(57)【要約】  本発明は、一般式１の新規の抗ウイルス活性成分、医薬組成物、抗ウイルス薬、ならびにウイルス性疾患、特にＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）によって引き起こされる疾患の予防および治療方法に関する。2013535447.tif 000046一般式１において、Ｒ１は、水素原子、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ６シクロアルキル、アリール、エトキシカルボニル、ニトロ基であり、Ｒ２は、水素原子であり、Ｒ３は、一般式１ａのＮ−一置換もしくはＮ，Ｎ−二置換１−メチレン−ピペリジン−３−カルボキサミド、または一般式１ｂのＮ−一置換もしくはＮ，Ｎ−二置換１−メチレン−ピペリジン−４−カルボキサミドであり、Ｒ４は、水素原子、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルキルであり、またはＲ２およびＲ３は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、一般式１．１の置換２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾールを形成しており、またはＲ２、Ｒ３、およびＲ４は、これらが結合している原子と一緒になって、一般式１．２の置換窒素ヘテロ環を形成しており、Ｒ５およびＲ６は、同一でもよく、水素原子、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルキルまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、あるいはＲ５およびＲ６は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、１個または２個の窒素原子を含み、ベンゼン環と縮合していてもよい、置換されていてもよい５員または６員窒素ヘテロ環を形成しており、Ｒ７およびＲ８は、水素原子であり、またはＲ７およびＲ８は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ＝Ｏ基を形成しており、Ｒ９は、少なくとも１個の窒素原子を含む窒素複素環、非置換ホルムアミド、またはフェニル、置換エトキシカルボニルもしくはニトロ基であり、Ｒ１０は、水素原子、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルキル、置換アセチルであり、ｎ＝１または２であり、実線を伴う破線2013535447.tif 000047は、単結合または二重結合を表す。
2013535447.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式１の化合物または薬学的に許容されるその塩である抗ウイルス活性成分
【化１】
2013535447.tif 000034
［式中、
Ｒ１は、水素、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ６シクロアルキル、アリール、エトキシカルボニル、ニトロ基であり、Ｒ２は水素であり、
Ｒ３は、式１ａのＮ−一置換もしくはＮ，Ｎ−二置換１−メチレン−ピペリジン−３−カルボキサミドまたは式１ｂのＮ−一置換もしくはＮ，Ｎ−二置換１−メチレン−ピペリジン−４−カルボキサミドから選択され、
Ｒ４は、水素、置換されていてもよいＣ２〜Ｃ３アルキル、または−ＣＨ２−Ｒ１２基であり、Ｒ１２は、水素、またはＣ１〜Ｃ４アルキルもしくはハロゲンで置換されていてもよいフェニルであり、あるいは
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、これらが結合している原子と一緒になって、一般式１．２の置換アザヘテロ環を形成しており、あるいは
Ｒ２およびＲ３は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、飽和し、ピロール環と縮環している置換６員環である、一般式１．１の２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾールを形成し、
【化２】
2013535447.tif 000035
式中、Ｒ１ａは、メチル、エトキシカルボニル、フェニル、ニトロ基であり、
Ｒ４ａは、水素、メチル、Ｎ−ベンジルアミンで置換されていてもよいＣ２〜Ｃ３アルキルであり、
同一でもよいＲ５およびＲ６は、水素、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルキルまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、あるいは
Ｒ５およびＲ６は、これらが結合しているＮ原子と一緒になって、１個もしくは２個の窒素原子を含み、ベンゼン環と縮合していてもよい、置換されていてもよい５員もしくは６員アザヘテロシクリルを形成し、または基
【化３】
2013535447.tif 000036
を形成しており、Ｒ１１は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、
Ｒ７およびＲ８は、水素であり、またはＲ７およびＲ８は、これらが結合しているＣ原子と一緒になって、Ｃ＝Ｏ基を形成しており、
Ｒ９は、少なくとも１個のＮ原子を含むアザヘテロシクリル、非置換ホルムアミド、またはエトキシカルボニル基もしくはニトロ基で置換されているＮ−フェニルアミンであり、
Ｒ１０は、水素、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルキル、置換アセチルであり、
ｎ＝１または２であり、
点線を伴う実線、すなわち
【化４】
2013535447.tif 000037
は、Ｃ−Ｃ単結合または二重結合である］。
【請求項２】
一般式１．３．１の化合物もしくは一般式１．３．２の化合物または薬学的に許容されるその塩
【化５】
2013535447.tif 000038
［式中、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、上述の意味を有する］から選択される、請求項１に記載の成分。
【請求項３】
一般式１．３．１．１の化合物または薬学的に許容されるその塩
【化６】
2013535447.tif 000039
［式中、Ｒ１１およびＲ１２は、上述の意味を有する］である、請求項２に記載の成分。
【請求項４】
式１．２（１）・ＨＣｌの化合物
【化７】
2013535447.tif 000040
である、請求項１に記載の成分。
【請求項５】
有効量の、請求項１から４のいずれかに記載の少なくとも１種の活性成分と、薬学的に許容される賦形剤、または不活性充填剤および／もしくは溶媒とを含む、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）に対する抗ウイルス活性を有する医薬組成物。
【請求項６】
請求項１から４のいずれかに記載の活性成分または請求項５に記載の医薬組成物を有効量で含む、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）によって引き起こされるウイルス性疾患の予防および治療のための、薬学的に許容される包装に収められた錠剤、シース、または注射剤の形態である医薬。
【請求項７】
請求項１から４のいずれかに記載の活性成分、または請求項５に記載の医薬組成物、または請求項６に記載の医薬を有効量で対象に投与するステップを含む、特にＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）によって引き起こされるウイルス性疾患の予防および治療の方法。
【請求項８】
一般式１．３．２の化合物または薬学的に許容されるその塩
【化８】
