(57)【要約】  効果的な量のαアドレナリン受容体作用薬又は医薬的に許容され得るその塩を局所的に投与することにより、ヒトの急性紅斑を治療又は予防する方法に関する。好ましいαアドレナリン受容体作用薬はブリモニジンである。効果的な量のαアドレナリン受容体作用薬又は医薬的に許容され得るその塩を局所的に投与することにより、急性紅斑によって引き起こされる二次的な炎症を予防する方法もまた開示される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒトの急性紅斑の治療法であって、効果的な量のαアドレナリン受容体作用薬又は医薬的に許容され得るその塩を含む医薬的に許容され得る組成物を、ヒトの急性紅斑部位へ局所的に投与することを含むことを特徴とする方法。
【請求項２】
急性紅斑が、突然現れる皮膚の状態であり、非持続性で、一時的な皮膚の赤みによって明らかになる、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
急性紅斑が、日光皮膚炎、低温火傷、火傷、虫刺され、物理的処置、化学的処置、又はそれらの組み合わせによって引き起こされる、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
急性紅斑が、レーザー光線、紫外線、高周波、放射線治療、光照射ダイオード治療、マイクロダーム擦過傷治療からなる群から選ばれる物理的処置によって引き起こされる、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
急性紅斑が化学薬品による皮膚の剥離、皮膚への薬剤治療、化粧品の適用からなる群から選ばれる化学的処置によって引き起こされる、請求項３に記載の方法。
【請求項６】
化学的処置が、レチノイドの適用を含む、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
急性紅斑が、日焼け、光線力学療法、及びそれらの組み合わせからなる群から選ばれる物理的処置及び化学的処置によって引き起こされる、請求項３に記載の方法。
【請求項８】
αアドレナリン受容体作用薬が、α-１アドレナリン受容体作用薬又は医薬的に許容され得るその塩である、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
αアドレナリン受容体作用薬が、選択的α-１アドレナリン受容体作用薬又は医薬的に許容され得るその塩である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
選択的α-１アドレナリン受容体作用薬が、オキシメタゾリン、フェニレフリン、メトキシアミン、及び医薬的に許容され得るその塩からなる群から選ばれる、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
選択的α-１アドレナリン受容体作用薬が、オキシメタゾリンである、 請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
αアドレナリン受容体作用薬が、α-２アドレナリン受容体作用薬又は医薬的に許容され得るその塩である、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
αアドレナリン受容体作用薬が、選択的α-２アドレナリン受容体作用薬又は医薬的に許容され得るその塩である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
選択的α-２アドレナリン受容体作用薬が、ブリモニジン、テトラヒドロザリン、ナファゾリン、キシロメタゾリン、エピネフリン、ノルエピネフリン、及び医薬的に許容され得るその塩からなる群から選ばれる、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
選択的α-２アドレナリン受容体作用薬が、ブリモニジン又は医薬的に許容され得るその塩である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
選択的α-２アドレナリン受容体作用薬又は医薬的に許容され得るその塩が、ブリモニジン酒石酸塩である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
