(57)【要約】  本発明は、新規アルキニル誘導体、それらを含む医薬的組成物、及びＤＰＰ−１により調節される疾患や症状の処置におけるそれらの使用を目的とする。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物であって、
【化１】
2013509423.tif 000048
式中、
Ｒ1は、水素、Ｃ3〜8シクロアルキル、フェニル、ベンジルオキシ−、及びピペリジニル−オキシ−からなる群から選択され、
【化２】
2013509423.tif 000049
は、フェニル、ナフチル、フルオレニル、イソキノリニル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、及び２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニルからなる群から選択される環状構造であり、
前記
【化３】
2013509423.tif 000050
環状構造は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1〜4アルキル、ハロゲン化Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜4アルコキシ、ハロゲン化Ｃ1〜4アルコキシ、（Ｃ1〜4アルコキシ）−（Ｃ1〜4アルキル）−、（Ｃ1〜4アルキル）−ＳＯ2−、及び（Ｃ1〜4アルキル）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で、必要により置換され、
ｎは０及び１から選択される整数であり、
Ｒ2は、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ2〜4アルケニル、Ｃ2〜4アルキニル、ヒドロキシ置換Ｃ1〜4アルキル、ＮＲAＲB−（Ｃ1〜2アルキル）−、シクロプロピル−メチル−、ベンジル−、及びヘテロアリール−（ＣＨ2）1〜2からなる群から選択され、ＲA及びＲBは、それぞれ独立して水素又はＣ1〜4アルキルから選択され、
ただし、Ｒ2はｔ−ブチル以外である化合物、
又はその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ1は、水素、Ｃ5〜6シクロアルキル、フェニル、ベンジル−オキシ−、及びピペリジニル−オキシ−からなる群から選択され、
【化４】
2013509423.tif 000051
は、フェニル、ナフチル、フルオレニル、イソキノリニル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、及び２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニルからなる群から選択される環状構造であり、
前記
【化５】
2013509423.tif 000052
環状構造は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1〜4アルキル、フッ素化Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜4アルコキシ、（Ｃ1〜4アルコキシ）−（Ｃ1〜4アルキル）−、（Ｃ1〜4アルキル）−ＳＯ2−、及び（Ｃ1〜4アルキル）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−からなる群から独立して選択される１〜４つの置換基で、必要により置換され、
ｎは０及び１から選択される整数であり、
Ｒ2は、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ2〜4アルケニル、Ｃ2〜4アルキニル、ヒドロキシ置換Ｃ2〜4アルキル、ＮＲAＲB−（Ｃ1〜2アルキル）−、シクロプロピル−メチル−、ベンジル−、及びヘテロアリール−（Ｃ1〜4アルキル）−からなる群から選択され、前記ヘテロアリールはピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、及びチエニルからなる群から選択され、ＲA及びＲBは水素又はＣ1〜2アルキルからそれぞれ独立して選択され、
ただし、Ｒ2はｔ−ブチル以外である、請求項１に記載の化合物、
又はその医薬的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ1は、水素、Ｃ5〜6シクロアルキル、フェニル、ベンジル−オキシ、ピペリジン−４−イル−オキシ、及びピペリジン−３−イル−オキシからなる群から選択され、前記Ｒ1基は２、３、又は４位で
【化６】
2013509423.tif 000053
環に結合され、
【化７】
2013509423.tif 000054
は、フェニル、ナフチル、９Ｈ−フルオレニル、イソキノリニル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、及び２，３，−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニルからなる群から選択される環状構造であり、
フェニル又はナフサ−１−イルは、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜2アルコキシ、トリフルオロメチル、（Ｃ1〜2アルコキシ）−（Ｃ1〜2−アルキル）−、Ｃ1〜2アルキル−ＳＯ2−、及びＣ1〜2アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−からなる群から独立して選択される１〜４つの置換基で、必要により置換され、
ｎは０及び１から選択される整数であり、
Ｒ2は、Ｃ1〜4アルキル、ヒドロキシ置換Ｃ1〜2アルキル、Ｃ2〜4アルケニル、Ｃ2〜4アルキニル、ＮＨ2−（Ｃ1〜2アルキル）−、シクロプロピル−メチル−、ベンジル−、ピラゾール−１−イル−メチル−、イミダゾール−４−イル−メチル−、ピリド−２−イル−メチル−、ピリド−３−イル−メチル−、及びチエン−２−イル−メチル−からなる群から選択され、
ただし、Ｒ2はｔ−ブチル以外である、請求項２に記載の化合物、
又はその医薬的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ1は、水素、２−（シクロヘキシル）、２−（フェニル）、３−（フェニル）、４−（ベンジル−オキシ）、３−（ピペリジン−４−イル−オキシ）、３−（ピペリジン−３Ｒ−イル−オキシ）、及び３−（ピペリジン−３Ｓ−イル−オキシ）からなる群から選択され、
【化８】
2013509423.tif 000055
は、フェニル、２−ヒドロキシ−フェニル、４−イソプロピル−フェニル、２−メトキシ−フェニル、３−メトキシ−フェニル、４−メトキシ−フェニル、５−メトキシ−フェニル、２−トリフルオロメチル−フェニル、３−トリフルオロメチル−フェニル、４−トリフルオロメチル−フェニル、４−メチル−スルホニル−フェニル、２−メチル−カルボニル−アミノ−フェニル、４−メチル−カルボニル−アミノ−フェニル、２，３−ジフルオロ−フェニル、３，４−ジフルオロ−フェニル、２，６−ジメチル−フェニル、３，５−ジメチル−フェニル、３，６−ジメチル−フェニル、３，４−ジメトキシ−フェニル、３，５−ジメトキシ−フェニル、２，４，６−トリメチル−フェニル、２，３，５，６，−テトラメチル−フェニル、ナフサ−１−イル、ナフサ−２−イル、２−ヒドロキシ−ナフサ−１−イル、２−フルオロ−ナフサ−１−イル、４−フルオロ−ナフサ−１−イル、４−メチル−ナフサ−１−イル、２−メトキシ−ナフサ−１−イル、２−（メトキシ−メチル）−ナフサ−１−イル、９Ｈ−フルオレン−２−イル、イソキノリン−４−イル、イソキノリン−５−イル、ベンゾフラ−５−イル、ベンゾチオフェン−５−イル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、及び２，３，−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルからなる群から選択される環状構造であり、
ｎは０及び１から選択される整数であり、
Ｒ2は、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ヒドロキシ−メチル、ヒドロキシ−エチル、ｎ−ブテン−３−イル、プロピン−２−イル、アミノ−ｎ−プロピル−、シクロプロピル−メチル、ベンジル、ピラゾール−１−イル−メチル−、イミダゾール−４−イル−メチル−、ピリド−２−イル−メチル−、ピリド−３−イル−メチル−、及びチエン−２−イル−メチル−からなる群から選択される、請求項３に記載の化合物、
又はその医薬的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ1は、水素、２−（フェニル）、３−（フェニル）、４−（ベンジル−オキシ）、３−（ピペリジン−４−イル−オキシ）、３−（ピペリジン−３Ｒ−イル−オキシ）、及び３−（ピペリジン−３Ｓ−イル−オキシ）からなる群から選択され、
【化９】
2013509423.tif 000056
は、フェニル、２−ヒドロキシ−フェニル、４−イソプロピル−フェニル、３−メトキシ−フェニル、４−メトキシ−フェニル、５−メトキシ−フェニル、３−トリフルオロメチル−フェニル、２−メチル−カルボニル−アミノ−フェニル、４−メチル−カルボニル−アミノ−フェニル、２，３−ジフルオロ−フェニル、３，４−ジフルオロ−フェニル、２，６−ジメチル−フェニル、３，５−ジメチル−フェニル、２，４，６−トリメチル−フェニル、ナフサ−１−イル、２−フルオロ−ナフサ−１−イル、４−フルオロ−ナフサ−１−イル、４−メチル−ナフサ−１−イル、９Ｈ−フルオレン−２−イル、イソキノリン−５−イル、ベンゾフラ−５−イル、ベンゾチオフェン−５−イル、及び２，３，−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルからなる群から選択される環状構造であり、
ｎは０及び１から選択される整数であり、
Ｒ2は、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ヒドロキシ−エチル、ｎ−ブテン−３−イル、プロピン−２−イル、ピラゾール−１−イル−メチル−、イミダゾール−４−イル−メチル−、及びチエン−２−イル−メチル−からなる群から選択され、
星印の立体中心が（Ｓ）立体配置にある、請求項４に記載の化合物、
又はその医薬的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ1は、水素、３−（フェニル）、４−（ベンジル−オキシ）、３−（ピペリジン−４−イル−オキシ）、３−（ピペリジン−３Ｒ−イル−オキシ）、及び３−（ピペリジン−３Ｓ−イル−オキシ）からなる群から選択され、
【化１０】
2013509423.tif 000057
は、フェニル、４−イソプロピル−フェニル、４−メトキシ−フェニル、５−メトキシ−フェニル、３，４−ジフルオロ−フェニル、２，６−ジメチル−フェニル、３，５−ジメチル−フェニル、ナフサ−１−イル、及び９Ｈ−フルオレン−２−イルからなる群から選択される環状構造であり、
ｎは０及び１から選択される整数であり、
Ｒ2は、エチル、ｎ−プロピル、ヒドロキシ−エチル、ｎ−ブテン−３−イル、プロピン−２−イル、イミダゾール−４−イル−メチル−、及びチエン−２−イル−メチル−からなる群から選択され、
星印の立体中心が（Ｓ）配置にある、請求項５に記載の化合物、
又はその医薬的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ1は、水素、３−（フェニル）、及び３−（ピペリジン−４−イル−オキシ）からなる群から選択され、
【化１１】
2013509423.tif 000058
は、フェニル、４−メトキシ−フェニル、及び３，４−ジフルオロ−フェニルからなる群から選択される環状構造であり、
ｎは１であり、
Ｒ2は、エチル、プロピン−２−イル、イミダゾール−４−イル−メチル−、及びチエン−２−イル−メチル−からなる群から選択され、
星印の立体中心が（Ｓ）配置にある、請求項６に記載の化合物、
又はその医薬的に許容される塩。
【請求項８】
前記星印の立体中心が、前記（Ｓ）−立体配置のエナンチオマー過剰で存在する、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
医薬的に許容し得るキャリアと請求項１に記載の化合物とを含む、医薬的組成物。
【請求項１０】
請求項１に記載の化合物及び医薬的に許容し得るキャリアを混合する工程により製造される、医薬的組成物。
【請求項１１】
請求項１に記載の化合物と医薬的に許容し得るキャリアとを混合する工程を含む、医薬的組成物を製造する方法。
【請求項１２】
治療的に有効な量の請求項１に記載の化合物を、それを必要とする被験体に投与する工程を含む、ＤＰＰ−１によって介在される疾患を処置する方法。
【請求項１３】
前記ＤＰＰ−１によって介在される疾患が、関節リウマチ、ぜんそく、慢性閉塞性肺疾患、敗血症、過敏性腸疾患、嚢胞性線維症、及び腹部大動脈瘤からなる群から選択される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
治療的に有効な量の請求項９に記載の組成物を被験体に投与する工程を含む、それを必要とする被験体における関節リウマチ、ぜんそく、慢性閉塞性肺疾患、敗血症、過敏性腸疾患、嚢胞性線維症、又は腹部大動脈瘤を、処置する方法。
【請求項１５】
治療的に有効な量の請求項１に記載の化合物をそれを必要とする被験体に投与する工程を含む、関節リウマチ、ぜんそく、慢性閉塞性肺疾患、敗血症、過敏性腸疾患、嚢胞性線維症、及び腹部大動脈瘤からなる群から選択される、疾患を処置する方法。
【請求項１６】
（ａ）関節リウマチ、（ｂ）ぜんそく、（ｃ）慢性閉塞性肺疾患、（ｄ）敗血症、（ｅ）過敏性腸疾患、（ｆ）嚢胞性線維症、又は（ｇ）腹部大動脈瘤を、それを必要とする被験体において処置するための薬剤を調製するための、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項１７】
関節リウマチ、ぜんそく、慢性閉塞性肺疾患、敗血症、過敏性腸疾患、嚢胞性線維症、及び腹部大動脈瘤からなる群から選択される疾患を、それを必要とする被験体において処置する方法で使用するための、請求項１に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規アルキニル誘導体、それらを含む医薬的組成物、及びＤＰＰ−１により調節される疾患や症状の処置におけるそれらの使用を目的とする。
【背景技術】
【０００２】
慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）は、進行性の不可逆的気流制限の発現を特徴とする。ＣＯＰＤは、末梢気道の閉塞を伴う慢性閉塞性気管支炎、及び気腔の拡張と肺実質の破壊を伴う気腫、肺弾性の損失、及び末梢気道の閉鎖からなる。ＣＯＰＤ被験体では、気管支肺胞洗浄（ＢＡＬ）した気道及び肺実質において、好中球、細胞傷害性Ｔリンパ球、及びマクロファージの数が増加していた。これら炎症性細胞の存在は、気道閉塞及び肺胞壁破壊の重篤度と深く関係している。好中球エラスターゼ、カテプシンＧ、及びプロテイナーゼ３は、実験動物において気腫及び粘液過分泌を引き起こし得ることが証明されている。グランザイムＡ  ＆  Ｂは、活性化細胞傷害性Ｔリンパ球の顆粒にもっぱら発現される中性セリンプロテアーゼである。ＣＯＰＤでは、多形核好中球（ＰＭＮ）由来のプロテアーゼ、カテプシン、及びマトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）の増加に起因するタンパク質分解の増加に有利なように、プロテアーゼと抗プロテアーゼのバランスが崩れると思われる。したがって、上記の関連するプロテアーゼの全て又はほとんどを阻害する薬剤が、ＣＯＰＤの処置に効果があると期待される。
【０００３】
ジペプチジルペプチダーゼ−１（ＤＰＰ−１、カテプシンＣ）は、リソソームのパパイン様システインプロテアーゼファミリーの１つであり、このファミリーにはカテプシンＢ、Ｋ、Ｈ、Ｌ、Ｏ、及びＳも含まれる。ＤＰＰ−１（ＭＷ  ２００ｋｄ）は、ジスルフィド結合した重鎖及び軽鎖（両方とも単一のタンパク質前駆体由来）の二量体からなる。ＤＰＰ−１のｍＲＮＡは、肺、脾臓、腎臓、及び肝臓などの組織、ＰＭＮ、細胞傷害性Ｔリンパ球、肺胞マクロファージ、及び肥満細胞などの炎症性細胞で高く発現している。ＤＰＰ−１の生物学的機能は、Ｎ末端のジペプチドを除去して不活性な酵素前駆体を活性酵素に変換することである。ＤＰＰ−１により活性化される酵素前駆体は、ＰＭＮ由来プロテアーゼ、グランザイムＡ  ＆  Ｂ、チマーゼ、及びトリプターゼである。これらの酵素は、ＣＯＰＤにおいて病理学的に重要な役割を担うため、小分子によるＤＤＰ−１の阻害は、ＣＯＰＤに対して合理的な治療的介入となるだろう。ＤＰＰ−１阻害剤の更なる治療上の適応は、ぜんそく、鼻炎、及び関節リウマチである。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
関節リウマチ、ぜんそく、慢性閉塞性肺疾患、敗血症、過敏性腸疾患（irritable bowel disease）、嚢胞性線維症、及び腹部大動脈瘤を含むが、これらに限定されないＤＰＰ−１介在性の疾患及び症状の処置に対する、ＤＰＰ−１阻害剤の必要性が残る。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、式（Ｉ）の化合物であって、
