(57)【要約】式Ｉの構造を有する化合物またはその薬学的に許容され得る塩を開示する。また、被験体の変性疾患を予防および／または処置する方法であって、前記被験体に治療有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容され得る塩を投与することを含む方法を開示する。また、治療有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容され得る塩を含む、被験体の変性疾患の予防および／または処置のための医薬組成物を開示する。前記変性疾患には、ミトコンドリアの損傷および／または機能不全と関連している、色素性網膜炎等の網膜変性疾患が含まれる。2013522376.tif 000080
2013522376.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化５７】
2013522376.tif 000064
（式中、
Ｐ１はファーマコフォアであり、このファーマコフォアの構造は１つ以上の水素結合供与基および／または水素結合受容基を含むものであり；
Ｚ１は、−（Ｌ１）ｓ’−Ｐ２であり；
Ｚ２は、−（Ｌ２）ｓ’−Ｐ３−（Ｌ３）ｓ’−Ｐ４であり；
Ｚ３は、−（Ｌ４）ｓ’−Ｐ５であり；
Ｚ４は、−（Ｌ５）ｓ’−Ｐ６であり；
ｓおよびｓ’は各々、独立して、０〜５から選択される添字であり；
Ｐ２はファーマコフォアであり、このファーマコフォアの構造は１つ以上の水素結合供与基および／または水素結合受容基、および／または１つ以上の疎水性基を含むものであり；
Ｐ３はファーマコフォアであり、このファーマコフォアの構造は１つ以上の水素結合供与基および／または水素結合受容基を含むものであり；
Ｐ４はファーマコフォアであり、このファーマコフォアの構造は１つ以上の疎水性基を含むものであり；
Ｐ５はファーマコフォアであり、このファーマコフォアの構造は１つ以上の疎水性基を含むものであり；
Ｐ６はファーマコフォアであり、このファーマコフォアの構造は１つ以上の疎水性基を含むものであり；
Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４およびＬ５は各々、独立して、−ＯＲ１０１、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０１Ｒ１０２、−ＮＲ１０１Ｒ１０２、−ＮＲ１０１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０２、−ＮＲ１０１Ｃ（Ｏ）Ｒ１０２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０２、−ＳＲ１０１、および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０１Ｒ１０２からなる群より選択されるリンカーであり、ここで、前記の基は各々、任意選択で独立して、水素、ハロゲン、シアノ、−ＯＲ１０１、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０１Ｒ１０２、−ＮＲ１０１Ｒ１０２、−ＮＲ１０１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０２、−ＮＲ１０１Ｃ（Ｏ）Ｒ１０２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０２、−ＳＲ１０１、および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０１Ｒ１０２からなる群より独立して選択される１つ以上の置換基で置換されており；
Ｒ１０１およびＲ１０２は各々、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールからなる群より選択され、ここで、Ｒ１０１およびＲ１０２のそれぞれであるアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは、任意選択で独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ；１つ以上のハロゲンまたはアルコキシまたはアリールオキシで任意選択的に置換されているアルキル；１つ以上のハロゲンまたはアルコキシまたはアルキルまたはトリハロアルキルで任意選択的に置換されているアリール；ヒドロキシで任意選択的に置換されているアルキルまたはアリールまたはヘテロアリールまたは＝Ｏで任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、ヒドロキシで任意選択的に置換されているシクロアルキル、１つ以上のハロゲンまたはアルコキシまたはアルキルまたはトリハロアルキルで任意選択的に置換されているヘテロアリール、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルならびにジアルキルアミノカルボニルからなる群より独立して選択される１つ以上の置換基で置換されており；
前記１つ以上の水素結合供与基および／または水素結合受容基ならびに前記１つ以上の疎水性基は各々、任意選択で独立して、水素、ハロゲン、シアノ、−ＯＲ１０１、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０１Ｒ１０２、−ＮＲ１０１Ｒ１０２、−ＮＲ１０１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０２、−ＮＲ１０１Ｃ（Ｏ）Ｒ１０２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０２、−ＳＲ１０１、および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０１Ｒ１０２からなる群より独立して選択される１つ以上の置換基で置換されており、ここで、前記置換基は各々、任意選択で独立して、水素、ハロゲン、シアノ、−ＯＲ１０１、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０１Ｒ１０２、−ＮＲ１０１Ｒ１０２、−ＮＲ１０１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０２、−ＮＲ１０１Ｃ（Ｏ）Ｒ１０２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０２、−ＳＲ１０１、および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０１Ｒ１０２からなる群より独立して選択される１つ以上の置換基で置換されており；
Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４およびＬ５は各々、任意選択的に、隣接している１つ以上のファーマコフォアと縮合している）
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項２】
前記水素結合供与基および／または水素結合受容基が単環式の複素環式の環、または二環式もしくは三環式の複素環式の環を含むものであり、ここで、前記二環式または三環式の複素環式の環は縮合型または非縮合型であるか；あるいは−ＯＲ１０１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０１Ｒ１０２、−ＮＲ１０１Ｒ１０２、−ＮＲ１０１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０２、−ＮＲ１０１Ｃ（Ｏ）Ｒ１０２、−ＳＲ１０１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０２、−ＳＲ１０１、および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０１Ｒ１０２からなる群より選択される基であり；
前記１つ以上の疎水性基が、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールからなる群より選択される、
請求項１に記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項３】
前記Ｐ１の前記１つ以上の水素結合供与基および／または水素結合受容基が、１個以上の炭素、窒素、イオウまたは酸素原子と連結されて線状または環状の構造を形成しており；
前記Ｐ２が、５、６または７員の単環式の複素環式の不飽和の環であり；
前記Ｐ３が、−ＯＲ１０１、−ＳＲ１０１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０１Ｒ１０２、−ＮＲ１０１Ｒ１０２、または−ＮＲ１０１Ｃ（Ｏ）Ｒ１０２を含む構造部分であり；
前記Ｐ４が、アルキル、シクロアルキルまたはアリールであり；
前記Ｐ５が、アルキル、シクロアルキルまたはアリールであり；
前記Ｐ６が、アルキル、シクロアルキルまたはアリールである、
請求項１または請求項２に記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項４】
式Ｉの化合物は、５、６または７員の不飽和で共役している複素環式の環であり、前記環上に１つ以上の置換基を有している、請求項１〜３のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項５】
式Ｉの化合物が、１つ以上の置換基を有するチアゾール、オキサゾール、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、オキシジゾール、トリアゾールまたはトリアゾールである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項６】
式ＩＩ
【化５８】
2013522376.tif 000065
（式中、
Ｒ１は、ピリジル、ピラジル、ピリミジニル、およびピリダジニル、トリアゾリル、イミダゾリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、または１，３，４−オキサジアゾリルならびにイソチアゾリルからなる群より選択され；
Ｒ２は、アルキルまたはアリール基であり；
Ｌ’１は、アルキル、アミンおよびアミドからなる群より選択されるリンカーであり；
Ｒ３は、アリール、アミド、カルボン酸およびカルボン酸エステルからなる群より選択され；
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｌ’１およびＲ３は各々、任意選択で独立して、水素、ハロゲン、シアノ、−ＯＲ１０１、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０１Ｒ１０２、−ＮＲ１０１Ｒ１０２、−ＮＲ１０１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０２、−ＮＲ１０１Ｃ（Ｏ）Ｒ１０２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０２、−ＳＲ１０１、および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０１Ｒ１０２からなる群より独立して選択される１つ以上の置換基で置換されている）の化合物である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項７】
二環式の複素環式縮合環であり、前記縮合環の一方または両方のいずれかに１つ以上の置換基を有する、請求項１〜３のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項８】
１つ以上の置換基を有するインドール、オキシインドール、ベンゾイミダゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾオキサゾール、インダゾール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、プリン、キノリン、イソキノリンまたはシンノリンである、請求項１、２、３または７のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項９】
式ＩＩＩ
【化５９】
2013522376.tif 000066
（式中、
Ｒ４は、−ＯＲ１０１、−ＮＲ１０１Ｒ１０２、または−ＳＲ１０１であり；
Ｒ５は、ピリジル、ピラジル、ピリミジニル、およびピリダジニル、トリアゾリル、イミダゾリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、または１，３，４−オキサジアゾリルならびにイソチアゾリルからなる群より選択され；
Ｒ６は、アルキルまたはアリール基であり；
Ｒ７は、前記フェニル環の１つ以上の位置に結合している水素、ハロゲン、シアノ、−ＯＲ１０１、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０１Ｒ１０２、−ＮＲ１０１Ｒ１０２、−ＮＲ１０１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０２、−ＮＲ１０１Ｃ（Ｏ）Ｒ１０２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０２、−ＳＲ１０１、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０１Ｒ１０２であり；
Ｌ’２は、アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）およびアミドからなる群より選択されるリンカーであり；
Ｓ’’は、０〜４から選択される添字であり；
ここで、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＬ’２は各々、任意選択で独立して、水素、ハロゲン、シアノ、−ＯＲ１０１、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０１Ｒ１０２、−ＮＲ１０１Ｒ１０２、−ＮＲ１０１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０２、−ＮＲ１０１Ｃ（Ｏ）Ｒ１０２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０２、−ＳＲ１０１、および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０１Ｒ１０２からなる群より独立して選択される１つ以上の置換基で置換されている）
の化合物である、請求項１、２、３、７または８のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項１０】
三環式の複素環式縮合環であり、前記縮合環のうち１つ、２つまたは３つのいずれかに１つ以上の置換基を有する、請求項１〜３のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項１１】
６，５，５員、６，５，６員または６，６，６員の三環式の複素環式縮合環であり、前記縮合環のうち１つ、２つまたは３つのいずれかに１つ以上の置換基を有する、請求項１、２、３または１０のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項１２】
式ＩＶ
【化６０】
2013522376.tif 000067
（式中、
Ｘは、ＣＲ１２またはＮであり；
Ｙは、−ＯＲ１０１、−ＮＲ１０１Ｒ１０２、−ＳＲ１０１またはハロゲンであり；
Ｒ８およびＲ９は各々、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ１０およびＲ１１は各々、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、−ＯＲ１０１、−ＳＲ１０１、−ＮＲ１０１Ｒ１０２、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｌ’３およびＬ’４は各々独立して、−ＯＲ１０１、−ＳＲ１０１、アルキル、シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０１Ｒ１０２、および−ＮＲ１０１Ｒ１０２からなる群より選択されるリンカーであり；
Ｓ１は、０〜２から選択される添字であり；
Ｓ２は、０〜４から選択される添字であり；
Ｒ１２は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールからなる群より選択され；
ここで、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｌ’３、Ｌ’４およびＹは各々、任意選択で独立して、水素、ハロゲン、シアノ、−ＯＲ１０１、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０１Ｒ１０２、−ＮＲ１０１Ｒ１０２、−ＮＲ１０１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０２、−ＮＲ１０１Ｃ（Ｏ）Ｒ１０２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０２、−ＳＲ１０１、および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０１Ｒ１０２からなる群より独立して選択される１つ以上の置換基で置換されている）
の化合物である、請求項１、２、３、１０または１１のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項１３】
式Ｖ
【化６１】
2013522376.tif 000068
（式中、
Ｘは、ＣＲ１２、ＮＲ１２、ＳｉＲ１２、Ｏ、Ｓ、ＰまたはＢであり；
Ｙは、単環式の複素環式の環、または二環式もしくは三環式の複素環式の環であり、ここで、前記二環式または三環式の複素環式の環は縮合型または非縮合型であるか；あるいは−ＯＲ１０１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０１Ｒ１０２、−ＮＲ１０１Ｒ１０２、−ＮＲ１０１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０２、−ＮＲ１０１Ｃ（Ｏ）Ｒ１０２、−ＳＲ１０１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０１Ｒ１０２およびハロゲンからなる群より選択される基であり；
Ｒ８およびＲ９は各々、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、−ＯＲ１０１、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０１Ｒ１０２、−ＮＲ１０１Ｒ１０２、−ＮＲ１０１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０２、−ＮＲ１０１Ｃ（Ｏ）Ｒ１０２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０２、−ＳＲ１０１、および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０１Ｒ１０２からなる群より選択され；
Ｒ１０は、前記フェニル環以外の式Ｖの１つ以上の位置に結合している水素、ハロゲン、シアノ、−ＯＲ１０１、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０１Ｒ１０２、−ＮＲ１０１Ｒ１０２、−ＮＲ１０１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０２、−ＮＲ１０１Ｃ（Ｏ）Ｒ１０２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０２、−ＳＲ１０１、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０１Ｒ１０２であり；
Ｒ１１は、前記フェニル環の１つ以上の位置に結合している水素、ハロゲン、シアノ、−ＯＲ１０１、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０１Ｒ１０２、−ＮＲ１０１Ｒ１０２、−ＮＲ１０１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０２、−ＮＲ１０１Ｃ（Ｏ）Ｒ１０２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０２、−ＳＲ１０１、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０１Ｒ１０２であり；
Ｌ’３およびＬ’４は各々、独立して、−ＯＲ１０１、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０１Ｒ１０２、−ＮＲ１０１Ｒ１０２、−ＮＲ１０１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０２、−ＮＲ１０１Ｃ（Ｏ）Ｒ１０２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０２、−ＳＲ１０１、および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０１Ｒ１０２からなる群より選択されるリンカーであり、ここで、前記の基は各々、任意選択で独立して、水素、ハロゲン、シアノ、−ＯＲ１０１、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０１Ｒ１０２、−ＮＲ１０１Ｒ１０２、−ＮＲ１０１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０２、−ＮＲ１０１Ｃ（Ｏ）Ｒ１０２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０２、−ＳＲ１０１、および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０１Ｒ１０２からなる群より独立して選択される１つ以上の置換基で置換されており；
Ｓ１およびＳ２は各々、独立して、０〜４から選択される添字であり；
Ｒ１２は、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０１Ｒ１０２、−ＮＲ１０１Ｒ１０２、−ＮＲ１０１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０２、−ＮＲ１０１Ｃ（Ｏ）Ｒ１０２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０２、−ＳＲ１０１、および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０１Ｒ１０２からなる群より選択され；
ＸとＹに連結している炭素原子との間の点線は、Ｘと前記炭素原子間の共有結合を表すか、または前記共有結合は存在していないことを表し；
ここで、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＹは各々、任意選択で独立して、水素、ハロゲン、シアノ、−ＯＲ１０１、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０１Ｒ１０２、−ＮＲ１０１Ｒ１０２、−ＮＲ１０１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０２、−ＮＲ１０１Ｃ（Ｏ）Ｒ１０２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０２、−ＳＲ１０１、および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０１Ｒ１０２からなる群より独立して選択される１つ以上の置換基で置換されている）の化合物である、請求項１、２、３、７、１０または１１のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項１４】
式ＶＩ
【化６２】
2013522376.tif 000069
（式中、
Ｒ１３およびＲ１４は各々、独立して、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｘ’およびＹ’は各々、独立して、ＣＲ１２、ＮＲ１２、ＯおよびＳからなる群より選択され；
Ｚは、Ｏ、Ｓ、ＣＲ１２またはＮＲ１２であり；
Ｒ１２は、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０１Ｒ１０２、−ＮＲ１０１Ｒ１０２、−ＮＲ１０１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０２、−ＮＲ１０１Ｃ（Ｏ）Ｒ１０２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０２、−ＳＲ１０１、および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０１Ｒ１０２からなる群より選択され；
ここで、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｘ’、Ｙ’およびＺは各々、任意選択で独立して、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ（＝Ｏ）、−ＯＲ１０１、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０１Ｒ１０２、−ＮＲ１０１Ｒ１０２、−ＮＲ１０１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０２、−ＮＲ１０１Ｃ（Ｏ）Ｒ１０２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０２、−ＳＲ１０１、および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０１Ｒ１０２からなる群より独立して選択される１つ以上の置換基で置換されている）
の化合物である、請求項１、２または３のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項１５】
式ＶＩＩ
【化６３】
2013522376.tif 000070
（式中、
Ｒ１５は、式ＶＩＩの左の環の１つ以上の位置に結合している水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ（＝Ｏ）、−ＯＲ１０１、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０１Ｒ１０２、−ＮＲ１０１Ｒ１０２、−ＮＲ１０１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０２、−ＮＲ１０１Ｃ（Ｏ）Ｒ１０２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０２、−ＳＲ１０１、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０１Ｒ１０２であり；
Ｒ１６は、式ＶＩＩのフェニル環の１つ以上の位置に結合している水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ（＝Ｏ）、−ＯＲ１０１、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０１Ｒ１０２、−ＮＲ１０１Ｒ１０２、−ＮＲ１０１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０２、−ＮＲ１０１Ｃ（Ｏ）Ｒ１０２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０２、−ＳＲ１０１、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０１Ｒ１０２であり；
Ｓ４およびＳ５は各々、独立して、０〜５から選択される添字であり；
Ｓ３は、１〜３から選択される添字であり；
式ＶＩＩの左の環内の点線は、二重結合を表すか、または前記二重結合は存在していないことを表す）
の化合物である、請求項１、２、３または１４のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項１６】
式ＶＩＩＩ
【化６４】
2013522376.tif 000071
の化合物である、請求項１、２、３、１４または１５のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項１７】
式ＩＸ
【化６５】
2013522376.tif 000072
の化合物である、請求項１、２、３、１４、１５または１６のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項１８】
【化６６】
2013522376.tif 000073
【化６７】
2013522376.tif 000074
【化６８】
2013522376.tif 000075
【化６９】
2013522376.tif 000076
【化７０】
2013522376.tif 000077
【化７１】
2013522376.tif 000078
【化７２】
2013522376.tif 000079
からなる群より選択される化合物である、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項１９】
被験体に治療有効量の請求項１〜１８のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容され得る塩を投与することを含み、前記被験体が変性疾患を有する、前記被験体の処置方法。
【請求項２０】
前記変性疾患がミトコンドリアの損傷および／または機能不全と関連している、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記式Ｉの化合物またはその薬学的に許容され得る塩が、ミトコンドリアの代謝機能の維持、モジュレーションまたは増大に有効である、請求項１９または請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記変性疾患が、網膜変性疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、フリートライヒ運動失調、ハンティングトン病、心不全、心筋梗塞、アテローム性動脈硬化、卒中、腎機能不全、ＩＩ型糖尿病、真性糖尿病および難聴（ＤＡＤ）、レーバー遺伝性視神経障害（ＬＨＯＮ）、リー症候群、亜急性硬化性脳症、神経障害、運動失調、色素性網膜炎、黄斑変性、下垂症（ＮＡＲＰ）、筋神経原性胃腸脳症（ＭＮＧＩＥ）、赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌス癲癇（ＭＥＲＲＦ）、およびミトコンドリアミオパシー、脳筋症、乳酸アシドーシス、卒中様症状（ＭＥＬＡＳ）からなる群より選択される、請求項１９〜２１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２３】
前記変性疾患が、加齢性黄斑変性、シュタルガルト病、緑内障、色素性網膜炎および視神経変性からなる群より選択される網膜変性疾患である、請求項１９〜２２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２４】
前記網膜変性疾患が色素性網膜炎である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記式Ｉの化合物またはその薬学的に許容され得る塩が、色素性網膜炎における網膜変性の進行の抑止および／または低減に有効である、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記式Ｉの化合物またはその薬学的に許容され得る塩が、カルシウム誘導性傷害、酸化的ストレス誘導性傷害またはアポトーシス細胞死からの網膜の細胞および組織の保護に有効である、請求項２４に記載の方法。
【請求項２７】
前記式Ｉの化合物またはその薬学的に許容され得る塩が、経直腸、口腔内、舌下、静脈内、皮下、皮内、経皮、腹腔内、経口、点眼薬、非経口および局所投与からなる群より選択される１つ以上の経路によって投与される、請求項１９〜２６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２８】
前記局所投与が、液剤の滴剤、液状洗浄剤、ゲル剤、軟膏、スプレー剤またはリポソームによるものである、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記局所投与が、ポンプ−カテーテル系、連続的または選択的放出デバイスおよびコンタクトレンズからなる群より選択されるデバイスによる眼表面への前記式Ｉの化合物またはその薬学的に許容され得る塩の注入を含む、請求項２７に記載の方法。
【請求項３０】
前記投与が、点鼻薬もしくは経鼻スプレー剤による前記式Ｉの化合物またはその薬学的に許容され得る塩の液剤／液状懸濁剤の投与、または前記被験体の口腔もしくは鼻咽頭エアウェイへの霧化液剤の投与である、請求項２７に記載の方法。
【請求項３１】
前記投与が、前記式Ｉの化合物またはその薬学的に許容され得る塩の経口形態を投与することにより行なわれる、請求項２７に記載の方法。
【請求項３２】
前記投与が、前記式Ｉの化合物またはその薬学的に許容され得る塩の注射用形態の投与である、請求項２７に記載の方法。
【請求項３３】
前記投与が、前記式Ｉの化合物またはその薬学的に許容され得る塩の坐剤形態の投与である、請求項２７に記載の方法。
【請求項３４】
前記投与が、前記式Ｉの化合物またはその薬学的に許容され得る塩のゲル剤、クリーム剤、粉末剤、フォーム剤、結晶、リポソーム、スプレー剤または液状懸濁剤の形態の手術中の滴注投与である、請求項２７に記載の方法。
【請求項３５】
前記投与が、経皮パッチまたは経皮パッドの形態の前記式Ｉの化合物またはその薬学的に許容され得る塩の投与である、請求項２７に記載の方法。
【請求項３６】
前記式Ｉの化合物またはその薬学的に許容され得る塩が、投与日において約０．００１〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重または０．０１〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重の量で投与される、請求項１９〜３５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３７】
前記式Ｉの化合物またはその薬学的に許容され得る塩が、投与日において約０．１〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重の量で投与される、請求項１９〜３６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３８】
前記式Ｉの化合物またはその薬学的に許容され得る塩が、投与日において約１〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重の量で投与される、請求項１９〜３７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３９】
前記式Ｉの化合物またはその薬学的に許容され得る塩が、投与日において約１〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重の量で投与される、請求項１９〜３８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４０】
前記式Ｉの化合物またはその薬学的に許容され得る塩が、投与日において約１０〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重の量で投与される、請求項１９〜３９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４１】
さらに１種類以上の抗変性剤を含む、請求項１９〜４０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４２】
前記式Ｉの化合物またはその薬学的に許容され得る塩と前記１種類以上の抗変性剤が別々の製剤で投与される、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記式Ｉの化合物またはその薬学的に許容され得る塩と前記１種類以上の抗変性剤が同じ製剤で投与される、請求項４１に記載の方法。
【請求項４４】
前記式Ｉの化合物またはその薬学的に許容され得る塩と前記１種類以上の抗変性剤が並行して、または逐次投与される、請求項４１〜４３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４５】
前記式Ｉの化合物またはその薬学的に許容され得る塩と前記１種類以上の抗変性剤が同じまたは異なる経路によって投与される、請求項４１〜４４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４６】
前記式Ｉの化合物またはその薬学的に許容され得る塩と前記１種類以上の抗変性剤により、変性疾患の予防および／または処置において相乗効果がもたらされる、請求項４１〜４５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４７】
前記変性疾患が網膜変性疾患である、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
前記網膜変性疾患が色素性網膜炎である、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
前記変性疾患が、単独薬剤として投与される前記式Ｉの化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩または前記１種類以上の抗変性剤での処置に対して非感受性、抵抗性または抗療性である、請求項４１〜４８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５０】
前記式Ｉの化合物またはその薬学的に許容され得る塩と前記１種類以上の抗変性剤が各々、その個々の通常の治療用量の１／１００の量から１／２未満の量で投与される、請求項４１〜４９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５１】
前記式Ｉの化合物またはその薬学的に許容され得る塩と前記１種類以上の抗変性剤が各々、その個々の通常の治療用量の１／１０の量から１／４未満の量で投与される、請求項４１〜５０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５２】
前記１種類以上の抗変性剤が、シクロスポリン、ＮＩＭ８１１、ミノサイクリン、マクジェン、ルセンティス、アバスチン、ＳＩＲｔ活性化剤、例えば、ＳＲＴ２１０４、ＳＲＴ２３７８、ＳＲＴ５０１、ケルセチン、レスベラトロールなど、抗インターフェロン剤、例えば、ＭＥＤＩ−５４５など、および抗ＴＮＦ剤、例えば、エタネルセプトなどからなる群より選択される、請求項４１〜５１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５３】
前記被験体が哺乳動物である、請求項１９〜５２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５４】
治療有効量の請求項１〜１８のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容され得る塩を含む被験体の予防および／または処置のための医薬組成物。
【請求項５５】
前記式Ｉの化合物またはその薬学的に許容され得る塩が、ミトコンドリアの代謝機能の維持、モジュレーションまたは増大に有効である、請求項５４に記載の医薬組成物。
【請求項５６】
前記式Ｉの化合物またはその薬学的に許容され得る塩が、色素性網膜炎における網膜変性の進行の抑止および／または低減に有効である、請求項５４または請求項５５に記載の医薬組成物。
【請求項５７】
前記式Ｉの化合物またはその薬学的に許容され得る塩が、カルシウム誘導性傷害、酸化的ストレス誘導性傷害またはアポトーシス細胞死からの網膜の細胞および組織の保護に有効である、請求項５４〜５６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項５８】
さらに１種類以上の抗変性剤を含む、請求項５４〜５７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項５９】
前記式Ｉの化合物またはその薬学的に許容され得る塩と前記１種類以上の抗変性剤により、被験体の変性疾患の予防および／または処置において相乗効果がもたらされる、請求項５８に記載の医薬組成物。
【請求項６０】
前記変性疾患が網膜変性疾患である、請求項５９に記載の医薬組成物。
【請求項６１】
前記網膜変性疾患が色素性網膜炎である、請求項６０に記載の医薬組成物。
【請求項６２】
前記式Ｉの化合物またはその薬学的に許容され得る塩対前記１種類以上の抗変性剤の重量比が約１：１００〜約１００：１の範囲である、請求項５８〜６１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項６３】
前記式Ｉの化合物またはその薬学的に許容され得る塩対前記１種類以上の抗変性剤の重量比が約１：５０〜約５０：１の範囲である、請求項５８〜６２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項６４】
前記式Ｉの化合物またはその薬学的に許容され得る塩対前記１種類以上の抗変性剤の重量比が約１：１０〜約１０：１の範囲である、請求項５８〜６３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項６５】
前記式Ｉの化合物またはその薬学的に許容され得る塩対前記１種類以上の抗変性剤の重量比が約１：５〜約５：１の範囲である、請求項５８〜６４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項６６】