組成物中のブリモニジンの質量百分率が、少なくとも0.05%、多くとも約5%である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
組成物中のブリモニジンの質量百分率が、少なくとも0.07%、多くとも0.7%である、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
組成物中のブリモニジンの質量百分率が、少なくとも0.1%、多くとも0.6%である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
急性紅斑部位が、顔、腕、胴、又は脚である、請求項１に記載の方法。
【請求項２１】
組成物が、αアドレナリン受容体作用薬又は医薬的に許容され得るその塩からなる一つの活性物質を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項２２】
ヒトの急性紅斑の治療法であって、効果的な量のブリモニジン又は医薬的に許容され得るその塩を含む医薬的に許容され得る組成物を、ヒトの急性紅斑部位へ局所的に投与することを含むことを特徴とする方法。
【請求項２３】
ヒトの急性紅斑の予防法であって、効果的な量のαアドレナリン受容体作用薬又は医薬的に許容され得るその塩を含む医薬的に許容され得る組成物を、ヒトの急性紅斑になると予想される部位へ局所的に投与することを含むことを特徴とする方法。
【請求項２４】
予想される急性紅斑が、日光皮膚炎、低温火傷、火傷、虫刺され、物理的処置、化学的処置、又はそれらの組み合わせにさらされることによって引き起こされる、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
医薬的に許容され得る組成物が、日光皮膚炎、低温火傷、火傷、虫刺され、物理的処置、化学的処置、又はそれらの組み合わせを受ける前に、又は受けると同時に使用される、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
ヒトの急性紅斑の予防法であって、効果的な量のブリモニジン又は医薬的に許容され得るその塩を含む医薬的に許容され得る組成物を、ヒトの急性紅斑になると予想される部位へ局所的に投与することを含むことを特徴とする方法。
【請求項２７】
予想される急性紅斑が、日光皮膚炎、低温火傷、火傷、虫刺され、物理的処置、化学的処置、又はそれらの組み合わせにさらされることによって引き起こされる、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
医薬的に許容され得る組成物が、日光皮膚炎、低温火傷、火傷、虫刺され、物理的処置、化学的処置、又はそれらの組み合わせを受ける前に、又は受けると同時に使用される、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
ヒトの二次的な炎症の予防法であって、効果的な量のブリモニジン又は医薬的に許容され得るその塩を含む医薬的に許容され得る組成物を、二次的な炎症になると予想される部位へ局所的に投与することを含み、二次的な炎症が急性紅斑によって引き起こされることを特徴とする方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は、２００９年１０月２６日に出願された米国仮出願第61/254805号に基づく優先権を主張する。
【背景技術】
【０００２】
ブリモニジン(brimonidine)のようなαアドレナリン受容体作用薬は、酒さ、炎症性の皮膚疾患、毛細血管拡張症、及び更年期障害によって引き起こされる慢性の持続性紅斑(persistent erythema)の治療に有用である。次の米国特許及び仮出願、即ち、米国特許第7439241号、米国仮出願第11/137911号、米国仮出願第12/545638号、米国仮出願第11/449079号、米国仮出願第10/626037号各明細書を参照。一時的な非持続型の紅斑、例えば急性紅斑を予防及び／又は治療し、そして急性紅斑から生じる二次的な炎症を予防する組成物の必要性がある。 
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
