(57)【要約】  本発明は、脳特異的タンパク質Ｓ−１００に対する活性化増強型抗体と内皮ＮＯ合成酵素に対する活性化増強型抗体とを投与することによって、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）及び注意欠陥障害（ＡＤＤ）を治療する方法に関する。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
注意欠陥多動性障害を治療する方法であって、ａ）脳特異的タンパク質Ｓ−１００に対する活性化増強型抗体とｂ）内皮ＮＯ合成酵素に対する活性化増強型抗体とを含む組み合わせ医薬組成物を、それを必要とする患者に投与することを含むことを特徴とする方法。
【請求項２】
脳特異的タンパク質Ｓ−１００に対する活性化増強型抗体が、ウシの脳特異的タンパク質Ｓ−１００全体に対する活性化増強型抗体である請求項１に記載の方法。
【請求項３】
脳特異的タンパク質Ｓ−１００に対する活性化増強型抗体が、配列番号９、配列番号１０、配列番号１１、又は配列番号１２を有する脳特異的タンパク質Ｓ−１００に対する活性化増強型抗体である請求項１に記載の方法。
【請求項４】
内皮ＮＯ合成酵素に対する活性化増強型抗体が、ウシ内皮ＮＯ合成酵素全体に対する活性化増強型抗体である請求項１に記載の方法。
【請求項５】
内皮ＮＯ合成酵素に対する活性化増強型抗体が、ヒトＮＯ合成酵素全体に対する活性化増強型抗体である請求項１に記載の方法。
【請求項６】
脳特異的タンパク質Ｓ−１００に対する活性化増強型抗体が、固体担体に浸透させたＣ１２、Ｃ３０、及びＣ５０ホメオパシー希釈物の混合物の形態であり、且つ内皮ＮＯ合成酵素に対する活性化増強型抗体が、前記固体担体に浸透させたＣ１２、Ｃ３０、及びＣ５０ホメオパシー希釈物の混合物の形態である請求項１に記載の方法。
【請求項７】
脳特異的タンパク質Ｓ−１００に対する活性化増強型抗体が、固体担体に浸透させたＣ１２、Ｃ３０、及びＣ２００ホメオパシー希釈物の混合物の形態であり、且つ内皮ＮＯ合成酵素に対する活性化増強型抗体が、前記固体担体に浸透させたＣ１２、Ｃ３０、及びＣ２００ホメオパシー希釈物の混合物の形態である請求項１に記載の方法。
【請求項８】
内皮ＮＯ合成酵素に対する活性化増強型抗体が、固体担体に浸透させたＣ１２、Ｃ３０、及びＣ５０ホメオパシー希釈物の混合物の形態であり、且つ脳特異的タンパク質Ｓ−１００に対する活性化増強型抗体が、前記固体担体に浸透させたＣ１２、Ｃ３０、及びＣ５０ホメオパシー希釈物の混合物の形態である請求項１に記載の方法。
【請求項９】
内皮ＮＯ合成酵素に対する活性化増強型抗体が、固体担体に浸透させたＣ１２、Ｃ３０、及びＣ２００ホメオパシー希釈物の混合物の形態であり、且つ脳特異的タンパク質Ｓ−１００に対する活性化増強型抗体が、前記固体担体に浸透させたＣ１２、Ｃ３０、及びＣ２００ホメオパシー希釈物の混合物の形態である請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
ａ）脳特異的タンパク質Ｓ−１００に対する活性化増強型抗体及びｂ）内皮ＮＯ合成酵素に対する活性化増強型抗体が、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、又は天然抗体である請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
ａ）脳特異的タンパク質Ｓ−１００に対する活性化増強型抗体及びｂ）内皮ＮＯ合成酵素に対する活性化増強型抗体が、ポリクローナル抗体である請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
ａ）脳特異的タンパク質Ｓ−１００に対する活性化増強型抗体及びｂ）内皮ＮＯ合成酵素に対する活性化増強型抗体が、希釈するごとに振盪しながら連続的に１００倍希釈することにより調製される請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
組み合わせ医薬組成物が、１つから２つの単位剤形で投与され、前記剤形のそれぞれが１日間に１回から１日間に４回投与される請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
組み合わせ医薬組成物が、１つから２つの単位剤形で投与され、前記剤形のそれぞれが１日間に２回投与される請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
ＡＤＨＤＲＳ−ＩＶ家庭版試験によって測定される注意欠陥多動性障害の症状を低減する方法であって、請求項１に記載の組み合わせ医薬組成物を投与することによる方法。
【請求項１６】
ＣＧＩ−ＡＤＨＤ重篤度試験によって測定される注意欠陥多動性障害の症状を低減する方法であって、請求項１に記載の組み合わせ医薬組成物を投与することによることを特徴とする方法。
【請求項１７】
患者が、１２歳未満の小児である請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
患者が、成人である請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
注意欠陥障害を治療する方法であって、ａ）脳特異的タンパク質Ｓ−１００に対する活性化増強型抗体とｂ）内皮ＮＯ合成酵素に対する活性化増強型抗体とを含む組み合わせ医薬組成物を、それを必要とする患者に投与することを含むことを特徴とする方法。
【請求項２０】
脳特異的タンパク質Ｓ−１００に対する活性化増強型抗体が、ウシ脳特異的タンパク質Ｓ−１００全体に対する活性化増強型抗体である請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
脳特異的タンパク質Ｓ−１００に対する活性化増強型抗体が、配列番号９、配列番号１０、配列番号１１、又は配列番号１２を有する脳特異的タンパク質Ｓ−１００に対する活性化増強型抗体である請求項１９に記載の方法。
【請求項２２】
内皮ＮＯ合成酵素に対する活性化増強型抗体が、内皮ＮＯ合成酵素全体に対する活性化増強型抗体である請求項１９に記載の方法。
【請求項２３】
内皮ＮＯ合成酵素に対する活性化増強型抗体が、ヒトＮＯ合成酵素全体に対する活性化増強型抗体である請求項１９に記載の方法。
【請求項２４】
脳特異的タンパク質Ｓ−１００に対する活性化増強型抗体が、固体担体に浸透させたＣ１２、Ｃ３０、及びＣ５０ホメオパシー希釈物の混合物の形態であり、且つ内皮ＮＯ合成酵素に対する活性化増強型抗体が、前記固体担体に浸透させたＣ１２、Ｃ３０、及びＣ５０ホメオパシー希釈物の混合物の形態である請求項１９に記載の方法。
【請求項２５】
脳特異的タンパク質Ｓ−１００に対する活性化増強型抗体が、固体担体に浸透させたＣ１２、Ｃ３０、及びＣ２００ホメオパシー希釈物の混合物の形態であり、且つ内皮ＮＯ合成酵素に対する活性化増強型抗体が、前記固体担体に浸透させたＣ１２、Ｃ３０、及びＣ２００ホメオパシー希釈物の混合物の形態である請求項１９に記載の方法。
【請求項２６】
内皮ＮＯ合成酵素に対する活性化増強型抗体が、固体担体に浸透させたＣ１２、Ｃ３０、及びＣ５０ホメオパシー希釈物の混合物の形態であり、且つ脳特異的タンパク質Ｓ−１００に対する活性化増強型抗体が、前記固体担体に浸透させたＣ１２、Ｃ３０、及びＣ５０ホメオパシー希釈物の混合物の形態である請求項１９に記載の方法。
【請求項２７】
内皮ＮＯ合成酵素に対する活性化増強型抗体が、固体担体に浸透させたＣ１２、Ｃ３０、及びＣ２００ホメオパシー希釈物の混合物の形態であり、且つ脳特異的タンパク質Ｓ−１００に対する活性化増強型抗体が、前記固体担体に浸透させたＣ１２、Ｃ３０、及びＣ２００ホメオパシー希釈物の混合物の形態である請求項１９に記載の方法。
【請求項２８】
ａ）脳特異的タンパク質Ｓ−１００に対する活性化増強型抗体及びｂ）内皮ＮＯ合成酵素に対する活性化増強型抗体が、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、又は天然抗体である請求項１９に記載の方法。
【請求項２９】
ａ）脳特異的タンパク質Ｓ−１００に対する活性化増強型抗体及びｂ）内皮ＮＯ合成酵素に対する活性化増強型抗体が、ポリクローナル抗体である請求項１９に記載の方法。
【請求項３０】
ａ）脳特異的タンパク質Ｓ−１００に対する活性化増強型抗体及びｂ）内皮ＮＯ合成酵素に対する活性化増強型抗体が、希釈するごとに振盪しながら連続的に１００倍希釈することにより調製される請求項１９に記載の方法。
【請求項３１】
組み合わせ医薬組成物が、１つから２つの単位剤形で投与され、前記剤形のそれぞれが１日間に１回から１日間に４回投与される請求項１９に記載の方法。
【請求項３２】
組み合わせ医薬組成物が、１つから２つの単位剤形で投与され、前記剤形のそれぞれが１日間に２回投与される請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
