｈ１の化合物を、例えば、上のスキーム６に記載される方法を用いてさらに合成して式（Ｉ）の化合物を得ることができ、ここで、Ｃは結合であり、Ｂは二環式ヘテロアリーレン基である。
スキーム８
【０３９４】
【化１３８】
2013522202.tif 000149
式Ｃ４のボロナートおよび式Ｂ６のクロロキノリンイミダゾールを、上に記載される方法に類似の鈴木カップリング条件下でカップリングして式Ｉ１の生成物を与え、これは、上のスキーム６に記載される方法を含む有機合成分野の当業者に周知の方法を用いて、式Ｉ３の最終目標に変換することができる。
【０３９５】
スキーム１〜８において意図される一部の縮合三環式シリル化合物では、アミノ酸（例えば、限定されるものではないが、プロリン、４，４−ジフルオロプロリン、（Ｓ）−２−ピペリジンカルボン酸、バリン、アラニン、ノルバリンなど）が構造の一部として取り込まれる。かかるアミノ酸由来中間体の調製のための方法は、一般文献ならびにＢａｎｃｈａｒｄの米国特許出願公開第２００９／００６８１４０号に記載されている。
【０３９６】
有機合成分野の当業者は、式（Ｉ）中の縮合三環式コアの合成が、特定の官能基の保護（すなわち、特別な反応条件との化学的適合性を目的とする誘導体化）を要することを理解する。これらの化合物の様々な官能基に適した保護基ならびにそれらの導入および除去のための方法は、Ｇｒｅｅｎｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，（１９９９）に見出すことができる。
【０３９７】
また、有機合成分野の当業者は、式（Ｉ）中の縮合ビアリール三環式コアの合成のための一経路が、付属する置換基の選択に応じてより望ましい可能性があることを理解する。その上、当業者は、一部の例において、官能基の不適合性を回避するために反応の順序が本明細書中に提示される順序と異なり、それに応じて合成経路を修正することができることを理解する。
【０３９８】
有機合成分野の当業者は、式（Ｉ）中のある種の縮合三環式コアの合成が、アミド結合の構築を必要とすることを理解する。かかるアミド結合を作成するために有用な方法としては、限定されるものではないが、反応性カルボキシ誘導体（例、酸ハロゲン化物、または高温下でのエステル）の使用、または酸とカップリング試薬（例えば、ＨＯＢｔ、ＥＤＣＩ、ＤＣＣ、ＨＡＴＵ、ＰｙＢｒｏｐ）とアミンの使用が挙げられる。
【０３９９】
本発明において意図される環系の調製は、文献および概論、例えばＥｌｓｅｖｉｅｒ出版およびＡ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ  ＆  Ｒ  ＪＫ  Ｔａｙｌｏｒ編の「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩ版などに記載されている。必要とされる置換パターンの操作も、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ出版およびＤＨ  Ｒ．ＢａｒｔｏｎおよびＷ．Ｄ．Ｏｌｌｉｓ編の「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ「；Ａ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ  ＆  Ｒ  ＪＫ  Ｔａｙｌｏｒ編の「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ」ならびにＷｉｌｙ−ＣＶＨ出版およびＲ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ編の「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ」などの概論に要約されるように、利用可能な化学文献に記載されている。
【０４００】
使用される出発物質および上記のスキームに示される方法を用いて調製される中間体は、限定されるものではないが、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーなどを含む従来技法を用いて、必要に応じて単離および精製することができる。かかる材料は、物理定数およびスペクトルデータを含む従来手段を用いて、特徴付けることができる。
縮合三環式シリル化合物の使用
縮合三環式シリル化合物は、ヒトおよび獣医学分野で、患者においてウイルス性感染を治療または予防するために有用である。一実施形態では、縮合三環式シリル化合物は、ウイルス複製の阻害剤であり得る。別の実施形態では、縮合三環式シリル化合物は、ＨＣＶ複製の阻害剤であり得る。したがって、縮合三環式シリル化合物は、ウイルス性感染、例えばＨＣＶを治療するために有用である。本発明に従って、縮合三環式シリル化合物を、ウイルス性感染の治療または予防を必要とする患者に投与することができる。
【０４０１】
したがって、一実施形態では、本発明は、患者に有効量の少なくとも１つの縮合三環式シリル化合物またはその製薬上許容される塩を投与することを含む、患者においてウイルス性感染を治療する方法を提供する。
フラビウイルス科ウイルスの治療または予防
縮合三環式シリル化合物は、フラビウイルス科のウイルスにより引き起こされるウイルス性感染を治療または予防するために有用であり得る。
【０４０２】
本方法を用いて治療または予防することのできるフラビウイルス科感染の例としては、限定されるものではないが、デング熱、日本脳炎、キャサヌール森林病、マレー渓谷脳炎、セントルイス脳炎、ダニ媒介脳炎、ウエストナイル脳炎、黄熱病およびＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染が挙げられる。
【０４０３】
一実施形態では、治療されるフラビウイルス性感染症は、Ｃ型肝炎ウイルス性感染症である。
ＨＣＶ感染の治療または予防
縮合三環式シリル化合物は、ＨＣＶ（例、ＨＣＶ  ＮＳ５Ａ）の阻害、ＨＣＶ感染の治療および／またはＨＣＶ感染の可能性もしくは症状の重篤度の低減、ならびに細胞に基づく系におけるＨＣＶウイルス複製および／またはＨＣＶウイルス産生の抑制に有用である。例えば、縮合三環式シリル化合物は、輸血、体液の交換、咬傷、偶発的な針刺し、または外科手術もしくはその他の医学的術式中の患者血液への曝露などの方法によるＨＣＶへの過去の疑わしい曝露の後のＨＣＶによる感染を治療する際に有用である。
【０４０４】
一実施形態では、前記Ｃ型肝炎感染は、急性Ｃ型肝炎である。別の実施形態では、Ｃ型肝炎は、慢性Ｃ型肝炎である。
【０４０５】
したがって、一実施形態では、本発明は、患者においてＨＣＶ感染を治療する方法を提供し、該方法は、患者に有効量の少なくとも１つの縮合三環式シリル化合物またはその製薬上許容される塩を投与することを含む。具体的な実施形態では、投与量は、患者においてＨＣＶによる感染を治療または予防するために効果的なものである。別の具体的な実施形態では、該投与量は、患者においてＨＣＶウイルス複製および／またはウイルス産生を阻害するために効果的なものである。
【０４０６】
また、縮合三環式シリル化合物は、抗ウイルス化合物のためのスクリーニングアッセイの準備および実行においても有用である。例えば、縮合三環式シリル化合物は、より強力な抗ウイルス化合物の優れたスクリーニングツールである、ＮＳ５Ａ内に変異を有する抵抗性ＨＣＶレプリコン細胞株を同定するために有用である。さらに、縮合三環式シリル化合物は、その他の抗ウイルス薬のＨＣＶレプリカーゼとの結合部位を確立または決定する際に有用である。
【０４０７】
本発明の組成物および組合せは、任意のＨＣＶ遺伝子型に関連する感染に罹患している患者を治療するために有用であり得る。ＨＣＶ型およびサブタイプは、Ｈｏｌｌａｎｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ，３０（２）：１９２−１９５（１９９８）に記載されるように、それらの抗原性、ウイルス血症のレベル、生じる疾患の重篤度、およびインターフェロン療法に対する応答の点で異なり得る。Ｓｉｍｍｏｎｄｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｇｅｎ  Ｖｉｒｏｌ，７４（Ｐｔ１１）：２３９１−２３９９（１９９３）に示される命名法は、広く使用されていて、分離株を、２以上の関連サブタイプ、例えば、１ａおよび１ｂを含む６つの主要な遺伝子型１〜６に分類する。さらなる遺伝子型７〜１０および１１が提案されたが、この分類の基づく系統発生学的根拠が疑問視されたため、７、８、９および１１型の分離株が６型として、１０型の分離株が３型として再び割り当てられた（Ｌａｍｂａｌｌｅｒｉｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｇｅｎ  Ｖｉｒｏｌ，７８（Ｐｔ１）：４５−５１（１９９７）参照）。主要な遺伝子型は、ＮＳ−５領域において配列決定された場合に、５５〜７２％の間の配列類似性（平均６４．５％）、型内のサブタイプは７５％〜８６％の類似性（平均８０％）を有するとして定義された（Ｓｉｍｍｏｎｄｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｇｅｎ  Ｖｉｒｏｌ，７５（Ｐｔ５）：１０５３−１０６１（１９９４）参照）。
併用療法
別の実施形態では、ＨＣＶ感染を治療または予防するための本方法は、縮合三環式シリル化合物でない１以上の追加の治療薬の投与をさらに含むことができる。
【０４０８】
一実施形態では、追加の治療薬は、抗ウイルス薬である。
【０４０９】
別の実施形態では、追加の治療薬は、免疫調節薬、例えば免疫抑制剤である。
【０４１０】
したがって、一実施形態では、本発明は、患者においてウイルス性感染を治療するための方法を提供し、該方法は、患者に：（ｉ）少なくとも１つの縮合三環式シリル化合物またはその製薬上許容される塩、および（ｉｉ）縮合三環式シリル化合物以外の少なくとも１つの追加の治療薬、を投与することを含み、ここで、投与される量は、ウイルス性感染を治療または予防するためにいっしょになって効果的なものである。
【０４１１】
本発明の併用療法を患者に投与する場合、併用での治療薬、または医薬組成物もしくは治療薬を含む組成物類は、任意の順序で、例えば、順次に、同時に（ｃｏｎｃｕｒｒｅｎｔｌｙ）、一緒に、一斉に（ｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓｌｙ）、などで投与することができる。かかる併用療法での様々な活性剤の量は、異なる量（異なる投薬量）であってもよいし、同じ量（同じ投薬量）であってもよい。よって、非限定的な説明目的では、縮合三環式シリル化合物および追加の治療薬は、単一の投薬単位（例、カプセル剤、錠剤など）の、固定量（投薬量）で存在し得る。
【０４１２】
一実施形態では、少なくとも１つの縮合三環式シリル化合物は、追加の治療薬（類）が予防または治療効果を発揮する間に投与され、逆の場合も同様である。
【０４１３】
別の実施形態では、少なくとも１つの縮合三環式シリル化合物および追加の治療薬（類）は、かかる薬剤がウイルス性感染を治療するための単剤療法として使用される場合に一般的に用いられる用量で投与される。
【０４１４】
別の実施形態では、少なくとも１つの縮合三環式シリル化合物および追加の治療薬（類）は、かかる薬剤がウイルス性感染を治療するための単剤療法として使用される場合に一般的に用いられる用量よりも低い用量で投与される。
【０４１５】
さらに別の実施形態では、少なくとも１つの縮合三環式シリル化合物および追加の治療薬（類）は、相乗的に作用し、かかる薬剤がウイルス性感染を治療するための単剤療法として使用される場合に一般的に用いられる用量よりも低い用量で投与される。
【０４１６】
一実施形態では、少なくとも１つの縮合三環式シリル化合物および追加の治療薬（類）は、同じ組成物中に存在する。一実施形態では、この組成物は経口投与に適している。別の実施形態では、この組成物は静脈内投与に適している。別の実施形態では、この組成物は皮下投与に適している。さらに別の実施形態では、この組成物は非経口投与に適している。
【０４１７】
本発明の併用療法を用いて治療または予防することのできるウイルス性感染およびウイルス関連障害としては、限定されるものではないが、上に列挙されるものが挙げられる。
【０４１８】
一実施形態では、ウイルス性感染は、ＨＣＶ感染である。
【０４１９】
少なくとも１つの縮合三環式シリル化合物および追加の治療薬（類）は、相加的にまたは相乗的に作用し得る。相乗的な組合せにより、１以上の薬剤のより低い投薬量の使用および／または併用療法の１以上の薬剤のより低頻度の投与が可能となり得る。１以上の薬剤のより低い投薬量またはより低頻度の投与は、治療法の効力を低下させることなく治療法の毒性を低下させることができる。
【０４２０】
一実施形態では、少なくとも１つの縮合三環式シリル化合物および追加の治療薬（類）の投与は、これらの薬剤に対するウイルス性感染の耐性を抑制することができる。
【０４２１】
本組成物および方法において有用な追加の治療薬の限定されない例としては、インターフェロン、免疫調節物質、ウイルス複製阻害剤、アンチセンス剤、治療ワクチン、ウイルスポリメラーゼ阻害剤、ヌクレオシド阻害剤、ウイルスプロテアーゼ阻害剤、ウイルスヘリカーゼ阻害剤、ビリオン産生阻害剤、ウイルス侵入阻害剤、ウイルス集合阻害剤、抗体療法（モノクローナルまたはポリクローナル）、およびＲＮＡ依存性ポリメラーゼ関連障害を治療するために有用な任意の薬剤が挙げられる。
【０４２２】
一実施形態では、追加の治療薬は、ウイルスプロテアーゼ阻害剤である。
【０４２３】
別の実施形態では、追加の治療薬は、ウイルス複製阻害剤である。
【０４２４】
別の実施形態では、追加の治療薬は、ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤である。
【０４２５】
さらに別の実施形態では、追加の治療薬は、ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害剤である。
【０４２６】
別の実施形態では、追加の治療薬は、ヌクレオシド阻害剤である。
【０４２７】
別の実施形態では、追加の治療薬は、インターフェロンである。
【０４２８】
なお別の実施形態では、追加の治療薬は、ＨＣＶレプリカーゼ阻害剤である。
【０４２９】
別の実施形態では、追加の治療薬は、アンチセンス剤である。
【０４３０】
別の実施形態では、追加の治療薬は、治療ワクチンである。
【０４３１】
さらなる実施形態では、追加の治療薬は、ビリオン産生阻害剤である。
【０４３２】
別の実施形態では、追加の治療薬は、抗体療法である。
【０４３３】
別の実施形態では、追加の治療薬は、ＨＣＶ  ＮＳ２阻害剤である。
【０４３４】
さらに別の実施形態では、追加の治療薬は、ＨＣＶ  ＮＳ４Ａ阻害剤である。
【０４３５】
別の実施形態では、追加の治療薬は、ＨＣＶ  ＮＳ４Ｂ阻害剤である。
【０４３６】
別の実施形態では、追加の治療薬は、ＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害剤である。
【０４３７】
なお別の実施形態では、追加の治療薬は、ＨＣＶ  ＮＳ３ヘリカーゼ阻害剤である。
【０４３８】
別の実施形態では、追加の治療薬は、ＨＣＶ  ＩＲＥＳ阻害剤である。
【０４３９】
別の実施形態では、追加の治療薬は、ＨＣＶ  ｐ７阻害剤である。
【０４４０】
さらなる実施形態では、追加の治療薬は、ＨＣＶ侵入阻害剤である。
【０４４１】
別の実施形態では、追加の治療薬は、ＨＣＶ集合阻害剤である。
【０４４２】
一実施形態では、追加の治療薬は、ウイルスプロテアーゼ阻害剤およびウイルスポリメラーゼ阻害剤を含む。
【０４４３】
さらに別の実施形態では、追加の治療薬は、ウイルスプロテアーゼ阻害剤および免疫調節薬を含む。
【０４４４】
なお別の実施形態では、追加の治療薬は、ポリメラーゼ阻害剤および免疫調節薬を含む。
【０４４５】
別の実施形態では、追加の治療薬は、ウイルスプロテアーゼ阻害剤およびヌクレオシドを含む。
【０４４６】
別の実施形態では、追加の治療薬は、免疫調節薬およびヌクレオシドを含む。
【０４４７】
一実施形態では、追加の治療薬は、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤およびＨＣＶポリメラーゼ阻害剤を含む。
【０４４８】
別の実施形態では、追加の治療薬は、ヌクレオシドおよびＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害剤を含む。
【０４４９】
別の実施形態では、追加の治療薬は、ウイルスプロテアーゼ阻害剤、免疫調節薬およびヌクレオシドを含む。
【０４５０】
さらなる実施形態では、追加の治療薬は、ウイルスプロテアーゼ阻害剤、ウイルスポリメラーゼ阻害剤および免疫調節薬を含む。
【０４５１】
別の実施形態では、追加の治療薬は、リバビリンである。
【０４５２】
本組成物および方法において有用なＨＣＶポリメラーゼ阻害剤としては、限定されるものではないが、ＶＰ−１９７４４（Ｗｙｅｔｈ／ＶｉｒｏＰｈａｒｍａ）、ＰＳＩ−７８５１（Ｐｈａｒｍａｓｓｅｔ）、ＲＧ７１２８（Ｒｏｃｈｅ／Ｐｈａｒｍａｓｓｅｔ）、ＰＳＩ−７９７７（Ｐｈａｒｍａｓｓｅｔ）、ＰＳＩ−９３８（Ｐｈａｒｍａｓｓｅｔ）、ＰＳＩ−８７９（Ｐｈａｒｍａｓｓｅｔ）、ＰＳＩ−６６１（Ｐｈａｒｍａｓｓｅｔ）、ＰＦ−８６８５５４／フィリブビル（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＶＣＨ−７５９／ＶＸ−７５９（ＶｉｒｏＣｈｅｍ  Ｐｈａｒｍａ／Ｖｅｒｔｅｘ）、ＨＣＶ−３７１（Ｗｙｅｔｈ／ＶｉｒｒｏＰｈａｒｍａ）、ＨＣＶ−７９６（Ｗｙｅｔｈ／ＶｉｒｏＰｈａｒｍａ）、ＩＤＸ−１８４（Ｉｄｅｎｉｘ）、ＩＤＸ−３７５（Ｉｄｅｎｉｘ）、ＮＭ−２８３（Ｉｄｅｎｉｘ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＧＬ−６０６６７（Ｇｅｎｅｌａｂｓ）、ＪＴＫ−１０９（Ｊａｐａｎ  Ｔｏｂａｃｃｏ）、ＰＳＩ−６１３０（Ｐｈａｒｍａｓｓｅｔ）、Ｒ１４７９（Ｒｏｃｈｅ）、Ｒ−１６２６（Ｒｏｃｈｅ）、Ｒ−７１２８（Ｒｏｃｈｅ）、ＭＫ−０６０８（Ｉｓｉｓ／Ｍｅｒｃｋ）、ＩＮＸ−８０１４（Ｉｎｈｉｂｉｔｅｘ）、ＩＭＸ−８０１８（Ｉｎｈｉｂｉｔｅｘ）、ＩＮＸ−１８９（Ｉｎｈｉｂｉｔｅｘ）、ＧＳ９１９０（Ｇｉｌｅａｄ）、Ａ−８４８８３７（Ａｂｂｏｔｔ）、ＡＢＴ−３３３（Ａｂｂｏｔｔ）、ＡＢＴ−０７２（Ａｂｂｏｔｔ）、Ａ−８３７０９３（Ａｂｂｏｔｔ）、ＢＩ−２０７１２７（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ−Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＢＩＬＢ−１９４１（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ−Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＭＫ−３２８１（Ｍｅｒｃｋ）、ＶＣＨ２２２／ＶＸ−２２２（ＶｉｒｏＣｈｅｍ／Ｖｅｒｔｅｘ）、ＶＣＨ−９１６（ＶｉｒｏＣｈｅｍ）、ＶＣＨ−７１６（ＶｉｒｏＣｈｅｍ）、ＧＳＫ−７１１８５（Ｇｌａｘｏ  ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＡＮＡ５９８（Ａｎａｄｙｓ）、ＧＳ−６２５４３３（Ｇｌａｘｏ  ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＸＴＬ−２１２５（ＸＴＬ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ならびにＮｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，７（４）：４４６（２００４）；Ｔａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，１：８６７（２００２）；およびＢｅａｕｌｉｅｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ  Ｄｒｕｇｓ，５：８３８（２００４）に開示されるものが挙げられる。
【０４５３】
本組成物および方法において有用なその他のＨＣＶポリメラーゼ阻害剤としては、限定されるものではないが、国際公開第０８／０８２４８４号、同第０８／０８２４８８号、同第０８／０８３３５１号、同第０８／１３６８１５号、同第０９／０３２１１６号、同第０９／０３２１２３号、同第０９／０３２１２４号、および同第０９／０３２１２５号に開示されるものが挙げられる。
【０４５４】
本組成物および方法において有用なインターフェロンとしては、限定されるものではないが、インターフェロンα−２ａ、インターフェロンα−２ｂ、インターフェロンアルファコン−１およびＰＥＧ−インターフェロンαコンジュゲートが挙げられる。「ＰＥＧ−インターフェロンαコンジュゲート」は、ＰＥＧ分子に共有結合したインターフェロンα分子である。説明となるＰＥＧ−インターフェロンαコンジュゲートには、インターフェロンα−２ａ（Ｒｏｆｅｒｏｎ（商標）、Ｈｏｆｆｍａｎ  Ｌａ−Ｒｏｃｈｅ，Ｎｕｔｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ）のペグ化インターフェロンα−２ａの形態（例、Ｐｅｇａｓｙｓ（商標）の商標名で販売されているもの）、インターフェロンα−２ｂ（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ製のＩｎｔｒｏｎ（商標））のペグ化インターフェロンα−２ｂの形態（例、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ  ＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎよりＰＥＧ−Ｉｎｔｒｏｎ（商標）の商標名で販売されているもの）、インターフェロンα−２ｂ−ＸＬ（例、ＰＥＧ−Ｉｎｔｒｏｎ（商標）の商標名で販売されているもの）、インターフェロンα−２ｃ（Ｂｅｒｏｆｏｒ  Ａｌｐｈａ（商標）、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ，Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ）、ＰＥＧ−インターフェロンλ（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  ＳｑｕｉｂｂおよびＺｙｍｏＧｅｎｅｔｉｃｓ）、インターフェロンα−２ｂα融合ポリペプチド、ヒト血液タンパク質アルブミンと融合したインターフェロン（Ａｌｂｕｆｅｒｏｎ（商標）、Ｈｕｍａｎ  Ｇｅｎｏｍｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ωインターフェロン（Ｉｎｔａｒｃｉａ）、Ｌｏｃｔｅｒｏｎ制御放出型インターフェロン（Ｂｉｏｌｅｘ／ＯｃｔｏＰｌｕｓ）、Ｂｉｏｍｅｄ−５１０（ωインターフェロン）、Ｐｅｇ−ＩＬ−２９（ＺｙｍｏＧｅｎｅｔｉｃｓ）、Ｌｏｃｔｅｒｏｎ−ＣＲ（Ｏｃｔｏｐｌｕｓ）、Ｒ−７０２５（Ｒｏｃｈｅ）、ＩＦＮ−α−２ｂ−ＸＬ（Ｆｌａｍｅｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）、ベレロフォン（Ｎａｕｔｉｌｕｓ）、および天然に存在するインターフェロンαのコンセンサス配列の決定により規定されるコンセンサスインターフェロン（Ｉｎｆｅｒｇｅｎ（商標）、Ａｍｇｅｎ，Ｔｈｏｕｓａｎｄ  Ｏａｋｓ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）が挙げられる。
【０４５５】
本組成物および方法において有用な抗体療法剤としては、限定されるものではないが、ＩＬ−１０（例えば、米国特許出願公開第２００５／０１０１７７０号に開示されるもの、ヒト化１２Ｇ８、ヒトＩＬ−１０に対するヒト化モノクローナル抗体、アメリカ培養細胞系統保存機関（ＡＴＣＣ）に寄託番号ＰＴＡ−５９２３およびＰＴＡ−５９２２としてそれぞれ寄託されたヒト化１２Ｇ８軽鎖および重鎖をコードする核酸を含有するプラスミドなど）、など）に特異的な抗体が挙げられる。
【０４５６】
本組成物および方法において有用なウイルスプロテアーゼ阻害剤の例としては、限定されるものではないが、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤が挙げられる。
【０４５７】
本組成物および方法において有用なＨＣＶプロテアーゼ阻害剤としては、限定されるものではないが、米国特許第７，４９４，９８８号、同第７，４８５，６２５号、同第７，４４９，４４７号、同第７，４４２，６９５号、同第７，４２５，５７６号、同第７，３４２，０４１号、同第７，２５３，１６０号、同第７，２４４，７２１号、同第７，２０５，３３０号、同第７，１９２，９５７号、同第７，１８６，７４７号、同第７，１７３，０５７号、同第７，１６９，７６０号、同第７，０１２，０６６号、同第６，９１４，１２２号、同第６，９１１，４２８号、同第６，８９４，０７２号、同第６，８４６，８０２号、同第６，８３８，４７５号、同第６，８００，４３４号、同第６，７６７，９９１号、同第５，０１７，３８０号、同第４，９３３，４４３号、同第４，８１２，５６１号、および同第４，６３４，６９７号；米国特許公開第２００２００６８７０２号、同第２００２０１６０９６２号、同第２００５０１１９１６８号、同第２００５０１７６６４８号、同第２００５０２０９１６４号、同第２００５０２４９７０２号、および同第２００７００４２９６８号；ならびに国際公開公報第０３／００６４９０号、同第０３／０８７０９２号、同第０４／０９２１６１号および同第０８／１２４１４８号に開示されるものが挙げられる。
【０４５８】
本組成物および方法において有用なさらなるＨＣＶプロテアーゼ阻害剤としては、限定されるものではないが、ＶＸ−９５０（テラプレビル、Ｖｅｒｔｅｘ）、ＶＸ−５００（Ｖｅｒｔｅｘ）、ＶＸ−８１３（Ｖｅｒｔｅｘ）、ＶＢＹ−３７６（Ｖｉｒｏｂａｙ）、ＢＩ−２０１３３５（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＴＭＣ−４３５（Ｍｅｄｉｖｉｒ／Ｔｉｂｏｔｅｃ）、ＡＢＴ−４５０（Ａｂｂｏｔｔ／Ｅｎａｎｔａ）、ＴＭＣ−４３５３５０（Ｍｅｄｉｖｉｒ）、ＲＧ７２２７（Ｄａｎｏｐｒｅｖｉｒ、ＩｎｔｅｒＭｕｎｅ／Ｒｏｃｈｅ）、ＥＡ−０５８（Ａｂｂｏｔｔ／Ｅｎａｎｔａ）、ＥＡ−０６３（Ａｂｂｏｔｔ／Ｅｎａｎｔａ）、ＧＳ−９２５６（Ｇｏｌｅａｄ）、ＩＤＸ−３２０（Ｉｄｅｎｉｘ）、ＡＣＨ−１６２５（Ａｃｈｉｌｌｉｏｎ）、ＡＣＨ−２６８４（Ａｃｈｉｌｌｉｏｎ）、ＧＳ−９１３２（Ｇｉｌｅａｄ／Ａｃｈｉｌｌｉｏｎ）、ＡＣＨ−１０９５（Ｇｉｌｅａｄ／Ａｃｈｉｌｌｏｎ）、ＩＤＸ−１３６（Ｉｄｅｎｉｘ）、ＩＤＸ−３１６（Ｉｄｅｎｉｘ）、ＩＴＭＮ−８３５６（ＩｎｔｅｒＭｕｎｅ）、ＩＴＭＮ−８３４７（ＩｎｔｅｒＭｕｎｅ）、ＩＴＭＮ−８０９６（ＩｎｔｅｒＭｕｎｅ）、ＩＴＭＮ−７５８７（ＩｎｔｅｒＭｕｎｅ）、ＢＭＳ−６５００３２（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ＶＸ−９８５（Ｖｅｒｔｅｘ）およびＰＨＸ１７６６（Ｐｈｅｎｏｍｉｘ）が挙げられる。
【０４５９】
本組成物および方法において有用なＨＣＶプロテアーゼ阻害剤（ｉｎｈｂｉｔｏｒｓ）のさらなる例としては、限定されるものではないが、Ｌａｎｄｒｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３６（３１）：９３４０−９３４８（１９９７）；Ｉｎｇａｌｌｉｎｅｌｌａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３７（２５）：８９０６−８９１４（１９９８）；Ｌｌｉｎａｓ−Ｂｒｕｎｅｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ，８（１３）：１７１３−１７１８（１９９８）；Ｍａｒｔｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３７（３３）：１１４５９−１１４６８（１９９８）；Ｄｉｍａｓｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｖｉｒｏｌ，７１（１０）：７４６１−７４６９（１９９７）；Ｍａｒｔｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｅｎｇ，１０（５）：６０７−６１４（１９９７）；Ｅｌｚｏｕｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｈｅｐａｔ，２７（１）：４２−４８（１９９７）；ＢｉｏＷｏｒｌｄ  Ｔｏｄａｙ，９（２１７）：４（Ｎｏｖｅｍｂｅｒ  １０，１９９８）；米国特許出願公開第２００５／０２４９７０２号および同第２００７／０２７４９５１号；ならびに国際公開第９８／１４１８１号、同第９８／１７６７９号、同第９８／１７６７９号、同第９８／２２４９６号および同第９９／０７７３４号および同第０５／０８７７３１号に開示されるものが挙げられる。
