(57)【要約】とりわけ、体重管理に有用な、光学活性な酸と８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンとの塩、およびこれらを含む薬学的組成物。本発明の一実施形態は、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン（１Ｓ）−（＋）−１０−カンシル酸塩であり、この塩は、２θに関して約１８．２５°、約１６．４５°、および約１８．５７°においてピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン（１Ｓ）−（＋）−１０−カンシル酸塩；
（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンヘミ−Ｌ−リンゴ酸塩；
（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンＬ−グルタミン酸塩；
（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンＬ−アスパラギン酸塩；
（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンヘミ粘液酸塩；
（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンピログルタミン酸塩；
（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピングルクロン酸塩；および
（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンジショウノウ酸塩
から選択される塩、ならびにその薬学的に受容可能な溶媒和物および水和物。
【請求項２】
（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン（１Ｓ）−（＋）−１０−カンシル酸塩である、請求項１に記載の塩。
【請求項３】
２θに関して約１８．２５°、約１６．４５°、および約１８．５７°においてピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、請求項２に記載の塩。
【請求項４】
実質的に図１に示すようなＸ線粉末回折パターンを有する、請求項２に記載の塩。
【請求項５】
（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンヘミ−Ｌ−リンゴ酸塩である、請求項１に記載の塩。
【請求項６】
２θに関して約１０．８４°、約１１．７９３２°、および約２１．９７°においてピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、請求項５に記載の塩。
【請求項７】
実質的に図４に示すようなＸ線粉末回折パターンを有する、請求項５に記載の塩。
【請求項８】
（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンＬ−グルタミン酸塩である、請求項１に記載の塩。
【請求項９】
２θに関して約２５．５９°、約１７．６３°、および約２１．７８°においてピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、請求項８に記載の塩。
【請求項１０】
実質的に図７に示すようなＸ線粉末回折パターンを有する、請求項８に記載の塩。
【請求項１１】
（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンＬ−アスパラギン酸塩である、請求項１に記載の塩。
【請求項１２】
２θに関して約２１．２２°、約８．４９°、および約１３．４０°においてピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、請求項１１に記載の塩。
【請求項１３】
実質的に図１０に示すようなＸ線粉末回折パターンを有する、請求項１１に記載の塩。
【請求項１４】
（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンヘミ粘液酸塩である、請求項１に記載の塩。
【請求項１５】
２θに関して約５．０６°、約１８．６０°、および約２０．９２°においてピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、請求項１４に記載の塩。
【請求項１６】
実質的に図１３に示すようなＸ線粉末回折パターンを有する、請求項１４に記載の塩。
【請求項１７】
（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピングルクロン酸塩である、請求項１に記載の塩。
【請求項１８】
２θに関して約１６．４６°、約５．５９°、および約１８．４０°においてピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、請求項１７に記載の塩。
【請求項１９】
実質的に図１６に示すようなＸ線粉末回折パターンを有する、請求項１７に記載の塩。
【請求項２０】
（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンピログルタミン酸塩である、請求項１に記載の塩。
【請求項２１】
２θに関して約６．７８°、約１８．８０°、および約１６．９５°においてピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、請求項２０に記載の塩。
【請求項２２】
実質的に図１９に示すようなＸ線粉末回折パターンを有する、請求項２０に記載の塩。
【請求項２３】
（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンジショウノウ酸塩溶媒和物である、請求項１に記載の塩。
【請求項２４】
２θに関して約１５．７０°、約１５．５８°、および約１７．８３°においてピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、請求項２３に記載の塩。
【請求項２５】
実質的に図２２に示すようなＸ線粉末回折パターンを有する、請求項２３に記載の塩。
【請求項２６】
請求項１から２５のいずれか一項に記載の塩および薬学的に受容可能な担体を含む薬学的組成物。
【請求項２７】
請求項１から２５のいずれか一項に記載の塩および薬学的に受容可能な担体を混和することを含む、薬学的組成物を調製する方法。
【請求項２８】
体重管理のための方法であって、この方法は、それを必要としている個体に、治療有効量の請求項１から２５のいずれか一項に記載の塩、または請求項２６に記載の薬学的組成物を投与することを含む方法。
【請求項２９】
前記体重管理が、体重減少、体重減少の維持、食物消費量の減少、食事に関連する満腹の増加、食事前の空腹感の減少、および食事間の食物摂取量の減少の１つまたは複数を含む、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
規定食および運動の補助としての、請求項２８または２９に記載の方法。
【請求項３１】
体重管理を必要とする前記個体が、
最初のボディマス指数≧３０ｋｇ／ｍ２を有する肥満患者；
少なくとも１つの体重関連共存状態の存在下で最初のボディマス指数≧２７ｋｇ／ｍ２を有する過体重の患者；ならびに
少なくとも１つの体重関連共存状態の存在下で最初のボディマス指数≧２７ｋｇ／ｍ２を有する過体重の患者
から選択され、前記体重関連共存状態が、高血圧症、脂質異常症、心臓血管疾患、耐糖能低下、および睡眠時無呼吸から選択される、請求項２８から３０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３２】
第二の抗肥満剤を前記個体に投与することをさらに含む、請求項２８から３１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３３】
前記第二の抗肥満剤が、クロルフェンテルミン、クロルテルミン、フェンペンテルミン、およびフェンテルミン、ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
抗糖尿病剤を前記個体に投与することをさらに含む、請求項２８から３３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３５】
前記抗糖尿病剤が、メトホルミンである、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
個体において体重管理のための医薬の製造における、請求項１から２５のいずれか一項に記載の塩の使用。
【請求項３７】
前記体重管理が、体重減少、体重減少の維持、食物消費量の減少、食事に関連する満腹の増加、食事前の空腹感の減少、および食事間の食物摂取量の減少の１つまたは複数を含む、請求項３６に記載の使用。
【請求項３８】
前記医薬が、規定食および運動の補助として使用される、請求項３６または３７に記載の使用。
【請求項３９】
体重管理を必要とする前記個体が、
最初のボディマス指数≧３０ｋｇ／ｍ２を有する肥満患者；
少なくとも１つの体重関連共存状態の存在下で最初のボディマス指数≧２７ｋｇ／ｍ２を有する過体重の患者；ならびに
少なくとも１つの体重関連共存状態の存在下で最初のボディマス指数≧２７ｋｇ／ｍ２を有する過体重の患者
から選択される、請求項３６から３８のいずれか一項に記載の使用であって、前記体重関連共存状態が、高血圧症、脂質異常症、心臓血管疾患、耐糖能低下、および睡眠時無呼吸から選択される、使用。
【請求項４０】
前記医薬が、第二の抗肥満剤と組み合わせて使用される、請求項３６から３９のいずれか一項に記載の使用。
【請求項４１】
前記第二の抗肥満剤が、クロルフェンテルミン、クロルテルミン、フェンペンテルミン、およびフェンテルミン、ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される、請求項４０に記載の使用。
【請求項４２】
前記医薬が、抗糖尿病剤と組み合わせて使用され、前記抗糖尿病剤が、メトホルミンである、請求項３６から４１のいずれか一項に記載の使用。
【請求項４３】
治療によるヒトまたは動物の体の処置方法において使用するための、請求項１から２５のいずれか一項に記載の塩、または請求項５８に記載の薬学的組成物。
【請求項４４】
体重管理の方法において使用するための、請求項１から２５のいずれか一項に記載の塩、または請求項２６に記載の薬学的組成物。
【請求項４５】
前記体重管理が、体重減少、体重減少の維持、食物消費量の減少、食事に関連する満腹の増加、食事前の空腹感の減少、および食事間の食物摂取量の減少の１つまたは複数を含む、体重管理の方法において使用するための、請求項１から２５のいずれか一項に記載の塩、または請求項２６に記載の薬学的組成物。
【請求項４６】
体重管理のための規定食および運動の補助として使用するための、請求項１から２５のいずれか一項に記載の塩、または請求項２６に記載の薬学的組成物。
【請求項４７】
体重管理を必要とする前記個体が、
最初のボディマス指数≧３０ｋｇ／ｍ２を有する肥満患者；
少なくとも１つの体重関連共存状態の存在下で最初のボディマス指数≧２７ｋｇ／ｍ２を有する過体重の患者；ならびに
少なくとも１つの体重関連共存状態の存在下で最初のボディマス指数≧２７ｋｇ／ｍ２を有する過体重の患者
から選択され、前記体重関連共存状態が、高血圧症、脂質異常症、心臓血管疾患、耐糖能低下、および睡眠時無呼吸から選択される、体重管理の方法において使用するための、請求項１から２５のいずれか一項に記載の塩、または請求項２６に記載の薬学的組成物。
【請求項４８】
第二の抗肥満剤と組み合わせて、体重管理の方法において使用するための、請求項１から２５のいずれか一項に記載の塩、または請求項２６に記載の薬学的組成物。
【請求項４９】
クロルフェンテルミン、クロルテルミン、フェンペンテルミン、およびフェンテルミン、ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される第二の抗肥満剤と組み合わせた、体重管理の方法において使用するための、請求項１から２５のいずれか一項に記載の塩、または請求項２６に記載の薬学的組成物。
【請求項５０】
メトホルミンである抗糖尿病剤と組み合わせた、体重管理の方法において使用するための、請求項１から２５のいずれか一項に記載の塩、または請求項２６に記載の薬学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、とりわけ、体重管理に有用な、光学活性な酸との８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンの塩、およびこれらを含む薬学的組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
肥満症は、ＩＩ型糖尿病、高血圧症、脳卒中、がんおよび胆嚢疾患などの共存疾患から生じる罹病率および死亡率が増加している、生命を脅かす障害である。
【０００３】
肥満症は現在、西洋世界における主要な健康管理の問題であり、そしていくつかの第三世界の国々において、次第に主要な健康管理の問題になっている。肥満の人々の数の増加は、脂肪含有量が高い食物を次第に好むことに大いに起因するが、ほとんどの人々の人生における活動の減少にもまた起因する。現在、米国の人口のうちの約３０％が、肥満であるとみなされている。
【０００４】
ある人が過体重または肥満であると分類されるか否かは一般に、その人のボディマス指数（ＢＭＩ）に基づいて決定される。ボディマス指数は、体重（ｋｇ）を身長の二乗（ｍ２）で割ることにより計算される。従って、ＢＭＩの単位はｋｇ／ｍ２であり、そして人生の１０年ごとの最低の死亡率に関連するＢＭＩ範囲を計算することが可能である。過体重は、２５〜３０ｋｇ／ｍ２の範囲のＢＭＩとして定義され、そして肥満症は、３０ｋｇ／ｍ２より大きいＢＭＩとして定義される（以下の表を参照のこと）。
【０００５】
【表１Ａ】
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ＢＭＩが増大するにつれて、種々の原因による死の危険性が増大し、これは、他の危険因子とは無関係である。肥満症に関連する最も一般的な疾患は、心臓血管疾患（特に、高血圧症）、糖尿病（肥満症は、糖尿病の発症を悪化させる）、胆嚢疾患（特に、がん）および生殖の疾患である。肥満症と特定の状態との間の関連の強度は、様々である。最も強いものの１つは、２型糖尿病との関連である。過剰な体脂肪が、男性の糖尿病の症例のうちの６４％、および女性の症例のうちの７７％の根底にある（非特許文献１）。研究は、体重の穏やかな減少でさえも、冠状脈心臓病を発症する危険性のかなりの低下に対応し得ることを示している。
【０００６】
しかし、ＢＭＩの定義は、脂肪（脂肪組織）に対する、筋肉であるボディマスの割合を考慮しない点で、ＢＭＩの定義には問題がある。これを考慮に入れるために、肥満症はまた、体脂肪率（男性において２５％より高い、および女性において３０％より高い）に基づいて定義され得る。
【０００７】
肥満症は、心臓血管疾患も発症させる危険性を、かなり増大させる。冠状動脈不全、アテロームの疾患、および心不全は、肥満症により誘導される心臓血管合併症の、最前線にある。全人口が理想体重を有するならば、冠状動脈不全の危険性は２５％低下し、そして心不全および脳血管障害（ｃｅｒｅｂｒａｌ  ｖａｓｃｕｌａｒ  ａｃｃｉｄｅｎｔ）の危険性は３５％低下すると推定されている。冠状脈疾患の発生数は、３０％過体重である５０歳未満の被験体において、２倍である。糖尿病患者は、３０％減少した寿命に直面する。４５歳を過ぎると、糖尿病を罹患する人々は、糖尿病を罹患しない人々よりも、重大な心臓病を約３倍有しやすく、そして発作を最大で５倍有しやすい。これらの知見は、糖尿病および冠状脈心臓病の危険因子と、これらの状態の予防のための統合されたアプローチの潜在値との間の、相互関係を、糖尿病の予防に基づいて強調する（非特許文献２）。
【０００８】
糖尿病はまた、腎疾患、眼疾患および神経系の問題の発症に関連している。腎疾患（腎症とも呼ばれる）は、腎臓の「フィルター機能」が損傷され、そしてタンパク質が尿内に過剰量で漏出し、そして最終的に、この腎臓が不全になる場合に起こる。糖尿病はまた、眼の後方の網膜の損傷の主要な原因であり、そして白内障および緑内障の危険性を増大させる。最後に、糖尿病は、神経損傷に関連しており（特に、脚および足において）、これは、疼痛を感じる能力を妨害し、そして重篤な感染に寄与する。一緒に考慮すると、糖尿病の合併症は、国民の主要な死因の１つである。
【０００９】
処置の第一線は、食および生活様式の助言（例えば、患者の食の脂肪含有量を減少させること、および患者の身体活動を増加させること）を患者に与えることである。しかし、多くの患者は、このことが困難であることに気付き、そしてこれらの努力からもたらされる結果を維持するために、薬物治療によるさらなる助けを必要とする。
【００１０】
現在市場に出ているほとんどの製品は、効力の欠如、または認容不可能な副作用プロフィールに起因して、糖尿病の処置剤として成功していない。現在までに最も成功している薬物は、間接的に作用する５−ヒドロキシトリプタミン（５−ＨＴ）アゴニストであるｄ−フェンフルラミン（ＲｅｄｕｘＴＭ）であったが、患者の３分の１に上る心臓弁欠損症の報告により、１９９８年に、ＦＤＡにより撤回された。
【００１１】
さらに、２つの薬物が、米国および欧州において発売された。すなわち、オルリスタット（Ｏｒｌｉｓｔａｔ）（ＸｅｎｉｃａｌＴＭ）（膵性リパーゼの阻害により、脂肪の吸収を妨げる薬物）およびシブトラミン（ＲｅｄｕｃｔｉｌＴＭ）（５−ＨＴ／ノルアドレナリン再取り込みインヒビター）である。しかし、これらの製品に関連する副作用は、これらの長期間の有用性を制限し得る。ＸｅｎｉｃａｌＴＭでの処置は、患者によっては胃腸疾患を誘導することが報告されており、一方で、シブトラミンは、患者によっては上昇した血圧に関連付けられている。
【００１２】
セロトニン（５−ＨＴ）の神経伝達は、身体的障害と精神医学的障害との両方における、多数の生理学的プロセスにおいて、重要な役割を果たす。５−ＨＴは、摂食挙動の調節に関連している。５−ＨＴは、満腹を感じることを誘導することにより働くと考えられており、その結果、５−ＨＴが増強された患者は、食べることをより早くやめ、そしてより少ないカロリーが消費される。５−ＨＴ２Ｃレセプターに対する５−ＨＴの刺激作用は、食べることの制御およびｄ−フェンフルラミンの抗肥満症効果において、重要な役割を果たすことが示されている。５−ＨＴ２Ｃレセプターは、脳において（辺縁構造、錐体外路、視床および視床下部（すなわち、ＰＶＮおよびＤＭＨ）において顕著に、そして脈絡叢において優勢に）高密度で発現し、そして末梢組織においては低密度で発現するかまたは存在しないので、選択的な５−ＨＴ２Ｃレセプターアゴニストは、より効果的かつ安全な抗肥満剤であり得る。また、５−ＨＴ２Ｃノックアウトマウスは、過体重であり、認知障害および発作に対する感受性を伴う。
【００１３】
５−ＨＴ２Ｃレセプターは、強迫性障害、いくつかの形態のうつ病、および癲癇において役割を果たし得ると考えられている。従って、アゴニストは、抗パニック特性、および性機能障害の処置のために有用な特性を有し得る。
【００１４】
要約すると、５−ＨＴ２Ｃレセプターは、肥満症および精神医学的障害の処置のためのレセプター標的であり、そして食物摂取量および体重を安全に減少させる選択的な５−ＨＴ２Ｃアゴニストが必要とされていることがわかり得る。
【００１５】
本発明は、選択的５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストである８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンの特定の塩、およびこれらを含む薬学的組成物に関する。多くの薬学的に有用な化合物のように、８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンは不斉炭素原子を含有し、したがって異なる光学異性体として存在することができる。薬学的に有用な化合物の光学異性体は、有意に異なる生理活性を有することができ、したがって、光学異性体の混合物を分割するのに有用な化合物が必要とされている。１つまたは複数の不斉炭素原子を含有する薬学的に有用な化合物を分割する１つの方法は、ジアステレオマー塩の形成による方法である。このような塩は、分割されると、分割された薬学的に有用な化合物を、別の塩の形態に、または遊離塩基もしくは遊離酸にさらに処理する必要を伴わずに、薬学的組成物を直接調製するのに有用である。
【００１６】
本発明の一態様は、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン（化合物１）の光学活性な酸の塩に関しており、そしてとりわけ、体重管理（体重減少および体重減少の維持を含む）のために有用である。化合物１は、特許文献１に開示されており、これは、その全体が本明細書中に参考として援用される。
【００１７】
【化１】
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（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン、その関連する塩、エナンチオマー、結晶形態、および中間体への種々の合成経路が、特許文献２、特許文献３、特許文献４、特許文献５、特許文献６、および米国仮出願６１／３９６，７５２において報告されており、これらの各々は、その全体が本明細書中に参考として援用される。
【００１８】
（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンと他の剤（フェンテルミンが挙げられるが、これらに限定されない）との組み合わせ物、および治療におけるこのような組み合わせ物の使用は、特許文献７に記載されており、これは、その全体が本明細書中に参考として援用される。
【００１９】
以下の米国仮出願は、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンに関連する：６１／４０２，５７８；６１／４０３，１４３；６１／４０２，５８０；６１／４０２，６２８；６１／４０３，１４９；６１／４０２，５８９；６１／４０２，６１１；６１／４０２，５６５；６１／４０３，１８５。これらの各々は、その全体が本明細書中に参考として援用される。
【００２０】
以下の出願は、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンに関連し、そして本願と同じ出願日を有する：代理人参照番号１７８．ＷＯ１（米国特許仮出願第６１／４０２，５７８号および同第６１／４０３，１４３号に対する優先権を主張するＰＣＴ出願）；代理人参照番号１８６．ＷＯ１（米国特許仮出願第６１／４０２，６２８号および同第６１／４０３，１４９号に対する優先権を主張するＰＣＴ出願）；代理人参照番号１８７．ＷＯ１（米国特許仮出願番号６１／４０２，５８９に対する優先権を主張するＰＣＴ出願）；代理人参照番号１８８．ＷＯ１（米国特許仮出願番号６１／４０２，６１１に対する優先権を主張するＰＣＴ出願）；ならびに代理人参照番号１９２．ＷＯ１（米国特許仮出願同第６１／４０２，５６５号および同第６１／４０３，１８５号に対する優先権を主張するＰＣＴ出願）。これらの各々は、その全体が本明細書中に参考として援用される。
【００２１】
（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン塩酸塩（塩酸ロルカセリン）は、５−ＨＴ２Ｃレセプターのアゴニストであり、そして動物モデルおよびヒトにおいて肥満症を減少させることに有効性を示す。２００９年１２月に、Ａｒｅｎａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓは、ロルカセリンについての新薬申請（すなわち、ＮＤＡ）をＦＤＡに行った。このＮＤＡ申請は、ロルカセリンの臨床開発プログラム（合計８，５７６人の患者での１８の臨床試験を含む）からの大規模なデータパッケージに基づく。中枢となる第３相臨床試験プログラムは、最大で２年間処置されたほぼ７，２００人の患者を評価し、そしてロルカセリンが、優れた許容性で一貫して有意な体重減少をもたらすことを示した。患者のうちの約３分の２が、少なくとも５％の体重減少を達成し、そして３分の１より多くが、少なくとも１０％の体重減少を達成した。平均すると、患者は、１７ポンド〜１８ポンド、すなわち、体重の約８％を減少させた。二次的なエンドポイント（身体組成、脂質、心臓血管危険因子および血糖パラメータが挙げられる）は、プラシーボと比較して改善された。さらに、心拍数および血圧が低下した。ロルカセリンは、心臓弁形成術の危険性を増大させなかった。ロルカセリンは生活の質を改善させ、そしてうつ病または自殺の観念化の徴候がなかった。５％の率でプラシーボを上回った唯一の有害事象は、一般に穏やかまたは中度の、一過性の頭痛であった。２５という正常なＢＭＩに基づいて、第一の第３相試験の患者は、過剰な体重のうちの約３分の１を減少させた。平均体重減少は、第二の第３相試験の患者の上位四分位数について、３５ポンド、すなわち、体重の１６％であった。
【００２２】
５−ＨＴ２Ｃ受容体に関連する障害を処置するのに有用な化合物についての高まる需要を考慮して、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンが、重要な新規化合物として出現してきた。したがって、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンの新規の塩および薬学的組成物、ならびにこれらの調製プロセスが必要とされている。本明細書に記載されている塩およびプロセスは、これらおよび他の必要性を満たす助けとなる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２３】
【特許文献１】国際出願公開第２００３／０８６３０３号
【特許文献２】国際出願公開第２００５／０１９１７９号
【特許文献３】国際出願公開第２００６／０６９３６３号
【特許文献４】国際出願公開第２００７／１２０５１７号
【特許文献５】国際出願公開第２００８／０７０１１１号
【特許文献６】国際出願公開第２００９／１１１００４号
【特許文献７】国際出願公開第２００６／０７１７４０号
【非特許文献】
【００２４】
【非特許文献１】Ｓｅｉｄｅｌｌ，Ｓｅｍｉｎ  Ｖａｓｃ  Ｍｅｄ，５：３−１４（２００５）
【非特許文献２】Ｐｅｒｒｙ，Ｉ．Ｊ．ら，ＢＭＪ  ３１０，５６０−５６４（１９９５）
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００２５】
（発明の要旨）
演繹的に、特定の化合物のどの塩が固体で、安定で、かつ容易に単離可能であるかについて自信を持って予測することは困難である。光学活性な酸とのキラルアミンの塩も例外でない。安定な固体状態の塩を発見し得るのは熱心な実験を通してのみである。しかしながら、そのような塩を掌中にしたとき、当業者はそのジアステレオ異性体を分割するための素養がある。本発明の塩の調製の過程で、医薬品産業において通常使用される多くの塩形成剤（例えば、Ｂｅｒｇｅら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、６６巻：１〜１９頁（１９７７年）を参照されたい）を調査した。（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンのＤＬ−乳酸塩、Ｄ−グルコン酸塩、およびＤ−ラクトビオン酸塩を調製したが、本発明の結晶塩と対照的に、これらは結晶化できなかった。
【００２６】
本発明の一態様は、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン（化合物１）の特定の光学活性な酸の塩、ならびにその薬学的に受容可能な溶媒和物および水和物に関する。
【００２７】
本発明の一態様は、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンである化合物１の特定の光学活性な酸の塩に関する。
【００２８】
本発明の一態様は、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン（１Ｓ）−（＋）−１０−カンシル酸塩；（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンヘミ−Ｌ−リンゴ酸塩；（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンＬ−グルタミン酸塩；（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンＬ−アスパラギン酸塩；（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンヘミ粘液酸塩；（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンピログルタミン酸塩；（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピングルクロン酸塩；および（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンジショウノウ酸塩から選択される塩；ならびにその薬学的に受容可能な溶媒和物および水和物に関する。
【００２９】
本発明の一態様は、本発明の塩および薬学的に受容可能な担体を含む薬学的組成物に関する。
【００３０】
本発明の一態様は、本発明の塩、および薬学的に受容可能な担体を混和することを含む、薬学的組成物を調製するプロセスに関する。
【００３１】
本発明の一態様は、本発明の塩、および薬学的に受容可能な担体を含む、体重管理のための剤形の製造に適したバルクの薬学的組成物に関する。
【００３２】
本発明の一態様は、本発明の塩、および薬学的に受容可能な担体を混和することを含む、体重管理のための剤形の製造に適したバルクの薬学的組成物を調製するプロセスに関する。
【００３３】
本発明の一態様は、体重管理のための方法に関しており、この方法は、それを必要としている個体に治療有効量の本発明の塩または薬学的組成物を投与することを含む。
【００３４】
本発明の一態様は、個体において体重管理のための医薬の製造における本発明の塩の使用に関する。
【００３５】
本発明の一態様は、治療によるヒトまたは動物の体の処置方法において使用するための、本発明の塩および薬学的組成物に関する。
【図面の簡単な説明】
【００３６】
【図１】化合物１の（１Ｓ）−（＋）−１０−カンシル酸塩の形態ＩのＰＸＲＤ。
【図２】化合物１の（１Ｓ）−（＋）−１０−カンシル酸塩の形態ＩのＤＳＣおよびＴＧＡ。
【図３】化合物１の（１Ｓ）−（＋）−１０−カンシル酸塩の形態ＩのＤＭＳ。
【図４】化合物１のヘミ−Ｌ−リンゴ酸塩の形態ＩのＰＸＲＤ。
【図５】化合物１のヘミ−Ｌ−リンゴ酸塩の形態ＩのＤＳＣおよびＴＧＡ。
【図６】化合物１のヘミ−Ｌ−リンゴ酸塩の形態ＩのＤＭＳ。
【図７】化合物１のＬ−グルタミン酸塩の形態ＩのＰＸＲＤ。