注意欠陥多動性障害に罹っている患者の治療に使用するための医薬組成物であって、ホメオパシーの技術に従って、連続して繰り返し希釈し、得られた溶液をそれぞれ多数回振盪することによってそれぞれ調製されるａ）脳特異的タンパク質Ｓ−１００に対する活性化増強型抗体及びｂ）内皮ＮＯ合成酵素に対する活性化増強型抗体の増強溶液を提供し、次いで、混合することによって前記増強溶液を組み合わせるか、あるいは、担体塊に組み合わせた前記増強溶液を浸透させるか又は前記増強溶液を別々に浸透させることによって得られることを特徴とする医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医学分野に関し、注意欠陥多動性障害を治療するために用いることができる。
【背景技術】
【０００２】
注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）は、小児の年代において最も頻度の高い神経行動学的疾患のうちの１つであり、小児の４％〜１０％でみられる。ＡＤＨＤと診断された小児のうちの約５０％は、成人まで持続する症状を有する。情動不安、衝動性の行動及び思考、注意力の欠如、集中力の欠如、過度の会話、心神喪失等は、ＡＤＨＤの症状の一部である。
【０００３】
脳特異的タンパク質Ｓ−１００に対する抗血清を有する向神経薬が知られている（特許文献１）。しかし、この薬は、注意欠陥多動性障害を含む神経行動学的疾患を治療するための十分な治療効果をもたらす訳ではない。したがって、注意欠陥多動性障害を治療するための望ましい治療効果を有する新規医薬品が継続して必要とされている。
【０００４】
ホメオパシー技術によって増強された極度に希釈された型（又は超低型）（活性化増強型）の抗体の治療効果は、本特許出願の発明者、Ｄｒ．Ｏｌｅｇ  Ｉ．Ｅｐｓｈｔｅｉｎによって発見された。特許文献２は、ホメオパシーによって活性化された型の、前立腺特異的抗原（ＰＳＡ）に対する抗体の投与によって、良性前立腺肥大症又は前立腺炎を治療するための医薬を開示している。特許文献３は、ホメオパシーによって増強された型の、内皮ＮＯ合成酵素に対する抗体を開示する。
【０００５】
Ｓ−１００タンパク質は、主に脳の灰白質、特にグリア及びシュワン細胞でみられる細胞質酸性カルシウム結合タンパク質である。このタンパク質は、２つの免疫学的に異なるサブユニットα及びβからなる幾つかのホモ二量体又はヘテロ二量体のアイソフォームで存在する。Ｓ−１００タンパク質は、脳卒中等の脳の傷害による脳病変及び神経損傷の診断及び評価における支援手段としての用途が提唱されている（非特許文献１、参照することにより本願に援用される）。
【０００６】
超低用量のＳ−１００タンパク質に対する抗体は、抗不安、抗無力、抗攻撃、ストレス保護、抗低酸素、抗虚血、神経保護、及び向知性の活性を有することが示されている（非特許文献２〜４、全て参照することにより本願に援用される）。
【０００７】
一酸化窒素（ＮＯ）は、種々の生物学的プロセスのシグナル伝達において作用することが示されている気体分子である。内皮由来のＮＯは、血管緊張の調節において重要な分子であり、それと血管疾患との関連性は長く認識されてきた。ＮＯは、単球接着、血小板凝集及び血管平滑筋細胞の増殖を含めた、動脈硬化巣の形成に関与することが知られている多くのプロセスを阻害する。内皮ＮＯの別の重要な役割は、血管壁を、それ自体の代謝生成物、及び脂質及びリポタンパク質の酸化生成物によって誘導される酸化ストレスから防御することである。アテローム性動脈硬化症の非常に早い段階で内皮の機能不全が生じる。したがって、局所的なＮＯの利用ができないことが、ヒトにおけるアテローム発生を加速する最終的な一般的な経路になり得る可能性がある。血管内皮におけるその役割に加えて、ＮＯの利用可能性によってリポタンパク質の代謝が調節されることが示されている。ＮＯ代謝生成物の血漿中濃度と、血漿中の総コレステロールレベル及び低密度リポタンパク質［ＬＤＬ］コレステロールレベルとの間には負の相関が報告されているが、高密度リポタンパク質［ＨＤＬ］は高コレステロール血症の被験体における血管の機能を改善する。ＮＯの損失は、疾患の発生にかなりの影響を及ぼす。糖尿病は、主にアテローム動脈硬化性疾患の発生が加速することによって引き起こされる罹患率及び死亡率の上昇を伴う。更に、報告により、糖尿病患者の肺機能が損なわれることが示されている。インスリン抵抗性により気道炎症が導かれることが提唱されている（非特許文献５）。
【０００８】
一酸化窒素は、内皮でＬ−アルギニンから一酸化窒素合成酵素（ＮＯ合成酵素）によって合成される。ＮＯ合成酵素は、構成型（ｃＮＯＳ）及び誘導型（ｉＮＯＳ）を含めた種々のアイソフォームで生じる。構成型は、正常な内皮細胞、ニューロン及びいくつかの他の組織に存在する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】露国特許第２１５６６２１号明細書
【特許文献２】米国特許第７，５８２，２９４号明細書
【特許文献３】米国特許第７，７００，０９６号明細書
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Ｙａｒｄａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｕｓｅｆｕｌｎｅｓｓ  ｏｆ  Ｓ１００Ｂ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  ｉｎ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，Ｊ  Ｐａｋ  Ｍｅｄ  Ａｓｓｏｃ  Ｖｏｌ．６１，Ｎｏ．３，Ｍａｒｃｈ  ２０１１
【非特許文献２】Ｃａｓｔａｇｎｅ  Ｖ．ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  ｔｏ  Ｓ１００  ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｈａｖｅ  ａｎｘｉｏｌｙｔｉｃ−ｌｉｋｅ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ａｔ  ｕｌｔｒａ−ｌｏｗ  ｄｏｓｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ａｄｕｌｔ  ｒａｔ，Ｊ  Ｐｈａｒｍ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００８，６０（３）：３０９−１６
【非特許文献３】Ｅｐｓｔｅｉｎ  Ｏ．Ｉ．，Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  ｔｏ  ｃａｌｃｉｕｍ−ｂｉｎｄｉｎｇ  Ｓ１００Ｂ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｂｌｏｃｋ  ｔｈｅ  ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｉｎｇ  ｏｆ  ｌｏｎｇ−ｔｅｒｍ  ｓｅｎｓｉｔｉｚａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｔｅｒｒｅｓｔｒｉａｌ  ｓｎａｉｌ，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｅｈａｖ．，２００９，９４（１）：３７−４２
【非特許文献４】Ｖｏｒｏｎｉｎａ  Ｔ．Ａ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈａｐｔｅｒ  ８．Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  ｔｏ  Ｓ−１００  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｉｎ  ａｎｘｉｅｔｙ−ｄｅｐｒｅｓｓｉｖｅ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  ｉｎ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ａｎｄ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ．Ｉｎ  “Ａｎｉｍａｌ  ｍｏｄｅｌｓ  ｉｎ  ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ”，Ｅｄ．Ｋａｌｕｅｆｆ  Ａ．Ｖ．ＮＹ，“Ｎｏｖａ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．”，２００６，ｐｐ．１３７−１５２
