(57)【要約】  本発明は、（４−｛４−［５−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、ナトリウムの新規な結晶性形態、および動物、特にヒトにおけるＤＧＡＴ１活性に関連する状態または障害の処置または予防における、それらの使用に関する。それは、こうした新規な結晶性形態を作製するためのプロセスにも関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
修飾体Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｆ、Ｉ、Ｌ、ＮまたはＯの形態における式（ＩＩ）
【化８】
2013539755.tif 000051
の（４−｛４−［５−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸のナトリウム塩の結晶性形態。
【請求項２】
修飾体Ｃ、ＮまたはＯの形態における、請求項１に記載の結晶性形態。
【請求項３】
修飾体Ｃの形態における、請求項１または２に記載の結晶性形態。
【請求項４】
２５℃および０％から７０％を範囲とする相対湿度で乾燥したままである、請求項１から３のいずれか一項に記載の結晶性形態。
【請求項５】
２５℃および０％から８０％を範囲とする相対湿度で乾燥したままである、請求項１から４のいずれか一項に記載の結晶性形態。
【請求項６】
少なくとも８０重量％、８５重量％、９０重量％、９５重量％または９９重量％の前記修飾体を含む、請求項１から５のいずれか一項に記載の結晶性形態。
【請求項７】
少なくとも９５重量％または９９重量％の前記修飾体を含む、請求項１から６のいずれか一項に記載の結晶性形態。
【請求項８】
５．９度および１７．０度の２θ（±０．１度）（ＣｕＫα  λ＝１．５４１８Å）にピークを有するＸ線粉末回折パターン、または図２．３において示されているものに実質的に準じているＸ線粉末回折パターンを特徴とする、修飾体Ｃの形態における、請求項１から７のいずれか一項に記載の結晶性形態。
【請求項９】
約２２℃の温度で、５．９、１７．０、１９．６、２２．５、２３．６、２８．４および３０．０からなる群から選択される４つ以上の２θ値（±０．１度）（ＣｕＫα  λ＝１．５４１８Å）を含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、修飾体Ｃの形態における、請求項１から７のいずれか一項に記載の結晶性形態。
【請求項１０】
約２２℃の温度で、５．９、１７．０、１９．６、２２．５、２３．６、２８．４および３０．０からなる群から選択される５つ以上の２θ値（±０．１度）（ＣｕＫα  λ＝１．５４１８Å）を含む粉末Ｘ線回折パターンをさらに特徴とする、修飾体Ｃの形態における、請求項１から７のいずれか一項に記載の結晶性形態。
【請求項１１】
−６７．６（±０．２）ｐｐｍにピークを含む固体１９Ｆ  ＮＭＲスペクトルを特徴とする、修飾体Ｃの形態における、請求項１から７のいずれか一項に記載の結晶性形態。
【請求項１２】
２４６．０℃（±２．４）で開始し、２５０．１℃（±２．５）で最大となる融点を特徴とする、修飾体Ｃの形態における、請求項１から７のいずれか一項に記載の結晶性形態。
【請求項１３】
１２６℃（±２．５）に吸熱ピークを有する示差走査熱量測定サーモグラムを特徴とする、修飾体Ｃの形態における請求項１から７のいずれか一項に記載の結晶性形態。
【請求項１４】
請求項１から１３のいずれか一項に記載の結晶性形態、および１種または複数の薬学的に許容される担体または添加剤を含む医薬組成物。
【請求項１５】
追加の治療剤を含む、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１６】
ＤＧＡＴ１活性に関連する状態または障害を処置または予防する際に使用するための、請求項１から１３のいずれか一項に記載の結晶性形態または請求項１４もしくは１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
請求項１から１３のいずれか一項に記載の結晶性形態の治療有効量または請求項１４もしくは１５に記載の医薬組成物の治療有効量をその必要がある対象に投与することを含む、ＤＧＡＴ１活性に関連する状態または障害を処置または予防するための方法。
【請求項１８】
対象が哺乳動物である、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
動物、特にヒトにおけるＤＧＡＴ１活性に関連する状態または障害を処置または予防するための薬を製造するための、請求項１から１３のいずれか一項に記載の結晶性形態または請求項１４もしくは１５に記載の医薬組成物の使用。
【請求項２０】
（ａ）式（ＩＩ）の化合物を、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）またはテトラヒドロフランとエタノールとの混合物のいずれか一方である溶媒系に溶解させるステップ、
（ｂ）（ｉ）アセトニトリル、トルエンおよびメチル−ｔ−ブチルエーテルから選択される溶媒、または（ｉｉ）含水量が０．２５％ｖ／ｖから３％ｖ／ｖである、水と、アセトニトリル、トルエンおよびメチル−ｔ−ブチルエーテルから選択される溶媒との混合物、または（ｉｉｉ）ヘプタンなどの非溶媒を添加するステップ、
（ｃ）ステップ（ｂ）の最後に得られる混合物を濾過するステップ、
（ｄ）任意選択により、結晶を乾燥するステップ
を含む、修飾体Ｃを作製するためのプロセス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、（４−｛４−［５−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸のナトリウム塩の新規な結晶性形態、およびこれらの固体形態を含む医薬組成物、およびこうした新規な形態を作製するためのプロセスに関する。本発明は、さらに、様々な状態の処置における、特にＤＧＡＴ１活性に関連する状態または障害の処置における、単独または１種もしくは複数の治療剤との組合せでの、新規な結晶性形態およびそれらの組成物の使用に関する。
【０００２】
ＷＯ２００７／１２６９５７は、ＤＧＡＴ１の阻害剤であり、したがって、肥満症などの炎症状態、糖尿病および関連の代謝障害などの状態または障害の処置において有用であることが開示されている化合物の属を記載している。前記文献の実施例５−１は、構造式（Ｉ）
【０００３】
【化１】
2013539755.tif 000002
を有する化合物（４−｛４−［５−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、およびそのナトリウム塩（ＩＩ）
【０００４】
【化２】
2013539755.tif 000003
を開示している。
【０００５】
式（ＩＩ）の化合物の合成についてそこに記載されている手順は、その後「修飾体Ａ」または「形態Ａ」と名づけられている結晶性形態を生成する。
【０００６】
修飾体Ａは吸湿性であり、水分取込みの程度は周囲の相対湿度に依存する。周囲の湿度が試料の最終含水量に強く影響するので、バッチ間で含水量が変動する。周囲の湿度に対する含水量の感度も、異なる場所でおよび／または年間の異なる時期に生成されるバッチ間の含水量の変動につながり得る。これらは順じて、バッチによって医薬活性成分（ＡＰＩ）含有量の変動をもたらす。品質管理問題を招くことに加えて、ＡＰＩ含有量を定量化するために個々のバッチをアッセイする必要があるので、これらの変動は製剤の困難を招く。理想的には、製剤するのがより簡単である、より一貫性のある生成物が必要である。
【０００７】
より一貫性のある生成物を生成する試みにおいて、実施例５−１に記載されている手順に従った後に得られる結晶性形態を乾燥した後、修飾体Ａの乾燥結晶の制御された再水和が実施された。したがって、乾燥固体は通常、少なくとも４８時間の間、周囲空気に曝露される。商業生産プラントにおいて、こうした再水和ステップは、スループットを有意に減少し、したがって、プロセスコストおよび生成時間に不利に強く影響する。追加の装置（例えば、制御された再水和のための水蒸気の供給源として働く槽）が必要とされ、したがって、加工コストをさらに増加させる。
【０００８】
製造するための特別な要件に加えて、材料の吸湿性の性質も、薬物物質の放出に関して医薬製剤を分析する場合に余分な注意を払うべきであることを要求する。
【０００９】
したがって、大規模に調製および精製することが確実にできる物理的形態における式（ＩＩ）の化合物を提供することが重要である。その物理的形態は、理想的には、安定であり貯蔵中に分解すべきではない。選択される物理的形態はまた、薬物物質が、選択される意図した投与経路に適当である製剤として製造されている間、安定でなければならない。その点において、改善された粉末の取扱い特性またはより高いかさ密度につながる物理的形態の物性を考えることが必要であり得る。特に、非吸湿性は、良好な流動特性を得るために特に重要である。
【００１０】
最終生成物の特性は、予測可能であり確実に再現可能でもあるべきである。例えば、一貫性のない方式において得られる材料は、例えば、含水量がバッチによって異なる場合、慎重にモニタリングしなければならない。これは、薬物物質の取扱い、製造、分析および製剤において厄介な問題を加えることにつながる。
【００１１】
１種の結晶性形態が、適当であると考えられる特性を呈し得る一方で、別の形態も、適切で正しい手段を用いて薬物中へのその発生の成功につながることができる特性を有し得る。したがって、化合物が商業化に適当であるかどうかに関する決定は、望ましい特徴の正しいバランスを有する化合物の結晶性形態を見出すことに依存する。
【００１２】
発明の概要
一態様において、本発明は、（４−｛４−［５−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸のナトリウム塩の結晶性形態を提供する。
【００１３】
【化３】
2013539755.tif 000004
【００１４】
これらの結晶性形態の実施形態には、本明細書において修飾体Ｂ、修飾体Ｃ、修飾体Ｄ、修飾体Ｆ、修飾体Ｇ、修飾体Ｈ、修飾体Ｉ、修飾体Ｊ、修飾体Ｌ、修飾体Ｍ、修飾体Ｎおよび修飾体Ｏとして特徴づけられているものが含まれる。
【００１５】
各結晶性形態は、その対応する図において明記されている通りのＸ線回折パターンを特徴とすることができる。
【００１６】
本発明の別の態様において、本明細書に記載されている結晶性形態、および１種または複数の薬学的に許容される担体または添加剤を含む医薬組成物が提供される。該組成物は、該組成物における式（ＩＩ）の化合物の重量に基づいて、式（ＩＩ）の化合物の結晶性形態を少なくとも９０重量％含むことができる。本発明の別の態様において、該医薬組成物は、追加の治療剤を含む。
【００１７】
さらなる態様において、ＤＧＡＴ１活性に関連する状態または障害を処置または予防する際における使用のための、上記されている通りの結晶性形態または医薬組成物が提供される。本発明の一態様として、ＤＧＡＴ１活性に関連する状態または障害を処置または予防するための薬を製造するためのこうした結晶性形態またはこうした医薬組成物の使用も提供される。
【００１８】
さらなる態様において、ＤＧＡＴ１活性に関連する状態または障害を処置または予防するための方法が提供され、この方法は、本明細書に記載されている結晶性形態の治療有効量または医薬組成物の治療有効量を、その必要がある対象に投与することを含む。
【００１９】
さらに、結晶性形態の任意の１種、好ましくは修飾体Ｃを作製するためのプロセスが提供される。
【００２０】
本開示のさらなる態様および実施形態は、以下の記載および特許請求の範囲において明記されている。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
【図１】修飾体Ａの収着プロファイルを示す図である。
【図２−１】図２.１から図２.１６はそれぞれ修飾体Ａから修飾体Ｐの粉末Ｘ線回折パターンを示す図である。
【図２−２】図２.１から図２.１６はそれぞれ修飾体Ａから修飾体Ｐの粉末Ｘ線回折パターンを示す図である。
【図２−３】図２.１から図２.１６はそれぞれ修飾体Ａから修飾体Ｐの粉末Ｘ線回折パターンを示す図である。
【図２−４】図２.１から図２.１６はそれぞれ修飾体Ａから修飾体Ｐの粉末Ｘ線回折パターンを示す図である。
【図２−５】図２.１から図２.１６はそれぞれ修飾体Ａから修飾体Ｐの粉末Ｘ線回折パターンを示す図である。
【図２−６】図２.１から図２.１６はそれぞれ修飾体Ａから修飾体Ｐの粉末Ｘ線回折パターンを示す図である。
【図２−７】図２.１から図２.１６はそれぞれ修飾体Ａから修飾体Ｐの粉末Ｘ線回折パターンを示す図である。
【図２−８】図２.１から図２.１６はそれぞれ修飾体Ａから修飾体Ｐの粉末Ｘ線回折パターンを示す図である。
【図２−９】図２.１から図２.１６はそれぞれ修飾体Ａから修飾体Ｐの粉末Ｘ線回折パターンを示す図である。
【図２−１０】図２.１から図２.１６はそれぞれ修飾体Ａから修飾体Ｐの粉末Ｘ線回折パターンを示す図である。
【図２−１１】図２.１から図２.１６はそれぞれ修飾体Ａから修飾体Ｐの粉末Ｘ線回折パターンを示す図である。
【図２−１２】図２.１から図２.１６はそれぞれ修飾体Ａから修飾体Ｐの粉末Ｘ線回折パターンを示す図である。
【図２−１３】図２.１から図２.１６はそれぞれ修飾体Ａから修飾体Ｐの粉末Ｘ線回折パターンを示す図である。