【０４６０】
本組成物および方法において有用なＨＣＶプロテアーゼ阻害剤のさらなる例としては、限定されないが、以下の化合物：
【０４６１】
【化１３９】
2013522202.tif 000150
2013522202.tif 000151
2013522202.tif 000152
2013522202.tif 000153
およびその製薬上許容される塩が挙げられる。
【０４６２】
本組成物および方法において有用なウイルス複製阻害剤としては、限定されるものではないが、ＨＣＶレプリカーゼ阻害剤、ＩＲＥＳ阻害剤、ＮＳ４Ａ阻害剤、ＮＳ３ヘリカーゼ阻害剤、ＮＳ５Ａ阻害剤、ＮＳ５Ｂ阻害剤、リバビリン、ＡＺＤ−２８３６（Ａｓｔｒａ  Ｚｅｎｅｃａ）、ビラミジン、Ａ−８３１（Ａｒｒｏｗ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＥＤＰ−２３９（Ｅｎａｎｔａ）、ＡＣＨ−２９２８（Ａｃｈｉｌｌｉｏｎ）、ＧＳ−５８８５（Ｇｉｌｅａｄ）；アンチセンス剤または治療ワクチンが挙げられる。
【０４６３】
本組成物および方法において第２の追加の治療薬として有用なウイルス侵入阻害剤としては、限定されるものではないが、ＰＲＯ−２０６（Ｐｒｏｇｅｎｉｃｓ）、ＲＥＰ−９Ｃ（ＲＥＰＩＣｏｒ）、ＳＰ−３０（Ｓａｍａｒｉｔａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）およびＩＴＸ−５０６１（ｉＴｈｅｒｘ）が挙げられる。
【０４６４】
本組成物および方法において有用なＨＣＶ  ＮＳ４Ａ阻害剤としては、限定されるものではないが、米国特許第７，４７６，６８６号および同第７，２７３，８８５号；米国特許出願公開第２００９００２２６８８号；ならびに国際公開第２００６／０１９８３１号および同第２００６／０１９８３２号に開示されるものが挙げられる。本組成物および方法において第２の追加の治療薬として有用なさらなるＨＣＶ  ＮＳ４Ａ阻害剤としては、限定されるものではないが、ＡＺＤ２８３６（Ａｓｔｒａ  Ｚｅｎｅｃａ）、ＡＣＨ−１０９５（Ａｃｈｉｌｌｉｏｎ）およびＡＣＨ−８０６（Ａｃｈｉｌｌｉｏｎ）が挙げられる。
【０４６５】
本組成物および方法において有用なＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害剤としては、限定されるものではないが、Ａ−８３２（Ａｒｒｏｗ  Ｔｈｅｒｐｅｕｔｉｃｓ）、ＰＰＩ−４６１（Ｐｒｅｓｉｄｉｏ）、ＰＰＩ−１３０１（Ｐｒｅｓｉｄｉｏ）およびＢＭＳ−７９００５２（ＢｒｉｓｔｏＬ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）が挙げられる。
【０４６６】
本組成物および方法において有用なＨＣＶレプリカーゼ阻害剤としては、限定されるものではないが、米国特許出願公開第２００９００８１６３６号に開示されるものが挙げられる。
【０４６７】
本組成物および方法において有用な治療ワクチンとしては、限定されるものではないが、ＩＣ４１（Ｉｎｔｅｒｃｅｌｌ  Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＣＳＬ１２３（Ｃｈｉｒｏｎ／ＣＳＬ）、ＧＩ  ５００５（Ｇｌｏｂｅｉｍｍｕｎｅ）、ＴＧ−４０４０（Ｔｒａｎｓｇｅｎｅ）、ＧＮＩ−１０３（ＧＥＮｉｍｍｕｎｅ）、Ｈｅｐａｖａｘｘ  Ｃ（ＶｉＲｅｘ  Ｍｅｄｉｃａｌ）、ＣｈｒｏｎＶａｃ−Ｃ（Ｉｎｏｖｉｏ／Ｔｒｉｐｅｐ）、ＰｅｖｉＰＲＯＴＭ（Ｐｅｖｉｏｎ  Ｂｉｏｔｅｃｔ）、ＨＣＶ／ＭＦ５９（Ｃｈｉｒｏｎ  Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＭＢＬ−ＨＣＶ１（ＭａｓｓＢｉｏｌｏｇｉｃｓ）、ＧＩ−５００５（ＧｌｏｂｅＩｍｍｕｎｅ），ＣＴ−０１１（ＣｕｒｅＴｅｃｈ／Ｔｅｖａ）およびＣｉｖａｃｉｒ（ＮＡＢＩ）が挙げられる。
【０４６８】
本組成物および方法において有用な追加の治療薬のさらなる例としては、限定されるものではないが、リトナビル（Ａｂｂｏｔｔ）、ＴＴ０３３（Ｂｅｎｉｔｅｃ／Ｔａｃｅｒｅ  Ｂｉｏ／Ｐｆｉｚｅｒ）、Ｓｉｒｎａ−０３４（Ｓｉｒｎａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＧＮＩ−１０４（ＧＥＮｉｍｍｕｎｅ）、ＧＩ−５００５（ＧｌｏｂｅＩｍｍｕｎｅ）、ＩＤＸ−１０２（Ｉｄｅｎｉｘ）、レボビリン（商標）（ＩＣＮ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｃｏｓｔａ  Ｍｅｓａ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）；Ｈｕｍａｘ（Ｇｅｎｍａｂ）、ＩＴＸ−２１５５（Ｉｔｈｒｅｘ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＰＲＯ  ２０６（Ｐｒｏｇｅｎｉｃｓ）、ＨｅｐａＣｉｄｅ−Ｉ（Ｎａｎｏ  Ｖｉｒｏｃｉｄｅｓ）、ＭＸ３２３５（Ｍｉｇｅｎｉｘ）、ＳＣＹ−６３５（Ｓｃｙｎｅｘｉｓ）；ＫＰＥ０２００３００２（Ｋｅｍｉｎ  Ｐｈａｒｍａ）、Ｌｅｎｏｃｔａ（ＶｉｏＱｕｅｓｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＩＥＴ−インターフェロン増強療法（Ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、Ｚａｄａｘｉｎ（ＳｃｉＣｌｏｎｅ  Ｐｈａｒｍａ）、ＶＰ  ５０４０６（商標）（Ｖｉｒｏｐｈａｒｍａ，Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ，Ｅｘｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ）；タリバビリン（Ｖａｌｅａｎｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；Ｎｉｔａｚｏｘａｎｉｄｅ（Ｒｏｍａｒｋ）；Ｄｅｂｉｏ  ０２５（Ｄｅｂｉｏｐｈａｒｍ）；ＧＳ−９４５０（Ｇｉｌｅａｄ）；ＰＦ−４８７８６９１（Ｐｆｉｚｅｒ）；ＡＮＡ７７３（Ａｎａｄｙｓ）；ＳＣＶ−０７（ＳｃｉＣｌｏｎｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；ＮＩＭ−８８１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；ＩＳＩＳ  １４８０３（商標）（ＩＳＩＳ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）；Ｈｅｐｔａｚｙｍｅ（商標）（Ｒｉｂｏｚｙｍｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｂｏｕｌｄｅｒ，Ｃｏｌｏｒａｄｏ）；Ｔｈｙｍｏｓｉｎ（商標）（ＳｃｉＣｌｏｎｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｓａｎ  Ｍａｔｅｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）；Ｍａｘａｍｉｎｅ（商標）（Ｍａｘｉｍ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）；ＮＫＢ−１２２（ＪｅｎＫｅｎ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｉｎｃ．，Ｎｏｒｔｈ  Ｃａｒｏｌｉｎａ）；Ａｌｉｎｉａ（Ｒｏｍａｒｋ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）、ＩＮＦＯＲＭ−１（Ｒ７１２８とＩＴＭＮ−１９１の組合せ）；およびミコフェノール酸モフェチル（Ｈｏｆｆｍａｎ−ＬａＲｏｃｈｅ，Ｎｕｔｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ）が挙げられる。
【０４６９】
ＨＣＶ感染の治療または予防のための本発明の併用療法で使用されるその他の薬剤の用量および投与レジメは、主治医が、添付文書中の認可された用量および投与レジメ；患者の年齢、性別および全体的な健康；ならびにウイルス性感染または関連疾患もしくは障害の種類および重篤度を考慮に入れて決定することができる。組み合わせて投与する場合、縮合三環式シリル化合物（類）およびその他の薬剤（類）は、同時に（すなわち同じ組成物中で、または別個の組成物中で次々と）または順次に投与されてよい。これは、組合せの構成要素が異なる投薬スケジュールで投与される場合（例、１つの構成要素が毎日１回投与され、別の構成要素が６時間おきに投与される場合）、または好ましい医薬組成物が異なっている場合（例、１つが錠剤で、１つがカプセル剤である場合）に特に有用である。そのために、別個の剤形を含むキットが有利である。
【０４７０】
一般に、単独でまたは併用療法として投与された場合、少なくとも１つの縮合三環式シリル化合物（類）の１日の総投与量は、１日あたり約１〜約２５００ｍｇの範囲であってよいが、治療法の標的、患者および投与経路に応じて変動が必然的に生じることになる。一実施形態では、投薬量は、約１０〜約１０００ｍｇ／日であり、単回用量または２〜４回の分割用量で投与される。別の実施形態では、投薬量は、約１〜約５００ｍｇ／日であり、単回用量または２〜４回の分割用量で投与される。さらに別の実施形態では、投薬量は、約１〜約１００ｍｇ／日であり、単回用量または２〜４回の分割用量で投与される。なお別の実施形態では、投薬量は、約１〜約５０ｍｇ／日であり、単回用量または２〜４回の分割用量で投与される。別の実施形態では、投薬量は、約５００〜約１５００ｍｇ／日であり、単回用量または２〜４回の分割用量で投与される。さらに別の実施形態では、投薬量は、約５００〜約１０００ｍｇ／日であり、単回用量または２〜４回の分割用量で投与される。なお別の実施形態では、投薬量は、約１００〜約５００ｍｇ／日であり、単回用量または２〜４回の分割用量で投与される。
【０４７１】
一実施形態では、追加の治療薬がＩＮＴＲＯＮ−Ａインターフェロンα２ｂ（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ  Ｃｏｒｐ．より商業的に入手可能）である場合、この薬剤は、初回治療に関して、３ＭＩＵ（１２ｍｃｇ）／０．５ｍＬ／ＴＩＷでの皮下注射により、２４週間または４８週間投与される。
【０４７２】
別の実施形態では、追加の治療薬がＰＥＧ−ＩＮＴＲＯＮインターフェロンα２ｂペグ化（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ  Ｃｏｒｐ．より商業的に入手可能）である場合、この薬剤は、１．５ｍｃｇ／ｋｇ／週での皮下注射により、４０〜１５０ｍｅｇ／週の範囲内で少なくとも２４週間投与される。
【０４７３】
別の実施形態では、追加の治療薬がＲＯＦＥＲＯＮ  Ａインターフェロンα２ａ（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅより商業的に入手可能）である場合、この薬剤は、３ＭＩＵ（１１．１ｍｃｇ／ｍＬ）／ＴＩＷでの皮下もしくは筋肉注射により、少なくとも４８〜５２週間、あるいは６ＭＩＵ／ＴＩＷで１２週間の後３ＭＩＵ／ＴＩＷで３６週間投与される。
【０４７４】
さらに別の実施形態では、追加の治療薬がＰＥＧＡＳＵＳインターフェロンα２ａペグ化（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅより商業的に入手可能）である場合、この薬剤は、１８０ｍｃｇ／１ｍＬまたは１８０ｍｃｇ／０．５ｍＬでの皮下注射により、週１回、少なくとも２４週間投与される。
【０４７５】
なお別の実施形態では、追加の治療薬がＩＮＦＥＲＧＥＮインターフェロンアルファコン−１（Ａｍｇｅｎより商業的に入手可能）である場合、この薬剤は、初回治療に関して９ｍｃｇ／ＴＩＷでの皮下注射により２４週間、および非応答性または再発治療に関して最大１５ｍｃｇ／ＴＩＷで２４週間投与される。
【０４７６】
さらなる実施形態では、追加の治療薬がリバビリン（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−ＰｌｏｕｇｈよりＲＥＢＥＴＯＬリバビリンとして、またはＨｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  ＲｏｃｈｅよりＣＯＰＥＧＵＳリバビリンとして商業的に入手可能）である場合、この薬剤は、約６００〜約１４００ｍｇ／日の１日投与量で少なくとも２４週間投与される。
【０４７７】
一実施形態では、本発明の１以上の化合物は、インターフェロン、免疫調節薬、ウイルス複製阻害剤、アンチセンス剤、治療ワクチン、ウイルスポリメラーゼ阻害剤、ヌクレオシド阻害剤、ウイルスプロテアーゼ阻害剤、ウイルスヘリカーゼ阻害剤、ウイルスポリメラーゼ阻害剤  ビリオン産生阻害剤、ウイルス侵入阻害剤、ウイルス集合阻害剤、抗体療法（モノクローナルまたはポリクローナル）、およびＲＮＡ依存性ポリメラーゼ関連障害を治療するために有用な任意の薬剤から選択される１以上の追加の治療薬とともに投与される。
【０４７８】
別の実施形態では、本発明の１以上の化合物は、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、ＨＣＶ複製阻害剤、ヌクレオシド、インターフェロン、ペグ化インターフェロンおよびリバビリンから選択される１以上の追加の治療薬とともに投与される。併用療法には、これらの追加の治療薬の任意の組合せを含めることができる。
【０４７９】
別の実施形態では、本発明の１以上の化合物は、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、インターフェロン、ペグ化インターフェロンおよびリバビリンから選択される１つの追加の治療薬とともに投与される。
【０４８０】
さらに別の実施形態では、本発明の１以上の化合物は、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶ複製阻害剤、ヌクレオシド、インターフェロン、ペグ化インターフェロンおよびリバビリンから選択される２つの追加の治療薬とともに投与される。
【０４８１】
別の実施形態では、本発明の１以上の化合物は、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤およびリバビリンとともに投与される。別の具体的な実施形態では、本発明の１以上の化合物は、ペグ化インターフェロンおよびリバビリンとともに投与される。
【０４８２】
別の実施形態では、本発明の１以上の化合物は、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶ複製阻害剤、ヌクレオシド、インターフェロン、ペグ化インターフェロンおよびリバビリンから選択される３つの追加の治療薬とともに投与される。
【０４８３】
一実施形態では、本発明の１以上の化合物は、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、ウイルスプロテアーゼ阻害剤、インターフェロンおよびウイルス複製阻害剤から選択される１以上の追加の治療薬とともに投与される。別の実施形態では、本発明の１以上の化合物は、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、ウイルスプロテアーゼ阻害剤、インターフェロンおよびウイルス複製阻害剤から選択される１以上の追加の治療薬とともに投与される。別の実施形態では、本発明の１以上の化合物は、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、ウイルスプロテアーゼ阻害剤、インターフェロンおよびリバビリンから選択される１以上の追加の治療薬とともに投与される。
【０４８４】
一実施形態では、本発明の１以上の化合物は、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、ウイルスプロテアーゼ阻害剤、インターフェロンおよびウイルス複製阻害剤から選択される１つの追加の治療薬とともに投与される。別の実施形態では、本発明の１以上の化合物は、リバビリンとともに投与される。
【０４８５】
一実施形態では、本発明の１以上の化合物は、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、ウイルスプロテアーゼ阻害剤、インターフェロンおよびウイルス複製阻害剤から選択される２つの追加の治療薬とともに投与される。
【０４８６】
別の実施形態では、本発明の１以上の化合物は、リバビリン、インターフェロンおよび別の治療薬とともに投与される。
【０４８７】
別の実施形態では、本発明の１以上の化合物は、リバビリン、インターフェロンおよび別の治療薬とともに投与され、ここで、追加の治療薬は、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、ウイルスプロテアーゼ阻害剤およびウイルス複製阻害剤から選択される。
【０４８８】
さらに別の実施形態では、本発明の１以上の化合物は、リバビリン、インターフェロンおよびウイルスプロテアーゼ阻害剤とともに投与される。
【０４８９】
別の実施形態では、本発明の１以上の化合物は、リバビリン、インターフェロンおよびＨＣＶプロテアーゼ阻害剤とともに投与される。
【０４９０】
別の実施形態では、本発明の１以上の化合物は、リバビリン、インターフェロンおよびボセプレビルまたはテラプレビルとともに投与される。
【０４９１】
さらなる実施形態では、本発明の１以上の化合物は、リバビリン、インターフェロンおよびＨＣＶポリメラーゼ阻害剤とともに投与される。
【０４９２】
別の実施形態では、本発明の１以上の化合物は、ペグ化インターフェロンαおよびリバビリンとともに投与される。
組成物および投与
その活性により、縮合三環式シリル化合物は、動物およびヒトの医薬において有用である。上記のように、縮合三環式シリル化合物は、それを必要とする患者においてＨＣＶ感染を治療または予防するために有用である。
【０４９３】
患者に投与する場合、縮合三環式シリル化合物は、製薬上許容される担体またはビヒクルを含む組成物の構成要素として投与することができる。本発明は、有効量の少なくとも１つの縮合三環式シリル化合物および製薬上許容される担体を含む医薬組成物を提供する。本発明の医薬組成物および方法において、活性成分は、一般に、意図する投与形態、すなわち、経口錠剤、カプセル剤（固体充填、半固体充填または液体充填のいずれか）、構成用粉末、経口ゲル、エリキシル剤、分散性顆粒剤、シロップ剤、懸濁液などに関して適切に選択され、従来の製薬実務に一致する適した担体材料と混合されて投与される。例えば、錠剤またはカプセル形態の経口投与には、活性のある薬物構成要素は、任意の経口用の無毒の製薬上許容される不活性担体、例えば、ラクトース、デンプン、スクロース、セルロース、ステアリン酸マグネシウム、第二リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、タルク、マンニトール、エチルアルコール（液体形態）などと組み合わせることができる。固体形態の製剤には、粉末、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤および坐剤が含まれる。粉末および錠剤は、約０．５〜約９５パーセントの本発明の組成物を含んでよい。錠剤、粉末、カシェ剤およびカプセル剤は、経口投与に適した固体剤形として使用することができる。
【０４９４】
さらに、所望または必要である場合、適した結合剤、滑沢剤、崩壊剤および着色剤も混合物に組み入れることができる。適した結合剤としてはデンプン、ゼラチン、天然糖、トウモロコシ甘味料、天然および合成ゴム、例えばアラビアガムなど、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコールおよびワックスが挙げられる。滑沢剤の中には、これらの剤形で使用するために、ホウ酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどを挙げることができる。崩壊剤には、デンプン、メチルセルロース、グアーガムなどが含まれる。甘味料および香味剤および防腐剤も、適切な場合には含めてよい。
【０４９５】
液体形態の製剤としては、溶液、懸濁液および乳濁液が含まれ、非経口注射用には水または水−プロピレングリコール溶液が含められ得る。
【０４９６】
また、液体形態の製剤には、鼻腔内投与のための溶液が含まれ得る。
【０４９７】
また、使用直前に経口用または非経口投与用のいずれかの液体形態の製剤に変換されることが意図される固体形態の製剤も含まれる。かかる液体形態には、溶液、懸濁液および乳濁液が含まれる。
【０４９８】
坐剤を調製するためは、低融点ワックス、例えば脂肪酸グリセリドまたはカカオバターの混合物などを最初に溶融し、活性成分を攪拌によってその中に均質に分散させる。次に、溶融した均質な混合物を便宜な大きさの型に注入し、放冷し、それによって凝固させる。
【０４９９】
更に、本発明の組成物は、治療効果、すなわち抗ウイルス薬活性などを最適化するためにいずれか１以上の構成要素または活性成分の速度制御放出をもたらすための持続放出形態に製剤化することができる。持続放出に適した剤形としては、様々な崩壊速度の層または活性構成要素を含浸させて錠剤形態に成形した制御放出ポリマーマトリックスを含有する、層状錠剤、あるいはかかる含浸またはカプセル化多孔性ポリマーマトリックスを含有するカプセル剤が挙げられる。
【０５００】
一実施形態では、１以上の縮合三環式シリル化合物は、経口投与される。
【０５０１】
別の実施形態では、１以上の縮合三環式シリル化合物は、静脈内投与される。
【０５０２】
一実施形態では、少なくとも１つの縮合三環式シリル化合物を含む医薬品は、単位剤形である。かかる形態では、製剤は有効量の活性要素を含有する単位用量に細分される。
【０５０３】
組成物は、従来の混合、造粒またはコーティング方法に従ってそれぞれ調製することができ、一実施形態において、本組成物は、重量または体積で約０．１％〜約９９％の縮合三環式シリル化合物（類）を含有することができる。様々な実施形態中、一実施形態では、本組成物は重量または体積で約１％〜約７０％または約５％〜約６０％の縮合三環式シリル化合物（類）を含有することができる。
【０５０４】
製剤の単位用量中の縮合三環式シリル化合物の量は、約１ｍｇ〜約２５００ｍｇから変動するかまたは調整されてよい。様々な実施形態では、この量は、約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、１ｍｇ〜約５００ｍｇ、１ｍｇ〜約１００ｍｇ、および１ｍｇ〜約１００ｍｇである。
【０５０５】
便宜上、１日総投与量を分割し、必要に応じて１日の間に数回に分けて投与することができる。一実施形態では、１日投与量は一度に投与される。別の実施形態では、１日総投与量は、２４時間の間に２回の分割用量で投与される。別の実施形態では、１日総投与量は、２４時間の間に３回の分割用量で投与される。さらに別の実施形態では、１日総投与量は、２４時間の間に４回の分割用量で投与される。
【０５０６】
縮合三環式シリル化合物の量および投与頻度は、患者の年齢、症状および大きさならびに治療する症状の重篤度などの要因を考慮して、主治医の判断に従って調節されよう。一般に、縮合三環式シリル化合物の１日総投与量は、１日あたり約０．１〜約２０００ｍｇの範囲であるが、治療法の標的、患者および投与経路に応じて必然的に変動が生じる。一実施形態では、投薬量は、約１〜約２００ｍｇ／日であり、単回用量または２〜４回の分割用量で投与される。別の実施形態では、投薬量は、約１０〜約２０００ｍｇ／日であり、単回用量または２〜４回の分割用量で投与される。別の実施形態では、投薬量は、約１００〜約２０００ｍｇ／日であり、単回用量または２〜４回の分割用量で投与される。さらに別の実施形態では、投薬量は、約５００〜約２０００ｍｇ／日であり、単回用量または２〜４回の分割用量で投与される。
【０５０７】
本発明の組成物は、本明細書の上記に列挙されるものから選択される１以上の追加の治療薬をさらに含むことができる。したがって、一実施形態では、本発明は、（ｉ）少なくとも１つの縮合三環式シリル化合物またはその製薬上許容される塩；（ｉｉ）縮合三環式シリル化合物ではない１以上の追加の治療薬；および（ｉｉｉ）製薬上許容される担体、を含む組成物を提供し、ここで、組成物中の量は、ＨＣＶ感染を治療するためにいっしょになって効果的となる。
【０５０８】
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物および製薬上許容される担体を含む組成物を提供する。
【０５０９】
別の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、製薬上許容される担体、ならびに、ＨＣＶ抗ウイルス薬、免疫調節薬および抗感染薬からなる群から選択される第２の治療薬を含む組成物を提供する。
【０５１０】
別の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、製薬上許容される担体、ならびに、その各々が独立して、ＨＣＶ抗ウイルス薬、免疫調節薬および抗感染薬からなる群から選択される２つの（ｗｔｏ）追加の治療薬を含む組成物を提供する。
キット
一態様では、本発明は、治療上有効な量の少なくとも１つの縮合三環式シリル化合物または前記化合物の製薬上許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ、および製薬上許容される担体、ビヒクルまたは希釈剤を含むキットを提供する。
【０５１１】
別の態様では、本発明は、ある量の少なくとも１つの縮合三環式シリル化合物、または前記化合物の製薬上許容される塩、溶媒和物、エステルもしくは該化合物のプロドラッグ、およびある量の少なくとも１つの上記列挙される追加の治療薬を含むキットを提供し、ここで前記２またはそれ以上の活性成分の量は、所望の治療効果をもたらす。一実施形態では、１以上の縮合三環式シリル化合物および１以上の追加の治療薬は、同じ容器中で提供される。一実施形態では、１以上の縮合三環式シリル化合物および１以上の追加の治療薬は、別々の容器中で提供される。
実施例
一般的な方法
市販されている溶媒、試薬および中間体は、入手したまま使用した。市販されていない試薬および中間体は、以下に記載される方法で調製した。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ５００（５００ＭＨｚ）で得、Ｍｅ４Ｓｉからの低磁場のｐｐｍとして、括弧内に示される陽子数、多重度、および結合定数（単位はヘルツ）とともに報告される。ＬＣ／ＭＳデータが提示される場合、分析は、Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ  ＡＰＩ−１００質量分析計および島津ＳＣＬ−１０Ａ  ＬＣカラム：Ａｌｔｅｃｈ白金Ｃ１８、３μｍ、３３ｍｍ×７ｍｍ  ＩＤ；勾配流：０分−１０％ＣＨ３ＣＮ、５分−９５％ＣＨ３ＣＮ、５〜７分−９５％ＣＨ３ＣＮ、７分−停止を用いて実施した。保持時間および観察された親イオンを示す。フラッシュカラムクロマトグラフィーは、Ｂｉｏｔａｇｅ，Ｉｎｃ．製のプレパックされた順相シリカを用いてまたはＦｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ製のバルクシリカを用いて実施した。特に断りのない限り、カラムクロマトグラフィーは、１００％ヘキサン〜１００％酢酸エチルのヘキサン／酢酸エチルの勾配溶出を用いて実施した。
実施例１
中間体化合物Ｉｎｔ−１ａの調製
【０５１２】
【化１４０】
2013522202.tif 000154
Ｌ−バリン（１０．０ｇ、８５．３ｍｍｏｌ）の、１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（８６ｍＬ）中の溶液に、室温で、固体の炭酸ナトリウム（４．６０ｇ、４３．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃まで冷却し（氷浴）、次にクロロギ酸メチル（７．２０ｍＬ、９３．６ｍｍｏｌ）を２０分にわたって滴下した。次に、反応混合物を室温まで温め、室温でさらに４時間攪拌させた。次に、反応混合物をジエチルエーテル（１００ｍＬ）で希釈し、得られる溶液を０℃まで冷却し、次に濃塩酸（１８ｍＬ、２１６ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。反応物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×１００ｍＬ）、合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、化合物Ｉｎｔ−１ａ（１３．５ｇ、９０％）を得、それをさらなる精製を行わずに使用した。