【非特許文献５】Ｈａｂｉｂ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｉｔｒｉｃ  Ｏｘｉｄｅ  Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ  Ｆｒｏｍ  Ｂｌｏｏｄ  Ｔｏ  Ｌｕｎｇｓ，Ｉｓ  Ｔｈｅｒｅ  Ａ  Ｌｉｎｋ？  Ｐａｋ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  ２００７；３（１）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明は、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）及び注意欠陥障害（ＡＤＤ）の治療効果を高めることを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
１つの態様では、本発明は、脳特異的タンパク質Ｓ−１００に対する活性化増強型抗体と、更なる強化成分として内皮ＮＯ合成酵素に対する活性化増強型抗体とを含む注意欠陥多動性障害を治療するための医薬組成物を提供する。
【００１３】
別の態様では、本発明は、脳特異的タンパク質Ｓ−１００に対する活性化増強型抗体と、更なる強化成分として内皮ＮＯ合成酵素に対する活性化増強型抗体とを含む注意欠陥障害を治療するための医薬組成物を提供する。
【００１４】
１つの変形例では、本発明は、脳特異的タンパク質Ｓ−１００に対する活性化増強型抗体と、内皮ＮＯ合成酵素に対する活性化増強型抗体とを含む組み合わせ医薬組成物であって、前記抗体が、Ｓ−１００タンパク質全体又はその断片に対する抗体である組み合わせ医薬組成物を提供する。
【００１５】
１つの変形例では、本発明は、脳特異的タンパク質Ｓ−１００に対する活性化増強型抗体と、内皮ＮＯ合成酵素に対する活性化増強型抗体とを含む組み合わせ医薬組成物であって、前記抗体が、内皮ＮＯ合成酵素全体又はその断片に対する抗体である組み合わせ医薬組成物を提供する。
【００１６】
１つの変形例では、本発明のこの態様の組み合わせ医薬組成物は、固体担体に浸透させた（Ｃ１２、Ｃ３０、及びＣ５０）又は（Ｃ１２、Ｃ３０、及びＣ２００）ホメオパシー希釈物の混合物の形態のＳ−１００タンパク質に対する活性化増強型抗体を含む。次いで、（Ｃ１２、Ｃ３０、及びＣ５０）又は（Ｃ１２、Ｃ３０、及びＣ２００）ホメオパシー希釈物の混合物の形態の内皮ＮＯ合成酵素に対する活性化増強型抗体を、前記固体担体に浸透させてよい。
【００１７】
１つの変形例では、本発明のこの態様の組み合わせ医薬組成物は、固体担体に浸透させた（Ｃ１２、Ｃ３０、及びＣ５０）又は（Ｃ１２、Ｃ３０、及びＣ２００）ホメオパシー希釈物の混合物の形態の内皮ＮＯ合成酵素に対する活性化増強型抗体を含む。次いで、（Ｃ１２、Ｃ３０、及びＣ５０）又は（Ｃ１２、Ｃ３０、及びＣ２００）ホメオパシー希釈物の混合物の形態のＳ−１００タンパク質に対する活性化増強型抗体を、前記固体担体に浸透させてよい。
【００１８】
好ましくは、Ｓ−１００タンパク質に対する活性化増強型抗体は、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、又は天然抗体であり、より好ましくは、ポリクローナル抗体である。本発明のこの態様の１つの変形例では、Ｓ−１００タンパク質に対する活性化増強型抗体は、希釈するごとに振盪しながら連続的に１００倍希釈することにより調製される。垂直方向の振盪が特に意図されている。
【００１９】
好ましくは、内皮ＮＯ合成酵素に対する活性化増強型抗体は、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、又は天然抗体であり、より好ましくは、ポリクローナル抗体である。本発明のこの態様の１つの変形例では、内皮ＮＯ合成酵素に対する活性化増強型抗体は、希釈するごとに振盪しながら連続的に１００倍希釈することにより調製される。垂直方向の振盪が特に意図されている。
【００２０】
別の態様では、本発明は、注意欠陥多動性障害を治療する方法であって、ａ）脳特異的Ｓ−１００タンパク質に対する活性化増強型抗体と、ｂ）内皮ＮＯ合成酵素に対する活性化増強型抗体とを含む組み合わせ医薬組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
【００２１】
本発明の１つの変形例では、Ｓ−１００タンパク質に対する活性化増強型抗体の１つから２つの単位剤形と、内皮ＮＯ合成酵素に対する活性化増強型抗体の１つから２つの単位剤形とが投与され、前記剤形は、それぞれ１日間に１回から１日間に４回投与される。好ましくは、前記活性化増強型抗体のそれぞれの１つから２つの単位剤形は、１日間に２回投与される。
【図面の簡単な説明】
【００２２】
【図１】図１は、ベースライン値と比較したときの２週間、４週間、６週間、８週間、１２週間の治療によるＡＤＨＤ症状（スケールＡＤＨＤＲＳ−ＩＶ−家庭版による合計スコア）のエビデンスの減少を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
本発明は、添付の特許請求の範囲と関連して定義される。特許請求の範囲に関して、以下の用語解説によって関連する定義がもたらされる。
【００２４】
「抗体」という用語は、本明細書で使用される場合、別の分子の特定の空間的な極性の構成に特異的に結合し、それにより、それと相補的であると定義される免疫グロブリンを意味するものとする。特許請求の範囲において列挙されている抗体は、完全な免疫グロブリン又はその断片を含んでよく、天然、ポリクローナル又はモノクローナルであってよく、例えば、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２ａ、ＩｇＧ２ｂ及びＩｇＧ３、ＩｇＭ等の種々のクラス及びアイソタイプを挙げることができる。その断片としては、Ｆａｂ、Ｆｖ及びＦ（ａｂ’）２、Ｆａｂ’等を挙げることができる。単数形の「抗体（ａｎｔｉｂｏｄｙ）」は、複数形の「抗体（ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ）」を含む。
【００２５】
「活性化増強型」又は「増強型」という用語はそれぞれ、本明細書において列挙されている抗体に関しては、任意の抗体の最初の溶液のホメオパシーポテンタイゼーション（ｐｏｔｅｎｔｉｚａｔｉｏｎ）の生成物を示すために使用される。「ホメオパシーポテンタイゼーション」とは、ホメオパシーの方法を用いて最初の関連物質の溶液にホメオパシーポーテンシーを付与することを示す。そのように限定するものではないが、「ホメオパシーポテンタイゼーション」は、例えば、連続した希釈を、外部からの処理、特に（機械的な）振盪と組み合わせて繰り返すことを伴ってよい。言い換えれば、ホメオパシーの技術に従って、抗体の最初の溶液を連続して繰り返し希釈し、得られた溶液をそれぞれ多数回、垂直方向に振盪する。溶媒、好ましくは水又は水とエチルアルコールとの混合物中の抗体の最初の溶液の好ましい濃度は、約０．５ｍｇ／ｍＬから約５．０ｍｇ／ｍＬまでにわたる。各成分、すなわち、抗体溶液を調製するための好ましい手順は、それぞれ１００倍単位ホメオパシー希釈物（Ｃ１２、Ｃ３０、及びＣ２００）に相当する、抗体の一次マトリックス溶液（母液）を１００１２倍希釈、１００３０倍希釈及び１００２００倍希釈した３種の水希釈物若しくは水−アルコール希釈物の混合物を使用することであるか、或いは、それぞれ１００倍単位ホメオパシー希釈物（Ｃ１２、Ｃ３０、及びＣ５０）に相当する、抗体の一次マトリックス溶液を１００１２倍希釈、１００３０倍希釈及び１００５０倍希釈した３種の水希釈物若しくは水−アルコール希釈物の混合物を使用することである。ホメオパシーポテンタイゼーションの例は、その全体が参照により明示された目的で本明細書に組み込まれる、米国特許第７，５７２，４４１号及び同第７，５８２，２９４号に記載されている。特許請求の範囲では「活性化増強型」という用語が使用され、実施例では「超低用量」という用語が使用される。「超低用量」という用語は、ホメオパシーにより希釈され、増強された型の物質の研究及び使用によって創出された技術分野における専門用語になった。「超低用量（ｕｌｔｒａ−ｌｏｗ  ｄｏｓｅ）」又は「超低用量（ｕｌｔｒａ−ｌｏｗ  ｄｏｓｅｓ）」という用語は、特許請求の範囲において使用される「活性化増強」型という用語を完全に支持し、それと主に同義であるものとする。
【００２６】
言い換えれば、抗体は、３つの因子が存在すれば、「活性化増強」型又は「増強」型である。第１に、「活性化増強」型抗体は、ホメオパシーの技術分野では広く受け入れられている調製プロセスの生成物である。第２に、「活性化増強」型抗体は、現代薬理学において広く受け入れられている方法によって決定される生物活性を有さなければならない。第３に、「活性化増強」型抗体により示される生物活性は、ホメオパシーのプロセスの最終生成物に分子型抗体が存在することによっては説明することができない。
【００２７】