【図８】化合物１のＬ−グルタミン酸塩の形態ＩのＤＳＣおよびＴＧＡ。
【図９】化合物１のＬ−グルタミン酸塩の形態ＩのＤＭＳ。
【図１０】化合物１のＬ−アスパラギン酸塩の形態ＩのＰＸＲＤ。
【図１１】化合物１のＬ−アスパラギン酸塩の形態ＩのＤＳＣおよびＴＧＡ。
【図１２】化合物１のＬ−アスパラギン酸塩の形態ＩのＤＭＳ。
【図１３】化合物１のヘミ粘液酸塩の形態ＩのＰＸＲＤ。
【図１４】化合物１のヘミ粘液酸塩の形態ＩのＤＳＣおよびＴＧＡ。
【図１５】化合物１のヘミ粘液酸塩の形態ＩのＤＭＳ。
【図１６】化合物１のピログルタミン酸塩の形態ＩのＰＸＲＤ。
【図１７】化合物１のピログルタミン酸塩の形態ＩのＤＳＣおよびＴＧＡ。
【図１８】化合物１のピログルタミン酸塩の形態ＩのＤＭＳ。
【図１９】化合物１のグルクロン酸塩の形態ＩのＰＸＲＤ。
【図２０】化合物１のグルクロン酸塩の形態ＩのＤＳＣおよびＴＧＡ。
【図２１】化合物１のグルクロン酸塩の形態ＩのＤＭＳ。
【図２２】化合物１のジショウノウ酸塩溶媒和物の形態ＩのＰＸＲＤ。
【図２３】化合物１のジショウノウ酸塩（Ｄｉ−ｃａｍｐｈｏｒａｔｅ  Ｓａｌｔ）溶媒和物の形態ＩのＤＳＣおよびＴＧＡ。
【図２４】化合物１のジショウノウ酸塩溶媒和物の形態ＩのＤＭＳ。
【発明を実施するための形態】
【００３７】
（詳細な説明）
本発明の特定の特徴（これらは、明りょうにするために、別々の実施形態の文脈で記載される）はまた、１つの実施形態において組み合わせで提供され得ることが理解されるべきである。逆に、本発明の種々の特徴（これらは、簡潔さのために、１つの実施形態の文脈で記載される）はまた、別々にか、または任意の適切な部分組み合わせで提供され得る。
【００３８】
（定義）
明りょうさおよび一貫性のために、以下の定義が、本特許文献全体にわたって使用される。
【００３９】
用語「アゴニスト」とは、レセプター（例えば、5-HT2Cセロトニンレセプター）と相互作用してそれを活性化させ、そしてこのレセプターに特徴的な生理学的応答または薬理学的応答を開始させる部分をいう。
【００４０】
用語「個体」とは、ヒトと非ヒト哺乳動物との両方をいう。非ヒト哺乳動物としては、齧歯類（例えば、マウスおよびラットなど）、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ、ならびに非ヒト霊長類（例えば、サルおよび尾なし猿など）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４１】
用語「薬学的組成物」とは、少なくとも１種の活性成分（化合物１ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物が挙げられるが、これらに限定されない）を含有する組成物であって、これによって、この組成物が哺乳動物（例えば、限定されないが、ヒト）における特定の効力のある結果についての調査に耐えられる、組成物をいう。当業者は、ある活性成分が所望の効力のある結果を有するか否かを、技術者の要求に基づいて決定するために適切な技術を理解し、そして評価する。
【００４２】
用語「治療有効量」とは、研究者、獣医、内科医師または他の医者もしくは治療奉仕者によって、あるいは個体によって求められる、生物学的応答または医薬応答を、組織、系、動物、個体またはヒトにおいて惹起する、活性化合物または薬剤の量をいう。この生物学的応答または医薬応答は、以下のもののうちの１つ以上を含む：
（１）疾患を予防すること、例えば、疾患、状態または障害に罹患しやすい可能性があるが、その疾患の病理も徴候もまた経験も示しもしていない個体において、疾患、状態または障害を予防すること；
（２）疾患を阻害すること、例えば、疾患、状態または障害の病理または症状を経験しているかまたは示している個体において、疾患、状態または障害を阻害すること（すなわち、その病理および／あるいは症状のさらなる発症を止めること）；ならびに
（３）疾患を改善すること、例えば、疾患、状態または障害の病理または症状を経験しているかまたは示している個体において、疾患、状態または障害を改善すること（すなわち、その病理および／あるいは症状を逆転させること）。
【００４３】
用語「処置」とは、本明細書中で使用される場合、以下のもののうちの１つ以上をいう：
（１）疾患の予防、例えば、疾患、状態または障害に罹患しやすい可能性があるが、その疾患の病理も徴候もまた経験も示しもしていない個体における、疾患、状態または障害の予防；
（２）疾患の阻害、例えば、疾患、状態または障害の病理または症状を経験しているかまたは示している個体における、疾患、状態または障害の阻害（すなわち、その病理および／あるいは症状のさらなる発症を止めること）；ならびに
（３）疾患の改善、例えば、疾患、状態または障害の病理または症状を経験しているかまたは示している個体における、疾患、状態または障害の改善（すなわち、その病理および／あるいは症状を逆転させること）。
【００４４】
個体に処置の必要があるか否かは、治療奉仕者（例えば、ヒトの場合にはナースプラクティショナー、医師、医師の助手、看護師など；非ヒト哺乳動物を含めた動物の場合には獣医）によりなされる、その個体または動物が、処置を必要とするか、または処置から利益を得るという判断である。この判断は、治療奉仕者の経験の領域内である種々の要因に基づいてなされるが、化合物１ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物により処置可能な疾患、状態または障害の結果として、その個体または動物が病気であること、または病気になることの知識を含む。従って、化合物１ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物は、保護的もしくは予防的な様式で使用され得るか、または化合物１ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物は、疾患、状態もしくは障害を軽減するか、阻害するか、もしくは改善するために使用され得る。
【００４５】
用語「体重管理」とは、本明細書中で使用される場合、体重を制御することをいい、そして本発明の状況において、体重減少および体重減少の維持（本明細書中で体重維持とも呼ばれる）に関する。体重を制御することに加えて、体重管理は、体重に関連するパラメータ（例えば、ＢＭＩ、体脂肪率および腰囲）を制御することを包含する。例えば、過体重または肥満である個体のための体重管理は、体重をより健常な範囲に維持することを目的とした、体重の減少を意味し得る。また、例えば、過体重または肥満である個体のための体重管理は、体重の減少ありまたはなしでの、体脂肪または腰囲の減少を包含し得る。
【００４６】
用語「体重減少の維持」または「体重維持」とは、本明細書中で使用される場合、体重減少後の体重増加を予防すること、減少させること、または制御することをいう。体重増加が体重減少後に頻繁に起こることは公知である。体重減少は、例えば、食事療法、運動、疾病、薬物処置、外科手術またはこれらの方法の任意の組み合わせにより起こり得るが、体重を減少させた個体は頻繁に、減少させた体重のうちのいくらかまたは全てを回復する。従って、体重を減少させた個体における体重維持は、体重減少後の体重増加を予防すること、体重減少後に増加する体重の量を減少させること、体重減少後の体重増加を制御すること、または体重減少後の体重増加の速度を遅くすることを包含し得る。
【００４７】
「光学活性な酸の塩」という用語は、本明細書において使用する場合、アニオンが光学活性な酸の脱プロトン化から誘導される塩を意味する。下記の表は、光学活性な酸の特定の非限定的例を提供する。
【００４８】
【表１Ｂ−１】
2013539470.tif 000004
【００４９】
【表１Ｂ−２】
2013539470.tif 000005
【００５０】
【表１Ｂ−３】
2013539470.tif 000006
「ジアステレオマー（の）」という用語は、本明細書において使用する場合、エナンチオマーではない立体異性体の間の関係を意味する。同様に、「ジアステレオマー塩」という用語は、本明細書において使用する場合、キラルアニオンおよびキラルカチオンの両方を含む塩の間の関係を意味し、塩は立体異性体であるが、エナンチオマーではない。
【００５１】
例えば、１つのキラル中心を有するアニオンおよび１つのキラル中心を有するカチオンからなる塩において、４つの可能性のある塩の立体異性体が存在する。
Ａ．（Ｒ）−アニオン−（Ｒ）−カチオン；
Ｂ．（Ｒ）−アニオン−（Ｓ）−カチオン；
Ｃ．（Ｓ）−アニオン−（Ｒ）−カチオン；および
Ｄ．（Ｓ）−アニオン−（Ｓ）−カチオン。
【００５２】
この例において、各塩は、１種のエナンチオマー塩および２種のジアステレオマー塩を有する。上記の４種の塩の間の様々な関係を、下記の表に示す。
【００５３】
【表１Ｃ】
2013539470.tif 000007
さらなる例として、２つのキラル中心を有するアニオンおよび１つのキラル中心を有するカチオンからなる塩において、８つの可能性のある塩の立体異性体が存在する。
Ｅ．（Ｒ，Ｒ）−アニオン−（Ｒ）−カチオン；
Ｆ．（Ｒ，Ｒ）−アニオン−（Ｓ）−カチオン；
Ｇ．（Ｒ，Ｓ）−アニオン−（Ｒ）−カチオン；
Ｈ．（Ｒ，Ｓ）−アニオン−（Ｓ）−カチオン；
Ｉ．（Ｓ，Ｒ）−アニオン−（Ｒ）−カチオン；
Ｊ．（Ｓ，Ｒ）−アニオン−（Ｓ）−カチオン；
Ｋ．（Ｓ，Ｓ）−アニオン−（Ｒ）−カチオン；および
Ｌ．（Ｓ，Ｓ）−アニオン−（Ｓ）−カチオン。
【００５４】
この例において、各塩は、１種のエナンチオマー塩および６種のジアステレオマー塩を有する。上記の８種の塩の間の様々な関係を、下記の表に示す。
【００５５】
【表１Ｄ】
2013539470.tif 000008
本発明の塩
本発明は、とりわけ、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンの固体で、安定で、かつ容易に単離可能な塩、ならびにその薬学的に受容可能な溶媒和物および水和物を対象とする。本発明の塩の結晶形態の固体状態の特性を、以下に要約する。
【００５６】
本発明の一態様は、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン（１Ｓ）−（＋）−１０−カンシル酸塩；（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンヘミ−Ｌ−リンゴ酸塩；（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンＬ−グルタミン酸塩；（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンＬ−アスパラギン酸塩；（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンヘミ粘液酸塩；（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンピログルタミン酸塩；（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピングルクロン酸塩；および（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンジショウノウ酸塩から選択される塩；ならびにその薬学的に受容可能な溶媒和物および水和物に関する。
【００５７】
本発明の一態様は、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン（１Ｓ）−（＋）−１０−カンシル酸塩；（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンヘミ−Ｌ−リンゴ酸塩；（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンＬ−グルタミン酸塩；（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンＬ−アスパラギン酸塩；（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンヘミ粘液酸塩；（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンピログルタミン酸塩；および（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピングルクロン酸塩から選択される塩；ならびにその薬学的に受容可能な溶媒和物および水和物に関する。
【００５８】
本発明の一態様は、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン（１Ｓ）−（＋）−１０−カンシル酸塩；（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンヘミ−Ｌ−リンゴ酸塩；（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンＬ−グルタミン酸塩；（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンＬ−アスパラギン酸塩；（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンヘミ粘液酸塩；（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンピログルタミン酸塩；（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピングルクロン酸塩；および（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンジショウノウ酸塩溶媒和物から選択される塩に関する。
【００５９】
本発明の一態様は、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンジショウノウ酸塩溶媒和物に関する。
【００６０】
本発明の一態様は、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン（１Ｓ）−（＋）−１０−カンシル酸塩に関する。
【００６１】
本発明の一態様は、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンヘミ−Ｌ−リンゴ酸塩に関する。
【００６２】
本発明の一態様は、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンＬ−グルタミン酸塩に関する。
【００６３】
本発明の一態様は、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンＬ−アスパラギン酸塩に関する。
【００６４】
本発明の一態様は、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンヘミ粘液酸塩に関する。
【００６５】
本発明の一態様は、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンピログルタミン酸塩に関する。
【００６６】
本発明の一態様は、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピングルクロン酸塩に関する。
【００６７】
本発明の一態様は、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンジショウノウ酸塩溶媒和物に関する。
【００６８】
本発明の一態様は、８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン（１Ｓ）−（＋）−１０−カンシル酸塩に関する。
【００６９】
本発明の一態様は、８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンヘミ−Ｌ−リンゴ酸塩に関する。
【００７０】
本発明の一態様は、８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンＬ−グルタミン酸塩に関する。
【００７１】
本発明の一態様は、８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンＬ−アスパラギン酸塩に関する。
【００７２】
本発明の一態様は、８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンヘミ粘液酸塩に関する。
【００７３】
本発明の一態様は、８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンピログルタミン酸塩に関する。
【００７４】
本発明の一態様は、８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピングルクロン酸塩に関する。
【００７５】
本発明の一態様は、８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンジショウノウ酸塩溶媒和物に関する。
【００７６】
本発明の一態様は、（±）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン（１Ｓ）−（＋）−１０−カンシル酸塩に関する。
【００７７】
本発明の一態様は、（±）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンヘミ−Ｌ−リンゴ酸塩に関する。
【００７８】
本発明の一態様は、（±）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンＬ−グルタミン酸塩に関する。
【００７９】
本発明の一態様は、（±）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンＬ−アスパラギン酸塩に関する。
【００８０】
本発明の一態様は、（±）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンヘミ粘液酸塩に関する。
【００８１】
本発明の一態様は、（±）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンピログルタミン酸塩に関する。
【００８２】
本発明の一態様は、（±）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピングルクロン酸塩に関する。
【００８３】
本発明の一態様は、（±）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンジショウノウ酸塩溶媒和物に関する。
【００８４】
本発明の一態様は、（Ｓ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン（１Ｓ）−（＋）−１０−カンシル酸塩に関する。
【００８５】
本発明の一態様は、（Ｓ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンヘミ−Ｌ−リンゴ酸塩に関する。
【００８６】
本発明の一態様は、（Ｓ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンＬ−グルタミン酸塩に関する。
【００８７】
本発明の一態様は、（Ｓ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンＬ−アスパラギン酸塩に関する。
【００８８】
本発明の一態様は、（Ｓ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンヘミ粘液酸塩に関する。
【００８９】
本発明の一態様は、（Ｓ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンピログルタミン酸塩に関する。
【００９０】
本発明の一態様は、（Ｓ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピングルクロン酸塩に関する。
【００９１】
本発明の一態様は、（Ｓ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンジショウノウ酸塩溶媒和物に関する。
【００９２】
本発明の一態様は、本発明の塩を含む薬学的組成物に関する。
【００９３】
本発明の一態様は、本発明の塩および薬学的に受容可能な担体を混和することを含む、薬学的組成物を調製するプロセスに関する。
【００９４】
本発明の一態様は、体重管理のための方法に関しており、この方法は、それを必要としている個体に治療有効量の本発明の塩を投与することを含む。
【００９５】
本発明の一態様は、個体において体重管理のための医薬の製造における本発明の塩の使用に関する。
【００９６】
本発明の一態様は、治療によるヒトまたは動物の体の処置方法において使用するための、本発明の塩に関する。
【００９７】
本発明の一態様は、体重管理の方法において使用するための、本発明の塩に関する。
【００９８】
本発明の一態様は、体重減少の方法において使用するための、本発明の塩に関する。
【００９９】
本発明の一態様は、体重減少を維持する方法において使用するための、本発明の塩に関する。
【０１００】
本発明の一態様は、食物消費量を減少させる方法において使用するための、本発明の塩に関する。
【０１０１】
本発明の一態様は、食事に関連する満腹を増加させる方法において使用するための、本発明の塩に関する。
【０１０２】
本発明の一態様は、食事前の空腹感を減少させる方法において使用するための、本発明の塩に関する。
【０１０３】
本発明の一態様は、食事間の食物摂取量を減少させる方法において使用するための、本発明の塩に関する。
【０１０４】
本発明の一態様は、減カロリー食をさらに含む体重管理の方法において使用するための、本発明の塩に関する。
【０１０５】
本発明の一態様は、定期的な運動のプログラムをさらに含む体重管理の方法において使用するための、本発明の塩に関する。
【０１０６】
本発明の一態様は、減カロリー食および定期的な運動のプログラムをさらに含む体重管理の方法において使用するための、本発明の塩に関する。
【０１０７】
本発明の一態様は、最初のボディマス指数≧３０ｋｇ／ｍ２を有する肥満患者における体重管理の方法において使用するための、本発明の塩に関する。
【０１０８】
本発明の一態様は、少なくとも１つの体重関連共存状態の存在下で、最初のボディマス指数≧２７ｋｇ／ｍ２を有する過体重の患者における体重管理の方法において使用するための、本発明の塩に関する。
【０１０９】
本発明の一態様は、高血圧症、脂質異常症、心臓血管疾患、耐糖能低下、および睡眠時無呼吸から選択される少なくとも１つの体重関連共存状態の存在下で、最初のボディマス指数≧２７ｋｇ／ｍ２を有する過体重の患者における体重管理の方法において使用するための、本発明の塩に関する。
【０１１０】
本発明の一態様は、最初のボディマス指数≧３０ｋｇ／ｍ２を有する個体における体重管理の方法において使用するための、本発明の塩に関する。
【０１１１】
本発明の一態様は、最初のボディマス指数≧２７ｋｇ／ｍ２を有する個体における体重管理の方法において使用するための、本発明の塩に関する。
【０１１２】
本発明の一態様は、少なくとも１つの体重関連共存状態の存在下で、最初のボディマス指数≧２７ｋｇ／ｍ２を有する個体における体重管理の方法において使用するための、本発明の塩に関する。
【０１１３】
本発明の一態様は、高血圧症、脂質異常症、心臓血管疾患、耐糖能低下、および睡眠時無呼吸から選択される少なくとも１つの体重関連共存状態の存在下で、最初のボディマス指数≧２７ｋｇ／ｍ２を有する個体における体重管理の方法において使用するための、本発明の塩に関する。
【０１１４】
本発明の一態様は、最初のボディマス指数≧２５ｋｇ／ｍ２を有する個体における体重管理の方法において使用するための、本発明の塩に関する。
【０１１５】
本発明の一態様は、少なくとも１つの体重関連共存状態の存在下で、最初のボディマス指数≧２５ｋｇ／ｍ２を有する個体における体重管理の方法において使用するための、本発明の塩に関する。
【０１１６】
本発明の一態様は、高血圧症、脂質異常症、心臓血管疾患、耐糖能低下、および睡眠時無呼吸から選択される少なくとも１つの体重関連共存状態の存在下で、最初のボディマス指数≧２５ｋｇ／ｍ２を有する個体における体重管理の方法において使用するための、本発明の塩に関する。
【０１１７】
本発明の一態様は、フェンテルミンと組み合わせて体重管理の方法において使用するための、本発明の塩に関する。
【０１１８】
結晶塩
多形性とは、結晶格子中で分子の異なる配置および／またはコンホメーションを有する２つ以上の結晶相として存在する物質の能力である。多形は、液体または気体状態において同じ特性を示すが、固体状態で異なって挙動し得る。
【０１１９】
単一の構成成分の多形に加えて、薬物はまた、塩および他の複数の構成成分の結晶相として存在することができる。例えば、溶媒和物および水和物は、ＡＰＩホストと、ゲストとして各々、溶媒または水分子とを含有し得る。類似して、ゲスト化合物が室温で固体であるとき、このように得られた形態は、共結晶と称されることが多い。塩、溶媒和物、水和物、および共結晶は、多形をまた示し得る。同じＡＰＩホストを共有するが、これらのゲストに関して異なる結晶相は、互いの擬似多形と称してもよい。
【０１２０】
溶媒和物は、明確な結晶格子中に結晶化の溶媒の分子を含有する。結晶化の溶媒が水である溶媒和物は、水和物と称される。水は大気の構成物であるため、薬物の水和物はむしろ容易に形成され得る。
【０１２１】
最近、２４５種の化合物の多形スクリーニングによって、これらの約９０％が複数の固体形態を示したことが明らかになった。全体的に、概ね半分の化合物は、１〜３つの形態を有することが多い多形であった。化合物の約３分の１は水和物を形成し、約３分の１は溶媒和物を形成した。６４種の化合物の共結晶スクリーニングからのデータは、６０％が水和物または溶媒和物以外の共結晶を形成したことを示した。（Ｇ．  Ｐ．  Ｓｔａｈｌｙ、Ｃｒｙｓｔａｌ  Ｇｒｏｗｔｈ  ＆  Ｄｅｓｉｇｎ（２００７年）、７巻（６号）、１００７〜１０２６頁）。
【０１２２】
本発明は、とりわけ、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンの結晶塩ならびにその水和物および溶媒和物を対象とする。本発明の塩の結晶形態は、例えば、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、Ｘ線粉末回折（ＰＸＲＤ）、および他の固体状態の方法に関して、独特な固体状態の特性によって同定することができる。本発明の結晶塩の水または溶媒含量に関するさらなる特性決定は、下記の方法、例えば、熱重量分析（ＴＧＡ）、およびＤＳＣなどのいずれかによって計測することができる。ＤＳＣについて、観察される温度は、試料の純度、温度変化の速度、ならびに試料調製技術および用いる特定の機器によって決まることが公知である。したがって、ＤＳＣサーモグラムに関して本明細書において報告されている値は、約±６℃変わり得る。ＤＳＣサーモグラムに関して本明細書において報告されている値はまた、約±２０ジュール／グラム変わり得る。ＰＸＲＤについて、ピークの相対強度は、試料調製技術、試料装着手順および用いる特定の機器によって変化し得る。さらに、機器の変更および他の要因は、２θ値に影響し得ることが多い。したがって、回折パターンのピーク帰属は、約±０．２°２θ変わり得る。報告されたピークの相対強度はまた変わり得る。ＴＧＡについて、本明細書において報告する特徴は、約±５℃変わり得る。本明細書において報告するＴＧＡ特徴はまた、例えば、試料の変更によって約±２％重量変化で変わり得る。結晶塩の吸湿性に関するさらなる特性決定は、例えば、動的吸湿（ＤＭＳ）によって計測することができる。本明細書において報告するＤＭＳ特徴は、約±５％相対湿度で変わり得る。本明細書において報告するＤＭＳ特徴はまた、約±５％重量変化で変わり得る。水分活性計による潮解相対湿度（ＤＲＨ）測定は、試料の質および量に対し感受性である。本明細書において報告するＤＲＨ測定は、約±５％ＲＨで変わり得る。
【０１２３】
化合物１の（１Ｓ）−（＋）−１０−カンシル酸塩
本発明の一態様は、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン（１Ｓ）−（＋）−１０−カンシル酸塩の形態Ｉ（化合物１の（１Ｓ）−（＋）−１０−カンシル酸塩の形態Ｉ）に関する。化合物１の（１Ｓ）−（＋）−１０−カンシル酸塩の形態Ｉの物理的特性を、下記の表１に要約する。
【０１２４】
【表１】
2013539470.tif 000009
化合物１の（１Ｓ）−（＋）−１０−カンシル酸塩の形態Ｉは、残留溶媒または少量の水を保持した。ＴＧＡによる小さな重量減少（０．２１５％）は小さすぎて化学量論的溶媒和物ではない。これは無水溶媒和結晶相の混合物であり得る。ＤＳＣによる融解開始は、１７６℃であった。
【０１２５】
化合物１の（１Ｓ）−（＋）−１０−カンシル酸塩の形態Ｉは、非吸湿性であって、ＤＭＳ分析によって２５℃にて９０％まで（９０％を含む）のＲＨ保持で約０．４９％を捕らえた。ＤＲＨは、過剰な固体を有する飽和水溶液の水分活性測定によって２５℃で９９．８％ＲＨであると決定された。
【０１２６】
化合物１の（１Ｓ）−（＋）−１０−カンシル酸塩の形態Ｉについての特定のＸ線粉末回折ピークを、下記の表２に示す。
【０１２７】
【表２】
2013539470.tif 000010
本発明の一態様は、２θに関して約１８．２５°においてピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する化合物１の（１Ｓ）−（＋）−１０−カンシル酸塩を対象とする。いくつかの実施形態において、結晶形態は、２θに関して約１６．４５°においてピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの実施形態において、結晶形態は、２θに関して約１８．２５°および約１６．４５°においてピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの実施形態において、結晶形態は、２θに関して約１８．２５°および約１８．５７°においてピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの実施形態において、結晶形態は、２θに関して約１８．２５°、約１６．４５°、および約１８．５７°においてピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの実施形態において、結晶形態は、２θに関して約１８．２５°、約１６．４５°、約１８．５７°、約２０．９７°、約１１．５８°、約９．９３°、および約１６．８８°においてピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの実施形態において、結晶形態は、２θに関して約１８．２５°、約１６．４５°、約１８．５７°、約２０．９７°、約１１．５８°、約９．９３°、約１６．８８°、約２３．１４°、約１５．３２°、および約１４．９０°においてピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。本発明の一態様は、表２に一覧表示する１つまたは複数のピークを含む、Ｘ線粉末回折パターンを有する化合物１の（１Ｓ）−（＋）−１０−カンシル酸塩を対象とする。いくつかの実施形態において、結晶形態は、実質的に図１に示すようなＸ線粉末回折パターンを有し、「実質的に」とは、報告したピークが約±０．２°２θ変わり得、また報告したピークの相対強度も変わり得ることを意味する。