前記１種類以上の抗変性剤が、シクロスポリン、ＮＩＭ８１１、ミノサイクリン、マクジェン、ルセンティス、アバスチン、ＳＩＲｔ活性化剤、例えば、ＳＲＴ２１０４、ＳＲＴ２３７８、ＳＲＴ５０１、ケルセチン、レスベラトロールなど、抗インターフェロン剤、例えば、ＭＥＤＩ−５４５など、および抗ＴＮＦ剤、例えば、エタネルセプトなどからなる群より選択される、請求項５８〜６５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項６７】
前記被験体が哺乳動物である、請求項５４〜６６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項６８】
前記被験体が、前記疾患の処置または前記投与が必要であると特定された被験体である、請求項１９〜５３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６９】
さらに、前記被験体を前記処置の有効性についてモニタリングする工程を含む、請求項６８に記載の方法。
【請求項７０】
前記被験体のモニタリングが、前記被験体から採取された組織試料の解析を含む、請求項６９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
Ｉ．背景
変性疾患は、冒された組織または器官の機能または構造が、経時的に進行的に崩壊する疾患である。変性疾患の一例は、網膜変性疾患、例えば、加齢性黄斑（ｍａｓｃｕｌａｒ）変性、シュタルガルト病、緑内障、色素性網膜炎（ｒｅｔｉｎｉｔｉｓ  ｐｉｇｍｎｅｎｔｏｓａ）および視神経変性；筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、例えば、ルー・ゲーリック病；アルツハイマー病；パーキンソン病；多系統萎縮症；ニーマン‐ピック病；アテローム性動脈硬化；進行性核上性麻痺；癌；テイ‐サックス病；糖尿病；心疾患；円錐角膜；炎症性腸疾患（ＩＢＤ）；前立腺炎；変形性関節症；骨粗鬆症；関節リウマチ；ならびにハンティングトン病である。ミトコンドリアの損傷および／または機能不全により変性疾患が引き起こされることがわかっている。
【０００２】
ミトコンドリアは、ほとんどの真核生物細胞内に存在している細胞小器官である。その主な機能の１つは、グルコースまたは脂肪酸などの燃料の代謝により生じるエネルギーがＡＴＰに変換され、次いで、これが種々のエネルギー要求生合成反応および他の代謝活性の誘導に使用されるプロセスである酸化的リン酸化である。ミトコンドリアは、核ＤＮＡとは別に、ヒト細胞内では、約１６，０００塩基対のＤＮＡの環を含む独自のゲノムを有する。各ミトコンドリアは、そのゲノムを多コピー有している場合があり得、個々の細胞は、数百個のミトコンドリアを有している場合があり得る。細胞エネルギーの供給に加え、ミトコンドリアはシグナル伝達、細胞分化、細胞死、ならびに細胞周期および細胞増殖の制御などの一連の他のプロセスに関与している（非特許文献１）。
【０００３】
ミトコンドリアはＡＴＰを生成する際、同時に反応性酸素種（ＲＯＳ）も生成させ、これは、有害なフリーラジカルであり、細胞内、ミトコンドリア内および体内を循環し、さらなる損傷を引き起こす。ＲＯＳの循環により、反応性窒素化合物の活性化がもたらされ、これにより、さらに、多くの変性疾患と関連しているＤＮＡの遺伝子が誘導または活性化される。各ミトコンドリアのＤＮＡ（ｍｔＤＮＡ）は、ミトコンドリア自体の膜内で非保護の状態のままである。細胞の核内のＤＮＡ（ｎＤＮＡ）と比較すると、ｍｔＤＮＡは、これによって生成されるフリーラジカルおよびＲＯＳによって容易に損傷される。自由に浮遊しているｍｔＤＮＡにはｎＤＮＡと会合している保護手段がなく、したがって、変異が多いという欠点を有する。この保護手段の欠如により、ｍｔＤＮＡに対する変異がｎＤＮＡに対する変異よりも１０〜２０倍高い頻度での発生がもたらされていると推定されている。
【０００４】
ミトコンドリアの損傷および／または機能不全は、種々の疾患状態の一因である。一部の疾患は、ミトコンドリアゲノムの変異または欠失に起因している。ミトコンドリアは、その宿主細胞よりも速いターンオーバー速度で分裂して増殖し、その複製は核ゲノムの制御下にある。細胞内のミトコンドリアの割合の閾値が欠陥性である場合、および組織内のかかる細胞の割合の閾値が欠陥性ミトコンドリアを有する場合、結果として組織または器官の機能不全という症状が起こり得る。実際には、任意の組織が冒され得、種々の組織が関与している程度に応じて多くのさまざまな症状が存在し得る。
【０００５】
受精卵には、正常なミトコンドリアと遺伝的欠陥性ミトコンドリアの両方が含まれていることがあり得る。この卵の分割時、欠陥性ミトコンドリア種々の組織への分離は確率過程であり、これは同様に、所与の組織または細胞内の正常ミトコンドリアに対する欠陥性ミトコンドリアの比率にもなる（が、細胞内でのミトコンドリアターンオーバーの際には、欠陥性ミトコンドリアゲノムに対して正または負の選択が存在し得る）。したがって、ミトコンドリアＤＮＡにおけるある特定の点変異から、さまざまな異なる病理学的表現型が生じ得る。逆に、ミトコンドリアＤＮＡの異なる遺伝子に影響を及ぼす変異または欠失によって同様の表現型が生じることもあり得る。先天性ミトコンドリア病の臨床症状は、多くの場合、脳、筋肉、視神経および心筋などの高エネルギー需要を伴う有糸分裂後の組織において発現されるが、内分泌腺、肝臓、胃腸管、腎臓および造血組織などの他の組織もまた、この場合も、一部において発生時のミトコンドリアの分離に応じて、また、経時的なミトコンドリアターンオーバーの力学に応じて関与している。
【０００６】
遺伝性の欠陥性ミトコンドリアが関与している先天性障害に加え、後天性のミトコンドリアの損傷および／または機能不全も、疾患、特に、加齢と関連している神経変性障害（パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンティングトン病など）の一因である。ミトコンドリアＤＮＡにおける体細胞変異の発生率は年齢とともに指数関数的に上昇し；老齢者では広く呼吸鎖活性の減退がみられる。また、ミトコンドリア機能不全は、発作または虚血と関連しているものなどの興奮毒性神経傷害にも関与している。
【０００７】
病因にミトコンドリアの損傷および／または機能不全が関与している他の病態としては、統合失調症、双極性障害、痴呆、癲癇、卒中、心血管疾患、網膜変性疾患（例えば、加齢性黄斑変性、シュタルガルト病、緑内障、色素性網膜炎および視神経変性）、ならびに真性糖尿病が挙げられる。このような無関係に思われる状態を関連付けると考えられる共通のテーマは、細胞の損傷を引き起こす酸化的ストレスである。酸化的ストレスは、反応性酸素の生成と、反応性中間体を容易に無毒化または結果として生じた損傷を容易に修復する生物学的系の能力との不均衡によって引き起こされる。あらゆる形態の生命は、その細胞内が還元性環境に維持されている。この還元性環境は、常に代謝エネルギーを投入することによって還元状態を維持する酵素によって維持されている。この正常なレドックス状態が乱れると、細胞のあらゆる成分（例えば、タンパク質、脂質およびＤＮＡ）を損傷させる過酸化物およびフリーラジカルの生成によって毒性効果がもたらされ得る。
【０００８】
ミトコンドリアの損傷および／または機能不全が関与している変性疾患の処置は、これまで、ミトコンドリア呼吸鎖の特定の要素によって使用されるビタミン類および補因子の投与を伴うものであった。コエンザイムＱ（ユビキノン）、ニコチンアミド、リボフラビン、カルニチン、ビオチン、およびリポ酸は、場合によっては有益である患者において、特に、これらの補因子のうちの１種類が主に欠乏していることによって直接的に生じる障害において使用されている。しかしながら、孤立性の症例では有用であるが、かかる代謝における補因子またはビタミン類は、ミトコンドリアの損傷および／または機能不全が関与している変性疾患の処置の臨床実務において総合的有用性をもたないことが示されている。したがって、ミトコンドリアの損傷および／または機能不全と関連している上記の障害もしくは状態に苦しんでいる、または該障害もしくは状態に易罹患性の被験体の処置のための新しい薬物療法剤の必要性が存在している。特に、現在利用可能なものと比べて１つ以上の改善された特性（例えば、安全性プロフィール、有効性、または物性など）を有する新しい薬物の必要性が依然として存在している。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】ＭｃＢｒｉｄｅら，Ｃｕｒｒ．Ｂｉｏｌ．，２００６、１６（１４）：Ｒ５５１
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
ＩＩ．概要
変性疾患の予防および処置のための組成物および方法を開示する。
例えば、式Ｉ
【００１１】
【化１】
2013522376.tif 000003
（式中：
Ｐ１はファーマコフォアであり、前記ファーマコフォアの構造は１つ以上の水素結合供与基および／または水素結合受容基を含むものであり；
Ｚ１は、−（Ｌ１）ｓ’−Ｐ２であり；
Ｚ２は、−（Ｌ２）ｓ’−Ｐ３−（Ｌ３）ｓ’−Ｐ４であり；
Ｚ３は、−（Ｌ４）ｓ’−Ｐ５であり；
Ｚ４は、−（Ｌ５）ｓ’−Ｐ６であり；
ｓおよびｓ’は各々、独立して、０〜５から選択される添字であり；
Ｐ２はファーマコフォアであり、前記ファーマコフォアの構造は１つ以上の水素結合供与基および／または水素結合受容基、および／または１つ以上の疎水性基を含むものであり；
Ｐ３はファーマコフォアであり、前記ファーマコフォアの構造は１つ以上の水素結合供与基および／または水素結合受容基を含むものであり；
Ｐ４はファーマコフォアであり、前記ファーマコフォアの構造は１つ以上の疎水性基を含むものであり；
Ｐ５はファーマコフォアであり、前記ファーマコフォアの構造は１つ以上の疎水性基を含むものであり；
Ｐ６はファーマコフォアであり、前記ファーマコフォアの構造は１つ以上の疎水性基を含むものであり；
Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４およびＬ５は各々、独立して、−ＯＲ１０１、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０１Ｒ１０２、−ＮＲ１０１Ｒ１０２、−ＮＲ１０１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０２、−ＮＲ１０１Ｃ（Ｏ）Ｒ１０２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０２、−ＳＲ１０１、および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０１Ｒ１０２からなる群より選択されるリンカーであり、ここで、前記の基は各々、任意選択で独立して、水素、ハロゲン、シアノ、−ＯＲ１０１、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０１Ｒ１０２、−ＮＲ１０１Ｒ１０２、−ＮＲ１０１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０２、−ＮＲ１０１Ｃ（Ｏ）Ｒ１０２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０２、−ＳＲ１０１、および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０１Ｒ１０２からなる群より独立して選択される１つ以上の置換基で置換されており；
Ｒ１０１およびＲ１０２は各々、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールからなる群より選択され、ここで、Ｒ１０１およびＲ１０２のそれぞれであるアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは、任意選択で独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、１つ以上のハロゲンまたはアルコキシまたはアリールオキシで任意選択的に置換されているアルキル、１つ以上のハロゲンまたはアルコキシまたはアルキルまたはトリハロアルキルで任意選択的に置換されているアリール、ヒドロキシで任意選択的に置換されているアルキルまたはアリールまたはヘテロアリールまたは＝Ｏで任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、ヒドロキシで任意選択的に置換されているシクロアルキル、１つ以上のハロゲンまたはアルコキシまたはアルキルまたはトリハロアルキルで任意選択的に置換されているヘテロアリール、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルならびにジアルキルアミノカルボニルからなる群より独立して選択される１つ以上の置換基で置換されており；
前記１つ以上の水素結合供与基および／または水素結合受容基ならびに前記１つ以上の疎水性基は各々、任意選択で独立して、水素、ハロゲン、シアノ、−ＯＲ１０１、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０１Ｒ１０２、−ＮＲ１０１Ｒ１０２、−ＮＲ１０１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０２、−ＮＲ１０１Ｃ（Ｏ）Ｒ１０２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０２、−ＳＲ１０１、および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０１Ｒ１０２からなる群より独立して選択される１つ以上の置換基で置換されており、ここで、前記置換基は各々、任意選択で独立して、水素、ハロゲン、シアノ、−ＯＲ１０１、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０１Ｒ１０２、−ＮＲ１０１Ｒ１０２、−ＮＲ１０１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０２、−ＮＲ１０１Ｃ（Ｏ）Ｒ１０２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０２、−ＳＲ１０１、および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０１Ｒ１０２からなる群より独立して選択される１つ以上の置換基で置換されており；
Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４およびＬ５は各々、任意選択的に、隣接している１つ以上のファーマコフォアと縮合している）
の構造を有する類型の化合物（該化合物の薬学的に許容され得る塩を含む）を開示する。
【００１２】
また、被験体の変性疾患を予防および／または処置する方法であって、前記被験体に治療有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容され得る塩を投与することを含む方法を開示する。また、治療有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容され得る塩を含む、被験体の変性疾患の予防および／または処置のための医薬組成物を開示する。
【００１３】
ＩＩＩ．図面の簡単な説明
添付の図面（本明細書に組み込まれて本明細書の一部を構成する）に、いくつかの実施形態を示し、本説明と一緒に本開示の組成物および方法を示す。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】図１は、カルシウム誘導性ミトコンドリア損傷アッセイに対する化合物ＣＢ１１、ＣＢ１１ａ、ＣＢ１１ｂ、ＣＢ１１ｃ、ＣＢ１１ｄおよびＩＢＭＸのインビトロ有効性試験を示す。
【図２】図２は、カルシウム誘導性ミトコンドリア損傷アッセイに対する化合物ＣＢ１２、ＣＢ１２ａ、ＣＢ１２ｂ、ＣＢ１２ｃ、ＣＢ１２ｄおよびＩＢＭＸのインビトロ有効性試験を示す。
【図３】図３は、ｒｄ１マウス網膜の器官培養物アッセイに対する化合物ＣＢ１１のインビトロ有効性試験を示す（画像による結果）。
【図４】図４は、ｒｄ１マウス網膜の器官培養物アッセイに対する化合物ＣＢ１１のインビトロ有効性試験を示す（画像からの定量的結果）。
【図５】図５は、ｒｄ１マウス網膜の器官培養物アッセイに対する化合物ＣＢ１２のインビトロ有効性試験を示す（画像による結果）。
【図６】図６は、ｒｄ１マウス網膜の器官培養物アッセイに対する化合物ＣＢ１２のインビトロ有効性試験を示す（画像からの定量的結果）。
【図７】図７は、マウスの光損傷（連続的曝露）に１０日間、ＣＢ１１溶液（１０μＬの１ｍＭストック）の点眼液を毎日投与することによる、光損傷に対する化合物ＣＢ１１のインビボ有効性試験を示す。
【図８】図８は、マウスの光損傷（連続的曝露）に１０日間、ＣＢ１１溶液（１０μＬの１ｍＭストック）の点眼液を毎日投与することによる、光損傷に対する化合物ＣＢ１１のインビボ有効性試験を示す（網膜電図記録）。
【図９】図９は、マウスの光損傷（連続的曝露）に１０日間、ＣＢ１１溶液（１０μＬの１ｍＭストック）の点眼液を毎日投与することによる、光損傷に対する化合物ＣＢ１１のインビボ有効性試験を示す（網膜電図記録からの定量的結果）。
【図１０】図１０は、化合物ＣＢ１１とＣＢ１２との親油特性および電気陰性特性の重なりを示す。
【図１１】図１１は、ＣＢ１１とＣＢ１２との物理化学的特徴（疎水性、水素結合供与基／水素結合受容基、極性領域など）の空間的重なりを示す。
【図１２】図１２は、ＣＢ１１とＣＢ１２との７点コンセンサスファーマコフォアを示す。
【図１３】図１３は、ＣＢ１１とＣＢ１２との７点コンセンサスファーマコフォアの空間的連結および配置を示す。
【図１４】図１４は、式ＩＩの分子の構造的異形体のファーマコフォアの重なり解析の図である。左上は、ファーマコフォアにマッピングし、試験したチアゾールを示す。その他の５つの一連の画像は、異なる構造的異形体であるチアゾール、オキサゾールおよびピラゾールがどのようにファーマコフォアと重なっているかを示す−重なりを網目の球で表示している。
【図１５】図１５は、式ＩＩの分子の構造的異形体のファーマコフォアの重なり解析の図である。画像は、異なる構造的異形体であるチアゾール、オキサゾールおよびピラゾールがどのようにファーマコフォアと重なっているかを示す−重なりを網目の球で表示している。また、どのようにしてＭＯＥソフトウェアにより、式Ｉの定義に至った官能基間の＃−次元の重なりとパス長の両方に基づいてｆｔ良好性（ｇｏｏｄｎｅｓｓ  ｏｆ  ｆｔ）がランキングされ得るかも示す。
【図１６】図１６は、ＣＢ１１、ＣＢ１２、ＣＢ１２＿１およびＣＢ１１＿３間の７点コンセンサスファーマコフォアを示す。
【図１７】図１７は、カルシウムおよび酸化的ストレスによってミトコンドリアの能力が減弱される図である。表示した濃度の（Ａ）Ａ２３１８７および（Ｂ）ｔＢｕＯＯＨでの処理後の１μＭのＦＣＣＰに対する６６１Ｗ細胞のＯＣＲ応答を示す。ＡにＯＣＲ速度をｐｍｏｌ／分で示し、Ｂは、各ウェルでの速度を、ＦＣＣＰ前に測定した基礎速度に対して正規化したものである（これにより、異なる日に測定したデータ間の比較が正規化される）。ＸＦ２４によって解析した６６１Ｗ細胞は２４時間インキュベートし、バイアビリティは臭化エチジウム／アクリジンオレンジを用いて測定した。（Ｃ）１μＭ  Ａ２３１８７および（Ｄ）対照で処理した細胞の画像は、４７％および＞９５％のバイアビリティを示す。
【図１８】図１８は、カルシウムおよび酸化的ストレスにより、６６１Ｗ細胞において細胞死と相関している代謝表現型がもたらされる図である。パネルＡおよびＢにＥＣＡＲとＯＣＲ（対比）の多変量解析を示し、バイアビリティを彩色によって表示している。Ａ２３１８７およびｔＢｕＯＯＨの濃度は右から左に向かって増大しており、代謝率をビヒクル対照細胞との変化割合としてプロットしている。ｒｄ１（Ｃ）および光損傷網膜（Ｄ）について、６−ＰＦＫ  ｍＲＮＡレベル（網膜におけるＥＣＡＲの代用測定値）を時間に対してプロットしている。さらなる情報については別表３を参照されたい［１６］。
【図１９】図１９は、軽度のカルシウムまたは酸化的ストレスにより、光受容細胞株の代謝能が低下する図である（カルシウムストレス，左パネル）。６６１Ｗ細胞を、ビヒクル対照（濃い青色）または１．０ｍＭのＩＢＭＸ（ターコイズ色）で処理した後、１μＭのＦＣＣＰで処理した。呼吸容量に対するＩＢＭＸの直接的効果は呼吸器系脱共役剤ＦＣＣＰを用いて容易に観察され得、１．０ｍＭのＩＢＭＸで処理したミトコンドリアでは対照と比べて呼吸容量が減弱していることを示す（酸化体ストレス，右パネル）。
【図２０】図２０は、種々の濃度の細胞ストレッサーＡ２３１８７、ＩＢＭＸ、パラクアット（Ｐｑ）およびｔＢｕＯＯＨで処理した６６１Ｗの画像の図である。細胞を３０分間、Ｈｏｅｃｈｓｔ  ３３３４２（青）およびヨウ化プロピジウム（赤）で染色し、生細胞（青）と死細胞（赤）（対比）をストレッサー濃度の関数として相対解析した。画像はＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ  ＩＮ−Ｃｅｌｌ  １０００において、光学的に透明なＴＣ表面を有する黒壁９６ウェルプレートを用いて撮影した。細胞を２０，０００／ウェルの密度でプレーティングし、ＤＭＥＭ＋５％ＦＢＳ中で４８時間培養した後、ストレッサーで２４時間処理した。
【図２１】図２１は、ライブラリースクリーニングにより見い出された神経保護剤の二次スクリーニングの図である。６００μＭ  ＩＢＭＸでの処理前、６６１Ｗ細胞を１時間、リード化合物ＣＢ１０−ＣＢ１２（１μＭ）で前処理した。基礎および脱共役ＯＣＲ速度を測定した。ＩＢＭＸ処理により、未処理対照と比べて基礎および脱共役ＯＣＲが減弱されること、ならびに薬剤ＣＢ１１およびＣＢ１２は、この呼吸容量の減損を防御するものであることに注意のこと。
【図２２】図２２は、ＣＢ１１およびＣＢ１２の化学構造、ならびにこれらの対応する一般構造の図である。
【図２３】図２３は、ＨＴＳリードからの化学型判別の図である。２つのリード分子ＣＢ１１とＣＢ１２は、化学的空間内で重なり、７つの物理化学的パラメータについてほぼ１００％の重なりを有するファーマコフォアを規定していることがわかった。Ａに重なったこの２つの分子を示し、ここで、球体は物理化学的重なりの領域である。分子の中心領域は、これらが２種類の相違する構造類型であるため不一致であることに注意のこと。Ｂに、細胞保護剤の化学型を規定する３Ｄファーマコフォアを示す。
【図２４】図２４は、生後（Ｐ）１０日目からＰ２１日目まで培養したｒｄ１網膜−ＲＰＥサンドイッチ型培養物の凍結切片の図である。化合物を、培地の交換とともに交換した（４８時間毎）。左側の画像は、ｒｄ１マウスのビヒクル処理対照網膜であり、中央の画像は、カルパインをブロックし、アポトーシス細胞死を抑制するカルペプチン（陽性対照）で処理したｒｄ１網膜のものである。右側の画像は、カルペプチンと同等にｒｄ１光受容器を保護することがわかったＣＢ１１で処理したｒｄ１網膜のものである。
【図２５】図２５は、生後（Ｐ）１０日目からＰ２１日目まで培養したｒｄ１網膜−ＲＰＥサンドイッチ型培養物の凍結切片の図である。化合物を、培地の交換とともに交換した（４８時間毎）。左側の画像は、ｒｄ１マウスのビヒクル処理対照網膜であり、中央の画像は、カルパインをブロックし、アポトーシス細胞死を抑制するカルペプチン（陽性対照）で処理したｒｄ１網膜のものである。右側の画像は、カルペプチンと同等にｒｄ１光受容器を保護することがわかったＣＢ１１で処理したｒｄ１網膜のものである。右パネルは、左のスライドの画像を定量化し、まとめたものである。未処理のｒｄ１網膜は、Ｐ２１において、約１列の光受容器が残存しており、カルペプチン処理網膜は約３．５列有し、ＣＢ１１処理網膜も約３．５列有し、野生型対照網膜はほぼ７列を有する。
【図２６】図２６は、ＣＢ１１を、２％エタノール、０．５％Ｂｒｉｊ−７８および０．９％ＮａＣｌを含む水に溶解させた１ｍＭのＣＢ１１を含有する水性液剤に製剤化した図である。使用した動物モデルは、桿状体光受容器を酸化的ストレスで死滅させ、１０日以内で約５０％の細胞減少をもたらしたＢａｌｂ／ｃマウスの恒明モデルとした。１０日間にわたる連続光下、動物をＣＢ１１で、グラフに表示した時点に１０μＬの点眼液を投与することにより処理した（午後に１滴、または１２時間毎に１回の点眼）。１０日後、マウスを致死させ、光受容器の列を、先のスライドの場合のようにして手作業で計数した。
【図２７】図２７は、網膜電図記録（ＥＲＧ）が、閃光に対する網膜全体の応答を測定する（角膜表面電極を使用）ためのツールとなる図である。陰性波は光受容器の応答であり、一方、陽性波は第１の組の介在ニューロンである桿状体双極細胞の応答（したがって、シナプス伝達の試験）である。各動物を光損傷前（ベースライン，赤線）と光損傷後（黒線）に試験した。生理食塩水（対照）またはＣＢ１１製剤（ＣＢ１１）のいずれかを含む点眼液を１０日間点眼後のマウスの２つの例を示す。対照動物では、毎日ＣＢ１１処置を受けた動物と比べてＥＲＧ振幅が有意に小さく、ＣＢ１１を受けたマウスは、１０日間の連続的光損傷後、ビヒクル処置マウスよりも有意に良好な網膜の機能を有した（すなわち、より良好に目が見えた）ことを示す。このグラフは、致死させたマウスの網膜の異なる強度の光に対する応答をベースラインＥＲＧ振幅に対する割合に定量化したものである。各光強度でのＥＲＧの応答がＣＢ１１によって有意に改善された。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
ＩＶ．詳細説明
本発明の化合物、組成物、物品、デバイスおよび／または方法を開示および説明する前に、これらは、特に指定していない限り特定の合成方法または特定の処置方法に限定されない、あるいは特に指定していない限り特定の試薬に限定されないこと、したがって、もちろん種々であってよいことを理解されたい。また、本明細書で用いる専門用語は、具体的な実施形態を説明する目的のためにすぎず、限定を意図するものではないことも理解されたい。
【００１６】
Ａ．目、ミトコンドリア、疾患、およびアッセイ
網膜変性は、いくつかの異なる根本的な原因；例えば、外界からの刺激ならびに遺伝子変異によって引き起こされ得る（網膜疾患遺伝子の概要についてはＲｅｔｎｅｔ．ｏｒｇ参照）。現在、ヒト網膜変性について１９１個の遺伝子座が特定されており、これらの遺伝子座のうち１４０個がそれらと関連している遺伝子を有する。しかしながら、ほとんどの疾患遺伝子について、その疾患病態における役割は不明である。また、疾患の進行はいくつかの外界からの刺激によって影響されるようであり、中心的な１つの原因を特定することが困難となっている。実際、黄斑変性および他の形態の網膜変性の遺伝学では、多くの標的および原因が指摘されており、これらは各々、最終的に中心視力が損なわれるという共通の終点に至る患者のサブセットのうちの１つに関与したものであり得る。ＡＭＤに対する現在の治療法は限定的であり、ＲＰに対する好成績の治療法はまだ特定されていないため、網膜変性を処置するための満たされていない大きな治療アプローチの必要性が依然として存在している。
【００１７】
網膜のニューロンは大量のＡＴＰ（アデノシン三リン酸）を必要とし、ＡＴＰはあらゆる既知の生命体の普遍的なエネルギーの流れである。このＡＴＰは大部分が、ミトコンドリアと称される細胞小器官において生成される。ＡＴＰは、エネルギー源として単糖および糖錯体または脂質を必要とする。ミトコンドリアの機能、したがってＡＴＰの生成は環境刺激および加齢に対して非常に敏感であり、高齢患者の組織では一般的にＡＴＰ生成の減少が示される。光受容細胞株は、たとえ細胞死が少なくとも２４〜４８時間まで顕明でなくても毒性因子によって適用後３０分以内にＡＴＰ代謝に有意な変化が引き起こされることを示すための機器とともに使用されている。したがって、本明細書に開示したエネルギー代謝の変化は疾患の病因の大きな要因であり得、その代謝の維持により治療アプローチが提供され得る。
【００１８】
網膜変性を処置するための薬理学的薬剤は、ＣｈｅｍＢｒｉｄｇｅのＤＩＶＥＲＳｅｔコレクションからの５０，０００種類を超える化合物からなるライブラリーのスクリーニングによって特定した。これは、最小限の数の化合物で最大多様性のファーマコフォアを包含するライブラリーを構成する独自の合成小分子コレクションである。４回連続のスクリーニング（複雑さを漸増）を行なった。一次スクリーニングとして、光受容細胞株において生存アッセイを使用し、毒性傷害（高カルシウム；酸化的ストレス）を防御する化合物を特定した。２回目は、インビトロで非侵襲的にミトコンドリア機能を調べるためのＳｅａｈｏｒｓｅ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ機器を用いてスクリーニングした。３回目は、潜在的神経保護薬をインタクトな網膜で試験し、罹患網膜において光受容器のバイアビリティを改善させ得るかどうかを調べた。最後に、該化合物をマウスモデルにおいて光受容細胞ストレスについてインビボで試験した。これらの試験の結果により、ミトコンドリアに対して保護的であり、また、光受容器変性を低速化または予防するために使用され得る本明細書に開示した化合物および組成物が得られた。
【００１９】
１．光受容器変性およびエネルギー代謝
光受容器細胞は、光を神経化学的シグナルに変換させるために大量にＡＴＰを消費するため、異常に高い代謝要求を有する。［Ｓｔｏｎｅ  Ｊ，Ｍａｓｌｉｍ  Ｊ，Ｖａｌｔｅｒ−Ｋｏｃｓｉ  Ｋ，Ｍｅｒｖｉｎ  Ｋ，Ｂｏｗｅｒｓ  Ｆ，Ｃｈｕ  Ｙ，Ｂａｒｎｅｔｔ  Ｎ，Ｐｒｏｖｉｓ  Ｊ，Ｌｅｗｉｓ  Ｇ，Ｆｉｓｈｅｒ  ＳＫら：Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｏｆ  ｐｈｏｔｏｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｄｅａｔｈ  ａｎｄ  ｓｕｒｖｉｖａｌ  ｉｎ  ｍａｍｍａｌｉａｎ  ｒｅｔｉｎａ．Ｐｒｏｇ  Ｒｅｔｉｎ  Ｅｙｅ  Ｒｅｓ  １９９９，１８（６）：６８９−７３５］。したがって、外側の網膜光受容器におけるエネルギー代謝または酸素圧を改変させる変化により変性がもたらされ得る［Ｐｉｅｒｃｅ  ＥＡ：Ｐａｔｈｗａｙｓ  ｔｏ  ｐｈｏｔｏｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｃｅｌｌ  ｄｅａｔｈ  ｉｎ  ｉｎｈｅｒｉｔｅｄ  ｒｅｔｉｎａｌ  ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎｓ．Ｂｉｏｅｓｓａｙｓ  ２００１，２３（７）：６０５−６１８．］。数多くの試験により、アポトーシスがヒト光受容器変性およびそのそれぞれのマウス遺伝モデルにおける細胞死の機構であることが示唆されており［Ｔｒａｖｉｓ  ＧＨ：Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｏｆ  ｃｅｌｌ  ｄｅａｔｈ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｉｎｈｅｒｉｔｅｄ  ｒｅｔｉｎａｌ  ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎｓ．Ａｍ  Ｊ  Ｈｕｍ  Ｇｅｎｅｔ  １９９８，６２（３）：５０３−５０８．］、これにより、「復帰不能点」はミトコンドリア膜の透過性遷移であることが示唆される［Ｍａｔｔｓｏｎ  ＭＰ，Ｋｒｏｅｍｅｒ  Ｇ：Ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａ  ｉｎ  ｃｅｌｌ  ｄｅａｔｈ：ｎｏｖｅｌ  ｔａｒｇｅｔｓ  ｆｏｒ  ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｃａｒｄｉｏｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ．Ｔｒｅｎｄｓ  Ｍｏｌ  Ｍｅｄ  ２００３，９（５）：１９６−２０５．］。したがって、おそらく、ＡＴＰを生成させるミトコンドリア経路の欠陥がいくつかの網膜病態の根本であることが見い出されることは驚くべきことではない。例えば、色素性網膜炎（ＲＰ）での光受容器変性のｒｄ１マウスモデルでは、一部の最も初期の損傷の徴候は、乳酸デヒドロゲナーゼおよびＮａ＋／Ｋ＋  ＡＴＰアーゼの活性の改変である［Ａｃｏｓｔａ  ＭＬ，Ｆｌｅｔｃｈｅｒ  ＥＬ，Ａｚｉｚｏｇｌｕ  Ｓ，Ｆｏｓｔｅｒ  ＬＥ，Ｆａｒｂｅｒ  ＤＢ，Ｋａｌｌｏｎｉａｔｉｓ  Ｍ：Ｅａｒｌｙ  ｍａｒｋｅｒｓ  ｏｆ  ｒｅｔｉｎａｌ  ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｒｄ／ｒｄ  ｍｉｃｅ．Ｍｏｌ  Ｖｉｓ  ２００５，１１：７１７−７２８．］）。ＲＣＳラットにおいて、Ｇｒａｙｍｏｒｅ［Ｇｒａｙｍｏｒｅ  Ｃ：Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｄｅｖｅｌｏｐｉｎｇ  Ｒｅｔｉｎａ．７．Ｌａｃｔｉｃ  Ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ  Ｉｓｏｅｎｚｙｍｅ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｎｏｒｍａｌ  ａｎｄ  Ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｎｇ  Ｒｅｔｉｎａ．ａ  Ｐｒｅｌｉｍｉｎａｒｙ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ．Ｅｘｐ  Ｅｙｅ  Ｒｅｓ  １９６４，８９：５−８］により、変性前に網膜エネルギー代謝が改変されることが見い出され、Ｖｉｎｇｏｌｏらにより、高圧酸素処置を受けているＲＰ患者の網膜電図の最大応答が改善された［Ｖｉｎｇｏｌｏ  ＥＭ，Ｄｅ  Ｍａｔｔｉａ  Ｇ，Ｇｉｕｓｔｉ  Ｃ，Ｆｏｒｔｅ  Ｒ，Ｌａｕｒｅｎｔｉ  Ｏ，Ｐａｎｎａｒａｌｅ  ＭＲ：Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｎｏｎｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ  ｄｉａｂｅｔｉｃ  ｒｅｔｉｎｏｐａｔｈｙ  ｗｉｔｈ  Ｄｅｆｉｂｒｏｔｉｄｅ  ｉｎ  ｎｏｎｉｎｓｕｌｉｎ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｄｉａｂｅｔｅｓ  ｍｅｌｌｉｔｕｓ：ａ  ｐｉｌｏｔ  ｓｔｕｄｙ．Ａｃｔａ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ  Ｓｃａｎｄ  １９９９，７７（３）：３１５−３２０］。最後に、Ｐｉｅｒｃｅおよび共同研究者らにより［Ｐｉｅｒｃｅ  ＥＡ，Ｑｕｉｎｎ  Ｔ，Ｍｅｅｈａｎ  Ｔ，ＭｃＧｅｅ  ＴＬ，Ｂｅｒｓｏｎ  ＥＬ，Ｄｒｙｊａ  ＴＰ：Ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ａ  ｇｅｎｅ  ｅｎｃｏｄｉｎｇ  ａ  ｎｅｗ  ｏｘｙｇｅｎ−ｒｅｇｕｌａｔｅｄ  ｐｈｏｔｏｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｃａｕｓｅ  ｄｏｍｉｎａｎｔ  ｒｅｔｉｎｉｔｉｓ  ｐｉｇｍｅｎｔｏｓａ．Ｎａｔ  Ｇｅｎｅｔ  １９９９，２２（３）：２４８−２５４］、新しい酸素調節性光受容器タンパク質をコードし、変異すると優性ＲＰが引き起こされる遺伝子が特定された。したがって、本明細書において、エネルギー代謝の初期変化がいくつかの網膜病態の根本となっていることを開示する。エネルギー代謝の調節異常を改善する薬剤を本明細書において開示し、これを、網膜損傷ならびにミトコンドリア変性疾患の処置のための治療ストラテジーに発展させることができる。
【００２０】
２．光受容器変性モデル
既報の刊行物において、Ｃａ２＋−イオノフォアＡ２３１８７、ｃＧＭＰ開口型チャネルアゴニスト８−ブロモ−ｃＧＭＰまたはホスホジエステラーゼ阻害剤ＩＢＭＸで処理した６６１Ｗ細胞を使用し［Ｔａｎ  Ｅ，Ｄｉｎｇ  ＸＱ，Ｓａａｄｉ  Ａ，Ａｇａｒｗａｌ  Ｎ，Ｎａａｓｈ  ＭＩ，Ａｌ−Ｕｂａｉｄｉ  ＭＲ：Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｃｏｎｅ−ｐｈｏｔｏｒｅｃｅｐｔｏｒ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ａｎｔｉｇｅｎｓ  ｉｎ  ａ  ｃｅｌｌ  ｌｉｎｅ  ｄｅｒｉｖｅｄ  ｆｒｏｍ  ｒｅｔｉｎａｌ  ｔｕｍｏｒｓ  ｉｎ  ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ  ｍｉｃｅ．Ｉｎｖｅｓｔ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ  Ｖｉｓ  Ｓｃｉ  ２００４，４５（３）：７６４−７６８］、ｒｄ１光受容器で見られるＣａ２＋流入の増大を模倣できることが示されている［Ｓｈａｒｍａ  ＡＫ，Ｒｏｈｒｅｒ  Ｂ：Ｃａｌｃｉｕｍ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｃａｌｐａｉｎ  ｍｅｄｉａｔｅｓ  ａｐｏｐｔｏｓｉｓ  ｖｉａ  ｃａｓｐａｓｅ−３  ｉｎ  ａ  ｍｏｕｓｅ  ｐｈｏｔｏｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｃｅｌｌ  ｌｉｎｅ．Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２００４，２７９（３４）：３５５６４−３５５７２］。ｒｄ１マウスにおいて、Ｃａ２＋流入は、ｃＧＭＰ開口型カチオンチャネルの永久的開口によるものであり、これは、最良に特性評価されたＲＰモデルである［Ｆａｒｂｅｒ  ＤＢ：Ｆｒｏｍ  ｍｉｃｅ  ｔｏ  ｍｅｎ：ｔｈｅ  ｃｙｃｌｉｃ  ＧＭＰ  ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ  ｇｅｎｅ  ｉｎ  ｖｉｓｉｏｎ  ａｎｄ  ｄｉｓｅａｓｅ．Ｔｈｅ  Ｐｒｏｃｔｏｒ  Ｌｅｃｔｕｒｅ．Ｉｎｖｅｓｔ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ  Ｖｉｓ  Ｓｃｉ  １９９５，３６（２）：２６３−２７５；Ｆａｒｂｅｒ  ＤＢ，Ｌｏｌｌｅｙ  ＲＮ：Ｃｙｃｌｉｃ  ｇｕａｎｏｓｉｎｅ  ｍｏｎｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ：ｅｌｅｖａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｎｇ  ｐｈｏｔｏｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｃｅｌｌｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃ３Ｈ  ｍｏｕｓｅ  ｒｅｔｉｎａ．Ｓｃｉｅｎｃｅ  １９７４，１８６：４４９−４５１；Ｆｏｘ  ＤＡ，Ｐｏｂｌｅｎｚ  ＡＴ，Ｈｅ  Ｌ：Ｃａｌｃｉｕｍ  ｏｖｅｒｌｏａｄ  ｔｒｉｇｇｅｒｓ  ｒｏｄ  ｐｈｏｔｏｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｐｏｐｔｏｔｉｃ  ｃｅｌｌ  ｄｅａｔｈ  ｉｎ  ｃｈｅｍｉｃａｌ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ａｎｄ  ｉｎｈｅｒｉｔｅｄ  ｒｅｔｉｎａｌ  ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎｓ．Ａｎｎ  ＮＹ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  １９９９，８９３：２８２−２８５］。同様に、ヒドロペルオキシドで刺激した６６１Ｗ細胞でも、ＡＭＤの酸化的ストレスモデルである光損傷アルビノマウス網膜で観察される細胞死の工程の多くが再現される［１４．Ｋｕｎｃｈｉｔｈａｐａｕｔｈａｍ  Ｋ，Ｒｏｈｒｅｒ  Ｂ：Ａｐｏｐｔｏｓｉｓ  ａｎｄ  Ａｕｔｏｐｈａｇｙ  ｉｎ  Ｐｈｏｔｏｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  Ｅｘｐｏｓｅｄ  ｔｏ  Ｏｘｉｄａｔｉｖｅ  Ｓｔｒｅｓｓ．Ａｕｔｏｐｈａｇｙ  ２００７，３（５）］。光損傷およびｒｄ１マウス網膜はどちらも、神経保護治療の研究に使用されており（包括的な概要については［１５．Ｗｅｎｚｅｌ  Ａ，Ｇｒｉｍｍ  Ｃ，Ｓａｍａｒｄｚｉｊａ  Ｍ，Ｒｅｍｅ  ＣＥ：Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｏｆ  ｌｉｇｈｔ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｐｈｏｔｏｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｐｏｐｔｏｓｉｓ  ａｎｄ  ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｒｅｔｉｎａｌ  ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ．Ｐｒｏｇ  Ｒｅｔｉｎ  Ｅｙｅ  Ｒｅｓ  ２００５，２４（２）：２７５−３０６］を参照のこと）、主に、神経栄養因子および抗酸化剤が着目されている。カルシウムの代謝効果または酸化的ストレスはマウス網膜において直接的に測定されていないが、ｒｄ１網膜および光損傷に曝露した網膜ではともに、損傷発生時では高レベルのストレスおよび代謝遺伝子が発現されるが、代謝遺伝子の発現は細胞の減損と並行して低下することがわかった［Ｌｏｈｒ  ＨＲ，Ｋｕｎｔｃｈｉｔｈａｐａｕｔｈａｍ  Ｋ，Ｓｈａｒｍａ  ＡＫ，Ｒｏｈｒｅｒ  Ｂ：Ｍｕｌｔｉｐｌｅ，ｐａｒａｌｌｅｌ  ｃｅｌｌｕｌａｒ  ｓｕｉｃｉｄｅ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｐａｒｔｉｃｉｐａｔｅ  ｉｎ  ｐｈｏｔｏｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｃｅｌｌ  ｄｅａｔｈ．Ｅｘｐ  Ｅｙｅ  Ｒｅｓ  ２００６，８３（２）：３８０−３８９］。
