(57)【要約】  本発明は、従来技術の手順で利用可能なはっきりと規定されていない混合物とは対照的に、十分に規定されたカルボキシアルキル化シクロデキストリンを生成するのに特に有用な中間体である置換シクロデキストリン誘導体に関する。本発明は、限られた数の工程でのそれらの調製プロセスにも関する。これらの十分に規定されたカルボキシアルキル化シクロデキストリンを当該技術分野で標準的な手順に従って多硫酸化することができ、これらのポリスルフェート及びそのアルカリ塩の一部が、特に変形性関節疾患（例えば骨関節炎）若しくはヘパリン起因性血小板減少症の治療及び／若しくは予防のために、又は軟骨修復若しくは結合組織修復のために生物学的に活性のある特性を示すことが分かっている。【選択図】なし
2013522436.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式：
（ＢｎＯ）ｍ−ＣＤ−［ＣＨ２−Ｏ−Ｒ３−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ’］ｎ  （Ａ）
（ＢｎＯ）ｍ−ＣＤ−［ＣＨ２−Ｏ−Ｒ４−ＣＮ］ｎ              （Ｂ）
（これらの構造式のそれぞれにおいて、Ｂｎはベンジルであり、ＣＤはシクロデキストリンコアを表し、ｎは１又は２であり、ｍ＋ｎは非置換シクロデキストリンの遊離ヒドロキシル基の総数であり、
またＲ３及びＲ４はそれぞれ独立して、二価の飽和又は不飽和Ｃ１〜１０アルキルであり、ここで前記Ｃ１〜１０アルキルは任意で、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル、アリールオキシ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜４アルキル、アリール−Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜４アルキル、アリール、アリール−Ｃ１〜４アルキル、カルボキシル、シアノ、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、エトキシ及びフェニルから選択される１個〜３個の置換基で置換され、Ｒ’は水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ５〜６シクロアルキル、アリール、アリール−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルチオ−Ｃ１〜４アルキル、アリール−Ｃ１〜４アルキル及びＣ５〜１１シクロアルキルからなる群から選択され、それぞれのアリールは任意で、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、フェノキシ、ベンジル及びフェニルからなる群から選択される１個〜２個の置換基で置換される）
のうちのいずれか１つで表される完全に置換されたシクロデキストリン誘導体。
【請求項２】
構造式：
（ＢｎＯ）ｍ−ＣＤ−［ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−Ｒ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ’］ｎ  （Ｉ）
（ＢｎＯ）ｍ−ＣＤ−［ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ＝Ｒ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ’］ｎ    （Ｉａ）
（ＢｎＯ）ｍ−ＣＤ−［ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（Ｒ１）−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ’’］ｎ  （ＩＩ）
（ＢｎＯ）ｍ−ＣＤ−［ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（Ｒ２）−ＣＮ］ｎ  （ＩＩＩ）
（これらの構造式のそれぞれにおいて、Ｂｎはベンジルであり、ＣＤはシクロデキストリンコアを表し、ｎは１又は２であり、ｍ＋ｎは非置換シクロデキストリンの遊離ヒドロキシル基の総数であり、
また式（Ｉ）及び式（Ｉａ）では、
Ｒは単結合、又は１個〜４個の炭素原子を有する飽和脂肪族鎖であり、
Ｒ’は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ５〜６シクロアルキル及びアリール−Ｃ１〜４アルキルからなる群から選択され、
また式（ＩＩ）では、
Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル、アリールオキシ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜４アルキル、アリール−Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜４アルキル、アリール、アリール−Ｃ１〜４アルキル、カルボキシル及びシアノからなる群から選択され、
Ｒ’’は、Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜４アルキル；Ｃ１〜４アルキルチオ−Ｃ１〜４アルキル；アリール−Ｃ１〜４アルキル（ここで前記アリールは任意で、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、フェノキシ及びフェニルからなる群から選択される１個の置換基で置換される）；任意でＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、フェニル及びベンジルからなる群から選択される１個又は２個の置換基で置換されたアリール；並びにＣ５〜１１シクロアルキルからなる群から選択され、
また式（ＩＩＩ）では、Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキル、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、シアノ、エトキシ及びフェニルからなる群から選択される）のうちのいずれか１つで表される完全に置換されたシクロデキストリン誘導体。
【請求項３】
ＣＤがβ−シクロデキストリンコアを表し、ｍ＋ｎが２１である、請求項１又は２に記載の完全に置換されたシクロデキストリン誘導体。
【請求項４】
ＣＤがα−シクロデキストリンコアを表し、ｍ＋ｎが１８である、請求項１又は２に記載の完全に置換されたシクロデキストリン誘導体。
【請求項５】
ＣＤがγ−シクロデキストリンコアを表し、ｍ＋ｎが２４である、請求項１又は２に記載の完全に置換されたシクロデキストリン誘導体。
【請求項６】
ｎが２であり、両方の非ベンジル置換基がグルコピラノース単位の６位の炭素にそれぞれ位置している、請求項１〜５のいずれか一項に記載の完全に置換されたシクロデキストリン誘導体。
【請求項７】
ｎが２であり、両方の非ベンジル置換基が、該シクロデキストリンコアのグルコピラノース単位Ａ及びグルコピラノース単位Ｄの６位の炭素にそれぞれ位置している、請求項１〜６のいずれか一項に記載の完全に置換されたシクロデキストリン誘導体。
【請求項８】
構造式：
（ＨＯ）ｍ−ＣＤ−［ＣＨ２−Ｏ−Ｒ３−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ］ｎ        （Ｃ）
（ＨＯ）ｍ−ＣＤ−［ＣＨ２−Ｏ−Ｒ４−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ］ｎ              （Ｄ）
（これらの構造式のそれぞれにおいて、ＣＤはシクロデキストリンコアを表し、ｎは１又は２であり、ｍ＋ｎは非置換シクロデキストリンの遊離ヒドロキシル基の総数であり、
Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立して、二価の飽和又は不飽和Ｃ１〜１０アルキルであり、ここで前記Ｃ１〜１０アルキルは任意で、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル、アリールオキシ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜４アルキル、アリール−Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜４アルキル、アリール、アリール−Ｃ１〜４アルキル、シアノ、カルボキシル、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、エトキシ及びフェニルから選択される１個〜３個の置換基で置換される）
のうちのいずれか１つで表される一置換又は二置換されたシクロデキストリン誘導体。
【請求項９】
構造式：
（ＨＯ）ｍ−ＣＤ−［ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−Ｒ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ］ｎ          （ＩＶ）
（ＨＯ）ｍ−ＣＤ−［ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（Ｒ１）−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ］ｎ  （Ｖ）
（ＨＯ）ｍ−ＣＤ−［ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（Ｒ２）−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ］ｎ（ＶＩ）
（これらの構造式のそれぞれにおいて、ＣＤはシクロデキストリンコアを表し、ｎは１又は２であり、ｍ＋ｎは非置換シクロデキストリンの遊離ヒドロキシル基の総数であり、
また式（ＩＶ）では、Ｒは２個〜４個の炭素原子を有する飽和脂肪族分岐鎖であり、
また式（Ｖ）では、Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル、アリールオキシ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜４アルキル、アリール−Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜４アルキル、アリール、アリール−Ｃ１〜４アルキル、シアノ及びカルボキシルからなる群から選択され、
また式（ＶＩ）では、Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキル、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、カルボキシル、エトキシ及びフェニルからなる群から選択される）
のうちのいずれか１つで表される一置換又は二置換されたシクロデキストリン誘導体。
【請求項１０】
ＣＤがβ−シクロデキストリンコアを表し、ｍ＋ｎが２１である、請求項９に記載の一置換又は二置換されたシクロデキストリン誘導体。
【請求項１１】
ＣＤがα−シクロデキストリンコアを表し、ｍ＋ｎが１８である、請求項９に記載の一置換又は二置換されたシクロデキストリン誘導体。
【請求項１２】
ＣＤがγ−シクロデキストリンコアを表し、ｍ＋ｎが２４である、請求項９に記載の一置換又は二置換されたシクロデキストリン誘導体。
【請求項１３】
請求項１に記載され、構造式（Ａ）、構造式（Ｂ）、構造式（Ｉ）、構造式（Ｉａ）、構造式（ＩＩ）及び構造式（ＩＩＩ）のうちのいずれか１つで表される完全に置換されたシクロデキストリン誘導体を作製するプロセスであって、
過ベンジル化シクロデキストリンのモノ−デ−Ｏ−ベンジル化生成物又はジ−デ−Ｏ−ベンジル化生成物である第一級アルコール又はジオールを準備する工程と、
前記第一級アルコール又はジオールにエーテル化反応を施す工程と、
