(57)【要約】本発明は、サイトカインおよび前炎症性メディエータの上昇値を伴う炎症性疾病および他の疾病の治療または予防のための、ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）の阻害剤として有用となり得る化合物および方法に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシ−８−（６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ヘキシルオキシ）キノリン−２（１Ｈ）−オン、
４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシ−８−（６−モルホリノヘキシルオキシ）キノリン−２（１Ｈ）−オン、 
４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−８−（６−（ジメチルアミノ）ヘキシルオキシ）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン、 
４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシ−８−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ）キノリン−２（１Ｈ）−オン、 
４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシ−８−（３−モルホリノプロポキシ）キノリン−２（１Ｈ）−オン、
４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシ−８−（７−（４−メチルピペラジン−１−イル）ヘプチルオキシ）キノリン−２（１Ｈ）−オン、
４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシ−８−（８−（４−メチルピペラジン−１−イル）オクチルオキシ）キノリン−２（１Ｈ）−オン、
４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシ−８−（６−（ピペラジン−１−イル）へキシルオキシ）キノリン−２（１Ｈ）−オン、 
４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−８−（６−（４−エチルピペラジン−１−イル）ヘキシルオキシ）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン、
４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−８−（６−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）ヘキシルオキシ）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン、
８−（６−（１，４−ジアゼパン−１−イル）ヘキシルオキシ）−４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン、
４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシ−８−（６−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）ヘキシルオキシ）キノリン−２（１Ｈ）−オン、
４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−８−（６−（（３−（ジメチルアミノ）プロピル）（メチル）アミノ）ヘキシルオキシ）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン、
８−（６−アミノヘキシルオキシ）−４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン、
４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−８−（６−（２−ヒドロキシエチルアミノ）ヘキシルオキシ）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン、 
４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−８−（６−（（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）ヘキシルオキシ）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン、 
８−（６−（ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ）ヘキシルオキシ）−４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン、 
４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−８−（６−（３−ヒドロキシプロピルアミノ）ヘキシルオキシ）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン、
４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−８−（６−（（３−ヒドロキシプロピル）（メチル）アミノ）ヘキシルオキシ）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン、 
４−（３，５−ジメチルピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシ−８−（６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ヘキシルオキシ）キノリン−２（１Ｈ）−オン、
４−（３，５−ジメチルピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシ−８−（６−モルホリノヘキシルオキシ）キノリン−２（１Ｈ）−オン、
４−（３，５−ジメチルピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシ−８−（６−（ピペリジン−１−イル）ヘキシルオキシ）キノリン−２（１Ｈ）−オン、
４−（３，５−ジメチルピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシ−８−（６−（ピロリジン−１−イル）へキシルオキシ）キノリン−２（１Ｈ）−オン、
８−（６−（ジメチルアミノ）ヘキシルオキシ）−４−（３，５−ジメチルピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン、
４−（３，５−ジメチルピリジン−４−イルアミノ）−８−（６−（（３−ヒドロキシプロピル）（メチル）アミノ）ヘキシルオキシ）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン、
４−（３，５−ジメチルピリジン−４−イルアミノ）−８−（６−（（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）ヘキシルオキシ）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン、 
４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−８−（４−ヒドロキシブトキシ）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン、
４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−８−（５−ヒドロキシペンチルオキシ）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン、
４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−８−（６−ヒドロキシヘキシルオキシ）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン、
８−（４−（ジメチルアミノ）ブトキシ）−４−（３，５−ジメチルピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン、
８−（５−（ジメチルアミノ）ペンチルオキシ）−４−（３，５−ジメチルピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン、 
４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシ−８−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ブトキシ）キノリン−２（１Ｈ）−オン、
４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシ−８−（５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ペンチルオキシ）キノリン−２（１Ｈ）−オン、
４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシ−８−（４−モルホリノブトキシ）キノリン−２（１Ｈ）−オン、
４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシ−８−（５−モルホリノペンチルオキシ）キノリン−２（１Ｈ）−オン、
２−（４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−８−イルオキシ）アセトアミド、
４−（４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−８−イルオキシ）ブタン酸、
５−（４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−８−イルオキシ）ペンタン酸、
７−（４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−８−イルオキシ）ヘプタン酸、
８−（４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−８−イルオキシ）オクタン酸、 
９−（４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−８−イルオキシ）ノナン酸、
４−（４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−８−イルオキシ）ブタンアミド、
５−（４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−８−イルオキシ）ペンタンアミド、
６−（４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−８−イルオキシ）ヘキサンアミド、
７−（４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−８−イルオキシ）ヘプタンアミド、
８−（４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−８−イルオキシ）オクタンアミド、
４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−８−イソブトキシ−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン、
８−（３−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）プロポキシ）−４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン、
１−（６−（４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−８−イルオキシ）ヘキシル）グアニジン、
（Ｓ）−２−（５−（４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−８−イルオキシ）ペンタンアミド）−３−ヒドロキシプロパン酸、
６−（４−（３，５−ジメチルピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−８−イルオキシ）ヘキサンアミド、
（Ｓ）−２−（５−（４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−８−イルオキシ）ペンタンアミド）コハク酸、
８−（３−（２Ｈ−テトラゾル−５−イル）プロポキシ）−４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン、 
８−（４−（２Ｈ−テトラゾル−５−イル）ブトキシ）−４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン、
８−（５−（２Ｈ−テトラゾル−５−イル）ペンチルオキシ）−４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン、
４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシ−８−（３−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）プロポキシ）キノリン−２（１Ｈ）−オン、 
８−（６−（２Ｈ−テトラゾル−５−イル）ヘキシルオキシ）−４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン、
５−（４−（３，５−ジメチルピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−８−イルオキシ）ペンタン酸、
６−（４−（３，５−ジメチルピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−８−イルオキシ）ヘキサン酸、
７−（４−（３，５−ジメチルピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−８−イルオキシ）ヘプタン酸、
８−（４−（３，５−ジメチルピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−８−イルオキシ）オクタン酸、
９−（４−（３，５−ジメチルピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−８−イルオキシ）ノナン酸、
８−（３−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）プロポキシ）−４−（３，５−ジメチルピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン、
８−（４−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）ブトキシ）−４−（３，５−ジメチルピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン、
８−（５−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）ペンチルオキシ）−４−（３，５−ジメチルピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン、 
８−（６−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）ヘキシルオキシ）−４−（３，５−ジメチルピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン、
４−（３，５−ジメチルピリジン−４−イルアミノ）−８−（３−ヒドロキシプロポキシ）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン、
４−（３，５−ジメチルピリジン−４−イルアミノ）−８−（４−ヒドロキシブトキシ）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン、 
４−（３，５−ジメチルピリジン−４−イルアミノ）−８−（５−ヒドロキシペンチルオキシ）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン、 
４−（３，５−ジメチルピリジン−４−イルアミノ）−８−（６−ヒドロキシヘキシルオキシ）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン、
８−（３−（２Ｈ−テトラゾル−５−イル）プロポキシ）−４−（３，５−ジメチルピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン、
８−（４−（２Ｈ−テトラゾル−５−イル）ブトキシ）−４−（３，５−ジメチルピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン、
８−（５−（２Ｈ−テトラゾル−５−イル）ペンチルオキシ）−４−（３，５−ジメチルピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン、
８−（６−（２Ｈ−テトラゾル−５−イル）ヘキシルオキシ）−４−（３，５−ジメチルピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン、 
４−（４−（３，５−ジメチルピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−８−イルオキシ）ブタンアミド、 
５−（４−（３，５−ジメチルピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−８−イルオキシ）ペンタンアミド、
７−（４−（３，５−ジメチルピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−８−イルオキシ）ヘプタンアミド、
８−（４−（３，５−ジメチルピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−８−イルオキシ）オクタンアミド、
９−（４−（３，５−ジメチルピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−８−イルオキシ）ノナンアミド、
２−（５−（４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−８−イルオキシ）ペンタンアミド）酢酸、
（Ｓ）−２−（５−（４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−８−イルオキシ）ペンタンアミド）−３−（１Ｈ−イミダゾル−４−イル）プロパン酸、
４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−８−（３−（２−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）プロポキシ）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン、
８−（２，５，８，１１−テトラオキサテトラデカン−１４−イルオキシ）−４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン、および 
４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−８−（３−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ）プロポキシ）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン、
またはそれらの塩、 
から選択される化合物。
【請求項２】
４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシ−８−（６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ヘキシルオキシ）キノリン−２（１Ｈ）−オン、
４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシ−８−（６−モルホリノヘキシルオキシ）キノリン−２（１Ｈ）−オン、
４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−８−（６−（（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）ヘキシルオキシ）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン、
４−（３，５−ジメチルピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシ−８−（６−モルホリノヘキシルオキシ）キノリン−２（１Ｈ）−オン、および
８−（６−（ジメチルアミノ）ヘキシルオキシ）−４−（３，５−ジメチルピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン、
またはそれらの塩、
から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシ−８−（６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ヘキシルオキシ）キノリン−２（１Ｈ）−オンおよび
４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシ−８−（６−モルホリノヘキシルオキシ）キノリン−２（１Ｈ）−オン、またはその塩、
から選択される、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシ−８−（６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ヘキシルオキシ）キノリン−２（１Ｈ）−オン、またはその塩。
【請求項５】
４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシ−８−（６−モルホリノヘキシルオキシ）キノリン−２（１Ｈ）−オン、またはその塩。
【請求項６】
薬剤として使用される、請求項１記載の化合物。
【請求項７】
ＰＤＥ４の阻害により改善される疾病または病状の予防または治療のための薬剤の製造に使用される、請求項１記載の化合物。
【請求項８】
前記ＰＤＥ４がＰＤＥ４Ｂサブタイプである、請求項７記載の化合物。
【請求項９】
前記ＰＤＥ４媒介疾病が眼科疾病である、請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
前記眼科疾病がアレルギー性結膜炎、ドライアイ、緑内障、角膜血管新生、視神経炎、シェーグレン症候群、網膜神経節の変性、眼虚血、網膜炎、網膜症、ブドウ膜炎、眼の光恐怖症、ならびに眼組織への急性損傷に関連する炎症および疼痛から選択される、請求項９記載の化合物。
【請求項１１】
アレルギー性結膜炎の予防または治療のための薬剤の製造に用いられる、請求項２記載の化合物。
【請求項１２】
アレルギー性結膜炎の予防または治療のための薬剤の製造に用いられる、化合物４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシ−８−（６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ヘキシルオキシ）キノリン−２（１Ｈ）−オン、またはその塩。
【請求項１３】
アレルギー性結膜炎の予防または治療のための薬剤の製造に用いられる、化合物４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシ−８−（６−モルホリノヘキシルオキシ）キノリン−２（１Ｈ）−オン、またはその塩。
【請求項１４】
請求項１記載の化合物を薬学的に許容できる担体とともに含む医薬組成物。
【請求項１５】
４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシ−８−（６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ヘキシルオキシ）キノリン−２（１Ｈ）−オンまたはその塩を、薬学的に許容できる担体とともに含む医薬組成物。
【請求項１６】
４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシ−８−（６−モルホリノヘキシルオキシ）キノリン−２（１Ｈ）−オンまたはその塩を、薬学的に許容できる担体とともに含む医薬組成物。
【請求項１７】
局所投与のために製剤される、請求項１５および１６のいずれか記載の医薬組成物。
【請求項１８】
前記局所投与が目に施される、請求項１７記載の医薬組成物。
【請求項１９】
点眼薬として製剤される、４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシ−８−（６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ヘキシルオキシ）キノリン−２（１Ｈ）−オンまたはその塩を、薬学的に許容できる担体とともに含む眼科用医薬組成物。
【請求項２０】
点眼薬として製剤される、４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシ−８−（６−モルホリノヘキシルオキシ）キノリン−２（１Ｈ）−オンまたはその塩を、薬学的に許容できる担体とともに含む眼科用医薬組成物。
【請求項２１】
環式もしくは非環式アミン、または窒素含有複素環もしくはヘテロアリールで末端置換された６炭素のアルコキシ置換基を有するキノロンＰＤＥ４阻害剤を含む眼科用医薬組成物であって、前記ＰＤＥ４阻害剤が水溶液中で少なくとも１年間安定している眼科用医薬組成物。
【請求項２２】
構造式ＶＩＩＩ
【化１】
2013502432.tif 000098
を有する、請求項２１記載の眼科用医薬組成物であって、
式中、
Ｒ２０およびＲ２４は、ハロゲンおよびメチルから選択され、
Ｒ１は、低級アルキルであり、
Ｇ２は、
【化２】
2013502432.tif 000099
から選択される式を有し、
Ｒ２５およびＲ２６は独立して、メチルおよび-（ＣＨ２）ｘＯＨから選択され、
Ｒ２７は、水素およびメチルから選択される。
【請求項２３】
Ｒ２０およびＲ２４が、両者とも同一であり、塩素およびメチルから選択され、
Ｒ１が、低級メチルであり、
Ｇ２が、
【化３】
2013502432.tif 000100
から選択される式を有し、
Ｒ２５およびＲ２６が、両者ともメチルであり、
Ｒ２７が、メチルである、請求項２２記載の眼科用医薬組成物。
【請求項２４】
ＰＤＥ４を請求項１記載の化合物と接触させることを含む、ＰＤＥ４の阻害の方法。
【請求項２５】
治療有効量の請求項１記載の化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む、ＰＤＥ４媒介疾病の治療方法。
【請求項２６】
治療有効量の請求項１記載の化合物を患者に投与することを含む、鼻のアレルギーの治療、眼のアレルギーの治療、眼科疾患の治療、ドライアイの治療、および眼の組織の無痛覚症から選択される効果を、患者において実現する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、２００９年８月１９日付申請、米国特許出願第１２／５４４，１８５号の優先権の利益を主張し、その開示は、参照することにより、それ全体が本明細書に記載されるかのように、本明細書に組み込まれる。
【０００２】
新規の二環式ヘテロアリール化合物および組成物、ならびに疾病治療のための医薬品としてのそれらの適用を、本明細書に開示する。高いレベルのサイトカインおよび前炎症性メディエータが関与する炎症性疾病および他の疾病等の疾病の治療のための、ヒトまたは動物対象におけるホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）活性の阻害方法も提供する。
【背景技術】
【０００３】
慢性炎症は、例えば、リンパ系細胞（Ｔリンパ球を含む）および骨髄系細胞（顆粒球、マクロファージ、および単球を含む）等、複数の種類の炎症細胞の活性を特徴とする、複数要因からなる合併症である。腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）およびインターロイキン−１（ＩＬ−１）等、サイトカインを含む前炎症性メディエータは、これらの活性化細胞により生成される。従って、これらの細胞の活性、またはそれらの炎症性サイトカインの生成を阻害する薬剤は、より高いレベルのサイトカインが関与する炎症性疾病、および他の疾病の治療に有用となるであろう。
【０００４】
環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）は、広範囲の細胞外刺激に対する細胞の生物学的反応を仲介する、第２のメッセンジャーである。適切なアゴニストが、特異的細胞表面受容体に結合すると、アデニル酸シクラーゼは、活性化され、アデノシン三リン酸塩（ＡＴＰ）をｃＡＭＰに変換する。細胞内のｃＡＭＰのアゴニスト誘導性作用は、主にｃＡＭＰ依存性タンパク質キナーゼの作用により仲介されることが立論される。ｃＡＭＰの細胞内作用は、ヌクレオチドの細胞外への輸送、または３’−リン酸ジエステル結合を加水分解して、５’−アデノシン一リン酸（５’−ＡＭＰ）を形成する、環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）による、酵素的切断のいずれかにより終了する。５’−ＡＭＰは、不活性代謝物である。
【０００５】
ＰＤＥのスーパーファミリーは、認識できる配列相同性を１つも有しない、クラスＩおよびクラスＩＩの２つの主要なクラスに細分される。クラスＩは、すべての既知の哺乳類ＰＤＥを含み、個々の遺伝子の生成物である、１１個の同定されたファミリーからなる。ｃＡＭＰの加水分解に対して非常に特異的であるＰＤＥもあれば（ＰＤＥ４、ＰＤＥ７、ＰＤＥ８）、非常にｃＧＭＰに特異的なものもあり（ＰＤＥ５、ＰＤＥ６、ＰＤＥ９）、混合した特異性を有するものもある（ＰＤＥ１、ＰＤＥ２、ＰＤＥ３、ＰＤＥ１０、ＰＤＥ１１）。特徴付けられた哺乳類ＰＤＥのすべては、二量体であるが、ＰＤＥのそれぞれにおける機能に対する二量体構造の重要性は、知られていない。
【０００６】
ＰＤＥ４サブファミリーは、ＰＤＥ４Ａ、ＰＤＥ４Ｂ、ＰＤＥ４Ｃ、およびＰＤＥ４Ｄの４つの構成員からなる。これらの酵素は、二量化をおそらく仲介するＮ末端調節領域を保有し、最適に調節されたＰＤＥ活性をもたらす。更に、この上流調節領域内の、ｃＡＭＰ依存性タンパク質キナーゼリン酸化部位を介して、活性は調節される。ＰＤＥ４酵素は広範に発現され、分布される。
【０００７】
ヒト骨髄系およびリンパ系細胞内の高いレベルのｃＡＭＰは、細胞活性化の阻害に関連する。従って、ＰＤＥの細胞内酵素ファミリーは、細胞内のｃＡＭＰのレベルを調節する。ＰＤＥ４は、これらの細胞内の主要なＰＤＥアイソタイプであり、ｃＡＭＰ分解の主要原因である。従って、ＰＤＥ機能の阻害は、不活性代謝物５’−ＡＭＰへのｃＡＭＰの変換を回避し、その結果、より高いｃＡＭＰレベルを維持し、結果的に細胞活性化を阻害するであろう。
【０００８】
ＰＤＥ４阻害剤は、ＴＮＦαの生成を阻害し、単球によるＩＬ−１β放出を部分的に阻害することが示されてきた（Ｓｅｍｍｌｅｒら，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１５，ｐｐ．４０９−４１３，（１９９３）；Ｍｏｌｎａｒ−Ｋｉｍｂｅｒら，Ｍｅｄｉａｔｏｒｓ  ｏｆ  Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，１，ｐｐ．４１１−４１７，（１９９２）を参照）。ＰＤＥ４阻害剤はまた、ヒト多形核白血球からのスーパーオキシドラジカルの生成を阻害すること（Ｖｅｒｇｈｅｓｅら，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｃａｒｄｉｏｌ．，２１（Ｓｕｐｐｌ．２），Ｓ６１（１９８９）；Ｎｉｅｌｓｏｎら，Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．，８６，ｐｐ．８０１−８０８，（１９９０）を参照）、ヒト好塩基球からの血管作用性アミンおよびプロスタノイドの放出を阻害すること（Ｐｅａｃｈｅｌｌら，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１４８，ｐｐ．２５０３−２５１０，（１９９２）を参照）、好酸球中の呼吸バーストを阻害すること（Ｄｅｎｔら，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１０３，ｐｐ．１３３９−１３４６，（１９９１）を参照）、およびヒトＴリンパ球の活性化を阻害すること（Ｒｏｂｉｃｓｅｋら，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，４２，ｐｐ．８６９−８７７，（１９９１）を参照）が示された。
【０００９】
炎症細胞活性化、および過剰な、もしくは調節されていないサイトカイン（例えば、ＴＮＦαおよびＩＬ−１β）生成は、関節リウマチ、変形性関節炎、痛風性関節炎、脊椎炎、甲状腺関連眼病、ベーチェット病、敗血（症）、敗血（症）性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性菌敗血（症）、グラム陽性菌敗血（症）、毒素性ショック症候群、ぜんそく、慢性気管支炎、成人呼吸窮迫症候群、慢性閉塞性肺疾患等の慢性肺炎症性疾患、珪肺（症）、肺サルコイドーシス、心筋、脳、および四肢の再かん流傷害、線維症、嚢胞性線維症、ケロイド形成、瘢痕形成、アテローム性動脈硬化（症）、対宿主性移植片反応および同種移植拒絶反応等の移植拒絶反応の疾患、慢性糸球体腎炎、狼瘡、白血病等のリンパ球増殖疾患、炎症または手術に起因するドライアイおよび眼痛等の眼科疾患、ならびに多発性神経障害アトピー性皮膚炎、乾癬、および蕁麻疹等の炎症性皮膚疾患等の、アレルギー性、自己免疫、ならびに炎症性疾病および疾患に関わる。
【００１０】
高いサイトカインレベルを特徴とする他の疾患は、中程度の外傷による脳障害、うっ血性心不全等の心筋症、悪液質、感染または悪性腫瘍に伴う悪液質、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）に伴う悪液質、ＡＲＣ（ＡＩＤＳ関連症候群）、感染による熱性筋痛、脳マラリア、骨粗しょう症、および骨吸収疾患、ケロイド形成、瘢痕組織形成、および発熱を含む。
【００１１】
更に、コラゲナーゼの刺激、生体内血管形成の刺激、骨吸収の刺激、および内皮への腫瘍細胞接着を増加させる能力等の、ＴＮＦαの幾つかの特性は、宿主内の癌の発生および転移拡散におけるＴＮＦの役割と一致している。ＴＮＦαは、近年、腫瘍細胞の成長および転移に直接関連付けられている（Ｏｒｏｓｚら，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１７７，ｐｐ．１３９１−１３９８，（１９９３）を参照）。
【００１２】
研究者は、抗炎症薬としてのＰＤＥ４阻害剤の使用にかなりの関心を示してきた。初期の証拠は、ＰＤＥ４阻害が、単球、マクロファージ、Ｔｈ１系のＴ細胞、および顆粒球等の様々な炎症細胞に有益な効果を有することを示唆する。サイトカイン、脂質メディエータ、脂質メディエータ、およびヒスタミン等の生体アミン等、多くの前炎症性メディエータの合成および／または放出は、ＰＤＥ４阻害剤の作用により、これらの細胞内で軽減されてきた。ＰＤＥ４阻害剤は、また、Ｔ細胞増殖、化学毒性物質に反応した顆粒球遊走、および血管系内の内皮細胞間結合の完全性を含む、他の細胞機能に影響を及ぼす。
【００１３】
様々なＰＤＥ４阻害剤の設計、合成、およびスクリーニングが、報告されている。カフェインおよびテオフィリン等のメチルキサンチンは、発見された最初のＰＤＥ阻害剤であるが、これらの化合物は、どのＰＤＥが阻害されるかに関して非選択的である。抗うつ剤である薬剤、ロリプラムは、最初に報告された特異的ＰＤＥ４阻害剤の１つであり、組み換えヒトＰＤＥ４の阻害に関して、約２００ｎＭのＩＣ５０を有すると報告された。
【００１４】
研究者は、ＰＤＥ４の阻害に関してより選択的であり、ロリプラムよりも低いＩＣ５０を有し、かつロリプラムの投与に伴う、吐気、嘔吐、および鎮静等の、望ましくない中枢神経系（ＣＮＳ）副作用を回避するＰＤＥ４阻害剤の研究を継続してきた。更に、幾つかの企業が、他のＰＤＥ４阻害剤の臨床試験に現在取り掛かっている。しかしながら、有効性、および、嘔吐および中枢神経系障害等の副作用に関連する問題は、未解決のままである。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
