(57)【要約】  式（Ａ）および（Ｂ）の化合物、ならびにナトリウム−グルコース輸送体阻害剤（特に、ＳＧＬＴ２阻害剤）によって媒介される疾患、状態および／または障害の治療のためのその使用が、本明細書に記載されている。【化１】2013509393.tif 000050
2013509393.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ａ）または式（Ｂ）の化合物、および薬学的に許容できるその塩
【化１】
2013509393.tif 000049
［式中、
Ｒは、−ＯＨであり、あるいは、Ｒ１が−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたは−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アリールであるとき、Ｒは、Ｒ１と同じ、または−ＯＨであり、
Ｒ１は、−ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたは−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アリールであり、
Ｒ２は、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたは−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ２ａであり、
ただし、Ｒが−ＯＨであり、Ｒ１が−ＯＨであるとき、Ｒ２は、−ＯＨまたは−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ２ａであり、
Ｒ２ａは、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アリールである］。
【請求項２】
前記化合物が、式（Ａ）の化合物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、−ＯＨである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２が、−ＯＨである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨである、請求項３に記載の化合物。
【請求項６】
酢酸（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−３，４−ジアセトキシ−１−アセトキシメチル−５−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−６，８−ジオキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−イルエステル；
酢酸（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−５−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−２，３，４−トリヒドロキシ−６，８−ジオキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イルメチルエステル；
炭酸（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−５−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−２，３，４−トリヒドロキシ−６，８−ジオキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イルメチルエステルエチルエステル；
［Ｄ５］−（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−５−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−１−ヒドロキシメチル−６，８−ジオキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，３，４−トリオール；
酢酸２−｛４−［２−クロロ−５−（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−２，３，４−トリヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−６，８−ジオキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−５−イル）−ベンジル］−フェノキシ｝−エチルエステル；
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−５−｛４−クロロ−３−［４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ベンジル］−フェニル｝−１−ヒドロキシメチル−６，８−ジオキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，３，４−トリオール；および
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−５−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−１−フルオロメチル−６，８−ジオキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，３，４−トリオール
からなる群から選択される化合物、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項７】
化合物（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−５−［４−クロロ−３−（４−ヒドロキシ−ベンジル）−フェニル］−１−ヒドロキシメチル−６，８−ジオキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，３，４−トリオール。
【請求項８】
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−５−｛４−クロロ−３−［（４−エトキシ−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−フェニル｝−１−ヒドロキシメチル−６，８−ジオキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，３，４−トリオール；
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−５−｛４−クロロ−３−［（Ｒ）−（４−エトキシ−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−フェニル｝−１−ヒドロキシメチル−６，８−ジオキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，３，４−トリオール；および
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−５−｛４−クロロ−３−［（Ｓ）−（４−エトキシ−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−フェニル｝−１−ヒドロキシメチル−６，８−ジオキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，３，４−トリオールからなる群から選択される化合物。
【請求項９】
（ｉ）請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩と、（ｉｉ）薬学的に許容できる添加剤、賦形剤、または担体とを含む医薬組成物。
【請求項１０】
前記化合物またはその前記治療的に許容できる塩が、治療有効量で存在する、請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
抗肥満剤および抗糖尿病剤からなる群から選択される少なくとも１種の付加的な薬剤をさらに含む、請求項９または１０に記載の組成物。
【請求項１２】
前記抗肥満剤が、リモナバント、タラナバント、スリナバント、オテナバント、ＳＬＶ３１９（ＣＡＳ番号４６４２１３−１０−３）、ＡＶＥ１６２５（ＣＡＳ番号３５８９７０−９７−５））、ジルロタピド、ミトラタピド、インプリタピド、Ｒ５６９１８（ＣＡＳ番号４０３９８７）、ＣＡＳ番号９１３５４１−４７−６、ロルカセリン、セチリスタット、ＰＹＹ３−３６、ナルトレキソン、オレオイル−エストロン、オビネピチド、プラムリンチド、テソフェンシン、レプチン、リラグルチド、ブロモクリプチン、オルリスタット、エキセナチド、ＡＯＤ−９６０４（ＣＡＳ番号２２１２３１−１０−３）およびシブトラミンからなる群から選択される、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
前記抗糖尿病剤が、メトホルミン、アセトヘキサミド、クロルプロパミド、ジアビネス、グリベンクラミド、グリピジド、グリブリド、グリメピリド、グリクラジド、グリペンチド、グリキドン、グリソラミド、トラザミド、トルブタミド、テンダミスタット、トレスタチン、アカルボース、アジポシン、カミグリボース、エミグリタート、ミグリトール、ボグリボース、プラジミシン−Ｑ、サルボスタチン、バラグリタゾン、シグリタゾン、ダルグリタゾン、エングリタゾン、イサグリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、トログリタゾン、エキセンディン−３、エキセンディン−４、リラグルチド、トロズスクエミン、レスベラトロール、ヒルチオサール抽出物、シタグリプチン、ビルダグリプチン、アログリプチンおよびサクサグリプチンからなる群から選択される、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１４】
動物において肥満および肥満に関連する障害を治療する方法であって、このような治療を必要としている動物に、治療有効量の請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩を投与するステップを含む、方法。
【請求項１５】
動物において２型糖尿病および糖尿病に関連する障害を治療、または進行もしくは発症を遅延させる方法であって、このような治療を必要としている動物に、治療有効量の請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩を投与するステップを含む、方法。
【請求項１６】
動物において肥満症および肥満症に関連する障害を治療する方法であって、このような治療を必要としている動物に、請求項９から１３のいずれか一項に記載の医薬組成物を投与するステップを含む、方法。
【請求項１７】
動物において２型糖尿病および糖尿病に関連する障害を治療、または進行もしくは発症を遅延させる方法であって、このような治療を必要としている動物に、請求項９から１３のいずれか一項に記載の医薬組成物を投与するステップを含む、方法。
【請求項１８】
動物においてＳＧＬＴ２の阻害によって調節される疾患、状態または障害を治療する方法であって、このような治療を必要としている動物に、
（ｉ）請求項１から８に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩、および薬学的に許容できる添加剤、賦形剤、または担体を含む第１の組成物と、
（ｉｉ）抗肥満剤および抗糖尿病剤からなる群から選択される少なくとも１種の付加的な薬剤、ならびに薬学的に許容できる添加剤、賦形剤、または担体を含む第２の組成物と
を含む２種の別々の医薬組成物を投与するステップを含み、
ＳＧＬＴ２の阻害によってモジュレートされる前記疾患、状態または障害が、肥満症、肥満症が関連する障害、２型糖尿病、および糖尿病が関連する障害からなる群から選択される、方法。
【請求項１９】
前記抗肥満剤が、リモナバント、タラナバント、スリナバント、オテナバント、ＳＬＶ３１９（ＣＡＳ番号４６４２１３−１０−３）、ＡＶＥ１６２５（ＣＡＳ番号３５８９７０−９７−５））、ジルロタピド、ミトラタピド、インプリタピド、Ｒ５６９１８（ＣＡＳ番号４０３９８７）、ＣＡＳ番号９１３５４１−４７−６、ロルカセリン、セチリスタット、ＰＹＹ３−３６、ナルトレキソン、オレオイル−エストロン、オビネピチド、プラムリンチド、テソフェンシン、レプチン、リラグルチド、ブロモクリプチン、オルリスタット、エキセナチド、ＡＯＤ−９６０４（ＣＡＳ番号２２１２３１−１０−３）およびシブトラミンからなる群から選択され、前記抗糖尿病剤が、メトホルミン、アセトヘキサミド、クロルプロパミド、ジアビネス、グリベンクラミド、グリピジド、グリブリド、グリメピリド、グリクラジド、グリペンチド、グリキドン、グリソラミド、トラザミド、トルブタミド、テンダミスタット、トレスタチン、アカルボース、アジポシン、カミグリボース、エミグリタート、ミグリトール、ボグリボース、プラジミシン−Ｑ、サルボスタチン、バラグリタゾン、シグリタゾン、ダルグリタゾン、エングリタゾン、イサグリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、トログリタゾン、エキセンディン−３、エキセンディン−４、リラグルチド、トロズスクエミン、レスベラトロール、ヒルチオサール抽出物、シタグリプチン、ビルダグリプチン、アログリプチンおよびサクサグリプチンからなる群から選択される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記第１の組成物および前記第２の組成物が、同時に投与される、請求項１８または１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記第１の組成物および前記第２の組成物が、順次および任意の順序で投与される、請求項１８または１９に記載の方法。
【請求項２２】
ナトリウム−グルコース輸送体２の阻害によってモジュレートされる疾患、状態または障害を治療するための医薬の製造における、請求項１から８に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ナトリウム−グルコース共輸送体（ＳＧＬＴ）阻害剤としてのジオキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，３，４−トリオール誘導体、その医薬組成物および使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
肥満症は、高血圧症、インスリン抵抗性、糖尿病、冠動脈疾患および心不全（代謝症候群と総称されている）などの共存疾患が含まれるその深刻な合併症のために、重大な健康問題である。肥満症およびその関連する共存疾患は、先進国世界において健康上の問題を拡大させ続けており、発展途上世界にもまた影響を及ぼし始めている。肥満症は健康への悪影響によって、米国において予防可能な死の第２の主要原因となっており、社会に重大な経済的および心理社会的影響をもたらしている。ＭｃＧｉｎｎｉｓ  Ｍ、Ｆｏｅｇｅ  ＷＨ．、「Ａｃｔｕａｌ  Ｃａｕｓｅｓ  ｏｆ  Ｄｅａｔｈ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ」、ＪＡＭＡ、２７０、２２０７〜１２（１９９３）を参照されたい。肥満症およびそれに伴う共存疾患、特に、ＩＩ型（２型）糖尿病を治療および／または予防する新規な薬剤を同定および開発することが求められている。
【０００３】
より最近では、ナトリウム−グルコース共輸送（ＳＧＬＴ）阻害剤、特にＳＧＬＴ２阻害剤は、糸球体における腎臓濾過液からのグルコースの再吸収を遮断し、それによって尿中のグルコース排泄を誘発することが示された。過剰なグルコースが排泄されると、血糖値の減少、グルコースの肝臓貯蔵の減少、インスリン分泌の減少、それらに続き炭水化物の脂肪への変換の減少、最終的には蓄積された脂肪の減少が起こる。ＳＧＬＴ２の選択的阻害は、グルコース排泄を増強することによって血漿グルコースを正常化することが期待されている。結果的に、ＳＧＬＴ２阻害剤は、体重増加または低血糖の危険性を伴わずに糖尿病状態を改善するための魅力的な手段を提供する。Ｉｓａｊｉ，Ｍ．、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ  Ｄｒｕｇｓ、８（４）、２８５〜２９２（２００７）を参照されたい。治療標的としてのＳＧＬＴの一般的な概説については、Ａｓａｎｏ，Ｔ．ら、Ｄｒｕｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｆｕｔｕｒｅ、２９（５）、４６１〜４６６（２００４）をまた参照されたい。
【０００４】
ＮＩＤＤＭおよび肥満症の治療に有用であることが示されているグリコシドの代表例は、下記の開示に見出すことができる：米国特許第６，５１５，１１７号、同第６，４１４，１２６号、同第７，１０１，８５６号、同第７，１６９，７６１号、および同第７，２０２，３５０号、米国特許出願公開第ＵＳ２００２／０１１１３１５号、同第ＵＳ２００２／０１３７９０３号、同第ＵＳ２００４／０１３８４３９号、同第ＵＳ２００５／０２３３９８８号、同第ＵＳ２００６／００２５３４９号、同第ＵＳ２００６／００３５８４１号、および同第ＵＳ２００６／０６３２７２２号、およびＰＣＴ国際公開第ＷＯ０１／０２７１２８号、同第ＷＯ０２／０４４１９２号、同第ＷＯ０２／０８８１５７号、同第ＷＯ０３／０９９８３６号、同第ＷＯ０４／０８７７２７号、同第ＷＯ０５／０２１５６６号、同第ＷＯ０５／０８５２６７号、同第ＷＯ０６／００８０３８号、同第ＷＯ０６／００２９１２号、同第ＷＯ０６／０６２２２４号、同第ＷＯ０７／０００４４５号、同第ＷＯ０７／０９３６１０号、および同第ＷＯ０８／００２８２４号。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
特定のグリコシドは遺伝毒性であり、潜在的に変異原性または発癌性であるように細胞の遺伝物質に影響を及ぼす。遺伝毒性物質は、Ｉｎ  Ｖｉｔｒｏ  Ｍａｍｍａｌｉａｎ  Ｃｅｌｌ  Ｍｉｃｒｏｎｕｌｅｕｓ  Ｔｅｓｔ（ＭＮｖｉｔ）、Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  Ｅｃｏｎｏｍｉｃ  Ｃｏ−Ｏｐｅｒａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ（ＯＥＣＤ）Ｄｒａｆｔ  Ｔｅｓｔ  Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ（Ｄｒａｆｔ  ＴＧ）４８７（２００７）；Ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  Ｍａｍｍａｌｉａｎ  Ｃｈｒｏｍｏｓｏｍａｌ  Ａｂｅｒｒａｔｉｏｎ  Ｔｅｓｔ、ＯＥＣＤ  ＴＧ  ４７３（１９９７）；Ｂａｃｔｅｒｉａｌ  Ｒｅｖｅｒｓｅ  Ｍｕｔａｔｉｏｎ  Ｔｅｓｔ、ＯＥＣＤ  ＴＧ  ４７１（１９９７）；Ｍａｍｍａｌｉａｎ  Ｅｒｙｔｈｒｏｃｙｔｅ  Ｍｉｃｒｏｎｕｃｌｅｕｓ  Ｔｅｓｔ、ＯＥＣＤ  ＴＧ  ４７４（１９９７）または同様のものなどの標準的アッセイを使用して検出することができる。結果的に、肥満症ならびにそれに伴う共存疾患、特に、２型糖尿病および関連する障害のより有効で安全な治療的処置および／または予防が依然として求められている。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明の一態様には、式（Ａ）または式（Ｂ）の化合物、および薬学的に許容できるその塩が含まれ、
【０００７】
【化１】
2013509393.tif 000003
式中、
Ｒは、−ＯＨであり、あるいは、Ｒ１が−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたは−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アリールであるとき、Ｒは、Ｒ１と同じ、または−ＯＨであり、
Ｒ１は、−ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたは−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アリールであり、
Ｒ２は、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたは−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ２ａであり、
ただし、Ｒが−ＯＨであり、Ｒ１が−ＯＨであるとき、Ｒ２は、−ＯＨまたは−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ２ａであり、
Ｒ２ａは、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アリールである。
【０００８】
本発明の別の態様は、（１）本発明の化合物と、（２）薬学的に許容できる添加剤、賦形剤、または担体とを含む医薬組成物である。好ましくは、組成物は、治療有効量の本発明の化合物を含む。組成物はまた、少なくとも１種の付加的な医薬品を含有し得る。好ましい薬剤には、抗肥満剤および／または抗糖尿病剤が含まれる。
【０００９】
本発明のまた別の態様において、動物においてＳＧＬＴ２阻害によって調節される疾患、障害、または状態を治療するための方法であって、このような治療を必要としている動物（好ましくは、ヒト）に、治療有効量の本発明の化合物（またはその医薬組成物）を投与するステップを含む方法が提供される。ＳＧＬＴ２阻害によって調節される疾患、状態、および／または障害には、例えば、ＩＩ型糖尿病、糖尿病性腎症、インスリン抵抗性症候群、高血糖症、高インスリン血症、高脂血症、耐糖能異常、肥満症（体重管理または体重維持を含めた）、高血圧症、および血糖値の減少が含まれる。
【００１０】
本発明の化合物は、他の医薬品（特に、本明細書において下記に記載されている抗肥満剤および抗糖尿病剤）と組み合わせて投与されてもよい。併用療法は、（ａ）本発明の化合物、本明細書に記載されている少なくとも１種の付加的な医薬品、および薬学的に許容できる添加剤、賦形剤、もしくは担体を含む単一の医薬組成物、または（ｂ）（ｉ）本発明の化合物と、薬学的に許容できる添加剤、賦形剤、または担体とを含む第１の組成物、および（ｉｉ）本明細書に記載されている少なくとも１種の付加的な医薬品と、薬学的に許容できる添加剤、賦形剤、または担体とを含む第２の組成物を含む２つの別々の医薬組成物として投与することができる。医薬組成物は、同時または順次に、および任意の順序で投与することができる。
【００１１】
上記の概要および下記の詳細な説明は両方とも例示的および説明的なものにすぎず、特許請求している本発明を制限するものではないことを理解すべきである。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
下記の本発明の例示的実施形態の詳細な説明およびその中に含まれている実施例を参照することによって、本発明はさらにより容易に理解し得る。
【００１３】
本発明の化合物、組成物および方法を開示および記載する前に、本発明は、当然ながら変化し得る作製の特定の合成法に限定されないことを理解すべきである。本明細書において使用される用語は、特定の実施形態を記載する目的のためにすぎず、限定的なものではないこともまた理解すべきである。複数形および単数形は、数が示されている場合以外は、交換可能なものとして扱うべきである。
【００１４】
本明細書において使用する場合、「アルキル」という用語は、一般式ＣｎＨ２ｎ＋１の炭化水素基を意味する。アルカン基は、直鎖状または分岐状であってよい。例えば、「（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル」という用語は、１〜６個の炭素原子を含有する一価の直鎖状または分岐状の脂肪族基（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、ネオペンチル、３，３−ジメチルプロピル、ヘキシル、２−メチルペンチルなど）を意味する。同様に、アルコキシ基のアルキル部分（すなわち、アルキル成分）は、上記と同じ定義を有する。「置換されていてもよい」と示されているとき、アルカン基またはアルキル成分は、非置換であるか、一覧表示した置換基の群から独立に選択される１個または複数の置換基（ペルクロロまたはペルフルオロアルキルなどのハロゲン置換基の場合を除いて、一般に１〜３個の置換基）で置換されていてもよい。
【００１５】
「アリール」は、ベンゼン、フェニル、またはナフタレンなどの芳香環を意味する。
【００１６】
「治療有効量」という語句は、（ｉ）特定の疾患、状態、または障害を治療し、（ｉｉ）特定の疾患、状態、または障害の１つまたは複数の症状を軽減、緩和、もしくは解消し、または（ｉｉｉ）本明細書に記載されている特定の疾患、状態、または障害の１つまたは複数の症状の発症を予防もしくは遅延させる本発明の化合物の量を意味する。
【００１７】
「動物」という用語は、ヒト（男性または女性）、伴侶動物（例えば、イヌ、ネコおよびウマ）、食料源動物、動物園動物、海生動物、鳥および他の類似の動物種を意味する。「食用動物」とは、ウシ、ブタ、ヒツジおよび家禽などの食料源動物を意味する。
【００１８】
「薬学的に許容できる」という語句は、物質または組成物が、製剤を構成する他の成分、および／またはそれによって治療を受ける哺乳動物と、化学的および／または毒物学的に適合性でなくてはならないことを示す。
【００１９】
「治療すること」、「治療する」、または「治療」という用語は、防止的、すなわち、予防的および姑息的治療の両方を包含する。
【００２０】
「調節される」または「調節すること」、または「調節する」という用語は、本明細書において使用する場合、他に示さない限り、本発明の化合物によってナトリウム−グルコース輸送体（特に、ＳＧＬＴ２）を阻害し、それによって輸送体によるグルコース輸送を部分的または完全に防止することを意味する。
【００２１】
「本発明の化合物」という用語は、（特に別に特定されなければ）式（Ａ）、式（Ｂ）の化合物、ならびに全ての純粋および混合立体異性体（ジアステレオマーおよびエナンチオマーを含めて）、互変異性体および同位体標識化合物を意味する。本発明の化合物の水和物および溶媒和物は、化合物が各々水または溶媒と会合している本発明の組成物と考えられる。化合物はまた、１種または複数の結晶状態で、すなわち、共結晶、多形として存在することもあり、またはアモルファス固体として存在することがある。全てのこのような形態は、本発明および特許請求の範囲に包含されている。
【００２２】
一実施形態において、化合物は、式（Ａ）の化合物である。
【００２３】
別の実施形態において、Ｒ１は、−ＯＨである。
【００２４】
さらなる実施形態において、Ｒ２は、−ＯＨである。
【００２５】
さらに別の実施形態において、Ｒ２は、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨである。
【００２６】
本発明の化合物は、不斉中心またはキラル中心を含有し、したがって、異なる立体異性体の形態で存在する。他に特定しない限り、本発明の化合物の全ての立体異性体の形態、およびラセミ混合物を含めたその混合物は、本発明の一部を形成することが意図される。さらに、本発明は、全ての幾何異性体および位置異性体を包含する。例えば、本発明の化合物が二重結合または縮合環を組み込む場合、ｃｉｓ−およびｔｒａｎｓ−形態の両方、ならびに混合物は、本発明の範囲内に包含される。
【００２７】
ジアステレオマー混合物は、当業者には周知の方法（クロマトグラフィーおよび／または分別結晶、蒸留、昇華など）によるそれらの物理的化学的差異に基づいて、それらの個々のジアステレオマーに分離することができる。エナンチオマーは、適当な光学活性な化合物（例えば、キラルアルコールまたはモーシェル酸クロリドなどのキラル補助基）との反応によってエナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオマーを分離し、個々のジアステレオマーを相当する純粋なエナンチオマーに変換（例えば、加水分解）することによって分離することができる。また、本発明の化合物のいくつかは、アトロプ異性体（例えば、置換ビアリール）である場合があり、本発明の一部と考えられる。エナンチオマーはまた、キラルＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）カラムを使用することによって分離することができる。
【００２８】