【０５１３】
以下の中間体は、上記の方法を用いて、それぞれ、Ｌ−バリンとクロロギ酸イソプロピル（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｉｎｃ．）、クロロギ酸２−メトキシエチル（Ａｌｄｒｉｃｈ）または１−メチルシクロプロピルヒドロキシスクシンイミドとの反応により調製することができる。
【０５１４】
【化１４１】
2013522202.tif 000155
実施例２
中間体化合物Ｉｎｔ−２ａの調製
【０５１５】
【化１４２】
2013522202.tif 000156
Ｄ−フェニルグリシン（１０．０ｇ、６６．１ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（２１．２ｇ、２６５ｍｍｏｌ）の水（６０ｍＬ）中の溶液に、０℃で、クロロギ酸メチル（１０．２ｍＬ、１３３ｍｍｏｌ）を２０分にわたり滴下した。得られる混合物を、０℃で１時間攪拌させた後、濃塩酸（２５ｍＬ、３００ｍｍｏｌ）を用いて酸性化した。酸性溶液をＥｔＯＡｃで抽出し（３×１００ｍＬ）、合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、化合物Ｉｎｔ−２ａ（１２．６ｇ、９１％）を得、それをさらなる精製を行わずに使用した。
【０５１６】
以下の中間体は、上記の方法を用いて、それぞれ、グリシン、Ｌ−アラニンおよび４−Ｆフェニルグリシンと、クロロギ酸メチル（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｉｎｃ．）のそれぞれの反応により調製することができる。
【０５１７】
【化１４３】
2013522202.tif 000157
実施例３
中間体化合物Ｉｎｔ−３ａの調製
【０５１８】
【化１４４】
2013522202.tif 000158
Ｄ−フェニルグリシン（２０．０ｇ、１３２ｍｍｏｌ）、３７％ホルムアルデヒド水溶液（６６ｍＬ、８１４ｍｍｏｌ）および５％パラジウム炭素（８．０ｇ、ｍｍｏｌ）の、メタノール（８０ｍＬ）および１Ｎ  ＨＣｌ（６０ｍＬ）の混合物中の溶液を、水素化シェーカーに入れ、３５〜４０ｐｓｉ水素雰囲気下で４時間振とうした。次に、反応物を窒素でフラッシュし、セライトパッドを通して濾過し、真空濃縮し、化合物Ｉｎｔ−３ａ（２９．７ｇ、定量的）を白色固体として得、それをさらなる精製を行わずに使用した。
実施例４
中間体化合物Ｉｎｔ−４ｅの調製
【０５１９】
【化１４５】
2013522202.tif 000159
段階Ａ−中間体化合物Ｉｎｔ−４ｂの合成
メチル２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−（ジメトキシホスホリル）アセテート（１０．０ｇ、３０．２ｍｍｏｌ、Ｈａｍａｄａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ；Ｅｎｇｌｉｓｈ；２０：４６６４−４６６７（２００９）に記載される通り製造）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の溶液に、−２０℃で、テトラメチルグアニジン（４．２０ｍＬ、３３．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を−２０℃で１時間攪拌させた後、ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オン（Ｉｎｔ−４ａ）（３．１ｍＬ、３３．２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）に添加し、反応混合物を室温まで温め、約１５時間攪拌した。ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を添加し、有機混合物を水（３×５０ｍＬ）および食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗生成物を、０〜３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶出液として用いるＩＳＣＯ３３０ｇ  Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐカラムでのフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製して、化合物Ｉｎｔ−４ｂを白色固体として得た（６１５ｍｇ、４５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．４０−７．３０（ｍ，５Ｈ）、６．００（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．１２（ｓ，２Ｈ）、３．８０−３．６５（ｍ，７Ｈ）、２．９２（ｍ，２Ｈ）、２．５２−２．４８（ｍ，２Ｈ）。
段階Ｂ−中間体化合物Ｉｎｔ−４ｃの合成
事前にＮ２でパージしたＩｎｔ−４ｂ（２．４３ｇ、７．９６ｍｍｏｌ）のメタノール（１６０ｍＬ）中の溶液に、（−）−１，２−ビス（（２Ｓ，５Ｓ）−２，５−ジメチルホスホラノ）エタン（シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）テトラフルオロボレート（４８７ｍｇ、０．８８０ｍｍｏｌ）をＮ２下で添加した。混合物をパールシェーカー装置中、５０ｐｓｉのＨ２で１８時間振とうした。水素を排気後、懸濁液を濾過し、濾液を濃縮して化合物Ｉｎｔ−４ｃを白色固体として得た（１．３０ｇ、５３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．４０−７．３０（ｍ，５Ｈ）、５．３２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．１２（ｓ，２Ｈ）、４．４０−４．３０（ｍ，１Ｈ）、４．００−３．９５（ｍ，２Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、３．４０−３．２５（ｍ，２Ｈ）、２．１０−１．９５（ｍ，１Ｈ）、１．５０−１．４５（ｍ，４Ｈ）。
段階Ｃ−中間体化合物Ｉｎｔ−４ｄの合成
５０％パラジウム炭素（１０％湿潤、２００ｍｇ）の無水エタノール（２０ｍＬ）中の懸濁液に、窒素下、Ｉｎｔ−４ｃ（１．０６ｇ、３．４５ｍｍｏｌ）を添加した。攪拌しながらこの溶液を３０秒間真空下に置き、次に水素ガスバルーンに２時間開放した。水素を排気後、懸濁液をセライトパッドに通して濾過し、パッドをエタノールで洗浄した（２×２０ｍＬ）。濾液を濃縮して、無色の油状物質を得た（５８５ｍｇ、９８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ４．０６−３．９６（ｍ，２Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）、３．４８−３．２８（ｍ，３Ｈ）、１．９２−１．７８（ｍ，１Ｈ）、１．６１−１．４７（ｍ，６Ｈ）。
【０５２０】
無色の油状物質（５８５ｍｇ、３．３７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．７１０ｍＬ、５．０９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）中の溶液に、クロロギ酸メチル（０．２９０ｍＬ、３．７６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で約１５時間攪拌させた。水（１５ｍＬ）を添加し、水性混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３×２０ｍＬ）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗生成物を、０〜３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を溶出液として用いるＩＳＣＯ２４ｇ  Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐカラムでのフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製し、化合物Ｉｎｔ−４ｄを無色の油状物質として得た（６００ｍｇ、７７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ５．２７−５．１８（ｍ，１Ｈ）、４．３８−４．２８（ｍ，１Ｈ）、４．０６−３．９６（ｍ，２Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、３．６９（ｓ，３Ｈ）、３．３９−３．３０（ｍ，２Ｈ）、２．０９−１．９４（ｍ，１Ｈ）、１．５９−１．４８（ｍ，４Ｈ）。
段階Ｄ−中間体化合物Ｉｎｔ−４ｅの合成
化合物Ｉｎｔ−４ｄ（６００ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に、水（５ｍＬ）中の水酸化リチウム一水和物（２１８ｍｇ、５．１９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間攪拌させた後、半分の容積に濃縮した。次に、水性混合物を６Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（７×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して化合物Ｉｎｔ−４ｅを灰白色固体として得た（４８５ｍｇ、８６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ４．０９−４．０７（ｍ，１Ｈ）、３．９６−３．９２（ｍ，２Ｈ）、３．６５（ｓ，３Ｈ）、３．４０−３．３４（ｍ，２Ｈ）、２．１０−１．９９（ｍ，１Ｈ）、１．５６−１．４７（ｍ，４Ｈ）。
実施例５
中間体化合物５ｆの調製
【０５２１】
【化１４６】
2013522202.tif 000160
段階Ａ−中間体化合物Ｉｎｔ−２ａの合成
メチル２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−（ジメトキシホスホリル）アセテート（１．５０ｇ、４．５２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に、−２０℃で、テトラメチルグアニジン（６２５μＬ、４．９８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を−２０℃で１時間攪拌させた後、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９９２ｍｇ、４．９７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温まで温め、約１５時間攪拌した。ＥｔＯＡｃ（９０ｍＬ）を添加し、有機混合物を水（３×２０ｍＬ）および食塩水（２５ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗生成物を、０〜３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶出液として用いるＩＳＣＯ４０ｇ  Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐカラムでのフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製し、化合物Ｉｎｔ−５ａを白色の半固体として得た（１．１ｇ、６１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．４０−７．３０（ｍ，５Ｈ）、６．０２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．１２（ｓ，２Ｈ）、３．８０−３．４０（ｍ，７Ｈ）、２．９０−２．８０（ｍ，２Ｈ）、２．４５−２．３５（ｍ，２Ｈ）、１．４５（ｓ，９Ｈ）。
段階Ｂ−中間体化合物Ｉｎｔ−５ｂの合成
事前にＮ２でパージしたＩｎｔ−５ａ（１．３０ｇ、３．２１ｍｍｏｌ）のメタノール（９０ｍＬ）中の溶液に、（−）−１，２−ビス（（２Ｓ，５Ｓ）−２，５−ジメチルホスホラノ）エタン（シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）テトラフルオロボレート（１９７ｍｇ、０．３５４ｍｍｏｌ）をＮ２下で添加した。混合物を、パールシェーカー装置中、５０ｐｓｉのＨ２で１８時間振とうした。水素を排気後、懸濁液を濾過し、濾液を濃縮して化合物Ｉｎｔ−５ｂを無色の油状物質として得た（１．００ｇ、７７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．４０−７．３０（ｍ，５Ｈ）、５．３５−５．２５（ｍ，１Ｈ）、５．１０（ｓ，２Ｈ）、４．４０−４．３５（ｍ，１Ｈ）、４．２０−４．１０（ｍ，２Ｈ）、３．７０（ｓ，３Ｈ）、２．７０−２．５５（ｍ，２Ｈ）、２．００−１．９０（ｍ，１Ｈ）、１．６５−１．４０（ｍ，１１Ｈ）、１．３０−１．２０（ｍ，２Ｈ）。
段階Ｃ−中間体化合物Ｉｎｔ−５ｃの合成
窒素下、５０％パラジウム炭素（１０％湿潤、２５０ｍｇ）の無水エタノール（２０ｍＬ）中の溶液に、Ｉｎｔ−５ｂ（１．００ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）を添加した。攪拌しながらこの溶液を３０秒間真空下に置き、次に水素ガスバルーンに２時間開放した。水素を排気後、懸濁液をセライトパッドに通して濾過し、パッドをエタノールで洗浄した（２×２０ｍＬ）。濾液を濃縮して、化合物Ｉｎｔ−５ｃを無色の油状物質として得た（６７０ｍｇ、定量的）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ４．２１−４．０８（ｍ，２Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）、３．３１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．７５−２．５７（ｍ，２Ｈ）、１．８４−１．７０（ｍ，１Ｈ）、１．６８−１．５６（ｍ，１Ｈ）、１．４５（ｓ，９Ｈ）、１．４５−１．２０（ｍ，５Ｈ）。
段階Ｄ−中間体化合物Ｉｎｔ−５ｄの合成
化合物Ｉｎｔ−５ｃ（６７０ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．５２０ｍＬ、３．７３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の溶液に、クロロギ酸メチル（０．２１０ｍＬ、２．７２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で約１５時間攪拌させた。水（２０ｍＬ）を添加し、水性混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗生成物を、０〜３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を溶出液として用いるＩＳＣＯ２４ｇ  Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐカラムでのフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製し、化合物Ｉｎｔ−５ｄを灰白色の固体として得た（５１５ｍｇ、６３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ５．２６−５．１７（ｍ，１Ｈ）、４．３８−４．３０（ｍ，１Ｈ）、４．２０−４．０７（ｍ，２Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、３．６８（ｓ，３Ｈ）、２．７１−２．５７（ｍ，２Ｈ）、２．００−１．８５（ｍ，１Ｈ）、１．８７−１．４８（ｍ，２Ｈ）、１．４４（ｓ，９Ｈ）、１．３５−１．１８（ｍ，２Ｈ）。
段階Ｅ−中間体化合物Ｉｎｔ−５ｅの合成
化合物Ｉｎｔ−５ｄ（３００ｍｇ、０．９０８ｍｍｏｌ）を、ＴＦＡ（２ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）の混合物に溶解し、溶液を室温で１時間攪拌させた後、それを真空濃縮して固体を得た。この残渣にＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中のトリエチルアミン（０．７６０ｍＬ、５．４５ｍｍｏｌ）を添加し、続いて無水酢酸（０．０８６ｍＬ、０．９１５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で約１５時間攪拌させた後、真空濃縮した。粗生成物を、０〜４％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を溶出液として用いるＩＳＣＯ１２ｇ  Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐカラムでのフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製し、化合物Ｉｎｔ−５ｅを無色の油状物質として得た（２４７ｍｇ、９９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ５．２７−５．２１（ｍ，１Ｈ）、４．７３−４．６２（ｍ，１Ｈ）、４．４２−４．３２（ｍ，１Ｈ）、３．６９（ｓ，３Ｈ）、３．１８（ｓ，３Ｈ）、３．１８−３．０９（ｍ，１Ｈ）、３．０７−２．９５（ｍ，１Ｈ）、２．５５−２．４１（ｍ，１Ｈ）、２．０７（ｓ，３Ｈ）、１．７８−１．４９（ｍ，３Ｈ）、１．３８−１．２１（ｍ，２Ｈ）。
段階Ｆ−中間体化合物Ｉｎｔ−５ｆの合成
化合物Ｉｎｔ−５ｅ（２４７ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中の溶液に、水（３ｍＬ）中の水酸化リチウム一水和物（７７ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で約１５時間攪拌させた後、半分の容積に濃縮した。次に、水性混合物を１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ４に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（７×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して化合物Ｉｎｔ−５ｆを灰白色固体として得た（１０６ｍｇ、４５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ５．５２−５．４３（ｍ，１Ｈ）、４．７１−４．６２（ｍ，１Ｈ）、４．４４−４．３１（ｍ，１Ｈ）、３．９１−３．８１（Ｍ，１Ｈ）、３．７０（ｓ，３Ｈ）、３．１２−２．９９（ｍ，１Ｈ）、２．５８−２．４６（ｍ，１Ｈ）、２．１０（ｍ，４Ｈ）、１．８６−１．５４（ｍ，２Ｈ）、１．５０−１．２１（ｍ，３Ｈ）。
実施例６
中間体化合物Ｉｎｔ−６ｆの調製
【０５２２】
【化１４７】
2013522202.tif 000161
段階Ａ−中間体化合物Ｉｎｔ−６ｂの合成
Ｉｎｔ−６ａ（５０．０ｇ、０．４１２ｍｏｌ）、グリオキシル酸エチル（８１．５ｍＬ、トルエン中５０％、０．４１２ｍｏｌ）およびＰＰＴＳ（０．５０ｇ、２．００ｍｍｏｌ）のベンゼン（６００ｍＬ）中の攪拌混合物を、ディーン・スターク装置中、反応系から水が共沸しなくなるまで（約８ｍＬ）加熱還流した（約４時間）。得られる混合物を真空濃縮した。粗残渣Ｉｎｔ−６ｂを、精製を行わずに使用した：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７２（ｓ，１Ｈ）、７．３６−７．２４（ｍ，５Ｈ）、４．６１（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．３５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．６２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）、１．３４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
段階Ｂ−中間体化合物Ｉｎｔ−６ｃの合成
粗Ｉｎｔ−６ｂの塩化メチレン（６００ｍＬ）中の攪拌溶液に、−７８℃で、以下を１０分間隔で添加した：ＴＦＡ（３１．０ｍＬ、０．４１６ｍｏｌ）、三フッ化ホウ素エーテラート（５１．３ｍＬ、０．４１６ｍｏｌ）および新しく蒸留したシクロペンタジエン（３２．７ｇ、０．４９４ｍｏｌ）。その後２分未満で、反応物は濃い褐色の塊を生じた。−７８℃で６時間後に、反応物を約１５時間ゆっくりと室温まで温め、その時点で反応物は暗褐色の溶液を生じた。反応を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（約９００ｍＬ）でクエンチし、３０分間攪拌した。得られる固体を、セライト（登録商標）による濾過により除去した。水性の濾液を塩化メチレンで抽出した（３×１００ｍＬ）。合わせた抽出物を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し（２×７５ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗生成物を、１０％〜２５％酢酸エチル／ヘキサンを溶出液として用いるフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；８×１８ｃｍ）を用いて精製し、エンドＩｎｔ−６ｃ（１０．９ｇ、９％）を褐色の油状物質として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３４−７．１９（ｍ，５Ｈ）、６．００−５．９５（ｍ，１Ｈ）、４．１８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）、３．４７（ｓ，１Ｈ）、３．０３（ｓ，１Ｈ）、２．９７（ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．４１（ｓ，１Ｈ）、１．８６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、１．２６（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）、１．１７（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。
エキソＩｎｔ−６ｃ（８４．３ｇ、７４％）は褐色の油状物質として回収した：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３４−７．１９（ｍ，５Ｈ）、６．３６−６．３３（ｍ，１Ｈ）、６．２２−６．１８（ｍ，１Ｈ）、４．３７（ｓ，１Ｈ）、３．８７（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．１０（ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．９６（ｓ，１Ｈ）、２．２７（ｓ，１Ｈ）、２．２０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、１．４８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）、１．０１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）、１．００（ｍ，１Ｈ）。
段階Ｃ−中間体化合物Ｉｎｔ−６ｄの合成
エキソ−Ｉｎｔ−６ｃ（１５．８ｇ、０．５８２ｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（４．０７ｇ、５０％湿潤）の、ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃの１：２混合物（１５０ｍＬ）中の混合物を、Ｈ２（５０ｐｓｉ）雰囲気下、パール水素化装置中で振とうした。２３時間後、混合物をセライト（登録商標）により濾過し、濾液を真空濃縮した。得られる残渣（１０．８ｇ）の１Ｈ  ＮＭＲ分析により、いくらかの芳香族共鳴が存在することを示した。１０％Ｐｄ／Ｃ（２．０ｇ）を用いる水素化手順を反復することにより、Ｉｎｔ−６ｄ（１０．０ｇ、定量的）を褐色の油状物質として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．１８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、３．５４（ｓ，１Ｈ）、３．３２（ｓ，１Ｈ）、２．６２（ｓ，１Ｈ）、２．２３（ｓ，１Ｈ）、１．６４−１．３９（ｍ，５Ｈ）、１．３１−１．２０（ｍ，４Ｈ）。
段階Ｄ−中間体化合物Ｉｎｔ−６ｅの合成
Ｉｎｔ−６ｄ（３６．６ｇ、０．２３６ｍｏｌ）および飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（３００ｍＬ）のＴＨＦ（６００ｍＬ）中の攪拌混合物に、０℃で、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（５９．０ｇ、０．２７０ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６時間にわたりゆっくりと室温まで温めた。６８時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）および水（２５０ｍＬ）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（２×２００ｍＬ）、合わせた抽出物を、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し（２×７５ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。得られる残渣を、１０〜２０％酢酸エチル／ヘキサンを溶出液として用いるフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；１６×１０ｃｍ）を用いて精製し、化合物Ｉｎｔ−６ｅ（４９．０ｇ、８４％）を淡黄色の油状物質として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．３５（ｓ，０．６Ｈ）、４．２２−４．１０（ｍ，２．４Ｈ）、３．８１（ｓ，０．４５Ｈ）、３．７１（ｓ，０．５５Ｈ）、２．６６（ｓ，１Ｈ）、１．９６−１．９０（ｍ，１Ｈ）、１．７６−１．５０（ｍ，３Ｈ）、１．５５−１．４５（ｍ，５Ｈ）、１．３９（ｓ，５Ｈ）、１．３０−１．２３（ｍ，４Ｈ）。
段階Ｅ−中間体化合物Ｉｎｔ−６ｆの合成
Ｉｎｔ−６ｅ（４９．０ｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）の、１：１  ＴＨＦ／水（６００ｍＬ）中の攪拌混合物に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１５．３ｇ、０．３６４ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃まで４７時間温め、室温まで冷却し、真空濃縮して過剰のＴＨＦを除去した。得られる残渣をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）で希釈した後、ｐＨが約４になるまで２Ｎ  ＨＣｌで酸性化した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し（４×１００ｍＬ）、合わせた抽出物を、飽和ＮａＣｌ水溶液（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して化合物Ｉｎｔ−６ｆ（４１．２ｇ、９３％）を灰白色の固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．４４（ｓ，１Ｈ）、４．１３（ｓ，０．５６Ｈ）、４．０６（ｓ，０．４７Ｈ）、３．６１（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．５９（ｓ，１Ｈ）、１．７５−１．４５（ｍ，５Ｈ）、１．３９（ｓ，４Ｈ）、１．３２（ｓ，５Ｈ）、１．２３（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）；旋光度：［α］Ｄ２５−１６９．０°（ｃ＝１．１、ＣＨＣｌ３）。
