(57)【要約】本発明は、式Iの化合物、およびそれらの塩、ならびに該化合物を用いた組成物および方法を提供する。該化合物はC型肝炎ウイルス(HCV)に対する活性を有し、HCVに感染した患者の処置に有用でありうる。2013522224.tif 000068
2013522224.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式I:
【化１】
2013522224.tif 000061
［式中、
R1は、1個のCON(R5)(R6)で置換されたフェニルであり;ここで、該フェニルはまた、ハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、(カルボキシ)アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、アルコキシアルキルオキシ、ベンジルオキシ、(CON(R7)(R8))アルキルオキシ、テトラヒドロピラニルオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、(カルボキシ)アルケニル、(アルコキシカルボニル)アルケニル、アルキルカルボキサミド、アルコキシカルボキサミド、アルキルスルファミド、(アルキルスルファミド)アルキル、Ar2、およびSO2N(R7)(R8)からなる群から選択される0〜2個の置換基で置換されており;該フェニルはまた、ハロ;ニトロ;アルキル;シクロアルキル;ハロアルキル;アミノアルキル;ヒドロキシアルキル;アルコキシアルキル;ヒドロキシ;アルコキシ;O(R9);シクロアルコキシ;アミノ;アルキルアミノ;ジアルキルアミノ;アルキルカルボキサミド;アルコキシカルボキサミド;アルコキシアルキルカルボキサミド;0〜2個のアルキル置換基で置換されたフラニル、チエニル、ピラゾリル;0〜2個のハロ、シアノ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、もしくはアルキルアミノカルボニル置換基で置換されたピリジニル;ピリミジニル;ピリミジンジオニル;アミノピリミジニル;インドリル;イソキノリニル;ならびに、ハロ、アルキル、シアノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルカルボキサミド、カルボキシアルケニル、およびフェニルからなる群から選択される0〜2個の置換基で置換されたフェニル、からなる群から選択される0〜2個の置換基で置換されており;
R2は、水素、ハロ、ニトロ、アミノ、フェニル、または(R10)(R11)Nであり;
R3は、シアノ、アルコキシカルボニル、(シクロアルキル)オキシカルボニル、(アルキルスルホニル)アミノカルボニル、CON(R12)(R13)、(R12)(R13)NCONH、トリアゾリル、チアゾリル、またはテトラゾリルであり;
R4は、0〜2個のハロ、アルコキシ、フェノキシ、もしくはハロフェノキシ置換基で置換されたフェニルであり;
R5は、
【化２】
2013522224.tif 000062
であり;
R6は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、またはアルコキシアルキルであり;
R7は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、またはベンジルであって;
R8は、水素またはアルキルであるか;あるいは、
R7およびR8は、それらが結合している窒素と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニルであり;
R9は、ハロアルキル、シアノアルキル、(シクロアルキル)アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、(R16)アルキル、(Ar3)アルキル、アルキニル、またはアミノシクロアルキルであり;
R10は、水素、アルキル、またはアルキルスルホニルであり;
R11は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、またはアルキルスルホニルであり;
R12は、水素、アルキル、またはシクロアルキルであって;
R13は、水素、アルキル、またはシクロアルキルであるか;あるいは、
R12およびR13は、それらが結合している窒素と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニルであり;
R14は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、またはアルコキシアルキルであって;
R15は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、またはアルコキシアルキルであるか;あるいは、
R14およびR15は、一緒になって、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、またはヘキシレンであり;
R16は、CONH2、H2NCONH、ジベンジルアミノ、フタルイミド、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニルであり、ここで、該アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニルは、0〜3個のアルキルもしくはアルコキシカルボニル置換基で置換されており;
R17は、水素、ハロ、アルキル、またはアルコキシであり;
R18は、水素、ハロ、アルキル、またはアルコキシであり;
Ar1は、アザインドリル、ベンゾイミダゾリル、アザベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、オキサゾロピリジニル、イミダゾピリジニル、キナゾリニル、ピリドピリミジニルまたはナフチリジニルであって、これらは、ハロ、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、ピリジニル、フェニル、ハロフェニル、アルキルフェニル、もしくはアルコキシフェニルから選択される0〜2個の置換基で置換されており;
Ar2は、フェニル、ビフェニル、またはピリジニルであって、これらは、ハロ、アルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、もしくはカルボキシから選択される0〜2個の置換基で置換されており;
Ar3は、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、インドリル、またはフェニルであって、これらは、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、もしくはアルコキシから選択される0〜2個の置換基で置換されている］
の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
R2が水素またはハロであり、R17が水素であり、そしてR18が水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
R1が、1個のCON(R5)(R6)および0〜2個のハロ、アルキル、アルコキシ、もしくは(CON(R7)(R8))アルキルオキシ置換基で置換されたフェニルであり;
R2が、水素またはハロであり;
R3が、CON(R12)(R13)であり;
R4が、0〜2個のハロ置換基で置換されたフェニルであり;
R5が、
【化３】
2013522224.tif 000063
であり;
R6が、水素であり;
R7が、水素またはアルキルであり;
R8が、水素またはアルキルであり;
R12が、水素またはアルキルであり;
R13が、水素またはアルキルであり;
R14が、水素またはアルキルであって;
R15が、水素またはアルキルであるか;あるいは、
R14およびR15が、一緒になって、エチレンであり;そして、
Ar1が、アザインドリル、ベンゾイミダゾリル、アザベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、オキサゾロピリジニル、イミダゾピリジニル、キナゾリニル、ピリドピリミジニル、またはナフチリジニルである、
請求項２に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項４】
R1が、1個のCON(R5)(R6)および1〜2個のフルオロ、メチル、メトキシ、もしくは(CONH2)CH2O置換基で置換されたフェニルであり;R2が、水素またはフルオロであり;R3が、CON(R12)(R13)であり;R4が、1個のフルオロ置換基で置換されたフェニルであり;R5が
【化４】
2013522224.tif 000064
であり;R6が、水素であり;R12が、メチルであり;R13が、水素であり;R14がメチルであって、R15が水素であるか;あるいは、R14およびR15が、一緒になって、エチレンであり;そして、Ar1が、アザインドリル、ベンゾイミダゾリル、アザベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、オキサゾロピリジニル、イミダゾピリジニル、キナゾリニル、ピリドピリミジニルまたはナフチリジニルである、請求項３に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項５】
R1が、1個のCON(R5)(R6)および1〜2個のフルオロ、メチル、もしくはメトキシ置換基で置換されたフェニルであり;R2が、水素またはフルオロであり;R3が、CON(R12)(R13)であり;R4が、4-フルオロフェニルであり;R5が、
【化５】
2013522224.tif 000065
であり;R6が、水素であり;R12が、メチルであり;R13が、水素であり;R14およびR15が、一緒になって、エチレンであり;そして、Ar1が、アザインドリル、ベンゾイミダゾリル、アザベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、オキサゾロピリジニル、イミダゾピリジニル、キナゾリニル、ピリドピリミジニルまたはナフチリジニルである、請求項４に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項６】
R1が、1個のCON(R5)(R6)置換基およびまた0〜2個のハロ、アルキル、もしくはアルコキシ置換基で置換されたフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
R5が、
【化６】
2013522224.tif 000066
であり、そして、R14およびR15が、一緒になって、エチレンである、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ar1が、アザインドリル、ベンゾイミダゾリル、アザベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、オキサゾロピリジニル、イミダゾピリジニル、キナゾリニル、ピリドピリミジニルまたはナフチリジニルであって、これらは、ハロ、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、ピリジニル、フェニル、ハロフェニル、アルキルフェニル、もしくはアルコキシフェニルから選択される0〜2個の置換基で置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ar1が、アザインドリル、ベンゾイミダゾリル、アザベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、オキサゾロピリジニル、イミダゾピリジニル、キナゾリニル、ピリドピリミジニルまたはナフチリジニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
R1が、1個のCON(R5)(R6)で置換されたフェニルであり;ここで、該フェニルはまた、ハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、(カルボキシ)アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、アルコキシアルキルオキシ、ベンジルオキシ、(CON(R7)(R8))アルキルオキシ、テトラヒドロピラニルオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、(カルボキシ)アルケニル、(アルコキシカルボニル)アルケニル、アルキルカルボキサミド、アルコキシカルボキサミド、アルキルスルファミド、(アルキルスルファミド)アルキル、Ar2、およびSO2N(R7)(R8)からなる群から選択される0〜2個の置換基で置換されており;該フェニルはまた、ハロ;ニトロ;アルキル;シクロアルキル;ハロアルキル;アミノアルキル;ヒドロキシアルキル;アルコキシアルキル;ヒドロキシ;アルコキシ;O(R9);シクロアルコキシ;アミノ;アルキルアミノ;ジアルキルアミノ;アルキルカルボキサミド;アルコキシカルボキサミド;アルコキシアルキルカルボキサミド;0〜2個のアルキル置換基で置換されたフラニル、チエニル、ピラゾリル;0〜2個のハロ、シアノ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、もしくはアルキルアミノカルボニル置換基で置換されたピリジニル;ピリミジニル;ピリミジンジオニル;アミノピリミジニル;インドリル;イソキノリニル;ならびに、ハロ、アルキル、シアノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルカルボキサミド、カルボキシアルケニル、およびフェニルからなる群から選択される0〜2個の置換基で置換されたフェニル、からなる群から選択される0〜2個の置換基で置換されており;
R2が、水素、ハロ、または(R10)(R11)Nであり;
R3が、シアノ、アルコキシカルボニル、(シクロアルキル)オキシカルボニル、(アルキルスルホニル)アミノカルボニル、CON(R12)(R13)、(R12)(R13)NCONH、トリアゾリル、チアゾリル、またはテトラゾリルであり;
R4が、0〜2個のハロ、アルコキシ、フェノキシ、もしくはハロフェノキシ置換基で置換されたフェニルであり;
R5が、
【化７】
2013522224.tif 000067
であり;
R6が、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、またはアルコキシアルキルであり;
R7が、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、またはベンジルであって;
R8が、水素またはアルキルであるか;あるいは、
R7およびR8が、それらが結合している窒素と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニルであり;
R9が、ハロアルキル、シアノアルキル、(シクロアルキル)アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、(R16)アルキル、(Ar3)アルキル、アルキニル、またはアミノシクロアルキルであり;
R10が、アルキルスルホニルであり;
R11が、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、またはアルコキシアルキルであり;
R12が、水素、アルキル、またはシクロアルキルであって;
R13が、水素、アルキル、またはシクロアルキルであるか;あるいは、
R12およびR13が、それらが結合している窒素と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニルであり;
R14が、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、またはアルコキシアルキルであって;
R15が、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、またはアルコキシアルキルであるか;あるいは、
R14およびR15が、一緒になって、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、またはヘキシレンであり;
R16が、CONH2、H2NCONH、ジベンジルアミノ、フタルイミド、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニルであり、ここで、該アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニルは、0〜3個のアルキルもしくはアルコキシカルボニル置換基で置換されており;
R17が、水素、フルオロ、またはクロロであり;
R18が、水素、フルオロ、またはクロロであり
Ar1が、アザインドリル、ベンゾイミダゾリル、アザベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、オキサゾロピリジニル、イミダゾピリジニル、キナゾリニル、ピリドピリミジニルまたはナフチリジニルであって、これらは、ハロ、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、ピリジニル、フェニル、ハロフェニル、アルキルフェニル、もしくはアルコキシフェニルから選択される0〜2個の置換基で置換されており;
Ar2 が、フェニル、ビフェニル、またはピリジニルであって、これらは、ハロ、アルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、もしくはカルボキシから選択される0〜2個の置換基で置換されており;そして、
Ar3が、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、インドリル、またはフェニルであって、これらは、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、もしくはアルコキシから選択される0〜2個の置換基で置換されている、
請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１１】
R17およびR18が水素である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
5-(5-(1-(1,8-ナフチリジン-2-イル)シクロプロピルカルバモイル)-2-メチルフェニル)-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド;
5-(5-(1-(1,7-ナフチリジン-2-イル)シクロプロピルカルバモイル)-2-メチルフェニル)-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド;
5-(5-(1-(1,8-ナフチリジン-2-イル)シクロプロピルカルバモイル)-2-メチルフェニル)-4-フルオロ-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド;
5-(5-(1-(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-イル)シクロプロピルカルバモイル)-2-メチルフェニル)-4-フルオロ-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド;
5-(5-(1-(1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)シクロプロピルカルバモイル)-2-メチルフェニル)-4-フルオロ-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド;
5-(5-(1-(1,6-ナフチリジン-2-イル)シクロプロピルカルバモイル)-2-メチルフェニル)-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド;
5-(5-(1-(1,5-ナフチリジン-2-イル)シクロプロピルカルバモイル)-2-メチルフェニル)-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド;
5-(5-(1-(1,7-ナフチリジン-2-イル)シクロプロピルカルバモイル)-2-メチルフェニル)-4-フルオロ-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド;
5-(5-(1-(1,6-ナフチリジン-2-イル)シクロプロピルカルバモイル)-2-メチルフェニル)-4-フルオロ-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド;
5-(5-(1-(1,5-ナフチリジン-2-イル)シクロプロピルカルバモイル)-2-メチルフェニル)-4-フルオロ-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド;
5-(5-(1-(1,8-ナフチリジン-2-イル)シクロプロピルカルバモイル)-3-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-フルオロ-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド;
5-(5-(1-(1,7-ナフチリジン-2-イル)シクロプロピルカルバモイル)-3-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-フルオロ-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド;
5-(5-(1-(1,6-ナフチリジン-2-イル)シクロプロピルカルバモイル)-3-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-フルオロ-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド;
5-(5-(1-(1,5-ナフチリジン-2-イル)シクロプロピルカルバモイル)-3-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-フルオロ-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド;
5-(5-(1-(1,6-ナフチリジン-2-イル)シクロプロピルカルバモイル)-4-メトキシ-2-メチルフェニル)-4-フルオロ-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド;
5-(5-(1-(1,7-ナフチリジン-2-イル)シクロプロピルカルバモイル)-4-メトキシ-2-メチルフェニル)-4-フルオロ-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド;
5-(5-(1-(1,7-ナフチリジン-2-イル)シクロプロピルカルバモイル)-2-(2-アミノ-2-オキソエトキシ)-4-メトキシフェニル)-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド;
4-フルオロ-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-5-(2-メチル-5-(1-(ピリド[4,3-d]ピリミジン-2-イル)シクロ-プロピルカルバモイル)フェニル)ベンゾフラン-3-カルボキサミド;
4-フルオロ-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-5-(2-メチル-5-(1-(ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル)シクロプロピルカルバモイル)フェニル)ベンゾフラン-3-カルボキサミド;
4-フルオロ-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-5-(2-メチル-5-(1-(オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-2-イル)シクロプロピルカルバモイル)フェニル)ベンゾフラン-3-カルボキサミド;
4-フルオロ-5-(3-フルオロ-2-メチル-5-(1-(オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-2-イル)シクロプロピルカルバモイル)フェニル)-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド;
4-フルオロ-2-(4-フルオロフェニル)-5-(4-メトキシ-2-メチル-5-(1-(オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-2-イル)シクロプロピルカルバモイル)フェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド;
2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-5-(2-メチル-5-(1-(オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-2-イル)シクロプロピルカルバモイル)フェニル)ベンゾフラン-3-カルボキサミド;
5-(3-フルオロ-2-メチル-5-(1-(オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-2-イル)シクロプロピルカルバモイル)フェニル)-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド;
2-(4-フルオロフェニル)-5-(4-メトキシ-2-メチル-5-(1-(オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-2-イル)シクロプロピルカルバモイル)フェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド;
4-フルオロ-2-(4-フルオロフェニル)-5-(4-メトキシ-2-メチル-5-(1-(オキサゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル)シクロプロピルカルバモイル)フェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド;
4-フルオロ-2-(4-フルオロフェニル)-5-(4-メトキシ-2-メチル-5-((S)-1-(オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-2-イル)エチルカルバモイル)フェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド;
4-フルオロ-2-(4-フルオロフェニル)-5-(4-メトキシ-2-メチル-5-((R)-1-(オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-2-イル)エチルカルバモイル)フェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド;
4-フルオロ-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-5-(2-メチル-5-((S)-1-(オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-2-イル)エチルカルバモイル)フェニル)ベンゾフラン-3-カルボキサミド;
4-フルオロ-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-5-(2-メチル-5-((R)-1-(オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-2-イル)エチルカルバモイル)フェニル)ベンゾフラン-3-カルボキサミド;
4-フルオロ-5-(3-フルオロ-2-メチル-5-((S)-1-(オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-2-イル)エチルカルバモイル)フェニル)-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド;
4-フルオロ-5-(3-フルオロ-2-メチル-5-((R)-1-(オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-2-イル)エチルカルバモイル)フェニル)-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド;
5-(5-(1-(1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル)シクロプロピルカルバモイル)-4-メトキシ-2-メチルフェニル)-4-フルオロ-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド;
5-(5-(1-(1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル)シクロプロピルカルバモイル)-2-メチルフェニル)-4-フルオロ-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド;および、
5-(5-(1-(1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル)シクロプロピルカルバモイル)-3-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-フルオロ-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド、
からなる群から選択される請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１３】
請求項１に記載の化合物もしくはその医薬的に許容される塩および医薬的に許容される担体を含有する組成物。
【請求項１４】
治療上有効な量の請求項１に記載の化合物を患者に投与することを含む、C型肝炎感染症を処置する方法。
【発明の詳細な説明】
【関連出願】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は、2010年3月11日に出願された米国仮特許出願第61/312,768号の利益を主張する。
【技術分野】
【０００２】
（発明の背景）
本発明は概して、C型肝炎ウイルス(HCV)に対する活性を有し、HCVに感染した者の処置に有用である、式Iの新規化合物およびその塩に関する。本発明はまた、これら化合物を用いた組成物および方法にも関する。
【背景技術】
【０００３】
C型肝炎ウイルス(HCV)は主要なヒト病原体であり、世界中で推定1億7千万人が感染しており-これはヒト免疫不全ウイルス１型による感染数のおよそ５倍である。これらHCV感染者のかなりの割合が、肝硬変および肝細胞癌を含む重篤な進行性肝疾患を発症する(非特許文献１)。
【０００４】
HCVはプラス鎖RNAウイルスである。5'非翻訳領域における推定アミノ酸配列および広範な類似性の比較に基づいて、HCVはフラビウイルス科の独立した属として分類されている。フラビウイルス科の全てのメンバーは、単一の連続したオープンリーディングフレームの翻訳を介して全ての公知のウイルス-特異的タンパク質をコードするプラス鎖RNAゲノムを含有するエンベロープに包まれたビリオンを有する。
【０００５】
HCVゲノム全体にわたって、ヌクレオチドおよびコードされたアミノ酸配列内に、かなりの多様性が見いだされる。少なくとも６つの主要な遺伝子型がキャラクタライズされており、50を超えるサブタイプが記載されている。HCVの主要な遺伝子型は世界的な分布において異なっており、病原性および治療法における遺伝子型の影響の可能性についての多くの研究にもかかわらず、HCVの遺伝的多様性の臨床的意義は依然として捉えにくい。
【０００６】
一本鎖HCV RNAゲノムは約9500ヌクレオチド長であり、約3000のアミノ酸である単一の大きなポリタンパク質をコードする単一のオープンリーディングフレーム(ORF)を有する。感染細胞において、このポリタンパク質は、細胞プロテアーゼおよびウイルスプロテアーゼにより複数の部位で切断され、構造タンパク質および非構造(NS)タンパク質を生じる。HCVの場合、成熟非構造タンパク質(NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A、およびNS5B)の生成は、２つのウイルスプロテアーゼによりもたらされる。1つめのものはメタロプロテアーゼであり、NS2-NS3接合部を切断すると考えられており;2つめは、NS3のN-末端領域内に含まれるセリンプロテアーゼ(本明細書においてNS3プロテアーゼとも称される)であり、NS3の下流、すなわちNS3-NS4A切断部位においてシスで、残りのNS4A-NS4B、NS4B-NS5A、NS5A-NS5B部位についてトランスでの両方における以降の切断の全てを仲介する。該NS4Aタンパク質は複数の機能を果たすと思われ、NS3プロテアーゼの補助因子として作用し、NS3および他のウイルスのレプリカーゼ成分の膜局在をおそらく補助している。NS3タンパク質とNS4Aとの複合体形成は、イベントの進行、全ての部位におけるタンパク質分解効率の増強に必要であると思われる。該NS3タンパク質はまた、ヌクレオシドトリホスファターゼおよびRNAヘリカーゼ活性を示す。NS5B(HCVポリメラーゼとも言う)は、HCVの複製に関与するRNA-依存性RNAポリメラーゼである。HCV NS5Bタンパク質は非特許文献２および３に記載されている。
【０００７】
現在、最も有効なHCVの治療法は、α-インターフェロンとリバビリンの組み合わせを用いており、40％の患者において持続的効果をもたらしている(非特許文献４)。最近の臨床結果により、ペグα-インターフェロンが単独療法としては未修飾のα-インターフェロンよりも優れていることが示されている(非特許文献５)。しかしながら、ペグα-インターフェロンとリバビリンの組み合わせを含む実験的な治療レジメンでも、かなりの割合の患者において、ウイルス量の持続的な減少が認められない。従って、HCV感染症の処置に対する有効な治療薬の開発が明確にかつ切実に必要とされている。
【０００８】
HCV-796（HCV NS5B阻害剤）は、患者におけるHCV RNAレベルを低下させる能力を示した。ウイルスRNAレベルは一時的に減少した後、該化合物を単剤として用いた処置の場合は投与の間にリバウンドしたが、インターフェロンおよびリバビリンの一種である標準的な治療と組み合わせた場合はより確実にレベルが低下した。この化合物の開発は、該組み合わせレジメンの長期投与の間に見られた肝毒性のため、中断していた。特許文献１および対応する特許文献２にHCV-796クラスの化合物が記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】米国特許第7,265,152号
【特許文献２】PCT特許出願 WO2004/041201A2
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Lauer, G. M.; Walker, B. D. N. Engl. J. Med. 2001, 345, 41-52
【非特許文献２】“Structural Analysis of the Hepatitis C Virus RNA Polymerase in Complex with Ribonucleotides” (Bressanelli; S. et al., Journal of Virology 2002, 3482-3492)
【非特許文献３】Defrancesco and Rice, Clinics in Liver Disease 2003, 7, 211-242
【非特許文献４】Poynard, T. et al. Lancet 1998, 352, 1426-1432
【非特許文献５】Zeuzem, S. et al. N. Engl. J. Med. 2000, 343, 1666-1672
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明は技術的利点をもたらし、例えば、該化合物は新規であり、C型肝炎に対して有効である。また、該化合物は、例えば、それらの作用メカニズム、結合、阻害効果、標的選択性、溶解性、安全性プロファイルまたは生物学的利用能のうちの１つ以上に関して、医薬用途における利点をもたらす。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
（発明の詳細）
本発明の一態様は、式I:
【化１】
2013522224.tif 000003
