(57)【要約】  本発明は、細胞増殖性、代謝性、アレルギー性、および変性障害などの、ヒトおよび動物の様々な疾患において関連が示唆されている、ある種の天然および/または変異タンパク質キナーゼによって媒介されるシグナル伝達を選択的にモジュレート、調節、および/または阻害する置換アゾール誘導体に関する。特に、そうした化合物のいくつかは、強力で選択的なFlt-3阻害剤または/およびsyk阻害剤である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式I： 
【化１】
2013517244.tif 000084
[式Iにおける置換基A、Q、X、R1、R2、R3、VおよびWは、以下のとおりに規定される:
Aは、
i) N(R4)(CH2)n(式中、nは0<n<3である)
ii) O(CH2)n(式中、nは0<n<3である)
iii) S(CH2)n(式中、nは0<n<3である)
iv) (CH2)n(式中、nは0≦n<4である)
v) C(O)(CH2)n(式中、nは0<n<3である)
vi) C(R4)=C(R5)
vii) C≡C(R5)
のうちの1つであり、
R4およびR5は、それぞれ独立に、水素、C1〜4アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜7シクロアルキル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ヒドロキシアルキル、C1〜4アルキルアミノであり、
Xは、CHまたはNであり、
Vは、OまたはSであり、
Qは、
i) アルキル1基、または
ii) アリール1基、または
iii) ヘテロアリール1基
から選択され、
アルキル1基は、1〜10個の炭素原子を含んでおり、ハロゲン(F、Cl、BrまたはIから選択される)、酸素、および窒素などの1個または複数のヘテロ原子で場合により置換されている線状、分枝状、または環状アルキル基;ならびにトリフルオロメチル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、ホルミル;ならびにCO-R、COO-R、CONR-R'、SO2-R、およびSO2NR-R'(式中、RおよびR'は、1〜10個の炭素原子を含んでおり、少なくとも1個のヘテロ原子、特にハロゲン(F、Cl、BrまたはIから選択される)、酸素、および窒素で場合により置換されている線状または分枝状アルキル基である);ならびにシクロアルキル、アリール1、またはヘテロアリール1基であると規定され、
アリール1基は、フェニル;またはいずれか1箇所の環位置に、1個または複数の置換基、たとえば、
-ハロゲン(I、F、ClまたはBrから選択される)、
-アルキル1基、
-シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基、
-トリフルオロメチル、O-アルキル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、ホルミル、ヒドロキシ、NH-アルキル、N(アルキル)(アルキル)、およびアミノ基、
- NRCO-R'、NRCOO-R'、NRCONR'-R''、NRSO2-R'、NRSO2NR'-R''、CO-R、COO-R、CONR-R'、SO2-R、またはSO2NRR'(式中、R、R'およびR''は、それぞれ独立に、水素、アルキル、アリール、またはヘテロアリール基から選択される)、
の任意の組合せを有する、置換されたその変形であると規定され、
ヘテロアリール1基は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピロリル、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インドリル、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、キノリニル基などであると規定され、これらは、いずれか1箇所の環位置に、1個または複数の置換基、たとえば、
-ハロゲン(F、Cl、BrまたはIから選択される)、
-アルキル1基、
-シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基、
-トリフルオロメチル、O-アルキル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、ホルミル、ヒドロキシ、NH-アルキル、N(アルキル)(アルキル)、およびアミノ基、
- NRCO-R'、NRCOO-R'、NRCONR'-R''、NRSO2-R'、NRSO2NR'-R''、CO-R、COO-R、CONR-R'、SO2-R、またはSO2NRR'(式中、R、R'およびR''は、それぞれ独立に、水素、アルキル、アリール、またはヘテロアリール基から選択される)、
の任意の組合せをさらに有していてもよく、
R1、R2およびR3は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン(F、Cl、BrまたはIから選択される);1〜10個の炭素原子を含んでおり、ハロゲン(F、Cl、BrまたはIから選択される)、酸素、および窒素などの1個または複数のヘテロ原子で場合により置換されている線状または分枝状アルキル基;ならびにトリフルオロメチル、C1〜6アルキルオキシ、アミノ、C1〜6アルキルアミノ、ジ(C1〜6アルキル)アミノ、カルボキシル、シアノ、ニトロ、ホルミル、ヒドロキシ、およびCO-R、COO-R、CONR-R'、SO2-R、およびSO2NR-R'(式中、RおよびR'は、水素、アルキル、アリール、またはヘテロアリール基に相当する)から選択され、
Wは、アリール1またはヘテロアリール1である]
の化合物。
【請求項２】
式II： 
【化２】
2013517244.tif 000085
[式中、R1、R2、R3、X、VおよびWは、請求項1に記載の意味を有し、
R6、R7、R8、R9およびR10は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン(F、Cl、BrまたはIから選択される);1〜10個の炭素原子を含んでおり、ハロゲン(F、Cl、BrまたはIから選択される)、酸素、および窒素などの1個または複数のヘテロ原子で場合により置換されている線状または分枝状アルキル基;ならびにトリフルオロメチル、C1〜6アルキルオキシ、アミノ、C1〜6アルキルアミノ、ジ(C1〜6アルキル)アミノ、カルボキシル、シアノ、ニトロ、ホルミル、ヒドロキシ、およびCO-R、COO-R、CONR-R'、SO2-R、およびSO2NR-R'(式中、RおよびR'は、それぞれ独立に、水素、アルキル、アリール、またはヘテロアリール基から選択される)から選択される] 
である、請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
式III： 
【化３】
2013517244.tif 000086
[式中、Zは、アリール1またはヘテロアリール1であり、R1、R2、R3、X、V、W、アリール1およびヘテロアリール1は、請求項1に記載の意味を有する] 
である、請求項1に記載の化合物。
【請求項４】
次式Ia： 
【化４】
2013517244.tif 000087
[式中、A、Q、R1、R2、R3およびVは、請求項1から3で規定したとおりであり、W1は、水素、ハロゲン(F、Cl、BrまたはIから選択される);1〜10個の炭素原子を含んでおり、ハロゲン(F、Cl、BrまたはIから選択される)、酸素、および窒素などの1個または複数のヘテロ原子で場合により置換されている線状または分枝状アルキル基;ならびにトリフルオロメチル、C1〜6アルキルオキシ、アミノ、C1〜6アルキルアミノ、ジ(C1〜6アルキル)アミノ、カルボキシル、シアノ、ニトロ、ホルミル、ヒドロキシ、CO-R、COO-R、CONR-R'、SO2-R、およびSO2NR-R'(式中、RおよびR'は、それぞれ独立に、水素、アルキル、アリール、またはヘテロアリール基から選択される)の1つまたは複数から選択される] 
を有する請求項1に記載の化合物。
【請求項５】
以下の式IIa： 
【化５】
2013517244.tif 000088
[式中、R1、R2、R3、R6、R7、R8、R9、R10、VおよびW1は、請求項1から4に記載の意味を有する]
により表される、請求項1に記載の化合物。
【請求項６】
以下の式IIIa： 
【化６】
2013517244.tif 000089
[式中、R1、R2、R3、V、W1およびZは、請求項1から4に記載の意味を有する] 
により表される、請求項1に記載の化合物。
【請求項７】
・(4-メチル-ピリジン-2-イル)-[6-(2-フェネチル-オキサゾール-5-イル)-ピリジン-2-イル]-アミン
・(4-メチル-ピリジン-2-イル)-[3-(2-フェニルスルファニル-オキサゾール-5-イル)-フェニル]-アミン
・(3-{2-[2-(4-メトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-5-イル}-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-2-イル)-アミン
・(6-{2-[2-(4-メトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-5-イル}-ピリジン-2-イル)-(4-メチル-ピリジン-2-イル)-アミン
・(4-メチル-ピリジン-2-イル)-[6-(2-スチリル-オキサゾール-5-イル)-ピリジン-2-イル]-アミン
・ピリジン-2-イル-[6-(2-スチリル-オキサゾール-5-イル)-ピリジン-2-イル]-アミン
・(6-{2-[2-(4-メトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-5-イル}-ピリジン-2-イル)-ピリジン-2-イル-アミン
・(6-{2-[2,6-ジメチル-4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)-フェニル]-オキサゾール-5-イル}-ピリジン-2-イル)-(4-メチル-ピリジン-2-イル)-アミン
・(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-[6-(2-フェニル-オキサゾール-5-イル)-ピリジン-2-イル]-アミン
・(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-(3-{5-[3-(4-メチル-ピリジン-2-イルアミノ)-フェニル]-オキサゾール-2-イル}-フェニル)-メタノン
・3-(4-メチル-ピリジン-2-イルアミノ)-5-(2-チオフェン-3-イル-オキサゾール-5-イル)-ベンゾニトリル
・4-{5-[6-(5-メチル-ピリジン-2-イルアミノ)-ピリジン-2-イル]-チアゾール-2-イル}-ベンゾニトリル
・{6-[2-(4-エトキシ-フェニル)-チアゾール-5-イル]-ピリジン-2-イル}-(6-メチル-ピリジン-2-イル)-アミン
・(4-メチル-ピリジン-2-イル)-{3-[2-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-オキサゾール-5-イル]-フェニル}-アミン
・4-(2-{5-[6-(4-メチル-ピリジン-2-イルアミノ)-ピリジン-2-イル]-オキサゾール-2-イル}-ビニル)-ベンゾニトリル
・4-(2-{5-[6-(4-メチル-ピリジン-2-イルアミノ)-ピリジン-2-イル]-オキサゾール-2-イル}-エチル)-ベンゾニトリル
・(4-メチル-ピリジン-2-イル)-[6-(2-ピリジン-3-イル-オキサゾール-5-イル)-ピリジン-2-イル]-アミン
・N-(2-ヒドロキシ-エチル)-N-メチル-3-{5-[6-(4-メチル-ピリジン-2-イルアミノ)-ピリジン-2-イル]-オキサゾール-2-イル}-ベンゼンスルホンアミド
・(4-メチル-ピリジン-2-イル)-{6-[2-(3-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-オキサゾール-5-イル]-ピリジン-2-イル}-アミンヒドロクロリド
・(4-メチル-ピリジン-2-イル)-{6-[2-(3-モルホリン-4-イルメチル-フェニル)-オキサゾール-5-イル]-ピリジン-2-イル}-アミンヒドロクロリド
・(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-[6-(2-チオフェン-3-イル-オキサゾール-5-イル)-ピリジン-2-イル]-アミン
・{6-[2-(1H-インドール-5-イル)-オキサゾール-5-イル]-ピリジン-2-イル}-ピラジン-2-イル-アミン
・{6-[2-(1H-インドール-5-イル)-オキサゾール-5-イル]-5-メチル-ピリジン-2-イル}-(4-メチル-ピリジン-2-イル)-アミン
・[6-(2-シロヘキシルスルファニル-オキサゾール-5-イル)-ピリジン-2-イル]-(4-メチル-ピリジン-2-イル)-アミン
・5-[6-(4-メチルピリジン-2-イルアミノ)ピリジン-2-イル]-N-(ピリジン-4-イルメチル)オキサゾール-2-アミン
・N-(4-メトキシベンジル)-5-[6-(4-メチルピリジン-2-イルアミノ)ピリジン-2-イル]オキサゾール-2-アミン
・4-{5-[6-(4-メチルピリジン-2-イルアミノ)ピリジン-2-イル]-オキサゾール-2-イル}-ピペラジン-2-オン
・{6-[2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-オキサゾール-5-イル]-ピリジン-2-イル}-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-アミン
・(6-{2-[4-(2-メトキシ-エチル)-ピペラジン-1-イル]-オキサゾール-5-イル}-ピリジン-2-イル)-(4-メチル-ピリジン-2-イル)-アミン
・1-(2-エトキシ-エチル)-4-{5-[3-(4-メチル-ピリミジン-2-イルアミノ)-フェニル]-オキサゾール-2-イル}-ピペラジン-2-オン
・3-{2-[(2-メトキシ-エチル)-メチル-アミノ]-オキサゾール-5-イル}-5-(4-メチル-ピリジン-2-イルアミノ)-ベンゾニトリル
・(4-メチル-ピリジン-2-イル)-[6-(2-ピリジン-2-イル-オキサゾール-5-イル)-ピリジン-2-イル]-アミン
・(4-メチル-ピリジン-2-イル)-[6-(2-フェニル-オキサゾール-5-イル)-ピリジン-2-イル]-アミン
・(4-メチル-ピリジン-2-イル)-(3-{2-[2-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-5-イル}-フェニル)-アミン
・{6-[2-(2-メトキシ-ピリジン-3-イル)-オキサゾール-5-イル]-ピリジン-2-イル}-(4-メチル-ピリジン-2-イル)-アミン
・3-{5-[6-(4-メチル-ピリジン-2-イルアミノ)-ピリジン-2-イル]-オキサゾール-2-イル}-1H-ピリジン-2-オン
・3-{5-[6-(4-メチル-ピリジン-2-イルアミノ)-ピリジン-2-イル]-オキサゾール-2-イル}-1-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-1H-ピリジン-2-オン
・(4-メチル-ピリジン-2-イル)-[6-(2-フェニルエチニル-オキサゾール-5-イル)-ピリジン-2-イル]-アミン
・[6-(2-ベンゾオキサゾール-2-イル-オキサゾール-5-イル)-ピリジン-2-イル]-(4-メチル-ピリジン-2-イル)-アミン
(4-メチル-ピリジン-2-イル)-[6-(2-ピリジン-3-イル-チアゾール-5-イル)-ピリジン-2-イル]-アミン
・E-(4-メチル-ピリジン-2-イル)-[6-(2-スチリル-チアゾール-5-イル)-ピリジン-2-イル]-アミン
・6-(2-(4-メトキシフェニル)チアゾール-5-イル)-N-(4-メチルピリジン-2-イル)ピリジン-2-アミン
・N-(3-(2-(4-メトキシフェニル)チアゾール-5-イル)フェニル)-4-メチルピリジン-2-アミン
・4-(5-(6-(4-メチルピリジン-2-イルアミノ)ピリジン-2-イル)チアゾール-2-イル)ベンゾニトリル
・4-(5-(6-(4-メチルピリジン-2-イルアミノ)ピリジン-2-イル)チアゾール-2-イル)ベンズアミド
・6-(2-(4-メトキシフェニル)チアゾール-5-イル)-N-(5-メチルピリジン-2-イル)ピリジン-2-アミン
・3-(5-(6-(4-メチルピリミジン-2-イルアミノ)ピリジン-2-イル)チアゾール-2-イル)ベンゾニトリル
・(4-メチル-ピリジン-2-イル)-[6-{2-[3-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)-フェニル]-オキサゾール-5-y}-ピリジン-2-イル]-アミン
・(4-メチル-ピリジン-2-イル)-[6-(2-フェニル-チアゾール-5-イル)-ピリジン-2-イル]-アミン
(4-メチル-ピリジン-2-イル)-[6-{2-[3-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)-フェニル]-オキサゾール-5-y}-ピリジン-2-イル]-アミン
・(4-メチル-ピリジン-2-イル)-(6-{2-[2-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)-フェニル]-オキサゾール-5-イル}-ピリジン-2-イル)-アミン
・{6-[2-(2-メトキシ-フェニル)-オキサゾール-5-イル]-ピリジン-2-イル}-(4-メチル-ピリジン-2-イル)-アミン
・{6-[2-(2,4-ジメトキシ-フェニル)-チアゾール-5-イル]-ピリジン-2-イル}-(4-メチル-ピリジン-2-イル)-アミン
・(4-メチル-ピリジン-2-イル)-[6-(2-o-トリル-オキサゾール-5-イル)-ピリジン-2-イル]-アミン
・{6-[2-(2,6-ジメチル-フェニル)-オキサゾール-5-イル]-ピリジン-2-イル}-(4-メチル-ピリジン-2-イル)-アミン
・4-{5-[6-(4-メチル-ピリジン-2-イルアミノ)-ピリジン-2-イル]-オキサゾール-2-イル}-ベンゾニトリル
・3-{5-[6-(4-メチル-ピリジン-2-イルアミノ)-ピリジン-2-イル]-チアゾール-2-イル}-ベンゾニトリル
・(4-メチル-ピリジン-2-イル)-{6-[2-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-オキサゾール-5-イル]-ピリジン-2-イル}-アミン
・(4-メチル-ピリジン-2-イル)-{6-[2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-オキサゾール-5-イル]-ピリジン-2-イル}-アミン
・(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-(3-{5-[6-(4-メチル-ピリジン-2-イルアミノ)-ピリジン-2-イル]-オキサゾール-2-イル}-フェニル)-メタノン
・3-{5-[6-(4-メチル-ピリジン-2-イルアミノ)-ピリジン-2-イル]-チアゾール-2-イル}-ベンズアミド
・{6-[2-(1H-インドール-5-イル)-オキサゾール-5-イル]-ピリジン-2-イル}-(4-メチル-ピリジン-2-イル)-アミン
・[6-(2-フラン-2-イル-オキサゾール-5-イル)-ピリジン-2-イル]-(4-メチル-ピリジン-2-イル)-アミン
・4-{5-[6-(3-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イル]-オキサゾール-2-イル}-ピペラジン-2-オン
・{5-メチル-6-[2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-オキサゾール-5-イル]-ピリジン-2-イル}-(4-メチル-ピリジン-2-イル)-アミン
・4-{5-[3-メチル-6-(4-メチル-ピリジン-2-イルアミノ)-ピリジン-2-イル]-オキサゾール-2-イル}-ピペラジン-2-オン
・(4-メチル-ピリジン-2-イル)-[5-メチル-6-(2-チオフェン-3-イル-オキサゾール-5-イル)-ピリジン-2-イル]-アミン
・1-(2-メトキシ-エチル)-4-{5-[3-メチル-6-(4-メチル-ピリジン-2-イルアミノ)-ピリジン-2-イル]-オキサゾール-2-イル}-ピペラジン-2-オン
・4-{5-[3-フルオロ-6-(4-メチル-ピリジン-2-イルアミノ)-ピリジン-2-イル]-オキサゾール-2-イル}-1-(2-メトキシ-エチル)-ピペラジン-2-オン
・4-{5-[3-フルオロ-6-(4-メチル-ピリジン-2-イルアミノ)-ピリジン-2-イル]-オキサゾール-2-イル}-ピペラジン-2-オン
・(5-フルオロ-6-{2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-フェニル]-オキサゾール-5-イル}-ピリジン-2-イル)-(4-メチル-ピリジン-2-イル)-アミン
・1-{5-[6-(ピリジン-2-イルアミノ)-ピリジン-2-イル]-オキサゾール-2-イル}-ピペリジン-4-カルボン酸アミド
・(4-メチル-ピリジン-2-イル)-[6-(2-ピリジン-2-イル-チアゾール-5-イル)-ピリジン-2-イル]-アミン
・(4-メチル-ピリジン-2-イル)-[6-(2-チオフェン-2-イル-オキサゾール-5-イル)-ピリジン-2-イル]-アミン
・[6-(2-ベンゾ[b]-チオフェン-2-イル-チアゾール-5-イル)-ピリジン-2-イル]-(4-メチル-ピリジン-2-イル)-アミン
・(4-メチル-ピリジン-2-イル)-[6-(2-チオフェン-3-イル-オキサゾール-5-イル)-ピリジン-2-イル]-アミン
・{6-[2-(2-メトキシ-4-メチル-ピリジン-3-イル)-オキサゾール-5-イル]-ピリジン-2-イル}-(4-メチル-ピリジン-2-イル)-アミン
・{6-[2-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-オキサゾール-5-イル]-ピリジン-2-イル}-(4-メチル-ピリジン-2-イル)-アミン
・{6-[2-(2,4-ジメトキシ-フェニル)-チアゾール-5-イル]-ピリジン-2-イル}-(5-メチル-ピリジン-2-イル)-アミン
・3-{5-[6-(5-メチル-ピリジン-2-イルアミノ)-ピリジン-2-イル]-チアゾール-2-イル}-ベンゾニトリル
・5-{5-[6-(4-メチル-ピリジン-2-イルアミノ)-ピリジン-2-イル]-オキサゾール-2-イル}-1H-ピリジン-2-オン
・3-{5-[6-(4-メチル-ピリジン-2-イルアミノ)-ピリジン-2-イル]-オキサゾール-2-イル}-1-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-1H-ピリジン-2-オン
・5-{5-[6-(4-メチル-ピリジン-2-イルアミノ)-ピリジン-2-イル]-オキサゾール-2-イル}-1-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-1H-ピリジン-2-オン
・[6-(2-ベンゾフラン-2-イル-オキサゾール-5-イル)-ピリジン-2-イル]-(4-メチル-ピリジン-2-イル)-アミン
・3-{5-[6-(5-メチル-ピリジン-2-イルアミノ)-ピリジン-2-イル]-チアゾール-2-イル}-ベンズアミド
・(4-メチル-ピリジン-2-イル)-(6-{2-[2-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-5-イル}-ピリジン-2-イル)-アミン
・{6-[2-(4-メトキシ-フェニルエチニル)-オキサゾール-5-イル]-ピリジン-2-イル}-(4-メチル-ピリジン-2-イル)-アミン
・4-{5-[6-(4-メチル-ピリジン-2-イルアミノ)-ピリジン-2-イル]-オキサゾール-2-イルエチニル}-ベンゾニトリル
・(5-メチル-ピリジン-2-イル)-[6-(2-ピリジン-2-イル-チアゾール-5-イル)-ピリジン-2-イル]-アミン
・(4-メチル-ピリジン-2-イル)-[6-(2-ピロリジン-1-イル-オキサゾール-5-イル)-ピリジン-2-イル]-アミン
・(4-メチル-ピリジン-2-イル)-[6-(2-ピペリジン-1-イル-オキサゾール-5-イル)-ピリジン-2-イル]-アミン
・(4-メチル-ピリジン-2-イル)-[6-(2-モルホリン-4-イル-オキサゾール-5-イル)-ピリジン-2-イル]-アミン
・4-{5-[6-(4-メチルピリミジン-2-イルアミノ)-ピリジン-2-イル]-チアゾール-2-イル}-ベンゾニトリル
・4-{5-[6-(4-メチル-ピリジン-2-イルアミノ)-ピリジン-2-イル]-オキサゾール-2-イル}-ピペラジン-2-オン
・(4-メチル-ピリジン-2-イル)-[6-(2-チオモルホリン-4-イル-オキサゾール-5-イル)-ピリジン-2-イル]-アミン
・{6-[2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-オキサゾール-5-イル]-ピリジン-2-イル}-(4-メチル-ピリジン-2-イル)-アミン
・(4-メチル-ピリジン-2-イル)-[6-(2-ピリジン-2-イル-チアゾール-5-イル)-ピリジン-2-イル]-アミン
