(57)【要約】  本発明は、無水結晶形態の式（Ｉ）の化合物、それらを含んでなる医薬組成物、治療におけるそれらの使用およびそれらを調製するプロセスに関する。
2013503134.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
無水結晶形態の式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2013503134.tif 000014
。
【請求項２】
前記無水結晶形態が形態１（Form 1）である、請求項１に記載の無水結晶形態の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
図１と実質的に同じ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴づけられる、請求項２に記載の無水結晶形態１（Form 1）の式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
前記ＸＲＰＤパターンが、本質的に以下の位置：４．３±０．１、７．９±０．１、９．８±０．１、１０．７±０．１、１０．８±０．１、１３．３±０．１、１４．０±０．１、１５．１±０．１°に２θ角ピークを含んでなり、これらの値が、それぞれ、２０．４、１１．１、９．０、８．３、８．２、６．６、６．３および５．９オングストローム（Å）の格子面間隔（ｄ−ｓｐａｃｉｎｇ）に対応する、請求項２または３に記載の無水結晶形態１（Form 1）の式（Ｉ）の化合物。
【請求項５】
前記ＸＲＰＤパターンが、本質的に以下の位置：４．３±０．１、７．９±０．１、９．８±０．１、１０．７±０．１、１０．８±０．１、１３．１±０．１、１３．２±０．１、１３．３±０．１、１４．０±０．１、１４．４±０．１、１５．０±０．１、１５．１±０．１、１５．７±０．１、１５．９±０．１、１６．３±０．１、１６．５±０．１、１６．８±０．１、１７．０±０．１、１７．４±０．１、１７．５±０．１、１８．１±０．１、１８．２±０．１、１８．７±０.１、１９．４±０．１、１９．７±０．１、２０．０±０．１、２０．１±０．１、２０．２±０．１、２０．５±０．１、２０．７±０．１、２１．５±０．１、２１．８±０．１°に２θ角ピークを含んでなり、これらの値が、それぞれ、２０．４、１１．１、９．０、８．３、８．２、６．８、６．７、６．６、６．３、６．１、５．９、５．９、５．６、５．６、５．４、５．４、５．３、５．２、５．１、５．１、４．９、４．９、４．７、４．６、４．５、４．４、４．４、４．４、４．３、４．３、４．１および４．１オングストローム（Å）の格子面間隔（ｄ−ｓｐａｃｉｎｇ）に対応する、請求項２または３に記載の無水結晶形態１（Form 1）の式（Ｉ）の化合物。
【請求項６】
図３と実質的に同じ１３Ｃ固体核磁気共鳴（ＳＳＮＭＲ）スペクトルによって特徴づけられ、前記固体ＳＳＮＭＲスペクトルが、１３Ｃの観察のために１００．５６ＭＨｚの周波数で作動する分光計において、８ｋＨｚの回転周波数で、Ｂｒｕｋｅｒ社製４ｍｍの３重共鳴マジックアングルスピンプローブを用いる交差分極パルスシーケンスを用いて得られた、請求項２に記載の無水結晶形態１（Form 1）の式（Ｉ）の化合物。
【請求項７】
前記ＳＳＮＭＲが、１７５．０３±０．２、１６３．３０±０．２、１５８．６６±０．２、１５６．５０±０．２、１４９．７９±０．２、１４８．１７±０．２、１４６．９６±０．２、１３９．５６±０．２、１３３．１９±０．２、１３２．３２±０．２、１２９．７６±０．２、１２６．５±０．２、１２４．１５±０．２、１２０．３７±０．２、１１９．２０±０．２、１１８．１６±０．２、１１２．８３±０．２、７０．６２±０．２、６７．６１±０．２、６４．９６±０．２、５９．８９±０．２、５７．０８±０．２、５５．５０±０．２、５２．４１±０．２、４８．３５±０．２、４０．７９±０．２、３２．７５および２１．１２±０．２ｐｐｍの化学シフトを含んでなる、請求項２または６に記載の無水結晶形態１（Form 1）の式（Ｉ）の化合物。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか一項に記載の無水結晶形態の式（Ｉ）の化合物を含んでなる、医薬組成物。
【請求項９】
１種類以上の医薬的に許容される担体または希釈剤をさらに含んでなる、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
治療に使用するための、請求項１〜７のいずれか一項に記載の無水結晶形態の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１１】
精神障害、うつ病、気分障害、不安症、睡眠障害および物質関連障害の治療または予防のための医薬の調製における、請求項１〜７のいずれか一項に記載の無水結晶形態の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１２】
精神障害、うつ病、気分障害、不安症、睡眠障害および物質関連障害の治療または予防に使用するための、請求項１〜７のいずれか一項に記載の無水結晶形態の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１３】
有効量の請求項１〜７のいずれか一項に記載の無水結晶形態の式（Ｉ）の化合物を哺乳類に投与することを含んでなる、精神障害、うつ病、気分障害、不安症、睡眠障害および物質関連障害の治療法または予防法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、無水結晶形態の２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−｛４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−６−［（７Ｓ，９ａＳ）−７−（ヒドロキシメチル）ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イル］−３−ピリジニル｝−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド、それを含んでなる医薬製剤、治療におけるそれらの使用およびそれらを調製するプロセスに関する。この化合物は、ＮＫ１およびＮＫ３受容体のアンタゴニストであるので、精神障害、うつ病、気分障害、不安症、睡眠障害および物質関連障害の治療に使用することができる。
【背景技術】
【０００２】
ＷＯ０７／０２８６５４は、ＮＫ１およびＮＫ３受容体のアンタゴニストであり、精神障害の治療に使用することができるいくつかのピリジン誘導体またはその医薬的に許容可能な塩について記載している。特に、化合物２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−｛４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−６−［（７Ｓ，９ａＳ）−７−（ヒドロキシメチル）ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イル］−３−ピリジニル｝−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミドまたはその医薬的に許容される塩について、ＷＯ０７／０２８６５４に記載されている。
【０００３】
２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−｛４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−６−［（７Ｓ，９ａＳ）−７−（ヒドロキシメチル）ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イル］−３−ピリジニル｝−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミドの塩酸塩についてもＷＯ０７／０２８６５４に記載されている。
【０００４】
２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−｛４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−６−［（７Ｓ，９ａＳ）−７−（ヒドロキシメチル）ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イル］−３−ピリジニル｝−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミドの構造を、以下の式Ｉに示す。
【０００５】
【化１】
2013503134.tif 000003
【０００６】
式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容される塩には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸および硫酸などの無機酸と形成された酸付加塩、ならびに酒石酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸、安息香酸、ギ酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルコン酸、マレイン酸、コハク酸、カンファースルホン酸、イソチオン酸、粘液酸、ゲンチシン酸、イソニコチン酸、サッカリン酸、グルクロン酸、フロン酸、グルタミン酸、アスコルビン酸、アンスラニル酸、サリチル酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（パモ酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、パントテン酸、ステアリン酸、スルファニル酸、アルギン酸、ガラクツロン酸、アリールスルホン酸、例えば、ベンゼンスルホン酸および４−メチルベンゼンスルホン酸などの有機酸と形成された酸付加塩が含まれる。
【０００７】
式（Ｉ）の化合物またはその塩酸塩は、ＷＯ０７／０２８６５４に記載の手順に従って、部分的に非結晶または完全に非結晶な固体として得られ、これは吸湿性がある。非結晶固体および特に吸湿性の固体は、一般的には、低かさ高密度であり、かつ流動性が不十分であるので、製剤加工条件下で取り扱いが難しい。
【０００８】
したがって、製剤加工および医薬組成物において都合よく使用することができる優れた生理化学的特性を有する結晶形態の式（Ｉ）の化合物のニーズがある。
【発明の概要】
【０００９】
式（Ｉ）を有する無水結晶形態の２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−｛４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−６−［（７Ｓ，９ａＳ）−７−（ヒドロキシメチル）ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イル］−３−ピリジニル｝−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミドを今見出した。
【００１０】
【化２】
