(57)【要約】  ポリマーコンジュゲート、および該ポリマーコンジュゲートと作動可能に結合されたグルコサミンを含む組成物であって、該ポリマーコンジュゲートが第１薬物を含むものである組成物を本明細書に記載する。また、本明細書において、癌などの疾患または病状を処置、改善または診断するためのかかる組成物の使用方法を開示する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）および式（ＩＩ）：
【化１】
2013522220.tif 000038
【化２】
2013522220.tif 000039
（式中：
Ａ１およびＡ４は各々、独立して酸素またはＮＲ７であり、ここで、Ｒ７は水素またはＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ１は、第１薬物を含む基であり；
各Ｒ４は、独立して、水素、第１薬物を含む基、グルコサミンを含む基、アンモニウムまたはアルカリ金属である、ただし、少なくとも一方のＲ４は、第１薬物を含む基であり、少なくとも一方のＲ４は、水素、第１薬物を含む基、グルコサミンを含む基、アンモニウムまたはアルカリ金属であるものとし；
ｍは各々、１または２である）
からなる群より選択される少なくとも１種類の反復単位を含むポリマーコンジュゲートであって、グルコサミンが作動可能に結合されたポリマーコンジュゲート
を含む組成物。
【請求項２】
ｍが２である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
グルコサミンがポリマーコンジュゲートと静電気的に結合されている、請求項１〜２のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項４】
少なくとも１種類の式（Ｉ）の反復単位を含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項５】
少なくとも１種類の式（ＩＩ）の反復単位を含む、請求項１〜４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項６】
ポリマーコンジュゲートが、さらに、式（ＩＩＩ）および式（ＩＶ）：
【化３】
2013522220.tif 000040
【化４】
2013522220.tif 000041
（式中：
Ａ２およびＡ５は各々、独立して酸素またはＮＲ７であり、ここで、Ｒ７は水素またはＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ２は、グルコサミンを含む基であり；
各Ｒ５は、独立して、水素、グルコサミンを含む基、アンモニウムまたはアルカリ金属である、ただし、少なくとも１つのＲ５は、グルコサミンを含む基であるものとし；
ｎは、１または２である）
からなる群より選択される少なくとも１種類の反復単位を含む、請求項１〜５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項７】
ｎが２である、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
少なくとも１種類の式（Ｉ）の反復単位と少なくとも１種類の式（ＩＩＩ）の反復単位を含む、請求項６〜７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項９】
少なくとも１種類の式（ＩＩ）の反復単位と少なくとも１種類の式（ＩＶ）の反復単位を含む、請求項６〜８のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１０】
ポリマーコンジュゲートが、さらに、式（Ｖ）および式（ＶＩ）：
【化５】
2013522220.tif 000042
【化６】
2013522220.tif 000043
（式中：
Ａ３およびＡ６は各々、独立して、酸素またはＮＲ７であり、ここで、Ｒ７は水素またはＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ３およびＲ６は各々、独立して、水素、Ｃ１〜１０アルキル基、Ｃ６〜２０アリール基、アンモニウム基、アルカリ金属、多座配位子、保護された酸素原子を有する多座配位子前駆体、標的化剤を含む基、光学的イメージング剤を含む基、磁気共鳴イメージング剤を含む基、および安定化剤を含む基からなる群より選択され；
ｏは、１または２である）
からなる群より選択される少なくとも１種類の反復単位を含む、請求項１〜９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１１】
ｏが２である、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
少なくとも１種類の式（Ｉ）の反復単位、少なくとも１種類の式（ＩＩＩ）の反復単位、および少なくとも１種類の式（Ｖ）の反復単位を含む、請求項１０〜１１のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１３】
少なくとも１種類の式（ＩＩ）の反復単位、少なくとも１種類の式（ＩＶ）の反復単位、および少なくとも１種類の式（ＶＩ）の反復単位を含む、請求項１０〜１１のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１４】
アルカリ金属がナトリウムである、請求項１０〜１３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１５】
組成物中の反復単位の総モルに対して約１モル％〜約９０モル％の範囲の総量のグルコサミンを含む、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１６】
組成物中の反復単位の総モルに対して約１０モル％〜約７０モル％の範囲の総量の第１薬物を含む、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１７】
第１薬物が抗癌薬である、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１８】
抗癌薬が、タキサン、カンプトテカおよびアントラサイクリンからなる群より選択される、請求項１７に記載の組成物。
【請求項１９】
抗癌薬が、パクリタキセル、ドセタキセル、カンプトテシンおよびドキソルビシンからなる群より選択される、請求項１７〜１９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２０】
パクリタキセルが、式（Ｉ）と式（ＩＩ）の少なくとも一方の反復単位にＣ２’−炭素に結合された酸素原子で結合されている、請求項１９に記載の組成物。
【請求項２１】
パクリタキセルが、式（Ｉ）と式（ＩＩ）の少なくとも一方の反復単位にＣ７−炭素で結合された酸素原子で結合されている、請求項１９に記載の組成物。
【請求項２２】
標的化剤が、アルギニン−グリシン−アスパラギン酸（ＲＧＤ）ペプチド、フィブロネクチン、フォレート、ガラクトース、アポリポタンパク質、インスリン、トランスフェリン、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）、上皮増殖因子（ＥＧＦ）および抗体からなる群より選択される、請求項１０〜２１のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２３】
光学的イメージング剤が、アクリジン染料、クマリン染料、ローダミン染料、キサンテン染料、シアニン染料およびピレン染料からなる群より選択される、請求項１０〜２２のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２４】
磁気共鳴イメージング剤がＧｄ（ＩＩＩ）化合物を含むものである、請求項１０〜２３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２５】
Ｇｄ（ＩＩＩ）化合物が
【化７】
2013522220.tif 000044
もしくは
【化８】
2013522220.tif 000045
を含む、請求項２４に記載の組成物。
【請求項２６】
多座配位子が
【化９】
2013522220.tif 000046
もしくは
【化１０】
2013522220.tif 000047
（式中、各Ｒ８は、独立して、水素、アンモニウムまたはアルカリ金属であり；各Ｒ９は、独立して、水素、アンモニウムまたはアルカリ金属である）
を含む、請求項１０〜２５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２７】
保護された酸素原子を有する多座配位子前駆体が
【化１１】
2013522220.tif 000048
を含む、請求項１０〜２６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２８】
安定化剤がポリエチレングリコールである、請求項１０〜２７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２９】
さらに、薬学的に許容され得る賦形剤、担体および希釈剤からなる群より選択される少なくとも１種類を含む、請求項１〜２８のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項３０】
式（ＶＩＩ）および式（ＶＩＩＩ）
【化１２】
2013522220.tif 000049
【化１３】
2013522220.tif 000050
（式中：
ｚは、独立して１または２であり；
Ａ７および各Ａ８は酸素であり；
Ｒ１０および各Ｒ１１は、独立して、水素、アンモニウムおよびアルカリ金属からなる群より選択される）
からなる群より選択される少なくとも１種類の反復単位を含むポリマー反応体を溶媒に溶解または一部溶解させ、溶解または一部溶解されたポリマー反応体を形成させること；
溶解または一部溶解された該ポリマー反応体を第２反応体と反応させること、ここで、第２反応体は第１薬物を含むものであり；ならびに
溶解または一部溶解された該ポリマー反応体を第３反応体と相互混合すること、ここで、第３反応体はグルコサミンを含むものである、
を含む、請求項１〜９のいずれか１項に記載の組成物の作製方法。
【請求項３１】
第１薬物が、タキサン、カンプトテシンおよびドキソルビシンからなる群より選択される抗癌薬である、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
第１薬物が、パクリタキセルおよびドセタキセルからなる群より選択されるタキサンである、請求項３０〜３１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３３】
式（ＶＩＩ）および式（ＶＩＩＩ）
【化１４】
2013522220.tif 000051
【化１５】
2013522220.tif 000052
（式中：
ｚは、独立して１または２であり；
Ａ７および各Ａ８は酸素であり；
Ｒ１０および各Ｒ１１は、独立して、水素、アンモニウムおよびアルカリ金属からなる群より選択される）
からなる群より選択される少なくとも１種類の反復単位を含むポリマー反応体を溶媒に溶解または一部溶解させ、溶解または一部溶解されたポリマー反応体を形成させること；
溶解または一部溶解された該ポリマー反応体を第２反応体と反応させること、ここで、第２反応体は第１薬物を含むものであり；
溶解または一部溶解された該ポリマー反応体を第３反応体と相互混合すること、ここで、第３反応体はグルコサミンを含むものであり；ならびに
溶解または一部溶解された該ポリマー反応体を第４反応体と反応させること、ここで、第４反応体は、多座配位子、保護された酸素原子を有する多座配位子前駆体、標的化剤を含む基、光学的イメージング剤を含む基、磁気共鳴イメージング剤を含む基、および安定化剤を含む基からなる群より選択される少なくとも１種類を含むものである、
を含む請求項１０〜２８のいずれか１項に記載の組成物の作製方法。
【請求項３４】
標的化剤が、アルギニン−グリシン−アスパラギン酸（ＲＧＤ）ペプチド、フィブロネクチン、フォレート、ガラクトース、アポリポタンパク質、インスリン、トランスフェリン、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）、上皮増殖因子（ＥＧＦ）および抗体からなる群より選択される、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
光学的イメージング剤が、アクリジン染料、クマリン染料、ローダミン染料、キサンテン染料、シアニン染料およびピレン染料からなる群より選択される、請求項３３に記載の方法。
【請求項３６】
磁気共鳴イメージングがＧｄ（ＩＩＩ）化合物を含むものである、請求項３３に記載の方法。
【請求項３７】
Ｇｄ（ＩＩＩ）化合物が
【化１６】
2013522220.tif 000053
もしくは
【化１７】
2013522220.tif 000054
を含む、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
多座配位子が、
【化１８】
2013522220.tif 000055
もしくは
【化１９】
2013522220.tif 000056
（式中、各Ｒ８は、独立して、水素、アンモニウムまたはアルカリ金属であり；各Ｒ９は、独立して、水素、アンモニウムまたはアルカリ金属である）
を含む、請求項３３に記載の方法。
【請求項３９】
保護された酸素原子を有する多座配位子前駆体が
【化２０】
2013522220.tif 000057
を含む、請求項３３に記載の方法。
【請求項４０】
さらに、溶解または一部溶解された該ポリマー反応体をカップリング剤の存在下で反応させることを含む、請求項３３に記載の方法。
【請求項４１】
カップリング剤が、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド（ＥＤＣ）、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１，１’−カルボニル−ジイミダゾール（ＣＤＩ）、Ｎ，Ｎ’−ジスクシンイミジルカーボネート（ＤＳＣ）、Ｎ−［（ジメチルアミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ−［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル−メチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートＮ−オキシド（ＨＡＴＵ）、２−［（１Ｈ−ベンゾトリアゾル−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルアミニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、２−［（６−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾル−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルアミニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＣＴＵ）、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、２−［（１Ｈ−ベンゾトリアゾル−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルアミニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、およびベンゾトリアゾル−１−イル−オキシ−トリス−（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）からなる群より選択される、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
