(57)【要約】本発明は、一般式（Ｉ）を有する（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル誘導体に、これらを含む医薬組成物に、およびアテローム性動脈硬化症の処置におけるこれら（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル誘導体の使用の使用に関する。
2013508438.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉ
【化１】
2013508438.tif 000163
（式中、
ｎは、０または１であり；
Ｘは、ＮＲ４、Ｏまたは結合であり；
Ｙは、Ｏ、ＣＨＲ５、Ｃ（ＯＲ６）Ｒ５、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲ５、ＣＯＮＲ５もしくは結合であり、および点線は、単結合を表し；または
Ｙは、ＣＲ５であり、および点線は、二重結合を表し；
Ｙは、フェニル−ＮＨ位置を基準にして該フェニル環に対するメタまたはパラ置換パタンを有し；
Ｚは、ＣＨ２またはＣＯであり；
ヘキサフルオロイソプロパノール置換基は、フェニル−Ｚ位置を基準にして該フェニル環に対するオルト、メタまたはパラ置換パタンを有し；
Ｒ１は、（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ３−８）シクロアルキルもしくは（Ｃ３−８）シクロアルキル（Ｃ１−４）アルキルであり、前記アルキル基のそれぞれは、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、（Ｃ１−３）アルキルオキシ、シアノ、ハロゲン、ＣＦ３、ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｒ８ＣＯおよびＲ９ＯＣＯから選択される１もしくは２個の置換基によって置換されていてもよく；または
Ｒ１は、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよい５員もしくは６員芳香族環であり、該環は、（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル、（Ｃ１−３）アルキルオキシ、（Ｃ１−３）アルキルスルホニル、シアノ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ハロゲンもしくはＲ９ＯＣＯによって置換されていてもよく、および該環は、ヒドロキシによって置換されていてもよい（Ｃ１−３）アルキレン基によってＸに連結されていてもよく；または
Ｒ１は、ＮＲ１０、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２から選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含む４員、５員もしくは６員飽和もしくは不飽和複素環式環であり、該環は、（Ｃ１−３）アルキル、ヒドロキシ、オキソ、ＮＲ１１Ｒ１２もしくはＲ９ＯＣＯによって置換されていてもよく、および該環は、ヒドロキシによって置換されていてもよい（Ｃ１−３）アルキレン基によってＸに連結されていてもよく；または
ＸがＮＲ４であるとき、Ｒ１は、Ｒ４およびそれらが結合されているＮと一緒に、４〜８員環を形成してもよく、該環は、ヒドロキシルまたはヒドロキシメチルで置換されていてもよく；
Ｒ２は、Ｈまたは１〜３個のハロゲンであり；
ＹがＮＲ５であるとき、Ｒ２およびＲ５は、それらが結合している２個の隣接炭素原子と一緒に、縮合５員複素芳香族環を形成してもよく、該環は、１または２個の追加のＮ原子を含んでもよく；
Ｒ３は、Ｈまたは（Ｃ１−３）アルキルであり；
Ｒ４は、存在する場合、Ｈまたは（Ｃ１−３）アルキルであり；
Ｒ５は、存在する場合、Ｈまたは（Ｃ１−３）アルキルであり；
Ｒ６は、存在する場合、Ｈまたは（Ｃ１−３）アルキルであり；
Ｒ７およびＲ８は、存在する場合、独立してＨまたは（Ｃ１−３）アルキルであり；
Ｒ９は、存在する場合、Ｈまたは（Ｃ１−３）アルキルであり；
Ｒ１０は、存在する場合、Ｈまたは（Ｃ１−３）アルキルであり；
Ｒ１１およびＲ１２は、存在する場合、独立してＨまたは（Ｃ１−３）アルキルである）
で表される、（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル誘導体、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
Ｚが、ＣＨ２である、請求項１に記載の（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル誘導体。
【請求項３】
Ｙが、ＯまたはＣＨ２である、請求項２に記載の（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル誘導体。
【請求項４】
Ｘが、ＮＨである、請求項３に記載の（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル誘導体。
【請求項５】
Ｒ３が、Ｈであり、且つ前記ヘキサフルオロイソプロパノール置換基が、前記フェニル−Ｚ位置を基準にして該フェニル環に対するパラ置換パタンを有する、請求項４に記載の（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル誘導体。
【請求項６】
Ｒ２が、Ｈを表すか、Ｆ又はＣｌから選択される１または２個のハロゲンを表す、請求項５に記載の（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル誘導体。
【請求項７】
１−（４−（１−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）尿素；
１−（４−（１−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）尿素；
１−（４−（１−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（ピリダジン−４−イル）尿素；
１−（４−（１−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（ピリジン−４−イル）尿素；
１−（３−フルオロピリジン−４−イル）−３−（４−（１−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素；
１−（４−（１−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（ピリミジン−４−イル）尿素；
１−（４−（（１−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）メチル）フェニル）−３−（オキセタン−３−イル）尿素；
１−（３−フルオロピリジン−４−イル）−３−（４−（（１−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）メチル）フェニル）尿素；
１−（４−（（１−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）メチル）フェニル）−３−（ピリジン−４−イル）尿素；
１−（４−（（１−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）メチル）フェニル）−３−（ピリミジン−４−イル）尿素；
１−（２−フルオロ−４−（（１−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）メチル）フェニル）−３−（イソオキサゾール−４−イル）尿素；
１−（２−フルオロ−４−（（１−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）メチル）フェニル）−３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）尿素；
（Ｓ）−１−（２−フルオロ−４−（（１−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）メチル）フェニル）−３−（テトラヒドロフラン−３−イル）尿素；
１−（２−フルオロ−４−（（１−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）メチル）フェニル）−３−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）尿素；
１−（２−フルオロ−４−（（１−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）メチル）フェニル）−３−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）尿素；
１−（２−フルオロ−４−（（１−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）メチル）フェニル）−３−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）尿素；
１−（２−フルオロ−４−（（１−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）メチル）フェニル）−３−（オキセタン−３−イル）尿素；
１−（２−フルオロ−４−（（１−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）メチル）フェニル）−３−（テトラフルオロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）尿素；
１−（２−フルオロ−４−（（１−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）メチル）フェニル）−３−（ピリジン−４−イル）尿素；
１−（２−フルオロ−４−（（１−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）メチル）フェニル）−３−（ピリミジン−４−イル）尿素；
１−（２，５−ジフルオロ−４−（（１−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）メチル）フェニル）−３−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）尿素；
１−（２，５−ジフルオロ−４−（（１−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）メチル）フェニル）−３−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）尿素；および
１−（２−クロロ−４−（（１−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）メチル）フェニル）−３−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）尿素
から選択される、請求項１に記載の（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル誘導体、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか一項に記載の（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル誘導体と医薬的に許容される助剤とを含む医薬組成物。
【請求項９】
治療の際に使用するための、請求項１〜７のいずれか一項に記載の（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル誘導体。
【請求項１０】
アテローム性動脈硬化症、ならびにコレステロールおよび胆汁酸の輸送および代謝に関係づけられる高コレステロール血症、コレステロール結石、脂質蓄積症、糖尿病および肥満等の関連障害の処置または予防に使用するための、請求項１〜７のいずれか一項に記載の（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル誘導体。
【請求項１１】
アテローム性動脈硬化症、ならびにコレステロールおよび胆汁酸の輸送および代謝に関係づけられる関連障害の処置または予防用の薬物を製造するための、請求項１〜６のいずれか一項に記載の（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル誘導体の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル誘導体、これらを含む医薬組成物、およびアテローム性動脈硬化症の処置におけるこれら（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル誘導体の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
肝臓Ｘ受容体（ＬＸＲ）は、ターゲット遺伝子の転写を含む天然起源のオキシステロールの結合によって活性化される核内受容体の１ファミリーである。ＬＸＲの２つのサブタイプ（αおよびβ）が同定されており、それらのリガンド結合ドメインおよびＤＮＡ結合ドメインの両方において７７％相同性を示す。両方のサブタイプは、ヒトと齧歯動物の間で高度に保存されるが、それらの組織発現パタンは有意に異なる。ＬＸＲαの発現は、脂質代謝に関与する組織に限定され、肝臓において最も高度に発現され、腎臓、脾臓、小腸および脂肪組織におけるレベルも有意である。ＬＸＲβは、非常に広範に分布しており、肝臓および脳を含めて、検査した事実上すべての組織において見つかった。ＬＸＲαおよびＬＸＲβは、両方とも、マクロファージにおいて発現される。Ｃｏｓｔｅｔら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ  ２７５：２８２４０−２８２４５（２０００）参照。
【０００３】
ＬＸＲ受容体の役割は完全には理解されていないが、ＬＸＲは、肝臓および末梢組織における主調節因子として、およびＡＴＰ結合カセット輸送体Ａ１（ＡＢＣＡ１）遺伝子の重要な誘導因子として確立されている。Ｖｅｎｋａｔｅｓｗａｒａｎら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ．２２：１２０９７−１２１０２（２００２）参照。ヒト集団の場合、ＡＢＣＡ１遺伝子の突然変異は、高アテローム発生性リポタンパク質プロフィールをもたらし（Ｓｉｎｇａｒａｊａら、Ａｒｔｈｅｒｉｏｓｃｌｅｒ．Ｔｈｒｏｍｂ．Ｖａｓｃ．Ｂｉｏｌ．８：１３２２−１３３２（２００３））、該プロフィールは、最も重篤な形の場合、タンジール病および早発性アテローム性動脈硬化症の原因となる（Ｂｏｄｚｉｏｃｈら、Ｎａｔ．Ｇｅｎｅｔ．２２：３４７−３５１（１９９９）およびＲｕｓｔら、Ｎａｔ．Ｇｅｎｅｔ．２２：３５２−３５５（１９９９）参照）。この稀な遺伝性障害は、非常に低レベルの高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）、コレステロールエステルのマクロファージ蓄積およびアテローム性動脈硬化症性疾患の有意なリスク増加を特徴とする。
【０００４】
ヒトマクロファージおよび小腸の腸細胞におけるＡＢＣＡ１のアップレギュレーションがＬＸＲ活性化によって媒介されることは実証されている。Ｃｏｓｔｅｔら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ  ２７５：２８２４０−２８２４５（２０００）。さらに、ＬＸＲアゴニストがコレステロール流出を促進することも証明されている。Ｃｌａｕｄｅｌら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ．９８：２６１０−２６１５（２００１）参照。従って、ＬＸＲ受容体は、マクロファージにおけるコレステロール恒常性に重要な役割を果たし、進行したアテローム斑の局所環境内での抑制は、この疾患の病態の重要な特徴であり得る。
【０００５】
アテローム性動脈硬化症の処置のためのＬＸＲアゴニストとして具体的に同定された最初の化合物は、Ｔｕｌａｒｉｋ，Ｉｎｃ．（国際特許出願国際公開第００／５４７５９号）によって開示されたものであり、ヘキサフルオロイソプロパノール基を含有する。それ以降、多数の異なる化学型がＬＸＲアゴニストとして同定されている（総説については、Ｂｅｎｎｅｔｔら、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ  １６，１６７３−１６９９，２００６参照）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】国際公開第００／５４７５９号
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｃｏｓｔｅｔら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ  ２７５：２８２４０−２８２４５（２０００）
【非特許文献２】Ｖｅｎｋａｔｅｓｗａｒａｎら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ．２２：１２０９７−１２１０２（２００２）
【非特許文献３】Ｓｉｎｇａｒａｊａら、Ａｒｔｈｅｒｉｏｓｃｌｅｒ．Ｔｈｒｏｍｂ．Ｖａｓｃ．Ｂｉｏｌ．８：１３２２−１３３２（２００３）
【非特許文献４】Ｂｏｄｚｉｏｃｈら、Ｎａｔ．Ｇｅｎｅｔ．２２：３４７−３５１（１９９９）
【非特許文献５】Ｒｕｓｔら、Ｎａｔ．Ｇｅｎｅｔ．２２：３５２−３５５（１９９９）
【非特許文献６】Ｃｏｓｔｅｔら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ  ２７５：２８２４０−２８２４５（２０００）
【非特許文献７】Ｃｌａｕｄｅｌら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ．９８：２６１０−２６１５（２００１）
【非特許文献８】Ｂｅｎｎｅｔｔら、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ  １６，１６７３−１６９９，２００６
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
ＬＸＲモジュレーターとして有効である化合物が依然として必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
この目的のために、本発明は、一般式Ｉを有する（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル誘導体またはそれらの医薬的に許容される塩を提供する：
【００１０】
【化１】
2013508438.tif 000003
（式中、
ｎは、０または１であり；
Ｘは、ＮＲ４、Ｏまたは結合であり；
Ｙは、Ｏ、ＣＨＲ５、Ｃ（ＯＲ６）Ｒ５、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲ５、ＣＯＮＲ５もしくは結合であり、および点線は、単結合を表し；または
Ｙは、ＣＲ５であり、および点線は、二重結合を表し；
Ｙは、該フェニル−ＮＨ位置を基準にして該フェニル環に対するメタまたはパラ置換パタンを有し；
Ｚは、ＣＨ２またはＣＯであり；
該ヘキサフルオロイソプロパノール置換基は、該フェニル−Ｚ位置を基準にして該フェニル環に対するオルト、メタまたはパラ置換パタンを有し；
Ｒ１は、（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ３−８）シクロアルキルもしくは（Ｃ３−８）シクロアルキル（Ｃ１−４）アルキルであり、前記アルキル基のそれぞれは、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、（Ｃ１−３）アルキルオキシ、シアノ、ハロゲン、ＣＦ３、ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｒ８ＣＯおよびＲ９ＯＣＯから選択される１もしくは２個の置換基によって場合により置換されており；または
Ｒ１は、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を場合により含む５員もしくは６員芳香族環であり、該環は、（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル、（Ｃ１−３）アルキルオキシ、（Ｃ１−３）アルキルスルホニル、シアノ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ハロゲンもしくはＲ９ＯＣＯによって場合により置換されており、および該環は、ヒドロキシによって場合により置換されている（Ｃ１−３）アルキレン基によってＸに場合により連結されており；または
Ｒ１は、ＮＲ１０、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２から選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含む４員、５員もしくは６員飽和もしくは不飽和複素環式環であり、該環は、（Ｃ１−３）アルキル、ヒドロキシ、オキソ、ＮＲ１１Ｒ１２もしくはＲ９ＯＣＯによって場合により置換されており、および該環は、ヒドロキシによって場合により置換されている（Ｃ１−３）アルキレン基によってＸに場合により連結されており；または
ＸがＮＲ４であるとき、Ｒ１は、Ｒ４およびそれらが結合されているＮと一緒に、４〜８員環を形成することがあり、該環は、ヒドロキシまたはヒドロキシメチルで場合により置換されていることがあり；
Ｒ２は、Ｈまたは１〜３個のハロゲンであり；
ＹがＮＲ５であるとき、Ｒ２およびＲ５は、それらが結合している２個の隣接炭素原子と一緒に、縮合５員複素芳香族環を形成することがあり、該環は、１または２個の追加のＮ原子を場合により含み；
Ｒ３は、Ｈまたは（Ｃ１−３）アルキルであり；
Ｒ４は、存在する場合、Ｈまたは（Ｃ１−３）アルキルであり；
Ｒ５は、存在する場合、Ｈまたは（Ｃ１−３）アルキルであり；
Ｒ６は、存在する場合、Ｈまたは（Ｃ１−３）アルキルであり；
Ｒ７およびＲ８は、存在する場合、独立してＨまたは（Ｃ１−３）アルキルであり；
Ｒ９は、存在する場合、Ｈまたは（Ｃ１−３）アルキルであり；
Ｒ１０は、存在する場合、Ｈまたは（Ｃ１−３）アルキルであり；
Ｒ１１およびＲ１２は、存在する場合、独立してＨまたは（Ｃ１−３）アルキルである）。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
式Ｉの定義の中で用いる場合の用語（Ｃ１−８）アルキルは、１〜８個の炭素原子を有する分岐または非分岐アルキル基、例えばオクチル、ヘキシル、ペンチル、イソペンチル、ブチル、イソブチル、三級ブチル、プロピル、イソプロピル、エチルおよびメチルを意味する。
【００１２】
式Ｉの定義の中で用いる場合の用語（Ｃ１−４）アルキルは、１〜４個の炭素原子を有する分岐または非分岐アルキル基、例えばブチル、イソブチル、三級ブチル、プロピル、イソプロピル、エチルおよびメチルを意味する。
【００１３】
同様に、式Ｉの定義の中で用いる場合の用語（Ｃ１−３）アルキルは、１〜３個の炭素原子を有する分岐または非分岐アルキル基、例えばプロピル、イソプロピル、エチルおよびメチルを意味する。
【００１４】
用語（Ｃ３−８）シクロアルキルは、３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル基、例えばシクロヘプチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロブチルおよびシクロプロピルを意味する。
【００１５】
用語（Ｃ３−８）シクロアルキル（Ｃ（１−４）アルキルにおいて、（Ｃ３−８）シクロアルキルおよび（Ｃ１−４）アルキルは、上で与えた意味を有する。加えて、用語（Ｃ３−８）シクロアルキル（Ｃ（１−４）アルキルは、シクロアルキル炭素原子の１個がスピロ炭素原子である化合物、例えば、２−メチル−２−シクロプロピルエチルおよび（２−メチルシクロブチル）メチルおよびこれらに類するものを包含する。
【００１６】
用語（Ｃ１−３）アルキレンは、アルカンジイル官能基、例えばメチレン、１，２−エタンジイル、１，３−プロパンジイルまたは２−プロパンジイルを意味する。
【００１７】
Ｏ、ＳおよびＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を場合により含む、５員または６員芳香族環という用語は、Ｒ１の定義の中で用いる場合、フェニル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピラジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、１Ｈ−ピラゾール−５−イル、ピリダジン−４−イル、フラン−２−イル、チエン−２−イル、オキサゾール−３−イル、チアゾール−２−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−イル、１，２，４−チアジアゾール−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イルおよびこれらに類するものなどの環構造によって例示される。
【００１８】
ＮＲ１０、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２から選択される１または２個のヘテロ原子を含む４員、５員または６員飽和または不飽和複素環式環という用語は、Ｒ１の定義の中で用いる場合、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−フラン−２−イル、テトラヒドロチオフェン−３−イル、イミダゾリジン−１−イル、モルホリン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジニル、ピロリジニル、オキセタン−３−イル、１，２−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イルおよびこれらに類するものによって例示される。
【００１９】
用語ハロゲンは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを意味する。
【００２０】
ＺがＣＨ２である式Ｉの（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル誘導体が好ましい。
【００２１】
ＹがＯまたはＣＨ２である式Ｉの（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル誘導体は、さらに好ましい。
【００２２】
ＸがＮＨである式Ｉの（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル誘導体も好ましい。
【００２３】
Ｒ３が、Ｈであり、および前記ヘキサフルオロイソプロパノール置換基が、前記フェニル−Ｚ位置を基準にして前記フェニル環に対するパラ置換パタンを有する式Ｉの化合物、ならびにＲ２が、Ｈを表すか、ＦおよびＣｌから選択される１または２個のハロゲンを表す式Ｉの化合物は、さらに好ましい。
【００２４】
本発明の特定の（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル誘導体は、
１−（４−（１−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）尿素；
１−（４−（１−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）尿素；
１−（４−（１−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（ピリダジン−４−イル）尿素；
１−（４−（１−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（ピリジン−４−イル）尿素；
１−（３−フルオロピリジン−４−イル）−３−（４−（１−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素；
１−（４−（１−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（ピリミジン−４−イル）尿素；
１−（４−（（１−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）メチル）フェニル）−３−（オキセタン−３−イル）尿素；
１−（３−フルオロピリジン−４−イル）−３−（４−（（１−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）メチル）フェニル）尿素；
１−（４−（（１−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）メチル）フェニル）−３−（ピリジン−４−イル）尿素；
１−（４−（（１−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）メチル）フェニル）−３−（ピリミジン−４−イル）尿素；
１−（２−フルオロ−４−（（１−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）メチル）フェニル）−３−（イソオキサゾール−４−イル）尿素；
１−（２−フルオロ−４−（（１−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）メチル）フェニル）−３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）尿素；
（Ｓ）−１−（２−フルオロ−４−（（１−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）メチル）フェニル）−３−（テトラヒドロフラン−３−イル）尿素；
１−（２−フルオロ−４−（（１−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）メチル）フェニル）−３−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）尿素；
１−（２−フルオロ−４−（（１−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）メチル）フェニル）−３−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）尿素；
１−（２−フルオロ−４−（（１−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）メチル）フェニル）−３−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）尿素；
１−（２−フルオロ−４−（（１−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）メチル）フェニル）−３−（オキセタン−３−イル）尿素；
１−（２−フルオロ−４−（（１−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）メチル）フェニル）−３−（テトラフルオロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）尿素；
１−（２−フルオロ−４−（（１−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）メチル）フェニル）−３−（ピリジン−４−イル）尿素；
１−（２−フルオロ−４−（（１−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）メチル）フェニル）−３−（ピリミジン−４−イル）尿素；
１−（２，５−ジフルオロ−４−（（１−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）メチル）フェニル）−３−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）尿素；
１−（２，５−ジフルオロ−４−（（１−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）メチル）フェニル）−３−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）尿素；および
１−（２−クロロ−４−（（１−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）メチル）フェニル）−３−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）尿素；
またはこれらの医薬的に許容される塩である。
【００２５】
本発明の（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル誘導体は、有機合成技術分野において公知の一般合成方法を用いて、例えばスキーム１〜９に図示する合成経路を用いることにより、調製することができる。式２〜４７の重要な構成単位の付加の順序を変えることができ、尚、式１の所望の生成物を得ることができることは、当業者には理解できるであろう。反応スキーム１〜８は、式Ｉの本発明の化合物を生成するために必要なすべての中間体を合成するための一般的方法を表す。一般反応スキーム９は、反応スキーム１〜８において生成された中間体を式１の本発明の化合物に変換するために必要な最終合成段階を提供するものである。
【００２６】
スキーム１
この反応スキームにおいて、Ｒ３は、前に定義したとおりの意味を有し、およびＬは、脱離基、例えばＯＳＯ２Ｍｅを表す。
【００２７】
【化２】
2013508438.tif 000004
条件：（１）ヘキサフルオロアセトン三水和物、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物、加熱；（２）ジオキサン、水、臭化水素酸（水中４８重量％）、亜硝酸ナトリウム、臭化銅（Ｉ）；（３）（ａ）無水テトラヒドロフラン、−７８℃、ヘキサン中のｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；（ｂ）水素化ホウ素ナトリウム、メタノール、ジクロロメタン；（ｃ）ＬがＯＳＯ２Ｍｅであるとき：メタンスルホニルクロリド、ジクロロメタン、トリエチルアミン、０℃；（４）無水テトラヒドロフラン、−７８℃、ヘキサン中のｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ）、二酸化炭素。
【００２８】
スキーム２
この反応スキームにおいて、Ｒ３は、前に定義したとおりの意味を有し、アルキルは、低級アルキル基を表し、およびＬは、脱離基、例えばＢｒを表す。
【００２９】
【化３】
2013508438.tif 000005
条件：（５）フッ化セシウム、（トリフルオロメチル）トリメチルシラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；（６）ＬがＢｒのとき：Ｎ−ブロモスクシンイミド、２，２’−アゾビス（イソブチロニトリル）、四塩化炭素、還流；（７）過マンガン酸カリウム、水、高温。
【００３０】
スキーム３（ＹがＣＨ２であり、および点線が単結合であるとき；またはＹがＣＨであり、および点線が二重結合であるとき）
この反応スキームにおいて、Ｒ２およびｎは、前に説明したとおりである。
【００３１】
【化４】
2013508438.tif 000006
条件：（８）リン酸トリエチル、１４０℃；（９）式１１、水素化ナトリウム、テトラヒドロフラン；（１０）硫酸鉄（ＩＩ）七水和物、アンモニア、エタノール、８５℃；（１１）酸化白金（ＩＶ）、エタノール、水素、３ｂａｒ；または炭素担持パラジウム、酢酸エチル、水素、３ｂａｒ；（１２）トリフルオロ酢酸、ジクロロメタン。
【００３２】
スキーム４（ＹがＯ、ＳまたはＮＲ５であり、この場合のＲ５は前に説明したとおりであり、および点線が単結合であるとき）
この反応スキームにおいて、Ｒ２およびｎは、前に説明したとおりである。
【００３３】
【化５】
2013508438.tif 000007
条件：（１３）炭酸カリウムまたは水素化ナトリウム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフラン、室温または高温；（１４）酸化白金（ＩＶ）、エタノール、水素、３ｂａｒ；または炭素担持パラジウム、酢酸エチル、水素、３ｂａｒ；（１５）トリフルオロ酢酸、ジクロロメタン。
【００３４】
スキーム５（ＹがＣＯＮＲ５であり、この場合のＲ５は前に説明したとおりであり、および点線が単結合であるとき）
この反応スキームにおいて、Ｒ２およびｎは、前に説明したとおりである。