2013503134.tif 000004
【００１１】
本発明の第１の態様において、無水結晶形態の式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００１２】
【化３】
2013503134.tif 000005
【００１３】
本発明の第２の態様において、無水結晶形態１（Ｆｏｒｍ１）の式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００１４】
本発明の第３の態様において、無水結晶形態１（Ｆｏｒｍ１）の式（Ｉ）の化合物を提供し、このＸＲＰＤパターンは２θ角の単位で表され、銅ＫαＸ線照射を用いる回折計により得られる。
【００１５】
本発明の第４の態様において、図１と実質的に同じ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴づけられる無水結晶形態１（Ｆｏｒｍ１）の式（Ｉ）の化合物を提供し、このＸＲＰＤパターンは２θ角の単位で表され、銅ＫαＸ線照射を用いる回折計により得られ、このＸＲＰＤパターンは、本質的に以下の位置４．３±０．１、７．９±０．１、９．８±０．１、１０．７±０．１、１０．８±０．１、１３．３±０．１、１４．０±０．１、１５．１±０．１°に２θ角ピークを含んでなり、これらの値は、それぞれ、２０．４、１１．１、９．０、８．３、８．２、６．６、６．３および５．９オングストローム（Å）の格子面間隔（ｄ−ｓｐａｃｉｎｇ）に対応する。
【００１６】
本発明の第５の態様において、図１と実質的に同じ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴づけられる無水結晶形態１（Ｆｏｒｍ１）の式（Ｉ）の化合物を提供し、このＸＲＰＤパターンは２θ角の単位で表され、銅ＫαＸ線照射を用いる回折計により得られ、このＸＲＰＤパターンは、本質的に以下の位置４．３±０．１、７．９±０．１、９．８±０．１、１０．７±０．１、１０．８±０．１、１３．１±０．１、１３．２±０．１、１３．３±０．１、１４．０±０．１、１４．４±０．１、１５．０±０．１、１５．１±０．１、１５．７±０．１、１５．９±０．１、１６．３±０．１、１６．５±０．１、１６．８±０．１、１７．０±０．１、１７．４±０．１、１７．５±０．１、１８．１±０．１、１８．２±０．１、１８．７±０.１、１９．４±０．１、１９．７±０．１、２０．０±０．１、２０．１±０．１、２０．２±０．１、２０．５±０．１、２０．７±０．１、２１．５±０．１、２１．８±０．１°に２θ角ピークを含んでなり、これらの値は、それぞれ、２０．４、１１．１、９．０、８．３、８．２、６．８、６．７、６．６、６．３、６．１、５．９、５．６、５．６、５．４、５．４、５．３、５．２、５．１、５．１、４．９、４．９、４．７、４．６、４．５、４．４、４．４、４．４、４．３、４．３、４．１および４．１オングストローム（Å）の格子面間隔（ｄ−ｓｐａｃｉｎｇ）に対応する。
【００１７】
第６の態様として、本発明は、図３と実質的に同じ１３Ｃ固体核磁気共鳴（ＳＳＮＭＲ）スペクトルによって特徴づけられる無水結晶形態１（Ｆｏｒｍ１）の式（Ｉ）の化合物を提供し、このＳＳＮＭＲスペクトルは、１３Ｃの観察のために１００．５６ＭＨｚの周波数で作動する分光計において、８ｋＨｚの回転周波数で、Ｂｒｕｋｅｒ社製４ｍｍの３重共鳴マジックアングルスピンプローブを用いる交差分極パルスシーケンスを用いて得られた。
【００１８】
第７の態様として、本発明は、１３Ｃの観察のために１００．５６ＭＨｚの周波数で作動する分光計において、８ｋＨｚの回転周波数で、Ｂｒｕｋｅｒ社製４ｍｍの３重共鳴マジックアングルスピンプローブを用いる交差分極パルスシーケンスを用いて得られたＳＳＮＭＲスペクトルによって特徴づけられる無水結晶形態１（Ｆｏｒｍ１）の式（Ｉ）の化合物を提供し、このＳＳＮＭＲは、１７５．０３±０．２、１６３．３０±０．２、１５８．６６±０．２、１５６．５０±０．２、１４９．７９±０．２、１４８．１７±０．２、１４６．９６±０．２、１３９．５６±０．２、１３３．１９±０．２、１３２．３２±０．２、１２９．７６±０．２、１２６．５±０．２、１２４．１５±０．２、１２０．３７±０．２、１１９．２０±０．２、１１８．１６±０．２、１１２．８３±０．２、７０．６２±０．２、６７．６１±０．２、６４．９６±０．２、５９．８９±０．２、５７．０８±０．２、５５．５０±０．２、５２．４１±０．２、４８．３５±０．２、４０．７９±０．２、３２．７５および２１．１２±０．２ｐｐｍの化学シフトを含んでなる。
【００１９】
別の態様として、本発明は、本発明による無水結晶形態の式（Ｉ）の化合物を含んでなる医薬組成物を提供する。この医薬組成物は、さらに、１種類以上の医薬的に許容される担体または希釈剤を含んでもよい。
【００２０】
別の態様として、本発明は、本発明による無水結晶形態の有効量の式（Ｉ）の化合物を哺乳類に投与することを含んでなる、精神障害、うつ病、気分障害、不安症、睡眠障害および物質関連障害の治療法または予防法を提供する。
【００２１】
別の態様として、本発明は、本発明による無水結晶形態の有効量の式（Ｉ）の化合物を哺乳類に投与することを含んでなる、統合失調症、うつ病およびアルコール依存症の治療法または予防法を提供する。
【００２２】
別の態様として、本発明は、治療に使用するための、本発明による無水結晶形態の式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００２３】
別の態様として、本発明は、精神障害、うつ病、気分障害、不安症、睡眠障害および物質関連障害の治療または予防のための医薬の調製における、本発明による無水結晶形態の式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【００２４】
別の態様として、本発明は、精神障害、うつ病、気分障害、不安症、睡眠障害および物質関連障害の治療または予防に使用するための、本発明による無水結晶形態の式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００２５】
別の態様として、本発明は、統合失調症、うつ病およびアルコール依存症の治療または予防のための医薬の調製における、本発明による無水結晶形態の式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【００２６】
別の態様として、本発明は、統合失調症、うつ病およびアルコール依存症の治療または予防に使用するための、本発明による無水結晶形態の式（Ｉ）の化合物を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００２７】
【図１】本発明による無水結晶形態１（Ｆｏｒｍ１）の式（Ｉ）の化合物の粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンである。このＸＲＰＤパターンは２θ角の単位で表され、本明細書に記載の手順に従って、銅ＫαＸ線照射を用いる回折計により得られる。
【図２】無水結晶形態１（Ｆｏｒｍ１）の式（Ｉ）の化合物の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）のサーモグラムである。このＤＳＣを、本明細書に記載の手順に従って、１〜２ｍｇの間の試料サイズの無水結晶形態１（Ｆｏｒｍ１）の式（Ｉ）の化合物を用いて、１分あたり１０℃の走査速度のＴＡ Ｑ１０００ ＴＡシステムで実行した。
【図３】本発明による無水結晶形態１（Ｆｏｒｍ１）の式（Ｉ）の化合物の固体ＮＭＲ（ＳＳＮＭＲ）スペクトルである。この固体ＮＭＲスペクトルは、本明細書に記載の手順に従って、１３Ｃの観察のために１００．５６ＭＨｚの周波数で作動する分光計において、８ｋＨｚの回転速度で得られた。
【発明を実施するための形態】
【００２８】
本明細書で使用する「有効量」という用語は、例えば、研究者または臨床医が求めている組織、系、動物もしくはヒトの生物学的または医学的反応を引き起こす薬物または医薬品の量を意味する。さらに、「治療有効量」という用語は、かかる量を受け取らなかった対応する対象と比較して、疾患、障害、もしくは副作用の治療の改善、治癒、予防、または寛解をもたらすか、または疾患もしくは障害が発展する速度の減少をもたらす任意の量を意味する。この用語は、正常な生理的機能を増強するのに効果的な量も、その範囲内に含む。
【００２９】
本明細書で使用する「実質的に同じ粉末Ｘ線回折パターン」という用語は、本明細書で言及する回折パターン±０．１°内の２θ値の回折ピークを有するそれらの粉末Ｘ線回折パターンが、この言及する回折パターンの範囲内にあるという意味だと理解される。同様に、「少なくとも実質的に表１のピークを含んでなる」という用語は、対象となる表の±０．１°内の２θ値の回折ピークを有するそれらの粉末Ｘ線回折パターンが、表１で言及される回折パターンの範囲内にあるという意味だと理解される。
【００３０】
本発明の文脈内で、本明細書で使用する指標について説明する用語は、米国精神医学会（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）が出版した「精神障害の診断および統計学的マニュアル（ｔｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）」第４版（ＤＳＭ−ＩＶ）および／または国際疾患分類（ｔｈｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｄｉｓｅａｓｅｓ）第１０版（ＩＣＤ−１０）の中で分類されている。本明細書で述べる障害の様々なサブタイプは本発明の一部と考えられる。以下に列挙した疾患の後の括弧内の数字は、ＤＳＭ−ＩＶの分類コードを表す。
【００３１】
本発明の文脈内で、「精神障害」という用語には、妄想型（２９５．３０）、解体型（２９５．１０）、緊張型（２９５．２０）、未分化型（２９５．９０）および残遺型（２９５．６０）のサブタイプを含む統合失調症；統合失調症様障害（２９５．４０）；双極型およびうつ型のサブタイプを含む統合失調感情障害（２９５．７０）；恋愛（Ｅｒｏｔｏｍａｎｉｃ）型、誇大（Ｇｒａｄｉｏｓｅ）型、嫉妬型、被害型、身体型、混合型および不特定型のサブタイプを含む妄想障害（２９７．１）；短期精神障害（２９８．８）；共通の精神障害（２９７．３）；妄想および幻覚を伴うサブタイプを含む一般身体疾患による精神障害；妄想（２９３．８１）および幻覚（２９３．８２）を伴うサブタイプを含む物質誘発性精神障害；ならびに特定不能の精神障害（２９８．９）が含まれる。
【００３２】
うつ病および気分障害という用語には、大うつ病エピソード、躁病エピソード、混合エピソードおよび軽躁エピソード；大うつ病性障害、気分変調性障害（３００．４）、特定不能のうつ病性障害（３１１）を含むうつ病性障害；Ｉ型双極性障害、ＩＩ型双極性障害（軽躁エピソードを伴う再発性大うつ病エピソード）（２９６．８９）、気分循環性障害（３０１．１３）および特定不能の双極性障害（２９６．８０）を含む双極性障害；うつ病の特徴、大うつ病様エピソード、躁病の特徴および混合型の特徴を伴うサブタイプを含む一般的身体疾患による気分障害（２９３．８３）を含む他の気分障害、（うつ病の特徴、躁病の特徴および混合型の特徴を伴うサブタイプを含む）物質誘発性気分障害および特定不能の気分障害（２９６．９０）が含まれる。
