(57)【要約】  抗ＣＤ３抗体またはその抗原結合フラグメントを動物に投与する方法が本明細書中に提供される。ある特定の実施形態において、抗ＣＤ３抗体またはそのフラグメントは、少なくとも１つのクラスのＦｃ（ガンマ）受容体に結合しないか、またはそれに対して低い結合性を有する。ある特定の実施形態において、その動物は、免疫関連疾患を有する。
2013508392.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
抗ＣＤ３抗体またはその抗原結合フラグメントを用いてヒトを処置する方法であって、該方法は、
（ａ）少なくとも２日間かつ６日間を超えない治療期間において、該期間の少なくとも４８時間にわたって、ＣＤ４＋Ｔ細胞上およびＣＤ８＋Ｔ細胞上のフリーのＣＤ３／ＴＣＲ複合体の平均レベルが、平均ベースラインレベルの少なくとも１０パーセントかつ４０パーセント未満であるようなレジメン、
（ｂ）７日以上の治療期間において、該期間の最初の６日間のうちの少なくとも４８時間にわたって、ＣＤ４＋Ｔ細胞上およびＣＤ８＋Ｔ細胞上のフリーのＣＤ３／ＴＣＲ複合体の平均レベルが、平均ベースラインレベルの少なくとも１０パーセントかつ４０パーセント未満であるようなレジメン、
（ｃ）少なくとも８日間の治療期間において、該期間の少なくとも４８時間にわたって、ＣＤ４＋Ｔ細胞上およびＣＤ８＋Ｔ細胞上のフリーのＣＤ３／ＴＣＲ複合体の平均レベルが、平均ベースラインレベルの少なくとも１０パーセントかつ４０パーセント未満であり、該期間の最初の６日間の後に該４８時間のうちの少なくとも３０時間が存在するようなレジメン、または
（ｄ）少なくとも４日間の治療期間において、該期間の少なくとも９０時間にわたって、ＣＤ４＋Ｔ細胞上およびＣＤ８＋Ｔ細胞上のフリーのＣＤ３／ＴＣＲ複合体の平均レベルが、平均ベースラインレベルの少なくとも１０パーセントかつ４０パーセント未満であるようなレジメン
で該抗体または該フラグメントを該ヒトに投与する工程を含んでなり、
ここで、該抗体またはフラグメントは、少なくとも１つのクラスのＦｃ（ガンマ）受容体に結合しないか、またはＯＫＴ３抗体と比べて少なくとも１つのクラスのＦｃ（ガンマ）受容体に対して低い結合性を有する、
方法。
【請求項２】
（ｂ）、（ｃ）および（ｄ）について、前記レジメン、前記治療期間、または該レジメンと該治療期間の両方が、１４日以上である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
（ｂ）、（ｃ）および（ｄ）について、前記レジメン、前記治療期間、または該レジメンと該治療期間の両方が、最長１４日である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記フリーのＣＤ３／ＴＣＲ複合体の平均レベルが前記平均ベースラインレベルの少なくとも１０パーセントかつ４０パーセント未満である前記治療期間の時間が、連続している、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
前記フリーのＣＤ３／ＴＣＲ複合体の平均レベルが前記平均ベースラインレベルの少なくとも１０パーセントかつ４０パーセント未満である治療期間内の時間が、連続していない、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
１回の投与において投与される前記抗体またはフラグメントの少なくとも１つの用量が、０．５ｍｇより多く、かつ３．０ｍｇを超えない１日最大用量である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記抗体または前記フラグメントの１日最大用量が、１．７５ｍｇ以下である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
抗ＣＤ３抗体またはその抗原結合フラグメントを用いてヒトを処置する方法であって、該方法は、
（ａ）少なくとも２日間かつ６日間を超えない治療期間において、該期間の少なくとも１２時間にわたって、ＣＤ４＋Ｔ細胞上およびＣＤ８＋Ｔ細胞上のフリーのＣＤ３／ＴＣＲ複合体の平均レベルが、平均ベースラインレベルの少なくとも２０パーセントかつ３０パーセント未満であるようなレジメン、
（ｂ）７日以上の治療期間において、該期間の最初の６日間のうちの少なくとも１８時間にわたって、ＣＤ４＋Ｔ細胞上およびＣＤ８＋Ｔ細胞上のフリーのＣＤ３／ＴＣＲ複合体の平均レベルが、平均ベースラインレベルの少なくとも２０パーセントかつ３０パーセント未満であるようなレジメン、
（ｃ）少なくとも７日間の治療期間において、該期間の少なくとも２４時間にわたって、ＣＤ４＋Ｔ細胞上およびＣＤ８＋Ｔ細胞上のフリーのＣＤ３／ＴＣＲ複合体の平均レベルが、平均ベースラインレベルの少なくとも２０パーセントかつ３０パーセント未満であり、該期間の最初の６日間の後に該少なくとも２４時間のうちの少なくとも１５時間が存在するようなレジメン、または
（ｄ）少なくとも７日間の治療期間において、該期間の少なくとも４０時間にわたって、ＣＤ４＋Ｔ細胞上およびＣＤ８＋Ｔ細胞上のフリーのＣＤ３／ＴＣＲ複合体の平均レベルが、平均ベースラインレベルの少なくとも２０パーセントかつ３０パーセント未満であり、該期間の少なくとも４０時間の少なくとも半分が、該期間の最初の６日間の後に存在するようなレジメン
で該抗体または該フラグメントを該ヒトに投与する工程を含んでなり、
ここで、該抗体またはフラグメントは、少なくとも１つのクラスのＦｃ（ガンマ）受容体に結合しないか、またはＯＫＴ３抗体と比べて少なくとも１つのクラスのＦｃ（ガンマ）受容体に対して低い結合性を有する、
方法。
【請求項９】
（ｂ）、（ｃ）および（ｄ）について、前記レジメン、前記治療期間、または該レジメンと該治療期間の両方が、１４日以上である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
（ｂ）、（ｃ）および（ｄ）について、前記レジメン、前記治療期間、または該レジメンと該治療期間の両方が、最長１４日である、請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
前記フリーのＣＤ３／ＴＣＲ複合体の平均レベルが前記平均ベースラインレベルの少なくとも２０パーセントかつ３０パーセント未満である前記治療期間内の時間が、連続していない、請求項８〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記レジメンの最初の少なくとも４日間が、漸増投薬である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
抗ＣＤ３抗体またはその抗原結合フラグメントを用いてヒトを処置する方法であって、該方法は、
（ａ）３日以上のレジメンにおいて、投与される１日用量が、該レジメンの任意の２４時間および少なくとも３日間の各日において少なくとも１ｍｇかつ３ｍｇを超えないようなレジメン、
（ｂ）３日以上のレジメンにおいて、投与される１日用量が、該レジメンの任意の２４時間および少なくとも３日間の各日において少なくとも１ｍｇかつ１．７５ｍｇを超えないようなレジメン、
（ｃ）３日以上のレジメンにおいて、投与される１日用量が、該レジメンの任意の２４時間および少なくとも３日間の各日において少なくとも１４μｇ／ｋｇかつ４２μｇ／ｋｇを超えないようなレジメン、
（ｄ）３日以上のレジメンにおいて、投与される総用量が、２．５ｍｇ〜９ｍｇであり、かつ該レジメンの任意の１日において３ｍｇを超えないようなレジメン、
（ｅ）３日以上のレジメンにおいて、投与される総用量が、２．５ｍｇ〜６．６ｍｇであり、かつ該レジメンの任意の１日において２．２ｍｇを超えないようなレジメン、
（ｆ）３日以上のレジメンにおいて、投与される総用量が、３５μｇ／ｋｇ〜１２６μｇ／ｋｇであり、かつ該レジメンの任意の１日において４２μｇ／ｋｇを超えないようなレジメン、
（ｇ）３日以上のレジメンにおいて、投与される総用量が、３５μｇ／ｋｇ〜９３μｇ／ｋｇであり、かつ該レジメンの任意の１日において３１μｇ／ｋｇを超えないようなレジメン、
（ｈ）少なくとも３日間の治療期間において、１回の投薬量が、２４時間以上にわたって投与され、該ヒトに投与される総用量が、少なくとも２．５ｍｇであるようなレジメン、または
（ｉ）少なくとも３日間の治療期間において、１回の投薬量が、２４時間以上にわたって投与され、該ヒトに投与される総用量が、少なくとも３５μｇ／ｋｇであるようなレジメン
で該抗体または該フラグメントを該ヒトに投与する工程を含んでなり、
ここで、該抗体またはフラグメントは、少なくとも１つのクラスのＦｃ（ガンマ）受容体に結合しないか、またはＯＫＴ３抗体と比べて少なくとも１つのクラスのＦｃ（ガンマ）受容体に対して低い結合性を有し、必要に応じて、該３日は、連続していない、
方法。
【請求項１４】
抗ＣＤ３抗体またはその抗原結合フラグメントを用いてヒトを処置する方法であって、該方法は、少なくとも４日間の漸増投薬を含むレジメンで該抗体またはフラグメントを該ヒトに投与する工程を含んでなり、ここで、該抗体またはフラグメントは、少なくとも１つのクラスのＦｃ（ガンマ）受容体に結合しないか、またはＯＫＴ３抗体と比べて少なくとも１つのクラスのＦｃ（ガンマ）受容体に対して低い結合性を有する、方法。
【請求項１５】
前記漸増の少なくとも２〜４日目にわたって、投薬によって、前記平均ベースラインレベルと比べて、ＣＤ４＋Ｔ細胞上およびＣＤ８＋Ｔ細胞上のフリーのＣＤ３／ＴＣＲ複合体の平均最高レベルが毎日低下し、ここで、該漸増の少なくとも２日目〜４日目のいずれかの日における平均最高レベルと、その前日における平均最高レベルとの差が、該前日における平均最高レベルの２５パーセントを超えない、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記漸増の最初の投薬によって、前記平均ベースラインレベルと比べて、ＣＤ４＋Ｔ細胞上およびＣＤ８＋Ｔ細胞上のフリーのＣＤ３／ＴＣＲ複合体の平均最高レベルが、該漸増の最初の投薬の前の該平均最高レベルの３０パーセントを超えずに減少する、請求項１４または１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記漸増の少なくとも２〜４日目にわたって、投薬によって、前記平均ベースラインレベルと比べて、ＣＤ４＋Ｔ細胞上およびＣＤ８＋Ｔ細胞上のフリーのＴＣＲ複合体分子の平均最高レベルが毎日低下し、ここで、該漸増の少なくとも２日目〜４日目のいずれかの日における平均最高レベルとその前日における平均最高レベルとの差は、該前日における平均最高レベルの少なくとも５パーセントである、請求項１４〜１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
前記漸増の少なくとも２〜４日目にわたって、該漸増の投薬によって、前記ヒトの末梢血中、必要に応じて、末梢血漿中の抗ＣＤ３抗体またはフラグメントの最低濃度（Ｃｍｉｎ）が毎日増加する、請求項１４〜１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
前記ヒトの末梢血中または末梢血漿中の前記抗体またはフラグメントの濃度が、０．００２ｍｇ／Ｌより高いとき、前記漸増の少なくとも２〜４日目にわたって、投薬によって、該ヒトの末梢血中のＣｍｉｎが、前日の末梢血中のＣｍｉｎの２．５倍を超えずに毎日増加する、請求項１４〜１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
前記漸増の最初の投薬によって、０．０１ｍｇ／Ｌを超えない前記ヒトの末梢血中または末梢血漿中のＣｍｉｎがもたらされる、請求項１４〜１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
前記漸増の少なくとも２〜４日目にわたって、前記投薬によって、前記ヒトの末梢血中のＣｍｉｎが、前日の該ヒトの末梢血中または末梢血漿中のＣｍｉｎと比べて、毎日少なくとも１０パーセント増加する、請求項１４〜２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
前記抗体またはフラグメントが、少なくとも５日間の投薬レジメンにわたって投与され、
ここで、該抗体またはフラグメントは、１日目に投与され、１日目および２日目の各々において投与される抗体またはフラグメントの量は、１日あたり０．５ｍｇを超えず、
３日目に投与される抗体またはフラグメントの量は、２日目に投与される抗体またはフラグメントの量よりも約０．５ｍｇ未満多く、
４日目に投与される抗体またはフラグメントの量は、３日目に投与される抗体またはフラグメントの量よりも約０．５５ｍｇ未満多く、
５日目に投与される抗体またはフラグメントの量は、４日目に投与される抗体またはフラグメントの量よりも約０．６ｍｇ未満多く、
５日目に投与される抗体またはフラグメントの量は、２日目に投与される抗体またはフラグメントの量よりも０．３ｍｇ超多く、かつ
５日目に投与される抗体またはフラグメントの量は、少なくとも約０．５ｍｇである、
請求項１〜２１のいずれかに一項記載の方法。
【請求項２３】
１回以上の漸増前の投薬が、１日目の投薬よりも前に投与される、請求項１４〜２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
前記漸増が、１日最大用量の投与の前に与えられ、そして少なくとも４日間の漸増なしの最高用量の投与後に観察される、
（ｉ）少なくとも１つの炎症促進性サイトカインまたはトリプターゼの産生と
（ｉｉ）免疫原性
の一方または両方と比べて、
（ａ）該少なくとも１つの炎症促進性サイトカインまたはトリプターゼの産生と
（ｂ）免疫原性
の一方または両方の減少を引き起こす、
請求項１４〜２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
前記少なくとも１つの炎症促進性サイトカインが、ＩＬ２、ＩＬ６、ＩＬ１０、ＩＦＮ−ガンマおよびＴＮＦ−アルファからなる群から選択される、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記抗体またはフラグメントが、
（ａ）１日目に投与される抗体またはフラグメントの量が、約０．１ｍｇであり、
２日目に投与される抗体またはフラグメントの量が、約０．２ｍｇであり、
３日目に投与される抗体またはフラグメントの量が、約０．３ｍｇであり、
４日目に投与される抗体またはフラグメントの量が、約０．７５ｍｇであり、
５日目に投与される抗体またはフラグメントの量が、約１．０ｍｇであり、
６日目に投与される抗体またはフラグメントの量が、約１．２５ｍｇであり、
７日目に投与される抗体またはフラグメントの量が、約１．５ｍｇであり、かつ
８日目に投与される抗体またはフラグメントの量が、約１．７５ｍｇである、投薬レジメン、
および
（ｂ）１日目に投与される抗体またはフラグメントの量が、約０．２ｍｇであり、
２日目に投与される抗体またはフラグメントの量が、約０．４ｍｇであり、
３日目に投与される抗体またはフラグメントの量が、約０．６ｍｇであり、
４日目に投与される抗体またはフラグメントの量が、約０．８ｍｇであり、かつ
５日目に投与される抗体またはフラグメントの量が、約１．１ｍｇである、投薬レジメン
から選択される投薬レジメンで投与される、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】
鎮痛薬、抗ヒスタミン薬、抗炎症薬、制吐薬および治療薬からなる群から選択される１つ以上の追加の薬剤の投与をさらに含んでなる、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８】
前記抗ＣＤ３抗体もしくは抗原結合フラグメントまたは異なる抗ＣＤ３抗体もしくはその抗原結合フラグメントの投与を含む１つ以上の追加のレジメンをさらに含んでなる、請求項１〜２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２９】
前記抗体またはフラグメントが、少なくとも０．９６８μｇ／ｍＬの結合親和定数および約１．３９日−１のｋｅｌを有する、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３０】
前記抗体またはフラグメントが、７５ｎｇ／ｍｌ未満のＩＣ５０を有する、請求項１〜２９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３１】
前記抗体が、前記レジメンにおいて投与される用量において５〜２０時間の半減期を有する、請求項１〜３０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３２】
前記抗体が、ヒト化γ重鎖およびラット／ヒトキメラλ軽鎖を含んでなり、必要に応じて非グリコシル化されているモノクローナル抗体である、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３３】
抗原特異的エフェクター（Ｔｅｆｆ）Ｔ細胞または抗原特異的制御性（Ｔｒｅｇ）Ｔ細胞の一方または両方の活性または数の調節を引き起こす、請求項１〜３２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３４】
前記抗原特異的Ｔ制御性細胞の数が増加する、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記治療期間の少なくとも１日において、ＣＤ４＋Ｔ細胞上およびＣＤ８＋Ｔ細胞上のＣＤ３／ＴＣＲ複合体の前記平均レベルが、前記平均ベースラインレベルと比べて、少なくとも２０％かつ９０％未満減少する、請求項１〜３４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３６】
前記ヒトが、免疫関連疾患を有する、請求項１〜３５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３７】
前記免疫関連疾患が、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、乾癬、関節リウマチ、狼瘡、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、グレーブス甲状腺炎、グレーブス眼症、代謝症候群、多発性硬化症、臓器移植または組織移植に起因する病理学的状態、移植片対宿主病および重症筋無力症からなる群から選択される、請求項３６に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本願は、本明細書中でその全体が参照により援用される２００９年１０月２０日出願の米国仮特許出願番号第６１／２５３，４８２の利益を主張するものである。
【０００２】
技術分野
抗ＣＤ３抗体またはその抗原結合フラグメントを動物に投与する方法が本明細書中に提供される。
【背景技術】
【０００３】
ＣＤ３は、Ｔリンパ球の表面膜上に見られる機能的なＴ細胞受容体（ＴＣＲ）複合体の一部である。この複合体は、本明細書中でＣＤ３／ＴＣＲ複合体またはＣＤ３／ＴＣＲ複合体と交換可能に呼ばれる。哺乳動物において、ＣＤ３は、いくつかの異なるポリペプチド鎖：ＣＤ３−ガンマ鎖、ＣＤ３−デルタ鎖、２つのＣＤ３−イプシロン鎖および２つのＣＤ３−ゼータ鎖から構成されるタンパク質複合体である。これらの鎖は、アルファ／ベータまたはガンマ／デルタＴＣＲ複合体のいずれかと会合することにより、機能的ＣＤ３／ＴＣＲ複合体を生成する。ＭＨＣ分子上に提示されたペプチド抗原にＣＤ３／ＴＣＲ複合体が結合することにより、そのＣＤ３／ＴＣＲ複合体から、当該Ｔ細胞の代謝機構にシグナル（例えば、活性化シグナル、抑制性シグナルまたは不活性化シグナル）が伝達される。
【０００４】
ＣＤ３分子に対する抗体は、ヒトにおけるある特定の免疫関連疾患（例えば、糖尿病および乾癬）の処置における有効性について試験されている。サイトカイン放出症候群および他の負の作用は、抗ＣＤ３抗体が関わる治療的アプローチを含む抗体ベースの治療アプローチにおいてなかなか解決しない問題である。そのような問題を克服する抗ＣＤ３抗体の投与方法は、有益であろう。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
抗ＣＤ３抗体またはその抗原結合フラグメントを動物に投与する方法が本明細書中に提供される。ある特定の実施形態において、本明細書中に開示される方法は、炎症促進性サイトカインの放出が少なく、免疫原性が低く、かつエプスタイン・バーウイルス免疫の混乱がない（それを排除するかまたは減少させる）状態で、より高い蓄積量の抗ＣＤ３抗体またはフラグメントを投与することを可能にする。ある特定の実施形態において、本明細書中に開示される方法は、投薬レジメンの後期において、従来の投薬レジメンで可能であり得る個別の用量よりも多い個別の用量の抗ＣＤ３抗体またはフラグメントの投与を促進する。
【０００６】
１つの実施形態において、本書類は、抗ＣＤ３抗体またはその抗原結合フラグメントを用いてヒトを処置する方法を提供する。この方法は：（ａ）少なくとも２日間かつ６日間を超えない治療期間において、その期間の少なくとも４８時間（例えば、少なくとも：５０時間、５２時間、５４時間、５６時間、５８時間、６０時間、６５時間、７０時間、７５時間、８０時間、９０時間、１００時間、１１０時間、１２０時間、１３０時間、１４０時間；または１４４時間）にわたって、ＣＤ４＋Ｔ細胞上およびＣＤ８＋Ｔ細胞上のフリーのＣＤ３／ＴＣＲ複合体の平均レベルが、平均ベースラインレベルの少なくとも１０パーセントかつ４０パーセント未満であり得るようなレジメン；または（ｂ）７日以上の治療期間において、その期間の最初の６日間のうちの少なくとも４８時間（例えば、５０時間、５２時間、５４時間、５６時間、５８時間、６０時間、６５時間、７０時間、７５時間、８０時間、９０時間、１００時間、１１０時間、１２０時間、１３０時間、１４０時間または１４４時間）にわたって、ＣＤ４＋Ｔ細胞上およびＣＤ８＋Ｔ細胞上のフリーのＣＤ３／ＴＣＲ複合体の平均レベルが、平均ベースラインレベルの少なくとも１０パーセントかつ４０パーセント未満であり得るようなレジメン；または（ｃ）少なくとも８日間の治療期間において、その期間の少なくとも４８時間（例えば、少なくとも：５０時間、５２時間、５４時間、５６時間、５８時間、６０時間、６５時間、７０時間、７５時間、８０時間、９０時間、１００時間、１１０時間、１２０時間、１３０時間、１４０時間、１５０時間、１６０時間、１７０時間、１８０時間、１９０時間；または１９２時間）にわたって、ＣＤ４＋Ｔ細胞上およびＣＤ８＋Ｔ細胞上のフリーのＣＤ３／ＴＣＲ複合体の平均レベルが、平均ベースラインレベルの少なくとも１０パーセントかつ４０パーセント未満であり得、その期間の最初の６日間の後に、その４８時間のうちの少なくとも３０時間（例えば、少なくとも：３２時間、３４時間、３６時間、３８時間、４０時間；４４時間；または４８時間）が存在するようなレジメン；または（ｄ）少なくとも４日間の治療期間において、その期間の少なくとも９０時間（例えば、少なくとも：９２時間、９４時間；または９６時間）にわたって、ＣＤ４＋Ｔ細胞上およびＣＤ８＋Ｔ細胞上のフリーのＣＤ３／ＴＣＲ複合体の平均レベルが、平均ベースラインレベルの少なくとも１０パーセントかつ４０パーセント未満であり得るようなレジメンでその抗体またはフラグメントをヒトに投与する工程を含んでなり得る。この方法において、その抗体またはフラグメントは、少なくとも１つのクラスのＦｃ（ガンマ）受容体に結合しないか、またはＯＫＴ３抗体と比べて少なくとも１つのクラスのＦｃ（ガンマ）受容体に対して低い結合性を有する。さらに、上記の選択肢（ｂ）、（ｃ）および（ｄ）について、そのレジメン、治療期間、またはレジメンと治療期間の両方は、１４日以上であり得る。他方で、上記の選択肢（ｂ）、（ｃ）および（ｄ）について、そのレジメン、治療期間、またはレジメンと治療期間の両方は、１４日を超えないことがある。フリーのＣＤ３／ＴＣＲ複合体の平均レベルが平均ベースラインレベルの少なくとも１０パーセントかつ４０パーセント未満である治療期間の時間は、連続していることがあるかまたは連続していないことがある。さらに、上記方法では、１回の投与において投与される抗体またはフラグメントの少なくとも１つの用量は、０．５ｍｇより多い（例えば、０．５５ｍｇ、０．６ｍｇ、０．６５ｍｇ、０．７ｍｇ、０．７５ｍｇ、０．８ｍｇ、０．８５ｍｇ、０．９ｍｇ、０．９５ｍｇ、１．０ｍｇ、１．０５ｍｇ、１．１ｍｇ、１．１５ｍｇ、１．２ｍｇ、１．２５ｍｇ、１．３ｍｇ、１．３５ｍｇ、１．４ｍｇ、１．４５ｍｇ、１．５ｍｇ、１．５５ｍｇ、１．６ｍｇ、１．６５ｍｇ、１．７ｍｇ、１．７５ｍｇ  １．８ｍｇ、１．８５ｍｇ、１．９ｍｇ、１．９５ｍｇ、２．０ｍｇ、２．０５ｍｇ、２．１ｍｇ、２．１５ｍｇ、２．２ｍｇ、２．２５ｍｇ、２．３ｍｇ、２．３５ｍｇ、２．４ｍｇ、２．４５ｍｇ、２．５ｍｇ、２．５５ｍｇ、２．６ｍｇ、２．６５ｍｇ、２．７ｍｇ、２．７５ｍｇ、２．８ｍｇ、２．８５ｍｇ、２．９ｍｇまたは２．９５ｍｇより多い）ことがあり、１日最大用量は、３．０ｍｇを超えない（例えば：０．５５、０．６ｍｇ、０．６５ｍｇ、０．７ｍｇ、０．７５ｍｇ、０．８ｍｇ、０．８５ｍｇ、０．９ｍｇ、０．９５ｍｇ、１．０ｍｇ、１．０５ｍｇ、１．１ｍｇ、１．１５ｍｇ、１．２ｍｇ、１．２５ｍｇ、１．３ｍｇ、１．３５ｍｇ、１．４ｍｇ、１．４５ｍｇ、１．５ｍｇ、１．５５ｍｇ、１．６ｍｇ、１．６５ｍｇ、１．７ｍｇ、１．７５ｍｇ  １．８ｍｇ、１．８５ｍｇ、１．９ｍｇ、１．９５ｍｇ、２．０ｍｇ、２．０５ｍｇ、２．１ｍｇ、２．１５ｍｇ、２．２ｍｇ、２．２５ｍｇ、２．３ｍｇ、２．３５ｍｇ、２．４ｍｇ、２．４５ｍｇ、２．５ｍｇ、２．５５ｍｇ、２．６ｍｇ、２．６５ｍｇ、２．７ｍｇ、２．７５ｍｇ、２．８ｍｇ、２．８５ｍｇ、２．９ｍｇまたは２．９５ｍｇを超えない）ことがある。さらに、その抗体またはフラグメントの１日最大用量は、１．７５ｍｇ以下（例えば、０．５５ｍｇ、０．６ｍｇ、０．６５ｍｇ、０．７ｍｇ、０．７５ｍｇ、０．８ｍｇ、０．８５ｍｇ、０．９ｍｇ、０．９５ｍｇ、１．０ｍｇ、１．０５ｍｇ、１．１ｍｇ、１．１５ｍｇ、１．２ｍｇ、１．２５ｍｇ、１．３ｍｇ、１．３５ｍｇ、１．４ｍｇ、１．４５ｍｇ、１．５ｍｇ、１．５５ｍｇ、１．６ｍｇ、１．６５ｍｇ、１．７ｍｇまたはそれ以下）である。
【０００７】
さらなる実施形態において、本書類は、抗ＣＤ３抗体またはその抗原結合フラグメントを用いてヒトを処置する追加の方法を特徴とする。その方法は：（ａ）少なくとも２日間かつ６日間を超えない治療期間において、その期間の少なくとも１２時間（例えば、少なくとも：１４時間、１６時間、１８時間、２０時間、２２時間、２４時間、２６時間、２８時間、３０時間、３５時間、４０時間、４５時間、５０時間、５５時間、６０時間、６５時間、７０時間、７５時間、８０時間、９０時間、１００時間、１１０時間、１２０時間、１３０時間、１４０時間または１４４時間）にわたって、ＣＤ４＋Ｔ細胞上およびＣＤ８＋Ｔ細胞上のフリーのＣＤ３／ＴＣＲ複合体の平均レベルが、平均ベースラインレベルの少なくとも２０パーセントかつ３０パーセント未満であり得るようなレジメン；または（ｂ）７日以上の治療期間において、その期間の最初の６日間のうちの少なくとも１８時間（例えば、少なくとも：２０時間、２２時間、２４時間、２６時間、２８時間、３０時間、３５時間、４０時間、４５時間、５０時間、５５時間、６０時間、６５時間、７０時間、７５時間、８０時間、９０時間、１００時間、１１０時間、１２０時間、１３０時間、１４０時間または１４４時間）にわたって、ＣＤ４＋Ｔ細胞上およびＣＤ８＋Ｔ細胞上のフリーのＣＤ３／ＴＣＲ複合体の平均レベルが、平均ベースラインレベルの少なくとも２０パーセントかつ３０パーセント未満であり得るようなレジメン；（ｃ）少なくとも７日間の治療期間において、その期間の少なくとも２４時間（例えば、少なくとも：２６時間、２８時間、３０時間、３２時間、３４時間、３６時間、３８時間、４０時間、４２時間、４４時間、４６時間、４８時間、５０時間、５５時間、６０時間、６５時間、７０時間、７５時間、８０時間、９０時間、１００時間、１１０時間、１２０時間、１３０時間、１４０時間、１５０時間、１６０時間または１６８時間）にわたって、ＣＤ４＋Ｔ細胞上およびＣＤ８＋Ｔ細胞上のフリーのＣＤ３／ＴＣＲ複合体の平均レベルが、平均ベースラインレベルの少なくとも２０パーセントかつ３０パーセント未満であり得、その期間の最初の６日間の後にその少なくとも３０時間のうちの少なくとも１５時間が存在するようなレジメン；または（ｄ）少なくとも７日間の治療期間において、その期間の少なくとも４０時間（例えば、少なくとも：４２時間、４４時間、４６時間、４８時間、５０時間、５２時間、５４時間、５８時間、６０時間、６５時間、７０時間、７５時間、８０時間、９０時間、１００時間、１１０時間、１２０時間、１３０時間、１４０時間、１５０時間、１６０時間または１６８時間）にわたって、ＣＤ４＋Ｔ細胞上およびＣＤ８＋Ｔ細胞上のフリーのＣＤ３／ＴＣＲ複合体の平均レベルが、平均ベースラインレベルの少なくとも２０パーセントかつ３０パーセント未満であり得、その期間中の少なくとも４０時間の少なくとも半分（少なくとも：５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％；または１００％）が、その期間の最初の６日間の後に存在するようなレジメンでその抗体またはそのフラグメントをそのヒトに投与する工程を含んでなり得る。この方法では、その抗体またはフラグメントは、少なくとも１つのクラスのＦｃ（ガンマ）受容体に結合しないか、またはＯＫＴ３抗体と比べて少なくとも１つのクラスのＦｃ（ガンマ）受容体に対して低い結合性を有する。さらに、上記の選択肢（ｂ）、（ｃ）および（ｄ）について、そのレジメン、治療期間、またはレジメンと治療期間の両方は、１４日以上であり得る。他方で、上記の選択肢（ｂ）、（ｃ）および（ｄ）について、そのレジメン、治療期間、またはレジメンと治療期間の両方は、１４日を超えないことがある。さらに、この方法では、フリーのＣＤ３／ＴＣＲ複合体の平均レベルが平均ベースラインレベルの少なくとも２０パーセントかつ３０パーセント未満である治療期間内の時間は、連続していないことがある。さらに、そのレジメンの最初の少なくとも４日間は、漸増投薬（ｄｏｓｉｎｇ  ｒａｍｐ）であり得る。
【０００８】
追加の実施形態において、本書類は、抗ＣＤ３抗体またはその抗原結合フラグメントを用いてヒトを処置する別の方法を提供する。その方法は：（ａ）３日以上のレジメンにおいて、そのレジメンの少なくとも３日間の各日に投与される用量が、少なくとも１ｍｇ（例えば、少なくとも：１．５ｍｇ、２．０ｍｇまたは２．５ｍｇ）かつ３ｍｇを超えないようなレジメン；（ｂ）３日以上のレジメンにおいて、投与される１日用量が、そのレジメン（ｒｅｇｉｍｅｎｔ）の任意の２４時間および少なくとも３日間の各日において少なくとも１ｍｇ（例えば、少なくとも：１．１ｍｇ、１．１５ｍｇ、１．２ｍｇ、１．２５ｍｇ、１．５ｍｇ、１．５５ｍｇ、１．６ｍｇ、１．６５ｍｇ、１．７ｍｇまたは１．７５ｍｇ）かつ１．７５ｍｇを超えないようなレジメン；（ｃ）３日以上のレジメンにおいて、投与される１日用量が、そのレジメンの任意の２４時間および少なくとも３日間の各日において少なくとも１４μｇ／ｋｇ（例えば、少なくとも：１８μｇ／ｋｇ、２２μｇ／ｋｇ、２８μｇ／ｋｇ、３４μｇ／ｋｇ、４０μｇ／ｋｇまたは４２μｇ／ｋｇ）かつ４２μｇ／ｋｇを超えないようなレジメン；（ｄ）３日以上のレジメンにおいて、投与される総用量が、２．５ｍｇ（例えば、３．０ｍｇ、３．５ｍｇ、４．０ｍｇ、４．５ｍｇ、５．０ｍｇ、５．５ｍｇ、６．０ｍｇ、６．５ｍｇ、７．０ｍｇ、７．５ｍｇ、８．０ｍｇ、８．５ｍｇまたは９．０ｍｇ）〜９．０ｍｇであり、かつそのレジメンの任意の１日において３ｍｇを超えないようなレジメン；（ｅ）３日以上のレジメンにおいて、投与される総用量が、２．５ｍｇ（例えば、３．０ｍｇ、３．５ｍｇ、４．０ｍｇ、４．５ｍｇ、５．０ｍｇ、５．５ｍｇ、６．０ｍｇ、６．５ｍｇまたは６．６ｍｇ）〜６．６ｍｇであり、かつそのレジメンの任意の１日において２．２ｍｇを超えないようなレジメン；（ｆ）３日以上のレジメンにおいて、投与される総用量が、３５μｇ／ｋｇ（例えば、４５μｇ／ｋｇ、５５μｇ／ｋｇ、６５μｇ／ｋｇ、７５μｇ／ｋｇ、８５μｇ／ｋｇまたは９３μｇ／ｋｇ）〜９３μｇ／ｋｇであり、かつそのレジメンの任意の１日において３１μｇ／ｋｇを超えないようなレジメン；（ｇ）３日以上のレジメンにおいて、投与される総用量が、３５μｇ／ｋｇ（例えば、４５μｇ／ｋｇ、５５μｇ／ｋｇ、６５μｇ／ｋｇ、７５μｇ／ｋｇ、８５μｇ／ｋｇ、９５μｇ／ｋｇ、１０５μｇ／ｋｇ、１１５μｇ／ｋｇまたは１２６μｇ／ｋｇ）〜１２６μｇ／ｋｇであり、かつそのレジメンの任意の１日において４２μｇ／ｋｇを超えないようなレジメン；（ｈ）少なくとも３日間の治療期間において、１回の投薬量が、２４時間以上にわたって投与され、ヒトに投与される総用量が、少なくとも２．５ｍｇ（例えば、少なくとも：２．６ｍｇ、２．７ｍｇ、２．８ｍｇ、２．９ｍｇ、３．０ｍｇ、３．１ｍｇ、３．２ｍｇ、３．３ｍｇ、３．４ｍｇまたは３．５ｍｇ）であるようなレジメン；または（ｉ）少なくとも３日間の治療期間において、１回の投薬量が、２４時間以上にわたって投与され、ヒトに投与される総用量が、少なくとも３５μｇ／ｋｇ（例えば、４５μｇ／ｋｇ、５５μｇ／ｋｇ、６５μｇ／ｋｇ、７５μｇ／ｋｇ、８５μｇ／ｋｇ、９��μｇ／ｋｇまたは１００μｇ／ｋｇ）であるようなレジメンでその抗体またはそのフラグメントをそのヒトに投与する工程を含み得る。この方法では、その抗体またはフラグメントは、少なくとも１つのクラスのＦｃ（ガンマ）受容体に結合しないか、またはＯＫＴ３抗体と比べて少なくとも１つのクラスのＦｃ（ガンマ）受容体に対して低い結合性を有し、必要に応じて、その３日は、連続していない。
【０００９】
なおも別の実施形態において、本書類は、抗ＣＤ３抗体またはその抗原結合フラグメントを用いてヒトを処置する方法を提供する。その方法は、少なくとも４（例えば、少なくとも：４、５、６、７、８、９または１０）日の漸増投薬を含むレジメンでその抗体またはフラグメントをそのヒトに投与する工程を含んでなり得る。この方法では、その抗体またはフラグメントは、少なくとも１つのクラスのＦｃ（ガンマ）受容体に結合しないか、またはＯＫＴ３抗体と比べて少なくとも１つのクラスのＦｃ（ガンマ）受容体に対して低い結合性を有する。さらに、この方法では、上記漸増の少なくとも２〜４日目にわたって、投薬によって、その平均ベースラインレベルと比べて、ＣＤ４＋Ｔ細胞上およびＣＤ８＋Ｔ細胞上のフリーのＣＤ３／ＴＣＲ複合体の平均最高レベルが毎日低下し得、ここで、その漸増の少なくとも２日目〜４日目のいずれかの日における平均最高レベルと、その前日における平均最高レベルとの差は、その前日における平均最高レベルの２５パーセントを超えない（例えば：２０パーセント、１５パーセント、１０パーセントまたは５パーセントを超えない）。上記漸増の最初の投薬によって、平均ベースラインレベルと比べて、ＣＤ４＋Ｔ細胞上およびＣＤ８＋Ｔ細胞上のフリーのＣＤ３／ＴＣＲ複合体の平均最高レベルが、漸増の最初の投薬の前の平均最高レベルの３０パーセントを超えずに減少し得る。さらに、上記漸増の少なくとも２〜４日目にわたって、投薬によって、平均ベースラインレベルと比べて、ＣＤ４＋Ｔ細胞上およびＣＤ８＋Ｔ細胞上のフリーのＴＣＲ複合体分子の平均最高レベルが毎日低下し得、ここで、その漸増の少なくとも２日目〜４日目のいずれかの日における平均最高レベルとその前日の平均最高レベルとの差は、その前日の平均最高レベルの少なくとも５パーセントである。さらに、上記漸増の少なくとも２〜４日目にわたって、漸増の投薬によって、ヒトの末梢血中、必要に応じて、末梢血漿中の抗ＣＤ３抗体またはフラグメントの最低濃度（Ｃｍｉｎ）が毎日増加し得る。また、ヒトの末梢血中または末梢血漿中の上記抗体またはフラグメントの濃度が、０．００２ｍｇ／Ｌより高い（例えば：０．００４ｍｇ／Ｌ、０．００６ｍｇ／ｍｌ、０．００８ｍｇ／ｍｌ、００１０ｍｇ／ｍｌまたは０．０１２ｍｇ／ｍｌより高い）とき、上記漸増の少なくとも２〜４日目にわたって、投薬によって、ヒトの末梢血中または末梢血漿中のＣｍｉｎが、前日の末梢血中または末梢血漿中のＣｍｉｎの２．５倍を超えずに（例えば：２．０倍、１．５倍または１．０倍を超えずに）毎日増加し得る。上記漸増の最初の投薬によって、０．０１ｍｇ／Ｌを超えないヒトの末梢血中または末梢血漿中のＣｍｉｎがもたらされる。さらに、上記漸増の少なくとも２〜４日目にわたって、投薬によって、そのヒトの末梢血中または末梢血漿中のＣｍｉｎが、その前日のヒトの末梢血中または末梢血漿中のＣｍｉｎと比べて、毎日少なくとも１０パーセント（例えば、少なくとも：１２％、１４％、１６％、１８％、２０％、２５％、３０％または４０％）増加する。
【００１０】
以下の実施形態は、記載される方法およびそれらの実施形態のすべてに当てはまる。したがって、そのような方法において、抗ＣＤ３抗体またはその抗原結合フラグメントは、少なくとも５日間の投薬レジメンで投与され得；その抗体またはフラグメントは、１日目に投与され得；１日目および２日目の各々に投与される抗体またはフラグメントの量は、１日あたり０．５ｍｇを超えず；３日目に投与される抗体またはフラグメントの量は、２日目に投与される抗体またはフラグメントの量よりも約０．５ｍｇ未満多いことがあり；４日目に投与される抗体またはフラグメントの量は、３日目に投与される抗体またはフラグメントの量よりも約０．５５ｍｇ未満多いことがあり；５日目に投与される抗体またはフラグメントの量は、４日目に投与される抗体またはフラグメントの量よりも約０．６ｍｇ未満多いことがあり；５日目に投与される抗体またはフラグメントの量は、２日目に投与される抗体またはフラグメントの量より０．３ｍｇ超多いことがあり；かつ５日目に投与される抗体またはフラグメントの量は、少なくとも約０．５ｍｇである。上記方法のいずれかにおいて、１回以上の漸増前の投薬が、１日目の投薬の前に投与される。上記方法のいずれかにおいて、漸増は、１日最大用量の投与前に与えられ得、少なくとも４日間の漸増なしの最高用量の投与の後に観察される、（ｉ）少なくとも１つの炎症促進性サイトカインまたはトリプターゼの産生と（ｉｉ）免疫原性の一方または両方と比べて、それぞれ（ａ）その少なくとも１つの炎症促進性サイトカインまたはトリプターゼの産生と（ｂ）免疫原性の一方または両方の減少を引き起こす。その少なくとも１つの炎症促進性サイトカインは、ＩＬ２、ＩＬ６、ＩＬ１０、ＩＦＮ−ガンマまたはＴＮＦ−アルファであり得る。さらに、上記の方法では、抗体またはフラグメントは、以下の投薬レジメンで投与され得る：１日目に投与される抗体またはフラグメントの量は約０．１ｍｇであり；２日目に投与される抗体またはフラグメントの量は約０．２ｍｇであり；３日目に投与される抗体またはフラグメントの量は約０．３ｍｇであり；４日目に投与される抗体またはフラグメントの量は約０．７５ｍｇであり；５日目に投与される抗体またはフラグメントの量は約１．０ｍｇであり；６日目に投与される抗体またはフラグメントの量は約１．２５ｍｇであり；７日目に投与される抗体またはフラグメントの量は約１．５ｍｇであり；かつ８日目に投与される抗体またはフラグメントの量は約１．７５ｍｇである。あるいは、上記の方法では、抗体またはフラグメントは、以下の投薬レジメンで投与され得る：１日目に投与される抗体またはフラグメントの量は約０．２ｍｇであり；２日目に投与される抗体またはフラグメントの量は約０．４ｍｇであり；３日目に投与される抗体またはフラグメントの量は約０．６ｍｇであり；４日目に投与される抗体またはフラグメントの量は約０．８ｍｇであり；かつ５日目に投与される抗体またはフラグメントの量は約１．１ｍｇである。さらに、上記の方法のいずれかにおいて、上記方法は、鎮痛薬、抗ヒスタミン薬、抗炎症薬、制吐薬および治療薬からなる群から選択される１つ以上の追加の薬剤の投与をさらに含む。上記方法のいずれかは、抗ＣＤ３抗体もしくは抗原結合フラグメント、または異なる抗ＣＤ３抗体もしくはその抗原結合フラグメントの投与を含む１つ以上の追加のレジメンをさらに含み得る。さらに、上記方法のいずれかにおいて、抗体またはフラグメントは、少なくとも０．９６８μｇ／ｍＬの結合親和定数および約１．３９日−１のｋｅｌを有し得；さらに、その抗体またはフラグメントは、７５ｎｇ／ｍｌ未満のＩＣ５０を有し得る。さらに、これらの方法において、抗体は、上記レジメンにおいて投与される用量において５〜２０時間の半減期を有し得る。上記方法のいずれかにおいて使用される抗体は、ヒト化γ重鎖およびラット／ヒトキメラλ軽鎖を含む非グリコシル化（ａｇｌｙｃｏｓｙｌａｔｅｄ）モノクローナル抗体であり得る。さらに、上記方法は、抗原特異的エフェクター（Ｔｅｆｆ）Ｔ細胞または抗原特異的制御性（Ｔｒｅｇ）Ｔ細胞の一方または両方の活性または数の調節を引き起こし得、例えば、抗原特異的Ｔ制御性細胞の数が増加し得る。さらに、上記方法では、処置期間の少なくとも１日において、ＣＤ４＋Ｔ細胞上およびＣＤ８＋Ｔ細胞上のＣＤ３／ＴＣＲ複合体の平均レベルは、平均ベースラインレベルと比べて、少なくとも２０％（例えば、少なくとも：２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％または８５％）かつ９０％未満減少する。上記方法のいずれかによって処置されるヒトは、免疫関連疾患、例えば、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、乾癬、関節リウマチ、狼瘡、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、グレーブス甲状腺炎、グレーブス眼症、代謝症候群、多発性硬化症、臓器移植もしくは組織移植に起因する病理学的状態、移植片対宿主病または重症筋無力症を有し得る。
【００１１】
ある特定の実施形態において、本明細書中に開示される方法は、抗ＣＤ３抗体またはその抗原結合フラグメントを投与する工程を含んでなり、その抗ＣＤ３抗体とその抗原結合フラグメントの両方ともが、少なくとも１つのクラスのＦｃ（ガンマ）受容体に結合しないか、またはＯＫＴ３抗体と比べて少なくとも１つのクラスのＦｃ（ガンマ）受容体に対して低い結合性、例えば、少なくとも５０％低い結合性を有する。ある特定の実施形態において、本明細書中に開示される方法は、抗ＣＤ３抗体またはフラグメントを投与する工程を含んでなり、その抗ＣＤ３抗体とフラグメントの両方ともが、少なくとも１つのクラスのＦｃ（ガンマ）受容体に結合しないか、またはＡＴＣＣカタログ番号ＣＲＬ−１６２１として寄託されているＡＲＨ−７７細胞株によって産生されるＩｇＧ１抗体よりも少なくとも１つのクラスのＦｃ（ガンマ）受容体に対して低い結合性、例えば、少なくとも５０％低い結合性を有する。ある特定の実施形態において、抗ＣＤ３抗体またはフラグメントは、少なくとも５日間または少なくとも８日間の投薬レジメンにわたって投与される。
【００１２】
ある特定の実施形態において、抗ＣＤ３抗体またはその抗原結合フラグメントは、投薬レジメンの１日目に投与され、１日目および２日目の各々において投与される抗ＣＤ３抗体またはフラグメントの量は、１日あたり０．５ｍｇを超えず、例えば、１日あたり０．２ｍｇまたは１日あたり０．３ｍｇを超えない。ある特定の実施形態において、１日目に投与される抗ＣＤ３抗体またはフラグメントの量は、約０．１ｍｇ、約０．２ｍｇまたは約０．３ｍｇである。
【００１３】
ある特定の実施形態において、投薬レジメンの３日目に投与される抗ＣＤ３抗体またはその抗原結合フラグメントの量は、２日目に投与される抗ＣＤ３抗体またはフラグメントの量より約０．５ｍｇ未満多い（例えば、約０．１ｍｇ多いかまたは約０．２ｍｇ多い）。ある特定の実施形態において、４日目に投与される抗ＣＤ３抗体またはフラグメントの量は、３日目に投与される抗ＣＤ３抗体またはフラグメントの量より約０．５５ｍｇ未満多い（例えば、約０．４ｍｇ多いかまたは約０．４５ｍｇ多い）。ある特定の実施形態において、５日目に投与される抗ＣＤ３抗体またはフラグメントの量は、４日目に投与される抗ＣＤ３抗体またはフラグメントの量より約０．６ｍｇ未満多い（例えば、約０．２５ｍｇ多いかまたは約０．４ｍｇ多い）。ある特定の実施形態において、５日目に投与される抗ＣＤ３抗体またはフラグメントの量は、２日目に投与される抗ＣＤ３抗体またはそのフラグメントの量よりも０．３ｍｇ超多い（例えば、約０．７５ｍｇ超多いかまたは約１．０ｍｇ超多い）。ある特定の実施形態において、５日目に投与される抗ＣＤ３抗体またはそのフラグメントの量は、少なくとも約０．５ｍｇである。