【０００６】
【化１】
2013509423.tif 000002
式中、
Ｒ1は、水素、Ｃ3〜8シクロアルキル、フェニル、ベンジルオキシ−、及びピペリジニル−オキシ−からなる群から選択され、
【０００７】
【化２】
2013509423.tif 000003
は、フェニル、ナフチル、フルオレニル、イソキノリニル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、及び２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニルからなる群から選択される環状構造であり、
【０００８】
【化３】
2013509423.tif 000004
環状構造は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1〜4アルキル、ハロゲン化Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜4アルコキシ、ハロゲン化Ｃ1〜4アルコキシ、（Ｃ1〜4アルコキシ）−（Ｃ1〜4アルキル）−、（Ｃ1〜4アルキル）−ＳＯ2−、及び（Ｃ1〜4アルキル）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で必要により置換され、
ｎは０及び１から選択される整数であり、
Ｒ2は、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ2〜4アルケニル、Ｃ2〜4アルキニル、ヒドロキシ置換Ｃ1〜4アルキル、ＮＲAＲB−（Ｃ1〜2アルキル）−、シクロプロピル−メチル−、ベンジル−、及びヘテロアリール−（ＣＨ2）1〜2からなる群から選択され、ＲA及びＲBは、それぞれ独立して水素又はＣ1〜4アルキルから選択され、
ただし、Ｒ2はｔ−ブチル以外である化合物、
並びに、医薬的に許容され得る塩を目的とする。
【０００９】
本発明は更に、式（Ｉ）の化合物を調製するための方法を目的とする。本発明は、本明細書に記載のプロセスに従って製造される製品を更に目的とする。
【００１０】
本発明の実例は、医薬的に許容され得るキャリアを含む医薬的組成物、及び本明細書に記載のプロセスに従って製造される製品である。本発明の実例は、本明細書に記載のプロセスに従って製造される製品と、医薬的に許容され得るキャリアと、を混合することにより製造される医薬的組成物である。本発明の実例は、本明細書に記載のプロセスに従って製造される製品と、医薬的に許容され得るキャリアと、を混合することを含む、医薬的組成物の製造方法である。
【００１１】
本発明の例証は、治療的に有効な量の上記化合物又は医薬的組成物のいずれかを被験体に投与する工程を含む、それを必要とする被験体での、ＤＰＰ−１（カテプシンＣ）により介在される疾患（関節リウマチ、ぜんそく、慢性閉塞性肺疾患、敗血症、過敏性腸疾患、嚢胞性線維症、及び腹部大動脈瘤からなる群から選択される）の処置方法である。
【００１２】
本発明の別の例は、（ａ）関節リウマチ、（ｂ）ぜんそく、（ｃ）慢性閉塞性肺疾患、（ｄ）敗血症、（ｅ）過敏性腸疾患、（ｆ）嚢胞性線維症、又は（ｇ）腹部大動脈瘤を、それを必要とする被験体において処置するための薬剤を調製するための、本明細書に記載の任意の化合物の使用である。
【００１３】
別の例では、本発明は、関節リウマチ、ぜんそく、慢性閉塞性肺疾患、敗血症、過敏性腸疾患、嚢胞性線維症、及び腹部大動脈瘤からなる群から選択される疾患を、それを必要とする被験体において処置する方法で使用するための、本発明に記載の化合物を目的とする。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本発明は、式（Ｉ）の化合物であって、
【００１５】
【化４】
2013509423.tif 000005
式中、Ｒ1、Ｒ2、ｎ及び
【００１６】
【化５】
2013509423.tif 000006
は、本明細書で定義されるものである化合物の調製プロセスを目的とする。本発明の化合物は、関節リウマチ、ぜんそく、慢性閉塞性肺疾患、敗血症、過敏性腸疾患、嚢胞性線維症、及び腹部大動脈瘤を含むが、これらに限定されないＤＰＰ−１（カテプシンＣ）により介在される疾患、疾病及び症状の処置に有用な、ＤＰＰ−１阻害剤である。
【００１７】
本発明の実施形態では、Ｒ1は、水素、Ｃ5〜6シクロアルキル、フェニル、ベンジル−オキシ−、及びピペリジニル−オキシ−からなる群から選択される。本発明の別の実施形態では、Ｒ1は、水素、Ｃ5〜6シクロアルキル、フェニル、ベンジル−オキシ、ピペリジン−４−イル−オキシ、及びピペリジン−３−イル−オキシからなる群から選択される。
【００１８】
本発明の別の実施形態では、Ｒ1は、水素、２−（シクロヘキシル）、２−（フェニル）、３−（フェニル）、４−（ベンジル−オキシ）、３−（ピペリジン−４−イル−オキシ）、３−（ピペリジン−３Ｒ−イル−オキシ）、及び３−（ピペリジン−３Ｓ−イル−オキシ）からなる群から選択される。本発明の別の実施形態では、Ｒ1は、水素、２−（フェニル）、３−（フェニル）、４−（ベンジル−オキシ）、３−（ピペリジン−４−イル−オキシ）、３−（ピペリジン−３Ｒ−イル−オキシ）、及び３−（ピペリジン−３Ｓ−イル−オキシ）からなる群から選択される。本発明の別の実施形態では、Ｒ1は、水素、３−（フェニル）、４−（ベンジル−オキシ）、３−（ピペリジン−４−イル−オキシ）、３−（ピペリジン−３Ｒ−イル−オキシ）、及び３−（ピペリジン−３Ｓ−イル−オキシ）からなる群から選択される。本発明の別の実施形態では、Ｒ1は、水素、３−（フェニル）、及び３−（ピペリジン−４−イル−オキシ）からなる群から選択される。
【００１９】
本発明の実施形態では、Ｒ1基は、２位、３位又は４位で
【００２０】
【化６】
2013509423.tif 000007
環に結合される。本発明の別の実施形態では、Ｒ1基は、３位又は４位で
【００２１】
【化７】
2013509423.tif 000008
環に結合される。本発明の別の実施形態では、Ｒ1基は、３位で
【００２２】
【化８】
2013509423.tif 000009
環に結合される。
【００２３】
本発明の実施形態では、
【００２４】
【化９】
2013509423.tif 000010
は、フェニル、ナフチル、フルオレニル、イソキノリニル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、及び２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニルからなる群から選択される環状構造であり、
【００２５】
【化１０】
2013509423.tif 000011
環状構造は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1〜4アルキル、フッ素化Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜4アルコキシ、（Ｃ1〜4アルコキシ）−（Ｃ1〜4アルキル）−、（Ｃ1〜4アルキル）−ＳＯ2−、及び（Ｃ1〜4アルキル）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−からなる群から独立して選択される１〜４の置換基で必要により置換される。本発明の別の実施形態では、
【００２６】
【化１１】
2013509423.tif 000012
は、フェニル、ナフチル、９Ｈ−フルオレニル、イソキノリニル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、及び２，３，−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニルからなる群から選択される環状構造であり、フェニル又はナフサ−１−イルは、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜2アルコキシ、トリフルオロメチル、（Ｃ1〜2アルコキシ）−（Ｃ1〜2−アルキル）−、Ｃ1〜2アルキル−ＳＯ2−、及びＣ1〜2アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−からなる群から独立して選択される１〜４の置換基で必要により置換される。
【００２７】
本発明の別の実施形態では、
【００２８】
【化１２】
2013509423.tif 000013
は、フェニル、２−ヒドロキシ−フェニル、４−イソプロピル−フェニル、２−メトキシ−フェニル、３−メトキシ−フェニル、４−メトキシ−フェニル、５−メトキシ−フェニル、２−トリフルオロメチル−フェニル、３−トリフルオロメチル−フェニル、４−トリフルオロメチル−フェニル、４−メチル−スルホニル−フェニル、２−メチル−カルボニル−アミノ−フェニル、４−メチル−カルボニル−アミノ−フェニル、２，３−ジフルオロ−フェニル、３，４−ジフルオロ−フェニル、２，６−ジメチル−フェニル、３，５−ジメチル−フェニル、３，６−ジメチル−フェニル、３，４−ジメトキシ−フェニル、３，５−ジメトキシ−フェニル、２，４，６−トリメチル−フェニル、２，３，５，６，−テトラメチル−フェニル、ナフサ−１−イル、ナフサ−２−イル、２−ヒドロキシ−ナフサ−１−イル、２−フルオロ−ナフサ−１−イル、４−フルオロ−ナフサ−１−イル、４−メチル−ナフサ−１−イル、２−メトキシ−ナフサ−１−イル、２−（メトキシ−メチル）−ナフサ−１−イル、９Ｈ−フルオレン−２−イル、イソキノリン−４−イル、イソキノリン−５−イル、ベンゾフラ−５−イル、ベンゾチオフェン−５−イル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、及び２，３，−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルからなる群から選択される環状構造である。本発明の別の実施形態では、
【００２９】
【化１３】
2013509423.tif 000014
は、フェニル、２−ヒドロキシ−フェニル、４−イソプロピル−フェニル、３−メトキシ−フェニル、４−メトキシ−フェニル、５−メトキシ−フェニル、３−トリフルオロメチル−フェニル、２−メチル−カルボニル−アミノ−フェニル、４−メチル−カルボニル−アミノ−フェニル、２，３−ジフルオロ−フェニル、３，４−ジフルオロ−フェニル、２，６−ジメチル−フェニル、３，５−ジメチル−フェニル、２，４，６−トリメチル−フェニル、ナフサ−１−イル、２−フルオロ−ナフサ−１−イル、４−フルオロ−ナフサ−１−イル、４−メチル−ナフサ−１−イル、９Ｈ−フルオレン−２−イル、イソキノリン−５−イル、ベンゾフラ−５−イル、ベンゾチオフェン−５−イル、及び２，３，−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルからなる群から選択される環状構造である。本発明の別の実施形態では、
【００３０】
【化１４】
2013509423.tif 000015
は、フェニル、４−イソプロピル−フェニル、４−メトキシ−フェニル、５−メトキシ−フェニル、３，４−ジフルオロ−フェニル、２，６−ジメチル−フェニル、３，５−ジメチル−フェニル、ナフサ−１−イル、及び９Ｈ−フルオレン−２−イルからなる群から選択される環状構造である。本発明の別の実施形態では、
【００３１】
【化１５】
2013509423.tif 000016
フェニル、４−メトキシ−フェニル、及び３，４−ジフルオロ−フェニルからなる群から選択される環状構造である。
【００３２】
本発明の実施形態では、ｎは０である。本発明の別の実施形態では、ｎは１である。
【００３３】
本発明の実施形態では、式（Ｉ）の化合物で「*」印で示される立体中心は、（Ｓ）−配置で存在する。本発明の別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物で「*」印で示される立体中心は、（Ｒ）−配置で存在する。
【００３４】
一実施形態では、本発明は、星印の立体中心が、約８０％以上のエナンチオマー過剰率で、より好ましくは約９０％以上のエナンチオマー過剰率で、更により好ましくは約９５％以上のエナンチオマー過剰率で、更により好ましくは約９８％以上のエナンチオマー過剰率で、最も好ましくは約９９％以上のエナンチオマー過剰率で、いずれの（Ｓ）−立体配置でも存在する、式（Ｉ）の化合物を目的とする。
【００３５】
別の実施形態では、本発明は、星印の立体中心が、約８０％以上のエナンチオマー過剰率で、より好ましくは約９０％以上のエナンチオマー過剰率で、更により好ましくは約９５％以上のエナンチオマー過剰率で、更により好ましくは約９８％以上のエナンチオマー過剰率で、最も好ましくは約９９％以上のエナンチオマー過剰率で、いずれの（Ｒ）−立体配置でも存在する、式（Ｉ）の化合物を目的とする。
【００３６】
本発明の実施形態では、Ｒ2は、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ2〜4アルケニル、Ｃ2〜4アルキニル、ヒドロキシ置換Ｃ2〜4アルキル、ＮＲAＲB−（Ｃ1〜2アルキル）−、シクロプロピル−メチル−、ベンジル−、及びヘテロアリール−（Ｃ1〜4アルキル）−からなる群から選択され、ヘテロアリールは、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、及びチエニルからなる群から選択され、ＲA及びＲBは、水素又はＣ1〜2アルキルからそれぞれ独立して選択され、ただし、Ｒ2はｔ−ブチル以外である。本発明の別の実施形態では、Ｒ2は、Ｃ1〜4アルキル、ヒドロキシ置換Ｃ1〜2アルキル、Ｃ2〜4アルケニル、Ｃ2〜4アルキニル、ＮＨ2−（Ｃ1〜2アルキル）−、シクロプロピル−メチル−、ベンジル−、ピラゾール−１−イル−メチル−、イミダゾール−４−イル−メチル−、ピリド−２−イル−メチル−、ピリド−３−イル−メチル−、及びチエン−２−イル−メチル−からなる群から選択され、ただし、Ｒ2はｔ−ブチル以外である。
【００３７】
本発明の別の実施形態では、Ｒ2は、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ヒドロキシ−メチル、ヒドロキシ−エチル、ｎ−ブテン−３−イル、プロピン−２−イル、アミノ−ｎ−プロピル−、シクロプロピル−メチル、ベンジル、ピラゾール−１−イル−メチル−、イミダゾール−４−イル−メチル−、ピリド−２−イル−メチル−、ピリド−３−イル−メチル−、及びチエン−２−イル−メチル−からなる群から選択される。本発明の別の実施形態では、Ｒ2は、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ヒドロキシ−エチル、ｎ−ブテン−３−イル、プロピン−２−イル、ピラゾール−１−イル−メチル−、イミダゾール−４−イル−メチル−、及びチエン−２−イル−メチル−からなる群から選択される。本発明の別の実施形態では、Ｒ2は、エチル、ｎ−プロピル、ヒドロキシ−エチル、ｎ−ブテン−３−イル、プロピン−２−イル、イミダゾール−４−イル−メチル−、及びチエン−２−イル−メチル−からなる群から選択される。本発明の別の実施形態では、Ｒ2は、エチル、プロピン−２−イル、イミダゾール−４−イル−メチル−、及びチエン−２−イル−メチル−からなる群から選択される。
【００３８】
本発明の更なる実施形態は、本明細書で定義する可変部（すなわち、Ｒ1、Ｒ2、ｎ及び
【００３９】
【化１６】
2013509423.tif 000017
）の１つ以上として選択される置換基が、本明細書で定める完全リストから選択される任意の独立した置換基、又は任意の置換基のサブセットであるよう独立して選択されるものが含まれる。本発明の別の実施形態は、下の表１に列挙される代表的な化合物から選択される任意の単一の化合物、又は化合物のサブセットである。
【００４０】
本発明の代表的な化合物は、下の表１に列挙する通りである。置換基のリスト中のＲ1基について、Ｒ1置換基に含まれるカッコの前の数は、Ｒ1基が
【００４１】
【化１７】
2013509423.tif 000018
環に結合している位置を指す。例えば、基「３−（ピペリジン−４−イル−オキシ−）」は、以下の構造が、
【００４２】
【化１８】
2013509423.tif 000019
【００４３】
【化１９】
2013509423.tif 000020
環の３位で結合される基（
【００４４】
【化２０】
2013509423.tif 000021
環の１位は、
【００４５】
【化２１】
2013509423.tif 000022
環の式（Ｉ）の化合物の残りの部分への結合位置である）を意味するものとする。
【００４６】
【表１−１】
2013509423.tif 000023
【００４７】
【表１−２】
2013509423.tif 000024
【００４８】
【表１−３】
2013509423.tif 000025
【００４９】
本明細書で使用するとき、「ハロゲン」は塩素、臭素、フッ素及びヨウ素を意味する。
【００５０】
本明細書で使用するとき、用語「アルキル」は、単独での使用であれ、置換基の一部としての使用であれ、１〜６個の炭素原子の線状及び分枝状炭素鎖組成物を含むものとする。例えば、アルキル基として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチルなどが挙げられる。アルキルで用いるとき、Ｘ及びＹが整数である接頭の「ＣX〜Y」は、Ｘ〜Ｙ個の炭素原子の炭素鎖組成物を意味するものとする。例えば、用語「Ｃ1〜4アルキル」は、１〜４個の炭素原子の線状又は分枝状炭素鎖組成物を意味するものとする。