従って、ＰＤＥ４を選択的に阻害し、かつ従来のＰＤＥ４阻害剤に伴う副作用を軽減または除去する化合物は、アレルギー性および炎症性疾病、ならびにＴＮＦ等のサイトカインの過剰な、もしくは調節されていない生成に関連した他の疾病の治療に有用となるであろう。更に、選択的ＰＤＥ４阻害剤は、特定の標的組織内での高いｃＡＭＰレベル、または低いＰＤＥ４機能により利益を受ける疾患の治療に有用となろう。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
その特定物質がＰＤＥ４を阻害することが見いだされている、新規の化合物および医薬組成物が、該化合物の投与により患者におけるＰＤＥ４媒介疾病の治療のための方法をはじめとする、該化合物を合成および使用する方法とともに発見された。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
本発明の特定の実施形態において、化合物は、構造式Ｉ：
【００１８】
【化１】
2013502432.tif 000002
【００１９】
を有し、
式中、
Ａは、３つ〜５つの原子を含む、任意に置換される飽和型、または不飽和型の炭化水素鎖または、ヘテロ原子を含む炭化水素鎖であり、５員環〜７員環を形成しており、
ＵおよびＶは独立して、Ｏ、Ｎ（Ｒ７）およびＳＯｑから選択され、
Ｒ１およびＲ２は独立して、水素、-（ＣＨ２）ｓＧ１Ｇ２Ｇ３、アシル、アシルアルキル、カルボキシアルキル、シアノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アミドアルキル、アミノ、アルキル、アルキルアルコキシ、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、エーテル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アラルキル、アリール、グアニジン、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、水素およびヒドロキシアルキルから選択され、それらのいずれも任意に置換されていてもよく、
ｓは０〜８であり、
Ｇ１は、アルコキシ、アミノ、アミド、カルボニル、ヒドロキシ、エーテル、アミノ酸、および空白から選択され、
Ｇ２は、アルキル、アルコキシ、アミノ、アリール、ハロ、ハロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、カルボキシルアルキルアミノ、グアニジン、アミノ酸、および空白から選択され、それらのいずれも任意に置換されていてもよく、
Ｇ３は、アルキル、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、エーテル、カルボキシル、ヒドロキサム酸、アミノ酸、ホスホン酸、ホスホアミド、および空白から選択され、それらのいずれも任意に置換されていてもよく、
Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、アルコキシ、および低級アルキルから選択され、
Ｒ５は、-（ＣＲ８Ｒ９）ｍＷ（ＣＲ１０Ｒ１１）ｎ-および-（ＣＲ１２Ｒ１３）ｐ-から選択され、
ｍ、ｎ、およびｑはそれぞれ独立して、０、１、または２であり、
ｐは、１または２であり、
Ｗは、Ｏ、Ｎ（Ｒ７）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）、およびＳＯｑから選択され、
Ｒ６は、カルボキシ、アルキルカルボキシ、アミド、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキル、ヘテロアルキル、アシル、ヒドロキサム酸から選択され、それらのいずれも任意に置換されていてもよく、
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、低級アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、アミノアルキル、およびアミノアルコキシ、ならびに水素および任意に置換されている低級アルキルから選択される。
【００２０】
本明細書に開示された特定の化合物は、有用なＰＤＥ４阻害活性を有する可能性があり、ＰＤＥ４が積極的役割を果たす疾病または症状の治療または予防に使用される可能性がある。従って、広範の態様において特定の実施形態は、本明細書に開示された１つ以上の化合物を含む薬剤組成物も、薬学的に許容できる担体とともに提供し、また、当該化合物および組成物を作製および使用するための方法を提供する。特定の実施形態は、ＰＤＥ４を阻害するための方法を提供する。その他の実施形態は、治療を必要とする患者においてＰＤＥ４媒介疾患を治療するための方法を提供し、本発明による化合物または組成物の治療有効量を該患者に投与するステップを含む。関連した実施形態は、例えば、サイトカインおよび前炎症性メディエータの上昇値を伴う炎症性疾病および他の疾病の治療において、治療薬として本明細書に開示された特定の化合物の使用を開示する。また、ＰＤＥ４の阻害により改善される疾病または病状の治療のための薬剤の製造に使用される、本明細書に開示された特定の化合物の使用を提供する。
【００２１】
特定の実施形態において、該化合物は、構造式ＩＩ：
【００２２】
【化２】
2013502432.tif 000003
【００２３】
を有し、
式中、
Ｘ１は、ＮＲ１４であり、
Ｘ２は、Ｃ（Ｏ）、（ＣＲ１５Ｒ１６）、および空白から選択され、
Ｘ３は、Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｒ１７）および（ＣＲ１８Ｒ１９）から選択され、
Ｒ１およびＲ２は独立して、水素、-（ＣＨ２）ｓＧ１Ｇ２Ｇ３、アシル、アシルアルキル、カルボキシアルキル、シアノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アミドアルキル、アミノ、アルキル、アルキルアルコキシ、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、エーテル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アラルキル、アリール、グアニジン、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、水素およびヒドロキシアルキルから選択され、それらのいずれも任意に置換されていてもよく、
ｓは、０〜８であり、
Ｇ１は、アルコキシ、アミノ、アミド、カルボニル、ヒドロキシ、エーテル、アミノ酸、および空白から選択され、
Ｇ２は、アルキル、アルコキシ、アミノ、アリール、ハロ、ハロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、カルボキシルアルキルアミノ、グアニジン、アミノ酸、および空白から選択され、それらのいずれも任意に置換されていてよく、
Ｇ３は、アルキル、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、エーテル、カルボキシル、ヒドロキサム酸、アミノ酸、ホスホン酸、ホスホアミド、および空白から選択され、それらのいずれも任意に置換されていてよく、
Ｒ３およびＲ４は独立して、水素、ハロゲン、アルコキシ、および低級アルキルから選択され、
Ｒ５は、-（ＣＲ８Ｒ９）ｍＷ（ＣＲ１０Ｒ１１）ｎ-および-（ＣＲ１２Ｒ１３）ｐ-から選択され、
ｍ、ｎ、およびｑはそれぞれ独立して、０、１、または２であり、
ｐは、１または２であり、
Ｗは、Ｏ、Ｎ（Ｒ７）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）、およびＳＯｑから選択され、
Ｒ６は、カルボキシ、アルキルカルボキシ、アミド、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキル、ヘテロアルキル、アシル、およびヒドロキサム酸から選択され、それらのいずれも任意に置換されていてもよく、
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３はそれぞれ独立して、水素および任意に置換される低級アルキルから選択され、
Ｒ１４およびＲ１７はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、低級アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、および結合から選択され、
Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１８、およびＲ１９はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、低級アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、アミノアルキル、アミノアルコキシ、および空白から選択される。
【００２４】
特定の更なる実施形態において、本発明の化合物は、構造式ＩＩＩ：
【００２５】
【化３】
2013502432.tif 000004
【００２６】
を有し、
式中、
Ｘ１は、ＮＲ１４であり、
Ｘ２は、Ｃ（Ｏ）および空白から選択され、
Ｘ３は、Ｃ（Ｏ）および（ＣＲ１８Ｒ１９）から選択され、
Ｒ１およびＲ２は独立して、水素、-（ＣＨ２）ｓＧ１Ｇ２Ｇ３、アシル、アシルアルキル、カルボキシアルキル、シアノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アミドアルキル、アミノ、アルキル、アルキルアルコキシ、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシル、カルボキシアルキル、エーテル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アラルキル、アリール、グアニジン、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、水素およびヒドロキシアルキルから選択され、それらのいずれも任意に置換されていてもよく、
ｓは、１〜８であり、
Ｇ１は、アルコキシ、アミノ、アミド、カルボニル、ヒドロキシ、エーテル、アミノ酸、および空白から選択され、
Ｇ２は、アルキル、アルコキシ、アミノ、アリール、ハロ、ハロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、カルボキシルアルキルアミノ、グアニジン、アミノ酸、および空白から選択され、それらのいずれも任意に置換されていてもよく、
Ｇ３は、アルキル、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、エーテル、カルボキシル、ヒドロキサム酸、アミノ酸、ホスホン酸、ホスホアミド、および空白から選択され、それらのいずれも任意に置換されていてもよく、
Ｒ３およびＲ４は独立して、水素、ハロゲン、アルコキシ、および低級アルキルから選択され、
Ｒ５は、-（ＣＲ８Ｒ９）ｍＷ（ＣＲ１０Ｒ１１）ｎ-および-（ＣＲ１２Ｒ１３）ｐ-から選択され、
ｍ、ｎ、およびｑはそれぞれ独立して、０、１、または２であり、
ｐは、１または２であり、
Ｗは、Ｏ、Ｎ（Ｒ７）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）、およびＳＯｑから選択され、
Ｒ６は、カルボキシル、アルキルカルボキシ、アミド、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキル、ヘテロアルキル、アシル、およびヒドロキサム酸から選択され、それらのいずれも任意に置換されていてもよく、
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３はそれぞれ独立して、水素および任意に置換される低級アルキルから選択され、
Ｒ７およびＲ１４は独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、低級アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、およびアミノアルキルから選択され、
Ｒ１５およびＲ１６はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、低級アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、アミノアルキル、アミノアルコキシおよび空白から選択される。
【００２７】
特定の実施形態において、本発明の化合物は、構造式ＩＶ：
【００２８】
【化４】
2013502432.tif 000005
【００２９】
を有し、
式中、
Ｘ３は（ＣＲ１８Ｒ１９）であり、
Ｒ１およびＲ２は独立して、水素、-（ＣＨ２）ｓＧ１Ｇ２Ｇ３、アシル、アシルアルキル、カルボキシアルキル、シアノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アミドアルキル、アミノ、アルキル、アルキルアルコキシ、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシル、カルボキシアルキル、エーテル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アラルキル、アリール、グアニジン、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、水素およびヒドロキシアルキルから選択され、それらのいずれも任意に置換されていてもよく、
ｓは、１〜８であり、
Ｇ１は、アルコキシ、アミノ、アミド、カルボニル、ヒドロキシ、エーテル、アミノ酸、および空白から選択され、
Ｇ２は、アルキル、アルコキシ、アミノ、アリール、ハロ、ハロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、カルボキシルアルキルアミノ、グアニジン、アミノ酸、および空白から選択され、それらのいずれも任意に置換されていてもよく、
Ｇ３は、アルキル、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、エーテル、カルボキシル、ヒドロキサム酸、アミノ酸、ホスホン酸、ホスホアミド、および空白から選択され、それらのいずれも任意に置換されていてもよく、
Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、アルコキシ、および低級アルキルから選択され、
Ｒ５は、-（ＣＲ８Ｒ９）ｍＷ（ＣＲ１０Ｒ１１）ｎ-および-（ＣＲ１２Ｒ１３）ｐ-から選択され、
ｍ、ｎ、およびｑはそれぞれ独立して、０、１、または２であり、
ｐは、１または２であり、
Ｗは、Ｏ、Ｎ（Ｒ７）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）、およびＳＯｑから選択され、
Ｒ６は、カルボキシル、アルキルカルボキシ、アミド、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキル、ヘテロアルキル、アシル、およびヒドロキサム酸から選択され、それらのいずれも任意に置換されていてもよく、
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３はそれぞれ独立して、水素および任意に置換される低級アルキルから選択され、
Ｒ７およびＲ１４は独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、低級アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、およびアミノアルキルから選択され、
Ｒ１８およびＲ１９はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、低級アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、アミノアルキル、アミノアルコキシおよび空白から選択される。
【００３０】
更なる実施形態において、本発明の化合物は、構造式Ｖ：
【００３１】
【化５】
2013502432.tif 000006
【００３２】
を有し、
式中、
Ｒ１およびＲ２は独立して、水素、-（ＣＨ２）ｓＧ１Ｇ２Ｇ３、アシル、アシルアルキル、カルボキシアルキル、シアノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アミドアルキル、アミノ、アルキル、アルキルアルコキシ、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシル、カルボキシアルキル、エーテル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アラルキル、アリール、グアニジン、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、水素およびヒドロキシアルキルから選択され、それらのいずれも任意に置換されていてもよく、
ｓは、１〜８であり、
Ｇ１は、アルコキシ、アミノ、アミド、カルボニル、ヒドロキシ、エーテル、アミノ酸、および空白から選択され、
Ｇ２は、アルキル、アルコキシ、アミノ、アリール、ハロ、ハロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、カルボキシルアルキルアミノ、グアニジン、アミノ酸、および空白から選択され、それらのいずれも任意に置換されていてもよく、
Ｇ３は、アルキル、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、エーテル、カルボキシル、ヒドロキサム酸、アミノ酸、ホスホン酸、ホスホアミド、および空白から選択され、それらのいずれも任意に置換されていてもよく、
Ｒ５は、-（ＣＲ８Ｒ９）ｍＷ（ＣＲ１０Ｒ１１）ｎ-および-（ＣＲ１２Ｒ１３）ｐ-から選択され、
ｍ、ｎ、およびｑはそれぞれ独立して、０、１、または２であり、
ｐは、１または２であり、
Ｗは、Ｏ、Ｎ（Ｒ７）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）、およびＳＯｑから選択され、
Ｒ６は、カルボキシル、アルキルカルボキシ、アミド、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキル、ヘテロアルキル、アシル、およびヒドロキサム酸から選択され、それらのいずれも任意に置換されていてもよく、
Ｒ７およびＲ１４は独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、低級アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、およびアミノアルキルから選択され、
Ｒ１９は、水素、ハロゲン、低級アルキルおよびハロアルキルから選択される。
【００３３】
更なる実施形態において、Ｒ７およびＲ１４が独立して、水素、ハロゲンおよび任意に置換される低級アルキルから選択される化合物を提供する。
【００３４】
更なる実施形態において、Ｒ６がアリールおよびヘテロアリールから選択され、それらのいずれも任意に置換されてよい化合物を提供する。
【００３５】
更なる実施形態において、Ｒ１９が水素である化合物を提供する。
【００３６】
更なる実施形態において、Ｒ６がフェニル、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、およびピラジンから選択され、それらのいずれも任意に置換されてよい化合物を提供する。
【００３７】
更なる実施形態において、Ｒ６がフェニル、ピリジン、およびピリミジンから選択され、それらのいずれも任意に置換されてよい化合物を提供する。
【００３８】
更なる実施形態において、Ｒ１４が水素である化合物を提供する。
【００３９】
更なる実施形態において、式中、
Ｒ５が、-（ＣＲ８Ｒ９）ｍＷ（ＣＲ１０Ｒ１１）ｎ-であり、
ｍおよびｎが、ともに０であり、
Ｗが、Ｎ（Ｒ７）であり、
Ｒ７が、水素である、化合物を提供する。更なる実施形態において、Ｒ６が、式：
【００４０】
【化６】
2013502432.tif 000007
【００４１】
を有する化合物を提供し、
式中、
Ｘ４は、ＣＲ２０またはＮであり、
Ｘ５は、ＣＲ２１またはＮであり、
Ｘ６は、ＣＲ２２またはＮであり、
Ｘ７は、ＣＲ２３またはＮであり、
Ｘ８は、ＣＲ２４またはＮであり、
式中、Ｘ４〜Ｘ８のうち最大２つまでがＮであってもよく、
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、およびＲ２４は独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、アミノ、およびカルボキシルから選択される化合物を提供する。
【００４２】
更なる実施形態において、Ｒ６が、
【００４３】
【化７】
2013502432.tif 000008
【００４４】
から選択される式を有する化合物を提供する。
【００４５】
特定の実施形態において、Ｒ２が低級アルキルである化合物を提供する。
【００４６】
更なる実施形態において、Ｒ２はメチルである。
【００４７】
更なる実施形態において、式中、
Ｒ１は、-（ＣＨ２）ｓＧ１Ｇ２Ｇ３、低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルから選択され、それらのいずれも任意に置換されていてもよく、
ｓは、１〜６であり、
Ｇ１は、アミノ、アミド、および空白から選択され、
Ｇ２は、アルコキシ、アリール、ハロ、ヘテロシクロアルキル、および空白から選択され、それらのいずれも任意に置換されていてもよく、
Ｇ３は、アルキル、カルボキシル、および空白から選択され、それらのいずれも任意に置換されてよい、化合物を提供する。
【００４８】
更なる実施形態において、本発明の化合物は、構造式ＶＩ：
【００４９】
【化８】
2013502432.tif 000009
【００５０】
を有し、
式中、
Ｒ１およびＲ２は独立して、水素、-（ＣＨ２）ｓＧ１Ｇ２Ｇ３、アシル、アシルアルキル、カルボキシアルキル、シアノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アミドアルキル、アミノ、アルキル、アルキルアルコキシ、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシル、カルボキシアルキル、エーテル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、水素およびヒドロキシアルキルから選択され、それらのいずれも任意に置換されていてもよく、
ｓは、１〜８であり、
Ｇ１は、アルコキシ、アミノ、アミド、カルボニル、ヒドロキシ、エーテル、アミノ酸、および空白から選択され、
Ｇ２は、アルキル、アルコキシ、アミノ、アリール、ハロ、ハロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、カルボキシルアルキルアミノ、グアニジン、アミノ酸、および空白から選択され、それらのいずれも任意に置換されていてもよく、
Ｇ３は、アルキル、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、エーテル、カルボキシル、ヒドロキサム酸、アミノ酸、ホスホン酸塩、ホスホアミド、および空白から選択され、それらのいずれも任意に置換されていてもよく、
Ｒ２０およびＲ２４は独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、アミノ、およびカルボキシルから選択される。
【００５１】
特定の実施形態において、Ｒ２０およびＲ２４は独立して、水素、ハロゲン、および低級アルキルから選択される。
【００５２】
特定の実施形態において、式中、
Ｒ１およびＲ２が独立して、-（ＣＨ２）ｓＧ１Ｇ２Ｇ３、アシル、アシルアルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロアラルキルから選択され、それらのいずれも任意に置換されていてもよく、
Ｇ２が、アルキル、アルコキシ、アミノ、アリール、ハロ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、カルボキシアルキルアミノ、アミノ酸、および空白から選択され、それらのいずれも任意で低級アルキル、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから選択される置換基で置換されていてもよい、化合物を提供する。
【００５３】
その他の実施形態において、Ｒ２０およびＲ２４は独立して、ハロゲンおよび低級アルキルから選択される。
【００５４】
特定の実施形態において、Ｒ２は、低級アルキルである。
【００５５】
更なる実施形態において、式中、
Ｒ１およびＲ２が独立して、-（ＣＨ２）ｓＧ１Ｇ２Ｇ３、低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルから選択され、それらのいずれも任意に置換されていてもよく、
ｓが１〜６であり、
Ｇ１が、アミノ、アミド、および空白から選択され、
Ｇ２が、アルコキシ、アミノ、アリール、ハロ、ヘテロシクロアルキル、および空白から選択され、それらのいずれも任意に置換されていてもよく、
Ｇ３が、アルキル、カルボキシル、および空白から選択され、それらのいずれも任意に置換されていてもよい、化合物を提供する。
【００５６】
更なる実施形態において、Ｒ２は、メチルである。
【００５７】
更なる実施形態において、Ｒ１は、-（ＣＨ２）ｓＧ２である。
【００５８】
特定の実施形態において、ｓは、６である。
【００５９】
その他の実施形態において、Ｒ２０およびＲ２４は独立して、ハロゲンおよびメチルから選択される。
【００６０】
更に他の実施形態において、Ｒ２０およびＲ２４は独立して、塩素およびメチルから選択される。
【００６１】
更なる実施形態において、Ｇ２は、アミノおよびヘテロシクロアルキルから選択される。
【００６２】
更なる実施形態において、Ｇ２は、窒素を１つまたは２つ含む５員、６員および７員ヘテロシクロアルキルから選択される。
【００６３】
更なる実施形態において、Ｇ２は、
【００６４】
【化９】
2013502432.tif 000010
【００６５】
から選択される式を有し、
ｔは、１または２であり、
ｗは、０または１であり、
Ｒ２５およびＲ２６は独立して、水素、メチル、-（ＣＨ２）ｘＯＨ、および-（ＣＨ２）３Ｎ（ＣＨ３）２から選択され、
ｘは、２または３であり、
Ｒ２７は、水素およびメチルから選択される。
【００６６】
更なる実施形態において、Ｇ２は、Ｒ２５およびＲ２６が独立して、メチルおよび-（ＣＨ２）ｘＯＨから選択される、
【００６７】
【化１０】
2013502432.tif 000011
【００６８】
から選択される式を有する。
【００６９】
特定の実施形態において、Ｒ２０およびＲ２４はそれぞれ、塩素である。
【００７０】
その他の実施形態において、Ｇ２は、式
【００７１】
【化１１】
2013502432.tif 000012
【００７２】
を有する。
【００７３】
特定の実施形態において、Ｒ２７がメチルである化合物を提供する。
【００７４】
その他の実施形態において、ｔは１である。
【００７５】
更に他の実施形態において、ｔは２である。
【００７６】
更なる実施形態において、Ｇ２は、
【００７７】
【化１２】
2013502432.tif 000013
【００７８】
から選択される式を有する。
【００７９】
特定の実施形態において、Ｇ２は式
【００８０】
【化１３】
2013502432.tif 000014
【００８１】
を有する。
【００８２】
特定の実施形態において、Ｇ２は、−ＮＲ２５Ｒ２６である。
【００８３】
その他の実施形態において、
Ｒ２５は、メチルであり、
Ｒ２６は、-（ＣＨ２）ｘＯＨである。
【００８４】
更に他の実施形態において、ｘは、２である。
【００８５】
更なる実施形態において、Ｒ２５およびＲ２６はそれぞれ、メチルである。
【００８６】
更なる実施形態において、Ｒ２０およびＲ２４はそれぞれ、メチルである。
【００８７】
特定の実施形態において、本発明の化合物は、構造式ＶＩＩ
【００８８】
【化１４】
2013502432.tif 000015
【００８９】
を有し、
式中、
Ｒ１およびＲ２は独立して、水素、-（ＣＨ２）ｓＧ１Ｇ２Ｇ３、アシル、アシルアルキル、カルボキシアルキル、シアノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アミドアルキル、アミノ、アルキル、アルキルアルコキシ、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシル、カルボキシアルキル、エーテル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アラルキル、アリール、グアニジン、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、水素およびヒドロキシアルキルから選択され、それらのいずれも任意に置換されていてもよく、
ｓは、１〜８であり、
Ｇ１は、アルコキシ、アミノ、アミド、カルボニル、ヒドロキシ、エーテル、アミノ酸、および空白から選択され、
Ｇ２は、アルキル、アルコキシ、アミノ、アリール、ハロ、ハロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、カルボキシルアルキルアミノ、グアニジン、アミノ酸、および空白から選択され、それらのいずれも任意に置換されていてもよく、
Ｇ３は、アルキル、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、エーテル、カルボキシル、ヒドロキサム酸、アミノ酸、ホスホン酸塩、ホスホアミド、および空白から選択され、それらのいずれも任意に置換されていてもよく、
Ｒ２０、Ｒ２２、およびＲ２４は独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、アミノ、およびカルボキシルから選択される。
【００９０】
本発明の化合物は、ＰＤＥ４アイソフォームである、ＰＤＥ４Ａ、ＰＤＥ４Ｂ、ＰＤＥ４Ｃ、およびＰＤＥ４Ｄのうちで、様々な形態で、選択的であることができる。例えば、本明細書に記載の化合物は、ＰＤＥ４ＢおよびＰＤＥ４Ｄに対して、他の２つのアイソフォームと比較して、選択的であることができ、また、すべてのアイソフォームの全阻害剤であってもよく、また、１つのみのアイソフォームに対して選択的であることもできる。特定の実施形態において、本発明の化合物は、ＰＤＥ４Ｂに対して、他のアイソフォームと比較して、選択的であることができる。
【００９１】
また、実施例１５〜９８から選択される化合物を、本明細書で提供する：
４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシ−８−（６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ヘキシルオキシ）キノリン−２（１Ｈ）−オン、
４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシ−８−（６−モルホリノヘキシルオキシ）キノリン−２（１Ｈ）−オン、 
４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−８−（６−（ジメチルアミノ）ヘキシルオキシ）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン、 
４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシ−８−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ）キノリン−２（１Ｈ）−オン、 
４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシ−８−（３−モルホリノプロポキシ）キノリン−２（１Ｈ）−オン、
４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシ−８−（７−（４−メチルピペラジン−１−イル）ヘプチルオキシ）キノリン−２（１Ｈ）−オン、
４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシ−８−（８−（４−メチルピペラジン−１−イル）オクチルオキシ）キノリン−２（１Ｈ）−オン、
４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシ−８−（６−（ピペラジン−１−イル）へキシルオキシ）キノリン−２（１Ｈ）−オン、 
４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−８−（６−（４−エチルピペラジン−１−イル）ヘキシルオキシ）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン、
４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−８−（６−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）ヘキシルオキシ）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン、
８−（６−（１，４−ジアゼパン−１−イル）ヘキシルオキシ）−４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン、
４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシ−８−（６−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）ヘキシルオキシ）キノリン−２（１Ｈ）−オン、
４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−８−（６−（（３−（ジメチルアミノ）プロピル）（メチル）アミノ）ヘキシルオキシ）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン、
８−（６−アミノヘキシルオキシ）−４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン、
４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−８−（６−（２−ヒドロキシエチルアミノ）ヘキシルオキシ）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン、 
４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−８−（６−（（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）ヘキシルオキシ）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン、 
８−（６−（ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ）ヘキシルオキシ）−４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン、 
４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−８−（６−（３−ヒドロキシプロピルアミノ）ヘキシルオキシ）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン、
４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−８−（６−（（３−ヒドロキシプロピル）（メチル）アミノ）ヘキシルオキシ）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン、 
４−（３，５−ジメチルピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシ−８−（６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ヘキシルオキシ）キノリン−２（１Ｈ）−オン、
４−（３，５−ジメチルピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシ−８−（６−モルホリノヘキシルオキシ）キノリン−２（１Ｈ）−オン、
４−（３，５−ジメチルピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシ−８−（６−（ピペリジン−１−イル）ヘキシルオキシ）キノリン−２（１Ｈ）−オン、
４−（３，５−ジメチルピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシ−８−（６−（ピロリジン−１−イル）へキシルオキシ）キノリン−２（１Ｈ）−オン、
８−（６−（ジメチルアミノ）ヘキシルオキシ）−４−（３，５−ジメチルピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン、
４−（３，５−ジメチルピリジン−４−イルアミノ）−８−（６−（（３−ヒドロキシプロピル）（メチル）アミノ）ヘキシルオキシ）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン、
