(57)【要約】本明細書には、本明細書に記載する式（Ｉ）のアゼチジニル化合物、アゼチジニル化合物を含む医薬組成物、およびメラニン凝集ホルモン関連の疾患または状態の治療または予防においてアゼチジニル化合物を使用する方法を開示する。
2013535413.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物
【化１】
2013535413.tif 000189
またはその医薬的に許容できる塩
［式中：
Ｒ１は、Ｈ、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、１個以上のフルオロにより置換されていてもよいＣ１−４アルキル基、１個以上のフルオロにより置換されていてもよいＣ１−２アルコキシ基、または１個以上のフルオロにより置換されていてもよいＣ１−３アルキルチオ基を表わす；
Ｒ２は、Ｈまたはフルオロを表わす；
Ｒ４は、式−ＮＲａＲｂの基を表わし、式中：
ａ）ＲａおよびＲｂは、独立して下記のものを表わす：１）Ｈ；２）１個以上の下記のものにより置換されていてもよいＣ１−４アルキル基：フルオロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ基、またはＣ３−６シクロアルキル基、ここでＣ３−６シクロアルキル基は１個以上の下記のものにより置換されていてもよい：ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ基またはフルオロ；３）１個以上の下記のものにより置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基：ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ基またはフルオロ；４）Ｃ１−４アルコキシ  Ｃ２−４アルキレン基、ここでアルキレン鎖は１個以上のＣ１−４アルキル基により置換されていてもよい；あるいは５）ＲａはＨ、Ｃ１−４アルキル基またはＣ３−６シクロアルキル基を表わし、Ｒｂは基−Ｌ−Ｒ８を表わし、ここでＬは結合、または１個以上のＣ１−４アルキル基により置換されていてもよいＣ１−４アルキレン鎖を表わし、Ｒ８は酸素および窒素から選択される１または２個のヘテロ原子を含む炭素結合した４〜７員飽和単環式複素環を表わし、これは１個以上の下記のものにより置換されていてもよい：ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基またはＣ１−４アルカノイル基；あるいは
ｂ）ＲａおよびＲｂは、それらが結合している窒素原子と一緒に飽和４〜７員単環式複素環を表わし、これは追加の酸素、硫黄、ＳＯまたはＳＯ２を含んでもよく、ただし、この追加の原子または基は常に前記の窒素原子から少なくとも２個の炭素原子により隔てられており、この環は１個以上の下記のものにより置換されていてもよい：フルオロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４アルコキシカルボニル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、またはＣ１−４アルキル基：これらはヒドロキシにより、またはＣ１−４アルコキシ基により、または１個以上のフルオロにより置換されていてもよい；ただし、ヘテロ原子により環に連結した置換基はいずれかの環ヘテロ原子に隣接する炭素原子の位置には存在しない；あるいは
ｃ）ＲａおよびＲｂは、それらが結合している窒素原子と一緒に、追加の窒素原子を含む飽和４〜７員単環式複素環を表わし、これは追加の窒素原子においてＣ１−４アルカノイル基、ベンゾイル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル基、Ｃ１−４アルキルスルホニル基、カルバモイル、Ｎ−Ｃ１−４アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジＣ１−４アルキルカルバモイルまたはＣ１−４アルキル基により置換されていてもよい；
Ｒ５は、ＨまたはＣ１−３アルキル基を表わし、これは１個以上のフルオロまたは下記のうち１個により置換されていてもよい：ヒドロキシもしくはＣ１−４アルコキシ基；
Ｒ６およびＲ７は、独立してＨ、フルオロ、クロロ、ブロモ、１個以上のフルオロにより置換されていてもよいＣ１−４アルキル基、１個以上のフルオロにより置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ基を表わし；ただし、Ｒ６とＲ７は互いにメタ位には存在しない；
Ａは、ＯまたはＳを表わす］。
【請求項２】
ＡはＯを表わす、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【請求項３】
式ＩＩ
【化２】
2013535413.tif 000190
により表わされる、請求項１に記載の式Ｉの化合物またはその医薬的に許容できる塩
［式中：
Ｒ１は、Ｈ、フルオロ、クロロ、ブロモ、１個以上のフルオロにより置換されていてもよいＣ１−４アルキル基、または１個以上のフルオロにより置換されていてもよいＣ１−２アルコキシ基を表わす；
Ｒ２は、Ｈまたはフルオロを表わす；
ＲａおよびＲｂは、独立して下記のものを表わす：
ａ）ＲａおよびＲｂは、独立して下記のものを表わす：１）Ｈ；２）１個以上の下記のものにより置換されていてもよいＣ１−４アルキル基：フルオロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ基、またはＣ３−６シクロアルキル基、ここでＣ３−６シクロアルキル基は１個以上の下記のものにより置換されていてもよい：ヒドロキシ、またはＣ１−４アルコキシ基、または１個以上のフルオロ；３）１個以上の下記のものにより置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基：ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ基またはフルオロ；４）Ｃ１−４アルコキシ  Ｃ２−４アルキレン基、ここでアルキレン鎖は１個以上のＣ１−４アルキル基により置換されていてもよい；あるいは５）ＲａはＨ、Ｃ１−４アルキル基またはＣ３−６シクロアルキル基を表わし、Ｒｂは基−Ｌ−Ｒ８を表わし、ここでＬは結合、または１個以上のＣ１−４アルキル基により置換されていてもよいＣ１−４アルキレン鎖を表わし、Ｒ８は酸素および窒素から選択される１または２個のヘテロ原子を含む炭素結合した４〜７員飽和単環式複素環を表わし、これは１個以上の下記のものにより置換されていてもよい：ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基またはＣ１−４アルカノイル基；あるいは
ｂ）ＲａおよびＲｂは、それらが結合している窒素原子と一緒に、下記のものを表わす：
１）１個以上の下記のものにより置換されていてもよいピロリジノ環：フルオロ、Ｃ１−４アルコキシ基、ヒドロキシ、またはヒドロキシにより置換されていてもよいＣ１−４アルキル基；ただし、ヘテロ原子により環に連結した置換基は窒素原子に隣接する炭素原子の位置には存在しない；あるいは
２）モルホリノ環；あるいは
３）ピペラジノ環；これは追加の窒素原子においてＣ１−４アルカノイル基、Ｃ１−４アルキルスルホニル基またはＣ１−４アルキル基により置換されていてもよい；あるいは
４）１個以上の下記のものにより置換されていてもよいアゼチジノ環：フルオロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ３−６シクロアルキル基またはＣ１−４アルキル基：これらはヒドロキシにより、Ｃ１−４アルコキシ基により、または１個以上のフルオロにより置換されていてもよい；ただし、ヘテロ原子により環に連結した置換基はいずれかの環ヘテロ原子に隣接する炭素原子の位置には存在しない；あるいは
５）１個以上の下記のものにより置換されていてもよいピペリジノ環：フルオロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ３−６シクロアルキル基、およびＣ１−４アルキル基：これらはヒドロキシにより、Ｃ１−４アルコキシ基により、または１個以上のフルオロにより置換されていてもよい；
Ｒ６およびＲ７は、独立してＨ、フルオロ、クロロ、Ｃ１−４アルキル基またはＣ１−４アルコキシ基を表わし、ただし、Ｒ６とＲ７は互いにメタ位には存在しない］。
【請求項４】
式ＩＩＡ
【化３】
2013535413.tif 000191
により表わされる、請求項１に記載の式Ｉの化合物またはその医薬的に許容できる塩
［式中：
Ｒ１は、Ｈ、フルオロ、クロロ、ブロモ、１個以上のフルオロにより置換されていてもよいＣ１−４アルキル基、または１個以上のフルオロにより置換されていてもよいＣ１−２アルコキシ基を表わす；
ＲａおよびＲｂは、独立して下記のものを表わす：
ａ）Ｈ、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、Ｃ１−４アルコキシ  Ｃ２−４アルキレン基、ここでアルキレン鎖は１個以上のＣ１−４アルキルにより置換されていてもよい；あるいはＲａおよびＲｂは、独立して基−Ｌ−Ｒ８を表わし、ここでＬは結合、または１個以上のＣ１−２アルキル基により置換されていてもよいＣ１−４アルキレン鎖を表わし、Ｒ８はテトラヒドロフリルまたはテトラヒドロピラニルを表わし、これらはそれぞれ１個以上の下記のものにより置換されていてもよい：ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基またはＣ１−４アルカノイル基；あるいは
ｂ）ＲａおよびＲｂは、それらが結合している窒素原子と一緒に、下記のものを表わす：
１）１個以上の下記のものにより置換されていてもよいピロリジノ環：Ｃ１−４アルコキシ基、ヒドロキシ、またはＣ１−４アルキル基；ただし、ヘテロ原子により環に連結した置換基は窒素原子に隣接する炭素原子の位置には存在しない；あるいは
２）モルホリノ環；あるいは
３）ピペラジノ環；これは追加の窒素原子においてＣ１−４アルカノイル基、Ｃ１−４アルキルスルホニル基またはＣ１−４アルキル基により置換されていてもよい；あるいは
４）１個以上の下記のものにより置換されていてもよいアゼチジノ環：ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ３−６シクロアルキル基またはＣ１−４アルキル基：これらはヒドロキシにより、またはＣ１−４アルコキシ基により置換されていてもよい；ただし、ヘテロ原子により環に連結した置換基はいずれかの環ヘテロ原子に隣接する炭素原子の位置には存在しない；あるいは
５）１個以上の下記のものにより置換されていてもよいピペリジノ環：フルオロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ３−６シクロアルキル基、またはＣ１−４アルキル基：これらはヒドロキシにより、またはＣ１−４アルコキシ基により、または１個以上のフルオロにより置換されていてもよい；
Ｒ６およびＲ７は、独立してＨ、フルオロ、クロロ、Ｃ１−４アルキル基またはＣ１−４アルコキシ基を表わし、ただし、Ｒ６とＲ７は互いにメタ位には存在しない；
Ｒ６およびＲ７は、独立してＨ、クロロ、フルオロ、Ｃ１−４アルキル基またはＣ１−４アルコキシ基を表わし、ただし、Ｒ６とＲ７は互いにメタ位には存在しない］。
【請求項５】
式ＩＩＩ
【化４】
2013535413.tif 000192
により表わされる、請求項１に記載の式Ｉの化合物またはその医薬的に許容できる塩
［式中：
Ｒ１は、Ｈまたはメトキシを表わす；
ＲａおよびＲｂは、独立してＨまたはメチルを表わし、ただし、ＲａおよびＲｂのうち少なくとも一方はメチルを表わす；
Ｒ６およびＲ７は、独立してＨまたはメチルを表わし、ただし、Ｒ６およびＲ７のうち少なくとも一方はメチルを表わす］。
【請求項６】
式ＩＩＩＡ
【化５】
2013535413.tif 000193
により表わされる、請求項１に記載の式Ｉの化合物またはその医薬的に許容できる塩
［式中：
Ｒ１は、Ｈまたはメトキシを表わす；
Ｒ２は、Ｈまたはフルオロを表わす；
Ｒ６およびＲ７は、独立してＨ、クロロまたはメチルを表わし、ただし、Ｒ６およびＲ７のうち一方はＨを表わす；
Ｒ３ａは、Ｈ、フルオロ、ヒドロキシ、またはヒドロキシもしくは１個以上のフルオロにより置換されていてもよいＣ１−４アルキル基を表わす；
Ｒ３ｂは、Ｈ、またはヒドロキシにより置換されていてもよいＣ１−４アルキル基を表わす］。
【請求項７】
式ＩＩＩＢ
【化６】
2013535413.tif 000194
により表わされる、請求項１に記載の式Ｉの化合物またはその医薬的に許容できる塩
［式中：
Ｒ１は、Ｈまたはメトキシを表わす；
Ｒ２は、Ｈまたはフルオロを表わす；
Ｒ６およびＲ７は、独立してＨまたはメチルを表わし、ただし、Ｒ６およびＲ７のうち一方のみがメチルを表わす；
Ｒ９は、Ｈ、フルオロ、ヒドロキシ、またはヒドロキシもしくは１個以上のフルオロにより置換されていてもよいＣ１−４アルキル基を表わす；
Ｒ１０は、Ｈ、またはヒドロキシにより置換されていてもよいＣ１−４アルキル基を表わす］。
【請求項８】
式ＩＩＩＣ
【化７】
2013535413.tif 000195
により表わされる、請求項１に記載の式Ｉの化合物またはその医薬的に許容できる塩
［式中：
Ｒ１は、Ｈまたはメトキシを表わす；
Ｒ６およびＲ７は、独立してＨまたはメチルを表わし、ただし、Ｒ６およびＲ７のうち一方のみがメチルを表わす；
Ｒ９は、Ｈ、フルオロ、ヒドロキシ、またはヒドロキシもしくは１個以上のフルオロにより置換されていてもよいＣ１−４アルキル基を表わす；
Ｒ１０は、Ｈ、またはヒドロキシにより置換されていてもよいＣ１−４アルキル基を表わす］。
【請求項９】
下記の化合物：
（５−（４−クロロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）（３−（４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）メタノン；
（５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）（３−（４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）メタノン；
（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）（３−（４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）メタノン；
（５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）（３−（４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）メタノン；
（３−（４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン；
（３−（４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−ｐ−トリル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン；
（３−（３−メトキシ−４−（モルホリノメチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン；
（３−（３−メトキシ−４−（モルホリノメチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン；
（３−（２−メチル−４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン；
（５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）（３−（２−メチル−４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）メタノン；
（３−（２−メチル−４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−ｐ−トリル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン；
（５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）（３−（２−メチル−４−（モルホリノメチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）メタノン；
（３−（２−メチル−４−（モルホリノメチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−ｐ−トリル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン；
（３−（２−メチル−４−（モルホリノメチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン；
（５−（４−クロロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）（３−（２−メチル−４−（モルホリノメチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）メタノン；
（３−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−２−メチルフェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン；
（３−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−２−メチルフェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン；
（３−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−２−メチルフェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−ｐ−トリル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン；
（５−（４−クロロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）（３−（２−メチル−４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）メタノン；
（３−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−メチルフェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン；
（３−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−メチルフェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン；
（３−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−メチルフェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−ｐ−トリル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン；
１−（４−（４−（１−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボニル）アゼチジン−３−イルオキシ）ベンジル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
１−（４−（４−（１−（５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボニル）アゼチジン−３−イルオキシ）ベンジル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
１−（４−（４−（１−（５−（４−クロロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボニル）アゼチジン−３−イルオキシ）ベンジル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
（３−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−フルオロフェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン；
（３−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−フルオロフェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン；
（３−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−フルオロフェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−ｐ−トリル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン；
（３−（３−フルオロ−４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン；
（３−（３−フルオロ−４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン；
（３−（３−フルオロ−４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン；
（３−（３−フルオロ−４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン；
（３−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン；
（３−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−（４−（メチルチオ）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン；
（３−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン；
（５−（４−クロロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）（３−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）メタノン；
（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）（３−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）メタノン；
（３−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン；
（３−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−２，３−ジフルオロフェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン；
（３−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−２，３−ジフルオロフェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン；
（３−（４−（アゼチジン−１−イルメチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン；
（３−（４−（アゼチジン−１−イルメチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン；
（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）（３−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−メチルフェノキシ）アゼチジン−１−イル）メタノン；
（５−（４−クロロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）（３−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−メチルフェノキシ）アゼチジン−１−イル）メタノン；
（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）（３−（４−（ピロリジン−１−イルメチル）−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）メタノン；
（５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）（３−（４−（ピロリジン−１−イルメチル）−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）メタノン；
（３−（３−クロロ−４−（（ジメチルアミノ）メチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン；
（３−（３−クロロ−４−（（ジメチルアミノ）メチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン；
（３−（３−クロロ−４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン；
（３−（３−クロロ−４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン；
（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）（３−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−フルオロフェノキシ）アゼチジン−１−イル）メタノン；
（３−（３−メトキシ−２−メチル−４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン；
（３−（３−メチル−４−（（メチルアミノ）メチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン；
（５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）（３−（２−メチル−４−（（メチルアミノ）メチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）メタノン；
（３−（４−（（３−メトキシアゼチジン−１−イル）メチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン；
（３−（４−（（３−シクロプロピル−３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン；
（３−（２−クロロ−４−（（３−メトキシアゼチジン−１−イル）メチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン；
（３−（２−クロロ−４−（（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン；
（５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）（３−（４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニルチオ）アゼチジン−１−イル）メタノン；
（３−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）フェニルチオ）アゼチジン−１−イル）（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン；
（３−（４−（（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）メチル）フェニルチオ）アゼチジン−１−イル）（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン；
（３−（４−（（３−メトキシアゼチジン−１−イル）メチル）フェニルチオ）アゼチジン−１−イル）（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン；
（３−（４−（（メチルアミノ）メチル）フェニルチオ）アゼチジン−１−イル）（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン；
（３−（４−（（メチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）メチル）フェニルチオ）アゼチジン−１−イル）（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン；
（３−（４−（（メチル（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）アミノ）メチル）フェニルチオ）アゼチジン−１−イル）（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン；
（３−（４−（（シクロプロピルアミノ）メチル）フェニルチオ）アゼチジン−１−イル）（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン；
（３−（４−（（３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル）メチル）フェニルチオ）アゼチジン−１−イル）（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン；
（３−（４−（（３−（ジフルオロメチル）アゼチジン−１−イル）メチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン；
（３−（４−（（４−（ヒドロキシメチル）−４−メチルピペリジン−１−イル）メチル）−３−メチルフェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン；
（３−（４−（（３−エチル−３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン；
（３−（４−（（３−エチル−３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン；
（３−（４−（（３−エチル−３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン；
（３−（４−（（３−エチル−３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メチル）−３−メチルフェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン；
（３−（４−（（３−エチル−３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン；
（３−（４−（（３−エチル−３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メチル）−３−メチルフェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン；
（３−（４−（（３−ヒドロキシ−３−メチルアゼチジン−１−イル）メチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン；
（３−（４−（（３−ヒドロキシ−３−メチルアゼチジン−１−イル）メチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン；
（３−（２−クロロ−４−（（３−ヒドロキシ−３−メチルアゼチジン−１−イル）メチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン；
（３−（２−クロロ−４−（（３−ヒドロキシ−３−メチルアゼチジン−１−イル）メチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン；
（３−（４−（（３−ヒドロキシ−３−メチルアゼチジン−１−イル）メチル）−３−メチルフェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン；
（３−（４−（（４−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）メチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン；
（３−（４−（（４−（ヒドロキシメチル）−４−メチルピペリジン−１−イル）メチル）−３−メチルフェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン；
（３−（４−（（４−（ヒドロキシメチル）−４−メチルピペリジン−１−イル）メチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン；
（３−（４−（（３−（ヒドロキシメチル）−３−メチルピロリジン−１−イル）メチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン；
（＋）（３−（４−（（３−（ヒドロキシメチル）−３−メチルピロリジン−１−イル）メチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン；
（−）（３−（４−（（３−（ヒドロキシメチル）−３−メチルピロリジン−１−イル）メチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン；
（３−（４−（（３−（ヒドロキシメチル）−３−メチルピロリジン−１−イル）メチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン；
（＋）（３−（４−（（３−（ヒドロキシメチル）−３−メチルピロリジン−１−イル）メチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン；
（−）（３−（４−（（３−（ヒドロキシメチル）−３−メチルピロリジン−１−イル）メチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン；
（３−（４−（（４−ヒドロキシアゼパン−１−イル）メチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン；
（＋）（３−（４−（（４−ヒドロキシアゼパン−１−イル）メチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン；
（−）（３−（４−（（４−ヒドロキシアゼパン−１−イル）メチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン；
（３−（４−（（４−ヒドロキシ−４−メチルアゼパン−１−イル）メチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン；
（＋）（３−（４−（（４−ヒドロキシ−４−メチルアゼパン−１−イル）メチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン；
（−）（３−（４−（（４−ヒドロキシ−４−メチルアゼパン−１−イル）メチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン；
（３−（４−（（４−ヒドロキシ−４−メチルアゼパン−１−イル）メチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン；
（＋）（３−（４−（（４−ヒドロキシ−４−メチルアゼパン−１−イル）メチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン；
（−）（３−（４−（（４−ヒドロキシ−４−メチルアゼパン−１−イル）メチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン；
（３−（４−（（４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）メチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン；
３−（４−（（３−（ヒドロキシメチル）−３−メチルピロリジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン；
（＋）３−（４−（（３−（ヒドロキシメチル）−３−メチルピロリジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン；
（−）３−（４−（（３−（ヒドロキシメチル）−３−メチルピロリジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン；
（３−（４−（（３−（ヒドロキシメチル）−３−メチルピロリジン−１−イル）メチル）−３−メチルフェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン；
（＋）（３−（４−（（３−（ヒドロキシメチル）−３−メチルピロリジン−１−イル）メチル）−３−メチルフェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン；
（−）（３−（４−（（３−（ヒドロキシメチル）−３−メチルピロリジン−１−イル）メチル）−３−メチルフェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン；および
（３−（４−（（４−エチル−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）メチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン
のうち１以上から選択される、請求項１に記載の式Ｉの化合物またはその医薬的に許容できる塩。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれか１項に記載の少なくとも１の化合物ならびに医薬的に許容できるキャリヤーおよび／または希釈剤を含む、医薬組成物。
【請求項１１】
ＭＨＣ１受容体の調節が有益である疾患または状態の治療または予防のための方法であって、その治療または予防を必要とする温血動物に療法有効量の請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物を投与することを含む前記方法。
【請求項１２】
ＭＨＣ１受容体の調節が有益である疾患または状態の治療または予防に使用するための、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
疾患または状態が肥満症である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
下記：
ａ）式ＩＶの化合物
【化８】
2013535413.tif 000196
（式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＡは前記に定めたものである）と式Ｖの化合物
【化９】
2013535413.tif 000197
（式中、Ｒ１およびＲ２は前記に定めたものであり、Ｌ１は脱離基を表わす）を反応させる；または
ｂ）式ＶＩの化合物
【化１０】
2013535413.tif 000198
（式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＡは前記に定めたものである）と式ＶＩＩの化合物
【化１１】
2013535413.tif 000199
（式中、Ｒ１およびＲ２は前記に定めたものであり、Ｌ２は脱離基を表わす）を、塩基の存在下に、所望により溶剤の存在下に、０〜１５０℃の範囲の温度で反応させる；または
ｃ）式ＶＩＩＩの化合物
【化１２】
2013535413.tif 000200
（式中、ＲａおよびＲｂは前記に定めたものである）と式ＩＸの化合物
【化１３】
2013535413.tif 000201
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＡは前記に定めたものであり、Ｌ３は脱離基を表わす）を、所望により溶剤の存在下および所望により塩基の存在下に、０〜１５０℃の範囲の温度で反応させる；または
ｄ）式ＶＩＩＩの化合物（式中、ＲａおよびＲｂは前記に定めたものである）と式ＩＸの化合物（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＡは前記に定めたものであり、Ｌ３はオキソ基を表わす）を、還元剤の存在下で適宜な溶剤中において反応させる
を含む、請求項１に記載の式Ｉの化合物の製造方法。
【請求項１５】
請求項１４に記載の式ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＩＸまたはＸＩの中間化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式Ｉの特定の置換された（３−（４−（アミノメチル）フェノキシまたはフェニルチオ）アゼチジン−１−イル）（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン化合物、それらの化合物を製造するための方法、メラニン凝集ホルモン関連の疾患または状態、たとえば肥満症、肥満関連状態、不安およびうつ病の処置におけるそれらの使用、ならびにそれらを含む医薬組成物に関する。
【発明の概要】
【０００２】
メラニン凝集ホルモン（ＭＣＨ）の作用は、不安、うつ病、肥満症、および肥満関連障害に関与すると考えられる。ＭＣＨは摂食行動およびエネルギー恒常性の主要な調節因子であることが見出され、ＳＬＣ−１と呼ばれる３５３アミノ酸のオーファンＧタンパク質共役型受容体（ＧＰＣＲ）（ＧＰＲ２４としても知られる）に対する天然リガンドである。ＳＬＣ−１はソマトスタチン受容体に対して配列相同性であり、しばしば“メラニン凝集ホルモン受容体”（１型ＭＣＨ受容体、ＭＣＨ１受容体、またはＭＣＨＲ１）と呼ばれる。
【０００３】
ＭＣＨ１受容体を欠如するマウスでは、ＭＣＨに対する摂食応答の増大がなく、痩型表現型がみられ、これらはこの受容体がＭＣＨの摂食作用を仲介するのに関与することを示唆する。ＭＣＨ受容体アンタゴニストがＭＣＨの摂食作用を遮断し、食事誘導した肥満症マウスの体重および脂肪蓄積を減少させることも示された。ＭＣＨ１受容体の分布および配列が保存されていることは、ヒトとげっ歯類の種において、この受容体の役割が類似することを示唆する。したがって、ＭＣＨ受容体アンタゴニストは肥満症ならびに過度の摂食および体重を特徴とする他の障害の処置として提唱された。
【０００４】
明らかになりつつある証拠により、ＭＣＨＲ１が気分およびストレスの調節においても役割をもつことが示唆される。中枢神経系内で、ＭＣＨＲ１のｍＲＮＡおよびタンパク質は下記に分布する：種々の視床下部核、たとえば、傍室核(paraventricular nucleus)（ＰＶＮ）および側坐核外殻(nucleus accumbens shell)；ならびに辺縁構造体：たとえば海馬、中隔、扁桃体(amygdala)、青斑核(locus coeruleus)および背側縫線核(dorsal raphe nucleus)を含む；これらはすべて情動およびストレスの調節に関与すると考えられる。
【０００５】
ＭＣＨを内側視索前領域(medial preoptic area)に導入すると不安が誘導されると報告されたが、逆にＭＣＨ注射の抗不安様作用も報告された。ＭＣＨＲ１が多量に存在する側坐核外殻にＭＣＨを注射するとラットの強制水泳試験における運動性が低下し、これはうつ作用を示唆する。ＭＣＨＲ１アンタゴニストがげっ歯類試験で抗うつおよび抗不安様作用を示すことも報告され、これはうつ病および不安におけるＭＣＨＲ１の役割を示唆する。
【０００６】
したがって、ＭＣＨアンタゴニストは多数の者に有益性をもたらし、不安およびうつ病を軽減する効力をもち、また肥満症および肥満関連状態の処置に有用な可能性があると考えられる。
【０００７】
二環式中心コアをもつＭＣＨ受容体アンタゴニストが、WO 2006/066173（ベンゾチアゾールまたはベンゾオキサゾール中心コア）およびUS 2005/0222161（ベンズイミダゾールコア）に開示されている。
【０００８】
係属中である本出願人の出願WO 2010/0125390には、式Ｉの化合物
【０００９】
【化１】
2013535413.tif 000003
【００１０】
またはその医薬的に許容できる塩
［式中：
Ｒ１は、Ｈ、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、１個以上のフルオロにより置換されていてもよいＣ１−３アルキル基、または１個以上のフルオロにより置換されていてもよいＣ１−２アルコキシ基を表わす；
Ａは、ＯまたはＳを表わす；
Ｒ２およびＲ３は、独立してＨ、フルオロ、クロロ、ブロモ、１個以上のフルオロにより置換されていてもよいＣ１−４アルキル基、または１個以上のフルオロにより置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ基を表わす；ただし、Ｒ２とＲ３は互いにメタ位には存在しない；
Ｒ４およびＲ５は、独立してＨまたはＣ１−４アルキル基を表わす；
ＸおよびＹは、独立してＯまたはＣＨ２を表わし、ただし、ＸとＹは異なる］；
ならびにメラニン凝集ホルモン関連の疾患または状態、たとえば肥満症、肥満関連状態、不安およびうつ病の処置におけるそれらの化合物の使用が開示されている。
【００１１】
発明の概要
本発明は、ＭＣＨ受容体アンタゴニストであり、したがって不安、うつ病、肥満症および肥満関連状態の処置に有用な可能性がある化合物を提供する。
【００１２】
発明を実施するための形態
本発明は、式Ｉの化合物
【００１３】
【化２】
2013535413.tif 000004
【００１４】
またはその医薬的に許容できる塩を提供する
［式中：
Ｒ１は、Ｈ、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、１個以上のフルオロにより置換されていてもよいＣ１−４アルキル基、１個以上のフルオロにより置換されていてもよいＣ１−２アルコキシ基、または１個以上のフルオロにより置換されていてもよいＣ１−３アルキルチオ基を表わす；
Ｒ２は、Ｈまたはフルオロを表わす；
Ｒ４は、式−ＮＲａＲｂの基を表わし、式中：
ａ）ＲａおよびＲｂは、独立して下記のものを表わす：１）Ｈ；２）１個以上の下記のものにより置換されていてもよいＣ１−４アルキル基：フルオロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ基、またはＣ３−６シクロアルキル基、ここでＣ３−６シクロアルキル基は１個以上の下記のものにより置換されていてもよい：ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ基またはフルオロ；３）１個以上の下記のものにより置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基：ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ基またはフルオロ；４）Ｃ１−４アルコキシ  Ｃ２−４アルキレン基、ここでアルキレン鎖は１個以上のＣ１−４アルキル基により置換されていてもよい；あるいは５）ＲａはＨ、Ｃ１−４アルキル基またはＣ３−６シクロアルキル基を表わし、Ｒｂは基−Ｌ−Ｒ８を表わし、ここでＬは結合、または１個以上のＣ１−４アルキル基により置換されていてもよいＣ１−４アルキレン鎖を表わし、Ｒ８は酸素および窒素から選択される１または２個のヘテロ原子を含む炭素結合した４〜７員飽和単環式複素環を表わし、これは１個以上の下記のものにより置換されていてもよい：ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基またはＣ１−４アルカノイル基；あるいは
ｂ）ＲａおよびＲｂは、それらが結合している窒素原子と一緒に飽和４〜７員単環式複素環を表わし、これは追加の酸素、硫黄、ＳＯまたはＳＯ２を含んでもよく、ただし、この追加の原子または基は常に前記の窒素原子から少なくとも２個の炭素原子により隔てられており、この環は１個以上の下記のものにより置換されていてもよい：フルオロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４アルコキシカルボニル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、またはＣ１−４アルキル基：これらはヒドロキシにより、またはＣ１−４アルコキシ基により、または１個以上のフルオロにより置換されていてもよい；ただし、ヘテロ原子により環に連結した置換基はいずれかの環ヘテロ原子に隣接する炭素原子の位置には存在しない；あるいは
ｃ）ＲａおよびＲｂは、それらが結合している窒素原子と一緒に、追加の窒素原子を含む飽和４〜７員単環式複素環を表わし、これは追加の窒素原子においてＣ１−４アルカノイル基、ベンゾイル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル基、Ｃ１−４アルキルスルホニル基、カルバモイル、Ｎ−Ｃ１−４アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジＣ１−４アルキルカルバモイルまたはＣ１−４アルキル基により置換されていてもよい；
Ｒ５は、ＨまたはＣ１−３アルキル基を表わし、これは１個以上のフルオロまたは下記のうち１個により置換されていてもよい：ヒドロキシもしくはＣ１−４アルコキシ基；
Ｒ６およびＲ７は、独立してＨ、フルオロ、クロロ、ブロモ、１個以上のフルオロにより置換されていてもよいＣ１−４アルキル基、１個以上のフルオロにより置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ基を表わし；ただし、Ｒ６とＲ７は互いにメタ位には存在しない；
Ａは、ＯまたはＳを表わす］。
【００１５】
明瞭化のためにＲ４およびＲ５をもつ炭素原子に結合している水素が式Ｉから省略されていることは理解されるであろう。用語“飽和４〜７員単環式複素環”がスピロ環式化合物を除外することも理解されるであろう。
【００１６】
特定のグループの式Ｉの化合物において、ＡはＯを表わす。
【００１７】
特定のグループの式Ｉの化合物において、ＡはＳを表わす。
【００１８】
特定のグループの式Ｉの化合物において、Ｒ４は、式−ＮＲａＲｂの基を表わし、式中のＲａおよびＲｂは、それらが結合している窒素原子と一緒に飽和４〜６員単環式複素環を表わし、これは追加の酸素、硫黄、ＳＯまたはＳＯ２を含んでもよく、ただし、この追加の原子または基は常に前記の窒素原子から少なくとも２個の炭素原子により隔てられており、この環は１個以上の下記のものにより置換されていてもよい：フルオロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ３−６シクロアルキル基、またはＣ１−４アルキル基：これらはヒドロキシにより、またはＣ１−４アルコキシ基により、または１個以上のフルオロにより置換されていてもよい；ただし、ヘテロ原子により環に連結した置換基はいずれかの環ヘテロ原子に隣接する炭素原子の位置には存在しない。
【００１９】
特定のグループの式Ｉの化合物において、Ｒ４は、式−ＮＲａＲｂの基を表わし、式中のＲａはＨを表わし、Ｒｂは下記のものを表わす：１）１個以上の下記のものにより置換されていてもよいＣ１−４アルキル基：フルオロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ基、またはＣ３−６シクロアルキル基、ここでＣ３−６シクロアルキル基は１個以上の下記のものにより置換されていてもよい：ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ基またはフルオロ；２）１個以上の下記のものにより置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基：ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ基またはフルオロ；３）Ｃ１−４アルコキシ  Ｃ２−４アルキレン基、ここでアルキレン鎖は１個以上のＣ１−４アルキル基により置換されていてもよい；あるいは４）ＲａはＨ、Ｃ１−４アルキル基またはＣ３−６シクロアルキル基を表わし、Ｒｂは基−Ｌ−Ｒ８を表わし、ここでＬは結合、または１個以上のＣ１−４アルキル基により置換されていてもよいＣ１−４アルキレン鎖を表わし、Ｒ８は酸素および窒素から選択される１または２個のヘテロ原子を含む炭素結合した４〜７員飽和単環式複素環を表わし、これは１個以上の下記のものにより置換されていてもよい：ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基またはＣ１−４アルカノイル基。
【００２０】
他の観点において、本発明は式ＩＩ
【００２１】
【化３】
2013535413.tif 000005
【００２２】
により表わされる式Ｉの化合物またはその医薬的に許容できる塩を提供する
［式中：
