(57)【要約】  本明細書には、ＤＰ２アンタゴニス２−（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）メチル）−４−（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）フェノキシ）−４−メトキシフェニル）酢酸またはその薬学的に許容可能な塩が記載される。また、ＤＰ２アンタゴニスまたはその薬学的に許容可能な塩を調製する方法も記載される。また、ＤＰ２アンタゴニスまたはその薬学的に許容可能な塩を含む哺乳動物に投与するのに適切な医薬組成物、および呼吸器疾患又は疾病、アレルギー性疾患又は疾病、炎症性疾患又は疾病のほか、他のプロスタグランジンＤ２−依存性又はプロスタグランジンＤ２−媒介性疾患又は疾病を処置するためのそのような医薬組成物を使用する方法も本明細書に記載される。【選択図】  図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
２−（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）メチル）−４−（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）フェノキシ）−４−メトキシフェニル）酢酸（化合物１）の薬学的に許容可能な塩であって、該薬学的に許容可能な塩が、カルシウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、アンモニウム塩、Ｌ−アルギニン塩、Ｌ−リジン塩又はＮ−メチル−Ｄ−グルカミン塩であることを特徴とする塩。
【請求項２】
前記薬学的に許容可能な塩が、ナトリウム塩であり、該ナトリウム塩が、化合物２の構造
【化１】
2013516475.tif 000036
を有することを特徴とする請求項１に記載の薬学的に許容可能な塩。
【請求項３】
化合物２が非結晶性であることを特徴とする請求項２に記載の薬学的に許容可能な塩。
【請求項４】
化合物２が結晶性であることを特徴とする請求項２に記載の薬学的に許容可能な塩。
【請求項５】
化合物２が結晶性であり、以下の特性：
（ａ）３．７°２θ、１３．５°２θ、１７．１°２θおよび１８．８°２θで特徴的なピークを有するＸ線粉末回析（ＸＲＰＤ）パターン、
（ｂ）３．７°２θ、１３．５°２θ、１７．１°２θおよび１８．８°２θで特徴的なピーク、および６．８°２θ、８．７°２θ、１１．１°２θ、１５．７°２θ、１７．５°２θおよび１７．９°２θから選択される少なくとも１つのさらなる特徴的なピークを有するＸ線粉末回析（ＸＲＰＤ）パターン、
（ｃ）図２に示されるパターンとほぼ同じＸ線粉末回析（ＸＲＰＤ）パターン、
（ｄ）約７０℃、約１２２℃、および約１３８℃で吸熱を伴うＤＳＣサーモグラム、
（ｅ）図３に示されるのとほぼ同じＤＳＣサーモグラム、
の少なくとも１つを有することを特徴とする請求項４に記載の薬学的に許容可能な塩。
【請求項６】
化合物２が結晶性であり、特性（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）および（ｅ）を有することを特徴とする請求項５に記載の薬学的に許容可能な塩。
【請求項７】
化合物２の結晶形態がヘプタンとアセトンを含む溶液から得られたことを特徴とする請求項４乃至６のいずれか１項に記載の薬学的に許容可能な塩。
【請求項８】
前記薬学的に許容可能な塩が溶媒和されていることを特徴とする請求項１乃至７のいずれか１項に記載の薬学的に許容可能な塩。
【請求項９】
２−（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）メチル）−４−（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）フェノキシ）−４−メトキシフェニル）酢酸（化合物１）の結晶形態。
【請求項１０】
化合物１の結晶形態が、以下の特性：
（ａ）１１．４°２θ、１６．９°２θ、１７．９°２θおよび１８．９°２θで特徴的なピークを有するＸ線粉末回析（ＸＲＰＤ）パターン、
（ｂ）図４に示されるのとほぼ同じＸ線粉末回析（ＸＲＰＤ）パターン、
（ｃ）約３２℃、約７７℃および約１３６℃で吸熱を伴うＤＳＣサーモグラム、
の少なくとも１つを有することを特徴とする請求項９に記載の結晶形態。
【請求項１１】
化合物１の結晶形態が、特性（ａ）、（ｂ）および（ｃ）を有することを特徴とする請求項１０に記載の結晶形態。
【請求項１２】
化合物１の結晶形態が、以下の特性：
（ａ）１１．５°２θ、１７．９°２θ、１９．０°２θおよび２０．６°２θの特徴的なピークを有するＸ線粉末回析（ＸＲＰＤ）パターン、
（ｂ）１１．５°２θ、１７．９°２θ、１９．０°２θおよび２０．６°２θの特徴的なピーク、および１２．３°２θ、１３．６°２θ、１６．５°２θ、１６．９°２θ、２２．５°２θ、２２．７°２θおよび２３．０°２θから選ばれた少なくとも１つのさらなる特徴的なピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン、
（ｃ）図５に示されるのとほぼ同じＸ線粉末回析（ＸＲＰＤ）パターン、
（ｄ）約５２℃、および約１３９℃で吸熱を伴うＤＳＣサーモグラム、
の少なくとも１つを有することを特徴とする請求項９に記載の結晶形態。
【請求項１３】
化合物１の結晶形態が、特性（ａ）、（ｂ）、（ｃ）および（ｄ）を有することを特徴とする請求項１２に記載の結晶形態。
【請求項１４】
化合物１の結晶形態が、以下の特性：
（ａ）８．１°２θ、１１．９°２θ、１８．２°２θおよび１８．９°２θで特徴的なピークを有するＸ線粉末回析（ＸＲＰＤ）パターン、
（ｂ）８．１°２θ、１１．９°２θ、１８．２°２θおよび１８．９°２θで特徴的なピーク、および６．３°２θ、１３．５°２θ、１６．３°２θ、１６．５°２θ、１８．７°２θ、１９．５°２θ、２１．５°２θおよび２３．４°２θから選択される少なくとも１つのさらなる特徴的なピークを有するＸ線粉末回析（ＸＲＰＤ）パターン、
（ｃ）図６に示されるのとほぼ同じＸ線粉末回析（ＸＲＰＤ）パターン、
（ｄ）約３８℃、および約１４７℃で吸熱を伴うＤＳＣサーモグラム、
の少なくとも１つを有することを特徴とする請求項９に記載の結晶形態。
【請求項１５】
化合物１の結晶形態が、特性（ａ）、（ｂ）、（ｃ）および（ｄ）を有することを特徴とする請求項１４に記載の結晶形態。
【請求項１６】
化合物１の結晶形態が、以下の特性：
（ａ）１２．３°２θ、１６．５°２θ、２０．６°２θおよび２２．０°２θで特徴的なピークを有するＸ線粉末回析（ＸＲＰＤ）パターン、
（ｂ）１２．３°２θ、１６．５°２θ、２０．６°２θおよび２２．０°２θの特徴的なピーク、および４．１°２θ、８．２°２θ、１１．４°２θ、１８．５°２θおよび２４．８°２θから選択される少なくとも１つのさらなる特徴的なピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン、
（ｃ）図７に示されるのとほぼ同じＸ線粉末回析（ＸＲＰＤ）パターン、
の少なくとも１つを有することを特徴とする請求項９に記載の結晶形態。
【請求項１７】
化合物１の結晶形態が、特性（ａ）、（ｂ）および（ｃ）を有することを特徴とする請求項１６に記載の結晶形態。
【請求項１８】
前記結晶形態が溶媒和されていることを特徴とする請求項９乃至１７のいずれか１項に記載の結晶形態。
【請求項１９】
請求項１乃至１８のいずれか１項に係る２−（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）メチル）−４−（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）フェノキシ）−４−メトキシフェニル）酢酸（化合物１）またはその薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な担体、希釈剤及び賦形剤から選択される少なくとも１つの成分とを含む医薬組成物。
【請求項２０】
前記医薬組成物が、２−（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）メチル）−４−（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）フェノキシ）−４−メトキシフェニル）酢酸，ナトリウム塩（化合物２）を含むことを特徴とする請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
前記医薬組成物が、結晶性の２−（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）メチル）−４−（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）フェノキシ）−４−メトキシフェニル）酢酸，ナトリウム塩（化合物２）を含むことを特徴とする請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
前記医薬組成物が哺乳動物に経口投与するのに適した形態であることを特徴とする請求項１９乃至２１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
前記医薬組成物が、丸剤、カプセル剤、錠剤、水溶液、水性懸濁液、非水溶液、または非水性懸濁液の形態であることを特徴とする請求項２２に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
前記医薬組成物が、経口の固体剤形であることを特徴とする請求項２２に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
前記医薬組成物が、約０．５ｍｇから約１０００ｍｇまでの化合物２を含むことを特徴とする請求項１９乃至２４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
哺乳動物において、呼吸器疾患または疾病、炎症性疾患または疾病、またはアレルギー性疾患または疾病、またはそれらの組み合わせを処置または予防する方法であって、該方法は、該哺乳動物に請求項１９乃至２５のいずれか１項に記載の医薬組成物を投与する工程を含むことを特徴とする方法。
【請求項２７】
前記呼吸器疾患または疾病、炎症性疾患または疾病、またはアレルギー性疾患または疾病が、喘息、成人型呼吸窮迫症候群、等炭酸ガス性過呼吸、鼻炎、慢性閉塞性肺疾患、慢性気管支炎、肺気腫、肺高血圧症、嚢胞性線維症、アレルギー性眼疾患または疾病、炎症性眼疾患または疾病、アレルギー性皮膚疾患または疾病、または炎症性皮膚疾患または疾病であることを特徴とする請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
哺乳動物に請求項１９乃至２５のいずれか１項に記載の医薬組成物を投与する工程を含む、哺乳動物において喘息を処置または予防する方法。
【請求項２９】
哺乳動物に請求項１９乃至２５のいずれか１項に記載の医薬組成物を投与する工程を含む、哺乳動物において鼻炎を処置する方法。
【請求項３０】
前記医薬組成物が哺乳動物に毎日投与されることを特徴とする請求項２６乃至２９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３１】
前記医薬組成物が、
（ａ）化合物１又はその薬学的に許容可能な塩が哺乳動物に毎日投与される第１期間と、
（ｂ）化合物１またはその薬学的に許容可能な塩が、（ａ）と比較して、減少された量で哺乳動物に投与される間の少なくとも7日間の第２期間と、
を含む処置周期で投与されることを特徴とする請求項２６乃至２９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３２】
ヒトにおいて、呼吸器疾患または疾病、炎症性疾患または疾病、またはアレルギー性疾患または疾病、またはそれらの組み合わせを処置又は予防する際に使用するための請求項１乃至１８のいずれか１項に記載の２−（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）メチル）−４−（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）フェノキシ）−４−メトキシフェニル）酢酸（化合物１）またはその薬学的に許容可能な塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願）
本出願は、２０１０年１月６日に出願された米国仮特許出願第６１／２９２，８０７号（発明の名称「ＤＰ２アンタゴニストおよびその使用」）の利益を主張するものであり、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本明細書には、ＤＰ２アンタゴニス２−（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）メチル）−４−（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）フェノキシ）−４−メトキシフェニル）酢酸（化合物１）、それらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体（ｐｏｌｙｍｏｒｐｈ）、非晶相（ａｍｏｒｐｈｏｕｓ  ｐｈａｓｅｓ）、代謝物質、およびそれらの医薬組成物、およびＤＰ２活性に関連する疾患又は疾病の処置又は予防におけるそれらの使用の方法も記載される。
【背景技術】
【０００３】
プロスタグランジンは、シクロオキシゲナーゼ酵素と下流シンターゼの作用によるアラキドン酸の代謝に由来する酸性脂質である。プロスタグランジンは、多様な範囲の活性を有し、アレルギー性疾患または疾病、炎症性疾患または疾病、および呼吸器疾患または疾病などの様々な疾患または疾病において、よく認識された役割を有する。プロスタグランジンＤ２（ＰＧＤ２）は、シクロオキシゲナーゼおよびＰＧＤ２シンターゼによるアラキドン酸の代謝に由来する酸性脂質メディエーターである。ＰＧＤ２は、局所的組織損傷のほかに、喘息、鼻炎、およびアトピー性皮膚炎などの疾患におけるアレルギー性炎症にも反応して、マスト細胞、マクロファージおよびＴｈ２リンパ球により産生される。気管支気道に適用される外因性ＰＧＤ２は、ＰＧＤ２がアレルギー性疾患において重要な炎症促進性の役割を果たすということを示す、喘息反応の多くの特性を明らかにする。
【０００４】
ＰＧＤ２は、トロンボキサン型プロスタノイド（ＴＰ）受容体、ＰＧＤ２受容体（ＤＰ、ＤＰ１としても知られる）、およびＴｈ２細胞上で発現される化学遊走物質受容体‐ホモログ分子（ＣＲＴＨ２；ＤＰ２としても知られる）を含む、多くの受容体に結合する。ＤＰ２は、Ｔｈ２リンパ球、好酸球、および好塩基球の走化性および活性の促進に関係する。特に、ＰＧＤ２はＤＰ２に結合し、カルシウムレベルにおけるＧｉ−依存の上昇および細胞内の環式ＡＭＰの減少を介して、その作用を媒介する。Ｔｈ２リンパ球において、ＩＬ４、ＩＬ５およびＩＬ１３サイトカインの産生が刺激される。これらのサイトカインは、ほんの一例ではあるが、免疫グロブリンＥの産生、気道応答、粘液分泌、および好酸球動員を含む、多くの生物学的作用において結びつけられてきた。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本明細書には、２−（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）メチル）−４−（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）フェノキシ）−４−メトキシフェニル）酢酸（化合物１）（すべてのその薬学的に許容可能な溶媒和物（水和物を含む）、プロドラッグ、多形体、非晶相、および代謝物質を含む）、または化合物１の薬学的に許容可能な塩（（水和物を含む）、そのプロドラッグ、多形体、非晶相、および代謝物質を含む）、およびそれらを使用する方法が記載される。化合物１およびそれらの薬学的に許容可能な塩は、プロスタグランジンＤ２媒介性及び／又はプロスタグランジンＤ２依存性の疾患、障害、または疾病における処置または予防のための薬剤の製造において使用される。また、ヒトを含む哺乳動物における、そのような製剤の薬物動態学的および薬理学的な特性も記載される。化合物１はＤＰ２アンタゴニストである。
【０００６】
本明細書には、化合物１を含む医薬組成物、または医薬組成物中の活性成分としてのそれらの薬学的に許容可能な塩（例えばナトリウム塩）が記載される。
【０００７】
１つの態様において、本明細書には、２−（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）メチル）−４−（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）フェノキシ）−４−メトキシフェニル）酢酸（化合物１）の結晶形態が提供される。幾つかの実施形態において、化合物１の結晶形態は、１１．４°２θ、１６．９°２θ、１７．９°２θおよび１８．９°２θで特徴的なピークを有するＸ線粉末回析（ＸＲＰＤ）パターンを有する。幾つかの実施形態において、化合物１の結晶形態は、図４に示されるパターンとほぼ同じＸ線粉末回析（ＸＲＰＤ）パターンを有する。幾つかの実施形態において、化合物１の結晶形態は、約３２℃、約７７℃および約１３６℃で吸熱を伴うＤＳＣサーモグラムを有する。
【０００８】
幾つかの実施形態において、化合物１の結晶形態は、１１．５°２θ、１７．９°２θ、１９．０°２θおよび２０．６°２θで特徴的なピークを有するＸ線粉末回析（ＸＲＰＤ）パターンを有する。幾つかの実施形態において、Ｘ線粉末回析（ＸＲＰＤ）パターンは、１２．３°２θ、１３．６°２θ、１６．５°２θ、１６．９°２θ、２２．５°２θ、２２．７°２θおよび２３．０°２θから選択される少なくとも１つのさらなる特徴的なピークを有する。幾つかの実施形態において、化合物１の結晶形態は、図５に示されるパターンとほぼ同じＸ線粉末回析（ＸＲＰＤ）パターンを有する。幾つかの実施形態において、化合物１の結晶形態は、約５２℃、および約１３９℃で吸熱を伴うＤＳＣサーモグラムを有する。
【０００９】
幾つかの実施形態において、化合物１の結晶形態は、８．１°２θ、１１．９°２θ、１８．２°２θおよび１８．９°２θで特徴的なピークを有するＸ線粉末回析（ＸＲＰＤ）パターンを有する。幾つかの実施形態において、Ｘ線粉末回析（ＸＲＰＤ）パターンは、６．３°２θ、１３．５°２θ、１６．３°２θ、１６．５°２θ、１８．７°２θ、１９．５°２θ、２１．５°２θおよび２３．４°２θから選択される少なくとも１つのさらなる特徴的なピークを有する。幾つかの実施形態において、化合物１の結晶形態は、図６に示されるパターンとほぼ同じＸ線粉末回析（ＸＲＰＤ）パターンを有する。幾つかの実施形態において、化合物１の結晶形態は、約３８℃、および約４７℃で吸熱を伴うＤＳＣサーモグラムを有する。
【００１０】
幾つかの実施形態において、化合物１の結晶形態は、１２．３°２θ、１６．５°２θ、２０．６°２θおよび２２．０°２θで特徴的なピークを有するＸ線粉末回析（ＸＲＰＤ）パターンを有する。幾つかの実施形態において、Ｘ線粉末回析（ＸＲＰＤ）パターンは、４．１°２θ、８．２°２θ、１１．４°２θ、１８．５°２θ、および２４．８°２θから選択される少なくとも１つのさらなる特徴的なピークを有する。幾つかの実施形態において、化合物１の結晶形態は、図７に示されるパターンとほぼ同じＸ線粉末回析（ＸＲＰＤ）パターンを有する。
【００１１】
１つの態様において、本明細書には、２−（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）メチル）−４−（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）フェノキシ）−４−メトキシフェニル）酢酸，ナトリウム塩（化合物２）の結晶形態が提供される。幾つかの実施形態において、化合物２の結晶形態は、３．７°２θ、１３．５°２θ、１７．１°２θおよび１８．８°２θで特徴的なピークを有するＸ線粉末回析（ＸＲＰＤ）パターンを有する。幾つかの実施形態において、Ｘ線粉末回析（ＸＲＰＤ）パターンは、６．８°２θ、８．７°２θ、１１．１°２θ、１５．７°２θ、１７．５°θおよび１７．９°２θから選択される少なくとも１つのさらなる特徴的なピークを有する。幾つかの実施形態において、化合物２の結晶形態は、図２に示されるパターンとほぼ同じＸ線粉末回析（ＸＲＰＤ）パターンを有する。幾つかの実施形態において、化合物２の結晶形態は、約７０℃、約１２２℃および約１３８℃で吸熱を伴うＤＳＣサーモグラムを有する。幾つかの実施形態において、化合物２の結晶形態は、図３に示されるパターンとほぼ同じＤＳＣサーモグラムを有する。
【００１２】
１つの態様において、本明細書には、２−（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）メチル）−４−（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）フェノキシ）−４−メトキシフェニル）酢酸（化合物１）の薬学的に許容可能な塩が提供される。いくつかの実施形態において、薬学的に許容可能な塩は、カルシウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、アンモニウム塩、Ｌ−アルギニン塩、Ｌ−リジン塩およびＮ−メチル−Ｄ−グルカミン塩である。いくつかの実施形態において、薬学的に許容可能な塩は、ナトリウム塩である。いくつかの実施形態に塩おいて、薬学的に許容可能な塩は、化合物２の構造を有する。
【００１３】
【化１】
2013516475.tif 000003
【００１４】
幾つかの実施形態において、化合物２は、非結晶性（ａｍｏｒｐｈｏｕｓ）である。
【００１５】
幾つかの実施形態において、化合物２は、結晶性である。
【００１６】
いくつかの実施形態において、化合物２は、結晶性であり、ヘプタンとアセトンを含む溶液から得られた。
【００１７】
いくつかの実施形態において、化合物２は、結晶性であり、検出可能な量のヘプタンまたはアセトン、またはヘプタンとアセトンの組み合わせを含む。
【００１８】
幾つかの実施形態において、化合物２は結晶性で、以下の特性の少なくとも１つを有する：
（ａ）３．７°２θ、１３．５°２θ、１７．１°２θおよび１８．８°２θで特徴的なピークを有するＸ線粉末回析（ＸＲＰＤ）パターン；
（ｂ）図２に示されるパターンとほぼ同じＸ線粉末回析（ＸＲＰＤ）パターン；
（ｃ）約７０℃、約１２２℃、および約１３８℃で吸熱を伴うＤＳＣサーモグラム；
（ｄ）図３に示されるのとほぼ同じＤＳＣサーモグラム。
【００１９】
幾つかの実施形態において、化合物２は、結晶性であり、（ａ）（ｂ）（ｃ）および（ｄ）から選択される少なくとも２つの特性を有する。幾つかの実施形態において、化合物２は、結晶性であり、（ａ）（ｂ）（ｃ）および（ｄ）から選択される少なくとも３つの特性を有する。幾つかの実施形態において、化合物２は、結晶性であり、特性（ａ）（ｂ）（ｃ）および（ｄ）を有する。
【００２０】
いくつかの実施形態において、本明細書には、化合物１（非結晶または結晶）または化合物１の薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物が提供される。幾つかの実施形態において、化合物１の薬学的に許容可能な塩は、化合物２（非結晶または結晶）である。
【００２１】
幾つかの実施形態において、医薬組成物は、薬学的に許容可能な担体、希釈剤および賦形剤から選択される少なくとも不活性成分を含む。
【００２２】
幾つかの実施形態において、医薬組成物は、化合物２を含む。幾つかの実施形態において、医薬組成物は、非結晶性の化合物２を含む。幾つかの実施形態において、医薬組成物は、結晶性の化合物２を含む。幾つかの実施形態において、化合物２は、純度が９６％より高い。幾つかの実施形態において、化合物２は、純度が９７％より高い。幾つかの実施形態において、化合物２は、純度が９８％より高い。
【００２３】
幾つかの実施形態において、医薬組成物は、哺乳動物への経口投与に適した形態である。幾つかの実施形態において、医薬組成物は、丸剤、カプセル、錠剤、水溶液、水性懸濁液、非水溶液、または非水性懸濁液の形態である。
【００２４】
幾つかの実施形態において、医薬組成物は、哺乳動物への経鼻または吸入投与に適した形態である。
【００２５】
幾つかの実施形態において、医薬組成物は、カプセルの形態である。幾つかの実施形態において、医薬組成物は、即時放出カプセル剤、または腸溶性カプセル剤の形態である。
【００２６】
幾つかの実施形態において、医薬組成物は、錠剤の形態である。幾つかの実施形態において、医薬組成物は、即時放出錠剤、腸溶錠、または徐放錠剤の形態である。幾つかの実施形態において、医薬組成物は、防湿コーティング錠剤の形態である。
【００２７】
幾つかの実施形態において、医薬組成物は、水溶液または水性懸濁液の形態である。
【００２８】
幾つかの実施形態において、医薬組成物の単回用量は、約０．５ｍｇから約１０００ｍｇまでの化合物２を含む。幾つかの実施形態において、医薬組成物の単回用量は、約５ｍｇから約５００ｍｇまでの化合物２を含む。幾つかの実施形態において、医薬組成物の単回用量は、成人の被験体に投与されると、投与の約８時間後に全血中のエキソビボのＰＧＤ２に刺激された好酸球の変形を約７０〜１００％防止する。幾つかの実施形態において、医薬組成物の単回用量は、成人の被験体に投与されると、投与の約２４時間後に全血中のエキソビボのＰＧＤ２に刺激された好酸球の変形を約７０〜１００％防止する。幾つかの実施形態において、医薬組成物の単回用量は、成人の被験体に１日２回投与されると、最初の投与の約２４時間後に全血中のエキソビボのＰＧＤ２に刺激された好酸球の変形を約７０〜１００％防止する。幾つかの実施形態において、医薬組成物の単回用量は、成人の被験体に投与されると、投与の約２４時間後に全血中のエキソビボのＰＧＤ２に刺激された好酸球の変形を約２０〜６０％防止する。幾つかの実施形態において、成人の被験体は絶食状態である。いくつかの実施形態において、成人の被験体は健康である。
【００２９】
１つの態様において、本明細書には、２−（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）メチル）−４−（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）フェノキシ）−４−メトキシフェニル）酢酸（化合物１）、または２−（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）メチル）−４−（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）フェノキシ）−４−メトキシフェニル）酢酸（化合物１）の薬学的に許容可能な塩を含む経口の固体剤形の医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態において、薬学的に許容可能な塩は、カルシウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、マグネシウム塩、アンモニウム塩、Ｌ−アルギニン塩、Ｌ−リジン塩およびＮ−メチル−Ｄ−グルカミン塩である。いくつかの実施形態において、化合物１の薬学的に許容可能な塩は、２−（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）メチル）−４−（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）フェノキシ）−４−メトキシフェニル）酢酸，ナトリウム塩（化合物２）である。
【００３０】
幾つかの実施形態において、経口の固体剤形は、錠剤、丸剤またはカプセルの形態である。
【００３１】
幾つかの実施形態において、医薬組成物は、約１ｍｇから約１０００ｍｇの化合物２を含む。幾つかの実施形態において、医薬組成物は、約１ｍｇ、約３ｍｇ、約５ｍｇ、１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約３０ｍｇ、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約５００ｍｇ、約６００ｍｇまたは約１０００ｍｇの化合物２を含む。
【００３２】
幾つかの実施形態において、経口の固体剤形の医薬組成物は、カプセルの形態である。幾つかの実施形態において、カプセルは、硬ゼラチンカプセルまたはハイプロメロース（ＨＰＭＣ）カプセルの形態である。幾つかの実施形態において、カプセルは、硬ゼラチンカプセルまたはハイプロメロース（ＨＰＭＣ）カプセルに加えて、少なくとも１つの賦形剤を含む。幾つかの実施形態において、カプセルは、即時放出カプセルまたは腸溶性カプセルである。
【００３３】
幾つかの実施形態において、経口の固体剤形は、錠剤の形態である。幾つかの実施形態において、経口の固体剤形は、即時放出錠剤、腸溶錠、または持続放出錠剤の形態である。幾つかの実施形態において、経口の固体剤形は、即時放出錠剤の形態である。
【００３４】
１つの実施形態において、本明細書には、哺乳動物への投与後に２−（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）メチル）４−（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）フェノキシ）−４−メトキシフェニル）酢酸（化合物１）の少なくとも１つの代謝物質を提供する医薬組成物が提供される。幾つかの実施形態において、少なくとも１つの代謝物質は、以下：
Ｉ．  ２−（３−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニルメチル）−４−ピバルアミドフェノキシ）−４−メトキシフェニル）酢酸（Ｍ１）；
ＩＩ．  ２−（３−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルメチル）−４−ピバルアミドフェノキシ）−４−メトキシフェニル）酢酸（Ｍ２）；
ＩＩＩ．  ２−（３−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルチオメチル）−４−ピバルアミドフェノキシ）−４−ヒドロキシフェニル）酢酸（Ｍ３）；
ＩＶ．  化合物１のアシルグルクロニド（Ｍ４）；
Ｖ．  ２−（３−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルスフィニルメチル）−４−ピバルアミドフェノキシ）−４−ヒドロキシフェニル）酢酸（Ｍ４）；および
ＶＩ．それらの組み合わせ、
から選択される。
【００３５】
また、本明細書に記載される経口医薬組成物を哺乳動物に投与する工程を含む、哺乳動物において、呼吸器疾患または疾病、炎症性疾患または疾病、またはアレルギー性疾患または疾病、またはそれらの組み合わせを処置または予防する方法が提供される。
【００３６】
幾つかの実施形態において、本明細書に開示される任意の医薬組成物、方法または使用において、結晶性の化合物１が使用される。幾つかの実施形態において、本明細書に開示される任意の医薬組成物、方法または使用において、非結晶性の化合物１が使用される。幾つかの実施形態において、本明細書に開示される任意の医薬組成物、方法または使用において、化合物１の薬学的に許容可能な塩の結晶形態が使用される。幾つかの実施形態において、本明細書に開示される任意の医薬組成物、方法または使用において、化合物１の非結晶性の薬学的に許容可能な塩の形態が使用される。幾つかの実施形態において、本明細書に開示される任意の医薬組成物、方法または使用において、結晶性の化合物２が使用される。幾つかの実施形態において、本明細書に開示される任意の医薬組成物、方法または使用において、非結晶性の化合物２が使用される。幾つかの実施形態において、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩は溶媒和される。幾つかの実施形態において、化合物１は、溶媒和される。幾つかの実施形態において、化合物２は、溶媒和される。
【００３７】
幾つかの実施形態において、呼吸器疾患または疾病、炎症性疾患または疾病またはアレルギー性疾患または疾病は、喘息、成人型呼吸窮迫症候群、等炭酸ガス性過呼吸（ｉｓｏｃａｐｎｉｃ  ｈｙｐｅｒｖｅｎｔｉｌａｔｉｏｎ）、鼻炎、慢性閉塞性肺疾患、慢性気管支炎、肺気腫、肺高血圧症、嚢胞性線維症、アレルギー性眼疾患または疾病、炎症性眼疾患または疾病、アレルギー性皮膚疾患または疾病、または炎症性皮膚疾患または疾病である。
【００３８】
幾つかの実施形態において、呼吸器疾患または疾病、炎症性疾患または疾病またはアレルギー性疾患または疾病は、喘息、鼻炎、皮膚炎、眼炎症、または結膜炎である。
【００３９】
また、本明細書に記載される経口医薬組成物を哺乳動物に投与する工程を含む、哺乳動物において喘息を処置または予防する方法が提供される。幾つかの実施形態において、喘息は、アレルギー性喘息、非アレルギー性喘息、急性重症喘息、慢性喘息、臨床喘息、夜間喘息、アレルゲン誘発性喘息、アスピリン感受性喘息、運動誘発性喘息、幼児期発症の喘息、成人期発症の喘息、咳型喘息、好中球性喘息、職業性喘息、ステロイド抵抗性喘息、または季節性喘息である。
【００４０】
また、本明細書に記載される経口医薬組成物を哺乳動物に投与する工程を含む、哺乳動物において鼻炎を処置する方法が提供される。幾つかの実施形態において、鼻炎は、アレルギー性鼻炎、非アレルギー性鼻炎、慢性鼻炎、アレルゲン誘発性鼻炎、アスピリン感受性鼻炎、幼児期発症の鼻炎、成人期発症の鼻炎、職業性鼻炎、ステロイド抵抗性鼻炎、季節性鼻炎、通年性鼻炎、副鼻腔炎、または鼻ポリープ症（ｒｈｉｎｏｐｏｌｙｐｏｓｉｓ）である。幾つかの実施形態において、鼻炎は、アレルギー性鼻炎である。
【００４１】
また、本明細書に記載されるような経口医薬組成物を哺乳動物に投与する工程を含む、哺乳動物における慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）を処置する方法が提供される。幾つかの実施形態において、哺乳動物は、ヒトである。
【００４２】
幾つかの実施形態において、方法は、吸入コルチコステロイド、短時間作用型ベータアゴニスト、長時間作用型ベータアゴニスト、ロイコトリエン修飾物質、および抗ヒスタミン剤から選択される、少なくとも１つのさらなる医薬品を哺乳動物に投与する工程をさらに含む。
【００４３】
幾つかの実施形態において、医薬組成物は、吸入コルチコステロイド、短時間作用型ベータアゴニスト、長時間作用型ベータアゴニスト、ロイコトリエン修飾物質、および抗ヒスタミン剤から選択される、少なくとも１つのさらなる医薬品をさらに含む。
【００４４】
また、高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）キャップを備えた高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）ボトルにおいて、本明細書に記載される経口固形剤形の医薬組成物の複数の単位用量を含む製品が提供される。
【００４５】
幾つかの実施形態において、高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）ボトルは、アルミホイル誘導シールおよびシリカゲル乾燥剤をさらに含む。
【００４６】
また、ヒトにおける呼吸器疾患または疾病の処置または予防のために、薬剤の製造のための化合物１またはその薬学的に許容可能な塩（例えば化合物２）の使用が提供される。幾つかの実施形態において、化合物１が使用され、それは非結晶である。幾つかの実施形態において、化合物２が使用され、それは非結晶である。幾つかの実施形態において、化合物２が使用され、それは非結晶である。
【００４７】
また、ヒトにおける喘息の処置のために、薬剤の製造のための化合物１またはその薬学的に許容可能な塩（例えば化合物２）の使用が提供される。幾つかの実施形態において、喘息は、持続性であり、制御されていない喘息である。
【００４８】
また、ヒトにおける鼻炎の処置または予防のために、薬剤の製造のための化合物１またはその薬学的に許容可能な塩（例えば化合物２）の使用が提供される。幾つかの実施形態において、鼻炎は、アレルギー性鼻炎である。
【００４９】
また、ヒトにおいて慢性閉塞性肺疾患を処置するための、薬剤の製造のための化合物１またはその薬学的に許容可能な塩（例えば化合物２）の使用が提供される。
【００５０】
また、ヒトにおいて眼疾患を処置するための、薬剤の製造のための化合物１またはその薬学的に許容可能な塩（例えば化合物２）の使用が提供される。幾つかの実施形態において、眼疾患または疾病は、結膜炎である。
【００５１】
また、ヒトにおいて皮膚疾患又は疾病を処置するための薬剤の製造のための化合物１またはその薬学的に許容可能な塩（例えば化合物２）の使用が提供される。幾つかの実施形態において、皮膚疾患または疾病は、皮膚炎である。
【００５２】
本明細書には、特定の実施形態において、ａ）化合物２；およびｂ）随意に少なくとも１つの不活性な医薬成分、を含む経口の固体剤形の医薬組成物が記載される。具体的な実施形態において、経口の固体剤形の医薬組成物は、カプセルの形態である。より具体的な実施形態において、カプセルは、硬ゼラチンカプセルまたはハイプロメロース（ＨＰＭＣ）カプセルである。様々な実施形態において、本明細書に記載されるカプセルは、少なくとも１つの賦形剤を含むか、または賦形剤を含まない。
【００５３】
１つの態様において、哺乳動物においてＰＧＤ２依存性またはＰＧＤ２媒介性の疾患または疾病を処置するための方法が提供され、該方法は、哺乳動物に、有効な量の化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩（例えば化合物２）を少なくとも１回投与する工程を含む。
【００５４】
１つの態様において、炎症性及び／又はアレルギー性の疾病を有する哺乳動物を処置するための方法が提供され、該方法は、哺乳動物に、有効な量の化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩（例えば化合物２）を少なくとも１回投与する工程を含む。
【００５５】