溶媒が極性非プロトン性溶媒である、請求項３３に記載の方法。
【請求項４３】
溶媒が、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ−メチル−２−ピリドン（ＮＭＰ）、およびΝ，Ν−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）からなる群より選択される、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
さらに、溶解または一部溶解された該ポリマー反応体を触媒の存在下で反応させることを含む、請求項３０〜４３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４５】
触媒が４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）である、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
疾患または病状を処置、改善または診断する方法であって、それを必要とする哺乳動物に有効量の請求項１〜２９のいずれか１項に記載の組成物を投与することを含む、方法。
【請求項４７】
疾患または病状が癌である、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
疾患または病状が、膵臓癌、肺癌、黒色腫、腎臓癌、肝臓癌および脾臓癌からなる群より選択される、請求項４６〜４７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４９】
該組成物が該哺乳動物に注射によって投与される、請求項４６〜４８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５０】
該組成物が膵臓、肺、皮膚、腎臓または脾臓に局所投与される、請求項４６〜４９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５１】
哺乳動物が黒色腫に苦しんでいると診断された哺乳動物であり、該組成物が該哺乳動物に、約４０ｍｇの第１薬物に相当する用量／ｋｇ〜約３４５ｍｇの第１薬物に相当する用量／ｋｇの範囲で投与される、請求項４６〜５０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５２】
哺乳動物が、肺癌、腎臓癌、肝臓癌および脾臓癌からなる群より選択される少なくとも１種類に苦しんでいると診断された哺乳動物であり、ポリマーコンジュゲートが該哺乳動物に、約４０ｍｇの第１薬物に相当する用量／ｋｇ〜約５５０ｍｇの第１薬物に相当する用量／ｋｇの範囲で投与される、請求項４６〜５１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５３】
癌に苦しんでいる哺乳動物が、膵臓組織、肺組織、皮膚組織、腎臓組織、肝臓組織および脾臓組織からなる群より選択される少なくとも１種類の組織から得られた癌マーカー遺伝子の発現プロファイリングによって特定される、請求項４６〜５２のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の情報）
本出願は、２０１０年３月１１日に出願された米国特許仮出願第６１／３１２，９８１号の優先権を主張する。該仮出願は、あらゆる目的のために引用によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０００２】
（分野）
本明細書において、有機化学、薬化学、生化学、分子生物学および医学の分野に関連する組成物および方法を開示する。より詳しくは、本明細書に記載の実施形態は、薬物を細胞に送達するための組成物および方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
（説明）
パクリタキセル（ＰＴＸ）は、タイヘイヨウイチイという木の樹皮から抽出され、卵巣癌および乳癌の処置のためのＦＤＡ承認薬である。Ｗａｎｉら，“Ｐｌａｎｔ  ａｎｔｉｔｕｍｏｒ  ａｇｅｎｔｓ．ＶＩ．Ｔｈｅ  ｉｓｏｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ｏｆ  ｔａｘｏｌ，ａ  ｎｏｖｅｌ  ａｎｔｉｌｅｕｋｅｍｉｃ  ａｎｄ  ａｎｔｉｔｕｍｏｒ  ａｇｅｎｔ  ｆｒｏｍ  Ｔａｘｕｓ  ｂｒｅｖｉｆｏｌｉａ，”Ｊ  Ａｍ  Ｃｈｅｍ  Ｓｏｃ．１９７１，９３，２３２５−７。しかしながら、パクリタキセルは、バイオアベイラビリティが不充分であるという欠点を有すると考えられている。バイオアベイラビリティを改善するための多くのアプローチが試みられているが、多くの既存の製剤は完全に満足のいくものではない。
【発明の概要】
【０００４】
本明細書における一部の実施形態は、ポリマーコンジュゲートおよび該ポリマーコンジュゲートと作動可能に結合されたグルコサミンを含むものであり得る組成物に関する。ポリマーコンジュゲートは、式（Ｉ）および式（ＩＩ）：
【化１】
2013522220.tif 000002
【化２】
2013522220.tif 000003
から選択される少なくとも１種類の反復単位を含むものであり得る。
【０００５】
式（Ｉ）および式（ＩＩ）において、Ａ１およびＡ４は各々、独立して、酸素またはＮＲ７であり得、ここで、Ｒ７は水素またはＣ１〜４アルキルであり得；Ｒ１は、第１薬物を含む基であり得；各Ｒ４は、独立して、水素、第１薬物を含む基、グルコサミンを含む基、アンモニウムまたはアルカリ金属であり得る、ただし、一方のＲ４は第１薬物を含む基であり、一方のＲ４（式（ＩＩ）の同じ反復単位において）は水素、第１薬物を含む基、グルコサミンを含む基、アンモニウムまたはアルカリ金属であるものとし；ｍは１または２であり得る。一部の実施形態では、ｍが２であり得る。
【０００６】
一部の実施形態において、ポリマーコンジュゲートは、グルコサミンを含む基を含む少なくとも１種類の反復単位を含むものであり得る。一部の実施形態において、該少なくとも１種類の反復単位は、式（ＩＩＩ）および式（ＩＶ）：
【化３】
2013522220.tif 000004
【化４】
2013522220.tif 000005
から選択される構造を有するものであり得る。
【０００７】
式（ＩＩＩ）および式（ＩＶ）において、各Ａ２および各Ａ５は、独立して、酸素またはＮＲ７であり得、ここで、Ｒ７は水素またはＣ１〜４アルキルであり；Ｒ２は、グルコサミンを含む基であり得；各Ｒ５は、独立して、水素、グルコサミンを含む基、アンモニウムまたはアルカリ金属であり得る、ただし、少なくとも１つのＲ５はグルコサミンを含む基であるものとし；ｎは１または２であり得る。
【０００８】
また、一部の実施形態において、ポリマーコンジュゲートは、式（Ｖ）および式（ＶＩ）：
【化５】
2013522220.tif 000006
【化６】
2013522220.tif 000007
から選択される構造を有する少なくとも１種類の反復単位も含むものであり得る。
【０００９】
式（Ｖ）および式（ＶＩ）において、Ａ３およびＡ６は各々、独立して、酸素またはＮＲ７であり得、ここで、Ｒ７は水素またはＣ１〜４アルキルであり；Ｒ３およびＲ６は各々、独立して、水素、Ｃ１〜１０アルキル基、Ｃ６〜２０アリール基、アンモニウム基、アルカリ金属、多座配位子、保護された酸素原子を有する多座配位子前駆体、標的化剤を含む基、光学的イメージング剤を含む基、磁気共鳴イメージング剤を含む基、および安定化剤を含む基から選択され得；ｏは１または２であり得る。
【００１０】
他の実施形態は、ポリマーコンジュゲートおよび該ポリマーコンジュゲートと作動可能に結合されたグルコサミンを含むものであり得る組成物の作製方法に関する。ポリマーコンジュゲートは、式（Ｉ）および（ＩＩ）から選択される少なくとも１種類の反復単位を含むものであり得る。このような実施形態は、式（ＶＩＩ）および（ＶＩＩＩ）から選択される少なくとも１種類の反復単位を含むポリマー反応体を溶媒に溶解または一部溶解させ、溶解または一部溶解されたポリマー反応体を形成させることを含むものであり得る。
【化７】
2013522220.tif 000008
【化８】
2013522220.tif 000009
【００１１】
式（ＶＩＩ）および（ＶＩＩＩ）において、各ｚは、独立して、１または２であり得；Ａ７および各Ａ８は酸素であり得；Ｒ１０および各Ｒ１１は、独立して、水素、アンモニウムおよびアルカリ金属、例えば、リチウム（Ｌｉ）、ナトリウム（Ｎａ）、カリウム（Ｋ）、ルビジウム（Ｒｂ）およびセシウム（Ｃｓ）から選択され得る。
【００１２】
このような実施形態は、さらに、溶解または一部溶解された該ポリマー反応体を第２反応体と反応させること（ここで、第２反応体は第１薬物を含むものであり得る）；および溶解または一部溶解された該ポリマー反応体を第３反応体と相互混合すること（ここで、第３反応体はグルコサミンを含むものであり得る）を含むものであってもよい。
【００１３】
一部の実施形態において、該組成物の作製方法は、さらに、溶解または一部溶解された該ポリマー反応体を第４反応体と反応させることを含むものであってもよく、ここで、第４反応体は、多座配位子、保護された酸素原子を有する多座配位子前駆体、第３薬物を含む基、標的化剤を含む基、光学的イメージング剤を含む基、磁気共鳴イメージング剤を含む基、および安定化剤を含む基から選択される少なくとも１種類を含むものである。一部の実施形態において、第４反応体は、さらに置換基を含んでいてもよい。該置換基はヒドロキシおよびアミンから選択され得る。
【００１４】
また他の実施形態は、有効量の本明細書に記載の組成物を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含むものであり得る、疾患または病状を処置、改善または診断する方法に関する。
【００１５】
これらおよび他の実施形態を以下に、より詳細に説明する。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】図１は、グルコサミン、ポリ−（γ−Ｌ−グルタミルグルタミン）（ＰＧＧＡ）およびパクリタキセルを含む組成物の合成を模式的に示す。
【００１７】
【図２】図２は、グルコサミン、ポリ−（γ−Ｌ−グルタミルグルタミン）（ＰＧＧＡ）およびパクリタキセルを含む組成物の調製のための反応スキームを示す。
【００１８】
【図３】図３は、本明細書に記載のいくつかの組成物を用いた活性化部分トロンボプラスチン時間（ＡＰＴＴ）試験の結果を示す棒グラフを示す。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
特に定義していない限り、本明細書で用いる科学技術用語はすべて、当業者に一般的に理解されているものと同じ意味を有する。特に記載のない限り、本明細書において言及した特許、特許出願、公開された特許出願および他の刊行物はすべて、引用によりその全体が本明細書に組み込まれる。特に記載のない限り、１つの用語に対して複数の定義がある場合は、このセクションのものが優先される。
【００２０】
用語「作動可能に結合された」は、本明細書に記載のようなポリマーコンジュゲートとグルコサミン間の電子的相互作用をいう。かかる相互作用は、化学結合、例えば限定されないが、共有結合、極性共有結合、イオン結合、静電的会合、配位共有結合、芳香族結合、水素結合、双極子、またはファンデルワールス相互作用の形態のものであり得る。当業者には、かかる相互作用の相対強度は広く異なり得ることが理解されよう。一部の実施形態において、ポリマーコンジュゲートは、該ポリマーコンジュゲートが、グルコサミンを含む基を含む反復単位を含んでいる場合、グルコサミンと作動可能に結合されている。
【００２１】
用語「ポリマーコンジュゲート」は、本明細書においてその通常の意味で用い、したがって、パクリタキセルなどの１種類以上の型の生物学的に活性な薬剤または薬物に結合されたポリマーを包含する。例えば、本明細書に記載のＰＧＧＡ−ＰＴＸは、ポリ−（γ−Ｌ−グルタミルグルタミン）（ＰＧＧＡ）がパクリタキセル（ＰＴＸ）に結合されたポリマーコンジュゲートである。ポリマー（例えば、ＰＧＧＡ）は生物学的に活性な薬剤または薬物（例えば、ＰＴＸ）に直接結合されていてもよく、リンカー基を介して結合されていてもよい。リンカー基は、比較的小さい化学部分（エステルまたはアミド結合など）であってもよく、大きい化学部分（例えば、アルキルエステル連結部またはアルキレンオキシド連結部）であってもよい。
【００２２】
用語「糖類」および「糖質」は、本明細書で用いる場合、各々、単糖、オリゴ糖および多糖をいう。「多糖」は、グリコシド結合によって連接された反復単糖単位で構成されたポリマーである。「オリゴ糖」は、グリコシド結合によって連接された２〜３０個の単糖単位で構成された多糖である。糖類は、天然に存在しているものであっても合成のものであってもよい。糖類および／または糖質の例としては、限定されないが、グルコース（デキストロース）、フルクトース、ガラクトース、キシロース、リボース、スクロース、セルロース、シクロデキストリンおよびデンプンが挙げられる。
【００２３】
用語「グルコサミン」は、本明細書で用いる場合、下記の構造：
【化９】
2013522220.tif 000010
を有するアミノ糖をいう。
【００２４】
また、用語「グルコサミン」は、ポリマーコンジュゲートに直接またはリンカー基を介してのいずれかで共有結合されたグルコサミンも包含する。当業者には、グルコサミンが共有結合されている場合、共有結合された形態のグルコサミンは、上記に示した構造と若干異なる構造を有することが理解されよう。該構造は、共有結合のため、上記に示した構造内の１個以上の水素原子、１つ以上のヒドロキシ基および／または−ＮＨ２基がグルコサミンに存在していない点で異なるものであり得る。非限定的な一例を以下に示す。
【化１０】
2013522220.tif 000011
【００２５】
当業者には、上記の例のアスタリスクはポリマーコンジュゲートとの、またはポリマーコンジュゲートに結合されたリンカー基との結合点を示していることが認識されよう。
【００２６】
「常磁性金属キレート」は、配位子が常磁性金属イオンに結合された錯体である。例としては、限定されないが、１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−四酢酸（ＤＯＴＡ）−Ｇｄ（ＩＩＩ）、ＤＯＴＡ−イットリウム−８８、ＤＯＴＡ−インジウム−１１１、ジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）−Ｇｄ（ＩＩＩ）、ＤＴＰＡ−イットリウム−８８、ＤＴＰＡ−インジウム−１１１が挙げられる。
【００２７】
「多座配位子」は、それ自体が２つ以上の結合点を介して金属イオンに、例えば配位共有結合によって結合することができる配位子である。多座配位子の例としては、限定されないが、ジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）、テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−四酢酸（ＤＯＴＡ）、（１，２−エタンジイルジニトリロ）テトラアセテート（ＥＤＴＡ）、エチレンジアミン、２，２’−ビピリジン（ｂｉｐｙ）、１，１０−フェナントロリン（ｐｈｅｎ）、１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン（ＤＰＰＥ）、２，４−ペンタンジオン（ａｃａｃ）、およびエタンジオエート（ｏｘ）が挙げられる。