・1-{5-[6-(4-メチル-ピリジン-2-イルアミノ)-ピリジン-2-イル]-オキサゾール-2-イル}-ピペリジン-4-カルボン酸アミド
・(4-メチル-ピリジン-2-イル)-{6-[2-(2-メトキシエチルアミノ)オキサゾール-5-イル])-ピリジン-2-イル}-アミン
・(4-メチル-ピリジン-2-イル)-{6-[2-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-アミノ-オキサゾール-5-イル])-ピリジン-2-イル}-アミン
・1-(2-メトキシ-エチル)-4-{5-[6-(4-メチル-ピリジン-2-イルアミノ)-ピリジン-2-イル]-オキサゾール-2-イル}-ピペラジン-2-オン
・3-{5-[6-(4-メチル-ピリミジン-2-イルアミノ)-ピリジン-2-イル]-チアゾール-2-イル}-ベンズアミド
・[6-(2-シクロペンチル-スルファニル-オキサゾール-5-イル)-ピリジン-2-イル]-(4-メチル-ピリジン-2-イル)-アミン
・(3-メチル-ピリジン-2-イル)-[6-(2-フェニル-オキサゾール-5-イル)-ピリジン-2-イル]-アミン
・{6-[2-(1H-インドール-5-イル)-オキサゾール-5-イル]-ピリジン-2-イル}-(3-メチル-ピリジン-2-イル)-アミン
・(3-メチル-ピリジン-2-イル)-[6-(2-チオフェン-3-イル-オキサゾール-5-イル)-ピリジン-2-イル]-アミン
・(5-メチル-ピリジン-2-イル)-[6-(2-フェニル-オキサゾール-5-イル)-ピリジン-2-イル]-アミン
・(5-メチル-ピリジン-2-イル)-[6-(2-チオフェン-3-イル-オキサゾール-5-イル)-ピリジン-2-イル]-アミン
・{6-[2-(1H-インドール-5-イル)-オキサゾール-5-イル]-ピリジン-2-イル}-(5-メチル-ピリジン-2-イル)-アミン
・(5-メチル-ピリジン-2-イル)-[6-(2-ピロリジン-1-イル-オキサゾール-5-イル)-ピリジン-2-イル]-アミン
・4-{5-[6-(5-メチル-ピリジン-2-イルアミノ)-ピリジン-2-イル]-オキサゾール-2-イル}-ピペラジン-2-オン
・{6-[2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-オキサゾール-5-イル]-ピリジン-2-イル}-(5-メチル-ピリジン-2-イル)-アミン
・(4-クロロ-ピリジン-2-イル)-[6-(2-チオフェン-3-イル-オキサゾール-5-イル)-ピリジン-2-イル]-アミン
・(4-クロロ-ピリジン-2-イル)-{6-[2-(1H-インドール-5-イル)-オキサゾール-5-イル]-ピリジン-2-イル}-アミン
・(4-クロロ-ピリジン-2-イル)-[6-(2-チオフェン-2-イル-オキサゾール-5-イル)-ピリジン-2-イル]-アミン
・(4-クロロ-ピリジン-2-イル)-[6-(2-フラン-2-イル-オキサゾール-5-イル)-ピリジン-2-イル]-アミン
・(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-{6-[2-(1H-インドール-5-イル)-オキサゾール-5-イル]-ピリジン-2-イル}-アミン
・(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-[6-(2-ピロリジン-1-イル-オキサゾール-5-イル)-ピリジン-2-イル]-アミン
・4-{5-[6-(5-クロロ-ピリジン-2-イルアミノ)-ピリジン-2-イル]-オキサゾール-2-イル}-ピペラジン-2-オン
・(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-{6-[2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-オキサゾール-5-イル]-ピリジン-2-イル}-アミン
・(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-{6-[2-(2-メトキシエチル)-メチル-アミノ-オキサゾール-5-イル}-ピリジン-2-イル}-アミン
・(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-[6-(2-フェニル-オキサゾール-5-イル)-ピリジン-2-イル]-アミン
・(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-[6-(2-チオフェン-3-イル-オキサゾール-5-イル)-ピリジン-2-イル]-アミン
・(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-{6-[2-(1H-インドール-5-イル)-オキサゾール-5-イル]-ピリジン-2-イル}-アミン
・(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-[6-(2-ピロリジン-1-イル-オキサゾール-5-イル)-ピリジン-2-イル]-アミン
・4-{5-[6-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イルアミノ)-ピリジン-2-イル]-オキサゾール-2-イル}-ピペラジン-2-オン
・4-{5-[6-(4-エチル-ピリジン-2-イルアミノ)-ピリジン-2-イル]-オキサゾール-2-イル}-ピペラジン-2-オン
・2-{6-[2-(3-オキソ-ピペラジン-1-イル)-オキサゾール-5-イル]-ピリジン-2-イルアミノ}-イソニコチノニトリル
・4-{5-[6-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルアミノ)-ピリジン-2-イル]-オキサゾール-2-イル}-ピペラジン-2-オン
・4-{5-[6-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルアミノ)-ピリジン-2-イル]-オキサゾール-2-イル}-ピペラジン-2-オン
・(6-{2-[2-(4-メトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-5-イル}-ピリジン-2-イル)-
・[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)-ピリジン-2-イル]-アミン
・(6-{2-[2-(4-メトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-5-イル}-ピリジン-2-イル)-(4-メチル-ピリミジン-2-イル)-アミン
・4-{5-[6-(ピラジン-2-イルアミノ)-ピリジン-2-イル]-オキサゾール-2-イル}-ピペラジン-2-オン
・{6-[2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-オキサゾール-5-イル]-ピリジン-2-イル}-(5-メチル-チアゾール-2-イル)-アミン
・4-{5-[6-(4-メチル-チアゾール-2-イルアミノ)-ピリジン-2-イル]-オキサゾール-2-イル}-ピペラジン-2-オン
・{6-[2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-オキサゾール-5-イル]-ピリジン-2-イル}-(4-メチル-チアゾール-2-イル)-アミン
・(4-メチル-ピリジン-2-イル)-[3-(2-スチリル-オキサゾール-5-イル)-フェニル]-アミン
・(3-{2-[2-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-5-イル}-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-2-イル)-アミン
・(4-メチル-ピリジン-2-イル)-[3-(2-チオフェン-3-イル-オキサゾール-5-イル)-フェニル]-アミン
・{3-[2-(2,4-ジメトキシ-フェニル)-オキサゾール-5-イル]-フェニル}-(4-メチル-ピリジン-2-イル)-アミン
・{3-[2-(1H-インドール-5-イル)-オキサゾール-5-イル]-フェニル}-(4-メチル-ピリジン-2-イル)-アミン
・1-{5-[3-(4-メチル-ピリジン-2-イルアミノ)-フェニル]-オキサゾール-2-イル}-ピペリジン-4-カルボン酸アミド
・(4-メチル-ピリジン-2-イル)-[3-(2-モルホリン-4-イル-オキサゾール-5-イル)-フェニル]-アミン
・(4-メチル-ピリジン-2-イル)-(3-{2-[(ピリジン-2-イルメチル)-アミノ]-オキサゾール-5-イル}-フェニル)-アミン
・[3-(2-ベンジルアミノ-オキサゾール-5-イル)-フェニル]-(4-メチル-ピリジン-2-イル)-アミン
・4-{5-[3-(4-メチル-ピリミジン-2-イルアミノ)-フェニル]-オキサゾール-2-イル}-ピペラジン-2-オン
・{3-[2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-オキサゾール-5-イル]-フェニル}-(4-メチル-ピリミジン-2-イル)-アミン
・(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-{3-[2-(1H-インドール-5-イル)-オキサゾール-5-イル]-フェニル}-アミン
・3-(4-メチル-ピリジン-2-イルアミノ)-5-[2-(3-オキソ-ピペラジン-1-イル)-オキサゾール-5-イル]-ベンゾニトリル
・3-[2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-オキサゾール-5-イル]-5-(4-メチル-ピリジン-2-イルアミノ)-ベンゾニトリル
・4-{5-[3-(4-メチル-ピリジン-2-イルアミノ)-5-トリフルオロメトキシ-フェニル]-オキサゾール-2-イル}-ピペラジン-2-オン
・{3-[2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-オキサゾール-5-イル]-5-トリフルオロメトキシ-フェニル}-(4-メチル-ピリジン-2-イル)-アミン
・4-{5-[4-メチル-3-(4-メチル-ピリジン-2-イルアミノ)-フェニル]-オキサゾール-2-イル}-ピペラジン-2-オン
・{5-[2-(1H-インドール-5-イル)-オキサゾール-5-イル]-2-メチル-フェニル}-(4-メチル-ピリジン-2-イル)-アミン
・4-[5-(6-m-トリルアミノ-ピリジン-2-イル)-オキサゾール-2-イル]-ピペラジン-2-オン
・{6-[2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-オキサゾール-5-イル]-ピリジン-2-イル}-m-トリルアミン
・(6-{2-[(2-メトキシ-エチル)-メチル-アミノ]-オキサゾール-5-イル}-ピリジン-2-イル)-m-トリルアミン
・(4-メチル-ピリミジン-2-イル)-[3-(2-ピリジン-2-イル-チアゾール-5-イル)-フェニル]-アミン
・(3,5-ジメチル-フェニル)-{6-[2-(1H-インドール-5-イル)-オキサゾール-5-イル]-ピリジン-2-イル}-アミン
・4-{5-[6-(4-クロロ-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イル]-オキサゾール-2-イル}-ピペラジン-2-オン
・(4-クロロ-フェニル)-{6-[2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-オキサゾール-5-イル]-ピリジン-2-イル}-アミン
・{6-[2-(4-メトキシ-フェニル)-チアゾール-5-イル]-ピリジン-2-イル}-m-トリル-アミン
・4-{5-[6-(5-メチル-ピリジン-2-イルアミノ)-ピリジン-2-イル]-チアゾール-2-イル}-ベンズアミド
から選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項８】
請求項1から7の一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項９】
請求項1から7の一項に記載の化合物を含む、局所適用のための化粧組成物。
【請求項１０】
医薬の製造のための、請求項1から7の一項に記載の化合物の使用。
【請求項１１】
血液悪性病変、骨髄増殖性障害、他の増殖性障害、自己免疫性障害、炎症疾患、アレルギー疾患、および/または神経疾患を治療する医薬を製造するための、請求項10に記載の使用。
【請求項１２】
血液悪性病変が、急性骨髄性白血病(AML)、骨髄異形成症候群(MDS)、急性リンパ芽球性白血病(ALL)、および/または慢性骨髄性白血病(CML)である、請求項11に記載の使用。
【請求項１３】
増殖性障害ががんである、請求項11に記載の使用。
【請求項１４】
自己免疫性障害が、多発性硬化症、乾癬、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、リウマチ様関節炎および多発性関節炎、局所性および全身性強皮症、全身性エリテマトーデス、円板状エリテマトーデス、皮膚狼瘡、皮膚筋炎、多発性筋炎、シェーグレン症候群、結節性汎動脈炎、自己免疫性腸症、アトピー性皮膚炎、および/または増殖性糸球体腎炎である、請求項11に記載の使用。
【請求項１５】
アレルギー疾患が、喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性副鼻腔炎、アナフィラキシー症候群、じんま疹、血管浮腫、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、結節性紅斑、多形性紅斑、皮膚壊死性細静脈炎、ならびに虫刺皮膚炎症および/または吸血寄生虫感染である、請求項11に記載の使用。
【請求項１６】
神経疾患が、ハンチントン病、統合失調症、パーキンソン病、および/またはアルツハイマー病である、請求項11に記載の使用。
【請求項１７】
タンパク質キナーゼの阻害剤として働く医薬を製造するための、請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１８】
タンパク質キナーゼがFlt-3またはsykである、請求項17に記載の使用。
【請求項１９】
有効量の請求項1から7のいずれか一項に記載の式Iの化合物を対象に投与することを含む、対象において、タンパク質キナーゼ、詳細にはチロシンキナーゼ、より詳細にはFlt-3および/またはsykに関連した疾患または障害を治療または予防する方法。
【請求項２０】
請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物と別の分子標的剤の組合せを有効量含む医薬組成物。
【請求項２１】
血液悪性病変、骨髄増殖性障害、他の増殖性障害、自己免疫性障害、および皮膚障害を予防または治療する方法であって、その必要のあるヒトまたは動物対象に、請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物を、別の分子標的剤と組み合わせて、治療効果を得るのに十分な量で、同時にまたは順次投与することを含む方法。
【請求項２２】
血液悪性病変、骨髄増殖性障害、他の増殖性障害、自己免疫性障害、および皮膚障害を治療する医薬を製造するための、請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物の、別の分子標的剤と合わせての使用。
【請求項２３】
(4-メチル-ピリジン-2-イル)-(6-オキサゾール-5-イル-ピリジン-2-イル)-アミン
[6-(2-クロロ-オキサゾール-5-イル)-ピリジン-2-イル]-(4-メチル-ピリジン-2-イル)-アミン
[6-(2-ヨード-オキサゾール-5-イル)-ピリジン-2-イル]-(4-メチル-ピリジン-2-イル)-アミン
2-ブロモ-6-(2-ピリジン-3-イル-チアゾール-5-イル)-ピリジン
2-ブロモ-6-(2-[1,3]ジオキソラン-2-イル-チアゾール-5-イル)-ピリジン
[6-(2-[1,3]ジオキソラン-2-イル-チアゾール-5-イル)-ピリジン-2-イル]-(4-メチル-ピリジン-2-イル)-アミン
5-[6-(4-メチル-ピリジン-2-イルアミノ)-ピリジン-2-イル]-チアゾール-2-カルバルデヒド
から選択される化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、細胞増殖性、代謝性、アレルギー性、および変性障害などの、ヒトおよび動物の様々な疾患において関連が示唆されている、ある種の天然および/または変異タンパク質キナーゼによって媒介されるシグナル伝達を選択的にモジュレート、調節、および/または阻害する置換アゾール誘導体に関する。特に、うした化合物のいくつかは、強力で選択的なFlt-3阻害剤または/およびsyk阻害剤である。
【背景技術】
【０００２】
タンパク質キナーゼは、ATPの末端リン酸を、チロシン、スレオニン、セリン残基などの、タンパク質のアミノ酸残基に転移させ、それによってシグナル伝達経路を活性化または不活性化する、受容体型または非受容体型のタンパク質である。これらのタンパク質は、崩壊した場合には異常な細胞の増殖および遊走ならびに炎症などの障害へとつながる、多くの細胞機構に関与することがわかっている。
【０００３】
今日の時点で、500種を越えるタンパク質キナーゼが知られている。よく知られているAbl、Akt1、Akt2、Akt3、ALK、Alk5、A-Raf、Axl、B-Raf、Brk、Btk、Cdk2、Cdk4、Cdk5、Cdk6、CHK1、c-Raf-1、Csk、EGFR、EphA1、EphA2、EphB2、EphB4、Erk2、Fak、Fes、Fer、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、Flt-3、Fms、Frk、Fyn、Gsk3α、Gsk3β、HCK、Her2/Erbb2、Her4/Erbb4、IGF1R、IKKβ、Irak4、Itk、Jak1、Jak2、Jak3、Jnk1、Jnk2、Jnk3、KDR、Kit、Lck、Lyn、MAP2K1、MAP2K2、MAP4K4、MAPKAPK2、Met、Mer、MNK1、MLK1、mTOR、p38、PDGFRα、PDGFRβ、PDPK1、PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kδ、PI3Kγ、Pim1、Pim2、Pim3、PKCα、PKCβ、PKCθ、Plk1、Pyk2、Ret、ROCK1、ROCK2、RON、Src、Stk6、Syk、TEC、Tie2、TrkA、TrkB、Tyk2、VEGFR1/Flt-1、VEGFR2/Kdr、VEGFR3/Flt-4、Yes、およびZap70が挙げられる。
【０００４】
チロシンキナーゼ受容体の中でも、Flt-3は、特に重要である。実際に、急性骨髄性白血病(AML)芽球の60〜80%が、Flt-3リガンドの受容体である受容体Flt-3を発現し、急性リンパ芽球性白血病(ALL)でも高い割合になっている。リガンドおよび受容体は両方とも、U119において直轄または共同で同定されている(Hannumら、Nature 368、643〜648頁、1994;Rosnetら、Genomics 9、380〜385頁、1991)。Flt-3は、正常な造血幹細胞の分化および増殖を媒介し、AML芽球では増殖および生存シグナルを媒介する。Flt-3は、野生型の形で発現されるのが最も普通であるが、AML患者の30〜35%の白血病クローン(Nakaoら、Leukemia 12、1911〜1918頁、1996)は、膜近傍ドメインをコードする配列の遺伝子内縦列重複を含んでいる突然変異した形のFlt-3 (Flt-3 ITD)を発現する。この突然変異によって、受容体が構成的に活性化され、サイトカイン非依存的な自律性の成長が起こるようになる。AML患者のコホート(約7%)が、アミノ酸位Asp835至近のFlt-3の活性化ループ(Flt-3D835)に突然変異を含んでいることも報告されている(Yamamotoら、Blood 97、2434〜2439頁、2001)。Flt-3突然変異は、続発性AMLにおいても15%の頻度で報告されており、疾患の進行またはAMLの再発と関連付けることができる。
【０００５】
Flt-3突然変異を有する患者は、予後が思わしくない傾向があり、寛解期間および無病生存期間が短くなっている。天然および/または変異Flt-3キナーゼの特異的阻害剤は、造血障害および血液悪性病変治療の魅力的なターゲットとなる。
【０００６】
細胞内タンパク質チロシンキナーゼである脾臓チロシンキナーゼ(Syk)は、B細胞、肥満細胞、マクロファージ、および好中球を始めとする炎症細胞のホストにおける免疫受容体シグナル伝達の鍵メディエーターである(Wong Brら(2004)、Expert Opin Investig Drugs、13、743〜762)。Sykは、線維芽細胞、乳がん細胞、結腸癌細胞、肝細胞、神経細胞、および血管内皮細胞のような非造血細胞でも広く発現される(Okamura Sら(1999)、Oncol Res 11、281〜285)。当初、Sykは、主としてFc受容体(FcR)やB細胞受容体(BCR)などの免疫受容体のシグナル伝達において機能すると考えられていた。しかし、最近の研究では、IL-1、腫瘍壊死因子α(TNFα)、リポ多糖、およびβ1-インテグリンを始めとする多様な細胞刺激の細胞シグナル伝達における、Sykの非常に重要な役割が実証されている(Yamada Tら(2001)、J Immunol、167、283〜288)。たとえば、SykがTNFαによって活性化される結果、造血細胞系においてMAPKのリン酸化およびNF-κBの転位が起こり得る(Takada YおよびAggarwal BB (2004)、J Immunol、173、1066〜1077)。鼻茸の線維芽細胞においてIL-1によって誘発されるケモカイン産生も、Sykの活性化に媒介される(Yamada Tら(2001)、J Immunol、167、283〜288)。Sykは、アレルギー疾患および自己免疫疾患治療のための潜在的な治療ターゲットとして浮上している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】WO 2002032861
【特許文献２】WO 2002092599
【特許文献３】WO 2003035009
【特許文献４】WO 2003024931
【特許文献５】WO 2003037347
【特許文献６】WO 2003057690
【特許文献７】WO 2003099771
【特許文献８】WO 2003024969
【特許文献９】WO 2004005281
【特許文献１０】WO 2004016597
【特許文献１１】WO 2004018419
【特許文献１２】WO 2004039782
【特許文献１３】WO 2004043389
【特許文献１４】WO 2004046120
【特許文献１５】WO 2004058749
【特許文献１６】WO 2008016665
【特許文献１７】US 4,411,893
【特許文献１８】US 4,405,616
【特許文献１９】US 3,989,816
【特許文献２０】米国特許第4,615,699号
【特許文献２１】米国特許第4,460,372号
【特許文献２２】米国特許第4,379,454号
【特許文献２３】US 3,740,420
【特許文献２４】US 3,743,727
【特許文献２５】US 4,575,515
【特許文献２６】US 4,322,433
【特許文献２７】US 5,906,202
【特許文献２８】US 5,556,611
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Hannumら、Nature 368、643〜648頁、1994
【非特許文献２】Rosnetら、Genomics 9、380〜385頁、1991
【非特許文献３】Nakaoら、Leukemia 12、1911〜1918頁、1996
【非特許文献４】Yamamotoら、Blood 97、2434〜2439頁、2001
【非特許文献５】Wong Brら(2004)、Expert Opin Investig Drugs、13、743〜762
【非特許文献６】Okamura Sら(1999)、Oncol Res 11、281〜285
【非特許文献７】Yamada Tら(2001)、J Immunol、167、283〜288
【非特許文献８】Takada YおよびAggarwal BB (2004)、J Immunol、173、1066〜1077
【非特許文献９】Braselmann、Taylorら、J Pharmacol Exp Ther、(2006)、319(3)、998〜1008
【非特許文献１０】Tetrahedron Lett.、1972、23、2369
【非特許文献１１】Org、Lett.、2004、6、1887
【非特許文献１２】Diederich, F.およびStang P. J.「Metal-catalyzed Cross-coupling Reactions」、WILEY-VCH、1998
【非特許文献１３】Org. Lett.、2009、11、4156
【非特許文献１４】Synthesis 2009、20、3511
【非特許文献１５】Org. Lett.、2008、10(18)、4029
【非特許文献１６】Hudlicky、「Reductions in Organic Chemistry」、John Wiley and Sons、1984
