(57)【要約】  ２-(アミノ)テトラリン化合物の有効用量の投与によって催吐を治療又は防止する方法であって、２-(アミノ)テトラリン化合物のＳ又はＲエナンチオマーの内一つが、他方のエナンチオマーを超過して組成物中に存在する方法、及びＳ及びＲエナンチオマーの比が少なくとも２：１である、かかる２-(アミノ)テトラリン化合物を含んでなる組成物。
2013508302.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
哺乳類における催吐の治療のための方法において、Ｓ(−)-８-ヒドロキシ-２-(ジプロピルアミノ)テトラリン及びＲ(＋)-８-ヒドロキシ-２-(ジプロピルアミノ)テトラリンを含んでなる組成物を哺乳類に投与する工程を含んでなり、Ｓ(−)-８-ヒドロキシ-２-(ジプロピルアミノ)テトラリンエナンチオマー又はＲ(＋)-８-ヒドロキシ-２-(ジプロピルアミノ)テトラリンエナンチオマーの内一つが、組成物において、他のエナンチオマーより多い量で存在する方法。
【請求項２】
哺乳類がヒトである請求項１に記載の方法。
【請求項３】
催吐が遅延性嘔吐である請求項１に記載の方法。
【請求項４】
催吐が予測性嘔吐である請求項１に記載の方法。
【請求項５】
催吐が、妊娠、片頭痛、運動、化学薬品への曝露、放射線への曝露、ウィルス感染、細菌感染から成る群から選択されるイベントに関連する請求項１に記載の方法。
【請求項６】
組成物におけるＳ(−)-８-ヒドロキシ-２-(ジプロピルアミノ)テトラリンの量が、組成物におけるＲ(＋)-８-ヒドロキシ-２-(ジプロピルアミノ)テトラリンの量より多い請求項１に記載の方法。
【請求項７】
組成物に存在するＳ(−)-８-ヒドロキシ-２-(ジプロピルアミノ)テトラリンのＲ(＋)-８-ヒドロキシ-２-(ジプロピルアミノ)テトラリンに対する比が少なくとも２：１である請求項６に記載の方法。
【請求項８】
組成物に存在するＳ(−)-８-ヒドロキシ-２-(ジプロピルアミノ)テトラリンのＲ(＋)-８-ヒドロキシ-２-(ジプロピルアミノ)テトラリンに対する比が少なくとも８：１である請求項７に記載の方法。
【請求項９】
投与されるＳ(−)-８-ヒドロキシ-２-(ジプロピルアミノ)テトラリンの量が少なくとも０．０８ｍｇ／ｋｇである請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
投与されるＳ(−)-８-ヒドロキシ-２-(ジプロピルアミノ)テトラリンの量が、０．０８ｍｇ／ｋｇ及び０．１６ｍｇ／ｋｇの間である請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
投与されるＲ(＋)-８-ヒドロキシ-２-(ジプロピルアミノ)テトラリンの量が０．０４ｍｇ／ｋｇ未満である請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
哺乳類における催吐の治療のための方法において、式Ｉの２-アミノテトラリン化合物のＳ及びＲエナンチオマーの混合物を含んでなる組成物を哺乳類に投与することを含んでなる方法であって、
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Ｒ１及びＲ２が、水素、Ｃ１-Ｃ８アルキル、及びＣ１-Ｃ８アルケニルから成る群から独立して選択されるか、あるいは、Ｒ１及びＲ２が、それらが結合する窒素と共に５-から８-員のニトロサイクリック環を形成し、ここで、アルキル、アルケニル、及びニトロサイクリック基は非置換であるか、又は一又は複数のハロゲン原子で置換されることが可能であり、
Ｒ３が、ＯＨ、Ｆ、ＮＨ２、ＣＨ３、及びＳＨから成る群から選択され；
Ｒ４及びＲ５が各々、水素、ハライド、ＯＨ、ＣＦ３、Ｃ１-Ｃ８アルキル、及びＣ１-Ｃ８アルケニル、ＣＯＲ６、及びＯＲ６から成る群から選択され、ここで、アルキル及びアルケニル基は非置換であるか、又は一又は複数のハライド原子で置換されることが可能であり、またここで、Ｒ４及びＲ４は各々、テトラリン環構造の１-、３-、４-、５-、６-、及び７-環位置で独立して置換され、；
Ｒ６が、水素、Ｃ１-Ｃ５アルキル、Ｃ１-Ｃ５アルケニル、及びアミノアルキルから成る群から選択され、
組成物が、過剰量の、式Ｉの化合物のＳ又はＲエナンチオマーの一つを有する方法。
【請求項１３】
式Ｉの化合物において、
Ｒ１及びＲ２が各々独立してＣ１-Ｃ８アルキルであり；
Ｒ３がＯＨであり；また
Ｒ４及びＲ５が各々独立して水素であり、また
組成物が、過剰量の、式Ｉの化合物のＳエナンチオマーを含有する請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
Ｒ１及びＲ２が各々独立してｎ-プロピルである請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
哺乳類がヒトである請求項１２に記載の方法。
【請求項１６】
哺乳類における催吐の治療のための方法において、２-アミノテトラリン化合物のＳエナンチオマー及び２-アミノテトラリン化合物のＲエナンチオマーの混合物を含んでなる組成物を哺乳類に投与することを含んでなり、