【００２８】
「保護された酸素原子を有する多座配位子前駆体」は、適当な保護基で保護された酸素原子（カルボキシル基の単結合の酸素原子など）を含む多座配位子である。好適な保護基としては、限定されないが、低級アルキル、ベンジルおよびシリル基が挙げられる。
【００２９】
「安定化剤」は、加水分解性酵素に対する抵抗性を大きくし、免疫原性を低くすることにより、バイオアベイラビリティを向上させる、および／またはインビボでの担体−薬物コンジュゲートの半減期を長くする置換基である。例示的な安定化剤はポリエチレングリコール（ＰＥＧ）である。
【００３０】
本明細書で用いる場合、「Ｃｍ〜Ｃｎ」において、「ｍ」および「ｎ」は、基内の炭素原子の数または環（１つもしくは複数）の炭素数を示す整数である。すなわち、該基または環は、「ｍ」〜「ｎ」（両端を含む）個の炭素原子を含むものであり得る。したがって、例えば「Ｃ１〜Ｃ４アルキル」基は、１〜４個の炭素を有するすべてのアルキル基、すなわち、ＣＨ３−、ＣＨ３ＣＨ２−、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２−、（ＣＨ３）２ＣＨ−、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、ＣＨ３ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−および（ＣＨ３）３Ｃ−をいう。「ｍ」および「ｎ」が表示されていない場合は、本明細書に示した定義で示される最も広い範囲が仮定される。
【００３１】
本明細書で用いる場合、「アルキル」は、直鎖または分枝鎖の完全飽和（二重結合または三重結合なし）炭化水素基、例えば、一般式−ＣｎＨ２ｎ＋１を有する基をいう。アルキル基は１〜５０個の炭素原子を有するものであり得る（「１〜５０」などの数値範囲は、本明細書において示す場合はいつでも、示した範囲内の各整数をいう；例えば、「１〜５０個の炭素原子」は、アルキル基が１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子など、５０を含む数までの炭素原子からなるものであり得ることを意味するが、本発明の定義は、数値範囲が表示されていない用語「アルキル」の存在もまた包含する）。また、アルキル基は１〜３０個の炭素原子を有する中型アルキルの場合もあり得る。また、アルキル基は１〜５個の炭素原子を有する低級アルキルの場合もあり得る。化合物のアルキル基は「Ｃ１〜Ｃ４アルキル」または同様の表示で表示され得る。単なる一例として、「Ｃ１〜Ｃ４アルキル」は、アルキル鎖内に１〜４個の炭素原子が存在すること、すなわち、アルキル鎖が、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔ−ブチルからなる群より選択されることを示す。典型的なアルキル基としては、なんら限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ターシャリーブチル、ペンチル、ヘキシルなどが挙げられる。
【００３２】
アルキル基は置換されていても非置換であってもよい。置換されている場合、置換基（１つまたは複数）は、個々に独立して、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、（ヘテロアリシクリル）アルキル、ヒドロキシ、保護ヒドロキシル、アルコキシ、アリールオキシ、アシル、エステル、メルカプト、シアノ、ハロゲン、カルボニル、チオカルボニル、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｓ−スルホンアミド、Ｎ−スルホンアミド、Ｃ−カルボキシ、保護Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、ニトロ、シリル、スルフェニル、スルフィニル、スルホニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、トリハロメタンスルホニル、トリハロメタンスルホンアミド、およびアミノ（一置換および二置換のアミノ基を含む）、ならびにその保護型誘導体から選択される１つ以上の基である。
【００３３】
本明細書で用いる場合、「アリール」は、すべての環全体に完全に非局在化したπ電子系を有する単環式または多環式の芳香族環系炭化水素をいう。アリール基の例としては、限定されないが、ベンゼン、ナフタレンおよびアズレンが挙げられる。アリール基の環（１つまたは複数）は５〜５０個の炭素原子を有するものであり得る。アリール基は置換されていても非置換であってもよい。
【００３４】
本明細書で用いる場合、「ヘテロアリール」は、１個以上のヘテロ原子（すなわち炭素以外の元素、例えば限定されないが、窒素、酸素およびイオウ）を含む単環式または多環式の芳香族環系（すべての環全体に完全に非局在化したπ電子系を有する環系）をいう。ヘテロアリール基の環（１つまたは複数）内の原子数は種々であり得る。例えば、ヘテロアリール基は、環（１つもしくは複数）内に５〜５０個の原子、環（１つまたは複数）内に４〜１４個の原子、環（１つまたは複数）内に５〜１０個の原子または環（１つまたは複数）内に５〜６個の原子を含むものであり得る。さらに、用語「ヘテロアリール」は、２つの環（少なくとも１つのアリール環と少なくとも１つのヘテロアリール環、または少なくとも２つのヘテロアリール環など）が少なくとも１つの化学結合を共有している縮合環系を包含する。ヘテロアリール基は置換されていても非置換であってもよい。ヘテロアリール環の例としては、限定されないが、フラン、フラザン、チオフェン、ベンゾチオフェン、フタラジン、ピロール、オキサゾール、ベンゾオキサゾール、１，２，３−オキサジアゾール、１，２，４−オキサジアゾール、チアゾール、１，２，３−チアジアゾール、１，２，４−チアジアゾール、ベンゾチアゾール、イミダゾール、ベンゾイミダゾール、インドール、インダゾール、ピラゾール、ベンゾピラゾール、イソオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、イソチアゾール、トリアゾール、ベンゾトリアゾール、チアジアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、プリン、プテリジン、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリン、シンノリン、およびトリアジンが挙げられる。
【００３５】
特に記載のない限り、置換基が「任意選択的に置換されている」または「置換されている」場合、該置換基は、個々に独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、（ヘテロアリシクリル）アルキル、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アシル、エステル、メルカプト、シアノ、ハロゲン、カルボニル、チオカルボニル、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｓ−スルホンアミド、Ｎ−スルホンアミド、Ｃ−カルボキシ、保護Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、ニトロ、シリル、スルフェニル、スルフィニル、スルホニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、トリハロメタンスルホニル、トリハロメタンスルホンアミド、およびアミノ（一置換および二置換のアミノ基を含む）、ならびにその保護型誘導体から選択される１つ以上の基で置換されたものであり得る基であることを意味する。上記の置換基の保護誘導体が形成され得る保護基は当業者に知られており、ＧｒｅｅｎｅおよびＷｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第３版，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ，１９９９（これは、引用によりその全体が本明細書に組み込まれる）などの参考文献において知得され得る。
【００３６】
１つ以上のキラル中心を有する本明細書に記載の任意の化合物において、絶対立体化学が明示されていない場合、各中心は、独立して、Ｒ−配置であってもＳ−配置であってもその混合型であってもよいことを理解されたい。したがって、本明細書において提供する化合物はエナンチオマー的に純粋であってもよく、立体異性体の混合物であってもよい。また、ＥまたはＺで規定され得る幾何異性体が生じる１つ以上の二重結合を有する任意の化合物において、各二重結合は、独立して、ＥであってもＺであってもその混合体であってもよいことを理解されたい。同様に、すべての互変異性形態も包含することを意図する。
【００３７】
本明細書で用いる場合、任意の保護基、アミノ酸および他の化合物に対する略語は、特に記載のない限り、その一般的な用法、認知された略語またはＩＵＰＡＣ−ＩＵＰ  Ｃｏｍｍｉｓｓｉｏｎ  ｏｎ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ（Ｂｉｏｃｈｅｍ．１１：９４２−９４４（１９７２）参照）に従う。
【００３８】
投与された疎水性抗癌薬、治療用のタンパク質およびポリペプチドは、多くの場合、バイオアベイラビリティが不充分である。一部の場合において、かかる不充分なバイオアベイラビリティは、疎水性薬物と水溶液の二相溶液の不適合および／または酵素的分解による血液循環からのこれらの分子の急速な除去のためであり得ると理論付けされている。生体分子、イメージング剤および治療用薬剤（疎水性抗癌薬など）の送達には、さまざまな系が使用されている。例えば、かかる系としては、カプセル、リポソーム、微粒子、ナノ粒子およびポリマーが挙げられる。
【００３９】
パクリタキセルのバイオアベイラビリティの改善に対するアプローチとしては、パクリタキセルをＣｒｅｍｏｐｈｏｒ−ＥＬと無水エタノール（１：１，ｖ／ｖ）の混合物中で製剤化し、高剪断ホモジネーションを用いて乳化物を作出することが挙げられる。Ｓｐａｒｒｅｂｏｏｍら，“Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  Ａｌｔｅｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ  Ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｈｕｍａｎ  Ｂｌｏｏｄ：Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ  Ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，”Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  １９９９，５９，１４５４−１４５７およびＣｏｎｓｔａｎｔｉｎｉｄｅｓら“Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ａｎｄ  Ａｎｔｉｔｕｍｏｒ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ａ  Ｆｉｌｔｅｒ−Ｓｔｅｒｉｌｉｚａｂｌｅ  Ｅｍｕｌｓｉｏｎ  ｏｆ  Ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ．”Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ２０００，１７，１７５−１８２。市販の製剤としては、タキソール（商標）（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）およびアブラキサン（登録商標）（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐａｒｔｎｅｒｓ，Ｉｎｃ．）が挙げられる。一部の場合において、タキソールでは、不充分な有効薬物送達レベルおよび高い毒性がもたらされることがあり得る。さらに、タキソール（商標）は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）において臨床有効性が示されているが、急性過敏反応および末梢神経障害などの重篤な副作用が引き起こされることがあり得る。
【００４０】
また、さまざまなポリエステル系の生分解性の系も特性評価され、研究されている。ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリグリコール酸およびそのコポリマーであるポリ乳酸−コ−グリコール酸（ＰＬＧＡ）は、設計および薬物送達適用の成績に関して最も充分に特性評価されているバイオマテリアルの一例である。Ｕｈｒｉｃｈ，Ｋ．Ｅ．ら．，“Ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  ｆｏｒ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｒｅｌｅａｓｅ，”Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１９９９，９９，３１８１−３１９８；Ｐａｎｙａｍ  Ｊら，“Ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ  ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ  ｆｏｒ  ｄｒｕｇ  ａｎｄ  ｇｅｎｅ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｔｏ  ｃｅｌｌｓ  ａｎｄ  ｔｉｓｓｕｅ，”Ａｄｖ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖ  Ｒｅｖ．２００３，５５，３２９−４７参照。また、２−ヒドロキシプロピルメタクリレート（ＨＰＭＡ）も、薬物送達適用のためのポリマーの作出のために使用されている。ポリオルトエステル系の生分解性の系も研究されている。Ｈｅｌｌｅｒ，Ｊ．ら，“Ｐｏｌｙ（ｏｒｔｈｏ  ｅｓｔｅｒｓ）：ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ，ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ａｎｄ  ｕｓｅｓ，”Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌ．Ｒｅｖ．２００２，５４，１０１５−１０３９参照。ポリ無水物系もまた研究されている。かかるポリ無水物は、典型的には生体適合性であり、インビボで、代謝産物として体外に排出される比較的無毒性の化合物に分解され得る。Ｋｕｍａｒ，Ｎ．ら，“Ｐｏｌｙａｎｈｙｄｒｉｄｅｓ：ａｎ  ｏｖｅｒｖｉｅｗ．”Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌ．Ｒｅｖ．２００２，５４，８８９−９１．Ｐｏｌｙｍｅｒ−ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ  ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ  ｈａｖｅ  ｂｅｅｎ  ａｄｖａｎｃｅｄ  ｉｎ  ｓｅｖｅｒａｌ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｔｒｉａｌｓ（Ｒｕｔｈ  Ｄｕｎｃａｎ“Ｔｈｅ  Ｄａｗｎｉｎｇ  ｅｒａ  ｏｆ  ｐｏｌｙｍｅｒ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ．”Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ２００３，２，３４７−３６０）参照。