【００１４】
ある特定の実施形態において、投与される抗ＣＤ３抗体またはその抗原結合抗体フラグメントの量は、１日目において約０．１ｍｇ、２日目において約０．２ｍｇ、３日目において約０．３ｍｇ、および４〜８日目の各々において約０．７５ｍである。ある特定の実施形態において、投与される抗ＣＤ３抗体またはそのフラグメントの量は、１日目において約０．１ｍｇ；２日目において約０．２ｍｇ、３日目において約０．３ｍｇ、４日目において約０．７５ｍｇ、５日目において約１．０ｍｇ、６日目において約１．２５ｍｇ、７日目において約１．５ｍｇ、および８日目において約１．７５ｍｇである。ある特定の実施形態において、投与される抗ＣＤ３抗体またはそのフラグメントの量は、１日目において約０．１ｍｇ；２日目において約０．２ｍｇ、３日目において約０．３ｍｇ、４日目において約０．７５ｍｇ、５日目において約１．０ｍｇ、６日目において約１．２５ｍｇ、７日目において約１．５ｍｇ、および８日目において約３．７５ｍｇである。ある特定の実施形態において、投与される抗ＣＤ３抗体またはフラグメントの量は、１日目において約０．２ｍｇ；２日目において約０．４ｍｇ、３日目において約０．６ｍｇ、４日目において約０．８ｍｇ、および５日目において約１．１ｍｇである。
【００１５】
ある特定の実施形態において、抗ＣＤ３抗体またはその抗原結合フラグメントは、少なくとも４日間の漸増を含む投薬レジメンにわたって投与される。ある特定の実施形態において、抗ＣＤ３抗体またはフラグメントは、漸増の１日目に約０．１ｍｇより多く、かつ約０．５ｍｇより少ない量で投与される。ある特定の実施形態において、漸増の２日目に投与される抗ＣＤ３抗体またはフラグメントの量は、漸増の１日目に投与される抗ＣＤ３抗体またはフラグメントの量よりも約０．５ｍｇ未満多い（例えば、約０．１ｍｇ多いかまたは約０．２ｍｇ多い）。ある特定の実施形態において、漸増の３日目に投与される抗ＣＤ３抗体またはフラグメントの量は、漸増の２日目に投与される抗ＣＤ３抗体またはフラグメントの量よりも約０．５５ｍｇ未満多い（例えば、約０．４ｍｇ多いかまたは約０．４５ｍｇ多い）。ある特定の実施形態において、漸増の４日目に投与される抗ＣＤ３抗体またはフラグメントの量は、漸増の３日目に投与される抗ＣＤ３抗体またはフラグメントの量よりも約０．６ｍｇ未満多い（例えば、約０．２５ｍｇ多いかまたは約０．４ｍｇ多い）。ある特定の実施形態において、漸増の４日目に投与される抗ＣＤ３抗体またはフラグメントの量は、漸増の１日目に投与される抗ＣＤ３抗体またはフラグメントの量よりも０．３ｍｇ超多い（例えば、約０．７５ｍｇ超多いかまたは約１．０ｍｇ超多い）。ある特定の実施形態において、漸増の少なくとも１日に投与される抗ＣＤ３抗体またはフラグメントの量は、少なくとも約０．５ｍｇである。
【００１６】
ある特定の実施形態において、漸増の１日目の前の少なくとも１日間の漸増前の日（ｐｒｅ−ｒａｍｐ  ｄａｙ）に抗ＣＤ３抗体またはその抗原結合フラグメントが投与される。ある特定の実施形態において、その少なくとも１日間の漸増前の日に投与される抗ＣＤ３抗体またはフラグメントの量は、０．３ｍｇを超えないか、または０．２ｍｇを超えない。ある特定の実施形態において、その少なくとも１日間の漸増前の日に投与される抗ＣＤ３抗体またはそのフラグメントの量は、約０．１ｍｇ、約０．２ｍｇまたは約０．３ｍｇである。
【００１７】
ある特定の実施形態において、本明細書中に開示されるような投薬レジメンに従って、抗ＣＤ３抗体またはその抗原結合フラグメントを投与される動物は、免疫関連疾患、例えば：Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、乾癬、関節リウマチ、狼瘡、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、多発性硬化症、臓器移植の影響、および移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）からなる群から選択される疾患に罹患している。ある特定の実施形態において、その動物は、糖尿病に罹患している。ある特定の実施形態において、その動物は、乾癬または関節リウマチに罹患している。ある特定の実施形態において、その動物は、哺乳動物、例えば、ヒトである。
【００１８】
ある特定の実施形態において、投与される抗体またはフラグメントの総量は、約８．６ｍｇを超えず、例えば、約６．８５ｍｇを超えないかまたは約３．１ｍｇを超えない。ある特定の実施形態において、抗ＣＤ３抗体またはその抗原結合フラグメントは、静脈内に投与される。
【００１９】
ある特定の実施形態において、抗ＣＤ３抗体またはその抗原結合フラグメントは、上記投薬レジメンの少なくとも１日において、例えば、その投薬レジメンの各日において、１日１回の投薬量で投与される。ある特定の実施形態において、抗ＣＤ３抗体またはフラグメントは、上記投薬レジメンの少なくとも１日において、例えば、その投薬レジメンの各日において、１日に１回より多く投与される。ある特定の実施形態において、投与の間隔は、少なくとも１時間である。ある特定の実施形態において、抗ＣＤ３抗体またはフラグメントは、投薬レジメンの少なくとも１日におけるある時間にわたって、例えば、少なくとも１５分間にわたって、投与される。
【００２０】
ある特定の実施形態において、抗原結合フラグメントは、Ｆａｂフラグメント、Ｆ（ａｂ’）２フラグメントおよびｓｃＦｖフラグメントからなる群から選択される。
【００２１】
ある特定の実施形態において、抗ＣＤ３抗体またはその抗原結合フラグメントは、薬学的に許容可能な担体または希釈剤とともに投与される。ある特定の実施形態において、抗ＣＤ３抗体またはフラグメントは、別の治療薬と併用して投与される。
【００２２】
ある特定の実施形態において、抗ＣＤ３抗体またはその抗原結合フラグメントは、キメラまたはヒト化である。ある特定の実施形態において、その抗体は、オテリキシズマブ（ｏｔｅｌｉｘｉｚｕｍａｂ）（本明細書中で時折「ＴＲＸ４」とも呼ばれる）である。ある特定の実施形態において、抗ＣＤ３抗体またはフラグメントは、Ｆｃドメインを含み、ここで、そのＦｃドメインは、非グリコシル化されている。ある特定の実施形態において、抗ＣＤ３抗体またはフラグメントは、配列番号３のアミノ酸配列、配列番号４のアミノ酸配列またはその両方を含む。ある特定の実施形態において、抗ＣＤ３抗体またはフラグメントは、配列番号１のアミノ酸２９９位に対応するアミノ酸位置にアラニンを含む。ある特定の実施形態において、その抗体は、ｈＯＫＴ３、ｈＯＫＴ３γ１（Ａｌａ−Ａｌａ）、ＨＵＭ２９１、ＮＩ−０４０１である。
【００２３】
別段定義されない限り、本明細書中で使用される専門用語および科学用語のすべてが、本発明が属する分野の当業者が通常理解している意味と同じ意味を有する。本発明において用いるための方法および材料は、本明細書中に記載される；当該分野で公知の他の適当な方法および材料も用いることができる。その材料、方法および例は、単なる例示であって、限定を目的としていない。すべての刊行物、特許出願、特許、配列、データベースの収録項目、および本明細書中で言及される他の参考文献は、それらの全体の参照により援用される。矛盾する場合、定義を含む本明細書が支配するものとする。
【００２４】
本発明の他の特徴および利点は、以下の詳細な説明および図面ならびに特許請求の範囲から明らかになるだろう。
【図面の簡単な説明】
【００２５】
【図１】図１は、以下の８日間の投薬スケジュールに従ってオテリキシズマブを静脈内投与されたヒト被験体における、ベースラインに対するＣＤ４＋ＦｏｘＰ３＋Ｔ細胞のパーセントを示している折れ線グラフである：１日目に０．１ｍｇ、２日目に０．２ｍｇ、３日目に０．３ｍｇおよび４〜８日目に０．７５ｍｇ。折れ線グラフ上の連続した各データポイントは、Ｘ軸上の連続した表示に対応する。平均および標準偏差（ＳＤ）が示されている。省略形は、以下のとおりである：スクリーン＝処置前のおよそ６〜８週間の患者スクリーニング中に採取されたサンプルを用いて得られたデータ。ベースライン＝この投薬レジメンの最初の投薬の直前に採取されたサンプルを用いて得られたデータ。Ｐｒｅ＝毎日の投薬の直前に採取されたサンプルを用いて得られたデータ。ＥＯＩ＝注入終了時。このグラフに示される３つの異なる線（ＣＨ２Ａ、ＣＨ２ＢおよびＣＨ２  Ｌｏｔ２）は、同じ投薬スケジュールを用いたが、異なる注入時間および／または異なるバッチのオテリキシズマブを用いた研究からのデータを表している。
【図２】図２は、以下の８日間の投薬スケジュールに従ってオテリキシズマブを静脈内投与されたヒト被験体における、ベースラインに対するＣＤ８＋ＦｏｘＰ３＋Ｔ細胞のパーセントを示している折れ線グラフである：１日目に０．１ｍｇ、２日目に０．２ｍｇ、３日目に０．３ｍｇおよび４〜８日目に０．７５ｍｇ。折れ線グラフ上の連続した各データポイントは、Ｘ軸上の連続した表示に対応する。平均およびＳＤが示されている。省略形は、図１に対して上に記載されたとおりである。
【図３】図３は、以下の８日間の投薬スケジュールに従ってオテリキシズマブを静脈内投与されたヒト被験体における、ベースラインに対するＣＤ４＋ＣＤ２５＋ＦｏｘＰ３＋Ｔ細胞のパーセントを示している折れ線グラフである：１日目に０．１ｍｇ、２日目に０．２ｍｇ、３日目に０．３ｍｇおよび４〜８日目に０．７５ｍｇ。平均およびＳＤが示されている。折れ線グラフ上の連続した各データポイントは、Ｘ軸上の連続した表示に対応する。省略形は、図１に対して上に記載されたとおりである。このグラフに示される３つの異なる線（ＣＨ２Ａ、ＣＨ２ＢおよびＣＨ２  Ｌｏｔ２）は、同じ投薬スケジュールを用いたが、異なる注入時間および／または異なるバッチのオテリキシズマブを用いた研究からのデータを表している。
【図４】図４は、ＭＥＳＦ（等価可溶性蛍光色素の分子（Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  ｏｆ  Ｅｑｕｉｖａｌｅｎｔ  Ｓｏｌｕｂｌｅ  Ｆｌｕｏｒｏｃｈｒｏｍｅ））単位で表現されている、蛍光色素結合体化抗ヒトＩｇＧ抗体によって検出された、ＣＤ４＋Ｔ細胞上の細胞に結合したオテリキシズマブの量を示している折れ線グラフである。ＣＨ２と命名されたコホート（四角のデータポイントを有する線によって示されている）における被験体には、以下の投薬スケジュールに従ってオテリキシズマブを静脈内投与した：１日目に０．１ｍｇ、２日目に０．２ｍｇ、３日目に０．３ｍｇおよび４〜８日目に０．７５ｍｇ。ＣＨ３と命名されたコホート（三角のデータポイントを有する線によって示されている）における被験体には、以下の投薬スケジュールに従ってオテリキシズマブを静脈内投与した：１日目に０．１ｍｇ、２日目に０．２ｍｇ、３日目に０．３ｍｇ、４日目に０．７５ｍｇ、５日目に１．０ｍｇ、６日目に１．２５ｍｇ、７日目に１．５ｍｇおよび８日目に１．７５ｍｇ。ＣＨ４と命名されたコホート（菱形のデータポイントを有する線によって示されている）における被験体には、以下の投薬スケジュールに従ってオテリキシズマブを静脈内投与した：１日目に０．１ｍｇ、２日目に０．２ｍｇ、３日目に０．３ｍｇ、４日目に０．７５ｍｇ、５日目に１．０ｍｇ、６日目に１．２５ｍｇ、７日目に１．５ｍｇおよび８日目に３．５ｍｇ（２×１．７５ｍｇの用量）。折れ線グラフ上の連続した各データポイントは、Ｘ軸上の連続した表示に対応する。平均およびＳＤが示されている。省略形は、図１に対して上に記載されたとおりである。
【図５】図５は、以下のとおり処置されたヒト被験体のＣＤ４＋Ｔ細胞上の細胞に結合したオテリキシズマブ分子の数を示している折れ線グラフである：ＣＨ２と命名されたコホート（四角のデータポイントを有する線によって示されている）における被験体には、以下の投薬スケジュールに従ってオテリキシズマブを静脈内投与した：１日目に０．１ｍｇ、２日目に０．２ｍｇ、３日目に０．３ｍｇおよび４〜８日目に０．７５ｍｇ。ＣＨ３と命名されたコホート（三角のデータポイントを有する線によって示されている）における被験体には、以下の投薬スケジュールに従ってオテリキシズマブを静脈内投与した：１日目に０．１ｍｇ、２日目に０．２ｍｇ、３日目に０．３ｍｇ、４日目に０．７５ｍｇ、５日目に１．０ｍｇ、６日目に１．２５ｍｇ、７日目に１．５ｍｇおよび８日目に１．７５ｍｇ。ＣＨ４と命名されたコホート（菱形のデータポイントを有する線によって示されている）における被験体には、以下の投薬スケジュールに従ってオテリキシズマブを静脈内投与した：１日目に０．１ｍｇ、２日目に０．２ｍｇ、３日目に０．３ｍｇ、４日目に０．７５ｍｇ、５日目に１．０ｍｇ、６日目に１．２５ｍｇ、７日目に１．５ｍｇおよび８日目に３．５ｍｇ（２×１．７５ｍｇの用量）。折れ線グラフ上の連続した各データポイントは、Ｘ軸上の連続した表示に対応する。平均およびＳＤが示されている。省略形は、図１に対して上に記載されたとおりである。
【図６】図６は、競合しない抗ＣＤ３抗体を用いてＣＤ４＋Ｔ細胞上で検出されたＣＤ３／ＴＣＲ部位のパーセントを示している折れ線グラフである。ＣＨ２と命名されたコホート（四角のデータポイントを有する線によって示されている）における被験体には、以下の投薬スケジュールに従ってオテリキシズマブを静脈内投与した：１日目に０．１ｍｇ、２日目に０．２ｍｇ、３日目に０．３ｍｇおよび４〜８日目に０．７５ｍｇ。ＣＨ３と命名されたコホート（三角のデータポイントを有する線によって示されている）における被験体には、以下の投薬スケジュールに従ってオテリキシズマブを静脈内投与した：１日目に０．１ｍｇ、２日目に０．２ｍｇ、３日目に０．３ｍｇ、４日目に０．７５ｍｇ、５日目に１．０ｍｇ、６日目に１．２５ｍｇ、７日目に１．５ｍｇおよび８日目に１．７５ｍｇ。ＣＨ４と命名されたコホート（菱形のデータポイントを有する線によって示されている）における被験体には、以下の投薬スケジュールに従ってオテリキシズマブを静脈内投与した：１日目に０．１ｍｇ、２日目に０．２ｍｇ、３日目に０．３ｍｇ、４日目に０．７５ｍｇ、５日目に１．０ｍｇ、６日目に１．２５ｍｇ、７日目に１．５ｍｇおよび８日目に３．５ｍｇ（２×１．７５ｍｇの用量）。折れ線グラフ上の連続した各データポイントは、Ｘ軸上の連続した表示に対応する。平均およびＳＤが示されている。省略形は、図１に対して上に記載されたとおりである。
【図７】図７は、ＭＥＳＦ単位で表現されている、ビオチン化オテリキシズマブおよびフルオレセイン（ｆｌｕｏｒｏｓｃｅｉｎ）結合体化ストレプトアビジンを用いて検出されたＣＤ４＋Ｔ細胞上のフリーのＣＤ３部位（すなわち、オテリキシズマブによって認識可能な部位、すなわち、オテリキシズマブが結合していない部位）を示している折れ線グラフである。ＣＨ２と命名されたコホート（四角のデータポイントを有する線によって示されている）における被験体には、以下の投薬スケジュールに従ってオテリキシズマブを静脈内投与した：１日目に０．１ｍｇ、２日目に０．２ｍｇ、３日目に０．３ｍｇおよび４〜８日目に０．７５ｍｇ。ＣＨ３と命名されたコホート（三角のデータポイントを有する線によって示されている）における被験体には、以下の投薬スケジュールに従ってオテリキシズマブを静脈内投与した：１日目に０．１ｍｇ、２日目に０．２ｍｇ、３日目に０．３ｍｇ、４日目に０．７５ｍｇ、５日目に１．０ｍｇ、６日目に１．２５ｍｇ、７日目に１．５ｍｇおよび８日目に１．７５ｍｇ。ＣＨ４と命名されたコホート（菱形のデータポイントを有する線によって示されている）における被験体には、以下の投薬スケジュールに従ってオテリキシズマブを静脈内投与した：１日目に０．１ｍｇ、２日目に０．２ｍｇ、３日目に０．３ｍｇ、４日目に０．７５ｍｇ、５日目に１．０ｍｇ、６日目に１．２５ｍｇ、７日目に１．５ｍｇおよび８日目に３．５ｍｇ（２×１．７５ｍｇの用量）。折れ線グラフ上の連続した各データポイントは、Ｘ軸上の連続した表示に対応する。平均およびＳＤが示されている。省略形は、図１に対して上に記載されたとおりである。
【図８】図８は、ＣＤ４＋Ｔ細胞の絶対数を示している折れ線グラフである。ＣＨ２と命名されたコホート（四角のデータポイントを有する線によって示されている）における被験体には、以下の投薬スケジュールに従ってオテリキシズマブを静脈内投与した：１日目に０．１ｍｇ、２日目に０．２ｍｇ、３日目に０．３ｍｇおよび４〜８日目に０．７５ｍｇ。ＣＨ３と命名されたコホート（三角のデータポイントを有する線によって示されている）における被験体には、以下の投薬スケジュールに従ってオテリキシズマブを静脈内投与した：１日目に０．１ｍｇ、２日目に０．２ｍｇ、３日目に０．３ｍｇ、４日目に０．７５ｍｇ、５日目に１．０ｍｇ、６日目に１．２５ｍｇ、７日目に１．５ｍｇおよび８日目に１．７５ｍｇ。ＣＨ４と命名されたコホート（菱形のデータポイントを有する線によって示されている）における被験体には、以下の投薬スケジュールに従ってオテリキシズマブを静脈内投与した：１日目に０．１ｍｇ、２日目に０．２ｍｇ、３日目に０．３ｍｇ、４日目に０．７５ｍｇ、５日目に１．０ｍｇ、６日目に１．２５ｍｇ、７日目に１．５ｍｇおよび８日目に３．５ｍｇ（２×１．７５ｍｇの用量）。折れ線グラフ上の連続した各データポイントは、Ｘ軸上の連続した表示に対応する。平均およびＳＤが示されている。省略形は、図１に対して上に記載されたとおりである。
【図９】図９は、ＣＤ８＋Ｔ細胞の絶対数を示している折れ線グラフである。ＣＨ２と命名されたコホート（四角のデータポイントを有する線によって示されている）における被験体には、以下の投薬スケジュールに従ってオテリキシズマブを静脈内投与した：１日目に０．１ｍｇ、２日目に０．２ｍｇ、３日目に０．３ｍｇおよび４〜８日目に０．７５ｍｇ。ＣＨ３と命名されたコホート（三角のデータポイントを有する線によって示されている）における被験体には、以下の投薬スケジュールに従ってオテリキシズマブを静脈内投与した：１日目に０．１ｍｇ、２日目に０．２ｍｇ、３日目に０．３ｍｇ、４日目に０．７５ｍｇ、５日目に１．０ｍｇ、６日目に１．２５ｍｇ、７日目に１．５ｍｇおよび８日目に１．７５ｍｇ。ＣＨ４と命名されたコホート（菱形のデータポイントを有する線によって示されている）における被験体には、以下の投薬スケジュールに従ってオテリキシズマブを静脈内投与した：１日目に０．１ｍｇ、２日目に０．２ｍｇ、３日目に０．３ｍｇ、４日目に０．７５ｍｇ、５日目に１．０ｍｇ、６日目に１．２５ｍｇ、７日目に１．５ｍｇおよび８日目に３．５ｍｇ（２×１．７５ｍｇの用量）。折れ線グラフ上の連続した各データポイントは、Ｘ軸上の連続した表示に対応する。平均およびＳＤが示されている。省略形は、図１に対して上に記載されたとおりである。
【図１０】図１０は、競合しない抗ＣＤ３抗体（すなわち、ＣＤ３に対する結合についてオテリキシズマブと競合しない抗ＣＤ３抗体）を用いてＣＤ４＋Ｔ細胞上で検出されたＣＤ３／ＴＣＲ部位を示している折れ線グラフである。ＣＨ２と命名されたコホート（四角のデータポイントを有する線によって示されている）における被験体には、以下の投薬スケジュールに従ってオテリキシズマブを静脈内投与した：１日目に０．１ｍｇ、２日目に０．２ｍｇ、３日目に０．３ｍｇおよび４〜８日目に０．７５ｍｇ。ＣＨ３と命名されたコホート（三角のデータポイントを有する線によって示されている）における被験体には、以下の投薬スケジュールに従ってオテリキシズマブを静脈内投与した：１日目に０．１ｍｇ、２日目に０．２ｍｇ、３日目に０．３ｍｇ、４日目に０．７５ｍｇ、５日目に１．０ｍｇ、６日目に１．２５ｍｇ、７日目に１．５ｍｇおよび８日目に１．７５ｍｇ。ＣＨ４と命名されたコホート（菱形のデータポイントを有する線によって示されている）における被験体には、以下の投薬スケジュールに従ってオテリキシズマブを静脈内投与した：１日目に０．１ｍｇ、２日目に０．２ｍｇ、３日目に０．３ｍｇ、４日目に０．７５ｍｇ、５日目に１．０ｍｇ、６日目に１．２５ｍｇ、７日目に１．５ｍｇおよび８日目に３．５ｍｇ（２×１．７５ｍｇの用量）。折れ線グラフ上の連続した各データポイントは、Ｘ軸上の連続した表示に対応する。平均およびＳＤが示されている。省略形は、図１に対して上に記載されたとおりである。
【図１１】図１１は、オテリキシズマブの血清中濃度を示している折れ線グラフである。ＣＨ２と命名されたコホート（四角のデータポイントを有する線によって示されている）における被験体には、以下の投薬スケジュールに従ってオテリキシズマブを静脈内投与した：１日目に０．１ｍｇ、２日目に０．２ｍｇ、３日目に０．３ｍｇおよび４〜８日目に０．７５ｍｇ。ＣＨ３と命名されたコホート（三角のデータポイントを有する線によって示されている）における被験体には、以下の投薬スケジュールに従ってオテリキシズマブを静脈内投与した：１日目に０．１ｍｇ、２日目に０．２ｍｇ、３日目に０．３ｍｇ、４日目に０．７５ｍｇ、５日目に１．０ｍｇ、６日目に１．２５ｍｇ、７日目に１．５ｍｇおよび８日目に１．７５ｍｇ。ＣＨ４と命名されたコホート（菱形のデータポイントを有する線によって示されている）における被験体には、以下の投薬スケジュールに従ってオテリキシズマブを静脈内投与した：１日目に０．１ｍｇ、２日目に０．２ｍｇ、３日目に０．３ｍｇ、４日目に０．７５ｍｇ、５日目に１．０ｍｇ、６日目に１．２５ｍｇ、７日目に１．５ｍｇおよび８日目に３．５ｍｇ（２×１．７５ｍｇの用量）。折れ線グラフ上の連続した各データポイントは、Ｘ軸上の連続した表示に対応する。省略形は、図１に対して上に記載されたとおりである。平均が示されている。ＤＤ＝投薬日。
【図１２】図１２は、１次ＭＬＲ反応に対するオテリキシズマブ濃度および曝露時間の作用を示している折れ線グラフである。正常個体由来のＰＢＬ（末梢血リンパ球）をレスポンダー（ｒｅｓｐｏｎｄｅｒ）細胞として別個に使用し、記載の時間（２〜１２０時間）にわたって記載の濃度のオテリキシズマブ（０〜１μｇ／ｍＬ）の存在下において、マイトマイシンＣで処理されたＨＬＡ不適合の正常ドナー由来のスティミュレーター（ｓｔｉｍｕｌａｔｏｒ）ＰＢＬ細胞と混合した。細胞を５日間インキュベートし、その後、３Ｈ−チミジンを各ウェルに加えることにより、リンパ球増殖を測定した。取り込まれた３Ｈをシンチレーション測定法によって測定した。結果は、未処理のコントロールウェルに対する、抗体処理サンプルによって取り込まれた３Ｈのパーセントとして表現されている。示されているデータは、６人の正常個体からのＳＤを伴う累積平均値である。
【図１３Ａ】図１３Ａは、オテリキシズマブによるＴＣＲの調節およびＣＤ３受容体の飽和を示している折れ線グラフである。４人の正常個体由来のＰＢＬを、１０％ヒトＡＢ血清を含むＲＰＭＩ培地中で、０〜１μｇ／ｍＬのオテリキシズマブとともに３７℃で２〜１２０時間インキュベートした。５日後、サンプルを採取し、細胞上に存在する、結合されていないフリーのＣＤ３部位（すなわち、オテリキシズマブが結合していない部位）を、ＦＩＴＣ結合体化オテリキシズマブを用いて検出した（図１３Ａ）。さらに、サンプルを、ＣＤ３に対する結合についてオテリキシズマブと競合しないと立証された抗ＴＣＲ抗体であるＢＭＡ０３１で染色した（図１３Ｂ）。各染色条件について、抗体で処理された細胞の平均チャネル蛍光（ｍｅａｎ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ）（ＭＣＦ）を、コントロール細胞のＭＣＦと比較することにより、各試薬に対するコントロール発現レベルに対するパーセントを決定した。調節は、ＴＣＲの発現の減少および細胞上のフリーのＣＤ３部位の欠如として検出され得る。示されるデータは、ＳＤを伴う累積平均値である。
【図１３Ｂ】図１３Ｂは、オテリキシズマブによるＴＣＲの調節およびＣＤ３受容体の飽和を示している折れ線グラフである。４人の正常個体由来のＰＢＬを、１０％ヒトＡＢ血清を含むＲＰＭＩ培地中で、０〜１μｇ／ｍＬのオテリキシズマブとともに３７℃で２〜１２０時間インキュベートした。５日後、サンプルを採取し、細胞上に存在する、結合されていないフリーのＣＤ３部位（すなわち、オテリキシズマブが結合していない部位）を、ＦＩＴＣ結合体化オテリキシズマブを用いて検出した（図１３Ａ）。さらに、サンプルを、ＣＤ３に対する結合についてオテリキシズマブと競合しないと立証された抗ＴＣＲ抗体であるＢＭＡ０３１で染色した（図１３Ｂ）。各染色条件について、抗体で処理された細胞の平均チャネル蛍光（ｍｅａｎ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ）（ＭＣＦ）を、コントロール細胞のＭＣＦと比較することにより、各試薬に対するコントロール発現レベルに対するパーセントを決定した。調節は、ＴＣＲの発現の減少および細胞上のフリーのＣＤ３部位の欠如として検出され得る。示されるデータは、ＳＤを伴う累積平均値である。
【図１４】図１４は、記憶ＭＬＲ反応に対するオテリキシズマブ濃度の作用を示している折れ線グラフである。正常個体由来のＰＢＬ（末梢血リンパ球）をレスポンダー細胞として別個に使用し、オテリキシズマブの非存在下において、７日間にわたって、マイトマイシンＣで処理されたＨＬＡ不適合の正常ドナー由来のスティミュレーターＰＢＬ細胞とともに培養した。次いで、これらの細胞を、オテリキシズマブの存在下において３日間にわたって、元のスティミュレーター細胞または新しい（新規）スティミュレーターで再刺激した。再刺激の３日後、３Ｈ−チミジンを各ウェルに加えることにより、リンパ球増殖を測定した。取り込まれた３Ｈをシンチレーション測定法によって測定した。結果は、未処理のコントロールウェルに対する、オテリキシズマブ処理サンプルによって取り込まれた３Ｈのパーセントとして表現されている。示されているデータは、６人の正常個体からのＳＤを伴う累積平均値である。
【図１５Ａ】図１５Ａは、研究Ａにおける抗ＣＤ３ｍＡｂ  Ｆ（ａｂ’）２処置中の循環マウスＴ細胞上のＣＤ３／ＴＣＲ複合体の調節を示している折れ線グラフである（実施例７を参照のこと）。平均（＋／−ＳＤ）のＴＣＲ発現レベルを、ＭＥＳＦ単位として表示している。（図１５Ａ）ＢＡＬＢ／ｃマウス（投薬レジメン１つあたりｎ＝３）に、連続した５日間にわたって１日あたり５０μｇの抗ＣＤ３ｍＡｂ  Ｆ（ａｂ’）２（またはビヒクルコントロール）を投与した。ＴＣＲの発現を、各投薬の２時間後（投薬後）および２４時間後（投薬前）に循環ＣＤ４＋リンパ球上において評価した。（図１５Ｂ）ＢＡＬＢ／ｃ（投薬レジメン１つあたりｎ＝３）マウスに、２５、５、２または１μｇの抗ＣＤ３ｍＡｂ  Ｆ（ａｂ’）２またはビヒクルコントロールを７２時間ごとに４回投与した。ＴＣＲの発現を、各投薬の２時間後（投薬後）および７２時間後（投薬前）に循環ＣＤ４＋リンパ球上において評価した。４回目の投薬の前および４回目の投薬の後の時点において、１μｇの投薬レジメンと２μｇの投薬レジメンとの間のＴＣＲ発現レベルの差は、それぞれｐ＜０．０５およびｐ＜０．０１で有意だった。
【図１５Ｂ】図１５Ｂは、研究Ａにおける抗ＣＤ３ｍＡｂ  Ｆ（ａｂ’）２処置中の循環マウスＴ細胞上のＣＤ３／ＴＣＲ複合体の調節を示している折れ線グラフである（実施例７を参照のこと）。平均（＋／−ＳＤ）のＴＣＲ発現レベルを、ＭＥＳＦ単位として表示している。（図１５Ａ）ＢＡＬＢ／ｃマウス（投薬レジメン１つあたりｎ＝３）に、連続した５日間にわたって１日あたり５０μｇの抗ＣＤ３ｍＡｂ  Ｆ（ａｂ’）２（またはビヒクルコントロール）を投与した。ＴＣＲの発現を、各投薬の２時間後（投薬後）および２４時間後（投薬前）に循環ＣＤ４＋リンパ球上において評価した。（図１５Ｂ）ＢＡＬＢ／ｃ（投薬レジメン１つあたりｎ＝３）マウスに、２５、５、２または１μｇの抗ＣＤ３ｍＡｂ  Ｆ（ａｂ’）２またはビヒクルコントロールを７２時間ごとに４回投与した。ＴＣＲの発現を、各投薬の２時間後（投薬後）および７２時間後（投薬前）に循環ＣＤ４＋リンパ球上において評価した。４回目の投薬の前および４回目の投薬の後の時点において、１μｇの投薬レジメンと２μｇの投薬レジメンとの間のＴＣＲ発現レベルの差は、それぞれｐ＜０．０５およびｐ＜０．０１で有意だった。
【図１６】図１６は、図１５Ａおよび１５Ｂに示されている研究Ａの抗ＣＤ３ｍＡｂ  Ｆ（ａｂ’）２処置中のリンパ球数を示している棒グラフである（実施例７）。最後の投薬の２時間後に全血球計算を行った。リンパ球数（Ｋ／μＬ）は、３〜５匹のマウス／投薬の平均である；エラーバーは、ＳＤを表している。２５μｇの投薬レジメンを除くすべての投薬レジメンが、ビヒクル群と有意に異なった（＊ｐ＜０．０５）。１μｇの投薬レジメンと２μｇの投薬レジメンの間に有意差はなかった。
【図１７Ａ】図１７Ａは、研究ＢおよびＣにおいてＣＤ３ｍＡｂ  Ｆ（ａｂ’）２フラグメント（１、２、５、２５または５０μｇ）で処置されたマウスの末梢血中のリンパ球集団の評価を示している棒グラフである（実施例７を参照のこと）。最後の抗体投薬後２４時間以内の末梢血中の、フローサイトメトリーによって測定されたＣＤ４＋Ｔ細胞、ＣＤ８＋Ｔ細胞およびＣＤ４＋ＦｏｘＰ３＋Ｔ細胞の比率。（図１７Ａ）抗体処置群におけるＴ細胞サブセットの平均（±ＳＥＭ（平均の標準誤差））比率（プラセボ群（ｎ＝９）に対してすべての投薬レジメンをあわせた（ｎ＝４５〜５１）。（図１７Ｂ）糖尿病のままだったマウスに対する、寛解に入ったマウスについての各群におけるＴ細胞サブセットの比率（１群あたりｎ＝２〜９）。
【図１７Ｂ】図１７Ｂは、研究ＢおよびＣにおいてＣＤ３ｍＡｂ  Ｆ（ａｂ’）２フラグメント（１、２、５、２５または５０μｇ）で処置されたマウスの末梢血中のリンパ球集団の評価を示している棒グラフである（実施例７を参照のこと）。最後の抗体投薬後２４時間以内の末梢血中の、フローサイトメトリーによって測定されたＣＤ４＋Ｔ細胞、ＣＤ８＋Ｔ細胞およびＣＤ４＋ＦｏｘＰ３＋Ｔ細胞の比率。（図１７Ａ）抗体処置群におけるＴ細胞サブセットの平均（±ＳＥＭ（平均の標準誤差））比率（プラセボ群（ｎ＝９）に対してすべての投薬レジメンをあわせた（ｎ＝４５〜５１）。（図１７Ｂ）糖尿病のままだったマウスに対する、寛解に入ったマウスについての各群におけるＴ細胞サブセットの比率（１群あたりｎ＝２〜９）。
【図１８】図１８Ａ〜Ｄは、ＣＤ３ｍＡｂ  Ｆ（ａｂ’）２フラグメントによる処置の前および後のＮＯＤ／ＳｈｉＬｔＪマウスのベータ細胞の質量の推定値、ならびに研究の終わりに寛解になったまたは糖尿病のままだった処置マウスの膵臓の組織学的解析を示している。（図１８Ａ）研究の終わりに寛解になった処置マウス（ｎ＝４７）または糖尿病のままだった処置マウス（ｎ＝３２）に対する抗体処置開始前の血糖測定値の比較（平均±ＳＥＭ）。（図１８Ｂ）処置されたマウスにおける抗体処置の前（ｎ＝４〜５）と１２週間後（ｎ＝８〜９）との血清中Ｃ−ペプチドレベルの比較。（図１８Ｃ）１２週間の研究の終点において寛解になった、５μｇ（４×／７２時間）の用量で処置されたマウスの膵島の膵島周囲炎（ｐｅｒｉ−ｉｎｓｕｌｉｔｉｓ）の代表的な写真。（図１８Ｄ）１２週間の研究の査定時における研究Ｂ（実施例７）におけるマウスの膵臓切片における膵島の膵島周囲炎スコア（ＰＩＳ）（糖尿病，ｎ＝１９；寛解，ｎ＝３６）。
【図１９】図１９は、臨床研究における抗ＣＤ３ｍＡｂ処置中の循環Ｔ細胞上のＣＤ３／ＴＣＲ複合体の調節を示している折れ線グラフである。被験体（ｎ＝１６）に、８日間のレジメンでオテリキシズマブを投薬した。循環ＣＤ４＋Ｔ細胞上のＴＣＲ発現を、注入前、注入終了時（ＥＯＩ）およびＥＯＩの２時間後にフローサイトメトリーによって査定した。平均（＋／−ＳＤ）ＴＣＲ抗体発現レベルをＭＥＳＦ単位として表示している。
【図２０】図２０は、臨床研究における抗ＣＤ３ｍＡｂ処置中のＣＤ４＋ＣＤ２５＋ＦｏｘＰ３＋Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ細胞）の数を示している折れ線グラフである。被験体（ｎ＝５）に、８日間のレジメン（ＴＴＥＤＤ  ＣＨ４）でオテリキシズマブを投薬した。循環Ｔ細胞上のＣＤ４、ＣＤ２５およびＦｏｘＰ３の発現を、注入前、注入終了時（ＥＯＩ）およびＥＯＩの２時間後にフローサイトメトリーによって査定した。平均（＋／−ＳＤ）。Ｔｒｅｇ細胞の数をベースラインに対するパーセントとして表現している。
【図２１】図２１は、臨床研究における抗ＣＤ３ｍＡｂ処置中のＣＤ４＋ＣＤ２５＋ＦｏｘＰ３＋Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ細胞）の絶対数（×１０９／Ｌ）を示している折れ線グラフである。被験体（ｎ＝１９）に、８日間のレジメン（ＴＴＥＤＤ  ＣＨ４）でオテリキシズマブを投薬した。循環Ｔ細胞上のＣＤ４、ＣＤ２５およびＦｏｘＰ３の発現を、注入前、注入終了時（ＥＯＩ）およびＥＯＩの２時間後にフローサイトメトリーによって査定した。平均（＋／−ＳＤ）。
【図２２】図２２は、１７歳以下の群（四角の記号）および１８歳以上の群（三角の記号）におけるＣＤ４＋Ｔ細胞上の細胞に結合したオテリキシズマブのレベル（標準的なＭＥＳＦ単位として表現されている）を示している折れ線グラフである。菱形の記号を有する線は、２つの年齢群の平均を示している。被験体（ｎ＝１３）に、５日間のレジメン（ＴＴＥＤＤ  ＣＨ５）でオテリキシズマブを投薬した。
【図２３】図２３は、臨床研究における抗ＣＤ３ｍＡｂ処置中の循環Ｔ細胞上のＣＤ３／ＴＣＲ複合体の調節を示している折れ線グラフである。被験体（ｎ＝１３）に、５日間のレジメン（ＴＴＥＤＤ  ＣＨ５）でオテリキシズマブを投薬した。循環ＣＤ４＋Ｔ細胞上のＴＣＲの発現を、注入前、注入終了時（ＥＯＩ）およびＥＯＩの２時間後にフローサイトメトリーによって査定した。平均（＋／−ＳＤ）ＴＣＲ抗体発現レベルを、１７歳以下の群（四角の記号）および１８歳以上の群（三角の記号）における、ベースラインに対するパーセントとして表示している。菱形の記号を有する線は、２つの年齢群の平均を示している。
【図２４】図２４は、１７歳以下の群（四角の記号）および１８歳以上の群（三角の記号）における、ビオチン化オテリキシズマブによって検出され、標準的なＭＥＳＦ単位として表現されている、ＣＤ４＋Ｔ細胞上のフリーのＣＤ３部位のレベルを示している折れ線グラフである。菱形の記号を有する線は、２つの年齢群の平均を示している。被験体（ｎ＝１３）に、５日間のレジメン（ＴＴＥＤＤ  ＣＨ５）でオテリキシズマブを投薬した。
【図２５】図２５は、臨床研究における抗ＣＤ３ｍＡｂ処置中の、１７歳以下の群（四角の記号）および１８歳以上の群（三角の記号）におけるＣＤ４＋Ｔ細胞の絶対数（×１０９／Ｌ）を示している折れ線グラフである。菱形の記号を有する線は、２つの年齢群の平均を示している。被験体（ｎ＝１３）に、５日間のレジメン（ＴＴＥＤＤ  ＣＨ５）でオテリキシズマブを投薬した。循環Ｔ細胞上のＣＤ４の発現を、注入前、注入終了時（ＥＯＩ）およびＥＯＩの２時間後にフローサイトメトリーによって査定した。平均（＋／−ＳＤ）。
【図２６】図２６は、臨床研究における抗ＣＤ３ｍＡｂ処置中の、１７歳以下の群（四角の記号）および１８歳以上の群（三角の記号）におけるＣＤ８＋Ｔ細胞の絶対数（×１０９／Ｌ）を示している折れ線グラフである。菱形の記号を有する線は、２つの年齢群の平均を示している。被験体（ｎ＝１３）に、５日間のレジメン（ＴＴＥＤＤ  ＣＨ５）でオテリキシズマブを投薬した。循環Ｔ細胞上のＣＤ８の発現を、注入前、注入終了時（ＥＯＩ）およびＥＯＩの２時間後にフローサイトメトリーによって査定した。平均（＋／−ＳＤ）。
【図２７】図２７は、臨床研究における抗ＣＤ３ｍＡｂ処置中の、１７または１８歳以下の群（菱形の記号，「青年期平均」）（ｎ＝８）および１７または１８歳以上の群（四角の記号，「成人平均」）（ｎ＝１０）におけるオテリキシズマブの血清中濃度（μｇ／ｍｌ）を示している折れ線グラフである。記号のない線は、定量下限（「ＬＯＱ」）を示している。被験体に、５日間のレジメン（ＴＴＥＤＤ  ＣＨ５）でオテリキシズマブを投薬した。血清中濃度を、注入前、注入終了時（ＥＯＩ）およびＥＯＩの２時間後にＥＬＩＳＡによって査定した。平均（＋／−ＳＤ）。
【図２８】図２８は、コホートＣ（ＲＴ−Ｃ）における、オテリキシズマブの各１日用量に対するＣｍｉｎおよびＣｍａｘを示している折れ線グラフである。
【図２９】図２９は、ＴＴＥＤＤ  ＣＨ１における、オテリキシズマブの各１日用量に対するＣｍｉｎおよびＣｍａｘを示している折れ線グラフである。
【図３０】図３０は、ＴＴＥＤＤ  ＣＨ２における、オテリキシズマブの各１日用量に対するＣｍｉｎおよびＣｍａｘを示している折れ線グラフである。
【図３１】図３１は、ＴＴＥＤＤ  ＣＨ３における、オテリキシズマブの各１日用量に対するＣｍｉｎおよびＣｍａｘを示している折れ線グラフである。
【図３２】図３２は、ＴＴＥＤＤ  ＣＨ４における、オテリキシズマブの各１日用量に対するＣｍｉｎおよびＣｍａｘを示している折れ線グラフである。
【図３３】図３３は、ＴＴＥＤＤ  ＣＨ５における、オテリキシズマブの各１日用量に対するＣｍｉｎおよびＣｍａｘを示している折れ線グラフである。
【図３４】図３４は、ＢＤＲ  群Ｂにおける、オテリキシズマブの各１日用量に対するＣｍｉｎおよびＣｍａｘを示している折れ線グラフである。このオテリキシズマブの半減期は、１．５２日であり、分布容積は、７．５６Ｌである。典型的な被験体に対する最高濃度および最低濃度を、方程式（６）（実施例８）を用いて算出した。投薬スキームは、２４、８．０、８．０、８．０、８．０および８．０（ｍｇ）だった。
【図３５】図３５は、ＢＤＲ  群Ｂにおける、オテリキシズマブの各１日用量に対するＣｍｉｎおよびＣｍａｘを示している折れ線グラフである。このオテリキシズマブの半減期は、１．５２日であり、分布容積は、７．５６Ｌである。典型的な被験体に対する最高濃度および最低濃度を、方程式（６）（実施例８）を用いて算出した。投薬スキームは、８．０、８．０、８．０、８．０、８．０および８．０（ｍｇ）だった。
【図３６】図３６は、コホートＣにおける、オテリキシズマブの各１日用量に対するＣＤ４＋Ｔ細胞上およびＣＤ８＋Ｔ細胞上のフリーの受容体（ＦＲ）および薬物に結合した受容体（ＤＲ）の最高レベルおよび最低レベルを示している折れ線グラフである。
【図３７】図３７は、ＴＴＥＤＤ  ＣＨ１における、オテリキシズマブの各１日用量に対するＣＤ４＋Ｔ細胞上およびＣＤ８＋Ｔ細胞上のフリーの受容体（ＦＲ）および薬物に結合した受容体（ＤＲ）の最高レベルおよび最低レベルを示している折れ線グラフである。
【図３８】図３８は、ＴＴＥＤＤ  ＣＨ２における、オテリキシズマブの各１日用量に対するＣＤ４＋Ｔ細胞上およびＣＤ８＋Ｔ細胞上のフリーの受容体（ＦＲ）および薬物に結合した受容体（ＤＲ）の最高レベルおよび最低レベルを示している折れ線グラフである。
【図３９】図３９は、ＴＴＥＤＤ  ＣＨ３における、オテリキシズマブの各１日用量に対するＣＤ４＋Ｔ細胞上およびＣＤ８＋Ｔ細胞上のフリーの受容体（ＦＲ）および薬物に結合した受容体（ＤＲ）の最高レベルおよび最低レベルを示している折れ線グラフである。
【図４０】図４０は、ＴＴＥＤＤ  ＣＨ４における、オテリキシズマブの各１日用量に対するＣＤ４＋Ｔ細胞上およびＣＤ８＋Ｔ細胞上のフリーの受容体（ＦＲ）および薬物に結合した受容体（ＤＲ）の最高レベルおよび最低レベルを示している折れ線グラフである。
【図４１】図４１は、ＴＴＥＤＤ  ＣＨ５における、オテリキシズマブの各１日用量に対するＣＤ４＋Ｔ細胞上およびＣＤ８＋Ｔ細胞上のフリーの受容体（ＦＲ）および薬物に結合した受容体（ＤＲ）の最高レベルおよび最低レベルを示している折れ線グラフである。
【図４２】図４２は、ＢＤＲ，群Ａにおける、オテリキシズマブの各１日用量に対するＣＤ４＋Ｔ細胞上およびＣＤ８＋Ｔ細胞上のフリーの受容体（ＦＲ）および薬物に結合した受容体（ＤＲ）の最高レベルおよび最低レベルを示している折れ線グラフである。
【図４３】図４３は、ＢＤＲ，群Ｂにおける、オテリキシズマブの各１日用量に対するＣＤ４＋Ｔ細胞上およびＣＤ８＋Ｔ細胞上のフリーの受容体（ＦＲ）および薬物に結合した受容体（ＤＲ）の最高レベルおよび最低レベルを示している折れ線グラフである。
【図４４】図４４は、コホートＣにおける、様々な１日用量のオテリキシズマブを投与した後の、ＣＤ４＋Ｔ細胞上およびＣＤ８＋Ｔ細胞上のフリーの受容体のレベルを示していて、かつ、ベースライン値の１０％、２０％、３０％および４０％のレベルを示している折れ線グラフである。
【図４５】図４５は、ＴＴＥＤＤ  ＣＨ１における、様々な１日用量のオテリキシズマブを投与した後の、ＣＤ４＋Ｔ細胞上およびＣＤ８＋Ｔ細胞上のフリーの受容体のレベルを示していて、かつ、ベースライン値の１０％、２０％、３０％および４０％のレベルを示している折れ線グラフである。
【図４６】図４６は、ＴＴＥＤＤ  ＣＨ２における、様々な１日用量のオテリキシズマブを投与した後の、ＣＤ４＋Ｔ細胞上およびＣＤ８＋Ｔ細胞上のフリーの受容体のレベルを示していて、かつ、ベースライン値の１０％、２０％、３０％および４０％のレベルを示している折れ線グラフである。
【図４７】図４７は、ＴＴＥＤＤ  ＣＨ３における、様々な１日用量のオテリキシズマブを投与した後の、ＣＤ４＋Ｔ細胞上およびＣＤ８＋Ｔ細胞上のフリーの受容体のレベルを示していて、かつ、ベースライン値の１０％、２０％、３０％および４０％のレベルを示している折れ線グラフである。
【図４８】図４８は、ＴＴＥＤＤ  ＣＨ４における、様々な１日用量のオテリキシズマブを投与した後の、ＣＤ４＋Ｔ細胞上およびＣＤ８＋Ｔ細胞上のフリーの受容体のレベルを示していて、かつ、ベースライン値の１０％、２０％、３０％および４０％のレベルを示している折れ線グラフである。
【図４９】図４９は、ＴＴＥＤＤ  ＣＨ５における、様々な１日用量のオテリキシズマブを投与した後の、ＣＤ４＋Ｔ細胞上およびＣＤ８＋Ｔ細胞上のフリーの受容体のレベルを示していて、かつ、ベースライン値の１０％、２０％、３０％および４０％のレベルを示している折れ線グラフである。
【図５０】図５０は、研究ＩＩ，コホート３（４ｍｇを１回）における、様々な１日用量のオテリキシズマブを投与した後の、ＣＤ４＋Ｔ細胞上およびＣＤ８＋Ｔ細胞上のフリーの受容体のレベルを示していて、かつ、ベースライン値の１０％、２０％、３０％および４０％のレベルを示している折れ線グラフである。
【図５１】図５１は、ＢＤＲ，群Ｂにおける、様々な１日用量のオテリキシズマブを投与した後の、ＣＤ４＋Ｔ細胞上およびＣＤ８＋Ｔ細胞上のフリーの受容体のレベルを示していて、かつ、ベースライン値の１０％、２０％、３０％および４０％のレベルを示している折れ線グラフである。
【図５２】図５２は、コホートＣにおいて、様々な１日用量のオテリキシズマブを投与した後に、ＣＤ４＋Ｔ細胞およびＣＤ８＋Ｔ細胞が、ベースラインレベルの１０％〜４０％および２０％〜３０％というフリーの受容体（ＦＲ）の表面レベルを有した日数を示している折れ線グラフである。
【図５３】図５３は、ＴＴＥＤＤ  ＣＨ１において、様々な１日用量のオテリキシズマブを投与した後に、ＣＤ４＋Ｔ細胞およびＣＤ８＋Ｔ細胞が、ベースラインレベルの１０％〜４０％および２０％〜３０％というフリーの受容体（ＦＲ）の表面レベルを有した日数を示している折れ線グラフである。
【図５４】図５４は、ＴＴＥＤＤ  ＣＨ２において、様々な１日用量のオテリキシズマブを投与した後に、ＣＤ４＋Ｔ細胞およびＣＤ８＋Ｔ細胞が、ベースラインレベルの１０％〜４０％および２０％〜３０％というフリーの受容体（ＦＲ）の表面レベルを有した日数を示している折れ線グラフである。
【図５５】図５５は、ＴＴＥＤＤ  ＣＨ３において、様々な１日用量のオテリキシズマブを投与した後に、ＣＤ４＋Ｔ細胞およびＣＤ８＋Ｔ細胞が、ベースラインレベルの１０％〜４０％および２０％〜３０％というフリーの受容体（ＦＲ）の表面レベルを有した日数を示している折れ線グラフである。
【図５６】図５６は、ＴＴＥＤＤ  ＣＨ４において、様々な１日用量のオテリキシズマブを投与した後に、ＣＤ４＋Ｔ細胞およびＣＤ８＋Ｔ細胞が、ベースラインレベルの１０％〜４０％および２０％〜３０％というフリーの受容体（ＦＲ）の表面レベルを有した日数を示している折れ線グラフである。
【図５７】図５７は、ＴＴＥＤＤ  ＣＨ５において、様々な１日用量のオテリキシズマブを投与した後に、ＣＤ４＋Ｔ細胞およびＣＤ８＋Ｔ細胞が、ベースラインレベルの１０％〜４０％および２０％〜３０％というフリーの受容体（ＦＲ）の表面レベルを有した日数を示している折れ線グラフである。
【図５８】図５８は、研究ＩＩ，コホート３（４ｍｇを１回）において、様々な１日用量のオテリキシズマブを投与した後に、ＣＤ４＋Ｔ細胞およびＣＤ８＋Ｔ細胞が、ベースラインレベルの１０％〜４０％および２０％〜３０％というフリーの受容体（ＦＲ）の表面レベルを有した日数を示している折れ線グラフである。