［R1は、1個のCON(R5)(R6)で置換されたフェニルであり;ここで、該フェニルはまた、ハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、(カルボキシ)アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、アルコキシアルキルオキシ、ベンジルオキシ、(CON(R7)(R8))アルキルオキシ、テトラヒドロピラニルオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、(カルボキシ)アルケニル、(アルコキシカルボニル)アルケニル、アルキルカルボキサミド、アルコキシカルボキサミド、アルキルスルファミド、(アルキルスルファミド)アルキル、Ar2、およびSO2N(R7)(R8)からなる群から選択される0〜2個の置換基で置換されており;該フェニルはまた、ハロ;ニトロ;アルキル;シクロアルキル;ハロアルキル;アミノアルキル;ヒドロキシアルキル;アルコキシアルキル;ヒドロキシ;アルコキシ;O(R9);シクロアルコキシ;アミノ;アルキルアミノ;ジアルキルアミノ;アルキルカルボキサミド;アルコキシカルボキサミド;アルコキシアルキルカルボキサミド;0〜2個のアルキル置換基で置換された、フラニル、チエニル、ピラゾリル;0〜2個のハロ、シアノ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、もしくはアルキルアミノカルボニル置換基で置換されたピリジニル;ピリミジニル;ピリミジンジオニル;アミノピリミジニル;インドリル;イソキノリニル;ならびに、ハロ、アルキル、シアノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルカルボキサミド、カルボキシアルケニル、およびフェニルからなる群から選択される0〜2個の置換基で置換されたフェニル、からなる群から選択される0〜2個の置換基で置換されており;
R2は、水素、ハロ、ニトロ、アミノ、フェニル、または(R10)(R11)Nであり;
R3は、シアノ、アルコキシカルボニル、(シクロアルキル)オキシカルボニル、(アルキルスルホニル)アミノカルボニル、CON(R12)(R13)、(R12)(R13)NCONH、トリアゾリル、チアゾリル、またはテトラゾリルであり;
R4は、0〜2個のハロ、アルコキシ、フェノキシ、もしくはハロフェノキシ置換基で置換されたフェニルであり;
R5は、
【化２】
2013522224.tif 000004
であり;
R6は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、またはアルコキシアルキルであり;
R7は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、またはベンジルであって;
R8は、水素またはアルキルであるか;あるいは、
R7およびR8は、それらが結合している窒素と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニルであり;
R9は、ハロアルキル、シアノアルキル、(シクロアルキル)アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、(R16)アルキル、(Ar3)アルキル、アルキニル、またはアミノシクロアルキルであり;
R10は、水素、アルキル、またはアルキルスルホニルであり;
R11は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、またはアルキルスルホニルであり;
R12は、水素、アルキル、またはシクロアルキルであって;
R13は、水素、アルキル、またはシクロアルキルであるか;あるいは、
R12およびR13は、それらが結合している窒素と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニルであり;
R14は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、またはアルコキシアルキルであって;
R15は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、またはアルコキシアルキルであるか;あるいは、
R14およびR15は、一緒になって、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、またはヘキシレンであり;
R16は、CONH2、H2NCONH、ジベンジルアミノ、フタルイミド、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニルであり、ここで、該アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニルは、0〜3個のアルキルもしくはアルコキシカルボニル置換基で置換されており;
R17は、水素、ハロ、アルキル、またはアルコキシであり;
R18は、水素、ハロ、アルキル、またはアルコキシであり;
Ar1は、アザインドリル、ベンゾイミダゾリル、アザベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、オキサゾロピリジニル、イミダゾピリジニル、キナゾリニル、ピリドピリミジニルまたはナフチリジニルであって、これらは、ハロ、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、ピリジニル、フェニル、ハロフェニル、アルキルフェニル、もしくはアルコキシフェニルから選択される0〜2個の置換基で置換されており;
Ar2は、フェニル、ビフェニル、またはピリジニルであって、これらは、ハロ、アルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、もしくはカルボキシから選択される0〜2個の置換基で置換されており;そして、
Ar3は、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、インドリル、またはフェニルであって、これらは、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、もしくはアルコキシから選択される0〜2個の置換基で置換されている］
の化合物またはその医薬的に許容される塩である。
【００１３】
本発明の別の態様は、
R1が、1個のCON(R5)(R6)および1個のアルキル置換基で置換されたフェニルであり;
R2が、水素またはハロであり;
R3が、CON(R12)(R13)であり;
R4が、0〜2個のハロ置換基で置換されたフェニルであり;
R5が、
【化３】
2013522224.tif 000005
であり;
R6が、水素であり;
R12が、アルキルであり;
R13が、水素であり;
R14およびR15が、一緒になって、エチレンであり;そして、
Ar1が、アザインドリルまたはナフチリジニルである］
式Iの化合物またはその医薬的に許容される塩である。
【００１４】
本発明の別の態様は、R2が水素またはハロであり、R17が水素であり、そしてR18が水素である、式Iの化合物である。
【００１５】
本発明の別の態様は、
R1が、1個のCON(R5)(R6)および0〜2個のハロ、アルキル、アルコキシ、もしくは(CON(R7)(R8))アルキルオキシ置換基で置換されたフェニルであり;
R2が、水素またはハロであり;
R3が、CON(R12)(R13)であり;
R4が、0〜2個のハロ置換基で置換されたフェニルであり;
R5が、
【化４】
2013522224.tif 000006
であり;
R6が、水素であり;
R7が、水素またはアルキルであり;
R8が、水素またはアルキルであり;
R12が、水素またはアルキルであり;
R13が、水素またはアルキルであり;
R14が、水素またはアルキルであって;
R15が、水素またはアルキルであるか;あるいは、
R14およびR15が、一緒になって、エチレンであり;そして、
Ar1が、アザインドリル、ベンゾイミダゾリル、アザベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、オキサゾロピリジニル、イミダゾピリジニル、キナゾリニル、ピリドピリミジニルまたはナフチリジニルである、
式Iの化合物またはその医薬的に許容される塩である。
【００１６】
本発明の別の態様は、R1およびR1が、1個のCON(R5)(R6)および1〜2個のフルオロ、メチル、メトキシ、もしくは(CONH2)CH2O置換基で置換されたフェニルであり;R2が、水素またはフルオロであり;R3が、CON(R12)(R13)であり;R4が、1個のフルオロ置換基で置換されたフェニルであり;R5が
【化５】
2013522224.tif 000007
であり;R6が、水素であり;R12が、メチルであり;R13が、水素であり;R14がメチルであって、R15が水素であるか;あるいは、R14およびR15が、一緒になって、エチレンであり;そして、Ar1が、アザインドリル、ベンゾイミダゾリル、アザベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、オキサゾロピリジニル、イミダゾピリジニル、キナゾリニル、ピリドピリミジニルまたはナフチリジニルである、式Iの化合物またはその医薬的に許容される塩である。
【００１７】
本発明の別の態様は、R1が、1個のCON(R5)(R6)および1〜2個のフルオロ、メチル、もしくはメトキシ置換基で置換されたフェニルであり;R2が、水素またはフルオロであり;R3が、CON(R12)(R13)であり;R4が、4-フルオロフェニルであり;R5が、
【化６】
2013522224.tif 000008
であり;R6が、水素であり;R12が、メチルであり;R13が、水素であり;R14およびR15が、一緒になって、エチレンであり;そして、Ar1が、アザインドリル、ベンゾイミダゾリル、アザベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、オキサゾロピリジニル、イミダゾピリジニル、キナゾリニル、ピリドピリミジニルまたはナフチリジニルである、式Iの化合物またはその医薬的に許容される塩である。
【００１８】
本発明の別の態様は、R1が、1個のCON(R5)(R6)で置換されたフェニルであり;ここで、該フェニルはまた、ハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、(カルボキシ)アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、アルコキシアルキルオキシ、ベンジルオキシ、(CON(R7)(R8))アルキルオキシ、テトラヒドロピラニルオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、(カルボキシ)アルケニル、(アルコキシカルボニル)アルケニル、アルキルカルボキサミド、アルコキシカルボキサミド、アルキルスルファミド、(アルキルスルファミド)アルキル、Ar2、およびSO2N(R7)(R8)からなる群から選択される0〜2個の置換基で置換されており;該フェニルはまた、ハロ;ニトロ;アルキル;シクロアルキル;ハロアルキル;アミノアルキル;ヒドロキシアルキル;アルコキシアルキル;ヒドロキシ;アルコキシ;O(R9);シクロアルコキシ;アミノ;アルキルアミノ;ジアルキルアミノ;アルキルカルボキサミド;アルコキシカルボキサミド;アルコキシアルキルカルボキサミド;0〜2個のアルキル置換基で置換されたフラニル、チエニル、ピラゾリル;0〜2個のハロ、シアノ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、もしくはアルキルアミノカルボニル置換基で置換されたピリジニル;ピリミジニル;ピリミジンジオニル;アミノピリミジニル;インドリル;イソキノリニル;ならびに、ハロ、アルキル、シアノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルカルボキサミド、カルボキシアルケニル、およびフェニルからなる群から選択される0〜2個の置換基で置換されたフェニル、からなる群から選択される0〜2個の置換基で置換されており;R2が、水素、ハロ、または(R10)(R11)Nであり;R3が、シアノ、アルコキシカルボニル、(シクロアルキル)オキシカルボニル、(アルキルスルホニル)アミノカルボニル、CON(R12)(R13)、(R12)(R13)NCONH、トリアゾリル、チアゾリル、またはテトラゾリルであり;R4が、0〜2個のハロ、アルコキシ、フェノキシ、もしくはハロフェノキシ置換基置換されたフェニルであり;R5が、
【化７】
2013522224.tif 000009
であり;R6が、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、またはアルコキシアルキルであり;R7が、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、またはベンジルであって;R8が、水素またはアルキルであるか;あるいは、R7およびR8が、それらが結合している窒素と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニルであり;R9が、ハロアルキル、シアノアルキル、(シクロアルキル)アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、(R16)アルキル、(Ar3)アルキル、アルキニル、またはアミノシクロアルキルであり;R10が、アルキルスルホニルであり;R11が、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、またはアルコキシアルキルであり;R12が、水素、アルキル、またはシクロアルキルであって;R13が、水素、アルキル、またはシクロアルキルであるか;あるいは、R12およびR13が、それらが結合している窒素と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニルであり;R14が、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、またはアルコキシアルキルであって;R15が、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、またはアルコキシアルキルであるか;あるいは、R14およびR15は、一緒になって、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、またはヘキシレンであり;R16が、CONH2、H2NCONH、ジベンジルアミノ、フタルイミド、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニルであり、ここで、該アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニルは、0〜3個のアルキルもしくはアルコキシカルボニル置換基で置換されており;R17が、水素、フルオロ、またはクロロであり;R18が、水素、フルオロ、またはクロロであり;Ar1が、アザインドリル、ベンゾイミダゾリル、アザベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、オキサゾロピリジニル、イミダゾピリジニル、キナゾリニル、ピリドピリミジニルまたはナフチリジニルであって、これらは、ハロ、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、ピリジニル、フェニル、ハロフェニル、アルキルフェニル、もしくはアルコキシフェニルから選択される0〜2個の置換基で置換されており;Ar2が、フェニル、ビフェニル、またはピリジニルであって、これらは、ハロ、アルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、もしくはカルボキシから選択される0〜2個の置換基で置換されており;そして、Ar3が、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、インドリル、またはフェニルであって、これらは、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、もしくはアルコキシから選択される0〜2個の置換基で置換されている、式Iの化合物またはその医薬的に許容される塩である。本発明の別の態様は、R17およびR18が水素である、この式の化合物である。
【００１９】
本発明の別の態様は、R1が、1個のCON(R5)(R6)置換基およびまた0〜2個のハロ、アルキル、もしくはアルコキシ置換基で置換されたフェニルである、式Iの化合物である。
【００２０】
本発明の別の態様は、R5が、
【化８】
2013522224.tif 000010
であって、R14およびR15が、エチレンまたはプロピレンである、式Iの化合物である。
【００２１】
本発明の別の態様は、R5が、
【化９】
2013522224.tif 000011
であり、そしてR14およびR15がエチレンである、式Iの化合物である。
【００２２】
本発明の別の態様は、R5が、
【化１０】
2013522224.tif 000012
であり、そしてR14およびR15のうちの少なくとも１つが水素ではない、式Iの化合物である。
【００２３】
本発明の別の態様は、Ar1が、アザインドリル、ベンゾイミダゾリル、アザベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、オキサゾロピリジニル、イミダゾピリジニル、キナゾリニル、ピリドピリミジニルまたはナフチリジニルであって、これらは、ハロ、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、ピリジニル、フェニル、ハロフェニル、アルキルフェニル、もしくはアルコキシフェニルから選択される0〜2個の置換基で置換されている、式Iの化合物である。
【００２４】
本発明の別の態様は、Ar1がアザインドリル、ベンゾイミダゾリル、アザベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、オキサゾロピリジニル、イミダゾピリジニル、キナゾリニル、ピリドピリミジニルまたはナフチリジニルである、式Iの化合物である。
【００２５】
本発明の別の態様は、R3がCON(R11)(R12)である、式Iの化合物である。
【００２６】
本発明の別の態様は、R3がCON(H)(アルキル)である、式Iの化合物である。
【００２７】
本発明の別の態様は、R4がハロフェニルである、式Iの化合物である。
【００２８】
本発明の別の態様は、R4がフェニルまたはモノフルオロフェニルである、式Iの化合物である。
【００２９】
本発明の別の態様は、Ar1がフェニルである、式Iの化合物である。
【００３０】
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、Ar1、Ar2、もしくはAr3を含むいずれの変数のいずれの範囲は、いずれの他の変数の範囲と独立して用いることができる。
【発明を実施するための形態】
【００３１】
他に特別の定めのない限り、これらの用語は以下の意味を有する。「アルキル」は、1〜6個の炭素から成る直鎖もしくは分枝鎖アルキル基を意味する。「アルケニル」は、少なくとも1個の二重結合を有する、2〜6個の炭素から成る直鎖もしくは分枝鎖アルキル基を意味する。「シクロアルキル」は、3〜7個の炭素から成る単環系を意味する。「ヒドロキシアルキル」、「アルコキシ」、および置換されたアルキル部分を有する他の用語は、アルキル部分についての1〜6個の炭素原子から成る直鎖および分枝鎖異性体を含む。「ハロ」は、ハロで定義された置換基においてモノハロ置換からペルハロ置換された全てのハロゲン化異性体、例えば、「ハロアルキル」および「ハロアルコキシ」、「ハロフェニル」、「ハロフェノキシ」を含む。「アリール」は、炭素環およびヘテロ環芳香族置換基を含む。括弧（Parenthetic）および複数の括弧（multiparenthetic）でくくられた用語は、当業者に対して結合関係を明確にすることを目的としている。例えば、((R)アルキル)のような用語は、置換基Rでさらに置換されたアルキル置換基を意味する。多環系(例えば二環式環系)上の可変部位で結合するように化学描画により図示される置換基は、それらが付加するように描かれる環に結合することが意図される。例えば、式IVの置換基R1およびR2は、式IVのチオフェン環ではなくベンゼン環に結合することが意図されている。
【００３２】
エチレンは、エタンジイルもしくは-CH2CH2-を意味し;プロピレンは、プロパンジイルもしくは-CH2CH2CH2-を意味し;ブチレンは、ブタンジイルもしくは-CH2CH2CH2CH2-を意味し;ペンチレンは、ペンタンジイルもしくは-CH2CH2CH2CH2CH2-を意味する。
【００３３】
ジオキソチアジニルは、式:
【化１１】
2013522224.tif 000013
を意味する。
【００３４】
本発明には、該化合物の医薬的に許容される塩形態の全てが含まれる。医薬的に許容される塩は、対イオンが化合物の生理活性または毒性に有意に寄与せず、したがって薬理学的同等物として機能するものである。これらの塩は、市販の試薬を用いた一般的な有機化学技術に従って製造することができる。いくつかのアニオン塩形態としては、酢酸塩、アシストレート、ベシル酸塩、臭化物塩、カンシル酸塩、塩化物塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グルコウロン酸塩（glucouronate）、臭化水素塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヨウ化物塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メシル酸塩、硝酸塩、パモ酸塩、リン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシレート、およびキシノホエート（xinofoate）が挙げられる。いくつかのカチオン塩形態としては、アンモニウム塩、アルミニウム塩、ベンザチン塩、ビスマス塩、カルシウム塩、コリン塩、ジエチルアミン塩、ジエタノールアミン塩、リチウム塩、マグネシウム塩、メグルミン塩、4-フェニルシクロヘキシルアミン塩、ピペラジン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、トロメタミン塩、および亜鉛塩が挙げられる。
【００３５】
いくつかの本発明の化合物は、不斉炭素原子を有している。本発明には、エナンチオマーおよびジアステレオマーならびに立体異性体の混合（例えばラセミ体）を含む、全ての立体異性体が含まれる。いくつかの立体異性体は、当分野で公知の方法を用いて製造することができる。該化合物の立体異性体の混合物および関連する中間体は、当分野で公知の方法に従って、個々の異性体に分離することができる。以下のスキームおよび表中の分子構造の描写における楔またはハッシュ（hash）の使用は、相対的な立体化学を示すことのみを意図しており、絶対的な立体化学帰属を暗示するものとして解釈すべきでない。
【００３６】
本発明は、本発明の化合物に出現する原子の全ての同位体を含むことを意図する。同位体には、原子番号が同一であるが質量数が異なる原子が含まれる。一般的な例として、限定されることなく、水素の同位体にはジュウテリウムおよびトリチウムが含まれる。炭素の同位体としては13Cおよび14Cが挙げられる。同位体で標識された本発明の化合物は一般に、当業者に公知の通常の技法によってか、または本明細書に記載されたものと類似した方法によって、他で用いられる非標識試薬の代わりに適切な同位体-標識試薬を用いて、製造することができる。そのような化合物は、例えば、生物活性の決定における標準物質および試薬として、様々な使用可能性を有しうる。安定な同位体の場合、そのような化合物は、生物学的、薬理学的、または薬物動態学的特性を都合よく修飾する能力を有しうる。
【００３７】
（合成方法）
該化合物は、以下に記載のものを含む、当分野で公知の方法によって製造されうる。いくつかの試薬および中間体が当分野においては公知である。他の試薬および中間体を、市販の物質を用いて当分野で公知の方法により製造することができる。該化合物の合成を説明するために用いる変数(例えば、番号が付けられた「R」置換基)は、製造方法を例示することのみを意図し、特許請求の範囲または本明細書の他の項で用いられる変数と混同されない。以下の方法は例示目的であり、本発明の範囲を制限するものではない。スキームにおいて用いられる略語は一般に、当分野で用いられる慣習に従う。
【００３８】
スキームにおいて用いられる略語は一般に、当分野で用いられる慣習に従う。本明細書および実施例において用いられる化学的略語は以下の通り定義する:「NaHMDS」はナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド;「DMF」はN,N-ジメチルホルムアミド;「MeOH」はメタノール;「NBS」はN-ブロモスクシンイミド;「Ar」はアリール;「TFA」はトリフルオロ酢酸;「LAH」は水素化リチウムアルミニウム;「BOC」、DMSO」はジメチルスルホキシド;「h」は時間;「rt」は室温もしくは保持時間(状況により決定される);「min」は分;「EtOAc」は酢酸エチル;「THF」はテトラヒドロフラン;「EDTA」はエチレンジアミン四酢酸;「Et2O」はジエチルエーテル;「DMAP」は4-ジメチルアミノピリジン;「DCE」は1,2-ジクロロエタン;「ACN」はアセトニトリル;「DME」は1,2-ジメトキシエタン;「HOBt」は1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物;「DIEA」はジイソプロピルエチルアミン、「Nf」はCF3(CF2)3SO2-;そして、「TMOF」はオルトギ酸トリメチル。
【００３９】
スキーム1に示すとおり、本発明のいくつかの化合物は、ベンゾフラントリフレートもしくはハライドを置換されたフェニルボロン酸にカップリングさせることにより製造されうる（それはいくつかの実施例においてカルボン酸もしくはカルボン酸エステルを含む）。他の炭素-炭素結合形成反応のような、他のカップリング技法および条件がまた当分野で公知である。当分野で公知の方法によって、酸およびエステルがアミドに変換されうる。
スキーム1
【化１２】
2013522224.tif 000014
【００４０】
（生物学的方法）
該化合物は、以下のHCV RdRpアッセイにおいて決定されるように、HCV NS5Bに対する活性を示した。
【００４１】
HCV NS5B RdRpクローニング、発現、および精製
HCV（遺伝子型1b）のNS5Bタンパク質をコードするcDNAをpET21a発現ベクターにクローニングした。該タンパク質を18個のアミノ酸のC-末端切断で発現させ、溶解性を増強した。大腸菌コンピテント細胞株BL21(DE3)を、該タンパク質の発現に用いた。培養物が600 nmで吸光度2.0になるまで、37℃で〜4時間培養した。該培養物を20℃まで冷却し、1 mM IPTGで誘導した。新鮮なアンピシリンを最終濃度50 μg/mlまで添加し、該細胞を終夜20℃で増殖させた。
【００４２】
細胞ペレット(3L)を溶解させて精製し、15〜24 mgの精製NS5Bを得た。該溶解バッファーは、20 mM トリス-HCl, pH 7.4、500 mM NaCl、0.5％トリトンX-100、1 mM DTT、1mM EDTA、20％グリセロール、0.5 mg/ml リゾチーム、10 mM MgCl2、15 μg/ml デオキシリボヌクレアーゼI、およびComplete TM protease inhibitor tablets(Roche)から成る。該溶解バッファーの添加後、凍結させた細胞ペレットを、組織ホモジナイザーを用いて再懸濁した。サンプルの粘稠性を減少させるために、溶解物のアリコートを、Branson超音波処理器に接続したマイクロチップを用いて氷上で超音波処理した。超音波処理した溶解物を4℃で1時間、100,000 x gで遠心分離し、0.2 μm フィルターユニット(Corning)を通して濾過した。
【００４３】
該タンパク質を、３つの連続したクロマトグラフィー工程:Heparin sepharose CL-6B、polyU sepharose 4B、およびHitrap SP sepharose (Pharmacia)を用いて精製した。該クロマトグラフィーバッファーは溶解バッファーと同じであるが、リゾチーム、デオキシリボヌクレアーゼI、MgCl2またはプロテアーゼインヒビターを含まず、バッファーのNaCl濃度はカラムへのタンパク質の充填要件に従って調節した。各カラムをNaClグラジエントで溶出した（カラムの種類に依存して5〜50のカラム容積の長さで変化させた）。最終クロマトグラフィー工程の後、得られた酵素の純度はSDS-PAGE分析に基づき＞90％であった。該酵素をアリコートにして-80℃で保存した。
【００４４】
標準的HCV NS5B RdRp酵素アッセイ
HCV RdRp 遺伝子型1bアッセイを、96ウェルプレート(Costar 3912)において、最終量60 mlで行った。アッセイバッファーは、20 mM Hepes, pH 7.5、2.5 mM KCl、2.5 mM MgCl2、1 mM DTT、1.6 U RNAseインヒビター(Promega N2515)、0.1 mg/ml BSA(Promega R3961)、および2％グリセロールから成る。全ての化合物をDMSO中に連続的に希釈(3倍)し、アッセイにおけるDMSOの最終濃度が2％であるように、水にさらに希釈した。HCV RdRp 遺伝子型1b酵素は最終濃度28 nMで用いた。ポリA鋳型は6 nMで用い、ビオチン標識オリゴ-dT12プライマーは180 nM最終濃度で用いた。鋳型は商業的に入手した(Amersham 27-4110)。ビオチン標識プライマーはSigma Genosysにより調製された。3H-UTPは0.6 mCi(0.29 mM 総UTP)で用いた。酵素の添加により反応を開始し、30℃で60分間インキュベートし、SPAビーズ(4 mg/ml, Amersham RPNQ 0007)を含有する50 mM EDTAを25 ml添加することにより停止させた。室温で＞1時間インキュベートした後、プレートをPackard Top Count NXTで測定した。
【００４５】
修飾HCV NS5B RdRp酵素アッセイ
修飾酵素アッセイを、以下の点を除いて、原則的に標準的な酵素アッセイの記載の通り実施した:ビオチン標識オリゴdT12プライマーを、アッセイバッファー中でプライマーとビーズを混合し、室温で1時間インキュベートすることにより、ストレプトアビジンでコーティングしたSPAビーズ上に予め結合させた。未結合のプライマーを遠心分離して除去した。プライマー-結合ビーズを20 mM Hepesバッファー, pH 7.5に再懸濁させ、最終濃度20 nMのプライマーおよび0.67 mg/mlのビーズでアッセイに用いた。アッセイにおける添加順序:酵素(14 nM)を希釈した化合物に添加し、続いて、鋳型の混合物(0.2 nM)、3H-UTP(0.6 mCi, 0.29 mM)、およびプライマー-結合ビーズを添加して反応を開始し;最後に濃縮物を得た。反応は、30℃で4時間行った。
【００４６】
化合物のIC50値を、7つの異なる[I]を用いて決定した。IC50値を、式y = A+((B-A)/(1+((C/x)^D)))を用いて、阻害から算出した。
【００４７】
FRETアッセイの準備
96-ウェル細胞培養プレートを用いて、HCV FRETスクリーニングアッセイを実施した。FRETペプチド(Anaspec, Inc.)(Taliani et al., Anal. Biochem. 1996, 240, 60-67)は、該ペプチドの一方の端付近に蛍光ドナー, EDANSを有し、他方の端付近にアクセプター, DABCYLを有する。ペプチドの蛍光発光はドナーおよびアクセプター間の分子間共鳴エネルギー移動(RET)によりクエンチされるが、NS3プロテアーゼがペプチドを開裂すると、該生成物がRETクエンチから解除され、ドナーの蛍光発光が明らかになる。該アッセイ試薬は以下のとおり調製した:5X cell Luciferase cell culture lysis reagent（Promega製）(#E153A)をdH2Oで1Xまで希釈し、NaClを150 mM最終まで添加し、該FRETペプチドを2 mM原液から20 μM最終まで希釈した。
【００４８】
プレートの調製のため、ウミシイタケルシフェラーゼレポーター遺伝子（Renilla luciferase reporter gene）の有無にかかわらず、HCVレプリコン細胞をトリプシン処理し、96-ウェルプレートの各ウェルに入れ、列3から12に滴定した試験化合物を添加した;列1および2はコントロール化合物(HCVプロテアーゼインヒビター)を含み、一番下の列は化合物無添加の細胞を含む。次いで、該プレートを、37℃のCO2インキュベーターに入れた。
【００４９】
アッセイ
上記(FRETアッセイの準備)の試験化合物の添加後、様々な時点で、該プレートを取り出し、細胞毒性の測定として、アラマーブルー溶液（Alamar blue solution）(Trek Diagnostics, #00-100)を各ウェルに添加した。Cytoflour 4000装置(PE Biosystems)における測定後、プレートを、PBSですすぎ、次いで、30 μlの上記(FRETアッセイの準備)のFRETペプチドアッセイ試薬をウェルごとに添加することにより、FRETアッセイに用いた。その後、該プレートを、340励起/490発光、20サイクルの自動モードにセットされたCytoflour 4000装置に設置し、キネティックモード（kinetic mode）で測定した。通常、測定後のエンドポイント分析によるシグナル対ノイズは、少なくとも3倍であった。別法として、アラマーブルー測定後に、プレートをPBSですすぎ、フェノールレッドを含まない50 μlのDMEM(高グルコース)を添加した後、プレートをPromega Dual-Glo Luciferase Assay Systemによるルシフェラーゼアッセイに用いた。
【００５０】
化合物分析は、相対的HCVレプリコン阻害および相対的細胞毒性値の定量化により決定した。細胞毒性値（cytoxicity value）の算出のため、コントロールウェルからの平均アラマーブルー蛍光シグナルを100％無毒とした。次いで、化合物試験ウェルのそれぞれにおける個々のシグナルを平均コントロールシグナルで割り、100％をかけて細胞毒性率を決定した。HCVレプリコン阻害値の算出のため、平均バックグラウンド値を、アッセイの最終時点で最高量のHCVプロテアーゼインヒビターを含有する２つのウェルから得た。これらの数値は、未処理Huh-7細胞から得られたものと類似していた。
【００５１】
次いで、コントロールウェルから得た平均シグナルから該バックグラウンド値を引き、この値を100％活性として用いた。その後、各化合物試験ウェルにおける個々のシグナルを、バックグラウンド値を引いた後の平均コントロール値で割り、100％をかけて活性率を決定した。プロテアーゼインヒビター滴定のEC50値は、FRETまたはルシフェラーゼ活性の50％低下を引き起こす濃度として算出した。化合物プレートにおいて得られた２つの値、細胞毒性（cytoxicity）率および活性率を用いてさらなる分析に関心が持たれる化合物を決定した。
【００５２】
HCVレプリコンルシフェラーゼレポーターアッセイ
HCVレプリコンルシフェラーゼアッセイを、HCVウイルス複製における本発明に記載の化合物の阻害効果をモニターするために開発した。レプリコンルシフェラーゼレポーターアッセイの利用は、Kriegerらによって最初に記載された(Krieger N, Lohmann V, and Bartenschlager R, J. Virol. 75(10):4614-4624 (2001))。HCVレプリコンを恒常的に発現するHUH-7細胞を、10％ウシ胎仔血清(FCS)(Sigma)および1 mg/ml G418(Gibco-BRL)を含有するダルベッコ改変イーグル培地(DMEM)(Gibco-BRL)中で増殖させた。化合物を、20ポイント滴定用に、DMSO中で3倍に連続希釈し、次いで、無菌の384-ウェル tissue-culture treated plates(Corning cat # 3571)に移した。次いで50 μlの細胞を、4％FCS(最終DMSO濃度 0.5％)を含有するDMEM中に3.0 x 103細胞/ウェルの密度で、プレートに播種した。37℃で3日間インキュベートした後、細胞を、基質としてEnduRen(Promega cat #E6485)を用いて、ウミシイタケルシフェラーゼ活性について分析した。該EnduRen基質をDMEM中に希釈し、次いでプレートに、7.5 μMの最終濃度まで添加した。該プレートを37℃で2時間インキュベートした後、直ちに、発光プログラム（luminescence program）を用いてViewluxイメージャー(PerkinElmer)により、30秒間測定した。化合物の細胞毒性を評価するために、Cell Titer-Blue(Promega, cat # G8082)を用いてEnduRen-含有プレートを多重化することによってCC50値を得た。3 μlのCell-Titer Blueを各ウェルに加えて、37℃で8時間インキュべートした。各ウェルからの蛍光シグナルを、Viewluxイメージャーを用いて、励起波長525/10 nmおよび発光波長598/10 nmで測定した。
【００５３】
化合物の代表的なデータを表1に報告する。
表 1
【表１】
2013522224.tif 000015
【表２】
2013522224.tif 000016
【表３】
2013522224.tif 000017
【表４】
2013522224.tif 000018
【表５】
2013522224.tif 000019
【表６】
2013522224.tif 000020
データが入力されていない場合、以下のキーを用いる:  A  0.002以下から0.25 μM; B  ＞0.25 μM −  ＜1.0 μM;  C  1.0 μM −  10.0 μM; D ＞0.67 μM （しかし、正確な値は決定しなかった）; E ＞10.0 μM;  F ＞0.4 μM;  （しかし、正確な値は決定しなかった）;  G ＞ 1.39 μM （しかし、正確な値は決定しなかった）;  H ＞0.62 μM （しかし、正確な値は決定しなかった）;  I ＞4 μM （しかし、正確な値は決定しなかった）;  J＞3.7 μM （しかし、正確な値は決定しなかった）;  K ＞1.23 μM （しかし、正確な値は決定しなかった）; L ＞4.17 μM （しかし、正確な値は決定しなかった）; M ＞ 0.5 μM （しかし、正確な値は決定しなかった）.