【００２１】
３．エネルギー代謝のアッセイ
ゲノム解析およびプロテオミクス解析により、組織内にどの分子が存在しているかが示されているが、病態と関連したものであり得る分子活性の尺度が示されたことは、メタボロミクスにおける最近の進歩である［Ｌｅｎｚ  ＥＭ，Ｗｉｌｓｏｎ  ＩＤ：Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ  ｉｎ  ｍｅｔａｂｏｎｏｍｉｃｓ．Ｊ  Ｐｒｏｔｅｏｍｅ  Ｒｅｓ  ２００７，６（２）：４４３−４５８；Ｎｉｃｈｏｌａｓ  ＰＣ，Ｋｉｍ  Ｄ，Ｃｒｅｗｓ  ＦＴ，Ｍａｃｄｏｎａｌｄ  ＪＭ：（１）Ｈ  ＮＭＲ−Ｂａｓｅｄ  Ｍｅｔａｂｏｌｏｍｉｃ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  Ｌｉｖｅｒ，Ｓｅｒｕｍ，ａｎｄ  Ｂｒａｉｎ  Ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ  Ｅｔｈａｎｏｌ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｒａｔｓ．Ｃｈｅｍ  Ｒｅｓ  Ｔｏｘｉｃｏｌ  ２００７］。メタボロミクス的試験により、エネルギー代謝の変化は、細胞ストレスの最も早期のマーカーであり、その密接な関連がかなり多くの生化学的プロセス（例えば、膜完全性、イオンバランス、タンパク質合成など）に反映されることが示されている。メタボロミクス的測定により創薬が著しく向上することは明白であるが、本明細書に開示したアッセイの前までは、アッセイ方法は基本型ハイスループットアッセイに適したものではなかった。最近、２つのグループにより、Ｃｙｔｏｓｅｎｓｏｒ（登録商標）マイクロフィジオメータを用いてエネルギー代謝と関連する細胞外流入が測定され、種々の代謝経路によるグルコース利用を細胞外流入測定値から推定することができ、精度は従来の放射線測定アッセイと同等であることが示された（［Ｗｉｌｅｙ  Ｃ，Ｂｅｅｓｏｎ  Ｃ：Ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ  ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｇｌｕｃｏｓｅ  ｕｔｉｌｉｚａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｈｅａｒｔ  ｍｙｏｂｌａｓｔｓ．Ａｎａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  ２００２，３０４（２）：１３９−１４６；Ｅｋｌｕｎｄ  ＳＥ，Ｔａｙｌｏｒ  Ｄ，Ｋｏｚｌｏｖ  Ｅ，Ｐｒｏｋｏｐ  Ａ，Ｃｌｉｆｆｅｌ  ＤＥ：Ａ  ｍｉｃｒｏｐｈｙｓｉｏｍｅｔｅｒ  ｆｏｒ  ｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓ  ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｃｈａｎｇｅｓ  ｉｎ  ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ  ｇｌｕｃｏｓｅ，ｌａｃｔａｔｅ，ｏｘｙｇｅｎ，ａｎｄ  ａｃｉｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｒａｔｅ．Ａｎａｌ  Ｃｈｅｍ  ２００４，７６（３）：５１９−５２７］；別表２）。マイクロフィジオメータは高処理量には適していないが、Ｓｅａｈｏｒｓｅ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓにより、マルチウェルプレート形式を用いて乳酸および酸素の細胞外流入が測定されるマルチウェルプレート型の機器（ＸＦ２４）が開発された（Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｃｅｌｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．２００７，２９２（１），Ｃ１２５−Ｃ１３６  ａｎｄ  ａｌｓｏ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｔｏｄａｙ  ２００８，１３（５−６），１−８）。
【００２２】
Ｂ．化合物
本発明は、式Ｉ
【００２３】
【化２】
2013522376.tif 000004
（式中：
Ｐ１はファーマコフォアであり、前記ファーマコフォアの構造は１つ以上の水素結合供与基および／または水素結合受容基を含むものであり；
Ｚ１は、−（Ｌ１）ｓ’−Ｐ２であり；
Ｚ２は、−（Ｌ２）ｓ’−Ｐ３−（Ｌ３）ｓ’−Ｐ４であり；
Ｚ３は、−（Ｌ４）ｓ’−Ｐ５であり；
Ｚ４は、−（Ｌ５）ｓ’−Ｐ６であり；
ｓおよびｓ’は各々、独立して、０〜５から選択される整数であり；
Ｐ２はファーマコフォアであり、前記ファーマコフォアの構造は１つ以上の水素結合供与基および／または水素結合受容基、および／または１つ以上の疎水性基を含むものであり；
Ｐ３はファーマコフォアであり、前記ファーマコフォアの構造は１つ以上の水素結合供与基および／または水素結合受容基を含むものであり；
Ｐ４はファーマコフォアであり、前記ファーマコフォアの構造は１つ以上の疎水性基を含むものであり；
Ｐ５はファーマコフォアであり、前記ファーマコフォアの構造は１つ以上の疎水性基を含むものであり；
Ｐ６はファーマコフォアであり、前記ファーマコフォアの構造は１つ以上の疎水性基を含むものであり；
Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４およびＬ５は各々、独立して、−ＯＲ１０１、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０１Ｒ１０２、−ＮＲ１０１Ｒ１０２、−ＮＲ１０１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０２、−ＮＲ１０１Ｃ（Ｏ）Ｒ１０２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０２、−ＳＲ１０１、および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０１Ｒ１０２からなる群より選択されるリンカーであり、ここで、前記の基は各々、任意選択で独立して、水素、ハロゲン、シアノ、−ＯＲ１０１、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０１Ｒ１０２、−ＮＲ１０１Ｒ１０２、−ＮＲ１０１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０２、−ＮＲ１０１Ｃ（Ｏ）Ｒ１０２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０２、−ＳＲ１０１、および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０１Ｒ１０２からなる群より独立して選択される１つ以上の置換基で置換されており；
Ｒ１０１およびＲ１０２は各々、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールからなる群より選択され、ここで、Ｒ１０１およびＲ１０２はそれぞれ、任意選択で独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、１つ以上のハロゲンまたはアルコキシまたはアリールオキシで任意選択的に置換されているアルキル、１つ以上のハロゲンまたはアルコキシまたはアルキルまたはトリハロアルキルで任意選択的に置換されているアリール、ヒドロキシで任意選択的に置換されているアルキルまたはアリールまたはヘテロアリールまたは＝Ｏで任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、ヒドロキシで任意選択的に置換されているシクロアルキル、１つ以上のハロゲンまたはアルコキシまたはアルキルまたはトリハロアルキルで任意選択的に置換されているヘテロアリール、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルならびにジアルキルアミノカルボニルからなる群より独立して選択される１つ以上の置換基で置換されており；
前記１つ以上の水素結合供与基および／または水素結合受容基ならびに前記１つ以上の疎水性基は各々、任意選択で独立して、水素、ハロゲン、シアノ、−ＯＲ１０１、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０１Ｒ１０２、−ＮＲ１０１Ｒ１０２、−ＮＲ１０１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０２、−ＮＲ１０１Ｃ（Ｏ）Ｒ１０２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０２、−ＳＲ１０１、および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０１Ｒ１０２からなる群より独立して選択される１つ以上の置換基で置換されており、ここで、前記置換基は各々、任意選択で独立して、水素、ハロゲン、シアノ、−ＯＲ１０１、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０１Ｒ１０２、−ＮＲ１０１Ｒ１０２、−ＮＲ１０１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０２、−ＮＲ１０１Ｃ（Ｏ）Ｒ１０２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０２、−ＳＲ１０１、および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０１Ｒ１０２からなる群より独立して選択される１つ以上の置換基で置換されており；
Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４およびＬ５は各々、任意選択的に、隣接している１つ以上のファーマコフォアと縮合している）
の構造を有する類型の化合物（該化合物の薬学的に許容され得る塩を含む）に関する。
【００２４】
本発明の一実施形態において、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、水素結合供与基および／または水素結合受容基が単環式、二環式または三環式の複素環式の環を含むものであり、ここで、前記二環式または三環式の複素環式の環は縮合型または非縮合型であるか；あるいは−ＯＲ１０１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０１Ｒ１０２、−ＮＲ１０１Ｒ１０２、−ＮＲ１０１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０２、−ＮＲ１０１Ｃ（Ｏ）Ｒ１０２、−ＳＲ１０１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０２、−ＳＲ１０１、および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０１Ｒ１０２からなる群より選択される基であり、該１つ以上の疎水性基が、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールからなる群より選択される化合物である。
【００２５】
別の実施形態では、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、前記Ｐ１の１つ以上の水素結合供与基および／または水素結合受容基が１個以上の炭素、窒素、イオウまたは酸素原子と連結されて線状または環状の構造を形成しており、前記Ｐ２が、５、６または７員の単環式の複素環式の不飽和の環であり、前記Ｐ３が、−ＯＲ１０１、−ＳＲ１０１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０１Ｒ１０２、−ＮＲ１０１Ｒ１０２、または−ＮＲ１０１Ｃ（Ｏ）Ｒ１０２を含む構造部分であり、前記Ｐ４が、アルキル、シクロアルキルまたはアリールであり、前記Ｐ５が、アルキル、シクロアルキルまたはアリールであり、前記Ｐ６が、アルキル、シクロアルキルまたはアリールである化合物である。別の実施形態では、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、式Ｉの化合物が５、６または７員の不飽和で共役している複素環式の環であり、前記環上に１つ以上の置換基を有している化合物である。別の実施形態では、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、式Ｉの化合物が、１つ以上の置換基を有するチアゾール、オキサゾール、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、オキシジゾール、トリアゾールまたはトリアゾールである化合物である。
【００２６】
別の実施形態において、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグは、式ＩＩ
【００２７】
【化３】
2013522376.tif 000005
（式中、
Ｒ１は、アリール、−Ｏ−、ヘテロアリール、例えば、ピリジル、ピラジル、ピリミジニル、およびピリダジニル、トリアゾリル、イミダゾリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、または１，３，４−オキサジアゾリルならびにイソチアゾリルからなる群より選択され；
Ｒ２は、アルキル、ヘテロアリールまたはアリール基であり；
Ｌ’１は、アルキル、アルケン、アルコキシ、アミン、イミン、エステルおよびアミドからなる群より選択されるリンカーであり；
Ｒ３は、アリール、ヘテロシクリル、アミド、カルボン酸およびカルボン酸エステルからなる群より選択され；
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｌ’１およびＲ３は各々、任意選択で独立して、水素、ハロゲン、シアノ、−ＯＲ１０１、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０１Ｒ１０２、−ＮＲ１０１Ｒ１０２、−ＮＲ１０１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０２、−ＮＲ１０１Ｃ（Ｏ）Ｒ１０２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０２、−ＳＲ１０１、および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０１Ｒ１０２からなる群より独立して選択される１つ以上の置換基で置換されている）
の化合物である。
【００２８】
一部の形態において、Ｒ１はフェニルまたはピリジルであり得る。一部の形態では、Ｒ２がフェニルまたはピリジルであり得る。一部の形態において、Ｌ’１はエステル、例えば、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２−または−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２−であり得る。一部の形態では、該エステルがプロドラッグであり、プロドラッグは、例えば、該エステルから細胞内で加水分解されて負電荷を有する酸を形成するものであり得る。一部の形態において、Ｌ’１は、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルケンまたはＣ１〜３アルコキシであり得る。一部の形態において、Ｌ’１はアミド、例えば、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル−または−アルキル−ＮＨＣ（Ｏ）−であり得る。一部の形態では、該アルキルはＣ１〜３アルキルである。一部の形態において、Ｌ’１はアミン、例えば、−ＣＨ２ＮＨ−または−ＣＨ＝Ｎ−であり得る。一部の形態において、Ｒ３はフェニルまたはモルホリンであり得る。一部の形態において、Ｌ’１は、ヒドロキシルで任意選択的に置換されている。一部の形態では、Ｒ１がフェニルまたはピリジルであり得、Ｒ２がフェニルまたはピリジルであり得、Ｌ’１が、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルケンまたはＣ１〜３アルコキシまたはエステル、例えば、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２−もしくは−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２−であり得る。
【００２９】
別の実施形態では、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容され得る塩は二環式の複素環式縮合環であり、該縮合環の一方または両方のいずれかに１つ以上の置換基を有する。別の実施形態では、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、１つ以上の置換基を有するインドール、オキシインドール、ベンゾイミダゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾオキサゾール、インダゾール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、プリン、キノリン、イソキノリンまたはシンノリンである。
【００３０】
別の実施形態では、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグは、式ＩＩＩ
【００３１】
【化４】
2013522376.tif 000006
（式中、
Ｒ４は、−ＯＲ１０１、−ＮＲ１０１Ｒ１０２、または−ＳＲ１０１であり；
Ｒ５は、ピリジル、ピラジル、ピリミジニル、およびピリダジニル、トリアゾリル、イミダゾリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、または１，３，４−オキサジアゾリルならびにイソチアゾリルからなる群より選択され；
Ｒ６は、アルキルまたはアリール基であり；
各Ｒ７は、個々に、該フェニル環の１つ以上の位置に結合している水素、ハロゲン、シアノ、−ＯＲ１０１、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０１Ｒ１０２、−ＮＲ１０１Ｒ１０２、−ＮＲ１０１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０２、−ＮＲ１０１Ｃ（Ｏ）Ｒ１０２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０２、−ＳＲ１０１、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０１Ｒ１０２であり、
Ｌ’２は、アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）およびアミドからなる群より選択されるリンカーであり；
Ｓ’’は、０〜４から選択される整数であり；
ここで、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＬ’２は各々、任意選択で独立して、水素、ハロゲン、シアノ、−ＯＲ１０１、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０１Ｒ１０２、−ＮＲ１０１Ｒ１０２、−ＮＲ１０１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０２、−ＮＲ１０１Ｃ（Ｏ）Ｒ１０２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０２、−ＳＲ１０１、および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０１Ｒ１０２からなる群より独立して選択される１つ以上の置換基で置換されている）
の化合物である。
【００３２】
一部の形態において、Ｒ７は水素またはハロゲンであり得、Ｒ６はＣ１〜６アルキルであり得、Ｌ’２は、アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）、およびアミドであり得、Ｒ４は−ＯＲ１０１であり得、Ｒ５はピリジルであり得る。
【００３３】
別の実施形態では、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、三環式の複素環式縮合環であり、該縮合環のうち１つ、２つおよび／または３つのいずれかに１つ以上の置換基を有する。別の実施形態では、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、６，５，５員、６，５，６員または６，６，６員の三環式の複素環式縮合環であり、該縮合環のうち１つ、２つおよび／または３つのいずれかに１つ以上の置換基を有する。該三環式の複素環式の環を形成している環としては、例えば、フェニル、ピロリジンおよびテトラヒドロフランが挙げられ得る。
【００３４】
別の実施形態では、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグは、式ＩＶ
【００３５】
【化５】
2013522376.tif 000007
（式中、
Ｘは、ＣＲ１２またはＮであり；
Ｙは、−ＯＲ１０１、−ＮＲ１０１Ｒ１０２、−ＳＲ１０１またはハロゲンであり；
Ｒ８およびＲ９は各々、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ１０およびＲ１１は各々、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、−ＯＲ１０１、−ＳＲ１０１、−ＮＲ１０１Ｒ１０２、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｌ’３およびＬ’４は各々、−ＯＲ１０１、−ＳＲ１０１、アルキル、シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０１Ｒ１０２、および−ＮＲ１０１Ｒ１０２からなる群より独立して選択されるリンカーであり；
Ｓ１は、０〜２から選択される添字であり；
Ｓ２は、０〜４から選択される添字であり；
Ｒ１２は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールからなる群より選択され；
ここで、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｌ’３、Ｌ’４およびＹは各々、任意選択で独立して、水素、ハロゲン、シアノ、−ＯＲ１０１、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０１Ｒ１０２、−ＮＲ１０１Ｒ１０２、−ＮＲ１０１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０２、−ＮＲ１０１Ｃ（Ｏ）Ｒ１０２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０２、−ＳＲ１０１、および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０１Ｒ１０２からなる群より独立して選択される１つ以上の置換基で置換されている）
の化合物である。
【００３６】
一部の形態では、ＸがＮであり得、Ｙが−ＯＲ１０１、例えば−ＯＨであり得、Ｌ’４がＣ１〜６アルキルであり得、Ｒ９が水素、フェニル、フラニル、シクロペンタジエニルまたはイミダゾールであり得、Ｒ１０が水素であり得、Ｒ１１が水素であり得、Ｌ’３がＣ１〜６アルキルであり得、Ｒ８がピリジルであり得る。
【００３７】
別の実施形態では、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグは、式Ｖ
【００３８】
【化６】
2013522376.tif 000008
（式中、
Ｘは、ＣＲ１２、ＮＲ１２、ＳｉＲ１２、Ｏ、Ｓ、ＰまたはＢであり；
Ｙは、単環式の複素環式の環、または二環式もしくは三環式の複素環式の環であり、ここで、前記二環式または三環式の複素環式の環は縮合型または非縮合型であるか；あるいは−ＯＲ１０１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０１Ｒ１０２、−ＮＲ１０１Ｒ１０２、−ＮＲ１０１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０２、−ＮＲ１０１Ｃ（Ｏ）Ｒ１０２、−ＳＲ１０１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０１Ｒ１０２およびハロゲンからなる群より選択される基であり；
Ｒ８およびＲ９は各々、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、−ＯＲ１０１、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０１Ｒ１０２、−ＮＲ１０１Ｒ１０２、−ＮＲ１０１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０２、−ＮＲ１０１Ｃ（Ｏ）Ｒ１０２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０２、−ＳＲ１０１、および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０１Ｒ１０２からなる群より選択され；
各Ｒ１０は、個々に、該フェニル環以外の式Ｉの１つ以上の位置に結合している水素、ハロゲン、シアノ、−ＯＲ１０１、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０１Ｒ１０２、−ＮＲ１０１Ｒ１０２、−ＮＲ１０１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０２、−ＮＲ１０１Ｃ（Ｏ）Ｒ１０２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０２、−ＳＲ１０１、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０１Ｒ１０２であり；
各Ｒ１１は、個々に、該フェニル環の１つ以上の位置に結合している水素、ハロゲン、シアノ、−ＯＲ１０１、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０１Ｒ１０２、−ＮＲ１０１Ｒ１０２、−ＮＲ１０１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０２、−ＮＲ１０１Ｃ（Ｏ）Ｒ１０２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０２、−ＳＲ１０１、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０１Ｒ１０２であり；
Ｌ’３およびＬ’４は各々、独立して、−ＯＲ１０１、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０１Ｒ１０２、−ＮＲ１０１Ｒ１０２、−ＮＲ１０１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０２、−ＮＲ１０１Ｃ（Ｏ）Ｒ１０２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０２、−ＳＲ１０１、および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０１Ｒ１０２からなる群より選択されるリンカーであり、ここで、前記の基は各々、任意選択で独立して、水素、ハロゲン、シアノ、−ＯＲ１０１、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０１Ｒ１０２、−ＮＲ１０１Ｒ１０２、−ＮＲ１０１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０２、−ＮＲ１０１Ｃ（Ｏ）Ｒ１０２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０２、−ＳＲ１０１、および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０１Ｒ１０２からなる群より独立して選択される１つ以上の置換基で置換されており；
Ｓ１およびＳ２は各々、独立して、０〜４から選択される整数であり；
Ｒ１２は、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０１Ｒ１０２、−ＮＲ１０１Ｒ１０２、−ＮＲ１０１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０２、−ＮＲ１０１Ｃ（Ｏ）Ｒ１０２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０２、−ＳＲ１０１、および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０１Ｒ１０２からなる群より選択され；
ＸとＹに連結している炭素原子との間の点線は、Ｘと前記炭素原子間の共有結合を表すか、または前記共有結合は存在していないことを表し；
ここで、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＹは各々、任意選択で独立して、水素、ハロゲン、シアノ、−ＯＲ１０１、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０１Ｒ１０２、−ＮＲ１０１Ｒ１０２、−ＮＲ１０１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０２、−ＮＲ１０１Ｃ（Ｏ）Ｒ１０２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０２、−ＳＲ１０１、および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０１Ｒ１０２からなる群より独立して選択される１つ以上の置換基で置換されている）
の化合物である。
【００３９】
一部の形態では、ＸがＮであり得、Ｙが−ＯＲ１０１、例えば−ＯＨであり得、Ｌ’４がＣ１〜６アルキルであり得、Ｒ９が水素、フェニル、フラニル、シクロペンタジエニルまたはイミダゾールであり得、Ｒ１０が水素であり得、Ｒ１１が水素であり得、Ｌ’３がＣ１〜６アルキルであり得、Ｒ８がピリジルであり得る。
【００４０】
別の実施形態では、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグは、式ＶＩ
【００４１】
【化７】
2013522376.tif 000009
（式中、
Ｒ１３およびＲ１４は各々、独立して、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｘ’およびＹ’は各々、独立して、ＣＲ１２、ＮＲ１２、ＯおよびＳからなる群より選択され；
Ｚは、Ｏ、Ｓ、ＣＲ１２またはＮＲ１２であり；
Ｒ１２は、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０１Ｒ１０２、−ＮＲ１０１Ｒ１０２、−ＮＲ１０１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０２、−ＮＲ１０１Ｃ（Ｏ）Ｒ１０２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０２、−ＳＲ１０１、および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０１Ｒ１０２からなる群より選択され；
ここで、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｘ’、Ｙ’およびＺは各々、任意選択で独立して、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ（＝Ｏ）、−ＯＲ１０１、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０１Ｒ１０２、−ＮＲ１０１Ｒ１０２、−ＮＲ１０１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０２、−ＮＲ１０１Ｃ（Ｏ）Ｒ１０２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０２、−ＳＲ１０１、および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０１Ｒ１０２からなる群より独立して選択される１つ以上の置換基で置換されている）
の化合物である。
【００４２】
一部の形態において、Ｒ１３およびＲ１４は各々、独立して、フェニル、シクロペンテンであり得、Ｘ’およびＹ’は各々、独立して、ＮＲ１２であり得る。
【００４３】
別の実施形態では、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグは、式ＶＩＩ
【００４４】
【化８】
2013522376.tif 000010
（式中、
各Ｒ１５は、独立して、式ＶＩＩの左の環の１つ以上の位置に結合している水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ（＝Ｏ）、−ＯＲ１０１、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０１Ｒ１０２、−ＮＲ１０１Ｒ１０２、−ＮＲ１０１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０２、−ＮＲ１０１Ｃ（Ｏ）Ｒ１０２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０２、−ＳＲ１０１、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０１Ｒ１０２であり；
各Ｒ１６は、独立して、式ＶＩＩのフェニル環の１つ以上の位置に結合している水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ（＝Ｏ）、−ＯＲ１０１、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０１Ｒ１０２、−ＮＲ１０１Ｒ１０２、−ＮＲ１０１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０２、−ＮＲ１０１Ｃ（Ｏ）Ｒ１０２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０２、−ＳＲ１０１、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０１Ｒ１０２であり；
Ｘ’およびＹ’は各々、独立して、ＣＲ１２、ＮＲ１２、ＯおよびＳからなる群より選択され；
Ｚは、Ｏ、Ｓ、ＣＲ１２またはＮＲ１２であり；
Ｓ４およびＳ５は各々、独立して、０〜５から選択される整数であり；
Ｓ３は、１〜３から選択される整数であり；
式ＶＩＩの左の環内の点線は、二重結合を表すか、または前記二重結合は存在していないことを表す）
の化合物である。
【００４５】
一部の形態において、Ｘ’およびＹ’は各々、独立して、ＮＲ１２、例えば、Ｈ、ベンジル、Ｃ１〜６アルキル、メチレンピリジルであり得、Ｓ３は１または２の整数であり得、Ｒ１５およびＲ１６は水素であり得る。
【００４６】
別の実施形態では、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグは、式ＶＩＩＩ
【００４７】
【化９】
2013522376.tif 000011
（式中、
各Ｒ１５は、独立して、式ＶＩＩの左の環の１つ以上の位置に結合している水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ（＝Ｏ）、−ＯＲ１０１、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０１Ｒ１０２、−ＮＲ１０１Ｒ１０２、−ＮＲ１０１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０２、−ＮＲ１０１Ｃ（Ｏ）Ｒ１０２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０２、−ＳＲ１０１、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０１Ｒ１０２であり；
各Ｒ１６は、独立して、式ＶＩＩＩのフェニル環の１つ以上の位置に結合している水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ（＝Ｏ）、−ＯＲ１０１、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０１Ｒ１０２、−ＮＲ１０１Ｒ１０２、−ＮＲ１０１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０２、−ＮＲ１０１Ｃ（Ｏ）Ｒ１０２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０２、−ＳＲ１０１、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０１Ｒ１０２であり；
Ｓ４およびＳ５は各々、独立して、０〜５から選択される整数であり；
Ｓ３は、１〜３から選択される整数である）
の化合物である。
【００４８】
一部の形態において、Ｓ３は１または２の整数であり得、Ｒ１５およびＲ１６は水素であり得る。
【００４９】
別の実施形態では、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグは、式ＩＸ
【００５０】
【化１０】
2013522376.tif 000012
（式中、
各Ｒ１５は、独立して、式ＶＩＩの左の環の１つ以上の位置に結合している水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ（＝Ｏ）、−ＯＲ１０１、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０１Ｒ１０２、−ＮＲ１０１Ｒ１０２、−ＮＲ１０１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０２、−ＮＲ１０１Ｃ（Ｏ）Ｒ１０２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０２、−ＳＲ１０１、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０１Ｒ１０２であり；
各Ｒ１６は、独立して、式ＶＩＩＩのフェニル環の１つ以上の位置に結合している水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ（＝Ｏ）、−ＯＲ１０１、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０１Ｒ１０２、−ＮＲ１０１Ｒ１０２、−ＮＲ１０１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０２、−ＮＲ１０１Ｃ（Ｏ）Ｒ１０２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０２、−ＳＲ１０１、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０１Ｒ１０２であり；
Ｓ４およびＳ５は各々、独立して、０〜５から選択される整数である）
の化合物である。
【００５１】
別の実施形態では、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグは、式Ｘ
【００５２】
【化１１】
2013522376.tif 000013
（式中、
Ｘ１は、ＮまたはＣＨであり得；
Ｘ２は、Ｏ、ＮＲ１０１、Ｓｅ、ＣＨ２であり得；
Ｒ１７は、アリール、ヘテロアリール、例えば、ピリジル、ピラジル、ピリミジニル、およびピリダジニル、トリアゾリル、イミダゾリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、または１，３，４−オキサジアゾリルならびにイソチアゾリルからなる群より選択され；
Ｒ１８およびＲ１９は、独立して、アルキル、ヘテロアリール、アリール、ヘテロシクリル、アミド、カルボン酸およびカルボン酸エステルからなる群より選択され；
Ｌ’５およびＬ’６は、アルキル、アルケン、アルコキシ、アミン、エステルおよびアミドからなる群より独立して選択されるリンカーであり；
ｍは、０または２の整数であり得；
ｎは、０または２の整数であり得；
ここで、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｌ’５、Ｌ’６およびＲ１９は各々、任意選択で独立して、水素、ハロゲン、シアノ、−ＯＲ１０１、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０１Ｒ１０２、−ＮＲ１０１Ｒ１０２、−ＮＲ１０１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０２、−ＮＲ１０１Ｃ（Ｏ）Ｒ１０２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０２、−ＳＲ１０１、および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０１Ｒ１０２からなる群より独立して選択される１つ以上の置換基で置換されている）
の化合物である。
【００５３】