【非特許文献１７】J. Med. Chem.、2005、48、224
【非特許文献１８】Tet. Lett. 2010、51、357〜359
【非特許文献１９】J. Med Chem. 2007、50、630
【非特許文献２０】Remington's Pharmaceutical Sciences (Maack Publishing Co.、ペンシルヴェニア州イーストン)
【非特許文献２１】Dugard, P. H.およびSheuplein, R. J.、「Effects of Ionic Surfactants on the Permeability of Human Epidermis: An Electrometric Study」、J. Ivest. Dermatol.、第60巻、263〜69頁、1973
【非特許文献２２】Sekura, D. L.およびScala, J.、「The Percutaneous Absorption of Alkylmethyl Sulfides」、Pharmacology of the Skin、Advances In Biolocy of Skin (Appleton-Century Craft)、第12巻、257〜69頁、1972
【非特許文献２３】Cooper, E. R.およびBerner. B.、「Interaction of Surfactants with Epidermal Tissues: Physiochemical Aspects」、Surfactant Science Series、第16巻、Reiger, M. M.編(Marcel Dekker, Inc.) 195〜210頁、1987
【非特許文献２４】「Remington's Pharmaceutical Sciences」第16版、1980、Arthur Osol編
【非特許文献２５】J. Org. Chem.、2005、8220
【非特許文献２６】J. Med. Chem.、2007、50、6303
【非特許文献２７】Casteranら、Cell. Mol. Biol.、40、443〜456頁、1994
【非特許文献２８】Besluら、J. Biol. Chem.、271、20075〜20081頁、1996
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
したがって、本発明の基礎をなす主な目的は、野生型および/または変異タンパク質キナーゼ、詳細には野生型および/または変異チロシンキナーゼ、より詳細には野生型および/または変異Flt-3および/またはsykを阻害することのできる強力で選択的な化合物を見出すことである。
【００１０】
多くの異なる化合物が、Flt-3チロシンキナーゼ阻害剤として記載されている。たとえば、AG1295およびAG1296、レスタウルチニブ(Cephalon)、CEP-5214およびCEP-7055 (Cephalon)、CHIR-258 (Chiron Corp.)、EB-IOおよびIMC-EBIO (ImClone Systems Inc.)、GTP-14564 (英国Merk Biosciences)、Midostaurin (Novartis AG)、MLN 608 (米国Millennium)、MLN-518およびMLN-608 (Millennium Pharmaceuticals Inc.)、SU-11248 (米国Pfizer)、SU-11657 (米国Pfizer)、SU-5416およびSU-5614、THRX-165724 (Theravance Inc.)、AMI-10706 (Theravance Inc.)、VX-528およびVX-680 (スイス国Novartis、米国Merck & Co)、XL-999 (米国Exelixis)、AC220 (米国Ambit Biosciences Corp.)。以下のPCT国際出願およびUS特許出願は、Flt-3のモジュレーターを始めとする追加のキナーゼモジュレーターを開示している。すなわち、WO 2002032861、WO 2002092599、WO 2003035009、WO 2003024931、WO 2003037347、WO 2003057690、WO 2003099771、WO 2003024969、WO 2004005281、WO 2004016597、WO 2004018419、WO 2004039782、WO 2004043389、WO 2004046120、WO 2004058749、WO 2004058749、WO 2008016665。
【００１１】
化合物R406 (Rigel Pharmaceuticals)は、Sykを阻害することが報告されている(Braselmann、Taylorら、J Pharmacol Exp Ther、(2006)、319(3)、998〜1008)。興味深いことに、Sykの後、Flt-3自己リン酸化が、R406によって、Syk活性の約5分の1の効力で最も強力に阻害された(Braselmann, Taylorら、2006)。Rigelの阻害剤R406の活性の正確な機序は不明であるが、データから、リンパ球において生存シグナル伝達を媒介するキナーゼを阻害することは、臨床的に有益であることが示唆される。
【００１２】
特に、本発明は、細胞増殖性、代謝性、アレルギー性、および変性障害などの、ヒトおよび動物の様々な疾患において関連が示唆されている、ある種の天然および/または変異タンパク質キナーゼ、詳細にはチロシンキナーゼによって媒介されるシグナル伝達を選択的にモジュレート、調節、および/または阻害する方法および化合物を提供することを目的とする。より詳細には、そうした化合物は、強力で選択的なFlt-3阻害剤および/またはSyk阻害剤である。
【００１３】
本発明は、特に、AMLまたはALLの治療方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
タンパク質キナーゼ、特にチロシンキナーゼ、より詳細にはFlt-3および/もしくはFlt-3変異体(特にFlt-3 ITD)、および/またはSykを阻害する能力について、本発明の化合物を選別にかけた。
【００１５】
本発明に関して、本発明者らは、オキサゾールおよびチアゾール誘導体の中で特別な置換を示す化合物が、天然および/または変異Flt-3の強力で選択的な阻害剤であることを発見した。これらの化合物は、細胞増殖性障害および/またはFlt-3に関連した障害治療の有望な候補である。そのような障害は、Flt-3発現を抑制すべきである、またはある種の天然および/もしくは変異Flt-3によって媒介されるシグナル伝達を選択的にモジュレート、調節、および/もしくは阻害する必要のある、異常な細胞増殖および遊走ならびに炎症である。詳細には、本発明は、造血障害および血液悪性病変を治療するための方法および化合物に関する。そうした障害には、急性骨髄性白血病および急性リンパ性白血病が含まれる。
【００１６】
本発明に関して、本発明者らは、オキサゾールおよびチアゾール誘導体の中で特別な置換を示す化合物が、sykの強力で選択的な阻害剤であることを発見した。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
したがって、本発明は、置換アゾール誘導体に属する化合物に関する。これらの化合物は、タンパク質キナーゼ、詳細にはチロシンキナーゼ、より詳細にはチロシンホスホキナーゼFlt-3およびその変異体、および/またはsykが関与するシグナル伝達を選択的に阻害することができる。
【００１８】
先の記述において、タンパク質キナーゼ、詳細にはチロシンキナーゼへのいかなる言及も、暗黙のうちに、Flt-3および/またはsykを指す。第一の実施形態では、本発明は、式Iの化合物を目的とし、式Iの化合物は、この物質の遊離塩基形態または薬学的に許容されるその塩のどちらかを表し得る。
【００１９】
【化１】
2013517244.tif 000002
【００２０】
[式Iにおける置換基A、Q、X、R1、R2、R3、VおよびWは、以下のとおりに規定される:
Aは、
i) N(R4)(CH2)n(式中、nは0<n<3である)
ii) O(CH2)n(式中、nは0<n<3である)
iii) S(CH2)n(式中、nは0<n<3である)
iv) (CH2)n(式中、nは0≦n<4である)
v) C(O)(CH2)n(式中、nは0<n<3である)
vi) C(R4)=C(R5)
vii) C≡C(R5)
のうちの1つであり、
R4およびR5は、それぞれ独立に、水素、C1〜4アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜7シクロアルキル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ヒドロキシアルキル、C1〜4アルキルアミノであり、
Xは、CHまたはNであり、
Vは、OまたはSであり、
Qは、
i) アルキル1基、または
ii) アリール1基、または
iii) ヘテロアリール1基
から選択され、
アルキル1基は、1〜10個の炭素原子を含んでおり、ハロゲン(F、Cl、BrまたはIから選択される)、酸素、および窒素などの1個または複数のヘテロ原子で場合により置換されている線状、分枝状、または環状アルキル基;ならびにトリフルオロメチル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、ホルミル;ならびにCO-R、COO-R、CONR-R'、SO2-R、およびSO2NR-R'(式中、RおよびR'は、1〜10個の炭素原子を含んでおり、少なくとも1個のヘテロ原子、特にハロゲン(F、Cl、BrまたはIから選択される)、酸素、および窒素で場合により置換されている線状または分枝状アルキル基である);ならびにシクロアルキル、アリール1、またはヘテロアリール1基であると規定され、
アリール1基は、フェニル;またはいずれか1箇所の環位置に、1個または複数の置換基、たとえば、
-ハロゲン(I、F、ClまたはBrから選択される)、
-アルキル1基、
-シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基、
-トリフルオロメチル、O-アルキル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、ホルミル、ヒドロキシ、NH-アルキル、N(アルキル)(アルキル)、およびアミノ基、
- NRCO-R'、NRCOO-R'、NRCONR'-R''、NRSO2-R'、NRSO2NR'-R''、CO-R、COO-R、CONR-R'、SO2-R、またはSO2NRR'(式中、R、R'およびR''は、それぞれ独立に、水素、アルキル、アリール、またはヘテロアリール基から選択される)、
の任意の組合せを有する、置換されたその変形であると規定され、
ヘテロアリール1基は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピロリル、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インドリル、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、キノリニル基などであると規定され、これらは、いずれか1箇所の環位置に、1個または複数の置換基、たとえば、
-ハロゲン(F、Cl、BrまたはIから選択される)、
-アルキル1基、
-シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基、
-トリフルオロメチル、O-アルキル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、ホルミル、ヒドロキシ、NH-アルキル、N(アルキル)(アルキル)、およびアミノ基、
- NRCO-R'、NRCOO-R'、NRCONR'-R''、NRSO2-R'、NRSO2NR'-R''、CO-R、COO-R、CONR-R'、SO2-R、またはSO2NRR'(式中、R、R'およびR''は、それぞれ独立に、水素、アルキル、アリール、またはヘテロアリール基から選択される)、
の任意の組合せをさらに有していてもよく、
R1、R2およびR3は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン(F、Cl、BrまたはIから選択される);1〜10個の炭素原子を含んでおり、ハロゲン(F、Cl、BrまたはIから選択される)、酸素、および窒素などの1個または複数のヘテロ原子で場合により置換されている線状または分枝状アルキル基;ならびにトリフルオロメチル、C1〜6アルキルオキシ、アミノ、C1〜6アルキルアミノ、ジ(C1〜6アルキル)アミノ、カルボキシル、シアノ、ニトロ、ホルミル、ヒドロキシ、およびCO-R、COO-R、CONR-R'、SO2-R、およびSO2NR-R'(式中、RおよびR'は、それぞれ独立に、水素、アルキル、アリール、またはヘテロアリール基から選択される)から選択され、
Wは、アリール1またはヘテロアリール1である]。アリール1およびヘテロアリール1は、上述のように規定される。
【００２１】
(たとえば、アルキル1、アリール1、またはヘテロアリール1の表記により)別段記載しない限り、本発明の目的では、用語「アルキル基」とは、任意の線状または分枝状の置換または非置換C1〜C10アルキル基、たとえば、C1〜C4またはC1〜C6、詳細にはメチル、エチル基、プロピル基、好ましくはメチルを意味する。用語「シクロアルキル基」とは、表示する数の環原子を含んでいる単環式、縮合二環式、または架橋多環式の飽和または部分的不飽和環集合体を意味する。この用語は、置換または非置換のシクロアルキル基を包含する。たとえば、シクロアルキル基は、C5またはC6などのC3〜C10アルキル基、詳細にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、またはシクロオクチル基などでよい。シクロアルキル基には、シクロアルキル基の1個または複数の炭素原子を1個または複数の窒素、酸素、または硫黄原子で置き換えることによるヘテロ環を含める。ヘテロ環には、本明細書で後述するようなシクロヘテロアルキル水可溶化性基を含める。用語「アルコキシ基」は、本明細書では、単独または複合語で、酸素連結原子に連結したアルキル基を包含する。適切なアルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、i-プロポキシ、n-ブトキシ、s-ブトキシ、t-ブトキシが挙げられる。用語「アリール基」とは、6個〜10個の環炭素原子を含んでいる置換または非置換の単環式または縮合した二環式芳香環集合体を意味する。たとえば、アリールは、フェニルまたはナフチル、好ましくはフェニルでよい。用語「ヘテロアリール基」は、環員の1個または複数がヘテロ原子であって、上であらゆるアリール基について定義した通りである。たとえば、ヘテロアリール基としては、ピリジル、インドリル、インダゾリル、キノキサリニル、キノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾ[l,3]ジオキソール、イミダゾリル、ベンゾ-イミダゾリル、ピリミジニル、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、チエニルなどが挙げられる。
【００２２】
一部の実施形態では、QおよびW部分は、それぞれ独立に、置換基の少なくとも1つが水可溶化性基である、置換アリール基またはヘテロアリール基である。本明細書では、「水可溶化性」基とは、この基が含まれた化合物の水への溶解度を、この基を含まない類似体化合物と比べて向上または増大させるのに十分な親水性の特徴を有する基である。親水性の特徴は、任意の手段によって、たとえば、使用条件化でイオン化して、荷電部分になる官能基(たとえば、カルボン酸、スルホン酸、リン酸、アミンなど);永久電荷を含む基(たとえば、四級アンモニウム基);および/またはヘテロ原子もしくはヘテロ原子含有基(たとえば、O、S、N、NH、N-(CH2)zR、N-(CH2)z-C(O)R、N-(CH2)z-C(O)OR、N-(CH2)z-S(O)2R、N-(CH2)z-S(O)2OR、N-(CH2)z-C(O)NRR'など、ここで、zは、0〜6の範囲の整数であり、RおよびR'は、それぞれ独立に、水素;1〜10個の炭素原子を含んでおり、ハロゲン(F、CI、BrまたはIから選択される)、酸素、および窒素などの1個または複数のヘテロ原子で場合により置換されている線状または分枝状のアルキル基;ならびにC1〜6アルキルオキシ、C1〜6アルキルアミノ、C1〜6アルキルヒドロキシ、ジ(C1〜6アルキル)アミノ;ならびにアリール基およびヘテロアリール基から選択される)を含めることにより得ることができる。
【００２３】
一部の実施形態では、水可溶化性基は、それ自体が水可溶化性基となり得る1〜5個の置換基を場合により含むシクロヘテロアルキルである。
【００２４】
詳細な一実施形態では、水可溶化性基は、式
【００２５】
【化２】
2013517244.tif 000003
【００２６】
のものである。ここで、Lは、CHおよびNからなる群から選択され、Mは、-CH(R)-、-CH2-、-O-、-S-、-NH-、-N(-(CH2)z-R)-、-N(-(CH2)z-C(O)R)-、-N(-(CH2)z-C(O)OR)-、-N(-(CH2)z-S(O)2R)-、-N(-(CH2)z-S(O)2OR)-、および-N(-(CH2)Z-C(O)NRR')-からなる群から選択され、zは、0〜6の範囲の整数であり、RおよびR'は、それぞれ独立に、水素;1〜10個の炭素原子を含んでおり、ハロゲン(F、CI、BrまたはIから選択される)、酸素、および窒素などの1個または複数のヘテロ原子で場合により置換されている線状または分枝状のアルキル基;ならびにC1〜6アルキルオキシ、C1〜6アルキルアミノ、C1〜6アルキルヒドロキシ、ジ(C1〜6アルキル)アミノ;ならびにアリール基、およびヘテロアリール基から選択され、但し、LおよびMは、両方が同時にそれぞれCHおよびCH2になることはない。
【００２７】
別の詳細な一実施形態では、水可溶化性基は、モルホリノ、ピペリジニル、(C1〜C6)N-アルキルピペリジニル、N-メチルピペリジニル、N-(4-ピペリジニル)ピペリジニル、4-(l-ピペリジニル)ピペリジニル、1-ピロリジニルピペリジニル、4-モルホリノピペリジニル、4-(N-メチル-l-ピペラジニル)ピペリジニル、ピペラジニル、(C1〜C6)N-アルキルピペラジニル、N-メチルピペラジニル、N-エチルピペリジニル、N-エチルピペラジニル、N-シクロアルキルピペラジニル、N-シクロヘキシルピペラジニル、ピロリジニル、N-アルキルピロリジニル、N-メチルピロリジニル、ジアゼピニル、N-エチルピロリジニル、N-アルキルアゼピニル、N-メチルアゼピニル、N-エチルアゼピニル、ホモピペラジニル、N-メチルホモピペラジニル、N-エチルホモピペラジニル、イミダゾリルなどからなる群から選択される。
【００２８】
用語「1または複数」は、それが当てはまる種の任意の組合せも包含する。
【００２９】
本発明の好ましい化合物は、式Iaの化合物である。
【００３０】
【化３】
2013517244.tif 000004
【００３１】
[式中、A、Q、R1、R2、R3およびVは、上で規定したとおりであり、W1は、水素、ハロゲン(F、Cl、BrまたはIから選択される);1〜10個の炭素原子を含んでおり、ハロゲン(F、Cl、BrまたはIから選択される)、酸素、および窒素などの1個または複数のヘテロ原子で場合により置換されている線状または分枝状アルキル基;ならびにトリフルオロメチル、C1〜6アルキルオキシ、アミノ、C1〜6アルキルアミノ、ジ(C1〜6アルキル)アミノ、カルボキシル、シアノ、ニトロ、ホルミル、ヒドロキシ、CO-R、COO-R、CONR-R'、SO2-R、およびSO2NR-R'(式中、RおよびR'は、それぞれ独立に、水素、アルキル、アリール、またはヘテロアリール基から選択される)の1つまたは複数から選択される]。
【００３２】
特定の一実施形態では、VはOである。別の特定の一実施形態では、VはSである。
【００３３】
一実施形態では、R1、R2、R3のすべてが水素原子である。
【００３４】
式IおよびIaにおいて、Aは、CH2-CH2、S、S-CH2、NH-CH2、CH=CH、C≡Cから選択され、または不在であることが好ましい。
【００３５】
式IおよびIaの一実施形態によれば、Qは、ハロゲン(F、Cl、BrまたはIから選択される)、シアノ、トリフルオロメチル、アミノ、上で定義したようなアルコキシ基、上で定義したようなアルキル基、またはニトロ基で場合により置換されているアリール基またはヘテロアリール基である。
【００３６】
式IおよびIaの一実施形態によれば、Qは、上で定義したようなものなどのシクロアルキルであり、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルから選択されることが好ましい。
【００３７】
一実施形態では、W1は、水素;たとえばトリフルオロメチルやトリフルオロメトキシのように、窒素、酸素またはハロゲン(F、Cl、BrまたはIから選択される)などの1個または複数の置換基を場合により有する、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、ターブチル、メトキシ、エトキシ、またはプロピルオキシ;ヒドロキシ、アルキルアミン、およびヒドロキシアルキルである。
【００３８】
式Iの特定の化合物の中でも、本発明は、次式の化合物を対象とする。
【００３９】
【化４】
2013517244.tif 000005
【００４０】
[式中、R1、R2、R3、X、VおよびWは、上述の意味を有し、
R6、R7、R8、R9およびR10は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン(F、Cl、BrまたはIから選択される);1〜10個の炭素原子を含んでおり、ハロゲン(F、Cl、BrまたはIから選択される)、酸素、および窒素などの1個または複数のヘテロ原子で場合により置換されている線状または分枝状アルキル基;ならびにトリフルオロメチル、C1〜6アルキルオキシ、アミノ、C1〜6アルキルアミノ、ジ(C1〜6アルキル)アミノ、カルボキシル、シアノ、ニトロ、ホルミル、ヒドロキシ、およびCO-R、COO-R、CONR-R'、SO2-R、およびSO2NR-R'(式中、RおよびR'は、それぞれ独立に、水素、アルキル、アリール、またはヘテロアリール基から選択されるから選択される)]。
【００４１】
本発明によれば、式IIの化合物は、A-Qが以下のとおりである、各実施形態を包含する上で規定した式Iaの化合物でよい。
【００４２】
【化５】
2013517244.tif 000006
【００４３】
そのような化合物は、以下の式IIaで表すことができる。
【００４４】
【化６】
2013517244.tif 000007
【００４５】
式中、R1、R2、R3、R6、R7、R8、R9およびR10、VおよびW1は、上述の意味を有する。
【００４６】
式Iの特定の化合物の中でも、本発明は、次式の化合物を対象とする。
【００４７】
【化７】
2013517244.tif 000008
【００４８】
式中、Zは、アリール1またはヘテロアリール1である。R1、R2、R3、X、V、W、アリール1、およびヘテロアリール1は、上述の意味を有する。
【００４９】
本発明によれば、式IIIの化合物は、A-Qが、上で規定したようなZである、各実施形態を含めた上で規定した式Iaの化合物でよい。
【００５０】
そのような化合物は、以下の式IIIaで表すことができる。
【００５１】
【化８】
2013517244.tif 000009
【００５２】
式中、R1、R2、R3、V、W1およびZは、上述の意味を有する。
【００５３】
本発明の化合物は、以下のような一般プロトコールを使用して調製することができる。
Van Leusenらの方法(Tetrahedron Lett.、1972、23、2369)を使用し、一般式(2)の芳香族アルデヒドをp-トルエンスルホニルメチルイソシアニド(TosMIC)と反応させて、対応する5-アリール置換オキサゾール(3)を調製した。市販されていないアルデヒドは、対応する臭素化された芳香族化合物(1)から、有機金属試薬およびDMFを使用してアルデヒド基を導入する文献の方法(Org、Lett.、2004、6、1887)を使用して調製した。
【００５４】
次いで、置換可能な原子、たとえばBrを有する一般式(3)の化合物は、各基体に適する配位子と無機塩基の組合せを用いた、パラジウムを触媒とした、知られているN-アリール化プロトコールを使用し、必要に応じてさらに官能基付加して、N結合型類似体(4)を得た。オキサゾール部分の適切な有機塩基による脱プロトン化、および後続の求電子的塩素化またはヨウ素化を使用して、2-クロロオキサゾールまたは2-ヨードオキサゾール化合物(5)を調製した。これによって、塩素をアミンまたはチオール求核試薬で置換することにより様々なファミリーの分子に接近して、一般式(6)の化合物を生成することが可能になった。同様に、塩素化またはヨウ素化オキサゾール(5)は、パラジウムを触媒とした古典的なカップリング反応(Diederich, F.およびStang P. J.「Metal-catalyzed Cross-coupling Reactions」、WILEY-VCH、1998)、たとえば、それぞれスタナンまたはアリールボロン酸の存在下でのスティルまたは鈴木カップリングを使用する、別のC-2置換類似体(7)の調製にも使用した(スキーム1)。化合物(4)は、Matsuyamaらの方法(Org. Lett.、2009、11、4156)を使用する、ニッケルを触媒としたアルキニル化による、別の類似体(14)の調製に使用した。
