(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の化合物、その医薬組成物、およびβ３−アドレナリン作動性受容体の活性化によって媒介される疾患の処置または予防におけるその使用方法を提供する。
2013503167.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2013503167.tif 000122
（式中、
ｍは、０、１、２、３、４または５であり；
ｎは、０、１、２、３、４または５であり；
ｐは、０、１または２であり；
ｑは、０、１、２、３または４であり；
Ａｒは、フェニルまたはピリジルであり；
Ｘは、
（１）結合、ならびに
（２）独立して、
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｄ）−ＮＲａＲｂ、および
（ｅ）Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル
から選択される１〜５個の基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルカンジイル
からなる群から選択され；
Ｚは、
（１）Ｃ５〜Ｃ１０の炭素環式の環、
（２）酸素、イオウおよび窒素から選択される１〜４個のへテロ原子を有する４〜６員の複素環式の環、
（３）Ｃ５〜Ｃ１０の炭素環式の環に縮合したベンゼン環、
（４）酸素、イオウおよび窒素から選択される１〜４個のへテロ原子を有し、かつＣ５〜Ｃ１０の炭素環式の環に縮合した５または６員の複素環式の環、ならびに
（５）酸素、イオウおよび窒素から選択される１〜４個のへテロ原子を有し、かつ酸素、イオウおよび窒素から選択される１〜４個のへテロ原子を有する５または６員の複素環式の環に縮合した５または６員の複素環式の環
からなる群から選択され；
存在するＲ１は、各々、独立して、
（１）１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、
（２）Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、
（３）オキソ、
（４）ハロゲン、
（５）ニトロ、
（６）シアノ、
（７）−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、
（８）−ＣＯ２Ｒａ、
（９）−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、
（１０）−ＯＲａ
（１１）−ＮＲａＲｂ、および
（１２）１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＺ
からなる群から選択され；
存在するＲ２は、各々、独立して、
（１）ハロゲン、
（２）−ＯＲａ、および
（３）１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル
からなる群から選択され；
存在するＲ３は、各々、独立して、
（１）ハロゲンおよび−ＯＲａから独立して選択される１〜５個の基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、
（２）１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、
（３）オキソ、
（４）ハロゲン、
（５）シアノ、
（６）−ＯＲａ、
（７）−Ｃ（Ｏ）Ｒａ
（８）−ＣＯ２Ｒａ、
（９）−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、
（１０）−ＮＲａＲｂ、
（１１）−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ならびに
（１２）独立して、
（ａ）ハロゲン、−ＯＲａ、オキソ、シアノ、ＣＯ２Ｒａ、およびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルから独立して選択される１〜５個の基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、
（ｂ）Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、
（ｃ）ハロゲン、
（ｄ）オキソ、
（ｅ）−ＯＲａ、
（ｆ）−ＮＲａＲｂ、
（ｇ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、および
（ｈ）フェニル
から選択される１〜５個の基で置換されていてもよいＺ
からなる群から選択され；
Ｒ４は、
（１）水素、ならびに
（２）独立して、
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）−ＯＲａ
（ｃ）シアノ、
（ｄ）Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、
（ｅ）独立して、ハロゲン、１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、ＯＲａ、オキソ、シアノ、ＣＯ２Ｒａ、およびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルから選択される１〜５個の基で置換されていてもよいＺ、
（ｇ）−Ｓ（Ｏ）ｐ−ＮＲａＲｂ、および
（ｈ）−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂ；
から選択される１〜５個の基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル
からなる群から選択され；
存在するＲａは、各々、独立して、
（１）水素、
（２）独立して、
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）−ＯＲｂ、および
（ｃ）−ＣＯ２Ｒｂ、
（３）Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、
（４）１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＺ
から選択される１〜５個の基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル
からなる群から選択され；
存在するＲｂは、各々、独立して、
（１）水素、および
（２）１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル
からなる群から選択される）
の化合物、またはそのＮ−オキシド、またはその薬学的に許容され得る塩、またはその立体異性体、またはその立体異性体の薬学的に許容され得る塩。
【請求項２】
ｍが０であり、ｑが０であり、Ｒ４が水素またはメチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｘが、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、または−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｚが、
（１）フェニル、
（２）酸素、イオウおよび窒素から選択される１〜４個のへテロ原子を有する４〜６員の複素環式の環、
（３）Ｃ５〜Ｃ１０の炭素環式の環に縮合したベンゼン環、
（４）酸素、イオウおよび窒素から選択される１〜４個のへテロ原子を有する５または６員の複素環式の環に縮合したベンゼン環、ならびに
（５）酸素、イオウおよび窒素から選択される１〜４個のへテロ原子を有し、かつ酸素、イオウおよび窒素から選択される１〜４個のへテロ原子を有する５または６員の複素環式の環に縮合した５または６員の複素環式の環
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｚが、１個の窒素原子と、独立してＮ、ＯおよびＳから選択される０〜３個のさらなるヘテロ原子とを有する５員の複素環式の環、あるいは１、２もしくは３個の窒素原子、または１個の窒素原子と１個の酸素もしくはイオウ原子とを有する６員の複素環である、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｚが、酸素、イオウおよび窒素から選択される１〜４個のへテロ原子を有し、かつＣ５〜Ｃ６の炭素環式の環に縮合した５または６員の複素環式の環であり、ここで、前記複素環式の環は、１個の窒素環内原子と、独立してＮ、ＯおよびＳから選択される０〜３個のさらなるヘテロ原子とを有する５員の複素環、あるいは１、２もしくは３個の環内窒素原子、または１個の環内窒素原子と環内酸素もしくは環内イオウ原子とを有する６員の複素環である、請求項４に記載の化合物。
【請求項７】
Ｚが、酸素、イオウおよび窒素から選択される１〜４個のへテロ原子を有し、かつ酸素、イオウおよび窒素から選択される１〜４個のへテロ原子を有する５または６員の複素環式の環に縮合した５または６員の複素環式の環であり、ここで、前記縮合環は２〜５個のへテロ原子を有し、該へテロ原子の少なくとも１個は窒素である、請求項４に記載の化合物。
【請求項８】
Ｚが、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジル、ジヒドロピリジル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、テトラゾリル、ピリミジニル、ジヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリミジニル、ピラジニル、ジヒドロピラジニル、ピリダジニル、ジヒドロピリダジニル、ピロリジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル
【化２】
2013503167.tif 000123
からなる群から選択され；ｒが１または２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
存在するＲ３が、各々、独立して、
（１）１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、
（２）１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、
（３）オキソ、
（４）ハロゲン、
（５）−ＯＲａ、
（７）−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、
（８）−ＣＯ２Ｒａ、
（９）−ＮＲａＲｂ、
（１１）−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、および
（１２）独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびハロゲンから選択される１〜５個の基で置換されていてもよいＺ
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
存在するＲａが、各々、独立して、
（１）水素、
（２）１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、および
（３）Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
式Ｉａ：
【化３】
2013503167.tif 000124
（式中、
ｎは、０、１、２、３、４または５であり；
Ａｒは、フェニルまたはピリジルであり；
Ｘは、Ｃ１〜Ｃ６アルカンジイルであり；
Ｚは、
（１）フェニル、
（２）酸素、イオウおよび窒素から選択される１〜４個のへテロ原子を有する４〜６員の複素環式の環、
（３）Ｃ５〜Ｃ１０の炭素環式の環に縮合したベンゼン環、
（４）酸素、イオウおよび窒素から選択される１〜４個のへテロ原子を有し、かつＣ５〜Ｃ１０の炭素環式の環またはベンゼン環に縮合した５または６員の複素環式の環、ならびに
（５）酸素、イオウおよび窒素から選択される１〜４個のへテロ原子を有し、かつ酸素、イオウおよび窒素から選択される１〜４個のへテロ原子を有する５または６員の複素環式の環に縮合した５または６員の複素環式の環
からなる群から選択され；
存在するＲ３は、各々、独立して、
（１）ハロゲンおよび−ＯＲａから独立して選択される１〜５個の基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、
（２）１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ５〜Ｃ６シクロアルキル、
（３）オキソ、
（４）ハロゲン、
（５）−ＯＲａ、
（７）−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、
（８）−ＣＯ２Ｒａ、
（９）−ＮＲａＲｂ、
（１１）−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、および
（１２）独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびハロゲンから選択される１〜５個の基で置換されていてもよいＺ
からなる群から選択され；
Ｒ４は、水素、メチルまたはエチルであり；
Ｒａは、
（１）水素、
（２）１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、および
（３）Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル
からなる群から選択され；
Ｒｂは、
（１）水素、および
（２）１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル
からなる群から選択される）
の化合物、またはそのＮ−オキシド、またはその薬学的に許容され得る塩、またはその立体異性体、またはその立体異性体の薬学的に許容され得る塩。
【請求項１２】
存在するＲ３が、各々、独立して、
（１）ハロゲンおよび−ＯＲａから独立して選択される１〜３個の基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル、
（２）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、
（３）ハロゲン、
（４）−ＯＲａ、
（５）−ＣＯ２Ｒａ、
（６）−ＮＲａＲｂ、および
（７）独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよびハロゲンから選択される１〜５個の基で置換されていてもよいＺ
からなる群から選択される、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
本明細書の実施例１〜１３７の化合物からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
請求項１に記載の化合物および薬学的に許容され得る担体を含む医薬組成物。
【請求項１５】
β３−アドレナリン作動性受容体の活性化によって媒介される疾患または障害の処置または予防のための方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１６】
該疾患または障害が、（１）過活動膀胱、（２）尿失禁、（３）切迫尿失禁、および（４）尿意逼迫からなる群から選択される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
β３−アドレナリン作動性受容体の活性化によって媒介される疾患または障害の処置または予防のための方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量の請求項１に記載の化合物と第２の活性薬剤とを投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
下部尿路の機能は尿を貯蔵し、定期的に放出することである。これには貯蔵と排尿反射の組織化が必要とされ、排尿反射には、さまざまな求心性神経経路および遠心性神経経路が関与しており、中枢および末梢神経の効果器の機構のモジュレーションがもたらされ、その結果、自律神経系ならびに体性運動経路の交感神経成分および副交感神経成分の調整の協調がもたらされる。これらにより、膀胱（排尿筋）および尿道平滑筋ならびに尿道括約横紋筋（ｕｒｅｔｈｒａｌ  ｓｐｈｉｎｃｔｅｒ  ｓｔｒｉａｔｅｄ  ｍｕｓｃｌｅ）の収縮状態が近位的に調節される。
【０００２】
βアドレナリン作動性受容体（βＡＲ）は、種々の種、例えば、ヒト、ラット、モルモット、ウサギ、フェレット、イヌ、ネコ、ブタおよび非ヒト霊長類の排尿平滑筋内に存在している。しかしながら、薬理学的試験により、孤立排尿筋の弛緩を媒介する受容体のサブタイプにおいて種間に著しい差がみられることが示されている；β１ＡＲは、主にネコおよびモルモットにみられ、β２ＡＲは、主にウサギにみられ、β３ＡＲは、イヌ、ラット、フェレット、ブタ、カニクイザルおよびヒトの排尿筋に主にみられ、寄与している。ヒトおよびラットの排尿筋におけるβＡＲサブタイプの発現は、さまざまな手法によって調べられており、β３ＡＲの存在は、インサイチュハイブリダイゼーションおよび／または逆転写−ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ−ＰＣＲ）を用いて確認された。根治的膀胱切除術を受けた患者由来の膀胱組織におけるβ１ＡＲ、β２ＡＲおよびβ３ＡＲ  ｍＲＮＡのリアルタイム定量的ＰＣＲ解析により、β３ＡＲ  ｍＲＮＡが大部分であることが明らかになった（９７％、参考までに、β１ＡＲ  ｍＲＮＡは１．５％、β２ＡＲ  ｍＲＮＡは１．４％）。さらに、β３ＡＲ  ｍＲＮＡの発現は、ヒトの対照膀胱と閉塞した膀胱において同等であった。このデータは、膀胱の排尿開口部閉塞がβ３ＡＲの下方調節またはβ３ＡＲ媒介性排尿筋弛緩の改変をもたらすのではないことを意味する。また、的膀胱切除術または腸管膀胱形成術（ｅｎｔｅｒｏｃｙｓｔｏｐｌａｓｔｙ）の際に、正常な膀胱機能を有すると判断された患者、および排尿筋の反射低下または反射亢進を有する患者から採取された膀胱細片において、β３ＡＲの応答性が比較された。β３ＡＲアゴニスト媒介性弛緩の程度または効力に差は観察されず、β３ＡＲ活性化が正常状態および病原性状態における排尿筋弛緩の有効な方法であるという概念と一致していた。
【０００３】
尿の貯蔵におけるβ３ＡＲの重要な役割を裏付ける機能に関する証拠が、インビボ試験により数多く得られている。ラットへの静脈内投与後、齧歯類選択的β３ＡＲアゴニストＣＬ３１６２４３により膀胱圧が低下し、膀胱内圧測定（ｃｙｓｔｏｍｅｒｉｃ）試験では膀胱容積が増大し、尿の残留容量が増加することなく排尿間隔が長くなる。
【０００４】
過活動膀胱は、通常、高頻度の夜間多尿症と関連している尿意逼迫（切迫尿失禁を伴う、または伴わない）の症状を特徴とする。米国および欧州におけるＯＡＢの有病率は、１８歳より上の女性および男性において、ともに１６〜１７％と推定されている。過活動膀胱は、ほとんどの場合、特発性と分類されるが、神経系の病状、膀胱排尿開口部閉塞および他の原因に副次的な場合もあり得る。病態生理学的観点から、過活動膀胱の複合症状は、特に切迫失禁を伴う場合、排尿筋の活動亢進が示唆される。失禁を伴う、または伴わない尿意促迫は、社会的に快適な生活と医学的に良好な状態との両方にマイナスの影響を及ぼし、年間の直接的および間接的な健康管理の出費に関して相当な負担を提示することが示されている。重要なことに、多くの患者が、現行の処置剤に対して充分な応答を示さない、および／または現行の処置剤に耐容できない（例えば、抗コリン作動性治療薬に関連する口渇）かのいずれかであるため、尿意促迫（失禁を伴う、または伴わない）に対する現行の医学的治療は最適以下である。従って、単独療法または利用可能な治療薬との併用のいずれかで頻尿、尿意促迫および失禁有効に処置される新規で耐容性が良好な治療薬の必要性が存在している。β３ＡＲアゴニストなどの膀胱平滑筋を弛緩させる薬剤は、かかる泌尿器系の障害の処置に有効であることが予測される。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、式Ｉ
【化１】
2013503167.tif 000003
【０００６】
の新規なβ３ＡＲアゴニスト、これを含む医薬組成物、ならびにかかる新規な化合物を用いた、β３ＡＲによって媒介される障害の処置および予防のための方法に関する。
【０００７】
本明細書において、構造式Ｉ：
【化２】
2013503167.tif 000004
【０００８】
（式中、
ｍは、０、１、２、３、４または５であり；
ｎは、０、１、２、３、４または５であり；
ｐは、０、１または２であり；
ｑは、０、１、２、３または４であり；
Ａｒは、フェニルまたはピリジルであり；
Ｘは、
（１）結合、ならびに
（２）独立して、
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｄ）−ＮＲａＲｂ、および
（ｅ）Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル
から選択される１〜５個の基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルカンジイル
からなる群から選択され；
Ｚは、
（１）Ｃ５〜Ｃ１０の炭素環式の環、
（２）酸素、イオウおよび窒素から選択される１〜４個のへテロ原子を有する４〜６員の複素環式の環、
（３）Ｃ５〜Ｃ１０の炭素環式の環に縮合したベンゼン環、
（４）酸素、イオウおよび窒素から選択される１〜４個のへテロ原子を有し、かつＣ５〜Ｃ１０の炭素環式の環に縮合した５または６員の複素環式の環、ならびに
（５）酸素、イオウおよび窒素から選択される１〜４個のへテロ原子を有し、かつ酸素、イオウおよび窒素から選択される１〜４個のへテロ原子を有する５または６員の複素環式の環に縮合した５または６員の複素環式の環
からなる群から選択され；
存在するＲ１は、各々、独立して、
（１）１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、
（２）Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、
（３）オキソ、
（４）ハロゲン、
（５）ニトロ、
（６）シアノ、
（７）−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、
（８）−ＣＯ２Ｒａ、
（９）−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、
（１０）−ＯＲａ
（１１）−ＮＲａＲｂ、および
（１２）１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＺ
からなる群から選択され；
存在するＲ２は、各々、独立して、
（１）ハロゲン、
（２）−ＯＲａ、および
（３）１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル
からなる群から選択され；
存在するＲ３は、各々、独立して、
（１）ハロゲンおよび−ＯＲａから独立して選択される１〜５個の基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、
（２）１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、
（３）オキソ、
（４）ハロゲン、
（５）シアノ、
（６）−ＯＲａ、
（７）−Ｃ（Ｏ）Ｒａ
（８）−ＣＯ２Ｒａ、
（９）−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、
（１０）−ＮＲａＲｂ、
（１１）−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ならびに
（１２）独立して、
（ａ）ハロゲン、−ＯＲａ、オキソ、シアノ、ＣＯ２Ｒａ、およびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルから独立して選択される１〜５個の基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、
（ｂ）Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、
（ｃ）ハロゲン、
（ｄ）オキソ、
（ｅ）−ＯＲａ、
（ｆ）−ＮＲａＲｂ、
（ｇ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、および
（ｈ）フェニル
から選択される１〜５個の基で置換されていてもよいＺ
からなる群から選択され；
Ｒ４は、
（１）水素、ならびに
（２）独立して、
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）−ＯＲａ
（ｃ）シアノ、
（ｄ）Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、
（ｅ）独立して、ハロゲン、１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、ＯＲａ、オキソ、シアノ、ＣＯ２Ｒａ、およびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルから選択される１〜５個の基で置換されていてもよいＺ、
（ｇ）−Ｓ（Ｏ）ｐ−ＮＲａＲｂ、および
（ｈ）−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂ；
から選択される１〜５個の基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル
からなる群から選択され；
存在するＲａは、各々、独立して、
（１）水素、
（２）独立して、
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）−ＯＲｂ、および
（ｃ）−ＣＯ２Ｒｂ、
（３）Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、
（４）１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＺ
から選択される１〜５個の基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル
からなる群から選択され；
存在するＲｂは、各々、独立して、
（１）水素、および
（２）１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル
からなる群から選択される）
の化合物を記載する。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
本明細書で用いる場合、用語「アルキル」は、指定された数の炭素原子を有する分枝鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を意味する。例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキルとしては、限定されないが、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、ｎ−プロピル（Ｐｒ）、ｎ−ブチル（Ｂｕ）、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、およびその異性体（例えば、イソプロピル（ｉ−Ｐｒ）、イソブチル（ｉ−Ｂｕ）、ｓｅｃブチル（ｓ−Ｂｕ）、ｔｅｒｔ−ブチル（ｔ−Ｂｕ）、イソペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、イソヘキシル）などが挙げられる。
【００１０】
用語「シクロアルキル」は、指定された数の炭素原子（例えば、３、４、５または６個の炭素原子）を有する、単環式の飽和の炭素環式の環を意味する。Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルの非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが挙げられる。
【００１１】
用語「アルカンジイル」は、指定された数の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の二価の炭化水素原子団を意味する。Ｃ１〜Ｃ４「アルカンジイル」の非限定的な例としては、限定されないが、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、１，１−エタンジイル（−ＣＨ（ＣＨ３）−）、１，２−プロパンジイル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−）、２−メチル−１，１−プロパンジイル（−ＣＨ［Ｃ（ＣＨ３）２］−）、１，４−ブタンジイル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、２，３−ブタンジイル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）−などが挙げられる。ハロゲン置換アルカンジイルの例は−Ｃ（ＣＨ３）（Ｆ）−である。
【００１２】
用語「置換されていてもよい」は、「非置換または置換された」を意味し、従って、本明細書に記載の一般構造式は、指定された任意選択の置換基を含む化合物、ならびに該任意選択の置換基を含まない化合物を包含する。各可変部は、一般構造式の規定における存在ごとに独立して規定されるものである。
【００１３】
用語「ハロ」または「ハロゲン」は、特に記載のない限り、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを包含することを意図する。
【００１４】
用語「炭素環」または「炭素環式」は、環内炭素原子のみを有する飽和、部分不飽和および芳香族の環をいう。例えば、Ｃ１〜Ｃ４の炭素環式の環としては、限定されないが、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、およびフェニルが挙げられる。
【００１５】
用語「アリール」は芳香族炭素環をいう。
【００１６】
用語「複素環」または「複素環式」は、少なくとも１個の環内へテロ原子と、少なくとも１個の環内炭素原子を有する飽和、部分不飽和および芳香族の環をいう；複素環は、その分子の残部に、環内炭素原子を介して結合されていてもよく、環内ヘテロ原子（例えば、環内窒素原子）を介して結合されていてもよい。用語「ヘテロアリール」または「ヘテロ芳香族」は芳香族複素環をいう。例えば、Ｚの規定において、用語「酸素、イオウおよび窒素から選択される１〜４個のへテロ原子を有する５または６員の複素環式の環」としては、限定されないが、ピロリル、チエニル、フラニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピリジニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ピリミジニル、ジヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリミジニル、ピラジニル、ジヒドロピラジニル、テトラヒドロピラジニル、ピリダジニル、ジヒドロピリダジニル、テトラヒドロピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニルなどが挙げられる。
【００１７】
Ｚの規定において、用語「Ｃ５〜Ｃ１０の炭素環式の環に縮合したベンゼン環」としては、限定されないが、ナフチル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、インデニル、ベンゾシクロヘプテン、テトラヒドロベンゾシクロ（ｃｙｌｏ）ヘプテンなどが挙げられる。一実施形態において、ベンゼン環はＣ５〜Ｃ６の炭素環式の環に縮合している。かかる縮合環は、その分子の残部に、いずれかの環の炭素原子を介して結合されたものであり得る。