例えば、活性化増強型抗体は、最初の、単離された分子型抗体を、機械的な振盪等の外部からの衝撃と併せて連続して多数回希釈することによって調製することができる。濃度低下の過程における外部からの処理は、例えば、超音波、電磁気、又は他の物理的因子に曝露させることによって実現することもできる。その全体が参照により明示された目的で本明細書に組み込まれるＶ．Ｓｃｈｗａｂｅ“Ｈｏｍｅｏｐａｔｈｉｃ  ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ”Ｍ．，１９６７、米国特許第７，２２９，６４８号及び同第４，３１１，８９７号には、ホメオパシーの技術分野において広く受け入れられているホメオパシー増強の方法であるそのようなプロセスが記載されている。この手順により、最初の分子型抗体の分子濃度が均一に低下する。所望のホメオパシーポーテンシーが得られるまでこの手順を繰り返す。個々の抗体について、所要のホメオパシーポーテンシーは、中間希釈物を所望の薬理学的モデルにおいて生物学的試験に供することによって決定することができる。そのように限定するものではないが、「ホメオパシーポテンタイゼーション」は、例えば、外部からの処理、特に（機械的な）振盪と組み合わせて連続した希釈を繰り返すことを伴ってよい。言い換えれば、ホメオパシーの技術に従って、抗体の最初の溶液を連続して繰り返し希釈し、得られた溶液をそれぞれ多数回、垂直方向に振盪する。溶媒、好ましくは水又は水とエチルアルコールとの混合物中の抗体の最初の溶液の好ましい濃度は、約０．５ｍｇ／ｍＬから約５．０ｍｇ／ｍＬにわたる。各成分、すなわち、抗体溶液を調製するための好ましい手順は、それぞれ１００倍単位ホメオパシー希釈物Ｃ１２、Ｃ３０及びＣ２００に相当する、抗体の一次マトリックス溶液（母液）を１００１２倍希釈、１００３０倍希釈及び１００２００倍希釈した３種の水希釈物若しくは水−アルコール希釈物の混合物を使用すること、又は、それぞれ１００倍単位ホメオパシー希釈物Ｃ１２、Ｃ３０及びＣ５０に相当する、抗体の一次マトリックス溶液（母液）を１００１２倍希釈、１００３０倍希釈及び１００５０倍希釈した３種の水希釈物若しくは水−アルコール希釈物の混合物を使用することである。所望のポーテンシーをどのように得るかの例も、例えば、明示された目的で参照により組み込まれる、米国特許第７，２２９，６４８号及び同第４，３１１，８９７号において提供される。本明細書に記載の「活性化増強」型抗体に適用可能な手順は、下に詳しく記載されている。
【００２８】
ヒト対象のホメオパシー治療に関してはかなりの量の議論がなされてきた。本発明は、「活性化増強」型抗体を得るために、受け入れられているホメオパシーのプロセスに依拠するが、本発明は、活性を証明するためにはヒト対象におけるホメオパシー単独に依拠するのではない。驚いたことに、本出願の発明者は、認められている薬理学的モデルにおいて、出発分子型抗体を連続して多数回希釈することから最終的に得られた溶媒が、標的希釈物中に分子型抗体の痕跡が存在することとは無関係の決定的な活性を有することを発見し、十分に実証した。本明細書で提供される「活性化増強」型抗体を、生物活性について、広く受け入れられている活性の薬理学的モデルにおいて、適切なインビトロ実験において、又は適切な動物モデルにおいてインビボで試験した。更に以下に提供される実験により、そのようなモデルにおける生物活性の証拠がもたらされた。同様に以下に本明細書で提供されるヒトの臨床研究は、動物モデルにおいて観察された活性が、ヒトの療法によく翻訳されるという証拠を提供する。ヒト研究によって、医科学において病的状態として広く認められている特定のヒトの疾患又は障害を治療するための、本明細書に記載の「活性化増強」型の利用可能性の証拠ももたらされる。
【００２９】
また、特許請求された「活性化増強」型抗体は、その生物活性が、最初の出発溶液から残っている分子型抗体が存在することによっては説明することができない溶液又は固体調製物のみを包含する。言い換えれば、「活性化増強」型抗体は、最初の分子型抗体の痕跡を含有してよいことが意図されているが、連続して希釈した後に残った分子型抗体は非常に低濃度であるので、当業者は、認められている薬理学的モデルにおいて観察される生物活性が、いかなる程度の妥当性でも残りの分子型抗体に起因すると考えることができない。本発明は特定の理論に限定されるものではないが、本発明の「活性化増強」型抗体の生物活性は、最初の分子型抗体には起因しない。その中に含まれる最初の分子型抗体の濃度が、認められている分析的な技法、例えば、キャピラリー電気泳動及び高速液体クロマトグラフィー等の検出限界を下回る、液体又は固体の形態の「活性化増強」型抗体が好ましい。その中に含まれる最初の分子型抗体の濃度がアボガトロ数未満である液体又は固体の形態の「活性化増強」型抗体が特に好ましい。分子型の治療用物質の薬理学において、薬理学的反応のレベルが、対象に投与される、又はインビトロで試験される活性薬物の濃度に対してプロットされた用量反応曲線を作成することは一般的である。任意の検出可能な反応を生じる薬物の最小レベルは、閾値用量として公知である。「活性化増強」型抗体は、もしあれば、所与の生物学的モデルにおける分子型抗体の閾値用量を下回る濃度で分子抗体を含有することが具体的に意図されており、それが好ましい。
【００３０】
ＡＤＨＤ評価スケールＩＶは、ＡＤＨＤを診断するため及び治療による改善を測定するためのツールを指す（ＤｕＰａｕｌ  Ｇ．，ｅｔ  ａｌ．１９９８）。このスケールは、４点リッカート型重篤度スケール（０＝無し、１＝軽度、２＝中程度、及び３＝重篤）を用いて症状を評価する１８項目を含む。これは、ＡＤＨＤ用のＤＳＭ−ＩＶ（精神障害の診断及び統計の手引き）基準に基づいている。不注意症状を評価する９項目と、多動性及び衝動性の症状を評価する９項目とが含まれる。見本の評価質問としては、「心的努力の持続を必要とする作業（例えば、学校の授業、宿題）を避ける」及び「過剰に喋る」が挙げられる。ＡＤＨＳ評価スケールは、小児のための評価スケールとして開発され、標準的されている。しかし、このスケールを成人にもうまく適用できるように臨床医（評価者）を訓練してもよい。ＤＳＭ−ＩＶによれば、ＡＤＨＤは、３つのサブタイプ：不注意優勢型、多動性衝動性優勢型、及び混合型（この型の患者は、他の２つのサブタイプの両方についての基準を十分に満たさなければならない）に分類することができる。不注意症状としては、細部に注意を払うことができない、注意力を持続することが困難である、人の話を聞かない、指示通りに最後までやり遂げたり作業を完成させたりすることができない、整理が苦手である、心的努力を持続することが必要な活動に携わる気がない、物をなくしやすい、気が散りやすい、及び物忘れがひどいが挙げられる。患者を不注意優勢型であるとみなすためには、これら９つの症状のうちの少なくとも６つを有しなければならない。ＡＤＨＤ評価スケールは、Ｇｕｉｌｆｏｒｄ  Ｐｒｅｓｓから入手可能である。
【００３１】
用語「ＣＧＩ−ＡＤＨＤ−重篤度アンケート」は、精神障害患者の治療研究において症状の重篤度、治療応答、及び治療効果を測定するために一般的に用いられる臨床全般印象評価スケールを指す（Ｇｕｙ，Ｗ．，１９７６）。臨床全般印象重篤度スケールは、同じ診断が下された患者を担当した臨床医の過去の経験と比べて、評価時の患者の疾病の重篤度を評価するために臨床医が必要とする７点スケールである。臨床医の経験全てを考慮して、患者は、評価時の精神病の重篤度に関して評価される：１＝正常、全く疾病状態ではない；２＝精神病の境界域；３＝軽度の疾病；４＝中程度の疾病；５＝顕著な疾病；６＝重篤な疾病；７＝極度の疾病。
【００３２】
１つの態様では、本発明は、注意欠陥多動性障害を治療する方法であって、ａ）内皮ＮＯ合成酵素に対する活性化増強型抗体と、ｂ）脳特異的タンパク質Ｓ−１００に対する活性化増強型抗体とからなる組み合わせ医薬組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。本明細書で上記で説明したように、組み合わせ物の個々の成分のそれぞれは、それ独自の個々の医学的使用で一般的に知られている。しかしながら、本特許出願の発明者らは、驚いたことに、組み合わせ物の投与が、注意欠陥多動性障害の治療に顕著に有用であることを見出した。
【００３３】
好ましくは、治療する目的で、組み合わせ医薬組成物は、１日間に１回から１日間に４回投与され、各投与は、１つ又は２つの組み合わせ物の単位剤形を含む。
【００３４】
注意欠陥多動性障害を治療する目的のために、本願の医薬組成物は、主に１：１の容積比で活性成分を含有する。
【００３５】
注意欠陥多動性障害を治療する目的のために、医薬組成物の成分を別々に投与してもよい。しかし、脳特異的タンパク質Ｓ−１００に対する活性化増強型抗体と、適宜、内皮ＮＯ合成酵素に対する活性化増強型抗体とを含有する溶液及び／又は固体剤形（錠剤）のうちの１つの形態で組み合わせ成分を同時に投与することが好ましい。
【００３６】
更に、注意欠陥多動性障害の治療中、それぞれ内皮ＮＯ合成酵素又はＳ−１００タンパク質に対する活性化増強型抗体を含有する溶液及び固体剤形（錠剤）の形態の２つの別個に調製された医薬の形態で本医薬組成物を別々に及び同時に適用（生物に投与）することも可能である。
【００３７】
医薬品は、主に以下の通り調製される。
【００３８】
