(57)【要約】  本発明は、式Ｉａ−Ｉｂの化合物、その立体異性体または薬学的に許容されうる塩、式中、Ａ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５およびＲ１６は本明細書に定義される通りである、式Ｉａ−Ｉｂの化合物および薬学的に許容されうるキャリアー、アジュバントまたはビヒクルを含む医薬組成物、ならびにＴＹＫ２キナーゼ阻害剤として療法において、そして炎症性疾病、炎症性腸疾患または乾癬などの関連状態において、該化合物または組成物を用いる方法を提供する。2013522267.tif 000172
2013522267.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉａ−Ｉｂ
【化１】
2013522267.tif 000159
の化合物、その立体異性体または薬学的に許容されうる塩であって、
［式中：
ＡはＣＲ３またはＮであり；
ＸはＣＲ１５またはＮであり；
Ｒ１は、独立に、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル、−ＣＦ３、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ７または−ＮＲ６Ｒ７であり、式中、両方のＲ１は同時に水素であってはならず、そして前記アルキルおよびシクロアルキルは、ハロゲン、ＯＲ６、−ＮＲ６Ｒ７またはフェニルによって置換されていてもよく；
Ｒ２およびＲ３は、独立に、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロゲン、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＣＮ、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＯＲ８、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＳＲ８、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＮＲ８Ｒ９、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＣＦ３、−Ｏ（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＣＦ３、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＮＯ２、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ８、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＮＲ８Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ９、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ８Ｒ９、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）（３〜６員ヘテロシクリル）、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）（５〜６員ヘテロアリール）または−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）フェニルであり、式中、Ｒ２およびＲ３は、独立に、Ｒ１０によって置換されていてもよく；
Ｒ４は、−ＮＨ２、−ＮＨ−、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ７−、−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）１−２−または−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ７−であり；
Ｒ５は、存在しないか、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、フェニルまたは３〜１０員ヘテロシクリルであり、式中、Ｒ５は、Ｒ１０によって置換されていてもよく；
Ｒ６およびＲ７は、各々独立に、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはＣ３−Ｃ４シクロアルキルであり、式中、前記アルキルおよびシクロアルキルは、独立に、ハロゲン、オキソ、−ＯＲ１１または−ＮＲ１１Ｒ１２によって置換されていてもよく；あるいは
Ｒ６およびＲ７は、独立に、これらが結合した原子とともに、ハロゲン、オキソ、−ＮＲ１１Ｒ１２またはＣ１−Ｃ３アルキルによって置換されていてもよい３〜６員ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ８およびＲ９は、各々独立に、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニル、３〜６員ヘテロシクリルまたは５〜６員ヘテロアリールであり、式中、前記アルキル、シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立に、Ｒ１０によって置換されていてもよく；あるいは
Ｒ８およびＲ９は、独立に、これらが結合した原子とともに、ハロゲン、オキソ、−ＮＲ１１Ｒ１２またはＣ１−Ｃ３アルキルによって置換されていてもよい３〜６員ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ１０は、独立に、水素、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロゲン、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＣＮ、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＯＲ１１、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＳＲ１１、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＮＲ１１Ｒ１２、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＣＦ３、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＮＯ２、−Ｃ＝ＮＨ（ＯＲ１１）、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１１、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１１、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１２、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ１１Ｒ１２、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）（３〜１０員ヘテロシクリル）、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）（３〜１０員ヘテロシクリル）または−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）フェニルであり、式中Ｒ１０は、独立に、ハロゲン、オキソ、−ＣＦ３、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＯＲ１３、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＮＲ１３Ｒ１４、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１３、３〜１０員ヘテロシクリル、またはオキソ、ハロゲン、−ＮＲ１３Ｒ１４もしくは−ＯＲ１３によって置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキルによって置換されていてもよく；
Ｒ１１およびＲ１２は、独立に、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）フェニルであり、式中、前記アルキルおよびフェニルは、独立に、ハロゲン、オキソ、−ＯＲ１３、−ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ１−Ｃ３アルキル、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）フェニル、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）（３〜６員ヘテロシクリル）または−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）（５〜６員ヘテロアリール）によって置換されていてもよく；あるいは
Ｒ１１およびＲ１２は、これらが結合した原子とともに、ハロゲン、オキソ、−ＯＲ１３、−ＮＲ１３Ｒ１４またはＣ１−Ｃ３アルキルによって置換されていてもよい３〜６員ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ１３およびＲ１４は、独立に、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＯＨまたはＯ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）であり、式中、前記アルキルは、ハロゲン、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２またはオキソによって置換されていてもよく；あるいは
Ｒ１３およびＲ１４は、これらが結合した原子とともに、ハロゲン、オキソ、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２またはＣ１−Ｃ３アルキルによって置換されていてもよい３〜６員ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ１５は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＣＮ、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＯＲ１８、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＳＲ１８、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＮＲ１８Ｒ１９、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＣＦ３、−Ｏ（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＣＦ３、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＮＯ２、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１８、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＮＲ１８Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１９、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ１８Ｒ１９、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）（３〜６員ヘテロシクリル）、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）（５〜６員ヘテロアリール）または−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）フェニルであり、式中、Ｒ１５は、Ｒ１０によって置換されていてもよく；
Ｒ１６は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＣＮ、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）ＯＲ１８、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）ＳＲ１８、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）ＮＲ１８Ｒ１９、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）ＣＦ３、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）ＣＦ３、−（Ｃ２−Ｃ３アルキル）ＮＯ２、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｃ（＝ＮＲ１８）ＮＲ１８Ｒ１９、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１８、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＮＲ１８Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１９、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ１８Ｒ１９、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）（３〜６員ヘテロシクリル）、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）（５〜６員ヘテロアリール）または−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）フェニルであり、式中、Ｒ１６は、Ｒ１０によって置換されていてもよく；
Ｒ１８およびＲ１９は、独立に、水素、またはハロゲン、オキソ、ＣＮ、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０もしくは−ＮＲ２０Ｒ２１によって置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルであり；あるいは
Ｒ１８およびＲ１９は、これらが結合した原子とともに、ハロゲン、オキソ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ＣＮ、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０または−ＮＲ２０Ｒ２１によって置換されていてもよい３〜６員ヘテロシクリルを形成し；そして
Ｒ２０およびＲ２１は、独立に、水素、またはオキソ、ハロゲン、−ＯＨもしくは−ＮＨ２によって置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルである］
化合物であって、
但し、式Ｉａ−Ｉｂには、
２−（６−アミノ−７Ｈ−プリン−８−イル）フェノール；
２−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン；
８−（２，４−ジクロロフェニル）−７Ｈ−プリン−６−アミン；
２−（２，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン；
８−（２，３，５，６−テトラフルオロ−４−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）フェニル）−７Ｈ−プリン−６−アミン；および
８−ｏ−トリル−７Ｈ−プリン−６−アミン；
以外の化合物が含まれる、前記化合物。
【請求項２】
ＡがＣＲ３であり、そしてＸがＣＲ１５である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＡがＣＲ３であり、そしてＸがＮである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、独立に、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＣＦ３、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２または−ＮＲ６Ｒ７であり、式中、両方のＲ１が同時に水素であってはならず、そして式中、前記アルキルが、ハロゲン、ＯＲ６または−ＮＲ６Ｒ７によって置換されていてもよい、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
一方のＲ１がハロゲンであり、そしてもう一方のＲ１が、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル、−ＣＦ３、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７または−ＮＲ６Ｒ７であり、式中、前記アルキルおよびシクロアルキルが、ハロゲン、ＯＲ８、−ＮＲ８Ｒ９またはフェニルによって置換されていてもよい、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２が、独立に、水素、ハロゲン、またはＲ１０によって置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。特定の態様において、Ｒ２は、独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨ２または−ＣＨ２モルホリニルである。
【請求項７】
ＡがＣＲ３であり、そしてＲ３が、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロゲン、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＣＮ、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＯＲ８、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＳＲ８、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＮＲ８Ｒ９、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ８または−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）（３〜６員ヘテロシクリル）であり、式中Ｒ３が独立にＲ１０によって置換されていてもよい、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３が、水素、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、−ＣＨ３、アセチレニル、−ＮＨ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨ（ＣＨ３）、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２または−ＣＨ２モルホリニルである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
構造：
【化２】
2013522267.tif 000160
を有する式Ｉの部分が：
【化３】
2013522267.tif 000161
［式中、波線は式Ｉにおける結合の部位を示す］
より選択される
請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ４が、−ＮＨ−、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ７−である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ５が、ハロゲンによって置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル；ハロゲンによって置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル；Ｒ１０によって置換されていてもよいフェニル、またはＲ１０によって置換されていてもよい３〜１０員ヘテロシクリルである、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ５が、水素、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、シクロプロピル、シクロブチル、
【化４】
2013522267.tif 000162
フェニル、
【化５−１】
2013522267.tif 000163
【化５−２】
2013522267.tif 000164
【化５−３】
2013522267.tif 000165
【化５−４】
2013522267.tif 000166
【化５−５】
2013522267.tif 000167
より選択される、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
ＡがＣＲ３であり；ＸがＣＨであり；Ｒ１が、独立に、水素、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＨ３、Ｃｌ、ＢｒまたはＦであり、式中、両方のＲ１が同時に水素であってはならず；Ｒ２が、水素、ＣｌまたはＦであり；Ｒ３が、水素または−ＣＮであり；Ｒ４が、−ＮＨ−、ＮＨＣ（Ｏ）−、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−またはＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−であり；そしてＲ５が、ハロゲンによって置換されていてもよいシクロプロピル、またはＲ１０によって置換されていてもよいピリミジニル、ピリジニル、ピリダニジル、もしくはピラジニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
実施例１〜４７２の化合物より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
請求項１〜１４のいずれか１項の化合物、および薬学的に許容されうるキャリアー、アジュバントまたはビヒクルを含む、医薬組成物。
【請求項１６】
療法で使用するための請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
炎症性疾患を治療する際に使用するための請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
乾癬または炎症性腸疾患を治療する際に使用するための請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物を製造する方法であって、
（ａ）式：
【化６】
2013522267.tif 000168
［式中、Ｒはハロゲンまたは脱離基である］
の化合物を、式：
【化７】
2013522267.tif 000169
［式中、Ｒ”はハロゲンまたは脱離基である］
の化合物と反応させて、式ｉｖ：
【化８】
2013522267.tif 000170
の化合物を調製すること
を含む、前記方法。
【請求項２０】
式ｉｖの化合物を、式Ｌｖ−Ｒ１６［式中、Ｌｖは脱離基である］の化合物と反応させて、式ｖａ−ｖｂの化合物：
【化９】
2013522267.tif 000171
を形成することをさらに含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
式ｖａ−ｖｂの化合物を、式Ｒ４−Ｒ５の化合物と反応させて、式Ｉａ−Ｉｂの化合物を形成することをさらに含む、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
実質的に本明細書に先に記載するような、新規化合物、方法および使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、患者において療法および／または予防に有用な有機化合物に、そして特にＴＹＫ２キナーゼによって仲介される疾患を治療するのに有用なＴＹＫ２キナーゼ阻害剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
サイトカイン経路は、炎症および免疫の多くの側面を含む、広範囲の生物学的機能を仲介する。ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３およびＴＹＫ２を含むＪａｎｕｓキナーゼ（ＪＡＫ）は、Ｉ型およびＩＩ型サイトカイン受容体と会合し、そしてサイトカインシグナル伝達を制御する細胞質プロテインキナーゼである。同族受容体とのサイトカイン会合は、ＪＡＫと会合した受容体の活性化を誘発し、そしてこれによってシグナル伝達因子および転写活性化因子（ＳＴＡＴ）タンパク質のＪＡＫ仲介チロシンリン酸化が、そして最終的に特定の遺伝子セットの転写活性化が導かれる。ＪＡＫ１、ＪＡＫ２およびＴＹＫ２は、広いパターンの遺伝子発現を示し、一方、ＪＡＫ３発現は白血球に限定される。サイトカイン受容体は、典型的には、ヘテロ二量体として機能し、そしてその結果、通常、１より多いＪＡＫキナーゼ型がサイトカイン受容体複合体と会合する。多くの場合、遺伝研究を通じて、異なるサイトカイン受容体複合体と会合した特定のＪＡＫが決定されてきており、そして他の実験的証拠によって確証されてきている。
【０００３】
ＪＡＫ１は、機能的にそして物理的に、Ｉ型インターフェロン（例えばＩＦＮアルファ）、ＩＩ型インターフェロン（例えばＩＦＮガンマ）、ＩＬ−２およびＩＬ−６サイトカイン受容体複合体と関連する。ＪＡＫ１ノックアウトマウスは、ＬＩＦ受容体シグナル伝達に欠陥があるため、周産期に死亡する。ＪＡＫ１ノックアウトマウス由来の組織の性質決定によって、このキナーゼがＩＦＮ、ＩＬ−１０、ＩＬ−２／ＩＬ−４、およびＩＬ−６経路において必須の役割を果たすことが示された。ＩＬ−６経路をターゲティングするヒト化モノクローナル抗体（トシルズマブ）が、最近、中程度から重度の関節リウマチの治療のために、欧州委員会によって認可された。
【０００４】
生化学的および遺伝的研究によって、ＪＡＫ２および一本鎖（例えばＥＰＯ）、ＩＬ−３およびインターフェロン・ガンマ・サイトカイン受容体ファミリー間の会合が示されてきている。これと一致して、ＪＡＫ２ノックアウトマウスは、貧血で死亡する。ＪＡＫ２におけるキナーゼ活性化突然変異（例えばＪＡＫ２  Ｖ６１７Ｆ）は、ヒトにおいて骨髄増殖障害（ＭＰＤ）と関連している。
【０００５】
ＪＡＫ３は、ガンマ共通サイトカイン受容体鎖と排他的に会合し、該受容体鎖は、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−７、ＩＬ−９、ＩＬ−１５およびＩＬ−２１サイトカイン受容体複合体中に存在する。ＪＡＫ３は、リンパ球発展および増殖に必須であり、そしてＪＡＫ３における突然変異は、重症複合免疫不全（ＳＣＩＤ）を生じる。リンパ球を制御する際の役割に基づいて、ＪＡＫ３およびＪＡＫ３仲介経路は、免疫抑制適応症（例えば移植拒絶および関節リウマチ）のためにターゲティングされてきている。
【０００６】
ＴＹＫ２は、Ｉ型インターフェロン（例えばＩＦＮアルファ）、ＩＬ−６、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２およびＩＬ−２３サイトカイン受容体複合体と会合する。これと一致して、ＴＹＫ２不全のヒト由来の初代細胞は、Ｉ型インターフェロン、ＩＬ−６、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２およびＩＬ−２３シグナル伝達に欠陥がある。ＩＬ−１２およびＩＬ−２３サイトカインに共有されるｐ４０サブユニットをターゲティングする完全ヒトモノクローナル抗体（ウステキヌマブ）が、最近、中程度から重度の尋常性乾癬の治療のために、欧州委員会によって認可された。さらに、ＩＬ−１２およびＩＬ−２３経路をターゲティングする抗体が、クローン病の治療のための臨床試験を受けている。
【発明の概要】
【０００７】
１つの態様には、式Ｉａ−Ｉｂ：
【０００８】
【化１】
2013522267.tif 000003
【０００９】
の化合物、その立体異性体、互変異性体または薬学的に許容されうる塩が含まれ、式中、Ａ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５およびＲ１６は本明細書に定義される。
別の態様には、式Ｉａ−Ｉｂの化合物、その立体異性体、互変異性体または薬学的に許容されうる塩、および薬学的に許容されうるキャリアー、アジュバントまたはビヒクルを含む、医薬組成物が含まれる。
【００１０】
別の態様には、細胞において、ＴＹＫ２キナーゼ活性を阻害する方法であって、前記細胞内に、前記キナーゼを阻害するのに有効な量の式Ｉａ−Ｉｂの化合物、その立体異性体、互変異性体または薬学的に許容されうる塩を導入する工程を含む、前記方法が含まれる。
【００１１】
別の態様には、患者において、ＴＹＫ２キナーゼ活性の阻害に反応性である疾患または状態を治療するか、またはその重症度を減少させる方法が含まれる。該方法には、患者に、療法的に有効な量の式Ｉａ−Ｉｂの化合物、その立体異性体、互変異性体または薬学的に許容されうる塩を投与する工程が含まれる。
【００１２】
別の態様には、療法における、式Ｉａ−Ｉｂの化合物、その立体異性体、互変異性体または薬学的に許容されうる塩の使用が含まれる。
別の態様には、ＴＹＫ２キナーゼの阻害に反応性である疾患を治療するための薬剤製造における、式Ｉａ−Ｉｂの化合物、その立体異性体、互変異性体または薬学的に許容されうる塩の使用が含まれる。
【００１３】
別の態様には、式Ｉａ−Ｉｂの化合物、その立体異性体、互変異性体または薬学的に許容されうる塩を調製する方法が含まれる。
別の態様には、ＴＹＫ２キナーゼの阻害に反応性である疾患または障害を治療するためのキットが含まれる。該キットには、式Ｉａ−Ｉｂの化合物を含む第一の医薬組成物およびその使用説明書が含まれる。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
ここで、特定の態様に詳細に言及し、その例を付随する構造および式に例示する。本発明は、列挙した態様に関連して記載されるが、本発明は、請求項に定義するような、本発明の範囲内に含まれうる、すべての代替物、修飾、および同等物を含むよう意図される。当業者は、本明細書に記載するものと類似のまたは同等の方法および材料を認識するであろうし、これらは本発明の実施に使用可能である。
【００１５】
定義
用語「アルキル」は、飽和直鎖または分枝鎖一価炭化水素ラジカルであり、ここでアルキルラジカルは、１またはそれより多い本明細書記載の置換基で独立に置換されてもよい。例えば、アルキルラジカルは、１〜１８炭素原子（Ｃ１−Ｃ１８）であってもよい。他の例において、アルキルラジカルは、Ｃ０−Ｃ６、Ｃ０−Ｃ５、Ｃ０−Ｃ３、Ｃ１−Ｃ１２、Ｃ１−Ｃ１０、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ５、Ｃ１−Ｃ４、またはＣ１−Ｃ３である。アルキル基の例には、メチル（Ｍｅ、−ＣＨ３）、エチル（Ｅｔ、−ＣＨ２ＣＨ３）、１−プロピル（ｎ−Ｐｒ、ｎ−プロピル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−プロピル（ｉ−Ｐｒ、ｉ−プロピル、−ＣＨ（ＣＨ３）２）、１−ブチル（ｎ−Ｂｕ、ｎ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−１−プロピル（ｉ−Ｂｕ、ｉ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−ブチル（ｓ−Ｂｕ、ｓ−ブチル、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−２−プロピル（ｔ−Ｂｕ、ｔ−ブチル、−Ｃ（ＣＨ３）３）、１−ペンチル（ｎ−ペンチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、１−ヘキシル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３））、２−メチル−２−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、４−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−３−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、２，３−ジメチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３，３−ジメチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）３、１−ヘプチルおよび１−オクチルが含まれる。
【００１６】
用語「アルケニル」は、少なくとも１つの不飽和部位、すなわち炭素−炭素二重結合を持つ直鎖または分枝鎖一価炭化水素ラジカルを指し、アルケニルラジカルは、１またはそれより多い本明細書記載の置換基で独立に置換されていてもよく、そしてアルケニルラジカルには、「シス」および「トランス」配向、あるいは「Ｅ」および「Ｚ」配向を有するラジカルが含まれる。１つの例において、アルケニルラジカルは、２〜１８炭素原子である（Ｃ２−Ｃ１８）。他の例において、アルケニルラジカルは、Ｃ２−Ｃ１２、Ｃ２−Ｃ１０、Ｃ２−Ｃ８、Ｃ２−Ｃ６またはＣ２−Ｃ３である。例には、限定されるわけではないが、エテニルまたはビニル（−ＣＨ=ＣＨ２）、プロプ−１−エニル（−ＣＨ＝ＣＨＣＨ３）、プロプ−２−エニル（−ＣＨ２ＣＨ=ＣＨ２）、２−メチルプロプ−１−エニル、ブト−１−エニル、ブト−２−エニル、ブト−３−エニル、ブタ−１，３−ジエニル、２−メチルブタ−１，３−ジエン、ヘクス−１−エニル、ヘクス−２−エニル、ヘクス−３−エニル、ヘクス−４−エニルおよびヘキサ−１，３−ジエニルが含まれる。
【００１７】
用語「アルキニル」は、少なくとも１つの不飽和部位、すなわち炭素−炭素三重結合を持つ直鎖または分枝鎖一価炭化水素ラジカルを指し、アルキニルラジカルは、１またはそれより多い本明細書記載の置換基で独立に置換されていてもよい。１つの例において、アルキニルラジカルは、２〜１８炭素原子である（Ｃ２−Ｃ１８）。他の例において、アルキニルラジカルは、Ｃ２−Ｃ１２、Ｃ２−Ｃ１０、Ｃ２−Ｃ８、Ｃ２−Ｃ６またはＣ２−Ｃ３である。例には、限定されるわけではないが、エチニル（−ＣoＣＨ）、プロプ−１−イニル（−ＣoＣＣＨ３）、プロプ−２−イニル（プロパルギル、−ＣＨ２ＣoＣＨ）、ブト−１−イニル、ブト−２−イニルおよびブト−３−イニルが含まれる。
【００１８】
「シクロアルキル」は、非芳香族、飽和または部分的不飽和炭化水素環基を指し、シクロアルキル基は、１またはそれより多い本明細書記載の置換基で独立に置換されていてもよい。１つの例において、シクロアルキル基は、３〜１２炭素原子である（Ｃ３−Ｃ１２）。他の例において、シクロアルキルは、Ｃ３−Ｃ８、Ｃ３−Ｃ１０またはＣ５−Ｃ１０である。他の例において、シクロアルキル基は、単環として、Ｃ３−Ｃ４、Ｃ３−Ｃ６またはＣ５−Ｃ６である。別の例において、シクロアルキル基は、二環として、Ｃ７−Ｃ１２である。単環シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１−シクロペント−１−エニル、１−シクロペント−２−エニル、１−シクロペント−３−エニル、シクロヘキシル、１−シクロヘクス−１−エニル、１−シクロヘクス−２−エニル、１−シクロヘクス−３−エニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシルおよびシクロドデシルが含まれる。７〜１２環原子を有する二環シクロアルキルの例示的な配置には、限定されるわけではないが、［４，４］、［４，５］、［５，５］、［５，６］または［６，６］環系が含まれる。例示的な架橋二環シクロアルキルには、限定されるわけではないが、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタンおよびビシクロ［３．２．２］ノナンが含まれる。
【００１９】
「アリール」は、１またはそれより多い本明細書記載の置換基で独立に置換されていてもよい環状炭化水素基を指す。１つの例において、アリール基は、６〜２０炭素原子である（Ｃ６−Ｃ２０）。別の例において、アリール基は、Ｃ６−Ｃ９である。別の例において、アリール基はＣ６アリール基である。アリールには、融合した非芳香族または部分的飽和環を含む芳香族環を含む二環基が含まれる。アリール基の例には、限定されるわけではないが、フェニル、ナフタレニル、アントラセニル、インデニル、インダニル、１，２−ジヒドロナフタレニルおよび１，２，３，４−テトラヒドロナフチルが含まれる。１つの例において、アリールにはフェニルが含まれる。置換フェニルまたは置換アリールは、本明細書に明記する基より選択される、１、２、３、４または５の、例えば１〜２、１〜３または１〜４置換基で置換されたフェニル基またはアリール基を意味する。１つの例において、アリール上の場合による置換基は、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アルキル（例えばＣ１−Ｃ６アルキル）、アルコキシ（例えばＣ１−Ｃ６アルコキシ）、ベンジルオキシ、カルボキシ、保護カルボキシ、カルボキシメチル、保護カルボキシメチル、ヒドロキシメチル、保護ヒドロキシメチル、アミノメチル、保護アミノメチル、トリフルオロメチル、アルキルスルホニルアミノ、アルキルスルホニルアミノアルキル、アリールスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノアルキル、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノアルキル、ヘテロシクリル、アリール、または明記する他の基より選択される。これらの置換基中の１またはそれより多いメチン（ＣＨ）および／またはメチレン（ＣＨ２）基は、次に、上述のものに類似の基で置換されてもよい。用語「置換フェニル」の例には、モノまたはジ（ハロ）フェニル基、例えば２−クロロフェニル、２−ブロモフェニル、４−クロロフェニル、２，６−ジクロロフェニル、２，５−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３−クロロフェニル、３−ブロモフェニル、４−ブロモフェニル、３，４−ジブロモフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、２−フルオロフェニル等；モノまたはジ（ヒドロキシ）フェニル基、例えば４−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシフェニル、２，４−ジヒドロキシフェニル、その保護ヒドロキシ誘導体等；ニトロフェニル基、例えば３−または４−ニトロフェニル；シアノフェニル基、例えば、４−シアノフェニル；モノまたはジ（低次アルキル）フェニル基、例えば４−メチルフェニル、２，４−ジメチルフェニル、２−メチルフェニル、４−（イソプロピル）フェニル、４−エチルフェニル、３−（ｎ−プロピル）フェニル等；モノまたはジ（アルコキシ）フェニル基、例えば３，４−ジメトキシフェニル、３−メトキシ−４−ベンジルオキシフェニル、３−エトキシフェニル、４−（イソプロポキシ）フェニル、４−（ｔ−ブトキシ）フェニル、３−エトキシ−４−メトキシフェニル等；３−または４−トリフルオロメチルフェニル；モノまたはジカルボキシフェニルまたは（保護カルボキシ）フェニル基、例えば４−カルボキシフェニル、モノまたはジ（ヒドロキシメチル）フェニルまたは（保護ヒドロキシメチル）フェニル、例えば３−（保護ヒドロキシメチル）フェニルまたは３，４−ジ（ヒドロキシメチル）フェニル；モノまたはジ（アミノメチル）フェニルまたは（保護アミノメチル）フェニル、例えば、２−（アミノメチル）フェニルまたは２，４−（保護アミノメチル）フェニル；あるいはモノまたはジ（Ｎ−（メチルスルホニルアミノ））フェニル、例えば、３−（Ｎ−メチルスルホニルアミノ））フェニルが含まれる。また、用語「置換フェニル」は、置換基が異なる二置換フェニル基、例えば３−メチル−４−ヒドロキシフェニル、３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル、２−メトキシ−４−ブロモフェニル、４−エチル−２−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル、２−ヒドロキシ−４−クロロフェニル等、ならびに置換基が異なる三置換フェニル基、例えば、３−メトキシ−４−ベンジルオキシ−６−メチルスルホニルアミノ、３−メトキシ−４−ベンジルオキシ−６−フェニルスルホニルアミノ、および置換基が異なる四置換フェニル基、例えば、３−メトキシ−４−ベンジルオキシ−５−メチル−６−フェニルスルホニルアミノも指す。特定の置換フェニル基には、２−クロロフェニル、２−アミノフェニル、２−ブロモフェニル、３−メトキシフェニル、３−エトキシ−フェニル、４−ベンジルオキシフェニル、４−メトキシフェニル、３−エトキシ−４−ベンジルオキシフェニル、３，４−ジエトキシフェニル、３−メトキシ−４−ベンジルオキシフェニル、３−メトキシ−４−（１−クロロメチル）ベンジルオキシ−６−メチルスルホニルアミノフェニル基が含まれる。融合アリール環は、例えば、置換アルキル基と同じ方式で、本明細書に明記する１、２または３の置換基で置換されていてもよい。
【００２０】
「ハロ」または「ハロゲン」は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを指す。
用語「ヘテロ環」、「ヘテロシクリル」および「複素環」は本明細書において交換可能に用いられ、そして：（ｉ）飽和または部分的不飽和環状基（すなわち、環内に１またはそれより多い二重および／または三重結合を有する）（「ヘテロシクロアルキル」）、または（ｉｉ）芳香族環状基（「ヘテロアリール」）を指し、そして各々の場合、少なくとも１つの環原子が、窒素、酸素、リンおよびイオウより独立に選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子が炭素である。ヘテロシクリル基は、以下に記載する１またはそれより多い置換基で置換されていてもよい。１つの態様において、ヘテロシクリルには、１〜９の炭素環員（Ｃ１−Ｃ９）を有し、残りの環原子が、Ｎ、Ｏ、ＳおよびＰより選択されるヘテロ原子である、単環または二環が含まれる。他の例において、ヘテロシクリルには、Ｃ１−Ｃ５、Ｃ３−Ｃ５またはＣ４−Ｃ５を有し、残りの環原子が、Ｎ、Ｏ、ＳおよびＰより選択されるヘテロ原子である、単環または二環が含まれる。特定の態様において、ヘテロシクリルには、Ｎ、Ｏ、ＳおよびＰより独立に選択される１またはそれより多いヘテロ原子を含有する、３〜１０員環、３〜７員環または３〜６員環が含まれる。他の例において、ヘテロシクリルには、Ｎ、Ｏ、ＳおよびＰより独立に選択される１またはそれより多いヘテロ原子を含有する、単環３員、４員、５員、６員または７員環が含まれる。別の態様において、ヘテロシクリルには、Ｎ、Ｏ、ＳおよびＰより独立に選択される１またはそれより多いヘテロ原子を含有する、二環または多環、スピロまたは架橋４員、５員、６員、７員、８員、９員または１０員環系が含まれる。二環系の例には、限定されるわけではないが、［３，５］、［４，５］、［５，５］、［３，６］、［４，６］、［５，６］、または［６，６］系が含まれる。架橋環系の例には、限定されるわけではないが、［２．２．１］、［２．２．２］、［３．２．２］および［４．１．０］配置が含まれ、そしてＮ、Ｏ、ＳおよびＰより選択される１〜３のヘテロ原子を有する。別の態様において、ヘテロシクリルには、Ｎ、Ｏ、ＳおよびＰより選択される１〜４のヘテロ原子を有するスピロ基が含まれる。ヘテロシクリル基は、炭素連結基またはヘテロ原子連結基であってもよい。「ヘテロシクリル」には、シクロアルキル基に融合されたヘテロシクリル基が含まれる。
【００２１】
例示的なヘテロシクリル基には、限定されるわけではないが、オキシラニル、アジリジニル、チイラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、１，２−ジチエタニル、１，３−ジチエタニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオキサニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、オキサゼパニル、ジアゼパニル、１，４−ジアゼパニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、チアゼパニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１−ピロリニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ジチアニル、ジチオラニル、ピラゾリジニルイミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、６−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニルおよびアザビシクロ［２．２．２］ヘキサニルが含まれる。環原子が、オキソ（＝Ｏ）で置換されているヘテロシクリル基の例は、ピリミジノニルおよび１，１−ジオキソ−チオモルホリニルである。本明細書において、ヘテロシクリル基は、１またはそれより多い本明細書記載の置換基で独立に置換されていてもよい。複素環は、Ｐａｑｕｅｔｔｅ，  Ｌｅｏ  Ａ．；  “Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｍｏｄｅｒｎ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”（Ｗ．Ａ．  Ｂｅｎｊａｍｉｎ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  １９６８）、特に第１章、第３章、第４章、第６章、第７章および第９章；  “Ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，  Ａ  ｓｅｒｉｅｓ  ｏｆ  Ｍｏｎｏｇｒａｐｈｓ”（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  １９５０から現在まで）、特に第１３巻、第１４巻、第１６巻、第１９巻および第２８巻；ならびにＪ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．（１９６０）  ８２：５５６６に記載される。
【００２２】
用語「ヘテロアリール」は、少なくとも１つの環原子が、窒素、酵素およびイオウより独立に選択され、残りの環原子が炭素である、芳香族炭素環ラジカルを指す。ヘテロアリール基は、本明細書記載の１またはそれより多い置換基で置換されてもよい。１つの例において、ヘテロアリール基は、１〜９の炭素環原子を有する（Ｃ１−Ｃ９）。他の例において、ヘテロアリール基は、Ｃ１−Ｃ５、Ｃ３−Ｃ５またはＣ４−Ｃ５である。１つの態様において、例示的なヘテロアリール基には、窒素、酸素、およびイオウより独立に選択される１またはそれより多いヘテロ原子を含有する、５〜１０員環または５〜６員環、または単環芳香族５員、６員および７員環が含まれる。別の態様において、例示的なヘテロアリール基には、最大１０、または別の例において９の、炭素原子の融合環系が含まれ、ここで、少なくとも１つの芳香族環は、窒素、酸素およびイオウより独立に選択される１またはそれより多いヘテロ原子を含有する。「ヘテロアリール」には、アリール、シクロアルキルまたは他のヘテロシクリル基と融合したヘテロアリール基が含まれる。ヘテロアリール基の例には、限定されるわけではないが、ピリジニル、イミダゾリル、イミダゾピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリミジニルおよびフロピリジニルが含まれる。
【００２３】
特定の態様において、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール基は、Ｃ−結合性である。例として、そして限定ではなく、炭素結合ヘテロシクリルには、ピリジンの２位、３位、４位、５位または６位、ピリダジンの３位、４位、５位または６位、ピリミジンの２位、４位、５位、または６位、ピラジンの２位、３位、５位、または６位、フラン、テトラヒドロフラン、チオフラン、チオフェン、ピロールまたはテトラヒドロピロールの２位、３位、４位、または５位、オキサゾール、イミダゾールまたはチアゾールの２位、４位、または５位、イソキサゾール、ピラゾール、またはイソチアゾールの３位、４位、または５位、アジリジンの２位または３位、アゼチジンの２位、３位、または４位、キノリンの２位、３位、４位、５位、６位、７位、または８位、あるいはイソキノリンの１位、３位、４位、５位、６位、７位、または８位での結合配置が含まれる（２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、５−ピリジル、６−ピリジル）。
【００２４】
特定の態様において、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール基は、Ｎ−結合性である。例として、そして限定ではなく、窒素結合ヘテロシクリルまたはヘテロアリール基には、アジリジン、アゼチジン、ピロール、ピロリジン、２−ピロリン、３−ピロリン、イミダゾール、イミダゾリジン、２−イミダゾリン、３−イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、２−ピラゾリン、３−ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドール、インドリン、１Ｈ−インダゾールの１位、イソインドールまたはイソインドリンの２位、モルホリンの４位、およびカルバゾールまたはβ−カルボリンの９位での結合配置が含まれる。
【００２５】
「治療する」および「治療」には、療法的治療および予防的または防止的処置の両方が含まれ、ここで、目的は、望ましくない生理学的変化または障害、例えば癌の発展または蔓延を防止するかまたは遅延させる（弱める）ことである。本発明の目的のため、有益なまたは望ましい臨床的結果には、限定されるわけではないが、症状の軽減、疾患の度合いの減少、疾患の安定化（すなわち悪化しない）状態、疾患進行の遅延または緩慢化、疾患状態の改善または緩和、検出可能であってもまたは検出不能であってもよい寛解（部分的または完全いずれでもよい）、寛解の維持および再発の抑制が含まれる。「治療」はまた、治療を受けていなかった場合に期待される生存に比較した際、生存を延長することも意味しうる。治療の必要があるものには、すでに状態または障害を有するもの、ならびに状態または障害を有する傾向があるもの（例えば、遺伝子突然変異を通じて）、あるいは状態または障害を防止すべきものが含まれる。
【００２６】
句「療法的有効量」は、（ｉ）特定の疾患、状態または障害を治療するかまたは防止する、（ｉｉ）特定の疾患、状態または障害の１またはそれより多い症状を弱めるか、改善するかまたは取り除く、あるいは（ｉｉｉ）本明細書記載の特定の疾患、状態または障害の１またはそれより多い症状の開始を防止するかまたは遅延させる、本発明の化合物の量を意味する。癌の場合、薬剤の療法的有効量は、癌細胞の数を減少させ；腫瘍サイズを減少させ；末梢臓器への癌細胞の浸潤を阻害し（すなわちある程度遅延させ、そして好ましくは停止させ）；腫瘍転移を阻害し（すなわちある程度遅延させ、そして好ましくは停止させ）；腫瘍増殖をある程度阻害し；そして／または癌に関連する１またはそれより多い症状をある程度軽減させることも可能である。薬剤が、現存する癌細胞の増殖を防止し、そして／または該細胞を殺すことが可能な範囲まで、薬剤は細胞増殖抑制性および／または細胞傷害性であることも可能である。癌療法のため、有効性は、例えば、疾患進行までの時間（ＴＴＰ）を評価し、そして／または反応速度（ＲＲ）を決定することによって測定可能である。免疫学的障害の場合、療法的有効量は、アレルギー性障害、自己免疫および／または炎症性疾患の症状、あるいは急性炎症性反応の症状（例えば喘息）を減少させるかまたは軽減するのに十分な量である。いくつかの態様において、療法的有効量は、Ｂ細胞の活性または数を有意に減少させるのに十分な、本明細書記載の化学的実体の量である。
【００２７】
「炎症性障害」は、本明細書において、過剰なまたは制御されない炎症性反応が、過剰な炎症性症状、宿主組織損傷、または組織機能の喪失を導く、いかなる疾患、障害、または症状を指すことも可能である。「炎症性障害」はまた、白血球の流入および／または好中球走化性によって仲介される病的状態も指す。
【００２８】
「炎症」は、本明細書において、傷害または組織破壊によって誘発される限局性の保護反応であり、傷害性物質および傷害を受けた組織の両方を破壊するか、弱めるか、または壁で守る（隔離する）ように働く。炎症は、特に、白血球の流入および／または好中球走化性と関連する。炎症は、病原性生物およびウイルスの感染から、そして外傷あるいは心筋梗塞または脳卒中後の再灌流、異質の（ｆｏｒｅｉｇｎ）抗原に対する免疫反応、および自己免疫反応などの非感染性手段から生じる可能性もある。したがって、式Ｉａ−Ｉｂ化合物での治療に感受性である炎症性障害は、特定の防御系の反応と、ならびに非特異的防御系の反応と関連する障害を含む。
【００２９】
「特異的防御系」は、特異的抗原の存在に対して反応する免疫系の構成要素を指す。特異的防御系の反応から生じる炎症の例には、異質の抗原に対する古典的反応、自己免疫疾患、およびＴ細胞によって仲介される遅延型過敏反応が含まれる。慢性炎症性疾患、固形移植組織および臓器、例えば腎臓および骨髄移植の拒絶、ならびに移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）が、特異的防御系の炎症性反応のさらなる例である。
【００３０】
用語「非特異的防御系」は、本明細書において、免疫学的記憶が不可能である白血球（例えば顆粒球およびマクロファージ）によって仲介される炎症性障害を指す。少なくとも部分的に非特異的防御系から生じる炎症の例には、成人（急性）呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）または多臓器傷害症候群；再灌流傷害；急性糸球体腎炎；反応性関節炎；急性炎症性構成要素を含む皮膚疾患；急性化膿性髄膜炎または他の中枢神経系炎症性障害、例えば脳卒中；熱傷；炎症性腸疾患；顆粒球輸血関連症候群；およびサイトカイン誘導毒性が含まれる。
【００３１】
「自己免疫疾患」は、本明細書において、組織傷害が、体自体の構成要素の体液性または細胞仲介性反応に関連する障害の任意の群を指す。
「アレルギー性疾患」は、本明細書において、アレルギーから生じる任意の症状、組織損傷、または組織機能の喪失を指す。「関節炎性疾患」は、本明細書において、多様な病因に起因する関節の炎症性病変によって特徴付けられる任意の疾患を指す。「皮膚炎」は、本明細書において、多様な病因に起因する皮膚の炎症によって特徴付けられる皮膚の疾患の任意の大きなファミリーを指す。「移植片拒絶」は、本明細書において、移植したおよび周囲の組織の機能の喪失、疼痛、腫脹、白血球増多、および血小板減少によって特徴付けられる、移植組織、例えば臓器または細胞（例えば骨髄）に対して向けられる任意の免疫反応を指す。本発明の療法には、炎症性細胞活性化に関連する障害の治療のための方法が含まれる。
【００３２】
「炎症性細胞活性化」には、増殖性細胞性反応の刺激（限定されるわけではないが、サイトカイン、抗原または自己抗体が含まれる）による誘導、可溶性仲介因子（限定されるわけではないがサイトカイン、酸素ラジカル、酵素、プロスタノイド、または血管作動性アミンが含まれる）の産生、あるいは炎症性細胞（限定されるわけではないが、単球、マクロファージ、Ｔリンパ球、Ｂリンパ球、顆粒球（すなわち多形核白血球、例えば好中球、好塩基球、および好酸球）、マスト細胞、樹状細胞、ランゲルハンス細胞、および内皮細胞）における新規のまたは増加した数の仲介因子（限定されるわけではないが、主要組織適合性抗原または細胞接着分子が含まれる）の細胞表面発現を指す。当業者は、これらの細胞におけるこれらの表現型の１つまたは組み合わせの活性化が、炎症性障害の開始、永続化、または悪化に寄与しうることを認識するであろう。
【００３３】
用語「ＮＳＡＩＤ」は、「非ステロイド性抗炎症薬」の頭字語であり、そして鎮痛性、解熱性（上昇した体温を低下させ、そして意識を失うことなく疼痛を軽減する）の療法剤であり、そしてより高い用量では、抗炎症性効果（炎症を減少させる）を有する療法剤である。用語「非ステロイド性」は、（広い範囲の他の効果の中でも）類似のエイコサノイド抑制、抗炎症性作用を有するステロイドから、これらの薬剤を区別するために用いられる。鎮痛剤として、ＮＳＡＩＤは、麻薬性でない点で特殊である。ＮＳＡＩＤには、アスピリン、イブプロフェン、およびナプロキセンが含まれる。ＮＳＡＩＤは、通常、疼痛および炎症が存在する急性または慢性状態の治療のために示される。ＮＳＡＩＤは、一般的に、以下の状態の症状軽減のために示される：関節リウマチ、変形性関節症、炎症性関節疾患（例えば強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、ライター症候群、急性痛風、月経困難症、転移部骨痛、頭痛および偏頭痛、術後疼痛、炎症および組織傷害による軽度から中程度の疼痛、発熱、イレウスおよび腎疝痛）。大部分のＮＳＡＩＤは、酵素シクロオキシゲナーゼの非選択性阻害剤として作用し、シクロオキシゲナーゼ−１（ＣＯＸ−１）およびシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）アイソザイムの両方を阻害する。シクロオキシゲナーゼは、アラキドン酸（これ自体は、ホスホリパーゼＡ２によって細胞性リン脂質二重層から得られる）からのプロスタグランジンおよびトロンボキサンの形成を触媒する。プロスタグランジンは、（とりわけ）炎症プロセスにおけるメッセンジャー分子として作用する。ＣＯＸ−２阻害剤には、セレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、パレコキシブ、ロフェコキシブ、ロフェコキシブ、およびバルデコキシブが含まれる。
【００３４】