【００３５】
【化６】
2013508438.tif 000008
条件：（１６）式２３、ジクロロメタン、トリエチルアミン；（１７）酸化白金（ＩＶ）、エタノール、水素、３ｂａｒ；または炭素担持パラジウム、酢酸エチル、水素、３ｂａｒ；（１８）トリフルオロ酢酸、ジクロロメタン。
【００３６】
スキーム６（ＹがＳＯまたはＳＯ２であり、および点線が単結合であるとき）
この反応スキームにおいて、Ｒ２およびｎは、前に説明したとおりである。
【００３７】
【化７】
2013508438.tif 000009
条件：（１９）３−クロロペルオキシ安息香酸（２当量）、ジクロロメタン：（２９）３−クロロペルオキシ安息香酸（１当量）、ジクロロメタン；（２１）トリフルオロ酢酸、ジクロロメタン。
【００３８】
スキーム７（ＹがＣＨＲ５、Ｃ（ＯＲ５）Ｒ６もしくはＣＯであり、および点線が単結合を表す；またはＹがＣＲ５であり、および点線が二重結合を表す；ならびにＲ５およびＲ６が前に説明したとおりであるとき）
この反応スキームにおいて、Ｒ２およびｎは、前に説明したとおりである。
【００３９】
【化８】
2013508438.tif 000010
条件：（２２）１Ｍジボラン溶液、テトラヒドロフラン、０℃から室温；その後、エタノール、水酸化ナトリウム、過酸化水素、０℃から室温；（２３）デス・マーチン・ペルヨージナン、ジクロロメタン；（２４）タイプＲ５−臭化マグネシウムのグリニャール試薬、無水テトラヒドロフラン、窒素、−７８℃から室温；（２５）塩酸（水溶液）、エタノール、加熱；（２６）酸化白金（ＩＶ）、エタノール、水素、３ｂａｒ；または炭素担持パラジウム、酢酸エチル、水素、３ｂａｒ；（２７）タイプＲ６−ヨージドのアルキル化剤、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、テトラヒドロフラン；（２８）トリフルオロ酢酸、ジクロロメタン。
【００４０】
スキーム８（Ｙが結合であり、および点線が単結合であるとき）
この反応スキームにおいて、Ｒ２およびｎは、前に説明したとおりである。
【００４１】
【化９】
2013508438.tif 000011
条件：（２９）硝酸、硫酸；（３０）酸化白金（ＩＶ）、エタノール、水素、３ｂａｒ；または炭素担持パラジウム、酢酸エチル、水素、３ｂａｒ。
【００４２】
スキーム９（式１の本発明の化合物）
この反応スキームにおいて、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、Ｙ、Ｚおよびｎは、前に説明したとおりの意味を有する。
【００４３】
【化１０】
2013508438.tif 000012
条件：（３１）式４６、炭酸カリウム、アセトニトリル、室温または高温；（３２）式４６、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩または１−プロパンホスホン酸環式無水物、ジクロロメタン、トリエチルアミン；（３３）ＸがＮＲ４またはＯであるとき：クロロギ酸４−ニトロフェニルまたは（ビス（トリクロロメチル）カルボナート（トリホスゲン）、ジクロロメタン、およびそれぞれ式Ｒ１Ｒ４ＮＨのアミンまたは式Ｒ１ＯＨの過剰なアルコール；Ｘが結合であるとき：ジクロロメタン、トリエチルアミン、および式Ｒ１ＣＯ２Ｃｌの酸塩化物。
【００４４】
式２のアミン誘導体、式７のエステル誘導体、式９の臭化ベンジル誘導体、式１７のニトロフェニル誘導体、式２２の酸塩化物誘導体、および式４３のアミン誘導体は、市販の中間体から当該技術分野において周知の方法を用いて調製することができる化合物である。
【００４５】
保護基およびそれらの除去方法についての総説は、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ  Ｗｕｔｓ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第２版、１９９１、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．に与えられている。
【００４６】
式Ｉの１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル誘導体およびそれらの塩は、少なくとも１つのキラリティー中心を含むことがあり、従って、エナンチオマーおよびジアステレオマーをはじめとする立体異性体として存在することがある。本発明は、その範囲内に前述の立体異性体を、ならびに式Ｉの化合物およびそれらの塩の個々のＲおよびＳエナンチオマーそれぞれ（他方のエナンチオマーが実質的にないもの、すなわち５％未満、好ましくは２％未満、特に１％未満しか他方のエナンチオマーと会合していないもの）、ならびにそのようなエナンチオマーの任意の比率での混合物（実質的に同量の前記２つのエナンチオマーを含有するラセミ混合物を含む）を含む。純粋な立体異性体を得る不斉合成法、例えば、キラルを導入するまたはキラル中間体から出発する合成、エナンチオ選択的酵素的変換、キラル媒体でのクロマトグラフィーを用いる立体異性体またはエナンチオマーの分離は、当該技術分野において周知である。そのような方法は、例えば、Ｃｈｉｒａｌｉｔｙ  ｉｎ  Ｉｎｄｕｓｔｒｙ（Ａ．Ｎ．Ｃｏｌｌｉｎｓ、Ｇ．Ｎ．ＳｈｅｌｄｒａｋｅおよびＪ．Ｃｒｏｓｂｙ編集、１９９２；Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ）に記載されている。
【００４７】
本発明は、１個以上の原子が、自然界で通常見つけられる原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子によって置換されていることを除けば、本明細書に列挙するものと同一である、式Ｉの同位体標識ヘキサフルオロイソプロパノール誘導体も包含する。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素、例えば、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３５Ｓ、１８Ｆおよび３６Ｃｌが挙げられる。式（Ｉ）の一定の同位体標識化合物（例えば、３Ｈおよび１４Ｃで標識されたもの）は、化合物および／または基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化（すなわち、３Ｈ）および炭素−１４（すなわち、１４Ｃ）同位体は、それらの調製の容易さおよび検出感度のために特に好まれる。さらに、より重い同位体、例えばジューテリウム（すなわち、２Ｈ）での置換は、より大きな代謝安定性（例えば、インビボ半減期増加または投薬必要量減少）に起因する一定の治療的利点をもたらすことがあり、従って、一部の環境では好まれることがある。１１Ｃおよび１８Ｆは、ＰＥＴ（陽電子放射断層撮影）トレーサーとしての使用のために本発明の化合物に組み込むことができる好ましい同位体である。一般に、式（Ｉ）の同位体標識化合物は、同位体標識されていない試薬を適切な同位体標識試薬で置換することにより、スキームに開示したおよび／または下の実施例に開示するものに類似した手順に従って調製することができる。
【００４８】
医薬的に許容される塩は、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸および硫酸、または有機酸、例えばアスコルビン酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、マレイン酸、マロン酸、フマル酸、グリコール酸、コハク酸、プロピオン酸、酢酸、メタンスルホン酸およびこれらに類するものなどで式Ｉの化合物の遊離塩基を処理することによって得ることができる。
【００４９】
本発明の化合物は、非溶媒和形態で存在することもあり、医薬的に許容される溶媒、例えば水、エタノールおよびこれらに類するものを伴う溶媒和形態で存在することもある。一般に、本発明の目的には溶媒和形態は非溶媒和形態と等価と考えられる。
【００５０】
本発明は、一般式Ｉを有するヘキサフルオロイソプロパノール誘導体、またはその医薬的に許容される塩を医薬的に許容される助剤および場合により他の治療薬との混合物の状態で含む医薬組成物をさらに提供する。用語「許容される」は、その組成物の他の成分と相溶性であること、およびそのレシピエントに有害でないことを意味する。組成物としては、すべて投与用の単位剤形で、経口、舌下、皮下、静脈内、硬膜外、くも膜下、筋肉内、経皮、肺、局所または直腸内投与およびこれらに類するものに適するものが挙げられる。
【００５１】
経口投与のために、活性成分を個別単位、例えば錠剤、カプセル、粉末、顆粒、溶液、懸濁液およびこれらに類するものとして提供することができる。
【００５２】
非経口投与のために、本発明の医薬組成物を単回用量または多回用量容器内に入れて、例えば所定量の注射液を例えば密封バイアルおよびアンプルに入れて、提供することができ、および使用前に滅菌液体担体、例えば水の添加のみを必要とするフリーズドドライ（凍結乾燥）状態で保存することもできる。
【００５３】
例えば、標準的な参考文献、Ｇｅｎｎａｒｏ  Ａ．Ｒ．ら、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（第２０版、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｋｉｎｓ，２０００、とりわけＰａｒｔ５：Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇを参照のこと）に記載されているような、医薬的に許容される助剤と混合して、活性薬剤を固体投薬単位、例えばピル、錠剤に圧縮することができ、またはカプセル、坐剤もしくはパッチに加工することができる。医薬的に許容される液体によって、活性薬剤を、流体組成物として、例えば注射用製剤として、溶液、懸濁液、エマルジョンの形態で、または噴霧剤、例えば鼻内噴霧剤として適用することができる。
【００５４】
固体投薬単位を作製するために、従来の添加剤、例えば充填剤、着色剤、高分子結合剤およびこれらに類するものの使用が考えられる。一般に、活性化合物の作用に干渉しない任意の医薬的に許容される添加剤を使用することができる。本発明の活性薬剤を固体組成物として投与することができる適切な担体としては、適切な量で使用される、ラクトース、デンプン、セルロース誘導体およびこれらに類するもの、またはそれらの混合物が挙げられる。非経口投与のために、医薬的に許容される分散剤および／または湿潤剤、例えばプロピレングリコールまたはブチレングリコールを含有する、水性懸濁液、等張食塩溶液および滅菌注射用溶液を使用することができる。
【００５５】
本発明は、下で説明するような医薬組成物を、該組成物に適する包装材料との組み合わせで、さらに含み、該包装材料は、下で説明するような使用のための該組成物の使用についての説示を含む。
【００５６】
本発明のヘキサフルオロイソプロパノール誘導体は、ＬＸＲαおよび／またはＬＸＲβの、とりわけそれらに対してアゴニスト活性を有する、モジュレーターであることが判明し、例えば、アテローム性動脈硬化症、ならびにコレステロールおよび胆汁酸輸送および代謝に関係づけられる障害、例えば高コレステロール血症（例えば冠動脈性心疾患）、コレステロール結石、脂質蓄積症、糖尿病および肥満のリスクの予防および低減に有用である。
【００５７】
アテローム性動脈硬化症の処置におけるＬＸＲアゴニストの潜在的有用性は、過去数年にわたってますます実証されてきている（例えば、Ｌｅｖｉｎら、Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ．Ｔｈｒｏｍｂ．Ｖａｓｃ．Ｂｉｏｌ．１：１３５−１４２（２００５）参照）。アテローム性動脈硬化症は、症状を生じさせずに長年にわたって存在する動脈の疾患である。しかし、進行したアテローム斑は破裂しやすくなり、その結果、急性血栓症ならびに臨床事象、例えば心筋梗塞（ＭＩ）および卒中を促進する。アテローム斑の破裂およびその後の臨床事象に関与する一次細胞タイプがマクロファージである。
【００５８】
アテローム性動脈硬化症における効能をＬＸＲアゴニストで達成するための主たるメカニズムは、動脈のコレステロール負荷量を（ＡＢＣＡ１のアップレギュレーション）により低下させることによって行われ、安定した病変を生じさせ、従って臨床事象を減少させると予想される。加えて、ＬＸＲアゴニストは、肝臓による発生期ＨＤＬの産生におけるＡＢＣＡ１の役割のため、循環ＨＤＬレベルを増加させることができる。
【００５９】
本発明の化合物は、さらなる適応症、例えば下記のものにおいても有用である可能性を秘めている：
炎症性疾患：
ＬＸＲのリガンド活性化は、多数の炎症性経路、例えばインターロイキン−１−β、インターロイキン−６、シクロオキシゲナーゼ−２を阻害することが証明されており、ごく最近では、Ｃ反応性タンパク質発現を直接阻害することが証明されている。Ｂｌａｓｃｈｋｅら、Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．９９：８８−９９．（２００６）参照。本発明の化合物は、炎症性疾患、例えば接触皮膚炎（Ｆｏｗｌｅｒら、Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｍａｔｏｌ．１２０：２４６−５５．（２００３）参照）；神経炎症性疾患、例えば多発性硬化症（Ｚｇａｎｇ−ＧａｎｄｈｉおよびＤｒｅｗ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌ．１８３：５０−５９．（２００７））および自己免疫性脳脊髄炎における炎症の抑制に治療上有用であり得る。Ｈｉｎｄｉｎｇｅｒら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｒｅｓ．８４：１２２５−１２３４（２００６）参照。
【００６０】
増殖性血管疾患：
ＬＸＲリガンドＴ０９０１３１７は、インビトロおよびインビボでバルーン傷害後の血管平滑筋細胞増殖および新生内膜形成を阻害することが証明されている。そのため、本発明の化合物は、増殖性血管疾患において治療上有用であり得る。Ｂｌａｓｃｈｋｅら、Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．９５：１１０−１２３（２００４）参照。
【００６１】
糖尿病／メタボリック症候群：
最近の文献では、インスリン抵抗性および糖尿病の動物モデルにおいてＬＸＲアゴニストの効能が実証されており、従って、本発明の化合物は、糖尿病およびメタボリック症候群の処置の際に治療上有用である可能性があり得る（Ｌｉｕら、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ．１４７：５０６１−５０６８（２００６）；Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ−Ｖｅｌｅｄｏら、Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ．４９：３０３８−３０４８（２００６）参照）。
【００６２】
癌：
ＬＸＲアゴニストＴ０９０１３１７は、前立腺癌の動物モデルにおいて腫瘍の進行を遅れさせた。本発明の化合物は、前立腺癌の処置に有用である可能性があり得る。Ｃｈｕｕら、Ｃａｎｃｅｒ．Ｒｅｓ．６６：６４８２−６４８６（２００６）参照。
【００６３】
神経変性疾患：
細胞コレステロールレベルの変調により、ＬＸＲアゴニストは、脳内のβアミロイドの沈着を低減することができる。加えて、Ｔ０９０１３１７は、βアミロイドの沈着を減少させ、記憶を向上させもすることが証明された。Ｒｉｄｄｅｌｌら、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．３４：６２１−６２８（２００７）。そのため、本発明のアゴニスト誘導体は、アルツハイマー病などの神経変性疾患において治療上有用であり得る。
【００６４】
併用療法：
本発明の化合物は、他の代謝異常、例えば高血圧、高脂血症、脂質代謝異常、糖尿病、慢性炎症性障害、肥満の処置ならびに逆コレステロール輸送の増進および／またはＬＤＬ：ＨＤＬ比の改善が臨床上有益である可能性がある任意の状態における処置に有用である別の治療薬と併用することができる。そのような治療薬の例は、３−ヒドロキシ−３−メチル−グルタリル−ＣｏＡレダクターゼ（ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ）（例えば、アトルバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、ロスバスタチンおよび他のもの）、コレステロール吸収阻害剤（例えば、エゼチミブ）、胆汁酸封鎖剤（例えば、コレスチラミン）、ミクロソームトリグリセリド転送タンパク質（ＭＴＰ）阻害剤、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体モジュレーター（例えば、ムラグリタザール、ロシグリタゾン、フィブラートおよび他のもの）、コレステロールエステル輸送タンパク質阻害剤、ニコチン酸誘導体（例えば、Ｎｉａｓｐａｎ（登録商標）など）、アシル補酵素Ａ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害剤（例えば、エフルシミブ）、ファルネソイドＸ受容体モジュレーター、メタボリック症候群または２型糖尿病の処置に用いられる治療薬、例えばメトホルミンである。本発明の化合物は、抗炎症治療薬（例えばアスピリン）と、および神経変性疾患の処置剤（例えば、Ａｒｉｃｅｐｔ（登録商標）、Ｅｘｅｌｏｎ（登録商標）、Ｒｅｍｉｎｙｌ（登録商標）およびＥｂｉｘａ（登録商標））と併用することができる。
【００６５】
本発明の化合物は、症状を緩和するために十分な量で、および症状を緩和するために十分な時間量にわたって、ヒトに投与することができる。実例として、ヒトのための日用量レベルは０．００１〜５０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲であり得、好ましくは０．０１〜２０ｍｇ／ｋｇ体重の日用量であり得る。
【００６６】
本発明を以下の実施例によって例証する。
【００６７】
実験概要
高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）
ＨＰＬＣ精製を本実験の部の中で用いており、これは高性能液体クロマトグラフィーを指す。化合物を精製するために用いることができる一般的方法の幾つかの例は：５％アセトニトリル／９５％水から１００％アセトニトリルへの標準勾配を用いる酸性逆相ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸）または１０％アセトニトリル／９０％水から１００％アセトニトリルへの標準勾配を用いる塩基性逆相ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル／０．１％アンモニア溶液）である。ＵＶ検出、例えば２５４ｎＭをＨＰＬＣからの画分の回収に用いる。本説明は一般的方法を示すものであり、装置のタイプ、カラム、移動相、検出波長、溶媒勾配および実行時間を変えたものを用いて化合物を精製することもできる。
【００６８】
遊離塩基および塩
酸性ＨＰＬＣによる精製後、塩基性生成物を、通常の一般的方法によって、例えば、メタノール中の２Ｍアンモニアで溶離する強陽イオン交換クロマトグラフィーによって、またはシリカ炭酸塩カラムクロマトグラフィーによって、または有機溶媒（例えば酢酸エチル）と塩基水溶液（例えば炭酸水素ナトリウム）とで分配し、有機層を分離し、無機固体（例えば硫酸マグネシウム）で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮することによって、トリフルオロ酢酸塩として単離するまたは遊離塩基として遊離させることができる。
【００６９】
生成物の遊離塩基は、標準的方法によって、例えば、遊離塩基をジクロロメタンに溶解し、エーテル中の２Ｍ塩酸を加え、減圧下で濃縮して塩酸塩を得ることによって、塩酸塩に変換することもできる。
略語：
ＣＤＣｌ３：クロロホルム−ｄ；（ＣＤ３）２ＳＯ：ジメチルスルホキシド−ｄ６；ＨＰＬＣ：高性能液体クロマトグラフィー；ＳＣＸ：強陽イオン交換。
【実施例１】
【００７０】
１−（シクロプロピルメチル）−３−（４−（１−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素
【００７１】
【化１１】
2013508438.tif 000013
Ａ：４−（４−ニトロフェノキシ）ピペリジン
４−（４−ニトロフェノキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．１０ｍｍｏｌ、１ｇ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解した。トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を添加し、反応物を室温で３０分間攪拌した。その反応混合物を真空下で濃縮し、ＳＣＸクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（６００ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２２３．３［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｂ：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（（４−（４−ニトロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）フェニル）プロパン−２−オール
４−（４−ニトロフェノキシ）ピペリジン（２．７０ｍｍｏｌ、６００ｍｇ）、２−（４−（ブロモメチル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（２．７０ｍｍｏｌ、９．１０ｍｇ）および炭酸カリウム（５．４０ｍｍｏｌ、７４６ｍｇ）を併せ、アセトニトリル（２０ｍＬ）中で一晩、７０℃で攪拌した。その反応混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４９０．０［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｃ：２−（４−（（４−（４−アミノフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（（４−（４−ニトロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）フェニル）プロパン−２−オール（４．０１ｍｍｏｌ、１．９２ｇ）およびパラジウム（炭素上１０％、Ｄｅｇｕｓｓａ）（０．０４０ｍｍｏｌ、０．０８５ｇ）をメタノール（２０ｍＬ）中、５ｂａｒで１時間、室温で水素化した。その反応混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４４９．１［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｄ：１−（シクロプロピルメチル）−３−（４−（１−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素
ジクロロメタン（１ｍＬ）中の２−（４−（（４−（４−アミノフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（０．４４６ｍｍｏｌ、２００ｍｇ）およびカルボノクロリジン酸４−ニトロフェニル（０．４４６ｍｍｏｌ、９０ｍｇ）の溶液を室温で３０分間攪拌した。クロロプロピルメタンアミン（０．８９２ｍｍｏｌ、０．０９１ｍＬ、６３．４ｍｇ）を添加し、その後、トリエチルアミン（１．３３８ｍｍｏｌ、０．１８７ｍＬ、１３５ｍｇ）を添加し、室温で一晩攪拌した。その反応混合物をジクロロメタンで希釈し、重炭酸ナトリウム飽和溶液を添加した。有機層を分離し、真空下で濃縮した。残留物をシリカカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン中の２〜８％メタノール）によって精製して、表題化合物（５５．３ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５４６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
以下の化合物を同様に調製した：
１Ｂ：１−（４−（１−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）尿素
【００７２】
【化１２】
2013508438.tif 000014
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５９０．３［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｃ：１−（４−（１−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）尿素
【００７３】
【化１３】
2013508438.tif 000015
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５７６．３［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｄ：１−（４−（１−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）尿素
【００７４】
【化１４】
2013508438.tif 000016
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５６４．２［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｅ：１−（４−（１−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（４−ヒドロキシ−１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イル）尿素
【００７５】
【化１５】
2013508438.tif 000017
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６２６．０［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｆ：１−（４−（１−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（ピリダジン−４−イル）尿素
【００７６】
【化１６】
2013508438.tif 000018
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５７０．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例２】
【００７７】
１−（４−（１−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（ピリジン−４−イル）尿素
【００７８】
【化１７】
2013508438.tif 000019
２−（４−（（４−（４−アミノフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（０．２２３ｍｍｏｌ、１００ｍｇ）およびピリジン−４−イルカルバミン酸フェニル（０．３３５ｍｍｏｌ、７１．７ｍｇ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中で併せ、一晩、８０℃に加熱した。その反応混合物を真空下で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ（酸性条件）によって精製して、表題化合物（３０．６ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５６９．３［Ｍ＋Ｈ］＋
以下の化合物を同様に調製した：
２Ｂ：１−（５−シアノピリジン−２−イル）−３−（４−（１−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素
【００７９】
【化１８】
2013508438.tif 000020
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５９４．２［Ｍ＋Ｈ］＋
２Ｃ：１−（３−フルオロピリジン−４−イル）−３−（４−（１−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素
【００８０】
【化１９】
2013508438.tif 000021
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５８７．０［Ｍ＋Ｈ］＋
２Ｄ：１−（４−（１−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（ピリミジン−２−イル）尿素
【００８１】
【化２０】
2013508438.tif 000022
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５７０．２［Ｍ＋Ｈ］＋
２Ｅ：１−（４−（１−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（ピリミジン−４−イル）尿素
【００８２】
【化２１】
2013508438.tif 000023
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５７０．５［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例３】
【００８３】
１−（シクロプロピルメチル）−３−（４−（１−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピロリジン−３−イルオキシ）フェニル）尿素
【００８４】
【化２２】
2013508438.tif 000024
Ａ：３−（４−ニトロフェノキシ）ピロリジン
３−（４−ニトロフェノキシ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９．７３ｍｍｏｌ、３ｇ）をジクロロメタン（２．５ｍＬ）に溶解した。トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を添加し、その反応混合物を室温で３０分間攪拌した。反応物をＳＣＸクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（２．１１ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２０９．０［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｂ：２−（４−（（３−（４−アミノフェノキシ）ピロリジン−１−イル）メチル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール
工程１：２−（４−（ブロモメチル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（９．６１ｍｍｏｌ、４．６３ｍＬ、３．２４ｇ）、３−（４−ニトロフェノキシ）ピロリジン（９．６１ｍｍｏｌ、２ｇ）および炭酸カリウム（１９．２１ｍｍｏｌ、２．６５ｇ）を併せ、室温でアセトニトリル（５０ｍＬ）中で１時間攪拌した。その反応混合物を濾過し、真空下で濃縮した。残留物をシリカカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタンからジクロロメタン中の１５％メタノール）およびＳＣＸクロマトグラフィーによって精製して、中間体１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（（３−（４−ニトロフェノキシ）ピロリジン−１−イル）メチル）フェニル）プロパン−２−オール（７５０ｍｇ）を得た。
【００８５】
工程２：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（（３−（４−ニトロフェノキシ）ピロリジン−１−イル）メチル）フェニル）プロパン−２−オール（１．５７２ｍｍｏｌ、７３０ｍｇ）およびパラジウム（炭素上１０％、Ｄｅｇｕｓｓａ）（０．０１６ｍｍｏｌ、３３．５ｍｇ）をエタノール（１５ｍＬ）中、３ｂａｒ、室温で１時間、水素化した。その反応混合物をセライトによって濾過し、真空下で濃縮して、表題化合物（７００ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４３５．０［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｃ：１−（シクロプロピルメチル）−３−（４−（１−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピロリジン−３−イルオキシ）フェニル）尿素
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の２−（４−（（３−（４−アミノフェノキシ）ピロリジン−１−イル）メチル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（０．３４５ｍｍｏｌ、１５０ｍＬ）およびカルボノクロリジン酸４−ニトロフェニル（０．３４５ｍｍｏｌ、６９．６ｍｇ）の溶液を室温で３０分間攪拌した。シクロプロピルメタンアミン（０．６９１ｍｍｏｌ、４９．１ｍｇ）を添加し、その後、トリエチルアミン（０．６９１ｍｍｏｌ、０．０９６ｍＬ、６９．９ｍｇ）を添加し、その反応物を室温で一晩攪拌した。その反応混合物をジクロロメタン／重炭酸ナトリウム飽和溶液で希釈し、疎水性フリットによって濾過した。有機層を真空下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（酸性条件）およびＳＣＸクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（３０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５３２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
以下の化合物を同様に調製した：
３Ｂ：１−（４−（１−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピロリジン−３−イルオキシ）フェニル）−３−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）尿素
【００８６】
【化２３】
2013508438.tif 000025
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６０４．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例４】
【００８７】
１−（シクロプロピルメチル）−３−（４−（１−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンゾイル）ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素
【００８８】
【化２４】
2013508438.tif 000026
Ａ：１−（シクロプロピルメチル）−３−（４−ヒドロキシフェニル）尿素