構造式（Ａ）、構造式（Ｂ）、構造式（Ｉ）、構造式（Ｉａ）、構造式（ＩＩ）及び構造式（ＩＩＩ）のうちのいずれか１つで表される前記完全に置換されたシクロデキストリン誘導体を回収する工程と、
を含む、請求項１に記載され、構造式（Ａ）、構造式（Ｂ）、構造式（Ｉ）、構造式（Ｉａ）、構造式（ＩＩ）及び構造式（ＩＩＩ）のうちのいずれか１つで表される完全に置換されたシクロデキストリン誘導体を作製するプロセス。
【請求項１４】
前記完全に置換されたシクロデキストリン誘導体が構造式（Ａ）で表され、工程（ｂ）の該エーテル化反応が、前記第一級アルコール又はジオールを、構造式Ｘ−Ｒ３−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ’（式中、Ｒ３及びＲ’は構造式（Ａ）で規定されるものであり、Ｘはクロロ、ブロモ又はヨードである）で表されるω−ハロカルボン酸エステル又はω−ハロカルボン酸と反応させることによりウィリアムソンのエーテル合成を介して進行する、請求項１３に記載のプロセス。
【請求項１５】
前記完全に置換されたシクロデキストリン誘導体が構造式（Ｉ）で表され、工程（ｂ）の該エーテル化反応が、前記第一級アルコール又はジオールを、構造式Ｘ−ＣＨ２−Ｒ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ’（式中、Ｒ及びＲ’は構造式（Ｉ）で規定されるものであり、Ｘはクロロ、ブロモ又はヨードである）で表されるω−ハロカルボン酸エステル又はω−ハロカルボン酸と反応させることによりウィリアムソンのエーテル合成を介して進行する、請求項１３に記載のプロセス。
【請求項１６】
前記完全に置換されたシクロデキストリン誘導体が構造式（Ｉａ）で表され、工程（ｂ）の該エーテル化反応が、前記第一級アルコール又はジオールを、構造式Ｘ−ＣＨ＝Ｒ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ’（式中、Ｒ及びＲ’は構造式（Ｉａ）で規定されるものであり、Ｘはクロロ、ブロモ又はヨードである）で表されるω−ハロカルボン酸エステル又はω−ハロカルボン酸と反応させることによりウィリアムソンのエーテル合成を介して進行する、請求項１３に記載のプロセス。
【請求項１７】
前記完全に置換されたシクロデキストリン誘導体が構造式（ＩＩ）で表され、工程（ｂ）の該エーテル化反応が前記第一級アルコール又はジオールと、アクリル酸エステル又はα置換したアクリル酸エステルとの間の１，４−付加反応を介して進行する、請求項１３に記載のプロセス。
【請求項１８】
前記完全に置換されたシクロデキストリン誘導体が構造式（Ｂ）で表され、工程（ｂ）の該エーテル化反応が前記第一級アルコール又はジオールと、アクリロニトリル又はα置換したアクリロニトリルとの間の１，４−付加反応を介して進行する、請求項１３に記載のプロセス。
【請求項１９】
前記完全に置換されたシクロデキストリン誘導体が構造式（ＩＩＩ）で表され、工程（ｂ）の該エーテル化反応が前記第一級アルコール又はジオールと、アクリロニトリル又はα置換したアクリロニトリルとの間の１，４−付加反応を介して進行する、請求項１３に記載のプロセス。
【請求項２０】
請求項７に記載され、構造式（Ｃ）、構造式（Ｄ）、構造式（ＩＶ）、構造式（Ｖ）及び構造式（ＶＩ）のうちのいずれか１つで表される一置換又は二置換されたシクロデキストリン誘導体を作製するプロセスであって、接触水素化を介して構造式（Ａ）、構造式（Ｂ）、構造式（Ｉ）、構造式（Ｉａ）、構造式（ＩＩ）及び構造式（ＩＩＩ）のうちのいずれか１つで表される完全に置換されたシクロデキストリン誘導体の完全な脱ベンジル化を行う工程を含む、請求項７に記載され、構造式（Ｃ）、構造式（Ｄ）、構造式（ＩＶ）、構造式（Ｖ）及び構造式（ＶＩ）のうちのいずれか１つで表される一置換又は二置換されたシクロデキストリン誘導体を作製するプロセス。
【請求項２１】
カルボン酸エステル部分及び／又はニトリル部分をカルボン酸部分へと変換させるために該完全な脱ベンジル化工程の前又は後に加水分解工程を更に含む、請求項２０に記載のプロセス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、従来技術の手順で利用可能なはっきりと規定されていない混合物とは対照的に、十分に規定されたカルボキシアルキル化シクロデキストリンを生成するのに特に有用な中間体である置換シクロデキストリン誘導体に関する。本発明は、限られた数の工程でのそれらの調製プロセスにも関する。これらの十分に規定されたカルボキシアルキル化シクロデキストリンを当該技術分野で標準的な手順に従って多硫酸化することができ、これらのポリスルフェート及びそのアルカリ塩の一部が、特に変形性関節疾患（例えば骨関節炎）若しくはヘパリン起因性血小板減少症の治療及び／若しくは予防のために、又は軟骨修復若しくは結合組織修復のために生物学的に活性のある特性を示すことが分かっている。
【背景技術】
【０００２】
シクロデキストリンは、１−４グリコシド結合で連結した５個以上のＤ−グルコピラノシド単位を含有する環状のオリゴ糖及び多糖の広範なファミリーを構成する。最も典型的なシクロデキストリンは、環（以下、「シクロデキストリンコア」と呼ばれる）に６個〜８個のグルコピラノシド単位のセットを含有し、円錐形を作り出す。このファミリー内では、α−シクロデキストリンは環に６個のグルコピラノシド単位を有し、β−シクロデキストリンは環に７個のグルコピラノシド単位を有し、γ−シクロデキストリンは環に８個のグルコピラノシド単位を有する。それぞれのグルコピラノシド単位は、標準的な原子付番システムに従って、６位の炭素に１個の第一級アルコール基と、２位及び３位の炭素に２個の第２級アルコール基とを有する。シクロデキストリンの多くの化学修飾は、例えば非特許文献１で要約されるように、当該技術分野で既知である。１４６１頁〜１４６２頁及び表３１においてこの報告が、結合したカルボキシル基を有するシクロデキストリン誘導体の多くが親シクロデキストリンの様々な数のヒドロキシル基が官能化されている混合物であることを述べている。例えば、特許文献１は、置換度が０．０６６のβ−シクロデキストリンのカルボキシメチルエーテルの混合物（実施例６）及び置換度が０．０４５及び０．０２のβ−シクロデキストリンのカルボキシエチルエーテルの混合物（実施例７及び実施例８）を記載している。ペンダント型のカルボン酸基を有するシクロデキストリン誘導体を挙げるテトラヘドロンレポートの１４６３頁（表３２）に見られる唯一のシクロデキストリンのカルボキシアルキルエーテル誘導体は、そのカルボキシ−メチル基がグルコピラノシド単位の第２級アルコール基をエーテル化する化合物であるモノ［２（３）−Ｏ−（カルボキシメチル）］−α−シクロデキストリンである。この状況は、市販、例えばCyclolab Ltd.（Hungary）のカタログによっても確認され、ここでカルボキシメチル化シクロデキストリン及びカルボキシエチル化シクロデキストリンはそれぞれ約３．５及び約３の平均置換度でランダムに置換されるとされている。
【０００３】
非特許文献２は、過ベンジル化シクロデキストリンの位置選択的なモノ−デ−Ｏ−ベンジル化及びジ−デ−Ｏ−ベンジル化を開示しており、過ベンジル化シクロデキストリンは非特許文献３に開示されている。この教示が、遊離第一級ヒドロキシル基（複数の場合もあり）を更に反応させることによって十分に規定された修飾シクロデキストリンの合成に対する新たな道を開いている。非特許文献３は、対応するヨウ化ビス、６Ａ，６Ｄ−ジ−Ｏ−（メチル）−α−シクロデキストリン誘導体及び６Ａ，６Ｄ−ジ−Ｏ−（プロペニル）−α−シクロデキストリン誘導体等の例を示す。
【０００４】
シクロデキストリンポリスルフェートの医薬使用は例えば、関節症を罹患するヒトの治療を教示する特許文献２から既知である。非特許文献４によれば、実験的な骨関節炎のウサギモデルに皮下投与したβ−シクロデキストリンポリスルフェートは、罹患関節において軟骨損傷及び骨細胞形成を低減した。しかしながら、β−シクロデキストリンポリスルフェートのヘパリン／血小板第ＩＶ因子抗体との交差反応によるヘパリン起因性血小板減少症及び血栓閉栓性の事象を誘発する潜在性は、関節症の治療における、すなわち罹患関節の軟骨損傷及び骨細胞形成の低減を実現するためのシクロデキストリンポリスルフェートの使用における大きな懸念である。そのため、軟骨保護能の保存、凝固に対する効果の低減、及びヘパリン起因性血小板減少症に対するリスクの低減を有する化学的に修飾されたβ−シクロデキストリンポリスルフェートが当該技術分野で必要とされている。したがって本発明の目的は、骨関節炎、関節リウマチ、関節症若しくは変形性関節炎等の変形性関節疾患の治療及び／若しくは予防に、又は軟骨修復若しくは結合組織修復に使用することができるが、当該技術分野で観察される副作用がない化学的に修飾されたシクロデキストリンポリスルフェート、特にβ−シクロデキストリンポリスルフェートを提供することである。
【０００５】
このため、上述の目的に好適であり、かつヘパリン起因性及びヘパリン様起因性の血小板減少症に罹患した個体において血小板凝集及び血管内血栓形成の誘発の低減を有することを特徴とする化学的に修飾されたシクロデキストリンポリスルフェート、特にβ−シクロデキストリンポリスルフェートが当該技術分野で必要とされている。上述の目的に使用することができるが、強い抗凝固活性を誘発しない化学的に修飾されたシクロデキストリンポリスルフェート、特にβ−シクロデキストリンポリスルフェートも当該技術分野で必要とされている。上述の目的で使用することができるが、ヘパリン−血小板第ＩＶ因子複合体反応性抗体の存在下で血小板活性化又は血栓形成を誘発しない化学的に修飾されたシクロデキストリンポリスルフェート、特にβ−シクロデキストリンポリスルフェートも当該技術分野で必要とされている。上述の目的で使用することができるが、接触系のヘパリン様起因性の活性化のない、特に強力な血管作用メディエータであるブラジキニンのヘパリン起因性若しくはヘパリン様起因性の活性化／発生のない、及び／又は補体由来のアナフィラトキシン、例えばＣ３ａ及びＣ５ａの活性化／発生のない化学的に修飾されたシクロデキストリンポリスルフェート、特にβ−シクロデキストリンポリスルフェートも当該技術分野で必要とされている。
【０００６】
化学的に修飾されたシクロデキストリンが、生物学的に活性のある作用物質としての、例えばそれらのポリスルフェート及び／又はその塩の形態での使用が意図される場合、化合物の混合物に代表される、平均置換度でのランダム置換により生じる構造的多様性の状況は、規制及び品質管理の理由からほとんど又は全く許容されない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】米国特許第３，４２６，０１１号
【特許文献２】米国特許第６，９３０，０９８号
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】A. Croft and R. Bartsch in Tetrahedron Report No. 147, Tetrahedron(1983) 39(9):1417-1474
【非特許文献２】Pearce et al in Angew. Chem. Int. Ed. (2000) 39:3610-3612
【非特許文献３】Sato et al in Carbohydr. Res. (1990) 199:31-35
【非特許文献４】Osteoarthritis and Cartilage (2008) 16:986-993
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
このため、個々の構造式に代表される割当可能な質量又は核磁気共鳴スペクトルを有する単一の化合物の形態で十分に規定されたカルボキシアルキルシクロデキストリン誘導体を直接得るための合成経路及び好適な中間体を提供することが、本件の特許請求の範囲に記載された発明により対処される課題の１つである。
【００１０】
