(57)【要約】  本発明は、活性成分としてのレバミピド及び薬学的に許容可能な担体を含む関節リューマチの予防用または治療用の薬学組成物を提供する。薬学組成物は、経口投与用形態であってもよく、例えば、錠剤形態またはカプセル剤形態の固形経口用剤形を有する。また、薬学組成物は、０．５〜５０ｍｇ／ｋｇ、望ましくは、０．６〜６ｍｇ／ｋｇの用量でレバミピドを経口投与するのに適した単位投与形態に製剤化されていてもよい。
2013503153.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
活性成分としてのレバミピド及び薬学的に許容可能な担体を含む関節リューマチの予防用または治療用の薬学組成物。
【請求項２】
経口投与用であることを特徴とする、請求項１に記載の薬学組成物。
【請求項３】
錠剤形態またはカプセル剤形態の経口用固形剤形を有することを特徴とする、請求項２に記載の薬学組成物。
【請求項４】
０．５〜５０ｍｇ／ｋｇの用量でレバミピドを経口投与するのに適した単位投与形態に製剤化されていることを特徴とする、請求項１に記載の薬学組成物。
【請求項５】
０．６〜６ｍｇ／ｋｇの用量でレバミピドを経口投与するのに適した単位投与形態に製剤化されていることを特徴とする、請求項４に記載の薬学組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、活性成分としてレバミピドを含む関節リューマチの予防用または治療用の薬学組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
関節リューマチ（ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ）は、滑膜細胞の炎症と増殖とを特徴とする慢性炎症性疾患であり、骨関節炎とは異なり、関節周囲骨の骨粗鬆症及び骨糜爛（こつびらん）などが発生する。関節リューマチは、滑膜（ｓｙｎｏｖｉａｌ  ｍｅｍｂｒａｎｅ）の炎症が関節包（ｊｏｉｎｔ  ｃａｐｓｕｌｅ）、靭帯（ｌｉｇａｍｅｎｔ）及び腱（ｔｅｎｄｏｎ）に広がる段階（段階１）、関節軟骨（ｊｏｉｎｔ  ｃａｒｔｉｌａｇｅ）の破壊の進行によって関節腔が狭くなり、関節包と靭帯の張力が消失する段階（段階２）、炎症が骨に達して骨の部分的侵食が発生する段階（段階３）、及び関節機能が消失する段階（段階４）を経て進行する。
【０００３】
従来、関節リューマチの治療のためには、従来型ＮＳＡＩＤ、サリシレート、ＣＯＸ−２阻害剤などの非ステロイド抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）；プレドニゾロン、トリアムシノロンなどの副腎皮質ホルモン製剤；メトトレキサート（ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ）、スルファサラジン（ｓｕｌｆａｓａｌａｚｉｎｅ）などの疾患修飾抗リューマチ薬（ＤＭＡＲＤｓ：ｄｉｓｅａｓｅ−ｍｏｄｉｆｙｉｎｇ  ａｎｔｉ−ｒｈｅｕｍａｔｉｃ  ｄｒｕｇｓ）；及びエタネルセプト（ｅｔａｎｅｒｃｅｐｔ）、インフリキシマブ（ｉｎｆｌｉｘｉｍａｂ）、アダリムマブ（ａｄａｌｉｍｕｍａｂ）などの生物学的製剤などの薬物が使われている。通常、症状発現初期には、非ステロイド抗炎症剤及び副腎皮質ホルモン製剤が使われ、症状及び疾病活動度によっては、疾患修飾抗リューマチ薬が使われる。重症の場合には、生物学的製剤や併用療法などが臨床で使われている。
【０００４】
しかし、生物学的製剤は、他の治療剤に比べて治療コストが高額になり、医療現場での適用が困難であるという問題点がある。相対的に治療コストが低廉なＮＳＡＩＤは、胃腸管副作用を誘発する代表的な薬物であり、メトトレキサート、スルファサラジンなどの疾患修飾抗リューマチ薬も、主要副作用が胃腸障害であるものとしてよく知られている。従って、関節リューマチ患者にこれらの薬物を適用する場合、レバミピドなどの細胞保護剤（ｃｙｔｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ａｇｅｎｔ）や、シメチジン、ラニチジンなどのＨ２−受容体拮抗剤が併用投与されている。胃腸管疾患は、攻撃因子（例えば、胃酸）が強くなったり、あるいは防御因子が弱くなったりした場合に発生する。オメプラゾールなどのプロトンポンプ阻害剤及びレバプラザンなどの胃酸ポンプ拮抗剤はいずれも、攻撃因子すなわち胃酸分泌を抑制する化合物であり、スクラルファート、レバミピドなどの細胞保護剤は、防御因子を増強する化合物である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明者らは、医療現場で、多数の関節リューマチ患者を治療する過程で、驚くべきことに、胃腸障害副作用を防止するために併用投与されるレバミピド自体が、関節リューマチに対する予防活性及び治療活性を有することを発見した。レバミピドが関節リューマチの改善や治療活性と関連するという報告がこれまでに全くないことを考えれば、これは非常に驚くべきことである。