本発明の中間体および化合物は異なる互変異性型で存在する場合があることもまた考えられ、全てのこのような形態は本発明の範囲内に包含される。「互変異性体」または「互変異性型」という用語は、低いエネルギー障壁によって相互変換可能な異なるエネルギーの構造異性体を意味する。例えば、プロトン互変異性体（プロトン性互変異性体としてもまた既知である）には、プロトンの移動による相互変換（ケト−エノールおよびイミン−エナミン異性化など）が含まれる。プロトン互変異性体の具体例は、プロトンが２個の環窒素の間を移動するイミダゾール成分である。原子価互変異性体には、結合電子のいくつかの再編成による相互変換が含まれる。いくつかの中間体（および／または中間体の混合物）の閉環形態と開環形態との間の平衡状態は、当業者に既知のアルドースが関与する変旋光の過程を連想させる。
【００２９】
本発明はまた、１個または複数の原子が、天然に通常見出される原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられているという事実を別にすれば、本明細書において記載したものと同一の同位体標識された化合物を包含する。本発明の化合物中に組み込むことができる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、ヨウ素、および塩素の同位体（各々、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、１２３Ｉ、１２５Ｉおよび３６Ｃｌなど）が含まれる。
【００３０】
特定の同位体標識された本発明の化合物（例えば、３Ｈおよび１４Ｃで標識されたもの）は、化合物および／または基質組織分布アッセイにおいて有用である。それらの調製の容易さおよび検出能のために、トリチウム標識（すなわち、３Ｈ）および炭素−１４（すなわち、１４Ｃ）同位体が特に好ましい。さらに、重水素（すなわち、２Ｈ）などのより重い同位体による置換によって、より高い代謝安定性からもたらされる特定の治療上の利点（例えば、インビボ半減期の増加または投与必要量の減少）が可能となることがあり、したがって、ある状況において好ましいことがある。１５Ｏ、１３Ｎ、１１Ｃ、および１８Ｆなどのポジトロン放出同位体は、基質占有率を調査するためのポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）研究のために有用である。同位体標識された本発明の化合物は一般に、同位体標識されていない試薬を同位体標識された試薬で置換することによって、スキームおよび／または本明細書における下記の実施例において開示されているものと実質的に類似の手順に従うことによって調製することができる。
【００３１】
本発明の化合物のいくつかは、薬学的に許容できるカチオンまたはアニオンと共に塩を形成し得る。全てのこのような塩は本発明の範囲内であり、これらは必要に応じて、水性、非水性または部分的水性媒体中で、通常化学量論比の酸性および塩基性実体を合わせることによるなど、従来の方法によって調製することができる。塩は、必要に応じて、濾過によって、非溶媒による沈殿、それに続く濾過によって、溶媒の蒸発によって、または水溶液の場合は凍結乾燥によって回収する。化合物は、エタノール、ヘキサンまたは水／エタノールの混合物などの適当な溶媒（複数可）における溶解によるなど、当技術分野において公知の手順によって結晶形態で得られる。
【００３２】
「薬学的に許容できる塩」は、化合物の実際の構造によって、「薬学的に許容できる酸付加塩」または「薬学的に許容できる塩基性付加塩」を意味することを意図する。「薬学的に許容できる酸付加塩」は、本発明の化合物の任意の無毒性の有機酸もしくは無機酸の付加塩、またはその中間体のいずれかに適用することを意図する。適切な塩を形成する例示的な無機酸には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、およびリン酸、ならびに酸性金属塩（オルトリン酸一水素ナトリウム、および硫酸水素カリウムなど）が含まれる。適切な塩を形成する例示的な有機酸には、モノ、ジ、およびトリカルボン酸が含まれる。このような酸の例示は、例えば、酢酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、安息香酸、ヒドロキシ−安息香酸、フェニル酢酸、ケイ皮酸、サリチル酸、２−フェノキシ安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、およびスルホン酸（メタンスルホン酸および２−ヒドロキシエタンスルホン酸など）である。このような塩は、水和形態または実質的に無水形態で存在することができる。一般に、これらの化合物の酸付加塩は、水および様々な親水性有機溶媒中で可溶性である。「薬学的に許容できる塩基性付加塩」は、本発明の化合物の任意の無毒性の有機もしくは無機の塩基性付加塩、またはその中間体のいずれかに適用することを意図する。適切な塩を形成する例示的な塩基には、アルカリ金属またはアルカリ土類金属水酸化物（水酸化ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、もしくはバリウムなど）；アンモニア、および脂肪族、脂環式、または芳香族有機アミン（メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、およびピコリンなど）が含まれる。
【００３３】
本発明の化合物は、特に本明細書に含有されている記載に照らして、化学技術分野において周知のものと類似のプロセスを含む合成経路によって合成することができる。出発物質は一般に、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、ＷＩ）などの商業的供給源から入手可能であり、または当業者には周知の方法（例えば、Ｌｏｕｉｓ  Ｆ．ＦｉｅｓｅｒおよびＭａｒｙ  Ｆｉｅｓｅｒ、Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第１〜１９巻、Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９６７〜１９９９編）、もしくはＢｅｉｌｓｔｅｉｎｓ  Ｈａｎｄｂｕｃｈ  ｄｅｒ  ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ、４版、Ａｕｆｌ．編、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ、Ｂｅｒｌｉｎ（追補を含めて）（Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎオンラインデータベースによっても入手可能である）に一般に記載されている方法によって調製する）を使用して容易に調製される。
【００３４】
例示の目的のために、下記に示す反応スキームは、本発明の化合物および重要中間体を合成するための可能な経路を提供する。個々の反応段階のより詳細な記載については、下記の実施例の項を参照されたい。他の合成経路を使用して、本発明の化合物を合成し得ることを当業者であれば理解するであろう。特定の出発物質および試薬をスキームにおいて示し、下記で議論するが、他の出発物質および試薬を容易に代用して、種々の誘導体および／または反応条件を提供することができる。さらに、下記の方法によって調製した化合物の多くは、当業者には周知の従来の化学作用を使用してこの開示に照らしさらに修飾することができる。
【００３５】
本発明の化合物の調製において、中間体の遠隔官能基の保護が必要なことがある。このような保護の必要性は、遠隔官能基の性質および調製法の条件によって変化するであろう。「ヒドロキシ保護基」は、ヒドロキシ官能基を遮断または保護するヒドロキシ基の置換基を意味する。適切なヒドロキシル保護基（Ｏ−Ｐｇ）には、例えば、アリル、アセチル（Ａｃ）、シリル（トリメチルシリル（ＴＭＳ）またはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）など）、ベンジル（Ｂｎ）、パラ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）、トリチル（Ｔｒ）、パラ−ブロモベンゾイル、パラ−ニトロベンゾイル、ベンゾイル（Ｂｚ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）、ｐ−メトキシベンジルオキシメチル（ＰＭＢＭ）、［（３，４−ジメトキシベンジル）オキシ］メチル（ＤＭＢＭ）、メトキシメチル（ＭＯＭ）、２−メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）、メチルチオメチル（ＭＴＭ）、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭ）など（１，３−ジオールの保護のためにはベンジリデン）が含まれる。このような保護の必要性は、当業者に容易に決定される。保護基およびそれらの使用の概要については、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９１を参照されたい。
【００３６】
スキーム１は、本発明の化合物を提供するために使用することができる一般手順を略述する。
【００３７】
【化２】
2013509393.tif 000004
【００３８】
アリル２，３，４−トリ−Ｏ−ベンジル−Ｄ−グルコピラノシド（Ｉ−ａ、Ｐｇ１はベンジル基である）は、Ｓｈｉｎｙａ  Ｈａｎａｓｈｉｍａら、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、９、３６７（２００１）；Ｐａｔｒｉｃｉａ  Ａ．Ｇｅｎｔら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ、Ｐｅｒｋｉｎ  １、１８３５（１９７４）；Ｈａｎｓ  Ｐｅｔｅｒ  Ｗｅｓｓｅｌ、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、７、２６３、（１９８８）；またはＹｏｋｏ  Ｙｕａｓａら、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ＆  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ、８、４０５〜４０７（２００４）によって記載された手順によって調製することができる。スキーム１のステップ１において、ヒドロキシメチレン基は、スワーン酸化、続いてアルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化ナトリウム）の存在下でホルムアルデヒドによる処理によって、グリコシド上に導入することができる。これはアルドール−カニッツァロ反応と称される。スワーン酸化は、Ｋａｎｊｉ  ＯｍｕｒａおよびＤａｎｉｅｌ  ＳｗｅｒｎによってＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、３４、１６５１（１９７８）に記載されている。当業者には既知のこの方法の変更形態もまた使用し得る。例えば、Ｏｚａｎｎｅ，Ａ．ら、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、５、２９０３（２００３）によって記載された安定化した２−ヨードキシ安息香酸などの他の酸化剤、および当業者が既知の他の酸化剤もまた使用することができる。アルドールカニッツァロの連続した処理は、Ｒｏｂｅｒｔ  Ｓｃｈａｆｆｅｒ、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ、８１、５４５２（１９５９）およびＡｍｉｇｕｅｓ，Ｅ．Ｊ．ら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、６３、１００４２（２００７）に記載されている。
【００３９】
スキーム１のステップ２において、保護基（Ｐｇ２）は、中間体（Ｉ−ｂ）を所望の特定の保護基のための適当な試薬および手順で処理することによって付加することができる。例えば、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）基は、水素化ナトリウム、水素化カリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの存在下で、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタンまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などの溶媒中、中間体（Ｉ−ｂ）をｐ−メトキシベンジルブロミドまたはｐ−メトキシベンジルクロリドで処理することによって導入することができる。触媒量の酸（例えば、トリフルオロメタンスルホン酸、メタンスルホン酸、またはカンファースルホン酸）の存在下で、ジクロロメタン、ヘプタンまたはヘキサンなどの溶媒中、パラ−メトキシベンジルトリクロロアセトイミデートを伴う条件もまた使用することができる。ベンジル（Ｂｎ）基は、水素化ナトリウム、水素化カリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの存在下で、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタンまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、中間体（Ｉ−ｂ）を臭化ベンジルまたは塩化ベンジルで処理することによって導入することができる。触媒量の酸（例えば、トリフルオロメタンスルホン酸、メタンスルホン酸、またはカンファースルホン酸）の存在下で、ジクロロメタン、ヘプタンまたはヘキサンなどの溶媒中、ベンジルトリクロロアセトイミデートを伴う条件もまた使用することができる。
【００４０】
スキーム１のステップ３において、アリル保護基を除去して（例えば、メタノール中の塩化パラジウムによる処理によって、ジクロロメタンなどの共溶媒もまた使用し得る、当業者には既知の他の条件もまた使用することができる、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９１を参照されたい）、ラクトール（Ｉ−ｄ）が形成される。
【００４１】
スキーム１のステップ４において、次いで保護されていないヒドロキシル基のオキソ基への酸化（例えば、スワーン酸化）によって、ラクトン（Ｉ−ｅ）が形成される。
【００４２】
スキーム１のステップ５において、ラクトン（Ｉ−ｅ）は、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩と反応して、相当するワインレブアミドが形成され、これは閉環／開環形態（Ｉ−ｆ／Ｉ−ｇ）の平衡状態で存在し得る。「ワインレブアミド」（Ｉ−ｇ）は、当業者には周知の手順を使用して作製することができる。Ｎａｈｍ，Ｓ．およびＳ．Ｍ．Ｗｅｉｎｒｅｂ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、２２（３９）、３８１５〜１８１８（１９８１）を参照されたい。例えば、中間体（Ｉ−ｆ／Ｉ−ｇ）は、市販のＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩および活性化剤（例えば、トリメチルアルミニウム）から調製することができる。
【００４３】
スキーム１のステップ６において、アリールベンジル基（Ａｒ、Ｒ５はＯＥｔ、ＯＴＢＳまたはクレームされたＲ２への任意の適切に保護された前駆体である）は、約−７８℃〜約２０℃の範囲の温度でテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中、所望の有機金属試薬（例えば、有機リチウム化合物（ＡｒＬｉ）または有機マグネシウム化合物（ＡｒＭｇＸ））を使用して導入され、続いて（プロトン性条件に静置すると）相当するラクトール（Ｉ−ｉ）に加水分解され、これは相当するケトン（Ｉ−ｈ）と平衡状態で存在し得る。（Ａ）および（Ｂ）に見出される架橋ケタールモチーフは、用いる保護基に適当な試薬を使用して保護基（Ｐｇ２）を除去することによって調製することができる。例えば、ＰＭＢ保護基は、アニソールおよびジクロロメタン（ＤＣＭ）の存在下で約０℃〜約２３℃（室温）にてトリフルオロ酢酸で処理することによって除去することができる。次いで、残った保護基（Ｐｇ１）は、特定の保護基に適当な化学作用を使用して除去することができる。例えば、ベンジル保護基は、パラジウム（Ｐｄ黒）の存在下で、プロトン性溶媒（例えば、エタノール／ＴＨＦ）中、約室温にてギ酸で処理することによって除去され、化合物（Ｓ−Ａ）および（Ｓ−Ｂ）を生成し得る。Ｒ５によって、このように得られた化合物は、次いで、当業者に公知である周知の保護基および官能基処理順序を使用して、本発明から構造（Ａ）および（Ｂ）の他の化合物に容易に官能化することができる。さらなる詳細については、実施例の項を参照されたい。
【００４４】
本発明の化合物または中間体は、任意の適切な方法を使用して共結晶として調製し得る。このような共結晶を調製するための代表的なスキームを、スキーム２に記載する。
【００４５】
【化３】
2013509393.tif 000005
【００４６】
スキーム２（Ｍｅはメチルであり、Ｅｔはエチルである）のステップ１において、１−（５−ブロモ−２−クロロベンジル）−４−エトキシベンゼンを３：１のトルエン：テトラヒドロフランに溶解し、続いて得られた溶液を−７０℃未満に冷却する。この溶液に、ヘキシルリチウムを添加し、その間に反応物を−６５℃以下に維持し、続いて１時間撹拌する。（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリス（トリメチルシリルオキシ）−６−（（トリメチルシリルオキシ）メチル）−テトラヒドロピラン−２−オン（ＩＩ−ａ）をトルエンに溶解し、得られた溶液を−１５℃に冷却する。次いで、この溶液を−７０℃のアリールリチウム溶液に添加し、続いて１時間撹拌する。次いで、メタンスルホン酸のメタノール溶液を添加し、続いて室温に温め、１６〜２４時間撹拌する。α−アノマーのレベルが３％以下であるとき、反応は完了していると見なす。次いで、５Ｍの水酸化ナトリウム水溶液を添加することによって反応物を塩基性化する。得られた塩を濾過して除去し、続いて粗生成物溶液を濃縮する。２−メチルテトラヒドロフランを共溶媒として添加し、有機相を水で２度抽出する。次いで、有機相をトルエン中４容量に濃縮する。次いで、この濃縮物を５：１のヘプタン：トルエン溶液に添加し、沈殿物を形成させる。固体を集め、真空下で乾燥させ、固体を得る。
【００４７】
スキーム２のステップ２において、塩化メチレン中の（ＩＩ−ｂ）にイミダゾールを添加し、続いて０℃に冷却し、次いでトリメチルシリルクロリドを添加し、ペルシリル化生成物を得る。反応物を室温に温め、水を添加することによってクエンチし、有機相を水で洗浄する。（ＩＩ−ｃ）のこの粗塩化メチレン溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで粗製物を次のステップにかける。
【００４８】
スキーム２のステップ３において、塩化メチレン中の（ＩＩ−ｃ）の粗溶液を低容量に濃縮し、次いで溶媒をメタノールに交換する。（ＩＩ−ｃ）のメタノール溶液を０℃に冷却し、次いで１ｍｏｌ％の炭酸カリウムをメタノール中の溶液として添加し、続いて５時間撹拌する。次いで、メタノール中の１ｍｏｌ％酢酸を添加することによって反応物をクエンチし、続いて室温に温め、溶媒を酢酸エチルに交換し、次いで少量の無機固体の濾過を行う。（ＩＩ−ｄ）の粗酢酸エチル溶液を、次のステップに直接かける。
【００４９】
スキーム２のステップ４において、（ＩＩ−ｄ）の粗溶液を低容量に濃縮し、次いで塩化メチレンおよびジメチルスルホキシドで希釈する。トリエチルアミンを添加し、続いて１０℃に冷却し、次いで三酸化硫黄ピリジン錯体を１０分間隔にて３分割で固体として添加する。反応物を１０℃でさらに３時間撹拌し、その後水でクエンチし、室温に温める。相を分離し、続いて塩化メチレン層を塩化アンモニウム水溶液で洗浄する。（ＩＩ−ｅ）の粗塩化メチレン溶液を、次のステップに直接かける。
【００５０】
スキーム２のステップ５において、（ＩＩ−ｅ）の粗溶液を低容量に濃縮し、次いで溶媒をエタノールに交換する。３０当量のホルムアルデヒド水溶液を添加し、続いて５５℃に温める。２当量の三塩基性リン酸カリウムの水溶液を添加し、続いて５５℃で２４時間撹拌する。次いで、反応温度を７０℃にさらに１２時間上げる。反応物を室温に冷却し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルおよびブラインで希釈する。相を分離し、続いて有機相の溶媒を酢酸エチルへ交換する。酢酸エチル相をブラインで洗浄し、低容量に濃縮する。次いで、粗濃縮物を、５％メタノール、９５％トルエンで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。生成物含有画分を合わせ、低容量に濃縮する。メタノールを添加し、続いて沈殿が起こるまで撹拌する。懸濁液を冷却し、固体を集め、ヘプタンですすぎ、続いて乾燥させる。生成物（ＩＩ−ｆ）を固体として単離する。
【００５１】
スキーム２のステップ６において、化合物（ＩＩ−ｆ）を５容量の塩化メチレンに溶解し、続いて１ｍｏｌ％ＳｉｌｉａＢｏｎｄ（登録商標）トシル酸を添加し、１８時間室温で撹拌する。酸触媒を濾過して除去し、（ＩＩ−ｇ）の塩化メチレン溶液を、次のステップである共結晶化手順に直接かける。
【００５２】
スキーム２のステップ７において、（ＩＩ−ｇ）の塩化メチレン溶液を濃縮し、次いで溶媒を２−プロパノールに交換する。水を添加し、続いて５５℃に温める。Ｌ−ピログルタミン酸の水溶液を添加し、続いて得られた溶液を室温に冷却する。次いで、溶液に種晶添加し、１８時間造粒する。冷却後、固体を集め、ヘプタンですすぎ、続いて乾燥させる。生成物（ＩＩ−ｈ）を固体として単離する。
【００５３】
化合物（Ｓ１−Ａ）のための代替合成経路をスキーム３において示し、下記に記載する。
【００５４】
【化４】
2013509393.tif 000006
【００５５】
（ＩＩＩ−ａ）（Ｒ３は、アルキルまたはフルオロ置換アルキルである（酸素原子に隣接した炭素を除いて））の合成は、スキーム２のステップ１に記載されているのと同様の方法で調製することができる。スキーム３のステップ１において、第一級ヒドロキシル基は、適当な保護基によって選択的に保護される。例えば、トリチル基（Ｐｇ３＝Ｔｒ）は、ピリジンなどの塩基の存在下で、トルエン、テトラヒドロフランまたはジクロロメタンなどの溶媒中、摂氏約０度〜約室温の範囲の温度で、中間体（ＩＩＩ−ａ）をクロロトリフェニルメタンで処理することによって導入することができる。このような保護基および実験条件のさらなる例は当業者に既知であり、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９１に見出すことができる。
【００５６】
スキーム３のステップ２において、第二級ヒドロキシル基は、適当な保護基によって保護することができる。例えば、ベンジル基（Ｐｇ４はＢｎである）は、水素化ナトリウム、水素化カリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの存在下で、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタンまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、摂氏約０度〜摂氏約８０度の範囲の温度にて、中間体（ＩＩＩ−ｂ）を臭化ベンジルまたは塩化ベンジルで処理することによって導入することができる。アセチルまたはベンゾイル基（Ｐｇ４＝ＡｃまたはＢｚである）は、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンまたは４−（ジメチルアミノ）ピリジンなどの塩基の存在下で、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタンまたはジクロロメタンなどの溶媒中、摂氏約０度〜摂氏約８０度の範囲の温度にて、中間体（ＩＩＩ−ｂ）を塩化アセチル、臭化アセチルまたは無水酢酸または塩化ベンゾイルまたは無水安息香酸で処理することによって導入し得る。
【００５７】
スキーム３のステップ３において、第一級ヒドロキシル基が脱保護され、中間体（ＩＩＩ−ｄ）がもたらされる。Ｐｇ３がＴｒであるとき、摂氏約−２０度〜約室温の範囲の温度にて、パラ−トルエンスルホン酸など酸の存在下、メタノールなどのアルコール性溶媒中で中間体（ＩＩＩ−ｃ）を処理し、中間体（ＩＩＩ−ｄ）が提供される。クロロホルムのような共溶媒を使用し得る。
【００５８】
スキーム３のステップ４において、ヒドロキシメチレン基は、スキーム１（ステップ１）およびスキーム２（ステップ４および５）に既に記載されているものと同様の方法によって導入される。エタノールなどの溶媒中、約室温〜摂氏約７０度の範囲の温度にて、アルカリ金属アルコキシドの存在下で、パラホルムアルデヒドのような他のホルムアルデヒド源をまた、このステップにおいて使用することができる。Ｐｇ４がＢｎであるとき、このステップは、中間体（ＩＩＩ−ｅ）を提供し、Ｐｇ４がＡｃまたはＢｚであるとき、このステップは、中間体（ＩＩＩ−ｆ）を提供する。
【００５９】
スキーム３のステップ５において、中間体（ＩＩＩ−ｅ）を、ジクロロメタンなどの溶媒中、摂氏約−１０度〜約室温の範囲の温度にて、トリフルオロ酢酸または酸性樹脂などの酸で処理して、中間体（ＩＩＩ−ｇ）が生成される。
【００６０】
スキーム３のステップ６において、次いで、残った保護基（Ｐｇ４）を、特定の保護基に適当な化学作用を使用して除去することができる。例えば、ベンジル保護基は、パラジウム（Ｐｄ黒）の存在下で、プロトン性溶媒（例えば、エタノール／ＴＨＦ）中、約室温にてギ酸で処理することによって除去され、化合物（Ｓ１−Ａ）を生成し得る。
【００６１】
スキーム３のステップ７において、中間体（ＩＩＩ−ｆ）を、ジクロロメタンなどの溶媒中、摂氏約−１０度〜約室温の範囲の温度にて、トリフルオロ酢酸または酸性樹脂などの酸で処理して、生成物（Ｓ１−Ａ）が生成される。
【００６２】
Ｒ５によって、このように得られた化合物は、次いで、当業者に公知である周知の保護基および官能基処理順序を使用して、構造（Ａ）の本発明から他の化合物に容易に官能化することができる。さらなる詳細については、実施例の項を参照されたい。
【００６３】
生成物（Ａ）を合成するための別の代替スキームを、スキーム４に示し、下記に記載する。
【００６４】
【化５】
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【００６５】
スキーム４のステップ１において、中間体（ＩＩＩ−ａ）を、ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下で、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフランなどの溶媒中、摂氏約−２０度〜約室温の範囲の温度にて、適当なアリールスルホニルクロリドＲ４ＳＯ２Ｃｌまたはアリールスルホン酸無水物Ｒ４Ｓ（Ｏ）２ＯＳ（Ｏ）２Ｒ４（式中、Ｒ４は、アリールスルホニルクロリド、４−メチル−ベンゼンスルホニルクロリド、４−ニトロ−ベンゼンスルホニルクロリド、４−フルオロ−ベンゼンスルホニルクロリド、２，６−ジクロロ−ベンゼンスルホニルクロリド、４−フルオロ−２−メチル−ベンゼンスルホニルクロリド、および２，４，６−トリクロロ−ベンゼンスルホニルクロリドにおいて、およびアリールスルホン酸無水物、ｐ−トルエンスルホン酸無水物において見出されるものなどの、置換されていてもよいアリール基である）で処理する。臭化亜鉛（ＩＩ）などのいくつかのルイス酸を、添加物として使用してもよい。
【００６６】
スキーム４のステップ２において、中間体（ＩＶ−ａ）をコーンブルム型酸化（Ｋｏｒｎｂｌｕｍ，Ｎ．ら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ、８１、４１１３（１９５９）を参照されたい）に供して、相当する水和物および／またはヘミアセタール形態と平衡状態で存在し得る相当するアルデヒドを生成する。例えば、ピリジン、２，６−ルチジン、２，４，６−コリジン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、４−（ジメチルアミノ）ピリジンなどの塩基の存在下で、ジメチルスルホキシドなどの溶媒中、約室温〜摂氏約１５０度の範囲の温度で、中間体（ＩＶ−ａ）を処理する。次いで、生成されたアルデヒド中間体を、ステップ１（スキーム１）およびステップ５（スキーム２）について記載したアルドール／カニッツァロ条件に供して、中間体（ＩＶ−ｂ）を生成する。
【００６７】