組成物が、過剰量の、２-アミノテトラリン化合物のＳエナンチオマー又は２-(アミノ)テトラリン化合物のＲエナンチオマーの少なくとも一つを有し；
２-アミノテトラリン化合物のＳエナンチオマー又は２-(アミノ)テトラリン化合物のＲエナンチオマーの少なくとも一つが、５-ＨＴ１Ａアゴニストとして活性を有する方法。
【請求項１７】
２-アミノテトラリン化合物が(±)-８-ヒドロキシ-２-(ジプロピルアミノ)テトラリンである請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
８-ヒドロキシ-２-(ジプロピルアミノ)テトラリンのＳエナンチオマーが、８-ヒドロキシ-２-(ジプロピルアミノ)テトラリンのＲエナンチオマーより多い量で組成物中に存在する請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
８-ヒドロキシ-２-(ジプロピルアミノ)テトラリンを含んでなる組成物において、８-ヒドロキシ-２-(ジプロピルアミノ)テトラリンのＳエナンチオマー対８-ヒドロキシ-２-(ジプロピルアミノ)テトラリンのＲエナンチオマーの比が２：１及び１０：１の間である組成物。
【請求項２０】
８-ヒドロキシ-２-(ジプロピルアミノ)テトラリンのＳエナンチオマーの、８-ヒドロキシ-２-(ジプロピルアミノ)テトラリンのＲエナンチオマーに対する比が少なくとも８：１である請求項１９に記載の組成物。
【請求項２１】
８-ヒドロキシ-２-(ジプロピルアミノ)テトラリンのＳエナンチオマー対８-ヒドロキシ-２-(ジプロピルアミノ)テトラリンのＲエナンチオマーの比が４：１及び８：１の間である請求項１９に記載の組成物。
【請求項２２】
８-ヒドロキシ-２-(ジプロピルアミノ)テトラリンのＳエナンチオマー対８-ヒドロキシ-２-(ジプロピルアミノ)テトラリンのＲエナンチオマーの比が８：１である請求項１９に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
催吐（嘔吐）は、様々な障害の一般的な症状であり、化学療法剤の投与、運動、妊娠（つわり）及び感染を含むイベントによってもたらされる。抗催吐治療は、一般に原因刺激を取り除くこと、又は催吐に関与する状態を解消することを含む。現在、催吐に関して利用可能な医学療法は限られた数のみであり、これらはしばしば、鎮静又は不安等の望まない副作用を有する。
【０００２】
(±)-８-ヒドロキシ-２-(ジプロピルアミノ)テトラリン[(±)-８-ＯＨ-ＤＰＡＴ]の使用が催吐の治療に対して報告された（例えば米国特許第４，９４３，４２８号を参照）。しかしながら、ラセミ８-ＯＨ-ＤＰＡＴの投与が試験被験体に不安を引き起こすことが分かった。ラセミ８-ＯＨ-ＤＰＡＴは従って、催吐の治療又は防止のために開発されなかたった。
【発明の概要】
【０００３】
従って、改善された催吐の治療、特に改善された副作用プロファイルを伴う治療に対するニーズが残る。非鎮静性であり、低減された不安惹起効果を有する、哺乳類における催吐の治療のための本組成物がこのニーズを満たす。
一実施態様では、例えばヒト等の哺乳類における催吐の治療のための本方法は、Ｓ(−)-８-ヒドロキシ-２-(ジプロピルアミノ)テトラリン及びＲ(＋)-８-ヒドロキシ-２-(ジプロピルアミノ)テトラリンを含んでなる組成物を哺乳類に投与する工程を含み、Ｓ(−)-８-ヒドロキシ-２-(ジプロピルアミノ)テトラリン又はＲ(＋)-８-ヒドロキシ-２-(ジプロピルアミノ)テトラリンの内一つが組成物においてより多い量で存在する。治療される催吐のタイプは、例えば遅延性嘔吐又は予測性嘔吐である。かかる催吐は、妊娠、片頭痛、運動、化学薬品への曝露、放射線への曝露、ウイルス感染、最近感染、又は催吐に伴われる状態又はイベントに関連されることができる。
【０００４】
本発明において、組成物におけるＳ(−)-８-ヒドロキシ-２-(ジプロピルアミノ)テトラリンの量は、好ましくは、治療に使用される組成物におけるＲ(＋)-８-ヒドロキシ-２-(ジプロピルアミノ)テトラリンの量より多い。例えば、組成物に存在するＳ(−)-８-ヒドロキシ-２-(ジプロピルアミノ)テトラリン対Ｒ(＋)-８-ヒドロキシ-２-(ジプロピルアミノ)テトラリンの比は少なくとも２：１であり、より好ましくは少なくとも８：１である。投与されるＳ(−)-８-ヒドロキシ-２-(ジプロピルアミノ)テトラリンの量は、少なくとも０．０８ｍｇ／ｋｇが可能であり、例えば０．０８ｍｇ／ｋｇ及び０．１６ｍｇ／ｋｇの間であり、投与されるＲ(＋)-８-ヒドロキシ-２-(ジプロピルアミノ)テトラリンの量は好ましくは０．０４ｍｇ／ｋｇ未満である。
【０００５】
特定の実施態様では、ヒト又は他の哺乳類における催吐の処置のための本方法は、次の式：
2013508302.tif 000003
を有する２-アミノテトラリン化合物のＳ及びＲエナンチオマーの混合物を含んでなる組成物を哺乳類に投与することを含み、
ここで：
