(57)【要約】本発明は、個体に、ナノ粒子組成物の状態の有効量のタキサンと、ヘッジホッグシグナル伝達経路を阻害するヘッジホッグ阻害剤を投与することを含む、増殖性疾患（癌など）を処置する併用療法を提供する。具体的な一実施携帯において、本発明は、個体に、ａ）タキサンと担体タンパク質（アルブミンなど）を含むナノ粒子を含む有効量の組成物、およびｂ）有効量のヘッジホッグ阻害剤を投与することを含む、増殖性疾患（癌など）を処置する併用療法を提供する。一部の実施形態において、本発明は、個体に、ａ）パクリタキセルとアルブミンを含むナノ粒子（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）など）を含む有効量の組成物、およびｂ）有効量のヘッジホッグ阻害剤を投与することを含む、個体の増殖性疾患（癌など）の処置方法を提供する。
2013503174.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
個体に：
ａ）  タキサンとアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物、および
ｂ）有効量のヘッジホッグ阻害剤
を投与することを含む、該個体の癌の処置方法。
【請求項２】
前記ヘッジホッグ阻害剤がスムーズンドの活性を阻害するものである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記ヘッジホッグ阻害剤がシクロパミンまたはその誘導体である、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記ヘッジホッグ阻害剤が、ＧＤＣ−０４４９、ＸＬ１３９、ＩＰＩ９２６、ＩＰＩ６０９およびＬＤＥ２２５からなる群より選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
さらに、有効量のゲムシタビンを投与することを含む、請求項１〜４いずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
前記癌が、基底細胞癌、髄芽腫、グリア芽腫、多発性骨髄腫、慢性骨髄球性白血病（ＣＭＬ）、急性骨髄球性白血病、膵臓癌、肺癌（小細胞肺癌および非小細胞肺癌）、食道癌、胃癌、胆道癌、前立腺癌、肝臓癌、肝細胞癌、胃腸の癌、胃癌、卵巣癌、ならびに膀胱癌からなる群より選択される、請求項１〜５いずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
前記癌が膵臓癌である、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記癌が基底細胞癌である、請求項６に記載の方法。
【請求項９】
タキサンとアルブミンを含むナノ粒子を含む前記組成物と前記ヘッジホッグ阻害剤が同時投与される、請求項１〜８いずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
アルブミンを含むタキサンのナノ粒子を含む前記組成物と前記ヘッジホッグ阻害剤が逐次投与される、請求項１〜８いずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
前記タキサンがパクリタキセルである、請求項１〜１０いずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
前記タキサンがドセタキセルである、請求項１〜１０いずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
前記組成物中の前記ナノ粒子の平均直径が約２００ｎｍ以下である、請求項１〜１２いずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
前記ナノ粒子組成物中の前記アルブミンと前記タキサンの重量比が１：１より小さく９：１までである、請求項１〜１３いずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
前記ナノ粒子組成物が実質的にＣｒｅｍｏｐｈｏｒを含有していない、請求項１〜１４いずれか１項に記載の方法。
【請求項１６】
前記個体がヒトである、請求項１〜１５いずれか１項に記載の方法。
【請求項１７】
前記ヘッジホッグ阻害剤は、経口投与される、請求項１〜１６いずれか１項に記載の方法。
【請求項１８】
前記ヘッジホッグ阻害剤が前記ナノ粒子組成物の投与前に投与される、請求項１〜１７いずれか１項に記載の方法。
【請求項１９】
前記ヘッジホッグ阻害剤が前記ナノ粒子組成物の投与後に投与される、請求項１〜１７いずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
この特許出願は、米国特許法§１１９（ｅ）の下、２００９年８月２５日に出願された米国仮出願第６１／２３６，８１３号（この完全な内容は、その全体が参考として本明細書に援用される）の優先権の利益を主張する。
【０００２】
本発明は、タキサン、詳しくはタキサンのナノ粒子組成物と、増殖性疾患の処置のための別の治療用薬剤とを投与することを含む、増殖性疾患の処置のための方法および組成物に関する。
【背景技術】
【０００３】
背景  ２００５年には、米国では新たに約１４０万例の癌が診断され、５５０，０００人を超える人がこの疾患で死亡する。Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，Ｉｎｃ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｆａｃｔｓ  ａｎｄ  Ｆｉｇｕｒｅｓ  ２００５．Ａｔｌａｎｔａ：Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，Ｉｎｃ．，２００５。癌は、世界規模で主要な死亡原因である。本国では、癌は主要な死亡原因の第２位である。癌と診断された人すべての約６４パーセントは、診断の５年後も生存している。癌の最も一般的な型（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｓｏｃｉｅｔｙ：Ｃａｎｃｅｒ  Ｆａｃｔｓ  ａｎｄ  Ｆｉｇｕｒｅｓ  ２０１０．Ａｔｌａｎｔａ，Ｇａ：Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，２０１０の報告による、２０１０年には年間４０，０００例以上の推定発生数により規定）は、膀胱癌、肺癌、乳癌、黒色腫、結腸直腸癌、非ホジキンリンパ腫、子宮内膜癌、膵臓癌、腎臓（腎細胞）癌、前立腺癌、白血病、および甲状腺癌である。化学療法の分野における相当な進歩にもかかわらず、最も広くみられる癌の形態の多くは、依然として化学療法的介入に抵抗性である。
【０００４】
すべての癌のうち、膵臓癌は、米国では主要な死亡原因の第４位にランキングされている。２００９年だけで、米国において約４２，４７０人が膵臓癌と診断されるであろうと推定された。この癌は、通常、進行した段階で診断されるため、生存率は、他の型の癌と比べて不良である。膵臓癌と診断された人で、診断の５年後もなお生存しているのは５パーセント未満である。該疾患の完全寛解は極めて稀である。膵臓癌の治療薬の開発が取り組まれているにもかかわらず、全膵臓癌の発生率および死亡率は、過去３０年間で、ほとんど変化していない。
【０００５】
タキサン（パクリタキセルおよびドセタキセルなど）は、多種多様な癌において、有意な抗新生物効果および抗癌効果を有することが示されている。例えば、パクリタキセル（ｐａｃｌｉｔｘｅｌ）は、微小管分解という通常の機能を妨げることにより作用する。パクリタキセルは、微小管の基礎単位であるチューブリンのβサブユニットに結合し、微小管構造の過剰安定化を引き起こす。得られたパクリタキセル／微小管構造は分解不可能であり、それにより、有糸分裂が停止され、血管新生が抑止される。しかしながら、タキサンは水溶性が不充分なため、有効なタキサン系の癌治療薬の開発には相当な難題が提示される。さらに、併用療法の状況における種々のタキサン製剤と他の治療用薬剤との相互作用には試験する余地がある。
【０００６】
アルブミン系ナノ粒子組成物が、タキサンなどの実質的に水不溶性の薬物の送達用の薬物送達系として開発されている。例えば、特許文献１；特許文献２；特許文献３、および特許文献４、また、特許文献５および特許文献６も参照のこと。アルブミン系ナノ粒子技術は、タンパク質アルブミンが実質的に水不溶性の薬物を疾患部位に輸送および送達するという天然の性質を利用するものである。このようなナノ粒子は、身体自身の輸送プロセスに容易に組み込まれ、アルブミンへの腫瘍の誘引を利用することができ、ナノ粒子内に封入された高濃度の活性薬物が標的部位に送達されることが可能になる。また、アルブミン系ナノ粒子技術により、投与プロセスでの毒性化学薬品（溶媒など）の必要性が回避されることにより、薬物の可溶性の改善の可能性がもたらされ、したがって、溶媒関連副作用の解消により安全性が改善される可能性がある。
【０００７】
膵臓癌などの癌に対するより有効な処置が必要とされている。
【０００８】
本明細書において言及するすべての刊行物、特許、特許出願および公開特許出願の開示は、引用によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】米国特許第５，９１６，５９６号明細書
【特許文献２】米国特許第６，５０６，４０５号明細書
【特許文献３】米国特許第６，７４９，８６８号明細書
【特許文献４】米国特許第６，５３７，５７９号明細書
【特許文献５】米国特許出願公開第２００５／０００４００２号明細書
【特許文献６】米国特許出願公開第２００７／００８２８３８号明細書
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
発明の簡単な概要
本発明は、癌などの増殖性疾患の処置のための方法を提供する。本発明は、個体に、ａ）タキサンと担体タンパク質（アルブミンなど）を含むナノ粒子を含む有効量の組成物、およびｂ）有効量のヘッジホッグ阻害剤を投与することを含む、増殖性疾患（癌など）を処置する併用療法を提供する。一部の実施形態において、本発明は、個体に、ａ）パクリタキセルとアルブミンを含むナノ粒子（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）など）を含む有効量の組成物、およびｂ）有効量のヘッジホッグ阻害剤を投与することを含む、個体の増殖性疾患（癌など）の処置方法を提供する。
【００１１】
本明細書に記載の方法は、癌、例えば、以下の癌：基底細胞癌、髄芽腫、グリア芽腫、多発性骨髄腫、慢性骨髄球性白血病（ＣＭＬ）、急性骨髄球性白血病、膵臓癌、肺癌（小細胞肺癌および非小細胞肺癌）、食道癌、胃癌（ｓｔｏｍａｃｈ  ｃａｎｃｅｒ）、胆道（ｂｉｌｌａｒｙ）癌、前立腺癌、肝臓癌、肝細胞癌、胃腸の癌、胃癌（ｇａｓｔｒｉｃ  ｃａｎｃｅｒ）、ならびに卵巣および膀胱の癌のいずれか１つなどを有する個体に特に有用である。一部の実施形態において、癌は、膵管腺癌腫、結腸腺癌腫および卵巣嚢胞腺癌腫からなる群より選択される。
【００１２】
一部の実施形態において、癌は膵臓癌、例えば、膵臓腺癌腫、膵臓腺扁平上皮癌腫、膵臓扁平上皮細胞癌腫および膵臓巨細胞癌腫などである。したがって、例えば、一部の実施形態において、個体に、ａ）タキサンと担体タンパク質（アルブミンなど）を含むナノ粒子を含む有効量の組成物、およびｂ）有効量のヘッジホッグ阻害剤を投与することを含む、膵臓癌の処置方法を提供する。一部の実施形態では、個体に、ａ）パクリタキセルとアルブミンを含むナノ粒子（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）など）を含む有効量の組成物、およびｂ）有効量のヘッジホッグ阻害剤を投与することを含む、膵臓癌の処置方法を提供する。一部の実施形態において、膵臓癌は膵外分泌癌である。一部の実施形態では、膵臓癌は膵内分泌癌（島細胞癌腫など）である。一部の実施形態では、膵臓癌は転移性の進行膵臓癌である。
【００１３】
本明細書に記載の方法は、一般的に、ヘッジホッグ阻害剤の投与を必要とする。一部の実施形態において、ヘッジホッグ阻害剤はスムーズンド（Ｓｍｏｏｔｈｅｎｅｄ）を直接標的化するものである。一部の実施形態において、ヘッジホッグ阻害剤は、イソキノリンまたはキナゾリン化合物（一般式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）または（Ｉｃ）のいずれかによる化合物など）である。一部の実施形態では、ヘッジホッグ阻害剤は表１に示す化合物から選択される。一部の実施形態では、ヘッジホッグ阻害剤は表４に示す化合物から選択される。一部の実施形態において、ヘッジホッグ阻害剤はテトラジン化合物（一般式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）または（ＩＩｃ）のいずれかによる化合物など）である。一部の実施形態では、該阻害剤は表２に示す化合物から選択される。一部の実施形態では、該阻害剤は表５に示す化合物から選択される。一部の実施形態において、ヘッジホッグ阻害剤は表３に示す化合物から選択される。一部の実施形態において、ヘッジホッグ阻害剤はジェルビン、ＧＡＮＴ６１、プルモルファミン、ＳＡＧ、ＳＡＮＴ−２、トマチジン、ゼルンボン、またはその誘導体である。一部の実施形態において、ヘッジホッグ阻害剤はＧＤＣ−０４４９、ＸＬ１３９、ＩＰＩ９２６、ＩＰＩ６０９（ＩＰＩ２６９６０９）またはＬＤＥ２２５である。一部の実施形態において、ヘッジホッグ阻害剤はシクロパミン（ｃｙｃｌｏｐａｍｉｎｅ）またはその誘導体である。一部の実施形態において、ヘッジホッグ阻害剤は、ナノ粒子（ヘッジホッグ阻害剤と担体タンパク質（アルブミンなど）を含むナノ粒子など）の形態で提供される。
【００１４】
タキサンのナノ粒子を含む組成物（「ナノ粒子タキサン組成物」とも称する）とヘッジホッグ阻害剤は、同じ組成物または別々の組成物のいずれかで同時投与され得る。あるいはまた、ナノ粒子タキサン組成物とヘッジホッグ阻害剤は逐次投与される、すなわち、ナノ粒子タキサン組成物は、ヘッジホッグ阻害剤の投与の前または後のいずれかに投与される。一部の実施形態において、該ナノ粒子タキサン組成物はヘッジホッグ阻害剤の投与前に投与される。一部の実施形態において、該ナノ粒子タキサン組成物はヘッジホッグ阻害剤の投与後に投与される。
【００１５】
一部の実施形態において、該ナノ粒子タキサン組成物とヘッジホッグ阻害剤の投与は並行的である、すなわち、ナノ粒子タキサン組成物の投与期間とヘッジホッグ阻害剤の投与期間が互いに重複する。一部の実施形態において、該ナノ粒子タキサン組成物は、ヘッジホッグ阻害剤の投与前に少なくとも１サイクル（例えば、少なくとも２、３または４サイクルのいずれかで）投与される。一部の実施形態において、ヘッジホッグ阻害剤は少なくと１、２、３または４週間のいずれかで投与される。
【００１６】
一部の実施形態において、該ナノ粒子タキサン組成物とヘッジホッグ阻害剤の投与は非並行的である。例えば、一部の実施形態において、該ナノ粒子タキサン組成物の投与は、ヘッジホッグ阻害剤を投与する前に終了させる。一部の実施形態において、ヘッジホッグ阻害剤の投与は、ナノ粒子タキサン組成物を投与する前に終了させる。
【００１７】
一部の実施形態において、該方法は、さらに、有効量の代謝拮抗薬（ゲムシタビンなど）を投与することを含む。したがって、例えば、一部の実施形態において、個体に、ａ）タキサンと担体タンパク質（アルブミンなど）を含むナノ粒子を含む有効量の組成物、ｂ）有効量のヘッジホッグ阻害剤；およびｃ）有効量の代謝拮抗薬（ゲムシタビンなど）を投与することを含む、増殖性疾患（癌など）の処置方法を提供する。一部の実施形態では、個体に、ａ）パクリタキセルとアルブミンを含むナノ粒子（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）など）を含む有効量の組成物、ｂ）有効量のヘッジホッグ阻害剤、およびｃ）有効量のゲムシタビンを投与することを含む、増殖性疾患（癌など）の処置方法を提供する。
【００１８】
一部の実施形態において、個体に、ａ）タキサンと担体タンパク質（アルブミンなど）を含むナノ粒子を含む有効量の組成物、ｂ）有効量のヘッジホッグ阻害剤；およびｃ）有効量の代謝拮抗薬（ゲムシタビンなど）を投与することを含む、膵臓癌の処置方法を提供する。一部の実施形態では、個体に、ａ）パクリタキセルとアルブミンを含むナノ粒子（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）など）を含む有効量の組成物、ｂ）有効量のヘッジホッグ阻害剤、およびｃ）有効量のゲムシタビンを投与することを含む、膵臓癌の処置方法を提供する。
【００１９】
一部の実施形態において、個体に、ａ）パクリタキセルとアルブミンを含むナノ粒子（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）など）を含む有効量の組成物、ｂ）有効量のイソキノリンまたはキナゾリン化合物（一般式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）または（Ｉｃ）のいずれかの化合物、あるいは表１に示す化合物、あるいは表４に示す化合物など）、およびｃ）有効量のゲムシタビンを投与することを含む、膵臓癌の処置方法を提供する。一部の実施形態では、個体に、ａ）パクリタキセルとアルブミンを含むナノ粒子（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）など）を含む有効量の組成物、ｂ）有効量のテトラジン化合物（一般式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）もしくは（ＩＩｃ）のいずれかの化合物、または表２に示す化合物、または表５に示す化合物など）、およびｃ）有効量のゲムシタビンを投与することを含む、膵臓癌の処置方法を提供する。一部の実施形態では、個体に、ａ）パクリタキセルとアルブミンを含むナノ粒子（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）など）を含む有効量の組成物、ｂ）有効量の表３に示す化合物、およびｃ）有効量のゲムシタビンを投与することを含む、膵臓癌の処置方法を提供する。一部の実施形態では、個体に、ａ）パクリタキセルとアルブミンを含むナノ粒子（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）など）を含む有効量の組成物、ｂ）ジェルビン、ＧＡＮＴ６１、プルモルファミン、ＳＡＧ、ＳＡＮＴ−２、トマチジン、ゼルンボン、およびその誘導体から選択される有効量の化合物、ならびにｃ）有効量のゲムシタビンを投与することを含む、膵臓癌の処置方法を提供する。一部の実施形態では、個体に、ａ）パクリタキセルとアルブミンを含むナノ粒子（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）など）を含む有効量の組成物、ｂ）ＧＤＣ−０４４９、ＸＬ１３９、ＩＰＩ９２６、ＩＰＩ６０９（ＩＰＩ２６９６０９）およびＬＤＥ２２５から選択される有効量の化合物、ならびにｃ）有効量のゲムシタビンを投与することを含む、膵臓癌の処置方法を提供する。一部の実施形態では、個体に、ａ）パクリタキセルとアルブミンを含むナノ粒子（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）など）を含む有効量の組成物、ｂ）有効量のシクロパミンまたはその誘導体（ＩＰＩ９２６など）、およびｃ）有効量のゲムシタビンを投与することを含む、膵臓癌の処置方法を提供する。
【００２０】
本明細書に記載の方法は、一般的に、タキサンを含むナノ粒子を含む組成物と担体タンパク質の投与を含む。一部の実施形態において、該ナノ粒子タキサン組成物は、パクリタキセルを含むナノ粒子とアルブミンを含む。一部の実施形態において、本明細書に記載の組成物中のナノ粒子は、約２００ｎｍ以下、例えば、約１９０、１８０、１７０、１６０、１５０、１４０、１３０、１２０、１１０、１００、９０、８０、７０または６０ｎｍなどのいずれか１つの長さ以下の平均直径を有する。一部の実施形態では、該組成物中のすべてのナノ粒子の少なくとも約５０％（例えば、少なくとも約６０％、７０％、８０％、９０％、９５％または９９％のいずれか１つの割合）が、約２００ｎｍ以下、例えば、約１９０、１８０、１７０、１６０、１５０、１４０、１３０、１２０、１１０、１００、９０、８０、７０または６０ｎｍなどのいずれか１つの長さ以下の直径を有する。一部の実施形態では、該組成物中のすべてのナノ粒子の少なくとも約５０％（例えば、少なくとも６０％、７０％、８０％、９０％、９５％または９９％のいずれか１つの割合）が、約２０〜約２００ｎｍ、例えば、約３０〜約１８０ｎｍ、約４０〜約１５０、約５０〜約１２０および約６０〜約１００ｎｍなどのいずれか１つの範囲内に含まれる。
【００２１】
一部の実施形態において、担体タンパク質は、ジスルフィド結合を形成し得るスルフヒドリル基を有する。一部の実施形態において、該組成物のナノ粒子部分中の担体タンパク質の少なくとも約５％（例えば、少なくとも約１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％または９０％などのいずれか１つの割合）は架橋されている（例えば、１つ以上のジスルフィド結合によって架橋されている）。
【００２２】
一部の実施形態において、該ナノ粒子は、アルブミン（例えば、ヒト血清アルブミン）などの担体タンパク質でコーティングされたタキサン（パクリタキセルなど）を含むものである。一部の実施形態において、該組成物は、ナノ粒子形態と非ナノ粒子形態の両方のタキサンを含むものであり、ここで、該組成物中の少なくとも約５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％または９９％のいずれか１つの割合のタキサンはナノ粒子の形態である。一部の実施形態において、該ナノ粒子中のタキサンは、重量基準で、該ナノ粒子の約５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％または９９％のいずれか１つの割合より多くを構成している。一部の実施形態において、該ナノ粒子は非ポリマーマトリックスを有する。一部の実施形態において、該ナノ粒子は、実質的にポリマー物質（ポリマーマトリックスなど）を含有していないタキサンコアを含む。
【００２３】
一部の実施形態において、該ナノ粒子タキサン組成物は、実質的に、界面活性剤（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）、Ｔｗｅｅｎ  ８０、またはタキサンの投与に使用される他の有機溶媒など）を含有していない（例えば、無含有）。一部の実施形態において、該ナノ粒子タキサン組成物に含まれる有機溶媒は約２０％、１５％、１０％、７．５％、５％、２．５％または１％のいずれか１つの割合未満である。一部の実施形態において、ナノ粒子タキサン組成物中の担体タンパク質（アルブミンなど）とタキサンの重量比は、約１８：１またはそれより小さい（約１５：１またはそれより小さい（例えば、約１０：１またはそれより小さい）など）。一部の実施形態において、該組成物中の担体タンパク質（アルブミンなど）とタキサンの重量比は、約１：１〜約１８：１、約１：１〜９：１、約２：１〜約１５：１、約３：１〜約１３：１、約４：１〜約１２：１、約５：１〜約１０：１のいずれか１つの範囲に含まれる。一部の実施形態において、該組成物のナノ粒子部分中の担体タンパク質とタキサンの重量比は、大体、１：２、１：３、１：４、１：５、１：６、１：７、１：８、１：９、１：１０、１：１１、１：１２、１：１３、１：１４、１：１５のいずれか１つ、またはそれより小さい比率である。
【００２４】
一部の実施形態において、該粒子組成物は上記の特徴の１つ以上を含むものである。
【００２５】
一部の実施形態において、該ナノ粒子タキサン組成物はＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）である。また、他のタキサン（ドセタキセルおよびオルタタキセルなど）を含むナノ粒子タキサン組成物も上記の特徴の１つ以上を含むものであり得る。
【００２６】
また、本明細書に記載の方法に有用なキットおよび組成物も提供する。
【００２７】
本発明のこれらおよび他の態様および利点は、以下の詳細説明および添付の特許請求の範囲から明らかとなろう。また、本明細書に記載の種々の実施形態の性質の１つ、いくつか、または全部を組み合わせると本発明の他の実施形態が形成され得ることは理解されよう。
【図面の簡単な説明】
【００２８】
【図１】図１は、Ｌ３．６ｐｌおよびＡＳＰＣ−１の膵臓癌異種移植片モデルにおけるマウスＧｌｉ１  ｍＲＮＡ発現に対するヘッジホッグ阻害剤ＩＰＩ−９２６の効果を示す。
【図２Ａ】図２Ａは、Ｌ３．６ｐｌ膵臓異種移植片モデルにおいてビヒクル単独（Ｎ＝８）、ＩＰＩ−９２６（Ｎ＝８）、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）（「ｎａｂ−パクリタキセル」としても知られている）（Ｎ＝８）およびＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）＋ＩＰＩ−９２６（Ｎ＝８）で処置した場合の腫瘍体積（ｍｍ３）を示す。
【図２Ｂ】図２Ｂは、ビヒクル単独、ＩＰＩ−９２６、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）およびＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）＋ＩＰＩ−９２６での処置の試験が続行されたＬ３．６ｐｌ膵臓異種移植片を有するマウスの％を示す。腫瘍が１０００ｍｍ３に達したら、マウスを試験から外した。
【図３】図３は、ＩＰＩ−９２６およびｎａｂ−パクリタキセル処置腫瘍における高パクリタキセルレベルおよび後期Ｇ２／Ｍ停止の増大を示す。図３Ａは、ビヒクル、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）単独、およびＩＰＩ−９２６とＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）の併用で処置したＬ３．６ｐｌ腫瘍におけるパクリタキセルレベルを示す。図３Ｂは、ビヒクル、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）単独、およびＩＰＩ−９２６とＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）の併用で処置したリン酸化ヒストンＨ３（「ＰＨ３」）陽性腫瘍細胞の％を示す。図３Ｃは、ビヒクル、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）単独、およびＩＰＩ−９２６とＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）の併用で処置した腫瘍細胞のＰＨ３免疫染色を示す（２００倍）。
【図４】図４は、ＡＳＰＣ−１膵臓腫瘍モデルにおいてビヒクル単独（Ｎ＝８）、ＩＰＩ−９２６（Ｎ＝８）、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）（Ｎ＝８）およびＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）＋ＩＰＩ−９２６（Ｎ＝８）で処置した場合の腫瘍体積（ｍｍ３）を示す。
【図５−１】図５Ａおよび５Ｂは、ＤＭＳＯ、ＡＢＩ１９１４（７５ｍｇ／ｋｇ，ｑｄｘ１２）、ＡＢＩ２０１２（７５ｍｇ／ｋｇ，ｑｄｘ１２）、ＡＢＩ２０８８（７５ｍｇ／ｋｇ，ｑｄｘ１２）およびＡＢＩ２０９９（７５ｍｇ／ｋｇ，ｑｄｘ１２）で処置した場合の腫瘍体積（ｍｍ３）（図５Ａ）および体重変化％（図５Ｂ）を示す。
【図５−２】図５Ｃおよび５Ｄは、ＨＴ２９異種移植片モデルにおいて、ＤＭＳＯ、ＡＢＩ１９１４（１００ｍｇ／ｋｇ，ｑｄｘ１２）、ＡＢＩ２０１２（１００ｍｇ／ｋｇ，ｑｄｘ１２）、ＡＢＩ２０８８（１００ｍｇ／ｋｇ，ｑｄｘ１２）およびＡＢＩ２０９９（１００ｍｇ／ｋｇ，ｑｄｘ１２）で処置した場合の腫瘍体積（ｍｍ３）（図５Ｃ）および体重変化％（図５Ｄ）を示す。