本発明に従った組み合わせ医薬組成物は、液体形又は固体形とすることができる。医薬組成物に含まれる活性化増強型の抗体のそれぞれは、ホメオパシー分野において受け入れられているプロセスを通して、抗体の最初の分子形態から調製する。開始抗体は、例えば、どちらも参照により本明細書に組み込まれている、Ｉｍｍｕｎｏｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ，Ｇ．Ｆｒｉｍｅｌ，Ｍ．，“Ｍｅｄｉｔｓｙｎａ”，１９８７，ｐ．９−３３；“Ｈｕｍ．Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ．Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  ａｎｄ  ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ  ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，３０ｙｅａｒｓ  ａｆｔｅｒ”ｂｙ  Ｌａｆｆｌｙ  Ｅ．，Ｓｏｄｏｙｅｒ  Ｒ．−２００５−Ｖｏｌ．１４．−Ｎ１−２．Ｐ．３３−５５において記載されている、既知のプロセスに従って調製されるモノクローナル抗体又はポリクローナル抗体とすることができる。
【００３９】
モノクローナル抗体は、例えば、ハイブリドーマ技術を用いて得ることができる。プロセスの最初の段階は、ポリクローナル抗血清の調製の過程で既に開発された原理に基づく免疫化を含む。作業の別の段階は、同一の特異性を有する抗体のクローンを生み出すハイブリッド細胞の作製を伴う。それらの別々の単離は、ポリクローナル抗血清の調製の場合と同じ方法を使用して行う。
【００４０】
ポリクローナル抗体は、動物の能動免疫化を通して得ることができる。この目的で、例えば、適切な動物（例えばウサギ）に、適切な抗原：脳特異的タンパク質Ｓ−１００及び内皮ＮＯ合成酵素の一連の注入を与える。動物の免疫系は、既知の様式で動物から採取される、対応する抗体を生み出す。この手順は、単一特異性の抗体を多量に含んだ血清の調製を可能にする。
【００４１】
所望であれば、抗体を含有する血清は、例えば、アフィニティークロマトグラフィー、塩析による分画、又はイオン交換クロマトグラフィーを使用して精製することができる。得られた精製抗体濃縮血清を、活性化増強型の抗体を調製するための出発材料として使用することができる。得られた、溶媒、好ましくは水又は水とエチルアルコールとの混合物中の抗体の最初の溶液の好ましい濃度は、約０．５ｍｇ／ｍＬから約５．０ｍｇ／ｍＬまでにわたる。
【００４２】
各成分を調製するための好ましい手順は、それぞれ１００倍単位ホメオパシー希釈物Ｃ１２、Ｃ３０及びＣ２００に相当する、抗体の一次マトリックス溶液を１００１２、１００３０及び１００２００倍に希釈した３種の水−アルコール希釈物の混合物を使用することである。固体剤形を調製するために、固体担体を、ホメオパシーのプロセスによって得られた所望の希釈物で処理する。本発明の組み合わせの固体単位剤形を得るために、担体塊に各希釈物を浸透させる。どちらの浸透の階数も、所望の組み合わせ剤形を調製するために適している。
【００４３】
好ましい実施形態では、本発明の組み合わせ物を含む活性化増強型を調製するための出発材料は、脳特異的タンパク質Ｓ−１００及び内皮ＮＯ合成酵素に対するポリクローナル抗体である。０．５ｍｇ／ｍＬ〜５．０ｍｇ／ｍＬの濃度の最初の（マトリクス）溶液を、後続の活性化増強型調製に用いる。
【００４４】
医薬組成物を調製するために、好ましくは、脳特異的タンパク質Ｓ−１００及び内皮ＮＯ合成酵素に対するポリクローナル抗体を用いる。
【００４５】
内皮ＮＯ合成酵素に対するポリクローナル抗体は、ウサギを免疫化するための免疫原（抗原）としてのアジュバントと、以下の配列を有するウシ内皮ＮＯ合成酵素の分子全体とを用いて得られる。
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【００４６】
内皮ＮＯ合成酵素に対するポリクローナル抗体は、以下の配列のヒト内皮ＮＯ合成酵素の分子全体を使用して得ることができる：
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【００４７】
内皮ＮＯ合成酵素に対するポリクローナル抗体を得るために、例えば、以下の配列から選択される内皮ＮＯ合成酵素の断片を使用することも可能である：
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【００４８】
内皮ＮＯ合成酵素に対する出発ポリクローナル抗体を調製するための例示的な手順は、以下の通り説明することができる。血液試料を採取する７日間〜９日間前に、所望の抗原を、ウサギに１回〜３回静脈内注射して、ウサギの血流中のポリクローナル抗体のレベルを上昇させる。免疫化したら、抗体レベルを検査するために血液試料を取得する。一般には、可溶性抗原の免疫応答の最大レベルは、抗原を最初に注射した後４０日間〜６０日間で実現される。第１の免疫化サイクルが達成されたら、ウサギを３０日間のリハビリテーション期間におき、その後、更に１回〜３回静脈内注射して再免疫化を実施する。
【００４９】
所望の抗体を含有する抗血清を得るために、ウサギから、免疫化されたウサギの血液を採取し、５０ｍＬの遠心管に入れる。管の側面に形成された生成物である血餅を木べらで除去し、管の中心の血餅にロッドを入れる。次いで、血液を冷蔵庫に約４℃の温度で一晩置く。次の日に、へらの上の血餅を除去し、残りの液体を１分間当たり１３，０００回転で１０分間遠心分離する。上清の流体が標的抗血清である。得られた抗血清は一般には黄色である。抗血清に、２０％のＮａＮ３（重量濃度）を最終濃度が０．０２％になるまで加え、使用する前に、−２０℃の温度で凍結した状態で保管する（又は、ＮａＮ３を添加せずに−７０℃の温度で保管する）。内皮ＮＯ合成酵素に対する標的抗体を抗血清から分離するためには、以下の固相吸収の連続が適している：
ａ）ウサギの抗血清１０ｍＬを０．１５ＭのＮａＣｌで２倍希釈し、その後、６．２６ｇのＮａ２ＳＯ４を加え、混合し、４℃で約１２時間〜１６時間インキュベートする；
ｂ）沈渣を遠心分離によって除去し、リン酸緩衝液１０ｍＬ中に溶解させ、同じ緩衝液に対して室温で一晩透析する；
ｃ）沈渣を遠心分離によって除去した後、溶液をリン酸緩衝液によって平衡させたＤＥＡＥ−セルロースカラムに入れる；
ｄ）溶出液の２８０ナノメートルにおける光学濃度を測定することによって抗体画分を決定する。
【００５０】
単離された粗製の抗体を、アフィニティークロマトグラフィー法を使用し、得られた抗体を、クロマトグラフィー媒体の不溶性マトリックス上にある内皮ＮＯ合成酵素に付着させることによって精製し、その後濃縮した水性塩類溶液により溶出させる。
【００５１】
得られた緩衝溶液を、活性化増強型抗体を調製するために用いるホメオパシー希釈プロセスの最初の溶液として使用する。内皮ＮＯ合成酵素に対する抗原精製ポリクローナルウサギ抗体の最初のマトリックス溶液の好ましい濃度は０．５ｍｇ／ｍＬ〜５．０ｍｇ／ｍＬ、好ましくは、２．０ｍｇ／ｍＬ〜３．０ｍｇ／ｍＬである。
【００５２】
神経細胞及びグリア細胞（星状細胞及び乏突起膠細胞）で発現する脳特異的タンパク質Ｓ−１００は、直接的に、又は他のタンパク質との相互作用を通じて、学習及び記憶のプロセス、神経の成長及び生存、神経組織における代謝プロセスの制御等を含む正常な脳機能を維持する目的で、ＣＮＳにおいて多数の機能を果たしている。脳特異的タンパク質Ｓ−１００に対するポリクローナル抗体を得るために、脳特異的タンパク質Ｓ１００が使用され、その物理的特性及び化学的特性は、論文Ｍ．Ｖ．Ｓｔａｒｏｓｔｉｎ，Ｓ．Ｍ．Ｓｖｉｒｉｄｏｖ，Ｎｅｕｒｏｓｐｅｃｉｆｉｃ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓ−１００，Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｏｆ  Ｍｏｄｅｒｎ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，１９７７，Ｖｏｌ．５，Ｐ．１７０−１７８；において説明され、書籍Ｍ．Ｂ．Ｓｈｔａｒｋ，Ｂｒａｉｎ−Ｓｐｅｃｉｆｉｃ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ａｎｔｉｇｅｎｅｓ  ａｎｄ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｎ，“Ｍｅｄｉｃｉｎｅ”，１９８５；Ｐ．１２−１４において見出される。脳特異的タンパク質Ｓ１００は、以下の技術によって、雄ウシ脳組織から割り当てられる（ａｌｌｏｃａｔｅｄ）：
−  液体窒素中で凍結させた雄ウシの脳組織を、特殊な粉砕機を用いて粉末化する；
−  抽出用緩衝液を用いてホモジナイズして、１：３（重量／容積）の比率でタンパク質を抽出する；
−  ホモジネートを６０℃で１０分間加熱し、次いで、氷浴中で４℃に冷却する；
−  熱不安定性タンパク質を遠心分離によって除去する；