Ｒ１及びＲ２は、水素、Ｃ１-Ｃ８アルキル、及びＣ１-Ｃ８アルケニルから成る群から独立して選択されるか、あるいは、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合する窒素と共に５-から８-員のニトロサイクリック環を形成し、ここで、アルキル、アルケニル、及びニトロサイクリック基は非置換であるか、又は一又は複数のハロゲン原子で置換されることが可能であり、
Ｒ３は、ＯＨ、Ｆ、ＮＨ２、ＣＨ３、及びＳＨから成る群から選択され；
Ｒ４及びＲ５は各々、水素、ハライド、ＯＨ、ＣＦ３、Ｃ１-Ｃ８アルキル、及びＣ１-Ｃ８アルケニル、ＣＯＲ６、及びＯＲ６から成る群から選択され、ここで、アルキル及びアルケニル基は非置換であるか、又は一又は複数のハライド原子で置換されることが可能であり、またここで、Ｒ４及びＲ４は各々、テトラリン環構造の１-、３-、４-、５-、６-、及び７-環位置で独立して置換され、；
Ｒ６は、水素、Ｃ１-Ｃ５アルキル、Ｃ１-Ｃ５アルケニル、及びアミノアルキルから成る群から選択され、
組成物は、過剰量の、化合物のＳ又はＲエナンチオマーの一つを有する。
【０００６】
特定の実施態様では、Ｒ１及びＲ２は各々独立してＣ１-Ｃ８アルキル、例えばｎ-プロピル等であり；Ｒ３はＯＨであり；またＲ４及びＲ５は各々独立して水素であり、また組成物は、過剰量の、式Ｉの化合物のＳエナンチオマーを含有する。
【０００７】
哺乳類における催吐の処置のための本方法は更に、２-アミノテトラリン化合物のＳエナンチオマー及び２-アミノテトラリン化合物のＲエナンチオマーの混合物を含んでなる組成物を哺乳類に投与することを含むことが可能であり、組成物は、過剰量の、２-アミノテトラリン化合物のＳエナンチオマー又は２-(アミノ)テトラリン化合物のＲエナンチオマーの少なくとも一つを有し、２-アミノテトラリン化合物のＳエナンチオマー又は２-(アミノ)テトラリン化合物のＲエナンチオマーの少なくとも一つは、５-ＨＴ１Ａアゴニストとして活性を有する。この実施態様における２-アミノテトラリン化合物は、(±)-８-ヒドロキシ-２-(ジプロピルアミノ)テトラリンであり得、８-ヒドロキシ-２-(ジプロピルアミノ)テトラリンのＳエナンチオマーは、８-ヒドロキシ-２-(ジプロピルアミノ)テトラリンのＲエナンチオマーより多い量で、組成物中に存在することが可能である。
【０００８】
本発明は更に、８-ヒドロキシ-２-(ジプロピルアミノ)テトラリンのＳエナンチオマー対８-ヒドロキシ-２-(ジプロピルアミノ)テトラリンのＲエナンチオマーの比が、２：１及び１０：１の間であり、好ましくは４：１及び８：１の間、最も好ましくは約８：１である８-ヒドロキシ-２-(ジプロピルアミノ)テトラリンを含んでなる薬学的組成物を含む。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１】キシラジンにより誘導される催吐のモデルにおいて、雌ネコにおける８-ＯＨ-ＤＰＡＴ組成物によって与えられる嘔吐からの保護の量を示す棒グラフである。
【図２】５-ＨＴ１Ａヒト受容体リガンドでのラセミ８-ＯＨ-ＤＰＡＴの結合親和性を表すグラフである。
【図３】５-ＨＴ１Ａヒト受容体リガンドでのラセミ８-ＯＨ-ＤＰＡＴの機能的活性を表すグラフであり、ラセミ８-ＯＨ-ＤＰＡＴのログモル濃度に対するラセミ８-ＯＨ-ＤＰＡＴのアゴニスト反応を示す（５-ＨＴ１Ａの既知のアゴニストの反応のパーセントとして）。
【図４】５-ＨＴ１Ａヒト受容体リガンドでのＲ(＋)-８-ＯＨ-ＤＰＡＴの機能活性を表すグラフであり、Ｒ(＋)-８-ＯＨ-ＤＰＡＴのログモル濃度に対するＲ(＋)-８-ＯＨ-ＤＰＡＴのアゴニスト反応を示す（５-ＨＴ１Ａの既知のアゴニストの反応のパーセントとして）。
【図５】５-ＨＴ１Ａヒト受容体リガンドでのＳ(−)-８-ＯＨ-ＤＰＡＴの結合親和性を表すグラフであり、Ｓ(−)-８-ＯＨ-ＤＰＡＴのログモル濃度に対するＳ(−)-８-ＯＨ-ＤＰＡＴのアゴニスト反応を示す（５-ＨＴ１Ａの既知のアゴニストの反応のパーセントとして）。
【図６】運動により誘導される催吐のモデルにおいて、雄トガリネズミにおける様々な用量での、本８-ＯＨ-ＤＰＡＴ組成物によって与えられる嘔吐からの保護の量を示す棒グラフである。
【図７】酒石酸ニコチンにより誘導される催吐のモデルにおいて、雌トガリネズミにおける様々な用量での、本８-ＯＨ-ＤＰＡＴ組成物によって与えられる嘔吐からの保護の量を示す棒グラフである。
【図８】シスプラチンにより誘導される催吐のモデルにおいて、雌トガリネズミにおける様々な用量での、本８-ＯＨ-ＤＰＡＴ組成物によって与えられる嘔吐からの保護の量を示す棒グラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
哺乳類における催吐及び／又は悪心を治療する本方法は、有効用量の２-アミノテトラリン化合物の混合物を含んでなる組成物を哺乳類に投与することを含んでなり、２-アミノテトラリン化合物のＳ又はＲエナンチオマーの内一つが他のエナンチオマーを超過して組成物中に存在する。組成物は、現在の治療薬と比較して、低減された副作用プロファイルでの催吐の治療に有効である。