【図６】図６Ａおよび６Ｂは、ＨＴ２９異種移植片モデルにおいて、生理食塩水（ｑ４ｄｘ３）、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）（１０ｍｇ／ｋｇ，ｑ４ｄｘ３）、ＡＢＩ１９１４（７５ｍｇ／ｋｇ，ｑｄｘ１２）＋Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）（１０ｍｇ／ｋｇ，ｑ４ｄｘ３）、ＡＢＩ２０１２（７５ｍｇ／ｋｇ，ｑｄｘ１２）＋Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）（１０ｍｇ／ｋｇ，ｑ４ｄｘ３）、ＡＢＩ２０８８（７５ｍｇ／ｋｇ，ｑｄｘ１２）＋Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）（１０ｍｇ／ｋｇ，ｑ４ｄｘ３）およびＡＢＩ２０９９（７５ｍｇ／ｋｇ，ｑｄｘ１２）＋Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）（１０ｍｇ／ｋｇ，ｑ４ｄｘ３）で処置した場合の腫瘍体積（ｍｍ３）（図６Ａ）および体重変化％（図６Ｂ）を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２９】
発明の詳細な説明
本発明は、タキサンと担体タンパク質（アルブミンなど）を含むナノ粒子を、ヘッジホッグ阻害剤、および任意選択で代謝拮抗薬（ゲムシタビンなど）と併用して投与することを含む併用療法を提供する。本明細書に記載の方法は、一般的に、増殖性疾患、特に癌の処置に有用である。
【００３０】
本明細書に記載の本発明の態様および実施形態は、該態様および実施形態「からなる」および／または「から本質的になる」を包含していることは理解されよう。
【００３１】
定義
本明細書で用いる場合、「処置」は、有益な臨床結果または所望の臨床結果を得るためのアプローチである。本発明の解釈上、有益な臨床結果または所望の臨床結果としては、限定されないが：１つ以上の症状の軽減、疾患の程度の縮小、疾患の拡延（例えば、転移、例えば、肺またはリンパ節への転移）の予防または遅延、疾患の再発の予防または遅延、疾患進行の遅延または遅滞、疾患状態の改善、および寛解（一部または完全のいずれであれ）のいずれか１つ以上が挙げられる。また、「処置」には、増殖性疾患の病的帰結の低減も包含される。本発明の方法では、このような処置態様のいずれか１つ以上が想定される。
【００３２】
本明細書で用いる場合、「増殖性疾患」は、腫瘍疾患（良性もしくは癌性を含む）および／または任意の転移を包含する。増殖性疾患としては、過剰増殖性の病状、例えば、過形成、線維症（特に肺のものだが、腎臓線維症などの他の型の線維症も）、血管新生、乾癬、アテローム性動脈硬化および血管の平滑筋増殖（血管形成術後の狭窄もしくは再狭窄など）が挙げられ得る。一部の実施形態において、増殖性疾患は癌である。一部の実施形態では、増殖性疾患は非癌性疾患である。一部の実施形態では、増殖性疾患は良性または悪性の腫瘍である。
【００３３】
用語「有効量」は、本明細書で用いる場合、特定の障害、病状または疾患が処置される（例えば、その症状の１つ以上が改善、緩和、低減および／または遅延される）のに充分な化合物または組成物の量をいう。癌または他の望まない細胞増殖に関して、有効量は、腫瘍の退縮および／または腫瘍の増殖速度の減少（腫瘍増殖の抑制など）あるいは他の望まない細胞増殖の抑制もしくは遅延が引き起こされるのに充分な量を含む。一部の実施形態では、有効量は進展の遅延に充分な量である。一部の実施形態では、有効量は、再発の予防または遅延に充分な量である。有効量は、１回以上の投与で投与されてもよい。
【００３４】
用語「個体」は、ヒトを含む哺乳動物をいう。個体としては、限定されないが、ヒト、ウシ、ウマ、ネコ、イヌ、齧歯類または霊長類が挙げられる。
【００３５】
「補助療法的場面」は、個体が増殖性疾患（特に癌）の病歴を有したことがあり、一般的に（必ずしもそうとは限らないが）治療に対して応答性になっている臨床場面をいい、該場面としては、限定されないが、外科処置（外科的切除など）、放射線療法および化学療法が挙げられる。しかしながら、このような個体は、増殖性疾患（癌など）の病歴のため、疾患の進展のリスクがあるとみなす。「補助療法的場面」における処置または投与は、後続的な処置様式をいう。リスクの度合（すなわち、補助療法的場面の個体が「高いリスク」とみなされる場合、または「低リスク」とみなされる場合）は、いくつかの要素、たいていは最初に処置されたときの疾患の程度に依存する。
【００３６】
「新補助療法的場面」は、該方法が一次／根治療法の前に行なわれる臨床場面をいう。
【００３７】
「ヘッジホッグ阻害剤」は、本明細書で用いる場合、例えば、ヘッジホッグシグナル伝達経路の１種類以上の成分の活性に対して直接または間接的のいずれかで影響を及ぼすことによりヘッジホッグシグナル伝達経路を阻害する薬剤をいう。
【００３８】
本明細書で用いる場合、「ヘッジホッグ」は、一般的に、ショウジョウバエのヘッジホッグタンパク質の任意の哺乳動物ホモログをいい、少なくともソニック・ヘッジホッグ（Ｓｈｈ）、デザート・ヘッジホッグ（Ｄｈｈ）およびインディアン・ヘッジホッグ（Ｉｈｈ）が挙げられる。
【００３９】
用語「ヘッジホッグシグナル伝達経路」は、本明細書で用いる場合、ヘッジホッグおよびその受容体（またはその下流）によって媒介されるシグナル伝達カスケードであって、遺伝子発現の変化およびヘッジホッグ活性に典型的な他の表現型の変化をもたらすものをいう。
【００４０】
用語「ヘッジホッグシグナル伝達経路の成分」または「ヘッジホッグシグナル伝達成分」は、互換的に使用し、ヘッジホッグシグナル伝達経路に関与する分子をいう。ヘッジホッグシグナル伝達成分は、多くの場合、細胞または組織内でヘッジホッグシグナルの伝達に影響を及ぼし、それにより、下流の遺伝子発現レベルおよび／またはヘッジホッグ経路の活性化と関連している他の表現型の変化に影響している。
【００４１】
用語「タンパク質」は、任意の長さの（例えば、完全長または断片）のポリペプチドまたはアミノ酸のポリマーをいい、これは、線状であっても分枝鎖であってもよい、修飾アミノ酸を含むものであってもよい、および／または非アミノ酸が割り込んでいてもよい。また、該用語は、天然に修飾された、または介入；例えば、ジスルフィド結合の形成、グリコシル化、脂質化、アセチル化、リン酸化、または任意の他の操作もしくは修飾によって修飾されたアミノ酸ポリマーも包含する。また、この用語には、例えば、アミノ酸の１種類以上の類似体（例えば、非天然アミノ酸など）、ならびに当該技術分野で知られた他の修飾を含むポリペプチドも含まれる。
【００４２】
ナノ粒子組成物が個体に投与されたとき、該組成物中のＣｒｅｍｏｐｈｏｒまたは界面活性剤の量が個体において１つ以上の副作用を引き起こすのに充分でない場合、該組成物は実質的にＣｒｅｍｏｐｈｏｒを含有していない」または「実質的に界面活性剤を含有していない」。
【００４３】
「〜と併用して」は、本明細書で用いる場合、ある処置モダリティの施与に加えて別の処置モダリティが行なわれること、例えば、本明細書に記載のナノ粒子組成物の投与に加えて、同じ個体に他の薬剤の投与が行なわれることをいう。したがって、「〜と併用して」は、ある処置モダリティの施与が、個体に対する他方の処置モダリティの送達前、送達時または送達後に行なわれることをいう。
【００４４】
本明細書における「約」の値またはパラメータに対する言及は、該値またはパラメータそのものに関する実施形態を包含（および記載）するものである。例えば、「約Ｘ」に関する記載は「Ｘ」の記載を含む。
【００４５】
本明細書および添付の特許請求の範囲で用いる場合、単数形「ａ」、「ｏｒ」および「ｔｈｅ」は、文脈において、そうでないと明白に記載されていない限り、複数に対する言及を含む。本明細書に記載の本発明の態様および実施形態は、該態様および実施形態「からなる」および／または「から本質的になる」を包含していることは理解されよう。
【００４６】
本発明の方法
本発明は、個体に：ａ）タキサンと担体タンパク質（アルブミンなど）を含むナノ粒子を含む有効量の組成物；およびｂ）有効量のヘッジホッグ阻害剤を投与することを含む、個体の増殖性疾患（癌など）の処置方法を提供する。一部の実施形態において、タキサンはパクリタキセルである（例えば、一部の実施形態において、ナノ粒子組成物はＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）である）。一部の実施形態において、増殖性疾患は癌である。一部の実施形態において、灌流が不充分な腫瘍および／または血管新生が不充分な腫瘍の処置方法を提供する。一部の実施形態において、癌は膵臓癌である。
【００４７】
本発明は、癌などの増殖性疾患の処置のための方法を提供する。本発明は、個体に、ａ）タキサンと担体タンパク質（アルブミンなど）を含むナノ粒子を含む有効量の組成物、およびｂ）有効量のヘッジホッグ阻害剤を投与することを含む、増殖性疾患（癌など）を処置する併用療法を提供する。一部の実施形態において、本発明は、個体に、ａ）パクリタキセルとアルブミンを含むナノ粒子（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）など）を含む有効量の組成物、およびｂ）有効量のヘッジホッグ阻害剤を投与することを含む、個体の増殖性疾患（癌など）の処置方法を提供する。
【００４８】
一部の実施形態において、個体に、ａ）担体タンパク質（アルブミンなど）でコーティングされたタキサンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物、およびｂ）有効量のヘッジホッグ阻害剤を投与することを含む、増殖性疾患（癌など）の処置方法を提供する。一部の実施形態において、本発明は、個体に、ａ）アルブミンでコーティングされたパクリタキセルを含むナノ粒子（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）など）を含む有効量の組成物、およびｂ）有効量のヘッジホッグ阻害剤を投与することを含む、個体の増殖性疾患（癌など）の処置方法を提供する。一部の実施形態において、該ナノ粒子は約２００ｎｍ以下の平均直径を有する。一部の実施形態では、該組成物中のすべてのナノ粒子の少なくとも約５０％（例えば、少なくとも約６０％、７０％、８０％、９０％のいずれか１つ、またはそれ以上）が、約２００ｎｍ以下の直径を有する。
【００４９】
本明細書に記載の方法は、癌、例えば、以下の癌：膵臓癌、結腸癌、基底細胞癌、髄芽腫、グリア芽腫、多発性骨髄腫、慢性骨髄球性白血病（ＣＭＬ）、急性骨髄球性白血病、肺癌（小細胞肺癌および非小細胞肺癌）、食道癌、胃癌、胆道癌、前立腺癌、肝臓癌、肝細胞癌、胃腸の癌、胃癌、ならびに卵巣および膀胱の癌のいずれか１つなどを有する個体に特に有用である。一部の実施形態において、癌は、膵管腺癌腫、結腸腺癌腫および卵巣嚢胞腺癌腫からなる群より選択される。一部の実施形態において、癌は、髄芽腫、横紋筋肉腫、黒色腫、基底細胞癌、乳癌、肺癌、肝臓癌、胃癌、前立腺癌、結腸癌および膵臓癌からなる群より選択される。一部の実施形態において、癌は膵臓癌である。一部の実施形態において、癌は結腸癌である。一部の実施形態において、癌は、灌流が不充分な腫瘍および／または血管新生が不充分な腫瘍である。
【００５０】
一部の実施形態において、癌は膵臓癌、例えば、膵臓腺癌腫、膵臓腺扁平上皮癌腫、膵臓扁平上皮細胞癌腫または膵臓巨細胞癌腫などである。したがって、例えば、一部の実施形態において、個体に、ａ）タキサンと担体タンパク質（アルブミンなど）を含むナノ粒子を含む有効量の組成物、およびｂ）有効量のヘッジホッグ阻害剤を投与することを含む、膵臓癌の処置方法を提供する。一部の実施形態では、個体に、ａ）パクリタキセルとアルブミンを含むナノ粒子（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）など）を含む有効量の組成物、およびｂ）有効量のヘッジホッグ阻害剤を投与することを含む、膵臓癌の処置方法を提供する。一部の実施形態において、膵臓癌は膵外分泌癌である。一部の実施形態では、膵臓癌は膵内分泌癌（島細胞癌腫など）である。一部の実施形態では、膵臓癌は転移性の進行膵臓癌である。
【００５１】
一部の実施形態において、個体に、ａ）担体タンパク質（アルブミンなど）でコーティングされたタキサンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物、およびｂ）有効量のヘッジホッグ阻害剤を投与することを含む、膵臓癌の処置方法を提供する。一部の実施形態では、個体に、ａ）アルブミンでコーティングされたパクリタキセルを含むナノ粒子（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）など）を含む有効量の組成物、およびｂ）有効量のヘッジホッグ阻害剤を投与することを含む、膵臓癌の処置方法を提供する。一部の実施形態において、該ナノ粒子は約２００ｎｍ以下の平均直径を有する。一部の実施形態では、該組成物中のすべてのナノ粒子の少なくとも約５０％（例えば、少なくとも約６０％、７０％、８０％、９０％のいずれか１つ、またはそれ以上）が、約２００ｎｍ以下の直径を有する。
【００５２】
一部の実施形態において、癌は結腸癌、例えば、結腸腺癌腫、結腸黒色腫、結腸リンパ腫または結腸カルチノイドなどである。一部の実施形態において、結腸癌は病期Ｉ、病期ＩＩ、病期ＩＩＩまたは病期ＩＶである。一部の実施形態において、結腸癌は局所進行型または転移性である。したがって、例えば、一部の実施形態において、個体に、ａ）タキサンと担体タンパク質（アルブミンなど）を含むナノ粒子を含む有効量の組成物、およびｂ）有効量のヘッジホッグ阻害剤を投与することを含む、結腸癌の処置方法を提供する。一部の実施形態では、個体に、ａ）パクリタキセルとアルブミンを含むナノ粒子（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）など）を含む有効量の組成物、およびｂ）有効量のヘッジホッグ阻害剤を投与することを含む、結腸癌の処置方法を提供する。一部の実施形態において、結腸癌は結腸腺癌腫である。一部の実施形態において、結腸癌は転移性の進行結腸癌である。
【００５３】
一部の実施形態において、個体に、ａ）担体タンパク質（アルブミンなど）でコーティングされたタキサンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物、およびｂ）有効量のヘッジホッグ阻害剤を投与することを含む、結腸癌の処置方法を提供する。一部の実施形態において、個体に、ａ）アルブミンでコーティングされたパクリタキセルを含むナノ粒子（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）など）を含む有効量の組成物、およびｂ）有効量のヘッジホッグ阻害剤を投与することを含む、結腸癌の処置方法を提供する。一部の実施形態において、該ナノ粒子は約２００ｎｍ以下の平均直径を有する。一部の実施形態では、該組成物中のすべてのナノ粒子の少なくとも約５０％（例えば、少なくとも約６０％、７０％、８０％、９０％のいずれか１つ、またはそれ以上）が、約２００ｎｍ以下の直径を有する。
【００５４】
一部の実施形態において、個体に、ａ）タキサンと担体タンパク質（アルブミンなど）を含むナノ粒子を含む有効量の組成物、およびｂ）有効量のイソキノリンまたはキナゾリン化合物（一般式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）または（Ｉｃ）のいずれかによる化合物など）を投与することを含む、個体の増殖性疾患（癌など）の処置方法を提供する。一部の実施形態では、個体に、ａ）タキサンと担体タンパク質（アルブミンなど）を含むナノ粒子を含む有効量の組成物、およびｂ）有効量のヘッジホッグ阻害剤を投与することを含み、該ヘッジホッグ阻害剤がテトラジン化合物（一般式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）または（ＩＩｃ）のいずれかによる化合物など）である、個体の増殖性疾患（癌など）の処置方法を提供する。一部の実施形態では、個体に、ａ）タキサンと担体タンパク質（アルブミンなど）を含むナノ粒子を含む有効量の組成物、ならびにｂ）表１および／または表４に示す化合物から選択される有効量のヘッジホッグ阻害剤を投与することを含む、個体の増殖性疾患（癌など）の処置方法を提供する。一部の実施形態では、個体に、ａ）タキサンと担体タンパク質（アルブミンなど）を含むナノ粒子を含む有効量の組成物、ならびにｂ）表２および／または表５に示す化合物から選択される有効量のヘッジホッグ阻害剤を投与することを含む、個体の増殖性疾患（癌など）の処置方法を提供する。一部の実施形態では、個体に、ａ）タキサンと担体タンパク質（アルブミンなど）を含むナノ粒子を含む有効量の組成物、およびｂ）表３に示す化合物から選択される有効量のヘッジホッグ阻害剤を投与することを含む、個体の増殖性疾患（癌など）の処置方法を提供する。
【００５５】
一部の実施形態において、個体に、ａ）タキサンと担体タンパク質（アルブミンなど）を含むナノ粒子を含む有効量の組成物、およびｂ）有効量のヘッジホッグ阻害剤を投与することを含み、該ヘッジホッグ阻害剤がシクロパミンまたはその誘導体（ＩＰＩ９２６など）である、個体の増殖性疾患（癌など）の処置方法を提供する。一部の実施形態では、個体に、ａ）タキサンと担体タンパク質（アルブミンなど）を含むナノ粒子を含む有効量の組成物、およびｂ）有効量のヘッジホッグ阻害剤を投与することを含み、該ヘッジホッグ阻害剤がピリジンまたはその誘導体（ＧＤＣ−０４４９もしくはＮＶＰ−ＬＤＥ２２５など）である、個体の増殖性疾患（癌など）の処置方法を提供する。一部の実施形態では、個体に、ａ）タキサンと担体タンパク質（アルブミンなど）を含むナノ粒子を含む有効量の組成物、およびｂ）有効量のヘッジホッグ阻害剤を投与することを含み、該ヘッジホッグ阻害剤がジェルビン、ＧＡＮＴ６１、プルモルファミン、ＳＡＧ、ＳＡＮＴ−２、トマチジン、ゼルンボンまたはその誘導体である、個体の増殖性疾患（癌など）の処置方法を提供する。一部の実施形態では、個体に、ａ）タキサンと担体タンパク質（アルブミンなど）を含むナノ粒子を含む有効量の組成物、およびｂ）有効量のヘッジホッグ阻害剤を投与することを含み、該ヘッジホッグ阻害剤がＧＤＣ−０４４９、ＸＬ１３９、ＩＰＩ９２６、ＩＰＩ６０９（ＩＰＩ２６９６０９）またはＬＤＥ２２５である、個体の増殖性疾患（癌など）の処置方法を提供する。一部の実施形態では、個体に、ａ）タキサンと担体タンパク質（アルブミンなど）を含むナノ粒子を含む有効量の組成物、およびｂ）有効量のヘッジホッグ阻害剤を投与することを含み、該ヘッジホッグ阻害剤がＧＤＣ−０４４９、ＩＰＩ９２６、ＮＶＰ−ＬＤＥ２２５またはＢＭＳ−８３３９２３／ＸＬ１３９である、個体の増殖性疾患（癌など）の処置方法を提供する。一部の実施形態では、個体に、ａ）タキサンと担体タンパク質（アルブミンなど）を含むナノ粒子を含む有効量の組成物、およびｂ）有効量のＩＰＩ９２６を投与することを含む、個体の増殖性疾患（癌など）の処置方法を提供する。
【００５６】
一部の実施形態において、個体に、ａ）タキサンと担体タンパク質（アルブミンなど）を含むナノ粒子を含む有効量の組成物、およびｂ）有効量のＡＢＩ１Ｃ４を投与することを含む、個体の増殖性疾患（癌など）の処置方法を提供する。一部の実施形態では、個体に、ａ）タキサンと担体タンパク質（アルブミンなど）を含むナノ粒子を含む有効量の組成物、およびｂ）有効量のＡＢＩ１Ｃ５を投与することを含む、個体の増殖性疾患（癌など）の処置方法を提供する。一部の実施形態では、個体に、ａ）タキサンと担体タンパク質（アルブミンなど）を含むナノ粒子を含む有効量の組成物、およびｂ）有効量のＡＢＩ１Ｃ６を投与することを含む、個体の増殖性疾患（癌など）の処置方法を提供する。一部の実施形態では、個体に、ａ）タキサンと担体タンパク質（アルブミンなど）を含むナノ粒子を含む有効量の組成物、およびｂ）有効量のＡＢＩ１Ｃ７を投与することを含む、個体の増殖性疾患（癌など）の処置方法を提供する。一部の実施形態では、個体に、ａ）タキサンと担体タンパク質（アルブミンなど）を含むナノ粒子を含む有効量の組成物、およびｂ）有効量のＡＢＩ２Ｃ４を投与することを含む、個体の増殖性疾患（癌など）の処置方法を提供する。一部の実施形態では、個体に、ａ）タキサンと担体タンパク質（アルブミンなど）を含むナノ粒子を含む有効量の組成物、およびｂ）有効量のＡＢＩ２Ｃ５を投与することを含む、個体の増殖性疾患（癌など）の処置方法を提供する。一部の実施形態では、個体に、ａ）タキサンと担体タンパク質（アルブミンなど）を含むナノ粒子を含む有効量の組成物、およびｂ）有効量のＡＢＩ２Ｃ６を投与することを含む、個体の増殖性疾患（癌など）の処置方法を提供する。一部の実施形態では、個体に、ａ）タキサンと担体タンパク質（アルブミンなど）を含むナノ粒子を含む有効量の組成物、およびｂ）有効量のＡＢＩ２Ｃ７を投与することを含む、個体の増殖性疾患（癌など）の処置方法を提供する。一部の実施形態では、個体に、ａ）タキサンと担体タンパク質（アルブミンなど）を含むナノ粒子を含む有効量の組成物、およびｂ）有効量のＡＢＩ２０１２を投与することを含む、個体の増殖性疾患（癌など）の処置方法を提供する。一部の実施形態では、個体に、ａ）タキサンと担体タンパク質（アルブミンなど）を含むナノ粒子を含む有効量の組成物、およびｂ）有効量のＡＢＩ１９１４を投与することを含む、個体の増殖性疾患（癌など）の処置方法を提供する。一部の実施形態では、個体に、ａ）タキサンと担体タンパク質（アルブミンなど）を含むナノ粒子を含む有効量の組成物、およびｂ）有効量のＡＢＩ２０８８を投与することを含む、個体の増殖性疾患（癌など）の処置方法を提供する。一部の実施形態では、個体に、ａ）タキサンと担体タンパク質（アルブミンなど）を含むナノ粒子を含む有効量の組成物、およびｂ）有効量のＡＢＩ２０９９を投与することを含む、個体の増殖性疾患（癌など）の処置方法を提供する。一部の実施形態において、ヘッジホッグ阻害剤は、ナノ粒子（ヘッジホッグ阻害剤と担体タンパク質（アルブミンなど）を含むナノ粒子など）の形態で提供される。
【００５７】
一部の実施形態において、本発明は、個体に、ａ）パクリタキセルとアルブミンを含むナノ粒子（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）など）を含む有効量の組成物、およびｂ）有効量のヘッジホッグ阻害剤を投与することを含む、個体の増殖性疾患（癌など）の処置方法を提供する。一部の実施形態において、個体に、ａ）パクリタキセルとアルブミンを含むナノ粒子（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）など）を含む有効量の組成物、およびｂ）有効量のイソキノリンまたはキナゾリン化合物（一般式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）または（Ｉｃ）のいずれかによる化合物など）を投与することを含む、個体の増殖性疾患（癌など）の処置方法を提供する。一部の実施形態では、個体に、ａ）パクリタキセルとアルブミンを含むナノ粒子（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）など）を含む有効量の組成物、およびｂ）有効量のヘッジホッグ阻害剤を投与することを含み、該ヘッジホッグ阻害剤がテトラジン化合物（一般式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）または（ＩＩｃ）のいずれかによる化合物など）である、個体の増殖性疾患（癌など）の処置方法を提供する。一部の実施形態では、個体に、ａ）パクリタキセルとアルブミンを含むナノ粒子（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）など）を含む有効量の組成物、ならびにｂ）表１および／または表４に示す化合物から選択される有効量のヘッジホッグ阻害剤を投与することを含む、個体の増殖性疾患（癌など）の処置方法を提供する。一部の実施形態では、個体に、ａ）パクリタキセルとアルブミンを含むナノ粒子（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）など）を含む有効量の組成物、ならびにｂ）表２および／または表５に示す化合物から選択される有効量のヘッジホッグ阻害剤を投与することを含む、個体の増殖性疾患（癌など）の処置方法を提供する。一部の実施形態では、個体に、ａ）パクリタキセルとアルブミンを含むナノ粒子（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）など）を含む有効量の組成物、およびｂ）表３に示す化合物から選択される有効量のヘッジホッグ阻害剤を投与することを含む、個体の増殖性疾患（癌など）の処置方法を提供する。
【００５８】
一部の実施形態において、個体に、ａ）パクリタキセルとアルブミンを含むナノ粒子（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）など）を含む有効量の組成物、およびｂ）有効量のヘッジホッグ阻害剤を投与することを含み、該ヘッジホッグ阻害剤がシクロパミンまたはその誘導体（ＩＰＩ９２６など）である、個体の増殖性疾患（癌など）の処置方法を提供する。一部の実施形態では、個体に、ａ）パクリタキセルとアルブミンを含むナノ粒子（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）など）を含む有効量の組成物、およびｂ）有効量のヘッジホッグ阻害剤を投与することを含み、該ヘッジホッグ阻害剤がピリジンまたはその誘導体（ＧＤＣ−０４４９もしくはＮＶＰ−ＬＤＥ２２５など）である、個体の増殖性疾患（癌など）の処置方法を提供する。一部の実施形態では、個体に、ａ）パクリタキセルとアルブミンを含むナノ粒子（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）など）を含む有効量の組成物、およびｂ）有効量のヘッジホッグ阻害剤を投与することを含み、該ヘッジホッグ阻害剤がジェルビン、ＧＡＮＴ６１、プルモルファミン、ＳＡＧ、ＳＡＮＴ−２、トマチジン、ゼルンボンまたはその誘導体である、個体の増殖性疾患（癌など）の処置方法を提供する。一部の実施形態では、個体に、ａ）パクリタキセルとアルブミンを含むナノ粒子（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）など）を含む有効量の組成物、およびｂ）有効量のヘッジホッグ阻害剤を投与することを含み、該ヘッジホッグ阻害剤がＧＤＣ−０４４９、ＸＬ１３９、ＩＰＩ９２６、ＩＰＩ６０９（ＩＰＩ２６９６０９）またはＬＤＥ２２５である、個体の増殖性疾患（癌など）の処置方法を提供する。一部の実施形態では、個体に、ａ）パクリタキセルとアルブミンを含むナノ粒子（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）など）を含む有効量の組成物、およびｂ）有効量のヘッジホッグ阻害剤を投与することを含み、該ヘッジホッグ阻害剤がＧＤＣ−０４４９、ＩＰＩ９２６、ＮＶＰ−ＬＤＥ２２５またはＢＭＳ−８３３９２３／ＸＬ１３９である、個体の増殖性疾患（癌など）の処置方法を提供する。一部の実施形態において、個体に、ａ）パクリタキセルとアルブミンを含むナノ粒子（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）など）を含む有効量の組成物、およびｂ）有効量のＩＰＩ９２６を投与することを含む、個体の増殖性疾患（癌など）の処置方法を提供する。
【００５９】