４−（３，５−ジメチルピリジン−４−イルアミノ）−８−（６−（（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）ヘキシルオキシ）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン、 
４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−８−（４−ヒドロキシブトキシ）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン、
４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−８−（５−ヒドロキシペンチルオキシ）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン、
４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−８−（６−ヒドロキシヘキシルオキシ）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン、
８−（４−（ジメチルアミノ）ブトキシ）−４−（３，５−ジメチルピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン、
８−（５−（ジメチルアミノ）ペンチルオキシ）−４−（３，５−ジメチルピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン、 
４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシ−８−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ブトキシ）キノリン−２（１Ｈ）−オン、
４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシ−８−（５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ペンチルオキシ）キノリン−２（１Ｈ）−オン、
４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシ−８−（４−モルホリノブトキシ）キノリン−２（１Ｈ）−オン、
４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシ−８−（５−モルホリノペンチルオキシ）キノリン−２（１Ｈ）−オン、
２−（４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−８−イルオキシ）アセトアミド、
４−（４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−８−イルオキシ）ブタン酸、
５−（４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−８−イルオキシ）ペンタン酸、
７−（４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−８−イルオキシ）ヘプタン酸、
８−（４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−８−イルオキシ）オクタン酸、 
９−（４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−８−イルオキシ）ノナン酸、
４−（４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−８−イルオキシ）ブタンアミド、
５−（４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−８−イルオキシ）ペンタンアミド、
６−（４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−８−イルオキシ）ヘキサンアミド、
７−（４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−８−イルオキシ）ヘプタンアミド、
８−（４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−８−イルオキシ）オクタンアミド、
４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−８−イソブトキシ−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン、
８−（３−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）プロポキシ）−４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン、
１−（６−（４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−８−イルオキシ）ヘキシル）グアニジン、
（Ｓ）−２−（５−（４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−８−イルオキシ）ペンタンアミド）−３−ヒドロキシプロパン酸、
６−（４−（３，５−ジメチルピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−８−イルオキシ）ヘキサンアミド、
（Ｓ）−２−（５−（４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−８−イルオキシ）ペンタンアミド）コハク酸、
８−（３−（２Ｈ−テトラゾル−５−イル）プロポキシ）−４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン、 
８−（４−（２Ｈ−テトラゾル−５−イル）ブトキシ）−４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン、
８−（５−（２Ｈ−テトラゾル−５−イル）ペンチルオキシ）−４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン、
４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシ−８−（３−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）プロポキシ）キノリン−２（１Ｈ）−オン、 
８−（６−（２Ｈ−テトラゾル−５−イル）ヘキシルオキシ）−４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン、
５−（４−（３，５−ジメチルピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−８−イルオキシ）ペンタン酸、
６−（４−（３，５−ジメチルピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−８−イルオキシ）ヘキサン酸、
７−（４−（３，５−ジメチルピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−８−イルオキシ）ヘプタン酸、
８−（４−（３，５−ジメチルピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−８−イルオキシ）オクタン酸、
９−（４−（３，５−ジメチルピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−８−イルオキシ）ノナン酸、
８−（３−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）プロポキシ）−４−（３，５−ジメチルピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン、
８−（４−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）ブトキシ）−４−（３，５−ジメチルピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン、
８−（５−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）ペンチルオキシ）−４−（３，５−ジメチルピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン、 
８−（６−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）ヘキシルオキシ）−４−（３，５−ジメチルピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン、
４−（３，５−ジメチルピリジン−４−イルアミノ）−８−（３−ヒドロキシプロポキシ）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン、
４−（３，５−ジメチルピリジン−４−イルアミノ）−８−（４−ヒドロキシブトキシ）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン、 
４−（３，５−ジメチルピリジン−４−イルアミノ）−８−（５−ヒドロキシペンチルオキシ）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン、 
４−（３，５−ジメチルピリジン−４−イルアミノ）−８−（６−ヒドロキシヘキシルオキシ）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン、
８−（３−（２Ｈ−テトラゾル−５−イル）プロポキシ）−４−（３，５−ジメチルピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン、
８−（４−（２Ｈ−テトラゾル−５−イル）ブトキシ）−４−（３，５−ジメチルピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン、
８−（５−（２Ｈ−テトラゾル−５−イル）ペンチルオキシ）−４−（３，５−ジメチルピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン、
８−（６−（２Ｈ−テトラゾル−５−イル）ヘキシルオキシ）−４−（３，５−ジメチルピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン、 
４−（４−（３，５−ジメチルピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−８−イルオキシ）ブタンアミド、 
５−（４−（３，５−ジメチルピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−８−イルオキシ）ペンタンアミド、
７−（４−（３，５−ジメチルピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−８−イルオキシ）ヘプタンアミド、
８−（４−（３，５−ジメチルピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−８−イルオキシ）オクタンアミド、
９−（４−（３，５−ジメチルピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−８−イルオキシ）ノナンアミド、
２−（５−（４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−８−イルオキシ）ペンタンアミド）酢酸、
（Ｓ）−２−（５−（４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−８−イルオキシ）ペンタンアミド）−３−（１Ｈ−イミダゾル−４−イル）プロパン酸、
４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−８−（３−（２−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）プロポキシ）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン、
８−（２，５，８，１１−テトラオキサテトラデカン−１４−イルオキシ）−４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン、および 
４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−８−（３−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ）プロポキシ）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン、
またはそれらの塩。 
【００９２】
特定の実施形態において該化合物は、実施例１５、１６、３０、３５、および３８から選択される： 
４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシ−８−（６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ヘキシルオキシ）キノリン−２（１Ｈ）−オン、
４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシ−８−（６−モルホリノヘキシルオキシ）キノリン−２（１Ｈ）−オン、
４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−８−（６−（（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）ヘキシルオキシ）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン、
４−（３，５−ジメチルピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシ−８−（６−モルホリノヘキシルオキシ）キノリン−２（１Ｈ）−オン、および
８−（６−（ジメチルアミノ）ヘキシルオキシ）−４−（３，５−ジメチルピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン、
またはそれらの塩。
【００９３】
特定の実施形態において、該化合物は、
４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシ−８−（６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ヘキシルオキシ）キノリン−２（１Ｈ）−オンおよび 
４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシ−８−（６−モルホリノヘキシルオキシ）キノリン−２（１Ｈ）−オン、またはその塩、
から選択される。
【００９４】
特定の実施形態において、該化合物は、
４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシ−８−（６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ヘキシルオキシ）キノリン−２（１Ｈ）−オン、またはその塩、
である。
【００９５】
特定の実施形態において、該化合物は、
４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシ−８−（６−モルホリノヘキシルオキシ）キノリン−２（１Ｈ）−オン、またはその塩
である。
【００９６】
特定の実施形態において、該化合物は、
Ｒ１が、低級アルキルであり、
Ｒ２が、-（ＣＨ２）ｓＧ１Ｇ２Ｇ３であり、
ｓが、６〜８であり、
Ｇ１が、空白であり、
Ｇ２が、アミノおよび窒素含有ヘテロシクロアルキルから選択され、それらのいずれかが任意に置換されていてもよく、
Ｇ３が、空白であり、
Ｒ５が、-（ＣＲ８Ｒ９）ｍＷ（ＣＲ１０Ｒ１１）ｎ−および−（ＣＲ１２Ｒ１３）ｐ−から選択され、
ｍ、ｎ、およびｑがそれぞれ独立して、０、１または２であり、
ｐが、１または２であり、
Ｗが、Ｏ、Ｎ（Ｒ７）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）、およびＳＯｑから選択され、
Ｒ６が、カルボキシル、アルキルカルボキシ、アミド、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキル、ヘテロアルキル、アシル、およびヒドロキサム酸から選択され、それらのいずれも任意に置換されていてもよく、
Ｒ７およびＲ１４が独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、低級アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、およびアミノアルキルから選択され、
Ｒ１９が、水素、ハロゲン、低級アルキルおよびハロアルキルから選択される、構造式Ｖ：
【００９７】
【化１５】
2013502432.tif 000016
【００９８】
を有する。
【００９９】
更なる実施形態において、眼科用医薬組成物は、
Ｒ５が、-（ＣＲ８Ｒ９）ｍＷ（ＣＲ１０Ｒ１１）ｎ−であり、
ｍおよびｎがそれぞれ独立して、０であり、
Ｗが、Ｎ（Ｒ７）であり、
Ｒ７が、水素であり、
Ｒ１４が、水素であり、
Ｒ１９が、水素であり、
Ｒ６が、アリールおよびヘテロアリールから選択され、それらのいずれかが任意に置換されていてもよい、
構造式Ｖを有する。
【０１００】
更なる実施形態において、該化合物は、
Ｒ６が、フェニルおよび単環式ヘテロアリールから選択され、そのいずれかが水素、ハロゲン、および低級アルキルから選択される置換基１つ以上で任意に置換されていてもよく、
Ｇ２が、アミノおよび単環式窒素含有ヘテロシクロアルキルから選択され、そのいずれかが低級アルキルで任意に置換されていてもよい、
構造式Ｖを有する。
【０１０１】
更なる実施形態において、Ｇ２は、
ｔが、１または２であり、
Ｒ２５およびＲ２６が独立して、メチルおよび-（ＣＨ２）ｘＯＨから選択され、
Ｒ２７が、水素およびメチルから選択される、
【０１０２】
【化１６】
2013502432.tif 000017
【０１０３】
から選択される式を有する。
【０１０４】
更なる実施形態において、Ｒ６は、式
【０１０５】
【化１７】
2013502432.tif 000018
【０１０６】
を有し、
式中、
Ｒ２０およびＲ２４は、ハロゲンおよびメチルから選択され、
Ｒ２１およびＲ２３は、水素である。
【０１０７】
更なる実施形態において、該化合物は、構造式ＶＩＩＩ
【０１０８】
【化１８】
2013502432.tif 000019
【０１０９】
を有し、
式中、
Ｒ２０およびＲ２４は、ハロゲンおよびメチルから選択され、
Ｒ１は、低級アルキルであり、
Ｇ２は、
【０１１０】
【化１９】
2013502432.tif 000020
【０１１１】
から選択される式を有し、
Ｒ２５およびＲ２６は独立して、メチルおよび-（ＣＨ２）ｘＯＨから選択され、
Ｒ２７は、水素およびメチルから選択される。
【０１１２】
更なる実施形態において、
Ｒ２０およびＲ２４は、両者とも同一であり、塩素およびメチルから選択され、
Ｒ１は、低級メチルであり、
Ｇ２は、
【０１１３】
【化２０】
2013502432.tif 000021
【０１１４】
から選択される式を有し、
Ｒ２５およびＲ２６は、両者ともメチルであり、
Ｒ２７は、メチルである。
【０１１５】
また、薬剤として使用される、実施例１５〜９８から選択される化合物またはその塩を、本明細書で提供する。
【０１１６】
また、ＰＤＥ４の阻害により改善される疾病または病状の予防または治療のための薬剤の製造に用いられる、実施例１５〜９８から選択される化合物またはその塩を、本明細書で提供する。
【０１１７】
特定の実施形態において、ＰＤＥ４は、ＰＤＥ４Ｂサブタイプである。
【０１１８】
特定の実施形態において、前記ＰＤＥ４媒介疾病は、眼科疾病である。
【０１１９】
特定の実施形態において、前記眼科疾病は、アレルギー性結膜炎、ドライアイ、緑内障、角膜血管新生、視神経炎、シェーグレン症候群、網膜神経節の変性、眼虚血、網膜炎、網膜症、ブドウ膜炎、眼の光恐怖症（ｏｃｕｌａｒ  ｐｈｏｔｏｐｈｏｂｉａ）、ならびに眼組織への急性損傷に関連する炎症および疼痛から選択される。
【０１２０】
また、アレルギー性結膜炎の予防または治療のための薬剤の製造に用いられる、実施例１５、１６、３０、３５、および３８から選択される化合物またはその塩を、本明細書で提供する。
【０１２１】
また、アレルギー性結膜炎の予防または治療のための薬剤の製造に用いられる、化合物４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシ−８−（６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ヘキシルオキシ）キノリン−２（１Ｈ）−オンまたはその塩を、本明細書で提供する。 
【０１２２】
また、アレルギー性結膜炎の予防または治療のための薬剤の製造に用いられる、化合物４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシ−８−（６−モルホリノヘキシルオキシ）キノリン−２（１Ｈ）−オンまたはその塩を、本明細書で提供する。
【０１２３】
また、実施例１５〜９８から選択される化合物またはその塩を、薬学的に許容できる担体とともに含む医薬組成物を本明細書で提供する。
【０１２４】
また、４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシ−８−（６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ヘキシルオキシ）キノリン−２（１Ｈ）−オンまたはその塩を、薬学的に許容できる担体とともに含む医薬組成物を本明細書で提供する。 
【０１２５】
また、４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシ−８−（６−モルホリノヘキシルオキシ）キノリン−２（１Ｈ）−オンまたはその塩を、薬学的に許容できる担体とともに含む医薬組成物を本明細書で提供する。
【０１２６】
特定の実施形態において、該医薬組成物は、局所投与用に製剤される。
【０１２７】
特定の実施形態において、前記局所投与は、目に施される（すなわち、該医薬製剤は、眼科用医薬製剤である）。
【０１２８】
更なる実施形態において、局所医薬組成物は、水溶液または懸濁液である。
【０１２９】
更なる実施形態において、局所医薬組成物は、水溶液である。
【０１３０】
更なる実施形態において、局所医薬組成物は、軟膏である。
【０１３１】
また、点眼薬として製剤される、４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシ−８−（６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ヘキシルオキシ）キノリン−２（１Ｈ）−オンまたはその塩を、薬学的に許容できる担体とともに含む眼科用医薬組成物を本明細書で提供する。 
【０１３２】
また、４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシ−８−（６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ヘキシルオキシ）キノリン−２（１Ｈ）−オンまたはその塩を、薬学的に許容できる担体とともに含む点眼薬組成物を本明細書で提供する。
【０１３３】
更なる実施形態において、前記組成物は、アレルギー性結膜炎の治療用のものである。
【０１３４】
また、点眼薬として製剤される、４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシ−８−（６−モルホリノヘキシルオキシ）キノリン−２（１Ｈ）−オンまたはその塩を、薬学的に許容できる担体とともに含む眼科用医薬組成物を本明細書で提供する。 
【０１３５】
また、４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシ−８−（６−モルホリノヘキシルオキシ）キノリン−２（１Ｈ）−オンまたはその塩を含む点眼薬組成物を、本明細書で提供する。
【０１３６】
更なる実施形態において、前記組成物は、アレルギー性結膜炎の治療用のものである。
【０１３７】
また、環式もしくは非環式アミン、または窒素含有複素環もしくはヘテロアリールで末端置換された６炭素のアルコキシ置換基を有するキノロンＰＤＥ４阻害剤を含む眼科用医薬組成物を本明細書で提供し、前記ＰＤＥ４阻害剤は、少なくとも６ヶ月間、少なくとも１年間、少なくとも２年間、少なくとも３年間、少なくとも４年間、少なくとも５年間、または少なくとも１０年間安定している。
【０１３８】
また、環式もしくは非環式アミン、または窒素含有複素環もしくはヘテロアリールで末端置換された６炭素のアルコキシ置換基を有するキノロンＰＤＥ４阻害剤を含む眼科用医薬組成物を本明細書で提供し、前記ＰＤＥ４阻害剤は、水溶液中で少なくとも１年間安定している。
【０１３９】
更なる実施形態において、眼科用医薬組成物は、水溶液に可溶性である。
【０１４０】
更なる実施形態において、眼科用医薬組成物は、ＰＤＥ４媒介眼科疾患の治療に有効である。
【０１４１】
更なる実施形態において、眼科用医薬組成物は、アレルギー性結膜炎の治療に有効である。
【０１４２】
更なる実施形態において、眼科用医薬組成物は、カルボン酸基を含まない。
【０１４３】
特定の実施形態において、眼科用医薬組成物は、
Ｒ１が、低級アルキルであり、
Ｒ２が、-（ＣＨ２）ｓＧ１Ｇ２Ｇ３であり、
ｓが、６であり、
Ｇ１が、空白であり、
Ｇ２が、アミノおよび窒素含有ヘテロシクロアルキルから選択され、それらのいずれかが任意に置換されていてもよく、
Ｇ３が、空白であり、
Ｒ５が、-（ＣＲ８Ｒ９）ｍＷ（ＣＲ１０Ｒ１１）ｎ-および-（ＣＲ１２Ｒ１３）ｐ-から選択され、
ｍ、ｎ、およびｑがそれぞれ独立して、０、１、または２であり、
ｐが、１または２であり、
Ｗが、Ｏ、Ｎ（Ｒ７）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）、およびＳＯｑから選択され、
Ｒ６が、カルボキシル、アルキルカルボキシ、アミド、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキル、ヘテロアルキル、アシル、およびヒドロキサム酸から選択され、それらのいずれも任意に置換されていてもよく、
Ｒ７およびＲ１４が独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、低級アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、およびアミノアルキルから選択され、
Ｒ１９が、水素、ハロゲン、低級アルキルおよびハロアルキルから選択される、
構造式Ｖ：
【０１４４】
【化２１】
2013502432.tif 000022
【０１４５】
を有する。
【０１４６】
更なる実施形態において、眼科用医薬組成物は、
Ｒ５が、-（ＣＲ８Ｒ９）ｍＷ（ＣＲ１０Ｒ１１）ｎ-であり、
ｍおよびｎがそれぞれ独立して、０であり、
Ｗが、Ｎ（Ｒ７）であり、
Ｒ７が、水素であり、
Ｒ１４が、水素であり、
Ｒ１９が、水素であり、
Ｒ６が、アリールおよびヘテロアリールから選択され、そのいずれかが任意に置換されていてもよい、
構造式Ｖを有する。
【０１４７】
更なる実施形態において、眼科用医薬組成物は、
Ｒ６が、フェニルおよび単環式ヘテロアリールから選択され、そのいずれかが水素、ハロゲン、および低級アルキルから選択される置換基１つ以上で任意に置換されていてもよく、
Ｇ２が、アミノおよび単環式窒素含有ヘテロシクロアルキルから選択され、そのいずれかが低級アルキルで任意に置換されていてもよい、
構造式Ｖを有する。
【０１４８】
更なる実施形態において、Ｇ２は、
【０１４９】
【化２２】
2013502432.tif 000023
【０１５０】
から選択される式を有し、
式中、
ｔは、１または２であり、
Ｒ２５およびＲ２６は独立して、メチルおよび-（ＣＨ２）ｘＯＨから選択され、
Ｒ２７は、水素およびメチルから選択される。
【０１５１】
更なる実施形態において、Ｒ６は、式
【０１５２】
【化２３】
2013502432.tif 000024
【０１５３】
を有し、
式中、
Ｒ２０およびＲ２４は、ハロゲンおよびメチルから選択され、
Ｒ２１およびＲ２３は、水素である。
【０１５４】
更なる実施形態において、眼科用医薬組成物は、構造式ＶＩＩＩ
【０１５５】
【化２４】
2013502432.tif 000025
【０１５６】
を有し、
式中、
Ｒ２０およびＲ２４は、ハロゲンおよびメチルから選択され、
Ｒ１は、低級アルキルであり、
Ｇ２は、
【０１５７】
【化２５】
2013502432.tif 000026
【０１５８】
から選択される式を有し、
Ｒ２５およびＲ２６は独立して、メチルおよび-（ＣＨ２）ｘＯＨから選択され、
Ｒ２７は、水素およびメチルから選択される。
【０１５９】
更なる実施形態において、
Ｒ２０およびＲ２４は、両者とも同一であり、塩素およびメチルから選択され、
Ｒ１は、低級メチルであり、
Ｇ２は、
【０１６０】
【化２６】
2013502432.tif 000027
【０１６１】
から選択される式を有し、
Ｒ２５およびＲ２６は、両者ともメチルであり、
Ｒ２７は、メチルである。
【０１６２】
更なる実施形態において、眼科用医薬組成物は、水溶液中で少なくとも１年間安定している構造式ＶＩＩを有する。
【０１６３】
また、ＰＤＥ４を、実施例１５〜９８から選択される化合物またはその塩と接触させることを含む、ＰＤＥ４の阻害の方法を本明細書で提供する。
【０１６４】
また、治療有効量の実施例１５〜９８から選択される化合物またはその塩を、それを必要とする患者に投与すること含む、ＰＤＥ４媒介疾病の治療方法を本明細書で提供する。
【０１６５】
特定の実施形態において、前記ＰＤＥ４媒介疾病は、眼科疾病である。
【０１６６】
特定の実施形態において、前記眼科疾病は、アレルギー性結膜炎、ドライアイ、緑内障、角膜血管新生、視神経炎、シェーグレン症候群、網膜神経節の変性、眼虚血、網膜炎、網膜症、ブドウ膜炎、眼の光恐怖症、ならびに眼組織への急性損傷に関連する炎症および疼痛から選択される。
【０１６７】
また、実施例１５、１６、３０、３５、および３８から選択される化合物の投与を含む、必要とする患者へのアレルギー性結膜炎の治療方法を本明細書で提供する。
【０１６８】
特定の実施形態において、該化合物は、４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシ−８−（６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ヘキシルオキシ）キノリン−２（１Ｈ）−オンまたはその塩である。 
【０１６９】
特定の実施形態において、該化合物は、４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシ−８−（６−モルホリノヘキシルオキシ）キノリン−２（１Ｈ）−オンまたはその塩である。
【０１７０】
また、治療有効量の実施例１５〜９８から選択される化合物またはその塩を、患者に投与することを含む、鼻のアレルギーの治療、眼のアレルギーの治療、眼科疾患の治療、ドライアイの治療、および眼の組織の無痛覚症から選択される効果を、患者において実現する方法を本明細書で提供する。
【０１７１】
また、本発明は、本明細書に記載されるように、ＰＤＥ４と式Ｉの化合物とを接触させるステップを含む、少なくとも１つのＰＤＥ４機能を阻害する方法に関する。細胞表現型、細胞増殖、ＰＤＥ４活性、ＰＤＥ４活性により生成される生化学的出力の変化、またはＰＤＥ４の発現、またはＰＤＥ４と自然結合パートナーとの結合を監視してよい。このような方法は、疾病の治療、生物学的分析、細胞分析、生化学的分析等の形態であってよい。
【０１７２】
本明細書において、以下の用語は、そこで指定される意味を有する。
【０１７３】
値の範囲が開示され、「ｎ１〜ｎ２」または「ｎ１〜ｎ２の間の」の表記法を使用し、ｎ１およびｎ２は数字である場合、特に指定しない限り、本表記は、その数自体およびそれらの間の範囲を含むことを意図する。本範囲は、末端値間、およびそれらを含み、整数または連続値であることができる。例として、「２つ〜６つの炭素」の範囲は、炭素が整数単位であるため、２つ、３つ、４つ、５つ、および６つの炭素を含むことを意図する。例として、「１〜３μＭ（ミクロモル）」の範囲は、１μＭ、３μＭ、および有効数字のうちのいかなる数字の間（例、１．２５５μＭ、２．１μＭ、２．９９９９μＭ等）におけるすべてを含むことを意図する。ｎが「０個の炭素原子」の文脈で０に指定されている場合、それは結合または空白を示すことを意味する。
【０１７４】
本明細書において、「約」とは、それが修飾する数値を限定することを意味し、誤差の範囲内で変動する値を表す。データのグラフまたは表に、平均値への標準偏差等、特定の誤差の範囲が与えられない場合、「約」という用語は、有効数字を考慮に入れて、記載の値を含む範囲、およびその数字の切り上げ、または切り捨てにより含まれる範囲を意味すると理解するべきである。
【０１７５】
本明細書において、「アシル」とは、単独または組み合わせて、アルケニル、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、複素環に結合されるカルボニル、または、カルボニルに結合される原子が炭素である任意の他の部分を意味する。「アセチル」基は、-Ｃ（Ｏ）ＣＨ３基を意味する。「アルキルカルボニル」または「アルカノイル」基は、カルボニル基を介して親分子に結合するアルキル基を意味する。このような基の例は、メチルカルボニルおよびエチルカルボニルを含む。アシル基の例は、ホルミル、アルカノイルおよびアロイルを含む。
【０１７６】
本明細書において、「アルケニル」とは、単独または組み合わせて、１つ以上の二重結合を有し、２〜２０の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖炭化水素基を意味する。特定の実施形態において、該アルケニルは、２つ〜６つの炭素原子を含む。「アルケニレン」とは、エチニレン［（-ＣＨ＝ＣＨ-），（-Ｃ：：Ｃ-）］等の２つ以上の位置で結合される炭素−炭素二重結合系を意味する。適したアルケニル基の例は、エテニル、プロペニル、２−メチルプロペニル、１，４−ブタジエニル等を含む。特に指定のない限り、「アルケニル」は、「アルケニレン」基を含んでよい。
【０１７７】
本明細書において、「アルコキシ」とは、単独または組み合わせて、アルキルエーテル基を意味し、アルキルは、下記のように定義される。適したアルキルエーテル基の例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉｓｏ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ等を含む。
【０１７８】
本明細書において、「アルキル」とは、単独または組み合わせて、１〜２０の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖アルキル基を意味する。特定の実施形態において、該アルキルは、１つ〜１０の炭素原子を含む。更なる実施形態において、該アルキルは、１つ〜６つの炭素原子を含む。アルキル基は、本明細書に定義されるように、任意に置換してよい。アルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ｉｓｏ−アミル、ヘキシル、オクチル、ノイル等を含む。本明細書において、「アルキレン」とは、単独または組み合わせて、メチレン（-ＣＨ２-）等の２つ以上の位置で結合される直鎖または分枝鎖飽和炭化水素から誘導される飽和脂肪族基を意味する。特に指定のない限り、「アルキル」は、「アルキレン」基を含んでよい。
【０１７９】
本明細書において、「アルキルアミノ」とは、単独または組み合わせて、アミノ基を介して親分子に結合するアルキル基を意味する。適したアルキルアミノ基は、モノ−またはジアルキル化された、形成基、例えば、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−エチルメチルアミノ等であってよい。
【０１８０】
本明細書において、「アルキリデン」とは、単独または組み合わせて、炭素−炭素二重結合の１つの炭素原子が、アルケニル基が結合する部分に属するアルケニル基を意味する。
【０１８１】
本明細書において、「アルキルチオ」とは、単独または組み合わせて、アルキルチオエーテル（Ｒ-Ｓ-）基を意味し、アルキルは、上記のように定義され、該硫黄は単独で、または二重に酸化されてよい。適したアルキルチオエーテル基の例は、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、ｉｓｏ−ブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、メタンスルホニル、エタンスルフィニル等を含む。
【０１８２】