用語「癌」および「癌性」は、典型的には制御されない細胞増殖によって特徴付けられる、患者における生理学的状態を指すかまたは記載する。「腫瘍」は、１またはそれより多い癌性細胞を含む。癌の例には、限定されるわけではないが、癌腫、リンパ腫、芽腫、肉腫、および白血病またはリンパ性悪性疾患が含まれる。こうした癌のより特定の例には、扁平細胞癌（例えば上皮扁平細胞癌）、小細胞肺癌、非小細胞肺癌（「ＮＳＣＬＣ」）を含む肺癌、肺の腺癌および肺の扁平上皮癌、腹膜癌、肝細胞癌、胃腸癌を含む胃癌、膵臓癌、神経膠芽腫、子宮頸癌、卵巣癌、肝癌、膀胱癌、肝細胞腫、乳癌、結腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌または子宮癌、唾液腺癌、腎臓または腎癌、前立腺癌、外陰癌、甲状腺癌、肝癌、肛門癌、陰茎癌、ならびに頭部および頸部の癌が含まれる。
【００３５】
「化学療法剤」は、所定の障害、例えば癌または炎症性障害の治療に有用な剤である。化学療法剤の例には、ＮＳＡＩＤ；ホルモン、例えばグルココルチコイド；コルチコステロイド、例えばヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酢酸コルチゾン、ピバル酸チキソコルトール、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、トリアムシノロン・アセトニド、トリアムシノロン・アルコール、モメタゾン、アムシノニド、ブデソニド、デソニド、フルオシノニド、フルオシノロン・アセトニド、ハルシノニド、ベタメタゾン、リン酸ベタメタゾンナトリウム、デキサメタゾン、リン酸デキサメタゾンナトリウム、フルオコルトロン、ヒドロコルチゾン−１７−ブチレート、ヒドロコルチゾン−１７−バレレート、ジプロピオン酸アクロメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、プレドニカルベート、クロベタゾン−１７−ブチレート、クロベタゾール−１７−プロピオネート、カプロン酸フルオコルトロン、ピバル酸フルオコルトロンおよび酢酸フルプレドニデン；免疫選択性抗炎症性ペプチド（ＩｍＳＡＩＤ）、例えばフェニルアラニン−グルタミン−グリシン（ＦＥＧ）およびそのＤ異性体型（ｆｅＧ）（ＩＭＵＬＡＮ  ＢｉｏＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，  ＬＬＣ）；抗リウマチ薬剤、例えばアザチオプリン、シクロスポリン（シクロスポリンＡ）、Ｄ−ペニシラミン、金塩、ヒドロキシクロロキン、レフルノミド、メトトレキセート（ＭＴＸ）、ミノサイクリン、スルファサラジン、シクロホスファミド、腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦα）遮断剤、例えばエタネルセプト（Ｅｎｂｒｅｌ）、インフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ）、アダリムマブ（Ｈｕｍｉｒａ）、セルトリズマブ・ペゴール（Ｃｉｍｚｉａ）、ゴリムマブ（Ｓｉｍｐｏｎｉ）、インターロイキン−１（ＩＬ−１）遮断剤、例えばアナキンラ（Ｋｉｎｅｒｅｔ）、Ｂ細胞に対するモノクローナル抗体、例えばリツキシマブ（ＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標））、Ｔ細胞共刺激遮断剤、例えばアバタセプト（Ｏｒｅｎｃｉａ）、インターロイキン６（ＩＬ−６）遮断剤、例えばトシリズマブ；ホルモン・アンタゴニスト、例えばタモキシフェン、フィナステリドまたはＬＨＲＨアンタゴニスト；放射性同位体（例えば、Ａｔ２１１、Ｉ１３１、Ｉ１２５、Ｙ９０、Ｒｅ１８６、Ｒｅ１８８、Ｓｍ１５３、Ｂｉ２１２、Ｐ３２、Ｐｂ２１２およびＬｕの放射性同位体）；種々の研究剤、例えばチオプラチン、ＰＳ−３４１、フェニルブチレート、ＥＴ−１８−ＯＣＨ３、またはファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤（Ｌ−７３９７４９、Ｌ−７４４８３２）；ポリフェノール、例えばケルセチン、レスベラトロール、ピセタノール、没食子酸エピガロカテキン、テアフラビン、フラバノール、プロシアニジン、ベツリン酸およびその誘導体；オートファジー阻害剤、例えばクロロキン；アルキル化剤、例えばチオテパおよびシクロホスファミド（ＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標））；アルキルスルホネート、例えばブスルファン、インプロスルファンおよびピポスルファン；アジリジン、例えばベンゾドパ、カルボクオン、メツレドパ、およびウレドパ；アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスホラミドおよびトリメチロメラミンを含む、エチレンイミンおよびメチラメラミン（ｍｅｔｈｙｌａｍｅｌａｍｉｎｅｓ）；アセトゲニン（特にブラタシンおよびブラタシノン）；デルタ−９−テトラヒドロカンナビノール（ドロナビノール、ＭＡＲＩＮＯＬ（登録商標））；ベータ−ラパコン；ラパコール；コルヒチン；ベツリン酸；カンプトテシン（合成類似体トポテカン（ＨＹＣＡＭＴＩＮ（登録商標））、ＣＰＴ−１１（イリノテカン、ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ（登録商標））、アセチルカンプトテシン、スコポレクチン（ｓｃｏｐｏｌｅｃｔｉｎ）、および９−アミノカンプトテシン）；ブリオスタチン；カリスタチン；ＣＣ−１０６５（アドゼレシン、カルゼレシンおよびビゼレシン合成類似体を含む）；ポドフィロトキシン；ポドフィリン酸；テニポシド；クリプトフィシン（特にクロプトフィシン１およびクリプトフィシン８）；ドラスタチン；デュオカルマイシン（合成類似体、ＫＷ−２１８９およびＣＢ１−ＴＭ１を含む）；エリュテロビン；パンクラチスタチン；サルコジクチイン；スポンギスタチン；ナイトロジェンマスタード、例えばクロラムブシル、クロルナファジン、クロロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、塩酸メクロレタミンオキシド、メルファラン、ノベムビチン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタード；ニトロソ尿素、例えばカルムスチン、クロロゾトシン、ホテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、およびラニムスチン；抗生物質、例えばエンジイン抗生物質（例えばカリケアマイシン、特にカリケアマイシン・ガンマＩＩおよびカリケアマイシン・オメガＩＩ（例えば、Ｎｉｃｏｌａｏｕら，  Ａｎｇｅｗ．  Ｃｈｅｍ  Ｉｎｔｌ．  Ｅｄ．  Ｅｎｇｌ．，  ３３：  １８３−１８６（１９９４）を参照されたい）；ＣＤＰ３２３、経口アルファ−４インテグリン阻害剤；ダイネマイシンＡを含むダイネマイシン；エスペラマイシン；ならびにネオカルジノスタチン発色団および関連クロモプロテイン・エンジイン抗生物質発色団）、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、アウスラマイシン（ａｕｔｈｒａｍｙｃｉｎ）、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン、カルミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、ドキソルビシン（ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ（登録商標）、モルホリノ−ドキソルビシン、シアノモルホリノ−ドキソルビシン、２−ピロリノ−ドキソルビシン、ドキソルビシンＨＣｌリポソーム注射剤（ＤＯＸＩＬ（登録商標））、リポソーマル・ドキソルビシンＴＬＣ  Ｄ−９９（ＭＹＯＣＥＴ（登録商標））、ペグリル化リポソーマル・ドキソルビシン（ＣＡＥＬＹＸ（登録商標））、およびデオキシドキソルビシン）、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセノマイシン、マイトマイシン、例えばマイトマイシンＣ、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポルフィロマイシン、ピューロマイシン、ケラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノ��タチン、ゾルビシン；代謝拮抗剤、例えばメトトレキセート、ゲムシタビン（ＧＥＭＺＡＲ（登録商標））、テガファー（ＵＦＴＯＲＡＬ（登録商標））、カペシタビン（ＸＥＬＯＤＡ（登録商標））、エポチロン、および５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）；葉酸類似体、例えばデノプテリン、メトトレキセート、プテロプテリン、トリメトレキセート；プリン類似体、例えばフルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン；ピリミジン類似体、例えばアンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン；アンドロゲン、例えばカルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン；抗副腎剤、例えばアミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン；葉酸補充剤、例えばフロリン酸（ｆｒｏｌｉｎｉｃ  ａｃｉｄ）；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；エニルウラシル；アムサクリン；ベストラブシル；ビスアントレン；エダトラキセート（ｅｄａｔｒａｘａｔｅ）；デフォファミン；デメコルシン；ジアジコン；エルフォルニチン；酢酸エリプチニウム；エポチロン；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシ尿素；レンチナン；ロニダイニン；メイタンシノイド、例えばメイタンシンおよびアンサミトシン；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダンモール（ｍｏｐｉｄａｎｍｏｌ）；ニトラエリン（ｎｉｔｒａｅｒｉｎｅ）；ペントスタチン；フェナメト；ピラルビシン；ロソキサントロン；２−エチルヒドラジド；プロカルバジン；  ＰＳＫ（登録商標）多糖複合体（ＪＨＳ  Ｎａｔｕｒａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、オレゴン州ユージーン）；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジコン；２，２’，２’−トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン（特にＴ−２毒素、ベラキュリンＡ、ロリジンＡおよびアンギジン）；ウレタン；ビンデシン（ＥＬＤＩＳＩＮＥ（登録商標）、ＦＩＬＤＥＳＩＮ（登録商標））；ダカルバジン；マノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン；アラビノシド（「Ａｒａ−Ｃ」）；チオテパ；タキソイド、例えばパクリタキセル（ＴＡＸＯＬ（登録商標））、パクリタキセルのアルブミン操作ナノ粒子配合物（ＡＢＲＡＸＡＮＥＴＭ）、およびドセタキセル（ＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標））；クロラムブシル；６−チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキセート；白金剤、例えばシスプラチン、オキサリプラチン（例えばＥＬＯＸＡＴＩＮ（登録商標））、およびカルボプラチン；ビンブラスチン（ＶＥＬＢＡＮ（登録商標））、ビンクリスチン（ＯＮＣＯＶＩＮ（登録商標））、ビンデシン（ＥＬＤＩＳＩＮＥ（登録商標）、ＦＩＬＤＥＳＩＮ（登録商標））、およびビノレルビン（ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（登録商標））を含む、チューブリン重合が微小管を形成するのを阻害するビンカ類；エトポシド（ＶＰ−１６）；イホスファミド；ミトキサントロン；ロイコボリン；ノバントロン；エダトレキセート；ダウノマイシン；アミノプテリン；イダンドロネート（ｉｄａｎｄｒｏｎａｔｅ）；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ  ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；ベキサロテン（ＴＡＲＧＲＥＴＩＮ（登録商標））を含むレチノイド、例えばフェンレチニド、レチノイン酸；ビスホスホネート、例えばクロドロネート（例えばＢＯＮＥＦＯＳ（登録商標）またはＯＳＴＡＣ（登録商標））、エチドロネート（ＤＩＤＲＯＣＡＬ（登録商標））、ＮＥ−５８０９５、ゾレドロン酸／ゾレドロネート（ＺＯＭＥＴＡ（登録商標））、アレンドロネート（ＦＯＳＡＭＡＸ（登録商標））、パミドロネート（ＡＲＥＤＩＡ（登録商標））、チルドロネート（ＳＫＥＬＩＤ（登録商標）），またはリセドロネート（ＡＣＴＯＮＥＬ（登録商標））；トロキサシタビン（１，３−ジオキソラン・ヌクレオシド・シトシン類似体）；アンチセンスオリゴヌクレオチド、特に異常な細胞増殖に関与するシグナル伝達経路における遺伝子、例えばＰＫＣ−アルファ、Ｒａｆ、Ｈ−Ｒａｓ、および上皮増殖因子受容体（ＥＧＦ−Ｒ）の発現を阻害するもの；ワクチン、例えばＴＨＥＲＡＴＯＰＥ（登録商標）ワクチンおよび遺伝子治療ワクチン、例えばＡＬＬＯＶＥＣＴＩＮ（登録商標）ワクチン、ＬＥＵＶＥＣＴＩＮ（登録商標）ワクチン、およびＶＡＸＩＤ（登録商標）ワクチン；トポイソメラーゼ１阻害剤（例えばＬＵＲＴＯＴＥＣＡＮ（登録商標））；ｒｍＲＨ（例えばＡＢＡＲＥＬＩＸ（登録商標））；ＢＡＹ４３９００６（ソラフェニブ；  Ｂａｙｅｒ）；ＳＵ−１１２４８（スニチニブ、ＳＵＴＥＮＴ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ）；ペリフォシン、ＣＯＸ−２阻害剤（例えばセレコキシブまたはエトリコキシブ）、プロテオソーム阻害剤（例えばＰＳ３４１）；ボルテゾミブ（ＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標））；ＣＣＩ−７７９；チピファルニブ（Ｒ１１５７７）；オラフェニブ（ｏｒａｆｅｎｉｂ）、ＡＢＴ５１０；Ｂｃｌ−２阻害剤、例えばオブリメルセン・ナトリウム（ＧＥＮＡＳＥＮＳＥ（登録商標））；ピキサントロン；ＥＧＦＲ阻害剤（以下の定義を参照されたい）；ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えばロナファルニブ（ＳＣＨ  ６６３６、ＳＡＲＡＳＡＲＴＭ）；および上記のいずれかの薬学的に許容されうる塩、酸または誘導体；ならびに上記の２ま
たはそれより多くの組み合わせ、例えばシクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、およびプレドニゾロンの併用療法の略語であるＣＨＯＰ；ならびに５−ＦＵおよびロイコボリンを組み合わせたオキサリプラチン（ＥＬＯＸＡＴＩＮＴＭ）を用いた治療措置の略語であるＦＯＬＦＯＸが含まれる。
【００３６】
本明細書に定義するようなさらなる化学療法剤には、癌の増殖を促進しうるホルモンの影響を制御するか、減少させるか、遮断するか、または阻害するよう作用する、「抗ホルモン剤」または「内分泌療法剤」が含まれる。これらは、それ自体がホルモンであってもよく、限定されるわけではないが、以下を含む：タモキシフェン（ＮＯＬＶＡＤＥＸ（登録商標））、４−ヒドロキシタモキシフェン、トレミフェン（ＦＡＲＥＳＴＯＮ（登録商標））、イドキシフェン、ドロロキシフェン、ラロキシフェン（ＥＶＩＳＴＡ（登録商標））、トリオキシフェン、ケオキシフェン、および選択的エストロゲン受容体調節剤（ＳＥＲＭ）  、例えばＳＥＲＭ３を含む、混合アゴニスト／アンタゴニスト・プロファイルを持つ抗エストロゲン；アゴニスト特性を持たない純粋抗エストロゲン、例えばフルベストラント（ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標））、およびＥＭ８００（こうした剤は、エストロゲン受容体（ＥＲ）二量体化を遮断し、ＤＮＡ結合を阻害し、ＥＲ代謝回転を増加させ、そして／またはＥＲレベルを抑制しうる）；ステロイド性アロマターゼ阻害剤、フォルメスタンおよびエキセメスタン（ＡＲＯＭＡＳＩＮ（登録商標））、ならびに非ステロイド性アロマターゼ阻害剤、例えばアナストラゾール（ａｎａｓｔｒａｚｏｌｅ）（ＡＲＩＭＩＤＥＸ（登録商標））、レトロゾール（ＦＥＭＡＲＡ（登録商標））およびアミノグルテチミド、ならびにボロゾール（ＲＩＶＩＳＯＲ（登録商標））酢酸メゲストロール（ＭＥＧＡＳＥ（登録商標））、ファドロゾール、および４（５）−イミダゾールを含む他のアロマターゼ阻害剤を含む、アロマターゼ阻害剤；リュープロリド（ＬＵＰＲＯＮ（登録商標）およびＥＬＩＧＡＲＤ（登録商標））、ゴセレリン、ブセレリン、およびトリプテレリンを含む、黄体形成ホルモン放出ホルモン；プロゲスチン、例えば酢酸メゲストロールおよび酢酸メドロキシプロゲステロン、エストロゲン、例えばジエチルスチルベストロールおよびプレマリン、ならびにアンドロゲン／レチノイド、例えばフルオキシメステロン、オールトランス型レチノイン酸およびフェンレチニドを含む性ステロイド；オナプリストン；抗プロゲステロン；エストロゲン受容体下方制御因子（ＥＲＤ）；抗アンドロゲン、例えばフルタミド、ニルタミドおよびビカルタミド。
【００３７】
さらなる化学療法剤には、療法抗体、例えばアレムツズマブ（Ｃａｍｐａｔｈ）、ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）；セツキシマブ（ＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標）、Ｉｍｃｌｏｎｅ）；パニツムマブ（ＶＥＣＴＩＢＩＸ（登録商標）、Ａｍｇｅｎ）、リツキシマブ（ＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｂｉｏｇｅｎ  Ｉｄｅｃ）、ペルツズマブ（ＯＭＮＩＴＡＲＧ（登録商標）、２Ｃ４、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、レブリキズマブ、トシリズマブ（ＡＣＴＥＭＲＡ（登録商標）、Ｒｏｃｈｅ）、トシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ、Ｃｏｒｉｘｉａ）、および抗体薬剤コンジュゲート、ゲムツズマブ・オゾガマイシン（ＭＹＬＯＴＡＲＧ（登録商標）、Ｗｙｅｔｈ）が含まれる。本発明の化合物と組み合わせて、剤として療法的潜在性を持つ、さらなるヒト化モノクローナル抗体には：アポリズマブ、アセリズマブ、アトリズマブ、バピニューズマブ、ビバツズマブ、メルタンシン、カンツズマブ、メルタンシン、セデリズマブ、セルトリズマブ・ペゴール、シドフシツズマブ、シドツズマブ、ダクリズマブ、エクリズマブ、エファリズマブ、エプラツズマブ、エルリズマブ、フェルビズマブ、フォントリズマブ、ゲムツズマブ・オゾガマイシン、イノツズマブ・オゾガマイシン、イピリムマブ、ラベツズマブ、リンツズマブ、マツズマブ、メポリズマブ、モタビズマブ、モトビズマブ、ナタリズマブ、ニモツズマブ、ノロビズマブ、ヌマビズマブ、オクレリズマブ、オマリズマブ、パリビズマブ、パスコリズマブ、ペクフシツズマブ、ペクツズマブ、ペキセリズマブ、ラリビズマブ、ラニビズマブ、レスリビズマブ、レスリズマブ、レシビズマブ、ロベリズマブ、ルプリズマブ、シブロツズマブ、シプリズマブ、ソンツズマブ、タカツズマブ・テトラキセタン、タドシズマブ、タリズマブ、テフィバズマブ、トシリズマブ、トラリズマブ、ツコツズマブ・セルモロイキン、ツクシツズマブ、ウマビズマブ、ウルトキサズマブ、ウズテキヌマブ、ビジリズマブ、およびインターロイキン−１２  ｐ４０タンパク質を認識するよう遺伝子修飾された、組換え体完全ヒト配列全長ＩｇＧ１  γ抗体である抗インターロイキン−１２（ＡＢＴ−８７４／Ｊ６９５、Ｗｙｅｔｈ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｎｄ  Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）が含まれる。
【００３８】
化学療法剤にはまた、ＥＧＦＲと結合するかまたは別の方式で直接相互作用し、そしてそのシグナル伝達活性を防止するかまたは減少させ、そしてまた、「ＥＧＦＲアンタゴニスト」とも呼ばれる化合物を指す、「ＥＧＦＲ阻害剤」も含まれる。こうした剤の例には、ＥＧＦＲに結合する抗体および小分子が含まれる。ＥＧＦＲに結合する抗体の例には、ＭＡｂ  ５７９（ＡＴＣＣ  ＣＲＬ  ＨＢ  ８５０６）、ＭＡｂ  ４５５（ＡＴＣＣ  ＣＲＬ  ＨＢ８５０７）、ＭＡｂ  ２２５（ＡＴＣＣ  ＣＲＬ  ８５０８）、ＭＡｂ  ５２８（ＡＴＣＣ  ＣＲＬ  ８５０９）（米国特許第４，９４３，５３３号、Ｍｅｎｄｅｌｓｏｈｎらを参照されたい）、ならびにその変異体、例えばキメラ化２２５（Ｃ２２５またはセツキシマブ；ＥＲＢＵＴＩＸ（登録商標））および再形成ヒト２２５（Ｈ２２５）（ＷＯ  ９６／４０２１０、Ｉｍｃｌｏｎｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｉｎｃ．を参照されたい）；ＩＭＣ−１１Ｆ８、完全ヒトＥＧＦＲターゲティング化抗体（Ｉｍｃｌｏｎｅ）；ＩＩ型突然変異体ＥＧＦＲに結合する抗体（米国特許第５，２１２，２９０号）；米国特許第５，８９１，９９６号に記載されるような、ＥＧＦＲに結合するヒト化およびキメラ抗体；およびＥＧＦＲに結合するヒト抗体、例えばＡＢＸ−ＥＧＦまたはＰａｎｉｔｕｍｕｍａｂ（ＷＯ９８／５０４３３、Ａｂｇｅｎｉｘ／Ａｍｇｅｎを参照されたい）；ＥＭＤ  ５５９００（Ｓｔｒａｇｌｉｏｔｔｏら  Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｃａｎｃｅｒ  ３２Ａ：６３６−６４０（１９９６））；ＥＭＤ７２００（マツズマブ）、ＥＧＦＲ結合に関して、ＥＧＦおよびＴＧＦ−アルファ両方と競合する、ＥＧＦＲに対して向けられるヒト化ＥＧＦＲ抗体（ＥＭＤ／Ｍｅｒｃｋ）；ヒトＥＧＦＲ抗体、ＨｕＭａｘ−ＥＧＦＲ（ＧｅｎＭａｂ）；Ｅ１．１、Ｅ２．４、Ｅ２．５、Ｅ６．２、Ｅ６．４、Ｅ２．１１、Ｅ６．３およびＥ７．６．３として知られ、そしてＵＳ  ６，２３５，８８３に記載される完全ヒト抗体；ＭＤＸ−４４７（Ｍｅｄａｒｅｘ  Ｉｎｃ）；ならびにｍＡｂ  ８０６またはヒト化ｍＡｂ  ８０６（Ｊｏｈｎｓら，  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．  ２７９（２９）：３０３７５−３０３８４（２００４））が含まれる。抗ＥＧＦＲ抗体を細胞傷害剤とコンジュゲート化して、こうして免疫コンジュゲートを生成してもよい（例えば、ＥＰ６５９，４３９Ａ２、Ｍｅｒｃｋ  Ｐａｔｅｎｔ  ＧｍｂＨ）。ＥＧＦＲアンタゴニストには、米国特許第５，６１６，５８２号、第５，４５７，１０５号、第５，４７５，００１号、第５，６５４，３０７号、第５，６７９，６８３号、第６，０８４，０９５号、第６，２６５，４１０号、第６，４５５，５３４号、第６，５２１，６２０号、第６，５９６，７２６号、第６，７１３，４８４号、第５，７７０，５９９号、第６，１４０，３３２号、第５，８６６，５７２号、第６，３９９，６０２号、第６，３４４，４５９号、第６，６０２，８６３号、第６，３９１，８７４号、第６，３４４，４５５号、第５，７６０，０４１号、第６，００２，００８号、および第５，７４７，４９８号、ならびに以下のＰＣＴ公報：  ＷＯ９８／１４４５１、ＷＯ９８／５００３８、ＷＯ９９／０９０１６、およびＷＯ９９／２４０３７に記載される��合物などの小分子が含まれる。特定の小分子ＥＧＦＲアンタゴニストには、ＯＳＩ−７７４（ＣＰ−３５８７７４、エルロチニブ、ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標）  Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／ＯＳＩ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；ＰＤ  １８３８０５（ＣＩ  １０３３、２−プロペンアミド、Ｎ−［４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−［３−（４−モルホリニル）プロポキシ］−６−キナゾリニル］−、ジヒドロクロリド、Ｐｆｉｚｅｒ  Ｉｎｃ．）；  ＺＤ１８３９、ゲフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡＪ）  ４−（３’−クロロ−４’−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；ＺＭ  １０５１８０（（６−アミノ−４−（３−メチルフェニル−アミノ）−キナゾリン、Ｚｅｎｅｃａ）；ＢＩＢＸ−１３８２（Ｎ８−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−Ｎ２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２，８−ジアミン、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）；ＰＫＩ−１６６（（Ｒ）−４−［４−［（１−フェニルエチル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−フェノール）；（Ｒ）−６−（４−ヒドロキシフェニル）−４−［（１−フェニルエチル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン）；  ＣＬ−３８７７８５（Ｎ−［４−［（３−ブロモフェニル）アミノ］−６−キナゾリニル］−２−ブチンアミド）；ＥＫＢ−５６９（Ｎ−［４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−３−シアノ−７−エトキシ−６−キノリニル］−４−（ジメチルアミノ）−２−ブテンアミド）（Ｗｙｅｔｈ）；ＡＧ１４７８（Ｐｆｉｚｅｒ）；ＡＧ１５７１（ＳＵ  ５２７１；  Ｐｆｉｚｅｒ）；二重ＥＧＦＲ／ＨＥＲ２チロシンキナーゼ阻害剤、例えばラパチニブ（ＴＹＫＥＲＢ（登録商標）、ＧＳＫ５７２０１６またはＮ−［３−クロロ−４−［（３  フルオロフェニル）メトキシ］フェニル］−６［５［［［２メチルスルホニル）エチル］アミノ］メチル］−２−フラニル］−４−キナゾリンアミン）が含まれる。
【００３９】
化学療法剤にはまた、先行する段落に言及されるＥＧＦＲ−ターゲティング化薬剤を含む「チロシンキナーゼ阻害剤」；小分子ＨＥＲ２チロシンキナーゼ阻害剤、例えばＴａｋｅｄａから入手可能なＴＡＫ１６５；ＥｒｂＢ２受容体チロシンキナーゼの経口選択的阻害剤であるＣＰ−７２４，７１４（ＰｆｉｚｅｒおよびＯＳＩ）；優先的にＥＧＦＲに結合するが、ＨＥＲ２およびＥＧＦＲ過剰発現細胞の両方を阻害する二重ＨＥＲ阻害剤、例えばＥＫＢ−５６９（Ｗｙｅｔｈより入手可能）；ラパチニブ（ＧＳＫ５７２０１６；Ｇｌａｘｏ−ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅより入手可能）、経口ＨＥＲ２およびＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤；ＰＫＩ−１６６（Ｎｏｖａｒｔｉｓより入手可能）；汎ＨＥＲ阻害剤、例えばカネルチニブ（ＣＩ−１０３３；  Ｐｈａｒｍａｃｉａ）；Ｒａｆ−１阻害剤、例えばＲａｆ−１シグナル伝達を阻害する、ＩＳＩＳ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓより入手可能なＩＳＩＳ−５１３２；非ＨＥＲターゲティング化ＴＫ阻害剤、例えばメシル酸イマチニブ（ＧＬＥＥＶＥＣＪ、Ｇｌａｘｏ  ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅより入手可能）；多重ターゲティング化チロシンキナーゼ阻害剤、例えばスニチニブ（ＳＵＴＥＮＴ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒより入手可能）；ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤、例えばバタラニブ（ＰＴＫ７８７／ＺＫ２２２５８４、Ｎｏｖａｒｔｉｓ／Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  ＡＧより入手可能）；ＭＡＰＫ細胞外制御キナーゼＩ阻害剤ＣＩ−１０４０（Ｐｈａｒｍａｃｉａより入手可能）；キナゾリン、例えばＰＤ  １５３０３５、４−（３−クロロアニリノ）キナゾリン；ピリドピリミジン；ピリミドピリミジン；ピロロピリミジン、例えばＣＧＰ  ５９３２６、ＣＧＰ  ６０２６１およびＣＧＰ  ６２７０６；ピラゾロピリミジン、４−（フェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；クルクミン（ジフェルロイルメタン、４，５−ビス（４−フルオロアニリノ）フタルイミド）；ニトロチオフェン部分を含有するチルホスチン；ＰＤ−０１８３８０５（Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒ）；アンチセンス分子（例えばＨＥＲをコードする核酸に結合するもの）；キノキサリン（米国特許第５，８０４，３９６号）；トリホスチン（米国特許第５，８０４，３９６号）；ＺＤ６４７４（Ａｓｔｒａ  Ｚｅｎｅｃａ）；ＰＴＫ−７８７（Ｎｏｖａｒｔｉｓ／Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  ＡＧ）；汎ＨＥＲ阻害剤、例えばＣＩ−１０３３（Ｐｆｉｚｅｒ）；アフィニタック（ＩＳＩＳ  ３５２１；  Ｉｓｉｓ／Ｌｉｌｌｙ）；メシル酸イマチニブ（ＧＬＥＥＶＥＣＪ）；ＰＫＩ  １６６（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；ＧＷ２０１６（Ｇｌａｘｏ  ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）；ＣＩ−１０３３（Ｐｆｉｚｅｒ）；ＥＫＢ−５６９（Ｗｙｅｔｈ）；セマキシニブ（Ｐｆｉｚｅｒ）；ＺＤ６４７４（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；ＰＴＫ−７８７（Ｎｏｖａｒｔｉｓ／Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  ＡＧ）；ＩＮＣ−１Ｃ１１（Ｉｍｃｌｏｎｅ）、ラパマイシン（シロリムス、ＲＡＰＡＭＵＮＥ（登録商標））；または以下の特許公報のいずれかに記載されるようなもの：米国特許第５，８０４，３９６号；ＷＯ  １９９９／０９０１６（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｙａｎａｍｉｄ）；ＷＯ  １９９８／４３９６０（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｙａｎａｍｉｄ）；ＷＯ  １９９７／３８９８３（Ｗａｒｎｅｒ  Ｌａｍｂｅｒｔ）；ＷＯ  １９９９／０６３７８（Ｗａｒｎｅｒ  Ｌａｍｂｅｒｔ）；ＷＯ  １９９９／０６３９６（Ｗａｒｎｅｒ  Ｌａｍｂｅｒｔ）；ＷＯ  １９９６／３０３４７（Ｐｆｉｚｅｒ、Ｉｎｃ）；  ＷＯ  １９９６／３３９７８（Ｚｅｎｅｃａ）；ＷＯ  １９９６／３３９７（Ｚｅｎｅｃａ）およびＷＯ  １９９６／３３９８０（Ｚｅｎｅｃａ）が含まれる。
【００４０】
「置換されていてもよい」は、別に明記しない限り、基が、その基に関して列挙される置換基の１またはそれより多く（例えば０、１、２、３、または４）によって置換されなくてもまたは置換されてもよく、前記置換基が同じであってもまたは異なってもよいことを意味する。１つの態様において、置換されていてもよい基は１置換基を有する。別の態様において、置換されていてもよい基は２置換基を有する。別の態様において、置換されていてもよい基は３置換基を有する。
【００４１】
用語「プロドラッグ」は、本出願において、薬学的活性物質の前駆体または誘導体型であって、親薬剤に比較して、患者により有効でないか、または腫瘍細胞に対してより細胞傷害性でなく、そしてより活性である親型に酵素的にまたは加水分解的に活性化されるかまたは変換されることが可能な、前記前駆体または誘導体型を指す。例えば、Ｗｉｌｍａｎ，  “Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ”  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ，  １４，  ｐｐ．３７５−３８２，  ６１５ｔｈ  Ｍｅｅｔｉｎｇ  Ｂｅｌｆａｓｔ（１９８６）およびＳｔｅｌｌａら，  “Ｐｒｏｄｒｕｇｓ：  Ａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈ  ｔｏ  Ｔａｒｇｅｔｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ，”  Ｄｉｒｅｃｔｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ，  Ｂｏｒｃｈａｒｄｔら（監修），  ｐｐ．２４７−２６７，  Ｈｕｍａｎａ  Ｐｒｅｓｓ（１９８５）を参照されたい。本発明のプロドラッグには、限定されるわけではないが、ホスフェート含有プロドラッグ、チオホスフェート含有プロドラッグ、サルフェート含有プロドラッグ、ペプチド含有プロドラッグ、Ｄ−アミノ酸修飾プロドラッグ、グリコシル化プロドラッグ、β−ラクタム含有プロドラッグ、置換されていてもよいフェノキシアセトアミド含有プロドラッグまたは置換されていてもよいフェニルアセトアミド含有プロドラッグ、より活性である細胞傷害性遊離薬剤に変換可能な５−フルオロシトシンおよび他の５−フルオロウリジン・プロドラッグが含まれる。本発明で使用するため、プロドラッグ型に誘導体化可能な細胞傷害性薬剤の例には、限定されるわけではないが、上述の化学療法剤が含まれる。
【００４２】
用語「添付文書」は、療法製品の商業的パッケージ中に通例含まれる使用説明書であって、こうした療法製品の使用に関する適応症、用法、投薬量、投与、禁忌に関する情報を含有する、前記説明書を指すよう用いられる。
【００４３】
用語「立体異性体」は、同一の化学的構成を有するが、空間中の原子または基の配置に関して異なる化合物を指す。立体異性体には、ジアステレオマー、エナンチオマー、配座異性体等が含まれる。
【００４４】
「ジアステレオマー」は、キラリティの２またはそれより多い中心を持ち、そしてその分子が互いに鏡像ではない、立体異性体を指す。ジアステレオマーは、異なる物理特性、例えば融点、沸点、スペクトル特性、および反応性を有する。ジアステレオマーの混合物は、電気泳動およびクロマトグラフィーなどの高解像度分析法のもとで分離可能である。
【００４５】
「エナンチオマー」は、互いに重ね合わせ不能な鏡像である化合物の２つの立体異性体を指す。
立体化学的定義および慣習は、本明細書において、一般的に、Ｓ．  Ｐ．  Ｐａｒｋｅｒ監修，  ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｔｅｒｍｓ（１９８４）  ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｂｏｏｋ  Ｃｏｍｐａｎｙ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；ならびにＥｌｉｅｌ，  Ｅ．およびＷｉｌｅｎ，  Ｓ．，  “Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ”，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｉｎｃ．，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  １９９４にしたがう。多くの有機化合物は、光学的活性型で存在し、すなわち、これらは平面偏光の平面を回転させる能力を有する。光学的活性化合物を記載する際、接頭辞ＤおよびＬ、またはＲおよびＳは、キラル中心（単数または複数）周囲の分子の絶対的立体配置を示すよう用いられる。接頭辞ｄおよびｌまたは（＋）および（−）は、化合物による平面偏光の回転のサインを示すよう使用され、（−）またはｌは化合物が左旋性であることを意味する。（＋）またはｄが前に置かれた化合物は右旋性である。所定の化学構造に関して、これらの立体異性体は、互いに鏡像である以外は同一である。特定の立体異性体はまた、エナンチオマーと称されることも可能であり、そしてこうした異性体の混合物は、しばしば、エナンチオマー混合物と呼ばれる。エナンチオマーの５０：５０混合物は、ラセミ混合物またはラセミ体と称され、化学反応またはプロセスにおいて、立体選択性または立体特異性が全くない場合に生じうる。用語「ラセミ混合物」および「ラセミ体」は、光学活性を欠く、２つのエナンチオマー種の等モル混合物を指す。
【００４６】
用語「互変異性体」または「互変異性体型」は、低エネルギーバリアを通じて相互変換可能な、異なるエネルギーの構造異性体を指す。例えば、プロトン互変異性体（プロトトロピック互変異性体としても知られている）には、ケト−エノールおよびイミン−エナミン異性化などのプロトンの移動を介した相互変換が含まれる。原子価互変異性体には、結合電子のいくつかの再編成による相互変換が含まれる。
【００４７】
句「薬学的に許容されうる塩」は、本明細書において、式Ｉａ−Ｉｂの化合物の薬学的に許容されうる有機または無機塩を指す。例示的な塩には、限定されるわけではないが、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、過リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩（ｇｅｎｔｉｓｉｎａｔｅ）、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、サッカリン酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、およびパモ酸塩（すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸塩））が含まれる。薬学的に許容されうる塩は、酢酸イオン、コハク酸イオンまたは他の対イオンなどの別の分子の包含を伴ってもよい。対イオンは、親化合物上の電荷を安定化させる任意の有機または無機部分であってもよい。さらに、薬学的に許容されうる塩は、その構造中に１より多い荷電原子を有してもよい。多数の荷電原子が薬学的に許容されうる塩の部分である例は、多数の対イオンを有しうる。したがって、薬学的に許容されうる塩は、１またはそれより多い荷電原子および／または１またはそれより多い対イオンを有することも可能である。
【００４８】
「溶媒和物」は、１またはそれより多い溶媒分子および式Ｉａ−Ｉｂの化合物との会合体または複合体を指す。溶媒和物を形成する溶媒の例には、限定されるわけではないが、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸、およびエタノールアミンが含まれる。用語「水和物」は、溶媒分子が水である場合の複合体を意味する。
【００４９】
用語「脱離基」または「Ｌｖ」は、化学反応において、最初の反応物質から置換される、化学反応中の最初の反応物質の基または部分を指す。脱離基の例には、限定されるわけではないが、ハロゲン原子、アルコキシおよびスルホニルオキシ基が含まれる。スルホニルオキシ基の例には、限定されるわけではないが、アルキルスルホニルオキシ基（例えばメチルスルホニルオキシ（メシレート基）およびトリフルオロメチルスルホニルオキシ（トリフレート基）およびアリールスルホニルオキシ基（例えばｐ−トルエンスルホニルオキシ（トシレート基）およびｐ−ニトロスルホニルオキシ（ノシレート基）））が含まれる。
【００５０】
用語「保護基」または「Ｐｇ」は、特定の官能基を遮断または保護しながら化合物上の他の官能基を反応させるために一般に使用される置換基を意味する。例えば、「アミノ保護基」は、化合物中のアミノ官能性を遮断または保護する、アミノ基に結合している置換基である。適切なアミノ保護基には、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢｚ）および９−フルオレニルメチレンオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）が含まれる。同様に、「ヒドロキシ保護基」は、ヒドロキシ官能性を遮断または保護する、ヒドロキシ基の置換基を指す。適切な保護基には、アセチル、トリアルキルシリル、ジアルキルフェニルシリル、ベンゾイル、ベンジル、ベンジルオキシメチル、メチル、メトキシメチル、トリアリールメチル、およびテトラヒドロピラニルが含まれる。「カルボキシ保護基」は、カルボキシ官能性を遮断または保護する、カルボキシ基の置換基を指す。一般的なカルボキシ保護基には、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２Ｐｈ、シアノエチル、２−（トリメチルシリル）エチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチル、２−（ｐ−ニトロフェニルスルフェニル）エチル、２−（ジフェニルホスフィノ）−エチル、ニトロエチル等が含まれる。保護基およびそれらの使用の一般的な説明に関しては、Ｔ．Ｗ．  ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．  Ｗｕｔｓ，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  第３版，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  １９９９；およびＰ．  Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ，  第３版，  Ｖｅｒｌａｇ，  ２００３を参照されたい。
【００５１】
用語「患者」には、ヒト患者および動物患者が含まれる。用語「動物」には、コンパニオン動物（例えばイヌ、ネコおよびウマ）、食物供給源動物、動物園動物、海洋動物、鳥類および他の類似の動物種が含まれる。
【００５２】
句「薬学的に許容されうる」は、物質または組成物が、配合物を構成する他の成分、および／またはそれによって治療される哺乳動物と化学的および／または毒物学的に適合性でなくてはならないことを示す。
【００５３】
用語「本発明の化合物」および「本発明の（複数の）化合物」には、別に示さない限り、式Ｉａ−Ｉｂの化合物、その立体異性体、互変異性体、溶媒和物、プロドラッグおよび塩（例えば薬学的に許容されうる塩）が含まれる。別に示さない限り、本明細書に示す構造はまた、１またはそれより多い同位体濃縮された原子の存在のみが異なる化合物を含むよう意味される。例えば、１またはそれより多い水素原子が、重水素またはトリチウムによって置換されているか、あるいは１またはそれより多い炭素原子が１３Ｃまたは１４Ｃ濃縮炭素によって置換されている式ＩａおよびＩｂの化合物は、本発明の範囲内である。
【００５４】
ＴＹＫ２阻害剤化合物
１つの態様において、ＴＹＫ２の阻害に反応性である疾患、状態および／または障害の治療に有用である、式Ｉａ−Ｉｂの化合物、その立体異性体または薬学的に許容されうる塩、およびその薬学的配合物を提供する。
【００５５】
別の態様には、式Ｉａ−Ｉｂ：
【００５６】
【化２】
2013522267.tif 000004
【００５７】
の化合物、その立体異性体または薬学的に許容されうる塩であって、
［式中：
ＡはＣＲ３またはＮであり；
ＸはＣＲ１５またはＮであり；
Ｒ１は、独立に、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル、−ＣＦ３、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ７または−ＮＲ６Ｒ７であり、式中、両方のＲ１は同時に水素であってはならず、そして前記アルキルおよびシクロアルキルは、ハロゲン、ＯＲ６、−ＮＲ６Ｒ７またはフェニルによって置換されていてもよく；
Ｒ２およびＲ３は、独立に、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロゲン、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＣＮ、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＯＲ８、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＳＲ８、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＮＲ８Ｒ９、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＣＦ３、−Ｏ（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＣＦ３、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＮＯ２、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ８、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＮＲ８Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ９、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ８Ｒ９、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）（３〜６員ヘテロシクリル）、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）（５〜６員ヘテロアリール）または−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）フェニルであり、式中、Ｒ２およびＲ３は、独立に、Ｒ１０によって置換されていてもよく；
Ｒ４は、−ＮＨ２、−ＮＨ−、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ７−、−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）１−２−または−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ７−であり；
Ｒ５は、存在しないか、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、フェニルまたは３〜１０員ヘテロシクリルであり、式中、Ｒ５は、Ｒ１０によって置換されていてもよく；
Ｒ６およびＲ７は、各々独立に、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはＣ３−Ｃ４シクロアルキルであり、式中、前記アルキルおよびシクロアルキルは、独立に、ハロゲン、オキソ、−ＯＲ１１または−ＮＲ１１Ｒ１２によって置換されていてもよく；あるいは
Ｒ６およびＲ７は、独立に、これらが結合した原子とともに、ハロゲン、オキソ、−ＮＲ１１Ｒ１２またはＣ１−Ｃ３アルキルによって置換されていてもよい３〜６員ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ８およびＲ９は、各々独立に、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニル、３〜６員ヘテロシクリルまたは５〜６員ヘテロアリールであり、式中、前記アルキル、シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立に、Ｒ１０によって置換されていてもよく；あるいは
Ｒ８およびＲ９は、独立に、これらが結合した原子とともに、ハロゲン、オキソ、−ＮＲ１１Ｒ１２またはＣ１−Ｃ３アルキルによって置換されていてもよい３〜６員ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ１０は、独立に、水素、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロゲン、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＣＮ、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＯＲ１１、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＳＲ１１、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＮＲ１１Ｒ１２、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＣＦ３、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＮＯ２、−Ｃ＝ＮＨ（ＯＲ１１）、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１１、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１１、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１２、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ１１Ｒ１２、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）（３〜１０員ヘテロシクリル）、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）（３〜１０員ヘテロシクリル）または−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）フェニルであり、式中Ｒ１０は、独立に、ハロゲン、オキソ、−ＣＦ３、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＯＲ１３、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＮＲ１３Ｒ１４、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１３、３〜１０員ヘテロシクリル、またはオキソ、ハロゲン、−ＮＲ１３Ｒ１４もしくは−ＯＲ１３によって置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキルによって置換されていてもよく；
Ｒ１１およびＲ１２は、独立に、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）フェニルであり、式中、前記アルキルおよびフェニルは、独立に、ハロゲン、オキソ、−ＯＲ１３、−ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ１−Ｃ３アルキル、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）フェニル、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）（３〜６員ヘテロシクリル）または−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）（５〜６員ヘテロアリール）によって置換されていてもよく；あるいは
Ｒ１１およびＲ１２は、これらが結合した原子とともに、ハロゲン、オキソ、−ＯＲ１３、−ＮＲ１３Ｒ１４またはＣ１−Ｃ３アルキルによって置換されていてもよい３〜６員ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ１３およびＲ１４は、独立に、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＯＨまたはＯ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）であり、式中、前記アルキルは、ハロゲン、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２またはオキソによって置換されていてもよく；あるいは
Ｒ１３およびＲ１４は、これらが結合した原子とともに、ハロゲン、オキソ、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２またはＣ１−Ｃ３アルキルによって置換されていてもよい３〜６員ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ１５は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＣＮ、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＯＲ１８、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＳＲ１８、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＮＲ１８Ｒ１９、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＣＦ３、−Ｏ（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＣＦ３、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＮＯ２、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１８、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＮＲ１８Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１９、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ１８Ｒ１９、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）（３〜６員ヘテロシクリル）、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）（５〜６員ヘテロアリール）または−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）フェニルであり、式中、Ｒ１５は、Ｒ１０によって置換されていてもよく；
Ｒ１６は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＣＮ、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）ＯＲ１８、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）ＳＲ１８、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）ＮＲ１８Ｒ１９、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）ＣＦ３、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）ＣＦ３、−（Ｃ２−Ｃ３アルキル）ＮＯ２、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｃ（＝ＮＲ１８）ＮＲ１８Ｒ１９、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１８、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＮＲ１８Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１９、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ１８Ｒ１９、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）（３〜６員ヘテロシクリル）、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）（５〜６員ヘテロアリール）または−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）フェニルであり、式中、Ｒ１６は、Ｒ１０によって置換されていてもよく；
Ｒ１８およびＲ１９は、独立に、水素、または場合によってハロゲン、オキソ、ＣＮ、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０もしくは−ＮＲ２０Ｒ２１によって置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり；あるいは
Ｒ１８およびＲ１９はこれらが結合した原子とともに、ハロゲン、オキソ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ＣＮ、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０または−ＮＲ２０Ｒ２１によって置換されていてもよい３〜６員ヘテロシクリルを形成し；そして
Ｒ２０およびＲ２１は、独立に、水素、またはオキソ、ハロゲン、−ＯＨもしくは−ＮＨ２によって置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである］
前記化合物が含まれる。
【００５８】
特定の態様には、式Ｉａ−Ｉｂの化合物、その立体異性体または薬学的に許容されうる塩であって、
［式中：
ＡはＣＲ３またはＮであり；
ＸはＣＲ１５またはＮであり；
Ｒ１は、独立に、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル、−ＣＦ３、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ７または−ＮＲ６Ｒ７であり、式中、両方のＲ１は同時に水素であってはならず、そして式中、前記アルキルおよびシクロアルキルは、ハロゲン、ＯＲ６、−ＮＲ６Ｒ７またはフェニルによって置換されていてもよく；