１つの態様において、本明細書には、哺乳動物において炎症性及び／又はアレルギー性の疾病を処置または予防する際に使用するための活性成分として、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩を含む、本明細書に記載されるような経口医薬組成物が提供される。幾つかの実施形態において、活性成分は、化合物１である。他の実施形態において、活性成分は、化合物２である。
【００５６】
１つの態様において、哺乳動物に有効な量の化合物１またはその薬学的に許容可能な塩（例えば化合物２）を少なくとも１回投与する工程を含む、哺乳動物において炎症を処置するための方法がある。
【００５７】
１つの態様において、哺乳動物に有効な量の化合物１またはその薬学的に許容可能な塩（例えば化合物２）を少なくとも１回投与する工程を含む、哺乳動物において呼吸器疾患を処置するための方法がある。呼吸器疾患は、限定されないが、成人呼吸窮迫症候群およびアレルギー性（外因性）喘息、非アレルギー性（内因性）喘息、急性重症喘息、慢性喘息、臨床喘息、夜間喘息、アレルゲン誘発性喘息、アスピリン感受性喘息、運動誘発性喘息、等炭酸ガス性過呼吸、幼児期発症の喘息、成人期発症の喘息、咳型喘息、職業性喘息、ステロイド抵抗性喘息、季節性喘息、アレルギー性鼻炎、血管運動神経性鼻炎、血管反応、エンドドキシンショック、線維成長、肺線維症、アレルギー性疾患、慢性炎症、および成人呼吸窮迫症候群を含む。この態様の具体的な実施形態において、呼吸器疾患は、喘息である。
【００５８】
１つの態様において、哺乳動物に有効な量の化合物１またはその薬学的に許容可能な塩（例えば化合物２）を少なくとも１回投与する工程を含む、哺乳動物において鼻炎を処置または予防するための方法がある。鼻炎は、アレルギー性鼻炎、非アレルギー性鼻炎、慢性鼻炎、アレルゲン誘発性鼻炎、アスピリン感受性鼻炎、幼児期発症の鼻炎、成人期発症の鼻炎、職業性鼻炎、ステロイド抵抗性鼻炎、季節性鼻炎、通年性鼻炎、副鼻腔炎、および鼻ポリープ症を含む。
【００５９】
１つの態様において、哺乳動物に有効な量の化合物１またはその薬学的に許容可能な塩（例えば化合物２）を少なくとも１回投与する工程を含む、哺乳動物において慢性閉塞性肺疾患を処置するための方法がある。慢性閉塞性肺疾患は、限定されないが、慢性気管支炎または肺気腫、肺高血圧症、間質性肺線維症及び／又は気道炎症ならびに嚢胞性線維症を含む。
【００６０】
１つの態様において、哺乳動物に有効な量の化合物１またはその薬学的に許容可能な塩（例えば化合物２）を少なくとも１回投与する工程を含む、哺乳動物において増加した粘膜分泌及び／又は浮腫を予防するための方法がある。
【００６１】
１つの態様において、哺乳動物に有効な量の化合物１またはその薬学的に許容可能な塩（例えば化合物２）を少なくとも１回投与する工程を含む、哺乳動物において好酸球及び／又は好塩基球及び／又は樹状細胞及び／又は好中球及び／又は単球の動員を妨げるための方法がある。
【００６２】
別の態様において、哺乳動物に有効な量の化合物１またはその薬学的に許容可能な塩（例えば化合物２）を少なくとも１回投与する工程を含む、哺乳動物において眼疾患（例えば、眼炎症、アレルギー性結膜炎、春季角結膜炎および乳頭様結膜炎）を予防するための方法がある。
【００６３】
別の態様において、哺乳動物に有効な量の化合物１またはその薬学的に許容可能な塩（例えば化合物２）を少なくとも１回投与する工程を含む、哺乳動物において好酸球の動員または活性化を含む、急性または慢性障害を予防または処置するための方法がある。
【００６４】
任意の前述の態様において、哺乳動物は、ヒトである。任意の前述の態様において、哺乳動物はヒトであり、任意の前述の態様は、ヒトが、アレルギー性（外因性）喘息、非アレルギー性（内因性）喘息、急性重症喘息、慢性喘息、臨床喘息、夜間喘息、アレルゲン誘発性喘息、アスピリン感受性喘息、運動誘発性喘息、幼児期発症の喘息、成人期発症の喘息、咳型喘息、職業性喘息、ステロイド抵抗性喘息、季節性喘息、アレルギー性鼻炎、非アレルギー性鼻炎、慢性鼻炎、アレルゲン誘発性鼻炎、アスピリン感受性鼻炎、幼児期発症の鼻炎、成人期発症の鼻炎、職業性鼻炎、ステロイド抵抗性鼻炎、季節性鼻炎、通年性鼻炎、副鼻腔炎、鼻ポリープ症、および慢性閉塞性肺疾患からなる群から選択される、喘息性の疾病または１つ以上の他の疾病を有する実施形態を含む。
【００６５】
任意の前述の態様において、有効な量の化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩（例えば化合物２）の単回投与を含むさらなる実施形態があり、該実施形態は、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩（例えば化合物２）、が、（ｉ）１日１回投与され；（ｉｉ）１日２回投与され；または（ｉｉｉ）１日の期間にわたって複数回投与される、さらなる実施形態を含む。
【００６６】
任意の前述の態様において、有効な量の化合物の複数回投与を含むさらなる実施形態があり、該実施形態は、（ｉ）化合物が、単回用量で投与され；（ｉｉ）複数回投与の間隔が、６時間毎であり、（ｉｉｉ）複数回投与の間隔は、８時間毎であり；（ｉｖ）複数回投与の間隔は、１２時間毎である、さらなる実施形態を含む。
【００６７】
幾つかの実施形態において、医薬組成物は、哺乳動物に毎日投与される。
【００６８】
幾つかの実施形態において、医薬組成物は、（ａ）化合物２が哺乳動物に毎日投与される第１期間；および（ｂ）化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩（例えば化合物２）が、（ａ）と比較して、減少された量で哺乳動物に投与される第２期間、を含む処置周期で投与される。
【００６９】
幾つかの実施形態において、本明細書に開示される処置または予防の方法は、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩（例えば化合物２）の投与が一時的に停止される、または投与されている用量が一時的に減少される休薬期間を含み；休薬期間の終わりに、投薬は再開される。幾つかの実施形態において、休薬期間の長さは、２日から１年の間で変化する。
【００７０】
１つの態様において、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩（例えば化合物２）は、呼吸器疾患または疾病のその症状がコルチコステロイドによって十分に抑制されない哺乳動物において、ＰＧＤ２依存性のまたはＰＧＤ２媒介性の呼吸器疾患または疾病の処置のための薬剤の製造に使用される。具体的な実施形態において、呼吸器疾患または疾病は、喘息である。
【００７１】
本明細書に開示される任意の疾患または疾病を処置するための化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩（例えば化合物２）が提供される。幾つかの実施形態において、化合物１は、結晶性である。幾つかの実施形態において、化合物２は、結晶性である。幾つかの実施形態において、化合物２は、非結晶性である。
【００７２】
本明細書に開示される任意の使用および方法において用いられる化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩（例えば化合物２）を含む医薬組成物が提供される。
【００７３】
哺乳動物において本明細書に開示される任意の疾患を処置または予防するための薬剤の製造における化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩（例えば化合物２）の使用が提供される。１つの態様において、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩（例えば化合物２）は、哺乳動物において呼吸器疾患または疾病の処置に使用される。
【００７４】
１つの態様において、ヒトにおいて喘息を処置するための薬剤の製造のための化合物１またはその薬学的に許容可能な塩（例えば化合物２）の使用がある。１つの態様において、ヒトにおいてアレルギー性鼻炎を処置または予防するための薬剤の製造のための化合物１またはその薬学的に許容可能な塩（例えば化合物２）の使用がある。１つの態様において、ヒトにおいて慢性閉塞性肺疾患を処置するための薬剤の製造のための化合物１またはその薬学的に許容可能な塩（例えば化合物２）の使用がある。１つの態様において、ヒトにおいて眼疾患を処置するための薬剤の製造のための化合物１またはその薬学的に許容可能な塩（例えば化合物２）の使用がある。１つの態様において、ヒトにおいて皮膚疾患を処置するための薬剤の製造のための化合物１またはその薬学的に許容可能な塩（例えば化合物２）の使用がある。
【００７５】
１つの態様において、本明細書には、（１）化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩（例えば化合物２）の１回分の投与量；および（２）哺乳動物において通常存在する、ＵＤＰ−グルクロノシルトランスフェラーゼ酵素のインヒビター、を哺乳動物に経口投与する工程を含む、健康なヒト患者において、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩（例えば化合物２）の経口投与量のバイオアベイラビリティーを増加させる方法が記載される。
【００７６】
炎症の予防または処置を含む任意の前述の態様において、（ａ）哺乳動物において炎症をモニタリングすること、（ｂ）哺乳動物において気管支収縮を測定すること、（ｃ）哺乳動物において好酸球及び／又は好塩基球及び／又は樹状細胞及び／又は好中球及び／又は単球及び／又はリンパ球の動員を測定すること、（ｄ）哺乳動物において粘膜分泌をモニタリングすること、（ｅ）哺乳動物において粘膜浮腫を測定すること、及び／又は（ｅ）哺乳動物においてＰＧＤ２誘発性好酸球の変形（ＥＳＣ）の阻害を測定すること；及び／又は（ｆ）哺乳動物においてＴｈ２サイトカインレベルを測定すること、を含むさらなる実施形態がある。
【００７７】
また、本明細書には、化合物１およびその薬学的に許容可能な塩の調製のためのプロセス（ｐｒｏｃｅｓｓ）が記載される。１つの態様において、化合物１の薬学的に許容可能な塩はナトリウム塩（化合物２）である。
【００７８】
１つの態様において、（１）アセトンに化合物２を溶解する工程；（２）化合物２のアセトン溶液にヘプタンを加える工程；および（３）結晶性化合物２を提供するために、工程（２）から形成される固形物を分離する工程、を含む結晶性の化合物２を調製するためのプロセスが記載される。
【００７９】
開示されるプロセスは、化合物１、およびその薬学的に許容可能な塩（例えば化合物２）の合成を提供する。本明細書に開示されるプロセスは、化合物１およびその薬学的に許容可能な塩の大規模化学生産に特に適用可能である。本明細書にはまた、好収率で、よい溶解度およびよい経口のバイオアベイラビリティーを有する化合物２を調製するためのプロセスが記載される。
【００８０】
本明細書に記載される方法および組成物の他の目的、特徴、利点は、後述する詳細な説明から明らかになるだろう。しかし、詳細な説明および具体的な例は、具体的な実施形態を示しているが、本発明の精神および範囲内での様々な変化および修正は、この詳細な説明から当業者に明白となるため、例示目的としてのみ与えられることを理解されたい。
【図面の簡単な説明】
【００８１】
【図１】図１は、非結晶性の化合物２のＸＲＰＤを示す。
【図２】図２は、化合物２のパターン１のＸＲＰＤを示す。
【図３】図３は、化合物２のパターン１のＤＳＣを示す。
【図４】図４は、化合物１のパターン１のＸＲＰＤを示す。
【図５】図５は、化合物１のパターン２のＸＲＰＤを示す。
【図６】図６は、化合物１のパターン３のＸＲＰＤを示す。
【図７】図７は、化合物１のパターン４のＸＲＰＤを示す。
【図８】図８は、ヒトへの化合物２（カプセル）の単回投与後の化合物１の血漿濃度を示す。
【図９】図９は、ヒトへの化合物２の単回投与後の全血中のエキソビボのＰＧＤ２に刺激された好酸球の変形を示す。
【図１０】図１０は、ＳＡＤ研究に関するＰＤ反応を示す。
【発明を実施するための形態】
【００８２】
プロスタグランジンＤ２（ＰＧＤ２）は、シクロオキシゲナーゼ及びＰＧＤ２シンターゼによるアラキドン酸の代謝に由来する酸性脂質である。ＰＧＤ２は、局所的組織損傷のほかに、喘息、鼻炎、およびアトピー性皮膚炎などの疾患における反応アレルギー性炎症にも反応して、マスト細胞、マクロファージおよびＴｈ２リンパ球により産生される。より具体的には、気管支の気道に適用された外因性のＰＧＤ２は、急性喘息の特性である多くの反応を誘発する。
【００８３】
ＰＧＤ２は、２つの受容体、Ｄ型プロスタノイド（ＤＰ、ＤＰ１としても知られている）と、Ｔｈ２細胞上に発現する化学誘引物質受容体−ホモログ分子（ＣＲＴＨ２、ＤＰ２としても知られている）受容体、を介して作用する主要なマスト細胞産生物である。ＤＰ２は、好酸球、好塩基球、及び、Ｔｈ２リンパ球の走化性を媒介し、ＤＰ１受容体は、好酸球の輸送に重要な役割を果たす。ＤＰ１アンタゴニストは、ＤＰ２−選択的アゴニストによって誘発される際、好酸球の放出を抑制しない。しかしながら、ヒトの骨髄検体における好酸球は、同様のレベルのＤＰ１及びＤＰ２受容体を発現し、そして、ヒト末梢血は、ＤＰ１及びＤＰ２双方を発現するが、ＤＰ１受容体は、より低レベルで発現する。このことに一致して、ヒト末梢血の好酸球の走化性は、ＤＰ１及びＤＰ２のアンタゴニスト双方によって抑制される。これに応じて、ＤＰ１、ＤＰ２、及び、デュアルＤＰ１／ＤＰ２アンタゴニストは、アレルギー性炎症の処置に有用である。
【００８４】
ＤＰ２の活性化は、ＴＨ２リンパ球、好酸球、及び好塩基球の走化性及び活性化に関係する。特に、ＰＧＤ２はＤＰ２と結合し、細胞内カルシウムレベルのＧｉ−依存の上昇、及び、環状ＡＭＰの減少を介して、その作用の多くを媒介する。ＴＨ２リンパ球において、ＩＬ４、ＩＬ５、及び、ＩＬ１３のサイトカイン産生はまた、ＤＰ２の活性化によって刺激される。これらのサイトカインは、ほんの一例ではあるが、免疫グロブリンＥの生成、気道応答、粘液分泌、および好酸球動員を含む、多くの生物学的作用に関わっている。
【００８５】
ＣＲＴＨ２およびＤＰ２という用語は、同じ受容体について言及しており、本明細書で互換的に使用される。同様に、ＤＰの別名はＤＰ１であり、この二つの用語は、本明細書で互換的に使用される。ＤＰ２およびＤＰ２受容体は互換的に使用される。
【００８６】
喘息および他のアレルギーの炎症性の疾病において、マスト細胞は、ＰＧＤ２（喘息の多くの徴候を媒介するプロスタグランジン経路の炎症性メディエーター）を産生する。ＤＰ２受容体は、好酸球、好塩基球、Ｔｈ２細胞、およびＩＬ−４、ＩＬ−５およびＩＬ−１３などのＴｈ２サイトカインの放出の活性化および走化性を含む喘息において重要な、ＰＧＤ２の炎症促進性の反応を媒介する。
【００８７】
嚢胞性線維症を患う患者において、ＤＰ２受容体は、唾液の好中球上に発現し、循環好中球上には発現せず（Ｔｉｒｏｕｖａｎｚｉａｍ，Ｒ．，ｅｔ  ａｌ．，２００８．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  １０５：４３３５−４３３９）、それは、重篤な、非アレルギー性の喘息、コルチコステロイド耐性喘息および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）で観察されたような好中球媒介性気道炎症においてＤＰ２に関して役割を示す。
【００８８】
ＤＰ２受容体のＰＧＤ２を媒介とした活性化の遮断は、ＤＰ２アンタゴニストを用いる前臨床研究において任意の具体的な安全性の問題を伴わない。ノックアウトマウスは健康かつ妊娠可能であり、複数の研究は、ＤＰ２欠損マウスがアレルギー性の炎症反応から保護されることを示した（Ｐｅｔｔｉｐｈｅｒ，Ｒ．，ｅｔ  ａｌ．，２００７．Ｎａｔｕｒｅ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ６：３１３−３２５）。
【００８９】
喘息、アレルギー性鼻炎およびＣＯＰＤに関する臨床試験には多くの選択的なＤＰ２アンタゴニストがあるが、顕著な選択的ＤＰ２アンタゴニストはない。
【００９０】
多くの選択的ＤＰ２アンタゴニストは、喘息、アレルギー性鼻炎およびＣＯＰＤに関して第２相臨床試験にある。これらの選択的ＤＰ２アンタゴニストのうちの幾つかは、インビトロのＰＧＤ２反応のほか、喘息およびアレルギー性鼻炎の動物モデルにおけるアレルギー反応も阻害すると報告された。ＤＰ２アンタゴニストでの８日の間の処置は、鼻のアレルゲンのチャレンジ後のアレルギー性鼻炎の患者において鼻の症状スコアを改善することが示された（特許出願ＷＯ２００９／０６３２０２およびＷＯ２００９／０６３２１５）。この研究では、鼻の症状スコアへの防護効果は、処置の４週後まで継続することが報告された。ＤＰ２アンタゴニストは、Ｔｈ２細胞へのＰＧＤ２のＤＰ２を媒介とした抗アポトーシスの効果の阻害を介してアレルギー反応の減感作を引き起こすことが提案された。
【００９１】
化合物１は、選択的で、経口的にバイオアベイラブルな、小さな分子ＤＰ２アンタゴニストである。化合物１は、高い親和性（０．５％の血清アルブミンの存在下でＩＣ５０＝１９．７ｎＭ）でＤＰ２に結合し、完全アンタゴニストである。化合物１は、ヒト全血中でＰＧＤ２に誘発された好酸球形状変化（ＥＳＣ）の阻害によって測定されるようなＤＰ２の機能的な活性を阻害する（ＩＣ５０＝１．５ｎＭ）。
【００９２】
化合物１は、アレルギー性鼻炎、喘息、ＣＯＰＤおよびＤＫ−ＰＧＤ２に刺激された白血球動員の症状発現前の薬物学モデルにおいて活性であることが示された。１つの実施形態において、データは、１日１回の経口投与を支持する。別の実施形態において、データは１日２回の経口投与を支持する。
【００９３】
（疾患又は疾病）
化合物１、またはその薬学的に可能な塩（例えば化合物２）は、ＰＧＤ２−依存性またはＰＧＤ２−媒介疾患性又は疾病を処置または予防する際に使用される。用語「ＰＧＤ２依存性」は、本明細書に用いられるように、ＰＧＤ２無しで生じない、または同じ程度までは生じない疾病又は障害を表す。用語「ＰＧＤ２媒介性」は、本明細書に用いられるように、ＰＧＤ２無しで生じることもあるが、ＰＧＤ２の存在下で生じる得る疾病又は障害を表す。
【００９４】
１つの態様において、ＰＧＤ２依存性またはＰＧＤ２媒介性の疾患または疾病は、喘息、鼻炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性皮膚炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺高血圧症、間質性肺線維症、嚢胞性線維症、関節炎、アレルギー、乾癬、炎症性腸疾患、成人呼吸窮迫症候群、心筋梗塞、脳卒中、関節炎、創傷治癒、エンドトキシンショック、癌、疼痛、好酸球性食道炎、好酸球性胃腸疾患（ＥＧＩＤ）、特発性好酸球増多症候群、耳炎、気道狭窄、粘液分泌、鼻詰まり、血管透過性亢進および好酸球動員、蕁麻疹、副鼻腔炎、ブドウ膜炎、血管性浮腫、アナフィラキシー、慢性咳、並びにチャーグ・ストラウス症候群を含む。
【００９５】
幾つかの実施形態において、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩（例えば化合物２）は、哺乳動物において呼吸器疾患または疾病、アレルギー性疾患または疾病及び／又は炎症性疾患または疾病を処置する際に使用される。幾つかの実施形態において、化合物２は、哺乳動物において呼吸器疾患または疾病、アレルギー性疾患または疾病及び／又は炎症性疾患または疾病を処置する際に使用される。幾つかの実施形態において、化合物２は、結晶性である。
【００９６】
幾つかの実施形態において、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩（例えば化合物２）は、哺乳動物において呼吸器疾患または疾病を処置する際に使用される。幾つかの実施形態において、化合物２は、哺乳動物において呼吸器疾患または疾病を処置する際に使用される。幾つかの実施形態において、化合物２は、ヒトにおいて喘息を処置する際に使用される。幾つかの実施形態において、化合物２は、結晶性である。
【００９７】
用語「呼吸器疾患」は、本明細書に用いられるように、鼻、喉、喉頭、耳管、気管、気管支、肺、筋肉に関わるもの（例えば、横隔膜及び肋間）、及び神経などの呼吸に関連する器官に影響を及ぼす疾患を表す。呼吸器疾患は、喘息、成人呼吸窮迫症候群及びアレルギー性（外因性）喘息、非アレルギー性（内因性）喘息、重症急性喘息、慢性喘息、臨床喘息、夜間喘息、アレルゲン誘発性喘息、アスピリン感受性喘息、運動誘発性喘息、等炭酸ガス性過換気症、好中球喘息、幼児期発症の喘息、成人期発症の喘息、咳型喘息、職業性喘息、ステロイド耐性喘息、季節性喘息、季節性アレルギー性鼻炎、通年性アレルギー性鼻炎、慢性気管支炎又は肺気種を含む慢性閉塞性肺疾患、肺高血圧症、間質性肺線維症、及び／又は気道炎症並びに嚢胞性線維症及び低酸素症などの疾患を含むが、これらに限定されない。
【００９８】
幾つかの実施形態において、呼吸器疾患又は疾病は、喘息である。用語「喘息」は、本明細書に用いられるように、あらゆる原因（内因性、外因性、又はその両方、アレルギー性又は非アレルギー性）の気道収縮に関連する、肺気流の変動により特徴付けられる、肺のあらゆる障害を表す。用語、喘息は、原因を示すために、１以上の形容詞と共に使用され得る。幾つかの実施形態において、喘息のタイプは、喘息、アレルギー性（外因性）喘息、非アレルギー性（内因性）喘息、急性重症喘息、慢性喘息、臨床喘息、夜間喘息、アレルゲン誘発性喘息、アスピリン感受性喘息、運動誘発性喘息、幼児期発症の喘息、成人期発症の喘息、咳型喘息、好中球性喘息、職業性喘息、ステロイド抵抗性喘息、または季節性喘息である。
【００９９】
喘息は、多くの細胞および細胞の構成要素が役割を果たす気道の慢性の炎症性の障害である。気道過敏性に関係する慢性炎症は、特に夜または早朝における、喘鳴、息切れ、胸部絞扼感および咳嗽を頻繁に発症することに繋がる。これらの発症は、通常、しばしば自然にまたは処置によって可逆的である、広範囲の、しかし変わりやすい気流閉塞症に関連する。
【０１００】
持続的な、軽度の、中程度の、および重篤な喘息におけるかなりの医療ニーズが依然としてある。処置への段階的なアプローチに関わらず、喘息の制御は必ずしも達成されていない。長期的に、肺機能は、非可逆的な閉塞症の進行により変えられ得る。その疾患の進展は、緊急処置室への、予測不能な、突然の入院となり得る。吸入されたコルチコステロイドまたは経口のコルチコステロイドに関して制御されていない患者は、以下の徴候の多くを示す：少なくとも週２回の症状、活動の制限、頻繁な夜行性の症状および目覚め、救助吸入器の頻繁な使用、１週間に１つまでの増悪、および減少された肺機能（ＦＥＶ１（８０％予想）。制御されない喘息を患う患者のための新しい処置の選択肢を提供する経口のコントローラー剤の必要性がある。
【０１０１】
アレルギー性炎症に関する化合物１の作用の機構のおかげで、化合物１は、現在の治療によって十分に制御されないアレルギー喘息を患う患者に対する治療上の選択肢である。幾つかの実施形態において、処置効果は非アレルギー性の喘息において得られる。
【０１０２】
１つの実施形態において、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩（例えば化合物２）は、持続的な、制御されていない喘息の慢性の処置において使用される。持続性の制御されていない喘息は、現在の治療によって十分に制御されない喘息（例えばステロイド耐性の喘息）として特徴づけられる。
【０１０３】
幾つかの実施形態において、化合物１またはその薬学的に可能な塩（例えば化合物２）は、哺乳動物においてアレルギー疾患または疾病の処置に使用される。幾つかの実施形態において、化合物２は、哺乳動物においてアレルギー性疾患または疾病を処置する際に使用される。幾つかの実施形態において、化合物２は、結晶性である。
【０１０４】
アレルギー性疾患または疾病は、限定されないが、眼の炎症および結膜炎、春季角結膜炎、乳頭結膜炎、鼻炎、喘息、皮膚炎を含む。
【０１０５】
幾つかの実施形態において、化合物１またはその薬学的に可能な塩（例えば化合物２）は、眼性疾患または疾病の処置の際に使用される。用語「眼性疾患又は疾病（ｏｃｕｌａｒ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｏｒ  ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）」は、本明細書に用いられるように、片目又は両目の他に、周辺組織に対しても潜在的に影響を及ぼす疾患又は疾病を指す。眼性疾患又は疾病は、眼性炎症、結膜炎、網膜炎、強膜炎、ブドウ膜炎、アレルギー性結膜炎、春季角結膜炎、乳頭性結膜炎、ブドウ膜網膜炎を含むが、これらに限定されない。
【０１０６】
１つの態様において、アレルギー性疾患または疾病は鼻炎である。用語「鼻炎」は、本明細書に用いられるように、あらゆる原因（内因性、外因性、又はその両方、アレルギー性又は非アレルギー性）による鼻の粘膜裏層の炎症がある、鼻のあらゆる障害を表す。幾つかの実施形態において、鼻炎は、限定されないが、アレルギー性（外因性）鼻炎、非アレルギー性（内因性）鼻炎、慢性鼻炎、アレルゲン誘発性鼻炎、アスピリン感受性鼻炎、幼児期発症の鼻炎、成人期発症の鼻炎、職業性鼻炎、ステロイド抵抗性鼻炎、季節性鼻炎、通年性鼻炎、副鼻腔炎及び鼻ポリープ症（ｒｈｉｎｏｐｏｌｙｐｏｓｉｓ）を含む。
【０１０７】
１つの実施形態において、化合物１またはその薬学的に可能な塩（例えば化合物２）は、哺乳動物においてアレルギー性鼻炎を処置する際に使用される。１つの実施形態において、化合物２は、哺乳動物においてアレルギー性鼻炎を処置する際に使用される。１つの実施形態において、化合物１またはその薬学的に可能な塩（例えば化合物２）は、哺乳動物においてＩ型過敏症を処置する際に使用される。Ｉ型過敏症は、アレルゲンに暴露されることによって引き起こされたアレルギー反応である。曝露は、食物摂取、吸入、注射または直接接触による場合もある。Ｉ型過敏症の限定しない例は、アレルギー喘息、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、アナフィラキシー、血管浮腫、アレルギー性皮膚炎、蕁麻疹、好酸球増多症、ペニシリンアレルギー、セファロスポリンアレルギー、食物アレルギーを含む。
【０１０８】
１つの実施形態において、化合物１またはその薬学的に可能な塩（例えば化合物２）は、哺乳動物において皮膚病を処置する際に使用される。１つの実施形態において、化合物２は、哺乳動物において皮膚病を処置する際に使用される。そのような皮膚病は、限定されないが、湿疹、乾癬、心因掻痒、蕁麻疹、天疱瘡、アレルギー性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、神経皮膚炎、剥脱性皮膚炎、刺激性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、熱誘発性皮膚炎（ｔｈｅｒｍａｌ  ｉｎｄｕｃｅｄ  ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ）、薬物誘発性皮膚炎、アトピー性湿疹、脂漏性皮膚炎、汗疱状皮膚炎（汗疱としても知られている）、丘疹性蕁麻疹（昆虫刺傷反応の後にしばしば現れる皮膚炎のパターン）および過敏性反応を含む。
【０１０９】
アレルギー性皮膚炎は、典型的には、外部の化合物、防腐剤、香水または植物と接触した結果である。幾つかの実施形態において、化合物１またはその薬学的に可能な塩（例えば化合物２）は、哺乳動物において慢性閉塞性肺疾患を処置する際に使用される。幾つかの実施形態において、化合物２は、哺乳動物において慢性閉塞性肺疾患を処置する際に使用される。慢性閉塞性肺疾患は、限定されないが、慢性気管支炎及び／または肺気腫、肺高血圧症、間質性肺線維症及び／又は気道炎症ならびに嚢胞性線維症を含む。
【０１１０】
１つの態様において、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩は哺乳動物において好中球性炎症を処置する際に使用される。１つの態様において、化合物２は、哺乳動物において好中球性炎症を処置する際に使用される。好中球性炎症は、多くの炎症性疾患または疾病に関係する。好中球性炎症は、呼吸器疾患または疾病、またはアレルギー性疾患または疾病などの多くの炎症性疾患または疾病に関係する。
【０１１１】
１つの態様において、本明細書に記載されるアッセイは、個体を、ＤＰ２アンタゴニスト化合物による治療のための適切な候補として診断する。１つの態様において、個体は、炎症性疾患または疾病を患う個体を含む。１つの態様において、炎症性疾患又は疾病は、気管支炎症性疾患または疾病である。別の態様において炎症性疾患又は疾病は、アレルギー性疾患又は疾病である。
【０１１２】
１つの実施形態において、化合物１またはその薬学的に可能な塩（例えば化合物２）は、哺乳動物において炎症性疾患または疾病を処置する際に使用される。幾つかの実施形態において、化合物２は、哺乳動物において炎症性疾患または疾病を処置する際に使用される。
【０１１３】
「炎症性疾患又は疾病」は、疼痛、熱感、発赤、膨張、及び機能の喪失（一次的又は恒久的）の１以上の兆候により特徴づけられるそれらの疾患や疾病を指す。１つの態様において、炎症性疾患または疾病は、ＰＧＤ２によって引き起こされる。
【０１１４】
炎症は、多くの形態をとり、限定されないが、以下：急性、接着性、萎縮性、カタル性、慢性、硬化性、散在性、汎発性、浸出性、線維素性、線維性、線維化性、限局性、肉芽種性、過形成性、肥大性、間質性、転移性、壊死性、閉塞性、実質性、可塑性、生産性、増殖性、偽膜性、化膿性、硬化性、漿液形成性（ｓｅｒｏｐｌａｓｔｉｃ）、漿液性、単純性、特異性、亜急性、膿性、毒性、外傷性、及び／又は潰瘍性の１つ以上の炎症を含む。
【０１１５】
炎症性疾患または疾病は、血管（多発動脈炎、側頭動脈炎）；関節（関節炎：結晶性関節炎、骨関節炎、乾癬性関節炎、反応性関節炎、関節リウマチ性関節炎、ライター関節炎）、胃腸管（大腸炎）；皮膚（皮膚炎）、器官（肺、肝臓、膵臓）；あるいは複数の器官および組織（全身性紅斑性狼瘡）に影響を与えるものを含む。
【０１１６】
炎症性疾患または疾病は、限定されないが、呼吸器疾患または疾病、アレルギー性疾患または疾病、乾癬、炎症性大腸疾患、成人型呼吸窮迫症候群、心筋梗塞、うっ血性心不全、脳卒中、関節炎、創傷治癒、エンドトキシンショック、癌、疼痛、好酸球性食道炎、好酸球関係性胃腸障害（ＥＧＩＤ）、特発性の高好酸球症候群、耳炎、気道狭窄、粘液分泌、鼻づまり、血管透過性亢進および好酸球の動員、蕁麻疹、副鼻腔炎、ブドウ膜炎、血管浮腫、過敏性、慢性咳、チャーグ−ストラウス症候群、関節リウマチ、強直性脊椎炎、骨関節炎、狼瘡、移植片対宿主疾患、組織移植拒絶、虚血性疾患、てんかん、アルツハイマー病、パーキンソン病、白斑、ヴェーゲナー肉芽腫症、痛風、湿疹、皮膚炎、冠状動脈梗塞損傷、慢性炎症、平滑筋増殖障害、多発性硬化症および急性の白血球媒介性肺傷害を含む。幾つかの実施形態において、炎症性疾病は、炎症を起こした組織または器官への白血球の浸潤に関係する免疫不全またはアナフィラキシー性障害である。他の実施形態において、炎症性疾病は、Ｔリンパ球の活性化に関係する。
【０１１７】
幾つかの実施形態において、化合物１、またはその薬学的な塩（例えば化合物２）は、アレルギー性疾患または疾病の原因である１つ以上のアレルゲンに対する哺乳動物の免疫系を脱感作するために使用される。幾つかの実施形態において、化合物２は、アレルギー性疾患または疾病の原因である１つ以上のアレルゲンに対する哺乳動物の免疫系を脱感作するために使用される。１つ以上のアレルゲンに対する免疫系を脱感作することは、患者のアトピー状態の減少を指す。患者のアトピー状態の減少は、例えば、哺乳動物の体のアレルゲンに反応する細胞のレベルの減少によって達成される。
【０１１８】
１つの実施形態において、本明細書には、有効な量の化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩（例えば化合物２）を、哺乳動物に１回投与する工程を含む、好酸球及び／又は好塩基球及び／又は樹状細胞及び／又は好中球及び／又は単球の動員を予防及び／又は処置するための方法が記載される。
【０１１９】
本明細書には、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩を用いる、組成物、医薬組成物、処置するための方法、製剤するための方法、生産するための方法、製造するための方法、治療方法、薬物動態学的方法が記載される。
【０１２０】
（化合物１およびその薬学的に許容可能な塩）
「化合物１」または「２−（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）メチル）−４−（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）フェノキシ）−４−メトキシフェニル）酢酸」又は「２−（３−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルチオメチル）−４−ピバルアミドフェノキシ）−４−メトキシフェニル）酢酸」は、以下の構造：
【０１２１】
【化２】
2013516475.tif 000004
【０１２２】
を有する化合物を指す。
【０１２３】
「化合物２」または「２−（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）メチル）−４−（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）フェノキシ）−４−メトキシフェニル）酢酸，ナトリウム塩」又は「ナトリウム２−（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）メチル）−４−（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）フェノキシ）−４−メトキシフェニル）アセテート」又は「２−（３−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルチオメチル）−４−ピバルアミドフェノキシ）−４−メトキシフェニル）酢酸ナトリウム」は、以下の構造
【０１２４】
【化３】
2013516475.tif 000005
【０１２５】
を有する化合物を指す。
【０１２６】
化合物１から形成される種々様々な薬学的に許容可能な塩は、次のものを含む：
【０１２７】
−化合物１のカルボン酸の酸性プロトンが、例えば、アルカリ金属イオン（例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム）、アルカリ土類イオン（例えば、マグネシウム、又はカルシウム）、又はアルミニウムのようなイオン金属イオンによって置換されるか、またはアンモニウムカチオン（ＮＨ４＋）と置換される時形成される塩；
【０１２８】
−化合物１を許容可能な有機塩基（コリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミン、ジシクロヘキシルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミンのようなアルキルアミンを含む）と反応させることによって形成される塩、及びアルギニン、リジンなどのようなアミノ酸を有する塩。
【０１２９】
幾つかの実施形態において、化合物１は塩を形成するためにアミノ酸とともに処理される。
【０１３０】
他の実施形態において、化合物１は、塩を形成するためにコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミン、アルギニン、リジン、アンモニウムヒドロイド（ａｍｍｏｎｉｕｍ  ｈｙｄｒｏｉｄｅ）、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムなどと共に処理される。
【０１３１】
化合物１に関連して用語「薬学的に許容可能な塩」は、化合物１の塩を指し、その塩は、投与される哺乳動物に対して著しい刺激作用を引き起こさず、化合物の生物学的活性及び特性をほとんど抑止しない。
【０１３２】
薬学的に許容可能な塩に対する言及が、その溶媒付加形態（溶媒和物）を含むことを理解されたい。溶媒和物は、化学量論量又は非化学量論量のいずれかの溶媒を含み、水、エタノール、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、イソプロパノール、アセトニトリル、ヘプタンなどの薬学的に許容可能な溶媒を用いた生成物生成または分離のプロセス中に形成される。１つの態様において、溶媒和物は、限定されないが、クラス３の溶媒を使用して形成される。溶媒の範疇は、例えば、医薬品規制調和国際会議（ＩＣＨ）、「Ｉｍｐｕｒｉｔｉｅｓ：Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ  ｆｏｒ  Ｒｅｓｉｄｕａｌ  Ｓｏｌｖｅｎｔｓ，Ｑ３Ｃ（Ｒ３），  （Ｎｏｖｅｍｂｅｒ  ２００５）」において規定されている。水和物は、溶媒が水である時に形成され、又はアルコラートは、溶媒がアルコールの時に形成される。１つの実施形態において、化合物１の溶媒和物、またはその塩は、本明細書に記載されているプロセスの間に好都合に調製または形成される。さらに、化合物１またはその塩は、溶媒和されていない形態で存在する。
【０１３３】
さらなる他の実施形態において、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩（例えば化合物２）は、限定されないが、非晶相、粉砕された形態およびナノ微粒子の形態を含む様々な形態で調製される。
【０１３４】
（非結晶性化合物１）
幾つかの実施形態において、化合物１は、非結晶性である。幾つかの実施形態において、化合物１の非晶相は、結晶度の欠如を示すＸＲＰＤパターンを有する。
【０１３５】
（化合物１−パターン１）
幾つかの実施形態において、化合物１は、結晶性である。幾つかの実施形態において、化合物１は結晶性パターン１である。化合物１の結晶性パターン１は、以下の特性の少なくとも１つを有しているとして特徴づけられる：（ａ）１１．４°２θ、１６．９°２θ、１７．９°２θおよび１８．９°２θで特徴的なピークを有するＸ線粉末回析（ＸＲＰＤ）パターン；（ｂ）図４に示されるのとほぼ同じＸ線粉末回析（ＸＲＰＤ）パターン；（ｃ）約３２℃、約７７℃および約１３６℃で吸熱を伴うＤＳＣサーモグラム。
【０１３６】