一部の実施形態において、個体に、ａ）パクリタキセルとアルブミンを含むナノ粒子（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）など）を含む有効量の組成物、およびｂ）有効量のＡＢＩ１Ｃ４を投与することを含む、個体の増殖性疾患（癌など）の処置方法を提供する。一部の実施形態では、個体に、ａ）パクリタキセルとアルブミンを含むナノ粒子（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）など）を含む有効量の組成物、およびｂ）有効量のＡＢＩ１Ｃ５を投与することを含む、個体の増殖性疾患（癌など）の処置方法を提供する。一部の実施形態では、個体に、ａ）パクリタキセルとアルブミンを含むナノ粒子（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）など）を含む有効量の組成物、およびｂ）有効量のＡＢＩ１Ｃ６を投与することを含む、個体の増殖性疾患（癌など）の処置方法を提供する。一部の実施形態では、個体に、ａ）パクリタキセルとアルブミンを含むナノ粒子（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）など）を含む有効量の組成物、およびｂ）有効量のＡＢＩ１Ｃ７を投与することを含む、個体の増殖性疾患（癌など）の処置方法を提供する。一部の実施形態では、個体に、ａ）パクリタキセルとアルブミンを含むナノ粒子（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）など）を含む有効量の組成物、およびｂ）有効量のＡＢＩ２Ｃ４を投与することを含む、個体の増殖性疾患（癌など）の処置方法を提供する。一部の実施形態では、個体に、ａ）パクリタキセルとアルブミンを含むナノ粒子（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）など）を含む有効量の組成物、およびｂ）有効量のＡＢＩ２Ｃ５を投与することを含む、個体の増殖性疾患（癌など）の処置方法を提供する。一部の実施形態では、個体に、ａ）パクリタキセルとアルブミンを含むナノ粒子（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）など）を含む有効量の組成物、およびｂ）有効量のＡＢＩ２Ｃ６を投与することを含む、個体の増殖性疾患（癌など）の処置方法を提供する。一部の実施形態では、個体に、ａ）パクリタキセルとアルブミンを含むナノ粒子（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）など）を含む有効量の組成物、およびｂ）有効量のＡＢＩ２Ｃ７を投与することを含む、個体の増殖性疾患（癌など）の処置方法を提供する。一部の実施形態では、個体に、ａ）パクリタキセルとアルブミンを含むナノ粒子（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）など）を含む有効量の組成物、およびｂ）有効量のＡＢＩ２０１２を投与することを含む、個体の増殖性疾患（癌など）の処置方法を提供する。一部の実施形態では、個体に、ａ）パクリタキセルとアルブミンを含むナノ粒子（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）など）を含む有効量の組成物、およびｂ）有効量のＡＢＩ１９１４を投与することを含む、個体の増殖性疾患（癌など）の処置方法を提供する。一部の実施形態では、個体に、ａ）パクリタキセルとアルブミンを含むナノ粒子（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）など）を含む有効量の組成物、およびｂ）有効量のＡＢＩ２０８８を投与することを含む、個体の増殖性疾患（癌など）の処置方法を提供する。一部の実施形態では、個体に、ａ）パクリタキセルとアルブミンを含むナノ粒子（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）など）を含む有効量の組成物、およびｂ）有効量のＡＢＩ２０９９を投与することを含む、個体の増殖性疾患（癌など）の処置方法を提供する。一部の実施形態において、ヘッジホッグ阻害剤は、ナノ粒子（ヘッジホッグ阻害剤と担体タンパク質（アルブミンなど）を含むナノ粒子など）の形態で提供される。
【００６０】
一部の実施形態において、個体に、ａ）パクリタキセルとアルブミンを含むナノ粒子（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）など）を含む有効量の組成物、およびｂ）有効量のイソキノリンまたはキナゾリン化合物（一般式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）または（Ｉｃ）のいずれかの化合物、あるいは表１に示す化合物、あるいは表４に示す化合物など）を投与することを含む、膵臓癌の処置方法を提供する。一部の実施形態では、個体に、ａ）パクリタキセルとアルブミンを含むナノ粒子（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）など）を含む有効量の組成物、およびｂ）有効量のテトラジン化合物（一般式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）もしくは（ＩＩｃ）のいずれかの化合物、または表２に示す化合物、または表５に示す化合物など）を投与することを含む、膵臓癌の処置方法を提供する。一部の実施形態では、個体に、ａ）パクリタキセルとアルブミンを含むナノ粒子（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）など）を含む有効量の組成物、およびｂ）有効量の表３に示す化合物を投与することを含む、膵臓癌の処置方法を提供する。一部の実施形態では、個体に、ａ）パクリタキセルとアルブミンを含むナノ粒子（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）など）を含む有効量の組成物、ならびにｂ）ジェルビン、ＧＡＮＴ６１、プルモルファミン、ＳＡＧ、ＳＡＮＴ−２、トマチジン、ゼルンボン、およびその誘導体から選択される有効量の化合物を投与することを含む、膵臓癌の処置方法を提供する。一部の実施形態では、個体に、ａ）パクリタキセルとアルブミンを含むナノ粒子（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）など）を含む有効量の組成物、およびｂ）ＧＤＣ−０４４９、ＸＬ１３９、ＩＰＩ９２６、ＩＰＩ６０９（ＩＰＩ２６９６０９）およびＬＤＥ２２５から選択される有効量の化合物を投与することを含む、膵臓癌の処置方法を提供する。一部の実施形態では、個体に、ａ）パクリタキセルとアルブミンを含むナノ粒子（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）など）を含む有効量の組成物、ならびにｂ）ＧＤＣ−０４４９、ＩＰＩ９２６、ＮＶＰ−ＬＤＥ２２５、およびＢＭＳ−８３３９２３／ＸＬ１３９から選択される有効量の化合物を投与することを含む、膵臓癌の処置方法を提供する。一部の実施形態では、個体に、ａ）パクリタキセルとアルブミンを含むナノ粒子（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）など）を含む有効量の組成物、およびｂ）有効量のシクロパミンまたはその誘導体（ＩＰＩ９２６など）を投与することを含む、膵臓癌の処置方法を提供する。一部の実施形態では、個体に、ａ）パクリタキセルとアルブミンを含むナノ粒子（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）など）を含む有効量の組成物、およびｂ）有効量のＩＰＩ９２６を投与することを含む、膵臓癌の処置方法を提供する。
【００６１】
一部の実施形態において、個体に、ａ）パクリタキセルとアルブミンを含むナノ粒子（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）など）を含む有効量の組成物、およびｂ）有効量のＡＢＩ１Ｃ４を投与することを含む、膵臓癌の処置方法を提供する。一部の実施形態では、個体に、ａ）パクリタキセルとアルブミンを含むナノ粒子（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）など）を含む有効量の組成物、およびｂ）有効量のＡＢＩ１Ｃ５を投与することを含む、膵臓癌の処置方法を提供する。一部の実施形態では、個体に、ａ）パクリタキセルとアルブミンを含むナノ粒子（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）など）を含む有効量の組成物、およびｂ）有効量のＡＢＩ１Ｃ６を投与することを含む、膵臓癌の処置方法を提供する。一部の実施形態では、個体に、ａ）パクリタキセルとアルブミンを含むナノ粒子（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）など）を含む有効量の組成物、およびｂ）有効量のＡＢＩ１Ｃ７を投与することを含む、膵臓癌の処置方法を提供する。一部の実施形態では、個体に、ａ）パクリタキセルとアルブミンを含むナノ粒子（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）など）を含む有効量の組成物、およびｂ）有効量のＡＢＩ２Ｃ４を投与することを含む、膵臓癌の処置方法を提供する。一部の実施形態では、個体に、ａ）パクリタキセルとアルブミンを含むナノ粒子（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）など）を含む有効量の組成物、およびｂ）有効量のＡＢＩ２Ｃ５を投与することを含む、膵臓癌の処置方法を提供する。一部の実施形態では、個体に、ａ）パクリタキセルとアルブミンを含むナノ粒子（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）など）を含む有効量の組成物、およびｂ）有効量のＡＢＩ２Ｃ６を投与することを含む、膵臓癌の処置方法を提供する。一部の実施形態では、個体に、ａ）パクリタキセルとアルブミンを含むナノ粒子（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）など）を含む有効量の組成物、およびｂ）有効量のＡＢＩ２Ｃ７を投与することを含む、膵臓癌の処置方法を提供する。一部の実施形態では、個体に、ａ）パクリタキセルとアルブミンを含むナノ粒子（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）など）を含む有効量の組成物、およびｂ）有効量のＡＢＩ２０１２を投与することを含む、膵臓癌の処置方法を提供する。一部の実施形態では、個体に、ａ）パクリタキセルとアルブミンを含むナノ粒子（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）など）を含む有効量の組成物、およびｂ）有効量のＡＢＩ１９１４を投与することを含む、膵臓癌の処置方法を提供する。一部の実施形態では、個体に、ａ）パクリタキセルとアルブミンを含むナノ粒子（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）など）を含む有効量の組成物、およびｂ）有効量のＡＢＩ２０８８を投与することを含む、膵臓癌の処置方法を提供する。一部の実施形態では、個体に、ａ）パクリタキセルとアルブミンを含むナノ粒子（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）など）を含む有効量の組成物、およびｂ）有効量のＡＢＩ２０９９を投与することを含む、膵臓癌の処置方法を提供する。一部の実施形態において、ヘッジホッグ阻害剤は、ナノ粒子（ヘッジホッグ阻害剤と担体タンパク質（アルブミンなど）を含むナノ粒子など）の形態で提供される。
【００６２】
タキサンのナノ粒子を含む組成物（「ナノ粒子タキサン組成物」とも称する）とヘッジホッグ阻害剤は、同じ組成物または別々の組成物のいずれかで同時投与され得る。あるいはまた、ナノ粒子タキサン組成物とヘッジホッグ阻害剤は逐次投与される、すなわち、ナノ粒子タキサン組成物は、ヘッジホッグ阻害剤の投与の前または後のいずれかに投与される。一部の実施形態において、該ナノ粒子タキサン組成物はヘッジホッグ阻害剤の投与前に投与される。一部の実施形態において、該ナノ粒子タキサン組成物はヘッジホッグ阻害剤の投与後に投与される。
【００６３】
一部の実施形態において、該ナノ粒子タキサン組成物とヘッジホッグ阻害剤の投与は並行的である、すなわち、ナノ粒子タキサン組成物の投与期間とヘッジホッグ阻害剤の投与期間が互いに重複する。一部の実施形態において、該ナノ粒子タキサン組成物は、ヘッジホッグ阻害剤の投与前に少なくとも１サイクル（例えば、少なくとも２、３または４サイクルのいずれかで）投与される。一部の実施形態において、ヘッジホッグ阻害剤は少なくと１、２、３または４週間のいずれかで投与される。
【００６４】
一部の実施形態において、該ナノ粒子タキサン組成物とヘッジホッグ阻害剤の投与は非並行的である。例えば、一部の実施形態において、該ナノ粒子タキサン組成物の投与は、ヘッジホッグ阻害剤を投与する前に終了させる。一部の実施形態において、ヘッジホッグ阻害剤の投与は、ナノ粒子タキサン組成物を投与する前に終了させる。
【００６５】
一部の実施形態において、該方法は、さらに、有効量の代謝拮抗薬（ゲムシタビンなど）を投与することを含む。したがって、例えば、一部の実施形態において、個体に、ａ）タキサンと担体タンパク質（アルブミンなど）を含むナノ粒子を含む有効量の組成物、ｂ）有効量のヘッジホッグ阻害剤；およびｃ）有効量の代謝拮抗薬（ゲムシタビンなど）を投与することを含む、増殖性疾患（癌など）の処置方法を提供する。一部の実施形態では、個体に、ａ）パクリタキセルとアルブミンを含むナノ粒子（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）など）を含む有効量の組成物、ｂ）有効量のヘッジホッグ阻害剤、およびｃ）有効量のゲムシタビンを投与することを含む、増殖性疾患（癌など）の処置方法を提供する。
【００６６】
一部の実施形態において、個体に、ａ）タキサンと担体タンパク質（アルブミンなど）を含むナノ粒子を含む有効量の組成物、ｂ）有効量のヘッジホッグ阻害剤；およびｃ）有効量の代謝拮抗薬（ゲムシタビンなど）を投与することを含む、膵臓癌の処置方法を提供する。一部の実施形態では、個体に、ａ）パクリタキセルとアルブミンを含むナノ粒子（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）など）を含む有効量の組成物、ｂ）有効量のヘッジホッグ阻害剤、およびｃ）有効量のゲムシタビンを投与することを含む、膵臓癌の処置方法を提供する。
【００６７】
一部の実施形態において、個体に、ａ）パクリタキセルとアルブミンを含むナノ粒子（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）など）を含む有効量の組成物、ｂ）有効量のイソキノリンまたはキナゾリン化合物（一般式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）または（Ｉｃ）のいずれかの化合物、あるいは表１に示す化合物、あるいは表４に示す化合物など）、およびｃ）有効量のゲムシタビンを投与することを含む、癌（膵臓癌または結腸癌など）の処置方法を提供する。一部の実施形態では、個体に、ａ）パクリタキセルとアルブミンを含むナノ粒子（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）など）を含む有効量の組成物、ｂ）有効量のテトラジン化合物（一般式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）もしくは（ＩＩｃ）のいずれかの化合物、または表２に示す化合物、または表５に示す化合物など）、およびｃ）有効量のゲムシタビンを投与することを含む、癌（膵臓癌または結腸癌など）の処置方法を提供する。一部の実施形態では、個体に、ａ）パクリタキセルとアルブミンを含むナノ粒子（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）など）を含む有効量の組成物、ｂ）有効量の表３に示す化合物、およびｃ）有効量のゲムシタビンを投与することを含む、癌（膵臓癌または結腸癌など）の処置方法を提供する。
【００６８】
一部の実施形態において、個体に、ａ）パクリタキセルとアルブミンを含むナノ粒子（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）など）を含む有効量の組成物、ｂ）ジェルビン、ＧＡＮＴ６１、プルモルファミン、ＳＡＧ、ＳＡＮＴ−２、トマチジン、ゼルンボン、およびその誘導体から選択される有効量の化合物、ならびにｃ）有効量のゲムシタビンを投与することを含む、癌（膵臓癌または結腸癌など）の処置方法を提供する。一部の実施形態では、個体に、ａ）パクリタキセルとアルブミンを含むナノ粒子（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）など）を含む有効量の組成物、ｂ）ＧＤＣ−０４４９、ＸＬ１３９、ＩＰＩ９２６、ＩＰＩ６０９（ＩＰＩ２６９６０９）およびＬＤＥ２２５から選択される有効量の化合物、ならびにｃ）有効量のゲムシタビンを投与することを含む、癌（膵臓癌または結腸癌など）の処置方法を提供する。一部の実施形態では、個体に、ａ）パクリタキセルとアルブミンを含むナノ粒子（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）など）を含む有効量の組成物、ｂ）ＧＤＣ−０４４９、ＩＰＩ９２６、ＮＶＰ−ＬＤＥ２２５、およびＢＭＳ−８３３９２３／ＸＬ１３９から選択される有効量の化合物、ならびにｃ）有効量のゲムシタビンを投与することを含む、癌（膵臓癌または結腸癌など）の処置方法を提供する。一部の実施形態では、個体に、ａ）パクリタキセルとアルブミンを含むナノ粒子（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）など）を含む有効量の組成物、ｂ）有効量のシクロパミンまたはその誘導体（ＩＰＩ９２６など）、およびｃ）有効量のゲムシタビンを投与することを含む、癌（膵臓癌または結腸癌など）の処置方法を提供する。一部の実施形態では、個体に、ａ）パクリタキセルとアルブミンを含むナノ粒子（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）など）を含む有効量の組成物、ｂ）有効量のＩＰＩ９２６、およびｃ）有効量のゲムシタビンを投与することを含む、癌（膵臓癌または結腸癌など）の処置方法を提供する。
【００６９】
一部の実施形態において、個体に、ａ）パクリタキセルとアルブミンを含むナノ粒子（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）など）を含む有効量の組成物、ｂ）有効量のＡＢＩ１Ｃ４、およびｃ）有効量のゲムシタビンを投与することを含む、癌（膵臓癌または結腸癌など）の処置方法を提供する。一部の実施形態では、個体に、ａ）パクリタキセルとアルブミンを含むナノ粒子（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）など）を含む有効量の組成物、ｂ）有効量のＡＢＩ１Ｃ５、およびｃ）有効量のゲムシタビンを投与することを含む、癌（膵臓癌または結腸癌など）の処置方法を提供する。一部の実施形態では、個体に、ａ）パクリタキセルとアルブミンを含むナノ粒子（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）など）を含む有効量の組成物、ｂ）有効量のＡＢＩ１Ｃ６、およびｃ）有効量のゲムシタビンを投与することを含む、癌（膵臓癌または結腸癌など）の処置方法を提供する。一部の実施形態では、個体に、ａ）パクリタキセルとアルブミンを含むナノ粒子（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）など）を含む有効量の組成物、ｂ）有効量のＡＢＩ１Ｃ７、およびｃ）有効量のゲムシタビンを投与することを含む、癌（膵臓癌または結腸癌など）の処置方法を提供する。一部の実施形態では、個体に、ａ）パクリタキセルとアルブミンを含むナノ粒子（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）など）を含む有効量の組成物、ｂ）有効量のＡＢＩ２Ｃ４、およびｃ）有効量のゲムシタビンを投与することを含む、癌（膵臓癌または結腸癌など）の処置方法を提供する。一部の実施形態では、個体に、ａ）パクリタキセルとアルブミンを含むナノ粒子（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）など）を含む有効量の組成物、ｂ）有効量のＡＢＩ２Ｃ５、およびｃ）有効量のゲムシタビンを投与することを含む、癌（膵臓癌または結腸癌など）の処置方法を提供する。一部の実施形態では、個体に、ａ）パクリタキセルとアルブミンを含むナノ粒子（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）など）を含む有効量の組成物、ｂ）有効量のＡＢＩ２Ｃ６、およびｃ）有効量のゲムシタビンを投与することを含む、癌（膵臓癌または結腸癌など）の処置方法を提供する。一部の実施形態では、個体に、ａ）パクリタキセルとアルブミンを含むナノ粒子（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）など）を含む有効量の組成物、ｂ）有効量のＡＢＩ２Ｃ７、およびｃ）有効量のゲムシタビンを投与することを含む、癌（膵臓癌または結腸癌など）の処置方法を提供する。一部の実施形態では、個体に、ａ）パクリタキセルとアルブミンを含むナノ粒子（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）など）を含む有効量の組成物、ｂ）有効量のＡＢＩ２０１２、およびｃ）有効量のゲムシタビンを投与することを含む、癌（膵臓癌または結腸癌など）の処置方法を提供する。一部の実施形態では、個体に、ａ）パクリタキセルとアルブミンを含むナノ粒子（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）など）を含む有効量の組成物、ｂ）有効量のＡＢＩ１９１４、およびｃ）有効量のゲムシタビンを投与することを含む、癌（膵臓癌または結腸癌など）の処置方法を提供する。一部の実施形態では、個体に、ａ）パクリタキセルとアルブミンを含むナノ粒子（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）など）を含む有効量の組成物、ｂ）有効量のＡＢＩ２０８８、およびｃ）有効量のゲムシタビンを投与することを含む、癌（膵臓癌または結腸癌など）の処置方法を提供する。一部の実施形態では、個体に、ａ）パクリタキセルとアルブミンを含むナノ粒子（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）など）を含む有効量の組成物、ｂ）有効量のＡＢＩ２０９９、およびｃ）有効量のゲムシタビンを投与することを含む、癌（膵臓癌または結腸癌など）の処置方法を提供する。
【００７０】
一部の実施形態において、個体に、ａ）パクリタキセルとアルブミンを含むナノ粒子（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）など）を含む有効量の組成物、およびｂ）有効量のＧＤＣ−０４４９を投与することを含み、癌が局所進行充実性腫瘍または転移性充実性腫瘍である、癌の処置方法を提供する。一部の実施形態では、個体に、ａ）パクリタキセルとアルブミンを含むナノ粒子（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）など）を含む有効量の組成物、およびｂ）有効量のＧＤＣ−０４４９を投与することを含み、癌が進行基底細胞癌、転移性直腸結腸癌または進行卵巣癌である、癌の処置方法を提供する。一部の実施形態では、個体に、ａ）パクリタキセルとアルブミンを含むナノ粒子（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）など）を含む有効量の組成物、およびｂ）有効量のＩＰＩ９２６を投与することを含む、進行型および／または転移性の充実性腫瘍の処置方法を提供する。
【００７１】
一部の実施形態において、個体に、ａ）パクリタキセルとアルブミンを含むナノ粒子（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）など）を含む有効量の組成物、およびｂ）有効量のＮＶＰ−ＬＤＥ２２５を投与することを含む、局所進行型または転移性の充実性腫瘍の処置方法を提供する。一部の実施形態では、個体に、ａ）パクリタキセルとアルブミンを含むナノ粒子（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）など）を含む有効量の組成物、およびｂ）有効量のＢＭＳ−８３３９２３／ＸＬ１３９を投与することを含む、局所進行型または転移性の充実性腫瘍の処置方法を提供する。
【００７２】
また、本明細書において、個体に有効量のヘッジホッグ阻害剤を投与することを含む腫瘍へのタキサンの送達を向上させる（あるいはその逆の）方法を提供する。一部の実施形態では、個体にａ）タキサンと担体タンパク質（アルブミンなど）を含むナノ粒子を含む組成物、およびｂ）ヘッジホッグ阻害剤を投与することにより、腫瘍へのタキサンの送達を向上させる方法を提供する。一部の実施形態では、個体にａ）パクリタキセルとアルブミンを含むナノ粒子（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）など）を含む組成物、およびｂ）ヘッジホッグ阻害剤を投与することにより、腫瘍へのパクリタキセルの送達を向上させる方法を提供する。一部の実施形態において、個体にａ）タキサンと担体タンパク質（アルブミンなど）を含むナノ粒子を含む組成物、およびｂ）ヘッジホッグ阻害剤を投与することにより、腫瘍へのヘッジホッグ阻害剤の送達を向上させる方法を提供する。一部の実施形態では、個体にａ）パクリタキセルとアルブミンを含むナノ粒子（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）など）を含む組成物、およびｂ）ヘッジホッグ阻害剤を投与することにより、腫瘍へのヘッジホッグ阻害剤の送達を向上させる方法を提供する。一部の実施形態において、個体にａ）タキサンと担体タンパク質（アルブミンなど）を含むナノ粒子を含む組成物、ｂ）ヘッジホッグ阻害剤およびｃ）有効量の該化合物を投与することにより、腫瘍への化合物の送達を向上させる方法を提供する。一部の実施形態では、個体にａ）パクリタキセルとアルブミンを含むナノ粒子（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）など）を含む組成物、ｂ）有効量のヘッジホッグ阻害剤、およびｃ）該化合物を投与することにより、腫瘍への化合物の送達を向上させる方法を提供する。
【００７３】
一部の実施形態において、腫瘍は広範な間質を伴うものである。一部の実施形態において、腫瘍は膵臓、肺、結腸のもの、または黒色腫である。一部の実施形態では、腫瘍は、灌流が不充分および／または血管新生が不充分なものである。
【００７４】
一部の実施形態において、個体に：ａ）タキサンと担体タンパク質を含むナノ粒子を含む有効量の組成物、およびｂ）有効量のヘッジホッグ阻害剤を投与することを含む、個体の腫瘍転移を抑止する方法を提供する。一部の実施形態において、タキサンナノ粒子組成物とヘッジホッグ阻害剤の有効量により、腫瘍転移が相乗的に抑止される。一部の実施形態において、少なくとも約１０％（例えば、少なくとも約２０％、３０％、４０％、６０％、７０％、８０％、９０％または１００％などのいずれかの割合）転移が抑止される。一部の実施形態において、リンパ節への転移の抑止方法を提供する。一部の実施形態において、肺への転移の抑止方法を提供する。一部の実施形態において、タキサンはパクリタキセルである。
【００７５】
一部の実施形態において、個体に、ａ）タキサンと担体タンパク質（アルブミンなど）を含むナノ粒子を含む有効量の組成物、およびｂ）有効量のヘッジホッグ阻害剤を投与することを含む、癌を有する個体の生存期間（無病生存期間など）を長くする方法を提供する。一部の実施形態では、個体に、ａ）パクリタキセルとアルブミンを含むナノ粒子（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）など）を含む有効量の組成物、およびｂ）有効量のヘッジホッグ阻害剤を投与することを含む、癌を有する個体の生存期間（無病生存期間など）を長くする方法を提供する。一部の実施形態において、生存期間は少なくとも約２、３、４、５、６、１２または２４ヶ月長くなる。
【００７６】
一部の実施形態において、個体に、ａ）タキサンと担体タンパク質（アルブミンなど）を含むナノ粒子を含む有効量の組成物、およびｂ）有効量のヘッジホッグ阻害剤を投与することを含む、癌を有する個体において疾患の寛解（一部または完全）をもたらす方法を提供する。一部の実施形態では、個体に、ａ）パクリタキセルとアルブミンを含むナノ粒子（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）など）を含む有効量の組成物、およびｂ）有効量のヘッジホッグ阻害剤を投与することを含む、癌を有する個体において疾患の寛解（一部または完全）をもたらす方法を提供する。
【００７７】
一部の実施形態において、個体に、ａ）タキサンと担体タンパク質（アルブミンなど）を含むナノ粒子を含む有効量の組成物、およびｂ）有効量のヘッジホッグ阻害剤を投与することを含む、増殖性疾患（癌など）を有する個体の生活の質を改善する方法を提供する。一部の実施形態では、個体に、ａ）パクリタキセルとアルブミンを含むナノ粒子（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）など）を含む有効量の組成物、およびｂ）有効量のヘッジホッグ阻害剤を投与することを含む、増殖性疾患（癌など）を有する個体の生活の質を改善する方法を提供する。一部の実施形態において、生存期間は少なくとも約２、３、４、５、６、１２または２４ヶ月長くなる。