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の４−アミノフェノール（１８．３３ｍｍｏｌ、２ｇ）およびカルボノクロリジン酸４−ニトロフェニル（１８．３３ｍｍｏｌ、３．６９ｇ）を室温で３０分間攪拌する。クロロプロピルメタンアミン（３６．７ｍｍｏｌ、３．７２ｍＬ、２．６１ｇ）を添加し、その後、トリエチルアミン（５５．０ｍｍｏｌ、７．６６ｍＬ、５．５６ｇ）を添加した。反応を室温で一晩放置した。その反応混合物をジクロロメタン／炭酸水素ナトリウム飽和溶液で希釈し、疎水性フリットによって濾過した。有機層を濃縮し、残留物をシリカカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン中の２〜８％メタノール）によって精製して、表題化合物（１．４ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２０７．１［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｂ：４−（４−（３−（シクロプロピルメチル）ウレイド）フェノキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ジメチルアセトアミド（５０ｍＬ）中の１−（シクロプロピルメチル）−３−（４−ヒドロキシフェニル）尿素（６．７９ｍｍｏｌ、１．４ｇ）の攪拌溶液に、フッ化セシウム（２０．３６ｍｍｏｌ、３．０９ｇ）を添加し、その後、ジメチルアセトアミド（５０ｍＬ）中の４−（メチルスルホニルオキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８．１５ｍｍｏｌ、２．２７６ｇ）の溶液を添加した。得られた懸濁液を一晩、８５℃に加熱した。その反応混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残留物をジクロロメタンに溶解し、水で洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をジクロロメタンに溶解し、カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン中の２〜８％メタノール）によって精製して表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３９０．０［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｃ：１−（シクロプロピルメチル）−３−（４−（ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の４−（４−（３−（シクロプロピルメチル）ウレイド）フェノキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．５７ｍｍｏｌ、１ｇ）の攪拌溶液に、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を添加した。得られた溶液を室温で３０分間攪拌し、その後、真空下で濃縮した。残留物をジクロロメタンに溶解し、ＳＣＸクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（３５０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２９０．１［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｄ：１−（シクロプロピルメチル）−３−（４−（１−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンゾイル）ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素
１−（シクロプロピルメチル）−３−（４−（ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル）尿素（１．０３７ｍｍｏｌ、３００ｍｇ）、４−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）安息香酸（１．０３７ｍｍｏｌ、２９９ｍｇ）およびトリエチルアミン（３．１１ｍｍｏｌ、０．４３２ｍＬ、３１５ｍｇ）を併せ、室温、ジクロロメタン（５ｍＬ）中で攪拌した。１−プロパンホスホン酸環式無水物（１．５５５ｍｍｏｌ、０．９２６ｍＬ、９９０ｍｇ；酢酸エチル中の５０％溶液）を添加し、その反応物を室温で１時間攪拌した。反応混合物を重炭酸ナトリウム飽和溶液で洗浄し、有機層を分離し、乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をジクロロメタンに溶解し、シリカカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン中の２〜８％メタノール）によって精製して、表題化合物（２４ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５６０．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例５】
【００８９】
１−（３−ブロモ−４−（１−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）尿素
【００９０】
【化２５】
2013508438.tif 000027
Ａ：４−（２−ブロモ−４−ニトロフェノキシ）ピペリジン
４−（２−ブロモ−４−ニトロフェノキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２．２１ｍｍｏｌ、４．９ｇ）をジクロロメタン（４０ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（７３．３ｍｍｏｌ、８．３５ｇ）を添加した。この混合物を室温で３時間攪拌した後、減圧下で濃縮した。得られた残留物をジクロロメタン（１５０ｍＬ）に溶解し、重炭酸ナトリウムの飽和溶液（３×５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（３．３ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３０３．１［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｂ：２−（４−（（４−（２−ブロモ−４−ニトロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール
４−（２−ブロモ−４−ニトロフェノキシ）ピペリジン（１０．９６ｍｍｏｌ、３．３ｇ）、２−（４−（ブロモメチル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（１０．９６ｍｍｏｌ、３．６９ｇ）および炭酸カリウム（３２．９ｍｍｏｌ、４．５４ｇ）をアセトニトリル（４０ｍＬ）中で併せ、その混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、得られた残留物をジクロロメタン（１５０ｍＬ）に溶解した。有機相を水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、その後、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタンから１０％メタノール／ジクロロメタンで溶離）によって精製して、表題化合物（５．２５ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５５８．８［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｃ：２−（４−（（４−（４−アミノ−２−ブロモフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール
濃塩酸（１ｍＬ）を含有する２−プロパノール（１００ｍＬ）中の２−（４−（（４−（２−ブロモ−４−ニトロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（９．４０ｍｍｏｌ、５．２４ｇ）の懸濁液に鉄（９４ｍｍｏｌ、５．２５ｇ）（還元粉末）を添加し、その混合物を４．５時間還流させた。混合物を冷却し、ジクロロメタンで希釈し、ダイカライトによって濾過した。濾液を炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、表題化合物（４．５ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５２６．８［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｄ：１−（３−ブロモ−４−（１−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）尿素
２−（４−（（４−（４−アミノ−２−ブロモフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（０．３７９ｍｍｏｌ、２００ｍｇ）およびクロロギ酸４−ニトロフェニル（０．３７９ｍｍｏｌ、７６ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）中で併せ、その混合物を室温で４５分間攪拌した。テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン（０．３７９ｍｍｏｌ、３８．４ｍｇ）を添加し、続いてトリエチルアミン（１．１３８ｍｍｏｌ、１１５ｍｇ）を添加し、その混合物を一晩攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、得られた残留物をＨＰＬＣによって精製し、その後、強陽イオン交換カラムクロマトグラフィーで処理して、表題化合物（１０７ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６５５．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例６】
【００９１】
１−（（４−（ジメチルアミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３−（４−（（１−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）メチル）フェニル）尿素
【００９２】
【化２６】
2013508438.tif 000028
Ａ：４−（４−ニトロベンジリデン）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
４−ニトロベンジルホスホン酸ジエチル（３６ｇ、１３２ｍｍｏｌ）および４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２６．３ｇ、１３２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２３０ｍＬ）中で攪拌し、氷浴で冷却した。水素化ナトリウム（６．８５ｇ、１７１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を氷浴から取り出し、３時間、室温で攪拌した。水で反応を停止させ、ジクロロメタンで抽出し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濾過し、減圧下で蒸発させた。ジクロロメタン溶媒系を使用してシリカクロマトグラフィーによりその粗製材料を精製した。得られた油をヘプタンで研和し、濾過して、表題化合物を黄色固体として得た（３４．２４ｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ  ８．１８（ｄ，２Ｈ）、７．３３（ｄ，２Ｈ）、６．４０（ｓ，１Ｈ）、３．５４（ｔ，２Ｈ）、３．４３（ｔ，２Ｈ）、２．４６（ｔ，２Ｈ）、２．３８（ｔ，２Ｈ）、１．４８（ｓ，９Ｈ）。
【００９３】
Ｂ：４−（４−ニトロベンジリデン）ピペリジン
４−（４−ニトロベンジリデン）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３１．４ｍｍｏｌ、１０ｇ）をジクロロメタン／トリフルオロ酢酸の混合物中で３時間攪拌した。その反応物を減圧下で濃縮し、水を添加した。さらなるガスが発生しなくなるまで、固体炭酸水素ナトリウムを少しずつ添加した。その水性混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（５．２ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２１９．１［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｃ：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（（４−（４−ニトロベンジリデン）ピペリジン−１−イル）メチル）フェニル）プロパン−２−オール
【００９４】
【化２７】
2013508438.tif 000029
アセトニトリル中の４−（４−ニトロベンジリデン）ピペリジン（２３．８３ｍｍｏｌ、５．２ｇ）および炭酸カリウム（３１．０ｍｍｏｌ、４．２８ｇ）の攪拌混合物に、アセトニトリル中の２−（４−（ブロモメチル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（２３．８３ｍｍｏｌ、８．０３ｇ）の溶液を添加した。その反応物を５時間攪拌し、その後、減圧下で濃縮した。ジクロロメタンを添加し、反応物を濾過した。濾液をシリカでのクロマトグラフィー（ジクロロメタンからジクロロメタン／酢酸エチルへの勾配で溶離）に付して、表題化合物（７．３ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４７５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｄ：２−（４−（（４−（４−アミノベンジル）ピペリジン−１−イル）メチル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール
【００９５】
【化２８】
2013508438.tif 000030
酢酸エチル中の１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（（４−（４−ニトロベンジリデン）ピペリジン−１−イル）メチル）フェニル）プロパン−２−オール（１５．３９ｍｍｏｌ、７．３ｇ）および炭素担持パラジウム（５％）（０．３０８ｍｍｏｌ、０．３２８ｇ）の攪拌混合物を、所望の量の水素が消費されるまで、３ｂａｒで水素化した。その混合物をセライトによって濾過して酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカでのクロマトグラフィー（ジクロロメタンから酢酸エチルへの勾配で溶離）に付して、表題化合物（４．３ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４４７．２［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｅ：１−（（４−（ジメチルアミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３−（４−（（１−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）メチル）フェニル）尿素
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の２−（４−（（４−（４−アミノベンジル）ピペリジン−１−イル）メチル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（０．４４８ｍｍｏｌ、２００ｍｇ）およびカルボノクロリジン酸４−ニトロフェニル（０．４４８ｍｍｏｌ、９０ｍｇ）を室温で３０分間攪拌した。４−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン（０．８９６ｍｍｏｌ、０．２０３ｍＬ、１４２ｍｇ）を添加した。反応物を室温で一晩攪拌させておいた。その反応物をシリカカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタンからジクロロメタン中の１５％メタノール）によって精製して、表題化合物（１０５ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６３１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
以下の化合物を同様に調製した：
６Ｂ：１−（（４−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３−（４−（（１−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）メチル）フェニル）尿素
【００９６】
【化２９】
2013508438.tif 000031
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６０３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
６Ｃ：１−（４−（（１−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）メチル）フェニル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）尿素
【００９７】
【化３０】
2013508438.tif 000032
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５７４．２［Ｍ＋Ｈ］＋
６Ｄ：１−シクロプロピル−３−（４−（（１−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）メチル）フェニル）尿素
【００９８】
【化３１】
2013508438.tif 000033
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５３０．２［Ｍ＋Ｈ］＋
６Ｅ：１−（４−（（１−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）メチル）フェニル）−３−プロピル尿素
【００９９】
【化３２】
2013508438.tif 000034
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５３２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
６Ｆ：１−（２−エトキシエチル）−３−（４−（（１−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）メチル）フェニル）尿素
【０１００】
【化３３】
2013508438.tif 000035
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５６２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
６Ｇ：１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−３−（４−（（１−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）メチル）フェニル）尿素
【０１０１】
【化３４】
2013508438.tif 000036
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５６４．２［Ｍ＋Ｈ］＋
６Ｈ：１−（４−（（１−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）メチル）フェニル）−３−（２−モルホリノエチル）尿素
【０１０２】
【化３５】
2013508438.tif 000037
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６０３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
６Ｉ：１−（４−（（１−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）メチル）フェニル）−３−（ピリジン−４−イルメチル）尿素
【０１０３】
【化３６】
2013508438.tif 000038
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５８１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
６Ｊ：１−（４−（（１−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）メチル）フェニル）−３−（２−（ピリジン−４−イル）エチル）尿素
【０１０４】
【化３７】
2013508438.tif 000039
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５９５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
６Ｋ：１−（４−（（１−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）メチル）フェニル）−３−（（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）メチル）尿素
【０１０５】
【化３８】
2013508438.tif 000040
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５８５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
６Ｌ：１−（２−（フラン−２−イル）−２−ヒドロキシエチル）−３−（４−（（１−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）メチル）フェニル）尿素
【０１０６】
【化３９】
2013508438.tif 000041
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６００．２［Ｍ＋Ｈ］＋
６Ｍ：Ｎ−（４−（（１−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）メチル）フェニル）ピペリジン−１−カルボキサミド
【０１０７】
【化４０】
2013508438.tif 000042
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５５８．２［Ｍ＋Ｈ］＋
６Ｎ：１−（４−（（１−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）メチル）フェニル）−３−（１−メチル−６−オキソピペリジン−３−イル）尿素
【０１０８】
【化４１】
2013508438.tif 000043
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６０１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
６Ｏ：１−（４−（（１−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）メチル）フェニル）−３−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル）尿素
【０１０９】
【化４２】
2013508438.tif 000044
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５７４．２［Ｍ＋Ｈ］＋
６Ｐ：１−（４−（（１−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）メチル）フェニル）−３−（オキセタン−３−イル）尿素
【０１１０】
【化４３】
2013508438.tif 000045
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５４６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
６Ｑ：１−（シクロプロピルメチル）−３−（４−（（１−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）メチル）フェニル）尿素
【０１１１】
【化４４】
2013508438.tif 000046
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５４４．２［Ｍ＋Ｈ］＋
６Ｒ：１−（４−（（１−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）メチル）フェニル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）尿素
【０１１２】
【化４５】
2013508438.tif 000047
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５７４．２［Ｍ＋Ｈ］＋
６Ｓ：１−（３−フルオロピリジン−４−イル）−３−（４−（（１−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）メチル）フェニル）尿素
【０１１３】
【化４６】
2013508438.tif 000048
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５８５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
６Ｔ：１−（４−（（１−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）メチル）フェニル）−３−（２−ヒドロキシ−３−メチルプロピル）尿素
【０１１４】
【化４７】
2013508438.tif 000049
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５６２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
６Ｕ：１−（４−（（１−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）メチル）フェニル）−３−（テトラヒドロチオフェン−３−イル）尿素
【０１１５】
【化４８】
2013508438.tif 000050
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５７６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例７】
【０１１６】
１−（４−（（１−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）メチル）フェニル）−３−（ピリジン−４−イル）尿素
【０１１７】
【化４９】
2013508438.tif 000051
ピリジン−４−イルカルバミン酸フェニル（１．６８０ｍｍｏｌ、０．３６ｇ）を、ジオキサン（２０ｍＬ）中の２−（４−（（４−（４−アミノベンジル）ピペリジン−１−イル）メチル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（１．１２０ｍｍｏｌ、０．５ｇ）の攪拌溶液に添加し、その混合物をマイクロ波照射装置（ｍｉｃｒｏｗａｖｅ）において１０分間、１３０℃で加熱し、その後、５分間、１３０℃で加熱した。混合物を水（１０ｍＬ）で洗浄し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をＨＰＬＣによって精製し、減圧下で濃縮して、表題化合物（１６８ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５６７．５［Ｍ＋Ｈ］＋
以下の化合物を同様に調製した：
７Ｂ：１−（４−（（１−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）メチル）フェニル）−３−（ピリミジン−４−イル）尿素
【０１１８】
【化５０】
2013508438.tif 000052
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５６８．２［Ｍ＋Ｈ］＋
７Ｃ：１−（４−（（１−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）メチル）フェニル）−３−（ピリダジン−４−イル）尿素
【０１１９】
【化５１】
2013508438.tif 000053
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５６８．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例８】
【０１２０】
１−（４−（（１−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）メチル）フェニル）−３−（１−オキソ−テトラヒドロ−チオフェン−３−イル）尿素
【０１２１】
【化５２】
2013508438.tif 000054
ジクロロメタン中の１−（４−（（１−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）メチル）フェニル）−３−（テトラヒドロチオフェン−３−イル）尿素（０．２４３ｍｍｏｌ、１４０ｍｇ）の氷冷溶液に、３−クロロペルオキシ安息香酸（０．２４３ｍｍｏｌ、５４．５ｍｇ）を添加し、得られた混合物を３０分間攪拌した。追加の３−クロロペルオキシ安息香酸（０．２４３ｍｍｏｌ、５４．５ｍｇ）を添加し、その反応物を１．５時間攪拌した。反応物を真空下で濃縮した。残留物をシリカカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン中の２％メタノール〜ジクロロメタン中の７％メタノール）およびＳＣＸクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（７７．１ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５９２．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例９】
【０１２２】
４−（（１−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）メチル）フェニルカルバミン酸２−アミノ−２−メチルプロピル
【０１２３】
【化５３】
2013508438.tif 000055
２−（４−（（４−（４−アミノベンジル）ピペリジン−１−イル）メチル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（０．４４８ｍｍｏｌ、２００ｍｇ）およびカルボノクロリジン酸４−ニトロフェニル（０．４４８ｍｍｏｌ、９０ｍｇ）を併せ、ジクロロメタン中、室温で３０分間攪拌した。２−アミノ−２−メチルプロパン−１−オール（０．８９６ｍｍｏｌ、１１４μＬ、８０ｍｇ）を添加し、その反応物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を濃縮し、塩基性分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物（９４．７ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５６２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例１０】
【０１２４】
Ｎ−（４−（（１−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）メチル）フェニル）−２−フェニルアセトアミド
【０１２５】
【化５４】
2013508438.tif 000056
２−（４−（（４−（４−アミノベンジル）ピペリジン−１−イル）メチル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（０．３３６ｍｍｏｌ、１５０ｍｇ）および２−フェニルアセチルクロリド（０．５０４ｍｍｏｌ、０．０６７ｍＬ、７８ｍｇ）をジクロロメタン（３ｍＬ）中で併せ、０℃に冷却した。トリエチルアミン（０．６７２ｍｍｏｌ、０．０９３ｍＬ、６８．０ｍｇ）を添加し、その混合物を０℃で２時間攪拌させておいた後、放置して室温に温め、一晩攪拌した。その反応物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。その混合物を疎水性フリットによって濾過し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン〜１０％メタノール／ジクロロメタン勾配）によって精製して、表題化合物（１２４．４ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５６５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
以下の化合物を同様に調製した：
１０Ｂ：２−シクロペンチル−Ｎ−（４−（（１−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）メチル）フェニル）アセトアミド
【０１２６】
【化５５】
2013508438.tif 000057
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５５７．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例１１】
【０１２７】
１−（４−（（１−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペリジン−４−イリデン）メチル）フェニル）−３−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）尿素
【０１２８】
【化５６】
2013508438.tif 000058
Ａ：４−（ピペリジン−４−イリデンメチル）アニリン
工程１：４−（３−フルオロ−４−ニトロベンジリデン）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．９７ｍｍｏｌ、１ｇ）、硫酸鉄（ＩＩ）七水和物（２０．４２ｍｍｏｌ、５．６８ｇ）およびアンモニア（１０．０２ｍｍｏｌ、１１．３９ｍＬ）をエタノール（２０ｍＬ）中で併せ、８５℃で一晩加熱した。その反応混合物をジクロロメタンおよび水で希釈し、セライトによって濾過した。濾液の有機相を乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタンから３％メタノール／ジクロロメタンで溶離）によって精製して、中間体４−（４−アミノベンジリデン）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６００ｍｇ）を得た。
【０１２９】
工程２：ジクロロメタン（６０ｍＬ）中の４−（４−アミノベンジリデン）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２０．２２ｍｍｏｌ、５．８３ｇ）の溶液を２，２，２−トリフルオロ酢酸（２０．２２ｍｍｏｌ、２．３０５ｇ）と共に室温で１８時間攪拌した。その混合物を減圧下で濃縮し、得られた残留物をジクロロメタン（２００ｍＬ）に溶解した。その混合物を水（７５ｍＬ）で洗浄し、有機相を分離した。水性相を４Ｍ水酸化ナトリウム溶液で塩基性にし、ジクロロメタン（２００ｍＬ）で抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（３．１２ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  １８９．６［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｂ：１−（４−（（１−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペリジン−４−イリデン）メチル）フェニル）−３−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）尿素
工程１：２−（４−（ブロモメチル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（１６．５７ｍｍｏｌ、５．５９ｇ）、４−（ピペリジン−４−イリデンメチル）（１６．５７ｍｍｏｌ、３．１２ｇ）および炭酸カリウム（１３８．２１ｍｍｏｌ、２．７５ｇ）をアセトニトリル（６０ｍＬ）中で併せ、その混合物を室温で２．５時間攪拌した。混合物を濾過し、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタンから４％メタノール／ジクロロメタンで溶離）によって精製して、中間体２−（４−（（４−（４−アミノベンジリデン）ピペリジン−１−イル）メチル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（４．９８ｇ）を得た。
【０１３０】