スキーム４のステップ３において、中間体（ＩＶ−ｂ）を、ジクロロメタンなどの溶媒中、摂氏約−１０度〜約室温の範囲の温度にて、トリフルオロ酢酸または酸性樹脂などの酸で処理して、（Ｓ１−Ａ）が生成される。Ｒ５によって、このように得られた化合物は、次いで、当業者に公知である周知の保護基および官能基処理順序を使用して、本発明から構造（Ａ）の他のクレームされた化合物に容易に官能化することができる。さらなる詳細については、実施例の項を参照されたい。
【００６８】
本発明の化合物（Ａ）および（Ｂ）はまた、スキーム５に記載されている方法によってアクセスすることができる。
【００６９】
【化６】
2013509393.tif 000008
【００７０】
中間体（Ｖ−ｉ）を提供するスキーム５のステップ１において、有機金属の添加ステップを、（Ｖ−ａ）（Ｐｇ５は、ヒドロキシル基のための適切な保護基である）に由来する有機金属試薬を使用して、スキーム１、ステップ６に記載したものと同様の方法で行う。例えば、Ｐｇ５は、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基（ＴＢＳ）とすることができる（例えば｛４−［（５−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−メチル］−フェノキシ｝−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シランの調製については、ＵＳ２００７／００５４８６７を参照されたい）。
【００７１】
スキーム５のステップ２において、Ｐｇ２＝ＰＭＢのとき、中間体（Ｖ−ｉ）を、アニソールの存在下で、ジクロロメタンなどの溶媒中、摂氏約−１０度〜約室温の範囲の温度で、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸または酸性樹脂などの酸で処理して、中間体（Ｖ−ｊ）を生成する。
【００７２】
スキーム５のステップ３において、保護基（Ｐｇ５）および（Ｐｇ１）を除去して、（Ｖ−ｋ）を提供することができる。典型的には、（Ｐｇ５）はＴＢＳであり、Ｐｇ１はＢｎである。この状況において、（Ｖ−ｊ）を、１）テトラヒドロフランまたは２−メチルテトラヒドロフランのような溶媒中、摂氏０度〜摂氏約４０度の範囲の温度にて、フッ化テトラブチルアンモニウム、および２）パラジウム（Ｐｄ黒）の存在下で、プロトン性溶媒（例えば、エタノール／ＴＨＦ）中、約室温にてギ酸によって連続的に処理することによって、保護基を除去する。この連続した処理において、２つの反応の順序は交換可能である。
【００７３】
スキーム５のステップ４において、中間体（Ｖ−ｋ）を、例えば、古典的条件下で一般に好まれるアルキル化剤で処理し、フェノール基を選択的にアルキル化することができる。さらに、このように得られた化合物は、次いで、当業者に公知である周知の保護基および官能基処理順序を使用して、本発明から構造（Ａ）および（Ｂ）の他のクレームされた化合物に容易に官能化することができる。さらなる詳細については実施例の項を参照されたい。
【００７４】
スキーム１〜５において上記の化学反応は、中間体（Ｖ−ｋ）にアクセスする異なる方法を表すことを当業者であればまた理解するであろう。
【００７５】
本発明の化合物は、ナトリウム−グルコース輸送体（特に、ＳＧＬＴ２）の阻害によって調節される疾患、状態および／または障害を治療するのに有用である。したがって、本発明の別の実施形態は、治療有効量の本発明の化合物、および薬学的に許容できる添加剤、賦形剤または担体を含む医薬組成物である。本発明の化合物（組成物およびそこで使用されている方法を含めて）はまた、本明細書に記載されている治療用途のための医薬の製造において使用することができる。
【００７６】
典型的な製剤は、本発明の化合物および担体、賦形剤または添加剤を混合することによって調製する。適切な担体、賦形剤および添加剤は当業者には周知であり、炭水化物、ワックス、水溶性および／または膨潤性ポリマー、親水性または疎水性材料、ゼラチン、油、溶媒、水などの材料が含まれる。使用される特定の担体、賦形剤または添加剤は、本発明の化合物を適用する手段および目的によって決まる。溶媒は一般に、哺乳動物に投与されても安全であると当業者に認められる（ＧＲＡＳ）溶媒に基づいて選択される。一般に、安全な溶媒は、水、および水中で可溶性または混和性の他の無毒性溶媒などの無毒性水性溶媒である。適切な水性溶媒には、水、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ３００）など、およびこれらの混合物が含まれる。製剤にはまた、１種または複数の緩衝液、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、滑沢剤、乳化剤、懸濁化剤、保存剤、抗酸化剤、不透明化剤、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味剤、香料剤、香味剤、および薬物（すなわち、本発明の化合物またはその医薬組成物）の洗練された外観をもたらし、または医薬品（すなわち、医薬）の製造に役立つ他の既知の添加物が含まれることがある。
【００７７】
製剤は、従来の溶解および混合手順を使用して調製し得る。例えば、原薬（すなわち、本発明の化合物、または化合物の安定化した形態（例えば、シクロデキストリン誘導体または他の既知の複合体形成剤との複合体））を、上記の添加剤の１種または複数の存在下で適切な溶媒に溶解する。本発明の化合物は典型的には、医薬品剤形に製剤されて、容易に管理可能な薬物の投与量を提供し、洗練された容易に取り扱うことができる製品を患者に与える。
【００７８】
医薬組成物にはまた、本発明の化合物の溶媒和物および水和物が含まれる。「溶媒和物」という用語は、１個または複数の溶媒分子を有する本発明の分子複合体（薬学的に許容できるその塩を含めて）を意味する。このような溶媒分子は、製薬技術において通常使用されるものであり、レシピエントにとって無害であることが知られている（例えば、水、エタノール、エチレングリコールなど）。「水和物」という用語は、溶媒分子が水である複合体を意味する。溶媒和物および／または水和物は好ましくは、結晶形態で存在する。他の溶媒を、より望ましい溶媒和物の調製における中間体溶媒和物として使用してもよい（メタノール、メチルｔ−ブチルエーテル、酢酸エチル、酢酸メチル、（Ｓ）−プロピレングリコール、（Ｒ）−プロピレングリコール、１，４−ブチン−ジオールなど）。結晶形態はまた、他の無害な小分子（Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−プロリン、Ｌ−ピログルタミン酸など）との複合体として、共結晶、または溶媒和物もしくは水和物の共結晶性材料としても存在し得る。溶媒和物、水和物および共結晶化合物は、参照により本明細書中に組み込まれているＰＣＴ国際公開第ＷＯ０８／００２８２４号に記載されている手順、または当業者には周知の他の手順を使用して調製することができる。
【００７９】
適用するための医薬組成物（または製剤）は、薬物を投与するために使用される方法によって種々の方法でパッケージし得る。一般に、分配するための物品には、その中に適当な形態の医薬製剤を入れた容器が含まれる。適切な容器は当業者には周知であり、ボトル（プラスチックおよびガラス）、小袋、アンプル、ビニール袋、金属製円筒などの材料が含まれる。容器にはまた、パッケージの内容物への不注意による接触を防止するための誤使用防止アセンブリが含まれることがある。さらに、容器には、容器の内容について記載したラベルがその上に貼ってある。ラベルにはまた、適当な警告が含まれることがある。
【００８０】
本発明は、動物においてナトリウム−グルコース輸送体の阻害によって調節される疾患、状態および／または障害を治療する方法であって、このような治療を必要としている動物に、治療有効量の本発明の化合物、または有効量の本発明の化合物を含む医薬組成物、および薬学的に許容できる添加剤、賦形剤、または担体を投与するステップを含む、方法をさらに提供する。この方法は、ＳＧＬＴ２の阻害が有益である疾患、状態および／または障害を治療するのに特に有用である。
【００８１】
本発明の一態様は、肥満症、および肥満症に関連する障害（例えば、過体重、体重増加、または体重維持）の治療である。
【００８２】
肥満症および過体重は一般に肥満度指数（ＢＭＩ）によって定義され、これは総体脂肪と相関し、疾患の相対危険度を推定する。ＢＭＩは、体重（キログラム）を身長（メートル）の２乗で割ることによって計算する（ｋｇ／ｍ２）。過体重は典型的には、２５〜２９．９ｋｇ／ｍ２のＢＭＩとして定義され、肥満症は典型的には、３０ｋｇ／ｍ２のＢＭＩとして定義される。例えば、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｈｅａｒｔ，Ｌｕｎｇ，ａｎｄ  Ｂｌｏｏｄ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ  ｏｎ  ｔｈｅ  Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ，Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｏｖｅｒｗｅｉｇｈｔ  ａｎｄ  Ｏｂｅｓｉｔｙ  ｉｎ  Ａｄｕｌｔｓ、Ｔｈｅ  Ｅｖｉｄｅｎｃｅ  Ｒｅｐｏｒｔ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，ＤＣ：Ｕ．Ｓ．  Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ  ａｎｄ  Ｈｕｍａｎ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ、ＮＩＨ出版番号９８−４０８３（１９９８）を参照されたい。
【００８３】
本発明の別の態様は、糖尿病、または糖尿病に関連する障害（１型（インスリン依存性糖尿病、「ＩＤＤＭ」とも称される）および２型（非インスリン依存性糖尿病、「ＮＩＤＤＭ」とも称される）糖尿病、耐糖能異常、創傷治癒の遅延、高インスリン血症、脂肪酸の血中濃度の上昇、高脂血症、高トリグリセリド血症、Ｘ症候群、高密度リポタンパク質レベルの上昇、インスリン抵抗性、高血糖症、ならびに糖尿病性合併症（アテローム性動脈硬化症、冠動脈心疾患、脳卒中、末梢血管疾患、腎症、高血圧症、ニューロパシー、および網膜症など）を含めた）の治療、または進行もしくは発症を遅延させることである。
【００８４】
本発明のまた別の態様は、代謝症候群などの肥満症の共存疾患の治療である。代謝症候群には、異脂肪血症、高血圧症、インスリン抵抗性、糖尿病（例えば、２型糖尿病）、冠動脈疾患および心不全などの疾患、状態または障害が含まれる。代謝症候群についてのさらなる詳細な情報については、例えば、Ｚｉｍｍｅｔ，Ｐ．Ｚ．ら、「Ｔｈｅ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅ：Ｐｅｒｈａｐｓ  ａｎ  Ｅｔｉｏｌｏｇｉｃ  Ｍｙｓｔｅｒｙ  ｂｕｔ  Ｆａｒ  Ｆｒｏｍ  ａ  Ｍｙｔｈ−Ｗｈｅｒｅ  Ｄｏｅｓ  ｔｈｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｆｅｄｅｒａｔｉｏｎ  Ｓｔａｎｄ？」、Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ＆  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ、７（２）、（２００５）、およびＡｌｂｅｒｔｉ，Ｋ．Ｇ．ら、「Ｔｈｅ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅ−Ａ  Ｎｅｗ  Ｗｏｒｌｄｗｉｄｅ  Ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎ」、Ｌａｎｃｅｔ、３６６、１０５９〜６２（２００５）を参照されたい。
【００８５】
好ましくは、本発明の化合物の投与は、薬物を含有しないビヒクル対照と比較して、血漿レプチン、Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）および／またはコレステロールの減少などの、少なくとも１つの心血管疾患の危険因子の統計的に有意な（ｐ＜０．０５）低下をもたらす。本発明の化合物の投与はまた、血清グルコースレベルの統計的に有意な（ｐ＜０．０５）低下をもたらし得る。
【００８６】
約１００ｋｇの体重を有する正常な成人のヒトについて、体重１キログラム当たり約０．００１ｍｇ〜約１０ｍｇ、好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約５．０ｍｇ／ｋｇ、さらに好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇの範囲の投与量が典型的には十分である。しかし、一般の投与量範囲におけるいくらかの変動は、治療を受ける対象の年齢および体重、意図される投与経路、投与される特定の化合物などに応じて必要とされることがある。特定の患者についての投与量範囲および最適な投与量を決定することは、本開示の利益を有する当業者の能力の十分に範囲内である。本発明の化合物は、それらの形態もまた当業者に周知である持続放出、制御放出、および遅延放出製剤において使用できることもまた留意される。
【００８７】
本発明の化合物はまた、本明細書に記載されている疾患、状態および／または障害の治療のために他の医薬品と併せて使用し得る。したがって、他の医薬品と組み合わせて本発明の化合物を投与することを含む治療方法もまた提供される。本発明の化合物と組み合わせて使用し得る適切な医薬品には、抗肥満剤（食欲抑制剤を含めて）、抗糖尿病剤、抗高血糖剤、脂質低下剤、抗炎症剤および降圧剤が含まれる。
【００８８】
適切な抗肥満剤には、カンナビノイド−１（ＣＢ−１）アンタゴニスト（リモナバンなど）、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ−１（１１β−ＨＳＤ１型）阻害剤、ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ−１（ＳＣＤ−１）阻害剤、ＭＣＲ−４アゴニスト、コレシストキニン−Ａ（ＣＣＫ−Ａ）アゴニスト、モノアミン再取込み阻害剤（シブトラミンなど）、交感神経様作用剤、β３アドレナリン作動性アゴニスト、ドーパミンアゴニスト（ブロモクリプチンなど）、メラニン細胞刺激ホルモン類似体、５ＨＴ２ｃアゴニスト、メラニン凝集ホルモンアンタゴニスト、レプチン（ＯＢタンパク質）、レプチン類似体、レプチンアゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、リパーゼ阻害剤（テトラヒドロリプスタチン、すなわち、オルリスタットなど）、食欲抑制剤（ボンベシンアゴニストなど）、ニューロペプチド−Ｙアンタゴニスト（例えば、ＮＰＹ  Ｙ５アンタゴニスト）、ＰＹＹ３−３６（その類似体を含めて）、甲状腺模倣剤、デヒドロエピアンドロステロンまたはその類似体、グルココルチコイドアゴニストまたはアンタゴニスト、オレキシンアンタゴニスト、グルカゴン様ペプチド−１アゴニスト、繊毛様神経栄養因子（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｉｎｃ．、Ｔａｒｒｙｔｏｗｎ、ＮＹおよびＰｒｏｃｔｅｒ  ＆  Ｇａｍｂｌｅ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｃｉｎｃｉｎｎａｔｉ、ＯＨから入手可能なＡｘｏｋｉｎｅ（商標）など）、ヒトアグーチ関連タンパク質（ＡＧＲＰ）阻害剤、グレリンアンタゴニスト、ヒスタミン３アンタゴニストまたはインバースアゴニスト、ニューロメジンＵアゴニスト、ＭＴＰ／ＡｐｏＢ阻害剤（例えば、ジルロタピドなどの消化管選択的ＭＴＰ阻害剤）、オピオイドアンタゴニスト、オレキシンアンタゴニストなどが含まれる。
【００８９】
本発明の組合せの態様において使用するための好ましい抗肥満剤には、ＣＢ−１アンタゴニスト（例えば、リモナバント、タラナバント、スリナバント、オテナバント、ＳＬＶ３１９（ＣＡＳ番号４６４２１３−１０−３）およびＡＶＥ１６２５（ＣＡＳ番号３５８９７０−９７−５））、消化管選択的ＭＴＰ阻害剤（例えば、ジルロタピド、ミトラタピドおよびインプリタピド、Ｒ５６９１８（ＣＡＳ番号４０３９８７）およびＣＡＳ番号９１３５４１−４７−６）、ＣＣＫａアゴニスト（例えば、ＰＣＴ国際公開第ＷＯ２００５／１１６０３４号または米国特許出願公開第２００５−０２６７１００Ａ１号に記載されているＮ−ベンジル−２−［４−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−５−オキソ−１−フェニル−４，５−ジヒドロ−２，３，６，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル］−Ｎ−イソプロピル−アセトアミド）、５ＨＴ２ｃアゴニスト（例えば、ロルカセリン）、ＭＣＲ４アゴニスト（例えば、ＵＳ６，８１８，６５８に記載されている化合物）、リパーゼ阻害剤（例えば、セチリスタット）、ＰＹＹ３−３６（本明細書において使用する場合、「ＰＹＹ３−３６」には、ペグ化ＰＹＹ３−３６、例えば、米国特許出願公開第２００６／０１７８５０１号に記載されているものなどの類似体が含まれる）、オピオイドアンタゴニスト（例えば、ナルトレキソン）、オレオイル−エストロン（ＣＡＳ番号１８０００３−１７−２）、オビネピチド（ＴＭ３０３３８）、プラムリンチド（Ｓｙｍｌｉｎ（登録商標））、テソフェンシン（ＮＳ２３３０）、レプチン、リラグルチド、ブロモクリプチン、オルリスタット、エキセナチド（Ｂｙｅｔｔａ（登録商標））、ＡＯＤ−９６０４（ＣＡＳ番号２２１２３１−１０−３）およびシブトラミンが含まれる。好ましくは、本発明の化合物および併用療法は、運動および分別のある食事と併せて投与する。
【００９０】
適切な抗糖尿病剤には、アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ−２（ＡＣＣ−２）阻害剤、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）−１０阻害剤、ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ（ＤＧＡＴ）１または２阻害剤、スルホニル尿素（例えば、アセトヘキサミド、クロルプロパミド、ジアビネス、グリベンクラミド、グリピジド、グリブリド、グリメピリド、グリクラジド、グリペンチド、グリキドン、グリソラミド、トラザミド、およびトルブタミド）、メグリチニド、α−アミラーゼ阻害剤（例えば、テンダミスタット、トレスタチンおよびＡＬ−３６８８）、α−グルコシドヒドロラーゼ阻害剤（例えば、アカルボース）、α−グルコシダーゼ阻害剤（例えば、アジポシン、カミグリボース、エミグリタート、ミグリトール、ボグリボース、プラジミシン−Ｑ、およびサルボスタチン）、ＰＰＡＲγアゴニスト（例えば、バラグリタゾン、シグリタゾン、ダルグリタゾン、エングリタゾン、イサグリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾンおよびトログリタゾン）、ＰＰＡＲα／γアゴニスト（例えば、ＣＬＸ−０９４０、ＧＷ−１５３６、ＧＷ−１９２９、ＧＷ−２４３３、ＫＲＰ−２９７、Ｌ−７９６４４９、ＬＲ−９０、ＭＫ−０７６７およびＳＢ−２１９９９４）、ビグアニド（例えば、メトホルミン）、グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）アゴニスト（例えば、エキセンディン−３、エキセンディン−４およびリラグルチド）、タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤（例えば、トロズスクエミン、ヒルチオサール抽出物、およびＺｈａｎｇ，Ｓ．ら、Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｔｏｄａｙ、１２（９／１０）、３７３〜３８１（２００７）によって開示されている化合物）、ＳＩＲＴ−１阻害剤（例えば、レセルバトロール）、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）阻害剤（例えば、シタグリプチン、ビルダグリプチン、アログリプチンおよびサクサグリプチン）、インスリン分泌促進物質、脂肪酸酸化阻害剤、Ａ２アンタゴニスト、ｃ−ｊｕｎアミノ末端キナーゼ（ＪＮＫ）阻害剤、インスリン、インスリン模倣物、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、ＶＰＡＣ２受容体アゴニストおよびグルコキナーゼ活性化剤が含まれる。好ましい抗糖尿病剤は、メトホルミンおよびＤＰＰ−ＩＶ阻害剤（例えば、シタグリプチン、ビルダグリプチン、アログリプチンおよびサクサグリプチン）である。
【００９１】
適切な抗炎症剤には、生殖管／尿路感染症の予防薬および治療薬が含まれる。例示的な薬剤には、クランベリー（すなわち、オオミノツルコケモモ（Ｖａｃｃｉｎｉｕｍ  ｍａｃｒｏｃａｒｐｏｎ））およびクランベリー誘導体（クランベリージュース、クランベリー抽出物またはクランベリーのフラボノールなど）が含まれる。クランベリー抽出物には、１種もしくは複数のフラボノール（すなわち、アントシアニンおよびプロアントシアニジン）、または精製されたクランベリーフラボノール化合物（ミリセチン−３−β−キシロピラノシド、ケルセチン−３−β−グルコシド、ケルセチン−３−α−アラビノピラノシド、３’−メトキシケルセチン−３−α−キシロピラノシド、ケルセチン−３−Ｏ−（６’’−ｐ−クマロイル）−β−ガラクトシド、ケルセチン−３−Ｏ−（６’’−ベンゾイル）−β−ガラクトシド、および／もしくはケルセチン−３−α−アラビノフラノシドを含めた）が含まれ得る。
【００９２】
本発明の実施形態を、下記の実施例によってさらに例示する。しかし、他のその変形形態が当業者には既知であり、または本開示に照らし合わせて明らかであるため、本発明の実施形態は、これらの実施例の特定の詳細に限定されないことが理解されるべきである。
【実施例】
【００９３】
他に特定しない限り、出発物質は一般に、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｃｏ．（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、ＷＩ）、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｉｎｃ．（Ｗｉｎｄｈａｍ、ＮＨ）、Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ（Ｆａｉｒｌａｗｎ、ＮＪ）、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｌｔｄ．（Ｃｏｒｎｗａｌｌ、英国）、Ｔｙｇｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ、ＮＪ）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ（Ｌｏｎｄｏｎ、英国）、およびＡｃｃｅｌａ  ＣｈｅｍＢｉｏ（Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）などの商業的供給源から入手可能である。
【００９４】
全般的な実験手順
ＮＭＲスペクトルは、Ｖａｒｉａｎ  Ｕｎｉｔｙ（商標）４００（Ｖａｒｉａｎ  Ｉｎｃ．、Ｐａｌｏ  Ａｌｔｏ、ＣＡから入手可能）で室温にてプロトンについて４００ＭＨｚで記録した。化学シフトは、内部参照として残留溶媒に対する百万分率（δ）で表す。ピーク形状は下記のように表す。ｓ、一重線；ｄ、二重線；ｄｄ、二重線の二重線；ｔ、三重線；ｑ、四重線；ｍ、多重線；ｂｓまたはｂｒ．ｓ．、幅広い一重線；２ｓ、２本の一重線；ｂｒ．ｄ．、幅広い二重線。エレクトロスプレーイオン化質量スペクトル（ＥＳ）は、Ｗａｔｅｒｓ（商標）ＺＭＤ機器（キャリアガス：窒素；溶媒Ａ：水／０．０１％ギ酸、溶媒Ｂ：アセトニトリル／０．００５％ギ酸；Ｗａｔｅｒｓ  Ｃｏｒｐ．、Ｍｉｌｆｏｒｄ、ＭＡから入手可能）で得た。高分解能質量スペクトル（ＨＲＭＳ）は、Ａｇｉｌｅｎｔ（商標）Ｍｏｄｅｌ６２１０または６２２０Ａ（飛行時間型）で得た。単一の塩素または単一の臭素を含有するイオンの強度が記載されている場合、予想される強度比が観察された（３５Ｃｌ／３７Ｃｌ含有イオンについて概ね３：１、および７９Ｂｒ／８１Ｂｒ含有イオンについて１：１）。より低い質量のイオンのみの強度を示す。場合によっては、代表的な１Ｈ  ＮＭＲピークのみを示す。
【００９５】
カラムクロマトグラフィーは、ガラス製カラムまたはＦｌａｓｈ４０Ｂｉｏｔａｇｅ（商標）カラム（ＩＳＣ、Ｉｎｃ．、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）中の、Ｂａｋｅｒ（商標）シリカゲル（４０μｍ；Ｊ．Ｔ．Ｂａｋｅｒ、Ｐｈｉｌｌｉｐｓｂｕｒｇ、ＮＪ）またはＳｉｌｉｃａ  Ｇｅｌ５０（ＥＭ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（商標）、Ｇｉｂｂｓｔｏｗｎ、ＮＪ）で行った。ＭＰＬＣ（中圧液体クロマトグラフィー）は、Ｂｉｏｔａｇｅ（商標）ＳＰ精製システムまたはＴｅｌｅｄｙｎｅ（商標）Ｉｓｃｏ（商標）からのＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標）Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（登録商標）を使用して行った。低窒素圧力下でＢｉｏｔａｇｅ（商標）ＳＮＡＰカートリッジＫＰｓｉｌまたはＲｅｄｉｓｅｐ  Ｒｆシリカ（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ（商標）Ｉｓｃｏ（商標）から）を使用した。ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）は、Ｓｈｉｍａｄｚｕ（商標）１０Ａ  ＬＣ−ＵＶまたはＡｇｉｌｅｎｔ（商標）１１００分取ＨＰＬＣを使用して行った。特に断りのない限り、全ての反応は、無水溶媒中窒素ガスの不活性雰囲気下で行った。また、特に断りのない限り、全ての反応は、室温で（約２３℃）行った。ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）を行うとき、Ｒｆは、化合物が移動する距離を溶離液が移動する距離で割った比として定義する。Ｒｔ（保持時間）。
【００９６】
出発物質
一般に、下記の出発物質のいずれかは、米国特許出願公開第２００８／０１３２５６３号のスキーム７もしくは８、または代替的には、米国特許出願公開第２００７／０２５９８２１号のスキーム２、３もしくは８に記載されている手順を使用して調製することができる。さらに具体的には、下記の実施例において使用される下記の出発物質は、相当する参考文献に記載されている手順を使用して調製することができ、または相当する販売業者から購入することができる。
【００９７】
４−（５−ブロモ−２−クロロ−ベンジル）−フェノールは、ＥＰ１８２８２１６Ｂ１の実施例ＩＩＩに記載されている手順によって調製することができる。
【００９８】
４−ブロモ−１−クロロ−２−（４−エトキシ−ベンジル）−ベンゼンおよび（５−ブロモ−２−クロロフェニル）（４−エトキシフェニル）−メタノンは、Ｓｈａｎｇｈａｉ  Ｈａｏｙｕａｎ  Ｃｈｅｍｅｘｐｒｅｓｓ  Ｃｏ．、Ｌｔｄ．、Ｓｈａｎｇｈａｉ、中華人民共和国から購入し得る。
【００９９】
下記の出発物質は、下記のように調製した。
【０１００】
４−（５−ブロモ−２−クロロ−ベンジル）−フェノール
窒素下で摂氏０度に冷却した４−ブロモ−１−クロロ−２−（４−エトキシ−ベンジル）−ベンゼン（５．０ｇ、１５．３５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０．０ｍＬ）溶液に、３０分に亘り三臭化ホウ素のジクロロメタン（１７．０ｍＬ、１７．０ｍｍｏｌ）溶液（１Ｍ）を滴下で添加した。添加が完了した後、反応物を室温に一晩（約１６時間）温めた。反応物を摂氏０度に冷却し、１Ｎの塩酸の水溶液でクエンチした。このように得られた混合物を３０分間撹拌し、ジクロロメタンを使用して抽出した。有機層を分離し、水層をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。反応物を、ＩＳＣＯ自動化クロマトグラフィーユニット（１２０ｇシリカゲルカラム）を使用し、かつヘプタン中の０〜１００％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。３．５３ｇの所望の生成物が得られた（７７％収率）。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ
ppm 3.94 (s, 2 H), 6.70 (d, J=8.6 Hz, 2 H), 6.98 (d, J=8.4 Hz, 2 H), 7.23 -
7.34 (m, 3 H).