【００５１】
当業者は、用語「−（アルキル）−」及び「−（Ｃ1〜4アルキル）−」は、本明細書で定義する任意のアルキル又はＣ1〜4アルキル炭素鎖を意味するものであり、かかるアルキル又はＣ1〜4アルキル鎖は二価であり、２点の付着部位を介して、好ましくは２個の末端炭素原子を介して更に結合されることを認識するであろう。
【００５２】
本明細書で使用するとき、用語「アルケニル」は、単独での使用であれ、置換基の一部としての使用であれ、少なくとも１つの不飽和二重結合を含有する、２〜６個の炭素原子の直鎖及び分枝鎖を含むものとする。例えば、アルケニル基として、エテニル、ｎ−プロペン−２−イル、ｎ−ブテン−２−イル、ｎ−ペンテン−２−イルなどが挙げられる。用語「Ｃ2〜4アルケニル」は、少なくとも１つの不飽和二重結合を含有する２〜４個の炭素原子の線状又は分枝状炭素鎖組成物を意味するものとする。
【００５３】
本明細書で使用するとき、用語「アルキニル」は、単独での使用であれ、置換基の一部としての使用であれ、少なくとも１つの不飽和三重結合を含有する、２〜６個の炭素原子の直鎖及び分枝鎖を含むものとする。例えば、アルキニル基として、エチニル、ｎ−プロピ−２−ニル、ｎ−ブチル−２−ニル、ｎ−ペンチ−２−ニルなどが挙げられる。用語「Ｃ2〜4アルキニル」は、少なくとも１つの不飽和三重結合を含有する２〜４個の炭素原子の線状又は分枝状炭素鎖組成物を意味するものとする。
【００５４】
本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、用語「ハロゲン化Ｃ1〜4アルキル」は、上記に定義された、少なくとも１個のハロゲン原子で置換された、好ましくは少なくとも１個のフッ素原子で置換された任意のＣ1〜4アルキル基を意味するものとする。好適な例には、−ＣＦ3、−ＣＣｌ3、−ＣＨ2−ＣＦ3、−ＣＨ2−ＣＣｌ3、−ＣＦ2−ＣＦ2−ＣＦ2−ＣＦ3などが挙げられるが、これらに限定されない。同様に、特に断りがない限り、用語「フッ素化Ｃ1〜4アルキル」は、上記に定義された、少なくとも１個のフッ素原子で置換された、好ましくは少なくとも１個のフッ素原子で置換された任意のＣ1〜4アルキル基を意味するものとする。好適な例としては−ＣＦ3、−ＣＨ2−ＣＦ3、−ＣＦ2−ＣＦ2−ＣＦ2−ＣＦ3などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５５】
本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、用語「ヒドロキシ置換Ｃ1〜4アルキル」は、少なくとも１つのヒドロキシ基で置換された、上記定義の任意のＣ1〜4アルキル基を意味するものとする。好ましくは、Ｃ1〜4アルキル基は、１つのヒドロキシ基で置換される。好ましくは、Ｃ1〜4アルキル基は、末端の炭素において１つのヒドロキシ基で置換される。好適な例としては、−ＣＨ2（ＯＨ）、−ＣＨ2−ＣＨ2（ＯＨ）、−ＣＨ2−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ2などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５６】
本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、「アルコキシ」は、上記の直鎖又は分枝鎖アルキル基の酸素エーテルラジカルを示すものとする。例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ヘキシルオキシなど。アルコキシで用いるとき、Ｘ及びＹが整数である接頭の「ＣX〜Y」は、Ｘ〜Ｙ個の炭素原子の線状又は分枝状炭素鎖組成物のエーテル基を意味するものとする。例えば、用語「Ｃ1〜4アルコキシ」は、１〜４個の炭素原子の線状又は分枝状炭素鎖組成物のエーテル基を意味するものとする。
【００５７】
当業者は、用語「−（アルコキシ）−」及び「−（Ｃ1〜4アルコキシ）−」は、本明細書で定義する任意のアルコキシ又はＣ1〜4アルコキシ基を意味するものであり、かかるアルコキシ又はＣ1〜4アルコキシ鎖は二価であり、２点の付着部位を介して、好ましくは末端の炭素及び酸素原子を介して更に結合されることを認識するであろう。
【００５８】
本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、用語「ハロゲン化Ｃ1〜4アルコキシ」は、上記に定義された、少なくとも１個のハロゲン原子で置換された、好ましくは少なくとも１個のフッ素原子で置換された、任意のＣ1〜4アルコキシ基を意味するものとする。好適な例には、−ＯＣＦ3、−ＯＣＣｌ3、−ＯＣＨ2−ＣＦ3、−ＯＣＨ2−ＣＣｌ3、−ＯＣＦ2−ＣＦ2−ＣＦ2−ＣＦ3などが挙げられるが、これらに限定されない。同様に、特に断りがない限り、用語「フッ素化Ｃ1〜4アルコキシ」は、上記に定義された、少なくとも１個のフッ素原子で置換された、好ましくは最も少ない１個のフッ素原子で置換された任意のＣ1〜4アルコキシ基を意味するものとする。好適な例としては、−ＯＣＦ3、−ＯＣＨ2−ＣＦ3、−ＯＣＦ2−ＣＦ2−ＣＦ2−ＣＦ3などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５９】
本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、「アリール」は、フェニル、ナフチル、フルオレニルなどであり、好ましくはフェニル又はナフチルなどの未置換の炭素環式（carbocylic）芳香族基を指すものとする。
【００６０】
本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、用語「Ｃ3〜8シクロアルキル」は、任意の安定な３〜６員環の単環式飽和環系、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルを意味するものとする。当業者は、用語シクロアルキルで用いるとき、接頭の「ＣX〜Y」は、環内の炭素原子の数を意味するものであることを認識するであろう。
【００６１】
本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、「ヘテロアリール」は、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を含有する、任意の５員環又は６員環の単環式芳香族環状構造を意味するものとする。ヘテロアリール基は、安定した構造をもたらすように、環の任意のヘテロ原子又は炭素原子で結合させることができる。好適な例として、ピロリル、ピラゾリル、フリル、チエニル、オキサゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラニル、フラザニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。好ましいヘテロアリール基として、チエニル、ピラゾリル、ピリジル及びイミダゾリルが挙げられる。
【００６２】
特定の基が「置換された」場合（例えば、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール等）、その基は、置換基のリストから独立して選択される１つ以上の置換基、好ましくは１〜５つの置換基、より好ましくは１〜３つの置換基、最も好ましくは１〜２つの置換基を有してよい。
【００６３】
置換基に関して、用語「独立して」とは、１超のそのような置換基が可能である場合、そのような置換基は互いに同じでも異なってもよいことを意味する。
【００６４】
本明細書で使用するとき、表記「*」は、立体中心の存在を示すものとする。本発明の化合物が少なくとも１つのキラル中心を有する場合、それらはしかるべく鏡像異性体として存在することができる。化合物が２つ以上のキラル中心を有する場合、それらは更にジアステレオマーとして存在することができる。全てのそのような異性体及びその混合物が本発明の範囲に包含される。好ましくは、化合物がエナンチオマーとして存在する場合、エナンチオマーは、約８０％以上のエナンチオマー過剰率で、より好ましくは約９０％以上のエナンチオマー過剰率で、更により好ましくは約９５％以上のエナンチオマー過剰率で、更により好ましくは約９８％以上のエナンチオマー過剰率で、最も好ましくは約９９％以上のエナンチオマー過剰率で存在する。同様に、化合物がジアステレオマーとして存在する場合、ジアステレオマーは、約８０％以上のジアステレオマー過剰率で、より好ましくは約９０％以上のジアステレオマー過剰率で、更により好ましくは約９５％以上のジアステレオマー過剰率で、更により好ましくは約９８％以上のジアステレオマー過剰率で、最も好ましくは約９９％以上のジアステレオマー過剰率で存在する。
【００６５】
更に、本発明の化合物のいくつかの結晶形態は多型として存在することができ、そのようなものは、本発明に含まれることが意図される。加えて、本発明のいくつかの化合物は、水との溶媒和物（すなわち、水和物）又は通常の有機溶媒との溶媒和物を形成することができ、そのような溶媒和物も、本発明の範囲内に包含されることが意図される。
【００６６】
本開示全体で使用される標準的な命名法の下では、指定される側鎖の末端部が最初に記載され、結合点に向かって隣接する官能基が続く。したがって、例えば、「フェニルＣ1〜Ｃ6アルキルアミノカルボニルＣ1〜Ｃ6アルキル」置換基は、以下の式の基を指す。
【００６７】
【化２２】
2013509423.tif 000026
【００６８】
明細書、特にスキーム及び実施例で使用される略語は、以下の通りである。
【００６９】
【表２】
2013509423.tif 000027
【００７０】
本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、「処置する」、「処置」などの用語は、疾患、病状、又は障害への対処を目的とする、被験体又は被験体（好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒト）の管理及びケアを包含し、また、症状若しくは合併症の発現の予防、症状若しくは合併症の緩和、又は疾患、病状、若しくは障害の根絶のための、本発明の化合物の投与を包含するものとする。
【００７１】
本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、用語「予防」は、（ａ）１つ以上の病状の頻度の低減、（ｂ）１つ以上の病状の重篤度の低下、（ｃ）更なる病状の発現の遅延若しくは回避、及び／又は（ｄ）疾患若しくは病状の発現の遅延若しくは回避を含むものとする。
【００７２】
本発明が予防方法を目的とする場合、この方法を必要とする被験体（すなわち、予防を必要とする被験体）が、予防されるべき障害、疾患、若しくは病状のうち少なくとも１つの症状を経験又は示している任意の被験体あるいは被験体をも包含することを、当業者は理解するであろう。更に、この方法を必要とする被験体は加えて、予防されるべき障害、疾患、又は病状のいずれの症状も示していないが、それらの障害、疾患、又は病状の発現のリスクがあると医師、臨床医、又は他の医療専門家によって見なされている被験体（好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒト）であってもよい。例えば、限定されるものではないが、家族暦、個体素因、合併（併発）障害又は合併（併発）症状、遺伝子検査などを含めた、被験体の医療履歴の結果として、被験体は障害、疾患又は病状の発現のリスクがあると（またそれゆえ、予防又は予防的処置の必要があると）見なされる場合がある。
【００７３】
本明細書で使用するとき、用語「被験体」は、処置、観察又は実験の対象である動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを指す。好ましくは、被験体は、処置及び／又は予防するべき疾病又は疾患の少なくとも１つの症状を経験及び／又は示している。
【００７４】
本明細書で使用するとき、用語「治療的に有効な量」は、研究者、獣医、医師又は他の臨床医により求められている、処置されている疾病又は疾患の症状の緩和を含む組織系、動物又はヒト内で生体学的反応又は医薬反応を引き出す活性化合物又は医薬的薬剤の量を意味する。
【００７５】
本明細書で使用するとき、用語「組成物」は、特定の成分を特定の量で含む製品、及び特定の量の特定の成分の組み合わせから直接的又は間接的に得られる任意の製品を包含することを意図する。
【００７６】
本明細書で使用するとき、用語「ＤＰＰ−１介在性疾患」は、ＤＰＰ−１活性の阻害によって介在され得る任意の症状、疾病又は疾患を含むものとする。当業者は、ＤＰＰ−１により介在される疾患として、以下のものが非限定的に挙げられることを認識するであろう。
（ａ）気道疾患：気管支性、アレルギー性、内因性、外因性、運動誘発性、薬物性（アスピリン誘発性及びＮＳＡＩＤ誘発性を含む）、及びダスト誘発性ぜんそくなどで、間欠性及び持続性の両方、及び全ての重篤度を含むぜんそく、並びに別の原因の気道反応性亢進を含む気道の閉塞性疾病など；慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）；感染性及び好酸性気管支炎などの気管支炎；気腫；気管支拡張症；嚢胞性線維症；サルコイドーシス（sacroidosis）；農夫肺及び関連疾患；過敏性肺炎（pnemonitis）；特発性線維化性肺胞炎、特発性間質性肺炎、抗新生物薬療法及び慢性感染症（結核及びアスペルギルス症、並びにその他真菌感染症など）に合併症である線維症などの肺線維症；肺移植の合併症；肺脈管系の脈管炎（vascullitic）及び血栓疾患、並びに肺高血圧症；気道の炎症性及び分泌性状態に伴う慢性咳、並びに医原性咳の処置などの鎮咳活性；薬物性鼻炎、及び血管運動性鼻炎などの急性及び慢性鼻炎；神経性鼻炎などの通年性及び季節性アレルギー性鼻炎（枯草熱）；鼻ポリープ；感冒、並びに呼吸器合胞体ウイルス、インフルエンザ、コロナウイルス（ＳＡＲＳを含む）、及びアデノウイルスによる感染症などの急性ウイルス感染症；
（ｂ）皮膚疾患：乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎（dermatatis）又は他の湿疹性皮膚病（deramtoses）、及び遅延型過敏反応；植物性及び光性皮膚炎；脂漏性皮膚炎（dermatistis）、ヘルペス状（herptiformis）皮膚炎、扁平苔癬、硬化性（slerosus）萎縮性苔癬、壊疽性膿皮症、皮膚サルコイド、円板状紅斑性狼瘡、天疱瘡、類天疱瘡、表皮水疱症、じんま疹、血管皮膚炎、血管炎、中毒性（toxid）紅斑、好酸球性皮膚血管炎（cutaceous eosinopiliass）、円形脱毛症、男性型脱毛症、スウィート症候群、ウェーバー・クリスチャン症候群、多形性紅斑；感染性及び非感染性両方の蜂窩織炎；脂肪織炎；皮膚（cutaceous）リンパ腫、非黒色腫皮膚癌、及び他の異形成病変；固定薬疹などの薬物性疾患；
（ｃ）眼疾患：眼瞼炎、通年性及び春季アレルギー性結膜炎などの結膜炎；虹彩炎；前部及び後部ぶどう膜炎；脈絡膜炎；網膜を侵す自己免疫性、退行性、又は炎症性疾患；交感性眼炎（opthalmitis）などの眼炎；サルコイドーシス；ウイルス性、真菌性、及び細菌性などの感染症；
（ｄ）泌尿生殖器疾患：間質性及び糸球体腎炎（glomerulnephritis）などの腎炎；腎炎症候群；急性及び慢性（間質性）膀胱炎、並びにハナー潰瘍などの膀胱炎；急性及び慢性尿道炎、前立腺炎、精巣上体炎、卵巣炎及び卵管炎；外陰腟炎；ペロニー病；勃起不全；
（ｅ）同種移植片拒絶性疾患：例えば、腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚、若しくは角膜の移植後、又は輸血後の急性及び慢性疾患；又は慢性移植片対宿主病；
（ｆ）関節リウマチ、過敏性腸症候群、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、橋本甲状腺炎、グレーブス病、アジソン病、真性糖尿病、特発性血小板減少性紫斑病、好酸球性筋膜炎、高ＩｇＥ症候群、抗リン脂質抗体症候群、及びセザリー（Sazary）症候群などの自己免疫性及びアレルギー性疾患；
（ｇ）癌：前立腺、乳房、肺、卵巣、膵臓、腸及び結腸、胃、皮膚などの一般的な癌、並びに、骨髄（白血病を含む）及びリンパ球増殖系を侵す脳腫瘍及び悪性腫瘍、例えば、ホジキン及び非ホジキンリンパ腫の処置など；転移性疾病及び腫瘍再発、並びに腫瘍随伴（paraneoplstic）症候群の予防及び処置など；
（ｈ）感染性疾病：ウイルス性疾病、例えば、性器疣贅、尋常性疣贅、足底疣贅、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、単純ヘルペスウイルス、伝染性軟属腫、痘瘡、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、水痘帯状疱疹（varicella zoser）ウイルス（ＶＺＶ）、ライノウイルス、アデノウイルス、コロナウイルス、インフルエンザ、パラインフルエンザ；細菌性疾病、例えば、結核菌（tubercuavium）、ハンセン病；その他感染性疾病、例えば真菌症、クラミジア、カンジダ、アスペルギルス、クリプトコッカス髄膜炎、カリニ肺炎菌（pneumocystis carnii）、クリプトスポリジウム症、ヒストプラスマ症、トキソプラズマ症、トリパノソーマ感染症、及びリーシュマニア症。