【００４１】
投与されたタンパク質および他の小分子薬剤の有効性の増大のために研究されている手法の一例は、投与された薬剤を、ポリエチレングリコール（「ＰＥＧ」）分子などの、インビボで酵素的分解からの保護がもたらされ得るポリマーとコンジュゲートすることを伴うものである。かかる「ＰＥＧ化」により、多くの場合、循環時間が改善され、したがって、投与された薬剤のバイオアベイラビリティが改善される。しかしながら、ＰＥＧは特定の観点において欠点を有する。例えば、ＰＥＧは線状ポリマーであるため、ＰＥＧによってもたらされる立体保護は分枝ポリマーと比べて限定的であり得る。ＰＥＧの別の欠点は、一般的にその２つの末端で誘導体化され易いということである。これにより、ＰＥＧと容易に作動可能に結合され得る他の機能性分子（例えば、特定の組織へのタンパク質または薬物の送達を補助するもの）の数が制限される。
【００４２】
また、アミノ酸系ポリマーも可能性のある新しいバイオマテリアル源として検討されている。低分子量化合物を送達するのに良好な生体適合性を有するポリアミノ酸が研究されている。比較的少数のポリグルタミン酸およびコポリマーが薬物送達のための候補物質として特定されている。Ｂｏｕｒｋｅ，Ｓ．Ｌ．ら，“Ｐｏｌｙｍｅｒｓ  ｄｅｒｉｖｅｄ  ｆｒｏｍ  ｔｈｅ  ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄ  Ｌ−ｔｙｒｏｓｉｎｅ：ｐｏｌｙｃａｒｂｏｎａｔｅｓ，ｐｏｌｙａｒｙｌａｔｅｓ  ａｎｄ  ｃｏｐｏｌｙｍｅｒｓ  ｗｉｔｈ  ｐｏｌｙ（ｅｔｈｙｌｅｎｅ  ｇｌｙｃｏｌ）．”Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌ．Ｒｅｖ．，２００３，５５，４４７−４６６参照。
【００４３】
ポリグルタミン酸（ＰＧＡ）は、疎水性抗癌薬の可溶化に使用され得るポリマーである。ＰＧＡにコンジュゲートさせた多くの抗癌薬が報告されている。Ｃｈｕｎ  Ｌｉ，“Ｐｏｌｙ（Ｌ−ｇｌｕｔａｍｉｃ  ａｃｉｄ）−ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  ｄｒｕｇ  ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ”，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌ．Ｒｅｖ．，２００２，５４，６９５−７１３参照。しかしながら、現在、ＦＤＡに承認されているものはない。したがって、改善された抗癌薬製剤およびその送達方法に対して長い間の切実な必要性が存在している。
【００４４】
本明細書における一部の実施形態は、ポリマーコンジュゲートおよび該ポリマーコンジュゲートと作動可能に結合されたグルコサミンを含むものであり得る組成物に関する。一部の実施形態において、ポリマーコンジュゲートは、式（Ｉ）および式（ＩＩ）：
【化１１】
2013522220.tif 000012
【化１２】
2013522220.tif 000013
から選択される構造を有する少なくとも１種類の反復単位を含むものであり得る。
【００４５】
式（Ｉ）および式（ＩＩ）において、Ａ１およびＡ４は各々、独立して、酸素またはＮＲ７であり得、ここで、Ｒ７は水素またはＣ１〜４アルキルであり得；Ｒ１は、第１薬物を含む基であり得；各Ｒ４は、独立して、水素、第１薬物を含む基、グルコサミンを含む基、アンモニウムまたはアルカリ金属であり得る、ただし、一方のＲ４は第１薬物を含む基であり、一方のＲ４（式（ＩＩ）の同じ反復単位において）は水素、第１薬物を含む基、グルコサミンを含む基、アンモニウムまたはアルカリ金属であるものとし；ｍは１または２であり得る。一部の実施形態では、ｍが２であり得る。一部の実施形態では、アルカリ金属は、リチウム（Ｌｉ）、ナトリウム（Ｎａ）、カリウム（Ｋ）、ルビジウム（Ｒｂ）、またはセシウム（Ｃｓ）であり得る。一部の実施形態では、アルカリ金属がナトリウムであり得る。
【００４６】
一部の実施形態において、該組成物は、少なくとも１種類の式（Ｉ）の反復単位を含むものであり得る。他の実施形態では、該組成物は、少なくとも１種類の式（ＩＩ）の反復単位を含むものであり得る。一部の実施形態では、式（ＩＩ）の反復単位が、式（ＩＩａ）〜（ＩＩｃ）：
【化１３】
2013522220.tif 000014
（式中、一方のＲ４は第１薬物を含む基であり、一方のＲ４はＨ、アンモニウムまたはアルカリ金属である）
【化１４】
2013522220.tif 000015
（式中、一方のＲ４は第１薬物を含む基であり、一方のＲ４はグルコサミンを含む基である）
【化１５】
2013522220.tif 000016
（両方のＲ４が第１薬物を含む基である）
のうちの１種類で表される構造を有するものであり得る。
【００４７】
さまざまな薬物が第１薬物として使用され得る。一部の実施形態において、第１薬物は第１疎水性薬物であり得る。一部の実施形態において、第１疎水性薬物としては抗癌薬が挙げられ得る。一部の実施形態において、抗癌薬は、タキサン、カンプトテカおよびアントラサイクリンから選択され得る。タキサンの例としては、限定されないが、パクリタキセルおよびドセタキセルが挙げられる。一部の実施形態では、タキサンはパクリタキセルであり得る。一部の実施形態において、第１薬物がパクリタキセルを含むものである場合、該パクリタキセルは式（Ｉ）および／または式（ＩＩ）の反復単位に、該パクリタキセルのＣ２’−炭素で結合された酸素原子で結合させ得る。他の実施形態では、該パクリタキセルは式（Ｉ）および／または式（ＩＩ）の反復単位に、該パクリタキセルのＣ７−炭素で結合された酸素原子で結合させ得る。一部の実施形態において、カンプトテカはカンプトテシンであり得る。一部の実施形態において、アントラサイクリンはドキソルビシンであり得る。一部の実施形態において、該組成物は多種類の第１薬物を含むものであり得る。該組成物が多種類の第１薬物を含むものである場合、第１薬物は各々、同じであっても異なっていてもよい。例えば、本明細書に記載のポリマーコンジュゲートが式（Ｉ）および／または式（ＩＩ）の反復単位の１種類より多くを含むものである場合、第１の反復単位の第１薬物は第２の反復単位の第１薬物と同じであってもよい。一例として、ポリマーコンジュゲートは、パクリタキセルを含む第１薬物を有する式（Ｉ）のある反復単位と、パクリタキセルを含む第１薬物を有する式（ＩＩ）の別の反復単位を有するものであり得る。同様に、本明細書に記載のポリマーコンジュゲートが式（Ｉ）および／または式（ＩＩ）の反復単位の１種類より多くを含むものである場合、第１の反復単位の第１薬物は、第２の反復単位の第１薬物と異なっていてもよい。例えば、ポリマーコンジュゲートは、パクリタキセルを含む第１薬物を有する式（Ｉ）の反復単位と、カンプトテシンを含む第１薬物を有する式（Ｉ）の別の反復単位を有するものであり得る。
【００４８】
該組成物中に存在させる第１薬物の量は広い範囲で異なり得る。一部の実施形態において、該組成物は第１薬物を、該組成物中の反復単位の総モルに対して約１０モル％〜約７０モル％の範囲の総量で含むものであり得る。他の実施形態では、該組成物は第１薬物を、組成物中の反復単位の総モルに対して約３０モル％〜約６０モル％の範囲の総量で含むものであり得る。さらに他の実施形態では、該組成物は第１薬物を、組成物中の反復単位の総モルに対して約２０モル％〜約５０モル％の範囲の総量で含むものであり得る。
【００４９】
一部の実施形態において、該組成物は第１薬物を、該組成物（第１薬物の重量を該組成物の計算に入れる）に対する第１薬物の質量比基準で約１％〜約５０％（重量／重量）、約１％〜約４０％（重量／重量）、約１％〜約３０％（重量／重量）、約１％〜約２０％（重量／重量）または１％〜約１０％（重量／重量）の範囲の総量で含むものであり得る。
【００５０】
また、該組成物は、ポリマーコンジュゲートと作動可能に結合されたグルコサミンを含むものであり得る。該グルコサミンは、種々の様式でポリマーコンジュゲートと作動可能に結合され得る。例えば、該グルコサミンは、静電的会合、直接結合またはリンカー基によってポリマーコンジュゲートと作動可能に結合され得る。一部の実施形態において、該グルコサミンは、ポリマーコンジュゲートと静電気的に結合されたものであり得る。
【００５１】
本明細書における一部の実施形態は、式（Ｉ）の反復単位を含むポリマーコンジュゲートおよび該ポリマーコンジュゲートと混合および／または静電気的に結合されたグルコサミンを含むものであり得る組成物に関する。本明細書における他の実施形態は、式（ＩＩ）の反復単位を含むポリマーコンジュゲートおよび該ポリマーコンジュゲートと静電気的に結合されたグルコサミンを含むものであり得る組成物に関する。本明細書における一部の実施形態は、式（ＩＩａ）の反復単位を含むポリマーコンジュゲートおよび該ポリマーコンジュゲートと静電気的に結合されたグルコサミンを含むものであり得る組成物に関する。本明細書における他の実施形態は、式（ＩＩｂ）の反復単位を含むポリマーコンジュゲートおよび該ポリマーコンジュゲートと静電気的に結合されたグルコサミンを含むものであり得る組成物に関する。さらに他の実施形態は、式（ＩＩｃ）の反復単位を含むポリマーコンジュゲートおよび該ポリマーコンジュゲートと静電気的に結合されたグルコサミンを含むものであり得る組成物に関する。一部の実施形態において、グルコサミンがポリマーコンジュゲートと静電気的に結合されている場合、該グルコサミンは、グルコサミンを共有結合された形態で含む化合物であり得る。一部の実施形態では、グルコサミンがポリマーコンジュゲートと静電気的に結合されている場合、該グルコサミンは、下記の構造：
【化１６】
2013522220.tif 000017
を有するものであり得る。
【００５２】
他の実施形態において、ポリマーコンジュゲートは、グルコサミンを含む基を含む少なくとも１種類の反復単位を含むものであり得る。一部の実施形態は、グルコサミンと作動可能に結合されたポリマーコンジュゲートを含むものであり得る組成物であって、該ポリマーコンジュゲートが、式（Ｉ）の反復単位と、一方のＲ４が第１薬物を含む基であり、一方のＲ４がグルコサミンを含む基である式（ＩＩｂ）の反復単位とを含むものである組成物に関する。一部の実施形態は、グルコサミンと作動可能に結合されたポリマーコンジュゲートを含むものであり得る組成物であって、該ポリマーコンジュゲートが、一方のＲ４が第１薬物を含む基であり、一方のＲ４がグルコサミンを含む基である式（ＩＩｂ）の反復単位を含むものである組成物に関する。
【００５３】
一部の実施形態において、グルコサミンを含む基を含む反復単位は、式（ＩＩＩ）および式（ＩＶ）：
【化１７】
2013522220.tif 000018
【化１８】
2013522220.tif 000019
から選択される構造を有するものであり得る。
【００５４】
式（ＩＩＩ）および式（ＩＶ）において、各Ａ２および各Ａ５は、独立して、酸素またはＮＲ７であり得、ここで、Ｒ７は水素またはＣ１〜４アルキルであり；Ｒ２は、グルコサミンを含む基であり得；各Ｒ５は、独立して、水素、グルコサミンを含む基、アンモニウムまたはアルカリ金属であり得る、ただし、少なくとも１つのＲ５はグルコサミンを含む基であるものとし；ｎは１または２であり得る。一部の実施形態では、ｎが２であり得る。一部の実施形態では、アルカリ金属は、リチウム（Ｌｉ）、ナトリウム（Ｎａ）、カリウム（Ｋ）、ルビジウム（Ｒｂ）、またはセシウム（Ｃｓ）であり得る。一部の実施形態では、アルカリ金属がナトリウムであり得る。当業者には、グルコサミンが式（ＩＩＩ）または式（ＩＶ）の反復単位の一部を形成しているものである場合、該グルコサミンが、本明細書に記載のものが若干修飾された構造を有するものであり得ることが認識されよう。
【００５５】
本明細書における一部の実施形態は、グルコサミンと作動可能に結合されたポリマーコンジュゲートを含むものであり得る組成物であって、該ポリマーコンジュゲートが式（Ｉ）の反復単位と式（ＩＩＩ）の反復単位を含むものである組成物に関する。本明細書における他の実施形態は、グルコサミンと作動可能に結合されたポリマーコンジュゲートを含むものであり得る組成物であって、該ポリマーコンジュゲートが式（Ｉ）の反復単位と式（ＩＶ）の反復単位を含むものである組成物に関する。また本明細書における他の実施形態は、グルコサミンと作動可能に結合されたポリマーコンジュゲートを含むものであり得る組成物であって、該ポリマーコンジュゲートが、式（Ｉ）の反復単位と、式（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）および／または（ＩＶ）の１種類以上の反復単位とを含むものである組成物に関する。
【００５６】
一部の実施形態において、ポリマーコンジュゲートは、一方のＲ４が第１薬物を含む基であり、一方のＲ４がＨ、アンモニウムまたはアルカリ金属である式（ＩＩａ）の反復単位を含むものであり得る。本明細書における一部の実施形態は、グルコサミンと作動可能に結合されたポリマーコンジュゲートであって、一方のＲ４が第１薬物を含む基であり、一方のＲ４がグルコサミンを含む基である、式（ＩＩａ）の反復単位と式（ＩＩｂ）の反復単位を含むものであり得るポリマーコンジュゲートに関する。本明細書における他の実施形態は、グルコサミンと作動可能に結合されたポリマーコンジュゲートであって、式（ＩＩａ）の反復単位と式（ＩＩＩ）の反復単位を含むものであり得るポリマーコンジュゲートに関する。また他の実施形態は、グルコサミンと作動可能に結合されたポリマーコンジュゲートであって、式（ＩＩａ）の反復単位と式（ＩＶ）の反復単位を含むものであり得るポリマーコンジュゲートに関する。またさらに他の実施形態は、グルコサミンと作動可能に結合されたポリマーコンジュゲートであって、式（ＩＩａ）の反復単位と、式（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）および／または（ＩＶ）の１種類以上の反復単位とを含むものであり得るポリマーコンジュゲートに関する。
【００５７】
一部の実施形態において、ポリマーコンジュゲートは、両方のＲ４が第１薬物を含む基である式（ＩＩｃ）の反復単位を含むものであり得る。本明細書における一部の実施形態は、グルコサミンと作動可能に結合されたポリマーコンジュゲートであって、式（ＩＩｃ）の反復単位と、一方のＲ４が第１薬物を含む基であり、一方のＲ４がグルコサミンを含む基である式（ＩＩｂ）の反復単位を含むものであり得るポリマーコンジュゲートに関する。本明細書における他の実施形態は、グルコサミンと作動可能に結合されたポリマーコンジュゲートであって、式（ＩＩｃ）の反復単位と式（ＩＩＩ）の反復単位を含むものであり得るポリマーコンジュゲートに関する。また他の実施形態は、グルコサミンと作動可能に結合されたポリマーコンジュゲートであって、式（ＩＩｃ）の反復単位と式（ＩＶ）の反復単位を含むものであり得るポリマーコンジュゲートに関する。またさらに他の実施形態は、グルコサミンと作動可能に結合されたポリマーコンジュゲートであって、式（ＩＩｃ）の反復単位と、式（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）および／または（ＩＶ）の１種類以上の反復単位とを含むものであり得るポリマーコンジュゲートに関する。