【００５５】
【化９】
2013517244.tif 000010
【００５６】
さらに、パラジウムを触媒としたC-H活性化反応(スキーム2)でも、置換されていないオキサゾール(4)を使用して、Besselievreらの方法(Synthesis 2009、20、3511; Org. Lett.、2008、10(18)、4029)に従い、C-2位に位置選択的に芳香環を組み込んだ。加えて、これらオキサゾール中間体(4)を、同様の方法によっていくつかのβ-ブロモスチレンと反応させて、対応する2-スチリルオキサゾール(8)を調製した。ここで使用した市販されていないブロモスチレンは、対応するケイ皮酸から、発表されているHunsdiekerプロトコールを使用し、または対応するアルデヒドから、Corey-Fuchs二臭素化に続く、トリフェニルホスフィンを用いたHirau還元による脱臭素化によって調製した。別法として、オキサゾール(8)は、ハロゲン化類似体(5)から、パラジウムを触媒とした、適切なボロン酸またはボロン酸エステルとのクロスカップリングによって調製することもできるはずである。スチリルオキサゾール(8)の二重結合を、Hudlicky、「Reductions in Organic Chemistry」、John Wiley and Sons、1984に記載のとおりに、大気圧での接触水素化によって還元して、別のファミリーの阻害剤(9)を調製した。
【００５７】
【化１０】
2013517244.tif 000011
【００５８】
一般式(13)のチアゾールを以下のように調製した。知られている鈴木プロトコール(J. Med. Chem.、2005、48、224)または根岸プロトコール(Tet. Lett. 2010、51、357〜359)をそれぞれ使用し、市販の2-ブロモチアゾールを芳香族ボロン酸または有機亜鉛試薬と反応させて、チアゾール(10)を得た。適切な有機塩基によるチアゾール部分の脱プロトン化に続く求電子的スタンニル化を使用して、化合物(11)を調製した。引き続いて、2,6-ジブロモピリジンを使用するスティルカップリング反応にかけると、式(12)のブロモ-ピリジンへの接近が可能になった。パラジウムを触媒とした古典的なN-アリール化プロトコールによって、N結合型類似体(13)が得られた。類似体(13)は、化合物(11)から、スティルカップリングによって直接得ることもできる(スキーム3)。
【００５９】
【化１１】
2013517244.tif 000012
【００６０】
さらに、2-[1,3]ジオキソラン-2-イル-5-トリブチルスタンナニル-チアゾールXIV (J. Med Chem. 2007、50、630)から、2-スチリルチアゾール(18)を合成した(スキーム4)。式(16)の誘導体は、化合物(13)の調製について記載した、パラジウムを触媒とした2ステップ手順と似たようにして取得した。次いで、ジオキソラン(16)を酸性条件下で脱保護した後、対応するアルデヒド(17)を、ベンジルトリフェニルホスホニウム塩および適切な塩基を使用する古典的ウィッティヒ反応にかけ、古典的なクロマトグラフィー法による異性体の分離後、E-スチリルチアゾールファミリー(18)を得た。
【００６１】
【化１２】
2013517244.tif 000013
【００６２】
式Iの化合物の合成において、R1およびRは、R1、R2およびR3から選択される1つまたは複数の基を概略的に表し、Xはハロゲンであり、R3は、R6、R7、R8、R9およびR10から選択される1つまたは複数の基を表す。YR2は、アミン基またはチオール基を表す。ArおよびAr1は、アリールまたはヘテロアリール基を表す。Halはハロゲン原子を表す。
【００６３】
本発明はさらに、以下から選択される化合物に関する。
(4-メチル-ピリジン-2-イル)-(6-オキサゾール-5-イル-ピリジン-2-イル)-アミン
[6-(2-クロロ-オキサゾール-5-イル)-ピリジン-2-イル]-(4-メチル-ピリジン-2-イル)-アミン
[6-(2-ヨード-オキサゾール-5-イル)-ピリジン-2-イル]-(4-メチル-ピリジン-2-イル)-アミン
2-ブロモ-6-(2-ピリジン-3-イル-チアゾール-5-イル)-ピリジン
2-ブロモ-6-(2-[1,3]ジオキソラン-2-イル-チアゾール-5-イル)-ピリジン
[6-(2-[1,3]ジオキソラン-2-イル-チアゾール-5-イル)-ピリジン-2-イル]-(4-メチル-ピリジン-2-イル)-アミン
5-[6-(4-メチル-ピリジン-2-イルアミノ)-ピリジン-2-イル]-チアゾール-2-カルバルデヒド。
【００６４】
これらの化合物は、本発明の活性化合物を合成するための好適な中間体である。
【００６５】
第二の実施形態では、本発明は、上記の化合物を含む医薬組成物に関する。
【００６６】
したがって、本発明は、少なくとも1種の本発明の化合物と、許容される医薬品添加剤とを含む医薬組成物に関する。
【００６７】
当業者には知られているように、投与の方式に適合させた種々の形態の添加剤を使用することができ、それらの一部は、活性分子の有効性を、たとえば、放出プロフィールを促進することにより助長し、その活性分子を全体として所望の治療により有効にすることができる。
【００６８】
すなわち、本発明の医薬組成物は、種々の形態、より詳細には、たとえば、注射可能、粉末化可能、または摂取可能な形態にして、たとえば、筋肉内、静脈内、皮下、皮内、経口、局所、直腸、膣、眼、鼻、経皮、または非経口の経路で投与することができる。本発明は、組成物、詳細には医薬組成物を製造するための、本発明による化合物の使用を特に包含する。
【００６９】
このような医薬は、経口投与に適合させた医薬組成物の形態を取ることができ、適切な剤形(dosage)中に当業界でよく知られている薬学的に許容される担体を使用して製剤することができる。そのような担体は、医薬組成物が、患者によって摂取される錠剤、丸剤、糖衣丸、カプセル剤、液、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液などとして製剤されるのを可能にするものである。こうした医薬組成物は、活性成分に加え、活性化合物の、医薬として使用することのできる製剤への加工を円滑にする添加剤および補助剤を含む、薬学的に許容される適切な担体も含有してよい。製剤および投与の技術についてのこれ以上の詳細は、Remington's Pharmaceutical Sciences (Maack Publishing Co.、ペンシルヴェニア州イーストン)の最新版で見ることができる。
【００７０】
本発明の組成物は、局所投与用の医薬または化粧組成物の形態を取ることもできる。
【００７１】
そのような組成物は、ゲル、泥膏、軟膏、クリーム、ローション、液状の懸濁液、水性、水性-アルコール性、もしくは油性の溶液、ローションタイプもしくはセラムタイプの分散液、無水もしくは親油性のゲル;水相に脂肪相を分散させ、もしくはその逆によって得られる、液状もしくは半固体稠度の乳液タイプの乳濁液;軟らかい半固体稠度のクリームもしくはゲルタイプの懸濁液もしくは乳濁液、またはあるいはイオン性および/もしくは非イオン性タイプのマイクロエマルジョン、マイクロカプセル、微粒子、もしくは小胞性分散液の形態にした体裁にすることができる。これらの組成物は、標準の方法に従って調製される。
【００７２】
本発明による組成物は、皮膚科学および化粧品において一般的に使用される任意の成分を含む。組成物は、親水性または親油性のゲル化剤、親水性または親油性の活性薬剤、保存剤、皮膚軟化剤、増粘性ポリマー、保水剤、界面活性剤、保存剤、抗酸化剤、溶媒、充填剤、抗酸化剤、溶媒、香料、充填剤、遮蔽剤(screening agents)、殺菌剤、臭気吸収剤、および着色物質から選択される少なくとも1種の成分を含んでよい。
【００７３】
本発明で使用してよい油としては、鉱油(流動パラフィン)、植物油(シアバターの液状画分、ヒマワリ油)、動物油、合成油、シリコーン油(シクロメチコン)、およびフッ素化油を挙げることができる。脂肪族アルコール、脂肪酸(ステアリン酸)、および蝋(パラフィン、カルナウバ、蜜蝋)も、脂肪物質として使用することができる。
【００７４】
本発明で使用してよい乳化剤としては、グリセロールステアレート、ポリソルベート60、およびPEG-6/PEG-32/グリコールステアレート混合物が企図される。
【００７５】
親水性ゲル化剤としては、カルボキシビニルポリマー(カルボマー)、アクリレート/アルキルアクリレートコポリマーなどのアクリルコポリマー、ポリアクリルアミド、ヒドロキシプロピルセルロースなどの多糖、粘土、および天然のゴムを挙げることができ、親油性のゲル化剤としては、bentoneなどの変性粘土、ステアリン酸アルミニウムなどの脂肪酸の金属塩、および疎水性シリカ、または別法としてエチルセルロースおよびポリエチレンを挙げることができる。
【００７６】
親水性活性薬剤としては、タンパク質またはタンパク質加水分解物、アミノ酸、ポリオール、尿素、アラントイン、糖および糖誘導体、ビタミン、デンプン、および植物エキス、特にアロエベラのエキスを使用することができる。
【００７７】
親油性活性薬剤としては、レチノール(ビタミンA)およびその誘導体、トコフェロール(ビタミンE)およびその誘導体、必須脂肪酸、セラミド、および精油を使用することができる。これらの薬剤を利用すると、保湿しまたは皮膚を軟化する追加の特徴が加わる。
【００７８】
加えて、界面活性剤を組成物中に含めて、チロシンキナーゼ阻害剤などの、肥満細胞を除去することのできる化合物をより深くまで浸透させるようにすることができる。
【００７９】
企図される成分の中でも、本発明は、たとえば、鉱油、水、エタノール、トリアセチン、グリセリン、およびプロピレングリコールからなる群から選択される透過増強剤、ポリイソブチレン、ポリ酢酸ビニル、およびポリビニルアルコールからなる群から選択される凝集剤(cohesion agents)、ならびに増粘剤を包含する。
【００８０】
薬物の局所吸収を高める化学的方法は、当業界でよく知られている。たとえば、透過増強特性を有する化合物として、ラウリル硫酸ナトリウム(Dugard, P. H.およびSheuplein, R. J.、「Effects of Ionic Surfactants on the Permeability of Human Epidermis: An Electrometric Study」、J. Ivest. Dermatol.、第60巻、263〜69頁、1973)、ラウリルアミンオキシド(Johnsonら、US 4,411,893)、アゾン(azone) (Rajadhyaksha、US 4,405,616および3,989,816)、ならびにデシルメチルスルホキシド(Sekura, D. L.およびScala, J.、「The Percutaneous Absorption of Alkylmethyl Sulfides」、Pharmacology of the Skin、Advances In Biolocy of Skin (Appleton-Century Craft)、第12巻、257〜69頁、1972)が挙げられる。両性分子の頭部基の極性を増大させることは、その皮膚刺激特性を増大させるという犠牲を払うものの、その透過増強特性を増進することが観察されている(Cooper, E. R.およびBerner. B.、「Interaction of Surfactants with Epidermal Tissues: Physiochemical Aspects」、Surfactant Science Series、第16巻、Reiger, M. M.編(Marcel Dekker, Inc.) 195〜210頁、1987)。
【００８１】
第二の部類の化学的増強剤は、一般に、共溶媒と呼ばれる。こうした材料は、比較的容易に局所吸収され、様々な機序によって、一部の薬物の浸透増強を実現する。エタノール(Galeら、米国特許第4,615,699号、およびCampbellら、米国特許第4,460,372号および第4,379,454号)、ジメチルスルホキシド(US 3,740,420、US 3,743,727、およびUS 4,575,515)、およびグリセリン誘導体(US 4,322,433)は、種々の化合物の吸収を高める能力を示した化合物のいくつかの例である。
【００８２】
本発明の医薬組成物は、患者の呼吸路のターゲット範囲に、エアロゾル化製剤で投与することを目的としたものでもよい。
【００８３】
薬物製剤のエアロゾル化された噴出物を送達する装置および方法は、US 5,906,202で開示されている。製剤は、溶液、たとえば、水溶液、エタン酸溶液(ethanoic solution)、水/エタン酸溶液、食塩水溶液、コロイド状懸濁液、および微結晶懸濁液であることが好ましい。たとえば、エアロゾル化粒子は、柔軟な多孔質膜の形態であることが好ましいノズルから製剤を押し出して形成された、上述の活性成分および担体(たとえば、薬学的に活性のある呼吸器薬および担体)を含む。粒子は、粒子が形成されたとき、患者が粒子を患者の肺に吸入し得るような十分な時間、粒子が空気中に浮遊したままになるような、十分に小さい大きさを有する。
【００８４】
本発明は、US 5,556,611に記載のシステム、すなわち、
-液体ガス系(加圧容器において液化ガス(たとえば、低沸点FCHC、またはプロパン、ブタン)を噴射剤ガスとして使用する)、
-懸濁液エアロゾル(活性物質粒子を固体形態で液体噴射剤相に懸濁させる)、
-加圧ガス系(窒素、二酸化炭素、一酸化二窒素、空気などの圧縮ガスを使用する)
を包含する。
【００８５】
すなわち、本発明によれば、医薬製剤は、活性物質を適切な非毒性媒質に溶解または分散させ、前記溶液または分散液を微粒化してエアロゾルにする、すなわち、担体ガス中に極度に細かく分布させることにおいて製造される。これは、たとえば、エアロゾル噴射剤ガスパック、ポンプエアロゾル、またはそれ自体が、液体を霧吹きし、固体を微粒化し、それが特に個々の正確な投与量を可能にすることが知られている他の装置の形態において技術的に可能である。
【００８６】
したがって、本発明は、好ましくは計量弁を備えた、上で規定したような化合物を含むエアロゾル装置、およびそのような製剤も対象とする。
【００８７】
本発明の医薬組成物は、鼻腔内の投与を目的としたものでもよい。
【００８８】
これに関して、化合物を鼻粘膜表面に投与するための薬学的に許容される担体は、当業者によって容易に識別される。そうした担体は、「Remington's Pharmaceutical Sciences」第16版、1980、Arthur Osol編に記載されており、この開示を参照により本明細書に援用する。
【００８９】
適切な担体の選択は、企図される投与の詳細なタイプに応じて決まる。上部呼吸路を介した投与では、組成物は、溶液、たとえば、緩衝もしくは非緩衝の水もしくは等張性食塩水中に、または懸濁液として、鼻腔内投与では、液剤またはスプレーとして製剤することができる。そのような溶液または懸濁液は、鼻分泌物に対して等張性であり、たとえばpH約4.0〜pH約7.4、またはpH6.0〜pH7.0の範囲のほぼ同じpHのものであることが好ましい。緩衝剤は、生理的適合性を有するべきであり、単なる例としては、リン酸緩衝液が挙げられる。たとえば、典型的な鼻用うっ血除去薬は、pH約6.2に緩衝剤処理すると記載されている(Remington's、同書、1445頁)。当然のことながら、当業者は、鼻および/または上部呼吸器への投与に適する、無害な水性担体の食塩水含有量およびpHを容易に決定することができる。
【００９０】
一般的な鼻腔内用担体としては、粘度がたとえば約10〜約3000cps、約2500〜6500cps、またはこれ以上である鼻用ゲル、クリーム、泥膏、または軟膏が挙げられ、鼻粘膜表面との接触をより持続させるのに使用することもできる。そのような担体粘着性製剤は、単なる例として、アルキルセルロースおよび/または当業界でよく知られている他の高粘度の生体適合性担体を基剤とするものでよい(たとえば、Remington's、前掲を参照されたい)。好ましいアルキルセルロースは、たとえば、担体100mlあたり約5から約1000mgまたはそれ以上の範囲の濃度のメチルセルロースである。メチルセルロースのより好ましい濃度は、単なる例として、担体100mlあたり約25〜約  mgである。
【００９１】
他の成分、たとえば、当業界で知られている保存剤、着色剤、潤滑用または粘性の鉱物油または植物油、香料、芳香油などの天然または合成の植物エキス、ならびに、たとえばグリセロールなどの保水剤および粘度増強剤を含ませて、製剤にさらに粘度、保水性、および快適な感触および臭いを与えることもできる。本発明による溶液または懸濁液を鼻に投与するために、当業界では、液滴、小滴、およびスプレーを生成する種々の装置が利用可能である。
【００９２】
液滴またはスプレーとして送達する溶液または懸濁液を収容する、ドロッパーまたはスプレー装置を始めとする計量済単位投与量分注装置は、投与すべき1または複数回分の薬物を含有して準備され、本発明の別の目的である。本発明は、適量の水を加えて溶液または懸濁液をすぐに調製できる、1または複数の脱水された単位用量の化合物を、必要な任意の塩および/または緩衝剤、保存剤、着色剤などと共に含有するキットも包含する。
【００９３】
本発明の別の態様は、医薬を製造するための前記化合物の使用を対象とする。言い換えると、本発明は、Flt-3および/またはsykの調節解除に関連した疾患を治療するための、そのような治療を必要とする哺乳動物に、少なくとも1種の上で規定したような化合物を有効量投与することを含む方法を包含する。
【００９４】
Flt-3および/またはsykの調節解除に関連した疾患は、Flt-3および/またはsykをモジュレート、調節、および/または阻害することにより、予防され、治療され、または退行する疾患である。
【００９５】
有利なことに、本発明による化合物は、効率的な量で使用することができる。そうした量は、一般に、1日に体重1キログラムあたり本発明の化合物0.1mg〜2gの間に含まれる。
【００９６】
本発明は、別の態様では、天然および/または変異タンパク質キナーゼ、詳細には天然および/または変異チロシンキナーゼ、より詳細には天然および/または変異Flt-3および/またはsykによって媒介されるシグナル伝達を、細胞において、モジュレート、調節、および/または阻害する方法または化合物に関する。前記方法は、少なくとも1種の本発明の化合物を細胞に投与することを含む。一実施形態では、前記細胞は、タンパク質キナーゼ突然変異、詳細にはチロシンキナーゼ突然変異、より詳細にはFlt-3突然変異を有するAML芽球または造血幹細胞である。
【００９７】
用語「本発明の化合物」とは、単独または組合せで考えて、各実施形態を含めた、上述のようなアゾール誘導体を意味する。異なる変形形態、態様、および実施形態のいかなる組合せも、本発明の範囲内である。
【００９８】
本発明はまた、天然および/または変異タンパク質キナーゼ、詳細には天然および/または変異チロシンキナーゼ、より詳細には天然および/または変異Flt-3および/またはsykによって媒介されるシグナル伝達の障害に関連したヒトおよび動物疾患を治療する方法または化合物に関する。詳細には、そのような方法は、増殖性、代謝性、アレルギー性、および/または変性障害を治療するためのものである。
【００９９】
前記方法は、その必要のある対象、詳細にはヒト患者に、有効量の少なくとも1種の本発明の化合物を投与することを含む。
【０１００】
一実施形態では、前記対象または患者は、AMLまたはALLに罹患していると診断されている。
【０１０１】
本発明は、AMLまたはALLを治療する方法または化合物に関するものであり、前記方法は、AMLまたはALLに罹患している対象、詳細にはヒト患者に、有効量の少なくとも1種の本発明の化合物を投与することを含む。
【０１０２】
本発明は、造血障害および血液悪性病変を治療する方法または化合物に関する。
【０１０３】
より詳細には、本発明は、自己免疫疾患、アレルギー疾患、骨減少、白血病やGISTなどのがん、腫瘍血管新生、ウイルス感染、炎症性疾患、炎症性腸疾患(IBD)、間質性膀胱炎、肥満細胞症、感染性疾患、代謝性障害、線維症、糖尿病、およびCNS障害から選択される疾患を治療するための、そのような治療を必要とする哺乳動物に有効量の上記化合物を投与することを含む方法を目的とする。
【０１０４】
上述の化合物は、Flt-3および/またはsykの調節解除に関連した、以下のものを含めるがそれに限らない疾患を治療する医薬の製造に有用である。
-腫瘍性疾患、たとえば、肥満細胞症、イヌ肥満細胞腫、固形腫瘍、ヒト消化管間質性腫瘍(「GIST」)、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、急性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、慢性骨髄性白血病、結腸直腸癌、胃癌、消化管間質性腫瘍、精巣がん、神経膠芽腫、固形腫瘍、および星状細胞腫。
-腫瘍血管新生。
-代謝性疾患、たとえば、糖尿病およびその慢性合併症、肥満、II型糖尿病、高脂血症および異脂肪症、アテローム性動脈硬化症、高血圧、および心血管疾患。
-アレルギー疾患、たとえば、喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性副鼻腔炎、アナフィラキシー症候群、じんま疹、血管浮腫、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、結節性紅斑、多形性紅斑、皮膚壊死性細静脈炎(cutaneous necrotizing venulitis)、虫刺皮膚炎症および吸血寄生虫感染。
-間質性膀胱炎。
-骨減少(骨粗鬆症)。
-炎症性疾患、たとえば、リウマチ様関節炎、結膜炎、リウマチ性脊椎炎、骨関節炎、痛風性関節炎、および他の関節炎状態。
-自己免疫疾患、たとえば、多発性硬化症、乾癬、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、リウマチ様関節炎および多発性関節炎、局所性および全身性強皮症、全身性エリテマトーデス、円板状エリテマトーデス、皮膚狼瘡、皮膚筋炎、多発性筋炎、シェーグレン症候群、結節性汎動脈炎、自己免疫性腸症、ならびに増殖性糸球体腎炎。
-腎臓、膵臓、肝臓、心臓、肺、および骨髄を始めとする任意の臓器移植における移植片対宿主病または移植片拒絶。
-本発明に含まれる他の自己免疫疾患、活動性慢性肝炎および慢性疲労症候群。
-表皮下水疱形成障害、たとえば、天疱瘡。
-血管炎。
-ウイルス感染。
-細菌感染。
-メラニン細胞機能異常に関連する疾患、たとえば、メラニン細胞機能異常の結果として生じ、黒子、日光性および老人性黒子、デュブルイユメラニン沈着症(Dubreuilh melanosis)、黒あざを含めた、メラニン増加症、ならびに悪性黒色腫。これに関して、本発明は、ヒトの皮膚を白くする医薬または化粧組成物を製造するための、上で規定した化合物の使用を包含する。
-CNS障害、たとえば、精神障害、偏頭痛、疼痛、記憶喪失、および神経細胞退化。より詳細には、本発明による方法は、以下の障害の治療に有用である。気分変調性障害、気分循環性障害、双極性うつ病、重症または「メランコリー型」うつ病、非定型うつ病、難治性うつ病、季節性うつ病を含めたうつ病;食欲不振症;過食症;月経前症候群;閉経後症候群;精神機能低下(mental slowing)や集中力低下などの他の症候群;悲観的な心配;激昂;自己卑下;性欲減退;急性痛、術後疼痛、慢性痛、侵害受容性疼痛、がん性疼痛、神経因性疼痛、心因性疼痛症候群を含めた疼痛;過換気および心不整脈を伴う不安、恐怖症性障害、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、全般性不安障害を含めた不安障害;精神病、妄想障害、転換性障害、恐怖症、躁病、譫妄を含めた、パニック発作などの精神医学的緊急事態;解離性健忘、解離性遁走、および解離性同一性障害を含めた解離性エピソード;離人症;緊張病;発作;自殺行動、自己放任、暴力的または攻撃的行動、外傷、境界型人格、および急性精神病を含めた深刻な精神医学的緊急事態;妄想型統合失調症、解体型統合失調症、緊張型統合失調症、および鑑別不能型統合失調症を含めた統合失調症。
-アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、プリオン病、運動ニューロン疾患(MND)、および筋萎縮性側索硬化症(ALS)を含めた神経変性疾患。
-本明細書でいう物質使用障害には、その限りでないが、薬物耽溺、薬物乱用、薬物嗜癖、薬物依存、禁断症候群、および過量服用が含まれる。
-脳虚血
-線維症
-デュシェンヌ型筋ジストロフィー
【０１０５】
すなわち、本発明は、血液悪性病変、骨髄増殖性障害、他の増殖性障害、自己免疫性障害、炎症疾患、アレルギー疾患、および/または神経疾患を治療する医薬を製造するための、1種または複数の本発明の化合物の使用に関する。
【０１０６】
ある実施形態では、血液悪性病変は、急性骨髄性白血病(AML)、骨髄異形成症候群(MDS)、急性リンパ芽球性白血病(ALL)、および/または慢性骨髄性白血病(CML)である。
【０１０７】
ある実施形態では、増殖性障害はがんである。
【０１０８】
ある実施形態では、自己免疫性障害は、多発性硬化症、乾癬、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、リウマチ様関節炎および多発性関節炎、局所性および全身性強皮症、全身性エリテマトーデス、円板状エリテマトーデス、皮膚狼瘡、皮膚筋炎、多発性筋炎、シェーグレン症候群、結節性汎動脈炎、自己免疫性腸症、アトピー性皮膚炎、および/または増殖性糸球体腎炎である。