【００５４】
（医薬組成物および治療方法）
該化合物は、HCV NS5Bに対する活性を示し、HCVおよびHCV感染症の処置に有用であり得る。従って、本発明の別の態様は、化合物もしくはその医薬的に許容される塩、および医薬的に許容される担体を含有する組成物である。
【００５５】
本発明の別の態様は、抗HCV活性を有する化合物をさらに含有する組成物である。
【００５６】
本発明の別の態様は、抗HCV活性を有する化合物がインターフェロンである組成物である。本発明の別の態様は、該インターフェロンがインターフェロンα2B、ペグインターフェロンα、コンセンサスインターフェロン、インターフェロンα2A、またはリンパ芽球様インターフェロンタウから選択される。
【００５７】
本発明の別の態様は、抗HCV活性を有する化合物がシクロスポリンである組成物である。本発明の別の態様は、該シクロスポリンがシクロスポリンAである。
【００５８】
本発明の別の態様は、抗HCV活性を有する化合物が、インターロイキン2、インターロイキン6、インターロイキン12、1型ヘルパーＴ細胞応答の発生を増強する化合物、干渉RNA、アンチセンスRNA、イミキモド（Imiqimod）、リバビリン、イノシン5'-一リン酸脱水素酵素阻害剤、アマンタジン、およびリマンタジンからなる群から選択される組成物である。
【００５９】
本発明の別の態様は、抗HCV活性を有する化合物が、HCV感染症の処置のために、HCVメタロプロテアーゼ、HCVセリンプロテアーゼ、HCVポリメラーゼ、HCVヘリカーゼ、HCV NS4Bタンパク質、HCVエントリー、HCVアセンブリ、HCVイグレス、HCV NS5Aタンパク質、IMPDH、またはヌクレオシドアナログから選択される標的の機能を阻害するのに有効である、組成物である。
【００６０】
本発明の別の態様は、化合物もしくはその医薬的に許容される塩、医薬的に許容される担体、インターフェロンおよびリバビリンを含有する組成物である。
【００６１】
本発明の別の態様は、HCVレプリコンに化合物もしくはその医薬的に許容される塩を接触させることを含む、HCVレプリコンの機能を阻害する方法である。
【００６２】
本発明の別の態様は、HCV NS5Bタンパク質に化合物もしくはその医薬的に許容される塩を接触させることを含む、HCV NS5Bタンパク質の機能を阻害する方法である。
【００６３】
本発明の別の態様は、患者に治療上有効な量の化合物もしくはその医薬的に許容される塩を投与することを含む、患者においてHCV感染症を処置する方法である。別の実施態様において、該化合物はHCVレプリコンの機能を阻害するのに有効である。別の実施態様において、該化合物はHCV NS5Bタンパク質の機能を阻害するのに有効である。
【００６４】
本発明の別の態様は、患者に治療上有効な量の化合物もしくはその医薬的に許容される塩を、抗HCV活性を有する別の化合物とともに(前、後、もしくは同時に)投与することを含む、患者においてHCV感染症を処置する方法である。
【００６５】
本発明の別の態様は、抗HCV活性を有する他の化合物がインターフェロンである、該方法である。
【００６６】
本発明の別の態様は、該インターフェロンがインターフェロンα2B、ペグインターフェロンα、コンセンサスインターフェロン、インターフェロンα2A、またはリンパ芽球様インターフェロンタウから選択される、該方法である。
【００６７】
本発明の別の態様は、抗HCV活性を有する他の化合物がシクロスポリンである、該方法である。
【００６８】
本発明の別の態様は、該シクロスポリンがシクロスポリンAである、該方法である。
【００６９】
本発明の別の態様は、抗HCV活性を有する他の化合物が、インターロイキン2、インターロイキン6、インターロイキン12、1型ヘルパーＴ細胞応答の発生を増強する化合物、干渉RNA、アンチセンスRNA、イミキモド、リバビリン、イノシン5'-一リン酸脱水素酵素阻害剤、アマンタジン、またはリマンタジンから選択される、該方法である。
【００７０】
本発明の別の態様は、抗HCV活性を有する他の化合物が、HCV感染症の処置のために、HCVメタロプロテアーゼ、HCVセリンプロテアーゼ、HCVポリメラーゼ、HCVヘリカーゼ、HCV NS4Bタンパク質、HCVエントリー、HCVアセンブリ、HCVイグレス、HCV NS5Aタンパク質、IMPDH、およびヌクレオシドアナログからなる群から選択される標的の機能を阻害するのに有効である、該方法である。
【００７１】
本発明の別の態様は、抗HCV活性を有する他の化合物がHCV NS5Bタンパク質以外のHCVの生活環における標的の機能を阻害するのに有効である、該方法である。
【００７２】
「治療上有効な」とは、肝炎およびHCV感染症の分野の医師には明らかであるように、有意義な患者利益をもたらすのに必要な薬剤の量を意味する。
【００７３】
「患者」とは、肝炎およびHCV感染症の分野の医師には明らかであるように、HCVウイルスに感染しており、療法に適した人を意味する。
【００７４】
「処置」、「療法」、「レジメン」、「HCV感染症」および関連する用語は、肝炎およびHCV感染症の分野の医師には明らかであるように、用いられる。
【００７５】
本発明の化合物は、通常、治療上有効な量の化合物もしくはその医薬的に許容される塩および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物として提供され、通常の賦形剤を含んでもよい。医薬的に許容される担体は、許容される安全性プロファイルを有する通常の公知の担体である。組成物は、例えば、カプセル剤、錠剤、トローチ剤（losenge）、および散剤、ならびに液体懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤（elixer）、および液剤を含む、全ての一般的な固形および液状形態を包含する。組成物は一般的な製剤技術を用いて製造され、通常の賦形剤(例えば結合剤および湿潤剤)およびベヒクル(例えば水およびアルコール)が組成物に一般的に用いられる。例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA, 17th edition, 1985を参照。
【００７６】
固体組成物は通常、用量単位で製剤化され、用量当たり約1〜1000 mgの活性成分を提供する組成物が好ましい。投与量のいくつかの例は、1 mg、10 mg、100 mg、250 mg、500 mg、および1000 mgである。通常、他の薬剤は、臨床的に用いられる種類の薬剤と同様の単位範囲で存在しうる。典型的には、これは0.25〜1000 mg/単位である。
【００７７】
液体組成物は通常、用量単位内である。通常、液体組成物は1〜100 mg/mLの単位用量内であろう。投与量のいくつかの例は、1 mg/mL、10 mg/mL、25 mg/mL、50 mg/mL、および100 mg/mLである。通常、他の薬剤は、臨床的に用いられる種類の薬剤と同様の単位範囲で存在しうる。典型的には、これは1〜100 mg/mLである。
【００７８】
本発明は全ての一般的な投与様式を包含し;経口および非経口方法が好ましい。通常、投与レジメンは臨床的に用いられる他の薬剤と同様でありうる。典型的には、１日用量は、体重1kg当たり1〜100 mg/日であろう。通常、経口ではより多くの化合物が必要とされ、非経口ではあまり必要とされない。しかしながら、具体的な投与レジメンは正確な医学的判断を用いて医師により決定されるであろう。
【００７９】
本発明はまた、該化合物を組み合わせ療法で投与する方法も包含する。すなわち、該化合物を、肝炎およびHCV感染症の処置において有用な他の薬剤と同時だが別個に用いることができる。これらの組み合わせ方法において、該化合物は通常、体重1kg当たり1〜100 mg/日の１日用量で、他の薬剤とともに投与され得る。他の薬剤は通常、治療に用いられる量で投与され得る。しかしながら、具体的な投与レジメンは正確な医学的判断を用いて医師により決定されるであろう。
【００８０】
表2に、組成物および方法に適切な化合物のいくつかの例を記載する。
表2
【表７】
2013522224.tif 000021
【表８】
2013522224.tif 000022
【表９】
2013522224.tif 000023
【実施例】
【００８１】
（具体的実施態様の説明）
1-(1,8-ナフチリジン-2-イル)シクロプロパンアミンを、以下に簡単に表される4つの工程の合成に従って製造した。
【化１３】
2013522224.tif 000024
【００８２】
tert-ブチル 1-(メトキシ(メチル)カルバモイル)シクロプロピルカルバメート
LC/MSデータは、島津分析用LC/Micromass Platform LC (ESI+)（220nmにて）において、以下の一連の条件を用いて、得た:  Phenomenex Luna 3μm C18, 2 x 50 mm カラム、ならびに、0.8 mL/分の速度にて、4分で0-100％B(B = 90％HPLCグレードのアセトニトリル/0.1％トリフルオロ酢酸/10％HPLCグレードの水),(A = 90％HPLCグレードの水/0.1％トリフルオロ酢酸/10％HPLCグレードのアセトニトリル)のグラジエントおよび1分のホールド。 白色の固形物, 58.7％収率. LCMS m/z 245.2 (M + H), 保持時間 = 1.768分, 100％ 純度. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.70 - 0.94 (m, 2 H), 1.09 - 1.24 (m, 2 H), 1.38 (s, 9 H), 3.06 (s, 3 H), 3.64 (s, 3 H), 7.55 (br. s., 1 H).
【００８３】
tert-ブチル 1-アセチルシクロプロピルカルバメート
白色の固形物, 91％収率, 90％ 純度.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.99 (q, J=4.10 Hz, 2 H), 1.29 (q, J=4.10 Hz, 2 H), 1.39 (s, 9 H), 2.13 (s, 3 H), 7.73 (br. s., 1 H).
【００８４】
tert-ブチル 1-(1,8-ナフチリジン-2-イル)シクロプロピルカルバメート
LC/MSデータは、島津分析用LC/Micromass Platform LC (ESI+)（220nmにて）において、以下の一連の条件を用いて、得た: Phenomenex Luna 3μm C18, 2 x 50 mm カラム、ならびに、0.8 mL/分の速度にて、4分で0-100％B(B = 90％HPLCグレードのアセトニトリル/0.1％トリフルオロ酢酸/10％HPLCグレードの水),(A = 90％HPLCグレードの水/0.1％トリフルオロ酢酸/10％HPLCグレードのアセトニトリル)のグラジエントおよび1分のホールド。 白色の固形物, 47.2％収率. LCMS 保持時間 = 1.573分, m/z 286.2 (M+H), 100％ 純度. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.40 - 1.47 (m, 2 H), 1.56 (s, 9 H), 1.88 - 1.98 (m, 2 H), 7.60 (dd, J=8.03, 4.52 Hz, 1 H), 7.82 (d, J=8.53 Hz, 1 H), 8.38 (d, J=8.53 Hz, 1 H), 8.44 (d, J=8.03 Hz, 1 H), 9.01 (dd, J=4.27, 1.76 Hz, 1 H).
【００８５】
1-(1,8-ナフチリジン-2-イル)シクロプロパンアミン, HCl
LC/MSデータは、島津分析用LC/Micromass Platform LC (ESI+)（220nmにて）において、以下の一連の条件を用いて、得た: Phenomenex Luna 3μm C18, 2 x 50 mm カラム、ならびに、0.8 mL/分の速度にて、4分で0-100％B(B = 90％HPLCグレードのアセトニトリル/0.1％トリフルオロ酢酸/10％HPLCグレードの水),(A = 90％HPLCグレードの水/0.1％トリフルオロ酢酸/10％HPLCグレードのアセトニトリル)のグラジエントおよび1分のホールド。 白色の固形物, 97％収率. LCMS 保持時間 = 0.435分, m/z 186.1 (M+H), 99.4％ 純度. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.95 (d, J=2.51 Hz, 4 H), 7.76 (d, J=9.03 Hz, 1 H), 8.25 (dd, J=8.28, 5.52 Hz, 1 H), 8.89 (d, J=8.78 Hz, 1 H), 9.35 (dd, J=8.28, 1.51 Hz, 1 H), 9.41 (dd, 1 H).
【００８６】
1-(1,7-ナフチリジン-2-イル)シクロプロパンアミン, HCl
1-(1,7-ナフチリジン-2-イル)シクロプロパンアミン, HClを、同様の方法で合成した。
【化１４】
2013522224.tif 000025
LC/MSデータは、島津分析用LC/Micromass Platform LC (ESI+)（220nmにて）において、以下の一連の条件を用いて、得た: Phenomenex Luna 3μm C18, 2 x 50 mm カラム、ならびに、0.8 mL/分の速度にて、4分で0-100％B(B = 90％HPLCグレードのアセトニトリル/0.1％トリフルオロ酢酸/10％HPLCグレードの水),(A = 90％HPLCグレードの水/0.1％トリフルオロ酢酸/10％HPLCグレードのアセトニトリル)のグラジエントおよび1分のホールド。 黄褐色の固形物, 52.6％収率. LCMS 保持時間 = 0.460分, m/z  186.1(M + H), 98.3％ 純度. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.91 (s, 4 H), 7.86 (d, J=9.03 Hz, 1 H), 8.65 (d, J=6.27 Hz, 1 H), 8.75 - 8.90 (m, 2 H), 9.91 (s, 1 H).
【００８７】
【化１５】
2013522224.tif 000026
5-(5-(1-(1,8-ナフチリジン-2-イル)シクロプロピルカルバモイル)-2-メチルフェニル)-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
1ドラムのバイアルに、N-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(0.065 mL, 0.375 mmol)3-(2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-5-イル)-4-メチル安息香酸(30.3 mg, 0.075 mmol)／DMF(1 mL)、1-(1,8-ナフチリジン-2-イル)シクロプロパンアミン, HCl(31.1 mg, 0.113 mmol)、そして最後に、HATU(2-(3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-イル)-1,1,3,3-テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート(V)(114 mg, 0.300 mmol)を加えた。該バイアルを密閉し、黄褐色の混合液を室温で終夜振盪させた。該粗生成物を、島津プレパラティブHPLCを用いて、アセトニトリル/水/トリフルオロ酢酸（ここで、溶媒Aは10％アセトニトリル/90％水/0.1％トリフルオロ酢酸であって、溶媒Bは10％水/90％アセトニトリル/0.1％トリフルオロ酢酸であった）を用いて、Waters Sunfire 5μm C18 19 x 150mmカラムで、22分にわたる20-100％Bのグラジエントおよび流速 25 mL/分ならびに8分のホールドにて、精製した。溶媒を除去して、45.0mg(87％収率)の5-(5-(1-(1,8-ナフチリジン-2-イル)シクロプロピルカルバモイル)-2-メチルフェニル)-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド, TFAを黄褐色の固形物として得た。LC/MSデータは、島津分析用LC/Micromass Platform LC (ESI+)（220nmにて）において、以下の一連の条件を用いて、得た: Phenomenex Luna 3μm C18, 2 x 50mm カラム、ならびに、0.8 mL/分の速度にて、4分で0-100％B(B = 90％HPLCグレードのアセトニトリル/0.1％トリフルオロ酢酸/10％HPLCグレードの水),(A = 90％HPLCグレードの水/0.1％トリフルオロ酢酸/10％HPLCグレードのアセトニトリル)のグラジエントおよび1分のホールド。HPLC純度は、島津分析用LC（254nmおよび256nmにて）（Waters Sunfire C18 3.5μm 4.6 x 150mm カラム使用）を用いて、水/アセトニトリル/0.1％トリフルオロ酢酸（1 mL/分の速度にて、10分で10-100％B(B = 95％HPLCグレードのアセトニトリル/0.1％トリフルオロ酢酸/5％HPLCグレードの水),(A = 95％HPLCグレードの水/0.1％トリフルオロ酢酸/5％HPLCグレードのアセトニトリル)のグラジエントおよび10分のホールド）を用いて、決定した。その後、該HPLC純度を、島津分析用LCを用いて、Xbridge Phenyl C18 3.0μm 4.6 x 150mm カラムで、水/メタノール/10mM 炭酸水素アンモニウム（1 mL/分の速度にて、10分で10-100％B(B = 95％HPLCグレードのメタノール/10mM 炭酸水素アンモニウム/5％HPLCグレードの水),(A = 95％HPLCグレードの水/10mM 炭酸水素アンモニウム/5％HPLCグレードのメタノール)のグラジエント、および10分のホールド）を用いた、直交溶媒系およびカラムで確認した。 1H NMR (400 MHz, THF-d8) δ ppm 1.44 (q, J=4.18 Hz, 2 H), 1.90 - 1.98 (m, 2 H), 2.30 (s, 3 H), 2.89 (d, J=4.77 Hz, 3 H), 7.18 - 7.26 (m, 2 H), 7.29 (dd, J=8.28, 1.76 Hz, 1 H), 7.34 - 7.39 (m, 1 H), 7.50 (dd, J=8.03, 4.52 Hz, 2 H), 7.57 (d, J=8.53 Hz, 1 H), 7.69 (d, J=1.25 Hz, 1 H), 7.74 (d, J=8.53 Hz, 1 H), 7.85 - 7.91 (m, 2 H), 8.07 - 8.14 (m, 2 H), 8.18 (d, J=8.53 Hz, 1 H), 8.34 (dd, J=8.03, 1.76 Hz, 1 H), 8.73 (s, 1 H), 9.04 (dd, 1 H). LCMS  保持時間 = 1.430分, m/z 571.3 (M + H), 98.3％ 純度. HPLC (Sunfire C18) 保持時間 = 6.931分, 99.4％ 純度および (XBridge Phenyl C18) 保持時間 = 11.521分, 100％ 純度.
【００８８】
【化１６】
2013522224.tif 000027
5-(5-(1-(1,7-ナフチリジン-2-イル)シクロプロピルカルバモイル)-2-メチルフェニル)-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
5-(5-(1-(1,7-ナフチリジン-2-イル)シクロプロピルカルバモイル)-2-メチルフェニル)-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミドを、同様の方法で製造した。 1H NMR (400 MHz, THF-d8) δ ppm 1.51 - 1.59 (m, 2 H), 1.90 - 1.95 (m, 2 H), 2.32 (s, 3 H), 2.89 (d, J=4.77 Hz, 3 H), 7.18 - 7.27 (m, 2 H), 7.32 (dd, J=8.41, 1.63 Hz, 1 H), 7.36 - 7.42 (m, 1 H), 7.46 (d, J=4.27 Hz, 1 H), 7.59 (d, J=8.28 Hz, 1 H), 7.70 (d, J=1.25 Hz, 1 H), 7.86 - 7.93 (m, 2 H), 8.03 - 8.17 (m, 3 H), 8.28 (br. s., 1 H), 8.40 (d, J=9.04 Hz, 1 H), 8.63 (br. s., 1 H), 8.79 (s, 1 H), 9.51 (s, 1 H). LCMS 保持時間 = 2.603分, m/z 571.3 (M + H), 98.4％ 純度. HPLC 保持時間 = 7.121分 (Sunfire C18), 99.3％ 純度および11.708分 (XBridge Phenyl C18), 95.9％ 純度.