幾つかの実施形態において、化合物１の結晶性パターン１は、（ａ）−（ｃ）から選択された特性の少なくとも２つを有するとして特徴づけられる。幾つかの実施形態において、化合物１の結晶性パターン１は、特性（ａ）、（ｂ）および（ｃ）を有するとして特徴づけられる。
【０１３７】
（化合物１−パターン２）
幾つかの実施形態において、化合物１は、結晶性である。幾つかの実施形態において、化合物１は結晶性パターン２である。化合物１の結晶性パターン２は、以下の特性の少なくとも１つを有しているとして特徴づけられる：
（ａ）１１．５°２θ、１７．９°２θ、１９．０°２θおよび２０．６°２θの特徴的なピークを有するＸ線粉末回析（ＸＲＰＤ）パターン。
（ｂ）１１．５°２θ、１７．９°２θ、１９．０°２θおよび２０．６°２θの特徴的なピーク、および１２．３°２θ、１３．６°２θ、１６．５°２θ、１６．９°２θ、２２．５°２θ、２２．７°２θおよび２３．０°２θから選ばれた少なくとも１つの追加の特徴的なピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン。
（ｃ）図５に示されるのとほぼ同じＸ線粉末回析（ＸＲＰＤ）パターン。
（ｄ）約５２℃、および約１３９℃で吸熱を伴うＤＳＣサーモグラム。
【０１３８】
幾つかの実施形態において、化合物１の結晶性パターン２は、（ａ）−（ｄ）から選択された特性の少なくとも２つを有するとして特徴づけられる。幾つかの実施形態において、化合物１の結晶性パターン２は、（ａ）−（ｄ）から選択された特性の少なくとも３つを有するとして特徴づけられる。幾つかの実施形態において、化合物１の結晶性パターン２は、特性（ａ）、（ｂ）、（ｃ）および（ｄ）を有するとして特徴づけられる。
【０１３９】
（化合物１−パターン３）
幾つかの実施形態において、化合物１は、結晶性である。幾つかの実施形態において、化合物１は結晶性パターン３である。化合物１の結晶性パターン３は、以下の特性の少なくとも１つを有しているとして特徴づけられる：（ａ）８．１°２θ、１１．９°２θ、１８．２°２θおよび１８．９°２θで特徴的なピークを有するＸ線粉末回析（ＸＲＰＤ）パターン；（ｂ）８．１°２θ、１１．９°２θ、１８．２°２θおよび１８．９°２θで特徴的なピーク、および６．３°２θ、１３．５°２θ、１６．３°２θ、１６．５°２θ、１８．７°２θ、１９．５°２θ、２１．５°２θおよび２３．４°２θから選択される少なくとも１つのさらなる特徴的なピーク。（ｃ）図６に示されるのとほぼ同じＸ線粉末回析（ＸＲＰＤ）パターン；（ｄ）約３８℃、および約１４７℃で吸熱を伴うＤＳＣサーモグラム。
【０１４０】
幾つかの実施形態において、化合物１の結晶性パターン３は、（ａ）−（ｄ）から選択された特性の少なくとも２つを有するとして特徴づけられる。幾つかの実施形態において、化合物２の結晶性パターン３は、（ａ）−（ｄ）から選択された特性の少なくとも３つを有するとして特徴づけられる。幾つかの実施形態において、化合物１の結晶性パターン３は、特性（ａ）、（ｂ）、（ｃ）および（ｄ）を有するとして特徴づけられる。
【０１４１】
（化合物１−パターン４）
幾つかの実施形態において、化合物１は、結晶性である。幾つかの実施形態において、化合物１は結晶性パターン４である。化合物１の結晶性パターン４は、以下の特性の少なくとも１つを有しているとして特徴づけられる：（ａ）１２．３°２θ、１６．５°２θ、２０．６°２θおよび２２．０°２θで特徴的なピークを有するＸ線粉末回析（ＸＲＰＤ）パターン；（ｂ）１２．３°２θ、１６．５°２θ、２０．６°２θおよび２２．０°２θの特徴的なピーク、および４．１°２θ、８．２°２θ、１１．４°２θ、１８．５°２θおよび２４．８°２θから選ばれた少なくとも１つのさらなる特徴的なピークを有するＸ線の粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン；（ｃ）図７に示されるのとほぼ同じＸ線粉末回析（ＸＲＰＤ）パターン。
【０１４２】
幾つかの実施形態において、化合物２の結晶性パターン４は、（ａ）−（ｃ）から選択された以下の特性の少なくとも２つを有するとして特徴づけられる。幾つかの実施形態において、化合物１の結晶性パターン４は、特性（ａ）、（ｂ）および（ｃ）を有するとして特徴づけられる。
【０１４３】
（非結晶性化合物２）
幾つかの実施形態において、化合物２は、非結晶性である。幾つかの実施形態において、化合物２の非晶相は、結晶度の欠如を示すＸＲＰＤパターンを有する。
【０１４４】
幾つかの実施形態において、化合物２の非晶相は、ＧＶＳ後に化合物２の結晶性パターン１を提供する。
【０１４５】
（化合物２−パターン１）
幾つかの実施形態において、化合物２は、結晶性である。幾つかの実施形態において、化合物２は、結晶性パターン１である。化合物２の結晶性パターン１は、以下の特性の少なくとも１つを有しているとして特徴づけられる：（ａ）３．７°２θ、１３．５°２θ、１７．１°２θおよび１８．８°２θで特徴的なピークを有するＸ線粉末回析（ＸＲＰＤ）パターン；（ｂ）３．７°２θ、１３．５°２θ、１７．１°２θおよび１８．８°２θで特徴的なピーク、および６．８°２θ、８．７°２θ、１１．１°２θ、１５．７°２θ、１７．５°２θおよび１７．９°２θから選択される少なくとも１つのさらなる特徴的なピークを有するＸ線粉末回析（ＸＲＰＤ）パターン；（ｃ）図２に示されるパターンとほぼ同じＸ線粉末回析（ＸＲＰＤ）パターン；（ｄ）約７０℃、約１２２℃、および約１３８℃で吸熱を伴うＤＳＣサーモグラム；（ｅ）図３に示されるのとほぼ同じＤＳＣサーモグラム。
【０１４６】
幾つかの実施形態において、化合物２の結晶性パターン１は、（ａ）−（ｅ）から選択された特性の少なくとも２つを有するとして特徴づけられる。幾つかの実施形態において、化合物２の結晶性パターン１は、（ａ）−（ｅ）から選択された特性の少なくとも３つを有するとして特徴づけられる。幾つかの実施形態において、化合物２の結晶性パターン１は、（ａ）−（ｅ）から選択された特性の少なくとも４つを有するとして特徴づけられる。
【０１４７】
幾つかの実施形態において、化合物２の結晶性パターン１は、特性（ａ）および（ｃ）を有するとして特徴づけられる。幾つかの実施形態において、化合物２の結晶性パターン１は、特性（ａ）および（ｅ）を有するとして特徴づけられる。幾つかの実施形態において、化合物２の結晶性パターン１は、特性（ａ）または（ｃ）および特性（ｄ）または（ｅ）を有するとして特徴づけられる。幾つかの実施形態において、化合物２の結晶性パターン１は、特性（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）および（ｅ）を有するとして特徴づけられる。
【０１４８】
（化合物１のプロドラッグ）
幾つかの実施形態において、化合物１は、プロドラッグとして調製される。
【０１４９】
「化合物１のプロドラッグ」は、インビボで化合物１に転換される化合物を指す。幾つかの状況において、プロドラッグは親薬物よりも投与が容易であり得るため、しばしば有用である。それらは、例えば、経口投与によって生物学的に利用可能であり得るが、親薬物はそうではない。プロドラッグはまた、親薬物以上に医薬組成物において改善された溶解度を有し得る。幾つかの実施形態において、水溶解度が移動性に不利益である細胞膜を介して移動するで、プロドラッグは、細胞膜を介して移転するのが容易であるが、その後、一旦、水溶解度が有益な細胞の内部に入ると、代謝的にカルボン酸（活性な実体）に加水分解される。プロドラッグの制限しない例は、化合物１のエステル（「プロドラッグ」）である。プロドラッグの更なる例は、ペプチドが代謝され、活性部分を明らかにする、酸基に結合された短鎖ペプチド（ポリアミノ酸）であり得る。
【０１５０】
プロドラッグは、一般的に薬物前駆体であり、この薬物前駆体は、被験体への投与及びその後の吸収に続いて、代謝経路による変換などの、幾つかの過程を介して、活性な、又はより活性な種へと変換される。プロドラッグの中には、活性を和らげ、及び／又は薬物に溶解度又は幾つかの他の特性を与える、プロドラッグ上に存在する化学基を有するものもある。一旦、化学基がプロドラッグから開裂及び／又は変更されると、活性薬物が生成される。幾つかの状況において、プロドラッグは、親薬物よりも投与することが簡単であるため、しばしば有用である。特定の実施形態において、経口で投与された時、化合物１のプロドラッグは、化合物１のバイオアベイラビリティーを高める。幾つかの実施形態において、化合物１のプロドラッグは、化合物１を超える改善された医薬組成物の溶解度を有する。
【０１５１】
幾つかの実施形態において、化合物１のプロドラッグは、例えばメチルエステル、エチルエステル、ｎ−プロピルエステル、イソプロピルエステル、ｎ−ブチルステル、ｓｅｃ−ブチルエステル、ｔｅｒｔ−ブチルエステルのように、化合物１のアルキルエステルである。
【０１５２】
化合物１のプロドラッグの限定しない例は、次のものを含む：
【０１５３】
【化４】
2013516475.tif 000006
【０１５４】
（化合物１の代謝物質）
ラット、犬、およびヒトの肝臓ミクロソーム、ラットおよびヒトの肝細胞と共に化合物１をインキュベートする間に形成された化合物１の代謝物質と同様に、インビボで生成され、ラットの胆液およびラットおよび犬の血漿から分離された代謝物質も調べられてきた。大多数の代謝物質の信頼すべき標準が化学的に合成されてきた。インビトロのおよびインビボの代謝物質の同一性を、信頼すべき標準との比較によって、及び／又はＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析の後に観察されるフラグメンテーションパターンによって確認した。
【０１５５】
化合物１の以下の代謝物質が、インビトロおよびインビボの両方で観察された：
Ｍ１  −  ２−（３−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニルメチル）−４−ピバルアミドフェノキシ）−４−メトキシフェニル）酢酸；
Ｍ２  −  ２−（３−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル メチル）−４−ピバルアミドフェノキシ）−４−メトキシフェニル）酢酸；
Ｍ３  −  ２−（３−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルチオメチル）−４−ピバルアミドフェノキシ）−４−ヒドロキシフェニル）酢酸；
Ｍ４  −  化合物１のアシルグルクロニド
Ｍ５  −  ２−（３−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニルメチル）−４−ピバルアミドフェノキシ）−４−ヒドロキシフェニル）酢酸；
Ｍ６  −  Ｍ３のアシルグルクロニド；
Ｍ７  −  Ｍ１のアシルグルクロニド；
Ｍ８  −  Ｍ２のアシルグルクロニド。
【０１５６】
代謝物質Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３およびＭ５は、化合物１の活性代謝物である。
【０１５７】
幾つかの実施形態において、化合物１の部位は、様々な代謝反応に対して感受性がある。それゆえ、１の化合物での適切な置換基の組み込みは、代謝経路を減らし、最小化し、又は除去する。具体的な実施形態において、代謝反応に対する芳香環の感受性を減少させるか、最小限にするか、又は除去するための適切な置換基は、ほんの一例ではあるが、ハロゲン、重水素又はアルキル基（例えば、メチル、エチル）である。
【０１５８】
幾つかの実施形態において、化合物１は、同位体的に（例えば放射性同位体によって）、又は限定されないが、発色団又は蛍光部分、生物発光ラベル、又は化学発光ラベルの使用を含む、別の他の手段により標識化される。幾つかの実施形態において、化合物１は、同位体的に標識化され、それは、１つ以上の原子が、通常自然に見出される原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する原子により置換されるという事実を除けば、化合物１と同一である。幾つかの実施形態において、１つ以上の水素原子は、重水素で置換される。幾つかの実施形態において化合物１上の代謝部位は、重水素化される。幾つかの実施形態において、重水素での置換は、例えば、増加したインビボの半減期又は減少した必要用量などの、より大きな代謝安定性から生じる特定の治療上の利点を与える。
【０１５９】
１つの態様において、以下の構造との化合物が記載される：
【０１６０】
【化５】
2013516475.tif 000007
【０１６１】
式中、各Ｒは、水素または重水素、またはその薬学的に許容可能な塩から独立して選択される。
【０１６２】
幾つかの実施形態において、各Ｒは、化合物が以下の構造：
【０１６３】
【化６】
2013516475.tif 000008
のうちの１つを有するように、水素または重水素から独立して選択される。
【０１６４】
幾つかの実施形態において、薬学的に許容可能な塩は、ナトリウム塩である。
【０１６５】
（化合物１の合成、およびその薬学的に許容可能な塩）
化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩（例えば化合物２）は、本明細書に記載されるように合成される。更に、本明細書に提示される溶媒、温度、およびその他の反応条件は異なることがある。
【０１６６】
本明細書には、化合物１、およびその薬学的に許容可能な塩（例えば化合物２）を調製するためのプロセスが記載される。幾つかの実施形態において、３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル酢酸メチルエステルから始める線形の（ｌｉｎｅａｒ）８工程の合成プロセスが使用される。幾つかの実施形態において、３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル酢酸は、メチルエステル、または他のアルキルエステル（例えばエチルエステル、プロピルエステル、ブチルエステルなど）に転換される。
【０１６７】
１つの態様において、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩（例えばナトリウム塩）の調製は、模式図１に概説された工程で始まる。
【０１６８】
【化７】
2013516475.tif 000009
【０１６９】
工程１：この工程で、化合物Ａを提供するために、３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル酢酸メチルエステルおよび２−フルオロ−５−ニトロ−ベンズアルデヒドを結合するためにＳＮＡｒカップリングが使用される。反応器に、３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル酢酸メチルエステル、塩基、２−フルオロ−５−ニトロ−ベンズアルデヒドおよび適切な溶媒を加える。幾つかの実施形態において、塩基は、炭酸カリウムである。幾つかの実施形態において、適切な溶媒は、１，４−ジオキサンである。反応器を７０℃まで加熱する。
【０１７０】
ジアリールエーテルを形成する方法は、本明細書に記載の、または、限定されないが、ウルマンエーテル合成（Ｕｌｍａｎ  Ｅｔｈｅｒ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、チャン・ラムカップリング（Ｃｈａｎ−Ｌａｍ  ｃｏｕｐｌｉｎｇ）、およびブッフバルト・ハートウィッグ合成（Ｂｕｃｈｗａｌｄ−Ｈａｒｔｗｉｇ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）を含む当該技術分野において記載される方法を含む（Ｄ．  Ｍａ，  Ｑ．  Ｃａｉ，  Ｏｒｇ．  Ｌｅｔｔ．，  ２００３，  ５，  ３７９９−３８０２；  Ｃ．  Ｇ．  Ｂａｔｅｓ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｏｒｇ．  Ｌｅｔｔ．，  ２００２，  ４，  ２８０３−２８０６；  Ｃ．  Ｈ．  Ｂｕｒｇｏｓ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｎｇｅｗ．  Ｃｈｅｍ．  Ｉｎｔ．  Ｅｄ．，  ２００６，  ４５，  ４３２１−４３２６；  Ｃ．  Ｈ．  Ｂｕｒｇｏｓ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｎｇｅｗ．  Ｃｈｅｍ．  Ｉｎｔ．  Ｅｄ．，  ２００６，  ４５，  ４３２１−４３２６；  Ｄ．  Ｍ．  Ｔ．  Ｃｈａｎ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，  １９９８，  ３９，  ２９３３−２９３６；  Ｚ．  Ｌｉｕ，  Ｒ．  Ｃ．  Ｌａｒｏｃｋ，  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．，  ２００６，  ７１，  ３１９８−３２０９；  Ｙ．−Ｊ．  Ｃｈｅｎ，  Ｈ．−Ｈ．  Ｃｈｅｎ，  Ｏｒｇ．  Ｌｅｔｔ．，  ２００６，  ８，  ５６０９−５６１２；  Ｆ．  Ｌｉ，  Ｑ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｏｒｇ．  Ｌｅｔｔ．，  ２００３，  ５，  ２１６９−２１７１；  Ｄ．  Ａ．  Ｅｖａｎｓ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，  １９９８，  ３９，  ２９３７−２９４０；  Ｃ．−Ｅ．  Ｙｅｏｍ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｓｙｎｌｅｔｔ，  ２００７，  １４６−１５０）。
【０１７１】
工程２：この工程で、化合物Ａのアルデヒド部分は化合物Ｂを提供するためにアルコールまで還元される。幾つかの実施形態において、アルデヒド基は、シアノ水素化ホウ素ナトリウムによって還元される。水素化ホウ素ナトリウムによるアルデヒドの還元に適切な溶媒は、限定されないが、１，４−ジオキサンとテトラヒドロフランを含む。
【０１７２】
工程３：この工程で、化合物Ｂのアルコール基は、化合物Ｃを提供するために相当する臭化物に転換される。反応器は、化合物Ｂ、および適切な溶媒で充填され、その後、亜リン酸三臭化物が加えられる。幾つかの実施形態において、適切な溶媒は、１，２−ジメトキシエタンである。
【０１７３】
幾つかの実施形態において、化合物Ｃは、模式図２に概説されるように調製される。
【０１７４】
【化８】
2013516475.tif 000010
【０１７５】
工程１：この代替の工程で、化合物Ａを提供するために、３−ブロモ−４−メトキシフェニル酢酸メチルエステルおよび２−ヒドロキシ−５−ニトロ−ベンズアルデヒドを結合するためにＳＮＡｒカップリングが利用される。
【０１７６】
その後、化合物Ｃを提供するために、模式図１について記載されるように工程２および３が行なわれる。
【０１７７】
幾つかの実施形態において、化合物Ｃは、その後、模式図３に記載されているように、化合物１および薬学的に許容可能な塩その（例えば化合物２）へと作製される。
【０１７８】
【化９】
2013516475.tif 000011
【０１７９】
工程４：この工程で、化合物Ｄにチオール部分を導入するためにＳＮ２反応が使用される。幾つかの実施形態において、反応器は、化合物Ｃ、適切な溶媒、および２−メチル−２−プロパンチオールで充填され、およそ１時間、０℃で混合される。適切な塩基が反応器に加えられる。幾つかの実施形態において、適切な溶媒は、テトラヒドロフランである。幾つかの実施形態において、適切な塩基は、水素化ナトリウムである。
【０１８０】
工程５：この工程で、化合物Ｄのニトロ基は、化合物Ｅを提供するために対応するアミンまで還元される。幾つかの実施形態において、反応器は、化合物Ｄ、薬用炭、適切な溶媒、および１，１−ジメチルヒドラジンで充填される。幾つかの実施形態において、適切な溶媒は、メタノールである。反応混合物は加熱される。塩化第二鉄は部分に（ｉｎ  ｐｏｒｔｉｏｎｓ）加えられる。
【０１８１】
ニトロ基をアミンに還元するための他の条件は次のものを含む：ヒドラジンの存在下での鉄三塩化物での処理；パラジウム炭素（Ｂａｖｉｎ，Ｐ．Ｍ．Ｇ．（１９７３）．Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．；Ｃｏｌｌ．Ｖｏｌ．５：３０）、酸化白金、またはラネーニッケル（Ａｌｌｅｎ，Ｃ．Ｆ．Ｈ．；ＶａｎＡｌｌａｎ，Ｊ．（１９５５））．Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．；Ｃｏｌｌ．Ｖｏｌ．３：６３）、酸性媒質中の鉄（Ｆｏｘ，Ｂ．Ａ．；Ｔｈｒｅｌｆａｌｌ，Ｔ．Ｌ．（１９７３）．Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．；Ｃｏｌｌ．Ｖｏｌ．５：３４６），ナトリウムハイドロサルファイト（Ｒｅｄｅｍａｎｎ，Ｃ．Ｔ．；Ｒｅｄｅｍａｎｎ，Ｃ．Ｅ．（１９５５）．Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．；Ｃｏｌｌ．Ｖｏｌ．３：６９）、硫化ナトリウム（あるいは硫化水素および塩基）、錫（ＩＩ）塩化物、チタン（ＩＩＩ）塩化物、および亜鉛を用いる触媒水素化。
【０１８２】
工程６：この工程で、化合物Ｅのアミノ基はトリメチルアセチルクロリドによりアシル化される。幾つかの実施形態において、反応器は、化合物Ｅ、適切な溶媒、および適切な塩基で充填される。その後、トリメチルアセチルクロライドが加えられる。幾つかの実施形態において、適切な溶媒は、ジクロロメタンである。幾つかの実施形態において、適切な塩基は、トリエチルアミンである。
【０１８３】
工程７：この工程で、化合物Ｆのエステル基はカルボン酸に加水分解される。幾つかの実施形態において、反応器は、化合物Ｆ、適切な溶媒、および適切な塩基で充填される。幾つかの実施形態において、加水分解反応はテトラヒドロフラン、メタノールおよび水の混合物中で行なわれる。幾つかの実施形態において、適切な塩基は、水酸化ナトリウムである。他の適切な基礎は、水酸化リチウムと水酸化カリウムを含む。
【０１８４】
工程８：この工程で、化合物１のカルボン酸は、カルボン酸ナトリウムに転換される。幾つかの実施形態において、反応器は、適切な溶媒または溶媒混合物、化合物１および水酸化ナトリウムで充填される。幾つかの実施形態において、混合溶媒はメタノールとテトラヒドロフランである。幾つかの実施形態において、５０％の水酸化ナトリウム水溶液溶液が加えられる。約９〜１０のｐＨが達成されると、ＭＴＢＥで溶媒を交換するために、溶液は濃縮される。透明な溶液が形成されるまで、混合物は、ほぼ５５℃まで温められる。混合物は２５℃に冷やされ、ヘプタンを充填され、撹拌される。スラリーはろ過され、ヘプタンで洗浄され、その後、一定重量まで乾燥される。このプロセスは、化合物２の非晶形を作り出す。
【０１８５】
幾つかの実施形態において、化合物２の非晶形は、アセトンと共に反応器に加えられ、溶解されるまで４０℃まで温められる。その後、ヘプタンは、還流に再び加えられ、次に、温められる（〜６０℃）。混合物は撹拌され、２０℃まで冷却される。その後、スラリーを形成するために、追加のヘプタンが加えられる。その物質はろ過され、ヘプタンで洗浄され、一定重量まで乾燥される。幾つかの実施形態において、その後、化合物２は、１０メッシュのスクリーンを通される。このプロセスは、化合物２のパターン１を提供する。
【０１８６】
最後の工程は、結晶性固体を確認するために、アセトン／ヘプタン溶媒系中で製剤原料を分離するナトリウム塩の形成である。
【０１８７】
メチルエステルが、模式図１〜３中に示されているが、他のアルキルエステが考慮される。幾つかの実施形態において、他のアルキルエステルは、エチルエステル、ｎ−プロピルエステル、イソプロピルエステル、ｎ−ブチルエステル、ｓｅｃ−ブチルエステル、ｔｅｒｔ−ブチルエステルなどを含む。
【０１８８】
幾つかの実施形態において、化合物１，カリウム塩を形成するために、化合物１は、溶媒中で水酸化カリウムによって処理される。幾つかの実施形態において、化合物１，リチウム塩を形成するために、化合物１は、溶媒中で水酸化リチウムによって処理される。幾つかの実施形態において、化合物１，カルシウム塩を形成するために、化合物１は、溶媒中で水酸化カルシウムによって処理される。
【０１８９】
幾つかの実施形態において、対応する塩を形成するために、化合物１は、溶媒中でジシクロヘキシルアミンによって処理される。幾つかの実施形態において、対応する塩を形成するために、化合物１は、溶媒中でＮ−メチル−Ｄ−グルカミンで処理される。幾つかの実施形態において、対応する塩を形成するために、化合物１は溶媒中でコリンによって処理される。幾つかの実施形態において、は対応する塩を形成するために、化合物１は、溶媒中でトリス（ヒドロキシメチル）メチルアミンによって処理される。
【０１９０】
幾つかの実施形態において、対応する塩を形成するために、化合物１は、溶媒中でアルギニンで処理される。幾つかの実施形態において、対応する塩を形成するために、化合物１は溶媒中でリジンで処理される。
【０１９１】
（適切な溶媒）
ヒトなどの哺乳動物に投与可能な治療薬は、規制ガイドラインに従うことにより調製されなければならない。そのような政府に規制されたガイドラインは、製造及び品質管理に関する基準（ＧＭＰ）と呼ばれる。ＧＭＰガイドラインは、例えば、最終生産物中の残留溶媒の量のような活性治療薬の許容可能な汚染レベルについて述べている。好ましい溶媒は、ＧＭＰ施設で使用するのに適していて、産業安全の懸念と調和したものである。溶媒のカテゴリーは、例えば、医薬品規制調和国際会議（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ  ｏｎ  Ｈａｒｍｏｎｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ  Ｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｒｅｇｉｓｔｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  ｆｏｒ  Ｈｕｍａｎ  Ｕｓｅ）  （ＩＣＨ）  、“Ｉｍｐｕｒｉｔｉｅｓ：  Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ  ｆｏｒ  Ｒｅｓｉｄｕａｌ  Ｓｏｌｖｅｎｔｓ，  Ｑ３Ｃ（Ｒ３），  （Ｎｏｖｅｍｂｅｒ  ２００５）において定義されている）。
【０１９２】
溶媒は３つのクラスへ分類される。クラス１溶媒は、有毒で、回避されるべきである。クラス２溶媒は、治療薬の製造中の使用に限定されるべきである。クラス３溶媒は、低毒性と考えられ、ヒトの健康に対してより低い危険性の溶媒である。クラス３溶媒に関するデータは、それらが、急性か短期の研究においてそれほど毒性でなく、遺伝毒性試験においてネガティブであることを示す。
【０１９３】
クラス１溶媒（それらは回避されることになっている）は次のものを含む：ベンゼン；四塩化炭素；１，２−ジクロロエタン；１，１−ジクロロエテン；および１，１，１−トリクロロエタン。
【０１９４】
クラス２溶媒の例は、次のとおりである：アセトニトリル、クロロベンゼン、クロロホルム、シクロヘキサン、１，２−ジクロロエテン、ジクロロメタン、１，２−ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，４−ジオキサン、２−エトキシエタノール、エチレングリコール、ホルムアミド、ヘキサン、メタノール、２−メトキシエタノール、メチルブチルケトン、メチルシクロヘキサン、Ｎ−メチルピロリジン、ニトロメタン、ピリジン、スルホラン、テトラリン、トルエン、１，１，２−トリクロロエテンおよびキシレン。
【０１９５】
クラス３溶媒は、低毒性を有し、次のものを含む：酢酸、アセトン、アニソール、１−ブタノール、２−ブタノール、酢酸ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（ＭＴＢＥ）、クメン、ジメチルスルホキシド、エタノール、酢酸エチル、エチルエーテル、ギ酸エチル、ギ酸、ヘプタン、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸メチル、３−メチル−１−ブタノール、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、２−メチル−１−プロパノール、ペンタン、１−ペンタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、酢酸プロピルおよびテトラヒドロフラン。
【０１９６】
医薬品有効成分（ＡＰＩ）中の残留溶媒は、ＡＰＩの製造から生じる。幾つかの場合において、溶媒が、実際の生産技術によって完全には取り除かれない。ＡＰＩの合成のための溶媒の適切な選択は、収量を高めたり、または結晶形、純度および溶解度などの特性を決定したりする場合がある。それ故、溶媒は、合成プロセスでの重要なパラメーターである。
【０１９７】
幾つかの実施形態において、化合物１の塩を含む組成物は、有機溶媒を含む。幾つかの実施形態において、化合物１の塩を含む組成物は、残余の量の有機溶媒を含む。幾つかの実施形態において、化合物１の塩を含む組成物は、残余の量のクラス３溶媒を含む。幾つかの実施形態において、有機溶媒は、クラス３溶媒である。幾つかの実施形態において、クラス３溶媒は、酢酸、アセトン、アニソール、１−ブタノール、２−ブタノール、酢酸ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、クメン、ジメチルスルホキシド、エタノール、酢酸エチル、エチルエーテル、ギ酸エチル、ギ酸、ヘプタン、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸メチル、３−メチル−１−ブタノール、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、２−メチル−１−プロパノール、ペンタン、１−ペンタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、酢酸プロピル、またテトラヒドロフランから成る群から選択される。幾つかの実施形態において、クラス３溶媒は、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ヘプタン、イソプロパノールおよびエタノールから選択される。
【０１９８】
幾つかの実施形態において、化合物１の塩を含む組成物は、検出可能な量の有機溶媒を含む。幾つかの実施形態において、化合物１の塩は、ナトリウム塩（すなわち化合物２）である。幾つかの実施形態において、有機溶媒は、クラス３溶媒である。
【０１９９】
１つの態様において、化合物１の塩は、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アンモニウム塩、コリン塩、プロトン化ジシクロヘキシルアミン塩、プロトン化Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン塩、プロトン化トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン塩、アルギニン塩またはリジン塩である。１つの態様において、化合物１の塩は、ナトリウム塩である。
【０２００】
他の実施形態において、組成物は、化合物２を含み、ここで、組成物は、約１％未満である検出可能な量の溶媒を含み、溶媒はアセトン、１，２−ジメトキシエタン、アセトニトリル、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、ヘプタン、または２−プロパノールから選択される。さらなる実施形態において、組成物は、化合物２を含み、組成物は、約５０００ｐｐｍより小さな検出可能な量の溶媒を含む。さらなる実施形態において、組成物は化合物２を含み、検出可能な量の溶媒は、約５０００ｐｐｍ未満、約４０００ｐｐｍ未満、約３０００ｐｐｍ未満、約２０００ｐｐｍ未満、約１０００ｐｐｍ未満、約５００ｐｐｍ未満または約１００ｐｐｍ未満である。
【０２０１】
（特定の用語）
特に別途明記されない限り、明細書及び請求項を含む本出願において使用される以下の用語は、下記の定義を有する。本明細書及び添付の請求項において使用されるように、単数形「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、文脈がはっきりと特に指示していない限り、複数の指示対象を含む。別段の指示がない限り、当該技術分野の技術内の、質量分析、ＮＭＲ、ＨＰＣＬ、タンパク質化学、有機合成、生化学、組換え型ＤＮＡ技術及び薬理学の従来の方法が用いられる。本出願において、「又は」の使用は特に明記しない限り、「及び／又は」を意味する。さらに、用語「含むこと（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」と同様、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、及び「含まれる（ｉｎｃｌｕｄｅｄ）」などの他の形態の使用は限定的でない。
【０２０２】
用語「薬学的に許容可能な賦形剤」は、本明細書に使用されるように、哺乳動物に対する投与に適している形態に医薬品原薬（ＡＰＩ）を処理することを可能にする担体、希釈剤、安定剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤などの物質を指す。１つの態様において、哺乳動物はヒトである。薬学的に許容可能な賦形剤は、化合物（すなわちＡＰＩ）の所望の生物活性または所望の特性を実質的に抑止しない物質を指し、および比較的無毒である、すなわち、望ましくない生物学的作用を引き起こさず、または含まれている組成物の任意の成分と、有害な様式で相互に作用せずに、個体に投与される物質である。
【０２０３】
「医薬品原薬」またはＡＰＩは、所望の生物活性または所望の特性を所有する化合物を指す。幾つかの実施形態において、ＡＰＩは、化合物１である。幾つかの実施形態において、ＡＰＩは、化合物２である。本明細書には、８０％以上、８５％以上、９０％以上、９５％以上、９６％以上、９７％以上、９８％以上、９８％以上または９９％以上の純度で、医薬品原薬（ＡＰＩ）、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩（例えば化合物２）が提供される。具体的な実施形態において、本明細書には、８０％以上、８５％以上、９０％以上、９５％以上、９６％以上、９７％以上、９８％以上または９９％以上の純度で、医薬品原薬（ＡＰＩ）、化合物２が提供される。幾つかの実施形態において、ＡＰＩは、溶媒和されている。幾つかの実施形態において、ＡＰＩは、水酸化されている。
【０２０４】
用語「薬学的な組み合わせ（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）」は、本明細書に使用されるように、１より多い活性成分の混合又は組み合わせにから結果的に生じる生成物を意味し、活性成分の固定された及び固定されない組み合わせの両方を含む。用語「固定された組み合わせ」は、活性成分、例えば化合物１または薬学的に許容可能な塩、及び助剤が両方とも、単一の実体又は用量の形態で患者に同時投与されることを意味する。用語「固定されない組み合わせ」は、活性成分、例えば化合物１または薬学的に許容可能な塩、及び助剤が、特定の介在の時間制限なく、同時に、併行して、又は連続して別々の実体として患者に投与されることを意味し、このような投与は、患者の身体に有効なレベルの２つの化合物を提供する。後者の用語はまた、カクテル療法、例えば３以上の活性成分の投与にも当てはまる。
【０２０５】
用語「医薬組成物」は、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩及び／又は溶媒和物と、担体、安定剤、希釈剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤、賦形剤などの他の化学成分との混合物を指す。医薬組成物は、哺乳動物への化合物の投与を促進する。
【０２０６】
本明細書に使用されているように、薬剤の組み合わせの投与は、単一組成物において、または１つ以上の薬剤が少なくとも１つの他の薬剤とは別々に投与されることを特徴とする併用療法において記される薬剤の投与を含む。
【０２０７】
「アルキル」基は、脂肪族炭化水素基を指す。アルキル基の部分は、分枝、直鎖、あるいは環状である。アルキル基は、「Ｃ１−Ｃ６アルキル」として呼ばれることがある。１つの態様において、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、エテニル、プロペニル、アリル、ブテニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどから選択される。
【０２０８】
「検出可能な量」は、標準的な分析的方法（例えば、イオンクロマトグラフィー、質量分析法、ＮＭＲ、ＨＰＬＣ、ガスクロマトグラフィー、元素分析、ＩＲ分光法、誘導結合プラズマ原子発光分光測定、ＵＳＰ（２３１）方法ＩＩなど）（ＩＣＨ  ｇｕｉｄａｎｃｅｓ，  Ｑ２Ａ  Ｔｅｘｔ  ｏｎ  Ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ  （Ｍａｒｃｈ  １９９５）  ａｎｄ  Ｑ２Ｂ  Ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ：  Ｍｅｔｈｏｄｏｌｏｇｙ  （Ｎｏｖｅｍｂｅｒ  １９９６））を使用して測定可能な量を指す。製剤、組成物又は成分に関する用語「許容可能な」は、本明細書に使用されるように、処置されている被験体の一般的な健康に対して持続的な悪影響を有さないことを意味する。用語「有効な量」又は「治療上有効な量」は、本明細書に使用されるように、処置されている疾患又は疾病の１以上の症状をある程度和らげる、投与されている十分な量の薬剤を指す。その結果、疾患の徴候、症状、又は原因を減少及び／又は軽減し、又は生物系の任意の他の所望の変化がもたらされ得る。例えば、治療上の使用のための「有効な量」は、疾患の症状を臨床的に有意に減少させるために必要とされる、本明細書に開示される化合物を含む、組成物の量である。用語「治療に有効な量」は、例えば、予防に有効な量を含む。特定の患者および疾患レベルに基づいて、有効な量は選択される。「有効な量」または「治療上有効な量」は、薬物の代謝、被験体の年齢、体重、全体的な状態、処置される疾病、処置される疾病の重篤度、主治医の判断がばらつくことによって、被験体ごとに変わることが理解される。１つの実施形態において、任意の個々の場合における、適切な「有効」な量は、用量漸増試験などの技術を使用して決定される。