【図５９】図５９は、ＢＤＲ，群Ｂにおいて、様々な１日用量のオテリキシズマブを投与した後に、ＣＤ４＋Ｔ細胞およびＣＤ８＋Ｔ細胞が、ベースラインレベルの１０％〜４０％および２０％〜３０％というフリーの受容体（ＦＲ）の表面レベルを有した日数を示している折れ線グラフである。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
抗ＣＤ３抗体またはその抗原結合フラグメントを動物に投与する方法が本明細書中に提供される。本明細書中に開示される方法は、炎症促進性サイトカインの放出が少なく、免疫原性が低く、かつエプスタイン・バーウイルス免疫の混乱が最小の状態から全くない状態で、より高い蓄積量の抗ＣＤ３抗体またはフラグメントを投与することを可能にする。ある特定の実施形態において、本明細書中に開示される方法は、投薬レジメンの後期において、従来の投薬レジメンで可能であり得る個別の用量よりも多い個別の用量の投与を促進する。
【００２７】
定義
「抗体」は、この用語が本明細書中で使用されるとき、一般に重鎖ポリペプチドおよび軽鎖ポリペプチドを含むタンパク質のことを指す。ＩｇＧ、ＩｇＤおよびＩｇＥ抗体は、２つの重鎖ポリペプチドおよび２つの軽鎖ポリペプチドを含む。ＩｇＡ抗体は、各鎖を２または４本含み、ＩｇＭは、一般に、各鎖を１０本含む。１本の重鎖および１本の軽鎖を有する単一ドメイン抗体、ならびに軽鎖を欠いている重鎖抗体もまた企図される。所与の抗体は、アルファ、デルタ、イプシロン、ガンマおよびミューと呼ばれる５つのタイプの重鎖（これらの分類は重鎖定常領域のアミノ酸配列に基づく）のうちの１つを含む。これらの異なるタイプの重鎖は、５つのクラスの抗体、すなわち、それぞれＩｇＡ（ＩｇＡ１およびＩｇＡ２を含む）、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ（ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３およびＩｇＧ４）およびＩｇＭを生じさせる。所与の抗体は、カッパーまたはラムダと呼ばれる２つのタイプの軽鎖（これらの分類は軽鎖定常領域のアミノ酸配列に基づく）のうちの１つも含む。
【００２８】
「抗原結合フラグメント」、「抗原結合抗体フラグメント」および「フラグメント」は、これらの用語が本明細書中で使用されるとき、上で定義されたような抗体ではないが抗体の少なくとも１つの抗原結合部位を有する抗原結合分子のことを指す。したがって、抗ＣＤ３抗体の抗原結合フラグメントまたは抗原結合抗体フラグメントは、ＣＤ３に結合する抗体のフラグメントであり、本明細書中で「ＣＤ３結合フラグメント」とも呼ばれることがある。抗原結合フラグメントは、ホール抗体（ｗｈｏｌｅ  ａｎｔｉｂｏｄｙ）から分割された部分を含むことが多いが、その用語は、そのような分割されたフラグメントに限定されない。抗原結合フラグメントとしては、例えば、Ｆａｂフラグメント、Ｆ（ａｂ’）２フラグメント、ｓｃＦｖ（一本鎖Ｆｖ）フラグメント、ダイアボディ、鎖状抗体、多重特異性抗体フラグメント（例えば、二重特異性、三重特異性および多重特異性抗体（例えば、ダイアボディ、トリアボディ（ｔｒｉａｂｏｄｉｅｓ）、テトラボディ（ｔｅｔｒａｂｏｄｉｅｓ）））、ミニボディ（ｍｉｎｉｂｏｄｉｅｓ）、キレート化組換え抗体、トリボディ（ｔｒｉｂｏｄｉｅｓ）またはバイボディ（ｂｉｂｏｄｉｅｓ）、細胞内抗体、ナノボディ（ｎａｎｏｂｏｄｉｅｓ）、小モジュール免疫薬剤（ｓｍａｌｌ  ｍｏｄｕｌａｒ  ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）（ＳＭＩＰ）、結合ドメイン免疫グロブリン融合タンパク質、ラクダ化（ｃａｍｅｌｉｚｅｄ）抗体およびＶＨＨ含有抗体が挙げられ得る。
【００２９】
「ヒト化抗体」は、この用語が本明細書中で使用されるとき、重鎖および／または軽鎖の非ヒト（例えば、マウス、ラットまたはハムスター）相補性決定領域（ＣＤＲ）とともに可変領域内に１つ以上のヒトフレームワーク領域を含むように操作された抗体のことを指す。ある特定の実施形態において、ヒト化抗体は、ＣＤＲ領域以外は完全にヒトである配列を含む。ヒト化抗体は、典型的には、非ヒト化抗体よりもヒトに対する免疫原性が低く、ゆえに、ある特定の状況において治療的な利益をもたらす。当業者は、ヒト化抗体のことを承知しているだろうし、それらを作製するための適当な手法も承知しているだろう。
【００３０】
「キメラ抗体」は、この用語が本明細書中で使用されるとき、ヒト定常領域を含むように操作された抗体のことを指す。キメラ抗体は、典型的には、非キメラ抗体よりもヒトに対する免疫原性が低く、ゆえに、ある特定の状況において治療的な利益をもたらす。当業者は、キメラ抗体のことを承知しているだろうし、それらを作製するための適当な手法も承知しているだろう。
【００３１】
「投薬レジメン」、「レジメン」および「抗体投薬レジメン」は、これらの用語が本明細書中で使用されるとき、動物に施される処置、例えば、抗ＣＤ３抗体またはその抗原結合フラグメントによる処置の全過程のことを指す。いくつかの実施形態において、患者に投与される抗ＣＤ３抗体またはフラグメントの総量は、静脈内に投与されるとき、３００μｇ／ｋｇを超えず、静脈内以外に投与されるとき、投与される総量は、静脈内投与の３００μｇ／ｋｇの生物学的同等量（ｂｉｏｅｑｕｉｖａｌｅｎｔ）を超えない。
【００３２】
投薬レジメンは、所与の処置日数を含み得る。例えば、抗ＣＤ３投薬レジメンは、ある最低日数、ある最大日数または特定の日数にわたる、動物への抗ＣＤ３抗体の投与を含み得る。非限定的な例として、抗ＣＤ３抗体は、５日間、８日間のレジメン、またはその間もしくはそれを超える任意の日数のレジメンにわたって動物に投与され得る。抗ＣＤ３投薬レジメンは、１日という短さであってもよいが、本明細書の残りの部分から明らかになるように、２日以上の日数の投薬レジメンによって、サイトカイン放出症候群および他の負の作用を有意に減少させつつ、より後の日に、より多い量の抗体の投与が可能である。レジメンは、一般に、２１日以下（例えば、１８日以下、１４日以下、１２日以下、１０日以下、８日以下、５日以下、３日以下、２日以下、または１日間）の長さである。レジメンは、比較的短い期間（例えば、５日間、１０日間、１５日間、２０日間、２５日間、３０日間、１．５ヶ月間、２ヶ月間、３ヶ月間または４ヶ月間）またはそれより長い期間（例えば、６ヶ月間、９ヶ月間、１２ヶ月間、１８ヶ月間、２年間、３年間、４年間、５年間、１０年間、１５年間または２０年間）によって分断され得る。追加的におよび／または二者択一的に、レジメンは、１日あたりに投与される所与の量の治療薬を含み得る。例えば、抗ＣＤ３抗体またはフラグメントは、そのレジメンの１日以上において最小量で、そのレジメンの１日以上において最大量で、またはそのレジメンの１日以上において特定の量で、動物に投与され得る。
【００３３】
本明細書中で使用されるとき、用語「治療期間」とは、投薬レジメンの最初の日に開始し、投薬レジメンの最後の日の後から、当該投薬レジメンを受けているヒトの末梢血漿において抗ＣＤ３抗体またはその抗原結合フラグメントが検出可能でなくなった（標準的なＥＬＩＳＡアッセイを用いて）最初の時点までに及ぶ期間のことを指す。
【００３４】
本明細書中で使用されるとき、適切なＴ細胞上のフリーのＣＤ３／ＴＣＲ複合体の平均レベルが特定のレベルの範囲内である時間に関する文脈における用語「連続している」は、その平均レベルがその特定の範囲内である時間が、その平均レベルがその特定のレベルの範囲内でない任意の時間によって中断されていないことを意味する。
【００３５】
本明細書中で使用されるとき、適切なＴ細胞上のフリーのＣＤ３／ＴＣＲ複合体の平均レベルが特定のレベルの範囲内である時間に関する文脈における用語「連続していない」は、その平均レベルがその特定のレベルの範囲内でないいくらかの時間（例えば、１５分間、２０分間、３０分間、４５分間、１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、８時間、１０時間、１２時間、１４時間、１６時間、１８時間、２０時間、２４時間、２８時間、３２時間、３６時間、４０時間、４４時間、４８時間、６０時間、７２時間、８４時間、９０時間、または上で具体的に述べられたいずれかの時間の上限および下限を有する任意の時間の範囲）によって、その平均レベルがその特定の範囲内である時間が中断されていることを意味する。
【００３６】
Ｆｃ受容体
ある特定の実施形態において、上記抗ＣＤ３抗体およびその抗原結合フラグメントは、少なくとも１つのクラスのＦｃ（ガンマ）受容体に結合しないか、または少なくとも１つのクラスのＦｃ（ガンマ）受容体に対して低い結合性を有する。そのＦｃ受容体は、免疫グロブリンのＦｃ部分に結合する細胞表面分子のファミリーである。そのファミリーの各メンバーは、Ｆｃ受容体のアルファ鎖上の認識ドメインを介して、１つのアイソタイプまたはいくつかの密接に関係するアイソタイプの免疫グロブリンを認識する。Ｆｃ受容体は、それ自体が、免疫グロブリンスーパーファミリーのメンバーである。種々のアクセサリー細胞が、種々のアイソタイプの抗体に対するＦｃ受容体を保持しており、ゆえに、抗体のアイソタイプは、どのアクセサリー細胞が所与の応答に関与するかを決定する。Ｆｃ受容体には、少なくとも４つのタイプ（ガンマ（例えば、Ｆｃ（ガンマ）ＲＩ）群、イプシロン（例えば、Ｆｃ（イプシロン）ＲＩａ）群およびアルファ（例えば、Ｆｃ（アルファ）ＲＩ）群ならびに新生児ＦｃＲ（ＦｃＲｎ）に属するタイプを含む）が存在する。ＦｃＲｎは、ヒトでは胎盤を超えてＩｇＧ分子を運搬し、ラットおよびマウスでは腸管も超えてＩｇＧ分子を運搬する。ＦｃＲｎは、ヒトではＩｇＧのホメオスタシスにも関与する。Ｆｃ（イプシロン）ＲＩは、高親和性でＩｇＥに結合し、Ｆｃ（アルファ）ＲＩは、ＩｇＡに結合し、Ｆｃ（ガンマ）受容体は、ＩｇＧに結合する。Ｆｃ（ガンマ）受容体の群は、さらにクラスに分けられ、そのクラスには、少なくともＦｃ（ガンマ）ＲＩ、Ｆｃ（ガンマ）ＲＩＩ−Ａ、Ｆｃ（ガンマ）ＲＩＩ−Ｃ、Ｆｃ（ガンマ）ＲＩＩ−Ｂ２、Ｆｃ（ガンマ）ＲＩＩ−Ｂ１、Ｆｃ（ガンマ）ＲＩＩＩＡ、Ｆｃ（ガンマ）ＲＩＩＩＢおよびＦｃ（ガンマ）ＲＩＶが含まれる。これらのＦｃ（ガンマ）受容体のクラスは、それらが発現される細胞のタイプ、それらの連結の作用（例えば、抑制性または活性化）、および種々の抗体アイソタイプのＦｃに対する親和性が異なることがある。例えば、ＩｇＧ１に対するＦｃ（ガンマ）ＲＩの親和性は、約１０８Ｍ−１であり；ＩｇＧ１に対するＦｃ（ガンマ）ＲＩＩ−Ａ、ＲＩＩ−Ｂ２およびＲＩＩ−Ｂ１の親和性は、各々約２×１０６Ｍ−１であり；Ｆｃ（ガンマ）ＲＩＩＩの親和性は、約５×１０５Ｍ−１である。Ｆｃ受容体の詳細な説明は、Ｊａｎｅｗａｙ，Ｃ．Ａ．ｅｔ  ａｌ．Ｉｍｍｕｎｏｂｉｏｌｏｇｙ；Ｔｈｅ  Ｉｍｍｕｎｅ  Ｓｙｓｔｅｍ  ｉｎ  Ｈｅａｌｔｈ  ａｎｄ  Ｄｉｓｅａｓｅ；（２００１）第５版；Ｇａｒｌａｎｄ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹに提供されており；例えば、３６２〜３６３頁および３７０〜３７７頁を参照のこと；Ｆｃ（ガンマ）受容体の詳細な説明は、Ｎｉｍｍｅｒｊａｈｎ  ａｎｄ  Ｒａｖｅｔｃｈ；“Ｆｃｇａｍｍａ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ａｓ  ｒｅｇｕｌａｔｏｒ  ｏｆ  ｉｍｍｕｎｅ  ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ”；Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００８  Ｊａｎ；８（１）：３４−４７に提供されており、これらの開示は、それらの全体の参照により本明細書中で援用される。
【００３７】
例示的な投薬レジメン
抗ＣＤ３抗体またはその抗原結合フラグメントを動物に投与する方法が本明細書中に提供される。ある特定の実施形態において、投与される抗ＣＤ３抗体またはフラグメントは、少なくとも１つのクラスのＦｃ（ガンマ）受容体に結合しないか、またはそれに対して低い結合性を有する。例えば、抗ＣＤ３抗体またはフラグメントは、ＯＫＴ３抗体と比べて少なくとも１つのクラスのＦｃ（ガンマ）受容体に対して低い結合性を有することがある。別の例として、抗ＣＤ３抗体またはフラグメントは、Ｘｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，２００，１６−２６（２０００）（その全体の参照により本明細書中で援用される）に記載されているようなｈｕＯＫＴ３−ガンマ−１および／またはｈｕＯＫＴ３−ガンマ−１（Ａ３１８）抗体と比べて少なくとも１つのクラスのＦｃ（ガンマ）受容体に対して低い結合性を有することがある。別の例として、抗ＣＤ３抗体またはフラグメントは、ＡＴＣＣカタログ番号ＣＲＬ−１６２１として寄託されているＡＲＨ−７７細胞株によって産生されるＩｇＧ１免疫グロブリンと比べて少なくとも１つのクラスのＦｃ（ガンマ）受容体に対して低い結合性を有することがある。
【００３８】
この項に開示される方法を含むがそれに限定されない本明細書中に開示される方法は、炎症促進性サイトカインの放出が少なく、免疫原性が低く、かつエプスタイン・バーウイルス免疫の混乱が最小の状態から全くない状態で、より高い蓄積量の抗ＣＤ３抗体またはその抗原結合フラグメントを投与することを可能にする。ある特定の実施形態において、この項に開示される方法を含むがそれに限定されない本明細書中に開示される方法は、投薬レジメンの後期において、従来の投薬レジメンで可能であり得る個別の用量よりも多い個別の用量の投与を促進する。
【００３９】
ある特定の実施形態において、抗ＣＤ３抗体またはその抗原結合フラグメントは、１日間、２日間、３日間、４日間、５日間、６日間、７日間、８日間、９日間、１０日間、１１日間、１２日間、１３日間、１４日間またはそれ以上の投薬レジメンにわたって投与されることがある。ある特定の実施形態において、抗ＣＤ３抗体またはフラグメントは、５日間の投薬レジメンにわたって投与される。ある特定の実施形態において、抗ＣＤ３抗体またはフラグメントは、８日間の投薬レジメンにわたって投与される。ある特定の実施形態において、抗ＣＤ３抗体またはフラグメントは、固定用量ではなく持続注入として（例えば、マイクロインフュージョンポンプまたは緩効性パッチによって）投与される。投薬レジメンの日数を限定することによって、処置される患者に対して実際的な利益をもたらすことができる。例えば、患者が抗ＣＤ３抗体またはフラグメントによる処置を受けるために病院または診療所に赴く必要があるとき、投薬レジメンを５日間に限定することによって、その患者にとっての不便が最小限になることがある。通院回数が少ないほど、記録管理の必要が少なくなり、ひいては、記録または整理保存の誤りを起こす機会が少なくなるので、投薬レジメンの日数を限定することによって患者の安全性を高めることもできる。所与の投薬レジメンの日数を限定することにより、処置提供者が患者に対して費やす必要がある総時間が短くなるので、処置に関連するコストを下げることもできる。
【００４０】
ある特定の実施形態において、抗ＣＤ３抗体またはその抗原結合フラグメントは、所与の投薬レジメン中の連続した日に投与される。ある特定の実施形態において、抗ＣＤ３抗体またはフラグメントは、投薬レジメンの連続した日に投与されない。例えば、所与の投薬レジメンは、抗ＣＤ３抗体またはフラグメントが投与されない１日以上を含むことがある。ある特定の実施形態において、投薬レジメンは、抗ＣＤ３抗体またはフラグメントが投与されない１、２、３、４、５、６、７日以上を含む。ある特定の実施形態において、抗ＣＤ３抗体またはフラグメントは、投薬レジメンの１日おきに投与される。ある特定の実施形態において、抗ＣＤ３抗体またはフラグメントは、２日おきまたは３日おきに投与される。
【００４１】
ある特定の実施形態において、抗ＣＤ３抗体またはその抗原結合フラグメントは、投薬レジメンの少なくとも１日において低用量で投与される。ある特定の実施形態において、抗ＣＤ３抗体またはフラグメントは、投薬レジメンの初期の部分、例えば、そのレジメンの最初の１、２および／または３日において、低用量で投与される。当業者が本明細書を通読したときに認識するように、投薬レジメンの初期の部分において抗ＣＤ３抗体またはフラグメントを低用量で投与することによって、その投薬レジメンの後期において、従来の投薬レジメンで可能であり得る個別の用量よりも多い個別の用量の投与が促進される。ある特定の実施形態において、抗ＣＤ３抗体またはフラグメントは、投薬レジメンの初期の部分において、１日あたり約０．５ｍｇを超えない量で投与される。例えば、抗ＣＤ３抗体またはフラグメントは、そのレジメンの最初の１、２および／または３日において１日あたり約０．５ｍｇを超えない量で投与されることがある。ある特定の実施形態において、投薬レジメンの最初の２日に投与される抗ＣＤ３抗体またはフラグメントの量は、１日あたり約０．５ｍｇを超えない。ある特定の実施形態において、投薬レジメンの初日に投与される抗ＣＤ３抗体またはフラグメントの量は、約０．５ｍｇを超えない。ある特定の実施形態において、抗ＣＤ３抗体またはフラグメントは、投薬レジメンの初期の部分、例えば、そのレジメンの最初の１、２および／または３日において、１日あたり約０．４５ｍｇ、１日あたり約０．４ｍｇ、１日あたり約０．３５ｍｇ、１日あたり約０．３ｍｇ、１日あたり約０．２５ｍｇ、１日あたり約０．２ｍｇ、１日あたり約０．１５ｍｇ、１日あたり約０．１ｍｇ、１日あたり約０．０９ｍｇ、１日あたり約０．０８ｍｇ、１日あたり約０．０７ｍｇ、１日あたり約０．０６ｍｇ、１日あたり約０．０５ｍｇ、１日あたり約０．０４ｍｇ、１日あたり約０．０３ｍｇ、１日あたり約０．０２ｍｇ、１日あたり約０．０１ｍｇを超えない量またはそれ以下で投与される。
【００４２】
ある特定の実施形態において、所与の投薬レジメンの１日目および２日目の各々において投与される抗ＣＤ３抗体またはその抗原結合フラグメントの量は、１日あたり約０．３ｍｇを超えない。ある特定の実施形態において、所与の投薬レジメンの１日目および２日目の各々において投与される抗ＣＤ３抗体またはフラグメントの量は、１日あたり約０．２ｍｇを超えない。ある特定の実施形態において、所与の投薬レジメンの１日目に投与される抗ＣＤ３抗体またはフラグメントの量は、約０．１ｍｇである。ある特定の実施形態において、所与の投薬レジメンの２日目に投与される抗ＣＤ３抗体またはフラグメントの量は、約０．２ｍｇである。ある特定の実施形態において、所与の投薬レジメンの２日目に投与される抗ＣＤ３抗体またはフラグメントの量は、約０．３ｍｇである。
【００４３】
ある特定の実施形態において、投与される抗ＣＤ３抗体またはその抗原結合フラグメントの量は、所与の投薬レジメンの２〜５日目に増加する。ある特定の実施形態において、２〜５日目に増加する量は、約０．３ｍｇより多い。例えば、投与される抗ＣＤ３抗体またはフラグメントの量は、約０．３ｍｇより多く、約０．３５ｍｇより多く、約０．４ｍｇより多く、約０．４５ｍｇより多く、約０．５ｍｇより多く、約０．５５ｍｇより多く、約０．６ｍｇより多く、約０．６５ｍｇより多く、約０．７ｍｇより多く、約０．７５ｍｇより多く、約０．８ｍｇより多く、約０．８５ｍｇより多く、約０．９ｍｇより多く、約０．９５ｍｇより多く、約１．０ｍｇより多く、約１．１ｍｇより多く、約１．２ｍｇより多く、約１．３ｍｇより多く、約１．４ｍｇより多く、約１．５ｍｇより多く、約１．６ｍｇより多く、約１．７ｍｇより多く、約１．８ｍｇより多く、約１．９ｍｇより多く、約２ｍｇより多く、約２．５ｍｇより多く、約３ｍｇより多く、約３．５ｍｇより多く、約４ｍｇより多く、約４．５ｍｇより多く、約５ｍｇより多く、またはそれ以上増加することがある。
【００４４】
ある特定の実施形態において、投与される抗ＣＤ３抗体またはその抗原結合フラグメントの量は、２〜５日目の間の総増加量が約０．３ｍｇより多くなるように、所与の投薬レジメンの２〜５日目の間に増加する。ある特定の実施形態において、所与の投薬レジメンの２〜５日目の間に投与される抗ＣＤ３抗体またはフラグメントの量は、約０．３ｍｇより多く増加するが、投与される抗ＣＤ３抗体またはフラグメントの量は、各日において増加しない。例えば、投与される抗ＣＤ３抗体またはフラグメントの量は、例えば、２〜３日目、３〜４日目または４〜５日目は、一定のままであり得るかまたは減少さえし得るが、それにもかかわらず、その総量は、２〜５日目の間に約０．３ｍｇより多く増加する。
【００４５】
ある特定の実施形態において、所与の投薬レジメンの３日目に投与される抗ＣＤ３抗体またはその抗原結合フラグメントの量は、その投薬レジメンの２日目に投与される抗ＣＤ３抗体またはフラグメントの量よりも約０．５ｍｇ未満多い。例えば、その投薬レジメンの３日目に投与される抗ＣＤ３抗体またはフラグメントの量は、２日目より約０．５ｍｇ未満多いか、約０．４５ｍｇ未満多いか、約０．４ｍｇ未満多いか、約０．３５ｍｇ未満多いか、約０．３ｍｇ未満多いか、約０．２５ｍｇ未満多いか、約０．２ｍｇ未満多いか、約０．１５ｍｇ未満多いか、約０．１ｍｇ未満多いか、約０．０９ｍｇ未満多いか、約０．０８ｍｇ未満多いか、約０．０７ｍｇ未満多いか、約０．０６ｍｇ未満多いか、約０．０５ｍｇ未満多いか、約０．０４ｍｇ未満多いか、約０．０３ｍｇ未満多いか、約０．０２ｍｇ未満多いか、約０．０１ｍｇ未満多いか、またはそれより少ない量だけ多いことがある。ある特定の実施形態において、投薬レジメンの３日目に投与される抗ＣＤ３抗体またはフラグメントの量は、２日目より約０．５ｍｇ多い、約０．４５ｍｇ多い、約０．４ｍｇ多い、約０．３５ｍｇ多い、約０．３ｍｇ多い、約０．２５ｍｇ多い、約０．２ｍｇ多い、約０．１５ｍｇ多い、約０．１ｍｇ多い、約０．０９ｍｇ多い、約０．０８ｍｇ多い、約０．０７ｍｇ多い、約０．０６ｍｇ多い、約０．０５ｍｇ多い、約０．０４ｍｇ多い、約０．０３ｍｇ多い、約０．０２ｍｇ多い、約０．０１ｍｇ多い。ある特定の実施形態において、投薬レジメンの３日目に投与される抗ＣＤ３抗体またはフラグメントの量は、２日目に投与される量とほぼ等しい。ある特定の実施形態において、投薬レジメンの３日目に投与される抗ＣＤ３抗体またはフラグメントの量は、２日目に投与される量より少ない。例えば、投薬レジメンの３日目に投与される抗ＣＤ３抗体またはフラグメントの量は、２日目に投与される量よりも約０．０１ｍｇ少ない、約０．０２ｍｇ少ない、約０．０３ｍｇ少ない、約０．０４ｍｇ少ない、約０．０５ｍｇ少ない、約０．０６ｍｇ少ない、約０．０７ｍｇ少ない、約０．０８ｍｇ少ない、約０．０９ｍｇ少ない、約０．１ｍｇ少ない、約０．１５ｍｇ少ない、約０．２ｍｇ少ない、約０．２５ｍｇ少ない、約０．３ｍｇ少ない、約０．３５ｍｇ少ない、約０．４ｍｇ少ない、約０．４５ｍｇ少ない、約０．５ｍｇ少ないことがある。ある特定の実施形態において、投薬レジメンの３日目に投与される抗ＣＤ３抗体またはフラグメントの量は、２日目に投与される量よりも約０．５ｍｇ超少ない。
【００４６】
ある特定の実施形態において、所与の投薬レジメンの４日目に投与される抗ＣＤ３抗体またはその抗原結合フラグメントの量は、その投薬レジメンの３日目に投与される抗ＣＤ３抗体またはフラグメントの量よりも約０．５５ｍｇ未満多い。例えば、投薬レジメンの４日目に投与される抗ＣＤ３抗体またはフラグメントの量は、３日目よりも約０．５５ｍｇ未満多いか、約０．５ｍｇ未満多いか、約０．４５ｍｇ未満多いか、約０．４ｍｇ未満多いか、約０．３５ｍｇ未満多いか、約０．３ｍｇ未満多いか、約０．２５ｍｇ未満多いか、約０．２ｍｇ未満多いか、約０．１５ｍｇ未満多いか、約０．１ｍｇ未満多いか、約０．０９ｍｇ未満多いか、約０．０８ｍｇ未満多いか、約０．０７ｍｇ未満多いか、約０．０６ｍｇ未満多いか、約０．０５ｍｇ未満多いか、約０．０４ｍｇ未満多いか、約０．０３ｍｇ未満多いか、約０．０２ｍｇ未満多いか、約０．０１ｍｇ未満多いか、またはそれよりも少ない量だけ多いことがある。ある特定の実施形態において、投薬レジメンの４日目に投与される抗ＣＤ３抗体またはフラグメントの量は、３日目よりも約０．５５ｍｇ多い、約０．５ｍｇ多い、約０．４５ｍｇ多い、約０．４ｍｇ多い、約０．３５ｍｇ多い、約０．３ｍｇ多い、約０．２５ｍｇ多い、約０．２ｍｇ多い、約０．１５ｍｇ多い、約０．１ｍｇ多い、約０．０９ｍｇ多い、約０．０８ｍｇ多い、約０．０７ｍｇ多い、約０．０６ｍｇ多い、約０．０５ｍｇ多い、約０．０４ｍｇ多い、約０．０３ｍｇ多い、約０．０２ｍｇ多い、約０．０１ｍｇ多い。ある特定の実施形態において、投薬レジメンの４日目に投与される抗ＣＤ３抗体またはフラグメントの量は、３日目に投与される量とほぼ等しい。例えば、投薬レジメンの４日目に投与される抗ＣＤ３抗体またはフラグメントの量は、３日目に投与される量よりも約０．０１ｍｇ少ない、約０．０２ｍｇ少ない、約０．０３ｍｇ少ない、約０．０４ｍｇ少ない、約０．０５ｍｇ少ない、約０．０６ｍｇ少ない、約０．０７ｍｇ少ない、約０．０８ｍｇ少ない、約０．０９ｍｇ少ない、約０．１ｍｇ少ない、約０．１５ｍｇ少ない、約０．２ｍｇ少ない、約０．２５ｍｇ少ない、約０．３ｍｇ少ない、約０．３５ｍｇ少ない、約０．４ｍｇ少ない、約０．４５ｍｇ少ない、約０．５ｍｇ少ないことがある。ある特定の実施形態において、投薬レジメンの４日目に投与される抗ＣＤ３抗体またはフラグメントの量は、３日目に投与される量よりも約０．５ｍｇ超少ない。
【００４７】
ある特定の実施形態において、所与の投薬レジメンの５日目に投与される抗ＣＤ３抗体またはその抗原結合フラグメントの量は、投薬レジメンの４日目に投与される抗ＣＤ３抗体またはフラグメントの量よりも約０．６ｍｇ未満多い。例えば、投薬レジメンの５日目に投与される抗ＣＤ３抗体またはフラグメントの量は、４日目よりも約０．６ｍｇ未満多いか、約０．５５ｍｇ未満多いか、約０．５ｍｇ未満多いか、約０．４５ｍｇ未満多いか、約０．４ｍｇ未満多いか、約０．３５ｍｇ未満多いか、約０．３ｍｇ未満多いか、約０．２５ｍｇ未満多いか、約０．２ｍｇ未満多いか、約０．１５ｍｇ未満多いか、約０．１ｍｇ未満多いか、約０．０９ｍｇ未満多いか、約０．０８ｍｇ未満多いか、約０．０７ｍｇ未満多いか、約０．０６ｍｇ未満多いか、約０．０５ｍｇ未満多いか、約０．０４ｍｇ未満多いか、約０．０３ｍｇ未満多いか、約０．０２ｍｇ未満多いか、約０．０１ｍｇ未満多いか、またはそれよりも少ない量だけ多いことがある。ある特定の実施形態において、投薬レジメンの５日目に投与される抗ＣＤ３抗体またはフラグメントの量は、４日目よりも約０．６ｍｇ多い、約０．５５ｍｇ多い、約０．５ｍｇ多い、約０．４５ｍｇ多い、約０．４ｍｇ多い、約０．３５ｍｇ多い、約０．３ｍｇ多い、約０．２５ｍｇ多い、約０．２ｍｇ多い、約０．１５ｍｇ多い、約０．１ｍｇ多い、約０．０９ｍｇ多い、約０．０８ｍｇ多い、約０．０７ｍｇ多い、約０．０６ｍｇ多い、約０．０５ｍｇ多い、約０．０４ｍｇ多い、約０．０３ｍｇ多い、約０．０２ｍｇ多い、約０．０１ｍｇ多い。ある特定の実施形態において、投薬レジメンの５日目に投与される抗ＣＤ３抗体またはフラグメントの量は、４日目に投与される量とほぼ等しい。ある特定の実施形態において、投薬レジメンの５日目に投与される抗ＣＤ３抗体またはフラグメントの量は、４日目に投与される量より少ない。例えば、投薬レジメンの５日目に投与される抗ＣＤ３抗体またはフラグメントの量は、４日目に投与される量よりも約０．０１ｍｇ少ない、約０．０２ｍｇ少ない、約０．０３ｍｇ少ない、約０．０４ｍｇ少ない、約０．０５ｍｇ少ない、約０．０６ｍｇ少ない、約０．０７ｍｇ少ない、約０．０８ｍｇ少ない、約０．０９ｍｇ少ない、約０．１ｍｇ少ない、約０．１５ｍｇ少ない、約０．２ｍｇ少ない、約０．２５ｍｇ少ない、約０．３ｍｇ少ない、約０．３５ｍｇ少ない、約０．４ｍｇ少ない、約０．４５ｍｇ少ない、約０．５ｍｇ少ないことがある。ある特定の実施形態において、投薬レジメンの５日目に投与される抗ＣＤ３抗体またはフラグメントの量は、４日目に投与される量よりも約０．５ｍｇ超少ない。
【００４８】
ある特定の実施形態において、所与の投薬レジメンの５日目に投与される抗ＣＤ３抗体またはその抗原結合フラグメントの量は、少なくとも約０．５ｍｇである。例えば、所与の投薬レジメンの５日目に投与される抗ＣＤ３抗体またはフラグメントの量は、少なくとも約０．５ｍｇ、少なくとも約０．５５ｍｇ、少なくとも約０．６ｍｇ、少なくとも約０．６５ｍｇ、少なくとも約０．７ｍｇ、少なくとも約０．７５ｍｇ、少なくとも約０．８ｍｇ、少なくとも約０．８５ｍｇ、少なくとも約０．９ｍｇ、少なくとも約０．９５ｍｇ、少なくとも約１ｍｇ、少なくとも約１．２ｍｇ、少なくとも約１．３ｍｇ、少なくとも約１．４ｍｇ、少なくとも約１．５ｍｇ、少なくとも約１．６ｍｇ、少なくとも約１．７ｍｇ、少なくとも約１．８ｍｇ、少なくとも約１．９ｍｇ、少なくとも約２ｍｇ、少なくとも約２．５ｍｇ、少なくとも約３ｍｇ、少なくとも約３．５ｍｇ、少なくとも約４ｍｇ、少なくとも約４．５ｍｇ、少なくとも約５ｍｇまたはそれ以上であり得る。ある特定の実施形態において、所与の投薬レジメンの５日目に投与される抗ＣＤ３抗体またはフラグメントの量は、約０．５ｍｇ、約０．５５ｍｇ、約０．６ｍｇ、約０．６５ｍｇ、約０．７ｍｇ、約０．７５ｍｇ、約０．８ｍｇ、約０．８５ｍｇ、約０．９ｍｇ、約０．９５ｍｇ、約１ｍｇ、約１．２ｍｇ、約１．３ｍｇ、約１．４ｍｇ、約１．５ｍｇ、約１．６ｍｇ、約１．７ｍｇ、約１．８ｍｇ、約１．９ｍｇ、約２ｍｇ、約２．５ｍｇ、約３ｍｇ、約３．５ｍｇ、約４ｍｇ、約４．５ｍｇ、約５ｍｇまたはそれ以上である。
【００４９】
ある特定の実施形態において、抗ＣＤ３抗体またはその抗原結合フラグメントは、以下の投薬レジメンに従って投与される：１日目に約０．１ｍｇ、２日目に約０．２ｍｇ、３日目に約０．３ｍｇおよび４〜８日目の各々において約０．５ｍｇ。ある特定の実施形態において、抗ＣＤ３抗体またはフラグメントは、以下の投薬レジメンに従って投与される：１日目に約０．１ｍｇ、２日目に約０．２ｍｇ、３日目に約０．３ｍｇおよび４〜８日目の各々において０．７５ｍｇ。ある特定の実施形態において、抗ＣＤ３抗体またはフラグメントは、以下の投薬レジメンに従って投与される：１日目に約０．１ｍｇ、２日目に約０．２ｍｇ、３日目に約０．３ｍｇ、４日目に約０．７５ｍｇ、５日目に約１．０ｍｇ、６日目に約１．２５ｍｇ、７日目に約１．５ｍｇおよび８日目に約１．７５ｍｇ。ある特定の実施形態において、抗ＣＤ３抗体またはフラグメントは、以下の投薬レジメンに従って投与される：１日目に約０．１ｍｇ、２日目に約０．２ｍｇ、３日目に約０．３ｍｇ、４日目に約０．７５ｍｇ、５日目に約１．０ｍｇ、６日目に約１．２５ｍｇ、７日目に約１．５ｍｇおよび８日目に約３．７５ｍｇ。ある特定の実施形態において、抗ＣＤ３抗体またはフラグメントは、以下の投薬レジメンに従って投与される：１日目に約０．１ｍｇ、２日目に約０．３ｍｇ、３日目に約０．５ｍｇ、４日目に約０．９ｍｇおよび５日目に約１．３ｍｇ。ある特定の実施形態において、抗ＣＤ３抗体またはフラグメントは、以下の投薬レジメンに従って投与される：１日目に約０．２ｍｇ、２日目に約０．４ｍｇ、３日目に約０．６ｍｇ、４日目に約０．８ｍｇおよび５日目に約１．１ｍｇ。ある特定の実施形態において、抗ＣＤ３抗体またはフラグメントは、以下の投薬レジメンに従って投与される：１日目に約０．２ｍｇ、２日目に約０．４ｍｇ、３日目に約０．８ｍｇ、４日目に約１．４ｍｇおよび５日目に約１．６ｍｇ。ある特定の実施形態において、抗ＣＤ３抗体またはフラグメントは、以下の投薬レジメンに従って投与される：１日目に約０．１ｍｇ、２日目に約０．３ｍｇ、３日目に約０．６ｍｇ、４日目に約１．２ｍｇおよび５日目に約２．２ｍｇ。
【００５０】
ある特定の実施形態において、抗ＣＤ３抗体または抗原結合抗体フラグメントは、上に記載されたいずれかの投薬レジメンの１日以上において複数回投与で投与される。例えば、抗ＣＤ３抗体またはフラグメントは、所与の投薬レジメンの８日目に２回投与されることにより、３．７５ｍｇ以上という総１日用量が達成されることがある。
【００５１】
ある特定の実施形態において、患者に投与される抗ＣＤ３抗体またはその抗原結合フラグメントの総量は、静脈内投与されるとき、３００μｇ／ｋｇを超えず、静脈内以外で投与されるとき、投与される総量は、３００μｇ／ｋｇという静脈内投与の生物学的同等量を超えない。
【００５２】
ある特定の実施形態において、ある投薬レジメンにわたって投与される抗ＣＤ３抗体またはその抗原結合フラグメントの総量は、約２１ｍｇより多くない。例えば、ある投薬レジメンにわたって患者に投与される抗ＣＤ３抗体またはフラグメントの総量は、約２１ｍｇ、約２０ｍｇ、約１９ｍｇ、約１８ｍｇ、約１７ｍｇ、約１６ｍｇ、約１５ｍｇ、約１４ｍｇ、約１３ｍｇ、約１２ｍｇ、約１１．５ｍｇ、約１１ｍｇ、約１０．５ｍｇ、約１０ｍｇ、約９．５ｍｇ、約９ｍｇ、約８．５ｍｇ、約８ｍｇ、約７．５ｍｇ、約７ｍｇ、約６．５ｍｇ、約６ｍｇ、約５．５ｍｇ、約５ｍｇ、約４．５ｍｇ、約４ｍｇ、約３．９ｍｇ、約３．８ｍｇ、約３．７ｍｇ、約３．６ｍｇ、約３．５ｍｇ、約３．４ｍｇ、約３．３ｍｇ、約３．２ｍｇ、約３．１ｍｇ、約３ｍｇ、約２．９ｍｇ、約２．８ｍｇ、約２．７ｍｇ、約２．６ｍｇ、約２．５ｍｇ、約２．４ｍｇ、約２．３ｍｇ、約２．２ｍｇ、約２．１ｍｇ、約２ｍｇ、約１．９ｍｇ、約１．８ｍｇ、約１．７ｍｇ、約１．６ｍｇ、約１．５ｍｇ、１．４ｍｇ、１．３ｍｇ、１．２ｍｇ、１．１ｍｇ、１ｍｇまたはそれ以下より多くないことがある。ある特定の実施形態において、ある投薬レジメンにわたって投与される抗ＣＤ３抗体またはフラグメントの総量は、約８．６ｍｇより多くない。ある特定の実施形態において、ある投薬レジメンにわたって投与される抗ＣＤ３抗体またはフラグメントの総量は、約６．８５ｍｇより多くない。ある特定の実施形態において、ある投薬レジメンにわたって投与される抗ＣＤ３抗体またはフラグメントの総量は、約３．１ｍｇより多くない。
【００５３】
患者に抗ＣＤ３抗体またはその抗原結合フラグメントを投与するために、任意の投与方法を用いてよい。ある特定の実施形態において、抗ＣＤ３抗体またはフラグメントは、患者に静脈内投与される。ある特定の実施形態において、抗ＣＤ３抗体またはフラグメントは、静脈内経路以外の経路によって患者に投与される。例えば、抗ＣＤ３抗体またはフラグメントは、経口的に、直腸に、筋肉内に、静脈内に、鼻腔内に、皮下に、眼内に、経皮的に、罹患した臓器もしくは組織の部位への直接注射によって、または吸入によって、患者に投与されることがある。ある特定の実施形態において、抗ＣＤ３抗体またはフラグメントは、固定用量ではなく持続注入として（例えば、マイクロインフュージョンポンプまたは緩効性パッチによって）投与される。いくつかの実施形態において、患者は、その抗体またはフラグメントを自己投与する。当業者は、適当な投与経路を承知しているだろうし、そのような投与経路を、本明細書中に開示される投薬レジメンのいずれかに対して適合させることができる。
【００５４】
ある特定の実施形態において、抗ＣＤ３抗体またはその抗原結合フラグメントは、投薬レジメンの少なくとも１日において１日１回の投薬量で投与される。ある特定の実施形態において、抗ＣＤ３抗体またはフラグメントは、投薬レジメンの各日において１日１回の投薬量で投与される。抗ＣＤ３抗体またはフラグメントの１日１回の投薬量は、比較的短い時間にわたって、例えば、約１５分間より短い時間にわたって、投与されることがある。そのような実施形態は、院内滞在時間および患者にとっての不便さを最小限にする。あるいは、１日１回の投薬量は、より長い時間にわたって、例えば、１５分間より長い時間にわたって、患者に投与されることがある。例えば、１日１回の投薬量は、１５分間、３０分間、４５分間、１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間またはそれ以上の時間にわたって、患者に投与されることがある。そのような実施形態は、例えば、患者が比較的短い時間にわたる抗ＣＤ３抗体またはフラグメントの投与からの有害な副作用を経験するとき、有用である。ある時間にわたる患者への抗ＣＤ３抗体またはフラグメントの投与は、種々の方法のいずれか（例えば、静脈内投与であるがこれに限定されない）において達成されることがある。
【００５５】
ある特定の実施形態において、患者は、抗ＣＤ３抗体または抗原結合フラグメントを投薬する１つより多い処置過程を、同じレジメンまたは異なるレジメンで受けることがある。
【００５６】
ある特定の実施形態において、抗ＣＤ３抗体またはその抗原結合フラグメントは、投薬レジメンの少なくとも１日において１日に１回より多く投与される。ある特定の実施形態において、抗ＣＤ３抗体またはフラグメントは、投薬レジメンの各日において１日に１回より多く投与される。例えば、抗ＣＤ３抗体またはフラグメントは、投薬レジメンの少なくとも１日においてまたは各日において、２回、３回または４回投与され得る。そのような実施形態において、典型的には、１日の投薬間に間隔がおかれる。例えば、その１日の投薬間の間隔は、１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間またはそれ以上であり得る。そのような実施形態は、例えば、患者が１日１回の投薬量での抗ＣＤ３抗体またはフラグメントの投与から有害な副作用を経験するとき、有用である。
【００５７】
ある特定の実施形態において、本明細書中に開示される方法は、ヒトにおける種々の疾患状態のいずれか（例えば、免疫関連疾患、例えば、下に記載される疾患のいずれか）を処置するために使用することができる。本明細書に開示される方法はまた、非ヒト動物における種々の疾患状態のいずれか（例えば、免疫関連疾患）の処置において使用してもよい。したがって、投与の回数および方法は、獣医薬理学および獣医学の公知の原則に従って選択されてもよい。指針は、例えば、Ａｄａｍｓ，Ｒ．（編），Ｖｅｔｅｒｉｎａｒｙ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，第８版，Ｉｏｗａ  Ｓｔａｔｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ；ＩＳＢＮ：０８１３８１７４３９；２００１に見られることがある。
【００５８】
漸増投薬レジメン
本明細書中に開示される投薬レジメンのいずれか、例えば、上記の「例示的な投薬レジメン」の項に開示された投薬レジメンのいずれかは、漸増期間（ｒａｍｐｉｎｇ  ｐｅｒｉｏｄ）を含むことがある。「漸増」または「漸増期間」は、これらの用語が本明細書中で使用されるとき、投与される抗体またはフラグメントの量が、漸増期間が始まる漸増日から漸増期間が終わる漸増日まで増加する、投薬レジメンの一部のことを指す。「漸増日」は、この用語が本明細書中で使用されるとき、漸増期間内の所与の日のことを指す。ある特定の実施形態において、漸増期間は、少なくとも２日間、例えば、少なくとも３日間、少なくとも４日間、少なくとも５日間、少なくとも６日間、少なくとも７日間、少なくとも８日間、少なくとも９日間、少なくとも１０日間、少なくとも１１日間、少なくとも１２日間、少なくとも１３日間、少なくとも１４日間またはそれ以上である。ある特定の実施形態において、漸増期間は、最長１４日間、例えば、最長１３日間、最長１２日間、最長１１日間、最長１０日間、最長９日間、最長８日間、最長７日間、最長６日間、最長５日間、最長４日間、最長３日間であるか、またはそれより短い。ある特定の実施形態において、漸増期間は、２日間、３日間、４日間、５日間、６日間、７日間、８日間、９日間、１０日間、１１日間、１２日間、１３日間、１４日間またはそれ以上である。ある特定の実施形態において、漸増期間は、４日間である。
【００５９】
ある特定の実施形態において、漸増期間は、２日間、３日間、４日間、５日間、６日間、７日間、８日間、９日間、１０日間、１１日間、１２日間、１３日間、１４日間またはそれ以上である。ある特定の実施形態において、漸増期間は、４日間である。漸増（または漸増期間）は、投与される抗ＣＤ３抗体または抗原結合フラグメントの用量が同じかまたは減少される２日以上のうちの最初の日を含まない。この場合、その２日以上は、非漸増日であり、その非漸増期間は、その２日以上からなる。したがって、例えば、１日目に０．１ｍｇ、２日目に０．２ｍｇ、３日目に０．３ｍｇ、０．４日目に０．４ｍｇ、６日目に０．５ｍｇ、７日目に０．５ｍｇおよび８日目に０．５ｍｇという抗ＣＤ３抗体または抗原結合フラグメントの投薬スケジュールからなるレジメンでは、１〜４日目は、漸増日であり、その漸増（または漸増期間）は、１〜４日目からなり、５〜８日目は、非漸増日であり、非漸増期間は、５〜７日目からなる。１つ以上の漸増（漸増期間）が、１つ以上の非漸増期間の後に来ることがあることが理解される。漸増の最初の日は、投与される用量が、直後の用量より少ない日である。漸増前の日とは、漸増の最初の日より前の日である。当然、漸増前の日は、漸増の最初の日の前の１日以上（例えば、２日以上、３日以上、４日以上、５日以上、６日以上、７日以上、８日以上、９日以上、１０日以上、１１日以上、１２日以上、１３日以上または１４日以上）であり得る。
【００６０】
漸増期間を含む本明細書中に開示される方法は、炎症促進性サイトカインの放出が少なく、免疫原性が低く、かつエプスタイン・バーウイルス免疫の混乱が最小の状態から全くない状態で、より高い蓄積量の抗ＣＤ３抗体または抗原結合抗体フラグメントを投与することを可能にする。ある特定の実施形態において、漸増期間を含む本明細書中に開示される方法は、投薬レジメンの後期において、従来の投薬レジメンで可能であり得る個別の用量よりも多い個別の用量の投与を促進する。
【００６１】
一般に、漸増期間は、以下の特徴を備える：抗ＣＤ３抗体またはその抗原結合フラグメントは、漸増の１日目に約０．１ｍｇより多く、かつ約０．５ｍｇより少ない量で投与される；漸増の２日目に投与される抗体またはフラグメントの量は、漸増の１日目に投与される抗体またはフラグメントの量よりも約０．５ｍｇ未満多い；漸増の３日目に投与される抗体またはフラグメントの量は、漸増の２日目に投与される抗体またはフラグメントの量よりも約０．５５ｍｇ未満多い；漸増の４日目に投与される抗体またはフラグメントの量は、漸増の３日目に投与される抗体またはフラグメントの量よりも約０．６ｍｇ未満多い；漸増の４日目に投与される抗体またはフラグメントの量は、漸増の１日目に投与される抗体またはフラグメントの量よりも０．３ｍｇ超多い；および少なくとも１日の漸増日に投与される抗体またはフラグメントの量は、少なくとも約０．５ｍｇである。
【００６２】
ある特定の実施形態において、抗ＣＤ３抗体またはその抗原結合フラグメントは、漸増の１日目に、約０．１ｍｇより多くかつ約０．５ｍｇより少ない量で投与される。例えば、抗ＣＤ３抗体またはフラグメントは、漸増の１日目に、約０．１ｍｇ、０．１５ｍｇ、０．２ｍｇ、０．２５ｍｇ、０．３ｍｇ、０．３５ｍｇ、０．４ｍｇ、０．４５ｍｇまたは０．５ｍｇの量で投与されることがある。
【００６３】
ある特定の実施形態において、投与される抗ＣＤ３抗体またはその抗原結合フラグメントの量は、所与の投薬レジメンの漸増の１日目から漸増の４日目の間に増加する。ある特定の実施形態において、漸増の１日目から漸増の４日目の間に増加する量は、約０．３ｍｇより多い。例えば、投与される抗ＣＤ３抗体またはフラグメントの量は、約０．３ｍｇより多く、約０．３５ｍｇより多く、約０．４ｍｇより多く、約０．４５ｍｇより多く、約０．５ｍｇより多く、約０．５５ｍｇより多く、約０．６ｍｇより多く、約０．６５ｍｇより多く、約０．７ｍｇより多く、約０．７５ｍｇより多く、約０．８ｍｇより多く、約０．８５ｍｇより多く、約０．９ｍｇより多く、約０．９５ｍｇより多く、約１．０ｍｇより多く、約１．１ｍｇより多く、約１．２ｍｇより多く、約１．３ｍｇより多く、約１．４ｍｇより多く、約１．５ｍｇより多く、約１．６ｍｇより多く、約１．７ｍｇより多く、約１．８ｍｇより多く、約１．９ｍｇより多く、約２ｍｇより多く、約２．５ｍｇより多く、約３ｍｇより多く、約３．５ｍｇより多く、約４ｍｇより多く、約４．５ｍｇより多く、約５ｍｇより多く、またはそれより多く、増加することがある。
【００６４】