Ｒ２およびＲ３は、独立に、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロゲン、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＣＮ、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＯＲ８、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＳＲ８、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＮＲ８Ｒ９、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＣＦ３、−Ｏ（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＣＦ３、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＮＯ２、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ８、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＮＲ８Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ９、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ８Ｒ９、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）（３〜６員ヘテロシクリル）、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）（５〜６員ヘテロアリール）または−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）フェニルであり、式中Ｒ２およびＲ３は、独立に、Ｒ１０によって置換されていてもよく；
Ｒ４は、−ＮＨ２、−ＮＨ−、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ７−、−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）１−２−または−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ７−であり；
Ｒ５は、存在しないか、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニル、３〜７員ヘテロシクリルまたは５〜１０員ヘテロアリールであり、式中Ｒ５は、Ｒ１０によって置換されていてもよく；
Ｒ６およびＲ７は、各々独立に、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはＣ３−Ｃ４シクロアルキルであり、式中、前記アルキルおよびシクロアルキルは、独立に、ハロゲン、オキソ、−ＯＲ１１または−ＮＲ１１Ｒ１２によって置換されていてもよく；あるいは
Ｒ６およびＲ７は、独立に、これらが結合した原子とともに、ハロゲン、オキソ、−ＮＲ１１Ｒ１２またはＣ１−Ｃ３アルキルによって置換されていてもよい３〜６員ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ８およびＲ９は、各々独立に、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニル、３〜６員ヘテロシクリルまたは５〜６員ヘテロアリールであり、式中、前記アルキル、シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立に、Ｒ１０によって置換されていてもよく；あるいは
Ｒ８およびＲ９は、独立に、これらが結合した原子とともに、ハロゲン、オキソ、−ＮＲ１１Ｒ１２またはＣ１−Ｃ３アルキルによって置換されていてもよい３〜６員ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ１０は、独立に、水素、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロゲン、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＣＮ、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＯＲ１１、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＳＲ１１、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＮＲ１１Ｒ１２、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＣＦ３、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＮＯ２、−Ｃ＝ＮＨ（ＯＲ１１）、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１１、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１２、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ１１Ｒ１２、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）（３〜６員ヘテロシクリル）、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）（３〜６員ヘテロシクリル）、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）（５〜６員ヘテロアリール）または−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）フェニルであり、式中、Ｒ１０は独立に、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、オキソ、−ＣＦ３、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＯＲ１３、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＮＲ１３Ｒ１４、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３または−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１３によって置換されていてもよく；
Ｒ１１およびＲ１２は、独立に、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）フェニルであり、式中、前記アルキルおよびフェニルは、独立に、ハロゲン、オキソ、−ＯＲ１３、−ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ１−Ｃ３アルキル、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）フェニル、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）（３〜６員ヘテロシクリル）または−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）（５〜６員ヘテロアリール）によって置換されていてもよく；あるいは
Ｒ１１およびＲ１２は、これらが結合した原子とともに、ハロゲン、オキソ、−ＯＲ１３、−ＮＲ１３Ｒ１４またはＣ１−Ｃ３アルキルによって置換されていてもよい３〜６員ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ１３およびＲ１４は、独立に、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＯＨまたはＯ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）であり、式中、前記アルキルは、ハロゲン、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２またはオキソによって置換されていてもよく；あるいは
Ｒ１３およびＲ１４は、これらが結合した原子とともに、ハロゲン、オキソ、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２またはＣ１−Ｃ３アルキルによって置換されていてもよい３〜６員ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ１５は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＣＮ、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＯＲ１８、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＳＲ１８、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＮＲ１８Ｒ１９、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＣＦ３、−Ｏ（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＣＦ３、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＮＯ２、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１８、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＮＲ１８Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１９、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ１８Ｒ１９、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）（３〜６員ヘテロシクリル）、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）（５〜６員ヘテロアリール）または−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）フェニルであり、式中Ｒ１５は、Ｒ１０によって置換されていてもよく；
Ｒ１６は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＣＮ、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）ＯＲ１８、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）ＳＲ１８、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）ＮＲ１８Ｒ１９、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）ＣＦ３、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）ＣＦ３、−（Ｃ２−Ｃ３アルキル）ＮＯ２、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１８、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＮＲ１８Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１９、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ１８Ｒ１９、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）（３〜６員ヘテロシクリル）、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）（５〜６員ヘテロアリール）または−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）フェニルであり、式中、Ｒ１６は、Ｒ１０によって置換されていてもよく；
Ｒ１８およびＲ１９は、独立に、水素、またはハロゲン、オキソ、ＣＮもしくは−ＮＲ２０Ｒ２１によって置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルであり；あるいは
Ｒ１８およびＲ１９は、これらが結合した原子とともに、ハロゲン、オキソ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ＣＮまたは−ＮＲ２０Ｒ２１によって置換されていてもよい３〜６員ヘテロシクリルを形成し；そして
Ｒ２０およびＲ２１は、独立に、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである］
前記化合物が含まれる。
【００５９】
特定の態様において、式Ｉａ−Ｉｂには：
２−（６−アミノ−７Ｈ−プリン−８−イル）フェノール；
２−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン；
８−（２，４−ジクロロフェニル）−７Ｈ−プリン−６−アミン；
２−（２，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン；
８−（２，３，５，６−テトラフルオロ−４−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）フェニル）−７Ｈ−プリン−６−アミン；および
８−ｏ−トリル−７Ｈ−プリン−６−アミン；
以外の化合物が含まれる。
【００６０】
特定の態様において、ＡはＣＲ３である。
特定の態様において、ＡはＣＲ３であり、そしてＸはＣＲ１５である。
特定の態様において、ＡはＣＲ３であり、そしてＸはＮである。
【００６１】
特定の態様において、ＡはＮである。
特定の態様において、ＡはＮであり、そしてＸはＣＲ１５である。
特定の態様において、ＡはＮであり、ＸはＮである。
【００６２】
特定の態様において、Ｒ１は、独立に、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＣＦ３、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２または−ＮＲ６Ｒ７であり、式中、両方のＲ１は同時に水素であってはならず、そして式中、前記アルキルは、ハロゲン、ＯＲ６または−ＮＲ６Ｒ７によって置換されていてもよい。
【００６３】
特定の態様において、Ｒ１は、独立に、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＨ３または−ＯＣＨ３であり、式中、両方のＲ１は同時に水素であってはならない。
【００６４】
特定の態様において、Ｒ１は、独立に水素である。１つの態様において、Ｒ１は、独立にＦまたはＣｌである。別の態様において、Ｒ１はＣｌである。
特定の態様において、Ｒ１は、独立にハロゲンであり、Ｒ４は、−ＮＨＲ５、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ５または−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ５であり、式中、Ｒ５は水素以外である。
【００６５】
特定の態様において、一方のＲ１はハロゲンであり、そしてＲ４は−ＮＨＲ５または−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ５であり、式中、Ｒ５は水素以外である。
特定の態様において、一方のＲ１はハロゲンであり、そしてもう一方のＲ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル、−ＣＦ３、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７または−ＮＲ６Ｒ７であり、式中、前記アルキルおよびシクロアルキルは、ハロゲン、ＯＲ８、−ＮＲ８Ｒ９またはフェニルによって置換されていてもよい。
【００６６】
特定の態様において、一方のＲ１はハロゲンであり、そしてもう一方のＲ１は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル、−ＣＦ３、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７または−ＮＲ６Ｒ７であり、式中、前記アルキルおよびシクロアルキルは、ハロゲン、ＯＲ８、−ＮＲ８Ｒ９またはフェニルによって置換されていてもよい。
【００６７】
特定の態様において、Ｒ１は、独立に、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル、−ＣＦ３、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７または−ＮＲ６Ｒ７であり、式中、前記アルキルおよびシクロアルキルは、ハロゲン、ＯＲ８、−ＮＲ８Ｒ９またはフェニルによって置換されていてもよい。
【００６８】
特定の態様において、Ｒ１は、独立に、水素、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＦ３、−ＣＨ３、または−ＯＣＦ３であり、式中、両方のＲ１は同時に水素であってはならない。
特定の態様において、Ｒ２は、独立に、水素、ハロゲン、またはＲ１０によって置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルである。特定の態様において、Ｒ２は、独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨ２または−ＣＨ２モルホリニルである。
【００６９】
特定の態様において、Ｒ２は、独立に、水素またはハロゲンである。
特定の態様において、Ｒ２は水素である。
特定の態様において、Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロゲン、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＣＮ、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＯＲ８、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＳＲ８、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＮＲ８Ｒ９、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ８または−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）（３〜６員ヘテロシクリル）であり、式中、Ｒ３は独立に、Ｒ１０によって置換されていてもよい。
【００７０】
特定の態様において、Ｒ３は、水素、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、−ＣＨ３、アセチレニル、−ＮＨ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨ（ＣＨ３）、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２または−ＣＨ２モルホリニルである。
【００７１】
特定の態様において、Ｒ３は、水素、ハロゲン、−ＣＮまたは−Ｓ（Ｏ）１−２（Ｃ１−Ｃ３アルキル）である。１つの態様において、Ｒ３は、水素、−ＣＮまたは−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３である。
【００７２】
特定の態様において、ＡはＣＲ３であり、Ｒ２は水素であり、そしてＲ３は、水素、ハロゲン、−ＣＮまたは−Ｓ（Ｏ）１−２（Ｃ１−Ｃ３アルキル）である。
特定の態様において、構造：
【００７３】
【化３】
2013522267.tif 000005
【００７４】
を有する式Ｉの部分は：
【００７５】
【化４】
2013522267.tif 000006
【００７６】
からなる群より選択され、式中、波線は式Ｉにおける結合の部位を示す。
特定の態様において、Ｒ４は、−ＮＨ−、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ７−である。
【００７７】
特定の態様において、Ｒ４は、−ＮＨＲ５、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ５または−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ５である。
特定の態様において、Ｒ４は、−ＮＨＲ５、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ５または−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ５であり、式中Ｒ５は水素以外である。
【００７８】
特定の態様において、ＸはＣＲ１５であり、そしてＲ４は、−ＮＨＲ５、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ５または−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ５である。
特定の態様において、Ｒ４は、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ５または−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ５である。
【００７９】
特定の態様において、Ｒ４は−ＮＨ２であり、そしてＲ５は存在しない。
特定の態様において、Ｒ４は、−ＮＨＲ５または−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ５であり、式中Ｒ５は水素以外である。
【００８０】
特定の態様において、Ｒ５は存在しない。
特定の態様において、Ｒ５は水素である。
特定の態様において、Ｒ４は、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ７−または−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ７−であり；Ｒ５は存在せず；そしてＲ６およびＲ７は、独立に、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはＣ３−Ｃ４シクロアルキルであり、式中、前記アルキルおよびシクロアルキルは、独立に、ハロゲン、オキソ、−ＯＲ１１または−ＮＲ１１Ｒ１２によって置換されていてもよい。
【００８１】
特定の態様において、Ｒ５は、Ｒ１０によって置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルである。特定の態様において、Ｒ５は、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２または−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３である。
【００８２】
特定の態様において、Ｒ５は、ハロゲンによって置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルである。特定の態様において、Ｒ５は、メチル、エチル、イソプロピルまたはｔｅｒｔ−ブチルである。
【００８３】
特定の態様において、Ｒ５は、Ｒ１０によって置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。
特定の態様において、Ｒ５は、シクロプロピル、シクロブチル、
【００８４】
【化５】
2013522267.tif 000007
【００８５】
であり、式中、波線は式Ｉａ−Ｉｂにおける結合の部位を示す。
特定の態様において、Ｒ５は、ハロゲンによって置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。特定の態様において、Ｒ５は、ハロゲンによって置換されていてもよいシクロプロピルである。特定の態様において、Ｒ５は：
【００８６】
【化６】
2013522267.tif 000008
【００８７】
より選択され、式中、波線は式Ｉａ−Ｉｂにおける結合の部位を示す。
特定の態様において、Ｒ５は、Ｒ１０によって置換されていてもよいフェニルである。特定の態様において、Ｒ５はフェニルである。特定の態様において、Ｒ５は、−Ｏ（ＣＨ２）２ピロリジニルによって置換されていてもよいフェニルである。
【００８８】
特定の態様において、Ｒ５は、Ｒ１０によって置換されていてもよい３〜１０員ヘテロシクリルである。特定の態様において、Ｒ５は、Ｒ１０によって置換されていてもよい、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、トリアジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、ピロリジニル、ピリミジノニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリルまたはチアゾリルである。
【００８９】
特定の態様において、Ｒ５は、Ｒ１０によって置換されていてもよい３〜７員ヘテロシクリルである。
特定の態様において、Ｒ５は、Ｒ１０によって置換されていてもよい５〜１０員ヘテロアリールである。特定の態様において、Ｒ５は、Ｒ１０によって置換されていてもよい、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、トリアジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリルまたはチアゾリルである。特定の態様において、Ｒ５は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、チアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、オキサゾリルまたはイソキサゾリルであり、式中、前記Ｒ５は、Ｒ１０によって置換されていてもよい。
【００９０】
特定の態様において、Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−ＣＦ３、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ＝ＮＨ（ＯＲ１１）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）３〜６員ヘテロシクリル、または３〜６員ヘテロシクリルによって置換されていてもよい、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、トリアジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリルまたはチアゾリルであり、式中、前記アルキルは、オキソ、ハロゲン、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＯＲ１３または３〜１０員ヘテロシクリルによって置換されていてもよく、そして前記ヘテロシクリルは、オキソ、ハロゲン、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＯＲ１３、３〜６員ヘテロシクリル、あるいはハロゲンまたはＯＲ１１によって置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキルによって置換されていてもよい。
【００９１】
特定の態様において、Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｏ（Ｃ０−Ｃ３アルキル）、−ＣＦ３、−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ＝ＮＨ（ＯＲ１１）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、３〜６員ヘテロシクリルによって置換されていてもよい、ピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、チアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、オキサゾリルまたはイソキサゾリルであり、式中、前記アルキルは、ハロゲンまたはＯＲ１１によって置換されていてもよく、そして前記ヘテロシクリルは、オキソ、ハロゲン、あるいはハロゲンまたはＯＲ１１によって置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキルによって置換されていてもよい。
【００９２】
特定の態様において、Ｒ５は、５〜６員ヘテロアリールであり、式中、Ｒ５は、Ｒ１０によって置換されていてもよく、式中Ｒ１０は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１１、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）（３〜６員ヘテロシクリル）、５〜６員ヘテロアリールまたはフェニルであり、式中Ｒ１０は、独立に、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、オキソ、−ＣＦ３、−ＯＲ１３、−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３または−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１３によって置換されていてもよい。一例において、Ｒ５は、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、チエニル、ピラゾリル、ピラニル、トリアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリルまたはチアジアゾリルであり、式中Ｒ５は、、１、２または３のＲ１０によって置換されていてもよい。
【００９３】
特定の態様において、Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロゲン、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＣＮ、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＯＲ１１、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＳＲ１１、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＮＲ１１Ｒ１２、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＣＦ３、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＮＯ２、−Ｃ＝ＮＨ（ＯＲ１１）、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１１、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１２、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ１１Ｒ１２、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）（３〜６員ヘテロシクリル）、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）（３〜６員ヘテロシクリル）、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）（５〜６員ヘテロアリール）または−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）フェニルによって置換されていてもよいピリジニルであり、式中、Ｒ１０は、独立に、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、オキソ、−ＣＦ３、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＯＲ１３、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＮＲ１３Ｒ１４、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３または−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１３によって置換されていてもよい。
【００９４】
特定の態様において、Ｒ５は：
【００９５】
【化７−１】
2013522267.tif 000009
【００９６】
【化７−２】
2013522267.tif 000010
【００９７】
式中、波線は式Ｉａ−Ｉｂにおける結合の部位を示す
より選択される。
特定の態様において、Ｒ５は、Ｒ１０によって置換されていてもよい、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニルまたはピラジニルである。
【００９８】
特定の態様において、Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロゲン、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＣＮ、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＯＲ１１、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＳＲ１１、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＮＲ１１Ｒ１２、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＣＦ３、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＮＯ２、−Ｃ＝ＮＨ（ＯＲ１１）、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１１、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１２、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ１１Ｒ１２、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）（３〜６員ヘテロシクリル）、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）（３〜６員ヘテロシクリル）、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）（５〜６員ヘテロアリール）または−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）フェニルで置換されていてもよい、ピリミジニル、ピリダジニル、またはピラジニルであり、式中、Ｒ１０は、独立に、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、オキソ、−ＣＦ３、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＯＲ１３、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＮＲ１３Ｒ１４、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３または−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１３によって置換されていてもよい。
【００９９】
特定の態様において、Ｒ５は：
【０１００】
【化８−１】
2013522267.tif 000011
【０１０１】
【化８−２】
2013522267.tif 000012
【０１０２】
【化８−３】
2013522267.tif 000013
【０１０３】
［式中、波線は式Ｉａ−Ｉｂにおける結合の部位を示す］
より選択される。
特定の態様において、Ｒ５は、ピラゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリルまたはチアジアゾリルであり、式中、Ｒ５は、Ｒ１０によって置換されていてもよい。
【０１０４】
特定の態様において、Ｒ５は、ピラゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリルまたはチアジアゾリルであり、式中、Ｒ５は、Ｒ１０によって置換されていてもよく、式中、Ｒ１０は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１１、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）（３〜６員ヘテロシクリル）、５〜６員ヘテロアリールまたはフェニルであり、式中、Ｒ１０は、独立に、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、オキソ、−ＣＦ３、−ＯＲ１３、−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３または−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１３によって置換されていてもよい。
【０１０５】
特定の態様において、Ｒ５は：
【０１０６】
【化９】
2013522267.tif 000014
【０１０７】
［式中、波線は式Ｉａ−Ｉｂにおける結合の部位を示す］
より選択される。
特定の態様において、Ｒ５は、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリミジニルであり、式中、Ｒ５は、Ｒ１０によって置換されていてもよい。特定の態様において、Ｒ５は：
【０１０８】
【化１０】
2013522267.tif 000015
【０１０９】
［式中、波線は式Ｉａ−Ｉｂにおける結合の部位を示す］
より選択される。
特定の態様において、Ｒ５は、Ｒ１０によって置換されていてもよいピリミジノニルである。特定の態様において、Ｒ５は
【０１１０】
【化１１】
2013522267.tif 000016
【０１１１】
である。
特定の態様において、Ｒ５は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、シクロプロピル、シクロブチル、
【０１１２】
【化１２】
2013522267.tif 000017
【０１１３】
、フェニル、
【０１１４】
【化１３−１】
2013522267.tif 000018
【０１１５】
【化１３−２】
2013522267.tif 000019
【０１１６】
【化１３−３】
2013522267.tif 000020
【０１１７】
【化１３−４】
2013522267.tif 000021
【０１１８】
【化１３−５】
2013522267.tif 000022
【０１１９】
である。
特定の態様において、Ｒ１０は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ１１、−ＣＨ２ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−ＣＦ３、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ＝ＮＨ（ＯＲ１１）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）３〜１０員ヘテロシクリルまたは３〜１０員ヘテロシクリルより選択され、式中、前記アルキル、アルケニル、アルキニルは、独立に、オキソ、ハロゲン、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＯＲ１３または３〜１０員ヘテロシクリルによって置換されていてもよく、そして前記シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、独立に、オキソ、ハロゲン、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＯＲ１３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、３〜１０員ヘテロシクリル、あるいはハロゲン、−ＮＲ１３Ｒ１４またはＯＲ１３によって置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキルによって置換されていてもよい。
【０１２０】
特定の態様において、Ｒ１０は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＣＦ３、−Ｃ＝ＮＨ（ＯＲ１１）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクリル、５〜６員ヘテロアリールまたはフェニルであり、式中、Ｒ１０は、独立に、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、オキソ、−ＣＦ３、−ＯＲ１３、−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３または−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１３によって置換されていてもよい。
【０１２１】
特定の態様において、Ｒ１０は、オキソ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、−ＣＨ２ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＮ、−Ｃ＝ＮＨ（ＯＣＨ３）、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）モルホリニル、−ＣＨ２モルホリニル、１−ヒドロキシエチル、４−オキセタニルピペラジニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＣＨ３、−ＳＣＨ３、１−カルボキシシクロプロプ−リル、−Ｃ（Ｏ）ピロリジニル、４−フルオロアゼチジニル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）アゼチジニル、−Ｃ（Ｏ）（４−ヒドロキシアゼチジニル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（１，１−ジメチル−２−ヒドロキシエチル）、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＦ３、モルホリニル、ピロリジニル、アゼチジニル、４−ヒドロキシアゼチジニル、１，１−ジオキソチオモルホリニル、Ｎ−メチルピペラジニル、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジニル、４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジニル、２−ヒドロキシプロピル、４−ヒドロキシピペリジニル、１，２−ジヒドロキシエチル、３−ヒドロキシピロリジニル、２，５−ジヒドロキシメチルピロリジニル、２，５−ジヒドロキシエチルピロリジニル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏｔ−ブチル、−ＮＨ（ＣＨ２）２ＯＨ、−ＮＣＨ３（ＣＨ２）２ＯＨ、または−Ｏ（ＣＨ２）２ピロリジニルである。
【０１２２】
特定の態様において、Ｒ１０は、メチル、−ＣＨ２ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＮ、−Ｃ＝ＮＨ（ＯＣＨ３）、−ＯＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＦ３、モルホリニル、ピロリジニル、アゼチジニル、１，１−ジオキソチオモルホリニル、Ｎ−メチルピペラジニル、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジニル、４−ヒドロキシピペリジニル、２，５−ジヒドロキシメチルピロリジニル、２，５−ジヒドロキシエチルピロリジニル、−ＮＨ（ＣＨ２）２ＯＨ、−ＮＣＨ３（ＣＨ２）２ＯＨ、または−Ｏ（ＣＨ２）２ピロリジニルである。
【０１２３】
特定の態様において、Ｒ１０は：
【０１２４】
【化１４】
2013522267.tif 000023
【０１２５】
［式中、波線は式Ｉａ−Ｉｂにおける結合の部位を示す］
より選択される。
特定の態様において、Ｒ１１およびＲ１２は、独立に、水素、またはハロゲン、オキソ、−ＯＲ１３、−ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニル、３〜６員ヘテロシクリルもしくは５〜６員ヘテロアリールによって置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルであるか、あるいはこれらが結合した原子とともに、ハロゲン、オキソ、−ＯＲ１３、−ＮＲ１３Ｒ１４またはＣ１−Ｃ３アルキルによって置換されていてもよい３〜６員ヘテロシクリルを形成する。
【０１２６】
特定の態様において、Ｒ１１およびＲ１２は、独立に、水素、メチルまたは２−ヒドロキシエチルであるか、あるいはこれらが結合した原子とともに、ハロゲン、オキソ、−ＮＲ１３Ｒ１４またはＣ１−Ｃ３アルキルによって置換されていてもよいアゼチジニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニルまたはピペリジニル環を形成する。
【０１２７】
特定の態様において、Ｒ１１およびＲ１２は、独立に、水素、メチルまたは２−ヒドロキシエチルである。
特定の態様において、Ｒ１３およびＲ１４は、独立に、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルである。
【０１２８】
特定の態様において、Ｒ１５は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ１８、−ＮＲ１８Ｒ１９、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルケニル、Ｃ１−Ｃ３アルキニル、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、式中、Ｒ１５は、ハロゲン、オキソ、ＣＮまたは−ＮＲ１８Ｒ１９によって置換されていてもよい。
【０１２９】
特定の態様において、Ｒ１５は、水素、−ＣＮ、ハロゲン、あるいは、ハロゲン、オキソまたは−ＮＲ１８Ｒ１９によって置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキルである。特定の態様において、Ｒ１５は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２またはメチルである。
【０１３０】
特定の態様において、Ｒ１５は、水素またはハロゲンである。特定の態様において、Ｒ１５はハロゲンである。特定の態様において、Ｒ１５はＦである。
特定の態様において、Ｒ１６は、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルケニル、Ｃ１−Ｃ３アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニル、５〜６員ヘテロアリールまたは３〜６員ヘテロシクリルであり、式中、Ｒ１６は、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＲ１８、−ＮＲ１８Ｒ１９またはＣ１−Ｃ６アルキルによって置換されていてもよい。
【０１３１】
特定の態様において、Ｒ１６は、水素、あるいは、オキソ、（＝ＮＨ）、−ＮＲ１８Ｒ１９または−ＯＲ１８によって置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキルである。特定の態様において、Ｒ１６は、メチル、エチル、２−ヒドロキシエチル、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２または−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨである。
【０１３２】
特定の態様において、Ｒ１６は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルである。特定の態様において、Ｒ１６はメチルである。
特定の態様において、Ｒ１８およびＲ１９は、独立に、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルである。
【０１３３】
特定の態様において、Ｒ１は、独立にハロゲンであり、そしてＲ４は、−ＮＨ−またはＮＨＣ（Ｏ）−である。
特定の態様において、ＡはＣＲ３であり；ＸはＣＨであり；Ｒ１は、独立に、水素、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＨ３、ＣｌまたはＦであり、式中、両方のＲ１は同時に水素であってはならず；Ｒ２は水素であり；Ｒ３は水素または−ＣＮであり；Ｒ４は、−ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−または−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−であり；そしてＲ５は、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはハロゲンによって置換されていてもよいシクロプロピルである。
【０１３４】
特定の態様において、ＡはＣＲ３であり；ＸはＣＨであり；Ｒ１は、独立に、水素、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＨ３、ＣｌまたはＦであり、式中、両方のＲ１は同時に水素であってはならず；Ｒ２は水素であり；Ｒ３は水素または−ＣＮであり；Ｒ４は、−ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−または−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−であり；そしてＲ５は、Ｒ１０によって置換されていてもよいピリミジニル、ピリジニル、ピリダジニルまたはピラジニルである。
【０１３５】
特定の態様において、Ｒ１は、独立に、水素またはハロゲンであり、Ｒ４は、−ＮＨＲ５、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ５または−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ５であり、Ｒ１６は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＣＮ、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）ＯＲ１８、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）ＳＲ１８、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）ＮＲ１８Ｒ１９、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）ＣＦ３、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）ＣＦ３、−（Ｃ２−Ｃ３アルキル）ＮＯ２、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１８、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＮＲ１８Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１９、または−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ１８Ｒ１９であり、そしてＲ１８およびＲ１９は、水素、あるいはハロゲンまたはオキソによって置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキルであり、そして式中、両方のＲ１が同時に水素であってはならず、そしてＲ５は水素以外である。
【０１３６】
特定の態様において、ＡはＣＲ３であり；ＸはＣＨであり；Ｒ１は、独立に、ＣｌまたはＦであり；Ｒ２は水素であり；Ｒ３は水素または−ＣＮであり；Ｒ４は、−ＮＨ−、ＮＨＣ（Ｏ）−、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−またはＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−であり；Ｒ５は、Ｒ１０によって置換されていてもよいピリミジニル、ピリジニル、ピリダジニルまたはピラジニルであり、そしてＲ１６は水素またはＣ１−Ｃ３アルキルである。
【０１３７】
別の態様には、以下より選択される、式Ｉａ−Ｉｂの化合物、その立体異性体または薬学的に許容されうる塩が含まれる：
２−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン；
２−（４−（４−（２−（２，６−ジクロロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ）−６−メチルピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）エタノール；
２−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］−ピリジン−４−アミン；
Ｎ−（６−クロロピリミジン−４−イル）−２−（２，６−ジクロロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ−［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン；
２−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−（６−モルホリノピリミジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン；
２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−Ｎ−（ピラジン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］−ピリジン−４−アミン；
Ｎ−（２−（２，６−ジクロロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）チアゾール−５−カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（２−（２，６−ジクロロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−２−フルオロシクロプロパンカルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（２−（２，６−ジクロロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−２−フルオロシクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−（２−（２，６−ジクロロ−４−シアノフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）シクロプロパンカルボキサミド；
１−（２−（２，６−ジクロロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−３−メチル尿素；
Ｎ−（２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）シクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−（２−（２，６−ジクロロフェニル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）シクロプロパンカルボキサミド；
８−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−（８−（２，６−ジクロロフェニル）−７Ｈ−プリン−６−イル）シクロプロパンカルボキサミド；
２−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−（２，６−ジメチルピリミジン−４−イル）−７−フルオロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン；
Ｎ−（２−（２，６−ジクロロフェニル）−７−フルオロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）シクロプロパンカルボキサミド；
２−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン；
２−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−（４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン；
［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−（２，６−ジメチル−ピリミジン−４−イル）−アミン；
２−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］−ピリジン−４−アミン；
２−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−（ピラジン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン；
２−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］−ピリジン−４−アミン；