【０２０９】
用語「同時投与」などは、本明細書に使用されるように、一人の患者に選択された治療薬剤を投与することを含むことを意味し、薬剤が、投与の同じ又は異なる経路によって、あるいは同じ又は異なる時間に投与される、処置レジメンを含むことが意図される。
【０２１０】
用語「増強する（ｅｎｈａｎｎｃｅ）」又は「増強すること（ｅｎｈａｎｃｉｎｇ）」は、本明細書に使用されるように、効力又は持続時間のいずれかにおいて、所望の効果を増加又は延長させることを意味する。従って、治療薬剤の効果を増強することに関して、用語「増強すること」は、効力又は持続時間のいずれかにおいて、系に対する他の治療薬剤の効果を増加又は延長させる能力を指す。「増強させる有効な量」は、本明細書に使用されるように、所望の系において別の治療薬剤の効果を増強するのに十分な量を指す。
【０２１１】
用語「キット」及び「製品」は、同義語として使用される。
【０２１２】
本明細書に開示される化合物の「代謝物質」は、化合物が代謝される時に形成される、その化合物の誘導体である。用語「活性代謝物」は、化合物が代謝される（生体内変化される）時に形成される、化合物の生物学的に活性な誘導体を指す。用語「代謝される」は、本明細書に使用されるように、有機体によって特定の物質が変化する、（限定されないが、加水分解反応及び酵素により触媒された反応などを含む）過程の全体を指す。従って、酵素は、化合物への特定の構造的変化をもたらし得る。例えば、チトクロームＰ４５０は、様々な酸化反応及び還元反応を触媒する一方で、ウリジン二リン酸グルクロニルトランスフェラーゼは、芳香族アルコール、脂肪族アルコール、カルボン酸、アミン、及び遊離スルフィヒドリルへの活性化グルクロン酸分子の転移（例えば抱合反応）を触媒する。幾つかの実施形態では、本明細書で開示された化合物は、タウリン代謝生成物を提供する代謝物質である。代謝についてのさらに詳しい情報は、Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，９ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  （１９９６）から得られる。１つの実施形態において、本明細書開示の化合物の代謝物は、宿主への化合物の投与及び宿主からの組織サンプルの解析により、又は肝細胞との化合物のインビトロでのインキュベーション及び得られた化合物の分析のいずれかにより、同定される。
【０２１３】
用語「調節する」は、本明細書に使用されるように、ほんの一例として、標的の活性を増強する、標的の活性を阻害する、標的の活性の制限する、又は標的の活性を拡張することを含む、標的の活性を変化させるように、標的と直接的か又は間接的にかのどちらかで相互作用することを意味する。
【０２１４】
用語「モジュレーター」は、本明細書に使用されるように、標的と直接的又は間接的のどちらかで相互作用する分子を指す。相互作用は、限定されないが、アゴニストとアンタゴニストの相互作用を含む。
【０２１５】
用語「アゴニスト」は、本明細書に用いられるように、特定の受容体に結合し、細胞内で反応を引き起こす化合物、薬物、酵素活性剤、又はホルモンモジュレータなどの分子を指す。アゴニストは、同じ受容体に結合する内因性リガンド（プロスタグランジン、ホルモン、又は神経伝達物質など）の作用を模倣する。
【０２１６】
用語「アンタゴニスト」は、本明細書に用いられるように、別の分子の作用又は受容体部位の活性を減少、抑制、又は妨げる化合物などの分子を指す。アンタゴニストは、競合性アンタゴニスト、非競合性アンタゴニスト、不競合性アンタゴニスト、半アゴニスト、または逆アゴニストを含むが、これらに限定されない。
【０２１７】
競合性アンタゴニストは、内因性リガンド又はアゴニストと同じ結合部位（活性部位）で受容体に可逆的に結合するが、受容体を活性化しない。非競合性アンタゴニスト（アロステリックアンタゴニストとしても知られている）は、アゴニストから明確に分離された結合部位に結合し、他の結合部位を介してその受容体に作用を及ぼす。非競合性アンタゴニストは、結合のためにアゴニストと競合しない。結合したアンタゴニストは、結果的に、その受容体に対するアゴニストの親和性を低下させ、又は、アゴニストの結合後に受容体活性化に必要となる、受容体内の立体構造的な変化を妨げることもある。
【０２１８】
非競合性アンタゴニストは、別々のアロステリック結合部位に結合できる前に、アゴニストによる受容体活性化を必要とするという点で、非競合性アンタゴニストと異なる。
【０２１９】
半アゴニストは、所与の受容体において、最大の受容体占有後に誘発される機能的反応の大きさが異なることがある薬として定義される。半アゴニストはアゴニストであるが、半アゴニストが、完全アゴニストと同時投与されると、受容体占有に関して完全アゴニストと競合することから、競合性アンタゴニストとして作用し、完全アゴニストのみで観察される受容体活性化の純減を生じさせる。
【０２２０】
逆アゴニストは、アンタゴニストと同じ作用を有することができるが、異なる一連の下流の生物学的反応を引き起こす。構成的に、内因性または基本的な活性を示す活性な受容体は、逆アゴニストを備えることがあり、古典的アンタゴニストなどの結合アゴニストの作用を遮断するだけでなく、受容体の基本的な活性も阻害する。
【０２２１】
用語「被験体」又は「患者」は、哺乳動物を含む。１つの態様において、哺乳動物はヒトである。別の態様において、哺乳動物は、チンパンジー及び他の類人猿及びサル類のようなヒト以外の霊長類である。１つの態様において、哺乳動物は、牛、馬、羊、ヤギ、又は豚などの家畜である。１つの態様において、哺乳動物は、ウサギ、犬、又は猫などの家畜である。１つの態様において、哺乳動物は、ラット、マウス及びモルモットなどのげっ歯類などを含む実験動物である。
【０２２２】
「バイオアベイラビリティ−」は、研究されている動物またはヒトの体循環へ送達される化合物１またはその薬学的に許容可能な塩及び／又は溶媒和物の重量パーセントを指す。静脈内に投与された時の薬物の総露出（ＡＵＣ（０−∞））は、通常、１００％生物にとって利用できる（Ｆ％）として定義される。「経口バイオアベイラビリティー」は、経口で摂取される場合、医薬組成物が静脈内注射と比較して、本明細書で開示される化合物またはその薬学的に許容可能な塩及び／又は溶媒和物が体循環へ吸収される程度を指す。
【０２２３】
「血漿濃度」は、哺乳動物の血液の血漿成分中の、化合物１の濃度を指す。化合物１の血漿濃度は、代謝及び／又は他の治療薬との相互作用に関連する多様性に起因して、被験体間で有意に変化することがあることが理解される。１つの態様によると、化合物１の血漿濃度は、被験体間で変化する。同様に、最大の血漿濃度（Ｃｍａｘ）または最大の血漿濃度に達する時間（Ｔｍａｘ）のような値、または血中濃度−時間曲線下総面積（ＡＵＣ（０−∞））は、被検体間で変わる。この多様性に起因して、１つの実施形態において、化合物１の「治療的に有効な量」を確立するのに必要な量は被検体間で変わる。
【０２２４】
「薬物吸収」または「吸収」は、典型的には、薬物の投与の部位から障壁を介した血管または作用部位への薬物（例えば、胃腸管から門脈またはリンパ系へ移動する薬物）の移動のプロセスを指す。
【０２２５】
「血清濃度」または「血漿濃度」は、投与後に血流へ吸収された、血清１ｍｌ、１ｄｌまたは１ｌ当たりの治療薬のｍｇ、μｇまたはｎｇで典型的に測定された、血清または血漿濃度を記載する。血漿濃度は、典型的には、ｎｇ／ｍｌまたはμｇ／ｍｌで測定される。
【０２２６】
「薬力学」は、薬物の濃度に関して作用部位で観察された生物学的な反応を決定する因子を指す。
【０２２７】
「薬物動態」は、作用部位で薬物の適切な濃度を達成し、および維持することを決定する因子を指す。
【０２２８】
「定常状態」は、本明細書に用いられるように、投与された薬物の量が、平坦または一定の血漿薬物曝露をもたらす１つの投与間隔内に排泄された薬の量と等しい場合のことである。
【０２２９】
「処置する」または「処置」は、障害または疾患にかかり易いが、疾患または疾病を有しているとまだ診断されていない被験体に、障害または疾患が生じるのを妨げる；例えば、障害または疾患の進行を妨げる、障害または疾患を和らげる、障害または疾患の緩解を引き起こす、疾患または障害によって引き起こされた症状を取り除く、または予防的及び／又は治療的に疾患の症状を抑えるなどの障害または疾患を抑制するなどの、障害または疾患の任意の処置を指す。従って、本明細書に使用されているように、用語「処置する」は、用語「予防する」と同義的に使用される。
【０２３０】
（医薬組成物／製剤）
医薬組成物は、活性化合物を医薬的に使用され得る製剤へと処理するのを促進する賦形剤及び助剤を含む、１以上の生理学的に許容可能な担体を使用する従来の方法で調剤される。適切な技術、担体および賦形剤は例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，  Ｎｉｎｅｔｅｅｎｔｈ  Ｅｄ  （Ｅａｓｔｏｎ，  Ｐａ．：  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，  １９９５）；  Ｈｏｏｖｅｒ，  Ｊｏｈｎ  Ｅ．，  Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，  Ｅａｓｔｏｎ，  Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ  １９７５；  Ｌｉｂｅｒｍａｎ，  Ｈ．Ａ．  ａｎｄ  Ｌａｃｈｍａｎ，  Ｌ．，  Ｅｄｓ．，  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ，  Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｃｋｅｒ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  Ｎ．Ｙ．，  １９８０；およびＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  ＦｏｒｍｓおよびＤｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，  Ｓｅｖｅｎｔｈ  Ｅｄ．  （Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ１９９９）に見出されるものを含む（それらは、その全体が参照として本明細書に組み入込まれる）。
【０２３１】
幾つかの実施形態において、経口投与のために、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩（例えば化合物２）は、活性化合物を薬学的に許容可能な担体または賦形剤と組み合わせることにより調剤される。このような担体は、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩（例えば化合物２）が、処置される被験体による経口摂取のための、錠剤、粉末剤、丸剤、ドラゼー、カプセル剤、液剤、ゲル剤、シロップ剤、エリキシル剤、スラリー、懸濁液などとして調剤されることを可能にする。幾つかの実施形態において、経口投与のために、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩（例えば化合物２）は、活性化合物を薬学的に許容可能な担体または賦形剤と組み合わせずに調剤され、哺乳動物に投与するためのカプセルに直接入れられる。
【０２３２】
幾つかの実施形態において、医薬組成物は、少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体、希釈剤又は賦形剤、及び遊離酸又は遊離塩基の形態又は薬学的に許容可能な塩形態の活性成分としての化合物１を含む。幾つかの実施形態において、医薬組成物は、少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体、希釈剤または賦形剤と化合物２を含む。
【０２３３】
本明細書に記載の医薬組成物は、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩（例えば化合物２）を含む。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される医薬組成物は、化合物１を含む。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される医薬組成物は、非結晶性の化合物１を含む。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される医薬組成物は、結晶性化合物１を含む。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される医薬組成物は、化合物２を含む。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される医薬組成物は、非結晶性の化合物２を含む。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される医薬組成物は、結晶性化合物２を含む。
【０２３４】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される医薬組成物は次のものを含む：（ａ）化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩（例えば化合物２）；および下記の１以上：（ｂ）結合剤：（ｃ）崩壊剤；（ｄ）充填材（希釈剤）；（ｅ）潤滑剤；（ｆ）滑剤（流動促進剤）；（ｇ）圧縮補助剤（ｃｏｍｐｒｅｓｓｉｏｎ  ａｉｄ）；（ｈ）顔料；
（ｉ）甘味料；（ｊ）防腐剤；（ｋ）懸濁剤／分散剤；（ｌ）被膜形成剤／コーティング；（ｍ）香料；（ｏ）印刷用インク；（ｐ）可溶化剤；（ｑ）酸中和剤；（ｒ）緩衝剤；
（ｓ）抗酸化剤；（ｔ）発泡剤（ｅｆｆｅｒｖｓｅｓｃｅｎｔ  ａｇｅｎｔ）。
【０２３５】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される医薬組成物は次のものを含む：（ａ）化合物１またはその薬学的に許容可能な塩（例えば化合物２）；および（ｂ）カプセルシェル。
【０２３６】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される医薬組成物は、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩（例えば化合物２）に加えて、下記の１つ以上を含む：（ａ）ステアリン酸マグネシウム；（ｂ）ラクトース；（ｃ）微結晶性セルロース；（ｄ）ケイ酸化微結晶性セルロース；（ｅ）マンニトール；（ｆ）デンプン（トウモロコシ）；（ｇ）二酸化ケイ素；（ｈ）二酸化チタン；（ｉ）ステアリン酸；（ｊ）デンプングリコール酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｓｔａｒｃｈ  ｇｌｙｃｏｌａｔｅ）；（ｋ）ゼラチン；（ｌ）タルク；（ｍ）スクロース；（ｎ）アスパルテーム；（ｏ）ステアリン酸カルシウム；（ｐ）ポビドン；（ｑ）α澱粉；（ｒ）ヒドロキシプロピルメチルセルロース；（ｓ）ＯＰＡ生成物（コーティングおよびインク）；（ｔ）クロスカルメロース（ｃｒｏｓｃａｒｍｅｌｌｏｓｅ）；（ｕ）ヒドロキシプロピルセルロース；（ｖ）エチルセルロース；（ｗ）リン酸カルシウム（二塩基）；（ｘ）クロスポビドン；（ｙ）シェラック（および上薬）；（ｚ）炭酸ナトリウム；（ａａ）ハイプロメロース。
【０２３７】
１つの実施形態において、経口使用のための医薬調製物は、１もしくはそれより多い固体の賦形剤を、本明細書中に記載されている１もしくはそれより多い化合物と混合することによって得られ、必要に応じて、錠剤を得るために、結果的に得られた混合物を任意に粉砕し、適切な助剤を添加した後に顆粒の混合物を処理することで得られる。適切な賦形剤は、特に、ラクトーゼ、スクロース、マンニトールまたはソルビトールを含む糖などの充填材；例えば、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、じゃが芋澱粉、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、微結晶性セルロース、ケイ酸化微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースなどのセルロース調製物：またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰまたはポビドン）あるいはリン酸カルシウムなどの他のものである。所望されれば、架橋結合クロスカルメロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸ナトリウムなどのアルギン酸又はその塩などの崩壊剤が加えられる。
【０２３８】
１つの実施形態において、本明細書に記載される医薬組成物は、限定されないが、水溶性の経口分散剤、固体の経口投薬形態、速溶解製剤、発泡製剤、凍結乾燥された製剤、錠剤、カプセル剤、丸剤、制御放出製剤、腸溶錠、吸入粉末剤、吸入分散剤、ＩＶ製剤を含む任意の適切な剤形へ調剤される。
【０２３９】
さらなる実施形態において、本明細書に提供される医薬組成物は、圧縮錠剤、湿製錠剤、速溶解錠剤、多重圧縮錠剤または腸溶コーティング錠剤、糖衣錠又はフィルムコーティング錠として製剤され得る。
【０２４０】
製薬の剤形は様々な方法で調剤することができ、即時放出性、徐放性および遅延放出性を含む様々な薬物放出特性を提供することができる。幾つかの場合には、薬の投与後一定の時間が通過した時まで薬物放出が妨げられること（すなわち徐放型）、予め定められた時間の間にわたって実質的に連続的な放出がされること（すなわち持続放出型）、または薬の投与後すぐに放出がされること（すなわち即時放出）が望ましいかもしれない。
【０２４１】
幾つかの実施形態において、製剤は、治療上有効な量の化合物１またはその薬学的に許容可能な塩（例えば化合物２）を提供し、所望ならば、例えば、週に一回、週に二回、週に３回、週に４回、週に５回、２日に１回、１日１回、１日２回（ｂ．ｉ．ｄ．）または１日３回（ｔ．ｉ．ｄ．）の投与を可能にする。１つの実施形態において、製剤は、１日１回の投与を可能にする治療上有効な量の化合物１またはその薬学的に許容可能な塩（例えば化合物２）を提供する。
【０２４２】
１つの実施形態において、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩（例えば化合物２）は、１日１回の投与を提供する即時放出形態へ調剤される。概して言えば、ヒトは、治療効果を誘発するのに有効な期間の間インビボで有効であることが分かっている濃度と同じ血漿レベルを達成するのに有効な量の化合物１またはその薬学的に許容可能な塩（例えば化合物２）を投与することを望む。
【０２４３】
幾つかの実施形態において、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩（例えば化合物２）および１以上の賦形剤は、乾燥混合され、錠剤などの塊に圧縮され、この塊は、経口投与後、約１０分未満、約１５分未満、約２０分未満、約２５分未満、約３０分未満、約３５分未満、又は約４０分未満以内でほとんど分解され、それにより化合物１またはその薬学的に許容可能な塩（例えば化合物２）を胃腸液へ放出する、医薬組成物がもたらされるのに十分な硬さを有する。  
【０２４４】
幾つかの実施形態において、即時放出剤形の本明細書に提供される医薬組成物は、治療上活性な成分または組み合わせの少なくとも７５％を放出することができ、及び／又は、ＵＳＰ  ＸＸＩＩ，１９９０（Ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅａ）で述べられるような、錠剤コアに含まれた、特定の治療薬または組み合わせの即時放出錠剤に関する分解または溶解の必要条件を満たす。即時放出医薬組成物は、カプセル剤、錠剤、丸剤、経口溶液、粉末剤、ビーズ、ペレット剤、粒子状物質などを含む。
【０２４５】
医薬組成物において使用される賦形剤は、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩（例えば化合物２）との適合性および所望の剤形の放出特性に基づいて選択されるべきである。代表的な賦形剤物質としては、例えば、結合剤、懸濁剤、崩壊剤、充填剤、界面活性剤、可溶化剤、安定化剤、潤滑剤、加湿剤、希釈剤などが含まれる。
【０２４６】
結合剤は、固形の経口投薬形態製剤に粘着性を与え：粉末充填カプセルの製剤に対しては、結合剤は、軟シェルカプセル又は硬シェルカプセルへと充填されるプラグ製剤（ｐｌｕｇ  ｆｏｒｍａｔｉｏｎ）に役立ち、および錠剤の製剤に対しては、結合剤は、圧縮後に錠剤が損傷を受けないようにし、圧縮又は充填の工程前に混合の均一性を確実にする手助けをする。
【０２４７】
幾つかの実施形態において、結合剤は、デンプン、砂糖、ポビドン、セルロースまたは微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースのような変性セルロース、ラクトースまたはキシリトール、ソルビトールまたはマルチトールのような糖アルコールから選択される。幾つかの実施形態において、結合剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである。幾つかの実施形態において、結合剤は、ハイプロメロース（例えば、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ  Ｅ５）である。
【０２４８】
一般に、２０−７０％の結合剤のレベルが、粉末充填ゼラチンカプセル製剤に使用される。錠剤剤形における結合剤の利用のレベルは、直接圧縮、湿式造粒、ローラ圧縮、或いはそれ自体適度な結合剤として働く充填剤などの他の賦形剤の利用のいずれかで変化する。
【０２４９】
分散剤、及び／又は粘度調節剤は、液体培地または造粒方法または混合の方法によって薬物の拡散および均一性を制御する物質を含む。幾つかの実施形態において、これらの薬剤はまた、コーティングまたは崩壊（ ｅｒｏｄｉｎｇ）マトリックスの有効性を促進する。
【０２５０】
希釈剤は、圧縮を促進すし、またはカプセル充填のための均質な混合に十分なかさ（ｂｕｌｋ）を作り出すために組成物のかさを増加させる。
【０２５１】
用語「崩壊する（ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｔｅ）」は、胃腸液と接触した時、剤形の溶解および分散の両方を含む。「崩壊剤（ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ  ａｇｅｎｔｓ又はｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｎｔｓ）」は、物質の崩壊または分解を促進する。幾つかの実施形態の、１つの形態において、固体の経口投薬形態は、１５％ｗ／ｗまで崩壊剤を含む。幾つかの実施形態において、崩壊剤は、クロスカメロースナトリウムである。別の態様において、崩壊剤はナトリウムデンプングリコレートまたはクロスポビドンである。
【０２５２】
充填剤は、ラクトース、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、第二リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、微結晶性セルロース、セルロース粉末、デキストロース、デキストレート（ｄｅｘｔｒａｔｅｓ）、デキストラン、デンプン、α澱粉、スクロース、キシリトール、ラクチトール、マンニトール、ソルビトール、塩化ナトリウム、ポリエチレングリコールなどの化合物を含む。
【０２５３】
１つの態様において、充填剤はラクトース（例えば一水和物）である。別の態様において、充填剤はマンニトールまたはリン酸二カルシウムである。別の態様において、充填剤は、マンニトール、微結晶性セルロース、リン酸二カルシウムまたはソルビトールである。
【０２５４】
胃腸液は、本明細書に記載の組成物の経口投与の後の被験体の胃分泌の液体または被験体の唾液、あるいはその同等物である。「胃分泌の同等物」は、例えば、水中の１％の硫酸ドデシルナトリウム溶液または０．１ＮのＨＣｌ溶液などの、胃分泌物と類似した内容物及び／又はｐＨを有しているインビトロの液体を含む。さらに、模擬の腸液（ＵＳＰ）は、ｐＨ  ６．８で水溶性のリン酸緩衝液系である。
【０２５５】
潤滑剤と滑剤は、物質の付着または摩擦を防ぐ、減少させる、または阻害する化合物である。１つの態様において、固体の経口投薬形態は、約０．２５％ｗ／ｗから約２．５％ｗ／ｗの潤滑剤を含む。別の態様において、固体の経口投薬形態は、約０．５％ｗ／ｗから約１．５％ｗ／ｗの潤滑剤を含む。
【０２５６】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載の固形の剤形は、錠剤（即時放出錠剤、徐放錠剤、持続放出錠剤、腸溶コーティング錠剤、懸濁液錠剤、速溶錠剤（ｆａｓｔ−ｍｅｌｔ  ｔａｂｌｅｔ）、咬合崩壊錠剤（ａ  ｂｉｔｅ−ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ  ｔａｂｌｅｔ）、迅速崩壊錠剤（ｒａｐｉｄ−ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ  ｔａｂｌｅｔ）、発泡錠またはカプレットを含む）、丸剤、粉末（無菌包装された粉末、分配可能な粉末または発泡粉末を含む）、カプセル剤（軟カプセル剤または硬カプセル剤（例えば動物性のゼラチンまたは植物性のＨＰＭＣから作られたカプセル）、あるいは、「スプリンクルカプセル」の両方を含む）、固形の分散剤、多重微粒子の剤形、ペレット剤、または顆粒の形状であり得る。
【０２５７】
他の実施形態において、医薬製剤は粉末の形状である。さらに他の実施形態において、医薬製剤は錠剤の形状であって、これは、限定されないが、即時放出錠剤を含む。さらに、本明細書に記載の医薬製剤は、単一の投薬又は複数の投薬として投与可能である。いくつかの実施形態において、医薬製剤は、２又は３又は４つの錠剤で投与される。
【０２５８】
幾つかの実施形態において、固形剤形（例えば錠剤、発泡錠剤及びカプセル）は、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩（例えば化合物２）を、１以上の医薬賦形剤と混合して調合され、バルク混合組成物を形成する。これらバルク混合組成物を均質と称する場合、それは、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩（例えば化合物２）の粒子が、組成物中に均一に分散し、その結果、組成物は、錠剤、丸剤又はカプセルのような同じように効果的な単位用量形態へと容易に細分類され得る、ということを意味する。１つの実施形態において、個々の単位用量はまた、フィルムコーティングも含み、それは、経口摂取され又は希釈剤と接触すると崩壊する。１つの実施形態において、これらの製剤は従来の技術によって製造される。
【０２５９】
従来の技術は、例えば、以下の１つの方法又は組み合わせを含む：（１）乾燥混合、（２）直接圧縮、（３）製粉（ｍｉｌｌｉｎｇ）、（４）乾燥または非水性顆粒形成、（５）湿式造粒または（６）溶解（ｆｕｓｉｏｎ）。例えば、Ｌａｃｈｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｅ  Ｔｈｅｏｒｙ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（１９８６）を参照。他の方法は、例えば、噴霧乾燥、パンコーティング、湿式顆粒形成、顆粒形成、流動床噴霧乾燥またはコーティング（例えばワースターコーティング）、タンジェンタルコーティング（ｔａｎｇｅｎｔｉａｌ  ｃｏａｔｉｎｇ）、トップ噴霧（ｔｏｐ  ｓｐｒａｙｉｎｇ）、錠剤化、押出加工などを含む。
【０２６０】
圧縮錠剤は、上記のバルク混合製剤を圧縮することにより調合された固形剤形である。様々な実施形態において、口内で溶解するよう設計された圧縮錠剤は、１又はそれ以上の香味剤を含む。他の実施形態において、圧縮錠剤は、最終的な圧縮錠剤を包囲するフィルムを含む。幾つかの実施形態において、フィルムコーティングは、患者の薬剤順守に役立つ（例：Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）コーティング又は糖衣）。Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）を含むフィルムコーティングは、典型的には、錠剤の重量の約１から約５重量％の範囲である。他の実施形態において、圧縮錠剤は、１又はそれ以上の賦形剤を含む。
【０２６１】
本明細書には、フィルムコーティングの投与形態中の医薬組成物が提供され、それらは、活性成分、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物またはプロドラッグの組み合わせ；および錠剤コアを形成するために従来の成形プロセスを使用して、その後そのコアをコーティングする１以上の成形賦形剤を含む。錠剤コアは、従来の造粒方法（例えば湿式または乾式造粒法）を使用して、任意の顆粒剤の粉砕およびその後の圧縮およびコーティングによって、生成することができる。
【０２６２】
さらに本明細書には、腸溶性コーティング剤形中の医薬組成物が提供され、それらは活性成分またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物またはプロドラッグの組み合わせ；および腸溶性コーティング投与剤形で使用するための１以上の放出制御賦形剤を含む。医薬組成物はまた、非放出制御性賦形剤を含む。
【０２６３】
腸溶コーティングは、胃酸の作用に耐えるが、腸で溶ける、または分解するコーティングである。
【０２６４】
１つの態様において、本明細書に開示の経口の固体の剤形は、腸溶コーティングを含む。腸溶コーティングは、下記の１以上を含む：酢酸フタル酸セルロース；アクリル酸メチル−メタクリル酸コポリマー；酢酸セルローススクシナート；ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート；ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシナート（ハイプロメロースアセテートスクシナート）；ポリビニルアセテートフタレート（ＰＶＡＰ）；メタクリル酸メチル−メタクリル酸コポリマー；メタクリル酸コポリマー、酢酸セルロース（およびそのスクシナートおよびフタル酸塩）；スチロールマレイン酸コポリマー；ポリメタクリル酸／アクリル酸コポリマー；ヒドロキシエチルエチルセルロースフタレート；ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシナート；酢酸セルローステトラヒドロフタレート；アクリル樹脂；シェラック。
【０２６５】
腸溶コーティングは、錠剤、丸剤、カプセル、ペレット、ビーズ、顆粒、粒子などの上に置かれたコーティングであり、その結果、それは、小腸に達するまで溶けない。
【０２６６】
糖衣錠は、糖衣に包まれた圧縮錠剤であり、それは、不快な味または芳香を隠すのに、および酸化から錠剤を保護するのに役立ち得る。
【０２６７】
フィルムコーティング錠は、水溶性材料の薄層または被膜により覆われている圧縮錠剤である。フィルムコーティングは、限定されないが、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリエチレングリコール４０００およびセルロースアセテートフタレートを含む。フィルムコーティングは、糖衣と同じ一般的特色を与える。多重圧縮錠剤は、１以上の圧縮サイクルによって作られた圧縮錠剤で、階層状の錠剤を含み、プレスコーティングまたは乾燥コーティングされた錠剤である。幾つかの実施形態において、錠剤は、迅速で、活発な放出を可能とする水溶性の、ｐＨ非依存性のフィルムコーティングでコーティングでされる（例えばＯｐａｄｒｙ生成物）。
【０２６８】
幾つかの実施形態において、本明細書に提供される医薬組成物は、制御放出剤形の形態である。本明細書で使用されているように、用語「制御放出」は、経口で投与された時活性成分の放出の割合または場所が直接の剤形のそれとは異なる剤形を指す。制御放出剤形は、遅延放出、拡張放出、延長放出、徐放、パルス放出、改変放出、標的化放出、プログラム放出を含む。制御放出剤形中の医薬組成物は、様々な改変された放出デバイスまたは方法を用いて調製される、限定されないが、マトリックス制御放出デバイス、浸透圧制御放出デバイス、多重粒子制御放出デバイス、イオン交換樹脂、腸溶コーティング、多層化コーティング、およびそれらの組み合わせを含む。活性成分の放出割合はまた、粒径を変えることにより変更することができる。
【０２６９】
即時放出組成物とは対照的に、制御放出組成物は、予め定められた特性に従って長期間にわたり、薬剤をヒトに送達することを可能にする。そのような放出割合は、長時間の間治療上薬剤の有効レベルを提供し、それによって、より長い期間の薬理反応を提供することができる。反応のこのようなより長い時間により、対応する短期型の、即時放出製剤では達成されない多数の固有の利点がもたらされる。１つの態様において、化合物１あるいはその薬学的に許容可能な塩の制御放出組成物は、長時間の間化合物１の治療的に有効なレベルを提供し、それによって、より長い期間の薬理反応を提供する。
【０２７０】
本明細書で使用されるように、遅延放出は、放出が消化管内のいくつかの一般的に予測可能な位置で達成可能である送達を指し、この位置は、遅延放出変化がなかった場合に達成される位置よりも遠位である。いくつかの実施形態において、放出を遅延させる方法はコーティングである。いかなるコーティングも、コーティング全体はｐＨ約５未満の消化液内では溶解しないが、ｐＨ約５及びそれ以上では溶解するような十分な厚みに適応されるべきである。
【０２７１】
幾つかの実施形態において、本明細書に提供される医薬組成物は、マトリックス徐放デバイスを使用して作製される改変された放出剤形である（Ｔａｋａｄａ  ｅｔ  ａｌ  ｉｎ“Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ，”Ｖｏｌ．２，Ｍａｔｈｉｏｗｉｔｚ  ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙ，１９９９を参照）。
【０２７２】
１つの実施形態において、本明細書に提供される改変された放出剤形の医薬組成物は、侵食可能なマトリックスデバイスを用いて調剤され、その侵食可能なマトリックスデバイスは、水膨張することが可能な、侵食可能な、または可溶性ポリマーであり、それらは、多糖とタンパク質のような合成ポリマーや天然のポリマーおよび誘導体を含む。
【０２７３】
１つの実施形態において、マトリックス制御放出系は、薬物が胃で解放されないような腸溶コーティングを含む。
【０２７４】
本明細書で提供される医薬組成物は、単位投与形態または複数の投与形態で提供されてもよい。本明細書に使用されるように、単位用量形態は、当該技術分野で知られているような、ヒトと動物の被験体に対する投与に適していて個々にパッケージ化された物理的に別々の単位を指す。単位投与量はそれぞれ、必要とされる製薬の担体または賦形剤に、所望の治療効果を生むのに十分な活性成分の所定量を含む。単位用量形態の例は、個々にパッケージ化された錠剤およびカプセル剤を含む。単位用量形態は、画分またはその倍数で（ｉｎ  ｆｒａｃｔｉｏｎｓ  ｏｒ  ｍｕｌｔｉｐｌｅｓ）投与されてもよい。複数の投与形態は、分離した単位用量形態で投与される、単一の容器内にパッケージ化された複数の同一種類の単位投与形態である。複数の投与形態の例は、錠剤またはカプセル剤の瓶を含む。
【０２７５】
他の実施形態において、本明細書に記載の化合物１またはその薬学的に許容可能な塩（例えば化合物２）を含む粉末は、１以上の製薬の賦形剤および香料を含むように調剤される。さらなる実施形態はまた、懸濁化剤及び／又は湿潤剤を含む。このバルク混合は、単位用量パッケージングまたはマルチ投薬パッケージング単位へ一様に細分される。「均一である」との用語は、バルク混合の均一性がパッケージング工程の間に実質的に維持されることを意味する。
【０２７６】
さらに他の実施形態において、発泡散剤が調製される。発泡塩は、経口投与のために薬を水に分散させるため用いられてきた。発泡塩は、乾燥混合物内に薬剤を含有する顆粒又は粗い粉末であって、この混合物は通常、重曹、クエン酸及び／又は酒石酸からなる。
【０２７７】
本明細書に記載の発泡性の顆粒剤の調製方法は、３つの基本工程：湿式造粒、乾式造粒および溶解を利用する。溶解方法は、最も商用の発泡散剤の調製のために使用される。これらの方法は顆粒剤の調製が意図されているが、本明細書に記載の発泡塩の製剤は、１つの実施形態において、錠剤調製用技術に従って錠剤として調製されていることに注目されるべきである。
【０２７８】
１つの実施形態において、経口で使用され得る医薬製剤は、ゼラチンで作られた押し込み型カプセル剤の他に、グリセロール又はソルビトールなどの、ゼラチン及び可塑剤で作られた軟らかい、密閉されたカプセル剤も含む。１つの実施形態において、押し込み型カプセル剤は、ラクトースなどの充填剤、スターチなどの結合剤、及び／又はタルク又はステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、及び随意に安定剤と混合され、活性成分を含む。１つの実施形態において、押し込み型カプセル剤は、さらなる非活性成分を含まず活性成分のみを含んでいる。１つの実施形態において、軟カプセル剤において、活性化合物は、脂肪油、液動パラフィン、又は液体ポリエチレングリコールなどの適切な液体中に溶解又は懸濁される。さらに、１つの実施形態において、安定剤が加えられる。別の実施形態において、製剤は、スプリンクルカプセル（ｓｐｒｉｎｋｌｅ  ｃａｐｓｕｌｅ）内に配され、そこで、カプセル全体は飲み込まれるか、或いはカプセルを開けて食事前に食べ物の上に中身がまき散らされる。