ある特定の実施形態において、投与される抗ＣＤ３抗体またはその抗原結合フラグメントの量は、漸増の１日目から漸増の４日目の間の総増加量が約０．３ｍｇより多くなるように、所与の投薬レジメンの漸増の１日目から漸増の４日目の間の各日において増加する。ある特定の実施形態において、所与の投薬レジメンの漸増の１日目から漸増の４日目の間に投与される抗ＣＤ３抗体またはフラグメントの量は、約０．３ｍｇより多く増加するが、投与される抗ＣＤ３抗体またはフラグメントの量は、各日において増加しない。例えば、投与される抗ＣＤ３抗体またはフラグメントの量は、例えば、漸増の１日目から漸増の２日目、漸増の２日目から漸増の３日目または漸増の３日目から漸増の４日目の間は一定のままであり得るか、または減少さえし得るが、それにもかかわらず、総量は、漸増の１日目から漸増の４日目の間に約０．３ｍｇより多く増加する。
【００６５】
ある特定の実施形態において、所与の投薬レジメンの漸増の２日目に投与される抗ＣＤ３抗体またはその抗原結合フラグメントの量は、投薬レジメンの漸増の１日目に投与される抗ＣＤ３抗体またはフラグメントの量よりも約０．５ｍｇ未満多い。例えば、投薬レジメンの漸増の２日目に投与される抗ＣＤ３抗体またはフラグメントの量は、漸増の１日目よりも約０．５ｍｇ未満多いか、約０．４５ｍｇ未満多いか、約０．４ｍｇ未満多いか、約０．３５ｍｇ未満多いか、約０．３ｍｇ未満多いか、約０．２５ｍｇ未満多いか、約０．２ｍｇ未満多いか、約０．１５ｍｇ未満多いか、約０．１ｍｇ未満多いか、約０．０９ｍｇ未満多いか、約０．０８ｍｇ未満多いか、約０．０７ｍｇ未満多いか、約０．０６ｍｇ未満多いか、約０．０５ｍｇ未満多いか、約０．０４ｍｇ未満多いか、約０．０３ｍｇ未満多いか、約０．０２ｍｇ未満多いか、約０．０１ｍｇ未満多いか、またはそれより少ない量だけ多いことがある。ある特定の実施形態において、投薬レジメンの漸増の２日目に投与される抗ＣＤ３抗体またはフラグメントの量は、漸増の１日目よりも約０．５ｍｇ多い、約０．４５ｍｇ多い、約０．４ｍｇ多い、約０．３５ｍｇ多い、約０．３ｍｇ多い、約０．２５ｍｇ多い、約０．２ｍｇ多い、約０．１５ｍｇ多い、約０．１ｍｇ多い、約０．０９ｍｇ多い、約０．０８ｍｇ多い、約０．０７ｍｇ多い、約０．０６ｍｇ多い、約０．０５ｍｇ多い、約０．０４ｍｇ多い、約０．０３ｍｇ多い、約０．０２ｍｇ多い、約０．０１ｍｇ多い。ある特定の実施形態において、投薬レジメンの漸増の２日目に投与される抗ＣＤ３抗体またはフラグメントの量は、漸増の１日目に投与される量とほぼ等しい。ある特定の実施形態において、投薬レジメンの漸増の２日目に投与される抗ＣＤ３抗体またはフラグメントの量は、漸増の１日目に投与される量よりも少ない。例えば、投薬レジメンの漸増の２日目に投与される抗ＣＤ３抗体またはフラグメントの量は、漸増の１日目に投与される量よりも約０．０１ｍｇ少ない、約０．０２ｍｇ少ない、約０．０３ｍｇ少ない、約０．０４ｍｇ少ない、約０．０５ｍｇ少ない、約０．０６ｍｇ少ない、約０．０７ｍｇ少ない、約０．０８ｍｇ少ない、約０．０９ｍｇ少ない、約０．１ｍｇ少ない、約０．１５ｍｇ少ない、約０．２ｍｇ少ない、約０．２５ｍｇ少ない、約０．３ｍｇ少ない、約０．３５ｍｇ少ない、約０．４ｍｇ少ない、約０．４５ｍｇ少ない、約０．５ｍｇ少ないことがある。ある特定の実施形態において、投薬レジメンの漸増の２日目に投与される抗ＣＤ３抗体またはフラグメントの量は、漸増の１日目に投与される量よりも約０．５ｍｇ超少ない。
【００６６】
ある特定の実施形態において、所与の投薬レジメンの漸増の３日目に投与される抗ＣＤ３抗体またはその抗原結合フラグメントの量は、その投薬レジメンの漸増の２日目に投与される抗ＣＤ３抗体またはフラグメントの量よりも約０．５５ｍｇ未満多い。例えば、投薬レジメンの漸増の３日目に投与される抗ＣＤ３抗体またはフラグメントの量は、漸増の２日目よりも約０．５５ｍｇ未満多いか、約０．５ｍｇ未満多いか、約０．４５ｍｇ未満多いか、約０．４ｍｇ未満多いか、約０．３５ｍｇ未満多いか、約０．３ｍｇ未満多いか、約０．２５ｍｇ未満多いか、約０．２ｍｇ未満多いか、約０．１５ｍｇ未満多いか、約０．１ｍｇ未満多いか、約０．０９ｍｇ未満多いか、約０．０８ｍｇ未満多いか、約０．０７ｍｇ未満多いか、約０．０６ｍｇ未満多いか、約０．０５ｍｇ未満多いか、約０．０４ｍｇ未満多いか、約０．０３ｍｇ未満多いか、約０．０２ｍｇ未満多いか、約０．０１ｍｇ未満多いか、またはそれより少ない量だけ多いことがある。ある特定の実施形態において、投薬レジメンの漸増の３日目に投与される抗ＣＤ３抗体またはフラグメントの量は、漸増の２日目よりも約０．５５ｍｇ多い、約０．５ｍｇ多い、約０．４５ｍｇ多い、約０．４ｍｇ多い、約０．３５ｍｇ多い、約０．３ｍｇ多い、約０．２５ｍｇ多い、約０．２ｍｇ多い、約０．１５ｍｇ多い、約０．１ｍｇ多い、約０．０９ｍｇ多い、約０．０８ｍｇ多い、約０．０７ｍｇ多い、約０．０６ｍｇ多い、約０．０５ｍｇ多い、約０．０４ｍｇ多い、約０．０３ｍｇ多い、約０．０２ｍｇ多い、約０．０１ｍｇ多い。ある特定の実施形態において、投薬レジメンの漸増の３日目に投与される抗ＣＤ３抗体またはフラグメントの量は、漸増の２日目に投与される量とほぼ等しい。例えば、投薬レジメンの漸増の３日目に投与される抗ＣＤ３抗体またはフラグメントの量は、漸増の２日目に投与される量よりも約０．０１ｍｇ少ない、約０．０２ｍｇ少ない、約０．０３ｍｇ少ない、約０．０４ｍｇ少ない、約０．０５ｍｇ少ない、約０．０６ｍｇ少ない、約０．０７ｍｇ少ない、約０．０８ｍｇ少ない、約０．０９ｍｇ少ない、約０．１ｍｇ少ない、約０．１５ｍｇ少ない、約０．２ｍｇ少ない、約０．２５ｍｇ少ない、約０．３ｍｇ少ない、約０．３５ｍｇ少ない、約０．４ｍｇ少ない、約０．４５ｍｇ少ない、約０．５ｍｇ少ないことがある。ある特定の実施形態において、投薬レジメンの漸増の３日目に投与される抗ＣＤ３抗体またはフラグメントの量は、漸増の２日目に投与される量よりも約０．５ｍｇ超少ない。
【００６７】
ある特定の実施形態において、所与の投薬レジメンの漸増の４日目に投与される抗ＣＤ３抗体またはその抗原結合フラグメントの量は、投薬レジメンの漸増の３日目に投与される抗ＣＤ３抗体またはフラグメントの量よりも約０．６ｍｇ未満多い。例えば、投薬レジメンの漸増の４日目に投与される抗ＣＤ３抗体またはフラグメントの量は、漸増の３日目よりも約０．６ｍｇ未満多いか、約０．５５ｍｇ未満多いか、約０．５ｍｇ未満多いか、約０．４５ｍｇ未満多いか、約０．４ｍｇ未満多いか、約０．３５ｍｇ未満多いか、約０．３ｍｇ未満多いか、約０．２５ｍｇ未満多いか、約０．２ｍｇ未満多いか、約０．１５ｍｇ未満多いか、約０．１ｍｇ未満多いか、約０．０９ｍｇ未満多いか、約０．０８ｍｇ未満多いか、約０．０７ｍｇ未満多いか、約０．０６ｍｇ未満多いか、約０．０５ｍｇ未満多いか、約０．０４ｍｇ未満多いか、約０．０３ｍｇ未満多いか、約０．０２ｍｇ未満多いか、約０．０１ｍｇ未満多いか、またはそれより少ない量だけ多いことがある。ある特定の実施形態において、投薬レジメンの漸増の４日目に投与される抗ＣＤ３抗体またはフラグメントの量は、漸増の３日目よりも約０．６ｍｇ多い、約０．５５ｍｇ多い、約０．５ｍｇ多い、約０．４５ｍｇ多い、約０．４ｍｇ多い、約０．３５ｍｇ多い、約０．３ｍｇ多い、約０．２５ｍｇ多い、約０．２ｍｇ多い、約０．１５ｍｇ多い、約０．１ｍｇ多い、約０．０９ｍｇ多い、約０．０８ｍｇ多い、約０．０７ｍｇ多い、約０．０６ｍｇ多い、約０．０５ｍｇ多い、約０．０４ｍｇ多い、約０．０３ｍｇ多い、約０．０２ｍｇ多い、約０．０１ｍｇ多い。ある特定の実施形態において、投薬レジメンの漸増の４日目に投与される抗ＣＤ３抗体またはフラグメントの量は、漸増の３日目に投与される量とほぼ等しい。ある特定の実施形態において、投薬レジメンの漸増の４日目に投与される抗ＣＤ３抗体またはフラグメントの量は、漸増の３日目に投与される量よりも少ない。例えば、投薬レジメンの漸増の４日目に投与される抗ＣＤ３抗体またはフラグメントの量は、漸増の３日目に投与される量よりも約０．０１ｍｇ少ない、約０．０２ｍｇ少ない、約０．０３ｍｇ少ない、約０．０４ｍｇ少ない、約０．０５ｍｇ少ない、約０．０６ｍｇ少ない、約０．０７ｍｇ少ない、約０．０８ｍｇ少ない、約０．０９ｍｇ少ない、約０．１ｍｇ少ない、約０．１５ｍｇ少ない、約０．２ｍｇ少ない、約０．２５ｍｇ少ない、約０．３ｍｇ少ない、約０．３５ｍｇ少ない、約０．４ｍｇ少ない、約０．４５ｍｇ少ない、約０．５ｍｇ少ないことがある。ある特定の実施形態において、投薬レジメンの漸増の４日目に投与される抗ＣＤ３抗体またはフラグメントの量は、漸増の３日目に投与される量よりも約０．５ｍｇ超少ない。
【００６８】
ある特定の実施形態において、所与の投薬レジメンの漸増の４日目に投与される抗ＣＤ３抗体またはその抗原結合フラグメントの量は、少なくとも約０．５ｍｇである。例えば、所与の投薬レジメンの漸増の４日目に投与される抗ＣＤ３抗体またはフラグメントの量は、少なくとも約０．５ｍｇ、少なくとも約０．５５ｍｇ、少なくとも約０．６ｍｇ、少なくとも約０．６５ｍｇ、少なくとも約０．７ｍｇ、少なくとも約０．７５ｍｇ、少なくとも約０．８ｍｇ、少なくとも約０．８５ｍｇ、少なくとも約０．９ｍｇ、少なくとも約０．９５ｍｇ、少なくとも約１ｍｇ、少なくとも約１．２ｍｇ、少なくとも約１．３ｍｇ、少なくとも約１．４ｍｇ、少なくとも約１．５ｍｇ、少なくとも約１．６ｍｇ、少なくとも約１．７ｍｇ、少なくとも約１．８ｍｇ、少なくとも約１．９ｍｇ、少なくとも約２ｍｇ、少なくとも約２．５ｍｇ、少なくとも約３ｍｇ、少なくとも約３．５ｍｇ、少なくとも約４ｍｇ、少なくとも約４．５ｍｇ、少なくとも約５ｍｇまたはそれ以上であり得る。ある特定の実施形態において、所与の投薬レジメンの漸増の４日目に投与される抗ＣＤ３抗体またはフラグメントの量は、約０．５ｍｇ、約０．５５ｍｇ、約０．６ｍｇ、約０．６５ｍｇ、約０．７ｍｇ、約０．７５ｍｇ、約０．８ｍｇ、約０．８５ｍｇ、約０．９ｍｇ、約０．９５ｍｇ、約１ｍｇ、約１．２ｍｇ、約１．３ｍｇ、約１．４ｍｇ、約１．５ｍｇ、約１．６ｍｇ、約１．７ｍｇ、約１．８ｍｇ、約１．９ｍｇ、約２ｍｇ、約２．５ｍｇ、約３ｍｇ、約３．５ｍｇ、約４ｍｇ、約４．５ｍｇ、約５ｍｇまたはそれ以上である。
【００６９】
ある特定の実施形態において、漸増の１日目の前の少なくとも１日の漸増前の日に抗ＣＤ３抗体またはその抗原結合フラグメントが投与される。例えば、その抗ＣＤ３抗体またはフラグメントは、漸増の１日目の前の１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０日以上の漸増前の日において投与されることがある。ある特定の実施形態において、少なくとも１日の漸増前の日に投与される抗ＣＤ３抗体またはフラグメントの量は、０．３ｍｇを超えず、例えば、０．２５ｍｇ、０．２ｍｇ、０．１５ｍｇ、０．１ｍｇ、０．０５ｍｇまたはそれより少ない量を超えない。ある特定の実施形態において、少なくとも１日の漸増前の日に投与される抗ＣＤ３抗体またはフラグメントの量は、約０．１ｍｇである。ある特定の実施形態において、少なくとも１日の漸増前の日に投与される抗ＣＤ３抗体またはフラグメントの量は、約０．２ｍｇである。ある特定の実施形態において、少なくとも１日の漸増前の日に投与される抗ＣＤ３抗体またはフラグメントの量は、約０．３ｍｇである。
【００７０】
体重および体表面積に基づく投薬レジメン
ある特定の実施形態において、抗ＣＤ３抗体またはその抗原結合フラグメントは、患者の体重または患者の体表面積に関係なく投与され得る。例えば、上に記載された投薬レジメンのいずれもが、体重または体表面積にかまわず患者に投与され得る。
【００７１】
ある特定の実施形態において、抗ＣＤ３抗体またはその抗原結合フラグメントは、患者の体重に基づいて投与され得る。そのような体重ベースの投薬レジメンは、例えば、被験体が典型的な患者と比べて有意に過体重であるかまたは低体重であるとき、有用であり得る。そのような体重ベースの投薬レジメンは、被験体が若年であり、ゆえにその体重が典型的な成体患者よりも有意に軽いときも有用であり得る。ある特定の実施形態において、投与される抗ＣＤ３抗体またはフラグメントの量を患者の体重に基づいて較正することによって、体重の異なる患者に対して、より一様な量の抗体またはそのフラグメントを達成することができる。
【００７２】
任意の投薬レジメン（例えば、本明細書に記載される投薬レジメンのうちの１つ）は、患者の体重に基づいて投与され得る。典型的な成人は、７０〜８０ｋｇの体重を有し、本明細書中に記載される投薬レジメンは、例えば、これらの体重のいずれかに基づいて、体重ベースで計算され得る。例えば、体重ベースでない投薬レジメンが、特定の日における０．１ｍｇの抗ＣＤ３抗体またはその抗原結合フラグメントの投与を必要とする場合、体重ベースの用量は、１．２５μｇ／ｋｇに等しい量（元の投薬レジメンにおける８０ｋｇの人に基づいて）または１．４３μｇ／ｋｇに等しい量（元の投薬レジメンにおける７０ｋｇの人に基づいて）で投与され得る。所与の投薬レジメンに対する抗ＣＤ３抗体またはフラグメントの他の１日用量を、同様に計算することができる。したがって、ある特定の実施形態において、より重い体重を有する成体は、より多い量の抗ＣＤ３抗体またはフラグメントを投与され得、より軽い体重を有する成体は、より少ない量の抗ＣＤ３抗体またはフラグメントを投与され得る。
【００７３】
別の非限定的な例として、実施例５に開示される投薬レジメンは、患者の体重に基づいて投与され得る。実施例５では、以下の投薬スケジュールが開示される：１日目に０．１ｍｇ、２日目に０．３ｍｇ、３日目に０．５ｍｇ、４日目に０．９ｍｇおよび５日目に１．３ｍｇ。典型的な８０ｋｇの患者に基づくとき、例えば、以下のとおり、患者の特定の体重に基づいて、実施例５の投薬スケジュールをその患者に投与することができる：１日目に１．２５μｇ／ｋｇ、２日目に３．７５μｇ／ｋｇ、３日目に６．２５μｇ／ｋｇ、４日目に１１．２５μｇ／ｋｇおよび５日目に１６．２５μｇ／ｋｇ。典型的な７０ｋｇの患者に基づくとき、例えば、以下のとおり、患者の特定の体重に基づいて、実施例５の投薬スケジュールをその患者に投与することができる：１日目に１．４３μｇ／ｋｇ、２日目に４．２９μｇ／ｋｇ、３日目に７．１５μｇ／ｋｇ、４日目に１２．８７μｇ／ｋｇおよび５日目に１８．５９μｇ／ｋｇ。当業者は、任意の所与の体重に基づいて、本明細書中に開示される投薬レジメンのいずれかに対する投与量を計算することができる。
【００７４】
若年者は、典型的な成体よりも有意に軽い体重を有する。例えば、若年の患者は、４０ｋｇの体重を有することがある。そのような場合、再度、０．１ｍｇの抗ＣＤ３抗体またはフラグメントを必要とする体重ベースでない投薬レジメンを採用すると、その若年の患者は、５０μｇ（８０ｋｇの成体に対する１．２５μｇ／ｋｇに基づくとき）または５７．２μｇ（７０ｋｇの成体に対する１．４３μｇ／ｋｇに基づくとき）の抗ＣＤ３抗体またはフラグメントを投与されることがある。
【００７５】
ある特定の実施形態において、抗ＣＤ３抗体またはその抗原結合フラグメントは、患者の体表面積に基づいて投与され得る。そのような体表面積ベースの投薬レジメンは、例えば、被験体が、典型的な患者と比べて有意に大きいかまたは小さいとき、有用であり得る。そのような体表面積ベースの投薬レジメンは、被験体が、その体表面が典型的な成体の患者よりも有意に小さい若年であるときも、有用であり得る。ある特定の実施形態において、投与される抗体またはフラグメントの量を患者の表面積に基づいて較正することによって、体表面積の異なる患者に対して、より一様な量の抗体またはフラグメントを達成することができる。
【００７６】
任意の投薬レジメン（例えば、本明細書に記載される投薬レジメンのうちの１つ）は、患者の体表面積に基づいて投与され得る。典型的な成人は、およそ１．７平方メートルの体表面積を有し、本明細書中に記載される投薬レジメンは、そのような体表面積に基づいて計算され得る。例えば、体表面積に基づかない投薬レジメンが、特定の日における０．１ｍｇの抗ＣＤ３抗体またはその抗原結合フラグメントの投与を必要とする場合、体表面積ベースの用量は、５８．８２μｇ／平方メートル（１．７平方メートルという成体の平均体表面に基づくとき）に等しい量で投与され得る。所与の投薬レジメンに対する抗ＣＤ３抗体またはフラグメントの他の１日用量も、同様に計算することができる。したがって、ある特定の実施形態において、より大きい体表面積を有する成体は、より多い量の抗ＣＤ３抗体またはフラグメントを投与され得、より小さい体表面積を有する成体は、より少ない量の抗ＣＤ３抗体またはフラグメントを投与され得る。
【００７７】
別の非限定的な例として、実施例５に開示される投薬レジメンは、患者の体表面積に基づいて投与され得る。実施例５では、以下の投薬スケジュールが開示される：１日目に０．２ｍｇ、２日目に０．４ｍｇ、３日目に０．６ｍｇ、４日目に０．８ｍｇおよび５日目に１．１ｍｇ。患者あたり１．７平方メートルという平均体表面積に基づいて、例えば、以下のとおり、患者の特定の体表面積に基づいて、実施例５の投薬スケジュールをその患者に投与することができる：１日目に１１７．６５μｇ／平方メートル、２日目に２３５．２９μｇ／ｋｇ、３日目に３５２．９４μｇ／ｋｇ、４日目に４７０．５９μｇ／ｋｇおよび５日目に６４７．０６μｇ／ｋｇ。当業者は、任意の所与の体表面積に基づいて、本明細書中に開示される投薬レジメンのいずれかに対する投与量を計算することができる。
【００７８】
若年者は、典型的な成体より小さい体表面積を有する。例えば、若年の患者は、１．３平方メートルの体表面積を有することがある。そのような場合、再度、０．２ｍｇの抗ＣＤ３抗体またはその抗原結合フラグメントを必要とする体表面積に基づかない投薬レジメンを採用すると、その若年の患者は、１５３．８５μｇの抗ＣＤ３抗体またはフラグメントを投与されることがある。
【００７９】
当業者は、本明細書に開示される種々の投薬レジメンのいずれかに対応する体重ベースおよび体表面積ベースの投薬レジメンを計算することができるし、そのような投薬レジメンを患者に投与することができる。
【００８０】
抗体またはフラグメントの分子量に基づく投薬レジメン
ある特定の実施形態において、抗ＣＤ３抗体またはその抗原結合フラグメントは、抗ＣＤ３抗体もしくはフラグメントの分子量、または所与の抗ＣＤ３抗体もしくはフラグメントにおける抗原結合部位の数に関係なく投与され得る。例えば、上に記載された投薬レジメンのいずれもが、分子量または抗原結合部位の数にかまわず患者に投与され得る。
【００８１】
「分子量」は、当業者に周知の用語および概念である。化合物または組成物の分子量は、統一原子質量単位ｕ（炭素−１２同位体の１分子の質量の１／１２と定義される）に対する、化合物または組成物の１分子の重量である。所与の分子量を有する化合物または組成物は、その化合物または組成物における分子の平均分子量にアボガドロ定数（およそ６．０２２×１０２３）が掛け合わされた数値を有するモル質量によっても量が定められ得る。モル質量は、１モルあたりのグラムに関して表現される。
【００８２】
抗体は、例えば、抗体のタンパク質部分を構成している重鎖および軽鎖ポリペプチド配列の長さおよびアミノ酸組成に基づいて、分子量が異なる。さらに、当業者に公知であるように、抗体の分子量は、抗体が受ける翻訳後修飾の程度に応じて変動する。例えば、抗体は、グリコシル化に供されることが多く、このグリコシル化では、１つ以上の炭水化物部分が、重鎖または軽鎖ポリペプチド配列のいずれかに共有結合される。同一の重鎖および軽鎖ポリペプチド配列を有する抗体の集団の中であっても、グリコシル化の程度は異なり得る。多くの抗体の分子量は、当該分野で公知である。さらに、特定の抗体の分子量は、当業者に公知の種々のツール（例えば、質量分析であるがこれに限定されない）のいずれかを用いて経験的に決定され得る。任意の特定の抗体の分子量の測定は、当業者の能力の範囲内である。
【００８３】
抗原結合抗体フラグメントもまた、例えば、重鎖および軽鎖ポリペプチド配列の長さおよびアミノ酸組成、ならびに翻訳後のグリコシル化パターンに基づいて分子量が異なる。ある特定の抗原結合抗体フラグメント（例えば、Ｆａｂフラグメント、Ｆ（ａｂ’）２フラグメントおよびｓｃＦｖフラグメントであるがこれらに限定されない）は、典型的には、重鎖ポリペプチド鎖と軽鎖ポリペプチド鎖の両方を含む抗体よりもかなり小さい分子量である。完全長抗体と同様に、特定の抗体フラグメントの分子量は、当業者に公知の種々のツール（例えば、質量分析であるがこれに限定されない）のいずれかを用いて経験的に決定され得、それは、当業者の能力の範囲内である。
【００８４】
ある特定の実施形態において、抗ＣＤ３抗体またはその抗原結合フラグメントは、その抗体またはフラグメントの分子量に基づいて投与され得る。そのような分子量ベースの投薬レジメンは、例えば、同一または類似の投薬レジメンにおいて使用される別の抗ＣＤ３抗体またはフラグメントの分子量と異なる特定の抗ＣＤ３抗体またはフラグメントの投薬レジメンの投与を従事者が望んでいるとき、有用であり得る。ある特定の実施形態において、その特定の抗ＣＤ３抗体またはフラグメントの分子量に基づいて投与される抗ＣＤ３抗体またはフラグメントの量を較正することによって、より一様なモル量の抗ＣＤ３抗体またはフラグメントを患者に投与することができる。
【００８５】
例えば、オテリキシズマブは、およそ１４５ｋＤａの平均分子量を有する。したがって、特定の投薬レジメンが、特定の日に０．１ｍｇの抗ＣＤ３抗体を患者に投与するのを必要とする場合、その患者は、およそ６．９０×１０−１０モルのオテリキシズマブを投与され得る。異なる抗ＣＤ３抗体またはその抗原結合フラグメントの用量も、それらの抗体またはそのフラグメントの分子量に基づいて同様に計算することができる。ある特定の実施形態において、より大きい分子量を有する抗ＣＤ３抗体またはフラグメントは、より多い、重量あたりの量で患者に投与される。他の実施形態において、より小さい分子量を有する抗ＣＤ３抗体またはフラグメントは、より少ない、重量あたりの量で患者に投与される。
【００８６】
別の非限定的な例として、実施例５に開示される投薬レジメンは、投与される抗ＣＤ３抗体またはその抗原結合フラグメントの分子量に基づいて投与され得る。実施例５では、以下の投薬スケジュールが開示される：１日目に０．２ｍｇ、２日目に０．４ｍｇ、３日目に０．６ｍｇ、４日目に０．８ｍｇおよび５日目に１．１ｍｇ。１４５ｋＤａの分子量を有する参照抗体に基づくとき、例えば、以下のとおり、投与されるフラグメントの抗体の特定の分子量に基づいて、実施例５の投薬スケジュールを患者に投与することができる：１日目に１．３８×１０−９モル、２日目に２．７６×１０−９モル、３日目に４．１４×１０−９モル、４日目に５．５２×１０−９モルおよび５日目に７．５９×１０−９モル。当業者は、本明細書中に開示される投薬レジメンのいずれかに対して投与される抗ＣＤ３抗体またはフラグメントのモル量を計算することができる。
【００８７】
ある特定の実施形態において、抗ＣＤ３抗体またはその抗原結合フラグメントは、抗ＣＤ３抗体上またはフラグメント上に存在する抗原結合部位の数に基づいて投与され得る。当業者に公知であるように、ホール抗体には、抗体の超可変領域に配置されている２つの異なる抗原結合部位が含まれる。そのホール抗体の抗原結合部位は、重鎖の可変領域と軽鎖の可変領域との相互作用によって形成されている。各抗原結合部位は、１つの抗原に結合することができる。したがって、ホール抗体は、２つの抗原に結合することができる。ある特定の抗体フラグメントもまた、２つの抗原結合部位を含み得る。例えば、Ｆ（ａｂ’）２フラグメントは、ホール抗体の定常領域を欠くが、２つの抗原結合部位を保持している。ある特定の抗体フラグメントは、単一の抗原結合部位だけを含む。例えば、ＦａｂフラグメントおよびｓｃＦｖフラグメントは、ホール抗体の定常領域を欠き、かつ、単一の抗原結合部位だけを含む。当業者は、様々な抗体フラグメントのことを承知しているだろうし、各フラグメントが含んでいる抗原結合部位の数を知っている。
【００８８】
ある特定の実施形態において、抗ＣＤ３抗体またはその抗原結合フラグメントは、所与の抗ＣＤ３抗体またはフラグメントに存在する抗原結合部位の数に基づいて投与され得る。そのような抗原結合部位ベースの投薬レジメンは、例えば、従事者が、同一または類似の投薬レジメンにおいて使用される別の抗ＣＤ３抗体またはフラグメントの抗原結合部位の数と異なる数の抗原結合部位を含む特定の抗ＣＤ３抗体またはフラグメントの投薬レジメンの投与を望んでいるとき、有用であり得る。ある特定の実施形態において、その抗ＣＤ３抗体またはフラグメントが有する抗原結合部位の数に基づいて投薬レジメン中に投与される抗ＣＤ３抗体またはフラグメントの量を較正することによって、より一様な数の抗原結合部位を患者に投与することができる。
【００８９】
例えば、オテリキシズマブは、１分子あたり２つの抗原結合部位を有している。したがって、特定の投薬レジメンが、特定の日に０．１ｍｇの抗体を患者に投与するのを必要とする場合、その患者は、およそ０．１ｍｇのオテリキシズマブ、または１分子あたりただ１つの抗原結合部位を有する０．２ｍｇの抗ＣＤ３抗体もしくはフラグメントを投与され得る。異なる抗ＣＤ３抗体またはフラグメントの用量も、同様に、それらの抗体またはフラグメントが有する抗原結合部位の数に基づいて計算することができる。ある特定の実施形態において、１分子あたり１つの抗原結合部位を有する抗ＣＤ３抗体またはフラグメントは、１分子あたり２つ以上の抗原結合部位を有する抗ＣＤ３抗体またはフラグメントより多い量で患者に投与される。他の実施形態において、１分子あたり２つ以上の抗原結合部位を有する抗ＣＤ３抗体またはフラグメントは、１分子あたりただ１つの抗原結合部位を有する抗ＣＤ３抗体またはフラグメントより少ない量で患者に投与される。
【００９０】
別の非限定的な例として、実施例５に開示される投薬レジメンは、投与される抗ＣＤ３抗体またはフラグメントが有する抗原結合部位の数に基づいて投与され得る。実施例５では、以下の投薬スケジュールが開示される：１日目に０．２ｍｇ、２日目に０．４ｍｇ、３日目に０．６ｍｇ、４日目に０．８ｍｇおよび５日目に１．１ｍｇ。２つの抗原結合部位を有する参照抗体に基づくとき、例えば、以下のとおり、その投薬スケジュールに従って、ただ１つの抗原結合部位を有する抗ＣＤ３抗体またはフラグメントを患者に投与することができる：１日目に０．４ｍｇ、２日目に０．８ｍｇ、３日目に１．２ｍｇ、４日目に１．６ｍｇおよび５日目に２．２ｍｇ。当業者は、本明細書中に開示される投薬レジメンのいずれかに対して投与される抗ＣＤ３抗体またはフラグメント量を、その抗ＣＤ３抗体またはフラグメントが有する抗原結合部位の数に基づいて、計算することができる。
【００９１】
当業者は、本明細書に開示される様々な投薬レジメンのいずれかに対応する体重ベースおよび体表面積ベースの投薬レジメンを計算することができるし、そのような投薬レジメンを患者に投与することもできる。
【００９２】
さらに、当業者は、特定の抗ＣＤ３抗体またはその抗原結合フラグメントの投薬レジメンを、患者の体重、患者の体表面積、その抗体またはフラグメントの分子量、およびその抗体またはフラグメントの抗原結合部位の数のうちの１つ以上の組み合わせに基づいて選択することができる。例えば、８０ｋｇよりも重い患者は、ただ１つの抗原結合部位を有する抗ＣＤ３抗体またはフラグメントを投与され得る。そのような例では、（１）患者の体重が重いこと、および（２）その抗ＣＤ３抗体またはフラグメントが、二価のホール抗体よりも少ない抗原結合部位を有するという事実を埋め合わせるために、より多い量の抗ＣＤ３抗体またはフラグメントが投与され得る。本明細書を通読すれば、当業者は、患者の身体的特徴および／または抗ＣＤ３抗体もしくはフラグメントの分子特性に対して具体的に調整された投薬レジメンで、抗ＣＤ３抗体またはフラグメントを患者に投与することができる。
【００９３】
ＰＫ／ＰＤパラメータ
ここで開示される方法は、決して、任意の特定の作用機序によって限定されない。それにもかかわらず、本明細書中に開示される方法に従って、Ｆｃ（ガンマ）受容体に対する結合性が低い抗ＣＤ３抗体またはそのＣＤ３結合フラグメントを用いてＴ細胞を処理することに関するいくつかの薬力学的（ＰＤ）作用が観察できる。便宜上、これらのＦｃ（ガンマ）受容体に対する結合性が低い抗ＣＤ３抗体およびＣＤ３結合フラグメントは、このＰＫ／ＰＤパラメータの項において、時折、「ＣＤ３結合物質」と呼ばれる。
【００９４】
広範な期間において、ＣＤ３結合物質の投与後に見られる免疫調節作用は、ある程度重複し得る２相に分けることができる。したがって、Ｔ細胞（ＣＤ４＋およびＣＤ８＋）をそのようなＣＤ３結合物質に曝露した（インビボおよびインビトロ）後の初めの初期相（１時間後〜約１４日後）において、生じる免疫調節作用には、Ｔ細胞の表面上のＣＤ３／ＴＣＲ複合体の下方調節、Ｔ細胞アネルギーまたは抗原に対する反応低下の誘導、Ｔ細胞のアポトーシスの誘導、およびＴ細胞（ＣＤ４＋Ｔ細胞およびＣＤ８＋Ｔ細胞）の数の減少が含まれる。インビトロでの曝露については、固体またはゲルの基材（例えば、組織培養ウェルの底面またはアガロースビーズ）に結合した、Ｆｃ（ガンマ）受容体に結合する能力が低い抗ＣＤ３抗体およびそのＣＤ３結合フラグメントは、Ｆｃ（ガンマ）受容体を発現している細胞の存在下において、通常の野生型のＦｃ（ガンマ）受容体結合活性を有する抗ＣＤ３抗体と同じように作用するので、この基材に結合した形態では「ＣＤ３結合物質」（上で定義されたもの）と見なされない。曝露の後の後期相（１日後〜１６週間後またはそれ以上後）において、細胞表面ＣＤ２５（すなわち、ＣＤ２５＋）とＦｏｘＰ３転写因子（ＦｏｘＰ３＋）の両方を発現している免疫抑制性ＣＤ４＋Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）のレベルは、上昇すると見出されている。とりわけ、ＣＤ８＋，ＣＤ２５＋，ＦｏｘＰ３＋細胞の増加は見られない。これらの事象の一部または全部が相互に関係する。
【００９５】
ＣＤ３結合物質への曝露の結果として、一般にＦａｓ／Ｆａｓリガンド経路によるアポトーシスを起こすＴ細胞は、曝露前に抗原によって活性化された（そして細胞周期を経て進んでいる）Ｔ細胞であり、休止Ｔ細胞ではない。特に、細胞周期のＳ−Ｇ２期のＴ細胞は、このタイプのアポトーシスに感受性である。その最初の相に見られるＣＤ４＋Ｔ細胞およびＣＤ８＋Ｔ細胞の数の減少は、Ｔ細胞の再輸送（例えば、血液からリンパ系組織および／または標的臓器への再輸送）、および比較的小さい程度であるが、上に記載されたアポトーシスを反映するとみられる。
【００９６】
アポトーシスを起こさなかったＴ細胞の抗原反応性の最初の低下は、Ｔ細胞表面上のＣＤ３／ＴＣＲの下方調節とある程度相関する。それにもかかわらず、かなりのレベルの細胞表面ＴＣＲのわりにはＴ細胞において大幅に低下した抗原反応性が観察される条件が存在する（例えば、Ｓｃｈｗａｒｔｚ（２００３）Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２１：３０５−３３４（この開示は、その全体の参照により本明細書中で援用される）を参照のこと）。これらの知見から、ＣＤ３／ＴＣＲ結合物質に曝露されたＴ細胞における抗原反応低下は、ＣＤ３／ＴＣＲ複合体の下方調節に少なくとも部分的に起因するが、活発なＣＤ３／ＴＣＲ媒介性アネルギー誘導などの他の作用にも起因する可能性があると示唆される。より低用量のＣＤ３結合物質にＴ細胞を一過性に曝露することにより、Ｔ細胞の一過性のアネルギーまたは抗原反応低下、および細胞表面ＣＤ３／ＴＣＲの下方調節（曝露の２４時間未満以内に完全に回復）がもたらされるが、一方、いくらかより高用量により長く曝露することにより、永久ではないにせよ、いっそう長いアネルギーまたは抗原反応低下がもたらされることも明白である（例えば、Ａｎａｓｅｔｔｉ  ｅｔ  ａｌ．（１９９０）Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１７２：１６９１−１７００；およびＦｏｒｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．（２００９）Ｉｍｍｕｎｅ  Ｐｒｉｖｉｌｅｇｅ  ａｎｄ  Ｔｏｌｅｒａｎｃｅ−Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ．Ｉｎ：Ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  ｆｏｒ  Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ，Ｍ．Ｌｉｔｔｌｅ，Ｅｄ．，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ，ｐｐ．３５０−３６９（これらの開示はそれらの全体の参照により本明細書中で援用される）を参照のこと）。ＣＤ３結合物質に応答したＣＤ３／ＴＣＲの下方調節は、その結合物質によるＣＤ３／ＴＣＲ複合体の遮蔽ではなく、ＣＤ３結合物質：ＣＤ３／ＴＣＲ複合体の内部移行に大きく起因するとみられる。
【００９７】
ＣＤ３結合物質への曝露の結果として生じると上で示唆された一過性の作用（Ｔ細胞のアネルギーまたは抗原反応低下、および細胞表面ＣＤ３／ＴＣＲの下方調節）は、反復投与（例えば、１日ごと）が行われるときでさえも見られる。そのアネルギー／抗原反応低下、および細胞表面ＣＤ３／ＴＣＲの下方調節は、最初の投与後に生じるが、２回目の投与時までには両方のレベルが正常（すなわち、最初の投与前のレベル）に復帰する。よほど高用量が投与されない限りおよび／またはよほど長い時間にわたって細胞がＣＤ３結合物質に曝露されない限り、同じ作用が、その後のすべての投与の後に見られる。これらのパラメータの減少および増加のこのパターンは、本明細書中で「鋸歯状のパターン」と呼ばれる。興味深いことに、ＣＤ４＋Ｔ細胞とＣＤ８＋Ｔ細胞の両方のレベルに関して、鋸歯状のパターンが見られるが、それには、ＣＤ３結合物質の過程におけるそれらの細胞の総数の全体的な減少が伴う（例えば、実施例２〜４を参照のこと）。したがって、投与後の細胞数の最初の減少の後に見られる逆戻りは、各投与後ごとに、直前の投与後よりも低レベルへの逆戻りである。
【００９８】
上で示唆されたようにＦｃγ受容体に結合する能力が低いこれらのＣＤ３結合物質によるＴ細胞におけるアネルギーまたは抗原反応低下の誘導は、変更ペプチドリガンド（ＡＰＬ）のそれと類似している可能性があり（例えば：Ｓｌｏａｎ−Ｌａｎｃａｓｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（１９９３）Ｎａｔｕｒｅ  ３６３：１５６−１５９；Ｓｌｏａｎ−Ｌａｎｃａｓｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（１９９４）Ｃｅｌｌ  ７９：９１３−９２２；およびＭａｄｒｅｎａｓ  ｅｔ  ａｌ．（１９９５）２６７：５１５−５１８（これらの開示は、それらの全体の参照により本明細書中で援用される）を参照のこと）、そのＴＣＲ結合は、Ｔ細胞の弱い活性化または不完全な活性化をもたらす。ＣＤ３結合物質によって誘導されるアネルギー誘導の見込みのある１つの機序は、細胞表面の一価ＣＤ３／ＴＣＲ複合体に対する細胞表面のＣＤ３／ＴＣＲ多量体クラスターの相対的な比率の減少が関わる。Ｔ細胞上のＣＤ３／ＴＣＲ複合体は、一価の単位と多価のクラスターとの両方として存在することが示されており、後者は、幅広い多重度で存在し（２から２０超のＣＤ３／ＴＣＲモノマー）、いずれの場合のモノマーも、ＴＣＲαおよびβ鎖（またはＴＣＲγおよびδ鎖）、１つのＣＤ３δ、２つのＣＤ３ε、１つのＣＤ３γおよび２つのＣＤ３ζ鎖を含む（例えば：Ａｌａｒｃｏｎ  ｅｔ  ａｌ．（２００６）ＥＭＢＯ  Ｒｅｐｏｒｔｓ  ７：４９０−４９５；およびＳｃｈａｍｅｌ  ｅｔ  ａｌ．（２００５）Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．２０２（４）：４９３−５０３（これらの開示は、それらの全体の参照により本明細書中で援用される）を参照のこと）。したがって、増えつつある濃度のＣＤ３結合物質にＴ細胞を曝露することによって、より低いアビディティーのＣＤ３／ＴＣＲ一価単位はそのままで、より高いアビディティーのＣＤ３／ＴＣＲ多量体クラスターの相対レベルが減少し、それにより、潜在的なＣＤ３／ＴＣＲシグナル強度およびＴ細胞反応性が低下する。曝露後に残る多量体のレベルが低いほど、特定のＴ細胞が、新しい多量体を合成することによっておよび／またはモノマー単位を多価複合体に変換することによって活性化シグナル強度に対する反応性を完全に回復するのにより長い時間がかかる。この現象は、動物（例えば、ヒト）が本明細書中に開示されるような漸増期間を含む投薬レジメンを投与されたときに観察される「条件付け（ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｉｎｇ）」作用も説明することができるだろう。理論に限定するつもりはないが、条件付けは、調節するには十分であるが活性化しない、より低い漸増用量に起因することがあり、その結果、その後のより多い活性化用量が、投薬レジメンの後期に投与されると、シグナル強度は、弱いかまたは不完全であり、比較的低い反応およびアネルギーをもたらすと仮定される。ＣＤ３結合物質のある決定的な濃度、および／またはＣＤ３結合物質へのＴ細胞の曝露のある決定的な長さでは、そのＴ細胞は、極めて長い時間にわたって、おそらくその生存期間にわたって、アネルギーになり得る。アネルギー誘導に対するＴ細胞の相対的な感受性は、いくつか因子（一価のＣＤ３／ＴＣＲ単位に対する多量体のＣＤ３／ＴＣＲクラスターの相対数、およびそのクラスターにおけるモノマー単��の相対数を含む）に依存し得る。
【００９９】
ＣＤ３結合物質に対するＣＤ４＋Ｔ細胞の反応において後期に生じるＣＤ４＋Ｔｒｅｇの誘導は、免疫関連（特に、Ｔ細胞介在性）疾患（自己免疫疾患（例えば、Ｉ型糖尿病（インスリン依存性真性糖尿病（ＩＤＤＭ））、乾癬、多発性硬化症および関節リウマチ）を含む）に対するＣＤ３結合物質の長期間の有益な効果において比較的より重要である可能性がある。それらの誘導は、上に記載された反応性低下の（または完全にアネルギー化された（ａｎｅｒｇｉｚｅｄ））Ｔ細胞によって産生される因子（例えば、トランスフォーミング成長因子β（ＴＧＦ−β））および／またはそのＴ細胞との細胞間相互作用、ならびに樹状細胞などの抗原提示細胞が関わる可能性が非常に高く、必ずしも、Ｔｒｅｇ前駆体細胞自体がＣＤ３結合物質と接触する必要はない。
【０１００】
上記の考慮すべき点に鑑みて、本書類は、抗ＣＤ３抗体またはその抗原結合フラグメントを用いてヒトを処置するための方法を提供し、この方法は：（ａ）少なくとも２日間かつ６日間を超えない治療期間において、その期間の少なくとも４８時間にわたって、ＣＤ４＋Ｔ細胞上およびＣＤ８＋Ｔ細胞上のフリーのＣＤ３／ＴＣＲ複合体の平均レベルが、平均ベースラインレベルの少なくとも１０パーセントかつ４０パーセント未満であるようなレジメン；（ｂ）７日以上の治療期間において、その期間の最初の６日間のうちの少なくとも４８時間にわたって、ＣＤ４＋Ｔ細胞上およびＣＤ８＋Ｔ細胞上のフリーのＣＤ３／ＴＣＲ複合体の平均レベルが、平均ベースラインレベルの少なくとも１０パーセントかつ４０パーセント未満であるようなレジメン；（ｃ）少なくとも８日間の治療期間において、その期間の少なくとも４８時間にわたって、ＣＤ４＋Ｔ細胞上およびＣＤ８＋Ｔ細胞上のフリーのＣＤ３／ＴＣＲ複合体の平均レベルが、平均ベースラインレベルの少なくとも１０パーセントかつ４０パーセント未満であり、その期間の最初の６日間の後にその４８時間のうちの少なくとも３０時間が存在するようなレジメン；または少なくとも４日間の治療期間において、その期間の少なくとも９０時間にわたって、ＣＤ４＋Ｔ細胞上およびＣＤ８＋Ｔ細胞上のフリーのＣＤ３／ＴＣＲ複合体の平均レベルが、平均ベースラインレベルの少なくとも１０パーセントかつ４０パーセント未満であるようなレジメンで、その抗体またはそのフラグメントをそのヒトに投与する工程を含んでなり、ここで、その抗体またはフラグメントは、少なくとも１つのクラスのＦｃ（ガンマ）受容体に結合しないか、またはＯＫＴ３抗体と比べて少なくとも１つのクラスのＦｃ（ガンマ）受容体に対して低い結合性を有する。
【０１０１】
（ａ）少なくとも２日間かつ６日間を超えない治療期間において、その期間の少なくとも１２時間にわたって、ＣＤ４＋Ｔ細胞上およびＣＤ８＋Ｔ細胞上のフリーのＣＤ３／ＴＣＲ複合体の平均レベルが、平均ベースラインレベルの少なくとも２０パーセントかつ３０パーセント未満であるようなレジメン；（ｂ）７日以上の治療期間において、その期間の最初の６日間のうちの少なくとも１８時間にわたって、ＣＤ４＋Ｔ細胞上およびＣＤ８＋Ｔ細胞上のフリーのＣＤ３／ＴＣＲ複合体の平均レベルが、平均ベースラインレベルの少なくとも２０パーセントかつ３０パーセント未満であるようなレジメン；（ｃ）少なくとも７日間の治療期間において、その期間の少なくとも２４時間にわたって、ＣＤ４＋Ｔ細胞上およびＣＤ８＋Ｔ細胞上のフリーのＣＤ３／ＴＣＲ複合体の平均レベルが、平均ベースラインレベルの少なくとも２０パーセントかつ３０パーセント未満であり、その期間の最初の６日間の後にその少なくとも２４時間のうちの少なくとも１５時間が存在するようなレジメン；または（ｄ）少なくとも７日間の治療期間において、その期間の少なくとも４０時間にわたって、ＣＤ４＋Ｔ細胞上およびＣＤ８＋Ｔ細胞上のフリーのＣＤ３／ＴＣＲ複合体の平均レベルが、平均ベースラインレベルの少なくとも２０パーセントかつ３０パーセント未満であり、その期間中のその少なくとも４０時間の少なくとも半分が、その期間の最初の６日間の後に存在するようなレジメンで、抗ＣＤ３抗体またはその抗原結合フラグメントをヒトに投与する工程を含んでなる、その抗体またはそのフラグメントを用いてそのヒトを処置するための方法も提供され、ここで、その抗体またはフラグメントは、少なくとも１つのクラスのＦｃ（ガンマ）受容体に結合しないか、またはＯＫＴ３抗体と比べて少なくとも１つのクラスのＦｃ（ガンマ）受容体に対して低い結合性を有する。
【０１０２】
本書類はまた、抗ＣＤ３抗体またはその抗原結合フラグメントを用いてヒトを処置するための方法を提供し、その方法は：（ａ）３日以上のレジメンにおいて、投与される１日用量が、そのレジメンの任意の２４時間および少なくとも３日間の各日において少なくとも１ｍｇかつ３ｍｇを超えないようなレジメン；（ｂ）３日以上のレジメンにおいて、投与される１日用量が、そのレジメンの任意の２４時間および少なくとも３日間の各日において少なくとも１ｍｇかつ１．７５ｍｇを超えないようなレジメン；（ｃ）３日以上のレジメンにおいて、投与される１日用量が、そのレジメンの任意の２４時間および少なくとも３日間の各日において少なくとも１４μｇ／ｋｇかつ４２μｇ／ｋｇを超えないようなレジメン；（ｄ）３日以上のレジメンにおいて、投与される総用量が、２．５ｍｇ〜９ｍｇであり、かつそのレジメンの任意の１日において３ｍｇを超えないようなレジメン；（ｅ）３日以上のレジメンにおいて、投与される総用量が、２．５ｍｇ〜６．６ｍｇであり、かつそのレジメンの任意の１日において２．２ｍｇを超えないようなレジメン；（ｆ）３日以上のレジメンにおいて、投与される総用量が、３５μｇ／ｋｇ〜１２６μｇ／ｋｇであり、かつそのレジメンの任意の１日において４２μｇ／ｋｇを超えないようなレジメン；（ｇ）３日以上のレジメンにおいて、投与される総用量が、３５マイクログラム／ｋｇ〜９３μｇ／ｋｇであり、かつそのレジメンの任意の１日において３１μｇ／ｋｇを超えないようなレジメン；（ｈ）少なくとも３日間の治療期間において、１回の投薬量が２４時間以上にわたって投与され、ヒトに投与される総用量が、少なくとも２．５ｍｇであるようなレジメン；または（ｉ）少なくとも３日間の治療期間において、１回の投薬量が２４時間以上にわたって投与され、ヒトに投与される総用量が、少なくとも３５μｇ／ｋｇであるようなレジメンで、その抗体またはそのフラグメントをそのヒトに投与する工程を含んでなり、ここで、その抗体またはフラグメントは、少なくとも１つのクラスのＦｃ（ガンマ）受容体に結合しないか、またはＯＫＴ３抗体と比べて少なくとも１つのクラスのＦｃ（ガンマ）受容体に対して低い結合性を有し、必要に応じて、その３日は、連続していない。
【０１０３】
抗ＣＤ３抗体またはその抗原結合フラグメントを用いてヒトを処置する方法も提供され、その方法は、少なくとも４日間の漸増投薬を含むレジメンでその抗体またはフラグメントをヒトに投与する工程を含んでなり、ここで、その抗体またはフラグメントは、少なくとも１つのクラスのＦｃ（ガンマ）受容体に結合しないか、またはＯＫＴ３抗体と比べて少なくとも１つのクラスのＦｃ（ガンマ）受容体に対して低い結合性を有する。
【０１０４】