2013535447.tif 000041
［式中、
同一でもよいＲ５およびＲ６は、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルキルまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、あるいは
Ｒ５およびＲ６は、これらが結合しているＮ原子と一緒になって、１個もしくは２個の窒素原子を含み、ベンゼン環と縮合していてもよい、置換されていてもよい５もしくは６員アザヘテロシクリルを形成し、または基
【化９】
2013535447.tif 000042
を形成しており、Ｒ４およびＲ１１は、上述の意味を有する］。
【請求項９】
一般式１．３．１．１（１４）の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【化１０】
2013535447.tif 000043
【請求項１０】
一般式１．３．２．１の化合物または薬学的に許容されるその塩
【化１１】
2013535447.tif 000044
［式中、Ｒ１１は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり、Ｒ１２は、水素、またはハロゲンもしくはＣ１〜Ｃ３アルキルで置換されていてもよいフェニルである］である、請求項６に記載の化合物。
【請求項１１】
｛１−［１−（４−クロロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−イルメチル］−ピペリジン−３−イル｝−（４−プロピルピペラジン−１−イル）−メタノン  １．３．２．１（１３）もしくは［１−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）−ピペリジン−３−イル］−（４−プロピルピペラジン−１−イル）−メタノン  １．３．２．１（１４）、またはその塩酸塩
【化１２】
2013535447.tif 000045
から選択される、請求項１０に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１０年７月２３日のロシア連邦出願ＲＵ２０１０１３０８６３の外国優先権の権益を主張する、２０１１年７月１９日出願の国際出願ＰＣＴ／ＲＵ２０１１／０００５３３の国内段階である。この優先権出願は、その全体が参照により本明細書に援用される。
【０００２】
本発明は、新規の抗ウイルス成分、医薬組成物、抗ウイルス医薬、特にＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）によって引き起こされるウイルス性疾患の予防および治療方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
ウイルス感染は、人類の健康および生存に深刻な脅威を与える数々の疾患を引き起こし得る。ここ２０年間で、ＨＩＶ、ウイルス性肝炎、急性および持続性下痢、出血熱（エボラ、ベネズエラ、ブラジル、Ｒｉｆｔ  ｖａｌｌｅｙｓ）など、３０種もの実質的に新しい感染性病原体が発見されている［ａ）Ｌｅｄｎｉｃｋｙ  Ｊ．Ａ．、Ｒａｙｎｅｒ  Ｊ．Ｏ．、Ｕｎｃｏｍｍｏｎ  ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  ｐａｔｈｏｇｅｎｓ、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｐｕｌｍ．Ｍｅｄ．２００６、１２（３）、２３５〜２３９、ｂ）Ｈａｙｄｅｎ  Ｆ．Ｇ．、Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  ｖｉｒａｌ  ｔｈｒｅａｔｓ、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｆｅｃｔ．Ｄｉｓ．２００６、１９（２）、１６９〜１７８］。特に、いわゆるトリインフルエンザ感染のリスクによって、特別な懸念が生じている［ａ）Ｌｉｕ  Ｊ．Ｐ．、Ａｖｉａｎ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａ−−ａ  ｐａｎｄｅｍｉｃ  ｗａｉｔｉｎｇ  ｔｏ  ｈａｐｐｅｎ？、Ｊ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｉｎｆｅｃｔ．２００６、３９（１）、４〜１０、ｂ）Ｈｅｎｔｅｒ  Ｊ．Ｉ．、Ｃｈｏｗ  Ｃ．Ｂ．、Ｌｅｕｎｇ  Ｃ．Ｗ、Ｌａｕ  Ｙ．Ｌ．、Ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｆｏｒ  ｓｅｖｅｒｅ  ａｖｉａｎ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａ  Ａ  （Ｈ５Ｎ１）  ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ、Ｌａｎｃｅｔ．２００６  ３６７（９５１３）、８７０〜８７３、総説］。統計学的データによると、流行性感染症の６０〜６５％は、ウイルス性の病因を伴う。「ウイルス−宿主生物−薬物」の三者関係における相互作用が複雑であるために、現代の抗ウイルス薬の大部分は、治療の過程において副作用を示し、抵抗性ウイルス株を作り上げる［Ｊａｉｎ  Ｒ．、Ｃｌａｒｋ  Ｎ．Ｍ．、Ｄｉａｚ−Ｌｉｎａｒｅｓ  Ｍ．、Ｇｒｉｍ  Ｓ．Ａ．、Ｌｉｍｉｔａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｃｕｒｒｅｎｔ  ａｎｔｉｒｅｔｒｏｖｉｒａｌ  ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  ｏｐｐｏｒｔｕｎｉｔｉｅｓ  ｆｏｒ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ、Ｃｕｒｒ．Ｐｈａｒｍ．Ｄｅｓ．２００６、１２（９）、１０６５〜１０７４］。現在のところ、臨床業務において使用できることになる抗ウイルス薬の数は、極めて限られており、ウイルス性疾患の予防および治療の要件をカバーするには程遠い、４３種の低分子量物質しかない［ｈｔｔｐ：／／ｉｎｔｅｇｒｉｔｙ．ｐｒｏｕｓ．ｃｏｍ／ｉｎｔｅｇｒｉｔｙ］。さらに、治療のための化学療法薬のない疾患を引き起こすウイルス感染症も数多く存在する。これは、たとえば、パピローマ、アデノウイルス、ヘルペス６型、痘瘡、ＳＡＲＳ症候群、出血熱、西ナイル熱、トリインフルエンザなどのウイルスによって引き起こされる疾患に特に当てはまる［Ｄｅ  Ｃｌｅｒｃｑ  Ｅ．、Ｒｅｃｅｎｔ  ｈｉｇｈｌｉｇｈｔｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  ｎｅｗ  ａｎｔｉｖｉｒａｌ  ｄｒｕｇｓ、Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．２００５、８（５）、５５２〜５６０］。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
したがって、特に、新しい機序の抗ウイルス作用を示し、活性が高く、毒性の低い、新規の抗ウイルス医薬を開発することは、現在非常に重要である。
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）によって引き起こされるウイルス性疾患の予防および治療が企図された、新規の抗ウイルス活性材料、すなわち、クレミゾールＩおよびその類似体、たとえばベンズイミダゾールＩＩが記載されている、国際出願ＷＯ２００９０３９２４６Ａ２およびＷＯ２００９０３９２４８Ａ２が公開されている。
【０００５】
【化１】
2013535447.tif 000003
【０００６】
しかし、ＨＣＶに対して活性を示す多くの置換インドールは、これまで知られていない。