【００３３】
不安症という用語には、パニック発作；広場恐怖症を伴わないパニック障害（３００．０１）および広場恐怖症を伴うパニック障害（３００．２１）を含むパニック障害；広場恐怖症、パニック障害の既往歴のない広場恐怖症（３００．２２）、動物型、自然環境型、血液注入傷害（Ｂｌｏｏｄ−Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ−Ｉｎｊｕｒｙ）型、状況型および他の型のサブタイプを含む特定恐怖症（３００．２９、以前は単純恐怖症）、社会恐怖症（社会不安障害、３００．２３）、強迫性障害（３００．３）、外傷後ストレス障害（３０９．８１）、急性ストレス障害（３０８．３）、全般性不安障害（３００．０２）、一般身体疾患による不安障害（２９３．８４）、物質誘発性不安障害、分離不安障害（３０９．２１）、不安を伴う適応障害（３０９．２４）および特定不能の不安障害（３００．００）が含まれる。
【００３４】
睡眠障害という用語には、原発性不眠症（３０７．４２）、原発性過眠症（３０７．４４）、ナルコレプシー（３４７）、呼吸関連睡眠障害（７８０．５９）、概日リズム睡眠障害（３０７．４５）および特定不能の睡眠異常（３０７．４７）などの睡眠異常などの原発性睡眠障害；悪夢障害（３０７．４７）、睡眠時驚愕症（３０７．４６）、睡眠時遊行症（３０７．４６）および特定不能の睡眠時異常行動（３０７．４７）などの睡眠時随伴症などの原発性睡眠障害；別の精神障害に関連した不眠症（３０７．４２）および別の精神障害に関連した過眠症（３０７．４４）などの別の精神障害に関連した睡眠障害；一般身体疾患による睡眠障害、特に、神経障害、神経因性疼痛、脚不穏症候群、心臓および肺の疾患などの疾患を伴う睡眠障害；不眠型、過眠型、睡眠時随伴型および混合型のサブタイプを含む物質誘発性睡眠障害；睡眠時無呼吸症候群ならびに時差ぼけ症候群が含まれる。
【００３５】
物質関連障害という用語には、物質依存、物質切望および物質濫用などの物質使用障害；物質中毒、物質離脱、物質誘発性せん妄、物質誘発性持続性認知症、物質誘発性持続性健忘障害、物質誘発性精神障害、物質誘発性気分障害、物質誘発性不安障害、物質誘発性の性機能不全、物質誘発性睡眠障害および幻覚剤持続性知覚障害（フラッシュバック）などの物質誘発性障害；アルコール依存（３０３．９０）、アルコール濫用（３０５．００）、アルコール中毒（３０３．００）、アルコール離脱（２９１．８１）、アルコール中毒せん妄、アルコール離脱せん妄、アルコール誘発性持続性認知症、アルコール誘発性持続性健忘障害、アルコール誘発性精神障害、アルコール誘発性気分障害、アルコール誘発性不安障害、アルコール誘発性の性的機能不全、アルコール誘発性睡眠障害および特定不能のアルコール関連障害（２９１．９）などのアルコール関連障害；アンフェタミン依存（３０４．４０）、アンフェタミン濫用（３０５．７０）、アンフェタミン中毒（２９２．８９）、アンフェタミン離脱（２９２．０）、アンフェタミン中毒せん妄、アンフェタミン誘発性精神障害、アンフェタミン誘発性気分障害、アンフェタミン誘発性不安障害、アンフェタミン誘発性の性的機能不全、アンフェタミン誘発性睡眠障害および特定不能のアンフェタミン関連障害（２９２．９）などのアンフェタミン（またはアンフェタミン様）関連障害；カフェイン中毒（３０５．９０）、カフェイン誘発性不安障害、カフェイン誘発性睡眠障害および特定不能のカフェイン関連障害（２９２．９）などのカフェイン関連障害；大麻依存（３０４．３０）、大麻濫用（３０５．２０）、大麻中毒（２９２．８９）、大麻中毒せん妄、大麻誘発性精神障害、大麻誘発性不安障害および特定不能の大麻関連障害（２９２．９）などの大麻関連障害；コカイン依存（３０４．２０）、コカイン濫用（３０５．６０）、コカイン中毒（２９２．８９）、コカイン離脱（２９２．０）、コカイン中毒せん妄、コカイン誘発性精神障害、コカイン誘発性気分障害、コカイン誘発性不安障害、コカイン誘発性の性的機能不全、コカイン誘発性睡眠障害および特定不能のコカイン関連障害（２９２．９）などのコカイン関連障害；幻覚剤依存（３０４．５０）、幻覚剤濫用（３０５．３０）、幻覚剤中毒（２９２．８９）、幻覚剤持続性知覚障害（フラッシュバック）（２９２．８９）、幻覚剤中毒せん妄、幻覚剤誘発性精神障害、幻覚剤誘発性気分障害、幻覚剤誘発性不安障害および特定不能の幻覚剤関連障害（２９２．９）などの幻覚剤関連障害；吸入剤依存（３０４．６０）、吸入剤濫用（３０５．９０）、吸入剤中毒（２９２．８９）、吸入剤中毒せん妄、吸入剤誘発性持続性認知症、吸入剤誘発性精神障害、吸入剤誘発性気分障害、吸入剤誘発性不安障害および特定不能の吸入剤関連障害（２９２．９）などの吸入剤関連障害；ニコチン依存（３０５．１）、ニコチン離脱（２９２．０）および特定不能のニコチン関連障害（２９２．９）などのニコチン関連障害；オピオイド依存（３０４．００）、オピオイド濫用（３０５．５０）、オピオイド中毒（２９２．８９）、オピオイド離脱（２９２．０）、オピオイド中毒せん妄、オピオイド誘発性精神障害、オピオイド誘発性気分障害、オピオイド誘発性の性的機能不全、オピオイド誘発性睡眠障害および特定不能のオピオイド関連障害（２９２．９）などのオピオイド関連障害；フェンシクリジン依存（３０４．６０）、フェンシクリジン濫用（３０５．９０）、フェンシクリジン中毒（２９２．８９）、フェンシクリジン中毒せん妄、フェンシクリジン誘発性精神障害、フェンシクリジン誘発性気分障害、フェンシクリジン誘発性不安障害および特定不能のフェンシクリジン関連障害（２９２．９）などのフェンシクリジン（またはフェンシクリジン様）関連障害；鎮静剤、睡眠薬または抗不安薬依存（３０４．１０）、鎮静剤、睡眠薬または抗不安薬濫用（３０５．４０）、鎮静剤、睡眠薬または抗不安薬中毒（２９２．８９）、鎮静剤、睡眠薬または抗不安薬離脱（２９２．０）、鎮静剤、睡眠薬または抗不安薬中毒せん妄、鎮静剤、睡眠薬または抗不安薬離脱せん妄、鎮静剤、睡眠薬または抗不安薬持続性認知症、鎮静剤、睡眠薬または抗不安薬持続性健忘障害、鎮静剤、睡眠薬または抗不安薬誘発性精神障害、鎮静剤、睡眠薬または抗不安薬誘発性気分障害、鎮静剤、睡眠薬または抗不安薬誘発性不安障害、鎮静剤、睡眠薬または抗不安薬誘発性の性的機能不全、鎮静剤、睡眠薬または抗不安薬誘発性睡眠障害および特定不能の鎮静剤、睡眠薬または抗不安薬関連障害（２９２．９）などの鎮静剤、睡眠薬または抗不安薬関連障害；多物質依存（３０４．８０）などの多物質関連障害；およびタンパク質同化ステロイド、硝酸塩吸入剤および亜酸化窒素などの他の（または未知の）物質関連障害が含まれる。
【００３６】
驚くことに、特に良好な医薬品特性を有する式（Ｉ）の化合物を、無水結晶形態で得ることができることを今見出した。
【００３７】
【化４】
2013503134.tif 000006
【００３８】
くさび型の結合は、この結合が紙面の上にあることを示す。点線の結合は、この結合が紙面の下にあることを示す。
【００３９】
式（Ｉ）の化合物の多形相は、粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）および固体ＮＭＲ（ＳＳＮＭＲ）を含むが、これらに限定されないいくつかの従来の分析技術を用いて特徴づけ、かつ区別することができる。
【００４０】
多形は、２つ以上の別々の結晶相に結晶化する成分または化合物の能力と定義される。したがって、多形は同じ分子式を共有する別々の固体であるが、全ての固体の特性はその構造によってきまるので、異なる多形は、異なる溶解度特性、異なる融点、異なる溶解特性、異なる熱安定性および／または光安定性、異なる有効期限、異なる懸濁特性および異なる生理学的吸収速度などの別々の物理的特性を示し得る。結晶性固体中に溶媒を含むと溶媒和物になり、溶媒が水の場合は水和物になる。
【００４１】
したがって、本発明は、無水結晶形態の式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００４２】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物の無水結晶形態は形態１である。
【００４３】
別の実施形態において、無水結晶形態１（Ｆｏｒｍ１）の式（Ｉ）の化合物は、図１と実質的に同じ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴づけられ、このＸＲＰＤパターンは２θ角の単位で表され、銅ＫαＸ線照射を用いる回折計により得られる。
【００４４】
この無水結晶形態１（Ｆｏｒｍ１）の粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンは、分析化学および物理的評価の技術者に公知の従来の技術および機器を用いて決定することができる。図１の回折パターンは、Ｘ’Ｃｅｌｅｒａｔｏｒ検出器を用いて、ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ社製Ｘ’Ｐｅｒｔ Ｐｒｏ粉末回折計、モデルＰＷ３０５０／６０で取得した。取得条件は、照射：Ｃｕ Ｋα、発生電圧：４５ｋＶ、発生電流：４０ｍＡ、ステップサイズ：０．００８°２θ、ステップあたりの時間：５７５秒、発散スリットの種類：固定、発散スリットのサイズ：０．４３５４°、測定温度：２０〜２５℃の範囲、角度計の半径：２４０ｍｍである。試料を０．７ｍｍの毛細管に詰めることによって、試料を調製した。特有のＸＲＰＤ角および格子面間隔（ｄ−ｓｐａｃｉｎｇ）を表１に示す。誤差範囲は、ピーク指定のそれぞれについて約±０．１°２θである。
【００４５】
実施例１の方法Ｂから得られた無水結晶形態１（Ｆｏｒｍ１）の粉末試料を用いて、図１のＸＲＰＤパターンを得た。度（ｘ軸）の２θ角を、秒あたりの計数率に関するピーク強度（ｙ軸）に対してプロットした。このＸＲＤパターンは特定形態に特有であり、２θ角（°）または格子面間隔（ｄ−ｓｐａｃｉｎｇ）（Å）で表すことができる一連の特有の回折ピークを示す。
【００４６】
２θ回折角および対応する格子面間隔（ｄ−ｓｐａｃｉｎｇ）値は、ＸＲＤパターンの様々なピークの位置を説明し、格子面間隔（ｄ−ｓｐａｃｉｎｇ）値は、ブラッグ（Ｂｒａｇｇ）の式を用いて、観察される２θ角および銅Ｋα１波長を用いて算出される。使用した特定の回折計および分析者の試料調製技術に基づいて、観察された２θ角および格子面間隔（ｄ−ｓｐａｃｉｎｇ）にわずかな変動が見込まれる。相対ピーク強度については、より大きな変動が見込まれる。相対ピーク強度の大きな変動は、結晶形態学の違いに起因する優先方位により観察され得る。それらの値を測定する温度によっても、観察される２θ角および格子面間隔（ｄ−ｓｐａｃｉｎｇ）における変動が観察され得る。
【００４７】
化合物の正確な結晶形態の同定は、主に、観察される２θ角または格子面間隔（ｄ−ｓｐａｃｉｎｇ）に基づくべきである。
【００４８】
無水結晶形態１（Ｆｏｒｍ１）の式（Ｉ）の化合物を同定するために、特定の特徴的な２θ角が４．３±０．１、７．９±０．１、９．８±０．１、１０．７±０．１、１０．８±０．１、１３．３±０．１、１４．０±０．１、１５．１±０．１°に生じ、これらの値は、それぞれ、２０．４、１１．１、９．０、８．３、８．２、６．６、６．３および５．９オングストローム（Å）の格子面間隔（ｄ−ｓｐａｃｉｎｇ）に対応する。
【００４９】