上記方法のいずれかにおける治療期間および／またはレジメンは、少なくとも１日間、少なくとも２日間、少なくとも３日間、少なくとも４日間、少なくとも５日間、少なくとも６日間、少なくとも７日間、少なくとも８日間、少なくとも９日間、少なくとも１０日間、少なくとも１１日間、少なくとも１２日間、少なくとも１３日間、少なくとも１４日間、少なくとも１５日間、少なくとも１６日間、少なくとも１７日間、少なくとも１８日間、少なくとも１９日間、少なくとも２０日間またはそれ以上であり得る。治療期間の長さは、レジメンの長さと同じかまたはそれより長いことがある。
【０１０５】
上記方法のいずれかにおいて、そのレジメンの最初の少なくとも１日間、少なくとも２日間、少なくとも３日間、少なくとも４日間、少なくとも５日間、少なくとも６日間、少なくとも７日間、少なくとも８日間、少なくとも９日間、少なくとも１０日間またはそれ以上が、漸増投薬である。好ましくは、そのレジメンの最初の少なくとも４日間が、漸増投薬である。
【０１０６】
抗ＣＤ３抗体またはその抗原結合フラグメントを用いてヒトを処置するための上記方法のいずれかの治療期間におけるフリーのＣＤ３／ＴＣＲ複合体の平均レベルは、フリーのＣＤ３／ＴＣＲ複合体の平均ベースラインレベルの少なくとも１％、少なくとも２％、少なくとも３％、少なくとも４％、少なくとも５％、少なくとも６％、少なくとも７％、少なくとも８％、少なくとも９％、少なくとも１０％、少なくとも１１％、少なくとも１２％、少なくとも１３％、少なくとも１４％、少なくとも１５％、少なくとも１６％、少なくとも１７％、少なくとも１８％、少なくとも１９％、少なくとも２０％、少なくとも２１％、少なくとも２２％、少なくとも２３％、少なくとも２４％、少なくとも２５％、少なくとも２６％、少なくとも２７％、少なくとも２８％、少なくとも２９％、少なくとも３０％、少なくとも３１％、少なくとも３２％、少なくとも３３％、少なくとも３４％、少なくとも３５％、少なくとも３６％、少なくとも３７％、少なくとも３８％、少なくとも３９％または少なくとも４０％である。好ましくは、抗ＣＤ３抗体またはその抗原結合フラグメントを用いてヒトを処置するための上記方法のいずれかの治療期間におけるフリーのＣＤ３／ＴＣＲ複合体の平均レベルは、少なくとも１０％である。好ましくは、抗ＣＤ３抗体またはその抗原結合フラグメントを用いてヒトを処置するための上記方法のいずれかの治療期間におけるフリーのＣＤ３／ＴＣＲ複合体の平均レベルは、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％または約８０％を超えない。好ましくは、抗ＣＤ３抗体またはその抗原結合フラグメントを用いてヒトを処置するための上記方法のいずれかの治療期間におけるフリーのＣＤ３／ＴＣＲ複合体の平均レベルは、少なくとも１０％かつ約４０％を超えないか、少なくとも１５％かつ３５％を超えないか、または少なくとも２０％かつ３０％を超えない。
【０１０７】
上記実施形態のいずれかの治療期間におけるフリーのＣＤ３／ＴＣＲ複合体の平均レベルは、連続していてもよいし、連続していなくてもよい。
【０１０８】
上記方法のいずれかにおいて、抗ＣＤ３抗体またはフラグメントの１日最大用量は、１０ｍｇ以下、９．５ｍｇ以下、９ｍｇ以下、８．５ｍｇ以下、８ｍｇ以下、７．５ｍｇ以下、７ｍｇ以下、６．５ｍｇ以下、６ｍｇ以下、５．５ｍｇ以下、５ｍｇ以下、４．５ｍｇ以下、４ｍｇ以下、３．５ｍｇ以下、３ｍｇ以下、２．５ｍｇ以下、２ｍｇ以下または１．５ｍｇ以下または１ｍｇ以下である。好ましい実施形態において、抗ＣＤ３抗体またはフラグメントの１日最大用量は、３ｍｇ以下、２ｍｇ以下、１．７５ｍｇ以下または１．５ｍｇ以下である。
【０１０９】
上記方法のいずれかにおいて、抗ＣＤ３抗体の少なくとも１つの用量は、約０．１ｍｇ、０．２ｍｇ、０．３ｍｇ、０．４ｍｇもしくは０．５ｍｇより多いか、またはそれ以上多い。
【０１１０】
上記方法のいずれかにおいて、３日以上のレジメンにおいて、投与される抗ＣＤ３抗体またはそのフラグメントの１日用量は、少なくとも０．５ｍｇ、１．０ｍｇ、１．５ｍｇ、２．０ｍｇ、２．５ｍｇ、３ｍｇ、３．５ｍｇ、４ｍｇ、４．５ｍｇまたは５．０ｍｇである。
【０１１１】
上記方法のいずれかにおいて、３日以上のレジメンにおいて、投与される抗ＣＤ３抗体またはそのフラグメントの総用量は、少なくとも０．５ｍｇ、１．０ｍｇ、１．５ｍｇ、２．０ｍｇ、２．５ｍｇ、３ｍｇ、３．５ｍｇ、４ｍｇ、４．５ｍｇ、５．０ｍｇ、５．５．ｍｇ、６．０ｍｇ、６．５ｍｇ、７．０ｍｇ、８．０ｍｇ、８．５ｍｇ、９．０ｍｇ、９．５ｍｇ、１０ｍｇまたはそれ以上である。
【０１１２】
上記方法のいずれかにおいて、１日以上、２日以上、３日以上、４日以上または５日以上のレジメンまたは治療期間において、投与される抗ＣＤ３抗体またはそのフラグメントの総用量は、少なくとも５μｇ／ｋｇ、１０μｇ／ｋｇ、１５μｇ／ｋｇ、２０μｇ／ｋｇ、２５μｇ／ｋｇ、３０μｇ／ｋｇ、３５μｇ／ｋｇ、４０μｇ／ｋｇ、４５μｇ／ｋｇ、５０μｇ／ｋｇ、５５μｇ／ｋｇ、６０μｇ／ｋｇ、６５μｇ／ｋｇ、７０μｇ／ｋｇ、７５μｇ／ｋｇ、８０μｇ／ｋｇ、８５μｇ／ｋｇ、９０μｇ／ｋｇ、９５μｇ／ｋｇ、１００μｇ／ｋｇ、１０５μｇ／ｋｇ、１１０μｇ／ｋｇ、１１５μｇ／ｋｇ、１２０μｇ／ｋｇ、１２５μｇ／ｋｇ、１３０μｇ／ｋｇ、１３５μｇ／ｋｇ、１４０μｇ／ｋｇ、１４５μｇ／ｋｇ、１５０μｇ／ｋｇまたはそれ以上である。好ましくは、少なくとも３日間のレジメンまたは治療期間において、２４時間以上にわたって投与される用量は、少なくとも３５μｇ／ｋｇである。
【０１１３】
上記方法のいずれかにおいて、漸増の少なくとも２〜４日目について、その投薬によって、ＣＤ４＋Ｔ細胞上およびＣＤ８＋Ｔ細胞上のフリーのＣＤ３／ＴＣＲ複合体の平均最高レベルが、その平均ベースラインレベルと比べて毎日低下し、ここで、漸増の少なくとも２日目〜４日目の任意の日における平均最高レベルとその前日における平均最高レベルとの差は、その前日における平均最高レベルの約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、８０％またはそれ以上より大きくない。好ましくは、ＣＤ４＋Ｔ細胞上およびＣＤ８＋Ｔ細胞上のフリーのＣＤ３／ＴＣＲ複合体の平均最高レベルは、前日の平均ベースラインレベルと比べて、約２０％〜約３０％より高くなく、より好ましくは、前日の平均最高レベルの約２５％より高くない。
【０１１４】
上記方法のいずれかにおいて、漸増の少なくとも２〜４日目について、その投薬によって、ＣＤ４＋Ｔ細胞上およびＣＤ８＋Ｔ細胞上のフリーのＴＣＲ複合体分子の平均最高レベルが、その平均ベースラインレベルと比べて毎日低下し、ここで、漸増の少なくとも２日目〜４日目の任意の日における平均最高レベルとその前日における平均最高レベルとの差は、その前日における平均最高レベルの少なくとも１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％またはそれ以上である。
【０１１５】
上記方法のいずれかにおいて、漸増の少なくとも２〜４日目について、その漸増の投薬によって、ヒトの末梢血中または末梢血漿中の抗ＣＤ３抗体またはフラグメントの最低濃度（Ｃｍｉｎ）が毎日増加する。好ましくは、漸増の最初の投薬によって、約０．００５ｍｇ／Ｌ、０．０１ｍｇ／Ｌ、０．０２ｍｇ／Ｌ、０．０３ｍｇ／Ｌ、０．０４ｍｇ／Ｌ、０．０５ｍｇ／Ｌ、０．６ｍｇ／Ｌ、０．０７ｍｇ／Ｌ、０．０８ｍｇ／Ｌ、０．０９ｍｇ／Ｌ、０．１０ｍｇ／Ｌ、０．５ｍｇ／Ｌまたは１．０ｍｇ／Ｌを超えないヒトの末梢血中のＣｍｉｎがもたらされる。
【０１１６】
上記方法のいずれかにおいて、投薬によって、ヒトの末梢血中のＣｍｉｎが、そのヒトの前日の末梢血中のＣｍｉｎと比べて少なくとも１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％またはそれ以上、毎日増加する。
【０１１７】
特定の例として、抗ＣＤ３抗体またはフラグメントは、少なくとも５日間の投薬レジメンにわたって投与され得；ここで、その抗体またはフラグメントは、１日目に投与され、１日目および２日目の各々において投与される抗体またはフラグメントの量は、１日あたり０．５ｍｇを超えず；３日目に投与される抗体またはフラグメントの量は、２日目に投与される抗体またはフラグメントの量より約０．５ｍｇ未満多く；４日目に投与される抗体またはフラグメントの量は、３日目に投与される抗体またはフラグメントの量より約０．５５ｍｇ未満多く；５日目に投与される抗体またはフラグメントの量は、４日目に投与される抗体またはフラグメントの量より約０．６ｍｇ未満多く；５日目に投与される抗体またはフラグメントの量は、２日目に投与される抗体またはフラグメントの量よりも０．３ｍｇ超多く；５日目に投与される抗体またはフラグメントの量は、少なくとも約０．５ｍｇである。
【０１１８】
上記方法のいずれかにおいて、その方法は、抗原特異的エフェクターＴ細胞（Ｔｅｆｆ）または抗原特異的制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）の一方または両方の活性または数の調節を引き起こし得る。いくつかの場合において、抗原特異的Ｔ制御性細胞の数が、増大され得る。
【０１１９】
上記方法のいずれかにおいて、処置期間の少なくとも１日において、ＣＤ４＋Ｔ細胞上およびＣＤ８＋Ｔ細胞上のＣＤ３／ＴＣＲ複合体の平均レベルは、平均ベースラインレベルと比べて、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％またはそれ以上、かつ、１００％、９９％、９８％、９７％、９６％、９５％、９４％、９３％、９２％、９１％、９０％、８９％、８８％、８７％、８６％、８５％未満またはそれより少なく、減少し得る。
【０１２０】
上記方法のいずれかにおいて、１つ以上の漸増前の用量が、投薬１日目の前に投与される。また、上記方法のいずれかにおいて、漸増は、１日最大用量の投与前に行われ得、その漸増は、少なくとも４日間の漸増なしの最高用量の投与の後に観察される、（ｉ）少なくとも１つの炎症促進性サイトカインまたはトリプターゼの産生と（ｉｉ）免疫原性の一方または両方と比べて、（ａ）その少なくとも１つの炎症促進性サイトカインまたはトリプターゼの産生と（ｂ）免疫原性の一方または両方の減少を引き起こす。炎症促進性サイトカインとしては、ＩＬ２、ＩＬ６、ＩＬ１０、ＩＦＮ−ガンマおよびＴＮＦ−アルファが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２１】
上記方法のいずれかにおいて、投薬レジメンは、以下のとおりであり得る。（ａ）１日目に投与される抗体またはフラグメントの量は、約０．１ｍｇ、０．２ｍｇ、０．３ｍｇ、０．４ｍｇ、０．５ｍｇ、０．６ｍｇ、０．７ｍｇ、０．８ｍｇ、０．９ｍｇ、１．０ｍｇまたはそれ以上であり；２日目に投与される抗体またはフラグメントの量は、約０．１ｍｇ、０．２ｍｇ、０．３ｍｇ、０．４ｍｇ、０．５ｍｇ、０．６ｍｇ、０．７ｍｇ、０．８ｍｇ、０．９ｍｇ、１．０ｍｇまたはそれ以上であり；３日目に投与される抗体またはフラグメントの量は、約０．１ｍｇ、０．２ｍｇ、０．３ｍｇ、０．４ｍｇ、０．５ｍｇ、０．６ｍｇ、０．７ｍｇ、０．８ｍｇ、０．９ｍｇ、１．０ｍｇまたはそれ以上であり；４日目に投与される抗体またはフラグメントの量は、約０．１ｍｇ、０．２ｍｇ、０．３ｍｇ、０．４ｍｇ、０．５ｍｇ、０．６ｍｇ、０．７ｍｇ、０．８ｍｇ、０．９ｍｇ、１．０ｍｇまたはそれ以上であり；５日目に投与される抗体またはフラグメントの量は、約０．１ｍｇ、０．２ｍｇ、０．３ｍｇ、０．４ｍｇ、０．５ｍｇ、０．６ｍｇ、０．７ｍｇ、０．８ｍｇ、０．９ｍｇ、１．０ｍｇ、１．２５ｍｇ、１．５ｍｇ、１．７５ｍｇ、２．０ｍｇまたはそれ以上であり；６日目に投与される抗体またはフラグメントの量は、約０．１ｍｇ、０．２ｍｇ、０．３ｍｇ、０．４ｍｇ、０．５ｍｇ、０．６ｍｇ、０．７ｍｇ、０．８ｍｇ、０．９ｍｇ、１．０ｍｇ、１．２５ｍｇ、１．５ｍｇ、１．７５ｍｇ、２．０ｍｇまたはそれ以上であり；７日目に投与される抗体またはフラグメントの量は、約０．１ｍｇ、０．２ｍｇ、０．３ｍｇ、０．４ｍｇ、０．５ｍｇ、０．６ｍｇ、０．７ｍｇ、０．８ｍｇ、０．９ｍｇ、１．０ｍｇ、１．２５ｍｇ、１．５ｍｇ、１．７５ｍｇ、２．０ｍｇまたはそれ以上であり；そして８日目に投与される抗体またはフラグメントの量は、約０．１ｍｇ、０．２ｍｇ、０．３ｍｇ、０．４ｍｇ、０．５ｍｇ、０．６ｍｇ、０．７ｍｇ、０．８ｍｇ、０．９ｍｇ、１．０ｍｇ、１．２５ｍｇ、１．５ｍｇ、１．７５ｍｇ、２．０ｍｇまたはそれ以上である。
【０１２２】
特定の実施形態において、投薬レジメンは、以下のとおりであり得る（ａ）１日目に投与される抗体またはフラグメントの量は、約０．１ｍｇであり、２日目に投与される抗体またはフラグメントの量は、約０．２ｍｇであり；３日目に投与される抗体またはフラグメントの量は、約０．３ｍｇであり；４日目に投与される抗体またはフラグメントの量は、約０．７５ｍｇであり；５日目に投与される抗体またはフラグメントの量は、約１．０ｍｇであり；６日目に投与される抗体またはフラグメントの量は、約１．２５ｍｇであり；７日目に投与される抗体またはフラグメントの量は、約１．５ｍｇであり；そして８日目に投与される抗体またはフラグメントの量は、約１．７５ｍｇである；および（ｂ）１日目に投与される抗体またはフラグメントの量は、約０．２ｍｇであり得；２日目に投与される抗体またはフラグメントの量は、約０．４ｍｇであり；３日目に投与される抗体またはフラグメントの量は、約０．６ｍｇであり；４日目に投与される抗体またはフラグメントの量は、約０．８ｍｇであり；そして５日目に投与される抗体またはフラグメントの量は、約１．１ｍｇである。
【０１２３】
上記の実施形態のいずれかにおいて、抗体またはフラグメントは、少なくとも０．０５、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、０．９５、１．０μｇ／ｍＬまたはそれ以上の結合親和定数、および１日あたり約０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０またはそれ以上のｋｅｌを有する。
【０１２４】
上記方法のいずれかにおいて、抗ＣＤ３抗体またはフラグメントは、約１５０、１２５、１００、７５、５０、２５ｎｇ／ｍｌ未満またはそれより低いＩＣ５０を有する。好ましくは、抗ＣＤ３抗体またはフラグメントは、約７５ｎｇ／ｍｌのＩＣ５０を有する。
【０１２５】
上記の実施形態のいずれかにおいて、抗体は、レジメンにおいて投与される用量において１〜５０、２〜４０、３〜３０、５〜２０または１０〜１５時間の半減期を有する。好ましくは、抗ＣＤ３抗体またはフラグメントは、レジメンにおいて投与される用量において５〜２０時間の半減期を有する。
【０１２６】
標的Ｔ細胞（例えば、ＣＤ３結合物質が結合するＣＤ４＋Ｔ細胞およびＣＤ８＋Ｔ細胞）において、反応低下および／またはアネルギーおよび／またはアポトーシス；ＣＤ４＋Ｔ細胞およびＣＤ８＋Ｔ細胞の数の減少；細胞表面ＣＤ３／ＴＣＲの下方調節および多価ＣＤ３／ＴＣＲクラスターの相対レベル（一価ＣＤ３／ＴＣＲ単位と比較されるとき）の下方調節を誘導する方法も提供される。ＣＤ４＋，ＣＤ２５＋，ＦｏｘＰ３＋Ｔｒｅｇ細胞を誘導するための方法も提供される。後者の方法は、抗原特異的Ｔエフェクター細胞（Ｔｅｆｆ）の純増加と比較して、抗原特異的Ｔｒｅｇ細胞のレベルのより大きな純増加をもたらすことができる。これは、抗原特異的Ｔｅｆｆ細胞の純増加よりも大きな抗原特異的Ｔｒｅｇ細胞のレベルの純増加をもたらす時間にわたっておよび／またはＣＤ３結合物質の濃度で、Ｔ細胞をインビボまたはインビトロにおいて曝露することによって達成され得る。したがって、Ｔｒｅｇのレベルが上昇する場合、Ｔｅｆｆのレベルは、それほど増加しないか、減少するか、または増加しないかもしくは減少しないことがある。Ｔｒｅｇのレベルが減少する場合、Ｔｅｆｆのレベルは、より減少する。Ｔｒｅｇのレベルが変化しない場合、Ｔｅｆｆのレベルは、減少する。上記方法のすべてが、インビボまたはインビトロにおいて標的Ｔ細胞をＣＤ３結合物質に曝露する工程を含む。その曝露工程がインビトロである場合、ＣＤ３結合物質は、固体またはゲルの基材（上記を参照のこと）に結合した状態ではなく溶液中に存在する。Ｔｒｅｇ細胞を誘導する際、Ｔｒｅｇの前駆体は、標的Ｔ細胞（この用語は上記で使用されるとおりのものである）であり得るが、必ずしもそうではない。さらに、ＣＤ３結合物質は、確定されたＣＤ４＋ＣＤ２５＋ＦｏｘＰ３＋Ｔｒｅｇに結合することができ、それにより、それらの抑制活性を増強することができる。インビボで曝露を行うための投薬レジメンおよび日程レジメンならびに投与方法は、本明細書中に開示されるもののいずれかであり得、それらの方法を適用することができる被験体も同様である。
【０１２７】
標的Ｔ細胞は、ＣＤ４＋Ｔ細胞であることがより一般的であるが、標的Ｔ細胞は、ＣＤ８＋Ｔ細胞でもあり得ることが理解される。さらに、ＣＤ４＋エフェクターＴ細胞およびＣＤ８＋エフェクターＴ細胞（例えば、疾患プロセスに関わる病原性Ｔ細胞）が、ＣＤ４＋ＣＤ２５＋ＦｏｘＰ３＋Ｔｒｅｇの抑制活性にさらされる。しかしながら、ＣＤ２５＋，ＦｏｘＰ３＋Ｔｒｅｇはそれ自体がＣＤ４＋であり、ＣＤ８＋でないことが理解される。ＣＤ３／ＴＣＲの下方調節は、完全（１００％）または部分的であり得る（例えば、少なくとも１０％：２０％；３０％；４０％；５０％；６０％；７０％；８０％；９０％；９５％；もしくは９８％、または１０％：２０％；３０％；４０％；５０％；６０％；７０％；８０％；９０％；９５％；もしくは９８％を超えない）。多価ＣＤ３／ＴＣＲクラスター（すなわち、２以上のＣＤ３／ＴＣＲ複合体単位を含む単位（上記を参照のこと））の数の下方調節も同様に完全または部分的であり得る。アネルギーＴ細胞は、そのＴ細胞がＣＤ３結合物質に曝露されていないときに有したであろう反応性、または同じＣＤ４／ＣＤ８細胞表面マーカー、ならびに抗原への事前曝露に関連する当該分野で公知の他のマーカーを有するかまたはそれらを欠くＴ細胞の平均反応性と比べて、実質的に反応性を有しない（すなわち、反応性が５％未満（ｌｅｓｓ  ｔｈａ）の）Ｔ細胞である。Ｔ細胞は、ナイーブＴ細胞（すなわち、いまだかつて抗原に曝露されたことがないＴ細胞）、活性化Ｔ細胞（すなわち、抗原に曝露され、種々のＴ細胞活性、例えば、増殖、細胞傷害活性および／またはサイトカイン産生のうちのいずれかを示している、Ｔ細胞）またはメモリーＴ細胞（すなわち、以前、抗原に曝露され、同じ抗原に反応する高い能力を有し、必ずしも活性化された細胞の表現型を示しているわけではない、Ｔ細胞）であり得る。ナイーブＴ細胞と正（＋）および負（−）に関連する細胞表面マーカーとしては：ＣＤ４５ＲＡ＋、ＣＤ２６Ｌ＋、ＣＤ４５編集（ｅｄｉｔｅｄ）アイソフォーム（ＣＤ４５ＲＢ、ＣＤ４５ＲＣ、ＣＤ４５ＲＡＢ、ＣＤ４５ＲＡＣ、ＣＤ４５ＲＢＣ、ＣＤ４５ＲＯ、ＣＤ４５Ｒ（ＡＢＣ））−、ＣＤ２５−、ＣＤ４４−およびＣＤ６９−が挙げられる。活性化Ｔ細胞と正（＋）に関連する細胞表面マーカーとしては：ＣＤ２５＋、ＣＤ６９＋、ＨＬＡ−ＤＲ＋、ＣＤ３８＋およびＧＩＴＲ＋が挙げられる。メモリーＴ細胞は、３つの広義のカテゴリーに分類され、それらは、以下のとおりカテゴリー化される：セントラルメモリーＴ細胞（記憶幹細胞）（ＴＣＭ）（Ｌ−セレクチン＋、ケモカイン受容体ＣＣＲ７＋であり、インターロイキン（ＩＬ）−２（ＩＬ−２）を産生するが、ＩＬ−４またはインターフェロンγ（ＩＦＮ−γ）を産生しない）；エフェクターメモリーＴ細胞（ＴＥＭ）、および密接に関係するエフェクターメモリーＴ細胞ＲＡ（ＴＥＭＲＡ）（Ｌ−セレクチン−、ＣＣＲ７−であり、ＩＬ−４およびＩＦＮ−γを産生する）。
【０１２８】
薬物動態学的（ＰＫ）データに関して、いくつかの臨床研究から収集されたデータ（表１を参照のこと）を用いて、目的のＣＤ３結合物質（オテリキシズマブとしても知られるＴＲＸ４抗体）に対するＰＫパラメータを決定することが可能である。時間に対する血清中オテリキシズマブ濃度は、ミカエリス・メンテン（ＭＭ）飽和消失（ｓａｔｕｒａｂｌｅ  ｅｌｉｍｉｎａｔｉｏｎ）を有する１コンパートメントモデルによって説明された：
【０１２９】
【数１】
2013508392.tif 000003
式中、Ｃｐは、オテリキシズマブの血清中濃度であり、Ｖｄは、分布容積であり、Ｖｍａｘは、消失プロセスの最大能力であり、Ｋｍは、消失速度がＶｍａｘの２分の１を達成する親和性定数または血清中オテリキシズマブ濃度である。
【０１３０】
表１：ＰＫ解析に含められたオテリキシズマブの臨床研究
【０１３１】
【表１】
2013508392.tif 000004
【０１３２】
研究Ｉ（表１）では、オテリキシズマブは、６回投与された。群Ａでは、オテリキシズマブ濃度は、投薬の６日間にわたっておおよそ一定のままだったのに対して、群Ｂでは、わずかに上昇したことから、薬物の蓄積が示唆された。
【０１３３】
研究ＩＩ（表１）では、オテリキシズマブは、１回だけ投与された。薬物投与後２４時間にわたって、多数のサンプリングを行った。１ｍｇおよび２ｍｇの用量の場合、濃度は、約０．２日でＬＬＱ（定量下限）未満まで低下した。４ｍｇの用量の場合、ＬＬＱより高い濃度が、０．８日まで観察された。数人の被験体が、二相性の低下を示し、その最初の相は非常に速かった。
【０１３４】
研究ＩＩＩ（表１）では、オテリキシズマブは、最大８日間にわたって毎日投与された。用量は、研究ＩおよびＩＩよりも実質的に少なく、結果として、ほとんど（８３％）の濃度が、ＬＬＱより低かった。利用可能なＰＫデータが限られた量であることに起因して、ＰＫプロファイルを得るためにはＰＫデータとＰＤ（薬力学的）データとの同時分析が必要だった。モデル構築プロセスは、線形ＰＫから始めた；しかしながら、分布容積の個別の経験的なベイズ推定値は、用量依存的だったことから、非線形性が示唆された。したがって、ＭＭ消失を使用したところ、そのモデルの実質的な改善がもたらされた。そのような動態パラメータは、Ｋｍ＝０．９６８μｇ／ｍＬおよびＶｍａｘ＝１．３５μｇ／ｍＬ／日と推定された。研究ＩＩＩにおいて観察される濃度などの低濃度では、オテリキシズマブは、消失速度定数ｋｅｌ＝Ｖｍａｘ／Ｋｍ＝１．３９日−１で線形的に消失された。高濃度では、消失は飽和した。Ｖｄは、約７６％の被験体間の変動で、１３．９Ｌと推定された。
【０１３５】
血清からの二相性の消失は、通常、インタクトな抗体の静脈内投薬後に観察される。インタクトな抗体は、主に、高灌流臓器（例えば、腎臓、肺および肝臓）に急速に分配される。その分布容積は、血漿容積の２〜３Ｌに等しいことが多い。オテリキシズマブの場合、１３．９ＬというＶｄは、ＭＭ消失を有する１コンパートメントモデルを仮定して決定された。このＶｄ値は、血液外の抗体分配または非特異的結合の発生を示唆する。抗原結合は、ｍＡｂのＰＫに有意に影響し得る。標的媒介性の薬物消長（ｄｒｕｇ  ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ）モデルが提唱され、そのモデルは、ある特定のｍＡｂのＰＫを説明するために首尾よく適用された。オテリキシズマブの場合、ＣＤ３／ＴＣＲ複合体への結合による消失は、そのＰＫに影響しなかった。オテリキシズマブの投与後、ＣＤ３／ＴＣＲは、Ｔ細胞表面から下方調節され、リンパ球の一過性の輸送および再分布は、結合に利用可能な受容体の総プールを減少させる。観察される非線形性を近似させるためにＭＭ消失を用いた。その親和性定数（Ｋｍ＝０．９６８μｇ／ｍＬ）は、ＰＫが、研究Ｉにおいて観察されるような、高濃度において非線形になり得ることを示唆している。研究ＩＩＩにおいて使用されるおよび研究ＩＩにおいてある程度使用される用量範囲について、その薬物は、１．３９日−１というｋｅｌおよび０．５０日という対応する半減期で、線形の条件下において消失される。インタクトなヒトＩｇＧ１は、異化作用の保護および新生児Ｆｃ受容体（ＦｃＲｎ）による再循環に起因して約３週間という長い半減期を示す。オテリキシズマブの場合、半減期は、それよりもかなり短いことから、この保護経路が、おそらく、唯一のグリコシル化部位を除去してＦｃ領域の空間的配置を変更するＦｃ領域内の単一アミノ酸置換に起因して活性でないことが示唆される。
【０１３６】
上記のＰＫについて考慮すべき点に照らして、ある特定の実施形態において、本開示は、ＣＤ３結合物質（上記を参照のこと）およびそれを含む薬学的組成物を提供する。そのＣＤ３結合物質は、少なくとも０．９６８μｇ／ｍＬの親和性定数（Ｋｍ）でヒトＣＤ３に結合し、約１．３９日−１のｋｅｌを有し得る抗体（またはそのＣＤ３結合フラグメント）である。さらに、その半減期は、ヒトに投与されるとき、約０．５０日であり得る。
【０１３７】
そのＣＤ３結合物質は、高濃度（１日あたり約８ｍｇ〜約４８ｍｇ）では非線形ＰＫ、低濃度（１日あたり約０．１〜約２１ｍｇ）では線形ＰＫを示し得る。そのＣＤ３結合物質の他の特徴は、オテリキシズマブ（ＴＲＸ４）について本明細書中に記載される特徴であり得る。さらに、そのＣＤ３結合物質は、本明細書中に記載される方法および被験体のいずれかにおいて使用することができる。
【０１３８】
ある特定の実施形態において、動物（例えば、５日目）または投薬レジメンの後期において観察される病原性の作用は、その動物が異なる投薬レジメンを投与された場合にその日に観察されるであろう病原性の作用と比べて減少するかまたは排除される。「病原性の作用」は、この用語が本明細書中で使用されるとき、所与の投薬レジメンに直接または間接的に起因する任意の有害作用のことを指す。病原性の作用は、例えば、サイトカイン放出の増加、（エプスタイン・バーウイルス）ＥＢＶの活性化または免疫原性であり得る。ある特定の実施形態において、その異なる投薬レジメンは、漸増期間を欠く。ある特定の実施形態において、その異なる投薬レジメンは、その異なる投薬レジメンの１日目または２日目において０．５ｍｇよりも高い用量を含む。
【０１３９】
ある特定の実施形態において、本明細書中に開示される投薬レジメンは、Ｆｃ（ガンマ）受容体に対して低い結合性を示さない抗ＣＤ３抗体またはそのＣＤ３結合フラグメントの等価な投薬レジメンを投与された動物と比べて、低レベルの少なくとも１つのサイトカインの放出をもたらす。例えば、少なくとも１つのサイトカインの放出は、少なくとも５０％、例えば、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％またはそれ以上減少することがある。ある特定の実施形態において、そのようなサイトカインは、炎症促進性サイトカイン（ＩＬ２、ＩＬ６、ＩＬ１０、ＩＦＮ−ガンマ、（腫瘍壊死因子）ＴＮＦ−アルファおよび／またはトリプターゼが挙げられるがこれらに限定されない）であり得る。当業者は、他の炎症促進性サイトカインのことを承知しているだろうし、本明細書中に開示される投薬レジメンのいずれかを投与された被験体内のそれらのレベルを測定することができる。
【０１４０】
ある特定の実施形態において、本明細書中に開示される投薬レジメンは、抗原特異的Ｔ細胞および制御性Ｔ細胞の調節を最適化し、それにより、より良好な耐容性が示されるレジメンでの、より短い治療過程（必要に応じて、制御された段階的用量増加を伴う）が可能になる。本明細書中で使用されるとき、「Ｔ細胞の調節」は、Ｔ細胞（例えば、活性化Ｔ細胞またはアネルギーＴ細胞）の活性、Ｔ細胞表面上に発現されるＣＤ３／ＴＣＲ複合体のレベル、および／またはＴ細胞の総数に影響を及ぼすことを意味し得る。
【０１４１】
いくつかの実施形態において、本明細書中に開示されるような最適化された段階的用量増加パラメータは、そのレジメンの少なくとも最初の５日間にわたる抗ＣＤ３抗体またはその抗原結合フラグメントの制御された段階的増加によって、投薬レジメンの耐容性を改善し得る。そのようなパラメータは、投与される次の用量に対する条件への不十分な段階的増加を伴うそのようなレベルでの投薬と比べて、そのレジメンのより早い段階において、より高いＰＫ／ＰＤパラメータを達成することができるし、炎症促進性サイトカインの放出を減少させることができ、免疫原性を低下させることができる。
【０１４２】
ある特定の実施形態において、例えば、ある特定の免疫関連疾患、例えば、関節リウマチに対して、投薬レジメンは、抗原特異的Ｔ細胞および制御性Ｔ細胞を調節する機会を特に増大するようにデザインされ得る。そのような投薬レジメンは、上に詳細に記載されたようなＴ細胞（ＣＤ４＋およびＣＤ８＋）の曝露後の最初の初期相（１時間後〜約１４日後）における、Ｔ細胞活性化の抗ＣＤ３媒介性阻害に対するＴ制御性細胞とＴエフェクター細胞との異なる感受性に基づいてＴ制御性細胞数を増加させるために、好ましい期間内における治療の継続期間を最適化する。
【０１４３】
免疫関連疾患
ある特定の実施形態において、本明細書中に開示される方法は、免疫関連疾患に罹患している被験体（例えば、ヒト患者）を処置するために使用することができる。「免疫関連疾患」は、この用語が本明細書中で使用されるとき、少なくとも１つの異常な免疫現象に関連する疾患のことを指す。例えば、免疫関連疾患の１つのクラスは、自己免疫疾患を含む。自己免疫疾患は、典型的には、被験体の免疫系が、その被験体の１つ以上の構成要素（細胞、組織または細胞／組織を含まない分子）に対して活性化され、例えば、外来の細菌、ウイルスおよび他の感染性物質または癌細胞を攻撃する代わりに、その被験体自身の臓器、組織または細胞を攻撃するときにもたらされる。すべての哺乳動物被験体が、ある程度自己免疫を示すが、免疫系は、通常の自己免疫を制御し、抑制するので、そのような自己免疫は、正常には、疾患状態をもたらさない。自己免疫疾患は、免疫系の制御が混乱すると発症する。自己免疫疾患は、免疫系によって認識される被験体の細胞内の分子が変化して、免疫系が変化した細胞を「外来性」と認識するときにも、もたらされることがある。
【０１４４】
免疫関連疾患の別の例は、臓器移植、組織移植または細胞移植の作用に関連する疾患である。被験体に移植される細胞は、めったに、被験体の内在性細胞と同じ抗原をその表面上に示さない。したがって、移植被験体の免疫系は、その外来細胞を攻撃し、拒絶することが多い。典型的にはこの免疫攻撃を抑止するためまたは減少させるために、ある特定の免疫抑制薬が使用されるが、そのような薬物は、望ましくない副作用（例えば、免疫応答低下の結果として日和見感染を起こすリスクを含む）を引き起こすことが多い。重篤な場合、移植された臓器に対する免疫系の攻撃は、臓器不全またはより重篤な全身合併症（例えば、移植片（例えば、骨髄）が免疫系のエフェクター細胞（例えば、エフェクターＴ細胞）またはその前駆体を含む場合の移植片対宿主病（ＧＶＨＤ））に至ることがある。
【０１４５】
例示的な免疫関連疾患としては、アドレナリン作動薬耐性、円形脱毛症、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群、自己免疫性アジソン病、副腎の自己免疫疾患、アレルギー性脳脊髄炎、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性肝炎、自己免疫性炎症性眼疾患、自己免疫性新生児血小板減少症、自己免疫性好中球減少症、自己免疫性卵巣炎および自己免疫性睾丸炎、自己免疫性血小板減少症、自己免疫性甲状腺炎、ベーチェット病、水疱性類天疱瘡、心筋症、心臓切開症候群（ｃａｒｄｉｏｔｏｍｙ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、セリアックスプルー皮膚炎、慢性活動性肝炎、慢性疲労免疫不全症候群（ＣＦＩＤＳ）、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパシー、チャーグ・ストラウス症候群、瘢痕性（ｃｉｃａｔｒｉｃａｌ）類天疱瘡、ＣＲＥＳＴ症候群、寒冷凝集素病、クローン病、デンスデポジット病、臓器移植からの作用に関連する疾患、円板状狼瘡、本態性混合型クリオグロブリン血症、線維筋痛症−線維筋炎、糸球体腎炎（例えば、ＩｇＡ腎症（ｎｅｐｈｒｏｐｈａｔｈｙ））、グルテン過敏性腸疾患、グッドパスチャー症候群、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）、グレーヴズ病（例えば、グレーブス甲状腺炎およびグレーブス眼症（Ｇｒａｖｅｓ  ｏｐｔｈａｌｍｏｐａｔｈｙ）を含む）、ギランバレー、甲状腺機能亢進症（すなわち、橋本甲状腺炎）、特発性肺線維症、特発性アジソン病、特発性血小板減少紫斑病（ＩＴＰ）、ＩｇＡニューロパシー、インスリン抵抗性症候群、若年性関節炎、扁平苔癬、エリテマトーデス、メニエール病、代謝症候群、混合結合組織病、多発性硬化症、重症筋無力症、心筋炎、糖尿病（例えば、Ｉ型糖尿病またはＩＩ型糖尿病）、神経炎、他の内分泌腺不全症、尋常性天疱瘡、悪性貧血、結節性多発性動脈炎、多発性軟骨炎（ｐｏｌｙｃｈｒｏｎｄｒｉｔｉｓ）、多腺性内分泌障害、多腺症候群、リウマチ性多発筋痛症、多発性筋炎および皮膚筋炎、心筋梗塞後（ｐｏｓｔ−ＭＩ）、原発性無ガンマグロブリン血症、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、乾癬性関節炎、レイノー（Ｒａｙｎａｕｌｄ’ｓ）現象、再発性多発性軟骨炎、ライター症候群、リウマチ性心疾患、関節リウマチ、サルコイドーシス、強皮症、シェーグレン症候群、全身硬直症候群、全身性エリテマトーデス、高安動脈炎、側頭動脈炎／巨細胞性動脈炎、潰瘍性大腸炎、じんま疹、ブドウ膜炎、ブドウ膜炎型眼炎（Ｕｖｅｉｔｉｓ  Ｏｐｔｈａｌｍｉａ）、血管炎（例えば、疱疹状皮膚炎型血管炎（ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ  ｈｅｒｐｅｔｉｆｏｒｍｉｓ  ｖａｓｃｕｌｉｔｉｓ））、白斑ならびにウェゲナー肉芽腫症が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４６】
抗ＣＤ３抗体およびその抗原結合フラグメント
種々の抗ＣＤ３抗体またはその抗原結合フラグメントのうちのいずれかが、本明細書中に記載される投薬レジメンにおいて使用され得る。ある特定の実施形態において、その抗体またはフラグメントは、ヒト抗体またはフラグメントである。ある特定の実施形態において、抗ＣＤ３抗体またはフラグメントは、非ヒト抗体またはフラグメント、例えば、マウスまたはラットの抗体またはフラグメントである。ある特定の実施形態において、抗ＣＤ３抗体またはフラグメントは、それがヒト重鎖定常領域および／またはヒト軽鎖定常領域を含む点においてキメラである。ある特定の実施形態において、抗ＣＤ３抗体またはフラグメントは、それが可変領域内の１つ以上のヒトフレームワーク領域を、重鎖および／または軽鎖の非ヒト（例えば、マウス、ラットまたはハムスター）相補性決定領域（ＣＤＲ）とともに含む点においてヒト化されている。ある特定の実施形態において、抗ＣＤ３抗体は、モノクローナルである。ある特定の実施形態において、フラグメントは、モノクローナル抗体由来である（例えば、Ｆ（ａｂ’）２フラグメントを生成するためにそのヒンジ領域で切断されたものである）。ある特定の実施形態において、抗ＣＤ３抗体は、各々が同じ抗原に結合する複数の異なる抗体を含むという点においてポリクローナル抗体集団である。ある特定の実施形態において、フラグメントは、ポリクローナル抗ＣＤ３抗体集団由来である。
【０１４７】
ある特定の実施形態において、抗体フラグメントは、Ｆａｂフラグメント、Ｆ（ａｂ’）２フラグメント、ｓｃＦｖフラグメント、ダイアボディ、鎖状抗体、多重特異性抗体フラグメント（例えば、二重特異性抗体、三重特異性抗体または多重特異性抗体（例えば、ダイアボディ、トリアボディ、テトラボディ））、ミニボディ、キレート化組換え抗体、トリボディもしくはバイボディ、細胞内抗体、ナノボディ、小モジュール免疫薬剤（ＳＭＩＰ）、結合ドメイン免疫グロブリン融合タンパク質、ラクダ抗体またはＶＨＨ含有抗体である。
【０１４８】
ある特定の実施形態において、本明細書中に開示される投薬レジメンの１つ以上において使用される抗ＣＤ３抗体またはその抗原結合フラグメントは、ヒトＣＤ３ポリペプチドに結合する。種々の抗ヒトＣＤ３抗体およびフラグメントが、当該分野で公知である。そのような抗ＣＤ３抗体およびフラグメントは、例えば、処置される動物がヒトであるときに有用である。ある特定の実施形態において、本明細書中に開示される投薬レジメンの１つ以上において使用される抗ＣＤ３抗体またはフラグメントは、非ヒトＣＤ３に結合する。例えば、非ヒト哺乳動物は、その動物に存在するＣＤ３に結合する抗ＣＤ３抗体またはフラグメントを投与され得る。任意の種々の非ヒト哺乳動物が知られており、それらは、そのような動物に存在するＣＤ３に結合する抗ＣＤ３抗体またはフラグメントを投与され得る。非限定的な例としては、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、マウス、ラットおよびハムスターが挙げられる。それらの抗ＣＤ３抗体およびフラグメントは、同じ種のものであってもよいし、異なる種のものであってもよい。さらに、それらは、本明細書中に記載されるキメラ抗体およびヒト化抗体と類似していてもよい。したがって、ウマを処置するとき、例えば、ＣＤ３抗体は、別の種（例えば、マウス、ラット、ハムスターまたはヒト）の重鎖可変領域および／または軽鎖可変領域、ならびにウマ重鎖定常領域および／またはウマ軽鎖定常領域（キメラ重鎖および／またはキメラ軽鎖）を含み得る。あるいは、重鎖および／または軽鎖は、すべてのＣＤＲが別の種（上記のような種）由来のＣＤＲを含むことができ、重鎖および／または軽鎖の残りの部分は、ウマである（ヒト化された重鎖および軽鎖のウマアナログ）。さらに、その重鎖または軽鎖は、キメラタイプであってもよく、他方の鎖は、ヒト化された鎖のウマアナログであってもよい。上に列挙された例示的な種のいずれかにおいて使用する場合にも、同じ原理が抗ＣＤ３抗体およびフラグメントに適用される。
【０１４９】
ある特定の実施形態において、本明細書中に開示される投薬レジメンの１つ以上において使用される抗ＣＤ３抗体またはその抗原結合フラグメントは、ＣＤ３イプシロンポリペプチド、例えば、ヒトＣＤ３イプシロンポリペプチドに結合する。ある特定の実施形態において、本明細書中に開示される投薬レジメンの１つ以上において使用される抗ＣＤ３抗体またはフラグメントは、ＣＤ３ガンマポリペプチド、例えば、ヒトＣＤ３ガンマポリペプチドに結合する。ある特定の実施形態において、本明細書中に開示される投薬レジメンの１つ以上において使用される抗ＣＤ３抗体またはフラグメントは、ＣＤ３デルタポリペプチド、例えば、ヒトＣＤ３デルタポリペプチドに結合する。ある特定の実施形態において、本明細書中に開示される投薬レジメンの１つ以上において使用される抗ＣＤ３抗体またはフラグメントは、ＣＤ３ゼータポリペプチド、例えば、ヒトＣＤ３ゼータポリペプチドに結合する。
【０１５０】
ある特定の実施形態において、本明細書中に開示される投薬レジメンの１つ以上において使用される抗体は、非グリコシル化ヒト化抗体であるオテリキシズマブである。ＴＲＸ４としても知られるオテリキシズマブは、配列番号１ＥＶＱＬＬＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＳＦＰＭＡＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＳＴＩＳＴＳＧＧＲＴＹＹＲＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＫＦＲＱＹＳＧＧＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＡＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＤＥＬＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ］に示される配列を有する重鎖、および配列番号２［ＤＩＱＬＴＱＰＮＳＶＳＴＳＬＧＳＴＶＫＬＳＣＴＬＳＳＧＮＩＥＮＮＹＶＨＷＹＱＬＹＥＧＲＳＰＴＴＭＩＹＤＤＤＫＲＰＤＧＶＰＤＲＦＳＧＳＩＤＲＳＳＮＳＡＦＬＴＩＨＮＶＡＩＥＤＥＡＩＹＦＣＨＳＹＶＳＳＦＮＶＦＧＧＧＴＫＬＴＶＬＲＱＰＫＡＡＰＳＶＴＬＦＰＰＳＳＥＥＬＱＡＮＫＡＴＬＶＣＬＩＳＤＦＹＰＧＡＶＴＶＡＷＫＡＤＳＳＰＶＫＡＧＶＥＴＴＴＰＳＫＱＳＮＮＫＹＡＡＳＳＹＬＳＬＴＰＥＱＷＫＳＨＲＳＹＳＣＱＶＴＨＥＧＳＴＶＥＫＴＶＡＰＴＥＣＳ］に示される配列を有する軽鎖を含む。ある特定の実施形態において、本明細書中に開示される投薬レジメンの１つ以上において使用される抗ＣＤ３抗体またはフラグメントは、配列番号３［ＥＶＱＬＬＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＳＦＰＭＡＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＳＴＩＳＴＳＧＧＲＴＹＹＲＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＫＦＲＱＹＳＧＧＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ］に示されるようなオテリキシズマブの重鎖可変領域を含む。ある特定の実施形態において、本明細書中に開示される投薬レジメンの１つ以上において使用される抗ＣＤ３抗体またはフラグメントは、配列番号４［ＤＩＱＬＴＱＰＮＳＶＳＴＳＬＧＳＴＶＫＬＳＣＴＬＳＳＧＮＩＥＮＮＹＶＨＷＹＱＬＹＥＧＲＳＰＴＴＭＩＹＤＤＤＫＲＰＤＧＶＰＤＲＦＳＧＳＩＤＲＳＳＮＳＡＦＬＴＩＨＮＶＡＩＥＤＥＡＩＹＦＣＨＳＹＶＳＳＦＮＶＦＧＧＧＴＫＬＴＶＬＲ］に示されるようなオテリキシズマブの軽鎖可変領域を含む。
【０１５１】
ある特定の実施形態において、本明細書中に開示される投薬レジメンの１つ以上において使用される抗ＣＤ３抗体またはその抗原結合フラグメントは、オテリキシズマブの１つ以上の相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む。例えば、抗体またはフラグメントは、以下のうちの１つ以上を含み得る：配列番号５［ＳＦＰＭＡ］に示されるようなアミノ酸配列を含むオテリキシズマブ重鎖可変相補性決定領域１（ＶＨ  ＣＤＲ１）、配列番号６［ＴＩＳＴＳＧＧＲＴＹＹＲＤＳＶＫＧ］に示されるようなアミノ酸配列を含むオテリキシズマブ重鎖可変相補性決定領域２（ＶＨ  ＣＤＲ２）、配列番号７［ＦＲＱＹＳＧＧＦＤＹ］に示されるようなアミノ酸配列を含むオテリキシズマブ重鎖可変相補性決定領域３（ＶＨ  ＣＤＲ３）、配列番号８［ＴＬＳＳＧＮＩＥＮＮＹＶＨ］に示されるようなアミノ酸配列を含むオテリキシズマブ軽鎖可変相補性決定領域１（ＶＬ  ＣＤＲ１）、配列番号９［ＤＤＤＫＲＰＤ］に示されるようなアミノ酸配列を含むオテリキシズマブ軽鎖可変相補性決定領域２（ＶＬ  ＣＤＲ２）、または配列番号１０［ＨＳＹＶＳＳＦＮＶ］に示されるようなアミノ酸配列を含むオテリキシズマブ軽鎖可変相補性決定領域３（ＶＬ  ＣＤＲ３）。ある特定の実施形態において、抗体またはフラグメントは、配列番号５〜１０に示されるアミノ酸配列を含む相補性決定領域の各々を含む。
【０１５２】
本明細書中に記載される方法において使用するための抗ＣＤ３抗体またはその抗原結合フラグメントは、軽鎖と重鎖との任意の組み合わせ、軽鎖可変領域と重鎖可変領域との任意の組み合わせ、および上に記載された軽鎖ＣＤＲと重鎖ＣＤＲとの任意の組み合わせを含み得る。
【０１５３】
ある特定の実施形態において、本明細書中に開示される投薬レジメンの１つ以上において使用される抗ＣＤ３抗体またはその抗原結合フラグメントは、少なくとも１つのクラスのＦｃ（ガンマ）受容体に対して低い結合性を有する。ある特定の実施形態において、少なくとも１つのＦｃ（ガンマ）受容体に対する、改変された抗ＣＤ３抗体またはフラグメントの結合性は、ＯＫＴ３抗体が示す結合性と比べて低い。ＯＫＴ３は、当業者に周知のマウス抗体である。ＯＫＴ３は、ＣＤ３抗原に結合し、種々の商業的供給源（例えば、ｗｗｗ．ｅｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ．ｃｏｍにおけるｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅＴＭ）から入手可能である。さらに、ＯＫＴ３抗体を発現しているハイブリドーマ細胞株が、ＡＴＣＣ番号ＣＲＬ−８００１として寄託されている。ある特定の実施形態において、本明細書中に開示される投薬レジメンの１つ以上において使用される抗ＣＤ３抗体またはフラグメントは、少なくとも１つのクラスのＦｃ（ガンマ）受容体に対する結合性が、ＯＫＴ３抗体を用いたときに観察されるであろう結合性と比べて少なくとも２５％低い。例えば、その抗ＣＤ３抗体またはフラグメントは、少なくとも２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％またはそれ以上低い結合性を示すことがある。