工程２：カルボノクロリジン酸４−ニトロフェニル（０．２２５ｍｍｏｌ、４５．４ｍｇ）を、ジオキサン（１ｍＬ）中の２−（４−（（４−（４−アミノベンジリデン）ピペリジン−１−イル）メチル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（０．２２５ｍｍｏｌ、１００ｍｇ）の攪拌溶液に添加し、その混合物を室温で１時間攪拌した。１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オール（０．６７５ｍｍｏｌ、６０．２ｍｇ）を添加し、その混合物を室温で１．５時間攪拌した。混合物を水（１ｍｌ）で洗浄し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をＨＰＬＣによって精製し、強陽イオン交換カラムで処理して、表題化合物（１７ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５６０．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例１２】
【０１３１】
１−（２−アミノ−２−メチルプロピル）−３−（２−フルオロ−４−（（１−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）メチル）フェニル）尿素
【０１３２】
【化５７】
2013508438.tif 000059
Ａ：３−フルオロ−４−ニトロベンジルホスホン酸ジエチル
４−（ブロモメチル）−２−フルオロ−１−ニトロベンゼン（３４．７２ｇ、１４８ｍｍｏｌ）および亜リン酸トリエチル（２５．８ｍＬ）を１４０℃で４時間加熱した。水を添加し、その混合物をジエチルエーテルで抽出した。有機部分を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、表題化合物（４０．９４ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ  ８．０３（ｔ，１Ｈ）、７．２４（ｓ，１Ｈ）、７．２１（ｓ，１Ｈ）、４．０８（ｍ，４Ｈ）、３．２０（ｄ，２Ｈ）、１．２７（ｍ，６Ｈ）
Ｂ：４−（３−フルオロ−４−ニトロベンジリデン）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
テトラヒドロフラン（２２０ｍＬ）中の４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２６ｍｍｏｌ、２５．０４ｇ）および３−フルオロ−４−ニトロベンジルホスホン酸ジエチル（１２６ｍｍｏｌ、３６．６ｇ）を攪拌し、水素化ナトリウム（１６３ｍｇ、６．５４ｇ、油中６０％）を添加した。その反応物を４時間攪拌し、その後、水を添加した。その反応物をジクロロメタンで抽出し、有機部分を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタンで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、明黄色固体を得た。この固体を濾過し、ヘプタンで洗浄し、真空乾燥させて、表題化合物（２７．４７ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ  ８．１（ｔ，１Ｈ）、７．１（ｓ，１Ｈ）、７．０５（ｓ，１Ｈ）、６．３５（ｓ，１Ｈ）、３．５５（ｍ，２Ｈ）、３．４５（ｍ，２Ｈ）、２．５２（ｍ，２Ｈ）、２．４（ｍ，２Ｈ）、１．４９（ｓ，９Ｈ）
Ｃ：２−（４−（（４−（４−アミノ−３−フルオロベンジル）ピペリジン−１−イル）メチル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール
工程１：フラスコに酢酸パラジウム（ＩＩ）（１．４８６ｍｍｏｌ、０．３３４ｇ）、４−（３−フルオロ−４−ニトロベンジリデン）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２９．７ｍｍｏｌ、１０ｇ）およびテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）を投入し、密封し、窒素でパージした。フッ化カリウムの溶液（５０ｍＬの水中、５９．５ｍｍｏｌ、３．４５ｇ）を注射器によって添加した。ポリメチルヒドロシロキサン（１１９ｍｍｏｌ、７．１３ｍＬ）を一滴ずつ添加し（警告、ガス発生）、その反応物を室温で１時間攪拌した。ジエチルエーテル（１０ｍＬ）を反応混合物に添加した。５分攪拌した後、反応混合物をセライトによって濾過し、水および酢酸エチルで希釈した。有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をシリカカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ヘプタン中の２０％〜５０％酢酸エチル）によって精製して、中間体４−（４−アミノ−３−フルオロベンジル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９．２３ｇ）を得た。
【０１３３】
工程２：４−（４−アミノ−３−フルオロベンジル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６．４９ｍｍｏｌ、２ｇ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解した。トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を添加し、その反応混合物を室温で３０分間攪拌した。反応混合物をＳＣＸクロマトグラフィーによって精製して、中間体２−フルオロ−４−（ピペリジン−４−イルメチル）アニリン（１．６ｇ）を無色油として得た。
【０１３４】
工程３：２−フルオロ−４−（ピペリジン−４−イルメチル）アニリン（７．６８ｍｍｏｌ、１．６ｇ）、２−（４−（ブロモメチル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（７．６８ｍｍｏｌ、２．５９ｇ）および炭酸カリウム（１５．３６ｍｍｏｌ、２．１２３ｇ）を併せ、室温、アセトニトリル（２０ｍＬ）中で２時間攪拌した。その反応混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン〜ジクロロメタン中の７％メタノール）によって精製して、表題化合物（８００ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４６５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｄ：１−（２−アミノ−２−メチルプロピル）−３−（２−フルオロ−４−（（１−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）メチル）フェニル）尿素
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の２−（４−（（４−（４−アミノ−３−フルオロベンジル）ピペリジン−１−イル）メチル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（０．８６１ｍｍｏｌ、０．４ｇ）およびカルボノクロリジン酸４−ニトロフェニル（０．８６１ｍｍｏｌ、０．１７４ｇ）の溶液を室温で３０分間攪拌した。２−メチルプロパン−１，２−ジアミン（１．７２３ｍｍｏｌ、０．１５２ｇ）を添加し、その後、トリエチルアミン（２．５８ｍｍｏｌ、０．３６０ｍＬ、０．２６１ｇ）を添加し、その反応物を室温で一晩攪拌した。その反応混合物を真空下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（酸性条件）およびＳＣＸクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（４５．３ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５７９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
以下の化合物を同様に調製した：
１２Ｂ：１−（２−フルオロ−４−（（１−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）メチル）フェニル）−３−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）尿素
【０１３５】
【化５８】
2013508438.tif 000060
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５９２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
１２Ｃ：１−（２−フルオロ−４−（（１−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）メチル）フェニル）−３−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）尿素
【０１３６】
【化５９】
2013508438.tif 000061
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６０６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
１２Ｄ：１−（２−フルオロ−４−（（１−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）メチル）フェニル）−３−（イソオキサゾール−４−イル）尿素
【０１３７】
【化６０】
2013508438.tif 000062
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５７５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
１２Ｅ：１−（２−フルオロ−４−（（１−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）メチル）フェニル）−３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）尿素
【０１３８】
【化６１】
2013508438.tif 000063
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５８９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
１２Ｆ：（Ｓ）−１−（２−フルオロ−４−（（１−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）メチル）フェニル）−３−（テトラヒドロフラン−３−イル）尿素
【０１３９】
【化６２】
2013508438.tif 000064
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５７８．２［Ｍ＋Ｈ］＋
１２Ｇ：１−（１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イル）−３−（２−フルオロ−４−（（１−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）メチル）フェニル）尿素
【０１４０】
【化６３】
2013508438.tif 000065
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６２６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
１２Ｈ：１−（２−フルオロ−４−（（１−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）メチル）フェニル）−３−（（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）尿素
【０１４１】
【化６４】
2013508438.tif 000066
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６２２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
１２Ｉ：１−（２−フルオロ−４−（（１−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）メチル）フェニル）−３−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）尿素
【０１４２】
【化６５】
2013508438.tif 000067
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６２０．２［Ｍ＋Ｈ］＋
１２Ｊ：１−（２−フルオロ−４−（（１−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）メチル）フェニル）−３−（（１−ヒドロキシシクロブチル）メチル）尿素
【０１４３】
【化６６】
2013508438.tif 000068
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５９２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
１２Ｋ：１−（２−フルオロ−４−（（１−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）メチル）フェニル）−３−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）尿素
【０１４４】
【化６７】
2013508438.tif 000069
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６０６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
１２Ｌ：１−（２−フルオロ−４−（（１−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）メチル）フェニル）−３−（（１ｓ，４ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）尿素
【０１４５】
【化６８】
2013508438.tif 000070
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６０６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
１２Ｍ：１−（２−フルオロ−４−（（１−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）メチル）フェニル）−３−（（１−ヒドロキシシクロプロピル）メチル）尿素
【０１４６】
【化６９】
2013508438.tif 000071
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５７８．２［Ｍ＋Ｈ］＋
１２Ｎ：３−（３−（２−フルオロ−４−（（１−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）メチル）フェニル）ウレイド）−２，２−ジメチルプロパンアミド
【０１４７】
【化７０】
2013508438.tif 000072
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６０７．２［Ｍ＋Ｈ］＋
１２Ｏ：１−（２−フルオロ−４−（（１−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）メチル）フェニル）−３−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）尿素
【０１４８】
【化７１】
2013508438.tif 000073
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５９４．２［Ｍ＋Ｈ］＋
１２Ｐ：（Ｒ）−１−（２−フルオロ−４−（（１−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）メチル）フェニル）−３−（テトラヒドロフラン−３−イル）尿素
【０１４９】
【化７２】
2013508438.tif 000074
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５７８．２［Ｍ＋Ｈ］＋
１２Ｑ：１−（（１−アミノシクロペンチル）メチル）−３−（２−フルオロ−４−（（１−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）メチル）フェニル）尿素
【０１５０】
【化７３】
2013508438.tif 000075
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６０５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
１２Ｒ：１−（（１−アミノシクロプロピル）メチル）−３−（２−フルオロ−４−（（１−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）メチル）フェニル）尿素
【０１５１】
【化７４】
2013508438.tif 000076
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５７７．６［Ｍ＋Ｈ］＋
１２Ｓ：１−（（１−アミノシクロブチル）メチル）−３−（２−フルオロ−４−（（１−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）メチル）フェニル）尿素
【０１５２】
【化７５】
2013508438.tif 000077
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５９１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
１２Ｔ：１−（２−フルオロ−４−（（１−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）メチル）フェニル）−３−（４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル）尿素、トランスラセミ体
【０１５３】
【化７６】
2013508438.tif 000078
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５９４．２［Ｍ＋Ｈ］＋
１２Ｕ：１−（２−フルオロ−４−（（１−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）メチル）フェニル）−３−（２−ヒドロキシプロピル）尿素
【０１５４】
【化７７】
2013508438.tif 000079
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５６６．３［Ｍ＋Ｈ］＋
１２Ｖ：１−（２−フルオロ−４−（（１−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）メチル）フェニル）−３−（２−メチル−２−（メチルアミノ）プロピル）尿素
【０１５５】
【化７８】
2013508438.tif 000080
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５９３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
１２Ｗ：１−（２−アミノ−２−シクロプロピルプロピル）−３−（２−フルオロ−４−（（１−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）メチル）フェニル）尿素
【０１５６】
【化７９】
2013508438.tif 000081
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６０５．７［Ｍ＋Ｈ］＋
１２Ｘ：１−（２−アミノ−２，３−ジメチルブチル）−３−（２−フルオロ−４−（（１−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）メチル）フェニル）尿素
【０１５７】
【化８０】
2013508438.tif 000082
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６０７．９［Ｍ＋Ｈ］＋
１２Ｙ：１−（２−アミノ−３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）−３−（２−フルオロ−４−（（１−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）メチル）フェニル）尿素
【０１５８】
【化８１】
2013508438.tif 000083
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６３３．９［Ｍ＋Ｈ］＋
１２Ｚ：１−（２−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロピル）−３−（２−フルオロ−４−（（１−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）メチル）フェニル）尿素
【０１５９】
【化８２】
2013508438.tif 000084
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６０７．２［Ｍ＋Ｈ］＋
１２ＡＡ：１−（２−フルオロ−４−（（１−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）メチル）フェニル）−３−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）尿素
【０１６０】
【化８３】
2013508438.tif 000085
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６３４．２［Ｍ＋Ｈ］＋
１２ＡＢ：１−（２−フルオロ−４−（（１−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）メチル）フェニル）−３−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）尿素
【０１６１】
【化８４】
2013508438.tif 000086
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６２８．２［Ｍ＋Ｈ］＋
１２ＡＣ：１−（２−フルオロ−４−（（１−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）メチル）フェニル）−３−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）尿素
【０１６２】
【化８５】
2013508438.tif 000087
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５８０．５［Ｍ＋Ｈ］＋
１２ＡＤ：１−（２−フルオロ−４−（（１−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）メチル）フェニル）−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシシクロペンチル）尿素
【０１６３】
【化８６】
2013508438.tif 000088
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５９２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
１２ＡＥ：１−（２−フルオロ−４−（（１−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）メチル）フェニル）−３−（オキセタン−３−イル）尿素
【０１６４】
【化８７】
2013508438.tif 000089
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５６４．２［Ｍ＋Ｈ］＋
１２ＡＦ：１−（（３−アミノオキセタン−３−イル）メチル）−３−（２−フルオロ−４−（（１−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）メチル）フェニル）尿素
【０１６５】
【化８８】
2013508438.tif 000090
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５９３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
１２ＡＧ：１−（２−フルオロ−４−（（１−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）メチル）フェニル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）尿素
【０１６６】
【化８９】
2013508438.tif 000091
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５９２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例１３】
【０１６７】
１−（２−フルオロ−４−（（１−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）メチル）フェニル）−３−（ピリジン−４−イル）尿素
【０１６８】
【化９０】
2013508438.tif 000092
ピリジン−４−イルカルバミン酸フェニル（１．９３３ｍｍｏｌ、０．４１４ｇ）を、ジオキサン（６ｍＬ）中の２−（４−（（４−（４−アミノ−３−フルオロベンジル）ピペリジン−１−イル）メチル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（１．２９２ｍｍｏｌ、０．６ｇ）の攪拌溶液に添加し、その混合物をマイクロ波照射装置において１０分間、１３０℃で加熱した。その混合物を水（１０ｍＬ）で洗浄し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１％から１０％メタノール／ジクロロメタンで溶離）によって精製して、表題化合物（２７１ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５８５．３［Ｍ＋Ｈ］＋
以下の化合物を同様に調製した：
１３Ｂ：１−（２−フルオロ−４−（（１−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）メチル）フェニル）−３−（ピリミジン−４−イル）尿素
【０１６９】
【化９１】
2013508438.tif 000093
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５８６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例１４】
【０１７０】
１−（２−アミノ−２−メチルプロピル）−３−（２−フルオロ−４−（（１−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−プロピルベンジル）ピペリジン−４−イル）メチル）フェニル）尿素
【０１７１】
【化９２】
2013508438.tif 000094
Ａ：２−（４−ブロモ−３−プロピルフェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール
２−（４−アミノ−３−プロピルフェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（３３．２ｍｍｏｌ、１０ｇ）をジオキサン（１５ｍＬ）に溶解し、水（３０ｍＬ）を添加した。その懸濁液を加熱して還流させ、その後、臭化水素酸（水中４８重量％、１４９ｍｍｏｌ、１７ｍＬ）を添加漏斗によって２０分間かけて一滴ずつ添加した。その混合物をさらに２０分間加熱した後、０℃に冷却した。混合物に水（３０ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（３３．２ｍｍｏｌ、２．２９０ｇ）の溶液を３０分間かけて添加し、その混合物を０℃で３０分間攪拌した。水（３０ｍＬ）中の臭化銅（Ｉ）（３８．２ｍｍｏｌ、５．４８ｇ）の溶液、および臭化水素酸（水中４８重量％、１４９ｍｍｏｌ、１７ｍＬ）を０℃で２０分間かけて一滴ずつ混合物に添加し、その混合物を０℃で２０分間、攪拌させておいた。混合物を２０分間、６０℃に温め、その後、室温で一晩、攪拌させておいた。その反応混合物をジエチルエーテル（３×１００ｍＬ）で抽出し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／９０％ヘプタンで溶離）によって精製して、表題化合物（６．１ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３６５．５［Ｍ−Ｈ］−
Ｂ：４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−プロピルベンズアルデヒド
窒素パージした三つ口フラスコに、無水テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の２−（４−ブロモ−３−プロピルフェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（２．７４ｍＬ、１ｇ）を添加した。その溶液を−７８℃に冷却した後、ヘキサン中のｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ、８．２２ｍｍｏｌ、３．２９ｍＬ）を添加した。その混合物を−７８℃で１５分間攪拌した後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．０１ｍｍｏｌ、０．２２０ｇ）を一滴ずつ添加した。その混合物を−７８℃で１０分間攪拌し、その後、放置して室温に温め、３０分間攪拌した。その混合物を水（１０ｍＬ）で反応停止させ、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。有機相を分離し、水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／９０％ヘプタンで溶離）によって精製して、表題化合物（４１７ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３１３．３［Ｍ−Ｈ］−
Ｃ：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（ヒドロキシメチル）−３−プロピルフェニル）プロパン−２−オール
４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−プロピルベンズアルデヒド（０．６３６ｍｍｏｌ、２００ｍｇ）をメタノール（４ｍＬ）／ジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（１．９０９ｍｍｏｌ、７２．２ｍｇ）を添加した。その混合物を室温で９０分間攪拌し、その後、減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解し、重炭酸ナトリウムの飽和溶液（２５ｍＬ）で洗浄した。有機相を疎水性フリットによって濾過し、濃縮して、表題化合物（１６１ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３１５．１［Ｍ−Ｈ］−
Ｄ：４−（４−（３−（２−アミノ−２−メチルプロピル）ウレイド）−３−フルオロベンジル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
４−（４−アミノ−３−フルオロベンジル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．４４ｍｍｏｌ、１．０６ｇ）およびクロロギ酸４−ニトロフェニル（３．４４ｍｍｏｌ、０．６９３ｇ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中で併せ、その反応物を室温で１時間攪拌した。２−メチルプロパン−１，２−ジアミン（３．４４ｍｍｏｌ、０．３０３ｇ）およびトリエチルアミン（１０．３１ｍｍｏｌ、１．０４３ｇ）を添加し、その混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタンから２０％メタノール／ジクロロメタンで溶離）によって精製して、表題化合物（９６０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４２３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｅ：１−（２−アミノ−２−メチルプロピル）−３−（２−フルオロ−４−（ピペリジン−４−イルメチル）フェニル）尿素
４−（４−（３−（２−アミノ−２−メチルプロピル）ウレイド）−３−フルオロベンジル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．２７２ｍｍｏｌ、９６０ｍｇ）をジクロロメタン（４０ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（４５．４ｍｍｏｌ、５１８１ｍｇ）を添加した。その混合物を室温で３時間攪拌した後、減圧下で濃縮した。得られた残留物を強陽イオン交換カラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（１１０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３２３．５［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｆ：１−（２−アミノ−２−メチルプロピル）−３−（２−フルオロ−４−（（１−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−プロピルベンジル）ピペリジン−４−イル）メチル）フェニル）尿素
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（ヒドロキシメチル）−３−プロピルフェニル）プロパン−２−オール（０．４７４ｍｍｏｌ、１５０ｍｇ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（１．４２３ｍｍｏｌ、１４４ｍｇ）を添加した。その混合物を０℃に冷却した後、メタンスルホニルクロリド（０．６１１ｍｍｏｌ、７０．０ｍｇ）を添加した。その混合物を０℃で９０分間攪拌した。その反応混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、水（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残留物をアセトニトリル（４ｍＬ）に溶解し、１−（２−アミノ−２−メチルプロピル）−３−（２−フルオロ−４−（ピペリジン−４−イルメチル）フェニル）尿素（０．３４１ｍｍｏｌ、１１０ｍｇ）を添加し、その後、炭酸カリウム（１．０２３ｍｍｏｌ、１４１ｍｇ）を添加した。その混合物を加熱して１６時間還流させた。混合物を冷却し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残留物をＨＰＬＣによって精製し、強陽イオン交換カラムクロマトグラフィーで処理して、表題化合物（１２ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６２１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例１５】
【０１７２】
１−（２−アミノ−２−メチルプロピル）−３−（５−クロロ−２−フルオロ−４−（（１−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）メチル）フェニル）尿素
【０１７３】
【化９３】
2013508438.tif 000095
Ａ：１−クロロ−４−フルオロ−２−メチル−５−ニトロベンゼン
窒素雰囲気下、０℃に冷却した濃硫酸（２３．８１ｇ）に、濃硝酸（２７．５ｇ）を一滴ずつ添加した。２−クロロ−５−フルオロトルエン（９ｇ）を一滴ずつ添加し、その反応物を２時間攪拌した。反応物を氷に注入し、酢酸エチルで抽出した。有機相を炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカカラムクロマトグラフィー［酢酸エチル／ヘプタン（１：２）で溶離］によって精製して、表題化合物（９．４ｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ  ８．１（ｄ，１Ｈ）、７．１５（ｄ，１Ｈ）、２．４９（ｓ，３Ｈ）