【００５８】
他の実施形態において、ポリマーコンジュゲートは、一方のＲ４が第１薬物を含む基であり、一方のＲ４がグルコサミンを含む基である式（ＩＩｂ）の反復単位を含むものであり得る。本明細書における一部の実施形態は、グルコサミンと作動可能に結合されたポリマーコンジュゲートであって、式（ＩＩｂ）の反復単位を含むものであり得るポリマーコンジュゲートに関する。本明細書における他の実施形態は、グルコサミンと作動可能に結合されたポリマーコンジュゲートであって、式（ＩＩｂ）の反復単位と式（ＩＩＩ）の反復単位を含むものであり得るポリマーコンジュゲートに関する。また他の実施形態は、グルコサミンと作動可能に結合されたポリマーコンジュゲートであって、式（ＩＩｂ）の反復単位と式（ＩＶ）の反復単位を含むものであり得るポリマーコンジュゲートに関する。またさらに他の実施形態は、グルコサミンと作動可能に結合されたポリマーコンジュゲートであって、式（ＩＩｂ）の反復単位と、式（ＩＩＩ）および／または（ＩＶ）の１種類以上の反復単位とを含むものであり得るポリマーコンジュゲートに関する。
【００５９】
一部の実施形態において、ポリマーコンジュゲートは少なくとも１種類の式（Ｉ）の反復単位と少なくとも１種類の式（ＩＩＩ）の反復単位を含むものであり得る。一部の実施形態では、ポリマーコンジュゲートは少なくとも１種類の式（ＩＩ）の反復単位と少なくとも１種類の式（ＩＶ）の反復単位を含むものであり得る。一部の実施形態では、ポリマーコンジュゲートは、一方のＲ４が水素、アンモニウム、アルカリ金属または第１薬物を含む基であり、他方のＲ４が第１薬物を含む基である少なくとも１種類の式（ＩＩ）の反復単位と、少なくとも１種類の式（ＩＶ）の反復単位とを含むものであり得る。他の実施形態では、ポリマーコンジュゲートは、一方のＲ４が第１薬物を含む基であり、他方のＲ４がグルコサミンを含む基である少なくとも１種類の式（ＩＩ）の反復単位を含むものであり得る。一部の実施形態では、ポリマーコンジュゲートは少なくとも１種類の式（ＩＩ）の反復単位と少なくとも１種類の式（ＩＩＩ）の反復単位を含むものであり得る。一部の実施形態では、ポリマーコンジュゲートは少なくとも１種類の式（Ｉ）の反復単位と少なくとも１種類の式（ＩＶ）の反復単位を含むものであり得る。さらに他の実施形態では、ポリマーコンジュゲートは、少なくとも１種類の式（Ｉ）の反復単位と、少なくとも一方のＲ４がグルコサミンを含むものであり得る基である少なくとも１種類の式（ＩＩ）の反復単位とを含むものであり得る。
【００６０】
一部の実施形態において、ポリマーコンジュゲートは、１つのＲ５がグルコサミンを含む基であり、１つのＲ５がアルカリ金属である式（ＩＶ）の反復単位を含むものであり得る。他の実施形態では、ポリマーコンジュゲートは、１つのＲ５がグルコサミンを含む基であり、１つのＲ５が水素である式（ＩＶ）の反復単位を含むものであり得る。また他の実施形態では、ポリマーコンジュゲートは、両方のＲ５がグルコサミンを含む基である式（ＩＶ）の反復単位を含むものであり得る。
【００６１】
式（ＩＶ）の反復単位の一例を以下に、式（ＩＶａ）：
【化１９】
2013522220.tif 000020
として示す。
【００６２】
一部の実施形態において、ポリマーコンジュゲートは、Ｒ５はグルコサミンを含む基である式（ＩＶａ）の反復単位と、一方のＲ４が第１薬物を含む基であり、一方のＲ４が、グルコサミンを含む基である式（ＩＩ）の反復単位とを含むものであり得る。
【００６３】
該組成物中に存在させるグルコサミンの量は広い範囲で異なり得る。一部の実施形態において、該組成物は、組成物中の反復単位の総モルに対して約１モル％〜約９０モル％の範囲の総量のグルコサミンを含むものであり得る。他の実施形態では、該組成物は、組成物中の反復単位の総モルに対して約５０モル％〜約８０モル％の範囲の総量のグルコサミンを含むものであり得る。さらに他の実施形態では、該組成物は、組成物中の反復単位の総モルに対して約１０モル％〜約７０モル％の範囲の総量のグルコサミンを含むものであり得る。
【００６４】
一部の実施形態において、該組成物はグルコサミンを、該組成物（該グルコサミンの重量を該組成物の計算に入れる）に対する該グルコサミンの質量比基準で約１％〜約５０％（重量／重量）の範囲の総量で含むものであり得る。他の実施形態では、該組成物はグルコサミンを、該組成物に対する該グルコサミンの質量比基準で約１％〜約４０％（重量／重量）の範囲の総量で含むものであり得る。さらに他の実施形態では、該組成物はグルコサミンを、該組成物に対する該グルコサミンの質量比基準で約１％〜約３０％（重量／重量）の範囲の総量で含むものであり得る。またさらに他の実施形態では、該組成物はグルコサミンを、該組成物に対する該グルコサミンの質量比基準で約１％〜約２０％（重量／重量）の範囲の総量で含むものであり得る。一部の実施形態では、該組成物はグルコサミンを、該組成物に対する該グルコサミンの質量比基準で約１％〜約１０％（重量／重量）の範囲の総量で含むものであり得る。
【００６５】
当業者には、ポリ−（γ−Ｌ−グルタミルグルタミン）（ＰＧＧＡ）と作動可能に結合させたパクリタキセル（ＰＴＸ）は、血液が凝固するのにかかる時間の長さの測定値である活性化部分トロンボプラスチン時間（ＡＰＴＴ）を増大させることが示されていることが認識されよう。未処理のヒト血漿試料のＡＰＴＴは約４０秒であると測定されたが、ＰＧＧＡ−ＰＴＸで処理したヒト血漿のＡＰＴＴは約３５０秒であると測定された。実際、ヌードマウスにＰＧＧＡ−パクリタキセル製剤を３５０ｍｇ／ｋｇで注射すると、点状出血（例えば、凝固因子の欠損を示す毛細血管の破れ）が観察された。この効果はヘパリン様であるとみなされる。ヘパリン（高度に硫酸化されたグリコサミノグリカン）は、注射用抗凝固薬として広く使用されており、任意の既知の生物学的分子の中で最も高い負の電荷密度を有すると考えられている。本出願は理論に拘束されないが、ＡＰＴＴに対するＰＧＧＡ−ＰＴＸのこの「ヘパリン様」効果はＰＧＧＡ−ＰＴＸの高度な負電荷によるものと考えられる。実際、測定により、ＰＧＧＡ−ＰＴＸはおよそ−２０ｍＶの表面電荷を有しているであろうことが示されている。ポリカチオンは、一般的に細胞傷害性、溶血性であり、補体を活性化させ得、一方、ポリアニオンは、細胞傷害性は低いが、抗凝固活性をもたらすことがあり得、また、サイトカインの放出を刺激することもあり得ることが報告されている。Ｄｕｎｃａｎ，Ｒ．，“Ｔｈｅ  Ｄａｗｎｉｎｇ  ｏｆ  Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，”Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ．第２巻  第３４７〜３６０頁（２００３年５月）参照。
【００６６】
好都合なことに予期せずして、本明細書に記載のポリマーコンジュゲートおよび該ポリマーコンジュゲートと作動可能に結合されたグルコサミンを含む組成物は、グルコサミンがないこと以外は同等の組成物と比べて低減されたＡＰＴＴを示す組成物が得られるのに有効な総量のグルコサミンを含むものであり得ることが見い出された。例えば、アニオン性ポリマーコンジュゲートおよび該ポリマーコンジュゲートと作動可能に結合されたグルコサミンを含む組成物は、約５０秒〜約６０秒の範囲のＡＰＴＴが得られるのに有効な総量のグルコサミンを含むものであり得る。当業者には、本明細書において組成物のＡＰＴＴに対する言及は、該組成物で処理した、または該組成物と相互混合させたヒト血漿試料のＡＰＴＴに対する言及と理解されようことが認識されよう。
【００６７】
したがって、一部の実施形態は、ポリマーコンジュゲート（例えば、式（Ｉ）および式（ＩＩ）から選択される少なくとも１種類の反復単位を含む本明細書に記載のポリマーコンジュゲート）および該ポリマーコンジュゲートと作動可能に結合されたグルコサミンを含む組成物であって、該グルコサミンが該組成物中に、グルコサミンがないこと以外は同等の組成物のＡＰＴＴよりも小さいＡＰＴＴを有する組成物が得られるのに有効な総量で存在している組成物に関する。一部の実施形態において、該グルコサミンは該組成物中に、グルコサミンがないこと以外は同等の組成物のＡＰＴＴの約２０％以下であるＡＰＴＴを有する組成物が得られるのに有効な総量で存在している。例えば、グルコサミンがないこと以外は同等の組成物のＡＰＴＴが約３５０秒である場合、ポリマーコンジュゲート（例えば、式（Ｉ）および式（ＩＩ）から選択される少なくとも１種類の反復単位を含む本明細書に記載のポリマーコンジュゲート）および該ポリマーコンジュゲートと作動可能に結合されたグルコサミンを含む組成物のＡＰＴＴは、約３５０秒の約２０％以下であるＡＰＴＴを有する組成物が得られるのに有効な総量のグルコサミンを含むものであり得る。したがって、一部の実施形態において、ポリマーコンジュゲート（例えば、式（Ｉ）および式（ＩＩ）から選択される少なくとも１種類の反復単位を含む本明細書に記載のポリマーコンジュゲート）および該ポリマーコンジュゲートと作動可能に結合されたグルコサミンを含む組成物のＡＰＴＴは、約７０秒以下であるＡＰＴＴを有する組成物が得られるのに有効な総量のグルコサミンを含むものであり得る。一部の実施形態において、ポリマーコンジュゲートおよび該ポリマーコンジュゲートと作動可能に結合されたグルコサミンを含む組成物は、グルコサミンがないこと以外は同等の組成物のＡＰＴＴの約１４％〜約１７％の範囲のＡＰＴＴを有する組成物が得られるのに有効な総量のグルコサミンを含むものであり得る。当業者には、「同等の」組成物とは、ポリマーコンジュゲートが、比較対象の主題のポリマーコンジュゲート（式（Ｉ）の反復単位と式（ＩＩ）の反復単位を含むもの）とほぼ同じ平均数および型の反復単位を有する対照物質であることは理解されよう（ただし、同じ反復単位に共有結合されたグルコサミン（あれば）は、該グルコサミンが結合している原子の結合価が満たされるように、必要とされる数の水素原子で置き換えられる）。
【００６８】
他の実施形態において、該グルコサミンは該組成物中に、グルコサミンがないこと以外は同等の組成物のＡＰＴＴよりも少なくとも約８０％小さいＡＰＴＴを有する組成物が得られるのに有効な総量で存在している。例えば、グルコサミンがないこと以外は同等の組成物のＡＰＴＴが約３５０秒である場合、ポリマーコンジュゲート（例えば、式（Ｉ）および式（ＩＩ）から選択される少なくとも１種類の反復単位を含む本明細書に記載のポリマーコンジュゲート）および該ポリマーコンジュゲートと作動可能に結合されたグルコサミンを含む組成物のＡＰＴＴは、３５０秒よりも少なくとも約８０％小さいＡＰＴＴを有する組成物が得られるのに有効な総量のグルコサミンを含むものであり得る。したがって、一部の実施形態において、ポリマーコンジュゲート（例えば、式（Ｉ）および式（ＩＩ）から選択される少なくとも１種類の反復単位を含む本明細書に記載のポリマーコンジュゲート）および該ポリマーコンジュゲートと作動可能に結合されたグルコサミンを含む組成物のＡＰＴＴは、約３５０秒よりも少なくとも約２８０秒小さい、すなわち、せいぜい約７０秒であるＡＰＴＴを有する組成物が得られるのに有効な総量のグルコサミンを含むものであり得る。一部の実施形態では、該グルコサミンは該組成物中に、グルコサミンがないこと以外は同等の組成物のＡＰＴＴの約８０％〜約８５％小さい範囲であるＡＰＴＴを有する組成物が得られるのに有効な総量で存在している。
【００６９】
また他の実施形態において、本明細書に記載のポリマーコンジュゲートおよび該ポリマーコンジュゲートと作動可能に結合されたグルコサミンを含む組成物は、未処理のヒト血漿試料のＡＰＴＴより５０％以下まで大きいＡＰＴＴであるＡＰＴＴを有する組成物が得られるのに有効な総量のグルコサミンを有するものである。例えば、未処理のヒト血漿試料のＡＰＴＴが約４０秒である場合、ポリマーコンジュゲート（例えば、式（Ｉ）および式（ＩＩ）から選択される少なくとも１種類の反復単位を含む本明細書に記載のポリマーコンジュゲート）および該ポリマーコンジュゲートと作動可能に結合されたグルコサミンを含む組成物のＡＰＴＴは、約４０秒より５０％以下まで大きいＡＰＴＴを有する組成物が得られるのに有効な総量のグルコサミンを含むものであり得る。したがって、一部の実施形態において、ポリマーコンジュゲート（例えば、式（Ｉ）および式（ＩＩ）から選択される少なくとも１種類の反復単位を含む本明細書に記載のポリマーコンジュゲート）および該ポリマーコンジュゲートと作動可能に結合されたグルコサミンを含む組成物のＡＰＴＴは、約４０秒より５０％以下まで大きい、すなわち、約６０秒以下であるＡＰＴＴを有する組成物が得られるのに有効な総量のグルコサミンを含むものであり得る。一部の実施形態では、ポリマーコンジュゲートおよび該ポリマーコンジュゲートと作動可能に結合されたグルコサミンを含む組成物は、未処理の正常ヒト血漿試料のＡＰＴＴより約２５％大きい値から約５０％大きい値までの範囲のＡＰＴＴを有する組成物が得られるのに有効な総量のグルコサミンを含むものであり得る。
【００７０】
これらの任意の実施形態において、組成物のＡＰＴＴは、ＳＴａｒｔ（登録商標）  ４  Ｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ  Ａｎａｌｙｚｅｒ（Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃａ  Ｓｔａｇｏ）などの市販の凝固試験を用いて測定され得る。例えば、ＡＰＴＴは、１２０μＬの正常ヒト血漿を３０μＬの該組成物（生理食塩水中に少なくとも５ｍｇ／ｍＬの濃度まで溶解させておく）と相互混合させた混合物において測定され得る。
【００７１】
当業者には、一部の実施形態はグルコサミンの代わりに異なる凝血促進薬を含む組成物であってもよいことが認識され得よう。この凝血促進薬は、グルコサミンに関して本明細書に記載のものと同様の様式でポリマーコンジュゲートと作動可能に結合され得る。好適な凝血促進薬の例としては、限定されないが、トロンビン、フィブリン、フィブリノゲン、止血剤、デスモプレシン、および凝固因子が挙げられる。
【００７２】
また、ポリマーコンジュゲートは、式（Ｖ）および式（ＶＩ）：
【化２０】
2013522220.tif 000021
【化２１】
2013522220.tif 000022
から選択される構造を有する少なくとも１種類の反復単位も含むものであり得る。
【００７３】
式（Ｖ）および式（ＶＩ）において、Ａ３およびＡ６は各々、独立して、酸素またはＮＲ７であり得、ここで、Ｒ７は水素またはＣ１〜４アルキルであり；Ｒ３およびＲ６は各々、独立して、水素、Ｃ１〜１０アルキル基、Ｃ６〜２０アリール基、アンモニウム基、アルカリ金属、多座配位子、保護された酸素原子を有する多座配位子前駆体、標的化剤を含む基、光学的イメージング剤を含む基、磁気共鳴イメージング剤を含む基、および安定化剤を含む基から選択され得；ｏは１または２であり得る。
【００７４】
一部の実施形態において、本明細書に記載の組成物および／またはポリマーコンジュゲートはアルカリ金属を含むものであり得る。一部の実施形態では、Ｒ３およびＲ６が各々、独立して、リチウム（Ｌｉ）、ナトリウム（Ｎａ）、カリウム（Ｋ）、ルビジウム（Ｒｂ）およびセシウム（Ｃｓ）などのアルカリ金属を含むように選択され得る。一部の実施形態では、アルカリ金属がナトリウムであり得る。一部の実施形態では、Ｒ３およびＲ６が各々、水素、Ｃ１〜１０アルキル基、Ｃ６〜２０アリール基またはアンモニウム基を含むものであり得る。
【００７５】