【００１８】
Ｚの規定において、用語「酸素、イオウおよび窒素から選択される１〜４個のへテロ原子を有し、かつ酸素、イオウおよび窒素から選択される１〜４個のへテロ原子を有する５または６員の複素環式の環に縮合した５または６員の複素環式の環」としては、限定されないが、ナフチリジニル、ジヒドロナフチリジニル、テトラヒドロナフチリジニル、イミダゾピリジニル、プテリジニル、プリニル、キノリジニル、インドリジニル、テトラヒドロキノリジニル、およびテトラヒドロインドリジニルが挙げられる。一実施形態において、Ｚは、
【化３】
2013503167.tif 000005
【００１９】
（式中、ｒは１または２である）
からなる群から選択される。かかる縮合環は、その分子の残部に、いずれかの環の炭素原子を介して結合されていてもよく、窒素原子を介して結合されていてもよい。
【００２０】
疑義（あれば）を回避するため、用語「酸素、イオウおよび窒素から選択される１〜４個のへテロ原子を有し、かつ酸素、イオウおよび窒素から選択される１〜４個のへテロ原子を有する５または６員の複素環式の環に縮合した５または６員の複素環式の環」は、本明細書で用いる場合、橋頭に窒素が存在する場合、唯一のヘテロ原子として窒素を１つだけ有する化合物を包含する。
【００２１】
Ｚの規定において、用語「酸素、イオウおよび窒素から選択される１〜４個のへテロ原子を有し、かつＣ５〜Ｃ１０の炭素環式の環に縮合した５または６員の複素環式の環」としては、限定されないが、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、インダゾリル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロインダゾリル、ジヒドロインダゾリル、クロメニル、クロマニルベンゾトリアゾリル
【化４】
2013503167.tif 000006
【００２２】
（式中、点線の結合「＝」は単結合または二重結合を意味するが、環内原子の結合価の規則に適合している）が挙げられる。かかる縮合環は、その分子の残部に、いずれかの環上の炭素原子を介して結合されていてもよく、該複素環式の環の窒素原子を介して結合されていてもよい。
【００２３】
用語（Ｒ１）ｍ、（Ｒ２）ｑ、（Ｒ３）ｎならびに他の同様の表記について、ｍまたはｑまたはｎが０のとき、Ｒ１、Ｒ２またはＲ３は水素であり；ｍ、ｑまたはｎが１より大きいとき、存在するＲ１、Ｒ２またはＲ３は、各々、独立して、存在する他のＲ１、Ｒ２またはＲ３のそれぞれから選択される。例えば、ｎが２のとき、２つのＲ３置換基は同じであっても異なっていてもよい。
【００２４】
式Ｉの化合物の一実施形態において、ｍは０、１、２、３または４である。別の実施形態では、ｍは０、１、または２である。また別の実施形態では、ｍは０である。
【００２５】
一実施形態において、ｑは０、１、または２である。別の実施形態では、ｑは０である。
【００２６】
一実施形態において、存在するＲ１は、各々、独立して、
（１）１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、
（２）Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、
（３）ハロゲン、
（４）−ＯＲａ、
（５）−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、
（６）−ＮＲａＲｂ、および
（７）１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル
からなる群から選択される。
【００２７】
別の実施形態では、存在するＲ１は、各々、独立して、
（１）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル、
（２）Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、
（３）−ＯＲａ、
（４）−ＮＲａＲｂ、および
（５）ハロゲン
からなる群から選択される。
【００２８】
また別の実施形態では、存在するＲ１は、各々、独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである。
【００２９】
一実施形態において、存在するＲ２は、各々、独立して、
（１）ハロゲン、
（２）−ＯＲａ、および
（３）１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル
からなる群から選択される。
【００３０】
別の実施形態では、存在するＲ２は、各々、独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである。
【００３１】
一実施形態において、存在するＲ３は、各々、独立して、
（１）１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、
（２）１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、
（３）オキソ、
（４）ハロゲン、
（５）−ＯＲａ、
（７）−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、
（８）−ＣＯ２Ｒａ、
（９）−ＮＲａＲｂ、
（１１）−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、および
（１２）独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびハロゲンから選択される１〜５個の基で置換されていてもよいＺ
からなる群から選択される。
【００３２】
別の実施形態では、存在するＲ３は、各々、独立して、
（１）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル、
（２）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、
（３）オキソ、
（４）ハロゲン、
（５）−ＯＲａ、
（６）−ＣＯ２Ｒａ、
（７）−ＮＲａＲｂ、および
（８）独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよびハロゲンから選択される１〜３基で置換されていてもよいフェニル
からなる群から選択される。
【００３３】
一実施形態において、存在するＲａは、各々、独立して、
（１）水素、
（２）１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、および
（３）Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル
からなる群から選択される。
【００３４】
別の実施形態では、存在するＲａは、各々、独立して、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルである。別の実施形態では、存在するＲａは、各々、独立して、水素またはメチルである。
【００３５】
一実施形態において、Ｒ４は、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルである。別の実施形態では、Ｒ４は水素またはメチルである。また別の実施形態では、Ｒ４は水素である。
【００３６】
一実施形態において、ｍは０であり、ｑは０であり、Ｒ４は水素である。
【００３７】
一実施形態において、Ｘは結合またはＣ１〜Ｃ６アルカンジイルである。別の実施形態では、ＸはＣ１〜Ｃ４アルカンジイルである。別の実施形態では、Ｘは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、または−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−である。別の実施形態では、Ｘは−ＣＨ２−である。また別の実施形態では、Ｘは結合である。
【００３８】
一実施形態において、Ｚは、
（１）フェニル、
（２）酸素、イオウおよび窒素から選択される１〜４個のへテロ原子を有する４〜６員の複素環式の環、
（３）Ｃ５〜Ｃ１０の炭素環式の環に縮合したベンゼン環、
（４）酸素、イオウおよび窒素から選択される１〜４個のへテロ原子を有する５または６員の複素環式の環に縮合したベンゼン環、ならびに
（５）酸素、イオウおよび窒素から選択される１〜４個のへテロ原子を有し、かつ酸素、イオウおよび窒素から選択される１〜４個のへテロ原子を有する５または６員の複素環式の環に縮合した５または６員の複素環式の環
からなる群から選択される。
【００３９】
別の実施形態では、Ｚは、１個の窒素原子と、独立してＮ、ＯおよびＳから選択される０〜３個のさらなるヘテロ原子とを有する５員の複素環式の環、あるいは１、２もしくは３個の窒素原子、または１個の窒素原子と１個の酸素もしくはイオウ原子とを有する６員の複素環である。
【００４０】
別の実施形態では、Ｚは、酸素、イオウおよび窒素から選択される１〜４個のへテロ原子を有し、かつＣ５〜Ｃ６の炭素環式の環に縮合した５または６員の複素環式の環であり、ここで、前記複素環式の環は、１個の窒素環内原子と、独立してＮ、ＯおよびＳから選択される０〜３個のさらなるヘテロ原子とを有する５員の複素環、あるいは１、２もしくは３個の環内窒素原子、または１個の環内窒素原子と環内酸素もしくは環内イオウ原子とを有する６員の複素環である。
【００４１】
別の実施形態では、Ｚは、酸素、イオウおよび窒素から選択される１〜４個のへテロ原子を有し、かつ酸素、イオウおよび窒素から選択される１〜４個のへテロ原子を有する５または６員の複素環式の環に縮合した５または６員の複素環式の環であり、ここで、前記縮合環は２〜５個のへテロ原子を有し、該へテロ原子の少なくとも１個は窒素である。
【００４２】
また別の実施形態では、Ｚが、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジル、ジヒドロピリジル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、テトラゾリル、ピリミジニル、ジヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリミジニル、ピラジニル、ジヒドロピラジニル、ピリダジニル、ジヒドロピリダジニル、ピロリジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、
【化５】
2013503167.tif 000007
【００４３】
からなる群から選択され；ｒが１または２である。
【００４４】
一実施形態において、本明細書に開示した化合物は、式Ｉａ
【化６】
2013503167.tif 000008
【００４５】
（式中、
ｎは、０、１、２、３、４または５であり；
Ａｒは、フェニルまたはピリジルであり；
Ｘは、Ｃ１〜Ｃ６アルカンジイルであり；
Ｚは、
（１）フェニル、
（２）酸素、イオウおよび窒素から選択される１〜４個のへテロ原子を有する４〜６員の複素環式の環、
（３）Ｃ５〜Ｃ１０の炭素環式の環に縮合したベンゼン環、
（４）酸素、イオウおよび窒素から選択される１〜４個のへテロ原子を有し、かつＣ５〜Ｃ１０の炭素環式の環またはベンゼン環に縮合した５または６員の複素環式の環、ならびに
（５）酸素、イオウおよび窒素から選択される１〜４個のへテロ原子を有し、かつ酸素、イオウおよび窒素から選択される１〜４個のへテロ原子を有する５または６員の複素環式の環に縮合した５または６員の複素環式の環
からなる群から選択され；
存在するＲ３は、各々、独立して、
（１）ハロゲンおよび−ＯＲａから独立して選択される１〜５個の基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、
（２）１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ５〜Ｃ６シクロアルキル、
（３）オキソ、
（４）ハロゲン、
（５）−ＯＲａ、
（７）−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、
（８）−ＣＯ２Ｒａ、
（９）−ＮＲａＲｂ、
（１１）−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、および
（１２）独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびハロゲンから選択される１〜５個の基で置換されていてもよいＺ
からなる群から選択され；
Ｒ４は、水素、メチルまたはエチルであり；
Ｒａは、
（１）水素、
（２）１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、および
（３）Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル
からなる群から選択され；
Ｒｂは、
（１）水素、および
（２）１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル
からなる群から選択される）
を有するもの、またはそのＮ−オキシド、またはその薬学的に許容され得る塩、またはその立体異性体、またはその立体異性体の薬学的に許容され得る塩である。
【００４６】
式Ｉａの化合物の一実施形態において、存在するＲ３は、各々、独立して、
（１）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル、
（２）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、
（３）ハロゲン、
（４）−ＯＲａ、
（５）−ＣＯ２Ｒａ、
（６）−ＮＲａＲｂ、および
（７）独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよびハロゲンから選択される１〜５個の基で置換されていてもよいＺ
からなる群から選択される。
【００４７】
一実施形態において、本明細書に記載の化合物は、表示したキラル中心において指定された立体配座を有するものである。
【化７】
2013503167.tif 000009
【００４８】
別の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、表示したキラル中心において指定された立体配座を有するものであり、アスタリスクで示した該キラル中心はＲまたはＳである。
【化８】
2013503167.tif 000010
【００４９】
サブセットの一例では、アスタリスクで示したキラル中心の立体配座はＳである。
【００５０】
一実施形態において、本明細書に記載の化合物は、以下の実施例に示したものである。
【００５１】
光学異性体−ジアステレオマー幾何異性体−互変異性体
本明細書に記載の化合物は、不斉中心を含むものであってもよく、従って、エナンチオマーとして存在するものであり得る。本発明による化合物が２つ以上の不斉中心を有する場合、さらに、ジアステレオマーとして存在するものであり得る。本発明の式において、キラル炭素に対する結合が直線で示されている場合、該キラル炭素の（Ｒ）立体配座と（Ｓ）立体配座との両方、従って、エナンチオマーとその混合物との両方が該式に包含されると理解されたい。本発明は、実質的に純粋な分割されたエナンチオマー、そのラセミ混合物、ならびにジアステレオマー混合物などの存在し得るすべての立体異性体を含む。上記の式ＩおよびＩａは、特定の位置における立体化学構造を明確にせずに示している。本発明は、式ＩおよびＩａならびにその薬学的に許容され得る塩のすべての立体異性体を含む。
【００５２】
エナンチオマーのジアステレオマーのペアは、例えば、適当な溶媒からの分別結晶によって分離され得、このようにして得られるエナンチオマーのペアは、慣用的な手段によって、例えば、光学活性な酸もしくは塩基を分割薬剤として使用することによって、またはキラルＨＰＬＣカラムで個々の立体異性体に分離され得る。さらに、本明細書に記載の化合物の任意のエナンチオマーまたはジアステレオマーは、立体配座が既知の光学的に純粋な出発物質または試薬を使用する立体特異的合成によって得られ得る。
【００５３】
本明細書に記載の化合物がオレフィン性二重結合を含むものである場合、特に指定のない限り、かかる二重結合は、ＥとＺ両方の幾何異性体を含むものとする。
【００５４】
本明細書に記載の一部の化合物は、異なる水素結合点を有するもので存在し得る（互変異性体と称する）。例えば、カルボニル−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−基（ケト型）を含む化合物は互変異性を受け、ヒドロキシル−ＣＨ＝Ｃ（ＯＨ）−基（エノール型）が形成され得る。ケト形態とエノール形態（個々に、ならびにその混合物）はどちらも、本発明の範囲に含まれる。
【００５５】
塩
用語「薬学的に許容され得る塩」は、薬学的に許容され得る無毒性の塩基または酸から調製される塩をいう。本発明の化合物が酸性である場合、その対応する塩は、薬学的に許容され得る無毒性の塩基（例えば、無機塩基および有機塩基）から簡便に調製され得る。かかる無機塩基から誘導される塩としては、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅（第二および第一）、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン（第二および第一）、カリウム、ナトリウム、亜鉛などの塩が挙げられる。好ましいのは、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびナトリウムの塩である。薬学的に許容され得る無毒性の有機塩基から調製される塩としては、天然に存在する供給源および合成供給源の両方から誘導される第１級、第２級および第３級アミンの塩が挙げられる。該塩が形成され得る薬学的に許容され得る無毒性の有機塩基としては、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、ジシクロヘキシルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどが挙げられる。
【００５６】
本発明の化合物が塩基性である場合、その対応する塩は、薬学的に許容され得る無毒性の無機酸および有機酸から簡便に調製され得る。かかる酸としては、例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンフルスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが挙げられる。好ましいのは、クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、および酒石酸である。
【００５７】
溶媒和物
本発明は、その範囲に、式ＩおよびＩａの化合物の溶媒和物を含む。本明細書で用いる場合、用語「溶媒和物」は、溶質（すなわち、式ＩまたはＩａの化合物）またはその薬学的に許容され得る塩と、該溶質の生物学的活性を妨げない溶媒によって形成されるさまざまな化学量論の複合体をいう。溶媒の例としては、限定されないが、水、エタノール、および酢酸が挙げられる。溶媒が水である場合、その溶媒和物は水和物として知られている。水和物としては、限定されないが、半−、一、セスキ−、二−および三水和物が挙げられる。
【００５８】
プロドラッグ
本発明は、その範囲に、本発明の化合物のプロドラッグの使用を含む。一般に、かかるプロドラッグは、必要とされる化合物にインビボで容易に変換可能な本発明の化合物の機能性誘導体である。従って、本発明の処置方法において、用語「投与すること」は、記載の種々の病状を、本明細書に記載の化合物で処置すること、または本明細書に記載の化合物でない可能性があるが、患者への投与後にインビボで本明細書に記載の化合物に変換される化合物で処置することを包含するものとする。適当なプロドラッグ誘導体の選択および調製のための慣用的な手順は、例えば、「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」，Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５に記載されている。
【００５９】
有用性
本発明の化合物は、β３−アドレナリン作動性受容体の強力なアゴニストであり、それ自体で、β３−アドレナリン作動性受容体の活性化によって媒介される疾患、障害または病状の処置または予防に有用である。従って、本発明の一態様は、哺乳動物のかかる疾患、障害または病状の処置、コントロールまたは予防のための方法であって、かかる哺乳動物に治療有効量の本明細書に記載の化合物を投与することを含む方法を提供する。用語「哺乳動物」としては、ヒトならびに非ヒト動物（イヌおよびネコなど）が挙げられる。処置および予防において本発明の化合物が有用である疾患、障害または病状としては、限定されないが、（１）過活動膀胱、（２）尿失禁、（３）切迫尿失禁、（４）尿意逼迫、（５）真性糖尿病、（６）高血糖症、（７）肥満、（８）高脂血症、（９）高トリグリセリド血症、（１０）高コレステロール血症、（１１）冠状動脈、脳血管動脈および末梢動脈のアテローム性動脈硬化、（１２）胃腸障害、例えば、消化性潰瘍、食道炎、胃炎および十二指腸炎、例えば、Ｈ．ピロリによって誘導されるもの、腸の潰瘍形成（例えば、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病および直腸炎）ならびに胃腸の潰瘍形成、（１３）気道の神経原性の炎症、例えば、咳、喘息、（１４）鬱、（１５）前立腺の疾患（良性前立腺肥大など）、（１６）過敏性腸症候群および腸の運動の低減が必要な他の障害、（１７）糖尿病性網膜症、（１８）早期陣痛、ならびに（１９）眼内圧の上昇および緑内障が挙げられる。
【００６０】
哺乳動物、特にヒトに有効投薬量の本発明の化合物を提供するのに、任意の適当な投与経路が使用され得る。例えば、経口、経直腸、経表面、非経口、経眼、肺内、経鼻などが使用され得る。投薬形態としては、錠剤、トローチ剤、分散剤、懸濁剤、液剤、カプセル剤、クリーム剤、軟膏、エアロゾル剤などが挙げられる。好ましくは、本明細書に記載の化合物は経口投与される。
【００６１】
使用される活性成分の有効投薬量は、使用される具体的な化合物、投与様式、処置対象の病状、および処置対象の病状の重症度に応じて異なり得る。かかる投薬量は当業者によって容易に確認され得る。
【００６２】
他の抗ＯＡＢ剤と併用して、または単独で過活動膀胱（ＯＡＢ）を処置する場合、本発明の化合物を、動物の体重１ｋｇあたり０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇの日投薬量で投与すると（好ましくは、単回用量で、または分割用量で１日２〜６回、または徐放形態で施与）、一般的に満足のいく結果が得られる。７０ｋｇの成人ヒトの場合、総日用量は、一般的に約０．７ｍｇ〜約３５００ｍｇ、またはより特別には約０．７ｍｇ〜約２０００ｍｇである。この投薬レジメンは、至適治療応答がもたらされるように調整され得る。
【００６３】
糖尿病および／または高血糖症とともに、または単独で肥満を処置する場合、本発明の化合物を、動物の体重１ｋｇあたり０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇの日投薬量で投与すると（好ましくは、単回用量で、または分割用量で１日２〜６回、または徐放形態で施与）、一般的に満足のいく結果が得られる。７０ｋｇの成人ヒトの場合、総日用量は、一般的に約０．７ｍｇ〜約３５００ｍｇである。この投薬レジメンは、至適治療応答がもたらされるように調整され得る。
【００６４】
真性糖尿病および／または高血糖症、ならびに本明細書に記載の化合物が有用な他の疾患または障害を処置する場合、本発明の化合物を、動物の体重１ｋｇあたり約０．００１ｍｇ〜約１００ｍｇの日投薬量で投与すると（好ましくは、単回用量で、または分割用量で１日２〜６回、または徐放形態で施与）、一般的に満足のいく結果が得られる。７０ｋｇの成人ヒトの場合、総日用量は、一般的に約０．０７ｍｇ〜約３５０ｍｇである。この投薬レジメンは、至適治療応答がもたらされるように調整され得る。
【００６５】
一実施形態において、本発明の化合物は、β３−アドレナリン作動性受容体の活性化によって媒介される疾患または障害の処置または予防のための医薬の製造に使用される。
【００６６】
本発明の別の態様は、本明細書に記載の化合物および薬学的に許容され得る担体を含む医薬組成物を提供する。本発明の医薬組成物は、本明細書に記載の化合物を活性成分またはその薬学的に許容され得る塩として含み、また、薬学的に許容され得る担体、および任意選択で他の治療用成分を含んでいてもよい。用語「薬学的に許容され得る塩」は、薬学的に許容され得る無毒性の塩基または酸（例えば、無機系の塩基または酸および有機系の塩基または酸）から調製される塩をいう。
【００６７】
該組成物としては、経口、膀胱内、経直腸、経表面、非経口（例えば、皮下、筋肉内、および静脈内）、経眼（眼科用）、肺内（経鼻もしくは口腔内吸入）、または経鼻投与に適した組成物が挙げられるが、任意の所与の場合において最も適した経路は、処置対象の病状の性質および重症度ならびに活性成分の性質に依存する。該組成物は、単位投薬形態にて簡便に提示され得、製薬分野でよく知られた方法のいずれかによって調製され得る。
【００６８】
実際の使用では、本明細書に記載の化合物は活性成分として、慣用的な医薬配合手法に従い、医薬用担体と充分に混合した状態で合わせてもよい。担体には、投与（例えば、経口または非経口（静脈内など））に所望される調製物の形態に応じて多種多様な形態が採用され得る。経口投薬形態のための組成物の調製では、通常の任意の医薬用媒体が使用され得、経口液状調製物（例えば、懸濁剤、エリキシル剤および液剤など）の場合では、例えば、水、グリコール、油類、アルコール、フレーバー剤、保存料、着色剤など；または経口固形調製物（例えば、散剤、硬質および軟質カプセル剤ならびに錠剤など）の場合では、例えば、デンプン、糖類、微晶質セルロース、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などの担体が使用され得、固形の経口調製物は液状調製物よりも好ましい。
【００６９】
投与の容易性のため、錠剤およびカプセル剤は最も好都合な経口単位投薬形態であり、この場合、当然、固形の医薬用担体が使用される。所望により、錠剤を、標準的な水性または非水性手法によってコーティングしてもよい。かかる組成物および調製物には、少なくとも０．１パーセントの活性化合物が含まれているのがよい。このような組成物中の活性化合物の割合は、もちろん異なり得、簡便には、該単位の重量の約２パーセント〜約６０パーセントであり得る。かかる治療上有用な組成物中の活性化合物の量は、有効投薬量が得られるようなものである。また、活性化合物は、例えば、滴剤またはスプレー剤として鼻腔内投与してもよい。
【００７０】
また、錠剤、丸剤、カプセル剤などには、結合剤（トラガカントゴム、アカシアゴム、コーンスターチまたはゼラチンなど）；賦形剤（リン酸二カルシウムなど）；崩壊剤（コーンスターチ、イモデンプン、アルギン酸など）；滑沢剤（ステアリン酸マグネシウムなど）；および甘味剤（スクロース、ラクトースまたはサッカリンなど）も含有され得る。単位投薬形態がカプセル剤である場合、上記の型の物質に加えて液状担体（脂肪油など）を含めてもよい。
【００７１】
他の種々の物質を、コーティングとして、または投薬単位の物理的形態を改良するために存在させ得る。例えば、錠剤は、シェラック、糖または両方でコーティングされ得る。シロップ剤またはエリキシル剤には、活性成分に加えて、甘味剤としてスクロース、保存料としてメチルおよびプロピルパラベン、色素およびフレーバー剤（チェリーまたはオレンジフレーバーなど）が含まれ得る。
【００７２】
また、本明細書に記載の化合物は非経口で投与され得る。該活性化合物の液剤または懸濁剤は、界面活性剤（ヒドロキシプロピルセルロースなど）と適当に混合した水で調製され得る。分散剤は、グリセロール、液状ポリエチレングリコールおよびその混合物と油類で調製され得る。通常の保存および使用条件下では、このような調製物には、微生物の増殖を抑制するために保存料を含める。
【００７３】
注射用途に適した医薬形態としては、滅菌された水性の液剤または分散剤および滅菌された注射用液剤または分散剤の即時調製のための滅菌された粉末剤が挙げられる。すべての場合において、該形態は滅菌されたものでなければならず、易注射針通過性が存在する程度に流体でなければならない。該形態は製造および保存条件下で安定でなければならず、微生物（細菌および真菌など）の汚染作用から保護されていなければならない。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液状ポリエチレングリコール）、その適当な混合物ならびに植物油を含む溶媒または分散媒体であり得る。
【００７４】
本明細書に記載の化合物は、本明細書に記載の化合物が有用な疾患または病状の処置／予防／抑制または改善に使用される他の薬物と併用して使用され得る。かかる他の薬物は、これが一般的に使用されている経路および量で、本明細書に記載の化合物と並存的に、または逐次投与され得る。本明細書に記載の化合物が１種類以上の他の薬物と並存的に使用される場合、本明細書に記載の化合物に加えて、かかる他の薬物を含む医薬単位投薬形態が好ましい。従って、本発明の医薬組成物は、本明細書に記載の化合物に加えて１種類以上の他の活性成分も含むものである。本明細書に記載の化合物と併用され得、別々に、または同じ医薬組成物でのいずれかで投与され得る他の活性成分の例としては、限定されないが、
（ａ）過活動膀胱薬、例えば、（ｉ）ムスカリン性受容体アンタゴニスト（例えば、トルテロジン、オキシブチニン、例えば、Ｓ−オキシブチニン、ヒヨスチアミン、プロパンテリン；プロピベリン、トロスピウム（例えば、塩化トロスピウム）、ソリフェナシン、ダリフェナシン、イミダフェナシン、フェソテロジン、テミベリン、ＳＶＴ−４０７７６、２０２４０５（Ｇｌａｘｏ  ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ製）、ＴＤ６３０１、ＲＢＸ９８４１、ＤＤＰ２００、ＰＬＤ１７９、および他の抗コリン作動薬。例えば、米国特許第５，３８２，６００号；米国特許第３，１７６，０１９号；米国特許第３，４８０，６２６号；米国特許第４，５６４，６２１号；米国特許第５，０９６，８９０号；米国特許第６，０１７，９２７号；米国特許第６，１７４，８９６号；米国特許第５，０３６，０９８号；米国特許第５，９３２，６０７号；米国特許第６，７１３，４６４号；米国特許第６，８５８，６５０号；および旧東独国特許第１０６６４３号を参照のこと。また、米国特許第６，１０３，７４７号；米国特許第６，６３０，１６２号；米国特許第６，７７０，２９５号；米国特許第６，９１１，２１７号；米国特許第５，１６４，１９０号；米国特許第５，６０１，８３９号；米国特許第５，８３４，０１０号；米国特許第６，７４３，４４１号；国際公開第２００２０００６５２号；国際公開第２００４００４１４８５３号も参照のこと。当業者には認識されようが、このような薬物は、標準的な形態または長期放出形態（長期放出トルテロジン、長期放出オキシブチニンおよび経皮オキシブチニンなど）にて経口または経表面投与され得る、（ｉｉ）ＮＫ−１またはＮＫ−２アンタゴニスト（例えば、アプレピタント、シゾリルチン、国際公開第２００５／０７３１９１号、国際公開第２００５／０３２４６４号に開示された化合物、ならびに他の報告されたＮＫ−１アンタゴニスト）、（ｉｉｉ）αアドレナリン作動性受容体アンタゴニスト（例えば、アルフゾシン、ドキサゾシン、プラゾシン、タムスロシン、テラゾシン他）、（ｉｖ）カリウムチャネル開口薬（例えば、クロマカリム、ピナシジル他）、（ｖ）バニロイドおよび他の求心性神経モジュレータのアゴニストおよびアンタゴニスト（例えば、カプサイシン、レシニフェラトキシン他）、（ｖｉ）ドパミンＤ１受容体アゴニスト（例えば、ペルゴリド）、（ｖｉｉ）セロトニン作動薬および／またはノルエピネフリン取込み阻害薬（例えば、デュロキセチン）、（ｖｉｉｉ）アセチルコリン放出の神経筋接合部阻害（例えば、ボツリヌス毒素）、（ｉｘ）カルシウムチャネル遮断薬（例えば、ジルチアゼム、ニフェジピン、ベラパミル他）、（ｘ）プロスタグランジン合成の阻害薬（例えば、フルルビプロフェン）、（ｘｉ）γアミノ酪酸受容体アンタゴニスト（例えば、バクロフェン）、（ｘｉｉ）膣エストロゲン調製物（ｘｉｉｉ）選択的ノルエピネフリン取込み阻害薬、（ｘｉｖ）５−ＨＴ２Ｃアゴニスト、（ｘｖ）電位開口型ナトリウムチャネル遮断薬、（ｘｖｉ）Ｐ２Ｘ  プリン受容体アンタゴニスト（例えば、Ｐ２Ｘ１またはＰ２Ｘ３アンタゴニスト）、（ｘｖｉｉ）ＰＡＲ２阻害薬、（ｘｖｉｉｉ）ホスホジエステラーゼ阻害薬（例えば、ＰＤＥ���、ＰＤＥ４、およびＰＤＥ５阻害薬）；ならびに（ｘｉｘ）ＡＴＰ感受性カリウムチャネル開口薬、