したがって、有効性の高い抗ウイルス医薬の探索は、依然として、広範で様々なタイプのウイルス感染症を治療する新規の薬理学的療法の開発における主要な方向の１つである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明の文脈では、用語は、概して以下のように定義される。
「アザヘテロ環」とは、環中に少なくとも１個の窒素原子を含む、芳香族または飽和の単環系または多環系を意味する。アザヘテロ環は、１または複数の「環系」置換基を有する場合もある。
【０００８】
「活性成分」（薬物原体）とは、薬理活性を示し、医薬組成物の活性成分である、合成または他の起源（生物工学、植物、動物、微生物など）の生理活性化合物を意味し、医薬の製造および調製において用いる。
【０００９】
「アルキル」とは、１〜１２個の炭素原子を有する脂肪族炭化水素直鎖または分枝鎖を意味する。分枝とは、１または複数の「低級アルキル」置換基を有するアルキル鎖を意味する。アルキル基は、ハロゲン、アルケニルオキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アロイル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、アルキニルオキシ、アラルコキシ、アリールオキシ、アリールオキシカルボニル、アルキルチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、アリールスルホニル、アルキルスルホニルヘテロアラルキルオキシ、縮環ヘテロアリールシクロアルケニル、縮環ヘテロアリールシクロアルキル、縮環ヘテロアリールヘテロシクレニル、縮環ヘテロアリールヘテロシクリル、縮環アリールシクロアルケニル、縮環アリールシクロアルキル、縮環アリールヘテロシクレニル、縮環アリールヘテロシクリル、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、ヘテロアラルキルオキシカルボニル、またはＲｋａＲｋ＋１ａＮ−、ＲｋａＲｋ＋１ａＮＣ（＝Ｏ）−、ＲｋａＲｋ＋１ａＮＣ（＝Ｓ）−、ＲｋａＲｋ＋１ａＮＳＯ２［ここで、ＲｋａおよびＲｋ＋１ａは、互いに独立に、「アミノ基置換基」、たとえば、水素、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロアリールを表し、またはＲｋａおよびＲｋ＋１ａは、これらが結合しているＮ原子と一緒になって、ＲｋａおよびＲｋ＋１ａをもって４〜７員ヘテロシクリルもしくはヘテロシクレニルを形成する］を含めて、構造が同じまたは異なる１または複数の置換基（「アルキル置換基」）を有する場合もある。メチル、トリフルオロメチル、シクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、３−ペンチル、メトキシエチル、カルボキシメチル、メトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルメチル、ベンジルオキシカルボニルメチル、メトキシカルボニルメチル、およびピリジルメチルオキシカルボニルメチルが、好ましいアルキル基である。好ましい「アルキル置換基」は、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アラルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、ヘテロアラルキルオキシカルボニル、またはＲｋａＲｋ＋１ａＮ−、ＲｋａＲｋ＋１ａＮＣ（＝Ｏ）−、縮環アリールヘテロシクレニル、縮環アリールヘテロシクリルである。
【００１０】
「アミノ基」とは、この欄でその意味を定める「アミノ基置換基」ＲｋａおよびＲｋ＋１ａで置換されまたは置換されていないＲｋａＲｋ＋１ａＮ−基、たとえば、アミノ（Ｈ２Ｎ−）、メチルアミノ、ジエチルアミノ、ピロリジノ、モルホリノ、ベンジルアミノ、またはフェネチルアミノを意味する。
【００１１】
「アリール」とは、６〜１４個の炭素原子、大部分は６〜１０個の炭素原子を有する芳香族の単環系または多環系を意味する。アリールは、構造が同じまたは異なる１または複数の「環系置換基」を有する場合もある。フェニル、置換フェニル、ナフチル、または置換ナフチルが、アリール基の代表格である。アリールは、飽和環系またはヘテロ環と縮環し得る。
【００１２】
「水和物」とは、化合物またはその塩の水との化学量論的または非化学量論的組成物を意味する。
「置換基」とは、骨格に結合している化学基（断片）、たとえば、「アルキル置換基」、「アミノ基置換基」、「カルバモイル置換基」、および「環系置換基」を意味する。
【００１３】
「アミノ基置換基」とは、アミノ基に結合している置換基を意味する。アミノ基置換基は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アシル、アロイル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニル、ヘテロシクリルアミノカルボニル、アルキルアミノチオカルボニル、アリールアミノチオカルボニル、ヘテロアリールアミノチオカルボニル、ヘテロシクリルアミノチオカルボニル、縮環ヘテロアリールシクロアルケニル、縮環ヘテロアリールシクロアルキル、縮環ヘテロアリールヘテロシクレニル、縮環ヘテロアリールヘテロシクリル、縮環アリールシクロアルケニル、縮環アリールシクロアルキル、縮環アリールヘテロシクレニル、縮環アリールヘテロシクリル、アルコキシカルボニルアルキル、アラルコキシカルボニルアルキル、ヘテロアラルキルオキシカルボニルアルキルを表す。
【００１４】
「環系置換基」とは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アミノアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アシル、アロイル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルオキシアルキル、アリールオキシアルキル、ヘテロシクリルオキシアルキル、アリールアルキルオキシアルキル、ヘテロシクリルアルキルオキシアルキル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、アルキルフルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロシクリルスルフィニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロシクリルチオ、アルキルスルホニルアルキル、アリールスルホニルアルキル、ヘテロシクリルスルホニルアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アリールスルフィニルアルキル、ヘテロシクリルスルフィニルアルキル、アルキルチオアルキル、アリールチオアルキル、ヘテロシクリルチオアルキル、アリールアルキルスルホニルアルキル、ヘテロシクリルアルキルスルホニルアルキル、アリールアルキルチオアルキル、ヘテロシクリルアルキルチオアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、アミジノ、ＲｋａＲｋ＋１ａＮ−、ＲｋａＮ＝、ＲｋａＲｋ＋１ａＮ−アルキル、ＲｋａＲｋ＋１ａＮＣ（＝Ｏ）−、またはＲｋａＲｋ＋１ａＮＳＯ２−［ここで、ＲｋａおよびＲｋ＋１ａは、互いに独立に、この欄でその意味を定めている「アミノ基置換基」、たとえば、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロアラルキルを表す］、またはＲｋａがアシルもしくはアロイルとなってもよく、Ｒｋ＋１ａの意味は上で定めているＲｋａＲｋ＋１ａＮ−置換基から選択される、芳香環系または飽和環系に結合している置換基を意味し、あるいは「環系置換基」は、ＲｋａおよびＲｋ＋１ａが、これらが結合しているＮ原子と一緒になって、ＲｋａおよびＲｋ＋１ａをもって４〜７員ヘテロシクリルまたはヘテロシクレニルを形成しているＲｋａＲｋ＋１ａＮＣ（＝Ｏ）−またはＲｋａＲｋ＋１ａＮＳＯ２−である。