【０１０９】
ある実施形態では、アレルギー疾患は、喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性副鼻腔炎、アナフィラキシー症候群、じんま疹、血管浮腫、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、結節性紅斑、多形性紅斑、皮膚壊死性細静脈炎、ならびに虫刺皮膚炎症および/または吸血寄生虫感染である。
【０１１０】
ある実施形態では、神経疾患は、ハンチントン病、統合失調症、パーキンソン病、および/またはアルツハイマー病である。
【０１１１】
ある実施形態では、タンパク質キナーゼの阻害剤として働く医薬を製造するために本発明の化合物が使用される。
【０１１２】
特に、タンパク質キナーゼはFlt-3またはsykである。
【０１１３】
本発明はさらに、有効量の少なくとも1種の本発明の化合物を対象に投与することを含む、対象において、タンパク質キナーゼ、詳細にはチロシンキナーゼ、より詳細にはFlt-3および/またはsykに関連した疾患または障害を治療または予防する方法に関する。
【０１１４】
本発明は、少なくとも1種の本発明の化合物と別の分子標的剤の組合せを有効量含む医薬組成物に関する。
【０１１５】
本発明は、血液悪性病変、骨髄増殖性障害、他の増殖性障害、自己免疫性障害、および皮膚障害を予防または治療する方法であって、その必要のあるヒトまたは動物対象に、少なくとも1種の本発明の化合物を、別の分子標的剤と組み合わせて、治療効果を得るのに十分な量で、同時にまたは順次投与することを含む方法に関する。
【０１１６】
本発明は、血液悪性病変、骨髄増殖性障害、他の増殖性障害、自己免疫性障害、および皮膚障害を治療する医薬を製造するための、少なくとも1種の本発明の化合物の、別の分子標的剤と合わせての使用に関する。
【０１１７】
本発明はまた、Sykを選択的に阻害するための少なくとも1種の本発明の化合物の使用に関する。本発明はまた、自己免疫および/または炎症および/またはアレルギー疾患を治療するための少なくとも1種の本発明の化合物の使用に関する。
【０１１８】
ここで本発明を、一般に好ましい実施形態の典型を示す実施例によって説明するが、実施例は、本発明の一部をなすものの、本発明の範囲の限定に使用されることは一切ない。
【０１１９】
式Iの好ましい化合物である実施例1および2を以下に表記する。
【０１２０】
(実施例)
(実施例001)
(4-メチル-ピリジン-2-イル)-[6-(2-フェネチル-オキサゾール-5-イル)-ピリジン-2-イル]-アミン
【０１２１】
【化１３】
2013517244.tif 000014
【０１２２】
1H NMR(DMSO-d6, 300MHz)δ=9.88(s, 1H)、8.12(d, J=5.0Hz, 1H)、7.90〜7.41(m, 4H)、7.43〜6.96(m, 6H)、6.78(d, J=4.8Hz, 1H)、3.26〜2.92(m, 4H)、2.33(s, 3H)。(ESI+) m/z 357(M+H)+。
【０１２３】
(実施例002)
(4-メチル-ピリジン-2-イル)-[3-(2-フェニルスルファニル-オキサゾール-5-イル)-フェニル]-アミン
【０１２４】
【化１４】
2013517244.tif 000015
【０１２５】
1H NMR(DMSO-d6, 300MHz)δ=9.09(s, 1H)、8.02(d, J=5.0Hz, 1H)、7.93(s, 1H)、7.80〜7.25(m, 8H)、8.02(d, J=7.4Hz, 1H)、6.64(br, 2H)、2.24(s, 3H)。(ESI+) m/z 360(M+H)+。
保持時間=3.28分(方法1)。
【０１２６】
式IIの好ましい化合物である実施例3から7を以下に表記する。
【０１２７】
(実施例003)
(3-{2-[2-(4-メトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-5-イル}-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-2-イル)-アミン
【０１２８】
【化１５】
2013517244.tif 000016
【０１２９】
1H NMR(DMSO-d6, 300MHz)δ=9.12(s, 1H)、8.07(d, J=5.0Hz, 1H)、8.04(s, 1H)、7.80〜7.60(m, 4H)、7.53(d, J=16.8Hz, 1H)、7.40〜7.20(m, 2H)、7.05(d, J=16.8Hz, 1H)、7.00(d, J=8.1Hz, 1H)、6.68(s, 1H)、6.62(d, J=4.9Hz, 1H)、3.81(s, 3H)、2.25(s, 3H)。(ESI+) m/z 384(M+H)+。
保持時間=3.34分(方法1)。
【０１３０】
(実施例004)
(6-{2-[2-(4-メトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-5-イル}-ピリジン-2-イル)-(4-メチル-ピリジン-2-イル)-アミン
【０１３１】
【化１６】
2013517244.tif 000017
【０１３２】
1H NMR(DMSO-d6, 300MHz)δ=9.77(s, 1H)、8.11(d, J=4.8Hz, 1H)、7.92〜7.52(m, 7H)、7.33(d, J=7.2Hz, 1H)、7.17〜6.93(m, 3H)、6.78(d, J=4.7Hz, 1H)、3.81(s, 3H)、2.35(s, 3H)。(ESI+) m/z 385(M+H)+。
【０１３３】
(実施例005)
(4-メチル-ピリジン-2-イル)-[6-(2-スチリル-オキサゾール-5-イル)-ピリジン-2-イル]-アミン
【０１３４】
【化１７】
2013517244.tif 000018
【０１３５】
1H NMR(DMSO-d6, 300MHz)δ=9.78(s, 1H)、8.12(d, J=5.0Hz, 1H)、7.86(s, 1H)、7.84〜7.72(m, 4H)、7.72〜7.56(m, 2H)、7.50〜7.33(m, 4H)、7.25(d, J=16.5Hz, 1H)、6.78(d, J=4.9Hz, 1H)、2.35(s, 3H)。(ESI+) m/z 355(M+H)+。
【０１３６】
(実施例006)
ピリジン-2-イル-[6-(2-スチリル-オキサゾール-5-イル)-ピリジン-2-イル]-アミン
【０１３７】
【化１８】
2013517244.tif 000019
【０１３８】
1H NMR(DMSO-d6, 300MHz)δ=9.85(s, 1H)、8.25(d, J=4.6Hz, 1H)、8.00(d, J=8.4Hz, 1H)、7.90〜7.56(m, 7H)、7.50〜7.31(m, 4H)、7.25(d, J=16.4Hz, 1H)、6.92(m, 1H)。(ESI+) m/z 341(M+H)+。
【０１３９】
(実施例007)
(6-{2-[2-(4-メトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-5-イル}-ピリジン-2-イル)-ピリジン-2-イル-アミン
【０１４０】
【化１９】
2013517244.tif 000020
【０１４１】
1H NMR(DMSO-d6, 300MHz)δ=9.84(s, 1H)、8.25(d, J=3.8Hz, 1H)、7.99(d, J=8.5Hz, 1H)、7.86-7.49(m, 7H)、7.33(d, J=7.3Hz, 1H)、7.09(d, J=16.4Hz, 1H)、7.01(d, J=8.4Hz, 2H)、6.96〜6.89(m, 1H)、3.81(s, 3H)。(ESI+) m/z 371(M+H)+。
【０１４２】
式IIIの好ましい化合物である実施例25から31を以下に表記する。
【０１４３】
(実施例025)
(6-{2-[2,6-ジメチル-4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)-フェニル]-オキサゾール-5-イル}-ピリジン-2-イル)-(4-メチル-ピリジン-2-イル)-アミン
【０１４４】
【化２０】
2013517244.tif 000021
【０１４５】
1H NMR(400MHz, DMSO)δ 9.77(s, 1H)、8.11(d, J=5.1Hz, 1H)、7.84(s, 2H)、7.75(t, J=7.9Hz, 1H)、7.59(d, J=8.3Hz, 1H)、7.28(d, J=7.4Hz, 1H)、6.83(s, 2H)、6.77(d, J=5.2Hz, 1H)、4.16(t, J=5.7Hz, 2H)、3.60(t, J=4.7Hz, 4H)、3.33〜3.29(m, 4H)、2.73(t, J=5.6Hz, 2H)、2.34〜2.21(m, 9H)。
(ESI+) m/z 486 (M+H)+、保持時間=1.96分(方法1)。
【０１４６】
(実施例026)
(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-[6-(2-フェニル-オキサゾール-5-イル)-ピリジン-2-イル]-アミン
【０１４７】
【化２１】
2013517244.tif 000022
【０１４８】
(400MHz, DMSO)δ 10.07(s, 1H)、8.29(d, J=2.6Hz, 1H)、8.18〜8.08(m, 3H)、7.92(s, 1H)、7.91〜7.79(m, 2H)、7.65〜7.57(m, 3H)、7.54(d, J=8.4Hz, 1H)、7.45(d, J=7.4Hz, 1H)。(ESI+) m/z 349(M+H)+。
保持時間=4.64分(方法1)。
【０１４９】
(実施例027)
(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-(3-{5-[3-(4-メチル-ピリジン-2-イルアミノ)-フェニル]-オキサゾール-2-イル}-フェニル)-メタノン
【０１５０】
【化２２】
2013517244.tif 000023
【０１５１】
1H NMR(400MHz, DMSO)δ 9.15(s, 1H)、8.13(d, J=7.8Hz, 1H)、8.11〜8.04(m, 2H)、8.02(s, 1H)、7.86〜7.80(m, 1H)、7.79(s, 1H)、7.66(t, J=7.7Hz, 1H)、7.55(d, J=7.7Hz, 1H)、7.41〜7.32(m, 2H)、6.69(s, 1H)、6.65(d, J=5.2Hz, 1H)、3.79〜3,55(m, 2H)、3.47〜3.35(m, 2H)、2.45〜2.35(m, 2H)、2.34〜2.27(m, 2H)、2.25(s, 3H)、2.20(s, 3H)。(ESI+) m/z 454(M+H)+。
保持時間=1.90分(方法1)。
【０１５２】
(実施例028)
3-(4-メチル-ピリジン-2-イルアミノ)-5-(2-チオフェン-3-イル-オキサゾール-5-イル)-ベンゾニトリル
【０１５３】
【化２３】
2013517244.tif 000024
【０１５４】
1H NMR(400MHz, DMSO)δ 9.56(s, 1H)、8.35〜8.33(m, 1H)、8.31(dt, J=2.7, 1.2Hz, 1H)、8.23〜8.21(m, 1H)、8.16(d, J=5.0Hz, 1H)、7.87(d, J=1.1Hz, 1H)、7.82〜7.78(m, 2H)、7.66(dt, J=5.2, 1.3Hz, 1H)、6.74(d, J=5.1Hz, 1H)、6.71(s, 1H)、2.28(s, 3H)。(ESI+) m/z 359(M+H)+。
保持時間=3.57分(方法1)。
【０１５５】
(実施例029)
4-{5-[6-(5-メチル-ピリジン-2-イルアミノ)-ピリジン-2-イル]-チアゾール-2-イル}-ベンゾニトリル
【０１５６】
【化２４】
2013517244.tif 000025
【０１５７】
1H NMR(300MHz, DMSO)δ 9.73(s, 1H)、8.65(s, 1H)、8.20(d, J=7.1Hz, 2H)、8.11(s, 1H)、8.03〜7.93(m, 3H)、7.74(t, J=7.9Hz, 1H)、7.65(d, J=8.2Hz, 1H)、7.53(d, J=7.5Hz, 1H)、7.46(d, J=8.3Hz, 1H)、2.26(s, 3H)。(APCI+) m/z 370(M+H)+。
保持時間=1.83分(方法2)。
【０１５８】
(実施例030)
{6-[2-(4-メトキシ-フェニル)-チアゾール-5-イル]-ピリジン-2-イル}-(6-メチル-ピリジン-2-イル)-アミン
【０１５９】
【化２５】
2013517244.tif 000026
【０１６０】
1H NMR(300MHz, DMSO)δ 9.73(br s, 1H)、8.47(s, 1H)、7.96(d, J=8.8Hz, 2H)、7.90(d, J=8.2Hz, 1H)、7.76〜7.65(m, 2H)、7.47(d, J=8.2Hz, 2H)、7.10(d, J=8.8Hz, 2H)、6.81(d, J=7.2Hz, 1H)、3.85(s, 3H)、2.42(s, 3H)。(APCI+) m/z 375(M+H)+。
保持時間=2.54分(方法2)。
【０１６１】
(実施例031)
(4-メチル-ピリジン-2-イル)-{3-[2-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-オキサゾール-5-イル]-フェニル}-アミン
【０１６２】
【化２６】
2013517244.tif 000027
【０１６３】
1H NMR(400MHz, DMSO)δ 9.16(s, 1H)、8.36(d, J=7.7Hz, 1H)、8.31(s, 1H)、8.14(s, 1H)、8.07(d, J=5.2Hz, 1H)、7.94(d, J=8.0Hz, 1H)、7.89〜7.75(m, 3H)、7.45〜7.34(m, 2H)、6.69(s, 1H)、6.66(d, J=5.3Hz, 1H)、2.26(s, 3H)。(ESI+) m/z 396(M+H)+。
保持時間=3.59分(方法1)。
【０１６４】
化合物合成の実施例
本発明は、以下の調製実施例を参照することでより十分に理解されるが、調製実施例は、本発明の範囲を限定すると解釈すべきでない。一般事項:使用したすべての化学薬品は、工業用の試薬グレード製品であった。溶媒は、無水の工業グレードのものとし、それ以上精製せずに使用した。THFは、使用前に、アルゴン流中で新たに蒸留した。反応の進行は、UV光で可視化したプレコーテッドシリカゲル60F 254 (Merck TLCプレート)を使用する薄層クロマトグラフィーによってモニターした。1H NMRスペクトルの多重度は、一重線(s)、ブロード一重線(br s)、二重線(d)、三重線(t)、四重線(q)、および多重線(m)として表示し、NMRスペクトルは、Brukerの300、360、または400MHz分光計で計測した。質量スペクトルは、ポジティブモードでのエレクトロスプレーイオン化質量分析(ESI MS)、またはポジティブモードでの大気圧化学イオン化質量分析(APCI MS)によって計測した。
【０１６５】
LCMS方法:方法1:この方法は、TQD質量分析計に連結したWaters ACQUITY超高速液体クロマトグラフィー(UPLC)機器で実施した。使用した勾配は次のとおりであった。t=0.0分で出発し、t=0.5分まで5%のCH3CN+0.1%ギ酸の水+0.1%ギ酸、次いでt=0.5分〜t=7.0分は線形勾配で100%のCH3CN+0.1%ギ酸に到達し、次いでt=7.0分からt=10.0分までこの状態のままとする。使用したカラムは、Waters HSS C18 1.8μm、2.1×50mmであった。使用した検出機器は、ESIポジティブモードを使用した三連四重極質量分析計(TQD)であった。
【０１６６】
方法2:この方法は、ZMD質量分析計に連結したWaters Alliance HPLC 2695機器で実施した。使用した勾配は次のとおりであった。t=0.0分で出発し、0%のCH3CN+0.04%ギ酸の水溶液(10mM)、次いでt=3.1分には線形勾配で100%のCH3CN+0.04%ギ酸に到達し、次いでt=3.8分までこの状態のままとし、t=4.8分には0%のCH3CN+0.04%ギ酸の水溶液へと減少させる。使用したカラムは、Sunfire 2.1×50mm dp:3.5μmであった。使用した検出機器は、APCIポジティブモードを使用した三連四重極質量分析計(TQD)であった。
【０１６７】
略語
APCI+ 大気圧化学イオン化質量分析(ポジティブモード)
BINAP 2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフタラレン
CDCl3 ジュウテロクロロホルム
DCM ジクロロメタン
DMF N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO-d6 ヘキサジュウテロジメチルスルホキシド
dppbz l,2-ビス(ジフェニルホスフィノ)ベンゼン
ESI+ エレクトロスプレーイオン化質量分析(ポジティブモード)
EtOAc 酢酸エチル
EtOH エタノール
h 時間
K2CO3 炭酸カリウム
LiOtBu リチウムtert-ブトキシド
LiHMDS リチウムビス(トリメチルシリル)アミド
MeOH メタノール
MgSO4 硫酸マグネシウム
NaI ヨウ化ナトリウム
NaOtBu ナトリウムtert-ブトキシド
Ni(cod)2 ビス(シクロオクタジエン)ニッケル(0)
Pd2(dba)3 トリス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0)
Pd(PPh3)4 テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)
SiO2 シリカゲル
TosMIC p-トルエンスルホニルメチルイソシアニド
THF テトラヒドロフラン
【０１６８】
(実施例008)
(4-メチル-ピリジン-2-イル)-(6-オキサゾール-5-イル-ピリジン-2-イル)-アミンの調製
【０１６９】
【化２７】
2013517244.tif 000028
【０１７０】
6-ブロモピリジン-2-カルボキサルデヒド(5.90g、31.7mmol)をメタノール(150ml)に溶かした撹拌した溶液に、K2CO3 (5.25g、38.0mmol)およびTosMIC (7.43g、38.0mmol)を加えた。周囲温度で1.5時間撹拌した後、混合物を真空中で濃縮し、水を加えて生成物を沈殿させた。固体を濾過によって収集し、真空デシケーターにおいて50℃で乾燥させて、2-ブロモ-6-オキサゾール-5-イルピリジン化合物をベージュ色の固体(6.81g、収率95%)として得た。
1H NMR(CDCl3, 300MHz):δ=7.97(s, 1H)、7,76(s, 1H)、7.65〜7.57(m, 2H)、7.48〜7.37(m, 1H)。
【０１７１】
テフロン（登録商標）製のねじ式キャップ付きの封管に、2-ブロモ-6-オキサゾール-5-イルピリジン(4.00g、17.8mmol)、2-アミノ-4-メチルピリジン(2.30g、21.3mmol)、Pd2(dba)3 (320mg、0.349mmol)、(±)-BINAP (440mg、0.707mmol)、NaOtBu (2.40g、25.0mmol)、および無水トルエン(80ml)を装入し、撹拌しながら1時間90℃に加熱した。冷却した反応混合物を水で処理し、DCMで抽出した。合わせた有機物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発にかけた後、30%のEtOAcシクロヘキサン溶液を溶離液とするSiO2でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を黄色から橙色の固体(1.89g、42%)として得た。
1H NMR(300MHz, DMSO-d6):δ=9.78(s, 1H)、8.53(s, 1H)、8.11(d, J=5.0Hz, 1H)、7.84〜7.59(m, 4H)、7.25(d, J=7.3Hz, 1H)、6.76(d, J=5.0Hz, 1H)、2.32(s, 3H)。(ESI+) m/z 253(M+H)。
【０１７２】
(実施例009)
4-(2-{5-[6-(4-メチル-ピリジン-2-イルアミノ)-ピリジン-2-イル]-オキサゾール-2-イル}-ビニル)-ベンゾニトリルの調製
【０１７３】
【化２８】
2013517244.tif 000029
【０１７４】
封管に、(4-メチル-ピリジン-2-イル)-(6-オキサゾール-5-イル-ピリジン-2-イル)-アミン(200mg、0.793mmol)、4-(2-ブロモビニル)-ベンゾニトリル(330mg、1.59mmol)、Pd(PPh3)4 (46mg、0.0396mmol)、LiOtBu (127mg、1.59mmol)、および無水1,4-ジオキサン(5ml)からなる混合物を装入し、撹拌しながら2時間100℃に加熱した。冷却した反応混合物を水で処理し、DCMで抽出した。合わせた有機物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発にかけた後、50%のEtOAcシクロヘキサン溶液を溶離液とするSiO2でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を黄色の固体(76mg、25%)として得た。
1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ=9.79(s, 1H)、8.12(d, J=5.1Hz, 1H)、7.97(d, J=8.3Hz, 2H)、7.90(d, J=8.2Hz, 2H)、7.86〜7.61(m, 5H)、7.46(d, J=16.3Hz, 1H)、7.36(d, J=7.3Hz, 1H)、6.78(d, J=4.7Hz, 1H)、2.35(s, 3H)。(ESI+) m/z 380(M+H)。
【０１７５】
(実施例010)
4-(2-{5-[6-(4-メチル-ピリジン-2-イルアミノ)-ピリジン-2-イル]-オキサゾール-2-イル}-エチル)-ベンゾニトリルの調製
【０１７６】
【化２９】
2013517244.tif 000030
【０１７７】
4-(2-{5-[6-(4-メチル-ピリジン-2-イルアミノ)-ピリジン-2-イル]-オキサゾール-2-イル}-ビニル)-ベンゾニトリル(72mg、0.189mmol)および10%パラジウム活性炭(27mg)をMeOHおよびDCM (各10ml)に混ぜた混合物を、水素雰囲気中にて周囲温度および周囲圧力で24時間激しく撹拌した。さらに触媒(27mg)を加え、混合物をさらに18時間撹拌した。混合物を濾過し、減圧下で蒸発にかけた後、DCM/ペンタン中で摩砕して、表題化合物を淡黄色の固体(32mg、44%)として得た。
1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ 9.75(s, 1H)、8.10(d, J=5.0Hz, 1H)、7.89〜7.39(m, 8H)、7.17(d, J=7.2Hz, 1H)、6.73(t, J=13.6Hz, 1H)、3.22(s, 4H)、2.31(s, 3H)。(ESI+) m/z 382(M+H)。
【０１７８】
(実施例011)
(4-メチル-ピリジン-2-イル)-[6-(2-ピリジン-3-イル-オキサゾール-5-イル)-ピリジン-2-イル]-アミンの調製
【０１７９】
【化３０】
2013517244.tif 000031
【０１８０】
(4-メチル-ピリジン-2-イル)-(6-オキサゾール-5-イル-ピリジン-2-イル)-アミン、3-ブロモピリジン、Pd(PPh3)4、LiOtBu、および無水1,4-ジオキサンを使用し、上記4-(2-{5-[6-(4-メチル-ピリジン-2-イルアミノ)-ピリジン-2-イル]-オキサゾール-2-イル}-ビニル)-ベンゾニトリルでのように調製して、表題化合物を淡黄色の固体(8%)として得た。
1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ=9.81(s, 1H)、9.31(s, 1H)、8.76(d, J=4,8Hz, 1H)、8.46(d, J=8.1Hz, 1H)、8.12(d, J=5.0Hz, 1H)、7.91(s, 2H)、7.84〜7.76(m, 1H)、7.69〜7.52(m, 2H)、7.45(d, J=7.4Hz, 1H)、6.79(d, J=5.0Hz, 1H)、2.36(s, 3H)。(ESI+) m/z 330(M+H)。
【０１８１】
(実施例032)
N-(2-ヒドロキシ-エチル)-N-メチル-3-{5-[6-(4-メチル-ピリジン-2-イルアミノ)-ピリジン-2-イル]-オキサゾール-2-イル}-ベンゼンスルホンアミドの調製
【０１８２】
【化３１】
2013517244.tif 000032
【０１８３】