（ｂ）インスリン感作物質、例えば、（ｉ）ＰＰＡＲγアゴニスト（グリタゾン（例えば、トログリタゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾン、ＭＣＣ−５５５、ＢＲＬ４９６５３など）など）、ならびに国際公開第９７／２７８５７号、国際公開第９７／２８１１５号、国際公開第９７／２８１３７号および国際公開第９７／２７８４７号に開示された化合物；（ｉｉ）ビグアニド（メトホルミンおよびフェンホルミンなど）；
（ｃ）インスリンまたはインスリン模倣物；
（ｄ）スルホニル尿素（トルブタミドおよびグリピジドなど）；
（ｅ）α−グルコシダーゼ阻害薬（アカルボースなど）、
（ｆ）コレステロール低下剤、例えば、（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬（ロバスタチン、シミバスタチンおよびプラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ならびに他のスタチン類）、（ｉｉ）隔離剤（コレスチラミン、コレスチポールおよび架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体）、（ｉｉ）ニコチニルアルコール  ニコチン酸またはその塩、（ｉｉｉ）増殖活性化因子受容体αアゴニスト、例えば、フェノフィブリン酸誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブラート、フェノフィブラートおよびベンザフィブラート）、（ｉｖ）コレステロール吸収の阻害薬、例えば、β−シトステロールおよびエゼチミブ、ならびに（アシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ）阻害薬、例えば、メリナミド、（ｖ）プロブコール、（ｖｉ）ビタミンＥ、ならびに（ｖｉｉ）甲状腺模倣物（ｔｈｙｒｏｍｉｍｅｔｉｃ）；
（ｇ）ＰＰＡＲδアゴニスト（国際公開第９７／２８１４９号に開示されたものなど）；
（ｈ）抗肥満化合物、例えば、フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、オーリスタット、および他のβ３アドレナリン作動性受容体アゴニスト；
（ｉ）摂食行動修正剤、例えば、神経ペプチドＹアンタゴニスト（例えば、神経ペプチドＹ５）、例えば、国際公開第９７／１９６８２号、国際公開第９７／２０８２０号、国際公開第９７／２０８２１号、国際公開第９７／２０８２２号および国際公開第９７／２０８２３号に開示されたもの；
（ｊ）ＰＰＡＲαアゴニスト（Ｇｌａｘｏによる国際公開第９７／３６５７９号に記載のものなど）；
（ｋ）ＰＰＡＲｙアンタゴニスト（国際公開第９７／１０８１３号に記載のものなど）；ならびに
（ｌ）セロトニン取込み阻害薬（フルオキセチンおよびセルトラリンなど）
が挙げられる。
【００７５】
一実施形態では、本発明の化合物と上記に記載の第２の活性薬剤が、β３−アドレナリン作動性受容体の活性化によって媒介される疾患または障害の処置または予防のための医薬の製造に使用される。
【００７６】
本明細書に開示した化合物は、以下のスキームおよび実施例の手順に従い、適切な物質を用いて調製され得、以下の具体的な実施例によってさらに例示する。さらに、本明細書に記載の手順を用いることにより、当業者は、本明細書の特許請求の範囲の、本発明のさらなる化合物を容易に調製することができよう。しかしながら、実施例に示す化合物は、本発明とみなされる属のみを構成すると解釈されるべきでない。実施例に、本発明の化合物の調製の詳細をさらに示す。当業者には、該化合物を調製するために、以下の調製手順の条件およびプロセスの既知のバリエーションが使用され得ることが容易に理解されよう。本発明の化合物は、一般的に、その薬学的に許容され得る塩（本明細書において先に上述したものなど）の形態で単離される。単離される塩に対応する遊離アミン塩基は、適当な塩基（炭酸水素ナトリウム水溶液、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、および水酸化カリウムなど）での中和、ならびに遊離された遊離アミン塩基の有機溶媒中への抽出後、エバポレーションによって作製され得る。このようにして単離された遊離アミン塩基を、さらに、有機溶媒中への溶解後、適切な酸の添加、続いてエバポレーション、沈降または晶出によって別の薬学的に許容され得る塩に変換してもよい。温度はすべて、特に記載のない限り摂氏温度である。質量スペクトル（ＭＳ）は、電子スプレーイオン化質量分析によって測定した。
【００７７】
さまざまなクロマトグラフィー手法が、該化合物の調製において使用され得る。このような手法としては、限定されないが、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）（順相、逆相およびキラル相ＨＰＬＣなど）；中速液体クロマトグラフィー（ＭＰＬＣ）、超臨界流体クロマトグラフィー；分取用薄層クロマトグラフィー（ｐｒｅｐ  ＴＬＣ）；シリカゲルまたは逆相シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー；イオン交換クロマトグラフィー；およびラジアルクロマトグラフィーが挙げられる。温度はすべて、特に記載のない限り摂氏温度である。
【００７８】
語句「標準的なペプチドカップリング反応条件」は、酸活性化剤（ＥＤＣ、ＤＣＣおよびＢＯＰなど）を使用し、不活性溶媒（例えば、ジクロロメタン）中、触媒（ＨＯＢＴおよびＨＯＡＴなど）の存在下で、カルボン酸をアミンとカップリングさせることを意味する。所望の反応を助長させ、かつ望ましくない反応を最小限にするためのアミン官能基およびカルボン酸官能基に対する保護基の使用は、文献に充分示されている。保護基を除去するために必要な条件は、標準的な資料、例えば、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．およびＷｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ，１９９１に記載されている。ＭＯＺおよびＢＯＣは、有機合成において一般的に使用される保護基であり、その除去条件は当業者に公知である。例えば、ＭＯＺは、貴金属またはその酸化物（パラジウム担持活性炭など）の存在下、プロトン性溶媒（例えば、メタノールまたはエタノール）中での接触水素化によって除去され得る。他の潜在的に反応性の官能基の存在のため、接触水素化が使用禁止である場合、ＭＯＺ基の除去は、トリフルオロ酢酸、塩酸または塩化水素ガスと溶媒（ジクロロメタン、メタノールまたは酢酸エチルなど）との溶液での処理によっても行われ得る。ＢＯＣ保護基の除去は、強酸（トリフルオロ酢酸、塩酸または塩化水素ガスなど）を溶媒（例えば、ジクロロメタン、メタノールまたは酢酸エチル）中で用いて行われる。
【００７９】
本出願書類全体を通して、以下の用語は、特に記載のない限り、表示した意味を有する。
【００８０】
用語                            意味
Ａｃ                            アシル（ＣＨ３Ｃ（Ｏ）−）
Ａｑ．                          水性
Ｂｎ                            ベンジル
ＢＯＣ（Ｂｏｃ）                ｔ−ブチルオキシカルボニル
ＢＯＰ                          ベンゾトリアゾル−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
℃                              摂氏温度
Ｃａｌｃ．またはｃａｌｃ’ｄ    計算値
セライト                        セライト（商標）  ケイソウ土
ＤＣＣ                          ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＭ                          ジクロロメタン
ＤＩＥＡ                        Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−エチルアミン
ＤＭＡＰ                        ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ                          Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＥＤＣ                          １−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
Ｅｑ．またはｅｑｕｉｖ．        当量
ＥＳ−ＭＳおよびＥＳＩ−ＭＳ    電子スプレーイオン化質量分析
Ｅｔ                            エチル
ＥｔＯＡｃ                      酢酸エチル
ｇ                              グラム
ｈまたはｈｒ                    時間
ＨＡＴＵ                        Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾル−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＣｌ                          塩化水素
ＨＯＡｃ                        酢酸
ＨＯＡＴ                        １−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール
ＨＯＢＴ                        １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ                        高速液体クロマトグラフィー
ＩＰＡ                          イソプロピルアルコール
ｋｇ                            キログラム
ＬＣ／ＭＳまたはＬＣ−ＭＡＳＳ  液体クロマトグラフィー質量スペクトル
Ｌ                              リットル
ＬＤＡ                          リチウムジイソプロピルアミド
ＬｉＯＨ                        水酸化リチウム
ＬｉＨＭＤＳ                    リチウムビス（トリメチルシリル）アミド
Ｍ                              モル
Ｍｅ                            メチル
ＭｅＯＨ                        メタノール
ＭＦ                            分子式
ｍｉｎ                          分
ｍｇ                            ミリグラム
ｍＬ                            ミリリットル
ｍｍｏｌ                        ミリモル
ＭＯＺ（Ｍｏｚ）                ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル
ＭＰ                            融点
ＭＳ                            質量スペクトル
ＮａＨ                          水素化ナトリウム
ｎＭ                            ナノモル
ＯＴｆ                          トリフルオロメタンスルホニル
１０％Ｐｄ／Ｃ                  パラジウム１０重量パーセント担持活性炭
Ｐｈ                            フェニル
Ｐｒｅｐ．                      分取用
Ｒｅｆ．                        参照
ｒ．ｔ．またはｒｔまたはＲＴ    ＲＴ
Ｓａｔ．                        飽和
ＳＣＦ  ＣＯ２Ｓ                超臨界流体二酸化炭素
ＴＢＡＦ                        テトラブチルアンモニウムフルオリド
ＴＢＡＩ                        テトラブチルアンモニウムイオダイド
ＴＢＤＰＳ                      ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル
ＴＢＳ，ＴＢＤＭＳ              ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
ＴＥＡまたはＥｔ３Ｎ            トリエチルアミン
Ｔｆ                            トリフレートまたはトリフルオロメタンスルホネート
ＴＦＡ                          トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ                          テトラヒドロフラン
ＴＬＣ                          薄層クロマトグラフィー
ＴＭＳ                          トリメチルシリル
ＴＭＳＯＫ                      カリウムトリメチルシラノレート
語句「標準的なペプチドカップリング反応条件」は、酸活性化剤（ＥＤＣ、ＤＣＣおよびＢＯＰなど）を使用し、不活性溶媒（例えば、ジクロロメタン）中、触媒（ＨＯＢＴおよびＨＯＡＴなど）の存在下で、カルボン酸をアミンとカップリングさせることを意味する。所望の反応を助長させ、かつ望ましくない反応を最小限にするためのアミン官能基およびカルボン酸官能基に対する保護基の使用は、文献に充分示されている。保護基を除去するために必要な条件は、標準的な資料、例えば、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．およびＷｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ，１９９１に記載されている。ＭＯＺおよびＢＯＣは、有機合成において一般的に使用される保護基であり、その除去条件は当業者に公知である。例えば、ＭＯＺは、貴金属またはその酸化物（パラジウム担持活性炭など）の存在下、プロトン性溶媒（例えば、メタノールまたはエタノール）中での接触水素化によって除去され得る。他の潜在的に反応性の官能基の存在のため、接触水素化が使用禁止である場合、ＭＯＺ基の除去は、トリフルオロ酢酸、塩酸または塩化水素ガスと溶媒（ジクロロメタン、メタノールまたは酢酸エチルなど）との溶液での処理によっても行われ得る。ＢＯＣ保護基の除去は、強酸（トリフルオロ酢酸、塩酸または塩化水素ガスなど）を溶媒（例えば、ジクロロメタン、メタノールまたは酢酸エチル）中で用いて行われる。
【００８１】
以下の反応スキームは、本明細書に記載の化合物の合成に使用される方法を示す。置換基はすべて、特に記載のない限り、上記に規定のとおりである。本明細書に記載の新規な化合物の合成は、いくつかの同様の経路のうちの１つ以上によって行われ得る。実施例に、本明細書に記載の化合物の調製の詳細をさらに示す。当業者には、該化合物を調製するために、以下の調製手順の条件およびプロセス既知のバリエーションが使用され得ることが容易に理解されよう。本発明の化合物は、一般的に、その薬学的に許容され得る塩（本明細書において先に上述したものなど）の形態で単離される。単離される塩に対応する遊離アミン塩基は、適当な塩基（炭酸水素ナトリウム水溶液、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、および水酸化カリウムなど）での中和、ならびに遊離された遊離アミン塩基の有機溶媒中への抽出後、エバポレーションによって作製され得る。このようにして単離された遊離アミン塩基を、さらに、有機溶媒中への溶解後、適切な酸の添加、続いてエバポレーション、沈降または晶出によって別の薬学的に許容され得る塩に変換してもよい。温度はすべて、特に記載のない限り摂氏温度である。質量スペクトル（ＭＳ）は、電子スプレーイオン化質量分析によって測定した。
【００８２】
スキームＩでは、アミノジオール（Ｉ−１）をアセトン（トルエン中）で処理し、反応混合物をディーン・スタークトラップ下で還流し、水を除去する。溶媒の除去後、未精製アセトニド化合物を周囲温度にて重炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｂｏｃ２Ｏ）で処理するとＢｏｃ保護型化合物Ｉ−２が得られる。アルコールＩ−２のアルデヒドＩ−３への変換は、スワーン酸化（Ｊａｙａｒａｍａｎ，Ｍ．；Ｄｅｓｈｍｕｋｈ，Ａ．Ｒ．；Ｂｈａｗａｌ．Ｂ．Ｍ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９９６，５２，８９８９−９００４）などの酸化によって行われ得る。Ｉ−３を（トリフェニルホスホラニリデン）アセトアルデヒドで２４〜４０時間の間、不活性有機溶媒（例えば、ジクロロメタン）中で処理すると、不飽和のアルデヒドＩ−４が得られる。次いで、水素雰囲気下、溶媒（例えば、アセトン）中で１０％パラジウム担持炭素を用いて接触水素化によりＩ−４の炭素−炭素二重結合を還元すると、飽和アルデヒドＩ−５が得られる。アルデヒドＩ−５を、塩基（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンまたはナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの存在下、ホスホニウム塩（（４−メトキシカルボニルベンジル）トリフェニルホスホニウムクロリドなど）から誘導されるウィッティヒ試薬で処理すると、Ｉ−６が得られる。この生成物は、シスアルケンとトランスアルケンの混合物である。この反応は、通常、不活性有機溶媒（例えば、テトラヒドロフランまたはジメチルスルホキシド）中、不活性雰囲気（例えば、窒素）下で行われる。
【００８３】
アセトニド基とＢｏｃ基との両方を酸条件下で（例えば、塩酸塩メタノール溶液での処理によって）除去した後、アミノアルコールＩ−７を、無水有機塩基（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなど）の存在下、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（ＴＢＳＣｌ）とクロロギ酸ベンジル（ＣｂｚＣｌ）での処理によってＩ−８に変換させる。このオレフィンを３−クロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ）で周囲温度にて酸化させると、エポキシド（ｅｘｐｏｉｄｅ）Ｉ−９が得られ、これはジアステレオマー混合物を含んでいる。
【００８４】
スキームＩ
【化９】
2013503167.tif 000011
【００８５】
スキームＩＩでは、エポキシドＩ−９のケトン化合物Ｉ−１０への変換が、リガンド（トリフェニルホスフィンなど）の存在下、不活性雰囲気（例えば、窒素）下でのＰｄ触媒型転位によって行われ得る。この反応は、通常、還流エタノール中で５〜１６時間の間行われる。このケトン物質Ｉ−１０は、ピロリジンコアが合成され得る基礎を構成する。溶媒（例えば、エタノール）中、水素雰囲気下にて１０％パラジウム担持炭素触媒での処理による中間体Ｉ−１０の水素化により、オレフィンの水素化とともに、遊離アミンとケトン間での分子内イミン形成による閉環および該イミンの還元に加えてＣｂｚ保護基の除去が行われ、ピロリジン化合物Ｉ−１１が形成される。ピロリジンの保護は、Ｉ−１１への重炭酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｂｏｃ２Ｏ）の添加によって行われる。この反応は、通常、不活性有機溶媒（例えば、ＴＨＦ）中、不活性雰囲気（例えば、窒素）下で行われ、生成物Ｉ−１２が得られる。５％水を含有する不活性有機溶媒（例えば、ＴＨＦ）中でのテトラブチルアンモニウムフルオリド溶液での処理によってｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）基を除去した後、水酸化ナトリウムまたは水酸化リチウム溶液での処理によってエステル加水分解するとカルボン酸化合物Ｉ−１３が得られ、これは標準的なアミドカップリングに使用され得る。
【００８６】
スキームＩＩ
【化１０】
2013503167.tif 000012
【００８７】
スキームＩＩＩに、ピロリジンのヒドロキシル基と左側部分との両方のキラリティーが設定されるアルドール化学反応によるアセチレン中間体の合成プロセスの概略を示す。そこから、このアセチレン中間体を使用し、シスピロリジンとトランスピロリジンとの両方が合成され得る。市販のＩ−１４を、まず、有機弱塩基（トリエチルアミンなど）の存在下、−２５℃で２時間、トリメチルアセチルクロライドで処理する。無水塩化リチウムと（Ｓ）−（−）−４−ベンジル−２−オキサゾリジノンを混合物に逐次添加した後、ＲＴまで１２〜１６時間の間にわたって徐々に昇温させると、イミドＩ−１５が得られる。この反応は、通常、不活性有機溶媒（例えば、ＴＨＦ）中、不活性雰囲気（例えば、窒素）下で行われる。アルコールＩ−１７は、公開された手順に従って調製される（Ｅｖａｎｓら，ＪＡｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００２，１２４，３９２−３９４参照）。例えば、Ｉ−１５を無水塩化マグネシウム、トリエチルアミン、適切なアルデヒドＩ−１６、例えば、６−クロロピリジン−３−カルボキシアルデヒド、およびクロロトリメチルシランでＲＴにて７２時間の間にわたって処理すると、アルドール生成物Ｉ−１７のトリメチルシリルエーテルが得られる。この反応は、通常、有機溶媒（例えば、酢酸エチル）中、不活性雰囲気（例えば、窒素）下で行われる。トリメチルシリルエーテル中間体をトリフルオロ酢酸とメタノールの混合物で処理すると、アルコールＩ−１７が得られる。
【００８８】
Ｉ−１７のＩ−１８への変換は、適切なシリル保護剤（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネートなど）を選択し、これを有機弱塩基（２，６−ルチジンなど）の存在下、０℃で１２〜１６時間の間反応させることにより行われ得る。イミドＩ−１８の加水分解は、０℃で１５〜１８時間の間、リチウムペルオキシドでの処理によって行われる。続いて、このペルオキシ酸を亜硫酸ナトリウムの水溶液によって還元すると、カルボン酸Ｉ−１９が得られる。この反応は、通常、不活性有機溶媒（ＴＨＦなど）と水の混合物中、不活性雰囲気（例えば、窒素）下で行われる。
【００８９】
最後に、Ｉ−１９を、有機弱塩基（トリエチルアミンなど）の存在下で６時間の間、ＲＴにてジフェニルホスホリルアジドで処理する。１００℃まで１２〜１６時間の間加熱しながら、適切なアルコール（４−メトキシベンジルアルコールなど）を添加すると、対応するカルバメートＩ−２０が得られる。この反応は、通常、不活性有機溶媒（例えば、トルエン）中、不活性雰囲気（例えば、窒素）下で行われる。この物質は、ピロリジンコアが合成され得る基礎を構成する。
【００９０】
スキームＩＩＩ
【化１１】
2013503167.tif 000013
【００９１】
スキームＩＶは、スキームＩＩＩに示す適切に保護されたアミンＩ−２０からのシス−ピロリジン（Ｉ−２５）およびトランス−ピロリジン（Ｉ−２６）中間体の合成を示す。アルキンＩ−２０を、園頭型クロスカップリング反応において対応するアリールハライドＩ−２１と反応させると、Ｉ−２２が得られ得る（当業者に公知の適切な反応条件を使用）。反応条件としては、有機溶媒（例えば、アセトニトリルもしくはＤＭＦ）中、不活性雰囲気（例えば、窒素）下での触媒の使用、例えば、有機塩基（トリエチルアミンなど）の存在下でのテトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）とヨウ化銅（Ｉ）、または酢酸パラジウム（ＩＩ）と有機塩基（テトラブチル酢酸アンモニウムなど）が挙げられ得る。Ｉ−２２のカルバメート保護基は、当業者に公知の適切な反応条件を用いて除去され得、対応するアミンＩ−２３が得られる。反応条件としては、有機溶媒（例えば、ジクロロメタン）中のトリフルオロ酢酸、および有機溶媒（例えば、エーテル）中の塩酸が挙げられ得る。続いて、アルキンを用いたアミンＩ−２３の分子内閉環を行い、イミンＩ−２４を得る（触媒量のＰｔＣｌ２の影響下、不活性有機溶媒（例えば、トルエン）中、７０℃の温度で不活性雰囲気（例えば、アルゴン）下）。イミンＩ−２４の還元は、有機溶媒（例えば、ジクロロメタン）中、０℃の温度で不活性雰囲気（例えば、窒素）下、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドＮａＢＨ（ＯＡｃ）での処理によって行われ得る。これによりシス−ピロリジンとトランス−ピロリジンの混合物が得られ、これらは次の工程で使用され得る。シスおよびトランスピロリジンの保護は、有機弱塩基（トリエチルアミンまたはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなど）の存在下、重炭酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｂｏｃ２Ｏ）の添加によって行われる。この反応は、通常、不活性有機溶媒（例えば、ジクロロメタン）中、不活性雰囲気（例えば、窒素）下で行われる。これによりＢｏｃ保護型シス−ピロリジン（Ｉ−２５）およびトランス−ピロリジン（Ｉ−２６）中間体が得られ、これらはシリカゲルクロマトグラフィーによって分離され得る。Ｉ−２５は、この反応で生成される主要ジアステレオマーであり、カラムから最初に溶出されるジアステレオマーである。
【００９２】
スキームＩＶ
【化１２】
2013503167.tif 000014
【００９３】
スキームＶは、スキームＩＶに示した対応する中間体Ｉ−２５およびＩ−２６からのシスおよびトランス−ピロリジンカルボン酸の合成を示す。一部の場合では、ハロゲン置換基Ｒ１とＲ２を除去するために水素化が必要である。この反応は、通常、酢酸カリウムの存在下、１５〜５０ｐｓｉの水素雰囲気下で、溶媒（例えば、エタノール）中、８〜１４時間の間、Ｉ−２５またはＩ−２６を１０％パラジウム担持炭素で処理することにより行われる。水酸化ナトリウムまたは水酸化リチウム水溶液での処理によってエステル加水分解すると、カルボン酸化合物Ｉ−２７が得られる。５％の水を含有する不活性有機溶媒（例えば、ＴＨＦ）中、テトラブチルアンモニウムフルオリド溶液での処理によってＩ−２７のシリル保護基を除去すると、一般構造式Ｉ−２８のアルコール酸が得られる。この反応は、通常、不活性有機溶媒（例えば、ＴＨＦ）中、ＲＴ〜５０℃で、１２〜２４時間の間行われる。
【００９４】
スキームＶ
【化１３】
2013503167.tif 000015
【００９５】
スキームＶＩは、スキームＩＩＩに示した適切に保護されたアミンＩ−２０と適切な１−ブロモ−４ヨードベンゼンからの、ピロリジンカルボン酸エステルＩ−２５の択一的な合成を示す。アルキンＩ−２０は、園頭型クロスカップリング反応において、対応する１−ブロモ−４ヨードベンゼン１−２９と反応させると、Ｉ−３０が得られる（当業者に公知の適切な反応条件を使用）。Ｉ−３０のカルバメート保護基は、適切な反応条件（ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸）を用いて除去され得る。続いて分子内閉環によりイミンＩ−３１が得られる（触媒量のＰｔＣｌ２の影響下、不活性有機溶媒（例えば、トルエン）中、８５℃の温度で不活性雰囲気（例えば、窒素）下）。イミンＩ−３１の還元は、有機溶媒（例えば、ジクロロメタン）中、０℃の温度で不活性雰囲気（例えば、窒素）下、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドＮａＢＨ（ＯＡｃ）３での処理によって行われ得る。これによりシス−ピロリジンとトランス−ピロリジンの混合物が得られ、これらは次の工程で使用され得る。シスおよびトランスピロリジンの保護は、有機弱塩基（トリエチルアミンまたはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなど）の存在下、重炭酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｂｏｃ２Ｏ）の添加によって行われる。この反応は、通常、不活性有機溶媒（例えば、ジクロロメタン）中、不活性雰囲気（例えば、窒素）下で行われる。これによりＢｏｃ保護型シス−ピロリジン（１−３２）およびトランス−ピロリジン中間体が得られ、これらはシリカゲルクロマトグラフィーによって分離され得る。Ｉ−３２は、この反応で生成される主要ジアステレオマーであり、カラムから最初に溶出されるジアステレオマーである。ブロミドＩ−３２のカルボニル化は、一酸化炭素雰囲気下、有機溶媒（例えば、メタノール）中、有機塩基（トリエチルアミンなど）の存在下での触媒（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２など）の使用によって行われ得る。
【００９６】
スキームＶＩ
【化１４】
2013503167.tif 000016
【００９７】
スキームＶＩＩは、当業者に公知の適切なアミド結合形成条件（例えば、適切な添加剤（ＨＯＡＴまたはＨＯＢＴなど）の存在下、適当な有機塩基（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミンなど）とともに、またはなしでのいずれかでＥＤＣ、ＤＣＣ、ＨＡＴＵまたはＢＯＰ）による構造式Ｉ−３５のアミドの合成を示す。例えば、所望のアミンＩ−３３とピロリジンカルボン酸Ｉ−２８が、適当な有機塩基（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなど）の存在下、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）塩酸塩と１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）で処理され得る。この反応は、通常、不活性有機溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）中、ＲＴで２〜２４時間の間行われる。不活性有機溶媒（例えば、ジクロロメタン）中、周囲温度で１〜６時間の間、ＴＦＡ溶液での処理によってＩ−３４のＢｏｃ保護基を除去すると、一般構造式Ｉ−３５で示される種々のアミドの所望の最終生成物が得られる。あるいはまた、Ｉ−３４を塩化水素の有機溶媒（例えば、１，４−ジオキサンまたは酢酸エチル）溶液で処理しても構造式Ｉ−３５の所望の生成物が得られる。化学反応を容易な様式で進行させるのに必要な当業者に公知の有用な保護基が存在する場合、さらなる脱保護工程を含めてもよい。このような保護基としては、トリチル基、ベンジルカルバメート基、エステル基、シリル基あるいは複素環式化合物または官能基（アミン基、ヒドロキシル基、カルボン酸基もしくは当業者に公知の他の基）の保護に適した他の基が挙げられ得る。