【０１０１】
代わりの手順：
窒素下で摂氏０度に冷却した４−ブロモ−１−クロロ−２−（４−エトキシ−ベンジル）−ベンゼン（１０．０ｇ、３０．７１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４０．０ｍＬ）溶液に、３０分に亘り三塩化ホウ素のジクロロメタン（３４ｍＬ、３４．０ｍｍｏｌ）溶液（１Ｍ）を滴下で添加した。添加が完了した後、反応物を室温に一晩（約１６時間）温めた。反応混合物を摂氏０度に冷却し、１Ｎの塩酸の水溶液を加えた。このように得られた混合物を３０分間撹拌し、次いで、ジクロロメタンを使用して抽出した。有機層を分離し、水層をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。ＴＬＣは、５０％のみの変換を示した。粗材料をジクロロメタン（４０ｍＬ）に再溶解し、摂氏０度に冷却し、三臭化ホウ素のジクロロメタン（３１ｍＬ、３１ｍｍｏｌ）溶液（１Ｍ）を滴下で添加した。反応混合物を週末（約５５時間）に亘り室温に温めた。反応混合物を摂氏０度に冷却し、１Ｎの塩酸の水溶液を滴下で添加した。このように得られた混合物を３０分間撹拌し、次いでジクロロメタンを使用して抽出した。有機層を分離し、水層をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。反応物を、ＩＳＣＯ自動化クロマトグラフィーユニット（１２０ｇシリカゲルカラム）を使用し、かつヘプタン中の０〜１００％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。９ｇ（９８％収率）の所望の生成物が、白色の固体として得られた。
【０１０２】
［４−（５−ブロモ−２−クロロ−ベンジル）−フェノキシ］−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）に溶解し、かつ摂氏０度（氷浴）に冷却した４−（５−ブロモ−２−クロロ−ベンジル）−フェノール（９．０１ｇ、３０．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、イミダゾール（４．５３ｇ、６６．６ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（３７０ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ）を加えた。ｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン（６．８５ｇ、４５．４ｍｍｏｌ）を加え、氷浴を取り除いた。反応混合物を室温で一晩（約１６時間）撹拌し、水（４００ｍＬ）を加え、このように得られた混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。水層を酢酸エチル（２００ｍＬ）でさらに２回抽出した。合わせた有機層を水（２００ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗材料を、ＩＳＣＯ自動化クロマトグラフィーユニット（１２０ｇシリカゲルカラム）を使用し、かつヘプタン中の０〜５０％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。１２．４ｇ（９９％収率）の生成物が、透明な油として得られた。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.18 (s, 6 H), 0.97 (s, 9 H), 3.96 (s, 2 H), 6.77 (d, J=8.4 Hz,
2 H), 7.01 (d, J=8.4 Hz, 2 H), 7.17 - 7.30 (m, 3 H).
【０１０３】
中間体の調製
中間体（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−６−アリルオキシ−３，４，５−トリス−ベンジルオキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−メタノール（Ｉ−１ａ）の調製：
【０１０４】
【化７】
2013509393.tif 000009
Ｄ−グルコース（１．２ｋｇ、６．６ｍｏｌ）、トリフルオロメタンスルホン酸（１２ｍＬ）およびアリルアルコール（５Ｌ）の懸濁液を、８０℃で３日間加熱した。混合物を室温に冷却し、揮発性物質を真空中で除去し、残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８Ｌ）に溶解した。これを４つの等しい反応物に分割し、各々に塩化トリチル（４６３ｇ、１．６７ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２３１ｍＬ、１．６７ｍｏｌ）を添加した。トリエチルアミンを添加する間に、僅かな発熱量が観察された。反応混合物を３０℃で２日間撹拌し、次いで各反応物を半分に分け、８つの等しい反応物を得た。これらの反応物の各々に、塩化ベンジル（３００ｍＬ、２．６０ｍｏｌ）を添加し、続いて水素化ナトリウム（１０２．５ｇ、２．６０ｍｏｌ）を少しずつ添加し、反応温度を４０〜５０℃に維持した。完全に添加した後、反応混合物を室温で２０時間撹拌した。次いで、各反応物を氷／水（２Ｌ）上に注ぎ、酢酸エチル（２．５Ｌ）で抽出した。各々の有機相を飽和ブライン／水（１：１、２×２Ｌ）で洗浄し、合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥させた（３：１のヘキサン／酢酸エチル中の生成物Ｒｆ０．８５）。濾過および蒸発後、残渣をジクロロメタン（１６Ｌ）およびメタノール（４Ｌ）の混合物に溶解した。混合物を５つの等しい部分に分割し、各々に硫酸（３２ｍＬ）を添加した。反応物を３時間撹拌し、ブライン／２Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（１：１、２×２Ｌ）で洗浄し、合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。濾過および真空濃縮後、残渣をトルエン中の３０％酢酸エチルで溶出するシリカゲル上でさらに精製し、中間化合物（Ｉ−１ａ）をアノマーの混合物として得た（１．７７ｋｇ、Ｄ−グルコースから５４％収率）。３：１のヘキサン／酢酸エチル中Ｒｆ０．１５。
【０１０５】
中間体（（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−６−アリルオキシ−３，４，５−トリス−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−メタノール（Ｉ−１ｂ）の調製：
【０１０６】
【化８】
2013509393.tif 000010
ジメチルスルホキシド（８７ｍＬ、１．２２ｍｏｌ）のジクロロメタン（１６０ｍＬ）溶液を、塩化オキサリル（６４．７ｍＬ、０．７６ｍｏｌ）のジクロロメタン（２．５Ｌ）溶液に−７８℃にて滴下で添加した。完全に添加した後、中間体（Ｉ−１ａ）（２８７ｇ、０．５９ｍｏｌ）のジクロロメタン（５００ｍＬ）溶液を、−７８℃にて滴下で添加した。完全に添加した後、反応混合物を３０分間撹拌し、トリエチルアミン（４１７ｍＬ、２．９ｍｏｌ）を滴下で添加した。完全に添加した後、反応混合物は、室温にそれ自体で温まった。次いで、反応物を１Ｍの塩酸水溶液（２Ｌ）および水（２Ｌ）で洗浄し、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥させた。この反応手順を６つの等しい反応物で繰返し、乾燥させた後それらを合わせ、蒸発させ、アルデヒドを黄色の油（１．７１ｋｇ）として得た。この油をイソプロパノール（２．５７Ｌ）に溶解し、７つの等しい反応物に分割した。これらの各々に、３７％ホルムアルデヒド水溶液（０．７９Ｌ、１０ｍｏｌ）を添加し、続いて水酸化ナトリウム（３２ｇ、０．８ｍｏｌ）の水（１３０ｍＬ）溶液を滴下で添加した。完全に添加した後、反応混合物を室温で２日間撹拌した。反応混合物をブライン（２Ｌ）で希釈し、酢酸エチル（２Ｌ）で抽出した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２Ｌ）、ブライン（２Ｌ）でさらに洗浄し、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥させた。７回の反応からの有機相を合わせ、蒸発させ、残渣をシリカゲル（４対１から１対１までの酢酸エチル中のヘキサンで溶出する）上で精製し、中間化合物（Ｉ−１ｂ）をアノマーの混合物（９８０ｇ、２ステップに亘り５３％収率）として得た。１：１のヘキサン／酢酸エチル中Ｒｆ０．５７および０．６０。
【０１０７】
（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−６−アリルオキシ−３，４，５−トリス−ベンジルオキシ−２，２−ビス−（４−メトキシ−ベンジルオキシメチル）−テトラヒドロ−ピラン（Ｉ−１ｃ）：
【０１０８】
【化９】
2013509393.tif 000011
出発物質のジオール［（（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−６−アリルオキシ−３，４，５−トリス−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−メタノール（Ｉ−１ｂ：１０ｇ、１９．２０８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散物、１．６９ｇ、４２．３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を０℃で１時間撹拌し、その後１−ブロモメチル−４−メトキシ−ベンゼン（５．９６ｍＬ、４０．３ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応物を６０℃に一晩加熱した。混合物を室温に冷却し、反応物を水でクエンチし、酢酸エチル（２度）で抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。次いで、反応物をシリカゲル（ヘプタン中の０〜８０％酢酸エチルの勾配で溶出）上でクロマトグラフィーにかけ、７．５５ｇ（５２％収率）の生成物（Ｉ−１ｃ）を得た。MS 778.8 (M+NH4+; ポジティブモード).
【０１０９】
（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３，４，５−トリス−ベンジルオキシ−６，６−ビス−（４−メトキシ−ベンジルオキシメチル）−テトラヒドロ−ピラン−２−オール（Ｉ−１ｄ）：
【０１１０】
【化１０】
2013509393.tif 000012
出発物質（（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−６−アリルオキシ−３，４，５−トリス−ベンジルオキシ−２，２−ビス−（４−メトキシ−ベンジルオキシメチル）−テトラヒドロ−ピラン（Ｉ−１ｃ：７．５５ｇ、９．９２ｍｍｏｌ）のメタノール（６０ｍＬ）およびジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に、室温で塩化パラジウム（ＩＩ）（５２８ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をこの温度で４時間撹拌した。ＴＬＣは、より極性の生成物の明らかな形成を示した。反応物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、減圧下で濃縮した。粗材料を、ヘプタン中の０〜８０％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけ、５．６ｇ（７８％収率）の生成物（Ｉ−１ｄ）を得た。MS 738.8 (M+NH4+; ポジティブモード).
【０１１１】
（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３，４，５−トリス−ベンジルオキシ−６，６−ビス−（４−メトキシ−ベンジルオキシメチル）−テトラヒドロ−ピラン−２−オン（Ｉ−１ｅ）：
【０１１２】
【化１１】
2013509393.tif 000013
二塩化オキサリル（１．９ｍＬ、２３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６５ｍＬ）溶液に、−７８℃でジメチルスルホキシド（３．３ｍＬ、４７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液を添加し、得られた溶液をこの温度で３０分間撹拌した。出発物質（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３，４，５−トリス−ベンジルオキシ−６，６−ビス−（４−メトキシ−ベンジルオキシメチル）−テトラヒドロ−ピラン−２−オール（Ｉ−１ｄ、５．６ｇ、７．７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５．０ｍＬ）溶液を、次いで滴下で添加し、得られた混合物を３０分間撹拌し、温度を−６０℃に上げた。トリエチルアミン（９．７ｍＬ、６９．５ｍｍｏｌ）を滴下で添加し、混合物を１時間に亘り０℃に温めた。反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液の添加によってクエンチし、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。粗材料は、ヘプタン中の０〜６０％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、生成物（Ｉ−１ｅ）（４ｇ、７２％収率）を生成した。
1H NMR
(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 3.24
(d, J=10 Hz, 1 H), 3.40 - 3.47 (m, 2 H), 3.74 (s, 3 H), 3.77 (s, 3 H), 3.86 (d,
J=10 Hz, 1 H), 4.07 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 4.15 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 4.35 - 4.55
(m, 6 H), 4.65 - 4.72 (m, 2 H), 4.82 (d, J=11 Hz,1 H), 4.87 (d, J=11.2 Hz, 1
H), 5.10 (d, J=11.1 Hz, 1 H), 6.74 - 6.79 (m, 2 H), 6.81 - 6.85 (m, 2 H), 7.11
(dd, J=7.0, 2.5 Hz, 2 H), 7.17 - 7.41 (m, 17 H).
【０１１３】
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２，３，４−トリス−ベンジルオキシ−５−ヒドロキシ−６−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−５−（４−メトキシ−ベンジルオキシメチル）−ヘキサン酸メトキシ−メチル−アミド（Ｉ−１ｇ）および／または（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３，４，５−トリス−ベンジルオキシ−６，６−ビス−（４−メトキシ−ベンジルオキシメチル）−２−（メトキシ−メチル−アミノ）−テトラヒドロ−ピラン−２−オール（Ｉ−１ｆ）：
【０１１４】
【化１２】
2013509393.tif 000014
ラクトン（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３，４，５−トリス−ベンジルオキシ−６，６−ビス−（４−メトキシ−ベンジルオキシメチル）−テトラヒドロ−ピラン−２−オン（Ｉ−１ｅ：１０．４ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｏ−ジメチル−ヒドロキシルアミン塩酸塩（１．７７ｇ、２９．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液に、０℃でトリメチルアルミニウムのヘキサン（１４．５ｍＬ、２９．０ｍｍｏｌ）溶液（２．０Ｍ）を滴下で添加し、得られた溶液を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、１Ｎの塩酸水溶液をゆっくり添加することによってクエンチした。得られた混合物を１時間撹拌した。有機相を分離し、１Ｎの塩酸水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗材料を中圧クロマトグラフィー（ヘプタン中の５〜４０％酢酸エチルの勾配）によって精製し、６．５ｇ（５８％）の生成物を得た。
1H NMR
(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.62
(br. s, 1 H), 2.94 (br. s., 3 H), 3.23 (br. s., 3 H), 3.42 (d, J=9.4 Hz, 1 H),
3.50 - 3.60 (m, 3 H), 3.75 (s, 3 H), 3.77 (s, 3 H), 4.03 (d, J=6.9 Hz, 1 H),
4.20 (dd, J=6.9, 3.3 Hz, 1 H), 4.31 - 4.44 (m, 5 H), 4.46 - 4.51 (m , 2H), 4.53
(d, J=12 Hz, 1 H), 4.66 (d, J=12 Hz, 1 H), 4.80 (br. d, J=11.5 Hz, 1 H), 4.87
(d, J=11.4 Hz, 1 H), 6.77 - 6.83 (m, 4 H), 7.15 - 7.35 (m, 19 H). ([M+H+]
780.8, ポジティブモード; [M+HCO2-] 824.7,
ネガティブモード). HRMS: C46H54NO10
(M+H+)の計算値780.3742, 実測値780.3708.
【０１１５】
（４Ｓ，５Ｓ）−３，４，５−トリス−ベンジルオキシ−２−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−６，６−ビス−（４−メトキシ−ベンジルオキシメチル）−テトラヒドロ−ピラン−２−オール（Ｉ−１ｉ）：
【０１１６】
【化１３】
2013509393.tif 000015
ｎ−ブチルリチウム（１．０ｍＬ、２．５Ｍ／ヘキサン、３．２５当量）を、酸素脱気した（そのキャップで密封した事前に乾燥させたＢｉｏｔａｇｅ（商標）マイクロ波バイアル（１０〜２０ｍＬ）中に入れ、窒素ガスの正流下に置く）４−ブロモ−１−クロロ−２−（４−エトキシ−ベンジル）−ベンゼン（８１５ｍｇ、３．２５当量）の無水テトラヒドロフラン（２．９ｍＬ）溶液に−７８℃にて滴下で添加し（５秒毎に１滴）、得られた溶液をこの温度でさらに１時間撹拌した。（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２，３，４−トリス−ベンジルオキシ−５−ヒドロキシ−６−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−５−（４−メトキシ−ベンジルオキシメチル）−ヘキサン酸メトキシ−メチル−アミド（Ｉ−１ｇ）（６００ｍｇ）の無水テトラヒドロフラン（１．４５ｍＬ）溶液を、次いでシリンジポンプを使用して１．３時間に亘り滴下で添加し、得られた混合物を−７８℃で１時間撹拌し、その後１４時間に亘り−２５℃に温めた（アルミ箔で覆われた深いデュワー中に入れ、低温を維持する。デュワーのサイズ：外径１０ｃｍ、内径８ｃｍ、高さ９ｃｍ）。ジエチルエーテルを添加し、１Ｍの塩酸水溶液を滴下で添加することによって反応物をクエンチした。得られた二相性混合物を室温で１５分間撹拌した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ヘプタン中の１０〜４０％酢酸エチルの勾配を使用したシリカゲル上のクロマトグラフィーによって、生成物を異性体の混合物（２８０ｍｇ、３８％収率）として得た。
HRMS: C59H61O10ClNa
(M+Na+)の計算値987.3845, 実測値987.3840.
【０１１７】
｛（２Ｓ，３Ｓ）−２，３，４−トリス−ベンジルオキシ−５−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−６，８−ジオキサ−ビシクロ［３．２．１］オクト−１−イル｝−メタノール（Ｉ−１ｋ）：
【０１１８】
【化１４】
2013509393.tif 000016
中間体Ｉ−１ｉ（１．４６ｇ）のジクロロメタン（３１ｍＬ）溶液に、アニソール（９００μＬ、約５当量）、続いて２０％トリフルオロ酢酸のジクロロメタン溶液（３１ｍＬ）を添加し、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、粗製物を、ヘプタン中の１０〜３０％酢酸エチルの勾配を使用したシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけ、生成物を異性体の混合物として得た（６７０ｍｇ、６３％収率）。
HRMS: C43H44O7Cl
(M+H+)の計算値707.2770, 実測値707.2765.