実施例７
中間体化合物Ｉｎｔ−７ｄ
段階Ａ−中間体化合物Ｉｎｔ−７ｂの合成
【０５２３】
【化１４８】
2013522202.tif 000162
オーバーヘッドスターラーおよびＮ２入口を装備した２Ｌの三口丸底フラスコに、塩化オキサリル（１３０ｍＬ、０．２６ｍｏｌ）のジクロロメタン（２５０ｍＬ）中の溶液を装入した。この溶液を−７８℃に冷却し、ＤＭＳＯ（２０ｍＬ、０．２８ｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）中の溶液を滴下した。３０分後、（Ｓ）−Ｎ−Ｂｏｃ−プロリノール（Ｉｎｔ−７ａ、４０ｇ、０．２ｍｏｌ）のジクロロメタン（２００ｍＬ）溶液を滴下した。３０分後、トリエチルアミン（１４０ｍＬ、１．０ｍｏｌ）をこの溶液に添加し、フラスコを氷水浴に移動させ、更に３０分間攪拌した。反応混合物をジクロロメタン（２００ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ、１Ｍ  ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３および食塩水で連続的に洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して化合物Ｉｎｔ−７ｂ（４０ｇ）を油状物質として得、それをさらなる精製を行わずに使用した。
段階Ｂ−中間体化合物Ｉｎｔ−７ｃの合成
【０５２４】
【化１４９】
2013522202.tif 000163
Ｉｎｔ−７ｂ（８０ｇ、０．４ｍｏｌ）に、アンモニアのＭｅＯＨ中の溶液（１５０ｍＬの７Ｎアンモニア／ＭｅＯＨおよび２００ｍＬ  ＭｅＯＨ、１．０５ｍｏｌ、２６０ｍｏｌ％から調製）を添加した。発熱が観察され、内部反応温度は約３０℃まで上昇した。得られる反応物を室温で３０分間攪拌させた後、グリオキサール（７６ｇ、０．５２ｍｏｌ、１３０モル％）を５分間にわたって少量ずつ添加し、その間に内部反応温度は約６０℃まで上昇した。反応物を室温で約１５時間攪拌させた後、反応混合物を真空濃縮し、得られる残渣にジクロロメタン（１Ｌ）および水（０．５Ｌ）を添加した。有機層を分離し、水（０．２５Ｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。得られた残渣を熱酢酸エチル（１００ｍＬ）およびヘキサン（１００ｍＬ）でスラリー化し、このスラリーを室温まで放冷した。次に、冷却したスラリーを濾過し、集めた固体を３０％酢酸エチル／ヘキサンで洗浄し、次いで真空下で乾燥させて化合物Ｉｎｔ−７ｃを得た（６６．２ｇ、収率７０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１１．６８／１１．５９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、６．９４（ｓ，１Ｈ）、６．７６（ｓ，１Ｈ）、４．７６（ｍ，１Ｈ）、３．４８（ｍ，１Ｈ）、３．３５−３．２９（ｍ，１Ｈ）、２．２３−１．７３（ｍ，４Ｈ）、１．３９／１．１５（ｓ，９Ｈ）。
段階Ｃ−中間体化合物Ｉｎｔ−７ｄの合成
【０５２５】
【化１５０】
2013522202.tif 000164
Ｎ−ブロモスクシンイミド（８３８．４ｍｇ、４．７１ｍｍｏｌ）を、１５分にわたり、Ｉｎｔ−７ｃ（１．０６ｇ、４．５０ｍｍｏｌ）の冷却（氷／水）ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）溶液に少量ずつ添加した。反応混合物を７５分間攪拌させ、真空濃縮して油状物質とした。粗生成物を、シリカゲルＲＰＬＣ（アセトニトリル／水／０．１％ＴＦＡ）を用いて精製して、モノブロミドをそのジブロモ類似体（過臭素化物）および出発物質に分離した。ＲＰＬＣ溶出物を過剰のＮＨ３／ＭｅＯＨで中和し、揮発性成分を真空除去した。得られる残渣をＣＨ２Ｃｌ２と水とに分液し、水層を水で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して化合物Ｉｎｔ−７ｄを白色固体として得た（３７４ｍｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１２．１２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．１０（ｍ，１Ｈ）、４．７０（ｍ，１Ｈ）、３．３１（ｍ，１Ｈ；水のシグナルと重複）、２．２５−１．７３（ｍ，４Ｈ）、１．３９／１．１７（ｓ，３．８Ｈ＋５．２Ｈ）。
Ｉｎｔ−７ｄの代替合成
段階Ｄ−中間体化合物Ｉｎｔ−７ｅの合成
【０５２６】
【化１５１】
2013522202.tif 000165
Ｉｎｔ−７ｂ（１４０ｇ、０．５９ｍｏｌ）のＴＨＦ（２０００ｍＬ）中の懸濁液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（２００ｇ、１．１ｍｏｌ）を添加した。混合物を、Ｎ２ガス下、約１５時間室温で攪拌させた。次に、溶媒を真空除去し、得られる残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチルの溶出液）を用いて精製し、２３０ｇの化合物Ｉｎｔ−７ｅを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：３９６。
段階Ｅ−中間体化合物Ｉｎｔ−７ｄの合成
【０５２７】
【化１５２】
2013522202.tif 000166
Ｉｎｔ−７ｅ（２３０ｇ、０．５８ｍｏｌ）のＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（１：１比、３０００ｍＬ）中の懸濁液に、Ｎａ２ＳＯ３（７３３ｇ、５．８ｍｏｌ）を添加した。得られる混合物を穏やかな還流で約１５時間攪拌させた。室温まで冷却した後、混合物をジクロロメタンで２回抽出し、合わせた有機層を真空濃縮して半固体とした。得られる残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーを用いて精製し、化合物Ｉｎｔ−７ｄを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：３１７。
段階Ｆ−中間体化合物Ｉｎｔ−７ｆの合成
【０５２８】
【化１５３】
2013522202.tif 000167
化合物Ｉｎｔ−７ｅ（２．６３ｇ、５．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解し、得られる溶液を−７８℃に冷却した後、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１Ｍ、２．２ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を２０分間攪拌させた。Ｎ−フルオロジベンゼンスルホンイミド（１．６ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加し、反応混合物を再び室温までゆっくり温めた。この反応物をＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした後、水とＥＡとに分液した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。得られる残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜２０％ＥｔＯＡｃからＥｔＯＡｃ：石油エーテル勾配）を用いて精製し、化合物Ｉｎｔ−７ｆを得た。（収率６３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）＋：４６４，４６６。１９ＦＮＭ＝−１５１．８ｐｐｍ
実施例８
中間体化合物Ｉｎｔ−８ｇの調製
段階Ａ−中間体化合物Ｉｎｔ−８ｂの合成
【０５２９】
【化１５４】
2013522202.tif 000168
化合物ＣＢｚ−プロリン（５０ｇ、０．２ｍｏｌ）のＴＨＦ（５００ｍＬ）およびＥｔ３Ｎ（２０ｍＬ）中の溶液に、氷水浴下でクロロギ酸イソプロピル（２５ｇ、０．２２ｍｏｌ）を滴下した。次に、得られる溶液を室温まで温め、１時間攪拌した。次に、ＣＨ２Ｎ２（０．２２ｍｏｌ）のエーテル溶液を、Ｎ２ガスの発生が観察されなくなるまでゆっくりと添加した。酢酸（４ｍＬ）を添加し、反応混合物を１０分間攪拌させた。次に、ＮａＨＣＯ３溶液を添加し、反応混合物を酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。次に、粗生成物を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）を用いて精製し、化合物Ｉｎｔ−８ｂを得た（３８ｇ、収率７０％）。
段階Ｂ−中間体化合物Ｉｎｔ−８ｃの合成
【０５３０】
【化１５５】
2013522202.tif 000169
Ｉｎｔ−８ｂ（３８ｇ、０．１４ｍｏｌ）の酢酸（２０ｍＬ）中の溶液に、ＨＢｒ水溶液（１１．２ｇ、０．１４ｍｏｌ）を滴下した。１０分後、混合物をＮａＨＣＯ３水溶液に注入し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を食塩水、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮して化合物Ｉｎｔ−８ｃを得た（３０ｇ、収率６８％）。
段階Ｃ−中間体化合物Ｉｎｔ−８ｅの合成
【０５３１】
【化１５６】
2013522202.tif 000170
Ｉｎｔ−８ｃ（１０ｇ、３２ｍｍｏｌ）および化合物Ｉｎｔ−８ｄ（８．４ｇ、６４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７０ｍＬ）中の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１８ｇ、１２６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を密封管中で１００℃にて約１５時間攪拌させた。溶媒を除去し、得られる残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）を用いて精製し、化合物Ｉｎｔ−８ｅを得た（６ｇ、収率５９％）。
段階Ｄ−中間体化合物Ｉｎｔ−８ｆの合成
【０５３２】
【化１５７】
2013522202.tif 000171
Ｉｎｔ−８ｅ（４ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中の溶液に、ＮａＨ（６．６ｇ、含量６０％、１６．１７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で３０分間攪拌させ、次に０℃まで冷却し、ＳＥＭ−Ｃｌ（２．４ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）を滴下した。得られる混合物を０℃で２時間攪拌させた。溶媒を真空除去し、得られる残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＤＣ：ＭｅＯＨ＝２０：１）を用いて精製し、化合物Ｉｎｔ−８ｆを得た（２ｇ、収率３４％）。
段階Ｅ−中間体化合物Ｉｎｔ−８ｇの合成
【０５３３】
【化１５８】
2013522202.tif 000172
Ｉｎｔ−８ｆ（２ｇ、５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、Ｎ２保護下−７８℃（浴）でｎ−ＢｕＬｉ（２．５ｍＬ、６．３ｍｍｏｌ）を滴下した。得られる溶液をこの温度で３０分間攪拌させた後、ＮＢＳ（０．８９ｇ、５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液を−７８℃で滴下した。混合物を−７８℃で１時間攪拌させた後、ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加した。有機層を分離し、真空で濃縮して粗残渣を得、それをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶出液として石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝３：１）を用いて精製し、Ｉｎｔ−８ｇを得た（４００ｍｇ、収率１６．５％）。
実施例９
中間体化合物Ｉｎｔ−９ｅの調製
【０５３４】
【化１５９】
2013522202.tif 000173
段階Ａ−中間体化合物Ｉｎｔ−９ｃの合成
化合物Ｉｎｔ−９ａ（５０．０ｇ、１７９．９ｍｍｏｌ）、化合物Ｉｎｔ−９ｂ（４３．０ｇ、１９９．８ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（３０ｍＬ、２１５．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）中の混合物を、室温で約４日間攪拌させた。次に、酢酸エチル（６００ｍＬ）を反応混合物に添加し、得られる溶液を食塩水で洗浄し（３×１００ｍＬ）、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮して化合物Ｉｎｔ−９ｃを褐色のゲルとして得（７４．５ｇ、収率約１００％）、それをさらなる精製を行わずに使用した。
段階Ｂ−中間体化合物Ｉｎｔ−９ｄの合成
化合物Ｉｎｔ−９ｃ（２０ｇ、粗、約４８．５ｍｍｏｌ）、酢酸アンモニウム（２０．０ｇ、２５６．６ｍｍｏｌ）、およびｏ−キシレン（１００ｍＬ）を、５００ｍＬ圧力容器に添加した。得られる混合物を１４０℃で２．５時間攪拌させ、次に室温まで冷却し、真空濃縮した。得られる残渣を酢酸エチル（４００ｍＬ）に溶かし、飽和炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。得られる残渣を、３３０ｇ  ＩＳＣＯシリカカラム／Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ系（ヘキサン中２０〜５０％酢酸エチル）を用いて精製し、化合物Ｉｎｔ−９ｄを橙色の固体として得た（１５．５ｇ、収率８１％）。
段階Ｃ−中間体化合物Ｉｎｔ−９ｅの合成
化合物Ｉｎｔ−９ｄ（４．０ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ、１３０．６ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（１０ｍＬ）の溶液を、室温で約１５時間攪拌させ、次に真空濃縮した。得られる残渣をジクロロメタン（６０ｍＬ）に溶かし、飽和炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮し、化合物Ｉｎｔ−９ｅを灰白色固体として得（３ｇ、収率約１００％）、それをさらなる精製を行わずに使用した。
【０５３５】
Ｉｎｔ−９ｆは、Ｎ−ＢＯＣ−トランス−フルオロ−Ｌ−プロリン（Ａｌｆａより入手可能）から、上記の方法を用いて調製した。
【０５３６】
【化１６０】
2013522202.tif 000174
Ｉｎｔ−９ｇは、Ｎ−Ｂｏｃ−４，４−ジフルオロ−Ｌ−プロリン（Ａｌｄｒｉｃｈ）から、上記の方法を用いて調製した。
【０５３７】
【化１６１】
2013522202.tif 000175
Ｉｎｔ−９ｈは、ＢＯＣ−ＨＹＰ−ＯＨ（Ａｌｄｒｉｃｈより入手可能）から、上記の方法を用いて調製した。
【０５３８】
【化１６２】
2013522202.tif 000176
Ｉｎｔ−９ｉは、市販のＢＯＣ−４−アミノ−ピロリジン−２−カルボン酸から、上記の方法を用いて調製した。
【０５３９】
【化１６３】
2013522202.tif 000177
Ｉｎｔ−９ｊは、市販のＢＯＣ−４−アミノ−ピロリジン−２−カルボン酸から、上記の方法を用いて、実施例１の場合のようにクロロギ酸メチルでの適切な官能化によって調製した。
【０５４０】
【化１６４】
2013522202.tif 000178
Ｉｎｔ−９ｋは、２Ｓ−カルボキシピペリジンから調製した（Ｇｕｄａｓｈｅｖａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ  Ｔｈｅｒ．１９９６，３１，１５１に記載される方法に従って調製）。
【０５４１】
【化１６５】
2013522202.tif 000179
Ｉｎｔ−９ｌは、２Ｓ−カルボキシ−４，４−Ｆピペリジンから調製した（中国特許第１０１４６２９９９号に記載の方法に従って調製）。
【０５４２】
【化１６６】
2013522202.tif 000180
Ｉｎｔ−９ｍは、２Ｓ−カルボキシモルホリンから、上記の方法を用いて調製した。
【０５４３】
【化１６７】
2013522202.tif 000181
Ｉｎｔ−９ｑは、市販のＩｎｔ−９ｏから、上記の方法を用いて調製した。
【０５４４】
【化１６８】
2013522202.tif 000182
Ｉｎｔ−９ｒの合成
化合物Ｉｎｔ−９ｑ（７１２ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１７ｍＬ）に溶解し、固体のｍＣＰＢＡ（８３９ｍｇ、８．３９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で約１５時間攪拌した。次に、反応混合物をＤＣＭ（１５０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ重硫酸ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）の添加によりクエンチした。有機層を分離した後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×６０ｍＬ）、食塩水（６０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。得られる粗Ｉｎｔ−９ｒをシリカゲルクロマトグラフィー（８０ｇ  ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）ＳｉＯ２カートリッジ；１〜９％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ勾配）を用いて精製し、化合物Ｉｎｔ−９ｒ（４５８ｍｇ、収率６０％）を黄色の固体として得た。
【０５４５】
Ｉｎｔ−９ｓは、（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−ＢＯＣ−２−アザビシクロ［２．２．１］−ヘプタン−３−カルボン酸から、化合物Ｉｎｔ−９ｒの合成に関する上記の方法を用いて調製した。
【０５４６】
【化１６９】
2013522202.tif 000183
Ｉｎｔ−９ｔは、化合物Ｉｎｔ−９ｒの合成に関する上記の方法を用いて、１５ｇの２（Ｓ）−アザビシクロ［２．２．２］−オクタン−２，３−ジカルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｗｕｘｉ  Ａｐｐｔｅｃｈ  Ｃｏから市販）から調製し、１０．１ｇのＩｎｔ−９ｔを得た。
【０５４７】
【化１７０】
2013522202.tif 000184
実施例１０
中間体化合物Ｉｎｔ−１０ｃの調製
段階Ａ−中間体化合物Ｉｎｔ−１０ａの合成
【０５４８】
【化１７１】
2013522202.tif 000185
２−アセチル−５−ブロモチオフェン（１０．０ｇ、４８．８ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（１２０ｍＬ）中の溶液に、室温で、臭素（７．７９ｇ、４８．８ｍｍｏｌ）を添加した。得られる反応物を室温で２０時間攪拌させた後、真空濃縮してＩｎｔ−１０ａを黄色の固体として得（１４．０ｇ、定量的）、それをさらなる精製を行わずに使用した。
段階Ｂ−中間体化合物Ｉｎｔ−１０ｂの合成
【０５４９】
【化１７２】
2013522202.tif 000186
Ｉｎｔ−１０ａ（１３．９ｇ、４８．８ｍｍｏｌ）およびＮ−Ｂｏｃ−プロリン（２２．１ｇ、１０３ｍｍｏｌ）の無水アセトニトリル（２５０ｍＬ）中の溶液に、室温で、ジイソプロピルエチルアミン（１８．０ｍＬ、１０１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１６時間攪拌させた後、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）および水（５００ｍＬ）を添加し、層を分離した。有機溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮してＩｎｔ−１０ｂを得（２１．２ｇ、定量的）、それをさらなる精製を行わずに使用した。
段階Ｃ−中間体化合物Ｉｎｔ−１０ｃの合成
【０５５０】
【化１７３】
2013522202.tif 000187
Ｉｎｔ−１０ｂ（１１．７ｇ、２８．０ｍｍｏｌ）およびＮＨ４ＯＡｃ（４３ｇ、５５９ｍｍｏｌ）の無水トルエン（２００ｍＬ）中の懸濁液を、１００℃まで加熱し、この温度で１２時間攪拌させた。次に、反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）および水（５００ｍＬ）を添加した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（２×２００ｍＬ）。合わせた有機物を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、得られる残渣を、ＩＳＣＯ３３０ｇ  Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐカラム（溶出液として１０〜８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）でのフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製し、Ｉｎｔ−１０ｃを得た（６．１８ｇ、５６％）。ＬＲＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９８．１、４００．１。
実施例１１
中間体化合物Ｉｎｔ−１１ｆの調製
段階Ａ−中間体化合物Ｉｎｔ−１１ａの合成
【０５５１】
【化１７４】
2013522202.tif 000188
２−アセチルチアゾール（１０．０ｇ、７８．６ｍｍｏｌ）の無水ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中の溶液に、室温で、オルトギ酸トリメチル（５２．０ｇ、４８８ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸（１４．２ｇ、７４．７ｍｍｏｌ）を添加した。得られる反応物を５０℃まで加熱し、この温度で１２時間攪拌させた。次に、ＥｔＯＡｃ（６００ｍＬ）を添加し、得られる溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（６００ｍＬ）および食塩水（６００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して化合物Ｉｎｔ−１１ａを得（１２．１ｇ、９０％）、それをさらなる精製を行わずに使用した。
段階Ｂ−中間体化合物Ｉｎｔ−１１ｂの合成
【０５５２】
【化１７５】
2013522202.tif 000189
Ｉｎｔ−１１ａ（８．０ｇ、４６．２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の溶液に、窒素下、−７８℃で、ｎ−ブチルリチウム（２３．１ｍＬ、２．０Ｍ、４６．２ｍｍｏｌ）を１０分間にわたって添加した。反応混合物を−７８℃で４５分間攪拌させた後、四臭化炭素（１５．９ｇ、４８．０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の溶液を１０分間にわたって滴下した。冷却浴を除去し、次いで反応混合物をそのままで０℃まで温めた。次に、反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液（５０ｍＬ）でクエンチした。次に、反応混合物を水（１５０ｍＬ）およびジエチルエーテル（１５０ｍＬ）で希釈し、分離した。有機層を食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。得られる残渣を、ＩＳＣＯ３３０ｇ  Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐカラム（溶出液として０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）でのフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製し、化合物Ｉｎｔ−１１ｂを得た（７．４７ｇ、６５％）。
段階Ｃ−中間体化合物Ｉｎｔ−１１ｃの合成
【０５５３】
【化１７６】
2013522202.tif 000190
Ｉｎｔ−１１ｂ（７．４７ｇ、２９．６ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中の溶液に、室温で、ＴＦＡ（６４ｍＬ）および水（２．０ｍＬ）を添加した。得られる反応物を室温で１７時間攪拌させ、次いで真空濃縮した。得られる残渣をジエチルエーテル（３００ｍＬ）および１０％ＮａＨＣＯ３水溶液（３００ｍＬ）に溶かし、分離した。有機層を水および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して化合物Ｉｎｔ−１１ｃを得（５．６３ｇ、９２％）、それをさらなる精製を行わずに使用した。
段階Ｄ−中間体化合物Ｉｎｔ−１１ｄの合成
【０５５４】
【化１７７】
2013522202.tif 000191
２−アセチル−５−ブロモチアゾール（５．６３ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中の溶液に、室温で、臭素（４．３９ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で約１５時間から４８時間攪拌させた後、真空濃縮して化合物Ｉｎｔ−１１ｄを黄色の固体として得（８．６３ｇ、定量的）、それをさらなる精製を行わずに使用した。
段階Ｅ−中間体化合物Ｉｎｔ−１１ｅの合成
【０５５５】
【化１７８】
2013522202.tif 000192
化合物Ｉｎｔ−１１ｅは、化合物Ｉｎｔ−１１ｄから、実施例３、段階Ｂに記載される方法を用いて調製した。
段階Ｆ−中間体化合物Ｉｎｔ−１１ｆの合成
【０５５６】
【化１７９】
2013522202.tif 000193
化合物Ｉｎｔ−１１ｆは、化合物Ｉｎｔ−１１ｅから実施例８、段階Ｃに記載される方法を用いて調製した。ＬＲＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９９．０、４０１．０。
実施例１２
中間体化合物Ｉｎｔ−１２ｃの調製
【０５５７】
【化１８０】
2013522202.tif 000194
段階Ａ−中間体化合物Ｉｎｔ−１２ａの合成
５−ブロモチオフェン−２−カルボン酸（７．６ｇ、３４．４ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（２７０ｍＬ）中の溶液に、室温で、塩化オキサリル（３．８０ｍＬ、４４．５ｍｍｏｌ）を滴下した。得られる反応物を室温で１．５時間攪拌させた後、還流まで加熱し、この温度で１時間攪拌させた。反応混合物を室温まで冷却し、真空濃縮し、得られる残渣を無水アセトニトリル（１８０ｍＬ）に溶解し、−１５℃まで冷却した。ヘキサン中の（トリメチルシリル）ジアゾメタン溶液（２５．８ｍＬ、２Ｍ、５１．６ｍｍｏｌ）を、２０分にわたって滴下し、得られる反応物を−１５℃で１時間攪拌させた。次に、酢酸中の臭化水素酸塩溶液（７．２ｍＬ、３３重量％、４１．６ｍｍｏｌ）を冷却した反応混合物に滴下し、得られる反応物を−１５℃でさらに２０分間攪拌させた。反応混合物を真空濃縮し、得られる残渣を酢酸エチル（３００ｍＬ）に溶解し、水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄した（各々２００ｍＬ）。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して化合物Ｉｎｔ−１２ａを淡黄色の固体として得（６．５ｇ、６３％）、それをさらなる精製を行わずに使用した。