Ｒ１は、Ｈ、フルオロ、クロロ、ブロモ、１個以上のフルオロにより置換されていてもよいＣ１−４アルキル基、または１個以上のフルオロにより置換されていてもよいＣ１−２アルコキシ基を表わす；
Ｒ２は、Ｈまたはフルオロを表わす；
ＲａおよびＲｂは、独立して下記のものを表わす：
ａ）ＲａおよびＲｂは、独立して下記のものを表わす：１）Ｈ；２）１個以上の下記のものにより置換されていてもよいＣ１−４アルキル基：フルオロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ基、またはＣ３−６シクロアルキル基、ここでＣ３−６シクロアルキル基は１個以上の下記のものにより置換されていてもよい：ヒドロキシ、またはＣ１−４アルコキシ基、または１個以上のフルオロ；３）１個以上の下記のものにより置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基：ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ基またはフルオロ；４）Ｃ１−４アルコキシ  Ｃ２−４アルキレン基、ここでアルキレン鎖は１個以上のＣ１−４アルキル基により置換されていてもよい；あるいは５）ＲａはＨ、Ｃ１−４アルキル基またはＣ３−６シクロアルキル基を表わし、Ｒｂは基−Ｌ−Ｒ８を表わし、ここでＬは結合、または１個以上のＣ１−４アルキル基により置換されていてもよいＣ１−４アルキレン鎖を表わし、Ｒ８は酸素および窒素から選択される１または２個のヘテロ原子を含む炭素結合した４〜７員飽和単環式複素環を表わし、これは１個以上の下記のものにより置換されていてもよい：ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基またはＣ１−４アルカノイル基；あるいは
ｂ）ＲａおよびＲｂは、それらが結合している窒素原子と一緒に、下記のものを表わす：
１）１個以上の下記のものにより置換されていてもよいピロリジノ環：フルオロ、Ｃ１−４アルコキシ基、ヒドロキシ、またはヒドロキシにより置換されていてもよいＣ１−４アルキル基；ただし、ヘテロ原子により環に連結した置換基は窒素原子に隣接する炭素原子の位置には存在しない；あるいは
２）モルホリノ環；あるいは
３）ピペラジノ環；これは追加の窒素原子においてＣ１−４アルカノイル基、Ｃ１−４アルキルスルホニル基またはＣ１−４アルキル基により置換されていてもよい；あるいは
４）１個以上の下記のものにより置換されていてもよいアゼチジノ環：フルオロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ３−６シクロアルキル基またはＣ１−４アルキル基：これらはヒドロキシにより、Ｃ１−４アルコキシ基により、または１個以上のフルオロにより置換されていてもよい；ただし、ヘテロ原子により環に連結した置換基はいずれかの環ヘテロ原子に隣接する炭素原子の位置には存在しない；あるいは
５）１個以上の下記のものにより置換されていてもよいピペリジノ環：フルオロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ３−６シクロアルキル基、およびＣ１−４アルキル基：これらはヒドロキシにより、Ｃ１−４アルコキシ基により、または１個以上のフルオロにより置換されていてもよい；
Ｒ６およびＲ７は、独立してＨ、フルオロ、クロロ、Ｃ１−４アルキル基またはＣ１−４アルコキシ基を表わし、ただし、Ｒ６とＲ７は互いにメタ位には存在しない］。
【００２３】
他の観点において、本発明は式ＩＩＡ
【００２４】
【化４】
2013535413.tif 000006
【００２５】
により表わされる式Ｉの化合物またはその医薬的に許容できる塩を提供する
［式中：
Ｒ１は、Ｈ、フルオロ、クロロ、ブロモ、１個以上のフルオロにより置換されていてもよいＣ１−４アルキル基、または１個以上のフルオロにより置換されていてもよいＣ１−２アルコキシ基を表わす；
ＲａおよびＲｂは、独立して下記のものを表わす：
ａ）Ｈ、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、Ｃ１−４アルコキシ  Ｃ２−４アルキレン基、ここでアルキレン鎖は１個以上のＣ１−４アルキルにより置換されていてもよい；あるいはＲａおよびＲｂは、独立して基−Ｌ−Ｒ８を表わし、ここでＬは結合、または１個以上のＣ１−２アルキル基により置換されていてもよいＣ１−４アルキレン鎖を表わし、Ｒ８はテトラヒドロフリルまたはテトラヒドロピラニルを表わし、これらはそれぞれ１個以上の下記のものにより置換されていてもよい：ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基またはＣ１−４アルカノイル基；あるいは
ｂ）ＲａおよびＲｂは、それらが結合している窒素原子と一緒に、下記のものを表わす：
１）１個以上の下記のものにより置換されていてもよいピロリジノ環：Ｃ１−４アルコキシ基、ヒドロキシ、またはヒドロキシにより置換されていてもよいＣ１−４アルキル基；ただし、ヘテロ原子により環に連結した置換基は窒素原子に隣接する炭素原子の位置には存在しない；
２）モルホリノ環；あるいは
３）ピペラジノ環；これは追加の窒素原子においてＣ１−４アルカノイル基、Ｃ１−４アルキルスルホニル基またはＣ１−４アルキル基により置換されていてもよい；あるいは
４）１個以上の下記のものにより置換されていてもよいアゼチジノ環：ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ３−６シクロアルキル基またはＣ１−４アルキル基：これらはヒドロキシにより、またはＣ１−４アルコキシ基により置換されていてもよい；ただし、ヘテロ原子により環に連結した置換基はいずれかの環ヘテロ原子に隣接する炭素原子の位置には存在しない；あるいは
５）１個以上の下記のものにより置換されていてもよいピペリジノ環：フルオロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ３−６シクロアルキル基、またはＣ１−４アルキル基：これらはヒドロキシにより、またはＣ１−４アルコキシ基により、または１個以上のフルオロにより置換されていてもよい；
Ｒ６およびＲ７は、独立してＨ、フルオロ、クロロ、Ｃ１−４アルキル基またはＣ１−４アルコキシ基を表わし、ただし、Ｒ６とＲ７は互いにメタ位には存在しない；
Ｒ６およびＲ７は、独立してＨ、クロロ、フルオロ、Ｃ１−４アルキル基またはＣ１−４アルコキシ基を表わし、ただし、Ｒ６とＲ７は互いにメタ位には存在しない］。
【００２６】
他の観点において、本発明は式ＩＩＩ
【００２７】
【化５】
2013535413.tif 000007
【００２８】
により表わされる式Ｉの化合物またはその医薬的に許容できる塩を提供する
［式中：
Ｒ１は、Ｈまたはメトキシを表わす；
ＲａおよびＲｂは、独立してＨまたはメチルを表わし、ただし、ＲａおよびＲｂのうち少なくとも一方はメチルを表わす；
Ｒ６およびＲ７は、独立してＨまたはメチルを表わし、ただし、Ｒ６およびＲ７のうち少なくとも一方はメチルを表わす］。
【００２９】
他の観点において、本発明は式ＩＩＩＡ
【００３０】
【化６】
2013535413.tif 000008
【００３１】
により表わされる式Ｉの化合物またはその医薬的に許容できる塩を提供する
［式中：
Ｒ１は、Ｈまたはメトキシを表わす；
Ｒ２は、Ｈまたはフルオロを表わす；
Ｒ６およびＲ７は、独立してＨ、クロロまたはメチルを表わし、ただし、Ｒ６およびＲ７のうち一方はＨを表わす；
Ｒ３ａは、Ｈ、フルオロ、ヒドロキシ、またはヒドロキシもしくは１個以上のフルオロにより置換されていてもよいＣ１−４アルキル基を表わす；
Ｒ３ｂは、Ｈ、またはヒドロキシにより置換されていてもよいＣ１−４アルキル基を表わす］。
【００３２】
他の観点において、本発明は式ＩＩＩＢ
【００３３】
【化７】
2013535413.tif 000009
【００３４】
により表わされる式Ｉの化合物またはその医薬的に許容できる塩を提供する
［式中：
Ｒ１は、Ｈまたはメトキシを表わす；
Ｒ２は、Ｈまたはフルオロを表わす；
Ｒ６およびＲ７は、独立してＨまたはメチルを表わし、ただし、Ｒ６およびＲ７のうち一方のみがメチルを表わす；
Ｒ９は、Ｈ、フルオロ、ヒドロキシ、またはヒドロキシもしくは１個以上のフルオロにより置換されていてもよいＣ１−４アルキル基を表わす；
Ｒ１０は、Ｈ、またはヒドロキシにより置換されていてもよいＣ１−４アルキル基を表わす］。
【００３５】
他の観点において、本発明は式ＩＩＩＣ
【００３６】
【化８】
2013535413.tif 000010
【００３７】
により表わされる式Ｉの化合物またはその医薬的に許容できる塩を提供する
［式中：
Ｒ１は、Ｈまたはメトキシを表わす；
Ｒ６およびＲ７は、独立してＨまたはメチルを表わし、ただし、Ｒ６およびＲ７のうち一方のみがメチルを表わす；
Ｒ９は、Ｈ、フルオロ、ヒドロキシ、またはヒドロキシもしくは１個以上のフルオロにより置換されていてもよいＣ１−４アルキル基を表わす；
Ｒ１０は、Ｈ、またはヒドロキシにより置換されていてもよいＣ１−４アルキル基を表わす］。
【００３８】
それぞれの可変基の好ましい意味は下記のものである。そのような意味は、適切な場合には、前記または下記に定める他のいずれかの意味、定義、特許請求の範囲、観点または態様について使用できる。特に、それぞれを式（Ｉ）（式ＩＩ、ＩＩＡ、ＩＩＩ、ＩＩＩＡ、ＩＩＩＢおよびＩＩＩＣを含む）の最も広い定義に関する個別の限定として使用できる。さらに、下記のそれぞれの意味を下記の他の意味のうち１以上と組み合わせて用いて、式（Ｉ）（式ＩＩ、ＩＩＡ、ＩＩＩ、ＩＩＩＡ、ＩＩＩＢおよびＩＩＩＣを含む）の最も広い定義またはいずれかの下位定義を限定することができる。
【００３９】
１）Ｒ１は、Ｈ、クロロ、フルオロ、メトキシ、メチル、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシまたはメチルチオを表わす。
【００４０】
２）Ｒ１は、Ｈまたはメトキシを表わす。
【００４１】
３）Ｒ２は、Ｈを表わす。
【００４２】
４）Ｒ４は、前記に述べたように置換されていてもよいアゼチジノを表わす。
【００４３】
５）Ｒ４は、前記に述べたように置換されていてもよいピロリジノを表わす。
【００４４】
６）Ｒ４は、前記に述べたように置換されていてもよいピペリジノを表わす。
【００４５】
７）Ｒ４は、前記に述べたように置換されていてもよいモルホリノを表わす。
【００４６】
８）Ｒ４は、前記に述べたように置換されていてもよいピペラジノを表わす。
【００４７】
９）Ｒ４は、ジ（Ｃ１−４アルキルアミノ）基を表わす。
【００４８】
１０）Ｒ４は、モノ（Ｃ１−４アルキル）アミノ基を表わす。
【００４９】
１１）Ｒ４は、下記のものを表わす：ピロリジノ、モルホリノ、４−メチルピペラジン−１−イル、３−メトキシピロリジノ、３−ヒドロキシピロリジノ、４−アセチルピペラジン−１−イル、４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル、ジメチルアミノ、メチルアミノ、３−メトキシアゼチジン−１−イル、３−ヒドロキシ-メチルアゼチジン−１−イル、３−シクロプロピル−３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル、３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル、２−メトキシエチル）（メチル）アミノ、メチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ、メチル（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）アミノ、シクロプロピルアミノ、３−（ジフルオロメチル）アゼチジン−１−イル、４−（ヒドロキシメチル）−４−メチルピペリジン−１−イル、３−エチル−３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル、３−ヒドロキシ−３−メチルアゼチジン−１−イル；４−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル、３−（ヒドロキシメチル）−３−メチルピロリジン−１−イル、４−ヒドロキシアゼパン−１−イル、４−ヒドロキシ−４−メチルアゼパン−１−イルまたは４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル。
【００５０】
１２）Ｒ４は、下記のものを表わす：ピロリジノ、モルホリノ、４−メチルピペラジン−１−イル、３−メトキシピロリジノ、３−ヒドロキシピロリジノ、４−アセチルピペラジン−１−イル、４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル、ジメチルアミノ、メチルアミノ、３−メトキシアゼチジン−１−イル、３−ヒドロキシメチルアゼチジン−１−イル、３−シクロプロピル−３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル、３−メトキシアゼチジン−１−イル）、３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル、２−メトキシエチル）（メチル）アミノ、メチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ、メチル（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）アミノ、シクロプロピルアミノ、３−（ジフルオロメチル）アゼチジン−１−イル、４−（ヒドロキシメチル）−４−メチルピペリジン−１−イル、３−エチル−３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル、３−ヒドロキシ−３−メチルアゼチジン−１−イル；４−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イルまたは４−（ヒドロキシメチル）−４−メチルピペリジン−１−イル。
【００５１】
１３）Ｒ４は、ピロリジノ、モルホリノ、４−メチルピペラジン−１−イル  ３−メトキシピロリジノ、３−ヒドロキシピロリジノ、４−アセチルピペラジン−１−イル、４−メチルスルホニルピペラジン−１−イルまたは４−ジメチルアミノを表わす。
【００５２】
１４）Ｒ４は、ピロリジノ、モルホリノ、４−メチルピペラジン−１−イル、４−アセチルピペラジン−１−イルまたは４−ジメチルアミノを表わす。
【００５３】
１５）Ｒ４は、ジメチルアミノを表わす。
【００５４】
１６）Ｒ４は、３−（ジフルオロメチル）アゼチジン−１−イルまたは３−ヒドロキシ−３−メチルアゼチジン−１−イルを表わす。
【００５５】
１７）Ｒ４は、４−（ヒドロキシメチル）−４−メチルピペリジン−１−イルを表わす。
【００５６】
１８）Ｒ５は、Ｈまたはメチルを表わす。
【００５７】
１９）Ｒ５は、Ｈを表わす。
【００５８】
２０）Ｒ６およびＲ７は、独立してＨ、フルオロ、クロロ、１個以上のフルオロにより置換されていてもよいＣ１−４アルキル基、またはＣ１−４アルコキシ基を表わす。
【００５９】
２１）Ｒ６およびＲ７は、独立してＨ、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシまたはトリフルオロメチルを表わす。
【００６０】
２１）Ｒ６およびＲ７は、独立してＨ、フルオロ、メチルまたはメトキシを表わす。
【００６１】
２３）Ａは、Ｏである。
【００６２】
２４）Ａは、Ｓである。
【００６３】
２５）Ｒ１は、Ｈ、フルオロ、クロロ、ブロモ、１個以上のフルオロにより置換されていてもよいＣ１−４アルキル基、または１個以上のフルオロにより置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ基を表わす。
【００６４】
２６）Ｒ４は、式−ＮＲａＲｂの基を表わし、式中のＲａおよびＲｂは、独立して下記のものを表わす：
ａ）Ｈ、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、Ｃ１−４アルコキシ  Ｃ２−４アルキレン基、ここでアルキレン鎖は１個以上のＣ１−４アルキルにより置換されていてもよい；あるいはＲａはＨ、Ｃ１−４アルキル基、またはＣ３−６シクロアルキル基を表わし、Ｒｂは独立して基−Ｌ−Ｒ８を表わし、ここでＬは結合、または１個以上のＣ１−２アルキル基により置換されていてもよいＣ１−４アルキレン鎖を表わし、Ｒ８はテトラヒドロフリルまたはテトラヒドロピラニルを表わし、これらはそれぞれ１個以上の下記のものにより置換されていてもよい：ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基またはＣ１−４アルカノイル基；あるいは
ｂ）ＲａおよびＲｂは、それらが結合している窒素原子と一緒に、下記のものを表わす：
１）１個以上の下記のものにより置換されていてもよいピロリジノ環：Ｃ１−４アルコキシ基、ヒドロキシ、またはＣ１−４アルキル基；ただし、ヘテロ原子により環に連結した置換基は窒素原子に隣接する炭素原子の位置には存在しない；
２）モルホリノ環；あるいは
３）ピペラジノ環；これは追加の窒素原子においてＣ１−４アルカノイル基、Ｃ１−４アルキルスルホニル基またはＣ１−４アルキル基により置換されていてもよい；あるいは
４）アゼチジノ環；これは下記のものにより置換されていてもよい：ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ３−６シクロアルキル基、またはヒドロキシもしくはＣ１−４アルコキシ基により置換されていてもよいＣ１−４アルキル基；ただし、ヘテロ原子により環に連結した置換基はいずれかの環ヘテロ原子に隣接する炭素原子の位置には存在しない。
【００６５】
２７）Ｒ４は、式−ＮＲａＲｂの基を表わし、式中のＲａはＨを表わし、Ｒｂは下記のものを表わす：
ａ）Ｈ、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、Ｃ１−４アルコキシ  Ｃ２−４アルキレン基、ここでアルキレン鎖は１個以上のＣ１−４アルキルにより置換されていてもよい；あるいはＲａはＨ、Ｃ１−４アルキル基、またはＣ３−６シクロアルキル基を表わし、Ｒｂは独立して基−Ｌ−Ｒ８を表わし、ここでＬは結合、または１個以上のＣ１−２アルキル基により置換されていてもよいＣ１−４アルキレン鎖を表わし、Ｒ８はテトラヒドロフリルまたはテトラヒドロピラニルを表わし、これらはそれぞれ１個以上の下記のものにより置換されていてもよい：ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基またはＣ１−４アルカノイル基；あるいは
ｂ）ＲａおよびＲｂは、それらが結合している窒素原子と一緒に、下記のものを表わす：
１）１個以上の下記のものにより置換されていてもよいピロリジノ環：Ｃ１−４アルコキシ基、ヒドロキシ、またはＣ１−４アルキル基；ただし、ヘテロ原子により環に連結した置換基は窒素原子に隣接する炭素原子の位置には存在しない；あるいは
２）モルホリノ環；あるいは
３）ピペラジノ環；これは追加の窒素原子においてＣ１−４アルカノイル基、Ｃ１−４アルキルスルホニル基またはＣ１−４アルキル基により置換されていてもよい；あるいは
４）アゼチジノ環；これは下記のものにより置換されていてもよい：ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ３−６シクロアルキル基、またはヒドロキシもしくはＣ１−４アルコキシ基により置換されていてもよいＣ１−４アルキル基；ただし、ヘテロ原子により環に連結した置換基はいずれかの環ヘテロ原子に隣接する炭素原子の位置には存在しない。
【００６６】
２８）Ｒ４は、式−ＮＲａＲｂの基を表わし、式中のＲａおよびＲｂは、それらが結合している窒素原子と一緒にピロリジノ環を表わし、これは１個以上の下記のものにより置換されていてもよい：フルオロ、Ｃ１−４アルコキシ基、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル基、またはヒドロキシＣ１−４アルキル基；ただし、ヘテロ原子により環に連結した置換基は窒素原子に隣接する炭素原子の位置には存在しない。
【００６７】
２９）Ｒ４は、式−ＮＲａＲｂの基を表わし、式中のＲａおよびＲｂは、それらが結合している窒素原子と一緒にピロリジノ環を表わし、これは１個以上の下記のものにより置換されていてもよい：メトキシ、ヒドロキシ、メチルまたはヒドロキシメチル基；ただし、ヘテロ原子により環に連結した置換基は窒素原子に隣接する炭素原子の位置には存在しない。
【００６８】
３０）Ｒ４は、式−ＮＲａＲｂの基を表わし、式中のＲａおよびＲｂは、それらが結合している窒素原子と一緒にピペリジノ環を表わし、これは１個以上の下記のものにより置換されていてもよい：フルオロ、Ｃ１−４アルコキシ基、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル基、またはヒドロキシＣ１−４アルキル基；ただし、ヘテロ原子により環に連結した置換基は窒素原子に隣接する炭素原子の位置には存在しない。
【００６９】
３１）Ｒ４は、式−ＮＲａＲｂの基を表わし、式中のＲａおよびＲｂは、それらが結合している窒素原子と一緒にピペリジノ環を表わし、これは１個以上の下記のものにより置換されていてもよい：メトキシ、ヒドロキシ、メチルまたはヒドロキシメチル基；ただし、ヘテロ原子により環に連結した置換基は窒素原子に隣接する炭素原子の位置には存在しない。
【００７０】
３２）Ｒ４は、式−ＮＲａＲｂの基を表わし、式中のＲａおよびＲｂは、それらが結合している窒素原子と一緒にアゼパノ環を表わし、これは１個以上の下記のものにより置換されていてもよい：フルオロ、Ｃ１−４アルコキシ基、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル基、またはヒドロキシＣ１−４アルキル基；ただし、ヘテロ原子により環に連結した置換基は窒素原子に隣接する炭素原子の位置には存在しない。
【００７１】
３３）Ｒ４は、式−ＮＲａＲｂの基を表わし、式中のＲａおよびＲｂは、それらが結合している窒素原子と一緒にアゼパノ環を表わし、これは１個以上の下記のものにより置換されていてもよい：メトキシ、ヒドロキシ、メチルまたはヒドロキシメチル基；ただし、ヘテロ原子により環に連結した置換基は窒素原子に隣接する炭素原子の位置には存在しない。
【００７２】
用語“追加の酸素、硫黄、ＳＯまたはＳＯ２を含んでもよい飽和４〜７員単環式複素環”には、アゼチジニル、ピロリジル、モルホリニル、ペルヒドロアゼピニル、ペルヒドロオキサゼピニル、ピペリジニル、またはホモピペリジニルが含まれ、これらはそれぞれ前記に述べたように置換されていてもよい。用語“追加の窒素原子を含む飽和４〜７員単環式複素環”には、ピペラジニル、ホモピペラジニルまたはイミダゾリジニルが含まれ、これらはそれぞれ前記に述べたように置換されていてもよい。
【００７３】
用語“酸素および窒素から選択される１または２個のヘテロ原子を含む炭素結合した４〜７員飽和単環式複素環”には、オキセタニル，テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、１，４−ジオキサニル、アゼチジニル、ピロリジル、モルホリニル、ペルヒドロアゼピニル、ペルヒドロオキサゼピニル、ピペリジニルまたはホモピペリジニルが含まれる。これらはそれぞれ前記に述べたように置換されていてもよい。
【００７４】
用語“Ｃ１−４アルキル”は、１から４個までの炭素原子を含む直鎖または分岐鎖アルカン基を表わす。基の例には、メチル；エチル；プロピル；イソプロピル；１−メチルプロピル；ｎ−ブチル、ｔ−ブチル；およびイソブチルが含まれる。
【００７５】
用語“Ｃ１−４アルコキシ”は、一般式−ＯＲａの基を表わし、式中のＲａはＣ１−４アルキルから選択される。アルコキシの例にはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシまたはイソブトキシが含まれるが、これらに限定されない。
【００７６】
他の観点において、本発明は、下記のうち１以上の化合物：
（５−（４−クロロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）（３−（４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）メタノン；
（５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）（３−（４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）メタノン；
（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）（３−（４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）メタノン；
（５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）（３−（４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）メタノン；
（３−（４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン；
（３−（４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−ｐ−トリル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン；
（３−（３−メトキシ−４−（モルホリノメチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン；
（３−（３−メトキシ−４−（モルホリノメチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン；
（３−（２−メチル−４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン；
（５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）（３−（２−メチル−４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）メタノン；
（３−（２−メチル−４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−ｐ−トリル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン；
（５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）（３−（２−メチル−４−（モルホリノメチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）メタノン；
（３−（２−メチル−４−（モルホリノメチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−ｐ−トリル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン；
（３−（２−メチル−４−（モルホリノメチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン；
（５−（４−クロロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）（３−（２−メチル−４−（モルホリノメチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）メタノン；
（３−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−２−メチルフェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン；
（３−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−２−メチルフェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン；
（３−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−２−メチルフェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−ｐ−トリル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン；
（５−（４−クロロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）（３−（２−メチル−４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）メタノン；
（３−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−メチルフェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン；
（３−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−メチルフェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン；
（３−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−メチルフェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−ｐ−トリル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン；
１−（４−（４−（１−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボニル）アゼチジン−３−イルオキシ）ベンジル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
１−（４−（４−（１−（５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボニル）アゼチジン−３−イルオキシ）ベンジル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
１−（４−（４−（１−（５−（４−クロロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボニル）アゼチジン−３−イルオキシ）ベンジル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
（３−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−フルオロフェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン；
（３−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−フルオロフェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン；
（３−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−フルオロフェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−ｐ−トリル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン；
（３−（３−フルオロ−４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン；
（３−（３−フルオロ−４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン；
（３−（３−フルオロ−４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン；
（３−（３−フルオロ−４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン；
（３−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン；
（３−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−（４−（メチルチオ）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン；
（３−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン；
（５−（４−クロロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）（３−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）メタノン；
（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）（３−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）メタノン；
（３−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン；
（３−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−２，３−ジフルオロフェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン；
（３−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−２，３−ジフルオロフェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン；
（３−（４−（アゼチジン−１−イルメチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン；
（３−（４−（アゼチジン−１−イルメチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン；
（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）（３−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−メチルフェノキシ）アゼチジン−１−イル）メタノン；
（５−（４−クロロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）（３−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−メチルフェノキシ）アゼチジン−１−イル）メタノン；
（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）（３−（４−（ピロリジン−１−イルメチル）−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）メタノン；
（５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）（３−（４−（ピロリジン−１−イルメチル）−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）メタノン；
（３−（３−クロロ−４−（（ジメチルアミノ）メチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン；
（３−（３−クロロ−４−（（ジメチルアミノ）メチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン；
（３−（３−クロロ−４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン；
（３−（３−クロロ−４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン；
（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）（３−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−フルオロフェノキシ）アゼチジン−１−イル）メタノン；
（３−（３−メトキシ−２−メチル−４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン；
（３−（３−メチル−４−（（メチルアミノ）メチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン；
（５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）（３−（２−メチル−４−（（メチルアミノ）メチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）メタノン；
（３−（４−（（３−メトキシアゼチジン−１−イル）メチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン；
（３−（４−（（３−シクロプロピル−３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン；
（３−（２−クロロ−４−（（３−メトキシアゼチジン−１−イル）メチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン；
（３−（２−クロロ−４−（（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン；
（５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）（３−（４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニルチオ）アゼチジン−１−イル）メタノン；
（３−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）フェニルチオ）アゼチジン−１−イル）（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン；
（３−（４−（（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）メチル）フェニルチオ）アゼチジン−１−イル）（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン；
（３−（４−（（３−メトキシアゼチジン−１−イル）メチル）フェニルチオ）アゼチジン−１−イル）（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン；
（３−（４−（（メチルアミノ）メチル）フェニルチオ）アゼチジン−１−イル）（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン；
（３−（４−（（メチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）メチル）フェニルチオ）アゼチジン−１−イル）（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン；
（３−（４−（（メチル（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）アミノ）メチル）フェニルチオ）アゼチジン−１−イル）（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン；
（３−（４−（（シクロプロピルアミノ）メチル）フェニルチオ）アゼチジン−１−イル）（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン；
（３−（４−（（３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル）メチル）フェニルチオ）アゼチジン−１−イル）（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン；
（３−（４−（（３−（ジフルオロメチル）アゼチジン−１−イル）メチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン；
（３−（４−（（４−（ヒドロキシメチル）−４−メチルピペリジン−１−イル）メチル）−３−メチルフェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン；
（３−（４−（（３−エチル−３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン；
（３−（４−（（３−エチル−３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン；
（３−（４−（（３−エチル−３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン；
（３−（４−（（３−エチル−３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メチル）−３−メチルフェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン；
（３−（４−（（３−エチル−３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン；
（３−（４−（（３−エチル−３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メチル）−３−メチルフェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン；
（３−（４−（（３−ヒドロキシ−３−メチルアゼチジン−１−イル）メチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン；
（３−（４−（（３−ヒドロキシ−３−メチルアゼチジン−１−イル）メチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン；
（３−（２−クロロ−４−（（３−ヒドロキシ−３−メチルアゼチジン−１−イル）メチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン；
（３−（２−クロロ−４−（（３−ヒドロキシ−３−メチルアゼチジン−１−イル）メチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン；
（３−（４−（（３−ヒドロキシ−３−メチルアゼチジン−１−イル）メチル）−３−メチルフェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン；
（３−（４−（（４−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）メチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン；
（３−（４−（（４−（ヒドロキシメチル）−４−メチルピペリジン−１−イル）メチル）−３−メチルフェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン；
（３−（４−（（４−（ヒドロキシメチル）−４−メチルピペリジン−１−イル）メチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン；
（３−（４−（（３−（ヒドロキシメチル）−３−メチルピロリジン−１−イル）メチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン；
（＋）（３−（４−（（３−（ヒドロキシメチル）−３−メチルピロリジン−１−イル）メチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン；
（−）（３−（４−（（３−（ヒドロキシメチル）−３−メチルピロリジン−１−イル）メチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン；
（３−（４−（（３−（ヒドロキシメチル）−３−メチルピロリジン−１−イル）メチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン；
（＋）（３−（４−（（３−（ヒドロキシメチル）−３−メチルピロリジン−１−イル）メチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン；
（−）（３−（４−（（３−（ヒドロキシメチル）−３−メチルピロリジン−１−イル）メチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン；
（３−（４−（（４−ヒドロキシアゼパン−１−イル）メチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン；
（＋）（３−（４−（（４−ヒドロキシアゼパン−１−イル）メチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン；
（−）（３−（４−（（４−ヒドロキシアゼパン−１−イル）メチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン；
（３−（４−（（４−ヒドロキシ−４−メチルアゼパン−１−イル）メチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン；
（＋）（３−（４−（（４−ヒドロキシ−４−メチルアゼパン−１−イル）メチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン；
（−）（３−（４−（（４−ヒドロキシ−４−メチルアゼパン−１−イル）メチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン；
（３−（４−（（４−ヒドロキシ−４−メチルアゼパン−１−イル）メチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン；
（＋）（３−（４−（（４−ヒドロキシ−４−メチルアゼパン−１−イル）メチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン；
（−）（３−（４−（（４−ヒドロキシ−４−メチルアゼパン−１−イル）メチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン；
（３−（４−（（４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）メチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン；
３−（４−（（３−（ヒドロキシメチル）−３−メチルピロリジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン；
（＋）３−（４−（（３−（ヒドロキシメチル）−３−メチルピロリジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン；
（−）３−（４−（（３−（ヒドロキシメチル）−３−メチルピロリジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン；
（３−（４−（（３−（ヒドロキシメチル）−３−メチルピロリジン−１−イル）メチル）−３−メチルフェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン；
（＋）（３−（４−（（３−（ヒドロキシメチル）−３−メチルピロリジン−１−イル）メチル）−３−メチルフェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン；
（−）（３−（４−（（３−（ヒドロキシメチル）−３−メチルピロリジン−１−イル）メチル）−３−メチルフェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン；および
（３−（４−（（４−エチル−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）メチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン
またはその医薬的に許容できる塩を提供する。
【００７７】
本発明はまた、上記リストからの１つの化合物、または１〜１０６のいずれかの数、たとえば１〜９２、またはたとえば１〜８３の上記化合物を提供する。他の観点において、本発明は、前記の定義のいずれかに定めた式Ｉ（式ＩＩ、ＩＩＡ、ＩＩＩ、ＩＩＩＡ、ＩＩＩＢおよびＩＩＩＣを含む）の化合物であって、ただし上記の化合物リスト中のいずれか１以上を除いた化合物を提供する。
【００７８】
本明細書のこの箇所以後、式Ｉの化合物は式ＩＩ、ＩＩＡ、ＩＩＩ、ＩＩＩＡ、ＩＩＩＢおよびＩＩＩＣのそれぞれの化合物を別形態として含む。
【００７９】
さらに、本明細書には、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容できる塩、ならびに医薬的に許容できるキャリヤーおよび／または希釈剤を含む、医薬組成物を記載する。
【００８０】
さらにまた、本明細書には、ＭＨＣ１受容体の調節が有益である疾患または状態の治療または予防のための方法であって、その治療または予防を必要とする温血動物に療法有効量の式Ｉの化合物またはその医薬的に許容できる塩を投与することを含む方法を記載する。
【００８１】
さらにまた、本明細書には、ＭＨＣ１受容体の調節が有益である疾患または状態の治療または予防のための、式Ｉによる化合物またはその医薬的に許容できる塩またはその混合物の使用を記載する。
【００８２】
さらにまた、本明細書には、ＭＨＣ１受容体の調節が有益である疾患または状態の治療または予防のための医薬の調製における、式Ｉによる化合物またはその医薬的に許容できる塩またはその混合物の使用を記載する。
【００８３】
さらにまた、本明細書には、医薬としての式Ｉによる化合物またはその医薬的に許容できる塩の使用を記載する。
【００８４】
用語“ＭＣＨＲ”は、別に記載しない限り、メラニン凝集ホルモン受容体タンパク質１（ＭＣＨＲ１）を表わす。
【００８５】
用語“処置(treat, treating, treatment)”は、疾患および／またはそれの随伴症状の調節を表わす。
【００８６】
用語“阻止(prevent, preventing, prevention)”は、疾患および／またはそれの随伴症状の低減または排除を表わす。
【００８７】
本明細書中で用いる用語“調節(modulate, modulates, modulating, modulation)”は、たとえば少なくとも１種類のＭＣＨＲの活性化（たとえば、アゴニスト活性）または阻害（たとえば、アンタゴニスト活性）を表わす。
【００８８】
本明細書中で用いる用語“医薬的に許容できる”は、“医薬的に許容できる”と同定された対象物が患者／対象への投与のために適切であり、かつ生理的に許容できることを示す。たとえば、用語“医薬的に許容できる塩（単数または複数）”は、適切な生理的に許容できる塩（単数または複数）を示す。
【００８９】
本明細書中で用いる用語“予防”は、（ｉ）疾患および／または状態の発生を阻止すること；ならびに／あるいは（ｉｉ）疾患および／または状態が発生した場合にはその疾患および／または状態の増悪に対して防御することを表わす。
【００９０】
本明細書中で用いる用語“ＭＣＨＲ仲介による状態または疾患”は、ＭＣＨＲ活性薬剤による調節を受けやすい状態または疾患を表わす。
【００９１】
本明細書中で用いる用語“療法有効量”は、処置される状態または疾患の１以上の症状を調節するのに十分な化合物量を表わす。
【００９２】
他の態様は、本明細書に記載する化合物において１個以上の原子が同一元素の同位体、たとえば１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃまたはジュウテリウムである化合物に関する。特定の態様において、化合物はトリチウムで標識される。そのような同位体標識化合物は、標識した出発物質を取り込ませること、またはトリチウムの場合は既知の方法で水素をトリチウムに交換することにより合成される。既知の方法には、（１）求電子ハロゲン化、続いてトリチウム源の存在下でのハロゲンの還元、たとえばパラジウム触媒の存在下でのトリチウムガスによる水素化によるもの、（２）トリチウムガスおよび適切な有機金属（たとえば、パラジウム）触媒の存在下で実施される水素からトリチウムへの交換が含まれる。
【００９３】
トリチウムで標識した化合物は、ＭＣＨ１受容体に結合してアゴニズム、部分アゴニズムまたはアンタゴニズムによりその活性を調節することができる新規な医薬化合物を同定する際に使用できる。そのようなトリチウム標識化合物は、そのような化合物の排除を測定してＭＣＨ１受容体に結合するリガンドの結合を評価するアッセイに使用できる。
【００９４】
さらに他の態様において、本明細書に開示する化合物は、さらに１以上の同位体原子を含む。この態様の特定の形態において、化合物は同位体ハロゲンを含む。そのような標識化合物は、標識した出発物質を取り込ませることにより既知の方法で合成される。特定の態様において、同位体は１８Ｆ、１２３Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒまたは８２Ｂｒから選択される。より特定の態様において、同位体は１８Ｆである。
【００９５】