Ｂ：１−（ブロモメチル）−２−クロロ−５−フルオロ−４−ニトロベンゼン
１−クロロ−４−フルオロ−２−メチル−５−ニトロベンゼン（１ｇ）をジクロロベンゼン（６ｍＬ）に溶解し、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．４０８ｇ）を添加し、その後、過酸化ベンゾイル（０．１８３ｍｇ）を添加した。その反応混合物を還流させながら４時間攪拌した。反応混合物を冷却し、水を添加した。その混合物をジクロロメタン（３×）で抽出し、減圧下で濃縮した。得られた粗油をジエチルエーテルで研和し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して（３×）、表題化合物（１．５５ｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ  ８．１４（ｄ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，１Ｈ）、４，５６（ｄ，２Ｈ）
Ｃ：２−クロロ−５−フルオロ−４−ニトロベンジルホスホン酸ジエチル
１−（ブロモメチル）−２−クロロ−５−フルオロ−４−ニトロベンゼン（６．７ｇ、１８．６２ｍｍｏｌ）およびリン酸トリエチル（５．６４ｍＬ）を油浴で３時間、１４０℃で加熱した。その反応混合物を濃縮し、ジクロロメタン／メタノール（１：０〜１％）で溶離するシリカでのクロマトグラフィーに付して、表題化合物（４．０６ｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ  ８．１３（ｄ，１Ｈ）、７．４３（ｄｄ，１Ｈ）、４．１０（ｍ，４Ｈ）、３．４０（ｄ，２Ｈ）、１．３２（ｍ，６Ｈ）
Ｄ：４−（２−クロロ−５−フルオロ−４−ニトロベンジリデン）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
２−クロロ−５−フルオロ−４−ニトロベンジルホスホン酸ジエチル（４．０６ｇ、１２．４７ｍｍｏｌ）および４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．４８ｇ、１２．４７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４７．９ｍＬ）中で攪拌し、氷浴で冷却した。水素化ナトリウム（０．６５ｇ、１６．２１ｍｍｏｌ）を添加し、その反応物を氷浴から取り出し、３．５時間、室温で攪拌した。水で反応を停止させ、ジクロロメタンで抽出し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濾過し、減圧下で蒸発させた。その粗製材料を、ジクロロメタン溶媒系を使用してシリカクロマトグラフィーによって精製した。得られた油をヘプタンで研和し、濾過して、表題化合物を黄色固体として得た（１．３２ｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ  ８．１２（ｄ，１Ｈ）、７．１３（ｄ，１Ｈ）、６．３３（ｓ，１Ｈ）、３．５５（ｔ，２Ｈ）、３．４４（ｔ，２Ｈ）、２．４１（ｔ，２Ｈ）、２．３４（ｔ，２Ｈ）、１．４８（ｓ，９Ｈ）
Ｅ；５−クロロ−２−フルオロ−４−（ピペリジン−４−イルメチル）アニリン
工程１：エタノール中の酸化白金（ＩＶ）（０．０７４ｍｍｏｌ、１６．８４ｍｇ）のスラリーを、エタノール中の４−（２−クロロ−５−フルオロ−４−ニトロベンジリデン）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．４８３ｍｍｏｌ、５５０ｍｇ）の溶液に添加し、得られた懸濁液を３ｂａｒで４５分間水素化した。その反応混合物をセライトによって濾過し、エタノールで洗浄した。濾液を真空下で濃縮して、中間体４−（４−アミノ−２−クロロ−５−フルオロベンジル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５８０ｍｇ）を得た。
【０１７４】
工程２：４−（４−アミノ−２−クロロ−５−フルオロベンジル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．６９２ｍｍｏｌ、５８０ｍｇ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解した。トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を添加し、その反応物を室温で３０分間攪拌した。その反応混合物をＳＣＸクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（４２０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２４３．０［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｆ：２−（４−（（４−（４−アミノ−３−フルオロベンジル）ピペリジン−１−イル）メチル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール
５−クロロ−２−フルオロ−４−（ピペリジン−４−イルメチル）アニリン（１．７３０ｍｍｏｌ、４２０ｍｇ）、２−（４−（ブロモメチル）フェニル−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（１．７３０ｍｍｏｌ、５８３ｍｇ）および炭酸カリウム（３．４６ｍｍｏｌ、４７８ｍｇ）を併せ、室温でアセトニトリル（２０ｍＬ）中で２時間攪拌した。その反応混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残留物をＳＣＸクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（８００ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４９９．５［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｇ：１−（２−アミノ−２−メチルプロピル）−３−（５−クロロ−２−フルオロ−４−（（１−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）メチル）フェニル）尿素
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の２−（４−（（４−（４−アミノ−２−クロロ−５−フルオロベンジル）ピペリジン−１−イル）メチル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（０．２００ｍｍｏｌ、１００ｍｇ）およびカルボノクロリジン酸４−ニトロフェニル（０．２００ｍｍｏｌ、４０．４ｍｇ）の溶液を室温で３０分間攪拌した。１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オール（０．４０１ｍｍｏｌ、０．０５１ｍＬ、３５．７ｍｇ）を添加し、反応物を室温で一晩保持した。その反応混合物を真空下で濃縮し、残留物をシリカカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン〜ジクロロメタン中の５％メタノール）によって精製して、表題化合物（５８．５ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６１４．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例１６】
【０１７５】
１−（２，５−ジフルオロ−４−（（１−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）メチル）フェニル）−３−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）尿素
【０１７６】
【化９４】
2013508438.tif 000096
Ａ：１−（ブロモメチル）−２，５−ジフルオロ−４−ニトロベンゼン
１，４−ジフルオロ−２−メチル−５−ニトロベンゼン（１ｇ）をクロロベンゼン（６ｍＬ）に溶解し、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．５４ｇ）を添加し、その後、過酸化ベンゾイル（０．２ｇ）を添加した。その反応混合物を２．５時間、還流させながら攪拌し、その後、追加の過酸化ベンゾイル（０．２ｇ）およびＮ−ブロモスクシンイミド（１．５４ｇ）を添加した。その反応物を２時間還流させ、その後、室温に冷却し、水で反応停止させ、ジクロロメタン（３×）で抽出した。併せた有機部分を乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた油をジエチルエーテルで研和し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物（３．２１ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ  ７．８２（ｄｄ，１Ｈ）、７．４０（ｄｄ，１Ｈ）、４．４６（ｓ，２Ｈ）
Ｂ：２，５−ジフルオロ−４−ニトロベンジルホスホン酸ジエチル
１−（ブロモメチル）−２，５−ジフルオロ−４−ニトロベンゼン（８．３ｇ、３２．９ｍｍｏｌ）およびリン酸トリエチル（１２．０３ｍＬ）を油浴で２．５時間、１４０℃で加熱した。追加のリン酸トリエチル（５ｍＬ）を添加し、その反応物を１４０℃で１時間攪拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、ジクロロメタン／メタノール（１：０〜１％）で溶離するシリカでのクロマトグラフィーに付して、表題化合物（１１ｇ、３５．６ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ  ７．８２（ｄｄ，１Ｈ）、７．３７（ｄｄｄ，１Ｈ）、４．１１（ｍ，４Ｈ）、３．２４（ｄ，２Ｈ）、１．３０（ｍ，６Ｈ）
Ｃ：４−（２，５−ジフルオロ−４−ニトロベンジリデン）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
２，５−ジフルオロ−４−ニトロベンジルホスホン酸ジエチル（０．６７ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）および４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．４３ｇ、２．１７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（８．３ｍＬ）中で攪拌し、氷浴で冷却した。水素化ナトリウム（０．１３３ｇ、２．８２ｍｍｏｌ）を添加し、その後、反応物を氷浴から取り出し、４時間、室温で攪拌した。水で反応を停止させ、ジクロロメタンで抽出し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濾過し、減圧下で蒸発させた。その粗製材料を、ジクロロメタン溶媒系を使用してシリカクロマトグラフィーによって精製した。得られた固体をヘプタンで研和して表題化合物を黄色固体として得た（０．２４ｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ  ７．８０（ｄｄ，１Ｈ）、７．１２（ｄｄ，１Ｈ）、６．２４（ｓ，１Ｈ）、３．５４（ｔ，２Ｈ）、３．４５（ｔ，２Ｈ）、２．４０（ｔ，２Ｈ）、２．５６（ｔ，２Ｈ）、１．４８（ｓ，９Ｈ）
Ｄ：２，５−ジフルオロ−４−（ピペリジン−４−イルメチル）アニリン
【０１７７】
【化９５】
2013508438.tif 000097
工程１：酢酸エチル中の４−（２，５−ジフルオロ−４−ニトロベンジリデン）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．５２ｍｍｏｌ、１．６ｇ）および炭素担持パラジウム（１０％）（０．１３５ｍｍｏｌ、１．４４ｇ）の混合物を、所望の量の水素が消費されるまで、３ｂａｒで水素化した。その反応物をセライトによって濾過し、減圧下で濃縮して、中間体４−（４−アミノ−２，５−ジフルオロベンジル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。
【０１７８】
工程２：中間体４−（４−アミノ−２，５−ジフルオロベンジル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルをジクロロメタンに溶解し、トリフルオロ酢酸を添加した。その反応物を１時間攪拌し、その後、減圧下で濃縮した。残留物をＳＣＸクロマトグラフィーによって精製して、中間体２，５−ジフルオロ−４−（ピペリジン−４−イルメチル）アニリン（７００ｍｇ）を得た。
【０１７９】
工程３：アセトニトリル中の２，５−ジフルオロ−４−（ピペリジン−４−イルメチル）アニリン（３．０９ｍｍｏｌ、７００ｍｇ）および炭酸カリウム（４．０２ｍｍｏｌ、５５６ｍｇ）の攪拌混合物に２−（４−（ブロモメチル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（３．０９ｍｍｏｌ、１０４３ｍｇ）を添加した。その反応物を２０時間攪拌し、その後、減圧下で濃縮した。ジクロロメタンを添加し、その反応物を濾過した。濾液をシリカでのクロマトグラフィー（ジクロロメタンからジクロロメタン／酢酸エチルへの勾配で溶離）に付して、表題化合物（１．４ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４８３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｅ：１−（２，５−ジフルオロ−４−（（１−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）メチル）フェニル）−３−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）尿素
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の２−（４−（（４−（４−アミノ−２，５−ジフルオロベンジル）ピペリジン−１−イル）メチル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（０．３１１ｍｍｏｌ、１５０ｍｇ）およびカルボノクロリジン酸４−ニトロフェニル（０．３１１ｍｍｏｌ、６２．７ｍｇ）の溶液を室温で３０分間攪拌した。１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オール（０．６２２ｍｍｏｌ、０．０７９ｍＬ、５５．４ｍｇ）を添加し、その反応物を室温で一晩攪拌した。その反応混合物を真空下で濾過し、残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン中の２〜１０％メタノール）によって精製して、表題化合物（８９．５ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５９８．２［Ｍ＋Ｈ］＋
以下の化合物を同様に調製した：
１６Ｂ：１−（２，５−ジフルオロ−４−（（１−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）メチル）フェニル）−３−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）尿素
【０１８０】
【化９６】
2013508438.tif 000098
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６５２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
１６Ｃ：１−（２，５−ジフルオロ−４−（（１−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）メチル）フェニル）−３−（オキセタン−３−イル）尿素
【０１８１】
【化９７】
2013508438.tif 000099
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５８２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例１７】
【０１８２】
１−（２−クロロ−４−（（１−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）メチル）フェニル）−３−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）尿素
【０１８３】
【化９８】
2013508438.tif 000100
Ａ：２−クロロ−４−（ピペリジン−４−イルメチル）アニリン
工程１：４−（ブロモメチル）−２−クロロ−１−ニトロベンゼン（１７．２１ｍｍｏｌ、４．３１ｇ）および亜リン酸トリエチル（２５．８ｍｍｏｌ、４．３４ｍＬ、４．２９ｇ）を併せ、４時間、１００℃に加熱した。その反応混合物を水で反応停止させ、エーテルに抽出した。有機相を真空下で濃縮した。得られた残留物をシリカクロマトグラフィー（ジクロロメタン〜２％ジクロロメタン／メタノールで溶離）によって精製して、中間体３−クロロ−４−ニトロベンジルホスホン酸ジエチル（２．５４ｇ）を得た。
【０１８４】
工程２：３−クロロ−４−ニトロベンジルホスホン酸ジエチル（２．８０ｍｍｏｌ、０．８６ｇ）、４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．８０ｍｍｏｌ、０．５５７ｇ）およびテトラヒドロフラン（４．８９ｍＬ）を攪拌し、水素化ナトリウム（４．１９ｍｍｏｌ、０．１６８ｇ）を添加した。その反応物を一晩、室温で攪拌した。水を添加し、反応物をジクロロメタンで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、中間体４−（３−クロロ−４−ニトロベンジリデン）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．８５ｇ）を得た。
【０１８５】
工程３：エタノール中の酸化パラジウム（ＩＶ）（０．０３７ｍｍｏｌ、８．３７ｍｇ）のスラリーをエタノール中の４−（３−クロロ−４−ニトロベンジリデン）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．７３７ｍｍｏｌ、２６０ｍｇ）の溶液に添加し、得られた懸濁液を３ｂａｒで４５分間水素化した。その反応混合物をセライトによって濾過してエタノールで洗浄した。濾液を真空下で濃縮して、中間体４−（４−アミノ−３−クロロベンジル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２００ｍｇ）を得た。
【０１８６】
工程４：ジクロロメタン（５ｍＬ）中の４−（４−アミノ−３−クロロベンジル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．６１６ｍｍｏｌ、２００ｍｇ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を添加し、その反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物をＳＣＸクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（１００ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４８０．９［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｂ：２−（４−（（４−（４−アミノ−３−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル）メチル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール
２−クロロ−４−（ピペリジン−４−イルメチル）アニリン（０．４４５ｍｍｏｌ、１００ｍｇ）、２−（４−（ブロモメチル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（０．４４５ｍｍｏｌ、１５０ｍｇ）および炭酸カリウム（０．８９０ｍｍｏｌ、１２３ｍｇ）を併せ、室温でアセトニトリル（５ｍＬ）中で１．５時間攪拌した。その反応混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残留物をＳＣＸクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（２００ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４８０．９［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｃ：１−（２−クロロ−４−（（１−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）メチル）フェニル）−３−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）尿素
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の２−（４−（（４−（４−アミノ−３−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル）メチル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（０．４１６ｍｍｏｌ、２００ｍｇ）およびカルボノクロリジン酸４−ニトロフェニル（０．４１６ｍｍｏｌ、８４ｍｇ）の溶液を室温で３０分間攪拌した。１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オール（０．８３２ｍｍｏｌ、０．１０６ｍＬ、７４．１ｍｇ）を添加し、その反応物を室温で一晩攪拌した。その反応混合物を真空下で濃縮し、残留物をシリカカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン〜ジクロロメタン中の５％メタノール）によって精製して、表題化合物（５８．５ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５９６．５［Ｍ＋Ｈ］＋
以下の化合物を同様に調製した。
【０１８７】
１７Ｂ：１−（２−クロロ−４−（（１−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）メチル）フェニル）−３−（オキセタン−３−イル）尿素
【０１８８】
【化９９】
2013508438.tif 000101
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５８０．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例１８】
【０１８９】
（Ｓ）−１−（４−（１−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペリジン−４−イルチオ）フェニル）−３−（テトラヒドロフラン−３−イル）尿素
【０１９０】
【化１００】
2013508438.tif 000102
Ａ：４−（４−ニトロフェニルチオ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０１９１】
【化１０１】
2013508438.tif 000103
４−ニトロベンゼンチオール（２３．９９ｍｍｏｌ、４．６５３ｇ）および水素化ナトリウム（３２．９ｍｍｏｌ、１．３１４ｇ）をテトラヒドロフラン中で併せ、０℃で３０分間攪拌した。４−（メチルスルホニルオキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３６．０ｍｍｏｌ、１０．０５ｇ）を添加し、その反応混合物を攪拌し、一晩、６０℃で加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物をジクロロメタンと水とで分配し、有機層を分離し、乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をシリカカラムクロマトグラフィー（０〜１０％メタノール／ジクロロメタン勾配で溶離）によって精製して、表題化合物（２．９０ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ  ８．１４（ｄ，２Ｈ）、７．４０（ｄ，２Ｈ）、３．９７（ｄ，２Ｈ）、３．４８（ｍ，１Ｈ）、３．０４（ｔ，２Ｈ）、２．０１（ｄｄ，２Ｈ）、１．６２（ｑｄ，２Ｈ）、１．４７（ｓ，９Ｈ）
Ｂ：４−（４−アミノフェニルチオ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０１９２】
【化１０２】
2013508438.tif 000104
４−（４−ニトロフェニルチオ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８．５６ｍｍｏｌ、２．８９７３ｇ）およびパラジウム（３．７７ｍｍｏｌ、０．４０１ｇ）をエタノール（３０ｍＬ）中で併せ、その反応混合物を５ｂａｒで２時間水素化した。その反応混合物を濾過し、真空下で濃縮し、反応は未完了であった。新たなパラジウムで水素化を再開し、一晩放置した。その反応混合物を濾過し、真空下で濃縮して、表題化合物（２．８６ｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ  ７．２６（ｄｄ，２Ｈ）、６．６１（ｄｄ，２Ｈ）、３．９６（ｄ，２Ｈ）、２．９４（ｍ，１Ｈ）、２．８４（ｔ，２Ｈ）、１．８５（ｄ，２Ｈ）、１．４６（ｄ，２Ｈ）、１．４４（ｓ，９Ｈ）
Ｃ：４−（ピペリジン−４−イルチオ）アニリン
【０１９３】
【化１０３】
2013508438.tif 000105
４−（４−アミノフェニルチオ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９．２７ｍｍｏｌ、２．８５９ｇ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）に溶解し、その反応混合物を室温で３０分間攪拌した。反応混合物をＳＣＸカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（１．３９ｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ  ７．２５（ｄ，２Ｈ）、６．６１（ｄ，２Ｈ）、３．７２（ｓ，１Ｈ）、３．０７（ｄｔ，２Ｈ）、２．９１（ｓ，１Ｈ）、２．５８（ｔ，２Ｈ）、１．８９（ｄｄ，２Ｈ）、１．６６（ｓ，２Ｈ）、１．４５（ｑｄ，２Ｈ）
Ｄ：２−（４−（（４−（４−アミノフェニルチオ）ピペリジン−１−イル）メチル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール
【０１９４】
【化１０４】
2013508438.tif 000106
４−（ピペリジン−４−イルチオ）アニリン（６．６９ｍｍｏｌ、１．３９４６ｇ）、２−（４−（ブロモメチル）フェニル−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（６．６９ｍｍｏｌ、２．２５６ｇ）および炭酸カリウム（１３．３９ｍｍｏｌ、１．８５０ｇ）をアセトニトリル（２０ｍＬ）中で併せ、その反応混合物を室温で１時間攪拌した。その反応混合物を真空下で濃縮し、ジクロロメタンと水とで分配した。有機層を分離し、乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をシリカカラムクロマトグラフィー（２．５〜５％メタノール／ジクロロメタン勾配で溶離）によって精製して、表題化合物（１．９３ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４６５．０［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｅ：（Ｓ）−１−（４−（１−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペリジン−４−イルチオ）フェニル）−３−（テトラヒドロフラン−３−イル）尿素
２−（４−（（４−（４−アミノフェニルチオ）ピペリジン−１−イル）メチル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（１．０７６ｍｍｏｌ、５００ｍｇ）およびカルボノクロリジン酸４−ニトロフェニル（１．０７６ｍｍｏｌ、２１７ｍｇ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）中で併せ、その反応混合物を室温で１時間攪拌した。（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−アミン塩酸塩（２．１５３ｍｍｏｌ、２６６ｍｇ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（２．１５３ｍｍｏｌ、０．３５６ｍＬ、２７８ｍｇ）を添加し、その反応混合物を３０分間攪拌した。反応混合物を水で洗浄し、有機層を分離し、乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をシリカカラムクロマトグラフィー（０〜１０％メタノール／ジクロロメタン勾配で溶離）によって精製して、表題化合物（２８４ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５７８．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例１９】
【０１９５】
１−（４−（１−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペリジン−４−イルスルフィニル）フェニル）−３−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）尿素
【０１９６】
【化１０５】
2013508438.tif 000107
（Ｓ）−１−（４−（１−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペリジン−４−イルチオ）フェニル）−３−（テトラヒドロフラン−３−イル）尿素（０．２４６ｍｍｏｌ、１４２ｍｇ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、その溶液を０℃に冷却した。３−クロロベンゾペルオキソ酸（０．２４６ｍｍｏｌ、４２．４ｍｇ）を添加し、その反応混合物を２時間攪拌した。反応混合物をメタノールおよびジクロロメタンで希釈した。反応混合物を水で洗浄し、有機層を分離し、乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をシリカカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール／アンモニア勾配で溶離）によって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５９４．５［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例２０】
【０１９７】
１−（４−（１−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペリジン−４−イルスルホニル）フェニル）−３−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）尿素
【０１９８】
【化１０６】
2013508438.tif 000108
Ａ：４−（４−ニトロフェニルチオ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
４−ニトロベンゼンチオール（５．９３ｍｍｏｌ、１．１５ｇ）および水素化ナトリウム（８．１２ｍｍｏｌ、０．３２５ｇ）をテトラヒドロフラン中で併せ、０℃で３０分間攪拌した。４−（メチルスルホニルオキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８．８９ｍｍｏｌ、２．４８４ｇ）を添加し、その反応混合物を６０℃で一晩加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物をジクロロメタンに溶解し、水で洗浄した。有機層を分離し、真空下で濃縮した。残留物をシリカカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン）によって精製して、表題化合物（１．４５ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３３９．５［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｂ：４−（ピペリジン−４−イルスルホニル）アニリン
工程１：ジクロロメタン中の４−（４−ニトロフェニルチオ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．２１６ｍｍｏｌ、０．７５ｇ）の氷冷溶液に、３−クロロペルオキシ安息香酸（４．４３ｍｍｏｌ、０．９９３ｇ）を添加した。その反応物を０℃で３０分間攪拌し、その後、放置して室温に温め、さらに２時間攪拌した。その反応混合物をジクロロメタンおよび１Ｍ塩酸で希釈した。有機層を分離し、乾燥させて、中間体４−（４−ニトロフェニルスルホニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。
【０１９９】
工程２：４−（４−ニトロフェニルスルホニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．２１４ｍｍｏｌ、８２０ｍｇ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解した。トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を添加し、その反応物を室温で１時間攪拌した。その反応混合物を真空下で濃縮し、ＳＣＸクロマトグラフィーによって精製して、中間体４−（４−ニトロフェニルスルホニル）ピペリジン（６４０ｍｇ）を得た。
【０２００】
工程３：４−（４−ニトロフェニルスルホニル）ピペリジン（２．３６８ｍｍｏｌ、６４０ｍｇ）およびパラジウム（炭素上１０％、Ｄｅｇｕｓｓａ）（０．０２４ｍｍｏｌ、５０．４ｍｇ）をエタノール中、３ｂａｒ、室温で１時間水素化した。その反応混合物をセライトによって濾過し、真空下で濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２４１．３［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｃ：２−（４−（（４−（４−アミノフェニルスルホニル）ピペリジン−１−イル）メチル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール
４−（ピペリジン−４−イルスルホニル）アニリン（１．７４８ｍｍｏｌ、４２０ｍｇ）、２−（４−（ブロモメチル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（１．７４８ｍｍｏｌ、５８９ｍｇ）および炭酸カリウム（３．５０ｍｍｏｌ、４８３ｍｇ）をアセトニトリル（５ｍＬ）中で併せた。ジメチルスルホキシド（０．５ｍＬ）を添加し、その反応物を室温で１．５時間攪拌した。その反応混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残留物をＳＣＸクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（７００ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４９７．０［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｄ：１−（４−（１−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペリジン−４−イルスルホニル）フェニル）−３−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）尿素