当該技術者は、これらの特徴的な２θ角ピークまたは格子面間隔（ｄ−ｓｐａｃｉｎｇ）から無水結晶形態１（Ｆｏｒｍ１）を同定することができるが、状況によっては、無水結晶形態１（Ｆｏｒｍ１）の同定のために、追加の２θ角または格子面間隔（ｄ−ｓｐａｃｉｎｇ）を頼ることが望ましい場合もある。
【００５０】
したがって、無水結晶形態１（Ｆｏｒｍ１）の式（Ｉ）の化合物は、典型的には、本質的に以下の位置４．３±０．１、７．９±０．１、９．８±０．１、１０．７±０．１、１０．８±０．１、１３．１±０．１、１３．２±０．１、１３．３±０．１、１４．０±０．１、１４．４±０．１、１５．０±０．１、１５．１±０．１、１５．７±０．１、１５．９±０．１、１６．３±０．１、１６．５±０．１、１６．８±０．１、１７．０±０．１、１７．４±０．１、１７．５±０．１、１８．１±０．１、１８．２±０．１、１８．７±０.１、１９．４±０．１、１９．７±０．１、２０．０±０．１、２０．１±０．１、２０．２±０．１、２０．５±０．１、２０．７±０．１、２１．５±０．１、２１．８±０．１°に２θ角ピークを示し、これらの値は、それぞれ、２０．４、１１．１、９．０、８．３、８．２、６．８、６．７、６．６、６．３、６．１、５．９、５．９、５．６、５．６、５．４、５．４、５．３、５．２、５．１、５．１、４．９、４．９、４．７、４．６、４．５、４．４、４．４、４．４、４．３、４．３、４．１および４．１オングストローム（Å）の格子面間隔（ｄ−ｓｐａｃｉｎｇ）に対応する。
【００５１】
上記に報告した２θ角の割り当ておよび格子面間隔（ｄ−ｓｐａｃｉｎｇ）のそれぞれには多少の誤差範囲が存在する。格子面間隔（ｄ−ｓｐａｃｉｎｇ）を決定する際の誤差は、回折走査角の増大または格子面間隔（ｄ−ｓｐａｃｉｎｇ）の減少に伴って減少する。前述の２θ角の誤差範囲は、前述のピークの割り当てのそれぞれに対して約±０．１°である。
【００５２】
２θ角の割り当ておよび格子面間隔（ｄ−ｓｐａｃｉｎｇ）に多少の誤差範囲があり得るので、無水結晶形態１（Ｆｏｒｍ１）の式（Ｉ）の化合物の試料の特定形態を同定するために、ＸＲＰＤパターンを比較する好ましい方法は、未知試料のＸＲＰＤパターンを既知形態のＸＲＰＤパターンの上に重ね合わせることである。例えば、当該技術者は、本明細書に記載の方法を用いて得た式（Ｉ）の化合物の未知試料のＸＲＰＤパターンを図１の上に重ね合わせることができ、当技術分野の専門知識と知見を用いて、この未知試料のＸＲＰＤパターンが、無水結晶形態１（Ｆｏｒｍ１）の式（Ｉ）の化合物のＸＲＰＤパターンと実質的に同じであるかどうかを容易に判定することができる。
【００５３】
２θ角（°）および格子面間隔（ｄ−ｓｐａｃｉｎｇ）（Å）を考慮すれば、無水結晶形態１（Ｆｏｒｍ１）の式（Ｉ）の化合物は、以下のＸＲＰＤパターンの特徴を示す。
【００５４】
【表１】
2013503134.tif 000007
【００５５】
無水結晶形態１（Ｆｏｒｍ１）の式（Ｉ）の化合物のＸＲＰＤパターンの前述の特性に基づき、当該技術者は、無水結晶形態１（Ｆｏｒｍ１）の式（Ｉ）の化合物を容易に同定することができる。本明細書に記載の方法を用いて得られる無水結晶形態１（Ｆｏｒｍ１）の式（Ｉ）の化合物の試料のＸＲＰＤパターンは追加のピークを示す可能性があることを、当該技術者は理解するであろう。前述の表は、その特定の結晶形態に特徴的な最も強いピークを示す。この表は、無水結晶形態１（Ｆｏｒｍ１）の式（Ｉ）の化合物が示すピークの網羅的なリストではない。
【００５６】
実施例１の方法Ａの粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンは、図１に示したパターンと一致する。
【００５７】
固体核磁気共鳴（ＳＳＮＭＲ）は、無水結晶形態１（Ｆｏｒｍ１）の式（Ｉ）の化合物の物理的特徴を同定するための別の従来の分析技術である。無水結晶形態１（Ｆｏｒｍ１）の式（Ｉ）の化合物のＳＳＮＭＲスペクトルは独特である。本発明による、無水結晶形態１（Ｆｏｒｍ１）の式（Ｉ）の化合物の固体ＮＭＲスペクトルは、分析化学および物理的評価の技術者に公知の従来の機器および技術を用いて測定される。
【００５８】
図３の１３Ｃ固体ＮＭＲデータを、３９９．８７ＭＨｚの１Ｈ周波数で作動するＢｒｕｋｅｒ社製Ａｖａｎｃｅ ４００  ｔｒｉｐｌｅ−ｒｅｓｏｎａｎｃｅ ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒを用いて取得した。示した１３ＣのＳＳＮＭＲスペクトルを、８ｋＨｚの回転周波数で、Ｂｒｕｋｅｒ社製４ｍｍの３重共鳴マジックアングルスピンプローブによる交差分極パルスシーケンスを用いて得た。７５〜９０ｋＨｚの直線的な出力ランプ（ｌｉｎｅａｒ ｐｏｗｅｒ ｒａｍｐ）を、交差分極効率を高めるために１Ｈチャネルで用いた。５パルスの全サイドバンド抑圧パルスシーケンスにより、スピニングサイドバンド除去した。１Ｈデカップリングは、Ｓｐｉｎａｌ−６４ ｓｅｑｕｅｎｃｅを用いて得たが、１９Ｆデカップリングは、回転周期あたり１πパルスを用いるπ−パルスデカップリングにより得た。特徴的な１３Ｃ  ＮＭＲピークの位置を、０ｐｐｍ（１００万分の１）のテトラメチルシランに対して記録し、機器の変動および較正により、精度は±０．２ｐｐｍである。
【００５９】
温度２９６Ｋ、回転速度８ｋＨｚでの１３Ｃ観察について、１００．５６ＭＨｚの周波数で作動する分光計を用いて、無水結晶形態１（Ｆｏｒｍ１）の式（Ｉ）の化合物の固体ＮＭＲスペクトルにおいて観察された特定の特徴的化学シフトには、以下のものが含まれる：１７５．０３±０．２、１６３．３０±０．２、１５８．６６±０．２、１５６．５０±０．２、１４９．７９±０．２、１４８．１７±０．２、１４６．９６±０．２、１３９．５６±０．２、１３３．１９±０．２、１３２．３２±０．２、１２９．７６±０．２、１２６．５±０．２、１２４．１５±０．２、１２０．３７±０．２、１１９．２０±０．２、１１８．１６±０．２、１１２．８３±０．２、７０．６２±０．２、６７．６１±０．２、６４．９６±０．２、５９．８９±０．２、５７．０８±０．２、５５．５０±０．２、５２．４１±０．２、４８．３５±０．２、４０．７９±０．２、３２．７５±０．２、および２１．１２±０．２ｐｐｍ。
【００６０】
使用した特定の分光計および分析者の試料調製技術に基づいて、観察された化学シフトにわずかな変動が見込まれる。多少の誤差範囲が、上記で記録した化学シフトのそれぞれに存在する。前述の化学シフトの誤差範囲は約±０．２ｐｐｍである。
【００６１】
化学シフトの割り当てにおいて多少の誤差範囲が生じ得るので、式（Ｉ）の化合物の未知の形態が無水結晶形態１（Ｆｏｒｍ１）であるかどうかを判定する好ましい方法は、この試料のＳＳＮＭＲスペクトルを図３に示すＳＳＮＭＲスペクトルの上に重ね合わせることである。当該技術者は、本明細書に記載の方法を用いて得られる式（Ｉ）の化合物の未知の形態のＮＭＲスペクトルを図３の上に重ね合わせることができ、当技術分野の専門知識と知見を用いて、未知試料のＮＭＲスペクトルが無水結晶形態１（Ｆｏｒｍ１）の式（Ｉ）の化合物のＮＭＲスペクトルと実質的に同じであるかどうかを容易に判定することができる。
【００６２】
具体的には、図３の１３Ｃ固体ＮＭＲデータは、本特許出願の実施例１の方法Ｂの試料に対応する。
【００６３】
前述の分析技術はいずれも、無水結晶形態１（Ｆｏｒｍ１）の式（Ｉ）の化合物を同定するために単独でまたは併用して用いることができる。さらに、物理的評価の他の方法を使用して、無水結晶形態１（Ｆｏｒｍ１）の式（Ｉ）の化合物を同定し、特徴づけることもできる。無水結晶形態の物理的評価または同定に有用であることが当該技術者に公知である好適な技術の例として、示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）および赤外（ＩＲ）分光法が挙げられるが、これらに限定されない。これらの技術は、式（Ｉ）の化合物の未知形態の試料を特徴づけるために単独でまたは他の技術と併用して使用することができる。
【００６４】
無水結晶形態の式（Ｉ）の化合物およびこれを含んでなる医薬組成物は、動物、例えば、ヒトなどの哺乳類における治療、特に、精神障害、うつ病、気分障害、不安症、睡眠障害の治療または予防に有用である。ＰＣＴ公開ＷＯ０７／０２８６５４（この内容は参照によりその全体が本明細書に組込まれる）に開示される様々な治療上の使用は、無水結晶形態の式（Ｉ）の化合物に同様に適用できる。
【００６５】
別の態様において、本発明は、無水結晶形態の有効量の式（Ｉ）の化合物を含んでなる医薬組成物を提供する。
【００６６】
別の態様において、本発明は、本発明による無水結晶形態１（Ｆｏｒｍ１）の有効量の式（Ｉ）の化合物を含んでなる医薬組成物を提供する。この医薬組成物は、さらに、１種類以上の医薬的に許容される担体または希釈剤を含んでもよい。
【００６７】
かかる医薬組成物は、１種類以上の医薬的に許容される担体または希釈剤を含んでもよい。適切な医薬組成物およびそれらの調製法の例は、ＰＣＴ公開ＷＯ０７／０２８６５４に開示されており、この内容は参照によりその全体が本明細書に組込まれる。都合のよいことに、適切な医薬組成物は、従来技術を用いて、ならびに、使用する時には、担体および希釈剤を用いて調製することができる。錠剤およびカプセル製剤などの経口投与用の医薬組成物が好ましい。
【００６８】
別の態様において、本発明は、治療に使用するための、本発明による無水結晶形態１（Ｆｏｒｍ１）の式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００６９】
別の態様において、本発明は、精神障害、うつ病、気分障害、不安症、睡眠障害および物質関連障害の治療および予防のための医薬の調製における、本発明による無水結晶形態１（Ｆｏｒｍ１）の式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【００７０】
別の態様において、本発明は、統合失調症、うつ病、気分障害およびアルコール依存症の治療または予防のための医薬の調製において使用するための、本発明による無水結晶形態１（Ｆｏｒｍ１）の式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【００７１】
別の態様において、本発明は、精神障害、うつ病、気分障害、不安症、睡眠障害および物質関連障害の治療および予防における、本発明による無水結晶形態１（Ｆｏｒｍ１）の式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【００７２】
別の態様において、本発明は、統合失調症、うつ病、気分障害およびアルコール依存症の治療または予防に使用するための、本発明による無水結晶形態１（Ｆｏｒｍ１）の式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００７３】
非晶形の式（Ｉ）の化合物は、ＰＣＴ公開ＷＯ０７／０２８６５４（この内容は、参照によりその全体が本明細書に組込まれる）に記載の方法に従って調製することができる。
【００７４】
特定の無水結晶形態の式（Ｉ）の化合物の特定の調製法を、以下の実施例に提供する。
【００７５】
本発明に使用する無水結晶形態の式（Ｉ）の化合物を、他の治療薬と併用して使用してもよい。同様に、本発明の医薬製剤は、１種類以上の追加の治療薬を含んでもよい。ＰＣＴ公開ＷＯ０７／０２８６５４（この内容は、参照によりその全体が本明細書に組込まれる）に開示され、式（Ｉ）の化合物またはその塩と併用してもよい様々な治療薬は、同様に、本発明による無水結晶形態の式（Ｉ）の化合物に適用できる。