【００８９】
【化１７】
2013522224.tif 000028
5-(5-(1-(1,8-ナフチリジン-2-イル)シクロプロピルカルバモイル)-2-メチルフェニル)-4-フルオロ-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
25mL RBFに、N-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(0.042 mL, 0.243 mmol)とともに3-(4-フルオロ-2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-5-イル)-4-メチル安息香酸(20.5 mg, 0.049 mmol)／DMF(1 mL)、1-(1,8-ナフチリジン-2-イル)シクロプロパンアミン, HCl(20.17 mg, 0.073 mmol)、そして最後に、5当量のHATU, 2-(3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-イル)-1,1,3,3-テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート(V)(74.0 mg, 0.195 mmol)を加えた。該フラスコをセプタム（septa）で密閉し、窒素下に設置し、該混合液を室温で終夜撹拌した。該粗生成物を、島津プレパラティブHPLCを用いて、メタノール/水/トリフルオロ酢酸（ここで、溶媒Aは10％メタノール/90％水/0.1％トリフルオロ酢酸であって、溶媒Bは10％水/90％メタノール/0.1％トリフルオロ酢酸であった）を用いて、Phenomenex Luna 10μm C18 30 x 100mm カラムで、12分にわたる40-100％Bのグラジエントおよび流速 40 mL/分ならびに13分のホールド、にて精製した。溶媒を除去して、33.3mg(96％収率)の5-(5-(1-(1,8-ナフチリジン-2-イル)シクロプロピルカルバモイル)-2-メチルフェニル)-4-フルオロ-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド, TFAを黄色の粉末として得た。LC/MSデータは、島津分析用LC/Micromass Platform LC (ESI+)（220nmにて）において、以下の一連の条件を用いて、得た:  Phenomenex Luna 3μm C18, 2 x 50mm カラム、ならびに、0.8 mL/分の速度にて、4分で0-100％B(B = 90％HPLCグレードのアセトニトリル/0.1％トリフルオロ酢酸/10％HPLCグレードの水),(A = 90％HPLCグレードの水/0.1％トリフルオロ酢酸/10％HPLCグレードのアセトニトリル)のグラジエントおよび1分のホールド。HPLC純度を、島津分析用LC（254nmおよび256nmにて）（Waters Sunfire C18 3.5μm 4.6 x 150mm カラム使用）を用いて、水/アセトニトリル/0.1％トリフルオロ酢酸（1 mL/分の速度にて、10分で10-100％B(B = 95％HPLCグレードのアセトニトリル/0.1％トリフルオロ酢酸/5％HPLCグレードの水),(A = 95％HPLCグレードの水/0.1％トリフルオロ酢酸/5％HPLCグレードのアセトニトリル)のグラジエントおよび10分のホールド）を用いて、決定した。その後、該HPLC純度を、島津分析用LCを用いて、Xbridge Phenyl C18 3.0μm 4.6 x 150mm カラムで、水/メタノール/10mM 炭酸水素アンモニウム（1 mL/分の速度にて、10分で10-100％B(B = 95％HPLCグレードのメタノール/10mM 炭酸水素アンモニウム/5％HPLCグレードの水),(A = 95％HPLCグレードの水/10mM 炭酸水素アンモニウム/5％HPLCグレードのメタノール)のグラジエント、および10分のホールド）を用いた、直交溶媒系およびカラムで確認した。 1H NMR (400 MHz, THF-d8) δ ppm 1.40 - 1.49 (m, 2 H), 1.95 (m, 2 H), 2.25 (s, 3 H), 2.88 (m, 3 H), 7.17 - 7.29 (m, 3 H), 7.37 - 7.47 (m, 2 H), 7.50 (dd, J=8.03, 4.52 Hz, 1 H), 7.74 (d, J=8.53 Hz, 2 H), 7.85 - 7.97 (m, 2 H), 8.03 - 8.09 (m, 2 H), 8.18 (d, J=8.53 Hz, 1 H), 8.33 - 8.39 (m, 1 H), 8.74 (s, 1 H), 9.05 (dd, J=4.27, 1.76 Hz, 1 H). LCMS 保持時間 = 2.475分, m/z 589.3 (M+H), 95.7％ 純度. HPLC 保持時間 = 6.728分 (Sunfire C18), 100％ 純度および 11.261分, (XBridge C18), 99.0％ 純度.
【００９０】
【化１８】
2013522224.tif 000029
5-(5-(1-(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-イル)シクロプロピルカルバモイル)-2-メチルフェニル)-4-フルオロ-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
この実施例は、3-(4-フルオロ-2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-5-イル)-4-メチル安息香酸と1-(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-イル)シクロプロパンアミン(Ti(OiPr)4/EtMgBr/BF3OEt2を用いた反応により1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-カルボニトリルから得た)とのカップリングから製造した。以下の分離メソッドを用いて島津-VP プレパラティブ逆相HPLCにより精製を行った: 溶媒A = 10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA, 溶媒B = 90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA, 開始％B = 10, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 10分, 停止時間 = 12分, 流速 = 25 mL/分, カラム: Sunfire Prep C18 19 x 100 5um, フラクション収集: 7.86 - 8.40分 (220 nmにてUV検出)。得られた物質をプレパラティブTLC(500 um x 20 x 20 cm プレート, 10％ MeOH/CH2Cl2)によりさらに精製した。 分析TLC Rf = 0.30 (10％ MeOH/CH2Cl2).  1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.05 (d, J = 5.80, 1H), 7.94 (m, 2H), 7.86 (d, J = 7.93, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.53 (d, J = 8.55, 1H), 7.46 (d, J = 8.24, 1H), 7.37 (d, J = 3.36, 2H), 7.31 - 7.27 (重なりのm, 3H), 6.93 (d, J = 3.05, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.77 (m, 2H), 1.47 (m, 2H).  LC/MSは、島津-VP装置（220 nmにてUV検出）およびWaters Micromassを用いて、実施した。  HPLC メソッド: 溶媒A = 10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA, 溶媒B = 90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA, 開始％B = 0, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 2分, 停止時間 = 3分, 流速 = 5 ml/分, カラム: Phenomenex-Luna, 3.0 x 50 mm, S10; (ES+) m/z (M+H)+ = 577.25, HPLC 保持時間 = 1.427分.  分析HPLCは、島津-VP装置（220 nmおよび254 nmにてUV検出）を用いることにより実施した。  分析HPLCメソッド: 溶媒A = 5％MeCN-95％H2O-0.1％TFA, 溶媒B = 95％MeCN-5％H2O-0.1％TFA, 開始％B = 20, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 15分, 停止時間 = 18分, 流速 = 1 ml/分, カラム: Sunfire C18, 3.5 um, 4.6 x 150 mm, 保持時間 = 8.06分; カラム: Xbridge Phenyl 3.5 um, 4.6 x 150 mm, 保持時間 = 8.78分.  分析HPLCメソッド: 溶媒A = 5％MeOH-95％H2O-10 mM NH4HCO3, 溶媒B = 95％MeOH-5％H2O-10 mM NH4HCO3, 開始％B = 50, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 15分, 停止時間 = 18分, 流速 = 1 ml/分, カラム: Xbridge Phenyl 3.5 um, 4.6 x 150 mm, 保持時間 = 10.20分.
【００９１】
【化１９】
2013522224.tif 000030
5-(5-(1-(1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)シクロプロピルカルバモイル)-2-メチルフェニル)-4-フルオロ-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
この実施例は、3-(4-フルオロ-2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-5-イル)-4-メチル安息香酸と1-(1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)シクロプロパンアミン(Ti(OiPr)4/EtMgBr/BF3OEt2を用いた反応により1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-カルボニトリルから得た)とのカップリングから製造した。以下の分離メソッドを用いて島津-VP プレパラティブ逆相HPLCにより精製を行った: 溶媒A = 10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA, 溶媒B = 90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA, 開始％B = 10, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 10分, 停止時間 = 12分, 流速 = 25 mL/分, カラム: Sunfire Prep C18 19 x 100 5um, フラクション収集: 7.86 - 8.38分 (220 nmにてUV検出). 得られた物質をプレパラティブTLC(500 um x 20 x 20 cm プレート, 5％ MeOH/CH2Cl2)によりさらに精製した。 分析TLC Rf = 0.30 (5％ MeOH/CH2Cl2).  1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.96 (m, 2H), 7.90 (dd, J = 7.93, 2.14, 1H), 7.83 (d, J = 1.83, 1H), 7.72 (dd, J = 8.55, 0.92, 1H), 7.54 (d, J = 8.55, 1H), 7.51 (d, J = 3.36, 1H), 7.48 (d, J = 7.93, 1H), 7.34 - 7.27 (重なりのm, 4H), 6.55 (dd, J = 3.36, 0.92, 1H), 2.96 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.69 (m, 2H), 1.38 (m, 2H).  LC/MSは、島津-VP装置（220 nmにてUV検出）およびWaters Micromassを用いて、実施した。  HPLC メソッド: 溶媒A = 10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA, 溶媒B = 90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA, 開始％B = 0, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 2分, 停止時間 = 3分, 流速 = 5 ml/分, カラム: Phenomenex-Luna, 3.0 x 50 mm, S10; (ES+) m/z (M+H)+ = 577.19, HPLC 保持時間 = 1.433分.  分析HPLCは、島津-VP装置（220 nmおよび254 nmにてUV検出）を用いることにより実施した。  分析HPLCメソッド: 溶媒A = 5％MeCN-95％H2O-0.1％TFA, 溶媒B = 95％MeCN-5％H2O-0.1％TFA, 開始％B = 20, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 15分, 停止時間 = 18分, 流速 = 1 ml/分, カラム: Sunfire C18, 3.5 um, 4.6 x 150 mm, 保持時間 = 7.74分; カラム: Xbridge Phenyl 3.5 um, 4.6 x 150 mm, 保持時間 = 8.42分.  分析HPLCメソッド: 溶媒A = 5％MeOH-95％H2O-10 mM NH4HCO3, 溶媒B = 95％MeOH-5％H2O-10 mM NH4HCO3, 開始％B = 50, 最終％B = 100, グラジエント時間 = 15分, 停止時間 = 18分, 流速 = 1 ml/分, カラム: Xbridge Phenyl 3.5 um, 4.6 x 150 mm, 保持時間 = 9.87分.
【００９２】
tert-ブチル 1-(1,6-ナフチリジン-2-イル)シクロプロピルカルバメートを同様の方法で合成した後、以下の方法を用いて1-(1,6-ナフチリジン-2-イル)シクロプロパンアミンに変換した。
【００９３】
tert-ブチル 1-(1,6-ナフチリジン-2-イル)シクロプロピルカルバメート
薄黄色の固形物, 59.4％収率. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm  1.35 (br. s., 2 H), 1.44 (m, 2 H), 1.53 (m, 7 H), 1.87 (m, 2 H), 7.85 (m, 2 H), 8.46 (d, J=9 Hz, 1 H), 8.64 (d, J=6 Hz, 1 H), 9.26 (s, 1 H). LCMS 保持時間 (rt) = 2.415分, m/z 286.2 (M+H) ＆ m/z 284.3 (M-H). HPLC 保持時間 = 5.126分 (Sunfire C18), 100％ 純度および10.336分 (Gemini C18), 100％ 純度.  LC/MSデータは、島津分析用LC/Micromass Platform LC (ESI+)（220nmにて）において、以下の一連の条件を用いて、得た:  Phenomenex Luna 3μm C18, 2 x 50mm カラム、ならびに、0.8 mL/分の速度にて、4分で0-100％B(B = 90％HPLCグレードのアセトニトリル/10mM 酢酸アンモニウム/10％HPLCグレードの水), (A = 90％HPLCグレードの水/10mM 酢酸アンモニウム/10％HPLCグレードのアセトニトリル)のグラジエントおよび1分のホールド。HPLC純度は、島津分析用LC（254nmおよび256nmにて）（Waters Sunfire C18 3.5μm 4.6 x 150mm カラム使用）を用いて、水/アセトニトリル/0.1％トリフルオロ酢酸（1 mL/分の速度にて、10分で10-100％B(B = 95％HPLCグレードのアセトニトリル/0.1％トリフルオロ酢酸/5％HPLCグレードの水),(A = 95％HPLCグレードの水/0.1％トリフルオロ酢酸/5％HPLCグレードのアセトニトリル)のグラジエントおよび10分のホールド）を用いて、決定した。その後、該HPLC純度を、島津分析用LCを用いて、Phenomenex Gemini C18 3.0μm 4.6 x 150mm カラムで、水/メタノール/10mM 炭酸水素アンモニウム（1 mL/分の速度にて、10分で10-100％B(B = 95％HPLCグレードのメタノール/10mM 炭酸水素アンモニウム/5％HPLCグレードの水),(A = 95％HPLCグレードの水/10mM 炭酸水素アンモニウム/5％HPLCグレードのメタノール)のグラジエント、および10分のホールド）を用いた、直交溶媒系およびカラムで確認した。
【００９４】
1-(1,6-ナフチリジン-2-イル)シクロプロパンアミン
250mL RBFに、窒素雰囲気下において、ヒューニッヒ塩基(1.2mL, 6.75 mmol)とともに、30mLのDCM中のtert-ブチル 1-(1,6-ナフチリジン-2-イル)シクロプロピルカルバメート(770.5 mg, 2.70 mmol)を加えた。該混合液を氷浴において0℃まで冷却した。該冷たい混合液にTMS-トリフレート(975 μl, 5.40 mmol)を滴下し、該混合液を1時間撹拌した後、室温に到達させた。該混合液を0℃まで再冷却し、該反応液を30mLの飽和炭酸水素ナトリウムでクエンチした。該混合液を75mLのジエチルエーテルで希釈し、抽出し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、デカントし、乾固するまでエバポレートした。LC/MSデータは、島津分析用LC/Micromass Platform LC (ESI+)（220nmにて）において、以下の一連の条件を用いて、得た: Phenomenex Luna 3μm C18, 2 x 50 mm カラム、ならびに、0.8 mL/分の速度にて、4分で0-100％B(B = 90％HPLCグレードのアセトニトリル/0.1％トリフルオロ酢酸/10％HPLCグレードの水),(A = 90％HPLCグレードの水/0.1％トリフルオロ酢酸/10％HPLCグレードのアセトニトリル)のグラジエントおよび1分のホールド。HPLC純度は、島津分析用LC（254nmおよび256nmにて）（Waters Sunfire C18 3.5μm 4.6 x 150mm カラム使用）を用いて、水/アセトニトリル/0.1％TFA（1 mL/分の速度にて、10分で10-100％B(B = 95％HPLCグレードのアセトニトリル/0.1％トリフルオロ酢酸/5％HPLCグレードの水),(A = 95％HPLCグレードの水/0.1％トリフルオロ酢酸/5％HPLCグレードのアセトニトリル)のグラジエントおよび10分のホールド）を用いて、決定した。その後、該HPLC純度を、島津分析用LCを用いて、Phenomenex Gemini C18 3.0μm 4.6 x 150mm カラムで、水/メタノール/10mM 炭酸水素アンモニウム（1 mL/分の速度にて、10分で10-100％B(B = 95％HPLCグレードのメタノール/10mM 炭酸水素アンモニウム/5％HPLCグレードの水),(A = 95％HPLCグレードの水/10mM 炭酸水素アンモニウム/5％HPLCグレードのメタノール)のグラジエント、および10分のホールド）を用いた、直交溶媒系およびカラムで確認した。黄色の固形物, 75％収率. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.36 (m, 2 H), 1.57 (m, 2 H), 7.78 (d, J=8.78 Hz, 1 H), 7.92 (d, J=6.02 Hz, 1 H), 8.47 (d, J=8.78 Hz, 1 H), 8.67 (d, J=6.02 Hz, 1 H), 9.27 (s, 1 H). LCMS  保持時間 = 0.415分, m/z 186.1 (M + H), 98.2％純度.
【００９５】
tert-ブチル 1-(1,5-ナフチリジン-2-イル)シクロプロピルカルバメートを同様の方法で合成した後、以下の方法を用いて1-(1,5-ナフチリジン-2-イル)シクロプロパンアミンに変換した。
【００９６】
tert-ブチル 1-(1,5-ナフチリジン-2-イル)シクロプロピルカルバメート
LC/MSデータは、島津分析用LC/Micromass Platform LC (ESI+)（220nmにて）において、以下の一連の条件を用いて、得た: Phenomenex Luna 3μm C18, 2 x 50mm カラム、ならびに、0.8 mL/分の速度にて、4分で0-100％B(B = 90％HPLCグレードのメタノール/0.1％トリフルオロ酢酸/10％HPLCグレードの水), (A = 90％HPLCグレードの水/0.1％トリフルオロ酢酸/10％HPLCグレードのメタノール)のグラジエントおよび1分のホールド。HPLC純度は、島津分析用LC（254nmおよび256nmにて）を用いて、Phenomenex Gemini C18 3.0μm 4.6 x 150mm カラムで、水/メタノール/10mM 炭酸水素アンモニウム（1 mL/分の速度にて、10分で10-100％B(B = 95％HPLCグレードのメタノール/10mM 炭酸水素アンモニウム/5％HPLCグレードの水),(A = 95％HPLCグレードの水/10mM 炭酸水素アンモニウム/5％HPLCグレードのメタノール)のグラジエント、および10分のホールド）を用いて、決定した。黄色の固形物, 71％収率. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.39 (m, 2 H), 1.55 (m, 2 H), 7.78 (ddd, J=8.78, 2.13, 1.88 Hz, 2 H), 8.36 (d, J=9.03 Hz, 1 H), 8.44 (d, J=8.03 Hz, 1 H), 8.91 (dd, J=4.27, 1.51 Hz, 1 H). LCMS 保持時間 = 1.868分, m/z 286.2 (M+H). HPLC 保持時間 = 10.316分 (Gemini C18), 98.7％純度.
【００９７】
1-(1,5-ナフチリジン-2-イル)シクロプロパンアミン
LC/MSデータは、島津分析用LC/Micromass Platform LC (ESI+)（220nmにて）において、以下の一連の条件を用いて、得た: Phenomenex Luna 3μm C18, 2 x 50 mm カラム、ならびに、0.8 mL/分の速度にて、4分で0-100％B(B = 90％HPLCグレードのアセトニトリル/0.1％トリフルオロ酢酸/10％HPLCグレードの水),(A = 90％HPLCグレードの水/0.1％トリフルオロ酢酸/10％HPLCグレードのアセトニトリル)のグラジエントおよび1分のホールド。 黄褐色の固形物, 67％収率. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.39 (m, 2 H), 1.55 (m, 2 H), 7.78 (ddd, J=8.78, 2.13, 1.88 Hz, 2 H), 8.36 (d, J=9.03 Hz, 1 H), 8.44 (d, J=8.03 Hz, 1 H), 8.91 (dd, J=4.27, 1.51 Hz, 1 H). LCMS 保持時間 = 0.505分, m/z 186.1(M + H), 99.1％純度.
【００９８】
tert-ブチル 1-(ピリド[4,3-d]ピリミジン-2-イル)シクロプロピルカルバメート
マイクロ波バイアルに、4-アミノニコチンアルデヒド(500mg, 4.09 mmol)、tert-ブチル 1-カルバムイミドイルシクロプロピルカルバメート, HCl(965 mg, 4.09 mmol)、N-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(1.426 mL, 8.19 mmol)および15mLのエタノールを加えた。該容器を密閉し、該混合液をマイクロ波加熱(110℃)で8時間処理した。該粗反応混合液を、島津プレパラティブHPLCを用いて、アセトニトリル/水/酢酸アンモニウム（ここで、溶媒Aは5％アセトニトリル/95％水/10 mM 酢酸アンモニウムであって、溶媒Bは5％水/95％アセトニトリル/10 mM 酢酸アンモニウムであった）を用いて、Phenomenex Luna 10μm C18 30x100mm カラムで、8分にわたる0-100％Bのグラジエントおよび流速 30 mL/分ならびに4分のホールドにて、精製した。溶媒をエバポレートした後、837mg(64％収率)のtert-ブチル 1-(ピリド[4,3-d]ピリミジン-2-イル)シクロプロピルカルバメートを、黄褐色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.28 (br. s., 1 H), 1.45 (m, 2 H), 1.51 (br. s., 8 H), 1.82 (m, 2 H), 7.78 (d, J=6.02 Hz, 1 H), 8.80 (d, J=6.02 Hz, 1 H), 9.37 (s, 1 H), 9.57 (s, 1 H). LCMS 保持時間 = 1.560分, m/z 287.31 (M + H), 97.1％ 純度. HPLC 保持時間 = 3.968分 (Sunfire C18), 99.3％ 純度および9.326分 (Gemini C18), 97.5％ 純度. LC/MSデータは、島津分析用LC/Micromass Platform LC (ESI+/-)（220nmにて）において、以下の一連の条件を用いて、得た:  Phenomenex Luna 3mm C18, 2 x 50mm カラム、ならびに、0.8 mL/分の速度にて、4分で0-100％B(B = 95％HPLCグレードのアセトニトリル/10mM 酢酸アンモニウム/5％HPLCグレードの水), (A = 95％HPLCグレードの水/10mM 酢酸アンモニウム/5％HPLCグレードのアセトニトリル)のグラジエントおよび1分のホールド。HPLC純度は、島津分析用LC（254nmおよび256nmにて）（Waters Sunfire C18 3.5μm 4.6 x 150mm カラム使用）を用いて、水/アセトニトリル/0.1％トリフルオロ酢酸（1 mL/分の速度にて、10分で10-100％B(B = 95％HPLCグレードのアセトニトリル/0.1％トリフルオロ酢酸/5％HPLCグレードの水),(A = 95％HPLCグレードの水/0.1％トリフルオロ酢酸/5％HPLCグレードのアセトニトリル)のグラジエントおよび10分のホールド）を用いて、決定した。その後、該HPLC純度を、島津分析用LCを用いて、Phenomenex Gemini C18 3.0μm 4.6 x 150mm カラムで、水/メタノール/10mM 炭酸水素アンモニウム（1 mL/分の速度にて、10分で10-100％B(B = 95％HPLCグレードのメタノール/10mM 炭酸水素アンモニウム/5％HPLCグレードの水),(A = 95％HPLCグレードの水/10mM 炭酸水素アンモニウム/5％HPLCグレードのメタノール)のグラジエント、および10分のホールド）を用いた、直交溶媒系およびカラムで確認した。
【００９９】
同様の方法で、tert-ブチル 1-(ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル)シクロプロピルカルバメートを合成して分析した。
【０１００】
tert-ブチル 1-(ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル)シクロプロピルカルバメート
黄褐色の固形物, 61％収率. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm  1.35 (br. s., 1 H), 1.49 (m, 2 H), 1.55 (br. s., 8 H), 1.85 (m, 2 H), 8.00 (d, J=5.52 Hz, 1 H), 8.71 (d, J=5.52 Hz, 1 H), 9.36 (s, 1 H), 9.59 (s, 1 H). LCMS 保持時間 = 2.332分, m/z 287.3 (M + H), 94.8％ 純度.
【０１０１】
1-(ピリド[4,3-d]ピリミジン-2-イル)シクロプロパンアミン, 2 HCl
窒素雰囲気下において、0℃にて25mL RBFに、tert-ブチル 1-(ピリド[4,3-d]ピリミジン-2-イル)シクロプロピルカルバメート(60 mg, 0.210 mmol)、ジオキサン(5 mL)、およびジオキサン中の塩酸(0.524 mL, 2.095 mmol)の4M溶液を加えた。該溶液を、0℃で5分間撹拌した後、室温まで昇温させ、3時間撹拌した。揮発性物質を減圧（en vacuo）除去して、54mg(98％収率)の1-(ピリド[4,3-d]ピリミジン-2-イル)シクロプロパンアミン, 2 HClを薄黄色の固形物として得た。LC/MSデータは、島津分析用LCMS (ESI+/-)（220nmにて）において、以下の一連の条件を用いて、得た:  Phenomenex Luna 3μm C18, 2 x 50mm カラム、ならびに、0.8 mL/分の速度にて、4分で0-100％B(B = 95％HPLCグレードのメタノール/10mM 酢酸アンモニウム/5％HPLCグレードの水), (A = 95％HPLCグレードの水/10mM 酢酸アンモニウム/5％HPLCグレードのメタノール)のグラジエントおよび1分のホールド。 LCMS 保持時間 = 1.911分, m/z 187.1 (M + H), 90％ 純度.
【０１０２】
1-(ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル)シクロプロパンアミン, 2 HCl
窒素雰囲気下において、0℃にて25mL RBFに、tert-ブチル 1-(ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル)シクロプロピルカルバメート(60 mg, 0.210 mmol)、ジオキサン(5 mL)、およびジオキサン中の塩酸(0.524 mL, 2.095 mmol)の4M溶液を加えた。該溶液を0℃で5分間撹拌した後、室温まで昇温させ、3時間撹拌した。揮発性物質を減圧除去して、54mg(98％収率)の1-(ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル)シクロプロパンアミン, 2 HClを黄色の固形物として得た。LC/MSデータは、島津分析用LC/Micromass Platform LC (ESI+/-)（220nmにて）において、以下の一連の条件を用いて、得た: Phenomenex Luna 3μm C18, 2 x 50mm カラム、ならびに0.8 mL/分の速度にて、4分で0-100％B(B = 95％HPLCグレードのアセトニトリル/10mM 酢酸アンモニウム/5％HPLCグレードの水), (A = 95％HPLCグレードの水/10mM 酢酸アンモニウム/5％HPLCグレードのアセトニトリル)のグラジエントおよび1分のホールド。 LCMS 保持時間 = 2.317分, m/z 187.1 (M + H), 90％ 純度.