【図２−１４】図２.１から図２.１６はそれぞれ修飾体Ａから修飾体Ｐの粉末Ｘ線回折パターンを示す図である。
【図２−１５】図２.１から図２.１６はそれぞれ修飾体Ａから修飾体Ｐの粉末Ｘ線回折パターンを示す図である。
【図２−１６】図２.１から図２.１６はそれぞれ修飾体Ａから修飾体Ｐの粉末Ｘ線回折パターンを示す図である。
【図３】乾燥実験：修飾体Ａの乾燥（５０ｍｂａｒ、５０℃）および後続の周囲条件への再曝露における修飾体Ａの真空熱質量分析（ＶＴＧＡ）データを示す図である。黒色のトレースは修飾体Ａの試料の質量を示す。
【図４】乾燥実験：修飾体Ｃの乾燥（２０ｍｂａｒ、５０℃）および後続の周囲条件への再曝露における修飾体Ｃの真空熱質量分析（ＶＴＧＡ）データを示す図である。黒色のトレースは修飾体Ｃの試料の質量を示す。
【図５】湿度微量天秤によって測定された通りの、修飾体Ａと修飾体Ｃとの間の吸湿性における差異を示す図である。修飾体Ａは、湿度を増加させると、修飾体Ｃと比較してずっと多くの水分を取り込む。
【図６】修飾体Ｎの２５℃における収着プロファイルを示す図である。
【図７】修飾体Ｏの２５℃における収着プロファイルを示す図である。
【図８】修飾体Ａおよび修飾体Ｃの結晶形状を示す図である。修飾体Ｃは修飾体Ａより小さい結晶を有する。
【００２２】
説明
本明細書において使用される様々な用語の定義を下記に列挙する。
【００２３】
式（ＩＩ）の化合物の特別な結晶性形態は、「結晶性形態Ｘ」、「結晶形態Ｘ」、「多形形態Ｘ」、「修飾体Ｘ（Modification X）」または「ＨＸ」と称されることがあり、ここで、「Ｘ」は、その特別な結晶性形態に割り当てられる文字である。
【００２４】
「結晶性形態」という用語には、本明細書で使用される場合、無水結晶性形態、部分的結晶性形態、結晶性形態の混合物、水和物結晶性形態および溶媒和物結晶性形態への言及が含まれる。
【００２５】
「水和物」という用語は、本明細書で使用される場合、３次元周期配列において１個または複数の水分子を含有する結晶性形態を指す。それには、非化学量論的水和物、または半水化物、一水和物、二水和物および三水和物などの化学量論的水和物が含まれ得る。
【００２６】
「溶媒和物」という用語は、本明細書で使用される場合、３次元周期配列における水以外の１個または複数の溶媒分子を含有する結晶性形態を指す。
【００２７】
「本発明の化合物」という用語は、式（ＩＩ）の化合物の固体形態、好ましくは実施例に記載されている通りの修飾体を指す。それには、無水結晶性形態、部分的結晶性形態、結晶性形態の混合物、水和物結晶性形態および溶媒和物結晶性形態が含まれる。
【００２８】
「薬学的に許容される」という成句は、本明細書において、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー応答、または他の問題もしくは合併症がなく、ヒトまたは動物の組織と接触して使用するのに適当であり、妥当な利益／リスク比に相応するような化合物、材料、組成物および／または剤形を指すために用いられる。
【００２９】
本発明には、式（ＩＩ）の化合物の全ての結晶性形態および薬学的に許容される同位体標識形態が含まれる。同位体標識形態においては、１個または複数の原子が、同じ原子番号であるが自然において優位を占める原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子（単数または複数）によって置き換えられている。適当な同位体には、２Ｈおよび３Ｈなどの水素；１１Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃなどの炭素；１３Ｎおよび１５Ｎなどの窒素；１５Ｏ、１７Ｏおよび１８Ｏなどの酸素の同位体が含まれる。放射性同位元素を組み込むものなど特定の同位体標識化合物は、薬物および／または基質の組織分布研究において有用である。放射性同位元素のトリチウム、即ち３Ｈ、および炭素１４、即ち１４Ｃは、それらの組込み容易さおよび検出の準備手段の観点から、この目的に特に有用である。重水素、即ち２Ｈなど、より重い同位体での置換は、より大きな代謝安定性、例えば、増加したインビボ半減期または低減した投与量要求から生じる特定の治療的利点を与えることができ、それゆえ、一部の状況で好まれることがある。１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏおよび１３Ｎなどの同位体を放射するポジトロンでの置換は、基質受容体占有を検査するためのポジトロンエミッショントポグラフィー（ＰＥＴ）研究において有用であり得る。同位体標識化合物は、一般に、当業者に知られている従来技術によって、または以前に用いられた非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用する添付の実施例および調製に記載されているものと類似のプロセスによって調製することができる。
【００３０】
本明細書の全体にわたって、および特許請求の範囲において使用される場合、「処置」という用語は、関連技術の業者に知られている通りの全ての異なる形態または処置の様式を包含し、特に予防法、治癒法、進行の遅延、および対症的な処置が含まれる。
【００３１】
固体物性
異なる結晶性形態または非晶質形態は、吸湿性、圧密時の挙動、貯蔵中の安定性、および粉砕固体の流動性など異なる固体状態物性を呈することがある。これらの特性は、順じて、商業生産のための活性医薬品としての特別な固体状態形態の適合性に影響する。例えば、流動性は、医薬品への加工中に材料を取り扱う容易さに影響する。粉末化化合物の粒子が互いに容易に流過しない場合、製剤専門家は、コロイド状二酸化ケイ素、タルク、スターチまたは第３リン酸カルシウムなどの流動促進剤の使用を要することがある錠剤またはカプセルの製剤を開発する際に、その事実を考慮に入れなければならない。
【００３２】
同じ薬物の異なる結晶形態または非晶質形態は、溶解速度および生物学的利用能などの薬学的に重要な特性において実質的な差異も有することがある。溶解速度は、シロップ、エリキシルおよび他の液体の薬を製剤する際の考慮事項であるだけでなく、それらが治療結果を有することもある。例えば、患者の胃流体における活性成分の溶解速度は治療結果を有することができ、というのはそれが、経口投与の活性成分が患者の血流に達することができる速度に上限を課するからである。
【００３３】
これらの実際的な物理的特徴は、物質の特別な多形形態を定義する単位格子内分子の立体配座および配向によって影響を与えられる。多形形態は、非晶質材料または別の多形形態のものと異なる熱的挙動を引き起こすこともある。熱的挙動は、毛細管融点、熱質量分析（ＴＧＡ）および示差走査熱量測定（ＤＳＣ）などの技法によって実験室において測定され、一部の多形形態を他のものと区別するために使用することができる。特別な多形形態は、単結晶または粉末Ｘ線の結晶解析法、固体１３Ｃ  ＮＭＲおよび１９Ｆ  ＮＭＲ分光測定法、ならびに赤外分光測定法によって検出可能であり得る特有の分光学的特性をもたらすこともある。結晶形態を特徴づけるために使用される方法には、赤外分光法および融点決定も含まれる。
【００３４】
式（ＩＩ）の化合物の結晶性形態
本発明は、式（ＩＩ）の化合物の結晶性形態、好ましくは本明細書において詳述されている様々な修飾体、好ましくは修飾体Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、ＮおよびＯから選択される結晶性形態を提供する。
【００３５】
一実施形態において、結晶性形態は、修飾体Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｎ、およびＯから選択される。別の実施形態において、結晶性形態は無水形態である。別の実施形態において、結晶性形態は修飾体Ｎまたは修飾体Ｏである。
【００３６】
各修飾体は、基本的には図において描写されている通りのピークを有するそのＸ線回折パターンを特徴とする。したがって、本明細書において詳述されている様々な修飾体から選択される結晶性形態が提供されており、前記形態が、対応する図において示されているものに実質的に準じたＸ線粉末回折パターンを有することを特徴とする。例えば、図２．３において示されているものに実質的に準じた粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする修飾体Ｃの形態における（４−｛４−［５−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸のナトリウム塩の結晶性形態が提供されている。
【００３７】
【化４】
2013539755.tif 000005
【００３８】
別法として、各修飾体は、その対応する表において明記されている通りの特徴的なピークを有するＸ線回折パターンを特徴とする。さらなる実施形態において、本発明は、角度変動が＋／−０．３°の２θ、または＋／−０．２°の２θ、または＋／−０．１５°の２θである本明細書に記載されている通りの式（ＩＩ）の化合物の結晶性形態のいずれかを提供する。
【００３９】
さらなる実施形態において、本発明は、結晶性形態が約２２℃の温度にて各実施例下で提示されている通りの７つの２θ値からなる群から選択される４つ以上の２θ値（±０．１度）（ＣｕＫα  λ＝１．５４１８Å）を含む粉末回折パターンを特徴とする、実施例に記載されている通りの式（ＩＩ）の化合物の結晶性形態のいずれかを提供する。
【００４０】
例えば、約２２℃の温度で５．９、１７．０、１９．６、２２．５、２３．６、２８．４および３０．０からなる群から選択される４つ以上の２θ値（±０．１度）（ＣｕＫα  λ＝１．５４１８Å）を含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする修飾体Ｃの形態における（４−｛４−［５−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸のナトリウム塩の結晶性形態が提供される。
【００４１】
【化５】
2013539755.tif 000006
【００４２】
例えば、約２２℃の温度で５．９、１７．０、１９．６、２２．５、２３．６、２８．４および３０．０からなる群から選択される５つ以上の２θ値（±０．１度）（ＣｕＫα  λ＝１．５４１８Å）を含む粉末Ｘ線回折パターンをさらに特徴とする修飾体Ｃの形態における（４−｛４−［５−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸のナトリウム塩の結晶性形態が提供される。
【００４３】
【化６】
2013539755.tif 000007
【００４４】
さらなる実施形態において、本発明は、結晶性形態が約２２℃の温度にて各実施例下で提示される通りの７つの２θ値からなる群から選択される５つ以上の２θ値（±０．１度）（ＣｕＫα  λ＝１．５４１８Å）を含む粉末回折パターンをさらに特徴とする、実施例に記載されている通りの式（ＩＩ）の化合物の結晶性形態のいずれかを提供する。
【００４５】
さらなる実施形態において、本発明は、特定の修飾体の形態において実施例に記載されている通りの式（ＩＩ）の化合物の結晶性形態のいずれかを提供し、
前記形態が以下の特徴
（ａ）各修飾体について提示されている通り、約２２℃の温度で、７つの２θ値（±０．１度）からなる群から選択される４つ以上の２θ値（±０．１度）（ＣｕＫα  λ＝１．５４１８Å）、
またはその特別な修飾体に伴う図において示されているものに実質的に準じたＸ線粉末回折パターンを含むこと、
（ｂ）実施例の項において各修飾体について提示されている通りのピーク（単数または複数）を含む固体１９Ｆ  ＮＭＲスペクトル、
（ｃ）実施例の項において各修飾体について提示されている通りの融点、
（ｄ）実施例の項において各修飾体について提示されている通りの示差走査熱量測定サーモグラム
の少なくとも１つを有することを特徴とする。
【００４６】
したがって、例えば、修飾体Ｃの形態において、（４−｛４−［５−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸のナトリウム塩の結晶性形態が提供されて、
【００４７】
【化７】
2013539755.tif 000008
前記形態が以下の特徴
（ａ）約２２℃の温度で、５．９、１７．０、１９．６、２２．５、２３．６、２８．４および３０．０からなる群から選択される４つ以上の２θ値（±０．１度）（ＣｕＫα  λ＝１．５４１８Å）、
または図２．１において示されているものに実質的に準じたＸ線粉末回折パターンを含むこと、
（ｂ）−６７．６および−６６．０（±０．２）ｐｐｍにピークを含む固体１９Ｆ  ＮＭＲスペクトル、
（ｃ）２４６．０℃（±２．４）で開始し、２５０．１℃（±２．５）で最大となる融点、
（ｄ）１２６℃（±２．５）に吸熱ピーク(endotherm)を有する示差走査熱量測定サーモグラム
の少なくとも１つを有することを特徴とする。
【００４８】
