(57)【要約】  本発明は、結腸直腸癌の予防および／または治療のための生物学的に許容可能な組成物であって、鉄キレート剤を含み、鉄キレート剤の結腸への選択的標的化に適用される組成物に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
結腸直腸癌の予防および／または治療のための生物学的に許容される組成物であって、鉄キレート剤を含み、鉄キレート剤の結腸への選択的標的化に適用されることを特徴とする組成物。
【請求項２】
直腸投与されることを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
経口投与されることを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
結腸に到達するまで、鉄キレート剤が鉄と結合するのを妨げる形態であることを特徴とする請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
被覆によって、カプセル化またはマイクロカプセル化され、前記被覆は、胃および小腸を通過する間そのまま残り、結腸で分解することを特徴とする請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
前記被覆は、ｐＨ感受性、時間依存性、圧力依存性または結腸細菌による分解性であることを特徴とする請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
前記被覆は、重合体であることを特徴とする請求項５または６に記載の組成物。
【請求項８】
前記被覆は、生分解性多糖類であることを特徴とする請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
アルギン酸塩を含むことを特徴とする請求項１〜８のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１０】
前記鉄キレート剤は、消化管において、非消化性、非吸収性および非発酵性であることを特徴とする請求項１，３〜９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１１】
前記鉄キレート剤は、合成物であることを特徴とする請求項１〜１０のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１２】
前記鉄キレート剤は、天然物であることを特徴とする請求項１〜９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１３】
前記鉄キレート剤は、親水コロイドであることを特徴とする請求項１〜１２のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１４】
前記鉄キレート剤は、アルギン酸塩であることを特徴とする請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
前記鉄キレート剤は、アルギン酸ナトリウムであることを特徴とする請求項１４に記載の組成物。
【請求項１６】
鉄キレート剤の治療上有効な量を結腸へ選択的に投与することによる、結腸直腸癌に罹患した哺乳動物の治療のための、または結腸直腸癌のリスクを有する哺乳動物における予防のための鉄キレート剤の使用。
【請求項１７】
前記鉄キレート剤は、アルギン酸塩であることを特徴とする請求項１６に記載の使用。
【請求項１８】
投与されるアルギン酸塩の量は、１日あたり１５ｇ以下であることを特徴とする請求項１７に記載の使用。
【請求項１９】
結腸直腸癌に罹患した哺乳動物を治療する、または結腸直腸癌のリスクを有する哺乳動物における結腸直腸癌を予防する方法であって、鉄キレート剤の治療上有効な量を結腸へ選択的に投与することを含むことを特徴とする方法。
【請求項２０】