本明細書において、「アルキニル」とは、単独または組み合わせて、１つ以上の三重結合を有し、２〜２０の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖炭化水素基を意味する。特定の実施形態において、該アルキニルは、２つ〜６つの炭素原子を含む。更なる実施形態において、該アルキニルは、２つ〜４つの炭素原子を含む。「アルキニレン」とは、エチニレン（-Ｃ：：：Ｃ-，-Ｃ≡Ｃ-）等の２つの位置で結合される炭素−炭素三重結合を意味する。アルキニル基の例は、エチニル、プロピニル、ヒドロキシプロピニル、ブチン−１−イル、ブチン−２−イル、ペンチン−１−イル、３−メチルブチン−１−イル、ヘキシン−２−イル等を含む。特に指定のない限り、「アルキニル」は、「アルキニレン」基を含んでよい。
【０１８３】
本明細書において、「アミド」および「カルバモイル」とは、単独または組み合わせて、カルボニル基を介して親分子に結合する下記に記載のアミノ基か、またはその逆であるものを意味する。本明細書において、「Ｃ-アミド」とは、単独または組み合わせて、本明細書に定義されるＲを有する-Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ２基を意味する。本明細書において、「Ｎ-アミド」とは、単独または組み合わせて、本明細書に定義されるＲを有するＲＣ（＝Ｏ）ＮＨ-基を意味する。本明細書において、「アシルアミノ」とは、単独または組み合わせて、アミノ基を介して親部分に結合されるアシル基を包含する。「アシルアミノ」基の例は、アセチルアミノ（ＣＨ３Ｃ（Ｏ）ＮＨ-）である。
【０１８４】
本明細書において、「アミノ」とは、単独または組み合わせて、−ＮＲＲ’を意味し、ＲおよびＲ’は独立して、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アシル、ヘテロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルから選択され、それらのいずれもそれら自体任意に置換されてよい。更にＲおよびＲ’は一緒になってヘテロシクロアルキルを形成していてもよく、そのいずれかが任意に置換されていてもよい。
【０１８５】
本明細書において、「アミノ酸」とは、単独または組み合わせて、親分子部分に結合してＮ末端またはＣ末端アミノ酸のいずれかを与えてもよい-ＮＨＣＨＲＣ（Ｏ）Ｏ−基を意味し、Ｒは独立して、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アミノアルキル、アミド、アミドアルキル、カルボキシル、カルボキシアルキル、グアニジンアルキル、ヒドロキシル、チオール、およびチオアルキルから選択され、そのいずれも、それ自体が任意に置換されていてもよい。本明細書で用いられるＣ末端は、単独または組み合わせて、親分子部分がアミノ酸にアミノ基で結合して本明細書に記載されたアミドを与え、未結合のカルボキシル基とともに末端カルボキシル基または対応するカルボキシラート陰イオンを生じることを意味する。本明細書で用いられるＮ末端は、単独または組み合わせて、親分子部分がアミノ酸にカルボキシル基で結合して本明細書に記載されたエステルを与え、未結合のアミノ基とともに末端第二級アミンまたは対応するアンモニウム陽イオンを生じることを意味する。言い換えれば、Ｃ末端は−ＮＨＣＨＲＣ（Ｏ）ＯＨまたは−ＮＨＣＨＲＣ（Ｏ）Ｏ−を意味し、Ｎ末端はＨ２ＮＣＨＲＣ（Ｏ）Ｏ−またはＨ３Ｎ＋ＣＨＲＣ（Ｏ）Ｏ−を意味する。
【０１８６】
本明細書において、「アリール」とは、単独または組み合わせて、１つ、２つ、または３つの環を含む炭素環式芳香族系を意味し、そのような多環系は、縮合していてもよい。「アリール」とは、フェニル、ナフチル、アントラセニルおよびフェナントリル等の芳香族基を包含する。
【０１８７】
本明細書において、「アリールアルケニル」または「アラルケニル」とは、単独または組み合わせて、アルケニル基を介して親分子に結合するアリール基を意味する。
【０１８８】
本明細書において、「アリールアルコキシ」または「アラルコキシ」とは、単独または組み合わせて、アルコキシ基を介して親分子に結合するアリール基を意味する。
【０１８９】
本明細書において、「アリールアルキル」または「アラルキル」とは、単独または組み合わせて、アルキル基を介して親分子に結合するアリール基を意味する。
【０１９０】
本明細書において、「アリールアルキニル」または「アラルキニル」とは、単独または組み合わせて、アルキニル基を介して親分子に結合するアリール基を意味する。
【０１９１】
本明細書において、「アリールアルカノイル」または「アラルカノイル」または「アロイル」とは、単独または組み合わせて、ベンゾイル、ナフトイル、フェニルアセチル、３−フェニルプロピオニル（ヒドロシンナモイル）、４−フェニルブチリル、（２−ナフチル）アセチル、４−クロロヒドロシンナモイル等のアリール置換されたアルカンカルボン酸から誘導されるアシル基を意味する。
【０１９２】
本明細書において、「アリールオキシ」とは、単独または組み合わせて、オキシを介して親分子に結合するアリール基を意味する。
【０１９３】
本明細書において、「ベンゾ」および「ベンズ」とは、単独または組み合わせて、ベンゼンから誘導される２価の基Ｃ６Ｈ４＝を意味する。例は、ベンゾチオフェンおよびベンズイミダゾールを含む。
【０１９４】
本明細書において、「カルバメート」とは、単独または組み合わせて、カルバミン酸のエステル（-ＮＨＣＯＯ-）を意味し、本明細書に定義されるように、窒素または酸末端のいずれかから親分子の一部に結合する、または任意に置換してよい。
【０１９５】
本明細書において、「Ｏ−カルバミル」とは、単独または組み合わせて、本明細書に定義されるＲおよびＲ’を有する-ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ’基を意味する。
【０１９６】
本明細書において、「Ｎ-カルバミル」とは、単独または組み合わせて、本明細書に定義されるＲおよびＲ’を有するＲＯＣ（Ｏ）ＮＲ’-基を意味する。
【０１９７】
本明細書において、「カルボニル」は、単独の場合、ホルミル［-Ｃ（Ｏ）Ｈ］を含み、組み合わせる場合、-Ｃ（Ｏ）-基である。
【０１９８】
本明細書において、「カルボキシル」または「カルボキシ」とは、-Ｃ（Ｏ）ＯＨ、またはカルボン酸塩にあるような対応する「カルボキシラート」陰イオンを意味する。「Ｏ-カルボキシ」基は、ＲＣ（Ｏ）Ｏ-基を意味し、Ｒは、本書で記載の通りである。「Ｃ-カルボキシ」基は、-Ｃ（Ｏ）ＯＲ基を意味し、Ｒは、本書で記載の通りである。
【０１９９】
本明細書において、「シアノ」とは、単独または組み合わせて、-ＣＮを意味する。
【０２００】
本明細書において、「シクロアルキル」、または別の用語、「炭素環」とは、単独または組み合わせて、飽和された、または部分的に飽和された単環式、二環式、または三環式アルキル基を意味し、各環状部分は、３〜１２の炭素原子の環員を含み、任意で、下記に定義されるように任意に置換されるベンゾ縮合系であってよい。特定の実施形態において、該シクロアルキルは、５つ〜７つの炭素原子を含む。このようなシクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、オクタヒドロナフチル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニル、アダマンチル等を含む。本明細書において、「二環式」および「三環式」は、デカヒドロナフタレン、オクタヒドロナフタレン、ならびに、多環（多中心）飽和型または部分不飽和型等の双方の縮合環系を含むことを意図する。異性体の後者の型は、一般に、ビシクロ［１，１，１］ペンタン、カンファー、アダマンタン、およびビシクロ［３，２，１］オクタンにより例示される。
【０２０１】
本明細書において、「エステル」とは、単独または組み合わせて、炭素原子において結合した２つの部分を架橋するカルボキシ基を意味する。
【０２０２】
本明細書において、「エーテル」とは、単独または組み合わせて、炭素原子において結合した２つの部分を架橋するオキシ基を意味する。
【０２０３】
本明細書において、「グアニジン」は、単独または組み合わせて、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２または対応するグアニジニウム陽イオンを意味する。
【０２０４】
本明細書において、「ハロ」、または「ハロゲン」とは、単独または組み合わせて、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を意味する。
【０２０５】
本明細書において、「ハロアルコキシ」とは、単独または組み合わせて、酸素原子を介して親分子に結合するハロアルキル基を意味する。
【０２０６】
本明細書において、「ハロアルキル」とは、単独または組み合わせて、本書に定義される意味を有するアルキル基で、１つ以上の水素原子をハロゲンと置換したものを意味する。特に、モノハロアルキル、ジハロアルキルおよびポリハロアルキル基を包含する。例えば、モノハロアルキル基は、基内に、ヨード、ブロモ、クロロまたはフルオロ原子を有してよい。ジハロおよびポリハロアルキル基は、２つ以上の同一のハロ原子または異なるハロ基の組み合わせを有してよい。ハロアルキル基の例は、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチル、およびジクロロプロピルを含む。「ハロアルキレン」とは、２つ以上の位置で結合されるハロアルキル基を意味する。例は、フルオロメチレン（-ＣＦＨ-）、ジフルオロメチレン（-ＣＦ２-）、クロロメチレン（-ＣＨＣｌ-）等を含む。
【０２０７】
本明細書において、「ヘテロアルキル」とは、単独または組み合わせて、安定した直鎖または分枝鎖、または環状炭化水素基、またはその組み合わせを意味し、完全飽和であるまたは不飽和度１〜３を含み、規定数の炭素原子、ならびにＯ、Ｎ、およびＳから選択される１つ〜３つのヘテロ原子からなり、窒素および硫黄原子を任意に酸化してもよく、窒素ヘテロ原子を任意に四級化してよい。ヘテロ原子Ｏ、ＮおよびＳはヘテロアルキル基のいかなる内部位置で置いてよい。最大２つのヘテロ原子が、例えば、−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３のように連続してよい。
【０２０８】
本明細書において、「ヘテロアリール」とは、単独または組み合わせて、３員〜７員の不飽和のヘテロ単環、または縮合された単環、二環、もしくは三環系を意味し、その中の少なくとも１つの縮合環は芳香族であり、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される原子を少なくとも１つ含む。特定の実施形態において、該ヘテロアリールは、５つ〜７つの炭素原子を含む。また、該用語は、複素環がアリール環と縮合し、ヘテロアリール環がその他のヘテロアリール環と縮合し、そのヘテロアリール環がヘテロシクロアルキル環と縮合するか、またはヘテロアリール環がシクロアルキル環と縮合する、縮合多環基を包含する。ヘテロアリール基の例は、ピロリル、ピロリニル、イミダゾイル、ピラゾイル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル、ピラニル、フリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾニル、チアジアゾニル、イソチアゾリル、インドイル、イソインドイル、インドリジニル、ベンゾイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、キノキサリニル、キナゾリニル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾピラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾロピリダジニル、テトラヒドロイソキノリニル、チエノピリジニル、フロピリジニル、ピロロピリジニル等を含む。典型的な三環式複素環基は、カルバゾリル、ベンジドリル、フェナントロリニル、ジベンゾフラニル、アクリジニル、フェナントリジニル、キサンテニル等を含む。
【０２０９】
本明細書において、「ヘテロシクロアルキル」および同義で使用する「ヘテロ環」とはそれぞれ、単独または組み合わせて、環員として少なくとも１つのヘテロ原子を含む飽和、部分的に不飽和、または完全不飽和の単環式、二環式、または三環式複素環基を意味し、各該ヘテロ原子は独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される。特定の実施形態において、該ヘテロシクロアルキルは、環員として１つ〜４つのヘテロ原子を含むことができる。更なる実施形態において、該ヘテロシクロアルキルは、環員として１つ〜２つのヘテロ原子を含むことができる。特定の実施形態において、該ヘテロシクロアルキルは、各環に３環員〜８環員を含むことができる。更なる実施形態において、該ヘテロシクロアルキルは、各環に３環員〜７環員を含むことができる。更なる実施形態において、該ヘテロシクロアルキルは、各環に５環員〜６環員を含むことができる。「ヘテロシクロアルキル」および「ヘテロ環」は、スルホン、スルホキシド、第３級窒素環員のＮ−酸化物、炭素環縮合およびベンゾ縮合環系を含むことを意図し、更にまた、両方の用語は、ヘテロ環が本明細書に定義されるアリール基、または追加のヘテロ環基に縮合される。複素環基の例は、アジリジニル、アゼチジニル、１，３−ベンゾジオキソリル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロイソキノリニル、ジヒドロシンノリニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ジヒドロ［１，３］オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジニル、ベンゾチアゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロピリジリル、１，３−ジオキサニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、イソインドリニル、モルホリニル、ピペラジニル、メチルピペラジニル、Ｎ−メチルピペラジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピリジニル、ピペリジニル、チオモルホリニル、ジアゼパニル等を含む。複素環基は、特に禁止されない限り、任意に置換してよい。
【０２１０】
本明細書において、「ヒドラジニル」とは、単独または組み合わせて、単結合、すなわち、-Ｎ-Ｎ-により結合される２つのアミノ基を意味する。
【０２１１】
本明細書において、「ヒドロキシ」とは、単独または組み合わせて、-ＯＨを意味する。
【０２１２】
本明細書において、「ヒドロキシアルキル」とは、単独または組み合わせて、アルキル基を介して親分子に結合するヒドロキシ基を意味する。
【０２１３】
本明細書において、「ヒドロキサム酸」とは、単独または組み合わせて、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＯＨを意味し、その親分子部分は炭素原子によってヒドロキサム酸基に結合している。
【０２１４】
本明細書において、「イミノ」とは、単独または組み合わせて、＝Ｎ-を意味する。
【０２１５】
本明細書において、「イミノヒドロキシ」とは、単独または組み合わせて、＝Ｎ（ＯＨ）および＝Ｎ-Ｏ-を意味する。
【０２１６】
語句「主鎖における」とは、本明細書に開示された式の任意の１つの化合物への基の結合点から開始する炭素原子の最長の接触または隣接する鎖を意味する。
【０２１７】
「イソシアナート」とは、-ＮＣＯ基を意味する。
【０２１８】
「イソチオシアナト」とは、-ＮＣＳ基を意味する。
【０２１９】
「原子からなる直鎖」とは、炭素、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される原子の最長の直鎖を意味する。
【０２２０】
本明細書において、「低級」とは、単独または組み合わせて、他に特に定義がない限り、１つ〜６つの炭素原子を含むことを意味する。
【０２２１】
本明細書において、「低級アリール」とは、単独または組み合わせて、フェニルまたはナフチルを意味し、提供されたとおり任意に置換されていてもよい。
【０２２２】
本明細書において、「低級ヘテロアリール」とは、単独または組み合わせて、１）５つもしくは６つの環員を含み、そのうち１つ〜４つの前記環員がＯ、Ｓ、およびＮから選択されるヘテロ原子でもよい単環式ヘテロアリール、または２）縮合環のそれぞれが５つもしくは６つの環員を含み、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される１〜４の間のヘテロ原子を含む二環式ヘテロアリール、のいずれかを意味する。
【０２２３】
本明細書において、「低級シクロアルキル」とは、単独または組み合わせて、３つ〜６つの間の環員を有する単環式シクロアルキルを意味する。低級シクロアルキルは、不飽和型でもよい。低級シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルを含む。
【０２２４】
本明細書において、「低級ヘテロシクロアルキル」とは、単独または組み合わせて、３つ〜６つの間の環員を有し、そのうち１つ〜４つの間の前記環員がＯ、Ｓ、およびＮから選択されるヘテロ原子であってもよい単環式ヘテロシクロアルキルを意味する。低級ヘテロシクロアルキルの例は、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、およびモルホリニルを含む。低級ヘテロシクロアルキルは、不飽和型であってもよい。
【０２２５】
本明細書において、「低級アミノ」とは、単独または組み合わせて、−ＮＲＲ’を意味し、ＲおよびＲ’は独立して、水素、低級アルキル、および低級ヘテロアルキルから選択され、そのいずれかは任意に置換されていてもよい。更に低級アミノ基のＲおよびＲ’は、一緒になって５または６員ヘテロシクロアルキルを形成していてもよく、そのいずれかは任意に置換されていてもよい。
【０２２６】
本明細書において、「メルカプチル」とは、単独または組み合わせて、ＲＳ-基を意味し、Ｒは、本明細書に定義されるとおりである。
【０２２７】
本明細書において、「ニトロ」とは、単独または組み合わせて、-ＮＯ２を意味する。
【０２２８】
本明細書において、「オキシ」または「オキサ」とは、単独または組み合わせて、-Ｏ-を意味する。
【０２２９】
本明細書において、「オキソ」とは、単独または組み合わせて、＝Ｏを意味する。
【０２３０】
「ペルハロアルコキシ」とは、すべての水素原子がハロゲン原子で置換されるアルコキシ基を意味する。
【０２３１】
本明細書において、「ペルハロアルキル」とは、単独または組み合わせて、すべての水素原子がハロゲン原子で置換されるアルキル基を意味する。
【０２３２】
本明細書において、「ホスホナート」とは、単独または組み合わせて、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ）２基を意味し、Ｒは、アルキルおよびアリールから選択される。本明細書において、「ホスホン酸」とは、単独または組み合わせて、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２基を意味する。
【０２３３】
本明細書において、「ホスホルアミド」とは、単独または組み合わせて、−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲ）３基を意味し、Ｒは、本明細書に定義されたとおりである。
【０２３４】
本明細書において、「スルホナート」、「スルホン酸」、および「スルホニック」とは、単独または組み合わせて、スルホン酸が塩生成に使用される際の、-ＳＯ３Ｈ基およびその陰イオンを意味する。
【０２３５】
本明細書において、「スルファニル」とは、単独または組み合わせて、-Ｓ-を意味する。
【０２３６】
本明細書において、「スルフィニル」とは、単独または組み合わせて、-Ｓ（Ｏ）-を意味する。
【０２３７】
本明細書において、「スルホニル」とは、単独または組み合わせて、-Ｓ（Ｏ）２-を意味する。
【０２３８】
「Ｎ-スルホンアミド」とは、本明細書に定義されるＲおよびＲ’を有するＲＳ（＝Ｏ）２ＮＲ’-基を意味する。
【０２３９】
「Ｓ-スルホンアミド」とは、本明細書に定義されるＲおよびＲ’を有する-Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲＲ’基を意味する。
【０２４０】
本明細書において、「チア」および「チオ」とは、単独または組み合わせて、Ｓ-基、または酸素を硫黄と置換される-エーテルを意味する。チオ基の酸化誘導体、すなわち、スルフィニルおよびスルホニルは、チアおよびチオの定義に含まれる。
【０２４１】
本明細書において、「チオール」とは、単独または組み合わせて、-ＳＨ基を意味する。
【０２４２】
本明細書において、「チオカルボニル」とは、単独の場合、チオホルミル-Ｃ（Ｓ）Ｈを含み、組み合わせる場合、-Ｃ（Ｓ）-基である。
【０２４３】
「Ｎ-チオカルバミル」とは、本明細書に定義されるＲおよびＲ’を有するＲＯＣ（Ｓ）ＮＲ’−基を意味する。
【０２４４】
「Ｏ-チオカルバミル」とは、本明細書に定義されるＲおよびＲ’を有する−ＯＣ（Ｓ）ＮＲＲ’基を意味する。
【０２４５】
「チオシアナト」とは、-ＣＮＳ基を意味する。
【０２４６】
「トリハロメトキシ」とは、Ｘ３ＣＯ-基を意味し、Ｘは、ハロゲンである。
【０２４７】
複合構造基を説明するために、本明細書のいかなる定義も、いかなる他の定義とも組み合わせて使用することができる。慣例により、いかなるこのような定義の最後尾の元素は、親部分に結合するものである。例えば、複合基アルキルアミドは、アミド基を介して親分子に結合するアルキル基を示し、アルコキシアルキルとは、アルキル基を介して親分子に結合するアルコキシ基を示す。
【０２４８】
基が「空白」であると定義される場合、該基が不在であることを意味する。-（ＣＨ２）ｓＧ１Ｇ２Ｇ３のＧ１、Ｇ２およびＧ３のうちのいずれか１つ以上が、「空白」と指定された場合、前記基は、内部の位置を占有する場合（Ｇ１およびＧ２と同様）には結合に縮合しており、または末端位置を占有する場合（Ｇ３と同様）には存在しない。したがって例えばＧ１およびＧ３が両者とも空白である場合、-（ＣＨ２）ｓＧ１Ｇ２Ｇ３は、-（ＣＨ２）ｓＧ２に縮合している。Ｇ２およびＧ３が両者とも空白である場合、-（ＣＨ２）ｓＧ１Ｇ２Ｇ３は、-（ＣＨ２）ｓＧ１に縮合している。同様にＧ１およびＧ２が両者とも空白である場合、-（ＣＨ２）ｓＧ１Ｇ２Ｇ３は、-（ＣＨ２）ｓＧ３に縮合している。ｓが０であると指定された場合、-（ＣＨ２）ｓＧ１Ｇ２Ｇ３の（ＣＨ２）ｓ部分は、ＯをＧ１Ｇ２Ｇ３につなぐ結合に崩壊している。Ｇ１、Ｇ２、およびＧ３のそれぞれは、同時に空白を意味せず、Ｇ１、Ｇ２、およびＧ３の２つだけが一度に空白であってもよい。
【０２４９】
「任意に置換された」とは、その後に続く基が置換され得る、または非置換であり得ることを意味する。置換される場合、「任意に置換された」基の置換基は、以下の群、または特定の指定された組の群から独立して選択される１つ以上の置換基を、単独または組み合わせて、制限なく含み得る。低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルカノイル、低級ヘテロアルキル、低級ヘテロシクロアルキル、低級ハロアルキル、低級ハロアルケニル、低級ハロアルキニル、低級ペルハロアルキル、低級ペルハロアルコキシ、低級シクロアルキル、フェニル、アリール、アリールオキシ、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、オキソ、低級アシルオキシ、カルボニル、カルボキシル、低級アルキルカルボニル、低級カルボキシエステル、低級カルボキシアミド、シアノ、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、アリールアミノ、アミド、ニトロ、チオール、低級アルキルチオ、低級ハロアルキルチオ、低級ペルハロアルキルチオ、アリールチオ、スルホン酸塩、スルホン酸、三置換シリル、Ｎ３、ＳＨ、ＳＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＯ２ＣＨ３、ＣＯ２Ｈ、ピリジニル、チオフェン、フラニル、低級カルバメート、および低級尿素。２つの置換基は一緒に結合され、０〜３のヘテロ原子からなる、縮合された５、６、または７員の炭素環もしくは複素環を形成することができ、例えば、メチレンジオキシまたはエチレンジオキシを形成する。任意に置換される基は、非置換であるか（例えば、−ＣＨ２ＣＨ３）、完全に置換されるか（例えば、−ＣＦ２ＣＦ３）、一置換であるか（例えば、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ）、または完全置換と一置換との間のいかなるレベルでも置換され得る（例えば、−ＣＨ２ＣＦ３）。置換基が、置換に関して限定なしで述べられる場合、置換および非置換形の両方が包含される。置換基が「置換された」と限定される場合、置換形が明確に意図される。更に、特定部分への異なる組の任意の置換基は、必要に応じて定義され得て、これらの場合では、任意の置換は、定義では、「で任意に置換された」という語句の直前にくることが多い。
【０２５０】
単独で、数指定なしで記載されるＲまたはＲ’とは、他に特に定義がない限り、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルから選択される部分を意味し、それらはいずれも任意に置換され得る。そのようなＲおよびＲ’基は、本明細書に定義されるように、任意に置換されると理解されるべきである。Ｒ基が数指定を有するかどうかにかかわらず、Ｒ、Ｒ’、およびｎ＝（１、２、３、…ｎ）であるＲｎを含む、すべてのＲ基、すべての置換基、およびすべての用語は、群からの選択に関して、他のすべてから独立していると理解されるべきである。いかなる変数、置換基、または用語（例えば、アリール、ヘテロ環、Ｒ等）が、式または包括的構造において複数回出現する場合、各出現におけるその定義は、他のすべての出現における定義から独立している。特定の基が、記載の通り、親分子に結合し得るか、いずれの末端からの一連の構成要素内の位置を占め得ることを、当業者は更に認識するであろう。従って、ほんの一例として、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−等の非対称基は、炭素または窒素のいずれかにおいて、親部分に結合し得る。
【０２５１】
不斉中心が、本明細書に開示された化合物中に存在する。これらの中心は、キラル炭素原子周囲の置換基の配置に応じて、記号「Ｒ」または「Ｓ」で表される。本発明が、ｄ異性体およびｌ異性体に加えて、ジアステレオマー体、鏡像異性体、およびエピマー体を含むすべての立体化学的異性体、およびそれらの組み合わせを包含することは、理解されるべきである。化合物の個々の立体異性体は、キラル中心を含む市販の出発物質から、または鏡像異性体生成物の混合物の調製、続いてジアステレオマーの混合物への変換等の分離、続いて分離もしくは再結晶化、クロマトグラフ法、キラルクロマトグラフィーカラム上での鏡像異性体の直接分離、または当技術分野で既知である他の任意の適切な方法により、合成により調製し得る。特定の立体化学の出発化合物は、市販されているか、あるいは当技術分野で既知の技術により製造および分解され得る。更に、本明細書に開示された化合物は、幾何異性体として存在してもよい。本発明は、すべてのシス、トランス、シン、アンチ、エントゲーゲン（Ｅ）、およびツザンメン（Ｚ）異性体、ならびにそれらの適切な混合物を含む。更に、化合物は、互変異性体として存在してもよく、すべての互変異性体が、本発明により提供される。更に、本明細書に開示された化合物は、非溶媒和形態、ならびに水、エタノール等の薬学的に許容できる溶媒による溶媒和形態で存在し得る。一般に溶媒和形態は、非溶媒和形態と同等であると見なされる。
【０２５２】
「結合」とは、結合により連結する原子が、より大きい基礎構造の一部であると見なされる場合の、２つの原子間、または２つの部分間の共有結合を意味する。結合は、特記されない限り、一重、二重、または三重であり得る。分子の図面内の２つの原子間の点線は、追加の結合が、その位置に存在するか、あるいはしない場合があることを示す。
【０２５３】
本明細書で使用される「疾病」とは、すべてが、正常な機能を損ない、一般的に目立った徴候および症状によって発現され、ヒトまたは動物の寿命または生活の質を低下させる、ヒトまたは動物の身体またはその一部分の異常な状態を示す意味で、「疾患」および「病状」（condition）（医学的症状という意味で用いられる）という用語と概して同意語であり、同じ意味で使用されるように意図される。
【０２５４】
「併用療法」とは、本開示に記載される、治療的病状または疾患を治療するための、２つ以上の治療薬の投与を意味する。そのような投与は、一定比率の有効成分を有する単一のカプセル中、または各有効成分に対して複数の個別のカプセル中等、実質的に同時の方法でのこれらの治療薬の同時投与を包含する。更に、そのような投与は、連続的な方法での各種類の治療薬の使用も包含する。いずれの場合でも、治療計画は、本明細書に記載される病状または疾患の治療において、複合薬の有益な効果を提供する。
【０２５５】
「ＰＤＥ４阻害剤」は、概して後述されるＰＤＥ４分析で測定される際、約１００μＭ以下、およびより一般的には約５０μＭ以下の、ＰＤＥ４活性に対するＩＣ５０を示す化合物を意味するために、本明細書で使用される。「ＩＣ５０」は、最大レベルの半分まで酵素（例えば、ＰＤＥ４）の活性を減少させる、阻害剤のその濃度である。本発明の特定の代表的な化合物は、ＰＤＥ４に対する阻害を示すことがわかっている。本明細書に記載されるＰＤＥ４分析で測定される際、特定の実施形態において、化合物は、約１０μＭ以下のＰＤＥ４に対するＩＣ５０を示し、更なる実施形態において、化合物は、約５μＭ以下のＰＤＥ４に対するＩＣ５０を示し、更に別の実施形態において、化合物は、約１μＭ以下のＰＤＥ４に対するＩＣ５０を示す。更に別の実施形態において、化合物は、約２００ｎＭ以下のＰＤＥ４に対するＩＣ５０を示す。
【０２５６】
「治療有効」とは、疾病または疾患の治療に使用される有効成分の量を限定するように意図される。この量は、該疾病または疾患を緩和あるいは除去する目的を達成する。
【０２５７】
「治療的に許容できる」は、過度の毒性、刺激、およびアレルギー反応なしで、患者の組織と接触する使用に好適で、妥当な効果対リスク比に見合い、それらの使用目的に対して効果的であるそれらの化合物（または塩、プロドラッグ、互変異性体、双性イオン形態等）を意味する。
【０２５８】
本明細書で使用される、患者の「治療」という言及は、予防を含むように意図される。「患者」とは、ヒトを含むすべての哺乳類を意味する。患者の例としては、ヒト、ウシ、イヌ、ネコ、ヤギ、ヒツジ、ブタ、およびウサギが挙げられる。好ましくは、患者はヒトである。
【０２５９】
「プロドラッグ」とは、生体内でより活性化される化合物を意味する。本明細書に開示された特定の化合物は、Ｈｙｄｒｏｌｙｓｉｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  ａｎｄ  ｐｒｏｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ：Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ａｎｄ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ（Ｔｅｓｔａ，Ｂｅｒｎａｒｄ  ａｎｄ  Ｍａｙｅｒ，Ｊｏａｃｈｉｍ  Ｍ．Ｗｉｌｅｙ−ＶＨＣＡ，Ｚｕｒｉｃｈ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ  ２００３）に記載されるようなプロドラッグとしても存在し得る。本明細書に記載される化合物のプロドラッグは、生理学的条件下で化学変化を容易に受けて、その化合物を提供する、該化合物の、構造的に変化した形態である。更に、プロドラッグは、生体外環境における化学的または生化学的方法により、該化合物に変換され得る。例えば、プロドラッグは、好適な酵素または化学試薬を用いた経皮パッチリザーバ内に配置されると、化合物へとゆっくり変換され得る。プロドラッグは、場合によっては、化合物または親薬物よりも投与が容易であり得るため、有用な場合が多い。例えば、それらは、親薬物がそうではない一方で、経口投与により体内に吸収され利用され得る。プロドラッグは、また、親薬物に比べて、医薬組成物への改善された溶解度を有し得る。プロドラッグの加水分解または酸化的活性化に依存する誘導体等、幅広い種類のプロドラッグ誘導体が、当技術分野で既知である。プロドラッグの無制限の例は、エステル（「プロドラッグ」）として投与されるが、次に、活性体であるカルボン酸に代謝的に加水分解される化合物である。更なる例は、化合物のペプチジル誘導体を含む。
【０２６０】
本明細書に開示された化合物は、治療的に許容できる塩として存在し得る。本発明は、酸付加塩を含む、塩の形態の上記に挙げた化合物を含む。好適な塩は、有機および無機酸の両方で形成される塩を含む。そのような酸付加塩は、通常、薬学的に許容できる。しかしながら、薬学的に許容できない塩の塩は、該化合物の調製および精製に有用となり得る。塩基付加塩もまた、形成され薬学的に許容され得る。塩の調製および選択に関する更に詳しい考察については、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ（Ｓｔａｈｌ，Ｐ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ．Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨＡ，Ｚｕｒｉｃｈ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ，２００２）を参照。
【０２６１】
本明細書で用いられる、「治療的に許容できる塩」とは、本明細書に定義されるように水溶性または油溶性または分散性であり、本明細書に定義されたとおり治療的に許容できる、本明細書に開示された化合物の塩または双性イオン形態を表す。塩は、遊離塩基の形態の適切な化合物を、好適な酸と反応させることにより、化合物の最終分離および精製の間、もしくは別個に調製され得る。代表的な酸付加塩として、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、Ｌ−アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホナート（ベシレート）、重硫酸塩、酪酸塩、カンホラート、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、ジグルコン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、ゲンチシン酸塩、グルタル酸塩、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩（イセチオン酸）、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、ＤＬ−マンデル酸、メシチレンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフチレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチナート、過硫酸塩、３−フェニルプロプリオネート（ｐｈｅｎｙｌｐｒｏｐｒｉｏｎａｔｅ）、ホスホン酸、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオナート、ピログルタミン酸塩、コハク酸塩、スルホン酸塩、酒石酸塩、Ｌ−酒石酸塩、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸塩、リン酸、グルタミン酸塩、重炭酸塩、パラトルエンスルホン酸塩（ｐ−トシレート）、およびウンデカン酸塩が挙げられる。また、本明細書に開示された化合物中の塩基性基は、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、プロピルおよびブチル、硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミル、塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステリル、ならびに臭化ベンジルおよびフェネチルで四級化される。治療的に許容できる付加塩を形成するために用いられ得る酸の例として、塩酸、臭化水素酸、硫酸、およびリン酸等の無機酸、ならびにシュウ酸、マレイン酸、コハク酸、およびクエン酸等の有機酸が挙げられる。また塩は、化合物のアルカリ金属またはアルカリ土類イオンとの配位により形成され得る。従って、本発明は、本明細書に開示された化合物のナトリウム、カリウム、マグネシウム、およびカルシウム塩等を考察する。
【０２６２】