段階Ｂ−中間体化合物Ｉｎｔ−１２ｃの合成
化合物Ｉｎｔ−１２ｃは、Ｉｎｔ−１２ａから、実施例１０、段階ＢおよびＣに記載される方法に従って合成した。Ｉｎｔ−１ｃ２：ＬＲＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１４．２。
実施例１３
中間体化合物Ｉｎｔ−１３ｄの調製
段階Ａ−中間体化合物Ｉｎｔ−１３ｂの合成
【０５５８】
【化１８１】
2013522202.tif 000195
１８０ｍＬのＴＨＦ中のクロロギ酸エチル（１２ｍＬ、１２５ｍｍｏｌ）を、化合物Ｚ−Ｐｒｏ−ＯＨ（１３．８ｇ、５５．５ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（７．７１ｍＬ、５５．５ｍｍｏｌ）の冷却溶液（−５℃）に滴下した。得られるスラリーを−５℃で２０分間攪拌させた後、飽和ＮＨ４ＯＨ（１５ｍＬ）を添加した。溶液を室温で１８時間攪拌させ、揮発性物質を除去し、得られる残渣をＥｔＯＡｃ（１８０ｍＬ）に溶かした。溶解しなかった白色の沈殿を濾去し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）ですすいだ。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮し、目的生成物（１３．５ｇ）を灰白色の非晶質固体として得た（Ｉｎｔ−１３ｂ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：２４９。
段階Ｂ−中間体化合物Ｉｎｔ−１３ｃの合成
【０５５９】
【化１８２】
2013522202.tif 000196
ローソン試薬（１６．１ｇ、３９．９ｍｍｏｌ）を、アミドＩｎｔ−１３ｂ（１８ｇ、７２．６ｍｍｏｌ）のＰｈＭｅ（２００ｍＬ）中の攪拌したスラリーに室温で添加した。反応混合物を１００℃まで３時間加熱した後、溶媒を除去した。得られる残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１：０〜２０：１）を用いて精製し、化合物Ｉｎｔ−１３ｃを得た（１８ｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：２６５。
段階Ｃ−中間体化合物Ｉｎｔ−１１ｄの合成
【０５６０】
【化１８３】
2013522202.tif 000197
Ｉｎｔ−１３ｃ（１０．０ｇ、３７．８ｍｍｏｌ）およびブロモアセトフェノン（１０．０ｇ、３５．９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中の混合物を、９０℃で３時間加熱した。反応混合物を冷却し、真空濃縮し、得られる残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製し、化合物Ｉｎｔ−１３ｄを得た（１１ｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：４４４。
実施例１４
中間体化合物Ｉｎｔ−１４ｂの調製
【０５６１】
【化１８４】
2013522202.tif 000198
化合物Ｉｎｔ−９ｅ（１．０ｇ、３．４２ｍｍｏｌ）、化合物Ｉｎｔ−１４ａ（０．９５ｇ、４．５４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．３ｇ、３．４２ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１０ｍＬ）の溶液を、室温で約１５時間攪拌させた。次に、溶液を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、食塩水で洗浄し（３×４０ｍＬ）、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。得られる残渣を、８０ｇシリカゲルカラム／Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ系（ジクロロメタン中０〜５％メタノール）を用いて精製し、化合物Ｉｎｔ−１４ｂをゲルとして得た（１．１２ｇ、６８％）。
実施例１５
中間体化合物Ｉｎｔ−１５ｃの調製
【０５６２】
【化１８５】
2013522202.tif 000199
化合物Ｉｎｔ−７ｄ（０．５ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（１５ｍＬ）中の溶液に、Ｎ２下、室温で、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２（２５８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で５分間攪拌させ、次に化合物Ｉｎｔ−１５ｂ（５９２ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（６５４ｍｇ、４．７４ｍｍｏｌ）の１５ｍＬ  Ｈ２Ｏ中の溶液を１０分にわたって３回に分けて反応混合物に添加した。得られる反応物をさらに３０分間攪拌させ、その後薄層クロマトグラフィー分析により化合物Ｉｎｔ−７ａの消費が示された。反応物をさらに３０分間攪拌させた後、真空濃縮し、得られる残渣を１５０ｍＬ酢酸エチルに溶かした。有機層を分離し、水（５０ｍＬ）、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、有機層を真空濃縮し、得られる残渣をフラッシュ液体クロマトグラフィー（０％〜１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いて精製して、６００ｍｇの化合物Ｉｎｔ−１５ｃを得た（純度＞８５％、理論値５９７ｍｇ）。ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラムＧｅｍｉｎｉ  ５ｕ  １１０Ａ、１５０×２１．２ｍｍ、５μｍ）。ＦＡＢＭＳ：ＭＨ＋＝３７９
実施例１６
中間体化合物Ｉｎｔ−１６ｂの調製
【０５６３】
【化１８６】
2013522202.tif 000200
化合物Ｉｎｔ−９ｅ（４．２ｇ、１２．２４ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（化合物Ｉｎｔ−１６ａ、６．５ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．５６３ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（３．１ｇ、３１．５８ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）を、３５０ｍＬ圧力容器に加えた。得られる混合物を脱気し、８０℃で２０時間攪拌させた。次に、反応混合物を室温まで冷却し、濾過した。濾液を真空濃縮し、得られる残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０〜２％メタノール）を用いて精製し、化合物Ｉｎｔ−１６ｂを白色のワックスとして得た（２．５ｇ、４６．５％）。
実施例１６ａ
中間体化合物Ｉｎｔ−１６ｃの調製
【０５６４】
【化１８７】
2013522202.tif 000201
化合物Ｉｎｔ−９ｇ（５．７ｇ、１３．３１ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（６．８ｇ、２６．７８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．７６ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２．０ｇ、２０．３７ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサンを、５００ｍＬフラスコに加えた。得られる懸濁液を脱気し、８０℃で約１５時間攪拌させた。次に、反応混合物を室温まで冷却し、濾過した。濾液を真空濃縮し、得られる残渣を、ジクロロメタン中０〜４％メタノールで溶出するＣｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｒｆで２２０ｇ  ＩＳＣＯシリカカラムを用いて精製し、化合物Ｉｎｔ−１６ｃをワックスとして得た（５．４ｇ、８５％）。
【０５６５】
Ｉｎｔ−１６ｄ、Ｉｎｔ−１６ｅ、Ｉｎｔ−１６ｆおよびＩｎｔ−１６ｇは、それぞれ、Ｉｎｔ−９ｈ、Ｉｎｔ−９ｆ、Ｉｎｔ−９ｓおよびＩｎｔ−９ｔから、上記の方法を用いて調製した。
【０５６６】
【化１８８】
2013522202.tif 000202
実施例１７
中間体化合物Ｉｎｔ−１７の調製
段階Ａ−中間体化合物Ｉｎｔ−１７ａの合成
【０５６７】
【化１８９】
2013522202.tif 000203
６−ブロモ−２−ナフトエ酸（８０．３ｇ、３１９ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスホリルアジド（７１ｍＬ、３５２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５０ｍＬ、３５８ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブタノール（４００ｍＬ）中の混合物を加熱還流し、この温度で１５時間攪拌させた。次に、反応混合物を室温まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（６００ｍＬ）に注ぎ、３０分間激しく攪拌した。得られる懸濁液を濾過し、水（２００ｍＬ）で洗浄し、６５℃で真空乾燥した。得られる白色の固体をＭｅＯＨ（５００ｍＬ）に懸濁し、−７８℃に冷却した後、ＨＣｌガスを混合物に飽和するまで通した。次に、反応混合物を室温で１５時間攪拌させ、その後、得られる固体を濾過により集め、次いで氷冷ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）で洗浄して化合物Ｉｎｔ−１７ａを灰白色固体として得（７４．８ｇ、９１％）、それをさらなる精製を行わずに使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．５−１０．０（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）、８．２３（ｓ，１Ｈ）、７．９９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９２（ｄ，＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８４（ｓ，１Ｈ）、７．６８−７．６５（ｍ，１Ｈ）、７．５６−７．５１（ｍ，１Ｈ）。ＬＲＭＳ：（Ｍ＋２Ｈ）＋＝２２３。
段階Ｂ−中間体化合物Ｉｎｔ−１７ｂの合成
【０５６８】
【化１９０】
2013522202.tif 000204
化合物Ｉｎｔ−１７ａ（７４．８ｇ、２８９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１２０ｍＬ、８６０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）中の溶液に、０℃で、無水酢酸（２７．５ｍＬ、２９２ｍｍｏｌ）を添加した。得られる反応物を室温まで温め、この温度で１．５時間攪拌させた。反応混合物を濾過し、濾液を真空濃縮した。得られる残渣をヘキサン（５００ｍＬ）で粉砕し、得られる固体を濾過し、ヘキサン（１００ｍＬ）で洗浄し、５５℃で１時間真空乾燥して化合物Ｉｎｔ−１７ｂを灰白色固体として得（６０．６ｇ、７９％）、それをさらなる精製を行わずに使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．１（ｓ，１Ｈ）、８．３０（ｓ，１Ｈ）、８．０９（ｓ，１Ｈ）、７．８５−７．７６（ｍ，２Ｈ）、７．６２−７．５３（ｍ，２Ｈ）、２．１０（ｓ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝２６５。
段階Ｃ−中間体化合物Ｉｎｔ−１７ｃの合成
【０５６９】
【化１９１】
2013522202.tif 000205
化合物Ｉｎｔ−１７ｂ（６０．６ｇ、２２９ｍｍｏｌ）および無水酢酸（１２０ｍＬ）の酢酸（５００ｍＬ）中の溶液に、０℃で、発煙硝酸（３６ｍＬ）の酢酸（８４ｍＬ）中の溶液を２時間にわたり滴下した。得られる反応物を室温まで温め、この温度で４．５時間激しく攪拌した。反応混合物を濾過し、集めた固体を水（１００ｍＬ）で洗浄した後、ＥｔＯＨ（１．４Ｌ）から再結晶させて化合物Ｉｎｔ−１７ｃを灰白色固体として得（５８．５ｇ、８３％）、それをさらなる精製を行わずに使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．４６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．００（ｓ，１Ｈ）、７．９２−７．８７（ｍ，２Ｈ）、７．７２−７．６７（ｍ，１Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）。
段階Ｄ−中間体化合物Ｉｎｔ−１７ｄの合成
【０５７０】
【化１９２】
2013522202.tif 000206
化合物Ｉｎｔ−１７ｃ（５８．５ｇ、１８９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中の溶液に、６Ｎ  ＨＣｌ（１５０ｍＬ）を添加し、得られる反応物を７５℃まで加熱し、この温度で６時間攪拌させた後、室温まで冷却した。反応混合物を濾過し、集めた固体を水（１００ｍＬ）ですすぎ、５５℃で２時間真空乾燥させて化合物Ｉｎｔ−１７ｄを黄色の固体として得（４７．９ｇ、９５％）、それをさらなる精製を行わずに使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４５（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．０９−８．００（ｍ，３Ｈ）、７．８４（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７３−７．６７（ｍ，１Ｈ）、７．２１（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．３３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。
段階Ｅ−中間体化合物Ｉｎｔ−１７ｅの合成
【０５７１】
【化１９３】
2013522202.tif 000207
化合物Ｉｎｔ−１７ｄ（４７．９ｇ、１７９ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（１４．４ｇ、２６９ｍｍｏｌ）の水（１００ｍＬ）およびＴＨＦ（２５０ｍＬ）中の溶液に、鉄粉末（５０ｇ、８９５ｍｍｏｌ）を添加した。得られる反応物を６０℃まで加熱し、この温度で３時間激しく攪拌した後、室温まで冷却した。反応混合物をセライト（登録商標）パッドに通して濾過し、セライトが無色になるまでＭｅＯＨですすいだ。合わせた濾液およびすすぎ液を真空濃縮し、得られる残渣を、１％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（７Ｌ）で溶出するシリカゲルプラグ（長さ１７ｃｍ×幅１４ｃｍ）で直ちに精製して化合物Ｉｎｔ−１７ｅを褐色の固体として得た（４０．５ｇ、９５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８５−７．７９（ｍ，２Ｈ）、７．３２−７．２９（ｍ，１Ｈ）、７．０３−６．９６（ｍ，２Ｈ）、４．８６（ｂｒ  ｓ，４Ｈ）。ＬＲＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝２３８。
段階Ｆ−中間体化合物Ｉｎｔ−１７ｆの合成
【０５７２】
【化１９４】
2013522202.tif 000208
化合物Ｉｎｔ−１７ｅ（４０．５ｇ、１７１ｍｍｏｌ）、Ｎ−Ｂｏｃ−プロリン（４５．０ｇ、２０９ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（９０ｍＬ、５１７ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１Ｌ）中の溶液に、０℃で、ＨＡＴＵ（７８ｇ、２０５ｍｍｏｌ）を添加した。得られる反応物を室温まで温めた後、この温度で９時間攪拌させた。水（１．５Ｌ）を反応混合物に添加し、得られる溶液をＭＴＢＥで抽出した（３×１．５Ｌ）。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し（３×１Ｌ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。得られる残渣をＭｅＯＨ（７５ｍＬ）に溶解し、水（１．５Ｌ）を添加した。得られる不均一な混合物を２時間激しく攪拌させた後、濾過した。濾過ケーキを水（１Ｌ）で洗浄し、５５℃で真空乾燥させて化合物Ｉｎｔ−１７ｆを灰白色固体として得（６６．５ｇ、９０％）、それをさらなる精製を行わずに使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．４５−９．４２（ｍ，１Ｈ）、８．１２−８．０９（ｍ，１Ｈ）、８．００（ｓ，１Ｈ）、７．５２−７．４７（ｍ，１Ｈ）、７．３６−７．３３（ｍ，１Ｈ）、７．１９−７．０８（ｍ，１Ｈ）、５．５８（ｓ，１Ｈ）、５．４５（ｓ，１Ｈ）、４．３５−４．２１（ｍ，１Ｈ）、３．４５−３．３１（ｍ，２Ｈ）、２．３３−２．１３（ｍ，１Ｈ）、２．０−１．７５（ｍ，３Ｈ）、１．４６−１．３８（ｍ，９Ｈ）。
段階Ｇ−中間体化合物Ｉｎｔ−１７の合成
【０５７３】
【化１９５】
2013522202.tif 000209
化合物Ｉｎｔ−１７ｆ（６６．５ｇ、１５３ｍｍｏｌ）および酢酸（５００ｍＬ）の溶液を６０℃まで加熱し、この温度で１時間攪拌させた。反応混合物を室温まで冷却し、水（１Ｌ）を添加し、固体の炭酸ナトリウムを用いて混合物をｐＨ８に調節した。水性混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し（２×１Ｌ）、合わせた有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して化合物Ｉｎｔ−１７を粗褐色固体として得（６３．７ｇ、定量的）、それをさらなる精製を行わずに使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．０−１２．５（ｍ，１Ｈ）、８．３４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．２５−８．２３（ｍ，１Ｈ）、７．７８−７．６０（ｍ，３Ｈ）、５．１１−４．９３（ｍ，１Ｈ）、３．７０−３．５６（ｍ，１Ｈ）、３．５１−３．３９（ｍ，１Ｈ）、２．４５−２．２４（ｍ，１Ｈ）、２．１３−１．８５（ｍ，３Ｈ）、１．４９−０．９５（ｍ，９Ｈ）。ＬＲＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１６。
【０５７４】
化合物Ｉｎｔ−１７ｇは、Ｎ−ＢＯＣ−トランス−フルオロ−Ｌ−プロリンから、上記の方法を用いて調製した。
【０５７５】
【化１９６】
2013522202.tif 000210
化合物Ｉｎｔ−１７ｈは、Ｎ−Ｂｏｃ−４，４−ジフルオロ−Ｌ−プロリンから、上記の方法を用いて調製した。
【０５７６】
【化１９７】
2013522202.tif 000211
化合物Ｉｎｔ−１７ｉは、ＢＯＣ−ＨＹＰ−ＯＨから、上記の方法を用いて調製した。
【０５７７】
【化１９８】
2013522202.tif 000212
化合物Ｉｎｔ−１７ｊは、Ｌ−ピペコリン酸から、上記の方法を用いて調製した。
【０５７８】
【化１９９】
2013522202.tif 000213
化合物Ｉｎｔ−１７ｋは、２Ｓ−カルボキシモルホリンから、上記の方法を用いて調製した。
【０５７９】
【化２００】
2013522202.tif 000214
化合物Ｉｎｔ−１７ｌは、（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−ＢＯＣ−２−アザビシクロ［２．２．１］−ヘプタン−３−カルボン酸から、上記の方法を用いて調製した。
【０５８０】
【化２０１】
2013522202.tif 000215
化合物Ｉｎｔ−１７ｍは、２（Ｓ）−アザビシクロ［２．２．２］−オクタン−２，３−ジカルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、上記の方法を用いて調製した。
【０５８１】
【化２０２】
2013522202.tif 000216
実施例１８
中間体化合物Ｉｎｔ−１８の調製
【０５８２】
【化２０３】
2013522202.tif 000217
化合物Ｉｎｔ−１７（２１ｇ、５０．４ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１４．１ｇ、５５．５ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（７．５ｇ、７６．４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の溶液に、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中のＰｄ（ｄｂａ）２（１．１６ｇ、２．０１ｍｍｏｌ）およびトリシクロヘキシルホスフィン（１．１４ｇ、４．０６ｍｍｏｌ）のあらかじめ混合した溶液を添加した。得られる反応物を１００℃まで加熱し、この温度で４時間攪拌させた後、室温まで冷却した。反応混合物をセライトに通して濾過し、セライトをＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）ですすぎ、合わせた濾液および洗液を真空濃縮した。得られる残渣を溶出液として０〜７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配を用いるＩＳＣＯ３３０ｇ  Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐカラムでのフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製し、化合物Ｉｎｔ−１８を黄色の固体として得た（１９ｇ、８２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．０−１２．５（ｍ，１Ｈ）、８．４０−８．３６（ｍ，２Ｈ）、７．８４−７．６３（ｍ，３Ｈ）、５．１３−４．９３（ｍ，１Ｈ）、３．７３−３．５７（ｍ，１Ｈ）、３．５１−３．４１（ｍ，１Ｈ）、２．４４−２．２５（ｍ，１Ｈ）、２．１８−１．９５（ｍ，３Ｈ）、１．４０−１．０２（ｍ，２１Ｈ）。ＬＲＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４６４。
実施例１９
中間体化合物Ｉｎｔ−１９ｅの調製
段階Ａ−中間体化合物Ｉｎｔ−１９ａの合成
【０５８３】
【化２０４】
2013522202.tif 000218
窒素雰囲気下、５０％パラジウム炭素（１０％湿潤、２５０ｍｇ）の無水エタノール（１００ｍＬ）中の溶液に、５−アミノ−６−ニトロキノリン（５．００ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）を添加した。攪拌しながらこの溶液を３０秒間真空下に置き、次に水素ガスを充填したバルーンを用いてＨ２雰囲気下に置いた。反応物を２時間攪拌させた後、反応フラスコを真空下で排気し、窒素雰囲気下に置いた。次に、反応混合物を１０分間超音波処理し、メタノール（５０ｍＬ）を添加した。次に、得られる溶液を再びＨ２雰囲気下に置き、２時間攪拌させた。フラスコから水素を排気後、反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、パッドをメタノールで洗浄した（２×２００ｍＬ）。合わせた濾液および洗液を真空濃縮し、得られる残渣をＣＨ２Ｃｌ２（７５ｍＬ）に溶解した。得られる溶液を、ＩＳＣＯ３３０−ｇ  Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐカラム（溶出液として０〜１０％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２）を用いて精製し、化合物Ｉｎｔ−１９ａを黄色の固体として得た（３．７６ｇ、８９％）。
段階Ｂ−中間体化合物Ｉｎｔ−１９ｂの合成
【０５８４】
【化２０５】
2013522202.tif 000219
化合物Ｉｎｔ−１９ａ（１．００ｇ、６．２８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２．６３ｇ、６．９１ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（３．２８ｍＬ、１８．８ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、Ｂｏｃ−Ｐｒｏ−ＯＨ（１．４９ｇ、６．９１ｍｍｏｌ）を添加した。得られる反応物を窒素雰囲気下に置き、室温で１７時間攪拌させた。次に、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と飽和ＮａＣｌ水溶液（１００ｍＬ）とに分液した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（４×１００ｍＬ）、合わせた有機抽出物を、食塩水で洗浄した（４×１００ｍＬ）。得られる溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。得られる残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶解し、ＩＳＣＯ８０−ｇ  Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐカラム（溶出液として０〜５％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２）を用いるクロマトグラフィーによって精製し、化合物Ｉｎｔ−１９ｂを橙色の油状物質として得た（０．７１３ｇ、３２％）。ＥＳＩ−ＬＲＭＳ：（Ｍ＋Ｈ−Ｃ４Ｈ９Ｏ２）＋＝２５７。
段階Ｃ−中間体化合物Ｉｎｔ−１９ｃの合成
【０５８５】
【化２０６】
2013522202.tif 000220
化合物Ｉｎｔ−１９ｂ（３．００ｇ、８．４１ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＯＯＨ（７０ｍＬ）中の溶液を窒素雰囲気下に置き、加熱還流し、この温度で１８時間攪拌させた。反応混合物を室温まで冷却した後、真空濃縮した。得られる油性の残渣をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１２５ｍＬ）を用いて溶液を中和した。得られる二層混合物を１時間攪拌させた後、分離した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し（２×２００ｍＬ）、合わせた有機抽出物を真空濃縮して化合物Ｉｎｔ−１９ｃを橙色の泡状物として得（２．０４ｇ、８６％）、それをさらなる精製を行わずに使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１１．６１（ｂｒ  ｓ，０．３２Ｈ）、１１．０４（ｂｒ  ｓ，０．６８Ｈ）、８．９３−８．８５（ｍ，１．６８Ｈ）、８．３８−８．３０（ｍ，０．３２Ｈ）、８．０８−７．７０（ｍ，２Ｈ）、７．５３−７．４０（ｍ，１Ｈ）、５．５１−５．４３（ｍ，１Ｈ）、３．６４−３．５１（ｍ，２Ｈ）、３．３４−３．１３（ｍ，１Ｈ）、２．５１−２．１１（ｍ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝２８１。
段階Ｄ−中間体化合物Ｉｎｔ−１９ｄの合成
【０５８６】
【化２０７】
2013522202.tif 000221