【０１１９】
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−５−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−１−ヒドロキシメチル−６，８−ジオキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，３，４−トリオール（１Ａ）および（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−５−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−１−ヒドロキシメチル−６，８−ジオキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，３，４−トリオール（１Ｂ）：
【０１２０】
【化１５】
2013509393.tif 000017
｛（２Ｓ，３Ｓ）−２，３，４−トリス−ベンジルオキシ−５−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−６，８−ジオキサ−ビシクロ［３．２．１］オクト−１−イル｝−メタノール（Ｉ−１ｋ：３３５ｍｇ）のエタノール／テトラヒドロフラン（１０ｍＬ、４／１容）溶液に、ギ酸（４２０μＬ、２２当量）およびパラジウム黒（２０８ｍｇ、４当量）を連続的に添加し、得られた混合物を室温で撹拌した。１時間後、さらなるギ酸（４２０マイクロＬ、２２当量）およびパラジウム黒（２０８ｍｇ、４当量）を加え、混合物を室温でさらに１時間撹拌した。パラジウムを濾過し、溶媒の蒸発の後に得られた粗混合物を分取ＨＰＬＣによって精製した。
【０１２１】
分取ＨＰＬＣ：逆相Ｃ１８Ｇｅｍｉｎｉカラム、５マイクロメーター、３０×１００ｍｍ、４０ｍＬ／分、１８分に亘りアセトニトリル／０．１％ギ酸：水／０．１％ギ酸；２５〜５０％のアセトニトリル／０．１％ギ酸の勾配。ＵＶ検出：２２０ｎｍ。ＨＰＬＣは、１．１：１（１Ａ：１Ｂ）のジアステレオマー比を示した。
【０１２２】
（１Ａ）：（６０ｍｇ、２９％収率）；Ｒｔ＝１２．４分。生成物含有画分を減圧下で濃縮した。粗材料を酢酸エチルおよびヘプタンから沈殿させた。得られた白色の固体をヘプタンで２度洗浄し、減圧下で乾燥させた。
MS (LCMS) 437.3 (M+H+; ポジティブモード); 481.3 (M+HCO2-;
ネガティブモード). 1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ 7.43 (d, 1H, J = 1.9 Hz), 7.36 (dd, 1H, J
= 8.3および2 Hz), 7.32 (d, 1H, J =
8.3 Hz), 7.08-7.04 (m, 2H), 6.79-6.75 (m, 2H), 4.12 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 4.00
(s, 2H), 3.96 (q, 2H, J = 7.0 Hz), 3.81 (d, 1H, J = 12.5 Hz), 3.75 (dd, 1H, J =
8.3および1.3 Hz), 3.65 (d, 1H, J =
12.5 Hz), 3.63 (t, 1H, J = 8.2 Hz), 3.57 (dd, 1H, J = 7.5および1.3 Hz), 3.52 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 1.33
(t, 3H, J = 6.9 Hz). HRMS: C22H26O7Cl
(M+H+)の計算値437.1361, 実測値437.1360.
【０１２３】
（１Ｂ）：（３０ｍｇ、１５％収率）；Ｒｔ＝１３．２分。生成物含有画分を減圧下で濃縮した。粗材料を酢酸エチルおよびヘプタンから沈殿させた。得られた白色の固体をヘプタンで２度洗浄し、減圧下で乾燥させた。
MS (LCMS) 437.3 (M+H+; ポジティブモード) 481.3 (M+HCO2-,
ネガティブモード). 1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ 7.48 (d, 1H, J = 1.9 Hz) 7.40 (dd, 1H, J =
8.1および1.9 Hz), 7.32 (d, 1H, J =
8.3 Hz), 7.08-7.03 (m, 2H), 6.80-6.74 (m, 2H), 4.04-3.99 (m, 3H), 3.95 (q, 2H,
J = 7 Hz), 3.89-3.81 (m, 4H), 3.73 (d, 1H, J = 12.5 Hz), 3.49 (d, 1H, J = 7.3
Hz), 1.32 (t, 3H, J = 7 Hz). HRMS: C22H26O7Cl
(M+H+)の計算値437.1361, 実測値437.1358.
【０１２４】
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−２−［４−クロロ−３−（４−ヒドロキシ−ベンジル）−フェニル］−６−ヒドロキシメチル−２−メトキシ−テトラヒドロ−ピラン−３，４，５−トリオール
【０１２５】
【化１６】
2013509393.tif 000018
ｎ−ブチルリチウムのヘキサン（１５ｍＬ、３７．５ｍｍｏｌ）溶液（２．５Ｍ）を、摂氏−７８度に冷却した７５ｍＬの乾燥ＴＨＦ（２５ｍＬ）およびトルエン（５０ｍＬ）溶液中の［４−（５−ブロモ−２−クロロ−ベンジル）−フェノキシ］−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラン（１２．６ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に窒素下でゆっくり加えた。添加の後に３０分間撹拌した後、溶液を、撹拌した（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリス−トリメチルシラニルオキシ−６−トリメチルシラニルオキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−２−オン（１８．６ｇ、４０ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（５０ｍＬ）に摂氏−７８度でカニューレによって移した。添加の後１．５時間後に、メタンスルホン酸（０．５ｍＬ）を含有する５ｍＬのメタノールを滴下で添加することによって、反応物を摂氏−７８度でクエンチし、このように得られた混合物を室温に一晩（約１６時間）温めた。５０ｍＬのメタノール中のさらなる４．５ｍＬのメチルスルホン酸を、室温にて滴下で添加し、反応混合物を室温でさらに２４時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３００ｍＬ）および酢酸エチル（１００ｍＬ）の溶液を加え、このように得られた混合物を１時間撹拌した。層を分離し、水層を酢酸エチル（１００ｍＬ）でさらに２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗材料を、ＩＳＣＯ自動化クロマトグラフィーユニット（２つの１２０ｇシリカゲルカラム）を使用し、かつジクロロメタン中の０〜３０％メタノールの勾配で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。４．２ｇ（３３％収率）の生成物が、オフホワイトの固体として得られた。LCMS 433 (M+Na+, ポジティブモード). 1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ
ppm 3.08 (s, 3 H), 3.10 (d, J=9.5 Hz, 1 H), 3.43 (t, J=9.3 Hz, 1 H), 3.60 (ddd,
J=9.9, 5.7, 2.0 Hz, 1 H), 3.76 (t, J=9.1 Hz, 1 H), 3.82 (dd, J=12.0, 5.6 Hz, 1
H), 3.94 (dd, J=12.1, 1.8 Hz, 1 H), 3.96 - 4.10 (m, 2 H), 6.69 (d, J=8.3 Hz, 2
H), 7.02 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.37 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.46 (dd, J=8.3, 2.0 Hz,
1 H), 7.54 (d, J=1.7 Hz, 1 H).
【０１２６】
メチル１−Ｃ−［４−クロロ−３−（４−｛［（２，６−ジクロロフェニル）スルホニル］オキシ｝ベンジル）フェニル］−６−Ｏ−［（２，６−ジクロロフェニル）スルホニル］−α−Ｄ−グルコピラノシド
【０１２７】
【化１７】
2013509393.tif 000019
２−メチルテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）に溶解し、かつ摂氏０度に冷却した［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−２−［４−クロロ−３−（４−ヒドロキシ−ベンジル）−フェニル］−６−ヒドロキシメチル−２−メトキシ−テトラヒドロ−ピラン−３，４，５−トリオール（４．２ｇ、１０．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（４．２７ｍＬ、３０．７ｍｍｏｌ）、臭化亜鉛（６．５３ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）を加え、続いて２，６−ジクロロベンゼンスルホニルクロリド（０．６１０ｇ、２．４８ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。反応混合物を室温に温め、一晩（約１６時間）撹拌した。反応物を、１Ｎの塩酸の水溶液（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）を加えることによってクエンチした。酢酸エチル（１００ｍＬ）を使用して反応混合物を抽出し、水層を酢酸エチル（１００ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。５．６ｇ（６６％収率）の所望の生成物が、オフホワイトの固体として得られた。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 3.00 (s, 3 H), 3.03 (d, J=9.4 Hz, 1
H), 3.38 (t, J=9.5 Hz, 1 H), 3.71 (t, J=9.2 Hz, 1 H), 3.79 (ddd, J=10.1, 5.9,
1.5 Hz, 1 H), 4.00 - 4.14 (m, 2 H), 4.43 (dd, J=10.7, 5.9 Hz, 1 H), 4.55 (dd,
J=10.8, 1.5 Hz, 1 H), 7.01 (d, J=8.6 Hz, 2 H), 7.16 (d, J=8.6 Hz, 2 H), 7.24 -
7.30 (m, 1 H), 7.31 - 7.36 (m, 1 H), 7.44 - 7.61 (m, 7 H).
【０１２８】
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−［４−クロロ−３−（４−ヒドロキシ−ベンジル）−フェニル］−６，６−ビス−ヒドロキシメチル−２−メトキシ−テトラヒドロ−ピラン−３，４，５−トリオール
【０１２９】
【化１８】
2013509393.tif 000020
ジメチルスルホキシド（３５．３ｍＬ）に溶解したメチル１−Ｃ−［４−クロロ−３−（４−｛［（２，６−ジクロロフェニル）スルホニル］オキシ｝ベンジル）フェニル］−６−Ｏ−［（２，６−ジクロロフェニル）スルホニル］−α−Ｄ−グルコピラノシド（７ｇ、８．４４ｍｍｏｌ）の溶液を、内部温度をモニターするための温度計を備えた事前に乾燥させた２５０ｍＬの三つ口丸底フラスコ中に入れた。この溶液に、２，４，６−コリジン（５．６ｍＬ、４２．２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を摂氏１２７度で加熱した。２０分後に内部温度は摂氏１２３度に達し、この時点で加熱ブロックをオフにし、さらに２０分後、フラスコを加熱ブロックから取り出し、反応混合物を室温に冷却し、次のステップで、さらに後処理または精製することなく使用した。
【０１３０】
上記の粗溶液に、エタノール（７０ｍＬ）を加え、このように得られた混合物を摂氏５５度で加熱した。パラホルムアルデヒド（５０９０ｍｇ、１６９ｍｍｏｌ）を加え、続いて変性エタノール（１５．８ｍＬ、４２．４ｍｍｏｌ）中の２１％ナトリウムエトキシド溶液を加え、このように得られた混合物を摂氏５５度で１６時間撹拌し、その後室温に冷却した。１８当量のＮａＨＳＯ３を含有する水（１２５ｍＬ）を加えることによって反応物をクエンチし、このように得られた混合物を９０分間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。水（６２５ｍＬ）を加え、このように得られた混合物を酢酸エチル（２５０ｍＬ）で抽出した。水層を、酢酸エチルで４回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。反応物を、ＩＳＣＯ自動化クロマトグラフィーユニット（２つの１２０ｇシリカゲルカラム）を使用し、かつジクロロメタン中の５〜２５％メタノールの勾配で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。粗材料を、２８ｍＬ／分の流量；移動相Ａ：ヘプタン、およびＢ：エタノールで溶出するＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  ＨＩＬＩＣ（Ｄｉｏｌ）２５０×２１．２ｍｍ５マイクロメーターカラム上の分取ＨＰＬＣによって精製した。１．５分間の５％エタノールの勾配を使用し、８．５分に亘り１００％エタノールへ直線勾配で増加させ、生成物を溶出し、生成物（５８６ｍｇ、１６％収率、保持時間＝９．８分）を得た。ＵＶ検出：２２０ｎｍ。LCMS 439 (M-H+; ネガティブモード) 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ
ppm 3.03 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 3.09 (s, 3 H), 3.74 (d, J=10.0 Hz, 1 H), 3.80 (d,
J=11.9 Hz, 1 H), 3.87 - 3.97 (m, 4 H), 4.00 - 4.07 (m, 1 H), 4.14 (d, J=11.5
Hz, 1 H), 6.65 (d, J=8.4 Hz, 2 H), 6.98 (d, J=8.4 Hz, 2 H), 7.31 (d, J=8.4 Hz,
1 H), 7.45 (dd, J=8.4, 2.0 Hz, 1 H), 7.50 (d, J=1.8 Hz, 1 H).
【０１３１】
（５−ブロモ−２−クロロフェニル）（４−エトキシフェニル）メタノール
【０１３２】
【化１９】
2013509393.tif 000021
適切な反応フラスコに、（５−ブロモ−２−クロロフェニル）（４−エトキシフェニル）メタノン（１０３．０６ミリモル、３５．００ｇ）およびアセトニトリル（６．６８モル、３５０．００ｍＬ、２７４．１５ｇ）を充填して、透明な溶液を得た。溶液を摂氏０度に冷却し、水酸化ホウ素ナトリウム（１２８．８２ミリモル、４．８７ｇ）を少しずつ加えた。完了するまで（ＨＰＬＣ分析によって決定して）、反応物を摂氏０度で概ね３０分間、次いで室温で撹拌した。
【０１３３】
次いで、反応混合物に、水（４０ｍＬ）、続いてブライン（５０ｍＬ）を加えた。層を一緒に振盪し、沈殿させ、次いで分離した。有機相を油に濃縮した。メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（２００ｍＬ）を加え、続いて１Ｎの塩酸をゆっくりと加えた。激しいガス発生が観察された。層を一緒に振盪し、沈殿させ、次いで分離した。有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗生成物を淡黄色の固体（３５．３８ｇ、１００％収率）として得た。
1H-NMR
(400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ 7.84 (d, 1H, J = 2.5 Hz), 7.47 (dd, 1H, J
= 8.5, 2.5 Hz), 7.33 (d, 1H, 8.5 Hz), 7.21 (d, 2H, 8.5 Hz), 6.85 (d, 2H, 8.5
Hz), 5.88 (s, 1H), 3.97 (q, 2H, 7 Hz), 1.29 (t, 3H, 7 Hz).
【０１３４】
２−（ベンジルオキシ（４−エトキシフェニル）メチル）−４−ブロモ−１−クロロベンゼン
【０１３５】
【化２０】
2013509393.tif 000022
適切な反応フラスコに、（５−ブロモ−２−クロロフェニル）（４−エトキシフェニル）メタノール（５．８５ミリモル；２．００ｇ）およびテトラヒドロフラン（２４５．７７ミリモル；２０．００ｍＬ；１７．７２ｇ）を充填し、透明な溶液を得た。次いで、水素化ナトリウム（８．７８ミリモル；３５１．２２ｍｇ）を少量ずつ加え、水素ガス発生速度を最小限にした。反応物を室温で概ね３０分間撹拌し、次いで、臭化ベンジル（８．７８ミリモル；１．０５ｍＬ；１．５０ｇ）をゆっくりと加えた。完了するまで（ＨＰＬＣ分析によって決定して）、反応物を室温で撹拌した。
【０１３６】
次いで、反応混合物に、１Ｎの塩酸（１０ｍＬ）および酢酸エチル（３０ｍＬ）を加えた。層を一緒に振盪し、沈殿させ、次いで分離した。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗生成物（３．１２ｇ）を得た。
【０１３７】
粗油状物を、ヘキサン中の０〜５％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、１．９８ｇの生成物を透明な油（７８％収率）として得た。
1H-NMR
(400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ 7.78 (d, 1H, J = 2.5 Hz), 7.53 (dd, 1H, J
= 8.5, 2.5 Hz), 7.39 (d, 1H, 8.5 Hz), 7.36 - 7.25 (m, 7H), 6.90 (m, 2H), 5.72
(s, 1H), 4.48 (m, 2H), 3.99 (q, 2H, 7 Hz), 1.30 (t, 3H, 7 Hz).
13C-NMR
(100 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ 158.2, 142.0, 137.8, 131.8, 131.5, 131.2,
131.0, 130.2, 128.7, 128.3, 127.6, 127.6, 120.5, 114.3, 77.8, 70.1, 63.0, 14.6.
【０１３８】
２−（アリルオキシ（４−エトキシフェニル）メチル）−４−ブロモ−１−クロロベンゼン
【０１３９】
【化２１】
2013509393.tif 000023
適切な反応フラスコに、（５−ブロモ−２−クロロフェニル）（４−エトキシフェニル）メタノール（２．９３ミリモル；１．００ｇ）およびテトラヒドロフラン（１２２．８９ミリモル；１０．００ｍＬ；８．８６ｇ）を充填し、透明な溶液を得た。次いで、水素化ナトリウム（８．１４ミリモル；３２５．６１ｍｇ）を少量ずつ加え、水素ガス発生速度を最小限とした。反応物を室温で概ね３０分間撹拌し、次いで、臭化アリル（８．５５ミリモル；０．７４０ｍＬ；１．０３ｇ）をゆっくりと加えた。完了するまで（ＧＣＭＳ分析によって決定して）、反応物を室温で撹拌した。
【０１４０】
次いで反応混合物に、１Ｎの塩酸（１０ｍＬ）および酢酸エチル（２０ｍＬ）を加えた。層を一緒に振盪し、沈殿させ、次いで分離した。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗生成物（１．０７ｇ）を得た。
【０１４１】
粗油状物を、ヘキサン中の０〜５％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、８５８ｍｇの生成物を透明な油（７７％収率）として得た。
1H-NMR
(400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ 7.75 (d, 1H, J = 2.5 Hz), 7.51 (dd, 1H, J
= 8.5, 2.5 Hz), 7.38 (d, 1H, 8.5 Hz),  7.23 (m, 2H), 6.88 (m, 2H), 5.92
(m, 1H), 5.65 (s, 1H), 5.26 (m, 1H), 5.18 (m, 1H), 4.01 - 3.93 (m, 4H), 
1.30 (t, 3H, 7 Hz).
13C-NMR
(100 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ 158.6, 142.5, 135.1, 132.2, 131.9, 131.6,
131.3, 130.4, 129.1, 120.8, 117.3, 114.7, 77.9, 69.4, 63.4, 15.0.
【０１４２】
（（５−ブロモ−２−クロロフェニル）（４−エトキシフェニル）メトキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン
【０１４３】
【化２２】
2013509393.tif 000024
適切な反応フラスコに、（５−ブロモ−２−クロロフェニル）（４−エトキシフェニル）メタノール（２．９３ミリモル；１．００ｇ）およびテトラヒドロフラン（１２２．８９ミリモル；１０．００ｍＬ；８．８６ｇ）を充填し、透明な溶液を得た。次いで、トリエチルアミン（３．８１ミリモル；０．５３０ｍＬ；３８５．０６ｍｇ）をシリンジによって加え、続いてｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（３．８１ミリモル；０．８７５ｍＬ；１．０１ｇ）を室温で加えた。完了するまで（ＧＣＭＳ分析によって決定して）、反応物を室温で撹拌した。
【０１４４】
次いで、反応混合物に、脱イオン水（１０ｍＬ）および酢酸エチル（２０ｍＬ）を加えた。層を一緒に振盪し、沈殿させ、次いで分離した。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗生成物（１．４５ｇ）を得た。
【０１４５】
粗油状物を、ヘキサン中の０〜５％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、１．００ｇの生成物を透明な油（７５％収率）として得た。
1H-NMR
(400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ 7.81 (d, 1H, J = 2.5 Hz), 7.46 (dd, 1H, J
= 8.5, 2.5 Hz), 7.34 (d, 1H, 8.3 Hz),  7.24 (m, 2H), 6.85 (m, 2H), 6.00
(s, 1H), 3.95 (q, 2H, 7 Hz),  1.28 (t, 3H, 7 Hz), 0.85 (s, 9H), -0.02 (s,
3H), -0.06 (s, 3H) .
13C-NMR
(100 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ 157.8, 144.5, 134.0, 131.5, 131.2, 130.3,
129.7, 127.6, 120.3, 114.1, 71.7, 62.9, 25.5, 17.8, 14.6, -5.0, -5.2.
【０１４６】
（実施例１）
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−５−［４−クロロ−３−（４−ヒドロキシ−ベンジル）−フェニル］−１−ヒドロキシメチル−６，８−ジオキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，３，４−トリオール
【０１４７】
【化２３】
2013509393.tif 000025
ジクロロメタン（５ｍＬ）および２−メチル−テトラヒドロフラン（５ｍＬ）の混合物中の（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−［４−クロロ−３−（４−ヒドロキシ−ベンジル）−フェニル］−６，６−ビス−ヒドロキシメチル−２−メトキシ−テトラヒドロ−ピラン−３，４，５−トリオール（５８０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ（登録商標）Ｓｉ−トシル酸誘導体化シリカゲル（４０〜６３マイクロメーター、０．６８ｍｍｏｌ／ｇ）を加えた。シリカゲル結合トルエンスルホン酸（１ｇ）および反応混合物を、室温で一晩（約１６時間）撹拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のプラグを通して濾過し、プラグをジクロロメタン：２−メチル−テトラヒドロフラン（４０ｍＬ；１：１容量）ですすいだ。粗材料を、２８ｍＬ／分の流量；移動相Ａ：１％水酸化アンモニウム調節剤を有する水およびＢ：１％水酸化アンモニウム調節剤を有するメタノールで溶出するＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  ＮＸ１５０×２１．２  ５ｍｍカラム上の分取ＨＰＬＣによって精製した。１．５分間の１％水酸化アンモニウム調節剤を有する５％メタノールの勾配を使用し、８．５分に亘り１％水酸化アンモニウム調節剤を有する１００％メタノールへ直線勾配を増加させ、生成物を溶出し、生成物を得た（３７５ｍｇ；６９．７％収率、保持時間＝９．８分）。LCMS 407 (M-H+, ネガティブモード). 1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ ppm 3.56 (d,
J=7.8 Hz, 1 H), 3.61 (d, J=7.3 Hz, 1 H), 3.66 (t, J=8.2 Hz, 1 H), 3.69 (d,
J=12.4 Hz, 1 H), 3.79 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 3.85 (d, J=12.4 Hz, 1 H), 4.01 (s, 2
H), 4.16 (d, J=7.3 Hz, 1 H), 6.69 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.02 (d, J=8.3 Hz, 2 H),
7.34 - 7.37 (m, 1 H), 7.37 - 7.41 (m, 1 H), 7.45 (d, J=1.5 Hz, 1 H).