【００７８】
一部の実施形態において、個体に：ａ）タキサンと担体タンパク質を含むナノ粒子を含む有効量の組成物、およびｂ）有効量のヘッジホッグ阻害剤を投与することを含む、個体の間質線維化を抑止する方法を提供する。
【００７９】
一部の実施形態において、個体に：ａ）タキサンと担体タンパク質を含むナノ粒子を含む有効量の組成物、およびｂ）有効量のヘッジホッグ阻害剤を投与することを含む、個体の癌幹細胞の増殖を抑止する方法を提供する。
【００８０】
一部の実施形態において、個体に：ａ）タキサンと担体タンパク質を含むナノ粒子を含む有効量の組成物、およびｂ）有効量のヘッジホッグ阻害剤を投与することを含み、Ｇｌｉ（Ｇｌｉ−１など）の発現が、未処置の対照個体と比べて（例えば、少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９９％または１００％のいずれか１つの割合）低減される、個体の癌の処置方法を提供する。
【００８１】
一部の実施形態において、個体に：ａ）タキサンと担体タンパク質を含むナノ粒子を含む有効量の組成物、およびｂ）有効量のヘッジホッグ阻害剤を投与することを含み、該個体が、処置の結果、増大した腫瘍内血管密度を有する、個体の癌の処置方法を提供する。一部の実施形態では、個体に：ａ）タキサンと担体タンパク質を含むナノ粒子を含む有効量の組成物、およびｂ）有効量のヘッジホッグ阻害剤を投与することを含み、該個体が、処置の結果、低減された腫瘍内血管密度を有する、個体の癌の処置方法を提供する。
【００８２】
一部の実施形態において、個体に：ａ）タキサンと担体タンパク質を含むナノ粒子を含む有効量の組成物、およびｂ）有効量のヘッジホッグ阻害剤を投与することを含み、該個体が、処置の結果、増大した血管新生を有する、個体の癌の処置方法を提供する。一部の実施形態において、個体に：ａ）タキサンと担体タンパク質を含むナノ粒子を含む有効量の組成物、およびｂ）有効量のヘッジホッグ阻害剤を投与することを含み、該個体が、処置の結果、低減された血管新生を有する、個体の癌の処置方法を提供する。
【００８３】
一部の実施形態において、個体に：ａ）タキサンと担体タンパク質を含むナノ粒子を含む有効量の組成物、およびｂ）有効量のヘッジホッグ阻害剤を投与することを含み、該個体が、処置の結果、間質の崩壊を有する、個体の癌の処置方法を提供する。一部の実施形態において、個体に：ａ）タキサンと担体タンパク質を含むナノ粒子を含む有効量の組成物、およびｂ）有効量のヘッジホッグ阻害剤を投与することを含み、該個体が、処置の結果、腫瘍において（例えば、少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９９％または１００％のいずれか１つの割合）増大した微小血管密度を有する、個体の癌の処置方法を提供する。
【００８４】
一部の実施形態において、個体に：ａ）タキサンと担体タンパク質を含むナノ粒子を含む有効量の組成物、ｂ）有効量のヘッジホッグ阻害剤を投与することを含み、該個体が、有効量のヘッジホッグ阻害剤を投与されていない個体と比べて腫瘍部位において増大したタキサン濃度を有する、個体の癌の処置方法を提供する。一部の実施形態において、個体に：ａ）タキサンと担体タンパク質を含むナノ粒子を含む有効量の組成物、ｂ）有効量のヘッジホッグ阻害剤を投与することを含み、該個体が、有効量のタキサンを投与されていない個体と比べて腫瘍部位において増大したヘッジホッグ阻害剤濃度を有する、個体の癌の処置方法を提供する。
【００８５】
一部の実施形態において、個体に：ａ）タキサンと担体タンパク質を含むナノ粒子を含む有効量の組成物、ｂ）有効量のヘッジホッグ阻害剤、およびｃ）有効量の第３の抗癌化合物（ゲムシタビンなど）を投与することを含み、該個体が、タキサンと担体タンパク質を含むナノ粒子を含む有効量（ａｒｏｕｎｄ）組成物および有効量のヘッジホッグ阻害剤を投与されていない個体と比べて、腫瘍部位において増大した抗癌化合物濃度を有する、個体の癌の処置方法を提供する。
【００８６】
一部の実施形態において、薬物（ヘッジホッグ阻害剤またはナノ粒子タキサン組成物など）の量は、一部の実施形態において：（ｉ）癌細胞の数が低減される；（ｉｉ）腫瘍サイズが低減される；（ｉｉｉ）末梢器官への癌細胞の浸潤が抑止、遅延、ある程度遅滞、好ましくは停止される；（ｉｖ）腫瘍転移が抑止（すなわち、ある程度遅滞、好ましくは停止）される；（ｖ）腫瘍増殖が抑止される；（ｖｉ）腫瘍の発生および／または再発が予防または遅延される；（ｖｉｉ）癌と関連している１つ以上の症状がある程度軽減される；（ｖｉｉｉ）全体的な生存期間が長くなる；（ｉｘ）無病生存期間が長くなる；（ｘ）疾患の一部（ｐａｒｔｉｃｌｅ）寛解が引き起こされる；および／または（ｘｉ）疾患の完全寛解が引き起こされるのに充分な量であり得る。一部の実施形態において、ヘッジホッグ阻害剤の量は：（ｉ）間質線維化が抑止される；（ｉｉ）癌幹細胞の増殖が抑止される；（ｉｉｉ）ヘッジホッグオートクリンシグナル伝達が抑止される；（ｉｖ）ヘッジホッグ  パラクリンシグナル伝達が抑止される；および／または（ｖ）未処置の対照個体と比べてＧｌｉ（Ｇｌｉ−１など）の発現レベルが（例えば、少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９９％または１００％のいずれか１つの割合）減少するのに充分な量である。
【００８７】
一部の実施形態において、ヘッジホッグ阻害剤またはナノ粒子タキサン組成物の量は：（ｉ）間質の崩壊を引き起こす、（ｉｉ）ゲムシタビンまたは別の抗癌化合物と併用して投与した場合、腫瘍内のゲムシタビンもしくは該別の抗癌化合物の濃度が（例えば、少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９９％もしくは１００％のいずれか１つの割合）増大する、および／または（ｉｉｉ）腫瘍内の微小血管密度が（例えば、少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９９％もしくは１００％のいずれか１つの割合）増大するのに有効な量である。一部の実施形態では、ヘッジホッグ阻害剤とナノ粒子タキサン組成物の合わせた量が：（ｉ）間質の崩壊を引き起こす、（ｉｉ）ゲムシタビンまたは別の抗癌化合物と併用して投与した場合、腫瘍内のゲムシタビンもしくは該別の抗癌化合物の濃度が（例えば、少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９９％もしくは１００％のいずれか１つの割合）増大する、および／または（ｉｉｉ）腫瘍内の微小血管密度が（例えば、少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９９％もしくは１００％のいずれか１つの割合）増大するのに有効な量である。一部の実施形態において、ヘッジホッグ阻害剤とナノ粒子タキサン組成物の量は：（ｉ）間質の崩壊を引き起こす、（ｉｉ）ゲムシタビンまたは別の抗癌化合物と併用して投与した場合、腫瘍内のゲムシタビンもしくは該別の抗癌化合物の濃度が（例えば、少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９９％もしくは１００％のいずれか１つの割合）増大する、および／または（ｉｉｉ）腫瘍内の微小血管密度が（例えば、少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９９％もしくは１００％のいずれか１つの割合）増大するのに相乗的に有効な量である。
【００８８】
一部の実施形態において、タキサンナノ粒子組成物とヘッジホッグ阻害剤の有効量により、腫瘍増殖が相乗的に抑止される。一部の実施形態において、少なくとも約１０％（例えば、少なくとも約２０％、３０％、４０％、６０％、７０％、８０％、９０％または１００％などのいずれかの割合）の腫瘍増殖が阻害される。一部の実施形態において、タキサンはパクリタキセルである。一部の実施形態において、該組成物中のナノ粒子中のタキサンは静脈内投与によって投与される。一部の実施形態において、ヘッジホッグ阻害剤は腹腔内投与によって投与される。一部の実施形態では、ヘッジホッグ阻害剤は経口投与によって投与される。一部の実施形態において、該ナノ粒子タキサン組成物は静脈内投与によって投与され、ヘッジホッグ阻害剤は経口投与によって投与される。
【００８９】
一部の実施形態において、ナノ粒子タキサン組成物中のタキサンの有効量は約４５ｍｇ／ｍ２〜約３５０ｍｇ／ｍ２であり、ヘッジホッグ阻害剤の有効量は、約１ｍｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇ（例えば、約１ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ〜約４０ｍｇ／ｋｇ、約４０ｍｇ／ｋｇ〜約６０ｍｇ／ｋｇ、約６０ｍｇ／ｋｇ〜約８０ｍｇ／ｋｇ、約８０ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、約１００ｍｇ／ｋｇ〜約１２０ｍｇ／ｋｇ、約１２０ｍｇ／ｋｇ〜約１４０ｍｇ／ｋｇ、約１４０ｍｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇなど）である。一部の実施形態において、ナノ粒子タキサン組成物中のタキサンの有効量は約８０ｍｇ／ｍ２〜約１５０ｍｇ／ｍ２であり、ヘッジホッグ阻害剤の有効量は、約１ｍｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇ（例えば、約１ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ〜約４０ｍｇ／ｋｇ、約４０ｍｇ／ｋｇ〜約６０ｍｇ／ｋｇ、約６０ｍｇ／ｋｇ〜約８０ｍｇ／ｋｇ、約８０ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、約１００ｍｇ／ｋｇ〜約１２０ｍｇ／ｋｇ、約１２０ｍｇ／ｋｇ〜約１４０ｍｇ／ｋｇ、約１４０ｍｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇなど）である。一部の実施形態において、該ナノ粒子タキサン組成物中のタキサン（例えば、パクリタキセル）の有効量は約１００ｍｇ／ｍ２である。一部の実施形態において、ナノ粒子タキサン組成物中のタキサンの有効量は約１７０ｍｇ／ｍ２〜約２００ｍｇ／ｍ２であり、ヘッジホッグ阻害剤の有効量は、約１ｍｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇ（例えば、約１ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ〜約４０ｍｇ／ｋｇ、約４０ｍｇ／ｋｇ〜約６０ｍｇ／ｋｇ、約６０ｍｇ／ｋｇ〜約８０ｍｇ／ｋｇ、約８０ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、約１００ｍｇ／ｋｇ〜約１２０ｍｇ／ｋｇ、約１２０ｍｇ／ｋｇ〜約１４０ｍｇ／ｋｇ、約１４０ｍｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇなど）である。一部の実施形態において、ナノ粒子タキサン組成物中のタキサンの有効量は約２００ｍｇ／ｍ２〜約３５０ｍｇ／ｍ２であり、ヘッジホッグ阻害剤の有効量は、約１ｍｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇ（例えば、約１ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ〜約４０ｍｇ／ｋｇ、約４０ｍｇ／ｋｇ〜約６０ｍｇ／ｋｇ、約６０ｍｇ／ｋｇ〜約８０ｍｇ／ｋｇ、約８０ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、約１００ｍｇ／ｋｇ〜約１２０ｍｇ／ｋｇ、約１２０ｍｇ／ｋｇ〜約１４０ｍｇ／ｋｇ、約１４０ｍｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇなど）である。一部の実施形態において、該ナノ粒子タキサン組成物中のタキサン（例えば、パクリタキセル）の有効量は約２６０ｍｇ／ｍ２である。上記のいずれかの方法の一部の実施形態において、ヘッジホッグ阻害剤の有効量は、約１〜５ｍｇ／ｋｇ、５〜１０ｍｇ／ｋｇ、１０〜１５ｍｇ／ｋｇ、１５〜２０ｍｇ／ｋｇ、２０〜３０ｍｇ／ｋｇ、約３０〜４０ｍｇ／ｋｇ、約４０〜５０ｍｇ／ｋｇ、約５０〜６０ｍｇ／ｋｇ、約６０〜７０ｍｇ／ｋｇ、約７０〜８０ｍｇ／ｋｇ、約８０〜１００ｍｇ／ｋｇ、または約１００〜１２０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態において、該ナノ粒子タキサン組成物中のタキサンは毎週投与される。一部の実施形態では、該ナノ粒子タキサン組成物中のタキサンは２週間毎に投与される。一部の実施形態では、該ナノ粒子タキサン組成物中のタキサンは３週間毎に投与される。一部の実施形態において、ヘッジホッグ阻害剤は、週に１回、２回、３回、４回、５回、６回または７回投与される。一部の実施形態において、ヘッジホッグ阻害剤は毎日投与される。一部の実施形態では、ヘッジホッグ阻害剤は２、３、４、５、６回／週で投与される。一部の実施形態では、ヘッジホッグ阻害剤は２週間毎または３週間で２回投与される。
【００９０】
一部の実施形態において、該方法は、さらに、１種類以上のさらなる薬剤の投与を含む。該さらなる薬剤は、ヘッジホッグシグナル伝達経路を阻害する本明細書に記載の薬剤などの別の薬剤であり得る。あるいはまた、該さらなる薬剤は化学療法剤である（米国特許出願公開公報番号２００６／０２６３４３４（その全体が本明細書に組み込まれる）に記載の化学療法剤など）。一部の実施形態において、さらなる薬剤は、デキサメタゾン、ボルテゾミブ、イマチニブ、ソラフェニブ、ゲムシタビン、レナリドマイド、スニチニブ、エルロチニブ、パクリタキセルおよびドセタキセルのいずれか１つである。
【００９１】
例えば、一部の実施形態において、ａ）タキサン（パクリタキセルなど）と担体タンパク質（アルブミンなど）を含むナノ粒子を含む有効量の組成物、ｂ）有効量のヘッジホッグ阻害剤、およびｃ）デキサメタゾン、ボルテゾミブ、イマチニブ、ソラフェニブ、ゲムシタビン、レナリドマイド、スニチニブ、パクリタキセルおよびドセタキセルからなる群より選択される有効量のさらなる薬剤を含む、増殖性疾患の処置方法を提供する。
【００９２】
一部の実施形態において、ａ）タキサン（パクリタキセルなど）と担体タンパク質（アルブミンなど）を含むナノ粒子を含む有効量の組成物、ｂ）有効量のヘッジホッグ阻害剤、およびｃ）有効量の代謝拮抗薬を含む、増殖性疾患の処置方法を提供する。一部の実施形態では、ａ）タキサン（パクリタキセルなど）と担体タンパク質（アルブミンなど）を含むナノ粒子を含む有効量の組成物、ｂ）有効量のヘッジホッグ阻害剤、およびｃ）有効量のゲムシタビンを投与することを含む、増殖性疾患の処置方法を提供する。
【００９３】
一部の実施形態において、ゲムシタビンは、約５００〜５０００ｍｇ／ｍ２、例えば、約１０００〜２０００ｍｇ／ｍ２の間のいずれかなど（例えば、大体、１０００〜１２００ｍｇ／ｍ２、１２００〜１４００ｍｇ／ｍ２、１４００〜１６００ｍｇ／ｍ２、１６００〜１８００ｍｇ／ｍ２、および１８００〜２０００ｍｇ／ｍ２などのいずれか）の用量で投与される。一部の実施形態において、ゲムシタビンは、約１ｍｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇ（例えば、約１ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ〜約４０ｍｇ／ｋｇ、約４０ｍｇ／ｋｇ〜約６０ｍｇ／ｋｇ、約６０ｍｇ／ｋｇ〜約８０ｍｇ／ｋｇ、約８０ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、約１００ｍｇ／ｋｇ〜約１２０ｍｇ／ｋｇ、約１２０ｍｇ／ｋｇ〜約１４０ｍｇ／ｋｇ、約１４０ｍｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇなど）の用量で投与される。一部の実施形態において、ゲムシタビンは、毎週、隔週、３週間毎、４週間毎、３週間に２回、４週間に３回投与される。
【００９４】
一部の実施形態において、ａ）約１００〜約１５０ｍｇ／ｍ２のＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）を毎週、ｂ）約１０００〜約２０００ｍｇ／ｍ２のゲムシタビンを４週間に１回、およびｃ）有効量のヘッジホッグ阻害剤を投与することを含む、増殖性疾患を有する患者の処置方法を提供する。一部の実施形態において、ヘッジホッグ阻害剤は、例えば、約４〜１２０ｍｇ／ｋｇ（例えば、４〜４０ｍｇ／ｋｇ、４０〜７５ｍｇ／ｋｇ、または７５〜１００ｍｇ／ｋｇ）の日用量で経口投与される。ゲムシタビンの投与は、ナノ粒子タキサン組成物の投与と同時であってもよく、ナノ粒子タキサン組成物の投与に逐次的であってもよい。例えば、ゲムシタビンの投与はナノ粒子タキサン組成物の投与の直後または直前であり得る。
【００９５】
一部の実施形態において、ａ）約１０〜約２００ｍｇ／ｋｇのＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）を毎週（または約１０〜約１８０ｍｇ／ｋｇを４日に１回、約１０〜約３０ｍｇ／ｋｇを毎日、もしくは約３０ｍｇ／ｋｇを３週間に１回）、およびｂ）約３０〜１００ｍｇ／ｋｇ（例えば、約３０〜約５０ｍｇ／ｋｇまたは約７５〜１００ｍｇ／ｋｇ）のヘッジホッグ阻害剤を毎日投与することを含む、増殖性疾患を有する患者の処置方法を提供する。一部の実施形態において、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）は静脈内注射によって投与される。一部の実施形態において、ヘッジホッグ阻害剤は経口投与される。一部の実施形態において、該方法は、さらに、約８０〜約１２０ｍｇ／ｋｇのゲムシタビンを週２回、腹腔内注射によって投与することを含む。ゲムシタビンの投与は、ナノ粒子タキサン組成物の投与と同時であってもよく、ナノ粒子タキサン組成物の投与に逐次的であってもよい。例えば、ゲムシタビンの投与は、ナノ粒子タキサン組成物の投与の投与の直後または直前であり得る。
【００９６】
ゲムシタビンの投与は、ヘッジホッグ阻害剤の投与と同時であってもよく、ヘッジホッグ阻害剤の投与に逐次的であってもよい。例えば、ゲムシタビンの投与は、ヘッジホッグ阻害剤の投与の投与の直後または直前であり得る。
【００９７】
一部の実施形態において、方法（ゲムシタビンあり、またはなし）は、さらに、エルロチニブの投与を含む。エルロチニブは、約２０〜２００ｍｇ／ｋｇ／日（例えば、大体、５０ｍｇ／ｋｇ／日、８０ｍｇ／ｋｇ／日、１００ｍｇ／ｋｇ／日、１２０ｍｇ／ｋｇ／日、１４０ｍｇ／ｋｇ／日、１８０ｍｇ／ｋｇ／日などのいずれか１つ）で投与される（例えば、腹腔内投与により）。
【００９８】
一部の実施形態において、本発明は、増殖性疾患（癌など）の処置における使用のための、タキサンと担体タンパク質（アルブミンなど）を含むナノ粒子を含む医薬組成物を提供し、ここで、前記使用は、ヘッジホッグ阻害剤の同時および／または逐次投与を含む。一部の実施形態において、本発明は、増殖性疾患（癌など）の処置における使用のための、ヘッジホッグ阻害剤を含む医薬組成物を提供し、ここで、前記使用は、タキサンと担体タンパク質（アルブミンなど）を含むナノ粒子を含む組成物の同時および／または逐次投与を含む。一部の実施形態において、本発明は、増殖性疾患（癌など）の処置のための同時および／または逐次使用のための、タキサン含有ナノ粒子タキサン組成物およびヘッジホッグ阻害剤を含む組成物を提供する。
【００９９】
一部の実施形態において、個体に、ａ）パクリタキセルとアルブミン（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）など）を含むパクリタキセル含有ナノ粒子を含む有効量の組成物、およびｂ）ヘッジホッグ阻害剤（ＩＰＩ９２６など）を含むナノ粒子を含む有効量の組成物を投与することを含む、膵臓癌の処置方法を提供する。一部の実施形態において、個体に、ａ）パクリタキセルとアルブミン（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）など）を含むパクリタキセル含有ナノ粒子を含む有効量の組成物、ｂ）ヘッジホッグ阻害剤（ＩＰＩ９２６など）を含むナノ粒子を含む有効量の組成物、およびｃ）有効量のゲムシタビンを投与することを含む、膵臓癌の処置方法を提供する。
【０１００】
一部の実施形態において、個体に：ａ）タキサンとアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物、およびｂ）有効量のヘッジホッグ阻害剤を投与することを含む、個体の癌の処置方法を提供する。一部の実施形態において、ヘッジホッグ阻害剤はスムーズンドの活性を阻害するものである。一部の実施形態において、ヘッジホッグ阻害剤はシクロパミンまたはその誘導体である。一部の実施形態において、ヘッジホッグ阻害剤は、ＧＤＣ−０４４９、ＸＬ１３９、ＩＰＩ９２６、ＩＰＩ６０９およびＬＤＥ２２５からなる群より選択される。上記のいずれかの方法による一部の実施形態において、該方法は、さらに、有効量のゲムシタビンを投与することを含む。上記のいずれかの方法による一部の実施形態において、処置対象の癌は、基底細胞癌、髄芽腫、グリア芽腫、多発性骨髄腫、慢性骨髄球性白血病（ＣＭＬ）、急性骨髄球性白血病、膵臓癌、肺癌（小細胞肺癌および非小細胞肺癌）、食道癌、胃癌、胆道癌、前立腺癌、肝臓癌、肝細胞癌、胃腸の癌、胃癌、ならびに卵巣および膀胱の癌からなる群より選択される。一部の実施形態において、癌は膵臓癌である。一部の実施形態において、癌は基底細胞癌である。
【０１０１】
上記のいずれかの方法による一部の実施形態において、タキサンとアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物とヘッジホッグ阻害剤は同時投与される。一部の実施形態において、アルブミンを含むタキサンのナノ粒子を含む組成物とヘッジホッグ阻害剤が逐次投与される。
【０１０２】
上記のいずれかの方法による一部の実施形態において、タキサンはパクリタキセルである。一部の実施形態では、タキサンはドセタキセルである。
【０１０３】
上記のいずれかの方法による一部の実施形態において、該組成物中のナノ粒子の平均直径は約２００ｎｍ以下である。上記のいずれかの方法による一部の実施形態において、ナノ粒子組成物中のアルブミンとタキサンの重量比は約１：１未満〜９：１である。上記のいずれかの方法による一部の実施形態において、該ナノ粒子組成物は実質的にＣｒｅｍｏｐｈｏｒを含有していない。上記のいずれかの方法による一部の実施形態において、個体はヒトである。上記のいずれかの方法による一部の実施形態において、ヘッジホッグ阻害剤は経口投与される。上記のいずれかの方法による一部の実施形態において、ヘッジホッグ阻害剤はナノ粒子組成物の投与前に投与される。一部の実施形態において、ヘッジホッグ阻害剤はナノ粒子組成物の投与後に投与される。
【０１０４】
処置対象の個体の増殖性疾患
本明細書に記載の方法は、増殖性疾患処置に有用であり、一般的に、ナノ粒子タキサン（ｔａｘａｍｅ）組成物とヘッジホッグ阻害剤の組合せを個体に投与することを含む。
【０１０５】
一部の実施形態において、個体はヒトである。一部の実施形態では、個体は男性である。一部の実施形態では、個体は女性である。一部の実施形態では、個体は、約５０歳より上（大体、約５５、６０、６５、７０歳のいずれかより上の歳など）である。一部の実施形態では、個体は、以前に糖尿病と診断されたことがある個体である。
【０１０６】
個体（ヒトなど）は、進行した疾患を有する個体であっても、疾患の程度が低い（例えば、全身腫瘍組織量が少ない）個体であってもよい。一部の実施形態において、個体は、増殖性疾患（癌など）が初期段階である。一部の実施形態では、個体は、増殖性疾患が進行段階（進行癌など）である。一部の実施形態において、個体はＨＥＲ２陽性である。一部の実施形態では、個体はＨＥＲ２陰性である。一部の実施形態では、個体はＳＰＡＲＣ陽性である。一部の実施形態では、個体はＳＰＡＲＣ陰性である。一部の実施形態では、個体は、ヘッジホッグシグナル伝達経路の構成的活性化をもたらす変異を有する個体である（例えば、パッチトまたはスムーズンドに）。一部の実施形態では、個体は、Ｇｌｉタンパク質（Ｇｌｉ−１など）の発現が増大している個体である。
【０１０７】
一部の実施形態において、個体は、タキサン単独のナノ粒子組成物および／またはタキサンのナノ粒子組成物とヘッジホッグ阻害剤以外の薬剤の併用での処置に不応性の疾患を有する個体である。一部の実施形態では、個体は、ヘッジホッグ阻害剤単独および／またはヘッジホッグ阻害剤とタキサンのナノ粒子組成物以外の薬剤（タキサンの非ナノ粒子組成物、例えば、Ｔａｘｏｌ（登録商標）など）の併用での処置に不応性の疾患を有する個体である。一部の実施形態では、個体は、ゲムシタビン単独および／またはゲムシタビンとヘッジホッグ阻害剤もしくはタキサンのナノ粒子組成物以外の薬剤の併用での処置に不応性の疾患を有する個体である。
【０１０８】
一部の実施形態において、個体は、タキサン単独のナノ粒子組成物および／またはタキサンのナノ粒子組成物とヘッジホッグ阻害剤以外の薬剤の併用での処置に対して応答性でない（または一部応答性である）。一部の実施形態において、個体は、ヘッジホッグ阻害剤単独および／またはヘッジホッグ阻害剤とタキサンのナノ粒子組成物以外の薬剤の併用での処置に対して応答性でない（または一部応答性である）。一部の実施形態において、ゲムシタビンおよび／またはゲムシタビンとヘッジホッグ阻害剤もしくはタキサンのナノ粒子組成物以外の薬剤（タキサンの非ナノ粒子組成物、例えば、Ｔａｘｏｌ（登録商標）など）の併用での処置に対して応答性でない疾患を有する個体の処置方法を提供する。
【０１０９】
該方法は補助療法的場面において実施され得る。また、本明細書において提供する方法は、新補助療法的場面において実施されてもよい。一部の実施形態において、個体は、以前に処置を受けたことがある個体である。一部の実施形態では、個体は、以前に処置を受けたことがない個体である。一部の実施形態において、該処置はファーストライン治療である。
【０１１０】
本明細書に記載の方法は、増殖性（ｐｒｏｌｉｆｅｒｔａｔｉｖｅ）疾患の処置に有用である。一部の実施形態において、細胞増殖および／または細胞遊走の低減方法を提供する。一部の実施形態では、以下のいずれかの疾患：再狭窄、狭窄、線維症、血管新生、乾癬、アテローム性動脈硬化、および平滑筋細胞の増殖の処置方法を提供する。また、本発明は、本明細書に記載のいずれかの増殖性疾患の進展の遅延方法を提供する。
【０１１１】
一部の実施形態において、原発腫瘍の処置方法を提供する。一部の実施形態では、転移性癌（すなわち、原発腫瘍から転移した癌）の処置方法を提供する。一部の実施形態では、進行段階（１つまたは複数）の増殖性疾患（癌など）の処置方法（および、より広い態様において増殖性疾患の処置方法）を提供する。
【０１１２】
一部の実施形態において、疾患は、以下：基底細胞癌、髄芽腫、グリア芽腫、多発性骨髄腫、慢性骨髄球性白血病（ＣＭＬ）、急性骨髄球性白血病、膵臓癌、肺癌（小細胞肺癌および非小細胞肺癌）、食道癌、胃癌、胆道癌、前立腺癌、肝臓癌、肝細胞癌、胃腸の癌、胃癌、ならびに卵巣および膀胱の癌のいずれか１つの癌である。一部の実施形態において、癌は、膵管腺癌腫、結腸腺癌腫および卵巣嚢胞腺癌腫からなる群より選択される。一部の実施形態では、癌は膵管腺癌腫である。一部の実施形態では、癌は、灌流が不充分な腫瘍および／または血管新生が不充分な腫瘍である。
【０１１３】
一部の実施形態において、癌は膵臓癌、例えば、膵臓腺癌腫、膵臓腺扁平上皮癌腫、膵臓扁平上皮細胞癌腫および膵臓巨細胞癌腫などである。一部の実施形態では、膵臓癌は膵外分泌癌である。一部の実施形態では、膵臓癌は膵内分泌癌（島細胞癌腫など）である。一部の実施形態では、膵臓癌は転移性の進行膵臓癌である。
【０１１４】
一部の実施形態において、癌は乳癌（これは、ＨＥＲ２陽性であってもＨＥＲ２陰性であってもよい）、例えば、進行乳癌、病期ＩＶの乳癌、局所進行乳癌、および転移性乳癌などである。
【０１１５】
一部の実施形態において、癌は肺癌、例えば、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ、例えば、進行ＮＳＣＬＣ）、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ、例えば、進行ＳＣＬＣ）、および肺の進行充実性悪性腫瘍などである。