【０１０３】
二環式オキサゾリジン中間体を、同様の方法で製造した。
【０１０４】
tert-ブチル 1-(4-ヒドロキシピリジン-3-イルカルバモイル)シクロプロピルカルバメート
大型のスクリューキャップバイアルに、トリエチルアミン(1.561 mL, 11.2 mmol)とともに3-アミノピリジン-4-オール(0.440 g, 4.0 mmol)／DMF(10mL)、1-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)シクロプロパンカルボン酸(0.845 g, 4.2 mmol)、そして最後にTBTU, o-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(1.605 g, 5.0 mmol)を加えた。該バイアルを密閉し、該茶色の混合液を室温で24時間振盪させた。該反応混合液を濃縮して油状物を得て、アセトニトリルに溶解させ、島津プレパラティブHPLCを用いて、アセトニトリル/水/酢酸アンモニウム（ここで、溶媒Aは5％アセトニトリル/95％水/10 mM 酢酸アンモニウムであって、溶媒Bは5％水/95％アセトニトリル/10 mM 酢酸アンモニウムであった）を用いて、Phenomenex-Luna 10μm C18 30x100mm カラムで、10分にわたる0-100％Bのグラジエントおよび流速 30mL/分ならびに5分のホールドで、精製した。溶媒を除去して、1.0 g(81％収率)のtert-ブチル 1-(4-ヒドロキシピリジン-3-イルカルバモイル)シクロプロピルカルバメートを薄黄色の固形物として得た。LC/MSデータは、島津分析用LC/Micromass Platform LC (ESI+)（220nmにて）において、以下の一連の条件を用いて、得た: Phenomenex Luna 3μm C18, 2 x 50mm カラム、ならびに、0.8 mL/分の速度にて、4分で0-100％B(B = 90％HPLCグレードのアセトニトリル/0.1％トリフルオロ酢酸/10％HPLCグレードの水),(A = 90％HPLCグレードの水/0.1％トリフルオロ酢酸/10％HPLCグレードのアセトニトリル)のグラジエントおよび1分のホールド。HPLC純度は、島津分析用LC（254nmおよび256nmにて）（Waters Sunfire C18 3.5μm 4.6 x 150mm カラム使用）を用いて、水/アセトニトリル/0.1％トリフルオロ酢酸（1 mL/分の速度にて、10分で10-100％B(B = 95％HPLCグレードのアセトニトリル/0.1％トリフルオロ酢酸/5％HPLCグレードの水),(A = 95％HPLCグレードの水/0.1％トリフルオロ酢酸/5％HPLCグレードのアセトニトリル)のグラジエントおよび10分のホールド）を用いて、決定した。その後、該HPLC純度を、島津分析用LCを用いて、Phenomenex Gemini C18 3.0μm 4.6 x 150mm カラムで、水/メタノール/10mM 炭酸水素アンモニウム（1 mL/分の速度にて、10分で10-100％B(B = 95％HPLCグレードのメタノール/10mM 炭酸水素アンモニウム/5％HPLCグレードの水),(A = 95％HPLCグレードの水/10mM 炭酸水素アンモニウム/5％HPLCグレードのメタノール)のグラジエント、および10分のホールド）を用いた、直交溶媒系およびカラムで確認した。 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.17 (m, 2 H), 1.51 (s, 9 H), 1.59 (m, 2 H), 6.55 (d, J=7.03 Hz, 1 H), 7.74 (dd, J=7.03, 1.51 Hz, 1 H), 7.79 (br. s., 1 H), 8.89 (d, 1 H). LCMS 保持時間 =1.682, 分, m/z   294.3(M + H). HPLC 保持時間 =  5.621分, (Sunfire C18), 94.9％ 純度および 7.961分, (Gemini C18), 100％ 純度. 
【０１０５】
tert-ブチル 1-(3-ヒドロキシピリジン-4-イルカルバモイル)シクロプロピルカルバメートを、類似した方法で合成した。黄褐色の固形物, 69％収率. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.19 (m, 2 H), 1.53 (br. s., 9 H), 1.60 (m, 2 H), 7.85 (d, J=5.52 Hz, 1 H), 7.90 (br. s., 1 H), 8.30 (d, J=5.52 Hz, 1 H). LCMS 保持時間 =1.557, 分, m/z   294.3(M + H), 91％ 純度.
【０１０６】
tert-ブチル 1-(オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-2-イル)シクロプロピルカルバメート
100mL RBFに、ヘキサクロロエタン(296 mg, 1.250 mmol)、DCM(5 mL)、トリフェニルホスフィン(393 mg, 1.500 mmol)およびトリエチルアミン(0.558 mL, 4.00 mmol)を加えた。該混合液を室温で5分間撹拌した。次いで、無溶媒のtert-ブチル 1-(4-ヒドロキシピリジン-3-イルカルバモイル)シクロプロピルカルバメート(147 mg, 0.5 mmol)を加えた。該溶液を室温で3時間撹拌した後、さらに20mLのDCMで希釈し、5mLの飽和塩化アンモニウム、5mLの飽和炭酸水素ナトリウム、5mLの食塩水で連続的に洗浄した。得られた溶液を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、デカントし、油状物までエバポレートした。該粗反応混合液を6 mLのアセトニトリルに溶解させ、島津プレパラティブHPLCを用いて、アセトニトリル/水/酢酸アンモニウム（ここで、溶媒Aは5％アセトニトリル/95％水/10 mM 酢酸アンモニウムであって、溶媒Bは5％水/95％アセトニトリル/10 mM 酢酸アンモニウムであった）を用いて、Phenomenex-Luna 10μm C18 30x100mm カラムで、10分にわたる30-100％Bのグラジエントおよび流速 30 mL/分ならびに10分のホールドにて、精製した。溶媒を除去して、111mg(79％収率)の黄色の固形物を得た。LC/MSデータは、島津分析用LC/Micromass Platform LC (ESI+)（220nmにて）において、以下の一連の条件を用いて、得た: Phenomenex Luna 3μm C18, 2 x 50mm カラム、ならびに、0.8 mL/分の速度にて、4分で0-100％B(B = 90％HPLCグレードのアセトニトリル/0.1％トリフルオロ酢酸/10％HPLCグレードの水),(A = 90％HPLCグレードの水/0.1％トリフルオロ酢酸/10％HPLCグレードのアセトニトリル)のグラジエントおよび1分のホールド。 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.38 (br. s., 2 H), 1.51 (m, 9 H), 1.78 (m, 2 H), 7.70 (d, J=5.52 Hz, 1 H), 8.51 (d, J=5.52 Hz, 1 H), 8.89 (s, 1 H). LCMS 保持時間 = 1.638分, m/z 276.3 (M + H), 98.0％ 純度.
【０１０７】
tert-ブチル 1-(オキサゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル)シクロプロピルカルバメートを、類似の方法で合成した。 黄色の固形物, 50％収率. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.25 - 1.39 (2 H, m), 1.42 - 1.57 (9 H, m), 1.72 - 1.82 (2 H, m), 7.67 (1 H, d, J=5.3 Hz), 8.45 (1 H, d, J=5.5 Hz), 8.83 (1 H, s). LCMS 保持時間 = 2.153分, m/z  276.2 (M + H). HPLC 保持時間 = 4.511分 (Sunfire C18), 95.8％ 純度および 8.058分 (Gemini C18), 97.1％ 純度.
【０１０８】
1-(オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-2-イル)シクロプロパンアミン, 2 HCl
小型のRBFに、tert-ブチル 1-(オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-2-イル)シクロプロピルカルバメート(107 mg, 0.389 mmol)／ジオキサン(3 mL)を、室温にて、塩酸の4Mジオキサン溶液(0.972 mL, 3.89 mmol)とともに、加えた。該混合液を3時間撹拌した。揮発性物質を除去して、108mg(95％収率)の1-(オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-2-イル)シクロプロパンアミン, 2 HClを白色の固形物として得た。LC/MSデータは、島津分析用LC/Micromass Platform LC (ESI+)（220nmにて）において、以下の一連の条件を用いて、得た: Phenomenex Luna 3μm C18, 2 x 50mm カラム、ならびに、0.8 mL/分の速度にて、4分で0-100％B(B = 90％HPLCグレードのアセトニトリル/0.1％トリフルオロ酢酸/10％HPLCグレードの水),(A = 90％HPLCグレードの水/0.1％トリフルオロ酢酸/10％HPLCグレードのアセトニトリル)のグラジエントおよび1分のホールド。 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.94 (m, 2 H), 2.07 (m, 2 H), 8.43 (d, J=6.53 Hz, 1 H), 8.96 (d, J=6.53 Hz, 1 H), 9.55 (s, 1 H). LCMS 保持時間 = 0.288分, m/z 176.1(M + H), 86％ 純度. 1-(オキサゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル)シクロプロパンアミン, 2 HCl. 白色の固形物, 95％収率. LCMS 保持時間 = 0.295分, m/z 176.1(M + H), 84％ 純度.
【０１０９】
(R)-1-(オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-2-イル)エタンアミンおよび(S)-1-(オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-2-イル)エタンアミンを、同様の方法で合成した。
【０１１０】
(S)-1-(オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-2-イル)エタンアミン, 2HCl
黄色の固形物, 68％収率. LCMS 保持時間 = 0.262, m/z 164.17 (M+H), 60％ 純度.
【０１１１】
(R)-1-(オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-2-イル)エタンアミン, 2メタンスルホン酸塩
黄褐色の固形物, 98％収率. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.44 (d, J=7.03 Hz, 3 H), 4.18 (d, J=7.03 Hz, 1 H), 7.21 (d, J=6.53 Hz, 1 H), 8.21 (dd, J=6.65, 1.13 Hz, 1 H), 9.26 (d, J=1.00 Hz, 1 H). LCMS 保持時間 = 0290分, m/z 164.1(M + H), 98％ 純度.
【０１１２】
1-(1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル)シクロプロパンアミンを、以下の方法を用いて合成した。
【０１１３】
1-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)シクロプロパンカルボン酸
N-(ベンジルオキシカルボニルオキシ)スクシンイミド(1.80g, 7.23 mmol)／THF(9 mL)溶液に、1-アミノシクロプロパンカルボン酸, HCl(722 mg, 5.24 mmol)／水(1.4mL)を加えた。該混合液を0℃まで冷却し、5分間振盪させた。この混合液に、0℃にて、5mLの水中の炭酸水素ナトリウム(2.46 g, 29.3 mmol))の水溶液を加えた。該混合液を室温まで昇温させ、終夜振盪させた。該生成混合液を濾過し、固形物を取りのけた。揮発性物質をほぼ乾固するまでエバポレートした後、該粗混合物を10mLの水および40mLのDCMで希釈した。該混合液を抽出し、DCM層を取りのけた。得られた水層を氷浴において冷却した後、10mLの酢酸を用いて酸性化した。該固形物を濾過し、1mLの水で2回洗浄した後、減圧下において2時間乾燥させて、856mgの1-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)シクロプロパンカルボン酸を綿毛状の白色の固形物として得た(63％収率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.93 - 1.10 (m, 2 H), 1.26 - 1.37 (m, 2 H), 5.02 (s, 2 H), 7.25 - 7.44 (m, 5 H), 7.89 (s, 1 H), 12.44 (d, 1 H). LCMS 保持時間 =  2.112分, m/z 236.1(M + H), 90％ 純度.  LC/MSデータは、島津分析用LC/Micromass Platform LC (ESI+)（220nmにて）において、以下の一連の条件を用いて、得た: Phenomenex Luna 3μm C18, 2 x 50mm カラム、ならびに、0.8 mL/分の速度にて、4分で0-100％B(B = 90％HPLCグレードのアセトニトリル/0.1％トリフルオロ酢酸/10％HPLCグレードの水),(A = 90％HPLCグレードの水/0.1％トリフルオロ酢酸/10％HPLCグレードのアセトニトリル)のグラジエントおよび1分のホールド。
【０１１４】
ベンジル 1-(4-アミノピリジン-3-イルカルバモイル)シクロプロピルカルバメートおよびベンジル 1-(3-アミノピリジン-4-イルカルバモイル)シクロプロピルカルバメート
100mL RBFに、1-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)シクロプロパンカルボン酸(706 mg, 3.00 mmol)とともにピリジン-3,4-ジアミン(327 mg, 3.00 mmol)／DMF(30 mL)、トリエチルアミン(1.20 mL, 8.40 mmol)、およびTBTU, 2-(1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルイソウロニウムテトラフルオロボレート(1.20 mg, 3.75 mmol)を加えた。該混合液を室温で終夜撹拌した。該反応混合液を50mLのDCMで希釈し、抽出し;有機物を、10mLの水、10mLの食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、デカントし、乾固するまでエバポレートして、949mgのベンジル 1-(4-アミノピリジン-3-イルカルバモイル)シクロプロピルカルバメートおよびベンジル 1-(3-アミノピリジン-4-イルカルバモイル)シクロプロピルカルバメートの混合物を黄色の固形物として得た(68％収率)。 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.12 - 1.19 (m, 2 H), 1.52 - 1.60 (m, 2 H), 5.13 (s, 2 H), 7.23 - 7.43 (m, 6 H), 7.82 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 8.06 (s, 1 H). LCMS 保持時間 = 1.880分, m/z 327.1(M + H), 71％ 純度.
【０１１５】
ベンジル 1-(1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル)シクロプロピルカルバメート
中型のマイクロ波バイアルに、5mLの酢酸および850mgの前の工程で調製した粗反応混合液(ベンジル 1-(4-アミノピリジン-3-イルカルバモイル)シクロプロピルカルバメートおよびベンジル 1-(3-アミノピリジン-4-イルカルバモイル)シクロプロピルカルバメート)を加えた。該バイアルを密閉し、該混合液をマイクロ波において120℃で70分間加熱した。該容器を0℃近くまで冷却し、50mLの冷たい飽和炭酸ナトリウムを100mLの10:1 DCM/メタノールとともに加えた。該生成物を抽出し;有機物を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、エバポレートした。該生成混合物を15 mLのメタノールに溶解させ、島津プレパラティブHPLCを用いて、メタノール/水/トリフルオロ酢酸（ここで、溶媒Aは10％メタノール/90％水/0.1％トリフルオロ酢酸であって、溶媒Bは10％水/90％メタノール/0.1％トリフルオロ酢酸であった）を用いて、Phenomenex-Luna 10μm C18 30x100mm カラムで、15分にわたる0-100％Bのグラジエントおよび流速 40 mL/分ならびに10分のホールドにて、精製した。溶媒を除去して、70％収率のベンジル 1-(1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル)シクロプロピルカルバメートを薄黄色の固形物として得た。 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.44 - 1.59 (m, 2 H), 1.68 - 1.83 (m, 2 H), 5.05 - 5.14 (m, 2 H), 6.99 - 7.14 (m, 1 H), 7.19 - 7.41 (m, 4 H), 7.88 - 7.97 (m, 1 H), 8.40 (d, J=6.5 Hz, 1 H), 8.97 (s, 1 H). LCMS 保持時間 = 1.483分, m/z 309.2(M + H), 94.5％ 純度.
【０１１６】
1-(1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル)シクロプロパンアミン
小型のRBFに、ベンジル 1-(1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル)シクロプロピルカルバメート(939mg, 3.05 mmol)／メタノール(13 ml)を加えた。該フラスコをセプタムで密閉し、該溶液を脱気し、窒素で数回フラッシュした。次いで、該溶液に10％パラジウム(II)／炭素(97 mg, 91 μmol)を加え、水素のバルーンをフラスコの上部に取り付けた。該混合液を室温で終夜撹拌した。該混合液を、Whatman Autovialにおいて(0.45uM ナイロンメンブレンおよびグラスマイクロファイバープレフィルター（glass microfiber prefilter）を備えた)において、セライトのプラグに押し通した。揮発性物質を除去して、640mg(100％収率)の1-(1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル)シクロプロパンアミンを黄色の固形物として得た。 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.67 - 1.72 (m, 2 H), 1.73 - 1.80 (m, 2 H), 7.92 (m, 1 H), 8.40 (d, J=7.0 Hz, 1 H), 9.05 (s, 1 H). LCMS 保持時間 = 0.293分, m/z 175.1(M + H), 90.7％ 純度.
【０１１７】
【化２０】
2013522224.tif 000031
5-(5-(1-(1,6-ナフチリジン-2-イル)シクロプロピルカルバモイル)-2-メチルフェニル)-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
黄色の固形物, 43％収率. 1H NMR (400 MHz, THF-d8) δ ppm  1.43 (m, 2 H), 1.89 (m, 2 H), 2.32 (s, 3 H), 2.89 (d, J=4.77 Hz, 3 H), 7.23 (m, 2 H), 7.33 (dd, J=8.53, 1.76 Hz, 1 H), 7.39 (d, J=8.53 Hz, 1 H), 7.44 (d, J=4.27 Hz, 1 H), 7.60 (d, J=8.53 Hz, 1 H), 7.66 (d, J=5.77 Hz, 1 H), 7.71 (d, J=1.25 Hz, 1 H), 7.73 (d, J=8.78 Hz, 1 H), 7.89 (m, 2 H), 8.11 (m, 2 H), 8.21 (d, J=8.78 Hz, 1 H), 8.59 (d, J=5.77 Hz, 2 H), 9.14 (s, 1 H). LCMS 保持時間 = 2.626分, m/z  571.2(M + H). HPLC 保持時間 = 7.391分 (Sunfire C18), 100％ 純度および11.914分 (Gemini C18), 99.9％ 純度. 
【０１１８】
【化２１】
2013522224.tif 000032
5-(5-(1-(1,5-ナフチリジン-2-イル)シクロプロピルカルバモイル)-2-メチルフェニル)-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
黄色の固形物, 43％収率. 1H NMR (400 MHz, THF-d8) δ ppm  1.40 (m, 2 H), 1.86 (m, 2 H), 2.31 (s, 3 H), 2.89 (d, J=4.52 Hz, 3 H), 7.22 (m, 2 H), 7.32 (dd, J=8.53, 1.76 Hz, 1 H), 7.37 (d, J=8.78 Hz, 1 H), 7.48 (d, J=4.02 Hz, 1 H), 7.57 (m, 2 H), 7.71 (d, J=1.25 Hz, 1 H), 7.82 (d, J=8.78 Hz, 1 H), 7.89 (m, 2 H), 8.11 (m, 2 H), 8.18 (m, 2 H), 8.64 (s, 1 H), 8.80 (d, J=2.76 Hz, 1 H). LCMS 保持時間 = 4.233分, m/z  571.5 (M + H). HPLC 保持時間 = 8.111分 (Sunfire C18), 98.1％ 純度および12.031分 (Gemini C18), 98.1％ 純度.
【０１１９】
【化２２】
2013522224.tif 000033
5-(5-(1-(1,7-ナフチリジン-2-イル)シクロプロピルカルバモイル)-2-メチルフェニル)-4-フルオロ-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
黄色の固形物, 20％収率. 1H NMR (400 MHz, THF-d8) δ ppm 1.41 (q, J=4.18 Hz, 2 H), 1.88 (q, J=4.10 Hz, 2 H), 2.26 (s, 3 H), 2.88 (d, J=4.77 Hz, 3 H), 7.23 (m, 3 H), 7.41 (d, J=8.03 Hz, 1 H), 7.46 (d, J=8.53 Hz, 1 H), 7.61 (d, J=5.52 Hz, 1 H), 7.69 (d, J=4.27 Hz, 1 H), 7.81 (d, J=8.53 Hz, 1 H), 7.85 (d, J=1.76 Hz, 1 H), 7.91 (dd, J=7.91, 1.88 Hz, 1 H), 8.07 (m, 3 H), 8.44 (d, J=5.52 Hz, 1 H), 8.61 (s, 1 H), 9.21 (s, 1 H). LCMS 保持時間 = 2.543分, m/z  589.2 (M + H). HPLC 保持時間 = 7.126分 (Sunfire C18), 100％ 純度および11.469分 (Gemini C18), 100％ 純度. 
【０１２０】
【化２３】
2013522224.tif 000034
5-(5-(1-(1,6-ナフチリジン-2-イル)シクロプロピルカルバモイル)-2-メチルフェニル)-4-フルオロ-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
黄色の固形物, 34％収率. 1H NMR (400 MHz, THF-d8) δ ppm 1.42 (q, J=4.02 Hz, 2 H), 1.89 (m, 2 H), 2.26 (s, 3 H), 2.88 (d, J=4.77 Hz, 3 H), 7.24 (m, 3 H), 7.41 (d, J=7.78 Hz, 1 H), 7.47 (d, J=8.53 Hz, 1 H), 7.67 (m, 2 H), 7.73 (d, J=8.53 Hz, 1 H), 7.85 (d, J=1.76 Hz, 1 H), 7.92 (dd, J=8.03, 1.76 Hz, 1 H), 8.07 (m, 2 H), 8.21 (d, J=8.78 Hz, 1 H), 8.59 (d, J=5.77 Hz, 2 H), 9.14 (s, 1 H). LCMS 保持時間 = 2.555分, m/z  589.2 (M + H). HPLC 保持時間 = 7.098分 (Sunfire C18), 98.9％ 純度および11.484分 (Gemini C18), 100％ 純度. 
【０１２１】
【化２４】
2013522224.tif 000035
5-(5-(1-(1,5-ナフチリジン-2-イル)シクロプロピルカルバモイル)-2-メチルフェニル)-4-フルオロ-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
黄色の固形物, 42％収率. 1H NMR (400 MHz, THF-d8) δ ppm 1.40 (m, 2 H), 1.85 (m, 2 H), 2.26 (s, 3 H), 2.88 (d, J=4.77 Hz, 3 H), 7.24 (m, 3 H), 7.40 (d, J=8.03 Hz, 1 H), 7.46 (d, J=8.28 Hz, 1 H), 7.55 (dd, J=8.53, 4.02 Hz, 1 H), 7.72 (d, J=4.27 Hz, 1 H), 7.82 (d, J=9.03 Hz, 1 H), 7.86 (d, J=1.76 Hz, 1 H), 7.92 (dd, J=7.91, 1.88 Hz, 1 H), 8.07 (m, 2 H), 8.17 (m, 2 H), 8.64 (s, 1 H), 8.80 (dd, 1 H). LCMS 保持時間 = 3.385分, m/z  589.3 (M + H). HPLC 保持時間 = 7.743分 (Sunfire C18), 98.1％ 純度および11.546分 (Gemini C18), 98.1％ 純度. 
【０１２２】
【化２５】
2013522224.tif 000036
5-(5-(1-(1,8-ナフチリジン-2-イル)シクロプロピルカルバモイル)-3-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-フルオロ-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
1ドラムのバイアルに、DMF(1.3 ml)、1-(1,8-ナフチリジン-2-イル)シクロプロパンアミン, 2 HCl(38.7 mg, 0.150 mmol)、N-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(87 μl), 0.500 mmol)、3-フルオロ-5-(4-フルオロ-2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-5-イル)-4-メチル安息香酸(43.9 mg, 0.1 mmol)、そして最後にHATU, 2-(3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-イル)-1,1,3,3-テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート(V)(152 mg, 0.400 mmol)を加えた。該バイアルの蓋をし、終夜振盪させた。該粗生成物を、島津プレパラティブHPLCを用いて、メタノール/水/トリフルオロ酢酸（ここで、溶媒Aは10％メタノール/90％水/0.1％トリフルオロ酢酸であって、溶媒Bは10％水/90％メタノール/0.1％トリフルオロ酢酸であった）を用いて、Phenomenex Luna 10μm C18 30 x 100mm カラムで、12分にわたる40-100％Bのグラジエントおよび流速 40 mL/分ならびに13分のホールドにて、精製した。溶媒を除去して、33.3mg(54％収率)の5-(5-(1-(1,8-ナフチリジン-2-イル)シクロプロピルカルバモイル)-3-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-フルオロ-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミドを薄黄色の固形物として得た。LC/MSデータは、島津分析用LC/Micromass Platform LC (ESI+)（220nmにて）において、以下の一連の条件を用いて、得た: Phenomenex Luna 3μm C18, 2 x 50mm カラム、ならびに、0.8 mL/分の速度にて、4分で0-100％B(B = 90％HPLCグレードのアセトニトリル/0.1％トリフルオロ酢酸/10％HPLCグレードの水),(A = 90％HPLCグレードの水/0.1％トリフルオロ酢酸/10％HPLCグレードのアセトニトリル)のグラジエントおよび1分のホールド。HPLC純度は、島津分析用LC（254nmおよび256nmにて）（Waters Sunfire C18 3.5μm 4.6 x 150mm カラム使用）を用いて、水/アセトニトリル/0.1％トリフルオロ酢酸（1 mL/分の速度にて、10分で10-100％B(B = 95％HPLCグレードのアセトニトリル/0.1％トリフルオロ酢酸/5％HPLCグレードの水),(A = 95％HPLCグレードの水/0.1％トリフルオロ酢酸/5％HPLCグレードのアセトニトリル)のグラジエントおよび10分のホールド）を用いて、決定した。その後、該HPLC純度を、島津分析用LCを用いて、Xbridge Phenyl C18 3.0μm 4.6 x 150mm カラムで、水/メタノール/10mM 炭酸水素アンモニウム（1 mL/分の速度にて、10分で10-100％B(B = 95％HPLCグレードのメタノール/10mM 炭酸水素アンモニウム/5％HPLCグレードの水),(A = 95％HPLCグレードの水/10mM 炭酸水素アンモニウム/5％HPLCグレードのメタノール)のグラジエント、および10分のホールド）を用いた、直交溶媒系およびカラムで確認した. 1H NMR (400 MHz, THF-d8) δ ppm  1.42 (m, 2 H), 1.93 (m, 2 H), 2.17 (d, J=1.00 Hz, 3 H), 2.90 (m, 3 H), 7.23 (m, 3 H), 7.37 (dd, J=8.03, 4.27 Hz, 1 H), 7.44 (d, J=8.28 Hz, 1 H), 7.65 (d, J=8.28 Hz, 1 H), 7.75 (m, 3 H), 8.08 (m, 3 H), 8.18 (dd, J=8.03, 2.01 Hz, 1 H), 8.84 (s, 1 H), 8.93 (dd, J=4.02, 1.76 Hz, 1 H). LCMS 保持時間 = 2.595分, m/z 607.3 (M + H), 99.5％ 純度. HPLC 保持時間 = 7.160分 (Sunfire C18),  98.7％ 純度および11.701分(Gemini C18), 99.2％ 純度.