本発明の化合物が１以上のキラル中心を含む場合、本発明の化合物が鏡像異性体もしくはジアステレオマーの形態で、またはラセミ混合物として存在し、または分離される可能性があることは理解されるであろう。本発明は、いずれか可能性がある式Ｉの化合物の鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、またはその混合物を含む。本発明の化合物の光学活性形態は、たとえばラセミ体のキラルクロマトグラフィー分離により、たとえばＣｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＩＡカラム（Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｅｕｒｏｐｅにより供給）もしくはＣｈｉｒａｌｃｅｌ（登録商標）ＯＪカラム（Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｅｕｒｏｐｅにより供給）を用いて、または光学活性出発物質からの合成により、または後記の方法に基づく不斉合成により調製できる。
【００９６】
さらに、本発明が式Ｉの化合物の互変異性体を包含することは理解されるであろう。
【００９７】
本発明のある化合物が非溶媒和物の形態のほか、溶媒和物、たとえば水和物の形態で存在する可能性があることは理解されるであろう。さらに、本発明が式Ｉの化合物のそのような溶媒和物をすべて包含することは理解されるであろう。
【００９８】
式Ｉの化合物は塩類を形成することもできる。したがって、本明細書中で式Ｉの化合物と表記する場合、別に指示しない限り、そのような表記にはその塩類が含まれる。１態様において、式Ｉの化合物は医薬的に許容できる塩類を形成する。他の態様において、式Ｉの化合物は、たとえば式Ｉの化合物を単離および／または精製するために使用できる塩類を形成する。
【００９９】
一般に、式Ｉによる化合物の医薬的に許容できる塩類は、当技術分野で周知の標準法を用いて得ることができる。これらの標準法には、たとえば十分に塩基性である化合物、たとえばアルキルアミンを、適切な酸、たとえば塩酸または酢酸と反応させて、生理的に許容できるアニオンにすることが含まれるが、これらに限定されない。
【０１００】
１態様において、式Ｉによる化合物をその医薬的に許容できる塩類または溶媒和物、特に酸付加塩、たとえば塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、およびｐ−トルエンスルホン酸塩に変換できる。
【０１０１】
一般に、式Ｉの化合物は下記のスキームおよび当業者の一般的知識に従って、ならびに／あるいは後記の実施例中に述べる方法に従って製造できる。溶媒、温度、圧力および他の反応条件は当業者が容易に選択できる。出発物質は市販されているか、あるいは当業者によって容易に製造される。たとえば中間体がコンビナトリアル法に適した基をもつ場合、これらの手法を化合物の製造に採用できる。
【０１０２】
用語“アミノ保護基”は、アミノ基を含む分子上の他の箇所で起きる反応にそのアミノ基が関与するのを阻止するようにアミノ基に結合させることができると当技術分野で認識されている部分を表わす。許容できるアミノ保護基には、“Protective Groups in Organic Synthesis”, 2nd edition, John Wiley & Sons, 1991に記載されているアミノ保護基が含まれるが、これらに限定されない。アミノ保護基は、たとえばウレタンタイプの保護基（これらはカルバメート保護基とも呼ばれる）であってもよく、これにはたとえばアリールアルコキシカルボニル基、たとえばベンジルオキシカルボニル；ならびにアルコキシカルボニル基、たとえばメトキシカルボニルおよびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルが含まれるが、これらに限定されない。一般にアミノ保護基はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである。
【０１０３】
式Ｉの化合物は下記により製造できる：
ａ）式ＩＶの化合物
【０１０４】
【化９】
2013535413.tif 000011
【０１０５】
（式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＡは前記に定めたものである）と式Ｖの化合物
【０１０６】
【化１０】
2013535413.tif 000012
【０１０７】
（式中、Ｒ１およびＲ２は前記に定めたものであり、Ｌ１は脱離基、たとえばＣ１−４アルコキシ基を表わす）を反応させる；または
ｂ）式ＶＩの化合物
【０１０８】
【化１１】
2013535413.tif 000013
【０１０９】
（式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＡは前記に定めたものである）と式ＶＩＩの化合物
【０１１０】
【化１２】
2013535413.tif 000014
【０１１１】
（式中、Ｒ１およびＲ２は前記に定めたものであり、Ｌ２は脱離基、たとえばメシルオキシまたはトシルオキシを表わす）を、塩基、たとえばＣｓ２ＣＯ３の存在下に、所望により溶媒、たとえばＤＭＦもしくはＤＭＡの存在下に、０〜１５０℃の範囲、特に５０〜１２０℃の範囲の温度で反応させる；または
ｃ）式ＶＩＩＩの化合物
【０１１２】
【化１３】
2013535413.tif 000015
【０１１３】
（式中、ＲａおよびＲｂは前記に定めたものである）と式ＩＸの化合物
【０１１４】
【化１４】
2013535413.tif 000016
【０１１５】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＡは前記に定めたものであり、Ｌ３は脱離基、たとえばハロ、特にクロロまたはブロモを表わす）を、所望により溶媒、たとえばＤＭＦの存在下、および所望により塩基、たとえばアミン、たとえばＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミンの存在下に、０〜１５０℃の範囲、特に５〜５０℃の範囲の温度で反応させる；または
ｄ）式ＶＩＩＩの化合物（式中、ＲａおよびＲｂは前記に定めたものである）と式ＩＸの化合物（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＡは前記に定めたものであり、Ｌ３はオキソ基を表わす）を、還元剤、たとえばトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムの存在下で、適宜な溶媒、たとえばジクロロメタン中において反応させる。
【０１１６】
式Ｖの化合物がエステルである場合、式Ｉの化合物は式ＩＶの化合物と式Ｖのエステルを、所望により溶媒、たとえばエタノールの存在下に、０〜１５０℃の範囲、特に５０〜１２０℃の範囲の温度で反応させることにより得ることができる。
【０１１７】
式ＩＶおよびＶＩの化合物は、下記のスキーム１に示すように、また実施例に記載するものと同様な方法により製造できる。
【０１１８】
【化１５】
2013535413.tif 000017
【０１１９】
工程１
式ＶＩによる化合物は、式ＶＩＩＩの化合物（式中、ＲａおよびＲｂは前記に定めたものである）と式Ｘのアルデヒドまたはケトン誘導体（式中、Ａ、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は前記に定めたものである）および還元剤、たとえばトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを、適宜な溶媒、たとえばジクロロメタン中で反応させることにより得ることができる。
【０１２０】
工程２
式ＸＩによる化合物は、式ＶＩの化合物と式ＸＩＩのアゼチジン化合物
【０１２１】
【化１６】
2013535413.tif 000018
【０１２２】
（式中、ＰＧはアミン保護基、たとえばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルであり、Ｌ４は脱離基、たとえばメシルオキシまたはトシルオキシを表わす）を、塩基、たとえばＣｓ２ＣＯ３の存在下に、所望により適宜な溶媒、たとえばＤＭＦの存在下で反応させることにより得ることができる。
【０１２３】
工程３
式ＩＶによる化合物は、式ＸＩの化合物を脱保護剤、たとえばＨＣｌで、適宜な溶媒、たとえばジクロロメタン中において処理することにより得ることができる。
【０１２４】
式Ｖの化合物は、周知の方法、たとえばJournal fuer Praktische Chemie, 327, 109-116 (1985)に記載された方法に従って、式ＸＩＩＩによるベンゾヒドラジド化合物
【０１２５】
【化１７】
2013535413.tif 000019
【０１２６】
（式中、Ｒ１およびＲ２は前記に定めたものである）を用いて製造できる。
【０１２７】
式ＩＸおよびＶＩＩの化合物は、下記のスキーム２に示すように、また実施例に記載するものと同様な方法により製造できる。
【０１２８】
【化１８】
2013535413.tif 000020
【０１２９】
工程１
式ＸＩによる化合物は、式Ｖの化合物（式中、Ｌ１およびＲ１およびＲ２は前記に定めたものである）と３−ヒドロキシアゼチジンまたはその塩を、塩基、たとえばトリエチルアミンの存在下に、所望により触媒、たとえばシアン化ナトリウムの存在下で、適宜な溶媒、たとえばメタノール中において反応させることにより得ることができる。
【０１３０】
工程２
式ＶＩＩによる化合物（式中、Ｒ１およびＲ２およびＬ２は前記に定めたものである）は、式ＩＸの化合物とアルコール活性化剤、たとえば塩化メタンスルホニルを、塩基、たとえばトリエチルアミンの存在下に、適宜な溶媒、たとえばジクロロメタン中で反応させることにより得ることができる。
【０１３１】
式ＶＩＩＩ、Ｘ、ＸＩＩおよびＸＩＩＩの化合物は市販されているか、あるいは当業者に周知の方法に従って容易に製造できる。
【０１３２】
式ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＩＸおよびＸＩのある化合物は新規であると考えられ、本発明の他の観点として特許請求される。本発明の好ましい観点において、これらの化合物は実質的に純粋な形態、たとえば５０％を超える純度、特に９５％を超える純度、より特別には９９％を超える純度である。
【０１３３】
他の態様は、ＭＨＣ１受容体の調節が有益である疾患または状態の治療または予防のための方法であって、その治療または予防を必要とする温血動物に療法有効量の式Ｉの化合物またはその医薬的に許容できる塩を投与することを含む方法に関する。
【０１３４】
より特定の態様は、ＭＨＣ１受容体の調節が有益である疾患または状態の治療または予防のための方法であって、その治療または予防を必要とする温血動物に療法有効量の式Ｉのアンタゴニスト化合物を投与することを含む方法に関する。
【０１３５】
他の態様は、ＭＨＣ１受容体の調節が有益である疾患または状態の治療または予防のための、式Ｉによる化合物またはその医薬的に許容できる塩またはその混合物の使用に関する。
【０１３６】
より特定の態様は、ＭＨＣ１受容体の調節が有益である疾患または状態の治療または予防のための、式Ｉのアンタゴニスト化合物またはその医薬的に許容できる塩の使用に関する。
【０１３７】
さらに他の態様は、ＭＨＣ１受容体の調節が有益である疾患または状態の治療または予防のための医薬の調製における、式Ｉによる化合物またはその医薬的に許容できる塩の使用に関する。
【０１３８】
さらに他の態様は、医薬としての、式Ｉによる化合物またはその医薬的に許容できる塩の使用に関する。
【０１３９】
他の態様は、式Ｉによる化合物またはその医薬的に許容できる塩、ならびに医薬的に許容できるキャリヤーおよび／または希釈剤を含む、医薬組成物に関する。
【０１４０】
他の態様は、温血動物におけるＭＨＣ１受容体の機能障害から起きる本明細書に述べる疾患または状態の治療または予防に有用な医薬組成物であって、そのような疾患または状態の治療または予防のための療法有効量の式Ｉの化合物またはその医薬的に許容できる塩、ならびに少なくとも１種類の医薬的に許容できるキャリヤーおよび／または希釈剤を含む、医薬組成物に関する。
【０１４１】
１態様において、温血動物は哺乳動物種であり、たとえばヒト、ならびに家畜、たとえばイヌ、ネコおよびウマを含むが、これらに限定されない。
【０１４２】
他の態様において、温血動物はヒトである。
【０１４３】
１態様において、式Ｉによる化合物を治療または予防に使用できる疾患および／または状態には、たとえば気分障害、不安障害、および摂食障害が含まれるが、これらに限定されない。
【０１４４】
気分障害の例には、たとえば下記のものが含まれるが、これらに限定されない：うつ障害（単数または複数）、たとえば大うつ障害（単数または複数）および気分変調障害（単数または複数）；双極性うつ病および／または双極性躁病、たとえば双極性Ｉ（躁、うつまたは混合エピソードが含まれるが、これらに限定されない）および双極性ＩＩ；循環病（単数または複数）；不安うつ；ならびに病的状態全般による気分障害。
【０１４５】
不安障害の例には、たとえば下記のものが含まれるが、これらに限定されない：広場恐怖症を伴わないパニック障害（単数または複数）；広場恐怖症を伴うパニック障害（単数または複数）；パニック障害（単数または複数）の病歴を伴わない広場恐怖症；特異的恐怖症；社会恐怖症；強迫性障害（単数または複数）；ストレス関連障害（単数または複数）；外傷後ストレス障害（単数または複数）；急性ストレス障害（単数または複数）；全身不安障害（単数または複数）；および病的状態全般による全身不安障害（単数または複数）。
【０１４６】
摂食障害の例には、たとえば肥満症が含まれるが、これらに限定されない。
【０１４７】
前記の状態および障害（単数または複数）の多くは、たとえばAmerican Psychiatric Association: Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition, Text Revision, Washington, DC, American Psychiatric Association, 2000に定義されている。
【０１４８】
他の態様は、気分障害、不安障害、および摂食障害の治療または予防のための方法であって、その治療または予防を必要とする温血動物に療法有効量の式Ｉによる化合物またはその医薬的に許容できる塩を投与することを含む方法に関する。
【０１４９】
さらに他の態様は、少なくとも１つの気分障害の治療または予防のための方法であって、その治療または予防を必要とする温血動物に療法有効量の式Ｉによる化合物またはその医薬的に許容できる塩を投与することを含む方法に関する。
【０１５０】
さらに他の態様は、少なくとも１つの不安障害の治療または予防のための方法であって、その治療または予防を必要とする温血動物に療法有効量の式Ｉによる化合物またはその医薬的に許容できる塩を投与することを含む方法に関する。
【０１５１】
さらにまた他の態様は、少なくとも１つの摂食障害の治療または予防のための方法であって、その治療または予防を必要とする温血動物に療法有効量の式Ｉによる化合物またはその医薬的に許容できる塩を投与することを含む方法に関する。
【０１５２】
他の態様は、温血動物における不安、うつ病および肥満症から選択される少なくとも１つの疾患または状態の治療または予防のための方法であって、その治療または予防を必要とする動物に療法有効量の式Ｉによる化合物を投与することを含む方法を提供する。
【０１５３】
さらに他の態様は、温血動物における不安の治療または予防のための方法であって、その治療または予防を必要とする動物に療法有効量の式Ｉによる化合物を投与することを含む方法を提供する。
【０１５４】
他の態様は、温血動物における一般不安障害の治療または予防のための方法であって、その治療または予防を必要とする動物に療法有効量の式Ｉによる化合物を投与することを含む方法を提供する。
【０１５５】
さらにまた他の態様は、温血動物におけるうつ病の治療または予防のための方法であって、その治療または予防を必要とする動物に療法有効量の式Ｉによる化合物を投与することを含む方法を提供する。
【０１５６】
さらにまた他の態様は、温血動物における肥満症の治療または予防のための方法であって、その治療または予防を必要とする動物に療法有効量の式Ｉによる化合物を投与することを含む方法を提供する。
【０１５７】
より特定の態様は、ＭＨＣ１受容体の調節が有益である疾患または状態の治療または予防のための方法であって、その治療または予防を必要とする温血動物に療法有効量の式Ｉのアンタゴニスト化合物を投与することを含む方法に関する。
【０１５８】
他の態様は、温血動物における不安、うつ病および肥満症から選択される疾患または状態の治療または予防のための方法であって、その治療または予防を必要とする動物に療法有効量の式Ｉの化合物またはその医薬的に許容できる塩を投与することを含む方法に関する。
【０１５９】
他の態様は、温血動物における不安の治療または予防のための方法であって、その治療または予防を必要とする動物に療法有効量の式Ｉの化合物またはその医薬的に許容できる塩を投与することを含む方法に関する。
【０１６０】
さらに他の態様は、温血動物における一般不安障害の治療または予防のための方法であって、その治療または予防を必要とする動物に療法有効量の式Ｉの化合物またはその医薬的に許容できる塩を投与することを含む方法に関する。
【０１６１】
他の態様は、温血動物におけるうつ病の治療または予防のための方法であって、その治療または予防を必要とする動物に療法有効量の式Ｉの化合物またはその医薬的に許容できる塩を投与することを含む方法に関する。
【０１６２】
他の態様は、温血動物における肥満症の治療または予防のための方法であって、その治療または予防を必要とする動物に療法有効量の式Ｉの化合物またはその医薬的に許容できる塩を投与することを含む方法に関する。
【０１６３】
さらにまた他の態様は、ＭＨＣ１受容体の調節が有益である疾患または状態の治療または予防に使用するための、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容できる塩に関する。
【０１６４】
より特定の態様は、ＭＨＣ１受容体の調節が有益である疾患または状態の治療または予防に使用するための、式Ｉのアンタゴニスト化合物またはその医薬的に許容できる塩に関する。
【０１６５】
他の態様は、気分障害、不安障害、および摂食障害から選択される疾患または状態の治療または予防に使用するための、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容できる塩に関する。
【０１６６】
さらに他の態様は、気分障害の治療または予防に使用するための、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容できる塩に関する。
【０１６７】
さらに他の態様は、不安障害の治療または予防に使用するための、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容できる塩に関する。
【０１６８】
さらにまた他の態様は、摂食障害の治療または予防に使用するための、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容できる塩に関する。
【０１６９】
さらにまた他の態様は、不安、うつ病および肥満症から選択される疾患または状態の治療または予防に使用するための、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容できる塩に関する。
【０１７０】
さらにまた他の態様は、不安の治療または予防に使用するための、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容できる塩に関する。
【０１７１】
さらにまた他の態様は、一般不安障害の治療または予防に使用するための、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容できる塩に関する。
【０１７２】
さらにまた他の態様は、うつ病の治療または予防に使用するための、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容できる塩に関する。
【０１７３】
さらに他の態様は、肥満症の治療または予防に使用するための、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容できる塩に関する。
【０１７４】
さらに他の態様は、ＭＨＣ１受容体の調節が有益である疾患または状態の治療または予防のための医薬の調製における、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容できる塩の使用に関する。
【０１７５】
他の態様は、気分障害、不安障害、および摂食障害から選択される疾患または状態の治療または予防のための医薬の調製における、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容できる塩の使用に関する。
【０１７６】
さらに他の態様は、気分障害の治療または予防のための医薬の調製における、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容できる塩の使用に関する。
【０１７７】
さらに他の態様は、不安障害の治療または予防のための医薬の調製における、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容できる塩の使用に関する。
【０１７８】
さらにまた他の態様は、摂食障害の治療または予防のための医薬の調製における、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容できる塩の使用に関する。
【０１７９】
さらに他の態様は、不安、うつ病および肥満症から選択される疾患または状態の治療または予防のための医薬の調製における、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容できる塩の使用に関する。
【０１８０】
さらにまた他の態様は、不安の治療または予防のための医薬の調製における、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容できる塩の使用に関する。
【０１８１】
さらにまた他の態様は、一般不安障害の治療または予防のための医薬の調製における、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容できる塩の使用に関する。
【０１８２】
さらにまた他の態様は、うつ病の治療または予防のための医薬の調製における、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容できる塩の使用に関する。
【０１８３】
他の態様は、肥満症の治療または予防のための医薬の調製における、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容できる塩の使用に関する。
【０１８４】
他の態様は、インスリン抵抗性、肝脂肪症(hepatic steatosis)（ＮＡＳＨを含む）、脂肪肝(fatty liver)、または睡眠無呼吸の治療または予防のための、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容できる塩の使用に関する。
【０１８５】
さらにまた他の態様は、医薬としての、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容できる塩の使用に関する。
【０１８６】
他の態様は、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容できる塩、ならびに医薬的に許容できるキャリヤーおよび／または希釈剤を含む、医薬組成物に関する。
【０１８７】
他の態様は、温血動物におけるＭＨＣ１受容体の機能障害から起きる本明細書に述べる疾患または状態の治療または予防に有用な医薬組成物であって、そのような疾患または状態の治療または予防に有効な療法有効量の式Ｉの化合物またはその医薬的に許容できる塩、ならびに少なくとも１種類の医薬的に許容できるキャリヤーおよび／または希釈剤を含む、医薬組成物に関する。
【０１８８】
１態様において、温血動物は哺乳動物種であり、たとえばヒト、ならびに家畜、たとえばイヌ、ネコおよびウマを含むが、これらに限定されない。
【０１８９】
他の態様において、温血動物はヒトである。
【０１９０】
さらに他の態様は、式Ｉの化合物を製造するための少なくとも１つの方法を提供する。
【０１９１】
さらに他の態様において、式Ｉの化合物もしくはその医薬的に許容できる塩、および／または式Ｉの化合物もしくはその医薬的に許容できる塩を含む医薬組成物もしくは配合物は、その療法処置を必要とする温血動物、たとえばヒトに、所望により医薬的に許容できる希釈剤またはキャリヤーと一緒に、下記のものから選択される少なくとも１種類の他の医薬活性化合物または医薬的に許容できる塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、もしくはそのプロドラッグと共投与、同時投与、逐次投与または個別投与することができる：
(i)抗うつ薬；たとえば下記のものを含むがそれらに限定されない：アゴメラチン(agomelatine)、アミトリプチン(amitriptyline)、アモキサピン(amoxapine)、ブプロピオン(bupropion)、シタロプラム(citalopram)、クロミプラミン(clomipramine)、デシプラミン(desipramine)、ドキセピン(doxepin)、デュロキセチン(duloxetine)、エルザソナン(elzasonan)、エスシタロプラム(escitalopram)、フルボキサミン(fluvoxamine)、フルボキセチン(fluoxetine)、ゲピロン(gepirone)、イミプラミン(imipramine)、イプサピロン(ipsapirone)、マプロチリン(maprotiline)、ノルトリプチリン(nortriptyline)、ネファゾドン(nefazodone)、パロキセチン(paroxetine)、フェネルジン(phenelzine)、プロトリプチリン(protriptyline)、ラメルテオン(ramelteon)、レボキセチン(reboxetine)、ロバルゾタン(robalzotan)、セルトラリン(sertraline)、シブトラミン(sibutramine)、チオニソキセチン(thionisoxetine)、トラニルシプロメイン(tranylcypromaine)、トラゾドン(trazodone)、トリミプラミン(trimipramine)、ベンラファキシン(venlafaxine)、ならびにその均等物および医薬活性異性体（単数または複数）および代謝産物（単数または複数）；
(ii)非定型抗精神病薬；たとえば、ケチアピン(quetiapine)、ならびにその均等物および医薬活性異性体（単数または複数）および代謝産物（単数または複数）を含むがそれらに限定されない;
(iii)抗精神病薬；たとえば下記のものを含むがそれらに限定されない：アミスルプリド(amisulpride)、アリピラゾール(aripiprazole)、アセナピン(asenapine)、ベンゾイソキシジル(benzisoxidil)、ビフェプルノックス(bifeprunox)、カルバマゼピン(carbamazepine)、クロザピン(clozapine)、クロルプロマジン(chlorpromazine)、デベンザピン(debenzapine)、ジバルプレックス(divalproex)、デュロキセチン(duloxetine)、エスゾピクロン(eszopiclone)、ハロペリドール(haloperidol)、イロペリドン(iloperidone)、ラモトリジン(lamotrigine)、ロキサピン(loxapine)、メソリダジン(mesoridazine)、オランザピン(olanzapine)、パリペリドン(paliperidone)、ペルラピン(perlapine)、ペルフェナジン(perphenazine)、フェノチアジン(phenothiazine)、フェニルブチルピペリジン(phenylbutylpiperidine)、ピモジド(pimozide)、プロクロルペラジン(prochlorperazine)、リスペリドン(risperidone)、セルチンドール(sertindole)、スルピリド(sulpiride)、スプロクロン(suproclone)、スリクロン(suriclone)、チオリダジン(thioridazine)、トリフルオペラジン(trifluoperazine)、トリメトジン(trimetozine)、バルプロエート(valproate)、バルプロン酸(valproic acid)、ゾピクロン(zopiclone)、ゾテピン(zotepine)、ジプラシドン(ziprasidone)、ならびにその均等物および医薬活性異性体（単数または複数）および代謝産物（単数または複数）；
(iv)抗不安薬；たとえば下記のものを含むがそれらに限定されない：アルネスピロン(alnespirone)、アザピロン類、ベンゾジアゼピン類、バルビツレート類、たとえばアジナゾラム(adinazolam)、アルプラゾラム(alprazolam)、ベレゼパム(balezepam)、ベンタゼパム(bentazepam)、ブロマゼパム(bromazepam)、ブロチゾラム(brotizolam)、ブスピロン(buspirone)、クロナゼパム(clonazepam)、クロラゼペート(clorazepate)、クロルジアゼポキシド(chlordiazepoxide)、シプラゼパム(cyprazepam)、ジアゼパム(diazepam)、ジフェンヒドラミン(diphenhydramine)、エスタゾラム(estazolam)、フェノバム(fenobam)、フルニトラゼパム(flunitrazepam)、フルラゼパム(flurazepam)、ホサゼパム(fosazepam)、ロラゼパム(lorazepam)、ロルメタゼパム(lormetazepam)、メプロバメート(meprobamate)、ミダゾラム(midazolam)、ニトラゼパム(nitrazepam)、オキサゼパム(oxazepam)、プラゼパム(prazepam)、クアゼパム(quazepam)、レクラゼパム(reclazepam)、トラカゾレート(tracazolate)、トレピパム(trepipam)、テマゼパム(temazepam)、トリアゾラム(triazolam)、ウルダゼパム(uldazepam)、ゾラゼパム(zolazepam)、ならびにその均等物および医薬活性異性体（単数または複数）および代謝産物（単数または複数）；
(v)抗痙攣薬；たとえば下記のものを含むがそれらに限定されない：カルバマゼピン(carbamazepine)、バルプロエート(valproate)、ラモトロギン(lamotrogine)、ガバペンチン(gabapentin)、ならびにその均等物および医薬活性異性体（単数または複数）および代謝産物（単数または複数）；
(vi)アルツハイマー病療法薬；たとえば下記のものを含むがそれらに限定されない：ドネペジル(donepezil)、メマンチン(memantine)、タクリン(tacrine)、ならびにその均等物および医薬活性異性体（単数または複数）および代謝産物（単数または複数）；
(vii)パーキンソン病療法薬；たとえば下記のものを含むがそれらに限定されない：デプレニル(deprenyl)、L-ドーパ、レキップ(Requip)、ミラペックス(Mirapex)、MAOB阻害薬、たとえばセレゲリン(selegeline)およびラサギリン(rasagiline)、comP阻害薬、たとえばタスマル(Tasmar)、A-2阻害薬、ドーパミン再取込み阻害薬、NMDAアンタゴニスト、ニコチンアゴニスト、ドーパミンアゴニスト、中性一酸化窒素シンターゼの阻害薬、ならびにその均等物および医薬活性異性体（単数または複数）および代謝産物（単数または複数）；
(viii)片頭痛療法薬；たとえば下記のものを含むがそれらに限定されない：アルモトリプタン(almotriptan)、アマンタジン(amantadine)、ブロモクリプチン(bromocriptine)、ブタルビタール(butalbital)、カベルゴリン(cabergoline)、ジクロロアルフェナゾン(dichloralphenazone)、エレトリプタン(eletriptan)、フロバトリプタン(frovatriptan)、リスリド(lisuride)、ナラトリプタン(naratriptan)、ペルゴリド(pergolide)、プラミペキソール(pramipexole)、リザトリプタン(rizatriptan)、ロピニロール(ropinirole)、スマトリプタン(sumatriptan)、ゾルミトリプタン(zolmitriptan)、ゾミトリプタン(zomitriptan)、ならびにその均等物および医薬活性異性体（単数または複数）および代謝産物（単数または複数）；
(ix)発作療法薬；たとえば下記のものを含むがそれらに限定されない：アブシキシマブ(abciximab)、アクチベース(activase)、NXY-059、シチコリン(citicoline)、クロベネチン(crobenetine)、デスモテプラーゼ(desmoteplase)、レピノタン(repinotan)、トラキソプロジル(traxoprodil)、ならびにその均等物および医薬活性異性体（単数または複数）および代謝産物（単数または複数）；
(x)尿失禁療法薬；たとえば下記のものを含むがそれらに限定されない：ダラフェナシン(darafenacin)、ファルボキセート(falvoxate)、オキシブチニン(oxybutynin)、プロピベリン(propiverine)、ロバルゾタン(robalzotan)、ソリフェナシン(solifenacin)、トルテロジン(tolterodine)、ならびにその均等物および医薬活性異性体（単数または複数）および代謝産物（単数または複数）；
(xi)神経障害性疼痛療法薬；たとえば下記のものを含むがそれらに限定されない：ガバペンチン(gabapentin)、リドデルム(lidoderm)、プレガブリン(pregablin)、ならびにその均等物および医薬活性異性体（単数または複数）および代謝産物（単数または複数）；
(xii)侵害受容性疼痛療法薬；たとえば下記のものを含むがそれらに限定されない：セレコキシブ(celecoxib)、エトリコキシブ(etoricoxib)、ルミラコキシブ(lumiracoxib)、ロフェコキシブ(rofecoxib)、バルデコキシブ(valdecoxib)、ジクロフェナク(diclofenac)、ロキソプロフェン(loxoprofen)、ナプロキセン(naproxen)、パラセタモール(paracetamol)、ならびにその均等物および医薬活性異性体（単数または複数）および代謝産物（単数または複数）；
(xiii)不眠症療法薬；たとえば下記のものを含むがそれらに限定されない：アゴメラチン(agomelatine)、アロバルビタール(allobarbital)、アロニミド(alonimid)、アモバルビタール(amobarbital)、ベンゾオクタミン(benzoctamine)、ブタバルビタール(butabarbital)、カプリド(capuride)、クロラール(chloral)、クロペリドン(cloperidone)、クロレタート(clorethate)、デクスクラモール(dexclamol)、エトクロルビノール(ethchlorvynol)、エトミデート(etomidate)、グルテチミド(glutethimide)、ハラゼパム(halazepam)、ヒドロキシジン(hydroxyzine)、メクロカロン(mecloqualone)、メラトニン(melatonin)、メフォバルビタール(mephobarbital)、メタカロン(methaqualone)、ミダフルル(midaflur)、ニソバメート(nisobamate)、ペントバルビタール(pentobarbital)、フェノバルビタール(phenobarbital)、プロポフォール(propofol)、ラメルテオン(ramelteon)、ロレタミド(roletamide)、トリクロホス(triclofos)、セコバルビタール(secobarbital)、ザレプロン(zaleplon)、ゾルピデム(zolpidem)、ならびにその均等物および医薬活性異性体（単数または複数）および代謝産物（単数または複数）；
(xiv)気分安定剤；たとえば下記のものを含むがそれらに限定されない：カルバマゼピン(carbamazepine)、ジバルプレックス(divalproex)、ガバペンチン(gabapentin)、ラモトリギン(lamotrigine)、リチウム、オランザピン(olanzapine)、ケチアピン(quetiapine)、バルプロエート(valproate)、バルプロン酸(valproic acid)、ベラパミル(verapamil)、ならびにその均等物および医薬活性異性体（単数または複数）および代謝産物（単数または複数）；
(xv)インスリンまたはインスリン類似体;
(xvi)インスリン分泌促進薬；スルホニル尿素(たとえば、グリベンクラミド(glibenclamide)、グリピジド(glipizide))、食事グルコース調節薬(たとえばメグリチンド(meglitinde)類、たとえばレパグリニド(repaglinide)およびナテグリニド(nateglinide))を含む;
(xvii)ジペプチジルペプチダーゼIV阻害薬(たとえば、サキサグリプチン(saxagliptin)、シタグリプチン(sitagliptin)、アログリトプチン(aloglitptin)またはビルダグリプチン(vildagliptin));
(xviii)インスリン増感剤；PPARガンマアゴニスト(たとえば、ピオグリタゾン(pioglitazone)およびロシグリタゾン(rosiglitazone))、ならびにPPARアルファおよびガンマ活性を合わせもつ薬剤を含む;
(xix)肝グルコースバランスを調節する薬剤(たとえばビグアニド類、たとえばメトホルミン(metformin)、フルクトース1,6 ビスホスファターゼ阻害薬、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害薬、グリコーゲンシンターゼキナーゼ阻害薬);
(xx)腸からのグルコース吸収を低減するように設計された薬剤(たとえば、アルファグルコシダーゼ阻害薬、たとえばアカルボース(acarbose));
(xxi)腎臓によるグルコースの再吸収を阻止する薬剤(たとえば、SGLT-2阻害薬 たとえば、ダパグリフロジン(dapagliflozin)またはカナグリフロジン(canagliflozin);
(xxii)持続性高血糖症の合併症を処置するように設計された薬剤(たとえば、アルドースレダクターゼ阻害薬);
(xxiii)抗肥満症化合物、たとえば、オルリスタット(orlistat) (EP 129 748)またはシブトラミン(sibutramine) (GB 2,184,122およびUS 4,929,629);
(xxiv)抗異脂肪血症薬、たとえばHMG-CoAレダクターゼ阻害薬 (たとえばスタチン類、たとえば、ロスバスタチン(rosuvastatin)); PPARαアゴニスト(フィブレート類、たとえば、フェノフィブレート(fenofibrate)、クロフィブレート(clofibrate)およびゲムフィブロジル(gemfibrozil));胆汁酸封鎖剤(コレスチラミン(cholestyramine));コレステロール吸収阻害薬(植物スタノール類、合成阻害薬);胆汁酸吸収阻害薬(IBATi)ならびにニコチン酸および類似体(ナイアシンおよび徐放性製剤);
(xxv)抗高血圧症薬、たとえば、β遮断薬(たとえば、アテノロール(atenolol)、インデラール(inderal)); ACE阻害薬 (たとえば、リシノプリル(lisinopril));カルシウムアンタゴニスト(たとえば、ニフェジピン(nifedipine));アンギオテンシン受容体アンタゴニスト(たとえば、カンデサルタン(candesartan))、αアンタゴニストおよび利尿薬(たとえば、フロセミド(furosemide)、ベンゾチアジド(benzthiazide)); 
(xxvi)止血調節薬、たとえば、抗血栓形成薬、フィブリン溶解活性化薬;トロンビンアンタゴニスト;Xa因子阻害薬;VIIa因子阻害薬;抗血小板薬(たとえば、アスピリン、クロピドグレル(clopidogrel));抗凝固薬(ヘパリンおよび低分子量類似体、ヒルジン(hirudin))およびワルファリン(warfarin); 
(xxvii)グルカゴンの作用に拮抗する薬剤; 
(xxviii)抗炎症薬、たとえば非ステロイド系抗炎症薬(たとえば、アスピリン)およびステロイド系抗炎症薬(たとえば、コルチゾン); 
(xxix)抗高血圧症化合物、たとえばアンギオテンシン変換酵素(ACE)阻害薬、アンギオテンシンII受容体アンタゴニスト、アドレナリン遮断薬、アルファアドレナリン遮断薬、ベータアドレナリン遮断薬、混合アルファ/ベータアドレナリン遮断薬、アドレナリン刺激薬、カルシウムチャンネル遮断薬、AT-1受容体遮断薬、塩排泄利尿薬、利尿薬または血管拡張薬;
(xxx)PDK阻害薬;
(xxxi)フィトステロール系化合物;
(xxxii)11β HSD-1阻害薬;
(xxxiii)UCP-1、2または3活性化薬;
(xxxiv)CB1受容体調節薬、たとえばインバースアゴニストまたはアンタゴニスト、たとえばリモナバント(rimonabant)またはタラナバント(taranabant);
(xxxv)NPY受容体調節薬; たとえば、NPYアゴニストまたはNPY2アゴニストまたはNPY5アンタゴニスト;
(xxxvi)MC4r調節薬、たとえばMC4rアゴニスト;
(xxxvii)MC3r調節薬、たとえばMC3rアゴニスト;
(xxxviii)オレキシン受容体調節薬、たとえばアンタゴニスト;
(xxxix)核内受容体の調節薬、たとえばLXR、FXR,、RXR、GR、ERRα、β、PPARα、β、γおよびRORアルファ;
(xl)DGAT1阻害薬;
(xli)DGAT2阻害薬;
(xlii)DGAT2アンチセンスオリゴヌクレオチド;
(xliii)脂肪酸シンターゼ阻害薬
(xliv)CETP (コレステリルエステル輸送タンパク質)阻害薬; 
(xlv)コレステロール吸収アンタゴニスト; 
(xlvi)MTP (ミクロソーム輸送タンパク質)阻害薬 ;
(xlvii)プロブコール(probucol);
(xlviii)GLP-1アゴニスト;
(xlix)グルコキナーゼ調節薬
l)グレリン抗体;
li)グレリンアンタゴニスト; 
lii)GPR119アゴニスト、ならびに
liii)他のメラニン凝集ホルモン(MCH)調節薬、たとえば、MCH-1アンタゴニスト。
【０１９２】
上記の他の医薬活性化合物は、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容できる塩またはその混合物と組み合わせて用いる場合、たとえばPhysicians’ Desk Reference（ＰＤＲ）に指示される量または当業者が他の方法で決定する量で使用できる。
【０１９３】
本明細書に述べる使用、方法、医薬および組成物について、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容できる塩またはその混合物の使用量および投与量は、使用する式Ｉの化合物またはその医薬的に許容できる塩またはその混合物；ならびに／あるいは希望する投与および／または処置の様式に応じて異なる可能性がある。しかし、一般に、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容できる塩またはその混合物を約０．１ｍｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇ（動物の体重）の１日量で投与した場合に満足すべき結果が得られる。そのような用量を１日１〜４回の分割量または持続放出形態で投与することができる。ヒトについて、総１日量は、たとえば約５ｍｇから約１，４００ｍｇまで、より特別には約１０ｍｇから約１００ｍｇまでの範囲であってもよい。経口投与に適した単位剤形は、一般にたとえば約２ｍｇから約１，４００ｍｇまでの少なくとも１種類の式Ｉによる化合物またはその医薬的に許容できる塩またはその混合物を、少なくとも１種類の固体状および／または液状の医薬用キャリヤー、滑沢剤および／または希釈剤と混合したものを含む。
【０１９４】
ただし、いずれか個々の対象についての具体的な投与レベルおよび投与頻度は異なる可能性があり、一般にさまざまな要因に依存し、これにはたとえばその投与形態における具体的な式Ｉの化合物（単数または複数）またはその医薬的に許容できる塩またはその混合物の生物学的利用能；具体的な式Ｉの化合物（単数または複数）またはその医薬的に許容できる塩またはその混合物の代謝安定性および作用期間；対象の種、年齢、体重、全般的健康状態、性別および食事；投与の様式および時間；排出速度；薬物組合わせ；ならびに個々の状態の重症度が含まれるが、これらに限定されない。
【０１９５】
式Ｉによる化合物（単数または複数）またはその医薬的に許容できる塩またはその混合物は、処置される状態、および式Ｉまたはその医薬的に許容できる塩またはその混合物の送達量に適したいずれかの手段で投与できる。
【０１９６】
式Ｉによる化合物（単数または複数）またはその医薬的に許容できる塩またはその混合物は、一般的な医薬組成物の形態で、たとえば経口、筋肉内、皮下、局所、鼻腔内、硬膜外、腹腔内、胸腔内、静脈内、クモ膜下、脳室内、および関節内注射を含む（これらに限定されない）いずれかの経路により投与できる。
【０１９７】
１態様において、投与経路は経口、静脈内または筋肉内である。
【０１９８】
式Ｉの化合物またはその医薬的に許容できる塩またはその混合物をそれ自体で、または腸内もしくは腸管外（非経口）投与に適した医薬製剤の形態で使用できる。
【０１９９】
許容できる固体状の医薬組成物には、たとえば散剤、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤および坐剤が含まれるが、これらに限定されない。
【０２００】
固体状の医薬組成物において、医薬的に許容できるキャリヤーには、たとえば少なくとも１種類の固体、少なくとも１種類の液体、およびその混合物が含まれるが、これらに限定されない。固体キャリヤーは、希釈剤、着香剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤、封入剤、および／または錠剤崩壊剤であってもよい。適切なキャリヤーには、たとえば炭酸マグネシウム；ステアリン酸マグネシウム；タルク；乳糖；ショ糖；ペクチン；デキストリン；デンプン；トラガント；メチルセルロース；カルボキシメチルセルロースナトリウム；低融点ろう；カカオ脂；およびその混合物が含まれるが、これらに限定されない。
【０２０１】
散剤は、たとえば微粒状固体を少なくとも１種類の微粒状の式Ｉの化合物またはその医薬的に許容できる塩またはその混合物と混合することにより調製できる。
【０２０２】
錠剤は、たとえば少なくとも１種類の式Ｉによる化合物またはその医薬的に許容できる塩またはその混合物を、適切な割合で、必要な結合特性をもつ医薬的に許容できるキャリヤーと混合し、そして希望する形状およびサイズに圧縮することにより調製できる。
【０２０３】
坐剤は、たとえば少なくとも１種類の式Ｉの化合物またはその医薬的に許容できる塩またはその混合物を、直腸温度では液体であるけれども直腸温度より低い温度では固体である少なくとも１種類の適切な非刺激性賦形剤と混合することにより調製でき、その際、非刺激性賦形剤をまず溶融し、それに式Ｉの化合物を分散させる。この溶融状態の均一な混合物を次いで好都合なサイズの型に注入し、放冷して凝固させる。非刺激性賦形剤の例には、たとえばカカオ脂；グリセロゼラチン；水素化植物油；種々の分子量のポリエチレングリコールの混合物；およびポリエチレングリコールの脂肪酸エステルが含まれるが、これらに限定されない。
【０２０４】
許容できる液状の医薬組成物には、たとえば液剤、懸濁液剤および乳剤が含まれるが、これらに限定されない。
【０２０５】
液状の医薬組成物の例には、たとえば少なくとも１種類の式Ｉによる化合物またはその医薬的に許容できる塩またはその混合物の無菌水溶液またはプロピレングリコール水溶液；および少なくとも１種類の式Ｉによる化合物またはその医薬的に許容できる塩またはその混合物のポリエチレングリコール水溶液が含まれるが、これらに限定されない。
【０２０６】
経口投与のための水性液剤は、少なくとも１種類の式Ｉによる化合物またはその医薬的に許容できる塩またはその混合物を水に溶解し、適切な着色剤、着香剤、安定剤および／または増粘剤を所望により添加することによって調製できる。
【０２０７】
経口投与のための水性懸濁液剤は、少なくとも１種類の微粒状の式Ｉの化合物またはその医薬的に許容できる塩またはその混合物を、粘稠な物質、たとえば天然、合成のゴム、樹脂、メチルセルロース、およびカルボキシメチルセルロースナトリウムと一緒に水に分散させることにより調製できる。
【０２０８】
１態様において、医薬組成物は約０．０５％から約９９％ｗ（重量％）の少なくとも１種類の式Ｉによる化合物またはその医薬的に許容できる塩またはその混合物を含有する。すべての重量％が組成物全体を基準とする。
【０２０９】
他の態様において、医薬組成物は約０．１０％から約５０％ｗ（重量％）の少なくとも１種類の式Ｉによる化合物またはその医薬的に許容できる塩またはその混合物を含有する。すべての重量％が組成物全体を基準とする。
【０２１０】
本発明はまた、成分を互いに混合または配合し、混合した成分を錠剤または坐剤に成形し；成分をカプセルに封入し；あるいは成分を溶解して注射液を調製することを含む、医薬組成物の調製方法を提供する。
【０２１１】
アッセイ方法：
ＭＨＣ結合アッセイ：
メラニン凝集ホルモン（ＭＣＨ）の結合は、［１２５Ｉ］ＭＣＨおよびヒトのメラニン凝集ホルモン受容体１（ＭＣＨＲ１）を発現する膜を用いる放射性リガンド結合アッセイで測定できる。ＭＣＨＲ１に結合するリガンドは、それらが［１２５Ｉ］ＭＣＨの結合と競合する能力により同定できる。
【０２１２】
［１２５Ｉ］ＭＣＨは、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒから購入できる（ＮＥＫ３７３０５０ＵＣ  ２５μＣｉ）。膜（２．２０ｍｇ／ｍＬ）は、ヒトＭＣＨ受容体１を発現するＣＨＯＫ１細胞、たとえばＥｕｒｏＳｃｒｅｅｎから入手できるものから調製できる。Ｔｒｉｚｍａ、ＢＳＡ、ＮａＣｌおよびＭｇＣｌ２  ６Ｈ２Ｏは、Ｓｉｇｍａから購入できる。ヒトＭＣＨは、Ｂａｃｈｅｍから購入できる（０．５ｍｇ，ｃａｔ  ＃  Ｈ−１４８２）。
【０２１３】
飽和結合アッセイは、３ｍＭのＭｇＣｌ２および０．０５％のＢＳＡを含有する５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ，ｐＨ７．４中で実施できる。アッセイを実施するために、１００μＬの２倍系列希釈した放射性リガンド［１２５Ｉ］ＭＣＨを、浅い９６ウェルプレートのウェルに添加する。これに続いて、最終タンパク質濃度２０μｇ／ｍＬの膜を含有する１００μＬのアッセイ緩衝液を添加する。混合物を室温で１時間インキュベートした後、０．１％ＰＥＩで処理したＷａｌｌａｃ  Ａフィルターにより細胞ハーベスター（Ｓｋａｔｒｏｎ）を用いて濾過する。採集した膜を３００μＬ／ウェルの洗浄用緩衝液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ，ｐＨ７．４；５ｍＭのＭｇＣｌ２および５０ｍＭのＮａＣｌを含有）で３回洗浄し、次いで６０℃で一夜風乾する。１２５Ｉをシンチレーション計数により測定する。
【０２１４】
固定濃度または系列濃度の被験化合物の存在下に実施する［１２５Ｉ］ＭＣＨ結合アッセイを、リガンド競合結合アッセイに使用できる。用量応答アッセイのために、化合物をアッセイプレート内で３倍系列希釈して、ある範囲の濃度にすることができる。１点アッセイについて、［１２５Ｉ］ＭＣＨと膜を予備混合し、次いでアッセイプレートにそれぞれ２０μｇ／ｍＬおよび０．０４ｎＭの最終膜タンパク質濃度および放射性リガンド濃度で移すことができる。
【０２１５】
飽和結合からのデータの分析のために、ｃｐｍをｄｐｍに換算し、業者提供による比放射能を用いて放射性リガンド濃度ｎＭを計算する。
【０２１６】
飽和結合データは方程式（１）を用いて分析できる：
【０２１７】
【数１】
2013535413.tif 000021
【０２１８】
式中のＢは結合したリガンドの濃度であり、Ｂｍａｘは結合したリガンドの最大濃度であり、Ｋｄはリガンドの解離定数である。
【０２１９】
阻害率（％  Ｉｎｈ）は方程式（２）を用いて分析できる：
【０２２０】
【数２】
2013535413.tif 000022
【０２２１】
ＩＣ５０値は常法により非線形平方分析を用いて計算できる。
【０２２２】
ＭＣＨＲ１受容体活性化アッセイ：
メラニン凝集ホルモン受容体１（ＭＣＨＲ１）は、Ｇαｉ／ｏサブユニットを含むヘテロ二量体Ｇタンパク質と相互作用するＧタンパク質共役型受容体である。ＭＣＨがＭＣＨＲ１に結合すると、その活性化した受容体に随伴するＧαｉ／ｏタンパク質上のＧＤＰがＧＴＰに交換される。この活性化は、膜結合受容体に結合したＧＴＰ類似体ＧＴＰγ３５Ｓの量を測定することにより定量できる。ＧＴＰγ３５Ｓは、Ｇタンパク質固有のＧＴＰａｓｅ活性により加水分解されることなく、安定な複合体を形成する。したがってＭＣＨ１受容体の活性化は、そのような受容体を発現する細胞から調製した膜に結合したＧＴＰγ３５Ｓの量を測定することにより定量できる。膜を濾過により単離し、あるいはＳＰＡビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ）に結合させることができる。結合したＧＴＰγ３５Ｓは、次いで３５Ｓの存在量を測定することにより定量できる。したがって、競合リガンドによるＭＣＨ結合の阻害は、そのような競合リガンドの存在下で膜に結合したＧＴＰγ３５Ｓの量の減少により評価できる。
【０２２３】
ＩＣ５０値