【０１１６】
一部の実施形態において、癌は、髄芽腫、横紋筋肉腫、黒色腫、基底細胞癌、結腸癌、乳癌、肺癌、肝臓癌、胃癌、前立腺癌または膵臓癌である。
【０１１７】
本発明の方法によって処置され得る癌の他の例としては、限定されないが、副腎皮質癌腫、原因不明骨髄様化生、ＡＩＤＳ関連癌（例えば、ＡＩＤＳ関連リンパ腫）、肛門癌、虫垂癌、星状細胞腫（例えば、小脳および大脳）、基底細胞癌、胆管癌（例えば、肝外）、膀胱癌、骨の癌（骨肉腫および悪性線維性組織球腫）、脳腫瘍（例えば、神経膠腫、脳幹神経膠腫、小脳または大脳星状細胞腫（例えば、毛様細胞性星状細胞腫、びまん性星状細胞腫、未分化（悪性）星状細胞腫）、悪性神経膠腫、上衣細胞腫、希乏突起神経膠腫（ｏｌｉｇｏｄｅｎｇｌｉｏｍａ）、髄膜腫、頭蓋咽頭腫、血管芽細胞腫、髄芽腫、テント上未分化神経外胚葉性腫瘍、視路および視床下部性神経膠腫、およびグリア芽腫）、乳癌、気管支腺腫／カルチノイド、カルチノイド腫瘍（例えば、消化管カルチノイド腫瘍）、未知の原発性の中枢神経系のリンパ腫である癌腫、子宮頚癌、結腸癌、直腸結腸癌、慢性骨髄増殖性障害、子宮内膜癌（例えば、子宮癌）、上衣細胞腫、食道癌、家族性ユーイング腫瘍、目の癌（例えば、眼内黒色腫および網膜芽細胞腫）、胆嚢癌、胃癌、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質性腫瘍（ＧＩＳＴ）、胚細胞腫瘍（例えば、頭蓋外、性腺外、卵巣）、妊娠性トロホブラスト腫瘍、頭頚部癌、肝細胞（肝臓）の癌（例えば、肝癌腫およびヘパトーム（ｈｅｐｔｏｍａ））、下咽頭癌、島細胞癌腫（内分泌膵）、喉頭癌、喉頭癌、白血病、唇および口腔の癌、口腔癌、肝臓癌、肺癌（例えば、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、肺の腺癌腫、および肺の扁平上皮癌腫）、リンパ系新生物（例えば、リンパ腫）、髄芽腫、黒色腫、中皮腫、転移性扁平上皮頚部癌、口内癌、多発性内分泌腫瘍症候群、骨髄異形成症候群、骨髄異形成／骨髄増殖性疾患、鼻腔および副鼻腔の癌、鼻咽腔癌、神経芽細胞腫、神経内分泌癌、口腔咽頭癌、卵巣癌（例えば、卵巣上皮癌、卵巣胚細胞腫瘍、卵巣の低悪性度腫瘍）、膵臓癌、副甲状腺癌、陰茎癌、腹膜の癌、咽頭癌、褐色細胞腫、松果体芽腫およびテント上未分化神経外胚葉性腫瘍、下垂体腫瘍、胸膜肺芽腫、リンパ腫、原発性中枢神経系リンパ腫（小グリア細胞腫）、肺リンパ管筋腫症、直腸癌、腎臓癌、腎盂および尿管の癌（移行上皮癌）、横紋筋肉腫、唾液腺癌、皮膚癌（例えば、非黒色腫（例えば、扁平上皮細胞癌腫）、黒色腫、およびメルケル細胞癌腫）、小腸の癌、扁平上皮細胞癌、精巣癌、喉の癌、胸腺腫および胸腺の癌腫、甲状腺癌、結節硬化症、尿道癌、膣癌、外陰癌、ウィルムス腫瘍、ならびに移植後リンパ増殖性障害（ＰＴＬＤ）、母斑症と関連している異常血管増殖、浮腫（脳腫瘍と関連しているもの）、ならびにメイグス症候群が挙げられる。
【０１１８】
一部の実施形態において、癌は充実性腫瘍（進行充実性腫瘍など）である。充実性腫瘍としては、限定されないが、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨原性肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、カポジ肉腫、軟部組織肉腫、子宮肉腫性滑膜腫、中皮腫、ユーイング腫瘍、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、結腸癌腫、膵臓癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、扁平上皮細胞癌腫、基底細胞癌、腺癌腫、汗腺癌腫、皮脂腺癌腫、乳頭癌腫、乳頭腺癌腫、嚢胞腺癌腫、髄様癌腫、気管支原性癌、腎細胞癌腫（例えば、腺癌腫、明細胞腎細胞癌腫、乳頭腎細胞癌腫、色素嫌性腎細胞癌腫、集合管腎細胞癌腫、腎顆粒細胞癌腫、混合型腎顆粒細胞癌腫、腎臓血管筋脂肪腫、または腎紡錘細胞癌腫など）、ヘパトーム、胆管癌腫、絨毛癌腫、精上皮腫、胎生期癌腫、ウィルムス腫瘍、子宮頚癌、精巣腫瘍、肺癌腫、小細胞肺癌腫、膀胱癌腫、上皮癌腫、神経膠腫、星状細胞腫、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣細胞腫、松果体腫、血管芽細胞腫、聴神経腫、希乏突起神経膠腫、髄膜腫、黒色腫、神経芽細胞腫、および網膜芽細胞腫などの肉腫および癌腫が挙げられる。
【０１１９】
一部の実施形態において、リンパ系新生物（例えば、リンパ腫）はＢ細胞新生物である。Ｂ細胞新生物の例としては、限定されないが、前駆Ｂ細胞新生物（例えば、前駆Ｂ−リンパ芽球性白血病／リンパ腫）および末梢Ｂ細胞新生物（例えば、Ｂ細胞慢性リンパ球性白血病／前リンパ球性白血病／小リンパ球性リンパ腫（小リンパ球性（ＳＬ）ＮＨＬ）、リンパ形質細胞性リンパ腫／免疫細胞腫、マントル細胞リンパ腫、濾胞中心リンパ腫、濾胞性リンパ腫（例えば、細胞学的悪性度：Ｉ（小細胞）、ＩＩ（小細胞と大細胞の混合型）、ＩＩＩ（大細胞）および／または亜型：びまん性および主に小細胞型）、低悪性度／濾胞性非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、中悪性度／濾胞性ＮＨＬ、辺縁層Ｂ細胞リンパ腫（例えば、リンパ節外（例えば、ＭＡＬＴ−型＋／−単球様Ｂ細胞）および／または節性（例えば、＋／−単球様Ｂ細胞））、膵性辺縁層リンパ腫（例えば、＋／−絨毛リンパ球）、ヘアリーセル白血病、形質細胞腫／形質細胞骨髄腫（例えば、骨髄腫および多発性骨髄腫）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（例えば、原発性縦隔（胸腺）Ｂ細胞リンパ腫）、中悪性度びまん性ＮＨＬ、バーキットリンパ腫、高悪性度Ｂ細胞リンパ腫、バーキット様高悪性度免疫芽球性ＮＨＬ、高悪性度リンパ芽球性ＮＨＬ、高悪性度小細胞型非分割細胞ＮＨＬ、巨大腫瘤病変ＮＨＬ、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、ならびにワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症）が挙げられる。
【０１２０】
一部の実施形態において、リンパ系新生物（例えば、リンパ腫）は、Ｔ細胞および／または推定ＮＫ細胞新生物である。Ｔ細胞および／または推定ＮＫ細胞新生物の例としては、限定されないが、前駆Ｔ細胞新生物（前駆Ｔ−リンパ芽球性リンパ腫／白血病）ならびに末梢Ｔ細胞およびＮＫ細胞新生物（例えば、Ｔ細胞慢性リンパ球性白血病／前リンパ球性白血病、および大細胞型顆粒リンパ球白血病（ＬＧＬ）（例えば、Ｔ細胞型および／またはＮＫ細胞型）、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（例えば、菌状息肉腫／セザリー症候群）、原発性Ｔ細胞リンパ腫（分類されない）（例えば、細胞学的分類（例えば、中型細胞、中型と大細胞の混合型）、大細胞、リンパ類上皮（ｌｙｍｐｈｏｅｐｉｔｈｅｌｏｉｄ）細胞、亜型肝脾γｄＴ細胞リンパ腫、ならびに皮下脂肪織（ｐａｎｎｉｃｕｌｉｔｉｃ）Ｔ細胞リンパ腫）、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫（ＡＩＬＤ）、血管中心性リンパ腫、腸Ｔ細胞リンパ腫（例えば、＋／−腸症関連）、成人Ｔ細胞リンパ腫／白血病（ＡＴＬ）、未分化大細胞型リンパ腫（ＡＬＣＬ）（例えば、ＣＤ３０＋、Ｔ−およびヌル細胞型）、未分化大細胞型リンパ腫、およびホジキン様）が挙げられる。
【０１２１】
一部の実施形態において、リンパ系新生物（例えば、リンパ腫）はホジキン病である。例えば、ホジキン病は、リンパ球優位型、結節性硬化症、混合型細胞型、リンパ球減少型、および／またはリンパ球豊富型であり得る。
【０１２２】
一部の実施形態において、癌は白血病である。一部の実施形態において、白血病は慢性白血病である。慢性白血病の例としては、限定されないが、慢性骨髄球性Ｉ（顆粒球性）白血病、慢性骨髄球性、および慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）が挙げられる。一部の実施形態において、白血病は急性白血病である。急性白血病の例としては、限定されないが、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病、急性リンパ球性白血病、ならびに急性骨髄球性白血病（例えば、骨髄芽球性、前骨髄球性、骨髄単球性、単球性、および赤白血病）が挙げられる。
【０１２３】
一部の実施形態において、癌は液性腫瘍または形質細胞腫である。形質細胞腫としては、限定されないが、骨髄腫が挙げられる。骨髄腫としては、限定されないが、髄外性形質細胞腫、孤立性骨髄腫、および多発性骨髄腫が挙げられる。一部の実施形態では、形質細胞腫は多発性骨髄腫である。
【０１２４】
一部の実施形態において、癌は多発性骨髄腫である。多発性骨髄腫の例としては、限定されないが、ＩｇＧ多発性骨髄腫、ＩｇＡ多発性骨髄腫、ＩｇＤ多発性骨髄腫、ＩｇＥ多発性骨髄腫、および非分泌性多発性骨髄腫が挙げられる。一部の実施形態において、多発性骨髄腫はＩｇＧ多発性骨髄腫である。一部の実施形態では、多発性骨髄腫はＩｇＡ多発性骨髄腫である。一部の実施形態では、多発性骨髄腫は、くすぶり型または無痛性型の多発性骨髄腫である。一部の実施形態では、多発性骨髄腫は進行性多発性骨髄腫である。一部の実施形態において、多発性骨髄腫は、限定されないが、ボルテゾミブ、デキサメタゾン（Ｄｅｘ−）、ドキソルビシン（Ｄｏｘ−）、およびメルファラン（ＬＲ）などの薬物に抵抗性のものであり得る。
【０１２５】
ヘッジホッグ阻害剤
本明細書に記載の方法は、ヘッジホッグ阻害剤、すなわち、例えばヘッジホッグシグナル伝達経路の１種類以上の成分の活性に対して直接または間接的のいずれかで影響を及ぼすことによりヘッジホッグシグナル伝達経路を阻害する薬剤の投与を含む。一部の実施形態において、ヘッジホッグ阻害剤は、ナノ粒子組成物（本明細書に記載のナノ粒子組成物など）中に存在させる。
【０１２６】
一般的に、ヘッジホッグシグナル伝達は、ヘッジホッグタンパク質と、ヘッジホッグ受容体パッチトおよびその共受容体スムーズンドとの相互作用を介して行なわれる。パッチトには、少なくとも２種類の哺乳動物ホモログＰｔｃｈ−１とＰｔｃｈ−２が存在し、これらはどちらも、ステロール感受性ドメインを含む１２回膜貫通タンパク質である。ヘッジホッグとパッチトが結合すると、７回膜貫通Ｇ共役型タンパク質であるスムーズンドが活性化され、これにより、Ｇｌｉファミリーのジンクフィンガー転写因子（Ｇｌｉ−１、Ｇｌｉ−２およびＧｌｉ−３）による転写の調節がもたらされるシグナル伝達カスケードが誘発される。
【０１２７】
癌の状況では、ヘッジホッグシグナル伝達経路は、例えば、ヘッジホッグの非存在下でヘッジホッグシグナル伝達の構成的活性化がもたらされるような、スムーズンドの過剰発現／活性化および／またはパッチトにおける機能喪失変異により、ヘッジホッグの非存在下で、下流成分の活性化によって活性化されることがあり得る。
【０１２８】
一部の実施形態において、ヘッジホッグ阻害剤は、ソニック・ヘッジホッグシグナル伝達経路を阻害するものである。一部の実施形態では、ヘッジホッグ阻害剤は、インディアン・ヘッジホッグシグナル伝達経路を阻害するものである。一部の実施形態では、ヘッジホッグ阻害剤は、デザート・ヘッジホッグシグナル伝達経路を阻害するものである。一部の実施形態では、ヘッジホッグ阻害剤は、ソニック・ヘッジホッグシグナル伝達経路、インディアン・ヘッジホッグシグナル伝達経路、およびデザート・ヘッジホッグシグナル伝達経路のうち２つ以上を阻害するものである。
【０１２９】
各ヘッジホッグシグナル伝達成分は、その生物学的機能および下流の遺伝子の活性化または発現の最終結果に対する効果に応じて、正または負の調節因子のいずれかに分類され得る。正の調節因子は、ヘッジホッグシグナルの伝達にプラスの影響を及ぼす、すなわち、ヘッジホッグが存在する場合の下流の生物学的事象を刺激するヘッジホッグシグナル伝達成分である。負の調節因子は、ヘッジホッグシグナルの伝達にマイナスの影響を及ぼす、すなわち、ヘッジホッグが存在する場合の下流の生物学的事象を阻害するヘッジホッグシグナル伝達成分である。本明細書に記載のヘッジホッグ阻害剤は、ヘッジホッグシグナル伝達経路の正の調節因子を抑制すること、またはヘッジホッグシグナル伝達経路の負の調節因子を活性化もしくは増強することのいずれかによって作用し得るものである。
【０１３０】
したがって、例えば、ヘッジホッグ阻害剤は、ヘッジホッグシグナル伝達経路を、以下：１）例えば、天然ヘッジホッグリガンド（例えば、Ｓｈｈ、Ｄｈｈ、Ｉｈｈ）が受容体に結合するのをブロックすることにより、ヘッジホッグがシグナルを変換する能力をブロックすること；２）ヘッジホッグ受容体（例えば、Ｐｔｃ−１、Ｐｔｃ−２、Ｓｍｏなど）がシグナルをヘッジホッグシグナル伝達経路の下流成分に伝達するのをブロックすること、３）正調節性ヘッジホッグシグナル伝達成分の増強活性もしくは刺激活性をブロックすること、または４）負調節性ヘッジホッグシグナル伝達成分の抑制活性を活性化もしくは増強することのいずれか１つ以上によって阻害するものであり得る。
【０１３１】
一部の実施形態において、ヘッジホッグ阻害剤は、ヘッジホッグとその受容体（Ｐｔｃ−１またはＰｔｃ−２など）との相互作用をブロックするものである。一部の実施形態では、ヘッジホッグ阻害剤はスムーズンドの活性を阻害するものである。一部の実施形態では、ヘッジホッグ阻害剤は、ヘッジホッグシグナル伝達経路の成分、例えば、パッチト（Ｐｔｃ−１またはＰｃｔ−２など）、スムーズンド、Ｇｌｉ（例えば、Ｇｌｉ−１、Ｇｌｉ−２およびＧｌｉ−３）、Ｂｍｉ−１、Ｆｕｓｅｄ、Ｆｕｓｅｄの抑制因子、Ｃｏｓｔａｌ２（Ｃｏｓ２）、ＨＩＰ１（ヘッジホッグ相互作用タンパク質）、ならびにＲａｂ２３などの活性に影響を及ぼすものである。
【０１３２】
一部の実施形態において、ヘッジホッグ阻害剤は、スムーズンドの活性化によって誘導されるシグナル伝達事象を阻害するものである。一部の実施形態では、ヘッジホッグ阻害剤はスムーズンドを直接標的化するものである。一部の実施形態では、ヘッジホッグ阻害剤は、スムーズンドの下流の１種類以上のシグナル伝達成分を阻害するものである。例えば、一部の実施形態において、個体に：ａ）タキサンと担体タンパク質（アルブミンなど）を含むナノ粒子を含む有効量の組成物；およびｂ）スムーズンドの活性を阻害する有効量の薬剤を投与することを含む、個体の増殖性疾患（癌など）の処置方法を提供する。一部の実施形態では、個体に：ａ）タキサンと担体タンパク質（アルブミンなど）を含むナノ粒子を含む有効量の組成物；およびｂ）スムーズンドを直接標的化する有効量の薬剤を投与することを含む、個体の増殖性疾患（癌など）の処置方法を提供する。
【０１３３】
ヘッジホッグ阻害剤は、ＰＣＴ特許出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０３７９８６およびＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０３７７１７に開示されており、これらの各々の内容は、引用によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０１３４】
本発明のヘッジホッグ阻害剤としては、式（Ｉ）：
【０１３５】
【化１】
2013503174.tif 000003
（式中：
Ｂは、ＮまたはＣＨであり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキルチオ、スルホニル、スルフィニル、シクロアルキルまたはヘテロシクリルを表し；
Ｌは、酸素、ＮＲ３、ＮＲ３ＣＯ、ＮＲ３ＳＯ、ＮＲ３ＳＯ２、ＳＯ２ＮＲ３；ＮＲ３ＣＯＮＨ、ＮＲ３ＣＳＮＨ、ＣＯＮＲ３、ＣＳＮＲ３、ＮＲ３ＣＨＲ４、ＮＲ３ＰＯまたはＮＲ３ＰＯ（ＯＨ）であり；
環Ａは、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールであり；
Ｒ２は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、ニトロ、シアノ、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルチオ、スルホニル、スルフィニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アシルアミン、スルファモイルまたはスルホンアミドを表すか；
またはＲ２は、ヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、ニトロ、シアノ、アシル、アルキル、アルカノイル、スルホニル、スルフィニル、アルコキシ、カルバモイル、アシルアミン、スルファモイルおよびスルホンアミドで任意選択的に置換されたアリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり；
Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素または任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル基から選択され；
ｍは、０〜４である）
のイソキノリン化合物およびキナゾリン化合物、またはその薬学的に許容され得る塩が挙げられる。
【０１３６】
一部の実施形態では、ヘッジホッグ阻害剤は、式（Ｉａ）：
【０１３７】
【化２】
2013503174.tif 000004
（式中、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびｍは、式（Ｉ）で規定したとおりである）
のイソキノリン化合物、または薬学的に許容され得る塩である。
【０１３８】
一部の実施形態において、ヘッジホッグ阻害剤は、式（Ｉｂ）：
【０１３９】
【化３】
2013503174.tif 000005
（式中、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびｍは、式（Ｉ）で規定したとおりである）
のキナゾリン化合物、または薬学的に許容され得る塩である。
【０１４０】
一部の実施形態では、ヘッジホッグ阻害剤は、式（Ｉｃ）：
【０１４１】
【化４】
2013503174.tif 000006
（式中：
Ｋは、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３、ＮＲ３Ｓ（Ｏ２）、Ｓ（Ｏ２）ＮＲ３、およびＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ５から選択され；
Ａ１は、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールから選択され；
Ｒ１は、Ｈ、ハロ、ニトロ、−ＯＲ４、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、およびＣ１〜Ｃ６ハロアルキルから選択され；
ｍ＝０〜４；
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は各々、独立して、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；
Ｗは、ＣＨおよびＮから選択され；
Ｚは、Ｈ、ハロ、ならびにＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、−ＮＲ４Ｒ５、−ＯＲ４、およびシアノから選択される）
のイソキノリンまたはキナゾリン化合物、またはその薬学的に許容され得る塩である。
【０１４２】
式（ＩＩｃ）の一部の実施形態において、
Ｋは、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３、ＮＲ３Ｓ（Ｏ２）、Ｓ（Ｏ２）ＮＲ３、およびＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ５から選択され；
Ａ１は、フェニルおよびピリジルから選択され；
Ｒ１は、Ｈ、ハロ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、およびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；
ｍ＝０〜４；
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は各々、独立して、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；
Ｗは、ＣＨおよびＮから選択され；
Ｚは、Ｈ、ハロ、およびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される。
【０１４３】
一部の実施形態において、ヘッジホッグ阻害剤は、表１に示すイソキノリン化合物およびキナゾリン化合物から選択される。一部の実施形態において、ヘッジホッグ阻害剤は、表４に示すイソキノリン化合物およびキナゾリン化合物から選択される。表４に、ヘッジホッグ阻害剤である例示的なイソキノリン化合物およびキナゾリン化合物を示す。
【０１４４】
【表１】
2013503174.tif 000007
本発明のヘッジホッグ阻害剤としては、式（ＩＩ）：
【０１４５】
【化５】
2013503174.tif 000008
（式中：
Ｌは、ＮＲ３ＣＯ、ＮＲ３ＳＯ２、ＮＲ３ＣＯＮＨ、ＮＲ３ＣＳＮＨまたはＮＲ３ＣＨＲ４であり；
Ｒ１は：
（ｉ）アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ；
（ｉｉ）アルキルチオ、スルフィニル、スルホニル、スルファモイル；
（ｉｉｉ）アルキルオキシ、アルカノイル、アルコキシカルボニル；
（ｉｖ）水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル；
（ｖ）アリール、複素環式、ヘテロアリール；
（ｖｉ）Ｃ１〜Ｃ６トリフルオロアルキル、シアノおよび
（ｖｉｉ）式（ａ）：
【０１４６】
【化６】
2013503174.tif 000009
（式中：
Ｒ５は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、オキソを表し；
Ｚは、Ｒ６が水素のときＣＨである；またはＺ−Ｒ６はＯである；またはＺはＮであり、Ｒ６は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０アリールまたはヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイルオキシ、モノ−およびジ−（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）アミノＣ０〜Ｃ４アルキル、（４〜７員のヘテロシクリル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、モノ−およびジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）スルホンアミド、ならびにモノ−およびジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニル（これらは各々、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、−ＣＯＯＨおよびオキソから選択される０〜４個の置換基で置換される）
の基を表す）
の基
から選択され；
環Ａは、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールであり；
Ｒ２は、ヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルカノイル、アルキルチオ、スルホニル、スルフィニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アシルアミン、スルファモイルもしくはスルホンアミドであるか；
またはＲ２は、ヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、ニトロ、シアノ、アルキル、アシル、スルホニル、スルフィニル、アルコキシ、カルバモイル、アシルアミン、スルファモイルおよびスルホンアミドで任意選択的に置換されたアリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり；
Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素または任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキル基から選択され；
ｍは、０〜４である）
のトリアジン化合物またはその薬学的に許容され得る塩が挙げられる。
【０１４７】
一部の実施形態では、ヘッジホッグ阻害剤は、式（ＩＩａ）：
【０１４８】
【化７】
2013503174.tif 000010
（式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびｍは、式（ＩＩ）で規定したとおりであり、
Ｘは、非存在、Ｏ、ＣＲ４Ｒ７またはＮＲ３であり；
Ｒ７は、水素または任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル基である）
のトリアジン化合物である。
【０１４９】
一部の実施形態では、ヘッジホッグ阻害剤は、式（ＩＩｂ）：
【０１５０】
【化８】
2013503174.tif 000011
（式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびｍは、式（ＩＩ）で規定したとおりであり、
Ｙは、非存在またはＣＲ４Ｒ７であり；
Ｒ４およびＲ７は、式（ＩＩ）および（ＩＩａ）で規定したとおりである）
のトリアジン化合物である。
【０１５１】
一部の実施形態において、ヘッジホッグ阻害剤は、式（ＩＩｃ）：
【０１５２】
【化９】
2013503174.tif 000012
（式中：
Ｙは、−Ｋ−Ａ１−Ｒ１から選択され；
Ｋは、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）およびＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ５から選択され；
Ａ１は、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルから選択され；
Ｒ１は、独立して、Ｈ、ハロ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、−ＯＲ４、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびＣ１〜Ｃ６ハロアルキルから選択される１つ以上の置換基であり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、および−Ｃ（Ｏ）−Ａ１−Ｒ１から選択され；
Ｒ４およびＲ５は各々、独立して、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；
Ｘは、ピリジニルであり；
Ｚは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−ＮＲ４Ｒ５、およびシアノから選択される）
のトリアジン化合物、またはその薬学的に許容され得る塩である。
【０１５３】
式（ＩＩｃ）の一部の実施形態において、
Ｙは、−Ｋ−Ａ１−Ｒ１であり；
Ｋは、ＮＲ３Ｃ（Ｏ）およびＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ５から選択され；
Ａ１は、フェニルおよびフラニルから選択され；
Ｒ１は、独立して、Ｈ、ハロ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、−ＯＲ４、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびＣ１〜Ｃ６ハロアルキルから選択される１つ以上の置換基であり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、および−Ｃ（Ｏ）−Ａ１−Ｒ１から選択され；
Ｒ４およびＲ５は各々、独立して、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；
Ｘは、ピリジニルであり；
Ｚは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、および−ＮＲ４Ｒ５から選択される。