【００１５】
「置換アミノ基」とは、ＲｋａＲｋ＋１ａＮ−基を意味し、ＲｋａおよびＲｋ＋１ａは、この欄でその意味を定めているアミノ基置換基を表す。
「置換アセチル」とは、ＲＣＨ２Ｃ（Ｏ）−基を意味し、置換基Ｒは、アルキル、アミノ基、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキルを表す。
【００１６】
「医薬」とは、化合物（または医薬組成物の形での化合物の混合物）を、ヒトおよび動物における生理機能の回復、改善、または修正、さらにまた疾患の治療および予防、診断、麻酔、避妊、美容術その他を意図した錠剤、カプセル剤、注射剤、軟膏、および他の既製形態の形にしたものである。
【００１７】
「置換されていてもよい」とは、置換基なしの基、または１もしくは複数の置換基を含む基を意味する。
「低級アルキル」とは、１〜４個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状アルキルを意味する。
【００１８】
「治療薬カクテル」とは、薬理作用の機序が異なり、また疾患の病因に加担する異なるバイオターゲット向けの、同時に投与される２種以上の薬物原体の組合せである。
「医薬組成物」とは、一般式１の化合物と、薬学的に許容され、かつ薬理学的に適合性のある充填剤、溶媒、希釈剤（ｄｉｌｕｅｎｔｓ）、佐剤、分配および検出剤（ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｎｇ  ａｎｄ  ｓｅｎｓｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、送達剤、たとえば、保存剤、安定剤、崩壊剤、湿潤剤（ｍｏｉｓｔｅｎｅｒ）、乳化剤、懸濁化剤、増粘剤、甘味剤、香味剤（ｆｌａｖｏｕｒｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、着香剤（ａｒｏｍａｔｉｚｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、抗菌剤、殺カビ剤、滑沢剤、および持続性送達調節剤（ｐｒｏｌｏｎｇｅｄ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｒ）からなる群から選択される成分の少なくとも１種とを含む組成物を意味し、成分の選択および適切な割合は、投与の種類および方法ならびに投与量に応じて決まる。適切な懸濁化剤の例は、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエテン、ソルビトールおよびソルビトールエーテル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天、およびトラガカント、加えてこれらの混合物である。微生物の活動からの保護は、たとえばパラベン、クロロブタノール、ソルビン酸、および類似化合物などの種々の抗菌および抗カビ剤によって施すことができる。組成物は、たとえば糖、塩化ナトリウム、および類似化合物などの等張化剤（ｉｓｏｔｏｎｉｃ  ａｇｅｎｔ）も含有してよい。組成物の持続性効果は、活性材料の吸収を遅くする薬剤、たとえば、モノステアリン酸アルミニウムやゼラチンによって実現することができる。適切な担体、溶媒、希釈剤、および送達剤の例としては、水、エタノール、ポリアルコール、およびこれらの混合物、天然の油（オリーブ油など）、ならびに注射用の有機エステル（オレイン酸エチルなど）が挙げられる。充填剤の例は、ラクトース、乳糖、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムなどである。崩壊剤および分配剤の例は、デンプン、アルギン酸およびその塩、ならびにシリケートである。適切な滑沢剤の例は、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、および高分子量のポリエチレングリコールである。活性材料を経口、舌下、経皮、筋肉内、静脈内、皮下、局所、または直腸投与するための医薬組成物は、単独または別の活性化合物と組み合わせて、標準の投与形態にして、または伝統的な医薬担体との混合物にして、ヒトおよび動物に投与することができる。適切な標準投与形態として、経口形態、たとえば、錠剤、ゼラチンカプセル剤、丸剤、散剤、顆粒剤、ガム剤、および経口溶液または懸濁液、舌下および経頬側投与形態；エアゾール；植込錠；局所、経皮、皮下、筋肉内、静脈内、鼻腔内、または眼内の導入形態、ならびに直腸投与形態が挙げられる。
【００１９】
「薬学的に許容される塩」とは、本発明で開示する酸および塩基の、相対的に非毒性である有機および無機両方の塩を意味する。塩は、化合物を合成、単離、または精製する過程においてその場で調製される場合もあり、または特別に調製されることもある。詳細には、塩基塩であれば、開示する化合物の精製塩基と適切な有機酸または鉱酸から出発して調製することができる。このようにして調製される塩の例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、マロン酸塩、サリチル酸塩、プロピオン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、スルファミン酸塩などが挙げられる（このような塩の性質についての詳細な記述は、Ｂｅｒｇｅ  Ｓ．Ｍ．ら、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ」、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、１９７７、６６：１〜１９に示されている）。開示する酸の塩も、精製した酸の、とりわけ適切な塩基との相互作用によって調製することができ、さらに、金属塩およびアミン塩を合成することもできる。金属塩は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、バリウム、マグネシウム、亜鉛、リチウム、およびアルミニウムの塩であり、ナトリウム塩およびカリウム塩が好ましい。金属塩の調製源とすることのできる適切な無機塩基は、ナトリウムの水酸化物、炭酸塩、炭酸水素塩、および水素化物、カリウムの水酸化物、炭酸塩、および炭酸水素塩、水酸化リチウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、水酸化亜鉛である。開示する酸の塩の調製に適する有機塩基は、医療目的での使用に適する安定した塩を生成するのに十分な塩基性度の（詳細には、低い毒性を有することになる）アミンおよびアミノ酸である。そのようなアミンとして、アンモニア、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、ベンジルアミン、ジベンジルアミン、ジシクロヘキシルアミン、ピペラジン、エチルピペリジン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンなどが挙げられる。それ以外に、ホリン（ｈｏｌｉｎｅ）、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウムなどのいくつかのテトラアルキルアンモニウム水酸化物を使用して、塩を調製することもできる。アミノ酸は、主要なアミノ酸、すなわち、リシン、オルニチン、およびアルギニンから選択することができる。
【００２０】