上記に述べたアッセイ法で試験した場合、実施例の化合物は約１００ｎＭ未満のＩＣ５０値をもっていた。実施例の化合物についてのＩＣ５０値を下記の表１に示す。
【０２２４】
【表１−１】
2013535413.tif 000023
【０２２５】
【表１−２】
2013535413.tif 000024
【０２２６】
【表１−３】
2013535413.tif 000025
【０２２７】
【表１−４】
2013535413.tif 000026
【０２２８】
下記の化合物は１００ｎＭ未満のＩＣ５０値をもたなかった：（３−（４−（（ビス（２−メトキシエチル）アミノ）メチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン、（３−（３−（ジフルオロメトキシ）−４−（（ジメチルアミノ）メチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン、［３−［４−［（ジシクロプロピルアミノ）メチル］−３−メチル−フェノキシ］アゼチジン−１−イル］−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノンおよび（３−（４−（（オキセタン−３−イルアミノ）メチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン。１態様において、これらの化合物をただし書きにより本発明から除外する。ある化合物はそれらのＭＣＨ活性とそれらのｈＥＲＧ活性の間に選択性を示すので特に有利である。
【実施例】
【０２２９】
本発明をさらに以下の実施例によって明確にする。実施例は説明のために示すにすぎないことを理解すべきである。前記の考察および実施例から当業者は本発明の本質的特徴を確認でき、本発明を多様な用途および条件に合わせるために本発明の精神および範囲から逸脱することなく多様な変更および改変を行なうことができる。したがって、本発明は以下に述べる具体例によって限定されるのではなく、特許請求の範囲により定められる。
【０２３０】
一般に、式Ｉの化合物は当業者の一般的知識に従って、ならびに／あるいは実施例および／またはその後の中間体のセクションに述べる方法を用いて製造できる。溶媒、温度、圧力、および他の反応条件は、当業者が容易に選択できる。出発物質は市販されており、および／または当業者によって容易に製造される。たとえば中間体がコンビナトリアル法に適した基をもつ場合、これらの手法を化合物の製造に採用できる。
【０２３１】
以下の略号を本明細書中で用いる：ＡＣＮ：アセトニトリル；ＡＰＣＩ：大気圧化学イオン化；ａｑ．：水性；ＢＯＣ：１，１−ジメチルエトキシカルボニル；Ｃｓ２ＣＯ３：炭酸セシウム；ＤＣＭ：ジクロロメタン；ＤＩＡＤ：アゾジカルボン酸ジイソプロピル；ＤＩＢＡＬ−Ｈ：水素化ジイソブチルアルミニウム；ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン；ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド；ＥＤＣＩ：１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩；Ｅｔ２Ｏ：ジエチルエーテル；ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル；ＥｔＯＨ：エタノール；ｈ：時間（単数または複数）；ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー；ＨＣｌ：モル濃度を示した場合は塩酸、または水以外の溶媒を用いた場合は塩化水素ガス；Ｈ２Ｏ：水；Ｋ２ＣＯ３：炭酸カリウム；ＬＣ：液体クロマトグラフィー；ＭｅＯＨ：メタノール；ＭｇＳＯ４：硫酸マグネシウム；ｍｉｎ：分；ＭＳ：質量スペクトル；ＮａＣｌ：塩化ナトリウム；ＮＨ４Ｃｌ：塩酸アンモニア；ＮａＨＣＯ３：炭酸水素ナトリウム；Ｎａ２ＳＯ４：硫酸ナトリウム；ＮＨ３：アンモニア；ＮＭＲ：核磁気共鳴；ｐｓｉ：ポンド／平方インチ；ＲＴ：室温；ｓａｔ．：飽和；ＴＢＴＵ：２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウムテトラフルオロボレート；ＴＥＡ：トリエチルアミン；ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸；およびＴＨＦ：テトラヒドロフラン。
【０２３２】
融点は融点計測器を用いて、または示差走査熱量測定（ＤＳＣ）により測定できる。
【０２３３】
ＬＣ／ＭＳ  ＨＰＬＣ法：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  Ｃｏｌｕｍｎ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８、１．７ｕｍ、２．１×１００ｍｍ。炭酸アンモニウム緩衝液ｐＨ１０（４０ｍＭ  ＮＨ３＋６．５ｍＭ  Ｈ２ＣＯ３）中の勾配５−９５％アセトニトリル、５．８分間、６０℃。流速０．８ｍＬ／分。
【０２３４】
ＩＵＰＡＣ化学名はＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ(Cambridge, MA 02140, USA)が提供するソフトウェアにより作製される。
【０２３５】
実施例１
（５−（４−クロロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）（３−（４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）メタノン
【０２３６】
【化１９】
2013535413.tif 000027
【０２３７】
１Ａ．  ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェノキシ）アゼチジン−１−カルボキシレート
【０２３８】
【化２０】
2013535413.tif 000028
【０２３９】
ＮａＨ（油中５５〜６５％分散液，０．６２ｇ，１４．３ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（２０ｍＬ）中における窒素下での混合物を氷浴により冷却した。４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェノール−たとえばBioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 15, 3834-3837 (2005)参照−（２．１ｇ，１１．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中における溶液を滴加した。その混合物を１時間攪拌し、次いでＤＭＦ（１０．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ３−［（メチルスルホニル）オキシ］アゼチジン−１−カルボキシレート（３．９ｇ，１５．５ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を８０℃に一夜加熱し、次いで室温に冷却した。水（１５０ｍＬ）を添加し、その混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で３回抽出した。有機溶液を合わせてブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残留物を、ＳｉＯ２上でのカラムクロマトグラフィーにより１０〜１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタンを溶離液として用いて２回精製した。その生成物を、ＭｅＯＨ中０．５％  ＮＨ３／ＤＣＭを溶離液として用いてさらに精製した。２．５ｇ（６４％）の１Ａが得られた。1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ1.43 (s, 9H), 1.77 (s, 4H), 2.47 (s, 4H), 3.54 (s, 2H), 3.95-4.02 (m, 2H), 4.24-4.30 (m, 2H), 4.82-4.88 (m, 1H), 6.67 (d, 2H), 7.23 (d, 2H)。
【０２４０】
１Ｂ．  １−（４−（アゼチジン−３−イルオキシ）ベンジル）ピロリジン
【０２４１】
【化２１】
2013535413.tif 000029
【０２４２】
１Ａ（５．２ｇ，１５．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中における溶液をＴＦＡ（１０ｇ，８８ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１７時間攪拌した。その反応混合物を濃縮し、次いでＤＣＭを用いて同時蒸発させた。残留物を水に溶解し、ｐＨをＮａＯＨの添加によりｐＨ１０に調節した。その溶液をＤＣＭで数回抽出し、有機溶液を相分離器を通して濾過した。溶媒を蒸発により除去した。３．１ｇ（８５％）の１Ｂが油として得られた。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ1.69-1.83 (m, 4H), 2.43-2.57 (m, 4H), 3.53 (s, 2H), 3.73-3.81 (m, 2H), 3.87-3.92 (m, 2H), 4.93-5.01 (m, 1H), 6.68 (d, 2H), 7.20 (d, 2H)。
【０２４３】
１．  ２−（４−クロロフェニル）−５−（｛３−［４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェノキシ］アゼチジン−１−イル｝カルボニル）−１，３，４−オキサジアゾール
１Ｂ（１．０ｇ，４．３ｍｍｏｌ）およびエチル  ５−（４−クロロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキシレート−たとえばWO97/05131参照−（１．２ｇ，４．７ｍｍｏｌ）の混合物を、１２０℃で４時間加熱した。残留物を、ＳｉＯ２上でのカラムクロマトグラフィーによりＥｔＯＡｃ中５％トリエチルアミンを溶離液として用いて精製した。０．４６ｇ（２４％）の１が固体として得られた。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ1.69-1.88 (m, 4H), 2.38-2.69 (m, 4H), 3.57 (s, 2H), 4.26-4.38 (m, 1H), 4.61-4.68 (m, 1H), 4.72-4.79 (m, 1H), 5.05-5.20 (m, 2H), 6.74 (d, 2H), 7.29 (d, 2H), 7.52 (d, 2H), 8.10 (d, 2H), MS (APCI+) m/z 439 [M+H]+, LC純度: 96%。
【０２４４】
実施例２
（５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）（３−（４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）メタノン
【０２４５】
【化２２】
2013535413.tif 000030
【０２４６】
１Ｂ（６２ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）およびエチル  ５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキシレート−たとえばJournal fuer Praktische Chemie, 327,109-16 (1985)参照−（７９ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）の混合物を、エタノール（３ｍＬ）に溶解した。その混合物を３時間還流させた。溶媒を蒸発により除去し、残留物をＤＣＭと水性ＮａＨＣＯ３（飽和）の間で分配した。その混合物を相分離器を通して濾過し、溶媒を蒸発により除去した。その生成物を冷メタノールから結晶化した。６５ｍｇ（５６％）の２が白色固体として得られた。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ1.72-1.84 (m, 4H), 2.41-2.54 (m, 4H), 3.57 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 4.28-4.34 (m, 1H), 4.59-4.69 (m, 1H), 4.71-4.80 (m, 1H), 5.02-5.18 (m, 2H), 6.72 (d, 2H), 7.04 (d, 2H), 7.27 (d, 2H), 8.10 (d, 2H), MS (APCI+) m/z 435 [M+H]+, LC純度: 97%。
【０２４７】
実施例３
（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）（３−（４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）メタノン
【０２４８】
【化２３】
2013535413.tif 000031
【０２４９】
１Ｂ（２００ｍｇ，０．８６ｍｍｏｌ）およびエチル  ５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキシレート−市販されている−（２４４ｍｇ，１．１２ｍｍｏｌ）の混合物を、エタノール（３ｍＬ）に溶解した。その混合物をマイクロ波オーブン内で１２０℃で４５分間加熱した。冷却すると生成物がその溶液から沈殿し、それをさらに冷蔵庫内で一夜冷却した。その結晶を濾別し、冷メタノールで洗浄し、乾燥させた。２２６ｍｇ（６５％）の３が白色固体として得られた。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ1.73-1.84 (m, 4H), 2.43-2.55 (m, 4H), 3.57 (s, 2H), 4.29-4.38 (m, 1H), 4.60-4.69 (m, 1H), 4.72-4.80 (m, 1H), 5.02-5.18 (m, 2H), 6.73 (d, 2H), 7.24-7.30 (m, 2H), 7.50.7.62 (m, 3H), 8.17 (d, 2H), MS (APCI+) m/z 405 [M+H]+, LC純度: 96%。
【０２５０】
実施例４
（５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）（３−（４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）メタノン
【０２５１】
【化２４】
2013535413.tif 000032
【０２５２】
１Ｂ（２００ｍｇ，０．８６ｍｍｏｌ）およびエチル  ５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキシレート−市販されている−（２６４ｍｇ，１．１２ｍｍｏｌ）の混合物を、エタノール（３ｍＬ）に溶解した。その混合物をマイクロ波オーブン内で１２０℃で３０分間加熱した。冷却すると生成物がその溶液から沈殿し、それをさらに冷蔵庫内で３０分間冷却した。その結晶を濾別し、冷メタノールで洗浄し、乾燥させた。２１９ｍｇ（６０％）の４が白色固体として得られた。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ1.71-1.84 (m, 4H), 2.43-2.54 (m, 4H), 3.56 (s, 2H), 4.29-4.39 (m, 1H), 4.59-4.69 (m, 1H), 4.71-4.81 (m, 1H), 5.02-5.17 (m, 2H), 6.70-6.76 (m, 2H), 7.19-7.30 (m, 4H), 8.15-8.21 (m, 2H), MS (APCI+) m/z 423 [M+H]+, LC純度: 96%。
【０２５３】
実施例５
（３−（４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン  ホルメート
【０２５４】
【化２５】
2013535413.tif 000033
【０２５５】
１Ｂ（２００ｍｇ，０．８６ｍｍｏｌ）およびエチル  ５−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキシレート−市販されている−（３２０ｍｇ，１．１２ｍｍｏｌ）の混合物を、エタノール（４ｍＬ）に溶解した。その混合物をマイクロ波オーブン内で１２０℃で２５分間加熱した。溶媒を蒸発により除去した。残留物をＫｒｏｍａｓｉｌ  Ｃ８カラム（１０μｍ  ２５０×２０  ＩＤ  ｍｍ）上での分取クロマトグラフィーにより、水／アセトニトリル／ギ酸（９５／５／０．２）中１０〜８０％アセトニトリルの勾配（１００ｍＬ／分）を用いて精製した。画分を集め、プールし、凍結乾燥した。２５０ｍｇ（５６％）の５が白色固体として得られた。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ1.97-2.09 (m, 4H), 3.05-3.29 (m, 4H), 4.12 (s, 2H), 4.28-4.37 (m, 1H), 4.61-4.70 (m, 1H), 4.70-4.80 (m, 1H), 5.03-5.19 (m, 2H), 6.79 (d, 2H), 7.41 (d, 2H), 7.79 (d, 2H), 8.27 (d, 2H), 8.44 (s, 1H) MS (APCI+) m/z 473 [M+H]+, LC純度: 98%。
【０２５６】
実施例６
（３−（４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−ｐ−トリル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン塩酸塩
【０２５７】
【化２６】
2013535413.tif 000034
【０２５８】
６Ａ．  エチル  ２−（２−（４−メチルベンゾイル）ヒドラジニル）−２−オキソアセテート
【０２５９】
【化２７】
2013535413.tif 000035
【０２６０】
４−メチルベンゾヒドラジド（６ｇ，４０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（７．３ｇ，８０ｍｍｏｌ）を添加した。その溶液を氷浴で冷却し、エチル  クロロ（オキソ）アセテート（５．５ｇ，４０ｍｍｏｌ）を滴加した。添加が完了した後、その反応物を０℃で１時間および室温で２時間攪拌した。その反応混合物を０．２Ｍ  ＨＣｌ、水性ＮａＨＣＯ３溶液（飽和）およびブラインで洗浄した。有機溶液を相分離器を通して濾過し、溶媒を蒸発により除去した。８．１ｇ（８１％）の６Ａが白色固体として得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ1.36 (t, 3H), 2.38 (s, 3H), 4.35 (q, 2H) 7.21 (d, 2H), 7.73 (d, 2H)。
【０２６１】
６Ｂ．  エチル  ５−ｐ−トリル−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキシレート
【０２６２】
【化２８】
2013535413.tif 000036
【０２６３】
６Ａ（８．１ｇ，３２．４ｍｍｏｌ）を、トルエン（２００ｍＬ）およびピリジン（２．６ｍＬ，３２．４ｍｍｏｌ）に溶解した。塩化チオニル（９．６ｇ，８１ｍｍｏｌ）を添加し、その反応物を８時間還流した。溶媒を蒸発させ、残留物をＤＣＭと水性ＮａＨＣＯ３（飽和）の間で分配した。有機相をさらに０．１Ｍ  ＨＣｌおよび水性ＮａＨＣＯ３（飽和）で洗浄し、相分離器を通して濾過し、溶媒を蒸発により除去した。７．０ｇ（９３％）の６Ｂが灰白色固体として得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ1.48 (t, 3H), 2.44 (s, 3H), 4.54 (q, 2H), 7.34 (d, 2H), 8.04 (d, 2H)。
【０２６４】
６Ｃ．  ２−（４−メチルフェニル）−５−（｛３−［４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェノキシ］アゼチジン−１−イル｝カルボニル）−１，３，４−オキサジアゾール塩酸塩
１Ｂ（０．１２ｇ，０．５２ｍｍｏｌ）およびエチル  ５−（４−メチルフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキシレート  ６Ｂ（０．１３ｇ，０．５７ｍｍｏｌ）の混合物を、１２０℃で２．５時間加熱した。残留物を、ＳｉＯ２上でのカラムクロマトグラフィーにより、ＭｅＯＨ中２〜５％  ＮＨ３／ＤＣＭを溶離液として用いて精製した。溶媒を蒸発により除去し、残留物にジエチルエーテル中のＨＣｌ溶液を添加した。１時間後、生成した沈殿を濾過により分離した。０．１２ｇ（５０％）の６が固体として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ1.82-2.08 (m, 4H), 2.52 (s, 3H) 4.06-4.29 (m, 3H), 4.58-4.81 (m, 2H), 5.12-5.34 (m, 2H), 7.04 (d, 2H), 7.48-7.62 (m, 4H), 8.05 (d, 2H), MS (APCI+) m/z 419 [M+H]+, LC純度: 93%。
【０２６５】
実施例７
（３−（３−メトキシ−４−（モルホリノメチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン
【０２６６】
【化２９】
2013535413.tif 000037
【０２６７】
７Ａ．  ３−メトキシ−４−（モルホリノメチル）フェノール
【０２６８】
【化３０】
2013535413.tif 000038
【０２６９】
４−ヒドロキシ−２−メトキシベンズアルデヒド（１．０ｇ，６．５７ｍｍｏｌ）およびモルホリン（２．０ｇ，２３．０ｍｍｏｌ）のジクロロエタン５０ｍｌ中における混合物を、室温で１時間攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２．０ｇ，９．４４ｍｍｏｌ）を２０分間かけて一部ずつ添加した。その反応混合物を室温で一夜撹拌した。水性ＮａＨＣＯ３（飽和）を添加し、相を分離し、水相をＤＣＭで１回抽出した。溶媒を蒸発により除去し、残留物をＳｉＯ２上でのカラムクロマトグラフィーにより、ＥｔＯＡｃ中５％トリエチルアミンを溶離液として用いて精製した。１．１９ｇ（８１％）の７Ａが固体として得られた。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ2.41-2.71 (m, 4H), 3.52 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.69-3.79 (m, 4H), 6.27 (d, 1H), 6.32 (s, 1H), 7.10 (d, 1H)。
【０２７０】
７Ｂ．  ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（３−メトキシ−４−（モルホリノメチル）フェノキシ）アゼチジン−１−カルボキシレート
【０２７１】
【化３１】
2013535413.tif 000039
【０２７２】
ＮａＨ（油中５５〜６５％分散液，０．３０ｇ，６．８８ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）中における窒素下での混合物を、水浴により冷却した。７Ａ（１．１７ｇ，５．２４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中における溶液を１５分間かけて滴加した。その混合物を１時間攪拌し、次いでＤＭＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ３−［（メチルスルホニル）オキシ］アゼチジン−１−カルボキシレート（１．７ｇ，６．７７ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を８０℃に３日間加熱し、次いで室温に冷却した。水および少量の水性ＮａＯＨを添加し、その混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機溶液を合わせて乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残留物を、ＳｉＯ２上でのカラムクロマトグラフィーにより、ＥｔＯＡｃ中５％トリエチルアミンを溶離液として用いて精製した。２．１ｇ（１０４％）の７Ｂが無色の油として得られた。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ1.45 (s, 9H), 2.39-2.56 (m, 4H), 3.48 (s, 2H), 3.65-3.75 (m, 4H), 3.79 (s, 3H), 3.95-4.04 (m, 2H), 4.23-4.33 (m, 2H), 4.82-4.91 (m, 1H), 6.19 (d, 1H), 6.38 (s, 1H), 7.21 (d, 1H)。
【０２７３】
７Ｃ．  ４−（４−（アゼチジン−３−イルオキシ）−２−メトキシベンジル）モルホリン
【０２７４】
【化３２】
2013535413.tif 000040
【０２７５】
７Ｂ（２．１ｇ，５．４７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中における溶液をＴＦＡ（１０ｇ，８８ｍｍｏｌ）で処理し、室温で２時間攪拌した。その反応混合物を濃縮し、残留物を水性ＮａＨＣＯ３（飽和）に溶解し、ＤＣＭで数回抽出し、有機溶液を相分離器を通して濾過した。溶媒を蒸発により除去し、残留物を、ＳｉＯ２上でのカラムクロマトグラフィーにより、ＥｔＯＡｃ中１０％トリエチルアミンおよび１０％  ＭｅＯＨを溶離液として用いて精製した。１．０ｇ（６６％）の７Ｃが無色の油として得られた。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ2.40-2.53 (m, 4H), 3.47 (s, 2H), 3.66-3.74 (m, 4H), 3.78 (s, 3H), 3.77-3.84 (m, 2H), 3.89-3.97 (m, 2H), 4.94-5.04 (m, 1H), 6.23 (d, 1H), 6.37 (s, 1H), 7.19 (d, 1H)。
【０２７６】
７．  ４−［２−メトキシ−４−（｛１−［（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝オキシ）ベンジル］モルホリン
７Ｃ（０．２５ｇ，０．９０ｍｍｏｌ）、エチル  ５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキシレート（０．２２ｇ，１．００ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（２ｍＬ）の混合物を、マイクロ波オーブン内で１２０℃で６０分間加熱した。その混合物を室温で一夜放置した。生成した沈殿を濾過により分離し、次いでＥｔＯＨで洗浄した。０．１８ｇ（４５％）の７が固体として得られた。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ2.33-2.66 (m, 4H), 3.50 (s, 2H), 3.65-3.78 (m, 4H), 3.81 (s, 3H), 4.29-4.39 (m, 1H), 4.59-4.70 (m, 1H), 4.72-4.80 (m, 1H), 5.02-5.19 (m, 2H), 6.25 (d, 1H), 6.42 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.50-7.63 (m, 3H), 8.13-8.20 (m, 2H), MS (APCI+) m/z 451 [M+H]+, LC純度: 99%。
【０２７７】
実施例８
（３−（３−メトキシ−４−（モルホリノメチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン
【０２７８】
【化３３】
2013535413.tif 000041
【０２７９】
実施例７において記述したものと類似のプロトコルを用い、７Ｃ（０．２５ｇ，０．９０ｍｍｏｌ）およびエチル  ５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキシレート（０．２５ｇ，１．００ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて、０．２３ｇ（５４％）の８が固体として得られた。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ2.40-2.55 (m, 4H), 3.50 (s, 2H), 3.68-3.77 (m, 4H), 3.80 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 4.28-4.36 (m, 1H), 4.59-4.78 (m, 2H), 5.02-5.17 (m, 2H), 6.21-6.28 (m, 1H), 6.39-6.44 (m, 1H), 7.02 (d, 2H), 7.25 (s, 1H), 8.10 (d, 2H), MS (APCI+) m/z 481 [M+H]+, LC純度: 98%。
【０２８０】
実施例９
（３−（２−メチル−４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン
【０２８１】
【化３４】
2013535413.tif 000042
【０２８２】
９Ａ．  ２−メチル−４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェノール
【０２８３】
【化３５】
2013535413.tif 000043
【０２８４】
４−ヒドロキシ−３−メチルベンズアルデヒド（３．２７ｇ，２４ｍｍｏｌ）および１−メチルピペラジン（２．７ｇ，２７．０ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（１００ｍＬ）中における混合物を、室温で３０分間攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６．２ｇ，２９ｍｍｏｌ）を一部ずつ添加し、その反応混合物を室温で一夜攪拌した。１−メチルピペラジンをさらに添加し、撹拌を２４時間継続した。水性ＮａＨＣＯ３（飽和）を添加し、相を分離し、水相を塩化ナトリウムで飽和させ、ＤＣＭで２回抽出した。有機溶液を合わせて乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させ、残留物をＳｉＯ２上でのカラムクロマトグラフィーによりＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ  ９５：５中の０〜２０％  ＭｅＯＨを溶離液として用いて精製した。３．５０ｇ（６６％）の９Ａが固体として得られた。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ2.21 (2, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.32-2.72 (bm, 8H), 3.42 (s, 2H), 6.55 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 7.02 (s, 1H)。
【０２８５】
９Ｂ．  ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（２−メチル−４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェノキシ）アゼチジン−１−カルボキシレート
【０２８６】
【化３６】
2013535413.tif 000044
【０２８７】
ＮａＨ（油中５５〜６５％分散液，０．５０ｇ，１１．５ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）中における窒素下での混合物を、氷水浴により冷却した。９Ａ（２．０ｇ，９．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中における溶液を、１５分間かけて滴加した。その混合物を１５分間撹拌し、次いでＤＭＦ（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ３−［（メチルスルホニル）オキシ］アゼチジン−１−カルボキシレート（３．０ｇ，１１．８ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を８０℃に一夜加熱し、次いで室温に冷却した。水および少量の水性ＮａＯＨを添加し、その混合物をＤＣＭで３回抽出した。有機溶液を合わせて乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残留物をＳｉＯ２上でのカラムクロマトグラフィーによりＥｔＯＡｃ中５％トリエチルアミンを溶離液として用いて精製した。２．１８ｇ（６４％）の９Ｂが無色の油として得られた。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ1.45 (s, 9H), 2.22 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.30-2.63 (bm, 8H), 3.40 (s, 2H), 3.96-4.04 (m, 2H), 4.24-4.34 (m, 2H), 4.79-4.89 (m, 1H), 6.37 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 7.11 (s, 1H)。
【０２８８】
９Ｃ．  １−（４−（アゼチジン−３−イルオキシ）−３−メチルベンジル）−４−メチルピペラジン
【０２８９】
【化３７】
2013535413.tif 000045
【０２９０】
９Ｂ（２．１８ｇ，５．８１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）中における溶液をＴＦＡ（１０ｇ，８８ｍｍｏｌ）で処理し、０℃で３時間撹拌した。その反応混合物を濃縮し、残留物を水性ＮａＨＣＯ３（飽和）に溶解し、ＤＣＭで数回抽出した。有機溶液を相分離器を通して濾過した。溶媒を蒸発により除去し、残留物をＳｉＯ２上でのカラムクロマトグラフィーによりＥｔＯＡｃ中１０％トリエチルアミンおよび１０％  ＭｅＯＨを溶離液として用いて精製した。１．４４ｇ（９０％）の９Ｃが無色の油として得られた。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ2.22 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.27-2.70 (bm, 8H), 3.40 (s, 2H), 3.75-3.85 (m, 2H), 3.88-3.98 (m, 2H), 4.92-5.02 (m, 1H), 6.43 (d, 1H), 7.01 (d, 1H), 7.09 (s, 1H)。
【０２９１】
９．  １−メチル−４−［３−メチル−４−（｛１−［（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝オキシ）ベンジル］ピペラジン
９Ｃ（２００ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ）、エチル  ５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキシレート（０．１７ｇ，０．７７ｍｍｏｌ）およびトルエン（２０ｍＬ）の混合物を、還流下で６時間沸騰させた。その混合物を部分的に濃縮し、次いでさらに還流下で３０時間沸騰させた。溶媒を蒸発により除去し、残留物をＫｒｏｍａｓｉｌ  Ｃ８カラム上での分取クロマトグラフィーにより水／酢酸（０．２％）中アセトニトリルの勾配を用いて精製した。純粋な画分を合わせ、溶媒を蒸発により、次いで凍結乾燥により除去した。１４０ｍｇ（４１％）の９が泡状物質として得られた。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ2.13 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.20-2.45 (bm, 8H), 2.54 (s, 2H), 4.05-4.15 (m, 1H), 4.49-4.69 (m, 2H), 5.04-5.20 (m, 2H), 6.67 (d, 1H), 7.01-7.14 (m, 2H), 7.60-7.75 (m, 3H), 8.07 (d, 2H), MS (APCI+) m/z 448 [M+H]+, LC純度: 99%。
【０２９２】
実施例１０
（５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）（３−（２−メチル−４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）メタノン
【０２９３】
【化３８】
2013535413.tif 000046
【０２９４】
９Ｃ（０．２０ｇ，０．７４ｍｍｏｌ）、エチル  ５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキシレート（０．１８ｇ，０．７３ｍｍｏｌ）およびトルエン（３ｍＬ）の混合物を、マイクロ波オーブン内で１３０℃で１時間、次いで１４０℃で２時間、加熱した。溶媒を蒸発により除去し、残留物をＫｒｏｍａｓｉｌ  Ｃ８カラム上での分取クロマトグラフィーにより、水／酢酸（０．２％）中のアセトニトリルの勾配を用いて精製した。純粋な画分を合わせ、溶媒を蒸発により、次いで凍結乾燥により除去した。０．３１ｇ（８８％）の１０が泡状物質として得られた。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ2.23 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.30-2.75 (bm, 8H), 3.42 (s, 2H), 3.84 (s, 3H) 4.27-4.37 (m, 1H), 4.59-4.80 (m, 2H), 4.99-5.17 (m, 2H), 6.43 (d, 1H), 7.97-7.17 (m, 4H), 8.09 (d, 2H), MS (APCI+) m/z 478 [M+H]+, LC純度: 98%。
【０２９５】
実施例１１
（３−（２−メチル−４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−ｐ−トリル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン
【０２９６】
【化３９】
2013535413.tif 000047
【０２９７】
実施例１０において記述したものと類似のプロトコルを用い、９Ｃ（０．２０ｇ，０．７３ｍｍｏｌ）および６Ｂ（０．１９ｇ，０．８２ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて、０．２６ｇ（７７％）の１１が泡状物質として得られた。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ2.24 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.44 (s, 3H) 2.36-2.76 (bm, 8H), 3.44 (s, 2H), 4.29-4.37 (m, 1H), 4.61-4.80 (m, 2H), 5.01-5.18 (m, 2H), 6.44 (d, 1H), 7.03-7.17 (m, 2H), 7.33 (d, 2H), 8.05 (d, 2H), MS (APCI+) m/z 462 [M+H]+, LC純度: 96%。
【０２９８】
実施例１２
（５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）（３−（２−メチル−４−（モルホリノメチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）メタノン
【０２９９】
【化４０】
2013535413.tif 000048
【０３００】
１２Ａ．  ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（２−メチル−４−（モルホリノメチル）フェノキシ）アゼチジン−１−カルボキシレート
【０３０１】
【化４１】
2013535413.tif 000049
【０３０２】
ＮａＨ（油中５５〜６５％分散液，０．５５ｇ，１２．５ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）中における窒素下での混合物を、氷浴により冷却した。２−メチル−４−（モルホリン−４−イルメチル）フェノール−WO 2006133567参照−（２．０ｇ，９．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）中における溶液を１０分間かけて滴加した。その混合物を１時間撹拌し、次いでＤＭＦ（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ３−［（メチルスルホニル）オキシ］アゼチジン−１−カルボキシレート（３．２ｇ，１２．５ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を８０℃に一夜加熱し、次いで室温に冷却した。水（１５０ｍＬ）を添加し、その混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で３回抽出した。残留物を、ＳｉＯ２上でのカラムクロマトグラフィーにより１０〜７５％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタンを溶離液として用いて精製した。その生成物を、ＭｅＯＨ中０．５％  ＮＨ３／ＤＣＭを溶離液として用いてさらに精製した。２．６ｇ（７５％）の１２Ａが油として得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ1.45 (s, 9H), 2.22 (s, 3H), 2.34-2.49 (m, 4H), 3.40 (s, 2H), 3.62-3.76 (m, 4H), 3.94-4.07 (m, 2H), 4.23-4.35 (m, 2H), 4.79-4.92 (m, 1H), 6.38 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 7.11 (s, 1H)。
【０３０３】
１２Ｂ．  ４−（４−（アゼチジン−３−イルオキシ）−３−メチルベンジル）モルホリン
【０３０４】
【化４２】
2013535413.tif 000050
【０３０５】
１２Ａ（２．６ｇ，７．１７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中における溶液をＭｅＯＨ中ＨＣｌ（４０ｍＬ，５０ｍｍｏｌ）で処理し、室温で一夜攪拌した。その反応混合物を濃縮し、残留物を水（１５ｍＬ）に溶解した。その溶液をＥｔＯＡｃで洗浄した。ＤＣＭ（１００ｍＬ）を水相に添加し、次いで水性Ｋ２ＣＯ３（飽和，２０ｍＬ）を添加した。２相を分離し、有機溶液を相分離器を通して濾過した。溶媒を蒸発により除去した。１．８ｇ（９６％）の１２Ｂが無色の油として得られた。1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ 2.21 (s, 3H), 2.33-2.48 (m, 4H), 3.38 (s, 2H), 3.63-3.73 (m, 4H), 3.74-3.84 (m, 2H), 3.87-3.96 (m, 2H), 4.91-5.02 (m, 1H), 6.43 (d, 1H), 7.01 (d, 1H), 7.09 (s, 1H)。
【０３０６】
１２．  ４−｛４−［（１−｛［５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル｝アゼチジン−３−イル）オキシ］−３−メチルベンジル｝モルホリン
１２Ｂ（０．１８ｇ，０．６９ｍｍｏｌ）およびエチル  ５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキシレート（０．１９ｇ，０．７５ｍｍｏｌ）の混合物を、油浴を用いて１２０℃に３時間加熱した。エタノール（０．１ｍＬ）を添加し、その混合物をさらに１２０℃に３０分間加熱した。その生成物をカラムクロマトグラフィーにより、ＤＣＭで、次いでＭｅＯＨ／ＤＣＭ（０．５〜２％）で溶離して精製した。０．２３ｇ（７１％）の１２が固体として得られた。1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ2.22 (s, 3H), 2.33-2.50 (m, 4H), 3.39 (s, 2H) 3.60-3.77 (m, 4H), 3.86 (s, 3H), 4.26-4.36 (m, 1H), 4.57-4.78 (m, 2H), 4.99-5.16 (m, 2H), 6.42 (d, 1H), 6.99 (d, 2H), 7.05(d, 1H), 7.12 (s, 1H), 8.07 (d, 2H), MS (APCI+) m/z 465 [M+H]+, LC純度: 99%。
【０３０７】
実施例１３
（３−（２−メチル−４−（モルホリノメチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−ｐ−トリル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン
【０３０８】
【化４３】
2013535413.tif 000051
【０３０９】
実施例１２において記述したものと類似のプロトコルを用い、１２Ｂ（０．１８ｇ，０．６９ｍｍｏｌ）および６Ｂ（０．１８ｇ，０．７５ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて、０．２２ｇ（７２％）の１３が固体として得られた。1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ2.23 (s, 3H), 2.34-2.48 (m, 7H), 3.39 (s, 2H) 3.64-3.74 (m, 4H), 4.27-4.36 (m, 1H), 4.60-4.77 (m, 2H), 5.01-5.15 (m, 2H), 6.43 (d, 1H), 7.06 (d, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.31 (d, 2H), 8.02 (d, 2H), MS (APCI+) m/z 449 [M+H]+, LC純度: 99%。
【０３１０】
実施例１４
（３−（２−メチル−４−（モルホリノメチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン
【０３１１】
【化４４】
2013535413.tif 000052
【０３１２】
実施例１２において記述したものと類似のプロトコルを用い、１２Ｂ（０．１７ｇ，０．６５ｍｍｏｌ）およびエチル  ５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキシレート（０．１６ｇ，０．７１ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて、０．２０ｇ（７２％）の１４が固体として得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ2.18 (s, 3H), 2.23-2.53 (m, 4H), 3.34 (s, 2H) 3.50-3.81 (m, 4H), 4.16-4.38 (m, 1H), 4.48-4.80 (m, 2H), 4.88-5.20 (m, 2H), 6.26-6.50 (m, 1H), 6.89-7.17 (m, 2H), 7.33.7.65 (m, 3H), 7.95-8.23 (m, 2H), MS (APCI+) m/z 435 [M+H]+, LC純度: 99%。
【０３１３】
実施例１５
（５−（４−クロロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）（３−（２−メチル−４−（モルホリノメチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）メタノン
【０３１４】
【化４５】
2013535413.tif 000053
【０３１５】
実施例１２において記述したものと類似のプロトコルを用い、１２Ｂ（０．１７ｇ，０．６５ｍｍｏｌ）およびエチル  ５−（４−クロロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキシレート（０．１８ｇ，０．７１ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて、０．２４ｇ（７９％）の１５が固体として得られた。1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ2.23 (s, 3H), 2.36-2.48 (m, 4H), 3.40 (s, 2H) 3.65-3.74 (m, 4H), 4.29-4.37 (m, 1H), 4.62-4.78 (m, 2H), 5.02-5.16 (m, 2H), 6.43 (d, 1H), 7.06 (d, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.51 (d, 2H), 8.09 (d, 2H), MS (APCI+) m/z 469 [M+H]+, LC純度: 99%。
【０３１６】
実施例１６
（３−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−２−メチルフェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン
【０３１７】
【化４６】
2013535413.tif 000054
【０３１８】
１６Ａ．  ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−２−メチルフェノキシ）アゼチジン−１−カルボキシレート  ホルメート
【０３１９】
【化４７】
2013535413.tif 000055
【０３２０】
ＮａＨ（油中５５〜６５％分散液，０．３５ｇ，８．７ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）中における窒素下での混合物を、氷浴により冷却した。４−［（ジメチルアミノ）メチル］−２−メチルフェノール−市販されている−（１．１ｇ，６．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中における溶液を１０分間かけて滴加した。その混合物を３０分間撹拌し、次いでＤＭＦ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ３−［（メチルスルホニル）オキシ］アゼチジン−１−カルボキシレート（１．８４ｇ，７．３ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を８０℃に一夜加熱し、次いで室温に冷却した。水（１００ｍＬ）を添加し、その混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で３回抽出した。有機相を合わせて相分離器を通して乾燥させ、溶媒を蒸発により除去した。残留物を、Ｋｒｏｍａｓｉｌ  Ｃ８カラム（１０μｍ  ２５０×２０  ＩＤ  ｍｍ）上での分取クロマトグラフィーにより、水／アセトニトリル／ギ酸（９５／５／０．２）中１０〜５０％アセトニトリルの勾配（１００ｍＬ／分）を用いて精製した。画分を集めてプールし、真空中で濃縮した。ＤＣＭを添加し、その溶液を相分離器を通して濾過し、蒸発により濃縮した。１．９３ｇ（９１％）の１６Ａが無色の油として得られた。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ1.45 (s, 9H), 2.37 (s, 3H), 2.62 (s, 6H), 3.97 (s, 2H), 3.92-4.04 (m, 2H), 4.24-4.35 (m, 2H), 4.81-4.92 (m, 1H), 6.59 (d, 1H), 6.62 (s, 1H), 7.35 (d, 1H), 8.42 (s, 1H)。
【０３２１】
１６Ｂ．  １−（４−（アゼチジン−３−イルオキシ）−３−メチルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン
【０３２２】
【化４８】
2013535413.tif 000056
【０３２３】
中間体１６Ａ（１．９ｇ，５．９３ｍｍｏｌ）をＨＣｌのＭｅＯＨ中における４．０Ｍ溶液（３０ｍＬ）に溶解し、その反応混合物を室温で一夜撹拌した。その混合物を濃縮し、残留物を水に溶解した。その水溶液を水性ＮａＯＨ（１．０Ｍ）でｐＨ＝１０に塩基性化し、次いでＤＣＭで抽出した（４×３０ｍＬ）。有機相を合わせて相分離器を通して濾過し、溶媒を蒸発により除去した。１．０２ｇ（７８％）の１６Ｂが無色の油として得られた。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ2.21 (s, 6H), 2.33 (s, 3H), 3.30 (s, 2H), 3.73-3.84 (m, 2H), 3.85-3.96 (m, 2H), 4.91-5.03 (m, 1H), 6.52 (d, 1H), 6.58 (s, 1H), 7.11 (d, 1H)。