Ａ３が酸素であり、Ｒ３が水素である場合、式（Ｖ）の反復単位はグルタミン酸の反復単位である。ｏが１である場合、各Ａ６は酸素であり、各Ｒ６は水素であり、式（ＶＩ）の反復単位はＬ−アスパルチル−グルタミンの反復単位である。一部の実施形態において、ｏは２である。ｏが２である場合、各Ａ６は酸素であり、各Ｒ６は水素またはアルカリ金属であり、式（ＶＩ）の反復単位は以下に示すＬ−グルタミル−グルタミンの反復単位である。
【化２２】
2013522220.tif 000023
【００７６】
該組成物は、本明細書に記載の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）および／または（ＶＩ）の反復単位の任意の組合せを含むものであり得る。一部の実施形態において、該組成物は、少なくとも１種類の式（Ｉ）の反復単位、少なくとも１種類の式（ＩＩＩ）の反復単位、および少なくとも１種類の式（Ｖ）の反復単位を含むものであり得る。他の実施形態では、該組成物は、少なくとも１種類の式（ＩＩ）の反復単位、少なくとも１種類の式（ＩＶ）の反復単位、および少なくとも１種類の式（ＶＩ）の反復単位を含むものであり得る。一部の実施形態では、式（ＩＶ）の反復単位が式（ＩＶａ）の構造を有する。
【００７７】
一部の実施形態において、少なくとも１つのＲ３は、独立して、薬剤を含むものであり得る基であり得る。一部の実施形態では、少なくとも１つのＲ６が、独立して、薬剤を含むものであり得る基であり得る。多くの型の薬剤が使用され得る。例えば、薬剤（１種類または複数種）は、標的化剤、光学的イメージング剤、磁気共鳴イメージング剤および安定化剤から選択され得る。
【００７８】
一部の実施形態において、薬剤は光学的イメージング剤を含むものであり得る。光学的イメージング剤の例としては、限定されないが、アクリジン染料、クマリン染料、ローダミン染料、キサンテン染料、シアニン染料およびピレン染料が挙げられる。具体的な光学的イメージング剤の非限定的な一覧としては、テキサスレッド、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ（登録商標）染料、ＢＯＤＩＰＹ（登録商標）染料、フルオレセイン、Ｏｒｅｇｏｎ  Ｇｒｅｅｎ（登録商標）染料およびＲｈｏｄａｍｉｎｅ  Ｇｒｅｅｎ（商標）染料が挙げられ、これらは、市販されているか、または当業者に知られた方法によって容易に調製される。
【００７９】
一部の実施形態において、薬剤は標的化剤を含むものであり得る。一部の実施形態において、標的化剤は、アルギニン−グリシン−アスパラギン酸（ＲＧＤ）ペプチド、フィブロネクチン、フォレート、ガラクトース、アポリポタンパク質、インスリン、トランスフェリン、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）、上皮増殖因子（ＥＧＦ）、および抗体から選択される１種類以上であり得る。一部の実施形態において、標的化剤は、αｖ，β３−インテグリン、フォレート、アシアロ糖タンパク質、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）、インスリン受容体、トランスフェリン受容体、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）受容体、上皮増殖因子（ＥＧＦ）受容体および抗体受容体から選択される受容体と相互作用するものであり得る。一部の実施形態において、アルギニン−グリシン−アスパラギン酸（ＲＧＤ）ペプチドは環状（ｆＫＲＧＤ）であり得る。
【００８０】
一部の実施形態において、薬剤は磁気共鳴イメージング剤を含むものであり得る。一部の実施形態では、磁気共鳴イメージング剤は常磁性金属化合物を含むものであり得る。例えば、磁気共鳴イメージング剤はＧｄ（ＩＩＩ）化合物を含むものであり得る。一部の実施形態では、Ｇｄ（ＩＩＩ）化合物が：
【化２３】
2013522220.tif 000024
および
【化２４】
2013522220.tif 000025
から選択され得る。
【００８１】
一部の実施形態において、薬剤は安定化剤を含むものであり得る。好適な安定化剤の一例はポリエチレングリコールである。
【００８２】
一部の実施形態において、ポリマーコンジュゲートは多座配位子を含むものであり得る。一部の実施形態において、Ｒ３およびＲ６は各々、独立して、多座配位子を含む基を含むように選択され得る。一部の実施形態において、多座配位子は、常磁性金属と反応して磁気共鳴イメージング剤を形成し得るものであり得る。多座配位子はいくつかのカルボン酸および／またはカルボキシレート基を含むものであり得る。一部の実施形態では、多座配位子が
【化２５】
2013522220.tif 000026
および
【化２６】
2013522220.tif 000027
（式中、各Ｒ８および各Ｒ９は、独立して、水素、アンモニウムおよびアルカリ金属から選択され得る）
から選択され得る。
【００８３】
一部の実施形態において、ポリマーコンジュゲートは多座配位子前駆体を含むものである。一部の実施形態において、Ｒ３およびＲ６は各々、独立して、多座配位子前駆体を含む基を含むように選択され得る。かかる実施形態において、多座配位子の酸素原子は適当な保護基によって保護されていてもよい。好適な保護基としては、限定されないが、低級アルキル、ベンジルおよびシリル基が挙げられる。保護基を有する多座配位子前駆体の一例は以下のとおりに示される。
【化２７】
2013522220.tif 000028
【００８４】
該組成物中に存在させる薬剤（１種類または複数種）（例えば、標的化剤、光学的イメージング剤、磁気共鳴イメージング剤および／または安定化剤）の量は広い範囲で異なり得る。さらに、該組成物中に存在させる配位子または配位子前駆体の量も広い範囲で異なり得る。一部の実施形態において、該組成物は標的化剤、光学的イメージング剤、磁気共鳴イメージング剤、安定化剤、配位子、および／または配位子前駆体を、該組成物（該薬剤（１種類もしくは複数種）、配位子および／または配位子前駆体の重量を該組成物の計算に入れる）に対する該薬剤（１種類もしくは複数種）、配位子および／または配位子前駆体の質量比基準で約０．１％〜約５０％（重量／重量）の範囲の量で含むものである。他の実施形態では、該組成物は薬剤（１種類もしくは複数種）、配位子および／または配位子前駆体を、該組成物に対する該薬剤（１種類もしくは複数種）、配位子および／または配位子前駆体の質量比基準で約１％〜約４０％（重量／重量）の範囲の量で含むものである。さらに他の実施形態では、該組成物は薬剤（１種類もしくは複数種）、配位子および／または配位子前駆体を、該組成物に対する該薬剤（１種類もしくは複数種）、配位子および／または配位子前駆体の質量比基準で約１％〜約３０％（重量／重量）の範囲の量で含むものである。またさらに他の実施形態では、該組成物は薬剤（１種類もしくは複数種）、配位子および／または配位子前駆体を、該組成物に対する該薬剤（１種類もしくは複数種）、配位子および／または配位子前駆体の質量比基準で約１％〜約２０％（重量／重量）の範囲の量で含むものである。一部の実施形態では、該組成物は薬剤（１種類もしくは複数種）、配位子および／または配位子前駆体を、該組成物に対する該薬剤（１種類もしくは複数種）、配位子および／または配位子前駆体の質量比基準で約１％〜約１０％（重量／重量）の範囲の量で含むものである。他の実施形態では、該組成物は薬剤（１種類または複数種）、配位子、および／または配位子前駆体を、該組成物に対する該薬剤（１種類もしくは複数種）、配位子および／または配位子前駆体の質量比基準で約５％〜約４０％（重量／重量）の範囲の量で含むものである。さらに他の実施形態では、該組成物は薬剤（１種類もしくは複数種）、配位子および／または配位子前駆体を、該組成物に対する該薬剤（１種類もしくは複数種）、配位子および／または配位子前駆体の質量比基準で約１０％〜約３０％（重量／重量）の範囲の量で含むものである。またさらに他の実施形態では、該組成物は薬剤（１種類もしくは複数種）、配位子および／または配位子前駆体を、該組成物に対する該薬剤（１種類もしくは複数種）、配位子および／または配位子前駆体の質量比基準で約２０％〜約４０％（重量／重量）の範囲の量で含むものである。一部の実施形態では、該組成物は薬剤（１種類もしくは複数種）、配位子および／または配位子前駆体を、該組成物に対する該薬剤（１種類もしくは複数種）、配位子および／または配位子前駆体の質量比基準で約３０％〜約５０％（重量／重量）の範囲の量で含むものである。
【００８５】
本明細書に記載のように、グルコサミンはポリマーコンジュゲートとさまざまな異なる様式で作動可能に結合され得る。一部の実施形態において、該グルコサミンはポリマーコンジュゲートと静電的会合によって作動可能に結合される。該グルコサミンはポリマーコンジュゲートと、該ポリマーコンジュゲートに対して種々の位置に作動可能に結合され得る。かかる位置は、固定されていてもよく（例えば、ポリマーコンジュゲートの中央、末端もしくは側鎖）、相対的であってもよい、例えば、ポリマーコンジュゲートは、特定の媒体中（水性媒体など）でこれが内部部分と外部部分を有するような立体構成を示すものであってもよい。一部の実施形態において、グルコサミンはポリマーコンジュゲートの側鎖部分と作動可能に結合され得る。他の実施形態では、該グルコサミンはポリマーコンジュゲートの末端部または末端反復単位と作動可能に結合され得る。また他の実施形態では、該グルコサミンはポリマーコンジュゲートの中央部と作動可能に結合され得る。さらにまた他の実施形態では、グルコサミンはポリマーコンジュゲートの主鎖と作動可能に結合され得る。一部の実施形態では、グルコサミンはポリマーコンジュゲートの外側部分または外表面と作動可能に結合され得る。一部の実施形態では、該グルコサミンはポリマーコンジュゲートの内側部分または内側表面と作動可能に結合され得る。一部の実施形態では、グルコサミンは、少なくとも一部分がポリマーコンジュゲート内に含まれていてもよい。他の実施形態では、該グルコサミンは、実質的に完全にポリマーコンジュゲート内に含まれていてもよい。
【００８６】
第１薬物を含む基、グルコサミンを含む基、標的化剤を含む基、光学的イメージング剤を含む基、磁気共鳴イメージング剤を含む基、多座配位子を含む基、多座配位子前駆体を含む基、および／または安定化剤を含む基はポリマーコンジュゲートに、多くの異なる様式で化学結合され得る。一部の実施形態において、前述の化合物は、ポリマーコンジュゲートに（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）および／または（ＶＩ）のそれぞれの反復単位に）直接結合され得る。一部の実施形態では、第１薬物を含む基、グルコサミンを含む基、標的化剤を含む基、光学的イメージング剤を含む基、磁気共鳴イメージング剤を含む基、多座配位子を含む基、多座配位子前駆体を含む基および安定化剤を含む基のうちの１つ以上がポリマーコンジュゲートに、該薬剤、薬物または基の酸素、イオウ、窒素および／または炭素原子を介して直接結合され得る。一部の実施形態では、該グルコサミンはその窒素原子を介してポリマーコンジュゲートにコンジュゲートされ得る。
【００８７】
他の実施形態において、第１薬物を含む基、グルコサミンを含む基、標的化剤を含む基、光学的イメージング剤を含む基、磁気共鳴イメージング剤を含む基、多座配位子を含む基、多座配位子前駆体を含む基および安定化剤を含む基の１つ以上が、さらにリンカー基を含むものであってもよい。一部の実施形態では、第１薬物を含む基がさらにリンカー基を含むものであり得る。他の実施形態では、グルコサミンを含む基がさらにリンカー基を含むものであり得る。一部の実施形態では、標的化剤を含む基、光学的イメージング剤を含む基、磁気共鳴イメージング剤を含む基、多座配位子を含む基、多座配位子前駆体を含む基、および／または安定化剤を含む基がさらにリンカー基を含むものであり得る。リンカー基は、例えば、薬剤（または薬剤を含む化合物）をポリマーコンジュゲートに結合させる基である。一部の実施形態において、前述の化合物の１種類以上がポリマーコンジュゲートに（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）および／または（ＶＩ）のそれぞれの反復単位に）リンカー基を介して結合され得る。リンカー基は比較的小さいものであってもよい。例えば、リンカー基は、アミン、アミド、エーテル、エステル、ヒドロキシル基、カルボニル基またはチオールエーテル基を含むものであり得る。あるいはまた、リンカー基は比較的大きいものであってもよい。例えば、リンカー基は、アルキル基、エーテル基、アリール基、アリール（Ｃ１〜６アルキル）基（例えば、フェニル−（ＣＨ２）１〜４−）、ヘテロアリール基またはヘテロアリール（Ｃ１〜６アルキル）基を含むものであり得る。一部の実施形態では、リンカーは−ＮＨ（ＣＨ２）１〜４−ＮＨ−であり得る。他の実施形態では、リンカーは−（ＣＨ２）１〜４−アリール−ＮＨ−であり得る。リンカー基は、薬物を含む基、グルコサミンを含む基、標的化剤を含む基、光学的イメージング剤を含む基、磁気共鳴イメージング剤を含む基、多座配位子を含む基、多座配位子前駆体を含む基または安定化剤を含む基のうちの１つ以上に、任意の適当な位置で結合され得る。例えば、リンカー基を、前述の化合物のうちの１つの水素の代わりに炭素に結合させてもよい。リンカー基は該化合物に、当業者に知られた方法を用いて付加され得る。
【００８８】
本明細書に記載の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）および／または（ＶＩ）の反復単位を含む組成物は、２種類以上の異なる式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）および／または（ＶＩ）の反復単位を含むコポリマーであり得る。さらに、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）および／または（ＶＩ）の反復単位を含む組成物は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）および／または（ＶＩ）でない他の反復単位を含むコポリマーであってもよい。広くさまざまな他の反復単位が本明細書に記載の組成物に含められ得る。該組成物中に式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）および／または（ＶＩ）の反復単位の数は、広い範囲（約５０〜約５，０００の範囲または約１００〜約２，０００の範囲など）で異なり得る。
【００８９】
反復単位の総数基準での該組成物中の式（Ｉ）の反復単位の割合は広い範囲で異なり得る。一部の実施形態において、該組成物は、組成物中の反復単位の総モルに対して約９９モル％までの割合の式（Ｉ）の反復単位を含むものであり得る。他の実施形態では、該組成物は、組成物中の反復単位の総モルに対して約１モル％〜約９９モル％の範囲の割合の式（Ｉ）の反復単位を含むものであり得る。さらに他の実施形態では、該組成物は、組成物中の反復単位の総モルに対して約１モル％〜約５０モル％の範囲の割合の式（Ｉ）の反復単位を含むものであり得る。またさらに他の実施形態では、該組成物は、組成物中の反復単位の総モルに対して約１モル％〜約３０モル％の範囲の割合の式（Ｉ）の反復単位を含むものであり得る。一部の実施形態では、該組成物は、組成物中の反復単位の総モルに対して約１モル％〜約２０モル％の範囲の割合の式（Ｉ）の反復単位を含むものであり得る。他の実施形態では、該組成物は、組成物中の反復単位の総モルに対して約１モル％〜約１０モル％の範囲の割合の式（Ｉ）の反復単位を含むものであり得る。
【００９０】