【００９８】
スキームＶＩＩ
【化１５】
2013503167.tif 000017
【００９９】
一部の場合では、反応を助長するため、または不要な反応生成物を回避するために、前述の反応スキームを行う順序が変更されることがあり得る。以下の実施例は、本発明がより充分に理解され得るように示す。これらの実施例は単なる例示であって、なんら本発明を限定するものと解釈されるべきでない。
【０１００】
中間体１
４−（｛（２Ｓ，５Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−［（Ｒ）−ヒドロキシ（フェニル）メチル］ピロリジン−２−イル｝メチル）安息香酸（ｉ−１）：
【化１６】
2013503167.tif 000018
【０１０１】
工程Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｒ，５Ｒ）−２，２−ジメチル−４−［（１Ｅ）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル］−５−フェニル−１，３−オキサゾリジン−３−カルボキシレート
【化１７】
2013503167.tif 000019
【０１０２】
化合物ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｒ，５Ｒ）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−５−フェニル−１，３−オキサゾリジン−３−カルボキシレート（１．３０ｇ，４．２６ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン（１０ｍｌ）を、周囲温度で（トリフェニルホスホラニリデン）アセトアルデヒド（１．６９ｇ，５．５４ｍｍｏｌ）に添加した。反応混合物を周囲温度で４０時間撹拌した。溶媒の除去後、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｈｏｒｉｚｏｎ（登録商標）システム（０〜２０％までの酢酸エチル／ヘキサン混合物）を用いることによって残渣を精製し、標題化合物（０．９６ｇ，６８％）を粘性油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：δ９．６１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２−７．３７（ｍ，５Ｈ）、６．７３（ｍ，１Ｈ）、５．９６（ｄｄ，Ｊ＝１５．８，７．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．７８（ｍ，１Ｈ）、４．２９（ｂｒ，１Ｈ）、１．８０−１．４１（ｍ，１５Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ  ３５４．３（Ｍ＋２３）。
【０１０３】
工程Ｂ：３−オキサゾリジンカルボン酸，２，２−ジメチル−４−（３−オキソプロピル）−５−フェニル−，１，１−ジメチルエチルエステル（４Ｒ，５Ｒ）
【化１８】
2013503167.tif 000020
【０１０４】
上記の工程Ａの標題化合物（１９．６ｇ，５９．１ｍｍｏｌ）のアセトン（１５０ｍｌ）溶液に、１０％パラジウム担持活性炭（１．９ｇ）を添加した。反応混合物にＮ２をフラッシングし、次いで、水素バルーン下、周囲温度で２４時間撹拌した。パラジウムをセライトにて濾別した。溶媒の除去後、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｈｏｒｉｚｏｎ（登録商標）システム（０〜２０％  次いで、２０％酢酸エチル／ヘキサン混合物）を用いることによって残渣を精製し、標題化合物（１１．５ｇ，５８％）を無色の油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：δ９．７７（ｓ，１Ｈ）、７．４６−７．３５（ｍ，５Ｈ）、４．７３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．９２（ｍ，１Ｈ）、２．５０−２．４４（ｍ，２Ｈ）、２．２５−２．０７（ｍ，２Ｈ）、１．６７（ｓ，３Ｈ）、１．６０（ｓ，３Ｈ）、１．５２（ｓ，９Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ  ３５６．４（Ｍ＋２３）。
【０１０５】
工程Ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｒ，５Ｒ）−４−｛（３Ｅ）−４−［４−（メトキシカルボニル）フェニル］ブト−３−エン−１−イル｝−２，２−ジメチル−５−フェニル−１，３−オキサゾリジン−３−カルボキシレートおよびｔｅｒｔ−ブチル（４Ｒ，５Ｒ）−４−｛（３Ｚ）−４−［４−（メトキシカルボニル）フェニル］ブト−３−エン−１−イル｝−２，２−ジメチル−５−フェニル−１，３−オキサゾリジン−３−カルボキシレート
【化１９】
2013503167.tif 000021
【０１０６】
４−カルボメトキシベンジルトリフェニルホスホニウムクロリド（７．６８ｇ，１７．２ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（４０ｍｌ）溶液に、周囲温度の水浴中で、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．５８ｇ，１６．４ｍｍｏｌ）を分割して添加した。反応混合物を周囲温度で４５分間撹拌し、次いで、上記の工程Ｂの標題化合物（５．２１ｇ，１５．６ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１０ｍｌ）溶液を添加した。反応混合物を周囲温度で１．５時間撹拌した。２００ｍｌのエーテルを添加し、固形物を濾別した。濾液を水で洗浄し、溶媒を減圧除去した。Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｈｏｒｉｚｏｎ（登録商標）システム（０〜１０％次いで、１０％酢酸エチル／ヘキサン混合物）を用いることによって残渣を精製し、標題化合物をシス／トランス混合物（５．６４ｇ，７７％）として得た。ＬＣ−ＭＳ  ４８８．４（Ｍ＋２３）。
【０１０７】
工程Ｄ：４−［（１Ｅ，５Ｒ，６Ｒ）−５−アミノ−６−ヒドロキシ−６−フェニルヘキス−１−エン−１−イル］安息香酸メチルおよび４−［（１Ｚ，５Ｒ，６Ｒ）−５−アミノ−６−ヒドロキシ−６−フェニルヘキス−１−エン−１−イル］安息香酸メチル
【化２０】
2013503167.tif 000022
【０１０８】
塩化アセチル（３．５５ｍｌ，５０．０ｍｍｏｌ）を、０℃でメタノール（５０ｍｌ）に添加した。その温度で１時間撹拌した後、得られた塩化水素メタノール溶液を、上記の工程Ｃの標題化合物（５．６４ｇ，１２．１ｍｍｏｌ）に添加した。反応混合物を周囲温度で５時間撹拌した。約１００ｍｌのエーテルを反応混合物に添加し、固形物を収集した。減圧下で濾液の溶媒の大部分を除去した後、さらにエーテルを添加し、再度濾過によって固形物を収集した。合わせた白色固形物（２．９６ｇ，６１％）を標題化合物の塩化水素塩として得た。該化合物は、シスオレフィンとトランスオレフィンとの両方を含む。ＬＣ−ＭＳ  ３２６．２（Ｍ＋１）。
【０１０９】
工程Ｅ：４−（（１Ｅ，５Ｒ，６Ｒ）−５−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−６−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−６−フェニルヘキス−１−エン−１−イル）安息香酸メチルおよび４−（（１Ｚ，５Ｒ，６Ｒ）−５−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−６−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−６−フェニルヘキス−１−エン−１−イル）安息香酸メチル
【化２１】
2013503167.tif 000023
【０１１０】
上記の工程Ｄの標題化合物（２．９６ｇ，８．１８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４０ｍｌ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５．８４ｍｌ，３２．７ｍｍｏｌ）を添加した後、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（１．６０ｇ，１０．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍｌ）を添加して反応液をクエンチし、有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。揮発性物質の除去後、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｈｏｒｉｚｏｎ（登録商標）システム（０〜５％  次いで、１０％アンモニア／ジクロロメタン混合物を含む５％メタノール）を用いることによって残渣を精製し、ＴＢＳ中間体をシス／トランス混合物（３．６５ｇ，１００％）として得た。ＬＣ−ＭＳ  ４４０．３（Ｍ＋１）。
【０１１１】
このＴＢＳ中間体（４．３７ｇ，９．９５ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン（８０ｍｌ）を、−７８℃で、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．４６ｍｌ，１９．９ｍｍｏｌ）に添加した後、クロロギ酸ベンジル（１．８３ｍｌ，１３．０ｍｍｏｌ）添加した。反応混合物を−７８℃で３０分間、次いで周囲温度で４時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍｌ）を添加して反応液をクエンチし、有機層を分離した。揮発性物質の除去後、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し（０〜１０％  次いで、１０％酢酸エチル含有ヘキサンで溶出）、標題化合物をシス／トランス混合物（３．３ｇ，５８％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）５７４（Ｍ＋１）。
【０１１２】
工程Ｆ：４−［３−（３Ｒ，４Ｒ）−３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−４−フェニルブチル）オキシラン−２−イル］安息香酸メチル
【化２２】
2013503167.tif 000024
【０１１３】
上記の工程Ｅの標題化合物（０．８８０ｇ，１．８５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍｌ）溶液に、３−クロロ過安息香酸（０．６０ｇ，２．０ｍｍｏｌ）を分割して添加した。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌し、次いで、炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。濃縮後、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜７０％酢酸エチル含有ヘキサン）によって精製し、０．９０ｇ（１００％）の標題化合物をジアステレオマー混合物として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）５９０（Ｍ＋１）。
【０１１４】
工程Ｇ：４−（（５Ｒ，６Ｒ）−５−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−６−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−オキソ−６−フェニルヘキシル）安息香酸メチル
【化２３】
2013503167.tif 000025
【０１１５】
上記の工程Ｆの標題化合物（１．００ｇ，１．６９ｍｍｏｌ）と酢酸パラジウムＰｄ（ＯＡｃ）２（０．０６４ｇ，０．２８ｍｍｏｌ）とエタノール（１５ｍｌ）の混合物を脱気し、Ｎ２をフラッシングし、次いでトリフェニルホスフィン（０．２９８ｇ，１．１３７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を一晩還流した。溶媒の除去後、残渣をカラムクロマトグラフィー（０〜２０％  次いで、２０％酢酸エチル含有ヘキサン）によって精製した。０．５０ｇ（５０％）の標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ８．１４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．５３−７．２８（ｍ，１２Ｈ）、５．１３（Ｓ，２Ｈ）、４．９７（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．８６（ｓ，１Ｈ）、４．０６（ｓ，３Ｈ）、３．８５（ｓ，２Ｈ）、２．７７−２．６４（ｍ，２Ｈ）、２．０７（ｍ，１Ｈ）、１．８５−１．７９（ｍ，２Ｈ）、１．０５（ｓ，９Ｈ）、０．１９（ｓ，３Ｈ）、０．００（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）５９０（Ｍ＋１）。
【０１１６】
工程Ｈ：４−（｛（２Ｓ，５Ｒ）−５−［（Ｒ）−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝（フェニル）メチル］ピロリジン−２−イル｝メチル）安息香酸メチル
【化２４】
2013503167.tif 000026
【０１１７】
上記の工程Ｇの標題化合物（９．００ｇ，０．６２５ｍｍｏｌ）のエタノール（２００ｍｌ）溶液に、アルゴン下で３．０ｇの１０％Ｐｄ／Ｃを添加した。反応混合物をＨ２バルーン下、５０℃で一晩撹拌した。濾過および溶媒の除去後、６．０ｇ（９０％）の標題化合物を得、これを、さらに精製せずに直接、次の工程で使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．８９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ）、７．２４−７．１９（ｍ，７Ｈ）、４．４０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、３．２６−３．０９（ｍ，２Ｈ）、２．７５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、１．７１−１．６３（ｍ，２Ｈ）、１．３３−１．２５（ｍ，２Ｈ）、０．７５（ｓ，９Ｈ）、０．００（ｓ，６Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）４４０（Ｍ＋１）。
【０１１８】
工程Ｉ：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，５Ｓ）−２−［（Ｒ）−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝（フェニル）メチル］−５−［４−（メトキシカルボニル）ベンジル］ピロリジン−１−カルボキシレート
【化２５】
2013503167.tif 000027
【０１１９】
上記の工程Ｈの標題化合物（１．０１ｇ  ２．２９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液に、重炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．７４９ｇ  ３．４３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。濃縮後、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｈｏｒｉｚｏｎ（登録商標）システム（０〜１０％酢酸エチル／ヘキサン混合物）を用いることによって残渣を精製し、標題化合物（０．８１ｇ，６６％）を無色の粘性油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ  ５６２．３（Ｍ＋２３）。
【０１２０】
工程Ｊ：４−（｛２Ｓ，５Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−［（Ｒ）−ヒドロキシ（フェニル）メチル］ピロリジン−２−イル｝メチル）安息香酸（ｉ−１）
上記の工程Ｉの標題化合物（１．３０ｇ，２．４１ｍｍｏｌ）に、１０ｍｌの２Ｎテトラブチルアンモニウムフルオリドテトラヒドロフラン溶液を添加し、反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物を水（５０ｍｌ）に注入し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで抽出した（２０ｍｌ×３）。合わせた有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。１．００ｇ（１００％）のヒドロキシルエステル化合物を得、これを、さらに精製せずに直接、次の工程で使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．９３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．３１−７．１９（ｍ，７Ｈ）、４．３９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．０９−４．０１（ｍ，２Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、３．０８（ｂｒ，１Ｈ）、２．５４（ｂｒ，２Ｈ）、１．６７−１．４１（ｍ，１３Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）４２６（Ｍ＋１）。
【０１２１】
このヒドロキシルエステル化合物（４．５０ｇ，１０．６ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍｌ）溶液に、水酸化リチウム（１．３０ｇ，５４．２ｍｍｏｌ）と水（５０ｍｌ）を添加し、反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。水（２０ｍｌ）を添加し、反応混合物をエーテル（５０ｍｌ）で抽出した。１Ｎ塩酸溶液を用いて水層をｐＨ＝４．５に調整し、次いで、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、標題化合物（ｉ−１）（２．６ｇ，６０％）を白色固形物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．９８（ｄ，Ｊ＝７．８２Ｈｚ，２Ｈ）、７．３０−７．１９（ｍ，７Ｈ）、４．４６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．０９−４．０３（ｍ，２Ｈ）、３．４０（ｓ，１Ｈ）、３．０９（ｂｒ，１Ｈ）、２．５３（ｂｒ，１Ｈ）、１．６５−１．４３（ｍ，１３Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）４１２（Ｍ＋１）。
【０１２２】
中間体２
｛（１Ｒ）−１−［（Ｒ）−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］ペント−４−イン−１−イル｝カルバミン酸４−メトキシベンジル（ｉ−２）：
【化２６】
2013503167.tif 000028
【０１２３】
工程Ａ：（４Ｓ）−４−ベンジル−３−ヘキス−５−イノイル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
【化２７】
2013503167.tif 000029
【０１２４】
１０ｇ（８９ｍｍｏｌ）の５−ヘキシン酸と３１．０ｍＬ（２２３ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを含む４５０ｍＬの無水テトラヒドロフランの溶液に、窒素雰囲気下、−２５℃で、１２ｍＬ（９８ｍｍｏｌ）のトリメチルアセチルクロライドを２０分間にわたって添加した。添加すると、白色析出物が形成され、得られた懸濁液を２時間撹拌した。次に、４．２ｇ（９８ｍｍｏｌ）の無水塩化リチウムと１７ｇ（９４ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−（−）−４−ベンジル−２−オキサゾリジノンを逐次添加し、混合物を、１２時間にわたって周囲温度まで徐々に昇温させた。揮発性物質をすべて真空除去し、残渣を水（５００ｍＬ）で希釈し、エーテル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗製残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し（１０〜２５％の酢酸エチルとヘキサンの勾配で溶出）、標題化合物を無色の固形物として得た（２２ｇ，９３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３５−７．３１（ｍ，２Ｈ）、７．２８−７．２５（ｍ，１Ｈ）、７．１９−７．２１（ｍ，２Ｈ）、４．６９−４．６４（ｍ，１Ｈ）、４．２２−４．１５（ｍ，２Ｈ）、３．２８（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，３．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．１３−３．０１（ｍ，２Ｈ）、２．７８（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，９．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．３４−２．３０（ｍ，２Ｈ）、１．９９（ｔ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）、１．９６−１．８８（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ）２７２．２（ＭＨ）＋、２９４．３（ＭＮａ）＋。
【０１２５】
工程Ｂ：（４Ｓ）−４−ベンジル−３−｛（２Ｒ）−２−［（Ｓ）−（６−クロロピリジン−３−イル）（ヒドロキシ）メチル］ヘキス−５−イノイル｝−１，３−オキサジナン−２−オン
【化２８】
2013503167.tif 000030
【０１２６】
２３．０ｇ（８３７ｍｍｏｌ）の上記の工程Ａの標題化合物を含む２００ｍＬの無水酢酸エチルの撹拌溶液に、周囲温度で窒素雰囲気下、１．６ｇ（１７ｍｍｏｌ）の無水塩化マグネシウム、２３．０ｍＬ（１６６ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン、１４．０ｇ（１００ｍｍｏｌ）の６−クロロピリジン−３−カルボキシアルデヒドおよび１６．０ｍＬ（１２４ｍｍｏｌ）のクロロトリメチルシランを添加し、得られた混合物を７２時間撹拌した。この不均一な反応混合物を３００ｍＬのシリカゲルプラグに通して濾過した（さらに１Ｌの酢酸エチルで溶出）。濾液を真空で蒸発乾固し、残渣を２００ｍＬのメタノールと５．０ｍＬのトリフルオロ酢酸に懸濁させた。得られた混合物を窒素下、周囲温度５時間で撹拌し、この間、反応液は均一になった。次いで、揮発性物質をすべて真空除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し（１０〜１５％の酢酸エチルとヘキサンの勾配で溶出）、標題化合物を白色固形物として得た（３０ｇ，８８％）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ）４１３．２（ＭＨ）＋。
【０１２７】
工程Ｃ：（４Ｓ）−４−ベンジル−３−｛（２Ｒ）−２−［（Ｓ）−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］ヘキス−５−イノイル｝−１，３−オキサジナン−２−オン
【化２９】
2013503167.tif 000031
【０１２８】
２９．７ｇ（７１．９ｍｍｏｌ）の上記の工程Ｂの標題化合物と１５．０ｍＬ（１２６ｍｍｏｌ）の２，６−ルチジンを含む３００ｍＬの無水ジクロロメタンの撹拌溶液に、０℃で窒素雰囲気下、２２ｍＬ（９４ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネートを、内部温度が３℃より下に維持されるのに充分遅い速度で添加した。反応混合物を０℃で１６時間撹拌し、次いで真空でエバポレートし、揮発性物質をすべて除去した。残渣を４００ｍＬの水で希釈し、ジエチルエーテル（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機部分を０．５Ｍ塩酸水溶液（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で逐次洗浄し、次いで、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。濾過および真空でのエバポレーション後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し（５〜８％の酢酸エチルとヘキサンの勾配で溶出）、標題化合物を無色の泡状物として得た（３７ｇ，９７％）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ）５２７．３（ＭＨ）＋。
【０１２９】
工程Ｄ：（２Ｒ）−２−［（Ｓ）−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］ヘキス−５−イン酸
【化３０】
2013503167.tif 000032
【０１３０】
３７ｇ（７０ｍｍｏｌ）の上記の工程Ｃの標題化合物を含む５２０ｍＬの３：１の無水テトラヒドロフラン：水混合物の撹拌溶液に、０℃で窒素雰囲気下、３０ｍＬ（３５０ｍｍｏｌ）の３５％過酸化水素水溶液を、内部温度が３℃より下に維持されるのに充分遅い速度で添加した。次に、１４０ｍＬ（１４０ｍｍｏｌ）の１．０Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を、反応液の内部温度が５℃より下に維持されるのに充分遅い速度で添加した。添加終了後、得られた混合物を０℃で１８時間撹拌し、次いで、３５０ｍＬ（４２０ｍｍｏｌ）の１．２Ｍ亜硫酸ナトリウム水溶液の溶液で、混合物の内部温度が１５℃より下に維持されるのに充分遅い速度でクエンチした。揮発性物質をすべて真空除去し、残りの水相を０℃まで冷却し、ｐＨ３が達成されるまで２．５Ｍ塩化水素水溶液で酸性化した。次いで、水相を酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機部分をブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空でエバポレートした。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し（１５％酢酸エチルと３％酢酸含有ヘキサンで溶出）、標題化合物を白色固形物として得た（１６ｇ，６２％）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ）３６８．２（ＭＨ）＋。
【０１３１】
工程Ｅ：
｛（１Ｒ）−１−［（Ｒ）−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］ペント−４−イン−１−イル｝カルバミン酸４−メトキシベンジル（ｉ−２）
１６ｇ（４４ｍｍｏｌ）の上記の工程Ｄの標題化合物と１２ｍＬ（８７ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを含む１５０ｍＬの無水トルエンの溶液に、周囲温度で窒素雰囲気下、１０ｍＬ（４６ｍｍｏｌ）のジフェニルホスホリルアジドを添加した。混合物を６時間撹拌し、次いで、１４．０ｍＬ（１０９ｍｍｏｌ）の４−メトキシベンジルアルコールを添加した。得られた混合物を１００℃まで１６時間加熱し、周囲温度まで冷却し、次いで真空でエバポレートし、揮発性物質をすべて除去した。粗製残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し（１５％酢酸エチル含有ヘキサンで溶出）、標題化合物（ｉ−２）を黄色泡状物として得た（１７ｇ，７８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．２８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．１８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．９０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、４．９６−４．８９（ｍ，２Ｈ）、４．８２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．７４（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．９０−３．８４（ｍ，１Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、２．３０−２．２６（ｍ，２Ｈ）、１．９７（ｔ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、１．８９−１．８３（ｍ，１Ｈ）、１．５８−１．５２（ｍ，１Ｈ）、０．８９（ｓ，９Ｈ）、０．０８（ｓ，３Ｈ）、−０．１２（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ）５０３．３（ＭＨ）＋。
【０１３２】
中間体３
４−（｛（２Ｓ，５Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−［（Ｒ）−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝（ピリジン−３−イル）メチル］ピロリジン−２−イル｝メチル）安息香酸（ｉ−３）；
【化３１】
2013503167.tif 000033
【０１３３】
工程Ａ：４−［（５Ｒ，６Ｒ）−６−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−６−（６−クロロピリジン−３−イル）−５−（｛［４−メトキシベンジル）オキシ］カルボニル｝アミノ）ヘキス−１−イン−１−イル］安息香酸メチル
【化３２】
2013503167.tif 000034
【０１３４】