【０１２８】
いくつかの実施形態において、化合物１の（１Ｓ）−（＋）−１０−カンシル酸塩は、約１６０℃〜約１９０℃の補外開始温度を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定サーモグラムを有する。いくつかの実施形態において、化合物１の（１Ｓ）−（＋）−１０−カンシル酸塩は、約１７６℃の補外開始温度を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定サーモグラムを有する。いくつかの実施形態において、化合物１の（１Ｓ）−（＋）−１０−カンシル酸塩は、約９２ジュール／グラムの関連した熱流を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定サーモグラムを有する。いくつかの実施形態において、化合物１の（１Ｓ）−（＋）−１０−カンシル酸塩は、実質的に図２に示すような示差走査熱量測定サーモグラムを有し、「実質的に」とは、報告したＤＳＣ特徴が、約±６℃および約±２０ジュール／グラム変わり得ることを意味する。
【０１２９】
いくつかの実施形態において、化合物１の（１Ｓ）−（＋）−１０−カンシル酸塩は、実質的に図２に示すような熱重量分析プロファイルを有し、「実質的に」とは、報告したＴＧＡ特徴が約±５℃および約±２％重量変化で変わり得ることを意味する。
【０１３０】
いくつかの実施形態において、化合物１の（１Ｓ）−（＋）−１０−カンシル酸塩は、実質的に図３に示すような動的吸湿プロファイルを有し、「実質的に」とは、報告したＤＭＳ特徴が、約±５％相対湿度および約±５％重量変化で変わり得ることを意味する。
【０１３１】
化合物１の（１Ｓ）−（＋）−１０−カンシル酸塩の形態Ｉは、結晶多形を調製するための当技術分野において公知の適切な手順のいずれかによって調製することができる。いくつかの実施形態において、化合物１の（１Ｓ）−（＋）−１０−カンシル酸塩の形態Ｉは、実施例１に記載されているように調製することができる。いくつかの実施形態において、化合物１の（１Ｓ）−（＋）−１０−カンシル酸塩の形態Ｉは、形態Ｉ以外の１種または複数種の結晶形態を含有する結晶化合物１の（１Ｓ）−（＋）−１０−カンシル酸塩をスラリー化することによって調製することができる。いくつかの実施形態において、化合物１の（１Ｓ）−（＋）−１０−カンシル酸塩の形態Ｉは、形態Ｉ以外の１種または複数種の結晶形態を含有する結晶化合物１の（１Ｓ）−（＋）−１０−カンシル酸塩を再結晶することによって調製することができる。
【０１３２】
化合物１のヘミ−Ｌ−リンゴ酸塩（Ｈｅｍｉ−Ｌ−Ｍａｌａｔｅ  Ｓａｌｔ）
本発明の一態様は、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンヘミ−Ｌ−リンゴ酸塩の形態Ｉ（化合物１のヘミ−Ｌ−リンゴ酸塩の形態Ｉ）に関する。化合物１のヘミ−Ｌ−リンゴ酸塩の形態Ｉの物理的特性を、下記の表３に要約する。
【０１３３】
【表３】
2013539470.tif 000011
化合物１のヘミ−Ｌ−リンゴ酸塩の形態Ｉは結晶性であり、１５５〜１５６℃の開始温度で融解した。これは、ＤＭＳ分析によって８０〜９０％ＲＨの潮解を示した。
【０１３４】
化合物１のヘミ−Ｌ−リンゴ酸塩の形態Ｉについての特定のＸ線粉末回折ピークを、下記の表４に示す。
【０１３５】
【表４】
2013539470.tif 000012
本発明の一態様は、２θに関して約１０．８４°においてピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する化合物１のヘミ−Ｌ−リンゴ酸塩を対象とする。いくつかの実施形態において、結晶形態は、２θに関して約１１．７９３２°においてピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの実施形態において、結晶形態は、２θに関して約１０．８４°および約１１．７９３２°においてピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの実施形態において、結晶形態は、２θに関して約１０．８４°および約２１．９７°においてピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの実施形態において、結晶形態は、２θに関して約１０．８４°、約１１．７９３２°、および約２１．９７°においてピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの実施形態において、結晶形態は、２θに関して約１０．８４°、約１１．７９３２°、約２１．９７°、約２１．２６°、約７．１８°、約１５．０９°、および約２０．３４°においてピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの実施形態において、結晶形態は、２θに関して約１０．８４°、約１１．７９３２°、約２１．９７°、約２１．２６°、約７．１８°、約１５．０９°、約２０．３４°、約２０．４５°、約２３．２５°、および約１９．３６°においてピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。本発明の一態様は、表４に一覧表示する１つまたは複数のピークを含む、Ｘ線粉末回折パターンを有する化合物１のヘミ−Ｌ−リンゴ酸塩を対象とする。いくつかの実施形態において、結晶形態は、実質的に図４に示すようなＸ線粉末回折パターンを有し、「実質的に」とは、報告したピークが約±０．２°２θ変わり得、また報告したピークの相対強度も変わり得ることを意味する。
【０１３６】
いくつかの実施形態において、化合物１のヘミ−Ｌ−リンゴ酸塩は、約１４０℃〜約１７０℃の補外開始温度を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定サーモグラムを有する。いくつかの実施形態において、化合物１のヘミ−Ｌ−リンゴ酸塩は、約１５６℃の補外開始温度を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定サーモグラムを有する。いくつかの実施形態において、化合物１のヘミ−Ｌ−リンゴ酸塩は、約１０６ジュール／グラムの関連した熱流を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定サーモグラムを有する。いくつかの実施形態において、化合物１のヘミ−Ｌ−リンゴ酸塩は、実質的に図５に示すような熱重量分析プロファイルを有し、「実質的に」とは、報告したＴＧＡ特徴が約±５℃および約±２％重量変化で変わり得ることを意味する。
【０１３７】
いくつかの実施形態において、化合物１のヘミ−Ｌ−リンゴ酸塩は、実質的に図５に示すような示差走査熱量測定サーモグラムを有し、「実質的に」とは、報告したＤＳＣ特徴が、約±６℃および約±２０ジュール／グラム変わり得ることを意味する。
【０１３８】
いくつかの実施形態において、化合物１のヘミ−Ｌ−リンゴ酸塩は、実質的に図６に示すような動的吸湿プロファイルを有する。「実質的に」とは、報告したＤＭＳ特徴が、約±５％相対湿度および約±５％重量変化で変わり得ることを意味する。
【０１３９】
化合物１のヘミ−Ｌ−リンゴ酸塩の形態Ｉは、結晶多形を調製するための当技術分野において公知の適切な手順のいずれかによって調製することができる。いくつかの実施形態において、化合物１のヘミ−Ｌ−リンゴ酸塩の形態Ｉは、実施例２に記載されているように調製することができる。いくつかの実施形態において、化合物１のヘミ−Ｌ−リンゴ酸塩の形態Ｉは、形態Ｉ以外の１種または複数種の結晶形態を含有する結晶化合物１のヘミ−Ｌ−リンゴ酸塩をスラリー化することによって調製することができる。いくつかの実施形態において、化合物１のヘミ−Ｌ−リンゴ酸塩の形態Ｉは、形態Ｉ以外の１種または複数種の結晶形態を含有する結晶化合物１のヘミ−Ｌ−リンゴ酸塩を再結晶することによって調製することができる。
【０１４０】
化合物１のＬ−グルタミン酸塩
本発明の一態様は、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンＬ−グルタミン酸塩（化合物１のＬ−グルタミン酸塩）に関する。いくつかの実施形態において、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンＬ−グルタミン酸塩は、形態Ｉ（化合物１のＬ−グルタミン酸塩の形態Ｉ）である。化合物１のＬ−グルタミン酸塩の形態Ｉの物理的特性を、下記の表５に要約する。
【０１４１】
【表５】
2013539470.tif 000013
化合物１のＬ−グルタミン酸塩の形態Ｉは、１８７℃で融解を開始する。ＴＧＡ結果に基づいて、塩、分解物または構成成分の大部分が、融解前に失われた。塩は、無水物であり、非吸湿性であった。
【０１４２】
化合物１のＬ−グルタミン酸塩の形態Ｉについての特定のＸ線粉末回折ピークを、下記の表６に示す。
【０１４３】
【表６】
2013539470.tif 000014
本発明の一態様は、２θに関して約２５．５９°においてピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する化合物１のＬ−グルタミン酸塩を対象とする。いくつかの実施形態において、結晶形態は、２θに関して約１７．６３°においてピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの実施形態において、結晶形態は、２θに関して約２５．５９°および約１７．６３°においてピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの実施形態において、結晶形態は、２θに関して約２５．５９°および約２１．７８°においてピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの実施形態において、結晶形態は、２θに関して約２５．５９°、約１７．６３°、および約２１．７８°においてピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの実施形態において、結晶形態は、２θに関して約２５．５９°、約１７．６３°、約２１．７８°、約２３．７３°、約２０．２５°、約１８．０６°、および約２１．２７°においてピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの実施形態において、結晶形態は、２θに関して約２５．５９°、約１７．６３°、約２１．７８°、約２３．７３°、約２０．２５°、約１８．０６°、約２１．２７°、約５．７９°、約１８．２４°、および約１６．８８°においてピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。本発明の一態様は、表６に一覧表示する１つまたは複数のピークを含む、Ｘ線粉末回折パターンを有する化合物１のＬ−グルタミン酸塩を対象とする。いくつかの実施形態において、結晶形態は、実質的に図７に示すようなＸ線粉末回折パターンを有し、「実質的に」とは、報告したピークが約±０．２°２θ変わり得、また報告したピークの相対強度も変わり得ることを意味する。
【０１４４】
いくつかの実施形態において、化合物１のＬ−グルタミン酸塩は、約１７０℃〜約２００℃の補外開始温度を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定サーモグラムを有する。いくつかの実施形態において、化合物１のＬ−グルタミン酸塩は、約１８７℃の補外開始温度を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定サーモグラムを有する。いくつかの実施形態において、化合物１のＬ−グルタミン酸塩は、約２８８ジュール／グラムの関連した熱流を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定サーモグラムを有する。いくつかの実施形態において、化合物１のＬ−グルタミン酸塩は、実質的に図８に示すような熱重量分析プロファイルを有し、「実質的に」とは、報告したＴＧＡ特徴が約±５℃および約±２％重量変化で変わり得ることを意味する。
【０１４５】
いくつかの実施形態において、化合物１のＬ−グルタミン酸塩は、実質的に図８に示すような示差走査熱量測定サーモグラムを有し、「実質的に」とは、報告したＤＳＣ特徴が、約±６℃および約±２０ジュール／グラム変わり得ることを意味する。
【０１４６】
いくつかの実施形態において、化合物１のＬ−グルタミン酸塩は、実質的に図９に示すような動的吸湿プロファイルを有する。「実質的に」とは、報告したＤＭＳ特徴が、約±５％相対湿度および約±５％重量変化で変わり得ることを意味する。
【０１４７】
化合物１のＬ−グルタミン酸塩の形態Ｉは、結晶多形を調製するための当技術分野において公知の適切な手順のいずれかによって調製することができる。いくつかの実施形態において、化合物１のＬ−グルタミン酸塩の形態Ｉは、実施例３に記載されているように調製することができる。いくつかの実施形態において、化合物１のＬ−グルタミン酸塩の形態Ｉは、形態Ｉ以外の１種または複数種の結晶形態を含有する結晶化合物１のＬ−グルタミン酸塩をスラリー化することによって調製することができる。いくつかの実施形態において、化合物１のＬ−グルタミン酸塩の形態Ｉは、形態Ｉ以外の１種または複数種の結晶形態を含有する結晶化合物１のＬ−グルタミン酸塩を再結晶することによって調製することができる。
【０１４８】
化合物１のＬ−アスパラギン酸塩
本発明の一態様は、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンＬ−アスパラギン酸塩の形態Ｉ（化合物１のＬ−アスパラギン酸塩の形態Ｉ）に関する。化合物１のＬ−アスパラギン酸塩の形態Ｉの物理的特性を、下記の表７に要約する。
【０１４９】
【表７】
2013539470.tif 000015
化合物１のＬ−アスパラギン酸塩の形態Ｉは、１７３．９℃で融解する無水結晶相であった。これは、塩の分解物または構成成分および融解の同時損失に相当する連続した吸熱的事象を示した。ＴＧＡは、大きなステップ転移（重量の損失）を示すので、ＤＳＣの吸熱的事象は、試料のいくらかの部分の揮発を伴う。
【０１５０】
ＤＭＳは、これが７０％ＲＨで僅かに吸湿性であり、７０％を超えるＲＨで潮解性であり、２５℃にて８０％ＲＨ保持の間２８％重量を、９０％まで（９０％を含む）のＲＨ保持で、その重量の４５％の水を捕らえることを示した。
【０１５１】
化合物１のＬ−アスパラギン酸塩の形態Ｉについての特定のＸ線粉末回折ピークを、下記の表８に示す。
【０１５２】
【表８】
2013539470.tif 000016
本発明の一態様は、２θに関して約２１．２２°においてピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する化合物１のＬ−アスパラギン酸塩を対象とする。いくつかの実施形態において、結晶形態は、２θに関して約８．４９°においてピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの実施形態において、結晶形態は、２θに関して約２１．２２°および約８．４９°においてピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの実施形態において、結晶形態は、２θに関して約２１．２２°および約１３．４０°においてピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの実施形態において、結晶形態は、２θに関して約２１．２２°、約８．４９°、および約１３．４０°においてピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの実施形態において、結晶形態は、２θに関して約２１．２２°、約８．４９°、約１３．４０°、約１５．２８°、約２９．８５°、約２９．８５°、および約２２．０８°においてピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの実施形態において、結晶形態は、２θに関して約２１．２２°、約８．４９°、約１３．４０°、約１５．２８°、約２９．８５°、約２９．８５°、約２２．０８°、約２３．２９°、約２２．３８°、および約１６．５５°においてピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。本発明の一態様は、表８に一覧表示する１つまたは複数のピークを含む、Ｘ線粉末回折パターンを有する化合物１のＬ−アスパラギン酸塩を対象とする。いくつかの実施形態において、結晶形態は、実質的に図１０に示すようなＸ線粉末回折パターンを有し、「実質的に」とは、報告したピークが約±０．２°２θ変わり得、また報告したピークの相対強度も変わり得ることを意味する。
【０１５３】
いくつかの実施形態において、化合物１のＬ−アスパラギン酸塩は、約１６０℃〜約１９０℃の補外開始温度を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定サーモグラムを有する。いくつかの実施形態において、化合物１のＬ−アスパラギン酸塩は、約１７４℃の補外開始温度を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定サーモグラムを有する。いくつかの実施形態において、化合物１のＬ−アスパラギン酸塩は、実質的に図１１に示すような熱重量分析プロファイルを有し、「実質的に」とは、報告したＴＧＡ特徴が約±５℃および約±２％重量変化で変わり得ることを意味する。
【０１５４】
いくつかの実施形態において、化合物１のＬ−アスパラギン酸塩は、実質的に図１１に示すような示差走査熱量測定サーモグラムを有し、「実質的に」とは、報告したＤＳＣ特徴が、約±６℃および約±２０ジュール／グラム変わり得ることを意味する。
【０１５５】
いくつかの実施形態において、化合物１のＬ−アスパラギン酸塩は、実質的に図１２に示すような動的吸湿プロファイルを有し、「実質的に」とは、報告したＤＭＳ特徴が、約±５％相対湿度および約±５％重量変化で変わり得ることを意味する。
【０１５６】
化合物１のＬ−アスパラギン酸塩の形態Ｉは、結晶多形を調製するための当技術分野において公知の適切な手順のいずれかによって調製することができる。いくつかの実施形態において、化合物１のＬ−アスパラギン酸塩の形態Ｉは、実施例４に記載されているように調製することができる。いくつかの実施形態において、化合物１のＬ−アスパラギン酸塩の形態Ｉは、形態Ｉ以外の１種または複数種の結晶形態を含有する結晶化合物１のＬ−アスパラギン酸塩をスラリー化することによって調製することができる。いくつかの実施形態において、化合物１のＬ−アスパラギン酸塩の形態Ｉは、形態Ｉ以外の１種または複数種の結晶形態を含有する結晶化合物１のＬ−アスパラギン酸塩を再結晶することによって調製することができる。
【０１５７】
化合物１のヘミ粘液酸塩（Ｈｅｍｉｍｕｃａｔｅ  Ｓａｌｔ）
本発明の一態様は、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンヘミ粘液酸塩の形態Ｉ（化合物１のヘミ粘液酸塩の形態Ｉ）に関する。化合物１のヘミ粘液酸塩の形態Ｉの物理的特性を、下記の表９に要約する。
【０１５８】
【表９】
2013539470.tif 000017
化合物１のヘミ粘液酸塩の形態Ｉは、２０８℃で融解開始を示した。大きな融解熱（３５７．５Ｊ／ｇ、図１４に示す）は、主に試料の半分超の蒸発によるものであったが、これは塩が分解と共に融解することを示す。
【０１５９】
化合物１のヘミ粘液酸塩は本質的に非吸湿性であり、２５℃にて９０％まで（９０％を含む）のＲＨ保持で、水を０．２６％重量しか捕らえなかった。
【０１６０】
化合物１のヘミ粘液酸塩の形態Ｉについての特定のＸ線粉末回折ピークを、下記の表１０に示す。
【０１６１】
【表１０】
2013539470.tif 000018
本発明の一態様は、２θに関して約５．０６°においてピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する化合物１のヘミ粘液酸塩を対象とする。いくつかの実施形態において、結晶形態は、２θに関して約１８．６０°においてピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの実施形態において、結晶形態は、２θに関して約５．０６°および約１８．６０°においてピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの実施形態において、結晶形態は、２θに関して約５．０６°および約２０．９２°においてピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの実施形態において、結晶形態は、２θに関して約５．０６°、約１８．６０°、および約２０．９２°においてピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの実施形態において、結晶形態は、２θに関して約５．０６°、約１８．６０°、約２０．９２°、約１４．５７°、約１０．０６°、約２１．６３°、および約１８．８９°においてピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの実施形態において、結晶形態は、２θに関して約５．０６°、約１８．６０°、約２０．９２°、約１４．５７°、約１０．０６°、約２１．６３°、約１８．８９°、約１５．９０°、約２１．４６°、および約２５．６１°においてピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。本発明の一態様は、表１０に一覧表示する１つまたは複数のピークを含む、Ｘ線粉末回折パターンを有する化合物１のヘミ粘液酸塩を対象とする。いくつかの実施形態において、結晶形態は、実質的に図１３に示すようなＸ線粉末回折パターンを有し、「実質的に」とは、報告したピークが約±０．２°２θ変わり得、また報告したピークの相対強度も変わり得ることを意味する。
【０１６２】
いくつかの実施形態において、化合物１のヘミ粘液酸塩は、約１９０℃〜約２２０℃の補外開始温度を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定サーモグラムを有する。いくつかの実施形態において、化合物１のヘミ粘液酸塩は、約２０８℃の補外開始温度を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定サーモグラムを有する。いくつかの実施形態において、化合物１のヘミ粘液酸塩は、約３５８ジュール／グラムの関連した熱流を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定サーモグラムを有する。いくつかの実施形態において、化合物１のヘミ粘液酸塩は、実質的に図１４に示すような示差走査熱量測定サーモグラムを有し、「実質的に」とは、報告したＤＳＣ特徴が、約±６℃および約±２０ジュール／グラム変わり得ることを意味する。
【０１６３】
いくつかの実施形態において、化合物１のヘミ粘液酸塩は、実質的に図１４に示すような熱重量分析プロファイルを有し、「実質的に」とは、報告したＴＧＡ特徴が、約±５℃および約±２％重量変化で変わり得ることを意味する。
【０１６４】
いくつかの実施形態において、化合物１のヘミ粘液酸塩は、実質的に図１５に示すような動的吸湿プロファイルを有し、「実質的に」とは、報告したＤＭＳ特徴が、約±５％相対湿度および約±５％重量変化で変わり得ることを意味する。
【０１６５】
化合物１のヘミ粘液酸塩の形態Ｉは、結晶多形を調製するための当技術分野において公知の適切な手順のいずれかによって調製することができる。いくつかの実施形態において、化合物１のヘミ粘液酸塩の形態Ｉは、実施例５に記載されているように調製することができる。いくつかの実施形態において、化合物１のヘミ粘液酸塩の形態Ｉは、形態Ｉ以外の１種または複数種の結晶形態を含有する結晶化合物１のヘミ粘液酸塩をスラリー化することによって調製することができる。いくつかの実施形態において、化合物１のヘミ粘液酸塩の形態Ｉは、形態Ｉ以外の１種または複数種の結晶形態を含有する結晶化合物１のヘミ粘液酸塩を再結晶することによって調製することができる。
【０１６６】
化合物１のグルクロン酸塩
本発明の一態様は、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピングルクロン酸塩の形態Ｉ（化合物１のグルクロン酸塩の形態Ｉ）に関する。化合物１のグルクロン酸塩の形態Ｉの物理的特性を、下記の表１１に要約する。
【０１６７】
【表１１】
2013539470.tif 000019
化合物１のグルクロン酸塩は、融解開始が約１６４℃である無水結晶性材料であった。融解開始の直前に始まる急速な約２０％の重量減少に基づいて、この塩は、分解と共に融解した。ＤＭＳによって、それは非吸湿性であり、２５℃にて９０％まで（９０％を含む）のＲＨ保持で約０．１６％を捕らえた。
【０１６８】
化合物１のグルクロン酸塩の形態Ｉについての特定のＸ線粉末回折ピークを、下記の表１２に示す。
【０１６９】
【表１２】
2013539470.tif 000020
本発明の一態様は、２θに関して約１６．４６°においてピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する化合物１のグルクロン酸塩を対象とする。いくつかの実施形態において、結晶形態は、２θに関して約５．５９°においてピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの実施形態において、結晶形態は、２θに関して約１６．４６°および約５．５９°においてピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの実施形態において、結晶形態は、２θに関して約１６．４６°および約１８．４０°においてピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの実施形態において、結晶形態は、２θに関して約１６．４６°、約５．５９°、および約１８．４０°においてピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの実施形態において、結晶形態は、２θに関して約１６．４６°、約５．５９°、約１８．４０°、約１２．５４°、約２０．４８°、約１７．４１°、および約２０．６９°においてピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの実施形態において、結晶形態は、２θに関して約１６．４６°、約５．５９°、約１８．４０°、約１２．５４°、約２０．４８°、約１７．４１°、約２０．６９°、約２２．１２°、約２７．８５°、および約２９．５７°においてピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。本発明の一態様は、表１２に一覧表示する１つまたは複数のピークを含む、Ｘ線粉末回折パターンを有する化合物１のグルクロン酸塩を対象とする。いくつかの実施形態において、結晶形態は、実質的に図１６に示すようなＸ線粉末回折パターンを有し、「実質的に」とは、報告したピークが約±０．２°２θ変わり得、また報告したピークの相対強度も変わり得ることを意味する。
【０１７０】
いくつかの実施形態において、化合物１のグルクロン酸塩は、約１５０℃〜約１８０℃の補外開始温度を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定サーモグラムを有する。いくつかの実施形態において、化合物１のグルクロン酸塩は、約１６４℃の補外開始温度を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定サーモグラムを有する。いくつかの実施形態において、化合物１のグルクロン酸塩は、約１２４ジュール／グラムの関連した熱流を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定サーモグラムを有する。いくつかの実施形態において、化合物１のグルクロン酸塩は、実質的に図１７に示すような示差走査熱量測定サーモグラムを有し、「実質的に」とは、報告したＤＳＣ特徴が、約±６℃および約±２０ジュール／グラム変わり得ることを意味する。
【０１７１】
いくつかの実施形態において、化合物１のグルクロン酸塩は、実質的に図１７に示すような熱重量分析プロファイルを有し、「実質的に」とは、報告したＴＧＡ特徴が、約±５℃および約±２％重量変化で変わり得ることを意味する。
【０１７２】
いくつかの実施形態において、化合物１のグルクロン酸塩は、実質的に図１８に示すような動的吸湿プロファイルを有し、「実質的に」とは、報告したＤＭＳ特徴が、約±５％相対湿度および約±５％重量変化で変わり得ることを意味する。
【０１７３】
化合物１のグルクロン酸塩の形態Ｉは、結晶多形を調製するための当技術分野において公知の適切な手順のいずれかによって調製することができる。いくつかの実施形態において、化合物１のグルクロン酸塩の形態Ｉは、実施例６に記載されているように調製することができる。いくつかの実施形態において、化合物１のグルクロン酸塩の形態Ｉは、形態Ｉ以外の１種または複数種の結晶形態を含有する結晶化合物１のグルクロン酸塩をスラリー化することによって調製することができる。いくつかの実施形態において、化合物１のグルクロン酸塩の形態Ｉは、形態Ｉ以外の１種または複数種の結晶形態を含有する結晶化合物１のグルクロン酸塩を再結晶することによって調製することができる。
【０１７４】
化合物１のピログルコン酸塩（Ｐｙｒｏｇｌｕｃｏｎａｔｅ  Ｓａｌｔ）
本発明の一態様は、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンピログルコン酸塩の形態Ｉ（化合物１のピログルコン酸塩の形態Ｉ）に関する。化合物１のピログルコン酸塩の形態Ｉの物理的特性を、下記の表１３に要約する。
【０１７５】
【表１３】
2013539470.tif 000021
化合物１のピログルコン酸塩の形態Ｉは、１３９℃での開始および７０．８Ｊ／ｇの融解熱を伴う融解吸熱の前に小さい広範な吸熱を伴う結晶性固体であった。融解開始の前に、ＴＧＡによって最小の重量減少があり、融解によって徐々に完全な重量減少があったが、これは単離した結晶相が溶媒和物ではなかったことを示す。
【０１７６】