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の２−（４−（（４−（４−アミノフェニルスルホニル）ピペリジン−１−イル）メチル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（０．２０１ｍｍｏｌ、１００ｍｇ）およびカルボノクロリジン酸４−ニトロフェニル（０．２０１ｍｍｏｌ、４０．６ｍｇ）の溶液を室温で３０分間攪拌した。１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オール（０．４０３ｍｍｏｌ、０．０５１ｍＬ、３５．９ｍｇ）を添加し、その反応物を室温で一晩攪拌した。その反応混合物を真空下で濃縮し、残留物をシリカカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン〜ジクロロメタン中の５％メタノール）によって精製して、表題化合物（３５．５ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６１２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
以下の化合物を同様に調製した。
【０２０１】
２０Ｂ：（Ｓ）−１−（４−（１−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペリジン−４−イルスルホニル）フェニル）−３−（２−テトラヒドロフラン−３−イル）尿素
【０２０２】
【化１０７】
2013508438.tif 000109
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６１０．５［Ｍ＋Ｈ］＋
２０Ｃ：１−（４−（１−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペリジン−４−イルスルホニル）フェニル）−３−（オキセタン−３−イル）尿素
【０２０３】
【化１０８】
2013508438.tif 000110
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５９６．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例２１】
【０２０４】
４−（３−（シクロプロピルメチル）ウレイド）−Ｎ−（１−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ−メチルベンズアミド
【０２０５】
【化１０９】
2013508438.tif 000111
Ａ：４−（３−（シクロプロピルメチル）ウレイド）安息香酸エチル
【０２０６】
【化１１０】
2013508438.tif 000112
ジクロロメタン（４０ｍＬ）中のシクロプロピルメタンアミン（５７．５ｍｍｏｌ、４．９９ｍＬ、４．０９ｇ）に、ジクロロメタン（４５ｍＬ）中の４−イソシアナト安息香酸エチル（５２．３ｍｍｏｌ、１０ｇ）を添加し、その反応物を一晩攪拌した。その後、その反応物を減圧下で濃縮して、表題化合物（１４．７ｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ  ０．２（２Ｈ，ｍ）０．５，（２Ｈ，ｍ）０．９５（１Ｈ，ｍ）１．４（３Ｈ，ｔ）、３．１（２Ｈ，ｍ）４．３５（２Ｈ，ｑ）、５．１５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、７．０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、７．４（２Ｈ，ｄ）８．０（２Ｈ，ｄ）
Ｂ：４−（３−（シクロプロピルメチル）ウレイド）安息香酸
【０２０７】
【化１１１】
2013508438.tif 000113
４−（３−（シクロプロピルメチル）ウレイド）安息香酸エチル（５５．３ｍｍｏｌ、１４．５ｇ）をエタノール（４００ｍＬ）に懸濁させ、４Ｍ水酸化ナトリウム（３３２ｍｍｏｌ、８３ｍＬ）を添加した。その後、その反応物を、完全な鹸化が達成されるまで、還流させた。蒸発によりエタノールを除去し、その反応物を濃塩酸で中和した。白色沈殿を回収し、水で洗浄した。その材料を真空下で乾燥させて、表題化合物（１２．１ｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ、４００ＭＨｚ）：δ０．２（２Ｈ，ｍ）０．５，（２Ｈ，ｍ）０．９５（１Ｈ，ｍ），３．０（２Ｈ，ｍ）６．３５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）７．４（２Ｈ，ｄ）７．８（２Ｈ，ｄ）８．９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）
Ｃ：１−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペリジン−４−イル（メチル）カルバマート
【０２０８】
【化１１２】
2013508438.tif 000114
アセトニトリル（２０ｍＬ）中のメチル（ピペリジン−４−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．０９ｍｍｏｌ、１．０９ｇ）、２−（４−（ブロモメチル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（５．０９ｍｍｏｌ、１．７１４ｇ）および炭酸水素ナトリウム（７．６３ｍｍｏｌ、０．６４１ｇ）の混合物を２時間還流させた。その反応物を減圧下で濃縮し、ジクロロメタンを添加した。その懸濁液を濾過し、濾液をシリカでのクロマトグラフィー（ジクロロメタンから酢酸エチルへの勾配で溶離）に付して、表題化合物（１．７ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４７１．１［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｄ：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（（４−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イル）メチル）フェニル）プロパン−２−オール
【０２０９】
【化１１３】
2013508438.tif 000115
１−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペリジン−４−イル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．１９ｍｍｏｌ、１．５ｇ）、ジクロロメタン（５ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）の混合物を２０時間攪拌した。ＳＣＸクロマトグラフィーによる精製によって、表題化合物（１．１ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３７１．４［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｅ：４−（３−（シクロプロピルメチル）ウレイド）−Ｎ−（１−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ−メチルベンズアミド
クロロメタン（５０ｍＬ）中の４−（３−（シクロプロピルメチル）ウレイド安息香酸（０．８１０ｍｍｏｌ、１９０ｍｇ）、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（（４−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イル）メチル）フェニル）プロパン−２−オール（０．８１０ｍｍｏｌ、３００ｍｇ）およびトリエチルアミン（１．９４４ｍｍｏｌ、０．２７１ｍＬ、１９７ｍｇ）の混合物にＮ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（０．９７２ｍｍｏｌ、１８６ｍｇ）を添加した。その反応物を２４時間攪拌した。ジクロロメタンからジクロロメタン／メタノール（１０％）で溶離するシリカでのクロマトグラフィーによって表題化合物（３７０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５８７．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例２２】
【０２１０】
４−（３−（シクロプロピルメチル）ウレイド）−Ｎ−エチル−Ｎ−（１−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）ベンズアミド
【０２１１】
【化１１４】
2013508438.tif 000116
Ａ：エチル（１−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）カルバマート
【０２１２】
【化１１５】
2013508438.tif 000117
アセトニトリル（４０ｍＬ）中のエチル（ピペリジン−４−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０．９５ｍｍｏｌ、２．５ｇ）、２−（４−（ブロモメチル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（１０．９５ｍｍｏｌ、３．６９ｇ）および炭酸水素ナトリウム（１６．４２ｍｍｏｌ、１．３８０ｇ）の混合物を２時間還流させた。その反応物を減圧下で濃縮し、ジクロロメタンを添加した。その懸濁液を濾過し、濾液をシリカでのクロマトグラフィー（ジクロロメタンから酢酸エチルへの勾配で溶離）に付して、表題化合物（３．３ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４８５．１［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｂ：２−（４−（（４−（エチルアミノ）ピペリジン−１−イル）メチル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール
【０２１３】
【化１１６】
2013508438.tif 000118
エチル（１−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６．６１ｍｍｏｌ、３．２ｇ）、ジクロロメタン（１０ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）の混合物を２０時間攪拌した。ＳＣＸクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物（２．５ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３８５．１［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｃ：４−（３−（シクロプロピルメチル）ウレイド）−Ｎ−エチル−Ｎ−（１−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）ベンズアミド
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の４−（３−シクロプロピルメチル）ウレイド）安息香酸（０．７８１ｍｍｏｌ、１８３ｍｇ）、２−（４−（（４−（エチルアミノ）ピペリジン−１−イル）メチル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（０．７８１ｍｍｏｌ、３００ｍｇ）およびトリエチルアミン（１．８７３ｍｍｏｌ、０．２６１ｍＬ、１９０ｍｇ）の混合物に、Ｎ１−（（エチルイミノ）メチレン−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（０．９３７ｍｍｏｌ、１８０ｍｇ）を添加した。その反応物を２４時間攪拌した。ジクロロメタンからジクロロメタン／メタノール（１０％）で溶離するシリカでのクロマトグラフィーによって、表題化合物（２５０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６０１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例２３】
【０２１４】
４−（３−（シクロプロピルメチル）ウレイド）−Ｎ−（１−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピロリジン−３−イル）−Ｎ−メチルベンズアミド
【０２１５】
【化１１７】
2013508438.tif 000119
Ａ：４−（３−（シクロプロピルメチル）ウレイド）−Ｎ−メチル−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）ベンズアミド
【０２１６】
【化１１８】
2013508438.tif 000120
工程１：ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の４−（３−（シクロプロピルメチル）ウレイド）安息香酸（４．９９ｍｍｏｌ、１．１７０ｇ）、３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．９９ｍｍｏｌ、１ｇ）およびトリエチルアミン（１１．９８ｍｍｏｌ、１．６７０ｍＬ、１．２１３ｇ）の攪拌混合物に、Ｎ１−（（エチルイミノ）メチレン−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（５．９９ｍｍｏｌ、１．１４９ｇ）を添加した。その反応物を２０時間攪拌した。シリカでのクロマトグラフィー（ジクロロメタンから酢酸エチルへの勾配で溶離）によって、中間体３−（４−（３−（シクロプロピルメチル）ウレイド）−Ｎ−メチルベンズアミド）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２ｇ）を得た。
【０２１７】
工程２：３−（４−（３−（シクロプロピルメチル）ウレイド）−Ｎ−メチルベンズアミド）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．８０ｍｍｏｌ、２ｇ）、トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）およびジクロロメタン（１０ｍＬ）の混合物を２０時間攪拌した。その反応物を減圧下で濃縮し、ＳＣＸクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（１．５ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３１７．１［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｂ：４−（３−（シクロプロピルメチル）ウレイド）−Ｎ−（１−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピロリジン−３−イル）−Ｎ−メチルベンズアミド
アセトニトリル（４０ｍＬ）中の４−（３−（シクロプロピルメチル）ウレイド）−Ｎ−メチル−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）ベンズアミド（４．７４ｍｍｏｌ、１．５ｇ）、２−（４−（ブロモメチル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（４．７４ｍｍｏｌ、１．５９８ｇ）および炭酸カリウム（７．１１ｍｍｏｌ、０．９８３ｇ）の混合物を５時間還流させた。その反応物を減圧下で濃縮し、ジクロロメタン／メタノールを添加した。その懸濁液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。ジクロロメタン／メタノールの勾配で溶離するシリカでのクロマトグラフィーによって、表題化合物（４００ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５７３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例２４】
【０２１８】
４−（３−（シクロプロピルメチル）ウレイド）−Ｎ−（１−（３−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ−メチルベンズアミド
【０２１９】
【化１１９】
2013508438.tif 000121
Ａ：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ｍ−トルイルプロパン−２−オール
フッ化セシウム（８．３２８ｇ、５４．８３ｍｍｏｌ）を、−７８℃でＮ，Ｎ−ジメチルホルミアミド（３０ｍＬ）中の３−メチル安息香酸エチル（５．８２ｍＬ、３６．４９ｍｍｏｌ）および（トリフルオロメチル）トリメチルシラン（２３．３５ｍＬ、１４６．３６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。その混合物を６８時間にわたってゆっくりと放置して周囲温度に温めた。その反応混合物を水で洗浄し、減圧下で濃縮し、シリカクロマトグラフィー（ヘプタンから５％酢酸エチル／９５％ヘプタンへの溶媒勾配で溶離）によって精製して、表題化合物（３５９ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ  ７．２８−７．５７（４Ｈ，ｍ）、２．４０（３Ｈ，ｓ）
Ｂ：２−（３−（ブロモメチル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール
Ｎ−ブロモスクシンイミド（２０７ｍｇ、１．１６２ｍｍｏｌ）を四塩化炭素（６ｍＬ）中の１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ｍ−トルイルプロパン−２−オール（３００ｍｇ、１．１６２ｍｍｏｌ）および２，２’−アゾビス（イソブチロニトリル）（０．１９１ｍｇ、１．１６２μｍｏｌ）の溶液に添加した。その混合物を１８時間還流させ、その後、減圧下で濃縮した。その粗製材料をジエチルエーテルおよびヘプタンに溶解し、ダイカライトによって濾過し、シリカクロマトグラフィー（２％酢酸エチル／９８％ヘプタンから１０％酢酸エチル／９０％ヘプタンへの溶媒勾配で溶離）によって精製して、表題化合物（８４ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ  ７．３９−７．７８（４Ｈ，ｍ）、４．５１（２Ｈ，ｓ）
Ｃ：４−（４−（３−（シクロプロピルメチル）ウレイド）−Ｎ−メチルベンズアミド）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０２２０】
【化１２０】
2013508438.tif 000122
プロパンホスホン酸環式無水物（３．７４ｍＬ、６．４０ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の４−（３−（シクロプロピルメチル）ウレイド）安息香酸（５００ｍｇ、２．１３４ｍｍｏｌ）、４−（メチルアミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４５７ｍｇ、２．１３４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．１９ｍＬ、８．５４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。その混合物を周囲温度で３．５時間攪拌し、その後、減圧下で濃縮した。その粗製材料をシリカクロマトグラフィー（２．５％メタノール／９７．５％ジクロロメタンから５％メタノール／９５％ジクロロメタンへの溶媒勾配で溶離）によって精製して、表題化合物（４４０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４３１．５［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｄ：４−（３−（シクロプロピルメチル）ウレイド）−Ｎ−メチル−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）ベンズアミド
【０２２１】
【化１２１】
2013508438.tif 000123
２，２，２−トリフルオロ酢酸（１．８８ｍＬ、２４．３９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）中の４−（４−（３−（シクロプロピルメチル）ウレイド）−Ｎ−メチルベンズアミド）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４２０ｍｇ、０．９７５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。その混合物を周囲温度で４時間攪拌し、その後、強陽イオン交換カラムクロマトグラフィーで処理して、表題化合物（３００ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３３１．１［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｅ：４−（３−（シクロプロピルメチル）ウレイド）−Ｎ−（１−（３−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ−メチルベンズアミド
２−（３−（ブロモメチル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（８４ｍｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（３ｍＬ）中の４−（３−（シクロプロピルメチル）ウレイド）−Ｎ−メチル−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）ベンズアミド（８２ｍｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（１５ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１０３ｍｇ、０．７４８ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、その溶液を周囲温度で一晩攪拌した。その反応混合物を真空下で濃縮し、ジクロロメタンに溶解し、水で洗浄し、シリカクロマトグラフィー（ジクロロメタンから３．５％メタノール／９６．５％ジクロロメタンへの溶媒勾配で溶離）によって精製して、表題化合物（５７ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５８７．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例２５】
【０２２２】
１−（４−（１−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）フェニル）−３−（ピリジン−４−イル）尿素
【０２２３】
【化１２２】
2013508438.tif 000124
Ａ：２−（４−（（４−（４−アミノフェニル）ピペリジン−１−イル）メチル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール
【０２２４】
【化１２３】
2013508438.tif 000125
アセトニトリル中の４−（ピペリジン−４−イル）アニリン塩酸塩（１４．１０ｍｍｏｌ、３ｇ）、２−（４−（ブロモメチル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（１４．１０ｍｍｏｌ、４．７５ｇ）および炭酸カリウム（４２．３ｍｍｏｌ、５．８５ｇ）の混合物を２０時間、６０℃（加熱ブロック温度）に加熱した。その反応物を減圧下で濃縮し、ジクロロメタンを添加した。混合物をシリカでのクロマトグラフィー（ジクロロメタンから酢酸エチルへの勾配で溶離）に付して、表題化合物（７７０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４３３．３［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｂ：１−（４−（１−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）フェニル）−３−（ピリジン−４−イル）尿素
反応１：ジオキサン中の２−（４−（（４−（４−アミノフェニル）ピペリジン−１−イル）メチル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（０．６９４ｍｍｏｌ、３００ｍｇ）およびピリジン−４−イルカルバミン酸フェニル（１．０４１ｍｍｏｌ、２２３ｍｇ）の混合物をリアクチバイアルの中で１００℃（加熱ブロック温度）で４８時間加熱した。
【０２２５】
反応２：ジオキサン中の２−（４−（（４−（４−アミノフェニル）ピペリジン−１−イル）メチル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（０．９２５ｍｍｏｌ、４００ｍｇ）およびピリジン−４−イルカルバミン酸フェニル（１．３８８ｍｍｏｌ、２９７ｍｇ）の混合物をリアクチバイアルの中で１００℃（加熱ブロック温度）で４８時間加熱した。
【０２２６】
その後、前記２つの反応物を併せ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカでのクロマトグラフィー（ジクロロメタンからジクロロメタン／メタノール（１５％）への勾配で溶離）によって精製し、その後、逆相ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物（４００ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５５３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例２６】
【０２２７】
１−（２−フルオロ−４−（（１−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）（ヒドロキシ）メチル）フェニル）−３−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）尿素
【０２２８】
【化１２４】
2013508438.tif 000126
Ａ：２−（４−（（４−（４−アミノ−３−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）メチル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール
２−（４−（（４−（４−アミノ−３−フルオロベンジリデン）ピペリジン−１−イル）メチル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（１．３８４ｍｍｏｌ、０．６４ｇ）を０℃に冷却し、テトラヒドロフラン中の１Ｍジボラン溶液（５．５４ｍｍｏｌ、５．５４ｍＬ）を一滴ずつ添加した。その混合物を放置して室温に温め、一晩攪拌した。混合物を０℃に冷却し、エタノールをゆっくりと添加した。その後、水（２０ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（８．３０ｍｍｏｌ、０．３３２ｇ）を、続いて過酸化水素（２４．９１ｍｍｏｌ、２．４２１ｇ）を、攪拌しながらゆっくりと添加した。その混合物を室温で１６時間攪拌した。その反応混合物を塩化アンモニウムの水溶液（５０ｍＬ）に注入し、その混合物をジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。その後、併せた有機相を水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２％から１０％メタノール／ジクロロメタンで溶離）によって精製して、表題化合物（６０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４８１．１［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｂ：１−（２−フルオロ−４−（（１−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）（ヒドロキシ）メチル）フェニル）−３−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）尿素
２−（４−（（４−（（４−アミノ−３−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）メチル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（０．１２５ｍｍｏｌ、６０ｍｇ）およびクロロギ酸４−ニトロフェニル（０．１２５ｍｍｏｌ、２５．２ｍｇ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中で併せ、その反応物を室温で１時間攪拌した。（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−アミン塩酸塩（０．１２５ｍｍｏｌ、１５．４３ｍｇ）およびトリエチルアミン（０．５００ｍｍｏｌ、５０．６ｍｇ）を添加し、その混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタンから１０％メタノール／ジクロロメタンで溶離）によって精製して、表題化合物（１３ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５９４．７［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例２７】
【０２２９】
１−（４−（１−（１−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）−１−ヒドロキシエチル）フェニル）−３−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）尿素
【０２３０】
【化１２５】
2013508438.tif 000127
Ａ：Ｎ−（４−（１−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペリジン−４−カルボニル）フェニル）アセトアミド
Ｎ−メチル−２−ピロリジノン（５ｍＬ）中のＮ−（４−（ピペリジン−４−カルボニル）フェニル）アセトアミド（３．８２ｍｍｏｌ、０．９４ｇ）および炭酸カリウム（１１．４５ｍｍｏｌ、１．５８２ｇ）の攪拌混合物に、２−（４−（ブロモメチル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（３．８２ｍｍｏｌ、１．２８６ｇ）を添加した。その反応物を室温で週末にわたって攪拌した。メタノール（３０ｍＬ）を添加し、その反応物を濾過した。濾液を強陽イオン交換カラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（１．５１ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５０３．０［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｂ：Ｎ−（４−（１−（１−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）−１−ヒドロキシエチル）フェニル）アセトアミド
Ｎ−（４−（１−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペリジン−４−カルボニル）フェニル）アセトアミド（１．７０２ｍｍｏｌ、８５５ｍｇ）を窒素下で無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却した。ジエチルエーテル中の３Ｍメチルマグネシウムブロミド（３．４０ｍｍｏｌ、１．１３４ｍＬ）を添加し、その混合物を−７８℃で３０分間攪拌した後、放置して室温に温め、さらに４時間攪拌した。この時間の後、さらなるジエチルエーテル中３Ｍメチルマグネシウムブロミド（３．４０ｍｍｏｌ、１．１３４ｍＬ）を添加し、その混合物を２時間攪拌した。混合物を０℃に冷却し、塩化アンモニウムの飽和溶液（３０ｍＬ）で反応停止させた。その混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出し、水（３０ｍＬ）で洗浄し、その後、ブラインで洗浄した。有機部分を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタンから１５％メタノール／ジクロロメタンで溶離）によって精製して表題化合物（３００ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５１９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｃ：２−（４−（（４−（１−（４−アミノフェニル）−１−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル）メチル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール
Ｎ−（４−（１−（１−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）−１−ヒドロキシエチル）フェニル）アセトアミド（０．４８２ｍｍｏｌ、２５０ｍｇ）をエタノール（５ｍＬ）に溶解し、２Ｍ塩酸（１２．００ｍｍｏｌ、６ｍＬ）を添加した。その混合物を５時間、１００℃に加熱し、その後、冷却した。その混合物を強陽イオン交換カラムクロマトグラフィーによって精製し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタンから１０％メタノール／ジクロロメタンで溶離）によって精製して、表題化合物（１２０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４７７．２［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｄ：１−（４−（１−（１−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）−１−ヒドロキシエチル）フェニル）−３−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）尿素
２−（４−（（４−（１−（４−アミノフェニル）−１−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル）メチル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（０．２５２ｍｍｏｌ、１２０ｍｇ）およびクロロギ酸４−ニトロフェニル（０．２５２ｍｍｏｌ、５０．８ｍｇ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中で併せ、その反応物を室温で１時間攪拌した。１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オール（０．２５２ｍｍｏｌ、２２．４５ｍｇ）およびトリエチルアミン（０．７５６ｍｍｏｌ、７６ｍｇ）を添加し、その混合物を室温で一晩攪拌した。その混合物を減圧下で濃縮し、得られた残留物をＨＰＬＣによって精製し、その後、強陽イオン交換カラムクロマトグラフィーで処理した。得られた生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２％から１５％メタノール／ジクロロメタンで溶離）によって精製して、表題化合物（５ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５９２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例２８】
【０２３１】
１−（４−（１−（１−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）−１−メトキシエチル）フェニル）−３−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）尿素
【０２３２】
【化１２６】
2013508438.tif 000128
Ａ：Ｎ−（４−（１−（１−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）−１−ヒドロキシエチル）フェニル）アセトアミド