【０１４８】
（実施例２）
酢酸（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−３，４−ジアセトキシ−１−アセトキシメチル−５−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−６，８−ジオキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−イルエステル
【０１４９】
【化２４】
2013509393.tif 000026
摂氏０度に冷却した（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−５−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−１−ヒドロキシメチル−６，８−ジオキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，３，４−トリオール（１Ａ、１．２２ｇ、２．７９２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．５ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（０．２５ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた。温度が摂氏１０度を超えないように無水酢酸（１．５８ｍＬ、１６．８ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、このように得られた溶液を室温に温め、一晩（約１６時間）撹拌した。酢酸エチル、および１Ｎの塩酸の水溶液を加え、有機相を分離し、水相を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ｂｉｏｔａｇｅ自動化クロマトグラフィーユニット（５０ｇシリカゲルカラム）を使用し、かつヘプタン中の０〜１００％酢酸エチルで溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。温かいメタノール（３０ｍＬ）を使用し、材料を冷却し、小さな白色の破片状物質を形成させて、生成物を再結晶化させた。白色の固体を濾過し、５０ｍＬの冷たいメタノールで洗浄し、５９０ｍｇ（３５％収率）の白色の結晶性固体を得た（ｍｐ摂氏１３４．３度）。(LCMS) 622.4 (M+NH4+; ポジティブモード). 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.39 (t,
J=7.03 Hz, 3 H), 1.69 (s, 3 H), 1.98 (s, 3 H), 2.04 (s, 3 H), 2.09 (s, 3 H),
3.70 (dd, J=8.10, 1.46 Hz, 1 H), 3.93 - 4.02 (m, 2 H), 3.99 (d, J=7.03 Hz, 2
H), 4.08 (d, J=15.20 Hz,1 H), 4.42 (d, J=8.20 Hz, 1 H), 4.53 (d, J=12.50 Hz, 1
H), 5.28 (d, J=8.01 Hz, 1 H), 5.39 (t, J=8.30 Hz, 1 H), 5.48 (dd, J=8.6, 1 Hz,
1 H), 6.80 (d, J=8.79 Hz, 2 H), 7.06 (d, J=8.79 Hz, 2 H), 7.30 - 7.37 (m, 3 H).
【０１５０】
濾液を減圧下で濃縮した。固体にメタノール（約１５ｍＬ）を加え、固体が溶解するまで混合物を加熱した。溶液を冷却し、この溶液に種結晶を加えた。このように得られた白色の結晶性破片状物質を濾過し、集め、さらなる５７７ｍｇ（３４％収率）の白色の結晶性固体を得た。
【０１５１】
（実施例３）
酢酸（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−５−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−２，３，４−トリヒドロキシ−６，８−ジオキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イルメチルエステル
【０１５２】
【化２５】
2013509393.tif 000027
摂氏−３５度に冷却した激しく撹拌した（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−５−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−１−ヒドロキシメチル−６，８−ジオキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，３，４−トリオール（１Ａ、０．４８１ｇ、１．１ｍｍｏｌ）のコリジン（２．５ｍＬ）溶液に、１０分に亘り塩化アセチル（０．１４９ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）を滴下で添加した。１時間後、メタノール（０．５ｍＬ）を加え、反応混合物を室温に温めた。粗混合物を減圧下で濃縮し、トルエンと共に３回同時蒸留した。粗材料を、ｂｉｏｔａｇｅ自動化クロマトグラフィーユニット（５０ｇシリカゲルカラム）を使用し、かつジクロロメタン中の０〜１５％メタノールの勾配で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。４５６ｍｇ（８７％収率）の生成物を、白色の固体として得た。
(LCMS) 523.3 (M+HCOO-: ネガティブモード). 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.35 (t, J=6.93 Hz, 3 H), 2.05 (s, 3
H), 3.52 (d, J=7.81 Hz, 1 H), 3.59 (dd, J=7.71, 1.46 Hz, 1 H), 3.63 (t, J=8.10
Hz, 1 H), 3.76 (dd, J=8.30, 1.27 Hz, 1 H), 3.98 (q, J=6.96 Hz, 2 H), 4.03 (s, 2
H), 4.17 (d, J=12.7 Hz, 1H), 4.19 (d, J=8 Hz, 1H), 4.41 (d, J=12.30 Hz, 1 H),
6.80 (d, J=8.79 Hz, 2 H), 7.08 (d, J=8.79 Hz, 2 H), 7.34 - 7.36 (m, 2 H), 7.40
(s, 1 H).
【０１５３】
（実施例４）
炭酸（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−５−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−２，３，４−トリヒドロキシ−６，８−ジオキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イルメチルエステルエチルエステル
【０１５４】
【化２６】
2013509393.tif 000028
摂氏−３５度に冷却した激しく撹拌した（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−５−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−１−ヒドロキシメチル−６，８−ジオキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，３，４−トリオール（１Ａ、２８８ｍｇ、０．６５９ｍｍｏｌ）のコリジン（６．６ｍＬ）溶液に、１０分に亘りクロロギ酸エチル（０．１１２ｍＬ、１．１９ｍｍｏｌ）を滴下で添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を飽和クエン酸の水溶液でクエンチし、酢酸エチル（２回）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗材料を、ｂｉｏｔａｇｅ自動化クロマトグラフィーユニット（５０ｇシリカゲルカラム）を使用し、かつジクロロメタン中の０〜２０％メタノールの勾配で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。白色の固体として１３４ｍｇ（４０％収率）の所望の生成物。
(LCMS) 526 (M+NH4+: ポジティブモード). 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.25 (t, J=7.1 Hz, 3 H), 1.35 (t,
J=7.0 Hz, 3 H), 3.52 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 3.59 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 3.61 - 3.66
(m, 1 H), 3.76 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 3.98 (q, J=7.0 Hz, 2 H), 4.03 (s, 2 H), 4.15
(q, 2 H), 4.19 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 4.23 (d, J=11.9 Hz, 1 H), 4.46 (d, J=12.1
Hz, 1 H), 6.79 (d, J=8.6 Hz, 2 H), 7.08 (d, J=8.4 Hz, 2 H), 7.35 (s, 2 H), 7.42
(s, 1 H).
【０１５５】
（実施例５）
［Ｄ５］−（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−５−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−１−ヒドロキシメチル−６，８−ジオキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，３，４−トリオール
【０１５６】
【化２７】
2013509393.tif 000029
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−５−［４−クロロ−３−（４−ヒドロキシ−ベンジル）−フェニル］−１−ヒドロキシメチル−６，８−ジオキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，３，４−トリオール（５４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（０．５ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（５５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を加え、続いてヨードエタン−ｄ５（０．０１６ｍＬ、０．１９８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌し、次いで摂氏５０度に１６時間加熱した。反応物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、このように得られた混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗材料を、ジクロロメタン中の０〜２３％メタノールの勾配で溶出するＩＳＣＯ自動化クロマトグラフィーユニット（４ｇシリカゲルカラム）を使用したフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。２８．３ｍｇ（４８％収率）の所望の生成物を、白色の固体として得た。LCMS 486 (M+HCO2-, ネガティブモード). 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 3.52 (d,
J=7.8 Hz, 1 H), 3.57 (dd, J=7.4, 1.0 Hz, 1 H), 3.62 (t, J=8.2 Hz, 1 H), 3.66
(d, J=12.3 Hz, 1 H), 3.75 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 3.81 (d, J=12.5 Hz, 1 H), 4.01
(s, 2 H), 4.12 (d, J=7.4 Hz, 1 H), 6.77 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 7.06 (d, J=8.6 Hz,
2 H), 7.31 - 7.34 (m, 1 H), 7.34 - 7.39 (m, 1 H), 7.43 (d, J=1.8 Hz,1H).
【０１５７】
（実施例６）
酢酸２−｛４−［２−クロロ−５−（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−２，３，４−トリヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−６，８−ジオキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−５−イル）−ベンジル］−フェノキシ｝−エチルエステル
【０１５８】
【化２８】
2013509393.tif 000030
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−５−［４−クロロ−３−（４−ヒドロキシ−ベンジル）−フェニル］−１−ヒドロキシメチル−６，８−ジオキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，３，４−トリオール（３８ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（０．９ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（４０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加え、続いて酢酸２−ブロモ−エチルエステル（０．０１２ｍＬ、０．１１２ｍｍｏｌ）を加え、このように得られた混合物を摂氏５０度に７２時間加熱した。反応はいくらかの生成物の形成を示したが、出発物質の大部分が残った。さらなる２当量の酢酸２−ブロモ−エチルエステルを加え、混合物を摂氏５０度でさらに２４時間加熱した。水（２０ｍＬ）および酢酸エチルを加え、２相を分離し、水相を酢酸エチル（２０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗材料を、ＩＳＣＯ自動化クロマトグラフィーユニット（４ｇシリカゲルカラム）を使用し、かつジクロロメタン中の０〜３０％メタノールの勾配で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。１０ｍｇ（２２％収率）の、いくらかの未同定の化合物で汚染されている所望の生成物の約２：１混合物を得た。LCMS 53 9M+HCOO-, ネガティブモード).
【０１５９】
化合物は、２８ｍＬ／分の流量および移動相Ａ：ヘプタンおよびＢ：エタノールで溶出するＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｘ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−２  ５ｕカラム上のＨＰＬＣによって精製した。２分間の５％エタノールの勾配を使用し、１０．０分において１００％エタノールに増加させて、生成物を溶出させ、１．１ｍｇの所望の生成物を得た。
(LCMS ポジティブモード M+Na+ = 517) 
1H NMR
(500 MHz, メタノール-d4) δ ppm 2.07 (s, 3 H), 3.56 (d, J=7.8 Hz, 1
H), 3.58 - 3.63 (m, 1 H), 3.64 - 3.72 (m, 2 H), 3.79 (d, 1 H), 3.85 (d, J=12.4
Hz, 1 H), 4.06 (s, 2 H), 4.13 - 4.19 (m, 3 H), 4.36 - 4.41 (m, 2 H), 6.82 -
6.88 (m, 2 H), 7.09 - 7.15 (m, 2 H), 7.35 - 7.43 (m, 2 H), 7.47 (d, J=2.2 Hz, 1
H). LCMS (ES+): 495.4 (M+H+).
【０１６０】
（実施例７）
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−５−｛４−クロロ−３−［４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ベンジル］−フェニル｝−１−ヒドロキシメチル−６，８−ジオキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，３，４−トリオール
【０１６１】
【化２９】
2013509393.tif 000031
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−５−［４−クロロ−３−（４−ヒドロキシ−ベンジル）−フェニル］−１−ヒドロキシメチル−６，８−ジオキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，３，４−トリオール（１４ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（０．５ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（１４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加え、続いて（２−ブロモ−エトキシメチル）−ベンゼン（０．０１０ｍＬ、０．０６３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を摂氏５０度に２４時間加熱した。反応はいくらかの生成物の形成を示したが、出発物質の大部分は残った。さらなる３当量の炭酸カリウムを加え、温度を摂氏８３度に上昇させ、反応混合物をさらに５時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水（２０ｍＬ）および酢酸エチルを加え、有機相を分離し、水相を酢酸エチル（２０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗材料は、ＩＳＣＯ自動化クロマトグラフィーユニット（４ｇシリカゲルカラム）を使用し、かつジクロロメタン中の０〜２３％メタノールの勾配で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。４ｍｇの所望の化合物（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−５−（３−（４−（２−（ベンジルオキシ）エトキシ）ベンジル）−４−クロロフェニル）−１−（ヒドロキシメチル）−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタン−２，３，４−トリオールを得た。LCMS 587 (M+HCO2-, ネガティブモード). 1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ ppm 3.56 (d,
J=8.1 Hz, 1 H), 3.60 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 3.63 - 3.67 (m, 1 H), 3.69 (d, J=12.7
Hz, 2 H), 3.79 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 3.82 (d, J=4.6 Hz, 1 H), 3.83 - 3.87 (m, 1
H), 4.05 (s, 2 H), 4.11 - 4.14 (m, 2 H), 4.16 (d, J=7.3 Hz, 1 H), 4.62 (s, 2
H), 6.86 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 7.12 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 7.29 (d, J=7.1 Hz, 1 H),
7.31 - 7.43 (m, 6 H), 7.47 (s, 1 H).
【０１６２】
中間体（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−５−（３−（４−（２−（ベンジルオキシ）エトキシ）ベンジル）−４−クロロフェニル）−１−（ヒドロキシメチル）−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタン−２，３，４−トリオール（４ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）のエタノールおよびテトラヒドロフランの混合物（１ｍＬ、容量で４対１）溶液に、ギ酸（１２マイクロＬ、０．３０ｍｍｏｌ）およびパラジウム黒（７．５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を連続的に加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、パラジウムをＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過し、濾液を蒸発させ、残渣を高真空下にて乾燥させ、２．６ｍｇ（８０％収率）の所望の生成物を得た。LCMS 453.5 (M+H+; ポジティブモード). 1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ
ppm 3.56 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 3.58 - 3.72 (m, 4 H), 3.79 (d, J=7.8 Hz, 1 H),
3.82 - 3.88 (m, 2 H), 4.02 (t, J=4.9 Hz, 2 H), 4.05 (s, 2 H), 4.16 (d, J=7.6
Hz, 1 H), 6.84 - 6.89 (m, 2 H), 7.11 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 7.35 - 7.42 (m, 2 H),
7.47 (d, J=2.0 Hz, 1 H).
【０１６３】
（実施例８）
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−５−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−１−フルオロメチル−６，８−ジオキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，３，４−トリオール
【０１６４】
【化３０】
2013509393.tif 000032
｛（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−２，３，４−トリス−ベンジルオキシ−５−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−６，８−ジオキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル｝−メタノール（６１６ｍｇ、０．８７１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に、摂氏０度でジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（１７０マイクロＬ、１．３ｍｍｏｌ）を加え、このように得られた混合物を室温にゆっくりと温め、この温度で１６時間撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液の飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、４０ｇのｒｅｄｉｓｅｐシリカカートリッジ（ヘプタン中の０〜２０％酢酸エチルの勾配で溶出）を使用したシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−２，３，４−トリス−ベンジルオキシ−５−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−１−フルオロメチル−６，８−ジオキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタンを無色の油（４０ｍｇ、７％収率）として得た。(LCMS) 753.4 (M+HCOO-: ネガティブモード).
【０１６５】
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−２，３，４−トリス−ベンジルオキシ−５−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−１−フルオロメチル−６，８−ジオキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン（４０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）およびパラジウム黒（４０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ（登録商標）大きな表面積）のエタノール（０．５ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（０．１ｍＬ）懸濁液に、ギ酸（０．０８５ｍＬ、２．２４ｍｍｏｌ）を加え、このように得られた混合物を室温で１．５時間撹拌した。酢酸エチルを加え、混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）の短いパッドを通して濾過し、真空中で濃縮した。粗材料を、４ｇのｒｅｄｉｓｅｐシリカカートリッジ（ヘプタン中の５０〜１００％酢酸エチルの勾配で溶出）を使用したシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を固体（１５．６ｍｇ、６３％収率）として得た。(LCMS) 483.0 (M+HCOO-: ネガティブモード). 1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ
ppm 7.44 (s, 1 H), 7.38 (s, 1 H), 7.37 (s, 1 H), 7.09 - 7.12 (m, 2 H), 6.80 -
6.83 (m, 2 H), 4.71 (dd, J=46.59, 10.49 Hz, 1 H), 4.50 (dd, J=48.30, 10.73 Hz,
1 H), 4.19 (dd, J=7.56, 0.98 Hz, 1 H), 4.04 (d, J=0.98 Hz, 2 H), 4.00 (q,
J=6.99 Hz, 2 H), 3.80 (dd, J=8.29, 0.98 Hz, 1 H), 3.67 (t, J=8.17 Hz, 1 H), 3.54
- 3.57 (m, 2 H), 1.37 (t, 3 H).
【０１６６】
（実施例９）
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−５−｛４−クロロ−３−［（４−エトキシ−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−フェニル｝−１−ヒドロキシメチル−６，８−ジオキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，３，４−トリオール
【０１６７】
【化３１】
2013509393.tif 000033
酢酸（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−３，４−ジアセトキシ−１−アセトキシメチル−５−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンゾイル）−フェニル］−６，８−ジオキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−イルエステル（調製については、実施例１１を参照されたい；８５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍＬ）溶液に、水酸化ホウ素ナトリウム（２５ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。１時間後、水（２０ｍＬ）を加えることによって反応物をクエンチし、このように得られた混合物を減圧下で濃縮した。このように得られた水層を、酢酸エチル（１５ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。この粗材料のメタノール（５ｍＬ）溶液に、ｐＨ１２が得られるまでメタノール（２５％ｗｔ）中のナトリウムメトキシドを加え、このように得られた混合物を室温で撹拌した。１６時間後、反応混合物を、溶液のｐＨが＜７となるまで、Ｄｏｗｅｘ  Ｍｏｎｏｓｐｈｅｒｅ６５０Ｃ（Ｈ）カチオン交換樹脂（使用前に、樹脂をメタノールで３回洗浄）を加えることによって中和した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。このように得られた材料を、酢酸エチルおよびヘプタンから沈殿させた。このように得られた固体をヘプタンで２回洗浄し、減圧下で乾燥させ、所望の生成物（５８．９ｍｇ、９３％収率）を白色の固体として得た。MS (LCMS) 497.3 (M+HCOO-, ネガティブモード) 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ
ppm 1.33 (t, J=6.9 Hz, 6 H), 3.56 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 3.59 - 3.64 (m, 3 H),