−  硫安分画を段階的に実施して、次いで、沈殿したタンパク質を除去する；
−  ｐＨを４．０に低下させることにより、１００％飽和硫酸アンモニウムを用いてＳ−１００タンパク質を含有する画分を沈殿させ、所望の画分を遠心分離によって回収する；
−  ＥＤＴＡ及びメルカプトエタノールを含有する最小容積の緩衝液に沈殿物を溶解させ、前記沈殿物を脱イオン水で透析し、凍結乾燥させる；
−  酸性タンパク質を分画した後に、イオン交換媒体、ＤＥＡＥ−セルロースＤＥ−５２、次いでＤＥＡＥ−セファデックスＡ−５０中でのクロマトグラフィーを続ける；
−  セファデックスＧ−１００を用いたゲル濾過により、分子量に基づいて、Ｓ−１００タンパク質を含有する回収し透析した画分を分離する；
−  精製されたＳ−１００タンパク質を透析し、凍結乾燥させる。
【００５３】
精製された脳特異的タンパク質Ｓ−１００の分子量は、２１，０００Ｄである。
【００５４】
アスパラギン酸及びグルタミン酸が高濃度であるため、脳特異的タンパク質Ｓ−１００は酸性度が高く、ポリアクリルアミドの不連続緩衝液系における電気浸透の間、極端な陽極位置を占めるので、同定が容易である。
【００５５】
また、Ｓ−１００タンパク質に対するポリクローナル抗体は、アジュバントを使用して、内皮ＮＯ合成酵素抗体について記載した方法と同様の方法によって得ることができる。ウサギを免疫化するための免疫原（抗原）として、Ｓ−１００タンパク質の分子全体を使用することができる：
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【００５６】
抗血清を得るために、フロイント完全アジュバントを入れた、運搬剤としてのメチル化雄ウシ血清アルブミンと複合体をなした脳特異的Ｓ−１００タンパク質又はＳ−１００タンパク質の混合物（抗原）を調製し、割り当てられた脳特異的タンパク質Ｓ−１００に添加し、実験動物の真皮下に注射する。すなわち、ウサギの背中領域に１ｍＬ〜２ｍＬの量を注射する。８日目、１５日目に免疫化を反復して行う。２６日目及び２８日目に（例えば、耳の静脈から）血液試料を採取する。
【００５７】
得られる抗血清の力価は、１：５００〜１：１，０００であり、神経組織の抽出物とは単一の沈降素バンドを形成するが、ヘテロロジカルボディ（ｈｅｔｅｒｏｌｏｇｉｃａｌ  ｂｏｄｉｅｓ）の抽出物とは反応せず、純粋なタンパク質Ｓ−１００及び神経組織の抽出物のどちらとも単一の沈降素ピークを形成することから、得られた抗血清が単一特異性であることが示唆される。
【００５８】
組み合わせの各成分の活性化増強型は、最初の溶液からホメオパシーポテンタイゼーションによって、好ましくは、約０．５ｍｇ／ｍＬから約５．０ｍｇ／ｍＬまでにわたる、溶媒、好ましくは水又は水とエチルアルコールとの混合物中の抗体の最初の溶液の濃度から出発して、（最初の溶液から開始する）前の溶液のそれぞれの１部を９部（１０倍希釈）、又は９９部（１００倍希釈）、又は９９９部（１，０００倍希釈−希釈Ｍ）の中性の溶媒で段階希釈することによる比例的な濃度低下の方法を外部からの衝撃方法と併せて用いて調製することができる。外部からの衝撃は、各希釈物を多数回垂直方向に振盪すること（ダイナマイゼーション）を伴うことが好ましい。その後の、所要のポーテンシーレベル、又は希釈因子に至るまでの希釈のそれぞれには別々の容器を使用することが好ましい。この方法は、ホメオパシーの技術分野では広く受け入れられている。例えば、明示された目的で参照により本明細書に組み込まれるＶ．Ｓｃｈｗａｂｅ“Ｈｏｍｅｏｐａｔｈｉｃ  ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ”，Ｍ．，１９６７，ｐ．１４−２９を参照されたい。
【００５９】
例えば、１２−１００倍単位希釈物（Ｃ１２と示される）を調製するために、例えば、２．５ｍｇ／ｍＬの濃度の脳特異的タンパク質Ｓ−１００（又は内皮ＮＯ合成酵素）に対する抗体の最初のマトリックス溶液１部を、中性の、水を含む又は水−アルコールを含む溶媒（好ましくは、１５％エチルアルコール）９９部中に希釈し、次いで何回も（１０回以上）垂直方向に振盪して、第１の１００倍単位希釈物（Ｃ１と示される）を創出する。第１の１００倍単位希釈物Ｃ１から第２の１００倍単位希釈物（Ｃ２）を調製する。この手順を１１回繰り返して第１２の１００倍単位希釈物Ｃ１２を調製する。したがって、第１２の１００倍単位希釈物Ｃ１２は、異なる容器内で、２．５ｍｇ／ｍＬの濃度の脳特異的タンパク質Ｓ−１００に対する抗体の最初のマトリックス溶液１部を中性の溶媒９９部中に１２回段階希釈することによって得られる溶液を表し、１００倍単位ホメオパシー希釈物Ｃ１２に相当する。関連する希釈因子を用いて同様の手順を実施して希釈物Ｃ３０、Ｃ５０及びＣ２００を得る。中間希釈物を所望の生物学的モデルにおいて試験して活性を確認することができる。本発明の組み合わせを含む両方の抗体の好ましい活性化増強型は、Ｃ１２、Ｃ３０、及びＣ２００希釈物の混合物、又はＣ１２、Ｃ３０及びＣ５０希釈物の混合物である。活性な物質の種々のホメオパシー希釈物（主に１００倍単位希釈物）の混合物を生物活性のある液体成分として使用する場合、組成物の各成分（例えば、Ｃ１２、Ｃ３０、Ｃ５０、Ｃ２００）は、上記の手順に従って、最後から二番目の希釈物が得られるまで（例えば、それぞれＣ１１、Ｃ２９、Ｃ４９及びＣ１９９まで）別々に調製し、次いで各成分１部を、混合物の組成に従って１つの容器に加え、所要量（例えば、１００倍希釈するためには９７部）の溶媒と混合する。
【００６０】
したがって、超低用量の脳特異的タンパク質Ｓ−１００に対する活性化増強型抗体は、マトリクス溶液を、適宜１００１２倍、１００３０倍、及び１００２００倍（１００倍単位Ｃ１２、Ｃ３０、及びＣ２００溶液に相当する）、又は１００１２倍、１００３０倍、及び１００５０倍（１００倍単位Ｃ１２、Ｃ３０、及びＣ５０溶液に相当する）に極度に希釈することによって得られ、ホメオパシー技術によって調製される。
【００６１】
例えば、１０倍単位及び／又は１００倍単位（Ｃ１２、Ｃ３０、Ｃ１００；Ｃ１２、Ｃ３０、Ｃ５０；Ｄ２０、Ｃ３０、Ｃ２００；又はＤ１０、Ｃ３０、Ｍ１００等）等ホメオパシー技術に基づく他の種々の溶液の混合物の形態で活性な物質を使用することが可能である。その効率は、実験的に決定される。
【００６２】
増強及び濃度低下の過程では、超音波、電磁気又はホメオパシーの技術分野で受け入れられている任意の他の物理的影響を用いて外部からの処理を実施してよい。
【００６３】
好ましくは、本発明の組み合わせ医薬組成物は、液体の形態又は固体単位剤形とすることができる。医薬組成物の好ましい液体形は、好ましくは内皮ＮＯ合成酵素に対する活性化増強型抗体及びＳ−１００タンパク質に対する活性化増強型抗体の１：１の比率での混合物である。好ましい液体担体は、水又は水−エチルアルコール混合物である。
【００６４】
本発明の医薬組成物の固体単位剤形は、主に１：１の比率で混合され、液体剤形で用いられる活性化増強型の活性成分の水溶液又は水−アルコール溶液の混合物を、薬学的に許容される固体担体に浸透させることによって調製することができる。あるいは、必要な希釈物のそれぞれを継続的に担体に浸透させることができる。どちらの浸透の階数も受け入れられる。
【００６５】
好ましくは、固体単位剤形での医薬組成物は、活性化増強型抗体の水希釈物又は水−アルコール希釈物を予め染み込ませた薬学的に許容される担体の顆粒剤から調製する。固体剤形は、錠剤、カプセル剤、ロゼンジ、及びその他を含めた製薬技術分野で公知の任意の形態であってよい。不活性な医薬成分として、医薬品の製造において使用されるグルコース、スクロース、マルトース、デンプン、イソマルトース、イソマルト及び他の単糖、オリゴ糖及び多糖、並びに上記の不活性な医薬成分と、潤滑剤、崩壊剤、結合剤及び着色料を含めた他の薬学的に許容される賦形剤、例えばイソマルト、クロスポビドン、シクラミン酸ナトリウム、サッカリンナトリウム、無水クエン酸等）との技術的混合物を使用することができる。好ましい担体は、ラクトース及びイソマルトである。医薬剤形は、標準の製薬用賦形剤、例えば、結晶セルロース、ステアリン酸マグネシウム、及びクエン酸を更に含んでよい。
【００６６】
固体単位剤形の調製の例を、以下に説明する。固体経口形態を調製するために、ラクトースの１００μｍ〜３００μｍの顆粒を、内皮ＮＯ合成酵素に対する活性化増強型抗体及びＳ−１００タンパク質に対する活性化増強型抗体の水溶液又は水−アルコール溶液に、ラクトース５ｋｇ又は１０ｋｇに対して抗体溶液１ｋｇ（１：５〜１：１０）の比率で浸透させる。浸透を行うために、ラクトース顆粒を、煮沸ベッドプラント（例えば、Ｈｕｔｔｌｉｎ  ＧｍｂＨの「Ｈｕｔｔｌｉｎ  Ｐｉｌｏｔｌａｂ」）中の流動煮沸ベッド中で染み込ませるための注水に曝露させ、その後、４０℃未満の加熱した空気の流れによって乾燥する。活性化増強型抗体を染み込ませた乾燥顆粒（１０重量部〜３４重量部）の推定量をミキサーに入れ、２５重量部〜４５重量部の「染み込ませていない」純粋なラクトース（処理効率を低下させることなく科学技術的なプロセスの費用を縮小し、それを単純化及び加速するために使用する）と、０．１重量部〜１重量部のステアリン酸マグネシウム、及び３重量部〜１０重量部の結晶セルロースと一緒に混合する。得られた錠剤集団を均一に混合し、（例えば、Ｋｏｒｓｃｈ−ＸＬ４００打錠機において）直接乾式プレスすることによって錠剤化して、１５０ｍｇ〜５００ｍｇ、好ましくは、３００ｍｇの丸剤を形成する。錠剤化した後、活性化増強型抗体の組み合わせの水−アルコール溶液（丸剤１粒当たり３．０ｍｇ〜６．０ｍｇ）を染み込ませた丸剤３００ｍｇを得る。担体に浸透させるために使用する組み合わせの各成分は、１００倍単位ホメオパシー希釈物、好ましくはＣ１２、Ｃ３０及びＣ２００の混合物の形態である。