式Ｘの一部の形態において、Ｒ１７はフェニルまたはピリジルであり得る。一部の形態において、Ｒ１８またはＲ１９は、独立して、フェニル、モルホリンまたはピリジルであり得る。一部の形態において、Ｌ’５またはＬ’６は、独立してエステル、例えば、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２−または−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２−であり得る。一部の形態では、該エステルがプロドラッグであり、プロドラッグは、例えば、該エステルから細胞内で負電荷を有する酸を形成するものであり得る。一部の形態において、Ｌ’５またはＬ’６は、独立して、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルケンまたはＣ１〜３アルコキシであり得る。一部の形態では、Ｌ’５またはＬ’６は、独立してアミド、例えば、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル−または−アルキル−ＮＨＣ（Ｏ）−であり得る。一部の形態では、該アルキルはＣ１〜３アルキルである。一部の形態では、Ｌ’５またはＬ’６は、独立してアミン、例えば、−ＣＨ２ＮＨ−または−ＣＨ＝Ｎ−であり得る。一部の形態では、Ｌ’５またはＬ’６は、独立して、ヒドロキシルで任意選択的に置換されているものであり得る。一部の形態において、ｍが１のとき、ｎは０である。一部の形態では、ｍが０のとき、ｎは１である。一部の形態では、ｍが１のとき、ｎは１である。一部の形態において、Ｘ２がＳのとき、Ｘ１はＮであり得る。一部の形態では、Ｘ２がＳｅのとき、Ｘ１がＮであり得る。一部の形態では、Ｘ２がＯのとき、Ｘ１がＮであり得る。一部の形態では、Ｘ２がＣＨ２のとき、Ｘ１がＮであり得る。一部の形態において、Ｒ１８またはＲ１９は、独立して、フェニル、モルホリンまたはピリジルであり得、Ｌ’５またはＬ’６は、独立して、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルケンまたはＣ１〜３アルコキシまたはエステル、例えば、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２−もしくは−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２−であり得、Ｘ２がＳのとき、Ｘ１はＮであり得、Ｘ２がＳｅのとき、Ｘ１はＮであり得、ｍが１のとき、ｎは０である。
【００５４】
別の実施形態では、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグは、式ＸＩ
【００５５】
【化１２】
2013522376.tif 000014
（式中、
Ｘ３およびＸ４は、独立して、ＮまたはＣＨであり得；
Ｘ２３は、ＮまたはＣＨであり得；
Ｒ２０は、アリール、ヘテロアリール、例えば、ピリジル、ピラジル、ピリミジニル、およびピリダジニル、トリアゾリル、イミダゾリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、または１，３，４−オキサジアゾリルならびにイソチアゾリルからなる群より選択され；
Ｒ２１およびＲ２２は、独立して、アルキル、ヘテロアリール、アリール、ヘテロシクリル、アミド、カルボン酸およびカルボン酸エステルからなる群より選択され；
Ｌ’７およびＬ’８は、アルキル、アルケン、アルコキシ、アミン、エステルおよびアミドからなる群より独立して選択されるリンカーであり；
ｍは、整数０または２であり得；
ｎは、整数０または２であり得；
ここで、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｌ’７、Ｌ’８およびＲ２２は各々、任意選択で独立して、水素、ハロゲン、シアノ、−ＯＲ１０１、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０１Ｒ１０２、−ＮＲ１０１Ｒ１０２、−ＮＲ１０１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０２、−ＮＲ１０１Ｃ（Ｏ）Ｒ１０２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０２、−ＳＲ１０１、および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０１Ｒ１０２からなる群より独立して選択される１つ以上の置換基で置換されている）
の化合物である。
【００５６】
式ＸＩの一部の形態において、Ｒ２０はフェニルまたはピリジルであり得る。一部の形態において、Ｒ２１またはＲ２２は、独立して、フェニル、モルホリンまたはピリジルであり得る。一部の形態において、Ｌ’７またはＬ’８は、独立してエステル、例えば、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２−または−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２−であり得る。一部の形態では、該エステルがプロドラッグであり、プロドラッグは、例えば、該エステルから細胞内で負電荷を有する酸を形成するものであり得る。一部の形態において、Ｌ’７またはＬ’８は、独立して、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルケンまたはＣ１〜３アルコキシであり得る。一部の形態では、Ｌ’７またはＬ’８は、独立してアミド、例えば、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル−または−アルキル−ＮＨＣ（Ｏ）−であり得る。一部の形態では、該アルキルはＣ１〜３アルキルである。一部の形態では、Ｌ’７またはＬ’８は、独立してアミン、例えば、−ＣＨ２ＮＨ−または−ＣＨ＝Ｎ−であり得る。一部の形態では、Ｌ’５またはＬ’６は、独立して、ヒドロキシルで任意選択的に置換されているものであり得る。一部の形態において、ｍが１のとき、ｎは０である。一部の形態では、ｍが０のとき、ｎは１である。一部の形態では、ｍが１のとき、ｎは１である。一部の形態において、Ｘ２３がＣＨのとき、Ｘ３およびＸ４はＮであり得る。一部の形態では、Ｘ２３がＣＨのとき、Ｘ３およびＸ４はＣＨであり得る。一部の形態では、Ｘ２３がＮのとき、Ｘ３およびＸ４はＮであり得る。一部の形態において、Ｒ２０はフェニルまたはピリジルであり得、Ｒ２１またはＲ２２は、独立して、フェニル、モルホリンまたはピリジルであり得、Ｌ’７またはＬ’８は、独立して、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルケン、Ｃ１〜３アルコキシまたはエステル、例えば、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２−もしくは−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２−であり得、ｍが１のとき、ｎは０である。
【００５７】
別の実施形態では、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグは、式ＸＩＩ
【００５８】
【化１３】
2013522376.tif 000015
（式中、
Ｘ５は、Ｏ、Ｓ、ＮＲ５１またはＣＨ２であり得；
Ｘ６は、ＮまたはＣＨであり得；
Ｒ５１は、水素、アルキル、アルケン、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シリル、シラン、エステル、ケトン、カルボン酸または−Ｌ’１２−Ｒ５２であり得；
Ｌ’１２は、アルキル、アルケン、ケトン、アルコキシ、アミン、エステルおよびアミドであり得；
Ｒ５２は、水素、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはシクロアルキルであり得；
Ｒ２３は、水素、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シリル、シラン、エステル、ケトン、カルボン酸または−Ｌ’１３−Ｒ５３であり得；
Ｌ’１３は、アルキル、アルケン、ケトン、アルコキシ、アミン、エステルおよびアミドであり得；
Ｒ５３は、水素、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはシクロアルキルであり得；
Ｒ２４は、水素、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シリル、シラン、エステル、ケトン、カルボン酸または−Ｌ’１４−Ｒ５４であり得；
Ｌ’１４は、アルキル、アルケン、ケトン、アルコキシ、アミン、エステルおよびアミドであり得；
Ｒ５４は、水素、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはシクロアルキルであり得；
Ｒ５５は、水素、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シリル、シラン、エステル、ケトン、カルボン酸または−Ｌ’１５−Ｒ５６であり得；
Ｌ’１５は、アルキル、アルケン、ケトン、アルコキシ、アミン、エステルおよびアミドであり得；
Ｒ５６は、水素、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはシクロアルキルであり得；
ここで、Ｒ２３、Ｒ２４およびＲ５５のうち１つだけが水素であり得；
Ｒ２３、Ｒ２４、Ｌ’１２、Ｌ’１３、Ｌ’１４、Ｌ’１５、Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３、Ｒ５４、Ｒ５５、およびＲ５６は各々、任意選択で独立して、水素、ハロゲン、シアノ、−ＯＲ１０１、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０１Ｒ１０２、−ＮＲ１０１Ｒ１０２、−ＮＲ１０１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０２、−ＮＲ１０１Ｃ（Ｏ）Ｒ１０２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０２、−ＳＲ１０１、および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０１Ｒ１０２からなる群より独立して選択される１つ以上の置換基で置換されている）
の化合物である。
【００５９】
式ＸＩＩの一部の形態において、Ｘ６がＮのとき、Ｘ５はＮＲ５１であり得る。一部の形態では、Ｒ５１は、水素、フェニル、置換ピミジノン（ｐｙｍｉｄｉｎｏｎｅ）、ピリジル、メチル、アセトフェニル、アセトアリール、アセトヘテロアリール、ベンジル型、ヘテロアリールメチレンまたは−Ｌ’１２−Ｒ５２であり得る。一部の形態において、−Ｌ’１２は、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルケン、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３アルキルケトンであり得る。一部の形態において、Ｒ５２は、フェニル、置換ピミジノン、ピリジル、メチル、アセトフェニル、アセトアリール、アセトヘテロアリール、ベンジル型、ヘテロアリールメチレンであり得る。
【００６０】
一部の形態において、Ｌ’１３、Ｌ’１４、Ｌ’１５は、独立して、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルケン、Ｃ１〜３アルコキシ、アミド−アルキル（例えば、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２−）であり得る。
【００６１】
一部の形態において、Ｒ５３、Ｒ５４およびＲ５６は、水素、フェニル、シクロヘキサン、モルホリン置換シクロヘキサン、チアゾール、モルホリン、フラン、ピリジル、アルキル置換ピリミジノン、アルコキシ置換フェニル、エステル、例えば、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、三置換シラン、例えば、トリメチルシランであり得る。
【００６２】
一部の形態において、Ｒ２３、Ｒ２４およびＲ５５は、独立して、水素、フェニル、シクロヘキサン、モルホリン置換シクロヘキサン、チアゾール、モルホリン、フラン、ピリジル、アルキル置換ピリミジノン、アルコキシ置換フェニル、エステル、例えば、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、三置換シラン、例えば、トリメチルシランであり得る。
【００６３】
一部の形態において、Ｘ５はＮＲ５１であり得、Ｘ６はＮであり得、形態Ｒ５１は、水素、フェニル、置換ピミジノン  ピリジルまたは−Ｌ’１２−Ｒ５２であり得、−Ｌ’１２は、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルケン、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３アルキルケトンであり得、Ｒ５２はフェニル、置換ピミジノン、ピリジルまたはメチルであり得、Ｌ’１３、Ｌ’１４、Ｌ’１５は、独立して、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルケン、Ｃ１〜３アルコキシ、アミド−アルキル（例えば、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２−）であり得、Ｒ５３、Ｒ５４およびＲ５６は、水素、フェニル、シクロヘキサン、モルホリン置換シクロヘキサン、チアゾール、モルホリン、フラン、ピリジル、アルキル置換ピリミジノン、アルコキシ置換フェニル、エステル、例えば、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、三置換シラン、例えば、トリメチルシランであり得、Ｒ２３、Ｒ２４およびＲ５５は、独立して、水素、フェニル、シクロヘキサン、モルホリン置換シクロヘキサン、チアゾール、モルホリン、フラン、ピリジル、アルキル置換ピリミジノン、アルコキシ置換フェニル、エステル、例えば、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、三置換シラン、例えば、トリメチルシランであり得る。
【００６４】
別の実施形態では、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグは、式ＸＩＩＩ
【００６５】
【化１４】
2013522376.tif 000016
（式中、
Ｘ７は、Ｓ、Ｓｅ、Ｃ（Ｏ）またはＯであり得；
Ｘ８は、ＮＲ５７またはＣＨＲ５８であり得；
各Ｒ５９は、独立して、該フェニル環の１つ以上の位置に結合している水素、ハロゲン、Ｃ１〜３アルキルもしくはＣ１〜３アルコキシ、シアノ、−ＯＲ１０１、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０１Ｒ１０２、−ＮＲ１０１Ｒ１０２、−ＮＲ１０１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０２、−ＮＲ１０１Ｃ（Ｏ）Ｒ１０２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０２、−ＳＲ１０１、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０１Ｒ１０２であり得；
Ｒ２５は、アルキル、アルコキシ−ＯＲ１０１、−ＮＲ１０１Ｒ１０２、または−ＳＲ１０１であり得；
Ｒ２６は、アルキル、アルコキシ、ピリジル、ピラジル、ピリミジニル、およびピリダジニル、トリアゾリル、イミダゾリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリルならびにイソチアゾリルまたは−（Ｌ’１７）０〜２−Ｒ６１であり得、
Ｒ５７およびＲ５８は、アルキル、フェニルメチレン、アリールメチレン、アルカロイドメチレン、ピリジル、ピラジル、ピリミジニル、およびピリダジニル、トリアゾリル、イミダゾリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、モルホリン、チアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、または１，３，４−オキサジアゾリル、イソチアゾリルまたは−Ｌ’１６−Ｒ６０−からなる群より独立して選択され；
Ｌ’１６およびＬ’１７はリンカーであり、アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）およびアミドからなる群より独立して選択され；
Ｒ６０およびＲ６１は、独立して、アルキル、アリール、ヘテロシクリル、フェニルメチレン、アリールメチレン、アルカロイドメチレン、ヘテロアリール、例えば、ピリジル、ピラジル、ピリミジニル、およびピリダジニル、トリアゾリル、イミダゾリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、モルホリン、チアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、または１，３，４−オキサジアゾリル、イソチアゾリルであり得；
Ｒ２６とＲ２５は、任意選択で一緒になって、二重結合、例えば、＝Ｏ、＝ＮＲ７０、＝Ｓまたは＝Ｃを形成しており；
Ｒ７０は、アルキル、ベンジルまたはピリジルであり得；
Ｒ２６とＲ２５は、任意選択で、置換または非置換の縮合環または環状部分を形成しており；
ここで、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ５７、Ｒ５８、Ｒ５９、Ｒ６０、Ｒ６１、Ｌ’１６およびＬ’１７は各々、任意選択で独立して、水素、ハロゲン、シアノ、−ＯＲ１０１、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０１Ｒ１０２、−ＮＲ１０１Ｒ１０２、−ＮＲ１０１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０２、−ＮＲ１０１Ｃ（Ｏ）Ｒ１０２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０２、−ＳＲ１０１、および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０１Ｒ１０２からなる群より独立して選択される１つ以上の置換基で置換されている）
の化合物である。
【００６６】
式ＸＩＩＩの一部の形態において、Ｒ２６とＲ２５は一緒になって二重結合、例えば、＝Ｏを形成している。一部の形態では、Ｒ２６とＲ２５は結合して環状部分、例えば、複素環式、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールを形成している。一部の形態において、該環状部分は、１位、２位または３位がアルキルまたはフェニルでさらに置換されているジオキサン部分であり得る。一部の形態において、Ｘ７はＣ（Ｏ）である。一部の形態において、Ｒ５７およびＲ５８は、独立して、アルキル、フェニルまたはモルホリンである。一部の形態において、Ｒ２６とＲ２５は一緒になってＣ＝Ｏを形成しており、Ｒ５９は水素であり得、Ｘ７はＳ、Ｓｅ、Ｃ（Ｏ）またはＯであり得；Ｘ８はＮＲ５７またはＣＨＲ５８であり得る。一部の形態では、Ｒ２６とＲ２５は一緒になって  を形成しており、Ｒ５９は水素であり得、Ｘ７はＳ、Ｓｅ、Ｃ（Ｏ）またはＯであり得；Ｘ８はＮＲ５７またはＣＨＲ５８であり得る。一部の形態では、Ｒ２６とＲ２５は一緒になって１位、２位または３位がアルキルまたはフェニルでさらに置換されているジオキサン部分を形成しており、Ｒ５９は水素であり得、Ｘ７はＳ、Ｓｅ、Ｃ（Ｏ）またはＯであり得；Ｘ８はＮＲ５７またはＣＨＲ５８であり得る。
【００６７】
別の実施形態では、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグは、式ＸＩＶ
【００６８】
【化１５】
2013522376.tif 000017
（式中、
Ｘ１０およびＸ１１は、独立して、ＮまたはＣＨであり得；
Ｘ１２は、ＯまたはＣ（Ｏ）であり得；
Ｒ２７は、水素、アルキル、アルコキシ  −ＯＲ１０１、−ＮＲ１０１Ｒ１０２、または−ＳＲ１０１であり得：
Ｒ２８は、水素、アルキル、アルコキシ  −ＯＲ１０１、−ＮＲ１０１Ｒ１０２、または−ＳＲ１０１であり得；
Ｌ’９は、アルキル、アルケン、アルコキシ、アミン、ケトン、エステルまたはアミドであり得；
Ｒ２９は、アリール、ヘテロアリール、例えば、ピリジル、ピラジル、ピリミジニル、およびピリダジニル、トリアゾリル、イミダゾリル、フラニル、チオフェニル、モルホリン、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、または１，３，４−オキサジアゾリルならびにイソチアゾリルであり得；
ｏは、０または２の整数であり得；
ｐは、０または２の整数であり得；
ここで、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９およびＬ’９は各々、任意選択で独立して、水素、ハロゲン、シアノ、−ＯＲ１０１、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０１Ｒ１０２、−ＮＲ１０１Ｒ１０２、−ＮＲ１０１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０２、−ＮＲ１０１Ｃ（Ｏ）Ｒ１０２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０２、−ＳＲ１０１、および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０１Ｒ１０２からなる群より独立して選択される１つ以上の置換基で置換されている）
の化合物である。
【００６９】
一部の形態において、ｏは１であり得る。一部の形態では、ｏは０であり得る。一部の形態において、ｐは１であり得る。一部の形態では、ｐは０であり得る。一部の形態において、Ｘ１０がＣＨのとき、Ｒ２７はヒドロキシルであり得る。一部の形態において、Ｒ２８はＣ１〜６アルキルであり得る。一部の形態では、Ｒ２８はＣ４アルキルであり得る。一部の形態において、Ｒ２９はピリジルであり得る。一部の形態において、Ｌ’９はＣ１〜３アルキルまたはＣ１〜３アルキルケトンであり得る。
【００７０】
一部の形態において、ｏは整数１であり得、ｐは整数１であり得、Ｘ１０がＣＨのときＲ２７はヒドロキシルであり得、Ｒ２８はＣ４アルキルであり得、Ｒ２９はピリジルであり得、Ｌ’９はＣ１〜３アルキルまたはＣ１〜３アルキルケトンであり得る。
【００７１】
別の実施形態では、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグは、式ＸＶ
【００７２】
【化１６】
2013522376.tif 000018
（式中、
Ｘ１３は、ＣＨ２、ＯまたはＣ（Ｏ）であり得；
Ｘ１４は、ＣＨまたはＮであり得；
Ｘ１６は、Ｓ、Ｏ、ＳｅまたはＣＨ２であり得；
Ｒ３０は、アリール、フェニル、ヘテロアリール、例えば、ピリジル、ピラジル、ピリミジニル、およびピリダジニル、トリアゾリル、イミダゾリル、フラニル、チオフェニル、モルホリン、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、または１，３，４−オキサジアゾリルならびにイソチアゾリルであり得；
Ｒ３１は、アリール、ヘテロアリール、フェニル、ピリジル、ピラジル、ピリミジニル、およびピリダジニル、トリアゾリル、イミダゾリル、フラニル、チオフェニル、モルホリン、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、または１，３，４−オキサジアゾリルならびにイソチアゾリルであり得；
Ｒ３１は、任意選択で、Ｘ１３と結合して環部分を形成していてもよく；
ここで、Ｒ３０およびＲ３１は各々、任意選択で独立して、水素、ハロゲン、シアノ、−ＯＲ１０１、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０１Ｒ１０２、−ＮＲ１０１Ｒ１０２、−ＮＲ１０１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０２、−ＮＲ１０１Ｃ（Ｏ）Ｒ１０２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０２、−ＳＲ１０１、および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０１Ｒ１０２からなる群より独立して選択される１つ以上の置換基で置換されている）
の化合物である。
【００７３】
一部の形態において、Ｘ３１はＣ（Ｏ）であり得る。一部の形態では、Ｒ３１はアリールまたはフェニルであり得る。一部の形態において、Ｒ３０はヘテロアリールまたはピリジルであり得る。一部の形態において、Ｘ１６はＳであり得る。一部の形態では、Ｘ１６はＯであり得る。一部の形態では、Ｘ１６はＳｅであり得る。一部の形態において、Ｒ３１はＸ１３と結合して複素環式部分を形成している。一部の形態において、該複素環式部分は複数環（ｍｕｌｔｉｒｉｎｇ）部分であり得る。一部の形態において、該環部分はベンゾオキサジン部分であり得る。
【００７４】
一部の形態において、Ｒ３１はフェニルであり得、Ｘ１６はＯ、ＳまたはＳｅであり得、Ｒ３０はピリジルであり得る。
【００７５】
別の実施形態では、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグは、式ＸＶＩ
【００７６】
【化１７】
2013522376.tif 000019
（式中、
Ｘ１７は、ＣＨ２、ＯまたはＣ（Ｏ）であり得；
Ｘ１８は、ＣＨまたはＮであり得；
Ｒ３２は、アリール、フェニル、ヘテロアリール、例えば、ピリジル、ピラジル、ピリミジニル、およびピリダジニル、トリアゾリル、イミダゾリル、フラニル、チオフェニル、モルホリン、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、または１，３，４−オキサジアゾリルならびにイソチアゾリルであり得；
Ｒ３３は、アリール、フェニル、ヘテロアリール、例えば、ピリジル、ピラジル、ピリミジニル、およびピリダジニル、トリアゾリル、イミダゾリル、フラニル、チオフェニル、モルホリン、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、または１，３，４−オキサジアゾリルならびにイソチアゾリルであり得；
Ｒ３３は、任意選択で、Ｘ１７と結合して環部分を形成していてもよく；
ここで、Ｒ３２およびＲ３３は各々、任意選択で独立して、水素、ハロゲン、シアノ、−ＯＲ１０１、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０１Ｒ１０２、−ＮＲ１０１Ｒ１０２、−ＮＲ１０１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０２、−ＮＲ１０１Ｃ（Ｏ）Ｒ１０２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０２、−ＳＲ１０１、および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０１Ｒ１０２からなる群より独立して選択される１つ以上の置換基で置換されている）
の化合物である。
【００７７】
一部の形態において、Ｘ１７はＣ（Ｏ）であり得る。一部の形態において、Ｒ３３はアリールまたはフェニルであり得る。一部の形態において、Ｒ３２はヘテロアリールまたはピリジルであり得る。一部の形態において、Ｒ３３はＸ１３と結合して複素環式部分を形成している。一部の形態において、該複素環式部分は複数環部分であり得る。一部の形態において、該環部分はベンゾオキサジン部分であり得る。
【００７８】
一部の形態において、Ｒ３３はフェニルまたはＣ（Ｏ）であり得、Ｒ３２はピリジルであり得る。
【００７９】
別の実施形態では、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグは、式ＸＶＩＩ
【００８０】
【化１８】
2013522376.tif 000020
（式中、
Ｒ３４は、アリール、ヘテロアリール、フェニル、ピリジル、ピラジル、ピリミジニル、およびピリダジニル、トリアゾリル、イミダゾリル、フラニル、チオフェニル、モルホリン、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、または１，３，４−オキサジアゾリルならびにイソチアゾリルであり得；
Ｒ３６は、アリール、ヘテロアリール、フェニル、ピリジル、ピラジル、ピリミジニル、およびピリダジニル、トリアゾリル、イミダゾリル、フラニル、チオフェニル、モルホリン、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、または１，３，４−オキサジアゾリルならびにイソチアゾリルであり得；
Ｒ３５は、アリール、ヘテロアリール、フェニル、ピリジル、ピラジル、ピリミジニル、およびピリダジニル、トリアゾリル、イミダゾリル、フラニル、チオフェニル、モルホリン、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、もしくは１，３，４−オキサジアゾリル、イソチアゾリルまたは（Ｌ’１８）０〜２−Ｒ６２であり得；
Ｌ’１８は、アルキル、アルケン、アルコキシ、アミン、ケトン、エステルまたはアミドであり得；
Ｒ６２は、アリール、ヘテロアリール、フェニル、ピリジル、ピラジル、ピリミジニル、およびピリダジニル、トリアゾリル、イミダゾリル、フラニル、チオフェニル、モルホリン、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、もしくは１，３，４−オキサジアゾリルまたはイソチアゾリルであり得；
ここで、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ６２およびＬ’１８は各々、任意選択で独立して、水素、ハロゲン、シアノ、−ＯＲ１０１、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０１Ｒ１０２、−ＮＲ１０１Ｒ１０２、−ＮＲ１０１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０２、−ＮＲ１０１Ｃ（Ｏ）Ｒ１０２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０２、−ＳＲ１０１、および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０１Ｒ１０２からなる群より独立して選択される１つ以上の置換基で置換されている）
の化合物である。
【００８１】
一部の形態において、Ｒ３４はアリールまたはフェニルであり得る。一部の形態において、Ｒ３６はヘテロアリールまたはピリジルであり得る。一部の形態において、Ｌ’１８はＣ１〜３アルキルまたはアミド、例えば、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり得る。一部の形態において、Ｒ６２はアリールまたはフェニルであり得る。
【００８２】
一部の形態において、Ｒ３４はフェニルであり得、Ｒ３５は（Ｌ’１８）０〜２−Ｒ６２であり得、Ｒ６２はフェニルであり得る。
【００８３】
別の実施形態では、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグは、式ＸＶＩＩＩ
【００８４】
【化１９】
2013522376.tif 000021
（式中、
Ｘ２２はＯまたはＳｅであり得；
Ｒ３７は、アリール、ヘテロアリール、フェニル、ピリジル、ピラジル、ピリミジニル、およびピリダジニル、トリアゾリル、イミダゾリル、フラニル、チオフェニル、モルホリン、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、もしくは１，３，４−オキサジアゾリル、イソチアゾリルまたは（Ｌ’１９）０〜２−Ｒ６３であり得；
Ｌ’１９は、アルキル、アルケン、アルコキシ、アミン、ケトン、エステルまたはアミドであり得；
Ｒ６３は、アリール、ヘテロアリール、フェニル、ピリジル、ピラジル、ピリミジニル、およびピリダジニル、トリアゾリル、イミダゾリル、フラニル、チオフェニル、モルホリン、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、もしくは１，３，４−オキサジアゾリルまたはイソチアゾリルであり得；
Ｒ３８は、アリール、ヘテロアリール、フェニル、ピリジル、ピラジル、ピリミジニル、およびピリダジニル、トリアゾリル、イミダゾリル、フラニル、チオフェニル、モルホリン、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、もしくは１，３，４−オキサジアゾリルまたはイソチアゾリルであり得；
ここで、Ｒ３７、Ｒ３５、Ｒ３８、Ｒ６３およびＬ’１９は各々、任意選択で独立して、水素、ハロゲン、シアノ、−ＯＲ１０１、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０１Ｒ１０２、−ＮＲ１０１Ｒ１０２、−ＮＲ１０１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０２、−ＮＲ１０１Ｃ（Ｏ）Ｒ１０２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０２、−ＳＲ１０１、および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０１Ｒ１０２からなる群より独立して選択される１つ以上の置換基で置換されている）
の化合物である。
【００８５】
一部の形態において、Ｘ２２はＯであり得る。一部の形態において、Ｒ３８はヘテロアリールまたはピリジルであり得る。一部の形態において、Ｌ’１９は、Ｃ１〜３アルキル  アミンまたはアミド、例えば、−ＣＨ２ＮＨ−もしくは−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり得る。一部の形態において、Ｒ６３はアリールまたはフェニルであり得る。
【００８６】
一部の形態において、Ｘ２２はＯであり得、Ｒ３８はピリジルであり得、Ｒ３７は（Ｌ’１９）０〜２−Ｒ６３であり得る。
【００８７】
別の実施形態では、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグは、式ＸＩＸ
【００８８】
【化２０】
2013522376.tif 000022
（式中、
Ｘ２４は、−Ｓ−、−Ｏ−、アルキル、アルケン、アルコキシ、アミン、ケトン、エステルまたはアミドであり得；
Ｘ２５は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキル、アルケン、アルコキシ、アミン、ケトン、エステルまたはアミドであり得；
Ｒ４０は、水素、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキル、アルケン、アルコキシ、アミン、ケトン、エステル、アミド、フェニル、ヘテロアリール、例えば、ピリジル、ピラジル、ピリミジニル、およびピリダジニル、トリアゾリル、イミダゾリル、フラニル、チオフェニル、モルホリン、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、もしくは１，３，４−オキサジアゾリルまたはイソチアゾリルであり得；
Ｒ４１は、水素、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキル、アルケン、アルコキシ、アミン、ケトン、エステル、アミド、フェニル、ヘテロアリール、例えば、ピリジル、ピラジル、ピリミジニル、およびピリダジニル、トリアゾリル、イミダゾリル、フラニル、チオフェニル、モルホリン、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、もしくは１，３，４−オキサジアゾリルまたはイソチアゾリルであり得；
Ｘ３２およびその二重結合は存在しているか、または存在していないかのいずれかであり；
存在している場合、Ｘ３２は、ＯまたはＳであり得；
Ｌ’１０は、アルキル、アルケン、アルコキシ、アミン、ケトン、エステルまたはアミドであり得；
Ｒ３９は、水素、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキル、アルケン、アルコキシ、アミン、ケトン、エステル、アミド、フェニル、ヘテロアリール、例えば、ピリジル、ピラジル、ピリミジニル、およびピリダジニル、トリアゾリル、イミダゾリル、フラニル、チオフェニル、モルホリン、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、もしくは１，３，４−オキサジアゾリルまたはイソチアゾリルであり得；
ｑは、０〜３であり；
ここで、Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｘ２４、Ｘ２５およびＬ’１０は各々、任意選択で独立して、水素、ハロゲン、シアノ、−ＯＲ１０１、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０１Ｒ１０２、−ＮＲ１０１Ｒ１０２、−ＮＲ１０１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０２、−ＮＲ１０１Ｃ（Ｏ）Ｒ１０２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０２、−ＳＲ１０１、および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０１Ｒ１０２からなる群より独立して選択される１つ以上の置換基で置換されている）
の化合物である。
【００８９】
式ＸＩＸの一部の形態において、Ｘ２４およびＸ２５は、独立して、ベンジルまたはフェニルで置換されていてもよい。一部の形態において、Ｘ３２は存在している。一部の形態では、Ｘ３２はＯである。一部の形態において、Ｒ４０またはＲ４１のいずれかが水素であり得る。一部の形態では、Ｒ４０またはＲ４１のいずれかがピリジルであり得る。一部の形態において、ｑは１である。一部の形態では、ｑは０である。一部の形態において、Ｒ３９はアリールまたはフェニルであり得る。一部の形態において、Ｌ’１０は、Ｃ１〜３アルキルまたはアミン、例えば、−ＮＨ−、−ＣＨ２ＮＨ−、−ＣＨ２ＣＨ２−もしくは−ＣＨ２−であり得る。一部の形態において、Ｘ２４はＣ１〜６アルキルであり得る。一部の形態では、Ｘ２５がＣ１〜６アルキルであり得る。
【００９０】
一部の形態において、Ｘ３２はＯであり得、Ｘ２５はベンジルまたはフェニルで置換されていてもよく、Ｘ２４はアルキルであり得、Ｘ２５はアリールであり得、Ｒ４０およびＲ４１は水素であり得る。
【００９１】
別の実施形態では、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグは、式ＸＸ
【００９２】
【化２１】
2013522376.tif 000023
（式中、
Ｒ４２は、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキル、アルケン、アルコキシ、アミン、ケトン、エステル、アミド、フェニル、ヘテロアリール、例えば、ピリジル、ピラジル、ピリミジニル、およびピリダジニル、トリアゾリル、イミダゾリル、フラニル、チオフェニル、モルホリン、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、もしくは１，３，４−オキサジアゾリルまたはイソチアゾリルであり得；
Ｒ４４は、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキル、アルケン、アルコキシ、アミン、ケトン、エステル、アミド、フェニル、ヘテロアリール、例えば、ピリジル、ピラジル、ピリミジニル、およびピリダジニル、トリアゾリル、イミダゾリル、フラニル、チオフェニル、モルホリン、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、もしくは１，３，４−オキサジアゾリルまたはイソチアゾリルであり得；
Ｒ４３は、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキル、アルケン、アルコキシ、アミン、ケトン、エステル、アミド、フェニル、ヘテロアリール、例えば、ピリジル、ピラジル、ピリミジニル、およびピリダジニル、トリアゾリル、イミダゾリル、フラニル、チオフェニル、モルホリン、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、もしくは１，３，４−オキサジアゾリル、イソチアゾリルまたはＬ’２０−Ｒ６４であり得；
Ｌ’２０は、アルキル、アルケン、アルコキシ、アミン、ケトン、エステルまたはアミドであり得；
Ｒ６４は、水素、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキル、アルケン、アルコキシ、アミン、ケトン、エステル、アミド、フェニル、ヘテロアリール、例えば、ピリジル、ピラジル、ピリミジニル、およびピリダジニル、トリアゾリル、イミダゾリル、フラニル、チオフェニル、モルホリン、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、もしくは１，３，４−オキサジアゾリルまたはイソチアゾリルであり得；
ここで、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ６４、およびＬ’２０は各々、任意選択で独立して、水素、ハロゲン、シアノ、−ＯＲ１０１、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０１Ｒ１０２、−ＮＲ１０１Ｒ１０２、−ＮＲ１０１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０２、−ＮＲ１０１Ｃ（Ｏ）Ｒ１０２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０２、−ＳＲ１０１、および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０１Ｒ１０２からなる群より独立して選択される１つ以上の置換基で置換されている）