【０１５４】
ある特定の実施形態において、少なくとも１つのクラスのＦｃ（ガンマ）受容体に対する改変された抗ＣＤ３抗体またはその抗原結合フラグメントの結合性は、Ｘｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，２００，１６−２６（２０００）（その全体の参照により本明細書中で援用される）に記載されているようなｈｕＯＫＴ３−ガンマ−１抗体および／またはｈｕＯＫＴ３−ガンマ−１（Ａ３１８）抗体が示す結合性よりも低い。ある特定の実施形態において、本明細書中に開示される投薬レジメンの１つ以上において使用される抗ＣＤ３抗体またはフラグメントの、少なくとも１つのクラスのＦｃ（ガンマ）受容体に対する結合性は、ｈｕＯＫＴ３−ガンマ−１抗体および／またはｈｕＯＫＴ３−ガンマ−１（Ａ３１８）抗体を用いたときに観察されるであろう結合性と比べて少なくとも２５％低い。例えば、その抗ＣＤ３抗体またはフラグメントは、少なくとも２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％またはそれ以上低い結合性を示すことがある。
【０１５５】
ある特定の実施形態において、少なくとも１つのクラスのＦｃ（ガンマ）受容体に対する改変された抗体またはその抗原結合フラグメントの結合性は、ＡＴＣＣカタログ番号ＣＲＬ−１６２１として寄託されているＡＲＨ−７７細胞株によって産生されるＩｇＧ１免疫グロブリン分子が示す結合性よりも低い。ある特定の実施形態において、本明細書中に開示される投薬レジメンの１つ以上において使用される抗ＣＤ３抗体またはフラグメントの、少なくとも１つのクラスのＦｃ（ガンマ）受容体に対する結合性は、ＡＴＣＣカタログ番号ＣＲＬ−１６２１として寄託されているＡＲＨ−７７細胞株によって産生されるＩｇＧ１抗体を用いたときに観察されるであろう結合性と比べて少なくとも２５％低い。例えば、その抗体またはフラグメントは、少なくとも２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％またはそれ以上低い結合性を示すことがある。
【０１５６】
ある特定の実施形態において、本明細書中に開示される投薬レジメンの１つ以上において使用される抗ＣＤ３抗体またはその抗原結合フラグメントは、少なくとも１つのクラスのＦｃ（ガンマ）受容体に結合しない（例えば、検出可能な結合性を示さない）。
【０１５７】
ある特定の実施形態において、少なくとも１つのクラスのＦｃ（ガンマ）受容体に対して低い結合性を示す抗ＣＤ３抗体またはその抗原結合フラグメントは、その低い結合性をもたらす改変を含む。ある特定の実施形態において、そのような抗ＣＤ３抗体またはフラグメントは、重鎖、軽鎖またはその両方の中の１つ以上のアミノ酸残基において改変されていることがある。抗体またはフラグメントのグリコシル化状態は、１つ以上のクラスのＦｃ（ガンマ）受容体に対する結合性に影響することがある。ある特定の実施形態において、抗ＣＤ３抗体またはフラグメントのグリコシル化は、重鎖、軽鎖またはその両方の中の１つ以上のアミノ酸残基を改変することによって変更される。例えば、オテリキシズマブは、配列番号１の２９９位のアスパラギンをアラニンで置き換えることによって改変されたヒトＩｇＧ１重鎖定常領域を含む。この改変は、野生型ＩｇＧ１定常領域を有する抗体分子と比べて、その抗体の低いグリコシル化、および主要なＦｃ受容体に対するその抗体の有意に低い結合性をもたらし、その結果、炎症促進性サイトカインの放出が低下し、免疫原性、エプスタイン・バーウイルス免疫の混乱がなくなる。ある特定の実施形態において、抗ＣＤ３抗体またはフラグメントは、配列番号１のアミノ酸２９９位に対応するアミノ酸の位置にアラニンを含む。配列番号１の２９９位は、Ｋａｂａｔの規範的なナンバリングシステム（Ｋａｂａｔ  ＥＡ，Ｗｕ  ＴＴ，Ｐｅｒｒｙ  Ｈ，Ｇｏｔｔｅｓｍａｎ  Ｋ，ａｎｄ  Ｆｏｅｌｌｅｒ  Ｃ．（１９９１）Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，第５版．ＮＩＨ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｎｏ．９１−３２４２（その全体の参照により本明細書中で援用される）を参照のこと）によるとＩｇＧ重鎖のアミノ酸残基番号２９７に対応する。すべてのＩｇＧ分子が、そのＣγ２ドメインの各々に単一の保存されたＮ結合型グリコシル化部位を含み、その保存されたグリコシル化部位は、Ｋａｂａｔの規範的なナンバリングシステムによるとＩｇＧ重鎖のアミノ酸残基番号２９７に対応する（Ａｒｎｏｌｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｅ  Ｉｍｐａｃｔ  ｏｆ  Ｇｌｙｃｏｓｙｌａｔｉｏｎ  ｏｎ  ｔｈｅ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ｏｆ  Ｈｕｍａｎ  Ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎｓ，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００７．２５：２１−５０，２００７（その全体の参照により本明細書中で援用される）を参照のこと）。したがって、ある特定の実施形態において、そのようなＩｇＧの保存されたグリコシル化部位は、グリコシル化を減少させるようにまたは無くすように、改変される。
【０１５８】
少なくとも１つのクラスのＦｃ（ガンマ）受容体に対する結合性を低下させる抗ＣＤ３抗体またはその抗原結合フラグメントの他のアミノ酸の改変が、当該分野で公知である。例えば、Ｆｃドメインの２３４位および２３５位の２つのアミノ酸残基がアラニン残基に改変されているヒト化ＯＴＫ３由来抗体（ｈＯＫＴ３−ガンマ−１（ａｌａ−ａｌａ）と呼ばれる）が、米国特許公開番号２００７／００７７２４６および２００８／００９５７６６（これらの開示は、それらの全体の参照により本明細書中で援用される）に開示されている。そのｈＯＫＴ３−ガンマ−１（ａｌａ−ａｌａ）抗体は、Ｆｃ（ガンマ）受容体に対して低い結合性を示すと記載されている。
【０１５９】
抗ＣＤ３抗体の他の例としては、ｈＯＫＴ３（ヒト化（ＩｇＧ１またはＩｇＧ４）抗ヒトＣＤ３）、ＨＵＭ２９１（ヒト化（ＩｇＧ２）抗ヒトＣＤ３；ビジリズマブ（ｖｉｓｉｌｉｚｕｍａｂ）；ＮＵＶＩＯＮＴＭ）、ＵＣＨＴ１（マウス（ＩｇＧ１）抗ヒトＣＤ３）、Ｌｅｕ４（マウス（ＩｇＧ１）抗ヒトＣＤ３）、５００Ａ２（ハムスター（ＩｇＧ）抗マウスＣＤ３）、ＣＬＢ−Ｔ３／３（マウス（ＩｇＧ２ａ）抗ヒトＣＤ３）、ＢＭＡ０３０（マウス（ＩｇＧ２ａ）抗ヒトＣＤ３）、ＹＴＨ１２．５（ラット（ＩｇＧ２ｂ）抗ヒトＣＤ３）およびＮＩ−０４０１（完全ヒト抗ヒトＣＤ３）が挙げられるがこれらに限定されない。当業者は、本明細書中に開示される投薬レジメンに従って使用することができる他の抗ＣＤ３抗体およびその抗原結合フラグメントのことを承知しているだろう。
【０１６０】
ある特定の実施形態において、少なくとも１つのクラスのＦｃ（ガンマ）受容体に対して低い結合性を示す抗ＣＤ３抗体またはその抗原結合フラグメントは、それがＦｃドメインの一部または全部を欠いているという点において改変されている。例えば、ＦａｂフラグメントおよびＦ（ａｂ’）２フラグメントは、Ｆｃドメインの一部または全部を欠いている。
【０１６１】
ある特定の実施形態において、抗ＣＤ３抗体またはその抗原結合フラグメントは、それが少なくとも１つのクラスのＦｃ（ガンマ）受容体に対して低い結合性を示すように、他の何らかの方法で改変される。例えば、その抗ＣＤ３抗体またはフラグメントは、その抗ＣＤ３抗体またはフラグメントが少なくとも１つのクラスのＦｃ（ガンマ）受容体に結合するのを妨げる化学部分の共有結合によって、改変されることがある。別の例として、その抗ＣＤ３抗体またはフラグメントは、その抗ＣＤ３抗体またはフラグメントが少なくとも１つのクラスのＦｃ（ガンマ）受容体に結合するのを妨げる化学部分の非共有結合によって、改変されることがある。少なくとも１つのクラスのＦｃ（ガンマ）受容体への結合を妨げるために、任意の種々の部分が抗ＣＤ３抗体またはフラグメントに共有結合されてもよいし、非共有結合されてもよい。当業者は、抗体またはフラグメントに連結することができる適当な部分のことを承知しているだろうし、本明細書中の教示に従ってそのような部分を使用することができる。
【０１６２】
当業者は、少なくとも１つのクラスのＦｃ（ガンマ）受容体に対して低い結合性を示す他の抗ＣＤ３抗体およびその抗原結合フラグメントのことを承知しており、その抗体およびフラグメントを、本明細書中に開示される投薬レジメンの１つ以上において使用することができる。
【０１６３】
薬学的製剤
本明細書中に記載される抗ＣＤ３抗体またはその抗原結合フラグメントは、非経口（例えば、静脈内、皮内または皮下）、経口、経鼻、経気管支、眼（ｏｐｔｈａｌｍｉｃ）、経皮的（局所的）、経粘膜的、経直腸および経膣の経路を含むがこれらに限定されない任意の利用可能な経路による送達のために製剤化され得る。抗ＣＤ３抗体またはフラグメントを含む組成物は、送達剤（ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ａｇｅｎｔ）（例えば、上に記載されたようなカチオン性ポリマー、ペプチド分子トランスポーター、界面活性物質など）および／または薬学的に許容可能な担体を含むことがある。本明細書中で使用されるとき、用語「薬学的に許容可能な担体」には、薬学的投与に適合した、溶媒、分散媒、コーティング剤、抗菌剤および抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤などが含まれる。補助的な活性化合物もまた、本明細書中に記載されるような抗体またはフラグメントを含む薬学的製剤に組み込まれ得る。
【０１６４】
薬学的組成物は、意図される投与経路と適合性であるように製剤化される。非経口適用のために使用される溶液または懸濁液は、以下の構成要素を含み得る：滅菌された希釈剤（例えば、注射用水、食塩水溶液、固定油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールまたは他の合成溶媒）；抗菌剤（例えば、ベンジルアルコールまたはメチルパラベン）；酸化防止剤（例えば、アスコルビン酸または重亜硫酸ナトリウム）；キレート剤（例えば、エチレンジアミン四酢酸）；緩衝剤（例えば、酢酸塩、クエン酸塩またはリン酸塩）、および張度を調整するための薬剤（例えば、塩化ナトリウムまたはデキストロース）。塩酸または水酸化ナトリウムなどの酸または塩基を用いてｐＨを調整することができる。非経口調製物は、ガラスまたはプラスチックでできたアンプル、使い捨て注射器または複数回投与用バイアルに封入され得る。
【０１６５】
注射可能な使用に適した薬学的組成物としては、典型的には、滅菌された水溶液（水溶性である場合）または分散液、および滅菌された注射可能な溶液または分散液の即時調製用の滅菌された粉末が挙げられる。静脈内投与の場合、適当な担体としては、生理食塩水、静菌水、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬＴＭ（ＢＡＳＦ，Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ，Ｎ．Ｊ．）またはリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）が挙げられる。すべての場合において、その組成物は、滅菌されているべきであり、容易な注射針通過性（ｓｙｒｉｎｇａｂｉｌｉｔｙ）が存在する程度に流体であるべきである。薬学的製剤は、理想的には、製造条件下および貯蔵条件下において安定であり、細菌および真菌などの微生物の汚染作用から保護されているべきである。一般に、妥当な担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコールなど）およびそれらの適当な混合物を含む溶媒または分散媒であり得る。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティング剤を使用することによって、分散液の場合、必要とされる粒径を維持することによって、および界面活性物質を使用することによって、維持され得る。微生物の作用の防止は、様々な抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、チメロサールなどによって達成され得る。多くの場合において、組成物中に、等張剤、例えば、糖、多価アルコール（例えば、マンニトール（ｍａｎｉｔｏｌ）、ソルビトール）または塩化ナトリウムを含めることが有利であり得る。組成物中に吸収を遅延させる薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンを含めることによって、注射可能な組成物の長期間の吸収を生じさせることができる。
【０１６６】
滅菌された注射可能な溶液は、上で挙げられた成分のうちの１つまたはそれらの組み合わせとともに、必要量の抗ＣＤ３抗体またはその抗原結合フラグメントを適切な溶媒に組み込むことによって調製することができ、必要であればその後、濾過滅菌される。一般に、分散液は、精製された抗ＣＤ３抗体またはフラグメントを、基本的な分散媒および上で挙げられた成分のうちの必要とされる他の成分を含む滅菌されたビヒクルに組み込むことによって調製される。滅菌された注射可能な溶液を調製するための滅菌された粉末の場合、例示的な調製方法は、事前に濾過滅菌されたその溶液から、活性成分＋任意のさらなる所望の成分の粉末をもたらす、真空乾燥および凍結乾燥である。
【０１６７】
経口組成物は、一般に、不活性な希釈剤または可食の担体を含む。経口治療薬を投与する目的のために、抗ＣＤ３抗体またはその抗原結合フラグメントは、賦形剤とともに組み込まれ得、錠剤、トローチ剤またはカプセル剤、例えば、ゼラチンカプセル剤の形態で使用され得る。経口組成物は、うがい薬として使用するために、流体の担体を用いて調製することもできる。薬学的に適合性の結合物質および／または佐剤の材料を、組成物の一部として含めることができる。その錠剤、丸剤、カプセル剤、トローチ剤などは、以下の成分または同様の性質の化合物のうちのいずれかを含むことができる：結合剤（例えば、微結晶性セルロース、トラガカントゴムまたはゼラチン）；賦形剤（例えば、デンプンまたはラクトース）、崩壊剤（例えば、アルギン酸、Ｐｒｉｍｏｇｅｌまたはトウモロコシデンプン）；潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウムまたはＳｔｅｒｏｔｅｓ）；滑剤（例えば、コロイド状二酸化ケイ素）；甘味剤（例えば、スクロースまたはサッカリン）；または香味剤（例えば、ペパーミント、サリチル酸メチルまたはオレンジ香味料）。経口送達用の製剤は、消化管内での安定性を改善する薬剤および／または吸収を増強する薬剤を都合よく組み込んでもよい。
【０１６８】
吸入による投与のために、抗ＣＤ３抗体またはその抗原結合フラグメントおよび送達剤は、好ましくは、適当な噴霧剤、例えば、二酸化炭素などのガスを含む加圧容器もしくは加圧ディスペンサー、または噴霧器からのエアロゾルスプレーの形態で送達される。本開示は、特に、点鼻薬、吸入器を用いた組成物の送達、または上気道および／もしくは下気道への他の直接送達を企図する。インフルエンザウイルスに対するＤＮＡワクチンの鼻腔内投与がＣＤ８＋Ｔ細胞応答を誘導すると示されており、これは、この経路によって送達されるとき、気道内の少なくともいくつかの細胞がＤＮＡを取り入れることがあることを示唆しており、また、本発明の送達剤は、細胞の取り込みを増強し得る。ある特定の実施形態によると、抗ＣＤ３抗体またはフラグメントおよび送達剤は、エアロゾル投与用の大きな多孔性粒子として製剤化される。
【０１６９】
全身投与もまた、経粘膜的または経皮的な手段によって行われ得る。経粘膜的または経皮的な投与の場合、透過すべき障壁に適した浸透剤が、製剤化において使用される。そのような浸透剤は、一般に、当該分野で公知であり、例えば、経粘膜的投与の場合、洗浄剤、胆汁酸塩およびフシジン酸誘導体が挙げられる。経粘膜的投与は、点鼻薬または坐剤の使用によって達成することができる。経皮的投与の場合、精製されたポリペプチドまたはタンパク質および送達剤が、一般に当該分野で公知であるような軟膏、膏薬、ゲルまたはクリームに製剤化される。
【０１７０】
ある特定の実施形態において、組成物は、身体からの急速な消失から抗ＣＤ３抗体またはその抗原結合フラグメントを保護する担体を用いて調製される（例えば、埋没物およびマイクロカプセル化された送達系を含む放出制御製剤）。生分解性で生体適合性のポリマー（例えば、エチレンビニルアセテート、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステルおよびポリ乳酸）を使用することができる。そのような製剤を調製するための方法は、当業者に明らかであるだろう。それらの材料は、Ａｌｚａ  ＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎおよびＮｏｖａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．から商業的に得ることもできる。リポソーム懸濁液（ウイルス抗原に対するモノクローナル抗体を用いて感染細胞を標的とするリポソームを含む）も、薬学的に許容可能な担体として使用することができる。これらは、当業者に公知の方法、例えば、米国特許第４，５２２，８１１号明細書（この開示は、その全体の参照により本明細書中で援用される）に記載されているような方法に従って調製することができる。
【０１７１】
投与を容易にするためおよび投与量を均一にするのを容易にするために単位剤形で経口組成物または非経口組成物を製剤化することが有利である。本明細書中で使用される単位剤形は、処置される被験体に対する単位投与量としてふさわしい物理的に別々の単位のことを指す；所定量の活性な抗ＣＤ３抗体またはその抗原結合フラグメントを含む各単位は、必要とされる薬学的担体と共同して所望の治療効果をもたらすように計算される。
【０１７２】
抗ＣＤ３抗体またはその抗原結合フラグメントは、必要とされる種々の時間にわたって様々な間隔で、例えば、約１〜１０週間、２〜８週間、約３〜７週間、約４、５または６週間などにわたって１週間に１回で、投与され得る。当業者は、ある特定の因子（疾患または障害の重症度、以前の処置、被験体の全般的な健康状態および／または年齢、ならびに存在する他の疾患が挙げられるがこれらに限定されない）が、被験体を効果的に処置するために必要とされる投与量およびタイミングに影響し得ることを認識するだろう。一般に、本明細書中に記載されるような抗ＣＤ３抗体またはフラグメントを用いる被験体の処置は、単回の処置を含み得るか、または多くの場合、一連の処置を含み得る。適切な用量は、抗ＣＤ３抗体またはフラグメントの力価に依存することがあり、例えば、事前に選択された所望の応答が達成されるまで用量を増加させる投与によって、必要に応じて特定のレシピエントに対して調整されることがあることがさらに理解される。任意の特定の動物被験体に対する特定の用量レベルは、使用される特定のポリペプチドまたはタンパク質の活性、被験体の年齢、体重、全般的な健康状態、性別および食餌、投与の時間、投与経路、排出速度、任意の合剤、ならびに調節される発現または活性の程度をはじめとした種々の因子に依存することがあることが理解される。
【０１７３】
本明細書中に記載されるような薬学的製剤は、投与のための指示書とともに、容器、パックまたはディスペンサーの中に含めることができる。
【０１７４】
併用療法
抗ＣＤ３抗体およびその抗原結合フラグメントは、１つ以上の他の治療薬と組み合わせて、本明細書中に開示される１つ以上の投薬レジメンに従って投与され得る。抗ＣＤ３抗体またはそのフラグメントと組み合わせて投与され得る治療薬としては、ペプチド、ポリペプチド、結合体、核酸分子（例えば、ＤＮＡまたはＲＮＡ）、小分子、模倣物質、合成薬物、無機分子および有機分子が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１７５】
ある特定の実施形態において、抗ＣＤ３抗体またはその抗原結合フラグメントと組み合わせて使用される治療薬は、免疫調節剤である。当業者に公知の種々の免疫調節剤のいずれかが、本明細書中に開示されるような抗ＣＤ３抗体またはフラグメントと組み合わせて投与され得る。免疫調節剤は、典型的には、被験体において１つ以上の態様の免疫応答をもたらし、その態様としては、炎症反応、補体カスケード、白血球およびリンパ球の分化、増殖および／またはエフェクター機能、単球および／または好塩基球の数、ならびに免疫系の細胞間の細胞コミュニケーションが挙げられるがこれらに限定されない。免疫調節剤の非限定的な例としては、タンパク質性物質（例えば、サイトカイン、ペプチド模倣物および抗体（例えば、ヒト、ヒト化、キメラ、モノクローナル、ポリクローナル、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、ＦａｂもしくはＦ（ａｂ’）２フラグメントまたはエピトープ結合フラグメント））、核酸分子（例えば、アンチセンス核酸分子および三重らせん）、小分子、有機化合物および無機化合物が挙げられる。特に、免疫調節剤としては、メトトレキサート、レフルノミド、シクロホスファミド、サイトキサン（ｃｙｔｏｘａｎ）、Ｉｍｍｕｒａｎ、シクロスポリンＡ、ミノサイクリン、アザチオプリン、抗生物質（例えば、ＦＫ５０６（タクロリムス））、メチルプレドニゾロン（ＭＰ）、コルチコステロイド、ステロイド、ミコフェノール酸モフェチル、ラパマイシン（シロリムス）、ミゾリビン、デオキシスペルグアリン、ブレキナル、マロノニトリロアミド類（ｍａｌｏｎｏｎｉｔｒｉｌｏａｍｉｎｄｅｓ）（例えば、レフルノミド（ｌｅｆｌｕｎａｍｉｄｅ））が挙げられるが、これらに限定されない。免疫調節剤の他の例は、例えば、米国特許公開番号２００５／０００２９３４Ａ１（その全体の参照により本明細書中で援用される）のパラグラフ２５９〜２７５に見ることができる。ある特定の実施形態において、免疫調節剤は、化学療法剤である。ある特定の実施形態において、免疫調節剤は、化学療法剤以外の免疫調節剤である。
【０１７６】
ある特定の実施形態において、抗ＣＤ３抗体またはその抗原結合フラグメントと組み合わせて投与される治療薬は、免疫関連疾患の予防または処置において有用である。例えば、そのような治療薬は、免疫関連疾患に関連する１つ以上の症状を予防する際、処置する際、その症状の発生を遅延させる際、その症状の進行を遅らせる際、または回復させる際に有用であることがある。ある特定の実施形態において、抗ＣＤ３抗体またはフラグメントと組み合わせて投与される治療薬は、その抗ＣＤ３抗体またはフラグメントによって予防されるかまたは処置される免疫関連疾患と同じ免疫関連疾患を予防するかまたは処置する。ある特定の実施形態において、抗ＣＤ３抗体またはフラグメントと組み合わせて投与される治療薬は、その抗ＣＤ３抗体またはフラグメントによって予防されるかまたは処置される免疫関連疾患と異なる免疫関連疾患を予防するかまたは処置する。
【０１７７】
免疫関連疾患に関連する１つ以上の症状を予防するかまたは処置する任意の治療薬を、抗ＣＤ３抗体またはその抗原結合フラグメントと組み合わせて使用することができる。そのような治療薬の例としては、抗体フラグメント、ＧＬＰ−１アナログまたは誘導体、ＧＬＰ−１アゴニスト（例えば、エキセンディン（ｅｘｅｎｄｉｎ）−４；エクセナチド（ｅｘｅｎｔａｔｉｄｅ））、アミリンアナログまたは誘導体、インスリン、発疹および腫脹に対する外皮用剤（例えば、光線療法（すなわち、紫外線Ｂ照射）、光化学療法（例えば、ＰＵＶＡ）および局所剤（例えば、軟化薬、サリチル酸、コールタール、局所ステロイド、局所コルチコステロイド、局所ビタミンＤ３アナログ（例えば、カルシポトリエン）、タザロテン（ｔａｚａｒｏｔｅｎｅ）および局所レチノイド）、抗炎症剤（例えば、コルチコステロイド（例えば、プレドニゾンおよびヒドロコルチゾン）、糖質コルチコイド、ステロイド、非ステロイド性抗炎症薬（例えば、アスピリン、イブプロフェン、ジクロフェナクおよびＣＯＸ−２阻害薬）、ベータ−アゴニスト、抗コリン作用薬およびメチルキサンチン）、免疫調節剤（例えば、有機小分子、Ｔ細胞受容体調節因子（ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ）、サイトカイン受容体調節因子、Ｔ細胞枯渇剤（ｄｅｐｌｅｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ）、サイトカインアンタゴニスト、モノカインアンタゴニスト、リンパ球阻害薬または抗癌剤）、金注射、スルファサラジン、ペニシラミン、抗血管新生剤（例えば、アンジオスタチン、ＴＮＦ−アルファアンタゴニスト（例えば、抗ＴＮＦ−アルファ抗体）およびエンドスタチン）、ダプソン、ソラレン（例えば、メトキサレン（ｍｅｔｈｏｘａｌｅｎ）およびトリオキシサレン）、抗マラリア剤（例えば、ヒドロキシクロロキン）、抗ウイルス剤および抗生物質（例えば、エリトマイシン（ｅｒｙｔｈｏｍｙｃｉｎ）およびペニシリン）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１７８】
ある特定の実施形態において、抗ＣＤ３抗体またはその抗原結合フラグメントと組み合わせて使用される治療薬は、その抗ＣＤ３抗体またはフラグメントと同じ投薬レジメンに従って患者に投与される。例えば、特定の投薬レジメンが、連続した５日間において抗ＣＤ３抗体またはフラグメントを患者に投与するのを必要とする場合、治療薬もまた、同じ連続した５日間において患者に投与され得る。投与される治療薬の特定の用量は、種々の因子のいずれか（例えば、その治療薬の公知の有効量、抗ＣＤ３抗体またはフラグメントとその治療薬との薬物動態学的相互作用および／または薬力学的相互作用などが挙げられる）に基づいて当業者によって選択され得る。
【０１７９】
ある特定の実施形態において、抗ＣＤ３抗体またはその抗原結合フラグメントと組み合わせて使用される治療薬は、その抗ＣＤ３抗体またはフラグメントと異なる投薬レジメンに従って患者に投与される。例えば、特定の投薬レジメンが、連続した５日間において抗ＣＤ３抗体またはフラグメントを患者に投与するのを必要とする場合、治療薬は、ただ１日において、または連続した２、３、４、６、７、８日間もしくはそれ以上において、または連続しない日において、患者に投与され得る。当業者は、所与の治療薬に適した投薬レジメンのことを承知しているだろうし、そのような治療薬をその治療薬の効果的な投薬レジメンに従って患者に投与することができる。
【０１８０】
ある特定の実施形態において、鎮痛薬、抗ヒスタミン薬、抗炎症薬および／または制吐薬が、耐容性を改善するために、処置レジメン前、処置レジメン後および／または処置レジメン中に投与され得る。当業者は、他のそのような化合物を認識しているだろう。これらの薬剤は、本明細書中に記載される段階的用量増加を含む投与レジメンのいずれかと組み合わせて使用することができる。
【０１８１】
いくつかの実施形態において、免疫関連疾患を処置するための他の治療および化合物が、必要に応じ、処置レジメン中および／または処置レジメン後に継続され得る。例えば、糖尿病患者に対しては、血糖の変動（ｇｌｙｃｅｍｉｃ  ｅｘｃｕｒｓｉｏｎｓ）を管理するためにインスリン治療が継続され得る。同様に、関節リウマチを有する患者は、進行中の治療（例えば、メトトレキサート、プレドニゾロン、ならびに／あるいは疼痛緩和だけの目的のために患者を処置するため、関節の炎症を減少させるため、および／または関節の損傷を遅延させるのを助けるためもしくは防ぐのを助けるために使用され得る他の医薬）を継続することができる。
【０１８２】
本明細書中に提供される方法および組成物のある特定の実施形態は、以下の実施例によってさらに例証される。それらの実施例は、例示目的のためだけに提供される。それらは、決して本発明の範囲または内容を限定すると解釈されるべきでない。
【実施例】
【０１８３】
実施例１：方法
ＴＲＸ４の血清レベルの測定：オテリキシズマブの血清レベルを、優良試験所基準（ｇｏｏｄ  ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  ｐｒａｃｔｉｃｅｓ）（ＧＬＰ）のもと行われるＥＬＩＳＡアッセイによって測定した。オテリキシズマブ注入の前、各注入の終了時、および注入終了の２時間後に、血液サンプルを回収した。このＥＬＩＳＡアッセイでは、２つの抗オテリキシズマブモノクローナル抗体を、１つは捕捉抗体として、もう１つは架橋抗体として、使用した。このアッセイの定量下限（ＬＯＱ）は、０．０１９９μｇ／ｍＬである。
【０１８４】
循環リンパ球の表現型および数の査定：フローサイトメトリーイムノフェノタイピングを用いて、末梢血リンパ球、ならびに全Ｔ細胞、ＣＤ４＋Ｔ細胞およびＣＤ８＋Ｔ細胞のサブセットの変化をモニターした。Ｂ細胞は、エプスタイン・バーウイルス（ＥＢＶ）の標的であり、ＥＢＶの再活性化が欧州において行われた第ＩＩ相試験（Ｋｅｙｍｅｕｌｅｎ，２００５）に見られたので、ＣＤ１９＋Ｂ細胞もモニターした。それゆえ、これらの解析は、任意の異常な（ａｎｂｎｏｒｍａｌ）ＥＢＶ誘導性のＢ細胞増殖を検出し得る。有意なＥＢＶ再活性化は観察されなかった。
【０１８５】
リンパ球の絶対数の算出方法：１リットルあたりのリンパ球の絶対数に、目的のＣＤマーカーを有するリンパ球フローサイトメトリーゲート内のリンパ球のパーセンテージ（前方光散乱および側方光散乱パラメータを用いて測定されたときのパーセンテージ）を掛け合わせることによって、ＣＤマーカーに基づいて、１リットルあたりの各リンパ球サブセットに対する絶対数を算出した。低頻度で存在するリンパ球集団の正確な計数を促すために、５０，０００イベントをフローサイトメトリーによって収集した。総白血球（ＷＢＣ）数（フローサイトメトリーサンプルと同時に採取された血液学サンプルから）に、ＷＢＣ百分率によって決定されるリンパ球のパーセンテージを掛け合わせることによって、リンパ球の絶対数を決定した。絶対数およびパーセンテージを各パラメータについて算出し、ベースラインからの変化を、ベースライン後の各査定に対して測定した。
【０１８６】
ＣＤ４＋Ｔ細胞およびＣＤ８＋Ｔ細胞に結合したオテリキシズマブの検出：細胞に結合したオテリキシズマブを、蛍光色素結合体化抗ヒトＩｇＧ抗体試薬を用いてＣＤ４＋Ｔ細胞上およびＣＤ８＋Ｔ細胞上において検出した。等価可溶性蛍光色素の分子（ＭＥＳＦ）として公知の標準的な単位を使用することによって、蛍光強度を定量した。マイクロビーズ標準からの蛍光強度シグナルを、同じ蛍光色素で染色されたサンプル溶液からのシグナルと比較することによって、ＭＥＳＦ単位を測定した。細胞集団のＭＥＳＦ値と、結合している抗体の数との間には直接の関係がある。ＭＥＳＦを使用することにより、異なる日に収集されたデータを標準化する。抗ヒトＩｇＧのＭＥＳＦを使用して、細胞に結合したオテリキシズマブの量を定量した。
【０１８７】
ＣＤ３／Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）複合体の解析−ＣＤ３／ＴＣＲの調節および飽和：ＣＤ３タンパク質は、ＣＤ３／ＴＣＲ複合体の構成要素である。ＣＤ４＋Ｔ細胞は、ＣＤ８＋Ｔ細胞のおよそ２倍の数のＣＤ３／ＴＣＲ複合体を発現する。ＣＤ３／ＴＣＲ複合体の表面発現レベルおよびその調節を評価するために、ＣＤ３／ＴＣＲの発現を、競合しない抗ＴＣＲ抗体ＢＭＡ０３１（Ａｂｃａｍ，Ｉｎｃ．，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＭＡ；Ｂｏｒｓｔ，ｅｔ  ａｌ．，Ｈｕｍ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，Ｖｏｌ．２９，１７５−１８８頁（１９９０））を用いてＣＤ４＋Ｔ細胞とＣＤ８＋Ｔ細胞の両方について測定した。オテリキシズマブの血清レベルが１μｇ／ｍＬ未満であるとき、この抗体の結合は、ＣＤ３表面分子に結合したオテリキシズマブによって阻止されない。１μｇ／ｍＬより高いオテリキシズマブの血清レベルは、この実施例に記載される被験体のいずれにおいても検出されなかった。抗ＴＣＲ抗体のＭＥＳＦを使用して、Ｔ細胞上に存在するＣＤ３／ＴＣＲ複合体の数を定量した。フリーのオテリキシズマブ結合部位（前もって投与されたオテリキシズマブによって占有されていないオテリキシズマブ結合部位）を、ビオチン化オテリキシズマブおよびフルオロフォア結合体化ストレプトアビジンで染色することによって検出した。結合したビオチン化オテリキシズマブのＭＥＳＦは、フリーのオテリキシズマブ結合部位の使用可能性に正比例する。
【０１８８】
ピークサイトカインレベルの測定：サイトカインであるインターロイキン６（ＩＬ６）および（ａｎ）腫瘍壊死因子−アルファ（ＴＮＦ−アルファ）のレベルをＥＬＩＳＡアッセイによって測定した。血液サンプルを、投薬レジメンの各日の注入終了の１時間後に回収した。そのＥＬＩＳＡアッセイでは、抗ＩＬ６抗体および抗ＴＮＦ−アルファ抗体を使用した。ＩＬ６およびＴＮＦ−アルファの各々に対する１日あたりの最高サイトカインレベルを記録した。
【０１８９】
ＥＢＶ免疫の混乱の測定：ＥＢＶ免疫の混乱を、ＥＢＶのウイルスコピー数を検出する定量的ＰＣＲによって測定した。
【０１９０】
免疫原性の測定：投与されたオテリキシズマブに対する患者の免疫応答を、架橋ＥＬＩＳＡアッセイによって測定した。血液サンプルを、投薬レジメンの各日の注入終了の１時間後に回収した。オテリキシズマブに対する抗体を、酵素結合免疫吸着測定法（ＥＬＩＳＡ）を用いてベースライン時およびベースライン後の特定の来院時（２８日目および３ヶ月後）に測定した。オテリキシズマブ分子全体に対して生成された抗体を識別することができるＧＬＰ架橋ＥＬＩＳＡであるＳＯＰ−ＰＣ−００６−０１を用いて、サンプルを解析した。これは、ＥＬＩＳＡマイクロタイタープレートのウェルの底面をオテリキシズマブでコーティングし、そのウェルに試験血清サンプル（または標準的な抗体サンプル）を加え、そのプレートをインキュベートした後、そのウェルにビオチン化オテリキシズマブを加え、プレートをインキュベートした後、結合したビオチン化オテリキシズマブを西洋ワサビペルオキシダーゼ結合体化ストレプトアビジンで検出することによって行われた。各インキュベート工程の後に、未結合の材料を除去するためにウェルの完全な洗浄を行った。検量線へのデータの外挿に基づいて、試験サンプルに対する力価の結果を、単位がμｇ／ｍＬの濃度として決定する。このアッセイのＬＯＱ（定量下限）は、０．７５μｇ／ｍＬである。オテリキシズマブに対する高いレベルの内因性抗体を示す患者のパーセンテージを測定した。
【０１９１】
実施例２：投薬レジメンＣＨ２
オテリキシズマブ（ＴＲＸ４）は、ヒト化重鎖（ラット重鎖可変（ＶＨ）ＣＤＲ１、２および３、４つのヒトＶＨフレームワーク領域、ならびにヒトＩｇＧ１定常領域を含む）、キメラ軽鎖（ラット軽鎖可変領域（ＶＬ）およびヒト軽鎖カッパー定常領域を含む）を有する抗ＣＤ３抗体であり、配列番号１のＡｓｎ２９７がＡｌａ２９７に変異している非グリコシル化Ｆｃ領域を有する。残基の番号は、Ｋａｂａｔの規範的なナンバリングシステム（Ｋａｂａｔ  ＥＡ，Ｗｕ  ＴＴ，Ｐｅｒｒｙ  Ｈ，Ｇｏｔｔｅｓｍａｎ  Ｋ，ａｎｄ  Ｆｏｅｌｌｅｒ  Ｃ．（１９９１）Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，第５版．ＮＩＨ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｎｏ．９１−３２４２（その全体の参照により本明細書中で援用される）を参照のこと）に従って与えられる。以下の投薬スケジュールに従って、Ｉ型糖尿病と診断された３５人の患者のコホートに、オテリキシズマブを静脈内投与した：１日目に０．１ｍｇ、２日目に０．２ｍｇ、３日目に０．３ｍｇおよび４〜８日目に０．７５ｍｇ。１日用量をおよそ２４時間あけて投与し、各用量を約１５分間〜約２時間にわたる静脈内注入によって投与した。毎日の投薬の直前（Ｘ軸上に「Ｐｒｅ」と表示されている説明）および直後（Ｘ軸上に「ＥＯＩ」と表示されている説明）に、オテリキシズマブの薬物動態学的（ＰＫ）パラメータおよび薬力学的（ＰＤ）パラメータを評価した。
【０１９２】
ＣＤ４＋ＦｏｘＰ３＋Ｔ細胞、ＣＤ８＋ＦｏｘＰ３＋Ｔ細胞およびＣＤ４＋ＣＤ２５＋ＦｏｘＰ３＋Ｔ細胞に対する絶対数を、上に記載されたようなＣＤマーカーに基づいて測定した。絶対数およびパーセンテージを各パラメータについて算出し、ベースラインからの変化を、ベースライン後の各査定に対して決定した。投薬レジメンＣＨ２に対するＣＤ４＋ＦｏｘＰ３＋Ｔ細胞の結果を図１に示す。投薬レジメンＣＨ２に対するＣＤ８＋ＦｏｘＰ３＋Ｔ細胞の結果を図２に示す。投薬レジメンＣＨ２に対するＣＤ４＋ＣＤ２５＋ＦｏｘＰ３＋Ｔ細胞の結果を図３に示す。図１、２および３に示されるように、末梢血中のＣＤ４＋Ｔリンパ球とＣＤ８＋Ｔリンパ球の両方の一過性の減少（リンパ球減少）が投薬中に観察された。リンパ球の数は、２週目〜３週目にベースラインレベルに戻った。図１〜３は、ＣＤ４＋ＦｏｘＰ３＋Ｔ細胞およびＣＤ４＋ＣＤ２５＋ＦｏｘＰ３＋Ｔ細胞が増加および／または増殖したのに対して、ＣＤ８＋ＦｏｘＰ３＋Ｔ細胞がそうならなかったことを示している。
【０１９３】
ＣＤ４＋Ｔ細胞上およびＣＤ８＋Ｔ細胞上の細胞に結合したオテリキシズマブを、抗ヒトＩｇＧ抗体試薬を用いて測定し、上に記載されたような標準的なＭＥＳＦ単位を使用することによって、蛍光強度を定量した。投薬レジメンＣＨ２に対する結果を、図４および５に、ＣＨ２と表示されている四角のデータポイントによって示される線として示す。図４は、ＭＥＳＦ単位を示しているのに対して、図５は、細胞に結合したオテリキシズマブ分子の数を示している。８日目の後にオテリキシズマブの注入を停止すると、オテリキシズマブ結合レベルは、２週目〜３週目にベースラインに戻った。
【０１９４】
ＣＤ４＋Ｔ細胞上のＣＤ３／ＴＣＲ部位の数を、上に記載されたような競合しない抗ＴＣＲ抗体ＢＭＡ０３１を用いて測定した。投薬レジメンＣＨ２に対する結果を、図６および１０に、ＣＨ２と表示されている四角のデータポイントによって示される線として示す。図６は、ベースラインと比較したときのＣＤ３／ＴＣＲ部位のパーセントを示している。図１０は、ＭＥＳＦ単位として表現されているＣＤ３／ＴＣＲ部位の数を示している。分かるように、ＣＤ４＋Ｔ細胞のＣＤ３／ＴＣＲ部位の数の一過性の減少が投薬中に観察された。８日目の後にオテリキシズマブの注入を停止すると、ＣＤ３／ＴＣＲ部位の数は、２週目〜３週目にベースラインに戻った。
【０１９５】
ＣＤ４＋Ｔ細胞上のフリーのＣＤ３部位の数を、上に記載されたようなビオチン化オテリキシズマブを用いて測定した。投薬レジメンＣＨ２に対する結果を、図７に、ＣＨ２と表示されている四角のデータポイントによって示される線として示す。分かるように、フリーのＣＤ３部位の数の一過性の減少が投薬中に観察された。８日目の後にオテリキシズマブの注入を停止すると、フリーのＣＤ３部位の数は、２週目〜３週目にベースラインに戻った。
【０１９６】
ＣＤ４＋Ｔ細胞に対する絶対数を、上に記載されたようなＣＤマーカーに基づいて測定した。投薬レジメンＣＨ２に対する結果を、図８に、ＣＨ２と表示されている四角のデータポイントによって示される線として示す。図８に示されるように、末梢血中のＣＤ４＋Ｔ細胞の一過性の減少が投薬中に観察された。ＣＤ４＋Ｔ細胞の数は、２週目〜３週目にベースラインレベルに戻った。
【０１９７】
ＣＤ８＋Ｔ細胞に対する絶対数を、上に記載されたようなＣＤマーカーに基づいて測定した。投薬レジメンＣＨ２に対する結果を、図９に、ＣＨ２と表示されている四角のデータポイントによって示される線として示す。図９に示されるように、末梢血中のＣＤ８＋Ｔ細胞の一過性の減少が投薬中に観察された。ＣＤ８＋Ｔ細胞の数は、２週目〜３週目にベースラインレベルに戻った。オテリキシズマブの血清レベルを、上に記載されたようなＥＬＩＳＡアッセイによって測定した。投薬レジメンＣＨ２に対する結果を、図１１に、ＣＨ２と表示されている菱形のデータポイントによって示される線として示す。図１１に示されるように、オテリキシズマブの血清レベルは、毎日の各投与の後に上昇し、次いで、翌日までにはベースラインまで低下して戻った。サイトカインＩＬ６およびＴＮＦ−アルファのピークレベル、ＥＢＶ免疫の混乱、ならびに免疫原性を、上に記載されたように測定した。いずれか１つのレジメンに対するピークレベルは、当該レジメンの任意の日の任意の被験体において見られる最高レベルである。結果を表２に示す。
【０１９８】
表２：様々なオテリキシズマブ投薬レジメンの薬力学的プロファイル
【０１９９】
【表２】
2013508392.tif 000005
＊Ｋｅｙｍｅｕｌｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ．２３；３５２（２５）：２５９８−６０８，２００５に記載されている
「Ｎ／Ａ」は使用不可
【０２００】
新規発症Ｉ型真性糖尿病と診断されてから９３日以内にＣＨ２投薬レジメンを投与された２人の被験体。これらの被験体の各々は、０．２ｎｍｏｌ／Ｌより高いｃ−ペプチドレベルを示した。処置の１２ヶ月後に、これらの２人の被験体は、標準偏差２０．２３で−２４．７％というｃ−ペプチドレベルの平均変化を示した。これらの被験体のｃ−ペプチドレベルは、処置を受けなかった被験体の１２ヶ月後に他の研究者らによって観察された４０〜１００％の減少（例えば、Ｐａｌｍｅｒ  Ｊ．Ｐ．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｍｅｔａｂ  Ｒｅｓ  Ｒｅｖ  ２００９（その全体の参照により本明細書中で援用される）を参照のこと）と比べて改善された。
【０２０１】
この実施例は、ＣＨ２投薬レジメンによって、投薬中にＣＤ３／ＴＣＲ部位の部分的な調節がもたらされること、および投与後に制御性Ｔ細胞が誘導されることを示している。この実施例はまた、リンパ球減少が投薬レジメンの過程全体にわたって持続されるが、レジメン終了後数週間でベースラインレベルまで逆戻りすることも示している。
【０２０２】
実施例３：投薬レジメンＣＨ３
以下の投薬スケジュールに従って、Ｉ型糖尿病と診断された６人の患者のコホートに、オテリキシズマブを静脈内投与した：１日目に０．１ｍｇ、２日目に０．２ｍｇ、３日目に０．３ｍｇ、４日目に０．７５ｍｇ、５日目に１．０ｍｇ、６日目に１．２５ｍｇ、７日目に１．５ｍｇおよび８日目に１．７５ｍｇ。１日用量をおよそ２４時間あけて投与し、各用量を約２時間にわたる静脈内注入によって投与した。毎日の投薬の直前（Ｘ軸上に「Ｐｒｅ」と表示されている説明）および直後（Ｘ軸上に「ＥＯＩ」と表示されている説明）に、オテリキシズマブの薬物動態学的（ＰＫ）パラメータおよび薬力学的（ＰＤ）パラメータを評価した。
【０２０３】
ＣＤ４＋Ｔ細胞上およびＣＤ８＋Ｔ細胞上の細胞に結合したオテリキシズマブを、抗ヒトＩｇＧ抗体試薬を用いて測定し、上に記載されたような標準的なＭＥＳＦ単位を使用することによって、蛍光強度を定量した。投薬レジメンＣＨ３に対する結果を、図４および５に、ＣＨ３と表示されている三角のデータポイントによって示される線として示す。図４は、ＭＥＳＦ単位を示しているのに対して、図５は、細胞に結合したオテリキシズマブ分子の数を示している。８日目の後にオテリキシズマブの注入を停止すると、オテリキシズマブ結合レベルは、２週目〜３週目にベースラインに戻った。
【０２０４】
ＣＤ４＋Ｔ細胞上のＣＤ３／ＴＣＲ部位の数を、上に記載されたような競合しない抗ＴＣＲ抗体ＢＭＡ０３１を用いて測定した。投薬レジメン１に対する結果を、図６および１０に、ＣＨ３と表示されている三角のデータポイントによって示される線として示す。図６は、ベースラインと比較したときのＣＤ３／ＴＣＲ部位のパーセントを示している。図１０は、ＭＥＳＦ単位として表現されているＣＤ３／ＴＣＲ部位の数を示している。分かるように、ＣＤ４＋ＣＤ３／ＴＣＲ部位の数の一過性の減少が投薬中に観察された。８日目の後にオテリキシズマブの注入を停止すると、ＣＤ３／ＴＣＲ部位の数は、２週目〜３週目にベースラインに戻った。