【００１１】
定義
ここで使用される場合、以下の用語及びその変異形は、かかる用語が使用される文脈によって異なる意味が明瞭に意図される以外は、以下に与えられる意味を持つ。
【００１２】
「約」とは、数値を指して使用される場合、表記量のプラス又はマイナス１０パーセントを意味する。例えば、限定するものではないが、「約１０」とは９及び１１の間を意味し、「約１０％」とは９％及び１１％の間を意味する。
【００１３】
「２-アミノテトラリン」とは、下に示すように、２位においてアミノ基（-ＮＲ１Ｒ２）で置換された、１,２,３,４-テトラヒドロナフタレンを意味し、テトラリン環系における位置も下に指定する。
2013508302.tif 000004
【００１４】
「８-(ＯＨ)-ＤＰＡＴ」は、(±)-８-ヒドロキシ-２-(ジプロピルアミノ)テトラリンである。
【００１５】
「予測性嘔吐」とは、条件嘔吐反応を意味し、すなわち過去に被験体に催吐の経験を引き起こした物質、薬剤、又はイベント（化学療法剤への曝露等）に被験体が曝露される前に被験体に生じる催吐である。
【００１６】
「不安」とは、しばしば身体症状（発汗、緊張、及び増加心拍等）によって特徴付けられる心配及び恐怖の感覚を意味する。不安は、当業者に知られている臨床及び前臨床モデルにおいて測定されることができる。
【００１７】
「不安惹起」とは、不安を引き起こす物質、薬剤、イベントを説明する。
【００１８】
「遅延性嘔吐」とは、被験体が催吐を経験することとなる物質、薬剤、又はイベントに被験体が曝された２４時間以上後に被験体に生じる催吐、又は被験体が催吐を経験することとなる条件に被験体がかかる２４時間以上後に生じる催吐を意味する。
【００１９】
「催吐」とは、嘔吐、すなわち、胃の内容物を口を通して排出する反射行動を意味する。
【００２０】
「エナンチオマー」とは、互いの重ねることが出来ない完全な鏡像である２つの立体異性体の内の一つである化合物を意味する。
【００２１】
「鏡像体過剰率」とは、組成物において、一つのエナンチオマーが他方のエナンチオマーの量を超過する量で存在する組成物を説明し、各エナンチオマーのモル分率間の絶対差として定義される。これは式において以下のように表すことができる：
ｅｅ＝｜Ｆ＋−Ｆ−｜
ここで、
｜Ｆ＋＋Ｆ−｜＝１。
【００２２】
「悪心」とは、嘔吐の衝動に伴われる、胃における不安及び不快の感覚を意味する。悪心は、視覚的アナログスケール（ＶＡＳ）の使用等によって、当技術分野で知られる方法において測定されることができる。
【００２３】
「パーセント鏡像体過剰率」とは、百分率として表される鏡像体過剰率を意味する。例えば、７０％のＳ異性体及び３０％のＲを有するサンプルは、４０％の鏡像体過剰率を有するだろう。これはまた、４０％の純粋なＳ及び６０％のラセミ混合物（組成物全体に対し３０％Ｒ及び３０％Ｓに貢献する）の混合物としても考えられる。
【００２４】
「治療」とは、ここに開示される組成物の一つを投与することによって催吐を治療することに関連する場合、予防的治療及び、被験体が催吐を経験した後の催吐の治療を含む。予防的治療は、被験体が悪心を経験した時等、被験体が催吐を経験する前の組成物の投与、並びに、被験体が催吐を経験することとなる又はなりそうである、物質、薬剤、又はイベントに被験体が曝される前、又は条件に被験体かかる前の組成物の投与を含む。
【００２５】
ここで使用するように、「comprise（含む）」なる用語、及び「comprising」及び「comprises」等の該用語の変異形は、他の付加的なもの、要素、整数又は工程を除くことを意図しない。「a」、「an」、及び「the」なる用語、及びここで使用する類似の指示対象は、文脈におけるそれらの使用が特に示さない限り、単数及び複数双方を包含するとみなされる。
【００２６】
２-アミノテトラリン化合物
本組成物は、式Ｉの２-アミノテトラリン化合物のＳ及びＲエナンチオマーの改良された混合物を含有し、
2013508302.tif 000005
Ｒ１及びＲ２は、水素、Ｃ１-Ｃ８アルキル、及びＣ１-Ｃ８アルケニルから成る群から独立して選択されるか、あるいは、Ｒ１及びＲ２が、それらが結合する窒素と共に５-から８-員のニトロサイクリック環を形成し、ここで、アルキル、アルケニル、及びニトロサイクリック基は非置換であるか、又は一又は複数のハロゲン原子で置換されることが可能であり、
Ｒ３は、ＯＨ、Ｆ、ＮＨ２、ＣＨ３、及びＳＨから成る群から選択され；
Ｒ４及びＲ５は各々、水素、ハライド、ＯＨ、ＣＦ３、Ｃ１-Ｃ８アルキル、及びＣ１-Ｃ８アルケニル、ＣＯＲ６、及びＯＲ６から成る群から選択され、ここで、アルキル及びアルケニル基は非置換であるか、又は一又は複数のハライド原子で置換されることが可能であり、またここで、Ｒ４及びＲ４は各々、テトラリン環構造の１-、３-、４-、５-、６-、及び７-環位置で独立して置換され、；
Ｒ６は、水素、Ｃ１-Ｃ５アルキル、Ｃ１-Ｃ５アルケニル、及びアミノアルキルから成る群から選択される。
【００２７】