「シクロアルキル」とは、それ自体として、また他の置換基の一部として、３〜１０個の炭素原子を有する飽和単環系または多環系、より好ましくはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルを意味する。シクロアルキルは、構造が同じまたは異なる、１または複数の「環系置換基」を有する場合もある。シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、デカリン、アダマンタ−１−イルなどが、シクロアルキル基の代表格である。シクロアルキルは、芳香環またはヘテロ環と縮環している場合もある。好ましい「環系置換基」は、アルキル、アラルコキシ、ヒドロキシ、またはＲｋａＲｋ＋１ａＮである。
【００２１】
本発明の対象は、新規の抗ウイルス成分であり、その成分は、一般式１の置換インドールまたは薬学的に許容されるその塩である。
【００２２】
【化２】
2013535447.tif 000004
【００２３】
式中、
Ｒ１は、水素、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ６シクロアルキル、アリール、エトキシカルボニル、ニトロ基であり、Ｒ２は水素であり、
Ｒ３は、式１ａのＮ−一置換もしくはＮ，Ｎ−二置換１−メチレン−ピペリジン−３−カルボキサミドまたは式１ｂのＮ−一置換もしくはＮ，Ｎ−二置換１−メチレン−ピペリジン−４−カルボキサミドから選択され、
Ｒ４は、水素、置換されていてもよいＣ２〜Ｃ３アルキル、または−ＣＨ２−Ｒ１２基であり、Ｒ１２は、水素、またはＣ１〜Ｃ４アルキルもしくはハロゲンで置換されていてもよいフェニルであり、あるいは
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、これらが結合している原子と一緒になって、一般式１．２の置換アザヘテロ環を形成しており、あるいは
Ｒ２およびＲ３は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、飽和し、ピロール環と縮環している置換６員環である、一般式１．１の２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾールを形成し、
【００２４】
【化３】
2013535447.tif 000005
【００２５】
式中、Ｒ１ａは、メチル、エトキシカルボニル、フェニル、ニトロ基であり、
Ｒ４ａは、水素、メチル、Ｎ−ベンジルアミンで置換されていてもよいＣ２〜Ｃ３アルキルであり、
同一でもよいＲ５およびＲ６は、水素、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルキルまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、あるいは
Ｒ５およびＲ６は、これらが結合しているＮ原子と一緒になって、１個もしくは２個の窒素原子を含み、ベンゼン環と縮合していてもよい、置換されていてもよい５員もしくは６員アザヘテロシクリルを形成し、または基
【００２６】
【化４】
2013535447.tif 000006
【００２７】
を形成しており、Ｒ１１は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、
Ｒ７およびＲ８は、水素であり、またはＲ７およびＲ８は、これらが結合しているＣ原子と一緒になって、Ｃ＝Ｏ基を形成しており、
Ｒ９は、少なくとも１個のＮ原子を含むアザヘテロシクリル、非置換ホルムアミド、またはエトキシカルボニル基もしくはニトロ基で置換されているＮ−フェニルアミンであり、
Ｒ１０は、水素、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルキル、置換アセチルであり、
ｎ＝１または２であり、
点線を伴う実線、すなわち
【００２８】
【化５】
2013535447.tif 000007
【００２９】
は、Ｃ−Ｃ単結合または二重結合である。
好ましい抗ウイルス活性成分は、一般式１．３．１の１−［（１Ｈ−インドール−２−イル）メチル］ピペリジン−４−カルボン酸の置換アミドもしくは一般式１．３．２の１−［（１Ｈ−インドール−２−イル）メチル］ピペリジン−３−カルボン酸の置換アミド、または薬学的に許容されるその塩である。
【００３０】
【化６】
2013535447.tif 000008
【００３１】
式中、
Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、上述の意味を有する。
より好ましい抗ウイルス活性成分は、一般式１．３．１．１の１−［（１Ｈ−インドール−２−イル）メチル］ピペリジン−４−カルボン酸の置換アミドまたは薬学的に許容されるその塩である抗ウイルス活性成分である。
【００３２】
【化７】
2013535447.tif 000009
【００３３】
式中、
Ｒ１１は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり、
Ｒ１２は、水素、またはハロゲンもしくはＣ１〜Ｃ３アルキルで置換されていてもよいフェニルである。
【００３４】
好ましい抗ウイルス活性成分は、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）に対して活性のある一般式１．１の抗ウイルス成分または薬学的に許容されるその塩である。
【００３５】
【化８】
2013535447.tif 000010
【００３６】
式中、
Ｒ１ａは、メチル、エトキシカルボニル、フェニル、ニトロ基であり、Ｒ４ａは、水素、メチル、Ｎ−ベンジルアミンで置換されていてもよいＣ２〜Ｃ３アルキルであり、
Ｒ７およびＲ８は、水素であり、またはＲ７およびＲ８は、これらが結合しているＣ原子と一緒になって、Ｃ＝Ｏ基を形成しており、
Ｒ９は、少なくとも１個のＮ原子を含むアザヘテロシクリル、非置換ホルムアミド、またはエトキシカルボニル基もしくはニトロ基で置換されているＮ−フェニルアミンである。
【００３７】
より好ましい抗ウイルス活性成分は、一般式１、１．１、１．２、１．３、１．３．１、１．３．１．１の置換インドールまたは薬学的に許容されるその塩である、ＨＣＶに対して抗ウイルス活性を示す抗ウイルス活性成分である。
【００３８】
本発明の対象はまた、薬学的有効量の、抗ウイルス活性を示し、一般式１、１．１、１．２、１．３、１．３．１、１．３．１．１の少なくとも１種の置換インドールまたは薬学的に許容されるその塩である抗ウイルス活性成分を含む、医薬組成物である。
【００３９】
より好ましい組成物は、一般式１、１．１、１．２、１．３、１．３．１、１．３．１．１の少なくとも１種の置換インドールまたは薬学的に許容されるその塩を活性成分として含む、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）に対して抗ウイルス活性を示す医薬組成物である。
【００４０】
医薬組成物は、薬学的に許容される賦形剤（ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ）を含んでよい。薬学的に許容される賦形剤とは、薬剤学の分野で用いられる希釈剤、佐剤、および／または担体を意味する。本発明によれば、医薬組成物は、一般式１、１．１、１．２、１．３、１．３．１、１．３．１．１の置換インドールまたは薬学的に許容されるその塩に加えて、成分が望ましくない副作用を引き起こさないという前提で、他の活性成分も含んでよい。
【００４１】
本発明によれば、臨床業務において医薬組成物を使用することが必要になる場合、医薬組成物は、種々の伝統的な医薬担体と混合して作ることができる。
本発明によれば、医薬組成物中に使用する担体は、次のものを含めて、薬剤学の分野において、一般に使用される形態の調製に適用される担体である。すなわち、結合剤、流動促進剤（ｇｒｅａｓｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、崩壊剤、溶媒、希釈剤、安定剤、懸濁化剤、無色物質（ｃｏｌｏｒｌｅｓｓ  ａｇｅｎｔ）、矯味剤（ｔａｓｔｅ  ｆｌａｖｏｒ）は、経口形態に使用され、防腐剤、可溶化剤、安定剤は、注射用形態に使用され、基剤（ｂａｓｅ  ｍａｔｅｒｉａｌ）、希釈剤、流動促進剤、防腐剤は、局所用形態に使用される。