化合物１のピログルタミン酸塩の形態Ｉは、概ね５０％超のＲＨで吸湿性であり、吸着サイクルの間に２５℃にて、７０％ＲＨでほぼ１７％の水、９０％まで（９０％を含む）のＲＨ保持でほぼ５０％の水を捕らえて、９０％ＲＨで２時間後に重量をさらに得た。試料は、１０％ＲＨにまで下がっても、引き続いて水の大部分を保った。動的吸湿分析器から取り出した後の試料は粘着性の油であり、そのためさらなる分析を行わなかった。
【０１７７】
化合物１のピログルコン酸塩の形態Ｉについての特定のＸ線粉末回折ピークを、下記の表１４に示す。
【０１７８】
【表１４】
2013539470.tif 000022
本発明の一態様は、２θに関して約６．７８°においてピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する化合物１のピログルコン酸塩を対象とする。いくつかの実施形態において、結晶形態は、２θに関して約１８．８０°においてピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの実施形態において、結晶形態は、２θに関して約６．７８°および約１８．８０°においてピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの実施形態において、結晶形態は、２θに関して約６．７８°および約１６．９５°においてピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの実施形態において、結晶形態は、２θに関して約６．７８°、約１８．８０°、および約１６．９５°においてピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの実施形態において、結晶形態は、２θに関して約６．７８°、約１８．８０°、約１６．９５°、約１８．４０°、約２４．４７°、約２０．６６°、および約２２．７２°においてピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの実施形態において、結晶形態は、２θに関して約６．７８°、約１８．８０°、約１６．９５°、約１８．４０°、約２４．４７°、約２０．６６°、約２２．７２°、約１７．６１°、約２２．９９°、および約２７．８４°においてピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。本発明の一態様は、表１４に一覧表示する１つまたは複数のピークを含む、Ｘ線粉末回折パターンを有する化合物１のピログルコン酸塩を対象とする。いくつかの実施形態において、結晶形態は、実質的に図１９に示すようなＸ線粉末回折パターンを有し、「実質的に」とは、報告したピークが約±０．２°２θ変わり得、また報告したピークの相対強度も変わり得ることを意味する。
【０１７９】
いくつかの実施形態において、化合物１のピログルコン酸塩は、約１２０℃〜約１５０℃の補外開始温度を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定サーモグラムを有する。いくつかの実施形態において、化合物１のピログルコン酸塩は、約１３９℃の補外開始温度を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定サーモグラムを有する。いくつかの実施形態において、化合物１のピログルコン酸塩は、約７３ジュール／グラムの関連した熱流を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定サーモグラムを有する。いくつかの実施形態において、化合物１のピログルコン酸塩は、実質的に図２０に示すような示差走査熱量測定サーモグラムを有し、「実質的に」とは、報告したＤＳＣ特徴が、約±６℃および約±２０ジュール／グラム変わり得ることを意味する。
【０１８０】
いくつかの実施形態において、化合物１のピログルコン酸塩は、実質的に図２０に示すような熱重量分析プロファイルを有し、「実質的に」とは、報告したＴＧＡ特徴が、約±５℃および約±２％重量変化で変わり得ることを意味する。
【０１８１】
いくつかの実施形態において、化合物１のピログルコン酸塩は、実質的に図２１に示すような動的吸湿プロファイルを有する。「実質的に」とは、報告したＤＭＳ特徴が、約±５％相対湿度および約±５％重量変化で変わり得ることを意味する。
【０１８２】
化合物１のピログルコン酸塩の形態Ｉは、結晶多形を調製するための当技術分野において公知の適切な手順のいずれかによって調製することができる。いくつかの実施形態において、化合物１のピログルコン酸塩の形態Ｉは、実施例７に記載されているように調製することができる。いくつかの実施形態において、化合物１のピログルコン酸塩の形態Ｉは、形態Ｉ以外の１種または複数種の結晶形態を含有する結晶化合物１のピログルコン酸塩をスラリー化することによって調製することができる。いくつかの実施形態において、化合物１のピログルコン酸塩の形態Ｉは、形態Ｉ以外の１種または複数種の結晶形態を含有する結晶化合物１のピログルコン酸塩を再結晶することによって調製することができる。
【０１８３】
化合物１のジショウノウ酸塩溶媒和物
本発明の一態様は、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンジショウノウ酸塩溶媒和物の形態Ｉ（化合物１のジショウノウ酸塩溶媒和物の形態Ｉ）に関する。化合物１のジショウノウ酸塩溶媒和物の形態Ｉの物理的特性を、下記の表１５に要約する。
【０１８４】
【表１５】
2013539470.tif 000023
化合物１のジショウノウ酸塩溶媒和物の形態Ｉは、ＤＳＣによって概ね９０℃で広範な融解開始、および５５Ｊ／ｇの融合のエンタルピーを示した。試料は、ＴＧＡによって融解／脱溶媒和の間にその重量の概ね４％を失い、融解後に重量を失い続けた。
【０１８５】
化合物１のジショウノウ酸塩溶媒和物のＤＭＳ分析の間に、試料は、２５℃にて９０％まで（９０％を含む）のＲＨ保持で、最大１．８％重量の水を得た。ヒステリシスは、脱着等温線上では明らかであった。試料は、２５℃および１０％ＲＨにて脱着相上で１．２％を超える重量を失ったが、これは４０℃および約１％ＲＨでの乾燥ステップの間に除去されなかった。ＤＭＳ分析後に、試料は白色の固体のままであり、この材料のＰＸＲＤパターンは当初の材料と一致したが、これは結晶相が変化しなかったことを示す。
【０１８６】
化合物１のジショウノウ酸塩溶媒和物の形態Ｉについての特定のＸ線粉末回折ピークを、下記の表１６に示す。
【０１８７】
【表１６】
2013539470.tif 000024
本発明の一態様は、２θに関して約１５．７０°においてピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する化合物１のジショウノウ酸塩溶媒和物を対象とする。いくつかの実施形態において、結晶形態は、２θに関して約１５．５８°においてピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの実施形態において、結晶形態は、２θに関して約１５．７０°および約１５．５８°においてピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの実施形態において、結晶形態は、２θに関して約１５．７０°および約１７．８３°においてピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの実施形態において、結晶形態は、２θに関して約１５．７０°、約１５．５８°、および約１７．８３°においてピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの実施形態において、結晶形態は、２θに関して約１５．７０°、約１５．５８°、約１７．８３°、約７．８０°、約１５．２０°、約７．３９°、および約１３．０１°においてピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの実施形態において、結晶形態は、２θに関して約１５．７０°、約１５．５８°、約１７．８３°、約７．８０°、約１５．２０°、約７．３９°、約１３．０１°、約２３．００°、約１５．０１°、および約８．９１°においてピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。本発明の一態様は、表１６に一覧表示する１つまたは複数のピークを含む、Ｘ線粉末回折パターンを有する化合物１のジショウノウ酸塩溶媒和物を対象とする。いくつかの実施形態において、結晶形態は、実質的に図２２に示すようなＸ線粉末回折パターンを有し、「実質的に」とは、報告したピークが約±０．２°２θ変わり得、また報告したピークの相対強度も変わり得ることを意味する。
【０１８８】
いくつかの実施形態において、化合物１のジショウノウ酸塩溶媒和物は、約７５℃〜約１０５℃の補外開始温度を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定サーモグラムを有する。いくつかの実施形態において、化合物１のジショウノウ酸塩溶媒和物は、約９０℃の補外開始温度を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定サーモグラムを有する。いくつかの実施形態において、化合物１のジショウノウ酸塩溶媒和物は、約５５ジュール／グラムの関連した熱流を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定サーモグラムを有する。いくつかの実施形態において、化合物１のジショウノウ酸塩溶媒和物は、実質的に図２３に示すような示差走査熱量測定サーモグラムを有し、「実質的に」とは、報告したＤＳＣ特徴が、約±６℃および約±２０ジュール／グラム変わり得ることを意味する。
【０１８９】
いくつかの実施形態において、化合物１のジショウノウ酸塩溶媒和物は、実質的に図２３に示すような熱重量分析プロファイルを有し、「実質的に」とは、報告したＴＧＡ特徴が、約±５℃および約±２％重量変化で変わり得ることを意味する。
【０１９０】
いくつかの実施形態において、化合物１のジショウノウ酸塩溶媒和物は、実質的に図２４に示すような動的吸湿プロファイルを有する。「実質的に」とは、報告したＤＭＳ特徴が、約±５％相対湿度および約±５％重量変化で変わり得ることを意味する。
【０１９１】
化合物１のジショウノウ酸塩溶媒和物の形態Ｉは、結晶多形を調製するための当技術分野において公知の適切な手順のいずれかによって調製することができる。いくつかの実施形態において、化合物１のジショウノウ酸塩溶媒和物の形態Ｉは、実施例８に記載されているように調製することができる。いくつかの実施形態において、化合物１のジショウノウ酸塩溶媒和物の形態Ｉは、形態Ｉ以外の１種または複数種の結晶形態を含有する結晶化合物１のジショウノウ酸塩溶媒和物をスラリー化することによって調製することができる。いくつかの実施形態において、化合物１のジショウノウ酸塩溶媒和物の形態Ｉは、形態Ｉ以外の１種または複数種の結晶形態を含有する結晶化合物１のジショウノウ酸塩溶媒和物を再結晶することによって調製することができる。
【０１９２】
本発明の一態様は、本発明の結晶塩、および薬学的に受容可能な担体を混和することを含む、薬学的組成物を調製するプロセスに関する。
【０１９３】
本発明の一態様は、本発明の結晶塩、および薬学的に受容可能な担体を混和することを含む、バルクの薬学的組成物を調製するプロセスに関する。
【０１９４】
本発明の一態様は、体重管理のための方法であって、この方法は、それを必要としている個体に、治療有効量の本発明の結晶塩を投与することを含む、体重管理のための方法に関する。
【０１９５】
本発明の一態様は、個体において体重管理のための医薬の製造における本発明の結晶塩の使用に関する。
【０１９６】
本発明の一態様は、治療によるヒトまたは動物の体の処置方法において使用するための、本発明の結晶塩に関する。
【０１９７】
本発明の一態様は、体重管理の方法において使用するための、本発明の結晶塩に関する。
【０１９８】
本発明の一態様は、体重減少の方法において使用するための、本発明の結晶塩に関する。
【０１９９】
本発明の一態様は、体重減少を維持する方法において使用するための、本発明の結晶塩に関する。
【０２００】
本発明の一態様は、食物消費量を減少させる方法において使用するための、本発明の結晶塩に関する。
【０２０１】
本発明の一態様は、食事に関連する満腹を増加させる方法において使用するための、本発明の結晶塩に関する。
【０２０２】
本発明の一態様は、食事前の空腹感を減少させる方法において使用するための、本発明の結晶塩に関する。
【０２０３】
本発明の一態様は、食事間の食物摂取量を減少させる方法において使用するための、本発明の結晶塩に関する。
【０２０４】
本発明の一態様は、減カロリー食をさらに含む体重管理の方法において使用するための、本発明の結晶塩に関する。
【０２０５】
本発明の一態様は、定期的な運動のプログラムをさらに含む体重管理の方法において使用するための、本発明の結晶塩に関する。
【０２０６】
本発明の一態様は、減カロリー食および定期的な運動のプログラムをさらに含む体重管理の方法において使用するための、本発明の結晶塩に関する。
【０２０７】
本発明の一態様は、最初のボディマス指数≧３０ｋｇ／ｍ２を有する肥満患者における体重管理の方法において使用するための、本発明の結晶塩に関する。
【０２０８】
本発明の一態様は、少なくとも１つの体重関連共存状態の存在下で、最初のボディマス指数≧２７ｋｇ／ｍ２を有する過体重の患者における体重管理の方法において使用するための、本発明の結晶塩に関する。
【０２０９】
本発明の一態様は、高血圧症、脂質異常症、心臓血管疾患、耐糖能低下、および睡眠時無呼吸から選択される少なくとも１つの体重関連共存状態の存在下で、最初のボディマス指数≧２７ｋｇ／ｍ２を有する過体重の患者における体重管理の方法において使用するための、本発明の結晶塩に関する。
【０２１０】
本発明の一態様は、最初のボディマス指数≧３０ｋｇ／ｍ２を有する個体における体重管理の方法において使用するための、本発明の結晶塩に関する。
【０２１１】
本発明の一態様は、最初のボディマス指数≧２７ｋｇ／ｍ２を有する個体における体重管理の方法において使用するための、本発明の結晶塩に関する。
【０２１２】
本発明の一態様は、少なくとも１つの体重関連共存状態の存在下で、最初のボディマス指数≧２７ｋｇ／ｍ２を有する個体における体重管理の方法において使用するための、本発明の結晶塩に関する。
【０２１３】
本発明の一態様は、高血圧症、脂質異常症、心臓血管疾患、耐糖能低下、および睡眠時無呼吸から選択される少なくとも１つの体重関連共存状態の存在下で、最初のボディマス指数≧２７ｋｇ／ｍ２を有する個体における体重管理の方法において使用するための、本発明の結晶塩に関する。
【０２１４】
本発明の一態様は、最初のボディマス指数≧２５ｋｇ／ｍ２を有する個体における体重管理の方法において使用するための、本発明の結晶塩に関する。
【０２１５】
本発明の一態様は、少なくとも１つの体重関連共存状態の存在下で、最初のボディマス指数≧２５ｋｇ／ｍ２を有する個体における体重管理の方法において使用するための、本発明の結晶塩に関する。
【０２１６】
本発明の一態様は、高血圧症、脂質異常症、心臓血管疾患、耐糖能低下、および睡眠時無呼吸から選択される少なくとも１つの体重関連共存状態の存在下で、最初のボディマス指数≧２５ｋｇ／ｍ２を有する個体における体重管理の方法において使用するための、本発明の結晶塩に関する。
【０２１７】
本発明の一態様は、フェンテルミンと組み合わせて体重管理の方法において使用するための、本発明の結晶塩に関する。
【０２１８】
光学分割
産業的および科学的目標を達成するための単一のエナンチオマーの調製のための多数の入念なエナンチオ選択的合成にも関わらず、エナンチオマー（ラセミ化合物の構成成分）の分離および精製がまた必要である。
【０２１９】
光学異性体を分割する方法には、これらに限定されないが、自然分割、誘導結晶化、ジアステレオ異性体の形成による分割、非共有結合性ジアステレオ異性体の形成による分割、ジアステレオマー塩形成による分割、ジアステレオマー錯体形成による分割、分割の半当量法、結晶化による分離、蒸留による分離、超臨界流体抽出による分離、分割剤の混合物による分割、目的化合物の誘導体による分割、エナンチオ選択的クロマトグラフィー、共有結合性ジアステレオ異性体の形成による分割、基質選択的反応による分割、酵素を伴わない速度論的分割、酵素触媒作用による速度論的分割、加水分解酵素および酸化還元酵素による分割、速度支配および熱力学支配、二次不斉転換と合わせた分割、および部分的に分割した混合物の濃縮が含まれる（Ｆｏｇａｓｓｙら、Ｏｐｔｉｃａｌ  ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｍｅｔｈｏｄｓ、Ｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００６年）４巻（１６号）、３０１１〜３０３０頁）。
【０２２０】
ジアステレオマー塩形成による分割は、塩基の分割のための一般的な方法である。例えば、ジベンゾイル酒石酸（ＤＢＴＡ）およびジ−ｐ−トルオイル酒石酸（ＤＰＴＡ）は、キラル塩基を分離するために使用されることが多い（Ｋｏｚｍａら、Ｃｈｉｒａｌｉｔｙ、１９９９年、１１巻、３７３頁）。強力な抗がん剤であるフラボピリドール（ｆｌａｖｏｐｙｒｉｄｏｌ）の中間体を、（Ｒ，Ｒ）−ＤＢＴＡで分割した（Ｋｉｍら、Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．、２０００年、４３巻、４１２６頁）。インジナビルのための中間体であるｃｉｓ−１−アミノ−２−インダノールを、（Ｓ）−２−フェニルプロピオン酸で分割し（ＳａｋｕｒａｉおよびＳａｋａｉ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ、２００３年、１４巻、４１１頁）、デュロキセチンのための中間体である３−メチルアミノ−１−（２−チエニル）プロパン−１−オールを、（Ｓ）−マンデル酸で分割した（Ｓａｋｕｒａｉら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ、２００３年、１４巻、３７１３頁）。ＤＰＴＡによるＮ−メチルアンフェタミンの分割のための最適の条件（モル比、溶媒など）が詳しく説明された（Ｋｏｚｍａら、Ｃｈｉｒａｌｉｔｙ、１９９９年、１１巻、３７３頁）。一連のベンゾジアゼピンのための分割剤としてＮ−アセチル−フェニルアラニンが関与する同様の調査が、最近報告された（Ｂｕｒｎｏｕｆら、Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．、２０００年、４３巻、４８５０頁）。ショウノウスルホン酸は、トルペリゾンの代謝物［１−（３−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）−２−メチル−３−（１−ピペリジル）−プロパノン］のための分割剤であった（Ｂａｌｉｎｔら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ、２０００年、１１巻、１３２３頁）。トルペリゾンエナンチオマーは、異なる生物学的プロファイルを示す。Ｒエナンチオマーは、気管支拡張剤である一方、Ｓエナンチオマーは、中枢性筋弛緩剤である。（１Ｒ）−（＋）−３−ブロモショウノウ−８−スルホン酸［（Ｒ）−ＢＲＣＳ］はまた、例えば、抗菌剤フルメキンのテトラヒドロキノリン中間体のための効率的な分割剤である（Ｂａｌｉｎｔら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ、１９９９年、１０巻、１０７９頁）。（Ｓ）−２，３−イソプロピリデングリセロールヘミフタレート（ｉｓｏｐｒｏｐｙｌｉｄｅｎｅｇｌｙｃｅｒｏｌ  ｈｅｍｉｐｈｔｈａｌａｔｅ）によるβ，γ−不飽和アミン類の分割は、分割剤のキラル中心が、カルボキシル基からの６つの結合によって分離されているという点で注目すべきある（Ｐａｌｌａｖｉｃｉｎｉら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ、２０００年、１１巻、４０１７頁）。
【０２２１】
（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンは、８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンのヘミ−Ｌ−酒石酸塩（ｈｅｍｉ−Ｌ−ｔａｒｔｒａｔｅ  ｓａｌｔ）の分別結晶分割によって調製することができる（実施例５）。ロルカセリン、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン塩酸塩は、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンヘミ−Ｌ−酒石酸塩を、遊離塩基に変換し、次いでＨＣｌで処理することによって調製することができる。
【０２２２】
５−ＨＴ２Ｃ受容体と関連する障害の処置において有用な化合物に対して高まる需要を考慮して、ラセミ８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンおよび（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンの、光学活性な対イオンとの新規の塩の形態は、相当する塩酸塩の調製における中間体として必要とされる。（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンの、光学活性な対イオンとの塩の形態はまた、体重減少の処置のための薬学的組成物を直接調製するのに有用である。このような組成物において、ＡＰＩは、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンの、光学活性な対イオンとの塩の形態である。（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンの、光学活性な対イオンとの塩の形態は、化合物１を光学活性な酸で処理することによって、または当業者には周知の技術を使用して光学活性な対イオンによってラセミ８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンの塩の形態をこれらのジアステレオマーに分割することによって調製することができる。
【０２２３】
（水和物および溶媒和物）
語句「薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物（複数形）」あるいは語句「薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、または水和物（単数形）」が、本明細書中に記載される化合物をいう場合に使用される場合、その用語は、それらの化合物の薬学的に受容可能な溶媒和物および／または水和物、それらの化合物の薬学的に受容可能な塩、ならびにそれらの化合物の薬学的に受容可能な塩の薬学的に受容可能な溶媒和物および／または水和物を包含することが理解される。語句「薬学的に受容可能な溶媒和物および水和物」あるいは語句「薬学的に受容可能な溶媒和物または水和物」が、塩である本明細書中に記載される化合物をいう場合に使用される場合、その用語は、このような塩の薬学的に受容可能な溶媒和物および／または水和物を包含することもまた、理解される。
【０２２４】
本明細書中に記載される剤形は、その活性成分として、本明細書中に記載されるような塩またはその結晶形態、あるいはその溶媒和物または水和物のいずれかを含有し得ることが、当業者に明らかである。さらに、本明細書中に記載される塩またはその結晶形態の、種々の水和物および溶媒和物は、薬学的組成物の製造における中間体として有用である。適切な水和物および溶媒和物を作製および同定するための代表的な手順が、本明細書中に記載されるものの他にも、当業者に周知である。例えば、Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｏｌｉｄｓ，編者Ｈａｒｒｙ  Ｇ．Ｂｒｉｔａｉｎ，第９５巻，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９９のＫ．Ｊ．Ｇｕｉｌｌｏｒｙ，「Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｓ，Ｈｙｄｒａｔｅｓ，Ｓｏｌｖａｔｅｓ，ａｎｄ  Ａｍｏｒｐｈｏｕｓ  Ｓｏｌｉｄｓ」の２０２頁〜２０９頁を参照のこと。
【０２２５】
従って、本発明の１つの局面は、本明細書中に記載される塩またはその結晶形態および／あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩の、水和物および溶媒和物を投与する方法に関し、これらの水和物および溶媒和物は、当該分野において公知である方法（例えば、熱重量分析（ＴＧＡ）、ＴＧＡ−質量分析、ＴＧＡ−赤外分光学、粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）、カールフィッシャー滴定、および高分解能Ｘ線回折など）によって単離および特徴付けされ得る。溶媒和物および水和物を慣用的なベースで同定するための、迅速かつ効率的なサービスを提供する、数個の商業体が存在する。これらのサービスを与える会社の例としては、Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ  ＰｈａｒｍａＴｅｃｈ（Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＤＥ）、Ａｖａｎｔｉｕｍ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（Ａｍｓｔｅｒｄａｍ）およびＡｐｔｕｉｔ（Ｇｒｅｅｎｗｉｃｈ，ＣＴ）が挙げられる。
【０２２６】
（同位体）
本開示は、本発明の塩およびその結晶形態において存在する原子の全ての同位体を包含する。同位体としては、同じ原子番号を有するが異なる質量数を有する原子が挙げられる。本発明の１つの局面は、本発明の塩およびその結晶形態における、同じ原子番号を有するが異なる質量数を有する原子で置き換えられた、１種以上の原子の全ての組み合わせを包含する。１つのこのような例は、１つの本発明の塩およびその結晶形態において見出される、自然界で最も豊富な同位体である異なる原子（例えば、１Ｈまたは１２Ｃ）の、自然界で最も豊富ではない同位体である原子（例えば、２Ｈもしくは３Ｈ（１Ｈを置き換える）、または１１Ｃ、１３Ｃ、もしくは１４Ｃ（１２Ｃを置き換える））での置き換えである。このような交換が起こっている塩は一般に、同位体標識されていると称される。本発明の塩およびその結晶形態の同位体標識は、当業者に公知である種々の異なる合成方法のうちのいずれか１つを使用して達成され得、そして当業者は、このような同位体標識を行うために必要とされる合成方法および利用可能な試薬を理解していると容易に考えられる。一般例として、限定ではなく、水素の同位体としては、２Ｈ（ジュウテリウム）および３Ｈ（トリチウム）が挙げられる。炭素の同位体としては、１１Ｃ、１３Ｃ、および１４Ｃが挙げられる。窒素の同位体としては、１３Ｎおよび１５Ｎが挙げられる。酸素の同位体としては、１５Ｏ、１７Ｏ、および１８Ｃが挙げられる。フッ素の同位体としては、１８Ｆが挙げられる。硫黄の同位体としては、３５Ｓが挙げられる。塩素の同位体としては、３６Ｃｌが挙げられる。臭素の同位体としては、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、および８２Ｂｒが挙げられる。ヨウ素の同位体としては、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、および１３１Ｉが挙げられる。本発明の別の局面は、本発明の塩およびその結晶形態のうちの１種以上を含有する、組成物（例えば、合成中に調製されるもの、予備製剤など）、および薬学的組成物（例えば、本明細書中に記載される障害のうちの１つ以上の処置のために、哺乳動物における使用を意図されて調製されるもの）であって、ここでこの組成物中の同位体の天然に存在する分布が変動しているものを包含する。本発明の別の局面は、本明細書中に記載されるような塩およびその結晶形態を含有する組成物および薬学的組成物であって、この塩が、１つ以上の位置で、天然で最も豊富な同位体以外の同位体で富化されているものを包含する。数種の方法が、このような同位体の変動または富化を測定するために容易に利用可能であり（例えば、質量分析）、そして放射性同位体である同位体については、さらなる方法が利用可能である（例えば、ＨＰＬＣまたはＧＣに関連して使用される放射線検出器）。
【０２２７】
薬学的組成物
本発明のさらなる態様は、本明細書において開示されている塩の実施形態のいずれかによる１種または複数種の塩、および１種または複数種の薬学的に受容可能な担体を含む、薬学的組成物に関する。いくつかの実施形態は、本明細書において開示されている塩の実施形態のいずれかによる塩、および薬学的に受容可能な担体を含む、薬学的組成物に関する。いくつかの実施形態は、本明細書において開示されている塩の実施形態のいずれかによる塩の任意の下位組合せを含む、薬学的組成物に関する。
【０２２８】
本発明の別の態様は、本明細書において開示されている塩の実施形態のいずれかによる１種または複数種の塩、および１種または複数種の薬学的に受容可能な担体を混和することを含む、薬学的組成物を生成する方法に関する。いくつかの実施形態は、本明細書において開示されている塩の実施形態のいずれかによる塩、および薬学的に受容可能な担体を混和することを含む、薬学的組成物を生成する方法に関する。いくつかの実施形態は、本明細書において開示されている塩の実施形態のいずれかによる塩の任意の下位組合せ、および薬学的に受容可能な担体を混和することを含む、薬学的組成物を生成する方法に関する。
【０２２９】
製剤は、任意の適切な方法によって、典型的には活性塩（複数可）を必要とされる割合で液体もしくは微粉化した固体担体、またはその両方と均一に混合し、次いで、必要に応じて、このように得られた混合物を所望の形状に形成することによって調製し得る。
【０２３０】
通常の添加剤（結合剤、充填剤、許容される湿潤剤、打錠滑沢剤および分解剤など）を、経口投与のための錠剤およびカプセル剤において使用し得る。経口投与のための液体調製物は、溶液剤、乳剤、水性または油性懸濁剤およびシロップ剤の形態でよい。代わりに、経口調製物は、使用前に水または別の適切な液体ビヒクルと再構成され得る乾燥散剤の形態でよい。さらなる添加物（懸濁化剤または乳化剤、非水性ビヒクル（食用油を含めた）、保存剤および香味剤および着色剤など）を、液体調製物に加えてもよい。非経口剤形は、適切な液体ビヒクルに本発明の塩を溶解させ、適当なバイアルまたはアンプルに充填および密封する前に溶液を濾過滅菌することによって調製し得る。これらは、剤形を調製するための当技術分野で周知の多くの適当な方法のほんの数例である。
【０２３１】