【００７６】
したがって、本発明は、さらなる態様において、精神障害を治療または予防するために、追加の治療薬と共に無水結晶形態の式（Ｉ）の化合物を含んでなる併用法を提供する。
【００７７】
したがって、本発明は、さらなる態様において、精神障害を治療または予防するために、追加の治療薬と共に無水結晶形態１（Ｆｏｒｍ１）の式（Ｉ）の化合物を含んでなる併用法を提供する。
【００７８】
無水結晶形態の式（Ｉ）の化合物を他の治療薬と併用して用いる時、これらの化合物を、任意の都合のよい経路によって、連続または同時のいずれか一方で投与してもよい。
【００７９】
同じ製剤に併用する時、これらの２つの化合物は安定していて、互いに相性がよく、かつこの製剤の他の成分と相性がよくなければならず、投与のために処方され得ることは理解されるであろう。別々に処方する時、これらを、当該技術分野においてかかる化合物について知られるような方法で、任意の都合のよい処方で提供することができる。
【００８０】
無水結晶形態の式（Ｉ）の化合物を第２の治療薬と併用して用いる時、各化合物の用量は、これらの化合物を単独で用いる時の用量と異なり得る。当該技術者は、適切な用量を容易に理解するであろう。
【実施例】
【００８１】
以下の実施例は説明の目的のみを意図しており、いかなる方法においても本発明の範囲を限定することを意図しない。
【００８２】
以下の手順において、各出発物質の後に、説明についての言及を、例によって提供する。これを、単に、熟練化学者への補助のために提供する。この出発物質は、必ずしも、言及されるバッチから調製されたわけではない。
【００８３】
本明細書で使用する、これらのプロセス、模式図および例において使用する記号および慣習は、現代の科学文献、例えば、ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙまたはｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙで用いられる記号および慣習と一致する。
【００８４】
具体的には、以下の略語が、実施例および本明細書全体において使用され得る。
ｇ（グラム）                            ｍｇ（ミリグラム）
Ｌ（リットル）                          ｍＬ（ミリリットル）
μＬ（マイクロリットル）                ｐｓｉ（ポンド・平方インチ）
Ｍ（モル）                              ｍＭ（ミリモル）
Ｎ（通常）                              ｋｇ（キログラム）
ｉ．ｖ．（静脈内）                      Ｈｚ（ヘルツ）
ＭＨｚ（メガヘルツ）                    ｍｏｌ（モル）
ＭＩＢＫ（メチルイソブチルケトン）      ｗ／ｗ（重量／重量）
ｍｍｏｌ（ミリモル）                    ＲＴ（室温）
ｍｉｎ（分）                            ｈまたはｈｒｓ（時間）
ｍｐ（融点）                            ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）
Ｔｒ（保管期間）                        ＲＰ（逆相）
ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）            ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）
ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）                ＤＭＥ（１，２−ジメトキシエタン）
ＤＣＭ（ジクロロメタン）                ＤＣＥ（ジクロロエタン）
ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）  ＨＯＡｃ（酢酸）
Ｐｓｉｇ（重量ポンド毎平方インチゲージ）
ＭＴＢＥ（メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル）
ＩＰＡｃ（酢酸イソプロピル）            Ｅｔ３Ｎ（トリエチルアミン）
ｗｔ／ｖｏｌ（重量／体積）              ＩＰＡ（イソプロピルアルコール）
乾燥減量（ＬＯＤ）                      ｂａｒｇ（棒ゲージ）
ｒｐｍ（毎分回転数）                    ｑ.ｓ.（適量）
１−プロパンホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ）
ＢＨ３−ＴＨＦ（ボラン−テトラヒドロフラン錯体）
ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）
【００８５】
特に示さない限り、全ての温度を℃（摂氏温度）で表す。特に言及しない限り、全ての反応を不活性雰囲気下、室温で行った。
【００８６】
特にはっきり記載しない限り、実施例において、陽子磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルを、Ｂｒｕｋｅｒ社製装置で、４００または７００ＭＨｚにて記録し、化学シフトを、内部標準として残留溶媒線を用いてｐｐｍ（δ）で報告する。分離パターンは、ｓを一重線、ｄを二重線、ｔを三重線、ｑを四重線、ｍを多重線、ｂを幅広と指定する。示差走査熱量測定（ＤＳＣ）を、１分あたり１０℃の走査速度にてＴＡ Ｑ１０００熱量計で行った。アルミニウムパンに１〜２ｍｇの試料サイズを測り入れ、パンの蓋を上部に置き、このパンを密封することなく軽く圧着させた。
【００８７】
中間体１
（３Ｒ）−４−ベンジル−５−オキソモルホリン−３−カルボン酸
【００８８】
【化５】
2013503134.tif 000008
【００８９】
３００ガロンのハステロイ反応器に、Ｎ−ベンジル−Ｄ−セリン（５０．０ｋｇ）を入れ、その後、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ、２７１．２ｋｇ）を加えた。その後、この溶液を０℃まで冷却し、水中（１５２．５Ｌ）の炭酸カリウム（５３．１ｋｇ）溶液を、−５℃〜５℃の間の温度を維持しながら一度に加えた。この温度を０℃まで再び調節した後、塩化クロロアセチル（４０．２ｋｇ）を、４℃以下の温度を維持しながら、１時間かけて少量ずつ加えた。この混合物を、０〜４℃の間で３０分間撹拌し、さらに別の塩化クロロアセチル（４．４ｋｇ）を一度に加えた。０〜４℃で、撹拌をさらに３０分間続けた。１０℃以下の反応温度を維持しながら、５０％水酸化ナトリウム水溶液（８２．０ｋｇ）を５０分かけて加えた。最終ｐＨ終点は１３〜１３．５になるべきである。添加を完了した後、この溶液を３〜５℃まで冷却し、４時間、この温度で撹拌した。反応が完了したことを（ＨＰＬＣで）決定した後、これを２０〜２２℃まで温め、ヘプタン（７５．０ｋｇ）を加えて、激しく撹拌した。塩基性の水層を収集し、ヘプタンを除去し、この水層を再び反応器に戻し入れた。この塩基性の水溶液をもう一度ヘプタン（１０７．８ｋｇ）で洗浄し、この反応器に戻し入れ、これを３℃まで冷却した後、温度を＜６℃を維持しながら、１〜１．５時間かけて１２Ｎ ＨＣｌ（１９３．８ｋｇ）を少量ずつ加えることによって、ｐＨを＜２．０まで下げて調整した。酸添加を完了した後、この白色固体の懸濁液を３〜５℃まで冷却し、さらに２時間撹拌した後、濾過した。その後、このケーキを冷水（３〜５℃、５０．０Ｌ）ですすぎ、乾燥させた後、ＬＯＤが＜０．６％になるまで５５〜６０℃の真空下に置き、白色固体として表題化合物を得た（５４．９ｋｇ、９１．２％収率）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．３７−７．２４（ｍ,５Ｈ）,５．２５（ｄ,Ｊ＝１５．４Ｈｚ,１Ｈ）,４．１７（ｍ,２Ｈ）,４．１２（ｍ １Ｈ）,３．９４（ｄｄ,Ｊ＝５．６,３．２Ｈｚ,１Ｈ）,３．９２（ｄｄ,Ｊ＝１６．８,３．２Ｈｚ,１Ｈ）,３．８２（ｄ,Ｊ＝１５．４Ｈｚ,１Ｈ）。
【００９０】
中間体２
[（３Ｓ）−４−ベンジルモルホリン−３−イル]メタノール塩酸塩
【００９１】
【化６】
2013503134.tif 000009
【００９２】
５００ガロンのグラスライニング製反応器に、テトラヒドロフラン（４０１．２ｋｇ）、続いて、ボロン−ジメチルスルフィド錯体（１０Ｍ,９３．１ｋｇ）を入れた。この溶液を３５℃まで加熱した後、テトラヒドロフラン（２５３．４ｋｇ）に溶解した中間体１（４７．５ｋｇ）を、４０℃以下の温度を維持しながら、１時間かけて加えた。添加後、この混合物を３５℃でさらに４時間撹拌した。この反応が完了した時（ＨＰＬＣ）、温度を３５〜４５℃の間に維持しながら、アセトン（１７８．５ｋｇ）を１時間かけて加えた。その後、この溶液を３５℃でさらに１時間撹拌した後、４０℃まで温め、一晩撹拌した。次の日、この溶液を３５℃まで冷却し、水（２１３．７Ｌ）を、１時間かけて制御した方法で加えた。添加を完了した後、この溶液を真空下に置き、ＴＨＦを蒸留して取り除き、最終体積は２３８Ｌに達した。水（８３．１Ｌ）および酢酸エチル（４７１．３ｋｇ）を加え、この溶液を４０℃まで加熱した後、水酸化ナトリウム（２Ｍ,４６２Ｌ）を加えた。この混合物を２分間撹拌した後、静置させた。水層を取り除き、酢酸エチル（４７１．３ｋｇ）で再び洗浄した。２回の酢酸エチル洗浄液（９４２．６ｋｇ）をこの反応器に戻し入れ、２０％ブライン溶液（１９９．９Ｌ）で洗浄した。下部のブライン層を取り除いて、廃棄した。この酢酸エチル溶液を真空下に置き、蒸留して、最終体積を３３３Ｌにした。この溶液を２０℃まで冷却し、３０ミクロンのＰａｌｌフィルターに通してきれいな反応器に移した。この反応器を酢酸エチル（８５．７ｋｇ）ですすいだ後、この酢酸エチルを移送ラインおよびＰａｌｌフィルターに通過させた。濾過した酢酸エチル溶液にメタノール（１７２．８ｋｇ）を加えた。この反応を１０℃まで冷却した後、１５℃以下の温度を維持しながら、クロロトリメチルシラン（２２．２ｋｇ）を１５分かけて加えた。その後、この反応を５℃まで冷却し、少なくとも２時間撹拌した。スラリーをこの反応器から取り除き、濾過した。湿ったケーキを冷たい酢酸エチル（６４．３ｋｇ）で洗浄し、乾燥させた後、５０〜５５℃で８時間、真空下に置き、白色固体として表題化合物を得た（４３．１ｋｇ,８７．６％収率）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．８８（ｂｒ ｓ,１Ｈ）,７．６２（ｍ,２Ｈ）,７．４５（ｍ,３Ｈ）,５．７２（ｂｒ ｓ,１Ｈ）,４．７９（ｄｄ,Ｊ＝１２.９,２．６Ｈｚ,１Ｈ）,４．１９（ｄｄ,Ｊ＝１２．９,７．５Ｈｚ,１Ｈ）,３.９８（ｄｄｄ,Ｊ＝１５．４,１２．２,３．２Ｈｚ,１Ｈ）,３．９４−３．８１（ｍ,３Ｈ）,３．７８−３．６６（ｍ,２Ｈ）,３．３９−３．２７（ｍ,１Ｈ）,３．１１−２．９７（ｍ,１Ｈ）,２．８９（ｄ,Ｊ＝１０．８Ｈｚ,１Ｈ）。
【００９３】
中間体３