【００４２】
本発明の対象はまた、医薬組成物の調製方法である。視野にある目的は、一般式１、１．１、１．２、１．３、１．３．１、１．３．１．１の置換インドールまたは薬学的に許容されるその塩にである少なくとも１種の抗ウイルス活性成分を、薬学的に許容される賦形剤、不活性充填剤および／または溶媒と混合することにより実現される。
【００４３】
本発明の対象はまた、薬学的に許容される包装に収められた錠剤、シース（ｓｈｅａｔｈ）、または注射剤の形態である、一般式１、１．１、１．２、１．３、１．３．１、１．３．１．１の少なくとも１種の置換インドールもしくは薬学的に許容されるその塩である新規の抗ウイルス成分またはその活性成分を含有する新規の医薬組成物を含む、ウイルス性疾患の治療を目的とした医薬である。
【００４４】
本発明によれば、より好ましい医薬は、ＨＣＶウイルスによって引き起こされる疾患の治療を目的とした医薬である。
医薬は、経口投与、または非経口、たとえば、静脈内、皮下、腹腔内、もしくは局所投与することができる。一般式１、１．１、１．２、１．３、１．３．１、１．３．１．１の抗ウイルス活性成分を含む医薬組成物または医薬の臨床投与量は、生体における活性材料の治療効率および生物学的利用能、その交換速度に応じて、また生体から推論して、また年齢、性別、および患者の症状の重症度にも応じて、修正することができ、成体の１日投与量は、約１０〜約５００ｍｇ、好ましくは約５０〜約３００ｍｇの活性材料の範囲内になる。したがって、本発明によれば、医薬組成物から投与量単位として医薬を調製する過程で、上記の有効投与量を留意して、各投与量単位が、一般式１、１．１、１．２、１．３、１．３．１、１．３．１．１の活性成分を約１０〜約５００ｍｇ、好ましくは５０〜３００ｍｇ含有するようにすることが必要である。医師または薬剤師の推奨によれば、上記投与量は、一定の間隔をおいて数回（好ましくは、１回〜６回）与えることができる。
【００４５】
本発明の対象はまた、ウイルス性疾患、特にＣ型肝炎ウイルスによって引き起こされる疾患の予防および治療のための、一般式１、１．１、１．２、１．３、１．３．１、１．３．１．１の少なくとも１種の置換インドールまたは薬学的に許容されるその塩を含む新規の活性成分または新規の医薬組成物を含有する、治療薬カクテルである。
【００４６】
本発明で開示する医薬を含む、Ｃ型肝炎の予防および治療のための治療薬カクテルは、イノシン−５−一リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤、たとえば、リバビリン（認可薬）およびリバミジル（Ｒｉｂａｍｉｄｉｌ）；Ｃ型肝炎ウイルスＮＳ３プロテアーゼの阻害剤、たとえば、テラプレビル、シルプレビル、およびＳＣＨ−５０３０３４；ＲＮＡ−ポリメラーゼＮＳ５Ｂの阻害剤、たとえば、ＸＴＬ−２１２５；α−グルコシダーゼ阻害剤、たとえば、アミノ炭水化物のセルゴジビル（Ｓｅｌｇｏｚｉｖｉｒ）；さらにまたＴＬＲ−受容体作動薬、肝臓保護物質（ｈｅｐａｔｏｐｒｏｔｅｃｔｏｒ）、シクロスポリン、種々のタンパク質（たとえば、インターフェロン）、抗体、ワクチンなどを含んでよい。
【００４７】
本発明の対象はまた、動物およびヒトにおけるウイルス性疾患の予防および治療の方法である。
本発明によれば、ヒトおよび動物におけるウイルス性疾患、特にＣ型肝炎ウイルスによって引き起こされる疾患の予防および治療の方法は、一般式１、１．１、１．２、１．３、１．３．１、１．３．１．１の新規の抗ウイルス活性成分または薬学的に許容されるその塩を含む新規の医薬、新規の医薬組成物、または新規の治療薬カクテルを、温血動物またはヒトに有効量で導入することにある。
【００４８】
本発明の対象はまた、これまで知られていない、式１．２（１）・ＨＣｌの２−（８−イソプロピル−１，２，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［３，２，１−Ｊｋ］カルバゾール−３−イル）アセトアミドまたは塩酸塩である。
【００４９】
【化９】
2013535447.tif 000011
【００５０】
本発明の対象は、これまで知られていない一般式１．３．１の置換アミドもしくは一般式１．３．２の置換アミドまたは薬学的に許容されるその塩である。
【００５１】
【化１０】
2013535447.tif 000012
【００５２】
式中、
Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、上述の意味を有する。
本発明の対象は、これまで知られていない一般式１．３．１．１の置換アミドもしくは一般式１．３．２．１の置換アミドまたは薬学的に許容されるその塩である。
【００５３】
【化１１】
2013535447.tif 000013
【００５４】
式中、
Ｒ１１は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり、Ｒ１２は、水素、またはハロゲンもしくはＣ１〜Ｃ３アルキルで置換されていてもよいフェニルである。
【００５５】
より好ましい置換アミドは、｛１−［１−（４−クロロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−（４−プロピルピペラジン−１−イル）−メタノン  １．３．１．１（１３）、｛１−［１−（４−クロロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−イルメチル］−ピペリジン−３−イル｝−（４−プロピルピペラジン−１−イル）−メタノン  １．３．２．１（１３）、［１−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−（４−プロピルピペラジン−１−イル）−メタノン  １．３．１．１（１４）、［１−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）−ピペリジン−３−イル］−（４−プロピルピペラジン−１−イル）−メタノン  １．３．２．１（１４）、およびこれらの塩酸塩である。
【００５６】
【化１２】
2013535447.tif 000014
【００５７】
本発明の対象はまた、一般式２．１、２．２の置換１−（１Ｈ−インドール−２−イルメチル）−ピペリジン−カルボン酸をアミン３と相互作用させることにある、一般式１．３．１、１．３．２の１−（１Ｈ−インドール−２−イルメチル）−ピペリジン−カルボン酸の置換アミドおよび薬学的に許容されるその塩の調製方法である。最良の結果は、１，１’−カルボニルジイミダゾールの存在下で反応を実施した場合に得られた。アミド１．３．１、１．３．２の薬学的に許容される塩は、適切な有機溶媒の媒質中で、塩基１．３．１、１．３．２を対応する酸と相互作用させることにより調製した。
【００５８】
【化１３】
2013535447.tif 000015
【００５９】
式中、
Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、上述の意味を有する。
本発明の対象は、以下のスキームに従って、９−［２−（ジベンジルアミノ）エチル］−６−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−カルバゾール−１（９Ｈ）−オンを１０％Ｐｄ／Ｃの存在下で水素化し、引き続いて、得られた２−（８−イソプロピル−１，２，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［３，２，１−ｊｋ］カルバゾールをクロロアセトアミドでアルキル化し、調製された塩基をその塩酸塩に変換することによる、式１．２（１）・ＨＣｌの２−（８−イソプロピル−１，２，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［３，２，１−Ｊｋ］カルバゾール−３−イル）アセトアミド塩酸塩の調製方法である。