４−ヨード安息香酸メチル（５４．４ｇ，０．２１ｍｏｌ）、｛（１Ｒ）−１−［（Ｒ）−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］ペント−４−イン−１−イル｝カルバミン酸４−メトキシベンジル（ｉ−２）（９５．０ｇ，０．１９ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７９．０ｍＬ，０．５７ｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５００ｍＬ）に懸濁させ、窒素を反応混合物中で１５分間起泡させた。次いで、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１１．０ｇ，９．５ｍｍｏｌ）とヨウ化銅（Ｉ）（３．６１ｇ，１．９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。反応液を水でゆっくりクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、エバポレートした。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し（石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１）、９２．１ｇ（７７％）の標題化合物を黄色泡状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．４６（ｓ，１Ｈ）、８．１０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．７１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝８，６Ｈｚ，２Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７−７．４２（ｍ，３Ｈ）、７．３７−７．３５（ｍ，２Ｈ）、５．１１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．０６−４．９２（ｍ，３Ｈ）、４．１３−４．０６（ｍ，１Ｈ）、３．９３（ｓ，６Ｈ）、２．６９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．６１−２．５４（ｍ，１Ｈ）、２．１５−２．１１（ｍ，１Ｈ）、０．８０（ｓ，９Ｈ）、０．２０（ｓ，３Ｈ）、０．００（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）６３７（Ｍ＋２３）。
【０１３５】
工程Ｂ：４−［（５Ｒ，６Ｒ）−５−アミノ−６−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−６−（６−クロロピリジン−３−イル）ヘキス−１−イン−１−イル］安息香酸メチル
【化３３】
2013503167.tif 000035
【０１３６】
上記の工程Ａの標題化合物（８３．０ｇ，０．１３ｍｏｌ）のジクロロメタン（４００ｍＬ）撹拌溶液に、トリエチルアミン（２０ｍＬ）を添加し、得られた混合物を３時間撹拌した。反応混合物は暗赤色になった。揮発性物質をすべてエバポレートし、残渣を水で希釈し、ＮａＨＣＯ３によって塩基性にした。次いで、これをジクロロメタン（３×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し（ジクロロメタン／メタノール＝２０：１を使用）、４７．０ｇ（７７％）の標題化合物を黄色ゴム様物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．３５（ｓ，１Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．３１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．５５（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）、２．９６−２．９３（ｍ，１Ｈ）、２．６４−２．５３（ｍ，２Ｈ）、１．７１−１．６８（ｍ，１Ｈ）、１．５２−４．４１（ｍ，３Ｈ）、０．９０（ｓ，９Ｈ）、０．２０（ｓ，３Ｈ）、０．００（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）４７３（Ｍ＋１）。
【０１３７】
工程Ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，５Ｓ）−２−［（Ｒ）−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−５−［４−（メトキシカルボニル）ベンジル］ピロリジン−１−カルボキシレートおよび
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，５Ｒ）−２−［（Ｒ）−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−５−［４−（メトキシカルボニル）ベンジル］ピロリジン−１−カルボキシレート
【化３４】
2013503167.tif 000036
【０１３８】
上記の工程Ｂの標題化合物（４７．０ｇ，９９．３ｍｍｏｌ）のトルエン（８００ｍＬ）撹拌溶液を、アルゴンガスによって脱気し、次いで、二塩化白金（２．６４ｇ、９．９３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をアルゴン下で８０℃まで一晩加熱した。反応混合物を濃縮し、４７ｇの生成物を得、これを精製せずに次の工程で使用した。ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）４７３（Ｍ＋１）。
【０１３９】
上記の工程の未精製の生成物（４７ｇ，９９ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン（５００ｍＬ）の冷却した（０℃）撹拌溶液に、４Ａモレキュラーシーブスを添加した後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（４２．２ｇ，１９９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＲＴまで昇温させ、一晩撹拌した。メタノール（５０ｍＬ）を添加した。反応混合物を濾過し、濃縮した。ジクロロメタン（１００ｍＬ）と飽和重炭酸ナトリウム（１００ｍＬ）を添加し、有機層を分離した。水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、４７ｇの生成物を得、これを、さらに精製せずに次の工程で使用した。ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）４７３（Ｍ＋１）。
【０１４０】
上記の工程の未精製の生成物（４７ｇ，９９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４００ｍＬ）の撹拌溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２５．９ｍＬ，１４８ｍｍｏｌ）を添加した後、重炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２４．９ｇ，１１４ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。得られた溶液を周囲温度で５時間撹拌し、次いで、溶媒をエバポレートした。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製した（石油エーテル／酢酸エチル＝８０：１  次いで、５０：１）。
【０１４１】
最初の溶出スポット（シス異性体）：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，５Ｓ）−２−［（Ｒ）−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−５−［４−（メトキシカルボニル）ベンジル］ピロリジン−１−カルボキシレート（無色の泡状物として）（１５．２ｇ，２６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．３８（ｓ，１Ｈ）、７．９１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．７０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．０３（ｓ，２Ｈ）、５．６５−５．５５（ｍ，１Ｈ）、４．１２−３．０９（ｍ，１Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、３．８６−３．７３（ｍ，１Ｈ）、３．１１−２．９３（ｍ，１Ｈ）、２．７１−２．６８（ｍ，１Ｈ）、１．９８−１．８２（ｍ，２Ｈ）、１．５９（ｓ，９Ｈ）、１．３２−１．２８（ｍ，２Ｈ）、０．９５（ｓ，９Ｈ）、０．１６（ｓ，３Ｈ）、０．００（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）５７５（Ｍ＋１）。
【０１４２】
２番目の溶出スポット（トランス異性体）：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，５Ｒ）−２−［（Ｒ）−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−５−［４−（メトキシカルボニル）ベンジル］ピロリジン−１−カルボキシレート（無色のゴム様物として）（５．１ｇ，９％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．５９（ｓ，１Ｈ）、８．３０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ）、７．８４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５−７．３４（ｍ，３Ｈ）、５．７１（ｓ，１Ｈ）、４．２８−４．１４（ｍ，１Ｈ）、３．９５（ｓ，３Ｈ）、３．９３−３．９１（ｍ，１Ｈ）、３．３６−３．３３（ｍ，１Ｈ）、２．８４−２．７５（ｍ，１Ｈ）、２．４３−２．３３（ｍ，１Ｈ）、１．７７−１．５９（ｍ，１３Ｈ）、０．９５（ｓ，９Ｈ）、０．１６（ｓ，３Ｈ）、０．００（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）５７５（Ｍ＋１）。
【０１４３】
工程Ｄ：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，５Ｓ）−２−［（Ｒ）｛［ｔｅｒｒ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝（ピリジン−３−イル）メチル］−５−［４−（メトキシカルボニル）ベンジル］ピロリジン−１−カルボキシレート
【化３５】
2013503167.tif 000037
【０１４４】
工程Ｃのｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，５Ｓ）−２−［（Ｒ）−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−５−［４−（メトキシカルボニル）ベンジル］ピロリジン−１−カルボキシレート（１４．０ｇ，２４．３ｍｍｏｌ）のエタノール（２００ｍＬ）溶液に、アルゴン下、酢酸カリウム（３．５８，３６．５ｍｍｏｌ）と１０％パラジウム担持炭素（４．０ｇ）を添加した。反応混合物を５０℃まで加熱し、水素雰囲気下、５０ｐｓｉで１４時間撹拌した。混合物をＲＴまで冷却し、濾過した。濾液を濃縮し、１２．１ｇ（９２％）の標題化合物を黄色泡状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．６２（ｓ，１Ｈ）、８．５８（ｓ，１Ｈ）、７．８９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ）、７．３６−７．３２（ｍ，１Ｈ）、７．０２−６．９９（ｍ，２Ｈ）、５．６２（ｓ，１Ｈ）、４．２０−４．１１（ｍ，２Ｈ）、３．９４（ｓ，３Ｈ）、２．９９−２．９６（ｍ，１Ｈ）、２．６４−２．６０（ｍ，１Ｈ）、２．０２−１．８８（ｍ，２Ｈ）、１．６１（ｓ，９Ｈ）、１．５６−１．４３（ｍ，２Ｈ）、０．９６（ｓ，９Ｈ）、０．１７（ｓ，３Ｈ）、０．００（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）５４１（Ｍ＋１）。
【０１４５】
工程Ｅ：４−（｛（２Ｓ，５Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−［（Ｒ）−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝（ピリジン−３−イル）メチル］ピロリジン−２−イル｝メチル）安息香酸（ｉ−３）
上記の工程Ｄの標題化合物（２．５ｇ，４．６ｍｍｏｌ）のメタノール／水＝４：１（３０ｍＬ）の撹拌溶液に、水酸化リチウム（５３３ｍｇ，２３．１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をＲＴで一晩撹拌した。混合物を水で希釈し、エーテルで抽出した。水層を１Ｎクエン酸でＰＨ４．５に酸性化し、次いで、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製し（Ｌｕｎａ１０ｕ，２５０×５０ｍｍ  Ｉ．Ｄ．；４５〜６５％の０．１％トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸含有水の勾配）、１．３１ｇ（７４％）の標題化合物（ｉ−３）を白色固形物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．６４（ｓ，２Ｈ）、７．９３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．８０（ｓ，１Ｈ）、７．４４−７．３８（ｍ，１Ｈ）、７．０３（ｓ，２Ｈ）、５．６６−５．３３（ｍ，１Ｈ）、４．１６（ｓ，１Ｈ）、４．００−３．８８（ｍ，１Ｈ）、３．０１−２．９５（ｍ，１Ｈ）、２．６８−１．５８（ｍ，１Ｈ）、２．０４−１．８３（ｍ，２Ｈ）、１．６０（ｓ，９Ｈ）、１．３１−１．２０（ｍ，２Ｈ）、０．９６（ｓ，９Ｈ）、０．１７（ｓ，３Ｈ）、０．００（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）５２７（Ｍ＋１）。
【０１４６】
中間体４
４−（｛（２Ｓ，５Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−［（Ｒ）−ヒドロキシ（ピリジン−３−イル）メチル］ピロリジン−２−イル｝メチル）安息香酸（ｉ−４）
【化３６】
2013503167.tif 000038
【０１４７】
工程Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，５Ｓ）−２−［（Ｒ）−ヒドロキシ（ピリジン−３−イル）メチル］−５−［４−（メトキシカルボニル）ベンジル］ピロリジン−１−カルボキシレート
【化３７】
2013503167.tif 000039
【０１４８】
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，５Ｓ）−２−［（Ｒ）−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝（ピリジン−３−イル）メチル］−５−［４−（メトキシカルボニル）ベンジル］ピロリジン−１−カルボキシレート（１１．０ｇ，２０．３ｍｍｏｌ）を含む１００ｍＬの２Ｍテトラブチルアンモニウムフルオリドテトラヒドロフラン溶液の溶液を、ＲＴで一晩撹拌した。次いで、混合物を水で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、８．５１ｇ（９８％）の標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．５５（ｓ，２Ｈ）、７．９３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．７６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４−７．２８（ｍ，３Ｈ）、６．３６（ｓ，１Ｈ）、４．５４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．１８−４．０９（ｍ，２Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、３．２３（ｓ，１Ｈ）、３．１３−３．１０（ｍ，１Ｈ）、２．６１−２．５２（ｍ，１Ｈ）、１．７８−１．６０（ｍ，２Ｈ）、１．４９（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）４２７（Ｍ＋１）。
【０１４９】
工程Ｂ：４−（｛（２Ｓ，５Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−［（Ｒ）−ヒドロキシ（ピリジン−３−イル）メチル］ピロリジン−２−イル｝メチル）安息香酸（ｉ−４）
上記の工程Ａの標題化合物（８．５１ｇ，２０．０ｍｍｏｌ）のメタノール／水＝４：１（５０ｍＬ）の撹拌溶液に、水酸化リチウム（２．３９ｇ，１００ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をＲＴで一晩撹拌した。混合物を水で希釈し、エーテルで抽出した。水層を１Ｎクエン酸でＰＨ４．５に酸性化し、次いで、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をＳＦＣによって精製し（ＡＤカラム３５％ＭｅＯＨ／６５％ＣＯ２，１５０ｍｌ／分  １００バールを使用）、６．９０ｇ（８４％）の標題化合物（ｉ−４）を白色固形物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．５３（ｓ，２Ｈ）、８．００（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２−７．２９（ｍ，１Ｈ）、７．２１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、５．２２（ｓ，１Ｈ）、４．５１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．１３−４．１１（ｍ，１Ｈ）、４．０９−４，０１（ｍ，１Ｈ）、３．０７−３．０４（ｍ，１Ｈ）、２．５８−２．５６（ｍ，１Ｈ）、１．６８−１．５１（ｍ，２Ｈ）、１．４２（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）４１３（Ｍ＋１）。
【０１５０】
中間体５
４−（｛（２Ｓ，５Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−［（Ｒ）−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ）（フェニル）メチル］ピロリジン−２−イル｝メチル）安息香酸
【化３８】
2013503167.tif 000040
【０１５１】
工程Ａ：４−メトキシベンジル（（１Ｒ）−５−（４−ブロモフェニル）−１−［（Ｒ）−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−フェニルヘキス−５−イン−２−アミン
【化３９】
2013503167.tif 000041
【０１５２】
｛（１Ｒ）−１−［（Ｒ）−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝（フェニル）メチル］ペント−４−イン−１−イル｝カルバミン酸４−メトキシベンジル（２５，０ｇ，５３．５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（７４．５ｍｌ，５３５ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．６１１ｇ，３．２１ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−４−ヨードベンゼン（１６．６ｇ，５８．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５０ｍｌ）溶液に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２（１．３１ｇ，１．６０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３回脱気し、ＲＴで６時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳにより、残留出発物質がもうないことが示された。水７５０ｍｌに注入し、混合物を酢酸エチル（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分を水とブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下でエバポレートした。残渣をシリカゲルＢｉｏｔａｇｅ  ６５ｉでのカラムクロマトグラフィーによって精製し（ＥｔＯＡｃで溶出）、標題化合物を橙色油状物として得た。収率は８６％である。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｅ／Ｓ）６２４．１（ＭＨ）＋。
【０１５３】
工程Ｂ：（１Ｒ，２Ｒ）−６−（４−ブロモフェニル）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−フェニルヘキス−５−イン−２−アミン
【化４０】
2013503167.tif 000042
【０１５４】
工程Ａの標題化合物（２９．０ｇ，４６．６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍｌ）溶液に、ＴＦＡ（２０ｍｌ）を添加し、反応液をＲＴで３時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳにより、残留出発物質（ｓｔａｒｔｉｎｇ）がもうないことが示された。残渣をエバポレートして乾固させた。残渣をシリカゲルＢｉｏｔａｇｅ  ４０Ｍでのカラムクロマトグラフィーによって精製し（ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンで溶出）、標題化合物を橙色油状物として得た。収率は８９％である。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｅ／Ｓ）４６０．１（ＭＨ）＋。
【０１５５】
工程Ｃ：（２Ｓ，５Ｒ）−２−（４−ブロモフェニル）−５−［（Ｒ）−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝（フェニル）メチル］ピロリジン
【化４１】
2013503167.tif 000043
【０１５６】
工程Ｂの標題化合物（５．００ｇ，１０．９ｍｍｏｌ）のトルエン（５０ｍｌ）溶液に、塩化白金（ＩＩ）（０．２９０ｇ，１．０９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素での起泡によって２５分間脱気し（ｏｆ  ｄｅｇａｓｓｅｄ）、混合物を窒素下、８０℃で６時間撹拌した。得られた生成物をセライトに通して濾過し、溶媒を除去し、得られた生成物をＣＨ２Ｃｌ２（５０．０ｍｌ）に溶解させ、これに、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（５．７８ｇ，２７．３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物をＲＴで一晩撹拌した。混合物を冷却し、ジクロロメタン（２５０ｍＬ）で希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液（飽和，３×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧下でエバポレートした。残渣をシリカゲルＢｉｏｔａｇｅ  ４０Ｍでのカラムクロマトグラフィーによって精製し（アセトン／ヘキサン１０％〜２０％で溶出）、標題化合物を無色の固形物として得た。収率は２４％である。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｅ／Ｓ）４６０．３（ＭＨ）＋。
【０１５７】
工程Ｄ：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，５Ｒ）−２−（４−ブロモフェニル）−５−［（Ｒ）−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝（フェニル）メチル］ピロリジン−１−カルボキシレート
【化４２】
2013503167.tif 000044
【０１５８】
工程Ｃの標題化合物（１．２０ｇ，２．６１ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．９１０ｍｌ，５．２１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍｌ）溶液に、ＢＯＣ２Ｏ（１．２１ｍｌ，５．２１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＲＴで一晩撹拌した。混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液（飽和，２×１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧下でエバポレートした。残渣をシリカゲルＢｉｏｔａｇｅ  ４０Ｍでのカラムクロマトグラフィーによって精製し（ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン０％〜１０％で溶出）、標題化合物を無色の固形物として得た。収率は９６％である。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｅ／Ｓ）５６２．１（ＭＨ）＋。
【０１５９】
工程Ｅ：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，５Ｓ）−２−［（Ｒ）−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝（フェニル）メチル］−５−［４−（メトキシカルボニル）ベンジル］ピロリジン−１−カルボキシレート
【化４３】
2013503167.tif 000045
【０１６０】
工程Ｄの標題化合物とトリエチルアミン（０．１２５ｍｌ，０．８９６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１ｍｌ）溶液に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（５．０３ｍｇ，０．０２２０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３回脱気し、ＣＯを充填し、１２０℃で一晩撹拌した。ＬＣ−ＭＳにより、残留出発物質がもうないことが示された。混合物を酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液（飽和，３×１０ｍＬ）とブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧下でエバポレートした。残渣を分取用ＴＬＣによって精製し（１０％／９０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンで溶出）、標題化合物を得た。収率は５６％である。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｅ／Ｓ）５３９．２（ＭＨ）＋。
【０１６１】
工程Ｆ：４−（｛（２Ｓ，５Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−［（Ｒ）−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝（フェニル）メチル］−ピロリジン−２−イル｝メチル）安息香酸（Ｉ−５）
工程Ｅの標題化合物（８００ｍｇ，１．４８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（７．５ｍｌ）溶液に、１Ｎ  ＬｉＯＨ（７．４１ｍｌ，７．４１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＲＴで一晩撹拌した。ＬＣ−ＭＳにより、残留出発物質がもうないことが示された。混合物をエバポレートしてＭｅＯＨを除去し、水層をエーテル（３×５０ｍｌ）で抽出し、水層を１Ｎ  ＨＣｌでＰＨ＝４．５に調整し、次いで、酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（飽和，１×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧下でエバポレートし、標題化合物（ｉ−５）を得た。収率は９９％である。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｅ／Ｓ）５２６．２（ＭＨ）＋。
【０１６２】
中間体６
４−メチル−２−ピリミジンメタンアミン（ｉ−６）
【化４４】
2013503167.tif 000046
【０１６３】
工程Ａ：２−シアノ−４−メチルピリミジン
【化４５】
2013503167.tif 000047
【０１６４】
２−クロロ−４−メチルピリミジン（１ｇ，７．７８ｍｍｏｌ）とシアン化亜鉛（４７５ｍｇ，４．０４ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１０ｍｌ）溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４４９ｍｇ，０．３６６ｍｍｏｌ）を添加し、窒素を混合物中に５分間フラッシングした。混合物をマイクロ波反応器内で１８０℃にて３０分間加熱した。反応を同じ規模で繰り返し、反応混合物を合わせた。混合物をＥｔＯＡｃと水間に分配し（セライトに通して濾過し、不溶物をいくらか除去）、有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、エバポレートした。残渣をＭＰＬＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｈｏｒｉｚｏｎ；ＦＬＡＳＨ  ２５＋Ｍ）によって精製し（溶離液：１００％ヘキサン（９０ｍｌ），１００％ヘキサンから１５％ＥｔＯＡｃ含有ヘキサン（９００ｍｌ）、次いで、１５％ＥｔＯＡｃ含有ヘキサン（５００ｍｌ）に勾配を上げる）、１ｇの標題化合物（５４％）をオフホワイト色固形物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．６２（ｓ，３Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ５．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．６９（ｄ，Ｊ５．１Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１６５】
工程Ｂ：４−メチル−２−ピリミジンメタンアミン（ｉ−６）
窒素をフラッシングした上記の工程Ａの標題化合物（１ｇ，８．３９ｍｍｏｌ）のメタノール（４０ｍｌ）溶液に、１０％パラジウム担持炭素（１００ｍｇ）を添加し、得られた混合物を水素バルーン下で３時間撹拌した。混合物をセライトに通して濾過し、エバポレートし、９５０ｍｇ（９１％）の標題化合物（ｉ−６）を橙色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．５４（ｓ，３Ｈ）、４．１６（ｓ，２Ｈ）、７．０３（ｄ，Ｊ５．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．５６（ｄ，Ｊ５．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１６６】
中間体７
４−（トリフルオロメチル）−２−ピリミジンメタンアミン（ｉ−７）
【化４６】
2013503167.tif 000048
【０１６７】
工程Ａ：２−シアノ−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン
【化４７】
2013503167.tif 000049
【０１６８】