【０１２３】
【化２６】
2013522224.tif 000037
5-(5-(1-(1,7-ナフチリジン-2-イル)シクロプロピルカルバモイル)-3-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-フルオロ-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
黄色の固形物, 46％収率. 1H NMR (400 MHz, THF-d8) δ ppm 1.42 (m, 2 H), 1.88 (m, 2 H), 2.18 (d, J=1.51 Hz, 3 H), 2.88 (d, J=4.77 Hz, 3 H), 7.25 (m, 3 H), 7.49 (d, J=8.53 Hz, 1 H), 7.62 (d, J=5.52 Hz, 1 H), 7.73 (m, 3 H), 7.79 (d, J=8.78 Hz, 1 H), 8.07 (m, 3 H), 8.45 (d, J=5.52 Hz, 1 H), 8.71 (s, 1 H), 9.21 (s, 1 H). LCMS 保持時間 = 2.626分, m/z 607.3 (M + H), 96.1％ 純度. HPLC 保持時間 = 7.348分 (Sunfire C18),  98.6％ 純度および11.881分 (Gemini C18), 97.9％ 純度. 
【０１２４】
【化２７】
2013522224.tif 000038
5-(5-(1-(1,6-ナフチリジン-2-イル)シクロプロピルカルバモイル)-3-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-フルオロ-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
オレンジ色の固形物, 77％収率. 1H NMR (400 MHz, THF-d8) δ ppm 1.43 (m, 2 H), 1.89 (q, J=4.10 Hz, 2 H), 2.18 (d, J=1.25 Hz, 3 H), 2.89 (d, J=4.77 Hz, 3 H), 7.25 (m, 3 H), 7.49 (d, J=8.53 Hz, 1 H), 7.70 (m, 5 H), 8.07 (m, 2 H), 8.22 (d, J=8.53 Hz, 1 H), 8.60 (d, J=5.77 Hz, 1 H), 8.69 (s, 1 H), 9.15 (s, 1 H). LCMS 保持時間 = 2.625分, m/z  607.3 (M + H), 96.4％ 純度. HPLC 保持時間 = 7.358分 (Sunfire C18), 100％ 純度および11.869分 (Gemini C18), 98.2％ 純度.
【０１２５】
【化２８】
2013522224.tif 000039
5-(5-(1-(1,5-ナフチリジン-2-イル)シクロプロピルカルバモイル)-3-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-フルオロ-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
オレンジ色の固形物, 76％収率. 1H NMR (400 MHz, THF-d8) δ ppm  1.40 (m, 2 H), 1.84 (m, 2 H), 2.17 (s, 3 H), 2.88 (d, J=4.77 Hz, 3 H), 7.24 (m, 3 H), 7.46 (d, J=8.28 Hz, 1 H), 7.55 (dd, J=8.53, 4.02 Hz, 1 H), 7.77 (m, 4 H), 8.05 (m, 2 H), 8.17 (m, 2 H), 8.79 (dd, J=4.27, 2.76 Hz, 2 H). LCMS 保持時間 = 3.588分, m/z  607.3 (M + H), 98.8％ 純度. HPLC 保持時間 = 8.284分 (Sunfire C18), 97.6％ 純度および11.793分 (Gemini C18), 98.4％ 純度. 
【０１２６】
【化２９】
2013522224.tif 000040
5-(5-(1-(1,6-ナフチリジン-2-イル)シクロプロピルカルバモイル)-4-メトキシ-2-メチルフェニル)-4-フルオロ-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
50mL RBFに、ヒューニッヒ塩基(110 μl), 0.632 mmol)とともに5-(4-フルオロ-2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-5-イル)-2-メトキシ-4-メチル安息香酸(57.0 mg, 0.1263 mmol)／DMF(4 mL)、1-(1,6-ナフチリジン-2-イル)シクロプロパンアミン(37.4 mg, 0.202 mmol)およびHATU, O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(192 mg, 0.505 mmol)を加えた。該容器を密閉し、窒素下に設置し、室温で終夜撹拌した。該粗生成物を、島津プレパラティブHPLCを用いて、メタノール/水/トリフルオロ酢酸（ここで、溶媒Aは10％メタノール/90％水/0.1％トリフルオロ酢酸であって、溶媒Bは10％水/90％メタノール/0.1％トリフルオロ酢酸であった）を用いて、Phenomenex Luna 10μm C18 30 x 100mm カラムで、12分にわたる40-100％Bのグラジエントおよび流速 40 mL/分ならびに13分のホールドにて、精製した。溶媒を除去して、39.1mg(40％収率)の5-(5-(1-(1,6-ナフチリジン-2-イル)シクロプロピルカルバモイル)-4-メトキシ-2-メチルフェニル)-4-フルオロ-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミドを黄褐色の固形物として得た。LC/MSデータは、島津分析用LC/Micromass Platform LC (ESI+)（220nmにて）において、以下の一連の条件を用いて、得た: Phenomenex Luna 3μm C18, 2 x 50mm カラム、ならびに、0.8 mL/分の速度にて、4分で0-100％B(B = 90％HPLCグレードのアセトニトリル/0.1％トリフルオロ酢酸/10％HPLCグレードの水),(A = 90％HPLCグレードの水/0.1％トリフルオロ酢酸/10％HPLCグレードのアセトニトリル)のグラジエントおよび1分のホールド。HPLC純度は、島津分析用LC（254nmおよび256nmにて）（Waters Sunfire C18 3.5μm 4.6 x 150mm カラム使用）を用いて、水/アセトニトリル/0.1％トリフルオロ酢酸（1 mL/分の速度にて、10分で10-100％B(B = 95％HPLCグレードのアセトニトリル/0.1％トリフルオロ酢酸/5％HPLCグレードの水),(A = 95％HPLCグレードの水/0.1％トリフルオロ酢酸/5％HPLCグレードのアセトニトリル)のグラジエントおよび10分のホールド）を用いて、決定した。その後、該HPLC純度を、島津分析用LCを用いて、Xbridge Phenyl C18 3.0μm 4.6 x 150mm カラムで、水/メタノール/10mM 炭酸水素アンモニウム（1 mL/分の速度にて、10分で10-100％B(B = 95％HPLCグレードのメタノール/10mM 炭酸水素アンモニウム/5％HPLCグレードの水),(A = 95％HPLCグレードの水/10mM 炭酸水素アンモニウム/5％HPLCグレードのメタノール)のグラジエント、および10分のホールド）を用いた、直交溶媒系およびカラムで確認した。 1H NMR (400 MHz, THF-d8) δ ppm 1.51 (m, 2 H), 1.96 (m, 2 H), 2.27 (s, 3 H), 2.87 (d, J=4.77 Hz, 3 H), 4.07 (s, 3 H), 7.14 (s, 1 H), 7.21 (m, 3 H), 7.44 (d, J=8.53 Hz, 1 H), 7.70 (d, J=4.52 Hz, 1 H), 7.91 (m, 3 H), 8.08 (m, 2 H), 8.40 (d, J=8.53 Hz, 1 H), 8.70 (m, 2 H). LCMS 保持時間 =  2.525分, m/z 619.4 (M + H), 96.4％ 純度. HPLC 保持時間 = 7.201分 (Sunfire C18), 93.4％ 純度および 11.724分 (Gemini C18), 96.3％ 純度.
【０１２７】
【化３０】
2013522224.tif 000041
5-(5-(1-(1,7-ナフチリジン-2-イル)シクロプロピルカルバモイル)-4-メトキシ-2-メチルフェニル)-4-フルオロ-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
黄色の固形物, 82％収率. 1H NMR (400 MHz, THF-d8) δ ppm 1.43 (m, 2 H), 1.90 (m, 2 H), 2.26 (s, 3 H), 2.87 (d, J=4.77 Hz, 3 H), 4.06 (s, 3 H), 7.12 (s, 1 H), 7.21 (m, 3 H), 7.43 (d, J=8.53 Hz, 1 H), 7.62 (d, J=5.52 Hz, 1 H), 7.72 (d, J=4.52 Hz, 1 H), 7.87 (d, J=8.78 Hz, 1 H), 7.94 (s, 1 H), 8.08 (m, 3 H), 8.44 (d, J=5.52 Hz, 1 H), 8.69 (s, 1 H), 9.22 (s, 1 H). LCMS 保持時間 = 2.412分, m/z 619.5 (M + H), 97.8％ 純度. HPLC 保持時間 = 7.273分 (Sunfire C18),  100％ 純度および11.658分 (Gemini C18),  98.9％ 純度. 
【０１２８】
【化３１】
2013522224.tif 000042
5-(5-(1-(1,7-ナフチリジン-2-イル)シクロプロピルカルバモイル)-2-(2-アミノ-2-オキソエトキシ)-4-メトキシフェニル)-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
小型のRBFに、4-(2-アミノ-2-オキソエトキシ)-5-(2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-5-イル)-2-メトキシ安息香酸(40.5 mg, 0.082 mmol)、DMF(3 mL)、N-エチル-N-ジイソプロピルプロパン-2-アミン(0.086 mL, 0.493 mmol)、1-(1,7-ナフチリジン-2-イル)シクロプロパンアミン, 2 HCl(34.0 mg, 0.132 mmol)およびHATU, 2-(3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-イル)-1,1,3,3-テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート(V)(125 mg, 0.329 mmol)を加えた。該反応混合液を、室温で終夜撹拌した。次いで、該粗反応混合液を、ほぼ乾固するまでエバキュエートし、6 mLのメタノール中に溶解させ、島津プレパラティブHPLCを用いて、メタノール/水/トリフルオロ酢酸（ここで、溶媒Aは10％メタノール/90％水/0.1％トリフルオロ酢酸であって、溶媒Bは10％水/90％メタノール/0.1％トリフルオロ酢酸であった）を用いて、Phenomenex-Luna 10μm C18 30x100mm カラムで、12分にわたる40-100％Bのグラジエントおよび流速 40 mL/分ならびに13分のホールドにて、精製した。溶媒を除去し、26.1mg(46.6％収率)の5-(5-(1-(1,7-ナフチリジン-2-イル)シクロプロピルカルバモイル)-2-(2-アミノ-2-オキソエトキシ)-4-メトキシフェニル)-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミドを黄色の固形物として得た。LC/MSデータは、島津分析用LC/Micromass Platform LC (ESI+)（220nmにて）において、以下の一連の条件を用いて、得た: Phenomenex Luna 3μm C18, 2 x 50mm カラム、ならびに、0.8 mL/分の速度にて、4分で0-100％B(B = 90％HPLCグレードのアセトニトリル/0.1％トリフルオロ酢酸/10％HPLCグレードの水),(A = 90％HPLCグレードの水/0.1％トリフルオロ酢酸/10％HPLCグレードのアセトニトリル)のグラジエントおよび1分のホールド。HPLC純度は、島津分析用LC（254nmおよび256nmにて）（Waters Sunfire C18 3.5μm 4.6 x 150mm カラム使用）を用いて、水/アセトニトリル/0.1％トリフルオロ酢酸（1 mL/分の速度にて、10分で10-100％B(B = 95％HPLCグレードのアセトニトリル/0.1％トリフルオロ酢酸/5％HPLCグレードの水),(A = 95％HPLCグレードの水/0.1％トリフルオロ酢酸/5％HPLCグレードのアセトニトリル)のグラジエントおよび10分のホールド）を用いて、決定した。その後、該HPLC純度を、島津分析用LCを用いて、Phenomenex Gemini C18 3.0μm 4.6 x 150mm カラムで、水/メタノール/10mM 炭酸水素アンモニウム（1 mL/分の速度にて、10分で10-100％B(B = 95％HPLCグレードのメタノール/10mM 炭酸水素アンモニウム/5％HPLCグレードの水),(A = 95％HPLCグレードの水/10mM 炭酸水素アンモニウム/5％HPLCグレードのメタノール)のグラジエント、および10分のホールド）を用いた、直交溶媒系およびカラムで確認した。 1H NMR (400 MHz, DMF-d7) δ ppm 1.54 (m, 2 H), 1.90 (m, 2 H), 2.96 (d, J=3.51 Hz, 3 H), 4.19 (s, 3 H), 4.81 (s, 2 H), 7.06 (s, 1 H), 7.28 (br. s., 1 H), 7.41 (t, J=8.91 Hz, 2 H), 7.46 (br. s., 1 H), 7.71 (m, 2 H), 7.87 (d, J=5.27 Hz, 1 H), 7.95 (s, 1 H), 8.03 (m, 2 H), 8.11 (dd, J=8.91, 5.40 Hz, 2 H), 8.31 (d, J=4.27 Hz, 1 H), 8.39 (d, J=8.78 Hz, 1 H), 8.57 (d, J=4.52 Hz, 1 H), 9.05 (s, 1 H), 9.28 (br. s., 1 H). LCMS 保持時間 = 2.097分, m/z  660.5(M + H). HPLC 保持時間 = 6.203分 (Sunfire C18), 96.8％ 純度および10.883分 (Gemini C18), 96.8％ 純度.
【０１２９】
【化３２】
2013522224.tif 000043
4-フルオロ-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-5-(2-メチル-5-(1-(ピリド[4,3-d]ピリミジン-2-イル)シクロ-プロピルカルバモイル)フェニル)ベンゾフラン-3-カルボキサミド, 2 TFA
直前に作製した1-(ピリド[4,3-d]ピリミジン-2-イル)シクロプロパンアミン, 2 HClを含む25mL RBFフラスコに、DMF(1.8mL)およびヒューニッヒ塩基(122 μl), 0.700 mmol)を加えた。該混合液を室温で5分間撹拌した後、HATU(106 mg, 0.280 mmol)とともに3-(4-フルオロ-2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-5-イル)-4-メチル安息香酸(29.5 mg, 0.07 mmol)／DMF(1.8mL)を加えた。該反応液を室温で終夜撹拌した。該粗生成混合液をエバポレートして黄褐色の油状物を得て、メタノールで希釈し、島津プレパラティブHPLCを用いて、メタノール/水/トリフルオロ酢酸（ここで、溶媒Aは10％メタノール/90％水/0.1％トリフルオロ酢酸であって、溶媒Bは10％水/90％メタノール/0.1％トリフルオロ酢酸であった）を用いて、Phenomenex-Luna 10μm C18 30x100mm カラムで、15分にわたる40-100％Bのグラジエントおよび流速 40 mL/分ならびに10分のホールドにて、精製した。溶媒を除去して、14.2mg(24％収率)の4-フルオロ-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-5-(2-メチル-5-(1-(ピリド[4,3-d]ピリミジン-2-イル)シクロ-プロピルカルバモイル)フェニル)ベンゾフラン-3-カルボキサミド, 2 TFAを黄色の固形物として得た。LC/MSデータは、島津分析用LC/Micromass Platform LC (ESI+)（220nmにて）において、以下の一連の条件を用いて、得た: Phenomenex Luna 3μm C18, 2 x 50mm カラム、ならびに、0.8 mL/分の速度にて、4分で0-100％B(B = 90％HPLCグレードのアセトニトリル/0.1％トリフルオロ酢酸/10％HPLCグレードの水),(A = 90％HPLCグレードの水/0.1％トリフルオロ酢酸/10％HPLCグレードのアセトニトリル)のグラジエントおよび1分のホールド。HPLC純度は、島津分析用LC（254nmおよび256nmにて）（Waters Sunfire C18 3.5μm 4.6 x 150mm カラム使用）を用いて、水/アセトニトリル/0.1％トリフルオロ酢酸（1 mL/分の速度にて、10分で10-100％B(B = 95％HPLCグレードのアセトニトリル/0.1％トリフルオロ酢酸/5％HPLCグレードの水),(A = 95％HPLCグレードの水/0.1％トリフルオロ酢酸/5％HPLCグレードのアセトニトリル)のグラジエント、および10分のホールド）を用いて、決定した。その後、該HPLC純度を、島津分析用LCを用いて、Phenomenex Gemini C18 3.0μm 4.6 x 150mm カラムで、水/メタノール/10mM 炭酸水素アンモニウム（1 mL/分の速度にて、10分で10-100％B(B = 95％HPLCグレードのメタノール/10mM 炭酸水素アンモニウム/5％HPLCグレードの水),(A = 95％HPLCグレードの水/10mM 炭酸水素アンモニウム/5％HPLCグレードのメタノール)のグラジエント、および10分のホールド）を用いた、直交溶媒系およびカラムで確認した。 1H NMR (400 MHz, THF-d8) δ ppm  1.24 (m, 2 H), 1.65 (m, 2 H), 2.27 (s, 3 H), 2.88 (d, J=4.77 Hz, 3 H), 7.26 (m, 2 H), 7.39 (m, 1 H), 7.46 (m, 2 H), 7.54 (m, 1 H), 7.67 (m, 2 H), 7.86 (d, J=1.76 Hz, 1 H), 7.94 (dd, J=7.91, 1.88 Hz, 1 H), 8.07 (m, 2 H), 8.61 (d, J=7.03 Hz, 1 H), 8.68 (m, 1 H), 9.88 (s, 1 H). LCMS 保持時間 =  2.325分., m/z  590.40 (M + H). HPLC 保持時間 = 6.496分 (Sunfire C18), 95.1％ 純度および 11.088分 (Gemini C18), 95.8％ 純度. 
【０１３０】
【化３３】
2013522224.tif 000044
4-フルオロ-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-5-(2-メチル-5-(1-(ピリド[3,4-d]ピリミジン-2-イル)シクロプロピルカルバモイル)フェニル)ベンゾフラン-3-カルボキサミドを、類似の方法で合成して分析した。LC/MSデータは、島津分析用LC/Micromass Platform LC (ESI+)（220nmにて）において、以下の一連の条件を用いて、得た: Phenomenex Luna 3μm C18, 2 x 50mm カラム、ならびに、0.8 mL/分の速度にて、4分で0-100％B(B = 90％HPLCグレードのアセトニトリル/0.1％トリフルオロ酢酸/10％HPLCグレードの水),(A = 90％HPLCグレードの水/0.1％トリフルオロ酢酸/10％HPLCグレードのアセトニトリル)のグラジエントおよび1分のホールド。HPLC純度は、島津分析用LC（254nmおよび256nmにて）（Waters Sunfire C18 3.5μm 4.6 x 150mm カラム使用）を用いて、水/アセトニトリル/0.1％トリフルオロ酢酸（1 mL/分の速度にて、10分で10-100％B(B = 95％HPLCグレードのアセトニトリル/0.1％トリフルオロ酢酸/5％HPLCグレードの水),(A = 95％HPLCグレードの水/0.1％トリフルオロ酢酸/5％HPLCグレードのアセトニトリル)のグラジエントおよび10分のホールド）を用いて、決定した。その後、該HPLC純度を、島津分析用LCを用いて、Phenomenex Gemini C18 3.0μm 4.6 x 150mm カラムで、水/メタノール/10mM 炭酸水素アンモニウム（1 mL/分の速度にて、10分で10-100％B(B = 95％HPLCグレードのメタノール/10mM 炭酸水素アンモニウム/5％HPLCグレードの水),(A = 95％HPLCグレードの水/10mM 炭酸水素アンモニウム/5％HPLCグレードのメタノール)のグラジエント、および10分のホールド）を用いた、直交溶媒系およびカラムで確認した。 1H NMR (400 MHz, THF-d8) δ ppm 1.50 (m, 2 H), 1.83 (m, 2 H), 2.26 (s, 3 H), 2.88 (d, J=4.77 Hz, 3 H), 7.24 (m, 3 H), 7.38 (d, J=8.03 Hz, 1 H), 7.46 (d, J=8.28 Hz, 1 H), 7.71 (d, J=4.27 Hz, 1 H), 7.77 (m, 1 H), 7.85 (d, J=1.51 Hz, 1 H), 7.91 (dd, J=7.91, 1.88 Hz, 1 H), 8.08 (m, 2 H), 8.54 (s, 1 H), 8.60 (d, J=5.52 Hz, 1 H), 9.23 (s, 1 H), 9.41 (s, 1 H). LCMS 保持時間 = 2.497分, m/z  590.4(M + H). HPLC 保持時間 = 7.205分. (Sunfire C18), 99.0％ 純度および 11.124分 (Gemini C18), 97.2％ 純度.
【０１３１】
【化３４】
2013522224.tif 000045
4-フルオロ-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-5-(2-メチル-5-(1-(オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-2-イル)シクロプロピルカルバモイル)フェニル)ベンゾフラン-3-カルボキサミド
スクリューキャップバイアルに、室温にて、N-エチル-N,N-ジイソプロピルプロパン-2-アミン(79 μl), 0.450 mmol)とともに3-(4-フルオロ-2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-5-イル)-4-メチル安息香酸(31.6 mg, 0.075 mmol)／DMF(1.8mL)、1-(オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-2-イル)シクロプロパンアミン, 2 HCl(27.9 mg, 0.113 mmol)、そして最後にHATU, 2-(3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-イル)-1,1,3,3-テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート(V)(114 mg, 0.300 mmol)を加えた。該バイアルを密閉し、該混合液を室温で終夜振盪させた。該粗反応液をさらに2 mLのアセトニトリル希釈し、島津プレパラティブHPLCを用いて、アセトニトリル/水/酢酸アンモニウム（ここで、溶媒Aは5％アセトニトリル/95％水/10mM 酢酸アンモニウムであって、溶媒Bは5％水/95％アセトニトリル/10 mM 酢酸アンモニウムであった）を用いて、Waters Sunfire 5μm C18 30x150mm カラムで、20分にわたる30-100％Bのグラジエントおよび流速 30 mL/分ならびに10分のホールドにて、精製した。溶媒を除去して、6mg(13％収率)の4-フルオロ-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-5-(2-メチル-5-(1-(オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-2-イル)シクロプロピルカルバモイル)フェニル)ベンゾフラン-3-カルボキサミドを白色の固形物として得た。LC/MSデータは、島津分析用LC/Micromass Platform LC (ESI+)（220nmにて）において、以下の一連の条件を用いて、得た:  Phenomenex Luna 3μm C18, 2 x 50mm カラム、ならびに、0.8 mL/分の速度にて、4分で0-100％B(B = 90％HPLCグレードのアセトニトリル/0.1％トリフルオロ酢酸/10％HPLCグレードの水),(A = 90％HPLCグレードの水/0.1％トリフルオロ酢酸/10％HPLCグレードのアセトニトリル)のグラジエントおよび1分のホールド。 HPLC純度は、島津分析用LC（254nmおよび256nmにて）（Waters Sunfire C18 3.5μm 4.6 x 150mm カラム使用）を用いて、水/アセトニトリル/0.1％トリフルオロ酢酸（1 mL/分の速度にて、10分で10-100％B(B = 95％HPLCグレードのアセトニトリル/0.1％トリフルオロ酢酸/5％HPLCグレードの水),(A = 95％HPLCグレードの水/0.1％トリフルオロ酢酸/5％HPLCグレードのアセトニトリル)のグラジエントおよび10分のホールド）を用いて、決定した。その後、該HPLC純度を、島津分析用LCを用いて、Phenomenex Gemini C18 3.0μm 4.6 x 150mm カラムで、水/メタノール/10mM 炭酸水素アンモニウム（1 mL/分の速度にて、10分で10-100％B(B = 95％HPLCグレードのメタノール/10mM 炭酸水素アンモニウム/5％HPLCグレードの水),(A = 95％HPLCグレードの水/10mM 炭酸水素アンモニウム/5％HPLCグレードのメタノール)のグラジエント、および10分のホールド）を用いた、直交溶媒系およびカラムで確認した。 1H NMR (500 MHz, THF-d8) δ ppm  1.50 (m, 2 H), 1.79 (m, 2 H), 2.26 (s, 3 H), 2.89 (m, 3 H), 7.25 (m, 3 H), 7.41 (d, J=8.24 Hz, 1 H), 7.48 (m, 2 H), 7.71 (d, J=4.88 Hz, 1 H), 7.80 (d, J=1.83 Hz, 1 H), 7.87 (dd, J=7.93, 1.83 Hz, 1 H), 8.08 (m, 2 H), 8.41 (d, J=5.49 Hz, 1 H), 8.70 (s, 1 H), 8.80 (s, 1 H). LCMS 保持時間 = 2.327分., m/z 579.3(M + H), 94.5％ 純度. HPLC 保持時間 =  6.696分 (Sunfire C18), 98.0％ 純度および10.403分 (Gemini C18), 98.6％ 純度. 