の化合物である。
【００９３】
一部の形態において、Ｒ４４はヘテロアリールまたはピリジルであり得る。一部の形態において、Ｌ’２０は、Ｃ１〜３アルキル  アミンまたはアミド、例えば、−ＣＨ２ＮＨ−もしくは−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり得る。一部の形態において、Ｒ６４はアリールまたはフェニルであり得る。一部の形態において、Ｒ４２はアリールまたはフェニルであり得る。
【００９４】
一部の形態において、Ｒ４２はアリール、例えばフェニルであり得、Ｒ４３はＬ’２０−Ｒ６４であり得、Ｒ４４はヘテロアリール、例えばピリジルであり得る。
【００９５】
別の実施形態では、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグは、式ＸＸＩ
【００９６】
【化２２】
2013522376.tif 000024
（式中、
Ｒ４５は、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキル、アルケン、アルコキシ、アミン、ケトン、エステル、アミド、フェニル、ヘテロアリール、例えば、ピリジル、ピラジル、ピリミジニル、およびピリダジニル、トリアゾリル、イミダゾリル、フラニル、チオフェニル、モルホリン、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、もしくは１，３，４−オキサジアゾリルまたはイソチアゾリルであり得；
Ｒ４７は、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキル、アルケン、アルコキシ、アミン、ケトン、エステル、アミド、フェニル、ヘテロアリール、例えば、ピリジル、ピラジル、ピリミジニル、およびピリダジニル、トリアゾリル、イミダゾリル、フラニル、チオフェニル、モルホリン、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、もしくは１，３，４−オキサジアゾリルまたはイソチアゾリルであり得；
Ｒ４６は、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキル、アルケン、アルコキシ、アミン、ケトン、エステル、アミド、フェニル、ヘテロアリール、例えば、ピリジル、ピラジル、ピリミジニル、およびピリダジニル、トリアゾリル、イミダゾリル、フラニル、チオフェニル、モルホリン、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、もしくは１，３，４−オキサジアゾリル、イソチアゾリルまたはＬ’２１−Ｒ６５であり得；
Ｌ’２１は、アルキル、アルケン、アルコキシ、アミン、ケトン、エステルまたはアミドであり得；
Ｒ６５は、水素、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキル、アルケン、アルコキシ、アミン、ケトン、エステル、アミド、フェニル、ヘテロアリール、例えば、ピリジル、ピラジル、ピリミジニル、およびピリダジニル、トリアゾリル、イミダゾリル、フラニル、チオフェニル、モルホリン、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、もしくは１，３，４−オキサジアゾリルまたはイソチアゾリルであり得；
ここで、Ｒ４５、Ｒ４６、Ｒ４７、Ｒ６５、およびＬ’２１は各々、任意選択で独立して、水素、ハロゲン、シアノ、−ＯＲ１０１、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０１Ｒ１０２、−ＮＲ１０１Ｒ１０２、−ＮＲ１０１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０２、−ＮＲ１０１Ｃ（Ｏ）Ｒ１０２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０２、−ＳＲ１０１、および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０１Ｒ１０２からなる群より独立して選択される１つ以上の置換基で置換されている）
の化合物である。
【００９７】
一部の形態において、Ｒ４７はヘテロアリールまたはピリジルであり得る。一部の形態において、Ｌ’２１はＣ１〜３アルキル、アミンまたはアミド、例えば、−ＣＨ２ＮＨ−もしくは−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり得る。一部の形態において、Ｒ６５はアリールまたはフェニルであり得る。一部の形態において、Ｒ４５はアリールまたはフェニルであり得る。
【００９８】
一部の形態において、Ｒ４５はアリール、例えばフェニルであり得、Ｒ４６はＬ’２１−Ｒ６５であり得、Ｒ４７はヘテロアリール、例えばピリジルであり得る。
【００９９】
別の実施形態では、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグは、式ＸＸＩＩ
【０１００】
【化２３】
2013522376.tif 000025
（式中、
Ｘ３０は、Ｏ、ＳまたはＮ−Ｌ’２２−Ｒ６６であり得；
Ｌ’２２は、存在していても存在していなくてもよく；
存在している場合、Ｌ’２２は、アルキル、アルケン、アルコキシ、アミン、ケトン、エステルまたはアミドであり得；
Ｒ６６は、水素、アルキル、アルケン、アルコキシ、アミン  アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキル、アルケン、アルコキシ、アミン、ケトン、エステル、アミド、フェニル、ヘテロアリール、例えば、ピリジル、ピラジル、ピリミジニル、およびピリダジニル、トリアゾリル、イミダゾリル、フラニル、チオフェニル、モルホリン、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、もしくは１，３，４−オキサジアゾリルまたはイソチアゾリルであり得；
Ｘ２９は、ＯまたはＣＨ２であり得；
ｌは、０または２であり得；
Ｒ４８は、ＯまたはＳであり得；
Ｌ’１１は、アルキル、アルケン、アルコキシ、アミン、ケトン、エステルまたはアミドであり得；
ｄは、０または２であり得；
Ｒ４９は、水素、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキル、アルケン、アルコキシ、アミン、ケトン、エステル、アミド、フェニル、ヘテロアリール、例えば、ピリジル、ピラジル、ピリミジニル、およびピリダジニル、トリアゾリル、イミダゾリル、フラニル、チオフェニル、モルホリン、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、もしくは１，３，４−オキサジアゾリルまたはイソチアゾリルであり得；
ここで、Ｒ４９、Ｒ６６、Ｌ’１１およびＬ’２２は各々、任意選択的に独立して、水素、ハロゲン、シアノ、−ＯＲ１０１、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０１Ｒ１０２、−ＮＲ１０１Ｒ１０２、−ＮＲ１０１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０２、−ＮＲ１０１Ｃ（Ｏ）Ｒ１０２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０２、−ＳＲ１０１、および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０１Ｒ１０２からなる群より独立して選択される１つ以上の置換基で置換されている）
の化合物である。
【０１０１】
一部の形態において、Ｌ’１１は、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルケン、ケトン、アミンまたはアミド、例えば、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−−ＣＨ２ＮＨ−もしくは−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり得る。一部の形態において、Ｒ４９はアリール、フェニル、Ｃ１〜６アルキルであり得る。一部の形態において、Ｌ’２２は、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルケン、ケトン、アミンまたはアミド、例えば、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−−ＣＨ２ＮＨ−もしくは−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり得る。一部の形態において、Ｌ’２２はケトンであり得る。一部の形態において、Ｒ６６はアリール、フェニル、Ｃ１〜６アルキルであり得る。
【０１０２】
一部の形態において、Ｘ３０はＮ−Ｌ’２２−Ｒ６６であり得、Ｒ４８はＯであり得、Ｌ’１１はＣ１〜３アルキルまたはＣ１〜３アルケンであり得る。
【０１０３】
別の実施形態では、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグは、式ＸＸＩＩＩ
【０１０４】
【化２４】
2013522376.tif 000026
（式中、
Ｘ３１およびＸ３２は、独立して、アミンまたはアミド、例えば、−ＮＨ−もしくは−ＮＨＣ（Ｏ）−であり得；
Ｒ５０は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、フェニル、ハロ置換フェニル、ジメチルシクロへキセノンであり得；
ここで、Ｒ５０、Ｘ３１およびＸ３２は各々、任意選択で独立して、水素、ハロゲン、シアノ、−ＯＲ１０１、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０１Ｒ１０２、−ＮＲ１０１Ｒ１０２、−ＮＲ１０１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０２、−ＮＲ１０１Ｃ（Ｏ）Ｒ１０２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０２、−ＳＲ１０１、および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０１Ｒ１０２からなる群より独立して選択される１つ以上の置換基で置換されている）
の化合物である。
【０１０５】
一部の形態において、Ｘ３１およびＸ３２はどちらも−ＮＨ−であり得る。一部の形態では、Ｘ３１およびＸ３２はどちらも−ＮＨＣ（Ｏ）−であり得る。一部の形態において、Ｒ５０はフルオロ置換フェニルであり得る。一部の形態では、Ｒ５０はジメチルシクロへキセノンであり得る。
【０１０６】
一部の形態において、Ｘ３１およびＸ３２はＮＨであり得、Ｒ５０はジメチルシクロへキセノンまたはフルオロ置換フェニルであり得る。
【０１０７】
別の実施形態では、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグは、式ＸＸＩＶ
【０１０８】
【化２５】
2013522376.tif 000027
（式中、
Ｒ６７は、水素、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキル、アルケン、アルコキシ、アミン、ケトン、エステル、アミド、フェニル、ヘテロアリール、例えば、ピリジル、ピラジル、ピリミジニル、およびピリダジニル、トリアゾリル、イミダゾリル、フラニル、チオフェニル、モルホリン、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チオフェン、ベンゾチオフェン、ジベンゾチオフェン、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、もしくは１，３，４−オキサジアゾリルまたはイソチアゾリルであり得；
Ｌ’２３は、アルキル、アルケン、アルコキシ、アミン、ケトン、エステルまたはアミドであり得；
ｔは、０または２の整数であり得；
Ｒ６８は、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキル、アルケン、アルコキシ、アミン、ケトン、エステル、アミド、フェニル、ヘテロアリール、例えば、ピリジル、ピラジル、ピリミジニル、およびピリダジニル、トリアゾリル、イミダゾリル、フラニル、チオフェニル、モルホリン、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チオフェン、ベンゾチオフェン、ジベンゾチオフェン、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、もしくは１，３，４−オキサジアゾリルまたはイソチアゾリルであり得；
Ｒ６９は、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキル、アルケン、アルコキシ、アミン、ケトン、エステル、アミド、フェニル、ヘテロアリール、例えば、ピリジル、ピラジル、ピリミジニル、およびピリダジニル、トリアゾリル、イミダゾリル、フラニル、チオフェニル、モルホリン、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チオフェン、ベンゾチオフェン、ジベンゾチオフェン、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、もしくは１，３，４−オキサジアゾリルまたはイソチアゾリルであり得；
ここで、Ｒ６７、Ｒ６８、Ｒ６９およびＬ’２３は各々、任意選択で独立して、水素、ハロゲン、シアノ、−ＯＲ１０１、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０１Ｒ１０２、−ＮＲ１０１Ｒ１０２、−ＮＲ１０１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０２、−ＮＲ１０１Ｃ（Ｏ）Ｒ１０２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０２、−ＳＲ１０１、および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０１Ｒ１０２からなる群より独立して選択される１つ以上の置換基で置換されている）の化合物である。
【０１０９】
一部の形態において、Ｒ６７は、ヘテロアリール、置換もしくは非置換のピラゾールまたはＣ１〜６アルキルであり得る。一部の形態では、Ｒ６７はジメチルピラゾールまたはＣ１〜３アルキルであり得る。一部の形態において、Ｌ’２３は各々、独立して、アルキルまたはアミドであり得る。一部の形態において、Ｒ６８は、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール、チオフェン、ベンゾチオフェンまたはジベンゾチオフェンであり得る。一部の形態において、Ｒ６９はヘテロシクリルまたはモルホリンであり得る。
【０１１０】
一部の形態において、Ｒ６７はジメチルピラゾールまたはＣ１〜３アルキルであり得、Ｌ’２３は、独立して、アルキルまたはアミドであり得、Ｒ６８はヘテロシクリルまたはヘテロアリール（チオフェン、ベンゾチオフェンもしくはジベンゾチオフェンなど）であり得、Ｒ６９はヘテロシクリル（モルホリンなど）であり得る。
【０１１１】
別の実施形態では、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグは、以下の
【０１１２】
【化２６】
2013522376.tif 000028
【０１１３】
【化２７】
2013522376.tif 000029
【０１１４】
【化２８】
2013522376.tif 000030
【０１１５】
【化２９】
2013522376.tif 000031
【０１１６】
【化３０】
2013522376.tif 000032
【０１１７】
【化３１】
2013522376.tif 000033
【０１１８】
【化３２】
2013522376.tif 000034
【０１１９】
【化３３】
2013522376.tif 000035
からなる群より選択される化合物である。
【０１２０】
１．異性体
式Ｉ〜ＩＸの化合物（以下、本明細書において本開示の化合物と称する）に不斉中心が存在する場合、該化合物は光学異性体（エナンチオマー）の形態で存在し得る。一実施形態において、本発明は、エナンチオマーおよび混合物（例えば、式Ｉ〜ＩＸの化合物のラセミ混合物）を含む。別の実施形態において、１つより多くの不斉中心を含む式Ｉ〜ＩＸの化合物では、本発明は、該化合物のジアステレオマー形態（個々のジアステレオマーおよびその混合物）を含む。式Ｉ〜ＩＸの化合物がアルケニル基または部分を含むものである場合、幾何異性体が生じ得る。
【０１２１】
２．互変異性形態
本開示の組成物および化合物は、式Ｉ〜ＩＸの化合物の互変異性形態を含む。エネルギー障壁が低いことにより構造異性体が相互変換可能な場合、互変異性型の異性（「互変異性」）が生じ得る。これは、例えば、イミノ、ケトもしくはオキシム基を含む式Ｉの化合物のプロトン互変異性、または芳香族部分を含む該化合物のいわゆる結合価互変異性の形態のものであり得る。そのため、単一の化合物が１つより多くの型の異性を示す場合もあることになる。固体形態と液体形態の互変異性体の種々の比率は、分子上の種々の置換基ならびに化合物を単離するのに使用される具体的な晶析手法に依存する。
【０１２２】
３．塩
本開示の組成物および化合物は、無機酸または有機酸から誘導される塩の形態で使用してもよい。具体的な化合物によっては、その塩の１つ以上の物性（種々の温度および湿度での医薬としての安定性の向上、または水中もしくは油中における望ましい溶解性など）に起因して、該化合物の塩が好都合な場合があり得る。また、一部の場合において、該化合物の塩は、該化合物の単離、精製および／または分割の補助としても使用され得る。
【０１２３】
塩が、患者へ投与されることが意図されるものである場合（例えば、インビトロで使用される状況とは反対）、塩は、好ましくは薬学的に許容され得るものである。用語「薬学的に許容され得る塩」は、式Ｉ〜Ｖの化合物を酸のアニオンまたは塩基のカチオンと結合させることにより調製される塩が、一般的にヒトが摂取するのに適しているとみなされるものであることをいう。薬学的に許容され得る塩は、親化合物と比べて水溶性が大きいため、本発明の方法の生成物として特に有用である。医療における使用のためには、本発明の化合物の塩は無毒性の「薬学的に許容され得る塩」である。用語「薬学的に許容され得る塩」に包含される塩は、一般的に遊離塩基を適当な有機酸または無機酸と反応させることにより調製される本開示の化合物の無毒性の塩をいう。
【０１２４】
本開示の化合物の好適な薬学的に許容され得る酸付加塩（可能な場合）としては、無機酸（塩化水素酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、ホウ酸、フルオロホウ酸、リン酸、メタリン酸、硝酸、炭酸、スルホン酸および硫酸など）、ならびに有機酸（酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グリコール酸、イソチオン（ｉｓｏｔｈｉｏｎｉｃ）酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、コハク酸、トルエンスルホン酸、酒石酸およびトリフルオロ酢酸など）から誘導されるものが挙げられる。好適な有機酸としては、一般的には、例えば、脂肪族、脂環式、芳香族、アリール脂肪族（ａｒａｌｉｐｈａｔｉｃ）、ヘテロシクリル、カルボン酸およびスルホン酸の類型の有機酸が挙げられる。
【０１２５】
好適な有機酸の具体例としては、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ギ酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、グリコール酸塩、グルコン酸塩、ジグルコン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、グルコン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、ピルビン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、安息香酸塩、アントラニル酸、メシル酸塩、ステアリン酸塩、サリチル酸塩、ｐ−ヒドロキシ安息香酸塩、フェニル酢酸塩、マンデル酸塩、エンボネート（ｅｍｂｏｎａｔｅ）（パモ酸塩）、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、パントテン酸塩、トルエンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、スルファニル酸塩、シクロヘキシルアミノスルホン酸塩、アルゲン（ａｌｇｅｎｉｃ）酸、β−ヒドロキシ酪酸、ガラクタル酸塩、ガラクツロン酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ドデシル硫酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレン（ｎａｐｈｔｈａｌｅ）スルホン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩（ｐａｌｍｏａｔｅ）、ペクチン酸塩（ｐｅｃｔｉｎａｔｅ）、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、およびウンデカン酸塩が挙げられる。
【０１２６】
さらに、本開示の化合物が酸性部分を担持しているものである場合、その適当な薬学的に許容され得る塩としては、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩またはカリウム塩）；アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩またはマグネシウム塩）；および適当な有機リガンドとともに形成される塩（例えば、第四級アンモニウム塩）が挙げられ得る。別の実施形態では、塩基の塩が、無毒性の塩を形成する塩基から形成される（例えば、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、コリン、ジエチルアミン、ジオラミン、グリシン、リシン、メグルミン、オラミン、トロメタミンおよび亜鉛の塩）。
【０１２７】
有機塩は、第二級、第三級または第四級アミン塩（トロメタミン、ジエチルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）、およびプロカインなど）から形成されるものであってもよい。塩基性の含窒素基を、例えば、低級アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）ハロゲン化物（例えば、塩化メチル、塩化エチル、塩化プロピル、塩化ブチル、臭化メチル、臭化エチル、臭化プロピル、臭化ブチル、ヨウ化メチル、ヨウ化エチル、ヨウ化プロピルおよびヨウ化ブチル）、ジアルキルサルフェート（例えば、ジメチルサルフェート、ジエチルサルフェート、ジブチルサルフェートおよびジアミルサルフェート）、長鎖ハロゲン化物（例えば、塩化デシル、塩化ラウリル、塩化ミリスチル、塩化ステアリル、臭化デシル、臭化ラウリル、臭化ミリスチル、臭化ステアリル、ヨウ化デシル、ヨウ化ラウリル、ヨウ化ミリスチルおよびヨウ化ステアリル）、アリールアルキルハロゲン化物（例えば、ベンジルブロミドおよびフェネチルブロミド）などの薬剤で四級化させてもよい。また、一実施形態では、酸および塩基の半塩（例えば、半硫酸塩および半カルシウム塩）が形成され得る。本開示の化合物は、溶媒和されていない形態および溶媒和された形態のどちらで存在していてもよい。「溶媒和物」は、本明細書で用いる場合、溶媒と溶質間または分散手段と分散相間に非共有結合性または易分散性の組み合わせが存在している非水性溶液または分散質である。
【０１２８】
４．プロドラッグ
また、本開示の化合物のいわゆる「プロドラッグ」を開示する。したがって、それ自体は薬理学的活性をほとんどまたは全く有しないものであり得る本開示の化合物の特定の誘導体は、体内または身体に投与されると、例えば、加水分解的切断によって、所望の活性を有する本開示の化合物に変換され得る。かかる誘導体は「プロドラッグ」と称される。プロドラッグの使用に関するさらなる情報は、“Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，第１４巻，ＡＣＳ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ（Ｔ  ＨｉｇｕｃｈｉおよびＷ  Ｓｔｅｌｌａ）ならびに“Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，”Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７（Ｅ  Ｂ  Ｒｏｃｈｅ編，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）において知得され得る。本明細書に開示したプロドラッグは、例えば、式Ｉ〜ＩＸのいずれかの化合物に存在する適切な官能基を、当業者に「プロ部分（ｐｒｏ−ｍｏｉｅｔｙ）」として知られている特定の部分（例えば、Ｈ  Ｂｕｎｄｇａａｒｄ  による“Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５）に記載のもの）で置き換えることにより作製され得る。
【０１２９】
５．同位体
また、１個以上の原子が、通常自然界に見られる原子量または質量数と異なる原子量または質量数を有する原子で置き換えられていること以外は式Ｉ〜ＩＸに記載のものと同一である、同位体標識された化合物も開示する。本開示の化合物に組み込まれ得る同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、イオウ、フッ素および塩素の同位体（それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１１Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆおよび３６Ｃｌなど）が挙げられる。前述の同位体および／または他の原子の他の同位体が含まれた本開示の化合物、そのプロドラッグならびに前記化合物または前記プロドラッグの薬学的に許容され得る塩が想定される。一部の特定の同位体標識された本開示の化合物（例えば、３Ｈおよび１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれているもの）は、薬物および／または基体の組織分布アッセイに有用である。調製の容易性および易検出可能性のため、トリチウム化（すなわち、３Ｈ）および炭素−１４（すなわち、１４Ｃ）同位体は特に好ましい。さらに、重水素（すなわち、２Ｈ）などのより重い同位体での置換により、代謝安定性が大きくなることによって特定の治療上の利点（例えば、インビボ半減期の増大または必要投薬量の低減）がもたらされることがあり得、したがって、一部の状況において好ましい場合があり得る。同位体標識された式Ｉ〜ＩＸの化合物およびそのプロドラッグは、一般的に、以下のスキームおよび／または実施例と調製に開示したものと同様の手順を行なうことにより、同位体標識されていない試薬を、同位体標識した容易に入手可能な試薬で置き換えることによって調製され得る。
【０１３０】
６．一般合成スキーム
式Ｉ〜ＩＸの化合物は、以下に記載する方法により、有機化学の技術分野で公知の合成方法または当業者に熟知された改良および誘導体化をともなって調製され得る。本明細書において使用される出発材料は、市販のもの、または当該技術分野で公知の常套的な方法（ＣＯＭＰＥＮＤＩＵＭ  ＯＦ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＳＹＮＴＨＥＴＩＣ  ＭＥＴＨＯＤＳ，第Ｉ〜ＶＩ巻（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ出版）などの標準的な参考図書に開示された方法など）によって調製され得るものである。好ましい方法としては、限定されないが、以下に記載したものが挙げられる。以下のいずれかの合成シーケンスの際、関与するいずれかの分子上の感受性または反応性の基を保護することが必要であり得、かつ／または所望され得る。これは、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９８１；Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９１、ならびにＴ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９９（これらは、参考として本明細書に援用される）に記載のものなどの慣用的な保護基によって行なわれ得る。式Ｉ〜ＩＸの化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、本明細書において論考する反応スキームに従って調製され得る。特に記載のない限り、スキーム内の置換基は本明細書において定義したとおりである。生成物の単離および精製は、当業者である化学者に公知の標準的な手順によって行なわれる。以下のスキームは、式Ｉ〜ＩＸの化合物を作製するためのプロセスの例示である。
【０１３１】
式Ｉの化合物はいくつかの構造類型を包含しており、各類型の合成は異なる。したがって、式Ｉの構造類型に含まれる化合物の合成は、以下に記載する式ＩＩ〜ＩＸの合成の実施形態で示される。
【０１３２】
スキームＩは式ＩＩの化合物の調製方法を示す。
【０１３３】
スキームＩａ：式ＩＩのチアゾール形態の合成
【０１３４】
【化３４】
2013522376.tif 000036
スキームＩｂ：式ＩＩのオキサゾール形態の合成
【０１３５】
【化３５】
2013522376.tif 000037
スキームＩを参照されたい。式ＩＩの化合物は以下に示すようにして合成され得る。
【０１３６】
スキームＩａ。置換チオニコチン酸（またはチオ安息香酸，式中、Ｘ＝ＣＧ）を、０．１Ｍ  ＫＯＨ含有１０％エタノール水溶液に溶解させ、α−ブロモ−１，３−ジケトンのエタノール溶液を撹拌下で１時間にわたって滴下し、次いで、この溶液を一晩撹拌すると縮合チアゾールが得られる。次いで、この溶液を一部エバポレートし、水とともに磨砕して生成物を溶液から析出させる。次いで、生成物を酢酸エチルから再結晶させる。
【０１３７】
スキームＩｂ。αアミノ酸を、０．１％トルエンスルホン酸（ＴｓＯＨ）含有還流１，４−ジオキサンに溶解させ、これに、トルエンスルホノールアミド（ＴｓＮＨ２）のジオキサン溶液を１時間にわたって滴下する。この溶液を一晩還流し、次いで室温まで冷却する。酸塩化物の１％ＤＩＥＡ含有乾燥ＴＨＦ溶液を、氷上で冷却しながら１時間にわたって滴下する。得られた溶液をブラインで数回洗浄し、エバポレートして油状物を得、次いで、これをシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、精製ニトリルを得る。このニトリルをジクロロメタン（ＤＣＭ）に溶解させ、これに、ホスゲンのベンゼン溶液を添加する。室温で５分後、ｔＢｕＯＨのＤＣＭ溶液を添加し、５分後、この溶液をブラインで洗浄し、エバポレートし、得られた油状物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する。次いで、Ｂｏｃ保護オキサゾールを、１％ＤＩＥＡと微量のＤＭＡＰを含む乾燥ＴＨＦに溶解させ、これに酸塩化物を添加する。室温で２時間撹拌後、ＴＦＡを終濃度２０％まで添加し、溶液を１８時間撹拌する。ブラインでの洗浄および溶液のエバポレート後、得られた油状物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、最終のオキサゾールが得られる。
【０１３８】
スキームＩＩは、式ＩＩＩの化合物の調製方法を示す。
【０１３９】
スキームＩＩａ：Ｎ−置換イソスタチンの調製
【０１４０】
【化３６】
2013522376.tif 000038
スキームＩＩｂ：式ＩＩの化合物へのイソスタチンの変換
【０１４１】
【化３７】
2013522376.tif 000039
スキームＩＩを参照されたい。式ＩＩＩの化合物は以下に示すようにして合成され得る。
【０１４２】
Ｎ−置換アリールアミンをトリクロロアセトアルデヒド水和物と、過剰のヒドロキシルアミンを含むエタノール：水（５０：５０）の酸性溶液中で縮合させる。この溶液を１〜２時間還流してオキシム縮合生成物を得、これをエーテルで、エタノールのエバポレート後の残留水性液から抽出する。乾燥させたエーテル抽出物をエバポレートしたら、粗製オキシムを２０％硫酸水溶液に溶解させ、６０〜８０℃で一晩加熱すると、環化イソスタチンが得られる。この水溶液のエーテルでの抽出およびエバポレート後、イソスタチンを単離し、シリカゲルクロマトグラフィーまたは真空蒸留のいずれかによって精製する。
【０１４３】
スキームＩＩＩは、式ＩＶの化合物の調製方法を示す。
【０１４４】
スキームＩＩＩ：式ＩＶの化合物の合成
【０１４５】
【化３８】
2013522376.tif 000040
スキームＩＶは、式Ｖの化合物の調製方法を示す。
【０１４６】
スキームＩＶ：式Ｖの化合物の合成
【０１４７】
【化３９】
2013522376.tif 000041
スキームＩＩＩおよびＩＶを参照されたい。式ＩＶおよび式Ｖの化合物は以下に示すようにして合成され得る。
【０１４８】
Ｎ−アルキルフタルイミドを導電的に（ｅｌｅｃｔｒｏｄｕｃｔｉｖｅｌｙ）カップリングさせてヒドロキシラクタムを得る。該フタルイミドを、電量セル内で０．３Ｍ  Ｅｔ４ＮＯＴｓのＤＭＦ溶液に溶解させ、１００ｍＡの電流を３０分間流した後、溶液を水に溶解させ、凍結させる。凍結乾燥後、残渣を５０：５０の水：エーテルに溶解させ、エーテル層を除去する。ブラインで洗浄し、エバポレートすると、ヒドロキシラクタムが得られる。次いで、ヒドロキシ基をＴＢＳで保護した後、エステルをＬＡＨでアルコールに還元する。このアルコールを塩化メシルでメシラートに変換させ、メシラートをシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する。あるいは、スキームＩＶに示すように、このアルコールをトシラートに変換し、次いで、これに対してＬＤＡで脱離を行なってラクタムを開環させた後、エステルを還元し、開環メシラートに変換する。このメシラート（ＴＨＦ中）にアリール−リチウム錯体（ＴＨＦ中）を−７８℃で添加し、次いで室温にすると、アリール置換ラクタムが得られ、次いで、これをヨウ化トリフェニルホスホニウム塩で処理した後、水素化すると、最終の直前の生成物が得られる。ＴＭＳでの脱保護の後、シリカゲルクロマトグラフィーにより最終生成物が得られる。
【０１４９】
スキームＶは、式ＶＩ〜ＩＸの化合物の調製方法を示す。
【０１５０】
スキームＶ：式ＶＩ〜ＩＸの化合物の合成
【０１５１】
【化４０】
2013522376.tif 000042
スキームＶを参照されたい。式ＶＩ〜ＩＸの化合物は以下に示すようにして合成され得る。
【０１５２】
カルボキシベンザメート（ｃａｒｂｏｘｙｂｅｎｚａｍａｔｅ）ヒドラジンを乾燥ＴＨＦに溶解させ、ＬＤＡのＴＨＦ溶液を１５分間かけて滴下した後、ハロゲン化アルキル（またはアルケニル置換の場合はケトン）を添加する。１時間撹拌後、溶液をブラインで洗浄し、エバポレートし、得られた油状物をエタノールに溶解させ、Ｐｄ／Ｃ触媒を用いて１５ｐｓｉで一晩水素化する。エバポレート後、粗製油状物を乾燥ＤＣＭに溶解させ、次いで、酸塩化物で２時間処理した後、エバポレートし、続いてシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する。
【０１５３】
Ｃ．方法
式Ｉ〜ＩＸの化合物は、変性疾患の予防および／または処置に有用である。したがって、一実施形態において、被験体の変性疾患を予防および／または処置する方法であって、前記被験体に治療有効量の式Ｉ〜ＩＸの化合物またはその薬学的に許容され得る塩を投与することを含む方法を開示する。別の実施形態では、被験体の変性疾患を予防および／または処置する方法は、前記変性疾患がミトコンドリアの損傷および／または機能不全と関連している方法である。別の実施形態では、被験体の変性疾患を予防および／または処置する方法は、前記式Ｉ〜ＩＸの化合物またはその薬学的に許容され得る塩がミトコンドリアの代謝機能の維持、モジュレーションまたは改善に有効である方法である。
【０１５４】
別の実施形態では、被験体の変性疾患を予防および／または処置する方法は、前記変性疾患が、網膜変性疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、フリートライヒ運動失調、ハンティングトン病、心不全、心筋梗塞（ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ  ｆｒａｃｔｉｏｎ）、アテローム性動脈硬化、卒中、腎機能不全、ＩＩ型糖尿病、真性糖尿病および難聴（ＤＡＤ）、レーバー遺伝性視神経障害（ＬＨＯＮ）、リー症候群、亜急性硬化性脳症、神経障害、運動失調、色素性網膜炎および下垂症（ＮＡＲＰ）、筋神経原性胃腸脳症（ＭＮＧＩＥ）、赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌス癲癇（ＭＥＲＲＦ）、およびミトコンドリアミオパシー、脳筋症、乳酸アシドーシス、卒中様症状（ＭＥＬＡＳ）からなる群より選択される方法である。
【０１５５】
別の実施形態では、被験体の変性疾患を予防および／または処置する方法は、前記変性疾患が、加齢性黄斑変性、シュタルガルト病、緑内障、色素性網膜炎および視神経変性からなる群より選択される網膜変性疾患である方法である。別の実施形態では、被験体の変性疾患を予防および／または処置する方法は、前記網膜変性疾患が色素性網膜炎である方法である。別の実施形態では、被験体の変性疾患を予防および／または処置する方法は、前記式Ｉ〜ＩＸの化合物またはその薬学的に許容され得る塩が、色素性網膜炎における網膜変性の進行の抑止および／または低減に有効である方法である。別の実施形態では、被験体の変性疾患を予防および／または処置する方法は、前記式Ｉ〜ＩＸの化合物またはその薬学的に許容され得る塩が、カルシウム誘導性傷害、酸化的ストレス誘導性傷害またはアポトーシス細胞死からの網膜の細胞および組織の保護に有効である方法である。
【０１５６】
典型的には、本開示の化合物は、本明細書に記載の状態を処置または予防するのに有効な量で投与される。本開示の化合物は、任意の適当な経路によって、かかる経路に適合させた医薬組成物の形態で、意図される処置または予防に有効な用量で投与され得る。医学的状態を処置またはその進行を抑制するのに必要とされる化合物の治療有効用量は、医学分野において熟知された前臨床および臨床アプローチを用いて、当業者により容易に確認されよう。本開示の化合物は経口投与され得る。経口投与は、該化合物が胃腸管内に入るような嚥下を伴うものであってもよく、該化合物が口から直接血流内に入る口腔内または舌下投与を使用してもよい。
【０１５７】
また、本開示の化合物を血流中、筋肉内または内部器官内に直接投与してもよい。非経口投与のための好適な手段としては、静脈内、動脈内、腹腔内、髄腔内、脳室内、子宮内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内および皮下が挙げられる。非経口投与のための好適なデバイスとしては、針付き（例えば、顕微針）注射器、無針注射器および注入手法が挙げられる。また、本開示の化合物は皮膚または粘膜に局所投与、すなわち、経真皮または経皮投与され得る。また、本開示の化合物は、鼻腔内投与または吸入によって投与され得る。本開示の化合物を経直腸、経膣投与してもよく、目または耳に直接投与してもよい。
【０１５８】
別の実施形態では、被験体の変性疾患を予防および／または処置する方法は、前記式Ｉ〜ＩＸの化合物またはその薬学的に許容され得る塩が、経直腸、口腔内、舌下、静脈内、皮下、皮内、経皮、腹腔内、経口、非経口および局所投与からなる群より選択される１つ以上の経路によって投与される方法である。
【０１５９】
別の実施形態では、被験体の変性疾患を予防および／または処置する方法は、前記局所投与が、液剤の滴剤、液状洗浄剤、ゲル剤、軟膏、スプレー剤およびリポソームからなる群より選択される担体ビヒクルによるものである方法である。あるいは、前記局所投与が、液剤の滴剤、液状洗浄剤、ゲル剤、軟膏、スプレー剤またはリポソームによるものである方法を開示する。別の実施形態では、被験体の変性疾患を予防および／または処置する方法は、前記局所投与が、ポンプ−カテーテル系、連続的または選択的放出デバイスおよびコンタクトレンズからなる群より選択されるデバイスによる眼表面への前記式Ｉ〜ＩＸの化合物またはその薬学的に許容され得る塩の注入を含む方法である。
【０１６０】
別の実施形態では、被験体の変性疾患を予防および／または処置する方法は、前記投与が、点鼻剤もしくは経鼻スプレー剤、または前記被験体の口腔もしくは鼻咽頭エアウェイへの霧化液剤の投与による前記式Ｉ〜ＩＸの化合物またはその薬学的に許容され得る塩の液剤／液状懸濁剤の投与である方法である。別の実施形態では、被験体の変性疾患を予防および／または処置する方法は、前記投与が、前記式Ｉ〜ＩＸの化合物またはその薬学的に許容され得る塩の経口形態を投与することにより行なわれる方法である。別の実施形態では、被験体の変性疾患を予防および／または処置する方法は、前記投与が、前記式Ｉ〜ＩＸの化合物またはその薬学的に許容され得る塩の注射用形態の投与である方法である。
【０１６１】
別の実施形態では、被験体の変性疾患を予防および／または処置する方法は、前記投与が、前記式Ｉ〜ＩＸの化合物またはその薬学的に許容され得る塩の坐剤形態の投与である方法である。別の実施形態では、被験体の変性疾患を予防および／または処置する方法は、前記投与が、前記式Ｉ〜ＩＸの化合物またはその薬学的に許容され得る塩のゲル剤、クリーム剤、粉末剤、フォーム剤、結晶、リポソーム、スプレー剤または液状懸濁剤の形態の手術中の滴注投与である方法である。別の実施形態では、被験体の変性疾患を予防および／または処置する方法は、前記投与が、経皮パッチまたは経皮パッドの形態の前記式Ｉ〜ＩＸの化合物またはその薬学的に許容され得る塩の投与である方法である。