【０２０５】
ＣＤ４＋Ｔ細胞上のフリーのＣＤ３部位の数を、上に記載されたようなビオチン化オテリキシズマブを用いて測定した。投薬レジメンＣＨ３に対する結果を、図７に、ＣＨ３と表示されている三角のデータポイントによって示される線として示す。分かるように、フリーのＣＤ３部位の数の一過性の減少が投薬中に観察された。８日目の後にオテリキシズマブの注入を停止すると、フリーのＣＤ３部位の数は、２週目〜３週目にベースラインに戻った。
【０２０６】
ＣＤ４＋Ｔ細胞に対する絶対数を、上に記載されたようなＣＤマーカーに基づいて測定した。投薬レジメンＣＨ３に対する結果を、図８に、ＣＨ３と表示されている三角のデータポイントによって示される線として示す。図８に示されるように、末梢血中のＣＤ４＋Ｔ細胞の一過性の減少が投薬中に観察された。ＣＤ４＋Ｔ細胞の数は、２週目〜３週目にベースラインレベルに戻った。
【０２０７】
ＣＤ８＋Ｔ細胞に対する絶対数を、上に記載されたようなＣＤマーカーに基づいて測定した。投薬レジメンＣＨ３に対する結果を、図９に、ＣＨ３と表示されている三角のデータポイントによって示される線として示す。図９に示されるように、末梢血中のＣＤ８＋Ｔ細胞の一過性の減少が投薬中に観察された。ＣＤ８＋Ｔ細胞の数は、２週目〜３週目にベースラインレベルに戻った。
【０２０８】
オテリキシズマブの血清レベルを、上に記載されたようなＥＬＩＳＡアッセイによって測定した。投薬レジメンＣＨ３に対する結果を、図１１に、ＣＨ３と表示されている四角のデータポイントによって示される線として示す。図１１に示されるように、オテリキシズマブの血清レベルは、毎日の各投与の後に上昇し、次いで、翌日までにはベースラインまで低下して戻った。
【０２０９】
ＩＬ６およびＴＮＦ−アルファのピークサイトカインプロファイル、ＥＢＶ免疫の混乱、ならびに免疫原性を上に記載されたように測定した。結果を表２に示す。表２から分かるように、ＩＬ６のピークサイトカインプロファイルは、コホート２投薬レジメンにおいて観察されたものと類似していたのに対し、ＴＮＦ−アルファのピークサイトカインレベルは、ＣＨ３レジメンの後期の日に投与される１日用量が有意に高いにもかかわらず、低下した。ＥＢＶ免疫の混乱は観察されなかった。上記患者の５０％が、オテリキシズマブに対して免疫原性を示した。
【０２１０】
新規発症Ｉ型真性糖尿病と診断されてから９３日以内にＣＨ３投薬レジメンを投与された２人の被験体。これらの被験体の各々は、０．２ｎｍｏｌ／Ｌより高いｃ−ペプチドレベルを示した。処置の１２ヶ月後に、これらの２人の被験体は、標準偏差１７．０６で−１９．０％というｃ−ペプチドレベルの平均変化を示した。これらの被験体のｃ−ペプチドレベルは、処置を受けなかった被験体の１２ヶ月後に他の研究者らによって観察された４０〜１００％の減少（例えば、Ｐａｌｍｅｒ  Ｊ．Ｐ．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｍｅｔａｂ  Ｒｅｓ  Ｒｅｖ  ２００９（その全体の参照により本明細書中で援用される）を参照のこと）と比べて改善された。
【０２１１】
この実施例は、ＣＨ３投薬レジメンによって、投薬中にＣＤ３／ＴＣＲ部位の部分的な調節がもたらされること、および投与後に制御性Ｔ細胞が誘導されることを示している。これらの効果は、ＣＨ２投薬レジメンを投与された被験体よりも（ｔｈａｔ）ＣＨ３投薬レジメンを投与された被験体において顕著だった。この実施例はまた、リンパ球減少が投薬レジメンの過程全体にわたって持続されるが、レジメン終了後数週間でベースラインレベルまで逆戻りすることも示している。
【０２１２】
実施例４：投薬レジメンＣＨ４
以下の投薬スケジュールに従って、Ｉ型糖尿病と診断された５人の患者のコホートに、オテリキシズマブを静脈内投与した：１日目に０．１ｍｇ、２日目に０．２ｍｇ、３日目に０．３ｍｇ、４日目に０．７５ｍｇ、５日目に１．０ｍｇ、６日目に１．２５ｍｇ、７日目に１．５ｍｇおよび８日目に３．７５ｍｇ。１日用量をおよそ２４時間あけて投与し、各用量を、約４時間にわたって投与される最後の３．７５ｍｇの投薬を除いて、約２時間にわたる静脈内注入によって投与した。毎日の投薬の直前（Ｘ軸上に「Ｐｒｅ」と表示されている説明）および直後（Ｘ軸上に「ＥＯＩ」と表示されている説明）に、オテリキシズマブの薬物動態学的（ＰＫ）パラメータおよび薬力学的（ＰＤ）パラメータを評価した。
【０２１３】
ＣＤ４＋ＣＤ２５＋ＦｏｘＰ３＋Ｔ細胞に対する絶対数を、上に記載されたようなＣＤマーカーに基づいて測定した。絶対数およびパーセンテージを各パラメータについて算出し、ベースラインからの変化を、ベースライン後の各査定に対して測定した。投薬レジメンＣＨ４に対するＣＤ４＋ＣＤ２５＋ＦｏｘＰ３＋Ｔ細胞の結果を、図２０に示す。図３に示されるように、これらの細胞の一過性の減少が投薬中に観察された。リンパ球の数は、６週目〜８週目にベースラインレベルに戻った。（図２０）は、ＣＤ４＋ＣＤ２５＋ＦｏｘＰ３＋Ｔ細胞が増加したことを示している。
【０２１４】
ＣＤ４＋Ｔ細胞上およびＣＤ８＋Ｔ細胞上の細胞に結合したオテリキシズマブを、抗ヒトＩｇＧ抗体試薬を用いて測定し、上に記載されたような標準的なＭＥＳＦ単位を使用することによって、蛍光強度を定量した。投薬レジメンＣＨ４に対する結果を、図４および５に、ＣＨ４と表示されている菱形のデータポイントによって示される線として示す。図４は、ＭＥＳＦ単位を示しているのに対して、図５は、細胞に結合したオテリキシズマブ分子の数を示している。８日目の後にオテリキシズマブの注入を停止すると、オテリキシズマブ結合レベルは、２週目〜３週目にベースラインに戻った。
【０２１５】
ＣＤ４＋Ｔ細胞上のＣＤ３／ＴＣＲ部位の数を、上に記載されたような競合しない抗ＴＣＲ抗体ＢＭＡ０３１を用いて測定した。投薬レジメンＣＨ４に対する結果を、図６および１０に、ＣＨ４と表示されている菱形のデータポイントによって示される線として示す。図６は、ベースラインと比較したときのＣＤ３／ＴＣＲ部位のパーセントを示している。図１０は、ＭＥＳＦ単位として表現されているＣＤ３／ＴＣＲ部位の数を示している。分かるように、ＣＤ４＋Ｔ細胞のＣＤ３／ＴＣＲ部位の数の一過性の減少が投薬中に観察された。８日目の後にオテリキシズマブの注入を停止すると、ＣＤ３／ＴＣＲ部位の数は、２週目〜３週目にベースラインに戻った。
【０２１６】
ＣＤ４＋Ｔ細胞上のフリーのＣＤ３部位の数を、上に記載されたような競合しない抗ＴＣＲ抗体ＢＭＡ０３１を用いて測定した。投薬レジメンＣＨ４に対する結果を、図７に、ＣＨ４と表示されている菱形のデータポイントによって示される線として示す。分かるように、フリーのＣＤ３部位の数の一過性の減少が投薬中に観察された。８日目の後にオテリキシズマブの注入を停止すると、フリーのＣＤ３部位の数は、２週目〜３週目にベースラインに戻った。
【０２１７】
ＣＤ４＋Ｔ細胞に対する絶対数を、上に記載されたようなＣＤマーカーに基づいて測定した。投薬レジメンＣＨ４１に対する結果を、図８に、ＣＨ４と表示されている菱形のデータポイントによって示される線として示す。図８に示されるように、末梢血中のＣＤ４＋Ｔ細胞の一過性の減少が投薬中に観察された。ＣＤ４＋Ｔ細胞の数は、２週目〜３週目にベースラインレベルに戻った。
【０２１８】
ＣＤ８＋Ｔ細胞に対する絶対数を、上に記載されたようなＣＤマーカーに基づいて測定した。投薬レジメン１に対する結果を、図９に、ＣＨ４と表示されている菱形のデータポイントによって示される線として示す。図９に示されるように、末梢血中のＣＤ８＋Ｔ細胞の一過性の減少が投薬中に観察された。ＣＤ８＋Ｔ細胞の数は、２週目〜３週目にベースラインレベルに戻った。オテリキシズマブの血清レベルを、上に記載されたようなＥＬＩＳＡアッセイによって測定した。投薬レジメンＣＨ４に対する結果を、図１１に、ＣＨ４と表示されている三角のデータポイントによって示される線として示す。図１１に示されるように、オテリキシズマブの血清レベルは、毎日の各投与の後に上昇し、次いで、翌日までにはベースラインまで低下して戻った。
【０２１９】
ＩＬ６およびＴＮＦ−アルファのピークサイトカインプロファイル、ＥＢＶ免疫の混乱、ならびに免疫原性を上に記載されたように測定した。結果を表２に示す。表２から分かるように、ＣＨ４レジメンの後期の日に投与される１日用量が有意に高いにもかかわらず、ＩＬ６およびＴＮＦ−アルファのピークサイトカインプロファイルは、コホート２投薬レジメンに匹敵していた。ＥＢＶ免疫の混乱は観察されなかった。上記患者の７５％が、オテリキシズマブに対して免疫原性を示した。５人の患者に対する、ＣＨ４研究開始前（ベースライン）、その研究の２８日目および１２週目の抗オテリキシズマブ抗体の相対的なレベルを表３に示す。
【０２２０】
表３．ＣＨ４研究の５人の被験体における抗オテリキシズマブ抗体のレベル
【０２２１】
【表３】
2013508392.tif 000006
【０２２２】
この実施例は、ＣＨ４投薬レジメンによって、投薬中にＣＤ３／ＴＣＲ部位の部分的な調節がもたらされること、および投与後に制御性Ｔ細胞が誘導されることを示している。これらの効果は、ＣＨ２またはＣＨ３投薬レジメンを投与された被験体よりもＣＨ４投薬レジメンを投与された被験体において顕著だった。この実施例はまた、リンパ球減少が投薬レジメンの過程全体にわたって持続されるが、レジメン終了後数週間でベースラインレベルまで逆戻りすることも示している。
【０２２３】
実施例５：投薬レジメンＣＨ５
以下の投薬スケジュールに従って、Ｉ型糖尿病と診断された患者のコホートに、オテリキシズマブを静脈内投与した：１日目に０．２ｍｇ、２日目に０．４ｍｇ、３日目に０．６ｍｇ、４日目に０．８ｍｇおよび５日目に１．１ｍｇ。１日用量をおよそ２４時間あけて投与し、各用量を約２時間にわたる静脈内注入によって投与した。毎日の投薬の直前および直後に、オテリキシズマブの薬物動態学的（ＰＫ）パラメータおよび薬力学的（ＰＤ）パラメータを評価した。
【０２２４】
Ｔｒｅｇ細胞（ＣＤ４＋ＣＤ２５＋ＦｏｘＰ３＋）Ｔ細胞に対する絶対数を、上に記載されたようなＣＤマーカーに基づいて測定した。絶対数およびパーセンテージを各パラメータについて算出し、ベースラインからの変化を、ベースライン後の各査定に対して決定した。投薬レジメンＣＨ５に対するＣＤ４＋ＣＤ２５＋ＦｏｘＰ３＋Ｔ細胞の結果を図２１に示す。ＣＨ５研究におけるすべての被験体、青年期の被験体（年齢が最高で１７または１８歳およびそれ未満の被験体）および成人の被験体（年齢が１７または１８歳およびそれ以上の被験体）に対するデータを別個に示す（図２１）。これらの細胞の一過性の減少が投薬中に観察された。１４日目〜２１日目にベースラインレベルに戻ったリンパ球の数（図２１）は、ＣＤ４＋ＣＤ２５＋ＦｏｘＰ３＋Ｔ細胞が増加したことを示している。
【０２２５】
ＣＤ４＋Ｔ細胞上の細胞に結合したオテリキシズマブを、抗ヒトＩｇＧ抗体試薬を用いて測定し、上に記載されたような標準的なＭＥＳＦ単位を使用することによって、蛍光強度を定量した（図２２）。ＣＨ５研究における、すべての被験体、１７歳以下の被験体および１８歳以上の被験体に対するデータを別個に示す。５日目の後にオテリキシズマブの注入を停止すると、ＣＤ４＋Ｔ細胞に結合したオテリキシズマブのレベルは、投薬が終了した後にベースラインに戻った。
【０２２６】
ＣＤ４＋Ｔ細胞上のＣＤ３／ＴＣＲ部位の数を、上に記載されたような競合しない抗ＴＣＲ抗体ＢＭＡ０３１を用いて測定した。投薬レジメンＣＨ５に対する結果を、ベースラインと比較したときのＣＤ３／ＴＣＲ部位のパーセンテージとして算出する（図２３）。ＣＨ５研究における、すべての被験体、１７歳以下の被験体および１８歳以上の被験体に対するデータを別個に示す。投薬レジメンＣＨ５を投与された被験体は、投薬中に末梢血中のＣＤ４＋Ｔ細胞のＣＤ３／ＴＣＲ部位の数の一過性の減少を示し；ＣＤ４＋Ｔ細胞のＣＤ３／ＴＣＲ部位の数は、投薬が終了した後にベースラインに戻った。
【０２２７】
ＣＤ４＋Ｔ細胞上のフリーのＣＤ３部位の数を、上に記載されたようなビオチン化オテリキシズマブを用いて測定した。投薬レジメンＣＨ５に対する結果を、ＭＥＳＦ単位として算出する（図２４）。ＣＨ５研究における、すべての被験体、１７歳以下の被験体および１８歳以上の被験体に対するデータを別個に示す。投薬レジメンＣＨ５を投与された被験体は、投薬中に末梢血中のフリーのＣＤ３部位の数の一過性の減少を示し；フリーのＣＤ３部位の数は、投薬が終了した後にベースラインに戻った。
【０２２８】
ＣＤ４＋Ｔ細胞に対する絶対数を、上に記載されたように測定した（図２５）。ＣＨ５研究における、すべての被験体、１７歳以下の被験体および１８歳以上の被験体に対するデータを別個に示す。投薬レジメンＣＨ５を投与された被験体は、投薬中に末梢血中のＣＤ４＋Ｔ細胞の数の一過性の減少を示し；ＣＤ４＋Ｔ細胞の数は、投薬が終了した後にベースラインに戻った。
【０２２９】
ＣＤ８＋Ｔ細胞に対する絶対数を、上に記載されたように測定した（図２６）。ＣＨ５研究における、すべての被験体、１７歳以下の被験体および１８歳以上の被験体に対するデータを別個に示す。投薬レジメンＣＨ５を投与された被験体は、投薬中に末梢血中のＣＤ８＋Ｔ細胞の数の一過性の減少を示し；ＣＤ８＋Ｔ細胞の数は、投薬が終了した後にベースラインに戻った。
【０２３０】
オテリキシズマブの血清レベルを、上に記載されたようなＥＬＩＳＡアッセイによって測定した。ＣＨ５研究における、青年期の被験体（１７歳以下）および成人の被験体（１８歳以上）に対するデータを別個に示す（図２７）。ＬＯＱ（定量下限）をその図に示す。オテリキシズマブの血清レベルは、毎日の各投与の後に上昇し、次いで、翌日までにはベースラインまで低下して戻った。
【０２３１】
ＩＬ６およびＴＮＦ−アルファのピークサイトカインプロファイル、ＥＢＶ免疫の混乱ならびに免疫原性を、上に記載されたように測定する。ＩＬ６およびＴＮＦ−アルファのピークサイトカインプロファイルは、３回の０．５ｍｇの投薬からなるコホート２投薬レジメンと比べて減少し；ＥＢＶ免疫の混乱は観察されず；患者は、投薬レジメンの初期の日により高用量が投与された場合に観察されるであろうオテリキシズマブ抗体に対する免疫原性と比べて低いレベルの免疫原性を示すと予想される。ＣＨ５研究の開始前（ベースライン）ならびにその研究の２８日目および１２週目に検出された、１８人の被験体に対する抗オテリキシズマブ抗体のレベルを表４に示す。
【０２３２】
表４．ＣＨ５研究の１８人の被験体における抗オテリキシズマブ抗体のレベル
【０２３３】
【表４】
2013508392.tif 000007
【０２３４】
ＣＨ５投薬レジメンは、ＣＤ３／ＴＣＲ部位の部分的な調節をもたらし、制御性Ｔ細胞が誘導された。さらに、リンパ球減少がこの投薬レジメンの過程全体にわたって持続されるが、このレジメン終了後数週間でベースラインレベルまで逆戻りした。
【０２３５】
実施例６：インビトロにおける部分的なＴＣＲ調節はＭＬＲの阻害をもたらす
この実施例では、１次混合リンパ球反応（ＭＬＲ）と記憶混合リンパ球反応の両方の阻害、ならびにインビトロにおけるＣＤ３／ＴＣＲの調節に対するオテリキシズマブの用量反応を調べる。ＭＬＲ阻害およびＣＤ３／ＴＣＲ調節に必要なオテリキシズマブ濃度を測定するために、いくつかのインビトロアッセイを同時に行うことにより、１次ＭＬＲと記憶ＭＬＲの両方、ならびにＴＣＲおよびＣＤ３の調節を評価した。この実施例の結果は、ＭＬＲ研究に対しては合計６人の正常個体およびＴＣＲ調節アッセイに対しては４人の正常個体を用いたときの３回の別個の実験の平均および標準偏差である。
【０２３６】
細胞：すべてのアッセイを、ヘパリン処理された血液からＦｉｃｏｌｌｐａｑｕｅ  Ｐｌｕｓ密度勾配を用いて新しく単離された正常個体由来のヒトＰＢＬにおいて行った。簡潔には、血液のヘパリン処理されたチューブを１５００ｒｐｍで１５分間遠心分離した後、バフィーコートを回収し、新しい滅菌５０ｍＬコニカルチューブに入れた。細胞を３５ｍＬのｄＰＢＳ（Ｄｕｌｂｅｃｃｏのリン酸緩衝食塩水；Ｇｉｂｃｏ１４１９０−１４４）に再懸濁し、静かに反転させた後、細胞を１０ｍＬのＦｉｃｏｌｌｐａｑｕｅ  Ｐｌｕｓ（Ａｍｅｒｓｈａｍ１７−１４４０−０３）に重層した。細胞を、ブレーキなし、室温、２０００ｒｐｍにて３０分間遠心分離し、次いで、Ｆｉｃｏｌｌｐａｑｕｅの上の細胞層を慎重に取り出し、新しい５０ｍＬコニカルチューブに入れた。４０ｍＬのｄＰＢＳで２回洗浄し、４℃にて１２００ｒｐｍで５分間遠心分離した後、細胞をｄＰＢＳに希釈し、血球計算板およびトリパンブルー生細胞排除色素を用いて計数した。
【０２３７】
１次混合リンパ球反応：レスポンダーＰＢＬを、完全ＲＰＭＩ（すなわち、ペニシリン−ストレプトマイシン（１：１００  Ｇｉｂｃｏ１５１４０−１２２）、可欠アミノ酸（１：１００  Ｇｉｂｃｏ１１１４０−０５０）、ピルビン酸ナトリウム（１：１００  Ｇｉｂｃｏ１１３６０−０７０）が補充されたＲＰＭＩ培地（Ｇｉｂｃｏ１１８７５−０９３））および１０％ヒトＡＢ血清（Ｃｅｌｌｇｒｏ３５００６０−Ｃｌ）中において２×１０６／ｍＬに希釈した。レスポンダー細胞のドナーとＨＬＡ不適合の個体由来のスティミュレーターＰＢＬを、単純ＲＰＭＩ中において１０×１０６／ｍＬに希釈し、１：２０のマイトマイシンＣ（Ｓｉｇｍａ  Ｍ−４２８７）を３７℃において３０分間加えた。そのスティミュレーター細胞を４０ｍＬの非補充ＲＰＭＩ培地中で２回洗浄し、室温、１２００ｒｐｍで５分間遠心分離した。最後に、スティミュレーター細胞を再計数し、１０％ヒトＡＢ血清を含む完全ＲＰＭＩ中に２×１０６／ｍＬで再懸濁した。オテリキシズマブを１０％ヒトＡＢ血清を含む完全ＲＰＭＩ中に、最終濃度の２倍の濃度で希釈した。抗体希釈物を３つ組で試験した。試験されたオテリキシズマブの最終濃度は、１０、１、０．１、０．０１、０．００１、０．０００１および０μｇ／ｍＬだった。１００μｌのオテリキシズマブ、５０μｌのレスポンダー細胞および５０μｌのスティミュレーター細胞を、９６ウェル丸底組織培養プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ  ３７９９）のウェルに加えた。コントロールとしてレスポンダーのみを含む３つ組のウェル（５０μｌのレスポンダー細胞に加えて５０μｌの培地および１００μｌのオテリキシズマブ）もプレーティングした。プレートを５％ＣＯ２、３７℃で５日間インキュベートした。様々な時点（２、４、１９、２４、４８、７２、９６および１２０時間後）において、プレートを傾け、マルチチャネルピペッターを用いてウェルから培地を除去することによって、オテリキシズマブ抗体を適切なウェルから洗い出した。ウェルから除去された培地を、２００μｌの新鮮ＲＰＭＩ＋１０％ＡＢ血清で置き換えた。ゆえに、細胞を、培養開始から０、２、４、１９、２４、４８、７２もしくは９６時間または丸５日間にわたってオテリキシズマブに曝露した。５日目に、完全ＲＰＭＩ＋１０％ヒトＡＢ血清中の１μＣｉ（１ウェルあたり２５μｌ）の３Ｈ−チミジンを各ウェルに加えた。細胞を１８時間にわたって標識し、Ｐａｃｋａｒｄ  ｃｅｌｌ  Ｈａｒｖｅｓｔｅｒを用いて回収した。取り込まれた３Ｈを、５０μｌのシンチレーション液（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ−２０  ６０１３６２１）を各ウェルに加えることによって測定し、Ｐａｃｋａｒｄ  Ｔｏｐｃｏｕｎｔを用いてカウントした。３つ組のウェルから得られたデータを平均し、結果を（抗体群のｃｐｍ）−（レスポンダーのみのｃｐｍ）として報告した。このアッセイを、レスポンダーとして６人の正常個体由来の細胞を用いて行った。
【０２３８】
Ｔ細胞受容体の調節およびＣＤ３受容体の飽和：ＰＢＬを、完全ＲＰＭＩ（上記を参照のこと）＋１０％ＡＢ血清（Ｃｅｌｌｇｒｏ  ３５００６０−Ｃ１）中において２×１０６細胞／ｍＬに希釈し、１ウェルあたり１．５ｍＬで２４ウェル組織培養プレートにプレーティングした。そのウェルに１０、１、０．１、０．０１、０．００１、０．０００１および０μｇ／ｍＬのオテリキシズマブを加え、各抗体濃度群（解析される各時点：４、２４、４８、７２および９６時間ならびに５日間に対して１群）について４ウェルを設けた。プレートを５％ＣＯ２、３７℃でインキュベートした。０、４、２４、４８、７２および９６時間後ならびに５日後に、細胞のアリコート（１ウェル／時点）を各群から回収し、異なる２本のＦＡＣＳチューブに分割することにより、ＣＤ３飽和およびＴＣＲ発現を解析した。残りの細胞懸濁液をプールし、コントロールおよび補正用（ｃｏｍｐｅｎｓａｔｉｏｎ）ＦＡＣＳチューブのために使用した。４℃、１２５０ｒｐｍでの５分間の遠心分離によって細胞をペレットにした後、染色した。１次抗体を４℃において３０分間にわたって加え、その１次抗体は、１０μｌのＣＤ１６−ＰＥ（ＢＤ  ５５５４０７）、１０μｌのＣＤ１９−ＡＰＣ（ＢＤ  ５５５４１５）および１μｇ／ｍＬのオテリキシズマブ−ＦＩＴＣ（Ｂａｔｃｈ  ０３、２．３ｍｇ／ｍＬ原液）または１０μｌのＴＣＲ−ＦＩＴＣ（Ｃａｔａｌｏｇ  ＭＨＡＢ０１−４）を含んだ。コントロールウェルには、それぞれ、１μｇ／ｍＬのヒトＩｇＧ−ＦＩＴＣ（Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｉｍｍｕｎｏｒｅｓｅａｒｃｈ  ００９−０９０−００３）または１μｌ／試験のマウスＩｇＧ２ｂ−ＦＩＴＣ（Ａｎｃｅｌｌ  ２８４−０４０）を加えた。染色した後、細胞を２ｍＬのＦＡＣＳ緩衝液（０．２％ＦＢＳ（Ｈｙｃｌｏｎｅ  ＳＨ３００７１．０３）および０．１％アジ化ナトリウム（ＶＷＲ  ＶＷ３４６５−２）を含むＤＰＢＳ（Ｇｉｂｃｏ１４１８０））で再懸濁し、それらを４℃、１２００ｒｐｍで５分間遠心分離することによって、細胞をＦＡＣＳ緩衝液中で２回洗浄した。最後に、解析にむけて、細胞を２００μｌのＦＡＣＳ緩衝液に再懸濁した。このアッセイを、４人の正常個体由来の細胞において行った。
【０２３９】
記憶混合リンパ球反応：レスポンダーＰＢＬを、完全ＲＰＭＩ（ペニシリン−ストレプトマイシン（１：１００  Ｇｉｂｃｏ１５１４０−１２２）、可欠アミノ酸（１：１００  Ｇｉｂｃｏ１１１４０−０５０）、ピルビン酸ナトリウム（１：１００  Ｇｉｂｃｏ１１３６０−０７０）を含むＲＰＭＩ培地（Ｇｉｂｃｏ１１８７５−０９３））および１０％ヒトＡＢ血清（Ｃｅｌｌｇｒｏ３５００６０−Ｃｌ）中において２×１０６／ｍＬに希釈した。レスポンダー細胞のドナーとＨＬＡ不適合の個体由来のスティミュレーターＰＢＬを、単純ＲＰＭＩ中において１０×１０６／ｍＬに希釈し、１：２０のマイトマイシンＣ（Ｓｉｇｍａ  Ｍ−４２８７）を３７℃において３０分間加えた。そのスティミュレーター細胞を４０ｍＬの単純ＲＰＭＩ中で２回洗浄し、室温、１２００ｒｐｍで５分間遠心分離した。スティミュレーター細胞を再計数し、１０％ヒトＡＢ血清を含む完全ＲＰＭＩ中に２×１０６／ｍＬで再懸濁した。次いで、スティミュレーターおよびレスポンダーを１：１の比で７日間、Ｔ７５組織培養フラスコ（ＢＤ  Ｆａｌｃｏｎ  １３７７８７）内で培養した。７日後に、培養物を回収し、洗浄し、再計数し、１０％ヒトＡＢ血清を含む完全ＲＰＭＩ中に２×１０６／ｍＬで再懸濁した。この回収された細胞を、記憶ＭＬＲ反応においてレスポンダー細胞として使用した。新鮮スティミュレーターを元のドナーならびに上に記載されたような無関係のドナーから調製し、１０％ヒトＡＢ血清を含む完全ＲＰＭＩ中に２×１０６／ｍＬで再懸濁した。オテリキシズマブを１０％ヒトＡＢ血清を含む完全ＲＰＭＩ中に、最終濃度の２倍の濃度で希釈した。抗体希釈物を３つ組で試験した。試験されたオテリキシズマブの最終濃度は、１、０．５、０．１、０．０５、０．０１、０．００５、０．００１および０μｇ／ｍＬだった。１００μｌのオテリキシズマブ、５０μｌのレスポンダー細胞および５０μｌのスティミュレーター細胞を、９６ウェル丸底プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ  ３７９９）のウェルに加えた。コントロールとしてレスポンダー細胞のみを含む３つ組のウェル（５０μｌのレスポンダー細胞に加えて５０μｌの培地および１００μｌのオテリキシズマブ）もプレーティングした。プレートを５％ＣＯ２、３７℃で３日間インキュベートした。３日目に、完全ＲＰＭＩ＋１０％ヒトＡＢ血清中の１μＣＩ（１ウェルあたり２５μｌ）の３Ｈ−チミジンを各ウェルに加えた。細胞を１８時間にわたって標識し、Ｐａｃｋａｒｄ  ｃｅｌｌ  Ｈａｒｖｅｓｔｅｒを用いて回収した。取り込まれた３Ｈを、５０μｌのシンチレーション液（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ−２０  ６０１３６２１）を各ウェルに加えることによって測定し、Ｐａｃｋａｒｄ  Ｔｏｐｃｏｕｎｔを用いてカウントした。３つ組のウェルからのデータを平均し、結果を（抗体群のｃｐｍ）−（レスポンダーのみのｃｐｍ）として報告した。このアッセイを、レスポンダーとして６人の正常個体由来の細胞を用いて行った。
【０２４０】
オテリキシズマブは、ＰＢＬが少なくとも４８時間にわたって少なくとも０．１μｇ／ｍＬのオテリキシズマブに曝露されたとき、８５％より高いレベルで、ヒトＡＢ血清が補充された培養液中での１次ＭＬＲを阻害した（図１２）。細胞を、０．１μｇ／ｍＬのオテリキシズマブの存在下において４８時間未満にわたってインキュベートしたときは、阻害は、２４〜６１％の範囲であったのに対し、オテリキシズマブへの４８時間以上の曝露によって、８５〜９１％の範囲の阻害がもたらされた。最大阻害は、細胞を少なくとも４８時間インキュベートしたときの０．５μｇ／ｍＬ以上の濃度において生じた。
【０２４１】
Ｔ細胞への抗ＣＤ３抗体の結合によって、Ｔ細胞の表面からのＣＤ３／ＴＣＲ複合体の一時的な調節がもたらされる。オテリキシズマブがＣＤ３／ＴＣＲ複合体を調節する能力を査定するアッセイを、４人の正常個体由来のＰＢＬに対してヒトＡＢ血清の存在下において行った。ＣＤ３／ＴＣＲ複合体の存在を２つの方法によってモニターすることにより、調節を測定した：フリーのオテリキシズマブ結合部位を、外来性オテリキシズマブ−ＦＩＴＣを用いてモニターした；および細胞表面上のＣＤ３／ＴＣＲ複合体の存在を、競合しない抗ＴＣＲ抗体を用いてモニターした。
【０２４２】
正常ＰＢＬを４８時間超にわたって少なくとも０．１μｇ／ｍＬのオテリキシズマブに曝露したとき、オテリキシズマブは、フリーのＣＤ３部位の数を有意に減少させた（図１３Ａ）。２４時間未満にわたる０．１μｇ／ｍＬのオテリキシズマブの曝露は、フリーのＣＤ３部位を２７〜４０％減少させたのに対して、４８時間以上の曝露は、フリーのＣＤ３部位を５９〜９２％減少させた。ＣＤ３部位の最大飽和は、少なくとも０．５μｇ／ｍＬで１２０時間にわたって曝露したときに見られた。同様に、少なくとも４８時間にわたる０．１μｇ／ｍＬ以上のオテリキシズマブ濃度も、ＴＣＲの発現を有意に減少させた（図１３Ｂ）。２４時間未満にわたる０．１μｇ／ｍＬのオテリキシズマブへの曝露は、ＴＣＲ発現を２１〜３１％減少させたのに対して、４８時間以上にわたる０．１μｇ／ｍＬへの曝露は、ＴＣＲ発現を４２〜８１％減少させた。ＴＣＲの最大調節は、０．５μｇ／ｍＬ以上のオテリキシズマブに１２０時間にわたって曝露したときに見られた。
【０２４３】
１次ＭＬＲ阻害とＴＣＲ調節データとの直接の比較から、５日間にわたるオテリキシズマブの曝露が、少なくとも０．０１μｇ／ｍＬのオテリキシズマブの濃度によって、これらのパラメータの両方を同様に阻害したことが示される（表５）。ＴＣＲ発現は、０．０１μｇ／ｍＬのオテリキシズマブに１２０時間曝露されたとき、コントロールレベルの８８％を示し、０．０５μｇ／ｍＬのとき、コントロールレベルの３１％を示し、０．１μｇ／ｍＬのとき、１９％を示した。１次ＭＬＲ反応は、０．０１、０．０５および０．１μｇ／ｍＬの抗体濃度において、それぞれコントロール値の９４％、３０％および１４％を示す。この類似性は、ＴＣＲ発現の薬力学的パラメータが、１次ＭＬＲ阻害のインビトロ機能パラメータと密接な相関関係（相関係数ｒ＝０．９９９）を有することを示唆する。
【０２４４】
表５：薬力学的パラメータ研究−１２０時間にわたるオテリキシズマブ曝露の比較
【０２４５】
【表５】
2013508392.tif 000008
【０２４６】
オテリキシズマブが記憶ＭＬＲ反応を阻害するか否かを判定するために、レスポンダー細胞を、スティミュレーターの存在下においてオテリキシズマブ無しで７日間培養した。洗浄した後、細胞を、様々な濃度のオテリキシズマブの存在下において、元のスティミュレーターまたは新しい（新規）スティミュレーターのいずれかで３日間、再刺激した。オテリキシズマブは、１次ＭＬＲ反応（最初の７日間の培養のためのスティミュレーターＰＢＬを得た個体とは異なる個体由来のスティミュレーターＰＢＬを用いた反応）の結果に匹敵するほどに、記憶ＭＬＲ反応（最初の７日間の培養のためのスティミュレーターＰＢＬを得た個体と同じ個体由来のスティミュレーターＰＢＬを用いた反応）を阻害した（図１４）。阻害は、０．０１μｇ／ｍＬのオテリキシズマブから始まり、記憶反応（元のスティミュレーターでの再刺激）または１次反応（新規スティミュレーターでの刺激）に対して１９〜２１％という阻害がもたらされた。０．０５μｇ／ｍＬのオテリキシズマブを使用したとき、阻害の著明な増加が見られ（６１〜６６％）、１μｇ／ｍＬ以上において最大阻害が見られた。
【０２４７】
この実施例は、４８時間以上にわたる少なくとも０．１μｇ／ｍＬのオテリキシズマブへの曝露によって、ＴＣＲ発現、フリーのＣＤ３部位の著明な減少、ならびに１次ＭＬＲ反応および記憶ＭＬＲ反応の阻害が示されたことを実証している。この実施例は、細胞が５日間にわたってオテリキシズマブに曝露されるとき、広範囲のオテリキシズマブ濃度（０．００１〜１．０μｇ／ｍＬ）に応答して、ＣＤ３／ＴＣＲ発現のダウンレギュレーションと１次ＭＬＲ反応の阻害とが良好な相関関係を示すことを示唆している。最後に、データから、オテリキシズマブが１次ＭＬＲ反応および記憶ＭＬＲ反応を同等に阻害し得ることが示唆される。要約すると、インビトロでのＴＣＲ発現は、オテリキシズマブの用量と相関し、ＴＣＲ発現をモニターすることにより、抗ＣＤ３抗体処置のインビボでの有効性が推測され得る。
【０２４８】
実施例７：低用量レジメンの抗ＣＤ３ｍＡｂはＮＯＤマウスにおいて寛解を誘導する
前臨床経験および臨床経験は、抗ＣＤ３モノクローナル抗体（ｍＡｂ）およびそのフラグメント（例えば、Ｆ（ａｂ’）２フラグメント）による、新規発症自己免疫性１型糖尿病を有する患者の処置の理論的根拠を裏付ける。Ｂｅｌｇｉａｎ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｒｅｇｉｓｔｒｙ（ＢＤＲ）によって行われた第２相治験において、単回の６日間のオテリキシズマブ（総用量４８〜６４ｍｇ）を投与された新規発症１型糖尿病を有する被験体は、プラセボを投与された被験体よりも有意に多く内因性インスリンを産生し、この効果は、少なくとも４８ヶ月間にわたって続いた。
【０２４９】
抗ＣＤ３ｍＡｂを投与すると、抗体は、速やかにＣＤ３分子に結合し、内部移行し、その結果、ＣＤ３／ＴＣＲ複合体が調節される。ＣＤ３／ＴＣＲ複合体は、その抗体がクリアランスされた後に表面に戻って再循環するので、ＣＤ３／ＴＣＲ複合体発現の喪失は、可逆的である。抗ＣＤ３ｍＡｂによるＣＤ３／ＴＣＲ複合体の結合およびその後の調節は、薬力学的に重要であると考えられており、抗ＣＤ３ｍＡｂ治療を評価する臨床研究において査定されるべきである。この薬力学的（ＰＤ）効果は、潜在的に、少なくとも２つの方法：（１）抗原結合を一時的に阻止すること、および（２）部分的アゴニストシグナルを送達すること（これらは、Ｔｒｅｇ細胞の増大を可能にさせつつ、自己反応性Ｔ細胞のアネルギーを誘導し得る）において抗ＣＤ３ｍＡｂの作用機序に影響を与える。
【０２５０】
この実施例では、糖尿病ＮＯＤマウスにおける用量設定研究を行うことにより、抗ＣＤ３ｍＡｂ  Ｆ（ａｂ’）２の最小有効量を測定した。抗体投与中に誘発されるＣＤ３／ＴＣＲ複合体の調節パターンを査定することにより、ほぼ完全かつ持続的な調節が抗ＣＤ３ｍＡｂ  Ｆ（ａｂ’）２治療の有効性にとって必要であるか否かを判定した。部分的かつ一過性のＣＤ３／ＴＣＲ複合体の調節をもたらす用量が、糖尿病ＮＯＤマウスにおいて寛解を誘導するのに十分であり、最初に公開された２５０μｇのレジメンより３０倍超少ない用量が、類似の寛解率をもたらした。リンパ球数および循環Ｔ細胞サブセットに対するＰＤ効果も測定したところ、抗ＣＤ３ｍＡｂ  Ｆ（ａｂ’）２処置の有効性が、そのｍＡｂの作用機序に基づいて予測されるＰＤ変化だけでなく、処置時の残存ベータ細胞の機能にも関連することが立証された。
【０２５１】
マウス：ＢＡＬＢ／ｃマウス（Ｈａｒｌａｎ，Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ）を研究Ａにおいて使用した。雌ＮＯＤ／ＳｈｉＬｔＪマウス（Ｊａｃｋｓｏｎ，Ｂａｒ  Ｈａｒｂｏｒ，ＭＥ）を研究Ｂに使用し；ＮＯＤ／ＳｈｉＬｔＪマウスを研究Ｃのために病原体フリーの条件下においてＴｏｌｅｒｘにおいて飼育した。
【０２５２】
抗体：ハムスター抗マウスＣＤ３ｍＡｂ（クローン１４５−２Ｃ１１；ＡＴＣＣ）を、プロテインＧアフィニティークロマトグラフィー（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ，Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，ＮＪ）を用いて精製し、ＤｕｌｂｅｃｃｏのＰＢＳ中で製剤化した。酢酸，ｐＨ４．０中、３７℃での１７時間にわたるペプシン（Ｓｉｇｍａ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）消化によって、抗ＣＤ３ｍＡｂ  Ｆ（ａｂ’）２フラグメントを生成した。この反応を２Ｍ  Ｔｒｉｓでクエンチし、２〜８℃においてＰＢＳで一晩透析した。Ｆ（ａｂ’）２フラグメントをさらにサイズ排除クロマトグラフィーによって精製した。ＳＤＳ−ＰＡＧＥ（ドデシル硫酸ナトリウムポリアクリルアミドゲル電気泳動）によって純度を査定したところ、純度は、インタクトな抗体を含まない総密度（ｔｏｔａｌ  ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ  ｄｅｎｓｉｔｙ）の９０％であると見出された。そのＦ（ａｂ’）２調製物は、Ｐｙｒｏｔｅｌｌゲルクロットアッセイ（Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ  ｏｆ  Ｃａｐｅ  Ｃｏｄ，Ｅａｓｔ  Ｆａｌｍｏｕｔｈ，ＭＡ）によって測定したとき、≦３エンドトキシン単位／ｍＬを含んだ。
【０２５３】
抗ＣＤ３ｍＡｂ  Ｆ（ａｂ’）２処置：研究Ａでは、以下のレジメン：２４時間ごとに５０μｇを５回（総用量２５０μｇ）；７２時間ごとに２５μｇを４回（総用量１００μｇ）；７２時間ごとに５μｇを４回（総用量２０μｇ）；７２時間ごとに２μｇを４回（総用量８μｇ）；および７２時間ごとに１μｇを４回（総用量４μｇ）で、ＢＡＬＢ／ｃマウスに投薬した。研究Ｂでは、以下の投薬レジメン：２４時間ごとに５０μｇを５回（総用量２５０μｇ）；７２時間ごとに２５μｇを４回（総用量１００μｇ）；７２時間ごとに２５μｇを３回（総用量７５μｇ）；７２時間ごとに５μｇを４回（総用量２０μｇ）；および７２時間ごとに５μｇを３回（総用量１５ｇ）で、ＮＯＤ／ＳｈｉＬｔＪマウスに投与した。研究Ｃでは、以下の投薬レジメン：７２時間ごとに５μｇを３回（総用量１５μｇ）；７２時間ごとに２μｇを４回（総用量８μｇ）；および７２時間ごとに１μｇを４回（総用量４μｇ）で、ＮＯＤ／ＳｈｉＬｔＪマウスに投与した。各研究には、ビヒクル（ＰＢＳ）コントロールも含めた。すべての投薬は、ｉ．ｐ．で送達された。研究ＢおよびＣでは、雌ＮＯＤ／ＳｈｉＬｔＪマウスにおいて１週間に２回、血糖値を測定した。血糖値が２回連続＞２５０ｍｇ／ｄＬだったマウスを、新規発症糖尿病を有すると考え、その研究に登録し、疾患発症時の齢のばらつきを投薬レジメンにわたって等しく表した。処置後は、１週間に１回、血糖を測定した。寛解を、外来性インスリンの非存在下における正常血糖への復帰と定義した。
【０２５４】
免疫原性アッセイ：抗ＣＤ３ｍＡｂ  Ｆ（ａｂ’）２に対する免疫原性反応が、抗ＣＤ３ｍＡｂ−Ｆ（ａｂ’）２で処置されたマウスにおいて誘導されたか否かを判定する、ＥＬＩＳＡベースのアッセイを開発した。Ｍａｘｉｓｏｒｐ９８ウェルプレート（Ｎｕｎｃ，Ｒｏｃｈｅｓｔｅｒ，ＮＹ）を抗ＣＤ３ｍＡｂ  Ｆ（ａｂ’）２でコーティングした。処置されたマウス由来のマウス血清とともにインキュベートした後、抗ＣＤ３ｍＡｂ  Ｆ（ａｂ’）２に特異的なマウス抗体を、ロバ抗マウスＩｇＧ（Ｈ＋Ｌ）（ＨＲＰ結合体化されたもので、ハムスター種に対して最小の交差反応性のもの；Ｊａｃｋｓｏｎ  ＩｍｍｕｎｏＲｅｓｅａｒｃｈ，Ｗｅｓｔ  Ｇｒｏｖｅ，ＰＡ）で検出した。クエン酸ナトリウム緩衝液ｐＨ５＋Ｈ２Ｏ２中のＯ−フェニルジアミン二塩酸塩（ＯＰＤ）基質（Ｓｉｇｍａ）を用いて、ＥＬＩＳＡを発色させた。１２．５％Ｈ２ＳＯ４を使用して、ＯＰＤ反応を停止し、ＳｏｆｔｍａｘＴＭＰｒｏソフトウェア（ＭＤＳ  Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）を用いて４９０ｎｍにおいてプレートを読み出した。
【０２５５】
フローサイトメトリー解析：末梢血中のＣＤ３／ＴＣＲ複合体の調節を、投薬の２時間および２４時間後にフローサイトメトリーによって解析した。赤血球を溶解させた後、ＣＤ３（１４５−２Ｃ１１）、ＣＤ４（ＲＭ４−５）、ＣＤ８（５３−６．７）およびＴＣＲ−ベータ（Ｈ５７−５９７）に対するマウス抗体（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｓａｎ  Ｊｏｓｅ，ＣＡ）を用いて、細胞を染色した。ＱｕａｎｔａｍＴＭ  ＦＩＴＣ  ＭＥＳＦミクロスフェアを製造者（Ｂａｎｇｓ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｆｉｓｈｅｒ，ＩＮ）の説明書に従って使用して、等価可溶性蛍光色素の分子（ＭＥＳＦ）値を生成した。ＦｏｘＰ３染色キット（ＮＲＲＦ３０クローン；ＥＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）を製造者の説明書に従って使用して、ＦｏｘＰ３の発現を評価した。ＦＡＣＳｃａｌｉｂｅｒフローサイトメーター（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を使用するフローサイトメトリーによって、蛍光の細胞を解析した。
【０２５６】
血清中のＣ−ペプチドレベルの解析：研究Ｂでは、血清を、処置の前および後に回収し、製造者（ＡＬＰＣＯ，Ｓａｌｅｍ，ＮＨ）の指示書に従ってＥＬＩＳＡによってマウスＣ−ペプチド含有量について解析した。
【０２５７】
膵臓の組織像：研究Ｂでは、膵臓をホルマリン中で固定し、処理し、パラフィンに包埋した。４〜５μｍの切片をヘマトキシリンおよびエオシンで染色した。有資格の獣医病理学者（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＭＡ）が、光学顕微鏡を用いて膵島の炎症を評価した。膵島周囲炎の炎症を：０＝正常（白血球なし）；１＝最小（任意の膵島において＜５個の白血球）；２＝軽度（「最も重度の」膵島において６〜２０個の白血球）；３＝中程度（「最も重度の」膵島において２１〜５０個の白血球）；４＝著明（「最も重度の」膵島において＞５０個の白血球）；または５＝重度（＞１個の膵島において＞５０個の白血球）としてスコア付けした。
【０２５８】
統計学的方法：因子として処置および時間を用いる反復測定分散分析（ＡＮＯＶＡ）を用いて、ＭＥＳＦ値を解析した。リンパ球数のデータを１元配置分散分析によって解析した。これらの解析に対する対ごとの処置群の比較を、対応するｔ検定を用いて行った。比率のデータの対ごとの処置群の比較のために、フィッシャーの正確検定を用いた。処置後の寛解群と糖尿病群との探索的比較を、ｔ検定（定量的データ）、フィッシャーの正確検定（比率データ）またはカイ二乗検定（カテゴリカルデータ）によって行った。多重比較のためにＰ値を調整しなかった。
【０２５９】
改変投薬レジメンは一過性かつ部分的なＣＤ３／ＴＣＲ複合体の調節をもたらす：２５０μｇの抗ＣＤ３ｍＡｂ  Ｆ（ａｂ’）２投薬レジメンである以前の前臨床試験では、連続した５日間にわたる１日あたり５０μｇ（５０μｇ［５×／２４時間］）が、新規発症糖尿病ＮＯＤマウスにおいて６７％の寛解率をもたらした（Ｃｈａｔｅｎｏｕｄ，Ｌ．，Ｐｒｉｍｏ，Ｊ．＆  Ｂａｃｈ，Ｊ．Ｆ．ＣＤ３  ａｎｔｉｂｏｄｙ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｄｏｍｉｎａｎｔ  ｓｅｌｆ  ｔｏｌｅｒａｎｃｅ  ｉｎ  ｏｖｅｒｔｌｙ  ｄｉａｂｅｔｉｃ  ＮＯＤ  ｍｉｃｅ．Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １９９７；１５８：２９４７−５４（その全体の参照により本明細書中で援用される））が、投薬中のＰＤ効果を評価するデータは限られている。その抗体の生物学的効果がＮＯＤマウスおよび非自己免疫性マウスにおいて類似していることが以前に立証されていることを考えて、研究ＡにおけるＢＡＬＢ／ｃマウスにおけるＣＤ３／ＴＣＲ複合体の調節に対する抗ＣＤ３ｍＡｂ  Ｆ（ａｂ’）２のＰＤ効果をまず調べた。末梢血ＣＤ４＋リンパ球上および末梢血ＣＤ８＋リンパ球上でのＴＣＲ発現を、各投薬の２時間後および２４時間後に解析した。得られたＣＤ４＋リンパ球とＣＤ８＋リンパ球の両方におけるＴＣＲ発現パターンは、等価だった；ゆえに、ＣＤ４＋リンパ球だけを図１５に示す。第１のセグメントにおいて、十分に確立された５０μｇ（５×／２４時間）の抗ＣＤ３ｍＡｂ  Ｆ（ａｂ’）２投薬レジメンを評価した。ＣＤ３／ＴＣＲ複合体の発現は、最初の投薬の２時間後に減少し、２回目の投薬の前までほぼ完全にダウンレギュレートしたままだった。これらの低レベルのＣＤ３／ＴＣＲ複合体の発現は、オテリキシズマブの高用量レジメンを評価したＢＤＲ臨床試験において観察されたパターンと類似して、投薬中の全体にわたって持続した（図１５Ａ）。Ｋｅｙｍｅｕｌｅｎ，Ｂ．，Ｖａｎｄｅｍｅｕｌｅｂｒｏｕｃｋｅ，Ｅ．，Ｚｉｅｇｌｅｒ，Ａ．Ｇ．ｅｔ  ａｌ．Ｉｎｓｕｌｉｎ  ｎｅｅｄｓ  ａｆｔｅｒ  ＣＤ３−ａｎｔｉｂｏｄｙ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｉｎ  ｎｅｗ−ｏｎｓｅｔ  ｔｙｐｅ  １  ｄｉａｂｅｔｅｓ．Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ２００５；３５２：２５９８−６０８（その全体の参照により本明細書中で援用される）を参照のこと。ＣＤ３／ＴＣＲ複合体の発現は、投薬終了後７２時間以内に部分的に戻り、最後の投薬から１０日以内にベースラインに戻った。
【０２６０】
５０μｇ（５×／２４時間）の投薬レジメンは、ほぼ完全かつ持続的なＣＤ３／ＴＣＲ複合体の調節をもたらしたので、部分的かつ一過性の調節パターンを誘発し得る投薬レジメンの開発および評価は、興味深かった。第１に、より低用量の抗ＣＤ３ｍＡｂ  Ｆ（ａｂ’）２を評価した。２４時間あけて２５、５、２または１μｇの抗ＣＤ３ｍＡｂ  Ｆ（ａｂ’）２を５回投与されたＢＡＬＢ／ｃマウスにおいて、ＴＣＲの発現を測定した。２５μｇ（５×／２４時間）の投薬レジメンは、５０μｇ（５×／２４時間）のレジメンと類似した、大幅かつ持続的なＣＤ３／ＴＣＲ複合体の調節をもたらした。より低用量は、ＣＤ３／ＴＣＲ複合体の調節の用量依存的減少をもたらしたが、すべての投薬レジメンにおいて、持続的な調節レベルが観察された。これは、投薬間隔をより離すことによって、一過性のＣＤ３／ＴＣＲ複合体の調節パターンが達成され得ることを示唆した。次に、上記マウスにおいて、投薬後どれだけすぐにＣＤ３／ＴＣＲ複合体の表面発現がベースラインレベルに戻るかを測定した。単回の２５μｇの抗ＣＤ３ｍＡｂ  Ｆ（ａｂ’）２の投薬の２４時間後に、ＣＤ３／ＴＣＲ複合体の発現は、著しくダウンレギュレートした；４８時間後に、回復し始めたが、なおも有意にダウンレギュレートしたままだった；そして７２時間後に、ベースライン値付近に回復した。