好ましくは２個のカルボキシアルキル部分がグルコピラノース単位の６位の炭素に、より好ましくはαシクロデキストリンコア及びβシクロデキストリンコアのグルコピラノース単位Ａ及びグルコピラノース単位Ｄの６位の炭素にそれぞれ位置するこのような単一の化合物を提供することが本件の特許請求の範囲に記載された発明により対処される別の課題である。
【００１１】
最低限の数のプロセス工程で、不必要に複雑な化学反応又はコストのかかる試薬及び／若しくは触媒を避けて、これらの単一の化合物を得るための合成方法を提供することが、本件の特許請求の範囲に記載された発明により対処される別の課題である。またβ−シクロデキストリンポリスルフェートの潜在的な副作用の一部を取り除く（cure）目的で、これらの十分に規定されたカルボキシアルキルで修飾されたシクロデキストリン誘導体は容易に多硫酸化されるものとする。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明により対処される課題は、過ベンジル化シクロデキストリンのモノ−デ−Ｏ−ベンジル化生成物又はジ−デ−Ｏ−ベンジル化生成物から出発して、これに例えばウィリアムソンのエーテル合成、又は末端カルボン酸エステル部分若しくは末端ニトリル部分を含有する試薬による１，４−付加（いわゆるマイケル付加反応）によるエーテル化を施すことにより、コスト効率的に解決することができることが予期せず見出された。それから最終的に、このエーテル化反応で得られる中間体を、例えばBistri et al., Chem. Eur. J. (2007) 13, 9759-9774により提唱されるような当該技術分野で既知の手順を用いて接触水素化により完全に脱ベンジル化することができ（図１におけるＲｅｆ．３）、それらの末端カルボン酸エステル部分又は末端ニトリル部分を水素化分解又は加水分解により末端カルボン酸部分へと任意に変換することができる。それから得られる完全に脱ベンジル化されたカルボキシアルキルシクロデキストリン誘導体を、標準的な手順に従って硫酸化し、任意でアルカリ塩を形成することができる。それぞれの工程で、本発明の合成手順は有益には、当該技術分野で既知であるランダム変動性の混合物ではなく、単一の化合物を形成する。本発明の別の利点は、過ベンジル化シクロデキストリンの出発モノ−デ−Ｏ−ベンジル化生成物又はジ−デ−Ｏ−ベンジル化生成物に存在する位置選択性、すなわちグルコピラノース単位の６位の炭素に、より好ましくはシクロデキストリンコアのグルコピラノース単位Ａ及びグルコピラノース単位Ｄの６位の炭素にそれぞれ位置する１個又は２個のアルコール基が上記の一連の化学修飾を通して十分に保存されることである。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】ω−ハロ−アルケン（Ｒ−Ｘ）又はω−ヒドロキシ−アルケン（Ｒ−ＯＨ）付加により構造式（Ａ）で表される完全に置換されたシクロデキストリン誘導体を作製するための合成経路を概略的に示す図である。
【図２】１，４−付加反応により構造式（ＩＩ）で表される完全に置換されたシクロデキストリン誘導体を作製するプロセスの一般原理を概略的に示す図である。
【図３】ｔｅｒｔ−ブチルアクリレートとの１，４−付加反応により構造式（ＩＩ）で表される完全に置換されたシクロデキストリン誘導体を作製するプロセスの特定の実施形態を概略的に示す図である。
【図４】構造式（ＩＩ）で表される完全に置換されたシクロデキストリン誘導体上のｔｅｒｔ−ブチル基の切断を概略的に示す図である。
【図５】６Ａ，６Ｄ−ジ−Ｏ−（カルボキシエチル）−β−シクロデキストリンを生成するための構造式（ＩＩ）で表される完全に置換されたシクロデキストリン誘導体上のベンジル基の脱保護を概略的に示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
定義
置換基に対して本明細書で使用される場合、特に明記しない限り、「Ｃ１〜６アルキル」という用語は、例えばメチル、エチル、プロピル、ｎ−ブチル、１−メチルエチル（イソプロピル）、２−メチルプロピル（イソブチル）、１，１−ジメチルエチル（ｔｅｒｔ−ブチル）、２−メチルブチル、ｎ−ペンチル、ジメチルプロピル、ｎ−ヘキシル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル等の１個〜６個の炭素原子を有する一価の直鎖及び分岐鎖の非環式飽和炭化水素基を意味する。類推すると、「Ｃ１〜４アルキル」という用語は、１個〜４個の炭素原子を有するこのような基を表す、すなわち最大でブチル異性体を含む。
【００１５】
置換基に対して本明細書で使用される場合、特に明記しない限り、「Ｃ３〜１１シクロアルキル」という用語は、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、メチルシクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等の３個〜１０個の炭素原子を有し、また任意でメチル置換基を有する一価の単環若しくは多環の飽和炭化水素基、又は例えばノルボルニル、イソボルニル、フェンチル、トリメチルトリシクロヘプチル、アダマンチル、メチルアダマンチル、メンチル等の７個〜１１個の炭素原子を有するＣ７〜１１の一価の多環式飽和炭化水素基を表す。類推すると、「Ｃ５〜６シクロアルキル」という用語は、５個又は６個の炭素原子を有するこのような基、例えばシクロペンチル又はシクロヘキシルを表す。
【００１６】
置換基に対して本明細書で使用される場合、特に明記しない限り、「アリール」という用語は、例えば、インダニル、テトラヒドロナフチル、フルオレニル等の融合ベンゾ−Ｃ４〜８シクロアルキルラジカル（これは上に定義されるようなものである）（上記のラジカルは全て、１つ又は複数の非反応性の置換基（例えばメチル、エチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フルオロ等）で任意に置換されている）を含む、フェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントラシル（phenantracyl）、フルオランテニル（fluoranthenyl）、クリセニル、ピレニル、ビフェニリル、テルフェニル、ピセニル、インデニル、ビフェニル、インダセニル、ベンゾシクロブテニル、ベンゾシクロオクテニル等であるが、これらに限定されない６個〜最大３０個の炭素原子を有する任意の一価の単環又は多環の芳香族炭化水素基を示す。
【００１７】
置換基に対して本明細書で使用される場合、特に明記しない限り、「Ｃ１〜４アルコキシ」、「Ｃ３〜１０シクロアルコキシ」、「アリールオキシ」及び「Ｃ１〜４アルキルチオ」という用語は、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、イソプロポキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ、フェニルオキシ等であるが、これらに限定されない、それぞれＣ１〜４アルキル基、Ｃ３〜１０シクロアルキル基又はアリール基（本明細書で定義されるようなそれらのそれぞれ）の炭素原子が単結合により酸素原子又は二価の硫黄原子と結合する置換基を表す。
【００１８】
置換基に対して本明細書で使用される場合、特に明記しない限り、「アリール−Ｃ１〜４アルキル」という用語は、ベンジル、４−フルオロベンジル、２−フルオロベンジル、３−メチルベンジル、４−メチルベンジル、４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル、フェニルプロピル、１−ナフチルメチル、２−フェニルエチル等であるが、これらに限定されない、アリール基（上で定義されるような）が炭素原子を介して結合するＣ１〜４アルキル基（上で定義されるような）を表し、上記基のそれぞれが、１つ又は複数の非反応性の置換基（例えばメチル、エチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フルオロ等）で任意に置換されていてもよい。
【００１９】
シクロデキストリン誘導体に対して本明細書で使用される場合、特に明記しない限り、「完全に置換された」という用語は、任意のグルコピラノース単位のいずれの位置にも遊離ヒドロキシル基が残っていないことを意味し、これは完全に置換されたα−シクロデキストリン誘導体が１８個の置換基を有し、完全に置換されたβ−シクロデキストリンが２１個の置換基を有し、完全に置換されたγ−シクロデキストリンが２４個の置換基を有することも意味する。
【００２０】
本明細書で使用される場合、特に明記しない限り、「立体異性体」という用語は、本発明の化合物が包含し得る全ての可能な様々な異性体型及び立体配座型、特に基本的な分子構造の全ての可能な立体化学的な異性体型及び立体配座的な異性体型、全てのジアステレオマー、エナンチオマー及び／又は配座異性体を表す。本発明の化合物の幾つかが異なる互変異性体型で存在していたとしても、これらは全て本発明の範囲内に含まれる。
【００２１】
本発明の第１の態様は、構造式：
（ＢｎＯ）ｍ−ＣＤ−［ＣＨ２−Ｏ−Ｒ３−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ’］ｎ  （Ａ）
（ＢｎＯ）ｍ−ＣＤ−［ＣＨ２−Ｏ−Ｒ４−ＣＮ］ｎ              （Ｂ）
（これらの構造式のそれぞれにおいて、Ｂｎはベンジルであり、ＣＤはシクロデキストリンコアを表し、ｎは１又は２であり、ｍ＋ｎは非置換シクロデキストリンの遊離ヒドロキシル基の総数であり、
またＲ３及びＲ４はそれぞれ独立して、二価の飽和又は不飽和Ｃ１〜１０アルキルであり、ここで上記Ｃ１〜１０アルキルは任意で、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル、アリールオキシ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜４アルキル、アリール−Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜４アルキル、アリール、アリール−Ｃ１〜４アルキル、カルボキシル、シアノ、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、エトキシ及びフェニルから選択される１個〜３個の置換基で置換され、Ｒ’は水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ５〜６シクロアルキル、アリール、アリール−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルチオ−Ｃ１〜４アルキル、アリール−Ｃ１〜４アルキル及びＣ５〜１１シクロアルキルからなる群から選択され、それぞれのアリールは任意で、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、フェノキシ、ベンジル及びフェニルからなる群から選択される１個〜２個の置換基で置換される）
のうちのいずれか１つで表される完全に置換されたシクロデキストリン誘導体を提供することである。
【００２２】
本発明の更なる態様は、構造式：
（ＢｎＯ）ｍ−ＣＤ−［ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−Ｒ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ’］ｎ  （Ｉ）
（ＢｎＯ）ｍ−ＣＤ−［ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ＝Ｒ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ’］ｎ    （Ｉａ）
（ＢｎＯ）ｍ−ＣＤ−［ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（Ｒ１）−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ’’］ｎ  （ＩＩ）
（ＢｎＯ）ｍ−ＣＤ−［ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（Ｒ２）−ＣＮ］ｎ  （ＩＩＩ）