【０１６２】
該化合物および／または該化合物を含む組成物の投薬量レジメンは、さまざまな要素、例えば、患者の型、年齢、体重、性別および医学的状態；状態の重症度；投与経路；ならびに使用される具体的な化合物の活性に基づいている。したがって、投薬量レジメンは広く異なり得る。約０．００１ｍｇ〜約１００ｍｇ／キログラム体重／日程度の投薬レベルが、上記の状態の処置または予防に有用である。本開示の化合物の他の有効な投薬量レジメン（単回用量または分割用量で投与）としては、限定されないが：約０．０１〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日、約０．１〜約５０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．５〜約３０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日、および約０．１〜約１．０ｍｇ／ｋｇ／日が挙げられる。投薬単位の組成物は、日用量を構成するような上記の量を含むものであってもよく、日用量を構成するような上記の量の整数分の一の量を含むものであってもよい。多くの場合、該化合物の投与は１日に複数回繰り返される（典型的には、４回以下）。１日多数回の投与は、典型的には、所望により総合日用量を増大させるために使用され得る。
【０１６３】
経口投与では、該組成物は、患者に対する投薬量の症状による調整のため、０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、７５．０、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２５０および５００ミリグラムの活性成分を含有する錠剤の形態で提供され得る。医薬には、典型的には、約０．０１ｍｇ〜約５００ｍｇの活性成分または約１ｍｇ〜約１００ｍｇの活性成分が含有される。静脈内では、用量は、定速注入時で約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇ／分の範囲であり得る。
【０１６４】
本発明による好適な被験体としては哺乳動物被験体が挙げられる。本発明による哺乳動物としては、限定されないが、イヌ、ネコ、ウシ、ヤギ、ウマ、ヒツジ、ブタ、齧歯類、ウサギ、霊長類などが挙げられ、子宮内の哺乳動物を包含する。一実施形態において、ヒトが好適な被験体である。ヒト被験体は、どちらの性であってもよく、いずれの発育段階であってもよい。
【０１６５】
別の実施形態では、被験体の変性疾患を予防および／または処置する方法は、前記式Ｉ〜ＩＸの化合物またはその薬学的に許容され得る塩が投与日において約０．００１〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重の量で投与される方法である。別の実施形態では、被験体の変性疾患を予防および／または処置する方法は、前記式Ｉ〜ＩＸの化合物またはその薬学的に許容され得る塩が投与日において約０．１〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重の量で投与される方法である。別の実施形態では、被験体の変性疾患を予防および／または処置する方法は、前記式Ｉ〜ＩＸの化合物またはその薬学的に許容され得る塩が投与日において約１〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重の量で投与される方法である。別の実施形態では、被験体の変性疾患を予防および／または処置する方法は、前記式Ｉ〜ＩＸの化合物またはその薬学的に許容され得る塩が投与日において約１〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重の量で投与される方法である。別の実施形態では、被験体の変性疾患を予防および／または処置する方法は、前記式Ｉ〜ＩＸの化合物またはその薬学的に許容され得る塩が投与日において約１０〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重の量で投与される方法である。
【０１６６】
別の実施形態では、被験体の変性疾患を予防および／または処置する方法は、さらに、１種類以上の抗変性剤を含む方法である。別の実施形態では、被験体の変性疾患を予防および／または処置する方法は、前記式Ｉ〜ＩＸの化合物またはその薬学的に許容され得る塩と前記１種類以上の抗変性剤が別々の製剤で投与される方法である。別の実施形態では、被験体の変性疾患を予防および／または処置する方法は、前記式Ｉ〜ＩＸの化合物またはその薬学的に許容され得る塩と前記１種類以上の抗変性剤が同じ製剤で投与される方法である。
【０１６７】
別の実施形態では、被験体の変性疾患を予防および／または処置する方法は、前記式Ｉ〜ＩＸの化合物またはその薬学的に許容され得る塩と前記１種類以上の抗変性剤が並行して、または逐次投与される方法である。別の実施形態では、被験体の変性疾患を予防および／または処置する方法は、前記式Ｉ〜ＩＸの化合物またはその薬学的に許容され得る塩と前記１種類以上の抗変性剤が同じまたは異なる経路によって投与される方法である。
【０１６８】
別の実施形態では、被験体の変性疾患を予防および／または処置する方法は、前記式Ｉ〜ＩＸの化合物またはその薬学的に許容され得る塩と前記１種類以上の抗変性剤により、変性疾患の予防および／または処置において相乗効果がもたらされる方法である。別の実施形態では、被験体の変性疾患を予防および／または処置する方法は、前記変性疾患が網膜変性疾患である方法である。別の実施形態では、被験体の変性疾患を予防および／または処置する方法は、前記網膜変性疾患が色素性網膜炎である方法である。別の実施形態では、被験体の変性疾患を予防および／または処置する方法は、前記変性疾患が、単独薬剤として投与される前記式Ｉ〜ＩＸの化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩または前記１種類以上の抗変性剤での処置に対して非感受性、抵抗性または抗療性である方法である。
【０１６９】
別の実施形態では、被験体の変性疾患を予防および／または処置する方法は、前記式Ｉ〜ＩＸの化合物またはその薬学的に許容され得る塩と前記１種類以上の抗変性剤が各々、その個々の通常の治療用量の１／１００の量から１／２未満の量で投与される方法である。別の実施形態では、被験体の変性疾患を予防および／または処置する方法は、前記式Ｉ〜ＩＸの化合物またはその薬学的に許容され得る塩と前記１種類以上の抗変性剤が各々、その個々の通常の治療用量の１／１０の量から１／４未満の量で投与される方法である。
【０１７０】
別の実施形態では、被験体の変性疾患を予防および／または処置する方法は、前記１種類以上の抗変性剤が、シクロスポリン、ＮＩＭ８１１、ミノサイクリン、マクジェン、ルセンティス、アバスチン、ＳＩＲｔ活性化剤、例えば、ＳＲＴ２１０４、ＳＲＴ２３７８、ＳＲＴ５０１、ケルセチン、レスベラトロールなど、抗インターフェロン剤、例えば、ＭＥＤＩ−５４５など、および抗ＴＮＦ剤、例えば、エタネルセプトなどからなる群より選択される方法である。別の実施形態では、被験体の変性疾患を予防および／または処置する方法は、被験体が哺乳動物である方法である。
【０１７１】
Ｄ．医薬組成物
上記の状態を処置および／または予防するため、本開示の化合物は、化合物それ自体を投与してもよい。あるいは、親化合物と比べて水溶性が大きいことに起因して、医療用途には薬学的に許容され得る塩が適している。一実施形態において、本発明は、治療有効量の式Ｉ〜ＩＸの化合物またはその薬学的に許容され得る塩を含む、被験体の変性疾患の予防および／または処置のための医薬組成物を提供する。
【０１７２】
別の実施形態では、医薬組成物は、前記式Ｉ〜ＩＸの化合物またはその薬学的に許容され得る塩がミトコンドリアの代謝機能の維持、モジュレーションまたは改善に有効である組成物である。別の実施形態では、医薬組成物は、前記式Ｉ〜ＩＸの化合物またはその薬学的に許容され得る塩が、色素性網膜炎における網膜変性の進行の抑止および／または低減に有効である組成物である。別の実施形態では、医薬組成物は、前記式Ｉ〜ＩＸの化合物またはその薬学的に許容され得る塩が、カルシウム誘導性傷害、酸化的ストレス誘導性傷害またはアポトーシス細胞死からの網膜の細胞および組織の保護に有効である組成物である。
【０１７３】
別の実施形態では、医薬組成物は、さらに１種類以上の抗変性剤を含むものである。別の実施形態では、医薬組成物は、前記式Ｉ〜ＩＸの化合物またはその薬学的に許容され得る塩と１種類以上の抗変性剤により、被験体の変性疾患の予防および／または処置において相乗効果がもたらされる組成物である。
【０１７４】
別の実施形態では、医薬組成物は、前記変性疾患が網膜変性疾患である組成物である。別の実施形態では、医薬組成物は、前記網膜変性疾患が色素性網膜炎である組成物である。
【０１７５】
別の実施形態では、医薬組成物は、前記式Ｉ〜ＩＸの化合物またはその薬学的に許容され得る塩対前記１種類以上の抗変性剤の比が約１：１００〜約１００：１の範囲である組成物である。別の実施形態では、医薬組成物は、前記式Ｉ〜ＩＸの化合物またはその薬学的に許容され得る塩対前記１種類以上の抗変性剤の比が約１：５０〜約５０：１の範囲である組成物である。別の実施形態では、医薬組成物は、前記式Ｉ〜ＩＸの化合物またはその薬学的に許容され得る塩対前記１種類以上の抗変性剤の比が約１：１０〜約１０：１の範囲である組成物である。別の実施形態では、医薬組成物は、前記式Ｉ〜ＩＸの化合物またはその薬学的に許容され得る塩対前記１種類以上の抗変性剤の比が約１：５〜約５：１の範囲である組成物である。
【０１７６】
別の実施形態では、医薬組成物は、前記１種類以上の抗変性剤が、シクロスポリン、ＮＩＭ８１１、ミノサイクリン、マクジェン、ルセンティス、アバスチン、ＳＩＲｔ活性化剤、例えば、ＳＲＴ２１０４、ＳＲＴ２３７８、ＳＲＴ５０１、ケルセチン、レスベラトロールなど、抗インターフェロン剤、例えば、ＭＥＤＩ−５４５など、および抗ＴＮＦ剤、例えば、エタネルセプトなどからなる群より選択される組成物である。別の実施形態では、医薬組成物は、被験体が哺乳動物である組成物である。
【０１７７】
別の実施形態では、上記の医薬組成物には、さらに薬学的に許容され得る担体が含まれる。「薬学的に許容され得る」により、材料が、生物学的にも他の点でも望ましくないものでないこと、すなわち、材料が、なんら望ましくない生物学的効果を引き起こすことなく、医薬組成物に内包されるその他の成分のいずれかと有害な様式で相互作用することもなく、被験体に投与され得ることを意図する。担体は、当然、活性成分の任意の分解が最小限となるように、および被験体における任意の有害な副作用が最小限となるように選択され得、これは、当業者には充分わかるであろう。担体は固形物であっても液状物であっても両方であってもよく、該化合物とともに、０．０５％〜９５％（重量基準）の活性化合物を含むものであり得る単位用量組成物（例えば、錠剤）として製剤化され得る。本開示の化合物を、標的化可能な薬物担体としての適当なポリマーとカップリングさせてもよい。また、他の薬理学的に活性な物質（ｓｕｂｓｔａｎｃｅ）を存在させてもよい。
【０１７８】
好適な担体およびその製剤化は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（第１９版）Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ編，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ  １９９５に記載されている。典型的には、製剤には、該製剤を等張性にするのに適切な量の薬学的に許容され得る塩が使用される。薬学的に許容され得る担体の例としては、限定されないが、生理食塩水、リンゲル液およびデキストロース液が挙げられる。該液のｐＨは、好ましくは約５〜約８、より好ましくは約７〜約７．５である。さらなる担体としては、徐放調製物、例えば、抗体を含む疎水性の固形ポリマーの半透過性マトリックスが挙げられ、該マトリックスは、成形物品、例えば、フィルム、リポソームまたは微粒子の形態である。当業者には、例えば、投与経路および投与される組成物の濃度に応じて、特定の担体の方がより好ましい場合があり得ることが認識されよう。医薬用担体は当業者に公知である。該担体は、最も典型的には、ヒトに対する薬物の投与のための標準的な担体、例えば、生理学的ｐＨの滅菌水、生理食塩水および緩衝溶液などの溶液であり得る。別の実施形態では、上記の医薬組成物には、さらに、増粘剤、希釈剤、バッファー、保存料、表面活性剤などが含まれる。
【０１７９】
本開示の化合物は、任意の適当な経路によって、好ましくはかかる経路に適合させた医薬組成物の形態で、意図される処置または予防に有効な用量で投与され得る。活性化合物および組成物は、例えば、経口、経直腸、非経口または局所投与され得る。
【０１８０】
固形投与形態の経口投与は、例えば、硬質もしくは軟質カプセル剤、丸剤、カシェ剤、ロゼンジ剤または錠剤などの個別の単位で与えられ得、各々には、所定の量の少なくとも１種類の本発明の化合物が含有される。別の実施形態では、経口投与は散剤または顆粒剤の形態であり得る。別の実施形態では、経口投与形態は、舌下（例えば、ロゼンジ剤など）である。かかる固形投薬形態では、式Ｉ〜ＩＶの化合物は、通常、１種類以上の佐剤と合わされる。かかるカプセル剤または錠剤は制御放出製剤を含むものであってもよい。また、カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、投薬形態に緩衝剤を含めてもよく、腸溶コーティングを伴って調製してもよい。
【０１８１】
別の実施形態では、経口投与は液状投与形態であり得る。経口投与のための液状投薬形態としては、例えば、当該技術分野で一般的に使用されている不活性な希釈剤（例えば、水）を含有している薬学的に許容され得る乳剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤が挙げられる。また、かかる組成物に、湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、フレーバー剤（例えば、甘味剤）および／または香料剤などの佐剤を含めてもよい。
【０１８２】
別の実施形態では、本発明は非経口投与形態を含む。「非経口投与」としては、例えば、皮下注射、静脈内注射、腹腔内、筋肉内注射、胸骨内注射、および注入が挙げられる。注射用調製物（例えば、滅菌された注射用の水性または油性の懸濁剤）は、既知技術に従って、適当な分散化剤、湿潤剤および／または懸濁化剤を用いて製剤化され得る。
【０１８３】
別の実施形態では、本発明は局所投与形態を含む。「局所投与」としては、例えば、経皮パッチまたはイオン導入デバイス、眼内投与、または鼻腔内もしくは吸入投与によるものなどの経皮投与が挙げられる。また、局所投与のための組成物としては、例えば、局所ゲル剤、スプレー剤、軟膏、およびクリーム剤が挙げられる。局所製剤に、皮膚または他の冒された領域への活性成分の吸収または浸透を向上させる化合物を含めてもよい。本発明の化合物を経皮デバイスによって投与する場合、投与は、レザーバおよび多孔性膜の型または多様な固形マトリックスのいずれかのパッチを用いて行なわれる。この目的での典型的な製剤としては、ゲル剤、ヒドロゲル剤、ローション剤、液剤、クリーム剤、軟膏、粉剤、包帯剤、フォーム剤、フィルム、皮膚パッチ、オブラート、埋没物、スポンジ、繊維、絆創膏およびマイクロエマルジョン剤が挙げられる。また、リポソームを使用してもよい。典型的な担体としてはアルコール、水、鉱物油、流動ワセリン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコールが挙げられる。浸透向上剤を組み込んでもよい。例えば、ＦｉｎｎｉｎおよびＭｏｒｇａｎによるＪ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ，８８（１０），９５５−９５８（１９９９年１０月号）を参照のこと。
【０１８４】
目への局所投与に適した製剤としては、例えば、本発明の化合物を適当な担体に溶解または懸濁させた点眼液が挙げられる。経眼または経耳投与に適した典型的な製剤は、滅菌された等張性のｐＨ調整生理食塩水中の微小化懸濁剤または液剤の滴剤の形態であり得る。経眼および経耳投与に適した他の製剤としては、軟膏、生分解性（例えば、吸収性ゲルスポンジ、コラーゲン）および非生分解性（例えば、シリコーン）の埋没物、オブラート、レンズおよび粒子状または小胞状の系（ニオソームもしくはリポソームなど）が挙げられる。架橋ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸、セルロース系ポリマー（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースもしくはメチルセルロース）、またはヘテロ多糖ポリマー（例えば、ゲランガム）などのポリマーが、保存料（塩化ベンザルコニウムなど）と一緒に組み込まれ得る。また、かかる製剤をイオン導入によって送達してもよい。
【０１８５】
鼻腔内投与または吸入による投与では、活性な本開示の化合物は、液剤または懸濁剤の形態で、患者が握るもしくはポンピングするポンプ式噴霧容器から、または加圧容器もしくはネブライザーからのエーロゾル噴霧調製物として、適当な噴射剤の使用を伴って簡便に送達される。鼻腔内投与に適した製剤は、典型的には、乾燥粉末剤の形態で（単独、混合物として（例えば、ラクトースとの乾燥ブレンド中）、または混合成分粒子として（例えば、ホスファチジルコリンなどのリン脂質と混合）のいずれかで）、乾燥粉末剤吸入器から、または加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー（好ましくは、細かいミストを生成させるための電気流体力学が利用されたアトマイザー）もしくはネブライザーからのエーロゾルスプレー剤として、適当な噴射剤（１，１，１，２−テトラフルオロエタンまたは１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパンなど）を使用して、または使用せずに投与される。鼻腔内使用では、該粉末剤に生体接着剤（例えば、キトサンまたはシクロデキストリン）を含めてもよい。
【０１８６】
別の実施形態では、本発明は経直腸投与形態を含む。かかる経直腸投与形態は、例えば坐剤の形態であり得る。ココアバターは従来からの坐剤基剤であるが、種々の択一物が適宜使用され得る。
【０１８７】
また、製薬技術で公知の他の担体材料および投与様式も使用され得る。本発明の医薬組成物は、周知の任意の製薬手法（有効な製剤化および投与手順など）によって調製され得る。有効な製剤化および投与手順に関する上記の考慮事項は当該技術分野で周知であり、標準的な教科書に記載されている。薬物の製剤化は、例えば、Ｈｏｏｖｅｒ，Ｊｏｈｎ  Ｅ．，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ，１９７５；Ｌｉｂｅｒｍａｎら編，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｃｋｅｒ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，１９８０；およびＫｉｂｂｅら編，Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ（第３版），Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，１９９９に論考されている。
【０１８８】
本開示の化合物は、単独または他の治療用薬剤と併用して種々の状態または疾患状態の処置または予防に使用され得る。本発明の化合物（１種類または複数種）と他の治療用薬剤（１種類または複数種）は、同時に投与してもよく（同じ投薬形態または別々の投薬形態のいずれか）、逐次投与してもよい。例示的な治療用薬剤は、例えば抗変性剤であり得る。
【０１８９】
２種類以上の化合物の「併用」での投与は、該２種類の化合物が、一方の存在により他方の生物学的効果が改変されるのに充分に時間的に近接して投与されることを意味する。該２種類以上の化合物は、同時に、並行して、または逐次投与され得る。さらに、同時投与は、投与前に該化合物を混合することにより、または該化合物を同じ時点だが異なる解剖学的部位に、もしくは異なる投与経路を用いて投与することにより行なわれ得る。語句「並行投与」、「共投与」、「同時投与」、および「同時に投与される」は、該化合物が併用して投与されることを意味する。
【０１９０】
Ｅ．キット
本発明は、さらに、上記の処置方法または予防方法の実施における使用に適したキットを含む。一実施形態において、キットは、本開示の１種類以上の化合物を含む第１の投薬形態と、本発明の方法が実施されるのに充分な量の投薬量のための容器を含むものである。別の実施形態では、本発明のキットは１種類以上の開示した化合物を含むものである。別の実施形態では、本発明のキットは、１種類以上の開示した化合物と、１種類以上の他の治療用薬剤を含むものである。例示的な治療用薬剤は、例えば、抗変性剤であり得る。
【０１９１】
Ｆ．定義
１．ａ，ａｎ  ｔｈｅ
本明細書および添付の特許請求の範囲で用いる場合、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、本文中にそうでないことを明示していない限り、複数の指示対象物を含む。したがって、例えば、“ａ  ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｃａｒｒｉｅｒ（医薬用担体）”に対する言及は２種類以上のかかる担体の混合物を含む、などである。
【０１９２】
２．重量％
本明細書および結びの特許請求の範囲における組成物または物品の特定の要素または成分の重量部に対する言及は、該要素または成分と、該組成物または物品の任意の他の要素または成分との間の重量関係を表し、これを重量部で表示している。したがって、２重量部の成分Ｘと５重量部の成分Ｙを含む化合物には、ＸとＹが、２：５の重量比で存在しており、該化合物にさらなる成分が含有されているかどうかに関係なくかかる比率で存在している。
【０１９３】
本明細書において明確にそうでないと記載していない限り、成分の重量パーセントは、該成分が含まれている製剤または組成物の総重量に対するものである。
【０１９４】
３．抗変性剤
抗変性剤または同様の用語は、ミトコンドリア変性を低減または抑止する任意の分子または組成物である。
【０１９５】
４．結合親和性
結合親和性という用語は、本明細書で用いる場合、２つの分子が少なくとも１０−３、１０−４、１０−５、１０−６、１０−７、１０−８もしくは１０−９Ｍのｋｄで相互作用すること、またはそれより強固な結合と定義され得る。
【０１９６】
５．細胞
また、用語「細胞」は、本明細書で用いる場合、個々の細胞、細胞株、またはかかる細胞に由来する培養物をいう。「培養物」は、同じまたは異なる型の単離された細胞を含む組成物をいう。共培養という用語は、１種類より多くの型の細胞を、互いに充分に接触させた状態または一部接触させた状態のいずれかで、同じ皿の中で一緒に培養する場合を表示するために用いる。
【０１９７】
６．複合体
複合体という用語は、本明細書で用いる場合、化合物が結合親和性を有するイオンチャネルまたは酵素と、該化合物が会合しているものをいう。
【０１９８】
７．化合物
本開示の解釈上、用語「化合物」、「類似体」、および「組成物」は、本明細書に記載の化学的実在物（ｃｈｅｍｉｃａｌ  ｅｎｔｉｔｙ）（あらゆるエナンチオマー形態、ジアステレオマー形態、塩などを含む）を等しく充分に表し、用語「化合物」、「類似体」、および「組成物」は、本明細書全体を通して互換的に用いられている。
【０１９９】
８．を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）
本明細書の説明および特許請求の範囲全体を通して、文言「を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」および該文言の語尾変化形（“ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ”および“ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ”など）は、「限定されないが、〜を含む」を意味し、例えば、他の添加剤、成分、整数または工程を排除することを意図しない。
【０２００】
９．成分
本開示の組成物を調製するために使用される成分ならびに本明細書に開示した方法において使用される組成物自体を開示している。これらおよび他の材料を本明細書に開示しているが、このような材料の組合せ、サブセット、相互作用、基などを開示している場合、これらの化合物の種々の個々の各々および集合的組合せならびに入れ替えの具体的な言及を明示的に開示していなくても、各々は、具体的に想定され、本明細書に記載されていると理解されたい。したがって、ある類型の分子Ａ、ＢおよびＣを開示しているとともに、ある類型の分子Ｄ、ＥおよびＦならびに組合せ分子の一例Ａ−Ｄを開示している場合、各々を個々に記載していない場合であっても、各々を個々に想定し、集合的に組合せを意味していると想定し、Ａ−Ｅ、Ａ−Ｆ、Ｂ−Ｄ、Ｂ−Ｅ、Ｂ−Ｆ、Ｃ−Ｄ、Ｃ−Ｅ、およびＣ−Ｆが開示されているとみなす。同様に、これらの任意のサブセットまたは組合せも開示する。したがって、例えば、Ａ−Ｅ、Ｂ−Ｆ、およびＣ−Ｅの亜群は開示されているとみなされ得る。この考え方は、本出願のすべての態様、例えば限定されないが、本開示の組成物の作製方法および使用方法の工程に適用される。したがって、行なわれ得るさまざまなさらなる工程が存在する場合、このようなさらなる工程は各々、本開示の方法の具体的な任意の実施形態または実施形態の組合せとともに行なわれ得ることを理解されたい。
【０２０１】
１０．化学
用語「アルキル」は、１〜２０個の炭素原子（一実施形態では１〜１２個の炭素原子、別の実施形態では１〜１０個の炭素原子、別の実施形態では１〜６個の炭素原子、別の実施形態では１〜４個の炭素原子）を含む直鎖または分枝鎖の飽和ヒドロカルビル置換基（すなわち、炭化水素から水素を除去することによって得られる置換基）をいう。かかる置換基の例としては、メチル、エチル、プロピル（例えば、ｎ−プロピルおよびイソプロピル）、ブチル（例えば、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチル）、ペンチル、イソアミル、ヘキシルなどが挙げられる。
【０２０２】
用語「アルケニル」は、１つ以上の二重結合および２〜２０個の炭素原子（別の実施形態では２〜１２個の炭素原子、別の実施形態では２〜６個の炭素原子、別の実施形態では２〜４個の炭素原子）を含む直鎖または分枝鎖のヒドロカルビル置換基をいう。アルケニルの例としては、エテニル（ビニルとしても知られている）、アリル、プロペニル（例えば、１−プロペニルおよび２−プロペニル）ならびにブテニル（例えば、１−ブテニル、２−ブテニルおよび３−ブテニル）が挙げられる。用語「アルケニル」は、「シス」および「トランス」配置、あるいは、「Ｅ」および「Ｚ」配置を有する置換基を包含する。
【０２０３】
用語「ベンジル」は、フェニルで置換されているメチル基、すなわち、下記の構造
【０２０４】
【化４１】
2013522376.tif 000043
をいう。
【０２０５】
用語「炭素環式の環」は、３〜１４個の環内炭素原子を含む飽和環式、部分飽和環式または芳香族の環をいう（「環内原子」は、一緒に結合して環を形成している原子である）。炭素環式の環は、典型的には、３〜１０個の環内炭素原子を含む。例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、およびフェニルが挙げられる。あるいは、「炭素環式の環系」は、一つに縮合している２つまたは３つの環、例えば、ナフタレニル、テトラヒドロナフタレニル（「テトラリニル」としても知られている）、インデニル、イソインデニル、インダニル、ビシクロデカニル、アントラセニル、フェナントレン、ベンゾナフテニル（「フェナレニル」としても知られている）、フルオレニル、およびデカリニルであり得る。
【０２０６】
用語「複素環式の環」は、３〜１４個の環内原子を含み（「環内原子」は、一緒に結合して環を形成している原子である）、環内原子のうち少なくとも１個が酸素、窒素またはイオウであるヘテロ原子であり、残りの環内原子は独立して、炭素、酸素、窒素およびイオウからなる群より選択される飽和環式、部分飽和環式または芳香族の環をいう。
【０２０７】
用語「シクロアルキル」は、３〜１４個の炭素原子を有する飽和炭素環式置換基をいう。一実施形態において、シクロアルキル置換基は３〜１０個の炭素原子を有する。シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが挙げられる。
【０２０８】
また、用語「シクロアルキル」は、Ｃ６〜Ｃ１０芳香環または５〜１０員のヘテロ芳香環と縮合している置換基を包含し、この場合、かかる縮合シクロアルキル基を置換基として有する基は、該シクロアルキル基の炭素原子に結合している。かかる縮合シクロアルキル基が１つ以上の置換基で置換されている場合、該１つ以上の置換基は、特に指定していない限り、各々が該シクロアルキル基の炭素原子に結合している。該縮合Ｃ６〜Ｃ１０芳香環または５〜１０員のヘテロ芳香環は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルまたは＝Ｏで任意選択的に置換されていてもよい。
【０２０９】
用語「シクロアルケニル」は、３〜１４個の炭素原子、典型的には３〜１０個の炭素原子を有する部分不飽和の炭素環式置換基をいう。シクロアルケニルの例としては、シクロブテニル、シクロペンテニル、およびシクロヘキセニルが挙げられる。
【０２１０】
シクロアルキルまたはシクロアルケニルは単一の環であり得、典型的には３〜６個の環内原子を含むものである。例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、およびフェニルが挙げられる。あるいは、２つまたは３つの環が一つに縮合していてもよい（ビシクロデカニルおよびデカリニルなど）。
【０２１１】
用語「アリール」は、１つの環または２つもしくは３つの縮合環を含む芳香族置換基をいう。アリール置換基は６〜１８個の炭素原子を有するものであり得る。一例として、アリール置換基は６〜１４個の炭素原子を有するものであり得る。用語「アリール」は、フェニル、ナフチルおよびアントラセニルなどの置換基をいう場合がある。また、用語「アリール」は、Ｃ４〜Ｃ１０炭素環式の環（Ｃ５もしくはＣ６炭素環式の環など）または４〜１０員の複素環式の環と縮合しているフェニル、ナフチルおよびアントラセニルなどの置換基も包含し、この場合、かかる縮合アリール基を置換基として有する基は、該アリール基の芳香族炭素に結合している。かかる縮合アリール基が１つ以上の置換基で置換されている場合、該１つ以上の置換基は、特に指定していない限り、各々が該縮合アリール基の芳香族炭素に結合している。該縮合Ｃ４〜Ｃ１０炭素環式または４〜１０員の複素環式の環は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルまたは＝Ｏで任意選択的に置換されていてもよい。したがって、アリール基の例としては、フェニル、ナフタレニル、テトラヒドロナフタレニル（「テトラリニル」としても知られている）、インデニル、イソインデニル、インダニル、アントラセニル、フェナントレニル、ベンゾナフテニル（「フェナレニル」としても知られている）、およびフルオレニルが挙げられる。
【０２１２】
一部の場合において、ヒドロカルビル置換基（例えば、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールなど）の炭素原子の数を接頭辞「Ｃｘ〜Ｃｙ−」で示しており、式中、ｘは置換基の最小炭素原子数であり、ｙは最大炭素原子数である。したがって、例えば、「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」は、１〜６個の炭素原子を含むアルキル置換基をいう。さらに例を挙げると、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルは、３〜６個の環内炭素原子を含む飽和シクロアルキルをいう。
【０２１３】
一部の場合において、１個以上のヘテロ原子を含む環式置換基（例えば、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル）の原子数を接頭辞「Ｘ〜Ｙ員の」で示しており、式中、ｘは置換基の環状部分を形成している最小原子数であり、ｙは最大原子数である。したがって、例えば、５〜８員のヘテロシクロアルキルは、ヘテロシクロアルキルの環状部分に１個以上のヘテロ原子を含む５〜８個の原子を含むヘテロシクロアルキルをいう。
【０２１４】
用語「水素」は、水素置換基をいい、−Ｈで表示され得る。
【０２１５】
用語「ヒドロキシ」は−ＯＨをいう。別の用語（１つまたは複数）との組合せで用いている場合、接頭辞「ヒドロキシ」は、接頭辞をつけた置換基が１つ以上のヒドロキシ置換基で置換されていることを示す。１つ以上のヒドロキシ置換基がある炭素を有する化合物としては、例えば、アルコール、エノールおよびフェノールが挙げられる。
【０２１６】
用語「ヒドロキシアルキル」は、少なくとも１つのヒドロキシ置換基で置換されているアルキルをいう。ヒドロキシアルキルの例としては、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピルおよびヒドロキシブチルが挙げられる。
【０２１７】
用語「ニトロ」は−ＮＯ２を意味する。
【０２１８】
用語「シアノ」（「ニトリル」とも称される）は−ＣＮであり、また、
【０２１９】
【化４２】
2013522376.tif 000044
で表示され得る。
【０２２０】
用語「カルボニル」は、−Ｃ（Ｏ）−を意味し、また、
【０２２１】
【化４３】
2013522376.tif 000045
で表示され得る。
【０２２２】
用語「アミノ」は−ＮＨ２をいう。
【０２２３】
用語「アルキルアミノ」は、少なくとも１つのアルキル鎖が、水素原子の代わりにアミノ窒素に結合しているアミノ基をいう。アルキルアミノ置換基の例としては、モノアルキルアミノ（例えば、メチルアミノ（これは式−ＮＨ（ＣＨ３）で例示され、また
【０２２４】
【化４４】
2013522376.tif 000046
で表示され得る））およびジアルキルアミノ（例えば、ジメチルアミノ（これは式−Ｎ（ＣＨ３）２で例示され、また
【０２２５】
【化４５】
2013522376.tif 000047
で表示され得る））が挙げられる。
【０２２６】
用語「アミノカルボニル」は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２を意味し、また、
【０２２７】
【化４６】
2013522376.tif 000048
で表示され得る。
【０２２８】
用語「ハロゲン」は、フッ素（これは−Ｆで表示され得る）、塩素（これは−Ｃｌで表示され得る）、臭素（これは−Ｂｒで表示され得る）、またはヨウ素（これは−Ｉで表示され得る）をいう。一実施形態において、ハロゲンは塩素である。別の実施形態では、ハロゲンはフッ素である。
【０２２９】
接頭辞「ハロ」は、接頭辞をつけた置換基が１つ以上の独立して選択されるハロゲン置換基で置換されていることを示す。例えば、ハロアルキルは、少なくとも１つのハロゲン置換基で置換されているアルキルをいう。１個より多くの水素がハロゲンで置き換えられている場合、該ハロゲンは同一であっても異なっていてもよい。ハロアルキルの例としては、クロロメチル、ジクロロメチル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、トリクロロメチル、１−ブロモエチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ジフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロプロピル、およびヘプタフルオロプロピルが挙げられる。さらに例を挙げると、「ハロアルコキシ」は、少なくとも１つのハロゲン置換基で置換されているアルコキシをいう。ハロアルコキシ置換基の例としては、クロロメトキシ、１−ブロモエトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ（「ペルフルオロメチルオキシ」としても知られている）、および２，２，２−トリフルオロエトキシが挙げられる。置換基が１つより多くのハロゲン置換基によって置換されている場合、該ハロゲン置換基は同一であっても異なっていてもよいことを認識されたい（特に記載のない限り）。
【０２３０】
接頭辞「ペルハロ」は、接頭辞をつけた置換基上の各水素置換基が独立して選択されるハロゲン置換基で置き換えられていることを示す。ハロゲン置換基がすべて同一である場合、接頭辞によりハロゲン置換基が特定され得る。したがって、例えば、用語「ペルフルオロ」は、接頭辞をつけた置換基上のどの水素置換基もフッ素置換基で置き換えられていることを意味する。例を挙げると、用語「ペルフルオロアルキル」は、各水素置換基の代わりにフッ素置換基が存在しているアルキル置換基をいう。ペルフルオロアルキル置換基の例としては、トリフルオロメチル（−ＣＦ３）、ペルフルオロブチル、ペルフルオロイソプロピル、ペルフルオロドデシル、およびペルフルオロデシルが挙げられる。さらに例を挙げると、用語「ペルフルオロアルコキシ」は、各水素置換基がフッ素置換基で置き換えられているアルコキシ置換基をいう。ペルフルオロアルコキシ置換基の例としては、トリフルオロメトキシ（−Ｏ−ＣＦ３）、ペルフルオロブトキシ、ペルフルオロイソプロポキシ、ペルフルオロドデコキシ、およびペルフルオロデコキシが挙げられる。
【０２３１】
用語「オキソ」は＝Ｏをいう。
【０２３２】
用語「オキシ」は、エーテル置換基をいい、−Ｏ−で表示され得る。
【０２３３】
用語「アルコキシ」は、酸素に連結されたアルキルをいい、また、−Ｏ−Ｒ（式中、Ｒはアルキル基を表す）で表され得る。アルコキシの例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシおよびブトキシが挙げられる。
【０２３４】
用語「アルキルチオ」は−Ｓ−アルキルを意味する。例えば、「メチルチオ」は−Ｓ−ＣＨ３である。アルキルチオの他の例としては、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ、およびヘキシルチオが挙げられる。
【０２３５】
用語「アルキルカルボニル」は−Ｃ（Ｏ）−アルキルを意味する。例えば、「エチルカルボニル」は、
【０２３６】
【化４７】
2013522376.tif 000049
で表示され得る。他のアルキルカルボニルの例としては、メチルカルボニル、プロピルカルボニル、ブチルカルボニル、ペンチルカルボニル、およびヘキシルカルボニルが挙げられる。
【０２３７】
用語「アミノアルキルカルボニル」は−Ｃ（Ｏ）−アルキル−ＮＨ２を意味する。例えば、「アミノメチルカルボニル」は、
【０２３８】
【化４８】
2013522376.tif 000050
で表示され得る。
【０２３９】
用語「アルコキシカルボニル」は−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキルを意味する。例えば、「エトキシカルボニル」は、
【０２４０】
【化４９】
2013522376.tif 000051
で表示され得る。他のアルコキシカルボニルの例としては、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ペントキシカルボニル、およびヘキシルオキシカルボニルが挙げられる。別の実施形態において、カルボニルの炭素原子が第２のアルキルの炭素原子に結合している場合、得られる官能基はエステルである。
【０２４１】
用語「チオ」および「チア」は、二価のイオウ原子を意味し、かかる置換基は−Ｓ−で表示され得る。例えば、チオエーテル「アルキル−チオ−アルキル」、あるいは、アルキル−Ｓ−アルキルと表される。
【０２４２】
用語「チオール」は、スルフヒドリル置換基をいい、−ＳＨで表示され得る。
【０２４３】
用語「チオン」は＝Ｓをいう。
【０２４４】
用語「スルホニル」は、−Ｓ（Ｏ）２−をいい、また、
【０２４５】
【化５０】
2013522376.tif 000052
で表示され得る。したがって、例えば、「アルキル−スルホニル−アルキル」は、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−アルキルをいう。アルキルスルホニルの例としては、メチルスルホニル、エチルスルホニル、およびプロピルスルホニルが挙げられる。
【０２４６】
用語「アミノスルホニル」は、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２を意味し、また、
【０２４７】
【化５１】
2013522376.tif 000053
で表示され得る。
【０２４８】
用語「スルフィニル」または「スルホキシド」は、−Ｓ（Ｏ）−を意味し、また、
【０２４９】
【化５２】
2013522376.tif 000054
で表示され得る。
【０２５０】
したがって、例えば、「アルキルスルフィニルアルキル」または「アルキルスルホキシドアルキル」は、アルキル−Ｓ（Ｏ）−アルキルをいう。例示的なアルキルスルフィニル基としては、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、ブチルスルフィニル、およびヘキシルスルフィニルが挙げられる。
【０２５１】
用語「ヘテロシクロアルキル」は、総数３〜１４個の環内原子を含む飽和または部分飽和の環構造をいう。環内原子のうち少なくとも１個はヘテロ原子（すなわち、酸素、窒素またはイオウ）であり、残りの環内原子は独立して、炭素、酸素、窒素およびイオウからなる群より選択される。あるいは、ヘテロシクロアルキルは、一つに縮合している２つまたは３つの環を含むものであってもよく、この場合、かかる環の少なくとも１つは環内原子としてヘテロ原子（例えば、窒素、酸素またはイオウ）を含むものである。ヘテロシクロアルキル置換基を有する基では、該基に結合しているヘテロシクロアルキル置換基の環内原子は、少なくとも１個のヘテロ原子であってもよく、または環内炭素原子であってもよく、この場合、該環内炭素原子は該少なくとも１個のヘテロ原子と同じ環内にあってもよいか、または該環内炭素原子は該少なくとも１個のヘテロ原子と異なる環内にあってもよい。同様に、ヘテロシクロアルキル置換基が基または置換基でさらに置換されている場合、該基または置換基は該少なくとも１個のヘテロ原子に結合していてもよいか、または環内炭素原子に結合していてもよく、この場合、該環内炭素原子は該少なくとも１個のヘテロ原子と同じ環内にあってもよいか、または該環内炭素原子は該少なくとも１個のヘテロ原子と異なる環内にあってもよい。