前記鉄キレート剤は、アルギン酸塩であることを特徴とする請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
投与されるアルギン酸塩の量は、１日あたり１５ｇ以下であることを特徴とする請求項２０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヒトまたは動物の摂取用組成物に関する。特に、本発明は、結腸直腸癌の予防および／または治療のための組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
結腸直腸癌は、欧米社会における癌による死亡の主な原因の１つである。英国において、結腸直腸癌は、癌による死亡原因の第２位である。毎年、約３７，０００症例が結腸直腸癌と診断され、この疾患によって年間約１６，０００人が死亡する。
【０００３】
多くの要因が、結腸直腸癌を発症するリスクの増加に関連している。これらの要因は、年齢、遺伝性素因、結腸直腸癌の家族歴、炎症性腸疾患の既往歴、および生活習慣に関連する要因を含む。肥満、喫煙、高アルコール摂取量、食事および運動不足のような生活習慣に関連する要因が、全て結腸直腸癌に関連している。
【０００４】
特に、西洋文化におけるこの種の癌の高い有病率は、加工肉および赤肉の多い西洋食に関連するとされている。これらの種類の食事に存在するどの成分が癌のリスクを増加させることに寄与するのか正確に理解されていない。以前に、高温で肉を調理および加工することが発癌性化学物質を作り出すと示唆されている。また、肉に含まれる多量の脂肪が癌の発達に寄与することが仮説として取り上げられている。
【０００５】
他の仮説は、赤肉に見られるような多量の鉄（Ｆｅ）が結腸直腸癌に関連している可能性があるというものであるが、結腸直腸癌における鉄の影響を調査した、以前のin vitro実験および動物モデルでは結論の一致を見ない結果が得られており、鉄がどのように発癌性に影響を与えるのかは依然として不明である。
【０００６】
今日の社会における前記疾患の有病率を考慮すれば、結腸直腸癌の原因について我々の理解を促進させ、疾患を予防する、管理する、または治療までもするための新しい方法を見出すことが非常に重要であることは明らかである。
【０００７】
この点を考慮して、本発明の目的は、結腸直腸癌の予防を支援すること、および／または既に疾患に罹患した患者における結腸直腸癌の管理もしくは治療を支援することである。
【発明の概要】
【０００８】
本発明の第１の態様によれば、結腸直腸癌の予防および／または治療のための生物学的に許容される組成物であって、鉄キレート剤を含み、鉄キレート剤の結腸への選択的標的化に適用されることを特徴とする組成物が提供される。
【０００９】
本発明の第２の態様によれば、経口で送達可能な医薬組成物であって、鉄キレート剤を含み、前記医薬組成物が結腸に到達するまで、鉄キレート剤は鉄に結合することができないことを特徴とする、医薬組成物が提供される。
【００１０】
第３の態様において、本発明は、鉄キレート剤の治療上有効な量を結腸へ選択的に投与することによる、結腸直腸癌に罹患した哺乳動物の治療、または結腸直腸癌のリスクを有する哺乳動物における予防のための鉄キレート剤の使用に関する。
【００１１】
本発明の第４の態様によれば、結腸直腸癌に罹患した哺乳動物を治療する、または結腸直腸癌のリスクを有する哺乳動物において結腸直腸癌を予防する方法であって、鉄キレート剤の治療上有効な量を結腸へ選択的に投与することを含む方法が提供される。
いくつかの実施形態において、哺乳動物はヒトである。
【００１２】
キレート剤は、遊離金属イオンに結合し、それらを溶液から除去することが理解されるであろう。キレート剤分子に結合された金属イオンは、もはや他の化学種と反応することができないので、効率的に不活化される。キレート剤は、通常、特定の金属イオンに固有のものである。鉄キレート剤は、Ｆｅイオンに結合するキレート剤である。いくつかの実施形態において、前記キレート剤は、鉄に特異的であってもよい。
【００１３】