本発明のさらなる態様において、各修飾体、または各修飾体の実質的に純粋な形態、具体的には修飾体Ｃから本質的になることが提供される。本明細書で使用される場合、「各修飾体から本質的になる」または「実質的に純粋な」は、結晶性形態への言及において使用される場合、化合物の重量に基づいて式（ＩＩ）の化合物の９０重量％、９１重量％、９２重量％、９３重量％、９４重量％、９５重量％、９６重量％、９７重量％、９８重量％および９９重量％より大きい純度を含めて、および約１００重量％と同等の純度も含めて、９０重量％より大きい純度を有する化合物を意味する。残りの材料は、化合物の他の形態（単数または複数）、および／または反応不純物、および／またはその調製から生じる加工不純物を含む。例えば、式（ＩＩ）の化合物の結晶性形態は、現時点で知られており当技術において一般に認容されている手段によって測定される場合、それが９０重量％より大きい純度を有する点において実質的に純粋と見なすことができ、ここで、残りの１０重量％未満の材料は、式（ＩＩ）の化合物の他の形態（単数または複数）、および／または反応不純物、および／または加工不純物を含む。
【００４９】
他の実施形態において、興味対象の修飾体を少なくとも８０重量％、８５重量％、９０重量％、９５重量％または９９重量％含む結晶性形態が提供される。
【００５０】
興味対象の修飾体を少なくとも９５％重量または９９重量％含む結晶性形態も提供される。したがって、例えば、好ましい修飾体、とりわけ修飾体Ｃ、ＮまたはＯのそれぞれを少なくとも９５％重量または９９重量％含む結晶性形態が提供される。
【００５１】
さらなる態様において、本発明は、式（ＩＩ）の化合物の水和物、一水和物、三水和物または半水和物を提供する。
【００５２】
さらなる態様において、本発明は、式（ＩＩ）の化合物の無水形態を提供する。
【００５３】
式（ＩＩ）の化合物の結晶性形態の調製
さらなる態様において、本発明は、修飾体Ａを生成するための修飾体Ｂの使用を提供する。
【００５４】
さらなる態様において、本発明は、修飾体Ｃを生成するための修飾体Ａの使用を提供する。
【００５５】
さらなる態様において、本発明は、別の結晶性形態を生成するための、本明細書に記載されている結晶性形態のいずれかの使用を提供する。好ましくは、修飾体Ａは、別の結晶性形態を生成するために、より好ましくは、修飾体Ｃを生成するために使用される。
【００５６】
本発明は、例えば修飾体Ａの形態における式（ＩＩ）の化合物を溶媒系中に分散またはスラリー化し、生じるスラリーを濾過し、濾液を乾燥した後で残渣が得られる、修飾体Ｃの調製のためのプロセスも提供する。
【００５７】
別法として、溶媒系は単一溶媒系であってよく、溶媒には、ＴＨＦ、好ましくは無水ＴＨＦ、アセトン、ブタノール、エタノールおよび酢酸エチルが含まれる。
【００５８】
有機溶媒系は２成分溶媒系であってもよい。好ましくは、２成分溶媒系は、強溶媒（即ち、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、メタノールまたはエタノールなど、薬物物質が高い溶解度、例えば２０ｍｇ／ｍｌ超を有する溶媒）と弱溶媒（即ち、アセトニトリル、ｔ−酢酸ブチル、酢酸エチル、トルエン、ｉ−酢酸プロピルなど、薬物物質が有意に低い溶解性である、例えば１ｍｇ／ｍｌ未満である溶媒）との組合せである。好ましくは、強溶媒対弱溶媒の比は１：４から１：１、より好ましくは１：１である。
【００５９】
２成分溶媒系は、含水量が乾燥出発原料の質量の８ｗｔ％未満である、好ましくは３〜６ｗｔ％である水性の２成分溶媒系であってよい。
【００６０】
溶媒の含水量は良好な変換を得るために重要であり、溶媒の含水量が式（ＩＩ）の化合物の質量の８ｗｔ％を超えると、修飾体Ｃへの変換は起こらない。したがって、含水量は、乾燥出発原料の質量の好ましくは８ｗｔ％以下、より好ましくは３〜６ｗｔ％である。
【００６１】
該プロセスは、室温でまたはより高い温度で、例えば４５０Ｃで実施することができる。
【００６２】
本発明の一実施形態において、修飾体Ａ粒子をテトラヒドロフラン中に４５℃で分散して、修飾体Ｃを調製する。
【００６３】
本発明のさらなる実施形態において、修飾体Ａ粒子をアセトニトリル／水（８ｗｔ％）中に室温でして、修飾体Ｃを調製する。
【００６４】
修飾体Ｃは、澄明な液からの結晶化を使用することで修飾体Ｃを調製するプロセスを使用しても得ることができる。これは、任意の不溶性粒子を除去するために、澄明な液からの清澄濾過が薬物物質生成ステップそれ自体において実施されるという点において、これが一部の薬物規制当局によって課せられている要件、例えば食品医薬品局の適正製造規範（ＧＭＰ）要件に準拠しているという主要利点を有する。加えて、該再結晶化プロセスは水の添加を必要とせず、出発原料、例えば修飾体Ａ（８〜１０ｗｔ％）に存在する水を利用し、それを本質的に頑強にする。
【００６５】
したがって、本発明は、
（ａ）式（ＩＩ）の化合物を、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）またはテトラヒドロフランとエタノールとの混合物のいずれか一方である溶媒系に溶解させるステップ、
（ｂ）（ｉ）アセトニトリル、トルエンおよびメチル−ｔ−ブチルエーテルから選択される溶媒、または（ｉｉ）含水量が０．２５％ｖ／ｖから３％ｖ／ｖである、水と、アセトニトリル、トルエンおよびメチル−ｔ−ブチルエーテルから選択される溶媒との混合物、または（ｉｉｉ）ヘプタンなどの非溶媒を添加するステップ、
（ｃ）ステップ（ｂ）の最後に得られる混合物を濾過するステップ、
（ｄ）任意選択により、結晶を乾燥させるステップ
を含む再結晶方法を使用する、修飾体Ｃの調製のためのプロセスも提供する。
【００６６】
所望であれば、修飾体Ｃの種結晶粒子を添加して、結晶化プロセスを促進することができる。
【００６７】
修飾体Ａの可溶性は、一般のプロセス溶媒中において相対的に低い。許容されるスループットを達成するため、したがって、多量の修飾体Ａ固体を溶解することができる溶媒系を利用することが重要である。溶媒系は、したがって、単一有機溶媒（例えば、ＤＭＳＯ、またはメタノール）または２種の有機溶媒の混合物であってよい。
【００６８】
一実施形態において、有機溶媒は、２種の有機溶媒、より好ましくはテトラヒドロフランとエタノールとの混合物である。２種の有機溶媒の比は変動し得るが、好ましくは、優れたプロセススループットおよび収率を与える比、例えば１：１ｖ／ｖ比である。
【００６９】
ゆえに、好ましい実施形態において、ＴＨＦ／エタノールの同等の体積比が、好ましくは室温で使用される。
【００７０】
該方法は室温以上で実施することができる。薬物物質がより高い温度から結晶化される場合、得られる結晶における不純物のレベルがかなりより低いので、より高い温度、好ましくは４０〜５０℃の間、より好ましくは４５〜５０℃が好ましい。
【００７１】
ｔ−ブチルメチルエーテル、アセトニトリルおよびヘプタン類などの非溶媒も、このプロセスにおいて使用することができる。ヘプタン類は、生じる固体に対してより明確なプロファイルを与えるため、好ましい。
【００７２】
投与および医薬製剤
本発明の化合物は通常、経口的、静脈内、皮下、口腔、直腸的、経皮的、経鼻的、気管的、気管支的に、任意の腸管外経路によって、経口または経鼻のスプレーとして、または吸入を介して投与される。腸管外投与方法には、静脈内、筋肉内、腹腔内、胸骨内、皮下および関節内の注射および注入が含まれる。本発明の化合物の送達に適当な医薬組成物およびそれらの調製の方法は、例えばRemington's Pharmaceutical Sciences、第19版、（Mack Publishing Company、1995）で見ることができる。
【００７３】
本発明の化合物は経口的に投与することができる。有利には、本発明の化合物は経口的に活性であってよく、活性の急速な開始および低毒性を有する。経口投与は嚥下に関与することができるので化合物が消化管に入るか、またはバッカルもしくは舌下の投与を用いることができるので、それによって化合物が口から直接に血流に入る。
【００７４】
経口投与に適当な製剤の例は、錠剤などの固体製剤、微粒子を含有するカプセル剤、液剤、または粉剤、舐剤（液体充填を含める）、咀嚼物、マルチおよびナノ微粒子、ゲル、固溶体、リポソーム、膜、胚珠、スプレー剤ならびに液体製剤である。
【００７５】
液体製剤の例には、懸濁液、溶液、シロップおよびエリキシルが含まれる。これらは軟または硬カプセル中の充填剤として用いることができ、通常、担体、例えば水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロースまたは適当な油、ならびに１種または複数の乳化剤および／または懸濁剤を含む。液体製剤は固体の再構成によって、例えばサッシェから調製することもできる。
【００７６】
注射可能な組成物は、好ましくは等張の水溶液または懸濁液であり、坐剤は、有利には脂肪のエマルジョンまたは懸濁液から調製される。前記組成物は滅菌されるか、ならびに／あるいは保存剤、安定化剤、湿潤剤もしくは乳化剤、溶液促進剤、浸透圧を調節するための塩、および／または緩衝剤などのアジュバントを含有することができる。加えて、それらは、他の治療的に貴重な物質も含有することができる。前記組成物は従来の混合方法、顆粒化方法またはコーティング方法にそれぞれ従って調製され、活性成分を約０．１〜７５％、好ましくは約１〜５０％含有する。
【００７７】
経皮適用の適当な製剤には、担体とともに本発明の化合物の治療有効量が含まれる。有利な担体には、宿主の皮膚を通過することを補助するために吸収性の薬理学的に許容される溶媒が含まれる。特徴的には、経皮的装置は、バッキングメンバー、化合物を任意選択により担体とともに含有するリザーバー、任意選択により宿主の皮膚の化合物を長時間にわたって制御し、所定の速度で送達するための速度制御バリア、および該装置を皮膚に確保するための手段を含む包帯の形態である。
【００７８】
該化合物は、単独または薬学的に許容される賦形剤、添加剤または担体との組合せにおける組成物として投与することができる。本発明は、したがって、単独または１種もしくは複数の薬学的に許容される担体（添加剤）との組合せにおける本発明の化合物の治療有効量を含む医薬組成物を提供する。
【００７９】
こうした担体または添加剤の例には、
ａ）賦形剤、例えばラクトース、デキストロース、ショ糖、マンニトール、ソルビトール、セルロース、および／またはグリシン、
ｂ）潤滑剤、例えばシリカ、タルカム、ステアリン酸、そのマグネシウムもしくはカルシウムの塩、および／またはポリエチレングリコール、
ｃ）バインダー、例えばケイ酸アルミニウムマグネシウム、スターチペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および／またはポリビニルピロリドン、
ｄ）崩壊剤、例えば、スターチ、寒天、アルギン酸もしくはそのナトリウム塩、または発泡性混合物、ならびに／あるいは
ｅ）吸収剤、着色剤、風味剤、および／または甘味料
が含まれる。
【００８０】
有用な添加剤の追加例は、A.HOURS.Kibbeによって編集され、American Pharmaceutical Association、Washington DC、ISBN:0-917330-96-Xによって出版されているHandbook of pharmaceutical excipients、第3版、またはRaymond C Rowe - Publisher: Science and Practiceによって編集された、Handbook of Pharmaceutical Excipients （第4版）に記載されており、これらを本明細書とともに参照により組み込む。
【００８１】
処置されるべき障害および患者ならびに投与の経路に依存して、該組成物は変動する用量で投与することができる。一般に、本発明の化合物の日用量範囲は、単一用量または分割用量において、対象の体重で約０．０００１ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．００１ｍｇ／ｋｇから約５０ｍｇ／ｋｇの範囲内にある。他方で、一部の場合において、これらの限度外の投与量を使用することが必要であり得る。
【００８２】
経口用組成物を用いる場合、本発明の化合物の適当な投与量範囲は、例えば、１日当たり該組成物中、対象の体重で約０．００１ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１日当たり約０．０１ｍｇから約２０００ｍｇである。経口投与のために、該組成物は、好ましくは、０．０１ｍｇから２，０００ｍｇ、例えば０．０１、０．０５、０．１、０．２、０．５、１．０、２．５、５、１０、１５、２０、２５、３０、４０、５０、７５、８０ミリグラムを含有する錠剤の形態で提供される。
【００８３】
一実施形態において、本発明の化合物は、５〜４０ｍｇ、１０〜４０ｍｇまたは２０〜４０ｍｇの用量で使用される。別の実施形態において、ＤＧＡＴ１阻害剤は、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇまたは４０ｍｇの用量で使用される。好ましい実施形態において、ＤＧＡＴ１阻害剤は、式（Ｉ）の化合物の量に基づいて５ｍｇ、１０ｍｇまたは２０ｍｇの用量で使用される。
【００８４】
本明細書において引用される用量はＤＧＡＴ１−阻害剤それ自体を指すと理解されるべきである。ＤＧＡＴ１−阻害剤の薬学的に許容される塩が使用される場合、使用される用量は、適宜に調整することが必要である。
【００８５】
本発明はさらに、「併用療法」の項において下に記載されている通りの第２の活性成分（即ち、組合せパートナー）を含む、本明細書において記載されている通りの医薬組成物、好ましくは錠剤またはゼラチンカプセル剤を提供する。
【００８６】