Ｎ−（２−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−３−メチル−イソキサゾル−５−アミン；
Ｎ−（２−（２，６−ジクロロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−（２−（２，６−ジクロロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルアセトアミド；
Ｎ−（２−（２，６−ジクロロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）プロピオンアミド；
Ｎ−（２−（２，６−ジクロロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−イソブチルアミド；
Ｎ−（２−（２，６−ジクロロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）ピバルアミド；
２−（４−（６−（２−（２，６−ジクロロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ）−２−メチルピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エタノール；
Ｎ４−（２−（２，６−ジクロロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−Ｎ６，Ｎ６−ジメチルピリミジン−４，６−ジアミン；
Ｎ４−（２−（２，６−ジクロロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−Ｎ２，Ｎ２−ジメチルピリミジン−２，４−ジアミン；
２−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−（２−メチルピリミジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ−［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン；
２−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−（４−メチルピリジン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］−ピリジン−４−アミン；
２−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ−［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン；
２−（４−（６−（２−（２，６−ジクロロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エタノール；
２−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−（４−モルホリノピリジン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン；
２−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−（５−モルホリノピリジン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン；
２−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−（６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン；
２−（６−（２−（２，６−ジクロロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ）エタノール；
２−（２−（２，６−ジクロロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ）イソニコチノニトリル；
６−（２−（２，６−ジクロロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ）ニコチノニトリル；
２−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン；
５−（２−（２，６−ジクロロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル；
２−（４−（５−（２−（２，６−ジクロロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ）ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）エタノール；
２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−Ｎ−（２，６−ジメチルピリミジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン；
Ｎ−（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−シクロプロパンカルボキサミド；
２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン；
２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン；
２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン；
２−（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ）イソニコチノニトリル；
２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−メチルピリジン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン；
６−（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ）ニコチノニトリル；
２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン；
２−（４−（２−（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ）ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エタノール；
２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−Ｎ−（５−モルホリノピリジン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン；
２−（４−（６−（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ）ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）エタノール；
２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン；
５−（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル；
メチル５−（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ）ピラジン−２−カルビミデート；
１−（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−３−メチル尿素；
２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン；
２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−Ｎ−（６−モルホリノピリミジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン；
２−（４−（６−（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エタノール；
２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−Ｎ−（６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン；
２−（６−（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）エタノール；
３，５−ジクロロ−４−（４−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）ベンゾニトリル；
３，５−ジクロロ−４−（４−（２，６−ジメチルピリミジン−４−イルアミノ）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）ベンゾニトリル；
３，５−ジクロロ−４−（４−（５−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）ベンゾニトリル；
３，５−ジクロロ−４−（４−（４−モルホリノピリジン−２−イルアミノ）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）ベンゾニトリル；
３，５−ジクロロ−４−（４−（４−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）ベンゾニトリル；
３，５−ジクロロ−４−（４−（５−モルホリノピリジン−２−イルアミノ）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）ベンゾニトリル；
３，５−ジクロロ−４−（４−（５−メチルピリジン−２−イルアミノ）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）ベンゾニトリル；
３，５−ジクロロ−４−（４−（６−モルホリノピリミジン−４−イルアミノ）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）ベンゾニトリル；
３，５−ジクロロ−４−（４−（６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イルアミノ）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）ベンゾニトリル；
３，５−ジクロロ−４−（４−（６−メトキシピリミジン−４−イルアミノ）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）ベンゾニトリル；
２−（２−（２，６−ジクロロ−４−シアノフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ）イソニコチノニトリル；
６−（２−（２，６−ジクロロ−４−シアノフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ）ニコチノニトリル；
３，５−ジクロロ−４−（４−（５−メチルチアゾル−２−イルアミノ）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）ベンゾニトリル；
３，５−ジクロロ−４−（４−（４−メチルチアゾル−２−イルアミノ）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）ベンゾニトリル；
３，５−ジクロロ−４−（４−（チアゾル−２−イルアミノ）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）ベンゾニトリル；
３，５−ジクロロ−４−（４−（６−メチルピリミジン−４−イルアミノ）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）ベンゾニトリル；
３，５−ジクロロ−４−（４−（６−（（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）ベンゾニトリル；
３，５−ジクロロ−４−（４−（６−（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−イルアミノ）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）ベンゾニトリル；
３，５−ジクロロ−４−（４−（６−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イルアミノ）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）ベンゾニトリル；
３，５−ジクロロ−４−（４−（６−（ジメチルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）ベンゾニトリル；
Ｎ−（２−（２−クロロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］−ピリジン−４−イル）シクロプロパンカルボキサミド；
２−（２−クロロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）−Ｎ−（２，６−ジメチルピリミジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン；
Ｎ−（２−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）シクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−（２，６−ジメチルピリミジン−４−イル）−２−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン；
Ｎ−（２−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）シクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−（２，６−ジメチルピリミジン−４−イル）−２−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン；
Ｎ−（２−（２，６−ジメチルフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）シクロプロパンカルボキサミド；
２−（２，６−ジメチルフェニル）−Ｎ−（２，６−ジメチルピリミジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン；
Ｎ−（２−（２，６−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）シクロプロパンカルボキサミド；
２−（２，６−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（２，６−ジメチルピリミジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン；
Ｎ−（２−（２，６−ジフルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）シクロプロパンカルボキサミド；
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（２，６−ジメチルピリミジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン；
２−（２−クロロフェニル）−Ｎ−（２，６−ジメチルピリミジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン；
２−（２−クロロフェニル）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン；
２−（２−クロロフェニル）−Ｎ−（ピラジン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン；
２−（２−クロロフェニル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン；
２−（２−クロロフェニル）−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン；
Ｎ−（２−（２−クロロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）シクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−（２−（２−クロロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）アセトアミド；
１−（２−（２−クロロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−３−メチル尿素；
シクロプロパンカルボン酸［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−アミド；
（２−クロロ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−アミン；
［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−（６−モルホリン−４−イル−ピリダジン−３−イル）−アミン；
（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロ−シクロプロパンカルボン酸［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−アミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロ−シクロプロパンカルボン酸［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−アミド；
（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロ−シクロプロパンカルボン酸［２−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−アミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロ−シクロプロパンカルボン酸［２−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−アミド；
［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−（６−メチル−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル）−アミン；
［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−（６−メチル−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル）−アミン；
２−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−（６−メチル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン；
（２−クロロ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−アミン；
（１−（４−（２−（２，６−ジクロロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ）−６−メチルピリミジン−２−イル）ピロリジン−２，５−ジイル）ジメタノール；
２，２’−（４−（２−（２，６−ジクロロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ）−６−メチルピリミジン−２−イルアザンジイル）ジエタノール；
２−（（４−（２−（２，６−ジクロロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ）−６−メチルピリミジン−２−イル）（メチル）アミノ）エタノール；
Ｎ４−（２−（２，６−ジクロロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−Ｎ２，Ｎ２，６−トリメチルピリミジン−２，４−ジアミン；
２−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−（２−メトキシピリミジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン；
２−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−（６−メトキシピリジン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン；
［２−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−（６−メチル−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル）−アミン；
［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−（２，６−ジメチル−ピリミジン−４−イル）−アミン；
２−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン；
メチル２−（２，６−ジクロロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルカルバメート；
２−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−（６−メトキシピリミジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン；
２−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−（５−モルホリノピラジン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン；
２−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−（５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピラジン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン；
２−（４−（６−（２−（２，６−ジクロロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ）ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）エタノール；
２−（４−（２−（２−（２，６−ジクロロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ）ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エタノール；
２−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン；
２−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン；
Ｎ−（２−（２，６−ジクロロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−５−メチルイソキサゾル−３−アミン；
２−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン；
１−（６−（２−（２，６−ジクロロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−オール；
２−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−（６−（１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イル）ピリミジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン；
Ｎ−（２−（２，６−ジクロロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）チアゾル−２−アミン；
２−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−（２−メチル−６−モルホリノピリミジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン；
Ｎ４−（２−（２，６−ジクロロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−Ｎ６，Ｎ６，２−トリメチルピリミジン−４，６−ジアミン；
Ｎ−（６−（アゼチジン−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）−２−（２，６−ジクロロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン；
２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−モルホリノピリジン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン；
（２−（２−（２，６−ジクロロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ）ピリジン−４−イル）メタノール；
（６−（２−（２，６−ジクロロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ）ピリジン−３−イル）メタノール；
２−（（６−（２−（２，６−ジクロロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）（メチル）アミノ）エタノール；
２−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−（６−（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン；
Ｎ−（２−（２，６−ジクロロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−メチルチアゾル−２−アミン；
Ｎ−（２−（２，６−ジクロロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−５−メチルチアゾル−２−アミン；
２−（４−（６−（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ）−２−メチルピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エタノール；
Ｎ４−（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−Ｎ６，Ｎ６−ジメチルピリミジン−４，６−ジアミン；
２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−Ｎ−（６−メトキシピリミジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン；
２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−Ｎ−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン；
２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−Ｎ−（５−モルホリノピラジン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン；
（２−（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ）ピリジン−４−イル）メタノール；
２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−メチル−６−モルホリノピリミジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン；
Ｎ４−（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−Ｎ６，Ｎ６，２−トリメチルピリミジン−４，６−ジアミン；
２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−Ｎ−（６−（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン；
（６−（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ）ピリジン−３−イル）メタノール；
１−（６−（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−オール；
２−（（６−（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）（メチル）アミノ）エタノール；
２−（２−クロロフェニル）−Ｎ−（６−メチル−２−モルホリノピリミジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン；
４−［８−（２，６−ジクロロ−フェニル）−７Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピリミジン−２−カルボニトリル；
８−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；
８−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−７Ｈ−プリン−６−アミン；
［８−（２，６−ジクロロ−フェニル）−７Ｈ−プリン−６−イル］−（２，６−ジメチル−ピリミジン−４−イル）−アミン；
２−（４−｛６−［８−（２，６−ジクロロ−フェニル）−７Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−２−メチル−ピリミジン−４−イル｝−ピペラジン−１−イル）−エタノール；
８−（２−クロロフェニル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−７Ｈ−プリン−６−アミン；
８−（２−クロロフェニル）−Ｎ−（ピラジン−２−イル）−７Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−（８−（２，６−ジクロロフェニル）−７Ｈ−プリン−６−イル）イソブチルアミド；
１−（８−（２，６−ジクロロフェニル）−７Ｈ−プリン−６−イル）−３−メチル尿素；
８−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−（ピラジン−２−イル）−７Ｈ−プリン−６−アミン；
８−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−（５−モルホリノピリジン−２−イル）−７Ｈ−プリン−６−アミン；
２−（４−（６−（８−（２，６−ジクロロフェニル）−７Ｈ−プリン−６−イルアミノ）ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）エタノール；
８−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−（４−モルホリノピリジン−２−イル）−７Ｈ−プリン−６−アミン；
８−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−（４−メチルピリジン−２−イル）−７Ｈ−プリン−６−アミン；
８−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−（６−メチルピリミジン−４−イル）−７Ｈ−プリン−６−アミン；
２−（８−（２，６−ジクロロフェニル）−７Ｈ−プリン−６−イルアミノ）イソニコチノニトリル；
８−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−７Ｈ−プリン−６−アミン；
６−（８−（２，６−ジクロロフェニル）−７Ｈ−プリン−６−イルアミノ）ニコチノニトリル；
８−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−（６−モルホリノピリミジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；
８−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−（６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−７Ｈ−プリン−６−アミン；
８−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）−７Ｈ−プリン−６−アミン；
５−（８−（２，６−ジクロロフェニル）−７Ｈ−プリン−６−イルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル；
２−（４−（２−（８−（２，６−ジクロロフェニル）−７Ｈ−プリン−６−イルアミノ）ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エタノール；
２−（４−（６−（８−（２，６−ジクロロフェニル）−７Ｈ−プリン−６−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エタノール；
２−（６−（８−（２，６−ジクロロフェニル）−７Ｈ−プリン−６−イルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）エタノール；
３，５−ジクロロ−４−（６−（ピリミジン−４−イルアミノ）−７Ｈ−プリン−８−イル）ベンゾニトリル；
３，５−ジクロロ−４−（６−（ピラジン−２−イルアミノ）−７Ｈ−プリン−８−イル）ベンゾニトリル；
３，５−ジクロロ−４−（６−（ピリダジン−３−イルアミノ）−７Ｈ−プリン−８−イル）ベンゾニトリル；
３，５−ジクロロ−４−（６−（６−メチルピリミジン−４−イルアミノ）−７Ｈ−プリン−８−イル）ベンゾニトリル；
３，５−ジクロロ−４−（６−（６−モルホリノピリミジン−４−イルアミノ）−７Ｈ−プリン−８−イル）ベンゾニトリル；
３，５−ジクロロ−４−（６−（６−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イルアミノ）−７Ｈ−プリン−８−イル）ベンゾニトリル；
３，５−ジクロロ−４−（６−（６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イルアミノ）−７Ｈ−プリン−８−イル）ベンゾニトリル；
３，５−ジクロロ−４−（６−（ピリジン−２−イルアミノ）−７Ｈ−プリン−８−イル）ベンゾニトリル；
Ｎ−（８−（２，６−ジクロロ−４−シアノフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル）シクロプロパンカルボキサミド；
３，５−ジクロロ−４−（６−（５−モルホリノピリジン−２−イルアミノ）−７Ｈ−プリン−８−イル）ベンゾニトリル；
３，５−ジクロロ−４−（６−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）−７Ｈ−プリン−８−イル）ベンゾニトリル；
２−（８−（２，６−ジクロロ−４−シアノフェニル）−７Ｈ−プリン−６−イルアミノ）イソニコチノニトリル；
３，５−ジクロロ−４−（６−（６−メトキシピリミジン−４−イルアミノ）−７Ｈ−プリン−８−イル）ベンゾニトリル；
８−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）−７Ｈ−プリン−６−アミン；
８−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−Ｎ−（ピラジン−２−イル）−７Ｈ−プリン−６−アミン；
８−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−７Ｈ−プリン−６−アミン；
８−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−７Ｈ−プリン−６−アミン；
８−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−Ｎ−（６−メチルピリミジン−４−イル）−７Ｈ−プリン−６−アミン；
８−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−７Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−（８−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−７Ｈ−プリン−６−イル）イソキサゾル−３−アミン；
メチル８−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−７Ｈ−プリン−６−イルカルバメート；
１−（８−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−７Ｈ−プリン−６−イル）−３−メチル尿素；
Ｎ−（８−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−７Ｈ−プリン−６−イル）シクロプロパンカルボキサミド；
８−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−Ｎ−（６−モルホリノピリミジン−４−イル）−７Ｈ−プリン−６−アミン；
２−（４−（６−（８−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−７Ｈ−プリン−６−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エタノール；
８−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−Ｎ−（６−メトキシピリミジン−４−イル）−７Ｈ−プリン−６−アミン；
８−（２，６−ジクロロフェニル）−９−メチル−Ｎ−フェニル−９Ｈ−プリン−６−アミン；および
８−（２，６−ジクロロフェニル）−９−メチル−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン。
【０１３８】
別の態様には、以下より選択される、式Ｉａ−Ｉｂの化合物、その立体異性体または薬学的に許容されうる塩が含まれる：
２−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン；
２−（４−（４−（２−（２，６−ジクロロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ）−６−メチルピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）エタノール；
２−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］−ピリジン−４−アミン；
Ｎ−（６−クロロピリミジン−４−イル）−２−（２，６−ジクロロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ−［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン；
２−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−（６−モルホリノピリミジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン；
２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−Ｎ−（ピラジン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］−ピリジン−４−アミン；
Ｎ−（２−（２，６−ジクロロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）チアゾール−５−カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（２−（２，６−ジクロロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−２−フルオロシクロプロパンカルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（２−（２，６−ジクロロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−２−フルオロシクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−（２−（２，６−ジクロロ−４−シアノフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）シクロプロパンカルボキサミド；
１−（２−（２，６−ジクロロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−３−メチル尿素；
Ｎ−（２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）シクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−（２−（２，６−ジクロロフェニル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）シクロプロパンカルボキサミド；
８−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−（８−（２，６−ジクロロフェニル）−７Ｈ−プリン−６−イル）シクロプロパンカルボキサミド；
２−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−（２，６−ジメチルピリミジン−４−イル）−７−フルオロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン；
Ｎ−（２−（２，６−ジクロロフェニル）−７−フルオロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）シクロプロパンカルボキサミド；
２−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン；
２−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−（４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン；
［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−（２，６−ジメチル−ピリミジン−４−イル）−アミン；
２−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］−ピリジン−４−アミン；
２−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−（ピラジン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン；
２−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］−ピリジン−４−アミン；
Ｎ−（２−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−３−メチル−イソキサゾル−５−アミン；
Ｎ−（２−（２，６−ジクロロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−（２−（２，６−ジクロロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルアセトアミド；
Ｎ−（２−（２，６−ジクロロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）プロピオンアミド；
Ｎ−（２−（２，６−ジクロロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−イソブチルアミド；
Ｎ−（２−（２，６−ジクロロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）ピバルアミド；
２−（４−（６−（２−（２，６−ジクロロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ）−２−メチルピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エタノール；
Ｎ４−（２−（２，６−ジクロロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−Ｎ６，Ｎ６−ジメチルピリミジン−４，６−ジアミン；
Ｎ４−（２−（２，６−ジクロロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−Ｎ２，Ｎ２−ジメチルピリミジン−２，４−ジアミン；
２−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−（２−メチルピリミジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ−［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン；
２−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−（４−メチルピリジン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］−ピリジン−４−アミン；
２−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ−［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン；
２−（４−（６−（２−（２，６−ジクロロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エタノール；
２−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−（４−モルホリノピリジン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン；
２−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−（５−モルホリノピリジン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン；
２−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−（６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン；
２−（６−（２−（２，６−ジクロロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ）エタノール；
２−（２−（２，６−ジクロロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ）イソニコチノニトリル；
６−（２−（２，６−ジクロロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ）ニコチノニトリル；
２−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン；
５−（２−（２，６−ジクロロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル；
２−（４−（５−（２−（２，６−ジクロロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ）ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）エタノール；
２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−Ｎ−（２，６−ジメチルピリミジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン；
Ｎ−（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−シクロプロパンカルボキサミド；
２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン；
２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン；
２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン；
２−（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ）イソニコチノニトリル；
２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−メチルピリジン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン；
６−（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ）ニコチノニトリル；
２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン；
２−（４−（２−（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ）ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エタノール；
２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−Ｎ−（５−モルホリノピリジン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン；
２−（４−（６−（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ）ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）エタノール；
２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン；
５−（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル；
メチル  ５−（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ）ピラジン−２−カルビミデート；
１−（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−３−メチル尿素；
２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン；
２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−Ｎ−（６−モルホリノピリミジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン；
２−（４−（６−（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エタノール；
２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−Ｎ−（６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン；
２−（６−（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）エタノール；
３，５−ジクロロ−４−（４−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）ベンゾニトリル；
３，５−ジクロロ−４−（４−（２，６−ジメチルピリミジン−４−イルアミノ）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）ベンゾニトリル；
３，５−ジクロロ−４−（４−（５−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）ベンゾニトリル；
３，５−ジクロロ−４−（４−（４−モルホリノピリジン−２−イルアミノ）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）ベンゾニトリル；
３，５−ジクロロ−４−（４−（４−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）ベンゾニトリル；
３，５−ジクロロ−４−（４−（５−モルホリノピリジン−２−イルアミノ）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）ベンゾニトリル；
３，５−ジクロロ−４−（４−（５−メチルピリジン−２−イルアミノ）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）ベンゾニトリル；
３，５−ジクロロ−４−（４−（６−モルホリノピリミジン−４−イルアミノ）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）ベンゾニトリル；
３，５−ジクロロ−４−（４−（６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イルアミノ）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）ベンゾニトリル；
３，５−ジクロロ−４−（４−（６−メトキシピリミジン−４−イルアミノ）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）ベンゾニトリル；
２−（２−（２，６−ジクロロ−４−シアノフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ）イソニコチノニトリル；
６−（２−（２，６−ジクロロ−４−シアノフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ）ニコチノニトリル；
３，５−ジクロロ−４−（４−（５−メチルチアゾル−２−イルアミノ）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）ベンゾニトリル；
３，５−ジクロロ−４−（４−（４−メチルチアゾル−２−イルアミノ）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）ベンゾニトリル；
３，５−ジクロロ−４−（４−（チアゾル−２−イルアミノ）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）ベンゾニトリル；
３，５−ジクロロ−４−（４−（６−メチルピリミジン−４−イルアミノ）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）ベンゾニトリル；
３，５−ジクロロ−４−（４−（６−（（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）ベンゾニトリル；
３，５−ジクロロ−４−（４−（６−（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−イルアミノ）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）ベンゾニトリル；
３，５−ジクロロ−４−（４−（６−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イルアミノ）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）ベンゾニトリル；
３，５−ジクロロ−４−（４−（６−（ジメチルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）ベンゾニトリル；
Ｎ−（２−（２−クロロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］−ピリジン−４−イル）シクロプロパンカルボキサミド；
２−（２−クロロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）−Ｎ−（２，６−ジメチルピリミジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン；
Ｎ−（２−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）シクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−（２，６−ジメチルピリミジン−４−イル）−２−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン；
Ｎ−（２−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）シクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−（２，６−ジメチルピリミジン−４−イル）−２−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン；