【００７７】
別の実施形態では、本発明は、ＤＤＰ−１介在性疾患の処置及び／又は予防のための方法を目的とし、ＤＰＰ−１介在性疾患は、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、ぜんそく、急性肺傷害、成人呼吸促迫症候群、腹部又は胸部大動脈瘤、関節リウマチ、変形性関節症、多発性硬化症、敗血症、及びトキソプラズマ症（taxoplasmosis）からなる群から選択される。
【００７８】
別の実施形態では、本発明は、ＤＤＰ−１介在性疾患の処置及び／又は予防のための方法を目的とし、ＤＰＰ−１介在性疾患は、関節リウマチ、ぜんそく、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、敗血症、過敏性腸疾患、嚢胞性線維症、及び腹部大動脈瘤からなる群から選択される。
【００７９】
記載された説明においてより広範囲に与えられる場合、「反応させる」及び「反応した」というような用語は（ａ）こうした化学物質の実際に記載された形態、及び（ｂ）化合物が名付けられるときに考慮されている媒質中でのこうした化学物質の任意形態、のいずれか１つである化学物質を参照して本明細書で使用される。
【００８０】
当業者は、特に指示がない限り、反応工程は、適切な条件下で、既知の方法に従って行われ、所望の生成物を提供することを認識するであろう。当業者は、更に、本明細書に提示された明細書及び特許請求の範囲において、試薬又は試薬のクラス／種類（例えば、塩基、溶媒等）が方法の１を超える工程に引用されている場合、個々の試薬は、各反応工程に関して独立して選択され、同一であっても又は互いに異なっていてもよいことを認識するであろう。例えば、方法の２つの工程が、試薬として有機又は無機塩基を挙げている場合、第１工程に関して選択される有機又は無機塩基は、第２工程の有機又は無機塩基と同一でも又は異なっていてもよい。更に、当業者であれば、本発明の反応工程を、様々な溶媒又は溶媒系中で行うことができ、かかる反応工程はまた、好適な溶媒又は溶媒系の混合物中でも行うことができることを認識するであろう。
【００８１】
好適な溶媒、塩基、反応温度、並びに他の反応パラメータ及び成分の例は、本明細書で以下に詳細に説明される。当業者は、上記例の列挙が、以後の特許請求の範囲に記載される発明を決して限定する意図はなく、そのように解釈すべきではないことを認識する。
【００８２】
より簡潔な説明を提供するために、本明細書に記載する量的表現の一部は、用語「約」で修飾しない。用語「約」が明確に用いられていようといまいと、本明細書に記載する全ての量はその実際値を指すことを意味し、またこのような値の実験及び／又は測定条件による近似値を含む、当該技術分野における通常の技量に基づいて合理的に推測されるこのような値の近似値を指すことも意味することが理解される。
【００８３】
より簡潔な説明を提供するために、本明細書の量的表現のいくつかは、約量Ｘ〜約量Ｙの範囲として列挙される。範囲が記載されている場合、その範囲は、記載された上限及び下限に限定されるものではなく、約量Ｘ〜約量Ｙの全範囲、又はその中の任意の範囲の量を含むものと理解される。
【００８４】
本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、用語「脱離基」は、置換又は変位反応中に離脱する帯電又は非帯電の、原子又は基を意味するものとする。好適な例には、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、メシラート、トシラートなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８５】
本発明の化合物の任意の製造方法中、関与する任意の分子の感受性又は反応性基を保護することが必要及び／又は望ましい場合がある。これは、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ編、Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，１９７３）、及びＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９１）に記載されるような、従来の保護基による手法で実施することができる。保護基は、当該技術分野において既知の方法を用いて、都合のよいその後の段階で除去してよい。
【００８６】
本明細書で使用するとき、特に指摘がない限り、用語「窒素保護基」は、窒素原子に結合してその窒素原子が反応に参加することから保護することができ、また反応後に容易に除去できる基を意味するものとする。好適な窒素保護基としては、カルバメート−式−Ｃ（Ｏ）ＯＲ［式中、Ｒは、例えばメチル、エチル、ｔ−ブチル、ベンジル、フェニルエチル、ＣＨ2＝ＣＨ−ＣＨ2−等である］の群、アミド−式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’［式中、Ｒ’は、例えばメチル、フェニル、トリフルオロメチル等］の基、Ｎ−スルホニル誘導体−式−ＳＯ2−Ｒ”［式中、Ｒ”は、例えばトリル、フェニル、トリフルオロメチル、２，２，５，７，８−ペンタミチルクロマン−６−イル−、２，３，６−トリメチル−４−メトキシベンゼン等］の基が挙げられるが、これらに限定されない。他の好適な窒素保護基は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９１などの教科書に見出すことができる。
【００８７】
本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、用語「酸素保護基」は、酸素原子に結合することで、かかる酸素原子を反応への参加から保護することができ、反応後には容易に除去できる基を意味するものとする。好適な酸素保護基としては、アセチル、ベンゾイル、ｔ−ブチル−ジメチルシリル、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、ＭＯＭ、ＴＨＰなどが挙げられるが、これらに限定されない。他の好適な酸素保護基は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９１などの教科書に見出すことができる。
【００８８】
本発明による化合物を製造する方法により立体異性体の混合物が生じる場合、これらの異性体は、分取クロマトグラフィーのような従来の技術により分離することができる。化合物はラセミ体で製造してもよく、又は個々の鏡像異性体をエナンチオ特異的合成、又は分割のいずれかにより製造してもよい。化合物は、例えば（−）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸及び／又は（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸のような光学的に活性な酸とともに塩を形成することによりジアステレオマー対を形成した後、分別結晶化及び遊離塩基の再生を行うような、標準的な技術により、その成分であるエナンチオマーに分割することができる。化合物は、ジアステレオマーエステル又はアミドの形成と、その後のクロマトグラフ分離及びキラル補助基の除去により分割することもできる。あるいは、化合物は、キラルＨＰＬＣカラムを使用して分割してもよい。
【００８９】
加えて、標準物質に対するキラルＨＰＬＣを用いて、鏡像体過剰率（％ｅｅ）を決定することができる。鏡像体過剰率は、以下のように算出することができる。
［（Ｒモル−Ｓモル）／（Ｒモル＋Ｓモル）］×１００％
式中、Ｒモル及びＳモルは、Ｒモル＋Ｓモル＝１となるような、混合物中のＲ及びＳモル分率である。別の方法としては、鏡像体過剰率は、以下のように、所望の鏡像体及び調製された混合物の旋光度から算出することもできる。
ｅｅ＝（［α−ｏｂｓ］／［α−ｍａｘ］）×１００
【００９０】
薬剤で使用するために、本発明の化合物の塩は非毒性の「医薬的に許容され得る塩」を指す。しかし他の塩も本発明による化合物又はそれらの医薬的に許容され得る塩の調製に有用となり得る。化合物の適切な医薬的に許容され得る塩には酸付加塩が挙げられ、これは例えば、化合物の溶液を、塩酸、硫酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、クエン酢酸、酒石酸、カルボン酸、又はリン酸のような薬剤として許容される酸の溶液と混合することにより形成することができる。更に、本発明の化合物が酸性部分を持つ場合、その適切な医薬的に許容され得る塩には、アルカリ金属塩、例えばナトリウム若しくはカリウム塩；アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム若しくはマグネシウム塩；及び適切な有機リガンドと形成される塩、例えば四級アンモニウム塩を含むことができる。したがって、代表的な、医薬的に許容され得る塩には以下のものが挙げられるが、これらに限定されない：酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、硼酸塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストラート、エシラート、フマル酸塩、グリセプテート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニレート（glycollylarsanilate）、ヘキシルレゾルシネート、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフタレン酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、臭化メチル、硝酸メチル、硫酸メチル、ムコ酸塩、ナプシレート、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、パモ酸塩（エンボネート）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクレート、トシル酸塩、トリエチオジド及び吉草酸塩。
【００９１】
医薬的に許容され得る塩の調製に使用され得る代表的な酸としては、以下のものが挙げられるが、これらに限定されない：酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アシル化アミノ酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、Ｌ−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、（＋）−カンファー酸、カンファースルホン酸、（＋）−（１Ｓ）−カンファー−１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、Ｄ−グルコン酸、Ｄ−グルコロン酸、Ｌ−グルタミン酸、α−オキソ−グルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、（＋）−Ｌ−乳酸、（±）−ＤＬ−乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、（−）−Ｌ−リンゴ酸、マロン酸、（±）−ＤＬ−マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、Ｌ−ピログルタミン酸、サリチル酸、４−アミノ−サリチル酸、セバシン酸（sebaic acid）、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、（＋）−Ｌ−酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸及びウンデシレン酸。
【００９２】
医薬的に許容され得る塩の調製に使用され得る代表的な塩基には、以下のものが挙げられるが、これらに限定されない：アンモニア、Ｌ−アルギニン、ベネタミン、ベンザチン、水酸化カルシウム、コリン、デアノール、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２−（ジエチルアミノ）−エタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−グルカミン、ヒドラバミン、１Ｈ−イミダゾール、Ｌ−リシン、水酸化マグネシウム、４−（２−ヒドロキシエチル）−モルホリン、ピペラジン、水酸化カリウム、１−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジン、第二級アミン、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロメタミン及び水酸化亜鉛などの塩基。
【００９３】
本発明はその範囲内に、本発明の化合物のプロドラッグを含む。概して、そのようなプロドラッグは、必要な化合物へとインビボで容易に変換され得る化合物の機能的誘導体である。すなわち、本発明の治療法では、用語「投与」は、記載する種々の障害の、具体的に開示する化合物を用いた、又は具体的には開示しなくともよいが、被験体に投与された後にインビボで特定の化合物に転換する化合物を用いた治療を包含すべきである。好適なプロドラッグ誘導体の選択及び調製に関する通常の手順は、例えば、「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５に述べられている。
【００９４】
式（Ｉ）の化合物は、スキーム１に概説される方法に従って製造することができる。
【００９５】
【化２３】
2013509423.tif 000028
【００９６】
これによると、既知の化合物又は既知の方法により調製された化合物である式（Ｖ）の好適に置換された化合物を、既知の化合物であるヒドラジンと、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノールなどの好適に選択されたアルコール中で反応させ、対応する式（ＶＩ）の化合物を得る。
【００９７】
式（ＶＩ）の化合物を、好適に置換された式（ＶＩＩ）の化合物（式中、ＰＧ1は、好適に選択された窒素保護基、例えばＢＯＣ、−Ｃ（Ｏ）−ＣＦ3などである）と、ＥＤＣ、ＨＡＴＵなどと組み合わせた好適に選択されたカップリング剤、例えばＨＯＢｔの存在下で、有機塩基、例えばＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、ピリジンなどの存在下で、好適に選択された触媒、例えば、ＤＭＡＰなどの存在下で、ＤＭＦ、ＮＭＰなどの好適に選択された有機溶媒又はそれらの混合物中で反応させ、対応する式（ＶＩＩＩ）の化合物を得る。
【００９８】
式（ＶＩＩＩ）の化合物を、好適に置換された式（ＩＸ）の化合物（式中、Ｘ1は、好適に選択された脱離基、例えばブロモ、ヨード、トリフラートなどである）と、好適に選択された触媒、例えばＰｈ（ＰＰｈ3）2Ｃｌ2、Ｐｄ（ＯＡｃ）2Ｃｌ2、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2、Ｐｄ（ｄｐｐｐ）Ｃｌ2などの存在下で、好ましくはＣｕＩの存在下で、塩基、例えばＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、ピリジンなどの存在下で、例えば、ＤＭＦ、ＮＭＰなどの好適に選択された有機溶媒中で、約５０℃〜約１００℃の範囲、例えば約７０℃の温度で反応させ、対応する式（Ｘ）の化合物を得る。
【００９９】
式（Ｘ）の化合物を既知の方法に従って脱保護し、対応する式（Ｉ）の化合物を得る。例えば、ＰＧ1が−Ｃ（Ｏ）−ＣＦ3の場合、式（Ｘ）の化合物を、好適に選択された塩基、例えばＮａＯＨ、ＫＯＨなどと、例えばＴＨＦ、メタノール、エタノールなどの好適に選択された有機溶媒又はそれらの混合物中で反応させることにより、脱保護してよい。あるいは、ＰＧ1がＢＯＣなどの場合、式（Ｘ）の化合物を、好適に選択された酸（aci）、例えばＨＣｌ、ＴＦＡなどと、ＤＣＭ、１，４−ジオキサンなどの好適に選択された有機溶媒又はそれらの混合物中で反応させることにより、脱保護してよい。
【０１００】
式（Ｉ）の化合物（例えば、Ｒ1がピペリジニル−オキシ−基である式（Ｉ）の化合物）は、以下のスキーム２に概説されるプロセスに従って代替的に調製することができる。
【０１０１】
【化２４】
2013509423.tif 000029
【０１０２】
これによると、既知の化合物又は既知の方法により調製された化合物である好適に置換された式（Ｖ）の化合物を、好適に置換された式（ＩＸ）の化合物（式中、Ｘ1は、好適に選択された脱離基、例えばブロモ、ヨード、トリフラートなどである）と、好適に選択された触媒、例えばＰｈ（ＰＰｈ3）2Ｃｌ2、Ｐｄ（ＯＡｃ）2Ｃｌ2、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2、Ｐｄ（ｄｐｐｐ）Ｃｌ2などの存在下で、好ましくはＣｕＩの存在下で、塩基、例えばＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、ピリジンなどの存在下で、例えばＤＭＦ、ＮＭＰなどの好適に選択された有機溶媒中で、約５０℃〜約１００℃の範囲、例えば約７０℃の温度で反応させ、対応する式（ＸＩ）の化合物を得る。