即ち、本発明は、薬としての使用に関して本明細書に記載されている通りの医薬組成物を提供する。本明細書に記載されている通りの医薬組成物は、ＤＧＡＴ１活性に関連する障害または状態の処置における使用のためにも提供される。ＤＧＡＴ１活性に関連する障害または状態の処置のための薬を製造するための、そこに記載されている通りの医薬組成物も提供される。
【００８７】
こうした処置を必要とする対象に該組成物の治療有効量を投与することを含む、ＤＧＡＴ１活性に関連する障害または状態を予防または処置する方法も提供される。
【００８８】
使用
本明細書において上に記載されている通り、本発明の化合物は、動物、特にヒトにおけるＤＧＡＴ１活性によって媒介される障害または状態の処置または予防に有用であり得る。
【００８９】
したがって本発明は、ＤＧＡＴ１活性に関連する状態または障害を処置または予防するための方法も提供し、この方法は、その必要がある対象に本発明の化合物の治療有効量を投与することを含む。
【００９０】
したがって本発明は、動物、特にヒトにおけるＤＧＡＴ１活性に関連する状態または障害を処置または予防するための薬を製造するための、単独または別の治療剤（下記を参照のこと）との組合せにおける本発明の化合物の使用を提供する。単独または別の治療剤（下記を参照のこと）との組合せにおける本発明の化合物は、動物、特にヒトにおけるＤＧＡＴ１活性に関連する状態または障害を処置または予防する際の使用のためにも提供される。
【００９１】
ＤＧＡＴ１活性に関連する状態または障害には、肥満症、糖尿病、神経性拒食症、過食症、悪液質、シンドロームＸ、インスリン抵抗性、低血糖症、高血糖症、高尿酸血症、高インスリン血症、高コレステロール血症、高脂質血症、脂質異常症、混合型脂質異常症、高トリグリセリド血症、カイロミクロン血症、家族性カイロミクロン血症症候群および非アルコール性脂肪性肝疾患などの代謝障害；アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、急性の心不全、うっ血性心不全、冠動脈疾患、心筋症、心筋梗塞、狭心症、高血圧、低血圧、脳卒中、虚血、虚血性の再灌流傷害、動脈瘤、再狭窄および血管狭窄などの循環器疾患；固形腫瘍、皮膚癌、メラノーマ、リンパ腫、および内皮癌、例えば、乳癌、肺癌、直腸結腸癌、胃癌、消化管の他の癌（例えば、食道癌および膵癌）、前立腺癌、腎臓癌、肝臓癌、膀胱癌、子宮頸癌、子宮癌、精巣癌および卵巣癌などの腫瘍性疾患；尋常性ざ瘡などの皮膚科学的状態が含まれる。なお別の態様において、本発明は、本発明の化合物または組成物を食欲低下薬として使用する方法を提供する。
【００９２】
より好ましくは、ＤＧＡＴ１活性に関連する状態または障害は、障害性グルコース耐性、２型糖尿病および肥満症、カイロミクロン血症、または家族性カイロミクロン血症症候群である。
【００９３】
併用療法
上記に列挙されているＤＧＡＴ１関連の障害または状態の予防の処置は、本発明に記載されている化合物の治療有効量をその必要がある対象に投与することからなる。該処置は、本発明の化合物の治療有効量および少なくとも１種のさらなる薬学的に活性な化合物の治療有効量の投与も含まれ得る。即ち、本発明は、本発明の化合物および少なくとも１種の追加の治療剤を含む医薬組成物を提供する。該組合せは、同時にまたは任意の順番で順次に、別々にまたは固定組合せで（例えば同じ医薬組成物で）投与することもできる。
【００９４】
特に、本発明の組成物または生成物は、
ａ）インスリン、インスリンの誘導体および模倣体などの抗糖尿病剤；スルホニル尿素剤などのインスリン分泌促進物質、例えば、グリピジド、グリブリドおよびアマリール；メグリチニドなどのインスリン分泌性スルホニル尿素受容体リガンド、例えば、ナテグリニドおよびレパグリニド；ＰＴＰ−１１２などのタンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤；ＳＢ−５１７９５５、ＳＢ−４１９５０５２、ＳＢ−２１６７６３、ＮＮ−５７−０５４４１およびＮＮ−５７−０５４４５などのＧＳＫ３（グリコーゲン合成酵素キナーゼ−３）阻害剤；ＧＷ−０７９１およびＡＧＮ−１９４２０４などのＲＸＲリガンド；Ｔ−１０９５などのナトリウム依存性グルコース共輸送体阻害剤；ＢＡＹ  Ｒ３４０１などのグリコーゲンホスホリラーゼＡ阻害剤；メトホルミンなどのビグアナイド；アカルボースなどのαグルコシダーゼ阻害剤；ＧＬＰ−１（グルカゴン様ペプチド−１）、エキセンディン−４およびＧＬＰ−１模倣体などのＧＬＰ−１類似体；ならびにビルダグリプチンなどのＤＰＰＩＶ（ジペプチジルペプチダーゼＩＶ）阻害剤、
ｂ）３−ヒドロキシ−３−メチル−グルタリルコエンザイムＡ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）還元酵素阻害剤などの脂質低下剤、例えば、ロバスタチン、ピタバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、メバスタチン、ベロスタチン、フルバスタチン、ダルバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチンおよびリバスタチン；スクアレンシンターゼ阻害剤；ＦＸＲ（ファルネソイドＸ受容体）およびＬＸＲ（肝臓Ｘ受容体）リガンド；コレスチラミン；フィブラート系薬剤；コレスチラミンなどのニコチン酸胆汁酸結合樹脂；フィブラート系薬剤；ニコチン酸および他のＧＰＲ１０９アゴニスト；エゼチミブなどのコレステロール吸収阻害剤；ＣＥＴＰ阻害剤（コレステロールエステル輸送タンパク質阻害剤）、およびアスピリン、
ｃ）オルリスタット、シブトラミンおよびカナビノイド受容体１（ＣＢ１）アンタゴニスト、例えば、リモナバンなどの抗肥満症剤、ならびに
ｄ）降圧剤、例えば、エタクリン酸、フロセミドおよびトルセミドなどのループ利尿剤；ベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、モエキシプリル、ペリノドプリル（perinodopril）、キナプリル、ラミプリルおよびトランドラプリルなどのアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤；ジゴキシンなど、Ｎａ−Ｋ−ＡＴＰａｓｅ膜ポンプの阻害剤；中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害剤；オマパトリラート、サンパトリラットおよびファシドトリルなどのＡＣＥ／ＮＥＰ阻害剤；カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、テルミサルタンおよびバルサンタン、特にバルサンタンなどのアンジオテンシンＩＩアンタゴニスト；ジテキレン（ジテキレン）、ザンキレン、テルラキレン、アリスキレン、ＲＯ６６−１１３２およびＲＯ−６６−１１６８などのレニン阻害剤；アセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、メトプロロール、ナドロール、プロプラノロール、ソタロールおよびチモロールなどのβ−アドレナリン作動性受容体遮断薬；ジゴキシン、ドブタミンおよびミルリノンなどの変力薬；アムロジピン、ベプリジル、ジルチアゼム、フェロジピン、ニカルジピン、ニモジピン、ニフェジピン、ニソルジピンおよびベラパミルなどのカルシウムチャネル遮断薬；アルドステロン受容体アンタゴニスト；およびアルドステロンシンターゼ阻害剤、
ｅ）フェノフィブラート、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、テサグリタザル、ＢＭＳ−２９８５８５、Ｌ−７９６４４９、特許出願ＷＯ２００４／１０３９９５において具体的に記載されている化合物、即ち実施例１から３５の化合物もしくは請求項２１において具体的に列挙されている化合物、または特許出願ＷＯ０３／０４３９８５において具体的に記載されている化合物、即ち実施例１から７の化合物もしくは請求項１９において具体的に列挙されている化合物、およびとりわけ（Ｒ）−１−｛４−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−４−イルメトキシ］−ベンゼンスルホニル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシリックもしくはその塩などのペルオキシソーム増殖因子活性化剤受容体のアゴニスト
から選択される治療剤をさらに含むことができる。
【００９５】
各場合において、特に化合物請求項および実施例の最終生成物において、最終生成物の対象物質、医薬品調製および請求項は、これらの公報および特許出願を参照により本明細書によって本出願に組み込む。
【００９６】
さらなる活性成分（単数または複数）に対する本発明の化合物の重量比は変動することができ、各成分の有効量に依存する。一般に、それぞれの有効量が使用される。したがって、例えば、本発明の化合物が別の薬剤と組み合わせられる場合、本発明の化合物対他の薬剤の重量比は、一般に約１０００：１から約１：１０００、好ましくは約２００：１から約１：２００の範囲である。本明細書に記載されている一日投与量は、好都合には、１回（１日１回の投与）または分割投与量（例えば、１日２回の投与用に分割される）で投与される。
【００９７】
本発明は、動物、特にヒトにおけるＤＧＡＴ１活性に関連する状態または障害を処置または予防するための薬を製造するための、上文に記載されている通りの組合せの使用にも関する。動物、特にヒトにおけるＤＧＡＴ１活性に関連する状態または障害の処置または予防における使用のための、本明細書において上に記載されている通りの組合せも提供される。
【００９８】
本発明は、ＤＧＡＴ１活性に関連する状態または障害を処置または予防するための方法も提供し、この方法は、上文に記載されている通りの組合せをその必要がある対象に毎日投与することを含む。
【００９９】
同様に、本発明は、特許請求の範囲において定義されており上に記載されている通りの化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量および第２薬物物質の、例えば同時にまたは順次における同時投与を含む、上記で定義されている通りの方法を提供し、前記第２の薬物物質は、例えば上記に示唆されている通り、抗糖尿病剤、脂質低下剤、抗肥満症剤または降圧剤である。
【０１００】
実施例
以下の略語が本明細書において使用される。
【０１０１】
【表１】
2013539755.tif 000009
【０１０２】
使用される他の略語は当技術における従来のものである。
【０１０３】
使用される方法論、機器および基準
（ｉ）粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）
粉末Ｘ線回折パターンは、Ｂｒｕｋｅｒ  Ｄ８  ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ回折計の機器を使用して決定した。
【０１０４】
Ｘ線回折パターンは、ＣｕＫ放射（４５ｋＶ、４０ｍＡ）を用いて２°から３５°（２θ）の間で記録した。測定は、以下
走査速度：０．５°（２θ）／ｍｉｎ
チョッパー増分：０．０２°
スリット（左から右）：２、３、０．３、０．２ｍｍ
の条件下で約４５ｋＶおよび４０ｍＡで行った。
【０１０５】
【表２】
2013539755.tif 000010
【０１０６】
それぞれの固体形態に関するＰＸＲＤプロファイルが図に示されている。
【０１０７】
特徴的なピークの一覧は、本明細書において下記の表に列挙されており、図に記載されている。本明細書において列挙されているピークは、角度２θ（±０．１度）で与えられている。
【０１０８】
当技術者によって認められる通り、下記に与えられている表内の様々なピークの相対強度は、例えば、Ｘ線ビームにおける結晶の配向効果、または分析されている材料の純度、または試料の結晶化の程度など多くの因子により変動し得る。ピーク位置は試料高さにおける変動に対してもシフトし得るが、ピーク位置は与えられている表において定義されている通り実質的に変わらない。当技術者は、異なる波長を使用する測定が、Ｂｒａｇｇ反応式ｎλ＝２ｄ  ｓｉｎθに従って異なるシフトをもたらすことも認めるであろう。代替波長の使用によって生じるこうした代替ＰＸＲＤパターンは、それでもなお同じ材料の代表である。
【０１０９】
（ｉｉ）熱質量／示差熱分析（ＴＧ／ＤＴＡ）
示差走査熱量測定は、ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ（商標）モデルＱ１０００を使用して各結晶性形態について行った。各分析に対して、ＤＳＣセル／試料チャンバを超高純度窒素ガス１００ｍｌ／ｍｉｎでパージした。該機器を高純度インジウムで較正した。加熱速度は２５℃から３００℃の間の温度範囲にて１分当たり１０℃であった。試料重量によって標準化した熱流量は、測定試料温度と対比してプロットした。データはワット／グラム（「Ｗ／ｇ」）の単位で報告した。プロットは、下向きの吸熱ピークで行った。吸熱溶融ピーク（融点）は外挿開始温度について評価した。
【０１１０】
【表３】
2013539755.tif 000011
【０１１１】
本明細書で使用される場合、「与えられている溶媒（Ｘ）における与えられている修飾体の濃縮物、別の溶媒（Ｙ）を添加する」という用語は、与えられている修飾体の後で得られる溶液を前者溶媒（Ｘ）中に高い濃度（７５ｍｇ／ｍｌ超）で溶解し、後者溶媒（Ｙ）を添加することで結晶化を惹起することを意味する。