（７Ｓ，９ａＳ）−７−[（ベンジルオキシ）メチル]オクタヒドロピラジノ[２，１−ｃ][１，４]オキサジン二シュウ酸塩
【００９４】
【化７】
2013503134.tif 000010
【００９５】
ステージ３ａ
２００ガロンの高圧ハステロイ反応器に、中間体２（４２．７ｋｇ）、続いて、２０％水酸化パラジウム／炭素（４．３ｋｇ、約５０％含水）を入れた。この反応器を密封し、窒素をパージした。その後、エタノール（２００ｐｒｏｏｆ,３３６．９ｋｇ）を入れた。撹拌器を許容可能な最大スピードに設定し、この反応を２０〜３０℃の間まで加熱し、この反応器を水素ガスで３０ｐｓｉｇまで加圧した。反応完了までの間（約３時間）、水素の取り込みを監視した。この反応が完了した後（ＨＰＬＣ）、このエタノール混合物を、セライトを詰めたＰａｌｌフィルターに通過させた。その後、このフィルターを追加量のエタノール（１０１．１ｋｇ）ですすいだ。これらのエタノール溶液を合わせて、次の反応に直接用いた。このエタノール溶液を蒸発させ、乾燥させることによって分析試料（Ｓ）−１−モルホリン−３−イル−メタノール塩酸塩を得て、その後、これをＮＭＲによって分析した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．３８（ｂｒ ｓ,１Ｈ）,５．４３（ｔ,Ｊ＝５．２Ｈｚ,１Ｈ）,３．８７（ｄｄｄ,Ｊ＝１５．５,１２．０,３．４Ｈｚ,２Ｈ）,３．６６（ｄｄｄ,Ｊ＝１３．３,１１．０,２．７Ｈｚ,１Ｈ）,３．６１−３.４９（ｍ,３Ｈ）,３．２７−３．１７（ｍ,１Ｈ）,３．１３（ｄｔ,Ｊ＝１３．０,２．５Ｈｚ,１Ｈ）,３．０２（ｄｄｄ,Ｊ＝１４．４,１０．７,３．７Ｈｚ,１Ｈ）。
【００９６】
ステージ３ｂ
３００ガロンのグラスライニング製反応器に、（Ｓ）−１−モルホリン−３−イル−メタノール塩酸塩（ステージ３ａにおける収率１００％に基づいて５７９．５ｋｇ）を含むステージ３ａのエタノール溶液を入れた。この溶液を真空下で蒸留して、３３９Ｌにした。温度を２５℃に調節した後、この反応器に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６９．２ｋｇ）を入れ、１０分間撹拌した。その後、エタノール（６６．９ｋｇ）中Ｎ−Ｂｏｃ−Ｏ−ベンジル−Ｄ−セリン（４２．４ｋｇ）溶液をこの反応器に入れ、２５℃で１時間撹拌した。１時間撹拌した後、３０℃以下の温度を維持しながら、１−Ｔ３Ｐ（酢酸エチル中約５０％、１１４．８ｋｇ）を少なくとも３０分かけて少量ずつ加えた。添加後、この反応を２５℃で２０分間撹拌した。この反応が完了した時（ＨＰＬＣ）、この反応器に水酸化ナトリウム（３Ｎ,２２９．４ｋｇ）を入れた。その後、この反応器を真空下に置き、エタノールを蒸留して取り除き、最終体積は３３９Ｌに達した。その後、ＭＴＢＥ（４７０．６ｋｇ）を加え、この混合物を１０分間撹拌し、少なくとも１５分間静置させた。下部の塩基性の水層を取り除いた後、このＭＴＢＥを、１Ｎ ＨＣｌ（２５６．６Ｌ）、３Ｎ水酸化ナトリウム（２５６．６Ｌ）および２０％ブライン溶液（２１３．５Ｌ）でそれぞれ洗浄した。このＭＴＢＥ層を反応器から取り除き、次の反応に直接用いた。
【００９７】
ステージ４
３００ガロンのグラスライニング製反応器に、［（Ｒ）−１−ベンジルオキシメチル−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシメチル−モルホリン−４−イル）−２−オキソ−エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４８．０ｋｇ）を含むステージ３ｂのＭＴＢＥ溶液（５０３．６ｋｇ）を入れた。大気圧で、このＭＴＢＥを蒸留して取り除き、最終体積は１４４Ｌに達した。温度を２５℃に調節した後、ＴＨＦ（４２６．７ｋｇ）を加えた。この溶液を大気圧で蒸留して取り除き、最終体積は１９２Ｌになった。再度、この溶液を２５℃まで冷却し、ＴＨＦ（４２６．７ｋｇ）を加えた。この溶液を大気圧下で蒸留して１４４Ｌにし、２５℃まで冷却し、さらにＴＨＦ（５７．６ｋｇ）を加えて、最終溶液体積を１９３Ｌにした。カールフィッシャー分析を行い、溶液中に存在する水の量を決定した（追加のＢＨ３−ＴＨＦを加え、溶液中に検出される全ての水を消費させた）。別の（きれいな、ＴＨＦですすいだ）５５０ガロンのグラスライニング製反応器に、ＢＨ３−ＴＨＦ（１．０Ｍ,３２７．４ｋｇ）を入れて、３５℃まで加熱した。窒素圧下で、［（Ｒ）−１−ベンジルオキシメチル−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシメチル−モルホリン−４−イル）−２−オキソ−エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを含むこのＴＨＦ溶液を、４５℃以下の温度を維持しながら、ゆっくり（少なくとも２時間）ＢＨ３−ＴＨＦ溶液に加えた。追加量のＴＨＦ（１０．７ｋｇ）を用いて、これらを洗浄し、反応器に加えた。この反応を３５℃で２．５時間維持し、試料を少しとって反応完了を確認した（ＨＰＬＣ）。この反応が完了した後、４５℃以下の温度を維持しながら、アセトン（４９．４ｋｇ）を１時間かけてゆっくり入れた。その後、この反応を少なくとも８時間撹拌した後、４５℃以下の温度を維持しながら、メタノール（１１３．９ｋｇ）を１．５時間かけてゆっくり入れた。この溶液を３５℃で３時間撹拌した後、真空下で、蒸留して２１６Ｌにした。温度を２５℃に調節した後、ＭＴＢＥ（３５５．２ｋｇ）、続いて、１５分間かけて水酸化ナトリウム（３Ｎ,２５９．６ｋｇ）を加えた。この溶液を１０分間激しく撹拌した後、静置させた。塩基性の水層を取り除いた後、このＭＴＢＥ層を２０％ブライン溶液（２４０Ｌ）で洗浄した。このブライン溶液を取り除き、真空下で、このＭＴＢＥを蒸留して１２０Ｌにし、２５℃まで冷却した後、酢酸イソプロピル（５０２．３ｋｇ）を反応器に入れた。真空下で、この溶液を蒸留して３８４Ｌにした後、この反応器から取り除き、１０ミクロンのフィルターに通して、次の反応に直接用いた。
【００９８】
ステージ５ａ
２０Ｌのジャケット付きライニング製反応器に、ステージ４から得た［（Ｓ）−１−ベンジルオキシメチル−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシメチル−モルホリン−４−イル）−エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ステージ４の理論的収率を１００％と仮定して０．９１６ｋｇ）を含む酢酸イソプロピル（３．７Ｌ）溶液を入れた。この溶液にＤＣＭ（９．２Ｌ）およびトリエチルアミン（０．９４０Ｌ）を入れた。この溶液を５℃まで冷却し、塩化メタンスルホニル（０．６９０ｇ）を、１５℃以下の温度を保つ速度で加えた。添加後、この反応を２０℃まで温め、ＨＰＬＣにより完了が確認されるまで（約２０時間）撹拌した。この反応を水（４．６Ｌ）で急冷し、１０分間撹拌した後、静置した。この水層を廃棄した後、有機層を１Ｎ ＨＣｌ（４．６Ｌ）および５％ＮａＨＣＯ３（４．６Ｌ）で連続して洗浄した。洗浄後、この有機層を真空下で蒸留して２．８Ｌにした。追加量の酢酸イソプロピル（１．８Ｌ）をこの反応器に入れ、この溶液を次の反応に直接用いた。
【００９９】
ステージ５ｂ
２０Ｌのジャケット付きライニング製反応器に６Ｎ ＨＣｌ（４．５８Ｌ）を入れ、１０℃まで冷却した。この酸溶液に、２０℃以下の温度を維持する速度で、ステージ５ａの［（Ｓ）−１−ベンジルオキシメチル−２−（（Ｒ）−３−クロロメチル−モルホリン−４−イル）−エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル溶液を加えた。この反応を２５℃まで温め、ＨＰＬＣにより完了が確認されるまで（１時間）撹拌した。この撹拌を停止し、２層に分けた。下部の酸性の層を取り除き、上部の有機層を廃棄した。この酸性の水層を反応器に戻し入れ、ＩＰＡｃ（４．６Ｌ）で洗浄した。再び、水層を取り除き、有機層を廃棄した。その後、この反応器にこの水層、続いて、ＩＰＡｃ（４．６Ｌ）を入れた。この混合物を２℃まで冷却し、２０℃以下の温度を維持する速度で、５０％ ＮａＯＨ（１．１５４ｋｇ）を加えた。この添加後、この混合物を５分間撹拌し、水層のｐＨを調べた（約７．０でなければならない）。層を分離し、下部の水層を取り除いて、廃棄した。その後、上部のＩＰＡｃ層を、真空下の蒸留により、３．０Ｌ（３．２７ｖｏｌ）まで減らした。アセトニトリル（１０．０Ｌ）をこの反応器に入れ、この溶液を、真空下の蒸留により、３．０Ｌまで減らした。最後に、追加量のアセトニトリル（４．５Ｌ）を入れ、この溶液を次の反応に直接用いた。
【０１００】
ステージ５ｃ
２０Ｌのジャケット付きライニング製反応器にアセトニトリル（１０．８Ｌ）およびＥｔ３Ｎ（１．２２ｋｇ）を入れ、その後、６０℃まで加熱した。反応温度を約６０℃に保ちながら、ステージ５ｂの［（Ｓ）−１−ベンジルオキシメチル−２−（（Ｒ）−３−クロロメチル−モルホリン−４−イル）−エチルアミンアセトニトリル溶液を１時間かけてこの反応器に加えた。その後、ＨＰＬＣにより反応の完了が確認されるまで、この混合物を６０℃で撹拌した。その後、この溶液を、真空下で３．０Ｌまで濃縮した。この蒸留後、酢酸エチル（２．０Ｌ）を加え、スラリー（Ｅｔ３Ｎ・ＨＣｌ）を２０℃まで冷却した。このスラリーをこの反応器から取り除き、濾過し、収集して、この生成溶液を保存した。Ｅｔ３Ｎ・ＨＣｌケーキを酢酸エチル（２．８Ｌ）で洗浄した。（７Ｓ，９ａＳ）−７−［（ベンジルオキシ）メチル］オクタヒドロピラジノ［２,１−ｃ］［１，４］オキサジンを含む濾液を合わせて、ステージ５ｄに直接用いた。（７Ｓ，９ａＳ）−７−［（ベンジルオキシ）メチル］オクタヒドロピラジノ［２,１−ｃ］［１，４］オキサジンの量を、重量／重量ＨＰＬＣアッセイにより決定した。
【０１０１】
ステージ５ｄ
２０Ｌのジャケット付きライニング製反応器に、シュウ酸（ステージ５ｃの（７Ｓ，９ａＳ）−７−［（ベンジルオキシ）メチル］オクタヒドロピラジノ［２,１−ｃ］［１，４］オキサジン溶液のｗｔ／ｗｔ ＨＰＬＣアッセイに基づいて０．３０４ｋｇ、１．０ｅｑ）、エタノール（２００ｐｒｏｏｆ、２．７５Ｌ）および酢酸エチル（６．４Ｌ）を入れた。この混合物を６０℃まで加熱し、５０℃を超える温度を維持する速度で、ステージ５ｃの（７Ｓ，９ａＳ）−７−［（ベンジルオキシ）メチル］オクタヒドロピラジノ［２,１−ｃ］［１，４］オキサジンの粗酢酸エチル溶液をこの反応器に加えた。この溶液を６０℃で３０分間撹拌し、２０℃まで冷却した後、２０℃で一晩撹拌した。固体を取り除き、濾過した後、酢酸エチル：エタノール（６：１、１．８Ｌ）溶液で洗浄した。その後、この固体を真空下、５０℃のオーブンに入れ、乾燥させ、ベージュ色の結晶性固体として表題化合物を得た（０．３０６ｋｇ）。この表題化合物の第２の収穫物を母液から得た（０．１３３ｋｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．５−８．５（ｂｒ ｓ,４Ｈ）７．４１−７．３６（ｍ,３Ｈ）,７．３５−７．２７（ｍ,２Ｈ）,４．５７（ｄ,Ｊ＝２．０Ｈｚ,２Ｈ）,３．９４（ｔ,Ｊ＝８．３Ｈｚ,１Ｈ）,３．７６−３．６１（ｍ,４Ｈ）,３.４５（ｄｄｄ,Ｊ＝１３．９,１１．７,２．２Ｈｚ,１Ｈ）,３．０６（ｔ,Ｊ＝１１．８Ｈｚ,１Ｈ）,２．９４（ｄｄ,Ｊ＝１２．７,２．９Ｈｚ,１Ｈ）,２.７９（ｄ,Ｊ＝１２．４Ｈｚ,１Ｈ）,２．６７（ｔ,Ｊ＝１２．５Ｈｚ,１Ｈ）,２．５６（ｄ,Ｊ＝１１．４,１Ｈ）,２．４３（ｄｄ,Ｊ＝１２．７,３．４Ｈｚ,１Ｈ）,２．３９−２．２９（ｍ,１Ｈ）,２．１４（ｄｄｄ,Ｊ＝１４．９,１１．５,３．２Ｈｚ,１Ｈ）。