【０１０３】
式（ＸＩ）の化合物を、既知の化合物であるヒドラジンと、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノールなどの好適に選択されたアルコール中で反応させ、対応する式（ＸＩＩ）の化合物を得る。
【０１０４】
式（ＸＩＩ）の化合物を、既知の化合物又は既知の方法により調製された化合物である好適に置換された式（ＸＩＩＩ）の化合物と、ＥＤＣなどと組み合わせた好適に選択されたカップリング剤、例えばＨＢＴＵ、ＨＡＴＵ、ＨＯＢｔの存在下で、好適に選択された有機塩基、例えばＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、ピリジンなどの存在下で、触媒、例えばＤＭＡＰなどの存在下で、例えばＤＭＦ、ＮＭＰなどの好適に選択された有機溶媒中で反応させ、対応する式（ＸＩＶ）の化合物を得る。
【０１０５】
式（ＸＩＶ）の化合物を既知の方法に従って脱保護し、対応する式（Ｉ）の化合物を得る。例えば、ＰＧ2が−Ｃ（Ｏ）−ＣＦ3の場合、式（ＸＩＶ）の化合物を、好適に選択された塩基、例えばＮａＯＨ、ＫＯＨなどと、例えばＴＨＦ、メタノール、エタノールなどの好適に選択された有機溶媒又はそれらの混合物中で反応させることにより、脱保護してよい。あるいは、ＰＧ2がＢＯＣなどの場合、式（ＸＩＶ）の化合物を、好適に選択された酸、例えばＨＣｌ、ＴＦＡなどと、例えばＤＣＭ、１，４−ジオキサンなどの好適に選択された有機溶媒又はそれらの混合物中で反応させることにより、脱保護してよい。
【０１０６】
当業者は、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ1基がピペリジン−３−イル−オキシ又はピペリジン−４−イル−オキシのとき、式（ＩＸ）の化合物において、ピペリジニル基の１位の窒素が、好ましくは好適に選択された窒素保護基、例えばＢＯＣ、−Ｃ（Ｏ）−ＣＦ3、ＣＢｚなどで保護されること、かかる窒素保護基が、先に概説した反応工程を通じて窒素上に維持されること、更には、かかる窒素保護基が、既知の方法により、ＰＧ2基の除去と同時に、又はＰＧ2基の除去の前又は後に連続して除去されることを認識するであろう。
【０１０７】
例えば、Ｒ1がピペリジン−３−イル−オキシ又はピペリジン−４−イル−オキシのとき、ピペリジニル環の窒素原子をＢＯＣ基で保護することができ、ＢＯＣ基を、好適に選択された酸、例えばＨＣｌ、ＴＦＡなどと、例えばＤＭＦなどの好適に選択された有機溶媒中で反応させることにより、（ＰＧ2基と同時に、又はこの基の除去に連続して）除去できる。
【０１０８】
式（Ｉ）の化合物は、以下のスキーム３に概説されるプロセスに従って代替的に調製することもできる。
【０１０９】
【化２５】
2013509423.tif 000030
【０１１０】
これによると、好適に置換された式（Ｖ）の化合物を、好適に置換された式（ＸＶＩ）の化合物（式中、Ｘ2は、好適に選択された脱離基、例えばブロモ、ヨード、トリフラートなどである）と、好適に選択された触媒、例えばＰｈ（ＰＰｈ3）2Ｃｌ2、Ｐｄ（ＯＡｃ）2Ｃｌ2、Ｐｄ（ｄｐｐｐ）Ｃｌ2、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2などの存在下で、好ましくはＣｕＩの存在下で、塩基、例えばＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、ピリジンなどの存在下で、触媒、例えばＤＭＡＰなどの存在下で、例えばＤＭＦ、ＮＭＰなどの好適に選択された有機溶媒中で、約５０℃〜約１００℃の範囲、例えば約７０℃の温度で反応させ、対応する式（ＸＶＩＩ）の化合物を得る。
【０１１１】
式（ＸＶＩＩ）の化合物を、既知の化合物又は既知の方法により調製された化合物である好適に置換された式（ＸＶＩＩＩ）の化合物と、好適に選択されたカップリング剤、例えばＰｄ（ＰＰｈ3）4、Ｐｄ（ＯＡＣ2）Ｃｌ2、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2などの存在下で、例えば１，４−ジオキサン、水、ＴＨＦと水の混合物などの好適に選択された溶媒又はそれらの混合物中で反応させ、対応する式（ＸＩ）の化合物を得る。
【０１１２】
式（ＸＩ）の化合物を、既知の化合物であるヒドラジンと、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノールなどの好適に選択されたアルコール中で反応させ、対応する式（ＸＩＩ）の化合物を得る。
【０１１３】
式（ＸＩＩ）の化合物を、上記スキーム２に記載するように更に反応させ（例えば、好適に置換された式（ＸＩＩＩ）の化合物と、後続の脱保護により）対応する式（Ｉ）の化合物を得る。
【０１１４】
本発明は、医薬的に許容し得るキャリアを有する、１つ以上の式（Ｉ）の化合物を含有する医薬的組成物を更に含んでなる。活性成分として本明細書に記載した本発明の化合物の１つ以上を含有する医薬的組成物は、従来の医薬品配合技術に従って、化合物（単数又は複数）を医薬キャリアとよく混合することによって製造できる。キャリアは、所望の投与経路（例えば、経口、非経口）に応じて様々な形態をとってよい。したがって、縣濁剤、エリキシル剤及び液剤のような液体経口製剤では、好適なキャリア及び添加剤としては、水、グリコール、油、アルコール、香味剤、保存剤、安定剤、着色剤等が挙げられ、散剤、カプセル剤及び錠剤のような固体経口製剤では、好適なキャリア及び添加剤としては、デンプン、糖、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤等が挙げられる。固体経口製剤は、糖のような物質でコーティングされてもよく、又は主要な吸収部位を調節するために腸溶コーティングされていてもよい。非経口投与では、キャリアは通常、滅菌水からなり、溶解度の上昇又は保存のために他の成分を添加してもよい。注入用の縣濁液又は溶液はまた、水性キャリアを適切な添加剤と共に用いて製造してもよい。
【０１１５】
本発明の医薬的組成物を製造するために、活性成分としての１つ又はそれ以上の本発明の化合物を、従来の医薬品配合技術に従って、医薬キャリアと共にしっかりと混合するが、このキャリアは、例えば経口又は筋肉内のような非経口投与に望ましい製剤の形態に応じて様々な形態をとることができる。経口剤形における組成物の製造には、任意の通常の医薬媒体を用いることができる。したがって、例えば、縣濁剤、エリキシル剤及び液剤のような液体経口製剤では、好適なキャリア及び添加剤としては、水、グリコール、油、アルコール、香味剤、保存剤、着色剤及び同様物が挙げられ、散剤、カプセル剤、カプレット剤、ジェルキャップ及び錠剤のような固体経口製剤では、好適なキャリア及び添加剤としては、デンプン、糖、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤等が挙げられる。投与が容易であるため、錠剤及びカプセル剤は最も有利な経口投薬量単位形であり、その場合、固体医薬キャリアが明らかに使用される。所望により、錠剤は、標準的な技術により、糖コーティング又は腸溶コーティングされてよい。非経口の場合、キャリアは、通常、滅菌水を含むが、例えば、溶解性を助けるなどの目的のため、又は保存のために他の成分を含んでよい。注入用の縣濁液も製造することができ、その場合、適切な液体キャリア、懸濁化剤等を使用することができる。本明細書の医薬的組成物は、投薬量単位、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、注射液、茶さじ一杯等あたり、上述した有効投薬量を送達するのに必要な活性成分の量を含むであろう。本明細書の医薬的組成物は、投薬量単位（例えば錠、カプセル、粉末、注射、坐剤、茶さじなど）当たり約０．０１〜約１，０００ｍｇ又はこの中の任意の量若しくは範囲を含有し、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日又はこの中の任意の量若しくは範囲、好ましくは約０．１〜約５０ｍｇ／ｋｇ／日又はこの中の任意の量若しくは範囲、好ましくは約０．１〜約２５ｍｇ／ｋｇ／日又はこの中の任意の量若しくは範囲、好ましくは約０．１〜約１５ｍｇ／ｋｇ／日又はこの中の任意の量若しくは範囲の投薬量で与えてよい。しかしながら、この投薬量は、被験体の要件、処置される症状の重篤度、及び使用される化合物に応じて変わり得るものである。連日投与又は周期後投与のいずれを用いてもよい。
【０１１６】
好ましくは、これらの組成物は、経口、非経口、鼻腔内、舌下若しくは直腸投与、又は吸入若しくは吹送による投与のための、例えば錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒、無菌非経口溶液又は縣濁液、定量エアゾール又は液体噴霧剤、ドロップ、アンプル、自動注入装置又は坐薬のような単位剤形である。あるいは、組成物は、週１回又は月１回投与に好適な形態で存在することができ、例えば、デカン酸塩のような活性化合物の不溶性塩は、筋肉内注入のためのデポー製剤を提供するよう適合され得る。錠剤のような固体組成物の製造に関しては、主要活性成分を、医薬キャリア、例えば、トウモロコシデンプン、乳糖、ショ糖、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、又はゴムのような従来の錠剤化成分、及び他の医薬希釈剤、例えば水と混合して、本発明の化合物又はその医薬的に許容され得る塩の均質混合物を含む固体予備処方組成物を形成する。これらの予備処方組成物を均質と称するとき、これは、活性成分が組成物全体にむらなく分散し、その結果、組成物は同等に効果的な、錠剤、丸剤及びカプセル剤のような剤形に容易に分割できることを意味する。この固体予備配合組成物は、次に０．０１〜約１，０００ｍｇの本発明の活性成分を含有する、上述した種類の単位剤形に分割される。新規な組成物の錠剤又は丸剤は、長期間作用するという利点を付与する剤形を提供するためにコーティングすること又は別の方法で配合することができる。例えば、錠剤又は丸剤は、内側投与成分及び外側投与成分を含むことができ、後者は前者の外被の形態である。２つの成分は、胃での崩壊を阻止し、また内側成分を無傷で十二指腸内まで通過させる、又は放出を遅延させることができる腸溶性の層により分離されることができる。このような腸溶性層又はコーティング用には様々な材料を使用することができ、そのような材料としては、セラック、セチルアルコール及び酢酸セルロースのような材料を伴う多数のポリマー酸が挙げられる。
【０１１７】
経口投与又は注入により本発明の新規組成物を組み込み得る液体形としては、水性液剤、好適に香味付けされたシロップ剤、水性又は油性縣濁剤、及び綿実油、ゴマ油、ヤシ油又はピーナッツ油のような食用油を含む香味付けされたエマルション、並びにエリキシル剤及び同様の医薬賦形剤が挙げられる。水性縣濁剤のための好適な分散剤又は懸濁化剤としては、合成及び天然ゴム、例えばトラガカント、アカシア、アルギン酸塩、デキストラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニル−ピロリドン又はゼラチンが挙げられる。
【０１１８】
本発明に記載される処置方法は、また、本明細書に定義される任意の化合物、及び医薬的に許容され得るキャリアを含む医薬的組成物を用いて実施してもよい。医薬的組成物は、約０．０１ｍｇ〜約１０００ｍｇ又はこの中の任意の量若しくは範囲の化合物、好ましくは約１．０〜５００ｍｇ又はこの中の任意の量若しくは範囲の化合物を含んでもよく、選択される投与様式に好適な任意の形態に構成することができる。キャリアは、結合剤、懸濁化剤、滑沢剤、着香剤、甘味剤、保存剤、染料、及びコーティングが挙げられるがこれらに限定されない必要及び不活性な医薬賦形剤を含む。経口投与用に好適な組成物としては、丸剤、錠剤、カプレット剤、カプセル剤（それぞれ、迅速放出、時限放出及び持続放出製剤を含む）、顆粒、及び散剤のような固体形、並びに液剤、シロップ剤、エリキシル剤、及び懸濁剤のような液体形が挙げられる。非経口投与用に有用な形態としては、滅菌液剤、エマルション及び縣濁液が挙げられる。
【０１１９】
有利なことに、本発明の化合物は、１回に１日量を投与してもよく、又は全１日量を１日２回、３回又は４回に分割して投与してもよい。更に、本発明のための化合物は、当業者に周知の、好適な鼻腔内賦形剤の局所使用による経鼻投与形で、又は経皮皮膚貼付剤を介して投与してもよい。経皮送達系の形で投与するために、投薬量の投与は、勿論、投薬レジメン全体にわたって断続的ではなく連続的であろう。
【０１２０】
例えば、錠剤又はカプセル剤の形態での経口投与のために、活性薬物成分をエタノール、グリセロール、水等のような、経口、非毒性、医薬的に許容され得る不活性キャリアと組み合わせることができる。更に、所望又は必要であれば、好適な結合剤、滑沢剤、崩壊剤及び着色剤を混合物中に組み込むこともできる。好適な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、ブドウ糖又はβ−乳糖などの天然糖、トウモロコシ甘味剤、アカシア、トラガカントのような天然及び合成ゴム、又はオレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム等が挙げられるが、これらに限定されない。崩壊剤としては、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガム等が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２１】
液体は、合成及び天然ゴム、例えば、トラガカント、アカシア、メチル−セルロース等のような好適に香味付けされた懸濁化剤又は分散剤の形態をとる。非経口投与のためには、滅菌縣濁液及び溶液が望ましい。静脈内投与が望ましいとき、好適な保存剤を一般に含有する等張製剤を用いる。
【０１２２】
本発明の医薬的組成物を調製するには、有効成分としての式（Ｉ）の化合物を、従来の医薬的配合技術に従って、医薬キャリアと共に緊密に混合するが、キャリアは、投与（例えば、経口又は非経口）に所望される製剤の形態に応じて、非常に様々な形態をとることができる。医薬的に許容され得る好適なキャリアは、当該技術分野にて周知である。これらの医薬的に許容され得るキャリアのいくつかの説明は、米国薬剤師会（American Pharmaceutical Association）及び英国薬剤師会（Pharmaceutical Society of Great Britain）出版の「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ」に見出すことができる。
【０１２３】
医薬的組成物を配合する方法は、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃから出版されている多数の刊行物、例えば、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ、第２版、改定及び拡大版、１〜３巻、Ｌｉｅｂｅｒｍａｎら編集；Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ  Ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎｓ、１〜２巻、Ａｖｉｓら編集；及びＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｄｉｓｐｅｒｓｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、１〜２巻、Ｌｉｅｂｅｒｍａｎら編集、に記載されている。
【０１２４】
本発明の化合物は、ＤＰＰ−１によって介在される疾患の処置が必要な際にはいつでも、任意の前述の組成物で、及び当該技術分野において確立された投与レジメンに従って投与することができる。
【０１２５】
製品の１日投薬量は、ヒト成人１日当たり０．１〜１０，０００ｍｇの幅広い範囲、又はこの中の任意の量若しくは範囲で変動し得る。経口投与用に、組成物は、処置されるべき被験体への投薬量の対症的調整のために、好ましくは約０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、１００、１５０、２００、２５０、５００及び１，０００ミリグラムの活性成分を含有する錠剤形態で好ましく提供される。薬物の有効量は、通常、１日当たり約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重、又はこの中の任意の量若しくは範囲の投薬量で供給される。好ましくは、この範囲は、１日当たり約０．１ｍｇ／ｋｇ体重〜約５０．０ｍｇ／ｋｇ体重、又はこの中の任意の量若しくは範囲である。より好ましくは、１日当たり約０．１ｍｇ／ｋｇ体重〜約２５．０ｍｇ／ｋｇ体重、又はこの中の任意の量若しくは範囲である。より好ましくは、１日当たり約０．１ｍｇ／ｋｇ体重〜約１５．０ｍｇ／ｋｇ体重、又はこの中の任意の量若しくは範囲である。化合物は、１日あたり１〜４回のレジメンで投与されてもよい。
【０１２６】