本発明の塩は、当業者に周知の技術を使用して剤形の製造に適した薬学的組成物およびバルクの薬学的組成物に製剤することができる。本明細書において記載されているもの以外の適切な薬学的に受容可能な担体は、当技術分野において公知である。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ、Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、第２０版、２０００年、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ（編：Ｇｅｎｎａｒｏら）を参照されたい。
【０２３２】
予防または処置における使用のために、本発明の塩は、代替の使用において、未加工または純粋な化学物質として投与し得ることが可能である一方、塩または活性成分を、薬学的に受容可能な担体をさらに含む薬学的製剤または組成物として与えることが好ましい。
【０２３３】
薬学的製剤には、経口、直腸、経鼻、局所（口腔および舌下を含めた）、膣もしくは非経口（筋内、皮下および静脈内を含めた）投与に適したもの、または吸入、吹送による、もしくは経皮パッチによる投与に適した形態のものが含まれる。経皮パッチは、薬物の最小の分解を伴って効率的な態様で吸収のための薬物を与えることによって制御された速度で薬物を分配する。典型的には、経皮パッチは、不透過性の裏打ち層、単一の感圧接着剤および除去可能な保護層（剥離ライナーを有する）を含む。当業者は、当業者の必要性に基づいた所望の効果的な経皮パッチを製造するのに適した技術を理解および認識するであろう。
【０２３４】
したがって、本発明の塩は、通常のアジュバント、担体、または希釈剤と一緒に、薬学的製剤およびその単位投与量の形態中に入れられてもよく、このような形態で、固体（錠剤もしくは充填カプセル剤など）として使用されても、液体（溶液剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤、ゲル剤もしくはこれらを充填したカプセル剤など）として使用されても（全て経口使用目的で）、直腸投与のための坐剤の形態で使用されても、非経口（皮下を含めた）使用のための無菌の注射用溶液剤の形態で使用されてもよい。このような薬学的組成物およびその単位剤形は、さらなる活性化合物もしくは成分を伴って、または伴わずに、通常の割合の通常の成分を含んでもよく、このような単位剤形は、使用される目的の１日投与量範囲に見合った任意の適切な有効量の活性成分を含有し得る。
【０２３５】
経口投与のために、薬学的組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、懸濁剤または液剤の形態でよい。薬学的組成物は好ましくは、特定の量の活性成分を含有する投与単位の形態で作製される。このような投与単位の例は、通常の添加物（ラクトース、マンニトール、トウモロコシデンプンまたはジャガイモデンプンなど）；結合剤（結晶性セルロース、セルロース誘導体、アカシア、トウモロコシデンプンまたはゼラチンなど）；崩壊剤（トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプンまたはカルボキシメチル−セルロースナトリウムなど）；ならびに滑沢剤（タルクまたはステアリン酸マグネシウムなど）を伴う、カプセル剤、錠剤、散剤、顆粒剤または懸濁剤である。活性成分はまた、組成物として注射によって投与してもよく、例えば、食塩水、デキストロースまたは水を、適切な薬学的に受容可能な担体として使用し得る。
【０２３６】
本発明の塩、またはその溶媒和物、水和物もしくは生理学的機能性誘導体は、薬学的組成物における活性成分として、特に、５−ＨＴ２Ｃ受容体モジュレーターとして使用することができる。「活性成分」という用語は、「薬学的組成物」との関連で定義するように、薬学的利益を提供しないと一般に認識される「非活性成分」とは対照的に、主要な薬理学的効果を提供する薬学的組成物の構成成分を意味することが意図される。
【０２３７】
本発明の塩を使用するとき、用量は広範な限度内でかつ慣例の通りに変わり得、医師には公知であり、各々の個々の場合における個々の状態に合わせて作製される。これは、例えば、処置する病気の性質および重症度、患者の状態、用いる塩、または急性もしくは慢性の病態が処置されているかどうか、または予防が行われているかどうか、またはさらなる活性化合物が本発明の塩に加えて投与されるかどうかによって決まる。本発明の代表的な用量には、これらに限定されないが、約０．００１ｍｇ〜約５０００ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜約２５００ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、０．００１ｍｇ〜約５００ｍｇ、０．００１ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜１００ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜約５０ｍｇおよび約０．００１ｍｇ〜約２５ｍｇが含まれる。複数回用量は、特に、相対的に多量、例えば、２回、３回または４回の用量が必要であると見なされるとき、日中投与し得る。個体によって、および患者の医師または介護者から適当であると見なされるように、本明細書に記載されている用量から上方または下方に逸脱することが必要であり得る。
【０２３８】
処置において使用するのに必要とされる活性成分、またはその活性塩もしくは誘導体の量は、選択される特定の塩によるだけでなく、投与経路、処置される状態の性質、ならびに患者の年齢および状態によって変化し、最終的には担当する医師または臨床医の裁量である。一般に、当業者は、モデル系、典型的には動物モデルにおいて得たインビボのデータを、別のもの（ヒトなど）に対してどのように補外するかを理解している。いくつかの状況において、これらの補外は、別のもの（哺乳動物、好ましくはヒトなど）と比較した動物モデルの体重に単に基づいていてもよいが、しばしばこれらの補外は単純に体重に基づいているのではなく、種々の要因をむしろ組み込む。代表的な要因には、患者のタイプ、年齢、体重、性別、食事および医学的状態、疾患の重症度、投与経路、薬理学的に考慮すべき点（用いる特定の塩の活性、有効性、薬物動態学的および毒物学的プロファイルなど）、薬物送達系が利用されるかどうか、急性もしくは慢性病態が処置されているかどうか、または予防が行われているかどうか、または本発明の塩に加えてさらなる活性化合物が投与されているかどうか、および薬物の組合せの一部として投与されているかどうかが含まれる。疾患状態を本発明の塩および／または組成物で処置するための投与計画は、上で言及したような種々の要因によって選択する。したがって、用いられる実際の投与計画は、広範に変化してよく、したがって好ましい投与計画から逸脱してもよく、これらの典型的範囲の外の投与量および投与計画を試験することができ、適切な場合には、本発明の方法において使用し得ることを当業者であれば認識するであろう。
【０２３９】
所望の用量は、単回用量で、または適当な間隔で投与される分割用量として、例えば、１日当たり２回、３回、４回またはそれを超える部分用量として好都合にもたらされ得る。部分用量自体は、例えば、いくつかの分離した密接でない間隔の投与にさらに分割され得る。１日用量は、特に相対的に多量なものが適当であると見なされて投与されるとき、いくつかの、例えば、２回、３回または４回の部分の投与に分割することができる。適当である場合、個々の挙動によって、示した１日用量より多くまたは少なく逸脱することが必要であり得る。
【０２４０】
本発明の塩は、多種多様の経口および非経口剤形で投与することができる。下記の剤形は、活性構成成分として、本発明の塩、または本発明の塩の溶媒和物もしくは水和物のいずれかを含み得ることは当業者には明らかであろう。
【０２４１】
本発明の化合物から薬学的組成物を調製するために、適切な薬学的に受容可能な担体の選択は、固体、液体またはその両方の混合でよい。固形調製物には、散剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤および分散性顆粒剤が含まれる。固体担体は、希釈剤、香味剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤、または封入材料としてまた作用し得る１種または複数種の物質でよい。
【０２４２】
散剤において、担体は、微粉化した活性構成成分との混合物中にある微粉化した固体である。
【０２４３】
錠剤において、活性構成成分を、適切な割合で必要とされる結合能力を有する担体と混合し、望ましい形状およびサイズに圧縮する。
【０２４４】
散剤および錠剤は、様々な百分率量の活性塩を含有し得る。散剤または錠剤における代表的な量は、０．５〜約９０パーセントの活性塩を含有し得る。しかし、当業者であれば、この範囲外の量が必要であるときをわかるであろう。散剤および錠剤のための適切な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、およびカカオバターなどである。「調製物」という用語は、担体として封入材料を有する活性塩の製剤を含むことが意図され、これによって活性構成成分（担体を有するまたは有さない）が、担体に囲まれているカプセル剤を提供する（担体は、したがって、活性構成成分と関係している）。同様に、カシェ剤およびロゼンジ剤が含まれる。錠剤、散剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤およびロゼンジ剤は、経口投与に適した固体形態として使用することができる。
【０２４５】
坐剤を調製するために、低融点ワックス（脂肪酸グリセリドまたはカカオバターの混和物など）は、最初に融解し、活性構成成分は撹拌などによってその中に均一に分散させられる。次いで、融解した均一な混合物を好都合なサイズのモールドに注ぎ、冷却し、これによって凝固させる。
【０２４６】
膣投与に適した製剤は、活性成分に加えて、当技術分野において適当であると公知の担体を含有する、ペッサリー、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、フォーム剤またはスプレーとして与えられ得る。
【０２４７】
液体調製物には、溶液剤、懸濁剤および乳剤、例えば、水溶液または水−プロピレングリコール溶液が含まれる。例えば、非経口注射用液体調製物は、ポリエチレングリコール水溶液中の溶液剤として製剤することができる。注射用調製物、例えば、無菌の注射用水性または油性懸濁剤は、適切な分散化剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して公知の技術によって製剤し得る。無菌の注射用調製物はまた、無毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の無菌の注射用溶液剤または懸濁剤、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液でよい。用いてもよい許容されるビヒクルおよび溶媒には、水、リンゲル液および等張食塩液がある。さらに、無菌の不揮発性油は、溶媒または懸濁媒として通常通りに用いられる。この目的のために、合成モノグリセリドまたは合成ジグリセリドを含めた任意の無刺激性の不揮発性油を用いてもよい。さらに、脂肪酸（オレイン酸など）は、注射剤の調製において有用である。
【０２４８】
したがって、本発明による化合物は、非経口投与（例えば、注射、例えば、ボーラス注射または持続注入による）のために製剤してもよく、アンプル中の単位用量形態、事前充填したシリンジ、少容量注入、または加えられた保存剤を有する複数用量容器で与えられ得る。薬学的組成物は、油性もしくは水性ビヒクル中の懸濁剤、溶液剤、または乳剤などの形態をとってもよく、製剤化剤（ｆｏｒｍｕｌａｔｏｒｙ  ａｇｅｎｔ）（懸濁化剤、安定化剤および／または分散化剤など）を含有し得る。代わりに、活性成分は、使用前に、適切なビヒクル、例えば、無菌の発熱物質を含まない水と構成する目的で、無菌の固体の無菌性単離によって、または溶液からの凍結乾燥によって得た粉末形態でよい。
【０２４９】
経口使用に適した水性製剤は、活性構成成分を水に溶解または懸濁させ、所望のように、適切な着色剤、香料、安定化剤および増粘剤を加えることによって調製することができる。
【０２５０】
経口使用に適した水性懸濁液は、粘稠材料（天然もしくは合成のゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、または他の周知の懸濁化剤など）と共に、微粉化した活性構成成分を水中に分散させることによって作製することができる。
【０２５１】
また含まれるのは、使用の直前に、経口投与のための液体調製物に変換されることが意図されている固形調製物である。このような液体形態には、溶液剤、懸濁剤および乳剤が含まれる。これらの調製物は、活性構成成分に加えて、着色剤、香料、安定剤、緩衝液、人工および天然甘味剤、分散剤、増粘化剤、可溶化剤などを含有し得る。
【０２５２】
表皮への局所投与のために、本発明による塩は、軟膏剤、クリーム剤もしくはローション剤として、または経皮パッチとして製剤し得る。
【０２５３】
軟膏剤およびクリーム剤は、適切な増粘剤および／またはゲル化剤を加えて、例えば、水性または油性の基剤と共に製剤し得る。ローション剤は、水性または油性の基剤と共に製剤してもよく、一般にまた１種もしくは複数の乳化剤、安定化剤、分散化剤、懸濁化剤、増粘剤、または着色剤を含有する。
【０２５４】
口における局所投与に適した製剤には、香味を付けた基剤、通常、スクロースおよびアカシアまたはトラガント中に活性剤を含むロゼンジ剤；不活性な基剤（ゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアカシアなど）中に活性成分を含む香錠；ならびに適切な液体担体中に活性成分を含む洗口剤が含まれる。
【０２５５】
溶液剤または懸濁剤は、例えば、ドロッパー、ピペットまたはスプレーという通常の手段によって鼻腔に直接適用される。製剤は、単回用量または複数用量形態で提供し得る。ドロッパーまたはピペットの後者の場合は、これは、適当な所定の容量の溶液剤または懸濁剤を投与される患者によって達成し得る。スプレーの場合は、これは、例えば、計量噴霧式スプレーポンプによって達成し得る。
【０２５６】
気道への投与はまた、活性成分が適切な噴射剤を有する加圧したパック中で提供されるエアゾール製剤によって達成され得る。本発明の塩またはこれらを含む薬学的組成物が、エアゾール、例えば、経鼻エアゾールとして、または吸入によって投与される場合、これは、例えば、スプレー、ネブライザー、ポンプネブライザー、吸入装置、計量吸入器または乾燥粉末吸入器を使用して行うことができる。エアゾールとしての本発明の塩の投与のための医薬品形態は、当業者には周知の方法によって調製することができる。これらの調製のために、例えば、水、水／アルコール混合物または適切な食塩溶液中の本発明の塩の溶液または分散液を、通例の添加物、例えば、ベンジルアルコールまたは他の適切な保存剤、バイオアベイラビリティーを増加させるための吸収促進剤、可溶化剤、分散剤およびその他を使用して用いることができ、適当な場合、通例の噴射剤には、例えば、二酸化炭素、ＣＦＣ（ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、またはジクロロテトラフルオロエタンなど）などが含まれる。エアゾールはまた、界面活性剤（レシチンなど）を好都合に含有し得る。薬物の用量は、計量バルブを設けることによって制御し得る。
【０２５７】
気道への投与を意図した製剤（鼻腔内製剤を含めた）において、塩は一般に、小さな粒径、例えば、約１０ミクロン以下の粒径を有する。このような粒径は、当技術分野において公知の手段によって、例えば、微粒子化によって得てもよい。所望であるとき、活性成分の持続放出をもたらすのに適合した製剤を用いてもよい。
【０２５８】
代わりに、活性成分は、適切な粉末基剤、例えば、ラクトース、デンプン、デンプン誘導体、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）中の、塩の乾燥粉末、例えば、粉末ミックスの形態で提供され得る。好都合には、粉末担体は、鼻腔中でゲルを形成する。粉末組成物は、単位用量形態で、例えば、ゼラチン、またはブリスターパックのカプセルまたはカートリッジで提供されてもよく、前記単位用量形態から粉末が吸入器によって投与され得る。
【０２５９】
医薬調製物は、好ましくは単位剤形である。このような形態において、調製物は、適当な量の活性構成成分を含有する単位用量に再分割される。単位剤形は、パッケージ化された調製物でよく、パッケージは、別個の量の調製物（パック入り錠剤、カプセル剤、およびバイアルまたはアンプル中の散剤）を含有する。また、単位剤形は、カプセル剤、錠剤、カシェ剤、もしくはロゼンジ剤自体でよく、または単位剤形は、適当な数のパッケージ化された形態のこれらのいずれかでよい。
【０２６０】
経口投与のための錠剤またはカプセル剤、および静脈内投与のための液剤が、好ましい組成物である。
【０２６１】
本発明のいくつかの実施形態は、本明細書において開示されている塩の実施形態のいずれかによる少なくとも１種の塩を、本明細書に記載の少なくとも１種の公知の薬剤、および薬学的に受容可能な担体と一緒に混和することを含む、「併用療法」のための薬学的組成物を生成する方法を含む。
【０２６２】
本発明の塩が、薬学的組成物における活性成分として利用されるとき、これらはヒトにおける使用のみが意図されているのではなく、他のヒトではない哺乳動物における使用も同様に意図されていることが留意される。実際、動物のヘルスケアの領域における最近の進歩により、愛玩動物（例えば、ネコ、イヌなど）および家畜動物（例えば、ウシ、ニワトリ、魚など）における５−ＨＴ２Ｃ受容体が関連する疾患または障害の処置のための活性剤（５−ＨＴ２Ｃ受容体モジュレーターなど）の使用について考慮することが要求される。当業者は、このような状況におけるこのような塩の利用を理解していると容易に考えられる。
【０２６３】
本発明の一態様は、体重管理のための方法に関しており、この方法は、それを必要としている個体に、治療有効量の本発明の薬学的組成物を投与することを含む。
【０２６４】
本発明の一態様は、治療によるヒトまたは動物の体の処置方法において使用するための、本発明の薬学的組成物に関する。
【０２６５】
本発明の一態様は、体重管理の方法において使用するための、本発明の薬学的組成物に関する。
【０２６６】
本発明の一態様は、体重減少の方法において使用するための、本発明の薬学的組成物に関する。
【０２６７】
本発明の一態様は、体重減少を維持する方法において使用するための、本発明の薬学的組成物に関する。
【０２６８】
本発明の一態様は、食物消費量を減少させる方法において使用するための、本発明の薬学的組成物に関する。
【０２６９】
本発明の一態様は、食事に関連する満腹を増加させる方法において使用するための、本発明の薬学的組成物に関する。
【０２７０】
本発明の一態様は、食事前の空腹感を減少させる方法において使用するための、本発明の薬学的組成物に関する。
【０２７１】
本発明の一態様は、食事間の食物摂取量を減少させる方法において使用するための、本発明の薬学的組成物に関する。
【０２７２】
本発明の一態様は、減カロリー食をさらに含む体重管理の方法において使用するための、本発明の薬学的組成物に関する。
【０２７３】
本発明の一態様は、定期的な運動のプログラムをさらに含む体重管理の方法において使用するための、本発明の薬学的組成物に関する。
【０２７４】
本発明の一態様は、減カロリー食および定期的な運動のプログラムをさらに含む体重管理の方法において使用するための、本発明の薬学的組成物に関する。
【０２７５】
本発明の一態様は、最初のボディマス指数≧３０ｋｇ／ｍ２を有する肥満患者における体重管理の方法において使用するための、本発明の薬学的組成物に関する。
【０２７６】
本発明の一態様は、少なくとも１つの体重関連共存状態の存在下で、最初のボディマス指数≧２７ｋｇ／ｍ２を有する過体重の患者における体重管理の方法において使用するための、本発明の薬学的組成物に関する。
【０２７７】
本発明の一態様は、高血圧症、脂質異常症、心臓血管疾患、耐糖能低下、および睡眠時無呼吸から選択される少なくとも１つの体重関連共存状態の存在下で、最初のボディマス指数≧２７ｋｇ／ｍ２を有する過体重の患者における体重管理の方法において使用するための、本発明の薬学的組成物に関する。
【０２７８】
本発明の一態様は、最初のボディマス指数≧３０ｋｇ／ｍ２を有する個体における体重管理の方法において使用するための、本発明の薬学的組成物に関する。
【０２７９】
本発明の一態様は、最初のボディマス指数≧２７ｋｇ／ｍ２を有する個体における体重管理の方法において使用するための、本発明の薬学的組成物に関する。
【０２８０】
本発明の一態様は、少なくとも１つの体重関連共存状態の存在下で、最初のボディマス指数≧２７ｋｇ／ｍ２を有する個体における体重管理の方法において使用するための、本発明の薬学的組成物に関する。
【０２８１】
本発明の一態様は、高血圧症、脂質異常症、心臓血管疾患、耐糖能低下、および睡眠時無呼吸から選択される少なくとも１つの体重関連共存状態の存在下で、最初のボディマス指数≧２７ｋｇ／ｍ２を有する個体における体重管理の方法において使用するための、本発明の薬学的組成物に関する。
【０２８２】
本発明の一態様は、最初のボディマス指数≧２５ｋｇ／ｍ２を有する個体における体重管理の方法において使用するための、本発明の薬学的組成物に関する。
【０２８３】
本発明の一態様は、少なくとも１つの体重関連共存状態の存在下で、最初のボディマス指数≧２５ｋｇ／ｍ２を有する個体における体重管理の方法において使用するための、本発明の薬学的組成物に関する。
【０２８４】
本発明の一態様は、高血圧症、脂質異常症、心臓血管疾患、耐糖能低下、および睡眠時無呼吸から選択される少なくとも１つの体重関連共存状態の存在下で、最初のボディマス指数≧２５ｋｇ／ｍ２を有する個体における体重管理の方法において使用するための、本発明の薬学的組成物に関する。
【０２８５】
本発明の一態様は、フェンテルミンと組み合わせて体重管理の方法において使用するための、本発明の薬学的組成物に関する。
【０２８６】
（適応症）
肥満症は、生命を脅かす障害であり、肥満症において、ＩＩ型糖尿病、高血圧症、脳卒中、特定の形態のがんおよび胆嚢疾患などであるがこれらに限定されない共存疾患から生じる、罹病率および死亡率の危険性が増大している。
【０２８７】
肥満症は、西洋世界における主要な健康管理の問題になっており、そしていくつかの第三世界の国々において、次第に主要な健康管理の問題になっている。肥満の人々の数の増加は、脂肪含有量が高い食物を次第に好むことに大いに起因するが、ほとんどの人々の人生における活動の減少もまた、より重要な要因であり得る。肥満症に結び付けられた健康の懸念事項が次第に認識されているにもかかわらず、過体重または肥満である個体の割合は、増大し続けている。公衆衛生の観点から、最も重大な懸念事項は、過体重である小児が成長して過体重または肥満の成人になり、従って、多数の健康上の問題の危険性がより大きくなることである。従って、過体重または肥満である個体の数は、増大し続けるようである。
【０２８８】
ある人が過体重または肥満であると分類されるか否かは一般に、その人のボディマス指数（ＢＭＩ）に基づいて決定される。ボディマス指数は、体重（ｋｇ）を身長の二乗（ｍ２）で割ることにより計算される。従って、ＢＭＩの単位はｋｇ／ｍ２である。ＢＭＩは、身長および体重の他のいずれの指標よりも、体脂肪により高度に相関付けられている。あるヒトが２５〜３０ｋｇ／ｍ２の範囲のＢＭＩを有する場合、そのヒトは過体重とみなされる。一方で、３０ｋｇ／ｍ２を超えるＢＭＩを有するヒトは、肥満であると分類される。肥満は、さらに３つのクラス（Ｉ度（約３０〜約３４．９ｋｇ／ｍ２のＢＭＩ）、ＩＩ度（約３５〜３９．９ｋｇ／ｍ２のＢＭＩ）およびＩＩＩ度（約４０ｋｇ／ｍ２以上））に分割される。完全な分類については、以下の表を参照のこと。
【０２８９】
【表１７】
2013539470.tif 000025
ある個体についてのＢＭＩが増大するにつれて、正常なＢＭＩを有する個体に対して、罹病率および死亡率の危険性が増大する。従って、過体重および肥満症の個体（約２５ｋｇ／ｍ２以上のＢＭＩ）は、身体の病気（例えば、高い血圧、心臓血管疾患（特に、高血圧症）、高い血液コレステロール、脂質異常症、ＩＩ型（インスリン非依存性）糖尿病、インスリン抵抗性、耐糖能低下、高インスリン血症、冠状脈心臓病、狭心症、うっ血性心不全、脳卒中、胆石、胆嚢炎（ｃｈｏｌｅｓｃｙｓｔｉｔｉｓ）および胆石症、痛風、変形性関節症、閉塞性睡眠時無呼吸および呼吸の問題、いくつかの型のがん（例えば、子宮内膜がん、乳がん、前立腺がん、および結腸がん）、妊娠の合併症、女性の生殖の乏しい健康（例えば、月経不順、不妊症、不規則な排卵）、生殖の疾患（例えば、男性と女性との両方の性機能障害（男性の勃起障害を含む））、嚢の制御の問題（例えば、腹圧性失禁）、尿酸腎石症、心理学的障害（例えば、うつ病、摂食障害、歪んだ身体像、および低い自己尊重）が挙げられるが、これらに限定されない）の危険性が増大している。研究は、体重の穏やかな減少でさえも、他の病気（例えば、冠状脈心臓病が挙げられるが、これらに限定されない）を発症する危険性のかなりの低下に対応し得ることを示している。
【０２９０】
上記のように、肥満症は、心臓血管疾患を発症させる危険性を増大させる。冠状動脈不全、アテロームの疾患、および心不全は、肥満症により誘導される心臓血管合併症の、最前線にある。冠状脈疾患の発生数は、３０％過体重である５０歳未満の被験体において、２倍である。糖尿病患者は、３０％減少した寿命に直面する。４５歳を過ぎると、糖尿病を罹患する人々は、糖尿病を罹患しない人々よりも、重大な心臓病を約３倍有しやすく、そして発作を最大で５倍有しやすい。これらの知見は、２型糖尿病および冠状脈心臓病の危険因子と、これらの状態の予防のための統合されたアプローチの潜在値との間の、相互関係を、糖尿病の予防に基づいて強調する［Ｐｅｒｒｙ，Ｉ．Ｊ．ら、ＢＭＪ  ３１０，５６０−５６４（１９９５）］。全人口が理想体重を有するならば、冠状動脈不全の危険性は２５％低下し、そして心不全および脳血管障害（ｃｅｒｅｂｒａｌ  ｖａｓｃｕｌａｒ  ａｃｃｉｄｅｎｔ）の危険性は３５％低下すると推定されている。
【０２９１】
糖尿病はまた、腎疾患、眼疾患および神経系の問題の発症に関連している。腎疾患（腎症とも呼ばれる）は、腎臓の「フィルター機能」が損傷され、そしてタンパク質が尿内に過剰量で漏出し、そして最終的に、この腎臓が不全になる場合に起こる。糖尿病はまた、網膜の損傷の主要な原因であり、そして白内障および緑内障の危険性を増大させる。最後に、糖尿病は、神経損傷に関連しており（特に、脚および足において）、これは、疼痛を感じる能力を妨害し、そして重篤な感染に寄与する。一緒に考慮すると、糖尿病の合併症は、国民の主要な死因の１つである。
【０２９２】
過体重または肥満である個体に対する処置の第一線は、食および生活様式の助言（例えば、患者の食の脂肪含有量を減少させること、および患者の身体活動を増加させること）を与えることである。しかし、多くの患者は、これらのことを維持することが困難であることに気付き、そしてこれらの努力からもたらされる結果を持続させるために、薬物治療によるさらなる助けを必要とする。
【０２９３】
現在市場に出ているほとんどの製品は、効力の欠如、または認容不可能な副作用プロフィールに起因して、糖尿病の処置剤として成功していない。現在までに最も成功している薬物は、間接的に作用する５−ヒドロキシトリプタミン（５−ＨＴ）アゴニストであるｄ−フェンフルラミン（ＲｅｄｕｘＴＭ）であったが、患者集団の３分の１に上る心臓弁欠損症の報告により、１９９８年に、ＦＤＡにより撤回された。
【０２９４】
５−ＨＴ２Ｃレセプターは、肥満症、精神医学的障害および他の障害の処置のための、充分に認容されたレセプター標的であると認識されている。例えば、Ｈａｌｆｏｒｄら，Ｓｅｒｏｔｏｎｅｒｇｉｃ  Ｄｒｕｇｓ  Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｎ  Ａｐｐｅｔｉｔｅ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｏｂｅｓｉｔｙ，Ｄｒｕｇｓ  ２００７；６７（１）：２７−５５；Ｎａｕｇｈｔｏｎら，Ａ  Ｒｅｖｉｅｗ  Ｏｆ  Ｔｈｅ  Ｒｏｌｅ  Ｏｆ  Ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  Ｉｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ．  Ｈｕｍａｎ  Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（２０００），１５（６），３９７−４１５を参照のこと。
【０２９５】
（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン塩酸塩（塩酸ロルカセリン）は、５−ＨＴ２Ｃレセプターのアゴニストであり、そして動物モデルおよびヒトにおいて肥満症を減少させることに、有効性を示す。ロルカセリンの安全性および体重管理に対する有効性を評価する第３相ヒト臨床試験において、プラシーボで処置された患者に対して、ロルカセリンで処置された患者について、階層で並べられたコプライマリー（ｃｏ−ｐｒｉｍａｒｙ）エンドポイントの３つ全てにおいて、統計学的有意性（ｐ＜０．０００１）が達成された。ロルカセリンでの処置は一般に、十二分に許容されている。心エコー図の評価は、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）により規定された弁形成術の開発に対して、２年間の処置期間にわたり、薬物に関連する明らかな影響を示さなかった。階層で並べられたエンドポイントは、１２か月後に５％以上の体重減少を達成した患者の割合、プラシーボと比較した１２か月後の平均体重減少の差、および１２か月後に１０％以上の体重減少を達成した患者の割合であった。プラシーボと比較して、インテント−トゥ−トリート  ラストオブザベーションキャリードフォワード（ｉｎｔｅｎｔ−ｔｏ−ｔｒｅａｔ  ｌａｓｔ  ｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎ  ｃａｒｒｉｅｄ  ｆｏｒｗａｒｄ）（ＩＴＴ−ＬＯＣＦ）分析を使用して、ロルカセリンでの処置は、１２か月後のベースラインからの、非常に統計学的に有意な（ｐ＜０．０００１）分類上および平均の体重減少に結び付けられた。すなわち、プラシーボ群における２０．３％と比較して、ロルカセリン患者のうちの４７．５％が、ベースラインから５％以上の体重を減少させた。この結果は、最も最近のＦＤＡドラフトガイダンスにおける効力基準を満たした。プラシーボ群における体重の２．２％、または４．７ポンドと比較して、体重の５．８％、または１２．７ポンドの平均体重減少が、ロルカセリン群において達成された。プラシーボからの統計学的分離は、２週間目（最初のベースライン後測定）までに観察された。プラシーボ群における７．７％と比較して、ロルカセリン患者のうちの２２．６％が、ベースラインから、体重の１０％以上を減少させた。このプロトコルによる５２週間の処置を完了したロルカセリン患者は、プラシーボ群における３．４％または７．３ポンドと比較して、体重の平均８．２％、または１７．９ポンドを減少させた（ｐ＜０．０００１）。