塩基付加塩は、カルボキシ基と、金属陽イオンの水酸化物、炭酸塩、または重炭酸塩等の好適な塩基との、あるいはアンモニアもしくは有機第１級、第２級、または第３級アミンとの反応により、化合物の最終分離および精製の間、調製され得る。治療的に許容できる塩の陽イオンは、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、およびアルミニウム、ならびにアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、エチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルフェネチルアミン、１−エフェンアミン、およびＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン等の無毒性第４級アミンを含む。塩基付加塩の形成に有用な、他の代表的な有機アミンは、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジン、およびピペラジンを含む。
【０２６３】
化合物の塩は、遊離塩基の形態の適切な化合物と適切な酸との反応により生成することができる。
【０２６４】
本発明の化合物を、化学原料として、そのまま投与することが可能となり得るが、医薬製剤（「医薬組成物」と同等）としてそれらを提供することも可能である。従って、本明細書に開示された特定の化合物の１つ以上、またはその１つ以上の薬学的に許容できる塩、エステル、プロドラッグ、アミド、または溶媒和物を、その１つ以上の薬学的に許容できる担体、および任意に１つ以上の他の治療成分とともに含む製剤処方を、本明細書に提供する。担体は、製剤の他の成分と混合可能であり、その服用者に悪影響を与えないという意味において、「許容可能」でなければならない。適切な製剤は、選択される投与経路によって決定される。周知の技術、担体、および賦形剤のいずれも、当技術分野において、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓにおいて、好適であり、かつ理解されるように、使用され得る。本明細書に開示された医薬組成物は、例えば、従来の混合、溶解、粒状化、糖衣錠形成、粉末化、乳化、カプセル化、封入、または圧縮プロセスを用いて、当技術分野で既知のいかなる方法でも製造され得る。
【０２６５】
製剤は、経口、非経口（皮下、皮内、筋肉、静脈内、関節内、および髄内を含む）、腹腔内、経粘膜、経皮、直腸、および局所（皮膚、口腔、舌下、および眼内を含む）投与に好適な製剤を含むが、最適な経路は、例えば、服用者の病状および疾患によって決定され得る。製剤は、単位用量形態で便利に提供され得て、かつ薬学の技術分野で周知の方法のいずれによっても調製され得る。典型的に、これらの方法は、本発明の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、エステル、アミド、プロドラッグ、または溶媒和物（「有効成分」）を、１つ以上の副成分を構成する担体と会合させるステップを含む。概して、製剤は、有効成分を、液体担体もくしは微粉固体担体、または両方と均一かつ密接に会合させ、次に、必要であれば、製品を望ましい剤形に仕上げることにより、調製される。
【０２６６】
経口投与に好適な本明細書に開示された製剤は、カプセル、カシェ剤、または錠剤等の個別の単位として提供され得て、それぞれは、粉末もしくは顆粒として、水溶液もしくは非水溶液中の溶液もしくは懸濁として、または水中油型乳濁液もしくは油中水乳濁液として、所定量の有効成分を含む。また有効成分は、ボーラス、舐剤、またはペーストとして提供され得る。
【０２６７】
経口で使用され得る医薬製剤は、錠剤、ゼラチン製のプッシュフィットカプセル、ならびにゼラチン、およびグリセロールもしくはソルビトール等の可塑剤製のソフトシールドカプセルを含む。錠剤は、任意に１つ以上の副成分とともに、圧縮または成形により製造され得る。圧縮錠は、任意に結合剤、不活性希釈剤、または潤滑剤、界面活性剤もしくは分散剤と混合される、粉末または顆粒等の流動性のよい形態での有効成分を、好適な機械で圧縮することにより調製され得る。成形打錠は、不活性液体希釈剤で湿潤化された粉末化合物の混合物を、好適な機械で成形することにより製造され得る。錠剤は、任意にコーティングまたは分割され得て、かつその中の有効成分の持続または制御放出を提供するように製剤化され得る。経口投与のためのすべての製剤は、そのような投与に好適な用量であるべきである。プッシュフィットカプセルは、乳糖等の充填剤、スターチ等の結合剤、および／またはタルクもしくはステアリン酸マグネシウム等の潤滑剤、ならびに任意に安定剤との混合剤中に、有効成分を含み得る。ソフトカプセルでは、活性化合物は、脂肪油、流動パラフィン、または液体ポリエチレングリコール等の、好適な液体に溶解または懸濁され得る。更に、安定剤が添加される場合がある。糖衣錠コアは、好適なコーティングで提供される。この目的で、濃縮糖溶液が使用され得て、アラビアガム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポルゲル、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタン、ラツカー溶液、および好適な有機溶媒または溶媒混合液を任意に含み得る。識別、または活性化合物投与量の異なる組み合わせを特徴付けるために、染料または色素は、錠剤または糖衣剤コーティングに添加され得る。
【０２６８】
該化合物は、注射による、例えば、ボーラス注射または連続注入による非経口投与のために製剤化され得る。注射のための製剤は、例えば、防腐剤を添加したアンプルまたは反復投与容器中で、単位用量形態で提供され得る。組成物は、油性または水性媒体中の懸濁剤、液剤または乳剤等の形態を取り得て、懸濁化剤、安定化剤および／または分散剤等の製剤化剤を含み得る。製剤は、単回投与または反復投与容器、例えば、密封アンプルおよびバイアルで提供され得て、使用直前に、滅菌液体担体、例えば、塩性または滅菌の発熱物質を含有しない水の添加のみを必要とする、粉末形態またはフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保存され得る。即席注射溶液および懸濁液は、前述の種類の滅菌粉末、顆粒および錠剤から調製され得る。
【０２６９】
非経口投与のための製剤は、酸化防止剤、緩衝剤、静菌薬、および対象とする服用者の血液と等張の処方を提供する溶質を含み得る、活性化合物の水性および非水性（油性）滅菌注射液、ならびに懸濁剤および増粘剤を含み得る、水性および非水性滅菌懸濁液を含む。好適な親油性溶媒または媒体は、ゴマ油等の脂肪油、またはオレイン酸エチルもしくはトリグリセライド等の合成脂肪酸エステル、またはリポソームを含む。水性注射懸濁液は、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ソルビトール、またはデキストラン等の懸濁液の粘度を増加させる物質を含み得る。任意に、懸濁液は、好適な安定剤、または高濃度溶液の調製を可能にするために化合物の溶解度を増加させる薬剤も含み得る。
【０２７０】
前述の製剤に加えて、化合物は、持効性製剤としても製剤化され得る。そのような長時間作用型製剤は、移植（例えば、皮下または筋肉内）または筋肉内注射により投与され得る。従って、例えば、化合物は、好適な重合性もしくは疎水性材料（例えば、許容できる油中の乳濁液として）、またはイオン交換樹脂を用いて、または例えば、難溶性塩等の難溶性誘導体として、製剤化され得る。
【０２７１】
口腔または舌下投与のために、組成物は、従来の方法で製剤化される錠剤、ドロップ、トローチ、またはゲルの形態を取り得る。そのような組成物は、スクロースおよびアカシアまたはトラガカント等の風味を有する基剤中に有効成分を含み得る。
【０２７２】
また化合物は、例えば、カカオバター、ポリエチレングリコール、または他のグリセリド等の従来の坐剤基剤を含む、座薬または保持浣腸等の直腸組成物に製剤化され得る。
【０２７３】
本明細書に開示された特定の化合物は、局所的に、すなわち非全身投与により投与され得る。これは、化合物が血流に著しく入らないような、本明細書に開示された化合物の表皮または口腔への外用、ならびにそのような化合物の耳、目および鼻への滴下を含む。対照的に、全身投与は、経口投与、静脈内投与、腹腔内投与、および筋肉内投与を意味する。
【０２７４】
局所投与に好適な製剤は、ゲル、塗布薬、ローション、クリーム、軟膏、またはペースト等の、皮膚を介した炎症の部位への浸透に好適な液体または半液体製剤、および眼内、耳内、または鼻内投与に好適な滴剤を含む。局所投与のための有効成分は、例えば、製剤の０．００１％〜１０％ｗ／ｗ（重量％）を含み得る。特定の実施形態において、有効成分は、１０％ｗ／ｗも含み得る。他の実施形態において、５％ｗ／ｗ未満を含み得る。特定の実施形態において、有効成分は、２％ｗ／ｗ〜５％ｗ／ｗを含み得る。他の実施形態において、製剤の０．１％〜１％ｗ／ｗを含み得る。
【０２７５】
本発明の局所眼用、耳用、鼻用製剤は、有効成分に加えて賦形剤を含んでいてもよい。そのような製剤に一般に用いられる賦形剤は、等張化剤、防腐剤、キレート化剤、緩衝剤、および界面活性剤を含むがこれらに限定されない。他の賦形剤は、可溶化剤、安定化剤、快適性向上剤（ｃｏｍｆｏｒｔ−Ｅｎｈａｎｃｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ）、ポリマー、柔軟剤、ｐＨ調整剤および／または潤滑剤を含む。水、水とＣ１〜Ｃ７アルカノールのような水溶性溶媒との混合物、０．５〜５％の非毒性水溶性ポリマーを含む植物油または鉱物油、天然産物、例えばアルギンナート、ペクチン、トラガカント、カラヤガム、グアーガム、キサンタンガム、カラギーナン、寒天およびアカシア等、デンプン誘導体、例えば酢酸デンプンおよびヒドロキシプロピルデンプン等、ならびにその他の合成産物、例えばポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルメチルエーテル、ポリエチレンオキシド、好ましくは架橋ポリアクリル酸およびそれらの混合物を含む様々な賦形剤のいずれも、本発明の製剤中で用いてもよい。賦形剤の濃度は、一般に有効成分の濃度の１〜１０００００倍である。好ましい実施形態において、製剤に含まれる賦形剤は、一般に製剤の有効成分への不活性性に基づいて選択される。
【０２７６】
眼用、耳用、および鼻用製剤に関して、適切な等張化剤は、マンニトール、塩化ナトリウム、グリセリン、ソルビトール等を含むがこれらに限定されない。適切な緩衝剤は、リン酸塩、ホウ酸塩、酢酸塩等を含むがこれらに限定されない。適切な界面活性剤は、イオン性および非イオン性界面活性剤（しかし非イオン性界面活性剤が好ましい）、ＲＬＭ１００、ＰＯＥ２０セチルステアリルエーテル、例えばＰｒｏｃｏｌ（登録商標）ＣＳ２０およびポロキサマー、例えばＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ６８を含むがこれらに限定されない。
【０２７７】
本明細書に示された製剤は、防腐剤を１種以上含んでもよい。そのような防腐剤の例は、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル、過ホウ酸ナトリウム、塩化ナトリウム、アルコール、例えばクロロブタノール、ベンジルアルコールもしくはフェニルエタノール、グアニジン誘導体、例えばポリヘキサメチレンビグアニド、過ホウ酸ナトリウム、ポリクオタニウム−１、アミノアルコール、例えばＡＭＰ−９５、またはソルビン酸を含むがこれらに限定されない。特定の実施形態において、製剤は、自己保存されるものであってもよく、その場合、防腐剤が必要とならない。
【０２７８】
眼内、耳内、または鼻内投与の場合、製剤は、溶液、懸濁液、またはゲルであってもよい。好ましい態様において、製剤は、滴剤の形態の水溶液中で目、鼻、または耳へ局所適用される。「水性」は、一般的には５０％を超える、より好ましくは７５％を超える、特に９０％を超える水重量である水性製剤を表す。これらの滴剤は単回投与用アンプルから送達されてもよく、それは好ましくは滅菌されていて、このため製剤の静菌成分が必要とならなくてもよい。あるいは滴剤は反復投与用の容器から送達されてもよく、それは好ましくは、送達させると製剤から任意の防腐剤を抽出する装置を含んでいてもよく、当技術分野で公知である。
【０２７９】
眼科疾患の場合、本発明の成分を濃縮されたゲルもしくは類似の媒体として、またはまぶたの下に入れる可溶性挿入物として目に送達させてもよい。
【０２８０】
目への局所投与に適合させた本発明の製剤は、好ましくは等張性であるか、または蒸発および／もしくは疾病により引き起こされる涙の任意の高張性を抑制するためにわずかに低張性である。これは、製剤の浸透圧を２１０〜３２０ミリオスモル／ｋｇ（ｍＯｓｍ／ｋｇ）のレベルまたはその付近にする等張剤を必要としてもよい。本発明の製剤は一般に、２２０〜３２０ｍＯｓｍ／ｋｇの範囲内の浸透圧を有し、好ましくは２３５〜３００ｍＯｓｍ／ｋｇの範囲内の浸透圧を有する。眼用製剤は一般に、滅菌水溶液として製剤される。
【０２８１】
特定の眼科実施形態において、本発明の組成物は、１種以上の代用涙液と共に製剤される。様々な代用涙液が当技術分野で公知であり、単量体ポリオール、例えばグリセロール、プロピレングリコール、およびエチレングリコール等；高分子ポリオール、例えばポリエチレングリコール；セルロースエステル、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロース；デキストラン、例えばデキストラン７０；ビニルポリマー、例えばポリビニルアルコール；ならびにカルボマー、例えばカルボマー９３４Ｐ、カルボマー９４１、カルボマー９４０およびカルボマー９７４Ｐを含むがこれらに限定されない。本発明の特定の製剤を、コンタクトレンズまたは他の眼科用製品とともに使用してもよい。
【０２８２】
特定の実施形態において、製剤は、製剤をｐＨ約４．５〜ｐＨ約８に保持する緩衝システムを用いて調製される。最も好ましい製剤のｐＨは、７〜８である。
【０２８３】
特定の実施形態において、本発明の製剤は、１日１回投与される。しかし製剤は、１週間に１回、５日に１回、３日に１回、２日に１回、１日２回、１日３回、１日４回、１日５回、１日６回、１日８回、１時間ごと、または任意のより大きな頻度を含む任意の投与頻度で投与されるように製剤されてもよい。そのような投与頻度を、治療レジメンに応じて様々な持続時間で維持してもよい。特定の治療レジメンの持続時間は、１回の投与から数ヶ月または数年間に及ぶレジメンまで変動してもよい。製剤を様々な投与量で投与してもよいが、一般的な投与量は投与ごとに１〜２滴、またはゲルもしくは他の製剤の同等の量である。具体的な適応症についての治療レジメンの決定は、当業者によく知られている。
【０２８４】
局所または経皮投与のゲルは、概して、揮発性溶剤、不揮発性溶剤、および水の混合物を含み得る。特定の実施形態において、緩衝溶媒系の揮発溶媒成分は、低級（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアルコール、低級アルキルグリコール、および低級グリコールポリマーを含み得る。更なる実施形態において、は、揮発性溶剤はエタノールである。揮発性溶剤成分は、浸透促進剤としての機能を果たすと同時に、それが蒸発すると皮膚への冷却効果をもたらすと考えられる。緩衝溶媒系の不揮発性溶剤の部分は、低級アルキレングリコールおよび低級グリコールポリマーから選択される。特定の実施形態において、プロピレングリコールが使用される。不揮発性溶剤は、揮発性溶剤の蒸発を遅らせ、緩衝溶媒系の蒸気圧を減少させる。揮発性溶剤と同様に、この不揮発性溶剤成分の量は、使用されている医薬品または薬剤により決定される。その系中の不揮発性溶剤が、あまりに少ない場合、医薬品が、揮発性溶剤の蒸発により結晶化し得る一方で、過剰は、溶媒混合物からの薬物の放出不足により、生物学的利用能の不足をもたらし得る。緩衝溶媒系の緩衝剤成分は、当技術分野で一般的に使用される、いかなる緩衝剤からも選択され得る。特定の実施形態において、水が使用される。成分の一般的な比は、約２０％の不揮発性溶剤、約４０％の揮発性溶剤、および約４０％の水である。局所組成物に添加され得る、幾つかの任意の成分がある。これらは、キレート剤およびゲル化剤を含むがこれらに限定されない。適切なゲル化剤は、半合成セルロース誘導体（ヒドロキシプロピルメチルセルロース等）、および合成ポリマー、ガラクトマンナンポリマー（グアーおよびその誘導体等）ならびに美容薬剤を含み得るがこれらに限定されない。
【０２８５】
ローションは、皮膚または目への使用に好適なローションを含む。眼用ローションは、任意に殺菌剤を含む滅菌水溶液を含み得て、滴剤の調製と同様の方法により調製され得る。皮膚への使用のためのローションまたは塗布薬は、アルコールまたはアセトン等の、乾燥を速め、皮膚を冷却するための薬剤、および／またはグリセロール、またはヒマシ油もしくはラッカセイ油等の保湿剤等をも含み得る。
【０２８６】
クリーム、軟膏、またはペーストは、外用のための有効成分の半固形製剤である。それらは、単独の、または水性もしくは非水性流体中の溶液もしくは懸濁液中の微粉または粉末形態の有効成分を、好適な機械を用いて、脂肪性または非脂肪性基剤と混合することにより製造され得る。基材は、プロピレングリコールまたはマクロゲル等のアルコールとともに、硬、軟または流動パラフィン等の炭化水素、グリセロール、蜜ろう、金属石鹸、粘液、アーモンド油、トウモロコシ油、落花生油、ヒマシ油またはオリーブ油等の天然起源の油、羊毛脂もしくはその誘導体、またはステアリン酸もしくはオレイン酸等の脂肪酸を含み得る。製剤は、ソルビタンエステル、またはそのポリオキシエチレン誘導体等の、陰イオン性、陽イオン性、または非イオン性界面活性剤等、あらゆる好適な界面活性剤を組み込み得る。天然ゴム、セルロース誘導体、または石英シリカ等の無機物質等の懸濁化剤、およびラノリン等の他の成分も含まれ得る。
【０２８７】
滴剤は、滅菌水性または油性溶液または懸濁液を含んでいてもよく、殺菌剤および／または殺真菌剤、および／または他の好適な防腐剤の、特定の実施形態において界面活性剤を含む好適な水性溶液中に、有効成分を溶解することにより調製されてもよい。得られた溶液は、次いで、濾過により清澄化され、好適な容器に移してもよく、次に密封され、加圧滅菌器で処理するか、または９８〜１００℃に半時間維持することにより滅菌される。あるいは、溶液は、濾過により滅菌され、無菌技術により容器に移され得る。滴剤中への含有に好適な殺菌剤または殺真菌剤の例は、硝酸または酢酸フェニル水銀（０．００２％）、塩化ベンザルコニウム（０．０１％）、および酢酸クロルヘキシジン（０．０１％）である。油性溶液の調製に好適な溶媒は、グリセロール、希釈アルコール、およびプロピレングリコールを含む。
【０２８８】
口内局所投与、例えば、口腔または舌下投与のための製剤は、スクロースおよびアカシアまたはトラガカント等の風味を付加した基剤中に、有効成分を含むドロップ、ならびにゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアカシア等の基剤中に、有効成分を含むトローチを含む。
【０２８９】
吸入投与のために、化合物は、吸入器、ネブライザ加圧パック、またはエアロゾルスプレーを伝達する他の便利な手段から、好都合に伝達され得る。加圧パックは、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、または他の好適なガス等、好適な推進剤を含み得る。加圧エアロゾルの場合は、用量単位は、計量分を伝達するように弁を提供することにより決定され得る。あるいは、吸入または吹送投与のために、本発明による化合物は、乾燥粉末組成物、例えば、化合物と、乳糖またはスターチ等の好適な粉末状基材との混合粉体の形態を取り得る。粉末組成物は、例えば、カプセル、薬包、ゼラチン、または粉末が吸入器または注入器を用いて投与され得るブリスターパック中で、単位用量形態で提供され得る。
【０２９０】
好ましい単位用量製剤は、有効成分の、本明細書で下記に記載されるような有効量、またはその適切な割合を含む製剤である。
【０２９１】
先に詳しく述べた成分に加えて、上述の製剤が、該処方の種類に関して当技術分野で従来の他の薬剤を含んでいてもよく、例えば、経口投与に好適な製剤が、香料添加剤を含んでいてもよいことは、理解されるべきである。
【０２９２】
化合物は、１日あたり０．１〜５００ｍｇ／ｋｇの投与量で、経口投与または注射によって投与され得る。成人に対する投与量範囲は、通常５ｍｇ〜２ｇ／日である。個別の単位で提供される錠剤または他の提供形態は、そのような用量で、または複数回用量として有効である量の１つ以上の化合物を好都合に含み得て、例えば単位は、５ｍｇ〜５００ｍｇ、通常は約１０ｍｇ〜２００ｍｇを含む。
【０２９３】
単回投与形態を生成するために、担体材料と組み合わされ得る有効成分の量は、治療される宿主、および特定の投与方法に応じて異なる。
【０２９４】
化合物は、例えば、経口投与、局所投与、または注射による投与等、様々な方法で投与され得る。患者に投与される化合物の正確な量は、主治医の責任となる。いかなる特定の患者に対する特定の投与量レベルも、用いられる特定化合物の活性、年齢、体重、総体的な健康、性別、食習慣、投与時間、投与経路、排泄率、薬物併用、治療されるその特定の疾患、および治療される徴候または病状の重症度を含む、様々な要因により決定される。また、投与経路は、病状およびその重症度に応じて異なり得る。
【０２９５】
場合によっては、本明細書に記載される化合物（または、その薬学的に許容できる塩、エステル、もしくはプロドラッグ）の少なくとも１つを、別の治療薬と併用投与することが、適切である場合がある。ほんの一例として、本明細書の化合物の１つを投与された患者が経験する、副作用の１つが、高血圧である場合、初期治療薬と併用して、降圧剤を投与することが適切な場合がある。または、ほんの一例として、本明細書に記載される化合物の１つの治療有効性は、アジュバント投与により増大され得る（すなわち、単独では、アジュバントは、最小の治療効果しか有し得ないが、別の治療薬と併用して、患者への総合的な治療効果が増大する）。または、ほんの一例として、患者が経験する効果は、本明細書に記載される化合物の１つを、同様に治療効果を有する別の治療薬（同様に治療計画を有する）と併用投与することにより、増大され得る。ほんの一例として、本明細書に記載される化合物の１つの投与を伴う、糖尿病の治療において、治療効果の増加は、患者に糖尿病の別の治療薬も提供することにより生じ得る。いかなる場合においても、治療される疾病、疾患、または病状に関わらず、患者が経験する総合的な効果は、単純に２つの治療薬の相加であり得るか、あるいは患者は相乗効果を経験し得る。
【０２９６】
可能な併用療法の具体的で非限定的な例は、本発明の特定の化合物と、Ｈ１抗ヒスタミン薬、例えばオロパタジン塩酸塩と、抗感染症薬、例えばモキシフロキサシン、ガチフロキサシン、フィナフロキサシン、シプロフロキサシン、ロメフロキサシン、レボフロキサシン、およびノルフロキサシンとの使用を含む。いかなる場合においても、複数の治療薬（その少なくとも１つは、本明細書に開示された化合物）は、いかなる順序でも、または同時でさえ投与され得る。同時である場合、複数の治療薬は、単回で一体化された形態で、または複数の形態で提供され得る（ほんの一例として、１つの丸薬として、または２つの個別の丸薬として）。治療薬の１つが、複数回投与で投与され得るか、あるいは両方が、複数回投与で投与され得る。同時でない場合は、複数回投与間のタイミングは、数分〜４週間の範囲のいかなる期間でもあり得る。
【０２９７】
従って、別の態様では、本発明は、当技術分野で既知である、疾患治療のための少なくとも１つの追加薬剤と併用して、対象の疾患を改善または防止するために効果的な量の本発明の化合物を、対象に投与するステップを含む、そのような治療を必要としている、ヒトまたは動物の対象のＰＤＥ４媒介疾患を治療するための方法を提供する。関連した態様では、本発明は、ＰＤＥ４媒介疾患治療のための１つ以上の追加薬剤と組み合わせて、少なくとも１つの本発明の化合物を含む治療組成物を提供する。
【０２９８】
本発明の化合物は、ＰＤＥ４媒介疾病、疾患、および病状の治療において有用である可能性がある。特定の実施形態において、該化合物は、急性および慢性疼痛ならびに炎症の治療における使用が見いだされる可能性がある。本発明の化合物は、反射性交感神経性ジストロフィー／灼熱痛（神経損傷）、末梢神経系神経障害（糖尿病性神経障害を含む）、難治性癌性痛、複合性局所疼痛症候群、および絞扼性神経障害（手根管症候群）等の神経障害、神経因性疼痛、または炎症性痛覚を有する患者の治療に有用となり得る。また、化合物は、急性帯状疱疹（ｈｅｒｐｅｓ  ｚｏｓｔｅｒ（ｓｈｉｎｇｌｅｓ））、ヘルペス後神経痛（ＰＨＮ）に関連する痛み、および眼球痛等の関連する痛症候群の治療にも有用となり得る。更に化合物は、手術の際の麻酔等の痛みの治療における鎮痛剤として、または熱を治療するための解熱剤として有用となり得る。痛みの徴候には、事後心臓手術を含む様々な外科手術の術後疼痛、歯痛／抜歯、癌から生じる痛み、筋肉痛、乳房痛、皮膚損傷から生じる痛み、下背痛、偏頭痛を含む様々な病因による頭痛を含むが、これらに限定されない。また、化合物は、接触性アロディニアおよび痛覚過敏等の痛みに関連する疾患の治療にも有用となり得る。痛みは、肉体的（侵害受容性または神経性のいずれか）、急性、および／または慢性であってよい。また、本発明のＰＤＥ４阻害剤は、ＮＳＡＩＤ、モルヒネ、またはフェンタニルアヘン剤、および／またはその他のオピオイド鎮痛剤が従来的に投与される症状においても有用となり得る。
【０２９９】
更に、本発明の化合物は、長期に及び麻薬製鎮痛剤を必要とする患者の麻薬耐性、およびベンゾジアゼピンを摂取している患者のベンゾジアゼピン耐性、ならびにその他の中毒性反応、例えばニコチン中毒、アルコール依存症、および摂食障害の治療または予防に使用されてよい。更に、本発明の化合物および方法は、薬物離脱症候群の治療または予防、例えば、麻薬、アルコール、またはタバコ中毒からの離脱症候群の治療または予防において有用となり得る。
【０３００】
更に、本発明の化合物は、インスリン耐性および一般的に過剰な炎症性シグナルを伴うアテローム性動脈硬化等のその他の代謝疾患を治療するために使用されてよい。
【０３０１】
本発明は、アレルゲン誘導性喘息、運動誘導性喘息、公害誘導性喘息、低温誘導性喘息、およびウイルス誘導性喘息を含む喘息症状、軌道過敏性および末梢軌道病変等の喘息に関連する疾病、通常の空気の流れを有する慢性気管支炎、気管閉塞を伴う慢性気管支炎（慢性閉塞性気管支炎）、肺気腫、喘息性気管支炎、および水疱性疾患を含む慢性閉塞性肺疾患、ならびに細気管支炎、気管支拡張症、嚢胞性線維症、ハト愛好家病、農夫肺、急性呼吸窮迫症候群、肺炎、臓炎、吸引または排気損傷、肺内の脂肪塞栓症、肺のアシドーシス炎症、急性肺水腫、急性高山病、急性肺高血圧症、新生児の遷延性肺高血圧症、周生期吸引症候群、硝子膜症、急性肺血栓塞栓症、ヘパリン‐プロタミン反応、敗血症、喘息重積状態、低酸素症、呼吸困難、炭酸過剰、過膨張、低酸素血症、および風邪を含む炎症を伴う他の肺疾患を含む呼吸器系疾患または症状を予防もしくは治療するために薬剤を使用する治療方法を含む、呼吸器系疾患または症状を治療もしくは予防するために新規選択性ＰＤＥ４阻害剤を使用する治療方法を包含する。更に、本明細書に開示の化合物には、遅延型の超過敏反応、アレルギー性接触性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、および慢性副鼻腔炎等のアレルギー性疾患の治療における使用がある。
【０３０２】
本発明の化合物により治療され得る他の疾患または症状は、炎症および関連疾患を含む。本発明の化合物は、著しく有害な副作用を及ぼさない付加的な利点を有する抗炎症薬として有用となり得る。該化合物は、関節リウマチ、脊椎関節症、痛風性関節炎、骨関節炎、若年性関節炎、急性関節リウマチ、腸疾患性関節炎、神経障害性関節炎、乾癬性関節炎、反応性関節炎（ライター症候群）、および化膿性関節炎を含むがこれらに限定されない関節炎、および全身性紅斑性狼瘡、溶血性症候群、自己免疫性肝炎、自己免疫性神経障害、尋常性白斑（自己免疫性甲状腺炎）、橋本甲状腺炎、貧血症を含む自己免疫疾患、多発性筋炎を含む筋炎、円形脱毛症、グッドパスチャー症候群、下垂体炎、および肺線維症等を治療するために有用となり得る。
【０３０３】
また、本化合物は、骨粗しょう症および他の関連骨疾患を治療するために有用となり得る。
【０３０４】
また、これらの化合物は、逆流性食道炎、下痢、炎症性腸疾患、クローン病、胃炎、過敏性腸症候群、グレーブス病（甲状腺機能亢進症）、壊死性腸炎、および潰瘍性大腸炎等の胃腸の症状を治療するために使用してよい。また、本化合物は、ウイルス性感染症および嚢胞性線維症に伴うような肺炎症を治療するために使用してよい。
【０３０５】
更に、本発明の化合物は、従来の免疫調整剤を単独または組み合わせて、臓器移植の患者において、有用となり得る。該患者において治療した症状の例は、移植片対宿主反応（すなわち、移植片対宿主病）、同種移植の拒絶反応（例、急性の同種移植の拒絶反応、および慢性の同種移植の拒絶反応）、移植再かん流傷害、および早期移植拒絶反応（例、急性の同種移植の拒絶反応）を含む。
【０３０６】
その上に更に、本発明の化合物は、そう痒症および尋常性白斑の治療に有用となり得る。
【０３０７】
また、本発明の化合物は、血管系の疾病等の疾病における組織障害、偏頭痛、結節性動脈周囲炎、甲状腺炎、再生不良性貧血、ホジキン病、硬腫（ｓｃｌｅｒｏｄｏｍａ）、リウマチ熱、１型糖尿病、重症筋無力症を含む神経筋接合部疾患、多発性硬化症を含む白質疾患、サルコイドーシス、腎炎、ネフローゼ症候群、ランゲルハンス細胞組織球増加症、糸球体腎炎、再かん流傷害、膵炎、間質性膀胱炎、ベーチェット症候群、多発性筋炎、歯肉炎、歯周病、過敏性、負傷後に生じる腫れ、心筋虚血、心臓血管の虚血、および心不全後に続発する虚血を含む虚血、肝硬変症、敗血性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性菌敗血症、毒素性ショック症候群、脳卒中、虚血再かん流傷害、多臓器不全、冠動脈バイパス形成手術後の再狭窄を含む再狭窄等を治療するために有用となり得る。
【０３０８】
また、本発明の化合物は、神経系のある疾病および疾患の治療に有用となり得る。ＰＤＥ４阻害が有用となり得る中枢神経系の疾患は、アルツハイマー病および軽度認識障害（ＭＣＩ）、脳卒中から生じる中枢神経系の傷害、脳虚血（局所的虚血、血栓性脳卒中および広範囲の虚血（例えば、心停止を併発）の双方を含む虚血、および外傷を含む。ＰＤＥ４阻害が有用され得る神経変性疾患は、低酸素症、低血糖症、てんかん等の疾患、ならびに中枢神経系（ＣＮＳ）外傷（脊髄損傷および頭部外傷等）、高圧酸素けいれんおよび毒性、初老期認知症およびＡＩＤＳ関連の認知症等の認知症、悪液質、シデナム舞踏病、ハンチントン病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、コルサコフ症候群、ならびに脳血管障害関連の痴愚における神経変性または神経網の壊死を含む。ＰＤＥ４阻害が有用であると立証され得る更なる疾患は、中枢および末梢神経系の神経障害（例えば、ＩｇＡ神経障害、膜性神経障害特発性神経障害を含む）、慢性脱髄性多発神経障害、横断性脊髄炎、ギリアン・バレー症候群、脳炎、および中枢系の癌を含む。ＰＤＥ４阻害剤の使用が見いだされる可能性があるＣＮＳ機能の疾患は、睡眠疾患、統合失調症、うつ病、月経前症候群（ＰＭＳ）に関連するうつ病または他の症状、および不安神経症を含む。
【０３０９】
更にまた、本発明の化合物は、多種多様の薬剤により誘発される敗血性および／または毒性出血性ショックに関連する全身性低血圧を含む全身性疾患の改善に対するＰＤＥ４活性の阻害において、ＴＮＦ、ＩＬ−１およびＩＬ−２等のサイトカインによる治療法として、および移植治療における短期免疫抑制へのアジュバントとして有用となり得る。
【０３１０】
本発明の化合物により治療され得る更なる他の疾患または症状は、結腸直腸癌、乳癌、肺癌、前立腺癌、膀胱癌、頸癌および皮膚癌等の癌の予防または治療を含む。本発明の化合物は、脳腫瘍、骨肉腫、白血病、リンパ腫、基底細胞癌等の上皮細胞由来の腫瘍（上皮性癌腫）、腺癌、口唇癌、口腔癌、食道癌、小腸の癌および胃癌等の消化管癌、結腸癌、肝癌、膀胱癌、膵臓癌、卵巣癌、子宮頸癌、肺癌、乳癌および扁平上皮細胞癌および基底細胞癌等の皮膚癌、前立腺癌、腎細胞癌、ならびに体内で上皮細胞に影響を及ぼす他の既知の癌を含むがこれらに限定されない腫瘍の治療および予防に使用され得る。本腫瘍は、消化管癌、肝癌、膀胱癌、膵臓癌、卵巣癌、前立腺癌、子宮頸癌、肺癌、乳癌ならびに扁平上皮細胞癌および基底細胞癌等の皮膚癌から選択することができる。また、本化合物および方法を放射線治療に伴って生じる線維症を治療するために使用され得る。本化合物および方法を、家族性大腸腺腫症（ＦＡＰ）を伴うものを含む、大腸腺腫性ポリープを患う対象を治療するために使用され得る。更に、本化合物および方法を、ポリープがＦＡＰのリスクを有する患者に生じるのを防ぐために使用され得る。
【０３１１】
本明細書に開示された化合物は、耳管のかゆみを含む、耳の疾病および耳のアレルギー性疾患の治療に用いることができる。
【０３１２】
本発明の化合物は、アレルギー性結膜炎、春季結膜炎、春季カタル、および巨大乳頭結膜炎、ドライアイ、緑内症、角膜血管新生、視神経炎、シェーグレン症候群、網膜神経節細胞の変性、眼虚血、網膜炎、網膜症、ブドウ膜炎、光恐怖症等の眼疾患、ならびに眼組織への急性損傷に伴う炎症および疼痛を含む、目のアレルギー性疾患等の眼科疾病の治療に使用され得る。特に、本化合物は、緑内網膜症および／または糖尿病性網膜症の治療に使用され得る。また、本化合物は、白内障の手術および屈折矯正手術等の眼科手術による術後炎症または疼痛を治療するために使用され得る。特定の実施形態において、本発明の化合物は、アレルギー性結膜炎、春季結膜炎、春季カタル、および巨大乳頭結膜炎から選択される目のアレルギー性疾病を治療するのに用いられる。
【０３１３】
更に、本発明の化合物は、月経けいれん、月経困難症、早期分娩、子宮内膜症、腱炎、滑液包炎、乾癬、湿疹、やけど、日焼け、皮膚炎、膵炎、肝炎、扁平苔癬、強膜炎、強皮症、皮膚筋炎等の皮膚関連の症状等の治療に使用され得る。本発明の化合物が使用され得る他の症状は、糖尿病（１型または２型）、アテローム性動脈硬化、うっ血性心不全、心筋炎、アテローム性動脈硬化、脳虚血、血管形成、肺高血圧、および大動脈瘤を含む。
【０３１４】
また、本化合物は、ステロイド、ＮＳＡＩＤ、ＣＯＸ−２選択的阻害剤、５−リポキシゲナーゼ阻害剤、ＬＴＢ４アンタゴニストおよびＬＴＡ４ヒドロラーゼ阻害剤等を併用する従来の他の抗炎症療法と併用して、部分的または完全に、それらの代わりに使用され得る。また、本発明の化合物は、抗菌剤または抗ウイルス物質と治療的に併用される場合、組織障害を防ぐために使用され得る。
【０３１５】
ヒトの治療に有用であるのに加えて、本明細書に開示された特定の化合物および製剤は、哺乳類、齧歯類等を含むコンパニオンアニマル、珍しい動物および家畜の獣医用の治療にも有用となり得る。更に好ましい動物には、ウマ、イヌ、およびネコが挙げられる。
【０３１６】
本願に引用された米国または諸外国の全ての参照、特許または特許出願は、参照することにより、それ全体が本明細書に記載されるかのように、本明細書に組み込まれる。いずれかの矛盾が生じた場合、本明細書に逐語的に開示された物質が支配する。
【０３１７】
化合物を調製するための一般的な合成方法
以下の図式は、本発明を実施するために使用することができる。
【０３１８】
【化２７】
2013502432.tif 000028
【０３１９】
【化２８】
2013502432.tif 000029
【０３２０】
【化２９】
2013502432.tif 000030
【実施例】
【０３２１】
本発明を以下の実施例により更に例示する。
【０３２２】
実施例１
８−（シクロペンチルオキシ）−４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン
【０３２３】
【化３０】
2013502432.tif 000031
【０３２４】
ステップ１
硫酸（３．０ｍＬ、５６ミリモル）を０℃で、メチル３−ヒドロキシ−４−メトキシ安息香酸（３．６４ｇ、２０ミリモル）、テトラブチルアンモニウム水素硫酸（３４０ｍｇ、１．０ミリモル）とイソプロピル硝酸塩（５．０ｍＬ、５０ミリモル）とジクロロメタン（ＣＨ２Ｃｌ２）（４０ｍＬ）との溶液に、２分間にわたり滴下で添加した。反応物を放置して室温まで温め、４５分間維持し、その後氷水（１００ｍＬ）で反応停止した。この混合物をジクロロメタン（２５０ｍＬ×２）で抽出した。混合した抽出物を乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（４：１→３：７；ヘキサン：酢酸エチル）で精製し、メチル３−ヒドロキシ−４−メトキシ−２−ニトロ安息香酸を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２２８．４。
【０３２５】
ステップ２
メチル３−ヒドロキシ−４−メトキシ−２−ニトロ安息香酸（１．１４ｇ、５．０ミリモル）、ブロモシクロペンタン（０．７ｍＬ、６．５ミリモル）、炭酸カリウム（２．０ｇ、１４ミリモル）、および無水アセトニトリル（１５ｍＬ）の混合物をＮ２下で還流した。１９時間後、反応物を室温まで放冷し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（４：１→３：２；ヘキサン：酢酸エチル）で精製し、メチル３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシ−２−ニトロ安息香酸を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２９６．５。