Ｎ−（４−（１−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペリジン−４−カルボニル）フェニル）アセトアミド（１．７０２ｍｍｏｌ、８５５ｍｇ）を窒素下で無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却した。ジエチルエーテル中の３Ｍメチルマグネシウムブロミド（３．４０ｍｍｏｌ、１．１３４ｍＬ）を添加し、その混合物を−７８℃で３０分間攪拌した後、放置して室温に温め、さらに４時間攪拌した。この時間の後、さらなるジエチルエーテル中３Ｍメチルマグネシウムブロミド（３．４０ｍｍｏｌ、１．１３４ｍＬ）を添加し、その混合物を２時間攪拌した。混合物を０℃に冷却し、塩化アンモニウムの飽和溶液（３０ｍＬ）で反応停止させた。その混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出し、水（３０ｍＬ）で洗浄し、その後、ブラインで洗浄した。有機部分を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタンから１５％メタノール／ジクロロメタンで溶離）によって精製して表題化合物（３００ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５１９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｂ：２−（４−（（４−（１−（４−アミノフェニル）−１−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル）メチル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール
Ｎ−（４−（１−（１−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）−１−ヒドロキシエチル）フェニル）アセトアミド（０．４８２ｍｍｏｌ、２５０ｍｇ）をエタノール（５ｍＬ）に溶解し、２Ｍ塩酸（１２．００ｍｍｏｌ、６ｍＬ）を添加した。その混合物を５時間、１００℃に加熱し、その後、冷却した。その混合物を強陽イオン交換カラムクロマトグラフィーによって精製し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタンから１０％メタノール／ジクロロメタンで溶離）によって精製して、表題化合物（１２０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４７７．２［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｃ：１−（４−（１−（１−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）−１−メトキシエチル）フェニル）−３−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）尿素
２−（４−（（４−（１−（４−アミノフェニル）−１−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル）メチル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（０．２５２ｍｍｏｌ、１２０ｍｇ）およびクロロギ酸４−ニトロフェニル（０．２５２ｍｍｏｌ、５０．８ｍｇ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中で併せ、その反応物を室温で１時間攪拌した。１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オール（０．２５２ｍｍｏｌ、２２．４５ｍｇ）およびトリエチルアミン（０．７５６ｍｍｏｌ、７６ｍｇ）を添加し、その混合物を室温で一晩攪拌した。その混合物を減圧下で濃縮し、得られた残留物をＨＰＬＣによって精製し、その後、強陽イオン交換カラムクロマトグラフィーで処理した。得られた生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２％から１５％メタノール／ジクロロメタンで溶離）によって精製して、表題化合物（４０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６０６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例２９】
【０２３３】
１−（４−（１−（１−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）エチル）フェニル）−３−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）尿素
【０２３４】
【化１２７】
2013508438.tif 000129
Ａ：２−（４−（（４−（１−（４−アミノフェニル）エチリデン）ピペリジン−１−イル）メチル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール
Ｎ−（４−（１−（１−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）−１−ヒドロキシエチル）フェニル）アセトアミド（０．４８２ｍｍｏｌ、２５０ｍｇ）をエタノール（５ｍＬ）に溶解し、２Ｍ塩酸（１２．００ｍｍｏｌ、６ｍＬ）を添加した。その混合物を５時間、１００℃に加熱し、その後、冷却した。その混合物を強陽イオン交換カラムクロマトグラフィーによって精製し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタンから１０％メタノール／ジクロロメタンで溶離）によって精製して、表題化合物（１００ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４５９．０［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｂ：１−（４−（１−（１−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）エチル）フェニル）−３−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）尿素
２−（４−（（４−（１−（４−アミノフェニル）エチル）ピペリジン−１−イル）メチル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（０．１７８ｍｍｏｌ、８２ｍｇ）およびクロロギ酸４−ニトロフェニル（０．１７８ｍｍｏｌ、３５．９ｍｇ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中で併せ、反応物を室温で１時間攪拌した。１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オール（０．１７８ｍｍｏｌ、１５．８７ｍｇ）およびトリエチルアミン（０．５３４ｍｍｏｌ、５４．１ｍｇ）を添加し、その混合物を室温で一晩攪拌した。その混合物を減圧下で濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタンから１０％メタノール／ジクロロメタンで溶離）によって精製して、表題化合物（１６ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５７６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例３０】
【０２３５】
１−（４−（１−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペリジン−４−カルボニル）フェニル）−３−（オキセタン−３−イル）尿素
【０２３６】
【化１２８】
2013508438.tif 000130
Ａ：（４−アミノフェニル）（１−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）メタノン
Ｎ−（４−（１−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペリジン−４−カルボニル）フェニル）アセトアミド（１．１２８ｍｍｏｌ、５６７ｍｇ）をエタノール（２０ｍＬ）に溶解し、２Ｍ塩酸（５６．４ｍｍｏｌ、２８．２ｍＬ）を添加した。その混合物を一晩１００℃に加熱して、冷却した。その混合物を強陽イオン交換カラムクロマトグラフィーによって精製し、減圧下で濃縮して、表題化合物（３３８ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４６１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｂ：１−（４−（１−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペリジン−４−カルボニル）フェニル）−３−（オキセタン−３−イル）尿素
（４−アミノフェニル）（１−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）メタノン（０．３６７ｍｍｏｌ、１６９ｍｇ）およびクロロギ酸４−ニトロフェニル（０．３６７ｍｍｏｌ、７４．０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中で併せ、室温で１時間攪拌した。オキセタン−３−アミン（０．７３４ｍｍｏｌ、５３．７ｍｇ）およびトリエチルアミン（１．１０１ｍｍｏｌ、１１１ｍｇ）を添加し、その混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、得られた残留物を塩基性ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物（４３ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５６０．２［Ｍ＋Ｈ］＋
以下の化合物を同様に調製した：
３０Ｂ：１−（４−（１−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペリジン−４−カルボニル）フェニル）−３−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）尿素
【０２３７】
【化１２９】
2013508438.tif 000131
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５７６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例３１】
【０２３８】
１−（４−（（１−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）（メチル）アミノ）フェニル）−３−（ピリジン−４−イル）尿素
【０２３９】
【化１３０】
2013508438.tif 000132
Ａ：Ｎ１−メチル−Ｎ１−（ピペリジン−４−イル）ベンゼン−１，４−ジアミン
工程１：１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（１２．２４ｍｍｏｌ、１．７２６ｇ）、１−ベンジル−Ｎ−メチルピペリジン−４−アミン（１２．２４ｍｍｏｌ、２．５ｇ）および炭酸カリウム（１２．２４ｍｍｏｌ、１．６９１ｇ）の混合物を、油浴を使用して４８時間、１００℃で加熱した。その反応混合物を放置して室温に冷却し、ジクロロメタンで希釈し、濾過した。濾液を真空下で濃縮して、中間体１−ベンジル−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ニトロフェニル）ピペリジン−４−アミン（３．８ｇ）を得た。
【０２４０】
工程２：１−ベンジル−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ニトロフェニル）ピペリジン−４−アミン（１１．６８ｍｍｏｌ、３．８ｇ）および炭素担持パラジウム（ｄｅｇｕｓｓａ）（０．１１７ｍｍｏｌ、０．２４９ｇ）をメタノール（５０ｍＬ）／酢酸エチル（２０ｍＬ）中、５ｂａｒで、室温で一晩、水素化した。その反応混合物をセライトによって濾過し、真空下で濃縮して、表題化合物（２．６ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２０６．１［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｂ：２−（４−（（４−（（４−アミノフェニル）（メチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）メチル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール
２−（４−（ブロモメチル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（１．９４８ｍｍｏｌ、０．６５７ｇ）、Ｎ１−メチル−Ｎ１−（ピペリジン−４−イル）ベンゼン−１，４−ジアミン（１．９４８ｍｍｏｌ、０．４ｇ）および炭酸カリウム（５．８４ｍｍｏｌ、０．８０８ｇ）を併せ、室温で１時間、アセトニトリル（５０ｍＬ）中で攪拌した。その反応混合物を濾過し、真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、重炭酸ナトリウム飽和溶液で洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をシリカカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタンからジクロロメタン中の８％メタノール）によって精製して、表題化合物（２６０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４６２．４［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｃ：１−（４−（（１−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）（メチル）アミノ）フェニル）−３−（ピリジン−４−イル）尿素
２−（４−（（４−（（４−アミノフェニル）（メチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）メチル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（０．２６０ｍｍｏｌ、１２０ｍｇ）およびピリジン−４−イルカルバミン酸フェニル（０．３９０ｍｍｏｌ、８４ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）およびジオキサン（１ｍＬ）中で併せ、一晩、１００℃に加熱した。その反応混合物を真空下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（酸性条件）およびＳＣＸクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（４４．２ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５８２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例３２】
【０２４１】
１−（４−（（１−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）（メチル）アミノ）フェニル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）尿素
【０２４２】
【化１３１】
2013508438.tif 000133
ジクロロメタン（１ｍＬ）中の２−（４−（（４−（（４−アミノフェニル）（メチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）メチル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（０．３０３ｍｍｏｌ、１４０ｍｇ）およびカルボノクロリジン酸４−ニトロフェニル（０．３０３ｍｍｏｌ、６１．２ｍｇ）を室温で３０分間攪拌した。テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン（０．６０７ｍｍｏｌ、６１．４ｍｇ）を添加し、その後、トリエチルアミン（０．９１０ｍｍｏｌ、０．１２７ｍＬ、９２ｍｇ）を添加し、その反応物を室温で一晩攪拌した。その反応混合物をジクロロメタン／重炭酸ナトリウム飽和溶液で希釈し、疎水性フリットによって濾過した。有機層を濃縮し、残留物をシリカカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタンからジクロロメタン中の４％メタノール）によって精製して、表題化合物（７４．２ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５８９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例３３】
【０２４３】
１−（３−フルオロ−４−（（１−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）（メチル）アミノ）フェニル）−３−（ピリジン−４−イル）尿素
【０２４４】
【化１３２】
2013508438.tif 000134
工程１：４−（（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）（メチル）アミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．８３ｍｍｏｌ、１ｇ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解した。トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を添加し、その反応混合物を室温で３０分間攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、ＳＣＸクロマトグラフィーによって精製して、中間体Ｎ−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）−Ｎ−メチルピペリジン−４−アミン（６００ｍｇ）を得た。
【０２４５】
工程２：２−（４−（ブロモメチル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（２．３６９ｍｍｏｌ、１．１４１ｍＬ、７９８ｍｇ）、Ｎ−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）−Ｎ−メチルピペリジン−４−アミン（２．３６９ｍｍｏｌ、６００ｍｇ）および炭酸カリウム（７．１１ｍｍｏｌ、９８２ｍｇ）を併せ、７０℃で一晩、アセトニトリル（５０ｍＬ）中で攪拌した。その反応混合物を濾過し、真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、重炭酸ナトリウム飽和溶液で洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、中間体１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（（４−（（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）（メチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）メチル）フェニル）プロパン−２−オール（１．５ｇ）を得た。
【０２４６】
工程３：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（（４−（（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）（メチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）メチル）フェニル）プロパン−２−オール（１．４７２ｍｍｏｌ、７５０ｍｇ）およびパラジウム（炭素上１０％、Ｄｅｇｕｓｓａ）（０．０１５ｍｍｏｌ、３１．３ｍｇ）を酢酸エチル（１０ｍＬ）中、５ｂａｒで１時間、室温で水素化した。その反応混合物を濾過し、真空下で濃縮して、中間体２−（４−（（４−（（４−アミノ−２−フルオロフェニル）（メチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）メチル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（３００ｍｇ）を得た。
【０２４７】
工程４：２−（４−（（４−（（４−アミノ−２−フルオロフェニル）（メチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）メチル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（０．２０９ｍｍｏｌ、１００ｍｇ）およびピリジン−４−イルカルバミン酸フェニル（０．３１３ｍｍｏｌ、６７．０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）およびジオキサン（１ｍＬ）中で併せ、一晩、８０℃に加熱した。その反応混合物を真空下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（酸性条件）およびＳＣＸクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（８３．９ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６００．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例３４】
【０２４８】
１−（３−（１−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）尿素
【０２４９】
【化１３３】
2013508438.tif 000135
Ａ：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（（４−（３−ニトロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）フェニル）プロパン−２−オール
ジクロロメタン中の４−（３−ニトロフェノキシ）ピペリジン塩酸塩（１１．８７ｍｍｏｌ、３．０７ｇ）およびトリエチルアミン（３５．６ｍｍｏｌ、４．９６ｍＬ、３．６０ｇ）の攪拌混合物に、２−（４−（ブロモメチル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（１１．８７ｍｍｏｌ、４．００ｇ）を添加した。その反応物を２０時間攪拌し、その後、濾過した。濾液をシリカでのクロマトグラフィー（ジクロロメタンから酢酸エチルへの勾配で溶離）に付して、表題化合物（４ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４７９．０［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｂ：２−（４−（（４−（３−アミノフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール
酢酸エチル中の１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（（４−（３−ニトロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）フェニル）プロパン−２−オール（８．３６ｍｍｏｌ、４ｇ）および炭素担持パラジウム（１０％）（０．２５１ｍｍｏｌ、０．２６７ｇ）の混合物を、所望の量の水素が消費されるまで、３ｂａｒで水素化した。その反応物をセライトによって濾過し、減圧下で濃縮した。酢酸エチルで溶離するシリカでのクロマトグラフィーによって、表題化合物（３．７ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４４９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｃ：１−（３−（１−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）尿素
ジクロロメタン中の２−（４−（（４−（３−アミノフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（１．１１５ｍｍｏｌ、５００ｍｇ）の攪拌溶液に、カルボノクロリジン酸４−ニトロフェニル（１．１１５ｍｍｏｌ、２２５ｍｇ）を添加し、その後、トリエチルアミン（１．１１５ｍｍｏｌ、１５５μＬ、１１３ｍｇ）を添加した。その反応物を３０分間攪拌し、その後、１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オール（２．２３０ｍｍｏｌ、１９９ｍｇ）を添加した。その反応物を２時間攪拌し、その後、シリカでのクロマトグラフィー（ジクロロメタンからジクロロメタン／メタノール（８％）への勾配で溶離）に付して、表題化合物（３００ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５６４．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例３５】
【０２５０】
１−（シクロプロピルメチル）−３−（３−（（１−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）メチル）フェニル）尿素
【０２５１】
【化１３４】
2013508438.tif 000136
Ａ：３−ニトロベンジルホスホン酸ジエチル
亜リン酸トリエチル（６９．４ｍｍｏｌ、１２．０８ｍＬ、１１．５４ｇ）中の１−（ブロモメチル）−３−ニトロベンゼン（４６．３ｍｍｏｌ、１０ｇ）の攪拌懸濁液を１００℃で４時間加熱した。その反応混合物を室温に冷却し、水とジクロロメタンとで分配した。有機層を分離し、乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をシリカカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン中の０〜５％メタノール）によって精製して、表題化合物（８ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２７４．０［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｂ：４−（３−アミノベンジル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
工程１：テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（１０．９８ｍｍｏｌ、０．４３９ｇ）の懸濁液を０℃でテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中の３−ニトロベンジルホスホン酸ジエチル（７．３２ｍｍｏｌ、２ｇ）の攪拌溶液に添加し、その反応物を３０分間攪拌した。４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７．３２ｍｍｏｌ、１．４５９ｇ）を添加し、その反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物をジクロロメタンと水とで分配した。有機層を分離し、乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をシリカカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン中の０〜２％メタノール）によって精製して、中間体４−（３−ニトロベンジリデン）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２ｇ）を得た。
【０２５２】
工程２：４−（３−ニトロベンジリデン）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６．２８ｍｍｏｌ、２ｇ）をエタノール中、３ｂａｒで１．５時間、炭素担持パラジウム（１０％）（０．１２６ｍｍｏｌ、０．１３４ｇ）で水素化した。その反応混合物をセライトによって濾過し、真空下で濃縮して表題化合物（１．７７ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２９１．３［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｃ：２−（４−（（４−（３−アミノベンジル）ピペリジン−１−イル）メチル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール
工程１：４−（３−アミノベンジル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６．０９ｍｍｏｌ、１．７７ｇ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解した。トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を添加し、その反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、ＳＣＸクロマトグラフィーによって精製して、中間体３−（ピペリジン−４−イルメチル）アニリン（１．２７ｇ）を得た。
【０２５３】
工程２：３−（ピペリジン−４−イルメチル）アニリン（６．６７ｍｍｏｌ、１．２７ｇ）、２−（４−（ブロモメチル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（６．６７ｍｍｏｌ、２．２５０ｇ）および炭酸カリウム（１３．３５ｍｍｏｌ、１．８４５ｇ）を併せ、室温でアセトニトリル（２０ｍＬ）中で１時間攪拌した。その反応混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残留物をシリカカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン中の５〜６％メタノール）によって精製して、表題化合物（９００ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４４７．０［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｄ：１−（シクロプロピルメチル）−３−（３−（（１−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）メチル）フェニル）尿素
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の２−（４−（（４−（３−アミノベンジル）ピペリジン−１−イル）メチル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（０．２２４ｍｍｏｌ、１００ｍｇ）およびカルボノクロリジン酸４−ニトロフェニル（０．２２４ｍｍｏｌ、４５．１ｍｇ）の溶液を室温で３０分間攪拌した。シクロプロピルメタンアミン（０．４５３ｍｍｏｌ、４６μＬ、３２．２ｍｇ）を添加し、その反応物を室温で一晩保持した。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物をシリカカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン中の２〜１０％メタノール）によって精製して、表題化合物（９９ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５４４．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例３６】
【０２５４】
１−（１−（１−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３−（ピリジン−４−イル）尿素
【０２５５】
【化１３５】
2013508438.tif 000137
Ａ：４−（６−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
工程１：４−（メチルスルホニルオキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３０．６ｍｍｏｌ、８．５６ｇ）、炭酸カリウム（６１．３ｍｍｏｌ、８．４７ｇ）および５−ニトロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（３０．６ｍｍｏｌ、５ｇ）を併せ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中で一晩、１００℃に加熱した。その反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、中間体位置異性体４−（６−ニトロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルと４−（６−ニトロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの混合物（５ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３４７．１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：位置異性体４−（５−ニトロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルと４−（６−ニトロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの混合物（１４．５８ｍｍｏｌ、５．０５ｇ）および炭素担持１０％パラジウム（０．５ｇ）を水素雰囲気下、エタノール（５０ｍＬ）中、５気圧で１時間攪拌した。触媒を濾過して除去し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカクロマトグラフィー（ジクロロメタンから５％メタノール／ジクロロメタンへの溶媒勾配で溶離）によって精製して表題化合物（１．７９９ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３１７．１［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｂ：１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−アミン
【０２５６】
【化１３６】
2013508438.tif 000138
４−（６−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．６９ｍｍｏｌ、１．７９９ｇ）をジクロロメタン（５ｍＬ）／トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）中で１時間、室温で攪拌した。その反応物を減圧下で濃縮し、ＳＣＸカラムに通して、表題化合物（１．０１ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２１７．１［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｃ：２−（４−（（４−（６−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール
【０２５７】
【化１３７】
2013508438.tif 000139
１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−アミン（４．６２ｍｍｏｌ、１ｇ）、２−（４−（ブロモメチル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（４．６２ｍｍｏｌ、１．５５８ｇ）および炭酸カリウム（９．２５ｍｍｏｌ、１．２７８ｇ）を併せ、アセトニトリル（２５ｍＬ）中、室温で３日間攪拌した。その反応混合物を減圧下で濃縮し、ジクロロメタンに溶かし、水で洗浄し、真空下で濃縮した。得られた残留物をシリカクロマトグラフィー（ジクロロメタンから６％メタノール／ジクロロメタンへの溶媒勾配で溶離）によって精製して、表題化合物（７８４ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４７３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｄ：１−（１−（１−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３−（ピリジン−４−イル）尿素