【００６７】
好ましくは、請求する医薬組成物１錠〜２錠を１日間に２回〜４回投与する。
【００６８】
請求する医薬組成物及びその成分は、鎮静効果及び骨格筋弛緩効果を有しないので、嗜癖及び習慣化を引き起こさない。
【実施例】
【００６９】
実施例１
最初のマトリックス溶液（濃度：２．５ｍｇ／ｍＬ）を超希釈（ｓｕｐｅｒ−ｄｉｌｕｔｉｏｎ）（１００１２倍、１００３０倍、１００２００倍）することによって得られ、１００倍単位ホメオパシー希釈物Ｃ１２、Ｃ３０、Ｃ２００の混合物に相当する、超低用量（ＵＬＤ）の脳特異的タンパク質Ｓ−１００に対する活性化増強型のポリクローナルアフィニティー精製ウサギ抗体（抗Ｓ−１００）及び内皮ＮＯ合成酵素に対する活性化増強型のポリクローナルアフィニティー精製ウサギ抗体（抗ｅＮＯＳ）を含有する複合調製物（比率：１：１）（「ＵＬＤの抗Ｓ−１００＋抗ｅＮＯＳ」）並びにその成分：最初のマトリックス溶液を超希釈（１００１２倍、１００３０倍、１００２００倍）することによって得られ、１００倍単位ホメオパシー希釈物Ｃ１２、Ｃ３０、Ｃ２００の混合物に相当する、超低用量の、抗原に対して精製した脳特異的タンパク質Ｓ−１００に対するアフィニティー精製ウサギ抗体（「ＵＬＤの抗Ｓ−１００」）、並びに最初のマトリックス溶液を超希釈（１００１２倍、１００３０倍、１００２００倍）することによって得られ、１００倍単位ホメオパシー希釈物Ｃ１２、Ｃ３０、Ｃ２００の混合物に相当する、超低用量の内皮ＮＯ合成酵素に対するポリクローナルアフィニティー精製ウサギ抗体（「ＵＬＤの抗ｅＮＯＳ」）の、標準のリガンドである［３Ｈ］ペンタゾシンとヒト組換えσ１受容体との結合に対するインビトロにおける効果を、放射性リガンド法を用いて評価した試験。増強蒸留水（ホメオパシー希釈物Ｃ１２＋Ｃ３０＋Ｃ２００の混合物）を試験調製物の対照として使用した。
【００７０】
シグマ−１（σ１）受容体は、中枢神経系の細胞、末梢組織の細胞の大部分、及び免疫成分細胞に局在する細胞内受容体である。この受容体は、移行を受ける独特の能力を示し、この能力は、多くの向精神薬によって引き起こされると考えられる。シグマ−１受容体のダイナミクスは、シグマ−１受容体に作用する調製物によってなされる種々の影響と直接関連づけられる。これらの影響としては、活性チャネルの調節、エキソサイトーシス、シグナル伝達、原形質膜のリモデリング（ラフトの形成）及び脂質輸送／代謝が挙げられる。この全てが脳におけるニューロンの可塑性に寄与する可能性がある。シグマ−１受容体が、主要な神経メディエーター系：ノルアドレナリン作動系、セロトニン作動系、ドーパミン作動系、コリン作動系及びＮＭＤＡにより調整可能なグルタミン酸効果の全てに対する調節効果を有するというエビデンスがある。シグマ−１受容体は、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン）、精神障害及び情動障害、並びに脳卒中の病態生理において重要な役割を果たし、また、学習及び記憶のプロセスにも関与する。この点について、リガンドとシグマ−１受容体との相互作用の効率に影響を及ぼす薬物の能力は、その薬理活性のスペクトルにおける神経保護成分、抗虚血成分、抗不安成分、抗うつ成分及び抗無力成分の存在を示しており、これら薬物を、特に脳血管疾患を治療するための有効な調製物として考えることを可能にする。
【００７１】
（総結合を測定するための）試験の間、２０μＬのＵＬＤの抗Ｓ−１００＋抗ｅＮＯＳ複合調製物又は１０μＬのＵＬＤの抗Ｓ−１００又は１０μＬのＵＬＤの抗ｅＮＯＳをインキュベーション培地に添加した。したがって、複合調製物を試験する際に試験たらいに移したＵＬＤの抗Ｓ−１００＋抗ｅＮＯＳの量は、単一調製物として試験したＵＬＤの抗Ｓ−１００及びＵＬＤの抗ＮＯＳの量と同一であり、それにより、調製物の効率を、その別々の成分と比較することが可能になる。増強水２０μＬ及び１０μＬをインキュベーション培地に移した。
【００７２】
更に、Ｊｕｒｋａｔ細胞株の膜のホモジネート（ヒト白血病Ｔリンパ球株）１６０μＬ（タンパク質約２００μｇ）、及び最後に、トリチウムで標識した放射性リガンド［３Ｈ］ペンタゾシン（１５ｎｍ）２０μＬを移した。
【００７３】
非特異的な結合を測定するために、標識されていないリガンド−ハロペリドール（１０μＭ）２０μＬを調製物又は増強水の代わりにインキュベーション培地に移した。
【００７４】
５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ＝７．４）中２２℃で１２０分間以内インキュベートし、ガラス繊維フィルター（ＧＦ／Ｂ、Ｐａｃｋａｒｄ）を使用して濾過した後、放射活性を、シンチロメーター（Ｔｏｐｃｏｕｎｔ、Ｐａｃｋａｒｄ）及びシンチレーションブレンド（Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ  ０、Ｐａｃｋａｒｄ）を使用して放射活性を測定した。特異的な結合（試験中又は対照）を総結合（試験中又は対照）と非特異的な結合との差異として算出した。
【００７５】
結果は、対照（蒸留水を対照として使用した）における特異的結合の阻害の百分率（％）として示されている（表１）。
【００７６】
【表１】
2013535444.tif 000021
表１：調製物及び増強水の、標準のリガンドである［３Ｈ］ペンタゾシンとヒト組換え型σ１受容体との結合に対する効果
注：対照における特異的な結合の百分率（％）＝（試験中の特異的な結合／対照における特異的な結合）＊１００％；
対照における特異的な結合の阻害の百分率（％）＝１００％−（試験中の特異的な結合／対照における特異的な結合）＊１００％）
【００７７】
５０％を超える阻害を反映する結果により被試験化合物の有意な効果が示され、２５％から５０％までの阻害により、軽度〜中程度の効果が確認され、２５％未満の阻害は、被試験化合物の効果は有意でなく、バックグラウンドレベルの範囲内であると考えられる。
【００７８】
したがって、この試験モデルにより、ＵＬＤの抗Ｓ−１００＋抗ｅＮＯＳ複合調製物が、標準の放射性リガンドである［３Ｈ］ペンタゾシンとヒト組換え型σ１受容体との結合を阻害することにおいて、その別々の成分（ＵＬＤの抗Ｓ−１００及びＵＬＤの抗ｅＮＯＳ）よりも効率的であることが示された；試験たらいに移した、すなわち１０μＬのＵＬＤの抗Ｓ−１００により、標準の放射性リガンドである［３Ｈ］ペンタゾシンとヒト組換え型σ１受容体との結合が阻害されたが、効果の強さは、ＵＬＤの抗Ｓ−１００＋抗ｅＮＯＳ複合調製物の効果の強さよりも劣る；試験ウェルに移した、すなわち１０μＬのＵＬＤの抗ｅＮＯＳは、標準の放射性リガンドである［３Ｈ］ペンタゾシンとヒト組換え型σ１受容体との結合に対する効果を有さなかった；試験たらいに移した、すなわち、１０μＬ又は２０μＬの増強水は、標準の放射性リガンドである［３Ｈ］ペンタゾシンとヒト組換え型σ１受容体との結合に対する効果を有さなかった。
【００７９】
実施例２
第１群−活性薬物群には、最初の溶液（濃度２．５ｍｇ／ｍＬ）を１００１２倍、１００３０倍、１００２００倍に超希釈することによって得られ、１００倍単位ホメオパシー希釈物Ｃ１２、Ｃ３０、Ｃ２００の混合物に相当する、抗原に対して精製した、超低用量の脳特異的Ｓ−１００タンパク質に対する活性化増強型のポリクローナルウサギ抗体（抗Ｓ−１００）及び内皮ＮＯ合成酵素に対する活性化増強型のポリクローナルウサギ抗体（抗ｅＮＯＳ）（ＵＬＤの抗Ｓ−１００＋ＵＬＤの抗ｅＮＯＳ）の水−アルコール溶液（錠剤１錠当たり６ｍｇ）を浸透させた錠剤３００ｍｇを与えた；
【００８０】
第２群−比較群には、最初の溶液を１００１２倍、１００３０倍、１００５０倍に超希釈することによって得られ、ホメオパシー希釈物Ｃ１２、Ｃ３０、Ｃ５０の等価混合物である、抗原に対して精製した、超低用量の脳特異的Ｓ−１００タンパク質に対する活性化増強型のポリクローナルウサギ抗体（ＵＬＤの抗Ｓ−１００）の水−アルコール溶液（錠剤１錠当たり３ｍｇ）を浸透させた錠剤３００ｍｇを与えた。
【００８１】
第３群−対照群（プラセボ）には、賦形剤（ラクトース一水和物−２６７ｍｇ、結晶セルロース−３０ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム−３ｍｇ）を含む錠剤３００ｍｇを与えた。
【００８２】