【０００６】
従って、本発明は、レバミピドを有効成分として含む、関節リューマチの予防用または治療用の薬学組成物を提供するものである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明の一態様によって、活性成分としてのレバミピド及び薬学的に許容可能な担体を含む関節リューマチの予防用または治療用の薬学組成物が提供される。
【０００８】
前記薬学組成物は、経口投与用形態であってもよく、例えば錠剤形態またはカプセル剤形態の経口用固形剤形（ｏｒａｌ  ｓｏｌｉｄ  ｄｏｓａｇｅ  ｆｏｒｍ）を有してもよい。また、前記薬学組成物は、０．５〜５０ｍｇ／ｋｇ、望ましくは、０．６〜６ｍｇ／ｋｇの用量でレバミピドを経口投与するのに適した単位投与形態に製剤化されてもよい。
【発明の効果】
【０００９】
本発明により、レバミピドが関節リューマチの予防活性または治療活性を有することが明らかになった。従って、本発明の薬学組成物は、関節リューマチの予防または治療のために、単独で、あるいは他の関節リューマチ治療剤と併用して使用してもよい。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】コラーゲン誘導関節炎（ＣＩＡ）動物と、レバミピドを経口投与したＣＩＡ動物の関節炎スコアを示したグラフである。
【図２】ＣＩＡ動物と、レバミピドを経口投与したＣＩＡ動物を屠殺し、関節組織と軟骨組織の破壊の程度を組織染色によって観察した結果を示す図面である。
【図３】ＣＩＡ動物と、レバミピドを経口投与したＣＩＡ動物の血清中の、ＩＩ型コラーゲンに特異的なＩｇＧ量を示す図面である。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本明細書で、「レバミピド」とは、無水物、水和物（例えば、１／２水和物など）、結晶型などあらゆる形態のレバミピドを含み、またレバミピドの薬学的に許容可能な塩を含む。前記レバミピドの薬学的に許容可能な塩は、カルシウム、カリウム、ナトリウム及びマグネシウムなどに由来する無機イオン塩；塩酸、硝酸、リン酸、臭酸、ヨウ素酸及び硫酸などに由来する無機酸塩；酢酸、ギ酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、グルコン酸、ベンゾ酸、乳酸、フマル酸及びマレイン酸などに由来する有機酸塩；メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸及びナフタレンスルホン酸などに由来するスルホン酸塩；グリシン、アルギニン、リシンなどに由来するアミノ酸塩；並びにトリメチルアミン、トリエチルアミン、アンモニア、ピリジン、及びピコリンなどに由来するアミン塩などを含む。
【００１２】
本発明は、活性成分としてのレバミピド及び薬学的に許容可能な担体を含む関節リューマチの予防用または治療用の薬学組成物を提供する。
【００１３】
下記実施例で確認することができるように、コラーゲン誘導関節炎（ＣＩＡ）動物において、レバミピドは、優れた関節リューマチ治療活性を示す。すなわち、ＣＩＡ動物にレバミピドを経口投与すると、用量依存的に関節炎スコアが低下した（図１）。組織学的試験の結果、レバミピドを経口投与した場合、関節及び軟骨の破壊程度が顕著に低減し、軟骨の破壊は正常マウスと同程度にまで好転した（図２）。血清学的試験の結果、レバミピドを経口投与した場合、ＩＩ型コラーゲン（ｔｙｐｅ  ＩＩ  ｃｏｌｌａｇｅｎ）特異的免疫グロブリン、すなわち総ＩｇＧが有意に減少した（図３参照）。これらの結果は、レバミピドが優れた関節リューマチ治療活性を有することを示している。
【００１４】