Ｎ−（２−（２，６−ジメチルフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）シクロプロパンカルボキサミド；
２−（２，６−ジメチルフェニル）−Ｎ−（２，６−ジメチルピリミジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン；
Ｎ−（２−（２，６−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）シクロプロパンカルボキサミド；
２−（２，６−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（２，６−ジメチルピリミジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン；
Ｎ−（２−（２，６−ジフルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）シクロプロパンカルボキサミド；
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（２，６−ジメチルピリミジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン；
２−（２−クロロフェニル）−Ｎ−（２，６−ジメチルピリミジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン；
２−（２−クロロフェニル）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン；
２−（２−クロロフェニル）−Ｎ−（ピラジン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン；
２−（２−クロロフェニル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン；
２−（２−クロロフェニル）−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン；
Ｎ−（２−（２−クロロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）シクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−（２−（２−クロロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）アセトアミド；
１−（２−（２−クロロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−３−メチル尿素；
シクロプロパンカルボン酸［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−アミド；
（２−クロロ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−アミン；
［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−（６−モルホリン−４−イル−ピリダジン−３−イル）−アミン；
（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロ−シクロプロパンカルボン酸［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−アミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロ−シクロプロパンカルボン酸［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−アミド；
（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロ−シクロプロパンカルボン酸［２−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−アミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロ−シクロプロパンカルボン酸［２−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−アミド；
［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−（６−メチル−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル）−アミン；
［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−（６−メチル−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル）−アミン；
２−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−（６−メチル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン；
（２−クロロ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−アミン；
（１−（４−（２−（２，６−ジクロロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ）−６−メチルピリミジン−２−イル）ピロリジン−２，５−ジイル）ジメタノール；
２，２’−（４−（２−（２，６−ジクロロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ）−６−メチルピリミジン−２−イルアザンジイル）ジエタノール；
２−（（４−（２−（２，６−ジクロロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ）−６−メチルピリミジン−２−イル）（メチル）アミノ）エタノール；
Ｎ４−（２−（２，６−ジクロロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−Ｎ２，Ｎ２，６−トリメチルピリミジン−２，４−ジアミン；
２−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−（２−メトキシピリミジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン；
２−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−（６−メトキシピリジン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン；
［２−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−（６−メチル−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル）−アミン；
［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−（２，６−ジメチル−ピリミジン−４−イル）−アミン；
２−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン；
メチル２−（２，６−ジクロロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルカルバメート；
２−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−（６−メトキシピリミジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン；
２−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−（５−モルホリノピラジン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン；
２−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−（５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピラジン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン；
２−（４−（６−（２−（２，６−ジクロロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ）ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）エタノール；
２−（４−（２−（２−（２，６−ジクロロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ）ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エタノール；
２−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン；
２−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン；
Ｎ−（２−（２，６−ジクロロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−５−メチルイソキサゾル−３−アミン；
２−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン；
１−（６−（２−（２，６−ジクロロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−オール；
２−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−（６−（１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イル）ピリミジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン；
Ｎ−（２−（２，６−ジクロロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）チアゾル−２−アミン；
２−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−（２−メチル−６−モルホリノピリミジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン；
Ｎ４−（２−（２，６−ジクロロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−Ｎ６，Ｎ６，２−トリメチルピリミジン−４，６−ジアミン；
Ｎ−（６−（アゼチジン−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）−２−（２，６−ジクロロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン；
２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−モルホリノピリジン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン；
（２−（２−（２，６−ジクロロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ）ピリジン−４−イル）メタノール；
（６−（２−（２，６−ジクロロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ）ピリジン−３−イル）メタノール；
２−（（６−（２−（２，６−ジクロロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）（メチル）アミノ）エタノール；
２−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−（６−（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン；
Ｎ−（２−（２，６−ジクロロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−メチルチアゾル−２−アミン；
Ｎ−（２−（２，６−ジクロロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−５−メチルチアゾル−２−アミン；
２−（４−（６−（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ）−２−メチルピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エタノール；
Ｎ４−（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−Ｎ６，Ｎ６−ジメチルピリミジン−４，６−ジアミン；
２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−Ｎ−（６−メトキシピリミジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン；
２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−Ｎ−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン；
２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−Ｎ−（５−モルホリノピラジン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン；
（２−（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ）ピリジン−４−イル）メタノール；
２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−メチル−６−モルホリノピリミジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン；
Ｎ４−（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−Ｎ６，Ｎ６，２−トリメチルピリミジン−４，６−ジアミン；
２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−Ｎ−（６−（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン；
（６−（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ）ピリジン−３−イル）メタノール；
１−（６−（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−オール；
２−（（６−（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）（メチル）アミノ）エタノール；
２−（２−クロロフェニル）−Ｎ−（６−メチル−２−モルホリノピリミジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン；
４−［８−（２，６−ジクロロ−フェニル）−７Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−ピリミジン−２−カルボニトリル；
８−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；
８−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−７Ｈ−プリン−６−アミン；
［８−（２，６−ジクロロ−フェニル）−７Ｈ−プリン−６−イル］−（２，６−ジメチル−ピリミジン−４−イル）−アミン；
２−（４−｛６−［８−（２，６−ジクロロ−フェニル）−７Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−２−メチル−ピリミジン−４−イル｝−ピペラジン−１−イル）−エタノール；
８−（２−クロロフェニル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−７Ｈ−プリン−６−アミン；
８−（２−クロロフェニル）−Ｎ−（ピラジン−２−イル）−７Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−（８−（２，６−ジクロロフェニル）−７Ｈ−プリン−６−イル）イソブチルアミド；
１−（８−（２，６−ジクロロフェニル）−７Ｈ−プリン−６−イル）−３−メチル尿素；
８−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−（ピラジン−２−イル）−７Ｈ−プリン−６−アミン；
８−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−（５−モルホリノピリジン−２−イル）−７Ｈ−プリン−６−アミン；
２−（４−（６−（８−（２，６−ジクロロフェニル）−７Ｈ−プリン−６−イルアミノ）ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）エタノール；
８−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−（４−モルホリノピリジン−２−イル）−７Ｈ−プリン−６−アミン；
８−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−（４−メチルピリジン−２−イル）−７Ｈ−プリン−６−アミン；
８−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−（６−メチルピリミジン−４−イル）−７Ｈ−プリン−６−アミン；
２−（８−（２，６−ジクロロフェニル）−７Ｈ−プリン−６−イルアミノ）イソニコチノニトリル；
８−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−７Ｈ−プリン−６−アミン；
６−（８−（２，６−ジクロロフェニル）−７Ｈ−プリン−６−イルアミノ）ニコチノニトリル；
８−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−（６−モルホリノピリミジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；
８−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−（６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−７Ｈ−プリン−６−アミン；
８−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）−７Ｈ−プリン−６−アミン；
５−（８−（２，６−ジクロロフェニル）−７Ｈ−プリン−６−イルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル；
２−（４−（２−（８−（２，６−ジクロロフェニル）−７Ｈ−プリン−６−イルアミノ）ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エタノール；
２−（４−（６−（８−（２，６−ジクロロフェニル）−７Ｈ−プリン−６−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エタノール；
２−（６−（８−（２，６−ジクロロフェニル）−７Ｈ−プリン−６−イルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）エタノール；
３，５−ジクロロ−４−（６−（ピリミジン−４−イルアミノ）−７Ｈ−プリン−８−イル）ベンゾニトリル；
３，５−ジクロロ−４−（６−（ピラジン−２−イルアミノ）−７Ｈ−プリン−８−イル）ベンゾニトリル；
３，５−ジクロロ−４−（６−（ピリダジン−３−イルアミノ）−７Ｈ−プリン−８−イル）ベンゾニトリル；
３，５−ジクロロ−４−（６−（６−メチルピリミジン−４−イルアミノ）−７Ｈ−プリン−８−イル）ベンゾニトリル；
３，５−ジクロロ−４−（６−（６−モルホリノピリミジン−４−イルアミノ）−７Ｈ−プリン−８−イル）ベンゾニトリル；
３，５−ジクロロ−４−（６−（６−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イルアミノ）−７Ｈ−プリン−８−イル）ベンゾニトリル；
３，５−ジクロロ−４−（６−（６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イルアミノ）−７Ｈ−プリン−８−イル）ベンゾニトリル；
３，５−ジクロロ−４−（６−（ピリジン−２−イルアミノ）−７Ｈ−プリン−８−イル）ベンゾニトリル；
Ｎ−（８−（２，６−ジクロロ−４−シアノフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル）シクロプロパンカルボキサミド；
３，５−ジクロロ−４−（６−（５−モルホリノピリジン−２−イルアミノ）−７Ｈ−プリン−８−イル）ベンゾニトリル；
３，５−ジクロロ−４−（６−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）−７Ｈ−プリン−８−イル）ベンゾニトリル；
２−（８−（２，６−ジクロロ−４−シアノフェニル）−７Ｈ−プリン−６−イルアミノ）イソニコチノニトリル；
３，５−ジクロロ−４−（６−（６−メトキシピリミジン−４−イルアミノ）−７Ｈ−プリン−８−イル）ベンゾニトリル；
８−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）−７Ｈ−プリン−６−アミン；
８−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−Ｎ−（ピラジン−２−イル）−７Ｈ−プリン−６−アミン；
８−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−７Ｈ−プリン−６−アミン；
８−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−７Ｈ−プリン−６−アミン；
８−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−Ｎ−（６−メチルピリミジン−４−イル）−７Ｈ−プリン−６−アミン；
８−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−７Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−（８−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−７Ｈ−プリン−６−イル）イソキサゾル−３−アミン；
メチル８−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−７Ｈ−プリン−６−イルカルバメート；
１−（８−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−７Ｈ−プリン−６−イル）−３−メチル尿素；
Ｎ−（８−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−７Ｈ−プリン−６−イル）シクロプロパンカルボキサミド；
８−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−Ｎ−（６−モルホリノピリミジン−４−イル）−７Ｈ−プリン−６−アミン；
２−（４−（６−（８−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−７Ｈ−プリン−６−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エタノール；
８−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−Ｎ−（６−メトキシピリミジン−４−イル）−７Ｈ−プリン−６−アミン；
８−（２，６−ジクロロフェニル）−９−メチル−Ｎ−フェニル−９Ｈ−プリン−６−アミン；  
８−（２，６−ジクロロフェニル）−９−メチル−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−４−（８−（２，６−ジクロロフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリミジン−４，６−ジアミン；
Ｎ−（２−（２，４，６−トリクロロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）シクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−（２−（４−（アミノメチル）−２，６−ジクロロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）シクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−（２，６−ジメチルピリミジン−４−イル）−２−（２，４，６−トリクロロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン；
２−（４−（アミノメチル）−２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−（２，６−ジメチルピリミジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン；
Ｎ−（２−（２，６−ジクロロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
Ｎ−（２−（２，６−ジクロロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−２−（ジメチルアミノ）アセトアミド；
Ｎ−（２−（２，６−ジクロロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）シクロブタンカルボキサミド；
（３，５−ジクロロ−４−（４−（２，６−ジメチルピリミジン−４−イルアミノ）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）フェニル）メタノール；
メチル２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルカルバメート；
２−（２−ブロモ−６−クロロフェニル）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン；
Ｎ−（２−（２−ブロモ−６−クロロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）シクロプロパンカルボキサミド；
２−（２−ブロモ−６−フルオロフェニル）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン；
Ｎ−（２−（２−ブロモ−６−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）シクロプロパンカルボキサミド；
６−（２−（２，６−ジクロロ−４−シアノフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−４−カルボニトリル；
３，５−ジクロロ−４−（４−（５−メチルピラジン−２−イルアミノ）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）ベンゾニトリル；
３，５−ジクロロ−４−（４−（５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イルアミノ）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）ベンゾニトリル；
Ｎ−（６−（アゼチジン−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）−２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン；
（６−（２−（２，６−ジクロロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）メタノール；
６−（２−（２，６−ジクロロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−４−カルボニトリル；
２−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−（６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン；
Ｎ２−（２−（２，６−ジクロロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−Ｎ５，Ｎ５−ジメチルピラジン−２，５−ジアミン；
（５−（２−（２，６−ジクロロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ）ピラジン−２−イル）メタノール；
（６−（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）メタノール；
６−（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−４−カルボニトリル；
２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−Ｎ−（６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン；
２−（４−（５−（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ）ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）エタノール；
Ｎ２−（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−Ｎ５，Ｎ５−ジメチルピラジン−２，５−ジアミン；
２−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−（ピリミジン−５−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン；
Ｎ−４−（２−（２−クロロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−Ｎ２，Ｎ２−ジメチルピリミジン−２，４−ジアミン；
２−（２−クロロフェニル）−Ｎ−（２−モルホリノピリミジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン；
３，５−ジクロロ−４−（４−（４−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イルアミノ）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）ベンゾニトリル；
１−（６−（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ）−２−メチルピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−オール；
３，５−ジクロロ−４−（４−（６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−イルアミノ）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）ベンゾニトリル；
３，５−ジクロロ−４−（４−（６−チオモルホリノスルホニルピリミジン−４−イルアミノ）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）ベンゾニトリル；
３，５−ジクロロ−４−（４−（２−メチル−６−モルホリノピリミジン−４−イルアミノ）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）ベンゾニトリル；
Ｎ−（６−（アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−２−（２，６−ジクロロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン；
１−（６−（２−（２，６−ジクロロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−オール；
１−（６−（２−（２，６−ジクロロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）エタン−１，２−ジオール；
Ｎ−（６−（アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン；
１−（６−（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−オール；
２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−Ｎ−（６−チオモルホリノスルホニルピリミジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン；
１−（６−（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）エタン−１，２−ジオール；
１−（６−（２−（２，６−ジクロロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ）−２−メチルピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−オール；
Ｎ−４−（２−（２−クロロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−Ｎ２，Ｎ２，６−トリメチルピリミジン−２，４−ジアミン；
（Ｒ）−１−（６−（２−（２，６−ジクロロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−オール；
（Ｓ）−１−（６−（２−（２，６−ジクロロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−オール；
（Ｒ）−１−（６−（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−オール；
（Ｓ）−１−（６−（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−オール；
（３，５−ジクロロ−４−（４−（６−メチルピリミジン−４−イルアミノ）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）フェニル）メタノール；
２−（４−（アミノメチル）−２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン；
Ｎ４−（２−（２，６−ジクロロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）ピリミジン−４，６−ジアミン；
Ｎ４−（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）ピリミジン−４，６−ジアミン；
Ｎ４−（２−（２，４，６−トリクロロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）ピリミジン−４，６−ジアミン；
Ｎ４−（２−（２，６−ジクロロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−Ｎ６−メチルピリミジン−４，６−ジアミン；
２，２’−（６−（２−（２，６−ジクロロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イルアザンジイル）ジエタノール；
２，２’−（６−（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イルアザンジイル）ジエタノール；
１−シクロプロピル−３−（２−（２，６−ジクロロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）尿素；
１−（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−３−シクロプロピル尿素；
２−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−（６−（（ジメチルアミノ）メチル）ピリミジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン；
Ｎ−（２−（２，６−ジクロロ−４−（（メチルアミノ）メチル）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）シクロプロパンカルボキサミド；
２−（２，６−ジクロロ−４−（（メチルアミノ）メチル）フェニル）−Ｎ−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン；
２−（２，６−ジクロロ−４−（（メチルアミノ）メチル）フェニル）−Ｎ−（２，６−ジメチルピリミジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン；
Ｎ−（２−（２，６−ジクロロ−４−（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）シクロプロパンカルボキサミド；
２−（２，６−ジクロロ−４−（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）−Ｎ−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン；
２−（２，６−ジクロロ−４−（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）−Ｎ−（２，６−ジメチルピリミジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン；
Ｎ−（２−（２，６−ジクロロ−４−（モルホリノメチル）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）シクロプロパンカルボキサミド；
２−（２，６−ジクロロ−４−（モルホリノメチル）フェニル）−Ｎ−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン；
２−（２，６−ジクロロ−４−（モルホリノメチル）フェニル）−Ｎ−（２，６−ジメチルピリミジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン；
２−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−Ｎ−（２，６−ジメチルピリミジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン；
Ｎ−（２−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）シクロプロパンカルボキサミド；
２−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−Ｎ−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン；
（６−（２−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）メタノール；
６−（２−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−４−カルボニトリル；
Ｎ４−（２−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）ピリミジン−４，６−ジアミン；
４−（４−（６−アミノピリミジン−４−イルアミノ）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−３，５−ジクロロベンゾニトリル；
（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（２−（２，６−ジクロロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−２−フルオロシクロプロパンカルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（２−（２，６−ジクロロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−２−フルオロシクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−（６−（２−（２，６−ジクロロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）アセトアミド；
２−（６−（２−（２，６−ジクロロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）プロパン−２−オール；
Ｎ−（６−（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）アセトアミド；
２−（６−（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）プロパン−２−オール；
Ｎ−（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−２−（ジメチルアミノ）アセトアミド；
２−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）−Ｎ−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン；
２−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン；
２−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−Ｎ−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン；
２−（２−クロロ−６−メトキシフェニル）−Ｎ−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン；
２−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン；
２−（２，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン；
２−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン；
２−（２−クロロ−３−メチルフェニル）−Ｎ−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン；
２−（２，３−ジクロロフェニル）−Ｎ−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン；
２−（５−ブロモ−２−クロロフェニル）−Ｎ−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン；
１−（２−（２，６−ジクロロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−３−イソプロピル尿素；
１−（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−３−イソプロピル尿素；
１−（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−３−エチル尿素；
３，５−ジクロロ−４−（４−（６−（ヒドロキシメチル）ピリミジン−４−イルアミノ）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）ベンゾニトリル；
３−クロロ−４−（４−（６−メチルピリミジン−４−イルアミノ）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）ベンゾニトリル；
４−クロロ−３−（４−（６−メチルピリミジン−４−イルアミノ）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）ベンゾニトリル；
（４−クロロ−３−（４−（６−メチルピリミジン−４−イルアミノ）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）フェニル）メタノール；
２−（２−クロロ−５−（モルホリノメチル）フェニル）−Ｎ−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン；
ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ）−２−オキソエチルカルバメート；
３，５−ジクロロ−４−（４−（６−（ヒドロキシメチル）ピリミジン−４−イルアミノ）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
２−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェニル）−Ｎ−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン；
２−（２，６−ジクロロ−４−（メチルチオ）フェニル）−Ｎ−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン；
２−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン；
６−（２−（２，６−ジクロロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（２−（２，６−ジクロロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ）−Ｎ−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
（６−（２−（２，６−ジクロロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）（モルホリノ）メタノン；
６−（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ）−Ｎ−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
（６−（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）（モルホリノ）メタノン；
６−（２−（２，６−ジクロロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ）−Ｎ−メチルピリダジン−３−カルボキサミド；
（６−（２−（２，６−ジクロロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ）ピリダジン−３−イル）（モルホリノ）メタノン；
６−（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ）−Ｎ−メチルピリダジン−３−カルボキサミド；
３−クロロ−２−（３−メチル−４−（６−メチルピリミジン−４−イルアミノ）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）フェノール；
２−（２−クロロフェニル）−Ｎ−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン；
３，５−ジクロロ−４−（６−（６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イルアミノ）−７Ｈ−プリン−８−イル）ベンゾニトリル；
８−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−（６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）−７Ｈ−プリン−６−アミン；
６−（８−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−７Ｈ−プリン−６−イルアミノ）ピリミジン−４−カルボニトリル；
８−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）−７Ｈ−プリン−６−アミン；
５−（８−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−７Ｈ−プリン−６−イルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル；
８−（２，６−ジクロロフェニル）−９−メチル−Ｎ−（ピリジン−３−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；
８−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−９−メチル−Ｎ−フェニル−９Ｈ−プリン−６−アミン；
８−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−９−メチル−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；
４−（６−（６−アミノピリミジン−４−イルアミノ）−７Ｈ−プリン−８−イル）−３，５−ジクロロベンゾニトリル；
３，５−ジクロロ−４−（６−（６−エチルピリミジン−４−イルアミノ）−７Ｈ−プリン−８−イル）ベンゾニトリル；
３，５−ジクロロ−４−（６−（６−シクロプロピルピリミジン−４−イルアミノ）−７Ｈ−プリン−８−イル）ベンゾニトリル；
３，５−ジクロロ−４−（６−（５−エチルピラジン−２−イルアミノ）−７Ｈ−プリン−８−イル）ベンゾニトリル；
３，５−ジクロロ−４−（６−（５−エチルピリジン−２−イルアミノ）−７Ｈ−プリン−８−イル）ベンゾニトリル；
８−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−（６−（モルホリノメチル）ピリミジン−４−イル）−７Ｈ−プリン−６−アミン；
（Ｒ）−１−（６−（８−（２，６−ジクロロフェニル）−７Ｈ−プリン−６−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）エタノール；
（Ｓ）−１−（６−（８−（２，６−ジクロロフェニル）−７Ｈ−プリン−６−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）エタノール；
５−（８−（２，６−ジクロロ−４−シアノフェニル）−７Ｈ−プリン−６−イルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル；
５−（８−（２，６−ジクロロフェニル）−７Ｈ−プリン−６−イルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル；
８−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−（５−（（メチルアミノ）メチル）ピラジン−２−イル）−７Ｈ−プリン−６−アミン；
３，５−ジクロロ−４−（６−（６−（１−ヒドロキシエチル）ピリミジン−４−イルアミノ）−７Ｈ−プリン−８−イル）ベンゾニトリル；
Ｎ−（６−メチルピリミジン−４−イル）−８−（２，４，６−トリクロロフェニル）−７Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ４−（８−（２，４，６−トリクロロフェニル）−７Ｈ−プリン−６−イル）ピリミジン−４，６−ジアミン；
Ｎ４−（８−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェニル）−７Ｈ−プリン−６−イル）ピリミジン−４，６−ジアミネル（ｄｉａｍｉｎｅｌ）；
８−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェニル）−Ｎ−（６−メチルピリミジン−４−イル）−７Ｈ−プリン−６−アミン；
８−（２，６−ジクロロ−４−エチニルフェニル）−Ｎ−（６−メチルピリミジン−４−イル）−７Ｈ−プリン−６−アミン；
８−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（６−メチルピリミジン−４−イル）−７Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ４−（８−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）−７Ｈ−プリン−６−イル）ピリミジン−４，６−ジアミン；
Ｎ４−（８−（２−クロロ−６−フルオロ−３−メチルフェニル）−７Ｈ−プリン−６−イル）ピリミジン−４，６−ジアミン；
８−（２−クロロ−６−フルオロ−３−メチルフェニル）−Ｎ−（６−メチルピリミジン−４−イル）−７Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ４−（８−（２−クロロ−３，６−ジフルオロフェニル）−７Ｈ−プリン−６−イル）ピリミジン−４，６−ジアミン；
８−（２−クロロ−３，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（６−メチルピリミジン−４−イル）−７Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ４−（８−（２，３，６−トリクロロフェニル）−７Ｈ−プリン−６−イル）ピリミジン−４，６−ジアミン；
２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−Ｎ−（６−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン；
２−（２−（２−（２，６−ジクロロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ）ピリジン−４−イル）プロパン−２−オール；
Ｎ４−（２−（２，６−ジクロロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−（２−（２，６−ジクロロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−６−モルホリノピリミジン−２，４−ジアミン；
２−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン；
２−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン；
Ｎ−（６−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）ピリミジン−４−イル）−２−（２，６−ジクロロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン；
Ｎ４−（８−（２，６−ジクロロフェニル）−７Ｈ−プリン−６−イル）−Ｎ６，Ｎ６−ジメチルピリミジン−４，６−ジアミン；
８−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−（６−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−７Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−（６−（アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−８−（２，６−ジクロロフェニル）−７Ｈ−プリン−６−アミン；
メチル２−（８−（２，６−ジクロロフェニル）−７Ｈ−プリン−６−イルアミノ）イソニコチネート；
２−（２−（８−（２，６−ジクロロフェニル）−７Ｈ−プリン−６−イルアミノ）ピリジン−４−イル）プロパン−２−オール；
メチル４−（８−（２，６−ジクロロフェニル）−７Ｈ−プリン−６−イルアミノ）ピコリネート；
２−（８−（２，６−ジクロロフェニル）−７Ｈ−プリン−６−イルアミノ）イソニコチン酸；
（５−（８−（２，６−ジクロロフェニル）−７Ｈ−プリン−６−イルアミノ）ピリジン−３−イル）メタノール；
６−（８−（２，６−ジクロロフェニル）−７Ｈ−プリン−６−イルアミノ）ピリミジン−４−オール；
Ｎ２−（８−（２，６−ジクロロフェニル）−７Ｈ−プリン−６−イル）−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−（８−（２，６−ジクロロフェニル）−７Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２，６−ジアミン；
４−（８−（２，６−ジクロロフェニル）−７Ｈ−プリン−６−イルアミノ）ピコリン酸；
８−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）−７Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ４−（８−（２，６−ジクロロフェニル）−７Ｈ−プリン−６−イル）ピリジン−２，４−ジアミン；
（２−（８−（２，６−ジクロロフェニル）−７Ｈ−プリン−６−イルアミノ）ピリジン−４−イル）メタノール；
８−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−７Ｈ−プリン−６−アミン；
８−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）−７Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ４−（８−（２，６−ジクロロフェニル）−７Ｈ−プリン−６−イル）−２−モルホリノピリミジン−４，６−ジアミン；