調製は、中間体６の工程Ａに記載の手順に従い、２−クロロ−４−メチルピリミジンを２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリミジンで置き換え、（３９％）をオフホワイト色固形物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．９１（ｄ，Ｊ５．１Ｈｚ，１Ｈ）、９．２０（ｄ，Ｊ５．１Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１６９】
工程Ｂ：４−（トリフルオロメチル）−２−ピリミジンメタンアミン（ｉ−７）
調製は、上記の工程Ａの標題化合物から、中間体６，工程Ｂに記載の手順に従った。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１７８（Ｍ＋１）。
【０１７０】
中間体８
４−シクロプロピル−２−ピリミジンメタンアミン（ｉ−８）
【化４８】
2013503167.tif 000050
【０１７１】
工程Ａ：２−クロロ−４−シクロプロピルピリミジン
【化４９】
2013503167.tif 000051
【０１７２】
窒素ガスを、２，４−ジクロロピリミジン（１，４９ｇ，１０ｍｍｏｌ）、シクロプロパンボロン酸（０．８６ｇ，１０ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（５．３１ｇ，２５ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（５０ｍｌ）の混合物中で１０分間起泡させた。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８１７ｍｇ，１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を密封チューブ内で一晩、９０℃で加熱した。混合物を冷却し、水とＥｔＯＡｃ間に分配し、有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、エバポレートした。残渣をＭＰＬＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｈｏｒｉｚｏｎ：ＦＬＡＳＨ  ２５＋Ｍ）によって精製し（溶離液：１００％ヘキサン（９０ｍｌ），１００％ヘキサンから２０％ＥｔＯＡｃ含有ヘキサン（９００ｍｌ）、次いで、２０％ＥｔＯＡｃ含有ヘキサン（５００ｍｌ）に勾配を上げる）、７５０ｍｇ（４８％）をオフホワイト色固形物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．１８（ｍ，４Ｈ）、１．９９（ｍ，１Ｈ）、７．０９（ｄ，Ｊ５．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．３６（ｄ，Ｊ５．１Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１７３】
工程Ｂ：２−シアノ−４−シクロプロピルピリミジン
【化５０】
2013503167.tif 000052
【０１７４】
調製は、中間体６，工程Ａに記載の手順に従い、２−クロロ−４−メチルピリミジンを２−クロロ−４−シクロプロピルピリミジンで置き換え、（８２％）をオフホワイト色固形物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．２３（ｍ，４Ｈ）、２．０５（ｍ，１Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ５．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．５６（ｄ，Ｊ５．２Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１７５】
工程Ｃ：４−シクロプロピル−２−ピリミジンメタンアミン（ｉ−８）
調製は、上記の工程Ｂの標題化合物から、中間体６，工程Ｂに記載の手順に従った（９６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．０７（ｍ，２Ｈ）、１．１８（ｍ，２Ｈ）、１．９９（ｍ，１Ｈ）、４．０７（ｓ，２Ｈ）、６．９９（ｄ，Ｊ５．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．４６（ｄ，Ｊ５．２Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１７６】
中間体９
４−シクロプロピル−６−メチル−２−ピリミジンメタンアミン（ｉ−９）
【化５１】
2013503167.tif 000053
【０１７７】
工程Ａ：２−クロロ−４−シクロプロピル−６−メチルピリミジン
【化５２】
2013503167.tif 000054
【０１７８】
調製は、中間体８，工程Ａに記載の手順に従い、２，４−ジクロロピリミジンを２，４−ジクロロ−６−メチルピリミジンで置き換え、（５１％）をオフホワイト色固形物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．１２（ｍ，２Ｈ）、１．１９（ｍ，２Ｈ）、１．９４（ｍ，１Ｈ）、２．４７（ｓ，３Ｈ）、６．９５（ｓ，１Ｈ）。
【０１７９】
工程Ｂ：２−シアノ−４−シクロプロピル−６−メチルピリミジン
【化５３】
2013503167.tif 000055
【０１８０】
調製は、中間体６、工程Ａに記載の手順に従い、２−クロロ−４−メチルピリミジンを２−クロロ−４−シクロプロピル−６−メチルピリミジンで置き換え、（８２％）を白色固形物として得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．１６（ｍ，２Ｈ）、１．２０（ｍ，２Ｈ）、１．９８（ｍ，１Ｈ）、２．５３（ｓ，３Ｈ）、７．２２（ｓ，１Ｈ）。
【０１８１】
工程Ｃ：４−シクロプロピル−６−メチル−２−ピリミジンメタンアミン（ｉ−９）
調製は、上記の工程Ｂの標題化合物から、中間体６、工程Ｂに記載の手順に従い、（８７％）を橙色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．０３（ｍ，２Ｈ）、１．１５（ｍ，２Ｈ）、１．９２（ｍ，１Ｈ）、２．４４（ｓ，３Ｈ）、４．０１（ｓ，２Ｈ）、６．８５（ｓ，１Ｈ）。
【０１８２】
中間体１０：
４−フェニル−２−ピリミジンメタンアミン（ｉ−１０）
【化５４】
2013503167.tif 000056
【０１８３】
工程Ａ：２−クロロ−４−フェニルピリミジン
【化５５】
2013503167.tif 000057
【０１８４】
２，４−ジクロロピリミジン（１．４７ｇ，９．８ｍｍｏｌ）、ベンゼンボロン酸（１ｇ，８．２ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（２．６１ｇ，２４．６ｍｍｏｌ）とＤＭＥ（１５ｍｌ）、ＥｔＯＨ（２ｍｌ）および水（３ｍｌ）の混合物との混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１９０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をマイクロ波内で、１２５℃で３０分間加熱した。反応を同規模で繰り返した。反応混合物を合わせ、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（×２）で抽出した。ＥｔＯＡｃ層を合わせ、飽和ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、エバポレートした。残渣をＭＰＬＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｈｏｒｉｚｏｎ：ＦＬＡＳＨ  ４０＋Ｍ）によって精製し（溶離液：１００％ヘキサン（１８０ｍｌ），１００％ヘキサンから１０％ＥｔＯＡｃ含有ヘキサン（９００ｍｌ）、次いで、１０％ＥｔＯＡｃ含有ヘキサン（５００ｍｌ）に勾配を上げる）、１．３ｇの標題化合物（４１％）を白色固形物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．５４（ｍ，３Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｍ，２Ｈ），９．０４（ｓ，１Ｈ）。
【０１８５】
工程Ｂ：２−シアノ−４−フェニルピリミジン
【化５６】
2013503167.tif 000058
【０１８６】
調製は、中間体６，工程Ａに記載の手順に従い２−クロロ−４−メチルピリミジンを２−クロロ−４−フェニルピリミジンで置き換え、（７０％）をオフホワイト色固形物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．５９（ｍ，３Ｈ）、８．０３（ｓ，１Ｈ）、８．１５（ｍ，２Ｈ）、９．３８（ｓ，１Ｈ）。
【０１８７】
工程Ｃ：４−フェニル−２−ピリミジンメタンアミン（ｉ−１０）
調製は、上記の工程Ｂの標題化合物から、中間体６，工程Ｂに記載の手順に従った。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：４．０７（ｓ，２Ｈ）、７．５２（ｍ，３Ｈ）、７．７８（ｓ，１Ｈ）、８．１１（ｍ，２Ｈ）、９．２１（ｓ，１Ｈ）。
【０１８８】
中間体１１：
４−メチル−６−フェニル−２−ピリミジンメタンアミン（ｉ−１１）
【化５７】
2013503167.tif 000059
【０１８９】
工程Ａ：２−クロロ−４−メチル−６−フェニルピリミジン
【化５８】
2013503167.tif 000060
【０１９０】
２，４−ジクロロ−６−メチルピリミジン（５ｇ，３０．７ｍｍｏｌ）、ベンゼンボロン酸（３．７４ｇ，３０．７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１２．７２ｇ，９２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１．０６ｇ，０．９２ｍｍｏｌ）とトルエン（１５０ｍｌ）およびメタノール（３５ｍｌ）の混合物を窒素で脱気し、９０℃で一晩加熱した。混合物を冷却し、水（２００ｍｌ）を添加した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（×２）で抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、エバポレートした。残渣をＭＰＬＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｈｏｒｉｚｏｎ：ＦＬＡＳＨ  ４０＋Ｍ）によって精製し（溶離液：１００％ヘキサン（１８０ｍｌ），１００％ヘキサンから２０％ＥｔＯＡｃ含有ヘキサン（１８００ｍｌ）、次いで、２０％ＥｔＯＡｃ含有ヘキサン（１０００ｍｌ）に勾配を上げる）、３ｇ（４８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．６１（ｓ，３Ｈ）、７．５２（ｍ，４Ｈ）、８．０８（ｍ，２Ｈ）。
【０１９１】
工程Ｂ：２−シアノ−４−メチル−６−フェニルピリミジン
【化５９】
2013503167.tif 000061
【０１９２】
調製は、中間体６，工程Ａに記載の手順に従い、２−クロロ−４−メチルピリミジンを２−クロロ−４−メチル−６−フェニルピリミジンで置き換え、（７０％）をオフホワイト色固形物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．６６（ｓ，３Ｈ）、７．５４（ｍ，３Ｈ）、７．７５（ｓ，１Ｈ）、８．１１（ｍ，２Ｈ）。
【０１９３】
工程Ｃ；４−メチル−６−フェニル−２−ピリミジンメタンアミン（ｉ−１１）
調製は、上記の工程Ｂの標題化合物から、中間体６，工程Ｂに記載の手順に従った（橙色油状物として）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．５７（ｓ，３Ｈ）、４．２７（ｓ，２Ｈ）、７．４８（ｍ，４Ｈ）、８．１２（ｍ，２Ｈ）。
【０１９４】
中間体１２：
５−フェニル−２−ピリミジンメタンアミン（ｉ−１２）
【化６０】
2013503167.tif 000062
【０１９５】
工程Ａ：２−クロロ−５−フェニルピリミジン
【化６１】
2013503167.tif 000063
【０１９６】
調製は、中間体１１，工程Ａに記載の手順に従い、２，４−ジクロロ−６−メチルピリミジンを２−クロロ−５−ブロモピリミジンで置き換え、（５３％）をオフホワイト色固形物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．５７（ｍ，５Ｈ）、８．８６（ｓ，２Ｈ）。
【０１９７】
工程Ｂ：２−シアノ−５−フェニルピリミジン
【化６２】
2013503167.tif 000064
【０１９８】
調製は、中間体６，工程Ａに記載の手順に従い、２−クロロ−４−メチルピリミジンを２−クロロ−５−フェニルピリミジンで置き換え、（７０％）をオフホワイト色固形物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．６４（ｍ，５Ｈ）、９．０８（ｓ，２Ｈ）。
【０１９９】
工程Ｃ：５−フェニル−２−ピリミジンメタンアミン（ｉ−１２）
調製は、工程Ｂの標題化合物から、中間体６，工程Ｂに記載の手順に従った。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：４．３０（ｓ，２Ｈ）、７．５８（ｍ，５Ｈ），８．９５（ｓ，２Ｈ）。
【０２００】
中間体１３：
６−フェニル−４−ピリミジンメタンアミン（ｉ−１３）
【化６３】
2013503167.tif 000065
【０２０１】
工程Ａ：４−クロロ−６−フェニルピリミジン
【化６４】
2013503167.tif 000066
【０２０２】
調製は、中間体１１，工程Ａに記載の手順に従い、２，４−ジクロロピリミジンを４，６−ジクロロピリミジンで置き換え、（８３％）を白色固形物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．５４（ｍ，３Ｈ）、７．７６（ｓ，１Ｈ）、８．０８（ｍ，２Ｈ）、９．０５（ｓ，１Ｈ）。
【０２０３】
工程Ｂ：４−シアノ−６−フェニルピリミジン
【化６５】
2013503167.tif 000067
【０２０４】
調製は、中間体６，工程Ａに記載の手順に従い、２−クロロ−４−メチルピリミジンを４−クロロ−６−フェニルピリミジンで置き換え、（７０％）をオフホワイト色固形物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．５９（ｍ，３Ｈ）、８．０３（ｓ，１Ｈ）、８．１５（ｍ，２Ｈ）、９．３８（ｓ，１Ｈ）。
【０２０５】
工程Ｃ：６−フェニル−４−ピリミジンメタンアミン（ｉ−１３）
調製は、上記の工程Ｂの標題化合物から、中間体６，工程Ｂに記載の手順に従った。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．００（ｂｒｓ，２Ｈ）、４．０５（ｓ，２Ｈ）、７．５２（ｍ，３Ｈ）、７．７８（ｓ，１Ｈ）、８．１１（ｍ，２Ｈ）、９．２１（ｓ，１Ｈ）。
【０２０６】
中間体１４：
１−（６−メチルピリジン−２−イル）エタンアミン（ｉ−１４）
【化６６】
2013503167.tif 000068
【０２０７】
２−アセチル−６−メチルピリジン（４．７ｇ，３４．８ｍｍｏｌ）の無水メタノール（１００ｍｌ）溶液に、酢酸アンモニウム（２６．８ｇ，３４８ｍｍｏｌ）とナトリウムシアノボロヒドリド（１．７５ｇ，２７．８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をＲＴで一晩撹拌した。混合物をエバポレートし、残渣を水に溶解させ、ＫＯＨの添加によって塩基性化し、ＤＣＭ（×３）で抽出した。ＤＣＭ層を合わせ、飽和ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、エバポレートした。残渣をシリカでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題化合物（ｉ−１４）を得（溶離液：５％ＭｅＯＨ含有ＤＣＭ）、２．８ｇ（５９％）を透明な油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．４１（ｄ，Ｊ６．７Ｈｚ，３Ｈ）、１．７８（ｂｒｓ，２Ｈ）、２．５４（ｓ，３Ｈ）、４．２１（ｑ，Ｊ６．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．９９（ｄ，Ｊ７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．０９（ｄ，Ｊ７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．５２（ｍ，１Ｈ）。
【０２０８】
中間体１５：
１−（ピラジン−２−イル）エチルアミン（ｉ−１５）
【化６７】
2013503167.tif 000069
【０２０９】
調製は、中間体１４に記載の手順に従い、２−アセチル−６−メチルピリジンをアセチルピラジンで置き換え、標題化合物（ｉ−１５）（６０％）を淡黄色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．４２（ｄ，Ｊ６．７Ｈｚ，３Ｈ）、１．８６（ｂｒｓ，２Ｈ）、２．５４（ｓ，３Ｈ）、４．１９（ｑ，Ｊ６．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．４１（ｄ，Ｊ２．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．４７（ｔ，Ｊ２．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．５９（ｄ，Ｊ２．２Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２１０】
中間体１６：
Ｎ−（ピリダジン−３−イルメチル）シクロプロパンアミン（ｉ−１６）
【化６８】
2013503167.tif 000070
【０２１１】
ピリダジン−３−イルメタノール（３００ｍｇ，２．７２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５ｍＬ）／トリエチルアミン（０．４２ｍＬ，３．０１ｍｍｏｌ）溶液に、０℃で、塩化メタンスルホニル（０．２４ｍＬ，３．０８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。反応をＴＬＣによってモニタリングし、終了したら、反応混合物を分液漏斗に移し、飽和重炭酸ナトリウムでクエンチし、ＤＣＭ分配し、水層をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。得られた中間体メシレートは褐色油状物であり、不安定であり、従って、これを、さらに精製せずに次の工程で使用した。ＬＣ−ＭＳ  １８９．０（Ｍ＋１）＋。
【０２１２】
激しく撹拌した粗製物メシレート（０．２１０ｇ，１．１２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）の室温スラリーに、シクロプロピルアミン（０．２４ｍＬ，３．４２ｍｍｏｌ，３当量）を添加した。反応液を６０時間撹拌し、次いで真空濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰ  ２５Ｇカラムに直接負荷した。０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＋１％ＴＥＡでの溶出により、所望の生成物（６５ｍｇ，３９％）を褐色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ０３９−０．４６（ｍ，４Ｈ）、２．２２（ｍ，１Ｈ）、２．３２（ｂｓ，１Ｈ）、４．１７（ｓ，２Ｈ）、７．４３（ｍ，１Ｈ）、７．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、９．０９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ）。
【０２１３】
中間体１７：
Ｎ−メチル−１−（ピリダジン−３−イル）メタンアミン（ｉ−１７）
【化６９】
2013503167.tif 000071
【０２１４】
上記の中間体ｉ−１６の一般手順に従い、メチルアミン（メシレートに対して１１．４当量）を用いて標題化合物を得た（１９２ｍｇ，５３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．５１（ｓ，３Ｈ）、３．１４（ｓ，１Ｈ）、４．０９（ｓ，２Ｈ）、４．１７（ｓ，２Ｈ）、７．４５（ｍ，１Ｈ）、７．５６（ｍ，１Ｈ）、９．１０（ｍ，１Ｈ）。
【０２１５】
中間体１８：
Ｎ−（ピリダジン−３−イルメチル）エタンアミン（ｉ−１８）
【化７０】
2013503167.tif 000072
【０２１６】
上記の中間体ｉ−１６の一般手順に従い、エチルアミン（メシレートに対して３．１当量）を用いて標題化合物を得たが、これには、過剰のトリエチルアミンも含まれていた（３１７ｍｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．５３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．７４（ｂｓ，１Ｈ）、３．１９（ｍ，２Ｈ）、４．６０（ｓ，２Ｈ）、７．５８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，５．０Ｈｚ）、８．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、９．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）．ＬＣ−ＭＳ  １３８．２（Ｍ＋１）＋。
【０２１７】
中間体１９：
３−メトキシ−Ｎ−（ピリダジン−３−イルメチル）プロパン−１−アミン（ｉ−１９）
【化７１】
2013503167.tif 000073
【０２１８】
上記の中間体ｉ−１６の一般手順に従い、３−メトキシプロピルアミン（３．１当量  メシレートに対して）を用いて標題化合物を得た（２８ｍｇ，１４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．８７（ｑｕｉｎｔｅｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）、２．８７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）、３．３４（ｓ，３Ｈ）、３．４９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）、４．１０（ｂｓ，１Ｈ）、４．２０（ｓ，２Ｈ）、７．４６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，４．７Ｈｚ）、７．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、９．１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．７Ｈｚ）．ＬＣ−ＭＳ  １８２．１（Ｍ＋１）＋。
【０２１９】
中間体２０：
Ｎ−メチル−１−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾル−５−イル）メタンアミン（ｉ−２０）
【化７２】
2013503167.tif 000074
【０２２０】
工程１：５−（クロロメチル）−２−メチル−２Ｈ−テトラゾール
【化７３】
2013503167.tif 000075
【０２２１】
親テトラゾール（５００ｍｇ，４．２２ｍｍｏｌ）を含むジエチルエーテル（８．４ｍＬ）に、トリメチルシリジアゾメタン（２．４０ｍＬ，４．８０ｍｍｏｌ）を０℃で、ゆっくり添加した（ガスが発生するため、これは、ゆっくり行うべきである）。黄色の反応液を室温で一晩撹拌した後、この溶液上に窒素流を通すことによって濃縮した。次いで、反応液をクロマトグラフィーによって精製した（Ｂｉｏｔａｇｅ精製システムおよびＢｉｏｔａｇｅ  Ｓｎａｐ  ２５Ｇシリカカラムを使用、５〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）。生成物を収集し、濃縮し、所望の生成物を無色の油状物として得た（２１２ｍｇ，３８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．３６（ｓ，３Ｈ）、４．７７（ｓ，２Ｈ）。
【０２２２】
工程２：Ｎ−メチル−１−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾル−５−イル）メタンアミン（ｉ−２０）
【化７４】
2013503167.tif 000076
【０２２３】
５−（クロロメチル）−２−メチル−２Ｈ−テトラゾール（１３６．８ｍｇ，１．０３２ｍｍｏｌ）に、メチルアミン（４．００ｍＬの２ＭのＴＨＦ溶液，８．００ｍｍｏｌ）を加えた。これを４５℃で１６時間撹拌した。反応液中で白色の析出物が形成され、撹拌を室温でさらに２４時間継続した後、真空濃縮し、ＴＨＦ、トリエチルアミン、メタノール、次いでＤＣＭとともに連続的に共沸した。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．２３（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，２Ｈ），４．２９（ｓ，３Ｈ）。
【０２２４】
中間体２１：
４−（｛（２Ｓ，５Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−［（Ｒ）−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝｛６−［（２−フェニルプロパン−２−イル）アミノ］ピリジン−３−イル｝メチル］ピロリジン−２−イル｝メチル）安息香酸
【化７５】
2013503167.tif 000077
【０２２５】
工程Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，５Ｓ）−２−［（Ｒ）−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝（１−オキシドピリジン−３−イル）メチル］−５−［４−（メトキシカルボニル）ベンジル］ピロリジン−１−カルボキシレート
【化７６】
2013503167.tif 000078
【０２２６】
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，５Ｓ）−２−［（Ｒ）−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝（ピリジン−３−イル）メチル］−５−［４−（メトキシカルボニル）ベンジル］ピロリジン−１−カルボキシレート（１．１５ｇ，２．１２７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２２ｍＬ）溶液を、０℃まで冷却し、ｍ−ＣＰＢＡ（０．９５３ｇ，４．２５ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を室温まで昇温させた。２時間後、反応液を亜硫酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）でクエンチした。次いで、反応液をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、亜硫酸水素ナトリウム水溶液（３×４０ｍＬ）で激しく洗浄した。有機部分をブライン（２×４０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３×４０ｍＬ）、次いでブライン（２×４０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，５Ｓ）−２−［（Ｒ）−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝（１−オキシドピリジン−３−イル）メチル］−５−［４−（メトキシカルボニル）ベンジル］ピロリジン−１−カルボキシレート（１．１８ｇ，１００％）を得た。ＬＣ−ＭＳ＝５５７．２（Ｍ＋１）＋。
【０２２７】
工程Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，５Ｓ）−２−［（Ｒ）−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝｛６−［（２−フェニルプロパン−２−イル）アミノ］ピリジン−３−イル｝メチル］−５−［４−（メトキシカルボニル）ベンジル］ピロリジン−１−カルボキシレート
【化７７】
2013503167.tif 000079
【０２２８】
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，５Ｓ）−２−［（Ｒ）−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝（１−オキシドピリジン−３−イル）メチル］−５−［４−（メトキシカルボニル）ベンジル］ピロリジン−１−カルボキシレート（０．４６５ｇ，０．８３５ｍｍｏｌ）のトリフルオロトルエン（１５ｍｌ）溶液を、０℃まで冷却した。クミルアミン（０．２８２ｍＬ，２．０９ｍｍｏｌ）を添加した後、無水ｐ−トルエンスルホン酸（０．２７３ｇ，０．８３５ｍｍｏｌ）を５分間あけて２回に分けて添加した。１０分後、さらなるクミルアミン（０．２８２ｍＬ，２．０９ｍｍｏｌ）を添加した後、無水ｐ−トルエンスルホン酸（０．２７３ｇ，０．８３５ｍｍｏｌ）を５分間あけて２回に分けて添加した。１０分後、３回目のクミルアミン（０．２８２ｍＬ，２．０８８ｍｍｏｌ）の添加を行った後、無水ｐ−トルエンスルホン酸（２７３ｍｇ，０．８３５ｍｍｏｌ）を５分間あけて２回に分けて添加した。１０時間後、反応液をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で希釈し、水（２×５０ｍＬ）とブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用）、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，５Ｓ）−２−［（Ｒ）−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝｛６−［（２−フェニルプロパン−２−イル）アミノ］ピリジン−３−イル｝メチル］−５−［４−（メトキシカルボニル）ベンジル］ピロリジン−１−カルボキシレートを得た（３４９．１ｍｇ，６２％）。ＬＣ−ＭＳ＝６７４．４（Ｍ＋１）＋．１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ−０．０７（ｓ，３Ｈ）、０．０７（ｓ，３Ｈ）、０．８８（ｓ，９Ｈ）、１．１５−１．９２（ｍ，２０Ｈ）、２．７５＆２．４６（２  ｍｕｌｔｉｐｌｅｔｓ，１Ｈ）、３．８７（ｍ，４Ｈ）、４．０６（ｂｓ，１Ｈ）、５．３１＆５．１２（２  ｓｉｎｇｌｅｔｓ，１Ｈ）、６．００−６．１０（ｍ，１Ｈ）、７．０７（ｍ，５Ｈ）、７．２３（ｂｓ，１Ｈ）、７．３６（ｂｓ，２Ｈ）、７．８１（ｂｓ，１Ｈ）、７．９０（ｍ，２Ｈ）。
【０２２９】
工程Ｃ：４−（｛（２Ｓ，５Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−［（Ｒ）−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝｛６−［（２−フェニルプロパン−２−イル）アミノ］ピリジン−３−イル｝メチル］ピロリジン−２−イル｝メチル）安息香酸
【化７８】
2013503167.tif 000080
【０２３０】