【０２７９】
経口投与のためのすべての製剤は、そのような投与に適した用量であるべきである。
【０２８０】
幾つかの実施形態において、医薬製剤は、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩（例えば化合物２）、および被験体に対する経口投与のための少なくとも１つの分散剤または懸濁化剤を含んで提供される。１つの実施形態において、製剤は、懸濁のため粉末及び／又は顆粒であり、水と混合すると、略均一な懸濁液が得られる。
【０２８１】
懸濁液は、大部分は均質のとき、すなわち、懸濁液の全体の任意のポイントで懸濁液がほぼ同じ濃度の化合物１またはその薬学的に許容可能な塩（例えば化合物２）からなるとき、「実質的に均一である」（ＵＳＰ  Ｃｈａｐｔｅｒ  ９０５）。
【０２８２】
経口投与のための液剤剤形は、水性懸濁液または非水性懸濁液である。
【０２８３】
経口投与のための液体製剤の剤形は、限定されないが、薬学的に許容可能な水性経口分散剤、エマルジョン、溶液、及びシロップから選択される水性懸濁液である。例えば、Ｓｉｎｇｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，２ｎｄ  Ｅｄ．，ｐｐ．７５４−７５７（２００２）を参照のこと。化合物１あるいはその薬学的に許容可能な塩（例えば化合物２）を含むことに加えて、液体の剤形は、次の添加剤を含む：（ａ）崩壊剤；（ｂ）分散剤；（ｃ）湿潤剤；（ｄ）保存剤；（ｅ）粘度促進剤；（ｆ）甘味剤；（ｇ）香料；（ｈ）溶解剤（ｓｏｌｉｂｉｚｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ）（バイオアベイラビリティー促進剤）。
【０２８４】
１つの実施形態において、本明細書に記載の水性懸濁液および分散剤は、ＵＳＰ  Ｃｈａｐｔｅｒ  ９０５によって上に定義されるように、少なくとも４時間の間均質の状態のままである。
【０２８５】
薬剤（例えば化合物１またはその薬学的に許容可能な塩（例えば化合物２））が、溶液中に、懸濁液中に、またはその両方に存在している場合、液体組成物は、説明的に液体の形態をとる。１つの実施形態において、液体組成物は水溶性である。
【０２８６】
薬剤（例えば化合物１またはその薬学的に許容可能な塩（例えば化合物２））が、溶液中に、懸濁液中に、またはその両方に存在している場合、液体組成物は、説明的に液体の形態をとる。１つの実施形態において、液体組成物は非水溶性である。
【０２８７】
１つの実施形態において、水溶性懸濁液は、懸濁剤として１もしくはそれより多いポリマーを含む。有用なポリマーは、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのセルロースポリマーのような水溶性ポリマー、および架橋したカルボキシル含有ポリマーのような非水溶性ポリマーを含む。１つの実施形態において、有用な組成物はまた、例えば、カルボキシルメチルセルロース、カルボマー（アクリル酸ポリマー）、ポリ（メチルメタクリル酸）、ポリアクリルアミド、ポリカルボフィル、アクリル酸／アクリル酸ブチルコポリマー、アルギン酸ナトリウム、デキストランから選択される粘膜付着性ポリマーを含む。
【０２８８】
１つの実施形態において、医薬組成物はまた、酢酸、ホウ酸、クエン酸、乳酸、リン酸および塩酸などの酸；水酸化ナトリウム、リン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウムおよびトリヒドロキシメチルアミノメタンなどの塩基；およびシトラート／デキストロース、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム及び塩化アンモニウムなどの緩衝液を含む、１以上のｐＨ調節剤または緩衝液を含む。このような酸、塩基、および緩衝液は、組成物のｐＨを許容可能な範囲に維持するのに必要とされる量で含まれる。
【０２８９】
１つの実施形態において、液体の医薬組成物はまた、組成物の重量モル浸透圧濃度を許容可能な範囲にするために必要な量の１もしくはそれより多い塩を含む。このような塩は、ナトリウムカチオン、カリウムカチオン又はアンモニウムカチオン及び塩化物アニオン、クエン酸アニオン、アスコルビン酸アニオン、ホウ酸アニオン、リン酸アニオン、重炭酸アニオン、硫酸アニオン、チオ硫酸アニオン又は亜硫酸水素アニオンを有するものを含み、適切な塩は、塩化ナトリウム、塩化カリウム、チオ硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム及び硫酸アンモニウムを含む。
【０２９０】
１つの実施形態において、医薬組成物はまた、微生物の活性を抑制する１もしくはそれより多い保存剤を含む。
【０２９１】
更なる他の組成物はまた、物理的安定性を増強するため又は他の目的のために、１以上の界面活性剤を含む。適切な非イオン性界面活性剤は、ポリオキシエチレン脂肪酸グリセリド及び植物油（例えば、ポリオキシエチレン（６０）水素化ヒマシ油）；およびポリオキシエチレンアルキルエーテル及びアルキルフェニルエーテル（例えば、オクトキシノール１０、オクトキシノール４０）を含む。
【０２９２】
更なる他の組成物はまた、必要な場合に、化学安定性を増強させるための、１以上の抗酸化剤を含む。適切な抗酸化剤としては、ほんの一例として、アスコルビン酸、トコフェロール、及びメタ重亜硫酸ナトリウムが挙げられる。
【０２９３】
１つの実施形態において、水溶性組成物は、単回用量用の再密閉できない容器に包装される。あるいは、複数回用量用の再密閉できる容器が使用され、この場合は、組成物中に防腐剤を含むことが一般的である。
【０２９４】
幾つかの実施形態において、水溶性の医薬組成物は防腐剤を含まず、調製の２４時間以内に使用される。
【０２９５】
幾つかの実施形態において、水溶性の医薬組成物は、活性な医薬成分のバイオアベイラビリティーを高めるのに役立つ１以上の溶解剤を含む。幾つかの実施形態において、溶解剤は、Ｌａｂｒａｓｏｌ、Ｌｕｔｒｏｌ（マクロゲル（ｍａｃｒｏｇｅｌｓ）、ポロクサマー）、および当該技術分野で公知のものから選択される。
【０２９６】
本明細書に記載の経口の医薬溶液は、幼児（２歳未満）、１０歳未満の子供、および固体の経口投薬形態を呑み込み、または摂取することができない任意の患者群に対する投与に有益である。
【０２９７】
バッカルまたは舌下投与については、１つの実施形態において、組成物は、錠剤、ロゼンジまたは従来の手法で調剤されたゲル剤の形態（例えば米国特許第４，２２９，４４７号、第４，５９６，７９５号、第４，７５５，３８６号および第５，７３９，１３６号を参照）をとる。
【０２９８】
１つの実施形態において、ドラゼーコアは適切なコーティングにより調製される。この目的のために、濃縮された砂糖溶液が使用され、これは、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール、及び／又は二酸化チタン、ラッカー溶液、及び適切な有機溶媒又は溶媒混合物を随意に含有する。１つの実施形態において、識別のために、又は活性化合物の用量の異なる組み合わせを特徴付けるために、染料又は色素が錠剤又はドラゼーのコーティングに加えられる。
【０２９９】
多くの担体および賦形剤が、同じ製剤内でさえ、いくつかの機能に役立ってもよいことは理解されるに違いない。
【０３００】
幾つかの実施形態において、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩（例えば化合物２）は、吸入／経鼻送達に適している医薬組成物の形で調剤される。幾つかの実施形態において、医薬組成物は、溶液、懸濁液、エマルジョン、コロイド分散液、スプレー、乾燥粉末、エアロゾルまたはその組み合わせの形態をしている。幾つかの実施形態において、医薬組成物は、経鼻／吸入することができる医薬組成物の中で一般に使用される、少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む。幾つかの実施形態において、医薬組成物は、アトマイザー、注入器、ネブライザー、噴霧器または測定された投与量吸入器により投与される。幾つかの実施形態において、医薬組成物は、経鼻または経口で吸入される。幾つかの実施形態において、結晶性化合物１は医薬組成物の中で使用される。幾つかの実施形態において、結晶性化合物２は医薬組成物の中で使用される。幾つかの実施形態において、非結晶性化合物１は医薬組成物の中で使用される。幾つかの実施形態において、非結晶性化合物２は医薬組成物の中で使用される。
【０３０１】
代表的な経鼻／吸入製剤は、例えば、Ａｎｓｅｌ，Ｈ．Ｃ．ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｓｉｘｔｈ  Ｅｄ．（１９９５）；ＲＥＭＩＮＧＴＯＮ：ＴＨＥ  ＳＣＩＥＮＣＥ  ＡＮＤ  ＰＲＡＣＴＩＣＥ  ＯＦ  ＰＨＡＲＭＡＣＹ，２１ｓｔ  ｅｄｉｔｉｏｎ，２００５に記載される。
【０３０２】
幾つかの実施形態において、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩（例えば化合物２）は、スプレー式点鼻薬、鼻のミストなどの形で調剤される。
【０３０３】
吸入による投与については、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩（例えば化合物２）は、エアロゾル、ミストまたは粉末として使用するために調剤される。
【０３０４】
幾つかの実施形態において、経鼻／吸入投与に適している医薬組成物は、適切な推進剤を用いて、加圧されたパックまたはネブライザーからエアロゾルスプレーの提供の形態で好都合に送達される。インヘラー又は吸入器で用いるためのカプセル及び薬包を、本明細書に記載の化合物の粉末混合物及び好適な粉末基材（例えば、ラクトース又はスターチ）を含むように調剤されてもよい。
【０３０５】
幾つかの実施形態において、医薬組成物は、哺乳動物への経鼻／吸入送達のための粉末の形態である。幾つかの実施形態において、粉末剤は、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩（例えば化合物２）の微粉にされた及び／又はナノサイズの粒子状物質を、集合を予防する、より大きな担体粒子状物質と混ぜ合わせられて含む。例えば、１つの実施形態において、乾燥粉末製剤は以下のように調製される：化合物１またはその薬学的に許容可能な塩（例えば化合物２）は、ジェットミルにかけられる。ラクトースはジェットミルにかけられ、その２つの成分が混合され、最終的な混合物は無菌の注入器でパッケージングされる。いくつかの場合において、本明細書に記載される粉末の吸入可能な製剤は、化合物１の結晶性の粒子を含む。いくつかの場合において、本明細書に記載される粉末の吸入可能な製剤は、化合物２の結晶性の粒子を含む。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される粉末の吸入可能な製剤は、化合物１の非結晶性粒子を含む。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される粉末の吸入可能な製剤は、化合物２の非結晶性粒子を含む。
【０３０６】
（投与量）
特定の実施形態において、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩（例えば化合物２）の有効な量は、１回の投与当たり約０．３ｍｇ〜約１．５ｇまで、１回の投与当たり０．３ｍｇ〜約１ｇまで、１回の投与当たり約１ｍｇ〜約１ｇまで、１回の投与当たり約５ｍｇ〜約６００ｍｇまで、または１回の投与当たり約５ｍｇ〜約５００ｍｇまでである。幾つかの実施形態において、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩（例えば化合物２）の有効な量は、１日当たり約１ｍｇ〜約５ｇまで、１日当たり約５ｍｇ〜約２ｇまで、１日当たり約５ｍｇ〜約１ｇまで、１日当たり約５ｍｇ〜約０．６ｇまで、または１日当たり約５ｍｇ〜約０．５ｇまでである。
【０３０７】
１つの実施形態において、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩（例えば化合物２）の有効な量は、１回の投与当たり約１ｍｇ、１回の投与当たり約５ｍｇ、１回の投与当たり約１０ｍｇ、１回の投与当たり約１５ｍｇ、１回の投与当たり約３０ｍｇ、１回の投与当たり約４５ｍｇ、１回の投与当たり約６０ｍｇ、１回の投与当たり約１００ｍｇ、１回の投与当たり約１５０ｍｇ、１回の投与当たり約２００ｍｇ、１回の投与当たり約３００ｍｇ、１回の投与当たり約４００ｍｇ、１回の投与当たり約５００ｍｇ、１回の投与当たり約６００ｍｇ、または１回の投与当たり約１０００ｍｇである。
【０３０８】
幾つかの実施形態において、経口の薬剤溶液は、約０．０１５ｍｇ／ｍｌから約２０ｍｇ／ｍｌの化合物２を含む。幾つかの実施形態において、経口の薬剤溶液は、約１ｍｇ／ｍｌから約２０ｍｇ／ｍｌの化合物２を含む。
【０３０９】
１つの態様において、即時放出錠剤は、約５％ｗ／ｗから約５０％ｗ／ｗの化合物１またはその薬学的に許容可能な塩（例えば化合物２）を含む。幾つかの態様において、即時放出錠剤は、約５％ｗ／ｗから約４０％ｗ／ｗまでの、または約５％ｗ／ｗから約３０％ｗ／ｗまでの化合物１またはその薬学的に許容可能な塩（例えば化合物２）を含む。いくつかの実施形態において、即時放出錠剤は、約５％ｗ／ｗ、約１０％ｗ／ｗ、約１５％ｗ／ｗ、約２０％ｗ／ｗ、約２５％ｗ／ｗ、約３０％ｗ／ｗ、約３３％ｗ／ｗ、約３５％ｗ／ｗ、約４０％ｗ／ｗの化合物１またはその薬学的に許容可能な塩（例えば化合物２）を含む。
【０３１０】
１つの態様において、即時放出カプセル剤は、約１．２５％ｗ／ｗから約５０％ｗ／ｗの化合物１またはその薬学的に許容可能な塩（例えば化合物２）を含む。いくつかの実施形態において、即時放出カプセルは、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩（例えば化合物２）およびカプセルシェルのみを含む。
【０３１１】
（投薬の方法および処置レジメン）
１つの実施形態において、本明細書に記載の化合物１またはその薬学的に許容可能な塩（例えば化合物２）を含む医薬組成物は、予防的な及び／又は治療上の処置のために投与される。治療用途において、組成物は、疾患又は疾病の症状を治療するか又は少なくとも部分的に阻止するのに十分な量で、すでに疾患又は疾病を患う被検体に投与される。特定の実施形態において、これらの有効な量は、疾患又は疾病の重症度及び経過、以前の治療、患者の健康状態、体重、薬物への反応、及び処置に当たる医師の判断に依存する。
【０３１２】
予防上の適用において、本明細書に記載の化合物１又はその薬学的に許容可能な塩（例えば化合物２）を含有する組成物は、特定の疾患、障害、又は疾病の影響を受け易く、またはその危険にある患者に投与される。このような量は、「予防に有効な量または用量」であると定義される。この用途では、正確な量はまた、患者の健康状態、体重などに依存する。患者に使用されると、この使用に有効な量は、疾患、障害、又は疾病の重症度および経過、以前の治療、患者の健康状態及び薬物への反応、および処置に当たる医師の判断に依存する。
【０３１３】
特定の実施形態において、本明細書に記載の化合物、組成物または治療は、長期投与を含む。特定の実施形態において、長期投与は、例えば、患者の疾患または疾病の症状を改善するかまたはさもなければ患者の疾患または疾病の症状を制御するか、制限するために患者の生命の間中の長時間の投与を含む。幾つかの実施形態において、長期投与は毎日の投与を含む。
【０３１４】
幾つかの実施形態投与において、本明細書に記載の化合物、組成物または治療の投与は、継続的に与えられる。別の実施形態において、投与される薬物の用量を、特定の期間、一時的に減らしたり、一時的に中止したりする（休薬期間）。休薬期間の長さは、２日から１年の間で変化され、ほんの一例として、２日、３日、４日、５日、６日、７日、１０日、１２日、１５日、２０日、２８日、３５日、５０日、７０日、１００日、１２０日、１５０日、１８０日、２００日、２５０日、２８０日、３００日、３２０日、３５０日、および３６５日を含む。休薬期間の間の用量減少は、１０％〜１００％であり得、これは、ほんの一例として、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、及び１００％を含む。
【０３１５】
幾つかの実施形態において、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩（例えば化合物２）は、哺乳動物において持続する効果を有している。幾つかの実施形態において、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩（例えば化合物２）の持続する効果は、Ｔｈ２細胞のアポトーシスに対する化合物の効果の結果である。
【０３１６】
幾つかの実施形態において、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩（例えば化合物２）は、以下の処置周期で哺乳動物に投与される：（１）化合物１またはその薬学的に許容可能な塩（例えば化合物２）が哺乳動物に投与される第１期間；および（ｂ）化合物１またはその薬学的に許容可能な塩（例えば化合物２）が、減少された量で哺乳動物に投与される間の少なくとも７日間の第２期間。幾つかの実施形態において、哺乳動物は、アレルギー性疾患または疾病の少なくとも１つの症状を経験している。さらなる実施形態において、アレルギー性疾患または疾病はアレルゲンの存在によって誘発される。別のさらなる実施形態において、アレルゲンは治療期間に存在する、または存在することが疑われる。幾つかの実施形態において、第１期間は１〜１０日を含む。幾つかの実施形態において、第１期間は、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩（例えば化合物２）の毎日の投与を含む。幾つかの実施形態において、第１期間は、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩（例えば化合物２）の１日１回の投与を含む。幾つかの実施形態において、第１期間は、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩（例えば化合物２）の１日２回投与を含む。幾つかの実施形態において、第２期間は少なくとも２日を含む。幾つかの実施形態において、第２期間は、少なくとも７日、少なくとも１４日、少なくとも２１日または少なくとも２８日を含む。幾つかの実施形態において、第１期間と比較して、第２期間に投与される化合物１またはその薬学的に許容可能な塩（例えば化合物２）の毎日の量は、少なくとも５０％減少される。幾つかの実施形態において、化合物１の投与またはその薬学的に許容可能な塩（例えば化合物２）の投与は、第２期間に中止される。
【０３１７】
幾つかの実施形態において、治療周期は一度使用される。他の実施形態において、処置がもはや必要とされないまで、処置周期が繰り返される。
【０３１８】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載の化合物、組成物または治療は、少なくとも１つの初回抗原刺激量で投与され、その後少なくとも１つの維持量に続く。特定の実施形態において、障害、疾患または疾病の症状が（例えば満足なレベルに）減少させられるまで、薬剤の初回抗原刺激量は投与される。低減（ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ）時に、所望ならば、または必要ならば、本明細書に記載の化合物、組成物または治療の維持量が投与される。幾つかの実施形態において、維持量は、初回抗原刺激量の投与によって達成された低減を少なくとも部分的に維持するのに十分な量で本明細書に記載の薬剤を投与することを含む。様々な実施形態において、初回抗原刺激量と比較すると、維持量は、その方法で投与された薬剤または１以上の薬剤投与の用量及び／又は投与の頻度の減少を含む。しかしながら、特定の実施形態において、増加した頻度及び／又は投薬量を伴う間の間欠の処置は、症状の任意の再発において必要かもしれない。
【０３１９】
特定の実施形態において、初回抗原刺激量または維持量に相当する、与えられた薬剤の量は、限定しない例として、利用された具体的な薬剤、疾患症状およびその重症度、処置を必要とする被験体または宿主の同一性（例えば重量）、及び／又は投与経路を含む因子に依存して変化する。種々の実施形態において、所望の投与量は、単回用量で、または同時に（もしくは短時間で）投与されるか、または適切な間隔で、例えば一日に２回、３回、４回、またはそれ以上の下位投与量として投与される分割用量で、都合よく提供される。
【０３２０】
（薬物動態的及び薬理学的な分析）
１つの実施形態において、本明細書に記載される製剤（それは化合物１またはその薬学的に許容可能な塩（例えば化合物２）を含む）の投与に続くヒトにおける血漿濃度特性を測定するために、任意の標準の薬物動態プロトコルが使用される。例えば、無作為化された単回投与の交差研究は、健康な成人のヒト被験体の群を使用して行なわれる。被験体の数は、統計分析における変化の適切な対照を提供するのに十分であり、特定の目的のためにはより小さな群が十分であるが典型的には約１０以上である。被験体はそれぞれ、時間０に投与を受け取る、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩（例えば化合物２）の製剤の単回用量（例えば、約０．３ｍｇ、約３ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約３０ｍｇ、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約３００ｍｇ、または約５００ｍｇの、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩（例えば化合物２）を含んでいる投与量）の投与を、通常、一晩断食した後午前８時ごろに受ける。被験体は、断食を続け、製剤の投与の後約２時間の間、直立位置のままでいる。血液サンプルは、投与の（例えば１５分）前と、投与後のいくつかの間隔で、各々の被験体から集められる。特定の例においては、いくつかのサンプルは最初の１時間以内に採られ、その後それほど頻繁ではないが採られる。実例として、血液サンプルは、投与０時間後（投与前）、０．２５時間後、０．５時間後、１時間後、２時間後、３時間後、４時間後、６時間後、８時間後、１２時間後および１６時間後、および投与の２４時間後、３６時間後、４８時間後、６０時間後および７２時間後に採取される。同じ被験体が第２の試験製剤の研究のために用いられるならば、第２の製剤の投与の前に少なくとも１０日の期間が経過するべきである。血漿は遠心分離によって血液サンプルから分離され、分離された血漿は、例えばＲａｍｕ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ  Ｂ，  ７５１  （２００１）  ４９−５９のような有効な高速液体クロマトグラフィー／タンデム重量分光測定（ＬＣ／ＡＰＣＩ−ＭＳ／ＭＳ）の手順によって化合物１に関して分析される。
【０３２１】
所望の薬物動態特性を与える任意の製剤は、本方法による投与に適している。
【０３２２】
化合物１またはその薬学的に許容可能な塩（例えば化合物２）の投与後の薬力学的効果は、様々な方法によって評価することができる。幾つかの実施形態において、ヒト全血中のＰＧＤ２誘発性の好酸球形状変化（ＥＳＣ）は、薬力学的なマーカーとして使用される。ＤＰ２は、好酸球、Ｔｈ２細胞および好塩基球上で高度に発現され、これらの細胞へのＰＧＤ２の炎症誘発性および走化性の効果を媒介すると示された。ＰＧＤ２の結合に拮抗する化合物がＰＧＤ２によって誘発された走化性および炎症誘発性の反応を阻害することが予想される。投薬前および投与後の様々な時間間隔で、被験体から血液が採取される。ＰＧＤ２は血液に加えられ、血液サンプルはフローサイトメトリーを使用して、前方散乱を測定することにより好酸球形状変化の評価のために処理される。好酸球の形状変化の阻害は、化合物１の血中濃度に関連し、経口投与後に、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩（例えば化合物２）に対する薬理学的な評価を与える。
【０３２３】
幾つかの実施形態において、薬力学的効果はアレルゲン皮膚プリックテストによって評価される。幾つかの実施形態において、薬力学的効果の評価は、Ｖｉｅｎｎａ  Ｃｈａｌｌｅｎｇｅ  Ｃｈａｍｂｅｒ実験においてなされ、そこでは、患者は、自己評価を行い、０〜３のスケールでそれらの症状を採点する。眼症状、鼻の症状（鼻づまり、鼻の痒み、くしゃみおよび鼻漏を含む）および他の徴候に対して個別のスコアが与えられる場合がある。各々の患者の症状スコアは主観的であるが、患者の十分な数が使用されるとき、合計点数は意味がある。
【０３２４】
幾つかの実施形態において、喘息の症状は、一秒間強制呼気容量（ＦＥＶ１）または最大呼気速度（ＰＥＦ）などの肺機能の測定を使用し、またはＪｕｎｉｐｅｒ生活の質スケールを使用して定量される。
【０３２５】
幾つかの実施形態において、アトピー性皮膚炎症状の重症度、ＳＣＯＲＡＤ（ｓｃｏｒｉｎｇ  ａｔｏｐｉｃ  ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ）またはＳＡＳＳＡＤ（Ｓｉｘ  Ａｒｅａ、Ｓｉｘ  Ｓｉｇｎ  Ａｔｏｐｉｃ  Ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ）系を使用して評価される。
【０３２６】
（併用療法）
特定の例において、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩（例えば化合物２）を、別の治療薬と組み合わせて投与することは適切である。
【０３２７】
１つの実施形態においては、本明細書に記載される組成物および方法はまた、処置されている症状に対するそれらの具体的な有用性のために選択される他の治療上の試薬と併用して使用される。一般的に、本明細書及び併用療法が用いられている実施形態に記載される組成物、他の薬剤は、同一の医薬組成物中に投与される必要はなく、異なる物理的及び化学的特徴のために、異なる経路で投与される必要もない。１つの実施形態において、初期の投与は確立された手順に従ってなされ、その後、観察された効果に基づいて、投与量、投与の様式、及び投与の回数がさらに変えられる。
【０３２８】
様々な実施形態において、化合物は、疾患の性質、患者の疾病、及び用いられる化合物の実際の選択に依存して、同時（例えば、同時に、ほぼ同時に、又は同じ処置プロトコル内で）又は順次投与される。特定の実施形態において、処置プロトコルの間の投与の順番と、各治療薬剤の投与の繰り返し回数の決定は、治療されている疾病の評価及び患者の症状の評価に基づく。
【０３２９】
熟慮された医薬組成物は、例えば１日１回、１日２回、１日３回等の投与を可能にする治療上有効な量の化合物１またはその薬学的に許容可能な塩（例えば化合物２）を提供する。１つの態様において、医薬組成物は、１日１回の投与を可能とする、有効な量の化合物１またはその薬学的に許容可能な塩（例えば化合物２）を提供する。
【０３３０】
具体的な実施形態において、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩（例えば化合物２）の投与を含む喘息の処置において、増加した治療効果は、患者に他の治療薬または喘息のための治療を提供することによって結果として得られた。様々な実施形態において、第２薬剤と組み合わせた化合物１またはその薬学的に許容可能な塩（例えば化合物２）の個体への投与は、個体に、例えば添加剤または相乗効果の恩恵を提供する。
【０３３１】
薬物が併用治療で用いられる場合、治療上有効な投与量は変わる。処置レジメンにおいて使用される場合、薬物及び他の薬剤の治療上有効な投与量の決定は、任意の手法によって達成される。例えば、メトロノーム投薬の使用、即ち、有毒な副作用を最小限にするために、より頻繁に、より少ない用量を提供すること、が利用され得る。特定の例において、併用療法は、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩（例えば化合物２）、および第２の薬剤の、どちらか、または両方が、どちらかの薬剤を単独で投与する時得られるより低い、治療上有効な量を有することを可能にする。
【０３３２】
併用処置レジメンは、限定しない例として、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩（例えば化合物２）の投与が、第２の薬剤での処置前、処置中、又は処置後に始められる処置レジメンを包含し、第２の薬剤での処置中又は第２の薬剤での処置の終了後の任意の時点まで続く。その併用処置レジメンはまた、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩（例えば化合物２）および併用で使用されている第２の薬剤が、処置期間中、同時に、または異なった時間に、および／又はその間隔を短縮または延長して投与される処置も含む。併用処置は、更に、患者の臨床管理を援助するために様々な時点で開始および停止される定期的処置も含む。
【０３３３】
幾つかの実施形態において、ＤＰ２アンタゴニスト、例えば、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩（例えば化合物２）の相互作用、および併用療法からの有益な効果を提供することを意図した特殊処置レジメンの一部として本明細書に記載される併用が使用される。特定の実施形態において、軽減が求められる疾病を処置、予防、または改善するための投与レジメンは、様々な要因に従って改変されることを理解されたい。これらの要因は、限定しない例として、被験体の年齢、体重、性別、食生活、および健康状態のみでなく、患者が患っている疾患又は疾病のタイプを含む。従って、いくつかの実施形態において、利用される投与レジメンは本明細書に説明される投与レジメンとは異なり、及び／又は逸脱する。
【０３３４】
幾つかの実施形態において、本明細書には、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩（例えば化合物２）を含む組成物を、次のものから選択される治療薬と組み合わせて投与する方法が提供される：５−リポキシゲナーゼ−活性化タンパク質インヒビター、５−リポキシゲナーゼインヒビター、ＣＹＳＬＴＲ１アンタゴニスト、ＣＹＳＬＴＲ２アンタゴニスト、ＬＴＡ４Ｈインヒビター、ＢＬＴ１アンタゴニスト、ＢＬＴ２アンタゴニスト、トロンボキサンアンタゴニスト、ＤＰ１受容体アンタゴニスト、ＤＰ１受容体アゴニスト、ＩＰ受容体アゴニスト、抗ＩｇＥ、ケモカイン受容体アンタゴニスト、ＩＬ５抗体、気管支拡張剤、テオフィリン、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト、ロイコトリエン形成インヒビター、うっ血除去剤、抗ヒスタミン剤、粘液溶解剤、コルチコステロイド、グルココステロイド、抗コリン薬、鎮咳剤、鎮痛剤、去痰剤、およびβ２アゴニスト。
【０３３５】
幾つかの実施形態において、本明細書には、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩（例えば化合物２）を含む組成物、およびその組成物を、呼吸器疾患を処置するのに役立つ治療薬と組み合わせて投与する方法が提供される。呼吸器疾患および障害を処置するのに役立つ治療薬は次のものを含む：グルココルチコイド；ロイコトリエン調節剤；マスト細胞安定化剤；抗ムスカリン／抗コリン薬；メチルキサンチン；抗ヒスタミン剤、オマリズマブ  、ロパタジン（ｏｌａｐａｔｉｄｉｎｅ）およびアゼラスチン；ＩｇＥ遮断薬；短時間作用型ベータ２−アドレナリン受容体アゴニスト、および長時間作用型ベータ２−アドレナリン受容体アゴニストのようなベータ２−アドレナリン受容体アゴニスト。
【０３３６】
幾つかの実施形態において、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩（例えば化合物２）は、抗炎症剤、抗コリン作用薬（特にＭ１／Ｍ２／Ｍ３受容体アンタゴニスト）、β２−アドレナリン受容体アゴニスト、抗感染薬、抗ヒスタミン剤、ＰＤＥ−４インヒビター、Ｈ１アンタゴニスト、Ｈ３アンタゴニスト（及び／又は逆アゴニスト）、Ｈ１／Ｈ３デュアルアンタゴニスト（及び／又は逆アゴニスト）、ＰＤＥ４インヒビター、β２アドレナリン受容体アゴニスト、コルチコステロイド、非ステロイド性のＧＲアゴニスト、抗コリン薬、抗ヒスタミン剤、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト、ＣｙｓＬＴ１受容体アンタゴニスト、デュアルＣｙｓＬＴ１／ＣｙｓＬＴ２受容体アンタゴニスト、エヌセイド及びＮＯドナーまたはＮＳＡＩＤ、およびプロトンポンプ阻害薬、ＵＤＰグルクロノシルトランスフェラーゼ（ＵＧＴ）のインヒビターから選択される１つ以上の他の治療薬と組み合わせて使用される。
【０３３７】
幾つかの実施形態において、他方の治療上の成分は、塩（例えばアルカリ金属またはアミン塩、または酸付加塩として）、またはプロドラッグ（エステル（例えばアルキルエステル）を含む）の形態で、または溶媒和物（例えば水和物）として使用される。１つの態様において、適切ならば、治療上の成分は、光学的に純粋な形態でまたはラセミ化合物の形態で使用される。
【０３３８】
そのような組み合わせの個々の化合物は、別々の医薬製剤または組み合わせられた医薬製剤で、連続してまたは同時に投与される。
【０３３９】
１つの態様において、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩（例えば化合物２）は、次のものと組み合わされ、または次のものと組み合わせて投与される：喘息を処置するために使用される１つ以上の薬剤（限定されないが、組み合わせ吸入器（ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ  Ｉｎｈａｌｅｒｓ）；吸入ベータ−２アゴニスト；吸入たコルチコステロイド；ロイコトリエン調節剤；マスト細胞安定化剤；モノクローナル抗体；経口ベータ−２アゴニスト；気管支拡張剤を含む）；アレルギーを処置するために使用される１つ以上の薬剤（限定されないが、抗ヒスタミン剤おようっ血除去薬の組み合わせ；抗ヒスタミン剤；うっ血除去薬；ロイコトリエン調節剤；鼻の抗コリン薬；鼻のコルチコステロイド；抗鼻閉薬；鼻のマスト細胞安定化剤を含む）；慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）を処置するために使用される１以上の薬剤（限定されないが、抗コリン薬；組み合わせ吸入器（ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ  Ｉｎｈａｌｅｒ）；コルチコステロイド；吸入ベータ−２アゴニスト；吸入コルチコステロイド；粘液溶解薬（ｍｕｋｏｌｙｔｉｃｓ）；経口ベータ−２アゴニスト；気管支拡張剤を含む）。
【０３４０】
本明細書に記載の任意の組成物、組み合わせ、処置方法又は処置の組み合わせ方法において、化合物２が使用される。本明細書に記載の任意の組成物、組み合わせ、処置方法又は処置の組み合わせ方法において、結晶性化合物２が使用される。
【０３４１】
本明細書に記載の任意の組成物、組み合わせ、処置方法又は処置の組み合わせ方法において、化合物１（遊離酸）が使用される。
【０３４２】
特定の実施形態において、ＵＧＴインヒビターの同時投与は、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩（例えば化合物２）のより低い投与量を可能にする。
【０３４３】
呼吸器の疾患及び障害を処置するのに役立つ治療薬は、限定しない例として、シクレソニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、フルニソリド、プロピオン酸フルチカゾン、フルチカゾン・フロアート、フロ酸モメタゾン、及びトリアムシノロンのようなグルココルチコイド；モンテルカスト、ザフィルルカスト、プランルカストおよびジレウトンのようなロイコトリエン調節剤；クロモグリク酸（クロモリン）、及びネドクロミルのようなマスト細胞安定化剤；イプラトロピウム、オキシトロピウムおよびチオトロピウムのような抗ムスカリン／抗コリン薬；テオフィリンとアミノフィリンのようなメチルキサンチン；メピラミン（ピリラミン）、アンタゾリン、ジフェンヒドラミン、カルビノキサミン、ドキシルアミン、クレマスチン、ジメンヒドリナート、フェニラミン、クロルフェナミン（クロルフェニラミン）、デキシクロルフェナミン（ｄｅｘｃｈｌｏｒｐｈｅｎａｍｉｎｅ）、ブロムフェニラミン、トリプロリジン、シクリジン、クロルサイクリジン、ヒドロキシジン、メクリジン、プロメタジン、アリメマジン（トリメプラジン）、シプロヘプタジン、アザタジン、ケトチフェン、アクリバスチン、アステミゾール、セチリジン、ロラタジン、ミゾラスチン、テルフェナジン、フェキソフェナジン、レボセチリジン  、デスロラタジン、フェキソフェナジンのような抗ヒスタミン剤；オマリズマブ  、オロパタジン（ｏｌａｐａｔｉｄｉｎｅ）およびアゼラスチン；ＩｇＥ遮断薬；以下のようなベータ２−アドレナリン受容体アゴニスト：サルブタモール（アルブテロール）、レバルブテロール、テルブタリン、ピルブテロール、プロカテロール、メタプロテレノール、フェノテロール、メシル酸ビトルテロールのような短時間作用型ベータ２−アドレナリン受容体アゴニスト；およびサルメテロール、ホルモテロール、インダカテロールとバンブテロールのような長時間作用型ベータ２−アドレナリン受容体アゴニスト。
【０３４４】
幾つかの実施形態において、本明細書には、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩（例えば化合物２）による処置を、ロイコトリエン合成のインヒビター、またはロイコトリエン受容体アンタゴニストによる処置と組み合わせる組み合わせ治療が提供される。
【０３４５】