(4-メチル-ピリジン-2-イル)-(6-オキサゾール-5-イル-ピリジン-2-イル)-アミン、3-ブロモ-N-(2-ヒドロキシ-エチル)-N-メチル-ベンゼンスルホンアミド、Pd(PPh3)4、LiOtBu、および無水1,4-ジオキサンを使用し、上記4-(2-{5-[6-(4-メチル-ピリジン-2-イルアミノ)-ピリジン-2-イル]-オキサゾール-2-イル}-ビニル)-ベンゾニトリルでのように調製して、表題化合物を淡黄色の固体(24%)として得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 9.81(s, 1H)、8.45〜8.34(m, 2H)、8.12(d, J=5.0Hz, 1H)、8.01〜7.77(m, 5H)、7.66(d, J=8.4Hz, 1H)、7.46(d, J=7.4Hz, 1H)、6.79(d, J=5.0Hz, 1H)、4.83(t, J=5.5Hz, 1H)、3.55(q, J=5.8Hz, 2H)、3.11(t, J=5.9Hz, 2H)、2.81(d, J=8.0Hz, 3H)、2.36(s, 3H)。(ESI+) m/z 466(M+H)+。
保持時間=2.45分(方法1)。
【０１８４】
(実施例033)
(4-メチル-ピリジン-2-イル)-{6-[2-(3-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-オキサゾール-5-イル]-ピリジン-2-イル}-アミン塩酸塩の調製
【０１８５】
【化３２】
2013517244.tif 000033
【０１８６】
3-ヨードベンジルアルコール(600mg、2.56mmol)のDCM (3ml)溶液を塩化チオニル(3ml、41.3mmol)で処理し、周囲温度で18時間撹拌した後、さらに塩化チオニル(1ml、13.7mmol)を加え、12時間加熱還流した。冷却した溶液を50%NaOHで塩基性化し、水で希釈し、DCMで抽出した。合わせた有機物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発にかけて透明なシロップを得、シロップは、静置すると結晶して、塩化3-ヨードベンジルが白色の固体(650mg、定量的)として得られた。
【０１８７】
塩化3-ヨードベンジル(100mg、0.396mmol)の1,4-ジオキサン(3ml)溶液をピロリジン(0.5ml、6.02mmol)で処理し、5時間加熱還流した。冷却した混合物を蒸発乾燥させ、EtOAcおよび水で処理した。有機物を分離し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発にかけて、1-(3-ヨード-ベンジル)-ピロリジンを透明なシロップ(110mg、97%)として得た。
【０１８８】
次いで、(4-メチル-ピリジン-2-イル)-{6-[2-(3-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-オキサゾール-5-イル]-ピリジン-2-イル}-アミンを、(4-メチル-ピリジン-2-イル)-(6-オキサゾール-5-イル-ピリジン-2-イル)-アミン(実施例8)、1-(3-ヨード-ベンジル)-ピロリジン、Pd(PPh3)4、LiOtBu、および無水1,4-ジオキサンを使用し、上記4-(2-{5-[6-(4-メチル-ピリジン-2-イルアミノ)-ピリジン-2-イル]-オキサゾール-2-イル}-ビニル)-ベンゾニトリルでのように調製した。単離した材料をEtOAcに溶かし、HCl (2Mエーテル溶液)で処理して、真空中で蒸発にかけた後、表題化合物をベージュ色の固体(35%)として得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 12.65(s, 1H)、11.30(s, 1H)、8.53〜8.47(m, 2H)、8.33(s, 1H)、8.19(d, J=7.6Hz, 1H)、8.07(t, J=7.9Hz, 1H)、7.85(d, J=7.8Hz, 1H)、7.80(d, J=7.6Hz, 1H)、7.67(t, J=7.7Hz, 1H)、7.52(s, 1H)、7.38(d, J=8.3Hz, 1H)、7.24(d, J=6.4Hz, 1H)、4.48(d, J=5.6Hz, 2H)、3.42〜3.29(m, 4H)、2.51(s, 3H)、2.09〜1.86(m, 4H)。(ESI+) m/z 412(M+H)+。
保持時間=1.88分(方法1)。
【０１８９】
(実施例034)
(4-メチル-ピリジン-2-イル)-{6-[2-(3-モルホリン-4-イルメチル-フェニル)-オキサゾール-5-イル]-ピリジン-2-イル}-アミン塩酸塩の調製
【０１９０】
【化３３】
2013517244.tif 000034
【０１９１】
4-(3-ヨード-ベンジル)-モルホリンを、上で1-(3-ヨード-ベンジル)-ピロリジンについて記載したように調製した。次いで、(4-メチル-ピリジン-2-イル)-{6-[2-(3-モルホリン-4-イルメチル-フェニル)-オキサゾール-5-イル]-ピリジン-2-イル}-アミンを、(4-メチル-ピリジン-2-イル)-(6-オキサゾール-5-イル-ピリジン-2-イル)-アミン(実施例8)、4-(3-ヨード-ベンジル)-モルホリン、Pd(PPh3)4、LiOtBu、および無水1,4-ジオキサン、次いでHCl (2Mエーテル溶液)を使用し、上記(4-メチル-ピリジン-2-イル)-{6-[2-(3-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-オキサゾール-5-イル]-ピリジン-2-イル}-アミン塩酸塩でのように調製して、表題化合物をベージュ色の固体(8%)として得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 12.69〜11.90(m, 1H)、11.90〜11.22(m, 1H)、8.51(s, 1H)、8.46(d, J=5.8Hz, 1H)、8.28(s, 1H)、8.22(d, J=7.7Hz, 1H)、8.05(t, J=7.9Hz, 1H)、7.85(d, J=7.5Hz, 1H)、7.75(d, J=7.7Hz, 1H)、7.70(t, J=7.7Hz, 1H)、7.57(s, 1H)、7.41(d, J=8.3Hz, 1H)、7.19(d, J=4.5Hz, 1H)、4.47(s, 2H)、3.95(d, J=11.8Hz, 2H)、3.85(t, J=11.8Hz, 2H)、3.27(d, J=11.8Hz, 2H)、3.20〜3.10(m, 2H)、2.50(s, 3H)。(ESI+) m/z 428(M+H)+。
保持時間=1.80分(方法1)。
【０１９２】
(実施例012)
[6-(2-クロロ-オキサゾール-5-イル)-ピリジン-2-イル]-(4-メチル-ピリジン-2-イル)-アミンの調製
【０１９３】
【化３４】
2013517244.tif 000035
【０１９４】
(4-メチル-ピリジン-2-イル)-(6-オキサゾール-5-イル-ピリジン-2-イル)-アミン(実施例8、1.00g、3.96mmol)を蒸留した無水THF(50ml)に溶かした、アルゴン雰囲気中にある撹拌した溶液を、-78℃に冷却し、次いでLiHMDS (1M THF溶液) (5.96ml、5.96mmol)の滴下によって処理した。-78℃で15分間撹拌した後、溶液をC2Cl6 (1.41g、5.96mmol)で1回で処理し、反応液を周囲温度に戻した。次いで反応液を-78℃に冷却し、LiHMDS (1M THF溶液) (5.96ml、5.96mmol)の滴下、次いでC2Cl6(1.41g、5.96mmol)によって処理し、室温に温め、1時間撹拌した。混合物を水で処理し、DCMで抽出した。合わせた有機物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発にかけた後、30%のEtOAcシクロヘキサン溶液を溶離液とするSiO2でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物をオフホワイト色の固体(836mg、74%)として得た。
1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ=9.82(s, 1H)、8.10(d, J=5.0Hz, 1H)、7.84〜7.63(m, 4H)、7.24(d, J=7.0Hz, 1H)、6.76(d, J=4.6Hz, 1H)、2.31(s, 3H)。
【０１９５】
(実施例035)
(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-[6-(2-チオフェン-3-イル-オキサゾール-5-イル)-ピリジン-2-イル]-アミンの調製
【０１９６】
【化３５】
2013517244.tif 000036
【０１９７】
LiHMDSおよびC2Cl6を用いた塩素化で完了する、[6-(2-クロロ-オキサゾール-5-イル)-ピリジン-2-イル]-(4-メチル-ピリジン-2-イル)-アミン(実施例12)の調製について上述したのと同じ反応順序によって、[6-(2-クロロ-オキサゾール-5-イル)-ピリジン-2-イル]-(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-アミンを調製して、所望のクロロ-オキサゾールを得た。
【０１９８】
[6-(2-クロロ-オキサゾール-5-イル)-ピリジン-2-イル]-(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-アミン(50mg、0.162mmol)をTHF (4ml)および水(2ml)に溶かした溶液を、3-チオフェンボロン酸(25mg、0.195mmol)、Pd(PPh3)4 (19mg、0.0162mmol)、およびK2CO3 (50mg、0.358mmol)で処理した後、60時間100℃に加熱した。冷却した混合物を水で処理し、DCMで抽出した。合わせた有機物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発にかけた後、1%のEtOH DCM溶液を溶離液とするSiO2でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物をオフホワイト色の固体(51mg、89%)として得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 10.05(s, 1H)、8.33〜8.31(m, 1H)、8.28(d, J=2.5Hz, 1H)、8.15(d, J=9.0Hz, 1H)、7.89(dd, J=9.0, 2.7Hz, 1H)、7.85(s, 1H)、7.83〜7.77(m, 2H)、7.69〜7.65(m, 1H)、7.49(d, J=8.3Hz, 1H)、7.40(d, J=7.4Hz, 1H)。(ESI+) m/z 355(M+H)+。
保持時間=4.28分(方法1)。
【０１９９】
(実施例036)
{6-[2-(1H-インドール-5-イル)-オキサゾール-5-イル]-ピリジン-2-イル}-ピラジン-2-イル-アミンの調製
【０２００】
【化３６】
2013517244.tif 000037
【０２０１】
THF/水中の[6-(2-クロロ-オキサゾール-5-イル)-ピリジン-2-イル]-ピラジン-2-イル-アミン、インドール-5-ボロン酸、Pd(PPh3)4、およびK2CO3から、(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-[6-(2-チオフェン-3-イル-オキサゾール-5-イル)-ピリジン-2-イル]-アミンでのように調製して、表題化合物をベージュ色の固体として得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 11.37(s, 1H)、10.08(s, 1H)、9.28(s, 1H)、8.38(s, 1H)、8.30〜8.25(m, 1H)、8.16(d, J=2.6Hz, 1H)、7.93〜7.81(m, 2H)、7.79(s, 1H)、7.65(d, J=8.3Hz, 1H)、7.58(d, J=8.5Hz, 1H)、7.51〜7.42(m, 2H)、6.62(s, 1H)。(ESI+) m/z 338(M+H)+。
保持時間=1.81分(方法1)。
【０２０２】
(実施例037)
{6-[2-(1H-インドール-5-イル)-オキサゾール-5-イル]-5-メチル-ピリジン-2-イル}-(4-メチル-ピリジン-2-イル)-アミンの調製
【０２０３】
【化３７】
2013517244.tif 000038
【０２０４】
2-ブロモ-6-クロロ-3-メチル-ピリジンを、2-クロロ-5-メチルピリジンから、Gros P.およびFort Y.の方法(J. Org. Chem.、2005、8220)によって調製した。n-BuLi (1.6Mヘキサン溶液) (2.0ml、3.30mmol)を無水THF(6ml)に溶かした、アルゴン中の-78℃の溶液を、2-ブロモ-6-クロロ-3-メチル-ピリジン(642mg、3.10mmol)の無水THF (4ml)溶液の滴下によって処理し、この温度で30分間撹拌した。DMF (385μl、4.70mmol)の無水THF (1ml)溶液を滴下し、-78℃でさらに45分間撹拌した後、周囲温度に温めた。反応をMeOH (3ml)で失活させ、水で処理し、EtOAcで抽出した。合わせた有機物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発にかけた後、2%のEtOH DCM溶液を溶離液とするSiO2でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、6-クロロ-3-メチル-ピリジン-2-カルバルデヒドを黄色の固体(217mg、45%)として得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 10.09(s, 1H)、7.60(d, J=7.7Hz, 1H)、7.42(d, J=7.7Hz, 1H)、2.64(s, 3H)。
【０２０５】
次いで、LiHMDSおよびC2Cl6を用いた塩素化で完了する、[6-(2-クロロ-オキサゾール-5-イル)-ピリジン-2-イル]-(4-メチル-ピリジン-2-イル)-アミンの調製について上述したのと同じ反応順序によって、[6-(2-クロロ-オキサゾール-5-イル)-5-メチル-ピリジン-2-イル]-(4-メチル-ピリジン-2-イル)-アミンを調製して、所望のクロロ-オキサゾールを得、これをそれ以上精製せずに使用した。
【０２０６】
次いで、{6-[2-(1H-インドール-5-イル)-オキサゾール-5-イル]-5-メチル-ピリジン-2-イル}-(4-メチル-ピリジン-2-イル)-アミンを、THF/水中で(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-[6-(2-チオフェン-3-イル-オキサゾール-5-イル)-ピリジン-2-イル]-アミン、インドール-5-ボロン酸、Pd(PPh3)4、およびK2CO3を使用し、上で(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-[6-(2-チオフェン-3-イル-オキサゾール-5-イル)-ピリジン-2-イル]-アミンについて記載したとおりに調製して、{6-[2-(1H-インドール-5-イル)-オキサゾール-5-イル]-5-メチル-ピリジン-2-イル}-(4-メチル-ピリジン-2-イル)-アミンをベージュ色の固体(32%)として得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 11.45(s, 1H)、9.62(s, 1H)、8.36(s, 1H)、8.14(s, 1H)、8.11(d, J=5.1Hz, 1H)、7.90(dd, J=8.5, 1.5Hz, 1H)、7.72(s, 1H)、7.65〜7.54(m, 2H)、7.51〜7.46(m, 1H)、7.40(d, J=8.4Hz, 1H)、6.77(d, J=4.9Hz, 1H)、6.61(s, 1H)、2.51(s, 3H)、2.39(s, 3H)。(ESI+) m/z 382(M+H)+。
保持時間=2.98分(方法1)。
【０２０７】
(実施例013)
[6-(2-シクロヘキシルスルファニル-オキサゾール-5-イル)-ピリジン-2-イル]-(4-メチル-ピリジン-2-イル)-アミンの調製
【０２０８】
【化３８】
2013517244.tif 000039
【０２０９】
[6-(2-クロロ-オキサゾール-5-イル)-ピリジン-2-イル]-(4-メチル-ピリジン-2-イル)-アミン(50mg、0.174mmol)、K2CO3 (72mg、0.523mmol)、およびシクロヘキサンチオール(64μl、0.523mmol)をiPrOH (5ml)に混ぜた混合物を、18時間加熱還流した。冷却した混合物を水で処理し、DCMで抽出した。合わせた有機物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発にかけて、黄色のゴム状物を得た。ゴム状物を最小量のDCMに溶かし、n-ペンタンで沈殿させて、表題化合物をベージュ色の固体(45mg、71%)として得た。
1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ 9.76(s, 1H)、8.10(s, 1H)、7.56-7.78(m, 4H)、7.17(d, J=5.9Hz, 1H)、6.75(s, 1H)、3.71(m, 1H)、2.31(s, 3H)、2.08(m, 2H)、1.64(m, 8H)。(ESI+) m/z 367(M+H)+。
【０２１０】
(実施例014)
5-[6-(4-メチルピリジン-2-イルアミノ)ピリジン-2-イル]-N-(ピリジン-4-イルメチル)オキサゾール-2-アミンの調製
【０２１１】
【化３９】
2013517244.tif 000040
【０２１２】
[6-(2-クロロ-オキサゾール-5-イル)-ピリジン-2-イル]-(4-メチル-ピリジン-2-イル)-アミン(50mg、0.174mmol)のiPrOH (5ml)溶液を4-アミノメチルピリジン(53μl)で処理し、40時間加熱還流した。冷却した混合物を水で処理し、DCMで抽出した。合わせた有機物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発にかけた後、2%のEtOH DCM溶液を溶離液とするAl2O3 (Brockman  グレードIII、7%H2O)でのカラムクロマトグラフィーによって精製した。n-ペンタンでDCMから沈殿させると、表題化合物が淡黄色の固体(34mg、55%)として得られた。
1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ 9.61(s, 1H)、8.52(d, J=4.6Hz, 2H)、8.25(t, J=5.8Hz, 1H)、8.08(d, J=5.0Hz, 1H)、7.73(s, 1H)、7.64(t, J=7.9Hz, 1H)、7.47(d, J=8.3Hz, 1H)、7.36(d, J=4.9Hz, 2H)、7.29(s, 1H)、6.92(d, J=7.6Hz, 1H)、6.73(d, J=5.0Hz, 1H)、4.49(d, J=5.7Hz, 2H)、2.29(s, 3H)。(ESI+) m/z 359(M+H)+。
【０２１３】
(実施例015)
N-(4-メトキシベンジル)-5-[6-(4-メチルピリジン-2-イルアミノ)ピリジン-2-イル]オキサゾール-2-アミンの調製
【０２１４】
【化４０】
2013517244.tif 000041
【０２１５】
iPrOH中のクロロオキサゾールおよび4-メトキシベンジルアミンから、上記5-[6-(4-メチルピリジン-2-イルアミノ)ピリジン-2-イル]-N-(ピリジン-4-イルメチル)オキサゾール-2-アミンでのように調製した。
1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ 9.60(s, 1H)、8.18〜8.00(m, 2H)、7.75(s, 1H)、7.63(t, J=7.9Hz, 1H)、7.45(d, J=8.3Hz, 1H)、7.38〜7.24(m, 3H)、6.95〜6.86(m, 3H)、6.73(d, J=5.0Hz, 1H)、4.37(d, J=5.9Hz, 2H)、3.72(s, 3H)、2.30(s, 3H)。(ESI+) m/z 388(M+H)+。
【０２１６】
(実施例038)
4-{5-[6-(5-メチル-チアゾール-2-イルアミノ)-ピリジン-2-イル]-オキサゾール-2-イル}-ピペラジン-2-オンの調製
【０２１７】
【化４１】
2013517244.tif 000042
【０２１８】
iPrOH中の[6-(2-クロロ-オキサゾール-5-イル)-ピリジン-2-イル]-(5-メチル-チアゾール-2-イル)-アミンおよび2-オキソピペラジンから、上記5-[6-(4-メチルピリジン-2-イルアミノ)ピリジン-2-イル]-N-(ピリジン-4-イルメチル)オキサゾール-2-アミンでのように調製した。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 11.08(s, 1H)、8.14(s, 1H)、7.68(t, J=7.9Hz, 1H)、7.59(s, 1H)、7.16〜6.97(m, 2H)、6.83(d, J=8.2Hz, 1H)、4.11(s, 2H)、3.86〜3.63(m, 2H)、3.43〜3.32(m, 2H)、2.37(s, 3H)。(ESI+) m/z 357(M+H)+。
保持時間=1.91分(方法1)。
【０２１９】
(実施例039)
{6-[2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-オキサゾール-5-イル]-ピリジン-2-イル}-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-アミンの調製
【０２２０】
【化４２】
2013517244.tif 000043
【０２２１】
iPrOH中の[6-(2-クロロ-オキサゾール-5-イル)-ピリジン-2-イル]-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-アミンおよびN-メチルピペラジンから、上記5-[6-(4-メチルピリジン-2-イルアミノ)ピリジン-2-イル]-N-(ピリジン-4-イルメチル)オキサゾール-2-アミンでのように調製した。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 9.54(s, 1H)、8.66(s, 1H)、7.72(d, J=8.0Hz, 1H)、7.63(t, J=7.9Hz, 1H)、7.50(t, J〜7.9Hz, 1H)、7.36(s, 1H)、7.21(d, J=7.5Hz, 1H)、7.00(d, J=7.5Hz, 1H)、6.70(d, J=8.3Hz, 1H)、3.58〜3.48(m, 4H)、2.46〜2.37(m, 4H)、2.23(s, 3H)。(ESI+) m/z 404(M+H)+。
保持時間=3.01分(方法1)。
【０２２２】
(実施例040)
(6-{2-[4-(2-メトキシ-エチル)-ピペラジン-1-イル]-オキサゾール-5-イル}-ピリジン-2-イル)-(4-メチル-ピリジン-2-イル)-アミンの調製
【０２２３】
【化４３】
2013517244.tif 000044
【０２２４】
N-Boc-ピペラジン(1.00g、5.31mmol)のアセトニトリル(30ml)溶液をK2CO3 (2.20g、15.9mmol)および(2-ブロモエチル)メチルエーテル(812μl、5.84mmol)で処理し、18時間80℃に加熱した。冷却した混合物を水で希釈し、DCMで抽出した。合わせた有機物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発にかけ、残渣を、5%のEtOH DCM溶液を溶離液とするSiO2でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、1-Boc-4-(2-メトキシ-エチル)-ピペラジンを透明な油状物(978mg、76%)として得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 3.41(t, J=5.8Hz, 2H)、3.29〜3.25(m, 4H)、3.21(s, 3H)、2.45(t, J=5.8Hz, 2H)、2.33(t, J=5.0Hz, 4H)、1.38(s, 9H)。
【０２２５】
1-Boc-4-(2-メトキシ-エチル)-ピペラジン(264mg、1.08mmol)のDCM (10ml)溶液をTFA (1ml)で処理し、周囲温度で2時間撹拌した。溶液を蒸発乾燥させ、1-(2-メトキシ-エチル)-ピペラジントリフルオロ酢酸塩を含有する未精製混合物をそれ以上精製せずに使用した。次いで、(6-{2-[4-(2-メトキシ-エチル)-ピペラジン-1-イル]-オキサゾール-5-イル}-ピリジン-2-イル)-(4-メチル-ピリジン-2-イル)-アミンを、iPrOH中の[6-(2-クロロ-オキサゾール-5-イル)-ピリジン-2-イル]-(4-メチル-ピリジン-2-イル)-アミンと1-(2-メトキシ-エチル)-ピペラジントリフルオロ酢酸塩から、上記5-[6-(4-メチルピリジン-2-イルアミノ)ピリジン-2-イル]-N-(ピリジン-4-イルメチル)オキサゾール-2-アミンでのように調製した。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 9.59(s, 1H)、8.08(d, J=5.1Hz, 1H)、7.86(s, 1H)、7.63(t, J=8.0Hz, 1H)、7.41〜7.36(m, 2H)、7.03(d, J=7.4Hz, 1H)、6.73(d, J=4.9Hz, 1H)、3.52(t, J=4.7Hz, 4H)、3.47(t, J=5.7Hz, 2H)、3.25(s, 3H)、2.63〜2.52(m, 6H)、2.30(s, 3H)。(ESI+) m/z 395(M+H)+。