「結腸への選択的標的化」および「選択的に投与すること」によって、組成物が結腸に到達するまで、当該組成物が鉄キレート効果を有さないことが理解されるであろう。また、このことは、「結腸送達」と称されてもよい。
【００１４】
鉄キレート剤の結腸送達は、組成物の経口投与または直腸投与によって達成されてもよい。
【００１５】
直腸投与のために、組成物は、鉄キレート剤と、ココアバターのような担体とを組み込んだ、坐剤の形態または浣腸剤の形態であってもよい。
【００１６】
経口投与のために、組成物は、それぞれが鉄キレート剤の所定量を含む、カプセル剤、カシェ剤、錠剤もしくはトローチ剤のような個別単位の形態、粉末もしくは顆粒の形態、または水性液体もしくは非水性液体中の乳濁液もしくは懸濁液の形態であってもよい。また、組成物は、大丸薬、舐剤またはパスタ剤の形態であってもよい。
【００１７】
いくつかの実施形態において、鉄キレート剤を含む組成物はマイクロカプセル化される。マイクロカプセルは、食品、飲料、スムージーなどによって都合良く投与されてもよい。
【００１８】
経口投与のために、鉄キレート剤の結腸送達は、不活化形態で、または鉄キレート剤が結腸に到達するまで鉄キレート剤を鉄との結合から防ぐ形態で鉄キレート剤を摂取することによって達成されてもよい。また、鉄キレート剤は、活性化された鉄キレート剤が結腸でのみ放出されるように、in vivoで活性化または修飾された、前駆体またはプロドラッグの形態で摂取されてもよい。
【００１９】
いくつかの実施形態において、鉄キレート剤を含む組成物は、被覆によってカプセル化されてもよく、前記被覆は、組成物が胃および小腸を通過する間そのまま残り、結腸で分解する。一連の実施形態において、結腸送達は、ｐＨ感受性、時間依存性、圧力依存性または結腸細菌による分解性である被覆を使用して達成される。いくつかの実施形態において、組成物は、鉄キレート剤が結腸に到達する前に利用できないことを確実にするためにカプセル化またはマイクロカプセル化される。組成物は、生分解性被覆によってカプセル化またはマイクロカプセル化されてもよい。被覆は、重合体であってもよい。他の実施形態において、被覆は、結腸を標的とした、マイクロスポンジまたは微生物誘発される浸透圧ポンプを含む。組成物は、上述の方策の組み合わせによって結腸を標的としてもよい。
【００２０】
実施形態において、被覆は生分解性多糖類である。被覆は、ネムノキガム（albizia gum）、アルギン酸塩、アミロース、アラビノガラクタン、セルロース、キトサン、コンドロイチン硫酸、カードラン、シクロデキストリン、デキストラン、ファーセレラン、ガラクトマンナン、ジェランガム、グアーガム、ヒアルロン酸、イヌリン、カラガム、カラヤガム、ローカストビーンガム、スクレログリカン、デンプン、ペクチン、プルランまたはキシランからなる群から選択される１種以上の生分解性多糖類を含んでもよい。
【００２１】
鉄キレート剤は、天然物であってもよく、人工物（つまり合成物）であってもよい。いくつかの実施形態において、キレート剤は天然物である。
【００２２】
いくつかの実施形態において、鉄キレート剤は親水コロイドである。さらなる実施形態において、鉄キレート剤は多糖類である。鉄キレート剤は、ペクチン、カラギーナン、アガロース硫酸塩、ジェラン、キサンタン、アガロース、グアー、ローカストビーンガム、フィチン酸、茶フラボノイド（カテキン）、メラノイジン、クルクミン、カプサイシン、ポリフェノールもしくはアルギン酸塩、または上述の全ての組み合わせから選択されてもよい。
【００２３】
好都合なことに、これらの潜在的な鉄キレート剤のいくつかは食品において見られるので、それらがヒトの摂取にとって安全であることが知られており、摂取されたときに内腔における鉄の量に影響を与えると考えられる。
【００２４】
いくつかの実施形態において、鉄キレート剤は消化管において、非消化性、非吸収性および非発酵性である。体内で消化または劣化していないキレート剤は、過剰な鉄との結合においてより有効であろう。また、キレート剤が吸収できない場合、キレート剤によって結合される全ての鉄は、体内に吸収されることを妨げられるであろう。したがって、鉄は、鉄−キレート剤複合体として体内から除去されるであろう。