【０３２６】
ステップ３
メチル３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシ−２−ニトロ安息香酸（７５０ｍｇ、２．５４ミリモル）、１０％Ｐｄ／Ｃ（５０％Ｈ２Ｏ、５００ｍｇ、０．２３ミリモルＰｄ）、およびメタノール（１０ｍＬ）の混合物をＨ２雰囲気下で２３℃で激しく撹拌した。２１時間後、混合物をセライト濾過し、濃縮し、メチル２−アミノ−３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシ安息香酸を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２６６．５。
【０３２７】
ステップ４
メチル２−アミノ−３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシ安息香酸（５．５４ｇ、２０．９ミリモル）と無水酢酸（２１．０ｍＬ、２２２ミリモル）とジオキサン（３５ｍＬ）との溶液をＮ２下、４０℃で１７時間加熱した後、室温まで放冷した。水（１０ｍＬ）を加え、１５分撹拌後、反応物を濃縮し、メチル２−アセトアミド−３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシ安息香酸を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３０７．９。
【０３２８】
ステップ５
メチル２−アセトアミド−３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシ安息香酸（６．４２ｇ、２０．９ミリモル）と無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（６０ｍＬ）との溶液を、シリンジポンプ（１ｍＬ／分）を介し、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＫＨＭＤＳ）（１５０ｍＬ、０．５ＭＰｈＭｅ、７５ミリモル）の溶液へ、Ｎ２下、−７８℃で添加した。反応浴を一晩、自然に温度上昇させながら、反応物を放置してゆっくりと室温まで温めた。１７時間後、反応物を氷／水（２５０ｍＬ）へ注ぎ、１０分間撹拌し、層を分離した。水層をエーテル（１５０ｍＬ）で洗浄し、濃ＨＣｌ（７ｍＬ）で酸性化し、濾過し、８−（シクロペンチルオキシ）−４−ヒドロキシ−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２７６．０。
【０３２９】
ステップ６
８−（シクロペンチルオキシ）−４−ヒドロキシ−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン（３５０ｍｇ、１．３ミリモル）、酢酸アンモニウム（４．０ｇ、５２ミリモル）、および無水ｍ−キシレン（１０ｍＬ）の混合物をＮ２下、１５０℃で４８時間加熱し、その後室温まで放冷した。混合物を乾燥するまで濃縮し、水（２５ｍＬ）で希釈し、２分間撹拌し、１分間超音波分解し、その後５分間撹拌した。自由流動固体を濾過し、水（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥するまでポンプし、４−アミノ−８−（シクロペンチルオキシ）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２７４．９。
【０３３０】
ステップ７
４−アミノ−８−（シクロペンチルオキシ）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン（３４０ｍｇ、１．２４ミリモル）を、３回に分けて５分間にわたって水素化ナトリウム（ＮａＨ）（１１０ｍｇ、６０％、２．７５ミリモル）とＤＭＳＯ（４ｍＬ）との混合物へ室温でＮ２下で添加した。５分後、３，４，５−トリクロロピリジン（２７１ｍｇ、１．４９ミリモル）を添加した。１９時間後、追加の水素化ナトリウム（１００ｍｇ、６０％、２．５ミリモル）を添加した後、更に３，４，５−トリクロロピリジン（２５０ｍｇ、１．３７ミリモル）を添加した。更に４時間後、反応物を１ＭのＫＨ２ＰＯ４（７５ｍＬ）へ注ぎ、５分間撹拌した。固形物を濾過し、水（２５ｍＬ）で洗浄し、その後、逆相ＨＰＬＣ（３：７→１：０；アセトニトリル：水）により精製した。一部の例では、８−（シクロペンチルオキシ）−４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オンを得るために、シリカゲルクロマトグラフィー（１：０→９：１；ジクロロメタン：メタノール）による付加的な精製が必要であった。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．３９（ｓ、１Ｈ）、８．８６（ｓ、１Ｈ）、８．７６（ｓ、２Ｈ）、７．８７（ｄ、１Ｈ）、７．０６（ｄ、１Ｈ）、４．９７（ｍ、１Ｈ）、４．７８（ｓ、１Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、１．８３−１．４８（ｍ、８Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：４１９．７。
【０３３１】
実施例２
８−（シクロペンチルオキシ）−４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン
【０３３２】
【化３１】
2013502432.tif 000032
【０３３３】
表題の化合物を実施例１、ステップ７の精製物から分離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．２８（ｓ、１Ｈ）、８．８４（ｓ、２Ｈ）、７．７１（ｄ、１Ｈ）、７．１１（ｄ、１Ｈ）、５．３５（ｓ、１Ｈ）、４．９７（ｍ、１Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、１．８６−１．４３（ｍ、８Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：４２０．７。
【０３３４】
実施例３
８−（シクロプロピルメトキシ）−４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン
【０３３５】
【化３２】
2013502432.tif 000033
【０３３６】
表題の化合物をメチル３−ヒドロキシ−４−メトキシ−２−ニトロ安息香酸（実施例１、ステップ１）および（ブロモメチル）シクロプロパンから、実施例１に概説する手順に従い調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．９１（ｓ、１Ｈ）、８．８３（ｓ、１Ｈ）、８．７６（ｓ、２Ｈ）、７．８７（ｄ、１Ｈ）、７．０３（ｄ、１Ｈ）、４．７８（ｓ、１Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、３．８４（ｄ、２Ｈ）、１．２７（ｍ、１Ｈ）、０．４５（ｍ、２Ｈ）、０．２５（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：４０５．８。
【０３３７】
実施例４
８−（シクロペンチルオキシ）−４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシ−１−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オン
【０３３８】
【化３３】
2013502432.tif 000034
【０３３９】
ステップ１
メチル２−アセトアミド−３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシ安息香酸（１．６ｇ、５．２ミリモル、実施例１、ステップ４）と無水テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）との溶液を水素化ナトリウム（２３０ｍｇ、５．７５ミリモル）と無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）との混合物にＮ２下、０℃で、５分にわたって添加した。反応物を放置して室温まで温め、２０分後、０℃まで再冷却した。ヨードメタン（１．０６ｇ，０．００７５モル）と無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）との溶液を３分間にわたって添加した。反応物を放置して室温まで温め、３０分後に濃縮した。残基を酢酸エチル（４０ｍＬ）で希釈し、塩水（１０ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮し、メチル３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシ−２−（Ｎ−メチルアセトアミド）安息香酸を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３２２．１。
【０３４０】
ステップ２
表題の化合物をメチル３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシ−２−（Ｎ−メチルアセトアミド）安息香酸から、実施例１に概説する手順に従い調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．７５（ｓ、１Ｈ）、８．７４（ｓ、２Ｈ）、７．９２（ｄ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、１Ｈ）、４．９２（ｓ、１Ｈ）、４．５３（ｍ、１Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、３．５９（ｓ、３Ｈ）、１．８０−１．４８（ｍ、８Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：４３３．９。
【０３４１】
実施例５
８−（シクロペンチルオキシ）−４−（３，５−ジメチルピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン
【０３４２】
【化３４】
2013502432.tif 000035
【０３４３】
表題の化合物を４−ブロモ−３、５−ジメチルピリジンおよび４−アミノ−８−（シクロペンチルオキシ）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン（実施例１、ステップ６）から、実施例８に概説する手順に従い調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．０８（ｓ、１Ｈ）、８．４４（ｓ、１Ｈ）、８．４０（ｓ、２Ｈ）、７．８８（ｄ、１Ｈ）、７．０３（ｄ、１Ｈ）、４．９６（ｍ、１Ｈ）、４．５１（ｓ、１Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、２．１３（ｓ、６Ｈ）、１．８０−１．５４（ｍ、８Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：３８０．２。
【０３４４】
実施例６
１，３−ジブロモ−８−（シクロペンチルオキシ）−４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン
【０３４５】
【化３５】
2013502432.tif 000036
【０３４６】
Ｎ−ブロモスクシンイミド（０．１１８ｇ、０．６１ミリモル）を、溶液４−（３、５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−８−（シクロペンチルオキシ）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン（０．１００ｇ、０．２４０ミリモル、実施例１）と無水ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）との溶液に０℃で添加した。０℃で２時間後、混合物を水に注ぎ、沈殿物を濾過し、１、３−ジブロモ−８−（シクロペンチルオキシ）−４−（３、５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．５（ｓ、１Ｈ）、８．５９（ｓ、２Ｈ）、６．７６（ｄ、１Ｈ）、６．６１（ｄ、１Ｈ）、４．８７（ｍ、１Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、１．８２−１．５１（ｍ、８Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：５７５．８。
【０３４７】
実施例７
３−ブロモ−８−（シクロペンチルオキシ）−４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン
【０３４８】
【化３６】
2013502432.tif 000037
【０３４９】
Ｎ−ブロモスクシンイミド（０．１０４ｇ、０．５８５ミリモル）を、４−（３、５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−８−（シクロペンチルオキシ）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン（０．２４６ｇ、０．５８５ミリモル、実施例１）と、無水ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）との溶液に０℃で添加した。０℃で４時間後、混合物を水に注ぎ、沈殿物を濾過した。飽和チオ硫酸ナトリウム溶液（１ｍＬ）を、濾過ケーキとメタノール（５ｍＬ）との溶液に添加した。ジブロモ中間体がＬＣＭＳによりモニタリングされたとおり消費された後、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を乾燥させ、濾過し、濃縮し、３−ブロモ−８−（シクロペンチルオキシ）−４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．５６（ｓ、１Ｈ）、８．８８（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．４２（ｓ、２Ｈ）、７．６２（ｄ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、１Ｈ）、４．９８（ｍ、１Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、１．８４−１．５１（ｍ、８Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：４９７．８。
【０３５０】
実施例８
８−（シクロプロピルメトキシ）−４−（３，５−ジメチルピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン
【０３５１】
【化３７】
2013502432.tif 000038
【０３５２】
４−ブロモ−３、５−ジメチルピリジン（１．１６ｇ、６．２１ミリモル）と、脱気したトルエン（５ｍＬ）との溶液を、４−アミノ−８−（シクロプロピルメトキシ）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン（１．９４ｇ、７．４５ミリモル、実施例３のための中間体）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）（０．２８ｇ、０．３１ミリモル）、２，２−ジシクロヘキシルホスホラントリイソプロピルビフェニル（０．５９ｇ、１．２４ミリモル）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．２０ｇ、１２．４ミリモル）、および脱気したトルエン（２０ｍＬ）の混合物にＮ２下で添加した。混合物を１１０℃で２時間加熱し、室温まで放冷し、固体が分裂するまで超音波分解し、その後酢酸エチル（５００ｍＬ）で、セライトを通じて濾過した。濾過物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（０→８％メタノール／ジクロロメタン）で精製した後、逆相ＨＰＬＣ（２５→１００％アセトニトリル／Ｈ２Ｏ）で再精製し、８−（シクロプロピルメトキシ）−４−（３，５−ジメチルピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．６４（ｓ、１Ｈ）、８．４３（ｓ、１Ｈ）、８．４２（ｓ、２Ｈ）、７．８９（ｄ、１Ｈ）、７．０３（ｄ、１Ｈ）、４．５４（ｓ、１Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、３．８５（ｄ、２Ｈ）、２．１５（ｓ、６Ｈ）、１．２８（ｍ、１Ｈ）、０．４７（ｍ、２Ｈ）、０．２８（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：３６５．８。
【０３５３】
実施例９
８−（シクロペンチルオキシ）−４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−１−（２−ヒドロキシエチル）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン
【０３５４】
【化３８】
2013502432.tif 000039
【０３５５】
ステップ１
メチル３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシ−２−（Ｎ−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル）アセトアミド）安息香酸を、メチル２−アセトアミド−３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシ安息香酸（実施例１、ステップ４）および２−（２−ブロモエトキシ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピランから、実施例４に概説する手順に従い調製した（以下は例外：用いられた溶媒はジメチルホルムアミドであり、反応温度は３３℃であり、反応は一晩実施された）。ＭＳ（ＥＳＩ）：４５８．２（Ｍ＋Ｎａ）。
【０３５６】
ステップ２
８−（シクロペンチルオキシ）−４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシ−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル）キノリン−２（１Ｈ）−オンを、メチル３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシ−２−（Ｎ−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル）アセトアミド）安息香酸から、実施例１に概説する手順に従い調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：５７０（Ｍ＋Ｎａ）。
【０３５７】
ステップ３
パラ−トルエンスルホン酸（１７２ｍｇ、１．０ミリモル）を、８−（シクロペンチルオキシ）−４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシ−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（２．４ｇ、４．４ミリモル）とメタノール（１００ｍＬ）との溶液に添加した。一晩撹拌した後、反応物を濃縮し、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈した後、飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）で洗浄し、続いて水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮し、ジクロロメタン／石油エーテル（１：２）から再結晶化し、８−（シクロペンチルオキシ）−４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−１−（２−ヒドロキシエチル）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．７４（ｓ、２Ｈ）、８．７３（ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、１Ｈ）、７．１１（ｄ、１Ｈ）、４．９２（ｓ、１Ｈ）、４．６５（ｔ、２Ｈ）、４．５９（ｍ、１Ｈ）、４．５０（ｔ、１Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、３．３２（ｍ２Ｈ）、１．８０−１．４８（ｍ、８Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：４６３。９．
【０３５８】
実施例１０
８−（シクロペンチルオキシ）−４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン
【０３５９】
【化３９】
2013502432.tif 000040
【０３６０】
ステップ１
デスマーチンペルヨージナン（９３３ｍｇ、２．２ミリモル）を、８−（シクロペンチルオキシ）−４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−１−（２−ヒドロキシエチル）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン（５００ｍｇ、１．０８ミリモル、実施例９）とＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）との溶液に０℃で添加した。３０分後、混合物を放置して室温まで温めた。出発物質が消費されると、反応物をジクロロメタン（２５ｍＬ）およびＮａＯＨ水溶液（２０ｍＬ×２）で希釈した後、水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（１：２→１：１；酢酸エチル：石油エーテル）で精製し、２−（８−（シクロペンチルオキシ）−４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）アセトアルデヒドを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４６２．２。
【０３６１】
ステップ２
チタン（ＩＶ）イソプロポキシド（４９６ｍｇ、１．７４ミリモル）と２−（８−（シクロペンチルオキシ）−４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシ−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）アセトアルデヒド（４００ｍｇ、０．８７ミリモル）とをジメチルアミン塩酸塩（１４４ｍｇ、１．７４ミリモル）、トリエチルアミン（１７６ｍｇ、１．７４ミリモル）、および無水エタノール（２０ｍＬ）の溶液に連続して順番に添加した。一晩撹拌した後、水素化ホウ素ナトリウム（５０ｍｇ、１．３ミリモル）を添加した。更に３時間後、反応物をアンモニア水溶液（３０ｍＬ）へ注ぎ、ジクロロメタンで洗浄しながら濾過した。濾過物をジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出した。混合した抽出物を乾燥させ、濾過し、濃縮し、逆相ＨＰＬＣで精製し、８−（シクロペンチルオキシ）−４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．７５（ｓ、１Ｈ）、８．７３（ｓ、２Ｈ）、７．９１（ｄ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、１Ｈ）、４．９４（ｓ、１Ｈ）、４．７１（ｔ、２Ｈ）、４．５８（ｍ、１Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、２．２２（ｍ、２Ｈ）、２．０４（ｓ、６Ｈ）、１．８０−１．５０（ｍ、８Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：４９１．０。
【０３６２】
実施例１１
６−（４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−８−イルオキシ）ヘキサン酸
【０３６３】
【化４０】
2013502432.tif 000041
【０３６４】
ステップ１
濃ＨＣｌ（１５ｍｌ）を８−（シクロプロピルメトキシ）−４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン（１．２ｇ、２．９０ミリモル、実施例３）とメタノール（８ｍｌ）との溶液に添加した。反応混合物を５０℃で４時間加熱した後濃縮した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３で中和し、濾過し（エタノールおよびエーテルで洗浄）、乾燥させ、４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−８−ヒドロキシ−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３５２。
【０３６５】
ステップ２
水素化ナトリウム（５４ｍｇ、１．３５ミリモル）を、４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−８−ヒドロキシ−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン（３８０ｍｇ、１．０８ミリモル）とＤＭＳＯ（２０ｍｌ）との溶液に室温でＮ２下で添加した。１時間後、エチル６−ブロモヘキサン酸（７７０ｍｇ、３．４５ミリモル）を加え、混合物を３０℃で５時間加熱した。水の滴下で反応停止し、０．５ＭＫＨ２ＰＯ４へ注ぎ、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。混合した抽出物を水で洗浄した後塩水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル）で精製し、エチル６−（４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−８−イルオキシ）ヘキサン酸を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４９４．０。
【０３６６】
ステップ３
水酸化リチウム（２．０ｍＬ、１Ｍ、２．０ミリモル）を、エチル６−（４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシ−２−オキソ−１、２−ジヒドロキノリン−８−イルオキシ）ヘキサン酸（１００ｍｇ、０．２０ミリモル）、メタノール（２ｍＬ）、およびテトラヒドロフラン（８ｍＬ）の溶液に添加した。混合物を２４時間撹拌し、１Ｎ  ＨＣｌ（３０ｍＬ）で反応停止し、酢酸エチル（４０ｍＬ×２）で抽出した。有機抽出物を乾燥させ、濾過し、濃縮し、６−（４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−８−イルオキシ）ヘキサン酸を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．１０（ｓ、１Ｈ）、８．８８（ｓ、１Ｈ）、８．７７（ｓ、２Ｈ）、７．８９（ｄ、１Ｈ）、７．０６（ｄ、１Ｈ）、４．８０（ｓ、１Ｈ）、３．９５（ｔ、２Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、２．２２（ｔ、２Ｈ）、１．７６（ｍ、２Ｈ）、１．５５（ｍ、２Ｈ）、１．３９（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：４６５．８。
【０３６７】
実施例１２
４−（３，５−ジメチルピリジン−４−イルアミノ）−８−イソブトキシ−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン
【０３６８】
【化４１】
2013502432.tif 000042
【０３６９】
表題の化合物をメチル３−ヒドロキシ−４−メトキシ−２−ニトロ安息香酸（実施例１、ステップ１）と１−ブロモ−２−メチルプロパンから、実施例１および８に概説の手順に従い調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．３９（ｓ、１Ｈ）、８．４２（ｓ、１Ｈ）、８．３９（ｓ、２Ｈ）、７．８９（ｄ、１Ｈ）、７．０３（ｄ、１Ｈ）、４．５１（ｓ、１Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、３．７４（ｄ、２Ｈ）、２．１３（ｓ、６Ｈ）、２．１３（ｍ、１Ｈ）、０．９７（ｄ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：３６８．２。
【０３７０】
実施例１３
４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−８−（４−（ジメチルアミノ）ブトキシ）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン
【０３７１】
【化４２】
2013502432.tif 000043
【０３７２】
ステップ１
８−（４−ブロモブトキシ）−４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オンを、４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−８−ヒドロキシ−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン（実施例１１、ステップ１）と１，４−ジブロモブタンから、実施例１１、ステップ２に概説の手順に従い調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：４８５．８。
【０３７３】
ステップ２
ジメチルアミン（１．５ｍＬ、２Ｍ  テトラヒドロフラン、３ミリモル）の溶液を、８−（４−ブロモブトキシ）−４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン（１４６ｍｇ、０．３ミリモル）とＤＭＳＯ（３ｍＬ）との溶液に添加した。２．５時間後、反応物を１０％Ｋ２ＣＯ３（３０ｍＬ）へ注ぎ、ジクロロメタン（４０ｍＬ×２）で抽出した。混合した抽出物を乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（１：０→４：１；ジクロロメタン：メタノールと１％濃縮ＮＨ４ＯＨ溶液）で精製した後、逆相ＨＰＬＣ（１：９→１：１；アセトニトリル：水）で精製し、４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−８−（４−（ジメチルアミノ）ブトキシ）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．２９（ｓ、１Ｈ）、８．８１（ｓ、１Ｈ）、８．７５（ｓ、２Ｈ）、７．８７（ｄ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、１Ｈ）、４．７７（ｓ、１Ｈ）、３．９９（ｔ、２Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、２．２７（ｔ、２Ｈ）、２．１３（ｓ、６Ｈ）、１．７３（ｍ、２Ｈ）、１．５４（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：４５１．０。
【０３７４】
実施例１４
４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−８−（５−（ジメチルアミノ）ペンチルオキシ）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン
【０３７５】
【化４３】
2013502432.tif 000044
【０３７６】
表題の化合物を４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−８−ヒドロキシ−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン（実施例１１、ステップ１）、１，５−ジブロモペンタン、およびジメチルアミンから、実施例１３に概説する手順に従い調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．９１（ｓ、１Ｈ）、８．８３（ｓ、１Ｈ）、８．７５（ｓ、２Ｈ）、７．８７（ｄ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、１Ｈ）、４．７７（ｓ、１Ｈ）、３．９６（ｔ、２Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、２．１９（ｔ、２Ｈ）、２．１０（ｓ、６Ｈ）、１．７６（ｍ、２Ｈ）、１．４８−１．３２（ｍ、４Ｈ）ＭＳ（ＥＳＩ）：４６５．０。
【０３７７】
中間体１
メチル３−ヒドロキシ−４−メトキシ−２−ニトロ安息香酸
【０３７８】
【化４４】
2013502432.tif 000045
【０３７９】
硝酸（９５％、４２ｇ、０．６２モル）を、メチル３−ヒドロキシ−４−メトキシ安息香酸（９６．５％、１００ｇ、０．５３モル）および酢酸（２５０ｍＬ）の溶液に０℃で滴下した（内部温度を５℃未満に維持）。０℃で１０分経った後、多量の沈殿物が形成し、それを濾過により回収した。濾過ケーキを水（１００ｍＬ×２）で洗浄し、その後、粗生成物をメタノール（４０ｍＬ）から再結晶化させて、メチル３−ヒドロキシ−４−メトキシ−２−ニトロ安息香酸３３ｇを淡黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、 ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ１０．６４（ｓ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、１Ｈ）、７．２２ （ｄ、１Ｈ）、３．９３（ｓ、３Ｈ）、３．７６（ｓ、３Ｈ）、ＭＳ（ＥＳＩ）： ２２７．９。
【０３８０】
中間体２
４−アミノ−８−（シクロプロピルメトキシ）−７−メトキシキノリン−２−（１Ｈ）−オン
【０３８１】
【化４５】
2013502432.tif 000046
【０３８２】
ステップ１
（ブロモメチル）シクロプロパン（１３６ｇ、１．０１モル）および炭酸カリウム（１７３ｇ、１．２５モル）を、メチル３−ヒドロキシ−４−メトキシ−２−ニトロ安息香酸（１９０ｇ、８３７ミリモル）およびジメチルホルムアミド（１Ｌ）の溶液に添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、その後、水／氷（３Ｌ）でクエンチした。得られた固体を濾過により回収し、水（５００ｍＬ×３）で洗浄し、その後、オーブンで乾燥させて、メチル３−（シクロプロピルメトキシ）−４−メトキシ−２−ニトロ安息香酸２２０ｇを黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２８１．９。
【０３８３】
ステップ２
メチル３−（シクロプロピルメトキシ）−４−メトキシ−２−ニトロ安息香酸（１２８ｇ、０．４６モル）と１０％  Ｐｄ／Ｃ（１１０ｇ、１０３ミリモルＰｄ）とメタノール（１Ｌ）との混合物を、Ｈ２雰囲気下で室温で一晩撹拌した。得られた混合物を濾過して濃縮し、メチル２−アミノ−３−（シクロプロピルメトキシ）−４−メトキシ安息香酸  １１０ｇを白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２５２．１。
【０３８４】
ステップ３
硫酸（１ｍＬ）を、メチル２−アミノ−３−（シクロプロピルメトキシ）−４−メトキシ安息香酸（９８％、１８７ｇ、０．７３モル）と無水酢酸（３７２ｇ、３．６５モル）との溶液に滴下した。反応物を３０℃で一晩温めて、水／氷（１．５Ｌ）でクエンチし、その後、３０分間激しく撹拌した。得られた固体を濾過により回収し、オーブンで乾燥させて、メチル２−アセトアミド−３−（シクロプロピルメトキシ）−４−メトキシ安息香酸１４０ｇを白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２９３．９。
【０３８５】
ステップ４
メチル２−アセトアミド−３−（シクロプロピルメトキシ）−４−メトキシ安息香酸（９３％、５５ｇ、１７５ミリモル）とテトラヒドロフラン（５００ｍＬ）との溶液を、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＮａＨＭＤＳ）（６９１ｍＬ、１Ｍトルエン、６９１ミリモル）の溶液にＮ２下で−７８℃で滴下した（内部温度を−６５℃未満に維持）。冷却浴を取り外し、反応物を一晩撹拌した。反応物を水／氷（１Ｌ）でクエンチして、ジエチルエーテル（３００ｍＬ×２）で洗浄した。水相を６Ｎ  ＨＣｌでｐＨ＝３に調整した。得られた固体を濾過により回収して、水（５００ｍＬ×２）で洗浄し、オーブンで乾燥させて、８−（シクロプロピルメトキシ）−４−ヒドロキシ−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン３８．８ｇを黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２６２．０。