１−（４−（８−（２，６−ジクロロフェニル）−７Ｈ−プリン−６−イルアミノ）ピリジン−２−イル）エタノン；
２−（４−（８−（２，６−ジクロロフェニル）−７Ｈ−プリン−６−イルアミノ）ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール；
メチル５−（８−（２，６−ジクロロフェニル）−７Ｈ−プリン−６−イルアミノ）ニコチネート；
Ｎ−（６−クロロピリミジン−４−イル）−８−（２，６−ジクロロフェニル）−７Ｈ−プリン−６−アミン；
２−（４−（８−（２，６−ジクロロフェニル）−７Ｈ−プリン−６−イルアミノ）ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール；
２−（６−（８−（２，６−ジクロロフェニル）−７Ｈ−プリン−６−イルアミノ）ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール；
２−（６−アミノ−８−（２，６−ジクロロフェニル）−９Ｈ−プリン−９−イル）エタノール；
２−（８−（２，６−ジクロロフェニル）−６−（４−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）エタノール；
Ｎ５−（８−（２，６−ジクロロフェニル）−７Ｈ−プリン−６−イル）ピリミジン−４，５−ジアミン；
２−（６−アミノ−８−（２，６−ジクロロフェニル）−９Ｈ−プリン−９−イル）酢酸；
２−（６−アミノ−８−（２，６−ジクロロフェニル）−９Ｈ−プリン−９−イル）アセトアミド；
２−（６−アミノ−８−（２，６−ジクロロフェニル）−９Ｈ−プリン−９−イル）アセトイミドアミド；
Ｎ４−（８−（２，６−ジクロロフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリミジン−４，５−ジアミン；
Ｎ４−（８−（２，６−ジクロロフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−（８−（２，６−ジクロロフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
４−アミノ−６−（８−（２，６−ジクロロフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）ピリミジン−２−オール；
Ｎ４−（８−（２，６−ジクロロフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル）−２−（メチルチオ）ピリミジン−４，６−ジアミン；
Ｎ−（６−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）ピリミジン−４−イル）−８−（２，６−ジクロロフェニル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；
８−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；
８−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；
６−（８−（２，６−ジクロロフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）−４−メチルニコチノニトリル；
８−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロピリジン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；
８−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；
８−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ４−（８−（２，６−ジクロロフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル）−２−メチルピリミジン−４，６−ジアミン；
１−（６−（８−（２，６−ジクロロフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）ピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボン酸；
Ｎ４−（８−（２，６−ジクロロフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリミジン−２，４，６−トリアミン；
Ｎ−（８−（２，６−ジクロロフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
２−（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ）イソニコチンアミド；
（２−（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ）ピリジン−４−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン；
（２−（２−（２，６−ジクロロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ）ピリジン−４−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン；
８−（２，６−ジクロロフェニル）−７Ｈ−プリン−６−アミン；
８−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−プリン−６−アミン；
メチル２−（８−（２，６−ジクロロフェニル）−７Ｈ−プリン−６−イルアミノ）イソニコチネート；
（２−（８−（２，６−ジクロロフェニル）−７Ｈ−プリン−６−イルアミノ）ピリジン−４−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン；
Ｎ−（８−（２，６−ジクロロフェニル）−７Ｈ−プリン−６−イル）アセトアミド；
２−（８−（２，６−ジクロロフェニル）−７Ｈ−プリン−６−イルアミノ）イソニコチンアミド；
２−（８−（２，６−ジクロロフェニル）−７Ｈ−プリン−６−イルアミノ）イソニコチン酸；
２−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−（６−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン；
（６−（８−（２，６−ジクロロフェニル）−７Ｈ−プリン−６−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）メタノール；
８−（２，６−ジクロロフェニル）−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−（８−（２，６−ジクロロフェニル）−７Ｈ−プリン−６−イル）プロピオンアミド；
２−（８−（２，６−ジクロロフェニル）−７Ｈ−プリン−６−イルアミノ）−Ｎ−メチルイソニコチンアミド；
アゼチジン−１−イル（２−（８−（２，６−ジクロロフェニル）−７Ｈ−プリン−６−イルアミノ）ピリジン−４−イル）メタノン；
（２−（８−（２，６−ジクロロフェニル）−７Ｈ−プリン−６−イルアミノ）ピリジン−４−イル）（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メタノン；
２−（８−（２，６−ジクロロフェニル）−７Ｈ−プリン−６−イルアミノ）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）イソニコチンアミド；
［２−（３−アミノ−ピラジン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−ピリミジン−４−イル−アミン；
［２−（３−アミノ−ピリジン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−ピリミジン−４−イル−アミン；
［２−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−（２，６−ジメチル−ピリミジン−４−イル）−アミン；
シクロプロパンカルボン酸［２−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−アミド；
［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−ピリミジン−４−イル−アミン；
［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−ピリミジン−４−イル−アミン；
［２−（２−アミノ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−（２，６−ジメチル−ピリミジン−４−イル）−アミン；
２−［８−（２，６−ジクロロ−フェニル）−６−（２，６−ジメチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−プリン−９−イル］−エタノール；
シクロプロパンカルボン酸［８−（２，６−ジクロロ−フェニル）−９−（２−ヒドロキシ−エチル）−９Ｈ−プリン−６−イル］−アミド；
（２，６−ジメチル−ピリミジン−４−イル）−［２−（２，４，６−トリクロロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−アミン；
シクロプロパンカルボン酸［２−（２，４，６−トリクロロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−アミド；
２−［４−（２，６−ジメチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−ベンゾニトリル；
２−｛８−（２，６−ジクロロ−フェニル）−６−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−プリン−９−イル｝−エタノール；
［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−７−フルオロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−（２，６−ジメチル−ピリミジン−４−イル）−アミン；
［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−７−フルオロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−（４−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−イル）−アミン；
［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−７−フルオロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−（６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル）−アミン；
［７−クロロ−２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−（２，６−ジメチル−ピリミジン−４−イル）−アミン；
シクロプロパンカルボン酸［７−クロロ−２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−アミド；
シクロプロパンカルボン酸［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−７−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−アミド；
［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−７−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−（２，６−ジメチル−ピリミジン−４−イル）−アミン；
［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−７−フルオロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−（６−メチル−ピリミジン−４−イル）−アミン；
（６−シクロプロピル−ピリミジン−４−イル）−［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−７−フルオロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−アミン；
［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−７−フルオロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−（６−イソプロピル−ピリミジン−４−イル）−アミン；
［７−ブロモ−２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−（２，６−ジメチル−ピリミジン−４−イル）−アミン；
シクロプロパンカルボン酸［７−ブロモ−２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−アミド；
［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−７−フルオロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−（５−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−イル）−アミン；
［２−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−７−フルオロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−（６−メチル−ピリミジン−４−イル）−アミン；
シクロプロパンカルボン酸［２−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−７−フルオロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−アミド；
［２−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−７−フルオロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−（２，６−ジメチル−ピリミジン−４−イル）−アミン；
［７−ブロモ−２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−（６−メチル−ピリミジン−４−イル）−アミン；
Ｎ−［７−ブロモ−２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−ピリミジン−４，６−ジアミン；
２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−４−（６−メチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−カルボニトリル；
４−［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ］−１−メチル−１Ｈ−ピリミジン−２−オン；
［２−（４−アミノ−２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−７−フルオロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−（６−メチル−ピリミジン−４−イル）−アミン；
Ｎ−［７−クロロ−２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−ピリミジン−４，６−ジアミン；
２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−４−（６−メチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸アミド；
［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−チアゾル−５−イル−アミン；
［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−（６−メチル−ピリミジン−４−イル）−アミン；
４−［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ］−ピリジン−３−オール；
［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−（３−メチル−イソチアゾル−５−イル）−アミン；
４−［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ］−ピリジン−３−カルバルデヒド；
Ｎ−［２−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−ピリミジン−４，６−ジアミン；および
Ｎ−［２−（４−アミノ−２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−７−フルオロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−ピリミジン−４，６−ジアミン。
【０１３９】
式Ｉａ−Ｉｂの化合物は、非対称またはキラル中心を含有してもよく、そしてしたがって、異なる立体異性体型で存在しうる。限定されるわけではないが：ジアステレオマー、エナンチオマー、およびアトロプ異性体、ならびにラセミ混合物などのその混合物を含む、式Ｉａ−Ｉｂの化合物のすべての立体異性体型が、本発明の一部を形成すると意図される。さらに、本発明はすべての幾何異性体および位置異性体を含む。例えば、式Ｉａ−Ｉｂの化合物が二重結合または融合環を取り込む場合、シスおよびトランス型両方、ならびに混合物は、本発明の範囲内に含まれる。単一の位置異性体および位置異性体の混合物の両方、例えばピリミジニルおよびピロゾリル環のＮ酸化から生じるもの、または式Ｉａ−Ｉｂの化合物のＥおよびＺ型（例えばオキシム部分）もまた、本発明の範囲内である。
【０１４０】
本明細書に示す構造において、任意の特定のキラル原子の立体化学が明記されていない場合、本発明の化合物としてすべての立体異性体が意図され、そして含まれる。立体化学が、特定の立体配置を示すくさび形実線または点線によって明記されている場合、立体異性体はそのように特定され、そして定義される。
【０１４１】
本発明の化合物は、非溶媒和型、ならびに水、エタノール等の薬学的に許容されうる溶媒を伴う溶媒和型で存在してもよく、そして本発明が、請求項に定義されるように、溶媒和型および非溶媒和型の両方を含むと意図される。
【０１４２】
態様において、式Ｉａ−Ｉｂの化合物は、異なる互変異性体型で存在してもよく、そしてすべてのこうした型が、請求項に定義されるように、本発明の範囲内に含まれる。用語「互変異性体」または「互変異性体型」は、低エネルギーバリアを通じて相互変換可能な異なるエネルギーの構造異性体を指す。例えば、プロトン互変異性体（プロトトロピック互変異性体としても知られている）には、ケトエノールおよびイミン−エナミン異性化などのプロトンの移動を介した相互変換が含まれる。原子価互変異性体には、結合電子のいくつかの再編成による相互変換が含まれる。
【０１４３】
本発明はまた、１またはそれより多い原子が、天然で通常見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置換されているという事実を除いて、本明細書に列挙したものと同一である、同位体標識された式Ｉａ−Ｉｂの化合物も含む。明記したような任意の特定の原子または元素のすべての同位体が、本発明の範囲内に意図される。式Ｉａ−Ｉｂの化合物内に取り込まれてもよい例示的な同位体には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、イオウ、フッ素、塩素、およびヨウ素、例えばそれぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、３３Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ、および１２５Ｉが含まれる。式Ｉａ−Ｉｂの特定の同位体標識化合物（例えば３Ｈおよび１４Ｃで標識されたもの）は、化合物および／または基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム標識（すなわち３Ｈ）および炭素−１４（すなわち１４Ｃ）同位体は、調製が容易で、そして検出可能であるため有用である。さらに、重水素（すなわち２Ｈ）などのより重い同位体で置換すると、代謝安定性がより高い（例えば半減期がより長いか、または投薬必要量が減少している）ことから生じる特定の療法的利点が得られうる。ポジトロン放出同位体、例えば１５Ｏ、１３Ｎ、１１Ｃ、および１８Ｆは、基質受容体占有を調べるポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）に有用である。本明細書中、以下のスキームおよび／または実施例に開示するものと類似の以下の方法によって、非同位体標識試薬に対して、同位体標識試薬を置換することによって、式Ｉａ−Ｉｂの同位体標識化合物を一般的に調製可能である。
【０１４４】
ＴＹＫ２阻害剤化合物の合成
本明細書記載の合成経路によって、式Ｉａ−Ｉｂの化合物を合成可能である。特定の態様において、本明細書に含有される説明に加えて、または該説明を考慮して、化学業に周知のプロセスを用いてもよい。出発物質は、一般的に、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（ウィスコンシン州ミルウォーキー）などの商業的供給源から入手可能であるか、または当業者に周知の方法を用いて容易に調製される（例えば、一般的に、補遺を含めたＬｏｕｉｓ  Ｆ．  ＦｉｅｓｅｒおよびＭａｒｙ  Ｆｉｅｓｅｒ，  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  ｖ．  １−１９，  Ｗｉｌｅｙ，  Ｎ．Ｙ．（１９６７−１９９９版），  Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎｓ  Ｈａｎｄｂｕｃｈ  ｄｅｒ  ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ，  ４，  Ａｕｆｌ．監修  Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，  Ｂｅｒｌｉｎ（Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎオンラインデータベースを通じてもまた入手可能である））またはＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ＫａｔｒｉｚｋｙおよびＲｅｅｓ監修，  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，  １９８４に一般的に記載される方法によって）。
【０１４５】
式Ｉａ−Ｉｂの化合物は、単独で、あるいは式Ｉａ−Ｉｂの少なくとも２、例えば５から１，０００化合物、または１０〜１００の化合物を含む化合物ライブラリーとして調製してもよい。当業者に知られる方法による、コンビナトリアルの「分けて混ぜる（ｓｐｌｉｔ  ａｎｄ  ｍｉｘ）」アプローチによって、あるいは溶液相または固相化学のいずれかを用いた多重平行合成によって、式Ｉａ−Ｉｂの化合物のライブラリーを調製してもよい。したがって、本発明のさらなる側面にしたがって、式Ｉａ−Ｉｂの少なくとも２つの化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマーまたは薬学的に許容されうる塩を含む化合物ライブラリーを提供する。
【０１４６】
本発明の化合物の調製において、中間体の遠隔官能性（ｒｅｍｏｔｅ  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｉｔｙ）（例えば一級または二級アミン）の保護が必要である可能性もある。こうした保護の必要性は、遠隔官能性の性質および調製法の条件に応じて多様であろう。適切なアミノ保護基（ＮＨ−Ｐｇ）には、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢｚ）および９−フルオレニルメチレンオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）が含まれる。こうした保護に関する必要性は、当業者によって容易に決定される。保護基の一般的な説明およびその使用に関しては、Ｔ．  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  １９９１を参照されたい。
【０１４７】
本明細書に例示する一般的方法を用いて、商業的に入手可能な出発物質から本発明の化合物を調製してもよい。
例示目的のため、以下に示す反応スキーム１〜８は、式Ｉａ−Ｉｂの化合物を合成するための経路、ならびに重要な中間体を提供する。個々の反応工程のより詳細な説明に関しては、以下の実施例セクションを参照されたい。当業者は、他の合成経路が利用可能でありそして使用可能であることを認識するであろう。特定の出発物質および試薬がスキーム中に示され、そして以下で論じられているが、多様な誘導体および／または反応条件を提供するため、代わりに使用する、他の出発物質および試薬が入手可能でありうる。さらに、以下に記載する方法によって調製される化合物の多くが、当業者に周知の慣用的な化学を用いて、本開示を考慮して、さらに修飾可能である。
【０１４８】
【化１５】
2013522267.tif 000024
【０１４９】
スキーム１は、本発明の化合物を調製するさらなる方法で使用可能な化合物１および２を調製する方法を示す。化合物２の調製に関して３つの方法を示す。第一の方法（方法Ａ）は、２−クロロピリジン−３，４−ジアミンを酸塩化物とカップリングして、位置異性体アミドの混合物を形成することも可能である。このアミド混合物をＰＯＣｌ３で処理すると、化合物１が得られる。続いて、酢酸中、ＨＢｒとともに加熱すると、塩化物が臭化物で置換されうる。
【０１５０】
第二の方法（方法Ｂ）において、２−クロロピリジン−３，４−ジアミンを、ポリリン酸（ＰＰＡ）の存在下で酸と縮合させることも可能である。この変換はまた、塩化物を加水分解して、ヒドロキシル中間体を提供し、これをＰＯＢｒ３で処理して、臭化物２に変換することも可能である。
【０１５１】
第三の方法（方法Ｃ）において、２−クロロピリジン−３，４−ジアミンを、アルデヒドおよび酢酸アンモニウムの存在下で、化合物１に変換することも可能である。酢酸中、ＨＢｒとともに加熱して、塩化物を臭化物で置換すると、臭化物２が得られる。
【０１５２】
【化１６】
2013522267.tif 000025
【０１５３】
スキーム２は、パラジウム触媒カップリング反応を通じて、化合物３および４を提供する、臭化物２の変換法を示す。臭化物２をアミド（Ｒ５ＣＯＮＨ２）またはアミン（Ｒ５ＮＨ２）と１５０℃で２〜３時間、窒素下、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、キサントホス、Ｃｓ２ＣＯ３および１，４−ジオキサン／ＤＭＥの存在下で加熱すると、所望の産物が得られる。このパラジウム触媒カップリング反応は、マイクロ波反応装置中の密封管中で実行可能である。
【０１５４】
【化１７】
2013522267.tif 000026
【０１５５】
スキーム３は、本発明の化合物を調製する際にさらなる方法において使用可能な化合物５を調製するための一般的方法を記載する。方法Ｄにおいて、６−クロロピリミジン−４，５−ジアミンを、ＰＯＣｌ３の存在下、酸塩化物で処理して、中間体５を得る。あるいは、方法Ｅに示すように、ＰＰＡ中で加熱すると、６−クロロピリミジン−４，５−ジアミンは酸と縮合する。これには、塩化物の加水分解が付随して、ヒドロキシル中間体が生じる可能性もあり、この中間体を続いて、ＰＯＣｌ３で処理して、化合物５に変換することも可能である。方法Ｆにおいて、６−クロロピリミジン−４，５−ジアミンをエタノール中、ＦｅＣｌ３および酸素と加熱して、化合物５に変換することも可能である。
【０１５６】
【化１８】
2013522267.tif 000027
【０１５７】
スキーム４は、パラジウム触媒反応によって、化合物５を用いて、化合物６および７を調製するための一般的方法を記載する。塩化物５をアミド（Ｒ５ＣＯＮＨ２）またはアミン（Ｒ５ＮＨ２）とともに、窒素下、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、キサントホス、Ｃｓ２ＣＯ３および１，４−ジオキサン／ＤＭＥの存在下で、１６０℃で２〜３時間加熱すると、所望の産物が得られる。このパラジウム触媒カップリング反応は、マイクロ波反応装置中の密封管中で実行可能である。
【０１５８】
【化１９】
2013522267.tif 000028
【０１５９】
スキーム５は、本発明のさらなる化合物を調製するための一般的な合成法を示す。臭化物２を求電子試薬によってアルキル化して、Ｎ置換イミダゾール８および９の混合物を生じることも可能であり、これを分離せずに次の工程に持ち込むことも可能である。以下のパラジウム触媒カップリング反応は、マイクロ波反応装置中の密封管中で実行可能である。臭化物８および９の混合物をアミド（Ｒ５ＣＯＮＨ２）またはアミン（Ｒ５ＮＨ２）とともに、窒素下、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、キサントホス、Ｃｓ２ＣＯ３および１，４−ジオキサン／ＤＭＥの存在下で、１５０℃で２〜３時間加熱すると、所望の産物が得られ、これを次いで、ｒｐＨＰＬＣまたはＳＦＣによって分離することも可能である。
【０１６０】
【化２０】
2013522267.tif 000029
【０１６１】
中間体２１の一般的な調製法をスキーム６に示す。ＴＦＡ中、２−Ｃｌピリジンの過酸化水素による酸化によって、Ｎ−オキシド１４が得られ、これを濃硫酸中で硝酸処理して、化合物１５を得ることも可能である。１５の水素化によって４−アミノピリジン１６が得られ、これをさらに硝酸処理して１７を提供することも可能である。中間体１６を硫酸で続いて処理すると、化合物１８が得られ、これをラネーＮｉの存在下、水素によって還元して、ジアミノピリジン１９を得ることも可能である。１９とベンアルデヒド（ｂｅｎａｌｄｅｈｙｄｅ）の縮合によって、イミダゾピリジン２０が得られ、これを、プロピルニトリル中、ＴＭＳＢｒで処理すると、臭化物２１に変換されうる。
【０１６２】
【化２１】
2013522267.tif 000030
【０１６３】
スキーム７は、パラジウム触媒反応によって、臭化物２１を用いて、化合物２２および２３を調製するための一般的方法を記載する。臭化物２１をアミド（Ｒ５ＣＯＮＨ２）またはアミン（Ｒ５ＮＨ２）とともに、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、キサントホス、Ｃｓ２ＣＯ３および１，４−ジオキサン／ＤＭＥの存在下で、１７０℃で２〜３時間加熱すると、所望の産物２２または２３が得られる。このパラジウム触媒カップリング反応は、マイクロ波反応装置中の密封管中で実行可能である。
【０１６４】
【化２２】
2013522267.tif 000031
【０１６５】
パラジウム仲介反応（スキーム４）によってプリン塩化物５およびアミン（Ｒ５ＮＨ２）をカップリングさせる別の戦略をスキーム８に記載する。ＰＰＡの存在下、６−クロロピリミジン−４，５−ジアミンと酸を縮合させると、プリン−６−オールが生じ、ＰＯＢｒ３を用いて、これを２４に変換した。ナトリウムメタンチオレートで臭化物の置換を行い、その後、オキソンで酸化して、メチルスルホン２５を得た。続いてＳＥＭＣｌと反応させると、２６が提供され、これは塩基（ＮａＨ）の存在下、Ｒ５ＮＨ２と順調に反応して、２７を生じた。還流ＴＨＦ中のＴＢＡＦでの２７の脱保護によって、最終産物７を得た。
【０１６６】
適切な官能基が存在する場合、多様な式の化合物またはその調製において用いられる任意の中間体を、縮合、置換、酸化、還元、または切断反応を使用した１またはそれより多い標準的合成法によって、さらに誘導体化することも可能であることが認識されるであろう。特定の置換アプローチには、慣用的なアルキル化、アリール化、ヘテロアリール化、アシル化、スルホニル化、ハロゲン化、ニトロ化、ホルミル化およびカップリング法が含まれる。
【０１６７】
例示的なスキーム各々において、反応産物を互いにそして／または出発物質から分離することが好適である可能性もある。当業者に周知の方法によって、例えばクロマトグラフィーおよび／または分別結晶によって、物理的化学的相違に基づき、ジアステレオマー混合物を個々のジアステレオ異性体に分離してもよい。適切な光学活性化合物（例えばキラル補助剤、例えばキラルアルコールまたはモーシャーの酸塩化物）との反応によって、エナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオ異性体を分離し、そして個々のジアステレオ異性体を対応する純粋エナンチオマーに変換する（例えば加水分解する）ことによって、エナンチオマーを分離してもよい。また、本発明の化合物のいくつかはアトロプ異性体（例えば置換ビアリール）であってもよく、そして本発明の一部と見なされる。エナンチオマーはまた、キラルＨＰＬＣカラムの使用によっても分離可能である。
【０１６８】
立体異性体を実質的に含まない、単一の立体異性体、例えばエナンチオマーは、光学活性分割剤を用いたジアステレオマー形成などの方法を用いて、ラセミ混合物の分離によって、得られうる（Ｅｌｉｅｌ，  Ｅ．およびＷｉｌｅｎ，  Ｓ．，  Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｉｎｃ．，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  １９９４；  Ｌｏｃｈｍｕｌｌｅｒ，  Ｃ．  Ｈ．，  Ｊ．  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．，  １１３（３）：２８３−３０２（１９７５））。本発明のキラル化合物のラセミ混合物を任意の適切な方法によって分離し、そして単離することも可能であり、こうした方法には以下が含まれる：（１）キラル化合物を用いたイオン性ジアステレオマー塩の形成、および分別結晶または他の方法による分離、（２）キラル誘導体化試薬を用いたジアステレオマー化合物の形成、ジアステレオマーの分離、および純粋立体異性体への変換、ならびに（３）キラル条件下での実質的に純粋なまたは濃縮された立体異性体の直接分離。Ｄｒｕｇ  Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，  Ｉｒｖｉｎｇ  Ｗ．  Ｗａｉｎｅｒ監修，  Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，  Ｉｎｃ．，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９３）を参照されたい。
【０１６９】
ブルシン、キニーネ、エフェドリン、ストリキニーネ、α−メチル−β−フェニルエチルアミン（アンフェタミン）等のエナンチオマー的に純粋なキラル塩基を酸性官能性を所持する非対称化合物、例えばカルボン酸およびスルホン酸と反応させることによって、ジアステレオマー塩を形成することも可能である。分別結晶またはイオン性クロマトグラフィーによってジアステレオマー塩を分離するよう誘導してもよい。アミノ化合物の光学異性体を分離するため、キラルカルボン酸またはスルホン酸、例えばカンファースルホン酸、酒石酸、マンデル酸、または乳酸の添加によって、ジアステレオマー塩の形成が生じうる。
【０１７０】
あるいは、分離しようとする基質を、キラル化合物の１つのエナンチオマーと反応させて、ジアステレオマー対を形成させる（Ｅｌｉｅｌ，  Ｅ．およびＷｉｌｅｎ，  Ｓ．，  Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｉｎｃ．，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  １９９４，  ｐ．  ３２２）。非対称化合物をエナンチオマー的に純粋なキラル誘導体化試薬、例えばメンチル誘導体と反応させ、その後、ジアステレオマーを分離し、そして加水分解して、純粋なまたは濃縮されたエナンチオマーを生じることによって、ジアステレオマー化合物を形成してもよい。光学純度を決定する方法は、ラセミ混合物のキラルエステル、例えばメンチルエステル、例えば（−）クロロギ酸メンチルを、塩基の存在下で、またはモーシャー・エステル、α−メトキシ−α（トリフルオロメチル）フェニルアセテート（Ｊａｃｏｂ，  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  ４７：４１６５（１９８２））を作製し、そして２つのアトロプ異性エナンチオマーまたはジアステレオマーの存在に関して、ＮＭＲスペクトルを分析する工程を伴う。アトロプ異性ナフチル−イソキノリンの分離のための方法にしたがった順相または逆相クロマトグラフィーによって、アトロプ異性化合物の安定なジアステレオマーを分離し、そして単離することも可能である（ＷＯ  ９６／１５１１１）。方法（３）によって、キラル安定相を用いたクロマトグラフィーによって、２つのエナンチオマーのラセミ混合物を分離してもよい（Ｃｈｉｒａｌ  Ｌｉｑｕｉｄ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ  Ｗ．  Ｊ．  Ｌｏｕｇｈ監修，  Ｃｈａｐｍａｎ  ａｎｄ  Ｈａｌｌ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  （１９８９）；  Ｏｋａｍｏｔｏ，  Ｊ．  ｏｆ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．  ５１３：３７５−３７８（１９９０））。非対称炭素原子を持つ他のキラル分子を区別するのに用いられる方法、例えば光学回転および円二色法によって、濃縮または精製エナンチオマーを区別してもよい。
【０１７１】
医薬組成物および投与
別の態様は、式Ｉａ−Ｉｂの化合物および療法的に不活性であるキャリアー、希釈剤または賦形剤を含有する医薬組成物または薬剤、ならびに本発明の化合物を用いて、こうした組成物および薬剤を調製する方法を提供する。１つの例において、周囲温度、適切なｐＨ、および所望の度合いの純度で、生理学的に許容されうるキャリアー、すなわち使用する投薬量および濃度でレシピエントに非毒性であるキャリアーとともに混合することによって、式Ｉａ−Ｉｂの化合物を生薬（ｇａｌｅｎｉｃａｌ）投与型に配合してもよい。配合物のｐＨは、主に、化合物の特定の使用および濃度に応じるが、好ましくは、約３〜約８の間のどこかの範囲である。１つの例において、式Ｉａ−Ｉｂの化合物をｐＨ５の酢酸緩衝液中に配合する。別の態様において、式Ｉａ−Ｉｂの化合物は無菌である。化合物を、例えば、固形または不定形組成物として、凍結乾燥配合物として、または水溶液として保存してもよい。
【０１７２】
組成物を、優れた医学的実施と一致した様式で配合し、投薬し、そして投与する。この背景において考慮するための要因には、治療される特定の障害、治療される特定の患者、個々の患者の臨床状態、障害の原因、剤の送達部位、投与法、投与スケジュール、および開業医に知られる他の要因が含まれる。投与すべき化合物の「有効量」は、こうした考慮に支配され、そしてＴＹＫ２キナーゼ活性を阻害するのに必要な最小量である。例えば、こうした量は、正常の細胞、または患者全体に毒性である量よりも下でありうる。
【０１７３】
適用のための医薬組成物（または配合物）は、薬剤を投与するのに用いられる方法に応じて、多様な方式でパッケージングされてもよい。一般的に、流通のための物品には、適切な型の薬学的配合物が中に置かれた容器が含まれる。適切な容器は当業者に周知であり、そしてこれには、瓶（プラスチックおよびガラス）、サシェー、アンプル、プラスチックバッグ、金属シリンダー等の用具が含まれる。容器にはまた、パッケージの内容物への軽率なアクセスを防止する、不正開封防止集合体（ａｓｓｅｍｂｌａｇｅ）も含まれてもよい。さらに、容器には、容器の内容物を説明するラベルが貼られていてもよい。ラベルはまた適切な警告も含んでもよい。
【０１７４】
徐放調製物を調製してもよい。徐放調製物の適切な例には、式Ｉａ−Ｉｂの化合物を含有する固体疎水性ポリマーの半浸透性マトリックスが含まれ、このマトリックスは、成形物品、例えばフィルム、またはマイクロカプセルの形である。徐放マトリックスの例には、ポリエステル、ヒドロゲル（例えばポリ（２−ヒドロキシエチル−メタクリレート）、またはポリ（ビニルアルコール））、ポリラクチド、Ｌ−グルタミン酸およびガンマ−エチル−Ｌ−グルタメートのコポリマー、非分解性エチレン−酢酸ビニル、分解性乳酸−グリコール酸コポリマー、例えばＬＵＰＲＯＮ  ＤＥＰＯＴＴＭ（乳酸−グリコール酸コポリマーおよび酢酸リュープロリドで構成される注射可能微小球体）、およびポリ−Ｄ−（−）−３−ヒドロキシ酪酸が含まれる。
【０１７５】
１つの例において、用量あたり非経口的に投与される本発明の化合物の薬学的に有効な量は、約０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲、または１日あたり約０．１〜２０ｍｇ／ｋｇ患者体重の範囲であり、典型的に用いられる化合物の初期範囲は、０．３〜１５ｍｇ／ｋｇ／日である。別の態様において、経口単位投薬型、例えば錠剤およびカプセルは、好ましくは、本発明の化合物を約５〜１００ｍｇ含有する。
【０１７６】
経口、局所（頬側および舌下を含む）、直腸、膣、経皮、非経口、皮下、腹腔内、肺内、皮内、クモ膜下腔内および硬膜外および鼻内、ならびに局所治療が望ましい場合、病変内投与を含む、任意の適切な手段によって本発明の化合物を投与してもよい。非経口注入には、筋内、静脈内、動脈内、腹腔内、または皮下投与が含まれる。
【０１７７】
任意の慣用的投与型、例えば錠剤、粉末、カプセル、溶液、分散物、懸濁物、シロップ、スプレー、座薬、ジェル、エマルジョン、パッチ等で、本発明の化合物を投与してもよい。こうした組成物は、薬学的調製において慣用的な構成要素、例えば希釈剤、キャリアー、ｐＨ修飾剤、甘味料、充填剤、およびさらなる活性剤を含有してもよい。
【０１７８】
本発明の化合物およびキャリアーまたは賦形剤を混合することによって、典型的な配合物が調製される。適切なキャリアーおよび賦形剤が当業者に周知であり、そして例えば、Ａｎｓｅｌ，  Ｈｏｗａｒｄ  Ｃ．ら，  Ａｎｓｅｌ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ．  Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：  Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，  ２００４；  Ｇｅｎｎａｒｏ，  Ａｌｆｏｎｓｏ  Ｒ．ら  Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ．  Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：  Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，  ２０００；およびＲｏｗｅ，  Ｒａｙｍｏｎｄ  Ｃ．  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ．  Ｃｈｉｃａｇｏ，  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ，  ２００５に詳細に記載される。配合物にはまた、１またはそれより多い緩衝剤、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、潤滑剤、乳化剤、懸濁剤、保存剤、酸化防止剤、不透明化（ｏｐａｑｕｉｎｇ）剤、流動促進剤、プロセシング補助剤、着色剤、甘味料、香料剤、フレーバー剤、希釈剤、および薬剤（すなわち本発明の化合物またはその医薬組成物）のエレガントな提示を提供するかまたは薬学的製品（すなわち医薬品）の製造を補助する他の既知の添加剤が含まれてもよい。
【０１７９】
適切な経口投薬型の例は、約９０〜３０ｍｇの無水ラクトース、約５〜４０ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、約５〜３０ｍｇのポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）Ｋ３０、および約１〜１０ｍｇのステアリン酸マグネシウムと組み合わせられた約２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２５０ｍｇまたは５００ｍｇの本発明の化合物を含有する錠剤である。粉末化成分をまず、ともに混合し、そして次いで、ＰＶＰの溶液と混合する。生じた組成物を乾燥させ、顆粒化し、ステアリン酸マグネシウムと混合し、そして慣用的装置を用いて、錠剤型に圧縮してもよい。本発明の化合物、例えば５〜４００ｍｇを適切な緩衝溶液、例えばリン酸緩衝液中に溶解し、望ましい場合、等張化剤（ｔｏｎｉｃｉｆｉｅｒ）、例えば塩化ナトリウムなどの塩を添加することによって、エアロゾル配合物の例を調製してもよい。例えば０．２ミクロン・フィルターを用いて、溶液をろ過して、不純物および混入物を取り除いてもよい。
【０１８０】
１つの態様において、医薬組成物にはまた、抗増殖剤、抗炎症剤、免疫調節剤、向神経剤、心臓血管疾患を治療するための剤、肝臓疾患を治療するための剤、抗ウイルス剤、血液障害を治療するための剤、糖尿病を治療するための剤、または免疫不全障害を治療するための剤から選択されるさらなる療法剤も含まれる。
【０１８１】
したがって、態様には、式Ｉａ−Ｉｂの化合物、あるいはその立体異性体または薬学的に許容されうる塩を含む医薬組成物が含まれる。さらなる態様において、薬学的に許容されうるキャリアーまたは賦形剤と一緒に式Ｉａ−Ｉｂの化合物、あるいはその立体異性体または薬学的に許容されうる塩を含む医薬組成物が含まれる。
【０１８２】
別の態様には、免疫学的または炎症性疾患の治療に使用するための、式Ｉａ−Ｉｂの化合物、あるいはその立体異性体または薬学的に許容されうる塩を含む医薬組成物が含まれる。別の態様には、乾癬または炎症性腸疾患の治療において使用するための、式Ｉａ−Ｉｂの化合物、あるいはその立体異性体または薬学的に許容されうる塩を含む医薬組成物が含まれる。
【０１８３】
適応症および治療法
式Ｉａ−Ｉｂの化合物はＴＹＫ２キナーゼ活性を阻害する。したがって、式Ｉａ−Ｉｂの化合物は、特定の患者組織および細胞において、炎症を減少させるのに有用である。本発明の化合物は、ＴＹＫ２キナーゼを過剰発現する細胞においてＴＹＫ２キナーゼ活性を阻害するのに有用である。あるいは、式Ｉａ−Ｉｂの化合物は、Ｉ型インターフェロン、ＩＬ−６、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２およびＩＬ−２３シグナル伝達経路が破壊されているかまたは異常である細胞において、例えばＴＹＫ２キナーゼに結合し、そしてその活性を阻害することによって、ＴＹＫ２キナーゼ活性を阻害するのに有用である。より広くは、式Ｉａ−Ｉｂの化合物を免疫学的または炎症性障害の治療に用いてもよい。
【０１８４】
別の態様には、患者において、ＴＹＫ２キナーゼ活性の阻害に反応性である疾患または状態を治療するかまたはその重症度を減少させる方法が含まれる。該方法には、患者に、療法的に有効な量の式Ｉａ−Ｉｂの化合物、その立体異性体、互変異性体または塩を投与する工程が含まれる。
【０１８５】
１つの態様において、ＴＹＫ２キナーゼ活性の阻害に反応性である疾患または状態を治療するかまたはその重症度を減少させるのに療法的に有効な量で式Ｉａ−Ｉｂの化合物を患者に投与し、そして前記化合物は、他のＪａｎｕｓキナーゼ活性各々を阻害するよりも、ＴＹＫ２キナーゼ活性を阻害する際に、少なくとも１５倍、あるいは１０倍、あるいは５倍、より選択的である。
【０１８６】
別の態様には、療法で使用するための、式Ｉａ−Ｉｂの化合物、その立体異性体、互変異性体または塩が含まれる。
別の態様には、免疫学的または炎症性疾患を治療する際に使用するための、式Ｉａ−Ｉｂの化合物、その立体異性体、互変異性体または塩が含まれる。
【０１８７】
別の態様には、乾癬または炎症性腸疾患を治療する際に使用するための、式Ｉａ−Ｉｂの化合物、その立体異性体、互変異性体または塩が含まれる。
別の態様には、免疫学的または炎症性疾患を治療するための、式Ｉａ−Ｉｂの化合物、その立体異性体、互変異性体または塩の使用が含まれる。
【０１８８】
別の態様には、乾癬または炎症性腸疾患を治療するための、式Ｉａ−Ｉｂの化合物、その立体異性体、互変異性体または塩の使用が含まれる。
別の態様には、免疫学的または炎症性疾患の治療のための薬剤の調製における、式Ｉａ−Ｉｂの化合物、その立体異性体、互変異性体または塩の使用が含まれる。
【０１８９】
別の態様には、乾癬または炎症性腸疾患の治療のための薬剤の調製における、式Ｉａ−Ｉｂの化合物、その立体異性体、互変異性体または塩の使用が含まれる。
１つの態様において、疾患または状態は、癌、脳卒中、糖尿病、肝腫大、心臓血管疾患、多発性硬化症、アルツハイマー病、嚢胞性線維症、ウイルス疾患、自己免疫疾患、免疫学的疾患、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、乾癬、アレルギー性障害、炎症性疾患、神経学的障害、ホルモン関連疾患、臓器移植に関連する状態、免疫不全障害、破壊性骨障害、増殖性障害、感染性疾患、細胞死に関連する状態、トロンビン誘導性血小板凝集、肝臓疾患、Ｔ細胞活性化を伴う病的免疫状態、ＣＮＳ障害または骨髄増殖性障害である。
【０１９０】
１つの態様において、疾患または状態は癌である。
１つの態様において、疾患または状態は免疫学的障害である。
１つの態様において、疾患は骨髄増殖性障害である。
【０１９１】
１つの態様において、骨髄増殖性障害は、真性赤血球増加症、本態性血小板増加症、骨髄線維症または慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）である。
１つの態様において、疾患は喘息である。
【０１９２】
１つの態様において、癌は、乳癌、卵巣癌、子宮頸癌、前立腺癌、精巣癌、陰茎癌、尿生殖器癌、精上皮腫、食道癌、喉頭癌、胃癌、胃腸癌、皮膚癌、角化棘細胞腫、濾胞腺癌、黒色腫、肺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、肺腺癌、肺扁平上皮癌、結腸癌、膵臓癌、甲状腺癌、乳頭癌、膀胱癌、肝臓癌、胆汁道癌、腎臓癌、骨癌、骨髄障害、リンパ系障害、毛様細胞癌、口腔癌および咽頭癌（口腔）、唇癌、舌癌、口癌、唾液腺癌、咽頭癌、小腸癌、結腸癌、直腸癌、肛門癌、腎癌、前立腺癌、外陰癌、甲状腺癌、大腸癌、子宮内膜癌、子宮癌、脳癌、中枢神経系癌、腹膜癌、肝細胞癌、頭部の癌、頸部の癌、ホジキン病または白血病である。
【０１９３】
１つの態様において、心臓血管疾患は、再狭窄、心肥大、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞または鬱血性心不全である。
１つの態様において、神経変性疾患は、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病および脳虚血、ならびに外傷性傷害、グルタミン酸神経毒性または低酸素症によって引き起こされる神経変性疾患である。
【０１９４】
１つの態様において、炎症性疾患は、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、関節リウマチ、乾癬、接触性皮膚炎または遅延型過敏反応である。
１つの態様において、自己免疫疾患はループスまたは多発性硬化症である。
【０１９５】
ｉｎ  ｖｉｖｏ機能試験、例えば誘導性関節炎のげっ歯類モデル、ならびに療法的または予防的治療を用いて、疾患スコア、Ｔ細胞依存性抗体反応（ＴＤＡＲ）、および遅延型過敏（ＤＴＨ）を評価し手、本発明の化合物による薬剤誘導性免疫抑制の評価を行うことも可能である。観察される免疫抑制の性質または機構を解明するため、感染または腫瘍耐性に対する宿主防御のネズミモデル（Ｂｕｒｌｅｓｏｎ  ＧＲ，  Ｄｅａｎ  ＪＨ，  およびＭｕｎｓｏｎ  ＡＥ．  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ，  Ｖｏｌ．  １．  Ｗｉｌｅｙ−Ｌｉｓｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  １９９５）を含む、他のｉｎ  ｖｉｖｏ系を考慮してもよい。免疫適合性の評価のためのよく確立されたｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｅｘ  ｖｉｖｏ機能アッセイによって、ｉｎ  ｖｉｖｏ試験系を補完してもよい。これらのアッセイは、マイトジェンまたは特異的抗原に反応したＢ細胞もしくはＴ細胞の増殖、Ｂ細胞もしくはＴ細胞または不死化Ｂ細胞もしくはＴ細胞株における１またはそれより多いＪａｎｕｓキナーゼ経路を通じたシグナル伝達の測定、Ｂ細胞もしくはＴ細胞シグナル伝達に反応した細胞表面マーカーの測定、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞活性、マスト細胞活性、マスト細胞脱顆粒化、マクロファージ食作用または殺傷活性、および好中球酸化バーストおよび／または走化性を含むことも可能である。これらの試験各々において、特定のエフェクター細胞（例えばリンパ球、ＮＫ、単球／マクロファージ、好中球）によるサイトカイン産生の決定が含まれてもよい。リンパ組織および／または末梢血を用いて、ｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｅｘ  ｖｉｖｏアッセイを臨床前試験および臨床試験の両方に適用してもよい（Ｈｏｕｓｅ  ＲＶ．  “Ｔｈｅｏｒｙ  ａｎｄ  ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  ｃｙｔｏｋｉｎｅ  ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｉｎ  ｉｍｍｕｎｏｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ”  （１９９９）  Ｍｅｔｈｏｄｓ  １９：１７−２７；  Ｈｕｂｂａｒｄ  ＡＫ．  “Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｘｅｎｏｂｉｏｔｉｃｓ  ｏｎ  ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ：  ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ”  （１９９９）  Ｍｅｔｈｏｄｓ；１９：８−１６；  Ｌｅｂｒｅｃ  Ｈら（２００１）  Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ  １５８：２５−２９）。
【０１９６】
ヒト関節炎を模倣するための、自己免疫機構を用いたコラーゲン誘導関節炎（ＣＩＡ）６週間詳細研究；ラットおよびマウス・モデル（実施例６８）。コラーゲン誘導関節炎（ＣＩＡ）は、ヒト関節リウマチ（ＲＡ）の最も一般的に用いられる動物モデルの１つである。ＣＩＡの動物において発展する関節炎症は、ＲＡ患者で観察される炎症に非常に似ている。腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）の遮断は、ＣＩＡの有効な治療であり、ＲＡ患者の治療において非常に有効な療法であるのと同様である。ＣＩＡは、Ｔ細胞および抗体（Ｂ細胞）の両方によって仲介される。マクロファージは、疾患発展中、組織損傷を仲介する際に、重要な役割を果たすと考えられる。ＣＩＡは、完全フロイントアジュバント（ＣＦＡ）中で乳化されたコラーゲンで動物を免疫することによって誘導される。これは、ＤＢＡ／１マウス系統で最も一般的に誘導されるが、該疾患はまた、Ｌｅｗｉｓラットにおいても誘導可能である。
【０１９７】
自己免疫および／または炎症性疾患の病因において、Ｂ細胞が重要な役割を果たす、優れた証拠がある。リツキサンなどの、Ｂ細胞を枯渇させるタンパク質に基づく療法剤は、関節リウマチなどの自己抗体が駆動する炎症性疾患に対して有効である（Ｒａｓｔｅｔｔｅｒら（２００４）  Ａｎｎｕ  Ｒｅｖ  Ｍｅｄ  ５５：４７７）。ＣＤ６９は、Ｔ細胞、胸腺細胞、Ｂ細胞、ＮＫ細胞、好中球、および好酸球を含む白血球における初期活性化マーカーである。ＣＤ６９ヒト全血アッセイ（実施例６９）は、ヤギＦ（ａｂ’）２抗ヒトＩｇＭで表面ＩｇＭを架橋することによって活性化される、ヒト全血中のＢリンパ球によるＣＤ６９の産生を、化合物が阻害する能力を決定する。
【０１９８】
Ｔ細胞依存性抗体反応（ＴＤＡＲ）は、化合物の潜在的な免疫毒性効果を研究する必要がある場合の、免疫機能試験のための予測アッセイである。抗原としてヒツジ赤血球（ＳＲＢＣ）を使用するＩｇＭプラーク形成細胞（ＰＦＣ）アッセイは、現在、広く認められ、そして検証されている標準試験である。ＴＤＡＲは、米国毒性学プログラム（ＮＴＰ）データベースに基づいて、マウスにおける成体曝露免疫毒性検出のための非常に予測性が高いアッセイであることが立証されている（Ｍ．Ｉ．  Ｌｕｓｔｅｒら（１９９２）  Ｆｕｎｄａｍ．  Ａｐｐｌ．  Ｔｏｘｉｃｏｌ．  １８：２００−２１０）。このアッセイの有用性は、免疫反応のいくつかの重要な構成要素を伴う全体的測定であるという事実から生じる。ＴＤＡＲは、以下の細胞区画の機能に依存する：（１）抗原提示細胞、例えばマクロファージまたは樹状細胞；（２）反応生成ならびにアイソタイプ・スイッチングにおいて非常に重要な役割を果たす、Ｔヘルパー細胞；ならびに（３）最終的なエフェクター細胞であり、そして抗体産生に関与する、Ｂ細胞。任意の１つの区画で化学的に誘導される変化は、全ＴＤＡＲにおいて、有意な変化を引き起こす可能性もある（Ｍ．Ｐ．  Ｈｏｌｓａｐｐｌｅ：  Ｇ．Ｒ．  Ｂｕｒｌｅｓｏｎ，  Ｊ．Ｈ．  ＤｅａｎおよびＡ．Ｅ．  Ｍｕｎｓｏｎ監修，  Ｍｏｄｅｒｎ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ，  Ｖｏｌｕｍｅ  １中，  Ｗｉｌｅｙ−Ｌｉｓｓ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  ＮＹ  （１９９５），  ｐｐ．  ７１−１０８）。通常、このアッセイは、可溶性抗体の測定のためのＥＬＩＳＡとして（Ｒ．Ｊ．  Ｓｍｉａｌｏｗｉｚｃら（２００１）  Ｔｏｘｉｃｏｌ．  Ｓｃｉ．  ６１：１６４−１７５）、または抗原特異的抗体を分泌する形質細胞を検出する、プラーク（または抗体）形成細胞アッセイとして（Ｌ．  Ｇｕｏら（２００２）  Ｔｏｘｉｃｏｌ．  Ａｐｐｌ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  １８１：２１９−２２７）のいずれかで行われる。選択する抗原は、全細胞（例えばヒツジ赤血球）または可溶性タンパク質抗原のいずれかである（Ｔ．  Ｍｉｌｌｅｒら（１９９８）  Ｔｏｘｉｃｏｌ．  Ｓｃｉ．  ４２：１２９−１３５）。