【００６０】
【化１４】
2013535447.tif 000016
【発明を実施するための形態】
【００６１】
以下に示す実施例は、本発明の範囲を例示するものであり、限定するものではない。
【実施例１】
【００６２】
一般式１の化合物のＣ型肝炎ウイルスに対する抗ウイルス活性の判定
一般式１、１．１、１．２、１．３、１．３．１、１．３．１．１の化合物のＨＣＶに対する抗ウイルス活性の判定は、Ｈｕｈ７細胞培養物において実施した。ＨＣＶウイルスｃｏｒ抗原に対する免疫ｉｎ  ｖｉｔｒｏ（ＥＬＩＳＡ−酵素結合免疫吸着検定法）試験ＥＬＩＳＡを使用した。この試験によって、ＪＦＨ−１ウイルスに感染した細胞における抗原産生（および、したがってウイルス複製）の試験化合物による阻害有効性を測定した。この実験で使用した、ＨＣＶウイルスに感染させてあるＨｕｈ７細胞培養物は、全範囲のウイルス複製に対応することができる。
【００６３】
実験で使用した組換え型ＪＦＨ−１  ＨＣＶウイルスは、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの転写によって調製したＲＮＡ  ＪＦＨ−１をＨｕｈ７細胞に形質移入することにより調製した。転写のためのＤＮＡ鋳型として使用したＪＦＨ−１  ＤＮＡ［Ｗａｋｉｔａ，Ｔ．ら、Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ  Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ  Ｖｉｒｕｓ  ｉｎ  Ｔｉｓｓｕｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  ｆｒｏｍ  ａ  Ｃｌｏｎｅｄ  Ｖｉｒａｌ  Ｇｅｎｏｍｅ、Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ２００５、１１：７９１〜７９６］（ＮＣＢＩ、カタログ番号ＡＢ０４７６３９）は、化学的に合成した。
【００６４】
９６ウェルプレート（ウェルあたり３．０×１０３細胞）Ｈｕｈ−７培地（ウェルあたり５０μｌ）にＨｕｈ７細胞を播いた。各試験化合物をＨｕｈ−７培地に０．０９〜２００μＭの濃度範囲で溶解させた９種の溶液を調製した。細胞を播いてから４時間で、最初の溶液を吸引によって除去し、その後、各ウェルに５０μｌの試験化合物溶液および５０μｌのＪＦＨ−１  ＨＣＶを加えた。その結果、試験化合物の最終濃度は、０．０４５〜１００μＭの範囲になった。必要であれば、試験化合物を加えた後２４時間で、感染のステップを実施した。１６時間インキュベートした後、ウイルス培地を吸引によって除去し、初濃度の培養物に試験化合物を加えて、最終の値を２００μｌとした。細胞および試験化合物を、５％ＣＯ２含有空気雰囲気中にて３７℃でさらに４日間インキュベートした。栄養素溶液を除去した後、アセトン／メタノール（１：１）混合物を２５０μｌ／ウェルの量で加えて細胞を１分間固定し、リン酸緩衝液で室温で１時間かけて３回洗浄した（ＰＢＳ緩衝液、次いでそれを１０％ＦＢＳ−ＰＢＳ溶液（１５０μｌ／ウェル）によってブロックした）。各ウェルをＰＢＳ溶液で３回洗浄し、ＨＣＶ  ｃｏｒ抗原に対するマウスモノクローナル抗体（Ａｆｆｉｎｉｔｙ  ＢｉｏＲｅａｇｅｎｔｓ、カタログ：ＭＡ１−０８０）をＦＢＳ−ＰＢＳ緩衝液（１００μｌ／ウェル、最初の濃縮物から調製し、１：５００の比で１０％ＦＢＳ−ＰＢＳに希釈したもの）に溶解させたものと共に３７℃で２時間インキュベートした。各ウェルをＰＢＳ溶液で３回洗浄し、マウス免疫グロブリンに特異的な抗体を西洋ワサビペルオキシダーゼと結合させたもの（ＨＲＰ、最初の濃縮物から調製し、１０％ＦＢＳ−ＰＢＳに１：２５００の比で希釈した１００ｍｋｌ／ウェルの溶液）と共に３７℃で１時間インキュベートした。各ウェルをＰＢＳ溶液で３回洗浄し、次いで暗所において、１００μｌ／ウェルの量のＯＰＤ溶液（ＯＰＤ錠１個を１２ｍｌのクエン酸／リン酸緩衝液に溶解させ、５μｌの３０％Ｈ２Ｏ２を加えて調製したもの）で室温で３０分間処理した。２Ｎ  Ｈ２ＳＯ４（１００μｌ／ウェル）を加えて反応を停止し、その後４９０ｎｍで光学密度を測定した。［Ｗａｋｉｔａ，Ｔ．ら（２００５）、Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ  Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ  Ｖｉｒｕｓ  ｉｎ  Ｔｉｓｓｕｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  ｆｒｏｍ  ａ  Ｃｌｏｎｅｄ  Ｖｉｒａｌ  Ｇｅｎｏｍｅ、Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ；１１：７９１〜７９６］に記載の方法に従い、Ｘｌｆｉｔプログラムを使用して、ウイルス複製が２分の１になる試験化合物の濃度に相当するＩＣ５０値を試験化合物毎に算出した。
【００６５】
一般式１、１．１、１．２、１．３、１．３．１、１．３．１．１の置換インドールの、Ｃ型肝炎ウイルス阻害能を反映するＩＣ５０値を表に示す。
【００６６】
【表１−１】
2013535447.tif 000017
【００６７】
【表１−２】
2013535447.tif 000018
【００６８】
【表１−３】
2013535447.tif 000019
【００６９】
【表１−４】
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【００７０】
【表１−５】
2013535447.tif 000021
【００７１】
【表１−６】
2013535447.tif 000022
【００７２】
【表１−７】
2013535447.tif 000023
【００７３】
【表１−８】
2013535447.tif 000024
【００７４】
一般式１、１．１、１．２、１．３、１．３．１、１．３．１．１、１．３．２．１の置換インドールは、ＨＣＶに対して高い活性を示す（表）。通常、これら化合物は、既知の薬剤ＩおよびＩＩ［ＷＯ２００９０３９２４６Ａ２、ＷＯ２００９０３９２４８Ａ２］より活性が高い。たとえば、化合物１．３．１．１（２）および１．３．１．１（１３）は、ＩＣ５０＝０．３μＭであり、化合物１．１（８）、１．３．１（２）、および１．３．１．１（７）は、ＩＣ５０＝０，４μＭである。
【実施例２】
【００７５】
２−（８−イソプロピル−１，２，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［３，２，１−ｊｋ］カルバゾール−３−イル）−アセトアミド塩酸塩１．２（１）・ＨＣｌ。３０気圧のオートクレーブにおいて、９−［２−（ジベンジルアミノ）エチル］−６−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−カルバゾール−１（９Ｈ）−オン（８．４５ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）のメタノール（８０ｍｌ）溶液を、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．５ｇ）を用いて７０℃で２４時間水素化した。溶液をセライトで濾過し、真空中で蒸発にかけた。得られた２−（８−イソプロピル−１，２，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［３，２，１−ｊｋ］カルバゾールの残渣を、アセトニトリル（５０ｍｌ）中でクロロアセトアミド（１．９３ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３．８８ｇ）と共に１２時間煮沸した。真空中で溶媒を蒸留し、残渣を水で処理し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発にかけ、生成物をエタノールから再結晶させた。これにより、３．２７ｇ（５６％）の２−（８−イソプロピル−１，２，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［３，２，１−ｊｋ］カルバゾール−３−イル）−アセトアミド１．２（１）が得られた。ＬＣＭＳ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ３１２．