本発明の薬学組成物は、薬学的に許容可能な担体を含み、それぞれ通常の方法によって、例えば散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、懸濁液、乳剤、シロップ、エアゾールなどの経口型剤形；外用剤；坐剤；または滅菌注射溶液剤に製剤化される。望ましくは、本発明の薬学組成物は、経口投与用形態であって、さらに望ましくは、錠剤形態またはカプセル剤形態の固形経口用剤形を有する。例えば、本発明の薬学組成物は、商業的に市販されているレバミピド含有錠剤［例えば、ムコスタ錠（登録商標）（大塚製薬株式会社）］の形態であってもよい。前記薬学的に許容可能な担体としては、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、キシリトール、エリスリトール、マルチトール、澱粉、アカシアゴム、アルギン酸塩、ゼラチン、リン酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、セルロース、メチルセルロース、微結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０、ポリエチレングリコール６０００、ポリビニルピロリドン、メチルヒドロキシベンゾアート、プロピルヒドロキシベンゾアート、酸化チタン、タルク、ステアリン酸マグネシウム及び鉱物油などが挙げられる。また、前記薬学組成物は、充填剤、増量剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤、界面活性剤などの希釈剤または賦形剤をさらに含んでもよい。経口用固形製剤は、錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤などを含み、このような固形製剤は、少なくとも一つ以上の賦形剤、例えば、澱粉、カルシウムカーボネート、スクロースまたはラクトース、ゼラチンなどを含むことができ、ステアリン酸マグネシウム、タルクのような潤滑剤などを含んでいてもよい。具体的には、本発明の薬学組成物は、有効成分としてレバミピドを含み、担体として、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロース、酸化チタン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０、ポリエチレングリコール６０００、ヒドロキシプロピルセルロース及びステアリン酸マグネシウムを含む錠剤形態であってもよい。経口用液状製剤には、懸濁剤、内用液剤、乳剤、シロップ剤などが含まれる。加えて、水、流動パラフィンなどの希釈剤；湿潤剤；甘味剤；着香剤；保存剤などが含まれていてもよい。非経口用製剤には、滅菌された水溶液、非水性溶剤、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥製剤、坐剤が含まれ、非水性溶剤や懸濁剤としては、プロピレングリコール；ポリエチレングリコール；オリーブオイルのような植物性油；オレイン酸エチルのような注射可能なエステル類などが含まれる。坐剤の基剤としては、ウィテプゾール（ｗｉｔｅｐｓｏｌ）、マクロゴール、ツイーン６１（Ｔｗｅｅｎ  ６１）、カカオ脂、ラウリン脂、グリセロゼラチンなどが用いられる。
【００１５】
本発明の薬学組成物に含まれる前記レバミピドの投与量は、患者の状態及び体重、疾病の程度、薬物形態、投与経路及び期間によって異なるが、当業者によって適切に選択される。例えば、前記レバミピドは、１日０．１〜１００ｍｇ／ｋｇの用量で経口投与可能であり、望ましくは０．５〜５０ｍｇ／ｋｇ、特に望ましくは約０．６〜６ｍｇ／ｋｇである。従って、本発明の薬学組成物は、レバミピドが０．５〜５０ｍｇ／ｋｇ、望ましくは０．６〜６ｍｇ／ｋｇの用量で経口投与されるのに適した単位投与形態（ｕｎｉｔ  ｄｏｓａｇｅ  ｆｏｒｍ）に製剤化されてもよい。前記投与は、１日に１回または数回に分けて投与可能である。本発明の薬学組成物は、単独で投与されるか、あるいは他の関節リューマチ治療剤、例えば非ステロイド抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）；メトトレキサート、スルファサラジンなどの抗リューマチ薬剤と併用して投与され、併用投与の場合、順次に投与されても同時に投与されてもよい。
【００１６】
以下、本発明について、実施例によってさらに詳細に説明する。しかし、実施例は本発明を例示するためのものであり、本発明の範囲はこれらの実施例に限定されるものではない。
【実施例】
【００１７】
１．動物モデルの準備及び投与
【００１８】