一つの態様においては、本発明はヒトの急性紅斑の治療法に関し、その方法は、効果的な量のαアドレナリン受容体作用薬又は医薬的に許容され得るその塩を含む医薬的に許容され得る組成物を、ヒトの急性紅斑部位へ局所的に投与することを含む。
【０００４】
αアドレナリン受容体作用薬は、α-１アドレナリン受容体作用薬又はα-２アドレナリン受容体作用薬であることが好ましい。αアドレナリン受容体作用薬は、選択的α-１アドレナリン受容体作用薬又は選択的α-２アドレナリン受容体作用薬であることがより好ましい。選択的α-２アドレナリン受容体作用薬又は医薬的に許容され得るその塩が、ブリモニジン又はブリモニジン酒石酸塩であることが最も好ましい。オキシメタゾリンもまた、好ましいαアドレナリン受容体作用薬である。
【０００５】
別の態様では、本発明はヒトの急性紅斑の予防法に関連し、その方法は、効果的な量のαアドレナリン受容体作用薬又は医薬的に許容され得るその塩を含む医薬的に許容され得る組成物を、ヒトの急性紅斑になると予想される部位へ局所的に投与することを含む。医薬的に許容され得る組成物は、効果的な量のブリモニジン又は医薬的に許容され得るその塩を含むことが好ましい。
【０００６】
本発明はまた、ヒトの二次的な炎症の予防法に関連し、その方法は、効果的な量のブリモニジン又は医薬的に許容され得るその塩を含む医薬的に許容され得る組成物を、二次的な炎症を起こすと予想される部位へ局所的に投与することを含む。二次的な炎症は、急性紅斑によって引き起こされる。
【発明を実施するための形態】
【０００７】
本発明は、ヒトの急性紅斑の治療法に関連する。ここでは、急性紅斑は、急性紅斑の原因から生じる突然現れる皮膚の赤みとして定義され、非持続性で、一時的である。赤みは、下記に挙げる原因のような急性紅斑の原因の結果として生じるのであれば、非持続性で、一時的であり、短期間で消えて、二回目の急性紅斑の同じ原因又は異なる原因にさらされない限りは再び現れることはない。急性紅斑が存在する短い期間は、急性紅斑の原因に依存し、当業者によって決定され得る。その期間は数時間、数日、又は数週間かもしれない。例えば、蚊に刺された後は急性紅斑が引き起こされることがあり、３、４日続く。
【０００８】
非持続性で、一時的な急性紅斑の性質は、酒さや更年期障害に関連する顔面紅潮のような、慢性的な炎症に関連する紅斑を考慮しない。
【０００９】
急性紅斑には様々な原因がある。急性紅斑のいくつかの例は、限定されるものではないが、日光皮膚炎、低温火傷(cold burns)、火傷(hot burns)、虫刺され、物理的処置(physical procedure)、化学的処置(chemical procedure)を含む。例えば、急性紅斑を生じる可能性のある物理的処置は、限定されるものではないが、レーザー光線、紫外線、高周波治療(radio frequency treatment)、光照射ダイオード治療(light-emitting diode treatment)、マイクロダーム擦過傷治療(microderm abrasion treatment)を含む。急性紅斑を生じる可能性のある物理的処置の別の例は、癌治療のための放射線治療である。
【００１０】
急性紅斑を生じる可能性のある化学的処置は、限定されるものではないが、化学薬品による皮膚の剥離、皮膚への薬剤治療、化粧品の適用を含む。例えば、肌に塗る薬は、急性紅斑によって現れる炎症を引き起こす可能性がある。薬は、レチノイドのような皮膚を刺激し得る活性成分を含んでもよい。
【００１１】
急性紅斑の原因はまた、同時に起こる上記原因のいかなる組み合わせであってもよい。例えば、皮膚の日焼けと光線力学療法の間に起こり得るような、物理的処置と化学的処置の組み合わせも急性紅斑を引き起こす可能性がある。
【００１２】
急性紅斑の治療法は、効果的な量のαアドレナリン受容体作用薬又は医薬的に許容され得るその塩を含む医薬的に許容され得る組成物を、赤みを軽減するのに十分な量をヒトの急性紅斑部位へ局所的に投与することを含む。
【００１３】
αアドレナリン受容体作用薬は技術的によく知られている。好ましい態様では、αアドレナリン受容体作用薬はα-１又はα-２アドレナリン受容体作用薬であってよい。本発明に含まれるαアドレナリン受容体作用薬は、α-１又はα-２アドレナリン受容体のいずれかに対して選択性を示しても示さなくてもよい。例えば、α-１及びα-２両方のアドレナリン受容体作用薬と考えられるものがあってもよい。より好ましくは、アドレナリン受容体作用薬は選択的なα-１又はα-２アドレナリン受容体作用薬であってよい。