（これらの構造式のそれぞれにおいて、Ｂｎはベンジルであり、ＣＤはシクロデキストリンコアを表し、ｎは１又は２であり、ｍ＋ｎは非置換シクロデキストリンの遊離ヒドロキシル基の総数であり、
また式（Ｉ）及び式（Ｉａ）では、
Ｒは単結合、又は１個〜４個の炭素原子を有する飽和脂肪族鎖であり、
Ｒ’は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ５〜６シクロアルキル及びアリール−Ｃ１〜４アルキルからなる群から選択され、
また式（ＩＩ）では、
Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル、アリールオキシ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜４アルキル、アリール−Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜４アルキル、アリール、アリール−Ｃ１〜４アルキル及びシアノからなる群から選択され、
Ｒ’’は、Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜４アルキル；Ｃ１〜４アルキルチオ−Ｃ１〜４アルキル；アリール−Ｃ１〜４アルキル（ここで上記アリールは任意で、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、フェノキシ及びフェニルからなる群から選択される１個の置換基で置換される）；任意でＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、フェニル及びベンジルからなる群から選択される１個又は２個の置換基で置換されたアリール；並びにＣ５〜１１シクロアルキルからなる群から選択され、
また式（ＩＩＩ）では、Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキル、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、シアノ、エトキシ及びフェニルからなる群から選択される）のうちのいずれか１つで表される完全に置換されたシクロデキストリン誘導体のファミリーに関する。
【００２３】
本発明の上で挙げられる態様の好ましい実施形態は、ｎが２である完全に置換されたシクロデキストリン誘導体に関する。これは２つの理由によるものである：第１に、Pearceによって、副生成物を形成することなく、過ベンジル化シクロデキストリンのジ−デ−Ｏ−ベンジル化生成物を、対応するモノ−デ−Ｏ−ベンジル化生成物より良好な収率で得ることができることが知られており、第２に多硫酸化後に本発明の化学修飾により従来技術のシクロデキストリンポリスルフェートを上回るかなりの利点をもたらすためには、シクロデキストリンコアの２個のグルコピラノース単位を修飾する必要があり得ることが予測される。
【００２４】
シクロデキストリンコアにおけるグルコピラノース単位の数は、本発明の上に挙げられた態様の必須のパラメーターではない。実用性及び商業的な利用可能性の理由から、この数は６、７又は８が好ましいとされる。このため、本発明の上で挙げられた態様の１つの特定の実施形態は、ＣＤがβ−シクロデキストリンコアを表し、ｍ＋ｎが２１である構造式（Ａ）、構造式（Ｂ）、構造式（Ｉ）、構造式（Ｉａ）、構造式（ＩＩ）及び構造式（ＩＩＩ）のうちのいずれか１つにより上記で広く規定された完全に置換されたシクロデキストリン誘導体に関する。
【００２５】
本発明の上で挙げられた態様の好ましい実施形態は、ｎが２であり、ｍが１９である構造式（Ａ）、構造式（Ｂ）、構造式（Ｉ）、構造式（Ｉａ）、構造式（ＩＩ）及び構造式（ＩＩＩ）のうちのいずれか１つにより上記で規定された完全に置換されたβ−シクロデキストリン誘導体に関する。
【００２６】
本発明の上で挙げられた態様の別の特定の実施形態は、ＣＤがα−シクロデキストリンコアを表し、ｍ＋ｎが１８である構造式（Ａ）、構造式（Ｂ）、構造式（Ｉ）、構造式（Ｉａ）、構造式（ＩＩ）及び構造式（ＩＩＩ）のうちのいずれか１つにより上記で広く規定された完全に置換されたシクロデキストリン誘導体に関する。
【００２７】
本発明の上で挙げられた態様の好ましい実施形態は、ｎが２であり、ｍが１６である構造式（Ａ）、構造式（Ｂ）、構造式（Ｉ）、構造式（Ｉａ）、構造式（ＩＩ）及び構造式（ＩＩＩ）のうちのいずれか１つにより上記で規定された完全に置換されたα−シクロデキストリン誘導体に関する。
【００２８】
本発明の上で挙げられた態様の別の特定の実施形態は、ＣＤがγ−シクロデキストリンコアを表し、ｍ＋ｎが２４である構造式（Ａ）、構造式（Ｂ）、構造式（Ｉ）、構造式（Ｉａ）、構造式（ＩＩ）及び構造式（ＩＩＩ）のうちのいずれか１つにより上記で広く規定された完全に置換されたシクロデキストリン誘導体に関する。
【００２９】
本発明の上で挙げられた態様の好ましい実施形態は、ｎが２であり、ｍが２２である構造式（Ａ）、構造式（Ｂ）、構造式（Ｉ）、構造式（Ｉａ）、構造式（ＩＩ）及び構造式（ＩＩＩ）のうちのいずれか１つにより上記で規定された完全に置換されたγ−シクロデキストリン誘導体に関する。
【００３０】
本発明の上で挙げられた態様の好ましい実施形態は、ｎが２であり、両方の非ベンジル置換基が、シクロデキストリンコアのグルコピラノース単位の６位の炭素、より好ましくはグルコピラノース単位Ａ及びグルコピラノース単位Ｄの６位の炭素にそれぞれ位置している構造式（Ａ）、構造式（Ｂ）、構造式（Ｉ）、構造式（Ｉａ）、構造式（ＩＩ）及び構造式（ＩＩＩ）のうちのいずれか１つにより上記で広く規定された完全に置換されたシクロデキストリン誘導体に関する。
【００３１】
本発明の上で挙げられた態様の１つの実施形態は、Ｒが２個又は３個又は４個の炭素原子を有する飽和脂肪族の直鎖又は分岐鎖である構造式（Ｉ）で表される完全に置換されたシクロデキストリン誘導体に関する。
【００３２】
本発明の上で挙げられた態様の別の実施形態は、Ｒ’がベンジルである構造式（Ａ）、構造式（Ｉ）若しくは構造式（Ｉａ）で表される、又はＲ’’がベンジルである構造式（ＩＩ）で表される完全に置換されたシクロデキストリン誘導体（例えばαシクロデキストリン誘導体、βシクロデキストリン誘導体又はγシクロデキストリン誘導体）に関する。この特定の特徴は、このＲ’又はＲ’’のベンジル基を切断するのと、シクロデキストリンコアに存在する他のｍ個のベンジル基を切断するのとで全く同じ脱保護技法をより後の段階で使用することができるため、有利である。
【００３３】
本発明の第３の態様は、構造式：
（ＨＯ）ｍ−ＣＤ−［ＣＨ２−Ｏ−Ｒ３−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ］ｎ        （Ｃ）
（ＨＯ）ｍ−ＣＤ−［ＣＨ２−Ｏ−Ｒ４−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ］ｎ              （Ｄ）
（これらの構造式のそれぞれにおいて、ＣＤはシクロデキストリンコアを表し、ｎは１又は２であり、
Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立して、二価の飽和又は不飽和Ｃ１〜１０アルキルであり、ここで上記Ｃ１〜１０アルキルは任意で、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル、アリールオキシ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜４アルキル、アリール−Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜４アルキル、アリール、アリール−Ｃ１〜４アルキル、シアノ、カルボキシル、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、エトキシ及びフェニルから選択される１個〜３個の置換基で置換される）
のうちのいずれか１つで表される一置換又は二置換されたシクロデキストリン誘導体である。特定の実施形態では、式（Ｃ）の一置換又は二置換されたシクロデキストリン誘導体は、式（Ａ）で表される完全に置換されたシクロデキストリン誘導体から誘導され、式（Ｄ）の一置換又は二置換されたシクロデキストリン誘導体は、式（Ｂ）で表される完全に置換されたシクロデキストリン誘導体から誘導され、ここでＲ３及びＲ４はそれぞれ（respectively）、式（Ａ）及び式（Ｂ）の上記シクロデキストリン誘導体に用いられるＲ３及びＲ４の規定に対応する。
【００３４】
本発明の第４の態様は、構造式：
（ＨＯ）ｍ−ＣＤ−［ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−Ｒ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ］ｎ          （ＩＶ）
（ＨＯ）ｍ−ＣＤ−［ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（Ｒ１）−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ］ｎ  （Ｖ）
（ＨＯ）ｍ−ＣＤ−［ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（Ｒ２）−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ］ｎ（ＶＩ）
（これらの構造式のそれぞれにおいて、ＣＤはシクロデキストリンコアを表し、ｎは１又は２であり、
また式（ＩＶ）では、Ｒは２個〜４個の炭素原子を有する飽和脂肪族分岐鎖であり、
また式（Ｖ）では、Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル、アリールオキシ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜４アルキル、アリール−Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜４アルキル、アリール、アリール−Ｃ１〜４アルキル、シアノ及びカルボキシルからなる群から選択され、
また式（ＶＩ）では、Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキル、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、シアノ、カルボキシル、エトキシ及びフェニルからなる群から選択される）
のうちのいずれか１つで表される一置換又は二置換されたシクロデキストリン誘導体のファミリーに関する。
【００３５】
本発明のこれらの第３及び第４の態様の好ましい実施形態は、ｎが２である構造式（Ｃ）、構造式（Ｄ）、構造式（ＩＶ）、構造式（Ｖ）及び構造式（ＶＩ）のうちのいずれか１つにより上記で規定された一置換又は二置換されたシクロデキストリン誘導体に関する。この理由は、多硫酸化後に本発明の化学修飾により従来技術のシクロデキストリンポリスルフェートを上回るかなりの利点をもたらすためには、シクロデキストリンコアの２個のグルコピラノース単位を修飾する必要があるという予測によるものである。
【００３６】
シクロデキストリンコアにおけるグルコピラノース単位の数は、本発明のこの第２の態様の必須のパラメーターではない。実用性及び商業的な利用可能性の理由から、この数は６、７又は８が好ましいとされる。このため、本発明のこれらの第３及び第４の態様の１つの特定の実施形態は、ＣＤがβ−シクロデキストリンコアを表し、ｍ＋ｎが２１である構造式（Ｃ）、構造式（Ｄ）、構造式（ＩＶ）、構造式（Ｖ）及び構造式（ＶＩ）のうちのいずれか１つにより上記で広く規定された一置換又は二置換されたシクロデキストリン誘導体に関する。
【００３７】
本発明のこれらの第３及び第４の態様の好ましい実施形態は、ｎが２であり、ｍが１９である二置換されたβ−シクロデキストリン誘導体に関する。
【００３８】