【００２５】
いくつかの実施形態において、組成物はアルギン酸塩を含む。いくつかの特定の実施形態において、組成物はアルギン酸ナトリウムを含む。
【００２６】
鉄キレート剤に加えて、本発明の組成物は、賦形剤、増量剤、希釈剤、緩衝剤、香味剤、結合剤、界面活性剤、甘味料もしくは香料、増粘剤、潤滑剤および防腐剤のような、１種以上の薬学的に許容される追加の成分を含んでもよい。
いくつかの実施形態において、鉄キレート剤はアルギン酸塩である。
【００２７】
いくつかの実施形態において、投与されるアルギン酸塩の量は、１日あたり、２０ｇ以下、１５ｇ以下、１０ｇ以下または５ｇ以下である。いくつかの実施形態において、投与されるアルギン酸塩の量は、１日あたり、１ｇ以上、２ｇ以上、５ｇ以上または１０ｇ以上である。一連の実施形態において、投与されるアルギン酸塩の量は、１日あたり０．１ｇ〜４ｇ、１日あたり０．２ｇ〜３ｇ、１日あたり０．４ｇ〜２ｇまたは１日あたり０．５ｇ〜１．５ｇであり、単回投与または複数回投与（たとえば、３時間間隔、６時間間隔または８時間間隔で、たとえば、２回、３回または４回）として投与されてもよい。
【００２８】
発癌、特に結腸直腸癌において、鉄が関与する証拠が相次いでいる。発明者らによる以前のin vitro実験では、正常なヒト結腸細胞における鉄の効果と、変異型ＡＰＣタンパク質を含む細胞における鉄の効果とを比較した（A role for iron in Wnt signaling, Brookes MJ, Boult J, Roberts K, Cooper BT, Hotchin NA, Matthews G, Iqbal T, Tselepis C. Oncogene. 2008 Feb 7;27(7):966-75)。この変異は、癌発達の素因に関連づけられている。これらの実験から、鉄の量の増加に影響を受けた正常な細胞は、表現型効果を示さないことが判明した。しかし、鉄の影響を受けた結果、ＡＰＣタンパク質の欠損細胞において、細胞の生存率および増殖の増加が観察された。これらの結果は、過剰な鉄が、腫瘍形成を悪化させる可能性があるという結論、または癌に共通する所見であるＡＰＣ欠損を背景に癌発生のリスクを高める可能性があるという結論をもたらす。しかし、これまでは、どのようなメカニズムで鉄が効果を有するのか不明であった。
【００２９】
さらなる広範な実験を通じて、本発明者らは、多量の鉄が結腸の内腔に存在し、血液中を循環する鉄とは対照的に、結腸内腔の鉄が並外れた癌のリスクを引き起こすことを見出した。
【００３０】
in vivoにおいて、鉄がどのように結腸直腸癌の発癌性に影響を与えるのかを明らかにするために、「ＡｐｃＭｉｎ／＋」マウスを用いてさらなる実験を行った。これらのマウスは、β−カテニンに結合し、代謝回転させるＡＰＣ腫瘍抑制因子の機能を乱す突然変異を有し、これらのマウスは１００個の良性腺腫を発達させる。したがって、このモデルは、潜在的な化学予防剤を試験するための優れたモデルである。
【００３１】
ＡｐｃＭｉｎ／＋マウスに、８０日齢で全身腫瘍組織量を評価するように、標準コントロール飼料（ｎ＝１７）または鉄欠乏飼料（ｎ＝１１）を離乳直後に与えた。また、マウスに、鉄の豊富な飼料（標準コントロール飼料には、２％減少させたペンタカルボニル鉄（Harlan UK）を添加した）（ｎ＝６）を与え、これらの動物においては４５日齢で全身腫瘍組織量を評価した。ＡｐｃＭｉｎ／＋マウスの第４グループ（ｎ＝９）には標準コントロール飼料を与え、５０日齢に達した時点で鉄デキストラン（５０ｍｇｓ）を皮下注射し、８５日齢で全身腫瘍組織量を評価した。ＡｐｃＭｉｎ／＋マウスの第５グループ（ｎ＝９）には標準コントロール飼料を与え、離乳後、全身鉄キレート剤であるデスフェリオキサミン（２００ｍｇｓ／ｋｇ）を毎日皮下注射した。