【０２９６】
さらに、５−ＨＴ２Ｃレセプターはまた、他の疾患、状態および障害（例えば、強迫性障害、いくつかの形態のうつ病、および癲癇）に関与する。従って、５−ＨＴ２Ｃレセプターアゴニストは、抗パニック特性、および性機能障害の処置のために有用な特性を有し得る。さらに、５−ＨＴ２Ｃレセプターアゴニストは、摂食障害（例えば、神経性食欲不振および神経性大食症であるが、これらに限定されない）を有する個体における精神医学的症状および挙動の処置のために有用である。神経性食欲不振を有する個体はしばしば、社会的隔離を示す。食欲不振の個体はしばしば、落胆、不安、脅迫、完全主義の特性、および厳格な認知方法、ならびに性的無関心の症状を示す。他の摂食障害としては、神経性食欲不振、神経性大食症、むちゃ食い障害（脅迫摂食）およびＥＤ−ＮＯＳ（すなわち、他に特定されない摂食障害−公定診断）が挙げられる。ＥＤ−ＮＯＳであると診断された個体は、非定型の摂食障害（個体が特定の診断の条件のうちの数個を除く全てに合う状況を含む）を有する。この個体が食および体重に関して行うことは、正常でも健常でもない。
【０２９７】
５−ＨＴ２Ｃレセプターは、アルツハイマー病（ＡＤ）において役割を果たす。アルツハイマー病（ＡＤ）のために現在処方される治療剤は、酵素アセチルコリンエステラーゼを阻害することによって働く、コリン様作用剤である。得られる結果は、上昇したレベルのアセチルコリンであり、これは、ＡＤを有する患者における神経機能および認知を適度に改善する。それにもかかわらず、コリン作用性脳ニューロンの機能不全は、ＡＤの初期症状発現であり、これらの剤を用いてこの疾患の進行を遅くする試みは、穏やかな成功のみを有してきた。このことはおそらく、投与され得る用量が、末梢コリン作用性副作用（例えば、振せん、悪心、嘔吐、および口内乾燥症）により制限されることに起因する。さらに、ＡＤが進行するにつれて、これらの剤は、継続的なコリン作用性ニューロン損失に起因して、その有効性を失う傾向がある。
【０２９８】
従って、ＡＤにおいて、特に、認知を改善させ、そして疾患の進行を遅くするかまたは抑止することによって、現在の治療において観察される副作用なしに、症状を軽減する際に、有利な効果を有する剤が必要とされている。従って、専ら脳内で発現するセロトニン５−ＨＴ２Ｃレセプターは、魅力的な標的である。
【０２９９】
５−ＨＴ２Ｃレセプターの機能に関連付けられ得る別の疾患、障害または状態は、勃起障害（ＥＤ）である。勃起障害とは、性交、射精、または両方のために充分に硬い勃起を達成または維持することができないことである。米国において推定２千万〜３千万人の男性が、人生におけるいずれかの時点で、この状態を有する。この状態の有病率は、年齢と共に増大する。４０歳の男性のうちの５％が、ＥＤを報告する。この割合は、６５歳までに１５％〜２５％に増大し、そして７５歳を超える男性においては５５％に増大する。
【０３００】
勃起障害は、多数の異なる問題から生じ得る。これらとしては、性的要求または性的衝動の喪失、勃起を維持することができないこと、精液早漏、流出の欠如、およびオルガズムに達することができないことが挙げられる。頻繁に、これらの問題のうちの１つより多くが同時に起こる。これらの状態は、他の疾患状態（代表的には慢性状態）に対する二次的なもの、泌尿生殖器系または内分泌系の特定の障害の結果、薬理学的剤（例えば、抗高血圧症薬、抗うつ薬、抗精神病薬など）での処置に対する二次的なもの、あるいは精神医学的問題の結果であり得る。勃起障害は、組織的である場合、アテローム性動脈硬化症、糖尿病、および高血圧症に関連する脈管の不規則性に主として起因する。
【０３０１】
セロトニン５−ＨＴ２Ｃアゴニストを、男性および女性における性機能障害の処置のために使用することの証拠が存在する。セロトニン５−ＨＴ２Ｃレセプターは、感覚情報のプロセシングおよび統合、中枢モノアミン作用系の調節、ならびに神経内分泌応答、不安、食事挙動、および脳脊髄液産生の調節に関与している［Ｔｅｃｏｔｔ，Ｌ．Ｈ．，ら、Ｎａｔｕｒｅ  ３７４：５４２−５４６（１９９５）］。さらに、セロトニン５−ＨＴ２Ｃレセプターは、ラット、サル、およびヒトにおける陰茎勃起の仲介に関連付けられている。
【０３０２】
要約すると、５−ＨＴ２Ｃレセプターは、５−ＨＴ２Ｃ媒介レセプター疾患および障害（例えば、肥満症、摂食障害、精神医学的障害、アルツハイマー病、性機能障害およびこれらに関連する障害）の予防および／または処置のための、妥当な充分に認容されたレセプター標的である。これらの必要性を安全に満たし得る選択的５−ＨＴ２Ｃレセプターアゴニストが必要とされていることがわかる。本発明は、これらおよび他の重要な目的に関する。
【０３０３】
本発明の一態様は体重管理のための方法に関しており、この方法は、それを必要としている個体に治療有効量の本発明の塩、薬学的組成物、または剤形を投与することを含む。
【０３０４】
本発明の一態様は体重管理のための方法に関しており、この方法は、それを必要としている個体に、治療有効量の本発明の塩または薬学的組成物を投与することを含む。
【０３０５】
いくつかの実施形態において、体重管理は、体重減少を含む。
【０３０６】
いくつかの実施形態において、体重管理は、体重減少の維持を含む。
【０３０７】
いくつかの実施形態において、体重管理は、食物消費量の減少を含む。
【０３０８】
いくつかの実施形態において、体重管理は、食事に関連する満腹の増加を含む。
【０３０９】
いくつかの実施形態において、体重管理は、食事前の空腹感の減少を含む。
【０３１０】
いくつかの実施形態において、体重管理は、食事間の食物摂取量の減少を含む。
【０３１１】
いくつかの実施形態において、体重管理は、減カロリー食をさらに含む。
【０３１２】
いくつかの実施形態において、体重管理は、定期的な運動のプログラムをさらに含む。
【０３１３】
いくつかの実施形態において、体重管理は、減カロリー食および定期的な運動のプログラムの両方をさらに含む。
【０３１４】
いくつかの実施形態において、体重管理を必要としている個体は、最初のボディマス指数≧３０ｋｇ／ｍ２を有する肥満患者である。
【０３１５】
いくつかの実施形態において、体重管理を必要としている個体は、少なくとも１つの体重関連共存状態の存在下で、最初のボディマス指数≧２７ｋｇ／ｍ２を有する過体重の患者である。
【０３１６】
いくつかの実施形態において、体重管理を必要としている個体は、高血圧症、脂質異常症、心臓血管疾患、耐糖能低下、および睡眠時無呼吸から選択される少なくとも１つの体重関連共存状態の存在下で、最初のボディマス指数≧２７ｋｇ／ｍ２を有する過体重の患者である。
【０３１７】
いくつかの実施形態において、体重管理を必要としている個体は、最初のボディマス指数≧３０ｋｇ／ｍ２を有する。
【０３１８】
いくつかの実施形態において、体重管理を必要としている個体は、最初のボディマス指数≧２７ｋｇ／ｍ２を有する。
【０３１９】
いくつかの実施形態において、体重管理を必要としている個体は、少なくとも１つの体重関連共存状態の存在下で、最初のボディマス指数≧２７ｋｇ／ｍ２を有する。
【０３２０】
いくつかの実施形態において、体重管理を必要としている個体は、高血圧症、脂質異常症、心臓血管疾患、耐糖能低下、および睡眠時無呼吸から選択される少なくとも１つの体重関連共存状態の存在下で、最初のボディマス指数≧２７ｋｇ／ｍ２を有する。
【０３２１】
いくつかの実施形態において、体重管理を必要としている個体は、最初のボディマス指数≧２５ｋｇ／ｍ２を有する。
【０３２２】
いくつかの実施形態において、体重管理を必要としている個体は、少なくとも１つの体重関連共存状態の存在下で、最初のボディマス指数≧２５ｋｇ／ｍ２を有する。
【０３２３】
いくつかの実施形態において、体重管理を必要としている個体は、高血圧症、脂質異常症、心臓血管疾患、耐糖能低下、および睡眠時無呼吸から選択される少なくとも１つの体重関連共存状態の存在下で、最初のボディマス指数≧２５ｋｇ／ｍ２を有する。
【０３２４】
いくつかの実施形態において、体重管理を必要としている個体は、少なくとも１つの体重関連共存状態の存在下で、最初のボディマス指数≧約２０ｋｇ／ｍ２を有する。
【０３２５】
いくつかの実施形態において、体重管理を必要としている個体は、高血圧症、脂質異常症、心臓血管疾患、耐糖能低下、および睡眠時無呼吸から選択される少なくとも１つの体重関連共存状態の存在下で、最初のボディマス指数≧約２０ｋｇ／ｍ２を有する。
【０３２６】
いくつかの実施形態において、体重管理を必要としている個体は、少なくとも１つの体重関連共存状態の存在下で、最初のボディマス指数≧約２１ｋｇ／ｍ２を有する。
【０３２７】
いくつかの実施形態において、体重管理を必要としている個体は、高血圧症、脂質異常症、心臓血管疾患、耐糖能低下、および睡眠時無呼吸から選択される少なくとも１つの体重関連共存状態の存在下で、最初のボディマス指数≧約２１ｋｇ／ｍ２を有する。
【０３２８】
いくつかの実施形態において、体重管理を必要としている個体は、少なくとも１つの体重関連共存状態の存在下で、最初のボディマス指数≧約２２ｋｇ／ｍ２を有する。
【０３２９】
いくつかの実施形態において、体重管理を必要としている個体は、高血圧症、脂質異常症、心臓血管疾患、耐糖能低下、および睡眠時無呼吸から選択される少なくとも１つの体重関連共存状態の存在下で、最初のボディマス指数≧約２２ｋｇ／ｍ２を有する。
【０３３０】
いくつかの実施形態において、体重管理を必要としている個体は、少なくとも１つの体重関連共存状態の存在下で、最初のボディマス指数≧約２３ｋｇ／ｍ２を有する。
【０３３１】
いくつかの実施形態において、体重管理を必要としている個体は、高血圧症、脂質異常症、心臓血管疾患、耐糖能低下、および睡眠時無呼吸から選択される少なくとも１つの体重関連共存状態の存在下で、最初のボディマス指数≧約２３ｋｇ／ｍ２を有する。
【０３３２】
いくつかの実施形態において、体重管理を必要としている個体は、少なくとも１つの体重関連共存状態の存在下で、最初のボディマス指数≧約２４ｋｇ／ｍ２を有する。
【０３３３】
いくつかの実施形態において、体重管理を必要としている個体は、高血圧症、脂質異常症、心臓血管疾患、耐糖能低下、および睡眠時無呼吸から選択される少なくとも１つの体重関連共存状態の存在下で、最初のボディマス指数≧約２４ｋｇ／ｍ２を有する。
【０３３４】
いくつかの実施形態において、体重管理を必要としている個体は、少なくとも１つの体重関連共存状態の存在下で、最初のボディマス指数≧約２５ｋｇ／ｍ２を有する。
【０３３５】
いくつかの実施形態において、体重管理を必要としている個体は、高血圧症、脂質異常症、心臓血管疾患、耐糖能低下、および睡眠時無呼吸から選択される少なくとも１つの体重関連共存状態の存在下で、最初のボディマス指数≧約２５ｋｇ／ｍ２を有する。
【０３３６】
いくつかの実施形態において、体重管理を必要としている個体は、少なくとも１つの体重関連共存状態の存在下で、最初のボディマス指数≧約２６ｋｇ／ｍ２を有する。
【０３３７】
いくつかの実施形態において、体重管理を必要としている個体は、高血圧症、脂質異常症、心臓血管疾患、耐糖能低下、および睡眠時無呼吸から選択される少なくとも１つの体重関連共存状態の存在下で、最初のボディマス指数≧約２６ｋｇ／ｍ２を有する。
【０３３８】
いくつかの実施形態において、体重管理を必要としている個体は、少なくとも１つの体重関連共存状態の存在下で、最初のボディマス指数≧約２７ｋｇ／ｍ２を有する。
【０３３９】
いくつかの実施形態において、体重管理を必要としている個体は、高血圧症、脂質異常症、心臓血管疾患、耐糖能低下、および睡眠時無呼吸から選択される少なくとも１つの体重関連共存状態の存在下で、最初のボディマス指数≧約２７ｋｇ／ｍ２を有する。
【０３４０】
いくつかの実施形態において、体重管理を必要としている個体は、少なくとも１つの体重関連共存状態の存在下で、最初のボディマス指数≧約２８ｋｇ／ｍ２を有する。
【０３４１】
いくつかの実施形態において、体重管理を必要としている個体は、高血圧症、脂質異常症、心臓血管疾患、耐糖能低下、および睡眠時無呼吸から選択される少なくとも１つの体重関連共存状態の存在下で、最初のボディマス指数≧約２８ｋｇ／ｍ２を有する。
【０３４２】
いくつかの実施形態において、体重管理を必要としている個体は、少なくとも１つの体重関連共存状態の存在下で、最初のボディマス指数≧約２９ｋｇ／ｍ２を有する。
【０３４３】
いくつかの実施形態において、体重管理を必要としている個体は、高血圧症、脂質異常症、心臓血管疾患、耐糖能低下、および睡眠時無呼吸から選択される少なくとも１つの体重関連共存状態の存在下で、最初のボディマス指数≧約２９ｋｇ／ｍ２を有する。
【０３４４】
いくつかの実施形態において、体重管理を必要としている個体は、少なくとも１つの体重関連共存状態の存在下で、最初のボディマス指数≧約３０ｋｇ／ｍ２を有する。
【０３４５】
いくつかの実施形態において、体重管理を必要としている個体は、高血圧症、脂質異常症、心臓血管疾患、耐糖能低下、および睡眠時無呼吸から選択される少なくとも１つの体重関連共存状態の存在下で、最初のボディマス指数≧約３０ｋｇ／ｍ２を有する。
【０３４６】
いくつかの実施形態において、体重管理を必要としている個体は、少なくとも１つの体重関連共存状態の存在下で、最初のボディマス指数≧約３１ｋｇ／ｍ２を有する。
【０３４７】
いくつかの実施形態において、体重管理を必要としている個体は、高血圧症、脂質異常症、心臓血管疾患、耐糖能低下、および睡眠時無呼吸から選択される少なくとも１つの体重関連共存状態の存在下で、最初のボディマス指数≧約３１ｋｇ／ｍ２を有する。
【０３４８】
いくつかの実施形態において、体重管理を必要としている個体は、少なくとも１つの体重関連共存状態の存在下で、最初のボディマス指数≧約３２ｋｇ／ｍ２を有する。
【０３４９】
いくつかの実施形態において、体重管理を必要としている個体は、高血圧症、脂質異常症、心臓血管疾患、耐糖能低下、および睡眠時無呼吸から選択される少なくとも１つの体重関連共存状態の存在下で、最初のボディマス指数≧約３２ｋｇ／ｍ２を有する。
【０３５０】
いくつかの実施形態において、体重管理を必要としている個体は、少なくとも１つの体重関連共存状態の存在下で、最初のボディマス指数≧約３３ｋｇ／ｍ２を有する。
【０３５１】
いくつかの実施形態において、体重管理を必要としている個体は、高血圧症、脂質異常症、心臓血管疾患、耐糖能低下、および睡眠時無呼吸から選択される少なくとも１つの体重関連共存状態の存在下で、最初のボディマス指数≧約３３ｋｇ／ｍ２を有する。
【０３５２】
いくつかの実施形態において、体重管理を必要としている個体は、少なくとも１つの体重関連共存状態の存在下で、最初のボディマス指数≧約３４ｋｇ／ｍ２を有する。
【０３５３】
いくつかの実施形態において、体重管理を必要としている個体は、高血圧症、脂質異常症、心臓血管疾患、耐糖能低下、および睡眠時無呼吸から選択される少なくとも１つの体重関連共存状態の存在下で、最初のボディマス指数≧約３４ｋｇ／ｍ２を有する。
【０３５４】
いくつかの実施形態において、体重管理を必要としている個体は、少なくとも１つの体重関連共存状態の存在下で、最初のボディマス指数≧約３５ｋｇ／ｍ２を有する。
【０３５５】
いくつかの実施形態において、体重管理を必要としている個体は、高血圧症、脂質異常症、心臓血管疾患、耐糖能低下、および睡眠時無呼吸から選択される少なくとも１つの体重関連共存状態の存在下で、最初のボディマス指数≧約３５ｋｇ／ｍ２を有する。
【０３５６】
いくつかの実施形態において、体重管理を必要としている個体は、少なくとも１つの体重関連共存状態の存在下で、最初のボディマス指数≧約３６ｋｇ／ｍ２を有する。
【０３５７】
いくつかの実施形態において、体重管理を必要としている個体は、高血圧症、脂質異常症、心臓血管疾患、耐糖能低下、および睡眠時無呼吸から選択される少なくとも１つの体重関連共存状態の存在下で、最初のボディマス指数≧約３６ｋｇ／ｍ２を有する。
【０３５８】
いくつかの実施形態において、体重管理を必要としている個体は、少なくとも１つの体重関連共存状態の存在下で、最初のボディマス指数≧約３７ｋｇ／ｍ２を有する。
【０３５９】
いくつかの実施形態において、体重管理を必要としている個体は、高血圧症、脂質異常症、心臓血管疾患、耐糖能低下、および睡眠時無呼吸から選択される少なくとも１つの体重関連共存状態の存在下で、最初のボディマス指数≧約３７ｋｇ／ｍ２を有する。
【０３６０】
いくつかの実施形態において、体重管理を必要としている個体は、少なくとも１つの体重関連共存状態の存在下で、最初のボディマス指数≧約３８ｋｇ／ｍ２を有する。
【０３６１】
いくつかの実施形態において、体重管理を必要としている個体は、高血圧症、脂質異常症、心臓血管疾患、耐糖能低下、および睡眠時無呼吸から選択される少なくとも１つの体重関連共存状態の存在下で、最初のボディマス指数≧約３８ｋｇ／ｍ２を有する。
【０３６２】
いくつかの実施形態において、体重管理を必要としている個体は、少なくとも１つの体重関連共存状態の存在下で、最初のボディマス指数≧約３９ｋｇ／ｍ２を有する。
【０３６３】
いくつかの実施形態において、体重管理を必要としている個体は、高血圧症、脂質異常症、心臓血管疾患、耐糖能低下、および睡眠時無呼吸から選択される少なくとも１つの体重関連共存状態の存在下で、最初のボディマス指数≧約３９ｋｇ／ｍ２を有する。
【０３６４】
いくつかの実施形態において、体重管理を必要としている個体は、少なくとも１つの体重関連共存状態の存在下で、最初のボディマス指数≧約４０ｋｇ／ｍ２を有する。
【０３６５】
いくつかの実施形態において、体重管理を必要としている個体は、高血圧症、脂質異常症、心臓血管疾患、耐糖能低下、および睡眠時無呼吸から選択される少なくとも１つの体重関連共存状態の存在下で、最初のボディマス指数≧約４０ｋｇ／ｍ２を有する。
【０３６６】
いくつかの実施形態において、体重管理のための方法は、フェンテルミンを個体に投与することをさらに含む。
【０３６７】
本発明の一態様は、個体において５−ＨＴ２Ｃ受容体活性と関連する障害を処置する方法に関しており、この方法は、それを必要としている個体に、治療有効量の本発明の塩または薬学的組成物を投与することを含む。
【０３６８】
本発明の一態様は肥満症を処置する方法に関しており、この方法は、それを必要としている個体に、治療有効量の本発明の塩または薬学的組成物を投与することを含む。
【０３６９】
いくつかの実施形態において、肥満症を処置する方法は、フェンテルミンの投与または処方をさらに含む。
【０３７０】
いくつかの実施形態において、肥満症を処置する方法は、胃電気刺激をさらに含む。
【０３７１】
本発明の一態様は、体重減少、ＢＭＩの減少、胴囲の減少または体脂肪百分率の減少を誘発する方法に関しており、この方法は、それを必要としている個体に治療有効量の本発明の塩または薬学的組成物を投与することを含む。
【０３７２】
本発明の一態様は、個体で肥満外科手術に備えている個体において体重減少、ＢＭＩの減少、胴囲の減少または体脂肪百分率の減少を誘発する方法に関しており、この方法は、それを必要としている個体に治療有効量の本発明の塩または薬学的組成物を投与することを含む。
【０３７３】
本発明の一態様は、個体において体重減少、ＢＭＩの減少、胴囲の減少または体脂肪百分率の減少を維持する方法に関しており、この方法は、それを必要としている個体に治療有効量の本発明の塩または薬学的組成物を投与することを含む。
【０３７４】
本発明の一態様は、肥満外科手術の後で個体において体重減少、ＢＭＩの減少、胴囲の減少または体脂肪百分率の減少を維持する方法に関しており、この方法は、それを必要としている個体に、治療有効量の本発明の塩または薬学的組成物を投与することを含む。
【０３７５】
本発明の一態様は、個体において満腹を誘発する方法に関しており、この方法は、それを必要としている個体に、治療有効量の本発明の塩または薬学的組成物を投与することを含む。
【０３７６】
本発明の一態様は、個体において食物摂取量を減少させる方法に関しており、この方法は、それを必要としている個体に、治療有効量の本発明の塩または薬学的組成物を投与することを含む。
【０３７７】
本発明の一態様は、個体において空腹感を減少させる方法に関しており、この方法は、それを必要としている個体に、治療有効量の本発明の塩または薬学的組成物を投与することを含む。
【０３７８】
本発明の一態様は、個体において食物渇望を減少させる方法に関しており、この方法は、それを必要としている個体に、治療有効量の本発明の塩または薬学的組成物を投与することを含む。
【０３７９】
本発明の一態様は、個体において食事間の間隔を増加させる方法に関しており、この方法は、それを必要としている個体に、治療有効量の本発明の塩または薬学的組成物を投与することを含む。
【０３８０】
本発明の一態様は、統合失調症、不安、うつ、精神病およびアルコール嗜癖から選択される障害を処置する方法に関しており、この方法は、それを必要としている個体に、治療有効量の本発明の塩または薬学的組成物を投与することを含む。
【０３８１】
いくつかの実施形態において、障害は、統合失調症である。
【０３８２】
いくつかの実施形態において、障害は、不安である。
【０３８３】
いくつかの実施形態において、障害は、うつである。
【０３８４】
いくつかの実施形態において、障害は、精神病である。
【０３８５】
いくつかの実施形態において、障害は、アルコール嗜癖である。
【０３８６】
本発明の一態様は、個体において体重管理のための医薬の製造における本発明の塩の使用に関する。
【０３８７】
いくつかの実施形態において、体重管理は、体重減少を含む。
【０３８８】
いくつかの実施形態において、体重管理は、体重減少の維持を含む。
【０３８９】
いくつかの実施形態において、体重管理は、食物消費量の減少を含む。
【０３９０】
いくつかの実施形態において、体重管理は、食事に関連する満腹の増加を含む。
【０３９１】
いくつかの実施形態において、体重管理は、食事前の空腹感の減少を含む。
【０３９２】
いくつかの実施形態において、体重管理は、食事間の食物摂取量の減少を含む。
【０３９３】
いくつかの実施形態において、体重管理は、減カロリー食をさらに含む。
【０３９４】
いくつかの実施形態において、体重管理は、定期的な運動のプログラムをさらに含む。
【０３９５】
いくつかの実施形態において、体重管理は、減カロリー食および定期的な運動のプログラムの両方をさらに含む。
【０３９６】
いくつかの実施形態において、個体は、最初のボディマス指数≧３０ｋｇ／ｍ２を有する肥満患者である。
【０３９７】
いくつかの実施形態において、個体は、少なくとも１つの体重関連共存状態の存在下で、最初のボディマス指数≧２７ｋｇ／ｍ２を有する過体重の患者である。
【０３９８】
いくつかの実施形態において、個体は、高血圧症、脂質異常症、心臓血管疾患、耐糖能低下、および睡眠時無呼吸から選択される少なくとも１つの体重関連共存状態の存在下で、最初のボディマス指数≧２７ｋｇ／ｍ２を有する過体重の患者である。
【０３９９】
いくつかの実施形態において、個体は、最初のボディマス指数≧３０ｋｇ／ｍ２を有する。
【０４００】
いくつかの実施形態において、個体は、最初のボディマス指数≧２７ｋｇ／ｍ２を有する。
【０４０１】
いくつかの実施形態において、個体は、少なくとも１つの体重関連共存状態の存在下で、最初のボディマス指数≧２７ｋｇ／ｍ２を有する。
【０４０２】
いくつかの実施形態において、個体は、高血圧症、脂質異常症、心臓血管疾患、耐糖能低下、および睡眠時無呼吸から選択される少なくとも１つの体重関連共存状態の存在下で、最初のボディマス指数≧２７ｋｇ／ｍ２を有する。
【０４０３】
いくつかの実施形態において、個体は、最初のボディマス指数≧２５ｋｇ／ｍ２を有する。
【０４０４】
いくつかの実施形態において、個体は、少なくとも１つの体重関連共存状態の存在下で、最初のボディマス指数≧２５ｋｇ／ｍ２を有する。
【０４０５】
いくつかの実施形態において、個体は、高血圧症、脂質異常症、心臓血管疾患、耐糖能低下、および睡眠時無呼吸から選択される少なくとも１つの体重関連共存状態の存在下で、最初のボディマス指数≧２５ｋｇ／ｍ２を有する。
【０４０６】
いくつかの実施形態において、体重管理のための医薬は、フェンテルミンと組み合わせて使用される。
【０４０７】
本発明の一態様は、個体において５−ＨＴ２Ｃ受容体活性と関連する障害のための医薬の製造における本発明の塩の使用に関する。
【０４０８】
本発明の一態様は、個体において肥満症を処置するための医薬の製造における本発明の塩の使用に関する。
【０４０９】
いくつかの実施形態において、肥満症の処置は、フェンテルミンの投与または処方をさらに含む。
【０４１０】
いくつかの実施形態において、肥満症の処置は、胃電気刺激をさらに含む。
【０４１１】
本発明の一態様は、個体において体重減少、ＢＭＩの減少、胴囲の減少または体脂肪百分率の減少を誘発するための医薬の製造における本発明の塩の使用に関する。
【０４１２】
本発明の一態様は、個体で肥満外科手術に備えている個体において体重減少、ＢＭＩの減少、胴囲の減少または体脂肪百分率の減少を誘発するための医薬の製造における本発明の塩の使用に関する。
【０４１３】
本発明の一態様は、個体において体重減少、ＢＭＩの減少、胴囲の減少または体脂肪百分率の減少を維持するための医薬の製造における本発明の塩の使用に関する。
【０４１４】
本発明の一態様は、肥満外科手術の後に個体において体重減少、ＢＭＩの減少、胴囲の減少または体脂肪百分率の減少を維持するための医薬の製造における本発明の塩の使用に関する。
【０４１５】
本発明の一態様は、個体において満腹を誘発するための医薬の製造における本発明の塩の使用に関する。
【０４１６】
本発明の一態様は、個体において食物摂取量を減少させるための医薬の製造における、本発明の塩、または結晶形態の使用に関する。
【０４１７】
本発明の一態様は、個体において空腹感を減少させるための医薬の製造における本発明の塩の使用に関する。
【０４１８】
本発明の一態様は、個体において食物渇望を減少させるための医薬の製造における本発明の塩の使用に関する。
【０４１９】
本発明の一態様は、個体において食事間の間隔を増加させるための医薬の製造における本発明の塩の使用に関する。
【０４２０】
本発明の一態様は、個体において統合失調症、不安、うつ、精神病およびアルコール嗜癖から選択される障害の処置のための医薬の製造における本発明の塩の使用に関する。
【０４２１】
いくつかの実施形態において、障害は、統合失調症である。
【０４２２】
いくつかの実施形態において、障害は、不安である。
【０４２３】
いくつかの実施形態において、障害は、うつである。
【０４２４】
いくつかの実施形態において、障害は、精神病である。
【０４２５】
いくつかの実施形態において、障害は、アルコール嗜癖である。
【０４２６】
本発明の一態様は、個体において５−ＨＴ２Ｃ受容体活性と関連する障害の処置方法において使用するための、本発明の塩に関する。
【０４２７】
本発明の一態様は、個体において肥満症の処置方法において使用するための、本発明の塩に関する。
【０４２８】
いくつかの実施形態において、肥満症の処置方法は、フェンテルミンの投与または処方をさらに含む。
【０４２９】
いくつかの実施形態において、肥満症の処置方法は、胃電気刺激をさらに含む。
【０４３０】
本発明の一態様は、個体において体重減少、ＢＭＩの減少、胴囲の減少または体脂肪百分率の減少を誘発する方法において使用するための、本発明の塩に関する。
【０４３１】
本発明の一態様は、個体で肥満外科手術に備えている個体において体重減少、ＢＭＩの減少、胴囲の減少または体脂肪百分率の減少を誘発する方法において使用するための、本発明の塩に関する。
【０４３２】
本発明の一態様は、個体において体重減少、ＢＭＩの減少、胴囲の減少または体脂肪百分率の減少を維持する方法において使用するための、本発明の塩に関する。
【０４３３】
本発明の一態様は、肥満外科手術の後に、個体において体重減少、ＢＭＩの減少、胴囲の減少または体脂肪百分率の減少を維持する方法において使用するための、本発明の塩に関する。
【０４３４】
本発明の一態様は、個体において満腹を誘発する方法において使用するための、本発明の塩に関する。
【０４３５】
本発明の一態様は、個体において食物摂取量を減少させる方法において使用するための、本発明の塩に関する。
【０４３６】
本発明の一態様は、個体において空腹感を減少させる方法において使用するための、本発明の塩に関する。
【０４３７】
本発明の一態様は、個体において食物渇望を減少させる方法において使用するための、本発明の塩に関する。
【０４３８】
本発明の一態様は、個体において食事間の間隔を増加させる方法において使用するための、本発明の塩に関する。
【０４３９】
本発明の一態様は、個体において統合失調症、不安、うつ、精神病およびアルコール嗜癖から選択される障害を処置する方法において使用するための、本発明の塩に関する。
【０４４０】
いくつかの実施形態において、障害は、統合失調症である。
【０４４１】
いくつかの実施形態において、障害は、不安である。
【０４４２】
いくつかの実施形態において、障害は、うつである。
【０４４３】
いくつかの実施形態において、障害は、精神病である。
【０４４４】
いくつかの実施形態において、障害は、アルコール嗜癖である。
【０４４５】
本発明の一態様は、治療によるヒトまたは動物の体の処置方法において使用するための、本発明の塩および薬学的組成物に関する。
【０４４６】
本発明の一態様は、体重管理の方法において使用するための、本発明の塩および薬学的組成物に関する。
【０４４７】
本発明の一態様は、体重減少の方法において使用するための、本発明の塩および薬学的組成物に関する。
【０４４８】
本発明の一態様は、体重減少を維持する方法において使用するための、本発明の塩および薬学的組成物に関する。
【０４４９】
本発明の一態様は、食物消費量を減少させる方法において使用するための、本発明の塩および薬学的組成物に関する。
【０４５０】
本発明の一態様は、食事に関連する満腹を増加させる方法において使用するための、本発明の塩および薬学的組成物に関する。
【０４５１】
本発明の一態様は、食事前の空腹感を減少させる方法において使用するための、本発明の塩および薬学的組成物に関する。
【０４５２】
本発明の一態様は、食事間の食物摂取量を減少させる方法において使用するための、本発明の塩および薬学的組成物に関する。
【０４５３】
本発明の一態様は、減カロリー食をさらに含む体重管理の方法において使用するための、本発明の塩および薬学的組成物に関する。
【０４５４】
本発明の一態様は、定期的な運動のプログラムをさらに含む体重管理の方法において使用するための、本発明の塩および薬学的組成物に関する。
【０４５５】
本発明の一態様は、減カロリー食および定期的な運動のプログラムをさらに含む体重管理の方法において使用するための、本発明の塩および薬学的組成物に関する。
【０４５６】
本発明の一態様は、最初のボディマス指数≧３０ｋｇ／ｍ２を有する肥満患者における体重管理の方法において使用するための、本発明の塩および薬学的組成物に関する。
【０４５７】