【００１４】
選択的α-１アドレナリン受容体作用薬の例は、オキシメタゾリン、フェニレフリン、メトキシアミンを含む。選択的α-２アドレナリン受容体作用薬の例は、ブリモニジン、テトラヒドロザリン(tetrahydrozaline)、ナファゾリン、キシロメタゾリン、エピネフリン、ノルエピネフリンを含む。
【００１５】
いくつかの選択的α-１及びα-２アドレナリン受容体作用薬の化学構造を以下に示す。
2013508454.tif 000002
【００１６】
ブリモニジン及びその医薬的に許容され得る塩は、本発明の好ましい態様である。組成物の活性成分はブロモニジン酒石酸塩であるのが好ましい。オキシメタゾリン及びその医薬的に許容され得る塩もまた、本発明の好ましい態様である。
【００１７】
それぞれのαアドレナリン受容体作用薬の医薬的に許容され得る塩は、技術的によく知られている。医薬的に許容され得る塩とは、哺乳類での局所的な使用に安全かつ効果的であり、所望の生物学的活性を有する本発明の化合物の塩を意味する。医薬的に許容され得る塩は、本発明の化合物中に存在する酸性基又は塩基性基の塩を含む。医薬的に許容され得る酸付加塩は、限定されるものではないが、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩(hydroiodide)、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、過リン酸塩、イソニコチン酸塩(isonicotinate)、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、パントテン酸塩、重酒石酸塩、アスコルビン酸塩、琥珀酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩(gentisinate)、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルカロン酸塩(glucaronate)、糖酸塩、蟻酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩(ethanesulfonate)、ベンゼンスルホン酸塩(benzensulfonate)、p-トルエンスルホン酸塩、パモ酸塩（例えば、l,l'-メチレン-ビス-(2-ヒドロキシ-3-ナフトエート)）を含む。本発明の一部の化合物は、医薬的に許容され得る塩を様々なアミノ酸と形成し得る。適切な塩基性塩は、限定されるものではないが、アルミニウム塩、カルシウム塩、リチウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、亜鉛塩、ジエタノールアミン塩を含む。医薬的に許容され得る塩は、参照により本願に組み込まれているBERGE ET AL., 66 J. PHARM. SCI. 1 - 19 (1977)の中で議論されている。
【００１８】
医薬的に許容され得る組成物は、本発明の化合物の局所的な供給に医薬的に許容され得るいかなる製剤も含む。局所製剤の選択は、治療又は予防すべき症状の性質、本発明の特定の化合物及び他の存在する賦形剤の生理化学的特徴、製剤中のそれらの安定性、利用可能な製造装置、費用的制約を含む、いくつかの要因に依存する。 
【００１９】
医薬的に許容され得る組成物は、ヒトの急性紅斑部位に局所的に使用される。急性紅斑は、顔、腕、胴、脚など皮膚のどこにでも発生し得る。例えば、日光皮膚炎によって引き起こされる急性紅斑は、顔、肩、脚、腕の赤みの原因となり得る。従って、本発明の組成物はそれらの部位のそれぞれの皮膚に使用される。
【００２０】
急性紅斑を治療するため、本発明の医薬的に許容され得る組成物は、技術的によく知られた従来のあらゆる方法によって作用部位に直接局所的に使用される。例えば、組成物は綿棒又は塗布棒(applicator stick)によって、又は本発明の製剤を指で作用部位に単に広げることによって使用される。
【００２１】