【０２５２】
また、用語「ヘテロシクロアルキル」は、Ｃ６〜Ｃ１０芳香環または５〜１０員のヘテロ芳香環と縮合している置換基も包含し、この場合、かかる縮合ヘテロシクロアルキル基を置換基として有する基は、ヘテロシクロアルキル基のヘテロ原子またはヘテロシクロアルキル基の炭素原子に結合している。かかる縮合ヘテロシクロアルキル基が１つ以上の置換基で置換されている場合、該１つ以上の置換基は、特に指定していない限り、それぞれ、ヘテロシクロアルキル基のヘテロ原子またはヘテロシクロアルキル基の炭素原子に結合している。該縮合Ｃ６〜Ｃ１０芳香環または５〜１０員のヘテロ芳香環は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルまたは＝Ｏで任意選択的に置換されていてもよい。
【０２５３】
用語「ヘテロアリール」は、５〜１４個の環内原子を含み、環内原子のうち少なくとも１個はヘテロ原子（すなわち、酸素、窒素またはイオウ）であり、残りの環内原子は独立して、炭素、酸素、窒素およびイオウからなる群より選択される芳香環構造をいう。ヘテロアリールは、単一の環であっても２つまたは３つの縮合環であってもよい。ヘテロアリール置換基の例としては、６員環の置換基（例えば、ピリジル、ピラジル、ピリミジニル、およびピリダジニル）；５員環の置換基（例えば、トリアゾリル、イミダゾリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、または１，３，４−オキサジアゾリルならびにイソチアゾリル）；６／５員の縮合環置換基（例えば、ベンゾチオフラニル、イソベンゾチオフラニル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、プリニル、およびアントラニリル）；ならびに６／６員の縮合環（例えば、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニル、および１，４−ベンゾオキサジニル）が挙げられる。ヘテロアリール置換基を有する基では、該基に結合しているヘテロアリール置換基の環内原子は、少なくとも１個のヘテロ原子であってもよく、環内炭素原子であってもよく、この場合、該環内炭素原子は該少なくとも１個のヘテロ原子と同じ環内にあってもよいか、または該環内炭素原子は該少なくとも１個のヘテロ原子と異なる環内にあってもよい。同様に、ヘテロアリール置換基が基または置換基でさらに置換されている場合、該基または置換基は該少なくとも１個のヘテロ原子に結合していてもよいか、または環内炭素原子に結合していてもよく、この場合、該環内炭素原子は該少なくとも１個のヘテロ原子と同じ環内にあってもよいか、または該環内炭素原子は該少なくとも１個のヘテロ原子と異なる環内にあってもよい。また、用語「ヘテロアリール」は、ピリジルＮ−オキシド、およびピリジンＮ−オキシド環を含有する基も包含する。
【０２５４】
単一の環のヘテロアリールの例としては、フラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、チオフェニル（「チオフラニル」としても知られている）、ジヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリル、イソピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリル、イソイミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、ジチオリル、オキサチオリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリニル、イソチアゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、チアジアゾリル、オキサチアゾリル、オキサジアゾリル（例えば、オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル（「アゾキシミル」としても知られている）、１，２，５−オキサジアゾリル（「フラザニル」としても知られている）、または１，３，４−オキサジアゾリル）、オキサトリアゾリル（例えば、１，２，３，４−オキサトリアゾリルもしくは１，２，３，５−オキサトリアゾリル）、ジオキサゾリル（例えば、１，２，３−ジオキサゾリル、１，２，４−ジオキサゾリル、１，３，２−ジオキサゾリル、もしくは１，３，４−ジオキサゾリル）、オキサチアゾリル、オキサチオリル、オキサチオラニル、ピラニル（例えば、１，２−ピラニルもしくは１，４−ピラニル）、ジヒドロピラニル、ピリジニル（「アジニル」としても知られている）、ピペリジニル、ジアジニル（例えば、ピリダジニル（「１，２−ジアジニル」としても知られている）、ピリミジニル（「１，３−ジアジニル」もしくは「ピリミジル」としても知られている）、またはピラジニル（「１，４−ジアジニル」）としても知られている）、ピペラジニル、トリアジニル（例えば、ｓ−トリアジニル（「１，３，５−トリアジニル」としても知られている）、ａｓ−トリアジニル（１，２，４−トリアジニルとしても知られている）、およびｖ−トリアジニル（「１，２，３−トリアジニル」）としても知られている）、オキサジニル（例えば、１，２，３−オキサジニル、１，３，２−オキサジニル、１，３，６−オキサジニル（「ペンタオキサゾリル」としても知られている）、１，２，６−オキサジニル、もしくは１，４−オキサジニル）、イソオキサジニル（例えば、ｏ−イソオキサジニルもしくはｐ−イソオキサジニル）、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、オキサチアジニル（例えば、１，２，５−オキサチアジニルもしくは１，２，６−オキサチアジニル）、オキサジアジニル（例えば、１，４，２−オキサジアジニルもしくは１，３，５，２−オキサジアジニル）、モルホリニル、アゼピニル、オキセピニル、チエピニル、ならびにジアゼピニルが挙げられる。
【０２５５】
２−縮合環ヘテロアリールの例としては、インドリジニル、ピリンジニル、ピラノピロリル、４Ｈ−キノリジニル、プリニル、ナフチリジニル、ピリドピリジニル（例えば、ピリド［３，４−ｂ］−ピリジニル、ピリド［３，２−ｂ］−ピリジニル、またはピリド［４，３−ｂ］−ピリジニル）、およびプテリジニル、インドリル、イソインドリル、インドレニニル、イソインダゾリル、ベンゾアジニル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ベンゾジアジニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾオキサゾリル、インドオキサジニル、アントラニリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチエニル、イソベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサジニル、ベンゾイソオキサジニル、ならびにテトラヒドロイソキノリニルが挙げられる。
【０２５６】
３−縮合環ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルの例としては、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン、４，５−ジヒドロイミダゾ［４，５，１−ｈｉ］インドール、４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１］ベンゾアゼピン、およびジベンゾフラニルが挙げられる。
【０２５７】
縮合環ヘテロアリールの他の例としては、ベンゾ縮合ヘテロアリール、例えば、インドリル、イソインドリル（「イソベンゾアゾリル」または「プソイドイソインドリル」としても知られている）、インドレニニル（「プソイドインドリル」としても知られている）、イソインダゾリル（「ベンゾピラゾリル」としても知られている）、ベンゾアジニル（例えば、キノリニル（「１−ベンゾアジニル」としても知られている）またはイソキノリニル（「２−ベンゾアジニル」）としても知られている）、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ベンゾジアジニル（例えば、シンノリニル（「１，２−ベンゾジアジニル」としても知られている）またはキナゾリニル（「１，３−ベンゾジアジニル」）としても知られている）、ベンゾピラニル（例えば、「クロマニル」または「イソクロマニル」）、ベンゾチオピラニル（「チオクロマニル」としても知られている）、ベンゾオキサゾリル、インドオキサジニル（「ベンゾイソオキサゾリル」としても知られている）、アントラニリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾフラニル（「クマロニル」としても知られている）、イソベンゾフラニル、ベンゾチエニル（「ベンゾチオフェニル」、「チオナフテニル」、もしくは「ベンゾチオフラニル」としても知られている）、イソベンゾチエニル（「イソベンゾチオフェニル」、「イソチオナフテニル」、もしくは「イソベンゾチオフラニル」としても知られている）、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサジニル（例えば、１，３，２−ベンゾオキサジニル、１，４，２−ベンゾオキサジニル、２，３，１−ベンゾオキサジニル、もしくは３，１，４−ベンゾオキサジニル）、ベンゾイソオキサジニル（例えば、１，２−ベンゾイソオキサジニルもしくは１，４−ベンゾイソオキサジニル）、テトラヒドロイソキノリニル、カルバゾリル、キサンテニル、およびアクリジニルが挙げられる。
【０２５８】
また、用語「ヘテロアリール」は、Ｃ４〜Ｃ１０炭素環式の環（Ｃ５もしくはＣ６炭素環式の環など）または４〜１０員の複素環式の環と縮合しているピリジルおよびキノリニルなどの置換基も包含し、この場合、かかる縮合アリール基を置換基として有する基は、ヘテロアリール基の芳香族炭素またはヘテロアリール基のヘテロ原子に結合している。かかる縮合ヘテロアリール基が１つ以上の置換基で置換されている場合、該１つ以上の置換基は、特に指定していない限り、各々がヘテロアリール基の芳香族炭素またはヘテロアリール基のヘテロ原子に結合している。該縮合Ｃ４〜Ｃ１０炭素環式または４〜１０員の複素環式の環は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルまたは＝Ｏで任意選択的に置換されていてもよい。
【０２５９】
用語「エチレン」は基−ＣＨ２−ＣＨ２−をいう。用語「エチンレン（ｅｔｈｙｎｅｌｅｎｅ）」は基−ＣＨ＝ＣＨ−をいう。用語「プロピレン」は基−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−をいう。用語「ブチレン」は基−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−をいう。用語「メチレンオキシ」は基−ＣＨ２−Ｏ−をいう。用語「メチレンチオキシ」は基−ＣＨ２−Ｓ−をいう。用語「メチレンアミノ」は基−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−をいう。用語「エチレンオキシ」は基−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−をいう。用語「エチレンチオキシ」は基−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ−をいう。用語「エチレンアミノ」は基−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−をいう。
【０２６０】
置換基は、１個以上の水素原子に結合している少なくとも１個の炭素、イオウ、酸素または窒素原子を含むものである場合、「置換可能」である。したがって、例えば、水素、ハロゲンおよびシアノは、この定義に含まれない。置換基が「置換されている」と記載されている場合、該置換基の炭素、酸素、イオウまたは窒素に、水素置換基の代わりに非水素置換基が存在している。したがって、例えば、置換アルキル置換基は、該アルキル置換基に水素置換基の代わりに少なくとも１個の非水素置換基が存在しているアルキル置換基である。例を挙げると、モノフルオロアルキルはフルオロ置換基で置換されているアルキルであり、ジフルオロアルキルは２つのフルオロ置換基で置換されているアルキルである。置換基上に１つより多くの置換基が存在している場合、各非水素置換基は同一であっても異なっていてもよいことを認識されたい（特に記載のない限り）。
【０２６１】
置換基が「任意選択的に置換されている」と記載されている場合、該置換基は、（１）置換されていないか、または（２）置換されているのいずれかであり得る。置換基の炭素が列挙した置換基のうちの１つ以上で任意選択的に置換されていると記載されている場合、該炭素上の１個以上の水素（いくつか存在している場合）が別々かつ／または一緒に、独立して選択される任意選択の置換基で置き換えられたものであり得る。置換基の窒素が列挙した置換基のうちの１つ以上で任意選択的に置換されていると記載されている場合、該窒素上の１個以上の水素（いくつか存在している場合）の各々が、独立して選択される任意選択の置換基で置き換えられたものであり得る。例示的な置換基の一例は、−ＮＲ’Ｒ”で表示され得、式中、Ｒ’とＲ”は、これらが結合している窒素原子と一緒に複素環式の環を形成していてもよい。Ｒ’とＲ”から、これらが結合している窒素原子と一緒になって形成される複素環式の環は、部分飽和であっても完全飽和であってもよい。一実施形態において、該複素環式の環は３〜７個の原子からなるものである。別の実施形態では、該複素環式の環は、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、ピリジルおよびチアゾリルからなる群より選択される。
【０２６２】
本明細書では、用語「置換基」、「原子団」、および「基」を互換的に用いている。置換基の群が集合的に、列挙した置換基のうちの１つ以上によって任意選択的に置換されていると記載されている場合、該群は、（１）置換可能でない置換基、（２）任意選択の置換基によって置換されていない置換可能な置換基、および／または（３）１つ以上の任意選択の置換基によって置換されている置換可能な置換基を含むものであり得る。置換基が具体的な個数までの非水素置換基で任意選択的に置換されていると記載されている場合、該置換基は、（１）置換されていないか、または（２）該具体的な個数までか、もしくは該置換基上の置換可能な位置の最大数までのいずれか少ない方の数までの非水素置換基によって置換されているかのいずれかであり得る。したがって、例えば、置換基が３つまでの非水素置換基で任意選択的に置換されているヘテロアリールであると記載されている場合、任意のヘテロアリールの３つより少ない置換可能な位置が、該ヘテロアリールが有する置換可能な位置と同じ数までだけの非水素置換基によって任意選択的に置換されていてもよい。例を挙げると、テトラゾリル（これは、置換可能な位置を１つだけ有する）は、１個までの非水素置換基で任意選択的に置換され得る。さらに例を挙げると、アミノ窒素が２つまでの非水素置換基で任意選択的に置換されていると記載されている場合、該窒素は、アミノ窒素が第一級窒素である場合は２つまでの非水素置換基で任意選択的に置換されるが、アミノ窒素が第二級窒素である場合は、該アミノ窒素は、１つまでだけの非水素置換基で任意選択的に置換される。
【０２６３】
多数の部分の置換基につけた接頭辞は、最初の部分のみに適用される。例を挙げると、用語「アルキルシクロアルキル」は、２つの部分：アルキルとシクロアルキルを含むものである。したがって、Ｃ１〜Ｃ６アルキルシクロアルキルに対する接頭辞Ｃ１〜Ｃ６は、アルキルシクロアルキルのアルキル部分が１〜６個の炭素原子を含むことを意味し、接頭辞Ｃ１〜Ｃ６は、シクロアルキル部分についての記載ではない。さらに例を挙げると、ハロアルコキシアルキルの接頭辞「ハロ」は、アルコキシアルキル置換基のアルコキシ部分だけが１つ以上のハロゲン置換基で置換されていることを示す。ハロゲン置換基がアルキル部分だけに存在し得る場合、置換基は「アルコキシハロアルキル」と記載され得る。ハロゲン置換基がアルキル部分とアルコキシ部分の両方に存在し得る場合、置換基は「ハロアルコキシハロアルキル」と記載され得る。
【０２６４】
置換基が多数の部分から構成されたものである場合、特に記載のない限り、最後の部分が分子の残部の結合点として供されることを意図する。例えば、置換基Ａ−Ｂ−Ｃでは、Ｃ部分が分子の残部に結合している。置換基Ａ−Ｂ−Ｃ−Ｄでは、Ｄ部分が分子の残部に結合している。同様に、置換基アミノカルボニルメチルでは、メチル部分が分子の残部に結合しており、該置換基はまた、
【０２６５】
【化５３】
2013522376.tif 000055
で示され得る。置換基トリフルオロメチルアミノカルボニルでは、カルボニル部分が分子の残部に結合している、該置換基はまた、
【０２６６】
【化５４】
2013522376.tif 000056
で示され得る。
【０２６７】
置換基が、ある群から「独立して選択される」と記載されている場合、各置換基は、その他のものに非依存的に選択される。したがって、各置換基は、その他の置換基（１つまたは複数）と同一であっても異なっていてもよい。
【０２６８】
１１．を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）
本明細書の説明および特許請求の範囲全体を通して、文言「を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」および該文言の語尾変化形（“ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ”および“ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ”など）は、「限定されないが、〜を含む」を意味し、例えば、他の添加剤、成分、整数または工程を排除することを意図しない。
【０２６９】
１２．対照
用語「対照」または「対照レベル」または「対照細胞」は、変化を測定する標準と定義し、例えば、対照は実験に供されないが、代わりに規定の組のパラメータに供されるか、または対照は、処置前もしくは処置後のレベルに基づいたものである。これは、試験の実行とともに、もしくは実行前もしくは実行後にパラレルで行なわれ得るか、または所定の標準であり得るかのいずれかである。
【０２７０】
１３．より高い
用語「より高い」、「増大する」、「上昇する」もしくは「上昇」または同様の用語またはこれらの用語の変化形は、基礎レベルより上への（例えば、対照と比較したときの）増大をいう。用語「低い」、「より低い」、「低減される」、「減少する」もしくは「低減」またはこれらの用語の語尾変化形は、基礎レベルより下への（例えば、対照と比較したときの）減少をいう。例えば、基礎レベルは、活性に対する薬剤（アゴニストまたはアンタゴニストなど）の添加前（すなわち、該薬剤の非存在下で）の通常のインビボレベルである。例えば、減少または増大は、受容体に対する分子の結合を示すために使用され得る。この文脈では、減少は、結合が１０−９ＭのＫｄを有するものであると規定され得る状況を示すものであり得る。この相互作用が減少した（結合が少なくなったことを意味する）場合、Ｋｄは１０−６Ｍまで減少し得る。このような文言のうちの１つが使用されている場合はいつでも、これが対照からの１％、５％、１０％、２０％、５０％、１００％、５００％または１０００％の増大または減少であり得ることも開示されていると理解されたい。
【０２７１】
１４．阻害する
「阻害する」または阻害するの他の形態により、特定の特性が妨害または抑制されることを意図する。これは、典型的には、なんらかの標準または予測値に関連している（換言すると相対的なものである）が、必ずしも参照すべき標準または予測値が必要であるとは限らないことを理解されたい。例えば、「リン酸化を阻害する」とは、標準または対照と比べてリン酸化が妨害、またはリン酸化が起こる量が抑制されることを意味する。
【０２７２】
１５．維持
文言「維持」または同様の文言は、ある状態の継続をいう。処置の文脈では、維持は、対照（例えば基礎レベル、多くの場合、処置をしない条件でのレベル、またはプラセボもしくは標準で処置をした条件でのレベルからの変化が２０％、１５％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％または０．１％より少ないことをいうものであり得る。
【０２７３】
１６．材料（ｍａｔｅｒｉａｌ）
材料は、物理的物体の構成に加わる何か（化学的、生化学的、生物学的または混合型）の有形の部分である。
【０２７４】
１７．モジュレートする
モジュレートするという用語または同様の用語は増減という標準的な意味を示す。
【０２７５】
１８．物質（ｓｕｂｓｔａｎｃｅ）
物質または同様の用語は任意の物理的物体である。材料は物質である。分子、リガンド、マーカー、細胞、タンパク質およびＤＮＡは物質とみなされ得る。機械または物品は、物質そのものとみなすのではなく、物質で構成されたものとみなされ得る。
【０２７６】
１９．分子
本明細書で用いる場合、用語「分子」または同様の用語は、化学分子または明確な分子量を有する分子の形態で存在する生物学的または生化学的または化学的実在物をいう。分子または同様の用語は、大きさに関係なく化学的、生化学的または生物学的な分子である。
【０２７７】
多くの分子は、有機分子（とりわけ、共有結合によって連結された炭素原子を含む分子）と称される型のものであるが、一部の分子は、炭素が含まれていない（例えば、単純な分子の気体（分子の酸素など）および、より複雑な分子（一部のイオウ系ポリマーなど）。一般用語「分子」は、数多くの記述的類型または分子群を包含する（タンパク質、核酸、炭水化物、ステロイド、有機系医薬、小分子、受容体、抗体、および脂質など）。適切な場合は、かかる分子が一般類型である「分子」と、指定されたサブクラス（タンパク質など）の両方の代表であるという意図を損なうことなく該方法を分子の亜群に適用するので、このようなさらなる記述的用語（その多く（例えば「タンパク質」）は、それ自体が重複する分子群を記述するものである）の１つ以上を本明細書において使用する。特に記載のない限り、文言「分子」には、具体的な分子およびその塩（薬学的に許容され得る塩など）が包含され得る。
【０２７８】
２０．任意選択的に
「任意選択の」または「任意選択的に」は、それに続いて記載する事象または状況が起きていても、起きていなくてもよいこと、およびその記載が、前記事象または状況が起きている場合、および起きていない場合を含むことを意味する。
【０２７９】
２１．予防する
「予防する」または予防するの他の形態は、具体的な特質または状態を停止させることを意図する。予防することは、典型的には、例えば低減または阻害することよりも絶対的なものであるため、対照との比較を必要としない。本明細書で用いる場合、あるものは、低減され得るが阻害も予防もされ得ないものだが、低減されるものは、阻害も予防もされ得るものである。低減、阻害または予防を用いている場合、明確にそうでないと記載していない限り、他の２つの文言の使用もまた明示的に開示されていると理解されたい。したがって、リン酸化の阻害を開示している場合、リン酸化の低減および予防もまた開示している。
【０２８０】
２２．範囲
範囲は、本明細書において、「約」を伴うある具体的な値から、そして／または「約」を伴う別の具体的な値までで表現していることがあり得る。かかる範囲を表現している場合、別の実施形態は、該ある具体的な値から、そして／または該別の具体的な値までを含む。同様に、値を、先行詞「約」の使用により近似値で表示している場合、具体的な該値が別の実施形態を構成することは理解されよう。さらに、各範囲の端点は、他方の端点との関連において、かつ他方の端点とは独立して意義があることは理解されよう。また、本明細書には値のうちのいくつかを開示しており、「約」を伴う具体的な値として、値それ自体に加えて各値もまた本明細書において開示されていると理解されたい。例えば、値「１０」を開示している場合、「約１０」も開示している。また、ある値を開示している場合、該値「以下」、「該値以上」および両値間の可能な範囲（当業者によって適切に理解されよう）も開示されていると理解されたい。例えば、値「１０」を開示している場合、「１０以下」ならびに「１０以上」も開示している。また、本出願書類全体を通して、データをいくつかの異なる形式で示しており、このデータは、端点および起点、ならびにデータ点の任意の組合せに対する範囲を表していると理解されたい。例えば、具体的なデータ点「１０」と具体的なデータ点１５を開示している場合、１０より大きいと１５より大きい、１０以上と１５以上、１０未満と１５未満、１０以下と１５以下、および１０に等しいと１５に等しい、ならびに１０と１５の間が開示されているとみなすと理解されたい。また、２つの具体的な単位間の各単位も開示されていると理解されたい。例えば、１０と１５を開示している場合、１１、１２、１３および１４も開示している。
【０２８１】
２３．低減させる
「低減させる」または低減させるの他の形態は、事象または特質が少なくなることを意味する。これは、典型的には、なんらかの標準または予測値に関連している（換言すると相対的なものである）が、必ずしも参照すべき標準または予測値が必要であるとは限らないことを理解されたい。例えば、「リン酸化を低減させる」とは、標準または対照と比べてリン酸化が起こる量が少なくなることを意味する。
【０２８２】
２４．参考文献
本出願書類全体を通して、種々の刊行物に言及している。これらの刊行物の開示は、本発明が関する技術分野の技術水準をより充分に説明するために、その全体が参考として本出願書類に援用される。また、開示した参考文献は、該文献に含まれており、該参考文献が当てにされている文の中で論考している資料についても、参考として本明細書に個々に具体的に援用される。
【０２８３】
２５．特異的に相互作用する
特異的に相互作用する、または同様の用語は、相互作用はバックグラウンド相互作用を超越していることを意味する。バックグラウンド相互作用は、例えば、血清アルブミンとの相互作用を観察することにより測定され得る。
【０２８４】
２６．被験体
全体を通して、用いている場合は、「被験体」により個体を意図する。したがって、「被験体」としては、例えば、飼育動物（例えば、ネコ、イヌなど）、家畜（例えば、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギなど）、実験動物（例えば、マウス、ウサギ、ラット、モルモットなど）哺乳動物、非ヒト哺乳動物、霊長類、非ヒト霊長類、齧歯類、鳥類、爬虫類、両生類、魚類、および任意の他の動物が挙げられ得る。被験体は、霊長類またはヒトなどの哺乳動物であり得る。また、被験体は非ヒトであってもよい。
【０２８５】
２７．組織
組織または同様の用語は細胞の集合体をいう。典型的には、組織は被験体から得られる。
【０２８６】
２８．処置する
「処置する」または「処置」は、必ずしも完全な治癒を意味しない。これは、根本的な疾患の症状が低減されること、および／または該症状を引き起こす根本的な細胞性、生理学的もしくは生化学的原因もしくは機構のうちの１つ以上が低減されることを意味する。低減されるとは、この文脈において用いる場合、まさに疾患の生理学的状態ではなく、疾患の状態（例えば、疾患の分子レベルの状態）に対して相対的であることを意味すると理解されたい。一部の特定の状況では、処置により偶発的に害が引き起こされることがあり得る。
【０２８７】
２９．治療有効
用語「治療有効」は、使用される組成物の量が、本明細書において定義した被験体が処置されるのに充分な量であることを意味する。
【０２８８】
３０．相乗作用
用語「相乗効果（ｓｙｎｅｒｇｉｓｔｉｃ  ｅｆｆｅｃｔ）」または「相乗作用（ｓｙｎｅｒｇｙ）」は、本明細書で用いる場合、２種類以上の薬剤を含む併用の治療効果が、１種類だけの薬剤を単独で適用する処置の治療効果よりも有効であることを意味する。さらに、２種類以上の薬剤の併用の相乗効果により、該薬剤の１種類以上をより少ない投薬量で使用すること、および／または患者に前記薬剤をより少ない頻度で投与することが可能になる。薬剤をより少ない投薬量で使用できること、および／または前記薬剤をより少ない頻度で投与できることにより、疾患または状態の予防、管理または処置における前記薬剤の有効性を低減させることなく、患者への前記薬剤の投与と関連する毒性が低減される。また、相乗効果により、疾患または状態の予防、管理または処置において薬剤の有効性の改善がもたらされ得る。さらに、２種類以上の薬剤の併用の相乗効果により、いずれかの薬剤の単独での使用と関連する有害または不要な副作用が回避または低減され得る。
【０２８９】
３１．ファーマコフォア
用語「ファーマコフォア」は、本明細書で用いる場合、生物学的標的に対する生物学的相互作用およびその後の生物学的効果に緊要な薬物または生体活性分子の構造的要素をいう。
【０２９０】
３２．処置または予防
「処置する」または「処置」は、必ずしも完全な治癒を意味しない。これは、根本的な疾患の症状が低減されること、および／または該症状を引き起こす根本的な細胞性、生理学的もしくは生化学的原因もしくは機構のうちの１つ以上が低減されることを意味する。低減されるとは、この文脈において用いる場合、まさに疾患の生理学的状態ではなく、疾患の状態（例えば、疾患の分子レベルの状態）に対して相対的であることを意味すると理解されたい。一部の特定の状況では、処置により偶発的に害が引き起こされることがあり得る。用語「予防」は、本明細書において特定した疾患を、該疾患を有すると診断された患者、またはかかる疾患を発症するリスクがある患者において予防する本発明の化合物または組成物の能力をいう。この文脈において、予防は、対照と比べたときの該疾患の発生の遅延を包含する。また、この用語は、既にかかる疾患に罹患しているか、または該疾患の症状を有する患者における該疾患のさらなる進行の予防も包含する。本明細書で用いる場合、用語「処置」は、治癒または緩和の目的を有する処置、および予防目的を有する処置の両方を意味する。処置は、緊急的または長期的のいずれで行なわれるものであってもよい。処置は、１つ以上の症状または特質を対照と比べて少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９９％、９９．９％、９９．９９％、１００％低減させることを意味するものであり得ると理解されたい。
【実施例】
【０２９１】
Ｇ．実施例
以下の実施例は、当業者に、本明細書の特許請求の範囲に記載の化合物、組成物、物品、デバイスおよび／または方法をどのようにして作製および評価するかの完全な開示および説明を提供するために示したものであり、単なる例示を意図したものであり、本開示を制限すること意図しない。数値（例えば、量、温度など）に関して正確性の確保のための努力は行なったが、多少の誤差および偏差は考慮されたい。特に記載のない限り、部は重量部であり、温度は℃または周囲温度であり、圧力は大気圧またはその付近である。
【０２９２】
１．生物学的試験の例
本開示の化合物を種々の生物学的アッセイにおいて試験した。具体的に、以下の化合物（構造には対応する識別番号を表示）の生物学的試験の結果を以下に示す。この結果は、本発明の実例を示すことを意図したものであり、なんら限定を提示するものではない。
【０２９３】
【化５５】
2013522376.tif 000057
ａ）インビトロアッセイ
（１）カルシウム誘導性ミトコンドリア損傷アッセイ
（ａ）材料および方法
以下に記載する結果の材料および方法は、このデータ（ｄａｔｅ）または関連データについて本明細書に記載したとおりとした。
【０２９４】
（ｂ）結果
以下の図１および図２に示すように、化合物ＣＢ１１、ＣＢ１１ａ、ＣＢ１１ｂ、ＣＢ１１ｃ、ＣＢ１１ｄおよびＩＢＭＸ（図１参照）；化合物ＣＢ１２、ＣＢ１２ａ、ＣＢ１２ｂ、ＣＢ１２ｃ、ＣＢ１２ｄおよびＩＢＭＸ（図２参照）を、カルシウム誘導性ミトコンドリア損傷アッセイで試験した。ＩＢＭＸは、β−ホスホジエステラーゼの膜透過性阻害剤であり、ｃＧＭＰの蓄積をもたらす。過剰のｃＧＭＰにより、開口形態のｃＧＭＰ開口型カチオンチャネルの数が増加し、細胞内へのＣａ２＋の流入が可能になり、ミトコンドリアの損傷および最終的に細胞死がもたらされる。５００〜６００μＭの濃度のＩＢＭＸにより、６６１Ｗ細胞において、カルシウム誘導性ミトコンドリア損傷を示す基礎呼吸容量および最大（ＦＣＣＰ−脱共役）呼吸容量の両方で約５０％の減少が引き起こされることがわかった（ＯＣＲ＝酸素消費速度、ミトコンドリアの代謝機能の尺度）。ＩＢＭＸの添加前に１時間、いずれかの１μＭのＣＢ１１（ならびにＣＢ１１ａ、ＣＢ１１ｂ、ＣＢ１１ｃ、およびＣＢ１１ｄ）で前処理すると、基礎および最大ＯＣＲの両方で改善がもたらされた。また、ＩＢＭＸの添加前に１時間、１μＭのＣＢ１２（ならびにＣＢ１２ａ、ＣＢ１２ｂ、ＣＢ１２ｃ、およびＣＢ１２ｄ）で前処理しても基礎および最大ＯＣＲの両方で改善がもたらされた。したがって、これらの化合物はミトコンドリアの呼吸容量の減損の予防に有効であることが示され、これにより、ミトコンドリアの代謝機能が保護および増大され、最終的にミトコンドリアの損傷および機能不全が予防される。
【０２９５】
（２）ｒｄ１マウス網膜の器官培養物アッセイ
（ａ）材料および方法
以下に記載する結果の材料および方法は、このデータまたは関連データについて本明細書に記載したとおりとした。
【０２９６】
（ｂ）結果
以下の図３および図４に示すように、化合物ＣＢ１１をｒｄ１マウス網膜の器官培養物アッセイで試験した。図３は、生後（Ｐ）１０日目からＰ２１日目まで培養したｒｄ１網膜−ＲＰＥサンドイッチ型培養物の凍結切片を示す。化合物を、培地の交換とともに交換した（４８時間毎）。図３において、左側の画像は、ｒｄ１マウスのビヒクル処理対照網膜であり、中央の画像は、カルパインをブロックし、アポトーシス細胞死を抑制するカルペプチン（陽性対照）で処理したｒｄ１網膜のものである。右側の画像は、カルペプチンと同等にｒｄ１光受容器を保護することがわかったＣＢ１１で処理したｒｄ１網膜のものである。図４は、図３の画像を定量化し、まとめたものであり、未処理のｒｄ１網膜は、Ｐ２１において、約１列の光受容器が残存しており、カルペプチン処理網膜は約３．５列有し、ＣＢ１１処理網膜も約３．５列有し、野生型対照網膜はほぼ７列を有することを示す。したがって、ＣＢ１１は、カルシウム誘導性変性から網膜の光受容器を保護する（細胞死を保護する）のに有効であることが示された。
【０２９７】
以下の図５および図６に示すように、化合物ＣＢ１２をｒｄ１マウス網膜の器官培養物アッセイで試験した。図５は、生後（Ｐ）１０日目からＰ２１日目まで培養したｒｄ１網膜−ＲＰＥサンドイッチ型培養物の凍結切片を示す。化合物を、培地の交換とともに交換した（４８時間毎）。図３において、左側の画像は、ｒｄ１マウスのビヒクル処理対照網膜であり、中央の画像は、カルパインをブロックし、アポトーシス細胞死を抑制するカルペプチン（陽性対照）で処理したｒｄ１網膜のものである。右側の画像は、カルペプチンと同等にｒｄ１光受容器を保護することがわかったＣＢ１２１で処理したｒｄ１網膜のものである。図６は、図５の画像を定量化し、まとめたものであり、未処理のｒｄ１網膜は、Ｐ２１において、約１列の光受容器が残存しており、カルペプチン処理網膜は約３．５列有し、ＣＢ１２処理網膜も約４列有し、野生型対照網膜はほぼ７列を有することを示す。したがって、ＣＢ１２は、カルシウム誘導性変性から網膜の光受容器を保護する（細胞死を保護する）のに有効であることが示された。
【０２９８】
ｂ）インビボアッセイ
（１）材料および方法
以下に記載する結果の材料および方法は、このデータまたは関連データについて本明細書に記載したとおりとした。
【０２９９】
ＣＢ１１を、２％エタノール、０．５％Ｂｒｉｊ−７８および０．９％ＮａＣｌを含む水に溶解させた１ｍＭのＣＢ１１を含有する水性液剤に製剤化した。使用した動物モデルは、桿状体光受容器を酸化的ストレスで死滅させ、１０日以内で約５０％の細胞減少をもたらしたＢａｌｂ／ｃマウスの恒明モデルとした。１０日間にわたる連続光下、動物をＣＢ１１で、図７に表示した時点に１０μＬの点眼液を投与することにより処理した（午後に１滴、または１２時間毎に１回の点眼）。１０日後、マウスを致死させ、光受容器の列を、図７に示したようにして手作業で計数した。
【０３００】
（２）結果
図７〜９は、マウスの光損傷（連続的曝露）に１０日間、ＣＢ１１を毎日の点眼液（１０μＬの１ｍＭストック）として投与すると、ＣＢ１１は、構造レベル（図７参照）および機能レベル（図８と９参照）の両方において、酸化的ストレス誘導性の光受容器変性の防御に有効であることがわかったことを示す。具体的には、図７は、１０日間の光損傷後、ＣＢ１１によって処置した動物は、未処置動物よりも多くの光受容器の列を有していたことを示す。図８は、網膜電図記録（ＥＲＧ）の結果を示す。ＥＲＧは、閃光に対する網膜全体の応答を測定する（角膜表面電極を使用）ためのツールである。陰性波は光受容器の応答であり、一方、陽性波は第１の組の介在ニューロンである桿状体双極細胞の応答（したがって、シナプス伝達の試験）である。各動物を光損傷前（ベースライン，赤線）と光損傷後（黒線）に試験した。生理食塩水（対照）またはＣＢ１１製剤（ＣＢ１１）のいずれかを含む点眼液を１０日間点眼後のマウスの２つの例を示す。対照動物では、毎日ＣＢ１１処置を受けた動物と比べてＥＲＧ振幅が有意に小さく、ＣＢ１１を受けたマウスは、１０日間の連続的光損傷後、ビヒクル処置マウスよりも有意に良好な網膜の機能を有した（すなわち、より良好に目が見えた）ことを示す。図９は、致死させたマウスの網膜の異なる強度の光に対する応答をベースラインＥＲＧ振幅（図８のもの）に対する割合に定量化したものである。図９は、各光強度でのＥＲＧの応答がＣＢ１１によって有意に改善されたことを示す。
【０３０１】
２．ファーマコフォアの作製におけるコンピュータモデル設計の例
ａ）機構および方法論
以下に記載する結果の材料および方法は、このデータまたは関連データについて本明細書に記載したとおりとした。
【０３０２】
ｂ）結果
コンピュータモデル設計によって本開示の化合物のファーマコフォアを作製するために、下記の化合物（以下に示す構造には対応する識別番号を表示）を使用する。
【０３０３】
【化５６】
2013522376.tif 000058
図１０は、ＣＢ１１とＣＢ１２との親油特性および電気陰性特性の重なりを示す。図１１は、ＣＢ１１とＣＢ１２との物理化学的特徴（疎水性、水素結合供与基／水素結合受容基、極性領域など）の空間的重なりを示す。図１２は、ＣＢ１１とＣＢ１２との７点コンセンサスファーマコフォアを示す。この２つの分子により、７つの枢要な特徴が１００％重なる単一のファーマコフォアが規定され、ファーマコフォアを２つの向きで示す。中心コアは異なっており、それぞれＣＢ１１とＣＢ１２に含まれたインドール骨格とチアゾール骨格の違いが反映されていることに注意のこと。７点コンセンサスファーマコフォア（図１１〜１３においてＦ１〜Ｆ７と称している）は：（１）１つ以上の水素結合受容基および／または水素結合供与基；（２）１つ以上の水素結合受容基および／または水素結合供与基；（３）１つ以上の水素結合供与基および／または水素結合受容基、および／または１つ以上の疎水性基；（４）１つ以上の水素結合供与基および／または水素結合受容基；（５）１つ以上の疎水性基；（６）１つ以上の疎水性基；ならびに（７）１つ以上の疎水性基である。図１３は、上記に論考した７点コンセンサスファーマコフォアの空間的連結および配置を示す。このファーマコフォアは、骨格および標的種の対応する「結合部位」に非依存性である。
【０３０４】
図１６は、ＣＢ１１、ＣＢ１２、ＣＢ１２＿１およびＣＢ１１＿３が、上記に論考した７点コンセンサスファーマコフォアにおいて重なることを示す。
【０３０５】
３．実施例４
予備実験において、ＸＦ２４．６６１Ｗ細胞を用いて６６１Ｗ細胞のエネルギー代謝を解析すると、グルコース酸化により大量の乳酸が生成された［Ｗｉｎｋｌｅｒ  ＢＳ，Ｓｔａｒｎｅｓ  ＣＡ，Ｓａｕｅｒ  ＭＷ，Ｆｉｒｏｕｚｇａｎ  Ｚ，Ｃｈｅｎ  ＳＣ：Ｃｕｌｔｕｒｅｄ  ｒｅｔｉｎａｌ  ｎｅｕｒｏｎａｌ  ｃｅｌｌｓ  ａｎｄ  Ｍｕｌｌｅｒ  ｃｅｌｌｓ  ｂｏｔｈ  ｓｈｏｗ  ｎｅｔ  ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｌａｃｔａｔｅ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ  Ｉｎｔ  ２００４，４５（２−３）：３１１−３２０］。また、６６１Ｗ細胞は、非常に高い酸素消費速度を有し、おそらく最も興味深いことに；この細胞は乳酸を容易に代謝するが外因性ピルビン酸は代謝しないことがわかった。これは、オペラティブ（ｏｐｅｒａｔｉｖｅ）ピルビン酸シャトルと整合する。したがって、６６１Ｗ細胞は、インタクトな光受容器に見られる多くの代謝表現型を示す。代謝反応によりカルシウムストレスまたは酸化体ストレスによる細胞死が予測されるかどうかを調べるため、細胞をＸＦ２４機器でカルシウムイオノフォアＡ２３１８７または酸化体ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド（ｔＢｕＯＯＨ）に３０分間曝露した後、一部の処理細胞をプロトノフォアＦＣＣＰに曝露し、ミトコンドリアの膜電位を脱共役させた。この脱共役によりＡＴＰの生成が減弱され、ミトコンドリアは、ＡＴＰの生成能の減損を回復させようとして酸素消費量を劇的に増大させる。酸素消費量の増大は、総合的なミトコンドリアの能力または余力の尺度である。Ａ２３１８７およびｔＢｕＯＯＨではどちらも、処理の３０分後、ミトコンドリアの能力の有意な減損が引き起こされた（ＦＣＣＰ応答により測定）（図１７）。
【０３０６】