本発明の一態様は、少なくとも１つの体重関連共存状態の存在下で、最初のボディマス指数≧２７ｋｇ／ｍ２を有する過体重の患者における体重管理の方法において使用するための、本発明の塩および薬学的組成物に関する。
【０４５８】
本発明の一態様は、高血圧症、脂質異常症、心臓血管疾患、耐糖能低下、および睡眠時無呼吸から選択される少なくとも１つの体重関連共存状態の存在下で、最初のボディマス指数≧２７ｋｇ／ｍ２を有する過体重の患者における体重管理の方法において使用するための、本発明の塩および薬学的組成物に関する。
【０４５９】
本発明の一態様は、最初のボディマス指数≧３０ｋｇ／ｍ２を有する個体における体重管理の方法において使用するための、本発明の塩および薬学的組成物に関する。
【０４６０】
本発明の一態様は、最初のボディマス指数≧２７ｋｇ／ｍ２を有する個体における体重管理の方法において使用するための、本発明の塩および薬学的組成物に関する。
【０４６１】
本発明の一態様は、少なくとも１つの体重関連共存状態の存在下で、最初のボディマス指数≧２７ｋｇ／ｍ２を有する個体における体重管理の方法において使用するための、本発明の塩および薬学的組成物に関する。
【０４６２】
本発明の一態様は、高血圧症、脂質異常症、心臓血管疾患、耐糖能低下、および睡眠時無呼吸から選択される少なくとも１つの体重関連共存状態の存在下で、最初のボディマス指数≧２７ｋｇ／ｍ２を有する個体における体重管理の方法において使用するための、本発明の塩および薬学的組成物に関する。
【０４６３】
本発明の一態様は、最初のボディマス指数≧２５ｋｇ／ｍ２を有する個体における体重管理の方法において使用するための、本発明の塩および薬学的組成物に関する。
【０４６４】
本発明の一態様は、少なくとも１つの体重関連共存状態の存在下で、最初のボディマス指数≧２５ｋｇ／ｍ２を有する個体における体重管理の方法において使用するための、本発明の塩および薬学的組成物に関する。
【０４６５】
本発明の一態様は、高血圧症、脂質異常症、心臓血管疾患、耐糖能低下、および睡眠時無呼吸から選択される少なくとも１つの体重関連共存状態の存在下で、最初のボディマス指数≧２５ｋｇ／ｍ２を有する個体における体重管理の方法において使用するための、本発明の塩および薬学的組成物に関する。
【０４６６】
本発明の一態様は、フェンテルミンと組み合わせて、体重管理の方法において使用するための、本発明の塩および薬学的組成物に関する。
【０４６７】
本発明の一態様は、個体において５−ＨＴ２Ｃ受容体活性と関連する障害の処置方法において使用するための、本発明の塩および薬学的組成物に関する。
【０４６８】
本発明の一態様は、個体において肥満症の処置方法において使用するための、本発明の塩および薬学的組成物に関する。
【０４６９】
いくつかの実施形態において、肥満症の処置方法は、フェンテルミンの投与または処方をさらに含む。
【０４７０】
いくつかの実施形態において、肥満症の処置方法は、胃電気刺激をさらに含む。
【０４７１】
本発明の一態様は、個体において体重減少、ＢＭＩの減少、胴囲の減少または体脂肪百分率の減少を誘発する方法において使用するための、本発明の塩および薬学的組成物に関する。
【０４７２】
本発明の一態様は、個体で肥満外科手術に備えている個体において体重減少、ＢＭＩの減少、胴囲の減少または体脂肪百分率の減少を誘発する方法において使用するための、本発明の塩および薬学的組成物に関する。
【０４７３】
本発明の一態様は、個体において体重減少、ＢＭＩの減少、胴囲の減少または体脂肪百分率の減少を維持する方法において使用するための、本発明の塩および薬学的組成物に関する。
【０４７４】
本発明の一態様は、肥満外科手術の後に、個体において体重減少、ＢＭＩの減少、胴囲の減少または体脂肪百分率の減少を維持する方法において使用するための、本発明の塩および薬学的組成物に関する。
【０４７５】
本発明の一態様は、個体において満腹を誘発する方法において使用するための、本発明の塩および薬学的組成物に関する。
【０４７６】
本発明の一態様は、個体において食物摂取量を減少させる方法において使用するための、本発明の塩および薬学的組成物に関する。
【０４７７】
本発明の一態様は、個体において空腹感を減少させる方法において使用するための、本発明の塩および薬学的組成物に関する。
【０４７８】
本発明の一態様は、個体において食物渇望を減少させる方法において使用するための、本発明の塩および薬学的組成物に関する。
【０４７９】
本発明の一態様は、個体において食事間の間隔を増加させる方法において使用するための、本発明の塩および薬学的組成物に関する。
【０４８０】
本発明の一態様は、個体において統合失調症、不安、うつ、精神病およびアルコール嗜癖から選択される障害を処置する方法において使用するための、本発明の塩および薬学的組成物に関する。
【０４８１】
いくつかの実施形態において、障害は、統合失調症である。
【０４８２】
いくつかの実施形態において、障害は、不安である。
【０４８３】
いくつかの実施形態において、障害は、うつである。
【０４８４】
いくつかの実施形態において、障害は、精神病である。
【０４８５】
いくつかの実施形態において、障害は、アルコール嗜癖である。
【０４８６】
本発明の一態様は、体重管理のための方法に関しており、この方法は、それを必要としている個体に治療有効量の本発明の塩または薬学的組成物を投与することを含む。
【０４８７】
いくつかの実施形態において、体重管理は、体重減少、体重減少の維持、食物消費量の減少、食事に関連する満腹の増加、食事前の空腹感の減少、および食事間の食物摂取量の減少の１つまたは複数を含む。
【０４８８】
いくつかの実施形態において、体重管理は、規定食および運動の補助として行う。
【０４８９】
いくつかの実施形態において、体重管理を必要としている個体は、最初のボディマス指数≧３０ｋｇ／ｍ２を有する肥満患者；少なくとも１つの体重関連共存状態の存在下で最初のボディマス指数≧２７ｋｇ／ｍ２を有する過体重の患者；少なくとも１つの体重関連共存状態の存在下で最初のボディマス指数≧２７ｋｇ／ｍ２を有する過体重の患者から選択され、体重関連共存状態は、高血圧症、脂質異常症、心臓血管疾患、耐糖能低下、および睡眠時無呼吸から選択される。
【０４９０】
いくつかの実施形態において、方法は、第二の抗肥満剤を個体に投与することをさらに含む。
【０４９１】
いくつかの実施形態において、第二の抗肥満剤は、クロルフェンテルミン、クロルテルミン、フェンペンテルミン、およびフェンテルミン、ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される。
【０４９２】
いくつかの実施形態において、方法は、抗糖尿病剤を個体に投与することをさらに含む。
【０４９３】
いくつかの実施形態において、抗糖尿病剤は、メトホルミンである。
【０４９４】
本発明の一態様は、個体において体重管理のための医薬の製造における本発明の塩の使用に関する。
【０４９５】
いくつかの実施形態において、体重管理は、体重減少、体重減少の維持、食物消費量の減少、食事に関連する満腹の増加、食事前の空腹感の減少、および食事間の食物摂取量の減少の１つまたは複数を含む。
【０４９６】
いくつかの実施形態において、医薬は、規定食および運動の補助として使用される。
【０４９７】
いくつかの実施形態において、体重管理を必要としている個体は、最初のボディマス指数≧３０ｋｇ／ｍ２を有する肥満患者；少なくとも１つの体重関連共存状態の存在下で最初のボディマス指数≧２７ｋｇ／ｍ２を有する過体重の患者；および少なくとも１つの体重関連共存状態の存在下で最初のボディマス指数≧２７ｋｇ／ｍ２を有する過体重の患者から選択され、体重関連共存状態は、高血圧症、脂質異常症、心臓血管疾患、耐糖能低下、および睡眠時無呼吸から選択される。
【０４９８】
いくつかの実施形態において、医薬は、第二の抗肥満剤と組み合わせて使用される。
【０４９９】
いくつかの実施形態において、第二の抗肥満剤は、クロルフェンテルミン、クロルテルミン、フェンペンテルミン、およびフェンテルミン、ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される。
【０５００】
いくつかの実施形態において、医薬は、抗糖尿病剤と組み合わせて使用される。
【０５０１】
いくつかの実施形態において、医薬は、抗糖尿病剤と組み合わせて使用され、抗糖尿病剤は、メトホルミンである。
【０５０２】
本発明の一態様は、治療によるヒトまたは動物の体の処置方法において使用するための、本発明の塩および薬学的組成物に関する。
【０５０３】
本発明の一態様は、体重管理の方法において使用するための、本発明の塩および薬学的組成物に関する。
【０５０４】
本発明の一態様は、体重管理の方法において使用するための、本発明の塩および薬学的組成物に関し、体重管理は、体重減少、体重減少の維持、食物消費量の減少、食事に関連する満腹の増加、食事前の空腹感の減少、および食事間の食物摂取量の減少の１つまたは複数を含む。
【０５０５】
本発明の一態様は、体重管理のための規定食および運動の補助として使用するための、本発明の塩および薬学的組成物に関する。
【０５０６】
本発明の一態様は、体重管理の方法において使用するための、本発明の塩および薬学的組成物に関し、体重管理を必要としている個体は、最初のボディマス指数≧３０ｋｇ／ｍ２を有する肥満患者；少なくとも１つの体重関連共存状態の存在下で最初のボディマス指数≧２７ｋｇ／ｍ２を有する過体重の患者；少なくとも１つの体重関連共存状態の存在下で最初のボディマス指数≧２７ｋｇ／ｍ２を有する過体重の患者から選択され、体重関連共存状態は、高血圧症、脂質異常症、心臓血管疾患、耐糖能低下、および睡眠時無呼吸から選択される。
【０５０７】
本発明の一態様は、第二の抗肥満剤と組み合わせて、体重管理の方法において使用するための、本発明の塩および薬学的組成物に関する。
【０５０８】
本発明の一態様は、クロルフェンテルミン、クロルテルミン、フェンペンテルミン、およびフェンテルミン、ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される第二の抗肥満剤と組み合わせて、体重管理の方法において使用するための、本発明の塩および薬学的組成物に関する。
【０５０９】
本発明の一態様は、抗糖尿病剤と組み合わせて、体重管理の方法において使用するための、本発明の塩および薬学的組成物に関し、抗糖尿病剤は、メトホルミンである。
【０５１０】
（併用療法）
本発明の塩は、適切な薬剤と組み合わせて使用され得る。
【０５１１】
いくつかの実施形態において、本発明の塩は、第二の抗肥満剤と組み合わせて使用され得る。抗肥満剤としては、例えば、アドレナリン作動性再取り込みインヒビター、アポリポタンパク−Ｂ分泌／ミクロソームトリアシルグリセロール輸送タンパク質インヒビター、β３アドレナリン作動性レセプターアゴニスト、ボンベシンアゴニスト、カンナビノイド１レセプターアンタゴニスト、コレシストキニン−Ａ（ｃｈｏｌｅｓｃｙｓｔｏｋｉｎｉｎ−Ａ）アゴニスト、毛様体神経栄養因子、ドパミンアゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、グレリンレセプターアンタゴニスト、グルカゴン様ペプチド−１レセプターアゴニスト、糖質コルチコイドレセプターアゴニストまたはアンタゴニスト、ヒスタミン−３レセプターアンタゴニストまたは逆アゴニスト、ヒトアグーチ関連タンパク質、レプチンレセプターアゴニスト、リパーゼインヒビター、ＭＣＲ−４アゴニスト、メラニン凝集ホルモンアンタゴニスト、メラニン細胞刺激ホルモンレセプターアナログ、モノアミン再取り込みインヒビター、ニューロメジンＵレセプターアゴニスト、神経ペプチド−Ｙアンタゴニスト、オレキシンレセプターアンタゴニスト、興奮剤、交感神経様作用剤、甲状腺模倣剤（ｔｈｙｒｏｍｉｍｅｔｉｃ  ａｇｅｎｔ）、およびウロコルチン（ｕｒｏｃｏｒｔｉｎ）結合タンパク質アンタゴニストが挙げられる。
【０５１２】
いくつかの実施形態において、第二の抗肥満剤は、４−メチルアンフェンタミン、５−ＨＴＰ、アンフェクロラール、アンフェペントレクス、アンフェプラモン、アミノレックス、アンフェタミン、アンフェタミニル（ａｍｐｈｅｔａｍｉｎｉｌ）、アトモキセチン（ａｔｏｍｏｘｅｔｉｎｅ）、ベンフルオレクス、ベンズフェタミン、ブロモクリプチン、ブプロピオン、カチン、カチノン（ｃａｔｈｉｎｏｎｅ）、セチリスタット（ｃｅｔｉｌｉｓｔａｔ）、クロルフェンテルミン、シクラジンドール、クロベンゾレクス、クロフォレクス、クロミノレクス、クロルテルミン、ダピクレルミン（ｄａｐｉｃｌｅｒｍｉｎ）、デヒドロエピアンドロステロン、デヒドロエピアンドロステロンアナログ、デクスメチルフェニデート（ｄｅｘｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｉｄａｔｅ）、デキストロアンフェタミン、デキストロメタンフェタミン（ｄｅｘｔｒｏｍｅｔｈａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅ）、ジフェメトレクス、ジメチルカチノン、ジニトロフェノール、ジフェメトキシジン、マオウ、エフェドリン、エチルアンフェタミン、エトロレクス、フェンブトラザート、フェンカンファミン、フェネチリン、フェンプロポレクス、フルドレクス、フルミノレクス、フルフェノレクス、ガラクトマンナン、グルコマンナン、イビピナバント（ｉｂｉｐｉｎａｂａｎｔ）、インダノレクス、カート、Ｌ−ドパ、レプチン、レプチンアナログ、レボプロピルヘキセドリン、リスデキサンフェタミン（ｌｉｓｄｅｘａｍｆｅｔａｍｉｎｅ）、Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−トリプトファン、Ｌ−チロシン、Ｎ−［［ｔｒａｎｓ−４−［（４，５−ジヒドロ［１］ベンゾチエピノ［５，４−ｄ］チアゾール−２−イル）アミノ］シクロヘキシル］メチル］メタンスルホンアミド、マニファキシン（ｍａｎｉｆａｘｉｎｅ）、マチンドール、メフェノレックス、メトホルミン、メタンフェタミン、メチルフェニデート、ナロキソン、ナルトレキソン、オレオイル−エストロン、オルリスタット、オテナバント（ｏｔｅｎａｂａｎｔ）、オキシントモジュリン（ｏｘｙｎｔｏｍｏｄｕｌｉｎ）、Ｐ５７、ペモリン、ペプチドＹＹ、フェンジメトラジン、フェネチルアミン、フェンメトラジン、フェンペンテルミン、フェンテルミン、フェニルプロパノールアミン、ピプラドロール、プロリンタン、プロピルヘキセドリン、プソイドエフェドリン、ピロバレロン、ラダファキシン（ｒａｄａｆａｘｉｎｅ）、レボキセチン（ｒｅｂｏｘｅｔｉｎｅ）、リモナバント（ｒｉｍｏｎａｂａｎｔ）、セタジンドール、シブトラミン、シモンドシン（ｓｉｍｍｏｎｄｓｉｎ）、ステルキュリア（ｓｔｅｒｃｕｌｉａ）、スリナバント（ｓｕｒｉｎａｂａｎｔ）、シネフリン（ｓｙｎｅｐｈｒｉｎｅ）、タラナバント（ｔａｒａｎａｂａｎｔ）、テソフェンシン（ｔｅｓｏｆｅｎｓｉｎｅ）、トピラマート、ビロキサジン、キシロプロパミン（ｘｙｌｏｐｒｏｐａｍｉｎｅ）、ヨヒンビン、ゾニサミド、およびジロフラミン、ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される。
【０５１３】
いくつかの実施形態において、第二の抗肥満剤は、４−メチルアンフェンタミン、アンフェクロラール、アンフェペントレクス、アンフェプラモン、アミノレックス、アンフェタミン、アンフェタミニル、アトモキセチン、ベンフルオレクス、ベンズフェタミン、ブプロピオン、カチン、カチノン、クロルフェンテルミン、シクラジンドール、クロベンゾレクス、クロフォレクス、クロミノレクス、クロルテルミン、デクスメチルフェニデート、デキストロアンフェタミン、デキストロメタンフェタミン、ジフェメトレクス、ジメチルカチノン、ジフェメトキシジン、マオウ、エフェドリン、エチルアンフェタミン、エトロレクス、フェンブトラザート、フェンカンファミン、フェネチリン、フェンプロポレクス、フルドレクス、フルミノレクス、フルフェノレクス、インダノレクス、カート、レボプロピルヘキセドリン、リスデキサンフェタミン、マニファキシン、マチンドール、メフェノレックス、メタンフェタミン、メチルフェニデート、ペモリン、フェンジメトラジン、フェネチルアミン、フェンメトラジン、フェンペンテルミン、フェンテルミン、フェニルプロパノールアミン、ピプラドロール、プロリンタン、プロピルヘキセドリン、プソイドエフェドリン、ピロバレロン、ラダファキシン、レボキセチン、セタジンドール、シブトラミン、シネフリン、タラナバント、テソフェンシン、ビロキサジン、キシロプロパミン、およびジロフラミン、ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される。
【０５１４】
いくつかの実施形態において、第二の抗肥満剤は、クロルフェンテルミン、クロルテルミン、フェンペンテルミン、およびフェンテルミン、ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される。
【０５１５】
いくつかの実施形態において、本発明の塩は、抗糖尿病剤と組み合わせて使用され得る。抗糖尿病剤としては、例えば、ＤＰＰ−ＩＶインヒビター、ビグアナイド、α−グルコシダーゼインヒビター、インスリンアナログ、スルホニル尿素、ＳＧＬＴ２インヒビター、メグリチニド、チアゾリジンジオン、抗糖尿病ペプチドアナログ、およびＧＰＲ１１９アゴニストが挙げられる。
【０５１６】
いくつかの実施形態において、この抗糖尿病剤は、シタグリプチン（ｓｉｔａｇｌｉｐｔｉｎ）、ビルダグリプチン（ｖｉｌｄａｇｌｉｐｔｉｎ）、サクサグリプチン（ｓａｘａｇｌｉｐｔｉｎ）、アログリプチン（ａｌｏｇｌｉｐｔｉｎ）、リナグリプチン（ｌｉｎａｇｌｉｐｔｉｎ）、フェンホルミン、メトホルミン、ブホルミン、プログアニル、アカルボース、ミグリトール、ボグリボース、トルブタミド、アセトヘキサミド、トラザミド、クロルプロパミド、グリピジド、グリベンクラミド、グリメピリド、グリクラジド、ダパグリフロジン（ｄａｐａｇｌｉｆｌｏｚｉｎ）、レミグリフロジン（ｒｅｍｉｇｌｉｆｌｏｚｉｎ）、セルグリフロジン（ｓｅｒｇｌｉｆｌｏｚｉｎ）、および４−［６−（６−メタンスルホニル−２−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−５−メトキシ−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステルから選択される。
【０５１７】
いくつかの実施形態において、この抗糖尿病剤は、以下の化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択されるＤＰＰ−ＩＶインヒビターである：３（Ｒ）−アミノ−１−［３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル］−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−１−オン；１−［２−（３−ヒドロキシアダマンタ−１−イルアミノ）アセチル］ピロリジン−２（Ｓ）−カルボニトリル；（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［２（Ｓ）−アミノ−２−（３−ヒドロキシアダマンタン−１−イル）アセチル］−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボニトリル；２−［６−［３（Ｒ）−アミノピペリジン−１−イル］−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−１−イルメチル］ベンゾニトリル；８−［３（Ｒ）−アミノピペリジン−１−イル］−７−（２−ブチニル）−３−メチル−１−（４−メチルキナゾリン−２−イルメチル）キサンチン；１−［Ｎ−［３（Ｒ）−ピロリジニル］グリシル］ピロリジン−２（Ｒ）−イルボロン酸；４（Ｓ）−フルオロ−１−［２−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）シクロペンチルアミノ］アセチル］ピロリジン−２（Ｓ）−カルボニトリル；１−［（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−３−イル］−４（Ｓ）−（フルオロメチル）ピロリジン−２−オン；（２Ｓ，４Ｓ）−２−シアノ−４−フルオロ−１−［（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル）エチルアミノ］アセチルピロリジン；８−（シス−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−１−イル）−３−メチル−７−（３−メチル−ブタ−２−エニル）−１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン；１−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−１−（４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）−５，５ジフルオロピペリジン−２−オン；（Ｒ）−２−（（６−（３−アミノピペリジン−１−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−４−フルオロベンゾニトリル；５−｛（Ｓ）−２−［２−（（Ｓ）−２−シアノ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エチルアミノ］−プロピル｝−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−２，８−ジカルボン酸ビス−ジメチルアミド；（（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−（３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペラジン−１−イル）ピロリジン−２−イル）（チアゾリジン−３−イル）メタノン；（２Ｓ，４Ｓ）−１−［２−［（４−エトキシカルボニルビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル）アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル；６−［（３Ｒ）−３−アミノ−ピペリジン−１−イル］−５−（２−クロロ−５−フルオロ−ベンジル）−１，３−ジメチル−１，５ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン；２−（｛６−［（３Ｒ）−３−アミノ−３−メチルピペリジン−１−イル］−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル｝メチル）−４−フルオロベンゾニトリル；（２Ｓ）−１−｛［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エチルアミノ］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル；（２Ｓ）−１−｛［１，１−ジメチル−３−（４−ピリジン−３−イル−イミダゾール−１−イル）−プロピルアミノ］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル；（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ピロリジン−２−イル）メタノン；（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−アミノ−３，３−ビス（４−フルオロフェニル）プロパノイル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル；（２Ｓ，５Ｒ）−５−エチニル−１−｛Ｎ−（４−メチル−１−（４−カルボキシ−ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）グリシル｝ピロリジン−２−カルボニトリル；および（１Ｓ，６Ｒ）−３−｛［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］カルボニル｝−６−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキサ−３−エン−１−アミン。
【０５１８】
いくつかの実施形態において、この抗糖尿病剤は、以下の化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択されるα−グルコシダーゼインヒビターである：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−６−メチル−５−（（１Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−４，５，６−トリヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）シクロヘキサ−２−エニルアミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−３，４−ジヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−２，３，５，６−テトラヒドロキシヘキサナール；（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−（２−ヒドロキシエチル）−２−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−３，４，５−トリオール；および（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イルアミノ）−１−（ヒドロキシメチル）シクロヘキサン−１，２，３，４−テトラオール。
【０５１９】
いくつかの実施形態において、この抗糖尿病剤は、以下の化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択されるスルホニル尿素である：Ｎ−（４−（Ｎ−（シクロヘキシルカルバモイル）スルファモイル）フェネチル）−５−メチルピラジン−２−カルボキサミド）；５−クロロ−Ｎ−（４−（Ｎ−（シクロヘキシルカルバモイル）スルファモイル）フェネチル）−２−メトキシベンズアミド；および３−エチル−４−メチル−Ｎ−（４−（Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−メチルシクロヘキシルカルバモイル）スルファモイル）フェネチル）−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド。
【０５２０】
いくつかの実施形態において、この抗糖尿病剤は、以下の化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択されるＳＧＬＴ２インヒビターである：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール；エチル（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（４−（４−イソプロポキシベンジル）−１−イソプロピル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチルカーボネート；およびエチル（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（２−（４−メトキシベンジル）フェノキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチルカーボネート。
【０５２１】
いくつかの実施形態において、この抗糖尿病剤は、以下の化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択されるメグリチニドである：（Ｓ）−２−エトキシ−４−（２−（３−メチル−１−（２−（ピペリジン−１−イル）フェニル）ブチルアミノ）−２−オキソエチル）安息香酸；（Ｒ）−２−（（１ｒ，４Ｒ）−４−イソプロピルシクロヘキサンカルボキサミド）−３−フェニルプロパン酸；および（Ｓ）−２−ベンジル−４−（（３ａＲ，７ａＳ）−１Ｈ−イソインドール−２（３Ｈ，３ａＨ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，７ａＨ）−イル）−４−オキソブタン酸。
【０５２２】
いくつかの実施形態において、この抗糖尿病剤は、以下の化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択されるビグアナイドである：メトホルミン、フェンホルミン、ブホルミン、およびプログアニル。
【０５２３】
いくつかの実施形態において、この抗糖尿病剤はメトホルミンである。
【０５２４】
いくつかの実施形態において、この抗糖尿病剤は、以下のＰＣＴ出願：ＷＯ２００６０８３４９１、ＷＯ２００８０８１２０４、ＷＯ２００９１２３９９２、ＷＯ２０１０００８７３９、ＷＯ２０１００２９０８９、およびＷＯ２０１０１４９６８４に開示されるＧＰＲ１１９アゴニストから選択される、ＧＰＲ１１９アゴニストである。
【０５２５】
いくつかの実施形態において、この抗糖尿病剤は、４−［６−（６−メタンスルホニル−２−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−５−メトキシ−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステルである。
【０５２６】
いくつかの実施形態において、この抗糖尿病剤は、５−（４−（４−（３−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェノキシ）ブタン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾールである。
【０５２７】
他の抗肥満剤、および上記剤を含めた抗糖尿病剤は、当業者に周知であるか、または本開示を考慮して当業者に容易に明らかになる。本発明の塩と、他の抗肥満剤との併用療法および抗糖尿病剤との併用療法の範囲は、上に列挙されたものに限定されず、原則的に、過体重、肥満症、および糖尿病の個体の処置に有用な任意の薬剤または薬学的組成物との任意の組み合わせを包含することが理解される。
【０５２８】
本発明の１つの局面は、塩が本明細書中に記載されるような第二の抗肥満剤と一緒に投与されることを特徴とする、本発明の塩に関する。
【０５２９】
本発明の１つの局面は、塩が本明細書中に記載されるような抗糖尿病剤と一緒に投与されることを特徴とする、本発明の塩に関する。
【０５３０】
本発明の１つの局面は、体重管理において使用するための、第二の抗肥満剤と組み合わせて使用するための本発明の塩に関する。
【０５３１】
本発明の１つの局面は、体重管理および糖尿病の処置において使用するための、抗糖尿病剤と組み合わせて使用するための本発明の塩に関する。
【０５３２】