鉄欠乏飼料を与えられたＡｐｃＭｉｎ／＋マウスでは、腫瘍数、腫瘍サイズおよび全身腫瘍組織量が劇的、かつ統計的に減少した。このことが、全身的な鉄欠乏によるものではないことを確認するために、マウスに鉄デキストランを共投与した。これらの実験の結果は、全身の鉄補給にもかかわらず、全身腫瘍組織量の抑制を示した。全身の鉄の量を、鉄デキストランおよびデスフェリオキサミンによって、それぞれ増加および／または減少させた、コントロール飼料を与えたＡｐｃＭｉｎ／＋マウスは、コントロールマウスと比較して、腫瘍数、腫瘍サイズまたは全身腫瘍組織量のいずれにおいても効果を示さなかった。鉄を含む飼料のみを２週間与えられたＡｐｃＭｉｎ／＋マウスでは、腫瘍の数が劇的、かつ統計的に増加した。４５日において採取した小腸のＨ＆Ｅ染色は、コントロール飼料を与えられたマウスに比べて、鉄を含む飼料を与えられたマウスにおいて腺腫の存在を明らかに示した。このことは、最近、腸の腫瘍形成の別のマウスモデルであるＬｇｒ５ＣｒｅＥＲ + ＡＰｆｌ／ｆｌモデルにおいて支持を得ている。これらの実験は、コントロール飼料と比較して鉄が豊富な飼料を与えたマウスにおいて生存が減少することによって例証されるように、鉄の豊富な飼料が腸の腫瘍形成を促進することを示した。したがって、このデータは、鉄の全身の循環プールよりも、消化管の内腔内における鉄の存在を、結腸直腸癌を引き起こす因子として強く関係づける。さらに、他の実験は、結腸腫瘍が、その正常粘膜より高い鉄含有量を有することを示した。
【００３２】
典型的な食事で摂取される鉄の量は、実際に体内に吸収される鉄の量を超えることが知られている。正常な個体では食事に含まれる鉄の約１０％のみが吸収される。鉄は小腸で吸収され、吸収されない過剰な鉄は結腸を通過する。しかし、食事に含まれる鉄を減少させることは、結腸直腸癌の患者に適した治療法ではない。なぜなら、食事に含まれる鉄の減少は、結腸における鉄の量だけでなく、血液中に吸収される鉄の量を減少させるためである。その結果、患者は鉄欠乏となり、最終的に貧血になる。さらに、少量の血中鉄が発癌にどのような効果を与えるか現時点では不明である。したがって、本発明は、全身の鉄の量に影響を与えることなく、結腸で鉄の量を減少させる組成物を提供することによって、この問題を克服する。
【００３３】
結腸における鉄の量を減少させるために、組成物は、鉄と結合する化学物質であるキレート剤を含む。アルギン酸塩は、鉄の天然に存在するキレート剤の一例であり、ゲル化剤、乳化剤および安定剤として英国の食品産業で使用されている。よって、アイスクリーム、ジャム、ソースおよびデザートなどの製品で広く見られる。また、アルギン酸塩は医薬、特に抗逆流薬に見られる。したがって、アルギン酸塩は、ヒトおよび動物の摂取にとって安全であることが知られている。アルギン酸塩のさらなる利点は、それらがヒトの体内で消化または吸収されないことである。in vitroおよびin vivo実験の両者において、アルギン酸塩が安定して鉄と結合することができ、鉄の吸収を防ぐことが示された。特に、本発明者らによって行われた研究では、鉄を介した細胞増殖が、アルギン酸塩の存在下で阻害されることを示し（未発表データ）、アルギン酸塩が結腸細菌叢に有益な効果を有する可能性があることを示した。
【実施例】
【００３４】
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【００３５】
リストＡから選択された鉄キレート剤を含む組成物は、リストＢから選択された結腸送達成分で被覆されて、組成物１ａ〜１ｇ、２ａ〜２ｇおよび３ａ〜３ｇをもたらす。
【００３６】
実施例１
微結晶性セルロース、砂糖、プロピルパラベンおよび０．５ｇのアルギン酸ナトリウムを含む組成物を、１ｇの錠剤に製剤化し、生分解性多糖類で被覆した。２つの錠剤を、４時間間隔で１日３回、結腸直腸癌患者に経口投与した。
【国際調査報告】
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