好ましい実施態様では、Ｒ１及びＲ２は各々独立してＣ１-Ｃ８アルキルであり；Ｒ３はＯＨであり；またＲ４及びＲ５は各々独立して水素である。Ｒ１及びＲ２は例えば、各々独立してｎ-プロピルであることが可能である。
【００２８】
更なる好ましい実施多様では、２-アミノテトラリン化合物は、式ＩＩの化合物であり、
2013508302.tif 000006
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５基は、式Ｉの２-アミノテトラリン化合物に関して上述したものである。特に好ましい実施態様では、２-アミノテトラリンは８-(ＯＨ)-ＤＰＡＴである。
【００２９】
２-アミノテトラリン化合物
本組成物は、８-ＯＨ-ＤＰＡＴ等、式Ｉによる化合物を含有し、ここで、化合物のＳ又はＲエナンチオマーの内一つの鏡像体過剰がある。好ましくは、２-アミノテトラリン化合物のＳエナンチオマー（「Ｓ-２-アミノテトラリン」化合物）は、２-アミノテトラリン化合物のＲエナンチオマー（「Ｒ-２-アミノテトラリン」化合物）を超過し、かかる超過は、少なくとも約５０％、好ましくは少なくとも６０％、またより好ましくは少なくとも８０％のパーセント鏡像体過剰率である。本組成物において使用されるＳ-対Ｒ-エナンチオマーの比は、好ましくは少なくとも２：１未満であり、より好ましくは少なくとも４：１であり、更により好ましくは少なくとも８：１であり、例えば１０：１である。好ましくは、Ｓ-２-アミノテトラリン化合物対Ｒ-２-アミノテトラリン化合物の比は、不安惹起効果を生じることなく催吐を防止するのに効果的な量である。
【００３０】
催吐は、好ましくは薬学的に許容可能な賦形剤を含む、一又は複数の本組成物をヒト等の哺乳類に投与することによって治療されることができる。本化合物は、化学療法、放射線、毒素、ウィルス又は細菌感染、妊娠、前庭障害（例えば、動揺病、空間識失調（バーティゴ）、眩暈及びメニエール病）、手術、片頭痛、及び頭蓋内圧の変化によって誘導される催吐を含む、急性、遅延性又は予測性嘔吐の治療において有益である。本組成物の使用はまた、例えば癌の治療の間等、放射線によって誘導される催吐の治療において、また、術後の悪心及び嘔吐の治療において有益である。本組成物の使用はまた、癌化学療法において日常的に使用されるものを含む抗悪性腫瘍（細胞傷害性）薬剤によって誘導される催吐、及び他の薬理作用のある薬剤によって誘導される催吐の治療において有益である。
【００３１】
８-ＯＨ-ＤＰＡＴ組成物
一実施態様では、本組成物は、８-ＯＨ-ＤＰＡＴエナンチオマーの否ラセミ混合物を含有する。我々は、単独で投与された８-ＯＨ-ＤＰＡＴのＲ-エナンチオマーが、化学誘導された催吐の防止において１００％効果的であるが、試験被験体に投与された時、中程度から強の不安誘導効果を有することを発見した。我々は更に、８-ＯＨ-ＤＰＡＴのＳ-エナンチオマーが、単独薬剤として投与された場合、化学誘導された催吐の防止において完全には効果的ではないが、試験被験体において、不安を誘導しないか、もしくはわずかにしか不安を誘導しないことを発見した。従って、８-ＯＨ-ＤＰＡＴエナンチオマーの混合物におけるＲ-及びＳ-エナンチオマーの比を変更することにより、本発明者は、改良された特性を有する組成物を生成した。８-ＯＨ-ＤＰＡＴのＳ(−)及びＲ(＋)異性体の特定の組合わせが、哺乳類、好ましくはヒトにおける催吐の治療において、不安惹起効果なしで使用されることができる。
【００３２】
この結果を図１に示し、これは
（ｉ）０．９％塩化ナトリウムビヒクル（ｎ＝６）；
（ｉｉ）０．１６ｍｇ／ｋｇの(±)-８-ヒドロキシ-２-(ジプロピルアミノ)テトラリン臭化水素酸塩（ｎ＝６）；
（ｉｉｉ）０．０８ｍｇ／ｋｇのＲ(＋)-８-ヒドロキシ-２-(ジプロピルアミノ)テトラリン臭化水素酸塩（ｎ＝６）；又は
（ｉｖ）０．０８ｍｇ／ｋｇのＳ(−)-８-ヒドロキシ-２-(ジプロピルアミノ)テトラリン臭化水素酸塩（ｎ＝５）
の何れかを皮下（ＳＣ）投与された雌の家畜短毛ネコの試験から集めたデータを示す。
【００３３】
１５分後、０．６６ｍｇ／ｋｇのキシラジンを皮下に投与し、次いで試験被験体を３０分間観察した。図１の第一の棒に示すように、０．９％塩化ナトリウムビヒクルをネコに投与した時、全てのネコが嘔吐し、キシラジン誘導性催吐に対して０％の保護を呈し、また何れのネコもビヒクルでの処置の１５分後、何れの不安を示さなかった。(±)-８-ヒドロキシ-２-(ジプロピルアミノ)テトラリン臭化水素酸塩のラセミ混合物をネコに投与した時、何れのネコも嘔吐せず、キシラジン誘導性嘔吐に対して１００％の保護を呈したが、ネコは、処置の１５分後、中程度の不安を示した（図１の第二の棒）。図１の第三の棒に示すように、Ｒ(＋)-８-ヒドロキシ-２-(ジプロピルアミノ)テトラリン臭化水素酸塩を単独薬剤としてネコに投与した時、何れのネコも嘔吐しなかったが、ネコは、処置の１５分後、極度のレベルの不安を示した。対照的に、Ｓ(−)-８-ヒドロキシ-２-(ジプロピルアミノ)テトラリン臭化水素酸塩をネコに投与した時、４０％のネコが嘔吐し、キシラジン誘導性催吐に対して６０％の保護を示し、ネコは、処置の１５分後、何れの不安も示さなかった（図１の第四の棒）。従って、２-アミノテトラリン化合物のＳ(−)及びＲ(＋)異性体の特定の組合せが、不安惹起無しの、哺乳類における催吐の治療のために有用であることが分かった。