次いで、細胞をインキュベータに戻し、細胞バイアビリティについて、処理の２４時間後の色素排除によって解析した（図１７Ｃ，Ｄ）。カルシウムイオノフォアおよびヒドロペルオキシドは、ともに用量が高いほど、２４時間目で有意な死滅（８０％まで）が引き起こされることがわかった；細胞バイアビリティは、実験直後では＞９５％であった。また、濃度が高いほど、脱共役剤ＦＦＣＰに対する細胞の応答によって示されるように、代謝表現型に顕明な変化が生じた。図１８Ａ，Ｂに示すように、このデータを解析すると、カルシウムストレスおよび酸化体ストレスでは、どちらも、脱共役のため、代謝能の２つの尺度、ＯＣＲ（酸素消費量，ミトコンドリアの呼吸のインジケータ）の変化とＥＣＡＲ（細胞外酸放出，解糖の結果）の変化との間に非常に類似した相関性がみられることがわかった（３０分の時点での測定および２４時間の時点での細胞バイアビリティ）。どちらの場合でも、ＯＣＲ値およびＥＣＡＲ値の低減により細胞死が予測されるが、細胞死がなお発生している中間濃度では、特にｔＢｕＯＯＨ処理の場合、ＥＣＡＲ速度は実際には増大している。
【０３０７】
基本型のＸＦ２４アッセイにより、長期の細胞死が予測される代謝機能不全のロバストな測定が提供される。カルシウム（ｒｄ１）または酸化的ストレス（光損傷）によって光受容器変性を引き起こしたマウスモデルにおいて、光受容器変性時の６−ホスホ−フルクトキナーゼ（６−ＰＦＫ；解糖の律速酵素）のｍＲＮＡレベルを解析した場合で、同様の観察を行なった。細胞死の前では、６−ＰＦＫレベルはおそらく上昇し、ＡＴＰが生成されて細胞がイオン不均衡から保護されるが、細胞の死滅中では６−ＰＦＫレベルが抑制される［Ｌｏｈｒ  ＨＲ，Ｋｕｎｔｃｈｉｔｈａｐａｕｔｈａｍ  Ｋ，Ｓｈａｒｍａ  ＡＫ，Ｒｏｈｒｅｒ  Ｂ：Ｍｕｌｔｉｐｌｅ，ｐａｒａｌｌｅｌ  ｃｅｌｌｕｌａｒ  ｓｕｉｃｉｄｅ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｐａｒｔｉｃｉｐａｔｅ  ｉｎ  ｐｈｏｔｏｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｃｅｌｌ  ｄｅａｔｈ．Ｅｘｐ  Ｅｙｅ  Ｒｅｓ  ２００６，８３（２）：３８０−３８９］（図１８Ｃ，Ｄ；別表３も参照のこと）。ＰＦＫ発現の増大およびその後の減少により、６６１Ｗ細胞において測定されるＥＣＡＲの変化が追跡される。
【０３０８】
４．実施例５：ＸＦ２４アッセイの検証
予備試験において、直接的酸化体ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド（ｔＢｕＯＯＨ）を用いて酸化体ストレスを誘導し、Ｃａ２＋に結合して細胞膜（ミトコンドリア膜を含む）を通過して輸送するカルシウムイオノフォアである薬剤Ａ２３１８７（Ａｂｂｏｔｔ，Ｂ．Ｊ．，Ｆｕｋｕｄａ，Ｄ．Ｓ．，Ｄｏｒｍａｎ，Ｄ．Ｅ．，Ｏｃｃｏｌｏｗｉｔｚ，Ｊ．Ｌ．，Ｄｅｂｏｎｏ，Ｍ．およびＦａｒｈｎｅｒ，Ｌ．（１９７９）Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．１６（６），８０８−８１２）。Ａ２３１８７は、細胞内およびミトコンドリア内のカルシウム濃度を急速に増大させるため、Ｃａ２＋媒介性のプログラムされた細胞死が誘発される（２．Ｏｒｒｅｎｉｕｓ，Ｓ．，Ｚｈｉｖｏｔｏｖｓｋｙ，Ｂ．およびＮｉｃｏｔｅｒａ，Ｐ．（２００３）Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．４，５５２−５６５；Ｈａｊｎｏｃｚｋｙ，Ｇ．，Ｄａｖｉｅｓ，Ｅ．およびＭａｄｅｓｈ，Ｍ．（２００３）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．３０４，４４５−４５４）。この２つの薬剤は、変性プロセスに見られる鋭敏性が高く、慢性的な酸化体およびカルシウムストレッサーではなく、ハンマーのようなものだという議論が生じるかもしれない。ＸＦ２４アッセイを、さらに２種類の生理学的に関連するストレッサーを用いて検証した。カルシウムストレスを誘導するため、非選択的ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤である３−イソブチル−１−メチルキサンチン（ＩＢＭＸ）を使用した（４．Ｚｈａｎｇ，Ｘ．，Ｆｅｎｇ，Ｑ．およびＣｏｔｅ，Ｒ．Ｈ．（２００５）Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．４６（９），３０６０−３０６６）。ＰＤＥの阻害により、細胞内のｃＡＭＰおよびｃＧＭＰ濃度の増大が引き起こされ、活性化ｃＧＭＰ開口型カチオンチャネルの低速化および細胞内へのＣａ２＋流入の増大がもたらされる（５．Ｙａｒｆｉｔｚ，Ｓ．およびＨｕｒｌｅｙ，Ｊ．Ｂ．（１９９４）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６９（２０），１４３２９−１４３３２；Ｋｏｕｔａｌｏｓ，Ｙ．およびＹａｕ，Ｋ．−Ｗ．（１９９６）Ｔｒｅｎｄｓ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１９，７３−８１）。ＩＢＭＸは、ニューロンの細胞内貯蔵Ｃａ２＋を放出させることにより、一過性のＣａ２＋濃度の上昇を誘発することが示されており（Ｕｓａｃｈｅｖ，Ｙ．およびＶｅｒｋｈｒａｔｓｋｙ，Ａ．（１９９５）Ｃｅｌｌ  Ｃａｌｃｉｕｍ  １７（３），１９７−２０６）、光受容器細胞を５ｍＭのＩＢＭＸに曝露すると、長期Ｃａ２＋処理と同様の効果である応答振幅の減少および細胞の脱感作が引き起こされた（８．Ｌｉｐｔｏｎ，Ｓ．Ａ．，Ｒａｓｍｕｓｓｅｎ，Ｈ．およびＤｏｗｌｉｎｇ，Ｊ．Ｅ．（１９７７）Ｊ．Ｇｅｎ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．７０，７７１−７９１）。パラクアット（Ｐｑ２＋）は、二価のビピリジニウムカチオンであり、主に除草剤としての使用が知られている。Ｐｑ２＋は、膜電位に基づいて細胞膜およびミトコンドリア膜を通過し、哺乳動物ではミトコンドリアレベルで、ミトコンドリア膜の複合体ＩによってＰｑ２＋が還元される（９．Ｃｏｃｈｅｍｅ，Ｈ．Ｍ．およびＭｕｒｐｈｙ，Ｍ．Ｐ．（２００８）Ｊ．Ｂ���ｏｌ．Ｃｈｅｍ．２８３（４），１７８６−１７９８）。還元されると、パラクアットカチオンラジカル（Ｐｑ＋・）が形成され、これは酸素と急速に反応し、主な細胞内酸化的ストレス源であるスーパーオキシド（Ｏ２−・）を形成し（１０．Ｈａｓｓａｎ，Ｈ．Ｍ．（１９８４）Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｅｎｚｙｍｏｌ．１０５，５２３−５３２）、Ｐｑ２＋が再生される。Ｐｑ２＋は、細胞内の酸化還元循環体であり、酸化的ストレス条件をインビボで刺激する（１１．Ｆｕｋｕｓｈｉｍａ，Ｔ．，Ｔａｎａｋａ，Ｋ．，Ｌｉｍ，Ｈ．およびＭｏｒｉｙａｍａ，Ｍ．（２００２）Ｅｎｖｉｒｏｎ．Ｈｅａｌｔｈ  Ｐｒｅｖｅｎｔ．Ｍｅｄ．７，８９−９４；１２．Ｍｅｄｒａｎｏ  ＣＪ，Ｆｏｘ  ＤＡ．（１９９５）Ｅｘｐ．Ｅｙｅ  Ｒｅｓ．６１（３）：２７３−８４）。ＩＢＭＸおよびパラクアットではどちらも、より強力な直接的ストレス剤ｔＢｕＯＯＨおよびＡ２３１８７で最初に観察されたものと同じ型のミトコンドリアの能力の減損がもたらされることがわかった。図１９に、ＩＢＸおよびパラクアットに曝露したときの６６１Ｗ細胞のミトコンドリアの酸素消費量の代表的なデータを示す。これらの薬剤では、基礎呼吸数に対する直接的効果は、ほとんどまたは全く引き起こされなかった（表示せず）が、ミトコンドリアを脱共役させると（ＦＣＣＰ処理）、未処理細胞では、ほぼ１００％の呼吸増大が示される（すなわち、その能力は基礎の約２倍になる）。対照的に、１μＭのＩＢＭＸで２０分間処理した細胞では、代謝能の約５０％の減損が示される（ＦＣＣＰ応答により測定）。
【０３０９】
５．実施例６：高情報量イメージング
代謝試験における有意な刺激は、細胞の健康状態、ミトコンドリア含有量、およびデータの解釈に有害な影響を有し得る他のパラメータに関する関連情報が得られ得る手法の選択肢である。ＸＦ２４機器により、細胞の代謝に対する予見できない機会が得られるが、細胞に対する他の見地も必要であり、本開示の代謝アッセイを補完するためにＧＥ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ＩＮＣｅｌｌ  １０００解析装置の使用を開示する。代謝試験における高分解度の自動細胞イメージングの使用は、報告も開示もされておらず、本明細書において、Ｓｅａｈｏｒｓｅ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  ＸＦ２４機器をイメージングと一緒に併用する。イメージングにより、バイアビリティの評価が非常に容易になることがわかった。２種類の核透過性染料を使用すると、生細胞と死細胞の識別が可能である。Ｈｏｅｃｈｓｔ  ３３３４２（青）ではすべての細胞が染色されるが、ヨウ化プロピジウム（赤）では死細胞しか染色されず、アポトーシス細胞型と壊死（ｎｅｃｔｒｏｔｉｃ）細胞型の区別も可能になる（図２０）。ＩＮＣｅｌｌを用いて異なる濃度のＡ２３１８７、ＩＢＭＸ、パラクアットおよびｔＢｕＯＯＨに曝露した６６１Ｗ細胞について測定したバイアビリティアッセイでは、本明細書においてｔＢｕＯＯＨとＡ２３１８７について報告したＸＦ２４測定との強い相関性が示される。この結果により、最初の観察結果の一般性が確認され、ミトコンドリア変性および目の疾患における役割のさらなる裏付けが示される。
【０３１０】
６．実施例７：ライブラリースクリーニング
ＣｈｅｍＢｒｉｄｇｅ，Ｉｎｃ．は、大きな（＞７００，０００個）市販の化学物質ライブラリーを所有しており、多様性および有利な薬物様特性に関して選択された化合物のサブセットであるＤＩＶＥＲＳｅｔライブラリーを入手した。ＤＩＶＥＲＳｅｔライブラリーは低処理量のハイコンテントスクリーニングにはかなり大きすぎるため、高処理量に適した単一エンドポイントアッセイを開発し、本明細書に開示した。各々１μＭの１０種類の化合物（合計濃度１０μＭ）の無作為プール、続いて活性を示したデコンボルーションプールを使用し、まず５０，０００種類の化合物をスクリーニングした。急性カルシウム毒性を防御するライブラリー内の分子を検索するためのＡ２３１８７での処理を使用するバイアビリティアッセイを開発し、本明細書に開示した。Ａ２３１８７の濃度は、約５０％の死滅がもたらされるように選択し、死滅が防御されたプールを特定した。アッセイ形式を最適化し、陽性対照としてカスパーゼ阻害剤であるカルペプチンを用いて検証した。簡単には、６６１Ｗ細胞を、１０％ＦＢＳを補給したＤＭＥＭ中に維持した。このアッセイでは、１００μＬの７０，０００細胞／ｍＬの細胞を９６ウェルプレートの各ウェル内に播種し、５％ＦＢＳを補給したＤＭＥＭを使用した。次いで、細胞をコンフルエントになるまで４８時間培養した。ライブラリーの化合物は、各々２０μＭの１０種類の化合物を含めた２μＬで添加した。次いで、イオノフォアＡ２３１８７を１μＬで終濃度１μＭとなるように添加し、２４時間後、細胞をバイアビリティについて、ＭＴＳアッセイを製造業者のプロトコル（Ｐｒｏｍｅｇａ  ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ  ９６（登録商標）カタログ番号Ｇ５４２１）に従って用いて解析した。また、スクリーニング化合物をイオノフォアの非存在下でも試験し、細胞毒性を調べた。陽性対照として、５０μＭのカルパイン阻害剤Ｉ（Ｓｉｇｍａ）ではイオノフォア効果を逆転させることができた。各薬物コンボ（ｃｏｍｂｏ）は二連で行ない、陽性ヒットを反復し、次いで、多種類の用量の個々の化合物に対してデコンボルーションし、活性体を特定した。このアッセイにより、１μＭ以下でＡ２３１８７に対する防御を示す１２種類の分子を特定した。
【０３１１】
大きな化学物質ライブラリーのハイスループットスクリーニングは、多くの場合、より特異的な二次スクリーニングを考慮した場合、非特異的または不活性であることが示される多数のヒットを伴う。多数の不充分なリード化合物（ｌｅａｄ）の生産性の低いフィルタリングプロセスを回避するため、ヒットの選択では、一般に使用されるものより高いストリンジェンシーで行なった。完全なＣｈｅｍＢｒｉｄｇｅライブラリーには、化学構造、物理化学的性質などに基づいて検索可能な７００，０００種を超える分子が含まれていることは注目に値する。１２種類の化合物の最初のプールに存在する活性種を特定するため、スクリーニングを行ない、次いで、より大きな７００，０００員ライブラリーで化学的類似性検索を行ない、ファーマコフォアを規定する他の分子を特定した。このストラテジーでは、網膜変性を阻止する薬剤がより効率的に得られた。また、このストラテジーでは、機構がより良好に検証されるように、より上質な細胞モデルおよび生理学的モデルに移行される少数薬剤の迅速な特定が可能であった。例えば、ハイスループットスクリーニングでは、非常に毒性の非特異的カルシウムイオノフォアアッセイが使用され、これは、かなり広い細胞「バイアビリティ」計測値をもたらす。二次アッセイでは、より特異的なカルシウムストレッサーである３−イソブチル−１−メチルキサンチン（ＩＢＭＸ）、およびより関連性のある代謝計測値である呼吸容量の減損（Ｓｅａｈｏｒｓｅ機器で測定される脱共役呼吸数の減衰により測定）の使用によって特異性およびストリンジェンシーを増大させた。このアッセイ形式を用いて１２種類の最初のリード化合物を評価し、これらの薬剤のいくつかが実際にＩＢＭＸ曝露による呼吸容量の減損を防御するものであることを喜んで報告する。例えば、二次スクリーニングの代表的なデータを図２１に示す。これにより、２つの薬剤ＣＢ１１とＣＢ１２（図２２）が呼吸容量のカルシウム誘導性減損に対して有意な防御を示すことがわかった。
【０３１２】
７．実施例８：特定された分子
分子ＣＢ３、ＣＢ１１およびＣＢ１２を、ファーマコフォアを開発するためのコンピュータツールを用いて評価した。このような解析のための主なツールは、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｏｐｅｒａｔｉｎｇ  Ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ（ＭＯＥ）ソフトウェアパッケージ（Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐｕｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐ，Ｉｎｃ．製）であった。ＭＯＥパッケージは、バイオインフォマティクス、ケモインフォマティクス、ＱＳＡＲ、ファーマコフォアモデル設計、構造に基づく設計およびＨＴＳディスカバリーサポートのアプリケーションが内蔵された統合型プラットフォームである。ＭＯＥにおいてファーマコフォア解明フィーチャーを使用し、３種類の分子を自動的に３Ｄでアラインメントさせた。簡単には、各分子の多種類の配座異性体を、断片に基づいた確率論的並列処理型アプローチを用いて作製し、これらを同様の物理化学的特徴の最大の重なりおよび最小集合容積に基づいてアラインメントさせた。しかしながら、多種類構造の第１世代のアラインメントは、手作業による絞り込み（多くの場合、環状体（ｒｉｎｇ）または回転異性体のフリッピング（ｆｌｉｐｐｉｎｇ）を含む）により速やかに改善され、エナンチオマーが排除、または多重アラインメントを混乱させる（多くの場合、パス長の違いのため）分子が排除された。この場合では、ＣＢ３をＣＢ１１とＣＢ１２のアラインメントから除外した。
【０３１３】
最初のファーマコフォアが規定されたら、これを用いて新たな分子を特定することができ、これらを試験してファーマコフォアを絞り込み、ＱＳＡＲを開始することができる。最終的に、ファーマコフォアにより、特許請求の範囲に記載の類型に適合し、ミトコンドリアの能力の保護による細胞保護能を有するさらなる分子の特定が可能である。ＣＢ１１とＣＢ１２は、化学的空間内で重なり、７つの物理化学的特徴についてほぼ１００％の重なりを有する単一のファーマコフォアを規定していることがわかった（図２３）。ファーマコフォアを絞り込むと、ＣＢ３もまた、ファーマコフォア空間が重なっていることがわかった。
【０３１４】
８．実施例９：ｒｄ１マウス網膜の網膜の発達および変性は器官培養において再現される
網膜−ＲＰＥ外植片培養物を確立し、制御条件下で桿状体の発達を解析した（薬物送達の問題点および全身性関与を回避、Ｐ１１から培養開始）。Ｐ１１の時点で、すべての網膜細胞は発生しており、その網膜内の最終位置に遊走している［１．Ｒｏｈｒｅｒ，Ｂ．ら，Ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ＴｒｋＢ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｍａｔｕｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｒｏｄ  ｐｈｏｔｏｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ａｎｄ  ｅｓｔａｂｌｉｓｈｍｅｎｔ  ｏｆ  ｓｙｎａｐｔｉｃ  ｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎ  ｔｏ  ｔｈｅ  ｉｎｎｅｒ  ｒｅｔｉｎａ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，１９９９．１９（２０）：ｐ．８９１９−８９３０］が、最終成熟は不完全である。ＲＰＥが結合したこの生後初期の培養網膜は増殖し続け、培養状態で成熟し、この外植片内に、インビボの網膜組織のものと同等の解剖学的構造がもたらされる。
【０３１５】
また、ｒｄ１マウス網膜の桿状体変性はエキソビボでも起こり、インビボで見られる時間的推移が再現され、Ｐ２１までにほぼすべての光受容器の減損がもたらされる［２．Ｏｇｉｌｖｉｅ，Ｊ．Ｍ．ら，Ａ  ｒｅｌｉａｂｌｅ  ｍｅｔｈｏｄ  ｆｏｒ  ｏｒｇａｎ  ｃｕｌｔｕｒｅ  ｏｆ  ｎｅｏｎａｔａｌ  ｍｏｕｓｅ  ｒｅｔｉｎａ  ｗｉｔｈ  ｌｏｎｇ−ｔｅｒｍ  ｓｕｒｖｉｖａｌ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｍｅｔｈｏｄｓ，１９９９．８７（１）：ｐ．５７−６５］。したがって、本開示のエキソビボＲＰＥ／網膜外植片は、規定の実験培養条件下でインビボを模倣する。
【０３１６】
９．実施例１０：ｒｄ１マウス網膜における桿状体変性はＣＢ１１とＣＢ１２によって改善され得る
Ｐ２１時点の正常なマウス培養網膜には、縦に平均６．７±０．２列の桿状体の列が含まれているが、ｒｄ１マウス網膜には１．２６±０．２列しか含まれていない。Ｒｄ１マウスの器官培養物を１ｍＭのＣＢ１１またはＣＢ１２に曝露し、Ｐ１１からＰ２１まで比較した。該化合物を培地の交換ごとに補給し、カルパインの活性化は、このモデルにおける細胞死の主な媒介因子の１つであることが示されたため、カルペプチンを陽性対照として使用した［３．Ｓｈａｒｍａ，Ａ．Ｋ．およびＢ．Ｒｏｈｒｅｒ，Ｃａｌｃｉｕｍ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｃａｌｐａｉｎ  ｍｅｄｉａｔｅｓ  ａｐｏｐｔｏｓｉｓ  ｖｉａ  ｃａｓｐａｓｅ−３  ｉｎ  ａ  ｍｏｕｓｅ  ｐｈｏｔｏｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｃｅｌｌ  ｌｉｎｅ．Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ，２００４．２７９（３４）：ｐ．３５５６４−７２］。カルペプチン処理網膜には平均３．３±０．３列の光受容器が含まれていた（Ｐ＜０．０００５）；これは、ＣＢ１１で得られた結果（３．２±０．６およびＣＢ１２：３．８±０．０１，図２４および図２５参照）と同程度であった。
【０３１７】
１０．実施例１１：酸化的ストレスモデルとしての光損傷
環境要因としての光は、網膜が高レベルの光に長期間にわたって曝露された場合、桿状体光受容器に対して毒性であることが示されており（［４．Ｐｅｎｎ，Ｊ．Ｓ．およびＤ．Ｈ．Ａｎｄｅｒｓｏｎ，Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｌｉｇｈｔ  ｈｉｓｔｏｒｙ  ｏｎ  ｔｈｅ  ｒａｔ  ｒｅｔｉｎａ．Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｉｎ  Ｒｅｔｉｎａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｃ．Ｇ．Ｏｓｂｏｒｎｅ編  ＮＮ．１９９２，ＮＹ：Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ．７５−９８］に概説）；酸化的ストレスも細胞死の主な誘発因子として関与している。特に、酸化的損傷は免疫組織化学的検査によって検出されており、酸化されたチロシンリン酸化タンパク質の存在［５．Ｔａｎｉｔｏ，Ｍ．ら，Ａｔｔｅｎｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｒｅｔｉｎａｌ  ｐｈｏｔｏｏｘｉｄａｔｉｖｅ  ｄａｍａｇｅ  ｉｎ  ｔｈｉｏｒｅｄｏｘｉｎ  ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ  ｍｉｃｅ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｌｅｔｔ，２００２．３２６（２）：ｐ．１４２−６］ならびにチオレドキシンおよびグルタチオンペルオキシダーゼなどの内因性抗酸化剤の上方調節［５．Ｔａｎｉｔｏ，Ｍ．ら，Ａｔｔｅｎｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｒｅｔｉｎａｌ  ｐｈｏｔｏｏｘｉｄａｔｉｖｅ  ｄａｍａｇｅ  ｉｎ  ｔｈｉｏｒｅｄｏｘｉｎ  ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ  ｍｉｃｅ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｌｅｔｔ，２００２．３２６（２）：ｐ．１４２−６；６．Ｏｈｉｒａ，Ａ．ら，Ｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｅ  ｐｅｒｏｘｉｄａｓｅ  ｉｎｄｕｃｅｄ  ｉｎ  ｒａｔ  ｒｅｔｉｎａｓ  ｔｏ  ｃｏｕｎｔｅｒａｃｔ  ｐｈｏｔｉｃ  ｉｎｊｕｒｙ．Ｉｎｖｅｓｔ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ  Ｖｉｓ  Ｓｃｉ，２００３．４４（３）：ｐ．１２３０−６］が検出されている。同様に、外因性抗酸化剤により、齧歯類の網膜が光損傷から保護されることがわかっている［７．Ｌｉ，Ｚ．Ｙ．ら，Ａｍｅｌｉｏｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐｈｏｔｉｃ  ｉｎｊｕｒｙ  ｉｎ  ｒａｔ  ｒｅｔｉｎａ  ｂｙ  ａｓｃｏｒｂｉｃ  ａｃｉｄ：ａ  ｈｉｓｔｏｐａｔｈｏｌｏｇｉｃ  ｓｔｕｄｙ．Ｉｎｖｅｓｔ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ  Ｖｉｓ  Ｓｃｉ，１９８５．２６（１１）：ｐ．１５８９−９８；８．Ｎｏｅｌｌ，Ｗ．Ｋ．ら，Ａｓｃｏｒｂａｔｅ  ａｎｄ  ｄｉｅｔａｒｙ  ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｉｎ  ｒｅｔｉｎａｌ  ｌｉｇｈｔ  ｄａｍａｇｅ  ｏｆ  ｒａｔｓ：ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ，ｈｉｓｔｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｎｄ  ＤＮＡ  ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔｓ．Ｐｒｏｇ  Ｃｌｉｎ  Ｂｉｏｌ  Ｒｅｓ，１９８７．２４７：ｐ．４６９−８３］。光受容器変性における酸化的ストレスの関与のさらなる間接的な証拠が、ジメチルチオ尿素などの抗酸化剤での光損傷網膜の処理［９．Ｓｐｅｃｈｔ，Ｓ．ら，Ｄａｍａｇｅ  ｔｏ  ｒａｔ  ｒｅｔｉｎａｌ  ＤＮＡ  ｉｎｄｕｃｅｄ  ｉｎ  ｖｉｖｏ  ｂｙ  ｖｉｓｉｂｌｅ  ｌｉｇｈｔ．Ｐｈｏｔｏｃｈｅｍ  Ｐｈｏｔｏｂｉｏｌ，１９９９．６９（１）：ｐ．９１−８］、またはＮ−メチル−Ｎ−ニトロソ尿素（ＭＮＵ）−刺激ラットの抗酸化剤ＤＨＡでの処置［１０．Ｍｏｒｉｇｕｃｈｉ，Ｋ．ら，Ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  Ｎ−ｍｅｔｈｙｌ−Ｎ−ｎｉｔｒｏｓｏｕｒｅａ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｐｈｏｔｏｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｐｏｐｔｏｓｉｓ  ｉｎ  ��ａｔｓ  ｂｙ  ｄｏｃｏｓａｈｅｘａｅｎｏｉｃ  ａｃｉｄ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃ  Ｒｅｓ，２００４．３６（２）：ｐ．９８−１０５］によって示されている。
【０３１８】
アルビノ動物の光受容器は、これを保護するＲＰＥ色素がなく、恒明に対して非常に敏感である。若年成体（３ヶ月齢）アルビノマウスでは、およそ１１５〜１７５ｆｔ−ｃの照度の蛍光は、光受容器の数を１０日以内に５０％および２〜３週間以内に１列まで低減させるのに充分である［１１．Ｆａｋｔｏｒｏｖｉｃｈ，Ｅ．Ｇ．ら，Ｂａｓｉｃ  ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ  ａｎｄ  ｌｏｃａｌ  ｉｎｊｕｒｙ  ｐｒｏｔｅｃｔ  ｐｈｏｔｏｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｆｒｏｍ  ｌｉｇｈｔ  ｄａｍａｇｅ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｒａｔ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，１９９２．１２（９）：ｐ．３５５４−３５６７；１２．Ｒｏｈｒｅｒ，Ｂ．ら，Ｌａｃｋ  ｏｆ  ｐ７５  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｄｏｅｓ  ｎｏｔ  ｐｒｏｔｅｃｔ  ｐｈｏｔｏｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｆｒｏｍ  ｌｉｇｈｔ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｃｅｌｌ  ｄｅａｔｈ．Ｅｘｐ  Ｅｙｅ  Ｒｅｓ，２００３．７６（１）：ｐ．１２５−９］。
【０３１９】
潜在的治療有効性を試験するため、点眼液を製剤化し（材料および方法参照）、これを１日２回、光曝露期間中を通して適用し、ＣＬ曝露開始の１０日後に、光受容器細胞の光誘導性変性に対する効果を形態学的および電気生理学的に評価した。
【０３２０】
対照ＢＡＬＢ／ｃマウスでは、恒明により約５０％の光受容器の消失がもたらされた（平均網膜スコア：４．３±０．２５列の光受容器）が、ＣＢ１１点眼液で処理したマウスでは、有意に多くの光受容器細胞が維持された（５．４±０．３６列の光受容器；Ｐ＜０．００１、図２６）。
【０３２１】
同様に、ＥＲＧ解析により、光損傷後、ＢＡＬＢ／ｃ動物では、ＥＲＧは測定可能なｂ−波（５０．２±４．８ｍＶ）のみからなり、ａ−波はないが、処置マウスのＥＲＧでは、有意に多くのｂ−波（６４±５．１ｍＶ）の維持が示される（Ｐ＜０．０５）ことが確認された。
【０３２２】
１１．実施例１２：ＣＢ１１およびＣＢ１２のデータ収集に使用した方法
ａ）恒明曝露
アルビノ動物の光受容器は、これを保護するＲＰＥ色素がなく、恒明に対して非常に敏感である。若年成体（３ヶ月齢）アルビノマウスでは、およそ１１５〜１７５ｆｔ−ｃの照度の蛍光は、光受容器の数を２〜３週間以内に１列まで低減させるのに充分である［１．Ｆａｋｔｏｒｏｖｉｃｈ，Ｅ．Ｇ．ら，Ｂａｓｉｃ  ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ  ａｎｄ  ｌｏｃａｌ  ｉｎｊｕｒｙ  ｐｒｏｔｅｃｔ  ｐｈｏｔｏｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｆｒｏｍ  ｌｉｇｈｔ  ｄａｍａｇｅ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｒａｔ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，１９９２．１２（９）：ｐ．３５５４−３５６７；２．Ｒｏｈｒｅｒ，Ｂ．ら，Ｌａｃｋ  ｏｆ  ｐ７５  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｄｏｅｓ  ｎｏｔ  ｐｒｏｔｅｃｔ  ｐｈｏｔｏｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｆｒｏｍ  ｌｉｇｈｔ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｃｅｌｌ  ｄｅａｔｈ．Ｅｘｐ  Ｅｙｅ  Ｒｅｓ，２００３．７６（１）：ｐ．１２５−９］。
【０３２３】
ｂ）網膜電図記録
マウスにキシラジンおよびケタミンを用いて麻酔した。１滴のフェニレフリンＨＣｌ（２．５％）／トロピカミド（１％）により瞳孔を拡張させた。ＤＣ電源式加温パッドによって体温を安定させ、３７℃に維持した。アース針電極を尾内に入れ、参照針電極を前頭部に入れた。１滴のメチル−セルロースによって所定の位置に保持した金環電極を含めたコンタクトレンズを用いてＥＲＧの応答を測定した［３．Ｂａｙｅｒ，Ａ．Ｕ．ら，Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ  ｒｅｃｏｒｄｉｎｇ  ｐａｒａｍｅｔｅｒｓ  ｔｏ  ｅｓｔａｂｌｉｓｈ  ａ  ｓｔａｎｄａｒｄ  ｆｏｒ  ｆｌａｓｈ  ｅｌｅｃｔｒｏｒｅｔｉｎｏｇｒａｐｈｙ  ｉｎ  ｒｏｄｅｎｔｓ．Ｖｉｓ．Ｒｅｓ．，２００１．４１（１７）：ｐ．２１７３−２１８５］。ＥＲＧは、ＵＴＡＳ−２０００（ＬＫＣ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，ＭＤ）システムで記録した（ガラス製ストロボ−フラッシュ刺激を使用）［４．Ｇｒｅｓｈ，Ｊ．ら，Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｒｏｄｓ  ａｎｄ  ｃｏｎｅｓ  ｉｎ  ｊｕｖｅｎｉｌｅ，ａｄｕｌｔ，ａｎｄ  ａｇｅｄ  Ｃ５７ｂｌ／６  ａｎｄ  Ｂａｌｂ／ｃ  ｍｉｃｅ．Ｖｉｓ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ，２００３．２０（２）：ｐ．２１１−２０］。刺激の光強度は減光フィルターを用いて制御した。応答を、２ｋの増幅率でノッチフィルターを用いて６０Ｈｚにて記録し、０．１から１５００Ｈｚの間で帯域通過フィルタリングする。刺激のパラダイム．この光刺激装置のフラッシュの非減衰強度（製造業者により較正；単位は時間積分輝度）はドーム形内表面において明所視２．４８ｃｄ−ｓ／ｍ２である。動物を暗所に一晩適合させ、ＥＲＧを記録した。漸増光強度の単回フラッシュ刺激に応答した桿状体を解析し、マウスシグナル伝達カスケードにおいて増幅係数（すなわち、桿状体シグナル伝達カスケードの生化学的活性化段階の増幅率）が線形範囲となるように選択する［５．Ｌｙｕｂａｒｓｋｙ，Ａ．Ｌ．およびＥ．Ｎ．Ｐｕｇｈ  Ｊｒ．，Ｒｅｃｏｖｅｒｙ  ｐｈａｓｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｍｕｒｉｎｅ  ｒｏｄ  ｐｈｏｔｏｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｒｅｃｏｎｓｔｒｕｃｔｅｄ  ｆｒｏｍ  ｅｌｅｃｔｒｏｒｅｔｉｎｏｇｒａｐｈｉｃ  ｒｅｃｏｒｄｉｎｇｓ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，１９９６．１６（２）：ｐ．５６３−５７１］。単回フラッシュ応答は、平均で少なくとも３フラッシュであり、刺激間の間隔（ＩＳＩ）は１５秒から２分間まで（それぞれ、最低強度から最高強度まで）とした。種々のＩＳＩにより、所与の強度でのＥＲＧ振幅が最初と最後のフラッシュ間で同一となることが確保される。
データ解析。すべてのＥＲＧ記録について、ａ−波振幅は、ベースラインからａ−波の底値まで測定し；ｂ−波振幅は、ａ−波の底値またはベースラインからｂ−波のピークまで測定し、陰的（ｉｍｐｌｉｃｉｔ）時間を刺激の開始からａ−波の底値またはｂ−波のピークまで測定した。
【０３２４】
ｃ）網膜部位（ｒｅｔｉｎｏｔｙｐｉｃ）培養物
器官培養に使用した化学物質はすべて組織培養等級であり、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ（Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）から購入した。網膜−ＲＰＥ（網膜色素−上皮）培養物を界面（ｉｎｔｅｒｆａｃｅ）手法により、公表されたプロトコル［６．Ｒｏｈｒｅｒ，Ｂ．およびＪ．Ｍ．Ｏｇｉｌｖｉｅ，Ｒｅｔａｒｄｅｄ  ｏｕｔｅｒ  ｓｅｇｍｅｎｔ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｉｎ  ＴｒｋＢ  ｋｎｏｃｋｏｕｔ  ｍｏｕｓｅ  ｒｅｔｉｎａ  ｏｒｇａｎ  ｃｕｌｔｕｒｅ．Ｍｏｌ  Ｖｉｓ，２００３．９：ｐ．１８−２３；Ｏｇｉｌｖｉｅ，Ｊ．Ｍ．ら，Ａ  ｒｅｌｉａｂｌｅ  ｍｅｔｈｏｄ  ｆｏｒ  ｏｒｇａｎ  ｃｕｌｔｕｒｅ  ｏｆ  ｎｅｏｎａｔａｌ  ｍｏｕｓｅ  ｒｅｔｉｎａ  ｗｉｔｈ  ｌｏｎｇ−  ｔｅｒｍ  ｓｕｒｖｉｖａｌ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｍｅｔｈｏｄｓ，１９９９．８７（１）：ｐ．５７−６５；Ｐｉｎｚｏｎ−Ｄｕａｒｔｅ，Ｇ．ら，Ｃｅｌｌ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ，ｓｙｎａｐｔｏｇｅｎｅｓｉｓ，ａｎｄ  ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｒｅｔｉｎａｌ  ｐｉｇｍｅｎｔ  ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ  ｉｎ  ａ  ｒａｔ  ｎｅｏｎａｔａｌ  ｏｒｇａｎｏｔｙｐｉｃ  ｒｅｔｉｎａ  ｃｕｌｔｕｒｅ．Ｖｉｓｉｏｎ  Ｒｅｓ，２０００．４０（２５）：ｐ．３４５５−６５］に従って培養した（改変を伴った）。調製はすべて、層流フード下で行なった。幼獣を低体温によって深く麻酔し、断頭した。頭部を７０％エタノール中ですすぎ洗浄し、眼球を収集し、氷冷ハンクス緩衝塩溶液＋グルコース（６．５ｇ／Ｌ）中に入れた。ＲＰＥを有する網膜を収集するため、目玉を、システイン（０．０３５ｍｇ）とパパイン（２０単位）を含有する１ｍＬの培地中で、３７℃にて１５分間インキュベートした。培地＋１０％ウシ胎児血清を添加することにより酵素活性を停止させた。前眼房、続いてレンズと硝子体を除去した。次いで、１対の＃５ピンセットを使用し、ＲＰＥが結合した網膜を、注意深く脈絡膜と強膜から解離させた。網膜−ＲＰＥサンドイッチに弛緩性の切り込みを入れ、組織を平坦にした。次いで、この組織をＣｏｓｔａｒ  Ｔｒａｎｓｗｅｌｌチャンバの上側区画に移した（１滴のＮｅｕｒｏｂａｓａｌ培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を使用、ＲＰＥ層の面を下に）。この液滴は、ガラス製パスツールピペットのヒューズ端を用いて液滴を静かに拡延させることにより、網膜を平らにするために使用した。１％のＮ１および２％のＢ−２７補給物を補給したＮｅｕｒｏｂａｓａｌ培地を下側区画に入れた。培養物はインキュベータ内で維持した（５％ＣＯ２，均衡空気，１００％湿度，３７℃）。培地を２日ごとに交換し、このとき、薬剤を補給した。抗菌剤（ａｎｔｉｍｉｃｏｔｉｃ）または抗生物質は必要でなかった。
【０３２５】
ｄ）組織学
半薄プラスチック切片および凍結またはパラフィン切片を使用した。
【０３２６】
半薄プラスチック切片。動物をＣＯ２で深く麻酔し、Ｋａｒｎｏｆｓｋｙ固定液（２％パラホルムアルデヒド、４％グルタルアルデヒドを含むリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ），ｐＨ７．４）を経心腔的に灌流させた［４．Ｇｒｅｓｈ，Ｊ．ら，Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｒｏｄｓ  ａｎｄ  ｃｏｎｅｓ  ｉｎ  ｊｕｖｅｎｉｌｅ，ａｄｕｌｔ，ａｎｄ  ａｇｅｄ  Ｃ５７ｂｌ／６  ａｎｄ  Ｂａｌｂ／ｃ  ｍｉｃｅ．Ｖｉｓ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ，２００３．２０（２）：ｐ．２１１−２０］。すべての目玉で同じ向きが保障されるように３つの目印箇所（上斜筋および下斜筋、視神経）で目玉を二等分した。組織のオスミウム酸染色（ＰＢ中２％，１時間）、脱水（５０％、７５％、９５％、１００％で１時間無水エタノール中でさっとすすぐ）およびプロピレンオキシド処理（１０分間）後、分割した眼球をＥｐｏｎ／Ａｒａｌｄｉｔｅ中に包埋し、８０℃で６〜８時間硬化させた。ミクロトームで半薄（１μｍ）切片に切断し、トルイジンブルー液（ｄＨ２Ｏ中に１％のトルイジンブルー、１％のホウ砂）で染色し、ＤＰＸマウント培地を用いてカバースリップで覆った。この調製物では、光受容器の列の核は確実に計数することができる。また、ＯＳ配列（規則的または無秩序）、ならびに内側および外側セグメントの長さの近似値を調べることも可能である。
【０３２７】
凍結切片。凍結切片の作製は既報のとおりに行なった［９．Ｒｏｈｒｅｒ，Ｂ．ら，Ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ＴｒｋＢ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｍａｔｕｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｒｏｄ  ｐｈｏｔｏｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ａｎｄ  ｅｓｔａｂｌｉｓｈｍｅｎｔ  ｏｆ  ｓｙｎａｐｔｉｃ  ｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎ  ｔｏ  ｔｈｅ  ｉｎｎｅｒ  ｒｅｔｉｎａ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，１９９９．１９（２０）：ｐ．８９１９−８９３０］。組織を４％パラホルムアルデヒド中で固定し、低温槽を用いて切片にした。スライドをＰＢＳ中で洗浄した後、トルイジンブルー液（ｄＨ２Ｏ中に１％のトルイジンブルー、１％のホウ砂）で染色し、水性マウント培地を用いてカバースリップで覆った。
【０３２８】
細胞計数。光受容器の層を既報のとおりに計数し［２．Ｒｏｈｒｅｒ，Ｂ．ら，Ｌａｃｋ  ｏｆ  ｐ７５  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｄｏｅｓ  ｎｏｔ  ｐｒｏｔｅｃｔ  ｐｈｏｔｏｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｆｒｏｍ  ｌｉｇｈｔ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｃｅｌｌ  ｄｅａｔｈ．Ｅｘｐ  Ｅｙｅ  Ｒｅｓ，２００３．７６（１）：ｐ．１２５−９］、中心網膜の２つの位置（視神経の先端から３５０μｍ以内の上斜筋と下斜筋））および網膜周辺部の２つの位置（毛様体から３５０μｍ以内の上斜筋および下斜筋）で計数した。各位置で３つの測定値を得、これらを平均して各領域について単一の値を得た。
【０３２９】
Ｈ．参考文献
【０３３０】
【数１】
2013522376.tif 000059
【０３３１】
【数２】
2013522376.tif 000060
【０３３２】
【数３】
2013522376.tif 000061
【０３３３】
【数４】
2013522376.tif 000062
【０３３４】
【数５】
2013522376.tif 000063
【図１１】
2013522376.tif 000081
【図１２】
2013522376.tif 000082
【図１３】
2013522376.tif 000083
【図１４】
2013522376.tif 000084
【図２２】
2013522376.tif 000085
【図２３Ａ】
2013522376.tif 000086
【図２３Ｂ】
2013522376.tif 000087
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
2013522376.tif 000101
【図１９】
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【図２０】
2013522376.tif 000103
【図２１】
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【図２４】
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【図２５】
2013522376.tif 000106
【図２６】
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【図２７】
2013522376.tif 000108
【国際調査報告】
2013522376.tif 000109
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2013522376.tif 000111
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