【０３８６】
ステップ５
酢酸アンモニウム（６２０ｇ、８．０モル）を、８−（シクロプロピルメトキシ）−４−ヒドロキシ−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン（１０５ｇ、０．４０モル）と酢酸（４００ｍＬ）とトルエン（２００ｍＬ）との溶液に添加した。反応物をディーンスターク装置で２時間還流し、その後、混合物を濃縮してトルエンを除去した。その後、反応物を一晩還流した。水／氷（２００ｍＬ）を添加し、外部冷却を行い、４０％ＫＯＨを用いてｐＨを１４に調整した。得られた固体を濾過により回収し、その後、シリカゲルクロマトグラフィー（１００：１→３０：１；ジクロロメタン／メタノール）により精製して、４−アミノ−８−（シクロプロピルメトキシ）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン７５ｇを淡黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、 ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ９．２０（ｓ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、１Ｈ）、６．８８ （ｄ、１Ｈ）、６．５３（ｓ、２Ｈ）、５．２９（ｓ、１Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、３．８１ （ｄ、２Ｈ）、１．２２（ｍ、１Ｈ）、０．４４（ｍ、 ２Ｈ）、０．２２（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）： ２６１．１。
【０３８７】
中間体３
４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−８−ヒドロキシ−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン
【０３８８】
【化４６】
2013502432.tif 000047
【０３８９】
ステップ１
水素化ナトリウム（６０％、１４ｇ、３５０ミリモル）を、４−アミノ−８−（シクロプロピルメトキシ）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン（１８ｇ、６９ミリモル）とＤＭＳＯ（２００ｍＬ）との溶液にＮ２下で添加した（注意：Ｈ２ガス発生）。室温で１時間経った後、外部冷却を加えながら（内部温度を３０℃未満に維持）３，４，５−トリクロロピリジン（１２．６ｇ、６９ミリモル）を少しずつ添加して、反応物を３２℃で一晩温めた。反応物を水（４０ｍＬ）でクエンチして、飽和リン酸カリウム（ＫＨ２ＰＯ４）でｐＨ＝６に調整した。得られた固体を濾過により回収して、シリカゲルクロマトグラフィー（１００：１；ジクロロメタン／メタノール）により精製し、その後、酢酸エチル（３００ｍＬ）とともに粉砕して、８−（シクロプロピルメトキシ）−４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン２２ｇを藁黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４０６．１。
【０３９０】
ステップ２
８−（シクロプロピルメトキシ）−４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン（９９％、２３．８ｇ、５７．９ミリモル）と濃ＨＣｌ（１５０ｍＬ）との溶液を４０℃で３０分間温め、その後、水（０℃、１５０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を０℃で１時間激しく撹拌し、濾過し、その後、水（０℃、１００ｍＬ）で洗浄した。得られた固体と０．５Ｍ  ｐＨ７のリン酸緩衝液（３００ｍＬ）との混合物を０℃で３０分間、激しく撹拌して濾過し、水（０℃、３００ｍＬ）で洗浄し、その後、オーブンで乾燥させて、４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−８−ヒドロキシ−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン１９．９ｇを黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、 ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ９．６９（ｓ、１Ｈ）、９．５１（ｓ、１Ｈ）、８．７８ （ｓ、３Ｈ）、７．６５（ｄ、１Ｈ）、７．０１（ｄ、１Ｈ）、４．７９（ｓ、１Ｈ）、３．９０ （ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：３５２．２。
【０３９１】
中間体４
８−（６−クロロヘキシルオキシ）−４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン
【０３９２】
【化４７】
2013502432.tif 000048
【０３９３】
４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−８−ヒドロキシ−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン（中間体３）（１９．９ｇ、５６．５ミリモル）と、炭酸セシウム（３６．９ｇ、１１３ミリモル）と、ＤＭＳＯ（１９０ｍＬ）との混合物を、３０℃で１５分間加熱し、その後、１−ブロモ−６−クロロヘキサン（１２．４ｇ、６２．２ミリモル）を添加した。反応物を３０℃で４．５時間加熱し、酢酸エチル（２Ｌ）で希釈して、１Ｍ  ｐＨ７リン酸緩衝液（２Ｌ）で洗浄し、その後、水（２Ｌ×２）で洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮し、その後、シリカゲルクロマトグラフィー（１００％酢酸エチル）により精製して、８−（６−クロロヘキシルオキシ）−４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン１９ｇを黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、 ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ１０．０１（ｓ、１Ｈ）、８．８７（ｓ、１Ｈ）、８．８９（ｓ、２Ｈ）、７．９０（ｄ、１Ｈ）、７．０６ （ｄ、１Ｈ）、４．８０（ｓ、１Ｈ）、３．９８（ｔ、２Ｈ）、３．９２ （ｓ、３Ｈ）、３．６５（ｔ、２Ｈ）、１．７７（ｍ、４Ｈ）、１．４３（ｍ、４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）： ４７０．３。
【０３９４】
実施例１５
４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシ−８−（６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ヘキシルオキシ）キノリン−２（１Ｈ）−オン
【０３９５】
【化４８】
2013502432.tif 000049
【０３９６】
１−メチルピペラジン（２５．５ｇ、２５４ミリモル）を、中間体４（１０ｇ、２１ミリモル）とＤＭＳＯ（１５０ｍＬ）との溶液に添加して、溶液を３０℃にまで温めた。４８時間後に、溶液を水（５００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（５００ｍＬ×５）。ひとまとめにした抽出物を乾燥させ、濾過し、濃縮し、その後、シリカゲルクロマトグラフィー（５０：１；ジクロロメタン／メタノール）により精製した。生成物（７．９ｇ）を１０：１メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル／ジクロロメタン（２００ｍＬ）で再結晶化させて、４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシ−８−（６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ヘキシルオキシ）キノリン−２（１Ｈ）−オン６．９ｇを白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、 ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ９．９４（ｓ、１Ｈ）、８．８３（ｂｒ、１Ｈ）、８．７７ （ｓ、２Ｈ）、７．８８（ｄ、１Ｈ）、７．０３（ｄ、１Ｈ）、４．７８（ｓ、１Ｈ）、３．９８ （ｔ、２Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、２．２８（ｂｒ、８Ｈ）、２．２１（ｔ、２Ｈ）、２．１１（ｓ、３Ｈ）、１．７４（ｍ、２Ｈ）、１．３９（ｍ、４Ｈ）、１．２８（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：５３４．３。
【０３９７】
実施例１６
４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシ−８−（６−モルホリノヘキシルオキシ）キノリン−２（１Ｈ）−オン
【０３９８】
【化４９】
2013502432.tif 000050
【０３９９】
表題の化合物を、８−（６−クロロヘキシルオキシ）−４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン（中間体４）およびモルホリンから、実施例１５に概説する手順に従い調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、 ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ９．９７（ｓ、１Ｈ）、８．８３（ｓ、１Ｈ）、８．７７ （ｓ、２Ｈ）、７．８８（ｄ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、１Ｈ）、４．７９（ｓ、１Ｈ）、３．９７ （ｔ、２Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、３．５２（ａｐｐ  ｔ、４Ｈ）、２．２９（ｂｒ、４Ｈ）、２．２２（ｔ、２Ｈ）、１．７４（ｍ、２Ｈ）、１．３９（ｍ、４Ｈ）、１．３０（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：５２１．３。
【０４００】
実施例１７
４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−８−（６−（ジメチルアミノ）ヘキシルオキシ）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン
【０４０１】
【化５０】
2013502432.tif 000051
【０４０２】
ステップ１
８−（６−ブロモヘキシルオキシ）−４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オンを、４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−８−ヒドロキシ−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン（中間体３）および１，６−ジブロモヘキサンから、中間体４に関して概説する手順に従い調製した（変更：１．３当量ＮａＨおよび２．５当量ジブロミドを用いた；反応を室温で実施した）。ＭＳ（ＥＳＩ）：５１４．０。
【０４０３】
ステップ２
８−（６−ブロモヘキシルオキシ）−４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン（１２９ｍｇ、０．２５ミリモル）を、ジメチルアミン（２．０ｍＬ、２Ｍテトラヒドロフラン、４ミリモル）とＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）との溶液に室温で添加した。２．５時間後に、反応物を濃縮して過剰なアミンおよびテトラヒドロフランを除去した。得られた溶液を逆相ＨＰＬＣにより精製して、４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−８−（６−ジメチルアミノ）ヘキシルオキシ）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、 ＤＭＳＯ−ｄ６、ＨＣｌ塩）： δ１０．３２（ｓ、１Ｈ）、１０．２７（ｂｒ、１Ｈ）、９．１４（ｓ、１Ｈ）、８．７８（ｓ、２Ｈ）、７．９７（ｄ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、１Ｈ）、４．９０（ｓ、１Ｈ）、３．９９ （ｔ、２Ｈ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）、２．９９（ｍ、２Ｈ）、２．７０（ｄ、６Ｈ）、１．７７（ｍ、２Ｈ）、１．６５（ｍ、２Ｈ）、１．４３（ｍ、２Ｈ）、１．３３（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：４７９．０。
【０４０４】
実施例１８
４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシ−８−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ）キノリン−２（１Ｈ）−オン
【０４０５】
【化５１】
2013502432.tif 000052
【０４０６】
ステップ１
８−（３−ブロモプロポキシ）−４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オンを、４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−８−ヒドロキシ−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン（中間体３）および１，３−ジブロモプロパンから、中間体４に関して概説する手順に従い調製した（変更：１．０当量ＫＨＭＤＳおよび５．０当量ジブロミドを用いた；反応を室温で実施した）。ＭＳ（ＥＳＩ）：４７２．１。
【０４０７】
ステップ２
１−メチルピペラジン（０．５ｍＬ、４．５ミリモル）を、８−（３−ブロモプロポキシ）−４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン（１５０ｍｇ、０．３２ミリモル）とＤＭＳＯ（２ｍＬ）との溶液に室温で添加した。１５時間後に、反応物を真空下（約０．１トル、２４時間）に静置して、過剰なアミンを除去した。得られた溶液を逆相ＨＰＬＣにより精製して、４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシ−８−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ）キノリン−２（１Ｈ）−オンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、 ＤＭＳＯ−ｄ６、ビスＨＣｌ塩）： δ１２．０１（ｂｒ、２Ｈ）、１０．８０（ｂｒ、１Ｈ）、９．２１（ｓ、１Ｈ）、８．７９（ｓ、２Ｈ）、８．０１（ｄ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、１Ｈ）、４．９４（ｓ、１Ｈ）、４．０４ （ｔ、２Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）、３．９０−３．６０（ｂｒ  ｍ、４Ｈ）、３．６０−３．３４（ｂｒ  ｍ、６Ｈ）、２．８２（ｓ、３Ｈ）、２．２５（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：４９２．３。
【０４０８】
実施例１９
４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシ−８−（３−モルホリノプロポキシ）キノリン−２（１Ｈ）−オン
【０４０９】
【化５２】
2013502432.tif 000053
【０４１０】
表題の化合物を、８−（３−ブロモプロポキシ）−４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オンおよびモルホリンから、実施例１８、ステップ２に概説する手順に従い調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、 ＤＭＳＯ−ｄ６、ＨＣｌ塩）： δ１０．５８（ｂｒ、１Ｈ）、１０．４４（ｓ、１Ｈ）、８．９４（ｓ、１Ｈ）、８．７７ （ｓ、２Ｈ）、７．９３（ｄ、１Ｈ）、７．０９（ｄ、１Ｈ）、４．８２（ｓ、１Ｈ）、４．０２ （ｔ、２Ｈ）、３．９８（ｍ、２Ｈ）、３．９３（ｓ、３Ｈ）、３．７６（ｔ、２Ｈ）、３．４６（ｄ、２Ｈ）、３．３３（ｍ、２Ｈ）、３．１０（ｍ、２Ｈ）、２．２２（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：４７９．３。
【０４１１】
実施例２０
４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシ−８−（７−（４−メチルピペラジン−１−イル）ヘプチルオキシ）キノリン−２（１Ｈ）−オン
【０４１２】
【化５３】
2013502432.tif 000054
【０４１３】
表題の化合物を、４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−８−ヒドロキシ−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン（中間体３）、１，７−ジブロモヘプタン、および１−メチルピペラジンから、中間体４（変更：ＮＭＰ（Ｎ−メチルピロリドン）を溶媒として用い、５．０当量ジブロミドを用いた）および実施例１８、ステップ２に概説する手順に従い調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、 ＤＭＳＯ−ｄ６ビスＨＣｌ塩）： δ１１．８７（ｂｒ、２Ｈ）、１０．４６（ｓ、１Ｈ）、９．２２（ｓ、１Ｈ）、８．８１ （ｓ、２Ｈ）、８．０１（ｄ、１Ｈ）、７．１６（ｄ、１Ｈ）、４．９５（ｓ、１Ｈ）、４．０１ （ｔ、２Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）、３．８４−３．２０（ｂｒ  ｍ、８Ｈ）、３．１１（ｍ、２Ｈ）、２．８２（ｓ、３Ｈ）、１．８４−１．６８（ｍ、４Ｈ）、１．４８−１．３０（ｍ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：５４８．３。
【０４１４】
実施例２１
４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシ−８−（８−（４−メチルピペラジン−１−イル）オクチルオキシ）キノリン−２（１Ｈ）−オン
【０４１５】
【化５４】
2013502432.tif 000055
【０４１６】
表題の化合物を、４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−８−ヒドロキシ−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン（中間体３）、１，８−ジブロモオクタン、および１−メチルピペラジンから、中間体４（変更：ＮＭＰを溶媒として用い、５．０当量ジブロミドを用いた）および実施例１８、ステップ２に概説する手順に従い調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、 ＤＭＳＯ−ｄ６、ビスＨＣｌ塩）： δ１１．８９（ｂｒ、２Ｈ）、１０．４９（ｓ、１Ｈ）、９．２４（ｓ、１Ｈ）、８．８１（ｓ、２Ｈ）、８．０１ （ｄ、１Ｈ）、７．１６（ｄ、１Ｈ）、４．９７（ｓ、１Ｈ）、４．０１ （ｔ、２Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）、３．８２−３．２０（ｂｒ  ｍ、８Ｈ）、３．１０（ｍ、２Ｈ）、２．８１（ｓ、３Ｈ）、１．８４−１．６６（ｍ、４Ｈ）、１．４６−１．２６（ｍ、８Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：５６２．３。
【０４１７】
実施例２２
４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシ−８−（６−ピペラジン−１−イル）ヘキシルオキシ）キノリン−２（１Ｈ）−オン
【０４１８】
【化５５】
2013502432.tif 000056
【０４１９】
表題の化合物を、８−（６−クロロヘキシルオキシ）−４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン（中間体４）およびピペラジンから、実施例１５に概説する手順に従い調製した（変更：４０℃、８時間、逆相ＨＰＬＣにより精製）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、 ＤＭＳＯ−ｄ６、ビスＨＣｌ塩）：δ１１．７９（ｂｒ、１Ｈ）、１０．５１（ｓ、１Ｈ）、９．８１（ｂｒ、１Ｈ）、９．７３（ｂｒ、１Ｈ）、９．２５ （ｓ、１Ｈ）、８．８２（ｓ、２Ｈ）、８．０２（ｄ、１Ｈ）、７．１７（ｄ、１Ｈ）、４．９７ （ｓ、１Ｈ）、４．０１（ｔ、２Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）、３．６８（ｂｒ  ｄ、２Ｈ）、３．５８−３．３５（ｂｒ  ｍ、４Ｈ）、３．２６（ｂｒ、２Ｈ）、３．１３（ｍ、２Ｈ）、１．８４−１．７０（ｍ、４Ｈ）、１．５０−１．３２（ｍ、４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：５２０．４。
【０４２０】
実施例２３
４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−８−（６−（４−エチルピペラジン−１−イル）ヘキシルオキシ）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン
【０４２１】
【化５６】
2013502432.tif 000057
【０４２２】
表題の化合物を、８−（６−クロロヘキシルオキシ）−４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン（中間体４）および１−エチルピペラジンから、実施例１８、ステップ２に概説する手順に従い調製した（変更：４０℃、２４時間）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、 ＤＭＳＯ−ｄ６、ビスＨＣｌ塩）：δ１２．００−１１．６０（ｂｒ、２Ｈ）、１０．４６（ｓ、１Ｈ）、９．２１（ｓ、１Ｈ）、８．８１（ｓ、２Ｈ）、８．０１（ｄ、１Ｈ）、７．１６（ｄ、１Ｈ）、４．９５ （ｓ、１Ｈ）、４．０１（ｔ、２Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）、３．８４−３．３５（ｂｒ  ｍ、８Ｈ）、３．３５−３．１０（ｂｒ  ｍ、４Ｈ）、１．８４−１．７０（ｍ、４Ｈ）、１．５２−１．３２（ｍ、４Ｈ）、１．２７（ｔ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：５４８．５。
【０４２３】
実施例２４
４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−８−（６−（２−ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）ヘキシルオキシ）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン
【０４２４】
【化５７】
2013502432.tif 000058
【０４２５】
表題の化合物を、８−（６−クロロヘキシルオキシ）−４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン（中間体４）およびＮ１，Ｎ１，Ｎ２−トリメチルエタン−１，２−ジアミンから、実施例１８、ステップ２に概説する手順に従い調製した（変更：４０℃、２４時間、その後、６０℃、４時間）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、 ＤＭＳＯ−ｄ６、ビスＨＣｌ塩）： δ１０．９１（ｂｒ、２Ｈ）、１０．２６（ｓ、１Ｈ）、９．１１（ｓ、１Ｈ）、８．８１（ｓ、２Ｈ）、７．９８（ｄ、１Ｈ）、７．１４（ｄ、１Ｈ）、４．９０ （ｓ、１Ｈ）、４．０１（ｔ、２Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）、３．６３−３．４２（ｂｒ  ｍ、４Ｈ）、３．２５−３．００（ｂｒ  ｍ、２Ｈ）、２．９０−２．７８（ｍ、９Ｈ）、１．８５−１．６９（ｍ、４Ｈ）、１．５２−１．３２（ｍ、４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：５３６．４。
【０４２６】
実施例２５
８−（６−（１，４−ジアゼパン−１−イル）ヘキシルオキシ）−４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン
【０４２７】
【化５８】
2013502432.tif 000059
【０４２８】
表題の化合物を、８−（６−クロロヘキシルオキシ）−４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン（中間体４）および１，４−ジアゼパンから、実施例１８、ステップ２に概説する手順に従い調製した（変更：４０℃、８時間）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、 ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ８．６８（ｓ、２Ｈ）、７．８５（ｄ、１Ｈ）、７．００（ｄ、１Ｈ）、４．６９ （ｓ、１Ｈ）、３．９５（ｔ、２Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、２．７９（ｔ、２Ｈ）、２．７４（ｍ、２Ｈ）、２．６０−２．５２（ｍ、４Ｈ）、２．４０（ｔ、２Ｈ）、１．７４（ｍ、２Ｈ）、１．６３（ｍ、２Ｈ）、１．３９（ｍ、４Ｈ）、１．３０（ｍ、２Ｈ）［ＮＨのものは見られなかった］；ＭＳ（ＥＳＩ）：５３４．３。
【０４２９】
実施例２６
４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシ−８−（６−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）ヘキシルオキシ）キノリン−２（１Ｈ）−オン
【０４３０】
【化５９】
2013502432.tif 000060
【０４３１】
表題の化合物を、８−（６−クロロヘキシルオキシ）−４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン（中間体４）および１−メチル−１，４−ジアゼパンから、実施例１８、ステップ２に概説する手順に従い調製した（変更：４０℃、２４時間）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、 ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ９．９３（ｓ、１Ｈ）、８．８２（ｂｒ、１Ｈ）、８．７５（ｓ、２Ｈ）、７．８７（ｄ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、１Ｈ）、４．７６（ｓ、１Ｈ）、３．９５（ｔ、２Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、２．６２−２．４２（ｍ、８Ｈ）、２．３７（ｔ、２Ｈ）、２．２１（ｓ、３Ｈ）、１．７４（ｍ、２Ｈ）、１．６６（ｍ、２Ｈ）、１．３８（ｍ、４Ｈ）、１．２９（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：５４８．３。
【０４３２】
実施例２７
４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−８−（６−（（３−（ジメチルアミノ）プロピル）（メチル）アミノ）ヘキシルオキシ）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン
【０４３３】
【化６０】
2013502432.tif 000061
【０４３４】
表題の化合物を、８−（６−クロロヘキシルオキシ）−４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン（中間体４）およびＮ１，Ｎ１，Ｎ３−トリメチルプロパン−１，３−ジアミンから、実施例１８、ステップ２に概説する手順に従い調製した（変更：４０℃、２４時間、その後、６０℃、４時間）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、 ＤＭＳＯ−ｄ６、ビスＨＣｌ塩）： δ１０．７８−１０．６２（ｂｒ、２Ｈ）、１０．３３（ｓ、１Ｈ）、９．１７（ｓ、１Ｈ）、８．８１（ｓ、２Ｈ）、８．００ （ｄ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、１Ｈ）、４．９３（ｓ、１Ｈ）、４．０１（ｔ、２Ｈ）、３．９４ （ｓ、３Ｈ）、３．２５−２．９５（ｍ、６Ｈ）、２．７６−２．７０（ｍ、９Ｈ）、２．１３（ｍ、２Ｈ）、１．８０（ｍ、２Ｈ）、１．７３（ｍ、２Ｈ）、１．４７（ｍ、２Ｈ）、１．３７（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：５５０．５。
【０４３５】
実施例２８
８−（６−アミノヘキシルオキシ）−４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン
【０４３６】
【化６１】
2013502432.tif 000062
【０４３７】
表題の化合物を、８−（６−クロロヘキシルオキシ）−４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン（中間体４）および２８％水酸化アンモニウムから、実施例１８、ステップ２に概説する手順に従い調製した（変更：４０℃、２４時間、その後、ＮＨ４ＯＨの第２のアリコットを添加し、その後、６０℃、２４時間）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、 ＤＭＳＯ−ｄ６、ＨＣｌ塩）： δ１０．５７（ｓ、１Ｈ）、９．３０（ｓ、１Ｈ）、８．８２（ｓ、２Ｈ）、８．０３（ｄ、１Ｈ）、７．９４ （ｂｒ、３Ｈ）、７．１８（ｄ、１Ｈ）、４．９９（ｓ、１Ｈ）、４．０１（ｔ、２Ｈ）、３．９５ （ｓ、３Ｈ）、２．７７（ｍ、２Ｈ）、１．７８（ｍ  ２Ｈ）、１．５８（ｍ、２Ｈ）、１．４０（ｍ、４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：４５１．３。
【０４３８】
実施例２９
４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−８−（６−（２−ヒドロキシエチルアミノ）ヘキシルオキシ）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン
【０４３９】
【化６２】
2013502432.tif 000063
【０４４０】
表題の化合物を、８−（６−クロロヘキシルオキシ）−４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン（中間体４）および２−アミノエタノールから、実施例１８、ステップ２に概説する手順に従い調製した（変更：４０℃、２４時間）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、 ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ８．７０（ｓ、２Ｈ）、７．８６（ｄ、１Ｈ）、７．０１（ｄ、１Ｈ）、４．７０ （ｓ、１Ｈ）、４．５２（ｂｒ、１Ｈ）、３．９５（ｔ、２Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、３．４３（ｔ、２Ｈ）、２．５８（ｔ、２Ｈ）、２．５３（ｍ、２Ｈ）、１．７４（ｍ、２Ｈ）、１．４８−１．２８（ｍ、６Ｈ）［ＮＨのものは見られなかった］；ＭＳ（ＥＳＩ）：４９５．３。
【０４４１】
実施例３０
４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−８−（６−（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）ヘキシルオキシ）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン
【０４４２】
【化６３】
2013502432.tif 000064
【０４４３】
表題の化合物を、８−（６−クロロヘキシルオキシ）−４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン（中間体４）および２−（メチルアミノ）エタノールから、実施例１８、ステップ２に概説する手順に従い調製した（変更：４０℃、２４時間）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、 ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ９．９４（ｓ、１Ｈ）、８．８３（ｓ、１Ｈ）、８．７５（ｓ、２Ｈ）、７．８７（ｄ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、１Ｈ）、４．７６（ｓ、１Ｈ）、４．３２（ｂｒ、１Ｈ）、３．９５（ｔ、２Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、３．４３（ｍ、２Ｈ）、２．３６（ｔ、２Ｈ）、２．２９（ｔ、２Ｈ）、２．１３（ｓ、３Ｈ）、１．７４（ｍ、２Ｈ）、１．３９（ｍ、４Ｈ）、１．２９（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：５０９．３。
【０４４４】
実施例３１
８−（６−（ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ）ヘキシルオキシ）−４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン
【０４４５】
【化６４】
2013502432.tif 000065
【０４４６】
表題の化合物を、８−（６−クロロヘキシルオキシ）−４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン（中間体４）およびジエタノールアミンから、実施例１８、ステップ２に概説する手順に従い調製した（変更：４０℃、２４時間、その後、６０℃、２４時間）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、 ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ９．９５（ｓ、１Ｈ）、８．８３（ｓ、１Ｈ）、８．７６（ｓ、２Ｈ）、７．８７（ｄ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、１Ｈ）、４．７７（ｓ、１Ｈ）、４．３０（ｂｒ、２Ｈ）、３．９５（ｔ、２Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、３．３９（ｍ、４Ｈ）、２．５６−２．３６（ｍ、６Ｈ）、１．７４（ｍ、２Ｈ）、１．３８（ｍ、４Ｈ）、１．２８（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：５３９．３。
【０４４７】
実施例３２
４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−８−（６−（３−ヒドロキシプロピルアミノ）ヘキシルオキシ）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン
【０４４８】
【化６５】
2013502432.tif 000066
【０４４９】
表題の化合物を、８−（６−クロロヘキシルオキシ）−４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン（中間体４）および３−アミノプロパン−１−オールから、実施例１８、ステップ２に概説する手順に従い調製した（変更：４０℃、２４時間）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、 ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ８．６７（ｓ、２Ｈ）、７．８５（ｄ、１Ｈ）、７．００（ｄ、１Ｈ）、４．６８（ｓ、１Ｈ）、３．９５（ｔ、２Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、３．４３（ｔ、２Ｈ）、２．５９（ｔ、２Ｈ）、２．５２（ｍ、２Ｈ）、１．７４（ｍ、２Ｈ）、１．５４（ｍ、２Ｈ）、１．４８−１．２８（ｍ、６Ｈ）［ＮＨおよびＯＨのものは見られなかった］；ＭＳ（ＥＳＩ）：５０９．３。