窒素下、０℃で、化合物Ｉｎｔ−１９ｃ（２．０３ｇ、７．２４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（７５ｍＬ）中の溶液に、３−クロロペルオキシ安息香酸（１．５０ｇ、８．６９ｍｍｏｌ）を添加した。得られる反応物を室温まで温め、その間１８時間攪拌し、次いで反応混合物を０℃まで冷却し、１０％Ｎａ２ＳＯ３溶液（２５ｍＬ）を添加することによりクエンチした。有機溶媒を真空除去し、残りの水溶液を、ＩＳＣＯ８０ｇ  Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐカラム（溶出液として０〜１０％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）を用いて直接精製して明るい黄色の泡状生成物を得た。この材料を、ＩＳＣＯ８０ｇ  Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐカラム（溶出液として０〜１０％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）を用いる２回目のフラッシュクロマトグラフィー精製を行って化合物Ｉｎｔ−１９ｄを淡黄色の泡状物として得た（１．８５ｇ、８６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１１．６９（ｂｒ  ｓ，０．１７Ｈ）、１１．１２（ｂｒ  ｓ，０．８３Ｈ）、８．５９−８．３８（ｍ，２．８３Ｈ）、８．０４−７．９６（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，０．１７Ｈ）、７．８８−７．８１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，０．１７Ｈ）、７．７５−７．６７（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，０．８３Ｈ）、７．３６−７．２３（ｍ，１Ｈ）、５．４３−５．３４（ｍ，１Ｈ）、３．５６−３．４８（ｍ，２Ｈ）、３．２４−３．０６（ｍ，１Ｈ）、２．４３−２．０６（ｍ，６Ｈ）。
段階Ｅ−中間体化合物Ｉｎｔ−１９ｅの合成
【０５８７】
【化２０８】
2013522202.tif 000222
化合物Ｉｎｔ−１９ｄ（１．８４ｇ、６．２０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の溶液を窒素雰囲気下に置き、０℃に冷却し、得られる冷却溶液にトリエチルアミン（１．０４ｍＬ、７．４５ｍｍｏｌ）を添加した。得られる反応物を１０分間攪拌させた後、塩化ホスホリル（１．１４ｇ、７．４５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の溶液を１０分にわたって滴下した。反応物をさらに０℃で１．７５時間攪拌させた後、水（３．０ｍＬ）を滴下することによりクエンチした。得られる反応混合物を、２Ｎ  ＮａＯＨ（約１５ｍＬ）を用いてｐＨ７に中和した後、１２０ｇ  Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐカラムに直接装入し、０〜１０％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を溶出液として用いて精製して黄色の固体生成物を得た。次に、この黄色の固体生成物（化合物Ｉｎｔ−１９ｅの両方の異性体を含有）を、セミ分取ＨＰＬＣ（Ｌｕｎａ  Ｃ１８、ＣＨ３ＣＮ／０．０５％ＴＦＡを含む水）を用いて個々の異性体に分離した。異性体的に純粋な画分を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）と合わせ、有機溶媒を真空除去した。残りの水性部分をＥｔＯＡｃで抽出し（３×１００ｍＬ）、合わせた有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。得られる残渣をＣＨ３ＣＮおよび水の混合物に溶解し、溶液を約１５時間凍結乾燥して化合物Ｉｎｔ−１９ｅを灰白色固体として得た（４６３ｍｇ、２３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１１．１０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．８７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．８９−７．６８（ｍ，２Ｈ）、７．５３−７．４２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．５２−５．４０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．６９−３．５３（ｍ，２Ｈ）、３．２６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、２．５２−２．１１（ｍ，６Ｈ）。
実施例２０
中間体化合物Ｉｎｔ−２０ｃの調製
段階Ａ−中間体化合物Ｉｎｔ−２０ｂの合成
【０５８８】
【化２０９】
2013522202.tif 000223
Ｉｎｔ−２０ａ（６．１ｇ、３２．７ｍｍｏｌ）、Ｎ−アセチル−Ｌ−プロリン（５．４ｇ、３４．３５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１３．７ｇ、３４．３５ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（１６．９１ｍＬ、９６．９ｍｍｏｌ）を１５分にわたり氷温度で滴下した。反応物を室温まで温め、３時間攪拌させた。次に、反応物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈し、有機層を水で洗浄した（２００ｍＬ×２）。水層をＥｔＯＡｃで逆抽出した（１００ｍＬ×２）。合わせた有機層を、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗生成物を、溶出液として１％〜２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いるフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製して中間体アミドを得た（４．１ｇ）。このアミドを氷酢酸に溶解し、６０〜７０℃で１時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、氷浴中で冷却した。飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液を、ｐＨ＝８となるまでゆっくりと添加した。有機層を分離し、水層を、ＥｔＯＡｃで抽出した（２５０ｍＬ×２）。合わせた有機層を、水および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して化合物Ｉｎｔ−２０ｂを得た（３．７５ｇ、３８％）。ＬＣＭＳ：Ｍ＋＝３０８
段階Ｂ−中間体化合物Ｉｎｔ−２０ｃの合成
【０５８９】
【化２１０】
2013522202.tif 000224
Ｉｎｔ−２０ｂ（９２５ｍｇ、３ｍｍｏｌ）、（ピナコール）２Ｂ２（１．６ｇ、６．３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１７４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（７３６ｍｇ、７．５ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）を、３５０ｍＬ圧力容器に加えた。得られる混合物を脱気し、窒素でパージし、８０℃で１７時間攪拌させた。反応物を室温まで冷却した後、溶液をＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）で希釈し、セライトプラグに通して濾過した。濾液をＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗生成物を、溶出液として０〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いるフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製し、化合物Ｉｎｔ−２０ｃを得た（７５０ｍｇ、７０％、一部ピナコールを含有）。ＭＳ：ＭＨ＋＝３５６．２；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．１−７．４（ｍ，３Ｈ）、５．３（ｍ，１Ｈ）、３．９（ｍ，１Ｈ）、３．７（ｍ，１Ｈ）、２．４（ｍ，１Ｈ）、２．０−２．２（ｍ，６Ｈ）、１．３９（ｂｓ、１２Ｈ）。
実施例２１
中間体化合物Ｉｎｔ−２１ｄの調製
【０５９０】
【化２１１】
2013522202.tif 000225
段階Ａ−中間体化合物Ｉｎｔ−２１ｃの合成
化合物Ｉｎｔ−２１ａ（７．３５ｇ、３９．３ｍｍｏｌ）、化合物Ｉｎｔ−２１ｂ（９．８８ｇ、３９．３ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１０ｍＬ、５７．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）中の溶液を０℃まで冷却した。ＨＡＴＵ（１５．０ｇ、３９．４５ｍｍｏｌ）を冷却した溶液にゆっくりと添加し、得られる反応物をそのまま室温まで温めた後、室温で１９時間攪拌した。次に、反応混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、食塩水で洗浄し（３×１００ｍＬ）、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。得られる残渣を、３３０ｇ  ＩＳＣＯシリカカラム（溶出液としてジクロロメタン中０〜５％メタノール）を用いて精製し、化合物Ｉｎｔ−２１ｃを褐色のゲルとして得た（１５．１ｇ、９１％）。
段階Ｂ−中間体化合物Ｉｎｔ−２１ｄの合成
化合物Ｉｎｔ−２１ｃ（１５．１ｇ、３５．９ｍｍｏｌ）を、５００ｍＬフラスコ中、酢酸（５０ｍＬ）に溶解した。得られる溶液を６０℃に加熱し、この温度で４時間攪拌させた後、室温まで冷却し、真空濃縮した。得られる残渣をジクロロメタン（２００ｍＬ）に溶解し、乾燥させ（硫酸ナトリウムおよび炭酸ナトリウム）、濾過し、真空濃縮して化合物Ｉｎｔ−２１ｄを褐色の固体として得（１１．０ｇ、７６％）、それをさらなる精製を行わずに使用した。ＬＣＭＳ分析、Ｃ１６Ｈ１８ＢｒＦ２Ｎ３Ｏ２についての計算値：４０１．１；観察値：４０２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２２
中間体化合物Ｉｎｔ−２２ｃの調製
【０５９１】
【化２１２】
2013522202.tif 000226
段階Ａ−中間体化合物Ｉｎｔ−２２ｂの合成
実施例２１、段階Ａに記載の方法を用いて、化合物Ｉｎｔ−２１ａおよびＩｎｔ−２２ａを結合させて化合物Ｉｎｔ−２２ｂを褐色のゲルとして得た（１２．５ｇ、８１％）。
段階Ｂ−中間体化合物Ｉｎｔ−２２ｃの合成
実施例２９、段階Ｂに記載の方法を用いて、化合物Ｉｎｔ−２２ｂを化合物Ｉｎｔ−２２ｃに褐色の固体として変換し（１１．２０ｇ、９３％）、それを精製を行わずに使用した。
実施例２３
中間体化合物Ｉｎｔ−２３ｅの調製
【０５９２】
【化２１３】
2013522202.tif 000227
段階Ａ−中間体化合物Ｉｎｔ−２３ｃの合成
機械攪拌機、温度プローブ、添加漏斗およびＮ２入口を装備した５Ｌ−三口丸底フラスコに、Ｓｃｈｏｌｌｋｏｐｆキラル補助剤−（Ｉｎｔ−２３ａ、２００ｇ、１．０９ｍｏｌ、１．０当量）、ビス（クロロメチル）ジメチルシラン（Ｉｎｔ−２３ｂ、２５６ｇ、１．６３ｍｏｌ、１．５当量）、およびＴＨＦ（２Ｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ  無水）を装入した。フラスコを、ドライアイス／２−プロパノール浴中で内部温度が−７５℃に達するまで冷却した。ｎ−ブチルリチウム（Ａｌｄｒｉｃｈ  ヘキサン中２．５Ｍ、４７８ｍＬ、１．１９ｍｏｌ、１．０９当量）を、内部反応温度を−６７℃〜−７６℃の間に維持しながら、滴下漏斗によって１時間にわたって滴下した。得られる橙赤色の溶液を、約１５時間かけて徐々に室温まで温めた。次に、反応混合物を再び０℃まで冷却し、５００ｍＬの水でクエンチした。ジエチルエーテル（２Ｌ）を添加し、層を分離した。水層を、１Ｌのジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機層を水および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して４８０ｇの橙色の油状物質を得た。この材料を真空下で約１５時間放置して４２０ｇの油状物質（Ｉｎｔ−２３ｃおよびＩｎｔ−２３ｃ’の混合物）を得た。粗生成物を２つのバッチに分割し、１．６Ｋｇフラッシュカラムでのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。カラムを、ヘキサン中０〜４％Ｅｔ２Ｏの勾配で溶出した。生成物画分を４０℃またはそれよりも低い浴温度で真空濃縮し、１９０グラムの化合物Ｉｎｔ−２５ｃを得た（収率６０％）。
段階Ｂ−中間体化合物Ｉｎｔ−２３ｄの合成
機械攪拌機、添加漏斗、温度プローブ、外部水浴およびＮ２入口を装備した５Ｌ、三口丸底フラスコに、化合物Ｉｎｔ−２３ｃ（１９６ｇ、０．６４３ｍｏｌ、１．０当量）およびメタノール（１．５Ｌ）を装入した。ＨＣｌ水溶液（１０容積％の５００ｍＬ）を室温で３０分にわたって添加し、軽い発熱を観察した。温度は３７℃まで上昇し、その後再び下降した。反応混合物を、室温で３時間攪拌させ、ＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニターした。次に、反応混合物を真空濃縮して油状物質とした。追加のメタノール（３×２００ｍＬ）を添加し、反応混合物を再び真空濃縮した。得られる粗生成物を家庭用真空（ｈｏｕｓｅ  ｖａｃｕｕｍ）下で約１５時間乾燥させた。粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２（７５０ｍＬ）およびＥｔ２Ｏ（１２５０ｍＬ）に溶解し、ヨウ化ナトリウム（９６．４ｇ、０．６４３ｍｏｌ、１．０当量）を添加した。ジイソプロピルエチルアミン（３３６ｍＬ、１．９２９ｍｏｌ、３．０当量）を、十分に攪拌しながら２５分にわたってゆっくりと添加し、温度を３５℃まで上昇させた後、再び低下させた。反応混合物を室温で２時間攪拌させ、その時点で一部分のＭＳは、出発物質の消費を示した。反応混合物をさらに２時間攪拌させ、次にＢｏｃ−無水物（２８１ｇ、１．２８６ｍｏｌ、２．０当量）を添加した。次に、反応混合物を室温で攪拌させた。２日後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２Ｌ）および水（１Ｌ）で希釈し、層を分離した。水層を、５００ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、水（５００ｍＬ）および食塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して黄色の油状物質とした（３８０ｇ）。粗生成物を便宜上２つの１８０ｇの部分に分割し、各々の部分を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。粗生成物の１８０ｇ部分に関するカラム条件は次の通りである。粗生成物の１８０グラムサンプルを、１９１ｇ  ＳｉＯ２カートリッジに充填し、１．５Ｋｇ  ＳｉＯ２カラムで精製した。カラムを、０％〜２０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配を移動相として用いて溶出して、５２グラムの純粋なＩｎｔ−２３ｄ、および少量のＢｏｃ−バリン不純物を含有するＩｎｔ−２３ｄのさらなる画分を得た。２つのカラムからの不純物画分を合わせ、再び精製した。クロマトグラフィーの後、化合物Ｉｎｔ−２３ｄを、油状物質として得て、放置すると凝固して白色の固体となった（１２８ｇ、３つの段階の収率６５％）。
段階Ｃ−中間体化合物Ｉｎｔ−２３ｅの合成
Ｉｎｔ−２３ｄ（８．５ｇ、３１．１ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）および１．０Ｍ  ＫＯＨ水溶液（４８ｍＬ、４８ｍｍｏｌ）中の溶液を室温で約１５時間攪拌させ、４８ｍｌの１．０Ｍ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ約５に中和し、そして真空濃縮して油状物質とした。得られる残渣をジクロロメタンで抽出し（２×１００ｍＬ）、合わせた有機層を真空濃縮して化合物Ｉｎｔ−２３ｅをゲルとして得た（７．７４ｇ、９６％）。キラル純度を、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌｌ  ＡＤ−Ｈカラム、ＳＦＣモード、ＣＯ２／ＭｅＯＨ  ９０／１０を用いて測定した。
実施例２４
中間体化合物Ｉｎｔ−２４ｇの調製
【０５９３】
【化２１４】
2013522202.tif 000228
段階Ａ−中間体化合物Ｉｎｔ−２４ａの合成
酢酸第二水銀（１４．３ｇ、４４．８ｍｍｏｌ）を水（４５ｍＬ）に溶解し、ＴＨＦ（４５ｍＬ）を添加した。この黄色の溶液に、室温で、（クロロメチル）−ジメチルビニルシラン（５．６５ｇ、４１．９ｍｍｏｌ）を添加し、それは３０秒で均質となった。得られる溶液を５分間攪拌させた後、ＮａＯＨ水溶液（３Ｍ、４５ｍＬ）を添加し、続いて３Ｍ  ＮａＯＨ中ＮａＢＨ４（０．５Ｍ）溶液（４５ｍＬ）を添加した。ジエチルエーテル（１６０ｍＬ）を添加し、混合物を室温でさらに１時間攪拌した。次に、混合物をＮａＣｌで飽和させ、層を分離した。有機層を食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮して化合物Ｉｎｔ−２４ａを無色の油状物質として得た（５．７２ｇ、８９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．８４−３．７５（ｍ，２Ｈ）、２．８１（ｓ，２Ｈ）、１．３４−１．３１（ｍ，１Ｈ）、１．１０−１．０５（ｍ，２Ｈ）、０．１４８（ｓ，６Ｈ）。
段階Ｂ−中間体化合物Ｉｎｔ−２４ｂの合成
Ｉｎｔ−２４ａ（５．７２ｇ、３７．４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中の溶液に、イミダゾール（３．８２ｇ、５６．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で攪拌させ、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（８．４６ｇ、５６．１ｍｍｏｌ）を１０分にわたってゆっくりと添加し、反応混合物を室温まで温め、約１５時間攪拌した。水（５０ｍＬ）を添加し、層を分離した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し（３×３０ｍＬ）、合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、８０℃で真空濃縮して、残査のｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリドを除去し、目的生成物Ｉｎｔ−２４ｂを無色の油状物質として得た（９．８２ｇ、９８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．７５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．７８（ｓ，２Ｈ）、０．９９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、０．８７（ｓ，９Ｈ）、０．０１１（ｓ，６Ｈ）、０．０２（ｓ，６Ｈ）。
段階Ｃ−中間体化合物Ｉｎｔ−２４ｃの合成
（Ｒ）−２−イソプロピル−３，６−ジメトキシ−２，５−ジヒドロピラジン（６．１６ｇ、３３．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）中の溶液に、ＴＢＡＩ（６１ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を−７８℃まで冷却し、ｎ−ＢｕＬｉ（１４．７ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｍ、３６．７５ｍｍｏｌ）の溶液を１０分にわたってゆっくりと添加した。反応混合物を−７８℃で３０分間攪拌させた後、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＩｎｔ−２４ｂを１０分にわたってゆっくりと添加した。反応物を−７８℃で２時間攪拌させた後、室温まで温め、約１５時間攪拌した。反応物をＭｅＯＨ（５ｍＬ）の添加によりクエンチし、真空濃縮し、水（５０ｍＬ）、続いてジエチルエーテル（５０ｍＬ）を添加し、層を分離した。有機層を水で洗浄し（２×５０ｍＬ）、次にＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して粗生成物を得た。ＣＨ２Ｃｌ２の溶出液を０〜１０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配で用いる３３０ｇ  ＩＳＣＯ  Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐシリカゲルカラムでのカラムクロマトグラフィーによるさらなる精製により、目的生成物Ｉｎｔ−２４ｃを淡琥珀色の油状物質として得た（８．６５ｇ、６３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ４．０７−３．９９（ｍ，１Ｈ）、３．９４−３．８９（ｍ，１Ｈ）、３．７９−３．７１（ｍ，２Ｈ）、３．６８−３．６３（ｍ，６Ｈ）、２．３２−２．１７（ｍ，１Ｈ）、１．２５−１．２１（ｍ，１Ｈ）、１．０６−０．９５（ｍ，５Ｈ）、０．８８（ｓ，１０Ｈ）、０．７４−０．６８（ｍ，１Ｈ）、０．６９−０．６６（ｍ，２Ｈ）、０．１２−０．０２（ｍ，１２Ｈ）。
段階Ｄ−中間体化合物Ｉｎｔ−２４ｄの合成
０℃に冷却したＩｎｔ−２４ｃ（８．６５ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（６０ｍＬ）に、フッ化テトラブチルアンモニウム溶液（３１．３ｍＬ、ＴＨＦ中１．０Ｍ、３１．０ｍｍｏｌ）を５分にわたってゆっくりと添加した。反応混合物を攪拌しながら約１５時間室温まで温めた。次に、反応物を真空濃縮し、粗生成物を、溶出液として０〜３％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２の勾配でＣＨ２Ｃｌ２を用いる１２０ｇ  ＩＳＣＯ  Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐシリカゲルカラムでクロマトグラフィーし、化合物Ｉｎｔ−２４ｄを無色の油状物質として得た（４．６９ｇ、９９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ４．１５−４．０５（ｍ，１Ｈ）、３．９８−３．９１（ｍ，１Ｈ）、３．８４−３．７３（ｍ，２Ｈ）、３．６９（ｓ，６Ｈ）、２．３９−２．３２（ｍ，１Ｈ）、２．３０−２．１８（ｍ，１Ｈ）、１．３７−１．２９（ｍ，１Ｈ）、１．１０−１．０１（ｍ，５Ｈ）、０．９３−０．８５（ｍ，２Ｈ）、０．７４−０．６８（ｍ，２Ｈ）、０．１４−０．０８（ｍ，６Ｈ）。
段階Ｆ−中間体化合物Ｉｎｔ−２４ｅの合成
Ｉｎｔ−２４ｄ（２．１２ｇ、２６７ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ（３０ｍＬ）溶液に、ピリジン（７２０μＬ、８．８２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃まで冷却し、Ｅｔ２Ｏ（２ｍＬ）中の塩化チオニル（５７５μＬ、７．９０ｍｍｏｌ）を５分にわたってゆっくりと添加した。反応混合物を、約１５時間攪拌しながら室温まで温めた。反応混合物を濾過し、濾液を真空濃縮して粗生成物を得た。８０ｇ  ＩＳＣＯ  Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐシリカゲルカラム、および溶出液としてＣＨ２Ｃｌ２および０〜３％ＭｅＯＨの勾配で用いるカラムクロマトグラフィーによるさらなる精製により、目的生成物Ｉｎｔ−２４ｅを琥珀色の油状物質として得た（４１７ｍｇ、１６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ４．２２−３．６２（ｍ，７Ｈ）、２．５０−２．１３（ｍ，４Ｈ）、１．５８−１．４１（ｍ，１Ｈ）、１．３２−０．６５（ｍ，９Ｈ）、０．２４−０．０４（ｍ，６Ｈ）。
段階Ｇ−中間体化合物Ｉｎｔ−２４ｆの合成
Ｉｎｔ−２４ｅ（４１７ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の溶液に、１０％ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）を添加した。得られる混合物を室温で約１５時間攪拌させ、真空濃縮した。得られる残渣をＭｅＯＨといっしょにエバポレートし（３×３０ｍＬ）、次いでＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）およびＥｔ２Ｏ（６ｍＬ）に溶解した。この溶液にジイソプロピルエチルアミン（７５０μＬ、４．３０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で攪拌させた。７時間後、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（７０３ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を約１５時間室温で攪拌した後、真空濃縮した。粗生成物を、１２ｇ  ＩＳＣＯ  Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐシリカゲルカラム、および溶出液としてＣＨ２Ｃｌ２および０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン混合物の勾配を用いるクロマトグラフィーを用いてさらに精製して、化合物Ｉｎｔ−２４ｆを琥珀色の油状物質として得た（９４ｍｇ、２３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ４．２２−４．０１（ｍ，１Ｈ）、４．１０−３．９４（ｍ，１Ｈ）、３．８５−３．７０（ｍ，３Ｈ）、２．３２−２．０９（ｍ，１Ｈ）、１．４４（ｓ，７Ｈ）、１．２４−０．８８（ｍ，６Ｈ）、０．１６−０．０５（ｍ，６Ｈ）。
段階Ｈ−中間体化合物Ｉｎｔ−２４ｇの合成
化合物Ｉｎｔ−２４ｆ（２１８ｍｇ、０．７５８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中の溶液に、水（３ｍＬ）中の水酸化リチウム一水和物（６４ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で約１５時間攪拌させた後、半分の容積に真空濃縮した。次に、水性混合物を１Ｎ  ＨＣｌを用いてｐＨ４に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した（５×３０ｍＬ）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して化合物Ｉｎｔ−２４ｇを灰白色固体として得た（１５７ｍｇ、８７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４４（ｓ，８Ｈ）、１．３４−０．７８（ｍ，９Ｈ）、０．１７−０．０３（ｍ，６Ｈ）。
実施例２５
中間体化合物Ｉｎｔ−２５ｄの調製
【０５９４】
【化２１５】
2013522202.tif 000229
Ｉｎｔ−２５ｃは、Ｉｎｔ−２３ｄから、実施例７および８に記載の方法を用いて調製した。Ｉｎｔ−２５ｄは、Ｉｎｔ−２５ｃから、実施例７に記載の方法を用いて調製した。
実施例２６
中間体化合物Ｉｎｔ−２６ｂの調製
【０５９５】
【化２１６】
2013522202.tif 000230
段階Ａ−中間体化合物Ｉｎｔ−２６ａの合成
Ｉｎｔ−９ａ（Ａｌｄｒｉｃｈ、９．０ｇ、３２．４ｍｍｏｌ）およびＩｎｔ−２３ｄ（７．７４ｇ、２９．８５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５０ｍＬ）に溶解した。次に、トリエチルアミン（１０ｍＬ、７１．８３ｍｍｏｌ）を室温でゆっくりと添加し、混合物を約１５時間攪拌した。酢酸エチル（５００ｍＬ）を添加し、有機層を食塩水で洗浄し（３×１００ｍＬ）、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮して油状物質とした。得られる残渣を、溶出液としてヘキサン中０〜２０％酢酸エチルの勾配を用いる２２０ｇ  ＩＳＣＯシリカカラムを用いて精製し、化合物Ｉｎｔ−２６ａをゲルとして得た（１２．３ｇ、８３％）。