本発明の１つの局面は、体重管理を必要とする個体における体重管理の方法に関し、この方法は、この個体に本発明の塩および第二の抗肥満剤を投与する工程を包含し、この塩およびこの第二の抗肥満剤は、この個体に、同時に、別々に、または順番に投与される。
【０５３３】
本発明の１つの局面は、体重管理および糖尿病の処置を必要とする個体における、体重管理および糖尿病の処置の方法に関し、この方法は、この個体に本発明の塩および抗糖尿病剤を投与する工程を包含し、この塩およびこの抗糖尿病剤は、この個体に、同時に、別々に、または順番に投与される。
【０５３４】
本発明の１つの局面は、体重管理を必要とする個体における体重管理の方法に関し、この個体は、第二の抗肥満剤で処置されたことがあるか、または第二の抗肥満剤で現在処置されており、この方法は、この個体に、治療有効量の本発明の塩を投与する工程を包含する。
【０５３５】
本発明の１つの局面は、体重管理および糖尿病の処置を必要とする個体における、体重管理および糖尿病の処置の方法に関し、この個体は、抗糖尿病剤で処置されたことがあるか、または抗糖尿病剤で現在処置されており、この方法は、この個体に、治療有効量の本発明の塩を投与する工程を包含する。
【０５３６】
本発明の１つの局面は、抗肥満剤が本発明の塩と一緒に投与されることを特徴とする、抗肥満剤に関する。
【０５３７】
本発明の１つの局面は、抗糖尿病剤が本発明の塩と一緒に投与されることを特徴とする、抗糖尿病剤に関する。
【０５３８】
本発明の１つの局面は、体重管理において使用するための、本発明の塩と組み合わせて使用するための抗肥満剤に関する。
【０５３９】
本発明の１つの局面は、体重管理および糖尿病の処置において使用するための、本発明の塩と組み合わせて使用するための抗糖尿病剤に関する。
【０５４０】
本発明の１つの局面は、体重管理を必要とする個体における体重管理の方法に関し、この方法は、この個体に、抗肥満剤および本発明の塩を投与する工程を包含し、この抗肥満剤およびこの塩は、この個体に、同時に、別々に、または順番に投与される。
【０５４１】
本発明の１つの局面は、体重管理および糖尿病の処置を必要とする個体における、体重管理および糖尿病の処置の方法に関し、この方法は、この個体に、抗糖尿病剤および本発明の塩を投与する工程を包含し、この抗糖尿病剤およびこの塩は、この個体に、同時に、別々に、または順番に投与される。
【０５４２】
本発明の１つの局面は、体重管理を必要とする個体における体重管理の方法に関し、この個体は、本発明の塩で処置されたことがあるか、または本発明の塩で現在処置されており、この方法は、この個体に、治療有効量の第二の抗肥満剤を投与する工程を包含する。
【０５４３】
本発明の１つの局面は、体重管理および糖尿病の処置を必要とする個体における、体重管理および糖尿病の処置の方法に関し、この個体は、本発明の塩で処置されたことがあるか、または本発明の塩で現在処置されており、この方法は、この個体に、治療有効量の抗糖尿病剤を投与する工程を包含する。
【０５４４】
本発明は、具体的な実施例によって、さらに詳細に説明される。以下の実施例は、説明の目的で与えられるのであり、本発明をいかなる方法でも限定することは意図されていない。当業者は、本質的に同じ結果を得るために変更または改変され得る、種々の重要ではないパラメータを容易に認識する。
【実施例】
【０５４５】
以下の実施例は、本発明をさらに規定するために提供されるが、本発明をこれらの実施例の特定のものに限定するために提供されるのではない。本明細書中で上記および下記の化合物およびその塩は、ＣＳ  ＣｈｅｍＤｒａｗ  Ｕｌｔｒａ  Ｖｅｒｓｉｏｎ  ７．０．１，ＡｕｔｏＮｏｍ  ｖｅｒｓｉｏｎ  ２．２、またはＣＳ  ＣｈｅｍＤｒａｗ  Ｕｌｔｒａ  Ｖｅｒｓｉｏｎ  ９．０．７に従って命名される。特定の例において、一般名が使用され、そしてこれらの一般名は、当業者により認識されることが理解される。
【０５４６】
粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）研究を、Ｘ’Ｐｅｒｔ  ＰＲＯ  ＭＰＤ粉末回折計（ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ，Ｉｎｃ．；ＥＱ０２３３）を使用して、４５ｋＶおよび４０ｍＡに設定したＣｕ源、Ｃｕ（Ｋα）放射線およびＸ’Ｃｅｌｅｒａｔｏｒ検出器を用いて、実施した。サンプルをＰＸＲＤサンプルプレートに、そのままで、または大きい粒子もしくは結晶のサイズを減少させるためにわずかに砕いてのいずれかで、載せた。データを、５°から４０°２θまで回転させたサンプルを用いて収集した。データを、Ｘ’Ｐｅｒｔ  Ｄａｔａ  Ｖｉｅｗｅｒソフトウェア、バージョン１．０ａにより分析して、結晶化度および／または結晶形態を決定し、そしてＸ’Ｐｅｒｔ  ＨｉｇｈＳｃｏｒｅソフトウェア、バージョン１．０ｂにより分析して、ＰＸＲＤピークの表を生成した。
【０５４７】
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）研究を、ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｑ２０００（ＥＱ１９８０）を使用して、加熱速度１０℃／分で実施した。この器具は、インジウム標準物質の融点および融解エンタルピーを使用して、温度およびエネルギーについて、販売者により較正された。
【０５４８】
熱重量分析（ＴＧＡ）を、ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  ＴＧＡ  Ｑ５０００（ＥＱ１９８２）を使用して、加熱速度１０℃／分で実施した。この器具は、炉のためのアルメルキュリー点およびニッケルキュリー点、ならびに天秤の標準分銅を使用して、販売者により較正された。
【０５４９】
動的水分吸着（ＤＭＳ）研究を、動的水分吸着分析器（ＶＴＩ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，ＳＧＡ−１００，設備番号０２２８）を使用して実施した。５ｍｇ〜２０ｍｇのサンプルを風袋を差し引いたサンプルホルダに入れることによって、サンプルをＤＭＳ分析のために調製した。このサンプルを、ＶＴＩ天秤の吊り下げワイヤに載せた。乾燥工程を、代表的に４０℃０．５〜１％ＲＨで１時間〜２時間実行した。等温温度は２５℃である。規定された％  ＲＨ保持は代表的に、１０％ＲＨから９０％ＲＨまたは９５％ＲＨまでの範囲であり、間隔は１０％ＲＨ〜２０％ＲＨであった。特定の秒数（代表的に１０〜２０）にわたる、もしくは２時間までの０．０１０％より小さい重量変化％は、どちらが最初に起ころうとも、次の％ＲＨ保持に続ける前に必要とされる。上記のように平衡状態にしたサンプルの含水量を、各％ＲＨ保持において決定した。
【０５５０】
過剰な固体で水中を飽和させている場合、閉じた系内で所定の温度で平衡状態にある、潮解する化合物またはその塩は、その閉じた系内で、その温度でその化合物またはその塩が潮解する％ＲＨ（ＤＲＨ）に等しい％ＲＨをもたらす。部分相対湿度は、閉じた系内で平衡状態にあるその蒸気相における水活性（ａｗ）に等しく、水溶液中のａｗは、この溶液の上にある蒸気相中のａｗに等しい（等式１を参照のこと）。
【０５５１】
【数１】
2013539470.tif 000026
水活性計器を使用して、本明細書中に記載される選択された塩についてのＤＲＨを測定した。この研究において使用される器具は、Ｄｅｃａｇｏｎ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  ＡｑｕａＬａｂ  ４ＴＥ水活性計器、設備番号２１６９である。この器具は、温度制御器を備え、そして溶液相と蒸気相との間の平衡が迅速に確立されるように、閉じ込められたサンプル上に小さいヘッドスペースを有するように設計される。過剰な固体で水を飽和させている化合物１の塩のサンプルについて２５℃で測定されたａｗ値に１００％を掛けて、ＤＲＨ値を％ＲＨとして得た。
【０５５２】
Ｗａｔｅｒｓ製のＡｃｑｕｉｔｙ超性能液体クロマトグラフィー（ＵＰＬＣ）を、溶解度および化学量論の決定のために使用した。器具番号は、ＳＹ−ＥＱ  １８８９である。ＵＰＬＣにＡｃｑｕｉｔｙ  ＰＤＡ検出器を取り付けた。ＵＰＬＣ移動相の溶媒Ａは、ＤＩ水中０．１％のＴＦＡであり、溶媒Ｂは、アセトニトリル中０．１％のＴＦＡであった。移動相の勾配は、以下の表に示すとおりである：
【０５５３】
【表１８】
2013539470.tif 000027
カラム温度は４０±５℃であった。Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ（登録商標）ＨＳＳ  Ｔ３  １．８μｍ，２．１×５０ｍｍカラムを使用した。
【０５５４】
既知量のサンプルを水に溶解させ、そしてＵＰＬＣにより分析した。その塩サンプル中の化合物１の重量％を、そのＵＶシグナルを標準物質である化合物１の塩酸塩半水和物または化合物１の遊離塩基のＵＶシグナルと比較することによって、決定した。決定した化合物１の百分率または対イオンの百分率を、理論値と比較して、化学量論を確立した。
【０５５５】
（実施例１）
（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン（１Ｓ）−（＋）−１０−カンシル酸塩の形態Ｉ（化合物１の（１Ｓ）−（＋）−１０−カンシル酸塩の形態Ｉ）の調製。
【０５５６】
１モル当量の水性（１Ｓ）−（＋）−１０−ショウノウスルホン酸（約３．６Ｍ）を、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンのアセトニトリル溶液に激しく撹拌しながら滴下で添加することによって、表題塩を調製した。直ちに沈殿が観察され、固体を濾過によって集め、イソプロピルアルコールで洗浄した。
【０５５７】
表題塩のＤＲＨは、２５℃での過剰な固体を有する飽和水溶液の水分活性測定によって９９．８％ＲＨであると決定されたが、これは表題塩が潮解性でなかったことを示す。
【０５５８】
公知の量の表題塩を水に溶解させ、ＵＰＬＣによって分析した。塩試料中の化合物１の量は、３９．７％であると決定された。これは理論値である４５．７％より僅かに低い。水中での表題塩の溶解度は、ＵＰＬＣによって２０ｍｇ／ｍＬであると決定した（最終ｐＨ７）。
【０５５９】
表題塩の粉末Ｘ線回折パターンを、図１に示す。表題塩の熱分析（ＴＧＡおよびＤＳＣ）を、図２に示す。表題塩のＤＭＳ分析を、図３に示す。
【０５６０】
（実施例２）
（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンヘミ−Ｌ−リンゴ酸塩の形態Ｉ（化合物１のヘミ−Ｌ−リンゴ酸塩の形態Ｉ）の調製。
【０５６１】
Ｌ−リンゴ酸（０．５当量）（熱いＭｅＯＨ中の溶液または固体として）を、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンの酢酸イソプロピル溶液に滴下で添加することによって、表題塩を調製した。混合物を約６０℃に加熱し、この温度で約１時間維持した。次いで、混合物を室温に冷却し、１〜３日間撹拌した。固体生成物を真空濾過によって単離し、フィルター上または４０℃にて乾燥器中で乾燥させた。１：１の塩を作製するという試みによって、モノ−Ｌ−リンゴ酸塩およびヘミ−Ｌ−リンゴ酸塩の混合物が生成した。
【０５６２】
表題塩のＤＲＨは、過剰な固体を有する飽和水溶液についての水分活性の決定によって測定し、２５℃で８９．９％ＲＨであった。
【０５６３】
公知の量の表題塩を水に溶解させ、ＵＰＬＣによって分析した。試料中の化合物１の量は、７６．５％であった。これは、化合物１のヘミ−Ｌ−リンゴ酸塩についての理論的な量である７４．５％との許容可能な一致である。表題塩の水溶解度は、４８６．３ｍｇ／ｍＬであった（最終ｐＨ６．０）。
【０５６４】
表題塩の粉末Ｘ線回折パターンを、図４に示す。表題塩の熱分析（ＴＧＡおよびＤＳＣ）を、図５に示す。表題塩のＤＭＳ分析を、図６に示す。
【０５６５】
（実施例３）
（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンＬ−グルタミン酸塩の形態Ｉ（化合物１のＬ−グルタミン酸塩の形態Ｉ）の調製。
【０５６６】
方法１
熱いＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（約２：１）中のＬ−グルタミン酸（０．５〜１当量）を、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンの酢酸イソプロピル溶液に加え、続いて溶媒を一晩蒸発させて、固体を生成させることによって表題塩を調製した。固体を酢酸イソプロピル中でスラリー化し、次いで濾過によって単離した。
【０５６７】
方法２
Ｌ−グルタミン酸（１当量）の熱いＨ２Ｏ溶液を、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンの溶液に加えることによって、表題塩を調製した。生成物を、蒸発または溶媒を必要とすることなしに結晶化した。
【０５６８】
両方の方法の生成物は、本質的に同じＰＸＲＤパターンを有する結晶性固体を生成した。
【０５６９】
表題塩のＤＲＨは、過剰な固体を有する飽和水溶液についての水分活性の決定によって測定し、２５℃で９８．３％ＲＨであった。
【０５７０】
公知の量の表題塩を水に溶解させ、ＵＰＬＣによって分析した。試料中の化合物１の量は、５９〜６０％であった。これは、計算量である５７．１％との許容可能な一致である。表題塩の水溶解度は、１７６．２ｍｇ／ｍＬであった（最終ｐＨ５．５）。
【０５７１】
表題塩の粉末Ｘ線回折パターンを、図７に示す。表題塩の熱分析（ＴＧＡおよびＤＳＣ）を、図８に示す。表題塩のＤＭＳ分析を、図９に示す。
【０５７２】
（実施例４）
（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンＬ−アスパラギン酸塩の形態Ｉ（化合物１のＬ−アスパラギン酸塩の形態Ｉ）の調製。
【０５７３】
（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンのアセトンまたはアセトニトリル溶液を、１当量のアスパラギン酸固体に加えることによって、表題塩を調製した。混合物を５０℃に加熱し、次いでゆっくり冷却し一晩撹拌した。
【０５７４】
公知の量の表題塩を水に溶解させ、ＵＰＬＣによって分析した。試料中の化合物１の量は、５９．５％であった。これは、理論値である６１．７％に良好に一致している。表題塩の水溶解度は、４２ｍｇ／ｍＬであった。この塩のほぼ飽和溶液の最終ｐＨは、４．８２であった。
【０５７５】
表題塩の粉末Ｘ線回折パターンを、図１０に示す。表題塩の熱分析（ＴＧＡおよびＤＳＣ）を、図１１に示す。表題塩のＤＭＳ分析を、図１２に示す。
【０５７６】
（実施例５）
（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンヘミ粘液酸の形態Ｉ（化合物１のヘミ粘液酸塩の形態Ｉ）の調製。
【０５７７】
表題化合物を、４％の水を有するＴＨＦ、アセトンまたはＩＰＡ中の（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン（２当量）および粘液酸（１当量）（約１０ｍｇ／ｍＬ）から合成した。
【０５７８】
公知の量の化合物１のヘミ粘液酸塩をメタノールに溶解させ、ＵＰＬＣによって分析した。塩試料中の化合物１の百分率は、６４．４％であると決定された。これは、１：０．５の化合物１のヘミ粘液酸塩における化合物１の理論的な百分率（６５．１％）に近い。
【０５７９】
化合物１のヘミ粘液酸塩の水溶解度は、１．４８のｐＨで０．８５ｍｇ／ｍＬであると決定された。
【０５８０】
表題塩の粉末Ｘ線回折パターンを、図１３に示す。表題塩の熱分析（ＴＧＡおよびＤＳＣ）を、図１３に示す。表題塩のＤＭＳ分析を、図１５に示す。
【０５８１】
（実施例６）
（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピングルクロン酸塩の形態Ｉ（化合物１のグルクロン酸塩の形態Ｉ）の調製。
【０５８２】
モル当量のＤ−グルクロン酸を、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンのイソプロパノール、アセトニトリル、酢酸エチル、またはアセトン溶液に６０℃で加えることによって、表題塩を調製した。対応する溶媒に６０℃で溶解させたＤ−グルクロン酸を、激しく撹拌しながら滴下で添加した。沈殿が直ちに起こり、懸濁液を冷却し、一晩撹拌した。このように得られた固体を、濾過によって回収し、換気フード中で一晩乾燥させた。
【０５８３】
公知の量の化合物１のグルクロン酸塩をメタノールに溶解させ、ＵＰＬＣによって分析した。塩試料中の化合物１の百分率は、５６．９％であると決定された。これは、無水化合物１のグルクロン酸塩における化合物１の理論的な百分率（５０．２％）より僅かに高い。
【０５８４】
水中での化合物１のグルクロン酸塩の溶解度は、ＵＰＬＣによって２．５ｍｇ／ｍＬであると決定された（最終ｐＨ６．８０）。
【０５８５】
表題塩の粉末Ｘ線回折パターンを、図１６に示す。表題塩の熱分析（ＴＧＡおよびＤＳＣ）を、図１７に示す。表題塩のＤＭＳ分析を、図１８に示す。
【０５８６】
（実施例７）
（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンピログルタミン酸塩の形態Ｉ（化合物１のピログルタミン酸塩の形態Ｉ）の調製。
【０５８７】
１当量のピログルタミン酸と、酢酸エチル中の（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンとを６０℃で合わせ、次いでゆっくり冷却し、一晩撹拌することによって、表題塩を調製した。このように得られた白色の固体を濾過によって単離し、乾燥させた。
【０５８８】
公知の量の化合物１のピログルタミン酸塩をメタノールに溶解させ、ＵＰＬＣによって分析した。塩試料中の化合物１の百分率は、６１．１％であると決定された。これは、１：１の化合物１のピログルタミン酸塩における化合物１の理論的な百分率（６０．３％）に近い。
【０５８９】
化合物１のピログルタミン酸塩の水溶解度は、ｐＨ３．９４で＞１６１．５ｍｇ／ｍＬであると決定された。
【０５９０】
表題塩の粉末Ｘ線回折パターンを、図１９に示す。表題塩の熱分析（ＴＧＡおよびＤＳＣ）を、図２０に示す。表題塩のＤＭＳ分析を、図２１に示す。
【０５９１】
（実施例８）
（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンジショウノウ酸塩溶媒和物の形態Ｉ（化合物１のジショウノウ酸塩溶媒和物の形態Ｉ）の調製。
【０５９２】
４％の水を有する酢酸エチル中で等モル量の（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンおよび（１Ｒ，３Ｓ）−（＋）−ショウノウ酸を合わせることによって、表題塩を調製した。溶液を５０℃に加熱し、次いでゆっくりと冷却した。冷却したとき、試料は透明な溶液であり、ＭＴＢＥを加えた後に変化しなかった。試料を蒸発させて透明な油とし、これは室温で静置した後、白色の固体を形成した。
【０５９３】
公知の量の化合物１のジショウノウ酸塩（溶媒和したもの）をメタノールに溶解させ、ＵＰＬＣによって分析した。塩試料中の化合物１の百分率は、２８．９％であると決定された。これは、化合物１のジショウノウ酸塩水和物における化合物１の理論的なパーセント（３１．９％）に近い。
【０５９４】
化合物１のジショウノウ酸塩溶媒和物の水溶解度は、５．２のｐＨで３８．６ｍｇ／ｍＬ（１２．３ｍｇ／ｍＬの遊離塩基）であることが決定された。
【０５９５】
表題塩の粉末Ｘ線回折パターンを、図２２に示す。表題塩の熱分析（ＴＧＡおよびＤＳＣ）を、図２３に示す。表題塩のＤＭＳ分析を、図２４に示す。
【０５９６】
（実施例９：（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン塩酸塩半水和物の形態ＩＩＩの調製）
工程Ａ：８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンの調製。  
【０５９７】
オーバーヘッド撹拌機、ジャケット温度制御器、窒素入口、および苛性スクラバーベントを備える反応器に、特定された順序で、２−クロロ−Ｎ−（４−クロロフェネチル）プロパン−１−アミン塩酸塩（１．００ｋｇ，３．７２ｍｏｌ）、塩化アルミニウム（０．７４５ｋｇ，５．５８ｍｏｌ）、および１，２−ジクロロベンゼン（２．８８ｋｇ）を入れた。撹拌している反応器の内容物を１２５℃〜１３０℃まで加熱し、そして撹拌をこの温度で１４時間〜１８時間続けた。６０℃〜７０℃で、暗色の溶液が得られた。反応の完了（ＨＰＬＣピーク面積により１．０％未満の出発材料）が確認された後に、撹拌している反応器の内容物を３０℃〜３５℃まで冷却した。苛性スクラバーに排気する第二の反応器に、精製水（１．６０Ｌ）およびシリカゲル（０．１６０ｋｇ）を入れた。このＦｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ反応混合物を、第二の反応器の撹拌している内容物を６０℃未満に維持するために充分にゆっくりと、第一の反応器から第二の反応器に移した。この移動が完了した後に、保持期間を全く設けずに次の工程を実施し得る。このシリカゲルを、中程度〜粗めのフィルター要素で５５℃〜６０℃で濾過し、そして濾過した固体を引き続き、５０℃〜６０℃に予熱した精製水（８００ｍＬ）で洗浄した。合わせた母液および洗浄液濾液を激しく撹拌しながら２０℃〜２５℃まで冷却した。次いで、撹拌を止め、そして相を２０℃〜２５℃で分離させた。（プロセスの体積はこの時点で５．６８Ｌの最大になった）。３つの相が、１時間〜２時間の静置後に分離した。最下層を廃棄物処理のために排液した。この暗色の層は、ｐＨ３〜４でほとんどが１，２−ジクロロベンゼン（１．６４ｋｇ，１．３３Ｌ）からなった。生成物の約１％が、この層に失われた。残りの二相を撹拌せずにさらに２時間〜４時間静置した。その下層を排液し、取っておいた（層Ａ）。この淡色の相（２．６４ｋｇ，２．００Ｌ，ｐＨ２〜３）は、約９０％の８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾアゼピンを含んだ。その上層（２．２４ｋｇのｐＨ０〜１の濁った水相）は、約１％〜４％の８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾアゼピンを含み、逆抽出のために反応器に残される。この反応器にシクロヘキサン（１．１０ｋｇ）を入れ、次いで３０％水性ＮａＯＨ（２．４４ｋｇ，１８．３ｍｏｌ）を入れた。得られた混合物（５．６０Ｌ）を室温で３０分間激しく撹拌した。撹拌を止め、そして相を２５分間〜４０分間分離させた。下（水）相のｐＨが１３以上である場合、これを廃棄物処理のために排液した。そうでなければ、さらなる３０％水性ＮａＯＨを添加し、そしてこの抽出を繰り返した。ｐＨ１４において、この水相は０．１％未満の８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾアゼピン遊離塩基を含む。この反応器からの残った上（有機）相を排液して取っておいた（層Ｂ）。この反応器を精製水ですすぎ、続いて適切な有機溶媒ですすいで、残留する塩を除去した。下の淡色の生成物相（元の三相の中間相、層Ａ）および上相（有機物、層Ｂ）を反応器に戻した。撹拌している反応器の内容物に、３０％水性ＮａＯＨ（１．６０ｋｇ，１２．０ｍｏｌ）を添加した。この反応器の内容物を０．５時間激しく撹拌した。撹拌をやめ、そして１５分間〜３０分間かけて相を分離させた。その下（水）層を廃棄物処理のために排液した。反応器に残っているその上（有機）相に、精製水（２．４０ｋｇ）を添加した。この反応器の内容物を６０℃〜６５℃で０．５時間激しく撹拌した。撹拌をやめ、そして相を６０℃〜６５℃で１．５時間〜２時間かけて分離させた。その下（水）層を廃棄物処理のために排液した。反応器ジャケット温度を５５℃〜６０℃にして、上（有機）層からの溶媒を、１１５ｔｏｒｒ〜１５２ｔｏｒｒで開始して４０ｔｏｒｒまで低下する圧力での減圧蒸留により、除去した。粗製生成物である８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾアゼピンを、遊離塩基として、黄色〜褐色の油状物蒸留残渣として得た。
【０５９８】
工程Ｂ：（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンヘミ酒石酸塩の調製。  
【０５９９】
工程Ａからの蒸留残渣（遊離塩基としての粗製８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾアゼピン）をアセトン（０．４００ｋｇ）に溶解させた。得られた溶液を排液し、そして秤量して、８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾアゼピンの含有量をＨＰＬＣによりアッセイした。このアッセイの結果を使用して、アセトン、Ｌ−酒石酸、および水の分量を計算した。以下に示される量は、本目的を達成するための代表的なものである［種結晶の添加前の、８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾアゼピン：アセトン：Ｌ−酒石酸：水のモル比が１．００：９．６：０．２５：３．６］。さらなるアセトン（１．４１５ｋｇ）をこの反応器に添加し、そして撹拌している反応器の内容物を、４７℃〜５２℃まで加熱した。得られた溶液に、Ｌ−酒石酸（０．１２２３ｋｇ，０．８１５ｍｏｌ）の精製水（０．２１１ｋｇ）中の溶液を、一定速度で５分間〜１５分間かけて添加した。薄い懸濁物が添加中に形成されたが、この混合物の温度を５０℃に回復させると、再度溶解した。ヘミ酒石酸塩の種結晶（０．８０ｇ）をこの５０℃の溶液に添加して曇らせ、そして核形成を開始させた。４７℃〜５２℃で撹拌しながら、核形成を２時間〜３時間続けさせた。撹拌している反応器の内容物を５０℃に維持しながら、アセトン（０．４７３ｋｇ）をこの反応器に添加した。得られた懸濁物を０℃〜５℃まで、３時間〜５時間かけてゆっくりと冷却した。撹拌を０℃でさらに１時間〜３時間続けた。得られた白色沈殿物を、中程度〜微細なフィルター要素上に集め、次いで、アセトン（０．９００ｋｇ）と精製水（０．０５４ｋｇ）との混合物で洗浄した。この湿潤ケーキのエナンチオマー過剰率（ｅｅ）を決定した。
【０６００】
ｅｅが９８％未満であった場合、その湿潤ケーキを反応器に戻し、そしてアセトン（１．９０ｋｇ）と精製水（０．４００ｋｇ）との混合物中で、５５℃〜６０℃で０．５時間〜１時間再度スラリー化した。１時間後に溶解が達成されなかった場合、透明な溶液が達成されるまで、水（およそ０．１６０ｋｇ）を添加した。次いで、得られた混合物を０℃〜５℃まで、２時間〜３時間かけてゆっくりと冷却した。０℃での撹拌をさらに３時間〜５時間続けた。得られた白色沈殿物を、中程度〜微細なフィルター要素上に集め、次いでアセトン（０．４００ｋｇ）で０℃〜４℃で洗浄した。
【０６０１】
洗浄した固体生成物（２９６ｇ、湿潤）を、完全真空下６０℃〜６５℃で１５時間〜２０時間乾燥させた。（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンヘミ酒石酸塩の収量（約９９．７％のｅｅおよび７．５重量％の含水量を有する）は、２９５ｇであった（ラセミ体２−クロロ−Ｎ−（４−クロロフェネチル）プロパン−１−アミン塩酸塩に基づき、生成物の含水量を考慮して、２７．１％）。
【０６０２】
工程Ｃ：（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン塩酸塩半水和物の形態ＩＩＩの調製。
【０６０３】
オーバーヘッド撹拌機および窒素入口を備える反応器に、特定された順序で、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンヘミ酒石酸塩（７．５重量％の水を含めて１．００ｋｇ，１．７１ｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．５０８ｋｇ，３．６８モル）、酢酸エチル（２．６８ｋｇ）、および精製水（２．６８ｋｇ）を入れた。得られた混合物を２０℃〜２５℃で３０分間〜４０分間撹拌し、次いで０．５時間〜１時間かけて相を分離させた。その下（水）相を廃棄物処理のために排液した。精製水（２．６８ｋｇ）をこの反応器に添加し、そして得られた混合物を１０分間〜２０分間激しく撹拌した。その相を、１時間〜１．５時間かけて分離させた。その下（水）相を廃棄物処理のために排液した。反応器の内容物を４０℃〜４５℃の温度にして、その溶媒を、１５３ｔｏｒｒから４６ｔｏｒｒに低下する圧力での減圧蒸留により除去した。その残渣を２０℃〜２５℃まで冷却した。酢酸エチル（３．８１ｋｇ）をこの反応器に入れ、そしてその蒸留残渣を撹拌により溶解させた。得られた溶液の含水量を、Ｋａｒｌ  Ｆｉｓｃｈｅｒ分析により、０．８重量％未満であると確認した。この溶液をポリッシングフィルターで濾過した。この反応器を、酢酸エチル（２．３３ｋｇ）（Ｋａｒｌ  Ｆｉｓｃｈｅｒ分析により０．０５重量％未満の含水量を有することを予め確認した）でこのフィルターに通してすすいだ。溶液とすすぎ濾液との両方を反応器に戻した。精製水（３９．９ｇ）をこの反応器に添加した。撹拌している反応器の内容物を０℃〜５℃まで冷却し、次いでＨＣｌガス（１９．０ｇ，０．５２１ｍｏｌ）を、撹拌している反応器の内容物を０℃〜５℃に維持しながら添加した。（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン半水和物塩酸塩の種結晶（１．３３ｇ）をこの撹拌している反応器の内容物に、０℃〜５℃で添加して、核形成を開始させた。残りのＨＣｌガス（１０７．６ｇ，２．９５ｍｏｌ）を、撹拌している反応器の内容物を０℃〜５℃に維持しながら、少なくとも１．５時間〜２時間かけて一定速度でこの反応器に入れた。得られた懸濁物を０℃〜５℃で２時間撹拌した。得られた白色沈殿物を、中程度〜微細なフィルター要素上に集めた。この反応器、次いで濾過した固体生成物を、酢酸エチル（１．３３ｋｇ）で洗浄した。この湿潤ケーキ（約８６７ｇ）を完全真空で３３℃〜３７℃で、２０時間、またはこのケーキの温度が４時間安定するまでの、いずれかの先に起こったほうで乾燥させた。得られた（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン塩酸塩半水和物（３．７重量％の含水量，１４．７％の塩化物含有量，０．０１％未満のＲＯＩ，９９．６％を超えるｅｅ，９９％を超えるＨＰＬＣ純度，および０．１％未満の他方の異性体含有量）を、約７４１ｇ（８９．９％）の収量で得た。
【０６０４】
当業者は、本明細書中に記載された例示的実施例に対する種々の改変、付加、代用、および変更が、本発明の趣旨から逸脱することなくなされ得ること、ならびに従って、本発明の範囲内であるとみなされることを、認識する。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【国際調査報告】
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