保持時間=1.54分(方法1)。
【０２２６】
(実施例041)
1-(2-メトキシ-エチル)-4-{5-[3-(4-メチル-ピリミジン-2-イルアミノ)-フェニル]-オキサゾール-2-イル}-ピペラジン-2-オンの調製
【０２２７】
【化４４】
2013517244.tif 000045
【０２２８】
iPrOH中の[3-(2-クロロ-オキサゾール-5-イル)-フェニル]-(4-メチル-ピリミジン-2-イル)-アミンおよび1-(2-メトキシ-エチル)-2-オキソピペラジントリフルオロ酢酸塩から、上記5-[6-(4-メチルピリジン-2-イルアミノ)ピリジン-2-イル]-N-(ピリジン-4-イルメチル)オキサゾール-2-アミンでのように調製した。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 9.56(s, 1H)、8.35(d, J=5.0Hz, 1H)、8.10(s, 1H)、7.64(d, J=8.0Hz, 1H)、7.31〜7.20(m, 2H)、7.15(d, J=7.6Hz, 1H)、6.76(d, J=5.0Hz, 1H)、4.10(s, 2H)、3.79〜3.72(m, 2H)、3.58〜3.46(m, 6H)、3.25(dd, J=2.7, 2.2Hz, 3H)、2.38(s, 3H)。(ESI+) m/z 409(M+H)+。
保持時間=2.94分(方法1)。
【０２２９】
(実施例042)
3-{2-[(2-メトキシ-エチル)-メチル-アミノ]-オキサゾール-5-イル}-5-(4-メチル-ピリジン-2-イルアミノ)-ベンゾニトリルの調製
【０２３０】
【化４５】
2013517244.tif 000046
【０２３１】
iPrOH中の3-(2-クロロ-オキサゾール-5-イル)-5-(4-メチル-ピリジン-2-イルアミノ)-ベンゾニトリルおよびN-(2-メトキシエチル)メチルアミンから、上記5-[6-(4-メチルピリジン-2-イルアミノ)ピリジン-2-イル]-N-(ピリジン-4-イルメチル)オキサゾール-2-アミンでのように調製した。
(400MHz, DMSO-d6)δ 9.38(s, 1H)、8.18(d, J=1.7Hz, 1H)、8.10(d, J=5.1Hz, 1H)、7.87(t, J=1.7Hz, 1H)、7.49(t, J=1.4Hz, 1H)、7.41(s, 1H)、6.70(d, J=5.3Hz, 1H)、6.68(s, 1H)、3.64〜3.60(m, 2H)、3.60〜3.55(m, 2H)、3.29(s, 3H)、3.11(s, 3H)、2.26(s, 3H)。(ESI+) m/z 364(M+H)+。
保持時間=2.55分(方法1)。
【０２３２】
(実施例016)
(4-メチル-ピリジン-2-イル)-[6-(2-ピリジン-2-イル-オキサゾール-5-イル)-ピリジン-2-イル]-アミンの調製
【０２３３】
【化４６】
2013517244.tif 000047
【０２３４】
[6-(2-クロロ-オキサゾール-5-イル)-ピリジン-2-イル]-(4-メチル-ピリジン-2-イル)-アミン(44mg、0.153mmol)、2-トリ-n-ブチルスタンニルピリジン(68mg、0.184mmol)、およびPd(PPh3)4 (18mg、0.016mmol)をトルエン(4ml)に混ぜた混合物を18時間加熱還流し、次いで真空中で濃縮した。残渣を、5%のEtOH DCM溶液を溶離液とするSiO2でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を淡橙色の固体(16mg、31%)として得た。
1H NMR(300MHz, DMSO-d6):δ=9.85(s, 1H)、8.76(d, J=5.0Hz, 1H)、8.21(d, J=7.8Hz, 1H)、8.12(d, J=5.0Hz, 1H)、8.03(t, J=7.8Hz, 1H)、7.94(s, 1H)、7.91(s, 1H)、7.80(t, J=7.8Hz, 1H)、7.67(d, J=8.5, 1H)、7.58(m, 1H)、7.39(d, J=7.2Hz, 1H)、6.78(d, J=5.0Hz, 1H)、2.38(s, 3H)。(ESI+) m/z 330(M+H)+。
保持時間=2.29分(方法1)。
【０２３５】
(実施例017)
[6-(2-ヨード-オキサゾール-5-イル)-ピリジン-2-イル]-(4-メチル-ピリジン-2-イル)-アミンの調製
【０２３６】
【化４７】
2013517244.tif 000048
【０２３７】
2-ヨードオキサゾール誘導体は、無水THF中にて、(4-メチル-ピリジン-2-イル)-(6-オキサゾール-5-イル-ピリジン-2-イル)-アミンから、LiHMDS (1M THF溶液)およびジヨードエタンを用い、上記[6-(2-クロロ-オキサゾール-5-イル)-ピリジン-2-イル]-(4-メチル-ピリジン-2-イル)-アミンでのように調製して、40%のEtOAcシクロヘキサン溶液を溶離液とするSiOzでのカラムクロマトグラフィーによって精製した後、表題化合物を黄色の固体(41%)として得た。
1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ=9.81(s, 1H)、8.10(d, J=5.0Hz, 1H)、7.84〜7.51(m, 4H)、7.23(d, J=7.2Hz, 1H)、6.77(d, J=4.6Hz, 1H)、2.33(s, 3H)。
【０２３８】
(実施例018)
(4-メチル-ピリジン-2-イル)-[6-(2-フェニル-オキサゾール-5-イル)-ピリジン-2-イル]-アミンの調製
【０２３９】
【化４８】
2013517244.tif 000049
【０２４０】
[6-(2-ヨード-オキサゾール-5-イル)-ピリジン-2-イル]-(4-メチル-ピリジン-2-イル)-アミン(46mg、0.121mmol)、フェニルボロン酸(30mg、0.246mmol)、K2CO3 (37mg、0.268mmol)、およびPd(PPh3)4 (14mg、0.012mmol)をTHF (4ml)と水(2ml)の混合物に混ぜた溶液を、90℃で18時間撹拌した。冷却した反応混合物を水で処理し、EtOAcで抽出した。合わせた有機物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発にかけた後、30%のEtOAcシクロヘキサン溶液を溶離液とするSiO2でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を淡橙色の固体(30mg、75%)として得た。
1H NMR(DMSO-d6, 300MHz):δ=9.79(s, 1H)、8.12(m, 2H)、8.02(s, 1H)、7.93(s, 1H)、7.86(s, 1H)、7.78(m, 2H)、7.58(m, 2H)、7.40(t, J=7.0Hz, 1H)、7.33(t, J=7.0Hz, 1H)、6.78(d, J=5.0Hz, 1H)、2.37(s, 3H)。(ESI+) m/z 329(M+H)+。
保持時間=2.84分(方法1)。
【０２４１】
(実施例043)
(4-メチル-ピリジン-2-イル)-(3-{2-[2-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-5-イル}-フェニル)-アミンの調製
【０２４２】
【化４９】
2013517244.tif 000050
【０２４３】
THFと水の2:1体積の混合物中で、[3-(2-ヨード-オキサゾール-5-イル)-フェニル]-(4-メチル-ピリジン-2-イル)-アミン、トランス-2-(3-トリフルオロメチルフェニル)ビニルボロン酸、K2CO3、およびPd(PPh3)4を使用し、上記(4-メチル-ピリジン-2-イル)-[6-(2-フェニル-オキサゾール-5-イル)-ピリジン-2-イル]-アミンでのように調製して、(4-メチル-ピリジン-2-イル)-(3-{2-[2-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-5-イル}-フェニル)-アミンを淡黄色の固体(72%)として得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 9.26〜8.94(m, 1H)、8.15(s, J=8.6Hz, 1H)、8.11〜8.06(m, 3H)、7.76〜7.63(m, 5H)、7.43(d, J=16.5Hz, 1H)、7.40〜7.29(m, 2H)、6.68(s, 1H)、6.64(d, J=5.2Hz, 1H)、2.25(s, 3H)。(ESI+) m/z 422(M+H)+。
保持時間=3.84分(方法1)。
【０２４４】
(実施例044)
{6-[2-(2-メトキシ-ピリジン-3-イル)-オキサゾール-5-イル]-ピリジン-2-イル}-(4-メチル-ピリジン-2-イル)-アミンの調製
【０２４５】
【化５０】
2013517244.tif 000051
【０２４６】
THFと水の2:1体積の混合物中で、[6-(2-ヨード-オキサゾール-5-イル)-ピリジン-2-イル]-(4-メチル-ピリジン-2-イル)-アミン、2-メトキシ-ピリジン-3-ボロン酸、K2CO3、およびPd(PPh3)4を使用し、上記(4-メチル-ピリジン-2-イル)-[6-(2-フェニル-オキサゾール-5-イル)-ピリジン-2-イル]-アミンでのように調製して、{6-[2-(2-メトキシ-ピリジン-3-イル)-オキサゾール-5-イル]-ピリジン-2-イル}-(4-メチル-ピリジン-2-イル)-アミンを黄色の固体として得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 9.76(s, 1H)、8.46〜8.31(m, 2H)、8.12(d, J=5.0Hz, 1H)、7.87〜7.82(m, 2H)、7.82〜7.75(m, 1H)、7.63(d, J=8.4Hz, 1H)、7.34(d, J=7.3Hz, 1H)、7.21(dd, J=7.5, 5.0Hz, 1H)、6.78(d, J=5.0Hz, 1H)、4.04(s, 3H)、2.33(s, 3H)。(ESI+) m/z 360 (M+H)+。
保持時間=2.54分(方法1)。
【０２４７】
(実施例045)
3-{5-[6-(4-メチル-ピリジン-2-イルアミノ)-ピリジン-2-イル]-オキサゾール-2-イル}-1H-ピリジン-2-オンの調製
【０２４８】
【化５１】
2013517244.tif 000052
【０２４９】
上記{6-[2-(2-メトキシ-ピリジン-3-イル)-オキサゾール-5-イル]-ピリジン-2-イル}-(4-メチル-ピリジン-2-イル)-アミン(236mg、0.655mmol)のEtOH (10ml)溶液を、濃HCl (1ml)で処理し、3時間80℃に、次いで18時間60℃に加熱した。冷却した混合物を水で処理し、生成物が黄色の固体として沈殿した。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 12.23(s, 1H)、9.78(s, 1H)、8.29〜8.22(m, 1H)、8.11(d, J=5.0Hz, 1H)、7.86(s, 1H)、7.82〜7.73(m, 2H)、7.69〜7.63(m, 1H)、7.60(d, J=8.4Hz, 1H)、7.29(d, J=7.4Hz, 1H)、6.77(d, J=5.0Hz, 1H)、6.40(t, J=6.7Hz, 1H)、2.35(s, 3H)。(ESI+) m/z 346(M+H)+。
保持時間=2.02分(方法1)。
【０２５０】
(実施例046)
3-{5-[6-(4-メチル-ピリジン-2-イルアミノ)-ピリジン-2-イル]-オキサゾール-2-イル}-1-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-1H-ピリジン-2-オンの調製
【０２５１】
【化５２】
2013517244.tif 000053
【０２５２】
上記3-{5-[6-(4-メチル-ピリジン-2-イルアミノ)-ピリジン-2-イル]-オキサゾール-2-イル}-1H-ピリジン-2-オン(60mg、0.17mmol)、1-(2-クロロエチル)モルホリン(36mg、0.19mmol)、K2CO3 (29mg、0.21mmol)、NaI (29mg、0.19mmol)をDMF (6ml)に混ぜた混合物を、18時間50℃に加熱した。混合物を真空中で濃縮し、残渣を水で処理し、EtOAcで抽出した。合わせた有機物を水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発にかけた後、2%のEtOH DCM溶液を溶離液とするAl2O3 (Brockman  グレードIII、7%H2O)でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を淡黄色の固体(27mg、35%)として得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 9.77(s, 1H)、8.23(dd, J=7.2, 2.0Hz, 1H)、8.11(d, J=5.1Hz, 1H)、7.95(dd, J=6.6, 2.0Hz, 1H)、7.89(s, 1H)、7.83〜7.72(m, 2H)、7.58(d, J=8.4Hz, 1H)、7.29(d, J=7.4Hz, 1H)、6.77(d, J=5.0Hz, 1H)、6.43(t, J=6.9Hz, 1H)、4.13(t, J=6.2Hz, 2H)、3.56(t, J=4.3Hz, 4H)、2.62(t, J=6.2Hz, 2H)、2.48〜2.40(m, 4H)、2.35(s, 3H)。(ESI+) m/z 459(M+H)+。
保持時間=1.63分(方法1)。
【０２５３】
(実施例047)
(4-メチル-ピリジン-2-イル)-[6-(2-フェニルエチニル-オキサゾール-5-イル)-ピリジン-2-イル]-アミンの調製
【０２５４】
【化５３】
2013517244.tif 000054
【０２５５】
テフロン（登録商標）製のねじ式キャップ付きの封管に、(4-メチル-ピリジン-2-イル)-(6-オキサゾール-5-イル-ピリジン-2-イル)-アミン(200mg、0.793mmol)、ブロモエチニルベンゼン(172mg、0.951mmol)、Ni(cod)2 (11mg、0.040mmol)、dppbz (18mg、0.040mmol)、およびLiOtBu (127mg、1.59mmol)を無水ジオキサン(5ml)に混ぜた混合物を装入し、2時間100℃に加熱した。さらにブロモエチニルベンゼン(172mg)、Ni(cod)2 (11mg)、dppbz (18mg)、LiOtBu (127mg、1.59mmol)、および無水ジオキサン(2ml)を加え、加熱を36時間続けた。冷却した混合物を水で処理し、DCMで抽出した。合わせた有機物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発にかけた後、30%のEtOAcシクロヘキサン溶液を溶離液とするSiO2でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物をオフホワイト色の固体(35mg、13%)として得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 9.80(s, 1H)、8.11(d, J=5.1Hz, 1H)、7.87(s, J=26.8Hz, 1H)、7.80〜7.69(m, 5H)、7.60〜7.49(m, 3H)、7.33(d, J=7.2Hz, 1H)、6.77(d, J=5.1Hz, 1H)、2.33(s, 3H)。(ESI+) m/z 353(M+H)+。
保持時間=3.24分(方法1)。
【０２５６】
(実施例048)
[6-(2-ベンゾオキサゾール-2-イル-オキサゾール-5-イル)-ピリジン-2-イル]-(4-メチル-ピリジン-2-イル)-アミンの調製
【０２５７】
【化５４】
2013517244.tif 000055
【０２５８】
テフロン（登録商標）製のねじ式キャップ付きの封管に、[6-(2-ヨード-オキサゾール-5-イル)-ピリジン-2-イル]-(4-メチル-ピリジン-2-イル)-アミン(100mg、0.264mmol)、ベンゾオキサゾール(31mg、0.264mmol)、Pd(PPh3)4 (15mg、0.013mmol)、およびLiOtBu (42mg、0.529mmol)を無水ジオキサン(5ml)に混ぜた混合物を装入し、24時間100℃に加熱した。冷却した混合物を水で処理し、DCMで抽出した。合わせた有機物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発にかけた後、30%のEtOAcシクロヘキサン溶液を溶離液とするSiO2でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物をベージュ色の固体(12mg、12%)として得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 9.88(s, 1H)、8.14〜8.11(m, 2H)、7.99〜7.88(m, 3H)、7.83(t, J=7.9Hz, 1H)、7.73(d, J=8.4Hz, 1H)、7.61〜7.51(m, 2H)、7.46(d, J=7.3Hz, 1H)、6.80(d, J=5.0Hz, 1H)、2.41(s, 3H)。(ESI+) m/z 370(M+H)+。
保持時間=2.88分(方法1)。
【０２５９】
(実施例019)
2-ブロモ-6-(2-ピリジン-3-イル-チアゾール-5-イル)-ピリジンの調製
【０２６０】
【化５５】
2013517244.tif 000056
【０２６１】
3-チアゾール-2-イル-ピリジン(J Med、Chem. 2005、48、224) (927mg、5.71mmol)を無水THF (30mL)に溶かした、不活性雰囲気中の-78℃に冷却した撹拌した溶液に、n-BuLi (2.5Mヘキサン溶液) (2.75mL、6.87mmol)を滴下した。-78℃で45分間撹拌した後、塩化トリブチルスズ(1.86mL、6.87mmol)を加えた。混合物を90分かけて0℃に温め、次いで水で処理し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発にかけた後、Combiflash Companion(登録商標)を使用し、シクロヘキサン/酢酸エチル  100/0〜82/18を溶離液とするSiO2でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、3-(5-トリブチルスタンナニル-チアゾール-2-イル)-ピリジンを無色の油状物(955mg、37%)として得た。
1H NMR(DMSO-d6, 300MHz)δ=9.11(m, 1H)、8.62(dd, J=4.77-1.52Hz, 1H)、8.28(m, 1H)、7.90(s, 1H)、7.50(dd, J=8.0-4.8Hz, 1H)、1.52(m, 6H)、1.28(m, 6H)、1.13(m, 6H)、0.84(t, J=7.2Hz, 9H)。
【０２６２】
封管に、2,6-ジブロモピリジン(269mg、1.13mmol)、3-(5-トリブチルスタンナニル-チアゾール-2-イル)-ピリジン(511mg、1.13mmol)、Pd(PPh3)4 (131mg、0.11mmol)、塩化[1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II).CH2Cl2 (20mg、0.024mmol)、および脱気した無水トルエン(5ml)を装入し、撹拌しながら36時間110℃に加熱した。冷却した反応混合物を水で処理し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発にかけた後、Combiflash Companion(登録商標)を使用し、シクロヘキサン/酢酸エチルを溶離液とするSiO2でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色の固体(125mg、35%)として得た。
1H NMR(DMSO-d6, 300MHz):δ=9.21(d, J= 1.7Hz, 1H)、8.72(s, 1H)、8.70(m, 1H)、8.39(m, 1H)、8.14(d, J=7.8Hz, 1H)、7.88(dd, J=8.0;7.8Hz, 1H)、7.62(d, J=8.0Hz, 1H)、7.57(m, 1H)。
【０２６３】
(実施例020)
(4-メチル-ピリジン-2-イル)-[6-(2-ピリジン-3-イル-チアゾール-5-イル)-ピリジン-2-イル]-アミンの調製
【０２６４】
【化５６】
2013517244.tif 000057
【０２６５】
封管に、2-ブロモ-6-(2-ピリジン-3-イル-チアゾール-5-イル)-ピリジン(125mg、0.392mmol)、2-アミノ-4-メチルピリジン(51mg、0.471mmol)、Pd(OAc)2 (1.8mg、8.01μmol)、BINAP (7.4mg、11.9μmol)、Cs2CO3 (255mg、0.782mmol)、および脱気した無水トルエン(2ml)を装入し、撹拌しながら48時間110℃に加熱した。冷却した反応混合物を水で処理し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発にかけた後、Combiflash Companion(登録商標)を使用し、シクロヘキサン/酢酸エチル  100/0〜0/100を溶離液とするSiO2でのカラムクロマトグラフィーによって精製した。次いで、得られた固体をメタノール中で摩砕し、濾過し、乾燥させて、表題化合物を黄色の固体として得た。
1H NMR(DMSO-d6, 300MHz):δ=9.74(s, 1H)、9.15(d, J=2.1Hz, 1H)、8.68(m, 1H)、8.59(s, 1H)、8.31(m, 1H)、8.10(d, J=5.1Hz, 1H)、7.93(s, 1H)、7.72(dd, J=8.2-7.6Hz, 1H)、7.66〜4.40(m, 3H)、6.77(d, J=4.9Hz, 1H)、2.37(s, 3H)。(APCI+) m/z 346(M+H)+。
【０２６６】
(実施例021)
2-ブロモ-6-(2-[1,3]ジオキソラン-2-イル-チアゾール-5-イル)-ピリジンの調製
【０２６７】
【化５７】
2013517244.tif 000058
【０２６８】
封管に、2,6-ジブロモピリジン(525mg、2.21mmol)、2-[1,3]ジオキソラン-2-イル-5-トリブチルスタンナニル-チアゾール(J. Med. Chem.、2007、50、6303)(990mg、2.21mmol)、Pd(PPh3)4 (256mg、0.22mmol)、塩化[1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II).CH2Cl2 (30mg、0.036mmol)、および脱気した無水トルエン(8ml)を装入し、撹拌しながら48時間110℃に加熱した。冷却した反応混合物を水で処理し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発にかけた後、Combiflash Companion(登録商標)を使用し、シクロヘキサン/酢酸エチル  100/0〜44/56を溶離液とするSiO2でのカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を白色の固体(370mg、54%)として得た。
1H NMR(DMSO-d6, 300MHz):δ=8.55(s, 1H)、8.06(dd, J=7.7-0.7Hz, 1H)、7.85(dd, J=7.9-7.7Hz, 1H)、7.61(dd, J=7.9-0.7Hz, 1H)、6.08(s, 1H)、4.15〜4.00(m, 4H)。
【０２６９】
(実施例022)
[6-(2-[1,3]ジオキソラン-2-イル-チアゾール-5-イル)-ピリジン-2-イル]-(4-メチル-ピリジン-2-イル)-アミンの調製
【０２７０】
【化５８】
2013517244.tif 000059
【０２７１】
封管に、2-ブロモ-6-(2-[1,3]ジオキソラン-2-イル-チアゾール-5-イル)-ピリジン(350mg、1.11mmol)、2-アミノ-4-メチルピリジン(145mg、1.34mmol)、Pd(OAc)2 (5mg、22.2μmol)、BINAP (21mg、33.7μmol)、Cs2CO3 (728mg、2.23mmol)、および脱気した無水トルエン(3ml)を装入し、撹拌しながら24時間110℃に加熱した。冷却した反応混合物を水で処理し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発にかけた後、Combiflash Companion(登録商標)を使用し、シクロヘキサン/酢酸エチル  100/0〜20/80を溶離液とするSiO2でのカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を白色の固体(276mg、73%)として得た。