皮膚に使用されるαアドレナリン受容体作用薬の量は、急性紅斑による赤みを軽減するのに効果的なあらゆる量である。一般に、作用する皮膚の部位に使用される本発明の局所製剤中のαアドレナリン受容体作用薬の最小量は、約0.0001g/cm2であり、好ましくは皮膚表面に約0.001g/cm2である。作用する皮膚の部位に使用される本発明の局所製剤中のαアドレナリン受容体作用薬の最大量は、皮膚表面に約0.05g/cm2〜約0.008g/cm2である。通常は、治療中は一日に１〜４回の使用が推奨される。
【００２２】
投薬量及び投薬頻度は、本発明の化合物の活性、特定の局所製剤の特徴、治療を受けているヒトの全身の身体的状態、治療又は予防をする急性紅斑の重大度に依存して、訓練を受けた医学の専門家によって決められる。
【００２３】
一般に、αアドレナリン受容体作用薬又は医薬的に許容され得るその塩は、本発明の製剤中に、製剤の総重量の約0.05〜約5％の量で存在し、約0.07〜約0.7％が好ましく、約0.1〜約0.6％がより好ましい。
【００２４】
一つの態様では、本発明の化合物は皮膚の作用部位に、医薬的に許容され得る局所的担体中で供給される。ここで使用されるように、医薬的に許容され得る局所的担体は、製薬又は薬物の局所的又は皮膚上の供給のために細胞表面に使用され得るあらゆる医薬的に許容され得る製剤である。医薬的に許容され得る局所的担体と本発明の化合物との組み合わせを、本発明の局所製剤と呼ぶ。本発明の局所製剤は、技術的によく知られた方法によって本発明の化合物を局所的担体と混合して調合する。例えば、両方とも参照により本願に組み込まれている、REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY 1577-1591, 1672-1673, 866-885(Alfonso R. Gennaro ed. 19th ed. 1995)、Ghosh, T. K.; et al. TRANSDERMAL AND TOPICAL DRUG DELIVERY SYSTEMS (1997)のような標準参照テキストによって提供される方法による。米国特許第7439241号明細書のαアドレナリン受容体作用薬を含む局所製剤の議論は、参照により本願に組み込まれている。
【００２５】
本発明の化合物の局所的供給に有用な局所的担体は、製薬を局所的に投与するための技術的に知られているあらゆる担体であり得る。例えば、限定されるものではないが、ポリアルコール又は水のような医薬的に許容され得る溶媒、クリームやローションのようなエマルション（水中油又は油中水エマルションのいずれか）、ミクロエマルション、ゲル、軟膏、リポソーム、粉末、及び水溶液又は懸濁液である。好ましい担体は、ゲル及びクリームである。
【００２６】
好ましい態様では、医薬的に許容され得る組成物は一つの活性成分のみ、例えば効果的な量の一つのαアドレナリン受容体作用薬又は医薬的に許容され得るその塩、を含む。別の好ましい態様では、医薬的に許容され得る組成物は、効果的な量の複数のαアドレナリン受容体作用薬又は医薬的に許容され得るその塩、又は一つのαアドレナリン受容体作用薬又は医薬的に許容され得るその塩と他の医薬的活性成分とを含む複数の活性成分を含んでもよい。
【００２７】
本発明の局所製剤中に存在する可能性のある他の医薬的活性成分又はその医薬的に許容され得る塩は、例えば、局所コルチコステロイド及びベータメタゾン、ジフロラゾン、アムシノニド、フルオシノロン、モメタゾン、ヒドロコルチゾン、プレドニゾン、トリアムシノロンのような他の抗炎症剤、カンフル、メンソール、リドカイン、ジブカイン、プラモキシンのような局所麻酔薬及び鎮痛薬、シクロピロックス、クロロキシレノール、トリアセチン、スルコナゾール、ナイスタチン、ウンデシレン酸、トルナフテート、ミコニゾール(miconizole)、クロトリマゾール、オキシコナゾール、グリセオフルビン、エコナゾール、ケトコノゾール(ketoconozole)、アムホテリシンＢのような抗真菌薬、ムピロシン、エリスロマイシン、クリンダマイシン、ゲンタマイシン、ポリミキシン、バシトラシン、スルファジアジン銀(silver sulfadiazine)のような抗生物質及び抗感染薬、ヨウ素、ポピジン-ヨージン(povidine-iodine)、塩化ベンザルコニウム、安息香酸、クロルヘキシジン、ニトロフラジン(nitrofurazine)、過酸化ベンゾイル、過酸化水素、ヘキサクロロフェン、フェノール、レゾルシノール、塩化セチルピリジニウムのような防腐剤を含み得る。