【０１０２】
中間体４
２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−｛４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−６−［（７Ｓ，９ａＳ）−７−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イル］−３−ピリジニル｝−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド二塩酸塩
【０１０３】
【化８】
2013503134.tif 000011
【０１０４】
１００ガロンのグラスライニング製反応器に、中間体３（１０．５ｋｇ）、トルエン（１７３ｋｇ）および１Ｎ ＮａＯＨ（２００Ｌ）を入れた。この二相混合物を７５℃まで加熱し、５分間撹拌した。撹拌を停止し、これらの層を３０分間静置した。７５℃で、下部の塩基性の水層を取り除いた。２５℃まで冷却した後、水（１００Ｌ）を加え、１０分間撹拌した。この混合物を１５分間静置し、下部の水層を取り除いた。トルエン層を真空下で４０Ｌまで濃縮した後、新しいトルエン３４．６ｋｇを加えた。この溶液を、カールフィッシャー分析により、その水分含有量について調べた（＜０．０５ｗｔ／ｖｏｌ）。この溶液を水含有量について調べた後、さらにトルエン（７７．９ｋｇ）を加え、最終溶液の体積は１８０Ｌになった。別の１００ガロンのグラスライニング製反応器に、（（２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［６−クロロ−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−ピリジニル］−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド（１０．０ｋｇ）を入れ、続いてナトリウムｔ−ブトキシド（３．２ｋｇ）およびパラジウム（０）ビス−トリ−ｔ−ブチルホスフィン（０．９５７ｋｇ）を入れた。その後、中間体３のトルエン溶液をこれらの固体に加え、８５℃まで加熱した。この反応を、ＨＰＬＣにより反応が完了するまで（約２〜４時間）、８５℃で撹拌した。この溶液を２５℃まで冷却した後、２０％ＮａＨＳＯ３水溶液（１００Ｌ）をこの反応器に入れた。この二相混合物を６０℃まで加熱し、１時間撹拌し、２５℃まで冷却して戻した。この二相混合物をこの反応器から取り除き、Ｃｅｌｉｔｅを詰めたＰａｌｌフィルターでろ過した。この濾液をトルエン（８．７ｋｇ）ですすぎ、最初の濾液と合わせ、この反応器に戻し入れ、３０分間静置した。静置後、下部の水層を取り除き、廃棄した。その後、この反応器に５％システイン水溶液（１００Ｌ）を入れた。この混合物を６０℃まで加熱し、１時間撹拌した後、２５℃まで冷却した。再び、この二相の混合物をこの反応器から取り除き、Ｃｅｌｉｔｅを詰めたＰａｌｌフィルターでろ過した。この濾液をトルエン（８．７ｋｇ）ですすぎ、合わせた濾液を反応器に戻し入れ、１０％ａｑ塩化ナトリウム（４０ｋｇ）を加えた。この混合物を１５分間撹拌し、３０分間静置した。下の水層を取り除き、廃棄した。その後、この反応器に、５％システイン水溶液（１００Ｌ）を入れた。この混合物を６０℃まで加熱し、１時間撹拌した後、２５℃まで冷却した。この二相の混合物をこの反応器から取り除き、Ｃｅｌｉｔｅを詰めたＰａｌｌフィルターでろ過した。この濾液をトルエン（８．７ｋｇ）ですすぎ、合わせた濾液を反応器に戻し入れ、１０％ａｑ塩化ナトリウム（４０ｋｇ）を加えた。この混合物を１５分間撹拌し、３０分間静置した。下の水層を取り除き、廃棄した。５％重炭酸ナトリウム水溶液（７０Ｌ）をこのトルエン層に加え、１０分間撹拌した。これらの層を３０分間静置し、下の重炭酸層を取り除き、廃棄した。２％塩化ナトリウム水溶液（７０Ｌ）を加え、１５分間撹拌した。この混合物を３０分間静置し、下の水層を取り除き、廃棄した。第２の２％塩化ナトリウム水溶液（７０Ｌ）を加え、１５分��撹拌した。この混合物を３０分間静置し、下の水層を取り除き、廃棄した。上部のトルエン層を真空蒸留下で４０Ｌまで濃縮した後、追加量のトルエン（６０．６ｋｇ）を加えた。この溶液の水分含有量を、カールフィッシャー分析を用いて調べた（＜１．０％ｗｔ／ｖｏｌ）。その後、この反応器に、ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（１０．３ｋｇ）を入れ、２５℃で３０分間撹拌した。撹拌を終了した後、トルエン（７７．９ｋｇ）を加え、溶液を真空下で蒸留し、最終体積は１００Ｌになった。追加のトルエン（７７．９ｋｇ）を入れ、再び、この溶液を真空下で減少させ、最終体積は１００Ｌになった。試料をガスクロマトグラフィー分析のために取り、溶液中の１，４−ジオキサンの含有量を決定した（＜０．５５％１，４−ジオキサン）。溶液の温度を２５℃に調節し、ｎ−ヘプタン（４７．９ｋｇ）を、この反応器に少なくとも３０分かけてゆっくり加えた。このスラリーを２５℃で少なくとも４時間撹拌した。この固体をこの反応器から取り除き、濾過した。濾過ケーキを２７．４ｋｇのｎ−ヘプタンで洗浄した。その後、この固体を４０℃の真空オーブンに一晩入れ、黄褐色固体として表題化合物（１２．３ｋｇ,７８．８％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０２（ｓ,１Ｈ）,７．９５（ｓ,１Ｈ）,７.７３（ｂｒ ｓ,２Ｈ）,７．２７（ｍ,５Ｈ）,７．１８（ｓ,１Ｈ）,７．１６（ｓ,１Ｈ）,７．１１（ｂｒ ｓ,１Ｈ）,６．８３（ｓ,１Ｈ）,５．１２（ｂｒ ｍ,６Ｈ）,４．６４（ｄ,Ｊ＝１２．５Ｈｚ,１Ｈ）,４．５０（ｄ,Ｊ＝１１.７Ｈｚ,１Ｈ）,４．４１（ｍ,１Ｈ）,４．３１−４．１４（ｍ,２Ｈ）,４．０５−３.７６（ｍ,４Ｈ）,３．６０（ｄ,Ｊ＝１２．７Ｈｚ,１Ｈ）,３．５１−３．３９（ｍ,２Ｈ）,３．３５−３．１２（ｍ,２Ｈ）,３．１２−３．０（ｍ,１Ｈ）,２．５５（ｍ,１Ｈ）,２．３６−１．９６（ｍ,４Ｈ）,１．５６−１．１５（ｍ,４Ｈ）。
【０１０５】
中間体５
２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−｛４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−６−［（７Ｓ，９ａＳ）−７−（ヒドロキシメチル）ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イル］−３−ピリジニル｝−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド二塩酸塩モノ−イソプロパノール溶媒和物
【０１０６】
【化９】
2013503134.tif 000012
【０１０７】
２０Ｌのジャケット付きライニング製反応器に、中間体４（１．１２ｋｇ）、１０％パラジウム炭素（約５０％含水、０．２２５ｋｇ）、イソプロパノール（１０．０８Ｌ）、水（１．１２Ｌ）および濃塩酸（０．１４０ｋｇ）を入れた。この混合物を激しく撹拌し、５０℃まで加熱し、ＨＰＬＣにより反応の完了が確認されるまで（約３．５〜５時間）、０．２５ ｂａｒｇの水素圧下に置いた。この反応が完了した後、この反応器に窒素をパージし、２５℃まで冷却した。この反応物をこの反応器から取り出し、Ｃｅｌｉｔｅを詰めたＰａｌｌフィルターでろ過し、パラジウム触媒を除去した。イソプロパノール（１０．１Ｌ）および水（１．１２Ｌ）を反応器に加えた後、Ｐａｌｌフィルターに通過させた。濾液を合わせ、イソプロパノール溶液（約２４．０Ｌ）中に表題化合物を得た。当量を用いて別の反応を行い、（前のと）合わせて、イソプロパノール溶液（約４８．０Ｌ）中に表題化合物（２．１６ｋｇ）を得た。これらの合わせた溶液を、０．４５ミクロンフィルターを通して５０Ｌのジャケット付きライニング製反応器に入れた。この溶液を真空下で蒸留して８．０Ｌにした後、追加のＩＰＡ（２２．４Ｌ）をこの反応器に入れた。再び、この溶液を真空下で蒸留して８．０Ｌにし、追加のＩＰＡ（２２．４Ｌ）を加えた。もう一度、この溶液を８．０Ｌまで減少させ、ＩＰＡ（１９．１Ｌ）を加えた。試料を取り、カールフィッシャー分析を用いて水分含有量を調べた（＜０．４％ｗｔ／ｖｏｌ）。この溶液を２５℃に調節し、ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（１．３５Ｌ）を加えた。その後、この反応を６５℃まで加熱し、３０分間撹拌した。この溶液を２５℃まで冷却し、２，２，４−トリメチルペンタン（１１．２Ｌ）を加え、スラリーを一晩撹拌した。固体をこの反応器から取り除き、濾過した。濾過ケーキを、ＩＰＡと２，２，４−トリメチルペンタンの１：１溶液（５．０Ｌ）で洗浄した。固体を乾かし、３０℃の真空オーブンに一晩入れ、パールホワイトの固体として表題化合物（１．９１４ｋｇ,８８．６％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．４２（ｂｒ ｓ,１Ｈ）,８．０１（ｓ,１Ｈ）,７．９７（ｂｒ ｓ,１Ｈ）,７．７３（ｂｒ ｓ,２Ｈ）,７．１８（ｄ,Ｊ＝１０．２Ｈｚ,１Ｈ）,７．１２（ｂｒ ｍ,２Ｈ）,６．９５（ｓ,１Ｈ）,５．７８（ｂｒ ｓ,５Ｈ）,４．７７−４．６５（ｍ,１Ｈ）,４．５７−４．４３（ｍ,１Ｈ）,４.２１（ｄｄ,Ｊ＝１２．７,１．２Ｈｚ,１Ｈ）,４．０６−３．８１（ｍ,５Ｈ）,３．７７（ｓｅｐｔ,Ｊ＝６．１Ｈｚ,ＩＰＡ,１Ｈ）,３．６４（ｄ,Ｊ＝１２.７Ｈｚ,１Ｈ）,３．５２−３．４２（ｍ,１Ｈ）,３．４２（ｄ,Ｊ＝１１．７Ｈｚ,１Ｈ）,３．２９（ｄｄ,Ｊ＝１２．４,４．４Ｈｚ,１Ｈ）,３．２４−３．０９（ｍ,２Ｈ）,２．６５−２．５４（ｍ,１Ｈ）,２．３８−２．０５（ｍ,４Ｈ）,１.５６−１．１１（ｍ,４Ｈ）,１．０３（ｄ,Ｊ＝６．２Ｈｚ,ＩＰＡ,６Ｈ）。
【０１０８】
実施例１
無水結晶形態１（Ｆｏｒｍ１）の２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−｛４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−６−［（７Ｓ，９ａＳ）−７−（ヒドロキシメチル）ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イル］−３−ピリジニル｝−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミドの調製
方法Ａ
８ｇの非結晶遊離塩基の２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−｛４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−６−［（７Ｓ，９ａＳ）−７−（ヒドロキシメチル）ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イル］−３−ピリジニル｝−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミドを、ホイルで覆った５００ｍＬ容器に分注した。この固体を、３５０ｒｐｍのオーバーヘッド撹拌により、ポリブロックの中で、１２０ｍｌのイソオクタンでスラリーにした。このスラリーを、５℃／分の速度で７０℃まで加熱した。この流動性のあるスラリーは、１５分以内に淡黄色からクリーム色に変わった。７０℃で一晩置いた後、このスラリーを１℃／分の速度で２５℃まで冷却した。ｐｏｒｏｓｉｔｙ３フィルターを用いて、真空下での濾過により固体を単離した。淡黄色の湿気のある粉末を乾燥濾過し、クリーム色の粉末を得た（固体１）。