【０１３２】
【化３５】
2013522224.tif 000046
4-フルオロ-5-(3-フルオロ-2-メチル-5-(1-(オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-2-イル)シクロプロピルカルバモイル)フェニル)-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
スクリューキャップバイアルに、室温にて、N-エチル-N,N-ジイソプロピルプロパン-2-アミン(79 μl), 0.450 mmol)とともに3-フルオロ-5-(4-フルオロ-2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-5-イル)-4-メチル安息香酸(33.0 mg, 0.075 mmol)／DMF(1.8mL)、1-(オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-2-イル)シクロプロパンアミン, 2 HCl(27.9 mg, 0.113 mmol)、そして最後に、HATU, 2-(3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-イル)-1,1,3,3-テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート(V)(114 mg, 0.300 mmol)を加えた。該バイアルを密閉し、該混合液を室温で終夜振盪させた。該粗反応混合液をさらに2 mLのアセトニトリルで希釈し、島津プレパラティブHPLCを用いて、アセトニトリル/水/酢酸アンモニウム（ここで、溶媒Aは5％アセトニトリル/95％水/10 mM 酢酸アンモニウムであって、溶媒Bは5％水/95％アセトニトリル/10 mM 酢酸アンモニウムであった）を用いて、Waters Sunfire 5μm C18 30x150mm カラムで、20分にわたる30-100％Bのグラジエントおよび流速 30 mL/分ならびに10分のホールドにて、精製した。溶媒を除去して、10mg(21％収率)の4-フルオロ-5-(3-フルオロ-2-メチル-5-(1-(オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-2-イル)シクロプロピルカルバモイル)フェニル)-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミドを白色の固形物として得た。LC/MSデータは、島津分析用LC/Micromass Platform LC (ESI+)（220nmにて）において、以下の一連の条件を用いて、得た:  Phenomenex Luna 3μm C18, 2 x 50mm カラム、ならびに、0.8 mL/分の速度にて、4分で0-100％B(B = 90％HPLCグレードのアセトニトリル/0.1％トリフルオロ酢酸/10％HPLCグレードの水),(A = 90％HPLCグレードの水/0.1％トリフルオロ酢酸/10％HPLCグレードのアセトニトリル)のグラジエントおよび1分のホールド。HPLC純度は、島津分析用LC（254nmおよび256nmにて）（Waters Sunfire C18 3.5μm 4.6 x 150mm カラム使用）を用いて、水/アセトニトリル/0.1％トリフルオロ酢酸（1 mL/分の速度にて、10分で10-100％B(B = 95％HPLCグレードのアセトニトリル/0.1％トリフルオロ酢酸/5％HPLCグレードの水),(A = 95％HPLCグレードの水/0.1％トリフルオロ酢酸/5％HPLCグレードのアセトニトリル)のグラジエントおよび10分のホールド）を用いて、決定した。その後、該HPLC純度を、島津分析用LCを用いて、Phenomenex Gemini C18 3.0μm 4.6 x 150mm カラムで、水/メタノール/10mM 炭酸水素アンモニウム（1 mL/分の速度にて、10分で10-100％B(B = 95％HPLCグレードのメタノール/10mM 炭酸水素アンモニウム/5％HPLCグレードの水),(A = 95％HPLCグレードの水/10mM 炭酸水素アンモニウム/5％HPLCグレードのメタノール)のグラジエント、および10分のホールド）を用いた、直交溶媒系およびカラムで確認した。 1H NMR (400 MHz, THF-d8) δ ppm  1.52 (m, 2 H), 1.79 (m, 2 H), 2.18 (d, J=1.51 Hz, 3 H), 2.89 (d, J=4.77 Hz, 3 H), 7.25 (m, 3 H), 7.48 (m, 2 H), 7.69 (m, 3 H), 8.07 (m, 2 H), 8.41 (d, J=5.52 Hz, 1 H), 8.80 (m, 2 H). LCMS 保持時間 = 2.407分, m/z 597.3(M + H), 94.7％ 純度. HPLC 保持時間 = 6.933分 (Sunfire C18), 97.4％ 純度および10.876分 (Gemini C18), 97.4％ 純度. 
【０１３３】
【化３６】
2013522224.tif 000047
4-フルオロ-2-(4-フルオロフェニル)-5-(4-メトキシ-2-メチル-5-(1-(オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-2-イル)シクロプロピルカルバモイル)フェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
スクリューキャップバイアルに、室温にて、N-エチル-N,N-ジイソプロピルプロパン-2-アミン(79 μl), 0.450 mmol)とともに5-(4-フルオロ-2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-5-イル)-2-メトキシ-4-メチル安息香酸(33.9 mg, 0.075 mmol)／DMF(1.8mL)、1-(オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-2-イル)シクロプロパンアミン, 2 HCl(27.9 mg, 0.113 mmol)、そして最後に、HATU, 2-(3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-イル)-1,1,3,3-テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート(V)(114 mg, 0.300 mmol)を加えた。該バイアルを密閉し、該混合液を室温で終夜振盪させた。該粗反応混合液をさらに2 mLのアセトニトリルで希釈し、島津プレパラティブHPLCを用いて、アセトニトリル/水/酢酸アンモニウム（ここで、溶媒Aは5％アセトニトリル/95％水/10 mM 酢酸アンモニウムであって、溶媒Bは5％水/95％アセトニトリル/10 mM 酢酸アンモニウムであった）を用いて、Waters Sunfire 5μm C18 30x150mm カラムで、20分にわたる30-100％Bのグラジエントおよび流速 30 mL/分ならびに10分のホールドにて、精製した。溶媒を除去して、18.5mg(41％収率)の4-フルオロ-2-(4-フルオロフェニル)-5-(4-メトキシ-2-メチル-5-(1-(オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-2-イル)シクロプロピルカルバモイル)フェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミドを白色の固形物として得た。LC/MSデータは、島津分析用LC/Micromass Platform LC (ESI+)（220nmにて）において、以下の一連の条件を用いて、得た: Phenomenex Luna 3μm C18, 2 x 50mm カラム、ならびに、0.8 mL/分の速度にて、4分で0-100％B(B = 90％HPLCグレードのアセトニトリル/0.1％トリフルオロ酢酸/10％HPLCグレードの水),(A = 90％HPLCグレードの水/0.1％トリフルオロ酢酸/10％HPLCグレードのアセトニトリル)のグラジエントおよび1分のホールド。HPLC純度は、島津分析用LC（254nmおよび256nmにて）（Waters Sunfire C18 3.5μm 4.6 x 150mm カラム使用）を用いて、水/アセトニトリル/0.1％トリフルオロ酢酸（1 mL/分の速度にて、10分で10-100％B(B = 95％HPLCグレードのアセトニトリル/0.1％トリフルオロ酢酸/5％HPLCグレードの水),(A = 95％HPLCグレードの水/0.1％トリフルオロ酢酸/5％HPLCグレードのアセトニトリル)のグラジエントおよび10分のホールド）を用いて、決定した。その後、該HPLC純度を、島津分析用LCを用いて、Phenomenex Gemini C18 3.0μm 4.6 x 150mm カラムで、水/メタノール/10mM 炭酸水素アンモニウム（1 mL/分の速度にて、10分で10-100％B(B = 95％HPLCグレードのメタノール/10mM 炭酸水素アンモニウム/5％HPLCグレードの水),(A = 95％HPLCグレードの水/10mM 炭酸水素アンモニウム/5％HPLCグレードのメタノール)のグラジエント、および10分のホールド）を用いた、直交溶媒系およびカラムで確認した。 1H NMR (400 MHz, THF-d8) δ ppm  1.53 (m, 2 H), 1.80 (m, 2 H), 2.26 (s, 3 H), 2.87 (d, J=4.52 Hz, 3 H), 4.06 (s, 3 H), 7.12 (s, 1 H), 7.20 (m, 3 H), 7.43 (d, J=8.28 Hz, 1 H), 7.47 (d, J=5.52 Hz, 1 H), 7.68 (d, J=4.52 Hz, 1 H), 7.96 (s, 1 H), 8.09 (m, 2 H), 8.40 (d, J=5.52 Hz, 1 H), 8.71 (s, 1 H), 8.80 (d, 1 H). LCMS 保持時間 = 2.405分, m/z 609.3(M + H), 97.2％ 純度. HPLC 保持時間 = 6.878分 (Sunfire C18), 100％ 純度および 10.719分 (Gemini C18),100％ 純度. 
【０１３４】
【化３７】
2013522224.tif 000048
2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-5-(2-メチル-5-(1-(オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-2-イル)シクロプロピルカルバモイル)フェニル)ベンゾフラン-3-カルボキサミド
スクリューキャップのバイアルに、N-エチル-N,N-ジイソプロピルプロパン-2-アミン(0.087 mL, 0.500 mmol)とともに3-(2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-5-イル)-4-メチル安息香酸(40.3 mg, 0.1 mmol)／DMF(1.7 mL)、1-(オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-2-イル)シクロプロパンアミン, 2 HCl(39.7 mg, 0.160 mmol)、そして最後にHATU, 2-(3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-イル)-1,1,3,3-テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート(V)(152 mg, 0.400 mmol)を加えた。該バイアルの蓋をし、該混合液を室温で終夜振盪させた。該粗反応混合液をさらに2 mLのアセトニトリルで希釈し、島津プレパラティブHPLCを用いて、アセトニトリル/水/酢酸アンモニウム（ここで、溶媒Aは5％アセトニトリル/95％水/10 mM 酢酸アンモニウムであって、溶媒Bは5％水/95％アセトニトリル/10 mM 酢酸アンモニウムであった）を用いて、Waters Sunfire 5μm C18 30x150mm カラムで、20分にわたる30-100％Bのグラジエントおよび流速 30 mL/分ならびに10分のホールドにて、精製した。溶媒を除去して、29.5mg(52％収率)の2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-5-(2-メチル-5-(1-(オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-2-イル)シクロプロピルカルバモイル)フェニル)ベンゾフラン-3-カルボキサミドを白色の固形物として得た。LC/MSデータは、島津分析用LC/Micromass Platform LC (ESI+)（220nmにて）において、以下の一連の条件を用いて、得た: Phenomenex Luna 3μm C18, 2 x 50mm カラム、ならびに、0.8 mL/分の速度にて、4分で0-100％B(B = 90％HPLCグレードのアセトニトリル/0.1％トリフルオロ酢酸/10％HPLCグレードの水),(A = 90％HPLCグレードの水/0.1％トリフルオロ酢酸/10％HPLCグレードのアセトニトリル)のグラジエントおよび1分のホールド。HPLC純度は、島津分析用LC（254nmおよび256nmにて）（Waters Sunfire C18 3.5μm 4.6 x 150mm カラム使用）を用いて、水/アセトニトリル/0.1％トリフルオロ酢酸（1 mL/分の速度にて、10分で10-100％B(B = 95％HPLCグレードのアセトニトリル/0.1％トリフルオロ酢酸/5％HPLCグレードの水),(A = 95％HPLCグレードの水/0.1％トリフルオロ酢酸/5％HPLCグレードのアセトニトリル)のグラジエントおよび10分のホールド）を用いて、決定した。その後、該HPLC純度を、島津分析用LCを用いて、Phenomenex Gemini C18 3.0μm 4.6 x 150mm カラムで、水/メタノール/10mM 炭酸水素アンモニウム（1 mL/分の速度にて、10分で10-100％B(B = 95％HPLCグレードのメタノール/10mM 炭酸水素アンモニウム/5％HPLCグレードの水),(A = 95％HPLCグレードの水/10mM 炭酸水素アンモニウム/5％HPLCグレードのメタノール)のグラジエント、および10分のホールド）を用いた、直交溶媒系およびカラムで確認した。 1H NMR (400 MHz, THF-d8) δ ppm  1.47 - 1.53 (m, 2 H), 1.76 - 1.81 (m, 2 H), 2.31 (s, 3 H), 2.87 - 2.91 (m, 3 H), 7.20 - 7.27 (m, 2 H), 7.32 (dd, J=8.5, 1.8 Hz, 1 H), 7.37 (d, J=7.5 Hz,1 H), 7.47 (dd, J=5.5, 1.0 Hz, 1 H), 7.51 (d, J=4.5 Hz, 1 H), 7.60 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.70 (d, J=1.3 Hz, 1 H), 7.80 - 7.87 (m, 2 H), 8.08 - 8.16 (m, 2 H), 8.41 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 8.74 (s, 1 H), 8.80 (s, 1 H). LCMS 保持時間 = 2.472分, m/z   561.3(M + H). HPLC 保持時間 = 6.888分 (Sunfire C18), 99.0％ 純度および10.934分 (Gemini C18), 100％ 純度. 
【０１３５】
【化３８】
2013522224.tif 000049
5-(3-フルオロ-2-メチル-5-(1-(オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-2-イル)シクロプロピルカルバモイル)フェニル)-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
スクリューキャップのバイアルに、N-エチル-N,N-ジイソプロピルプロパン-2-アミン(0.087 mL, 0.500 mmol)とともに3-フルオロ-5-(2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-5-イル)-4-メチル安息香酸(42.1 mg, 0.1 mmol)／DMF(1.7 mL)、1-(オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-2-イル)シクロプロパンアミン, 2 HCl(39.7 mg, 0.160 mmol)、そして最後に、HATU, 2-(3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-イル)-1,1,3,3-テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート(V)(152 mg, 0.400 mmol)を加えた。該バイアルの蓋をし、該混合液を室温で終夜振盪させた。該粗反応混合液をさらに2 mLのアセトニトリルで希釈し、島津プレパラティブHPLCを用いて、アセトニトリル/水/酢酸アンモニウム（ここで、溶媒Aは5％アセトニトリル/95％水/10 mM 酢酸アンモニウムであって、溶媒Bは5％水/95％アセトニトリル/10 mM 酢酸アンモニウムであった）を用いて、Waters Sunfire 5μm C18 30x150mm カラムで、20分にわたる30-100％Bのグラジエントおよび流速 30 mL/分ならびに10分のホールドにて、精製した。溶媒を除去し、25.7mg(44％収率)の5-(3-フルオロ-2-メチル-5-(1-(オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-2-イル)シクロプロピルカルバモイル)フェニル)-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミドを白色の固形物として得た。LC/MSデータは、島津分析用LC/Micromass Platform LC (ESI+)（220nmにて）において、以下の一連の条件を用いて、得た: Phenomenex Luna 3μm C18, 2 x 50mm カラム、ならびに、0.8 mL/分の速度にて、4分で0-100％B(B = 90％HPLCグレードのアセトニトリル/0.1％トリフルオロ酢酸/10％HPLCグレードの水),(A = 90％HPLCグレードの水/0.1％トリフルオロ酢酸/10％HPLCグレードのアセトニトリル)のグラジエントおよび1分のホールド。HPLC純度は、島津分析用LC（254nmおよび256nmにて）（Waters Sunfire C18 3.5μm 4.6 x 150mm カラム使用）を用いて、水/アセトニトリル/0.1％トリフルオロ酢酸（1 mL/分の速度にて、10分で10-100％B(B = 95％HPLCグレードのアセトニトリル/0.1％トリフルオロ酢酸/5％HPLCグレードの水),(A = 95％HPLCグレードの水/0.1％トリフルオロ酢酸/5％HPLCグレードのアセトニトリル)のグラジエントおよび10分のホールド）を用いて、決定した。その後、該HPLC純度を、島津分析用LCを用いて、Phenomenex Gemini C18 3.0μm 4.6 x 150mm カラムで、水/メタノール/10mM 炭酸水素アンモニウム（1 mL/分の速度にて、10分で10-100％B(B = 95％HPLCグレードのメタノール/10mM 炭酸水素アンモニウム/5％HPLCグレードの水),(A = 95％HPLCグレードの水/10mM 炭酸水素アンモニウム/5％HPLCグレードのメタノール)のグラジエント、および10分のホールド）を用いた、直交溶媒系およびカラムで確認した。 1H NMR (400 MHz, THF-d8) δ ppm  1.49 - 1.54 (m, 2 H), 1.76 - 1.83 (m, 2 H), 2.23 (d, J=2.5 Hz, 3 H), 2.89 (d, J=4.8 Hz, 3 H), 7.20 - 7.28 (m, 2 H), 7.33 (dd, J=8.5, 1.8 Hz, 1 H), 7.48 (dd, J=5.5, 1.0 Hz, 1 H), 7.51 (d, J=4.3 Hz, 1 H), 7.60 - 7.68 (m, 2 H), 7.71 (dd, J=12.4, 1.4 Hz, 2 H), 8.08 - 8.16 (m, 2 H), 8.41 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 8.78 - 8.86 (m, 2 H). LCMS 保持時間 = 2.572分, m/z  579.2(M + H). HPLC 保持時間 = 7.168分 (Sunfire C18), 97.4％ 純度および11.323分 (Gemini C18), 100％ 純度.
【０１３６】
【化３９】
2013522224.tif 000050
2-(4-フルオロフェニル)-5-(4-メトキシ-2-メチル-5-(1-(オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-2-イル)シクロプロピルカルバモイル)フェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
スクリューキャップのバイアルに、N-エチル-N,N-ジイソプロピルプロパン-2-アミン(0.087 mL, 0.500 mmol)とともに5-(2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-5-イル)-2-メトキシ-4-メチル安息香酸(43.3 mg, 0.1 mmol)／DMF(1.7 mL)、1-(オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-2-イル)シクロプロパンアミン, 2 HCl(39.7 mg, 0.160 mmol)、そして最後にHATU, 2-(3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-イル)-1,1,3,3-テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート(V)(152 mg, 0.400 mmol)を加えた。該バイアルの蓋をし、該混合液を室温で終夜撹拌した。該粗反応混合液をさらに2 mLのアセトニトリルで希釈し、島津プレパラティブHPLCを用いて、アセトニトリル/水/酢酸アンモニウム（ここで、溶媒Aは5％アセトニトリル/95％水/10 mM 酢酸アンモニウムであって、溶媒Bは5％水/95％アセトニトリル/10 mM 酢酸アンモニウムであった）を用いて、Waters Sunfire 5μm C18 30x150mm カラムで、20分にわたる30-100％Bのグラジエントおよび流速 30 mL/分ならびに10分のホールドにて、精製した。溶媒を除去して、18.7mg(31％収率)の2-(4-フルオロフェニル)-5-(4-メトキシ-2-メチル-5-(1-(オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-2-イル)シクロプロピルカルバモイル)フェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミドを白色の固形物として得た。LC/MSデータは、島津分析用LC/Micromass Platform LC (ESI+)（220nmにて）において、以下の一連の条件を用いて、得た: Phenomenex Luna 3μm C18, 2 x 50mm カラム、ならびに、0.8 mL/分の速度にて、4分で0-100％B(B = 90％HPLCグレードのアセトニトリル/0.1％トリフルオロ酢酸/10％HPLCグレードの水),(A = 90％HPLCグレードの水/0.1％トリフルオロ酢酸/10％HPLCグレードのアセトニトリル)のグラジエントおよび1分のホールド。HPLC純度は、島津分析用LC（254nmおよび256nmにて）（Waters Sunfire C18 3.5μm 4.6 x 150mm カラム使用）を用いて、水/アセトニトリル/0.1％トリフルオロ酢酸（1 mL/分の速度にて、10分で10-100％B(B = 95％HPLCグレードのアセトニトリル/0.1％トリフルオロ酢酸/5％HPLCグレードの水),(A = 95％HPLCグレードの水/0.1％トリフルオロ酢酸/5％HPLCグレードのアセトニトリル)のグラジエントおよび10分のホールド）を用いて、決定した。その後、該HPLC純度を、島津分析用LCを用いて、Phenomenex Gemini C18 3.0μm 4.6 x 150mm カラムで、水/メタノール/10mM 炭酸水素アンモニウム（1 mL/分の速度にて、10分で10-100％B(B = 95％HPLCグレードのメタノール/10mM 炭酸水素アンモニウム/5％HPLCグレードの水),(A = 95％HPLCグレードの水/10mM 炭酸水素アンモニウム/5％HPLCグレードのメタノール)のグラジエント、および10分のホールド）を用いた、直交溶媒系およびカラムで確認した。 1H NMR (400 MHz, THF-d8) δ ppm  1.51 - 1.57 (m, 2 H), 1.77 - 1.83 (m, 2 H), 2.31 (s, 3 H), 2.88 (d, J=4.8 Hz, 3 H), 4.05 (s, 3 H), 7.09 (s, 1 H), 7.17 - 7.29 (m, 3 H), 7.48 (d, J=6.3 Hz, 1 H), 7.50 - 7.58 (m, 2 H), 7.62 (d, J=1.3 Hz, 1 H), 8.00 (s, 1 H), 8.09 - 8.18 (m, 2 H), 8.41 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 8.74 (s, 1 H), 8.77 - 8.84 (m, 1 H). LCMS 保持時間 = 2.543分, m/z  591.3 (M + H). HPLC 保持時間 = 7.158分 (Sunfire C18), 97.9％ 純度および11.306分 (Gemini C18), 100％ 純度. 
【０１３７】
【化４０】
2013522224.tif 000051
4-フルオロ-2-(4-フルオロフェニル)-5-(4-メトキシ-2-メチル-5-(1-(オキサゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル)シクロプロピルカルバモイル)フェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
スクリューキャップのバイアルに、N-エチル-N,N-ジイソプロピルプロパン-2-アミン(0.087 mL, 0.500 mmol)とともに5-(4-フルオロ-2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-5-イル)-2-メトキシ-4-メチル安息香酸(45.1 mg, 0.1 mmol)／DMF(1.7 mL)、直前に調製した1-(オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-2-イル)シクロプロパンアミン, 2 HCl(0.040 g, 0.160 mmol)、そして最後にHATU, 2-(3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-イル)-1,1,3,3-テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート(V)(152 mg, 0.400 mmol)を加えた。該バイアルの蓋をし、該混合液を室温で終夜振盪させた。該粗反応混合液をさらに2 mLのアセトニトリルで希釈し、島津プレパラティブHPLCを用いて、アセトニトリル/水/酢酸アンモニウム（ここで、溶媒Aは5％アセトニトリル/95％水/10 mM 酢酸アンモニウムであって、溶媒Bは5％水/95％アセトニトリル/10 mM 酢酸アンモニウムであった）を用いて、Waters Sunfire 5μm C18 30x150mm カラムで、20分にわたる30-100％Bのグラジエントおよび流速 30 mL/分ならびに10分のホールドにて、精製した。溶媒を除去して、19.7mg(31.8％収率)の4-フルオロ-2-(4-フルオロフェニル)-5-(4-メトキシ-2-メチル-5-(1-(オキサゾロ [5,4-c]ピリジン-2-イル)シクロプロピルカルバモイル)フェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミドを白色の固形物として得た。LC/MSデータは、島津分析用LC/Micromass Platform LC (ESI+)（220nmにて）において、以下の一連の条件を用いて、得た: Phenomenex Luna 3μm C18, 2 x 50mm カラム、ならびに、0.8 mL/分の速度にて、4分で0-100％B(B = 90％HPLCグレードのアセトニトリル/0.1％トリフルオロ酢酸/10％HPLCグレードの水),(A = 90％HPLCグレードの水/0.1％トリフルオロ酢酸/10％HPLCグレードのアセトニトリル)のグラジエントおよび1分のホールド。HPLC純度は、島津分析用LC（254nmおよび256nmにて）（Waters Sunfire C18 3.5μm 4.6 x 150mm カラム使用）を用いて、水/アセトニトリル/0.1％トリフルオロ酢酸（1 mL/分の速度にて、10分で10-100％B(B = 95％HPLCグレードのアセトニトリル/0.1％トリフルオロ酢酸/5％HPLCグレードの水),(A = 95％HPLCグレードの水/0.1％トリフルオロ酢酸/5％HPLCグレードのアセトニトリル)のグラジエントおよび10分のホールド）を用いて、決定した。その後、該HPLC純度を、島津分析用LCを用いて、Phenomenex Gemini C18 3.0μm 4.6 x 150mm カラムで、水/メタノール/10mM 炭酸水素アンモニウム（1 mL/分の速度にて、10分で10-100％B(B = 95％HPLCグレードのメタノール/10mM 炭酸水素アンモニウム/5％HPLCグレードの水),(A = 95％HPLCグレードの水/10mM 炭酸水素アンモニウム/5％HPLCグレードのメタノール)のグラジエント、および10分のホールド）を用いた、直交溶媒系およびカラムで確認した。 1H NMR (400 MHz, THF-d8) δ ppm 1.13 - 1.20 (m, 2 H), 1.59 - 1.65 (m, 2 H), 2.25 (s, 3 H), 2.87 (d, J=4.5 Hz, 3 H), 4.02 (s, 3 H), 7.09 (s, 1 H), 7.16 - 7.28 (m, 3 H), 7.44 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.76 (t, J=4.4 Hz, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 7.90 (d, J=5.3 Hz, 1 H), 7.99 (s, 1 H), 8.02 - 8.12 (m, 3 H), 8.51 (s, 1 H). LCMS 保持時間 =  2.537分., m/z  609.2(M + H). HPLC 保持時間 =   7.045分. (Sunfire C18), 98.5％ 純度および 10.943分 (Gemini C18), 97.8％ 純度.