【０１１２】
（ｉｉｉ）１９Ｆ固体ＮＭＲ
１９Ｆ固体ＮＭＲは、以下のパラメータ
ＨＦＸ  ４ｍｍ「ＭＡＳ」プローブ、
１９Ｆ周波数は４７０．５５ＭＨｚであり、
１Ｈ高出力（剛性固体に関して「スパイラル６４」シーケンス）デカップルの１９Ｆ  ＮＭＲ、
マジックアングルスピニング速度：１０ＫＨｚ；４ｍｍのＭＡＳ回転子、
走査数４
を用いて、５００ＭＨｚのＢｒｕｋｅｒ  ＮＭＲ分光計上で走らせた。
【０１１３】
使用される基準はトリクロロフルオロメタン（ＣＣｌ３Ｆ）である。フッ素シグナルは０．０ｐｐｍである。１９Ｆ固体ＮＭＲスペクトルに関して列挙されているピークは、ｐｐｍ（±０．２ｐｐｍ）で与えられている。
【０１１４】
参考例１
修飾体Ａ（形態Ａとも称される）
修飾体Ａは、ＷＯ２００７／１２６９５７の実施例５−１に記載されている手順に従って調製することができる。
【０１１５】
修飾体Ａ（形態Ａとも称される）を調製するための代替手順
別法として、修飾体Ａは以下の手順に従って調製することができる。
【０１１６】
２Ｌのフラスコに（４−｛４−［５−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、ナトリウム塩、（ＷＯ２００７／１２６９５７の実施例５−１で得られる通り）４２．８３ｇ、酢酸エチル１２４６ｍＬ、および水３８．５ｍＬを投入する。懸濁液を４０℃に加熱し、４０±２℃で８時間撹拌する。懸濁液を濾過し、ケーキを酢酸エチル３００ｍＬで洗浄する。ケーキを回収し、５０℃にて真空下で１６時間、ＬＯＤ＜０．５％まで乾燥させる。真空乾燥機から除去した後、粉末を周囲条件に数時間曝露することで、水和を可能にする。修飾体Ａ４０．５３ｇが吸湿性のオフホワイトから白色の固体として得られる。
【０１１７】
粉末Ｘ線回折によって特徴づけられる場合、修飾体Ａは図２．１において示されるパターンを与える。特徴的なピーク（±０．１度）は下記の表に与えられている。
【０１１８】
【表４】
2013539755.tif 000012
【０１１９】
Ｘ線回折は、修飾体Ａを用いる水和レベルとともに変化する。上記のＸ線パターンは、周囲条件下で、即ち２０℃から２５℃の間の温度および４０％から６５％の間の相対湿度で得られる。
【０１２０】
修飾体Ａの溶融転移を示すＤＳＣデータは下記に表示されている。化合物の融点およびピーク面積は、異なる結晶性形態間の相対的な物理的安定性をしばしば示唆する。
【０１２１】
【表５】
2013539755.tif 000013
【０１２２】
下記に列挙されているデータは、水の総減少（熱質量分析（ＴＧ）によるＬＯＤ）を示し、熱転移（ＤＴＡシグナル）は、水が失われる温度を示す。修飾体Ａは、４１℃から６７℃に２つの吸熱ピークを示し、これらはこの結晶性形態を示唆している。
【０１２３】
【表６】
2013539755.tif 000014
【０１２４】
修飾体Ａの特性
修飾体Ａは、０％から１７％の水分を含有し得る結晶性水和物として得られる。形態Ａの吸着−脱着等温線は図１にプロットされている。各プラトーは、明瞭に異なるＸ線回折粉末パターンによって定義されている別の結晶形態を定義する。約１２％重量変化におけるプラトー（形態Ａ）は、修飾体Ａが安定である相対湿度範囲を示す。形態Ａは、３０％から６０％の相対湿度を範囲とする湿度範囲にわたって安定であるので、この形態は大部分の周囲条件下で存在する。通常、それはおよそ８％〜１２％の水レベルを含有すると考えられる。
【０１２５】
修飾体Ａは非常に吸湿性である。水分取込みの程度は周囲相対湿度に依存し、より多くの取込みはより高い周囲相対湿度で起こる（図１固体線）。図１（点線）は、再水和後の水の脱着による質量の減少が、相対湿度が減少するにつれても起こり得ることも示す。
【０１２６】
物理的安定性
冷蔵されなかった試料中では、修飾体Ａは別の形態に変換する。修飾体Ａは、短期にわたる可逆的粉末回折パターン変化および長期にわたる不可逆的変化を示す。
【０１２７】
修飾体Ｍは、修飾体Ａの完全な脱水によって生成される。図１は、修飾体Ｍが１０％未満の相対湿度でのみ安定であることを示す。形態Ｈは１０％から３０％の相対湿度の間でのみ安定であり、形態Ｇは６０％から９０％の相対湿度範囲で安定である。
【０１２８】
修飾体Ａの真空熱質量分析（ＶＴＧＡ）
結晶化スラリーを濾過することによって得られる湿った固体を、セル（即ち、小さいチャンバ）内に置かれているカップ中に置き、微量天秤から吊るし、真空をセルに適用し、チャンバを引き続いて加熱する。試料質量をモニタリングし、連続的に記録し、いつ試料乾燥が完了するか、およびセルが周囲の雰囲気に開放される時に水分取込みが起こるかを示唆する。図３は、ＶＴＧＡ実験における修飾体Ａの乾燥を示す。真空を適用し（５０ｍｂａｒの絶対圧力を与え）、チャンバ内の試料を５０℃に加熱した後、試料質量は約１８時間後に定常値に減少し、乾燥が完了していることを示唆し、セルの開放時に（圧力＝１０００ｍｂａｒ、温度が周囲の値に低下する）、試料質量は水分取込みにより定常的に増加し、最終的に約９０時間でプラトーに達する（その時点での質量獲得合計は１０．４％）。これは、修飾体Ａが高吸湿性であることを示す。これは、修飾体Ａを作製するためのプロセスが周囲の湿度に、例えば修飾体Ｃよりも依存性であることも示す（下記を参照のこと）。
【０１２９】
ＶＴＧＡデータは、修飾体Ａが乾燥するのに数時間かかり、標的の修飾体を生じさせるために再水和しなければならないことも示す。再水和ステップは、生成スケールで数日かかることがある。対照的に、修飾体Ｃを乾燥させるには（下記を参照のこと）、それが修飾体Ａにかかる時間の１０％かかり、再水和は必要ない。
【０１３０】
実施例２：修飾体Ｂ（水和物）（結晶性形態Ｂとも称される）
１ｇの修飾体Ａを、メタノール／ｉ−酢酸プロピル／水（５：１０：０．１）の混合物に溶解する。溶液を７５％の体積に急速に蒸発させる。固体を回収し、室温で乾燥させる。修飾体Ｂは結晶性水和物である。
【０１３１】
粉末Ｘ線回折によって特徴づけられる場合、修飾体Ｂは図２．２において示されているパターンを与える。特徴的なピークは下記の表に与えられている。
【０１３２】
【表７】
2013539755.tif 000015
【０１３３】
修飾体Ｂは、約２２℃の温度で５．２、７．７、１３．０、２０．９、２４．２、２６．２および２８．８からなる群から選択される４つ以上の２θ値（±０．１度）（ＣｕＫα  λ＝１．５４１８Å）を含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。
【０１３４】
修飾体Ｂはさらに、約２２℃の温度で５．２、７．７、１３．０、２０．９、２４．２、２６．２および２８．８からなる群から選択される５つ以上の２θ値（±０．１度）（ＣｕＫα  λ＝１．５４１８Å）を含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。
【０１３５】
修飾体Ｂの溶融転移を示すＤＳＣデータは下記に表示されている。化合物の融点およびピーク面積は、異なる結晶性形態間の相対的な物理的安定性をしばしば示唆する。
【０１３６】
【表８】
2013539755.tif 000016
【０１３７】
下記に列挙されているデータは、水の総減少（熱質量分析（ＴＧ）によるＬＯＤ）を示し、熱転移（ＤＴＡシグナル）は、水が失われる温度を示す。
【０１３８】
【表９】
2013539755.tif 000017
【０１３９】
実施例３：修飾体Ｃ（水和物）（形態Ｃとも称される）
修飾体Ａをエタノール／酢酸エチル（１：１）の混合物に溶解することで、澄明な液を与える。数時間後の平衡化は沈殿物を与える。濾過は修飾体Ｃを与える。
【０１４０】
粉末Ｘ線回折によって特徴づけられる場合、修飾体Ｃは、図２．３において示されるパターンを与える。特徴的なピークは下記の表に与えられている。主な特徴的なピークは、約２２℃の温度で５．９度および１７．０度２θ（±０．１度）（ＣｕＫα  λ＝１．５４１８Å）にある。
【０１４１】
【表１０】
2013539755.tif 000018
【０１４２】
修飾体Ｃは、約２２℃の温度で５．９、１７．０、１９．６、２２．５、２３．６、２８．４および３０．０からなる群から選択される４つ以上の２θ値（±０．１度）（ＣｕＫα  λ＝１．５４１８Å）を含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。
【０１４３】
修飾体Ｃはさらに、約２２℃の温度で５．９、１７．０、１９．６、２２．５、２３．６、２８．４および３０．０からなる群から選択される５つ以上の２θ値（±０．１度）（ＣｕＫα  λ＝１．５４１８Å）を含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。
【０１４４】
修飾体Ｃは、−６７．６および−６６．０（±０．２）ｐｐｍでピークを含む固体状態１９Ｆ  ＮＭＲスペクトルを特徴とする。固体状態１９Ｆ  ＮＭＲスペクトルにおける主要なピークは−６７．６（±０．２）ｐｐｍにある。
【０１４５】
修飾体Ｃの溶融転移を示すＤＳＣデータは、下記に表示されている。化合物の融点およびピーク面積は、異なる結晶性形態間の相対的な物理的安定性をしばしば示唆する。
【０１４６】
【表１１】
2013539755.tif 000019
【０１４７】
修飾体Ａは４１℃から６７℃に２つの吸熱ピークを示し、これらはこの結晶性形態を示唆している。他方では、修飾体Ｃの水の減少転移が１２６℃のみで起こり、これは、水がはるかに堅固に結合されていることを示唆し、より安定な水和物であるという利点をこの修飾体に与えている。
【０１４８】
【表１２】
2013539755.tif 000020
【０１４９】
修飾体Ｃの特性
物理的安定性
修飾体Ｃは、周囲条件下でのその良好な物理的安定性により、発生にも適当である（それは周囲条件下で別の形態に変化しない）。それは８５℃を超えて加熱されるまで水を失わず、それを非常に安定にする。
【０１５０】
完全な脱水で、その粉末パターンも大きく保持される。それは高い相対湿度でのみ別の修飾体に変換する（８０％より大きい相対湿度で修飾体Ｌに変換する）。
【０１５１】
修飾体Ｃの真空熱質量分析（ＶＴＧＡ）
結晶化スラリーを濾過することによって得られる湿った固体を、セル（即ち、小さいチャンバ）内に置かれているカップ中に置き、微量天秤から吊るし、真空をセルに適用し、チャンバを引き続いて加熱する。試料質量をモニタリングし、連続的に記録し、いつ試料乾燥が完了するか、およびセルが周囲の雰囲気に開放される時に水分取込みが起こるかを示唆する。図４は、ＶＴＧＡ実験における修飾体Ｃの乾燥を示す。真空を適用し（５０ｍｂａｒの絶対圧力を与える）、チャンバにおける試料を５０℃に加熱した後、試料質量は約１時間未満後に定常値に減少し、乾燥が完了していることを示唆し、セルを開口すると（圧力＝１０００ｍｂａｒ、温度は周囲の値に低下する）、試料質量は変化しない。
【０１５２】
修飾体Ａとは対照的に、修飾体Ｃを乾燥するのは（下記を参照のこと）、それが修飾体Ａにかかる１０％少ない時間がかかり、再水和は必要ない。
【０１５３】
湿度微量天秤分析
修飾体Ｃの湿度微量天秤分析（ＶＴＩ）も、それが２５℃で曝露されて湿度が変動した場合に水分を失わないか、または獲得しないことを示す（表下記および図５）。
【０１５４】
【表１３】
2013539755.tif 000021
【０１５５】
湿度微量天秤測定に基づく周囲の含水量の関数としての２５℃での質量取込みを示す図５は、修飾体Ａ（形態Ａ）が、１０％と低い相対的な湿度で有意な量の水分を吸着することを示唆している。対照的に、形態Ｃ水分取込みは非常に小さく、相対湿度＞８０％でのみ有意に増加する。したがって、修飾体Ｃは０％の相対湿度から８０％の相対湿度で安定な重量を維持し、一方修飾体Ａは、減少する湿度とともに水を失い、増加する湿度とともに水分を獲得する。修飾体Ｃでは、再水和ステップおよびバッチ間の含水量における可能な可変物が、したがって排除され得る。
【０１５６】
したがって、本発明は、２５℃および０％から８０％を範囲とする相対湿度で乾燥したままである、修飾体Ｃの形態における結晶性形態を提供する。
【０１５７】
上記の理由により、修飾体Ｃは、薬物物質の取扱いおよび生成、製剤ならびに分析に、特に受け入れ可能であることがわかった。それは良好な物理的安定性を有する形態であり、一貫して製造することができる。
【０１５８】
実施例４：修飾体Ｄ（水和物）
７５％の相対湿度以上での修飾体Ｂの水和は、修飾体Ｂを修飾体Ｄに変換する。
【０１５９】
粉末Ｘ線回折によって特徴づけられる場合、修飾体Ｄは、図２．４において示されているパターンを与える。特徴的なピークは下記の表に与えられている。
【０１６０】
【表１４】
2013539755.tif 000022
【０１６１】
修飾体Ｄは、約２２℃の温度で５．０、７．５、１２．６、１６．７、１７．６、および２０．２からなる群から選択される４つ以上の２θ値（±０．１度）（ＣｕＫα  λ＝１．５４１８Å）を含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。
【０１６２】
修飾体Ｄはさらに、約２２℃の温度で５．０、７．５、１２．６、１６．７、１７．６、および２０．２からなる群から選択される５つ以上の２θ値（±０．１度）（ＣｕＫα  λ＝１．５４１８Å）を含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。