【００７６】
【数１】
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【００７７】
塩基１．２（１）のＣＨ２Ｃｌ２溶液に、５％過剰の３Ｎ  ＨＣｌジオキサン溶液を加えて、２−（８−イソプロピル−１，２，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピラジノ［３，２，１−ｊｋ］カルバゾール−３−イル）−アセトアミド塩酸塩１．２（１）・ＨＣｌを沈殿させた。
【００７８】
【数２】
2013535447.tif 000026
【実施例３】
【００７９】
一般式１．３．１、１．３．２の１−（１Ｈ−インドール−２−イルメチル）ピペリジン−カルボン酸のアミド（一般法）。酸６（１０ｍｍｏｌ）の無水アセトニトリル（４５ｍｌ）懸濁液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（１．９５ｇ、１２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７０℃で３時間撹拌し（ＴＬＣ制御）、室温に冷却し、次いで対応するピペラジン（１２ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で１２時間撹拌を続けた（ＬＣＭＳ制御）。反応が完了した後、混合物を水中に注ぎ、沈殿した固体を濾別し、水で数回洗浄し、真空中で乾燥させた。これにより、アミド１．３．１、１．３．２が得られた。アミドのエーテル溶液（５００ｍｌ中５ｇ）に、５％過剰の３Ｎ  ＨＣｌジオキサン溶液を加えて、アミド１．３．１、１．３．２の二塩酸塩を調製した。
【００８０】
１−メチル−２−（｛４−［（４−プロピルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１Ｈ−インドール二塩酸塩１．３．１．１（１４）＊２ＨＣｌ。収率は２８％である。ＬＣＭＳ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ３８３．
【００８１】
【数３】
2013535447.tif 000027
【００８２】
１−メチル−２−（｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１Ｈ−インドール  １．３．１．１（１５）。収率は５６％である。ＬＣＭＳ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ３５５．
【００８３】
【数４】
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【００８４】
１−メチル−２−（｛３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１Ｈ−インドール二塩酸塩１．３．２．１（１）。収率は４６％である。ＬＣＭＳ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ３５５．
【００８５】
【数５】
2013535447.tif 000029
【００８６】
１−メチル−２−（｛３−［（４−プロピルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール二塩酸塩１．３．２．１（２）。収率は４７％である。ＬＣＭＳ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ３８３．
【００８７】
【数６】
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【００８８】
１−（４−クロロベンジル）−２−（｛３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１Ｈ−インドール二塩酸塩１．３．２．１（１２）。収率は７９％である。ＬＣＭＳ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ４６５，  ４６７．
【００８９】
【数７】
2013535447.tif 000031
【００９０】
１−（４−クロロベンジル）−２−（｛３−［（４−プロピルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１Ｈ−インドール二塩酸塩１．３．２．１（１３）。収率は７８％である。ＬＣＭＳ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ４９３，４９５．
【００９１】
【数８】
2013535447.tif 000032
【００９２】
１−メチル−２−（｛３−［（４−プロピルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピペリジン−１−イル｝メチル−１Ｈ−インドール二塩酸塩１．３．２．１（１４）。収率は４７％である。ＬＣＭＳ  （Ｍ＋Ｈ）＋  ３８３．
【００９３】
【数９】
2013535447.tif 000033
【実施例４】
【００９４】
錠剤形態の医薬の調製。デンプン（１６００ｍｇ）、粒状ラクトース（１６００ｍｇ）、滑石（４００ｍｇ）、および［１−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−（４−プロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン二塩酸塩１．３．１．１（１４）＊２ＨＣｌ（１０００ｍｇ）を混ぜ合わせ、加圧してブリック状にした。調製したブリックを粉砕して粒体にし、篩にかけて、網目サイズが１４〜１６の粒体を集めた。得られた粒体を、各重量５６０ｍｇの適切な形の錠剤にペレット化した。
【実施例５】
【００９５】
カプセル剤形態の医薬の調製。［１−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−（４−プロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン二塩酸塩１．３．１．１（１４）＊２ＨＣｌをラクトース粉末と２：１の比で慎重に混合した。調製した粉末状混合物を３００ｍｇで適切な大きさのゼラチン製カプセルに詰めた。
【実施例６】
【００９６】
筋肉内、腹腔内、または皮下注射用組成物の形態の医薬の調製。［１−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−（４−プロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン二塩酸塩（５００ｍｇ）１．３．１．１（１４）＊２ＨＣｌを、クロロブタノール（３００ｍｇ）、プロピレングリコール（２ｍｌ）、および注射用の水（１００ｍｌ）からなる混合物に溶解させた。調製した溶液を濾過し、１ｍｌ容アンプルに入れ、それを密閉し、オートクレーブにおいて滅菌した。
【産業上の利用可能性】
【００９７】
本発明は、医学、獣医学、生化学において使用することができる。
【国際調査報告】
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