【０１５４】
一部の実施形態において、ヘッジホッグ阻害剤は、表２に示すトリアジン化合物から選択される。一部の実施形態では、ヘッジホッグ阻害剤は、表５に示すトリアジン化合物から選択される。表５に、ヘッジホッグ阻害剤である例示的なテトラジン化合物を示す。
【０１５５】
【表２】
2013503174.tif 000013
他にもヘッジホッグ阻害剤は当該技術分野で知られており、例えば、低分子化合物、小分子ペプチド、抗体、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ｓｉＲＮＡｓなどが挙げられる。一部の実施形態において、ヘッジホッグ阻害剤は低分子化合物である。一部の実施形態では、ヘッジホッグ阻害剤はシクロパミンまたはその誘導体である。一部の実施形態では、ヘッジホッグ阻害剤はジェルビン、ＧＡＮＴ６１、プルモルファミン、ＳＡＧ、ＳＡＮＴ−２、トマチジン、ゼルンボン、またはその誘導体である。一部の実施形態では、ヘッジホッグ阻害剤は、以下の化合物：ＧＤＣ−０４４９（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈおよび／またはＣｕｒｉｓ製）；ＸＬ１３９、ＩＰＩ９２６（Ｉｎｆｉｎｉｔｙ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ製）、ＩＰＩ６０９（ＩＰＩ２６９６０９）またはＬＤＥ２２５のいずれかである。一部の実施形態では、ヘッジホッグ阻害剤は表３に示す化合物から選択される。
【０１５６】
【表３−１】
2013503174.tif 000014
【０１５７】
【表３−２】
2013503174.tif 000015
一部の実施形態において、ヘッジホッグ阻害剤はＮＶＰ−ＬＤＥ２２５（Ｎｏｖａｒｔｉｓ製）またはＢＭＳ−８３３９２３／ＸＬ１３９（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂおよび／またはＥｘｅｌｉｘｉｓ製）である。
【０１５８】
さらなるヘッジホッグ阻害剤は、Ｒｕｂｉｎら，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ５，１０２６−１０３３（２００６）；Ｂｒｕｎｔｏｎら，Ｊ．Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５１（５）：１１０８−１１１０（２００８）；Ｒｏｍｅｒら，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ６５：４９７５−４９７８（２００５）；Ｃｈｅｎら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．９９（２２）：１４０７１−１４０７６（２００２）；Ｔａｉｐａｌｅら，Ｎａｔｕｒｅ  ４１８：８９２−８９７（２００２）；Ｔａｉｐａｌｅら，Ｎａｔｕｒｅ  ４０６：１００５−１００９（２０００）；ＷＯ２００９／０８６４１６，米国特許出願公開公報番号ＵＳ２００８００１９９６１，ＵＳ２００５０１１２１２５；ＵＳ２００５０２２２０８７；ＵＳ２００５００８５５１９；ＵＳ２００４００３８８７６；ＵＳ２００４０１２７４７４；ＵＳ２００４０１１０６６３，およびＵＳ２００３０１６６５４３（これらはすべて、引用によりその全体が本明細書に組み込まれる）に示されている。
【０１５９】
本明細書に記載のヘッジホッグ阻害剤は、薬剤そのもの、その薬学的に許容され得る塩、その薬学的に許容され得るエステル、ならびに立体異性体、エナンチオマー、ラセミ混合物などであり得る。上記において論考したように、一部の実施形態では、ヘッジホッグ阻害剤は、本明細書に記載のナノ粒子組成物などの、ヘッジホッグ阻害剤および担体タンパク質（アルブミンなど）を含むナノ粒子の形態で提供される。
【０１６０】
本明細書における薬剤に対する言及は、当該薬剤またはその誘導体に同様に適用され、したがって、本発明では、このような実施形態（薬剤；薬剤または誘導体（１種類もしくは複数種））のいずれもが想定され、包含される。薬剤または他の化学物質部分の「誘導体」または「類似体」としては、限定されないが、ヘッジホッグ阻害剤もしくは部分と構造的に類似している化合物、またはヘッジホッグ阻害剤もしくは部分と同じ一般的な化学物質類型の化合物が挙げられる。一部の実施形態において、ヘッジホッグ阻害剤または部分の誘導体または類似体は、ヘッジホッグ阻害剤または部分と類似した化学的および／または物理的特性（例えば、機能など）を保持しているものである。
【０１６１】
ナノ粒子組成物
本明細書に記載の方法は、タキサンのナノ粒子組成物と、一部の実施形態においてヘッジホッグ阻害剤（ｉｎｈｉｂｏｒ）のナノ粒子組成物を投与することを含む。水難溶性の薬物（タキサンなど）のナノ粒子は、例えば、米国特許第５，９１６，５９６号；同第６，５０６，４０５号；同第６，７４９，８６８号および同第６，５３７，５７９号、ならびに米国特許出願公開公報番号２００５／０００４００２および２００７／００８２８３８にも開示されている。以下に示す記載はタキサンに対して具体的なことであるが、同じことが本明細書に記載のヘッジホッグ阻害剤にも適用されることを理解されたい。例えば、一部の実施形態において、ヘッジホッグ阻害剤（例えば、本明細書に記載のヘッジホッグ阻害剤のいずれか１種類）および担体タンパク質（アルブミンなど）を含む（種々の実施形態において、本質的に、該阻害剤と該タンパク質からなる）ナノ粒子を含む組成物を提供する。上記において論考したように、ヘッジホッグ阻害剤のナノ粒子組成物は、タキサンのナノ粒子組成物と併用して使用され得る。
【０１６２】
一部の実施形態において、該組成物は、約１０００ナノメートル（ｎｍ）以下（大体、９００、８００、７００、６００、５００、４００、３００、２００および１００ｎｍなどのいずれかの長さ以下）の平均直径を有するナノ粒子を含むものである。一部の実施形態において、該ナノ粒子の平均直径は約２００ｎｍ以下である。一部の実施形態では、該ナノ粒子の平均直径は約１５０ｎｍ以下である。一部の実施形態では、該ナノ粒子の平均直径は約１００ｎｍ以下である。一部の実施形態では、該ナノ粒子の平均直径は約２０〜約４００ｎｍである。一部の実施形態では、該ナノ粒子の平均直径は約４０〜約２００ｎｍである。一部の実施形態では、該ナノ粒子は滅菌濾過可能なものである。
【０１６３】
一部の実施形態において、本明細書に記載の組成物中のナノ粒子は、約２００ｎｍ以下、例えば、約１９０、１８０、１７０、１６０、１５０、１４０、１３０、１２０、１１０、１００、９０、８０、７０または６０ｎｍなどのいずれか１つの長さ以下の平均直径を有する。一部の実施形態では、該組成物中のすべてのナノ粒子の少なくとも約５０％（例えば、少なくとも約６０％、７０％、８０％、９０％、９５％または９９％のいずれか１つの割合）が、約２００ｎｍ以下、例えば、約１９０、１８０、１７０、１６０、１５０、１４０、１３０、１２０、１１０、１００、９０、８０、７０または６０ｎｍなどのいずれか１つの長さ以下の直径を有する。一部の実施形態では、該組成物中のすべてのナノ粒子の少なくとも約５０％（例えば、少なくとも６０％、７０％、８０％、９０％、９５％または９９％のいずれか１つの割合）が、約２０〜約２００ｎｍ、例えば、約３０〜約１８０ｎｍのいずれか１つ、および約４０〜約１５０、約５０〜約１２０および約６０〜約１００ｎｍなどのいずれか１つの範囲内に含まれる。
【０１６４】
粒径は当該技術分野で知られた方法によって測定され得、例えば、粒子径は、光子相関分光法または動的光散乱を用いて測定され得る。サブミクロン粒子径の測定に使用される機器は、当該技術分野で知られており、例えば、Ｍａｌｖｅｒｎゼータサイザー、Ｍａｌｖｅｒｎオートサイザー、Ｃｏｕｔｌｅｒ  Ｎ４、およびＡｍｔｅｃが挙げられる。一部の実施形態では、本明細書において使用する平均粒径はＺ−平均（例えば、調和Ｚ−平均）をいう。
【０１６５】
一部の実施形態において、担体タンパク質は、ジスルフィド結合を形成し得るスルフヒドリル基を有する。一部の実施形態において、該組成物のナノ粒子部分中の担体タンパク質の少なくとも約５％（例えば、少なくとも約１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％または９０％などのいずれか１つの割合）は架橋されている（例えば、１つ以上のジスルフィド結合によって架橋されている）。
【０１６６】
一部の実施形態において、該ナノ粒子は、アルブミン（例えば、ヒト血清アルブミン）などの担体タンパク質でコーティングされたタキサン（パクリタキセルなど）を含むものである。一部の実施形態において、該組成物は、非ナノ粒子形態のタキサンを含むものであり、該組成物中の少なくとも約５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％または９９％のいずれか１つの割合のタキサンはナノ粒子の形態である。一部の実施形態において、該ナノ粒子中のタキサンは、重量基準で、該ナノ粒子の約５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％または９９％のいずれか１つの割合より多くを構成している。一部の実施形態において、該ナノ粒子は非ポリマーマトリックスを有する。一部の実施形態において、該ナノ粒子は、実質的にポリマー物質（ポリマーマトリックスなど）を含有していないタキサンコアを含む。
【０１６７】
一部の実施形態において、該ナノ粒子組成物は、実質的に界面活性剤（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）、Ｔｗｅｅｎ  ８０、またはタキサンの投与に使用される他の有機溶媒など）を含有していない（例えば、無含有）。一部の実施形態において、該ナノ粒子組成物に含まれる有機溶媒は約２０％、１５％、１０％、７．５％、５％、２．５％または１％のいずれか１つの割合未満である。一部の実施形態において、ナノ粒子組成物中の担体タンパク質（アルブミンなど）とタキサンの重量比は、約１８：１またはそれより小さい（約１５：１またはそれより小さい（例えば、約１０：１またはそれより小さい）など）。一部の実施形態において、該組成物中の担体タンパク質（アルブミンなど）とタキサンの重量比は、約１：１〜約１８：１、約２：１〜約１５：１、約３：１〜約１３：１、約４：１〜約１２：１、約５：１〜約１０：１のいずれか１つの範囲に含まれる。一部の実施形態において、該組成物のナノ粒子部分中の担体タンパク質とタキサンの重量比は、大体、１：２、１：３、１：４、１：５、１：１０、１：１５のいずれか１つ、またはそれより小さい比率である。
【０１６８】
一部の実施形態において、該ナノ粒子組成物は上記の特徴の１つ以上を含むものである。
【０１６９】
本明細書に記載のナノ粒子は、乾燥製剤（凍結乾燥組成物など）で存在させてもよく、生体適合性の媒体中に懸濁させてもよい。好適な生体適合性の媒体としては、限定されないが、水、緩衝水性媒体、生理食塩水、緩衝生理食塩水、アミノ酸の任意選択的緩衝液、タンパク質の任意選択的緩衝液、糖類の任意選択的緩衝液、ビタミン類の任意選択的緩衝液、合成ポリマーの任意選択的緩衝液、脂質含有乳濁液などが挙げられる。
【０１７０】
本明細書に記載のタンパク質は、天然に存在するものであってもよく（すなわち、天然供給源（血液など）から取得または誘導）、合成されたものであってもよい（化学的合成または組換えＤＮＡ手法による合成など）。
【０１７１】
好適な担体タンパク質の例としては血液または血漿中に通常見られるタンパク質が挙げられ、該タンパク質としては、限定されないが、アルブミン、免疫グロブリン（例えば、ＩｇＡ、リポタンパク質、アポリポタンパク質Ｂ、アルファ酸糖タンパク質、β−２−マクログロブリン、サイログロブリン、トランスフェリン、フィブロネクチン、第ＶＩＩ因子、第ＶＩＩＩ因子、第ＩＸ因子、第Ｘ因子などが挙げられる。一部の実施形態において、担体タンパク質は、カゼイン、α−ラクトアルブミンおよびβ−ラクトグロブリンなどの非血液タンパク質である。担体タンパク質は起源が天然のもの、または合成により調製されたもののいずれかであり得る。一部の実施形態において、薬学的に許容され得る担体は、ヒト血清アルブミンなどのアルブミンを含む。ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）は、Ｍｒ  ６５Ｋの高度に可溶性の球状タンパク質であり、５８５個のアミノ酸からなる。ＨＳＡは、血漿中に最も多く存在するタンパク質であり、ヒト血漿のコロイド浸透圧の７０〜８０％を占める。ＨＳＡのアミノ酸配列には、合計１７個のジスルフィド結合、１個の遊離チオール（Ｃｙｓ  ３４）、および１個のトリプトファン（Ｔｒｐ  ２１４）が含まれる。ＨＳＡ液の静脈内使用は、血液量減少性ショックの予防および処置のため（例えば、Ｔｕｌｌｉｓ，ＪＡＭＡ，２３７，３５５−３６０，４６０−４６３，（１９７７））およびＨｏｕｓｅｒら，Ｓｕｒｇｅｒｙ，Ｇｙｎｅｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｏｂｓｔｅｔｒｉｃｓ，１５０，８１１−８１６（１９８０）参照）ならびに新生児高ビリルビン血症の処置における交換輸血と併用して（例えば、Ｆｉｎｌａｙｓｏｎ，Ｓｅｍｉｎａｒｓ  ｉｎ  Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ  ａｎｄ  Ｈｅｍｏｓｔａｓｉｓ，６，８５−１２０，（１９８０）参照）指示されている。ウシ血清アルブミンなどの他のアルブミンも想定される。かかる非ヒトアルブミンの使用は、例えば、獣医学的など、このような組成物を非ヒト哺乳動物に使用する状況（例えば、飼育ペットおよび農業場面）において適切であり得る。
【０１７２】
ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）は、多数の疎水性結合部位（ＨＳＡの内在性リガンドである脂肪酸に対しては合計８個）を有し、多様なタキサン群（特に、中性および負電荷の疎水性化合物）に結合する（Ｇｏｏｄｍａｎら，Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，第９版，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９６））。ＨＳＡのサブドメインＩＩＡおよびＩＩＩＡにおいて、２つの高親和性結合部位が提案されており、これらは、高度に伸長された疎水性ポケットであり、表面付近に荷電リシンおよびアルギニン残基を有し、極性リガンド特徴体に対する結合点しての機能を果たす（例えば、Ｆｅｈｓｋｅら，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍｃｏｌ．，３０，６８７−９２（１９８ａ），Ｖｏｒｕｍ，Ｄａｎ．Ｍｅｄ．Ｂｕｌｌ．，４６，３７９−９９（１９９９）、Ｋｒａｇｈ−Ｈａｎｓｅｎ，Ｄａｎ．Ｍｅｄ．Ｂｕｌｌ．，１４４１，１３１−４０（１９９０）、Ｃｕｒｒｙら，Ｎａｔ．Ｓｔｒｕｃｔ．Ｂｉｏｌ．，５，８２７−３５（１９９８）、Ｓｕｇｉｏら，Ｐｒｏｔｅｉｎ．Ｅｎｇ．，１２，４３９−４６（１９９９）、Ｈｅら，Ｎａｔｕｒｅ，３５８，２０９−１５（１９９ｂ）、およびＣａｒｔｅｒら，Ａｄｖ．Ｐｒｏｔｅｉｎ．Ｃｈｅｍ．，４５，１５３−２０３（１９９４）参照）。パクリタキセルおよびプロポフォールはＨＳＡに結合することが示されている（例えば、Ｐａａｌら，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，２６８（７），２１８７−９１（２００ａ）、Ｐｕｒｃｅｌｌら，Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ，１４７８（ａ），６１−８（２０００）、Ａｌｔｍａｙｅｒら，Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌｆｏｒｓｃｈｕｎｇ，４５，１０５３−６（１９９５）、およびＧａｒｒｉｄｏら，Ｒｅｖ．Ｅｓｐ．Ａｎｅｓｔｅｓｔｉｏｌ．Ｒｅａｎｉｍ．，４１，３０８−１２（１９９４）参照）。また、ドセタキセルは、ヒト血漿タンパク質に結合することが示されている（例えば、Ｕｒｉｅｎら，Ｉｎｖｅｓｔ．Ｎｅｗ  Ｄｒｕｇｓ，１４（ｂ），１４７−５１（１９９６）参照）。
【０１７３】
該組成物中の担体タンパク質（アルブミンなど）は、一般的に、タキサンの担体としての機能を果たす、すなわち、組成物中の担体タンパク質により、担体タンパク質を含まない組成物と比べて、タキサンが水性媒体中に、より容易に懸濁可能となるか、または懸濁液の維持が補助される。これにより、タキサンを可溶化させるための毒性溶媒（または界面活性剤）の使用が回避され、それにより、個体（ヒトなど）におけるタキサン投与の１つ以上の副作用が低減され得る。したがって、一部の実施形態において、本明細書に記載の組成物は、実質的に、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（例えば、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ（登録商標）（ＢＡＳＦ））などの界面活性剤を含有していない（例えば、無含有）。一部の実施形態において、該ナノ粒子組成物は、実質的に界面活性剤を含有していない（例えば、無含有）。
【０１７４】
本明細書に記載の組成物中の担体タンパク質の量は、該組成物中の他の成分に応じて異なる。一部の実施形態において、該組成物は担体タンパク質を、タキサンが水性懸濁液中に、例えば、安定なコロイド状懸濁液（安定なナノ粒子懸濁液など）の形態で安定化されるのに充分な量で含む。一部の実施形態において、担体タンパク質は、水性媒体中でのタキサンの沈降速度が低減される量である。また、粒子含有組成物では、担体タンパク質の量はタキサンのナノ粒子の粒径と密度にも依存する。
【０１７５】
タキサンは、長時間（少なくとも、大体、０．１、０．２、０．２５、０．５、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、２４、３６、４８、６０または７２時間などのいずれかの時間）、水性媒体中に懸濁されたままである（例えば、目に見える析出または沈降がない）場合、水性懸濁液中に「安定化されて」いる。該懸濁液は、一般的に（必ずしもそうとは限らないが）、個体に（ヒトなど）への投与に好適なものである。該懸濁液の安定性は、一般的に（必ずしもそうとは限らないが）、保存温度（例えば、室温（２０〜２５℃など）または冷蔵条件（４℃など））で評価される。例えば、懸濁液は、該懸濁液の調製の約１５分後、裸眼で目視したとき、または光学顕微鏡下で１０００倍にて観察したとき、綿状沈殿または粒子凝集が示されない場合、保存温度で安定である。また、安定性は、加速試験条件下（約４０℃より高い温度下など）においても評価され得る。
【０１７６】
一部の実施形態において、担体タンパク質は、タキサンを水性懸濁液中に特定の濃度で安定化させるのに充分な量で存在させる。例えば、組成物中のタキサンの濃度は約０．１〜約１００ｍｇ／ｍｌ、例えば、約０．１〜約５０ｍｇ／ｍｌ、約０．１〜約２０ｍｇ／ｍｌ、約１〜約１０ｍｇ／ｍｌ、約２ｍｇ／ｍｌ〜約８ｍｇ／ｍｌ、約４〜約６ｍｇ／ｍｌ、約５ｍｇ／ｍｌなどのいずれかの濃度である。一部の実施形態では、タキサン濃度は、大体、少なくとも１．３ｍｇ／ｍｌ、１．５ｍｇ／ｍｌ、２ｍｇ／ｍｌ、３ｍｇ／ｍｌ、４ｍｇ／ｍｌ、５ｍｇ／ｍｌ、６ｍｇ／ｍｌ、７ｍｇ／ｍｌ、８ｍｇ／ｍｌ、９ｍｇ／ｍｌ、１０ｍｇ／ｍｌ、１５ｍｇ／ｍｌ、２０ｍｇ／ｍｌ、２５ｍｇ／ｍｌ、３０ｍｇ／ｍｌ、４０ｍｇ／ｍｌ、および５０ｍｇ／ｍｌのいずれかの濃度である。一部の実施形態において、担体タンパク質は、界面活性剤（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒなど）の使用が回避される量で存在させ、そのため、該組成物は、界面活性剤（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒなど）を含有していないか、または実質的に含有していない。
【０１７７】
一部の実施形態において、該組成物は、液状形態では、約０．１％〜約５０％（ｗ／ｖ）（例えば、約０．５％（ｗ／ｖ）、約５％（ｗ／ｖ）、約１０％（ｗ／ｖ）、約１５％（ｗ／ｖ）、約２０％（ｗ／ｖ）、約３０％（ｗ／ｖ）、約４０％（ｗ／ｖ）、または約５０％（ｗ／ｖ））の担体タンパク質を含む。一部の実施形態において、該組成物は、液状形態では、約０．５％〜約５％（ｗ／ｖ）の担体タンパク質を含む。
【０１７８】
一部の実施形態において、ナノ粒子タキサン組成物中のタキサンに対する担体タンパク質（例えば、アルブミン）の重量比は、充分な量のタキサンが細胞に結合するか、または細胞によって輸送されるようなものである。タキサンに対する担体タンパク質の重量比は、種々の担体タンパク質とタキサンの組合せに対して最適化されるべきであるが、一般的に、タキサンに対する担体タンパク質（例えば、アルブミン）の重量比（ｗ／ｗ）は、約０．０１：１〜約１００：１、約０．０２：１〜約５０：１、約０．０５：１〜約２０：１、約０．１：１〜約２０：１、約１：１〜約１８：１、約２：１〜約１５：１、約３：１〜約１２：１、約４：１〜約１０：１、約５：１〜約９：１、約１：１〜約９：１、または約９：１である。一部の実施形態では、タキサンに対する担体タンパク質の重量比は、大体、１８：１またはそれより小さい、１５：１またはそれより小さい、１４：１またはそれより小さい、１３：１またはそれより小さい、１２：１またはそれより小さい、１１：１またはそれより小さい、１０：１またはそれより小さい、９：１またはそれより小さい、８：１またはそれより小さい、７：１またはそれより小さい、６：１またはそれより小さい、５：１またはそれより小さい、４：１またはそれより小さい、および３：１またはそれより小さい重量比のいずれかである。
【０１７９】
一部の実施形態において、担体タンパク質により、該組成物が個体（ヒトなど）に重度の副作用なく投与されることが可能になる。一部の実施形態において、担体タンパク質（アルブミンなど）は、ヒトへのタキサン投与の１つ以上の副作用が低減されるのに有効な量である。用語「タキサン投与の１つ以上の副作用の低減」は、タキサンによって引き起こされる１つ以上の望ましくない効果、ならびにタキサンを送達するために使用される送達ビヒクル（タキサンを注射に適するようにする溶媒など）によって引き起こされる副作用の低減、軽減、解消または回避をいう。かかる副作用としては、例えば、骨髄抑制、神経毒性、過敏性、炎症、静脈刺激、静脈炎、疼痛、皮膚への刺激、末梢神経障害、好中球減少性発熱、アナフィラキシー反応、静脈血栓症、血管外遊出、およびその組合せが挙げられる。しかしながら、これらの副作用は例示的にすぎず、タキサンと関連する他の副作用または副作用の合併症も低減され得る。
【０１８０】
一部の実施形態において、該組成物はＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）を含むものである。Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）は、ヒトアルブミンＵＳＰで安定化させたパクリタキセルの製剤であり、これは、注射用生理学的溶液中に直接分散させることができる。適当な水性媒体（例えば、０．９％塩化ナトリウム注射液または５％デキストロース注射液）中に分散させると、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）はパクリタキセルの安定なコロイド状懸濁液を形成する。コロイド状懸濁液中のナノ粒子の平均粒径は約１３０ナノメートルである。ＨＳＡは水に溶けやすいため、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）は、希薄系（０．１ｍｇ／ｍｌのパクリタキセル）から濃厚系（２０ｍｇ／ｍｌのパクリタキセル）にわたる広範な濃度（例えば、約２ｍｇ／ｍｌ〜約８ｍｇ／ｍｌ、約５ｍｇ／ｍｌなど）に再構成させることができる。
【０１８１】
ナノ粒子組成物の作製方法は当該技術分野で知られている。例えば、タキサン（パクリタキセルなど）と担体タンパク質（アルブミンなど）を含むナノ粒子は、高剪断力条件下（例えば、超音波処理、高圧ホモジネーションなど）で調製され得る。このような方法は、例えば、米国特許第５，９１６，５９６号；同第６，５０６，４０５号；同第６，７４９，８６８号、および同第６，５３７，５７９号、ならびに米国特許出願公開公報番号２００５／０００４００２、２００７／００８２８３８、２００６／０２６３４３４ならびにＰＣＴ出願公開公報ＷＯ０８／１３７１４８にも開示されている。
【０１８２】
簡単には、タキサン（パクリタキセルなど）を有機溶媒に溶解させ、その溶液がヒト血清アルブミン溶液に添加され得る。この混合物を高圧ホモジネーションに供する。次いで、有機溶媒がエバポレーションによって除去され得る。得られた分散液は、さらに凍結乾燥され得る。好適な有機溶媒としては、例えば、ケトン、エステル、エーテル、塩素化溶媒、および当該技術分野で知られた他の溶媒が挙げられる。例えば、有機溶媒は、例えば、１：９、１：８、１：７、１：６、１：５、１：４、１：３、１：２、１：１、２：１、３：１、４：１、５：１、６：１、７：１、８：１、または９：１の比率の塩化メチレンまたはクロロホルム／アルコール（エタノールなど）であり得る。
【０１８３】
投与様式
上記において論考したように、タキサンを含むナノ粒子を含む組成物（「ナノ粒子タキサン組成物」とも称する）とヘッジホッグ阻害剤は、同時に（すなわち、同時投与）、および／または逐次（すなわち、逐次投与）投与され得る。種々の成分での投与様式を以下に、より詳細にさらに論考する。このように本明細書において論考する投与様式は、本明細書に記載のすべての方法に適用され得る。
【０１８４】
一部の実施形態において、該ナノ粒子タキサン組成物とヘッジホッグ阻害剤（例えば、本明細書に記載の具体的な薬剤）は同時投与される。用語「同時投与」は、本明細書で用いる場合、ナノ粒子タキサン組成物とヘッジホッグ阻害剤が、約１５分以内（大体、１０、５または１分などのいずれかの時間以内）の時間的隔離で投与されること意味する。薬物を同時投与する場合、該ナノ粒子中のタキサンとヘッジホッグ阻害剤を同じ組成物（例えば、該ナノ粒子とヘッジホッグ阻害剤の両方を含む組成物）中に含めてもよく、別々の組成物中に含めてもよい（例えば、該ナノ粒子をある組成物に含め、ヘッジホッグ阻害剤を別の組成物中に含める）。
【０１８５】
一部の実施形態において、該ナノ粒子タキサン組成物とヘッジホッグ阻害剤は逐次投与される。用語「逐次投与」は、本明細書で用いる場合、ナノ粒子タキサン組成物中のタキサンとヘッジホッグ阻害剤が、約１５分より長い（大体、２０、３０、４０、５０、６０分のいずれかより長い、またはそれより長い）時間的隔離で投与されること意味する。ナノ粒子タキサン組成物またはヘッジホッグ阻害剤のいずれかが最初に投与され得る。ナノ粒子タキサン組成物とヘッジホッグ阻害剤は別々の組成物中に含められ、これらは同じまたは異なるパッケージ内に収容され得る。
【０１８６】
一部の実施形態において、該ナノ粒子タキサン組成物とヘッジホッグ阻害剤の投与は並行的である、すなわち、ナノ粒子タキサン組成物の投与期間とヘッジホッグ阻害剤の投与期間が互いに重複する。一部の実施形態において、該ナノ粒子タキサン組成物とヘッジホッグ阻害剤の投与は非並行的である。例えば、一部の実施形態において、該ナノ粒子タキサン組成物の投与は、ヘッジホッグ阻害剤を投与する前に終了させる。一部の実施形態において、ヘッジホッグ阻害剤の投与は、ナノ粒子タキサン組成物を投与する前に終了させる。これらの２つの非並行投与間の時間間隔は、約２〜８週間の範囲（約４週間など）であり得る。
【０１８７】
薬物含有ナノ粒子タキサン組成物とヘッジホッグ阻害剤の投与頻度は、処置過程において投与担当医師の判断に基づいて調整され得る。別々に投与する場合、薬物含有ナノ粒子タキサン組成物とヘッジホッグ阻害剤は、異なる投与頻度または投与間隔で投与され得る。例えば、薬物含有ナノ粒子タキサン組成物は毎週投与され得、一方、ヘッジホッグ阻害剤は、より高いまたは低い頻度で投与され得る。一部の実施形態では、タキサン含有ナノ粒子および／またはヘッジホッグ阻害剤の連続徐放製剤が使用され得る。徐放を行なうための種々の製剤およびデバイスが当該技術分野で知られている。
【０１８８】