幾つかの実施形態において、第２の治療薬は、ＦＬＡＰインヒビター化合物である。幾つかの実施形態において、ＦＬＡＰインヒビターは、（ＵＳ  ７，４０５，３０２として発行された）米国特許出願第１１／５３８，７６２号；米国特許出願第１２／１３１，８２８号；（２００７／０１０５８６６として公開された）米国特許出願第１１／５５３，９４６号；米国特許出願第１１／９２５，８４１号；米国特許出願第１２／０８９，７０６号；米国特許出願第１２／０８９，７０７号；米国特許出願第１２／０９２，５７０号；（２００７／０２１９２０６として公開された）米国特許出願第１１／７４４，５５５号；（２００７／０２２５２８５として公開された）米国特許出願第１１／７４６，０１０号；（２００７／０２４４１２８として公開された）米国特許出願第１１／７４５，３８７号；米国特許出願第１２／２５７，８７６号；米国特許出願第６１／０５５，８８７号；米国特許出願第６１／０５５，８９９号；国際特許出願番号ＰＣＴ／ＵＳ０７／８６１８８；ＷＯ  ２００７／０４７２０７；ＷＯ０７／０５６０２１；ＷＯ０７／０５６２２０；ＷＯ０７／０５６２２８；国際特許出願番号ＰＣＴ／ＵＳ０８／６２３１０；国際特許出願番号ＰＣＴ／ＵＳ０８／０６２７９３；国際特許出願番号ＰＣＴ／ＵＳ０８／６２５８０；国際特許出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０５２９６０；国際特許出願番号ＰＣＴ／ＵＳ０８／８１１９０；国際特許出願番号ＰＣＴ／ＵＳ０８／７６２２５、に記載される化合物から選択され、これら各々は、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる。
【０３４６】
幾つかの実施形態において、第２の治療薬は、以下から選択されるＦＬＡＰインヒビターである：ＭＫ８８６（３−［３−ｔｅｒｔ−ブチルスルファニル−１−（４−クロロ−ベンジル）−５−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル］−２，２−ジメチル−プロピオン酸としても知られる）；ＭＫ５９１（３−［３−ｔｅｒｔ−ブチルスルファニル−１−（４−クロロ−ベンジル）−５−（キノリン−２−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−２，２−ジメチル−プロピオン酸としても知られる）；及びＤＧ０３１（ＢＡＹ  Ｘ１００５；シクロペンチル−［４−（キノリン−２−イルメトキシ）−フェニル］−酢酸としても知られる）、（３−［３−ｔｅｒｔ−ブチルスルファニル−１−［４−（５−メトキシ−ピリミジン−２−イル）−ベンジル］−５−（５−メチル−ピリジン−２−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−２，２−ジメチル−プロピオン酸）；（３−［３−ｔｅｒｔ−ブチルスルファニル−１−［４−（５−メトキシ−ピリミジン−２−イル）−ベンジル］−５−（５−メチル−ピラジン−２−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−２，２−ジメチル−プロピオン酸）；（３−｛５−（（Ｓ）−１−アセチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イルメトキシ）−３−ｔｅｒｔ−ブチルスルファニル−１−［４−（５−メトキシ−ピリミジン−２−イル）−ベンジル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−２，２−ジメチル−プロピオン酸）；（３−［３−ｔｅｒｔ−ブチルスルファニル−１−［４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−ベンジル］−５−（ピリジン−２−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−２，２−ジメチル−プロピオン酸）；（３−［３−ｔｅｒｔ−ブチルスルファニル−１−［４−（６−エトキシ−ピリジン−３−イル）−ベンジル］−５−（５−メチル−ピリジン−２−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−２，２−ジメチル−プロピオン酸）；（３−［３−ｔｅｒｔ−ブチルスルファニル−１−［４−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−ベンジル］−５−（キノリン−２−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−２，２−ジメチル−プロピオン酸）；（２−［３−ｔｅｒｔ−ブチルスルファニル−１−［４−（５−メトキシ−ピリミジン−２−イル）−ベンジル］−５−（５−メチル−ピリジン−２−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−イルメチル］−２−エチル−酪酸）；（３−［３−ｔｅｒｔ−ブチルスルファニル−１−［４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−ベンジル］−５−（５−メチル−ピリジン−２−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−２，２−ジメチル−プロピオン酸）；（３−［５−（（Ｓ）−１−アセチル−ピロリジン−２−イルメトキシ）−３−ｔｅｒｔ−ブチルスルファニル−１−（４−クロロ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−２，２−ジメチル−プロピオン酸）；（３−［３−ｔｅｒｔ−ブチルスルファニル−１−［４−（５−フルオロ−ピリミジン−２−イル）−ベンジル］−５−（ピリジン−２−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル−２，２−ジメチル−プロピオン酸）、（３−｛５−（（���）−１−アセチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イルメトキシ）−３−ｔｅｒｔ−ブチルスルファニル−１−［４−（５−エトキシ−ピリミジン−２−イル）−ベンジル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−２，２−ジメチル−プロピオン酸）、又はそれらの薬学的に許容可能な塩又はＮ−オキシド。
【０３４７】
幾つかの実施形態において、ＦＬＡＰインヒビターは以下に記載される化合物から選択される；米国特許第４，９２９，６２６号；第４９７０２１５号；第５，０８１，１３８号；第５，０９５，０３１号；第５，２０４，３４４号；第５，１２６，３５４号；第５，２２１，６７８号；第５，２２９，５１６号；第５，２７２，１４５号；第５，２８３，２５２号；第５，２８８，７４３号；第５，２９２，７６９号；第５，３０４，５６３号；第５，３９９，６９９号；第５，４５９，１５０号；第５，５１２，５８１号；第５，５９７，８３３号；第５，６６８，１４６号；第５，６６８，１５０号；第５，６９１，３５１号；第５，７１４，４８８号；第５，７８３，５８６号；第５，７９５，９００号、および第５，８４３，９６８号、その各々は、そのようなＦＬＡＰインヒビターの開示のための引用として本明細書に組み入れられる。
【０３４８】
本明細書に記載される幾つかの実施形態において、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩（例えば化合物２）は、限定されないが、ＣｙｓＬＴ１／ＣｙｓＬＴ２デュアル受容体アンタゴニストおよびＣｙｓＬＴ１受容体アンタゴニストを含むロイコトリエン受容体アンタゴニストと組み合わせて使用される。ＣｙｓＬＴ１受容体アンタゴニストは、限定されないが、ザフィルルカスト、モンテルカスト、プランルカスト、及びそれらの誘導体又はアナログを含む。１つの実施形態においては、そのような組み合わせは呼吸器疾患を処置するために使用される。
【０３４９】
さらなる実施形態において、本明細書には、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩（例えば化合物２）の投与を、抗炎症剤の投与と組み合わせる治療が提供される。具体的な実施形態において、そのような治療は、プロスタグランジンＤ２依存性、またはプロスタグランジンＤ２媒介性疾患又は疾病の処置において使用される。
【０３５０】
特定の態様において、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩（例えば化合物２）は、喘息を処置するために使用される１以上の薬剤と組み合わせられるか、または組み合わせて投与され、その薬剤は、限定されないが、以下を含む：組み合わせ吸入器（プロピオン酸フルチカゾンおよびキシナホ酸サルメテロール、ブデソニドおよびフマル酸フォルモテロール、およびインダカテロールおよびフロ酸モメタゾン）；吸入ベータ−２アゴニスト（アルブテロール吸入器；アルブテロール・ネブライザー溶液；ホルモテロール；イソプロテレノール経口吸入；レバルブテロール；メタプロテレノール吸入；ピルブテロール酢酸塩経口吸入；サルメテロールエアロゾル吸入；サルメテロール粉末吸入；テルブタリン吸入器）；吸入コルチコステロイド（ベクロメタゾン経口吸入；ブデソニド吸入溶液；ブデソニド吸入器；フルニソリド経口吸入；フルチカゾン吸入エアロゾル；経口吸入のためのフルチカゾン粉末；モメタゾン吸入粉末；トリアムシノロン経口吸入）；ロイコトリエン調節剤（モンテルカスト；ザフィルルカスト；ジレウトン）；マスト細胞安定化剤（クロモリン吸入器；ネドクロミル経口吸入）；モノクローナル抗体（オマリズマブ）；経口のベータ−２アゴニスト；（アルブテロールの経口シロップ；アルブテロールの経口錠剤；メタプロテレノール；テルブタリン）；気管支拡張剤（アミノフィリン；オクストリフィリン；テオフィリン）。
【０３５１】
１つの態様において、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩（例えば化合物２）は、アレルギーを処置するために使用される１つ以上の薬剤と組み合わされ、または薬剤と組み合わせて投与され、その薬剤は、限定されないが以下を含む：抗ヒスタミン剤とうっ血除去薬の組み合わせ（セチリジンおよびプソイドエフェドリン；デスロラタジンおよびプソイドエフェドリンＥＲ；フェキソフェナジンおよびプソイドエフェドリン；ロラタジン  とプソイドエフェドリン）；抗ヒスタミン剤；（アゼラスチンスプレー式点鼻薬；ブロムフェニラミン；ブロムフェニラミン経口懸濁液；カルビノキサミン；セチリジン；クロルフェニラミン；クレマスチン；デスロラタジン；デキスクロルフェニルアミンＥＲ；デキスクロルフェニルアミン経口シロップ；ジフェンヒドラミン、経口；フェキソフェナジン；ロラタジン；プロメタジン；うっ血除去薬（プソイドエフェドリン）；ロイコトリエン調節剤（モンテルカスト；モンテルカスト顆粒剤）；鼻の抗コリン薬（イプラトロピウム）；鼻のコルチコステロイド；（ベクロメタゾンの鼻吸入；ブデソニド鼻吸入器；フルニソリドの鼻吸入；フルチカゾンの鼻吸入；モメタゾンスプレー式点鼻薬；トリアムシノロンの鼻吸入；トリアムシノロンスプレー式点鼻薬）；抗鼻閉薬（フェニレフリン）；鼻のマスト細胞安定化剤（クロモリンスプレー式点鼻薬）。
【０３５２】
１つの態様において、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩（例えば化合物２）は、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）を処置するために使用される１以上の薬剤と組み合わされ、または組み合わせて投与され、その薬剤は、限定されないが、以下を含む：抗コリン薬−臭化イプラトロピウム経口吸入；組み合わせ吸入器（アルブテロールおよびイプラトロピウム（例えばコンビベント、デュオネブ）；フルチカゾンおよびサルメテロール経口吸入（例えばアドベアー））；コルチコステロイド（デキサメタゾン錠剤；酢酸フルドロコルチゾン；ヒドロコルチゾン錠剤；メチルプレドニソロン；プレドニゾロン液体；経口プレドニゾン；経口トリアムシノロン）；吸入ベータ−２アゴニスト（アルブテロール吸入器；アルブテロール・ネブライザー溶液；ホルモテロール；イソプロテレノール経口吸入；レバルブテロール；メタプロテレノール吸入；ピルブテロール酢酸塩経口吸入；サルメテロールエアロゾル吸入；サルメテロール粉末吸入；テルブタリン吸入器）；吸入コルチコステロイド（ベクロメタゾン経口吸入；ブデソニド吸入溶液；ブデソニド吸入器；フルニソリド経口吸入；フルチカゾン吸入エアロゾル；経口吸入のためのフルチカゾン粉末；トリアムシノロン経口吸入）；粘液溶解薬（ｍｕｋｏｌｙｔｉｃｓ（グアイフェネシン）；経口ベータ−２アゴニスト；（アルブテロールの経口シロップ；アルブテロールの経口錠剤；メタプロテレノール；テルブタリン）；気管支拡張剤（アミノフィリン；  オクストリフィリン；テオフィリン）。
【０３５３】
１つの態様において、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩（例えば化合物２）は、１つ以上の他の治療薬と組み合わせて使用され、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩（例えば化合物２）の医薬組成物は、例えば、抗炎症剤、抗コリン作用薬（特にＭ１／Ｍ２／Ｍ３受容体アンタゴニスト）、ｂ２−アドレナリン受容体アゴニスト、抗感染薬または抗ヒスタミン剤から選択された１つ以上の他の治療薬を含む。１つの場合において、抗感染薬は抗生物質及び／又は抗ウイルス剤を含む。さらなる態様において、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩（例えば化合物２）を含む合剤は、１つ以上の他の治療上活性な薬剤を含み、その１以上の他の治療上活性な薬剤は、コルチコステロイドまたはエヌセイドなどの抗炎症剤、抗コリン作用薬、ｂ２−アドレナリン受容体アゴニスト、抗生物質または抗ウイルス剤などの抗感染薬または抗ヒスタミン剤から選択される。１つの実施形態は、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩（例えば化合物２）を、β２アドレナリン受容体アゴニスト及び／又は、抗コリン薬、及び／又は、ＰＤＥ−４インヒビター、及び／又は、抗ヒスタミン剤と共に含む合剤を包含する。別の実施形態は、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩（例えば化合物２）を、コルチコステロイドまたはエヌセイドと共に含む合剤を包含する。
【０３５４】
幾つかの実施形態において、他方の治療上の成分は、塩（例えばアルカリ金属またはアミンの塩、または酸付加塩として）、またはプロドラッグ（エステル（例えばアルキルエステル）など）の形態で、または溶媒和物（例えば水和物）として使用される。１つの態様において、適切ならば、治療的成分は光学的に純粋な形態で使用される。別の態様において、適切ならば、治療的成分はラセミ化合物の形態で使用される。
【０３５５】
ｂ２−アドレナリン受容体アゴニストの例は、サルメテロール（ラセミ化合物またはＲエナンチオマーなど単一のエナンチオマーとしての）、サルブタモール（ラセミ化合物またはＲエナンチオマーなどの単一のエナンチオマーとしての）、ホルモテロール（Ｒ、Ｒジアステレオマーなどのラセミ化合物または単一のジアステレオマーとしての）、サルメテロール（ｓａｌｍｅｆａｍｏｌ）、フェノテロール、カルモテロール（ｃａｒｍｏｔｅｒｏｌ）、エタンテロール、ナミンテロール、クレンブテロール、ピルブテロール、フレルブテロール（ｆｌｅｒｂｕｔｅｒｏｌ）、レプロテロール、バンブテロール、インダカテロール、テルブタリンおよびその塩、例えば、サルメテロールのキシナホ酸（１−ヒドロキシ−２−ナフタレンカルボキシラート）塩、サルブタモールの硫酸塩または遊離塩基、またはホルモテロールのフマル酸塩を含む。１つの実施形態においては、β２−アドレナリン受容体アゴニストは、長時間作用型のβ２−アドレナリン受容体アゴニスト（例えば約１２時間以上の間有効な気管支拡張を提供する化合物）である。
【０３５６】
１つの実施形態において、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩（例えば化合物２）は、特に吸入に適した製剤の場合には、ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターと組み合わされ、または組み合わせて投与される。この態様において有用なＰＤＥ４特異的インヒビターは、ＰＤＥ４酵素を阻害すると知られている、またはＰＤＥ４インヒビターとして作用すると発見される任意の化合物であり、それはＰＤＥ４インヒビターのみであり、ＰＤＥ４のみでなくＰＤＥ３とＰＤＥ５などのＰＤＥファミリーの他のメンバーを阻害する化合物ではない。
【０３５７】
抗コリン作用薬の例は、ムスカリン性受容体でアンタゴニストとして作用する化合物であり、特に、それらの化合物、Ｍ１またはＭ３の受容体のアンタゴニスト、Ｍ１／Ｍ３またはＭ２／Ｍ３のデュアルアンタゴニスト、Ｍ１／Ｍ２／Ｍ３受容体の受容体またはパン−アンタゴニスト（ｐａｎ−ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ）である。吸入を介する投与のための典型的な化合物は、イプラトロピウム（例えば臭化物としての）、オキシトロピウム（例えば臭化物としての）およびチオトロピウム（例えば臭化物としての）を含む。興味のあることに、また、ＷＯ０１／０４１１８で開示されるレバトロペート（ｒｅｖａｔｒｏｐａｔｅ）（例えばヒドロブロミドとしての）およびＬＡＳ−３４２７３がある。経口投与のための典型的な化合物は、ピレンゼピン、ダリフェナシン（臭化水素酸塩）、オキシブチニン、テロジリン、トルテロジン、トルテロジン酒石酸塩、オチロニウム  （例えば臭化物としての）、塩化トロスピウム、ソリフェナシンおよびコハク酸ソリフェナシンを含む。
【０３５８】
１つの実施形態において、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩（例えば化合物２）は、Ｈ１アンタゴニストと組み合わされ、またはＨ１アンタゴニストと組み合わせて投与される。Ｈ１アンタゴニストの例は、限定されないが、アンレキサノクス（ａｍｅｌｅｘａｎｏｘ）、アステミゾール、アザタジン、アゼラスチン、アクリバスチン、ブロムフェニラミン、セチリジン、レボセチリジン、エフレチリジン、クロルフェニラミン、クレマスチン、シクリジン、カレバスチン、シプロヘプタジン、カルビノキサミン、デスカルボエトキシロラタジン、ドキシラミン、ジメチンデン、エバスチン、エピナスチン、エフレチリジン、フェキソフェナジン、ヒドロキシジン、ケトチフェン、ロラタジン、レボカバスチン、ミゾラスチン、メキタジン、ミアンセリン、ノベラスチン、メクリジン、ノルアステミゾール、オロパタジン、ピクマスト、ピリラミン、プロメタジン、テルフェナジン、トリペレナミン、テメラスチン、トリメプラジン、及びトリプロリジン、特に、アゼラスチン、セチリジン、レボセチリジン、エフレチリジンおよびフェキソフェナジンを含む。
【０３５９】
別の実施形態において、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩（例えば化合物２）は、Ｈ３アンタゴニスト（及び／又は逆アゴニスト）と組み合わされ、またはそれと組み合わせて投与される。
【０３６０】
別の実施形態において、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩（例えば化合物２）は、Ｈ１／Ｈ３デュアルアンタゴニスト（及び／又は逆アゴニスト）と組み合わされ、またはそれと組み合わせて投与される。
【０３６１】
別の態様において、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩（例えば化合物２）は、ＰＤＥ４インヒビターと組み合わされ、またはＰＤＥ４インヒビターと組み合わせて投与される。
【０３６２】
別の態様において、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩（例えば化合物２）は、β２アドレナリン受容体アゴニストと組み合わされ、またはβ２アドレナリン受容体アゴニストと組み合わせて投与される。
【０３６３】
別の態様において、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩（例えば化合物２）は、コルチコステロイドと組み合わされ、またはコルチコステロイドと組み合わせて投与される。
【０３６４】
別の態様において、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩（例えば化合物２）は、非ステロイド性のＧＲアゴニストと組み合わされ、またはそれと組み合わせて投与される。
【０３６５】
別の態様において、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩（例えば化合物２）は、抗コリン薬と組み合わされ、または抗コリン薬と組み合わせて投与される。
【０３６６】
別の態様において、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩（例えば化合物２）は、抗ヒスタミン剤と組み合わされ、または抗ヒスタミン剤と組み合わせて投与される。
【０３６７】
別の態様において、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩（例えば化合物２）は、ＰＤＥ４インヒビターおよびβ２アドレナリン受容体アゴニストと組み合わされ、またはそれと組み合わせて投与される。
【０３６８】
別の態様において、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩（例えば化合物２）は、抗コリン薬およびＰＤＥ−４インヒビターと組み合わされ、またはそれらと組み合わせて投与される。
【０３６９】
１つの実施形態においては、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩（例えば化合物２）は、吸入コルチコステロイドと組み合わされ、または患者に、吸入コルチコステロイドと組み合わせて投与される。
【０３７０】
１つの実施形態においては、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩（例えば化合物２）は、ベータ２−アドレナリン受容体アゴニストと組み合わされ、または患者に、ベータ２−アドレナリン受容体アゴニストと組み合わせて投与される。１つの実施形態においては、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩（例えば化合物２）は、短時間作用型ベータ２−アドレナリン受容体アゴニストと組み合わされ、または患者に、短時間作用型ベータ２−アドレナリン受容体アゴニストと組み合わせて投与される。１つの実施形態においては、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩（例えば化合物２）は、長時間作用型ベータ２−アドレナリン受容体アゴニストと組み合わされ、または患者に、長時間作用型ベータ２−アドレナリン受容体アゴニストと組み合わせた投与される。
【０３７１】
ＮＳＡＩＤは、限定されないが、アスピリン、サリチル酸、ゲンチシン酸、サリチル酸コリンマグネシウム、サリチル酸コリン、サリチル酸コリンマグネシウム、サリチル酸コリン、サリチル酸マグネシウム、サリチル酸ナトリウム、ジフルニサル、カルプロフェン、フェノプロフェン、フェノプロフェンカルシウム、フルロビプロフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナブトン（ｎａｂｕｔｏｎｅ）、ケトロラク、ケトロラクトロメタミン、ナプロキセン、オキサプロジン、ジクロフェナク、エトドラク、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、メクロフェナム酸、メクロフェナム酸ナトリウム、メフェナム酸、ピロキシカム、メロキシカム、ＣＯＸ−２特異的インヒビター（セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、ＣＳ−５０２、ＪＴＥ−５２２、Ｌ−７４５，３３７及びＮＳ３９８を含むが、これらに限定されるわけではない）を含む。
【０３７２】
コルチコステロイドは、限定されないが、ベタメタゾン（セレストン）、プレドニゾンデルタゾン、アルクロメタゾン、アルドステロン、アムシノニド、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、シクレソニド、クロベタゾール、クロベタゾン、クロコルトロン、クロプレドノール、コルチゾン、コルチバゾール、デフラザコルト、デオキシコルチコステロン、デソニド、デスオキシメタゾン、デスオキシコルトン、デキサメタゾン、ジフロラゾン、ジフルコルトロン、ジフルプレドナート、フルクロロロン、フルドロコルチゾン、フルドロキシコルチド、フルメタゾン、フルニソリド、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオコルチン、フルオコルトロン、フルオロメトロン、フルペロロン、フルプレドニデン、フルチカゾン、ホルモコータル、ハルシノニド、ハロメタゾン、ヒドロコルチゾン／コルチゾール、ヒドロコルチゾンアセポネート、ヒドロコルチゾンブテプレート、酪酸ヒドロコルチゾン、ロテプレドノール、メドリゾン、メプレドニゾン、メチルプレドニゾロン、メチルプレドニゾロンアセポネート、フロ酸モメタゾン、パラメタゾン、プレドニカルベート、プレドニゾン／プレドニゾロン、リメキソロン、チキソコルトール、トリアムシノロン、及びウロベタゾールを含む。
【０３７３】
１つの実施形態において、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩（例えば化合物２）は、ＵＤＰ−グルクロノシルトランスフェラーゼ（ＵＧＴ）のインヒビターである１つ以上の薬剤と組み合わされ、またはその薬剤と組み合わせて投与される。ＵＧＴインヒビターは、米国特許出願Ｕ．Ｓ．２００３／０２１５４６２；米国特許出願Ｕ．Ｓ．２００４／００１４６４８に記載されているものを含む。幾つかの実施形態において、ＵＧＴインヒビターの同時投与は、投与される化合物１またはその薬学的に許容可能な塩（例えば化合物２）のより低い用量を可能にする。
【０３７４】
そのような組み合わせの個々の化合物は、別々の医薬製剤または組み合わせられた医薬製剤において、連続してかまたは同時にかのいずれかで投与される。１つの実施形態において、個々の化合物は、組み合わせた医薬製剤で同時に投与される。既知の治療薬の適切な投与量は当業者によって認識される。
【０３７５】
本明細書において言及される組み合わせは、薬学的に許容可能な希釈剤または担体とともに、医薬組成物の形態で使用されるために、好都合に提供される。
【０３７６】
化合物は、Ｎ−エチル−２−（２’−（（エチルアミノ）メチル）−６−メトキシ−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル）アセトアミド；２−（２’−（（エチルアミノ）メチル）−６−メトキシ−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル）酢酸；エチル２−（２’−（（エチルアミノ）メチル）−６−ヒドロキシ−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル）アセテート；２−（２’−（（３−ベンジル−１−メチルウレイド）メチル）−６−メトキシ−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル）酢酸；３−（５’−（カルボキシメチル）−２’−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル）−２−（２’−（（エチルアミノ）メチル）−６−メトキシ−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル）プロパン酸；２，２’−（２’，２’’−（エチルアザンジイル）ビス（メチレン）ビス（６−メトキシ−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３，２’−ジイル））２酢酸；メチル２−（２’−（（３−ベンジル−１−エチルウレイド）メチル）−６−メトキシ−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル）アセテート；エチル２−（２’−（（３−ベンジル−１−エチルウレイド）メチル）−６−ヒドロキシ−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル）アセテート；２−（２’−（（３−ベンジル−１−エチルウレイド）メチル）−６−ヒドロキシ−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル）酢酸；２−（２’−（（（（５’−（２−（ベンジルオキシ）−２−（メチルアミノ）エチル）−２’−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル）メチル）（エチル）アミノ）メチル）−６−メトキシ−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル）酢酸；または（Ｚ）−２−（２’−（（３−ベンジル−１−エチルウレイド）メチル）−６−メトキシ−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル）−３−（５’−（カルボキシメチル）−２’−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル）アクリル酸。
【０３７７】
（キット及び製品）
本明細書に記載の治療方法において使用するために、キット及び製品も本明細書に記載される。このようなキットは、バイアル、チューブ等の１以上の容器を形成するように区切られた運搬体、パッケージ、又は容器を備え、容器の各々は本明細書に記載の方法で用いられる別々の要素の１つを含む。適切な容器としては、例えば、ボトル、バイアル、注射器、及び試験管を含む。１つの実施形態において、容器は、ガラス又はプラスチックのような様々な材料から形成される。
【０３７８】
本明細書において提供される製品はパッケージ材料を含む。医薬品をパッケージする際に使用するパッケージ材料は、例えば、米国特許第５，３２３，９０７号、米国特許第５，０５２，５５８号、米国特許第５，０３３，２５２号を含む。製薬のパッケージ材料の例は、限定されないが、選択される製剤および意図される投与と処置の様式に適しているブリスターパック、瓶、チューブ、バッグ、容器、瓶および任意の包装材料を含む。本明細書において提供される化合物及び組成物の広範な製剤は、ＤＰ２受容体の拮抗作用によって効果を得る、任意の疾患、障害又は疾病に対する様々な処置として熟慮される。
【０３７９】
例えば、随意に本明細書に開示のような組成物中に、または別の薬剤と組み合わせて、容器は、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩（例えば化合物２）を含む。このようなキットは、識別についての記載若しくはラベル、又は本明細書中に記載の方法の使用に関する取扱説明書を備える。
【０３８０】
キットは、典型的には、内容物を列挙するラベル及び／又は使用のための指示、および使用のための指示を含む添付文書を含む。典型的には一連の取扱説明書も含まれる。
【０３８１】
１つの実施形態において、ラベルは容器の上にある、又は容器に付随する。１つの実施形態において、ラベルを形づくる文字、数字、又は他の表示が、容器それ自体に貼り付けられるか、成形されるか、または刻まれている場合は、ラベルは容器上にあり；ラベルが容器を保持する入れ物（ｒｅｃｅｐｔａｃｌｅ）又は運搬体（例えば、パッケージインサート）内に存在する場合、ラベルは容器に付随する。１つの実施形態において、ラベルは、内容物が特定の治療用途に用いられるべきものであるということを示すために用いられる。ラベルはまた、例えば、本明細書に記載の方法で、内容物を用いる使用法の指示を示すことも可能である。
【０３８２】
特定の実施形態において、医薬組成物は、本明細書で提供される化合物を含む１以上の単位剤形を含む、パックまたはディスペンサーデバイスで与えられる。パックは、例えば、ブリスターパックのように金属又はプラスチックホイルを含む。１つの実施形態においては、パックまたはディスペンサデバイスには投与のための指示が付随する。１つの実施形態において、パックまたはディスペンサはまた、製薬の製造、使用および販売を規制する政府機関によって規定された形態の容器により関係する通知が付けられ、その通知は、ヒトまたは動物の（ｖｅｔｅｒｉｎａｒｙ）投与のための薬物の形態に関する機関の認可を反映する。そのような通知は、例えば、薬物、または認可された生成物挿入物に対するアメリカ食品医薬品局によって認可されたラベル付けである。１つの実施形態において、適合可能な製薬の担体中に調剤された本明細書に提供される化合物を含む組成物はまた、適切な容器内に置かれ、示された疾病の処置のために標識化される。
【０３８３】
本明細書に使用されるように、本明細書に記載される薬学的に許容可能な塩（例えば溶液）を含む医薬組成物は、関係する及び／又は分離した塩の形態を含む医薬組成物を包含する。従って、例えば、化合物２の水溶液を含む本明細書に記載される医薬組成物は、ナトリウムカチオンの集まりおよび２−（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）メチル）−４−（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）フェノキシ）−４−メトキシフェニル）酢酸塩アニオンの集まりを含む組成物を包含する。
【実施例】
【０３８４】
本明細書に開示される方法を実行するための以下の成分、製剤、プロセスおよび手順は、上に記載されるそれらに相当する。下記の手順は、特に、化合物１、またはその薬学的に許容可能な塩及び／又は溶媒和物、およびそれらの薬物動態学的特性および薬力学的効果を含む製剤の例示的な、制限しない実施形態とともに記載する。ほんの一例として、米国特許出願第１２／４９７，３４３号に概説されるように、または本明細書に概説されるように、化合物１は随意に調製される。
【０３８５】
（実施例１：化合物１及び化合物１の塩（例えば化合物２）の合成）
（メチル２−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）アセテートの調製）
２Ｌの反応フラスコに、３００ｇの２−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）酢酸及び９００ｍＬのメタノールを入れた（Ｃｈａｒｇｅｄ）。反応溶液に、６．４ｍＬの濃硫酸を入れた。反応物を、還流で３．５時間加熱した。反応が完了すると、反応混合物を、〜６００ｇまで濃縮した。６００ｍＬのメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）を、フラスコに加え、〜６００ｇまで濃縮した。６００ｍＬのＭＴＢＥを、再びフラスコに加え、〜６００ｇまで濃縮した。その後、１．０ＬのＭＴＢＥを、フラスコに加え、７５０ｍＬの飽和した炭酸水素ナトリウム、水溶液で２回洗浄した。有機物を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。濾液を、油に濃縮し、一定重量まで真空下で乾燥した。２−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）酢酸メチルエステルの収量（３０１．８グラム；９３％；液体クロマトグラフィーによって測定されるような９９％の純度）。
【０３８６】
（メチル２−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）アセテートの精製）
油としての２２ｇのメチル２−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）アセテートを、１００ｍＬのヘキサン中の１１０ｇのシリカゲルへと充填した。メチル２−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）アセテートのすべてを移すために、５ｍＬのジクロロメタンを使用した。プラグを、５００ｍＬの９：１のヘキサン：酢酸エチルで溶出し、その後、２００ｍＬの８５：１５のヘキサン：酢酸エチルで溶出した。その後、生成物を収集し、４．５Ｌの８：２のヘキサン：酢酸エチルで溶出した。すべての画分を、薄層クロマトグラフィーによってモニタリングし（ＴＬＣ：１：１のヘキサン：酢酸エチル）、ＰＭＡ Ｆｒａｃｔｉｏｎｓを含む生成物において染色し、組み合わせ、油に濃縮し、高真空下で一定重量まで乾燥した。
【０３８７】
（工程１：メチル２−（３−（２−ホルミル−４−ニトロフェノキシ）−４−メトキシフェニル）アセテート（化合物Ａ）の調製）
１２Ｌの反応器に、１９９ｇの２−フルオロ−５−ニトロベンズアルデヒド、２３０．９ｇの２−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）酢酸メチルエステル、１．１５Ｌのジオキサン及び３２５．３ｇの炭酸カリウムを入れた。懸濁液を、撹拌し、７０℃で６時間加熱した。反応が完了すると、反応混合物を、５容量のジオキサンで希釈し、４０℃でろ過した。濾過ケーキを、暖かいジオキサンで２回洗浄した。濾液を、１：４の１ＮのＨＣｌ：水の最終ｐＨ＝２−３の１０容量の溶液にゆっくり入れた。その後、結果として生じた懸濁液をろ過し、濾過ケーキを、５容量の水で２回洗浄した。結果として生じた白色固形物を、４０℃で乾燥した。
【０３８８】
（工程２：メチル２−（３−（２−ヒドロキシメチル−４−ニトロフェノキシ）−４−メトキシフェニル）アセテート（化合物Ｂ）の調製）