注意欠陥多動性障害症候群（ＡＤＨＤ）の患者の治療における、活性薬物であるＵＬＤの抗Ｓ−１００＋抗ｅＮＯＳの有効性を、処方する療法に応じて無作為に３群に分けた６歳から１２歳まで（平均９．３±０．２４歳）の小児１４６人における比較二重盲検プラセボ対照試験において試験した。１２週間以内に、第１群の患者（ｎ＝４６）には、ＵＬＤの抗Ｓ−１００＋抗ｅＮＯＳ組成物の錠剤を１日２回２錠投与し；比較群である第２群のメンバー（ｎ＝５０）には、ＵＬＤの抗Ｓ−１００の錠剤を、１日２回２錠投与し；対照群である第３群のメンバー（ｎ＝５０）には、１日２回２錠を投与した。ＡＤＨＤ症状評価スケール（ＡＤＨＤＲＳ−ＩＶ−家庭版）が高得点であること（第１群では３３．８±０．９２；第２群では３２．５±１．１４及び第３群では３３．６±０．９１）により、この試験に組み入れられた患者全員が臨床的に顕著なＡＤＨＤの症状を有していたことが確認された。小児の大部分は、ＣＧＩ−ＡＤＨＤ−重篤度アンケートによるＡＤＨＤの重篤度が中程度の程度であることを特徴とした。このスケールに対する総スコアは、第１群では４．０±０．０２点、第２群では４．０±０．０３点、及び第３群では４．０±０．００点であった。したがって、最初、３つの群の患者のＡＤＨＤの重篤度の指標は同等であった。この試験への登録時の神経学的、臨床的−実験的及び機器を用いる検査の結果によれば、いずれの患者においても異常は検出されなかった。１２週間の治療の間に、患者は医師と６回面会した。その間、医師−研究者は、ＡＤＨＤの臨床症状の強さのダイナミクス（ＡＤＨＤＲＳ−ＩＶ−家庭版スケールにおける総スコア）及び疾患の重篤度（ＣＧＩ−ＡＤＨＤ−重篤度における）を記録し、治療の処方及び投与を指導し、治療の安全性を評価した。
【００８３】
３つの群における１２週間の療法の有効性の分析により、最初のＡＤＨＤＲＳ−ＩＶ−家庭版スケールにおける総スコアが、ＵＬＤの抗Ｓ−１００＋抗ｅＮＯＳ組成物で治療した小児の７５％（ｎ＝３６）；ＵＬＤの抗Ｓ−１００で治療した患者の６６％（ｎ＝３３）及びプラセボを受けた小児の５６％（ｎ＝２８）において、２５％超低下した。状態の改善の３レベルの等級分け（スケールＡＤＨＤＲＳ−ＩＶにおける総スコアの低下について、ベースラインから＜２５％、２５％〜４９．９％、又は≧５０％）を考慮に入れ、より詳細な評価を示す群間の効率の差異を表２に示す。（プラセボを用いた第３群では患者の８％であったのに対して）ＵＬＤの抗Ｓ−１００＋抗ｅＮＯＳを服用していた第９群の小児の５２％、ＵＬＤの抗Ｓ−１００を服用していた第２群の小児の３４％においてベースラインから５０％以上の総スコアの低下を伴う有意な改善が認められた。
【００８４】
治療期間中のＡＤＨＤの症状の低下のダイナミクス（６回の各来診時のスケールＡＤＨＤＲＳ−ＩＶ−家庭版における総スコアの値）を図１及び表３に示す。最初の状態と比較したＡＤＨＤの臨床的意味の有意な低下（ｐ＜０．００１）は、観察した３つの群全てにおいて療法の２週間後にすでに起こっている。スクリーニング来診に関してだけでなく、プラセボを用いた第３群の指数と比較しても、ＡＤＨＤＲＳ−ＩＶ−家庭版の総スコア間に有意差が同定されたので、正のダイナミクスは、第９群及び第２群の患者においてより著しかった。その後の治療週間において、ＵＬＤの抗Ｓ−１００＋抗ｅＮＯＳ組成物及びＵＬＤ−Ｓ１００単一成分調製物を用いた治療の有効性は増し始め、活性薬物群において最も顕著であった（ｐ＜０．０５）。その結果の、ＡＤＨＤＲＳ−ＩＶ−家庭版スケールの総スコアの減少は、（プラセボを用いた第３群では６．３点であったのと比較して）ＵＬＤの抗Ｓ−１００＋抗ｅＮＯＳを用いた第９群の小児では１６．５点であり、ＵＬＤの抗Ｓ−１００を用いた第２群の患者では１２．４点であった。１２週間の治療の結果として、ＡＤＨＤの臨床的意味の強さは、ベースラインと比較して、ＵＬＤの抗Ｓ−１００＋抗ｅＮＯＳ組成物で治療した小児ではほぼ半分減少し（−４８．８％）、ＵＬＤの抗Ｓ−１００で治療した患者では、３分の１超減少した（−３８．２％）。
【００８５】
ＵＬＤの抗Ｓ−１００＋抗ｅＮＯＳ組成物又はＵＬＤの抗Ｓ−１００を摂取することは、ＡＤＨＤの症状の両方のクラスターに影響を及ぼし、それは、ＡＤＨＤＲＳ−ＩＶ−家庭版スケールの２つの項の評価のダイナミクスによって確認された（表３）。更に、ＵＬＤの抗Ｓ−１００＋抗ｅＮＯＳ組成物を用いた治療は、意味の強さ並びに注意欠陥及び多動性／衝動性に対する影響の程度が、ＵＬＤの抗Ｓ−１００単一調製物を用いた療法の有効性よりも有意に高かった。
【００８６】
活性薬物であるＵＬＤの抗Ｓ−１００＋抗ｅＮＯＳ及び比較薬物であるＵＬＤ−Ｓ１００の陽性の治療効果は、患者の治療結果をＡＤＨＤ重篤度評価（ＣＧＩ−ＡＤＨＲ−重篤度）スケールにおいて評価することによって示された（表４）。ＵＬＤの抗Ｓ−１００＋抗ｅＮＯＳ群の患者のほぼ４分の１で、ＣＧＩ−ＡＤＨＲ−重篤度スケールの平均値が療法の３ヶ月後に１５％減少した（４．０±０．０２から３．４±０．０６まで；ｐ＜０．００１）ことによって確認された通り、疾患の重篤度が中程度から軽度に、更には最小にまで低下した。ＵＬＤの抗Ｓ−１００単一調製物を用いた療法の効果は、わずかに少なく、３ヶ月の間にＣＧＩ−ＡＤＨＲ−重篤度スケールが１０％低下したことを示した（それに対して、プラセボ群では５％であった）。安全性分析には、この試験に参加した患者全員のデータを含めた。モニタリング期間全体にわたって、活性薬物であるＵＬＤの抗Ｓ−１００＋抗ｅＮＯＳ及び比較調製物であるＵＬＤ−Ｓ１００の耐容性は、どちらもプラセボと十分比較できるものであった。有害事象が、ＵＬＤの抗Ｓ−１００を用いた群の患者１人（試験の第４週の間に治まった頭痛）及びプラセボ群の患者１人（観察の第２週の間の夢遊病）で報告された。これら有害事象は、療法には関連づけられなかった。更に、治療の間に、急性呼吸性疾患の単一の症例が観察され、これも同様に療法には関連づけられなかった。試験群の患者全員が、試験プロトコールによって確立されたスケジュール通りに治療を完了し；初期の離脱者はいなかった。患者の理学的検査による病理学的な変化がないこと、及び実験パラメータを繰り返し分析する過程において、試験した療法の安全性が確認された。
【００８７】
患者の理学的検査（心拍数、ＳＢＰ、ＤＢＰ、体温）の結果によれば、治療の間にいかなる病理学的な変化も記録されなかった。来診に応じた分析速度の差異及び比較群における差異は、統計的有意性に到達せず、生理的に許容できる偏差の限界を超えなかった。更に、療法に対するアドヒアランスの率が高いことが、被試験調製物の有効性に関する、ひいては安全性に関するエビデンスとなった。治療の３ヶ月目の終わりまでに、ＵＬＤの抗Ｓ−１００＋抗ｅＮＯＳを用いた第９群及びＵＬＤの抗Ｓ−１００を用いた第２群におけるアドヒアランスは、（プラセボを用いた第３群では７４．６±２．５４％であったのに対して）それぞれ９９．８±１．１５％及び９８．８±２．２５％であった。
【００８８】
したがって、この試験により、ＡＤＨＤの小児の治療における、ＵＬＤの抗Ｓ−１００＋抗ｅＮＯＳ組成物及びＵＬＤ−Ｓ１００単一成分調製物の有効性及び安全性が実証された。１２週間の経過では、複合薬物（ＵＬＤの抗Ｓ−１００＋抗ｅＮＯＳ）において最も著しい治療効果が観察され、それは、小児の大部分（７５％）における臨床症状の正のダイナミクスによって顕在化した。ＵＬＤの抗Ｓ−１００＋抗ｅＮＯＳ組成物により、ＡＤＨＤの症状のクラスターの両方に対する影響が補正され、結果として、ＡＤＨＤの患者において、注意障害及び多動性の有意な軽減が認められた。
【００８９】
【表２】
2013535444.tif 000022
プラセボ群と比較した差異は有意である：＃＃  ｐ＜０．０１
表２．１２週間の療法の終了時のＡＤＨＤＲＳ−ＩＶ−家庭版スケールによる総スコアのダイナミクス
【００９０】
【表３】
2013535444.tif 000023
注：ベースラインのパラメータと比較して差異は有意である：＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００１
プラセボ群と比較して差異は有意である：＃ｐ＜０．０５、＃＃ｐ＜０．０１、＃＃＃ｐ＜０．００１
ＵＬＤの抗Ｓ−１００群と比較して差異は有意である：＆ｐ＜０．０５．
表３．ＡＤＨＤＲＳ−ＩＶ−家庭版スケールによるＡＤＨＤの臨床的意味のエビデンスのダイナミクス
【００９１】
【表４】
2013535444.tif 000024
ベースラインのパラメータと比較して差異は有意である：＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００１
表４．ＣＧＩ−ＡＤＨＤ−重篤度スケールによるＡＤＨＤの重篤度レベルのダイナミクス
【図１】
2013535444.tif 000025
【配列表】
2013535444000001.app
【国際調査報告】
2013535444.tif 000026
2013535444.tif 000027
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