ナノ粒子タキサン組成物とヘッジホッグ阻害剤は、同じ投与経路を用いて投与してもよく、異なる投与経路を用いて投与してもよい。一部の実施形態では（同時投与および逐次投与どちらも）、ナノ粒子タキサン組成物中のタキサンとヘッジホッグ阻害剤は、所定の比率で投与される。例えば、一部の実施形態において、ナノ粒子タキサン組成物中のタキサンとヘッジホッグ阻害剤の重量基準の比率は約１対１である。一部の実施形態では、該重量比は約０．００１対約１〜約１０００対約１、または約０．０１対約１〜１００対約１であり得る。一部の実施形態では、ナノ粒子タキサン組成物中のタキサンとヘッジホッグ阻害剤の重量基準の比率は、大体、１００：１、５０：１、３０：１、１０：１、９：１、８：１、７：１、６：１、５：１、４：１、３：１、２：１、および１：１のいずれかより小さい比率である。一部の実施形態では、ナノ粒子タキサン組成物中のタキサンとヘッジホッグ阻害剤の重量基準の比率は、大体、１：１、２：１、３：１、４：１、５：１、６：１、７：１、８：１、９：１、３０：１、５０：１、１００：１のいずれかより大きい比率である。他の比率も想定される。
【０１８９】
タキサンおよび／またはヘッジホッグ阻害剤に必要とされる用量は（必ずしもそうとは限らないが）、各薬剤が単独で投与される場合に通常必要とされる用量より少ない用量であり得る。したがって、一部の実施形態において、治療量下域量のナノ粒子タキサン組成物中のタキサンおよび／またはヘッジホッグ阻害剤が投与される。「治療量下域量」または「治療量下域レベル」は、治療量よりも少ない、すなわち、ナノ粒子タキサン組成物中のタキサンおよび／またはヘッジホッグ阻害剤が単独で投与される場合に通常使用される量よりも少ない量をいう。この低減は、所与の投与で投与される量、および／または所与の期間にわたって投与される量（頻度の低減）の点において反映され得る。
【０１９０】
一部の実施形態において、同じ度合の処置を行なうのに必要とされるナノ粒子タキサン組成物中のタキサンの通常の用量が、大体、少なくとも５％、１０％、２０％、３０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％のいずれか、またはそれより多くの割合で低減されることが可能であるような充分なヘッジホッグ阻害剤が投与される。一部の実施形態では、同じ度合の処置を行なうのに必要とされるヘッジホッグ阻害剤の通常の用量が、大体、少なくとも５％、１０％、２０％、３０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％のいずれか、またはそれより多くの割合で低減されることが可能であるような充分なナノ粒子タキサン組成物中のタキサンが投与される。
【０１９１】
一部の実施形態において、ナノ粒子タキサン組成物中のタキサンとヘッジホッグ阻害剤の両方の用量が、単独投与される場合の各々の対応する通常用量と比べて低減される。一部の実施形態では、ナノ粒子タキサン組成物中のタキサンとヘッジホッグ阻害剤の両方が治療量下域で、すなわち低減されたレベルで投与される。一部の実施形態では、ナノ粒子タキサン組成物および／またはヘッジホッグ阻害剤の用量が、単独投与される場合の対応する薬剤の確立された最大毒性用量（ＭＴＤ）よりも実質的に少ない。例えば、ナノ粒子タキサン組成物および／またはヘッジホッグ阻害剤の用量は、単独投与される場合の対応する薬剤のＭＴＤよりも約５０％、４０％、３０％、２０％または１０％少ない。
【０１９２】
一部の実施形態において、タキサンの用量および／またはヘッジホッグ阻害剤の用量は、各薬剤が単独で投与される場合に通常必要とされる用量より多い。例えば、一部の実施形態において、ナノ粒子タキサン組成物および／またはヘッジホッグ阻害剤の用量は、単独投与される場合の対応する薬剤の確立された最大毒性用量（ＭＴＤ）よりも実質的に多い。例えば、ナノ粒子タキサン組成物および／またはヘッジホッグ阻害剤の用量は、単独投与される場合の対応する薬剤のＭＴＤよりも約５０％、４０％、３０％、２０％または１０％多い。
【０１９３】
一部の実施形態において、該組成物中のタキサン（例えば、パクリタキセル）の量は、以下の範囲：約０．５〜約５ｍｇ、約５〜約１０ｍｇ、約１０〜約１５ｍｇ、約１５〜約２０ｍｇ、約２０〜約２５ｍｇ、約２０〜約５０ｍｇ、約２５〜約５０ｍｇ、約５０〜約７５ｍｇ、約５０〜約１００ｍｇ、約７５〜約１００ｍｇ、約１００〜約１２５ｍｇ、約１２５〜約１５０ｍｇ、約１５０〜約１７５ｍｇ、約１７５〜約２００ｍｇ、約２００〜約２２５ｍｇ、約２２５〜約２５０ｍｇ、約２５０〜約３００ｍｇ、約３００〜約３５０ｍｇ、約３５０〜約４００ｍｇ、約４００〜約４５０ｍｇ、または約４５０〜約５００ｍｇのいずれかに含まれる。一部の実施形態では、有効量の該組成物（例えば、単位投薬形態）中のタキサン（例えば、パクリタキセル）またはその誘導体の量は、約５ｍｇ〜約５００ｍｇ（約３０ｍｇ〜約３００ｍｇまたは約５０ｍｇ〜約２００ｍｇなど）の範囲である。一部の実施形態では、該組成物中のタキサン（例えば、パクリタキセル）の濃度は、希薄系（約０．１ｍｇ／ｍｌ）または濃厚系（約１００ｍｇ／ｍｌ）、例えば、約０．１〜約５０ｍｇ／ｍｌ、約０．１〜約２０ｍｇ／ｍｌ、約１〜約１０ｍｇ／ｍｌ、約２ｍｇ／ｍｌ〜約８ｍｇ／ｍｌ、約４〜約６ｍｇ／ｍｌ、約５ｍｇ／ｍｌなどのいずれかである。一部の実施形態において、タキサン（例えば、パクリタキセル）の濃度は、大体、少なくとも、０．５ｍｇ／ｍｌ、１．３ｍｇ／ｍｌ、１．５ｍｇ／ｍｌ、２ｍｇ／ｍｌ、３ｍｇ／ｍｌ、４ｍｇ／ｍｌ、５ｍｇ／ｍｌ、６ｍｇ／ｍｌ、７ｍｇ／ｍｌ、８ｍｇ／ｍｌ、９ｍｇ／ｍｌ、１０ｍｇ／ｍｌ、１５ｍｇ／ｍｌ、２０ｍｇ／ｍｌ、２５ｍｇ／ｍｌ、３０ｍｇ／ｍｌ、４０ｍｇ／ｍｌ、または５０ｍｇ／ｍｌのいずれかである。
【０１９４】
ナノ粒子タキサン組成物中のタキサン（例えば、パクリタキセル）の例示的な有効量としては、限定されないが、大体、２５ｍｇ／ｍ２、３０ｍｇ／ｍ２、５０ｍｇ／ｍ２、６０ｍｇ／ｍ２、７５ｍｇ／ｍ２、８０ｍｇ／ｍ２、９０ｍｇ／ｍ２、１００ｍｇ／ｍ２、１２０ｍｇ／ｍ２、１２５ｍｇ／ｍ２、１５０ｍｇ／ｍ２、１６０ｍｇ／ｍ２、１７５ｍｇ／ｍ２、１８０ｍｇ／ｍ２、２００ｍｇ／ｍ２、２１０ｍｇ／ｍ２、２２０ｍｇ／ｍ２、２５０ｍｇ／ｍ２、２６０ｍｇ／ｍ２、３００ｍｇ／ｍ２、３５０ｍｇ／ｍ２、４００ｍｇ／ｍ２、５００ｍｇ／ｍ２、５４０ｍｇ／ｍ２、７５０ｍｇ／ｍ２、１０００ｍｇ／ｍ２、または１０８０ｍｇ／ｍ２のいずれかのタキサン（例えば、パクリタキセル）が挙げられる。種々の実施形態において、該組成物には、大体、３５０ｍｇ／ｍ２、３００ｍｇ／ｍ２、２５０ｍｇ／ｍ２、２００ｍｇ／ｍ２、１５０ｍｇ／ｍ２、１２０ｍｇ／ｍ２、１００ｍｇ／ｍ２、９０ｍｇ／ｍ２、５０ｍｇ／ｍ２、または３０ｍｇ／ｍ２のいずれかより少ないタキサン（例えば、パクリタキセル）が含まれる。一部の実施形態において、投与１回あたりのタキサン（例えば、パクリタキセル）の量は、大体、２５ｍｇ／ｍ２、２２ｍｇ／ｍ２、２０ｍｇ／ｍ２、１８ｍｇ／ｍ２、１５ｍｇ／ｍ２、１４ｍｇ／ｍ２、１３ｍｇ／ｍ２、１２ｍｇ／ｍ２、１１ｍｇ／ｍ２、１０ｍｇ／ｍ２、９ｍｇ／ｍ２、８ｍｇ／ｍ２、７ｍｇ／ｍ２、６ｍｇ／ｍ２、５ｍｇ／ｍ２、４ｍｇ／ｍ２、３ｍｇ／ｍ２、２ｍｇ／ｍ２、または１ｍｇ／ｍ２のいずれかよりも少ない。一部の実施形態において、該組成物中のタキサン（例えば、パクリタキセル）の有効量は、以下の範囲：約１〜約５ｍｇ／ｍ２、約５〜約１０ｍｇ／ｍ２、約１０〜約２５ｍｇ／ｍ２、約２５〜約５０ｍｇ／ｍ２、約５０〜約７５ｍｇ／ｍ２、約７５〜約１００ｍｇ／ｍ２、約１００〜約１２５ｍｇ／ｍ２、約１２５〜約１５０ｍｇ／ｍ２、約１５０〜約１７５ｍｇ／ｍ２、約１７５〜約２００ｍｇ／ｍ２、約２００〜約２２５ｍｇ／ｍ２、約２２５〜約２５０ｍｇ／ｍ２、約２５０〜約３００ｍｇ／ｍ２、約３００〜約３５０ｍｇ／ｍ２、または約３５０〜約４００ｍｇ／ｍ２のいずれかに含まれる。好ましくは、該組成物中のタキサン（例えば、パクリタキセル）の有効量は、約５〜約３００ｍｇ／ｍ２（約１００〜約１５０ｍｇ／ｍ２、約１２０ｍｇ／ｍ２、約１３０ｍｇ／ｍ２、または約１４０ｍｇ／ｍ２など）である。
【０１９５】
上記のいずれかの態様一部の実施形態において、該組成物中のタキサン（例えば、パクリタキセル）の有効量としては、大体、少なくとも１ｍｇ／ｋｇ、２．５ｍｇ／ｋｇ、３．５ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、６．５ｍｇ／ｋｇ、７．５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、または２０ｍｇ／ｋｇのいずれかが挙げられる。種々の実施形態において、該組成物中のタキサン（例えば、パクリタキセル）の有効量としては、大体、３５０ｍｇ／ｋｇ、３００ｍｇ／ｋｇ、２５０ｍｇ／ｋｇ、２００ｍｇ／ｋｇ、１５０ｍｇ／ｋｇ、１００ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、７．５ｍｇ／ｋｇ、６．５ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、３．５ｍｇ／ｋｇ、２．５ｍｇ／ｋｇ、または１ｍｇ／ｋｇのいずれかより少ないタキサン（例えば、パクリタキセル）が挙げられる。
【０１９６】
ナノ粒子タキサン組成物（および以下に示すとおりヘッジホッグ阻害剤）の例示的な投与頻度としては、限定されないが、中断なしで毎週；毎週、４週間に３回；３週間に１回；２週間に１回；毎週、３週間に２回が挙げられる。一部の実施形態において、該組成物は、大体、２週間に１回、３週間に１回、４週間に１回、６週間に１回、または８週間に１回投与される。一部の実施形態において、該組成物は、大体、少なくとも週に１回、２回、３回、４回、５回、６回または７回（すなわち、毎日）のいずれかで投与される。一部の実施形態において、各投与間の間隔は、大体、６ヶ月、３ヶ月、１ヶ月、２０日間、１５日間、１２日間、１０日間、９日間、８日間、７日間、６日間、５日間、４日間、３日間、２日間、または１日のいずれかより短い。一部の実施形態では、各投与間の間隔は、大体、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、８ヶ月、または１２ヶ月のいずれかより長い。一部の実施形態では、投与スケジュールは中断なしである。一部の実施形態では、各投与間の間隔は約１週間以下である。
【０１９７】
ナノ粒子タキサン組成物（およびヘッジホッグ阻害剤）の投与は、長期間（約１ヶ月から約７年間までなど）にわたって延長され得る。一部の実施形態において、該組成物は、大体、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１８、２４、３０、３６、４８、６０、７２または８４ヶ月のいずれかの期間にわたって投与される。一部の実施形態において、タキサン（例えば、パクリタキセル）は少なくとも１ヶ月の期間にわたって投与され、このとき、各投与間の間隔は約１週間以下であり、各投与でのタキサンの用量（例えば、パクリタキセル）は約０．２５ｍｇ／ｍ２〜約７５ｍｇ／ｍ２（約０．２５ｍｇ／ｍ２〜約２５ｍｇ／ｍ２または約２５ｍｇ／ｍ２〜約５０ｍｇ／ｍ２など）である。
【０１９８】
一部の実施形態において、ナノ粒子タキサン組成物中のタキサン（例えば、パクリタキセル）の投薬量は、３週間スケジュールで投与する場合は５〜４００ｍｇ／ｍ２、または毎週のスケジュールで投与する場合は５〜２５０ｍｇ／ｍ２の範囲であり得る。例えば、タキサン（例えば、パクリタキセル）の量は約６０〜約３００ｍｇ／ｍ２（例えば、約２６０ｍｇ／ｍ２）である。
【０１９９】
ナノ粒子タキサン組成物の投与（例えば、パクリタキセル／アルブミンナノ粒子タキサン組成物）他の例示的な投与スケジュールとしては、限定されないが、１００ｍｇ／ｍ２を中断なしで毎週；７５ｍｇ／ｍ２を毎週、４週間に３回；１００ｍｇ／ｍ２を毎週、４週間に３回；１２５ｍｇ／ｍ２を毎週、４週間に３回；１２５ｍｇ／ｍ２を毎週、３週間に２回；１３０ｍｇ／ｍ２を中断なしで毎週；１７５ｍｇ／ｍ２を２週間に１回；２６０ｍｇ／ｍ２を２週間に１回；２６０ｍｇ／ｍ２を３週間に１回；１８０〜３００ｍｇ／ｍ２を３週間毎；６０〜１７５ｍｇ／ｍ２を中断なしで毎週；２０〜１５０ｍｇ／ｍ２を週に２回；および１５０〜２５０ｍｇ／ｍ２を週に２回が挙げられる。該組成物の投与頻度は、処置過程において投与担当医師の判断に基づいて調整され得る。
【０２００】
一部の実施形態において、個体は、大体、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０回のいずれかの処置サイクルで処置される。本明細書に記載の組成物では、該組成物を個体に、約２４時間より短い注入期間にわたって注入することが可能である。例えば、一部の実施形態において、該組成物は、大体、２４時間、１２時間、８時間、５時間、３時間、２時間、１時間、３０分間、２０分間、または１０分間のいずれかより短い注入期間にわたって投与される。一部の実施形態では、該組成物は約３０分間の注入期間にわたって投与される。
【０２０１】
ナノ粒子タキサン組成物中の他の例示的なタキサンの用量（一部の実施形態では、パクリタキセル）としては、限定されないが、大体、５０ｍｇ／ｍ２、６０ｍｇ／ｍ２、７５ｍｇ／ｍ２、８０ｍｇ／ｍ２、９０ｍｇ／ｍ２、１００ｍｇ／ｍ２、１２０ｍｇ／ｍ２、１６０ｍｇ／ｍ２、１７５ｍｇ／ｍ２、２００ｍｇ／ｍ２、２１０ｍｇ／ｍ２、２２０ｍｇ／ｍ２、２６０ｍｇ／ｍ２、および３００ｍｇ／ｍ２のいずれかが挙げられる。例えば、ナノ粒子タキサン組成物中のパクリタキセルの投薬量は、３週間スケジュールで投与する場合は１００〜４００ｍｇ／ｍ２、または毎週のスケジュールで投与する場合は５０〜２５０ｍｇ／ｍ２の範囲であり得る。
【０２０２】
ナノ粒子タキサン組成物の投与（パクリタキセル／アルブミンナノ粒子タキサン組成物、例えば、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）など）の他の例示的な投与スケジュールとしては、限定されないが、１００ｍｇ／ｍ２を中断なしで毎週；７５ｍｇ／ｍ２を毎週、４週間に３回；１００ｍｇ／ｍ２を毎週、４週間に３回；１２５ｍｇ／ｍ２を毎週、４週間に３回；１２５ｍｇ／ｍ２を毎週、３週間に２回；１３０ｍｇ／ｍ２を中断なしで毎週；１７５ｍｇ／ｍ２を２週間に１回；２６０ｍｇ／ｍ２を２週間に１回；２６０ｍｇ／ｍ２を３週間に１回；１８０〜３００ｍｇ／ｍ２を３週間毎；６０〜１７５ｍｇ／ｍ２を中断なしで毎週が挙げられる。また、タキサンは（単独または併用療法で）、本明細書に記載のメトロノーム式投与レジメン（ｒｅｇｉｍｅ）に従って投与され得る。一部の実施形態において、該ナノ粒子タキサン組成物（例えば、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標））は、投与１回あたり約１０〜２００ｍｇ／ｋｇ（例えば、約１０〜４０ｍｇ／ｋｇ、４０〜６０ｍｇ／ｋｇ、６０〜８０ｍｇ／ｋｇ、８０〜１００ｍｇ／ｋｇ、１００〜１２０ｍｇ／ｋｇ、１２０〜１４０ｍｇ／ｋｇ、１４０〜１６０ｍｇ／ｋｇ、１６０〜１８０ｍｇ／ｋｇ、および１８０〜２００ｍｇ／ｋｇなどのいずれか）の用量で毎週投与される。一部の実施形態では、該ナノ粒子タキサン組成物（例えば、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標））は、投与１回あたり約１０〜２００ｍｇ／ｋｇ（例えば、約１０〜４０ｍｇ／ｋｇ、４０〜６０ｍｇ／ｋｇ、６０〜８０ｍｇ／ｋｇ、８０〜１００ｍｇ／ｋｇ、１００〜１２０ｍｇ／ｋｇ、１２０〜１４０ｍｇ／ｋｇ、１４０〜１６０ｍｇ／ｋｇ、１６０〜１８０ｍｇ／ｋｇ、および１８０〜２００ｍｇ／ｋｇなどのいずれか）の用量で４日に１回投与される。一部の実施形態では、該ナノ粒子タキサン組成物（例えば、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標））は、投与１回あたり約１０〜３０ｍｇ／ｋｇの用量で（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９または１０日間のいずれかで）毎日投与される。一部の実施形態では、該ナノ粒子タキサン組成物（例えば、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標））は、投与１回あたり約５０〜１５０ｍｇ／ｍ２（例えば、約５０〜１００ｍｇ／ｍ２および１００〜１５０ｍｇ／ｍ２などのいずれか）の用量で毎週投与される。一部の実施形態では、該ナノ粒子タキサン組成物（例えば、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標））は、投与１回あたり約５０〜３００ｍｇ／ｍ２（例えば、約５０〜１００ｍｇ／ｍ２、１００〜１５０ｍｇ／ｍ２、１５０〜２００ｍｇ／ｍ２、２００〜２５０ｍｇ／ｍ２、および２５０〜３００ｍｇ／ｍ２などのいずれか）の用量で３週間に１回投与される。
【０２０３】
ヘッジホッグ阻害剤の投与頻度は、ナノ粒子タキサン組成物のものと同じであっても異なっていてもよい。例えば、ヘッジホッグ阻害剤は、毎日、週６回、週５回、週４回、週３回、週２回または毎週投与され得る。ヘッジホッグ阻害剤の例示的な量としては、限定されないが、以下の範囲：約０．５〜約５ｍｇ、約５〜約１０ｍｇ、約１０〜約１５ｍｇ、約１５〜約２０ｍｇ、約２０〜約２５ｍｇ、約２０〜約５０ｍｇ、約２５〜約５０ｍｇ、約５０〜約７５ｍｇ、約５０〜約１００ｍｇ、約７５〜約１００ｍｇ、約１００〜約１２５ｍｇ、約１２５〜約１５０ｍｇ、約１５０〜約１７５ｍｇ、約１７５〜約２００ｍｇ、約２００〜約２２５ｍｇ、約２２５〜約２５０ｍｇ、約２５０〜約３００ｍｇ、約３００〜約３５０ｍｇ、約３５０〜約４００ｍｇ、約４００〜約４５０ｍｇ、または約４５０〜約５００ｍｇのいずれかが挙げられる。例えば、ヘッジホッグ阻害剤は、約１ｍｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇ（例えば、約１ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ〜約４０ｍｇ／ｋｇ、約４０ｍｇ／ｋｇ〜約６０ｍｇ／ｋｇ、約６０ｍｇ／ｋｇ〜約８０ｍｇ／ｋｇ、約８０ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、約１００ｍｇ／ｋｇ〜約１２０ｍｇ／ｋｇ、約１２０ｍｇ／ｋｇ〜約１４０ｍｇ／ｋｇ、約１４０ｍｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇなど）の用量で投与され得る。例えば、一部の実施形態において、シクロパミンが、大体、１〜２０ｍｇ／ｋｇ、２０〜４０ｍｇ／ｋｇ、４０〜６０ｍｇ／ｋｇ、６０〜８０ｍｇ／ｋｇ、８０〜１００ｍｇ／ｋｇ、１００〜１２０ｍｇのいずれかで毎日投与される（例えば、経口投与により）。
【０２０４】
本明細書に記載のナノ粒子タキサン組成物（およびヘッジホッグ阻害剤）は個体（ヒトなど）に、種々の経路、例えば、静脈内、動脈内、腹腔内、肺内、経口、吸入、小胞内、筋肉内、気管内、皮下、眼内、髄腔内、経粘膜、および経皮などによって投与され得る。一部の実施形態では、該組成物の連続徐放製剤が使用され得る。本発明の一異型形態では、本発明の化合物のナノ粒子（アルブミンナノ粒子など）は、許容され得る任意の経路、例えば限定されないが、経口、筋肉内、経皮、静脈内、吸入器または他の空気媒介性送達系などによって投与され得る。
【０２０５】
本明細書に記載の投与形態の組合せを使用してもよい。本明細書に記載の併用療法は、単独で行なってもよく、別の治療法（外科処置、放射線、化学療法、免疫療法、遺伝子療法など）と併用して行なってもよい。さらに、増殖性疾患が進展するリスクが高い人は、該疾患の進展を抑止および／または遅延させるために処置を受けるのがよい。
【０２０６】
当業者には理解されるように、ヘッジホッグ阻害剤の適切な用量は、ほぼ、臨床治療で既に使用されている用量であり、この場合、ヘッジホッグ阻害剤は、単独またはヘッジホッグ阻害剤と併用して投与される。投薬量の変動は、処置対象の病状に応じて起こり得る。上記のように、一部の実施形態において、ヘッジホッグ阻害剤は、低減されたレベルで投与され得る。
【０２０７】
ナノ粒子組成物中の他の成分
本明細書に記載のナノ粒子は、他の薬剤、賦形剤または安定剤を含む組成物にて存在させ得る。例えば、ナノ粒子の負のゼータ電位を増大させることにより安定性を増大させるため、特定の負電荷成分が添加され得る。かかる負電荷成分としては、限定されないが、グリココール酸、コール酸、ケノデオキシコール酸、タウロコール酸、グリコケノデオキシコール酸、タウロケノデオキシコール酸、リトコール酸、ウルソデオキシコール酸、デヒドロコール酸などからなる胆汁酸の胆汁酸塩；リン脂質、例えば、レシチン（卵黄）系リン脂質（以下のもの：ホスファチジルコリン：パルミトイルオレオイルホスファチジルコリン、パルミトイルリノレオイルホスファチジルコリン、ステアロイルリノレオイルホスファチジルコリン  ステアロイルオレオイルホスファチジルコリン、ステアロイルアラキドイルホスファチジルコリン、およびジパルミトイルホスファチジルコリンが挙げられる）が挙げられる。他のリン脂質としては、Ｌ−α−ジミリストイルホスファチジルコリン（ＤＭＰＣ）、ジオレオイルホスファチジルコリン（ＤＯＰＣ）、ジステアロイルホスファチジルコリン（ｄｉｓｔｅａｒｙｏｌｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｃｈｏｌｉｎｅ）（ＤＳＰＣ）、水添ダイズホスファチジルコリン（ＨＳＰＣ）、および他の関連化合物が挙げられる。また、負電荷の界面活性剤または乳化剤も、添加剤として適している（例えば、硫酸コレステリルナトリウムなど）。
【０２０８】
一部の実施形態において、該組成物はヒトへの投与に適したものである。一部の実施形態では、該組成物は、獣医学的状況において、飼育ペットおよび農業用動物などの哺乳動物への投与に適したものである。ナノ粒子組成物には多種多様な適当な製剤がある（例えば、米国特許第５，９１６，５９６号および同第６，０９６，３３１号参照）。以下の製剤および方法は例示的に過ぎず、なんら限定するものでない。経口投与に適した製剤は、（ａ）液状の液剤、例えば、希釈剤（水、生理食塩水またはオレンジジュースなど）に溶解させた有効量の該化合物（ｂ）カプセル剤、サシェ剤または錠剤、各々は、所定の量の活性成分を固形物または顆粒として含有している、（ｃ）適切な液体中の懸濁剤、および（ｄ）適当な乳剤からなるものであり得る。錠剤形態には、ラクトース、マンニトール、コーンスターチ、イモデンプン、微晶質セルロース、アカシア、ゼラチン、コロイド状二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウム、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、および他の賦形剤、着色剤、希釈剤、緩衝剤、保湿剤、保存料、フレーバー剤、ならびに薬理学的に適合性のある賦形剤のうち１種類以上が含まれ得る。ロゼンジ剤形態では、活性成分はフレーバー（通常、スクロースとアカシアまたはトラガカント）中に含まれ得、また、トローチ剤では、活性成分は不活性基剤（例えば、ゼラチンとグリセリン、またはスクロースとアカシア）中に含まれ、乳剤、ゲル剤などでは、活性成分に加えて、当該技術分野で知られているものなどの賦形剤が含まれる。
【０２０９】
好適な担体、賦形剤および希釈剤の例としては、限定されないが、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、ガムアカシア、リン酸カルシウム、アルギネート、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微晶質セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、生理食塩水液、シロップ、メチルセルロース、メチル−およびプロピルヒドロキシベンゾエート、タルク、ステアリン酸マグネシウム、および鉱油が挙げられる。製剤に、さらに、滑沢剤、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、保存剤、甘味剤またはフレーバー剤を含めてもよい。
【０２１０】
非経口投与に適した製剤としては、水性および非水性の等張性滅菌注射用液剤（これには、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤、および製剤を対象のレシピエントの血液に適合性にする溶質が含有され得る）、ならびに水性および非水性の滅菌懸濁剤（これには、懸濁化剤、可溶化剤、増粘剤、安定剤および保存料が含められ得る）が挙げられる。製剤は、単位用量または反復用量の密封容器（アンプルおよびバイアルなど）にて提示され得、フリーズドライ（凍結乾燥）状態（使用直前に滅菌液状賦形剤（例えば、注射用水）を添加するだけでよい）にて保存され得る。即時注射用の液剤および懸濁剤は、前述した種類の滅菌粉末剤、顆粒剤および錠剤から調製され得る。注射用製剤が好ましい。
【０２１１】
一部の実施形態において、該組成物は、約４．５〜約９．０のｐＨ範囲（例えば、約５．０〜約８．０、約６．５〜約７．５、および約６．５〜約７．０などのいずれかのｐＨ範囲）を有するように製剤化される。一部の実施形態において、該組成物のｐＨは、約６以上（例えば、大体、６．５、７または８のいずれか以上（約８など）など）に設定される。また、該組成物は、適当な張度改良剤（グリセロールなど）を添加することにより、血液と等張性となるように作製され得る。
【０２１２】
組成物およびキット
本明細書において、タキサンと担体タンパク質（アルブミンなど）を含むナノ粒子を含む、増殖性疾患（例えば、膵臓癌または結腸癌などの癌）の処置における使用のための組成物であって、ヘッジホッグ阻害剤と併用して使用する組成物を提供する。一部の実施形態では、パクリタキセルとアルブミンを含むナノ粒子（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）など）を含む、増殖性疾患（例えば、膵臓癌または結腸癌などの癌）の処置における使用のための組成物であって、ヘッジホッグ阻害剤と併用して使用する組成物を提供する。一部の実施形態では、ヘッジホッグ阻害剤を含む、増殖性疾患（例えば、膵臓癌または結腸癌などの癌）の処置における使用のための組成物であって、ヘッジホッグ阻害剤がタキサンと担体タンパク質（アルブミンなど）を含むナノ粒子を含む組成物、例えば、パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）など）を含む組成物と併用して使用される組成物を提供する。また、本明細書において、（ａ）タキサンと担体タンパク質（アルブミンなど）を含むナノ粒子、および（ｂ）ヘッジホッグ阻害剤を含む、増殖性疾患（例えば、膵臓癌または結腸癌などの癌）の処置における使用のための組成物を提供する。一部の実施形態では、（ａ）パクリタキセルとアルブミンを含むナノ粒子（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）など）、および（ｂ）ヘッジホッグ阻害剤を含む、増殖性疾患（例えば、膵臓癌または結腸癌などの癌）の処置における使用のための組成物を提供する。
【０２１３】
一部の実施形態において、増殖性疾患（例えば、膵臓癌または結腸癌などの癌）の処置のための医薬の製造のための、タキサンと担体タンパク質（アルブミンなど）を含むナノ粒子を含む組成物の使用であって、該ナノ粒子がヘッジホッグ阻害剤と併用して使用される使用を提供する。一部の実施形態では、増殖性疾患（例えば、膵臓癌または結腸癌などの癌）の処置のための医薬の製造のためのヘッジホッグ阻害剤の使用であって、ヘッジホッグ阻害剤がタキサンと担体タンパク質（アルブミンなど）を含むナノ粒子を含む組成物、例えば、パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）など）を含む組成物と併用して使用される使用を提供する。また、本明細書において、増殖性疾患（例えば、膵臓癌または結腸癌などの癌）の処置のための医薬の製造のための、１）タキサンと担体タンパク質（アルブミンなど）を含むナノ粒子および２）ヘッジホッグ阻害剤を含む組成物の使用を提供する。
【０２１４】
また、本発明は、本発明の方法における使用のためのキットおよび／または本明細書に記載の組成物を含むキットを提供する。本発明のキットは、タキサン含有ナノ粒子組成物（あるいは単位投薬形態および／または製造物品）および／またはヘッジホッグシグナル伝達経路を阻害する薬剤を内包する１つ以上の容器を含み、一部の実施形態では、さらに、本明細書に記載のいずれかの方法による使用のための使用説明書を備えるものである。キットは、さらに、処置に適した個体の選択の記述を含むものであってもよい。本発明のキットにおいて供給される使用説明書は、典型的には、ラベル表示または添付文書（例えば、キットに内包される書面）による文書の使用説明書であるが、機械可読使用説明書（例えば、磁気または光学保存ディスクに担持された使用説明書）も許容され得る。
【０２１５】