段階Ｂ−中間体化合物Ｉｎｔ−２６ｂの合成
３５０ｍｌ圧力容器に、Ｉｎｔ−２６ａ（１２．３ｇ、２６．９６ｍｍｏｌ）、酢酸アンモニウム（１８．０ｇ、２３３．７ｍｍｏｌ）、キシレン（５０ｍＬ）を装入し、密封し、１２０℃で２時間攪拌した。室温まで冷却した後、懸濁液を真空濃縮した。得られる残渣を酢酸エチル（３００ｍＬ）に溶解し、水（１００ｍＬ）および飽和炭酸ナトリウム溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。得られる残渣を、溶出液としてヘキサン中１０〜５０％酢酸エチルの勾配を用いる３３０ｇ  ＩＳＣＯシリカカラムを用いてさらに精製し、化合物Ｉｎｔ−２６ｂを淡い色の固体として得た（８．５ｇ、７２％）。
実施例２７
中間体化合物Ｉｎｔ−２７ｂの調製
【０５９６】
【化２１７】
2013522202.tif 000231
段階Ａ−中間体化合物Ｉｎｔ−２７ａの合成
１００ｍＬ丸底フラスコに、Ｉｎｔ−１７ｅ（２．７ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）、Ｉｎｔ−２５ｄ（２．２ｇ、７．７７ｍｍｏｌ）、無水ＴＨＦ、およびジイソプロピルエチルアミン（２ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）を装入し、０℃に冷却した。次に、ＨＡＴＵ（３．０ｇ、７．８９ｍｍｏｌ）を添加し、得られる反応物を０℃で６．５時間攪拌させ、その間に反応物は室温まで温かくなり、次いで反応混合物を水（１５０ｍＬ）で希釈した。濾過後、粗固体を、Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ系（ジクロロメタン中０〜５％メタノールで溶出）で３３０ｇ  ＩＳＣＯシリカカラムを用いて精製して化合物Ｉｎｔ−２７ａを泡状物として得た（３．５５ｇ、９６％）。
段階Ｂ−中間体化合物Ｉｎｔ−２７ｂの合成
Ｉｎｔ−２７ａ（２．０ｇ、４．１８ｍｍｏｌ）および酢酸（２０ｍＬ）の混合物を６０℃で５時間攪拌させ、次に室温まで冷却した。次に、酢酸を真空除去し、得られる残渣を、Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  ＲＦ系（ジクロロメタン中０〜５％メタノール）上で１２０ｇ  ＩＳＣＯシリカカラムを用いて精製し、化合物Ｉｎｔ−２７ｂを固体として得た（１．５６ｇ、８１％）。
実施例２８
化合物２の調製
【０５９７】
【化２１８】
2013522202.tif 000232
段階Ａ−中間体化合物Ｉｎｔ−２８ａの合成
２００ｍＬフラスコに、ボロン酸Ｉｎｔ−１８（０．５５ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）、臭化物Ｉｎｔ−２６ｂ（０．３５ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２・ｄｐｐｆ−ジクロロメタン錯体（６５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウムの溶液（１．５Ｍ、１．０ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）、および１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）を装入した。得られる混合物を脱気し、窒素雰囲気下約８０℃で約１５時間還流した。次に、反応物を冷却し、真空濃縮して粗生成物を油状物質として得た。さらなる精製を、溶出液としてジクロロメタン中０〜４％メタノールの勾配を用いるＣｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  ＲＦ系で８０ｇ  ＩＳＣＯシリカカラムを用いて達成し、化合物Ｉｎｔ−２８ａを淡色の泡状物として得た（３２０ｍｇ、５８％）。ＬＣＭＳ分析、Ｃ３９Ｈ４８Ｎ６Ｏ４Ｓｉについての計算値：６９２．４；観察値：６９３．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階Ｂ−中間体化合物Ｉｎｔ−２８ｂの合成
化合物Ｉｎｔ−２８ａ（３２０ｍｇ、０．４６２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を添加した。得られる溶液を、室温で５時間攪拌させた後、真空濃縮して化合物Ｉｎｔ−２８ｂを固体として得（２２５ｍｇ）、それを精製を行わずに次の反応に使用した。
段階Ｃ−化合物２の合成
１００ｍＬフラスコに、ジアミンＩｎｔ−２８ｂ（２２５ｍｇ、約０．４６ｍｍｏｌ）、酸Ｉｎｔ−１ａ（２００ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．５ｍＬ、３．７５ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（５ｍＬ）を装入し、０℃に冷却した。次に、ＨＡＴＵ（４３５ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を添加し、得られる溶液を室温まで温めた。２．５時間後、反応物を部分的に真空濃縮し、逆相クロマトグラフィー（溶出液として、０．１％ＴＦＡを含む水中０〜９０％アセトニトリル）を用いて精製し、化合物２を白色固体として得た（１８０ｍｇ、４９％）。ＬＣＭＳ分析、Ｃ４３Ｈ５４Ｎ８Ｏ６Ｓｉについての計算値：８０６．４；観察値：８０７．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５９８】
下の表に示す化合物は、上記の方法を用い、適切な反応体および試薬に置き換えて作成した：
【０５９９】
【表１】
2013522202.tif 000233
2013522202.tif 000234
実施例２９
化合物５４の調製
【０６００】
【化２１９】
2013522202.tif 000235
段階Ａ−中間体化合物Ｉｎｔ−２９ａの合成
Ｉｎｔ−１７ｈ（９．５４ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（５．８９ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１．５４ｇ、２．１１ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（６．２１ｇ、６３．３ｍｍｏｌ）のジオキサン（１２０ｍＬ）中の混合物を、封管中、交互に真空およびアルゴンフラッシュによって脱気した。次に、反応物を１００℃に加熱し、この温度で約４時間攪拌させた。反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、セライト（登録商標）に通して濾過し、集めた固体を濾液が無色になるまでＥｔＯＡｃで洗浄した。層を分離し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×２５ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ水溶液（３×２５ｍＬ）で順次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。得られる残渣（１６．３ｇ）をＣＨ２Ｃｌ２に溶かし、溶出液として０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次いで３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるＩＳＣＯ３３０−ｇ  Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐカラムでのフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製し、化合物Ｉｎｔ−２９ａ（９．０２ｇ、８５％）を淡褐色の固体として得た。ＥＳＩ−ＬＣＭＳ  ２．１４分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５００。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１１．３３（ｂｒ  ｓ，０．３２Ｈ）、１０．７９（ｂｒ  ｓ，０．４８Ｈ）、８．５８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，０．６０Ｈ）、８．４５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．９９（ｄｄ，Ｊ＝８．４、０．６Ｈｚ，０．６０Ｈ）、７．９３（ｓ，０．８０Ｈ）、７．８２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，０．５２Ｈ）、７．７５−７．６８（ｍ，１Ｈ）、７．５５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，０．６０Ｈ）、５．４５−５．３８（ｍ，１Ｈ）、４．０８−３．６０（ｍ，３Ｈ）、３．００−２．８０（ｍ，１Ｈ）、１．５１（ｓ，９Ｈ）、１．４０（ｓ，１２Ｈ）。
段階Ｂ−中間体化合物Ｉｎｔ−２９ｂの合成
Ｉｎｔ−２９ａ（９．２５ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）、Ｉｎｔ−２６ｂ（８．８９ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２．０３ｇ、２．７８ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（５．８９ｇ、５５．６ｍｍｏｌ）の、１：２  水／ジオキサン（６００ｍＬ）中の機械的に攪拌した混合物を、室温で、乾燥Ｎ２で１０分間、次にアルゴンガスで５分間パージした。次に、反応混合物を８５℃に加熱し、この温度で３時間攪拌させた。反応混合物を室温まで冷却した後、セライト（登録商標）に通して濾過し、集めた固体をＥｔＯＡｃで濾液が無色になるまで洗浄した。濾液の有機層を分離し、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し（３×５０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。得られる残渣（１８．８ｇ）をＣＨ２Ｃｌ２に溶かし、ＩＳＣＯ３３０−ｇ  Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐカラム（０〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２勾配の溶出液）でのフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製し、化合物Ｉｎｔ−２９ｂ（５．８０ｇ）を得た。化合物Ｉｎｔ−２９ｂを、ＩＳＣＯ３３０−ｇ  Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐカラム（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いるクロマトグラフィーによってさらに精製し、精製化合物Ｉｎｔ−２９ｂ（２．８１ｇ、２０％）を灰白色固体として得た。ＥＳＩ−ＬＣＭＳ  １．７０分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝７２９。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１１．６０−１１．４０（ｍ，０．３６Ｈ）、１１．２０−１１．００（ｍ，０．１２Ｈ）、１０．９０−１０．４０（ｍ，０．５５Ｈ）、１０．３０−９．９０（ｍ，０．５０Ｈ）、８．７０−８．５８（ｍ，１Ｈ）、８．２０−７．９８（ｍ，１Ｈ）、７．９６−７．４６（ｍ，７Ｈ）、７．４０−７．２８（ｍ，０．５Ｈ）、７．２０−７．０８（ｍ，０．３４Ｈ）、５．６５−５．３８（ｍ，２Ｈ）、４．１０−３．５５（ｍ，４Ｈ）、３．０２−２．８０（ｍ，２Ｈ）、２．５５−２．３７（ｍ，１Ｈ）、１．６０−１．４５（ｍ，１８Ｈ）、１．２５−１．１５（ｍ，１Ｈ）、０．５６−０．２５（ｍ，６Ｈ）。
段階Ｃ−化合物５４の合成
Ｉｎｔ−２９ｂ（２．８０ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２４ｍＬ）中の攪拌溶液に、室温で、ＴＦＡ（５ｍＬ）を添加し、得られる溶液を室温で３時間攪拌させた。次に、反応混合物を真空濃縮して褐色の油状物質の中間体を得、それをさらなる精製を行わずに使用した。１：１  ＭｅＣＮ／水（３ｍＬ）からの一部分を、室温で３６時間凍結乾燥し、灰白色の固体の中間体を得た。ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２９。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．３５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．９６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．５１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．４１（ｓ，１Ｈ）、８．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．９７−７．８７（ｍ，５Ｈ）、７．８２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．３４（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．６９（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．８３（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，３Ｈ）、３．２２−３．０９（ｍ，１Ｈ）、３．０８−２．９３（ｍ，１Ｈ）、１．５５（ｄｄ，Ｊ＝１４．５，６．５Ｈｚ，１Ｈ）、１．２１（ｄｄ，Ｊ＝１４．５，１０．５Ｈｚ，１Ｈ）、０．３８（ｓ，３Ｈ）、０．３５（ｓ，３Ｈ）。
【０６０１】
褐色の油状中間体のＤＭＦ（６０ｍＬ）中の攪拌溶液に、０℃で、ジイソプロピルエチルアミン（６．７ｍＬ、３８．４ｍｍｏｌ）を添加した。得られる溶液をこの温度で３０分間攪拌させ、次に（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸（１．４８ｇ、８．４５ｍｍｏｌ）を添加し、得られる溶液を−５０℃に冷却した。次に、ＨＡＴＵ（３．２８ｇ、８．６４ｍｍｏｌ）を添加し、得られる反応物を−５０℃で１５分間攪拌させた後、冷却浴を除去し、反応物をそのままゆっくりと室温まで温めた。次に、反応物を室温で約１４時間攪拌させ、水（５００ｍＬ）で希釈した。反応混合物を濾過し、集めた固体を真空乾燥させて粗生成物（５．４ｇ）を得、それをＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、ＩＳＣＯ３３０−ｇ  Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐカラムおよび０〜１０％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２勾配の溶出液を用いるフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製し、化合物５４（３．４１ｇ）を得た。この化合物を、２つのＩＳＣＯ１２０−ｇ  ＧＯＬＤ  Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐカラム、および０〜７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、その後７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの溶出液を用いてさらに精製して、精製化合物５４（２．２５ｇ）を灰白色固体として得た。ＥＳＩ−ＬＣＭＳ  １．５４分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝８４３。
段階Ｄ−化合物５４の二塩酸塩の合成
化合物５４（２．２５ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２４ｍＬ）中の溶液に、室温で、エーテル中の２Ｎ  ＨＣｌ（２．６６ｍＬ、５．３３ｍｍｏｌ）を添加した。得られる反応物を室温で５分間放置した後、真空濃縮した。得られる残渣をアセトニトリル：水の１：２混合物（１５ｍＬ）に溶解し、得られる溶液を室温で７２時間凍結乾燥し、化合物５４の二塩酸塩を灰白色固体として得た（２．２６ｇ、２段階で６４％）。ＥＳＩ−ＬＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋８４３。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１４．７６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、１４．３５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．７０−８．５７（ｍ，１Ｈ）、８．５２（ｓ，１Ｈ）、８．２０−８．０７（ｍ，２Ｈ）、８．０７−８．０２（ｍ，２Ｈ）、８．０２−７．９３（ｍ，３Ｈ）、７．８８−７．８０（ｍ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．１５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．５１（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．４０−５．２９（ｍ，１Ｈ）、４．６４−４．４５（ｍ，２Ｈ）、４．４２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．０３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．５６（ｓ，３Ｈ）、３．５３（ｓ，３Ｈ）、３．３２−２．９７（ｍ，５Ｈ）、２．２０−２．１０（ｍ，１Ｈ）、２．００−１．９０（ｍ，１Ｈ）、１．６５−１．５３（ｍ，１Ｈ）、１．２５（ｄｄ，Ｊ＝１５．０，９．５Ｈｚ，１Ｈ）、０．９７−０．８１（ｍ，７Ｈ）、０．７９（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）、０．７４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）、０．３９（ｓ，３Ｈ）、０．２８（ｓ，３Ｈ）。
実施例３０
化合物６７の調製
【０６０２】
【化２２０】
2013522202.tif 000236
Ｉｎｔ−３０ａを、実施例２９に記載の方法を用いて化合物６７に変換した。
実施例３１
化合物６９の調製
【０６０３】
【化２２１】
2013522202.tif 000237
段階Ａ−中間体化合物Ｉｎｔ−３１ａの合成
【０６０４】
【化２２２】
2013522202.tif 000238
−７８℃で、ジクロロジルコノセン（Ｃｐ２ＺｒＣｌ２）（４．２ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）の４０ｍＬ  ＴＨＦ中の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ、１８ｍＬ、２８．４ｍｍｏｌ）を添加した。得られる反応物をこの温度で１時間攪拌させた後、ジフェニルジアリルシラン（２ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）の１７ｍＬのＴＨＦ中の−７８℃の溶液を添加し、得られる反応物を−７８℃で１時間、２５℃で１８時間攪拌させた。反応物を−７８℃に冷却し、ヨウ素（９ｇ、３５．５ｍｍｏｌ）の２０ｍＬ  ＴＨＦ中の−７８℃の溶液を添加し、反応物を１時間攪拌させた。次に、反応を１０％Ｈ２ＳＯ４水溶液でクエンチし、有機層を、エーテルで抽出した。有機溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および食塩水で順次洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空濃縮した。得られる残渣を、ＩＳＣＯ１２０ｇカラム（ヘキサン）を用いて精製し、化合物Ｉｎｔ−３１ａ、２．７５ｇを得た（４９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．４４（ｄｄ，Ｊ＝２．２，１０．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．３３（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１０．０Ｈｚ，２Ｈ）、１．２０（ｍ，２Ｈ）、０．９３（ｄｄ，Ｊ＝５．９，１４．７Ｈｚ，２Ｈ）、０．６３（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，１４．２Ｈｚ，２Ｈ）、０．１９（ｓ，６Ｈ）。
段階Ｂ−中間体化合物Ｉｎｔ−３１ｂの合成
【０６０５】
【化２２３】
2013522202.tif 000239
（２Ｒ）−（−）−２，５−ジヒドロ−３，６−ジメトキシ−２−イソプロピルピラジン（０．６１ｇ、４．３６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）中の−７８℃の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、１．８ｍＬ、４．５８ｍｍｏｌ）を添加した。得られる反応物を２０分間攪拌させた後、化合物Ｉｎｔ−３１ａ（ＴＨＦ中２ｍＬ、２．７５ｇ、６．９８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を−７８℃で４時間攪拌させた。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、有機層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機溶液を食塩水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空濃縮した。得られる残渣を、ＩＳＣＯ４０ｇカラム（ヘキサン中０％〜２．５％エーテル勾配）を用いて精製し、化合物Ｉｎｔ−３１ｂ、７８３ｍｇを得た（４４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ４．０５（ｍ，１Ｈ）、３．９６（ｔ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）、３．４９（ｄｄ，Ｊ＝２，８，０．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．２６（ｄｄ，Ｊ＝６，９．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．３０（ｍ，１Ｈ）、１．９６（ｍ，１Ｈ）、１．６０（ｍ，２Ｈ）、１．３７−１．１７（ｍ，３Ｈ）、１．０８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）、０．９９−０．８６（ｍ，２Ｈ）、０．７２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）、０．４９（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，１４．４Ｈｚ，１Ｈ）、０．３５（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，１４．２Ｈｚ，１Ｈ）、０．１６（ｓ，６Ｈ）。
段階Ｃ−中間体化合物Ｉｎｔ−３１ｃの合成
【０６０６】
【化２２４】
2013522202.tif 000240
化合物Ｉｎｔ−３１ｂ（７８０ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（９ｍＬ）中の０℃の溶液に、１０％ＨＣｌ水溶液（３ｍＬ）を添加し、得られる反応物を室温で１８時間攪拌させた。反応混合物を真空濃縮し、得られる残渣をＭｅＯＨと２回共蒸発させた。得られる白色の泡状物を、エーテル（６ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（９ｍＬ）の混合物に溶解し、得られる溶液にジイソプロピルエチルアミン（１ｍＬ、５．７ｍｍｏｌ）を添加した。得られる反応物を室温で１８時間攪拌させた後、ジ−ｔ−ブチルジカルボネート（９２２ｍｇ、４．２２ｍｍｏｌ）を添加し、得られる反応物を２５℃で２日間攪拌させた。次に、反応混合物を冷水に注入し、有機層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機溶液を、食塩水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空濃縮した。得られる残渣をＭｅＯＨ（８ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、１Ｍ  ＫＯＨ水溶液（３．３ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）を添加した。得られる反応物を２５℃で１時間攪拌させた後、反応混合物を１０％ＨＣｌ水溶液で酸性化し、有機層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機溶液を食塩水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空濃縮し、化合物Ｉｎｔ−３１ｃを得、それをさらなる精製を行わずに使用した。
段階Ｄ−中間体化合物Ｉｎｔ−３１ｄの合成
【０６０７】
【化２２５】
2013522202.tif 000241
化合物Ｉｎｔ−３１ｃ（約３２０ｍｇ、約１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中の溶液に、トリエチルアミン（０．７４ｍＬ、５．３ｍｍｏｌ）および２，４’−ジブロモアセトフェノン（６７３ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を添加した。得られる反応物を２５℃で２時間攪拌させた後、反応混合物を冷水に注入し、有機層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機溶液を食塩水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空濃縮した。得られる残渣を、ＩＳＣＯ８０ｇカラム（ヘキサン中０％〜３０％ＥｔＯＡｃ勾配）を用いて精製し、化合物Ｉｎｔ−３１ｄを得た（２６３ｍｇ、化合物Ｉｎｔ−３１ｂから２７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．７６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、５．５０−４．９０（ｍ，３Ｈ）、４．２６−４．０６（ｍ，１Ｈ）、３．００−２．４５（ｍ，２Ｈ）、１．７５−１．６０（ｍ，１Ｈ）、１．４７−１．４４（ｍ，９Ｈ）、１．３１−１．１３（ｍ，３Ｈ）、１．００−０．７９（ｍ，３Ｈ）、０．２４−０．１８（ｍ，１Ｈ）、０．１６−０．１２（ｍ，６Ｈ）。ＬＲＭＳ：（Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ）＋＝４１０。
段階Ｅ−中間体化合物Ｉｎｔ−３１ｅの合成
【０６０８】
【化２２６】
2013522202.tif 000242