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，５Ｓ）−２−［（Ｒ）−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝｛６−［（２−フェニルプロパン−２−イル）アミノ］ピリジン−３−イル｝メチル］−５−［４−（メトキシカルボニル）ベンジル］ピロリジン−１−カルボキシレート（０．３４０ｇ，０．５０４ｍｍｏｌ）のジオキサン（８ｍＬ）／水（２ｍＬ）溶液に、１Ｍ  ＬｉＯＨ（１．５１ｍＬ，１．５１ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を室温で１８時間激しく撹拌し、次いで、酢酸（０．１１６ｍＬ，２．０１８ｍｍｏｌ）でクエンチした。反応液をＥｔＯＡｃ（１２５ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）とブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ヘプタンに溶解させ、真空濃縮し、４−（｛（２Ｓ，５Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−［（Ｒ）−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝｛６−［（２−フェニルプロパン−２−イル）アミノ］ピリジン−３−イル｝メチル］ピロリジン−２−イル｝メチル）安息香酸を得た（３１９ｍｇ，９６％）。ＬＣ−ＭＳ−６６０．４（Ｍ＋１）＋．１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．９０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．７９（ｂｓ，１Ｈ）、７．３７（ｂｓ，２Ｈ）、７．２８（ｍ，１Ｈ）、７．０２−７．１２（ｍ，５Ｈ）、６．１３（ｍ，１Ｈ）、５．３１＆５．１２（２  ｓｉｎｇｌｅｔｓ，１Ｈ）、４．００（ｍ，１Ｈ）、３．８４（ｂｓ，１Ｈ）、２．７６＆２．４９（２  ｍｕｌｔｉｐｌｅｔｓ，１Ｈ）、１．１４−１．９６（ｍ，２０Ｈ）、０．８８（ｓ，９Ｈ）、０．０８（ｓ，３Ｈ）、−０．０６（ｓ，３Ｈ）。
【０２３１】
生物学的アッセイ：以下のインビトロアッセイは、選択的Ｂ３アゴニスト活性を有する化合物のスクリーニングに適している。
【０２３２】
機能アッセイ：実施例１〜５０の化合物について、リガンドに応答したｃＡＭＰ生成を、以下のとおりの改良を行ったＢａｒｔｏｎら（１９９１，Ａｇｏｎｉｓｔ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｄｅｓｅｎｓｉｔｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｄ２  ｄｏｐａｍｉｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  Ｙ−７９  ｒｅｔｉｎｏｂｌａｓｔｏｍａ  ｃｅｌｌｓ．Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．ｖ３２２９：６５０−６５８）に従って測定する。ｃＡＭＰ生成は、均一系の時間分解蛍光共鳴エネルギー転移イムノアッセイ（ＬＡＮＣＥ（商標），Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を製造業者の使用説明書に従って用いて測定される。クローン化β−アドレナリン作動性受容体（βｌ、β２またはβ３）で安定的にトランスフェクトしたチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞を、３日間の継代培養後に収集する。細胞の収集は無酵素分離培地（Ｅｎｚｙｍｅ−ｆｒｅｅ  Ｄｉｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  Ｍｅｄｉａ）（Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ  Ｍｅｄｉａ）を用いて行い、次いで細胞を計数し、ホスホジエステラーゼ阻害薬（ＩＢＭＸ，０．６ｍＭ）を含有するアッセイバッファー（５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、０１％ＢＳＡを補給したハンクスの平衡塩類溶液）中に再懸濁させる。反応は、６，０００個の細胞を６μＬのＡｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ標識ｃＡＭＰ抗体（ＬＡＮＣＥ（商標）キット）を含む６μＬ中で混合することによって開始させ、次いで、これを、１２μＬの化合物（アッセイバッファー中で終濃度の２倍に希釈）を入れたアッセイウェルに添加する。反応をＲＴで３０分間進行させ、２４ｕｌの検出バッファー（ＬＡＮＣＥ（商標）キット）の添加によって終了させる。次いで、アッセイプレートをＲＴで１時間インキュベートし、時間分解蛍光をＰｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｅｎｖｉｓｉｏｎリーダーまたは同等の装置にて測定する。蛍光レベルをｃＡＭＰの標準曲線と比較することにより、未知のｃＡＭＰレベルを求める。
【０２３３】
非選択的完全アゴニストであるβ−アドレナリン作動性リガンドのイソプロテレノールを３種類のすべての受容体において使用し、最大刺激を調べる。ヒトβ３アドレナリン作動性受容体（ＡＲ）選択的リガンドである（Ｓ）−Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェノキシ）プロピル］アミノ］エチル］−フェニル］−４−ヨードベンゼンスルホンアミドを、すべてのアッセイにおいて対照として使用する。イソプロテレノールを１０−１０Ｍ〜１０−５のアッセイ終濃度で滴定し、選択的リガンド（Ｓ）−Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェノキシ）プロピル］アミノ］エチル］フェニル］−４−ヨードベンゼンスルホンアミドは、β３受容体において１０−１０Ｍ〜１０−５Ｍの濃度で滴定する。未知のリガンドは、３種類すべてのβ−アドレナリン作動性受容体サブタイプにおいて１０−１０Ｍ〜１０−５Ｍのアッセイ終濃度で滴定し、ＥＣ５０を求める。ＥＣ５０は、その最大の５０％の活性化をもたらす化合物の濃度と定義する。Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ  ＥｘｃｅｌおよびＧｒａｐｈｐａｄ  Ｐｒｉｓｍまたは自社開発データ解析ソフトウェアパッケージを使用し、データを解析する。
【０２３４】
実施例５１〜１３７の化合物では、イソプロテレノールを１０−１２Ｍ〜１０−５のアッセイ終濃度で滴定し、選択的リガンド（Ｓ）−Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェノキシ）プロピル］アミノ］エチル］フェニル］−４−ヨードベンゼンスルホンアミドを、β３受容体において１０−１２Ｍ〜１０−５Ｍの濃度で滴定する。未知のリガンドは、３種類すべてのβ−アドレナリン作動性受容体サブタイプにおいて１０−１２Ｍ〜１０−５Ｍのアッセイ終濃度で滴定し、ＥＣ５０を求める。ＥＣ５０は、その最大の５０％の活性化をもたらす化合物の濃度と定義する。アンタゴニストの機能アッセイは上記と同様にして行われるが、未知のリガンドは、β−アドレナリン作動性受容体サブタイプ１および２において、１０−９Ｍの完全アゴニストであるβ−アドレナリン作動性リガンドのイソプロテレノールの存在下、１０−１２Ｍ〜１０−５Ｍのアッセイ終濃度で滴定する。ＥＣ５０は、完全アゴニストの応答の５０％阻害をもたらす化合物の濃度と定義する。Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ  ＥｘｃｅｌおよびＧｒａｐｈｐａｄ  Ｐｒｉｓｍまたは自社開発データ解析ソフトウェアパッケージを使用し、データを解析する。
【０２３５】
結合アッセイ：また、化合物を、β１およびβ２受容体においてもアッセイし、選択性を調べる。結合アッセイはすべて、組換えによりβｌまたはβ２受容体を発現するＣＨＯ細胞から調製された膜を用いて実行する。分割後、細胞を３〜４日間培養する；付着した細胞をＰＢＳで洗浄し、次いで、１ｍＭ  Ｔｒｉｓ（ｐＨ７．２）中で１０分間溶解させる（氷上）。フラスコから細胞を剥がし取り、次いで、この細胞を、テフロン（登録商標）／ガラスホモジナイザーを用いてホモジナイズする。３８，０００×ｇで４℃にて１５分間の遠心分離によって膜を収集する。ペレット状の膜を、１ｍｇタンパク質／ｍＬの濃度でＴＭＥバッファー（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ，ｐＨ７．４，５ｍＭ  ＭｇＣｌ２，２ｍＭ  ＥＤＴＡ）中に再懸濁させる。膜の大きなバッチが調製され、アリコートに分けられ、１年間まで効力が低下することなく−７０℃で保存され得る。結合アッセイは、膜（２〜５μｇのタンパク質）、放射標識トレーサー１２５Ｉ−シアノピンドロール（１２５Ｉ−ＣＹＰ，４５ｐＭ）、２００ｕｇのＷＧＡ−ＰＶＴ  ＳＰＡビーズ（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）および１０−１０Ｍ〜１０−５Ｍの範囲の終濃度の試験化合物を、最終容量２００μＬのＴＭＥバッファー（０．１％ＢＳＡ含有）中で、一緒にインキュベートすることにより行われる。アッセイプレートは、振盪しながらＲＴで１時間インキュベートし、次いで、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｔｒｉｌｕｘシンチレーションカウンター内に入れる。プレートをＴｒｉｌｕｘカウンター内におよそ１０時間静置（暗所にて）後、計数を行う。Ｇｒａｐｈｐａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェアまたは自社開発データ解析パッケージのいずれかを使用し、標準的な４−パラメータ非線形回帰解析を用いてデータを解析する。ＩＣ５０は、放射標識トレーサー（１２５Ｉ−ＣＹＰ）の結合の５０％を阻害することができる標題化合物の濃度と定義する。β３受容体に対する化合物の選択性は、（ＩＣ５０  β１  ＡＲ，β２  ＡＲ）／（ＥＣ５０  β３  ＡＲ）比を計算することにより求められ得る。
【０２３６】
以下の実施例は本発明を例示するために示し、なんら本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきでない。
【実施例】
【０２３７】
実施例ｌ：
４−（｛（２Ｓ，５Ｒ）−５−［（Ｒ）−ヒドロキシ（フェニル）メチル］ピロリジン−２−イル｝メチル）−Ｎ−［（３−フェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−５−イル）メチル］ベンズアミド
【化７９】
2013503167.tif 000081
【０２３８】
工程Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，５Ｓ）−２−［（Ｒ）−ヒドロキシ（フェニル）メチル］−５−［４−（｛（３−フェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−５−イル）メチル］アミノ｝カルボニル）ベンジル］ピロリジン−１−カルボキシレート
【化８０】
2013503167.tif 000082
【０２３９】
４−（｛（２Ｓ，５Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−［（Ｒ）−ヒドロキシ（フェニル）メチル］ピロリジン−２−イル｝メチル）安息香酸（ｉ−１，０．０２０ｇ，０．０４９ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍｌ）の混合物を、１−（３−フェニル−１Ｈ−１，２ｆ４−トリアゾル−５−イル）メタンアミン（０．０１８ｇ，０．０７３ｍｍｏｌ）に添加した後、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．００９９ｇ，０．０７３ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）塩酸塩（０．０１４ｇ，０．０７３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０４２ｍｌ，０．２４ｍｍｏｌ）に添加した。反応混合物を周囲温度で４時間撹拌した。混合物を直接、逆相ＨＰＬＣによって精製し（ＴＭＣ  Ｐｒｏ−Ｐａｃ  Ｃ１８；３０〜１００％の０．１％トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸含有水の勾配）。得られた純粋画分を一晩凍結乾燥させ、標題化合物を白色固形物として得た。ＬＣ−ＭＳ  ５９０．２（Ｍ＋２３）。
【０２４０】
工程Ｂ：４−（｛（２Ｓ，５Ｒ）−５−［（Ｒ）−ヒドロキシ（フェニル）メチル］ピロリジン−２−イル｝メチル）−Ｎ−［（３−フェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−５−イル）メチル］ベンズアミド
【化８１】
2013503167.tif 000083
【０２４１】
上記の工程Ａの白色固形物を、ジクロロメタン（１．０ｍｌ）に添加した後、トリフルオロ酢酸（０．３ｍｌ）を添加し、反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。揮発性物質の除去後、残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製し（ＴＭＣ  Ｐｒｏ−Ｐａｃ  Ｃ１８；０〜８０％の０．１％トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸含有水の勾配）。得られた純粋画分を一晩凍結乾燥させ、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。ＬＣ−ＭＳ  ４６８．２（Ｍ＋１）。
【０２４２】
上記のβ−３アゴニストインビトロ機能アッセイを使用し、実施例１のヒトβ−３アゴニストの機能活性が１〜９．９ｎＭであると測定された。
【０２４３】
実施例２〜４９
実施例１に記載のものと同様の手順を使用し、表１に示す実施例２〜４９および表２の実施例５０を適切な出発物質から調製した。
【０２４４】
上記のβ−３アゴニストインビトロ機能アッセイを使用し、各化合物のヒトβ−３アゴニストの機能活性が以下の範囲であると測定され、表１と２に示す。
【０２４５】
１ｎＭ未満（＋）；
１〜９．９ｎＭ（＋＋）；
１０〜９９．９ｎＭ（＋＋＋）；
１００〜９９９ｎＭ（＋＋＋＋）；および
９９９ｎＭより大きいが３０００ｎＭ未満（＋＋＋＋＋）
【表１】
2013503167.tif 000084
【０２４６】
2013503167.tif 000085
【０２４７】
2013503167.tif 000086
【０２４８】
2013503167.tif 000087
【表２】
2013503167.tif 000088
【０２４９】
以下のアミドカップリングおよび脱カップリング手順は実施例５１〜１３７に適用可能である。
【０２５０】
一般的なアミドカップリング手順：
４−（｛（２Ｓ，５Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−［（Ｒ）−ヒドロキシ（フェニル）メチル］ピロリジン−２−イル｝メチル）安息香酸、または４−（｛（２Ｓ，５Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−［（Ｒ）−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝｛６−［（２−フェニルプロパン−２−イル）アミノ］ピリジン−３−イル｝メチル］ピロリジン−２−イル｝メチル）安息香酸、または４−（｛（２Ｓ，５Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−［（Ｒ）−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝（フェニルメチル］ピロリジン−２−イル｝メチル）安息香酸のいずれか（１当量）を含むＤＭＦに、２５℃で、ＨＡＴＵ（１．２当量）、該アミン（１．０〜３．５当量）、およびトリエチルアミン（３当量）またはＤＩＰＥＡ（５当量）のいずれかを逐次添加した。ＬＣ−ＭＳによって反応が終了したことが判定されるまで、反応液を室温で撹拌した。
【０２５１】
反応が終了したら、脱保護工程の前に、反応液を３つの様式：
ａ）反応液を、水を入れた分液漏斗内に注入することによってクエンチし、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、ＭｇＳＯ４またはＮａ２ＳＯ４のいずれかで乾燥させ、濾過し、真空でエバポレートし、後続の脱保護工程に直接使用した
ｂ）反応液を、水を入れた分液漏斗内に注入することによってクエンチし、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、ＭｇＳＯ４またはＮａ２ＳＯ４のいずれかで乾燥させ、濾過し、真空でエバポレートし、次いで、クロマトグラフィーによって精製した（順相精製システムおよびＢｉｏｔａｇｅ  Ｓｎａｐシリカカラムを使用）。生成物を収集し、真空濃縮して所望の生成物を得、これを、脱保護工程に直接使用した
ｃ）反応液を真空濃縮し、後続の脱保護工程に直接使用した
のうちの１つで準備した。
【０２５２】
一般的な脱保護手順：
４−（｛（２Ｓ，５Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−［（Ｒ）−ヒドロキシ（フェニル）メチル］ピロリジン−２−イル｝メチル）安息香酸から誘導される単一保護アミド、または４−（｛（２Ｓ，５Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−［（Ｒ）−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝（フェニルメチル］ピロリジン−２−イル｝メチル）安息香酸、もしくは４−（｛（２Ｓ，５Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−［（Ｒ）−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝｛６−［（２−フェニルプロパン−２−イル）アミノ］ピリジン−３−イル｝メチル］ピロリジン−２−イル｝メチル）安息香酸から誘導される二重保護アミドのいずれかの保護を、該アミド（１当量）を３：３：１のトリフルオロ酢酸：アセトニトリル：水の溶液に室温で溶解させることによって行われた（少なくとも５０当量のＴＦＡが使用されることを確実にするため）。あるいはまた、単一保護４−（｛（２Ｓ，５Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−［（Ｒ）−ヒドロキシ（フェニル）メチル］ピロリジン−２−イル｝メチル）安息香酸から誘導されるアミドでは、脱保護は、該アミドをジクロロメタンに室温で溶解させ、トリフルオロ酢酸（２６０当量）を添加することによって行われた。ＬＣ−ＭＳによって脱保護が終了したことが判定されたら反応液を真空濃縮し、逆相Ｇｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８  ＯＤＢ（商標），５μＭ，１９×１００ｍｍカラム；典型的には、１０〜８０％の０．１％トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸含有水の勾配）によって直接精製した。得られた純粋画分を凍結乾燥させ、標題化合物を得た。
【０２５３】
実施例５１
４−（｛（２Ｓ，５Ｒ）−５−［（Ｒ）−ヒドロキシ（フェニル）メチル］ピロリジン−２−イル）メチル｝−Ｎ−メチル−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ベンズアミド
【化８２】
2013503167.tif 000089
【０２５４】
工程Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，５Ｓ）−２−［（Ｒ）−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝（フェニルメチル］−５−［４−［メチル（ピリジン−３−イルメチル）カルバモイル］ベンジル｝ピロリジン−１−カルボキシレート
【化８３】
2013503167.tif 000090
【０２５５】
４−（｛（２Ｓ，５Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−［（Ｒ）−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝（フェニルメチル］ピロリジン−２−イル｝メチル）安息香酸（０．０８０ｇ，０．１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．７６ｍＬ）溶液に、２５℃で、ＨＡＴＵ（０．０６９ｇ，０．１８ｍｍｏｌ，１．２当量）、Ｎ−メチル−１−（ピリジン−３−イル）メタンアミン（０．０２８ｇ，０．２３ｍｍｏｌ，１．５当量）、およびＤＩＰＥＡ（１３３μＬ，０．７６ｍｍｏｌ，５当量）を逐次添加した。反応液を室温まで一晩撹拌し、この時点で、ＬＣ−ＭＳによって反応が終了したことが判定された。反応液を、水を入れた分液漏斗内に注入することによってクエンチし、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、ＭｇＳＯ４のいずれかで乾燥させ、濾過し、真空でエバポレートし、次いで、クロマトグラフィーによって精製した（Ｂｉｏｔａｇｅ順相精製システムおよびＢｉｏｔａｇｅ  Ｓｎａｐシリカカラムを使用、０〜５０％酢酸エチル含有ヘキサンで溶出）。生成物の画分を収集し、真空濃縮して所望の生成物を得た（０．０９５ｇ，９９％）。ＬＣ−ＭＳ  ６３０．２（Ｍ＋１）＋。
【０２５６】
工程Ｂ：４−（｛（２Ｓ，５Ｒ）−５−［（Ｒ）−ヒドロキシ（フェニル）メチル］ピロリジン−２−イル｝メチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ベンズアミド
【化８４】
2013503167.tif 000091
【０２５７】
工程Ａの中間化合物（０．０９５ｇ，０．１５ｍｍｏｌ）を３：１のアセトニトリル：水の溶液（１．４３ｍＬ）に室温で溶解させ、トリフルオロ酢酸（１．１６ｍＬ，１５．１ｍｍｏｌ，１００当量）を添加した。この淡褐色溶液を周囲温度で一晩撹拌し、この時点で、ＬＣ−ＭＳによって出発物質の脱保護の終了が示された。反応混合物を真空濃縮し、残渣を逆相Ｇｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８  ＯＤＢＴＭ，５μＭ，１９×１００ｍｍカラム；１０〜５０％の０．１％トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸含有水の勾配）によって精製した。得られた純粋画分を凍結乾燥させ、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た（０．０５７ｇ，７１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．６４−２．０１（ｍ，４Ｈ）、２．７８−３．０４（ｍ，４Ｈ）、３．２３（ｓ，１Ｈ）、３．７８（ｍ，２Ｈ）、４．４６−４．７６（ｍ，３Ｈ）、６．２０（ｂｓ，１Ｈ）、７．１０−７．３７（ｍ，１３Ｈ）、９．０８（ｂｓ，１Ｈ）、９．５０（ｂｓ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ  ４１６．２（Ｍ＋１）＋。
【０２５８】
上記のβ−３アゴニストインビトロ機能アッセイを使用し、実施例５１のヒトβ−３アゴニストの機能活性が１〜９．９ｎＭであると測定された。
【０２５９】
実施例５２〜１３２
実施例５１に記載のものと同様の手順を使用し、表３に示す実施例５２〜１３２を、適切な出発物質から調製した。
【０２６０】
上記のβ−３アゴニストインビトロ機能アッセイを使用し、各化合物のヒトβ−３アゴニストの機能活性が以下の範囲であると測定され、表３に示す。
【０２６１】
１ｎＭ未満（＋）；
１〜９．９ｎＭ（＋＋）；
１０〜９９．９ｎＭ（＋＋＋）；
１００〜９９９ｎＭ（＋＋＋＋）；
１０００〜３００ＯｎＭ（＋＋＋＋＋）。
【表３】
2013503167.tif 000092
【０２６２】
2013503167.tif 000093
【０２６３】
2013503167.tif 000094
【０２６４】
2013503167.tif 000095
【０２６５】
2013503167.tif 000096
【０２６６】
2013503167.tif 000097
【０２６７】
2013503167.tif 000098
【０２６８】
実施例１３３
４−（｛（２Ｓ，５Ｒ）−）−５−［（６−アミノピリジン−３−イル）（ヒドロキシ）メチル］ピロリジン−２−イル｝メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
【化８５】
2013503167.tif 000099
【０２６９】
工程Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，５Ｓ）−２−［（Ｒ）−［６−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピリジン−３−イル］｛［ｔｅｒｔ−（ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル］−５−［４−（メトキシカルボニル）ベンジル］ピロリジン−１−カルボキシレート
【化８６】
2013503167.tif 000100
【０２７０】
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，５Ｓ）−２−［（Ｒ）−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝（１−オキシドピリジン−３−イル）メチル］−５−［４−（メトキシカルボニル）ベンジル］ピロリジン−１−カルボキシレート（０．０４９ｇ，０．０８７ｍｍｏｌ）のトリフルオロトルエン（２ｍＬ）溶液を０℃まで冷却した。ｔｅｒｔ−ブチルアミン（０．０４６ｍＬ，０．４４ｍｍｏｌ）を添加した後、無水ｐ−トルエンスルホン酸（０．０５７ｇ，０．１８ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、反応液をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（１５ｍＬ）とブライン（１５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し（０〜４５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用）、４７ｍｇの純粋でないｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，５Ｓ）−２−［（Ｒ）−［６−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピリジン−３−イル］｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル］−５−［４−（メトキシカルボニル）ベンジル］ピロリジン−１−カルボキシレートを得た。ＬＣ−ＭＳ＝６１２．３（Ｍ＋１）＋。
【０２７１】
工程Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，５Ｓ）−２−［（Ｒ）−［６−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピリジン−３−イル（ヒドロキシ）メチル］−５−［−４−（メトキシカルボニル）ベンジル］ピロリジン−１−カルボキシレート
【化８７】
2013503167.tif 000101
【０２７２】
純粋でないｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，５Ｓ）−２−［（Ｒ）−［６−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピリジン−３−イル］｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル］−５−［４−（メトキシカルボニル）ベンジル］ピロリジン−１−カルボキシレート（０．０４７ｇ，０．０７７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、ＴＢＡＦ（１ＭのＴＨＦ溶液，０．３８ｍＬ，０．３８ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を室温で２４時間撹拌し、次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（１５ｍＬ）とブライン（１５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し（２０〜７５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用）、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，５Ｓ）−２−［（Ｒ）−［６−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピリジン−３−イル（ヒドロキシ）メチル］−５−［４−（メトキシカルボニル）ベンジル］ピロリジン−１−カルボキシレートを得た（２１．８ｍｇ，５７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１．３８（ｓ，９Ｈ）、１．４２−２．０６（ｍ，１４Ｈ）、３．１０＆２．８７（２  ｓｉｎｇｌｅｔｓ，１Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、３．８４−４．１４（ｍ，２Ｈ）、４．７９−４．９２（ｍ，１Ｈ）、６．５８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．１６（ｂｓ，２Ｈ）、７．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０−７．９０（ｍ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ＝４９８．２（Ｍ＋１）＋。
【０２７３】
工程Ｃ：４−（｛（２Ｓ，５Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−［（Ｒ）−［６−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピリジン−３−イル］（ヒドロキシ）メチル］ピロリジン−２−イル｝メチル）安息香酸
【化８８】
2013503167.tif 000102
【０２７４】