【０１９９】
治療すべき疾患または状態に適切な任意の経路によって、式Ｉａ−Ｉｂの化合物を投与してもよい。適切な経路には、経口、非経口（皮下、筋内、静脈内、動脈内、皮内、クモ膜下腔内および硬膜外を含む）、経皮、直腸、鼻、局所（頬側および舌下を含む）、膣、腹腔内、肺内、および鼻内が含まれる。局所免疫抑制治療に関しては、移植前に、移植片を阻害剤で灌流するか、またはそうでなければ移植片と阻害剤を接触させることを含む、病変内投与によって、化合物を投与してもよい。好ましい経路は、例えばレシピエントの状態にともなって多様でありうることが認識されるであろう。式Ｉａ−Ｉｂの化合物を経口投与する場合、丸剤、カプセル、錠剤等として、薬学的に許容されうるキャリアーまたは賦形剤とともに配合してもよい。式Ｉａ−Ｉｂの化合物を非経口的に投与する場合、以下に詳細に記載するように、薬学的に許容されうる非経口ビヒクルとともに、そして単位投薬注射型で、配合してもよい。
【０２００】
ヒト患者を治療する用量は、式Ｉａ−Ｉｂの化合物の約５ｍｇ〜約１０００ｍｇの範囲であってもよい。典型的な用量は、式Ｉａ−Ｉｂの化合物の約５ｍｇ〜約３００ｍｇでありうる。特定の化合物の吸収、分布、代謝、および排出を含めて、薬物動態学的および薬力学的特性に応じて、１日１回（ＱＤ）、１日２回（ＢＩＤ）、またはさらにより頻繁に、用量を投与してもよい。さらに、毒性要因が、投薬量および投与措置に影響を及ぼしうる。経口投与した際、丸剤、カプセル、または錠剤は、明記する期間、毎日またはより頻繁でなく、摂取されてもよい。措置を何回かの療法周期に渡って反復してもよい。
【０２０１】
併用療法
本明細書記載の疾患または障害、例えば免疫学的障害（例えば乾癬または炎症）または過剰増殖性障害（例えば癌）の治療のため、式Ｉａ−Ｉｂの化合物を単独でまたは他の療法剤と組み合わせて、使用してもよい。特定の態様において、式Ｉａ−Ｉｂの化合物を、抗炎症または抗過剰増殖特性を有するか、あるいは炎症、免疫反応障害、または過剰増殖障害（例えば癌）を治療するのに有用な第二の療法化合物とともに、薬学的併用配合物、または併用療法としての投薬措置中で組み合わせる。第二の療法剤は、ＮＳＡＩＤまたは他の抗炎症剤であってもよい。第二の療法剤は、化学療法剤であってもよい。薬学的併用配合物または投薬措置の第二の療法剤は、これらが互いに不都合に影響しないように、好ましくは式Ｉａ−Ｉｂの化合物に補完的な活性を有する。こうした化合物は、適切には、意図される目的に有効である量で、組み合わせて存在する。１つの態様において、本発明の組成物は、式Ｉａ−Ｉｂの化合物、あるいはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、あるいは薬学的に許容されうる塩またはプロドラッグを、ＮＳＡＩＤなどの療法剤と組み合わせて含む。
【０２０２】
したがって、別の態様には、患者において、ＴＹＫ２キナーゼの阻害に反応性である疾患または状態を治療するかまたはその重症度を減少させる方法であって、前記患者に式Ｉａ−Ｉｂの化合物の療法的有効量を投与する工程を含み、そしてさらに、第二の療法剤を投与する工程を含む、前記方法が含まれる。
【０２０３】
同時または連続措置として、併用療法を投与してもよい。連続して投与する場合、組み合わせは、２またはそれより多い投与で投与されてもよい。併用投与には、別個の配合物または単一の薬学的配合物を用いる同時投与、ならびにどちらかの順序での連続投与が含まれ、好ましくは、両方の（またはすべての）活性剤が、その生物学的活性を同時に発揮する期間がある。
【０２０４】
上記同時投与剤のいずれかに適した投薬量は、現在用いられているものであり、そして新規に同定された剤および他の化学療法剤または治療の併用作用（相乗効果）のため、低下させることも可能である。
【０２０５】
併用療法は、「相乗作用」を提供し、そして「相乗性」であることが証明されてもよく、すなわち、活性成分を一緒に用いた際に達成される効果が、化合物を別個に用いた際に生じる効果の合計よりも大きい。相乗効果は、活性成分が：（１）同時に配合され、そして投与されるか、または組み合わせた単位投薬配合物中で同時に送達されるか；（２）別個の配合物として交互に、または平行して送達されるか；あるいは（３）何らかの他の措置によって投与される場合に、達成可能である。交互療法で送達する場合、化合物が連続して、例えば別個のシリンジ中、異なる注射によって投与されるか、または送達される際に、相乗効果が達成可能である。一般的に、交互療法中、各活性成分の有効投薬量は続いて、すなわち連続して投与され、一方、併用療法において、２またはそれより多い活性成分の有効投薬量が、一緒に投与される。
【０２０６】
特定の療法態様において、式Ｉａ−Ｉｂの化合物、あるいはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、あるいは薬学的に許容されうる塩またはプロドラッグを、本明細書に記載するものなどの他の療法剤、ホルモンまたは抗体剤と組み合わせてもよいし、また、外科的療法および放射線療法と組み合わせてもよい。本発明記載の併用療法は、したがって、少なくとも１つの式Ｉａ−Ｉｂの化合物、あるいはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、あるいは薬学的に許容されうる塩またはプロドラッグの投与、ならびに少なくとも１つの他の癌治療法、または免疫学的障害法の使用を含む。式Ｉａ−Ｉｂの化合物（単数または複数）および他の薬学的活性免疫学的剤または化学療法剤（単数または複数）の量、ならびに投与の相対的タイミングは、所望の併用療法効果を達成するために、選択されるであろう。
【０２０７】
製造法および製品
別の態様には、式Ｉａ−Ｉｂの化合物を製造する方法が含まれる。該方法には：（ａ）式：
【０２０８】
【化２３】
2013522267.tif 000032
【０２０９】
［式中、Ｒはハロゲンまたは他の脱離基であり、そしてＸは式Ｉａ−Ｉｂに関して定義する通りである］
の化合物を、式：
【０２１０】
【化２４】
2013522267.tif 000033
【０２１１】
［式中、Ｒ”はハロゲンまたは他の脱離基であり、Ｒ１、Ｒ２およびＡは式Ｉａ−Ｉｂに定義する通りである］
の化合物と反応させて、式：
【０２１２】
【化２５】
2013522267.tif 000034
【０２１３】
の化合物を調製し；
（ｂ）場合によって、式Ｌｖ−Ｒ１６［式中Ｌｖは脱離基、例えばハロゲンである］の化合物と上記式の化合物を反応させ、式：
【０２１４】
【化２６】
2013522267.tif 000035
【０２１５】
［式中、Ｒ１６は式Ｉａ−Ｉｂに関して定義する通りである］
の化合物を形成し；
（ｃ）式Ｒ４−Ｒ５の化合物と上記の前記化合物を反応させて、式：
【０２１６】
【化２７】
2013522267.tif 000036
【０２１７】
を有する式Ｉａ−Ｉｂの化合物を形成し；そして
（ｄ）前記の上記化合物を場合によってさらに官能化する
工程が含まれる。
【０２１８】
別の態様には、ＴＹＫ２キナーゼの阻害に反応性である疾患または障害を治療するためのキットが含まれる。キットには：
（ａ）式Ｉａ−Ｉｂの化合物を含む第一の医薬組成物；および
（ｂ）使用説明書
が含まれる。
【０２１９】
別の態様において、キットにはさらに：
（ｃ）化学療法剤を含む第二の医薬組成物
が含まれる。
【０２２０】
１つの態様において、使用説明書には、必要とする患者に前記の第一のおよび第二の医薬組成物を同時に、連続してまたは別個に投与するための使用説明書が含まれる。
１つの態様において、第一および第二の組成物は別個の容器中に含有される。
【０２２１】
１つの態様において、第一および第二の組成物は同じ容器中に含有される。
使用するための容器には、例えば、瓶、バイアル、シリンジ、ブリスターパック等が含まれる。多様な材料、例えばガラスまたはプラスチックから、容器を形成してもよい。容器には、式Ｉａ−Ｉｂの化合物または状態を治療するのに有効なその配合物が含まれ、そして容器は、無菌アクセスポートを有してもよい（例えば容器は、皮下注射針によって貫通可能なストッパーを有する静脈内溶液バッグまたはバイアルであってもよい）。容器には、少なくとも１つの式Ｉａ−Ｉｂの化合物を含む組成物が含まれる。ラベルまたは添付文書は、組成物が選択した状態、例えば癌を治療するために用いられることを示す。１つの態様において、ラベルまたは添付文書は、式Ｉａ−Ｉｂの化合物を含む組成物を用いて、障害を治療可能であることを示す。さらに、ラベルまたは添付文書は、治療しようとする患者が過剰なまたは異常なキナーゼ活性によって特徴付けられる障害を有するものであることを示してもよい。ラベルまたは添付文書はまた、組成物が他の障害を治療するのに使用可能であることも示してもよい。
【０２２２】
製品は、（ａ）式Ｉａ−Ｉｂの化合物を含有する第一の容器；および（ｂ）第二の薬学的配合物を含有する第二の容器を含んでもよく、ここで第二の薬学的配合物は化学療法剤を含む。本発明のこの態様の製品は、第一および第二の化合物を用いて、脳卒中、血栓または血栓症障害のリスクにある患者を治療することも可能であることを示す、添付文書をさらに含んでもよい。あるいは、またはさらに、製品は、薬学的に許容されうる緩衝剤、例えば静菌性注射用水（ＢＷＦＩ）、リン酸緩衝生理食塩水、リンゲル溶液およびデキストロース溶液を含む第二の（または第三の）容器をさらに含んでもよい。商業的および使用者の観点から望ましい他の物質がさらに含まれてもよく、これには、他の緩衝剤、希釈剤、フィルター、針、およびシリンジが含まれる。
【０２２３】
本発明を例示するため、以下の実施例が含まれる。しかし、これらの実施例は、本発明を限定せず、そして単に本発明の実施法を示唆することを意味すると理解されるものとする。当業者は、記載する化学的反応が、式Ｉａ−Ｉｂの他の化合物を調製するために容易に適応され、そして式Ｉａ−Ｉｂの化合物を調製するための代替法が本発明の範囲内であることを認識するであろう。例えば、当業者に明らかな修飾によって、例えば妨害する基を適切に保護することによって、記載するもの以外の当該技術分野に知られる他の適切な試薬を利用することによって、そして／または反応条件のルーチンの修飾を行うことによって、本発明記載の非例示的な化合物の合成を成功裡に行うことも可能である。あるいは、本明細書に開示するかまたは当該技術分野に知られる他の反応は、本発明の他の化合物を調製するための適用可能性を有すると認識されるであろう。
【実施例】
【０２２４】
生物学的実施例
プロテインキナーゼ、チロシンキナーゼ、さらなるセリン／スレオニンキナーゼ、および／または二重特異性キナーゼの活性を調節する能力に関して、ｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏで、式Ｉａ−Ｉｂの化合物をアッセイしてもよい。ｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイには、キナーゼ活性の阻害を決定する生化学的および細胞に基づくアッセイが含まれる。別のｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイは、式Ｉａ−Ｉｂの化合物がキナーゼに結合する能力を定量化し、そして結合前に式Ｉａ−Ｉｂの化合物を放射標識し、式Ｉａ−Ｉｂの化合物／キナーゼ複合体を単離し、そして結合した放射標識の量を決定することによって、または式Ｉａ−Ｉｂの化合物を既知の放射標識リガンドとインキュベーションする競合実験を実行することによってのいずれかで測定可能である。これらのおよび他の有用なｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイは、当業者に周知である。
【０２２５】
１つの態様において、式Ｉａ−Ｉｂの化合物を用いて、チロシンキナーゼ活性、例えばＴＹＫ２キナーゼ活性、さらなるセリン／スレオニンキナーゼ、および／または二重特異性キナーゼを制御するか、調節するか、または阻害することも可能である。したがって、これらは、新規生物学的試験、アッセイの開発に、そして新規薬理学的剤の検索に使用するための薬理学的標準として有用である。
【０２２６】
実施例Ａ
ＪＡＫ１、ＪＡＫ２およびＴＹＫ２阻害アッセイプロトコル
Ｃａｌｉｐｅｒ  ＬａｂＣｈｉｐ技術（Ｃａｌｉｐｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、マサチューセッツ州ホプキントン）を用いて、Ｎ末端上で、５−カルボキシフルオレセインで蛍光標識されたＪＡＫ３由来のペプチド（Ｖａｌ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ−Ｔｙｒ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｔｈｒ）のリン酸化を監視することによって、単離ＪＡＫ１、ＪＡＫ２またはＴＹＫ２キナーゼドメインの活性を測定した。実施例１〜４７２の阻害定数（Ｋｉ）を決定するため、化合物をＤＭＳＯ中で連続希釈して、そして１．５ｎＭ  ＪＡＫ１、０．２ｎＭ精製ＪＡＫ２または１ｎＭ精製ＴＹＫ２酵素、１００ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ  ｐＨ７．２、０．０１５％  Ｂｒｉｊ−３５、１．５ｕＭペプチド基質、２５ｕＭ  ＡＴＰ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、４ｍＭ  ＤＴＴを含有する５０ｕＬキナーゼ反応に、２％の最終ＤＭＳＯ濃度で添加した。３８４ウェル・ポリプロピレン・マイクロタイタープレート中、２２℃で３０分間、反応をインキュベーションし、そして次いで、２５ｕＬのＥＤＴＡ含有溶液（１００ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ  ｐＨ  ７．２、０．０１５％  Ｂｒｉｊ−３５、１５０ｍＭ  ＥＤＴＡ）を添加して５０ｍＭの最終ＥＤＴＡ濃度を生じることによって停止した。キナーゼ反応を終結させた後、製造者の明記にしたがって、Ｃａｌｉｐｅｒ  ＬａｂＣｈｉｐ  ３０００を用いて、総ペプチド基質の割合として、リン酸化産物の比率を決定した。次いで、モリソン緊密結合モデルを用いて、Ｋｉ値を決定した。Ｍｏｒｒｉｓｏｎ，  Ｊ．Ｆ．，  Ｂｉｏｃｈｉｍ．  Ｂｉｏｐｈｙｓ．  Ａｃｔａ．  １８５：２６９−２９６（１９６９）；  Ｗｉｌｌｉａｍ，  Ｊ．Ｗ．およびＭｏｒｒｉｓｏｎ，  Ｊ．Ｆ．，  Ｍｅｔｈ．  Ｅｎｚｙｍｏｌ．，  ６３：４３７−４６７（１９７９）。
【０２２７】
実施例Ｂ
ＪＡＫ３阻害アッセイプロトコル
Ｃａｌｉｐｅｒ  ＬａｂＣｈｉｐ技術（Ｃａｌｉｐｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、マサチューセッツ州ホプキントン）を用いて、Ｎ末端上で、５−カルボキシフルオレセインで蛍光標識されたＪＡＫ３由来のペプチド（Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｙｓ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ａｒｇ）のリン酸化を監視することによって、単離ＪＡＫ３キナーゼドメインの活性を測定した。実施例１〜４７２の阻害定数（Ｋｉ）を決定するため、化合物をＤＭＳＯ中で連続希釈して、そして５ｎＭ精製ＪＡＫ３酵素、１００ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ  ｐＨ７．２、０．０１５％  Ｂｒｉｊ−３５、１．５ｕＭペプチド基質、５ｕＭ  ＡＴＰ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、４ｍＭ  ＤＴＴを含有する５０ｕＬキナーゼ反応に、２％の最終ＤＭＳＯ濃度で添加した。３８４ウェル・ポリプロピレン・マイクロタイタープレート中、２２℃で３０分間、反応をインキュベーションし、そして次いで、２５ｕＬのＥＤＴＡ含有溶液（１００ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ  ｐＨ  ７．２、０．０１５％  Ｂｒｉｊ−３５、１５０ｍＭ  ＥＤＴＡ）を添加して５０ｍＭの最終ＥＤＴＡ濃度を生じることによって停止した。キナーゼ反応を終結させた後、製造者の明記にしたがって、Ｃａｌｉｐｅｒ  ＬａｂＣｈｉｐ  ３０００を用いて、総ペプチド基質の割合として、リン酸化産物の比率を決定した。次いで、モリソン緊密結合モデルを用いて、Ｋｉ値を決定した。Ｍｏｒｒｉｓｏｎ，  Ｊ．Ｆ．，  Ｂｉｏｃｈｉｍ．  Ｂｉｏｐｈｙｓ．  Ａｃｔａ．  １８５：２６９−２９６（１９６９）；  Ｗｉｌｌｉａｍ，  Ｊ．Ｗ．およびＭｏｒｒｉｓｏｎ，  Ｊ．Ｆ．，  Ｍｅｔｈ．  Ｅｎｚｙｍｏｌ．，  ６３：４３７−４６７（１９７９）。
【０２２８】
実施例Ｃ
細胞に基づく薬理学的アッセイ
化合物１〜４７２の活性を、Ｊａｎｕｓキナーゼ依存性シグナル伝達を測定するように設計された、細胞に基づくアッセイで決定した。化合物をＤＭＳＯ中で連続希釈し、そして化合物と、ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ突然変異体タンパク質を発現するＳｅｔ−２細胞（ドイツ微生物および細胞培養コレクション（ＤＳＭＺ）；ドイツ・ブラウンシュワイク）を、ウェルあたり１０５細胞の最終細胞密度および０．５７％の最終ＤＭＳＯ濃度でＲＰＭＩ培地中、３７℃で１時間、９６ウェル・マイクロタイタープレート中で、インキュベーションする。次いで、ＳＴＡＴ５リン酸化に対して化合物が仲介する影響を、インキュベーションした細胞の溶解物において、製造者のプロトコルにしたがって、Ｍｅｓｏ  Ｓｃａｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ（ＭＳＤ）技術（メリーランド州ガイザーズバーグ）を用いて、測定し、そしてＥＣ５０値を決定した。あるいは、９６ウェル・マイクロタイタープレート中、ＲＰＭＩ培地中で、最終細胞濃度、ウェルあたり１０５細胞および０．５７％の最終ＤＭＳＯ濃度で、ＮＫ９２細胞（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）；バージニア州マナサス）に連続希釈化合物を添加した。次いで、ＮＫ９２細胞および化合物を含有するマイクロタイタープレートに、１０ｎｇ／ｍｌの最終濃度で、ヒト組換え体ＩＬ−１２（Ｒ＆Ｄ  ｓｙｓｔｅｍｓ；ミネソタ州ミネアポリス）を添加し、そしてプレートを３７℃で１時間インキュベーションした。次いで、ＳＴＡＴ４リン酸化に対して化合物が仲介する影響を、インキュベーションした細胞の溶解物において、製造者のプロトコルにしたがって、Ｍｅｓｏ  Ｓｃａｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ（ＭＳＤ）技術（メリーランド州ガイザーズバーグ）を用いて、測定し、そしてＥＣ５０値を決定した。
【０２２９】
実施例１〜４７２の化合物を上記アッセイで試験し、そしてこれらが、約５μＭ未満のＴＹＫ２阻害に関するＩＣ５０を有することが見出された。実施例１〜２８、３０〜１０２、１０４〜１３４および１３６〜２１５の化合物を上記アッセイで試験し、そしてこれらが、約１μＭ未満のＴＹＫ２阻害に関するＩＣ５０を有することが見出された。１〜２７、３０〜８６、９３〜９５、９７〜１０２、１０４、１０６〜１１４、１１６〜１３４および１３６〜２１５の化合物を上記アッセイで試験し、そしてこれらが、約１００ｎＭ未満のＴＹＫ２阻害に関するＩＣ５０を有することが見出された。
【０２３０】
上記アッセイ（実施例Ａ）における式Ｉ１−Ｉｂの特定の化合物に関する活性を以下の表Ａに示す。
表Ａ
【０２３１】
【表１−１】
2013522267.tif 000037
【０２３２】
【表１−２】
2013522267.tif 000038
【０２３３】
調製実施例
略語
ＣＤ３ＯＤ    重水素化メタノール
ＤＣＭ    ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ    ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＳＯ    ジメチルスルホキシド
ＤＭＦ    ジメチルホルムアミド
ＥｔＯＡｃ    酢酸エチル
ＥｔＯＨ    エタノール
ＨＣｌ    塩酸
ＨＭ−Ｎ    Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＨＭ−Ｎは珪藻土の修飾型である
ＩＭＳ    工業用変性アルコール
ＭｅＯＨ    メタノール
ＰＯＣｌ３    オキシ塩化リン
ＮａＨ    水素化ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ４    硫酸ナトリウム
ＮａＨＣＯ３    重炭酸ナトリウム
ＮａＯＨ    水酸化ナトリウム
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４    テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
ＮＥｔ３    トリエチルアミン
Ｐｄ２ｄｂａ３    Ｔｒｉｓ−（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
Ｓｉ−ＳＰＥ    プレパックＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）シリカフラッシュクロマトグラフィーカートリッジ
Ｓｉ−ＩＳＣＯ    プレパックＩＳＣＯ（登録商標）シリカフラッシュクロマトグラフィーカートリッジ
ＴＨＦ    テトラヒドロフラン
一般的実験条件
本明細書に例示する一般法を用いて、商業的に入手可能な出発物質から本発明の化合物を調製することも可能である。具体的には、２，６−ジクロロ安息香酸、２，６−ジクロロベンゾイルクロリド、２−クロロ−６−フルオロ安息香酸、２，６−ビス（トリフルオロメチル）安息香酸、２，６−ジメチル安息香酸、２−クロロ−４−（メチルスルホニル）安息香酸、２−クロロ安息香酸、２−（トリフルオロメチル）安息香酸、２−（トリフルオロメトキシ）安息香酸、２，６−ジフルオロ安息香酸をＡｌｄｒｉｃｈ（ミズーリ州セントルイス）より購入した。２−クロロピリジン−３，４−ジアミンをＳｙｎｔｈｏｎｉｘ（ノースカロライナ州ウェストフォレスト）より購入した。６−クロロピリミジン−４，５−ジアミンをＰｒｉｎｃｅｔｏｎ  Ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  （ニュージャージー州モンマスジャンクション）より購入した。試薬および溶媒を含む、すべての商業的化学物質を、受け取ったままで用いた。
【０２３４】
以下の方法の１つを用いて、ＵＶ検出装置で２２０ｎｍおよび２５４ｎｍで監視し、そしてＥＳＩ＋イオン化モード中、質量分析スキャニング１１０〜８００ａｍｕで、保持時間（ＲＴ）および関連質量イオンを決定する高圧液体クロマトグラフィー−質量分析（ＬＣＭＳ）実験を行った。
【０２３５】
ＬＣ／ＭＳ法  Ａ：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、４．６  Ｘ  ５０ｍｍ、３．５ｍｍ；可動相：Ａ  水（０．０１％アンモニア）、Ｂ  ＣＨ３ＣＮ；勾配：８．０分間で５％〜９５％Ｂ；流速：１．２ｍＬ／分；オーブン温度４０℃。ＬＣ／ＭＳ。
【０２３６】
方法Ｂ：カラム：ＡｇｉｌｅｎｔＳＤ−Ｃ１８、２．１  Ｘ  ３０ｍｍ、１．８ｕｍ；可動相：Ａ  ０．５％  ＴＦＡを含む水、８．５分間で、Ｂ  ０．５％  ＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮ；流速０．４ｍＬ／分；オーブン温度４０℃。
【０２３７】
ＬＣＭＳ法  Ｃ：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、４．６  Ｘ  ５０ｍｍ、３．５ｍｍ；可動相：Ａ  水（０．０１％  ＮＨ４ＨＣＯ３）、Ｂ  ＣＨ３ＣＮ；勾配：８．０分間で５％〜９５％Ｂ；流速：１．２ｍＬ／分；オーブン温度４０℃。
【０２３８】
三重共鳴５ｍｍプローブを備えたＶａｒｉａｎ  Ｕｎｉｔｙ  Ｉｎｏｖａ（４００ＭＨｚ）分光計を用いて、１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを周囲温度で記録した。化学シフトを、テトラメチルシランに比較して、ｐｐｍで表す。以下の略語を用いている：ｂｒ＝ブロードなシグナル、ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｄｄ＝二重二重項、ｔ＝三重項、ｑ＝四重項、ｍ＝多重項。
【０２３９】
単一モード共鳴装置およびダイナミック・フィールド・チューニングを用いる、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ  ６０ＴＭを用いて、マイクロ波実験を行った。４０〜２５０℃の温度を達成してもよく、そして最高３０バールの圧に到達可能である。
【０２４０】
実施例ｉ
【０２４１】
【化２８】
2013522267.tif 000039
【０２４２】
４−ブロモ−２−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン
方法Ａ：
工程１：  ０℃に冷却した、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）およびＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）中、２−クロロピリジン−３，４−ジアミン（２．０ｇ、１３．９３ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（７．２９ｍＬ、４１．７９ｍｍｏｌ）の混合物に、２，６−ジクロロベンゾイルクロリド（２．９２ｇ、１３．９３ｍｍｏｌ）を一部ずつ添加した。次いで、５０ｍＬのＣＨ３ＣＮを添加して反応混合物を溶解し、そして反応を２３℃で一晩温めた。ＬＣ−ＭＳによる反応を監視すると、完全変換が示された。
【０２４３】
回転蒸発装置によって、混合物を濃縮して乾燥させて、褐色の残渣を生じ、これを次いで、ＰＯＣｌ３（１０．６８ｇ、６９．６５ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を１２０℃で一晩加熱した。次いで、反応混合物を２３℃に冷却し、回転蒸発装置によって濃縮し、そして氷上に注意深くゆっくりと注いだ。飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液でｐＨ  ７．０に中和した後、混合物をＥｔＯＡｃ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出し、塩水で洗浄し、そして無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。０〜１０％のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨを用いてシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって未精製混合物を精製して、所望の産物（２．９ｇ、７０％収率）を得た。1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 13.75 (s, 1H), 8.20 (m, 1H), 7.73 - 7.65 (m, 5H)。 LCMS(ESI) m/z: 298.0 [M+H+]
工程２：  ２−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−オール（０．２ｇ、０．６ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ中のＨＢｒ溶液（３３％、２ｍＬ）を９０℃で一晩加熱した。反応を室温に冷却し、そして氷に注いだ後、水性Ｋ２ＣＯ３を添加して、ｐＨ７．０に中和した。混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。回転蒸発装置によって濃縮して、淡黄色固体として所望の産物（０．１４ｇ、７０％収率）を得た。1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 13.78 (s, 1H), 8.18 (m, 1H), 7.69 (m, 4H)。 LCMS(ESI) m/z: 343 [M+H+]
方法Ｂ：
工程１：  ２−クロロピリジン−３，４−ジアミン（２．８０ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）、２，６−ジクロロ安息香酸（３．７１ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）およびポリリン酸（５０ｇ）の混合物を攪拌しながら１９０℃で３時間加熱した。次いで、混合物を周囲温度に冷却し、そして氷／水に注いだ。生じた混合物を、飽和Ｎａ２ＣＯ３を添加することによって中和した。未精製産物をろ過によって収集し、水で洗浄し、そして乾燥させて褐色固体（５．４ｇ、９７％収率）を得た。1H NMR(DMSO-d6, 500 MHz): δ 13.08 (s, 1H), 11.21 (s, 1H), 7.67 - 7.58 (m, 3H), 7.15 (m, 1H), 6.49 (d, J = 7.0 Hz, 1H)。 LCMS(ESI) m/z: 280.0 [M+H+]
工程２：  ２−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−オール（５．４ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）を７０℃でＰＯＢｒ３溶液（２０ｍＬ）に添加し、そして次いで、生じた混合物を１１０℃で３時間加熱した。反応を室温に冷却し、そして氷に注いだ後、飽和Ｎａ２ＣＯ３を添加して中和した。沈殿物をろ過によって収集して未精製産物を得て、これを次いでカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１）によって精製して、淡黄色固体として所望の産物（３．２ｇ、４８％収率）を得た。1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 13.78 (s, 1H), 8.18 (m, 1H), 7.69 (m, 4H)。 LCMS(ESI) m/z: 343 [M+H+]
方法Ｃ：
工程１：磁気スターラーを入れた２５０ｍＬ丸底フラスコに、無水エタノール中の２−クロロピリジン−３，４−ジアミン（１．００ｇ、６．９７ｍｍｏｌ）、２，６−ジクロロベンズアルデヒド（１．２８ｇ、７．３２ｍｍｏｌ）、および酢酸アンモニウム（５３７ｍｇ、６．９７ｍｍｏｌ）を添加した。ゆるく蓋をしたフラスコを７５℃で３日間加熱した。反応完了後、真空によって溶媒を除去し、そして石油エーテル／酢酸エチル（５：１）を用いたカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、白色固体として所望の産物（９００ｍｇ、４３％収率）を得た。1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 13.75 (s, 1H), 8.20 (m, 1H), 7.73 - 7.65 (m, 5H)。 LCMS(ESI) m/z: 298.0 [M+H+]
工程２：  ４−クロロ−２−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（５００ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）およびＨＯＡｃ（５．０ｍＬ）中のＨＢｒの３３％溶液の混合物を９０℃で１５時間加熱した。次いで、反応を２５℃に冷却し、そして氷水に注いだ。生じた混合物を水性Ｋ２ＣＯ３で中和し、そしてろ過によって固体を収集し、水で洗浄し、そして真空によって乾燥させて、淡黄色固体として所望の産物（４００ｍｇ、６８％収率）を得た。1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 13.78 (s, 1H), 8.18 (m, 1H), 7.69 (m, 4H)。 LCMS(ESI) m/z: 343.0 [M+H+]。
【０２４４】
実施例ｉｉ
【０２４５】
【化２９】
2013522267.tif 000040
【０２４６】
６−クロロ−８−（２，６−ジクロロフェニル）−９Ｈ−プリン
方法Ｄ：
ＰＯＣｌ３（１０ｍＬ）中の６−クロロピリミジン−４，５−ジアミン（２００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、２，６−ジクロロベンゾイルクロリド（２８８ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（０．４４ｇ、８．４ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で１５時間加熱した。混合物を室温に冷却し、そして氷水にゆっくりと注意深く注ぎ、ＮＨ４ＯＨ（２５％）で塩基性に（ｐＨ  ７−８）中和した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、そして有機層を塩水（３ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして真空によって濃縮した。ＥｔＯＡｃおよび石油エーテル（１：５）を用いてシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、所望の産物（９６ｍｇ、２２％収率）を得た。 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 14.46 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 7.68 - 7.76 (m, 3H)。 LCMS(ESI) m/z: 299.4 [M+H+]。
【０２４７】
方法Ｅ：
工程１：ポリリン酸（ＰＰＡ、２０ｍＬ）中の６−クロロピリミジン−４，５−ジアミン（３ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）、２，６−ジクロロ安息香酸（４．３３ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）の混合物を１９０℃で４時間加熱した。混合物を室温に冷却し、そして氷／水にゆっくりと注意深く注ぎ、Ｎａ２ＣＯ３で塩基性に（ｐＨ７−８）中和した。生じた混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出し、そして有機層を塩水（３ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、そして真空によって濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＥＡ＝１００％）によって残渣を精製して所望の産物（２ｇ、３４％収率）を得た。1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 13.82 (s, 0.5 H), 13.56 (s, 0.5 H),12.41 (s, 0.5 H), 12.33 (s, 0.5 H),12.37 (d, J = 38 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.60 - 7.68 (m, 3H)。LCMS(ESI) m/z: 281.0 [M+H+]
工程２：  ＰＯＣｌ３（２０ｍＬ）中の８−（２，６−ジクロロフェニル）−９Ｈ−プリン−６−オール（２．０ｇ、７．１４ｍｍｏｌ）を１００℃で１５時間加熱した。真空によって溶媒を取り除き、そして残渣を注意深く氷／水に注ぎ、ＮＨ４ＯＨ（２５％）で塩基性に（ｐＨ  ７−８）中和した。生じた混合物を、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出し、そして有機層を塩水で洗浄し（３ｘ５０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空によって濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＥＡ＝１００％）によって残渣を精製して所望の産物（１．８ｇ、８５％収率）を得た。1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 14.46 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 7.68 - 7.76 (m, 3H)。 LCMS(ESI) m/z: 299.4 [M+H+]。
【０２４８】
方法Ｆ：
冷却器を含む５００ｍＬフラスコに、６−クロロピリミジン−４，５−ジアミン（１．４４ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、２−クロロ−６−フルオロベンズアルデヒド（１．５８ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）およびＦｅＣｌ３（８１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を添加し、その後、ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）を添加した。混合物を真空によって排除し、そしてＯ２を３回再充填した。反応をＯ２下、８５℃で１２時間加熱した。次いで、真空によって溶媒を除去し、そしてカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２＝１：２０）によって残渣を精製して黄色固体（４．３ｇ、７３％）を得た。1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 14.54 (br, 1H), 8.86 (s, 1H), 7.77 (dd, J = 18.0, 10.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J= 10.5 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 11.0 Hz, 1H)。 LCMS(ESI) m/z: 283.0 [M+H+]。
【０２４９】
実施例ｉｉｉ
４−ブロモ−２−（２，６−ジクロロフェニル）−７−フルオロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン
工程１：  １０２ｍＬのトリフルオロ酢酸中の２−クロロ−５−フルオロピリジン（５．０ｇ、３８ｍｍｏｌ）および１２．５ｍＬの５０％過酸化水素の混合物を、攪拌しながら、出発物質がまったく残っていないことをＴＬＣが示すまで、７０〜７５℃で加熱した。反応混合物を真空中で蒸発乾固し、そしてトルエン（２０ｍＬ）と２回、共蒸発させた。残渣を２０ｍＬの水および１００ｍＬの塩化メチレンで希釈し、そして２８％水酸化アンモニウム溶液を１滴ずつ添加することによって中和した。水性層を塩化メチレン（１００ｍＬ）でさらに抽出し、そして合わせた有機物を乾燥させ、ろ過し、そして蒸発させた。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、１：１０）によって、未精製産物を精製して、２−クロロ−５−フルオロピリジン−１−オキシド（４．２ｇ、収率：７４％）を得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz)  δ 8.31 (dd, J = 2.0, 8.5 Hz, 1 H), 7.49 (m, 1H), 7.07 (m, 1 H)。 LCMS(ESI) m/z: 149.5 [M+H+]
工程２：  ２−クロロ−５−フルオロピリジン−Ｎ−オキシド（１．６５ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）を、２２ｍＬの濃硫酸に徐々に加えた。次いで、４．７ｇの硝酸カリウムを攪拌しながら添加した。反応混合物を１２０℃で２時間加熱し、室温に冷却し、そして８０ｇの砕いた氷の上に注意深く注いだ。氷槽で温度を１５℃未満に維持しつつ、２８％の水酸化アンモニウムを攪拌しながら１滴ずつ添加することによって、溶液を中和した。沈殿した淡黄色結晶をろ過によって収集し、氷水で洗浄し、そして乾燥させて所望の産物（１．２ｇ、収率：５９％）を得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.12 (m, 1 H), 8.70 (m, 1 H)。 LCMS(ESI) m/z: 194.5 [M+H+]
工程３：  ４０ｍＬの無水エチルアルコール中の２−クロロ−５−フルオロ−４−ニトロピリジン−１−オキシド（０．７５ｇ、３．９ｍｍｏｌ）および０．８ｇのラネーニッケルの混合物を、Ｐａｒｒ水素化装置中で３時間、４０ｐｓｉで水素化し、この時点で、ＴＬＣは、出発物質が消失して、新規産物のスポットが検出されることを示した。ろ過によって触媒を除去し、そしてエチルアルコール（２ｘ２０ｍＬ）で注意深く洗浄した。合わせたろ過物を真空で蒸発させて、所望の産物、４−アミノ−２−クロロ−５−フルオロピリジン（０．２５ｇ、収量：４４％）を得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz)  δ 7.95 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.52 (br s, 2H)。LCMS(ESI) m/z: 113.4 [M+H+]。
【０２５０】
工程４：  ４−アミノ−２−クロロ−５−フルオロピリジン（０．７７ｇ、４．７ｍｍｏｌ）を、０〜５℃で（氷槽）、７．５ｍＬの濃硫酸に攪拌しながら添加して溶液を得た。内部温度を５℃未満に維持しながら、１０分間の期間中に、硝酸カリウム（１．１ｇ、１０ｍｍｏｌ）を溶液に徐々に添加した。反応混合物を０〜５℃で１時間、そして室温で１０分間、さらに攪拌して、この時点でＴＬＣは、すべての出発物質が消失して、そして新規産物が形成されたことを示した。３０ｇの砕いた氷の上に、混合物を注意深く注いだ。生じた溶液を塩化メチレンで抽出した（２ｘ２０ｍＬ）。合わせた有機物を乾燥させ、ろ過し、そして濃縮して、未精製産物（０．５６ｇ、収率：  ６１％）を得て、これを精製することなく、次の工程に直接持ち込んだ。LCMS(ESI) m/z: 192.6 [M+H+]。
【０２５１】
工程５：  ２−クロロ−５−フルオロ−４−ニトロアミノピリジン（５６０ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）を、４．５ｍＬの濃硫酸に注意深く添加した。混合物を室温で１２時間攪拌し、この時点で、ＴＬＣは、出発物質が消失し、そして新規産物が形成されたことを示した。次いで、混合物を攪拌しながら、１１ｇの砕いた氷の上に注いだ。生じた溶液を２０ｍＬの塩化メチレンと混合し、そして塩を加えた氷槽中で、内部温度を５℃未満に維持しつつ、攪拌しながら２８％の水酸化アンモニウムに１滴ずつ添加することによって、中和した。有機層を分離し、そして水性層を塩化メチレン（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上でろ過し、真空中で蒸発させて、未精製産物（４５０ｍｇ、収率：８０％）を得て、これを精製せずに次の工程に持ち込んだ。LCMS(ESI) m/z: 192.6 [M+H+]。
【０２５２】
工程６：  １０ｍＬの無水エチルアルコール中の４−アミノ−２−クロロ−５−フルオロ−３−ニトロピリジン（０．４５ｇ、２．３ｍｍｏｌ）および０．６ｇのラネーニッケルの混合物を、Ｐａｒｒ水素化装置中で２時間、３６ｐｓｉで水素化し、この時点で、ＴＬＣは、出発物質が消失することを示した。ろ過によって触媒を除去し、そしてエチルアルコール（２ｘ１０ｍＬ）で注意深く洗浄した。合わせたろ過物を真空で蒸発させて、残渣を得て、これをシリカゲル・クロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＨ、２０：１）によって精製して、所望の産物（０．２６ｇ、収率：６８％）を得た。1HNMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7.45 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 5.80 (br s, 2 H), 4.98 (br s, 2 H)。
【０２５３】
工程７：磁気スターラーを入れた５０ｍＬ丸底フラスコに、無水エタノール（２ｍＬ）およびジオキサン（１０ｍＬ）中の２−クロロ−３，４−ジアミノ−５−フルオロピリジン（２００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、２，６−ジクロロベンズアルデヒド（２２０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびＦｅＣｌ３（１０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、酸素バルーンとともに、７５℃で１０時間加熱した。反応が完了した後、真空によって溶媒を部分的に除去し、そして残渣を氷および飽和Ｋ２ＣＯ３（２０ｍＬ）中に注いだ。混合物を塩化メチレン（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、そして水性相を塩化メチレン（２０ｍＬ）で再び抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空中で蒸発させて、未精製産物（２５０ｍｇ、収率：６４％）を得て、これを精製せずに次の工程で用いた。LCMS(ESI) m/z: 317.6 [M+H+]。
【０２５４】
工程８：プロピルニトリル（１０ｍＬ）中の４−クロロ−７−フルオロ−２−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（２５０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）およびＴＭＳＢｒ（０．２ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）の混合物を１２０℃で１２時間加熱した。次いで、反応を２３℃に冷却して、そして飽和Ｋ２ＣＯ３氷水（２０ｍＬ）中に注いだ。混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、そして真空中で蒸発させた。シリカゲル・クロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ、１０：１）によって、未精製産物を精製して、所望の産物を得た（２４０ｍｇ、収率：８４％）。1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 14.42 (s, 1H), 8.20 (d, 1H), 7.71 (m, 3H)。LCMS(ESI) m/z: 362.1 [M+H+]。
【０２５５】
実施例１
【０２５６】
【化３０】
2013522267.tif 000041
【０２５７】
２−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン
１，４−ジオキサン（１．５ｍＬ）およびＤＭＥ（０．５０ｍＬ）中の４−ブロモ−２−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（２０ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）、ピリジン−２−アミン（７．１ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１．６ｍｇ、０．００４０ｍｍｏｌ）、キサントホス（０．７０ｍｇ、０．００１０ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を、Ｎ２で１分間脱気した。生じた混合物をマイクロ波反応装置中、１５０℃で２時間照射し、そして室温に冷却した。混合物をＣｅｌｉｔｅでろ過し、そしてろ過物を濃縮し、そして調製用ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ  ＧＸ  ２８１、Ｓｈｉｍ−ｐａｃｋ  ＰＲＣ−ＯＤＳ  ２５０ｍｍ  ｘ  ２０ｍｍ  ｘ  ２、勾配：ＣＨ３ＣＮ／１０ｍｍ／Ｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３、１７分間）によって精製し、白色固体として所望の産物を得た（５ｍｇ、２４％収率）。1H NMR (MeOH-d4, 500 MHz): δ 8.34 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.82 (m, 2H), 7.55 (m, 2H), 7.51 (m, 1H), 7.29 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.06 (m, 1H)。      
【０２５８】
LC-MS (ESI) m/z: 356.1 [M+H+]。
実施例２
【０２５９】
【化３１】
2013522267.tif 000042
【０２６０】
２−（４−（４−（２−（２，６−ジクロロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ）−６−メチルピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）エタノール
工程１：エタノール（２．０ｍＬ）中の２−クロロ−６−メチルピリミジン−４−アミン（０．３００ｇ、２．０８ｍｍｏｌ）の懸濁物に、２−（ピペラジン−１−イル）エタノール（０．８１０ｇ、６．２５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．５ｍＬ）を添加した。次いで、混合物をマイクロ波下、１５０℃で３時間加熱した。回転蒸発装置によって濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１）によって未精製産物を精製して、所望の産物を得た（０．４５ｇ、９０％収率）。1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 6.24 (s, 2H), 5.58 (s, 1H), 4.43 (m, 1H), 3.60 - 3.35 (m, 6H), 2.40 - 2.37 (m, 6H), 2.03 (s, 3H)。 LCMS(ESI) m/z: 238.2 [M+H+]
工程２：  ４−ブロモ−２−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンと、２−（４−（４−アミノ−６−メチルピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）エタノールのカップリング反応は、実施例１におけるものと同じ方法にしたがった。６８ｍｇ、４７％収率。1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 13.34 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.07 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.66 (m, 4H), 7.26 (m, 1H), 4.42 (s, 1H), 3.68 (m, 4H), 3.52 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.40 (m, 6H), 2.27 (m, 3H)。 LCMS(ESI) m/z: 499.4 [M+H+]
実施例３
【０２６１】
【化３２】
2013522267.tif 000043
【０２６２】
２−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］−ピリジン−４−アミン
工程１：  ＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）中、４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（１．１３ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．２４ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、（Ｂｏｃ）２Ｏ（２．０ｇ、９．０ｍｍｏｌ））の混合物を２５℃で３時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、そしてＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１／６）を用いたシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、未精製産物、ｔｅｒｔ−ブチル４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレートを得た（１．３ｇ、７０％収率）。1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 8.78 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 1.69 (s, 9H)。
【０２６３】
工程２：  ５００ｍＬのフラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート（１．１５ｇ、５．００ｍｍｏｌ）、１０％  Ｐｄ／Ｃ（３００ｍｇ）を添加した後、ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）を添加した。生じた混合物を、Ｈ２バルーン下、６０℃で１５時間攪拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅでろ過し、そしてろ過物を真空によって濃縮した。ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１／６）を用いたシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、黄色固体として所望の産物を得た（０．６ｇ、６２％収率）。1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 7.34 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 4.40 (s, 2H), 1.53 (s, 9H)。
【０２６４】
工程３：マイクロ波管に、４−ブロモ−２−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾ−［４，５−ｃ］−ピリジン（０．０５０ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート（０．０３２ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０１３ｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）、キサントホス（０．０１７ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．０９８ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）およびジオキサン（１．２ｍＬ）を添加した。混合物をＮ２で１分間脱気した。生じた混合物をマイクロ波反応装置中、１６０℃で２時間照射し、そして次いで、室温に冷却した。混合物をＣｅｌｉｔｅでろ過し、そしてろ過物を真空によって濃縮した。調製用ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ  ＧＸ  ２８１、Ｓｈｉｍ−ｐａｃｋ  ＰＲＣ−ＯＤＳ  ２５０ｍｍ  ｘ  ２０ｍｍ  ｘ  ２、勾配：  ＣＨ３ＣＮ／１０ｍｍ／Ｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３、１７分間）によって残渣を精製して、所望の産物を得た（１５ｍｇ、１５％収率）。1H NMR(MeOD-d4, 500 MHz): δ 8.09 (s, 1H), 7.90 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.59 (m, 3H), 6.97 (d, J = 5.5 Hz, 1H)。 LCMS(ESI) m/z: 345.2 [M+H+]。
【０２６５】
実施例４
【０２６６】
【化３３】
2013522267.tif 000044
【０２６７】
Ｎ−（６−クロロピリミジン−４−イル）−２−（２，６−ジクロロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ−［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン
マイクロ波管に、４−ブロモ−２−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］−ピリジン（０．１００ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、２−クロロ−６−イソプロピルピリミジン−４−アミン（０．０３４ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０２６ｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）、キサントホス（０．０３４ｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．１８９ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）およびジオキサン（３ｍＬ）を添加した。混合物をＮ２で１分間脱気した。生じた混合物をマイクロ波反応装置中、１４０℃で１．５時間照射し、そして室温に冷却した。混合物をろ過し、そしてろ過物を濃縮し、そしてＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：１．５）を用いたシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の産物を得た（５０ｍｇ、４４％収率）。1H NMR (MeOH-d4, 500 MHz): δ 8.56 (s, 1H), 8.22 (m, 1H), 7.66 - 7.59 (m, 4H), 7.37 (d, J = 5.0 Hz, 1H)。 LCMS(ESI) m/z: 391.6 [M+H+]。
【０２６８】
実施例５
【０２６９】
【化３４】
2013522267.tif 000045
【０２７０】
２−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−（６−モルホリノピリミジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン
エタノール（１．５ｍＬ）中のＮ−（６−クロロピリミジン−４−イル）−２−（２，６−ジクロロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン（０．０８０ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の懸濁物に、ジイソプロピルエチルアミン（０．２ｍＬ）およびモルホリン（０．０８８ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物を、マイクロ波下、１３０℃で３０分間加熱した。溶媒を真空によって除去し、そして残渣を調製用ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ  ＧＸ  ２８１、Ｓｈｉｍ−ｐａｃｋ  ＰＲＣ−ＯＤＳ  ２５０ｍｍ  ｘ  ２０ｍｍ  ｘ  ２、勾配：  ＣＨ３ＣＮ／１０ｍｍ／Ｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３、１７分間）によって精製して、所望の産物を得た（２５ｍｇ、２８％収率）。1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 13.36 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.09 (m, 1H), 7.88(m, 1H), 7.67m, 3H), 7.26(s, 1H), 3.70 (m, 4H), 3.56 (m, 4H)。 LCMS(ESI) m/z: 442.3 [M+H+]。
【０２７１】
実施例６
【０２７２】
【化３５】
2013522267.tif 000046
【０２７３】
２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−Ｎ−（ピラジン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］−ピリジン−４−アミン
工程１：  ２−クロロピリジン−３，４−ジアミンおよび２−クロロ−６−フルオロ安息香酸から出発する、４−ブロモ−２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンの調製は、方法Ｂにおけるものと同じ手順にしたがった。２工程に関して、２．６ｇ、８０％収率。1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 13.82 (s, 1H), 8.19 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.61 (m, 4H)。 LCMS(ESI) m/z: 326.6 [M+H+]
工程２：  ４−ブロモ−２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］−ピリジンとピラジ−２−アミンのカップリング反応は、実施例１におけるものと同じ手順にしたがった。５８ｍｇ、５６％収率。1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 9.74 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.28 (m, 1 H), 8.17 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.53 (m, 3H), 7.20 (d, J = 5.5 Hz, 1H)。 LCMS(ESI) m/z:340.7[M+H+]。
【０２７４】
実施例７
【０２７５】
【化３６】
2013522267.tif 000047
【０２７６】
Ｎ−（２−（２，６−ジクロロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）チアゾール−５−カルボキサミド
工程１：トルエン（１０ｍＬ）中のチアゾール−５−カルボン酸（０．３０ｇ、２．３２ｍｍｏｌ）の懸濁物に塩化チオニル（２ｍＬ）を添加した。生じた混合物を１．５時間還流し、そして次いで、溶媒を真空によって除去した。無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中に残渣を溶解し、そして次いで、ＮＨ３を溶液中に１０分間バブリングした。混合物を真空によって濃縮し、そしてトルエンで洗浄して、未精製産物を得た（０．２３ｇ、収率：７７％）。1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 9.21 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.68 (s, 1H)。LCMS(ESI) m/z: 128.15 [M+H+]。
【０２７７】
工程２：マイクロ波管に、４−ブロモ−２−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾ−［４，５−ｃ］ピリジン（０．０５０ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、チアゾール−５−カルボキサミド（０．０３６ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０１３ｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）、キサントホス（０．０３４ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．０９８ｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびジオキサン（１．２ｍＬ）を添加した。混合物をＮ２で１分間脱気した。生じた混合物を、マイクロ波反応装置中、１５０℃で１時間照射し、そして次いで室温に冷却した。混合物をろ過し、そしてろ過物を真空によって濃縮した。残渣を調製用ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ  ＧＸ  ２８１、Ｓｈｉｍ−ｐａｃｋ  ＰＲＣ−ＯＤＳ  ２５０ｍｍ  ｘ  ２０ｍｍ  ｘ  ２、勾配：  ＣＨ３ＣＮ／１０ｍｍ／Ｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３、１７分間）によって精製して、所望の産物を得た（１２ｍｇ、１４％収率）。1H NMR(DMSO-d6, 500 MHz): δ 9.17 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.64 - 7.55 (m, 3H), 7.52 (m, 1H)。LCMS(ESI) m/z: 390.0 [M+H+]。
【０２７８】
実施例８および９
【０２７９】
【化３７】
2013522267.tif 000048
【０２８０】
（１Ｒ，２Ｒ）および（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（２−（２，６−ジクロロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−２−フルオロシクロプロパンカルボキサミド
工程１：  ０℃の乾燥アセトン（２５ｍＬ）中のシス−２−フルオロシクロプロパンカルボン酸（１．３２ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１．９２ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）の溶液にクロロギ酸エチル（２．０６ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）を１滴ずつ添加した。次いで、反応混合物を室温で１時間攪拌した。次いで、沈殿した白色固体をろ過した。ろ過物に、水酸化アンモニウム（７．９４ｇ、６３．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩攪拌した。次いで、混合物を半固体に濃縮し、これにＥｔＯＡｃを加えてすりつぶし（ｔｒｉｔｕｒａｔｅｄ）、オフホワイト固体として（１Ｒ，２Ｒ）および（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロパンカルボキサミドの混合物を得た（１．０１ｇ、７８％収率）． 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 4.87 - 4.79 (m, 0.5H), 4.70 - 4.62 (m, 0.5H), 1.85 - 1.73 (m, 1H), 1.61 (dtd, J= 22.9, 7.1, 3.6 Hz, 1H), 1.07 (m, 1H)。
【０２８１】
工程２：マイクロ波管に、４−ブロモ−２−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾ−［４，５−ｃ］ピリジン（０．０７０ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、シス−２−フルオロシクロプロパンカルボキサミド（０．０３２ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０１８ｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）、キサントホス（０．０２３ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．１６３ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）およびジオキサン（１．２ｍＬ）を添加した。混合物をＮ２で１分間脱気した。生じた混合物を、マイクロ波反応装置中、１５０℃で１時間照射し、そして次いで室温に冷却した。混合物をろ過し、そしてろ過物を真空によって濃縮した。残渣を調製用ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１：１）によって精製して、未精製混合物を得て、これを次いで、キラル調製用ＨＰＬＣ（ＡＳ−Ｈ、ＳＦＣ  ＣＨ３ＯＨ／０．１％ＤＥＡを共溶媒として用いる、１０分間）によって精製して、以下のように２つの所望の産物を得た。
【０２８２】
第一の溶出ピーク：１２ｍｇ、１６％収率。＞９８％ｅｅ（３．１４分、ＡＳ−Ｈ、ＳＦＣ  ＣＨ３ＯＨ／０．１％ＤＥＡを共溶媒として用いる、５分間）。1H NMR (MeOH-d4, 500 MHz): δ 8.04 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.49 (m, 3H), 7.42 (d J = 5.5 Hz, 1H), 4.88-4.74 (m, 1H), 2.11 (m, 1H), 1.76 (m, 1H), 1.19 (m, 2H)。 LCMS(ESI) m/z: 365.2 [M+H+]。
【０２８３】
第二の溶出ピーク：８ｍｇ、１０％収率。＞９７％ｅｅ（３．７分、ＡＳ−Ｈ、ＳＦＣ  ＣＨ３ＯＨ／０．１％ＤＥＡを共溶媒として用いる、５分間）。1H NMR (MeOH-d4, 500 MHz): δ 8.04 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.51 - 7.48 (m, 3H), 7.42 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.88 (m, 1H), 2.11 (m, 1H), 1.76 (m, 1H), 1.25 - 1.12 (m, 2H)。LCMS(ESI) m/z: 365.0 [M+H+]。
【０２８４】
実施例１０
【０２８５】
【化３８】
2013522267.tif 000049
【０２８６】
Ｎ−（２−（２，６−ジクロロ−４−シアノフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）シクロプロパンカルボキサミド
工程１：  ４−アミノ−２，６−ジクロロフェノール（１００ｇ、０．５６ｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１４６ｇ、０．７３ｍｏｌ）をジオキサン（１．５Ｌ）中に溶解し、そして混合物を１１０℃で一晩攪拌した。溶媒を蒸発させて、未精製ｔｅｒｔ−ブチル３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニルカルバメート（２２０ｇ）を得て、これを直接、次の工程で用いた。
【０２８７】
ｔｅｒｔ−ブチル３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニルカルバメート（２２０ｇ、未精製）および２，６−ジメチルピリジン（７８ｇ、０．７３ｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２．０Ｌ）中に溶解した。トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１７４ｇ、０．６２ｍｏｌ）を−７８℃で１滴ずつ添加して、そして混合物を室温で１時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、そしてシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ  ４０：１）によって残渣を精製して、所望の化合物を得た（１９６ｇ、収率８４％）。1H NMR (CDCl3) δ 7.51 (s, 2H), 6.60 (brs, 1H), 1.52 (s, 9H)。
【０２８８】
工程２：  ＭｅＯＨ（１１２ｍＬ）およびＤＭＦ（２２４ｍＬ）中の４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２，６−ジクロロフェニルトリフルオロメタンスルホネート（１４ｇ、３４ｍｍｏｌ）、ｄｐｐｐ（１．４ｇ、３．４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．８４ｇ、３．４ｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１９．６ｍＬ）の混合物を、一酸化炭素（１０ａｔｍ）大気下で一晩還流した。溶媒を蒸発させ、そしてシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ  ８０：１）によって残渣を精製して、所望の化合物を得た（６．５ｇ、収率６０％）。1H NMR (CDCl3) δ 7.40 (s, 2H), 6.56 (brs, 1H), 3.94 (s, 3H), 1.51 (s, 9H)。
【０２８９】
工程３：  Ｈ２ＳＯ４／ＥｔＯＡｃ（３Ｎ、２０ｍＬ）中の４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２，６−ジクロロベンゾエート（６５ｇ、０．４９ｍｏｌ）の溶液を室温で２時間攪拌した。反応混合物をろ過し、そして固体を収集して産物を得た（６０ｇ、９２％収率）。1H NMR (DMSO) δ 8.40 (brs, 3H), 6.61 (s, 2H), 3.80 (s, 3H)。
【０２９０】
工程４：  ５−Ｌの丸底フラスコ中、濃ＨＣｌ（８８４ｍＬ）にメチル４−アミノ−２，６−ジクロロベンゾエート（１０４ｇ、０．１４ｍｏｌ）を添加して、そして混合物を氷／アルコール槽中で冷却した。水（３１２ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（５５．２ｇ、０．８ｍｏｌ）の溶液を、勢いよく攪拌しながら、−５℃および０℃の温度範囲でゆっくりと滴下した。３０分後、混合物をろ過して、そして機械的に攪拌しながら、ろ過物をヨウ化カリウム（３５２．３ｇ、２．１２ｍｏｌ）のあらかじめ冷却した溶液内に添加した。添加すると黒い沈殿物が現れた。混合物を室温に温め、そして一晩攪拌した。混合物を酢酸エチル（１Ｌ）で希釈し、そして有機相を分離した。水性相を酢酸エチル（１Ｌ）で再び抽出した。合わせた黒っぽい有機相をＮａＨＳＯ３の飽和溶液で洗浄して透明にした。Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、そして回転蒸発装置によって濃縮した後、未精製産物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ  ５０／１）によってさらに精製し、黄色油として所望の産物を得た（１４０ｇ、収率９０％）。1H NMR (CDCl3) δ 7.70 (s, 2H), 3.97 (s, 3H)。
【０２９１】
工程５：ピリジン（１３８０ｍＬ）および水（２３０ｍＬ）中に、メチル２，６−ジクロロ−４−ヨードベンゾエート（４６ｇ、０．１４ｍｏｌ）を溶解した。ヨウ化リチウム（３７．２ｇ、０．２８ｍｏｌ）を一度に添加した。生じた混合物を、１３０℃で３０時間加熱した。溶媒を除去した。残渣を２Ｎ  ＨＣｌ（５００ｍＬ）中に溶解し、そして酢酸エチル（３ｘ１Ｌ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、そして回転蒸発装置によって濃縮した。残渣をＮ−メチルモルホリン（５ｍＬ）中に溶解し、そして再び濃縮した。残渣を２Ｎ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）で希釈し、そしてジクロロメタン（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、乾燥させ、そして濃縮してターゲット産物を得た（３９ｇ、８８％）。1H NMR (DMSO) δ 14.26 (brs, 1H), 7.99 (s, 2H)。
【０２９２】
工程６：  ２−クロロピリジン−３，４−ジアミンおよび２，６−ジクロロ−４−ヨード安息香酸から出発した４−ブロモ−２−（２，６−ジクロロ−４−ヨードフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンの調製は、方法Ｂにおけるような手順にしたがった。２工程に関して１３ｇ、４０％収率。1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 13.77 (br, 1H), 8.19 - 8.17 (m, 3H), 7.70 (d, J = 5.0 Hz, 1H)。LCMS (ESI) m/z: 469.8 [M+H+]。
【０２９３】
工程７：乾燥ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の４−ブロモ−２−（２，６−ジクロロ−４−ヨードフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（５．０ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（ＣＮ）２（２．５ｇ、２１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１．１ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素大気下で８０℃に２．５時間加熱した。ＴＬＣは完全な変換を示した。酢酸エチル（１００ｍＬ）を添加して、反応を停止した。不溶性固体を除去するためにろ過した後、水（１００ｍＬ）を添加した。生じた混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、そして次いで濃縮した。シリカゲル上で残渣を精製して、淡黄色固体として産物を得た（２．７ｇ、６７％収率）。1HNMR: (DMSO-d6, 500 MHz): δ 14.00 (br, 1H), 8.39 (s, 2H), 8.19 (s, 1H), 7.74 (s, 1H)。 LCMS (ESI) m/z: 368.9 [M+H+]。
【０２９４】
工程８：マイクロ波管に、４−（４−ブロモ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−３，５−ジクロロベンゾニトリル（０．１０ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、シクロプロパンカルボキサミド（０．０６９ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０３６ｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）、キサントホス（０．０１７ｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．２６ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）およびジオキサン（３．０ｍＬ）を添加した。混合物をＮ２で１０分間脱気した。生じた混合物を、マイクロ波反応装置中、１６０℃で２時間照射し、そして次いで室温に冷却した。混合物をＣｅｌｉｔｅでろ過し、そしてろ過物を濃縮し、そして調製用ＴＬＣによって精製して，白色固体として所望の産物を得た（１５ｍｇ、１５％収率）。1H NMR (MeOH-d4, 500 MHz): δ 7.95 (s, 2H), 7.54 (m, 1H), 7.45 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 1.23 - 1.18 (m, 2H), 1.00 - 0.88 (m, 2H)。LCMS(ESI) m/z: 372.0 [M+H+]。
【０２９５】
実施例１１
【０２９６】
【化３９】
2013522267.tif 000050
【０２９７】
１−（２−（２，６−ジクロロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−３−メチル尿素
マイクロ波管に、４−ブロモ−２−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾ−［４，５−ｃ］ピリジン（０．０５０ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、１−メチル尿素（０．０３１ｇ、０．３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０１３ｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）、キサントホス（０．０３４ｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．１４７ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）およびジオキサン（１．０ｍＬ）を添加した。混合物をＮ２で１分間脱気した。生じた混合物を、マイクロ波反応装置中、１５０℃で１時間照射し、そして次いで室温に冷却した。混合物をろ過し、そしてろ過物を真空によって濃縮した。残渣を調製用ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ  ＧＸ  ２８１、Ｓｈｉｍ−ｐａｃｋ  ＰＲＣ−ＯＤＳ  ２５０ｍｍ  ｘ  ２０ｍｍ  ｘ  ２、勾配：  ＣＨ３ＣＮ／１０ｍｍ／Ｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３、１７分間）によって精製して、所望の産物を生じた（２１ｍｇ、４０％収率）。1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 12.70 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.97 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.67 (m, 3H), 7.26 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 2.83 (d, J = 5.0 Hz, 3H)。LCMS(ESI) m/z: 336.2 [M+H+]。
【０２９８】
実施例１２および１３
【０２９９】
【化４０】
2013522267.tif 000051
【０３００】
Ｎ−（２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）シクロプロパンカルボキサミドおよびＮ−（２−（２，６−ジクロロフェニル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）シクロプロパンカルボキサミド
工程１：  ＤＭＦ（５ｍＬ）中の４−ブロモ−２−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（１．０ｇ、２．９ｍｍｏｌ）の溶液に、２３℃で、水素化ナトリウム（０．１１ｇ、４．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２３℃で３０分間攪拌した後、ヨードメタン（０．４６ｇ、３．２ｍｍｏｌ）を一度に添加し、そして混合物を２３℃で一晩攪拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で反応停止し、酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、そして次いで濃縮した。ジクロロメタン／メタノール（１０：１）を用いたシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、混合物として所望の産物を得た（０．６５ｇ、６２％収率）。LCMS(ESI) m/z: 358.1 [M+H+]。
【０３０１】
工程２：  Ｂｕｃｈｗａｌｄカップリング反応は、実施例１におけるものと同じ手順にしたがった。混合物をキラルＳＦＣ（Ｂｅｒｇｅｒ  ＭＧ２  Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ調製カラム（２５０  ｘ  ２１．２ｍｍ、５ｕｍ；条件：％メタノールで均一濃度、５０ｍＬ／分、１００バール、４０℃、２５４ｎｍ）によって分離して、以下のような２つの所望の産物を得た。
【０３０２】
【化４１】
2013522267.tif 000052
【０３０３】
３５ｍｇ、３８％収率。1H NMR: (DMSO-d6, 500 MHz): δ 10.41 (s, 1H), 8.18 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.72 (m, 3H), 7.55 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 3.63 (s, 3H), 2.15 (m, 1H), 0.80 (m, 4H)。LCMS(ESI) m/z: 361.1 [M+H+]。
【０３０４】
【化４２】
2013522267.tif 000053
【０３０５】
３ｍｇ、３％収率．1H NMR: (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.69 (s, 1H), 8.21 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.70 (m, 4H), 3.59 (s, 3H), 1.94 (m, 1H), 0.84 (m, 4H)。LCMS(ESI) m/z: 361.0 [M+H+]。
【０３０６】
実施例１４
【０３０７】
【化４３】
2013522267.tif 000054
【０３０８】
８−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン
マイクロ波管に、６−クロロ−８−（２，６−ジクロロフェニル）−９Ｈ−プリン（０．１２ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、ピリミジン−４−アミン（０．０４８ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０３６ｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）、キサントホス（０．０４８ｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．２６ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）およびジオキサン（３．０ｍＬ）を添加した。混合物をＮ２で１０分間脱気した。生じた混合物を、マイクロ波反応装置中、１６０℃で２時間照射し、そして次いで室温に冷却した。混合物をＣｅｌｉｔｅでろ過し、そしてろ過物を濃縮し、そして調製用ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ  ＧＸ  ２８１、Ｓｈｉｍ−ｐａｃｋ  ＰＲＣ−ＯＤＳ  ２５０ｍｍ  ｘ  ２０ｍｍ  ｘ  ２、勾配：  ＣＨ３ＣＮ／１０ｍｍ／Ｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３、１７分間）のためにＤＭＦ中に再溶解して、白色固体として所望の産物を得た（１４ｍｇ、９．８％収率）。1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz,): δ 13.91 (s, 1H), 10.37 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.64 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.65 -7.73 (m, 3H)。LCMS(ESI) m/z: 358.0 [M+H+]。
【０３０９】
実施例１５
【０３１０】
【化４４】
2013522267.tif 000055
【０３１１】
Ｎ−（８−（２，６−ジクロロフェニル）−７Ｈ−プリン−６−イル）シクロプロパンカルボキサミド
マイクロ波管に、６−クロロ−８−（２，６−ジクロロフェニル）−９Ｈ−プリン（０．１２ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、シクロプロパンカルボキサミド（０．０４１ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０３６ｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）、キサントホス（０．０４８ｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．２６０ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）およびジオキサン（３．０ｍＬ）を添加した。混合物をＮ２で１０分間脱気した。生じた混合物を、マイクロ波反応装置中、１６０℃で２時間照射し、そして次いで室温に冷却した。混合物をＣｅｌｉｔｅでろ過し、そしてろ過物を濃縮し、そして調製用ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ  ＧＸ  ２８１、Ｓｈｉｍ−ｐａｃｋ  ＰＲＣ−ＯＤＳ  ２５０ｍｍ  ｘ  ２０ｍｍ  ｘ  ２、勾配：  ＣＨ３ＣＮ／１０ｍｍ／Ｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３、１７分間）のためにＤＭＦ中に再溶解して、白色固体として所望の産物を得た（１２ｍｇ、８．５％収率）・ 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 12.42 (s, 1H), 11.55 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.60 - 7.66 (m, 3H), 2.17 (s, 1H), 0.92 - 0.96 (m, 4H)。LCMS(ESI) m/z: 348.1 [M+H+]。
【０３１２】
実施例１６
【０３１３】
【化４５】
2013522267.tif 000056
【０３１４】
２−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−（２，６−ジメチルピリミジン−４−イル）−７−フルオロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）およびＤＭＥ（２ｍＬ）中の４−ブロモ−７−フルオロ−２−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、２，６−ジメチルピリミジン−２−アミン（２２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４ｍｇ、０．００４０ｍｍｏｌ）、キサントホス（２ｍｇ、０．００２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（９０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２で１分間脱気した。生じた混合物を、マイクロ波反応装置中、１７０℃で２時間照射し、そして室温に冷却した。混合物をＣｅｌｉｔｅでろ過し、そしてろ過物を濃縮し、そして調製用ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ  ＧＸ  ２８１、Ｓｈｉｍ−ｐａｃｋ  ＰＲＣ−ＯＤＳ  ２５０ｍｍ  ｘ  ２０ｍｍ  ｘ  ２、勾配：  ＣＨ３ＣＮ／１０ｍｍ／Ｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３、１７分間）によって精製して、所望の産物を得た（２７ｍｇ、収率：４８％）。1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 8.30 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.61 (m, 4H), 2.39 (s, 3H), 2.34 (s, 3H)。LC-MS(ESI) m/z: 404.4 [M+H+]。
【０３１５】
実施例１７
【０３１６】
【化４６】
2013522267.tif 000057
【０３１７】
Ｎ−（２−（２，６−ジクロロフェニル）−７−フルオロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）シクロプロパンカルボキサミド
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）およびＤＭＥ（２ｍＬ）中の４−ブロモ−７−フルオロ−２−（２，６−ジクロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、シクロプロピルアミド（１５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４ｍｇ、０．００４０ｍｍｏｌ）、キサントホス（２ｍｇ、０．００２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（９０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２で１０分間脱気した。生じた混合物を、マイクロ波反応装置中、１７０℃で２時間照射し、そして室温に冷却した。混合物をＣｅｌｉｔｅでろ過し、そしてろ過物を濃縮し、そして調製用ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ  ＧＸ  ２８１、Ｓｈｉｍ−ｐａｃｋ  ＰＲＣ−ＯＤＳ  ２５０ｍｍ  ｘ  ２０ｍｍ  ｘ  ２、勾配：  ＣＨ３ＣＮ／１０ｍｍ／Ｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３、１７分間）によって精製して、所望の産物を得た（１７ｍｇ，収率：３３％）。1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 10.76 (s, 2H), 8.37 (s, 1H), 7.60 (m, 3H), 2.06 (m, 1H), 1.24 (m, 2H), 0.81 (m, 2H)。LCMS(ESI) m/z: 366.3 [M+H+]。
【０３１８】
表１に示すさらなる実施例１８〜２１５は、上記方法にしたがって作製可能である。合成法と題される列は、中間体を調製するために用いられる、スキーム１または３由来の方法を提供する。
【０３１９】
表１
【０３２０】
【表２−１】
2013522267.tif 000058
【０３２１】
【表２−２】
2013522267.tif 000059
【０３２２】
【表２−３】
2013522267.tif 000060
【０３２３】
【表２−４】
2013522267.tif 000061
【０３２４】
【表２−５】
2013522267.tif 000062
【０３２５】
【表２−６】
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【０３２６】
【表２−７】
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【０３２７】
【表２−８】
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【０３２８】
【表２−９】
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【０３２９】
【表２−１０】
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【０３３０】
【表２−１１】
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【０３３１】
【表２−１２】
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【０３３２】
【表２−１３】
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【０３３３】
【表２−１４】
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【０３３４】
【表２−１５】
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【０３３５】
【表２−１６】
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【０３３６】
【表２−１７】
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【０３３７】
【表２−１８】
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【０３３８】
【表２−１９】
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【０３３９】
【表２−２０】
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【０３４０】
【表２−２１】
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【０３４１】
【表２−２２】
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【０３４２】
【表２−２３】
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【０３４３】
【表２−２４】
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【０３４４】
【表２−２５】
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【０３４５】
【表２−２６】
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【０３４６】
【表２−２７】
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【０３４７】
【表２−２８】
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【０３４８】
【表２−２９】
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【０３４９】
【表２−３０】
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【０３５０】
【表２−３１】
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【０３５１】
【表２−３２】
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【０３５２】
【表２−３３】
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【０３５３】
【表２−３４】
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【０３５４】
【表２−３５】
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【０３５５】
【表２−３６】
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【０３５６】
【表２−３７】
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【０３５７】
【表２−３８】
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【０３５８】
【表２−３９】
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【０３５９】
【表２−４０】
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【０３６０】
【表２−４１】
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【０３６１】
【表２−４２】
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【０３６２】
【表２−４３】
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【０３６３】
【表２−４４】
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【０３６４】
実施例２１６
【０３６５】
【化４７】
2013522267.tif 000102
【０３６６】
Ｎ４−（８−（２，６−ジクロロフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリミジン−４，６−ジアミン
工程１：  １００ｍＬの丸底フラスコに、８−（２，６−ジクロロフェニル）−９Ｈ−プリン−６−オール（１．０ｇ、３．５６ｍｍｏｌ）を装填し、その後、無水アセトニトリル（６．３４ｍＬ）、ＰＯＢｒ３（３．３４ｇ、１０．６７ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加し、そして混合物を１５０℃で４０分間加熱した後、２３℃に冷却した。混合物を氷水（２０ｍＬ）に注意深く注ぎ、そして次いでＥｔＯＡｃ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、そしてシリカゲル・クロマトグラフィー（３０％  ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製して、純粋な６−ブロモ−８−（２，６−ジクロロフェニル）−９Ｈ−プリン（７００ｍｇ、５７％収率）を得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 14.51 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 7.78-7.69 (m, 3H)。LCMS(ESI) m/z: 344.9 [M+H+]。
【０３６７】
工程２：  ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の６−ブロモ−８−（２，６−ジクロロフェニル）−７Ｈ−プリン（４８０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ナトリウムメタンチオレート（３９１ｍｇ、５．５８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＮ２下で１６時間、室温で攪拌した。次いで、混合物を濃縮した。残渣をクロロホルム／イソプロパノール（３／１）および塩水の間で分配した。水性層をクロロホルム／イソプロパノール（３／１）でさらに４回抽出した。合わせた有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、そして濃縮した。未精製産物をシリカゲル・クロマトグラフィー（３０〜５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、白色固体として８−（２，６−ジクロロフェニル）−６−（メチルチオ）−７Ｈ−プリンを得た（３６８ｍｇ、８５％収率）。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 13.97 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 7.78-7.60 (m, 3H), 2.69 (s, 3H)。LCMS(ESI) m/z: 311.1 [M+H+]。
【０３６８】
工程３：  ＤＭＦ（５ｍＬ）中の８−（２，６−ジクロロフェニル）−６−（メチルチオ）−７Ｈ−プリン（２３２ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の溶液に、オキソン（１．１５ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）で停止し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、そして濃縮して、黄色ゲルとして８−（２，６−ジクロロフェニル）−６−（メチルスルホニル）−７Ｈ−プリンを得て、これを精製せずに次の工程に用いた。LCMS(ESI) m/z: 343.0 [M+H+]。
【０３６９】
工程４：  ＤＭＦ（５ｍＬ）中の８−（２，６−ジクロロフェニル）−６−（メチルスルホニル）−７Ｈ−プリン（３４３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＮａＨ（ミネラルオイル中、６０％、８０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応混合物を室温に温め、そして１．５時間攪拌した。次いで、混合物を０℃に冷却した。ＳＥＭ−Ｃｌ（２５０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温に温め、そして０．５時間攪拌した。反応を氷水（２０ｍＬ）で停止し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、そして濃縮した。未精製産物をシリカゲル・クロマトグラフィー（１０〜４０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、白色固体として８−（２，６−ジクロロフェニル）−６−（メチルスルホニル）−９−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−９Ｈ−プリンを得た（２６３ｍｇ、５６％収率）。1H NMR (CDCl3, 400 MHz)  δ 9.23 (s, 1H), 7.57 (s, 3H), 5.65 (s, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.59-3.53 (m, 2H), 0.95 (dd, J = 9.9, 7.0 Hz, 2H), 0.07 (s, 9H)。LCMS(ESI) m/z: 475.1 [M+H+]。
【０３７０】
工程５：  ＤＭＦ（２ｍＬ）中の４，６−ジアミノピリミジン（３３ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＮａＨ（ミネラルオイル中、６０％、１６ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応混合物を室温に温め、そして１時間攪拌した。次いで、混合物を０℃に冷却した。ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の８−（２，６−ジクロロフェニル）−６−（メチルスルホニル）−９−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−９Ｈ−プリン（４７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を室温に温め、そして０．５時間攪拌した。反応を氷水（３０ｍＬ）で停止し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、そして濃縮して、未精製Ｎ−４−（８−（２，６−ジクロロフェニル）−９−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリミジン−４，６−ジアミン（４４ｍｇ、８８％収率）を得て、これを精製せずに次の工程に用いた。LCMS(ESI) m/z: 503.2 [M+H+]。
【０３７１】
工程６：  ＴＨＦ（２ｍＬ）中のＮ−４−（８−（２，６−ジクロロフェニル）−９−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピリミジン−４，６−ジアミン（４４ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＡＦ（７００ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を加熱して１８時間還流した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）の間で分配した。水性層をＥｔＯＡｃ（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、そして濃縮した。未精製産物を調製用ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ  ＧＸ  ２８１、Ｓｈｉｍ−ｐａｃｋ  ＰＲＣ−ＯＤＳ  ２５０ｍｍ  ｘ  ２０ｍｍ  ｘ  ２、勾配：  ＣＨ３ＣＮ／１０ｍｍ／Ｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３、１７分間）によって精製して、白色固体としてＮ４−（８−（２，６−ジクロロフェニル）−７Ｈ−プリン−６−イル）ピリミジン−４，６−ジアミンを得た（８ｍｇ、２４％収率）。1H NMR (CDCl3, 400 MHz)  δ 13.76 (s, 1H), 8.98-8.76 (m, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.76-7.58 (m, 3H), 7.51 (s, 1H), 6.81 (s, 2H)。LCMS(ESI) m/z: 373.0 [M+H+]。
【０３７２】
表２に示すさらなる実施例２１７〜４７８は、上記方法にしたがって作製可能である。合成法と題される列は、中間体を調製するために用いられる、スキーム１または３由来の方法を提供する。
【０３７３】
表２
【０３７４】
【表３−１】
2013522267.tif 000103
【０３７５】
【表３−２】
2013522267.tif 000104
【０３７６】
【表３−３】
2013522267.tif 000105
【０３７７】
【表３−４】
2013522267.tif 000106
【０３７８】
【表３−５】
2013522267.tif 000107
【０３７９】
【表３−６】
2013522267.tif 000108
【０３８０】
【表３−７】
2013522267.tif 000109
【０３８１】
【表３−８】
2013522267.tif 000110
【０３８２】
【表３−９】
2013522267.tif 000111
【０３８３】
【表３−１０】
2013522267.tif 000112
【０３８４】
【表３−１１】
2013522267.tif 000113
【０３８５】
【表３−１２】
2013522267.tif 000114
【０３８６】
【表３−１３】
2013522267.tif 000115
【０３８７】
【表３−１４】
2013522267.tif 000116
【０３８８】
【表３−１５】
2013522267.tif 000117
【０３８９】
【表３−１６】
2013522267.tif 000118
【０３９０】
【表３−１７】
2013522267.tif 000119
【０３９１】
【表３−１８】
2013522267.tif 000120
【０３９２】
【表３−１９】
2013522267.tif 000121
【０３９３】
【表３−２０】
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【０３９４】
【表３−２１】
2013522267.tif 000123
【０３９５】
【表３−２２】
2013522267.tif 000124
【０３９６】
【表３−２３】
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【０３９７】
【表３−２４】
2013522267.tif 000126
【０３９８】
【表３−２５】
2013522267.tif 000127
【０３９９】
【表３−２６】
2013522267.tif 000128
【０４００】
【表３−２７】
2013522267.tif 000129
【０４０１】
【表３−２８】
2013522267.tif 000130
【０４０２】
【表３−２９】
2013522267.tif 000131
【０４０３】
【表３−３０】
2013522267.tif 000132
【０４０４】
【表３−３１】
2013522267.tif 000133
【０４０５】
【表３−３２】
2013522267.tif 000134
【０４０６】
【表３−３３】
2013522267.tif 000135
【０４０７】
【表３−３４】
2013522267.tif 000136
【０４０８】
【表３−３５】
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【０４０９】
【表３−３６】
2013522267.tif 000138
【０４１０】
【表３−３７】
2013522267.tif 000139
【０４１１】
【表３−３８】
2013522267.tif 000140
【０４１２】
【表３−３９】
2013522267.tif 000141
【０４１３】
【表３−４０】
2013522267.tif 000142
【０４１４】
【表３−４１】
2013522267.tif 000143
【０４１５】
【表３−４２】
2013522267.tif 000144
【０４１６】
【表３−４３】
2013522267.tif 000145
【０４１７】
【表３−４４】
2013522267.tif 000146
【０４１８】
【表３−４５】
2013522267.tif 000147
【０４１９】
【表３−４６】
2013522267.tif 000148
【０４２０】
【表３−４７】
2013522267.tif 000149
【０４２１】
【表３−４８】
2013522267.tif 000150
【０４２２】
【表３−４９】
2013522267.tif 000151
【０４２３】
【表３−５０】
2013522267.tif 000152
【０４２４】
【表３−５１】
2013522267.tif 000153
【０４２５】
【表３−５２】
2013522267.tif 000154
【０４２６】
【表３−５３】
2013522267.tif 000155
【０４２７】
【表３−５４】
2013522267.tif 000156
【０４２８】
【表３−５５】
2013522267.tif 000157
【０４２９】
【表３−５６】
2013522267.tif 000158
【０４３０】
本発明は、特定の度合いの特異性をもって記載されそして例示されてきているが、本開示は、例のためにのみ作成されてきており、そして特許請求の範囲に定義されるような本発明の精神および範囲から逸脱することなく、パーツの組み合わせおよび配置における多くの変化が当業者によって用いられうることが理解される。
【国際調査報告】
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