本発明のこれらの第３及び第４の態様の別の特定の実施形態は、ＣＤがα−シクロデキストリンコアを表し、ｍ＋ｎが１８である構造式（Ｃ）、構造式（Ｄ）、構造式（ＩＶ）、構造式（ＩＶａ）、構造式（Ｖ）及び構造式（ＶＩ）のうちのいずれか１つにより上記で広く規定された一置換又は二置換されたシクロデキストリン誘導体に関する。
【００３９】
本発明のこれらの第３及び第４の態様の好ましい実施形態は、ｎが２であり、ｍが１６である構造式（Ｃ）、構造式（Ｄ）、構造式（ＩＶ）、構造式（Ｖ）、及び構造式（ＶＩ）のうちのいずれか１つにより上記で広く規定された二置換されたα−シクロデキストリン誘導体に関する。
【００４０】
本発明のこれらの第３及び第４の態様の別の特定の実施形態は、ＣＤがγ−シクロデキストリンコアを表し、ｍ＋ｎが２４である構造式（Ｃ）、構造式（Ｄ）、構造式（ＩＶ）、構造式（Ｖ）及び構造式（ＶＩ）のうちのいずれか１つにより上記で広く規定された一置換又は二置換されたシクロデキストリン誘導体に関する。
【００４１】
本発明のこれらの第３及び第４の態様の好ましい実施形態は、ｎが２であり、ｍが２２である構造式（Ｃ）、構造式（Ｄ）、構造式（ＩＶ）、構造式（Ｖ）及び構造式（ＶＩ）のうちのいずれか１つにより上記で広く規定された二置換されたγ−シクロデキストリン誘導体に関する。
【００４２】
本発明のこれらの第３及び第４の態様の好ましい実施形態は、両方の置換基が、シクロデキストリンコアのグルコピラノース単位の６位の炭素、より好ましくはグルコピラノース単位Ａ及びグルコピラノース単位Ｄの６位の炭素にそれぞれ位置している、二置換されたシクロデキストリン誘導体（ｎ＝２）に関する。
【００４３】
本発明の第５の態様は、構造式（Ａ）、構造式（Ｂ）、構造式（Ｉ）、構造式（Ｉａ）、構造式（ＩＩ）及び構造式（ＩＩＩ）のうちのいずれか１つで表される完全に置換されたシクロデキストリン誘導体を作製するプロセスであって、
（ａ）過ベンジル化シクロデキストリンのモノ−デ−Ｏ−ベンジル化生成物又はジ−デ−Ｏ−ベンジル化生成物である第一級アルコール又はジオールを準備する工程と、
（ｂ）上記第一級アルコール又はジオールにエーテル化反応を施す工程と、
（ｃ）構造式（Ａ）、構造式（Ｂ）、構造式（Ｉ）、構造式（Ｉａ）、構造式（ＩＩ）及び構造式（ＩＩＩ）のうちのいずれか１つで表される上記完全に置換されたシクロデキストリン誘導体を回収する工程と、
を含む、構造式（Ａ）、構造式（Ｂ）、構造式（Ｉ）、構造式（Ｉａ）、構造式（ＩＩ）及び構造式（ＩＩＩ）のうちのいずれか１つで表される完全に置換されたシクロデキストリン誘導体を作製するプロセスに関する。
【００４４】
工程（ａ）で準備されたモノ−デ−Ｏ−ベンジル化生成物又はジ−デ−Ｏ−ベンジル化生成物のそれぞれの第一級アルコール基（複数の場合もあり）を、
構造式（Ａ）で与えられるシクロデキストリン誘導体を得るための構造式Ｏ−Ｒ３−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ’を有する基；
構造式（Ｉ）で表されるシクロデキストリン誘導体を得るための構造式Ｏ−ＣＨ２−Ｒ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ’を有する基；
構造式（Ｉａ）で表されるシクロデキストリン誘導体を得るための構造式Ｏ−ＣＨ＝Ｒ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ’を有する基；
構造式（ＩＩ）で表されるシクロデキストリン誘導体を得るための構造式Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（Ｒ１）−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ’’を有する基；
構造式（Ｂ）で表されるシクロデキストリン誘導体を得るための構造式Ｏ−Ｒ４−ＣＮを有する基；又は
構造式（ＩＩＩ）で表されるシクロデキストリン誘導体を得るための構造式Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（Ｒ２）−ＣＮを有する基
で直接又は間接的に置き換えるのに好適な任意のエーテル化方法を、本発明のこのプロセスの工程（ｂ）に使用することができる。
【００４５】
したがって、本発明のこの第５の態様の１つの実施形態は、生成される完全に置換されたシクロデキストリン誘導体が構造式（Ａ）で表され、工程（ｂ）のエーテル化反応が、上記第一級アルコール又はジオールを、構造式Ｘ−Ｒ３−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ’（式中、Ｒ３及びＲ’は構造式（Ａ）で広く規定されるものであり、Ｘはクロロ、ブロモ又はヨードである）で表されるω−ハロカルボン酸エステル又はω−ハロカルボン酸と反応させることによりウィリアムソンのエーテル合成を介して進行するプロセスに関する。この実施形態によれば、構造式Ｏ−Ｒ３−Ｒ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ’を有する基が工程（ａ）で準備された生成物の第一級アルコール基（複数の場合もあり）のそれぞれに直接置き換えられる。
【００４６】
したがって、本発明のこの第５の態様の１つの実施形態は、上記生成される完全に置換されたシクロデキストリン誘導体が構造式（Ｉ）で表され、工程（ｂ）の該エーテル化反応が、上記第一級アルコール又はジオールを、構造式Ｘ−ＣＨ２−Ｒ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ’（式中、Ｒ及びＲ’は構造式（Ｉ）で広く規定されるものであり、Ｘはクロロ、ブロモ又はヨードである）で表されるω−ハロカルボン酸エステル又はω−ハロカルボン酸と反応させることによりウィリアムソンのエーテル合成を介して進行するプロセスに関する。この実施形態によれば、構造式Ｏ−ＣＨ２−Ｒ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ’を有する基が工程（ａ）で準備された生成物の第一級アルコール基（複数の場合もあり）のそれぞれに直接置き換えられる。この実施形態では、Ｘはブロモ又はヨードであるのが好ましい。Ｘがクロロである場合、塩化物とのハロゲン化物交換を行い、はるかに反応性の高いヨウ化物を得ることが可能な可溶性ヨウ化物塩を触媒量添加することにより、ω−クロロカルボン酸エステル又はω−クロロカルボン酸の反応性を促進することが有用であり得る。
【００４７】
したがって、本発明のこの第５の態様の別の実施形態は、生成される完全に置換されたシクロデキストリン誘導体が構造式（Ｉａ）で表され、工程（ｂ）の該エーテル化反応が、上記第一級アルコール又はジオールを、構造式Ｘ−ＣＨ−Ｒ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ’（式中、Ｒ及びＲ’は構造式（Ｉａ）で広く規定されるものであり、Ｘはクロロ、ブロモ又はヨードである）で表されるω−ハロカルボン酸エステル又はω−ハロカルボン酸と反応させることによりウィリアムソンのエーテル合成を介して進行するプロセスに関する。この実施形態によれば、構造式Ｏ−ＣＨ−Ｒ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ’を有する基が工程（ａ）で準備された生成物の第一級アルコール基（複数の場合もあり）のそれぞれに直接置き換えられる。この実施形態では、Ｘはブロモ又はヨードであるのが好ましい。Ｘがクロロである場合、塩化物とのハロゲン化物交換を行い、はるかに反応性に高いヨウ化物を得ることが可能な可溶性ヨウ化物塩を触媒量添加することにより、ω−クロロカルボン酸エステル又はω−クロロカルボン酸の反応性を促進することが有用であり得る。上述の一般的合成の具体例を以下の実施例２（アクリルエステルの付加）及び実施例３（プロピオレートエステルの付加）に与える。
【００４８】
このプロセスの特定の実施形態によれば、Ｒが飽和脂肪族直鎖である構造式（Ｉ）又は構造式（Ｉａ）で表される完全に置換されたシクロデキストリン誘導体を提供するために、ω−ハロカルボン酸エステルは、メチルクロロアセテート、メチルブロモアセテート、エチルブロモアセテート、エチルクロロアセテート、プロピルクロロアセテート、ｎ−プロピルブロモアセテート、ブチルクロロアセテート、ｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテート、ヘキシルクロロアセテート、ヘキシルブロモアセテート、シクロペンチルクロロアセテート、シクロペンチルブロモアセテート、シクロヘキシルクロロアセテート、シクロヘキシルブロモアセテート、ベンジルクロロアセテート、ベンジルブロモアセテート、２−フェニルエチルブロモアセテート、２−フェニルエチルクロロアセテート、３−フェニルプロピル２−クロロアセテート、メチル３−クロロプロピオネート、メチル３−ブロモプロピオネート、エチル３−クロロプロピオネート、エチル３−ブロモプロピオネート、プロピル３−ブロモプロピオネート、ブチル３−クロロプロピオネート、シクロヘキシル３−ブロモプロピオネート、シクロヘキシル３−クロロプロピオネート、ベンジル３−クロロプロピオネート、エチルヨードアセテート、ｔｅｒｔ−ブチルヨードアセテート、メチル３−ヨードプロピオネート、エチル３−ヨードプロピオネート、ｔｅｒｔ−ブチル３−ヨードプロピオネート、メチル４−ヨードブチレート、エチル４−ヨードブチレート、ｔｅｒｔ−ブチル４−ヨードブチレート、エチル５−ヨードバレレート、メチル６−ヨードヘキサノエート、エチル６−ヨードヘキサノエート、ｔｅｒｔ−ブチル６−ヨードヘキサノエート、メチル４−クロロブチレート、エチル４−クロロブチレート、プロピル４−クロロブチレート、イソプロピル４−クロロブチレート、ブチル４−クロロブチレート、シクロヘキシル４−クロロブチレート、ベンジル４−クロロブチレート、メチル４−ブロモブチレート、エチル４−ブロモブチレート、プロピル４−ブロモブチレート、イソプロピル４−ブロモブチレート、ブチル４−ブロモブチレート、シクロヘキシル４−ブロモブチレート、ベンジル４−ブロモブチレート、メチル５−クロロバレレート、エチル５−クロロバレレート、プロピル５−クロロバレレート、イソプロピル５−クロロバレレート、ブチル５−クロロバレレート、シクロヘキシル５−クロロバレレート、ベンジル５−クロロバレレート、メチル５−ブロモバレレート、エチル５−ブロモバレレート、プロピル５−ブロモバレレート、イソプロピル５−ブロモバレレート、ブチル５−ブロモバレレート、シクロヘキシル５−ブロモバレレート、ベンジル５−ブロモバレレート、メチル６−クロロヘキサノエート、エチル６−クロロヘキサノエート、プロピル６−クロロヘキサノエート、イソプロピル６−クロロヘキサノエート、ブチル６−クロロヘキサノエート、シクロヘキシル６−クロロヘキサノエート、ベンジル６−クロロヘキサノエート、メチル６−ブロモヘキサノエート、エチル６−ブロモヘキサノエート、プロピル６−ブロモヘキサノエート、イソプロピル６−ブロモヘキサノエート、ブチル６−ブロモヘキサノエート、シクロヘキシル６−���ロモヘキサノエート及びベンジル６−ブロモヘキサノエートからなる群から選択され得る。
【００４９】
このプロセスの別の特定の実施形態によれば、Ｒが飽和脂肪族分岐鎖である構造式（Ｉ）で表される完全に置換されたシクロデキストリン誘導体を提供するために、ω−ハロカルボン酸エステルは、メチル（Ｒ）−（＋）−３−ブロモ−２−メチルプロピオネート、メチル４−クロロ−２−メチルブチレート、エチル４−ブロモ−２−メチルブチレート、エチル５−ブロモ−３−メチルバレレート、（Ｒ）−５−ブロモ−４−メチルバレレート及びメチル２，２−ジメチル−３−クロロプロピオネートからなる群から選択され得る。
【００５０】
このプロセスの別の特定の実施形態によれば、Ｒが飽和脂肪族直鎖である構造式（Ｉ）で表される完全に置換されたシクロデキストリン誘導体を提供するために、ω−ハロカルボン酸は、２−クロロ酢酸、２−ブロモ酢酸、２−ヨード酢酸、３−クロロプロピオン酸、３−ブロモプロピオン酸、３−ヨードプロピオン酸、４−クロロ酪酸、４−ブロモ酪酸、４−ヨード酪酸、５−クロロ吉草酸、５−ブロモ吉草酸及び５−ヨード吉草酸からなる群から選択され得る。