試験動物として６〜７週齢のＤＢＡ／１Ｊ系雄性マウスを使用した。ＩＩ型コラーゲン（ＣＩＩ）を４ｍｇ／ｍｌとなるよう０．１Ｎ酢酸溶液に溶解した後、透析緩衝液（ｄｉａｌｙｓｉｓ  ｂｕｆｆｅｒ、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、０．２Ｎ  ＮａＣｌ）で透析し、結核菌（Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）を含有する同量のフロイント完全アジュバント（ｃｏｍｐｌｅｔｅ  Ｆｒｅｕｎｄ’ｓ  ａｄｊｕｖａｎｔ）（ＣＦＡ、Ｃｈｏｎｄｒｅｘ）と混合した後、５０μｌ（すなわち、１００μｇ／５０μｌ）の免疫原をマウスの尾の付け根に皮下注射した（一次注射）。２週間後、同じＣＩＩを同量のフロイント不完全アジュバント（ｉｎｃｏｍｐｌｅｔｅ  Ｆｒｅｕｎｄ’ｓ  ａｄｊｕｖａｎｔ）（ＩＦＡ、Ｃｈｏｎｄｒｅｘ）と混合した後、５０μｌ（すなわち、１００μｇ／５０μｌ）を一方の後足（足裏（ｆｏｏｔ  ｐａｄ））に注射した（二次注射）。二次注射後、１日おきに計１０回、０．６ｍｇ／ｋｇまたは６ｍｇ／ｋｇのレバミピド（０．５％ＣＭＣ溶液に溶解）を経口用ゾンデを用いて経口投与した。
【００１９】
各群５匹として関節炎の評価を１０週まで行い、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験のために、関節炎スコアが有意に変化した時点で各動物を屠殺し、血液及び関節組織における関節炎の疾病活動度を調べた。
２．ＣＩＡ動物におけるレバミピドの関節リューマチ治療活性評価
（２−１）平均関節炎スコア評価
【００２０】
実験の内容を知らされていない観察者３人が、最初の接種を起点として２週から１０週まで、１週間に３回ずつ関節炎症の重症度を評価した。関節炎の評価は、Ｒｏｓｉｏｎｉｅｃらによる標準関節炎スコアに基づき、１匹毎に、二次接種時にＣＩＩ／ＩＦＡを投与した足以外の３本の足の点数を合わせて３で割った平均スコアを得て、さらに３人の観察者が得た数値を合算して割った平均値を使用した。関節炎評価による点数と基準は、次の通りである。
０点：浮腫や腫脹がない
１点：足または足首関節に局所的な軽度の浮腫及び発赤
２点：足首関節から中足骨（ｍｅｔａｔａｒｓａｌ）にわたる軽度の浮腫及び発赤
３点：足首関節から中足骨にわたる中等度の浮腫及び発赤
４点：足首から足全体にわたる浮腫及び発赤
【００２１】
１本の足に対する関節炎スコアは最大で４点であるから、マウス１匹当たりの関節炎スコアは最大で１６である。レバミピドを投与した試験動物では、関節炎スコアが徐々に低くなることを確認することができた。一方、ＣＩＡ動物では通常の関節炎発生が見られた。レバミピド治療群における関節炎の症状は、治療を受けない群とは継続的に異なっていた（図１）。
（２−２）組織学的検査
【００２２】
前記と同様に準備したコラーゲン誘導関節炎（ＣＩＡ：ｃｏｌｌａｇｅｎ  ｉｎｄｕｃｅｄ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ）動物に、レバミピドを０．６ｍｇ／ｋｇまたは６ｍｇ／ｋｇの用量で経口投与した。１０週後に試験動物を屠殺した後、マウスの後足を１０％ホルマリン（ｆｏｒｍａｌｉｎ）で固定して骨から石灰質を除去した後、パラフィンで包埋した。関節切片（５〜７μｍ）を準備し、ヘマトキシリン（ｈｅｍａｔｏｘｙｌｉｎ）及びエオシン（ｅｏｓｉｎ）で染色した。また、軟骨破壊の程度を確認するために、トルイジンブルー（ｔｏｌｕｉｄｉｎｅ  ｂｌｕｅ）及びサフラニンＯ（ｓａｆｒａｎｉｎ  Ｏ）で染色し、組織学的検査を実施した。
【００２３】
組織学的検査の結果、ＣＩＡ動物の関節では、多くの免疫細胞が浸潤されており、パンヌス（ｐａｎｎｕｓ）形成、軟骨破壊及び骨侵食などが観察された。一方、レバミピドを経口投与した動物は、関節や軟骨の破壊程度が正常マウスと同様であった（図２）。
（２−３）血清学的試験（コラーゲン特異的抗体の測定）
【００２４】
血清学的試験として、ＣＩＩに特異的な免疫グロブリン（総ＩｇＧ）の変化を、酵素結合免疫測定法（ＥＬＩＳＡ）で測定した。各試験群の血清を１：８０００に希釈した後、ＣＩＩに特異的な血清内ＩｇＧ抗体を測定した結果、レバミピドを経口投与した動物の総ＩｇＧは有意に減少していた（図３）。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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