【０３２４】
１６．  Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−［３−メチル−４−（｛１−［（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝オキシ）フェニル］メタンアミン
中間体１６Ｂ（０．２５ｇ，１．１３ｍｍｏｌ）をマイクロ波バイアル内でエチル  ５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキシレート（０．２７ｇ，１．２５ｍｍｏｌ）と混合し、次いでそれを密封した。その混合物を予熱した油浴中で融解させ、次いで油浴を用いて１２０℃で１５分間撹拌した。ＥｔＯＨ（０．２ｍＬ）をシリンジによりその反応混合物に添加し、その混合物を１２０℃でさらに３時間撹拌した。その混合物にＥｔＯＨ（５ｍＬ）を添加し、沈殿を室温で２０分間攪拌した。沈殿を濾過し、ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）、次いでＥｔ２Ｏ（３ｍＬ）で洗浄した。その生成物を真空中で乾燥させた。０．２６ｇ（５７％）の１６が固体として得られた。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ2.23 (s, 6H), 2.35 (s, 3H), 3.32 (s, 2H), 4.29-4.37 (m, 1H), 4.60-4.69 (m, 1H), 4.71-4.79 (m, 1H), 5.02-5.17 (m, 2H), 6.52-6.57 (m, 1H), 6.61 (s, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.50-7.62 (m, 3H), 8.17 (d, 2H), MS (APCI+) m/z 393 [M+H]+, LC純度: 98%。
【０３２５】
実施例１７
（３−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−２−メチルフェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン
【０３２６】
【化４９】
2013535413.tif 000057
【０３２７】
実施例１６において記述したものと類似のプロトコルを用い、１６Ｂ（０．２３ｇ，１．０４ｍｍｏｌ）およびエチル  ５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキシレート（０．２８ｇ，１．１４ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて、０．２５ｇ（５６％）の１７が固体として得られ、それをエタノールから結晶化した；融点１３７℃。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ2.24 (s, 6H), 2.35 (s, 3H), 3.33 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 4.27-4.37 (m, 1H), 4.59-4.68 (m, 1H), 4.70-4.78 (m, 1H), 5.01-5.16 (m, 2H), 6.52-6.58 (m, 1H), 6.59-6.63 (m, 1H), 7.02 (d, 2H), 7.17 (d, 1H), 8.10 (d, 2H), MS (APCI+) m/z 423 [M+H]+, LC純度: 94%。
【０３２８】
実施例１８
（３−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−２−メチルフェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−ｐ−トリル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン
【０３２９】
【化５０】
2013535413.tif 000058
【０３３０】
実施例１６において記述したものと類似のプロトコルを用い、１６Ｂ（０．２２ｇ，１．００ｍｍｏｌ）および６Ｂ（０．２６ｇ，１．１０ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて、０．２１ｇ（５２％）の１８が固体として得られた。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ2.25 (s, 6H), 2.35 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 3.35 (s, 2H), 4.284.37 (m, 1H), 4.59-4.68 (m, 1H), 4.70-4.78 (m, 1H), 5.02-5.17 (m, 2H), 6.5 (d, 1H),6.61(s, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.34 (d, 2H), 8.05 (d, 2H), MS (APCI+) m/z 407 [M+H]+, LC純度: 95%。
【０３３１】
実施例１９
（５−（４−クロロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）（３−（２−メチル−４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）メタノン
【０３３２】
【化５１】
2013535413.tif 000059
【０３３３】
１９Ａ．  ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（２−メチル−４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェノキシ）アゼチジン−１−カルボキシレート
【０３３４】
【化５２】
2013535413.tif 000060
【０３３５】
ＮａＨ（油中５５〜６５％分散液，０．１４ｇ，３．４ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）中における窒素下での混合物を、氷浴により冷却した。４−［（ジメチルアミノ）メチル］−２−メチルフェノール−WO 2006136924参照−（０．５ｇ，２．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中における溶液を１０分間かけて滴加した。その混合物を３０分間撹拌し、次いでＤＭＦ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ３−［（メチルスルホニル）オキシ］アゼチジン−１−カルボキシレート（１．８４ｇ，７．３ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を８０℃に一夜加熱し、次いで室温に冷却した。水（１００ｍＬ）を添加し、その混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で３回抽出した。有機相を合わせて相分離器を通して濾過し、溶媒を蒸発により除去した。残留物を、Ｋｒｏｍａｓｉｌ  Ｃ８カラム（１０μｍ  ２５０×２０  ＩＤ  ｍｍ）上での分取クロマトグラフィーにより、水／アセトニトリル／ギ酸（９５／５／０．２）中１０〜５０％アセトニトリルの勾配（１００ｍＬ／分）を用いて精製した。画分を集めてプールし、真空中で濃縮した。ＤＣＭを添加し、その溶液を相分離器を通して濾過し、蒸発により濃縮した。０．７５ｇ（８２％）の１９Ａが無色の油として得られた。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ1.45 (s, 9H), 1.92-2.08 (m, 4H), 2.37 (s, 3H), 3.01-3.20 (m, 4H), 3.91-4.03 (m, 2H), 4.08 (s, 2H), 4.23-4.35 (m, 2H), 4.79-4.91 (m, 1H), 6.58 (d, 1H), 6.61 (s, 1H), 7.38 (d, 1H), 8.49 (s, 1H)。
【０３３６】
１９Ｂ．  １−（４−（アゼチジン−３−イルオキシ）−３−メチルベンジル）ピロリジン
【０３３７】
【化５３】
2013535413.tif 000061
【０３３８】
中間体１９Ａ（０．７５ｇ，２．１５ｍｍｏｌ）をＨＣｌのＭｅＯＨ中における４．０Ｍ溶液（２０ｍＬ）に溶解し、その反応混合物を室温で一夜攪拌した。その混合物を濃縮し、残留物を水に溶解した。その溶液を水性ＮａＯＨ（１．０Ｍ）によりｐＨ＝１０に塩基性化し、ＤＣＭで抽出した（４×３０ｍＬ）。有機相を合わせて相分離器を通して濾過し、溶媒を蒸発により除去した。０．４３ｇ（７２％）の１９Ｂが無色の油として得られた。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ1.71-1.83 (m, 4H), 2.33 (s, 3H), 2.43-2.55 (m, 4H), 3.52 (s, 2H), 3.73-3.85 (m, 2H), 3.85-3.96 (m, 2H), 4.91-5.03 (m, 1H), 6.52 (d, 1H), 6.57 (s, 1H), 7.17 (d, 1H)。
【０３３９】
１９．  ２−（４−クロロフェニル）−５−（｛３−［２−メチル−４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェノキシ］アゼチジン−１−イル｝カルボニル）−１，３，４−オキサジアゾール
実施例１６において記述したものと類似のプロトコルを用い、１９Ｂ（０．２０ｇ，０．８０ｍｍｏｌ）およびエチル  ５−（４−クロロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキシレート（０．２２ｇ，０．８８ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて、０．２１ｇ（４６％）の１９が固体として得られた。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ1.72-1.84 (m, 4H), 2.35 (s, 3H), 2.43-2.58 (m, 4H), 3.54 (s, 2H), 4.28-4.36 (m, 1H), 4.59-4.68 (m, 1H), 4.70-4.78 (m, 1H), 5.02-5.16 (m, 2H), 6.55 (d, 1H), 6.60 (s, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.52 (d, 2H), 8.11 (d, 2H), MS (APCI+) m/z 453 [M+H]+, LC純度: 94%。
【０３４０】
実施例２０
（３−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−メチルフェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン
【０３４１】
【化５４】
2013535413.tif 000062
【０３４２】
２０Ａ．  ４−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−メチルフェノール
【０３４３】
【化５５】
2013535413.tif 000063
【０３４４】
４−ヒドロキシ−２−メチルベンズアルデヒド（５．０ｇ，３７ｍｍｏｌ）およびジメチルアミン塩酸塩（１２ｇ，１４７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２００ｍＬ）中における混合物に、トリエチルアミン（１０ｍＬ，７３ｍｍｏｌ）を添加した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（９．３ｇ，４４ｍｍｏｌ）を一部ずつ添加し、その反応混合物を室温で一夜攪拌した。水（２０ｍＬ）を添加し、その溶液を蒸発により濃縮した。ＴＨＦ（１００ｍＬ）および水性ＮａＨＣＯ３（飽和，３０ｍＬ）を添加し、２相を分離した。ＮａＣｌ（３〜４ｇ）を水相に添加し、それをＴＨＦ（５０ｍＬ）で２回抽出した。その溶液を合わせて蒸発させた。ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）を残留物に添加し、２相を分離した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発乾固した。５．８ｇ（９６％）の２０Ａが油として得られた。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ2.08 (s, 6H), 2.21 (s, 3H), 3.19 (s, 2H), 6.49 (d, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.92 (d, 1H)。
【０３４５】
２０Ｂ．  ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−メチルフェノキシ）アゼチジン−１−カルボキシレート
【０３４６】
【化５６】
2013535413.tif 000064
【０３４７】
ＮａＨ（油中５５〜６５％分散液，１．０ｇ，２３ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（２５ｍＬ）中における窒素下での混合物を、氷浴により冷却した。２０Ａ（２．９ｇ，１８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中における溶液を１０分間かけて滴加した。その混合物を１時間撹拌し、次いでＤＭＦ（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ３−［（メチルスルホニル）オキシ］アゼチジン−１−カルボキシレート（５．３ｇ，２１ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を８０℃に一夜加熱し、次いで室温に冷却した。水（２００ｍＬ）を添加し、その混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で３回抽出した。有機相を合わせて乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を蒸発により除去した。残留物をＳｉＯ２上でのカラムクロマトグラフィーにより、５〜７５％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタンを溶離液として用いて精製した。その生成物を、ＭｅＯＨ中０．５％  ＮＨ３／ＤＣＭを溶離液として用いてさらに精製した。３．１ｇ（５５％）の２０Ｂが半固体として得られた。1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ1.44 (s, 9H), 2.21 (s, 6H), 2.32 (s, 3H), 3.29 (s, 2H), 3.93-4.02 (m, 2H), 4.21-4.32 (m, 2H), 4.79-4.89 (m, 1H), 6.48 (d, 1H), 6.55 (s, 1H), 7.12 (d, 1H)。
【０３４８】
２０Ｃ．  １−（４−（アゼチジン−３−イルオキシ）−２−メチルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン
【０３４９】
【化５７】
2013535413.tif 000065
【０３５０】
中間体２０Ｂ（３．１ｇ，９．７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、ＭｅＯＨ中ＨＣｌ（１．２５Ｍ，５０ｍＬ）を添加した。その反応混合物を室温で一夜撹拌した。その混合物を濃縮し、残留物を水（１５ｍＬ）に溶解し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）を添加した。撹拌しながらＫ２ＣＯ３の水溶液（飽和，３０ｍＬ）を添加し、２相を相分離器を通して分離した。溶媒を蒸発により除去した。１．９６ｇ（９２％）の２０Ｃが無色の油として得られた。1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ2.21 (s, 6H), 2.32 (s, 3H), 3.29 (s, 2H), 3.71-3.83 (m, 2H), 3.84-3.95 (m, 2H), 4.92-5.02 (m, 1H), 6.51 (d, 1H), 6.57 (s, 1H), 7.10 (d, 1H)。
【０３５１】
２０．  １−｛４−［（１−｛［５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］カルボニル｝アゼチジン−３−イル）オキシ］−２−メチルフェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン
実施例１６において記述したものと類似のプロトコルを用い、２０Ｃ（０．１６ｇ，０．７３ｍｍｏｌ）およびエチル  ５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキシレート（０．２０ｇ，０．８０ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて、０．２３ｇ（７４％）の２０が固体として得られた。1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ2.21 (s, 6H), 2.33 (s, 3H), 3.30 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 4.27-4.35 (m, 1H), 4.58-4.66 (m, 1H), 4.69-4.76 (m, 1H), 5.00-5.15 (m, 2H), 6.53 (d, 1H), 6.58 (s, 1H), 7.00 (d, 2H), 7.14 (d, 1H), 8.08 (d, 2H), MS (APCI+) m/z 423 [M+H]+, LC純度: 98%。
【０３５２】
実施例２１
（３−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−メチルフェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン
【０３５３】
【化５８】
2013535413.tif 000066
【０３５４】
中間体２０Ｃ（０．１６ｇ，０．７３ｍｍｏｌ）およびエチル  ５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキシレート（０．１７ｇ，０．８０ｍｍｏｌ）を、マイクロ波バイアル内で一緒に混合した。そのバイアルを密封し、次いでその混合物を油浴を用いて１２０℃で２時間撹拌した。その混合物を室温に冷却した。その生成物をカラムクロマトグラフィーにより、ＤＣＭおよびＭｅＯＨ（アンモニアで飽和）／ＤＣＭ（勾配、０．５〜２％）で溶離して精製した。溶媒を蒸発により除去し、半固体状の残留物をＥｔ２Ｏで摩砕処理した。０．２７ｇ（９３％）の生成物が結晶質の固体として得られた；融点１３５℃。1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ2.21 (s, 6H), 2.34 (s, 3H), 3.31 (s, 2H), 4.28-4.35 (m, 1H), 4.59-4.67 (m, 1H), 4.70-4.78 (m, 1H), 5.01-5.15 (m, 2H), 6.54 (d, 1H), 6.60 (s, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.49-7.62 (m, 3H), 8.16 (d, 2H), MS (APCI+) m/z 393 [M+H]+, LC純度: 99%。
【０３５５】
実施例２２
（３−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−メチルフェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−ｐ−トリル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン
【０３５６】
【化５９】
2013535413.tif 000067
【０３５７】
実施例２１において記述したものと類似のプロトコルを用い、２０Ｃ（０．１６ｇ，０．７３ｍｍｏｌ）および６Ｂ（０．１９ｇ，０．８０ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて、０．２４ｇ（８３％）の２２が固体として得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ2.22 (s, 6H), 2.35 (s, 3H), 2.44, (s, 3H), 3.31 (s, 2H), 4.28-4.36 (m, 1H), 4.59-4.68 (m, 1H), 4.70-4.78 (m, 1H), 5.00-5.16 (m, 2H), 6.54 (d, 1H), 6.60 (s, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.33 (d, 2H), 8.04 (d, 2H), MS (APCI+) m/z 407 [M+H]+, LC純度: 98%。
【０３５８】
実施例２３
１−（４−（４−（１−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボニル）アゼチジン−３−イルオキシ）ベンジル）ピペラジン−１−イル）エタノン
【０３５９】
【化６０】
2013535413.tif 000068
【０３６０】
２３Ａ．  ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（４−（（４−アセチルピペラジン−１−イル）メチル）フェノキシ）アゼチジン−１−カルボキシレート
【０３６１】
【化６１】
2013535413.tif 000069
【０３６２】
マイクロ波バイアルに、４−［（４−アセチルピペラジン−１−イル）メチル］フェノール（１．０ｇ，４．３ｍｍｏｌ）−EP 50298参照−、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−［（メチルスルホニル）オキシ］アゼチジン−１−カルボキシレート（１．０ｇ，４．０ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１．５ｇ，４．６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）と一緒に入れた。その混合物をマイクロ波オーブン内で１４０℃で６０分間加熱した。水（４０ｍＬ）を添加し、その懸濁液をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で２回抽出した。有機相を合わせてブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＣＯ３）、溶媒を蒸発により除去した。残留物をトルエンと同時蒸発させた。１．５ｇ（６８％）の２３Ａが得られた。
【０３６３】
２３Ｂ．  １−（４−（４−（アゼチジン−３−イルオキシ）ベンジル）ピペラジン−１−イル）エタノン
【０３６４】
【化６２】
2013535413.tif 000070
【０３６５】
中間体２３Ａ（１．５ｇ，２．７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶解し、ＨＣｌのＭｅＯＨ中における４．０Ｍ溶液（２ｍＬ）を添加し、その反応混合物を室温で１時間攪拌した。その混合物を濃縮し、残留物を数回、ＥｔＯＨと同時蒸発させた。残留物をＴＨＦで摩砕処理し、次いでＤＣＭ（５０ｍＬ）および水性Ｋ２ＣＯ３（５ｇを５ｍＬの水に溶解）を添加した。相を分離した後、有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＣＯ３）、溶媒を蒸発により除去した。０．５５ｇ（７１％）の２３Ｂが得られた。
【０３６６】
２３．  １−アセチル−４−［４−（｛１−［（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝オキシ）ベンジル］ピペラジン
２３Ｂ（０．１６ｇ，０．５３ｍｍｏｌ）およびエチル  ５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキシレート（０．１１ｇ，０．５０ｍｍｏｌ）をマイクロ波バイアル内でトルエン（３ｍＬ）と一緒に混合した。その混合物をマイクロ波オーブン内で１４０℃で３０分間加熱した。溶媒を蒸発により除去した。その生成物をＫｒｏｍａｓｉｌ  Ｃ８カラム上での分取クロマトグラフィーにより、アセトニトリルおよび０．１Ｍ  ＮＨ４ＯＡｃで溶離して精製した。その画分を合わせて濃縮し、その水溶液を１Ｍ  ＮａＯＨでｐＨ９にｐＨ調節した。その混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発により除去した。２４ｍｇ（１０％）の生成物が泡状物質として得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ2.08 (s, 3H), 2.32-2.47 (m, 4H), 3.37-3.54 (m, 4H), 3.62 (s, 2H), 4.29-4.40 (m, 1H), 4.59-4.70 (m, 1H), 4.71-4.82 (m, 1H), 5.02-5.19 (m, 2H), 6.74 (d, 2H), 7.26 (d, 2H), 7.49-7.64 (m, 3H), 8.16 (d, 2H), MS (APCI+) m/z 462 [M+H]+, LC純度: 93%。
【０３６７】
実施例２４
１−（４−（４−（１−（５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボニル）アゼチジン−３−イルオキシ）ベンジル）ピペラジン−１−イル）エタノン
【０３６８】
【化６３】
2013535413.tif 000071
【０３６９】
実施例２３において記述したものと類似のプロトコルを用い、２３Ｂ（０．１６ｇ，０．５３ｍｍｏｌ）およびエチル  ５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキシレート（０．１２ｇ，０．５０ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて、６２ｍｇ（２４％）の２４が泡状物質として得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ2.08 (s, 3H), 2.36-2.45 (m, 4H), 3.40-3.51 (m, 4H), 3.57-3.56 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 4.29-4.37 (m, 1H), 4.59-4.69 (m, 1H), 4.70-4.79 (m, 1H), 5.02-5.16 (m, 2H), 6.74 (d, 2H), 7.02 (d, 2H), 7.25 (d, 2H), 8.10 (d, 2H), MS (APCI+) m/z 492 [M+H]+, LC純度: 99%。
【０３７０】
実施例２５
１−（４−（４−（１−（５−（４−クロロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボニル）アゼチジン−３−イルオキシ）ベンジル）ピペラジン−１−イル）エタノン
【０３７１】
【化６４】
2013535413.tif 000072
【０３７２】
実施例２３において記述したものと類似のプロトコルを用い、２３Ｂ（０．１６ｇ，０．５３ｍｍｏｌ）およびエチル  ５−（４−クロロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキシレート（０．１２ｇ，０．５０ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて、７ｍｇ（３％）の２５が泡状物質として得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ1.95 (s, 3H), 2.19-2.36 (m, 4H), 3.24-3.41 (m, 4H), 3.47 (s, 2H), 4.13-4.25 (m, 1H), 4.47-4.67 (m, 2H), 4.91-5.06 (m, 2H), 6.62 (d, 2H), 7.13 (d, 2H), 7.40 (d, 2H), 7.97 (d, 2H), LC純度: 95%。
【０３７３】
実施例２６
（３−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−フルオロフェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン
【０３７４】
【化６５】
2013535413.tif 000073
【０３７５】
２６Ａ．  ４−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−フルオロフェノール
【０３７６】
【化６６】
2013535413.tif 000074
【０３７７】
２−フルオロ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（３．０ｇ，２１ｍｍｏｌ）を、ジクロロエタン（８０ｍＬ）に溶解した。その混合物を氷浴により冷却し、その溶液にジメチルアミンを２０分間吹き込んだ。その溶液を０℃で３０分間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５．４ｇ，２６ｍｍｏｌ）を一部ずつ添加し、その反応混合物を室温で一夜攪拌した。水（５０ｍＬ）を反応物に添加し、そのスラリーを分液漏斗に移し、水相を０．５Ｍ  ＮａＯＨでｐＨ＝１０に塩基性化した。それらの相は分離するのが難しく、従って少量のＭｅＯＨおよびブラインを添加した。水相をＤＣＭで数回抽出し、有機相を合わせて相分離器を通して濾過し、溶媒を蒸発により除去した。２．５ｇ（７０％）の２６Ａが固体として得られた。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ2.33 (s, 6H), 3.49 (s, 2H), 6.32-6.40 (m, 2H), 7.00-7.07 (m, 1H)。
【０３７８】
２６Ｂ．  ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−フルオロフェノキシ）アゼチジン−１−カルボキシレート
【０３７９】
【化６７】
2013535413.tif 000075
【０３８０】
ＮａＨ（油中５５〜６５％分散液，０．３１ｇ，７．７ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）中における窒素下での混合物を、氷浴により冷却した。２６Ａ（１．０ｇ，５．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中における溶液を１０分間かけて滴加した。その混合物を３０分間撹拌し、次いでＤＭＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ３−［（メチルスルホニル）オキシ］アゼチジン−１−カルボキシレート（１．６３ｇ，６．５ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を８０℃に一夜加熱し、次いで室温に冷却した。水（１００ｍＬ）を添加し、その混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で３回抽出した。有機相を合わせて相分離器を通して濾過し、溶媒を蒸発により除去した。残留物をＫｒｏｍａｓｉｌ  Ｃ８カラム（１０μｍ  ２５０×２０  ＩＤ  ｍｍ）上での分取クロマトグラフィーにより、水／アセトニトリル／ギ酸（９５／５／０．２）中１０〜５０％アセトニトリルの勾配（１００ｍＬ／分）を用いて精製した。画分を集めてプールし、真空中で濃縮した。ＤＣＭを添加し、その溶液を相分離器を通して濾過し、蒸発により濃縮した。１．２ｇ（５５％）の２６Ｂが固体として得られた。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ1.45 (s, 9H), 2.58 (s, 6H), 3.90 (s, 2H), 3.95-4.05 (m, 2H), 4.25-4.35 (m, 2H), 4.81-4.92 (m, 1H), 6.45-6.65 (m, 2H), 7.35-7.45 (m, 1H), 8.42 (s, 1H)。
【０３８１】
２６Ｃ．  １−（４−（アゼチジン−３−イルオキシ）−２−フルオロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン
【０３８２】
【化６８】
2013535413.tif 000076
【０３８３】
中間体２６Ｂ（１．２ｇ，３．７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ中の４．０Ｍ  ＨＣｌ溶液（２０ｍＬ）に溶解し、その反応混合物を室温で４時間撹拌した。その混合物を濃縮し、残留物を水に溶解した。その水溶液を水性ＮａＯＨ（１．０Ｍ）でｐＨ＝１０に塩基性化し、ＤＣＭで抽出した（４×３０ｍＬ）。有機相を合わせて相分離器を通して濾過し、溶媒を蒸発により除去した。０．７１ｇ（８６％）の２６Ｃが無色の油として得られた。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ2.24 (s, 6H), 3.41 (s, 2H), 3.73-3.83 (m, 2H), 3.87-3.97 (m, 2H), 4.90-5.02 (m, 1H), 6.41-6.55 (m, 2H), 7.16-7.24 (m, 1H)。
【０３８４】
２６．  １−［２−フルオロ−４−（｛１−［（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝オキシ）フェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン
実施例１６において記述したものと類似のプロトコルを用い、２６Ｂ（０．２０ｇ，０．９０ｍｍｏｌ）およびエチル  ５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキシレート（０．２１ｇ，０．９６ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて、０．３０ｇ（８６％）の２６が固体として得られた。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ2.25 (s, 6H), 3.44 (s, 2H), 4.29-4.37 (m, 1H), 4.61-4.70 (m, 1H), 4.72-4.80 (m, 1H), 5.02-5.18 (m, 2H), 6.47-6.57 (m, 2H), 7.23-7.31 (m, 2H), 7.49-7.63 (m, 3H), 8.16 (d, 2H), MS (APCI+) m/z 397 [M+H]+, LC純度: 98%。
【０３８５】
実施例２７
（３−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−フルオロフェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン
【０３８６】
【化６９】
2013535413.tif 000077
【０３８７】
実施例１６において記述したものと類似のプロトコルを用い、２６Ｂ（０．１８ｇ，０．７９ｍｍｏｌ）およびエチル  ５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキシレート（０．２２ｇ，０．８７ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて、０．１２ｇ（３７％）の２７が固体として得られた。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ2.25 (s, 6H), 3.44 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 4.28-4.36 (m, 1H), 4.60-4.69 (m, 1H), 4.71-4.79 (m, 1H), 5.01-5.17 (m, 2H), 6.47-6.58 (m, 2H), 7.02 (d, 2H), 7.23-7.31 (m, 2H), 8.10 (d, 2H), MS (APCI+) m/z 427 [M+H]+, LC純度: 99%。
【０３８８】
実施例２８
（３−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−フルオロフェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−ｐ−トリル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン
【０３８９】
【化７０】
2013535413.tif 000078
【０３９０】
実施例１６において記述したものと類似のプロトコルを用い、２６Ｂ（０．２０ｇ，０．８７ｍｍｏｌ）および６Ｂ（０．２２ｇ，０．９６ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて、０．１０ｇ（２９％）の２８が固体として得られた。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ2.26 (s, 6H), 2.45 (s, 3H), 3.44 (s, 2H), 4.28-4.36 (m, 1H), 4.61-4.69 (m, 1H), 4.72-4.80 (m, 1H), 5.01-5.17 (m, 2H), 6.47-6.58 (m, 2H), 7.22-7.30 (m, 2H), 7.31-7.37 (m, 2H), 8.05 (d, 2H), MS (APCI+) m/z 411 [M+H]+, LC純度: 98%。
【０３９１】
実施例２９
（３−（３−フルオロ−４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン
【０３９２】
【化７１】
2013535413.tif 000079
【０３９３】
２９Ａ．  １−（２−フルオロ−４−メトキシベンジル）−４−メチルピペラジン
【０３９４】
【化７２】
2013535413.tif 000080
【０３９５】
２−フルオロ−４−メトキシベンズアルデヒド（６．０ｇ，３９ｍｍｏｌ）をジクロロエタン（１００ｍＬ）に溶解し、１−メチルピペラジン（４．５ｇ，４５ｍｍｏｌ）を添加し、その溶液を室温で３０分間攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１０ｇ，４７ｍｍｏｌ）を一部ずつ添加し、その反応混合物を室温で一夜攪拌した。水性Ｎａ２ＣＯ３（飽和）を反応物に添加し、相を分離した。水相をＤＣＭで２回抽出し、有機相を合わせて相分離器を通して濾過し、溶媒を蒸発により除去した。９．３ｇ（１００％）の２９Ａが褐色の油として得られた。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ2.28 (s, 3H), 2.30-2.70 (bm, 8H), 3.53 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 6.53-6.71 (m, 2H), 7.17-7.27 (m, 1H)。
【０３９６】
２９Ｂ．  ３−フルオロ−４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェノール
【０３９７】
【化７３】
2013535413.tif 000081
【０３９８】
２９Ａ（３．１ｇ，１３ｍｍｏｌ）をＨＢｒ（濃縮、２５ｍＬ）に溶解し、その混合物を５時間還流した。固体Ｎａ２ＣＯ３を添加してその混合物を中和し、次いでそれをＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を蒸発させると、０．７ｇの残留物が得られた。固体ＮａＣｌを水相に添加し、それをさらにＴＨＦで抽出した。有機相を合わせ、溶媒を蒸発により除去すると、２．７ｇの褐色の半固体が得られた。ＴＨＦ／ＥｔＯＡｃの混合物を添加すると生成物が結晶化し、それを濾別した。１．３ｇ（４５％）の２９Ｂが得られた。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ2.48 (s, 3H), 3.00-3.70 (bm, 8H), 3.43 (s, 2H), 6.48-6.61 (m, 2H), 7.08-7.17 (m, 1H)。
【０３９９】
２９Ｃ．  ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（３−フルオロ−４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェノキシ）アゼチジン−１−カルボキシレート
【０４００】
【化７４】
2013535413.tif 000082
【０４０１】
ＮａＨ（油中５５〜６５％分散液，０．５０ｇ，１１．５ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）中における窒素下での混合物を、氷浴により冷却した。２９Ｂ（１．３ｇ，５．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）中における溶液を１０分間かけて滴加した。その混合物を２０分間撹拌し、次いでＤＭＦ（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ３−［（メチルスルホニル）オキシ］アゼチジン−１−カルボキシレート（１．７ｇ，６．９ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を８０℃に６日間加熱し、次いで室温に冷却した。水および少量の水性ＮａＯＨを添加し、その混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機溶液を合わせて乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残留物をＳｉＯ２上でのカラムクロマトグラフィーにより、ＥｔＯＡｃ中５％トリエチルアミンを溶離液として用いて精製した。０．９８ｇ（４５％）の２９Ｃが無色の油として得られた。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ1.45 (s, 9H), 2.28 (s, 3H), 2.28-2.72 (bm, 8H), 3.52 (s, 2H), 3.91-4.03 (m, 2H), 4.22-4.33 (m, 2H), 4.76-4.89 (m, 1H), 6.39-6.52 (m, 2H), 7.19-7.28 (m, 1H)。
【０４０２】
２９Ｄ．  １−（４−（アゼチジン−３−イルオキシ）−２−フルオロベンジル）−４−メチルピペラジン
【０４０３】
【化７５】
2013535413.tif 000083
【０４０４】
２９Ｃ（０．９ｇ，２．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中における溶液をＴＦＡ（１０ｇ，８８ｍｍｏｌ）で処理し、０℃で４時間撹拌した。その反応混合物を濃縮し、残留物を水性ＮａＨＣＯ３（飽和）に溶解した。その混合物をＤＣＭで３回抽出し、有機溶液を相分離器を通して濾過した。溶媒を蒸発により除去した。０．２１ｇ（３２％）の２９Ｄが無色の油として得られた。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ2.28 (s, 3H), 2.28-2.68 (bm, 8H), 3.52 (s, 2H), 3.69-3.85 (m, 2H), 3.85-4.02 (m, 2H), 4.88-5.03 (m, 1H), 6.36-6.58 (m, 2H), 7.15-7.27 (m, 1H)。
【０４０５】
２９．  １−［２−フルオロ−４−（｛１−［（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝オキシ）ベンジル］−４−メチルピペラジン
実施例１０において記述したものと類似のプロトコルを用い、２９Ｄ（０．１０ｇ，０．３６ｍｍｏｌ）およびエチル  ５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキシレート（０．１０ｇ，０．４６ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて、６７ｍｇ（４１％）の２９が泡状物質として得られた。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ2.10 (s, 3H), 2.12-2.50 (bm, 8H), 3.43 (s, 2H), 4.05-4.16 (m, 1H), 4.50-4.70 (m, 2H), 5.03-5.23 (m, 2H), 6.68-6.84 (m, 2H), 7.25-7.37 (m, 1H), 7.57-7.75 (m, 3H), 8.00-8.13 (m, 2H), MS (APCI+) m/z 452 [M+H]+, LC純度: 97%。
【０４０６】
実施例３０
（３−（３−フルオロ−４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン
実施例１０において記述したものと類似のプロトコルを用い、２９Ｄ（０．１０ｇ，０．３６ｍｍｏｌ）およびエチル  ５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキシレート（０．１１ｇ，０．４３ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて、５２ｍｇ（３０％）の２９が泡状物質として得られた。
【０４０７】
【化７６】
2013535413.tif 000084
【０４０８】
1H NMR (500 MHz, MeOD): δ2.27 (s, 3H), 2.20-2.70 (bm, 8H), 3.56 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 4.16-4.27 (m, 1H), 4.63-4.75 (m, 2H), 5.08-5.26 (m, 2H), 6.62-6.77 (m, 2H), 7.12 (d, 2H), 7.30-7.40 (m, 1H), 8.08 (d, 2H), MS (APCI+) m/z 482 [M+H]+, LC純度: 97%。
【０４０９】
実施例３１
（３−（３−フルオロ−４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン
【０４１０】
【化７７】
2013535413.tif 000085
【０４１１】
３１Ａ．  ３−フルオロ−４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェノール
【０４１２】
【化７８】
2013535413.tif 000086
【０４１３】
２−フルオロ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（０．４２ｇ，３．００ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中における溶液に、ピロリジン（０．２６ｇ，３．６０ｍｍｏｌ）を添加した。２０分間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．７６ｇ，３．６０ｍｍｏｌ）を添加し、その反応混合物を一夜撹拌した。次いでその混合物をＤＣＭで希釈し、分液漏斗に移した。水を添加し、ＮａＯＨの０．１Ｍ溶液でｐＨ９〜１０に塩基性化し、ＤＣＭで６回抽出した。有機層を乾燥させ（相分離器）、真空中で濃縮した。０．５５ｇ（９４％）の３１Ａが固体として得られた。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ1.85 (s, 4H), 2.70 (s, 4H),3.60 (s, 2H), 6.25 (m, 2H), 7.00 (m, 1H)。
【０４１４】
３１Ｂ．  ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（３−フルオロ−４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェノキシ）アゼチジン−１−カルボキシレート
【０４１５】
【化７９】
2013535413.tif 000087
【０４１６】
実施例２９Ｃにおいて記述したものと類似のプロトコルを用い、３１Ａ（６．６ｇ，３３．８ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル  ３−（メチルスルホニルオキシ）アゼチジン−１−カルボキシレート（１０．２ｇ，４０．６ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて、９．４ｇ（８０％）の３１Ｂが固体として得られた。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ1.45 (s, 9H), 1.77 (m, 4H), 2.52 (m, 4H), 3.61 (s, 2H), 3.99 (m, 2H), 4.27 (m, 2H), 4.84 (m, 1H), 6.43 (dd, 1H), 6.49 (dd, 1H), 7.27 (t, 1H), MS (APCI+) m/z 351 [M+H]+。
【０４１７】
３１Ｃ．  １−（４−（アゼチジン−３−イルオキシ）−２−フルオロベンジル）ピロリジン
【０４１８】
【化８０】
2013535413.tif 000088
【０４１９】
実施例２９Ｄにおいて記述したものと類似のプロトコルを用い、３１Ｂ（９．４４ｇ，２６．９ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて、６．０５ｇ（９０％）の３１Ｃが油として得られた。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ1.77 (m, 4H), 2.52 (m, 4H), 3.61 (s, 2H), 3.77 (m, 2H), 3.91 (m, 2H), 4.95 (m, 1H), 6.45 (m, 1H), 6.52 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), MS (APCI+) m/z 251 [M+H]+。
【０４２０】
３１．  （３−（３−フルオロ−４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン
実施例１６において記述したものと類似のプロトコルを用い、３１Ｃ（０．１１ｇ，０．４４ｍｍｏｌ）およびエチル  ５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキシレート（０．１０ｇ，０．４８ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて、１３０ｍｇ（７１％）の３１が固体として得られた。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ1.80 (s, 4H), 2.50 (s, 4H), 3.65 (s, 2H), 4.30 (m, 1H), 4.65 (m, 1H), 4.75 (m, 1H), 5.05 (m, 1H), 5.15 (m, 1H), 6.50 (m, 2H), 7.30 (t, 1H), 7.55 (m, 3H), 8.20 (d, 2H), MS (APCI+) m/z 423 [M+H]+, LC純度: 95%。
【０４２１】
実施例３２
（３−（３−フルオロ−４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン
【０４２２】
【化８１】
2013535413.tif 000089
【０４２３】
実施例１６において記述したものと類似のプロトコルを用い、３１Ｃ（２．１０ｇ，８．４０ｍｍｏｌ）およびエチル  ５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキシレート（２．３０ｇ，９．２３ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて、２．９０ｇ（７６％）の３２が固体として得られた。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ1.78 (s, 4H), 2.54 (s, 4H), 3.63 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 4.32 (dd, 1H), 4.64 (dd, 1H), 4.74 (dd, 1H), 5.05 (m, 1H), 5.12 (dd, 1H), 6.51 (m, 2H), 7.02 (d, 2H), 7.31 (t, 1H), 8.10 (d, 2H), MS (APCI+) m/z 453 [M+H]+, LC純度: 96%。