圧力容器中、化合物Ｉｎｔ−３１ｄ（２６３ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）のｏ−キシレン（２ｍＬ）中の溶液に、酢酸アンモニウム（２７９ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）を添加した。得られる反応物を１４０℃に加熱し、この温度で１．５時間攪拌させた後、２５℃に冷却した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注入し、有機層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機溶液を食塩水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空濃縮した。得られる残渣を、ＩＳＣＯ４０ｇカラム（ヘキサン中０％〜３０％ＥｔＯＡｃ勾配）を用いて精製し、化合物Ｉｎｔ−３１ｅ、１７０ｍｇを得た（６７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．７３−７．２０（ｍ，４Ｈ）、５．５０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．０９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．９４−２．４６（ｍ，２Ｈ）、１．９０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、１．６０−１．４７（ｍ，９Ｈ）、１．３１−１．２０（ｍ，１Ｈ）、１．１３−１．０１（ｍ，１Ｈ）、０．８１（ｄｄ，Ｊ＝５．３，１３．８Ｈｚ，１Ｈ）、０．２６−０．０７（ｍ，７Ｈ）。ＬＲＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４９０。
段階Ｆ−中間体化合物Ｉｎｔ−３１ｆの合成
【０６０９】
【化２２７】
2013522202.tif 000243
化合物Ｉｎｔ−３１ｅ（１７０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、化合物Ｉｎｔ−１８（２９５ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２−ＣＨ２Ｃｌ２錯体（２９ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（４ｍＬ）中の溶液に、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（０．５３ｍＬ、１．０５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を脱気し、１００℃に加熱し、この温度で２．５時間攪拌させた。次に、反応混合物を２５℃に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、セライトパッドに通して濾過した。濾液を真空濃縮し、得られる残渣をＩＳＣＯ４０ｇカラム（ヘキサン中０％〜５５％ＥｔＯＡｃ勾配）を用いて精製し、化合物Ｉｎｔ−３１ｆを得た（２１２ｍｇ、７８％）。ＬＲＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝７８３。
段階Ｇ−化合物６９の合成
【０６１０】
【化２２８】
2013522202.tif 000244
化合物Ｉｎｔ−３１ｆ（２１２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）中の０℃の溶液を、ＴＦＡ（２ｍＬ）で処理し、得られる反応物を２５℃で４時間攪拌させた。次に、反応混合物を真空濃縮し、得られる残渣をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、ジオキサン（１ｍＬ）中の４Ｎ  ＨＣｌで処理した。混合物を２５℃で５分間攪拌させた後、真空濃縮した。得られる残渣をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解し、−３０℃に冷却し、Ｍｏｃ−Ｖａｌ−ＯＨ（９９．４ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．３３ｍＬ、１．８９ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（２２１ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）で処理した。得られる反応物を−３０℃で１時間攪拌させた後、０℃まで温め、この温度でさらに２時間攪拌した。反応混合物を冷水に注入し、得られる沈殿を濾過により集め、Ｇｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ−Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ）を用いて精製して化合物６９を得た。化合物６９をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、ジオキサン（０．３ｍＬ）中の４Ｎ  ＨＣｌで処理し、続いて真空濃縮して化合物６９の二塩酸塩を得た（１４７ｍｇ、５６％）。ＬＲＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝８９７。
実施例３２
中間体化合物Ｉｎｔ−３２ｅの調製
【０６１１】
【化２２９】
2013522202.tif 000245
段階Ａ−中間体化合物Ｉｎｔ−３２ｂの合成
１０００ｍＬのフレーム乾燥したフラスコに、Ｉｎｔ−３２ａ（２８．０９ｇ、１８１．１ｍｍｏｌ）、ブロモクロロメタン（２３．５ｍＬ、３６２．２ｍｍｏｌ）、および無水ＴＨＦ（４００ｍＬ）を加えた。溶液を−７０℃に冷却した。ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、１４５ｍＬ、３６２ｍｍｏｌ）を１時間かけてゆっくりと添加した。溶液を−７０〜−６０℃で２０分間攪拌させた後、それを１時間で室温まで温めた。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２００ｍＬ）およびＥｔ２Ｏ（２００ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、水層をＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）で２回抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、２５℃で濃縮した。得られる残渣をシリカゲル（２４０ｇ、ヘキサンで溶出）でのフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製して化合物Ｉｎｔ−３２ｂを得た（１７．２ｇ、５１．９％）。
段階Ｂ−中間体化合物Ｉｎｔ−３２ｃの合成
５００ｍＬのフレーム乾燥したフラスコに、（Ｒ）−２−イソプロピル−３，６−ジメトキシ−２，５−ジヒドロピラジン（１０．０ｇ、５４．３ｍｍｏｌ）および無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）を添加した。溶液を−７８℃に冷却した。ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、２４．０ｍＬ、５９．７ｍｍｏｌ）を滴下した。溶液を−７８℃で３０分間攪拌させた後、Ｉｎｔ−３２ｂ（５ｍＬ無水ＴＨＦ中）を滴下した。溶液を−７８℃で１時間攪拌させた後、それを２時間で室温まで温めた。水（１００ｍＬ）およびＥｔ２Ｏ（１５０ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、水層をＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）で２回抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。得られる残渣をシリカゲル（４０ｇ、ヘキサン中Ｅｔ２Ｏ：０％〜３％で溶出）でのフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製し、化合物Ｉｎｔ−３２ｃを得た（１０．４３ｇ、５８．０％）。
段階Ｃ−中間体化合物Ｉｎｔ−３２ｄの合成
５００ｍＬフラスコに、化合物Ｉｎｔ−３２ｃ（１１．５ｇ、３４．８ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（８０ｍＬ）を添加した。１０％ＨＣｌ（２０ｍＬ）を添加した。溶液を室温で５時間攪拌させ、真空濃縮した。得られる残渣を２０ｍＬ  ＭｅＯＨに溶解し、再び濃縮して水およびＨＣｌを除去した。このプロセスを３回反復した。得られる残渣をＤＣＭ（５０ｍＬ）およびＥｔ２Ｏ（７０ｍＬ）に溶解した。ＤＩＰＥＡ（１５．４ｍＬ、８６．９ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（５．２ｇ、３４．７５ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で約１５時間攪拌させた。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（１８．９ｇ、８６．９ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で４時間攪拌させた。水（１００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で２回抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。生成物をシリカゲル（２２０ｇ、ヘキサン／ＥｔＯＡＣ：０％〜２０％）でのフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製し、化合物Ｉｎｔ−３２ｄを得た（７．９ｇ、７５．９％）。
段階Ｄ−中間体化合物Ｉｎｔ−３２ｅの合成
Ｉｎｔ−３２ｄ（７．９ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）に溶解し、得られる溶液を０℃まで冷却した。ＫＯＨ（水中１Ｍ、３９．６ｍＬ、３９．６ｍｍｏｌ）を添加し、得られる反応物を０℃で２時間攪拌させた後、室温まで温め、３時間攪拌させた。ＨＣｌ（２Ｎ、２０ｍＬ）を反応混合物がｐＨ約４となるまでゆっくりと添加した後、酸性化した溶液を真空濃縮した。得られる残渣に水（１５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（２×１００ｍＬ）。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。得られる残渣を真空下で約７２時間乾燥させて化合物Ｉｎｔ−３２ｅを得（７．４５ｇ、９９％）、それをさらなる精製を行わずに使用した。
実施例３３
化合物５３の調製
【０６１２】
【化２３０】
2013522202.tif 000246
段階Ａ−中間体化合物Ｉｎｔ−３３ａの合成
【０６１３】
【化２３１】
2013522202.tif 000247
化合物Ｉｎｔ−３３ａは、実施例２９、段階Ａに記載の方法を用いて、化合物Ｉｎｔ−１７ｇを化合物Ｉｎｔ−１７ｈの代わりに用いて作成した。
段階Ｂ−化合物５３の合成
化合物５３は、実施例２９、段階ＢおよびＣに記載の方法を用いて、化合物Ｉｎｔ−３３ａを化合物Ｉｎｔ−２９ａの代わりに用いて作成した。
段階Ｃ−化合物５３の二塩酸塩の合成
化合物５３の二塩酸塩は、実施例２９、段階Ｄに記載の方法を用いて、化合物５３を化合物５４の代わりに用いて作成した。ＥＳＩ−ＬＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋８２５．５。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．２５−８．１５（ｍ，１Ｈ）、７．９５−７．２５（ｍ，９Ｈ）、５．９５−５．７５（ｍ，１Ｈ）、５．６−５．４（ｍ，２Ｈ）、４．６−４．４（ｍ，２Ｈ）、４．３−４．１（ｍ，２Ｈ）、３．７（ｓ，６Ｈ）、２．９−２．６（ｍ，１Ｈ）、２．２−２．０（ｍ，２Ｈ）、１．４−１．２（ｍ，３Ｈ）、１．１−０．８（ｍ，１４Ｈ）、０．４（ｓ，３Ｈ）、０．３４（ｓ，３Ｈ）、０．３−０．２（ｍ，２Ｈ）。
実施例３４
化合物５６の調製
【０６１４】
【化２３２】
2013522202.tif 000248
段階Ａ−化合物Ｉｎｔ−３４ａの合成
【０６１５】
【化２３３】
2013522202.tif 000249
化合物Ｉｎｔ−２７ｂ（５．０ｇ、１０．８６ｍｍｏｌ）、化合物Ｉｎｔ−１６ｃ（５．６ｇ、１１．７８ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）ジクロロメタン錯体（１．７ｇ、２．０８ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウムの水溶液（１．５Ｍ、１２ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）、および１，４−ジオキサン（７０ｍＬ）を、５００ｍＬフラスコに加えた。得られる反応物を脱気し、窒素雰囲気下に置いた後、９０℃まで加熱し、この温度で５時間攪拌させた。次に、反応混合物を室温まで冷却し、真空濃縮し、得られる残渣をジクロロメタン（３００ｍＬ）で希釈した。得られる溶液を濾過し、濾液を真空濃縮し、得られる残渣を、３３０ｇ  ＩＳＣＯシリカカラム／Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ系（溶出液としてヘキサン中０〜９０％酢酸エチル）を用いて精製し、化合物Ｉｎｔ−３４ａを固体として得た（３．７ｇ、収率４６％）。ＬＣＭＳ分析７２９（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階Ｂ−化合物Ｉｎｔ−３４ｂの合成
【０６１６】
【化２３４】
2013522202.tif 000250
化合物Ｉｎｔ−３４ａ（２．９、３．９８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かし、得られる溶液にトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を添加した。得られる反応物を室温で５時間攪拌させた後、反応混合物を真空濃縮した。得られる残渣をメタノール（１００ｍＬ）に溶かし、得られる溶液にジオキサン中のＨＣｌ（４．０Ｍ、４．５ｍＬ）を添加した。得られる溶液を真空濃縮して化合物Ｉｎｔ−３４ｂを固体として得、それをさらなる精製を行わずに使用した。
段階Ｃ−化合物５６の合成
【０６１７】
【化２３５】
2013522202.tif 000251
化合物Ｉｎｔ−３４ｂ（３．９８ｍｍｏｌ）、化合物Ｉｎｔ−１ａ（１．６ｇ、９．１３ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（６ｍＬ、４５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中の溶液を−５０℃に冷却した。次に、ＨＡＴＵ（３．２ｇ、８．４２ｍｍｏｌ）を冷却した溶液にゆっくりと添加し、得られる反応物を１０℃で２時間攪拌させた。次に、水（０．５ｍＬ）を添加して反応をクエンチし、得られる溶液を５００ｍＬの水に攪拌しながら滴下した。得られる懸濁液を濾過し、集めた固体を１２０ｇ  ＩＳＣＯシリカｇｏｌｄカラム／Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ系（溶出液としてジクロロメタン中０〜６％メタノール）を用いて精製し、化合物５６を白色固体として得た（１．２５ｇ、２段階の収率３７％）。１Ｈ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．５８（１Ｈ）、８．４６（１Ｈ）、８．１８−８．１５（２Ｈ）、７．９５−８．０５（３Ｈ）、７．９５（２Ｈ）、７．８０（１Ｈ）、５．４８−５．４２（２Ｈ）、４．５（２Ｈ）、４．４５−４．３５（１Ｈ）、４．０８−４．０５（１Ｈ）、３．７０−３．６０（６Ｈ）、３．６０−３．１５（１Ｈ）、３．１０−２．９０（２Ｈ）、２．１０−２．００（２Ｈ）、１．９０−１．１８（１Ｈ）、１．４０（１Ｈ）、１．０５−０．７５（１３Ｈ）、０．４５（３Ｈ）、０．４０（３Ｈ）。ＬＣＭＳ分析、Ｃ４３Ｈ５２Ｆ２Ｎ８Ｏ６Ｓｉについての計算値：８４２．４；観察値：８４３．４（Ｍ＋Ｈ）＋。ＨＲＭＳ分析、Ｃ４３Ｈ５２Ｆ２Ｎ８Ｏ６Ｓｉについての計算値：８４２．３７４７；観察値：８４３．３８２１。
化合物５６の二塩酸塩の調製
化合物５６をメタノールに溶かし、得られる溶液にＨＣｌ（エーテル中１Ｍ、２００モル％）を添加した。反応物を１０分間攪拌させた後、反応混合物を真空濃縮して化合物５６の二塩酸塩を白色固体として得、それをさらなる精製を行わずに使用した。
実施例３５
細胞に基づくＨＣＶレプリコンアッセイ
本発明の化合物による阻害の測定は、ＨＣＶレプリコン系を用いて実施した。異なるＨＣＶ遺伝子型または変異をコードする数種類の異なるレプリコンを使用した。その上、異なる測定方法および異なるプレーティングフォーマットを含む、異なるフォーマットのレプリコンアッセイを用いて、効力測定を行った。Ｊａｎ  Ｍ．Ｖｒｏｌｉｊｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ａ  ｒｅｐｌｉｃｏｎｓ−ｂａｓｅｄ  ｂｉｏａｓｓａｙ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎｓ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ，１１０  Ｊ．ＶＩＲＯＬＯＧＩＣＡＬ  ＭＥＴＨＯＤＳ  ２０１（２００３）；Ｓｔｅｖｅｎ  Ｓ．Ｃａｒｒｏｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ  Ｖｉｒｕｓ  ＲＮＡ  Ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｂｙ  ２’−Ｍｏｄｉｆｌｅｄ  Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ  Ａｎａｌｏｇｓ，２７８（１４）Ｊ．ＢＩＯＬＯＧＩＣＡＬ  ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ  １１９７９（２００３）を参照されたい。しかし、根底にある原則は、これらの測定のすべてに共通するものであり、それを下に概説する。
【０６１８】
ＴａｑＭａｎ（登録商標）に基づくアッセイプロトコール：本発明の化合物を、以下のプロトコールを用いて細胞に基づく抗ＨＣＶ活性についてアッセイした。レプリコン細胞を、試験化合物の存在下、９６ウェルコラーゲンＩコートＮｕｎｃプレートに５０００細胞／ウェルで播種した。様々な濃度の試験化合物（一般に１０連続２倍希釈）を、アッセイ混合物に添加し、出発濃度は２５０μＭ〜１μＭの範囲であった。ＤＭＳＯの最終濃度は、アッセイ培地中の０．５％、ウシ胎児血清は５％であった。３日目に、１ｘ細胞溶解緩衝液（Ａｍｂｉｏｎカタログ番号８７２１）を添加することにより細胞を回収した。レプリコンＲＮＡレベルは、リアルタイムＰＣＲ（ＴａｑＭａｎ（登録商標）アッセイ）を用いて測定した。アンプリコンは、５Ｂに位置した。ＰＣＲプライマーは：５Ｂ．２Ｆ，ＡＴＧＧＡＣＡＧＧＣＧＣＣＣＴＧＡ（配列番号１）；５Ｂ．２Ｒ，ＴＴＧＡＴＧＧＧＣＡＧＣＴＴＧＧＴＴＴＣ（配列番号２）；プローブ配列は、ＦＡＭ標識されたＣＡＣＧＣＣＡＴＧＣＧＣＴＧＣＧＧ（配列番号３）であった。ＧＡＰＤＨ  ＲＮＡを、内在性コントロールとして使用し、ＮＳ５Ｂ（多重ＰＣＲ）と同じ反応において、製造業者（ＰＥ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍ）により推奨されるプライマーおよびＶＩＣ標識プローブを用いて増幅させた。リアルタイムＲＴ−ＰＣＲ反応を、ＡＢＩ  ＰＲＩＳＭ  ７９００ＨＴ  配列検出システムで次のプログラムを用いて実行した：４８℃３０分、９５℃１０分、４０サイクルの９５℃１５秒、６０℃１分。ΔＣＴ値（ＣＴ５Ｂ−ＣＴＧＡＰＤＨ）を試験化合物の濃度に対してプロットし、ＸＬｆｉｔ４（ＭＤＬ）を用いてシグモイド形の用量応答モデルにフィットさせた。ＥＣ５０は、予想されたベースラインに対してΔＣＴ＝１を実現するために必要な阻害剤の濃度として定義され；ＥＣ９０は、ベースラインに対してΔＣＴ＝３．２を実現するために必要な濃度として定義された。あるいは、レプリコンＲＮＡの絶対量を定量するため、レプリコンＲＮＡの段階希釈したＴ７転写物をＴａｑｍａｎアッセイに含めることにより、標準曲線を確立した。ＴａｑＭａｎ（登録商標）試薬はすべて、ＰＥ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ製であった。そのようなアッセイ手順は、例えば、Ｍａｌｃｏｌｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ  ５０：１０１３−１０２０（２００６）に詳細に記載された。
【０６１９】
様々なレプリコンおよび変異株についてのＨＣＶレプリコンＥＣ５０アッセイデータを、本方法を用いて本発明の選択された化合物について計算し、それを下の表に記載する。このデータは、本発明の化合物が幅広い種類のＨＣＶ  ＮＳ５Ａレプリコンおよび変異株に対して非常に高活性であることを示す。
【０６２０】
【表２】
2013522202.tif 000252
2013522202.tif 000253
2013522202.tif 000254
2013522202.tif 000255
2013522202.tif 000256
ここで、ｇｔ１ａ＿Ｈ７７は、Ｙｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｖｉｒｏｌ．２００４，７８（１５）：７９０４−１５に記載される通り調製し；ｇｔ１ｂ＿ｃｏｎ１は、Ｌｏｈｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ  １９９９，２８５（５４２４）：１１０−３に記載される通り調製し；そしてｇｔ２ａ＿ＪＦＨは、Ｋａｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ．２００３，１２５（６）：１８０８−１７に記載される通り調製した。キメラレプリコンは、示されるように、遺伝子型１ａ、１ｂ、２ｂ、３ａおよび４ａの患者分離株由来のＮＳ５Ａを含有する。
【０６２１】
ＨＣＶ生活サイクルの研究は、ＨＣＶウイルスを支援する細胞培養系がないことに起因して困難であった。今まで、ＨＣＶポリタンパク質内の異なる部位に作用する、異なる構造クラスの化合物が、ヒトを含む様々な種においてＨＣＶウイルス力価を低下させることに有効性を示した。さらに、サブゲノムレプリコンアッセイは、ＨＣＶに感染した非ヒトおよびヒトにおける有効性と高度に相関する。Ｋ．ｄｅｌ  Ｃａｒｍｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎａｌｓ  ｏｆ  Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，２００４，３：５４を参照されたい。
【０６２２】
上記のＨＣＶレプリコン系が、抗ウイルス薬の開発および評価に有用であることは容認されている。Ｐｉｅｔｓｃｈｍａｎｎ，Ｔ．＆  Ｂａｒｔｅｎｓｃｈｌａｇｅｒ，Ｒ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ２００１，４：６５７−６６４を参照されたい。
実施例３６
化合物５６の薬物動態分析
化合物５６に関する様々な薬物動態パラメータを、下に記載されるようにラット、イヌおよびサルにおいて測定した。
Ｉ．投薬および試料採取
ラット
雄スプラーグドーリーラット（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ，Ｃｏ．）を、正確な血液採取時間を促進し、処理量を増加させ、かつ連続的な出血に起因する動物へのストレスを低下するために、事前に処置した（大腿動脈）。一晩絶食させた後、ラットに、化合物５６の二塩酸塩を、経口的に５ｍｇ／ｋｇで０．４％ヒドロキシルプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）中の懸濁液として、または静脈内に２．５ｍｇ／ｋｇで２０％ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（２０％ＨＰβＣＤ）中の溶液として投与した。血液を、投薬後０．２５、０．５、１、２、４、６、８、２４および４８時間（経口）、ならびに０．１６７，０．２５、０．５、１、２、４、６、８、２４および４８時間（静脈内）に各動物から連続的にヘパリン含有管に採取し、遠心して血漿を生成した。血漿試料は分析まで２０℃で貯蔵した。
イヌ
一晩絶食させた後、雄ビーグル犬に、化合物５６の二塩酸塩を、経口的に２ｍｇ／ｋｇで０．４％ヒドロキシルプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）中の懸濁液として、または静脈内に１ｍｇ／ｋｇで２０％ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（２０％ＨＰβＣＤ）中の溶液として投与した。経口投薬には、動物を一般に手で制して経口胃挿管により投与した。投薬の約４時間後にイヌに餌を与えた。血液試料を、投薬後０．２５、０．５、１、２、４、６、８、１２、２４、４８、７２および９６時間（経口）ならびに０．１６７、０．２５、０．５、１、２、４、６、８、１２、２４、４８、７２および９６時間（静脈内）に頚静脈または橈側皮静脈から採取し、遠心して血漿を生成した。血漿試料は分析まで２０℃で貯蔵した。
サル
一晩絶食させた後、雄カニクイザルに、化合物５６の二塩酸塩を、経口的に２ｍｇ／ｋｇで０．４％ヒドロキシルプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）中の懸濁液として、または静脈内に１ｍｇ／ｋｇで２０％ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（２０％ＨＰβＣＤ）中の溶液として投与した。経口投薬には、動物に経口胃挿管により投与した。投薬の約１時間前および投薬の４時間後にサルに餌を与えた。血液試料を、投薬後０．２５、０．５、１、２、４、６、８、１２、２４、４８、および７２（経口）、ならびに０．１６７、０．２５、０．５、１、２、４、６、８、１２、２４、４８、および７２時間（静脈内）に伏在静脈および／または橈側皮静脈から採取し、遠心して血漿を生成した。血漿試料は分析まで２０℃で貯蔵した。
ＩＩ．血漿分析（すべての種を対象）
採取した血漿試料を、化合物５６の存在について、下に記載するＬＣ−ＭＳ／ＭＳを用いて分析した。
ＨＰＬＣ／ＡＰＩ−ＭＳ／ＭＳ装置
実施例データのためのＨＰＬＣ／ＡＰＩ−ＭＳ／ＭＳ系は、ＡＰＩソースを備えた三連四重極質量分析計に直接接続された試料トレイ冷蔵オプションを備えたＨＰＬＣポンプシステムおよびオートサンプラーからなった。実施例データの典型的なＨＰＬＣ法は、２つの溶媒の高速勾配に基づき：溶媒Ａは、水中０．１％ギ酸からなり、溶媒Ｂは、アセトニトリル中０．１％ギ酸からなった。高速直線勾配（開始は９０％のＡで０．２分間、９５％Ｂで０．２〜０．５分間の勾配、０．５分まで９５％Ｂで保持し、その後９０％Ａに１．０〜１．１分間の逆勾配、９５％Ａで１．１〜１．２分間保持）を使用した。ＨＰＬＣ系の流速は、ＨＰＬＣ勾配全体にわたって１ｍＬ／分に設定し；ＨＰＬＣカラムは、Ｈａｌｏ  Ｃ１８カラム（粒径２．７μｍ、５０×２．１ｍｍ）であった。実施例化合物は、陽イオン大気圧化学イオン化タンデム質量分析（ＡＰＣＩ−ＭＳ／ＭＳ）によって分析した。一般的手順として、選択反応モニタリング（ＳＲＭ）法を、血漿試料の分析よりも前に各々の化合物について展開した。通常、個々のＳＲＭ移行は、プロトン化した分子（［ＭＨ］）から特徴的な生成物イオンへの断片化に基づくものであった。
【０６２３】
上記の方法を用いて、以下の薬物動態パラメータを、ラット、イヌおよびサルについて計算し、結果を下の表に要約する。
【０６２４】
【表３】
2013522202.tif 000257
※経口投与と静脈内投与間の投与量標準化時間曲線下面積（ＡＵＣ）により計算
本発明は、本発明のいくつかの態様の例証として意図される実施例に開示される具体的な実施形態に制限されるものではなく、機能的に同等なあらゆる実施形態が本発明の範囲内にある。実際に、本明細書に示され記載される形態に加えて、本発明の様々な変更形態が当業者に明白となるはずであり、それらは添付される特許請求の範囲内であることが意図される。
【０６２５】
多数の参照文献が本明細書に引用され、その全開示が参照により本明細書に援用される。
【０６２６】
【配列表】
2013522202000001.app
【国際調査報告】
2013522202.tif 000290
2013522202.tif 000291
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