反復単位の総数基準での該組成物中の式（ＩＩ）の反復単位の割合は広い範囲で異なり得る。一部の実施形態において、該組成物は、組成物中の反復単位の総モルに対して約９９モル％までの割合の式（ＩＩ）の反復単位を含むものであり得る。他の実施形態では、該組成物は、組成物中の反復単位の総モルに対して約１モル％〜約９９モル％の範囲の割合の式（ＩＩ）の反復単位を含むものであり得る。さらに他の実施形態では、該組成物は、組成物中の反復単位の総モルに対して約１モル％〜約５０モル％の範囲の割合の式（ＩＩ）の反復単位を含むものであり得る。またさらに他の実施形態では、該組成物は、組成物中の反復単位の総モルに対して約１モル％〜約３０モル％の範囲の割合の式（ＩＩ）の反復単位を含むものであり得る。一部の実施形態では、該組成物は、組成物中の反復単位の総モルに対して約１モル％〜約２０モル％の範囲の割合の式（ＩＩ）の反復単位を含むものであり得る。他の実施形態では、該組成物は、組成物中の反復単位の総モルに対して約１モル％〜約１０モル％の範囲の割合の式（ＩＩ）の反復単位を含むものであり得る。
【００９１】
反復単位の総数基準での該組成物中の式（ＩＩＩ）の反復単位の割合は広い範囲で異なり得る。一部の実施形態において、該組成物は、組成物中の反復単位の総モルに対して約９９モル％までの割合の式（ＩＩＩ）の反復単位を含むものであり得る。他の実施形態では、該組成物は、組成物中の反復単位の総モルに対して約１モル％〜約９９モル％の範囲の割合の式（ＩＩＩ）の反復単位を含むものであり得る。さらに他の実施形態では、該組成物は、組成物中の反復単位の総モルに対して約１モル％〜約５０モル％の範囲の割合の式（ＩＩＩ）の反復単位を含むものであり得る。またさらに他の実施形態では、該組成物は、組成物中の反復単位の総モルに対して約１モル％〜約３０モル％の範囲の割合の式（ＩＩＩ）の反復単位を含むものであり得る。一部の実施形態では、該組成物は、組成物中の反復単位の総モルに対して約１モル％〜約２０モル％の範囲の割合の式（ＩＩＩ）の反復単位を含むものであり得る。他の実施形態では、該組成物は、組成物中の反復単位の総モルに対して約１モル％〜約１０モル％の範囲の割合の式（ＩＩＩ）の反復単位を含むものであり得る。
【００９２】
反復単位の総数基準での該組成物中の式（ＩＶ）の反復単位の割合は広い範囲で異なり得る。一部の実施形態において、該組成物は、組成物中の反復単位の総モルに対して約９９モル％までの割合の式（ＩＶ）の反復単位を含むものであり得る。他の実施形態では、該組成物は、組成物中の反復単位の総モルに対して約１モル％〜約９９モル％の範囲の割合の式（ＩＶ）の反復単位を含むものであり得る。さらに他の実施形態では、該組成物は、組成物中の反復単位の総モルに対して約１モル％〜約５０モル％の範囲の割合の式（ＩＶ）の反復単位を含むものであり得る。またさらに他の実施形態では、該組成物は、組成物中の反復単位の総モルに対して約１モル％〜約３０モル％の範囲の割合の式（ＩＶ）の反復単位を含むものであり得る。一部の実施形態では、該組成物は、組成物中の反復単位の総モルに対して約１モル％〜約２０モル％の範囲の割合の式（ＩＶ）の反復単位を含むものであり得る。他の実施形態では、該組成物は、組成物中の反復単位の総モルに対して約１モル％〜約１０モル％の範囲の割合の式（ＩＶ）の反復単位を含むものであり得る。
【００９３】
反復単位の総数基準での該組成物中の式（Ｖ）の反復単位の割合は広い範囲で異なり得る。一部の実施形態において、該組成物は、組成物中の反復単位の総モルに対して約９９モル％までの割合の式（Ｖ）の反復単位を含むものであり得る。他の実施形態では、該組成物は、組成物中の反復単位の総モルに対して約１モル％〜約９９モル％の範囲の割合の式（Ｖ）の反復単位を含むものであり得る。さらに他の実施形態では、該組成物は、組成物中の反復単位の総モルに対して約１モル％〜約５０モル％の範囲の割合の式（Ｖ）の反復単位を含むものであり得る。またさらに他の実施形態では、該組成物は、組成物中の反復単位の総モルに対して約１モル％〜約３０モル％の範囲の割合の式（Ｖ）の反復単位を含むものであり得る。一部の実施形態では、該組成物は、組成物中の反復単位の総モルに対して約１モル％〜約２０モル％の範囲の割合の式（Ｖ）の反復単位を含むものであり得る。他の実施形態では、該組成物は、組成物中の反復単位の総モルに対して約１モル％〜約１０モル％の範囲の割合の式（Ｖ）の反復単位を含むものであり得る。
【００９４】
反復単位の総数基準での該組成物中の式（ＶＩ）の反復単位の割合は広い範囲で異なり得る。一部の実施形態において、該組成物は、組成物中の反復単位の総モルに対して約９９モル％までの割合の式（ＶＩ）の反復単位を含むものであり得る。他の実施形態では、該組成物は、組成物中の反復単位の総モルに対して約１モル％〜約９９モル％の範囲の割合の式（ＶＩ）の反復単位を含むものであり得る。さらに他の実施形態では、該組成物は、組成物中の反復単位の総モルに対して約１モル％〜約５０モル％の範囲の割合の式（ＶＩ）の反復単位を含むものであり得る。またさらに他の実施形態では、該組成物は、組成物中の反復単位の総モルに対して約１モル％〜約３０モル％の範囲の割合の式（ＶＩ）の反復単位を含むものであり得る。一部の実施形態において、該組成物は、組成物中の反復単位の総モルに対して約１モル％〜約２０モル％の範囲の割合の式（ＶＩ）の反復単位を含むものであり得る。他の実施形態では、該組成物は、組成物中の反復単位の総モルに対して約１モル％〜約１０モル％の範囲の割合の式（ＶＩ）の反復単位を含むものであり得る。
【００９５】
一部の実施形態において、該組成物は、式（Ｉ）の反復単位、式（ＩＩ）の反復単位、式（ＩＩＩ）の反復単位、式（ＩＶ）の反復単位、式（Ｖ）の反復単位および式（ＶＩ）の反復単位から選択される２種類以上の反復単位を含むものであり得る。他の実施形態では、該組成物は、式（Ｉ）の反復単位、式（ＩＩ）の反復単位、式（ＩＩＩ）の反復単位、式（ＩＶ）の反復単位、式（Ｖ）の反復単位および式（ＶＩ）の反復単位から選択される３種類以上の反復単位を含むものであり得る。さらに他の実施形態では、該組成物は、式（Ｉ）の反復単位、式（ＩＩ）の反復単位、式（ＩＩＩ）の反復単位、式（ＩＶ）の反復単位、式（Ｖ）の反復単位および式（ＶＩ）の反復単位から選択される４種類以上の反復単位を含むものであり得る。またさらに他の実施形態では、該組成物は、式（Ｉ）の反復単位、式（ＩＩ）の反復単位、式（ＩＩＩ）の反復単位、式（ＩＶ）の反復単位、式（Ｖ）の反復単位および式（ＶＩ）の反復単位から選択される５種類以上の反復単位を含むものであり得る。一部の実施形態において、該組成物は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）および（ＶＩ）の６種類の異なる反復単位を含むものであり得る。
【００９６】
該組成物中に存在させる各反復単位の量（例えば、モルパーセント）は、上記のように、大きく異なり得る。一部の実施形態において、任意の１種類の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）および／または（ＶＩ）の反復単位の量の選択は、異なる式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）および／または（ＶＩ）の反復単位の量の選択と独立していてもよい。
【００９７】
一部の実施形態において、薬剤（１種類または複数種）の量、グルコサミンの量、第１薬物の量、ならびに組成物中における式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）および／または（ＶＩ）の反復単位の割合は、実質的に同じである該薬剤（１種類もしくは複数種）の量、グルコサミンおよび／または薬物の量を含む同等のポリグルタミン酸コンジュゲートの可溶性よりも大きい該組成物の可溶性がもたらされるように選択され得る。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）および／または（ＶＩ）の反復単位を含む組成物が同等のポリグルタミン酸コンジュゲートのものより大きい可溶性を有するｐＨ値の範囲は狭くても広くてもよい。可溶性は、少なくとも５ｍｇ／ｍＬの該組成物を０．９ｗｔ％水性ＮａＣｌ中に含む組成物溶液を約２２℃で形成し、光学的透明度を測定することにより測定される。一部の実施形態において、該組成物は少なくとも約３ｐＨ単位のｐＨ範囲にわたって可溶性である。他の実施形態では、該組成物は少なくとも約８ｐＨ単位のｐＨ範囲にわたって可溶性である。また他の実施形態では、該組成物は少なくとも約９ｐＨ単位のｐＨ範囲にわたって可溶性である。またさらに他の実施形態では、該組成物が可溶性であるｐＨ範囲としては、約２〜約５の範囲の少なくとも１つのｐＨ値、例えば、ｐＨ＝２、ｐＨ＝３、ｐＨ＝４および／またはｐＨ＝５が挙げられる。好ましくは、該組成物が可溶性であるｐＨ範囲は、同等のポリグルタミン酸コンジュゲートが可溶性であるｐＨ範囲よりも広い。例えば、一部の実施形態において、該組成物は、同等のポリグルタミン酸コンジュゲートが可溶性であるｐＨ範囲よりも少なくとも約１ｐＨ単位広い、好ましくは少なくとも約２ｐＨ単位広いｐＨ範囲で可溶性である。
【００９８】
また、可溶性を測定するために溶液状態にする該組成物の量も大きく異なり得る。一部の実施形態において、試験対象組成物溶液が少なくとも約５ｍｇ／ｍＬの該組成物を含んでいる場合の可溶性が測定される。他の実施形態では、試験対象組成物溶液が少なくとも約１０ｍｇ／ｍＬの該組成物を含んでいる場合の可溶性が測定される。さらに他の実施形態では、試験対象組成物溶液が少なくとも約２５ｍｇ／ｍＬの該組成物を含んでいる場合の可溶性が測定される。またさらに他の実施形態では、試験対象組成物溶液が少なくとも約１００ｍｇ／ｍＬの該組成物を含んでいる場合の可溶性が測定される。一部の実施形態では、試験対象組成物溶液が少なくとも約１５０ｍｇ／ｍＬの該組成物を含んでいる場合の可溶性が測定される。当業者には、同等のポリグルタミン酸コンジュゲートも試験対象組成物とほぼ同じ濃度で試験されることが理解されよう。
【００９９】
一部の実施形態は、本明細書に記載の組成物の作製方法に関する。一部の実施形態は、ポリマーコンジュゲートを含むものであり得る組成物の作製方法であって、該ポリマーコンジュゲートが式（Ｉ）および（ＩＩ）から選択される少なくとも１種類の反復単位を含むものであり得、また、該ポリマーコンジュゲートがグルコサミンと作動可能に結合されたものであり得る方法に関する。このような実施形態は、式（ＶＩＩ）および（ＶＩＩＩ）から選択される少なくとも１種類の反復単位を含むポリマー反応体を溶媒に溶解または一部溶解させ、溶解または一部溶解されたポリマー反応体を形成させることを含むものであり得る。
【化２８】
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【化２９】
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【０１００】
式（ＶＩＩ）および（ＶＩＩＩ）において、各ｚは、独立して、１または２であり得；Ａ７および各Ａ８は酸素であり得；Ｒ１０および各Ｒ１１は、独立して、水素、アンモニウムおよびアルカリ金属、例えば、リチウム（Ｌｉ）、ナトリウム（Ｎａ）、カリウム（Ｋ）、ルビジウム（Ｒｂ）およびセシウム（Ｃｓ）から選択され得る。
【０１０１】
このような実施形態は、さらに、溶解または一部溶解された該ポリマー反応体を第２反応体と反応させること（ここで、第２反応体は第１薬物を含むものであり得る）；および溶解または一部溶解された該ポリマー反応体を第３反応体と相互混合すること（ここで、第３反応体はグルコサミンを含むものであり得る）を含むものであってもよい。
【０１０２】
第２反応体は種々の異なる型の薬物を含むものであり得る。一部の実施形態において、第１薬物は第１疎水性薬物であり得る。一部の実施形態において、第１疎水性薬物としては抗癌薬が挙げられ得る。一部の実施形態において、抗癌薬は、タキサン、カンプトテカおよびアントラサイクリンから選択され得る。一部の実施形態において、タキサンはパクリタキセルまたはドセタキセルであり得る。一部の実施形態では、タキサンはパクリタキセルであり得る。一部の実施形態において、第１薬物がパクリタキセルを含むものである場合、該パクリタキセルは式（Ｉ）および／または式（ＩＩ）の反復単位に、該パクリタキセルのＣ２’−炭素で結合された酸素原子で結合させ得る。他の実施形態では、該パクリタキセルは式（Ｉ）および／または式（ＩＩ）の反復単位に、該パクリタキセルのＣ７−炭素で結合された酸素原子で結合させ得る。一部の実施形態において、カンプトテカはカンプトテシンであり得る。他の実施形態において、アントラサイクリンはドキソルビシンであり得る。
【０１０３】
一部の実施形態において、第２反応体は、ヒドロキシおよびアミンから選択される置換基を含むものであり得る。一部の実施形態では、第３反応体が、ヒドロキシおよびアミンから選択される置換基を含むものであり得る。
【０１０４】
一部の実施形態において、溶解または一部溶解されたポリマー反応体は、溶解または一部溶解された該反応体を第３反応体の少なくとも一部と相互混合させる前に、第２反応体の少なくとも一部と反応させ得る。他の実施形態では、溶解または一部溶解されたポリマー反応体は、溶解または一部溶解された該反応体を第３反応体の少なくとも一部と相互混合させた後に、第２反応体の少なくとも一部と反応させ得る。一部の実施形態では、溶解または一部溶解されたポリマー反応体は第２反応体の少なくとも一部と、溶解または一部溶解された該ポリマー反応体を第３反応体の少なくとも一部と相互混合させるのとほぼ同時に反応させ得る。他の実施形態では、第３反応体は、第２反応体の添加後に形成される中間化合物を単離せずに添加され得る。
【０１０５】
一部の実施形態において、式（ＶＩＩ）の反復単位を含むポリマー反応体は、ポリグルタミン酸を出発物質に用いて作製され得る。あるいはまた、他の実施形態では、該ポリマー反応体は、まず、出発物質のポリグルタミン酸をその塩形態に変換させることにより作出され得る。ポリグルタミン酸の塩形態は、ポリグルタミン酸を適当な塩基（例えば、重炭酸ナトリウム）と反応させることにより得られ得る。ポリグルタミン酸の重量平均分子量は、限定されないが、好ましくは約１０，０００〜約５００，０００ドルトン、より好ましくは約２５，０００〜約３００，０００ドルトンである。
【０１０６】
一部の実施形態において、式（ＶＩＩＩ）の反復単位を含むポリマー反応体は、ポリグルタミン酸とアミノ酸（アスパラギン酸および／またはグルタミン酸など）を出発物質に用いて作製され得る。あるいはまた、他の実施形態では、該ポリマー反応体は、まず、出発物質のポリグルタミン酸をその塩形態に変換させることにより作出され得る。ポリグルタミン酸の塩形態は、ポリグルタミン酸を適当な塩基（例えば、重炭酸ナトリウム）と反応させることにより得られ得る。アミノ酸部分は、ポリグルタミン酸（ｐｏｌｙｇｌｕｍａｔｉｃ  ａｃｉｄ）のペンダントカルボン酸基に結合され得る。ポリグルタミン酸の重量平均分子量は、限定されないが、好ましくは約１０，０００〜約５００，０００ドルトン、より好ましくは約２５，０００〜約３００，０００ドルトンである。かかる反応は、ポリ−（γ−Ｌ−アスパルチル−グルタミン）またはポリ−（γ−Ｌ−グルタミル−グルタミン）を作出するために使用され得る。
【０１０７】
一部の実施形態において、アミノ酸を、ポリグルタミン酸へ結合前に保護基によって保護してもよい。この反応に適した保護アミノ酸部分の一例は、以下に示すＬ−アスパラギン酸ジ−ｔ−ブチルエステル塩酸塩である。
【化３０】
2013522220.tif 000031
【０１０８】