【０１６３】
修飾体Ｄは、−６４．５（±０．２）ｐｐｍでピークを含む固体状態１９Ｆスペクトルを特徴とする。
【０１６４】
下記に列挙されているデータは水の総減少（熱質量分析（ＴＧ）によるＬＯＤ）を示し、熱転移（ＤＴＡシグナル）は、水が失われる温度を示す。
【０１６５】
【表１５】
2013539755.tif 000023
【０１６６】
実施例５：修飾体Ｅ（水和物）
方法１：修飾体Ｅの調製
５％の水とのメタノール中における修飾体Ａの濃縮物に、ｉ−酢酸プロピルを添加する。溶液を２時間平衡化し、固体を回収する。
【０１６７】
方法２：修飾体Ｅの調製
５０℃で５％の水とのメタノール中における修飾体Ａの濃縮物から、溶液を出発体積の２５％にゆっくり蒸発させるか、一旦固体を形成する。該系を２時間平衡化するままにし、次いで固体を回収する。
【０１６８】
粉末Ｘ線回折によって特徴づけられる場合、修飾体Ｅは図２．５において示されているパターンを与える。特徴的なピークは下記の表に与えられている。
【０１６９】
【表１６】
2013539755.tif 000024
【０１７０】
修飾体Ｅは、約２２℃の温度で４．８、１５．８、１６．９、１９．７、２２．７、２４．７、２７．１からなる群から選択される４つ以上の２θ値（±０．１度）（ＣｕＫα  λ＝１．５４１８Å）を含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。
【０１７１】
修飾体Ｅはさらに、約２２℃の温度で４．８、１５．８、１６．９、１９．７、２２．７、２４．７、２７．１からなる群から選択される５つ以上の２θ値（±０．１度）（ＣｕＫα  λ＝１．５４１８Å）を含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。
【０１７２】
下記に列挙されているデータは水の総減少（熱質量分析（ＴＧ）によるＬＯＤ）を示し、熱転移（ＤＴＡシグナル）は、水が失われる温度を示す。
【０１７３】
【表１７】
2013539755.tif 000025
【０１７４】
実施例６：修飾体Ｆ（一水和物）
ｉ−酢酸プロピルを、メタノール中における修飾体Ａの濃縮物に添加する。溶液を２４時間ゆっくりとした蒸発で平衡化し、固体を回収する。
【０１７５】
粉末Ｘ線回折によって特徴づけられる場合、修飾体Ｆは、図２．６において示されているパターンを与える。特徴的なピークは下記の表に与えられている。
【０１７６】
【表１８】
2013539755.tif 000026
【０１７７】
修飾体Ｆは、約２２℃の温度で４．７、９．５、１１．９、１５．７、１６．０、１７．３、１８．０からなる群から選択される４つ以上の２θ値（±０．１度）（ＣｕＫα  λ＝１．５４１８Å）を含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。
【０１７８】
修飾体Ｆはさらに、約２２℃の温度で４．７、９．５、１１．９、１５．７、１６．０、１７．３、１８．０からなる群から選択される５つ以上の２θ値（±０．１度）（ＣｕＫα  λ＝１．５４１８Å）を含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。
【０１７９】
修飾体Ｆは、−６５．７（±０．２）ｐｐｍでピークを含む固体状態１９Ｆ  ＮＭＲスペクトルを特徴とする。
【０１８０】
修飾体Ｆの溶融転移を示すＤＳＣデータは下記に表示されている。化合物の融点およびピーク面積は、異なる結晶性形態間の相対的な物理的安定性をしばしば示唆する。
【０１８１】
【表１９】
2013539755.tif 000027
【０１８２】
下記に列挙されているデータは水の総減少（熱質量分析（ＴＧ）によるＬＯＤ）を示し、熱転移（ＤＴＡシグナル）は、水が失われる温度を示す。
【０１８３】
【表２０】
2013539755.tif 000028
【０１８４】
実施例７：修飾体Ｇ（水和物）
７５％の相対湿度以上での修飾体Ａの水和は、修飾体Ａを修飾体Ｇに変換する。
【０１８５】
粉末Ｘ線回折によって特徴づけられる場合、修飾体Ｇは、図２．７において示されているパターンを与える。特徴的なピークは下記の表に与えられている。
【０１８６】
【表２１】
2013539755.tif 000029
【０１８７】
修飾体Ｇは、約２２℃の温度で４．８、７．１、１４．３、１６．６、１７．６、１８．１、１９．１からなる群から選択される４つ以上の２θ値（±０．１度）（ＣｕＫα  λ＝１．５４１８Å）を含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。
【０１８８】
修飾体Ｇはさらに、約２２℃の温度で４．８、７．１、１４．３、１６．６、１７．６、１８．１、１９．１からなる群から選択される５つ以上の２θ値（±０．１度）（ＣｕＫα  λ＝１．５４１８Å）を含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。
【０１８９】
下記に列挙されているデータは水の総減少（熱質量分析（ＴＧ）によるＬＯＤ）を示し、熱転移（ＤＴＡシグナル）は、水が失われる温度を示す。
【０１９０】
【表２２】
2013539755.tif 000030
【０１９１】
実施例８：修飾体Ｈ（水和物）
２０％の相対湿度以下での修飾体Ａの脱水は、修飾体Ａを修飾体Ｈに変換する。
【０１９２】
粉末Ｘ線回折によって特徴づけられる場合、修飾体Ｈは、図２．８において示されているパターンを与える。特徴的なピークは下記の表に与えられている。
【０１９３】
【表２３】
2013539755.tif 000031
【０１９４】
修飾体Ｈは、約２２℃の温度で４．７、７．１、１１．９、１７．６、１９．１、２３．９、３３．６からなる群から選択される４つ以上の２θ値（±０．１度）（ＣｕＫα  λ＝１．５４１８Å）を含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。
【０１９５】
修飾体Ｈはさらに、約２２℃の温度で４．７、７．１、１１．９、１７．６、１９．１、２３．９、３３．６からなる群から選択される５つ以上の２θ値（±０．１度）（ＣｕＫα  λ＝１．５４１８Å）を含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。
【０１９６】
下記に列挙されているデータは水の総減少（熱質量分析（ＴＧ）によるＬＯＤ）を示し、熱転移（ＤＴＡシグナル）は、水が失われる温度を示す。
【０１９７】
【表２４】
2013539755.tif 000032
【０１９８】
実施例９：修飾体Ｉ（三水和物）
メタノール（１％の水と）中における修飾体Ａの濃縮物に、ｉ−酢酸プロピルを添加する。溶液を２４時間ゆっくりとした蒸発で平衡化し、固体を回収する。
【０１９９】
粉末Ｘ線回折によって特徴づけられる場合、修飾体Ｉは、図２．９において示されているパターンを与える。特徴的なピークは下記の表に与えられている。
【０２００】
【表２５】
2013539755.tif 000033
【０２０１】
修飾体Ｉは、約２２℃の温度で４．６、１５．４、１６．３、１６．９、１７．３、２２．２、２４．０からなる群から選択される４つ以上の２θ値（±０．１度）（ＣｕＫα  λ＝１．５４１８Å）を含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。
【０２０２】
修飾体Ｉはさらに、約２２℃の温度で４．６、１５．４、１６．３、１６．９、１７．３、２２．２、２４．０からなる群から選択される５つ以上の２θ値（±０．１度）（ＣｕＫα  λ＝１．５４１８Å）を含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。
【０２０３】
修飾体Ｉは、−６５．７（±０．２）ｐｐｍでピークを含む固体状態１９Ｆ  ＮＭＲスペクトルを特徴とする。
【０２０４】
下記に列挙されているデータは水の総減少（熱質量分析（ＴＧ）によるＬＯＤ）を示し、熱転移（ＤＴＡシグナル）は、水が失われる温度を示す。
【０２０５】
【表２６】
2013539755.tif 000034
【０２０６】
実施例１０：修飾体Ｊ（水和物）
修飾体Ａを、２％の水との酢酸エチル／メタノール（１０：１）中で４８時間平衡化する。
【０２０７】
粉末Ｘ線回折によって特徴づけられる場合、修飾体Ｊは、図２．１０において示されているパターンを与える。特徴的なピークは下記の表に与えられている。
【０２０８】
【表２７】
2013539755.tif 000035
【０２０９】
修飾体Ｊは、約２２℃の温度で５．９、１６．７、１７．０、１８．３、１９．０、１９．６、２３．５からなる群から選択される４つ以上の２θ値（±０．１度）ＣｕＫα  λ＝１．５４１８Å）を含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。
【０２１０】
修飾体Ｊはさらに、約２２℃の温度で５．９、１６．７、１７．０、１８．３、１９．０、１９．６、２３．５からなる群から選択される５つ以上の２θ値（±０．１度）（ＣｕＫα  λ＝１．５４１８Å）を含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。
【０２１１】
下記に列挙されているデータは水の総減少（熱質量分析（ＴＧ）によるＬＯＤ）を示し、熱転移（ＤＴＡシグナル）は、水が失われる温度を示す。
【０２１２】
【表２８】
2013539755.tif 000036
【０２１３】
実施例１１：修飾体Ｋ（水和物）
修飾体Ａをエタノール（３０ｍｇ／ｍｌ超）に溶解させ、ＴＨＦを添加することで１：５の最終溶媒比を与え、平衡化を４時間実施することで、修飾体Ｋを与える。
【０２１４】
粉末Ｘ線回折によって特徴づけられる場合、修飾体Ｋは、図２．１１において示されているパターンを与える。特徴的なピークは下記の表に与えられている。
【０２１５】
【表２９】
2013539755.tif 000037
【０２１６】
修飾体Ｋは、約２２℃の温度で５．９、１６．７、１７．０、１８．７、１９．０、１９．６、２２．４からなる群から選択される４つ以上の２θ値（±０．１度）（ＣｕＫα  λ＝１．５４１８Å）を含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。
【０２１７】
修飾体Ｋはさらに、約２２℃の温度で５．９、１６．７、１７．０、１８．７、１９．０、１９．６、２２．４からなる群から選択される５つ以上の２θ値（±０．１度）（ＣｕＫα  λ＝１．５４１８Å）を含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。
【０２１８】
下記に列挙されているデータは水の総減少（熱質量分析（ＴＧ）によるＬＯＤ）を示し、熱転移（ＤＴＡシグナル）は、水が失われる温度を示す。
【０２１９】
【表３０】
2013539755.tif 000038
【０２２０】
修飾体Ｋは低い吸湿性を有する。
【０２２１】
実施例１２：修飾体Ｌ（水和物）
９０％超の相対湿度での修飾体Ｃの水和は、修飾体Ｃを修飾体Ｌに変換する。形態修飾体Ｌの粉末パターンは、乾燥による微小変化のみを示す。
【０２２２】
粉末Ｘ線回折によって特徴づけられる場合、修飾体Ｌは、図２．１２において示されているパターンを与える。特徴的なピークは下記の表に与えられている。
【０２２３】
【表３１】
2013539755.tif 000039
【０２２４】
修飾体Ｌは、約２２℃の温度で５．１、７．６、１５．１、１５．８、１６．７、２４．２、２５．２からなる群から選択される４つ以上の２θ値（±０．１度）（ＣｕＫα  λ＝１．５４１８Å）を含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。
【０２２５】
修飾体Ｌはさらに、約２２℃の温度で５．１、７．６、１５．１、１５．８、１６．７、２４．２、２５．２からなる群から選択される５つ以上の２θ値（±０．１度）（ＣｕＫα  λ＝１．５４１８Å）を含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。
【０２２６】
修飾体Ｌは、−６４．７（±０．２）ｐｐｍでピークを含む固体状態１９Ｆ  ＮＭＲスペクトルを特徴とする。
【０２２７】
修飾体Ｌの溶融転移を示すＤＳＣデータは下記に表示されている。化合物の融点およびピーク面積は、異なる結晶性形態間の相対的な物理的安定性をしばしば示唆する。
【０２２８】
【表３２】
2013539755.tif 000040
【０２２９】
下記に列挙されているデータは水の総減少（熱質量分析（ＴＧ）によるＬＯＤ）を示し、熱転移（ＤＴＡシグナル）は、水が失われる温度を示す。
【０２３０】
【表３３】
2013539755.tif 000041
【０２３１】
実施例１３：修飾体Ｍ（無水）
６０℃で加熱することによって修飾体Ａを完全に脱水することで修飾体Ｍを得る。
【０２３２】
粉末Ｘ線回折によって特徴づけられる場合、修飾体Ｍは、図２．１３において示されているパターンを与える。特徴的なピークは下記の表に与えられている。
【０２３３】
【表３４】
2013539755.tif 000042
【０２３４】
修飾体Ｍは、約２２℃の温度で２．６、５．１、７．６、１２．５、１５．９、１７．０、１５．５からなる群から選択される４つ以上の２θ値（±０．１度）ＣｕＫα  λ＝１．５４１８Å）を含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。