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，５Ｓ）−２−［（Ｒ）−［６−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピリジン−３−イル（ヒドロキシ）メチル］−５−［４−（メトキシカルボニル）ベンジル］ピロリジン−１−カルボキシレート（０．０１７ｇ，０．０３４ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）／水（０．５ｍＬ）溶液に、１Ｍ  ＬｉＯＨ（０．２０５ｍＬ，０．２０５ｍｍｏｌ）を添加した。反応液をｒ．ｔ．で１８時間激しく撹拌し、次いで、酢酸（０．０１６ｍＬ，０．２７３ｍｍｏｌ）でクエンチした。反応液をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）とブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＤＣＭ／ヘプタンに溶解させ、真空濃縮し、４−（｛（２Ｓ，５Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−［（Ｒ）−［６−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピリジン−３−イル］（ヒドロキシ）メチル］ピロリジン−２−イル｝メチル）安息香酸を得た（１６．５ｍｇ，１００％）。ＬＣ−ＭＳ＝４８４．２（Ｍ＋１）＋。
【０２７５】
工程Ｄ：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，５Ｓ）−２−［（Ｒ）−［６−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピリジン−３−イル（ヒドロキシ）メチル］−５−（４−（ジメチルカルバモイル）ベンジル］ピロリジン−１−カルボキシレート
【化８９】
2013503167.tif 000103
【０２７６】
４−（｛（２Ｓ，５Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−［（Ｒ）−［６−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピリジン−３−イル］（ヒドロキシ）メチル］ピロリジン−２−イル｝メチル）安息香酸（０．０１８６ｇ，０．０３８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．０２０ｍＬ，０．１１５ｍｍｏｌ）を添加した。ＨＡＴＵ（１４．６２ｍｇ，０．０３８  ｍｎｉｏｌ）を添加した後、ジメチルアミン（０．０４８ｍＬの２ＭのＴＨＦ溶液，０．０９６ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を室温で２時間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）とブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用）、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，５Ｓ）−２−｛（Ｒ）−［６−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピリジン−３−イル（ヒドロキシ）メチル］−５−［４−（ジメチルカルバモイル）ベンジル］ピロリジン−１−カルボキシレートを得た（１８．３ｍｇ，９３％）。ＬＣ−ＭＳ＝５１１．３（Ｍ＋１）＋。
【０２７７】
工程Ｅ：４−（｛（２Ｓ，５Ｒ）−５−［（Ｒ）−［６−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピリジン−３−イル］（ヒドロキシ）メチル］ピロリジン−２−イル｝メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
【化９０】
2013503167.tif 000104
【０２７８】
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，５Ｓ）−２−［（Ｒ）−［６−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピリジン−３−イル（ヒドロキシ）メチル］−５−［４−（ジメチルカルバモイル）ベンジル］ピロリジン−１−カルボキシレート（１８．３ｍｇ，０．０３６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４５０μＬ）／水（１５０μｌ）溶液に、ＴＦＡ（４５０μｌ，５．８４ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を５０℃まで１時間加熱し、次いで室温まで冷却した。反応液をＣＨ３ＣＮ／水（１：１，１ｍＬ）で希釈し、逆相クロマトグラフィーによって精製した（１５〜５０％のＣＨ３ＣＮ／水（０．１％ＴＦＡ含有）を使用）。所望の生成物を含む画分を凍結乾燥させ、４−（｛（２Ｓ，５Ｒ）−５−［（Ｒ）−［６−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピリジン−３−イル］（ヒドロキシ）メチル］ピロリジン−２−イル｝メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドをビス−ＴＦＡ塩として得た（１９ｍｇ，８３％）。ＬＣ−ＭＳ−４１１．３（Ｍ＋１）＋．１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１．４８（ｓ，９Ｈ）、１．８０−２．１４（ｍ，４Ｈ）、２．９８（ｓ，３Ｈ）、３．０４（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，８．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．０８（ｓ，３Ｈ）、３．１８（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，６．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．７９（ｍ，２Ｈ）、４．７５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１８（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．９１（ｓ，１Ｈ）、７．９４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２７９】
工程Ｆ：４−（｛（２Ｓ，５Ｒ）−）−５−［（６−アミノピリジン−３−イル）（ヒドロキシ）メチル］ピロリジン−２−イル｝メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
【化９１】
2013503167.tif 000105
【０２８０】
４−（｛（２Ｓ，５Ｒ）−５−［（Ｒ）−［６−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピリジン−３−イル］（ヒドロキシ）メチル］ピロリジン−２−イル｝メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（１１ｍｇ，０．０２７ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（６００μｌ，７．７９ｍｍｏｌ）に溶解させ、７０℃まで４時間加熱した。次いで、反応液をｒ．ｔ．まで冷却し、ＣＨ３ＣＮ／水（１：１，１ｍＬ）で希釈し、逆相クロマトグラフィーによって精製した（１５〜５０％のＣＨ３ＣＮ／水（０．１％ＴＦＡ含有）を使用）。所望の生成物を含む画分を凍結乾燥させ、４−（｛（２Ｓ，５Ｒ）−）−５−［（６−アミノピリジン−３−イル）（ヒドロキシ）メチル］ピロリジン−２−イル｝メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドをビス−ＴＦＡ塩として得た（８．９ｍｇ，５７％）。ＬＣ−ＭＳ＝３５５．２（Ｍ＋１）＋。
【０２８１】
上記のβ−３アゴニストインビトロ機能アッセイを使用し、実施例１３３のヒトβ−３アゴニストの機能活性が１０〜９９．９ｎＭであると測定された。
【０２８２】
実施例１３４
４（｛（２Ｓ，５Ｒ）−５−［（Ｒ）−ヒドロキシ（フェニル）メチル］ピロリジン−２−イル｝メチル］−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（ピリジン−２−イル）エチル）ベンズアミド
【化９２】
2013503167.tif 000106
【０２８３】
工程Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，５Ｓ）−２−［（Ｒ）−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝（フェニル）メチル］−５−（４−｛［２−（ピリジン−２−イル）エチル］カルバモイル｝ベンジル）ピロリジン−１−カルボキシレート
【化９３】
2013503167.tif 000107
【０２８４】
２−（２−アミノエチル）ピリジン（０．０３４ｍＬ，０．２９ｍｍｏｌ）を、４−（｛（２Ｓ，５Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−［（Ｒ）−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝（フェニル）メチル］ピロリジン−２−イル｝メチル）安息香酸（１００ｍｇ，０．１９０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（８７ｍｇ，０．２２８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１６６ｍＬ，０．９５１ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（１．９ｍｌ）の撹拌室温混合物に添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。終了したら（ＬＣ−ＭＳによって判定）、水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（３回）、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、生成物を得、これを直接次の工程で使用した。ＬＣ−ＭＳ＝６３０．３（Ｍ＋１）＋。
【０２８５】
工程Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，５Ｓ）−２−［（Ｒ）−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝（フェニルメチル］−５−（４−｛メチル［２−（ピリジン−２−イル）エチル］カルバモイル｝ベンジル）ピロリジン−１−カルボキシレート
【化９４】
2013503167.tif 000108
【０２８６】
ＮａＨ（８．３８ｍｇの６０ｗｔ％の鉱油中の分散液，０．２１０ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，５Ｓ）−２−［（Ｒ）−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝（フェニル）メチル］−５−（４−｛［２−（ピリジン−２−イル）エチル］カルバモイル｝ベンジル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１２０ｍｇ，０．１９１ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン（１．９ｍＬ）撹拌室温混合物に添加し、混合物を３０分間撹拌した。３０分後、ヨードメタン（０．０１４ｍＬ，０．２３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１２時間撹拌した。次いで、水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで分配した。水性抽出物をＥｔＯＡｃ（３回）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、生成物を橙色油状物として得、これを直接次の工程で使用した。ＬＣ−ＭＳ＝６４４．３（Ｍ＋１）＋。
【０２８７】
工程Ｃ：４−（｛（２Ｓ，５Ｒ）−５［（Ｒ）−ヒドロキシ（フェニル）メチル］ピロリジン−２−イル｝メチル）−Ｎ−メチル−Ｎ［２−（ピリジン−２−イル）エチル）ベンズアミド
【化９５】
2013503167.tif 000109
【０２８８】
粗製のｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，５Ｓ）−２−［（Ｒ）−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝（フェニル）メチル］−５−（４−｛メチル［２−（ピリジン−２−イル）エチル］カルバモイル｝ベンジル）ピロリジン−１−カルボキシレートを、アセトニトリル（１．４ｍＬ）：ＴＦＡ（１．４ｍＬ）：水（０．４７ｍＬ）の３：３：１の混合物に溶解させ、混合物を５５℃まで加熱し、１時間撹拌した。次いで、混合物を真空濃縮し、質量分離（ｍａｓｓ  ｄｉｒｅｃｔｅｄ）逆相ＨＰＬＣによって精製した（アセトニトリル／水（０．１％ＮＨ４ＯＨバッファー含有）。所望の画分の凍結乾燥により、標題化合物（２１ｍｇ，２６％収率（３工程で））を褐色油状物として得た。
【０２８９】
上記のβ−３アゴニストインビトロ機能アッセイを使用し、実施例１３４のヒトβ−３アゴニストの機能活性が１０〜９９．９ｎＭであると測定された。
【０２９０】
実施例１３５
Ｎ−（２−フルオロベンジル）−４−（｛（２Ｓ，５Ｒ）−５−［（Ｒ）−ヒドロキシ（フェニル）メチル］ピロリジン−２−イル｝メチル）−Ｎ−メチルベンズアミド
【化９６】
2013503167.tif 000110
【０２９１】
工程Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，５Ｓ）−２−［（Ｒ）｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝（フェニル）メチル］−５−［４−（メチルカルバモイル）ベンジル］ピロリジン−１−カルボキシレート
【化９７】
2013503167.tif 000111
【０２９２】
メチルアミン（５．７１ｍＬの２Ｍ  ＴＨＦ溶液，１１．４ｍｍｏｌ）を、４−（｛（２Ｓ，５Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−［（Ｒ）−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝（フェニル）メチル］ピロリジン−２−イル｝メチル）安息香酸（２．００ｇ，３．８０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．７３６ｇ，４．５６ｍｍｏｌ，１．２当量）およびＤＩＰＥＡ（３．３２ｍＬ，１９．０ｍｍｏｌ，５当量）を含むＤＭＦ（７．８ｍＬ）の撹拌室温溶液に添加した。反応液を室温で１２時間撹拌した後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で分配した。水層をＥｔＯＡｃ（３回）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣を、シリカゲル（０〜５０％ヘキサン／酢酸エチル）を用いた順相フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。生成物の画分を収集し、真空濃縮し、標題化合物を白色固形物として得た（１．２０ｇ，５９％）。ＬＣ−ＭＳ−５６１．２（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０２９３】
工程Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，５Ｓ）−２−［（Ｒ）−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝（フェニル）メチル］−５−｛４−［（２−フルオロベンジル）（メチル）カルバモイル］ベンジル｝ピロリジン−１−カルボキシレート
【化９８】
2013503167.tif 000112
【０２９４】
ＮａＨ（６．１ｍｇの６０ｗｔ％の鉱油中の分散液，０．１５３ｍｍｏｌ，１当量）を、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，５Ｓ）−２−［（Ｒ）−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝（フェニル）メチル］−５−［４−（メチルカルバモイル）ベンジル］ピロリジン−１−カルボキシレート（８０ｍｇ，０．１４８ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（０．７４ｍＬ）の撹拌室温混合物に添加し、混合物を１０分間撹拌した。１−（ブロモメチル）−２−フルオロベンゼン（０．０２８１ｍｇ，０．１４８ｍｍｏｌ，１当量）を添加し、混合物を一晩撹拌した。次いで、水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで分配した。水層をＥｔＯＡｃ（３回）で抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣を、シリカゲル（０〜５０％ヘキサン／酢酸エチル）を用いた順相フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。生成物を収集し、真空濃縮して標題化合物を得た（９５ｍｇ，９９％）。ＬＣ−ＭＳ＝６６９．２（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０２９５】
工程Ｃ：Ｎ−（２−フルオロベンジル）−４−（｛（２Ｓ，５Ｒ）−５−［（Ｒ）−ヒドロキシ（フェニル）メチル］ピロリジン−２−イル）メチル］−Ｎ−メチル−Ｎ−メチルベンズアミド
【化９９】
2013503167.tif 000113
【０２９６】
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，５Ｓ）−２−［（Ｒ）−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝（フェニル）メチル］−５−｛４−［（２−フルオロベンジル）（メチル）カルバモイル］ベンジル｝ピロリジン−１−カルボキシレート（９５ｍｇ，０．１４７ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１．１ｍＬ）：ＴＦＡ（１．１ｍＬ）：水（０．３７ｍＬ）の３：３：１の混合物に溶解させ、混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、混合物を真空濃縮し、逆相Ｇｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣによって精製した（アセトニトリル／水（０．１％ＴＦＡバッファー含有）を使用）。所望の画分の凍結乾燥により、標題化合物をＴＦＡ塩として得た（６０ｍｇ，７５％収率（３工程で））。ＬＣ−ＭＳ＝４３３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９７】
上記のβ−３アゴニストインビトロ機能アッセイを使用し、実施例１３５のヒトβ−３アゴニストの機能活性が１０〜９９．９ｎＭであると測定された。
【０２９８】
実施例１３６
Ｎ−［（６−アミノピリジン−２−イル）メチル］−４−（｛（２Ｓ，５Ｒ）−５−［（Ｒ）−ヒドロキシ（フェニル）メチル］ピロリジン−２−イル｝メチル）−Ｎ−メチルベンズアミド
【化１００】
2013503167.tif 000114
【０２９９】
工程Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，５Ｓ）−２−（４−｛［（６−ブロモピリジン−２−イル）メチル］（メチル）カルバモイル｝ベンジル］−５−［（Ｒ）−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝（フェニル）メチル］−ピロリジン−１−カルボキシレート
【化１０１】
2013503167.tif 000115
【０３００】
１−（６−ブロモピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン（１１５ｍｇ，０．５７１ｍｍｏｌ）を、４−（｛（２Ｓ，５Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−［（Ｒ）−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝（フェニル）メチル］ピロリジン−２−イル｝メチル）安息香酸（３００ｍｇ，０．５７１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２６０ｍｇ，０．６８５ｍｍｏｌ，１．２当量）およびＤＩＰＥＡ（４９８μＬ，２．８５ｍｍｏｌ，５当量）とＤＭＦ（２．８ｍＬ）の撹拌室温混合物に添加した。反応液を室温で１２時間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で分配した。水層をＥｔＯＡｃ（３回）で抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣を、シリカゲル（０〜５０％ヘキサン／酢酸エチル）を用いた順相フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。生成物を収集し、真空濃縮して標題化合物を得た（１１０ｍｇ，２７％）。ＬＣ−ＭＳ＝６０８．２  ＆  ６１０．２（Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ）＋。
【０３０１】
工程Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，５Ｓ）−２−（４−｛［（６−アミノピリジン−２−イル）メチル］（メチル）カルバモイル｝ベンジル）−５−［（Ｒ）−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝（フェニル）メチル］−ピロリジン−１−カルボキシレート
【化１０２】
2013503167.tif 000116
【０３０２】
丸底フラスコ内に、ＣｕＩ（０，５４ｍｇ，２．８μｍｏｌ，０．１当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（１８．３ｍｇ，０．０５６ｍｍｏｌ，２当量）、およびｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，５Ｓ）−２−（４−｛［（６−ブロモピリジン−２−イル）メチル］（メチル）カルバモイル｝ベンジル）−５−［（Ｒ）−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝（フェニル）メチル］−ピロリジン−１−カルボキシレート（２０ｍｇ，０．０２８ｍｍｏｌ）を添加した。このフラスコの空気を抜いて窒素を戻し充填し（３回）、次いで、２，４−ペンタジオン（１．６９ｍｇ，０．０１７ｍｍｏｌ，０．６当量）、ＤＭＦ（１４１μＬ）および水酸化アンモニウム（１９．６μＬ，０．１４１ｍｍｏｌ，５当量）を添加した。内容物を陽圧窒素下で密封チューブに移した。反応液を撹拌し、９０℃で１６時間加熱した。反応液を冷却し、セライトで濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。ＥｔＯＡｃを水で洗浄し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。次いで、有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して粗製生成物を得（１９ｍｇ）、これを直接、次の工程に持ち越した。ＬＣ−ＭＳ＝６４６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０３】
工程Ｃ：Ｎ−［（６−アミノピリジン−２−イル）メチル］−４−（｛（２Ｓ，５Ｒ）−５−［（Ｒ）−ヒドロキシ（フェニル）メチル］ピロリジン−２−イル｝メチル｝−Ｎ−メチルベンズアミド
【化１０３】
2013503167.tif 000117
【０３０４】
粗製のｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，５Ｓ）−２−（４−｛［（６−アミノピリジン−２−イル）メチル］（メチル）カルバモイル｝ベンジル）−５−［（Ｒ）−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝（フェニル）メチル］−ピロリジン−１−カルボキシレート（１９ｍｇ，０．０２９ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（０．２２ｍＬ）：ＴＦＡ（０．２２ｍＬ）：水（０．０７ｍＬ）の３：３：１の混合物に溶解させ、混合物を室温で一晩撹拌した。終了したら（ＬＣ−ＭＳで観察）、混合物を真空濃縮し、逆相Ｇｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣによって精製した（アセトニトリル／水（０．１％ＴＦＡバッファー含有）を使用）。所望の画分の凍結乾燥により、標題化合物をＴＦＡ塩として得た（６ｍｇ，３１％収率（２工程で））。ＬＣ−ＭＳ−４３２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０５】
上記のβ−３アゴニストインビトロ機能アッセイを使用し、実施例１３６のヒトβ−３アゴニストの機能活性が１ｎＭ未満であると測定された。
【０３０６】
実施例１３７
４−（｛（２Ｓ，５Ｒ）−５−［（Ｒ）−ヒドロキシ（フェニル）メチル］ピロリジン−２−イル｝メチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−［１−ピリジン−２−イル）エチル］ベンズアミド
【化１０４】
2013503167.tif 000118
【０３０７】
工程Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，５Ｓ）−２−［（Ｒ）−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝（フェニル）メチル］−５−（４−｛［１−（ピリジン−２−イル）エチル］カルバモイル｝ベンジル）ピロリジン−１−カルボキシレート
【化１０５】
2013503167.tif 000119
【０３０８】
１−ピリジン−２−イル−エチルアミン（７７ｍｇ，０．６２８ｍｍｏｌ）を、４−（｛（２Ｓ，５Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−［（Ｒ）−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝（フェニル）メチル］ピロリジン−２−イル｝メチル）安息香酸（３００ｍｇ，０．５７１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２６０ｍｇ，０．６８５ｍｍｏｌ，１．２当量）およびＤＩＰＥＡ（４７０μＬ，２．６９ｍｍｏｌ，４．７当量）とＤＭＦ（１．２ｍＬ）の撹拌室温混合物に添加した。反応液を室温で１６時間撹拌した後、シリカカラムに直接負荷し、シリカゲルを用いた順相フラッシュクロマトグラフィー（２０〜１００％ヘキサン／酢酸エチル）によって精製した。生成物の画分を収集し、真空濃縮し、標題化合物を無色のゴム様物として得た（３５０ｍｇ，９７％）。ＬＣ−ＭＳ＝６３０．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０９】
工程Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，５Ｓ）−２−［（Ｒ）−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝（フェニル）メチル］−５−（４−（メチル［１−（ピリジン−２−イル）エチル］カルバモイル｝ベンジル）ピロリジン−１−カルボキシレート
【化１０６】
2013503167.tif 000120
【０３１０】
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，５Ｓ）−２−［（Ｒ）−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝（フェニル）メチル］−５−（４−｛［１−（ピリジン−２−イル）エチル］カルバモイル｝ベンジル）ピロリジン−１−カルボキシレート（３５０ｍｇ，０．５５６ｍｍｏｌ）を含むテトラヒドロフラン（１．１ｍＬ）に、水素化ナトリウム（２６．７ｍｇの６０ｗｔ％分散液、０．６６７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応液を３０分間撹拌した後、ヨウ化メチル（３８．２μｌ，０．６１１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた赤色の反応液を３時間撹拌した後、水を入れた分液漏斗内に注入することによってクエンチし、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空でエバポレートし、直接、次の工程に持ち越した。ＬＣ−ＭＳ＝６４４．３（Ｍ＋１）＋。
【０３１１】
工程Ｃ：４−（｛（２Ｓ，５Ｒ）−５−［（Ｒ）−ヒドロキシ（フェニル）メチル］ピロリジン−２−イル｝メチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−［１−ピリジン−２−イル）エチル］ベンズアミド
【化１０７】
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【０３１２】
粗製のｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，５Ｓ）−２−［（Ｒ）−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝（フェニル）メチル］−５−（４−（メチル［１−（ピリジン−２−イル）エチル］カルバモイル｝ベンジル）ピロリジン−１−カルボキシレートを、アセトニトリル（２．０ｍＬ）：ＴＦＡ（２．１ｍＬ）：水（０．６７ｍＬ）の３：３：１の混合物に溶解させ、混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、混合物を真空濃縮し、逆相Ｇｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣによって精製した（アセトニトリル／水（０．１％ＴＦＡバッファー含有）を使用）。所望の画分の凍結乾燥により、標題化合物をＴＦＡ塩として（２４２ｍｇ，８０％収率（２工程で））、白色固形物として得た。ＬＣ−ＭＳ＝４３０．０（Ｍ＋１）＋。
【０３１３】
上記のβ−３アゴニストインビトロ機能アッセイを使用し、実施例１３７のヒトβ−３アゴニストの機能活性が１００〜９９９ｎＭであると測定された。
【０３１４】
本発明を、その特定の具体的な実施形態に関して説明し、図示したが、当業者には、本発明の精神および範囲から逸脱せずに、該実施形態において種々の変更、修正および置き換えが行われ得ることが認識されよう。例えば、上記に示した本発明で使用される活性薬剤に対する適応症のいずれかの処置の対象の、哺乳動物の応答性のばらつきの結果、上記の本明細書に示した具体的な投薬量以外の有効投薬量が適用可能な場合があり得る。同様に、観察された具体的な薬理学的応答は、選択される具体的な活性化合物、もしくは医薬用担体を存在させているかどうか、ならびに使用される製剤の型に従って、またはこれらに応じて異なり得、予測されるかかる結果のばらつきまたは違いは、本発明の目的および実施に従って想定されることである。従って、本発明は、以下の特許請求の範囲によって規定されること、およびかかる特許請求の範囲は、妥当な程度に広く解釈されることを意図する。
【国際調査報告】
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