1H NMR(DMSO-d6, 300MHz):δ=9.72(s, 1H)、8.44(s, 1H)、8.11(d, J=4,9Hz, 1H)、7.92(s, 1H)、7.72(dd, J=8.2-7.6Hz, 1H)、7.46(dd, J=8.9-7.6Hz, 1H)、6.78(d, J=4.9Hz, 1H)、6.08(s, 1H)、4.20〜4.00(m, 4H)、2.34(s, 3H)。
【０２７２】
(実施例023)
5-[6-(4-メチル-ピリジン-2-イルアミノ)-ピリジン-2-イル]-チアゾール-2-カルバルデヒドの調製
【０２７３】
【化５９】
2013517244.tif 000060
【０２７４】
[6-(2-[1,3]ジオキソラン-2-イル-チアゾール-5-イル)-ピリジン-2-イル]-(4-メチル-ピリジン-2-イル)-アミン(270mg、0.793mmol)をTHF (8mL)に溶かした撹拌した溶液に、2N HCl (2mL)を加えた。混合物を60℃で終夜加熱した。冷却した後、飽和NaHCO3を加えて塩基性のpHにし、次いで水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発にかけて、表題化合物を黄色の固体(220mg、94%)として得た。
1H NMR(DMSO-d6, 300MHz):δ=9.94(s, 1H)、9.83(s, 1H)、8.87(s, 1H)、8.12(d, J=4.9Hz, 1H)、7.90(s, 1H)、7.78(m, 1H)、7.64(d, J=7.6Hz, 1H)、7.53(d, J=8.4Hz, 1H)、6.80(d, J=5.1Hz, 1H)、2.35(s, 3H)。
【０２７５】
(実施例024)
E-(4-メチル-ピリジン-2-イル)-[6-(2-スチリル-チアゾール-5-イル)-ピリジン-2-イル]-アミンの調製
【０２７６】
【化６０】
2013517244.tif 000061
【０２７７】
臭化ベンジルトリフェニルホスホニウム(176mg、0.406mmol)を無水THFに懸濁させた、不活性雰囲気中の0℃で冷却した懸濁液に、カリウムtert-ブトキシド(1.0M THF溶液) (675μL、675μmol)を加えた。混合物を0℃で30分間撹拌し、次いで5-[6-(4-メチル-ピリジン-2-イルアミノ)-ピリジン-2-イル]-チアゾール-2-カルバルデヒドを1回で加えた。室温で3時間撹拌した後、反応混合物を水で処理し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発にかけた後、Combiflash Companion(登録商標)を使用し、シクロヘキサン/酢酸エチルを溶離液とするSiO2でのカラムクロマトグラフィーによって精製した。次いで、E-異性体を、5%のメタノールジクロロメタン溶液を溶離液とするシリカプレートでの分取クロマトグラフィーによってさらに精製して、表題化合物を黄色の固体として得た。
1H NMR(アセトン-d6, 300MHz):δ=8.41(s, 1H)、8.16(d, J=5.1Hz, 1H)、8.00(s, 1H)、7.80〜7.70(m, 3H)、7.65〜7.55(m, 2H)、7.53〜7.36(m, 4H)、7.50(s, 1H)、6.84(d, J=5.1Hz, 1H)、2.47(s, 3H)。(APCI+) m/z 371(M+H)+。
【０２７８】
(実施例049)
6-(2-(4-メトキシフェニル)チアゾール-5-イル)-N-(4-メチルピリジン-2-イル)ピリジン-2-アミンの調製
【０２７９】
【化６１】
2013517244.tif 000062
【０２８０】
封管において、2-ブロモチアゾール(0.54ml、6.00mmol)、(4-メトキシフェニル)ボロン酸(1.00g、6.60mmol)、およびK2CO3 (2.50g、18.08mmol)を20mlのジオキサンに溶かした脱気した溶液に、パラジウムトリフェニルホスフィン(0.35mg、0.29mmol)を加えた。反応混合物をN2下で16時間120℃で加熱した。反応混合物を冷却し、Celite(登録商標)で濾過した。ケーキをDCM/EtOHで洗浄し、濾液を濃縮した。2-(4-メトキシフェニル)チアゾールを、EtOAc/シクロヘキサン  10/90を溶離液とするドライフラッシュクロマトグラフィーによって精製した(0.96g、83%)。
1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ 7.97(d, J=7.9Hz, 2H)、7.93(d, J=3.3, 1H)、7.77(d, J=3.3, 1H)、7.13(d, J=8.1Hz, 2H)、3.90(s, 3H)。
【０２８１】
調製実施例019の本質的に同じ手順に従い、2-(4-メトキシフェニル)チアゾール(960mg、5.01mmol)を出発材料として、2-(4-メトキシフェニル)-5-(トリブチルスタンニル)チアゾールを得、EtOAc/シクロヘキサン  10/90を溶離液とするSiO2でのドライフラッシュクロマトグラフィーによって精製した(1.76g、80%)。
1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ 7.91(d, J=8.3Hz, 2H)、7.79(s, 1H)、7.07(d, J=8.5Hz, 2H)、3.84(s, 3H)、1.63〜1.51(m, 6H)、1.40〜1.25(m, 6H)、1.21〜1.12(m, 6H)、0.89(t, J=7.3Hz, 9H)。
【０２８２】
封管に、2,6-ジブロモピリジン(474mg、2.00mmol)、2-(4-メトキシフェニル)-5-(トリブチルスタンニル)チアゾール(920mg、2.00mmol)、Pd(PPh3)4 (231mg、0.20mmol)、および脱気した無水トルエン(9ml)を装入し、撹拌しながら24時間120℃に加熱した。冷却した反応混合物を水で処理し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発にかけた後、EtOAc/シクロヘキサン  20/80を溶離液とするSiO2でのドライフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、5-(6-ブロモピリジン-2-イル)-2-(4-メトキシフェニル)チアゾール(410mg、59%)を得た。
1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ 8.55(s, 1H)、8.06(d, J=7.2Hz, 1H)、7.96(d, J=8.3Hz, 2H)、7.82(t, J=7.8Hz, 1H)、7.57(d, J=7.3Hz, 1H)、7.07(d, J=8.5Hz, 2H)、3.83(s, 3H)。
【０２８３】
実施例020の本質的に同じ手順に従い、5-(6-ブロモピリジン-2-イル)-2-(4-メトキシフェニル)チアゾール(130mg、0.37mmol)を出発材料として、6-(2-(4-メトキシフェニル)チアゾール-5-イル)-N-(4-メチルピリジン-2-イル)ピリジン-2-アミンを得、EtOAc/MeOH(3%)-NEt3(0.5%)を溶離液とするSiO2での薄層クロマトグラフィーによって精製した(111mg、80%)。
1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ 9.72(s, 1H)、8.48(s, 1H)、8.12(d, J=5.1Hz, 1H)、7.97(s, 1H)、7.94(d, J=8.8Hz, 2H)、7.72(t, J=7.9Hz, 1H)、7.48(d, J=7.4Hz, 1H)、7.44(d, J=8.3Hz, 1H)、7.11(d, J=8.8Hz, 2H)、6.80(d, J=5.2Hz, 1H)、3.85(s, 3H)、2.39(s, 3H)。(APCI+) m/z 375(M+H)+。
【０２８４】
(実施例050)
N-(3-(2-(4-メトキシフェニル)チアゾール-5-イル)フェニル)-4-メチルピリジン-2-アミンの調製
【０２８５】
【化６２】
2013517244.tif 000063
【０２８６】
実施例019の本質的に同じ手順に従い、1,3-ジブロモベンゼン(0.250ml、2.00mmol)を出発材料として、2-(4-メトキシフェニル)-5-(トリブチルスタンニル)チアゾール(880mg、2.00mmol)、5-(3-ブロモフェニル)-2-(4-メトキシフェニル)チアゾールを得、EtOAc/シクロヘキサン  20/80を溶離液とするSiO2でのドライフラッシュクロマトグラフィーによって精製した(406mg、58%)。
1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ 8.36(s, 1H)、7.96(t, J=1.8Hz, 1H)、7.92(d, J=8.9Hz, 2H)、7.72〜7.67(m, 1H)、7.56(dd, J=4.9, 4.0Hz, 1H)、7.42(t, J=7.9Hz, 2H)、7.10(d, J=8.9Hz, 2H)、3.84(s, 3H)。
【０２８７】
実施例020の本質的に同じ手順に従い、5-(3-ブロモフェニル)-2-(4-メトキシフェニル)チアゾール(130mg、0.37mmol)を出発材料として、N-(3-(2-(4-メトキシフェニル)チアゾール-5-イル)フェニル)-4-メチルピリジン-2-アミンを得、EtOAc/シクロヘキサン  50/50を溶離液とするSiO2での薄層クロマトグラフィーによって精製した(26mg、18%)。
1H NMR(300MHz, DMSO)δ 9.10(br s, 1H)、8.15(s, 1H)、8.07(d, J=5.1Hz, 1H)、8.01(br s, 1H)、7.92(d, J=8.6Hz, 2H)、7.71(d, J=7.5Hz, 1H)、7.33(t, J=7.8Hz, 1H)、7.22(d, J=6.9Hz, 1H)、7.08(d, J=8.7Hz, 2H)、6.70〜6.61(m, 2H)、3.83(s, 3H)、2.25(s, 3H)。(APCI+) m/z 374(M+H)+。
【０２８８】
(実施例051)
4-(5-(6-(4-メチルピリジン-2-イルアミノ)ピリジン-2-イル)チアゾール-2-イル)ベンゾニトリルの調製
【０２８９】
【化６３】
2013517244.tif 000064
【０２９０】
封管において、2-ブロモチアゾール(0.63ml、7.00mmol)および(4-シアノフェニル)ボロン酸(1.00g、6.80mmol)を75mlのCH3CNに溶かした脱気した溶液に、パラジウムトリフェニルホスフィン(0.35mg、0.29mmol)を加えた。Na2CO3水溶液(0.4M、35ml)を加え、反応混合物をN2下にて90℃で24時間加熱した。反応混合物を冷却し、水層を分離し、EtOAc(100ml)で1回抽出した。合わせた有機相をMgSO4で乾燥させた。濾過および蒸発の後、4-(チアゾール-2-イル)ベンゾニトリルを、EtOAc/シクロヘキサン  20/80を溶離液とするドライフラッシュクロマトグラフィーによって精製した(1.13g、89%)。
1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ 8.14(d, J=8.3Hz, 2H)、8.03(d, J=3.2Hz, 1H)、8.00〜7.93(m, 3H)。
【０２９１】
実施例019の本質的に同じ手順に従い、4-(チアゾール-2-イル)ベンゾニトリル(600mg、3.22mmol)を出発材料として、4-(5-(トリブチルスタンニル)チアゾール-2-イル)ベンゾニトリルを得、EtOAc/シクロヘキサン  10/90を溶離液とするSiO2でのドライフラッシュクロマトグラフィーによって精製した(1.10g、79%)。
1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ 8.14(d, J=8.3Hz, 2H)、7.99〜7.92(m, 3H)、1.62〜1.47(m, 6H)、1.38〜1.23(m, 6H)、1.21〜1.14(m, 6H)、0.87(t, J= 7.3Hz, 9H)。
【０２９２】
調製実施例020の本質的に同じ手順に従い、6-ブロモ-N-(4-メチルピリジン-2-イル)ピリジン-2-アミン(100mg、0.38mmol)および4-(5-(トリブチルスタンニル)チアゾール-2-イル)ベンゾニトリル(328mg、0.69mmol)を出発材料として、4-(5-(6-(4-メチルピリジン-2-イルアミノ)ピリジン-2-イル)チアゾール-2-イル)ベンゾニトリルを得、EtOAc/シクロヘキサン  50/50-MeOH(5%)を溶離液とするSiO2でのドライフラッシュクロマトグラフィー、およびEt2O中での摩砕によって精製した(51mg、37%)。
1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ 9.77(br s, 1H)、8.65(s, 1H)、8.20〜8.10(m, 3H)、8.00(d, J= 8.4Hz, 2H)、7.93(br s, 1H)、7.75(t, J=7.9Hz, 1H)、7.55(d, J=7.4Hz, 1H)、7.50(d, J=8.3Hz, 1H)、6.80(d, J=5.1Hz, 1H)、2.39(s, 3H)。(APCI+) m/z 370(M+H)+。
【０２９３】
(実施例052)
4-(5-(6-(4-メチルピリジン-2-イルアミノ)ピリジン-2-イル)チアゾール-2-イル)ベンズアミドの調製
【０２９４】
【化６４】
2013517244.tif 000065
【０２９５】
4-(5-(6-(4-メチルピリジン-2-イルアミノ)ピリジン-2-イル)チアゾール-2-イル)ベンゾニトリル(実施例51、40mg、0.11mmol)をEtOH (8ml)に懸濁させた。アンモニア水(28〜30%、4ml)を加えた後、H2O2 (35%、1ml)を加えた。反応混合物を40℃で2.5日間撹拌した。アンモニア水(2ml)およびH2O2 (0.250ml)を加え、反応混合物を40℃でさらに24時間撹拌した。反応液をH2O (30ml)とEtOAc (70ml)とに分配した。分離した後、水相をEtOAc (70ml)で再び抽出した。蒸発にかけ、粗生成物を、EtOAc/MeOH (5%〜10%)/NEt3(0.5%)を溶離液とするSiO2でのドライフラッシュクロマトグラフィーによって精製した後、4-(5-(6-(4-メチルピリジン-2-イルアミノ)ピリジン-2-イル)チアゾール-2-イル)ベンズアミドを黄色の固体(46mg、74%)として得た。
1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ 9.72(br s, 1H)、8.59(br s, 1H)、8.20〜7.98(m, 6H)、7.95(d, J=8.6Hz, 1H)、7.78〜7.70(m, 1H)、7.66(d, J=8.8Hz, 1H)、7.57〜7.45(m, 3H)、2.25(s, 3H)。(APCI+) m/z 388(M+H)+。
【０２９６】
(実施例053)
6-(2-(4-メトキシフェニル)チアゾール-5-イル)-N-(5-メチルピリジン-2-イル)ピリジン-2-アミンの調製
【０２９７】
【化６５】
2013517244.tif 000066
【０２９８】
調製実施例050の本質的に同じ手順に従い、5-(6-ブロモピリジン-2-イル)-2-(4-メトキシフェニル)チアゾール(100mg、0.29mmol)を出発材料として、6-(2-(4-メトキシフェニル)チアゾール-5-イル)-N-(5-メチルピリジン-2-イル)ピリジン-2-アミンを得、Et2O/DCM中での摩砕によって精製した(66mg、61%)。
1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ 9.67(s, 1H)、8.09(d, J=2.3Hz, 1H)、7.98〜7.91(m, 3H)、7.71(t, J=7.9Hz, 1H)、7.63(dd, J=8.5, 2.4Hz, 1H)、7.45(d, J=7.9Hz, 1H)、7.09(d, J=8.3Hz, 1H)、3.85(s, 3H)、2.25(s, 3H)。(APCI+) m/z 374(M+H)+。
保持時間=2.66分(方法2)。
【０２９９】
(実施例054)
3-(5-(6-(4-メチルピリミジン-2-イルアミノ)ピリジン-2-イル)チアゾール-2-イル)ベンゾニトリルの調製
【０３００】
【化６６】
2013517244.tif 000067
【０３０１】
NaH (油中60%、1g、25.32mmol)をTHF (15ml)に懸濁させた、不活性雰囲気中の冷却した懸濁液に、2-アミノ-4-メチルピリミジン(980mg、8.86mmol)のTHF (10ml)溶液を滴下した。反応混合物を55℃で2時間加熱した。反応液を0℃に冷却し、2,6-ジブロモピリジン(2g、8.44mmol)のTHF (20ml)溶液を加えた。反応混合物を80℃で5時間加熱した。反応液を0℃に冷却し、水(50ml)で慎重に加水分解した。EtOAc (2×100ml)で抽出した後、合わせた抽出物(extraction)をMgSO4で乾燥させた。濾過し、蒸発にかけた後、N-(6-ブロモピリジン-2-イル)-4-メチルピリミジン-2-アミンを得、DCM/MeOH(1%)/NEt3(0.5%)を溶離液とするSiO2でのドライフラッシュクロマトグラフィーによって精製した(0.846g、38%)。
1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ 10.12(br s, 1H)、8.44(d, J=5.0Hz, 1H)、8.36(d, J=8.3Hz, 1H)、7.69(t, J=8.0Hz, 1H)、7.18(dd, J=7.6, 0.6Hz, 1H)、6.91(d, J= 5.0Hz, 1H)、2.42(s, 3H)。
【０３０２】
調製実施例019の本質的に同じ手順に従い、N-(6-ブロモピリジン-2-イル)-4-メチルピリミジン-2-アミン(215mg 0.81mmol)および3-(5-(トリブチルスタンニル)チアゾール-2-イル)ベンゾニトリル(656mg、1.38mmol)を出発材料として、3-(5-(6-(4-メチルピリミジン-2-イルアミノ)ピリジン-2-イル)チアゾール-2-イル)ベンゾニトリルを得、DCM/MeOH (5%)/NEt3 (0.5%)を溶離液とするSiO2でのドライフラッシュクロマトグラフィー、DCM/MeOH中での沈殿、およびEt2O中での摩砕によって精製した(119mg、39%)。
1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ 9.60(br s, 1H)、8.62(s, 1H)、8.43(d, J=5.0Hz, 1H)、8.38(d, J=2.3Hz, 1H)、8.31〜8.23(m, 2H)、8.01〜7.95(m, 1H)、7.86(t, J=8.0Hz, 1H)、7.75(t, J=7.9Hz, 1H)、7.64(d, J=7.5Hz, 1H)、6.89(d, J=5.0Hz, 1H)、2.42(s, 3H)。(APCI+) m/z 371(M+H)+。
【０３０３】
適切な出発材料および条件を使用し、上述の方法を繰り返すことにより、以下のTable 1 (表1)中の追加の類似体を調製し、特徴付けた。
【０３０４】
【表１Ａ】
2013517244.tif 000068
【０３０５】
【表１Ｂ】
2013517244.tif 000069
【０３０６】
【表１Ｃ】
2013517244.tif 000070
【０３０７】
【表１Ｄ】
2013517244.tif 000071
【０３０８】
【表１Ｅ】
2013517244.tif 000072
【０３０９】
【表１Ｆ】
2013517244.tif 000073
【０３１０】
【表１Ｇ】
2013517244.tif 000074
【０３１１】
【表１Ｈ】
2013517244.tif 000075
【０３１２】
【表１Ｉ】
2013517244.tif 000076
【０３１３】
【表１Ｊ】
2013517244.tif 000077
【０３１４】
【表１Ｋ】
2013517244.tif 000078
【０３１５】
【表１Ｌ】
2013517244.tif 000079
【０３１６】
【表１Ｍ】
2013517244.tif 000080
【０３１７】
【表１Ｎ】
2013517244.tif 000081
【０３１８】
【表１Ｏ】
2013517244.tif 000082
【０３１９】
in vitroタンパク質キナーゼ阻害アッセイの実施例
●手順
○Flt-3 WTおよび変異Flt-3アッセイ
細胞系
Ba/F3ヒトFlt-3 WT(野生型)およびFlt-3 ITD(遺伝子内縦列重複)細胞系は、ネズミIL-3依存的Ba/F3 proBリンパ系細胞由来のものとした。Ba/F3ヒトFlt-3 WT細胞は、IL3の存在下で成長するが、ヒトFlt-3 ITDを発現するBa/F3細胞は、その成長がサイトカインと無関係である。この細胞系およびヒトFlt-3構築物については、以前に記載されている(Casteranら、Cell. Mol. Biol.、40、443〜456頁、1994)。MV4-11は、変異型のFlt-3 ITDを発現するAMLの患者由来のヒト白血病細胞系である。
【０３２０】
細胞ベースの増殖および生存能アッセイ
細胞生存/増殖アッセイ(PromegaのCellTiter-Blue Cell Viability Assay ref.G8081)をすべての細胞系で実施した。
【０３２１】
合計2.104細胞/ウェル/50μlを96ウェルプレートに播いた。0〜10μMの範囲の1/2段階希釈物の2倍の薬物溶液を加えて処理を開始した。細胞を37℃で48時間成長させ、次いで10μl/ウェルのCellTiter-Blue試薬と共に37℃で4時間インキュベートした。このアッセイは、代謝活動のある細胞によってレザズリンがレゾルフィンに変換される結果、蛍光産物が生成されることに基づく。蛍光は、走査型マルチウェル分光光度計(POLARstar Omega、BMG labtech、フランス)を使用し、544nmでの励起および590nmでの発光に従って測定した。細胞を含まないブランクのウェルをバックグラウンド対照として使用し、アッセイはすべて、少なくとも2回3通りに実施した。結果は、処理なしで得られた増殖(DMSO対照)に対する百分率として示す。薬物はすべて、DMSO中に20mMの保存液として調製し、-80℃で保存した。各実験前に、培地で新たな希釈を行った。
【０３２２】
免疫沈降アッセイおよびウエスタンブロット法分析
各アッセイについて、5.106個のBa/F3 Flt-3 ITDまたはMV4-11細胞を、示した濃度のtable 2(表2)による化合物で1時間30分処理した。細胞を集め、溶解させ、Besluら、J. Biol. Chem.、271、20075〜20081頁、1996に記載のとおりに免疫沈降させた。細胞溶解産物を、Flt-3に対するウサギ免疫血清(immunsera) (Santa Cruz SC-480)で免疫沈降させた。ウエスタンブロットを4G10抗ホスホチロシン抗体(UBI)またはウサギ免疫血清抗Flt-3とハイブリダイズさせた。次いで、HRP結合ヤギ抗マウスIgG抗体またはHRP結合ヤギ抗ウサギIgG抗体(Immunotech)と共に膜をインキュベートした。次いで、ECL試薬(Amersham)と共にインキュベートすることにより、問題となるタンパク質を可視化した。
【０３２３】
○Sykアッセイ
SYKキナーゼは、バキュロウイルス系において全長タンパク質としてほぼ均質に精製した。JAKキナーゼ(JAK1、JAK2、およびJAK3)は、InvitrogenまたはMilliporeから購入した。キナーゼアッセイはすべて、Cisbio internationalによって開発されたKinease TK (チロシンキナーゼ) HTRF (均一時間分解蛍光)アッセイで実施した。これらアッセイは、線形の反応速度を確実にするために、各酵素のKmの少なくとも2倍の濃度のATP、および適量の組換え型酵素を含有する、最終体積25μlのキナーゼ緩衝液(10mMのMgCl2、2mMのMnCl2、50mMのナトリウム-HEPES pH7.8、BRIJ-35 0.01%、1μMの基質)中で、96ウェル半面積白色プレートにおいて、室温で実施した。酵素を導入して反応を開始し、1反応体積(25μl)のHTRF検出緩衝液を加えて停止した。プレートを室温で1時間インキュベートし、時間分解蛍光共鳴エネルギー移動シグナルをPherastar FSマイクロプレートリーダー(BMG Labtech)で測定した。
【０３２４】
データはすべて、3通りの結果の平均であり、標準偏差は<10%である。
【０３２５】
●実験結果
本発明による種々の化合物を上述のプロトコールを使用した実験結果を、Table 2(表2)に記載する。
【０３２６】
【表２】
2013517244.tif 000083
【０３２７】
実験および結果に関する見解
本発明者らは、タンパク質キナーゼ、詳細にはチロシンキナーゼ、より詳細にはFlt-3および/またはFlt-3 ITDおよび/またはsykの、本発明の式Iの部類の化合物による非常に有効な阻害を認めた。table 2(表2)に載せた化合物は、式Iの部類の化合物の好適な代表例である。
【国際調査報告】
2013517244.tif 000090
2013517244.tif 000091
2013517244.tif 000092