【００３４】
更なる試験は、８-ＯＨ-ＤＰＡＴのＳ-エナンチオマーの過剰が、不安を生じさせることなく催吐をブロックする組成物を生成することができることを示した。本８-ＯＨ-ＤＰＡＴ組成物において使用されるＳ-対Ｒ-エナンチオマーの比は、好ましくは少なくとも２：１より大きく、より好ましくは少なくとも４：１である。Ｓ-対Ｒ-８-(ＯＨ)-ＤＰＡＴの特に好ましい比は、Ｓ(−)８-ＯＨ-ＤＰＡＴの過剰の８対１（８：１）であり、これは催吐に対して完全な保護を提供し、試験被験体において何れの不安も無いことが分かった。試験被験体に投与される時、投与されるＳ(−)-８-(ＯＨ)-ＤＰＡＴの量は、好ましくは少なくとも０．０８ｍｇ／ｋｇであり、より好ましくは０．０８ｍｇ／ｋｇ及び０．１６ｍｇ／ｋｇの間である。また、かかる組成物において投与されるＲ(＋)-８-(ＯＨ)-ＤＰＡＴの量は、好ましくは０．０４ｍｇ／ｋｇ未満である。
【００３５】
本発明の非ラセミ８-(ＯＨ)-ＤＰＡＴの混合物が被験体に投与される場合、例えば２：１、４：１、８：１又は以上のＳ-８-(ＯＨ)-ＤＰＡＴ対Ｒ-８-(ＯＨ)-ＤＰＡＴの比を有するような組成物等、かかる組成物は、少なくとも０．０１ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは０．０２ｍｇ／ｋｇ、０．０３ｍｇ／ｋｇ、又は０．０５ｍｇ／ｋｇ、更により好ましくは少なくとも０．０８ｍｇ／ｋｇの量で投与される。前述の用量は、特に、運動誘導性催吐、及び幾つかの化学刺激から生じる催吐に関して適切である。催吐に対する他の化学物質又は幾つかの環境要因、例えば放射線等に対して、より強力な用量の本組成物が必要となり得、例えば少なくとも０．２ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、又は０．８ｍｇ／ｋｇ以上等である。当業者は、特定の被験体に対する適切な用量を決定することができる。
【００３６】
従って、本８-ＯＨ-ＤＰＡＴ組成物は、哺乳類における催吐を実質的に又は完全に遮断するのに十分であるが、８-ＯＨ-ＤＰＡＴのラセミ混合物に伴う不安を生じない、８-ＯＨ-ＤＰＡＴのＲ-エナンチオマーの量を含有する。特定の理論に拘束されることなく、本発明者は、８-ＯＨ-ＤＰＡＴのＳ-エナンチオマーは、ラセミ８-ＯＨ-ＤＰＡＴの不安惹起効果、特に８-ＯＨ-ＤＰＡＴのＲ-エナンチオマーのものをブロックことを信じる。従って、特に、Ｓ-エナンチオマーの過剰を生じるように、８-(ＯＨ)-ＤＰＡＴのＳ-対Ｒ-エナンチオマーの比を変化させることによって、抗催吐及び抗-不安惹起効果が得られることができる。
【００３７】
過去の発見は、Ｒ(＋)-８-ＯＨ-ＤＰＡＴが５-ＨＴ１Ａ受容体の完全アゴニストであり、Ｓ(−)-８-ＯＨ-ＤＰＡＴが５-ＨＴ１Ａ受容体での部分的アゴニストであることを示唆する。（例えばCornfield L.等, Mol. Pharmacol., 1991, 39, 780; Hadrava V.等, J Psychiatry Neurosci., 1996, 21(2), 101-8; and Dabrowska J.等, Biochem. Pharmacol., 2006, 72, 498-511を参照）。これらの発見とは対照的に、Ｒ(＋)-８-ＯＨ-ＤＰＡＴ及びＳ(−)-８-ＯＨ−ＤＰＡＴ双方が５-ＨＴ１Ａ受容体のラットリガンドを使用した細胞機能性アッセイを受けた場合、Ｒ(＋)-８-ＯＨ-ＤＰＡＴ及びＳ(−)-８-ＯＨ-ＤＰＡＴ双方が５-ＨＴ１Ａヒト受容体リガンドの完全アゴニストである。
【００３８】
本発明は、限定のためではなく説明のために提供される、以下の実施例に関連して、ある態様において理解されることができる。以下の実施例において言及される材料、試薬などは、特に記さない限り、商業的供給源から得られることができる。
【００３９】
実施例
実施例１：キシラジン誘導性催吐の遮断
Ｉ．動物製剤（Animal Preparation）
Ａ．検疫：到着に際し、動物を、それらが健康であることを確認するために検査し、また研究への配置の前に少なくとも７日間検疫した。検疫期間の最後に、動物の全般の健康状態を検査した。何れの非健康な動物は研究において使用しなかった。
Ｂ．食料及び住居：動物を、つるすタイプの個々のステンレススチールケージに収容した。それらにLaboratory Feline Diet 5003 (Purina Mills, LLC, Gray Summit, MOから入手可能)を与えた。動物は、自由に水道水が与えられた。
【００４０】
ＩＩ．実験手順
Ａ．絶食：動物に、試験の時まで、食料及び水への自由な利用を与えた。
Ｂ．運動スクリーニング及び試験：
１．運動刺激を、「ネコ車輪（felis wheel）」、遊園地の観覧車に似たモーター駆動性器具によって与えた。ネコを、中心水平軸について０．２８Ｈｚ（１７ｒｐｍ）で回転する、２つの０．４４５ｍのアームから吊した透明なプラスチックの箱に乗せた。運動試験は３０分の回転にわたり、その後１分の安静時での観察を行った。