５Ｌのフラスコに、３３３．８ｇの化合物Ａ、１．６７Ｌのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）及び１．６７Ｌのジオキサンを入れた。結果として生じた懸濁液に、２．７４ｇの水素化硼素ナトリウムを入れた。その後、懸濁液を、１０℃まで冷却し、２．７４ｇの水素化硼素ナトリウムを入れる前に、３０分間保持した。１０℃で３０分間撹拌し、その後、２．７４ｇの水素化硼素ナトリウムを入れた。１０℃で３０分間撹拌し、その後、２．７４ｇの水素化硼素ナトリウムを入れた。１０℃で６時間撹拌した。２．７４ｇの水素化硼素ナトリウムを入れ、反応混合物を室温で一晩撹拌した。ｐＨ＝２まで５１９ｍＬの１ＮのＨＣｌを入れることによって、反応をクエンチした。３．４７Ｌの酢酸エチル及び１．６２Ｌの水を入れた。層を分離し、有機物を１．６２Ｌの２５％の塩化ナトリウム、水溶液で洗浄した。層を分離し、有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥した。有機物を、温度＜４０℃での真空下でロトバプ上で乾燥するまで濃縮した。化合物Ｂを、オレンジ油を得るために高真空下でさらに乾燥した。（注：反応容量は、１０容量のＴＨＦ：ジオキサンから１４容量のＴＨＦ：ジオキサンまで増加されるべきであり、室温で反応を起こすべきである）。
【０３８９】
（工程３：メチル２−（３−（２−ブロモメチル−４−ニトロフェノキシ）−４−メトキシフェニル）アセテート（化合物Ｃ）の調製）
内部温度＜２５℃を維持したまま、３７７．２ｇの化合物Ｂ及び１．５０Ｌの１，２−ジメトキシエタンの溶液に、１５３．６ｍＬの三臭化リンをゆっくり入れた。付加が完了すると、反応混合物を、５０℃で３時間加熱した。それが完了すると、反応物を、室温まで冷却し、３．７７Ｌの水をゆっくり加えた。懸濁液を、少なくとも１時間撹拌し、ろ過した。固形物を、７５４ｍＬの水で２回洗浄した。未精製の３８５．５ｇの化合物Ｃを、７７０ｍＬのＭＴＢＥで粉砕し、２時間撹拌した。懸濁液をろ過し、固形物を一定重量まで４０℃で真空下で乾燥した。化合物Ｃの収量（３５５．１グラム；９０％；液体クロマトグラフィーによって９６％の純度）
【０３９０】
（工程４：メチル２−（３−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルチオメチル）−４−ニトロフェノキシ）−４−メトキシフェニル）アセテート（化合物Ｄ）の調製）
１２Ｌの反応器に、３５５ｇの化合物Ｃ、９７．４ｍＬの２−メチル−２−プロパンチオール、及び１．８ＬのＴＨＦを入れ、反応混合物を０℃まで冷却した。８．７ｇの水素化ナトリウムを入れ、＜１５℃で１０分間保持した。８．７ｇの水素化ナトリウムを入れ、＜１５℃で１０分間保持した。８．７ｇの水素化ナトリウムを入れ、＜１５℃で１０分間保持した。８．７ｇの水素化ナトリウムを入れ、＜１５℃で２時間保持した。４ｍＬの２−メチル−２−プロパンチオール及び１．５ｇの水素化ナトリウムを入れ、＜１５℃で２．５時間保持した。反応が完了すると、７．０Ｌの水をゆっくり加え、２２℃以下の内部温度を維持した。ろ過の前に、懸濁液を一晩撹拌させた。固形物を、１．０Ｌの水で２回洗浄した。固形物を、４０℃で真空下で一定重量まで乾燥した。化合物Ｄの収量（３６３グラム；１００％；液体クロマトグラフィーによって９５％の純度）。
【０３９１】
（工程５：メチル２−（３−（４−アミノ−２−（ｔｅｒｔ−ブチルチオメチル）フェノキシ）−４−メトキシフェニル）アセテート（化合物Ｅ）の調製）
１２Ｌのフラスコに、３５５ｇの化合物Ｄ、１．８Ｌのメタノール、５００ｍＬの１，１−ジメチルヒドラジン及び８９．５ｇのＤＡＲＣＯを入れ、６５℃まで懸濁液を加熱した。６．７５ｇの塩化第二鉄を入れ、１時間撹拌した。６．７５ｇの塩化第二鉄を入れ、１時間撹拌した。６．７５ｇの塩化第二鉄を入れ、１時間撹拌した。６．７５ｇの塩化第二鉄を入れ、７時間撹拌した。完了すると、反応物を室温まで冷却し、１パッドのセライトを介してろ過した。セライトを、１．０Ｌのメタノールで３回洗浄した。濾液を乾燥するまで濃縮し、濃い油を得た。油をさらに、一定重量まで真空下で乾燥した。化合物Ｅの収量（３８１グラム；１１６％；液体クロマトグラフィーによって９４％の純度）
【０３９２】
（工程６：メチル２−（３−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルチオメチル）−４−ピバルアミドフェノキシ）−４−メトキシフェニル）アセテート（化合物Ｆ）の調製）
５Ｌのフラスコに、３２９ｇの化合物Ｅ及び１．４Ｌのジクロロメタン（ＤＣＭ）を入れた。溶液に、１９９ｍＬのトリエチルアミンを入れ、１５℃まで冷却した。１５６ｍＬの塩化ピバロイルを入れ、４０℃まで加熱した。４０℃で１時間撹拌した。完了すると、反応混合物を０℃まで冷却し、１．６Ｌの水でクエンチした。８００ｍＬのＤＣＭを入れ、層を分離した。水層を、８００ｍＬのＤＣＭで再抽出した。組み合わせた有機物を、１．３Ｌの飽和した炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。有機物を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。濾液を、８８５ｇまで濃縮し、その後、６５０ｍＬのヘプタンを入れた。７００ｇまで濃縮し、６５０ｍＬのヘプタンを入れた。６００ｇまで濃縮し、２．１Ｌのヘプタンを入れ、混合物を１５時間撹拌した。１５時間後、大量の固形物が形成された。ヘプタンをデカントして除き、大きな固形物を、より小片へと分解した。２Ｌのヘプタンを入れ、５時間撹拌した。懸濁液をろ過し、固形物をヘプタンで洗浄した。固形物を、４０℃で真空下で一定重量まで乾燥した。化合物Ｆの収量（３４１．８グラム；８５％；液体クロマトグラフィーによって９０％の純度）。
【０３９３】
（工程７：２−（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）メチル）−４−（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）フェノキシ）−４−メトキシフェニル）酢酸（化合物１）の調製）
６６．４ｍＬの５０％の水酸化ナトリウム溶液を、２９９．３ｇの化合物Ｆ、１．２ＬのＴＨＦ、及び９００ｍＬのメタノールの溶液にゆっくり入れ、＜２５℃の内部温度を維持した。反応混合物を、室温で３時間撹拌した。２１５０ｇの反応混合物を、６００ｇまで濃縮し、２．２Ｌの水を入れた。水溶液を、９００ｍＬのＭＴＢＥで洗浄し、合計４回繰り返した。化合物１を含む水層に、９３０ｍＬのエタノールを入れ、溶液を１０℃まで冷却した。１０℃の内部温度を維持している間に、ｐＨ＝２−３になるまで３００ｍＬの４ＭのＨＣｌをゆっくり加えた。結果として生じた懸濁液をろ過する前に、油の懸濁液を、室温で５時間もの間撹拌させた。固形物を、６００ｍＬの水で２回洗浄し、高真空下で４０℃で７２時間乾燥し、一定重量を得た。化合物１の収量（２７９グラム；９６％；液体クロマトグラフィーによって９８．２％の純度）。（注：０．６８の相対保持時間を有する特定の不純物の形成を回避するために、５０％のＮａＯＨを加える間に、反応混合物は、＜１０℃まで冷却されるべきである。付加が完了すると、反応混合物は、室温で撹拌されるべきである）。
【０３９４】
（化合物１からの残留溶媒の除去）
４１０ｍＬの酢酸エチルを、８２．８ｇの化合物１に入れ、還流するまで懸濁液を加熱し、溶液を得た。濁った溶液が形成されるまで４１０ｍＬのヘプタンをゆっくり入れ、その後、透明な溶液が得られるまで、還流で加熱した。溶液を室温まで冷却させ、０℃までさらに冷却した。懸濁液をろ過し、最小量のヘプタンを移すために使用した。固形物を、４０℃で高真空下で一定重量まで乾燥した。固形物のＸＲＰＤは、化合物１のパターン１であることを示した。
【０３９５】
（工程８：２−（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）メチル）−４−（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）フェノキシ）−４−メトキシフェニル）酢酸ナトリウム塩（化合物２）の調製）
３Ｌのフラスコに、２７７．６ｇの化合物１、８３３ｍＬのメタノール及び４１６ｍＬのＴＨＦを入れた。結果として生じた溶液を、１０℃まで冷却し、２５．６ｍＬの５０％のＮａＯＨ（０．８０当量）をゆっくり加えた。ｐＨを測定する前に、室温で少なくとも１時間撹拌した。〜ｐＨ＝８．９の場合、反応は完了する。ｐＨ＝６．７を測定した。別の０．１０当量、３．１５ｍＬの５０％のＮａＯＨを入れ、４０分間撹拌した。ｐＨ＝６．８。別の０．０５当量、１．５８ｍＬの５０％のＮａＯＨを入れ、３０分間撹拌した。ｐＨ＝８．０。別の０．０１５当量、０．５０ｍＬの５０％のＮａＯＨを入れ、３０分間撹拌した。ｐＨ＝９．１２。反応は（０．９６５当量、５０％のＮａＯＨ）後に完了し、溶液を４５０ｇまで濃縮した。１．１ＬのＭＴＢＥを入れ、４００ｇまで濃縮した。１．１ＬのＭＴＢＥを入れ、５００ｇまで濃縮した。１．１ＬのＭＴＢＥを入れ、４００ｇまで濃縮した。１．６Ｌのヘプタンをゆっくり入れ、５時間撹拌した。固形物は沈殿せず、乾燥するまで粘着性の物質を濃縮した。３３１ｇの化合物２を、還流で２．６５ＬのＭＴＢＥ中に溶解した。溶液を１８６０ｇまで濃縮し、それを滴下で１９．８Ｌのヘプタンにゆっくり加えた。懸濁液を一晩撹拌した。結果として生じた懸濁液を、ろ過し、４０℃で一定重量まで乾燥した。化合物２の収量（２６２グラム；９０％；液体クロマトグラフィーによって９７％の純度）。
【０３９６】
（結晶性の２−（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）メチル）−４−（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）フェノキシ）−４−メトキシフェニル）酢酸ナトリウム塩（結晶性化合物２）の調製）
１２Ｌのフラスコに、２６０．６ｇの化合物２（非結晶）及び７８２ｍＬのアセトンを入れた。結果として生じた混合物を、４０℃まで加熱し、溶液を形成した。溶液に、１．３０Ｌのヘプタンをさらなる漏斗を介して３５分にわたってゆっくり入れた。透明な溶液が得られるまで、濁った混合物を還流するまで加熱した。溶液を室温まで冷却させ、７２時間撹拌した。懸濁液に２．６Ｌのヘプタンを入れ、２４時間撹拌を継続した。懸濁液をろ過し、固形物を１．０Ｌのヘプタンで洗浄した。分離した固形物を、６０℃で高真空下で２４時間乾燥した。残留溶媒のデータは、高レベルのアセトンを示した。分離した化合物２を、６０℃で高真空下で１２日間さらに乾燥した。化合物２の収量（２４２．５グラム；９３％；液体クロマトグラフィーによって９６．８％の純度）。
【０３９７】
（化合物１の塩）
塩形成実験を、５つの塩基を使用して、３つの溶媒（ＴＨＦ、ＩＰＡ及びＡＣＮ）中で実行した。使用される実験手順は次のとおりであった：２ｃｍ３のバイアルへ５０ｍｇの化合物１（遊離酸）を計って加え、１０容量（５００μｌ）のＴＨＦ、ＩＰＡ又はＡＣＮを加え、均質の溶液を得た。周囲温度で（Ａｔ ａｍｂｉｅｎｔ）、１当量の塩基の適切な水溶液を、各々のバイアル中に加えた。沈殿物が得られなかった場合、透明な溶液を４℃まで冷却し、周囲温度でのゆっくりした蒸発前に、サンプルを、−２０℃までさらに冷却した。懸濁液を、８日間、ＲＴから５０℃までの一連の加熱／冷却のサイクル（８時間のサイクル）にさらした。
【０３９８】
化合物１のカリウム塩を形成するために、ＫＯＨを使用した。
【０３９９】
化合物１のナトリウム塩を形成するために、ＮａＯＨを使用した。
【０４００】
化合物１のＬ−アルギニン塩を形成するために、Ｌ−アルギニンを使用した。
【０４０１】
化合物１のＬ−リジン塩を形成するために、Ｌ−リジンを使用した。
【０４０２】
化合物１のＮ−メチルグルカミン塩を形成するために、Ｎ−メチルグルカミンを使用した。
【０４０３】
成熟（ｍａｔｕｒａｔｉｏｎ）と冷却の後に、結晶性の塩は得られなかった。ＫＯＨ及びＮａＯＨを含むサンプルからろ過された固形物は、５日間の成熟後に非結晶性であった。ＲＴでの溶媒蒸発後に、ガラス質の物質のみが得られ、サンプルのいずれかに対する偏光下で、結晶の徴候は観察されなかった。
【０４０４】
（実施例２：化合物１及び化合物２の結晶研究）
多形体、溶媒和物及び水和物を結晶化する及び／又は形成するための、化合物１及び化合物２の性質の検査を、以下のように、様々な手順を使用して実行した：部分的に結晶性の化合物１（パターン１）及び非結晶性の化合物２を、以下の実験において（１４までの溶媒中で）使用した：
− ＲＴから５０℃までの成熟サイクル。
− ＲＴから４℃まで、その後、−２０℃までの濃縮溶液の冷却。
− ＲＴでの濃縮溶液からの溶媒蒸発。
【０４０５】
（化合物１）
以下の実験手順を、全体にわたって使用した。２ｃｍ３のバイアルに２５〜３０ｍｇの化合物１（パターン１）を計って加え、適切な量の溶媒を加えた［ＤＣＭ（５容量）、クロロベンゼン（２０容量）、トルエン（２０容量）、アニソール（２０容量）、ヘプタン（２０容量）、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２０容量）、酢酸エチル（１０容量）、アセトン（５容量）、エタノール（５容量）、メタノール（５容量）、アセトニトリル（１０容量）、テトラヒドロフラン（５容量）、水（２０容量）、ニトロメタン（２０容量）］。周囲温度で振とうすることで、ＤＣＭ、アセトン、エタノール、メタノール及びテトラヒドロフランを含むサンプル中を除いて、懸濁液を得た。その後、８日間、５ＲＴから５０℃までの一連の加熱／冷却のサイクル（８時間のサイクル）に懸濁液をさらし、５日後に、ろ過された固形物の中間のＸＲＰＤ分析を行った。周囲温度で得られたすべての透明な溶液を、沈殿物が得られなかった場合に、蒸発させる前に４℃まで冷却した。
【０４０６】
酢酸エチル、アセトン、及びニトロメタン中の溶媒蒸発の後に回収された固形物から、ＸＲＰＤのパターン１も得た。
【０４０７】
クロロベンゼン、トルエン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、及び水中の５日間の成熟の後に、ＸＲＰＤのパターン２を記録した。
【０４０８】
エタノール及びメタノール中の４℃での５日間の保存の後に、ＸＲＰＤのパターン３を得た。
【０４０９】
８日間の成熟の後のクロロベンゼン又は４℃での５日間の保存の後のＤＣＭ中の、４℃での成熟及び冷却の後に、ＸＲＰＤのパターン４を記録した。
【０４１０】
（化合物２）
別の一連の実験を、以下の手順を使用して、クラス２及び３の溶媒における同じ範囲内で化合物２の非結晶性の物質とともに行った。２ｃｍ３のバイアルへ２５〜３０ｍｇの非結晶性の化合物２を計って加え、適切な溶媒を加えた：ＤＣＭ（５容量）、クロロベンゼン（５容量）、トルエン（５容量）、アニソール（５容量）、ヘプタン（２０容量）、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（５容量）、酢酸エチル（５容量）、アセトン（５容量）、エタノール（５容量）、メタノール（５容量）、アセトニトリル（５容量）、テトラヒドロフラン（５容量）、水（５容量）、ニトロメタン（５容量）。
【０４１１】
周囲温度で振とうすることで、ヘプタン（化合物２の溶解はない）を含むサンプル中を除いて、均質の溶液を得た：このサンプルを、その後、５日間にわたって、ＲＴから５０℃までの一連の加熱／冷却のサイクル（８時間のサイクル）にさらした。透明な溶液をすべて４℃まで冷却した。沈殿物が得られなかった場合、周囲温度でゆっくり蒸発させる前に、サンプルを−２０℃までさらに冷却した。
【０４１２】
化合物２を、ほぼすべての最も一般的なクラス２及び３の溶媒（ヘプタンは例外である）に関して、周囲温度での５容量中に完全に溶解した。この溶媒化合物２は、５０℃での２０容量中に溶解されず、５日間の成熟サイクルの後に非結晶性の物質として懸濁液中に残存した。非結晶性のゴム及び結晶性の物質の混合物を、アセトン及びメタノールを含むサンプルの蒸発の後に得た。これらのサンプルは、偏光下で複屈折を示し、アセトンの蒸発の後に得られた固形物上に記録されたＸ線ディフラクトグラム（ｄｉｆｆｒａｃｔｏｇｒａｍ）上で、わずかな結晶度が検出された：ナトリウム塩のパターン１。蒸発の後、これらのサンプルの非結晶性の部分を結晶化させるために、（抗溶媒として）０．５ｍＬのヘプタンの付加によるＲＴでの撹拌の下で、これらの２つのサンプルを成熟にさらした。１２時間後、固形物を真空下でろ過し、ＸＲＰＤ分析は、結晶度の著しい増加を伴う同じ結晶特性（ナトリウム塩のパターン１）を示した。
【０４１３】
化合物２のパターン１も、以下の方法の１つによって非結晶性の化合物２から得られる：
− クロロベンゼン及びＥｔＯＡｃ／ヘプタンの混合物中の成熟（ＲＴ−５０℃／８時間のサイクル）の後；
− ２５℃でのＧＶＳ；
− ４０℃／７５％Ｒ．Ｈでの保存；
− アセトン及びメタノール中のＲＴでのゆっくりした蒸発及びその後の１２時間のヘプタンでの成熟。
【０４１４】
（実施例３：Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ））
Ｘ線粉末回折パターンを、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＸＳ／Ｓｉｅｍｅｎｓ Ｄ５０００又はＢｒｕｋｅｒ ＡＸＳ Ｃ２ ＧＡＤＤＳ又はＢｒｕｋｅｒ ＡＸＳ Ｄ８ Ａｄｖａｎｃｅ回折計上で収集した。
【０４１５】
（Ｂｒｕｋｅｒ Ａｘ／Ｓｉｅｍｅｎｓ Ｄ５０００）
Ｘ線粉末回折パターンを、Ｃｕ Ｋａ放射（４０ｋＶ、４０ｍＡ）、θ−θゴニオメーター、Ｖ２０及び受信スリットの拡散、グラファイト二次モノクロメーター（ｇｒａｐｈｉｔｅ  ｓｅｃｏｎｄａｒｙ  ｍｏｎｏｃｈｒｏｍａｔｏｒ）及びシンチレーション計数器を使用するＳｉｅｍｅｎｓ Ｄ５０００回折計上で収集した。機器の性能は、保証されたコレンダム標準（ＮＩＳＴ  １９７６）を使用して検査される。データ収集に使用したソフトウェアは、Ｄｉｆｆｒａｃ Ｐｌｕｓ ＸＲＤ Ｃｏｍｍａｎｄｅｒ ｖ２．３．１であり、データを、Ｄｉｆｆｒａｃ Ｐｌｕｓ ＥＶＡ ｖ １１０．０．２又はｖ １３．０．０．２を使用して分析し、提示した。
【０４１６】
（周囲条件）
周囲条件下で実行したサンプルを、粉末を使用して、平面プレートの試料として調製した。約１０ｍｇのサンプルを、磨き上げた、０バックグラウンド（５１０）シリコンウェーハへと切断された腔にそっと詰めた。サンプルを、分析の間にそれ自体の平面において回転させた。データ収集の詳細は次のとおりである：
・ 角度範囲：２〜４２°２θ
・ ステップサイズ：０．０５°２θ
・ 収集時間：一工程当たり４秒（４ｓ．ｓｔｅｐ−１）
【０４１７】
（Ｂｒｕｋｅｒ Ａｘ Ｃ２ ＧＡＤＤＳ）
Ｘ線粉末回折パターンを、Ｃｕ Ｋα放射（４０ｋＶ、４０ｍＡ）、自動化したＸＹＺステージ、自動サンプル配置に関するレーザービデオ顕微鏡及びＨｉＳｔａｒ ２次元領域検出器を使用するＢｒｕｋｅｒ ＡＸＳ Ｃ２ ＧＡＤＤＳ回折計上で収集した。Ｘ線光学は、０．３ｍｍのピンホールコリメーターと連結された単一のＧｏｅｂｅｌ多層ミラーから成る。ビーム発散、すなわちサンプル上のＸ線ビームの有効径は、約４ｍｍであった。θ−θの連続的な走査方式を、サンプルとともに利用し、２０ｃｍの検出器距離によって３．２°〜２９．７°の有効な２θ範囲を得た。典型的に、サンプルは、１２０秒間Ｘ線ビームにさらされる。データ収集に使用したソフトウェアは、ＷＮＴ  ４．１．１６用のＧＡＤＤＳであり、データを、Ｄｉｆｆｒａｃ Ｐｌｕｓ  ＥＶＡ ｖ ９．０．０．２又はｖ １３．０．０．２を使用して分析し、提示した。
【０４１８】
（周囲条件）
周囲条件下で実行したサンプルを、粉砕なしで受け取られるとき（ａｓ  ｒｅｃｅｉｖｅｄ）、粉末を使用して、平面プレートの試料として調製した。約１〜２ｍｇのサンプルを、スライドガラス上で軽く押さえ、平面を得た。
【０４１９】
（Ｂｒｕｋｅｒ Ａｘ Ｄ８ Ａｄｖａｎｃｅ）
Ｘ線粉末回折パターンを、Ｃｕ Ｋａ放射（４０ｋＶ、４０ｍＡ）、θ−２θゴニオメーター、及びＶ４の拡散及び受信スリット、Ｇｅモノクロメーター及びＬｙｎｘｅｙ検出器を使用して、Ｂｒｕｋｅｒ Ｄ８回折計上で収集した。機器の性能は、保証されたコレンダム標準（ＮＩＳＴ  １９７６）を使用して検査される。データ収集に使用したソフトウェアは、Ｄｉｆｆｒａｃ Ｐｌｕｓ ＸＲＤ Ｃｏｍｍａｎｄｅｒ ｖ２．５．０であり、データを、Ｄｉｆｆｒａｃ ＰｌｕｓＥＶＡ ｖ １１０．０．２又はｖ １３．０．０．２を使用して分析し、提示した。サンプルを、粉末を使用して、平面プレートの試料として周囲条件下で実行した。約１０ｍｇのサンプルを、磨き上げた、０バックグラウンド（５１０）シリコンウェーハへと切断された腔にそっと詰めた。サンプルを、分析の間にそれ自体の平面において回転させた。データ収集の詳細は、次のとおりである：
・ 角度範囲：２〜４２°２θ
・ ステップサイズ：０．０５°２θ
・ 収集時間：一工程当たり０．５秒（０．５ｓ．ｓｔｅｐ−１）
【０４２０】
（非結晶性の化合物２に関するＸＲＰＤ）
図１は、非結晶性の化合物２のＸＲＰＤを示す。
【０４２１】
（結晶性化合物２のパターン１に関するＸＲＰＤ（２５℃でのＧＶＳ後））
パターン１に関するＸ線粉末回折パターンを、図２に示し、特性ピークを表１に示した。
【０４２２】
【表１】
2013516475.tif 000012
【０４２３】
（パターン１の遊離酸に関するＸＲＰＤ）
化合物１のパターン１に関するＸ線粉末回折パターンを、図４に示し、特性ピークを表２に示した。
【０４２４】
【表２】
2013516475.tif 000013
【０４２５】
（（水からの）パターン２遊離酸に関するＸＲＰＤ）
化合物１のパターン２に関するＸ線粉末回折パターンを、図５に示し、特性ピークを表３に示した。
【０４２６】
【表３】
2013516475.tif 000014
【０４２７】
（（メタノールからの）パターン３遊離酸に関するＸＲＰＤ）
化合物１のパターン３に関するＸ線粉末回折パターンを、図６に示し、特性ピークを表４に示した。
【０４２８】
【表４】
2013516475.tif 000015
【０４２９】
（（クロロベンゼンからの）パターン４遊離酸に関するＸＲＰＤ）
化合物１のパターン４に関するＸ線粉末回折パターンを、図７に示し、特性ピークを表５に示した。
【０４３０】
【表５】
2013516475.tif 000016
【０４３１】
（例４：示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）及び熱重量分析（ＴＧＡ））
ＤＳＣデータを、５０位置の自動サンプラーを備えた、Ｍｅｔｔｌｅｒ  ＤＳＣ  ８２３ｅ上で収集した。該機器を、保証された（ｃｅｒｔｉｆｉｅｄ）インジウムを使用して、エネルギー及び温度に関して較正した。ピンで穴をあけたアルミニウムパンにおいて、典型的に０．５〜１．５ｍｇの各サンプルを、１０℃／分で２５℃から３００℃まで加熱した。５０ｍｌ／分での窒素パージを、サンプル上で維持した。機器の制御及びデータ解析のソフトウェアは、ＳＴＡＲｅ  ｖ９．１０であった。
【０４３２】
ＴＧＡデータを、３４位置の自動サンプラーを備えた、Ｍｅｔｔｌｅｒ  ＴＧＡ／ＳＤＴＡ  ８５１ｅ上で収集した。該機器を、保証されたインジウムを使用して、温度較正した。典型的に３〜１０ｍｇの各サンプルを、あらかじめ量られたアルミニウムるつぼに充填し、１０℃／分で周囲温度から３５０℃まで加熱した。５０ｍｌ／分での窒素パージを、サンプル上で維持した。機器の制御及びデータ解析のソフトウェアは、ＳＴＡＲｅ  ｖ９．１０であった。
【０４３３】
（非結晶性の化合物２）
１つの質量損失を、残留溶媒の存在に関係して４．４５％のｗ／ｗで記録した。可能なガラス転移を、１０９℃（中間点）で記された。
【０４３４】
（結晶性化合物２のパターン１（２５℃でのＧＶＳ後））
ＤＳＣにおいて、吸熱ピークを、約７０．４５℃、１２２．２６℃、及び１３８．０６℃で観察した。
【０４３５】
４０℃／７５％Ｒ．Ｈ．での保存の１週間後の非結晶性の化合物２のサンプルに関して行われたＴＧＡ−ＤＳＣは、３１．８℃でのＤＳＣにおける脱溶媒ピークに関係して５．５７％ｗ／ｗで質量損失を示した。溶解を１３０．１℃で記録し、分解が〜２６０℃から生じた。
【０４３６】
（パターン１遊離酸）
２つの質量損失を、３２．７℃及び７７．８℃（開始）で記録されたＤＳＣにおける２つの吸熱事象に関係する１．５１及び６．９１％ｗ／ｗでＴＧＡにおいて観察し、これは、脱溶媒現象に相当し得た。第３の吸熱を、生成物の溶解に相当する１３６．４℃（開始）で記録した。分解が、〜２６０℃から生じた。
【０４３７】
（パターン２遊離酸）
２．６１％ｗ／ｗの質量損失を、１３８．７℃（開始）でのＤＳＣにおける広範囲の脱溶媒ピークに関係してトルエンから得られたサンプルから記録した。
【０４３８】
２．５６％ｗ／ｗの質量損失を、５２．１℃（開始）でのＤＳＣにおいて測定された脱溶媒ピークに関係して水から得られたサンプルから記録した。溶解に関係する第２の吸熱を、１３９．２℃（開始）で記録した。分解が、〜２６０℃から生じた。
【０４３９】
（（メタノールからの）パターン３遊離酸）
１．９５％のｗ／ｗの質量損失を、３８．９℃（開始）でのＤＳＣにおける吸熱ピークに関係してメタノールから得られたサンプルから記録した。溶解に関係する第２の吸熱を、１４７．３℃で記録した。分解が、〜２６０℃から生じた。
【０４４０】
メタノールから得られたサンプルを、真空オーブン中で８０℃で乾燥した。２時間後、サンプルを、ＴＧＡ／ＤＳＣによって分析した。質量損失を、ＤＳＣにおける弱い吸熱事象に関係してＴＧＡにおける１．１％ｗ／ｗで記録した。溶解に関係する第２の吸熱を、１４８．５℃（開始）で記録した。分解が、〜２６０℃から生じた。
【０４４１】
（実施例５：重量蒸気吸着（ＧＶＳ））
等温収着曲線を、ＳＭＳ  ＤＶＳ  Ｉｎｔｒｉｎｓｉｃの水分収着分析器を使用して獲得し、ＳＭＳ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  Ｓｕｉｔｅソフトウェアによって制御した。サンプル温度を、機器の制御によって２５℃で維持した。２００ｍｌ／分の合計流量で、乾燥した及び湿った窒素の流れを混合することによって、湿度を制御した。相対湿度を、サンプルの近くにある、較正したＲｏｔｒｏｎｉｃプローブ（Ｒｏｔｒｏｎｉｃ  ｐｒｏｂｅ）（１．０〜１００％ＲＨの動作範囲）によって測定した。重量変化、％ＲＨに応じたサンプルの（質量緩和）を、微量天秤（精度±０．００５ｍｇ）によって常に監視した。典型的に５〜２０ｍｇのサンプルを、周囲条件下で、風袋に入れたメッシュステンレス鋼のバスケットに置いた。４０％ＲＨ及び２５℃（典型的な室内条件）で、サンプルをロードし、アンロードした（ｌｏａｄｅｄ  ａｎｄ  ｕｎｌｏａｄｅｄ）。以下に概説されるように、水分等温収着曲線を実行した（２回の走査は１つの完全なサイクルを与える）。標準等温線を、０．５〜９０％ＲＨの範囲にわたって１０％ＲＨの間隔で２５℃で実行した。
【０４４２】
【表６】
2013516475.tif 000017
【０４４３】
（化合物１のパターン１）
質量変化は、０〜９０％Ｒ．Ｈ．の間で１２％ｗ／ｗを超えた（この吸収が、どれだけ物質の結晶性の部分に関係するかは知られていない）。物質は吸湿性である。ＧＶＳ分析の後に、ＸＲＰＤにおいて著しい変化は観察されなかった。
【０４４４】
（非結晶性の化合物２）
サンプルは潮解した（質量変化＞８０％Ｒ．Ｈ．での３０％）。第１の吸着／脱着曲線間の交差は結晶化現象によるものであった。結晶性固体を、ＧＶＳ後のＸＲＰＤによって観察した（ナトリウム塩のパターン１）。
【０４４５】
（実施例６：熱力学水溶解度）
水溶解度を、水中で十分な化合物を懸濁することによって測定し、化合物の親の遊離型（ｐａｒｅｎｔ  ｆｒｅｅ−ｆｏｒｍ）の≧２０ｍｇ／ｍｌの最大終末濃度を与えた。懸濁液を、２５℃で２４時間平衡化し、その後、ｐＨを測定した。その後、別段の定めのない限り、懸濁液をガラス線維Ｃフィルターを介して９６のウェルプレートへろ過した。その後、濾液を１０１倍で希釈した。定量は、ＤＭＳＯ中の約０．２５ｍｇ／ｍｌの標準溶液に関するＨＰＬＣによるものであった。異なる容量の標準の、希釈された、及び無希釈のサンプル溶液を注入した。溶解度を、標準注入における主要なピークと同じ保持時間に見出されるピークの統合によって測定されるピーク面積を使用して計算した。
【０４４６】
【表７】
2013516475.tif 000018
【０４４７】
ダイオードアレイ検出器を備え、ＣｈｅｍＳｔａｔｉｏｎソフトウェア ｖＢ．０２．０１−ＳＲ１を使用して、Ａｇｉｌｅｎｔ ＨＰ１１００シリーズシステム上で、分析を行った。
【０４４８】
【表８】
2013516475.tif 000019
【０４４９】
遊離塩基及びナトリウム塩の両方に関して、溶解度は、ｐＨ４におけるよりもｐＨ１．５の緩衝液においてより高く、これは、カルボキシル基のみを有する化合物に関して通常ではなかったことが留意された。しかしながら、予想される０．７の塩基性のｐＫａ（これは我々の測定可能な範囲を下回る）を有するアミド基があり、これは、より高い溶解度が見られることを説明し得る。
【０４５０】
ｐＨ７．４の緩衝液中のナトリウム塩の溶解度に関して、溶液が我々の標準フィルタープレートを通り抜けなかったために、飽和した溶液が遠心分離にかけられなければならなかった。
【０４５１】
化合物１のパターン１：水６．２ｍｇ／ｍＬ中の熱力学的溶解度（ろ過されていない溶液のｐＨ：７．９２）。
【０４５２】
非結晶性の化合物２：水中の熱力学的溶解度＞２０ｍｇ／ｍＬ（ろ過されていない溶液のｐＨ：８．１８）。
【０４５３】
（実施例７：化学的純度測定）
ダイオードアレイ検出器を備え、ＣｈｅｍＳｔａｔｉｏｎソフトウェア ｖＢ．０２．０１−ＳＲ１を使用して、Ａｇｉｌｅｎｔ ＨＰ１１００シリーズシステム上で、ＨＰＬＣによって純度分析を行った。
【０４５４】
【表９】
2013516475.tif 000020
【０４５５】
化合物１及び化合物２のサンプルは、純度９０％より高いことがわかった。幾つかの実施形態において、化合物１のサンプルは、純度９５％より高い、純度９６％より高い、純度９７％より高い、純度９８％より高い、純度９９％より高いことがわかった。幾つかの実施形態において、化合物２のサンプルは、純度９４％より高い、純度９５％より高い、純度９６％より高い、純度９７％より高い、純度９８％より高い、純度９９％より高いことがわかった。
【０４５６】
幾つかの実施形態において、化合物２のサンプルは、以下の化合物の検知可能な量の少なくとも１つを含む：
【０４５７】
【化１０】
2013516475.tif 000021
【０４５８】
（残留溶媒）
ＡＰＩに存在し得る合成に使用される微量の溶媒を検出するために、残留溶媒に関する試験を実行する。水素炎イオン化検出器（ＦＩＤ）を備えたガスクロマトグラフを使用して、ヘッドスペース又は直接注入の分析を介して、分析を行う。合成に使用される残留溶媒はすべて、この方法によって検出することができる。
【０４５９】
検出され得る残留溶媒は、アセトン、エタノール、メタノール、ジクロロメタン、メチル‐ｔｅｒｔ‐ブチル‐エーテル（ＭＴＢＥ）、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ヘプタン、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）を含む。
【０４６０】
【表１０】
2013516475.tif 000022
【０４６１】
（実施例８：（鉛としての）重金属）
この試験を、ＵＳＰ＜２３１＞Ｍｅｔｈｏｄ ＩＩに従って行う。
【０４６２】
（医薬組成物）
化合物１を含み、その薬学的に許容可能な塩（例えば化合物２）及び／又は薬学的に許容可能な溶媒和物を含む、医薬組成物は、様々な形態を含む。１つの態様において、医薬組成物は、経口投与の形態である。幾つかの実施形態において、経口投与の形態を、経口溶液、経口懸濁液、錠剤、丸剤またはカプセル剤として調剤する。
【０４６３】
（実施例９：経口溶液）
１つの態様において、経口溶液の形態における経口医薬組成物を、以下に概説されるように調製する。
【０４６４】
経口溶液を、２０ｍｇ／ｍＬの化合物２で調製した。
【０４６５】
（経口溶液Ａ：）
１つの実施形態において、経口医薬組成物を、以下の成分によって調製する：
− ２０ｍｇ／ｍＬの化合物２
− 水溶性の１０ｍＭのＮａ２ＣＯ３
− ２０％のプロピレングリコール
【０４６６】
（経口溶液Ｂ：）
１つの実施形態において、経口医薬組成物を、以下の成分によって調製する：
− ２０ｍｇ／ｍＬの化合物２
− 水溶性の１０ｍＭのＮａ２ＣＯ３
− ２０％のプロピレングリコール
− ２％のＴｗｅｅｎ８０
【０４６７】
（経口溶液Ｃ：）
１つの実施形態において、経口医薬組成物を、以下の成分によって調製する：
− ２０ｍｇ／ｍＬの化合物２
− ０．５％のメトセル水溶液
【０４６８】
上に記載される化合物２の経口溶液に関する製造プロセスは、以下のとおりである：（もし存在するならば）必要とされる量の炭酸ナトリウムを量り、容器に移す。必要とされる量の水を加え、１０ｍＭの溶液を作り、溶解されるまで混合する。（もし存在するならば）必要とされる量のプロピレングリコール及びＴｗｅｅｎ８０を量り、これを溶液に加え、均質になるまで混合する。必要とされる量の化合物２を量り、溶液にゆっくり加える。すべての化合物２が溶解されるまで混合する（もし必要ならば、超音波処理するか、温めるか、又は撹拌する）。
【０４６９】
（実施例１０：カプセル製剤）
（即時放出カプセル剤）
１つの実施形態において、ヒトへの投与のための化合物２のカプセル製剤を、以下の成分によって調製する：
【０４７０】
【表１１】
2013516475.tif 000023
【０４７１】
（臨床研究目的のために）一致するプラセボカプセル（Ｍａｔｃｈｉｎｇ  Ｐｌａｃｅｂｏ  Ｃａｐｓｕｌｅｓ）を、以下の成分によって調製する：
【０４７２】
【表１２】
2013516475.tif 000024
【０４７３】
カプセルにおいて化合物２を調製するプロセス（これは、プラセボカプセルの調製に対するものと同様である）は、以下のとおりである：必要とされる量の化合物２を量り、適切なサイズのカプセルへ加え、カプセルを閉じる。例えば、１つの実施形態において、５ｍｇの化合物２を、サイズ４のカプセルに入れる。１つの実施形態において、５０ｍｇの化合物２を、サイズ４のカプセルに入れる。１つの実施形態において、５０ｍｇの化合物２を、サイズ１のカプセルに入れる。１つの実施形態において、２００ｍｇの化合物２を、サイズ１のカプセルに入れる。
【０４７４】
幾つかの実施形態において、カプセルを、２５℃で４８時間までの間保存する。
【０４７５】
上に記載されるカプセル製剤及び上に記載される経口溶液を投与されたラット及びイヌにおいて、異なる経口製剤間でバイオアベイラビリティーの有意差は観察されなかった。
【０４７６】
（腸溶コーティングカプセル）
（カプセル調製）
カプセル（サイズ１，白色不透明のＶ−ｃａｐｓ（ＨＰＭＣ），Ｃａｐｓｕｇｅｌによって製造された，Ｌｏｔ ９００８３３６１）を使用し、化合物２（パターン１）を、（約５８．５ｍｇと約６４．５ｍｇの化合物２の間で）各カプセルに入れた。各カプセルに対する本体とキャップの間の接合部を、手でゼラチンにより結合した。
【０４７７】
３つの腸溶コーティングカプセルを、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００−５５（ｐＨ５．５）、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００（ｐＨ６．０）、及びＥｕｄｒａｇｉｔ Ｓ１００（ｐＨ７．０）を使用して調製した。
【０４７８】
（ポリマー調製）
３つの腸溶コーティングポリマーの各々のための段階的な手順を、以下にリストする。
（Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００−５５（ｐＨ５．５））
【０４７９】
【表１３】
2013516475.tif 000025
分散液を調製するために、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００−５５を、水へゆっくり加え、約５分間撹拌した。粉末が完全に湿ったことを確認し、塊になること及び泡の形成を回避した。
【０４８０】
１ＮのＮａＯＨを懸濁液に加え、分散液を作るために約３０分間撹拌した。
【０４８１】
【表１４】
2013516475.tif 000026
【０４８２】
高せん断ミキサーを使用して、水中のタルク及びクエン酸トリエチルを１０分間均質化し、賦形剤の懸濁液を作った。７滴のシメチコンを加えた。
【０４８３】
賦形剤の懸濁液をＥｕｄｒａｇｉｔ分散液へゆっくり注いだ。
（Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００（ｐＨ６．０））
【０４８４】
【表１５】
2013516475.tif 000027
【０４８５】
Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００を２／３の水へゆっくり加え、約５分間撹拌した。粉末が完全に湿ったことを確認し、塊になること及び泡の形成を回避した。撹拌しながら１ＮのＮＨ４ＯＨを懸濁液へゆっくり加え、約６０分間撹拌した。撹拌しながらクエン酸トリエチルを懸濁液へ加え、約６０分間撹拌した。高せん断ミキサーによってタルクを残りの１／３の水によって約１０分間均質化させた。１１滴のシメチコンを加えた。タルク懸濁液を分散液へ注ぎ、その後、一晩撹拌した。
（Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｓ１００（ｐＨ７．０））
【０４８６】
【表１６】
2013516475.tif 000028
【０４８７】
Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｓ１００を２／３の水へゆっくり加え、約５分間撹拌した。粉末が完全に湿ったことを確認し、塊になること及び泡の形成を回避した。撹拌しながら１ＮのＮＨ４ＯＨを懸濁液へゆっくり加え、約６０分間撹拌した。撹拌しながらクエン酸トリエチルを懸濁液へ加え、約６０分間撹拌した。高せん断ミキサーによってタルクを残りの１／３の水によって約１０分間均質化させた。１１滴のシメチコンを加えた。撹拌しながらタルク懸濁液を分散液へ注いだ。
【０４８８】
（腸溶コーティングのプロセス）