【０２３５】
修飾体Ｍはさらに、約２２℃の温度で２．６、５．１、７．６、１２．５、１５．９、１７．０、１５．５からなる群から選択される５つ以上の２θ値（±０．１度）（ＣｕＫα  λ＝１．５４１８Å）を含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。
【０２３６】
下記に列挙されているデータは水の総減少（熱質量分析（ＴＧ）によるＬＯＤ）を示し、熱転移（ＤＴＡシグナル）は、水が失われる温度を示す。
【０２３７】
【表３５】
2013539755.tif 000043
【０２３８】
実施例１４：修飾体Ｎ（無水）
修飾体ＡとＧとの混合物２．３３ｇおよびテトラヒドロフラン１５．０ｇ（ＴＨＦ）およびエタノール２００プルーフ１５．０ｇを２５０ｍｌの丸底フラスコに投入する。アジテーターを約２５０ｒｐｍにて陽窒素圧で開始し、該系を６０℃にて約１５分で加熱する（熱溶液の含水量はＫａｒｌ  Ｆｉｓｃｈｅｒの決定によると０．２７％ｗｔであった）。修飾体Ｃスラリー（ヘプタン中）のスラリーを溶液に６０℃で添加し、約３０分間平衡化することで白色のスラリーを得る。反応器にヘプタン２６．０ｇをゆっくり約２時間かけて添加する。濃い白色のスラリーが生成される。バッチを次いで約２０℃に約１時間で冷却し、約１時間撹拌する。バッチを濾過し、ＴＨＦ５０ｇで洗浄する。ウェットケーキをＮ２で約１５分間、次いで真空炉中で３０℃／４０ｃｍのＨｇにて圧縮空気パージ下で終夜乾燥させることで、修飾体Ｎの白色粒子１．９３ｇ（収率８３％）を得る。
【０２３９】
修飾体Ｎは、工業的スケールアップに特に適当である。それは結晶性無水形態である。それも低い吸湿性を有し、２５℃で曝露されることで湿度が変動する修飾体Ｎに実施される湿度微量天秤分析（ＶＴＩ）によって示される通り、７０％の相対湿度で水分を獲得し始めるだけである（実施例３における表、および図６を参照のこと）。
【０２４０】
したがって、本発明は、２５℃および０％から７０％を範囲とする相対湿度で乾燥したままである、修飾体Ｎの形態で結晶性形態を提供する。
【０２４１】
粉末Ｘ線回折によって特徴づけられる場合、修飾体Ｎは、図２．１４において示されているパターンを与える。特徴的なピークは下記の表に与えられている。
【０２４２】
【表３６】
2013539755.tif 000044
【０２４３】
修飾体Ｎは、約２２℃の温度で６．２、８．３、１６．６、１９．６、２１．２、２５．０、２９．４からなる群から選択される４つ以上の２θ値（±０．１度）（ＣｕＫα  λ＝１．５４１８Å）を含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。
【０２４４】
修飾体Ｎはさらに、約２２℃の温度で６．２、８．３、１６．６、１９．６、２１．２、２５．０、２９．４からなる群から選択される５つ以上の２θ値（±０．１度）（ＣｕＫα  λ＝１．５４１８Å）を含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。
【０２４５】
修飾体Ｎは無水形態であり、したがって、工業的スケールアップに特に適当である。
【０２４６】
修飾体Ｎの溶融転移を示すＤＳＣデータは下記に表示されている。化合物の融点およびピーク面積は、異なる結晶性形態間の相対的な物理的安定性をしばしば示唆する。
【０２４７】
【表３７】
2013539755.tif 000045
【０２４８】
下記に列挙されているデータは水の総減少（熱質量分析（ＴＧ）によるＬＯＤ）を示し、熱転移（ＤＴＡシグナル）は、水が失われる温度を示す。
【０２４９】
【表３８】
2013539755.tif 000046
【０２５０】
実施例１５：修飾体Ｏ（無水）
乾燥させた修飾体Ａをエタノールに溶解させ、溶液を次いで窒素流でゆっくり蒸発させる。
【０２５１】
粉末Ｘ線回折によって特徴づけられる場合、修飾体Ｏは、図２．１５において示されているパターンを与える。特徴的なピークは下記の表に与えられている。
【０２５２】
【表３９】
2013539755.tif 000047
【０２５３】
修飾体Ｏは、約２２℃の温度で４．３、８．７、１５．２、１７．８、１８．５、１９．１、１９．６からなる群から選択される４つ以上の２θ値（±０．１度）（ＣｕＫα  λ＝１．５４１８Å）を含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。
【０２５４】
修飾体Ｏはさらに、約２２℃の温度で４．３、８．７、１５．２、１７．８、１８．５、１９．１、１９．６からなる群から選択される５つ以上の２θ値（±０．１度）（ＣｕＫα  λ＝１．５４１８Å）を含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。
【０２５５】
修飾体Ｏは、−６５．９および−６４．４（±０．２）ｐｐｍでピークを含む固体状態１９Ｆ  ＮＭＲスペクトルを特徴とする。主要なピークは−６５．９（±０．２）ｐｐｍにある。
【０２５６】
修飾体Ｏは、工業的スケールアップに特に適当である。それは結晶性無水形態である。それも低い吸湿性を有し、２５℃で曝露されることで湿度が変動する修飾体Ｏに実施される湿度微量天秤分析（ＶＴＩ）によって示される通り、８０％の相対湿度で水分を獲得し始めるだけである（実施例３における表、および図７を参照のこと）。
【０２５７】
したがって、本発明は、２５℃および０％から８０％を範囲とする相対湿度で乾燥したままである、修飾体Ｏの形態で結晶性形態を提供する。
【０２５８】
下記に列挙されているデータは水の総減少（熱質量分析（ＴＧ）によるＬＯＤ）を示し、熱転移（ＤＴＡシグナル）は、水が失われる温度を示す。
【０２５９】
【表４０】
2013539755.tif 000048
【０２６０】
実施例１６：修飾体Ｐ（水和物）
修飾体Ａをアセトニトリル／エタノール（２：１）中で７２時間平衡化する。
【０２６１】
粉末Ｘ線回折によって特徴づけられる場合、修飾体Ｐは、図２．１６において示されているパターンを与える。特徴的なピークは下記の表に与えられている。
【０２６２】
【表４１】
2013539755.tif 000049
【０２６３】
修飾体Ｐは、約２２℃の温度で４．６、６．９、９．１、１７．１、１７．７、１９．３、１９．９からなる群から選択される４つ以上の２θ値（±０．１度）（ＣｕＫα  λ＝１．５４１８Å）を含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。
【０２６４】
修飾体Ｐはさらに、約２２℃の温度で４．６、６．９、９．１、１７．１、１７．７、１９．３、１９．９からなる群から選択される５つ以上の２θ値（±０．１度）（ＣｕＫα  λ＝１．５４１８Å）を含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。
【０２６５】
下記に列挙されているデータは水の総減少（熱質量分析（ＴＧ）によるＬＯＤ）を示し、熱転移（ＤＴＡシグナル）は、水が失われる温度を示す。
【０２６６】
【表４２】
2013539755.tif 000050
【０２６７】
実施例１７：スラリー方法によって修飾体Ｃを調製するためのプロセス
修飾体Ａ固体１．１１４９ｇ、蒸留水０．０８９ｇおよびアセトニトリル１０ｍＬをガラスバイアルに添加する。混合物を２０℃で１８時間激しく撹拌する。混合物を、真空を使用して濾過し、ウェットケーキをＶＴＧＡセル内にておよそ５０℃および２０ｍｂａｒでおよそ５時間乾燥させる。
【０２６８】
安定な質量は乾燥後に達成されるが、周囲の環境にセルを開口したときに質量変化は起こらず、水分取込みが起こらないことを示唆し（３０％〜５６％の相対湿度）、形態Ｃが吸湿性でないことを明確に示している。ＶＴＧＡから除去される試料は、粉末Ｘ線回折、Ｋａｒｌ  Ｆｉｓｈｅｒおよびガスクロマトグラフィー（ＧＣ）によって分析することができる。ＰＸＲＤ分析は、乾燥固体が高結晶性形態Ｃであることを示した。Ｋａｒｌ  Ｆｉｓｈｅｒ分析は、乾燥固体が３．３％の水を含有することを示唆した（一水和物に対する理論含水量は３．６ｗｔ％である）。乾燥試料中の相対的なアセトニトリルレベルは、ＧＣ分析に基づいて、およそ６．９ｐｐｍであり、医薬活性成分に対する４１０ｐｐｍの相対的なアセトニトリル規格をはるかに下回っていた。
【０２６９】
実施例１８：スラリー方法によって修飾体Ｃを調製するための代替のプロセス
修飾体Ａ固体１．２１３７ｇおよび無水ＴＨＦ、９９．９％、１５ｍＬをガラスバイアルに添加する。混合物を４５℃に激しく撹拌しながら加熱する。４５℃でおよそ１９時間スラリー化した後、試料を真空によって濾過し、ウェットケーキを、ＶＴＧＡを使用しておよそ５０℃および２０ｍｂａｒでおよそ５時間乾燥させる。
【０２７０】
乾燥固体が大気におよそ１５時間、２０℃および４３〜５９％の相対湿度で曝露された時、質量の獲得は観察されなかった。粉末Ｘ線回折分析は、乾燥試料が高結晶性形態Ｃであることを確認した。
【０２７１】
実施例１９：スラリー方法によって修飾体Ｃを調製するための代替プロセス
式（ＩＩ）の化合物４０．２ｇおよび４８３．２２ｇのイソプロピルアルコール（ＩＰＡ）を１Ｌの反応器に投入する。８．４ｍＬの水を投入する。スラリーを２０℃で１６時間撹拌し、次いでＢｕｃｈｎｅｒ漏斗を介して濾過する。ウェットケーキをＩＰＡで洗浄し、５０℃にて真空下で（２５ｍｂａｒ）１６時間乾燥させることで、３７．８ｇの白色の粉末、Ｈｃ形態を得る。収率９４．７％。
【０２７２】
実施例２０：再結晶方法によって修飾体Ｃを調製するためのプロセス
修飾体Ａ２．０ｇ、ＴＨＦ１７ｍＬおよび２００プルーフエタノール１７ｍＬを、オーバーヘッドスターラーが備えられているジャケット付きの１００ｍＬのガラス反応器に添加する。混合物をおよそ５０℃に激しくかき混ぜながら加熱することで、澄明な液を得る。温溶液に、ヘプタン３ｍＬを添加する。小さいガラスバイアル中で、種結晶粒子０．０２ｇ（前のバッチから調製された修飾体Ｃ）をヘプタン１ｍＬに添加し、スラリーをおよそ１分間超音波処理する。種結晶スラリーを次いで温溶液に添加することで、混濁溶液を５０℃で得る。混濁溶液に、ヘプタン３５ｍＬを以下の通りに添加する。最初に、ヘプタン５ｍＬを３０分の時間をかけて添加し、続いて７５分保持する。引き続いて、ヘプタン追加の３０ｍＬを１．５時間かけて添加する。生じる濃厚スラリーを１０℃に５０分で冷却する。スラリーを真空によって濾過し、ウェットケーキを無水ＴＨＦ２５ｍＬで洗浄し、６５℃および１０ｍｂａｒで乾燥させる。乾燥生成物の粉末Ｘ線回折は、それが高結晶性形態Ｃで構成されていることを示唆した。Ｋａｒｌ  Ｆｉｓｈｅｒ分析に基づいて、乾燥固体は３．６％の水を含有していた。ＧＣによる相対的溶媒分析は、乾燥固体がエタノール６．８ｐｐｍ、ＴＨＦ１８４．２ｐｐｍおよびヘプタン２５１７ｐｐｍを含有していると示唆した。乾燥生成物を使用する動的蒸気吸収実験は、それが、０％から８０％の相対湿度でわずか０．３％の水分の質量取込みで、修飾体Ａよりはるかに低い吸湿性を有することを確認した。
【０２７３】
実施例２１：ＤＧＡＴ１阻害剤を含む錠剤
以下は、本発明における使用に適当な代表的医薬品剤形の例である
【０２７４】
ＤＧＡＴ１阻害剤を含む非コーティング錠剤、（化合物１の遊離酸に対して活性成分５ｍｇ）
成分      ｍｇ／ｔａｂ
ｔｒａｎｓ−（４−｛４−［５−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、ナトリウム塩      ５．２６
微結晶性セルロース          ８６．２４
クロスポビドン              ７．０
コロイド状二酸化ケイ素      ０．５
ステアリン酸マグネシウム    １．０
総重量                      １００ｍｇ
【０２７５】
ＤＧＡＴ１阻害剤を含む非コーティング錠剤（化合物１の遊離酸に対して活性成分１０ｍｇ）
成分      ｍｇ／ｔａｂ
ｔｒａｎｓ−（４−｛４−［５−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、ナトリウム塩      １０．５１
微結晶性セルロース          １７２．４９
クロスポビドン              １４．０
コロイド状二酸化ケイ素      １．０
ステアリン酸マグネシウム    ２．０
総重量                      ２００ｍｇ
【０２７６】
調製プロセス
微結晶性セルロース（部分的）と一緒のｔｒａｎｓ−（４−｛４−［５−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、ナトリウム塩、およびクロスポビドン（顆粒内）を、低せん断混合装置内で混合する。混合した内容物を、残りの微結晶性セルロースと一緒に、適当なスクリーンを備えた振動ミルに通過させる。篩にかけた内容物を、低せん断混合装置内で適当な量の時間混合する。適切なスクリーンを介して篩にかけたコロイド状二酸化ケイ素を、初期ステップからのブレンドと混合し、内容物を適当な量の時間混合する。適当なスクリーンサイズを介して篩にかけたステアリン酸マグネシウムをプレブレンドに添加し、適当な量の時間混合する。潤滑化された顆粒内プレブレンドを、供給量、圧延速度および圧延力に関する最適化パラメータで高密度化するためのローラー圧密システムに通過させる。該プロセスからの薄帯を回収し、適当なスクリーンを備えた振動ミルに通過させると、所望の粉砕材料が得られる。次いで、粉砕材料を顆粒外プレスクリーニングされたクロスポビドンと混合し、低せん断混合装置内で適当な量の時間混合する。混合物に、プレスクリーニングされたステアリン酸マグネシウムを添加し、適当な量の時間混合する。次いで、最終ブレンドを所望の錠剤重量に圧縮することで、最適化された厚さ、硬さおよび崩解時間を達成する。