２．動物を、３回のネコ車輪を通して試験することによって、動揺病感受性に対してスクリーニングした。３回の試験の内少なくとも２回で十分な動揺病になった（すなわち嘔吐した）それらのネコを、動揺病に対して適切に感受性であるとみなした。
３．動揺病誘導性の催吐に対する試験化合物の評価のために、動揺病に感受性のネコにまず、ネコ車輪に課す１５分前に、新鮮に調製された０．９％塩化ナトリウム中の試験化合物又はビヒクルの溶液を皮下注入した（０．１ｍｌ／ｋｇの注入量）。
４．動揺病誘導性催吐におけるビヒクル又は試験化合物の評価：ビヒクル又は試験化合物何れかでの皮下前処置の１５分後、動物を、中心水平軸について０．２８Ｈｚ（１７ｒｐｍ）で回転する、２つの０．４４５ｍのアームから吊した透明なプラスチックの箱に乗せた。観察を、３０分の回転が続く運動試験の間行い、次いで、安静時で更なる１分の観察を行った。
【００４１】
ＩＩＩ．キシラジン誘導性催吐
動揺病に感受性ではないネコを、キシラジン試験グループに割り当てた。キシラジンは、動揺病によって使用されるものとは異なる経路における受容体を刺激し、従って、運動試験で観察された抗催吐効果の普遍性の試験として役立った。
抗催吐化合物の評価の前に、ネコにおけるキシラジンによる催吐反応の生成を研究室において確認した。ネコに、新鮮に調製された０．９％塩化ナトリウム中の０．６６ｍｇ／ｋｇのキシラジン又は０．９％塩化ナトリウムビヒクルの溶液を皮下注射し、双方とも、０．１ｍｌ／ｋｇの注入量に調節した。
ネコによる催吐反応の確認の１週間後、被験ネコに、キシラジンの投与の２０分前、ビヒクル又は０．９％の塩化ナトリウム中の試験化合物／組成物又はビヒクルの何れかを与えた（０．１ｍｌ／ｋｇの注入量）。ネコを、キシラジン治療の後３０分間、又は最後の催吐エピソード後１５分間、後に生じたどちらか、観察した。動物をSuri等, 1979によって開発された嘔吐スケールを使用してスコア付けした。更なる実験は少なくとも１週間の休薬期間によって分けた。
【００４２】
ＩＶ．データ収集
Ａ．嘔吐スケールスコアリング：
１．ＳａｌＩ(なめる／副交感性）：１ｐｔ
２．ＳａｌＩＩ（流涎、希薄／泡状−早期交感神経性)：２ｐｔｓ
３．ＳａｌＩＩＩ(糸を引く唾液、ぶら下がる−交感神経性)：４ｐｔｓ
４．排便（Defection）：８ｐｔｓ
５．排尿：８ｐｔｓ
６．むかつき（Wretch）／嘔吐：１６ｐｔｓ
【００４３】
Ｂ．防御行動スケール：
１．防御無し：通常行動；
２．僅かに防御：接近した時にケージの後方に後退、及び／又は運ばれる時にうなる；
３．中程度の防御：平らにした耳を呈する、及び運ばれる時にひっかく及び噛む；
４．強い防御：扱われるのを防ぐために激しくひっかく及び噛む
【００４４】
Ｖ．統計方法
有意な効果を決定するためにコクランのＱ検定によって用量応答曲線を分析した。マクネマー検定を使用して一対比較を行った。線平行性、相対効力及びＥＤ５０に関する検定は、薬理学的統計のためのプログラムにおいて最小二乗回帰に基づいた。ノンパラメトリック評価スケールからのデータを分散モデルのＦｒｉｅｄｍａｎ検定を使用して分析した（ＡＮＯＶＡ）。
【００４５】
ＶＩ．結果
Ａ．ネコにおけるキシラジン誘導性催吐のまとめ。
下の表Ｉに示すように、様々な用量のＲ-(＋)-ＤＰＡＴ及びＳ-(−)-ＤＰＡＴを、動揺病に感受性でないネコに投与した。
2013508302.tif 000007
*潜時は、分での、むかつき／嘔吐までの平均潜時である。
【００４６】
実施例２：シスプラチン誘導性催吐の遮断
更なる実験を、試験において使用した催吐誘導剤がキシラジンの代わりにシスプラチンである以外、実施例１に概要したように実施した。ネコに、シスプラチン又は塩化ナトリウムビヒクルの何れかを皮下注入した。下の表ＩＩに示すように、８：１比のＳ-(−)-ＤＰＡＴ対Ｒ-(＋)-ＤＰＡＴをネコに投与した。
ネコを観察し、上述した嘔吐スケール及び防御スコアを使用してスコア付けした。
2013508302.tif 000008
【００４７】
実施例３：５-ＨＴ１Ａインビトロアッセイ
Ａ．結合親和性
アゴニスト反応のパーセント阻害を、下の表ＩＩＩに挙げる組成物のモルログ濃度について数分間記録した。図２にグラフに表されるように、ラセミ(+/-)-８-ＯＨ-ＤＰＡＴは、５-ＨＴ１Ａ受容体に対する高い結合親和性を有する（Ｋｉ＝０．６２ｎＭ）（表ＩＩＩ，図２）。同様に、Ｒ(＋)-８-ＯＨ-ＤＰＡＴ及びＳ(−)-８-ＯＨ-ＤＰＡＴもまた、５-ＨＴ１Ａ受容体に対する高い結合親和性を有する（それぞれＫｉ＝０．６２ｎＭ及び０．５ｎＭ）（表ＩＩＩ）。
Ｂ．細胞機能性