【０４２４】
実施例３３
（３−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン
【０４２５】
【化８２】
2013535413.tif 000090
【０４２６】
３３Ａ．  ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）フェノキシ）アゼチジン−１−カルボキシレート
【０４２７】
【化８３】
2013535413.tif 000091
【０４２８】
実施例２９Ｃにおいて記述したものと類似のプロトコルを用い、４−（（ジメチルアミノ）メチル）フェノール（８．４ｇ，５５．５ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル  ３−（メチルスルホニルオキシ）アゼチジン−１−カルボキシレート（１６．８ｇ，６６．７ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて、１４．８ｇ（７５％）の３３Ａが油として得られた。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ1.40 (s, 9H), 2.55 (s, 6H), 3.90 (s, 2H), 4.00 (m, 2H), 4.30 (m, 2H), 4.85 (m, 1H), 6.75 (d, 2H), 7.35 (d, 2H), MS (APCI+) m/z 307 [M+H]+。
【０４２９】
３３Ｂ．  １−（４−（アゼチジン−３−イルオキシ）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン
【０４３０】
【化８４】
2013535413.tif 000092
【０４３１】
実施例２９Ｄにおいて記述したものと類似のプロトコルを用い、３３Ａ（０．１４ｇ，０．５１ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて、０．１０ｇ（９５％）の３３Ｂが油として得られた。MS (APCI+) m/z 207 [M+H]+。
【０４３２】
３３．  （３−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン
実施例１６において記述したものと類似のプロトコルを用い、３３Ｂ（０．１０ｇ，０．４８ｍｍｏｌ）およびエチル  ５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキシレート（０．１２ｇ，０．５３ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて、６９ｍｇ（３８％）の３３が固体として得られた。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ2.24 (s, 6H), 3.37 (s, 2H), 4.34 (dd, 1H), 4.65 (dd, 1H), 4.77 (dd, 1H), 5.10 (m, 2H), 6.74 (d, 2H), 7.24 (m, 2H), 7.55 (m, 3H), 8.15 (d, 2H), MS (APCI+) m/z 379 [M+H]+, LC純度: 95%。
【０４３３】
実施例３４
（３−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−（４−（メチルチオ）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン
【０４３４】
【化８５】
2013535413.tif 000093
【０４３５】
実施例１６において記述したものと類似のプロトコルを用い、３３Ｂ（０．１２ｇ，０．５８ｍｍｏｌ）およびエチル  ５−（４−（メチルチオ）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキシレート−たとえばWO93/13083参照−（０．１７ｇ，０．６４ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて、８１ｍｇ（３３％）の３４が固体として得られた。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ2.22 (s, 6H), 2.53 (s, 3H), 3.36 (s, 2H), 4.32 (dd, 1H), 4.63 (dd, 1H), 4.73 (dd, 1H), 5.09 (m, 2H), 6.72 (d, 2H), 7.23 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 8.03 (d, 2H), MS (APCI+) m/z 425 [M+H]+, LC純度: 94%。
【０４３６】
実施例３５
（３−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン
【０４３７】
【化８６】
2013535413.tif 000094
【０４３８】
実施例１６において記述したものと類似のプロトコルを用い、３３Ｂ（０．２１ｇ，０．７５ｍｍｏｌ）およびエチル  ５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキシレート（０．２４ｇ，０．８４ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて、１５０ｍｇ（４４％）の３５が固体として得られた。1H NMR (500 MHz, CD3OD): δ2.25 (s, 6H), 3.45 (s, 2H), 4.22 (dd, 1H), 4.69 (m, 2H), 5.17 (m, 2H), 6.86 (d, 2H), 7.29 (d, 2H),7.92 (d, 2H), 8.33 (d, 2H), MS (APCI+) m/z 447 [M+H]+, LC純度: 94%。
【０４３９】
実施例３６
（５−（４−クロロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）（３−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）メタノン
【０４４０】
【化８７】
2013535413.tif 000095
【０４４１】
中間体３３Ｂ（０．１９ｇ，０．９２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解し、次いでエチル  ５−（４−クロロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキシレート（０．２３ｇ，０．９２ｍｍｏｌ）を添加した。トリメチルアルミニウム（０．５１ｍＬ，ヘキサン中２Ｍ，１．０ｍｍｏｌ）を窒素下で添加した。その反応混合物を室温で一夜撹拌した。その混合物を氷浴中で冷却し、水で注意深く停止した。その混合物をセライトを通して濾過し、水、続いてＤＣＭで洗浄した。その濾液を分液漏斗に移し、有機相を分離し、乾燥させ（相分離器）、蒸発させた。ＤＭＳＯ（５ｍＬ）およびエタノール（５ｍＬ）を添加し、その混合物を濾過した。その生成物を、分取ＨＰＬＣ（勾配：３０分間にわたる３０〜７５％アセトニトリル、０．２％水性酢酸アンモニウム緩衝液）を用いて精製した。生成物の画分をプールし、蒸発させた。ＤＣＭを添加し、その溶液を乾燥させ（相分離器）、真空中で濃縮した。０．２３ｇ（５９％）の３６が固体として得られた。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ2.29 (s, 6H), 3.44 (s, 2H), 4.34 (dd, 1H), 4.65 (d, 1H), 5.10 (m, 2H), 6.75 (d, 2H), 7.27 (d, 2H), 7.52 (d, 2H), 8.11 (d, 2H), MS (APCI+) m/z 413 [M+H]+, LC純度: 93%。
【０４４２】
実施例３７
（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）（３−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）メタノン
【０４４３】
【化８８】
2013535413.tif 000096
【０４４４】
３７Ａ．  エチル  ５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキシレート
【０４４５】
【化８９】
2013535413.tif 000097
【０４４６】
実施例６Ａおよび実施例６Ｂにおいて記述したものと類似のプロトコルを用い、４−ジフルオロメトキシ安息香酸ヒドラジド（２．０ｇ，１０ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて、２．５ｇ（８９％）の３７Ａが固体として得られた。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ1.49 (t, 3H), 4.55 (m, 2H), 6.60 (t, 1H), 7.27 (d, 2H), 8.19 (d, 2H)。
【０４４７】
３７．  （５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）（３−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）メタノン
実施例３６において記述したものと類似のプロトコルを用い、３３Ｂ（０．１９ｇ，０．９２ｍｍｏｌ）および３７Ａ（０．２６ｇ，０．９２ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて、６２ｍｇ（１５％）の３７が固体として得られた。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ2.27 (s, 6H), 3.44 (s, 2H), 4.35 (dd, 1H), 4.66 (dd, 1H), 4.77 (dd, 1H), 5.10 (m, 2H), 6.62 (t, 1H), 6.75 (d, 2H), 7.28 (m, 4H), 8.19 (d, 2H), MS (APCI+) m/z 445 [M+H]+, LC純度: 94%。
【０４４８】
実施例３８
（３−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン
【０４４９】
【化９０】
2013535413.tif 000098
【０４５０】
実施例１６において記述したものと類似のプロトコルを用い、３３Ｂ（０．１５ｇ，０．７３ｍｍｏｌ）およびエチル  ５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキシレート（０．１８ｇ，０．７３ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて、１８０ｍｇ（６１％）の３８が固体として得られた。1H NMR (500 MHz, CD3OD): δ2.23 (s, 6H), 3.37 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 4.33 (dd, 1H), 4.63 (m, 1H), 4.76 (dd, 1H), 5.10 (m, 2H), 6.74 (d, 2H), 7.02 (d, 2H), 7.24 (d, 2H), 8.10 (d, 2H), MS (APCI+) m/z 409 [M+H]+, LC純度: 92%。
【０４５１】
実施例３９
（３−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−２，３−ジフルオロフェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン
【０４５２】
【化９１】
2013535413.tif 000099
【０４５３】
３９Ａ．  １−（４−（アゼチジン−３−イルオキシ）−２，３−ジフルオロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン二塩酸塩
【０４５４】
【化９２】
2013535413.tif 000100
【０４５５】
実施例２０Ａ、２０Ｂおよび２０Ｃにおいて記述したものと類似のプロトコルを用い、２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシベンズアルデヒドおよびジメチルアミンを出発物質として用いて、０．６７ｇ（６９％）の３９Ａが固体として得られた。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ2.69 (s, 6H), 4.04 (m, 2H), 4.28 (s, 2H), 4.45 (m, 2H), 5.20 (m, 1H), 6.97 (t, 1H), 7.52 (t, 1H), 9.53 (b, 1H), 9.59 (b, 1H), 11.05 (b, 1H), MS (APCI+) m/z 243 [M+H]+。
【０４５６】
３９．  （３−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−２，３−ジフルオロフェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン
実施例３６において記述したものと類似のプロトコルを用い、３９Ａ（０．３２ｇ，１．００ｍｍｏｌ）およびエチル  ５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキシレート（０．２４ｇ，１．１０ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて、６５ｍｇ（１５％）の３９が固体として得られた。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ2.27 (s, 6H), 3.46 (s, 2H), 4.39 (dd, 1H), 4.65 (dd, 1H), 4.82 (m, 1H), 5.13 (m, 2H), 6.52 (t, 1H), 7.04 (t, 1H), 7.54 (t, 2H), 7.60 (t, 1H), 8.16 (d, 2H), MS (APCI+) m/z 415 [M+H]+, LC純度: 89%。
【０４５７】
実施例４０
（３−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−２，３−ジフルオロフェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン
【０４５８】
【化９３】
2013535413.tif 000101
【０４５９】
実施例３６において記述したものと類似のプロトコルを用い、３９Ａ（０．１８ｇ，０．５７ｍｍｏｌ）およびエチル  ５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキシレート（０．１９ｇ，０．７７ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて、１７０ｍｇ（６９％）の４０が固体として得られた。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ2.26 (s, 6H), 3.47 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 4.39 (d, 1H), 4.65 (dd, 1H), 4.81 (m, 1H), 5.13 (m, 2H), 6.51 (t, 1H), 7.02 (m, 3H), 8.09 (d, 2H), MS (APCI+) m/z 445 [M+H]+, LC純度: 94%。
【０４６０】
実施例４１
（３−（４−（アゼチジン−１−イルメチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン
【０４６１】
【化９４】
2013535413.tif 000102
【０４６２】
４１Ａ．  １−（４−（アゼチジン−３−イルオキシ）ベンジル）アゼチジン
【０４６３】
【化９５】
2013535413.tif 000103
【０４６４】
実施例２０Ａ、２０Ｂおよび２０Ｃにおいて記述したものと類似のプロトコルを用い、アゼチジンおよび４−ヒドロキシベンズアルデヒドを出発物質として用いて、０．４４ｇ（３９％）の４１Ａが油として得られた。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ2.06 (m, 2H), 3.18 (m, 4H), 3.35 (t, 1H), 3.48 (s, 2H), 3.66 (t, 1H), 3.8-5.0 (m, 3H), 6.71 (m, 2H), 7.16 (d, 2H)。
【０４６５】
４１．  （３−（４−（アゼチジン−１−イルメチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン
実施例３６において記述したものと類似のプロトコルを用い、４１Ａ（０．１０ｇ，０．４６ｍｍｏｌ）およびエチル  ５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキシレート（０．１３ｇ，０．５２ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて、１３０ｍｇ（６８％）の４１が固体として得られた。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ2.08 (m, 2H), 3.19 (t, 4H), 3.51 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 4.32 (d, 1H), 4.64 (dd, 1H), 4.74 (d, 1H), 5.06 (m, 1H), 5.11 (m, 1H), 6.72 (d, 2H), 7.02 (d, 2H), 7.21 (d, 2H), 8.10 (d, 2H), MS (APCI+) m/z 421 [M+H]+, LC純度: 95%。
【０４６６】
実施例４２
（３−（４−（アゼチジン−１−イルメチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン
【０４６７】
【化９６】
2013535413.tif 000104
【０４６８】
実施例３６において記述したものと類似のプロトコルを用い、４１Ａ（０．１０ｇ，０．４６ｍｍｏｌ）およびエチル  ５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキシレート（０．１２ｇ，０．５５ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて、１３５ｍｇ（７５％）の４２が固体として得られた。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ2.08 (m, 2H), 3.20 (t, 4H), 3.51 (s, 2H), 4.33 (d, 1H), 4.65 (dd, 1H), 4.75 (d, 1H), 5.07 (m, 1H), 5.13 (m, 1H), 6.73 (d, 2H), 7.22 (d, 2H), 7.56 (t, 2H), 7.65 (t, 1H), 8.15 (d, 2H), MS (APCI+) m/z 391 [M+H]+, LC純度: 96%。
【０４６９】
実施例４３
（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）（３−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−メチルフェノキシ）アゼチジン−１−イル）メタノン
【０４７０】
【化９７】
2013535413.tif 000105
【０４７１】
実施例３６において記述したものと類似のプロトコルを用い、２０Ｃ（０．２４ｇ，１．０９ｍｍｏｌ）および３７Ａ（０．３１ｇ，１．０９ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて、２００ｍｇ（４０％）の４３が固体として得られた。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ2.24 (s, 6H), 2.36 (s, 3H), 3.33 (s, 2H), 4.33 (dd, 1H), 4.65 (dd, 1H), 4.74 (dd, 1H), 5.07 (m, 1H), 5.12 (m, 1H), 6.55 (d, 1H), 6.62 (t, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.27 (d, 2H), 8.19 (d, 2H), MS (APCI+) m/z 459 [M+H]+, LC純度: 97%。
【０４７２】
実施例４４
（５−（４−クロロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）（３−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−メチルフェノキシ）アゼチジン−１−イル）メタノン
【０４７３】
【化９８】
2013535413.tif 000106
【０４７４】
実施例３６において記述したものと類似のプロトコルを用い、２０Ｃ（０．２４ｇ，１．０９ｍｍｏｌ）および５−（４−クロロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキシレート（０．２８ｇ，１．１１ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて、３２０ｍｇ（６９％）の４４が固体として得られた。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ2.25 (s, 6H), 2.34 (s, 3H), 3.37 (s, 2H), 4.33 (dd, 1H), 4.65 (dd, 1H), 4.74 (dd, 1H), 5.05 (m, 1H), 5.12 (m, 1H), 6.55 (dd, 1H), 6.60 (d, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.52 (d, 2H), 8.10 (d, 2H), MS (APCI+) m/z 427 [M+H]+, LC純度: 97%。
【０４７５】
実施例４５
（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）（３−（４−（ピロリジン−１−イルメチル）−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）メタノン
【０４７６】
【化９９】
2013535413.tif 000107
【０４７７】
４５Ａ．  １−（４−（アゼチジン−３−イルオキシ）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピロリジン
【０４７８】
【化１００】
2013535413.tif 000108
【０４７９】
実施例２９Ａ、２９Ｂ、２９Ｃおよび２９Ｄにおいて記述したものと類似のプロトコルを用い、ピロリジンおよび４−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドを出発物質として用いて、０．５８ｇ（２０％）の４５Ａが油として得られた。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ1.78 (s, 4H), 2.53 (d, 4H), 3.71 (s, 2H), 3.80 (m, 2H), 3.93 (m, 2H), 5.01 (m, 1H), 6.87 (dd, 1H), 7.00 (d, 1H), 7.64 (d, 1H), MS (APCI+) m/z 301 [M+H]+。
【０４８０】
４５．  （５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）（３−（４−（ピロリジン−１−イルメチル）−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）メタノン
実施例１６において記述したものと類似のプロトコルを用い、４５Ａ（０．１９ｇ，０．６５ｍｍｏｌ）およびエチル  ５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキシレート（０．１５ｇ，０．７１ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて、２３０ｍｇ（７７％）の４５が固体として得られた。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ1.81 (s, 4H), 2.55 (s, 4H), 3.74 (s, 2H), 4.35 (dd, 1H), 4.67 (dd, 1H), 4.78 (dd, 1H), 5.14 (m, 2H), 6.93 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.54 (t, 2H), 7.60 (t, 1H), 7.73 (d, 1H), 8.17 (d, 2H), MS (APCI+) m/z 473 [M+H]+, LC純度: 97%。
【０４８１】
実施例４６
（５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）（３−（４−（ピロリジン−１−イルメチル）−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）メタノン
【０４８２】
【化１０１】
2013535413.tif 000109
【０４８３】
実施例１６において記述したものと類似のプロトコルを用い、４５Ａ（０．１８ｇ，０．５９ｍｍｏｌ）およびエチル  ５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキシレート（０．１６ｇ，０．６５ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて、２１０ｍｇ（７０％）の４６が固体として得られた。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 1.81 (s, 4H), 2.55 (s, 4H), 3.74 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 4.33 (dd, 1H), 4.67 (dd, 1H), 4.76 (dd, 1H), 5.12 (m, 2H), 6.92 (d, 1H), 7.03 (m, 3H), 7.73 (d, 1H), 8.10 (d, 2H), MS (APCI+) m/z 503 [M+H]+, LC純度: 97%。
【０４８４】
実施例４７
（３−（３−クロロ−４−（（ジメチルアミノ）メチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン
【０４８５】
【化１０２】
2013535413.tif 000110
【０４８６】
４７Ａ．  １−（４−（アゼチジン−３−イルオキシ）−２−クロロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン
【０４８７】
【化１０３】
2013535413.tif 000111
【０４８８】
実施例２０Ａ、２０Ｂおよび２０Ｃにおいて記述したものと類似のプロトコルを用い、ジメチルアミンおよび２−クロロ−４−ヒドロキシベンズアルデヒドを出発物質として用いて、０．１３ｇ（１０％）の４７Ａが油として得られた。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ2.26 (s, 6H), 3.45 (s, 2H), 3.78 (m, 2H), 3.92 (m, 2H), 4.96 (m, 1H), 6.65 (d, 1H), 6.76 (d, 1H), 7.27 (m, 1H)。
【０４８９】
４７．  （３−（３−クロロ−４−（（ジメチルアミノ）メチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン
実施例１６  において記述したものと類似のプロトコルを用い、４７Ａ（７０ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）およびエチル  ５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキシレート（７５ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて、１０５ｍｇ（８２％）の４７が固体として得られた。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ2.20 (s, 6H), 3.48 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 4.32 (dd, 1H), 4.65 (dd, 1H), 4.74 (dd, 1H), 5.06 (m, 1H), 5.13 (dd, 1H), 6.68 (dd, 1H), 6.80 (d, 1H), 7.02 (d, 2H), 7.35 (d, 1H), 8.10 (d, 2H), MS (APCI+) m/z 443 [M+H]+, LC純度: 91%。
【０４９０】
実施例４８
（３−（３−クロロ−４−（（ジメチルアミノ）メチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン
【０４９１】
【化１０４】
2013535413.tif 000112
【０４９２】
実施例１６において記述したものと類似のプロトコルを用い、４７Ａ（７０ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）およびエチル  ５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキシレート（７０ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて、７０ｍｇ（５８％）の４８が固体として得られた。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ2.20 (s, 6H), 3.41 (s, 2H), 4.25 (dd, 1H), 4.59 (dd, 1H), 4.70 (dd, 1H), 4.99 (m, 1H), 5.07 (dd, 1H), 6.62 (dd, 1H), 6.74 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.47 (t, 2H), 7.52 (t, 1H), 8.10 (d, 2H), MS (APCI+) m/z 413 [M+H]+, LC純度: 95%。
【０４９３】
実施例４９
（３−（３−クロロ−４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン
【０４９４】
【化１０５】
2013535413.tif 000113
【０４９５】
４９Ａ．  １−（４−（アゼチジン−３−イルオキシ）−２−クロロベンジル）−４−メチルピペラジン
【０４９６】
【化１０６】
2013535413.tif 000114
【０４９７】
実施例２０Ａ、２０Ｂおよび２０Ｃにおいて記述したものと類似のプロトコルを用い、１−メチルピペラジンおよび２−クロロ−４−ヒドロキシベンズアルデヒドを出発物質として用いて、０．３２ｇ（３２％）の４９Ａが油として得られた。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ2.29 (s, 3H), 2.3-2.7 (m, 8H), 3.55 (s, 2H), 3.78 (m, 2H), 3.92 (m, 2H), 4.96 (m, 1H), 6.64 (d, 1H), 6.74 (d, 1H), 7.31 (m, 1H), MS (APCI+) m/z 296 [M+H]+。
【０４９８】
４９．  （３−（３−クロロ−４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン
実施例１６において記述したものと類似のプロトコルを用い、４９Ａ（２．７ｇ，９．１ｍｍｏｌ）およびエチル  ５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキシレート（２．５ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて、２．９ｇ（６４％）の４９が固体として得られた。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ2.28 (s, 3H), 2.3-2.7 (m, 8H), 3.56 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 4.32 (dd, 1H), 4.63 (dd, 1H), 4.74 (dd, 1H), 5.05 (m, 1H), 5.11 (m, 1H), 6.67 (dd, 1H), 6.78 (d, 1H), 7.02 (d, 2H), 7.39 (d, 1H), 8.09 (d, 2H), MS (APCI+) m/z 498 [M+H]+, LC純度: 95%。
【０４９９】
実施例５０
（３−（３−クロロ−４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン
【０５００】
【化１０７】
2013535413.tif 000115
【０５０１】
実施例１６において記述したものと類似のプロトコルを用い、４９Ａ（０．１４ｇ，０．４７ｍｍｏｌ）およびエチル  ５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキシレート（０．１５ｇ，０．６９ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて、７０ｍｇ（３１％）の５０が固体として得られた。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ2.13 (s, 3H), 2.3-2.5 (m, 8H), 3.45 (s, 2H), 4.09 (dd, 1H), 4.53 (dd, 1H), 4.62 (dd, 1H), 5.09 (m, 1H), 5.17 (m, 1H), 6.88 (dd, 1H), 6.97 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.62 (t, 2H), 7.68 (t, 1H), 8.05 (d, 2H), MS (APCI+) m/z 468 [M+H]+, LC純度: 98%。
【０５０２】
実施例５１
（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）（３−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−フルオロフェノキシ）アゼチジン−１−イル）メタノン
【０５０３】
【化１０８】
2013535413.tif 000116
【０５０４】
実施例１６において記述したものと類似のプロトコルを用い、２６Ｃ（０．１５ｇ，０．６５ｍｍｏｌ）および３７Ａ（０．２０ｇ，０．７１ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて、３５ｍｇ（１２％）の５１が固体として得られた。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ2.25 (s, 6H), 3.43 (s, 2H), 4.33 (dd, 1H), 4.65 (dd, 1H), 4.74 (dd, 1H), 5.06 (m, 1H), 5.13 (m, 1H), 6.51 (m, 2H), 7.27 (m, 3H), 8.17 (d, 2H), MS (APCI+) m/z 463 [M+H]+, LC純度: 95%。
【０５０５】
実施例５２
（３−（３−メトキシ−２−メチル−４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン
【０５０６】
【化１０９】
2013535413.tif 000117
【０５０７】
５２Ａ．  ４−ヒドロキシ−２−メトキシ−３−メチルベンズアルデヒド
【０５０８】
【化１１０】
2013535413.tif 000118
【０５０９】
２−メトキシ−３−メチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ベンズアルデヒド−調製に関して、たとえばJournal of Medicinal Chemistry, 41, 4819-4832 (1998)を参照−（２．１０ｇ，８．４ｍｍｏｌ）をエタノール（４０ｍＬ）に溶解し、次いでＨＣｌ（２Ｍ，４０ｍＬ）を添加した。２０分後、その溶液を減圧下で濃縮した。その水性残留物をＥｔＯＡｃで２回抽出し、有機溶液を合わせてブラインで洗浄した。その溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を蒸発により除去した。その生成物を石油エーテルで洗浄した。１．０ｇ（７２％）の５２Ａが固体として得られた。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ2.05 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 6.74 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 10.05 (s, 1H)。
【０５１０】
５２Ｂ．  １−（４−（アゼチジン−３−イルオキシ）−２−メトキシ−３−メチルベンジル）ピロリジン
【０５１１】
【化１１１】
2013535413.tif 000119
【０５１２】
実施例３１Ａ、３１Ｂおよび３１Ｃにおいて記述したものと類似のプロトコルを用い、ピロリジンおよび５２Ａを出発物質として用いて、０．２５ｇ（３０％）の５２Ｂが油として得られた。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ1.75 (s, 4H), 2.16 (s, 3H), 2.51 (s, 4H), 3.70 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.79 (m, 2H), 3.91 (m, 2H), 4.97 (m, 1H), 6.29 (d, 1H), 7.11 (d, 1H), MS (APCI+) m/z 277 [M+H]+。
【０５１３】
５２．  （３−（３−メトキシ−２−メチル−４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン
実施例１６において記述したものと類似のプロトコルを用い、５２Ｂ（０．２５ｇ，０．９０ｍｍｏｌ）およびエチル  ５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキシレート（０．３４ｇ，１．３６ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて、１６０ｍｇ（３７％）の５２が固体として得られた。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ1.77 (s, 4H), 2.19 (s, 3H), 2.52 (s, 4H), 3.60 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 4.35 (dd, 1H), 4.66 (dd, 1H), 4.75 (dd, 1H), 5.07 (m, 1H), 5.13 (dd, 1H), 6.29 (d, 1H), 7.02 (d, 2H), 7.17 (d, 1H), 8.10 (d, 2H), MS (APCI+) m/z 479 [M+H]+, LC純度: 95%。
【０５１４】
実施例５３
（３−（３−メチル−４−（（メチルアミノ）メチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン
【０５１５】
【化１１２】
2013535413.tif 000120
【０５１６】
５３Ａ．  （３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン
【０５１７】
【化１１３】
2013535413.tif 000121
【０５１８】
エチル  ５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキシレート（０．４０ｇ，１．８３ｍｍｏｌ）の乾燥メタノール（５ｍＬ）中における透明な溶液に、シアン化ナトリウム（１８ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）を添加した。３−ヒドロキシアゼチジン塩酸塩（０．４５ｇ，２．８４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．４０ｍＬ，２．８４ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）中における溶液を、周囲温度で添加した。２０分間撹拌した後、水（２０ｍＬ）およびジクロロメタン（３０ｍＬ）を添加した。層を分離し、水相をジクロロメタン（３０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を合わせて蒸発させた。次いでその粗生成物をトルエン（５ｍＬ）で処理し、濾過し、トルエン（５ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥させた。０．４０ｇ（９０％）の５３Ａが固体として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ3.84 (dd, 1H), 4.31 (m, 2H), 4.56 (m, 1H), 4.79 (dd, 1H), 5.87 (d, 1H), 7.64 (m, 3H), 8.05 (d, 2H), MS (APCI+) m/z 246 [M+H]+。
【０５１９】
５３Ｂ．  １−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボニル）アゼチジン−３−イル  メタンスルホネート
【０５２０】
【化１１４】
2013535413.tif 000122
【０５２１】
５３Ａ（２．００ｇ，８．１６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２００ｍＬ）中における懸濁液を、氷浴中で冷却した。トリエチルアミン（１．５８ｍＬ，１１．４２ｍｍｏｌ）を添加し、続いてメタンスルホニルクロリド（０．８５ｍＬ，１１．０１ｍｍｏｌ）を添加した。その添加の後、冷却浴を取り外した。その混合物を一夜撹拌し、次いで分液漏斗に移した。その混合物を水で、次いで水性ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機溶液を乾燥させ（相分離器）、蒸発させた。２．５８ｇ（９８％）の５３Ｂが固体として得られた。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ3.13 (s, 3H), 4.43 (dd, 1H), 4.64 (dd, 1H), 4.87 (dd, 1H), 5.12 (dd, 1H), 5.40 (m, 1H), 7.54 (t, 2H), 7.59 (t, 1H), 8.15 (d, 2H), MS (APCI+) m/z 324 [M+H]+。
【０５２２】
５３Ｃ．  ２−メチル−４−（１−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボニル）アゼチジン−３−イルオキシ）ベンズアルデヒド
【０５２３】
【化１１５】
2013535413.tif 000123
【０５２４】
４−ヒドロキシ−２−メチルベンズアルデヒド（０．１１ｇ，０．７９ｍｍｏｌ）および５３Ｂ（０．２０ｇ，０．６２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中における窒素下での溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（０．２４ｇ，０．７４ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を９０℃で２０時間撹拌し、室温に冷却し、次いでＤＣＭで希釈した。固体を濾別し、濾液を蒸発させた。その生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｋｒｏｍａｓｉｌ，Ｃ８）により、アセトニトリルならびに酢酸および水の混合物（０．２％）の勾配を用いて溶離して、２回精製した。その純粋な画分を合わせて濃縮した。その水性残留物をＤＣＭで抽出し、有機溶液を蒸発させた。１６２ｍｇ（７２％）の５３Ｃが固体として得られた。 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ2.66 (s, 3H), 4.34 (d, 1H), 4.69 (dd, 1H), 4.76 (d, 1H), 5.17 (m, 2H), 6.64 (d, 1H), 6.72 (dd, 1H), 7.53 (t, 2H), 7.59 (t, 1H), 7.78 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 10.14 (s, 1H), MS (APCI+) m/z 364 [M+H]+。
【０５２５】
５３．  （３−（３−メチル−４−（（メチルアミノ）メチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン
チタン（ＩＶ）イソプロポキシド（０．２０ｍＬ，０．６８ｍｍｏｌ）をメチルアミンのメタノール溶液（０．７５ｍＬ  ２Ｍ，１．５０ｍｍｏｌ）に添加した。得られた溶液を５３Ｃ（１６２ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）に添加し、次いでメタノール（１ｍＬ）を添加した。６０分後、ＤＣＭ（５ｍＬ）を添加し、その溶液を２時間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（２１ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を６０分間撹拌した。水を添加し、その混合物をセライトを通して濾過し、固体をＤＣＭで徹底的に洗浄した。濾液をさらに相分離器を通して濾過し、有機溶液を蒸発させた。生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｋｒｏｍａｓｉｌ，Ｃ８）により、アセトニトリルならびに酢酸および水の混合物（０．２％）の勾配を用いて溶離して精製した。その純粋な画分を合わせ、２回凍結乾燥した。７４ｍｇ（４４％）の５３が固体として得られた。1NMR (500 MHz, CDCl3): δ 2.27 (s, 3H), 2.3-2.6 (m, 4H), 3.62 (m, 2H), 4.24 (dd, 1H), 4.56 (dd, 1H), 4.66 (dd, 1H), 4.99 (m, 1H), 5.04 (m, 1H), 6.49 (d, 1H), 6.54 (s, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.46 (t, 2H), 7.51 (t, 1H), 8.08 (d, 2H), MS (APCI+) m/z 379 [M+H]+, LC純度: 99%。
【０５２６】
実施例５４
（５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）（３−（２−メチル−４−（（メチルアミノ）メチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）メタノン
【０５２７】
【化１１６】
2013535413.tif 000124
【０５２８】
５４Ａ．  ４−（１−（５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボニル）アゼチジン−３−イルオキシ）−３−メチルベンズアルデヒド
【０５２９】
【化１１７】
2013535413.tif 000125
【０５３０】
実施例５３Ａ、５３Ｂおよび５３Ｃにおいて記述したものと類似のプロトコルを用い、エチル  ５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキシレートを出発物質として用いて、０．３７ｇ（３８％）の５４Ａが固体として得られた。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ2.32 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 4.36 (d, 1H), 4.72 (dd, 1H), 4.80 (d, 1H), 5.17 (m, 2H), 6.62 (d, 1H), 7.02 (d, 2H), 7.71 (d, 1H), 7.74 (s, 1H), 8.10 (d, 2H), 9.89 (s, 1H), MS (APCI+) m/z 394 [M+H]+。
【０５３１】
５４．  （５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）（３−（２−メチル−４−（（メチルアミノ）メチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）メタノン
実施例５３において記述したものと類似のプロトコルを用い、５４Ａ（０．３３ｇ，０．８４ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて、１３０ｍｇ（３８％）の５４が固体として得られた。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ2.25 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 3.67 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 4.33 (m, 1H), 4.65 (m, 1H), 4.75 (m, 1H), 5.06 (m, 1H), 5.13 (m, 1H), 6.45 (d, 1H), 7.03 (d, 2H), 7.08 (d, 1H), 7.16 (s, 1H), 8.10 (d, 2H), MS (APCI+) m/z 409 [M+H]+, LC純度: 98%。
【０５３２】
実施例５５
（３−（４−（（３−メトキシアゼチジン−１−イル）メチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン
【０５３３】
【化１１８】
2013535413.tif 000126
【０５３４】
５５Ａ．  ４−（１−（５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボニル）アゼチジン−３−イルオキシ）ベンズアルデヒド
【０５３５】
【化１１９】
2013535413.tif 000127
【０５３６】
実施例５３Ａ、５３Ｂおよび５３Ｃにおいて記述したものと類似のプロトコルを用い、エチル  ５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキシレートを出発物質として用いて、０．４７ｇ（３２％）の５５Ａが固体として得られた。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ3.89 (s, 3H), 4.36 (d, 1H), 4.70 (dd, 1H), 4.79 (m, 1H), 5.18 (m, 2H), 6.91 (d, 2H), 7.03 (d, 2H), 7.88 (d, 2H), 8.10 (d, 2H), 9.93 (s, 1H), MS (APCI+) m/z 380 [M+H]+。
【０５３７】
５５．  （３−（４−（（３−メトキシアゼチジン−１−イル）メチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン
中間体５５Ａ（０．１５ｇ，０．４０ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＣＭ（６ｍＬ）に溶解し、３−メトキシアゼチジン塩酸塩（６４ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）、続いてトリエチルアミン（０．０７１ｍＬ，０．５１ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を室温で３０分間攪拌し、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１２６ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を２時間撹拌し、次いでＤＣＭで希釈し、分液漏斗に移した。有機層をＮａ２ＣＯ３の水溶液で洗浄し、乾燥させ（相分離器）、蒸発させた。その粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、ＤＣＭおよびＭｅＯＨ（２Ｍ  ＮＨ３を含有）の混合物（３０：１）を用いて溶離して精製した。１３５ｍｇ（７６％）の５５が固体として得られた。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ2.93 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.58 (m, 4H), 3.89 (s, 3H), 4.05 (m, 1H), 4.32 (m, 1H), 4.63 (m, 1H), 4.75 (m, 1H), 5.06 (m, 1H), 5.11 (m, 1H), 6.73 (d, 1H), 7.02 (d, 2H), 7.22 (d, 2H), 8.10 (d, 2H), MS (APCI+) m/z 451 [M+H]+, LC純度: 97%。
【０５３８】
実施例５６
（３−（４−（（３−シクロプロピル−３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン
【０５３９】
【化１２０】
2013535413.tif 000128
【０５４０】
実施例５５において記述したものと類似のプロトコルを用い、５５Ａ（０．１５ｇ，０．４０ｍｍｏｌ）および３−シクロプロピルアゼチジン−３−オール（７７ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）−調製に関して、たとえばWO2009018415を参照−を出発物質として用いて、１６６ｍｇ（８８％）の５６が固体として得られた。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ0.44 (m, 2H), 0.55 (m, 2H), 1.20 (m, 1H), 3.03 (d, 2H), 3.22 (d, 3H), 3.60 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 4.32 (m, 1H), 4.64 (m, 1H), 4.75 (m, 1H), 5.06 (m, 1H), 5.11 (m, 1H), 6.73 (d, 2H), 7.02 (d, 2H), 7.23 (d, 2H), 8.10 (d, 2H), MS (APCI+) m/z 477 [M+H]+, LC純度: 92%。
【０５４１】
実施例５７
（３−（２−クロロ−４−（（３−メトキシアゼチジン−１−イル）メチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン
【０５４２】
【化１２１】
2013535413.tif 000129
【０５４３】
５７Ａ．  ３−クロロ−４−（１−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボニル）アゼチジン−３−イルオキシ）ベンズアルデヒド
【０５４４】
【化１２２】
2013535413.tif 000130
【０５４５】
実施例５３Ｃにおいて記述したものと類似のプロトコルを用い、５３Ｂ（１．０ｇ，３．１０ｍｍｏｌ）および３−クロロ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（０．５０ｇ，３．１９ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて、０．５４ｇ（４５％）の５７Ａが固体として得られた。1H NMR (500 MHz, CD3OD): δ4.34 (m, 1H), 4.77 (m, 2H), 5.25 (m, 1H), 5.36 (m, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.62 (m, 3H), 7.7-8.1 (m, 2H), 8.14 (d, 2H), 9.87 (s, 1H), MS (APCI+) m/z 384 [M+H]+。
【０５４６】
５７．  （３−（２−クロロ−４−（（３−メトキシアゼチジン−１−イル）メチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン
実施例５５において記述したものと類似のプロトコルを用い、５７Ａ（０．１２ｇ，０．３１ｍｍｏｌ）および３−メトキシアゼチジン塩酸塩（５０ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて、６０ｍｇ（４３％）の５７が固体として得られた。1H NMR (500 MHz, CD3OD): δ3.02 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.55 (m, 2H), 3.59 (s, 2H), 4.04 (m, 1H), 4.29 (d, 1H), 4.73 (m, 2H), 5.19 (m, 2H), 6.84 (d, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.59 (t, 2H), 7.65 (t, 1H), 8.14 (d, 2H), MS (APCI+) m/z 456 [M+H]+, LC純度: 96%。
【０５４７】
実施例５８
（３−（２−クロロ−４−（（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン
【０５４８】
【化１２３】
2013535413.tif 000131
【０５４９】
実施例５５において記述したものと類似のプロトコルを用い、５７Ａ（０．１２ｇ，０．３１ｍｍｏｌ）および３−ヒドロキシアゼチジン塩酸塩（４０ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて、５０ｍｇ（３６％）の５８が固体として得られた。1H NMR (500 MHz, CD3OD): δ2.65 (m, 2H), 2.95 (m, 2H), 3.58 (m, 2H), 4.28 (dd, 1H), 4.35 (m, 1H), 4.73 (m, 2H), 5.19 (m, 2H), 6.83 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.59 (t, 2H), 7.64 (t, 1H), 8.14 (d, 2H), MS (APCI+) m/z 441 [M+H]+, LC純度: 97%。
【０５５０】
実施例５９
（５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）（３−（４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニルチオ）アゼチジン−１−イル）メタノン
【０５５１】
【化１２４】
2013535413.tif 000132
【０５５２】
５９Ａ．  ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（４−（メトキシカルボニル）フェニルチオ）アゼチジン−１−カルボキシレート
【０５５３】
【化１２５】
2013535413.tif 000133
【０５５４】
メチル  ４−メルカプトベンゾエート（３．００ｇ，１７．８ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル  ３−（メチルスルホニルオキシ）アゼチジン−１−カルボキシレート（４．４８ｇ，１７．８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３０ｍＬ）に溶解した。Ｃｓ２ＣＯ３（６．９７ｇ，２１．４ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を９０℃で３時間撹拌し、次いで室温に冷却した。ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を添加し、固体を濾別した。その濾液を飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、次いで蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィーにより、ヘプタン、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（５：９５、次いで１０：９０）で溶離して精製した。３．１０ｇ（５３％）の５９Ａが固体として得られた。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 1.45 (s, 9H), 3.89 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 4.11 (m, 1H), 4.42 (t, 2H), 7.16 (d, 2H), 7.95 (d, 2H)。
【０５５５】
５９Ｂ．  ４−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イルチオ）安息香酸
【０５５６】
【化１２６】
2013535413.tif 000134
【０５５７】
ＬｉＯＨ（０．３３ｇ，１３．７ｍｍｏｌ）の水（３０ｍＬ）中における溶液を、５９Ａ（２．２ｇ，６．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中における溶液に滴加した。その混合物を室温で１５時間攪拌し、次いでｒｏｔａｖａｐｏｒ上で濃縮し、その際、有機溶媒のほとんどが除去された。その水溶液を外部の氷浴により冷却し、ＥｔＯＡｃの存在下で水性ＨＣｌ（０．２Ｍ）を滴加することによりｐＨをｐＨ３に調節した。水層をさらにＥｔＯＡｃで抽出し、有機溶液を合わせてブラインで洗浄した。その溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで蒸発させた。２．０ｇ（９５％）の５９Ａが粉末として得られた。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ1.44 (s, 9H), 3.90 (m, 2H), 4.13 (m, 1H), 4.44 (t, 2H), 7.19 (d, 2H), 8.01 (d, 2H)。
【０５５８】
５９Ｃ．  ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（４−（ピロリジン−１−カルボニル）フェニルチオ）アゼチジン−１−カルボキシレート
【０５５９】
【化１２７】
2013535413.tif 000135
【０５６０】
ピロリジン（０．６０ｇ，８．４ｍｍｏｌ）を５９Ｂ（２．０ｇ，６．５ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（２５ｍＬ）の溶液に添加した。その混合物を０℃に冷却し、次いでＤＩＰＥＡおよびＴＢＴＵをこの順序で添加した。その混合物を０℃で２０分間、次いで室温で１．５時間撹拌した。その溶液を水性Ｎａ２ＣＯ３（１Ｍ）で洗浄し、次いで有機溶液を蒸発させた。その生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ中１〜５％メタノールを用いて精製した。２．３ｇ（９８％）の５９Ｃが油として得られた。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ1.42 (s, 9H), 1.89 (m, 4H), 3.41 (m, 2H), 3.62 (m, 2H), 3.86 (m, 2H), 4.04 (m, 1H), 4.34 (m, 2H), 7.19 (d, 2H), 7.45 (d, 2H), MS (APCI+) m/z 363 [M+H]+。
【０５６１】
５９Ｄ．  （４−（アゼチジン−３−イルチオ）フェニル）（ピロリジン−１−イル）メタノン
【０５６２】
【化１２８】
2013535413.tif 000136
【０５６３】
５９Ｃ（１．４０ｇ，３．８９ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍＬ）中における溶液に、ＨＣｌの溶液（ジオキサン中４Ｍ，２０ｍＬ）を添加した。その混合物を室温で一夜撹拌し、次いで溶媒を蒸発により除去した。残留物をＤＣＭと水の間で分配した。有機溶液を、ＨＣｌの水溶液（０．１Ｍ）で抽出した。水溶液を合わせて、Ｎａ２ＣＯ３の飽和水溶液を注意深く添加することによりｐＨをｐＨ＞１１に調節した。その混合物をＤＣＭで数回抽出した。溶媒を蒸発により除去した。０．５６ｇ（５５％）の５９Ｄが油として得られた。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ1.88 (m, 2H), 1.94 (m, 2H), 3.43 (m, 2H), 3.62 (m, 2H), 3.68 (m, 2H), 4.04 (m, 2H), 4.29 (m, 1H), 7.19 (d, 2H), 7.44 (d, 2H), MS (APCI+) m/z 263 [M+H]+。
【０５６４】
５９Ｅ．  １−（４−（アゼチジン−３−イルチオ）ベンジル）ピロリジン
【０５６５】
【化１２９】
2013535413.tif 000137
【０５６６】
中間体５９Ｄ（０．５６ｇ，２．１ｍｍｏｌ）を窒素下で乾燥ＴＨＦ（４ｍＬ）に溶解した。ＬｉＡｌＨ４のＴＨＦ溶液（５ｍＬ  １Ｍ，５ｍｍｏｌ）を滴加した。その混合物を５０℃で５時間撹拌した。冷却しながら、水（０．２ｍＬ）、１５％ＮａＯＨ水溶液（０．２ｍＬ）、次いで水（０．２ｍＬ）をこの順序で注意深く添加した。その混合物を１時間撹拌し、固体を濾別した。溶媒を蒸発により除去した。０．３７ｇ（７０％）の５９Ｄが油として得られた。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.64 (m, 4H), 2.37 (m, 4H), 2.9-4.2 (m, 6H), 7.0-7.3 (m, 4H), MS (APCI+) m/z 249 [M+H]+。
【０５６７】
５９．  （５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）（３−（４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニルチオ）アゼチジン−１−イル）メタノン
中間体５９Ｅ（０．３７ｇ，１．５ｍｍｏｌ）およびエチル  ５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキシレート（０．４８ｇ，１．９ｍｍｏｌ）を混合し、油浴を用いて１２０℃に２時間加熱した。その生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより、１〜５％メタノール／ＤＣＭを用いて精製し、その際メタノールはアンモニア（２Ｍ）を含有していた。エーテルを添加した際に生成物が結晶化し、その固体を真空中で乾燥させた。０．１６ｇ（２４％）の５９が固体として得られた。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ1.81 (m, 4H), 2.51 (m, 4H), 3.62 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 4.18 (m, 2H), 4.63 (m, 2H), 5.11 (m, 1H), 7.02 (d, 2H), 7.27 (m, 4H), 8.09 (d, 2H), MS (APCI+) m/z 451 [M+H]+, LC純度: 97%。
【０５６８】
実施例６０
（３−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）フェニルチオ）アゼチジン−１−イル）（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン
【０５６９】
【化１３０】
2013535413.tif 000138
【０５７０】
６０Ａ．  （３−（４−（ヒドロキシメチル）フェニルチオ）アゼチジン−１−イル）（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン
【０５７１】
【化１３１】
2013535413.tif 000139
【０５７２】
（４−メルカプトフェニル）メタノール（２．３８ｇ，１７．０ｍｍｏｌ）および５３Ｂ（５．００ｇ，１５．５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（８０ｍＬ）中で混合した。Ｃｓ２ＣＯ３（６．０５ｇ，１８．５６ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を９０℃で一夜撹拌し、次いで室温に冷却した。酢酸エチル（１５０ｍＬ）を添加し、その混合物を水（５０ｍＬ）で洗浄した。水層を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより、酢酸エチル／ヘプタン（２０：８０、４０：６０、次いで６０：４０）で溶離して精製した。３．５ｇ（６１％）の６０Ａが固体として得られた。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ4.19 (m, 2H), 4.64 (m, 2H), 4.69 (s, 2H), 5.10 (m, 1H), 7.34 (m, 4H), 7.53 (t, 2H), 7.59 (t, 1H), 8.15 (d, 2H), MS (APCI+) m/z 368 [M-H]+。
【０５７３】
６０Ｂ．  （３−（４−（クロロメチル）フェニルチオ）アゼチジン−１−イル）（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン
【０５７４】
【化１３２】
2013535413.tif 000140
【０５７５】
中間体６０Ａ（３．４８ｇ，９．４７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５０ｍＬ）に溶解し、その混合物を氷浴中で冷却した。撹拌しながら塩化チオニル（０．７６ｍＬ，１０．４ｍｍｏｌ）を滴加した。３０分後に冷却浴を取り外した。その混合物を２．５時間撹拌し、次いで蒸発乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタンで溶離して精製した。２．９３ｇ（８０％）の６０Ｂが固体として得られた。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ4.22 (m, 2H), 4.57 (s, 2H), 4.65 (m, 2H), 5.14 (m, 1H), 7.29 (d, 2H), 7.36 (d, 2H), 7.53 (t, 2H), 7.59 (t, 1H), 8.16 (d, 2H), MS (APCI+) m/z 386 [M+H]+。
【０５７６】
６０．  （３−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）フェニルチオ）アゼチジン−１−イル）（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン
ジメチルアミン塩酸塩（０．１０ｇ，１．２４ｍｍｏｌ）および６０Ｂ（０．１６ｇ，０．４１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）中で混合した。トリエチルアミン（０．２９０ｍＬ，２．０７ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を室温で２．５時間攪拌した。トリエチルアミン（０．２９０ｍＬ，２．０７ｍｍｏｌ）およびジメチルアミン塩酸塩（０．１０ｇ，１．２４ｍｍｏｌ）をさらに添加した。その混合物を室温で一夜撹拌し、次いでＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈した。その混合物を水で洗浄し、相分離器を通して濾過し、次いで蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィーにより、ＭｅＯＨ中ＮＨ３（２Ｍ）／ＤＣＭ（１：９９、２：９８）で溶離して精製した。０．１４ｇ（８４％）の６０が固体として得られた。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ2.20 (s, 6H), 3.38 (s, 2H), 4.16 (m, 2H), 4.61 (m, 2H), 5.07 (m, 1H), 7.50 (t, 2H), 7.56 (t, 1H), 8.12 (d, 2H), MS (APCI+) m/z 395 [M+H]+, LC純度: 97%。
【０５７７】
実施例６１
（３−（４−（（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）メチル）フェニルチオ）アゼチジン−１−イル）（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン塩酸塩
【０５７８】
【化１３３】
2013535413.tif 000141
【０５７９】
実施例６０において記述したものと類似のプロトコルを用い、６０Ｂ（０．１６ｇ，０．４１ｍｍｏｌ）および２−メトキシ−Ｎ−メチルエタンアミン（０．０３７ｇ，０．４１ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて、目的化合物が中性の形でゴム状物質として得られた。次いで残留物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、それにＭｅＯＨ中のＨＣｌ（１．２５Ｍ，２ｍＬ）を添加した。少し経ってから、それを蒸発乾固した。残留物をＭｅＯＨ／ジエチルエーテルで摩砕処理した。０．１６ｇ（８０％）の６１が固体として得られた。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ2.64 (s, 3H), 3.15 (m, 1H), 3.23 (m, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.73 (m, 2H), 3.98 (m, 1H), 4.25 (dd, 1H), 4.34 (dd, 1H), 4.47 (m, 2H), 4.68 (m, 1H), 5.15 (m, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.5-7.7 (m, 5H), 8.04 (d, 2H), 11.0 (m, 1H), MS (APCI+) m/z 439 [M+H]+, LC純度: 88%。
【０５８０】
実施例６２
（３−（４−（（３−メトキシアゼチジン−１−イル）メチル）フェニルチオ）アゼチジン−１−イル）（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン
【０５８１】
【化１３４】
2013535413.tif 000142
【０５８２】
実施例６０において記述したものと類似のプロトコルを用い、６０Ｂ（０．１６ｇ，０．４１ｍｍｏｌ）および３−メトキシアゼチジン（０．０７０ｇ，０．８３ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて、０．１５ｇ（８２％）の６２がゴム状物質として得られた。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ2.90 (t, 2H), 3.21 (s, 3H), 3.55 (m, 4H), 4.01 (m, 1H), 4.14 (m, 2H), 4.59 (m, 2H), 5.07 (m, 1H), 7.23 (m, 4H), 7.49 (t, 2H), 7.54 (t, 1H), 8.10 (d, 2H), MS (APCI+) m/z 437 [M+H]+, LC純度: 94%。
【０５８３】
実施例６３
（３−（４−（（メチルアミノ）メチル）フェニルチオ）アゼチジン−１−イル）（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン塩酸塩
【０５８４】
【化１３５】
2013535413.tif 000143
【０５８５】
実施例６０において記述したものと類似のプロトコルを用い（塩の形成は実施例６１を参照）、６０Ｂ（０．１６ｇ，０．４１ｍｍｏｌ）およびメチルアミン（１．７ｍＬ  ＴＨＦ中２Ｍ，３．３ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて、０．１２ｇ（６８％）の６３が固体として得られた。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ2.51 (s, 3H), 3.98 (m, 1H), 4.07 (m, 2H), 4.44 (m, 2H), 4.68 (m, 1H), 5.13 (m, 1H), 7.36 (d, 2H), 7.52 (d, 2H), 7.63 (t, 2H), 7.68 (t, 1H), 8.04 (d, 2H), 9.27 (m, 1H), MS (APCI+) m/z 381 [M+H]+, LC純度: 97%。
【０５８６】
実施例６４
（３−（４−（（メチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）メチル）フェニルチオ）アゼチジン−１−イル）（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン
【０５８７】
【化１３６】
2013535413.tif 000144
【０５８８】
実施例６０において記述したものと類似のプロトコルを用い、６０Ｂ（０．１８ｇ，０．４７ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン（０．０６４ｇ，０．５６ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて、０．１４ｇ（６５％）の６４が固体として得られた。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ1.61 (m, 2H), 1.71 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 2.57 (m, 1H), 3.32 (t, 2H), 3.52 (s, 2H), 3.98 (m, 2H), 4.14 (m, 2H), 4.58 (m, 2H), 5.05 (m, 1H), 7.25 (s, 4H), 7.47 (t, 2H), 7.53 (t, 1H), 8.09 (d, 2H), MS (APCI+) m/z 465 [M+H]+, LC純度: 98%。
【０５８９】
実施例６５
（３−（４−（（メチル（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）アミノ）メチル）フェニルチオ）アゼチジン−１−イル）（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン
【０５９０】
【化１３７】
2013535413.tif 000145
【０５９１】
実施例６０において記述したものと類似のプロトコルを用い、６０Ｂ（０．１７ｇ，０．４４ｍｍｏｌ）およびＮ−メチル−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）メタンアミン（０．０６６ｇ，０．５７ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて、０．０９２ｇ（４５％）の６５が固体として得られた。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ1.56 (m, 1H), 1.97 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 2.32 (m, 2H), 2.46 (m, 1H), 3.44 (m, 3H), 3.69 (m, 1H), 3.77 (m, 1H), 3.83 (m, 1H), 4.17 (m, 2H), 4.60 (m, 2H), 5.06 (m, 1H), 7.25 (s, 4H), 7.49 (t, 2H), 7.55 (t, 1H), 8.10 (d, 2H), MS (APCI+) m/z 465 [M+H]+, LC純度: 97%。
【０５９２】
実施例６６
（３−（４−（（シクロプロピルアミノ）メチル）フェニルチオ）アゼチジン−１−イル）（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン
【０５９３】
【化１３８】
2013535413.tif 000146
【０５９４】
実施例６０において記述したものと類似のプロトコルを用い、６０Ｂ（０．１８ｇ，０．４７ｍｍｏｌ）およびシクロプロピルアミン（０．０８０ｇ，１．４０ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて、０．０９０ｇ（４８％）の６６が固体として得られた。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ0.36 (m, 4H), 2.00 (m, 1H), 3.78 (s, (s, 2H), 4.14 (m, 2H), 4.58 (m, 2H), 5.04 (m, 1H), 7.25 (s, 4H), 7.47 (t, 2H), 7.55 (t, 1H), 8.10 (d, 2H), MS (APCI+) m/z 407 [M+H]+, LC純度: 97%。
【０５９５】
実施例６７
（３−（４−（（３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル）メチル）フェニルチオ）アゼチジン−１−イル）（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン
【０５９６】
【化１３９】
2013535413.tif 000147
【０５９７】
アゼチジン−３−イルメタノール塩酸塩（５５ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）および６０Ｂ（１５６ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）中で混合した。その懸濁液に炭酸カリウム（０．１３ｇ，０．９３ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を８０℃（油浴）に３時間加熱した。その混合物を室温に冷却した。アセトニトリル（１０ｍＬ）を添加し、その混合物を濾過した。濾液を蒸発乾固した。残留物を分取ＨＰＬＣにより、１９ｍＬ／分の流速での２５分間にわたる水／アセトニトリル／アンモニア  ９５／５／０．２緩衝液中２０〜８５％アセトニトリルの勾配を用いて精製した。９９ｍｇ（５６％）の６７が固体として得られた。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ2.61 (m, 1H), 3.0-3.5 (m, 5H), 3.54 (m, 2H), 3.71 (m, 2H), 4.13 (m, 2H), 4.59 (m, 2H), 5.06 (m, 1H), 7.23 (m, 4H), 7.47 (t, 2H), 7.55 (t, 1H), 8.10 (d, 2H), MS (APCI+) m/z 437 [M+H]+, LC純度: 97%。
【０５９８】
実施例６８
（３−（４−（（３−（ジフルオロメチル）アゼチジン−１−イル）メチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン
【０５９９】
【化１４０】
2013535413.tif 000148
【０６００】
６８Ａ．  ４−（１−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボニル）アゼチジン−３−イルオキシ）ベンズアルデヒド
【０６０１】
【化１４１】
2013535413.tif 000149
【０６０２】
４−ヒドロキシベンズアルデヒド（１．１０ｇ，９．１７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３．４９ｇ，１０．７０ｍｍｏｌ）および５３Ｂ（２．７０ｇ，７．６４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（８０ｍＬ）と混合した。その混合物を１１０℃で１８時間撹拌し、次いで室温に冷却した。固体を濾別し、濾液を蒸発させた。残留物をメタノールで処理し、生成した固体を濾過により集めた。真空下で乾燥させると、１．８ｇ（６２％）の６８Ａがベージュ色の固体として得られた。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ3.85 (s, 3H), 4.13 (dd, 1H), 4.57 (dd, 1H), 4.65 (dd, 1H), 5.12 (dd, 1H), 5.29 (m, 1H), 7.10 (d, 2H), 7.16 (d, 2H), 7.90 (d, 2H), 8.00 (d, 2H), 9.90 (s, 1H), MS (APCI+) m/z 380 [M+H]+。
【０６０３】
６８Ｂ．  ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（ジフルオロメチル）アゼチジン−１−カルボキシレート
【０６０４】
【化１４２】
2013535413.tif 000150
【０６０５】
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−ホルミルアゼチジン−１−カルボキシレート（０．９３ｇ，５．０２ｍｍｏｌ）を、窒素下でＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解した。ＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解したＤｅｏｘｏｆｌｕｏｒ（１．９ｇ，８．６０ｍｍｏｌ）を添加し、次いで撹拌しながら触媒量のエタノール（６０μＬ）を添加した。その混合物を室温で２４時間攪拌し、次いでＤＣＭ（５０ｍＬ）および水性ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）の混合物中に注いだ。その２層を、ガスが発散されなくなるまで強く撹拌した。有機溶液を相分離器を通して濾過し、次いで溶媒を蒸発により除去した。１．１０ｇ（９６％）の６８Ｂが油として得られた。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ1.44 (s, 9H), 2.93 (m, 1H), 3.88 (m, 2H), 4.00 (m, 2H), 5.94 (t, 1H)。
【０６０６】
６８Ｃ．  ３−（ジフルオロメチル）アゼチジン塩酸塩
【０６０７】
【化１４３】
2013535413.tif 000151
【０６０８】
６８Ｂ（１．１０ｇ，５．３１ｍｍｏｌ）を、ＨＣｌのジオキサン中における溶液（４Ｍ，５ｍＬ）に溶解した。その混合物を室温で１日攪拌し、次いで蒸発させ、エタノールと一緒に数回、同時蒸発させた。０．８ｇ（１００％）のＨＣｌ付加物が黄色の油として得られた。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ3.07 (m, 1H), 3.85 (m, 2H), 4.00 (m, 2H), 6.34 (t, 1H)。
【０６０９】
６８．  （３−（４−（（３−（ジフルオロメチル）アゼチジン−１−イル）メチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン
６８Ａ（０．２０ｇ，０．５７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中における懸濁液に、６８Ｃ（０．２５ｇ，１．７２ｍｍｏｌ）、続いてＤＩＰＥＡ（０．３０ｍＬ，１．７２ｍｍｏｌ）を添加した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．２４ｇ，１．１５ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を室温で５時間攪拌し、次いでＤＣＭで希釈した。その溶液をＮａＨＣＯ３の水溶液で洗浄し、次いで相分離器を通して濾過した。溶媒を蒸発により除去した。その生成物をシリカゲルカラム上でＤＣＭ中１〜４％メタノールを用いて精製し、その際メタノールは２Ｍアンモニアを含有していた。生成物をエーテルから摩砕処理し、フード内で乾燥させた後、４７ｍｇ（１９％）の６８が固体として得られた。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ2.86 (m, 1H), 3.19 (m, 2H), 3.36 (m, 2H), 3.55 (s, 2H), 4.34 (dd, 1H), 4.64 (dd, 1H), 4.78 (dd, 1H), 5.07 (m, 1H), 5.11 (m, 1H), 5.99 (t, 1H), 6.74 (d, 2H), 7.22 (d, 2H), 7.54 (t, 2H), 7.59 (t, 1H), 8.16 (d, 2H), MS (APCI+) m/z 441 [M+H]+, LC純度: 90%.（３−（４−（（３−（ジフルオロメチル）アゼチジン−１−イル）メチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノンの試料をＤＣＭ／Ｅｔ２Ｏから再結晶し、それは１４７℃の融点を有していた（純度９９％）。
【０６１０】
実施例６９
（３−（４−（（４−（ヒドロキシメチル）−４−メチルピペリジン−１−イル）メチル）−３−メチルフェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン
【０６１１】
【化１４４】
2013535413.tif 000152
【０６１２】
６９Ａ．  ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（４−ホルミル−３−メチルフェノキシ）アゼチジン−１−カルボキシレート
【０６１３】
【化１４５】
2013535413.tif 000153
【０６１４】
水素化ナトリウム（６０％，０．１２ｇ，３．１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）中におけるスラリーを、氷浴により冷却した。窒素下でＤＭＦ（２ｍｌ）中の４−ヒドロキシ−２−メチルベンズアルデヒドを添加した。その混合物を３０分間撹拌し、次いでＤＭＦ（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ３−（メチルスルホニルオキシ）アゼチジン−１−カルボキシレートを添加した。その混合物を油浴を用いて１００℃に３日間加熱し、次いで室温に冷却した。撹拌しながら水（１００ｍＬ）を添加した。その混合物をＥｔＯＡｃで２回（ｔｒｉｃｅ）抽出した。有機溶液を合わせて乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、次いで蒸発させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（１０：９０）で溶離して精製した。１２０ｍｇ（２０％）の部分的に精製された６９Ａが油として得られた。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ1.46 (s, 9H), 2.64 (s, 3H), 4.01 (m, 2H), 4.33 (m, 2H), 4.94 (m, 1H), 6.60 (d, 1H), 6.66 (dd, 1H), 7.76 (d, 1H), 10.13 (s, 1H)。
【０６１５】
６９Ｂ．  ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（４−（（４−（ヒドロキシメチル）−４−メチルピペリジン−１−イル）メチル）−３−メチルフェノキシ）アゼチジン−１−カルボキシレート
【０６１６】
【化１４６】
2013535413.tif 000154
【０６１７】
６９Ａ（３．００ｇ，１０．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中における溶液に、（４−メチルピペリジン−４−イル）メタノール（２．５６ｇ，１５．５ｍｍｏｌ）、続いてＤＩＰＥＡ（３．６０ｍＬ，２０．６ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を室温で２０分間攪拌し、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６．５５ｇ，３０．９ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を室温で一夜撹拌し、次いでＮａ２ＣＯ３の飽和水溶液で洗浄した。水層をＤＣＭで数回抽出した。有機層を相分離器を通して濾過し、次いで蒸発させた。３．１ｇ（７４％）の生成物が油として得られた。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ0.95 (s, 3H), 1.33 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.51 (m, 2H), 2.26 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.51 (m, 2H), 3.38 (s, 2H), 3.39 (s, 2H), 3.99 (m, 2H), 4.27 (m, 2H), 4.84 (m, 1H), 6.48 (dd, 1H), 6.56 (d, 1H), 7.16 (d, 1H), MS (APCI+) m/z 405 [M+H]+。
【０６１８】
６９Ｃ．  （１−（４−（アゼチジン−３−イルオキシ）−２−メチルベンジル）−４−メチルピペリジン−４−イル）メタノール
【０６１９】
【化１４７】
2013535413.tif 000155
【０６２０】
６９Ｂ（３．１０ｇ，７．６６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中における溶液にＴＦＡ（３０ｍＬ）を添加し、その反応混合物を室温で２時間攪拌した。その混合物を分液漏斗に移し、水を添加した。水相をＮａ２ＣＯ３を用いて注意深く塩基性化した。有機層を分離し、塩基性の水層を１０回抽出した。有機層を合わせて相分離器を通して濾過し、溶媒を蒸発により除去した。残留物をＴＨＦ（３０ｍＬ）およびＮａＯＨの水溶液（１Ｍ，４０ｍＬ）の混合物に溶解した。その混合物を室温で４時間攪拌し、次いでその溶液をｒｏｔａｖａｐｏｒを用いて濃縮した。その水性残留物をＤＣＭで数回抽出した。水層をＮａＨＣＯ３の飽和溶液で希釈し、その混合物をさらにＤＣＭで抽出した。有機層を合わせて相分離器を通して濾過し、溶媒を蒸発により除去した。１．６５ｇ（７１％）の６９Ｃが油として得られた。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ0.95 (s, 3H), 1.32 (m, 2H), 1.54 (m, 2H), 2.32 (m, 2H), 2.54 (m, 2H), 3.38 (s, 2H), 3.42 (s, 2H), 3.83 (m, 2H), 3.95 (m, 2H), 4.97 (m, 1H), 6.50 (dd, 1H), 6.57 (s, 1H), 7.16 (d, 1H), MS (APCI+) m/z 305 [M+H]+。
【０６２１】
６９．  （３−（４−（（４−（ヒドロキシメチル）−４−メチルピペリジン−１−イル）メチル）−３−メチルフェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン
６９Ｃ（１．６５ｇ，５．４２ｍｍｏｌ）のメタノール（２５ｍＬ）中における溶液に、市販のエチル  ５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキシレート（１．３０ｇ，５．９６ｍｍｏｌ）、続いてシアン化ナトリウム（５３ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を室温で一夜撹拌した。溶媒を蒸発により除去し、残留物をＤＣＭに溶解した。その溶液をＮａＨＣＯ３で洗浄し、相分離器を通して濾過し、次いでほぼ乾固するまで蒸発させた。エーテルを添加し、生成した固体を濾別し、エーテルで洗浄した。その生成物を真空中で乾燥させると、１．８５ｇ（７２％）の６９が結晶質の固体として得られた；融点１６７℃。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ0.96 (s, 3H), 1.31 (m, 2H), 1.52 (m, 2H) 2.28 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.51 (m, 2H), 3.38 (s, 2H), 3.40 (s, 2H), 4.31 (dd, 1H), 4.62 (dd, 1H), 4.73 (dd, 1H), 5.05 (m, 1H), 5.13 (m, 1H), 6.54 (dd, 1H), 6.60 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.53 (t, 2H), 7.59 (t, 1H), 8.17 (d, 2H), MS (APCI+) m/z 477 [M+H]+, LC純度: 99%。
【０６２２】
実施例７０
（３−（４−（（３−エチル−３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン
【０６２３】
【化１４８】
2013535413.tif 000156
【０６２４】
７０Ａ．  ３−エチルアゼチジン−３−オール  トリフルオロアセテート
【０６２５】
【化１４９】
2013535413.tif 000157
【０６２６】
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−エチル−３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシレート（２．３ｇ，１１．４３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（１５ｍＬ）を添加した。その反応混合物を室温で２．５時間攪拌し、次いでその混合物を蒸発させた。エタノールを添加し、その混合物を再度蒸発させると、３．０ｇ（１００％）の７０Ａが得られた。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ0.96 (t, 3H), 1.81 (q, 2H), 3.94 (m, 4H)。
【０６２７】
７０．  （３−（４−（（３−エチル−３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン
５５Ａ（０．２０ｇ，０．５３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中における溶液に、７０Ａ（０．２０ｇ，０．９３ｍｍｏｌ）、続いてＤＩＰＥＡ（０．１７ｍＬ，０．９５ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を室温で２０分間攪拌し、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．２２ｇ，１．０５ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を室温で一夜撹拌し、次いでＮａ２ＣＯ３の水溶液で洗浄した。有機溶液を相分離器を通して濾過し、次いで溶媒を蒸発により除去した。その生成物をシリカゲルカラム上で、酢酸エチル、次いでＤＣＭ中５％メタノールを用いて精製し、その際メタノールは２Ｍアンモニアを含有していた。１２８ｍｇ（５２％）の７０が固体として得られた。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ0.95 (t, 3H), 1.77 (q, 2H), 3.02 (d, 2H), 3.30 (d, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 4.32 (m, 1H), 4.63 (m, 1H), 4.72 (m, 1H), 5.10 (m, 2H), 6.71 (d, 2H), 7.01 (d, 2H), 7.22 (d, 2H), 8.10 (d, 2H), MS (APCI+) m/z 465 [M+H]+, LC純度: 97%。
【０６２８】
実施例７１
（３−（４−（（３−エチル−３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン
【０６２９】
【化１５０】
2013535413.tif 000158
【０６３０】
７１Ａ．  ４−（１−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボニル）アゼチジン−３−イルオキシ）ベンズアルデヒド
【０６３１】
【化１５１】
2013535413.tif 000159
【０６３２】
中間体５３Ｂ（５．０ｇ，１５．５ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（４０ｍＬ）に溶解し、４−ヒドロキシベンズアルデヒド（２．１７ｇ，１７．８ｍｍｏｌ）、続いてＣｓ２ＣＯ３（５．８ｇ，１７．８ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を１１０℃で５時間撹拌した。水を添加し、その混合物をＤＣＭで２回（ｔｒｉｃｅ）抽出した。その溶液を相分離器を通して濾過し、溶媒を蒸発により除去した。エーテルを残留物に添加し、生成した固体を濾過し、エーテルで洗浄した。その生成物を真空中で乾燥させると、３．５８ｇ（６６％）の７１Ａがベージュ色の固体として得られた。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ4.37 (m, 1H), 4.70 (m, 1H), 4.79 (m, 1H), 5.18 (m, 2H), 6.91 (d, 2H), 7.53 (t, 2H), 7.60 (t, 1H), 7.87 (d, 2H), 8.16 (d, 2H), 9.92 (s, 1H)。
【０６３３】
７１．  （３−（４−（（３−エチル−３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン
実施例７０において記述したものと類似のプロトコルを用い、７１Ａおよび７０Ａを出発物質として用いて、１８５ｍｇ（３０％）の７１が固体として得られた。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ0.95 (t, 3H), 1.76 (q, 2H), 3.02 (d, 2H), 3.26 (d, 2H), 3.58 (s, 2H), 4.29 (m, 1H), 4.61 (m, 1H), 4.72 (m, 1H), 5.10 (m, 2H), 6.71 (d, 2H), 7.21 (d, 2H), 7.51 (t, 2H), 7.55 (t, 1H), 8.13 (d, 2H), MS (APCI+) m/z 435 [M+H]+, LC純度: 94%。
【０６３４】
実施例７２
（３−（４−（（３−エチル−３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン
【０６３５】
【化１５２】
2013535413.tif 000160
【０６３６】
実施例７０において記述したものと類似のプロトコルを用い、５４Ａおよび７０Ａを出発物質として用いて、９３ｍｇ（３８％）の７２が固体として得られた。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ0.95 (t, 3H), 1.77 (q, 2H), 2.23 (s, 3H), 3.02 (d, 2H), 3.29 (d, 2H), 3.57 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 4.33 (m, 1H), 4.65 (m, 1H), 4.72 (m, 1H), 5.07 (m, 1H), 5.11 (m, 1H), 6.44 (d, 1H), 7.05 (m, 4H), 8.09 (d, 2H), MS (APCI+) m/z 479 [M+H]+, LC純度: 99%。
【０６３７】
実施例７３
（３−（４−（（３−エチル−３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メチル）−３−メチルフェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン
【０６３８】
【化１５３】
2013535413.tif 000161
【０６３９】
７３Ａ．  （３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）（５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン
【０６４０】
【化１５４】
2013535413.tif 000162
【０６４１】
エチル  ５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキシレート−たとえばJournal fuer Praktische Chemie, 327, 109-116 (1985)参照−（０．５０ｇ，２．０１ｍｍｏｌ）の乾燥メタノール（１０ｍＬ）中における懸濁液に、シアン化ナトリウム（２０ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）を添加した。３−ヒドロキシアゼチジン塩酸塩（０．２６ｇ，２．４２ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）中における溶液、次いでトリエチルアミン（０．３４ｍＬ，２．４２ｍｍｏｌ）を、周囲温度で添加した。その反応混合物を周囲温度で一夜撹拌した。水（２０ｍＬ）およびジクロロメタン（３０ｍＬ）を添加した。目的生成物の一部が沈殿し、それを濾別した。濾過後の２層を分離し、水相をジクロロメタン（３０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を合わせてＭｇＳＯ４で乾燥させ、その溶液を蒸発させた。合計で０．４３ｇ（７７％）の７３Ａが固体として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ3.82 (dd, 1H), 3.84 (s, 3H), 4.30 (m, 2H), 4.55 (m, 1H), 4.77 (dd, 1H), 5.85 (d, 1H), 7.16 (d, 2H), 7.98 (d, 2H), MS (APCI+) m/z 276 [M+H]+。
【０６４２】
７３Ｂ．  １−（５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボニル）アゼチジン−３−イル  メタンスルホネート
【０６４３】
【化１５５】
2013535413.tif 000163
【０６４４】
７３Ａ（５．４５ｇ，１９．８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）中における懸濁液を、氷浴中で冷却した。トリエチルアミン（４．４ｍＬ，３１．７ｍｍｏｌ）を添加し、続いてメタンスルホニルクロリド（２．３ｍＬ，２９．７ｍｍｏｌ）を添加した。その添加の後、冷却浴を取り外した。その混合物を７時間撹拌した。その混合物を分液漏斗に移し、水、続いて水性ＮａＨＣＯ３（飽和）で洗浄した。有機溶液を乾燥させ（相分離器）、蒸発させた。ジクロロメタン（５０ｍＬ）およびジエチルエーテル（２００ｍＬ）を添加し、固体生成物を濾過した。その生成物をジエチルエーテルで２回洗浄し、次いで真空中で乾燥させた。５．０３ｇ（７２％）の７３Ｂが固体として得られた。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ3.13 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 4.42 (dd, 1H), 4.64 (dd, 1H), 4.86 (dd, 1H), 5.11 (dd, 1H), 5.40 (m, 1H), 7.02 (d, 2H), 8.09 (d, 2H), MS (APCI+) m/z 354 [M+H]+。
【０６４５】
７３Ｃ．  ４−（１−（５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボニル）アゼチジン−３−イルオキシ）−２−メチルベンズアルデヒド
【０６４６】
【化１５６】
2013535413.tif 000164
【０６４７】
実施例７１Ａにおいて記述したものと類似のプロトコルを用い、７３Ｂおよび４−ヒドロキシ−２−メチルベンズアルデヒドを出発物質として用いて、９．４ｇ（６７％）の７３Ｃが固体として得られた。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ2.67 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 4.37 (m, 1H), 4.70 (m, 1H), 4.78 (m, 1H), 5.15 (m, 2H), 6.65 (s, 1H), 6.74 (d, 1H), 7.02 (d, 2H), 7.78 (d, 1H), 8.11 (d, 2H), 10.2 (s, 1H)。
【０６４８】
７３．  （３−（４−（（３−エチル−３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メチル）−３−メチルフェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン
実施例７０において記述したものと類似のプロトコルを用い、７３Ｃおよび７０Ａを出発物質として用いて、１００ｍｇ（４１％）の７３が固体として得られた。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ0.98 (t, 3H), 1.80 (q, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.98 (m, 2H), 3.33 (d, 2H), 3.57 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 4.32 (m, 1H), 4.63 (m, 1H), 4.73 (m, 1H), 5.05 (m, 1H), 5.11 (m, 1H), 6.54 (d, 1H), 6.59 (s, 1H), 7.03 (d, 2H), 7.16 (d, 1H), 8.10 (d, 2H), MS (APCI+) m/z 479 [M+H]+, LC純度: 96%。
【０６４９】
実施例７４
（３−（４−（（３−エチル−３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン
【０６５０】
【化１５７】
2013535413.tif 000165
【０６５１】
７４Ａ．  ３−メチル−４−（１−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボニル）アゼチジン−３−イルオキシ）ベンズアルデヒド
【０６５２】
【化１５８】
2013535413.tif 000166
【０６５３】
実施例７１Ａにおいて記述したものと類似のプロトコルを用い、５３Ｂおよび４−ヒドロキシ−３−メチルベンズアルデヒドを出発物質として用いて、０．８ｇ（２８％）の７４Ａが固体として得られた。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ2.33 (s, 3H), 4.40 (m, 1H), 4.71 (m, 1H), 4.82 (m, 1H), 5.19 (m, 2H), 6.61 (s, 1H), 7.54 (t, 2H), 7.60 (t, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.75 (s, 1H), 8.18 (d, 2H), 9.89 (s, 1H)。
【０６５４】
７４．  （３−（４−（（３−エチル−３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン
実施例７０において記述したものと類似のプロトコルを用い、７４Ａおよび７０Ａを出発物質として用いて、３５ｍｇ（１１％）の７４が固体として得られた。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ0.95 (t, 3H), 1.78 (q, 2H), 2.24 (s, 3H), 3.01 (d, 2H), 3.31 (d, 2H), 3.57 (s, 2H), 4.35 (m, 1H), 4.68 (m, 1H), 4.75 (m, 1H), 5.07 (m, 1H), 5.12 (m, 1H), 6.45 (d, 1H), 7.06 (d, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.52 (t, 2H), 7.60 (t, 1H), 8.16 (d, 1H), MS (APCI+) m/z 449 [M+H]+, LC純度: 97%。
【０６５５】
実施例７５
（３−（４−（（３−エチル−３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メチル）−３−メチルフェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン
【０６５６】
【化１５９】
2013535413.tif 000167
【０６５７】
実施例７０において記述したものと類似のプロトコルを用い、５３Ｃおよび７０Ａを出発物質として用いて、１８９ｍｇ（５０％）の７５が固体として得られた。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ0.84 (t, 3H), 1.59 (q, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.79 (d, 2H), 3.16 (d, 2H), 3.46 (s, 2H), 4.04 (m, 1H), 4.48 (m, 1H), 4.59 (m, 1H), 4.97 (s, 1H), 5.05 (m, 2H), 6.62 (d, 1H), 6.66 (s, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.62 (t, 2H), 7.66 (t, 1H), 8.04 (d, 2H), MS (APCI+) m/z 449 [M+H]+, LC純度: 91%。
【０６５８】
実施例７６
（３−（４−（（３−ヒドロキシ−３−メチルアゼチジン−１−イル）メチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン
【０６５９】
【化１６０】
2013535413.tif 000168
【０６６０】
実施例７０において記述したものと類似のプロトコルを用い、５５Ａおよび３−メチルアゼチジン−３−オール塩酸塩を出発物質として用いて、１２４ｍｇ（５２％）の７６が固体として得られた。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ1.45 (s, 3H), 3.42 (d, 2H), 3.56 (d, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 4.31 (m, 1H), 4.65 (m, 1H), 4.76 (m, 1H), 5.08 (m, 1H), 5.13 (m, 1H), 6.78 (d, 2H), 7.02 (d, 2H), 7.29 (d, 2H), 8.10 (d, 2H), MS (APCI+) m/z 451 [M+H]+, LC純度: 96%。
【０６６１】
実施例７７
（３−（４−（（３−ヒドロキシ−３−メチルアゼチジン−１−イル）メチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン
【０６６２】
【化１６１】
2013535413.tif 000169
【０６６３】
実施例７０において記述したものと類似のプロトコルを用い、７１Ａおよび３−メチルアゼチジン−３−オール塩酸塩を出発物質として用いて、２０ｍｇ（１６％）の７７が固体として得られた。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ1.50 (s, 3H), 3.14 (d, 2H), 3.33 (d, 2H), 3.63 (s, 2H), 4.32 (m, 1H), 4.64 (m, 1H), 4.76 (m, 1H), 5.05 (m, 1H), 5.12 (m, 1H), 6.74 (d, 2H), 7.24 (d, 2H), 7.53 (t, 2H), 7.59 (t, 1H), 8.16 (d, 2H), MS (APCI+) m/z 421 [M+H]+, LC純度: 88%。
【０６６４】
実施例７８
（３−（２−クロロ−４−（（３−ヒドロキシ−３−メチルアゼチジン−１−イル）メチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン
【０６６５】
【化１６２】
2013535413.tif 000170
【０６６６】
７８Ａ．  ３−クロロ−４−（１−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボニル）アゼチジン−３−イルオキシ）ベンズアルデヒド
【０６６７】
【化１６３】
2013535413.tif 000171
【０６６８】
実施例７１Ａにおいて記述したものと類似のプロトコルを用い、５３Ｂおよび３−クロロ−４−ヒドロキシベンズアルデヒドを出発物質として用いて、５１ｍｇ（１０％）の７８Ａが固体として得られた。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ4.44 (m, 1H), 4.75 (m, 1H), 4.87 (m, 1H), 5.22 (m, 2H), 6.75 (s, 1H), 7.53 (t, 2H), 7.61 (t, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.98 (s, 1H), 8.18 (d, 2H), 9.90 (s, 1H)。
【０６６９】
７８．  （３−（２−クロロ−４−（（３−ヒドロキシ−３−メチルアゼチジン−１−イル）メチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン
実施例７０において記述したものと類似のプロトコルを用い、７８Ａおよび３−メチルアゼチジン−３−オール塩酸塩を出発物質として用いて、３４ｍｇ（５６％）の７８が固体として得られた。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ1.50 (s, 3H), 3.07 (d, 2H), 3.30 (d, 2H), 3.57 (s, 2H), 4.39 (m, 1H), 4.65 (m, 1H), 4.81 (m, 1H), 5.13 (m, 2H), 5.29 (s, 1H), 6.59 (m, 2H), 7.13 (d, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.53 (t, 2H), 7.59 (t, 1H), 8.16 (d, 2H), MS (APCI+) m/z 455 [M+H]+, LC純度: 93%。
【０６７０】
実施例７９
（３−（２−クロロ−４−（（３−ヒドロキシ−３−メチルアゼチジン−１−イル）メチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン
【０６７１】
【化１６４】
2013535413.tif 000172
【０６７２】
７９Ａ．  ３−クロロ−４−（１−（５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボニル）アゼチジン−３−イルオキシ）ベンズアルデヒド
【０６７３】
【化１６５】
2013535413.tif 000173
【０６７４】
実施例７１Ａにおいて記述したものと類似のプロトコルを用い、７３Ｂおよび３−クロロ−４−ヒドロキシベンズアルデヒドを出発物質として用いて、８０ｍｇ（１５％）の７９Ａが固体として得られた。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ3.89 (s, 3H), 4.43 (m, 1H), 4.74 (m, 1H), 4.85 (m, 1H), 5.21 (m, 2H), 6.75 (s, 1H), 7.02 (d, 2H), 7.79 (d, 1H), 7.97 (s, 1H), 8.11 (d, 2H), 9.89 (s, 1H)。
【０６７５】
７９．  （３−（２−クロロ−４−（（３−ヒドロキシ−３−メチルアゼチジン−１−イル）メチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン
実施例７０において記述したものと類似のプロトコルを用い、７９Ａおよび３−メチルアゼチジン−３−オール塩酸塩を出発物質として用いて、２９ｍｇ（３１％）の７９が固体として得られた。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ1.51 (s, 3H), 3.04 (d, 2H), 3.28 (d, 2H), 3.57 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 4.41 (m, 1H), 4.65 (m, 1H), 4.80 (m, 1H), 5.10 (m, 2H), 5.30 (s, 1H), 7.01 (d, 2H), 7.13 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 8.09 (d, 2H), MS (APCI+) m/z 485 [M+H]+, LC純度: 88%。
【０６７６】
実施例８０
（３−（４−（（３−ヒドロキシ−３−メチルアゼチジン−１−イル）メチル）−３−メチルフェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン
【０６７７】
【化１６６】
2013535413.tif 000174
【０６７８】
７３Ｃ（０．１２ｇ，０．３１ｍｍｏｌ）および３−メチルアゼチジン−３−オール塩酸塩（０．０４１ｇ，０．３４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）と混合した。トリエチルアミン（０．０８５ｍＬ，０．６１ｍｍｏｌ）、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．１２９ｇ，０．６１ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を室温で一夜撹拌し、次いでＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈した。その混合物を水性ＮａＨＣＯ３（飽和、４ｍＬ）で洗浄し、次いで有機溶液を相分離器を通して濾過した。溶媒を蒸発により除去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより、生成物をＤＣＭ中１〜２％メタノールで溶離して精製し、その際メタノールはアンモニア（２Ｍ）を含有していた。その生成物をＤＣＭ／ジエチルエーテルから摩砕処理した。８１ｍｇ（５７％）の表題化合物が得られ、それを酢酸エチルから再結晶すると結晶質の固体が得られた；融点１２１℃、１３７℃および１４５℃。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ1.51 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 3.01 (d, 2H), 3.30 (d, 2H), 3.56 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 4.30 (m, 1H), 4.62 (m, 1H), 4.72 (m, 1H), 5.03 (m, 1H), 5.10 (m, 1H), 6.53 (d, 1H), 6.60 (s, 1H), 7.03 (d, 2H), 7.16 (d, 1H), 8.09 (d, 2H), MS (APCI+) m/z 465 [M+H]+, LC純度: 97%。
【０６７９】
実施例８１
（３−（４−（（４−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）メチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン
【０６８０】
【化１６７】
2013535413.tif 000175
【０６８１】
８１Ａ．  （４−フルオロピペリジン−４−イル）メタノール塩酸塩
【０６８２】
【化１６８】
2013535413.tif 000176
【０６８３】
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２１ｇ，０．０９ｍｏｌ）の乾燥エーテル（２００ｍＬ）中における撹拌溶液に、ＨＣｌ／エーテル（４Ｍ，１００ｍＬ）を０℃においてＮ２下で滴加した。添加の後、その混合物を室温まで上昇させ、一夜撹拌した。その反応混合物を濃縮して溶媒を除去し、残留物をエーテルで洗浄した。1H NMR (400 MHz, D2O): δ1.78 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 3.15 (m, 2H), 3.31 (m, 2H), 3.57 (d, 2H), m/z 134 [M+H]+。
【０６８４】
８１．  （３−（４−（（４−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）メチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン
実施例７０において記述したものと類似のプロトコルを用い、５５Ａおよび８１Ａを出発物質として用いて、２１ｍｇ（１６％）の８１が固体として得られた。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ1.60 (m, 4H), 2.15 (m, 2H), 2.57 (m, 2H), 3.36 (m, 2H), 3.83 (s, 2H), 4.05 (m, 1H), 4.50 (m, 1H), 4.59 (m, 1H), 4.88 (m, 2H), 5.08 (m, 1H), 6.82 (d, 2H), 7.15 (d, 2H), 7.22 (m, 2H), 7.98 (d, 2H), MS (APCI+) m/z 497 [M+H]+, LC純度: 95%。
【０６８５】
実施例８２
（３−（４−（（４−（ヒドロキシメチル）−４−メチルピペリジン−１−イル）メチル）−３−メチルフェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン
【０６８６】
【化１６９】
2013535413.tif 000177
【０６８７】
７３Ｃ（０．１２ｇ，０．３１ｍｍｏｌ）および（４−メチルピペリジン−４−イル）メタノール塩酸塩（０．０５１ｇ，０．３１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）と混合した。トリエチルアミン（０．０８５ｍＬ，０．６１ｍｍｏｌ）、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．１２９ｇ，０．６１ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を室温で一夜撹拌し、次いでＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈した。その混合物を水性ＮａＨＣＯ３（飽和、４ｍＬ）で洗浄し、次いで有機溶液を相分離器を通して濾過した。溶媒を蒸発により除去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより、生成物をＤＣＭ中１〜３％メタノールで溶離して精製し、その際メタノールはアンモニア（２Ｍ）を含有していた。その生成物をＤＣＭ／ジエチルエーテルから摩砕処理した。１０２ｍｇ（６６％）の表題化合物が固体として得られた。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ0.95 (s, 3H), 1.32 (m, 2H), 1.53 (m, 2H), 2.30 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.53 (m, 2H), 3.38 (m, 2H), 3.42 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 4.32 (m, 1H), 4.63 (m, 1H), 4.72 (m, 1H), 5.04 (m, 2H), 5.10 (m, 1H), 6.55 (d, 2H), 6.59 (s, 1H), 7.03 (d, 2H), 7.19 (m, 2H), 8.10 (d, 2H), MS (APCI+) m/z 507 [M+H]+, LC純度: 98%。
【０６８８】
実施例８３
（３−（４−（（４−（ヒドロキシメチル）−４−メチルピペリジン−１−イル）メチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン
【０６８９】
【化１７０】
2013535413.tif 000178
【０６９０】
５５Ａ（５．０３ｇ，１３．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５０ｍＬ）中における溶液に、（４−メチルピペリジン−４−イル）メタノール塩酸塩（２．４ｇ，１４．６ｍｍｏｌ）、続いてＤＩＰＥＡ（２．５ｍＬ，１４．６ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を室温で２０分間攪拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５．６ｇ，２６．５ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（５ｍＬ）を添加した。その反応混合物を室温で一夜撹拌した。さらに（４−メチルピペリジン−４−イル）メタノール（３６０ｍｇ，２．７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．５ｍＬ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．１ｇ，５．２ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を室温で３日間攪拌した。さらにまたトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２ｇ，９．５ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物をさらに２時間撹拌した。さらに別の分のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４ｇ，１９ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を室温で一夜放置した。次いでその混合物をＮａ２ＣＯ３の飽和水溶液で洗浄した。有機層を相分離器を通して濾過し、溶媒を蒸発により除去した。その粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより、ＥｔＯＡｃで開始し、次いでＤＣＭ中５％メタノールで生成物を溶離して精製し、その際メタノールはアンモニア（２Ｍ）を含有していた。純粋な画分を合わせ、蒸発させた。残留物をジエチルエーテルで摩砕処理し、３．５５ｇ（５４％）の生成物が結晶質の固体として得られた；融点１０２℃および１４６℃。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ0.94 (s, 3H), 1.33 (m, 2H), 1.55 (m, 2H), 2.28 (m, 2H), 2.53 (m, 2H), 3.37 (m, 2H), 3.47 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 4.33 (m, 1H), 4.62 (m, 1H), 4.72 (m, 1H), 5.06 (m, 1H), 5.11 (m, 1H), 6.71 (d, 2H), 7.00 (d, 2H), 7.26 (m, 2H), 8.08 (d, 2H), MS (APCI+) m/z 493 [M+H]+, LC純度: 97%。
【０６９１】
実施例８４
（３−（４−（（３−（ヒドロキシメチル）−３−メチルピロリジン−１−イル）メチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン
【０６９２】
【化１７１】
2013535413.tif 000179
【０６９３】
８４Ａ．  （３−メチルピロリジン−３−イル）メタノール塩酸塩
【０６９４】
【化１７２】
2013535413.tif 000180
【０６９５】
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（ヒドロキシメチル）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシレート（０．３１ｇ，１．４４ｍｍｏｌ，WO 2009132986参照）を、メタノール中のＨＣｌ（１．２５Ｍ，３．５ｍＬ，４．３２ｍｍｏｌ）に溶解した。その反応混合物を室温で一夜撹拌し、次いで混合物を蒸発させた。エタノールを添加し、その混合物を再度蒸発させると、２４３ｍｇが得られた。その粗生成物をそれ以上精製せずに次の工程において用いた。
【０６９６】
８４．  （３−（４−（（３−（ヒドロキシメチル）−３−メチルピロリジン−１−イル）メチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン
中間体５５Ａ（０．１６５ｇ，０．４３ｍｍｏｌ）、中間体８４Ａ（３−メチルピロリジン−３−イル）メタノール塩酸塩（０．０９９ｇ，０．６５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．２４１ｍＬ，１．７４ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（４ｍＬ）中で混合した。その混合物を室温で３０分間攪拌し、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．１８４ｇ，０．８７ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を室温で一夜撹拌した。水性ＮａＨＣＯ３（飽和，４ｍＬ）およびジクロロメタン（４ｍＬ）を添加し、その混合物を相分離器を通して濾過し、溶媒を蒸発により除去した。その生成物を分取逆相ＨＰＬＣによりｐＨ１０で精製し、次いでｐＨ３で再精製すると、２１ｍｇ（１０％）が得られた。1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 1.01 (s, 3H), 1.31 - 1.39 (m, 1H), 1.57 - 1.65 (m, 1H), 2.07 (d, 1H), 2.43 - 2.49 (m, 2H), 3.13 - 3.25 (m, 3H), 3.46 - 3.53 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 4.06 - 4.14 (m, 1H), 4.51 - 4.67 (m, 2H), 5.05 - 5.19 (m, 2H), 6.85 (d, 2H), 7.15 - 7.31 (m, 4H), 8.02 (d, 2H), LC純度: 93%;
当業者には、表題化合物がキラルであることは理解されるであろう。個々の鏡像異性体：
（＋）（３−（４−（（３−（ヒドロキシメチル）−３−メチルピロリジン−１−イル）メチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン；および
（−）（３−（４−（（３−（ヒドロキシメチル）−３−メチルピロリジン−１−イル）メチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン；
は、４０℃でＣｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＩＡカラム（Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｅｕｒｏｐｅにより供給されている）を用いるキラルクロマトグラフィーにより、ヘプタン／ＴＨＦ／トリエチルアミン  ６５／３５／０．２を含む移動相および生成物を検出するための３１５ｎＭのＵＶ波長を用いて得られた：
第１画分  Ｅ１  （−）（３−（４−（（３−（ヒドロキシメチル）−３−メチルピロリジン−１−イル）メチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン
旋光度−１０．８°［ｃ．１．０，ＡＣＮ］（ＥＥ＝９９．３％）（ＩＣ５０  ２８ｎＭ）
第２画分  Ｅ２  （＋）（３−（４−（（３−（ヒドロキシメチル）−３−メチルピロリジン−１−イル）メチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン
旋光度＋９．７°［ｃ．１．０，ＡＣＮ］（ＥＥ＝８３．８％）（ＩＣ５０  ２４ｎＭ）。
【０６９７】
実施例８５
（３−（４−（（３−（ヒドロキシメチル）−３−メチルピロリジン−１−イル）メチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン
【０６９８】
【化１７３】
2013535413.tif 000181
【０６９９】
中間体７１Ａ（０．１５ｇ，０．４３ｍｍｏｌ）、中間体８４Ａ（０．０９８ｇ，０．６４ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．２３８ｍＬ，１．７２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（４ｍＬ）中で混合した。その混合物を室温で３０分間攪拌し、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．１８２ｇ，０．８６ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を室温で一夜撹拌した。水性ＮａＨＣＯ３（飽和，４ｍＬ）およびジクロロメタン（４ｍＬ）を添加し、その混合物を相分離器を通して濾過し、溶媒を蒸発により除去した。その生成物をｐＨ１０における分取逆相ＨＰＬＣにより精製すると、２１ｍｇ（１１％）が得られた。1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 1.00 (s, 3H), 1.3 - 1.39 (m, 1H), 1.57 - 1.64 (m, 1H), 2.05 (d, 1H), 2.41 - 2.48 (m, 2H), 3.14 - 3.24 (m, 2H), 3.43 - 3.51 (m, 2H), 4.07 - 4.14 (m, 1H), 4.54 - 4.73 (m, 3H), 5.07 - 5.19 (m, 2H), 6.85 (d, 2H), 7.25 (d, 2H), 7.63 - 7.73 (m, 3H), 8.09 (d, 2H), LC純度: 94%;
当業者には、表題化合物がキラルであることは理解されるであろう。個々の鏡像異性体：
（＋）（３−（４−（（３−（ヒドロキシメチル）−３−メチルピロリジン−１−イル）メチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン；および
（−）（３−（４−（（３−（ヒドロキシメチル）−３−メチルピロリジン−１−イル）メチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン；
は、たとえば実施例８４において記述したキラルクロマトグラフィーにより得られる。
【０７００】
実施例８６
（３−（４−（（４−ヒドロキシアゼパン−１−イル）メチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン
【０７０１】
【化１７４】
2013535413.tif 000182
【０７０２】
中間体５５Ａ（０．１０ｇ，０．２６ｍｍｏｌ）、アゼパン−４−オール塩酸塩（０．０５２ｇ，０．３４ｍｍｏｌ，WO 2011019090参照）およびＴＥＡ（０．１４６ｍＬ，１．０５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（４ｍＬ）中で混合した。その混合物を室温で１時間攪拌し、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．１１２ｇ，０．５３ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を室温で一夜撹拌した。水性ＮａＨＣＯ３（飽和，３ｍＬ）およびジクロロメタン（３ｍＬ）を添加し、その混合物を相分離器を通して濾過し、溶媒を蒸発により除去した。その生成物をｐＨ１０における分取逆相ＨＰＬＣにより精製すると、８８ｍｇ（７０％）が得られた。1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 1.38 - 1.85 (m, 7H), 2.37 - 2.65 (m, 3H), 3.53 (s, 2H), 3.71 - 3.77 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 4.05 - 4.14 (m, 1H), 4.31 - 4.46 (m, 1H), 4.5 - 4.67 (m, 2H), 5.05 - 5.2 (m, 2H), 6.85 (d, 2H), 7.17 - 7.29 (m, 4H), 8 - 8.05 (m, 2H), LC純度: 94%;
当業者には、表題化合物がキラルであることは理解されるであろう。個々の鏡像異性体：
（＋）（３−（４−（（４−ヒドロキシアゼパン−１−イル）メチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノンおよび
（−）（３−（４−（（４−ヒドロキシアゼパン−１−イル）メチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン
は、たとえば実施例８４において記述したキラルクロマトグラフィーにより得られる。
【０７０３】
実施例８７
（３−（４−（（４−ヒドロキシ−４−メチルアゼパン−１−イル）メチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン
【０７０４】
【化１７５】
2013535413.tif 000183
【０７０５】
中間体７１Ａ（０．１５ｇ，０．４３ｍｍｏｌ）、（０．０９８ｇ，０．６４ｍｍｏｌ）４−メチルアゼパン−４−オール塩酸塩（０．０６２ｇ，１．１５ｍｍｏｌ，Helvetica Chimica Acta, 45, 1823-32, (1962)参照）およびＴＥＡ（０．１５９ｍＬ，１．１５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（４ｍＬ）中で混合した。その混合物を室温で３０分間攪拌し、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．１８２ｇ，０．８６ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を室温で一夜撹拌した。水性ＮａＨＣＯ３（飽和、３ｍＬ）およびジクロロメタン（３ｍＬ）を添加し、その混合物を相分離器を通して濾過し、溶媒を蒸発により除去した。その生成物をｐＨ１０における分取逆相ＨＰＬＣにより２回精製すると、５３ｍｇ（４０％）が得られた。1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 1.11 (s, 3H), 1.35 - 1.45 (m, 1H), 1.55 - 1.74 (m, 5H), 2.32 - 2.64 (m, 4H), 3.46 - 3.55 (m, 2H), 4.04 - 4.16 (m, 1H), 4.52 - 4.67 (m, 2H), 5.05 - 5.2 (m, 2H), 6.85 (d, 2H), 7.25 (d, 2H), 7.61 - 7.73 (m, 3H), 8.05 - 8.11 (m, 2H), LC純度: 96%;
当業者には、表題化合物がキラルであることは理解されるであろう。個々の鏡像異性体：
（＋）（３−（４−（（４−ヒドロキシ−４−メチルアゼパン−１−イル）メチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノンおよび
（−）（３−（４−（（４−ヒドロキシ−４−メチルアゼパン−１−イル）メチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン
は、たとえば実施例８４において記述したキラルクロマトグラフィーにより得られる。
【０７０６】
実施例８８
（３−（４−（（４−ヒドロキシ−４−メチルアゼパン−１−イル）メチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン
【０７０７】
【化１７６】
2013535413.tif 000184
【０７０８】
中間体５５Ａ（０．１０ｇ，０．２６ｍｍｏｌ）、４−メチルアゼパン−４−オール塩酸塩（０．０５７ｇ，０．３４ｍｍｏｌ，Helvetica Chimica Acta, 45, 1823-32, (1962)参照）およびＴＥＡ（０．１４６ｍＬ，１．０５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（４ｍＬ）中で混合した。その混合物を室温で１時間攪拌し、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．１１２ｇ，０．５３ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を室温で一夜撹拌した。水性ＮａＨＣＯ３（飽和、３ｍＬ）およびジクロロメタン（３ｍＬ）を添加し、その混合物を相分離器を通して濾過し、溶媒を蒸発により除去した。その生成物をｐＨ１０における分取逆相ＨＰＬＣにより精製すると、８３ｍｇ（６４％）が得られた。1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 1.11 (s, 3H), 1.35 - 1.8 (m, 7H), 2.31 - 2.65 (m, 3H), 3.51 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 4.07 - 4.12 (m, 1H), 4.51 - 4.66 (m, 2H), 5.06 - 5.18 (m, 2H), 6.85 (d, 2H), 7.16 - 7.3 (m, 4H), 8 - 8.06 (m, 2H), LC純度: 92%;
当業者には、表題化合物がキラルであることは理解されるであろう。個々の鏡像異性体：
（＋）（３−（４−（（４−ヒドロキシ−４−メチルアゼパン−１−イル）メチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノンおよび
（−）（３−（４−（（４−ヒドロキシ−４−メチルアゼパン−１−イル）メチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン
は、たとえば実施例８４において記述したキラルクロマトグラフィーにより得られる。
【０７０９】
実施例８９
（３−（４−（（４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）メチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン
【０７１０】
【化１７７】
2013535413.tif 000185
【０７１１】
ピペリジン−４−イルメタノール（０．０４ｇ，０．３５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、ＴＥＡ（０．０５２ｍＬ，０．３８ｍｍｏｌ）を添加した。中間体５５Ａ（０．１１ｇ，０．２９ｍｍｏｌ）を添加し、続いてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．１２３ｇ，０．５８ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を室温で一夜攪拌した。ジクロロメタン（１０ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３（飽和、２ｍＬ）を添加し、その混合物を相分離器を通して濾過し、溶媒を蒸発により除去した。その生成物をｐＨ１０における分取逆相ＨＰＬＣにより精製すると、８１ｍｇ（５８％）が得られた。1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 1.05 - 1.17 (m, 2H), 1.28 - 1.39 (m, 1H), 1.57 - 1.66 (m, 2H), 1.82 - 1.92 (m, 2H), 2.75 - 2.84 (m, 2H), 3.19 - 3.27 (m, 3H), 3.83 - 3.92 (m, 3H), 4.06 - 4.13 (m, 1H), 4.37 - 4.45 (m, 1H), 4.5 - 4.67 (m, 2H), 5.04 - 5.19 (m, 2H), 6.85 (d, 2H), 7.16 - 7.27 (m, 4H), 8 - 8.05 (m, 2H), MS (APCI+) m/z 479 [M+H]+, LC純度: 99%。
【０７１２】
実施例９０
（３−（４−（（３−（ヒドロキシメチル）−３−メチルピロリジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン
【０７１３】
【化１７８】
2013535413.tif 000186
【０７１４】
中間体８４Ａ（０．０９５ｇ，０．６３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６ｍＬ）、ＴＨＦ（１ｍＬ）およびＴＥＡ（０．１０６ｍＬ，０．７６ｍｍｏｌ）に溶解した。中間体７４Ａ（０．１２０ｇ，０．３１ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を室温で５分間攪拌し、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．１２９ｇ，０．６１ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を室温で２１時間攪拌した。水性ＮａＨＣＯ３（８％，６ｍＬ）を添加し、その混合物を相分離器を通して濾過し、ジクロロメタン（４ｍＬ）を添加し、溶媒を蒸発により除去した。その生成物を塩基性条件下での分取ＨＰＬＣにより精製し、続いて凍結乾燥すると、（０．１０６ｇ，７１％）が得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.01 (s, 3H), 1.57 - 1.71 (m, 1H), 1.95 - 2.42 (m, 6H), 2.8 - 3.09 (m, 2H), 3.3 - 3.41 (m, 1H), 3.44 - 3.59 (m, 3H), 3.89 (s, 3H), 4.27 - 4.38 (m, 1H), 4.59 - 4.83 (m, 2H), 5 - 5.22 (m, 2H), 6.44 (d, 1H), 6.96 - 7.17 (m, 4H), 8.10 (d, 2H), MS (APCI+) m/z 493 [M+H]+, LC純度: 91%;
当業者には、表題化合物がキラルであることは理解されるであろう。個々の鏡像異性体：
（＋）（３−（４−（（３−（ヒドロキシメチル）−３−メチルピロリジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノンおよび
（−）（３−（４−（（３−（ヒドロキシメチル）−３−メチルピロリジン−１−イル）メチル）−２−メチルフェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン
は、たとえば実施例８４において記述したキラルクロマトグラフィーにより得られる。
【０７１５】
実施例９１
（３−（４−（（３−（ヒドロキシメチル）−３−メチルピロリジン−１−イル）メチル）−３−メチルフェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン
【０７１６】
【化１７９】
2013535413.tif 000187
【０７１７】
中間体８４Ａ（０．０９７ｇ，０．６４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６ｍＬ）、ＴＨＦ（１ｍＬ）およびＴＥＡ（０．１０６ｍＬ，０．７６ｍｍｏｌ）に溶解した。中間体７３Ｃ（０．１２０ｇ，０．３１ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を室温で５分間攪拌し、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．１２９ｇ，０．６１ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を室温で２１時間攪拌した。水性ＮａＨＣＯ３（８％，４ｍＬ）を添加し、その混合物を相分離器を通して濾過した。ジクロロメタン（４ｍＬ）を添加し、溶媒を蒸発により除去した。その生成物を塩基性条件下での分取ＨＰＬＣにより精製し、続いて凍結乾燥すると、（０．１１４ｇ，７６％）が得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.01 (s, 3H), 1.56 - 1.71 (m, 1H), 1.93 - 2.21 (m, 2H), 2.22 - 2.39 (m, 4H), 2.77 - 2.92 (m, 1H), 2.94 - 3.09 (m, 1H), 3.25 - 3.39 (m, 1H), 3.41 - 3.62 (m, 3H), 3.89 (s, 3H), 4.25 - 4.39 (m, 1H), 4.54 - 4.8 (m, 2H), 4.99 - 5.18 (m, 2H), 6.47 - 6.66 (m, 2H), 7.02 (d, 2H), 7.08 - 7.19 (m, 1H), 8.10 (d, 2H), MS (APCI+) m/z 493 [M+H]+, LC純度: 99%;
当業者には、表題化合物がキラルであることは理解されるであろう。個々の鏡像異性体：
（＋）（３−（４−（（３−（ヒドロキシメチル）−３−メチルピロリジン−１−イル）メチル）−３−メチルフェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノンおよび
（−）（３−（４−（（３−（ヒドロキシメチル）−３−メチルピロリジン−１−イル）メチル）−３−メチルフェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン
は、たとえば実施例８４において記述したキラルクロマトグラフィーにより得られる。
【０７１８】
実施例９２
（３−（４−（（４−エチル−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）メチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン
【０７１９】
【化１８０】
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【０７２０】
４−（１−（５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボニル）アゼチジン−３−イルオキシ）ベンズアルデヒド（０．５５ｇ，１．４５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中における溶液に、（４−エチルピペリジン−４−イル）メタノール（０．２７ｇ，１．８８ｍｍｏｌ，１．３当量）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．６１５ｇ，２．９０ｍｍｏｌ，２当量）を添加した。その反応混合物を室温で一夜撹拌し、その後、分液漏斗に移し、Ｎａ２ＣＯ３の飽和溶液で洗浄し、乾燥させ（相分離器）、減圧下で濃縮した。その粗生成物を、Ｂｉｏｔａｇｅを用いる自動フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（ＥｔＯＡｃ（１０ＣＶ）、次いでＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（２Ｍ  ＮＨ３を含有）２０：１で溶離）、５０ｇ  ｓｎａｐカラム上、ＵＶ２９１ｎｍにおいて収集）。純粋な生成物の画分を合わせ、蒸発させると、生成物が白色固体として得られた。ＤＣＭ／Ｅｔ２Ｏからの再結晶により、２８０ｍｇ，３８％の生成物が白色固体として得られた（純度＞９９％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ0.82 (t, 3H), 1.37-1.56 (m, 6H), 2.30-2.46 (m, 4H), 3.45 (2 x s, 4H), 3.89 (s, 3H), 4.33 (dd, 1H), 4.64 (dd, 1H), 4.74 (dd, 1H), 5.03-5.15 (m, 2H), 6.72 (d, 2H), 7.02 (d, 2H), 7.25 (d, 2H), 8.1 (d, 2H), MS (APCI+) m/z 507 [M+H]+。
【国際調査報告】
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