一部の実施形態において、キットは、ａ）タキサンと担体タンパク質（アルブミンなど）を含むナノ粒子を含む組成物、ｂ）ヘッジホッグシグナル伝達経路を阻害する有効量の薬剤ならびにｃ）増殖性疾患（癌など）の処置のための、該ナノ粒子およびヘッジホッグ阻害剤を同時におよび／または逐次投与するための使用説明書を含むものである。一部の実施形態において、タキサンは、パクリタキセル、ドセタキセルおよびオルタタキセルのいずれかである。一部の実施形態において、キットは、ａ）パクリタキセルとアルブミンを含むナノ粒子（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）など）を含む組成物、ｂ）ヘッジホッグシグナル伝達経路を阻害する有効量の薬剤、ならびにｃ）増殖性疾患（癌など）の有効な処置のための、該ナノ粒子およびヘッジホッグ阻害剤を同時におよび／または逐次投与するための使用説明書を含むナノ粒子を含むものである。
【０２１６】
一部の実施形態において、キットは、さらに、有効量のさらなる治療用薬剤（ゲムシタビンなど）を含むものである。例えば、一部の実施形態において、キットは、ａ）タキサンと担体タンパク質（アルブミンなど）を含むナノ粒子を含む組成物、ｂ）ヘッジホッグシグナル伝達経路を阻害する有効量の薬剤、ｃ）有効量のゲムシタビン、ならびにｄ）増殖性疾患（例えば、膵臓癌などの癌）の処置のための、該ナノ粒子、ヘッジホッグ阻害剤およびゲムシタビンを投与するための使用説明書を含むものである。一部の実施形態において、タキサンは、パクリタキセル、ドセタキセルおよびオルタタキセルのいずれかである。一部の実施形態において、キットは、ａ）パクリタキセルとアルブミンを含むナノ粒子（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）など）を含む組成物、ｂ）ヘッジホッグシグナル伝達経路を阻害する有効量の薬剤、ｃ）有効量のゲムシタビン、ならびにｄ）増殖性疾患（例えば、膵臓癌などの癌）の有効な処置のための、該ナノ粒子、ヘッジホッグ阻害剤およびゲムシタビンを投与するための使用説明書を含むナノ粒子を含むものである。
【０２１７】
該ナノ粒子とヘッジホッグ阻害剤は、別々の容器に存在させてもよく、単一の容器に存在させてもよい。キットは、１種類の明確な組成物を含むものであってもよく、２種類以上の組成物を含み、組成物の１つがナノ粒子を含み、組成物の１つがヘッジホッグ阻害剤を含むものであってもよいことは理解されよう。
【０２１８】
本発明のキットは、適当なパッケージ材内に存在させる。好適なパッケージ材としては、限定されないが、バイアル、ボトル、ビン、可撓性パッケージ材（例えば、密封（ｓｅｌｅｄ）Ｍｙｌａｒまたはプラスチック袋）などが挙げられる。キットは、任意選択で、緩衝剤および解釈的情報などのさらなる成分を備えていてもよい。
【０２１９】
ナノ粒子タキサン組成物の使用に関する使用説明書には、一般的に、目的の処置のための投薬量、投与スケジュールおよび投与経路に関する情報が含まれている。容器は、単位用量、大量パッケージ（例えば、反復用量パッケージ）または下位単位用量であり得る。例えば、有効な個体の処置が長期間（１週間、２週間、３週間、４週間、６週間、８週間、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月などのいずれかの期間、またはそれ以上）もたらされるように、本明細書に開示しているような充分な投薬量のタキサン（タキサンなど）を含むキットが提供され得る。また、キットは、多数回の単位用量のタキサンおよび医薬組成物ならびに使用のための使用説明書を含み、薬局（例えば、病院薬剤部および調剤薬局）での保存および使用に充分な量でパッケージングされるものであり得る。
【０２２０】
当業者には、本発明の範囲および精神の範囲内で、いくつかの実施形態が考えられ得ることが認識されよう。次に、以下の非限定的な実施例を参照することにより、本発明を、さらに詳細に説明する。以下の実施例により本発明をさらに例示するが、もちろん、本発明の範囲をなんら限定するものであると解釈されるべきでない。
【実施例】
【０２２１】
実施例１．Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）とヘッジホッグ経路阻害剤での膵臓癌の処置
この実施例では、Ａｂｒａｘａｎｅをヘッジホッグ経路阻害剤（化合物Ｘ）と併用し、任意選択でゲムシタビンと併用して使用し、膵臓癌の処置をＫＰＣマウスにおいて試験することについて記載する（ＫＰＣマウスについては、Ｓ．Ｒ．Ｈｉｎｇｏｒａｎｉら，Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ  ７，４６９（２００５）参照）。ＫＰＣマウスは、膵臓細胞において内因性変異型Ｋｒａｓおよびｐ５３対立遺伝子を条件付きで発現し、その病態生理学的および分子的特徴がヒト膵臓管腺癌腫（ＰＤＡ）のものと類似した膵臓腫瘍が発生する。
【０２２２】
ヘッジホッグ経路阻害剤（化合物Ｘ）を、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ＨＰＢＣＤ）の５％水溶液に５ｍｇ／ｍＬの濃度まで溶解させ（超音波処理およびボルテックスを伴う）、次いで、滅菌濾過する。この溶液を４℃で１週間まで保存する。化合物Ｘを、表示した用量で経口強制投与によって毎日投与する。ゲムシタビン粉末を、通常の滅菌生理食塩水中に５ｍｇ／ｍＬで再懸濁させる。ゲムシタビンは、腹腔内注射によって週２回、表示した用量で投与する。Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）は、５ｍｇ／ｍＬ懸濁液として調製し、表示した用量で静脈内投与する。
【０２２３】
マウスを、以下のとおりの５つの処置群：１）ビヒクル；２）Ａｂｒ−Ａｂｒａｘａｎｅ（１０〜２００ｍｇ／ｋｇを毎週、１０〜１８０ｍｇ／ｋｇを４日に１回、１０〜３０ｍｇ／ｋｇを毎日、または３０ｍｇ／ｋｇを３週間に１回）；３）Ｘ／ｇｅｍ−４０ｍｇ／ｋｇの化合物Ｘ＋１００ｍｇ／ｋｇのゲムシタビン；４）Ｘ／Ａｂｒ−４０ｍｇ／ｋｇの化合物Ｘ＋Ａｂｒａｘａｎｅ（１０〜２００ｍｇ／ｋｇを毎週、１０〜１８０ｍｇ／ｋｇを４日に１回、１０〜３０ｍｇ／ｋｇを毎日、または３０ｍｇ／ｋｇを３週間に１回）；５）Ｘ／Ａｂｒ／ｇｅｍ−４０ｍｇ／ｋｇの化合物Ｘ＋１００ｍｇ／ｋｇのゲムシタビン＋Ａｂｒａｘａｎｅ（１０〜２００ｍｇ／ｋｇを毎週、１０〜１８０ｍｇ／ｋｇを４日に１回、１０〜３０ｍｇ／ｋｇを毎日、または３０ｍｇ／ｋｇを３週間に１回）に分ける。
【０２２４】
腫瘍の組織病理および灌流に対する効果を、８〜１２日間の処置後に高分解能超音波、造影超音波、ＭＲＩ、および１９フッ素核磁気共鳴によって調べる。さらに、組織試料を種々の時点で採取し、液体窒素中でスナップ凍結させ、−８０℃で保存する。組織試料をＬＣ／ＭＳ、免疫蛍光、ホスホ−ヒストンＨ３（ＰＨ３）増殖解析、および切断カスパーゼ３（ＣＣ３）アポトーシス解析によって解析する。組織試料の平均血管密度および血管−腫瘍距離を測定する。また、生存試験も行ない、この間、腫瘍増殖および腫瘍体積を超音波によって週２回、エンドポイント基準が満たされるまで測定する。エンドポイント基準としては、腹水の発生、重度の悪液質（ｃａｃｈａｘｉａ）、初期体重の２０％を超える有意な体重減少、または極度の衰弱もしくは不活発が挙げられる。
【０２２５】
実施例２．Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）とゲムシタビンでの膵臓癌の処置
外科的に切除したヒトゲムシタビン抵抗性膵臓腫瘍をヌードマウスに異種移植し、かくして、ヒト膵臓癌の生物学と非常に類似している組織学および薬物レベルを評価するためのインビボプラットフォームを作製する。
【０２２６】
ゲムシタビン粉末を、通常の滅菌生理食塩水中に５ｍｇ／ｍＬで再懸濁させる。ゲムシタビンは、腹腔内注射によって週２回、表示した用量で投与する。Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）は、５ｍｇ／ｍＬ懸濁液として調製し、表示した用量で投与する。
【０２２７】
マウスを、以下のとおりの４つの処置群：１）ビヒクル−２０μＬ／ｇの０．８５％ＮａＣｌ＋８μＬ／ｇの５％ＨＰＢＣＤ；２）ｇｅｍ−１００ｍｇ／ｋｇのゲムシタビン＋８μＬ／ｇの５％ＨＰＢＣＤ；３）Ａｂｒ−Ａｂｒａｘａｎｅ（１０〜２００ｍｇ／ｋｇを毎週、１０〜１８０ｍｇ／ｋｇを４日に１回、１０〜３０ｍｇ／ｋｇを毎日、または３０ｍｇ／ｋｇを３週間に１回）＋２０μＬ／ｇの０．８５％ＮａＣｌ；４）Ａｂｒ／ｇｅｍ−１００ｍｇ／ｋｇのゲムシタビン＋Ａｂｒａｘａｎｅ（１０〜２００ｍｇ／ｋｇを毎週、１０〜１８０ｍｇ／ｋｇを４日に１回、１０〜３０ｍｇ／ｋｇを毎日、または３０ｍｇ／ｋｇを３週間に１回）に分ける。
【０２２８】
腫瘍の組織病理および灌流に対する効果を、８〜１２日間の処置後に高分解能超音波、造影超音波、ＭＲＩ、および１９フッ素核磁気共鳴によって調べる。また、組織試料を収集し、ＬＣ／ＭＳによって解析し、腫瘍内のＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）および／またはゲムシタビンレベルを調べる。
【０２２９】
Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）は腫瘍内に浸透し、間質の崩壊およびＣＤ３１＋血管構造の増大を引き起こし、それにより、腫瘍内の微小血管密度を増大させる。さらに、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）とゲムシタビンは相乗作用を示し、このとき、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）処置により腫瘍内のゲムシタビン濃度が増大し、それにより、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）処置以外の場合ではゲムシタビン抵抗性腫瘍のゲムシタビンによるより有効な処置が可能になる。
【０２３０】
実施例３．ＩＰＩ−９２６とＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）の併用での膵臓異種移植片モデルの処置
ＩＰＩ−９２６は、強力で選択的なスムーズンド（「Ｓｍｏ」）阻害剤である。ＩＰＩ−９２６とＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）の組合せ（本明細書において「ｎａｂ−パクリタキセル」とも称する）の効果を、膵臓癌異種移植片モデルにおいて試験した。
【０２３１】
ＩＰＩ−９２６がＧｌｉ１発現を調節する能力を、Ｌ３．６ｐｌおよびＡＳＰＣ−１の膵臓癌異種移植片モデルにおいて調べた。Ｌ３．６ｐｌおよびＡＳＰＣ−１ヒト膵臓細胞株をマウスに皮下移植した。ＩＰＩ−９２６を４０ｍｇ／ｋｇで経口投与し、腫瘍を２４時間後に収集した。Ｑ−ＲＴ−ＰＣＲ解析により、ＩＰＩ−９２６処置によりマウスＧｌｉ１  ｍＲＮＡの発現が阻害されたことが示された（ｐ＜０．００５，スチューデントのＴ検定）。図１参照。ヒトＨｈリガンド発現が検出され、ヒトＧｌｉ１  ｍＲＮＡレベルは該処置によってモジュレートされなかった（データ表示せず）。このデータは、膵臓異種移植片モデルではヘッジホッグ（Ｈｈ）シグナル伝達がパラクリン様式で行なわれ得、その場合、ヒト腫瘍細胞がヘッジホッグリガンドを提供し、間質細胞においてマウスＧｌｉ１を活性化させることを示す。ＩＰＩ−９２６処置では、間質細胞においてマウスＧｌｉ１発現が阻害された。
【０２３２】
腫瘍灌流に対するＩＰＩ−９２６の効果をＬ３．６ｐｌ膵臓癌異種移植片モデルにおいて調べた。Ｌ３．６ｐｌ腫瘍細胞株を皮下注射し、ＩＰＩ−９２６での処置を開始した。ＩＰＩ−９２６またはビヒクルを４０ｍｇ／ｋｇで連続７日間経口投与した。マウスを超音波画像解析に供した（イメージング手順中、灌流コントラスト増強（微粒気泡）を使用）。超音波によってイメージングを行なったＩＰＩ−９２６処置動物では、腫瘍内に、ビヒクル処置動物よりも多くの造影剤が示された。造影ピークに達するまでの時間を測定すると、ビヒクル処置動物と比べ、ＩＰＩ−９２６処置動物において減少が見られた。以下の表は、ビヒクルまたはＩＰＩ−９２６で処置した場合のピークまでの時間の結果を示す。
【０２３３】
【表４】
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平均すると、造影剤レベルのピーク時間は、それぞれ、ビヒクル処置動物とＩＰＩ−９２６処置動物（対比）において、１１．０秒から４．７５秒まで減少した（ｐ＝０．０３２１）。したがって、このデータは、皮下Ｌ３．６ｐｌ膵臓癌異種移植片モデルにおいて、腫瘍間質のヘッジホッグ経路をＩＰＩ−９２６で阻害すると、腫瘍灌流の増大がもたらされたことを示す。
【０２３４】
Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）と組み合わせたＩＰＩ−９２６の腫瘍増殖に対する効果を、Ｌ３．６ｐｌ膵臓異種移植片モデルにおいて調べた。Ｌ３．６ｐｌヒト膵臓細胞株をマウスに皮下移植し、移植後、１０日目に処置を開始した。ＩＰＩ−９２６を４０ｍｇ／ｋｇで１日おきに（「ＱＯＤ」）経口投与し、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）を２０ｍｇ／ｋｇで週１回（ＱＷ１）ｉ．ｖ．投与した。２６日目、ビヒクル対照と比較すると、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）単独群では６１％の腫瘍増殖阻害が示され、一方、ＩＰＩ−９２６とＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）の併用では８３％の腫瘍増殖阻害がもたらされた（ｐ＝０．００４８）。図２Ａ参照。マウスの処置を続行し、１０００ｍｍ３に達するまでの時間を記録した。腫瘍が１０００ｍｍ３に達したら、マウスを試験から外した。図２Ｂは、試験が続行されたマウスのパーセンテージを移植後の日数の関数として示す。図２Ｂに示されるように、併用処置群では試験続行マウスのメジアン％の増大が示されたのに対し（５４日目）（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）単独（３５日目））（ｐ＜０．００１）、ＩＰＩ−９２６は、単独薬剤では効果はなかった。したがって、このデータは、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）と組み合わせたＩＰＩ−９２６での処置により、腫瘍増殖阻害の増大がもたらされ、この２種類の薬物の効果が相乗的であることを示す。
【０２３５】
また、ＩＰＩ−９２６のＬ３．６ｐｌ腫瘍内のパクリタキセルレベルに対する効果、および細胞周期に対する効果も試験した。２７日目、ＩＰＩ−９２６およびＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）の最後の用量の２４時間後、薬物動態解析およびリン酸化ヒストンＨ３（「ＰＨ３」）免疫染色のために腫瘍を収集した。図３Ａに示されるように、ＩＰＩ−９２６とＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）の併用処置では、腫瘍において、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）単独で処置した腫瘍と比べて２８％高いパクリタキセルレベルがもたらされた（ｐ＜０．００１）。切片全体のＰＨ３定量的解析では、併用処置群では、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）単独群と対比すると、後期Ｇ２／Ｍ期において３３％の腫瘍細胞蓄積の増大が示された（ｐ＝０．００１４）。図３Ｂおよび３Ｃ参照。したがって、ＩＰＩ−９２６とＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）の併用により、パクリタキセル腫瘍レベルが増大し、後期Ｇ２／Ｍ腫瘍細胞蓄積が増大した。このデータは、ＩＰＩ−９２６による腫瘍灌流の増大に関するデータと合わせると、皮下膵臓腫瘍モデルにおいて、ＩＰＩ−９２６により腫瘍への薬物送達が向上したことを示す。
【０２３６】
また、ＩＰＩ−９２６とＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）の併用の効果を、ＡＳＰＣ−１ヒト膵臓腫瘍モデルにおいても試験した。ＡＳＰＣ−１ヒト膵臓細胞株を皮下移植し、移植後、２０日目に処置を開始した。ＩＰＩ−９２６を４０ｍｇ／ｋｇでＱＯＤにて経口投与し、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）を２０ｍｇ／ｋｇでＱＷ１にてｉ．ｖ．投与した。最終ｉ．ｖ．用量のＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）を３４日目に投与し、最終用量のＩＰＩ−９２６は４１日目に投与した。処置が終了した後、再増殖をモニタリングした。図４は、ＩＰＩ−９２６とＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）の併用により、ＡＳＰＣ−１腫瘍を有するマウスにおいて、腫瘍増殖阻害の増大および腫瘍再増殖の遅延がもたらされたことを示す。４１日目、ビヒクル対照と比較すると、ＩＰＩ−９２６およびＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）では、ともに、それぞれ、３８％および３４％の腫瘍増殖阻害をもたらす単独薬剤での活性が示された。ＩＰＩ−９２６とＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）を併用すると、７７％の腫瘍増殖阻害がもたらされた（ｐ＝０．００４８）。図４参照。
【０２３７】
実施例４．Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）と種々のヘッジホッグ阻害剤の併用での結腸癌の処置
種々のヘッジホッグ（「Ｈｈ」）阻害剤、すなわち、ＧＤＣ−０４４９（ＡＢＩ２０１２としても知られている）、ＡＢＩ１９１４、ＡＢＩ２０８８およびＡＢＩ２０９９の構造を以下に示す。Ｇｌｉ−Ｂｌａ細胞系アッセイにおいてＡＢＩ２０１２、ＡＢＩ１９１４、ＡＢＩ２０８８およびＡＢＩ２０９９の効果を試験した。ＥＣ５０値を以下に示す。ＥＣ５０は応答の指標である。
【０２３８】
【化１０】
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キナーゼ阻害に対する種々のヘッジホッグ阻害剤（ＡＢＩ２０１２、ＡＢＩ１９１４、ＡＢＩ２００８およびＡＢＩ１９１５）の活性を試験した。以下の表は、細胞を１μＭの各化合物で処置した場合のキナーゼ阻害％を示す。いずれの被験化合物でも、有意なキナーゼ阻害は示されなかった。したがって、ヘッジホッグ阻害剤はキナーゼ活性を阻害しない。これらの化合物はミクロソーム内で安定であった。
【０２３９】
【表５】
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腫瘍増殖に対するＡＢＩ２０１２、ＡＢＩ１９１４、ＡＢＩ２０８８およびＡＢＩ２０９９の各々の効果を、ヒト結腸腺癌腫ＨＴ２９異種移植片モデルにおいて試験した。マウスにＨＴ２９細胞を移植し、ＡＢＩ２０１２、ＡＢＩ１９１４、ＡＢＩ２０８８およびＡＢＩ２０９をマウスに、腹腔内経路（「ｉ．ｐ．」）によって、２種類の投薬量：７５ｍｇ／ｋｇをｑｄｘ１２および１００ｍｇ／ｋｇをｑｄｘ１２で投与した。図５Ａおよび５Ｃに示されるように、ＡＢＩ２０１２、ＡＢＩ１９１４、ＡＢＩ２０８８およびＡＢＩ２０９９はいずれも、単独薬剤では、ＨＴ２９異種移植片モデルにおいて有意な腫瘍阻害効果を示さなかった。ＡＢＩ２０１２、ＡＢＩ１９１４、ＡＢＩ２０８８またはＡＢＩ２０９９で処置したＨＴ２９異種移植片を有するマウスの体重をモニタリングした（図５Ｂおよび５Ｄに示す）。
【０２４０】
種々のヘッジホッグ経路阻害剤（ＡＢＩ２０１２、ＡＢＩ１９１４、ＡＢＩ２０８８またはＡＢＩ２０９９）とＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）の併用の効果を、ＨＴ２９異種移植片モデルにおいて試験した。ＡＢＩ２０１２、ＡＢＩ１９１４、ＡＢＩ２０８８およびＡＢＩ２０９９の各々を、７５ｍｇ／ｋｇをｑｄｘ１２でｉ．ｐ．投与し、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）は、１０ｍｇ／ｋｇをｑ４ｄｘ３でｉ．ｖ．投与した。腫瘍体積を測定した。図６Ａに示されるように、試験した各化合物は、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）と併用すると腫瘍増殖に対する阻害を示した。ＡＢＩ２０８８およびＡＢＩ２０９９では、いずれも、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）の抗腫瘍活性が有意に増強された。図６Ａ参照。ＡＢＩ２０８８は、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）と併用すると、ＨＴ２９異種移植片モデルにおいて２２日目に約１００％の腫瘍増殖阻害（「ＴＧＩ」）を示した。Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）と併用したＡＢＩ２０１２、ＡＢＩ１９１４、ＡＢＩ２０８８およびＡＢＩ２０９９の各々で処置したＨＴ２９異種移植片を有するマウスの体重をモニタリングした（図６Ｂに示す）。
【０２４１】
ＡＢＩ２０１２（ＧＤＣ−０４４９）およびＡＢＩ２０８８の薬物代謝および薬物動態を試験した。以下の表に示す。
【０２４２】
【表６】
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実施例５．Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）と種々のヘッジホッグ阻害剤の併用での結腸癌の処置
種々のヘッジホッグ（「Ｈｈ」）阻害剤、すなわち、ＡＢＩ１Ｃ４、ＡＢＩ１Ｃ５、ＡＢＩ１Ｃ６およびＡＢＩ１Ｃ７の構造を以下に示す。Ｇｌｉ−Ｂｌａ細胞系アッセイにおけるこれらの化合物の効果を試験する。
【０２４３】
【化１１】
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キナーゼ阻害に対する化合物ＡＢＩ１Ｃ４、ＡＢＩ１Ｃ５、ＡＢＩ１Ｃ６およびＡＢＩ１Ｃ７の活性を試験する。腫瘍増殖に対する各化合物の効果は、ヒト結腸腺癌腫ＨＴ２９異種移植片モデルにおいて試験する。マウスにＨＴ２９細胞を移植し、ＡＢＩ１Ｃ４、ＡＢＩ１Ｃ５、ＡＢＩ１Ｃ６およびＡＢＩ１Ｃ７をマウスに、腹腔内経路（「ｉ．ｐ．」）によって２種類の投薬量：７５ｍｇ／ｋｇをｑｄｘ１２および１００ｍｇ／ｋｇのｑｄｘ１２で、単独薬剤として、またはＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）（１０ｍｇ／ｋｇをｑ４ｄｘ３でｉ．ｖ．投与）との併用のいずれかで投与する。腫瘍体積を測定する。
【０２４４】
実施例６．Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）と種々のヘッジホッグ阻害剤の併用での結腸癌の処置
種々のヘッジホッグ（「Ｈｈ」）阻害剤、すなわち、ＡＢＩ２Ｃ４、ＡＢＩ２Ｃ５、ＡＢＩ２Ｃ６およびＡＢＩ２Ｃ７の構造を以下に示す。Ｇｌｉ−Ｂｌａ細胞系アッセイにおけるこれらの化合物の効果を試験する。
【０２４５】
【化１２】
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キナーゼ阻害に対する化合物ＡＢＩ２Ｃ４、ＡＢＩ２Ｃ５、ＡＢＩ２Ｃ６およびＡＢＩ２Ｃ７の活性を試験する。腫瘍増殖に対する各化合物の効果は、ヒト結腸腺癌腫ＨＴ２９異種移植片モデルにおいて試験する。マウスにＨＴ２９細胞を移植し、ＡＢＩ１Ｃ４、ＡＢＩ２Ｃ５、ＡＢＩ２Ｃ６およびＡＢＩ２Ｃ７をマウスに、腹腔内経路（「ｉ．ｐ．」）によって２種類の投薬量：７５ｍｇ／ｋｇをｑｄｘ１２および１００ｍｇ／ｋｇのｑｄｘ１２で、単独薬剤として、またはＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）（１０ｍｇ／ｋｇをｑ４ｄｘ３でｉ．ｖ．投与）との併用のいずれかで投与する。腫瘍体積を測定する。
【０２４６】
前述の本発明は、明瞭な理解の目的のための実例および実施例としてある程度詳細に記載しているが、当業者には、一定の軽微な変更および修正が行なわれ得ることは自明であろう。したがって、本記載および実施例は、本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきでない。
【０２４７】
本明細書に挙げた刊行物、特許出願および特許などの参考文献はすべて、引用により、各参考文献が、あたかも具体的に個々に引用により組み込まれて示されており、その全体が本明細書に示されているのと同程度に、本明細書に組み込まれる。
【０２４８】
【化１３】
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【０２４９】
【化１４】
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【０２５０】
【化１５】
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【０２５１】
【化１６】
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【０２５２】
【化１７】
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【０２５３】
【化１８】
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【０２５４】
【化１９】
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【０２５５】
【化２０】
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【０２５６】
【化２１】
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【０２５７】
【化２２】
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【０２５８】
【化２３】
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【０２５９】
【化２４】
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【０２６０】
【化２５】
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【０２６１】
【化２６】
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【０２６２】
【化２７】
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【０２６３】
【化２８】
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【０２６４】
【化２９】
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【０２６５】
【化３０】
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【０２６６】
【化３１】
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【図１】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図３】
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【図４】
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【図５−１】
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【図５−２】
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【図６】
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【国際調査報告】
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