【図１】
2013539755.tif 000052
【図２−１】
2013539755.tif 000053
【図２−２】
2013539755.tif 000054
【図２−３】
2013539755.tif 000055
【図２−４】
2013539755.tif 000056
【図２−５】
2013539755.tif 000057
【図２−６】
2013539755.tif 000058
【図２−７】
2013539755.tif 000059
【図２−８】
2013539755.tif 000060
【図２−９】
2013539755.tif 000061
【図２−１０】
2013539755.tif 000062
【図２−１１】
2013539755.tif 000063
【図２−１２】
2013539755.tif 000064
【図２−１３】
2013539755.tif 000065
【図２−１４】
2013539755.tif 000066
【図２−１５】
2013539755.tif 000067
【図２−１６】
2013539755.tif 000068
【図３】
2013539755.tif 000069
【図４】
2013539755.tif 000070
【図５】
2013539755.tif 000071
【図６】
2013539755.tif 000072
【図７】
2013539755.tif 000073
【図８】
2013539755.tif 000074
【手続補正書】
【提出日】平成25年6月6日(2013.6.6)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
修飾体Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｆ、Ｉ、Ｌ、ＮまたはＯの形態における式（ＩＩ）
【化９】
2013539755.tif 000075
の（４−｛４−［５−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸のナトリウム塩の結晶性形態。
【請求項２】
修飾体Ｃ、ＮまたはＯの形態における、請求項１に記載の結晶性形態。
【請求項３】
２５℃および０％から７０％を範囲とする相対湿度で乾燥したままである、請求項１から２のいずれか一項に記載の結晶性形態。
【請求項４】
２５℃および０％から８０％を範囲とする相対湿度で乾燥したままである、請求項１から３のいずれか一項に記載の結晶性形態。
【請求項５】
少なくとも８０重量％、８５重量％、９０重量％、９５重量％または９９重量％の前記修飾体を含む、請求項１から４のいずれか一項に記載の結晶性形態。
【請求項６】
５．９度および１７．０度の２θ（±０．１度）（ＣｕＫα  λ＝１．５４１８Å）にピークを有するＸ線粉末回折パターン、または図２．３において示されているものに実質的に準じているＸ線粉末回折パターンを特徴とする、修飾体Ｃの形態における、請求項１から５のいずれか一項に記載の結晶性形態。
【請求項７】
前記形態が以下の特徴の少なくとも１つを有することを特徴とする、修飾体Ｃの形態における、請求項１から５のいずれか一項に記載の結晶性形態：
(i)  約２２℃の温度で、５．９、１７．０、１９．６、２２．５、２３．６、２８．４および３０．０からなる群から選択される４つ以上の２θ値（±０．１度）（ＣｕＫα  λ＝１．５４１８Å）を含む粉末Ｘ線回折パターン、
(ii)  −６７．６（±０．２）ｐｐｍにピークを含む固体１９Ｆ  ＮＭＲスペクトル、
(iii)  ２４６．０℃（±２．４）で開始し、２５０．１℃（±２．５）で最大となる融点、または
(iv)  １２６℃（±２．５）に吸熱ピークを有する示差走査熱量測定サーモグラム。
【請求項８】
前記形態が以下の特徴の少なくとも１つを有することを特徴とする、修飾体Ｎの形態における、請求項１から５のいずれか一項に記載の結晶性形態：
(i)   約２２℃の温度で６．２、８．３、１６．６、１９．６、２１．２、２５．０、２９．４からなる群から選択される４つ以上の２θ値（±０．１度）（ＣｕＫα  λ＝１．５４１８Å）を含む粉末Ｘ線回折パターン、
(ii)   図２．１４において示されているものに実質的に準じているＸ線粉末回折パターン、または
(iii)  ２４５．９℃（±２．４）で開始し、２５０．０℃（±２．５）で最大となる融点。
【請求項９】
前記形態が以下の特徴の少なくとも１つを有することを特徴とする、修飾体Ｏの形態における、請求項１から５のいずれか一項に記載の結晶性形態：
(i)  約２２℃の温度で４．３、８．７、１５．２、１７．８、１８．５、１９．１、１９．６からなる群から選択される４つ以上の２θ値（±０．１度）（ＣｕＫα  λ＝１．５４１８Å）を含む粉末Ｘ線回折パターン、
(ii)   図２．１５において示されているものに実質的に準じているＸ線粉末回折パターン、または
(iii)  −６５．９および−６４．４（±０．２）ｐｐｍでピークを含む固体状態１９Ｆ  ＮＭＲスペクトル。
【請求項１０】
請求項１から９のいずれか一項に記載の結晶性形態、および１種または複数の薬学的に許容される担体または添加剤を含む医薬組成物。
【請求項１１】
追加の治療剤を含む、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
動物、特にヒトにおけるＤＧＡＴ１活性に関連する状態または障害を処置または予防するための薬を製造するための、請求項１から９のいずれか一項に記載の結晶性形態または請求項１０もしくは１１に記載の医薬組成物の使用。
【請求項１３】
（ａ）式（ＩＩ）の化合物を、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）またはテトラヒドロフランとエタノールとの混合物のいずれか一方である溶媒系に溶解させるステップ、
（ｂ）（ｉ）アセトニトリル、トルエンおよびメチル−ｔ−ブチルエーテルから選択される溶媒、または（ｉｉ）含水量が０．２５％ｖ／ｖから３％ｖ／ｖである、水と、アセトニトリル、トルエンおよびメチル−ｔ−ブチルエーテルから選択される溶媒との混合物、または（ｉｉｉ）ヘプタンなどの非溶媒を添加するステップ、
（ｃ）ステップ（ｂ）の最後に得られる混合物を濾過するステップ、
（ｄ）任意選択により、結晶を乾燥するステップ
を含む、修飾体Ｃを作製するためのプロセス。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２７６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２７６】
調製プロセス
微結晶性セルロース（部分的）と一緒のｔｒａｎｓ−（４−｛４−［５−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、ナトリウム塩、およびクロスポビドン（顆粒内）を、低せん断混合装置内で混合する。混合した内容物を、残りの微結晶性セルロースと一緒に、適当なスクリーンを備えた振動ミルに通過させる。篩にかけた内容物を、低せん断混合装置内で適当な量の時間混合する。適切なスクリーンを介して篩にかけたコロイド状二酸化ケイ素を、初期ステップからのブレンドと混合し、内容物を適当な量の時間混合する。適当なスクリーンサイズを介して篩にかけたステアリン酸マグネシウムをプレブレンドに添加し、適当な量の時間混合する。潤滑化された顆粒内プレブレンドを、供給量、圧延速度および圧延力に関する最適化パラメータで高密度化するためのローラー圧密システムに通過させる。該プロセスからの薄帯を回収し、適当なスクリーンを備えた振動ミルに通過させると、所望の粉砕材料が得られる。次いで、粉砕材料を顆粒外プレスクリーニングされたクロスポビドンと混合し、低せん断混合装置内で適当な量の時間混合する。混合物に、プレスクリーニングされたステアリン酸マグネシウムを添加し、適当な量の時間混合する。次いで、最終ブレンドを所望の錠剤重量に圧縮することで、最適化された厚さ、硬さおよび崩解時間を達成する。
本発明は以下の態様を包含し得る。
［１］  修飾体Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｆ、Ｉ、Ｌ、ＮまたはＯの形態における式（ＩＩ）
【化８】
2013539755.tif 000076
の（４−｛４−［５−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸のナトリウム塩の結晶性形態。
［２］  修飾体Ｃ、ＮまたはＯの形態における、上記［１］に記載の結晶性形態。
［３］  修飾体Ｃの形態における、上記［１］または［２］に記載の結晶性形態。
［４］  ２５℃および０％から７０％を範囲とする相対湿度で乾燥したままである、上記［１］から［３］のいずれか一項に記載の結晶性形態。
［５］  ２５℃および０％から８０％を範囲とする相対湿度で乾燥したままである、上記［１］から［４］のいずれか一項に記載の結晶性形態。
［６］  少なくとも８０重量％、８５重量％、９０重量％、９５重量％または９９重量％の前記修飾体を含む、上記［１］から［５］のいずれか一項に記載の結晶性形態。
［７］  少なくとも９５重量％または９９重量％の前記修飾体を含む、上記［１］から［６］のいずれか一項に記載の結晶性形態。
［８］  ５．９度および１７．０度の２θ（±０．１度）（ＣｕＫα  λ＝１．５４１８Å）にピークを有するＸ線粉末回折パターン、または図２．３において示されているものに実質的に準じているＸ線粉末回折パターンを特徴とする、修飾体Ｃの形態における、上記［１］から［７］のいずれか一項に記載の結晶性形態。
［９］  約２２℃の温度で、５．９、１７．０、１９．６、２２．５、２３．６、２８．４および３０．０からなる群から選択される４つ以上の２θ値（±０．１度）（ＣｕＫα  λ＝１．５４１８Å）を含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、修飾体Ｃの形態における、上記［１］から［７］のいずれか一項に記載の結晶性形態。
［１０］  約２２℃の温度で、５．９、１７．０、１９．６、２２．５、２３．６、２８．４および３０．０からなる群から選択される５つ以上の２θ値（±０．１度）（ＣｕＫα  λ＝１．５４１８Å）を含む粉末Ｘ線回折パターンをさらに特徴とする、修飾体Ｃの形態における、上記［１］から［７］のいずれか一項に記載の結晶性形態。
［１１］  −６７．６（±０．２）ｐｐｍにピークを含む固体１９Ｆ  ＮＭＲスペクトルを特徴とする、修飾体Ｃの形態における、上記［１］から［７］のいずれか一項に記載の結晶性形態。
［１２］  ２４６．０℃（±２．４）で開始し、２５０．１℃（±２．５）で最大となる融点を特徴とする、修飾体Ｃの形態における、上記［１］から［７］のいずれか一項に記載の結晶性形態。
［１３］  １２６℃（±２．５）に吸熱ピークを有する示差走査熱量測定サーモグラムを特徴とする、修飾体Ｃの形態における上記［１］から［７］のいずれか一項に記載の結晶性形態。
［１４］  上記［１］から［１３］のいずれか一項に記載の結晶性形態、および１種または複数の薬学的に許容される担体または添加剤を含む医薬組成物。
［１５］  追加の治療剤を含む、上記［１４］に記載の組成物。
［１６］  ＤＧＡＴ１活性に関連する状態または障害を処置または予防する際に使用するための、上記［１］から［１３］のいずれか一項に記載の結晶性形態または上記［１４］もしくは［１５］に記載の医薬組成物。
［１７］  上記［１］から［１３］のいずれか一項に記載の結晶性形態の治療有効量または上記［１４］もしくは［１５］に記載の医薬組成物の治療有効量をその必要がある対象に投与することを含む、ＤＧＡＴ１活性に関連する状態または障害を処置または予防するための方法。
［１８］  対象が哺乳動物である、上記［１７］に記載の方法。
［１９］  動物、特にヒトにおけるＤＧＡＴ１活性に関連する状態または障害を処置または予防するための薬を製造するための、上記［１］から［１３］のいずれか一項に記載の結晶性形態または上記［１４］もしくは［１５］に記載の医薬組成物の使用。
［２０］  （ａ）式（ＩＩ）の化合物を、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）またはテトラヒドロフランとエタノールとの混合物のいずれか一方である溶媒系に溶解させるステップ、
（ｂ）（ｉ）アセトニトリル、トルエンおよびメチル−ｔ−ブチルエーテルから選択される溶媒、または（ｉｉ）含水量が０．２５％ｖ／ｖから３％ｖ／ｖである、水と、アセトニトリル、トルエンおよびメチル−ｔ−ブチルエーテルから選択される溶媒との混合物、または（ｉｉｉ）ヘプタンなどの非溶媒を添加するステップ、
（ｃ）ステップ（ｂ）の最後に得られる混合物を濾過するステップ、
（ｄ）任意選択により、結晶を乾燥するステップ
を含む、修飾体Ｃを作製するためのプロセス。
【国際調査報告】
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