【００２８】
本発明の製剤は、急性紅斑及びそれに関連する症状のより効果的な治療又は予防を提供するために、他の治療及び医薬品と組み合わせて使用され得る。好ましい態様では、本発明の局所製剤は、参照により本願に組み込まれているメルクマニュアル 811-830 (Keryn A.G. Lane et al. eds. 17th ed. 2001)で開示されているような皮膚疾患の治療としてよく知られた治療方式や薬物療法と組み合わせて使用される。
【００２９】
本発明の別の特徴は、効果的な量のαアドレナリン受容体作用薬又は医薬的に許容され得るその塩を含む医薬的に許容され得る組成物を、急性紅斑になると予想される部位に局所的に投与することよるヒトの急性紅斑の予防法に関連する。急性紅斑は、日光皮膚炎、低温火傷、火傷、虫刺され、物理的処置、化学的処置、又はそれらの組み合わせにさらされることによるような、上記に記載したいずれの原因によっても引き起こされる可能性がある。
【００３０】
急性紅斑になると予想される部位は、何が急性紅斑を引き起こすかによって様々である。例えば、晴れた日に屋外にいる人は、顔、肩、腕、脚のような身体の露出部位に組成物を使用してもよい。別の例では、蚊に刺されることに敏感な人は、組成物を顔、脚、腕に使用して、夕方に外出してもよい。
【００３１】
医薬的に許容され得る組成物は、急性紅斑になると予想される部位に、誘引の前、同時、後のいずれの適当なときに使用してもよい。例えば、医薬的に許容され得る組成物は、マイクロダーム擦過傷処置、高周波治療、光照射ダイオード治療等を受ける前の数日又は数時間に、患者の顔に一回以上使用してもよい。組成物の投与は急性紅斑の予防に役立つであろう。
【００３２】
本発明の別の特徴は、効果的な量のブリモニジン又は医薬的に許容され得るその塩を含む医薬的に許容され得る組成物を、二次的な炎症になると予想される部位に局所的に投与することを含む、ヒトの二次的な炎症を予防する方法に関連する。 
【００３３】
二次的な炎症は、急性紅斑によって引き起こされる炎症として定義される。例えば、急性紅斑を引き起こす物理的又は化学的処置はまた、特に放置をしていれば、組織損傷を引き起こし、炎症の引き金となる。二次的な炎症になると予想される部位は、急性紅斑がある又はあった場所である。組成物の投与は二次的な炎症の予防に役立つであろう。
【実施例１】
【００３４】
ブロモニジン(5-ブロモキノキサリン-6-イル)-(4,5-ジヒドロ-lH-イミダゾール-2-イル)-アミンの合成
攪拌した蒸留水(150ml)の6-アミノ-5-ブロモキノキサリン臭化水素酸塩(10g)溶液にチオホスゲン(3ml)を加える。水溶液を室温で２時間攪拌し、生じた沈殿を濾過で回収して、水で洗浄し、そして乾燥して5-ブロモ-6-イソチオシアナト-キノキサリンを産する。
【００３５】
5-ブロモ-6-イソチオシアナト-キノキサリン(3.5g)を直接ベンゼン(400ml)に溶解し、よく攪拌されているベンゼン(50ml)のエチレンジアミン (15 g.)溶液へ滴下する。約２時間の間に、油が下層として分離する。上のベンゼン層を洗い流し、油をジエチルエーテルで洗浄して、メタノール (500ml)に溶解する。メタノールの溶液を硫化水素放出が終わるまで還流する。メタノールの溶液を真空中で濃縮して、黄色固体が沈殿する約100mlの体積にする。沈殿を濾過で回収して、メタノールから再結晶させて(5-ブロモ-キノキサリン-6-イル)- (4,5-ジヒドロ-lH-イミダゾール-2-イル)-アミン、融点250〜251℃、を産する。
【実施例２】
【００３６】
ブリモニジン酒石酸塩（5-ブロモ-6-(2-イミダゾリジニリデンアミノ(imidazolidinylideneamino))キノキサリンL-酒石酸塩）の合成
ブリモニジンの酒石酸塩は、(L)-(+)-酒石酸を水メタノールのブリモニジン溶液に加えて合成できる。ブリモニジン酒石酸塩は溶液外に分離される。
【実施例３】
【００３７】
ゲル形成
2013508454.tif 000003
【実施例４】
【００３８】
クリーム形成
2013508454.tif 000004
【国際調査報告】
2013508454.tif 000005