コントロールアゴニスト反応のパーセントを、幾つかの化合物／組成物のログ濃度に関して記録した。図３及び表ＩＩＩに示すように、ラセミ(+/-)-８-ＯＨ-ＤＰＡＴは、５-ＨＴ１Ａ受容体の強力なアゴニストである（ＥＣ５０＝０．６２ｎＭ）。同様に、Ｒ(＋)-８-ＯＨ-ＤＰＡＴ及びＳ(−)-８-ＯＨ-ＤＰＡＴもまた、５-ＨＴ１Ａ受容体の強力なアゴニストである（それぞれＥＣ５０＝０．８１ｎＭ及び０．３５ｎＭ）（表ＩＩＩ，図４及び５）。過去の発見とは対照的に(Cornfield L.等, 1991, Hadrava V.等, 1996, Dabrowska J.等, 2006)、Ｒ(＋)-８-ＯＨ-ＤＰＡＴ及びＳ(−)-８-ＯＨ-ＤＰＡＴ双方が、５-ＨＴ１Ａ受容体の完全アゴニストである。
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【００４８】
実施例４：トガリネズミにおける運動誘導性及び化学誘導性催吐の遮断
催吐を遮断する本ＯＨ-ＤＰＡＴ組成物の能力を、運動誘導性モデルの催吐及び化学誘導性モデルの催吐双方を使用してジャコウネズミ（スンクス）において更に試験した。
【００４９】
運動誘導性催吐
運動誘導性催吐に関連した本化合物の試験における使用のための動物は、試験化合物又はビヒクルで処置する前の、２つの連続的な試験両方においてそれらが嘔吐した場合にのみ含んだ。雄のトガリネズミが催吐により感受性であることが分かり、動揺試験のために使用した。更に、試験被験体は、条件嘔吐に対する試験のために生理食塩水のみでの試験を受けた。反復測定デザインを使用した。馴化を防止するために、全ての試験を１週間で隔てた。
【００５０】
動揺病を、直線往復式シェーカーに搭載された個々の保持器（１０ｘ１５ｘ１２ｃｍ）に動物を置くことによって誘導した。試験被験体は５分の順応、次いで１Ｈｚ及び３０ｍｍの可動域での１０分の運動を与えられた。各催吐イベントの潜時及びイベントの数を、各トガリネズミに対して記録した。８：１比のＳ-(−)-ＤＰＡＴ対Ｒ-(＋)-ＤＰＡＴを含んでなる実施例２において使用した組成物を、運動開始の１５分前に、０．００９ｍｇ／ｋｇ、０．０１８ｍｇ／ｋｇ、０．０３６ｍｇ／ｋｇ、及び０．０８ｍｇ／ｋｇの用量で投与した。
【００５１】
各試験を、スコア付けのために録画し、記録保存した。各動物のむかつき／嘔吐の連続は、およそ２秒だった。嘔吐の存在の有無にかかわらず、後四半部の屈曲／伸展を伴う暴力的背屈の発生を催吐の徴候として数えた。刺激のみでの試験を、慣れが生じなかったことを検証するために、用量反応曲線の終わりに実施した。
【００５２】
前述の試験の結果を図６に示す。図に見ることができるように、試験化合物で処置されていない動物のおよそ６５％が嘔吐を経験したが、処置された動物は、用量依存的に、低減された催吐又は催吐無しを経験した。０．０３６及び０．０８ｍｇ／ｋｇの試験化合物で処置された動物は、催吐を経験しなかった。
【００５３】
薬剤誘導性催吐
運動の結果として嘔吐を明らかに示さなかった、上記の運動誘導性催吐試験において評価した動物、主に雌のトガリネズミを、薬剤誘導性催吐のモデルにおける試験に割り当てた。このグループにおけるトガリネズミは１０ｍｇ／ｋｇの酒石酸ニコチンを皮下に受け、そして３０分間モニタされた。催吐のエピソードの数及び各イベントに対する潜時を記録した。８：１比のＳ-(−)-ＤＰＡＴ対Ｒ-(＋)-ＤＰＡＴを含んでなる、実施例２において使用した試験化合物を、ニコチン化合物を投与する１５分前に皮下に投与した。投与した試験化合物の用量は、０．００９ｍｇ／ｋｇ、０．０１８ｍｇ／ｋｇ、０．０３６ｍｇ／ｋｇ、０．０５８ｍｇ／ｋｇ、及び０．０８ｍｇ／ｋｇであった。
【００５４】
唯一の前駆観察（催吐の発生を示す）は、催吐の前の低減された運動活動の観察であった。動物を投与後９０分間のむかつき及び催吐反応に関して観察した。条件嘔吐を探すために、用量反応曲線の終わりに生理食塩水のみの注入を含む試験を実施した。
【００５５】
前述の試験の結果を図７に示す。該図に見ることができるように、試験化合物で処置しなかった動物、すなわち酒石酸ニコチンでのみ処置した動物の全てが催吐を経験したが、処置した動物は、用量依存的に、低減された催吐又は催吐無しを経験した。０．０８ｍｇ／ｋｇの試験化合物で処置した動物は催吐を経験しなかった。
【００５６】
トガリネズミの一グループをまた、試験化合物をシスプラチン投与の３０分後に投与した以外、上述のプロトコルを使用して、２０ｍｇ／ｋｇのシスプラチンの腹腔内投与への反応における催吐に関して試験した。結果を図８に示し、処置された動物における用量依存的な催吐の低減を示し、少なくとも０．３６ｍｇ／ｋｇ試験化合物を受けた動物は、催吐の症状において、統計学的に有意な低減を示した。
【００５７】
本発明を、特定の好ましい実施態様に関して非常に詳細に説明したが、他の実施態様が可能である。例えば、本方法のために開示した工程は、限定することを意図しておらず、また各工程が方法に必要必須であることも意図せず、代わりに例示的な工程のみである。従って、添付の請求の範囲は、本開示に含まれる好ましい実施態様の記載に限定されない。ここに引用した全ての参照文献を、出典明記によりその全体を援用する。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【国際調査報告】
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