【０２６１】
研究Ａの第２のセグメントでは、５回目の投薬によって、６匹中３匹のマウスにおいて抗薬物抗体（ＥＬＩＳＡベースのアッセイを用いて検出される）が生じたことを考えて、ある範囲の抗ＣＤ３ｍＡｂ  Ｆ（ａｂ’）２の用量（１、２、５および２５μｇ）を７２時間あけて４回投与した。それらのマウスは、抗ＣＤ３ｍＡｂ  Ｆ（ａｂ’）２に対する免疫原性に関連する有害事象を１つも起こさなかった。７２時間の投薬レジメンは、明らかに用量依存的である、一過性かつ時折部分的なＣＤ３／ＴＣＲ複合体の調節をもたらした（図１５Ｂ）。５および２５μｇ（４×／７２時間）の投薬レジメンは、ＣＤ３／ＴＣＲ複合体の発現が、各投薬後に速やかにダウンレギュレートするが、その次の投薬の前に、投薬前の値付近に戻る、「鋸歯状の」パターンをもたらした。各投薬ごとに、ＣＤ３／ＴＣＲ複合体の調節のレベルは増加した。２μｇおよび１μｇ（４×／７２時間）の投薬レジメンでは、調節の程度は、他の投薬レジメンよりもかなり小さく、４回目の投薬後だけ明らかに識別可能だった（図１５Ｂ）。４回目の投薬の後、２μｇと１μｇ（４×／７２時間）の投薬レジメン間のＣＤ３／ＴＣＲ複合体の調節のパーセンテージの差は、有意だった（３０．３％対１９．７％の調節，ｐ＜０．０１）。さらに、すべての投薬レジメンにおいて、投薬中および投薬直後に、末梢血中のリンパ球数が一過性に減少し（図１６）、これは、抗ＣＤ３ｍＡｂ  Ｆ（ａｂ’）２を投与されたＮＯＤマウスと非自己免疫性マウスの両方の脾臓において観察されたものと一致するものだった。投薬中のリンパ球減少のこの所見は、リンパ球のサブセットの枯渇、または末梢血からの抗ＣＤ３ｍＡｂ  Ｆ（ａｂ’）２に結合したリンパ球の再輸送の結果であり得る。
【０２６２】
より低用量の抗ＣＤ３ｍＡｂ  Ｆ（ａｂ’）２は新規発症糖尿病ＮＯＤマウスにおいて有効である：研究Ｂでは、糖尿病の寛解の誘導における様々な投薬レジメンの有効性を、新規発症糖尿病ＮＯＤマウスにおいて調査した。ＣＤ３／ＴＣＲ複合体の調節がより短い時間持続することが有効性に影響を及ぼすのか、またはより低い蓄積量が有効性に影響を及ぼすのかを評価するために、研究Ｂには、３回しか投与されない群も含めた。５つの抗ＣＤ３ｍＡｂ  Ｆ（ａｂ’）２投薬レジメン：５０μｇ（５×／２４時間）、２５μｇ（４×／７２時間）、２５μｇ（３×／７２時間）、５μｇ（４×／７２時間）もしくは５μｇ（３×／７２時間）またはプラセボのうちの１つに、ランダムに動物を登録した。その２５μｇおよび５μｇの用量は、４回目の投薬の２４時間後のＣＤ３／ＴＣＲ複合体の発現がそれぞれベースラインのおよそ１２％および５０％だった研究Ａの結果に基づいて、選択した。プラセボ群の動物は、１２週間の血糖値の観察中に寛解に入らなかった。すべての投薬レジメンにおいて、およそ半数のマウス（４４％〜６０％）が、長期間にわたって寛解した（表６）。様々な投薬レジメン間の寛解率に、統計学的に有意な差はなかった。十分に確立された５０μｇ（５×／２４時間）の投薬レジメンでは、５６％のマウスが、１２週間にわたって寛解し、これは、最初に公開された６７％という寛解率に類似している。用量と寛解率の間に明らかな関係性はなかった。以前の研究におけるように、寛解に入ったすべての投薬レジメンにおけるマウスの大部分が、処置の１〜２週間後に寛解に入り、すべてが、追跡の１２週間にわたって寛解のままだった。
【０２６３】
【表６】
2013508392.tif 000009
【０２６４】
研究Ｂでは、処置の１２週間後にマウスを屠殺した。研究ＢおよびＣでは、処置の１２週間後に寛解率を測定した。研究Ｃでは、寛解中のマウスを屠殺せず、２μｇおよび１μｇの投薬レジメンに対しては、処置の２４週間後まで持続範囲を査定した。研究ＢとＣの両方において５０、２５、５および２μｇの投薬レジメン間の寛解率の差は、有意でなかったが、しかしながら、２μｇの投薬レジメンと１μｇの投薬レジメンとの差は有意だった（＊ｐ＜０．０５）。
【０２６５】
研究Ｂは、１５μｇもの低い総用量が、ＮＯＤマウスにおいて長期間にわたる糖尿病の寛解をもたらすことを立証した。研究Ｃでは、７２時間の投薬レジメンを用いたときの最小有効量を測定するために、より低用量を調べた。また、研究Ｃでは、抗体で処置されたマウスを、処置後少なくとも１２週間にわたって追跡することにより、最小量のレジメンにおける寛解の持続性および処置の２４週間後までの持続性を測定した。研究Ｂの最小量のレジメンである５μｇ（３×／７２時間）を繰り返し、より低用量の２つのレジメンである２μｇ（４×／７２時間）および１μｇ（４×／７２時間）を加えた。５μｇ（３×／７２時間）および２μｇ（４×／７２時間）の投薬レジメンは、それぞれ６３％および５３％の寛解率を有し、これは、研究Ｂにおけるより高用量のレジメンに類似していた。また、研究Ｃにおける５μｇ（３×／７２時間）投薬レジメンと２μｇ（４×／７２時間）投薬レジメンとの間、または研究Ｂにおける様々な投薬レジメン間の寛解率に統計学的に有意な差はなかった。研究Ｂにおけるより高用量のレジメンにおけるように、これらのマウスは、処置の１〜２週間後に寛解に入り、その寛解は、追跡の２４週間まで持続した。しかしながら、１μｇ（４×／７２時間）投薬レジメンにおいて、寛解率は、１６％に低下し、この低下は、２μｇ（４×／７２時間）投薬レジメンと比べて有意に異なった（ｐ＜０．０５）。それにもかかわらず、寛解に入ったマウスについては、その寛解は、長期間だった（２４週間まで）。したがって、４×／７２時間の投薬レジメンに対する抗ＣＤ３ｍＡｂ  Ｆ（ａｂ’）２の最小有効量は、１μｇより多い。
【０２６６】
研究ＢとＣの両方において、各投薬レジメン内の１または２匹のマウスにおいて部分的な寛解が観察され、これらのマウスでは、概して処置後３〜１１週間の範囲の一過性の期間にわたって正常血糖が検出された。その後、血糖値は、速やかに上昇し、２５０ｍｇ／ｄＬより高いレベルで持続された。用量と、部分的な寛解を示したマウスの数との間には、相関関係はなかった。総じて、寛解に入ったマウスのすべてが、以前の研究と一致して、処置後１〜２週間以内に寛解に入り、観察された寛解の大部分が、少なくとも１２週間の観察期間にわたって続いた。
【０２６７】
抗ＣＤ３ｍＡｂ  Ｆ（ａｂ’）２で処置することにより、Ｔ細胞サブセットの比率が変化する：ＣＤ３／ＴＣＲ複合体の調節に加えて、オテリキシズマブの臨床研究において査定されることが多いＰＤパラメータには、様々な免疫細胞サブセット（例えば、ＣＤ４＋Ｔ細胞、ＣＤ８＋Ｔ細胞およびＣＤ４＋ＦｏｘＰ３＋Ｔ細胞）の変化が含まれた。臨床の状況において慣例的に収集されるＰＤパラメータを再現するために、研究ＢおよびＣからのマウスの末梢血における類似のフローサイトメトリーのＰＤパラメータを評価した。研究ＢおよびＣにおいて、投薬前および再度、最後の投薬の２４時間以内に、ＣＤ４＋Ｔ細胞、ＣＤ８＋Ｔ細胞およびＣＤ４＋ＦｏｘＰ３＋Ｔ細胞の比率を査定した。ＦｏｘＰ３発現が、ＣＤ２５の発現レベルに関係なくＴｒｅｇ細胞の機能と直接相関することを考えて、また、ＣＤ２５は、活性化されたＣＤ４＋Ｔ細胞上にも見られるので、末梢におけるＴｒｅｇ細胞を同定するためにＣＤ４＋ＦｏｘＰ３＋表現型を用いた。研究Ｂでは、１２週間の終点において、Ｔ細胞サブセットも評価した。本発明者らは、まず、２群間の：１）プラセボと２）研究ＢおよびＣにおいて抗体を投与されたすべてのマウスとの間のＴ細胞サブセットの比率を比較した。最後の投薬時点において、抗ＣＤ３ｍＡｂ  Ｆ（ａｂ’）２を投与されたマウスは、末梢血中において、有意に低いＣＤ４＋Ｔ細胞のパーセンテージ（プラセボ：６０．６％±３．３％、処置：３１．６％±２．４％，ｐ＜０．００１）および有意に低いＣＤ８＋Ｔ細胞のパーセンテージ（プラセボ：１９．２％±１．２％、処置：１０．７％±０．６％，ｐ＜０．００１）を有した（図１７Ａ）。しかしながら、全体としては、プラセボ群と抗ＣＤ３ｍＡｂ  Ｆ（ａｂ’）２処置群とを比較したとき、ＣＤ４＋：ＣＤ８＋Ｔ細胞の比に有意な変化はなかった。対照的に、ＦｏｘＰ３＋である末梢血中のＣＤ４＋Ｔ細胞（すなわち、Ｔｒｅｇ細胞）のパーセンテージは、プラセボマウス（８．１％±１．０％，ｐ＜０．００１）と比べて、抗ＣＤ３ｍＡｂ  Ｆ（ａｂ’）２処置マウス（２３．０％±１．４％）において著しく高かった。
【０２６８】
投薬終了時における末梢血中の総リンパ球数の一過性の減少およびＣＤ４＋ＦｏｘＰ３＋Ｔ細胞のパーセンテージの増加を考慮に入れると、抗ＣＤ３ｍＡｂ  Ｆ（ａｂ’）２処置の結果として、ＣＤ４＋ＦｏｘＰ３＋Ｔ細胞が選択的に維持されるかまたは増大されるという仮説が立てられた。１２週間の終点において、末梢血のフローサイトメトリー解析は、ＣＤ４＋Ｔ細胞集団およびＣＤ８＋Ｔ細胞集団は、有意に回復したが、ベースラインレベル未満のままであること、およびＣＤ４＋ＦｏｘＰ３＋Ｔ細胞集団は、（投薬後に上昇したレベルから）ベースラインレベルよりわずかに高いレベルまで減少したことを示した（表７）。末梢血中の様々なＴ細胞サブセットの比率の有意な変化が、投薬期間中に検出されたが、末梢血ＰＤパラメータの長期間にわたる追跡は、長期間にわたる変化を１つも明らかにしなかった。炎症部位（例えば、膵臓）において捕捉されたＴ細胞区画の潜在的な差は、査定されなかった。
【０２６９】
【表７】
2013508392.tif 000010
【０２７０】
処置前、最後の投薬の２４時間以内、および１２週間の研究の終点において、末梢血中のＣＤ４＋Ｔ細胞、ＣＤ８＋Ｔ細胞およびＣＤ４＋ＦｏｘＰ３＋Ｔ細胞の比率（平均±ＳＥＭ）をフローサイトメトリーによって測定した。
【０２７１】
投薬完了時に観察されたＰＤパラメータを、（抗ＣＤ３ｍＡｂ  Ｆ［ａｂ’］２）投薬レジメンによってマウスが処置後に寛解に入ったかまたは糖尿病のままだったかに従って解析した。ＣＤ４＋Ｔ細胞およびＣＤ８＋Ｔ細胞の比率の低下ならびにＣＤ４＋ＦｏｘＰ３＋Ｔ細胞の比率の増加は、高用量ほど大きい傾向があった（図１７Ｂ）。また、より高用量では、ＣＤ４＋Ｔ細胞の比率の低下は、ＣＤ８＋Ｔ細胞において観察されたものよりも大きく、これにより、ＣＤ４＋：ＣＤ８＋Ｔ細胞の比は一時的に減少した。１２週間の終点において、ＣＤ４＋：ＣＤ８＋Ｔ細胞の比は、ＣＤ４＋Ｔ細胞集団とＣＤ８＋Ｔ細胞集団の両方が有意に回復したように、ベースラインまで復帰した（表７）。より低いがなおも有効な用量において、ＣＤ４＋：ＣＤ８＋Ｔ細胞の比の減少は観察されなかった。
【０２７２】
最終的には、抗ＣＤ３ｍＡｂ  Ｆ（ａｂ’）２の用量を変更することによって誘発されるＣＤ３／ＴＣＲ複合体の調節パターン（図１５Ｂ）とは異なり、Ｔ細胞サブセットの比率の変化に対する厳密に用量依存的な関係性は、観察されなかった。さらに、各投薬レジメンにおいて、投薬の完了時の循環ＣＤ４＋Ｔ細胞、循環ＣＤ８＋Ｔ細胞および循環ＣＤ４＋ＦｏｘＰ３＋Ｔ細胞の比率は、反応マウスおよび非反応マウスにおいて類似していた。しかしながら、膵臓および膵リンパ節などの局所的な炎症部位では、反応マウスと非反応マウスとの間に、これらのＴ細胞集団の比率の有意差が存在し得る可能性がある。
【０２７３】
反応マウスは処置の開始時により高い残存ベータ細胞の機能を有する：ＰＤパラメータが類似の変化を起こしたときでさえ、一部の糖尿病マウスは治療に反応したのにその他は反応しなかった理由を調査するために、血糖およびランダムな血清中Ｃ−ペプチドレベルを測定することによって、ベータ細胞の機能の処置前のレベルを評価した。図１８Ａに示されるように、処置前の血糖値は、糖尿病のままだったマウスよりも寛解に入ったマウスにおいて有意に低かった（平均±平均の標準誤差［ＳＥＭ］：寛解３８３±９．３ｍｇ／ｄＬ、糖尿病４４１±１４．２ｍｇ／ｄＬ，ｐ＜０．００５）（図１８Ａ）。これは、研究に入るときにより高いレベルの残存ベータ細胞の機能を有したマウスが、処置に反応する可能性がより高いことを示唆している。同様に、寛解群は、糖尿病群よりも高いランダムな血清中Ｃ−ペプチドレベルを有したが、この差は、統計学的に有意ではなかった（図１８Ｂ）。これらのデータは、処置の有効性が、ベースラインのベータ細胞の機能に関係し得ることを示唆している。１２週間の追跡期間の終わりに、糖尿病群よりも寛解群においてＣ−ペプチドレベルが有意に高かった（図１８Ｂ）。
【０２７４】
研究Ｂにおける１２週間の査定において、膵臓の組織学的切片を調製し、膵島含有量および膵島内の白血球の存在について評価した。寛解に入ったマウスの膵臓切片の８１パーセントが、膵島を含んだのに対し（ｎ＝４３）、糖尿病のままだった処置マウスの膵臓切片の７４％が、膵島を含んだ（ｎ＝２７）。プラセボ群では、膵臓切片の７１％だけしか、膵島を含まなかった（ｎ＝１４）。解析された切片の数が限られていたことにおそらく起因して、これらの差は統計学的に有意でなかったが、このデータから、非反応者の膵臓では、保存された膵島がより少ない可能性があったことが示唆される。膵島内に存在した白血球のほぼ全部が、破壊的な膵島内炎（ｉｎｔｒａ−ｉｎｓｕｌｉｔｉｓ）において観察されるような膵島全体にわたる浸潤性リンパ球ではなく、いつもは膵島の周縁部に見られるリンパ球からなった（図１８Ｃ）。この膵島周囲炎のパターンは、いくつかのタイプの免疫治療を受けたことがある糖尿病マウスにおいて通常観察されるものである。興味深いことに、抗ＣＤ３ｍＡｂ  Ｆ（ａｂ’）２で処置されたマウスのうち、寛解に入ったマウスは、糖尿病のままだったマウスよりも著しく高い膵島周囲炎に対するスコアを有した（図１８Ｄ）。これは、膵島周囲炎に存在するリンパ球が、破壊的でないか、または何らかの制御機序によって、例えば、Ｔｒｅｇ細胞の作用によって、追い込まれていることを示唆している。
【０２７５】
考察：この実施例では、抗ＣＤ３ｍＡｂ  Ｆ（ａｂ’）２の低用量レジメンが有効であるか否かを判定するため、および寛解に関連する潜在的なＰＤ効果を調べるために、新規発症糖尿病ＮＯＤマウスにおいて用量設定実験を行った。以前の研究では、１日用量が５０μｇである抗ＣＤ３ｍＡｂ  Ｆ（ａｂ’）２を５回投薬するレジメン（合計２５０μｇ）が、高い寛解率をもたらすと示された。この実施例において用いられた投薬レジメンでは、最初の投薬後に、ほぼ完全なＣＤ３／ＴＣＲ複合体の調節が生じ、その調節は、末梢血において投薬期間の全体にわたって持続された。抗ＣＤ３ｍＡｂ  Ｆ（ａｂ’）２の用量を低下させ、その投薬レジメンを改変することによって、文献において以前に確立されたより高用量と同程度に有効である、投薬中の一過性かつ部分的なＣＤ３／ＴＣＲ複合体の調節パターンが達成された。抗ＣＤ３ｍＡｂ  Ｆ（ａｂ’）２で処置されたマウスの末梢血中のＰＤパラメータの変化（例えば、リンパ球数の一過性の減少、ＣＤ４＋Ｔ細胞およびＣＤ８＋Ｔ細胞のパーセンテージの低下、ならびにＣＤ４＋ＦｏｘＰ３＋Ｔ細胞の比率の著明な増加）が、試験されたすべての投薬レジメンにおいて存在した。さらに、これらのＰＤ効果は、反応者と非反応者とで類似していたことから、処置されたすべてのマウスにおいて薬物が活性であることが示唆される。その代わり、これらのデータは、抗ＣＤ３ｍＡｂ  Ｆ（ａｂ’）２処置に首尾よく反応したマウスが、処置の開始時に、より良好な残存ベータ細胞の機能を有したことを示唆している。総じて、この実施例は、より低用量の抗ＣＤ３ｍＡｂ  Ｆ（ａｂ’）２が、文献において以前に確立されたより高用量と同程度に、新規発症糖尿病ＮＯＤマウスにおいて有効であることを示している。
【０２７６】
第２相臨床研究において、高用量のオテリキシズマブで処置された新規発症１型糖尿病の被験体は、投薬期間の全体にわたって、ＣＤ３／ＴＣＲ複合体の大幅かつ持続的な調節を有した（Ｋｅｙｍｅｕｌｅｎ，Ｂ．，Ｖａｎｄｅｍｅｕｌｅｂｒｏｕｃｋｅ，Ｅ．，Ｚｉｅｇｌｅｒ，Ａ．Ｇ．ｅｔ  ａｌ．Ｉｎｓｕｌｉｎ  ｎｅｅｄｓ  ａｆｔｅｒ  ＣＤ３−ａｎｔｉｂｏｄｙ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｉｎ  ｎｅｗ−ｏｎｓｅｔ  ｔｙｐｅ  １  ｄｉａｂｅｔｅｓ．Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ２００５；３５２：２５９８−６０８）。オテリキシズマブで処置された被験体は、投薬後の１８ヶ月間もの長い間にわたって、プラセボで処置された被験体と比べて改善されたベータ細胞の機能を有し（同文献）、追跡データは、投薬後の最大４８ヶ月間にわたって、外来性インスリンの使用の有意な減少を示した（同文献；Ｙｏｕ，Ｓ．，Ｃａｎｄｏｎ，Ｓ．，Ｋｕｈｎ，Ｃ．，Ｂａｃｈ，Ｊ．Ｆ．＆  Ｃｈａｔｅｎｏｕｄ，Ｌ．ＣＤ３  ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  ａｓ  ｕｎｉｑｕｅ  ｔｏｏｌｓ  ｔｏ  ｒｅｓｔｏｒｅ  ｓｅｌｆ−ｔｏｌｅｒａｎｃｅ  ｉｎ  ｅｓｔａｂｌｉｓｈｅｄ  ａｕｔｏｉｍｍｕｎｉｔｙ  ｔｈｅｉｒ  ｍｏｄｅ  ｏｆ  ａｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｔｙｐｅ  １  ｄｉａｂｅｔｅｓ．Ａｄｖ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ２００８；１００：１３−３７（その全体の参照により本明細書中で援用される））。安全性および耐容性を最適化するためにＢＤＲ研究において用いられたオテリキシズマブの高用量レジメンの改変が、探索されており、詳細には、より低レベルおよびより持続性が低いレベルのＣＤ３／ＴＣＲ複合体の調節をもたらすレジメンが調査されている。これらの最適化されたオテリキシズマブ投薬レジメンは、ＣＤ３／ＴＣＲ複合体の一過性の調節パターンに関連し、本発明者らがマウスにおいて７２時間の投薬レジメンを用いたこの研究において説明するものと非常に似ている（図１９Ｂ）。より低用量の抗ＣＤ３ｍＡｂの安全性の利点は数多く、それらとしては、サイトカイン放出が大きく減少すること、エプスタイン・バーウイルス（ＥＢＶ）の持続的な免疫学的監視が見込まれること、および免疫原性がないこと（これらにより、必要とされる場合に再投薬が可能でありうる）が挙げられる。興味深いことに、別のＦｃ改変抗ＣＤ３ｍＡｂであるテプリズマブ（ｔｅｐｌｉｚｕｍａｂ）を用いた予備的な臨床研究では、より高用量は、有効性を改善せず、有害事象の増加に関連することを示唆している（Ｈｅｒｏｌｄ，Ｋ．Ｃ．，Ｇｉｔｅｌｍａｎ，Ｓ．，Ｇｒｅｅｎｂａｕｍ，Ｃ．ｅｔ  ａｌ．Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｎｅｗ  ｏｎｓｅｔ  Ｔｙｐｅ  １  ｄｉａｂｅｔｅｓ  ｗｉｔｈ  ａ  ｓｉｎｇｌｅ  ｃｏｕｒｓｅ  ｏｆ  ａｎｔｉ−ＣＤ３  ｍＡｂ  ｔｅｐｌｉｚｕｍａｂ  ｐｒｅｓｅｒｖｅｓ  ｉｎｓｕｌｉｎ  ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｕｐ  ｔｏ  ５  ｙｅａｒｓ．Ｃｌｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ２００９（その全体の参照により本明細書中で援用される）を参照のこと）。
【０２７７】
この実施例では、３日間あけた低用量を特徴とする抗ＣＤ３ｍＡｂ  Ｆ（ａｂ’）２投薬レジメンが、一過性かつ部分的なＣＤ３／ＴＣＲ複合体の調節パターンを誘発すること、およびＮＯＤマウスモデルにおいて以前に確立されたより高用量に匹敵する寛解率をもたらすことが立証された。さらに、低用量であっても、寛解は永続的だった。８μｇという総用量は、処置後最大２４週間にわたって、５３％の長期間の寛解をもたらした。これは、用量が＞３０倍異なるにもかかわらず、総用量が２５０μｇのレジメンにおける５６％の寛解に匹敵する。単回の高用量（１８〜５０μｇの抗ＣＤ３ｍＡｂ  Ｆ（ａｂ’）２の１回の投薬量）が同様に高い寛解率をもたらすことが報告されている；しかしながら、そのような処置に都合良く反応したマウスは、処置の開始時に非常に限られた血糖範囲（３００〜３４９ｍｇ／ｄＬ）内のマウスであり、それを本発明者らのデータと直接比較することは困難である。
【０２７８】
抗ＣＤ３ｍＡｂ  Ｆ（ａｂ’）２を投与されたマウスにおいて、様々なＰＤパラメータを評価した。末梢Ｔ細胞上のＣＤ３／ＴＣＲ複合体の調節は、用量依存的だった。興味深いことに、２μｇ（４×／７２時間）によって誘発された３０％もの低いＣＤ３／ＴＣＲ複合体の調節は、新規発症糖尿病ＮＯＤマウスにおいて、永続的な高い寛解率を誘導するのに十分だった。２μｇ（４×／７２時間）の投薬レジメンと、１μｇ（４×／７２時間）という有効量未満のレジメンとの間のＣＤ３／ＴＣＲ複合体の調節レベルの差は、約３０％対２０％と大きくなかったが、統計学的に有意だった。２μｇ（４×／７２時間）の投薬レジメンでは、そのマウスにおいて抗体がＣＤ３分子の総数の５分の１のＣＤ３分子しか占有しないと推定される。総じて、この研究は、ＮＯＤマウスモデルにおいて、１）投薬期間中の持続的なＣＤ３／ＴＣＲ複合体の調節は、有効性にとって必要でないこと、および寛解は、単なる一過性のＣＤ３／ＴＣＲ複合体の調節をもたらすより低用量で起き得ること、ならびに２）循環リンパ球上の部分的なＣＤ３／ＴＣＲ複合体の調節は、寛解を誘導するのに十分であることを立証した。
【０２７９】
投薬の終わりまでに、末梢血中のリンパ球数は一過性に減少し、これは、オテリキシズマブを用いた臨床研究において観察されたものと類似したが、その一過性の減少は、厳密には用量依存的でなかった。また、投薬の終わりに、ＣＤ４＋Ｔ細胞およびＣＤ８＋Ｔ細胞のパーセンテージが減少し、末梢血中のＣＤ４＋ＦｏｘＰ３＋Ｔ細胞の比率が著明に増加した。類似の変化が、オテリキシズマブを投与された新規発症１型糖尿病被験体において観察されている（Ｋｅｙｍｅｕｌｅｎ，Ｂ．，Ｖａｎｄｅｍｅｕｌｅｂｒｏｕｃｋｅ，Ｅ．，Ｚｉｅｇｌｅｒ，Ａ．Ｇ．ｅｔ  ａｌ．Ｉｎｓｕｌｉｎ  ｎｅｅｄｓ  ａｆｔｅｒ  ＣＤ３−ａｎｔｉｂｏｄｙ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｉｎ  ｎｅｗ−ｏｎｓｅｔ  ｔｙｐｅ  １  ｄｉａｂｅｔｅｓ．Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ２００５；３５２：２５９８−６０８）。ＮＯＤマウスにおいて、Ｔ細胞サブセットの比率の変化は、厳密には用量依存的でなかったが、高用量ほど著明である傾向があった。類似のＰＤ効果が、寛解に入ったマウスと糖尿病のままだったマウスの両方において生じたことを考えれば、これらのＰＤパラメータに加えて他の因子が、ＮＯＤマウスにおける抗ＣＤ３ｍＡｂ  Ｆ（ａｂ’）２処置に対する反応を予測する一因となる可能性がある。理論に拘束するつもりはないが、最適量のＰＤ活性（ＣＤ３／ＴＣＲ複合体の調節、循環リンパ球の一過性の喪失および／またはＴ細胞サブセットの変化を含む）が、有効性を決定する１つの因子である可能性があり、また、有効性が、処置前のベータ細胞の質量および／または機能のレベルに依存する可能性がある。
【０２８０】
抗ＣＤ３ｍＡｂ  Ｆ（ａｂ’）２処置の有効性が残存ベータ細胞の状態と相関するということは、より良好な残存ベータ細胞の機能（血糖および血清中Ｃ−ペプチドレベルによって測定される）を有するマウスほど、処置に反応する可能性がより高かったという所見によって裏付けられる。それはまた、抗ＣＤ３ｍＡｂ  Ｆ（ａｂ’）２処置後に糖尿病のままだったＮＯＤマウスが同系の膵島移植によって完全な代謝制御に戻った他の研究によっても裏付けられる。これらの所見は、内因性インスリンの産生の増加が、最初の残存ベータ細胞の機能が５０パーセンタイル以上だったオテリキシズマブ処置被験体において最も顕著だった第２相ＢＤＲ研究における知見と一致する。Ｋｅｙｍｅｕｌｅｎ，Ｂ．，Ｖａｎｄｅｍｅｕｌｅｂｒｏｕｃｋｅ，Ｅ．，Ｚｉｅｇｌｅｒ，Ａ．Ｇ．ｅｔ  ａｌ．Ｉｎｓｕｌｉｎ  ｎｅｅｄｓ  ａｆｔｅｒ  ＣＤ３−ａｎｔｉｂｏｄｙ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｉｎ  ｎｅｗ−ｏｎｓｅｔ  ｔｙｐｅ  １  ｄｉａｂｅｔｅｓ．Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ２００５；３５２：２５９８−６０８を参照のこと。
【０２８１】
総じて、これらの結果は、一過性かつ部分的なＣＤ３／ＴＣＲ複合体の調節をもたらすやや免疫原性の低用量の抗ＣＤ３ｍＡｂ  Ｆ（ａｂ’）２が、新規発症糖尿病ＮＯＤマウスにおいて高い寛解率を誘導するのに十分であることを立証している。１型糖尿病の自己免疫性の構成要素は、抗ＣＤ３ｍＡｂ治療によって十分に解決され得るが、血糖コントロールおよび疾患の機能的寛解は、おそらく、処置時の残存ベータ細胞の機能レベルに依存する。それゆえ、抗ＣＤ３ｍＡｂ治療を診療所に首尾よく移せるかは、有効性を最大にしつつ有害作用を最小にする投薬ストラテジーを特定することだけでなく、患者が処置に都合良く反応する可能性が最も高い処置期間を特定することにも依存し得る。
【０２８２】
実施例８．Ｉ型糖尿病に対するオテリキシズマブ処置を受けている患者における、１日の最高および最低の血清中薬物（オテリキシズマブ）濃度、ならびにＣＤ４＋Ｔ細胞上およびＣＤ８＋Ｔ細胞上のフリーのＣＤ３／ＴＣＲ複合体および薬物が結合したＣＤ３／ＴＣＲ複合体のレベルの数学的定義
下に記載される数学的定義は、様々な投薬レジメンおよび日程レジメンを用いたオテリキシズマブ抗ＣＤ３抗体による処置を受けている患者から得られた、実施例１〜７に記載された薬物動態学的（ＰＫ）データに基づいた。
【０２８３】
（ａ）オテリキシズマブの各１日の投薬後の最高および最低の血中（血清中）薬物（オテリキシズマブ）濃度
薬物が、異なるｎ回の機会に、異なるｎ個の用量（Ｄ１、Ｄ２、・・・、Ｄｎ）かつ同じ投薬間隔τで、患者にボーラス注射として投与されると仮定する場合、およびその薬物の薬物動態が、線形消失（ｌｉｎｅａｒ  ｅｌｉｍｉｎａｔｉｏｎ）を有する１コンパートメントモデルによって説明される場合、最初の投薬後の濃度は、以下に等しい：
【数２】
2013508392.tif 000011
【０２８４】
式中、ｔは、時間を表し、Ｖは、分布容積であり、ｋｅｌは、消失速度定数である。この場合、最初の投薬後の最低濃度および最高濃度は、以下によって与えられる：
【数３】
2013508392.tif 000012
【０２８５】
時間ｔ＝τにおける２回目の投薬の投与によって、投与時における濃度（Ｃ１，ｍｉｎ）と、（Ｄ２／Ｖ）と与えられる次の投薬に起因する濃度の増加との合計である新しい最大値がもたらされる：
【数４】
2013508392.tif 000013
【０２８６】
同様に、ｔ＝２τにおいて投与される２回目の投薬に対して、以下が導かれる：
【数５】
2013508392.tif 000014
【０２８７】
ｎ回目の（時間ｔ＝（ｎ−１）τにおける）投与の後、本発明者らは、以下を有する
【数６】
2013508392.tif 000015
【０２８８】
上記の方程式は、以下のように簡潔に記載することができる：
【数７】
2013508392.tif 000016
【０２８９】
方程式（６）を使用するためには、分布容積および消失速度定数（または半減期）が既知である必要がある。最初の投薬後の濃度が既知であるとき、すなわち、それがＣ０＝Ｄ１／Ｖに等しいとき、ｎ回目の投与におけるＣｍａｘおよびＣｍｉｎを以下に再度パラメータ化することができる：
【数８】
2013508392.tif 000017
【０２９０】
この場合、消失速度定数（または半減期）だけが既知である必要がある。オテリキシズマブについては、低用量で投薬されるときの半減期は、０．５０日であり、分布容積は、１３．９Ｌである。典型的な被験体に対する最高濃度および最低濃度を、方程式（６）ならびにこれらの半減期および分布容積の値を用いて算出した（ＢＤＲ研究を除くすべての研究が、表２に列挙されている）。ＢＤＲ研究（ＢＤＲ  Ａ群およびＢＤＲ  Ｂ群）のグラフに対しては、より長い半減期（１．５２日）および７．５６Ｌという分布容積を用いた。
【０２９１】
このように、以下の研究において毎回の投薬後のＣｍｉｎおよびＣｍａｘを算出した：コホートＣ（コホートＲＴ−Ｃとも呼ばれる）、コホートＣＨ１（ＴＴＥＤＤ  ＣＨ１とも呼ばれる）、コホートＣＨ２（ＴＴＥＤＤ  ＣＨ２とも呼ばれる）、コホートＣＨ３（ＴＴＥＤＤ  ＣＨ３とも呼ばれる）、コホートＣＨ４（ＴＴＥＤＤ  ＣＨ４とも呼ばれる）およびコホートＣＨ５（ＴＴＥＤＤ  ＣＨ５とも呼ばれる）。さらに、ＢＤＲ，群Ａ（研究１，群Ａとも呼ばれる；２４ｍｇ、８ｍｇ、８ｍｇ、８ｍｇ、８ｍｇおよび８ｍｇの１日用量を６回）およびＢＤＲ，群Ｂ（研究１，群Ｂとも呼ばれる；各８ｍｇの１日用量を６回）に対する値を決定した。
【０２９２】
算出されたデータを、下記の表８〜１５およびグラフ形式で図２８〜３５に示す。
【０２９３】
表８．コホートＣ（ＲＴ−Ｃ）における各１日用量のオテリキシズマブに対するＣｍｉｎおよびＣｍａｘ
【０２９４】
【表８】
2013508392.tif 000018
【０２９５】
表９．ＴＴＥＤＤ  ＣＨ１における各１日用量のオテリキシズマブに対するＣｍｉｎおよびＣｍａｘ
【０２９６】
【表９】
2013508392.tif 000019
【０２９７】
表１０．ＴＴＥＤＤ  ＣＨ２における各１日用量のオテリキシズマブに対するＣｍｉｎおよびＣｍａｘ
【０２９８】
【表１０】
2013508392.tif 000020
【０２９９】
表１１．ＴＴＥＤＤ  ＣＨ３における各１日用量のオテリキシズマブに対するＣｍｉｎおよびＣｍａｘ
【０３００】
【表１１】
2013508392.tif 000021
【０３０１】
表１２．ＴＴＥＤＤ  ＣＨ４における各１日用量のオテリキシズマブに対するＣｍｉｎおよびＣｍａｘ
【０３０２】
【表１２】
2013508392.tif 000022
【０３０３】
表１３．ＴＴＥＤＤ  ＣＨ５における各１日用量のオテリキシズマブに対するＣｍｉｎおよびＣｍａｘ
【０３０４】
【表１３】
2013508392.tif 000023
【０３０５】
表１４．ＢＤＲ  群Ａにおける各１日用量のオテリキシズマブに対するＣｍｉｎおよびＣｍａｘ
【０３０６】
【表１４】
2013508392.tif 000024
【０３０７】
表１５．ＢＤＲ  群Ｂにおける各１日用量のオテリキシズマブに対するＣｍｉｎおよびＣｍａｘ
【０３０８】
【表１５】
2013508392.tif 000025
【０３０９】
（ｂ）オテリキシズマブの各１日の投薬後のＣＤ４＋Ｔ細胞上およびＣＤ８Ｔ細胞上のフリーのＣＤ３／ＴＣＲ複合体および薬物が結合したＣＤ３／ＴＣＲ複合体の最高レベルおよび最低レベル
上記の方程式６に基づいて算出された最低濃度および最高濃度を用いるとき、オテリキシズマブに対して提唱されるＰＫ／ＰＤモデルは、最高濃度の場合、フリーの受容体の最小値および薬物受容体複合体の最大値が観察されると示唆する。同様に、最低濃度の場合、フリーの受容体の最大値および薬物受容体複合体の最小値が観察される。この仮定から、受容体の動態に対する最大値／最小値を説明する以下の方程式が導かれる（これらの方程式は、Ｗｉｃｚｌｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．（２０１０）Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．５０，４９４（この開示は、その全体の参照により本明細書中で援用される）における方程式１０および１１に基づく）。
【数９】
2013508392.tif 000026
【数１０】
2013508392.tif 000027
【数１１】
2013508392.tif 000028
【数１２】
2013508392.tif 000029
【０３１０】
パラメータＭＦＲ０、ＩＣ５０，ＦＲおよびＳＣＬ１は、Ｗｉｃｚｌｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，前出）の表ＩＩから得られる。
【０３１１】
【表１６】
2013508392.tif 000030
【０３１２】
このように、以下の研究において毎回の投薬後のＦＲ４ｍａｘ（ＣＤ４＋Ｔ細胞上のフリーの受容体の最高レベル）、ＦＲ４ｍｉｎ（ＣＤ４＋Ｔ細胞上のフリーの受容体の最低レベル）、ＦＲ８ｍａｘ（ＣＤ８＋Ｔ細胞上のフリーの受容体の最高レベル）、ＦＲ８ｍｉｎ（ＣＤ８＋Ｔ細胞上のフリーの受容体の最低レベル）、ＤＲ４ｍｉｎ（ＣＤ４＋Ｔ細胞上の薬物が結合した受容体の最低レベル）、ＤＲ４ｍａｘ（ＣＤ４＋Ｔ細胞上の薬物が結合した受容体の最高レベル）、ＤＲ８ｍｉｎ（ＣＤ８＋Ｔ細胞上の薬物が結合した受容体の最低レベル）およびＤＲ８ｍａｘ（ＣＤ８＋Ｔ細胞上の薬物が結合した受容体の最高レベル）を算出した：コホートＣ（コホートＲＴ−Ｃ）とも呼ばれる、コホートＣＨ１（ＴＴＥＤＤ  ＣＨ１とも呼ばれる）、コホートＣＨ２（ＴＴＥＤＤとも呼ばれる）、コホートＣＨ３（ＴＴＥＤＤ  ＣＨ３とも呼ばれる）、コホートＣＨ４（ＴＴＥＤＤ  ＣＨ４とも呼ばれる）およびコホートＣＨ５（ＴＴＥＤＤ  ＣＨ５とも呼ばれる）。さらに、ＢＤＲ，群Ａ（研究１，群Ａとも呼ばれる；２４ｍｇ、８ｍｇ、８ｍｇ、８ｍｇ、８ｍｇおよび８ｍｇの１日用量を６回）およびＢＤＲ，群Ｂ（研究１，群Ｂとも呼ばれる；各８ｍｇの１日用量を６回）に対する値を決定した。
【０３１３】
算出されたデータを、下記の表１６〜２３およびグラフ形式で図３６〜４３に示す。
【０３１４】
表１６．コホートＣにおける各１日用量のオテリキシズマブに対するＣＤ４＋Ｔ細胞上およびＣＤ８＋Ｔ細胞上のフリーの受容体（ＦＲ）および薬物が結合した受容体（ＤＲ）の最高レベルおよび最低レベル
【０３１５】
【表１７】
2013508392.tif 000031
【０３１６】
表１７．ＴＴＥＤＤ  ＣＨ１における各１日用量のオテリキシズマブに対するＣＤ４＋Ｔ細胞上およびＣＤ８＋Ｔ細胞上のフリーの受容体（ＦＲ）および薬物が結合した受容体（ＤＲ）の最高レベルおよび最低レベル
【０３１７】
【表１８】
2013508392.tif 000032
【０３１８】
表１８．ＴＴＥＤＤ  ＣＨ２における各１日用量のオテリキシズマブに対するＣＤ４＋Ｔ細胞上およびＣＤ８＋Ｔ細胞上のフリーの受容体（ＦＲ）および薬物が結合した受容体（ＤＲ）の最高レベルおよび最低レベル
【０３１９】
【表１９】
2013508392.tif 000033
【０３２０】
表１９．ＴＴＥＤＤ  ＣＨ３における各１日用量のオテリキシズマブに対するＣＤ４＋Ｔ細胞上およびＣＤ８＋Ｔ細胞上のフリーの受容体（ＦＲ）および薬物が結合した受容体（ＤＲ）の最高レベルおよび最低レベル
【０３２１】
【表２０】
2013508392.tif 000034
【０３２２】
表２０．ＴＴＥＤＤ  ＣＨ４における各１日用量のオテリキシズマブに対するＣＤ４＋Ｔ細胞上およびＣＤ８＋Ｔ細胞上のフリーの受容体（ＦＲ）および薬物が結合した受容体（ＤＲ）の最高レベルおよび最低レベル
【０３２３】
【表２１】
2013508392.tif 000035
【０３２４】
表２１．ＴＴＥＤＤ  ＣＨ５における各１日用量のオテリキシズマブに対するＣＤ４＋Ｔ細胞上およびＣＤ８＋Ｔ細胞上のフリーの受容体（ＦＲ）および薬物が結合した受容体（ＤＲ）の最高レベルおよび最低レベル
【０３２５】
【表２２】
2013508392.tif 000036
【０３２６】
表２２．ＢＤＲ，群Ａにおける各１日用量のオテリキシズマブに対するＣＤ４＋Ｔ細胞上およびＣＤ８＋Ｔ細胞上のフリーの受容体（ＦＲ）および薬物が結合した受容体（ＤＲ）の最高レベルおよび最低レベル
【０３２７】
【表２３】
2013508392.tif 000037
【０３２８】
表２３．ＢＤＲ，群Ｂにおける各１日用量のオテリキシズマブに対するＣＤ４＋Ｔ細胞上およびＣＤ８＋Ｔ細胞上のフリーの受容体（ＦＲ）および薬物が結合した受容体（ＤＲ）の最高レベルおよび最低レベル
【０３２９】
【表２４】
2013508392.tif 000038
【０３３０】
表１６〜２３に示されたデータに加えて、様々な用量のオテリキシズマブを投与した後のＣＤ４＋Ｔ細胞上およびＣＤ８＋Ｔ細胞上のフリーの受容体のレベルを示し、かつベースライン値の１０％、２０％、３０％および４０％のレベルを示している折れ線グラフを、本明細書中のモデルを用いて作成した（図４４〜５１）。様々な１日用量のオテリキシズマブを投与した後にＴ細胞（ＣＤ４＋およびＣＤ８＋）がベースラインレベルの１０％〜４０％および２０％〜３０％のレベルを発現した時間（露出時間）を示している表２４〜３１および折れ線グラフ（図５２〜５９）におけるデータを得た。
【０３３１】
表２４．コホートＣにおいて様々な１日用量のオテリキシズマブを投与した後に、ＣＤ４＋Ｔ細胞およびＣＤ８＋Ｔ細胞が、ベースラインレベルの１０％〜４０％および２０％〜３０％というフリーの受容体（ＦＲ）の表面レベルを有した日数
【０３３２】
【表２５】
2013508392.tif 000039
【０３３３】
表２５．ＴＴＥＤＤ  ＣＨ１において様々な１日用量のオテリキシズマブを投与した後に、ＣＤ４＋Ｔ細胞およびＣＤ８＋Ｔ細胞が、ベースラインレベルの１０％〜４０％および２０％〜３０％というフリーの受容体（ＦＲ）の表面レベルを有した日数
【０３３４】
【表２６】
2013508392.tif 000040
【０３３５】
表２６．ＴＴＥＤＤ  ＣＨ２において様々な１日用量のオテリキシズマブを投与した後に、ＣＤ４＋Ｔ細胞およびＣＤ８＋Ｔ細胞が、ベースラインレベルの１０％〜４０％および２０％〜３０％というフリーの受容体（ＦＲ）の表面レベルを有した日数
【０３３６】
【表２７】
2013508392.tif 000041
【０３３７】
表２７．ＴＴＥＤＤ  ＣＨ３において様々な１日用量のオテリキシズマブを投与した後に、ＣＤ４＋Ｔ細胞およびＣＤ８＋Ｔ細胞が、ベースラインレベルの１０％〜４０％および２０％〜３０％というフリーの受容体（ＦＲ）の表面レベルを有した日数
【０３３８】
【表２８】
2013508392.tif 000042
【０３３９】
表２８．ＴＴＥＤＤ  ＣＨ４において様々な１日用量のオテリキシズマブを投与した後に、ＣＤ４＋Ｔ細胞およびＣＤ８＋Ｔ細胞が、ベースラインレベルの１０％〜４０％および２０％〜３０％というフリーの受容体（ＦＲ）の表面レベルを有した日数
【０３４０】
【表２９】
2013508392.tif 000043
【０３４１】
表２９．ＴＴＥＤＤ  ＣＨ５において様々な１日用量のオテリキシズマブを投与した後に、ＣＤ４＋Ｔ細胞およびＣＤ８＋Ｔ細胞が、ベースラインレベルの１０％〜４０％および２０％〜３０％というフリーの受容体（ＦＲ）の表面レベルを有した日数
【０３４２】
【表３０】
2013508392.tif 000044
【０３４３】
表３０．研究ＩＩ，コホート３において様々な１日用量のオテリキシズマブを投与した後に、ＣＤ４＋Ｔ細胞およびＣＤ８＋Ｔ細胞が、ベースラインレベルの１０％〜４０％および２０％〜３０％というフリーの受容体（ＦＲ）の表面レベルを有した日数
【０３４４】
【表３１】
2013508392.tif 000045
【０３４５】
表３１．ＢＤＲ，群Ｂにおいて様々な１日用量のオテリキシズマブを投与した後に、ＣＤ４＋Ｔ細胞およびＣＤ８＋Ｔ細胞が、ベースラインレベルの１０％〜４０％および２０％〜３０％というフリーの受容体（ＦＲ）の表面レベルを有した日数
【０３４６】
【表３２】
2013508392.tif 000046
【０３４７】
本発明は、その詳細な説明とともに説明されてきたが、前述の説明は、例示を目的とするものであって、本発明の範囲の限定を目的としておらず、本発明の範囲は添付の請求項の範囲によって定義されることが理解されるべきである。他の態様、利点および改変は、以下の請求項の範囲内である。
【図１７Ａ】
2013508392.tif 000047
【図１】
2013508392.tif 000048
【図２】
2013508392.tif 000049
【図３】
2013508392.tif 000050
【図４】
2013508392.tif 000051
【図５】
2013508392.tif 000052
【図６】
2013508392.tif 000053
【図７】
2013508392.tif 000054
【図８】
2013508392.tif 000055
【図９】
2013508392.tif 000056
【図１０】
2013508392.tif 000057
【図１１】
2013508392.tif 000058
【図１２】
2013508392.tif 000059
【図１３Ａ】
2013508392.tif 000060
【図１３Ｂ】
2013508392.tif 000061
【図１４】
2013508392.tif 000062
【図１５Ａ】
2013508392.tif 000063
【図１５Ｂ】
2013508392.tif 000064
【図１６】
2013508392.tif 000065
【図１７Ｂ】
2013508392.tif 000066
【図１８】
2013508392.tif 000067
【図１９】
2013508392.tif 000068
【図２０】
2013508392.tif 000069
【図２１】
2013508392.tif 000070
【図２２】
2013508392.tif 000071
【図２３】
2013508392.tif 000072
【図２４】
2013508392.tif 000073
【図２５】
2013508392.tif 000074
【図２６】
2013508392.tif 000075
【図２７】
2013508392.tif 000076
【図２８】
2013508392.tif 000077
【図２９】
2013508392.tif 000078
【図３０】
2013508392.tif 000079
【図３１】
2013508392.tif 000080
【図３２】
2013508392.tif 000081
【図３３】
2013508392.tif 000082
【図３４】
2013508392.tif 000083
【図３５】
2013508392.tif 000084
【図３６】
2013508392.tif 000085
【図３７】
2013508392.tif 000086
【図３８】
2013508392.tif 000087
【図３９】
2013508392.tif 000088
【図４０】
2013508392.tif 000089
【図４１】
2013508392.tif 000090
【図４２】
2013508392.tif 000091
【図４３】
2013508392.tif 000092
【図４４】
2013508392.tif 000093
【図４５】
2013508392.tif 000094
【図４６】
2013508392.tif 000095
【図４７】
2013508392.tif 000096
【図４８】
2013508392.tif 000097
【図４９】
2013508392.tif 000098
【図５０】
2013508392.tif 000099
【図５１】
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【図５２】
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【図５３】
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【図５４】
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【図５５】
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【図５６】
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【図５７】
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【図５８】
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【図５９】
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【配列表】
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【国際調査報告】
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