投与すべき最適用量は、当業者により容易に決定することができ、また使用される特定の化合物、投与モード、製剤の強度、投与モード、及び疾病症状の進行により変動するであろう。更に、被験体の年齢、体重、食事及び投与時間を含む、処置する具体的な被験体と関連する因子が、投薬量を調整する必要性をもたらす。
【０１２７】
当業者は、好適な、既知の及び一般に認められた細胞及び／又は動物モデルを使用したインビボ及びインビトロの両方での試験により、試験化合物の所定の疾患を処置又は予防する能力を予測できることを認識するであろう。例えば、Ｍｅｔｈｏｔ，Ｎ．，ｅｔ  ａｌ．，「Ｉｎ  Ｖｉｖｏ  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｓｅｒｉｎｅ  Ｐｒｏｔｅａｓｅ  Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ  Ｒｅｑｕｉｒｅｓ  ａ  Ｈｉｇｈ  Ｆｒａｃｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｃａｔｈｅｐｓｉｎ  Ｃ」，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，（２００８），Ｖｏｌ．７３，Ｎｏ．６，ｐｐ  １８５７〜１８６５では、カテプシンＣ（ＤＰＰ−１）の阻害を測定するためのラットにおけるインビボアッセイについて開示している。
【０１２８】
当業者は更に、健康な被験体及び／又は所定の疾患に罹患している被験体におけるファースト・イン・ヒューマン（first-in-human）試験、投与量決定試験及び有効性試験を含むヒト臨床試験が、臨床及び医療分野で周知の方法に従って完了し得ることを認識するであろう。
【０１２９】
以下の実施例は、本発明の理解を補助するために記載され、以下の特許請求の範囲に記載される本発明を如何様にも限定することを意図するものではなく、また解釈されるべきではない。
【０１３０】
以下の実施例において、いくつかの合成生成物は、残留物として単離されたものとして列挙されている。当業者は、用語「残留物」が、生成物が単離された物理的状態を限定するものではなく、例えば、固体、油、発泡体、ゴム、シロップ等を含み得ることを理解するであろう。
【実施例】
【０１３１】
実施例１（化合物＃５６）
（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ペンタ−４−イニル）ブタンアミド
【０１３２】
【化２６】
2013509423.tif 000031
【０１３３】
工程Ａ：ペンタ−４−イン−１−アミン
１Ｌの丸底フラスコに、２−（ペンタ−４−イニル）イソインドリン−１，３−ジオン（２５．３ｇ、０．１１９モル）、エタノール（３９０ｍＬ）、及び水（４．４ｍＬ）を投入した。ヒドラジン（７．８ｍＬ、０．２４８モル）を加え、得られた混合物を室温で２４時間攪拌した。水（９０ｍＬ）を加え、得られた混合物を２Ｎ  ＨＣｌでｐＨ  ３に酸性化し、続いて室温で３０分間攪拌した。固体を濾過で取り除き、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残留物に水（９０ｍＬ）を加え、得られた混合物を氷／水浴を用いて冷却した。次に、得られた混合物に、１０Ｍ  ＮａＯＨ溶液（１００ｍＬ）をゆっくりと加えた。得られた混合物を室温で１５分間攪拌し、ジクロロメタン（２×６００ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過して減圧下で濃縮し、油としてペンタ−４−イン−１−アミンを得、これを更なる精製をせずに次の工程で用いた。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ  ２．８１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ），２．２４〜２．３１（ｍ，２Ｈ），１．９６（ｓ，１Ｈ），１．６２〜１．７１（ｍ，２Ｈ）。
【０１３４】
工程Ｂ：−（Ｓ）−（２，２，２−トリフルオロアセチルアミノ）−酪酸
５００ｍＬの丸底フラスコに、（Ｓ）−２−アミノブタン酸（５．０ｇ、０．０４８モル）、及びジクロロメタン（１７０ｍＬ）を投入した。得られた混合物を氷／水浴を用いて冷却し、無水トリフルオロ酢酸（８．８ｍＬ、０．０６３モル）をゆっくりと加え、得られた混合物を室温で１８時間攪拌した。次に、得られた混合物を減圧下で濃縮し、油として２−（Ｓ）−（２，２，２−トリフルオロアセチルアミノ）−酪酸を得、これを更なる精製をせずに次の工程で用いた。
【０１３５】
工程Ｃ：（Ｓ）−Ｎ−（ペンタ−４−イニル）−２−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）ブタンアミド
５００ｍＬの丸底フラスコに、２−（Ｓ）−（２，２，２−トリフルオロアセチルアミノ）−酪酸（５．０ｇ、０．０２５モル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（４．５ｇ、０．０３３モル）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（６．４ｇ、０．０３３モル）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（０．０２ｇ、０．１６３ミリモル）、及びジメチルホルムアミド（９５ｍＬ）を投入した。次に、得られた混合物に、トリエチルアミン（１０．６ｍＬ、０．０７６モル）及びペンタ−４−イン−１−アミン（２．７ｇ、０．０３３モル）を加えた。得られた混合物を室温で２２時間攪拌し、続いて減圧下で濃縮し、得られた残留物を新しいシリカゲルクロマトグラフィー（Ａｎａｌｏｇｉｘ  ＩＦ−２８０、ＳＦ６５−４００ｇカラム、勾配９０：１０〜４０：６０のヘプタン：ＥｔＯＡｃ）により精製し、（Ｓ）−Ｎ−（ペンタ−４−イニル）−２−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）ブタンアミドを得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ  ４．４６〜４．５３（ｍ，１Ｈ），３．３２〜３．４８（ｍ，２Ｈ），２．２３〜２．２９（ｍ，２Ｈ），２．００（ｓ，１Ｈ），１．８６〜１．９８（ｍ，２Ｈ），１．７１〜１．８３（ｍ，２Ｈ），０．９１〜０．９８（ｍ，３Ｈ）。
【０１３６】
工程Ｄ：（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ペンタ−４−イニル）ブタンアミド
（Ｓ）−Ｎ−（ペンタ−４−イニル）−２−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）ブタンアミド（０．２４６ｇ、０．９３ミリモル）、４−ブロモフェニルメチルスルホン（０．２００ｇ、０．８５ミリモル）、トリエチルアミン（５ｍＬ）、ヨウ化第一銅（copper iodine）（０．０３２ｇ、０．１７ミリモル）及びＰｄ（ＰＰｈ3）2Ｃｌ2（０．１７５ｇ、０．２５ミリモル）を無水ＤＭＦ（５ｍＬ）に混合し、密封したチューブ内で一晩７０℃に加熱した。次に、得られた混合物を減圧下で濃縮し、エチルアセテート（４６ｍＬ）を残った残留物に加えた。得られた混合物を１Ｎ  ＨＣｌ（２×２３ｍＬ）、水（２３ｍＬ）、ブライン（２３ｍＬ）で洗浄し、乾燥して（ＭｇＳＯ4）、減圧下で濃縮した。得られた残留物をエチルアセテート／ヘプタン（３０：７０）で溶出するクロマトグラフィーに通し、残留物を得た。残留物をＴＨＦ（０．５ｍＬ）／ＭｅＯＨ（０．１３ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。３Ｎ  ＮａＯＨ（０．１０ｍＬ、０．３０ミリモル）を加え、得られた混合物を室温まで加温して、一晩攪拌した。次に、得られた混合物を水（０．２５ｍＬ）で希釈し、減圧下で濃縮した。水層を塩化メチレン（３×５ｍＬ）で抽出し、乾燥して（ＭｇＳＯ4）、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、塩化メチレン／メタノール（９５：５）で、続いて塩化メチレン／メタノール／水酸化アンモニウム（９５：５：０．４）で溶出するクロマトグラフィーに通し、（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ペンタ−４−イニル）ブタンアミドを得た。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３２３（ＭＨ+）。
【０１３７】
実施例２（化合物＃１５）
（Ｓ）−２−アミノ−４−ヒドロキシ−Ｎ−（５−（３−（ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル）ペンタ−４−イニル）ブタンアミド
【０１３８】
【化２７】
2013509423.tif 000032
【０１３９】
Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−ホモセリン（１６ｍｇ、．０７５ミリモル、１．５当量）及びＨＯＢＴ水和物（１２ｍｇ、．０８５ミリモル、１．７当量）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、ＰＳ−カルボジイミド（Ｂｉｏｔａｇｅから購入されるＮ−シクロヘキシルカルボジイミド−Ｎ’−プロポキシメチルポリスチレンとしても知られている）（８０ｍｇ、１．２５ミリモル／ｇ樹脂、０．１ミリモル、２．０当量）を加えた。１０分後、第三−ブチル４−（３−（５−アミノペンタ−１−イニル）フェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートの溶液（０．２ＭのＤＣＭ溶液を０．２５ｍＬ、０．０５ミリモル、１．０当量）を加え、得られた溶液を一晩攪拌した。次に、得られた溶液に、ＭＰ−カーボネート樹脂（９５ｍｇ、２．６４ミリモル／ｇ樹脂、０．２５ミリモル、５当量）を加え、懸濁液を２時間攪拌し、濾過し、樹脂をＤＣＭで洗浄し、濾液をロータリーエバポレーターで濃縮した。残留物を２０％  ＴＦＡ／ＤＣＭ（２ｍＬ）に入れ、１時間攪拌してメタノール（１ｍＬ）を加え、得られた溶液をロータリーエバポレーターで濃縮した。得られた残留物をＨＰＬＣで精製し、ゴムとして（Ｓ）−２−アミノ−４−ヒドロキシ−Ｎ−（５−（３−（ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル）ペンタ−４−イニル）ブタンアミドを得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ20Ｈ29Ｎ3Ｏ3の計算値：３６０．２（Ｍ＋１）；測定値：３６０．２。
【０１４０】
当業者に認識されるように、好適に置換された試薬を選択して置き換えて、上記実施例２に記載の手順に従って以下の化合物を同様に調製した。
【０１４１】
実施例３（化合物＃１６）
（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−Ｎ−（５−（３−（ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル）ペンタ−４−イニル）ブタンアミド
【０１４２】
【化２８】
2013509423.tif 000033
【０１４３】
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ21Ｈ31Ｎ3Ｏ2の計算値：３５８．２（Ｍ＋１）；測定値：３５８．３。
【０１４４】
実施例４（化合物＃１８）
（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（５−（３−（ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル）ペンタ−４−イニル）ペンタンアミド
【０１４５】
【化２９】
2013509423.tif 000034
【０１４６】
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ21Ｈ31Ｎ3Ｏ2の計算値：３５８．２（Ｍ＋１）；測定値：３５８．２。
【０１４７】
実施例５（化合物＃１９）
（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（５−（３−（ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル）ペンタ−４−イニル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンアミド
【０１４８】
【化３０】
2013509423.tif 000035
【０１４９】
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ22Ｈ29Ｎ5Ｏ2の計算値：３９６．２（Ｍ＋１）；測定値：３９６．２。
【０１５０】
実施例６（化合物＃３）
（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（５−（３−（ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル）ペンタ−４−イニル）ペンタ−４−インアミド
【０１５１】
【化３１】
2013509423.tif 000036
【０１５２】
工程Ａ：１−（４，４−ジメチルペンタ−１−エン−２−イル）−４−（３−ヨードフェノキシ）ピペリジン
室温で攪拌している３−ヨードフェノール（９．６５ｇ、４３．９ミリモル）、１−Ｂｏｃ−４−ヒドロキシピペリジン（８．８３ｇ、４３．９ミリモル）、トリフェニルホスフィン（１２．６５ｇ、４８．２ミリモル）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、ＤＩＡＤ（１１．５３ｇ、５７ミリモル）を加えた。得られた溶液を室温で一晩攪拌し、次いで濃縮した。残留物をジエチルエーテル（２００ｍＬ）に溶解した。ヘプタン（１００ｍＬ）を加えた。得られた沈殿物を濾過により除去し、濾液を濃縮し、得られた残留物を、エチルアセテート／ヘプタンを０／１００〜５／９５で溶出するシリカゲルカラムに通して精製し、無色の油として１−（４，４−ジメチルペンタ−１−エン−２−イル）−４−（３−ヨードフェノキシ）ピペリジンを得た。Ｍ＋Ｎａ+＝４２６．１。
【０１５３】
工程Ｂ：第三−ブチル４−（３−（５−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）ペンタ−１−イニル）フェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート
室温で攪拌している１−（４，４−ジメチルペンタ−１−エン−２−イル）−４−（３−ヨードフェノキシ）ピペリジン（１５．６１ｇ、３８．７ミリモル）、２−（ペンタ−４−イニル）イソインドリン−１，３−ジオン（９．０８ｇ、４２．６ミリモル）、ＣｕＩ（１．４７ｇ、７．７ミリモル）のＤＭＦ（１００ｍＬ）とトリエチルアミン（１００ｍＬ）の混合溶液に、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（８．１５ｇ、１１．６ミリモル）を加えた。得られた溶液を室温で一晩攪拌し、次いで濃縮した。得られた残留物をエチルアセテート（３００ｍＬ）に溶解し、得られた溶液を塩酸（１Ｎ）で２回、水で１回、ブラインで１回抽出し、続いて硫酸マグネシウム上で乾燥した。得られた溶液を濾過し、濃縮した。残留物を、エチルアセテート／ヘプタンを３０／７０〜４０／６０で溶出するシリカゲルカラムに通して精製し、濃色の油として第三−ブチル４−（３−（５−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）ペンタ−１−イニル）フェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートを得た。ＭＨ＋  ４８９．３６。
【０１５４】
工程Ｃ：第三−ブチル４−（３−（５−アミノペンタ−１−イニル）フェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート
第三−ブチル４−（３−（５−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）ペンタ−１−イニル）フェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（１０．６５ｇ、２１．８ミリモル）のエタノール（１００ｍＬ）溶液に、ヒドラジン（２．１ｇ、６５．４ミリモル）を加えた。得られた溶液を還流下で２時間加熱し、続いて室温まで冷却し、濾過して濃縮した。残留物をエチルアセテート（２００ｍＬ）に溶解した。得られた溶液を水で２回、ブラインで１回抽出し、続いて硫酸マグネシウム上で乾燥した。得られた溶液を濾過して濃縮し、褐色の油として第三−ブチル４−（３−（５−アミノペンタ−１−イニル）フェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートを得た。ＭＨ＋  ３５９．３３。
【０１５５】
工程Ｄ：（Ｓ）−第三−ブチル４−（３−（５−（２−（第三−ブトキシカルボニルアミノ）ペンタ−４−インアミド）ペンタ−１−イニル）フェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート
攪拌している第三−ブチル４−（３−（５−アミノペンタ−１−イニル）フェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．５９ｇ、１．６ミリモル）、Ｂｏｃ−Ｌ−プロパルギルグリシン（０．３５ｇ、１．６ミリモル）、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（０．７３ｍＬ、４．１ミリモル）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、ＨＢＴＵ（０．８１ｇ、２．１ミリモル）を加えた。得られた溶液を室温で一晩攪拌した。（Ｓ）−第三−ブチル４−（３−（５−（２−（第三−ブトキシカルボニルアミノ）ペンタ−４−インアミド）ペンタ−１−イニル）フェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートを、ＧｉｌｓｏｎのＨＰＬＣを用い無色の油として単離して精製した。ＭＨ＋  ５５４．４４。
【０１５６】
工程Ｅ：（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（５−（３−（ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル）ペンタ−４−イニル）ペンタ−４−インアミド
攪拌している（Ｓ）−第三−ブチル４−（３−（５−（２−（第三−ブトキシカルボニルアミノ）ペンタ−４−インアミド）ペンタ−１−イニル）フェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．２６ｇ、０．４７ミリモル）のジクロロメタン（４．０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１．０ｍＬ）を加えた。得られた溶液を室温で１時間攪拌し、次いで濃縮した。得られた残留物をＧｉｌｓｏｎのＨＰＬＣを用いて精製し、白色固体の対応するＴＦＡ塩として標題の化合物を得た。ＭＨ＋  ３５４．３１。
【０１５７】
実施例７〜１９
当業者に認識されるように、工程ＤにおけるＢｏｃ−Ｌ−プロパルギルグリシン試薬の好適に置換された酸を選択して置き換えて、上記実施例６に記載の手順に従って以下の化合物を同様に調製した。
【０１５８】
【表３】
2013509423.tif 000037
【０１５９】
実施例２０（化合物＃７９）
（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（５−（３−（（Ｒ）−ピペリジン−３−イルオキシ）フェニル）ペンタ−４−イニル）ペンタ−４−インアミド
【０１６０】
【化３２】
2013509423.tif 000038
【０１６１】
工程Ａ：（Ｒ）−第三−ブチル３−（３−ヨードフェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート
実施例６の工程Ａに記載の手順に従って、（Ｓ）−第三−ブチル３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートを１−Ｂｏｃ−４−ヒドロキシピペリジンの代わりに用いて、（Ｒ）−第三−ブチル３−（３−ヨードフェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートを無色の油として調製した。ＭＨ＋  ４０４．１１。
【０１６２】
工程Ｂ：（Ｒ）−第三−ブチル３−（３−ヨードフェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート
実施例６の工程Ｂに記載の手順に従って、（Ｒ）−第三−ブチル３−（３−ヨードフェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートを１−（４，４−ジメチルペンタ−１−エン−２−イル）−４−（３−ヨードフェノキシ）ピペリジンの代わりに用いて、（Ｒ）−第三−ブチル３−（３−ヨードフェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートを無色の油として調製した。ＭＨ＋  ４８９．２７。
【０１６３】
工程Ｃ：（Ｒ）−第三−ブチル３−（３−ヨードフェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート
実施例６の工程Ｃに記載の手順に従って、（Ｒ）−第三−ブチル３−（３−ヨードフェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートを第三−ブチル４−（３−（５−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）ペンタ−１−イニル）フェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートの代わりに用いて、（Ｒ）−第三−ブチル３−（３−ヨードフェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートを黒色の油として調製した。ＭＨ＋  ３５９．２７。
【０１６４】
工程Ｄ：（Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−（５−（３−（（Ｓ）−ピペリジン−３−イルオキシ）フェニル）ペンタ−４−イニル）ペンタ−４−インアミド
実施例６の工程Ｄ及びＥに記載の手順に従って、（Ｒ）−第三−ブチル３−（３−ヨードフェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートを第三−ブチル４−（３−（５−アミノペンタ−１−イニル）フェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートの代わりに用いて、黒色固体の対応するＴＦＡ塩として標題の化合物を調製した。ＭＨ＋  ３５４．２５。
【０１６５】
実施例２１（化合物＃７８）
（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（５−（３−（（Ｒ）−ピペリジン−３−イルオキシ）フェニル）ペンタ−４−イニル）ブタンアミド
【０１６６】
【化３３】
2013509423.tif 000039
【０１６７】
実施例２０の工程Ｄに記載の手順に従って、（Ｓ）−２−（第三−ブトキシカルボニルアミノ）ブタン酸をＢｏｃ−Ｌ−プロパルギルグリシンの代わりに用いて、対応するＴＦＡ塩として標題の化合物を調製した。ＭＨ＋  ３４４．２７。
【０１６８】
実施例２２（化合物＃８５）
（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（５−（３−（（Ｓ）−ピペリジン−３−イルオキシ）フェニル）ペンタ−４−イニル）ペンタ−４−インアミド
【０１６９】
【化３４】
2013509423.tif 000040
【０１７０】
工程Ａ：（Ｓ）−第三−ブチル３−（３−ヨードフェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート
実施例６の工程Ａに記載の手順に従って、（Ｒ）−第三−ブチル３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートを１−Ｂｏｃ−４−ヒドロキシピペリジンの代わりに用いて、（Ｓ）−第三−ブチル３−（３−ヨードフェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートを無色の油として調製した。ＭＨ＋  ４０４．０９。
【０１７１】
工程Ｂ：（Ｓ）−第三−ブチル３−（３−（５−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）ペンタ−１−イニル）フェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート
実施例６の工程Ｂに記載の手順に従って、（Ｓ）−第三−ブチル３−（３−ヨードフェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートを１−（４，４−ジメチルペンタ−１−エン−２−イル）−４−（３−ヨードフェノキシ）ピペリジンの代わりに用いて、（Ｓ）−第三−ブチル３−（３−（５−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）ペンタ−１−イニル）フェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートを無色の油として調製した。ＭＨ＋  ４８９．２７。
【０１７２】
工程Ｃ：（Ｓ）−第三−ブチル３−（３−（５−アミノペンタ−１−イニル）フェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート
実施例６の工程Ｃに記載の手順に従って、（Ｓ）−第三−ブチル３−（３−（５−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）ペンタ−１−イニル）フェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートを第三−ブチル４−（３−（５−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）ペンタ−１−イニル）フェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートの代わりに用いて、（Ｓ）−第三−ブチル３−（３−（５−アミノペンタ−１−イニル）フェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートを黒色の油として調製した。ＭＨ＋  ３５９．２６。
【０１７３】
工程Ｄ：（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（５−（３−（（Ｓ）−ピペリジン−３−イルオキシ）フェニル）ペンタ−４−イニル）ペンタ−４−インアミド
実施例６の工程Ｄ及びＥに記載の手順に従って、（Ｓ）−第三−ブチル３−（３−（５−アミノペンタ−１−イニル）フェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートを第三−ブチル４−（３−（５−アミノペンタ−１−イニル）フェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートの代わりに用いて、黒色固体のＴＦＡ塩として標題の化合物を得た。ＭＨ＋  ３５４．２５。
【０１７４】
実施例２３（化合物＃８０）
（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（５−（３−（（Ｓ）−ピペリジン−３−イルオキシ）フェニル）ペンタ−４−イニル）ブタンアミド
【０１７５】
【化３５】
2013509423.tif 000041
【０１７６】
実施例２２の工程Ｄに記載の手順に従って、（Ｓ）−２−（第三−ブトキシ−カルボニル−アミノ）ブタン酸をＢｏｃ−Ｌ−プロパルギルグリシンの代わりに用いて、対応するＴＦＡ塩として標題の化合物を調製した。ＭＨ＋  ３４４．２７。
【０１７７】
実施例２４（化合物＃６）
（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（４−（３−（ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル）ブタ−３−イニル）ペンタ−４−インアミド
【０１７８】
【化３６】
2013509423.tif 000042
【０１７９】
工程Ａ：第三−ブチル４−（３−（４−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）ブタ−１−イニル）フェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート
実施例６の工程Ｂに記載の手順に従って、２−（ブタ−３−イニル）イソインドリン−１，３−ジオンを２−（ペンタ−４−イニル）イソインドリン−１，３−ジオンの代わりに用いて、第三−ブチル４−（３−（４−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）ブタ−１−イニル）フェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートを濃色の油として調製した。ＭＨ＋  ４７５．３。
【０１８０】
工程Ｂ：第三−ブチル４−（３−（４−アミノブタ−１−イニル）フェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート
実施例６の工程Ｃに記載の手順に従って、第三−ブチル４−（３−（４−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）ブタ−１−イニル）フェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートを第三−ブチル４−（３−（５−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）ペンタ−１−イニル）フェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートの代わりに用いて、第三−ブチル４−（３−（４−アミノブタ−１−イニル）フェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートを無色の油として調製した。ＭＨ＋  ３４５．３２。
【０１８１】
工程Ｃ：（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（４−（３−（ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル）ブタ−３−イニル）ペンタ−４−インアミド
実施例６の工程Ｄ及びＥに記載の手順に従って、第三−ブチル４−（３−（４−アミノブタ−１−イニル）フェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートを第三−ブチル４−（３−（５−アミノペンタ−１−イニル）フェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートの代わりに用いて、白色固体の対応するＴＦＡ塩として標題の化合物を調製した。ＭＨ＋  ３４０．３２。
【０１８２】
実施例２５（化合物＃２４）
（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（４−（３−（ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル）ブタ−３−イニル）ペンタ−４−インアミド
【０１８３】
【化３７】
2013509423.tif 000043
【０１８４】
工程Ａ：２−（５−（３−ブロモフェニル）ペンタ−４−イニル）イソインドリン−１，３−ジオン
１−ブロモ−３−フルオロ−ベンゼン（１．０ｍＬ、７．８ミリモル）、２−ペンタ−４−イニル−イソインドール−１，３−ジオン（１．８ｇ、８．６ミリモル）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）2Ｃｌ2（１９１ｍｇ、０．２７ミリモル）、ＣｕＩ（１１８ｍｇ、０．６２ミリモル）、及びトリエチルアミン（４．４ｍＬ、３１．３ミリモル）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に入れ、室温で４時間攪拌した。次いで、反応を飽和ＮａＨＣＯ3で急冷し、得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄してから、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で溶媒を除去した。得られた残留物を順相クロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）で精製し、２−（５−（３−ブロモフェニル）ペンタ−４−イニル）イソインドリン−１，３−ジオンを得た。ＭＨ+  ３６８，３７０。
【０１８５】
工程Ｂ：２−（５−（ビフェニル−３−イル）ペンタ−４−イニル）イソインドリン−１，３−ジオン
２−（５−（３−ブロモフェニル）ペンタ−４−イニル）イソインドリン−１，３−ジオン（０．３１ｇ、０．８４ミリモル）、フェニルボロン酸（２０６ｍｇ、１．６８ミリモル）、及びＰｄ（ＰＰｈ3）4（０．２３、０．２ミリモル）をＤＭＥ（５ｍＬ）に入れ、８０℃で２時間攪拌した。次いで、反応を飽和ＮａＨＣＯ3で急冷し、得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄してから、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で溶媒を除去した。得られた残留物を順相クロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）で精製し、２−（５−（ビフェニル−３−イル）ペンタ−４−イニル）イソインドリン−１，３−ジオンを得た。ＭＨ+  ３６６．３。
【０１８６】
工程Ｃ：５−（ビフェニル−３−イル）ペンタ−４−イン−１−アミン