【００５１】
このプロセスの別の特定の実施形態によれば、Ｒが飽和脂肪族分岐鎖である構造式（Ｉ）で表される完全に置換されたシクロデキストリン誘導体を提供するために、ω−ハロカルボン酸は、例えば３−クロロ−２−メチルプロピオン酸又は４−クロロ−３−メチル酪酸であり得る。
【００５２】
当業者にとって既知であるように、典型的なウィリアムソン反応を比較的穏やかな温度で（例えば約５０℃〜１００℃の範囲内で）行うことができ、ハロゲンの選択、第一級アルコール基の鎖長及び接近性に応じて約１時間〜８時間で完了させることができる。典型的なウィリアムソン反応を、アセトニトリル又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等であるが、これらに限定されない溶媒中で行うことができる。プロトン性溶媒及び非極性溶媒は反応速度を大きく遅らせる危険性を軽減するために避けるのが好ましいとされる。
【００５３】
ウィリアムソンのエーテル合成による、式（Ａ）の化合物で規定されたようにＲが−Ｒ３−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ’である構造式（Ａ）で表される完全に置換されたシクロデキストリン誘導体を生成するための図１に示される代替的な第１の合成経路（ｉ）は以下の工程順序によるものである：
まず初めに、工程（ａ）で準備された生成物を、構造式Ｈ２Ｃ＝ＣＨ−（ＣＨ２）Ｐ−Ｘ（式中、Ｘはクロロ、ブロモ又はヨードであり、ｐは０〜４である）で表されるω−ハロ−アルケンと、又は構造式Ｈ２Ｃ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｐ−ＯＨ（式中、ｐは０〜４である）で表されるω−ヒドロキシ−アルケンと反応させ、
次に末端アルケンを対応するカルボン酸へと酸化させる。
【００５４】
この第１の代替的な合成経路の第１の工程に必要とされるω−ハロ−アルケンの代表例としては、臭化ビニル（ｐ＝０）、塩化アリル、臭化アリル、ヨウ化アリル（ｐ＝１）、４−ブロモ−１−ブテン（ｐ＝２）、５−ブロモ−１−ペンテン（ｐ＝３）及び６−ブロモ−１−ヘキセン（ｐ＝４）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５５】
この第２の代替的な合成経路の第２の工程に必要とされるω−ヒドロキシ−アルケンの代表例としては、ビニルアルコール（ｐ＝０）、アリルアルコール（ｐ＝１）、３−ブテン−１−オール（ｐ＝２）、４−ペンテン−１−オール（ｐ＝３）及び５−ヘキセン−１−オール（ｐ＝４）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５６】
この第１の代替的な合成経路の第２の酸化工程は、ヨウ素酸ナトリウムと合わせた、遷移金属触媒、例えば三塩化ルテニウム又は酸化オスミウムのような元素分類の第ＶＩＩＩ族の遷移化合物の存在下での酸化方法等であるが、これらに限定されない既知の酸化方法に従って行うことができる。このような方法の実施に関わる詳細は、Buskas et al in J. Org. Chem. (2000) 65:958-963（その内容が参照により援用される）に見ることができる。
【００５７】
ウィリアムソンのエーテル合成による、式（Ａ）の化合物で規定されたようにＲが−Ｒ３−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ’である構造式（Ａ）で表される完全に置換されたシクロデキストリン誘導体を生成するための図１に示される代替的な第２の合成経路（ｉｉ）は以下の工程順序によるものである：
まず初めに、工程（ａ）で準備された生成物を対応する一ハロゲン化物又は二ハロゲン化物、特に一ヨウ化物又は二ヨウ化物へと変換させ、
次に、上記一ハロゲン化物又は二ハロゲン化物を構造式Ｈ２Ｃ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｐ−ＯＨ（式中、ｐが０〜４である）で表されるω−ヒドロキシ−アルケンと反応させ、
最後に、末端アルケンを対応するカルボン酸へと酸化させる。
【００５８】
この第２の代替的な合成経路の第１の工程を、非特許文献３の方法論に従って、すなわちトルエン等の好適な溶媒中で、並びにトリフェニルホスフィン及びイミダゾール等であるが、これらに限定されない触媒系の存在下において工程（ａ）で準備された生成物をヨウ素と反応させて行うことができる（上で言及されたＲｅｆ．１）。
【００５９】
この第２の代替的な合成経路の第２の工程に必要とされるω−ヒドロキシ−アルケンの代表例としては、ビニルアルコール（ｐ＝０）、アリルアルコール（ｐ＝１）、３−ブテン−１−オール（ｐ＝２）、４−ペンテン−１−オール（ｐ＝３）及び５−ヘキセン−１−オール（ｐ＝４）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６０】
この代替的な第２の合成経路の最後の酸化工程を、ヨウ素酸ナトリウムと合わせた、遷移金属触媒、例えば三塩化ルテニウム又は酸化オスミウムのような元素分類の第ＶＩＩＩ族の遷移化合物の存在下での酸化方法等であるが、これらに限定されない既知の酸化方法に従って行うことができる。このような方法の実施に関わる詳細は、Buskas et al in J. Org. Chem. (2000) 65:958-963（その内容が参照により援用される）に見ることができる。
【００６１】
それからこのエーテル化反応により得られる、構造式（Ａ）で表される完全に置換されたシクロデキストリン誘導体を、例えばBistri et al., Chem. Eur. J. (2007) 13, 9759-9774により提唱されるような当該技術分野で既知の手順を用いた接触水素化により完全に脱ベンジル化し（図１におけるＲｅｆ．３）、式（Ｃ）で表される一置換又は二置換されたシクロデキストリン誘導体を得ることができる。
【００６２】
これら２つの代替的な合成経路では、反応温度、反応時間及び溶媒の選択に関する実施上の配慮点は、ウィリアムソン反応に関して上で概説されたものと同じである。これらの代替経路によるエーテル合成の具体例を、６Ａ，６Ｄ−ジ−Ｏ−（エチレンカルボン酸）−β−シクロデキストリンの合成における以下の実施例１に与える。
【００６３】
本発明のプロセスの別の実施形態は、構造式（ＩＩ）で表される完全に置換されたシクロデキストリン誘導体を作製するプロセスに関し、ここで工程（ｂ）のエーテル化反応が上記第一級アルコール又はジオールと、アクリル酸エステル又はα置換したアクリル酸エステルとの間の１，４−付加反応を介して進行する。
【００６４】
このようなプロセスをβ−シクロデキストリンに関して図２に概略的に示す。この図では示されていないが、このプロセスはα−シクロデキストリン及びγ−シクロデキストリンにも適用可能である。
【００６５】
アクリル酸エステル又はα置換したアクリル酸エステルの選択は本発明のこのプロセスの必須のパラメーターではない。Ｒ１及びＲ’’の望ましいタイプに応じて、上記アクリル酸エステル又はα置換したアクリル酸エステルは、イソプロピルアクリレート、イソブチルアクリレート、ｔｅｒｔ−ブチルアクリレート、ベンジルアクリレート、２−フェニルエチルアクリレート、３−フェニルプロピルアクリレート、ｏ−メチルベンジルアクリレート、ｐ−メチルベンジルアクリレート、ｏ−メトキシベンジルアクリレート、ｐ−メトキシベンジルアクリレート、ｐ−エトキシベンジルアクリレート、ｐ−ｎ−ブチルベンジルアクリレート、ｐ−フェノキシベンジルアクリレート、ｐ−フェニルベンジルアクリレート、フェニルアクリレート、ｐ−メチルフェニルアクリレート、３，５−ジメチルフェニルアクリレート、２，６−ジイソプロピルフェニルアクリレート、ｐ−メトキシフェニルアクリレート、ｐ−エトキシフェニルアクリレート、ビフェニルアクリレート、ｐ−ベンジルフェニルアクリレート、シクロペンチルアクリレート、シクロヘキシルアクリレート、シクロヘプチルアクリレート、シクロオクチルアクリレート、イソボルニルアクリレート、１−アダマンチルアクリレート、２−メチル−２−アダマンチルアクリレート、メンチルアクリレート（それらの全てのエナンチオマー型を含む）、２−ノルボルニルアクリレート、２−フェノキシエチルアクリレート、イソプロピルメタクリレート、イソブチルメタクリレート、ｔｅｒｔ−ブチルメタクリレート、ベンジルメタクリレート、２−フェニルエチルメタクリレート、３−フェニルプロピルメタクリレート、ｏ−メチルベンジルメタクリレート、ｐ−メチルベンジルメタクリレート、ｏ−メトキシベンジルメタクリレート、ｐ−メトキシベンジルメタクリレート、ｐ−エトキシベンジルメタクリレート、ｐ−ｎ−ブチルベンジルメタクリレート、ｐ−フェノキシベンジルメタクリレート、ｐ−フェニルベンジルメタクリレート、フェニルメタクリレート、ｐ−メチルフェニルメタクリレート、３，５−ジメチルフェニルメタクリレート、２，６−ジイソプロピルフェニルメタクリレート、ｐ−メトキシフェニルメタクリレート、ｐ−エトキシフェニルメタクリレート、ビフェニルメタクリレート、ｐ−ベンジルフェニルメタクリレート、シクロペンチルメタクリレート、シクロヘキシルメタクリレート、シクロヘプチルメタクリレート、シクロオクチルメタクリレート、イソボルニルメタクリレート、１−アダマンチルメタクリレート、２−メチル−２−アダマンチルメタクリレート、メンチルメタクリレート（それらの全てのエナンチオマー型を含む）、２−ノルボルニルメタクリレート、２−フェノキシエチルメタクリレート、１−エトキシエチルアクリレート、１−メトキシエチルアクリレート、１−イソプロポキシエチルアクリレート、１−イソブトキシエチルアクリレート、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）エチルアクリレート、１−エトキシメチルアクリレート、１−メトキシメチルアクリレート、１−イソプロポキシメチルアクリレート、１−ブトキシメチルアクリレート、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）メチルアクリレート、１−エチルチオエチル��クリレート、１−メチルチオエチルアクリレート、１−エチルチオメチルアクリレート、１−イソプロピルチオエチルアクリレート、１−ブチルチオエチルアクリレート、１−（ｔｅｒｔ−ブチルチオエチルアクリレート、１−イソプロピルチオメチルアクリレート、１−ブチルチオメチルアクリレート、１−（ｔｅｒｔ−ブチルチオメチルアクリレート、１−エトキシエチルメタクリレート、１−メトキシエチルメタクリレート、１−イソプロポキシエチルメタクリレート、１−イソブトキシエチルメタクリレート、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）エチルメタクリレート、１−エトキシメチルメタクリレート、１−メトキシメチルメタクリレート、１−イソプロポキシメチルメタクリレート、１−ブトキシメチルメタクリレート、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）メチルメタクリレート、１−エチルチオエチルメタクリレート、１−メチルチオエチルメタクリレート、１−エチルチオメチルメタクリレート、１−イソプロピルチオエチルメタクリレート、１−ブチルチオエチルメタクリレート、１−（ｔｅｒｔ−ブチルチオエチルメタクリレート、１−イソプロピルチオメチルメタクリレート、１−ブチルチオメチルメタクリレート、１−（ｔｅｒｔ−ブチルチオメチルメタクリレートからなる群から選択され得る。
【００６６】
上記アクリル酸エステルのα置換基はメチルであるのが好ましいが、Uno et al in enantiomer (2000) 5:29-36、Chirality(1998) 10:711-716、及びJ. Polym. Sci A (1997) 35:721-726の教示に従って以下のもののうちの１つでもあってもよい：