２−（４−（（４−（６−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（０．２１２ｍｍｏｌ、０．１ｇ）およびピリジン−４−イルカルバミン酸フェニル（０．３１８ｍｍｏｌ、０．０６８ｇ）を併せ、リアクチバイアルの中でジオキサン（２ｍＬ）中で２日間加熱した。溶媒を除去し、得られた残留物をシリカクロマトグラフィー（ジクロロメタンから８％メタノール／ジクロロメタンへの溶媒勾配で溶離）によって精製して、表題化合物（１６ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５９３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例３７】
【０２５８】
１−（１−（１−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−３−（ピリジン−４−イル）尿素
【０２５９】
【化１３８】
2013508438.tif 000140
Ａ：４−（５−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０２６０】
【化１３９】
2013508438.tif 000141
工程１：４−（メチルスルホニルオキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３０．６ｍｍｏｌ、８．５６ｇ）、炭酸カリウム（６１．３ｍｍｏｌ、８．４７ｇ）および５−ニトロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（３０．６ｍｍｏｌ、５ｇ）を併せ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中で一晩、１００℃に加熱した。その反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機部分を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、中間体位置異性体４−（６−ニトロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルと４−（６−ニトロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの混合物（５ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３４７．１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：位置異性体４−（５−ニトロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルと４−（６−ニトロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの混合物（１４．５８ｍｍｏｌ、５．０５ｇ）および炭素担持１０％パラジウム（０．５ｇ）を水素雰囲気下、エタノール（５０ｍＬ）中、５気圧で１時間攪拌した。触媒を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカクロマトグラフィー（ジクロロメタンから５％メタノール／ジクロロメタンへの溶媒勾配で溶離）によって精製した。画分を回収し、併せて、表題化合物（１．１８７ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３１７．１［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｂ：１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−アミン
【０２６１】
【化１４０】
2013508438.tif 000142
４−（５−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．７５ｍｍｏｌ、１．１８７ｇ）をジクロロメタン（５ｍＬ）／トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）中で１時間、室温で攪拌した。その反応物を真空下で濃縮し、ＳＣＸカラムに通して、表題化合物（１．０４２ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２１７．１［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｃ：２−（４−（（４−（５−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール
【０２６２】
【化１４１】
2013508438.tif 000143
１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−アミン、２−（４−（ブロモメチル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（４．８２ｍｍｏｌ、１．６２４ｇ）および炭酸カリウム（９．６４ｍｍｏｌ、１．３３２ｇ）を併せ、アセトニトリル（２５ｍＬ）中、室温で３日間攪拌した。その反応混合物を真空下で濃縮し、ジクロロメタンに溶かし、水で洗浄し、真空下で濃縮した。得られた残留物をシリカクロマトグラフィー（ジクロロメタンから６％メタノール／ジクロロメタンへの溶媒勾配で溶離）によって精製して、表題化合物（５９４ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４７３．０［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｄ：１−（１−（１−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−３−（ピリジン−４−イル）尿素
２−（４−（（４−（５−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（０．２１２ｍｍｏｌ、０．１ｇ）およびピリジン−４−イルカルバミン酸フェニル（０．３１８ｍｍｏｌ、０．０６８ｇ）を併せ、リアクチバイアルの中でジオキサン（２ｍＬ）中で２日間加熱した。溶媒を除去し、得られた残留物をシリカクロマトグラフィー（ジクロロメタンから８％メタノール／ジクロロメタンへの溶媒勾配で溶離）によって精製して、表題化合物（１４ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５９３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例３８】
【０２６３】
１−（２−（１−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−（ピリジン−４−イル）尿素
【０２６４】
【化１４２】
2013508438.tif 000144
Ａ：４−（５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０２６５】
【化１４３】
2013508438.tif 000145
４−（メチルスルホニルオキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３０．６ｍｍｏｌ、８．５６ｇ）、炭酸カリウム（６１．３ｍｍｏｌ、８．４７ｇ）および５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（３０．６ｍｍｏｌ、５ｇ）を併せ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中で３時間、１００℃に加熱した。その反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカクロマトグラフィー（ジクロロメタンから３０％酢酸エチル／ヘプタンそして５０％酢酸エチル／ヘプタンへの溶媒勾配で溶離）によって精製して、表題化合物（２．３５ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２９１．０［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｂ：４−（５−アミノ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０２６６】
【化１４４】
2013508438.tif 000146
４−（５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６．７８ｍｍｏｌ、２．３５ｇ）および炭素担持１０％パラジウム（０．１３６ｍｍｏｌ、０．１４４ｇ）を併せ、エタノール（５０ｍＬ）中、５ｂａｒ水素下で１時間攪拌した。その反応混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して、表題化合物（２．１ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３１７．２［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｃ：１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−アミン
【０２６７】
【化１４５】
2013508438.tif 000147
４−（６−アミノ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６．６４ｍｍｏｌ、２．１ｇ）を室温でジクロロメタン（１０ｍＬ）／トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）中で１時間攪拌した。その反応混合物を真空下で濃縮した。得られた残留物をＳＣＸカラムによって精製して、表題化合物（１．０５ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２１７．３［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｄ：２−（４−（（４−（５−アミノ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール
【０２６８】
【化１４６】
2013508438.tif 000148
１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−アミン（４．８５ｍｍｏｌ、１．０５ｇ）、２−（４−（ブロモメチル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（４．８５ｍｍｏｌ、１．６３６ｇ）および炭酸カリウム（９．７１ｍｍｏｌ、１．３４２ｇ）を併せ、アセトニトリル（１５ｍＬ）中、室温で３日間攪拌した。その反応混合物を真空下で濃縮した。得られた残留物をシリカクロマトグラフィー（ジクロロメタンから５％メタノール／ジクロロメタンへの溶媒勾配で溶離）によって精製して、表題化合物（３３２ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４７３．０［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｅ：１−（２−（１−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−（ピリジン−４−イル）尿素
２−（４−（（４−（５−アミノ−２Ｈ−インダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（０．２１２ｍｍｏｌ、０．１ｇ）およびピリジン−４−イルカルバミン酸フェニル（０．３１８ｍｍｏｌ、０．０６８ｇ）を併せ、レアクチバイアルの中でジオキサン（２ｍＬ）中、１００℃で攪拌した。溶媒を除去し、得られた残留物をシリカクロマトグラフィー（ジクロロメタンから８％メタノール／ジクロロメタンへの溶媒勾配で溶離）によって精製して、表題化合物（１４ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５９３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例３９】
【０２６９】
１−（シクロプロピルメチル）−３−（１−（１−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）尿素
【０２７０】
【化１４７】
2013508438.tif 000149
Ａ：４−（６−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０２７１】
【化１４８】
2013508438.tif 000150
６−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（１２．２６ｍｍｏｌ、２ｇ）、４−（メチルスルホニルオキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２．２６ｍｍｏｌ、３．４２ｇ）および炭酸カリウム（２４．５２ｍｍｏｌ、３．３９ｇ）を併せ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）中で４時間、１００℃に加熱した。その反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／ヘプタンから６０％酢酸エチル／ヘプタンへの溶媒勾配で溶離）によって精製して、表題化合物（１．０４５ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３４７．２［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｂ：４−（６−アミノ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０２７２】
【化１４９】
2013508438.tif 000151
エタノール（３０ｍＬ）中の４−（６−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．００ｍｍｏｌ、１．０４ｇ）およびパラジウム（Ｃ上１０％）（０．１５０ｍｍｏｌ、０．１６０ｇ）を水素雰囲気下、５ｂａｒで１時間攪拌した。その反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物（１．４ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３１７．２［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｃ：１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−アミン
【０２７３】
【化１５０】
2013508438.tif 000152
４−（６−アミノ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．４２ｍｍｏｌ、１．３９９ｇ）およびトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）／ジクロロメタン（５ｍＬ）を室温で１時間攪拌した。その反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残留物をＳＣＸカラムに通して、表題化合物（７７ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２１７．４［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｄ：２−（４−（（４−（６−アミノ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール
【０２７４】
【化１５１】
2013508438.tif 000153
１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−アミン（３．３３ｍｍｏｌ、０．７２１ｇ）、２−（４−（ブロモメチル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（３．３３ｍｍｏｌ、１．１２４ｇ）および炭酸カリウム（６．６７ｍｍｏｌ、０．９２１ｇ）を併せ、一晩、室温で、アセトニトリル（１５ｍＬ）中で攪拌した。その反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残留物をジクロロメタンに溶かした。有機相を水で洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去し、得られた残留物をシリカクロマトグラフィー（ジクロロメタンから８％メタノール／ジクロロメタンへの溶媒勾配で溶離）によって精製して、表題化合物（６６４ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４７３．５［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｅ：１−（シクロプロピルメチル）−３−（１−（１−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）尿素
２−（４−（（４−（６−アミノ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（０．２１２ｍｍｏｌ、０．１ｇ）およびカルボノクロリジン酸４−ニトロフェニル（０．２１２ｍｍｏｌ、０．０４３ｇ）を併せ、ジクロロメタン（２ｍＬ）中で１時間攪拌した。シクロプロピルメタンアミン（０．４２３ｍｍｏｌ、０．０３７ｍＬ、０．０３０ｇ）を添加し、その反応物を室温で２時間攪拌した。有機部分を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去し、得られた残留物をシリカクロマトグラフィー（ジクロロメタンから６％メタノール／ジクロロメタンへの溶媒勾配で溶離）によって精製して、表題化合物（９３ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５７０．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例４０】
【０２７５】
１−（シクロプロピルメチル）−３−（１−（１−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−６−イル）尿素
【０２７６】
【化１５２】
2013508438.tif 000154
Ａ：４−（５−ニトロインドリン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０２７７】
【化１５３】
2013508438.tif 000155
５−ニトロインドリン（１２．１８ｍｍｏｌ、２ｇ）を氷浴内、酢酸（５０ｍＬ）中で攪拌した。４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１４．６２ｍｍｏｌ、２．９１ｇ）を添加し、その後、トリアセトキシヒドロホウ酸ナトリウム（１８．２７ｍｍｏｌ、３．８７ｇ）を少しずつ添加した。その反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残留物を酢酸エチルに溶かし、重炭酸ナトリウム飽和溶液で洗浄した。有機相を減圧下で濃縮して、表題化合物（５．２ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３４８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｂ：４−（５−ニトロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０２７８】
【化１５４】
2013508438.tif 000156
４−（５−ニトロインドリン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９．７２ｍｍｏｌ、３．３７７ｇ）を０℃でテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中で攪拌した。テトラヒドロフラン中の２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（１０．６９ｍｍｏｌ、２．４２７ｇ）を一滴ずつ添加した。反応物を＜１０℃で１時間攪拌した。その反応物を２時間、室温で攪拌した。酢酸エチルを添加し、その反応物を重炭酸ナトリウム飽和溶液で洗浄した。その混合物をセライトプラグに通した後、分離した。有機相を減圧下で濃縮して、表題化合物（３．１２３ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２９０．３［Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ］＋
Ｃ：４−（５−アミノ−１Ｈ−インドール−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０２７９】
【化１５５】
2013508438.tif 000157
４−（５−ニトロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９．０４ｍｍｏｌ、３．１２３ｇ）および炭素担持１０％パラジウム（０．４５２ｍｍｏｌ、０．４８１ｇ）を併せ、水素雰囲気下、５ｂａｒで、室温で、エタノール（２５ｍＬ）中で１時間攪拌した。その反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物（２．５０６ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３１６．１［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｄ：１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−アミン
【０２８０】
【化１５６】
2013508438.tif 000158
４−（５−アミノ−１Ｈ−インドール−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７．９５ｍｍｏｌ、２．５０６ｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）／トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）中、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。得られた残留物をＳＣＸカラムに通して、表題化合物（６６０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２１６．８［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｅ：２−（４−（（４−（５−アミノ−１Ｈ−インドール−１−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール
【０２８１】
【化１５７】
2013508438.tif 000159
２−（４−（ブロモメチル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（３．０７ｍｍｏｌ、１．０３３ｇ）、１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−アミン（３．０７ｍｍｏｌ、０．６６ｇ）、および炭酸カリウム（９．２０ｍｍｏｌ、１．２７１ｇ）をアセトニトリル（２０ｍＬ）中で併せ、室温で一晩攪拌した。その反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残留物をジクロロメタンに溶かし、水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。溶媒を除去し、得られた残留物をシリカクロマトグラフィー（ジクロロメタンから３％メタノール／ジクロロメタンへの溶媒勾配で溶離）によって精製して、表題化合物（３３２ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４７２．９［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｆ：１−（シクロプロピルメチル）−３−（１−（１−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−６−イル）尿素
２−（４−（（４−（６−アミノ−１Ｈ−インドール−１−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（０．３５０ｍｍｏｌ、０．１６５ｇ）およびカルボノクロリジン酸４−ニトロフェニル（０．３５０ｍｍｏｌ、０．０７１ｇ）を併せ、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中で１時間攪拌した。シクロプロピルメタンアミン（０．７００ｍｍｏｌ、０．０６１ｍＬ、０．０５０ｇ）を添加し、その反応物を室温で２時間攪拌した。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去し、得られた残留物をシリカクロマトグラフィー（ジクロロメタンから３％メタノール／ジクロロメタンへの溶媒勾配で溶離）によって精製して、表題化合物（２４ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５６９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例４１】
【０２８２】
組換えヒトＬＸＲαまたはＬＸＲβタンパク質を使用する放射性リガンド競合結合シンチレーション近接アッセイ（ＳｐＡ）
これらのアッセイは、化合物の効力をアゴニスト放射性リガンド［３Ｈ］Ｔ０９０１３１７の結合と競合するそれらの能力に関して評価するために用いる。これらのアッセイは、グルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）標識タンパク質に融合した肝臓Ｘ受容体アルファ（ＬＸＲα）または肝臓Ｘ受容体ベータ（ＬＸＲβ）の精製リガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）（それぞれ、ＬＸＲα−ＬＢＤ−ＧＳＴおよびＬＸＲβ−ＬＢＤ−ＧＳＴ）およびシンチレーション近接アッセイ（ＳｐＡ）技術を、ヒト核内ホルモン受容体ＬＸＲαまたはＬＸＲβのリガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）に対する化合物の結合親和性（ｐＫｉ）を判定するために利用する。
【０２８３】
組換えヒトＬＸＲαおよびＬＸＲβの調製
ヒトＬＸＲαおよびＬＸＲβをＧＳＴ融合タンパク質として大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）において発現させた。ＬＸＲαまたはＬＸＲβのＬＢＤをＰＣＲによって増幅させ、原核細胞発現ベクターｐＧＥＸ−４Ｔ−１（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）にサブクローニングした。大腸菌におけるｐＧＥＸ−４Ｔ−１プラスミドからのＬＸＲαまたはＬＸＲβの発現の結果として、組換えグルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）ＬＸＲα−ＬＢＤまたはＬＸＲβ−ＬＢＤ融合タンパク質を得た。ＬＸＲαまたはＬＸＲβ  ｐＧＥＸ−４Ｔ−１プラスミドのいずれかを含有する大腸菌を増殖させ、誘導し、遠心分離によって回収した。それらの細菌ペレットを、５０ｍＭ  トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（ＴＲＩＳ）−ｐＨ８．０と１００ｍＭ  塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）と１ｍＭ  エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）と完全プロテイナーゼ阻害剤カクテル／ＥＤＴＡ不含（Ｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｃｏｃｋｔａｉｌ  ｃｏｍｐｌｅｔｅ／ＥＤＴＡ  ｆｒｅｅ）のタブレット（Ｒｏｃｈｅ）（バッファー５０ｍＬあたり）１個とを含有する溶解バッファーに懸濁させた。Ｂｒａｎｓｏｎソニファイアーを用いてそれらの混合物を超音波処理した。それらの懸濁液を遠心分離し、ジチオトレイトール（ＤＴＴ）をそれらの上清に添加して、２５ｍＭの最終濃度にした。得られた上清から、組換えヒトＬＸＲα−ＬＢＤ−ＧＳＴまたはＬＸＲβ−ＬＢＤ−ＧＳＴタンパク質を、グルタチオン−セファロース・ファスト・フロー（Ｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｅ−Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ  Ｆａｓｔ  ｆｌｏｗ）（Ａｍｅｒｓｈａｍ）でのアフィニティークロマトグラフィーによって精製し、グルタチオンを含有するバッファー（５０ｍＭトリスｐＨ８．０、２ｍＭ  ＤＴＴ、１０ｍＭグルタチオン）でそれらのタンパク質を溶離した。タンパク質を２０ｍＭ  Ｎ−２−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ’−２−エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）、２ｍＭ  ＤＴＴ（１０％グリセロールを伴う）中、−８０℃で保管した。
【０２８４】
ＬＸＲαまたはＬＸＲβ  ＬＢＤへの結合
ＬＸＲαまたはＬＸＲβアッセイのために、組換えヒトＬＸＲα−ＬＢＤ−ＧＳＴまたはＬＸＲβ−ＬＢＤ−ＧＳＴタンパク質のアリコートを０．５μｇ／ｍＬに希釈し、１ｍｇ／ｍＬの最終濃度までのプロテインＡ結合シンチラント充填ＹｔＳｉ  ＳｐＡビーズ（Ｐｒｏｔｅｉｎ−Ａ  ｃｏｕｐｌｅｄ  ｓｃｉｎｔｉｌｌａｎｔ  ｆｉｌｌｅｄ  ＹｔＳｉ  ＳｐＡ  ｂｅａｄｓ）（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）と５μｇ／ｍＬの最終濃度までのヤギ抗ＧＳＴ抗体（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）とを含有する１００μＬの最終容量のＳｐＡバッファー（１０ｍＭ  無水リン酸水素カリウム［Ｋ２ＨＰＯ４］、１０ｍＭ  一塩基性リン酸カリウム［ＫＨ２ＰＯ４］、２ｍＭ  ＥＤＴＡ  ｐＨ７．１、５０ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＤＴＴ、２ｍＭ  ３−［（３−コラミドプロピル）ジメチルアンモニオ］−１−プロパンスルホナート（ＣＨＡＰＳ））中でインキュベートした。Ｔ０９０１３１７（Ｋｄ＝１０ｎＭ）をリファレンスとして各アッセイにおいて使用した。そのアッセイ混合物に、５０ｎＭ  ［３Ｈ］Ｔ０９０１３１７（５０Ｃｉ／ｍｍｏｌ）、±試験化合物を添加し、プレートシェーカーを用いてその混合物を１５℃で２時間インキュベートした。試験化合物を全濃度範囲にわたってアッセイした。インキュベーション後、アッセイプレートをＰａｃｋａｒｄ  ＴｏｐＣｏｕｎｔで読み取った。ＬＸＲαおよびＬＸＲβ結合アッセイにおけるＴ０９０１３１７についてのｐＫｉ値は、ｐＫｉ＝８．４±０．２である。５μＭの濃度のＴ０９０１３１７を最大結合対照として用いた。本発明の化合物は、１０μＭでＬＸＲαおよび／またはＬＸＲβに対してｐＫｉ値＞５．０を示しまたは＞５０％活性を示し、好ましい化合物は、これらのアッセイプロトコルを用いてＬＸＲαおよび／またはＬＸＲβに対して＞７のｐＫｉ値を示す。表Ｉは、本発明の多数の好ましい化合物のＬＸＲβ  ｐＫｉ値を示すものである。
【０２８５】
【表１】
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ＬＸＲαおよびＬＸＲβトランス活性化アッセイ
天然エストロゲン応答エレメント（ＥＲＥ）含有ルシフェラーゼ構築物を安定して発現する組換えチャイニーズハムスター卵巣Ｋ１（ＣＨＯ．Ｋ１）細胞と、ヒトエストロゲン受容体α（ＥＲα）／ＬＸＲαまたはＥＲα／ＬＸＲβキメラ受容体タンパク質のいずれか（それぞれ、真核細胞発現構築物からのもの）とを用いて、ＬＸＲαおよびＬＸＲβに対する細胞内アゴニスト活性をインビトロで測定した。前記ＥＲα／ＬＸＲαおよびＥＲα／ＬＸＲβキメラ受容体タンパク質は、ヒトＥＲα受容体ＤＮＡ結合ドメイン（ＤＢＤ）に融合したヒトＬＸＲαまたはヒトＬＸＲβ受容体ＬＢＤを含有する。これらのアッセイにおいて、ヒトＬＸＲαまたはＬＸＲβ受容体のＬＢＤに結合することができる化合物は、前記キメラ受容体タンパク質を細胞内で活性化することができる。活性化後、ＥＲα  ＤＢＤは、ラットオキシトシンプロモータールシフェラーゼ構築物（ｐＲＯＬＵＣ）中に存在する天然ＥＲＥによりＥＲＥ媒介ルシフェラーゼ発現を誘導することができる。このシステムを用いることにより、Ｔ０９０１３１７をアゴニスト対照として使用してＬＸＲαおよびＬＸＲβアゴニスト誘導ルシフェラーゼアッセイを生じさせた。
【０２８６】
構築物
発現構築物は、ヒトＥＲα転写因子ＤＮＡ結合ドメイン（ＤＢＤ）に隣接したヒトＬＸＲαまたはヒトＬＸＲβ  ｃＤＮＡのリガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）を挿入してｐＮＧＶ１．ＥＲαＤＢＤ−ＬＸＲαＬＢＤおよびｐＮＧＶ１．ＥＲαＤＢＤ−ＬＸＲβＬＢＤを作ることにより、調製することができる。ｐＮＧＶ１哺乳動物発現構築物（ＥＭＢＬヌクレオチド配列データベースファイルＡＳＰＮＧＶ１、ａｃｃ．＃  Ｘ９９２７４）は、ネオマイシンについての選択マーカー（Ｇ４１８）を有する。ラットオキシトシンプロモーター（ＲＯ）のＥＲα応答エレメントを使用して、ルシフェラーゼ受容体遺伝子に隣接した位置にあるＥＲα応答エレメント（ＥＲＥ）の幾つかのコピーを含有するプロモーター構築物、ｐＲＯＬＵＣを生じさせた。このプロモーター構築物の構築は、ＨｉｎｄＩＩＩ／ＭｂｏＩ制限酵素フラグメントとして切除され、ホタルルシフェラーゼコード配列に連結された、ＲＯプロモーター領域（位置−３６３／＋１６）（ＩｖｅｌｌおよびＲｉｃｈｔｅｒ．、Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ．７：２００６−２０１０（１９８４））に基づくものであった。トランスフェクション、およびネオマイシンを用いる陽性発現クローンの選択の後、ｐＲＯＬＵＣとの組み合わせでｐＮＧＶ１．ＥＲαＤＢＤ−ＬＸＲαＬＢＤまたはｐＮＧＶ１．ＥＲαＤＢＤ−ＬＸＲβＬＢＤを発現する安定したＣＨＯ．Ｋ１細胞系が産生された。３μＭ  Ｔ０９０１３１７に応じたアゴニストウインドウ、および２０継代までの応答の安定性に基づいて、最良の細胞系（ＣＨＯ．Ｋ１  ＬＸＲαおよびＣＨＯ．Ｋ１  ＬＸＲβ）を選択した。
【０２８７】
ＬＸＲαおよびＬＸＲβトランス活性化アッセイにおける試験化合物のアゴニスト活性についてのアッセイ
ＬＸＲαおよびＬＸＲβトランス活性化アッセイのために、ＣＨＯ．Ｋ１  ＬＸＲαまたはＣＨＯ．Ｋ１  ＬＸＲβ細胞を、３７℃、５％ＣＯ２の加湿雰囲気で、９６ウエルプレート内の５％炭処理ウシ胎仔血清を含有する２００μＬのダルベッコ変性イーグル培地（フェノールレッド不含）に２５０００細胞／ウエルの密度でそれぞれ接種した。接種６時間後、化合物を、濃度範囲全域にわたって細胞と共に１６時間インキュベートすることにより、特性づけした。３μＭの濃度のＴ０９０１３１７を最大アゴニスト対照として各アッセイにおいて使用した。ルシフェラーゼアッセイキット（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を使用してルシフェラーゼ活性を判定した。各ウエルへの溶解バッファーの添加によってルシフェラーゼ活性の判定を開始し、Ｐａｃｋａｒｄ  Ｔｏｐｃｏｕｎｔリーダーを使用して光の放射を測定した。ＬＸＲαおよびＬＸＲβトランス活性化アッセイにおけるＴ０９０１３１７についてのｐＥＣ５０値は、それぞれ、ｐＥＣ５０＝７．３±０．２および７．４±０．２である。試験化合物のアゴニスト活性を最大アゴニスト対照に対して比較した。これらのアッセイプロトコルを用いて、本発明の選択化合物がＬＸＲαおよび／またはＬＸＲβアゴニスト活性を有することを証明した。
【国際調査報告】
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