２−（５−（ビフェニル−３−イル）ペンタ−４−イニル）イソインドリン−１，３−ジオン（０．１１ｇ、０．３０ミリモル）及びヒドラジン一水和物（０．０３０ｍＬ、０．６０ミリモル）をエタノール（３ｍＬ）に入れ、８０℃で２．５時間攪拌した。得られた混合物を濾過して減圧下で溶媒を除去し、５−（ビフェニル−３−イル）ペンタ−４−イン−１−アミンを得、これを更なる精製をせずに次の工程で用いた。ＭＨ+  ２３６．２。
【０１８７】
工程Ｄ：（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（４−（３−（ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル）ブタ−３−イニル）ペンタ−４−インアミド
５−（ビフェニル−３−イル）ペンタ−４−イン−１−アミン（０．０４０ｇ、０．１７ミリモル）、２−第三−ブトキシカルボニルアミノ−ペンタ−４−イン酸（４０ｍｇ、０．１９ミリモル）、ＨＯＢｔ（２８ｍｇ、０．２１ミリモル）、ＥＤＣＩ（４０ｍｇ、０．２１ミリモル）、及びＤＩＥＡ（０．０４４ｍＬ、０．２５ミリモル）をＤＭＦ（３ｍＬ）に入れ、室温で一晩攪拌した。次いで、反応を水で急冷し、得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ3及びブラインで洗浄し、次に硫酸ナトリウム上で乾燥して減圧下で溶媒を除去した。得られた残留物をＤＣＭ／ＴＦＡ（４／１、５ｍＬ）に入れ、得られた混合物を室温で１時間攪拌した。減圧下で溶媒を除去し、ＧｉｌｓｏｎのＨＰＬＣで調製して対応するＴＦＡ塩として標題の化合物を得た。ＭＨ+  ３３１．２；1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ  １．６〜１．８（ｍ，３Ｈ），２．４５（ｍ，２Ｈ），２．７（ｓ，２Ｈ），３．２〜３．４（ｍ，２Ｈ），３．９（ｓ，１Ｈ），７．３〜７．４（ｍ，５Ｈ），７．６〜７．７（ｍ，４Ｈ），８．３（ｓ，２Ｈ），８．６（ｓ，１Ｈ）。
【０１８８】
実施例２６（化合物＃７）
（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（５−（３−メトキシ−５−（ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル）ペンタ−４−イニル）ペンタ−４−インアミド
【０１８９】
【化３８】
2013509423.tif 000044
【０１９０】
工程Ａ：３−ブロモ−５−メトキシフェノール
１−ブロモ−３，５−ジメトキシ−ベンゼン（０．２１７ｇ、０．００１モル）及びＫＣＮ（０．２０ｇ、０．００３モル）をＤＭＳＯ（１０ｍＬ）に入れ、得られた混合物を１２０℃で６時間、更に１５０℃で一晩攪拌した。混合物を１日攪拌しながらこの温度に維持した。次いで、反応を水で急冷し、得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ3、ブラインで洗浄し、次に硫酸ナトリウム上で乾燥して減圧下で溶媒を除去した。得られた残留物を順相クロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）で精製し、３−ブロモ−５−メトキシフェノールを得た。ＭＨ+  ２０３，２０５。
【０１９１】
工程Ｂ：第三−ブチル４−（３−ブロモ−５−メトキシフェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート
３−ブロモ−５−メトキシフェノール（０．１８ｇ、０．８９ミリモル）及びトリフェニルホスフィン（０．２８４、１．０７ミリモル）をＴＨＦ（５ｍＬ）に入れ、得られた混合物を０℃に冷却した。４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸第三−ブチルエステル（０．１８ｇ、０．８９ミリモル）及びＤＩＡＤ（０．２０７ｍＬ、１．０７ミリモル）をＴＨＦ（５ｍＬ）に入れ、混合物にゆっくりと加え、続いて室温で一晩攪拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃに入れ、飽和ＮａＨＣＯ3及びブラインで洗浄した。溶媒を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で除去した。得られた残留物を順相クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）で精製し、第三−ブチル４−（３−ブロモ−５−メトキシフェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートを得た。ＭＨ+  ３８６．２、３８８．２。
【０１９２】
工程Ｃ：第三−ブチル４−（３−（５−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）ペンタ−１−イニル）−５−メトキシフェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート
第三−ブチル４−（３−ブロモ−５−メトキシフェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．９０ｇ、２．３ミリモル）、２−ペンタ−４−イニル−イソインドール−１，３−ジオン（０．７５ｇ、３．４５ミリモル）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（０．２７ｇ、０．２３ミリモル）、ＣｕＩ（４５ｍｇ、０．２３ミリモル）及びＴＥＡ（１ｍＬ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に入れ、得られた混合物を８０℃で６時間攪拌した。反応を水で急冷し、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄した。溶媒を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で除去した。得られた残留物を順相クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）で精製し、第三−ブチル４−（３−（５−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）ペンタ−１−イニル）−５−メトキシフェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートを得た。ＭＨ+  ５１９．２。
【０１９３】
工程Ｄ：第三−ブチル４−（３−（５−アミノペンタ−１−イニル）−５−メトキシフェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート
第三−ブチル４−（３−（５−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）ペンタ−１−イニル）−５−メトキシフェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．５００ｇ、０．９７ミリモル）及びヒドラジン一水和物（０．０９４ｍＬ、１．９４ミリモル）をエタノール（５ｍＬ）に入れ、得られた混合物を８０℃で２．５時間攪拌した。得られた混合物を濾過し、減圧下で溶媒を除去し、第三−ブチル４−（３−（５−アミノペンタ−１−イニル）−５−メトキシフェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートを得た。ＭＨ+  ３８８．２。
【０１９４】
工程Ｅ：（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（５−（３−メトキシ−５−（ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル）ペンタ−４−イニル）ペンタ−４−インアミド
第三−ブチル４−（３−（５−アミノペンタ−１−イニル）−５−メトキシフェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．３３ｇ、０．８５ミリモル）、２−第三−ブトキシカルボニルアミノ−ペンタ−４−イン酸（１８１ｍｇ、０．８５ミリモル）、ＨＯＢｔ（１３８ｍｇ、１．０２ミリモル）、ＥＤＣＩ（１９５ｍｇ、１．０２ミリモル）、及びＤＩＥＡ（０．２２ｍＬ、１．２８ミリモル）をＤＭＦ（５ｍＬ）に入れ、室温で一晩攪拌した。反応を水で急冷し、得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ3及びブラインで洗浄し、次に硫酸ナトリウム上で乾燥して減圧下で溶媒を除去した。得られた残留物をＤＣＭ／ＴＦＡ（４／１、５ｍＬ）に入れ、得られた混合物を室温で１時間攪拌した。減圧下で溶媒を除去し、得られた残留物をＧｉｌｓｏｎのＨＰＬＣで調製し、対応するＴＦＡ塩として（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（５−（３−メトキシ−５−（ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル）ペンタ−４−イニル）ペンタ−４−インアミドを得た。ＭＨ+  ３８４．３；1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ  １．６〜１．８（ｍ，４Ｈ），２．１（ｍ，２Ｈ），２．４〜２．６（ｍ，４Ｈ），２．７（ｓ，２Ｈ），２．９〜３．４（ｍ，６Ｈ），３．６（ｓ，３Ｈ），３．９８５（ｍ，１Ｈ），４．６５（ｍ，１Ｈ），６．５（ｄ，２Ｈ），６．６（ｓ，１Ｈ），８．３（ｓ，２Ｈ），８．５〜８．７（ｍ，１Ｈ）。
【０１９５】
実施例２７（化合物＃６３）
（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（５−（３−（ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル）ペンタ−４−イニル）−３−（チオフェン−２−イル）プロパンアミド
【０１９６】
【化３９】
2013509423.tif 000045
【０１９７】
攪拌している第三−ブチル４−（３−（５−アミノペンタ−１−イニル）フェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．２２ｇ、０．６１ミリモル）、ｂｏｃ−Ｌ−プロパルギルグリシン（０．３５ｇ、１．６ミリモル）、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（０．７３ｍＬ、４．１ミリモル）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、ＨＢＴＵ（０．８１ｇ、２．１ミリモル）を加えた。得られた溶液を室温で一晩攪拌した。（Ｓ）−第三−ブチル４−（３−（５−（２−（第三−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（チオフェン−２−イル）プロパンアミド）ペンタ−１−イニル）フェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートを残留物として単離し、ＧｉｌｓｏｎのＨＰＬＣを用いて精製した。
【０１９８】
攪拌している精製した（Ｓ）−第三−ブチル４−（３−（５−（２−（第三−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（チオフェン−２−イル）プロパンアミド）ペンタ−１−イニル）フェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．２６ｇ、０．４７ミリモル）のジクロロメタン（１．６ｍＬ）溶液にＴＦＡ（０．４ｍＬ）を加え、得られた混合物を室温で１時間攪拌した。得られた溶液を濃縮し、残留物をＧｉｌｓｏｎのＨＰＬＣを用いて精製し、濃色の油の対応するＴＦＡ塩として（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（５−（３−（ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル）ペンタ−４−イニル）−３−（チオフェン−２−イル）プロパンアミドを得た。ＭＨ＋  ４１２．２５。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ），δ：８，５０（１Ｈ，ｄ），８．２３（１Ｈ，ｓ），７．４３（１Ｈ，ｄ），７．３０（１Ｈ，ｍ），６．９０（３Ｈ，ｍ），４．６５（１Ｈ，ｍ），３．９６（１Ｈ，ｍ），２．９６〜３．３０（８Ｈ，ｍ），２．３５（２Ｈ，ｍ），２．１０（２Ｈ，ｍ），１．６０〜１．８０（４Ｈ，ｍ）。
【０１９９】
当業者に認識されるように、好適に置換された試薬を選択して置き換えて、本明細書に概説されるスキーム及び実施例に記載の手順に従って、本発明の更なる化合物を同様に調製した。
【０２００】
生物学的実施例１：ＤＰＰ−１阻害アッセイ（インビトロ）
蛍光発生基質であるＧＲ−ＡＭＣ（グリシン−アルギニン−アミノ−４−メチルクマリン、Ｂａｃｈｅｍ、Ｉ−１２１５）を用いて、ＤＰＰ−１（カテプシンＣ）阻害活性について試験化合物を評価した。放出されるアミノ−メチルクマリンの量はＤＰＰ−１活性に比例し、この反応を、黒色の９６ウェルプレートを用いてＭｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓのプレートリーダーで速度論的にモニターする。
【０２０１】
全ての化合物を室温条件で試験した。アッセイ緩衝液は、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ  ７．０）、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、２ｍＭグルタチオン（ＧＳＨ）、及び０．００２％  ＴＷＥＥＮ  ２０で構成した。ＧＳＨ及びＴＷＥＥＮ  ２０を緩衝液に毎日新たに加えた。使用直前に、社内で調製した組み換えヒトＤＰＰ−１（２４０μＭ、原液、ＭＷ  ４９．６ｋＤ）を、新たに２ｍＭジチオスレイトール（ＤＴＴ）を含有させたアッセイ緩衝液で６００倍に希釈して酵素を活性化し、続いて、３ｎＭのＤＰＰ−１使用液としてアッセイ緩衝液（ＤＴＴを含まない）で１３３倍に希釈した。試験化合物を、最終アッセイ濃度の２０倍にＤＭＳＯで希釈した。
【０２０２】
９６ウェルの黒色Ｃｏｓｔａｒ  ３９１５プレートに、９０μＬの１１μＭ  ＧＲ−ＡＭＣ、５μＬの試験化合物（その後混合）を加え、５μＬの３ｎＭ  ＤＰＰ１を加えて反応を開始した。Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｓｐｅｃｔｒａｍａｘ  ＸＰＳリーダーにおいて、３６０ｎｍにおける励起、４４０ｎｍにおける発光について蛍光反応を速度論的にモニターした。リーダーのＳｏｆｔｍａｘ  Ｐｒｏソフトウェアを用いて、選択したデータの初速度（反応の初期３〜５分間）、及び線形回帰に最もフィットする初期動力学的データを求めた。最終アッセイ条件は、０．１５ｎＭ  ＤＰＰ−１、１０μＭ  ＧＲ−ＡＭＣ、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ  ７．０）、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、２ｍＭ  ＧＳＨ、０．００２％  ＴＷＥＥＮ  ２０、１μＭ  ＤＴＴ、５．０％  ＤＭＳＯとした。ＤＰＰ−１のＩＣ50を決定するため、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ（登録商標）ソフトウェアを用いる４パラメーターロジスティック式（非線形回帰、シグモイド型用量反応（可変勾配）、固定ヒル係数（１．０））を使用して、試験化合物濃度に対して初速度をプロットした。アッセイ内変動係数（ＣＶ）は一般に＜１０％であり、アッセイ間ＣＶは＜２０％であった。
【０２０３】
上記の手順に従って、本発明の代表的な化合物を試験し、結果を下の表２に列挙した。上記手順に従って化合物を複数回試験したときの平均値を下表に列挙する。更に、以下の表２には、本発明のかかる代表的な化合物の測定質量値、より詳細にはＭＨ+イオンの質量を列挙する。
【０２０４】
【表４−１】
2013509423.tif 000046
【０２０５】
【表４−２】
2013509423.tif 000047
a  この化合物については、約１００μＭ超の測定値を超えるＩＣ50値の算出に、試験した様々な濃度の数では十分ではなかった。
b  この化合物については、約１０μＭ超の測定値を超えるＩＣ50値の算出に、試験した様々な濃度の数では十分ではなかった。
【０２０６】
固形経口投与製剤−予想例
経口組成物の特定の実施形態として、実施例２７にあるように調製した１００ｍｇの化合物＃６３を、十分な微粉乳糖と共に配合し、５８０〜５９０ｍｇの合計量を得て、サイズＯの硬質ゲルカプセルに充填した。
【０２０７】
前述の明細書は、例示を目的として提供される実施例と共に、本発明の原理を教示するが、本発明の実践は、以下の「特許請求の範囲」及びそれらの均等物の範囲内に含まれるすべての通常の変形、改作及び／又は修正を包含することが理解されるであろう。
【国際調査報告】
2013509423.tif 000059
2013509423.tif 000060