【０１０９】
この粉末はこの容器の中で丸い凝集体を形成したので、いくぶんかの物質は濾過できなかった。前に回収した濾液をこの容器に再び分注した。この凝集体物質を、７０℃で７時間撹拌することによって、スラリーに分散させた。その後、この実験を１℃／分の速度で２５℃まで冷却し、そのままで３夜置いた。濾過により、クリーム色の粉末を得た（固体２）。固体１および固体２を、４０℃の真空下で１９時間乾燥させ、表題化合物（７．０８７ｇ）を得た。
【０１１０】
方法Ｂ
１００ガロンのグラスライニング製反応器に、中間体５（１０．１ｋｇ）、続いて、ＭＴＢＥ（１１２．１ｋｇ）を入れた。この混合物に、２．５Ｎ ＮａＯＨ（５０．５Ｌ）を加えた。この反応を４０℃に達するまで撹拌した後、４０℃で１５分間静置した。下部の水層を取り除き、廃棄した。その後、この反応器に、１０％Ｌ−システイン水溶液（５０．５Ｌ）を入れた。この二相混合物を４０℃まで加熱し、１時間撹拌した。この混合物を１５分間静置し、下部の水層を取り除いて、廃棄した。その後、この反応器に水（５０．５Ｌ）を入れた。この混合物を４０℃で１５分間撹拌し、６０分間静置し、下部の水層を取り除いて、廃棄した。再び、水（５０．５Ｌ）を入れ、この反応を４０℃で１５分間撹拌した後、６０分間静置した。下層を取り除いて、廃棄した。ＭＴＢＥ層を大気圧下で蒸留し、約２５Ｌにした。このＭＴＢＥ溶液を５５℃まで温めた後、５０〜５５℃の間に温度を維持しながら、２，２，４−トリメチルペンタン（５８．３ｋｇ）を１時間かけてゆっくり加えた。その後、この溶液を大気圧下で加熱し、最終体積は約４０Ｌになった。その後、この溶液を７５℃まで冷却し、ＩＰＡ（６．０ｋｇ）をこの反応器に加えた。この溶液を５５℃まで冷却した後、カートリッジフィルターに通過させて、きれいな１００ガロンのグラスライニング製反応器に入れた。カートリッジフィルターを通して、追加の２，２，４−トリメチルペンタン（３１．１ｋｇ）をこの反応器に加えた。添加後、この溶液を７０℃まで加熱し、３０分間撹拌した後、５０℃まで冷却して戻した。ＩＰＡ（０．０６５７ｋｇ）および２，２，４−トリメチルペンタン（０．５２２２ｋｇ）中の無水結晶形態１（Ｆｏｒｍ１）の２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−｛４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−６−［（７Ｓ，９ａＳ）−７−（ヒドロキシメチル）ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イル］−３−ピリジニル｝−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミドのシードスラリー（０．０８３８ｋｇ）を、カートリッジフィルターで濾過した溶媒を用いて調製した。その後、このシードスラリーを５０℃の反応器に入れた。その後、このスラリーを、５０℃で少なくとも３時間撹拌した。その後、２，２，４−トリメチルペンタン（２９．２ｋｇ）を、定量ポンプにより、３時間かけて（カートリッジフィルターを通して）この反応器に加えた。この添加が完了した後、このスラリーを５０℃で一晩置き、４．５時間かけて０℃まで冷却した後、０℃で少なくとも３時間置いた。その後、このスラリーを取り除いて、乾燥濾過機により濾過した。その後、この濾過ケーキを、カートリッジフィルターに通過させてこの反応器に入れた冷たい（０℃）２，２，４−トリメチルペンタン（２×２３．３ｋｇ）で２回洗浄した。この固体を、真空下の５０℃の乾燥濾過機の中で１５時間乾燥させた（ＬＯＤ＜０．５％）。その後、この固体をこの乾燥機から取り出し、Ｑｕａｄｒｏ（登録商標）Ｃｏｍｉｌ（登録商標）、Ｃ−１０１によりふるいにかけ、ポリエチレンバッグで二重に裏打ちされたＨＤＰＥ（高密度ポリエチレン）ドラムに回収し、白色固体として表題化合物（６．１ｋｇ、７２．６％収率）を得た。ＤＳＣにより、分解を伴う開始融点＝１６２℃であることが分かった。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０１（ｓ,１Ｈ）,７．８５（ｓ,１Ｈ）,７.７３（ｂｒ ｓ,２Ｈ）,７．１５（ｄ,Ｊ＝１０．０Ｈｚ,１Ｈ）,７．１１（ｂｒ ｍ,２Ｈ）,６．６０（ｓ,１Ｈ）,４．６８（ｄｄ,Ｊ＝６．４,１．７Ｈｚ,１Ｈ）,４．２７−４．１６（ｍ,１Ｈ）,４．１６−４．０（ｍ,１Ｈ）,３．８１−３.６９（ｍ,３Ｈ）,３．５５（ｄｄ,Ｊ＝１１．７,２．０Ｈｚ,１Ｈ）,３．４５−３．３６（ｍ,１Ｈ）,３．１５（ｔ,Ｊ＝１０．５Ｈｚ,１Ｈ）,３．０２（ｄ,Ｊ＝１０．７Ｈｚ,１Ｈ）,２．６４（ｄ,Ｊ＝１１．８Ｈｚ,１Ｈ）,２．５８−２．５３（ｍ,２Ｈ）,２．３２−２．０１（ｍ,８Ｈ）,１．５７−１．１２（ｍ,６Ｈ）。
【０１１１】
粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）
ＸＲＰＤパターンを、モノクロメータ装備のＸ’Ｃｅｌｅｒａｔｏｒ検出器を用いるＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ社製Ｘ’−Ｐｅｒｔ Ｐｒｏ粉末回折計モデルＰＷ３０５０／６０で、銅ＫαＸ線照射を用いて取得した。取得条件は、照射：Ｃｕ Ｋα、発生電圧：４５ｋＶ、発生電流：４０ｍＡ、ステップサイズ：０．００８°２θ、ステップあたりの時間：５７５秒、発散スリットの種類：固定、発散スリットのサイズ：０．４３５４°、測定温度：２０〜２５℃の範囲、角度計の半径：２４０ｍｍである。試料を、実施例１の方法Ｂ数ミリグラムを０．７ｍｍの毛細管に詰めることによって調製する。パターンを表１に示す。
【０１１２】
実施例１の方法Ａの粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンは、図１に報告したパターンと一致する。
【０１１３】
熱分析
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）を、ＴＡ Ｑ１０００熱量計で行った。実施例１の方法Ｂの試料をアルミニウムパンに測り入れ、パンの蓋を上部に置き、このパンを密封することなく軽く圧着させた。走査速度１０℃／分。試料サイズ１〜２ｍｇ。無水結晶形態１（Ｆｏｒｍ１）の式（Ｉ）の化合物のサーモグラムを図２に示す。
【０１１４】
実施例１方法Ａの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムは、図２に報告するサーモグラムと一致する。
【０１１５】
ＤＳＣデータを報告する時、事象の開始温度またはピーク温度が報告され得る。電流充電中は、開始温度のみ報告される。この開始温度は、主要な事象の接線とベースラインとの交差点である。
【０１１６】
１６２℃の開始温度でのややシャープな非対称の融解級熱は分解を伴った。
【０１１７】
融解が分解を伴う時は、同じ物質の異なるバッチにおいて開始融点に小さな変動が観察される場合があることを当該技術者は理解するであろう。
【０１１８】
固体核磁気共鳴
実施例１の方法Ｂの１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルを図３に示す。データを、３９９．８７ＭＨｚの１Ｈ周波数で作動するＢｒｕｋｅｒ社製Ａｖａｎｃｅ ４００  ｔｒｉｐｌｅ−ｒｅｓｏｎａｎｃｅ ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒを用いて取得した。示した１３ＣのＳＳＮＭＲスペクトルは、８ｋＨｚの回転周波数で、Ｂｒｕｋｅｒ社製４ｍｍの３重共鳴マジックアングルスピンプローブを用いる交差分極パルスシーケンスを用いて得られた。７５〜９０ｋＨｚの直線的な出力ランプ（ｌｉｎｅａｒ ｐｏｗｅｒ ｒａｍｐ）を、交差分極効率を高めるために１Ｈチャネル上で用いた。５パルスの全サイドバンド抑圧パルスシーケンスにより、スピニングサイドバンド除去した。１Ｈデカップリングは、Ｓｐｉｎａｌ−６４ ｓｅｑｕｅｎｃｅを用いて得たが、１９Ｆデカップリングは、回転周期あたり１πパルスを用いるπ−パルスデカップリングにより得た。特徴的な１３Ｃ  ＮＭＲピーク位置を、０ｐｐｍ（１００万分の１）のテトラメチルシランに対して記録し、機器の変動および較正により、精度は±０．２ｐｐｍである。
【０１１９】
医薬組成物
無水結晶形態１（Ｆｏｒｍ１）の式（Ｉ）の化合物は、通常、患者に投与される前に医薬組成物に処方されるが、必ずしもそうであるわけではない。一態様において、本発明は、無水結晶形態１（Ｆｏｒｍ１）の式（Ｉ）の化合物を含んでなる医薬組成物を対象にする。
【０１２０】
無水結晶形態１の式（Ｉ）の化合物の錠剤は、無水結晶形態１（Ｆｏｒｍ１）の式（Ｉ）の化合物を２０ｍｇ、２５ｍｇ、４５ｍｇ、１００ｍｇおよび２００ｍｇ含んでなり、有効成分の即時放出をもたらす茶褐色のフィルムでコーティングされた丸い（または２００ｍｇ長の楕円形）錠剤として経口投与用に処方されている。
【０１２１】
賦形剤および錠剤の定量的組成のリストを以下の表２に報告する。
【０１２２】
【表２】
2013503134.tif 000013
【０１２３】
無水結晶形態１（Ｆｏｒｍ１）の式（Ｉ）の化合物の錠剤２０ｍｇ、２５ｍｇ、４５ｍｇ、１００ｍｇおよび２００ｍｇを、湿式造粒プロセス、乾式混合プロセス、打錠プロセスおよびフィルムコーティングプロセスを用いて製造した。
【０１２４】
原体、ラクトース一水和物、結晶セルロースおよびクロスカルメロースナトリウムをふるいにかけ、約５分間、高剪断ミキサー造粒機の中で乾式混合した。この原体、ラクトース一水和物、結晶セルロースおよびクロスカルメロースナトリウムの乾燥混合物上に造粒水を噴霧した。湿った顆粒を、流動層乾燥機の中で、約４０分間約６５℃で乾燥させ（＜２％ＬＯＤ）、コニカルミル（ふるいサイズ８１３μｍ）を用いて粉砕し、ビン混合機の中でラクトース、結晶セルロースおよびクロスカルメロースナトリウムを約２０分間混合した。ステアリン酸マグネシウムを潤滑のためにこのビン混合機に加え、この混合物を約３分間混合した。
【０１２５】
この混合物を適切な別の（一打）打錠機を用いて圧縮し、コーティングしていない錠剤を得た。Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）黄色０３Ｂ２２１３３を、精製水および調製したフィルムコーティング懸濁液と共に撹拌しながら混合容器の中に入れた。これらの錠剤を、適切なパンコーティング機に入れてフィルムコーティングした（約３％重量増加）。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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2013503134.tif 000019