メトキシメチル等であるが、これに限定されないＣ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル、
（１−フェニル−エトキシ）メチル等であるが、これに限定されないアリールＣ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜４アルキル、及び
フェノキシメチル、メトキシメチル、ベンジルオキシメチル及びｔｅｒｔ−ブトキシメチル等であるが、これらに限定されないアリールオキシ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜４アルキル及びアリールＣ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜４アルキル。
【００６７】
アクリレートを伴う１−４付加反応の実施形態には、当業者にとって既知であり、以下の実施例で示される条件（温度、溶媒タイプ、触媒、反応時間等）が含まれる。例えばとりわけテトラヒドロフランがこの反応を実施するのに好適な溶媒である。
【００６８】
本発明の態様の別の実施形態は、構造式（ＩＩＩ）で表される完全に置換されたシクロデキストリン誘導体を作製するプロセスに関し、ここで工程（ｂ）のエーテル化反応が上記第一級アルコール又はジオールと、アクリロニトリル又はα置換したアクリロニトリルとの間の１，４−付加反応を介して進行する。
【００６９】
本発明のこの１−４付加反応の特定の実施形態では、上記α置換したアクリロニトリルが、メタクリロニトリル、２−エチルアクリロニトリル、２−フルオロアクリロニトリル、２−クロロアクリロニトリル、２−ブロモアクリロニトリル、２−ｎ−プロピルアクリロニトリル、２−イソプロピルアクリロニトリル、２−ネオペンチルアクリロニトリル、２−ｎ−ブチルアクリロニトリル、２−ｎ−ヘキシルアクリロニトリル、２−トリフルオロメチルアクリロニトリル、２−エトキシアクリロニトリル及び２−フェニルアクリロニトリルからなる群から選択され得る。この代替経路によるエーテル合成の具体例が以下の実施例４に与えられる。
【００７０】
本発明の第６の態様は、構造式（Ａ）、構造式（Ｂ）、構造式（ＩＶ）、構造式（Ｖ）及び構造式（ＶＩ）のうちのいずれか１つで表される一置換又は二置換されたシクロデキストリン誘導体を作製するプロセスであって、接触水素化による構造式（Ａ）、構造式（Ｂ）、構造式（Ｉ）、構造式（Ｉａ）、構造式（ＩＩ）及び構造式（ＩＩＩ）のうちのいずれか１つで表される完全に置換されたシクロデキストリン誘導体の完全な脱ベンジル化を行う工程を含む、構造式（Ａ）、構造式（Ｂ）、構造式（ＩＶ）、構造式（Ｖ）及び構造式（ＶＩ）のうちのいずれか１つで表される一置換又は二置換されたシクロデキストリン誘導体を作製するプロセスに関する。この接触水素化条件の実施形態には、当業者にとって既知である温度範囲、触媒、溶媒等が含まれる。好ましい触媒はパラジウム−炭素である。
【００７１】
本発明のこの第６の態様の別の実施形態は、構造式（Ｃ）、構造式（Ｄ）、構造式（ＩＶ）、構造式（Ｖ）及び構造式（ＶＩ）のうちのいずれか１つで表される一置換又は二置換されたシクロデキストリン誘導体を作製するプロセスであって、完全な脱ベンジル化工程の前又は後に、任意の残りのカルボン酸エステル部分及び／又はニトリル部分をカルボン酸部分へと変換させる加水分解工程を更に含む、構造式（Ｃ）、構造式（Ｄ）、構造式（ＩＶ）、構造式（Ｖ）及び構造式（ＶＩ）のうちのいずれか１つで表される一置換又は二置換されたシクロデキストリン誘導体を作製するプロセスに関する。この更なる工程の実施条件は当業者にとって既知である。
【００７２】
構造式（Ｃ）、構造式（Ｄ）、構造式（ＩＶ）、構造式（Ｖ）及び構造式（ＶＩ）のうちのいずれか１つで表される一置換又は二置換されたシクロデキストリン誘導体と硫化剤との反応は、β−シクロデキストリンスルフェートの幾つかの課題（本発明の背景技術の項に概説される）を解決することができる十分に規定された生物学的に活性のある作用物質を生成する点において望ましい。この反応は標準的な硫酸化条件下で、例えば好適な溶媒中で好適に実施することができる。硫化剤として、例えば三酸化硫黄−ピリジン錯体、三酸化硫黄−トリアルキルアミン錯体、三酸化硫黄−ジオキサン錯体、三酸化硫黄ジメチルホルムアミド錯体等の三酸化硫黄錯体、無水硫酸、濃硫酸、クロロスルホン酸等を好適に使用することができる。
【００７３】
使用する硫化剤の量は、過剰量の本発明の第２の態様による一置換又は二置換されたシクロデキストリン誘導体であり得る。例えば、三酸化硫黄−ピリジン錯体又は三酸化硫黄−トリアルキルアミン錯体を硫化剤として使用する場合、その使用量は好ましくは、一置換又は二置換されたシクロデキストリン誘導体内に存在するヒドロキシル基の量に対して１モル当量〜１０モル当量、特に２モル当量〜５モル当量であり得る。
【００７４】
硫酸化反応の溶媒として、好ましくは例えばピリジン、ピコリン、ルチジン若しくは代替的にはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ）、Ν，Ν’−ジメチルエチレン尿素（ＤＭＥＵ）、Ν，Ν’−ジメチルプロピレン尿素（ＤＭＰＵ）等であるが、これらに限定されない第３級アミン、ベンゼン、トルエン、キシレン、水、アルコール、又は任意の好適な割合でのこれらの溶媒の混合物、二酸化硫黄液体等を使用することができる。硫酸化反応を、冷却条件又は加熱条件下で実施することができ、加熱条件下で、好ましくは約４０℃〜約１００℃の範囲内の温度で実施することができるのが好ましい。
【００７５】
より具体的には、硫酸化反応条件（例えば温度、反応時間等であるが、これらに限定されない）に応じて、一置換又は二置換されたシクロデキストリン誘導体のポリスルフェート化合物、例えば１６個のＳＯ３Ｈ基又は１７個のＳＯ３Ｈ基又は１８個のＳＯ３Ｈ基のいずれかが存在する一置換又は二置換されたβ−シクロデキストリンポリスルフェートを、スルフェートの混合物として得ることができる。しかしながら、グルコピラノース単位上のカルボキシアルキル置換基（複数の場合もあり）の位置に関する一置換又は二置換されたシクロデキストリン誘導体の正確な規定は保持される。
【００７６】
硫酸化反応の終了後、反応生成物を単離及び精製することができるか、又はそれ自体を薬学的に許容可能な塩へと更に変換させるのに使用することができる。例えば、硫酸化反応により得られた粗生成物を、酢酸ナトリウム等であるが、これらに限定されないアルカリ金属化合物で処理し、対応するアルカリ金属塩、例えばナトリウム塩を生成することができる。高純度で医薬品グレードを達成することが望ましい場合、それから粗生成物に、メタノールによる洗浄及び／又は活性炭による処理により更に精製を施すことができる。
【００７７】
以下の実施例は例示目的で与えられているにすぎず、決して本発明の保護範囲を狭義的に構成するものとは解釈すべきではない。
【実施例】
【００７８】
実施例１
本実施例の合成手順は、図１に概略的に示される原理、より正確には以下の反応スキーム１に示される詳細に従うものとする。
【００７９】
出発化合物（１）：出発物質１（β−シクロデキストリンから２つの工程で得られる）を、（ａ）Fenger et al. Org. Biomol. Chem. (2009) 7, 933-943に記載のような既知の手順を利用して、水素化ナトリウム及び溶媒としてＤＭＦの存在下で臭化アリルを用いてアリル化した。
【００８０】
化合物（２）の合成：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の化合物１（１．０ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＮａＨ（鉱油中、６０％分散液、７１ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３０分間撹拌した。臭化アリル（１８５μＬ、２．１１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチルと水とで分配した。有機層を分離し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液の蒸発後の残渣をカラムクロマトグラフィ（Ｒｆ−０．７、１：２の酢酸エチル−ヘキサン）により精製し、白色発泡体として２（１．０ｇ、９７％）を得た。
【００８１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ７．３４〜７．２６（ｍ，２８Ｈ）、７．２６〜７．１８（ｍ，４４Ｈ）、７．１８〜７．０９（ｍ，２３Ｈ）、５．８７〜５．７０（ｍ，２Ｈ）、５．３２〜５．０２（ｍ，１８Ｈ）、４．８９〜４．７４（ｍ，７Ｈ）、４．６４〜４．４０（ｍ，２４Ｈ）、４．１６〜３．８３（ｍ，３２Ｈ）、３．７１〜３．４６（ｍ，１４Ｈ）。
【００８２】
ＥＳＩ−ＨＲＭＳ分析：
【表１】
2013522436.tif 000003
【００８３】
化合物（３）の合成：９−ＢＢＮの溶液（ＴＨＦ中で０．５Ｍ、３．４ｍＬ）を、０℃でＴＨＦ（２．０ｍＬ）中の化合物２（２００ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に添加した。一晩撹拌した後、３Ｎ  ＮａＯＨ（０．８ｍＬ）／Ｈ２Ｏ２水溶液（３５％、２．１ｍＬ）の低温混合物を０℃でゆっくりと添加し、室温で一晩撹拌を続けた。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液の添加によりクエンチさせ、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発後に得られた残渣をカラムクロマトグラフィ（Ｒｆ−０．３、１：２の酢酸エチル−ヘキサン）により精製して、白色発泡体として３（１２０ｍｇ、５９％）を得た。
【００８４】
【化１】
2013522436.tif 000004
【化１−２】
2013522436.tif 000005
【００８５】
試薬及び条件：（ａ）．ＤＭＦ、ＮａＨ、臭化アリル、０℃→室温、一晩；（ｂ）ｉ．ＴＨＦ、９−ＢＢＮ、０℃→室温、一晩；ｉｉ．Ｈ２Ｏ２、ＮａＯＨ、０℃→室温、一晩；（ｃ）ＤＣＭ／Ｈ２Ｏ、ＴＥＭＰＯ、ＢＡＩＢ、室温、一晩；（ｄ）ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、Ｈ２−Ｐｄ／Ｃ、ＴＦＡ。
【００８６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ７．１６（ａｐｐ−ｔ，Ｊ＝２．３３Ｈｚ，２６Ｈ）、７．１３〜６．９５（ｍ，６９Ｈ）、５．１〜４．８４（ｍ，１３Ｈ）、４．７７〜４．５７（ｍ，７Ｈ）、４．４７〜４．２０（ｍ，２４Ｈ）、４．０〜３．６６（ｍ，２８Ｈ）、３．６０〜３．１６（ｍ，２３Ｈ）、２．１７（ｂｒｓ，２Ｈ）、１．５５（ａｐｐ−ｓｅｐｔ，Ｊ＝５．３３Ｈｚ，４Ｈ）。
【００８７】
ＥＳＩ−ＨＲＭＳ分析：
【表２】
2013522436.tif 000006
【００８８】
化合物（４）の合成：ジクロロメタン−水（３．０ｍＬ：１．５ｍＬ）中の化合物３（１２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の二相混合物を室温でヨードベンゼンジアセテート（ＢＡＩＢ、１５８ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）及び２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル（ＴＥＭＰＯ、６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）で順に処理した。反応を一晩進行させ、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液の添加により停止させた。希ＨＣｌによる酸性化の後、生成物をジクロロメタンで抽出し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。溶媒の蒸発後に得られた残渣をカラムクロマトグラフィ（Ｒｆ−０．３、２：１の酢酸エチル−ヘキサン）により精製し、無色固体として４（３７ｍｇ、３０％）を得た（３に留意されたい）。