3.64 - 3.69 (m, 2 H), 3.68 (d, J=12.5 Hz, 2 H), 3.78 (d, J=8.2 Hz, 2 H), 3.84
(d, J=12.5 Hz, 2 H), 3.98 (q, J=7.0 Hz, 4 H), 4.15 (d, J=7.4 Hz, 1 H), 4.16 (d,
J=7.4 Hz, 1 H), 6.04 (s, 1 H), 6.05 (s, 1 H), 6.80 (d, J=8.4 Hz, 4 H), 7.21 (d,
J=8.6 Hz, 2 H), 7.22 (d, J=8.6 Hz, 2 H), 7.29 (d, J=8.2 Hz, 2 H), 7.40-7.42 (m,
2 H), 7.91 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.93 (d, J=2.0 Hz, 1 H).
【０１６８】
分析法：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ（４．６ｍｍ×２５ｃｍ）、流量：２．５ｍＬ／分、移動相：６５／３５ＣＯ２／プロパノール；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。ピーク１（Ｒｔ＝２．８０分、４５．５％面積）、ピーク２（Ｒｔ＝５．５１分、５４．５％面積）。
【０１６９】
スキーム６に示されているように、実施例９はまた、適当な有機金属試薬（ＩＸ−１）（Ｍは、Ｌｉまたはｍｇであり、Ｘ’は、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、ｐは、０〜２である）（Ｒ７は、ＯＰＭＢ、ＯＢｎ、ＯＴＢＳ、ＯＴＭＳ、ＯＴＥＳ、ＯＴＩＰＳ、ＯＡｌｌｙｌ、ＯＢＯＭ、ＯＰＭＢＭ、ＯＤＭＢＭ、ＯＭＯＭ、ＯＭＥＭ、ＯＭＴＭ、ＯＳＥＭ、ＯＭ（Ｘ’）ｐまたはクレームされた化合物である実施例９への任意の適切に保護された前駆体である）を使用して、スキーム２のステップ１〜６に記載した手順に従って調製することができた。
【０１７０】
【化３２】
2013509393.tif 000034
【０１７１】
Ｒ８によって（Ｒ８は、ＯＰＭＢ、ＯＢｎ、ＯＴＢＳ、ＯＴＭＳ、ＯＴＥＳ、ＯＴＩＰＳ、ＯＡｌｌｙｌ、ＯＢＯＭ、ＯＰＭＢＭ、ＯＤＭＢＭ、ＯＭＯＭ、ＯＭＥＭ、ＯＭＴＭ、ＯＳＥＭ、ＯＨまたはクレームされた化合物である実施例９への任意の適切に保護された前駆体である）、スキーム２（ステップ１〜６）において例示した合成経路から得られた一般構造（ＩＸ−１ａ）の化合物は、当業者に公知である周知の保護基処理順序を使用して、本発明から実施例９に容易に変換することができた。保護基およびそれらの使用の概要については、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９１を参照されたい。化合物（ＩＸ−１ａ）が水素化分解条件に置かれる場合（このような条件は、これに限定されないが、ギ酸の存在下の、アルコール性溶媒（エタノールなど）中、共溶媒（テトラヒドロフランなど）の任意選択の存在を伴う、摂氏約０〜約５０度の範囲の温度での、Ｐｄ黒であってもよい。代わりの条件は、水素ガス雰囲気下で、アルコール性溶媒（エタノールなど）中、共溶媒（テトラヒドロフランなど）の任意選択の存在を伴う、摂氏約０〜約５０度の範囲の温度で、酸（酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸またはギ酸など）の任意選択の存在を伴う、触媒としてＰｄ−ＣまたはＰｄ（ＯＨ）２の使用が関与してもよい）、実施例９の代わりに化合物１Ａを得ることができた。代替的には、化合物１Ａは、酸（トリフルオロ酢酸、ギ酸または三フッ化ホウ素ジエチルエーテラートなど）の存在下で、摂氏約−３０度〜約２３度の範囲の温度での、水素化ケイ素誘導体（トリエチルシランなど）による溶媒（ジクロロメタンなど）中の（ＩＸ−１ａ）の溶液の処理によって得ることができた（一般のプロトコルについては、ＰＣＴ公開番号第ＷＯ０６／０８９８７２号の実施例ＶＩＩに記載された手順を参照されたい）。このように得られた化合物１Ａは、実験の項に記載されている手順に従って、実施例２を介して実施例９に変換することができた。
【０１７２】
ジオキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタンモチーフ上のヒドロキシル基を保護することはまた有利であり得る。化合物（ＩＸ−１ｂ）は、スキーム３のステップ１および２に記載されているように選択した特定の保護基についての同様の手順に従って、適切な保護基（Ｐｇ３）による第一級ヒドロキシル基の選択的保護、それに続く適切な保護基（Ｐｇ４）による残りの第二級ヒドロキシル基の保護によって、（ＩＸ−１ａ）からアクセスすることができたことを当業者であれば認識するであろう。ヒドロキシル保護基および化学合成におけるそれらの使用の概要については、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９１を参照されたい。Ｐｇ３＝Ｐｇ４である場合、保護は、１つのステップで行うことができた。（ＩＸ−１ｂ）に適用された（ＩＸ−１ａ）について記載されたような官能基処置、それに続く特定の保護基についての適当な化学反応を使用した残りの保護基（Ｐｇ３）および（Ｐｇ４）の除去によって、１Ａをもたらすことができた。
【０１７３】
有機金属試薬（ＩＸ−１）は、当業者に公知のハロゲン−金属交換のプロトコルを使用して、相当するハロゲン化アリール（ＩＸ−２）または（ＩＸ−３）から合成することができた（実験の項を参照されたい；ハロゲン−金属交換、それに続くベンズアルデヒド誘導体への求核付加反応の一例として、ＰＣＴ公開番号第ＷＯ０６／０８９８７２号の実施例ＶＩを参照されたい）。出発物質であるハロゲン化アリールは、下記のように合成することができる（スキーム７を参照されたい）。５−ブロモ−２−クロロベンズアルデヒド（Ａｐｏｌｌｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｌｔｄ．）への４−エトキシフェニルマグネシウムブロミド（Ｒｉｅｋｅ  Ｍｅｔａｌｓ，Ｉｎｃ）または４−エトキシフェニルリチウム（１−エトキシ−４−ヨードベンゼン（ＴＣＩ  Ａｍｅｒｉｃａ）または１−ブロモ−４−エトキシベンゼン（ＴＣＩ  Ａｍｅｒｉｃａ）から出発して、リチウム−ハロゲン交換によって容易に利用可能である）の求核付加反応（ベンズアルデヒド誘導体への有機金属試薬の求核付加反応の一例については、ＰＣＴ公開番号第ＷＯ０６／０８９８７２号の実施例ＶＩを参照されたい）によって、（５−ブロモ−２−クロロフェニル）（４−エトキシフェニル）メタノールをもたらすことができ、これはこのように得られたヒドロキシル基の保護（当業者に公知のプロトコルに従って；さらなる詳細については実施例の項、ならびにＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９１を参照されたい）の後に、ハロゲン化アリール（ＩＸ−２）を得ることができた。同様の様式で、ハロゲン化アリール（ＩＸ−３）は、２−クロロ−５−ヨードベンズアルデヒド（Ａｌｄｌａｂ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，ＬＬＣ）および４−エトキシフェニルマグネシウムブロミドまたは４−エトキシフェニルリチウムから出発して、（２−クロロ−５−ヨードフェニル）（４−エトキシフェニル）メタノールから生成することができる。
【０１７４】
【化３３】
2013509393.tif 000035
【０１７５】
代替的には、実施例９は、相当する１，３−ジチアン中間体（ＩＸ−４）（Ｒ８は、ＯＰＭＢ、ＯＢｎ、ＯＴＢＳ、ＯＴＭＳ、ＯＴＥＳ、ＯＴＩＰＳ、ＯＡｌｌｙｌ、ＯＢＯＭ、ＯＰＭＢＭ、ＯＤＭＢＭ、ＯＭＯＭ、ＯＭＥＭ、ＯＭＴＭ、ＯＳＥＭ、ＯＨまたはクレームされた実施例９への任意の適切に保護された前駆体である）を使用して、Ｍａｓｃｉｔｔｉ，Ｖ．ら、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  １２、２９４０（２０１０）によって報告された手順を使用して、（ＩＸ−１ａ）を介して合成することができた。
【０１７６】
【化３４】
2013509393.tif 000036
【０１７７】
スキーム８に示されているように、中間体（ＩＸ−４）は、古典的条件（例えば、ＰＣＴ公開番号第ＷＯ０６／１２９２３７号における３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−４−クロロ−ベンズアルデヒドの合成のための手順を参照されたい）下での、ハロゲン−金属交換、それに続くＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはＮ−ホルミルモルホリンによるトラッピングによって、化合物（ＩＸ−２）または（ＩＸ−３）からアクセスし、相当するアルデヒド（ＩＸ−５）を生成することができた。次いで、アルデヒド（ＩＸ−５）を、当業者に公知の条件下で（例えば、Ｓａｍａｓ，Ｂ．ら、Ａｃｔａ  Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒａｐｈｉｃａ  Ｅ６６，ｏ１３８６（２０１０）における化合物１の形成、およびＯｕｙａｎｇ，Ｙ．ら、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、３８０１（２００６）における一般手順を参照されたい）、相当する１，３−ジチアン誘導体（ＩＸ−４）に変換することができた。
【０１７８】
【化３５】
2013509393.tif 000037
【０１７９】
スキーム１における一般構造（Ｓ１−Ａ）の化合物はまた、Ｍａｓｃｉｔｔｉ，Ｖ．ら、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  １２、２９４０（２０１０）によって報告された手順を使用して調製することができた。所望の１，３−ジチアン出発物質は、相当するハロゲン化アリールから出発して、同様の様式で（ＩＸ−４）にアクセスすることができる（Ｒ５がＯＴＢＳである場合、｛４−［（５−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−メチル］−フェノキシ｝−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シランの調製について、ＵＳ２００７／００５４８６７を参照されたい）。Ｒ５によって、このように得られた化合物は、次いで、当業者に公知である周知の保護基および官能基処理順序を使用して、本発明から構造（Ａ）の他の化合物に容易に官能化することができる。さらなる詳細については、実施例の項を参照されたい。
【０１８０】
適当な有機金属試薬（Ｘ−１）（Ｍは、ＬｉまたはＭｇであり、Ｘ’は、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、ｐは、０〜２である）（Ｒ９は、Ｈ、ＯＰＭＢ、ＯＴＢＳ、ＯＴＥＳ、ＯＴＩＰＳ、ＯＡｌｌｙｌ、ＯＰｈ、ＯＢＯＭ、ＯＰＭＢＭ、ＯＤＭＢＭ、ＯＭＯＭ、ＯＭＥＭ、ＯＭＴＭ、ＯＳＥＭである）を使用するとき、スキーム２のステップ１〜６に記載されている手順によって、一般構造（Ｘ−２）の中間体へのアクセスが可能となる（スキーム９）。
【０１８１】
【化３６】
2013509393.tif 000038
【０１８２】
有機金属試薬（Ｘ−１）は、当業者に公知のハロゲン−金属交換の一般のプロトコル（例えば、ＰＣＴ公開番号第ＷＯ０７／０３１５４８号の実施例ＸＩＩを参照されたい）を使用して、相当するハロゲン化アリール（Ｘ−３）（Ｒ１０は、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである）からアクセス可能である。
【０１８３】
【化３７】
2013509393.tif 000039
【０１８４】
一般に、ハロゲン化アリール（Ｘ−３）（Ｒ１０は、ＢｒまたはＩである）は、市販であるか（４−ブロモ−１−クロロ−２−メチルベンゼンは、ＴＣＩ  Ａｍｅｒｉｃａから入手可能であり、１−クロロ−４−ヨード−２−メチルベンゼンは、Ｂｅｓｔ  Ｐｈａｒｍａ  Ｔｅｃｈ  Ｉｎｃ．から入手可能である）、あるいは当業者に公知の実験プロトコルに従ったヒドロキシル基の適切な保護によって、容易に入手可能な出発物質（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから入手可能な（５−ブロモ−２−クロロフェニル）メタノール、またはＰＣＴ公開番号第ＷＯ０８／０７７００９号の実施例２７によって調製することができる（２−クロロ−５−ヨードフェニル）メタノールなど）から調製することができる。保護基およびそれらの使用の概要については、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９１を参照されたい。さらに具体的には、下記の出発物質は、相当する参照文献において記載されている手順を使用して調製することができる。
４−ブロモ−１−クロロ−２−（（メトキシメトキシ）メチル）ベンゼンは、ＰＣＴ公開番号第ＷＯ０４／０９３５４４号に記載されている手順によって調製することができる。
４−ブロモ−１−クロロ−２−（（（２−メトキシエトキシ）メトキシ）メチル）ベンゼンは、ＵＳ特許第ＵＳ５０４３１４２号の実施例１２に記載されている手順によって調製することができる。
（５−ブロモ−２−クロロベンジルオキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシランは、ＰＣＴ公開番号第ＷＯ０６／００５９１４号の実施例１４に記載されている手順によって調製することができる。
（５−ブロモ−２−クロロベンジルオキシ）トリイソプロピルシランは、下記の参照文献：Ｌｅｅ，Ｊら、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １８、２１７８（２０１０）の化合物１７を生成するために記載された手順によって調製することができる。
４−ブロモ−１−クロロ−２−（フェノキシメチル）ベンゼンは、ＰＣＴ公開番号第ＷＯ０７／０３１５４８号の実施例ＶＩＩに記載されている手順によって調製することができる。
【０１８５】
スキーム１０の合成経路に従って、一般構造（Ｘ−２）の化合物は、中間体に変換することができ、それによって本発明においてクレームされた化合物へのアクセスが可能となる。
【０１８６】
【化３８】
2013509393.tif 000040
【０１８７】
スキーム１０のステップ１において、（Ｘ−２）のヒドロキシル基は、適当な保護基（Ｐｇ６）によって保護することができた。例えば、ベンジル基（Ｐｇ６は、Ｂｎである）を、水素化ナトリウム、水素化カリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの存在下で、溶媒（テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタンまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）中、摂氏約０度〜摂氏約８０度の範囲の温度で、臭化ベンジルまたは塩化ベンジルによる中間体（Ｘ−２）の処理によって導入することができた。溶媒（ジクロロメタン、ヘプタンまたはヘキサンなど）中の触媒量の酸（例えば、トリフルオロメタンスルホン酸、メタンスルホン酸、またはカンファースルホン酸）の存在下のベンジルトリクロロアセトイミデートが関与する条件をまた使用することができた。アセチルまたはベンゾイル基（Ｐｇ６＝ＡｃまたはＢｚである）は、塩基（トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンまたは４−（ジメチルアミノ）ピリジンなど）の存在下で、溶媒（テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタンまたはジクロロメタンなど）中で、摂氏約０度〜摂氏約８０度の範囲の温度で、塩化アセチル、臭化アセチルまたは無水酢酸または塩化ベンゾイルまたは無水安息香酸による中間体（Ｘ−２）の処理によって導入し得る。
【０１８８】
スキーム１０のステップ２において、Ｒ９がＨであるとき、還流させながらのＣＣｌ４中のＮ−ブロモスクシンイミドおよび過酸化ジベンゾイルによる化合物（Ｘ−２ａ）の臭素化（代表的な実験手順については、ＥＰ０１５１５２９の実施例２を参照されたい）を使用して、（Ｘ−４）を得ることができた。Ｒ９がＯＰｈである場合、ＨＢｒの存在下で摂氏約０度〜摂氏約８０度の範囲の温度（優先的に概ね室温）での（Ｘ−２ａ）の酢酸溶液の処理によって、（Ｘ−４）をもたらすことができた（代表的な実験手順については、ＰＣＴ公開番号第ＷＯ０７／０３１５４８号の実施例ＸＩＶを参照されたい）。
【０１８９】
スキーム１０のステップ３において、Ｒ９がＯＰＭＢ、ＯＴＢＳ、ＯＴＥＳ、ＯＴＩＰＳ、ＯＡｌｌｙｌ、ＯＢＯＭ、ＯＰＭＢＭ、ＯＤＭＢＭ、ＯＭＯＭ、ＯＭＥＭ、ＯＭＴＭ、またはＯＳＥＭであるとき、化合物（Ｘ−２ａ）においてベンジルアルコール官能基をマスクする保護基を、当業者に公知の手順に従った特定の保護基についての適当な化学反応を使用して除去し、中間体（Ｘ−５）を生成し得る。保護基およびそれらの使用の概要については、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９１を参照されたい。
【０１９０】
スキーム１０のステップ４において、中間体（Ｘ−４）は、溶媒（テトラヒドロフランまたは２−メチルテトラヒドロフランなど）中で、トリフェニルホスフィンおよびＮ−ブロモスクシンイミド（または四臭化炭素）の存在下で、摂氏約０度〜摂氏約４０度の範囲の温度で、中間体（Ｘ−５）の溶液の処理によって生成することができた（代表的な実験手順については、ＰＣＴ公開番号第ＷＯ０７／０３１５４８号の実施例ＩＩを参照されたい）。
【０１９１】
Ｐｇ６がＡｃまたはＢｚでないとき、スキーム１０のステップ５において、中間体（Ｘ−４）は、（１）当業者に公知の条件下での相当する酢酸ベンジルへの（Ｘ−４）の変換、それに続く（２）当業者に公知の条件下でのアセテート保護基の加水分解によって、中間体（Ｘ−５）に変換することができた。代表的な手順については、Ｓａｍａｓ，Ｂ．ら、Ａｃｔａ  Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒａｐｈｉｃａ  Ｅ６６，ｏ１３８６（２０１０）における４からの化合物５の形成についてのプロトコルを参照されたい。
【０１９２】
スキーム１０のステップ６において、中間体（Ｘ−６）は、中間体（Ｘ−５）のベンジル位の酸化によって生成することができた。Ｋａｎｊｉ  ＯｍｕｒａおよびＤａｎｉｅｌ  Ｓｗｅｒｎ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、３４、１６５１（１９７８）によって記載されたスワーン酸化、またはＰａｒｉｋｈ，Ｊ．ら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ８９、５５０５（１９６７）に記載されたＰａｒｉｋｈ−Ｄｏｅｒｉｎｇ酸化を使用することができた。当業者には公知のこの方法の変形形態をまた使用し得る。例えば、Ｏｚａｎｎｅ，Ａ．ら、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、５、２９０３（２００３）によって記載された安定化した２−ヨードキシ安息香酸などの他のオキシダント、または同様のものをまた使用し得る。中間体（Ｘ−６）はまた、中間体（Ｘ−４）のＫｏｒｎｂｌｕｍ酸化を介してアクセスすることができた（スキーム１０のステップ７）（Ｋｏｒｎｂｌｕｍ，Ｎ．，ら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ、８１、４１１３（１９５９）；代表的な手順については、またＳａｍａｓ，Ｂ．ら、Ａｃｔａ  Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒａｐｈｉｃａ  Ｅ６６，ｏ１３８６（２０１０）における化合物６の形成を参照されたい；試薬としてＮ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシドを使用した手順については、ＰＣＴ公開番号第ＷＯ０８／０３４８５９号の実施例ＶＩＩを参照されたい）。化合物（Ｘ−６）は、スキーム４のステップ１および２について上記で記載したものと同様の手順に従って、（Ｘ−５）からアクセスすることができた。
【０１９３】
スキーム１１のステップ１において、一般構造（Ｘ−４）のブロモベンジル誘導体の活性化または官能化は、中間体（Ｘ−７）をもたらすことができた。
【０１９４】
【化３９】
2013509393.tif 000041
【０１９５】
ブロモベンジル誘導体から出発するジアリールメタンモチーフを形成するための当業者に公知の様々な方法を使用することができた（Ｌｉｅｇａｕｌｔ，Ｂ．ら、Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ３７、２９０（２００８）を参照されたい）。
【０１９６】
スキーム１１のステップ１において、当業者に公知の条件下での化合物（Ｘ−４）と、４−エトキシフェニルボロン酸（Ｍａｔｒｉｘ  ＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃまたはＦｒｏｎｔｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｉｎｃ．から入手可能）との間の鈴木タイプのカップリング（鈴木カップリングの古典的プロトコルについては、例えば、ＰＣＴ公開番号第ＷＯ０７／０３１５４８号の実施例ＸＶ；Ｎｏｂｒｅ，Ｓ．Ｍ．ら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ４５、８２２５（２００４）；Ｂａｎｄｇａｒ，Ｂ．Ｐ．ら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ４５、６９５９（２００４）；ならびに表１およびＬｉｅｇａｕｌｔ，Ｂ．ら、Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ３７、２９０（２００８）において引用されている参照文献を参照されたい）によって、化合物（Ｘ−７）を生成することができた。カリウム（４−エトキシフェニル）トリフルオロボレート（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓから入手可能）はまた、（Ｘ−４）との鈴木タイプのカップリングにおいて使用することができた。カリウムアリールトリフルオロボレートを使用した鈴木−宮浦クロスカップリングについての一般手順については、Ｍｏｌａｎｄｅｒ，Ｇ．Ａ．ら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ７１、９１９８（２００６）および本明細書において引用した参照文献を参照されたい。鈴木カップリングについてのさらなるプロトコルをまた使用することができた（例えば、Ｓｒｉｍａｎｉ，Ｄ．ら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ４９、６３０４（２００８）；Ｆａｉｒｌａｍｂ，Ｉ．Ｊ．Ｓ．ら、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ５０８（２００９）；Ｓｉｎｇｈ，Ｒ．ら、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ７、１８２９、（２００５）における表１エントリー７を参照されたい）。４−エトキシフェニルボロン酸エステル誘導体（２−（４−エトキシフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランなど）（ＰＣＴ公開番号第ＷＯ０６／１０８６９５号を参照されたい）をまた、上記の鈴木カップリングにおいて試薬として使用し得る。
【０１９７】
スキーム１１のステップ１において、当業者に公知のプロトコルに従った、（Ｘ−４）と、トリブチル（４−エトキシフェニル）スタンナンとの間のスティルタイプのカップリング（この試薬の合成および特性決定については、Ｗａｒｄｅｌｌ，Ｊ．Ｌ．ら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ７８、３９５  （１９７４）を参照されたい）を使用して、（Ｘ−７）を生成することができた。スティルカップリングプロトコルの代表例については、Ｃｒａｗｆｏｒｔｈ  Ｃ．Ｍ．ら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ６１、９７３６（２００５）における表２エントリー６、およびＫｕｒｉｂａｙａｓｈｉ，Ｔ．ら、Ｓｙｎｌｅｔｔ  ７３７（１９９９）を参照されたい。
【０１９８】
代替的には、Ｐｇ６がＡｃまたはＢｚでないとき、スキーム１１のステップ１において、（Ｘ−４）と、４−エトキシフェニルマグネシウムブロミド（Ｒｉｅｋｅ  Ｍｅｔａｌｓ、Ｉｎｃ）との間の熊田タイプのカップリングを使用して、当業者に公知の熊田タイプのカップリングのための手順に従って（Ｘ−７）を生成し得る（例えば、Ｌｏｐｅｚ−Ｐｅｒｅｚ，Ａ．ら、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  １１、５５１４（２００９）の脚注１４を参照されたい）。
【０１９９】
代わりに、Ｐｇ６がＡｃまたはＢｚでないとき、スキーム１１のステップ１において、１−エトキシ−４−ヨードベンゼン（ＴＣＩ  Ａｍｅｒｉｃａ）を、低温（摂氏約−７８度〜摂氏約０度）にて、溶媒（テトラヒドロフランまたは同様のものなど）中、塩化イソプロピルマグネシウムの溶液で処理し、それに続いて同じ温度でテトラヒドロフランまたは同様のもの中のＣｕＣＮ＊２ＬｉＣｌを添加してもよい。次いで、このようにして形成された反応種は、摂氏約−２０度〜摂氏約２３度の範囲の温度で（Ｘ−４）のテトラヒドロフラン溶液と反応し、後処理後に化合物（Ｘ−７）を生成し得る（ＰＣＴ公開番号第ＷＯ０６／０８９８７２号の実施例Ｘに記載されている手順を参照されたい）。
【０２００】
代わりに、スキーム１１のステップ１において、（Ｘ−４）とブロモ（４−エトキシフェニル）−亜鉛、ヨード（４−エトキシフェニル）−亜鉛またはクロロ（４−エトキシフェニル）−亜鉛（当業者に公知のプロトコルに従って、相当するハロゲン化アリールから調製）との間の根岸タイプのカップリングによって、当業者に公知の根岸タイプのカップリングについてのプロトコルに従って、（Ｘ−７）を生成することができた（表１エントリー４、およびｄｅ  Ｌａｎｇ，Ｒ−Ｊ．ら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ５４、２９５３（１９９８）における典型的なクロスカップリング手順を参照されたい）。
【０２０１】
代替的には、スキーム１１のステップ１において、インジウム有機金属試薬であるトリス（４−エトキシフェニル）インジウムの反応物（相当するグリニャール試薬または有機リチウム試薬から調製）を（Ｘ−４）と反応させ、Ｐｅｒｅｚ，Ｉ．ら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  １２３、４１５５（２００１）（表４エントリー１）に記載されている一般手順に従って、（Ｘ−７）を生成することができた。
【０２０２】
スキーム１１のステップ１において、（Ｘ−４）は、相当するベンジル亜鉛試薬に変換し（これに限定されないが、Ｕｔａｓ，Ｊ．Ｅ．ら、Ｓｙｎｌｅｔｔ  １９６５（２００６）；Ｋｎｏｃｈｅｌ，Ｐ．ら、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  １０、１１０７（２００８）において見出されるものなどの当業者に公知の様々なプロトコルに従って）、１−エトキシ−４−ヨードベンゼン（ＴＣＩ  Ａｍｅｒｉｃａ）または１−ブロモ−４−エトキシベンゼン（ＴＣＩ  Ａｍｅｒｉｃａ）と反応させ、（Ｘ−７）を生成することができた。一般のプロトコルについては、Ｎｅｇｉｓｈｉ，Ｅ．ら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ４２、１８２１（１９７７）；Ｕｔａｓ，Ｊ．Ｅ．ら、Ｓｙｎｌｅｔｔ  １９６５（２００６）；Ｓｔｅｆｋｏ，Ｍ．ら、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １６８９（２００８）における表２エントリー３；Ｋｎｏｃｈｅｌ，Ｐ．ら、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  １０、１１０７（２００８）における表１エントリー３；Ｓａｔｏ，Ｍ．ら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ５２、４８６９（２００９）における化合物１６の形成ステップ２；Ｋｎｏｃｈｅｌ，Ｐ．ら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ７３、７３８０（２００８）における表２エントリー７および８を参照されたい。
【０２０３】
スキーム１１のステップ２において、次いで、残りの保護基（Ｐｇ６）は、特定の保護基についての適当な化学反応を使用して除去し得る。例えば、ベンジル保護基は、概ね室温で、パラジウム（Ｐｄ黒）の存在下で、プロトン性溶媒（例えば、エタノール／ＴＨＦ）中、ギ酸で処理することによって除去し、化合物１Ａを生成してもよく、これは次いで、当業者に公知である周知の保護基および官能基処理順序を使用して、本発明から構造（Ａ）の他の化合物に容易に官能化することができる。さらなる詳細については、実施例の項を参照されたい。ベンジル保護基の除去について公知の他の条件をまた使用し得る。Ｐｇ６がＡｃまたはＢｚである場合、アセテートおよびベンゾエート保護基を、アルコール性溶媒（メタノールなど）（テトラヒドロフランなどの共溶媒をまた加えてもよい）中、ナトリウムメトキシドの存在下で、摂氏約０度〜摂氏約７０度の範囲の温度での（Ｘ−７）の溶液の処理によって除去し、化合物１Ａを生成し得る。アセテートおよびベンゾエート保護基の除去について公知の他の条件をまた使用し得る。
【０２０４】
化合物（Ｘ−７）の代替合成は、スキーム１２に示されている。スキーム１２のステップ１において、化合物（Ｘ−５）は、当業者に公知であり、かつ各々、Ｋｕｗａｎｏ，Ｒ．ら、Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ  ５８９９（２００５）、Ｋｕｗａｎｏ，Ｒ．ら、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ７、９４５（２００５）、ＭｃＬａｕｇｈｌｉｎ，Ｍ．、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ７、４８７５（２００５）に報告されている一般のプロトコルに従って、相当する酢酸ベンジル、炭酸ベンジルまたはリン酸ベンジルに変換し、続いて４−エトキシフェニルボロン酸（Ｍａｔｒｉｘ  ＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃまたはＦｒｏｎｔｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｉｎｃから入手可能）と反応させてもよい。次いで、このように得られた化合物（Ｘ−７）は、スキーム１１のステップ２に従って化合物１Ａに容易に変換することができた。
【０２０５】
【化４０】
2013509393.tif 000042
【０２０６】
スキーム１３に記載されているように、化合物（Ｘ−６）をまた使用して、実施例９、または構造１Ａの化合物にアクセスすることができた。
【０２０７】
【化４１】
2013509393.tif 000043
【０２０８】
スキーム１３のステップ１において、化合物（Ｘ−６）を、有機金属試薬（４−エトキシフェニルマグネシウムブロミドまたは４−エトキシフェニルリチウムなど）で処理し、（Ｘ−８）を生成し得る（ベンズアルデヒド誘導体へのグリニャールまたは有機リチウム試薬の求核付加反応についての当業者に公知のプロトコルに従って；（ＩＸ−２）および（ＩＸ−３）の形成、またはＰＣＴ公開番号第ＷＯ０６／０８９８７２号の実施例ＶＩに記載されている手順を参照されたい）。Ｐｇ６がＡｃまたはＢｚである特定の場合、過剰な有機金属試薬（４−エトキシフェニルマグネシウムブロミドまたは４−エトキシフェニルリチウム）を使用して（ＰＣＴ公開番号第ＷＯ０８／０３４８５９号の実施例１の有機金属の添加ステップについて記載されている手順を参照されたい）、このような有機金属の求核付加反応のための水性後処理、およびアルコール性溶媒（メタノールなど）中（任意選択の共溶媒（テトラヒドロフランなど）の存在下で）、摂氏約０度〜摂氏約６０度の範囲の温度でのナトリウムメトキシドの溶液（または水酸化カリウムもしくは水酸化ナトリウムの水溶液）によるこのように得られた粗混合物の処理後に実施例９を生成し、残りのＡｃまたはＢｚ保護基を除去しなくてはならない。
【０２０９】
スキーム１３のステップ２において、当業者に公知のプロトコルを使用した特定の保護基についての適当な化学反応を使用し、残りの保護基（Ｐｇ６）の除去によって、実施例９を生成し得る。保護基およびそれらの使用の概要については、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９１を参照されたい。
【０２１０】
水素化分解条件が使用される場合には（例えば、Ｐｇ６がＢｎである場合；このような条件は、これに限定されないが、アルコール性溶媒（エタノールなど）中のギ酸の存在下の、共溶媒（テトラヒドロフランなど）の任意選択の存在を伴う、摂氏約０度〜摂氏約５０度の範囲の温度でのＰｄ黒でよく、代わりの条件は、水素ガス雰囲気下で、アルコール性溶媒（エタノールなど）中、共溶媒（テトラヒドロフランなど）の任意選択の存在を伴う、摂氏約０度〜摂氏約５０度の範囲の温度で、酸（酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸またはギ酸など）の任意選択の存在を伴う、触媒としてＰｄ−ＣまたはＰｄ（ＯＨ）２の使用が関与する）、実施例９の代わりに化合物１Ａが得られる（スキーム１３のステップ３）。このように得られた化合物１Ａは、実験の項に記載されている手順に従って、実施例２を介して実施例９に変換することができた。同様に、スキーム１３のステップ４において、水素化分解条件下での実施例９の処理（例えば、これに限定されないが、上記の条件）によって、化合物１Ａを提供することができた。代替的には、スキーム１３のステップ４において、化合物１Ａは、酸（トリフルオロ酢酸、ギ酸または三フッ化ホウ素ジエチルエーテラートなど）の存在下で、摂氏約−３０度〜摂氏約２３度の範囲の温度で、水素化ケイ素誘導体（トリエチルシランなど）による溶媒（ジクロロメタンなど）中の実施例９の溶液の処理によって得てもよい（一般のプロトコルについては、ＰＣＴ公開番号第ＷＯ０６／０８９８７２号の実施例ＶＩＩに記載されている手順を参照されたい）。
【０２１１】
代替的には、スキーム１３のステップ３において、化合物１Ａは、（１）水素化分解条件（例えば、これに限定されないが、上記の条件）下での処理、または酸性条件（例えば、これに限定されないが、上記の条件）下での水素化ケイ素誘導体による処理、および（２）特定の保護基についての適当な化学反応を使用した残りの保護基（Ｐｇ６）の除去によって、中間体（Ｘ−８）からアクセスし得る。
【０２１２】
（Ｘ−２）から出発して、ジオキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタンモチーフ上のヒドロキシル基を選択的に保護することはまた有利であり得る（スキーム１４）。当業者であれば、化合物（Ｘ−２ｂ）は、スキーム３のステップ１および２において記載されている選択した特定の保護基についての同様の手順に従った、適切な保護基（Ｐｇ３）による第一級ヒドロキシル基の選択的保護、それに続く適切な保護基（Ｐｇ４）による残りの第二級ヒドロキシル基の保護によって、（Ｘ−２）からアクセスすることができたことを認識するであろう。（Ｘ−２ａ）について記載した同様の方法で、化合物（Ｘ−２ｂ）は、中間体（Ｘ−４ａ）、（Ｘ−５ａ）、および（Ｘ−６ａ）をもたらすことができた（スキーム１４）。そして次に、（Ｘ−４ａ）、（Ｘ−５ａ）、および（Ｘ−６ａ）は、スキーム１１、１２および１３に記載されているプロトコルに従って、保護基（Ｐｇ６）の脱保護ステップを、特定の保護基についての適当な化学反応を使用した残りの保護基（Ｐｇ３）および（Ｐｇ４）の除去と置き換えることによって、実施例９および／または１Ａに変換することができた。
【０２１３】
【化４２】
2013509393.tif 000044
【０２１４】
（実施例１０）
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−５−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−１−クロロメチル−６，８−ジオキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，３，４−トリオール
【０２１５】
【化４３】
2013509393.tif 000045
｛（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−２，３，４−トリス−ベンジルオキシ−５−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−６，８−ジオキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル｝−メタノール（２００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に、摂氏０度でジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（４０マイクロＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を加え、このように得られた混合物を室温にゆっくりと温め、この温度で１６時間撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液の飽和溶液、およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、１２ｇのｒｅｄｉｓｅｐシリカカートリッジ（ヘプタン中の０〜２０％酢酸エチルの勾配で溶出）を使用してシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−２，３，４−トリス−ベンジルオキシ−５−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−１−フルオロメチル−６，８−ジオキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタンおよび（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−２，３，４−トリス−ベンジルオキシ−５−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−１−クロロメチル−６，８−ジオキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタンの混合物を無色の油（５０ｍｇ）として得た。(MS) 725 (M+H+, ポジティブモード).