【０４５０】
実施例３３
４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−８−（６−（（３−ヒドロキシプロピル）（メチル）アミノ）ヘキシルオキシ）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン
【０４５１】
【化６６】
2013502432.tif 000067
【０４５２】
表題の化合物を、８−（６−クロロヘキシルオキシ）−４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン（中間体４）および３−（メチルアミノ）プロパン−１−オールから、実施例１８、ステップ２に概説する手順に従い調製した（変更：４０℃、２４時間）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、 ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ９．９５（ｓ、１Ｈ）、８．８３（ｓ、１Ｈ）、８．７５（ｓ、２Ｈ）、７．８７（ｄ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、１Ｈ）、４．７６ （ｓ、１Ｈ）、４．５２（ｂｒ、１Ｈ）、３．９５（ｔ、２Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、３．４０（ｔ、２Ｈ）、２．３１（ｔ、２Ｈ）、２．２５（ｔ、２Ｈ）、２．０９（ｓ、３Ｈ）、１．７４（ｍ、２Ｈ）、１．５２（ｍ、２Ｈ）、１．３９（ｍ、４Ｈ）、１．２９（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：５２３．３。
【０４５３】
中間体５
４−（３，５−ジメチルピリジン−４−イルアミノ）−８−ヒドロキシ−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン
【０４５４】
【化６７】
2013502432.tif 000068
【０４５５】
ステップ１
４−アミノ−８−（シクロプロピルメトキシ）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン（５００ｍｇ、１．９２ミリモル）と、４−ブロモ−３，５−ジメチルピリジン（３５０ｍｇ、１．８８ミリモル）と、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（８８ｍｇ、０．１９ミリモルＰｄ）と、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（ＸＰｈｏｓ）（１８１ｍｇ、０．３８ミリモル）と、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３７０ｍｇ、３．８５ミリモル）と、トルエン（２０ｍＬ）との混合物を、Ｎ２下で１１０℃で３時間加熱し、その後、室温まで放冷した。反応物を濾過して、ジクロロメタン中の５％メタノール（５００ｍＬ×３）で洗浄した。濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（４０：１；酢酸エチル／メタノール）により、その後、逆相ＨＰＬＣにより精製して、８−（シクロプロピルメトキシ）−４−（３，５−ジメチルピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン０．１６ｇを白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３６６．２。
【０４５６】
ステップ２
８−（シクロプロピルメトキシ）−４−（３，５−ジメチルピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン（１．１ｇ、３．０ミリモル）と濃ＨＣｌ（６ｍＬ）との溶液を、室温で３時間保持し、その後、０℃まで冷却した。この低温溶液を０．５Ｍ  ｐＨ７リン酸緩衝液（７５ｍＬ）と１０Ｎ  ＮａＯＨ（７．５ｍＬ）との溶液に０℃で注いだ。得られた混合物を０℃で１５分間激しく撹拌し、濾過し、水（０℃、７５ｍＬ）で洗浄し、その後、真空乾燥して、４−（３，５−ジメチルピリジン−４−イルアミノ）−８−ヒドロキシ−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン０．９２ｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、 ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ９．４３（ｓ、１Ｈ）、９．３７（ｓ、１Ｈ）、８．４０（ｓ、２Ｈ）、８．３５（ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、１Ｈ）、６．９８（ｄ、１Ｈ）、４．５０（ｓ、１Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、２．１２（ｓ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：３１２．６。
【０４５７】
中間体６
８−（６−クロロヘキシルオキシ）−４−（３，５−ジメチルピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン
【０４５８】
【化６８】
2013502432.tif 000069
【０４５９】
４−（３，５−ジメチルピリジン−４−イルアミノ）−８−ヒドロキシ−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン（１．４６ｇ、４．７ミリモル）と、炭酸セシウム（１．８３ｇ、５．６ミリモル）と、ＤＭＳＯ（１５ｍＬ）との混合物を、室温で１５分間撹拌し、その後、１−ブロモ−６−クロロヘキサン（０．８３ｍＬ、５．６ミリモル）を添加した。４５分後に、反応物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し（×３）、乾燥し、濾過して濃縮し、その後、ヘキサン／ジエチルエーテルとともに粉砕して、過剰な１−ブロモ−６−クロロヘキサンを除去した。固体残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（４９：１→２３：２；ジクロロメタン／メタノール）により精製して、８−（６−クロロヘキシルオキシ）−４−（３，５−ジメチルピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、 ＣＤＣｌ３）： δ８．５９（ｓ、１Ｈ）、８．３８（ｓ、２Ｈ）、７．４２（ｄ、１Ｈ）、６．９０（ｄ、１Ｈ）、６．０５ （ｓ、１Ｈ）、５．１３（ｄ、１Ｈ）、４．１２（ｔ、２Ｈ）、３．９７（ｓ、３Ｈ）、３．５６（ｔ、２Ｈ）、２．２１（ｓ、６Ｈ）、１．８２（ｍ、４Ｈ）、１．５２（ｍ、４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：４３０．３。
【０４６０】
実施例３４
４−（３，５−ジメチルピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシ−８−（６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ヘキシルオキシ）キノリン−２（１Ｈ）−オン
【０４６１】
【化６９】
2013502432.tif 000070
【０４６２】
表題の化合物を、８−（６−クロロヘキシルオキシ）−４−（３，５−ジメチルピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン（中間体６）および１−メチルピペラジンから、実施例１５に概説する手順に従い調製した（変更：２５℃、一晩）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、 ＤＭＳＯ−ｄ６、ビスＨＣｌ塩）： δ１０．０９（ｓ、１Ｈ）、８．８２（ｓ、１Ｈ）、８．５９（ｓ、２Ｈ）、７．８８（ｄ、１Ｈ）、７．０６（ｄ、１Ｈ）、４．９９（ｓ、１Ｈ）、３．９８（ｔ、２Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、３．７５−２．９０（ｂｒ、１０Ｈ）、２．７７（ｓ、３Ｈ）、２．２２（ｓ、６Ｈ）、１．７７（ｍ、２Ｈ）、１．６９（ｍ、２Ｈ）、１．４４（ｍ、２Ｈ）、１．３６（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：４９４．４。
【０４６３】
実施例３５
４−（３，５−ジメチルピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシ−８−（６−モルホリノヘキシルオキシ）キノリン−２（１Ｈ）−オン
【０４６４】
【化７０】
2013502432.tif 000071
【０４６５】
表題の化合物を、８−（６−クロロヘキシルオキシ）−４−（３，５−ジメチルピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン（中間体６）およびモルホリンから、実施例１５に概説する手順に従い調製した（変更：２５℃、１６時間、その後、４０℃、２４時間）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、 ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ９．６２（ｓ、１Ｈ）、８．４０（ｓ、１Ｈ）、８．３９（ｓ、２Ｈ）、７．８８（ｄ、１Ｈ）、７．０１（ｄ、１Ｈ）、４．５１（ｓ、１Ｈ）、３．９６（ｔ、２Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、３．５３（ｍ、４Ｈ）、２．２９（ｂｒ、４Ｈ）、２．２２（ｔ、２Ｈ）、２．１３（ｓ、６Ｈ）、１．７４（ｍ、２Ｈ）、１．３９（ｍ、４Ｈ）、１．３１（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：４８１．４。
【０４６６】
実施例３６
４−（３，５−ジメチルピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシ−８−（６−（ピペリジン−１−イル）ヘキシルオキシ）キノリン−２（１Ｈ）−オン
【０４６７】
【化７１】
2013502432.tif 000072
【０４６８】
表題の化合物を、８−（６−クロロヘキシルオキシ）−４−（３，５−ジメチルピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン（中間体６）およびピペリジンから、実施例１５に概説する手順に従い調製した（変更：４０℃、１８時間）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、 ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ９．６４（ｓ、１Ｈ）、８．３９（ｓ、３Ｈ）、７．８８（ｄ、１Ｈ）、７．０１（ｄ、１Ｈ）、４．５１（ｓ、１Ｈ）、３．９５（ｔ、２Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、２．２５（ｂｒ、４Ｈ）、２．１７（ｔ、２Ｈ）、２．１３（ｓ、６Ｈ）、１．７４（ｍ、２Ｈ）、１．４９−１．２３（ｍ、１２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：４７９．４。
【０４６９】
実施例３７
４−（３，５−ジメチルピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシ−８−（６−（ピロリジン−１−イル）ヘキシルオキシ）キノリン−２（１Ｈ）−オン
【０４７０】
【化７２】
2013502432.tif 000073
【０４７１】
表題の化合物を、８−（６−クロロヘキシルオキシ）−４−（３，５−ジメチルピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン（中間体６）およびピロリジンから、実施例１５に概説する手順に従い調製した（変更：４０℃、１８時間）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、 ＤＭＳＯ−ｄ６、ＨＣｌ塩）： δ１０．５１（ｂｒ、１Ｈ）、９．７３（ｓ、１Ｈ）、８．５８（ｓ、１Ｈ）、８．４４（ｓ、２Ｈ）、７．９２（ｄ、１Ｈ）、７．０３（ｄ、１Ｈ）、４．６３（ｓ、１Ｈ）、３．９７（ｔ、２Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、３．４６（ｍ、２Ｈ）、３．０６（ｍ、２Ｈ）、２．９３（ｍ、２Ｈ）、２．１５（ｓ、６Ｈ）、１．９５（ｍ、２Ｈ）、１．８４（ｍ、２Ｈ）、１．７６（ｍ、２Ｈ）、１．６７（ｍ、２Ｈ）、１．４３（ｍ、２Ｈ）、１．３５（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：４６５．４。
【０４７２】
実施例３８
８−（６−（ジメチルアミノ）ヘキシルオキシ）−４−（３，５−ジメチルピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン
【０４７３】
【化７３】
2013502432.tif 000074
【０４７４】
実施例３９
４−（３，５−ジメチルピリジン−４−イルアミノ）−８−（６−（（３−ヒドロキシプロピル）（メチル）アミノ）ヘキシルオキシ）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン
【０４７５】
【化７４】
2013502432.tif 000075
【０４７６】
表題の化合物を、８−（６−クロロヘキシルオキシ）−４−（３，５−ジメチルピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン（中間体６）および３−（メチルアミノ）プロパン−１−オールから、実施例１８、ステップ２に概説する手順に従い調製した（変更：２２℃、６０時間）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、 ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ９．６４（ｓ、１Ｈ）、８．４１（ｓ、３Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、４．５４（ｓ、２Ｈ）、３．９８（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．４３（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、３Ｈ）、２．３７−２．２５（４Ｈ、ｍ）、２．１４（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、８Ｈ）、１．７６（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、１．３７（ｍ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：４８３。
【０４７７】
実施例４０
４−（３，５−ジメチルピリジン−４−イルアミノ）−８−（６−（（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）ヘキシルオキシ）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン
【０４７８】
【化７５】
2013502432.tif 000076
【０４７９】
表題の化合物を、８−（６−クロロヘキシルオキシ）−４−（３，５−ジメチルピリジン−４−イルアミノ）−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン（中間体６）および２−（メチルアミノ）エタノールから、実施例１８、ステップ２に概説する手順に従い調製した（変更：２２℃、６０時間）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、 ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ９．６７（ｓ、１Ｈ）、８．４２（ｓ、３Ｈ）、７．９１（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４（ｓ、Ｊ＝７Ｈｚ、１Ｈ）、４．５５（ｓ、１Ｈ）、４．３１（ｓ、１Ｈ）、３．９８（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、５Ｈ）、３．４６（ｓ、２Ｈ）、２．４０−２．２８（ｍ、４Ｈ）、２．１５（ｓ、９Ｈ）、１．７５（ｍ、２Ｈ）、１．３５（ｍ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：４６９。
【０４８０】
本明細書に記載された、当技術分野で公知の方法と類似の方法を用い、適切な出発物質を用いて、以下の化合物を合成した。
【０４８１】
【表１−１】
2013502432.tif 000077
【０４８２】
【表１−２】
2013502432.tif 000078
【０４８３】
【表１−３】
2013502432.tif 000079
【０４８４】
まだ生成または検査していない場合もある、以下の化合物は概して、上記方法を用いて生成することができる。これらの化合物は、生成する際に、先の実施例で生成されたものと類似の活性を有すると予測される。以下の化合物は、本明細書において簡易分子投入ライン入力システム、またはＳＭＩＬＥＳを使用して表される。ＳＭＩＬＥＳは、Ｄａｖｉｄ  ＷｅｉｎｉｎｇｅｒおよびＤａｙｌｉｇｈｔ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃ．により開発された現代の化学表記法システムであり、すべての主要な市販の化学構造描写ソフトウェアパッケージに組み込まれている。ＳＭＩＬＥＳテキスト文字列を解釈するのに、ソフトウェアは、不要であり、ＳＭＩＬＥＳを構造へ翻訳する方法の説明は、Ｗｅｉｎｉｎｇｅｒ，Ｄ．，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｆ．Ｃｏｍｐｕｔ．Ｓｃｉ．１９８８，２８，３１−３６に見られる。本明細書で使用されるすべてのＳＭＩＬＥＳ文字列および数多くのＩＵＰＡＣ名は、ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ’ｓ  ＣｈｅｍＤｒａｗ  １０．０またはＣｈｅｍＢｉｏＤｒａｗ  Ｕｌｔｒａ  １１．０のいずれかを使用して作成した。
【０４８５】
ＣＯｃ１ｃｃｃ２ｃ（ｃｃ（＝Ｏ）［ｎＨ］ｃ２ｃ１ＯＣＣＣＣＣ（＝Ｏ）Ｏ）Ｎｃ１ｃ（Ｃ）ｃｎｃｃ１Ｃ    
ＣＯｃ１ｃｃｃ２ｃ（ｃｃ（＝Ｏ）［ｎＨ］ｃ２ｃ１ＯＣＣＣＣＮ１ＣＣＮ（Ｃ）ＣＣ１）Ｎｃ１ｃ（Ｃ）ｃｎｃｃ１Ｃ              
ＣＯｃ１ｃｃｃ２ｃ（ｃｃ（＝Ｏ）［ｎＨ］ｃ２ｃ１ＯＣＣＣＣＮ１ＣＣＯＣＣ１）Ｎｃ１ｃ（Ｃ）ｃｎｃｃ１Ｃ    
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ＣＯＣ１＝ＣＣ＝Ｃ（Ｃ（ＮＣ２＝Ｃ（Ｃ）Ｃ＝ＮＣ＝Ｃ２Ｃｌ）＝ＣＣ（Ｎ３）＝Ｏ）Ｃ３＝Ｃ１ＯＣＣＣＣＣＣＮ４ＣＣＣＮ（Ｃ）ＣＣ４
ＣＯＣ１＝ＣＣ＝Ｃ（Ｃ（ＮＣ２＝Ｃ（Ｃ）Ｃ＝ＮＣ＝Ｃ２Ｃｌ）＝ＣＣ（Ｎ３）＝Ｏ）Ｃ３＝Ｃ１ＯＣＣＣＣＣＣＮＣＣＣＮ（Ｃ）Ｃ
ＣＯＣ１＝ＣＣ＝Ｃ（Ｃ（ＮＣ２＝Ｃ（Ｃ）Ｃ＝ＮＣ＝Ｃ２Ｃｌ）＝ＣＣ（Ｎ３）＝Ｏ）Ｃ３＝Ｃ１ＯＣＣＣＣＣＣＮ４ＣＣＮ（Ｃ）ＣＣ４
【０４８６】
ＰＤＥ４阻害剤としての、実施例１〜９８における化合物の活性を、以下の分析で説明する。まだ製造されていない、および／または検査されていない上記の他の化合物は、同様に本分析で活性を有すると予測される。
【０４８７】
ＰＤＥ／ＡＫ生物活性分析プロトコル
ホスホジエステラーゼは、ｃＡＭＰをアデノシン一リン酸（ＡＭＰ）に加水分解することにより、セカンドメッセンジャー環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）の活性を調節する。我々は、ホスホジエステラーゼの活性を測定するために、結合ＰＤＥ／ＡＫ生物発光ハイスループット分析を開発した。ＰＤＥ／ＡＫ分析では、ホスホジエステラーゼによるｃＡＭＰの加水分解から生成されたＡＭＰは、アデニル酸キナーゼ（ＡＤＫまたはミオキナーゼとしても知られる）のホスホトランスフェラーゼ活性により、アデノシン二リン酸塩（ＡＤＰ）に変換される。アデニル酸キナーゼは、１モルのＡＭＰと１モルのＡＴＰとの、２モルのＡＤＰへの変換を触媒する。従って、ＡＭＰのＡＤＰへの変換は、その後のＡＴＰの損失をもたらす。ＡＴＰ濃度の減少は、光を生成するためにＡＴＰを必要とする反応において、ルシフェラーゼを使用して、光出力としてモニタリングされ得る。ＰＤＥ／ＡＫ分析は、反応混合物中に存在するＡＴＰからの光の生成を触媒するルシフェラーゼを使用する。放出された光の量は、反応物中に存在するＡＭＰのレベルに反比例する。試験化合物は、ホスホジエステラーゼと共に培養され、ホスホジエステラーゼ阻害剤は、ｃＡＭＰ加水分解速度を減少させ、その次のＡＭＰ生成を減少させる。従って、ホスホジエステラーゼ阻害剤は、ＡＴＰのＡＤＰへの変換を減少させ、光の最大放出をもたらす。
【０４８８】
化合物は、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）酵素の活性を阻害するそれらの能力に対する、生体外生化学分析において、機能的能力に関してスクリーニングされ得る。結合ＰＤＥ／ＡＫ分析は、ＰＤＥアイソフォームへの化合物の阻害活性を測定するために利用された。ＰＤＥ４Ｂの触媒ドメインは、アミノ末端ヘキサ−ヒスチジン親和性標識に融合され、精製された。ＰＤＥ４Ｂ酵素は、１０分間化合物と共に培養された。次に、環状ＡＭＰ基質、ＡＴＰ、およびアデニル酸キナーゼは、ＰＤＥ酵素混合物に添加され、室温で４５分間培養された。次に、市販のＡＴＰ検出分析法である、Ｐｅｒｋｉｎ  ＥｌｍｅｒのｅａｓｙＬｉｔｅ  ＡＴＰ検出試薬が、反応物中に存在するＡＴＰの相対量を測定するために添加された。１０分間の培養後、発光シグナルが、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｖｉｅｗｌｕｘ、またはＭｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  ＡｃｑｕｅｓｔもしくはＡｎａｌｙｓｔのいずれかで定量化された。ロフルミラストおよびロリプラムは、分析で使用された陽性対照である。
【０４８９】
ＰＤＥ／ＡＫ分析は、いかなるｃＡＭＰ依存ホスホジエステラーゼとでも実行され得て、９６、３８４、または１５３６ウェルプレートで実行され得る。他のホスホジエステラーゼ活性分析とは異なり、ＰＤＥ／ＡＫ分析は、それぞれ欠点を有する放射性基質、修飾基質、ビーズ、または抗体を必要としない。特に、ホスホジエステラーゼ活性分析における放射性基質の使用は、取り扱いおよび廃棄物処理のための特別なプロトコル、ならびにスループットの減少を必要とする。修飾基質は、ホスホジエステラーゼ触媒部位への結合の潜在的な変更という、更なる複雑性を追加する。蛍光修飾基質は、分析結果の解釈を妨害し得る蛍光アーチファクトを引き起こし得る。ｃＡＭＰまたはＡＭＰのいずれかに選択的に結合するビーズの使用は、試薬の取り扱いにおいて更なる複雑性を引き起こし得る。ｃＡＭＰまたはＡＭＰのいずれかに選択的に結合する抗体の使用は、非常に費用がかかり、比較的小さい信号対雑音比となり得る。従って、ＰＤＥ／ＡＫ分析は、既知の方法に対する、単純で費用効果がある代替物を提供する。
【０４９０】
更に、ＰＤＥ／ＡＫ分析の機構は、他のホスホジエステラーゼ活性分析との比較に有用となる利点を提供する。ｃＡＭＰ濃度が、生物発光の出力に反比例する従来の分析（Ｃａｍｂｒｅｘ  ＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓのＰＤＥＬｉｇｈｔ等）では、ホスホジエステラーゼは、ｃＡＭＰのＡＭＰへの加水分解を触媒し、その次にＡＴＰに変換され、ルシフェラーゼ酵素により消費され、生物発光出力の増加をもたらす。ホスホジエステラーゼ阻害剤は、ｃＡＭＰのＡＭＰへの加水分解を阻止し、その結果として、生物発光出力の減少をもたらす。しかしながら、ルシフェラーゼ阻害活性を示す化合物は、従来の分析において、ＰＤＥ阻害に対して偽陽性として記録されるであろう。対照的に、ＰＤＥ活性の阻害は、生物発光の増加をもたらすため、ＰＤＫ／ＡＫ分析は、ルシフェラーゼ阻害剤を、ＰＤＥ阻害に対する偽陽性として記録しないであろう。しかしながら、ＰＤＥおよびルシフェラーゼの両方を阻害することが可能である化合物は、偽陰性となるであろう。アデニル酸キナーゼを阻害する化合物は、ＰＤＥ／ＡＫ分析において偽陽性として記録されるであろう。両方の種類の分析の使用、および両方からのデータの比較は、より豊富かつより信頼性のあるデータセットをもたらすであろう。
【０４９１】
従って、ＡＴＰ除去分析と組み合わせた、アデニル酸キナーゼを使用するＰＤＥ阻害の検出および定量のための方法を、本明細書で考察する。
【０４９２】
特定の実施形態において、該方法は、以下のステップを含む。
１．検査される化合物共に、ＰＤＥ、またはその分離アイソフォームの１回目の培養
２．ＡＴＰ、ｃＡＭＰ、およびＡＫ基質の添加
３．該ＰＤＥの２回目の培養
４．ＡＴＰ除去の読み出し手段との組み合わせ、および
５．読み出し
【０４９３】
更なる実施形態において、該１回目の培養は、約５〜約１５分間であり、更に別の実施形態において、該１回目の培養は、約１０分間である。
【０４９４】
更なる実施形態において、該２回目の培養は、約３０分より長く、更に別の実施形態において、上記の十分な長さの時間は、約３０分〜約１時間であり、更に別の実施形態において、十分な長さの時間は、約４５分である。
【０４９５】
特定の実施形態において、該読み出し手段は、ルシフェラーゼ分析である。更に別の実施形態において、該ルシフェラーゼ分析は、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ｅａｓｙＬｉｔｅ分析である。
【０４９６】
更なる実施形態において、該読み出しは、発光シグナルを検出するための機械で行われる。その他の実施形態において、該機械は、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｖｉｅｗｌｕｘ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ａｃｑｕｅｓｔ、およびＭｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ａｎａｌｙｓｔから選択される。
【０４９７】
結果を以下の表１に示す。
【０４９８】
ＮＴとして報告されたデータは、試験されていない実施例を意味する。試験された場合にこれらの化合物は活性があり、試験されたものと類似の有用性を有すると予測される。
【０４９９】
【表２−１】
2013502432.tif 000080
【０５００】
【表２−２】
2013502432.tif 000081
【０５０１】
【表２−３】
2013502432.tif 000082
【０５０２】
【表２−４】
2013502432.tif 000083
【０５０３】
生体内分析  Ｎｏ．１
ウサギにおける涙腺炎症誘発によるドライアイ
本明細書で使用される該分析の更に詳しい説明は、Ｎａｇｌｅｈｏｕｔ，ＴＪら、２００５，“Ｐｒｅｓｅｒｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｔｅａｒ  Ｆｉｌｍ  Ｉｎｔｅｇｒｉｔｙ  ａｎｄ  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｃｏｒｎｅａｌ  Ｉｎｊｕｒｙ  ｂｙ  Ｄｅｘａｍｅｔｈａｓｏｎｅ  ｉｎ  ａ  Ｒａｂｂｉｔ  Ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  Ｌａｃｒｉｍａｌ  Ｇｌａｎｄ  Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ−Ｉｎｄｕｃｅｄ  Ｄｒｙ  Ｅｙｅ，”Ｊ．Ｏｃｕｌａｒ  Ｐｈａｒｍ．Ｔｈｅｒ．，２１：２．１３９−１４８に見られ、その開示は参照することにより、その全体が本明細書記載されるかのように、本明細書に組み込まれる。
【０５０４】
ドライアイの開始および治療
ウサギ（ｎ＝４／群）を、治療群に無作為に割り当て、ドライアイの開始１日前から開始して、マキシデックス賦形剤、または検査薬を１日２回局所的に投与した。各ウサギは、生理食塩水、またはＣｏｎＡ（３００μｇ／３０μｌ）の両側涙腺への注射を受け、眼への局所投与は、１日２回、研究期間を通して続けられた。
【０５０５】
角膜染色
涙腺注射に続き、意識のあるウサギを環境室（１０〜１５％湿度／７２°Ｆ）に置くことにより、乾燥を１〜２時間開始した。この乾燥環境への連続的な７２時間の暴露に続き、動物に麻酔をかけ、各上下まぶたに縫合を設け、角膜／結膜カップを形成するように持ち上げた。メチレンブルー染料（１ｍＬ、ｄＨ２Ｏで１％）を３分にわたってカップに加え、過剰を２００ｍＬ  ＢＳＳ（登録商標）で洗浄して取り除いた。同側の目を同様の手順を使用して染色した。染色の手順に続き、ウサギを直ちに安楽死させ、目を切除した。角膜をトレフィンで分離し、角膜の９．５ｍｍ穴を２ｍＬアセトン／飽和ナトリウム硫酸（７：３、ｖｏｌ．／ｖｏｌ．）に置いた。抽出染料の吸収を６６０ｎｍで測定した。
【０５０６】
涙液層破壊時間（ＴＢＵＴ）
ＴＢＵＴを個々の処置された動物の群においてで計った。ＴＢＵＴを、盲管に５μＬのナトリウムフルオレセインを滴下し、フルオレセインを涙液層に行きわたるように手動でまぶたを瞬きさせることにより測定した。細隙灯観察下で、目を開いた状態に保ち、１つ以上の黒点または縞が角膜前涙液層に現れるのに要した時間を記録した。ウサギをＣｏｎＡ注射の後３日で安楽死させた。
【０５０７】
ＮＴとして報告されたデータは、試験されていない実施例を意味する。
【０５０８】
【表３】
2013502432.tif 000084
【０５０９】
生体内分析  Ｎｏ．２
モルモットの受身結膜アナフィラキシー（Ｐａｓｓｉｖｅ  Ｃｏｎｊｕｎｃｔｉｖａｌ  Ａｎａｐｈｙｌａｘｉｓ）
雄Ｈａｒｔｌｅｙ  ＶＡＦ非近交系モルモットを、生理食塩水中のオボアルブミン５００μｇでのＯＤ局所チャレンジの２４時間前に、未希釈のモルモット抗オボアルブミン抗血清を単回ＯＤ結膜下注射により、オボアルブミンに対して受身感作させた。対照動物には生理食塩水のみを注入し、オボアルブミンでチャレンジした。急性期薬物有効性を測定するために、３０分後のチャレンジ動物に、標準スケールに基づく結膜炎の徴候の重症度について、患者情報を持たない観察者が臨床スコアを付与した。試験化合物を、チャレンジ（ＱＤ）の１時間前、またはチャレンジ前１時間と再度、チャレンジ（ＢＩＤ）の８時間後に、局所滴剤２０μＬとして投与した。陽性対照化合物は、同様に製剤された０．１％ｗ／ｖデキサメタゾン（Ｄｅｘ）であった。チャレンジの２４時間後に動物を安楽死させて、アレルギー性炎症のマーカーとして組織の好酸球ペルオキシダーゼ（ＥＰＯ）濃度を測定するために、結膜を剥離した。新たに採取された組織を、ホモジネーション緩衝液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ＨＣｌ、ｐＨ８．０、６ｍＭ  ＫＢｒ）０．５ｍＬおよびＱｉａｇｅｎ  ＴｉｓｓｕｅＬｙｓｅｒ上の１つの５ｍｍステンレス鋼ビーズを含む２ｍＬ丸底試験管内で、３０Ｈｚで５分間振とうすることにより、組織のホモジネートを調製した。ホモジネートを凍結し、一度解凍し、その後、１００００ｒｐｍで５分間遠心分離した。希釈されたホモジネートをホモジネーション緩衝液中の６ｍＭ  ｏ−フェニレンジアミン基質と８．８ｍＭ  Ｈ２Ｏ２との溶液と３分間反応させることにより、上清中のＥＰＯ活性を測定した。反応を４Ｍ  Ｈ２ＳＯ４で停止させて、分光光度プレートリーダにより４９０ｎｍで吸光度を測定した。各分析での組換えヒトＥＰＯの標準曲線から、試料中の総ＥＰＯを計算した。ＥＰＯ活性を上清中の総タンパク質濃度（Ｐｉｅｒｃｅ  ＢＣＡアッセイ）に標準化させた。非感作の抗原チャレンジ対照群から、バックグランドＥＰＯ活性を測定した。各実験における感作された抗原チャレンジ媒体処置対照群から、パーセント阻害率を計算した。適宜、９５％信頼度で割り付けた有意性とともに、ＤｕｎｎｅｔｔまたはＴｕｒｋｅｙ事後検定でのＡＮＯＶＡにより、群を比較した。
【０５１０】
ＮＴとして報告されたデータは、試験されていない実施例を意味する。試験された場合にこれらの化合物は活性があり、試験されたものと類似の有用性を有すると予測される。
【０５１１】
【表４−１】
2013502432.tif 000085
【０５１２】
【表４−２】
2013502432.tif 000086
【０５１３】
【表４−３】
2013502432.tif 000087
【０５１４】
溶解度プロトコル
化合物約５ｍｇを、ｐＨ７，４の０．１Ｍリン酸ナトリウム緩衝液５００μＬと混合した。混合物を本来のｐＨ７．４に調整し、その後、回転混合により一晩以上混合した。試料をｐＨに関して確認し、その後、０．４５μｍフィルターで濾過した。ｐＨが変動していれば、試料を本来のｐＨに調整して、濾過前に少なくとも１５分間混合した。ＨＰＬＣを用いて濾液を分析した。
【０５１５】
ＮＴとして報告されたデータは、試験されていない実施例を意味する。試験された場合にこれらの化合物は活性があり、試験されたものと類似の有用性を有すると予測される。
【０５１６】
【表５−１】
2013502432.tif 000088
【０５１７】
【表５−２】
2013502432.tif 000089
【０５１８】
【表５−３】
2013502432.tif 000090
【０５１９】
安定性プロトコル
化合物約３ｍｇを、アセトニトリル／水混合物（５０／５０）３ｍＬに溶解した。原液１００μＬを０．０２５Ｍ  ｐＨ５．０酢酸ナトリウム緩衝液（Ａ５．０）、０．０２５Ｍ  ｐＨ５．０  クエン酸緩衝液（Ｃ５．０）および０．０２５Ｍ  ｐＨ７．４リン酸ナトリウム緩衝液（Ｐ７．４）の各２０ｍＬに添加した。各溶液のアリコット２ｍＬを、テフロンライナー付きキャップを備えたガラス試験管に入れた。その溶液を含む試験管２本を、対照として４℃または−２０℃で貯蔵した。他のアリコットは、室温、４５℃または７５℃で特定の時間のチェックポイント、例えば１日、１週間、２週間、４週間、８週間、または１２週間、応力を加えた。応力を加えた２本組の試料を、ＨＰＬＣを用いて対照に対して分析した。結果は、％分解率で報告した。温度が１０℃上昇すると化学分解速度が二倍になると仮定して、予備的貯蔵寿命（Ｔ９０）を推定した。
【０５２０】
ＮＴとして報告されたデータは、試験されていない実施例を意味する。試験された場合にこれらの化合物は活性があり、試験されたものと類似の有用性を有すると予測される。
【０５２１】
【表６−１】
2013502432.tif 000091
【０５２２】
【表６−２】
2013502432.tif 000092
【０５２３】
【表６−３】
2013502432.tif 000093
【０５２４】
分析において試験された化合物の構造と、それらの予測される安定性との関連性を確認した。一般に、ラクトン環構造（以下の表６の化合物ＡおよびＣに見出される）をラクタム環構造（化合物ＢおよびＤ）に変化させると、試験化合物の予測される安定性が大幅に上昇する（それぞれ、１２．６日から５．９年へ、そして１１．６日から１４．５年へ）。また、アルキル鎖置換基を有する化合物（ラクタム化合物を含む）の場合、アルキル鎖長の増加が、予測される安定性の上昇に関連する。鎖長が５炭素（化合物ＥおよびＧ）から６炭素（化合物ＦおよびＨ）に増加すると、予測される安定性が２．７２ヶ月（化合物Ｅ）から１．６９年（化合物Ｆ）に、そして３．１８ヶ月（化合物Ｇ）から２．７３年（化合物Ｈ）に増加した。更なるアルキル鎖置換ラクタム化合物（化合物ＩおよびＪ）も、良好な予測安定性を示した。表６の化合物Ｆ、Ｈ、Ｉ、およびＪは、以下の合成実施例における実施例１５、１６、３５、および３８に対応する。
【０５２５】
【表７−１】
2013502432.tif 000094
【０５２６】
【表７−２】
2013502432.tif 000095
【０５２７】
【表７−３】
2013502432.tif 000096
【０５２８】
組成物
以下は、本明細書に開示された化合物を局所に送達させる、例えば、目または鼻へ輸送するのに用い得る組成物の例である。
【０５２９】
【表８】
2013502432.tif 000097
【０５３０】
前述の説明から、当業者は、本発明の本質的特質を容易に確認することができ、その精神および範囲から逸脱することなく、様々な用法および条件に適合させるために、本発明に様々な変更および修正を行うことができる。
【国際調査報告】
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