【００８９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ７．３０〜７．１３（ｍ，３１Ｈ）、７．１２〜６．８８（ｍ，６４Ｈ）、５．１６（ｄ，Ｊ＝３．４６Ｈｚ，１Ｈ）、５．１３〜５．００（ｍ，６Ｈ）、４．９５（ａｐｐ−ｄｄ，Ｊ＝９．８，３．８Ｈｚ，３Ｈ）、４．８７（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．８０〜４．５５（ｍ，９Ｈ）、４．５５〜４．１０（ｍ，２６Ｈ）、４．０９〜３．７５（ｍ，２６Ｈ）、３．７３〜３．２３（ｍ，１９Ｈ）、２．４１〜２．２１（ｍ，４Ｈ）。
【００９０】
ＥＳＩ−ＨＲＭＳ分析：
【表３】
2013522436.tif 000007
【００９１】
化合物（４）の硫酸化：
本発明の多硫酸化誘導体を得るために、例えば米国特許第２，９２３，７０４号、米国特許第４，０２０，１６０号、及び米国特許第４，２４７，５３５号で与えられるような当該技術分野で既知の硫酸化手順を使用することができる。簡潔に述べると、
ピリジンスルホネート（三酸化硫黄ピリジン錯体）を水浴内で７０℃〜８０℃に加熱した。ピリジンスルホネート（１０００ｍＬ）を、サイドアームを備えた機械撹拌型容器に入れ、水浴を用いて８０℃に維持した。先の工程の反応生成物、すなわち化合物４を急速撹拌しながらゆっくりと添加した。混合物を撹拌しながら２．５時間８０℃に維持した後、水（５００ｍＬ）を添加した。
【００９２】
得られる多硫酸化生成物は、ＬＣ−ＭＳにより決定されるように１７．０９Ｓの平均硫酸化度を有するとして特性化された。
【００９３】
実施例２
本実施例の合成手順は、図２に概略的に示される原理、より正確には図３〜図５に示される詳細に従うものである。出発化合物１は、過ベンジル化β−シクロデキストリンの位置選択的なジ−デ−Ｏ−ベンジル化に関して、Pearce et al in Angew. Chem. Int. Ed. (2000) 39:3610-3612の教示に従って作製した。
【００９４】
アクリレートの付加（図２及び図３）：
化合物１のアクリレートへの１，４−付加の手順は以下のとおりであった。乾燥テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１０ｍＬ）中の化合物１（１．０ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、新たに切り出したナトリウム金属（約６ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）を添加し、３０分間撹拌した。ｔｅｒｔ−ブチルアクリレート（１３０μＬ、１．０ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温で２４時間撹拌した。反応を水の添加によりクエンチした。生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で溶媒を除去した。カラムクロマトグラフィによる精製により、２つの生成物を得た（薄層クロマトグラフィ、３：１  ヘキサン−酢酸エチル、Ｒｆ−０．５、３００ｍｇ、２７％及びＲｆ−０．４、３００ｍｇ、２９％）。
【００９５】
得られる生成物２は以下のように特性化された：
ＭＳ：Ｃ１８９Ｈ２０８Ｏ３９Ｎａ＋に関する算出値：３１２６．４３；実測値：３１２６．５１；及び
１Ｈ−ＮＭＲ（ｐｐｍで表すピーク）：６．６〜７．４（ｍ，９５Ｈ，ａｒｏｍ  Ｈ）、３．０〜５．９（ｍ，９１Ｈ）、２．２〜２．４（２ｍ，４Ｈ，ＣＨ２−ＣＯ）及び１．２〜１．４（２ｄ，１８Ｈ，ｔＢｕ）。
【００９６】
得られる副生成物３は以下のように特性化された：
ＭＳ：Ｃ１８２Ｈ１９６Ｏ３７Ｎａ＋に関する算出値：２９９６．３４；実測値：２９９７．４３；及び
１Ｈ−ＮＭＲ（ｐｐｍで表すピーク）：６．９〜７．２（ｍ，９５Ｈ，ａｒｏｍ  Ｈ）、３．２〜５．３（ｍ，８９Ｈ）、２．２〜２．４（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２−ＣＯ）及び１．３（ｄ，９Ｈ，ｔＢｕ）。
【００９７】
エステル基の加水分解（図４）
本実施例の合成手順は図４に概略的に示される原理に従うものである。
【００９８】
先の工程で得られた化合物２及び化合物３の加水分解に関する詳細な手順は以下のとおりであった。
【００９９】
２ｍＬのＴＨＦ：ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ（３：２：１）混合物中の２又は３（０．０１３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１０ｍｇ）を添加し、混合物を６５℃で１６時間加熱した。反応混合物を冷却し、１Ｎ  ＨＣｌを用いて酸性化して、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をカラムクロマトグラフィにより精製し、生成物４及び生成物５を得た。これらは以下のように特性化された：
化合物４：収率：８７％；
ＭＳ：Ｃ１８１Ｈ１９２Ｏ３９Ｎａ＋に関する算出値：３０１２．２９；実測値：３０１２．９０；
化合物５：収率：９５％；
ＭＳ：Ｃ１７８Ｈ１８８Ｏ３７Ｎａ＋に関する算出値：２９４０．２７；実測値：２９４１．２７。
【０１００】
ベンジル保護基の除去（図５）
本実施例の合成手順は図５に概略的に示される原理に従うものである。
【０１０１】
先の工程の化合物４及び化合物５からのベンジル保護基の除去に関する詳細な手順は以下のとおりであった。
【０１０２】
化合物４又は化合物５（０．０１３ｍｍｏｌ）をそれぞれ、１：１のＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ溶媒混合物（１．５ｍＬ）に溶解した。それから、Ｐｄ−Ｃ（２０ｍｇ）及びＴＦＡ（触媒）を添加し、混合物を水素雰囲気下で３日間、撹拌し続けた。濾過及び溶媒の除去により以下のものがそれぞれ得られた：
以下のように特性化された６Ａ，６Ｄ−Ｏ−ジ（エチレンカルボン酸）−β−シクロデキストリン（６）（収率７８％）：
ＭＳ：Ｃ４８Ｈ７９Ｏ３９＋に関する算出値：１２７９．４１；実測値：１２７９．４５；及び
以下のように特性化された６Ａ−Ｏ−（エチレンカルボン酸）−６Ｄ−ＯＨ−β−シクロデキストリン（７）（収率８２％）：
ＭＳ：Ｃ４５Ｈ７５Ｏ３７＋に関する算出値：１２０７．４０；実測値：１２０７．４３。
【０１０３】
実施例３
本実施例の合成手順は、図２に概略的に示される原理、より正確には以下のスキーム２に示される詳細に従うものである。出発化合物１は、過ベンジル化β−シクロデキストリンの位置選択的なジ−デ−Ｏ−ベンジル化に関して、Pearce et al in Angew. Chem. Int. Ed. (2000) 39:3610-3612の教示に従って作製した（工程１及び工程２）。
【０１０４】
【化２】
2013522436.tif 000008
【化２−２】
2013522436.tif 000009
【０１０５】
プロピオレートの付加（工程３）：
化合物１のプロピオレートエステルへの１，４−付加に関する手順は以下のとおりであった。ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の化合物１（４．０ｇ、１．４０５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−メチルモルホリン（０．７７２ｍＬ、７．０２ｍｍｏｌ）及びベンジルプロピオレート７（１．１２５ｇ、７．０２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で撹拌した。２時間後、出発物質が消費され、新たな主要スポットがＴＬＣで視認された。反応混合物を濃縮乾固し、フラッシュカラムクロマトグラフィにより精製して、所望の生成物（化合物４）を得た：４５４ｍｇ（６８％）、ＴＬＣで単一のスポット。構造に従った１Ｈ−ＮＭＲ。
【０１０６】
水素化／水素化分解反応（工程４）：
この水素化／水素化分解反応では、アクリレート残基の二重結合を還元し、全てのベンジル基を除去する。
【０１０７】
化合物４（１．９８ｇ、０．６２５ｍｍｏｌ）、１０％  Ｐｄ／ｃ（２００ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）を入れたオートクレーブを周囲温度で一晩、５バールのＨ２下で撹拌した。ＴＬＣにより完全な変換が示された（ＵＶ活性なし）。
【０１０８】
代替的に他の担持パラジウム触媒又は担持白金触媒を用いて、初めにＣ＝Ｃ二重結合を還元することができる。反応混合物を（ＴＨＦ／水（１：１）を流して）ｈｙｆｌｏで濾過し、濃縮乾固して、ジエチルエーテルとの同時蒸発により更に乾燥させ、オフホワイト色の固体を得た：６８０ｍｇ（８５％）。
【０１０９】
逆相カラムクロマトグラフィによる精製により、ジ−ＣＥ置換化合物５が得られた（ＨＰＬＣ条件：５０ｇのＣ１８シリカ、水中の５０％  ＭｅＣＮで調整する。１：１５分、水中の１％  ＭｅＣＮ。２：７０分、水中で１％から２０％までのＭｅＣＮ）
【０１１０】
得られる生成物５は以下のように特性化された：
ＬＣ−ＭＳ：純度＞９８％、構造に従った質量；１Ｈ−ＮＭＲ（ｐｐｍで表すピーク）：５．０４〜５．００（ｍ，７Ｈ）、３．９４〜３．７３（ｍ，３２Ｈ）、３．６２〜５．５３（ｍ，１４Ｈ）、２．５９（ｔ，４Ｈ）。
【０１１１】
硫酸化反応（工程５）：
この最終の硫酸化工程では、上記の実施例１と同じようなプロトコルを用いた。
【０１１２】
ベンジルプロピオレートの合成（工程６）：
上記の工程３で使用されるベンジルプロピオネート７は市販されていないが、当該技術分野で既知の手順を用いてプロピオール酸及び臭化ベンジルから容易に調製される。粗物質（＞９８％  ＧＣ−ＭＳ）は４℃で少なくとも４週間維持することができる（can）。
【０１１３】
実施例４
本実施例の合成手順は以下のスキーム３に概略的に示される原理に従うものである。出発化合物１は、過ベンジル化β−シクロデキストリンの位置選択的なジ−デ−Ｏ−ベンジル化に関して、Pearce et al in Angew. Chem. Int. Ed. (2000) 39:3610-3612の教示に従って作製した。
【０１１４】
アクリロニトリルの付加（工程１）
アクリロニトリルによる１，４−付加は、０℃でのＴＨＦ中のＮａＨによる化合物１の処理により達成することができる。アクリロニトリルの付加後、反応混合物を室温で一晩撹拌する。水によるクエンチ後、生成物を酢酸エチルで抽出することができる。硫酸ナトリウムでの有機層の乾燥、濾過、及び減圧下での濾液の濃縮の後、所望の生成物をカラムクロマトグラフィにより単離することができる。
【０１１５】
ニトリルのアルカリ加水分解（工程２）
カルボン酸を、７０℃で１６時間の水酸化ナトリウム水溶液によるシアノ化合物２（工程１）のＤＭＳＯ溶液の処理により調製することができる。周囲温度への冷却、及び塩酸水溶液による酸性化の後、所望のカルボン酸３を、好適な溶媒（例えばジクロロメタン）による抽出、塩化ナトリウムの飽和水溶液による有機層の洗浄、硫酸ナトリウムによる乾燥、濾過、及び減圧下での濾液の濃縮により単離することができる。
【０１１６】
【化３】
2013522436.tif 000010
【図１】
2013522436.tif 000011
【図２】
2013522436.tif 000012
【図３】
2013522436.tif 000013
【図４】
2013522436.tif 000014
【図５】
2013522436.tif 000015
【国際調査報告】
2013522436.tif 000016
2013522436.tif 000017
2013522436.tif 000018
2013522436.tif 000019