【０２１６】
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−２，３，４−トリス−ベンジルオキシ−５−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−１−フルオロメチル−６，８−ジオキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタンおよび（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−２，３，４−トリス−ベンジルオキシ−５−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−１−クロロメチル−６，８−ジオキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン（５０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）およびパラジウム黒（５０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ（登録商標）大きな表面積）の混合物のエタノール（０．５ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（０．１ｍＬ）懸濁液に、ギ酸（０．１０ｍＬ、２．８０ｍｍｏｌ）を加え、このように得られた混合物を室温で１．５時間撹拌した。酢酸エチルを加え、混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）の短いパッドを通して濾過し、真空中で濃縮した。粗材料を、４ｇのｒｅｄｉｓｅｐシリカカートリッジ（ヘプタン中の５０〜１００％酢酸エチルの勾配で溶出）を使用したシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を固体として得た（８．６ｍｇ；約８０％純度、いくらかの実施例８で汚染されている）。
(LCMS) 455.2 (M+H+: ポジティブモード). 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 7.40 (t, J=1.17 Hz, 1 H), 7.34 (s, 1
H), 7.34 (s, 1 H), 7.05 - 7.09 (m, 2 H), 6.76 - 6.80 (m, 2 H), 4.18 (d, J=7.61
Hz, 1 H), 4.01 (s, 2 H), 3.97 (q, J=7.03 Hz, 2 H), 3.90 (d, J=12.30 Hz, 1 H),
3.83 (dd, J=8.20, 1.56 Hz, 1 H), 3.72 (d, J=12.30 Hz, 1 H), 3.60 - 3.65 (m, 2
H), 3.50 - 3.54 (m, 1 H), 1.33 (t, J=7.03 Hz, 3 H).
【０２１７】
（実施例１１）
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−５−｛４−クロロ−３−［（Ｒ）−（４−エトキシ−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−フェニル｝−１−ヒドロキシメチル−６，８−ジオキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，３，４−トリオール（９Ａ−１）および（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−５−｛４−クロロ−３−［（Ｓ）−（４−エトキシ−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−フェニル｝−１−ヒドロキシメチル−６，８−ジオキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，３，４−トリオール（９Ａ−２）
【０２１８】
【化４４】
2013509393.tif 000046
酢酸（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−３，４−ジアセトキシ−１−アセトキシメチル−５−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−６，８−ジオキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−イルエステル（実施例２；３４４ｍｇ、０．５６９ｍｍｏｌ）の四塩化炭素（８ｍＬ）溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１５９ｍｇ、０．８９３ｍｍｏｌ）を加え、続いて２，２’−アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ、８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を窒素下で加熱還流させた。１６時間後、反応混合物を室温に冷却し、水（５０ｍＬ）およびジクロロメタン（２５ｍＬ）を加え、このように得られた混合物を室温で２４時間撹拌した。層を分離し、水層をジクロロメタン（２５ｍＬ）でさらに２回抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、Ｃｅｌｉｔｅのパッドを通して濾過し、減圧下で濃縮した。粗材料を、ヘプタン中の０〜８０％酢酸エチルの勾配で溶出するＢｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４自動化クロマトグラフィーユニット（ＳＮＡＰ２５ｇシリカゲルカラム）でクロマトグラフにかけ、３１６ｍｇ（８９％収率）の酢酸（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−３，４−ジアセトキシ−１−アセトキシメチル−５−｛４−クロロ−３−［（４−エトキシ−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−フェニル｝６，８−ジオキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−イルエステルをビス−ベンジル位におけるジアステレオ異性体の混合物として生成した。
【０２１９】
酢酸（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−３，４−ジアセトキシ−１−アセトキシメチル−５−｛４−クロロ−３−［（４−エトキシ−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−フェニル｝６，８−ジオキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−イルエステル（４００ｍｇ、０．６４４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、摂氏０度でＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン試薬（６０９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をこの温度で１．５時間撹拌した。次いで、反応混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、続いて炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（２０ｍＬ）およびチオ硫酸ナトリウムの飽和水溶液（２０ｍＬ）を加えた。混合物を３０分間激しく撹拌し、その後、層を分離した。水層をジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗材料を、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４自動化クロマトグラフィーユニット（ＳＮＡＰ２５ｇシリカゲルカラム）を使用し、かつヘプタン中の０〜８０％酢酸エチルの勾配で溶出するクロマトグラフにかけ、１７８ｍｇ（４４．７％収率）の酢酸（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−３，４−ジアセトキシ−１−アセトキシメチル−５−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンゾイル）−フェニル］−６，８−ジオキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−イルエステル、および１４５ｍｇの酢酸（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−３，４−ジアセトキシ−１−アセトキシメチル−５−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンゾイル）−フェニル］−６，８−ジオキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−イルエステル／酢酸（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−３，４−ジアセトキシ−１−アセトキシメチル−５−｛４−クロロ−３−［（４−エトキシ−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−フェニル｝６，８−ジオキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−イルエステルの４／１混合物を生成した。酢酸（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−３，４−ジアセトキシ−１−アセトキシメチル−５−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンゾイル）−フェニル］−６，８−ジオキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−イルエステルについてのデータ：MS (LCMS) 619 (M+H+; ポジティブモード) 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ
ppm 1.40 (t, J=7.0 Hz, 3 H), 1.81 (s, 3 H), 1.94 (s, 3 H), 2.01 (s, 3 H), 2.03
(s, 3 H), 3.78 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 4.01 (d, J=12.7 Hz, 1 H), 4.12 (q, J=6.9 Hz,
2 H), 4.43 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 4.59 (d, J=12.9 Hz, 1 H), 5.25 (d, J=8.0 Hz, 1
H), 5.38 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 5.44 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 6.98 (d, J=8.8 Hz, 2 H),
7.44 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.52 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.62 (dd, J=8.4, 2.0 Hz, 1
H), 7.68 (d, J=8.8 Hz, 2 H).
【０２２０】
酢酸（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−３，４−ジアセトキシ−１−アセトキシメチル−５−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンゾイル）−フェニル］−６，８−ジオキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−イルエステル／酢酸（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−３，４−ジアセトキシ−１−アセトキシメチル−５−｛４−クロロ−３−［（４−エトキシ−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−フェニル｝６，８−ジオキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−イルエステルの上記の４／１混合物（１４５ｍｇ）のメタノール（２．５ｍＬ）溶液に、水酸化ホウ素ナトリウム（３５ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。１時間後、反応混合物を、水（２０ｍＬ）を加えることによってクエンチし、このように得られた混合物を減圧下で濃縮した。このように得られた水層を、酢酸エチル（１５ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。
【０２２１】
粗材料のメタノール（５ｍＬ）溶液に、ｐＨ１２が得られるまでメタノール中のナトリウムメトキシド（２５％ｗｔ）を加え、このように得られた混合物を室温で撹拌した。１６時間後、溶液のｐＨが＜７となるまでＤｏｗｅｘ  Ｍｏｎｏｓｐｈｅｒｅ６５０Ｃ（Ｈ）カチオン交換樹脂を加えることによって反応混合物を中和した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮し、１００ｍｇの所望の生成物をジアステレオ異性体の混合物として得た（実施例９を参照されたい）。このように得られた混合物を、キラルＨＰＬＣによって分離した。精製法：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ（１０×２５０）、流量：１０．０ｍＬ／分、逆圧：１２０バール、移動相：６５／３５のＣＯ２／プロパノール；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０２２２】
化合物９Ａ−１および９Ａ−２中のビス−ベンジル位における炭素の配置は、各々、ＲおよびＳに任意に割り当てた。
【０２２３】
（９Ａ−１）：（１７．５ｍｇ、１６．５％収率）；Ｒｔ＝４．６８分；生成物含有画分を減圧下で濃縮した。このように得られた材料を、酢酸エチルおよびヘプタンから沈殿させた。このように得られた白色の固体をヘプタンで２回洗浄し、減圧下で乾燥させた。
MS (LCMS) 451.2 (M-H+, ネガティブモード) 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.33 (t, J=6.9 Hz, 3 H), 3.62 (d, J=7.6 Hz, 2 H), 3.67 (t,
J=8.0 Hz, 1 H), 3.68 (d, J=11.9 Hz, 1 H), 3.79 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 3.83 (d,
J=12.5 Hz, 1 H), 3.97 (q, J=6.9 Hz, 2 H), 4.16 (d, J=7.4 Hz, 1 H), 6.04 (s, 1
H), 6.80 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 7.22 (d, J=8.6 Hz, 2 H), 7.29 (d, J=8.4 Hz, 1 H),
7.42 (dd, J=8.2, 2.0 Hz, 1 H), 7.93 (d, J=2.0 Hz, 1 H). HRMS: C22H25O8Cl (M)の計算値452.1238, 実測値452.1237.
【０２２４】
（９Ａ−２）：（２５．９ｍｇ、２４．４％収率）；Ｒｔ＝１０．２６分；生成物含有画分を減圧下で濃縮した。このように得られた材料を、酢酸エチルおよびヘプタンから沈殿させた。このように得られた白色の固体をヘプタンで２回洗浄し、減圧下で乾燥させた。
MS (LCMS) 497.2 (M+HCOO-, ネガティブモード) 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.33 (t, J=6.9 Hz, 3 H), 3.56 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 3.61 (d,
J=7.2 Hz, 1 H), 3.66 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 3.68 (d, J=12.8, 1 H), 3.79 (d, J=8.2
Hz, 1 H), 3.84 (d, J=12.5 Hz, 1 H), 3.97 (q, J=7.0 Hz, 2 H), 4.15 (d, J=7.4 Hz,
1 H), 6.05 (s, 1 H), 6.80 (d, J=8.4 Hz, 2 H), 7.21 (d, J=8.4 Hz, 2 H), 7.29 (d,
J=8.4 Hz, 1 H), 7.41 (dd, J=8.2, 1.6 Hz, 1 H), 7.91 (d, J=1.6 Hz, 1 H). HRMS: C22H25O8Cl (M)の計算値452.1238, 実測値452.1235.
【０２２５】
（実施例１２）
［２−クロロ−５−（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−２，３，４−トリヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−６，８−ジオキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−５−イル）−フェニル］−（４−エトキシ−フェニル）−メタノン
【０２２６】
【化４５】
2013509393.tif 000047
酢酸（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−３，４−ジアセトキシ−１−アセトキシメチル−５−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンゾイル）−フェニル］−６，８−ジオキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−イルエステル（調製については、実施例１１を参照されたい；６５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液に、ｐＨ１２が得られるまでメタノール（２５％ｗｔ）中のナトリウムメトキシドを加え、このように得られた混合物を室温で撹拌した。１６時間後、反応混合物を、溶液のｐＨが＜７となるまでＤｏｗｅｘ  Ｍｏｎｏｓｐｈｅｒｅ６５０Ｃ（Ｈ）カチオン交換樹脂を加えることによって中和し、濾過し、減圧下で濃縮した。このように得られた材料を、酢酸エチルおよびヘプタンから沈殿させ、このように得られた白色の固体をヘプタンで２回洗浄し、減圧下で乾燥させ、所望の生成物（４４．５ｍｇ、９４％収率）を得た。MS (LCMS) 451.1 (M+H+; ポジティブモード) 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ
ppm 1.40 (t, J=6.9 Hz, 3 H), 3.55 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 3.60 (d, J=7.4 Hz, 1 H),
3.65 (t, J=8.1 Hz, 1 H), 3.67 (d, J=12.5 Hz, 1 H), 3.77 (d, J=8.0 Hz, 1 H),
3.83 (d, J=12.5 Hz, 1 H), 4.12 (q, J=7.0 Hz, 2 H), 4.14 (d, J=7.6 Hz, 1 H),
6.98 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 7.48 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.52 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.65
(dd, J=8.4, 2.0 Hz, 1 H), 7.73 (d, J=8.8 Hz, 2 H). HRMS:
C22H23O8Cl (M)の計算値450.1081, 実測値450.1079.
【０２２７】
薬理試験
ＳＧＬＴ２の阻害によって調節される疾患の治療のための本発明の実施は、本明細書において下記に記載されているプロトコルの少なくとも１つにおける活性によって証明することができる。
【０２２８】
生物学的アッセイ
インビトロアッセイ
ＳＧＬＴ２機能アッセイは、ＳＧＬＴ２輸送体によるメチル−α−Ｄグルコピラノシド（ＡＭＧ−グルコースの代謝可能でない形態）取込みの阻害を検出するために設計した。ＳＧＬＴ２輸送体は、腎臓の近位尿細管からのグルコースを回収する。その阻害によって、糖が尿中に廃棄されることをもたらす。陽性対照化合物であるフロリジンは、ＳＧＬＴ２についてのグルコース取込みの既知の阻害剤である。それを試験化合物のＳＧＬＴ２阻害の高率の作用を比較するために使用した。
【０２２９】
ヒトＳＧＬＴ２（ｐｃＤＮＡ５／ＦＲＴ）を安定的に発現しているＣＨＯ−ＦｌｐＩｎ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ）細胞を、１００μＬの増殖培地（１：１のＦ−１２／ＤＭＥＭ培地（Ｇｉｂｃｏ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ）、１０％ＦＢＳ（Ｓｉｇｍａ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ  ＭＯ）、１×Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐ（Ｇｉｂｃｏ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ）、６００μｇ／ｍＬのハイグロマイシン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ））中で、１００，０００個の細胞／ウェルの密度で、Ｉｓｏ−ＴＣ９６ウェルプレート（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｗａｌｔｈａｍ、ＭＡ）に蒔いた。試験化合物で処理する前に、コンフルエントな細胞を、１：１のＦ−１２／ＤＭＥＭ培地（１時間後、新鮮なＦ−１２／ＤＭＥＭ培地と交換）中で３７℃にて２時間、血清飢餓培養を行った。ジメチルスルホキシド（Ｓｉｇｍａ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）中の試験化合物は、取込み緩衝液で予めすすいだ細胞プレートに、取込み緩衝液（１４０ｍＭのＮａＣｌ（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ）、２ｍＭのＫＣｌ（Ｔｅｋｎｏｖａ、Ｈｏｌｌｉｓｔｅｒ、ＣＡ）、１ｍＭのＣａＣｌ２（Ｔｅｋｎｏｖａ、Ｈｏｌｌｉｓｔｅｒ、ＣＡ）、１ｍＭのＭｇＣｌ２（Ｔｅｋｎｏｖａ、Ｈｏｌｌｉｓｔｅｒ、ＣＡ）、および１０ｍＭのＨＥＰＥＳ（Ｇｉｂｃｏ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ））中で１００倍に希釈した。ウェル毎に５０μＬのＡＭＧ（非標識ＡＭＧ（Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）中の４０ｎＣｉ  ＡＭＧ［Ｕ−１４Ｃ］（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｗａｌｔｈａｍ、ＭＡ））を添加（１１．３３μＭのＡＭＧの最終濃度を生じさせた）する前に、細胞を試験化合物と共に１５分間プレインキュベートした。＊＊次いで、細胞プレートを、ＡＭＧ取込みのために３７℃にて３時間インキュベートした。インキュベーション後、細胞を氷冷の洗浄緩衝液（２００μＭのフロリジン（Ｓｉｇｍａ）を含有する取込み緩衝液）で２度洗浄し、空気乾燥させ、オービタルシェーカーで３０μＬのＮａＯＨ（２００ｍＭ）および１％ＳＤＳ緩衝液に溶解させた。Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ４０（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｗａｌｔｈａｍ、ＭＡ）を溶解した細胞（２００μＬの最終容量とする）に添加し、３０分間オービタルシェーカーにかけることによって混合した。プレートを暗所で一晩保管し、１４Ｃ検出のための正規化されたプロトコルを使用して１５４０Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ  Ｔｒｉｌｕｘ（Ｗａｌｌａｃ、Ｗａｌｔｈａｍ、ＭＡ）中で定量化した。ＡＭＧ取込みを阻害する試験化合物の作用割合は、下記の計算を使用して計算した。
［作用％＝（（ＺＰＥ−Ｔ）／（ＺＰＥ−ＨＰＥ））×１００％］
式中、「ＺＰＥ」は、０．５％ＤＭＳＯを含有する対照ウェル中の毎分補正計数（ＣＣＰＭ）であり、「Ｔ」は、様々な濃度の標準曲線における試験化合物を含有するウェル中のＣＣＰＭであり、「ＨＰＥ」は、１０μＭのフロリジンを含有する対照ウェル中のＣＣＰＭに関する高率作用である。ＩＣ５０値は用量反応式を使用して計算した。表１において試験した化合物について要約する。
【０２３０】
インビトロ試験の記載において使用された略語には、以下が含まれる。
ＳＧＬＴ２  ナトリウム／グルコース共輸送体２型
ＡＭＧ  メチル−α−Ｄグルコピラノシド
ＤＭＥＭ  ダルベッコ改変イーグル培地
ＩＣ５０  ５０％阻害濃度
ＦＢＳ  ウシ胎児血清
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
ＳＤＳ  ドデシル硫酸ナトリウム
ＣＨＯ−ＦｌｐＩｎ  ＦＲＴ部位を含有するチャイニーズハムスター卵巣細胞
＊＊試験化合物１について、細胞を試験化合物１と共に１５分間プレインキュベートし、その後ウェル毎に非標識ＡＭＧ（Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ））中の適当な量のＡＭＧ（４０ｎＣｉ  ＡＭＧ［Ｕ−１４Ｃ］（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｗａｌｔｈａｍ、ＭＡ）を加え、２００マイクロＭのＡＭＧの最終濃度を得た。
【０２３１】
【表１】
2013509393.tif 000048
【０２３２】
本出願に亘って、様々な公開資料を参照する。これらの公開資料の開示はその全体が、全ての目的のために参照により本出願に組み込まれている。
【０２３３】
本発明の範囲または趣旨を逸脱することなく、本発明において様々な改変および変形を行えることは当業者であれば明らかであろう。本発明の他の実施形態は、ここにおいて開示されている本発明の明細書および実施を考慮すると当業者であれば明らかであろう。実施例を含めた明細書は例示のみとして考えられ、本発明の本当の範囲および精神は下記の特許請求の範囲によって示されることを意図する。
【国際調査報告】
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2013509393.tif 000053