【０１３８】
【化４１】
2013522224.tif 000052
4-フルオロ-2-(4-フルオロフェニル)-5-(4-メトキシ-2-メチル-5-((S)-1-(オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-2-イル)エチルカルバモイル)フェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
白色の固形物, 24％収率. 1H NMR (400 MHz, THF-d8) δ ppm 1.73-1.82 (m, 3 H), 2.26 (s, 3 H), 2.87 (d, J=4.5 Hz, 3 H), 4.08 (s, 3 H), 5.59 (5重線, J=7.1 Hz, 1 H), 7.12 (s, 1 H), 7.17 - 7.27 (m, 3 H), 7.44 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.59 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 7.74 (d, J=4.5 Hz, 1 H), 7.99 (s, 1 H), 8.07 - 8.15 (m, 2 H), 8.50 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 8.73 (d, J=7.3 Hz, 1 H), 8.94 (s, 1 H). (インジェクション1) LCMS 保持時間 =  2.91分,, m/z  597.2(M + H), m/z   595.3(M - H). (インジェクション2) LCMS 保持時間 = 3.99分., m/z  597.2(M + H), m/z  595.3(M - H). インジェクション1 条件: カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水（10 mM 酢酸アンモニウム含有）; 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水（10 mM 酢酸アンモニウム含有）; 温度: 40℃; グラジエント: 0％Bにて0.5分ホールド, 4分かけて0-100％B, 次いで100％Bにて0.5-分ホールド; 流速: 1 mL/分. インジェクション2 条件: カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm; 移動相 A: 5:95 メタノール:水（10 mM 酢酸アンモニウム含有）; 移動相 B: 95:5 メタノール:水（10 mM 酢酸アンモニウム含有）; 温度: 40℃; グラジエント: 0％Bにて0.5分ホールド, 4分かけて0-100％B, 次いで100％Bにて0.5-分ホールド; 流速: 0.5 mL/分. HPLC 保持時間 =  7.025分 (Sunfire C18), 90.0％ 純度および 11.464分 (Gemini C18), 91.3％ 純度. HPLC純度は、島津分析用LC（254nmおよび256nmにて）（Waters Sunfire C18 3.5μm 4.6 x 150mm カラム使用）を用いて、水/アセトニトリル/0.1％トリフルオロ酢酸（1 mL/分の速度にて、10分で10-100％B(B = 95％HPLCグレードのアセトニトリル/0.1％トリフルオロ酢酸/5％HPLCグレードの水),(A = 95％HPLCグレードの水/0.1％トリフルオロ酢酸/5％HPLCグレードのアセトニトリル)のグラジエントおよび10分のホールド）を用いて、決定した。その後、該HPLC純度を、島津分析用LCを用いて、Phenomenex Gemini C18 3.0μm 4.6 x 150mm カラムで、水/メタノール/10mM 炭酸水素アンモニウム（1 mL/分の速度にて、10分で10-100％B(B = 95％HPLCグレードのメタノール/10mM 炭酸水素アンモニウム/5％HPLCグレードの水),(A = 95％HPLCグレードの水/10mM 炭酸水素アンモニウム/5％HPLCグレードのメタノール)のグラジエント、および10分のホールド）を用いた、直交溶媒系およびカラムで確認した。
【０１３９】
【化４２】
2013522224.tif 000053
4-フルオロ-2-(4-フルオロフェニル)-5-(4-メトキシ-2-メチル-5-((R)-1-(オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-2-イル)エチルカルバモイル)フェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
白色の固形物, 17％収率. 1H NMR (500 MHz, THF-d8) δ ppm 1.68 (s, 3 H), 2.27 (s, 3 H), 2.88 (d, J=4.58 Hz, 3 H), 4.09 (s, 3 H), 5.60 (q, J=7.10 Hz, 1 H), 7.13 (s, 1 H), 7.19 - 7.27 (m, 3 H), 7.46 (d, J=8.55 Hz, 1 H), 7.60 (dd, J=5.49, 0.92 Hz, 1 H), 7.75 (d, J=4.27 Hz, 1 H), 8.00 (s, 1 H), 8.08 - 8.15 (m, 2 H), 8.51 (d, J=5.49 Hz, 1 H), 8.74 (d, J=7.32 Hz, 1 H), 8.96 (s, 1 H). LCMS 保持時間 =  2.422分, m/z  597.3(M + H). HPLC 保持時間 = 6.965分 (Sunfire C18), 95.4％ 純度および 11.344分 (Gemini C18), 100％ 純度.  LC/MSデータは、島津分析用LC/Micromass Platform LC (ESI+)（220nmにて）において、以下の一連の条件を用いて、得た:  Phenomenex Luna 3μm C18, 2 x 50mm カラム、ならびに、0.8 mL/分の速度にて、4分で0-100％B(B = 90％HPLCグレードのアセトニトリル/0.1％トリフルオロ酢酸/10％HPLCグレードの水),(A = 90％HPLCグレードの水/0.1％トリフルオロ酢酸/10％HPLCグレードのアセトニトリル)のグラジエントおよび1分のホールド。HPLC純度は、島津分析用LC（254nmおよび256nmにて）（Waters Sunfire C18 3.5μm 4.6 x 150mm カラム使用）を用いて、水/アセトニトリル/0.1％トリフルオロ酢酸（1 mL/分の速度にて、10分で10-100％B(B = 95％HPLCグレードのアセトニトリル/0.1％トリフルオロ酢酸/5％HPLCグレードの水),(A = 95％HPLCグレードの水/0.1％トリフルオロ酢酸/5％HPLCグレードのアセトニトリル)のグラジエントおよび10分のホールド）を用いて、決定した。その後、該HPLC純度を、島津分析用LCを用いて、Phenomenex Gemini C18 3.0μm 4.6 x 150mm カラムで、水/メタノール/10mM 炭酸水素アンモニウム（1 mL/分の速度にて、10分で10-100％B(B = 95％HPLCグレードのメタノール/10mM 炭酸水素アンモニウム/5％HPLCグレードの水),(A = 95％HPLCグレードの水/10mM 炭酸水素アンモニウム/5％HPLCグレードのメタノール)のグラジエント、および10分のホールド）を用いた、直交溶媒系およびカラムで確認した。
【０１４０】
【化４３】
2013522224.tif 000054
4-フルオロ-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-5-(2-メチル-5-((S)-1-(オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-2-イル)エチルカルバモイル)フェニル)ベンゾフラン-3-カルボキサミド
白色の固形物, 10％収率. 1H NMR (400 MHz, THF-d8) δ ppm 1.70 (s, 3 H), 2.23 - 2.27 (m, 3 H), 2.84 - 2.91 (m, 3 H), 5.64 (5重線, J=7.28 Hz, 1 H), 7.18 - 7.28 (m, 3 H), 7.39 (d, J=8.03 Hz, 1 H), 7.47 (d, J=8.28 Hz, 1 H), 7.56 (dd, J=5.52, 1.00 Hz, 1 H), 7.72 (d, J=4.52 Hz, 1 H), 7.80 (d, J=1.76 Hz, 1 H), 7.87 (dd, J=8.03, 2.01 Hz, 1 H), 8.03 - 8.13 (m, 2 H), 8.33 (d, J=8.03 Hz, 1 H), 8.48 (d, J=5.52 Hz, 1 H), 8.91 (d, J=0.75 Hz, 1 H). (インジェクション1) LCMS 保持時間 = 2.78分., m/z   567.2(M + H), m/z  565.3(M - H). (インジェクション2) LCMS 保持時間 =  3.89分, m/z   567.2(M + H), m/z   565.2(M - H). インジェクション1 条件: カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水（10 mM 酢酸アンモニウム含有）; 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水（10 mM 酢酸アンモニウム含有）; 温度: 40℃; グラジエント: 0％Bにて0.5分ホールド, 4分かけて0-100％B, 次いで100％Bにて0.5-分ホールド; 流速: 1 mL/分. インジェクション2 条件: カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm; 移動相 A: 5:95 メタノール:水（10 mM 酢酸アンモニウム含有）; 移動相 B: 95:5 メタノール:水（10 mM 酢酸アンモニウム含有）; 温度: 40℃; グラジエント: 0％Bにて0.5分ホールド, 4分かけて0-100％B, 次いで100％Bにて0.5-分ホールド; 流速: 0.5 mL/分. HPLC 保持時間 = 6.888分 (Sunfire C18), 91.7％ 純度および 11.066分 (Gemini C18), 99.2％ 純度.  HPLC純度は、島津分析用LC（254nmおよび256nmにて）（Waters Sunfire C18 3.5μm 4.6 x 150mm カラム使用）を用いて、水/アセトニトリル/0.1％トリフルオロ酢酸（1 mL/分の速度にて、10分で10-100％B(B = 95％HPLCグレードのアセトニトリル/0.1％トリフルオロ酢酸/5％HPLCグレードの水),(A = 95％HPLCグレードの水/0.1％トリフルオロ酢酸/5％HPLCグレードのアセトニトリル)のグラジエントおよび10分のホールド）を用いて、決定した。その後、該HPLC純度を、島津分析用LCを用いて、Phenomenex Gemini C18 3.0μm 4.6 x 150mm カラムで、水/メタノール/10mM 炭酸水素アンモニウム（1 mL/分の速度にて、10分で10-100％B(B = 95％HPLCグレードのメタノール/10mM 炭酸水素アンモニウム/5％HPLCグレードの水),(A = 95％HPLCグレードの水/10mM 炭酸水素アンモニウム/5％HPLCグレードのメタノール)のグラジエント、および10分のホールド）を用いた、直交溶媒系およびカラムで確認した。
【０１４１】
【化４４】
2013522224.tif 000055
4-フルオロ-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-5-(2-メチル-5-((R)-1-(オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-2-イル)エチルカルバモイル)フェニル)ベンゾフラン-3-カルボキサミド
白色の固形物, 15％収率. 1H NMR (500 MHz, THF-d8) δ ppm 1.70 (s, 3 H), 2.24 (s, 3 H), 2.87 (d, J=4.58 Hz, 3 H), 5.64 (q, J=7.25 Hz, 1 H), 7.17 - 7.29 (m, 3 H), 7.38 (d, J=7.93 Hz, 1 H), 7.47 (d, J=8.24 Hz, 1 H), 7.56 (dd, J=5.49, 0.92 Hz, 1 H), 7.73 (d, J=4.58 Hz, 1 H), 7.80 (d, J=1.53 Hz, 1 H), 7.87 (dd, J=7.93, 1.83 Hz, 1 H), 8.00 - 8.11 (m, 2 H), 8.34 (d, J=7.93 Hz, 1 H), 8.47 (d, J=5.49 Hz, 1 H), 8.90 (s, 1 H). LCMS 保持時間 = 2.327分, m/z 567.3(M + H). HPLC 保持時間 = 6.738分 (Sunfire C18), 94.0％ 純度および 11.113分 (Gemini C18), 98.2％ 純度.  LC/MSデータは、島津分析用LC/Micromass Platform LC (ESI+)（220nmにて）において、以下の一連の条件を用いて、得た: Phenomenex Luna 3μm C18, 2 x 50mm カラム、ならびに、0.8 mL/分の速度にて、4分で0-100％B(B = 90％HPLCグレードのアセトニトリル/0.1％トリフルオロ酢酸/10％HPLCグレードの水),(A = 90％HPLCグレードの水/0.1％トリフルオロ酢酸/10％HPLCグレードのアセトニトリル)のグラジエントおよび1分のホールド。HPLC純度は、島津分析用LC（254nmおよび256nmにて）（Waters Sunfire C18 3.5μm 4.6 x 150mm カラム使用）を用いて、水/アセトニトリル/0.1％トリフルオロ酢酸（1 mL/分の速度にて、10分で10-100％B(B = 95％HPLCグレードのアセトニトリル/0.1％トリフルオロ酢酸/5％HPLCグレードの水),(A = 95％HPLCグレードの水/0.1％トリフルオロ酢酸/5％HPLCグレードのアセトニトリル)のグラジエントおよび10分のホールド）を用いて、決定した。その後、該HPLC純度を、島津分析用LCを用いて、Phenomenex Gemini C18 3.0μm 4.6 x 150mm カラムで、水/メタノール/10mM 炭酸水素アンモニウム（1 mL/分の速度にて、10分で10-100％B(B = 95％HPLCグレードのメタノール/10mM 炭酸水素アンモニウム/5％HPLCグレードの水),(A = 95％HPLCグレードの水/10mM 炭酸水素アンモニウム/5％HPLCグレードのメタノール)のグラジエント、および10分のホールド）を用いた、直交溶媒系およびカラムで確認した。
【０１４２】
【化４５】
2013522224.tif 000056
4-フルオロ-5-(3-フルオロ-2-メチル-5-((S)-1-(オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-2-イル)エチルカルバモイル)フェニル)-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
白色の固形物, 20％収率. 1H NMR (400 MHz, THF-d8) δ ppm 1.70 - 1.73 (m, 3 H), 2.17 (d, J=1.3 Hz, 3 H), 2.87 - 2.90 (m, 3 H), 5.58 - 5.69 (m, 1 H), 7.21 - 7.30 (m, 3 H), 7.50 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.57 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 7.66 - 7.72 (m, 2 H), 7.75 (d, J=4.3 Hz, 1 H), 8.04 - 8.11 (m, 2 H), 8.42 - 8.51 (m, 2 H), 8.91 (s, 1 H). (インジェクション1) LCMS 保持時間 = 2.88分, m/z 585.2(M + H), m/z 583.2(M - H). (インジェクション2) LCMS 保持時間 = 3.99分, m/z   585.2(M + H), m/z 583.3(M - H). インジェクション1 条件:  カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水（10 mM 酢酸アンモニウム含有）; 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水（10 mM 酢酸アンモニウム含有）; 温度: 40℃; グラジエント: 0％Bにて0.5分ホールド, 4分かけて0-100％B, 次いで100％Bにて0.5-分ホールド; 流速: 1 mL/分. インジェクション2 条件: カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm; 移動相 A: 5:95 メタノール:水（10 mM 酢酸アンモニウム含有）; 移動相 B: 95:5 メタノール:水（10 mM 酢酸アンモニウム含有）; 温度: 40℃; グラジエント: 0％Bにて0.5分ホールド, 4分かけて0-100％B, 次いで100％Bにて0.5-分ホールド; 流速: 0.5 mL/分. HPLC 保持時間 = 7.073分 (Sunfire C18), 94.4％ 純度および 11.393分 (Gemini C18),   96.4％ 純度.  HPLC純度は、島津分析用LC（254nmおよび256nmにて）（Waters Sunfire C18 3.5μm 4.6 x 150mm カラム使用）を用いて、水/アセトニトリル/0.1％トリフルオロ酢酸（1 mL/分の速度にて、10分で10-100％B(B = 95％HPLCグレードのアセトニトリル/0.1％トリフルオロ酢酸/5％HPLCグレードの水),(A = 95％HPLCグレードの水/0.1％トリフルオロ酢酸/5％HPLCグレードのアセトニトリル)のグラジエント、および10分のホールド）を用いて、決定した。その後、該HPLC純度を、島津分析用LCを用いて、Phenomenex Gemini C18 3.0μm 4.6 x 150mm カラムで、水/メタノール/10mM 炭酸水素アンモニウム（1 mL/分の速度にて、10分で10-100％B(B = 95％HPLCグレードのメタノール/10mM 炭酸水素アンモニウム/5％HPLCグレードの水),(A = 95％HPLCグレードの水/10mM 炭酸水素アンモニウム/5％HPLCグレードのメタノール)のグラジエント、および10分のホールド）を用いた、直交溶媒系およびカラムで確認した。
【０１４３】
【化４６】
2013522224.tif 000057
4-フルオロ-5-(3-フルオロ-2-メチル-5-((R)-1-(オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-2-イル)エチルカルバモイル)フェニル)-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
白色の固形物, 27％収率. 1H NMR (500 MHz, THF-d8) δ ppm 1.71 (s, 3 H), 2.16 (s, 3 H), 2.88 (d, J=4.58 Hz, 3 H), 5.63 (q, J=7.32 Hz, 1 H), 7.18 - 7.29 (m, 3 H), 7.48 (d, J=8.24 Hz, 1 H), 7.56 (dd, J=5.49, 0.61 Hz, 1 H), 7.65 - 7.73 (m, 2 H), 7.77 (d, J=4.58 Hz, 1 H), 8.02 - 8.10 (m, 2 H), 8.47 (d, J=5.49 Hz, 2 H), 8.90 (s, 1 H). LCMS 保持時間 = 2.420分, m/z 585.3(M + H). HPLC 保持時間 = 7.005分 (Sunfire C18), 95.5％純度 および 11.364分 (Gemini C18), 97.6％ 純度.  LC/MSデータは、島津分析用LC/Micromass Platform LC (ESI+)（220nmにて）において、以下の一連の条件を用いて、得た: Phenomenex Luna 3μm C18, 2 x 50mm カラム、ならびに、0.8 mL/分の速度にて、4分で0-100％B(B = 90％HPLCグレードのアセトニトリル/0.1％トリフルオロ酢酸/10％HPLCグレードの水),(A = 90％HPLCグレードの水/0.1％トリフルオロ酢酸/10％HPLCグレードのアセトニトリル)のグラジエントおよび1分のホールド。HPLC純度は、島津分析用LC（254nmおよび256nmにて）（Waters Sunfire C18 3.5μm 4.6 x 150mm カラム使用）を用いて、水/アセトニトリル/0.1％トリフルオロ酢酸（1 mL/分の速度にて、10分で10-100％B(B = 95％HPLCグレードのアセトニトリル/0.1％トリフルオロ酢酸/5％HPLCグレードの水),(A = 95％HPLCグレードの水/0.1％トリフルオロ酢酸/5％HPLCグレードのアセトニトリル)のグラジエントおよび10分のホールド）を用いて、決定した。その後、該HPLC純度を、島津分析用LCを用いて、Phenomenex Gemini C18 3.0μm 4.6 x 150mm カラムで、水/メタノール/10mM 炭酸水素アンモニウム（1 mL/分の速度にて、10分で10-100％B(B = 95％HPLCグレードのメタノール/10mM 炭酸水素アンモニウム/5％HPLCグレードの水),(A = 95％HPLCグレードの水/10mM 炭酸水素アンモニウム/5％HPLCグレードのメタノール)のグラジエント、および10分のホールド）を用いた、直交溶媒系およびカラムで確認した。
【０１４４】
【化４７】
2013522224.tif 000058
5-(5-(1-(1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル)シクロプロピルカルバモイル)-4-メトキシ-2-メチルフェニル)-4-フルオロ-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
スクリューキャップバイアルに、N-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(0.087 mL, 0.500 mmol)とともに5-(4-フルオロ-2-(4-フルオロフェニル)-3-(メチルカルバモイル)ベンゾフラン-5-イル)2-メトキシ-4-メチル安息香酸(45.1 mg, 0.1 mmol)／DMF(1.8mL)、1-(1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル)シクロプロパンアミン(26.1 mg, 0.150 mmol)、そして最後に2-(3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-イル)-1,1,3,3-テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート(V)(114 mg, 0.300 mmol)を加えた。該バイアルの蓋をし、室温で終夜振盪させた。該粗反応混合液をさらに2 mLのアセトニトリルで希釈し、島津プレパラティブHPLCを用いて、アセトニトリル/水/トリフルオロ酢酸（ここで、溶媒Aは10％アセトニトリル/90％水/0.1％トリフルオロ酢酸であって、溶媒Bは10％水/90％アセトニトリル/0.1％トリフルオロ酢酸であった）を用いて、Phenomenex-Luna 10μm C18 30x100mm カラムで、10分にわたる30-100％Bのグラジエントおよび流速 30 mL/分ならびに15分のホールドにて、精製した。所望の物質を遊離塩基にし(DCM/炭酸水素塩（bicarb）)、硫酸マグネシウムで乾燥させ、デカントし、乾固するまでエバポレートして、30mg(48％収率)の5-(5-(1-(1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル)シクロプロピルカルバモイル)-4-メトキシ-2-メチルフェニル)-4-フルオロ-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミドを黄色の固形物として得た。 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 1.49 - 1.59 (m, 2 H), 1.76 - 1.85 (m, 2 H), 2.25 (br. s., 3 H), 2.90 (s, 3 H), 3.99 - 4.06 (m, 3 H), 7.13 (s, 1 H), 7.16 - 7.28 (m, 3 H), 7.38 - 7.52 (m, 2 H), 7.81 - 7.92 (m, 3 H), 8.20 (d, J=5.80 Hz, 1 H), 8.69 (s, 1 H). LCMS 保持時間 =  2.325分, m/z  608.3(M + H). HPLC 保持時間 = 6.626分 (Sunfire C18), 96.5％ 純度および 10.973分 (Gemini C18),  99.5％ 純度.  LC/MSデータは、島津分析用LC/Micromass Platform LC (ESI+)（220nmにて）において、以下の一連の条件を用いて、得た:  Phenomenex Luna 3μm C18, 2 x 50mm カラム、ならびに、0.8 mL/分の速度にて、4分で0-100％B(B = 90％HPLCグレードのアセトニトリル/0.1％トリフルオロ酢酸/10％HPLCグレードの水),(A = 90％HPLCグレードの水/0.1％トリフルオロ酢酸/10％HPLCグレードのアセトニトリル)のグラジエントおよび1分のホールド。HPLC純度は、島津分析用LC（254nmおよび256nmにて）（Waters Sunfire C18 3.5μm 4.6 x 150mm カラム使用）を用いて、水/アセトニトリル/0.1％トリフルオロ酢酸（1 mL/分の速度にて、10分で10-100％B(B = 95％HPLCグレードのアセトニトリル/0.1％トリフルオロ酢酸/5％HPLCグレードの水),(A = 95％HPLCグレードの水/0.1％トリフルオロ酢酸/5％HPLCグレードのアセトニトリル)のグラジエントおよび10分のホールド）を用いて、決定した。その後、該HPLC純度を、島津分析用LCを用いて、Phenomenex Gemini C18 3.0μm 4.6 x 150mm カラムで、水/メタノール/10mM 炭酸水素アンモニウム（1 mL/分の速度にて、10分で10-100％B(B = 95％HPLCグレードのメタノール/10mM 炭酸水素アンモニウム/5％HPLCグレードの水),(A = 95％HPLCグレードの水/10mM 炭酸水素アンモニウム/5％HPLCグレードのメタノール)のグラジエント、および10分のホールド）を用いた、直交溶媒系およびカラムで確認した。
【０１４５】
【化４８】
2013522224.tif 000059
5-(5-(1-(1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル)シクロプロピルカルバモイル)-2-メチルフェニル)-4-フルオロ-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
黄色の固形物, 28％収率. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.50 - 1.58 (m, 2 H), 1.74 - 1.81 (m, 2 H), 2.24 (s, 3 H), 2.88 - 2.93 (m, 3 H), 7.19 - 7.30 (m, 3 H), 7.43 (d, J=8.03 Hz, 1 H), 7.46 - 7.53 (m, 2 H), 7.83 (d, J=2.01 Hz, 1 H), 7.86 - 7.98 (m, 5 H), 8.20 (d, J=5.77 Hz, 1 H), 8.68 (d, J=0.75 Hz, 1 H). (インジェクション1) LCMS 保持時間 =  2.96分., m/z 578.2(M + H), m/z  576.3(M - H). (インジェクション2) LCMS 保持時間 = 3.80分., m/z   578.2(M + H), m/z 576.3(M - H).  インジェクション1 条件: カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水（10 mM 酢酸アンモニウム含有）; 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水（10 mM 酢酸アンモニウム含有）; 温度: 40℃; グラジエント: 0％Bにて0.5分ホールド, 4分かけて0-100％B, 次いで100％Bにて0.5-分ホールド; 流速: 1 mL/分. インジェクション2 条件: カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm; 移動相 A: 5:95 メタノール:水（10 mM 酢酸アンモニウム含有）; 移動相 B: 95:5 メタノール:水（10 mM 酢酸アンモニウム含有）; 温度: 40℃; グラジエント: 0％Bにて0.5分ホールド, 4分かけて0-100％B, 次いで100％Bにて0.5-分ホールド; 流速: 0.5 mL/分. HPLC 保持時間 =  6.435分. (Sunfire C18),  94.5％ 純度および 10.733分 (Gemini C18), 96.6％ 純度. 
【０１４６】
【化４９】
2013522224.tif 000060
5-(5-(1-(1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル)シクロプロピルカルバモイル)-3-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-フルオロ-2-(4-フルオロフェニル)-N-メチルベンゾフラン-3-カルボキサミド
黄色の固形物, 35％収率. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.49 - 1.57 (m, 2 H), 1.73 - 1.82 (m, 2 H), 2.15 (s, 3 H), 2.90 (s, 3 H), 7.19 - 7.31 (m, 3 H), 7.45 (dd, J=5.77, 0.50 Hz, 1 H), 7.50 (d, J=8.53 Hz, 1 H), 7.66 - 7.72 (m, 2 H), 7.85 - 7.97 (m, 4 H), 8.18 (d, J=5.52 Hz, 1 H), 8.66 (d, J=0.50 Hz, 1 H). (インジェクション1) LCMS 保持時間 = 2.64分., m/z 598.2(M + H), m/z 596.2(M - H). (インジェクション2) LCMS 保持時間 = 3.89分., m/z   598.2(M + H), m/z 596.2(M - H). インジェクション1 条件: カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7μm; 移動相 A: 5:95 アセトニトリル:水（10 mM 酢酸アンモニウム含有）; 移動相 B: 95:5 アセトニトリル:水（10 mM 酢酸アンモニウム含有）; 温度: 40℃; グラジエント: 0％Bにて0.5分ホールド, 4分かけて0-100％B, 次いで100％Bにて0.5-分ホールド; 流速: 1 mL/分. インジェクション2 条件: カラム: Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm; 移動相 A: 5:95 メタノール:水（10 mM 酢酸アンモニウム含有）; 移動相 B: 95:5 メタノール:水（10 mM 酢酸アンモニウム含有）; 温度: 40℃; グラジエント: 0％Bにて0.5分ホールド, 4分かけて0-100％B, 次いで100％Bにて0.5-分ホールド; 流速: 0.5 mL/分. HPLC 保持時間 = 6.666分 (Sunfire C18), 94.4％ 純度および 11.359分 (Gemini C18), 95.1％ 純度. 
【０１４７】
本発明は前述の例示的な実施例に限定されず、そしてその本質的特性から逸脱することなく他の特定の形態において具体化することができることが当業者には明白であろう。従って該実施例は、あらゆる点で、制限するものではなく例示的なものとしてみなされ、そして、前述の実施例に対してよりはむしろ特許請求の範囲を参照すべきであり、従って、特許請求の範囲と同等の意味および範囲内となる全ての変更を包含すると意図することが望ましい。
【国際調査報告】
2013522224.tif 000069
2013522224.tif 000070