腸溶コーティングのプロセスを、Ｆｌｕｉｄ Ａｉｒ Ｆｌｕｉｄ Ｂｅｄ造粒機において行った。Ｗｕｒｓｔｅｒ（下部スプレー）セットアップを利用した。ポリマーを造粒機へ注入し、コーティングを施した。最終的なコーティングのパーセンテージは、各ポリマーに対して約１０重量％であった。Ｓｐｒａｙ Ａｉｒに対する調節を、プロセスの間に総容量の観察から行った。最小の総容量を維持するために、活性カプセルに加えて、プラセボカプセルを作った。
【０４８９】
【表１７】
2013516475.tif 000029
【０４９０】
（分析的検査）
３つの腸溶コーティングの各々からの代表的なサンプルを、ＳＧＦ（マイナス酵素）に２時間さらした。その後、カプセルを取り除き、高いｐＨ緩衝液に入れ、崩壊回数を記録した。
【０４９１】
【表１８】
2013516475.tif 000030
【０４９２】
（実施例１１：局所的投薬研究）
絶食状態の（約２００から約３００グラムの体重の）オスのＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットは、十二指腸、空腸、又は回腸において化合物２の溶液（５％のメトセル）の単回注入を受けた。これを、化合物２の同じ製剤のＰＯ投与と比較した。すべてのラットを、１０ｍｇ／ｋｇで投薬した。
【０４９３】
局所的投薬研究の結果を、表１１に示す。
【０４９４】
【表１９】
2013516475.tif 000031
【０４９５】
表１１に示される結果は、化合物２が空腸において優先的に吸収されることを実証する。
【０４９６】
別々の研究において、本明細書に記載されるように、オスのビーグル犬にカプセル製剤を投薬した。結果を以下に示す。
【０４９７】
【表２０】
2013516475.tif 000032
【０４９８】
Ｌ１００−５５でコーティングしたカプセル剤に関して結果を提示するが、３つの腸溶コーティングカプセルはすべて比較可能な結果を提供した。
【０４９９】
（実施例１２：代謝経路の識別）
化合物１の代謝プロフィールを、次のものを使用して調べた：（１）オスのＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット、オスのビーグル犬、及びヒトの肝臓ミクロソーム；（２）ラット及びヒトの肝細胞；（３）オスのＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットから収集した胆液；及び（４）投薬後のラット及びイヌの血漿。
【０５００】
（物質）
オスのＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット、オスのビーグル犬、及び混合したプールのヒトの肝臓ミクロソームを、Ｘｅｎｏｔｅｃｈ（Ｋａｎｓａｓ  Ｃｉｔｙ，ＭＯ）から購入した。ラット及びヒトの肝細胞及びＩｎＶｉｔｒｏＧＲＯ ＨＩ培地を、Ｉｎ Ｖｉｔｒｏ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，ＭＤ）から購入した。
【０５０１】
（ミクロソーム）
定性的な代謝プロフィールを測定するために、３０μＭの化合物１を、ラット、イヌ、又はヒトの肝臓ミクロソーム（１ｍｇ／ｍＬ）で好気的にインキュベートした。インキュベーションを、ｐＨ７．４、３７℃でリン酸緩衝液中で実行し、その反応は、β−ＮＡＤＰＨ及びＵＤＰＧＡ（それぞれ、１ｍＭ及び３ｍＭの終末濃度）を加えることによって開始した。反応は、６０分後、１．５％の酢酸を含む等しい量のアセトニトリルを加えることによって終了した。サンプルを遠心分離にかけ、上清をＬＣ／ＭＳ分析のために移した。
【０５０２】
（肝細胞）
ラット、イヌ又はヒトの肝細胞を、供給者の指示に従って解凍した。トリパンブルーの方法を使用して細胞を数え、その後、ＫＢ培地で１×１０６の生細胞／ｍｌに希釈した。化合物１を３０μＭで試験し、ラット肝細胞において２時間までおよびヒト肝細胞において４時間まで３７℃でインキュベートした。新鮮なヒトの肝細胞は、独身男性のドナーロットＨｕ０７７８（ＣｅｌｌｓＤｉｒｅｃｔ，Ｒａｌｅｉｇｈ，ＮＣ）からのものであった。反応は、１．５％の酢酸を含む等しい量のアセトニトリルを加えることによって終了し、遠心分離にかけられ、上清をＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析のために移した。
【０５０３】
（ラットの胆管カニューレ挿入）
外科的に設置した胆管及び頚静脈カニューレを有するラットを、Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓから購入し、２日間環境に慣れさせた。化合物１を、０．９％の生理食塩水（２ｍｇ／ｍＬ；１ｍＬ／ｋｇ）中の溶液として３匹のラットに静脈内投与した（２ｍｇ／ｋｇ）。胆液を、８ｍＬのシンチレーションバイアルにおいて、０〜２、２〜５、５〜８、及び８〜２４時間の投与後の時点で収集し、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析まで−４０℃で保存した。尿を、５ｍＬのシンチレーションバイアルにおいて、０〜４、４〜８及び８〜２４時間の投与後の時点で収集し、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳによる分析まで−４０℃で保存した。
【０５０４】
（ＬＣ−ＭＳ分析）
ＳＣＬ−１０Ａ ＶＰシステムコントローラーを備えるＳｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ−１０ＡＤ ＶＰにつなげた、Ｗａｔｅｒｓ ＹＭＣ ＯＤＳ−ＡＱカラム（２．１×１５０ｍｍ；３μｍ）を使用して、分析を行った。タンデム質量分析（ＭＳ／ＭＳ）検出を、多重反応監視、プリカーサーイオンスキャン、及び改良されたプロダクトイオンスキャンによって、陽イオンモード（ＥＳＩ）でＳｃｉｅｘ ＡＢＩ３２００ ＱＴｒａｐ上で実行した。移動相は、０．０５％のギ酸を含む水（溶媒Ａ）中の１０ｍＭの酢酸アンモニウム、及び０．０５％のギ酸を含む５０％のアセトニトリル／５０％のメタノール（溶媒Ｂ）中の１０ｍＭの酢酸アンモニウムを含んでいた。流量を０．２５ｍＬ／分で維持し、実行時間の合計は６５分であった。分析物を、以下のような直線勾配を使用して分離した：
１．移動相を、５％のＢで５分間保持し、
２．Ｂを、その後、次の５０分間にわたって５％から９５％に増加させ、
３．Ｂを、９５％で５分間一定に保ち、及び
４．Ｂを、初期の勾配条件に戻した。
【０５０５】
代謝物質の定量化に関して、上記のように同じ分析を行ったが、流量を０．２５ｍＬ／分で維持し、実行時間の合計は１８分であった。分析物を、以下のような直線勾配を使用して分離した：
１．移動相を、５％のＢで３分間保持し、
２．Ｂを、その後、次の２分間にわたって５％から９５％に増加させ、
３．Ｂを、９５％で９分間一定に保ち、及び
４．Ｂを、初期の勾配条件に戻した。
【０５０６】
（結果）
以下の代謝物質を、インビトロ及びインビボの両方で観察した：
【０５０７】
【表２１】
2013516475.tif 000033
【０５０８】
代謝物質Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３、及びＭ５は、活性な代謝物質である。
【０５０９】
（実施例１３：細胞外シトクロムＰ４５０の阻害）
化合物２が任意の薬物‐薬物相互作用を引き起こしそうかどうかを調査するために、ミクロソームは、化合物２とともに、又は化合物２なしで、ＣＹＰ酵素によって代謝されると知られる、インキュベートされたテスト基質であった。
【０５１０】
各アッセイに対するインキュベーション条件の具体的な態様（例えば、タンパク質濃度、インキュベーション時間など）は、Ｗａｌｓｋｙ ＆ Ｏｂａｃｈ，２００４（Ｗａｌｓｋｙ，  Ｒ．  Ｌ．，  ａｎｄ  Ｏｂａｃｈ，  Ｒ．  Ｓ．  Ｖａｌｉｄａｔｅｄ  ａｓｓａｙｓ  ｆｏｒ  ｈｕｍａｎ  Ｃｙｔｏｃｈｒｏｍｅ  Ｐ４５０  ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ．  Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔ．  Ｄｉｓｐ．  ３２：６４７−６６０，  ２００４．）に定義される。一般に、表１２に定義されるようなタンパク質濃度でのミクロソームを、緩衝液（１００ｍＭ ＫＨ２ＰＯ４、ｐＨ７．４）、ＭｇＣｌ２（６ｍＭ）及び基質と混合し、氷上で維持した。この混合物のアリコート（８９μＬ）を、アセトニトリル：水（１：１）中に、インヒビターのアリコート（１μＬ）を含む９６ウェルのポリプロピレンプレートの各ウェルに送達した。最終的な溶媒濃度は、１％未満（ｖ／ｖ）であった。１００μＬの最終容量に１０μＬのβ−ＮＡＤＰＨ（１０ｍＭのストック）を加えることで、インキュベーションを開始した。内部標準（ブスピロン）を含む、１．５〜２Ｘの容量のアセトニトリルを加えることによって、インキュベーションを終了した。サンプルを４℃で遠心分離にかけ、上清をＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析のために移した。
【０５１１】
結果を、表１３に示す。
【０５１２】
【表２２】
2013516475.tif 000034
【０５１３】
化合物２は、ＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６、又はＣＹＰ１Ａ２の強力なインヒビターではなかった（ＩＣ５０＞２５μＭ）。
【０５１４】
（実施例１４：細胞外のシトクロムＰ４５０の誘発の欠如）
化合物１は、インキュベーションにおいて化合物１を含む及び含まない既知の代謝物質への基質の変換によると、凍結保存されたヒトの肝細胞におけるＰ４５０ ＣＹＰ３Ａ４又はＣＹＰ２Ｃ９の誘発因子ではなかった。簡潔には、凍結保存されたヒトの肝細胞を、製造業者の指示によって、解凍し、平板培養した（Ｉｎ Ｖｉｔｒｏ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｇａｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，ＭＤ）。細胞を温め、その後、あらかじめ温められたＩｎＶｉｔｒｏＧＲＯ ＣＰ培地へ注ぎ、そっと再懸濁し、その後、細胞をトリパンブルー排除を使用して数えた。その後、細胞をＣＰ培地によって０．７ｘ１０−６の生細胞／ｍｌまで希釈した。各ウェルに、０．２ｍｌの生細胞の混合物を入れた。プレートをそっと振とうし、ウェルにおいて細胞を均一に分散し、プレートを、３７℃で、５％二酸化炭素でインキュベートした。２４時間後、培地を新鮮なＣＰ培地と置換した。４８時間後、ＣＰ培地を、１０μＭで試験された化合物１を含むＨＩ媒体と交換し、陽性対照、リファンピシンを、１０μＭで試験した。培地を、２４時間後、試験物質を加えた新鮮な培地と交換した。４８時間後、ミダゾラム（５０μＭ）及びジクロフェナク（５０μＭ）を、０．１５ｍＬのＫ−Ｈ緩衝液において４時間インキュベートした。反応は、内部標準（ブスピロン）を含む、０．１５ｍＬのアセトニトリルを加えることで終了し、物質を遠心分離にかけ、上清をＬＣ−ＭＳ分析のために移した。
【０５１５】
天然細胞と比較した時、リファンピシンは、肝細胞において、２３倍の１−ヒドロキシミダゾラム（ＣＹＰ３Ａ４）の増加及び１．３倍の４−ヒドロキシジクロフェナク（ＣＹＰ２Ｃ９）の産出の増加をもたらし、一方、化合物１は、１．６倍の１−ヒドロキシミダゾラムの増加および０．５倍の４−ヒドロキシジクロフェナクの増加をもたらした。これらのデータは、化合物１が１０μＭの濃度で試験された時、ヒトの肝細胞におけるＣＹＰ３Ａ４又はＣＹＰ２Ｃ９の強力な誘発因子ではないことを示す。（Ｕ．Ｓ．  ＦＤＡ  Ｇｕｉｄａｎｃｅ  ｆｏｒ  Ｉｎｄｕｓｔｒｙ，  「Ｄｒｕｇ  Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ  Ｓｔｕｄｉｅｓ  −  Ｓｔｕｄｙ  Ｄｅｓｉｇｎ，  Ｄａｔａ  Ａｎａｌｙｓｉｓ，  ａｎｄ  Ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  Ｄｏｓｉｎｇ  ａｎｄ  Ｌａｂｅｌｉｎｇ」，  Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ  ２００６）。
【０５１６】
（実施例１５：インビトロのＤＰ２／ＣＲＴＨ２結合アッセイ）
ヒトのＤＰ２受容体に結合する化合物１の能力を、［３Ｈ］ＰＧＤ２を使用して、放射リガンド結合アッセイを介して評価した。組み換え型のヒトのＤＰ２を安定して発現するＨＥＫ２９３細胞を、１ｍＭのＤＴＴを含む、１０ｍＭのＨｅｐｅｓ，７．４中に再懸濁し、溶解し、７５，０００ｘｇで遠心分離にかけ、細胞膜をペレット状にする。細胞膜を、１ｍＭのＤＴＴ、及び約５ｍｇのタンパク質／ｍｌに対する１０％のグリセロールを含む、１０ｍＭのＨｅｐｅｓ，７．４中に再懸濁する。細胞膜（２〜１０μｇのタンパク質／ウェル）を、アッセイバッファー（５０ｍＭのＨｅｐｅｓ、１０ｍＭのＭｎＣｌ２、１ｍＭのＥＤＴＡ、＋又は−０．２％のヒト血清アルブミン、ｐＨ７．４）における１ｎＭ［３Ｈ］ＰＧＤ２及び化合物１とともに、９６ウェルのプレートにおいて、室温で６０分間インキュベートする。反応を、ワットマンＧＦ／Ｃガラス線維のフィルタープレートを介して急速濾過法によって終了させる。フィルタープレートを、室温で３０分間、０．３３％のポリエチレンイミンにあらかじめ浸し、その後、播種前にウォッシュバッファー（５０ｍＭのＨｅｐｅｓ、０．５Ｍ ＮａＣｌ ｐＨ７．４）中で洗浄した。播種後、フィルタープレートを、１ｍｌの冷たいウォッシュバッファーで３回洗浄し、その後乾燥する。
その後、シンチラントをプレートに加え、フィルター上で保持される放射能を、Ｐａｃｋａｒｄ ＴｏｐＣｏｕｎｔ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）に基づいて測定する。特異的結合を、１０μＭのＰＧＤ２の存在下において、非特異的結合を除いた合計の放射性結合として測定する。ＩＣ５０を、薬物滴定曲線のＧｒａｐｈＰａｄプリズム分析を使用して測定した。マウス、ラット及びモルモットのＤＰ２受容体も調査した。
【０５１７】
放射リガンド細胞膜の結合実験を使用して、化合物１は、高親和性を有してＤＰ２に結合することが示された。化合物１は、放射性標識されたＰＧＤ２の強力な阻害を示し、９．７ｎＭ、７．０ｎＭ、１０．６ｎＭ及び５．２ｎＭの平均のＩＣ５０値で、マウス、ラット、モルモット及びヒトのＤＰ２に結合した。化合物１の結合効能は、種特異的な血清アルブミンがある状態で単にわずかにだけ変更される。０．２％の種特異的なアルブミンがある状態の、マウス、ラット、モルモット及びヒトのＤＰ２への放射リガンド膜結合の化合物１の阻害に対する平均のＩＣ５０値は、１１．４ｎＭ、１０．４ｎＭ、２０．３ｎＭ、及び１９．７ｎＭである。化合物１はまた、ＰＧＤ２に刺激されたＤＰ２受容体活性化の強力な拮抗を示した。
【０５１８】
（実施例１６：インビトロのＧＴＰγＳ結合アッセイ）
ＤＰ２へのＧＴＰの結合を阻害する化合物１の能力を、細胞膜のＧＴＰγＳアッセイを介して評価する。組み換え型のヒトのＣＲＴＨ２受容体を安定して発現する、ＣＨＯ細胞を、１ｍＭのＤＴＴを含む、１０ｍＭのＨｅｐｅｓ，７．４中に再懸濁し、溶解し、７５，０００ｘｇで遠心分離にかけ、細胞膜をペレット状にする。細胞膜を、１ｍＭのＤＴＴ及び１０％のグリセロールを含む、１０ｍＭのＨｅｐｅｓ，７．４中に再懸濁する。細胞膜（１ウェルにつき、〜１２．５μｇ）を、アッセイバッファー（５０ｍＭのＨｅｐｅｓ，ｐＨ７．４、１００ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＭｇＣｌ２及び０．２％のヒト血清アルブミン）中で０．０５ｎＭ［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳ、８０ｎＭのＰＧＤ２、５μＭのＧＤＰ、及び化合物１とともに、９６ウェルのプレートにおいて、３０℃で６０分間インキュベートする。反応を、ワットマンＧＦ／Ｃガラス線維のフィルタープレートを介して急速濾過法によって終了する。フィルタープレートを、１ｍｌの冷たいアッセイバッファーで３回洗浄し、その後乾燥する。その後、シンチラントをプレートに加え、フィルター上で保持される放射能を、Ｐａｃｋａｒｄ ＴｏｐＣｏｕｎｔ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）上で測定する。特異的結合を、リガンド（８０ｎＭのＰＧＤ２）の不存在下において、非特異的結合を除いた合計の放射性結合として測定する。ＩＣ５０を、薬物滴定曲線のＧｒａｐｈＰａｄプリズム分析を使用して測定した。化合物１は、このアッセイにおいて２．８ｎＭの平均のＩＣ５０を有していた。化合物１自体は、１００μＭまでの濃度のＧＴＰ結合アッセイにおいてＤＰ２受容体でアゴニスト活性を示さなかった。
【０５１９】
（実施例１７：インビトロの全血の好酸球形状変化アッセイ）
化合物１を、好酸球形状変化（ＥＳＣ）の全血アッセイにおいて評価し、全血との関連で、ＰＧＤ２に刺激された機能的反応物をアンタゴナイズする化合物１の能力を測定した。
【０５２０】
血液を、同意したヒトのボランティアから、ＥＤＴＡバキュテーナーチューブ内に採り、採血の１時間以内に使用する。血液の９８μｌのアリコートを、１．２ｍｌのポリプロピレンチューブにおいて、（５０％のＤＭＳＯ中の）２μｌの化合物１と混合する。血液を、ボルテックスし、３７℃で５分間インキュベートする。ＰＢＳ中の１μＭのＰＧＤ２の５μｌを、５０ｎＭの終末濃度のために加え、チューブを短い間ボルテックスする。反応物を、３７℃でちょうど５分間インキュベートし、その後、チューブを氷の上に置き、すぐに２５０μｌの氷冷の１：４に希釈したＣｙｔｏｆｉｘ（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を加えることによって終了する。反応物を、１２×７５ｍＭのポリスチレンの丸底チューブに移し、赤血球を、３ｍｌの塩化アンモニウム溶解溶液（１５０ｍＭのＮＨ４Ｃｌ、１０ｍＭのＫＨＣＯ３、０．１ｍＭのＥＤＴＡジナトリウム塩）の付加及び室温での１５分間のインキュベーションによって溶解する。細胞を、４℃で５分間、１３００ｒｐｍで回転させることによってペレット状にし、３ｍｌの氷冷のＰＢＳで１回洗浄する。細胞を、０．２ｍｌの氷冷の１：４に希釈したＣｙｔｏｆｉｘ（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）中に再懸濁し、２時間以内にＦＡＣＳＣａｌｉｂｕｒ（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）上で分析する。好酸球を、ＦＬ２チャンネルにおける自己蛍光の原理に基づいてゲート開閉し、５００の好酸球上の変形を、前方散乱及び側方散乱の分析によってアッセイした。ＰＧＤ２によって誘発された具体的な変形を、ＰＧＤ２の存在下および不存在下における高い前方散乱の好酸球のパーセンテージ間の違いとして計算した。ＩＣ５０を、薬物滴定曲線のＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ（登録商標）分析を使用して測定した。
【０５２１】
化合物１は、全血中のＤＰ２受容体活性化の強力な拮抗を示し、ヒト及びモルモットの全血中で、それぞれ、１．５ｎＭ及び９７．４ｎＭの平均のＩＣ５０値で、ＰＧＤ２に誘発された好酸球形状変化を阻害した。
【０５２２】
好酸球の活性が初期の変形を必要とするため、及び好酸球媒介性の損傷が喘息の重度憎悪と関連付けられているため（Ｗａｒｄｌａｗ，  Ａ．Ｊ．，  ｅｔ  ａｌ．，  ２００２，  Ｃｌｉｎ．  Ｓｃｉ．１０３：２０１−２１１）、ヒトのＥＳＣアッセイにおける化合物１の効能は、喘息患者における臨床的有効性に関連する。
【０５２３】
これが、循環血液中の好酸球への化合物１の効果を反映するため、インビトロのヒトＥＳＣアッセイは、ヒトＰＤ反応に最も関連する指標を提供する。それ故、ヒトＥＳＣのＩＣ５０（１．５ｎＭ又は０．７ナノグラム／ｍＬ）からＩＣ９０（５．５ｎＭ又は２．６ナノグラム／ｍＬ）の範囲内の定常状態のトラフ血漿濃度が、５０〜９０％の薬理学的な反応を達成すると予想される。
【０５２４】
（実施例１８：マウスのアレルギー性鼻炎モデル）
オバルブミン（ＯＶＡ）によって誘発されたアレルギー性鼻炎のマウスモデル（その中で、ＯＶＡの初回刺激を受けたマウスへの経鼻のオバルブミンのチャレンジが、くしゃみ及び鼻をこすること（ｎａｓａｌ  ｒｕｂｓ）の増加を引き起こす）（その方法を、Ｎａｋａｙａ，  Ｍ．，  ｅｔ  ａｌ．．  ２００６，  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ，  ８６：９１７−９２６において詳述される方法から適用した）において化合物２を評価した。ＯＶＡの初回刺激を受けたマウスは、５日間連続して毎日、ＯＶＡの鼻腔内のチャレンジを受けた。ＯＶＡのチャレンジ直後の１、３及び５日目に、くしゃみ及び鼻をこすることの数を、８分間のレコーディングセッションにわたって数えた。ＯＶＡは、鼻腔内のリン酸塩緩衝食塩水（ＰＢＳ）のチャレンジと比較して、くしゃみ行動及び鼻をこすること両方の著しい増加を引き起こした。１０ｍｇ／ｋｇの用量での化合物２の毎日のＰＯでの投与は、これらのくしゃみ反応を著しく低減した。サテライト群において測定された化合物１に関する血漿の曝露は、１、２、４、及び６時間後の投与の時点に対して、それぞれ、１３６０ｎＭ、４６０ｎＭ、２１０ｎＭ及び９０ｎＭであった。これらの結果は、マウスのアレルギー性鼻炎の状況において、化合物１又はその薬学的に許容可能な塩（例えば化合物２）が、鼻の症状を改善することを示している。
【０５２５】
（実施例１９：モルモットのＩＶ−ＤＫＰＧＤ２誘発性の末梢血白血球の流入）
インビボの白血球遊走を阻害する化合物２の能力を、１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−プロスタグランジンＤ２（ＤＫ−ＰＧＤ２）の静脈注射を使用して、評価した。方法を、これらの詳細なＳｈｉｃｈｉｊｏ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００３，  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，  ３０７：５１８−５２５から適用した。オスのＨａｒｔｌｅｙモルモットを、Ｉｍｊｅｃｔ  Ａｌｕｍにおける１００μｇ／ｍｌの溶液の１ｍｌの腹腔内（ＩＰ）注射によって、０日目にオバルブミン（ＯＶＡ）で免疫化した。その後、それらを１４日目と２１日目の間でＤＫ−ＰＧＤ２の手順において使用した。被験体を、ビヒクル（０．５％のメチルセルロース、４ｍｌ／ｋｇ、経口（ＰＯ））又は試験化合物の３〜４回の投与のうちの１回のいずれかを受けるように、無作為に割り当てた。投与の２時間又は１８時間後に、動物をケタミンで麻酔にかけ、ＤＫ−ＰＧＤ２（１ｍｇ／ｋｇ、ＩＶ）でチャレンジした。ＩＶ投与の３０分後に、血液を、細胞分析のために辺縁耳静脈を介してＥＤＴＡチューブに採集した。１０μｌの血液を、１９０μｌの水中に溶解し、その後、ＰＢＳ中でさらに２０倍希釈した。１０μｌのフラクションを、等量のトリパンブルーと混合し、血球計数器に充填した。細胞を、ＬａｂＰｒｏの光学顕微鏡を使用して、４０Ｘの倍率で可視化し、総数を数え、記録した。細胞を、血液の１ｍｌ当たり、総細胞ｘ１０８として表す。この効果の阻害を、Ｇｒａｐｈｐａｄプリズムを使用して、統計的に測定する。
【０５２６】
２時間の研究において、静脈内のＤＫ−ＰＧＤ２（ＩＶ ＤＫ−ＰＧＤ２）は、末梢血白血球、主にリンパ球の数を増加させ、それは恐らく骨髄からの動員を反映する。この反応を、経口の化合物２によって、用量依存的に低減し、その結果、１０ｍｇ／ｋｇ及び３０ｍｇ／ｋｇの投与量での、それぞれ、１９（±２３）％及び１０７（±９）％の阻害をもたらした。経口の化合物２の２．５時間後に得られた血漿濃度は、１０ｍｇ／ｋｇ及び３０ｍｇ／ｋｇの用量群において、それぞれ、４５ｎＭ±３６及び１２０ｎＭ±４６であった。これらの結果に基づいて、ＥＤ５０を、５０ｎＭの関係するＥＣ５０を有する１１ｍｇ／ｋｇであると計算する。
【０５２７】
１８時間のモルモットの研究において、末梢血白血球の著しい増加も、ＩＶ ＤＫ−ＰＧＤ２のチャレンジに続いて観察した。この反応を、ＤＫ−ＰＧＤ２の１８時間前に投与された経口の化合物２によって、用量依存的に低減し、その結果、１０ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ及び１００ｍｇ／ｋｇの投与量での、それぞれ、末梢血白血球数の２９（±１４）％、５０（±８）％及び７７（±１２）％の阻害という結果をもたらした。ＤＫ−ＰＧＤ２誘発性の白血球増加症の著しい阻害を、６３ｍｇ／ｋｇの計算されたＥＤ５０で、１００ｍｇ／ｋｇの用量群（ｐ＜０．０５）において達成した。経口投与の１８．５時間後に回復した血漿中の化合物１の濃度は、１０ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ及び１００ｍｇ／ｋｇの用量群において、それぞれ、４ｎＭ±７、２１ｎＭ±１９及び１７ｎＭ±１０であった。これらの濃度及び６３ｍｇ／ｋｇのＥＤ５０を使用して、ＩＶ−ＤＫ−ＰＧＤ２誘発性の白血球流入の化合物１の阻害のための１８時間のＥＣ５０を、１８ｎＭであると計算した。
【０５２８】
モルモットのＤＰ２受容体を発現する細胞を使用する、放射リガンド細胞膜の結合実験において、化合物１は、０．２％のモルモット血清アルブミンの存在下において、２０．３ｎＭのＩＣ５０を有する。モルモットの全血の好酸球形状変化（ＥＳＣ）アッセイにおいて、化合物１は、９７．４ｎＭのＩＣ５０を有する。研究結果に基づいて、化合物１のインビトロ及びインビボの効能は、インビトロの結合及び／又はＥＳＣが、インビボの状況における機能的な活性を達成するために必要とされる血漿濃度のよい予測因子であることを示唆する点で、よく一致している。
【０５２９】
（実施例２０：モルモットのアレルギー喘息モデル）
化合物２を、アレルゲン誘発性喘息の状況において有効性を測定するために、モルモットのＯＶＡモデルにおいて評価した。薬理学的な反応の初期の指標として、動物を、ＯＶＡのチャレンジの２時間後（化合物２の投与の２．５時間後）に、ＤＫ−ＰＧＤ２でチャレンジし、血液を３０分後に採集し、白血球数を評価した。ＤＫ−ＰＧＤ２は、血液白血球を増加させ、この反応は、すべての投与量レベル（３０、６０、及び１００ｍｇ／ｋｇ）で化合物２の処置によって遮断され、これは、この初期の時点での受容体の完全適用範囲を示唆した。ＯＶＡのチャレンジは、２３．５時間の投与後に気管支肺胞洗浄液中の細胞の著しい流入を引き起こし、ＯＶＡのみを受ける動物と、それに対する、ＯＶＡに加えてＤＫ−ＰＧＤ２を受ける動物との間の違いはなかった。大多数の細胞は、好酸球及びマクロファージであり、小さいが、有意な部分の好中球を伴う。化合物２（３０、６０、及び１００ｍｇ／ｋｇのＰＯ）の投与は、用量依存的に、６０及び１００ｍｇ／ｋｇの用量での著しい阻害によって、全体的な細胞の流入を阻害した。好酸球及び好中球も、１００ｍｇ／ｋｇの投与でかなり減少した。
【０５３０】
モルモットのアレルギー喘息モデルにおいて、化合物２は、肺における抗炎症作用を示した。
【０５３１】
血漿化合物１の濃度を、投与後に３時間及び２４時間測定した。３０ｍｇ／ｋｇで、１０７．１±３１．７ｎＭの平均血漿濃度を、投与の３時間後に観察した。６０ｍｇ／ｋｇで、７１．７±３０３．８の平均血漿濃度を、投与の３時間後に観察した。１００ｍｇ／ｋｇで、３６０．８±１３１．３の平均血漿濃度を、投与の３時間後に観察した。（各投与量に対する）経口投与の２４時間後のモルモットから収集された血液サンプルは、４０ｎＭの定量の下限より下の濃度を示した。
【０５３２】
モルモットのＤＰ２受容体を発現する細胞を使用する、放射リガンドの結合実験において、化合物１は、０．２％の血清アルブミンの存在下における２０．３ｎＭのＩＣ５０及びモルモットの好酸球形状変化において９７．４ｎＭのＩＣ５０を有する。経口投与の２４時間後にモルモットから収集された血液サンプルは、４０ｎＭの定量の下限より下の濃度を示した。この値は、２０ｎＭのＤＰ２を結合するＩＣ５０より高いが、９７．４ｎＭのモルモット好酸球形状変化のＩＣ５０より低い。
【０５３３】
（実施例２１：慢性閉塞性肺疾患のマウス喫煙モデル）
急性たばこ煙に曝露されたマウスモデルを、煙に誘発された肺の炎症への化合物１の効果を測定するために使用した。
【０５３４】
ＢＡＬＢ／ｃマウスを、１日当たり合計１．７５時間、０、１、及び２日目に、全身曝露を介して１日当たり７本のフィルターのないたばこの煙に曝した。煙の曝露は、主として気管支肺胞洗浄液（ＢＡＬＦ）中の好中球及びリンパ球の流入からの肺の炎症を引き起こした。１０及び５０ｍｇ／ｋｇの投与量での化合物２のＰＯでの毎日の投与は、ＢＡＬＦ好中球を著しく減少させ（約５０％のＢＡＬＦ好中球の減少が、処置されていない群と比較して観察された）、リンパ球を減少させる傾向を示した。トラフで測定された化合物１に関する血漿濃度は、１０ｍｇ／ｋｇ及び５０ｍｇ／ｋｇで、それぞれ、８５ｎＭ及び５８８ｎＭであった。
【０５３５】
（実施例２２：ヒトにおける第１相試験）
これは、健康なボランティアにおける化合物２の、第１相、単一施設、二重盲検の試験である。
【０５３６】
（目的：）（１）経口投与後の化合物２の単回及び複数回投与の安全性及び耐用性；
及び（２）単回及び複数回投与後の化合物２の薬物動態（ＰＫ）；及び（３）ＰＧＤ２誘発性の好酸球形状変化（ＥＳＣ）によって測定されるような、健康な被験体における化合物２への薬理学的な（ＰＤ）反応の効果、を評価すること。
【０５３７】
単回漸増用量（ＳＡＤ）の研究は、それぞれ８人の被験体を有する６つのコホートを含み、６人は活性な治療を受け、２人はプラセボを受ける。ＳＡＤ研究は、５、１５、５０、１５０、３００及び５００ｍｇ／日の投与量を調べる。化合物２（パターン１）を、カプセル中でＡＰＩとして投与し、臨床薬剤の現場で調製する（実施例１０を参照）。安全性のモニタリングは、「あなたはどのように感じるか（ｈｏｗ  ｄｏ  ｙｏｕ  ｆｅｅｌ）」（ＨＤＹＦ）の質問、有害事象報告、身体検査、生命徴候、ＥＣＧ、及び生物学的影響評価（臨床化学、血液学及び尿検査）を含む。次の投与量レベルに進む決定は、医学的モニタリングの結果、及び薬物動態学的パラメーター（ＡＵＣ、Ｃｍａｘ）及び薬理学的反応の盲目での中間解析に基づく。用量は、有害事象の発生に基づいて調節され得る。用量投与の７２時間後に被験体をその場で追跡調査する。
【０５３８】
複数回漸増用量（ＭＡＤ）の研究は、健康な被験体において化合物２の７日間の繰り返しの経口投与を評価する。ＳＡＤ研究がうまく終わった後、この研究を開始する。研究の主な目的は、健康な被験体において化合物２の複数回の経口投与の安全性及び耐用性を調べることである。二次的な目的は、健康な被験体に投与された時の化合物２の複数回の経口投与の薬物動態学的特性を調べ；化合物２の複数回の経口投与への曝露とＥＳＣによって測定されるような健康な被験体における薬理学的反応との間の関係性を評価することである。
【０５３９】
ＭＡＤ研究は、それぞれ８人の被験体を有する４つのコホートを含み、６人は活性な治療を受け、２人はプラセボを受ける。ＳＡＤ研究からの結果が出るまで、３つのコホートは、それぞれ、１５、５０、及び１５０ｍｇ／日の用量を評価する。ＳＡＤ研究からの結果に基づいて、第４のコホートの投与量レベルを測定し、それは、５００ｍｇ／日までであり得る。安全性のモニタリングは、「あなたはどのように感じるか（ｈｏｗ  ｄｏ  ｙｏｕ  ｆｅｅｌ）」（ＨＤＹＦ）の質問、有害事象報告、身体検査、生命徴候、ＥＣＧ、及び生物学的影響評価（臨床化学、血液学、及び尿検査）を含む。投与を続けること（Ｄｏｓｅ  ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ）は、事前のコホートの臨床的な安全性プロフィールに基づく。最終の用量投与の７２時間後に被験体をその場で追跡調査する。
【０５４０】
（エキソビボのＰＧＤ２誘発性の血中好酸球形状変化（ＥＳＣ）への化合物１の効果を評価する手順）
実施例１７において上述されるような基線変形を測定するために、投与前の血液を採血し、ＰＧＤ２でチャレンジする。投与後の様々な時間に、血液中の薬物濃度の薬物動態解析のために、またＰＧＤ２チャレンジ及び好酸球形状変化の両方の測定のためにも、採血を行う。受容体の遮断の程度を、薬物血中濃度及び好酸球形状変化のパーセンテージ阻害の関係性から測定する。
【０５４１】
化合物１の血漿濃度を、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって測定し、０．２５ｎｇ＊ｍＬ−１の検出限界を与える。
【０５４２】
化合物２の薬物動態測定は、プロトン化した形態（化合物１）の測定を含む。
【０５４３】
（結果）
単回投与後の化合物２のＰＫ及びＰＤの効果を、図８乃至１０及び表１３に示す。図８及び表１３は、ヒトへの化合物２の単回用量の投与（カプセル）後の化合物１の血漿濃度を示す。図９は、ヒトへの化合物２の単回用量の投与後の全血におけるエキソビボのＰＧＤ２刺激性の好酸球形状変化を示す。図１０は、ＳＡＤ研究に関するＰＤ反応を示す。
【０５４４】
【表２３】
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【０５４５】
カプセル中の化合物２は、５〜５００ｍｇの単回用量で十分耐性があった。以下の結論が、ＳＡＤ研究から観察される：
【０５４６】
− 薬理学的な用量反応−０．５、２時間及び８時間での≧１５０ｍｇで達成される最大阻害；５００ｍｇの用量での〜５０％の２４時間のＰＤ反応。
【０５４７】
− 用量によるＰＫ／曝露の増加−５〜５０ｍｇでの用量比率（Ｄｏｓｅ  ｐｒｏｐｏｒｔｉｏｎ）。５０から５００ｍｇまでの上方の比率（Ｓｕｐｒａ−ｐｒｏｐｏｒｔｉｏｎａｌ）。投与による半減期の増加（１．２時間〜７時間）。１８時間までの、１５０ｍｇ及び５００ｍｇの用量でのＬｏｎｇ ｅｌｉｍ．ｔ１／２。
【０５４８】
プロスタグランジンＤ２依存性又はプロスタグランジンＤ２媒介性の疾病又は疾患を有するヒトにおけるＤＰ２の阻害は、疾病又は疾患において利点を与える。化合物１、又はその薬学的に許容可能な塩（例えば化合物２）は、プロスタグランジンＤ２依存性又はプロスタグランジンＤ２媒介性の疾病又は疾患の処置又は予防に役立つ。
【０５４９】
（研究２：軽度から中程度の喘息への化合物１の効果を評価する臨床試験）
幼児期発症の、アトピー性の、軽度から中程度の喘息を有する個体における、この無作為、平行、二重盲検、プラセボ比較の試験において、喘息の制御（Ａｓｔｈｍａ  Ｃｏｎｔｒｏｌ  Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ）及び喘息症状の低減を、化合物２によって毎日１回、４週間処置した後に測定する。１００の被験体（５０が活性、５０がプラセボ）を使用する。プラセボ、又は上述されるようなエキソビボのＰＧＤ２誘発性の血中好酸球形状変化の薬力学試験において、完全なＤＰ２受容体の遮断を引き起こす、化合物２の量のいずれかを、４週間毎日１回、被験体に投与する。４週後に、Ａｓｔｈｍａ  Ｃｏｎｔｒｏｌ  Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅを使用する喘息制御について、及び喘息の症状の変化、増悪、努力呼気肺活量（ＦＥＶ）、ピーク呼気速度（ＰＥＦＲ）、ベータ−２アゴニストの使用について、被験体を評価する。さらに、血清ＩｇＥ及びＥＣＰ（好酸球陽性タンパク質）濃度の変化及び喀痰炎症細胞の分化、Ｔｈ２サイトカイン及びＥＣＰを、処置及びプラセボに関して測定する。
【０５５０】
（研究３ − ウィーンのチャレンジチャンバー研究（Ｖｉｅｎｎａ  Ｃｈａｌｌｅｎｇｅ  Ｃｈａｍｂｅｒ  Ｓｔｕｄｙ））
研究設計：研究は、８日間経口で与えられた化合物２の無作為の、二重盲検、プラセボ比較、二元クロスオーバー（ｔｗｏ  ｗａｙ  ｃｒｏｓｓｏｖｅｒ）の評価である。２回の治療期間の間に、１週間のスクリーニング期間及び３週間のウォッシュアウト期間がある。
【０５５１】
試験薬の最終投与の１週間後にフォローアップがある。第１の治療期間に試験薬及び第２の治療期間にプラセボを受ける患者の群を、群Ａと指定する一方で、第１の治療期間にプラセボ及び第２の治療期間に試験薬を受ける患者の群を、群Ｂと指定する。
【０５５２】
治療計画及び方法：被験体は、アレルゲンに対する基線反応を測定するために、十分なスクリーニング評価を受ける。このスクリーニング評価は、投与の開始の１週間前に行う。
【０５５３】
被験体は、研究の各治療期間の１日目に、化合物２又はプラセボの投与を開始する。有害事象、合計の鼻の症状のスコア及び併用薬を書きとめる。
【０５５４】
被験体は、６時間のアレルゲンのチャレンジのための各治療期間の２日目に、クリニックへ報告しに戻る。以下の測定が得られる。
【０５５５】
− チャレンジ前（ｐｒｅ−ｃｈａｌｌｅｎｇｅ）、チャレンジ開始後の０から６時間までの１５分ごとの、各症状を０から３までのカテゴリースケールで評価した、鼻の症状の合計スコア（ＴＮＳＳ）（閉塞症、鼻漏、かゆみ、くしゃみ）。
【０５５６】
− チャレンジ前、チャレンジ開始後の０から６時間までの１５分ごとの、各症状を０から３までのカテゴリースケールで評価した、眼症状スコア（流涙、眼のそう痒感、眼の充血）。
【０５５７】
− チャレンジ前、チャレンジ開始後の０から６時間までの１５分ごとの、各症状を０から３までのカテゴリースケールで評価した、他の症状（咳、咽喉そう痒、耳のそう痒感）。
【０５５８】
被験体は、６時間のアレルゲンのチャレンジのための各治療期間の８日目に、クリニックへ報告しに戻り、２日目に得られた測定を繰り返す。
【０５５９】
最後のフォローアップの往診を、治療期間２における試験物質の最後の投与の１週間後に行う。
【０５６０】
本明細書に記載される実施例及び実施形態は、例示的なものであり、当業者に示される様々な修正又は変更は、本開示に含まれるべきである。当業者によって認識されるように、上記の実施例においてリストされた特定成分は、他の機能的に等価な成分、例えば、希釈剤、結合剤、潤滑剤、充填剤などと置換され得る。
【図１】
2013516475.tif 000037
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【国際調査報告】
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