ポリグルタミン酸とアミノ酸の反応は任意の適当な溶媒の存在下で行なわれ得る。一部の実施形態において、溶媒は非プロトン性溶媒であり得る。一部の実施形態では、溶媒はΝ，Ν’−ジメチルホルムアミドである。一部の実施形態では、ＥＤＣ、ＤＣＣ、ＣＤＩ、ＤＳＣ、ＨＡＴＵ、ＨＢＴＵ、ＨＣＴＵ、ＰｙＢＯＰ（登録商標）、ＰｙＢｒｏＰ（登録商標）、ＴＢＴＵおよびＢＯＰなどのカップリング剤が、該ポリグルタミン酸とアミノ酸の反応に使用され得る。他の実施形態では、ポリグルタミン酸とアミノ酸は触媒（例えば、ＤＭＡＰ）を用いて反応され得る。
【０１０９】
該組成物は、当業者に知られた方法によって回収および／または精製され得る。例えば、溶媒は、適当な方法（例えば、回転式エバポレーション）によって除去され得る。さらに、反応混合物を酸性水溶液中で濾過して析出を誘導してもよい。得られた析出物は、次いで濾過され、水で洗浄され得る。
【０１１０】
一部の実施形態において、式（ＶＩＩ）の反復単位を含むポリマー反応体は、式（ＶＩＩＩ）の反復単位も含むものであってもよい。式（ＶＩＩ）の反復単位と式（ＶＩＩＩ）の反復単位を含むポリマー反応体の形成方法の一例は、ポリグルタミン酸を出発物質に用いることにより、これをアミノ酸（アスパラギン酸および／またはグルタミン酸など）と、該ポリグルタミン酸に対するアミノ酸が１．０当量未満の量で反応させることによるものである。例えば、一部の実施形態において、ポリグルタミン酸に対して０．７当量のアミノ酸がポリグルタミン酸と、得られるポリマーの反復単位の約７０％がアミノ酸を含むものとなるように反応され得る。上記に論考したように、該アミノ酸の酸素原子を、適当な保護基を用いて保護してもよい。一部の実施形態では、アミノ酸はＬ−アスパラギン酸またはＬ−グルタミン酸であり得る。他の実施形態において、該アミノ酸の酸素原子はｔ−ブチル基で保護され得る。アミノ酸の酸素原子が保護される場合、保護基は、適当な酸（例えば、トリフルオロ酢酸）などの既知の方法を用いて除去され得る。
【０１１１】
一部の実施形態において、該組成物の作製方法は、さらに、溶解または一部溶解された該ポリマー反応体を第４反応体と反応させることを含むものであってもよく、ここで、第４反応体は、多座配位子、保護された酸素原子を有する多座配位子前駆体、第３薬物を含む基、標的化剤を含む基、光学的イメージング剤を含む基、磁気共鳴イメージング剤を含む基、および安定化剤を含む基から選択される少なくとも１種類を含むものである。一部の実施形態において、第４反応体は、さらに置換基を含んでいてもよい。該置換基はヒドロキシおよびアミンから選択され得る。
【０１１２】
一部の実施形態において、第４反応体は、多座配位子、保護された酸素原子を有する多座配位子前駆体、標的化剤を含む基、光学的イメージング剤を含む基、磁気共鳴イメージング剤を含む基、および安定化剤を含む基を含む化合物から選択される薬剤を含むものであり得る。
【０１１３】
一部の実施形態において、第４反応体は標的化剤を含む基を含むものであり得る。一部の実施形態において、標的化剤は、アルギニン−グリシン−アスパラギン酸（ＲＧＤ）ペプチド、フィブロネクチン、フォレート、ガラクトース、アポリポタンパク質、インスリン、トランスフェリン、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）、上皮増殖因子（ＥＧＦ）および抗体から選択され得る。一部の実施形態において、標的化剤は、αｖ，β３−インテグリン、フォレート、アシアロ糖タンパク質、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）、インスリン受容体、トランスフェリン受容体、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）受容体、上皮増殖因子（ＥＧＦ）受容体および抗体受容体から選択される受容体と相互作用するものであり得る。一部の実施形態において、アルギニン−グリシン−アスパラギン酸（ＲＧＤ）ペプチドは環状（ｆＫＲＧＤ）であり得る。
【０１１４】
一部の実施形態において、第４反応体は光学的イメージング剤を含む基（本明細書に記載のものなど）を含むものであり得る。一部の実施形態において、光学的イメージング剤は、アクリジン染料、クマリン染料、ローダミン染料、キサンテン染料、シアニン染料およびピレン染料から選択され得る。
【０１１５】
一部の実施形態において、第４反応体は安定化剤を含む基を含むものであり得る。一部の実施形態において、安定化剤はポリエチレングリコールであり得る。
【０１１６】
一部の実施形態において、第４反応体は磁気共鳴イメージング剤を含む基を含むものであり得る。一部の実施形態では、磁気共鳴イメージング剤は常磁性金属化合物を含むものであり得る。好ましくは、該薬剤を含む化合物はＧｄ（ＩＩＩ）化合物を含むものである。例示的なＧｄ（ＩＩＩ）化合物としては、以下のもの：
【化３１】
2013522220.tif 000032
および
【化３２】
2013522220.tif 000033
が挙げられる。
【０１１７】
一部の実施形態において、第４反応体は多座配位子を含むものであり得る。任意の適当な多座配位子が使用され得る。一部の実施形態では、多座配位子は、常磁性金属と反応して磁気共鳴イメージング剤を形成し得るものであり得る。例えば、多座配位子はいくつかのカルボン酸および／またはカルボキシレート基を含むものであり得る。例えば、下記の構造の多座配位子が該ポリマーと作動可能に結合され得る。
【化３３】
2013522220.tif 000034
および
【化３４】
2013522220.tif 000035
（式中、各Ｒ８および各Ｒ９は、独立して、水素、アンモニウムおよびアルカリ金属から選択され得る）
【０１１８】
一部の実施形態において、第４反応体は多座配位子前駆体を含むものであり得る。他の実施形態では、保護基を有する多座配位子前駆体が該ポリマーと作動可能に結合され得る。かかる前駆体は、その酸素原子が適当な保護基（１つまたは複数）によって保護されている。好適な保護基としては、限定されないが、低級アルキル、ベンジルおよびシリル基が挙げられる。保護基を有する多座配位子前駆体の一例は以下のとおりに示される。
【化３５】
2013522220.tif 000036
【０１１９】
一部の実施形態において、溶解または一部溶解されたポリマー反応体は、第４反応体の少なくとも一部と反応させる前に、第２反応体の少なくとも一部と反応および／または第３反応体の少なくとも一部と相互混合させ得る。一部の実施形態では、溶解または一部溶解された該ポリマー反応体は、第２反応体の少なくとも一部と反応および／または第３反応体の少なくとも一部と相互混合させる前に、第４反応体の少なくとも一部と反応させる。一部の実施形態では、溶解または一部溶解された該ポリマー反応体は、第２反応体の少なくとも一部と反応および／または第３反応体の少なくとも一部と相互混合させるのとほぼ同時に第４反応体の少なくとも一部と反応させる。
【０１２０】
一部の実施形態において、該組成物の作製方法は、溶解または一部溶解された該ポリマー反応体を第２反応体および／または第３反応体とカップリング剤の存在下で反応させる、および／または相互混合することを含むものであり得る。また、第４反応体との反応でもカップリング試薬を存在させてもよい。任意の適当なカップリング剤が使用され得る。一部の実施形態において、カップリング剤は、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド（ＥＤＣ）、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１，１’−カルボニル−ジイミダゾール（ＣＤＩ）、Ν，Ν’−ジスクシンイミジルカーボネート（ＤＳＣ）、Ｎ−［（ジメチルアミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ−［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル−メチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートＮ−オキシド（ＨＡＴＵ）、２−［（１Ｈ−ベンゾトリアゾル−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルアミニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、２−［（６−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾル−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルアミニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＣＴＵ）、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ（登録商標））、ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢｒｏＰ（登録商標））、２−［（１Ｈ−ベンゾトリアゾル−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルアミニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、およびベンゾトリアゾル−１−イル−オキシ−トリス−（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）から選択され得る。
【０１２１】
反応が起こることを可能にする任意の適当な溶媒が使用され得る。一部の実施形態において、溶媒は極性非プロトン性溶媒であり得る。例えば、溶媒は、Ν，Ν−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ−メチル−２−ピリドン（ＮＭＰ）、およびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）から選択され得る。
【０１２２】
他の実施形態において、該反応は、さらに、溶解または一部溶解された該ポリマー反応体を触媒の存在下で反応させることを含むものであり得る。反応を促進させる任意の触媒が使用され得る。一部の実施形態において、触媒は４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）を含むものであり得る。
【０１２３】
該ポリマー酸またはその塩形態に対する標的化剤を含む基、光学的イメージング剤を含む基、磁気共鳴イメージング剤を含む基、多座配位子を含む基、多座配位子前駆体を含む基および／または安定化剤を含む基の作動可能な結合は、種々の様式で、例えば、薬剤、多座配位子、および／または保護された酸素原子を有する多座配位子前駆体を含む基を種々のポリマーに共有結合させることにより行なわれ得る。前述の基を該ポリマーに作動可能に結合させるための方法の一例は、熱（例えば、マイクロ波法の使用による熱）の使用によるものである。あるいはまた、作動可能な結合は室温で行なわれ得る。当業者に一般的に知られた、および／または本明細書に記載の適切な溶媒、カップリング剤、触媒および／またはバッファーが該組成物の形成に使用され得る。ポリグルタミン酸に関しては、ポリグルタミン酸および／または塩とアミノ酸から得られるポリマーの塩形態または酸形態との両方が、該組成物の形成のための出発物質として使用され得る。
【０１２４】
本明細書に記載のポリマーコンジュゲートと作動可能に結合させ得る好適な薬剤としては、限定されないが、薬物、光学的薬剤、標的化剤、磁気共鳴イメージング剤（例えば、常磁性金属化合物）、安定化剤、多座配位子、および保護された酸素原子を有する多座配位子前駆体が挙げられる。
【０１２５】
一例として、一部の実施形態において、ポリマーコンジュゲートは、本明細書に記載のものなどの光学的イメージング剤と作動可能に結合させ得る。一部の実施形態において、光学的薬剤はテキサスレッド−ＮＨ２であり得る。
【化３６】
2013522220.tif 000037
【０１２６】
具体的な一実施形態において、本明細書に記載の組成物を形成することができる適当なポリマー反応体（例えば、ポリグルタミン酸および／または塩とアミノ酸から得られるポリマー）を、ＤＣＣ、テキサスレッド−ＮＨ２染料、ピリジンおよび４−ジメチルアミノピリジンと反応させ得る。混合物は、マイクロ波法を用いて加熱され得る。一部の実施形態において、反応は約１００℃（１００°）〜約１５０℃の範囲の温度まで加熱され得る。他の実施形態において、物質を加熱する時間は約５分〜約４０分の範囲である。所望により、反応混合物を室温まで冷却してもよい。該組成物の単離および／または精製には、当業者に知られた適当な方法が使用され得る。例えば、反応混合物は酸性水溶液中で濾過され得る。形成された析出物（あれば）は、次いで濾過され、水で洗浄され得る。任意選択で、析出物を任意の適当な方法によって精製してもよい。例えば、析出物をアセトン中に移して溶解させ、得られた溶液を重炭酸ナトリウム溶液中で再度濾過することができる。所望により、得られた反応溶液を水中で透析し（セルロース膜を使用）、該組成物を凍結乾燥させて単離してもよい。
【０１２７】
一部の実施形態では、本明細書に記載の組成物を形成することができる適当なポリマー反応体は、薬物（例えば、抗癌薬）と作動可能に結合させ得る。
【０１２８】
該薬物は適当なポリマー反応体と、テキサスレッドに関して上記の方法を用いて作動可能に結合させ得る。
【０１２９】
一部の実施形態では、パクリタキセルを、好ましくはカップリング剤（例えば、ＥＤＣおよび／またはＤＣＣ）と触媒（例えば、ＤＭＡＰ）の存在下で、本明細書に記載の組成物を形成することができる適当なポリマー反応体と溶媒（例えば、ＤＭＦなどの非プロトン性溶媒）中で反応させ得る。ピリジンまたはヒドロキシベンゾトリアゾールなどのさらなる薬剤を使用してもよい。一部の実施形態において、反応は０．５〜２日間にわたって行なわれ得る。該組成物の単離および／または精製には、当業者に知られた適当な方法が使用され得る。例えば、反応混合物を酸性溶液に注入すると、析出物が形成され得る。形成された析出物（あれば）は、次いで濾過され、水で洗浄され得る。任意選択で、析出物を任意の適当な方法によって精製してもよい。例えば、析出物をアセトン中に移して溶解させ、得られた溶液を重炭酸ナトリウム溶液中で再度濾過することができる。所望により、得られた反応溶液を水中で透析し（セルロース膜を使用）、該組成物を凍結乾燥させて単離してもよい。得られた組成物中のパクリタキセルの含有量は、ＵＶ分光分析によって測定され得る。
【０１３０】
一部の実施形態では、グルコサミン、グルコサミンを含む基、薬物、薬物を含む基、薬剤（例えば、本明細書に記載の薬剤）、および／または薬剤を含む基を、該グルコサミン、グルコサミンを含む基、薬物、薬物を含む基、薬剤（例えば、本明細書に記載の薬剤）および／または薬剤を含む基がカップリング（例えば、共有結合）されるアミノ酸（グルタミン酸および／またはアスパラギン酸など）と反応させ得る。次いで、得られた化合物をポリグルタミン酸またはその塩と反応させると、本明細書に記載の組成物のうちの１種類が形成され得る。一部の実施形態において、パクリタキセルをグルタミン酸と反応させると、パクリタキセルがグルタミン酸のペンダントカルボン酸基に共有結合された化合物が形成され得る。次いで、グルタミン酸−パクリタキセル化合物をポリグルタミン酸またはその塩と反応させると、本明細書に記載の組成物のうちの１種類が形成され得る。一部の実施形態において、パクリタキセルを、アスパラギン酸と反応させると、パクリタキセルがアスパラギン酸のペンダントカルボン酸基に共有結合された化合物が形成され得る。次いで、アスパラギン酸−パクリタキセル化合物をポリグルタミン酸またはその塩と反応させると、該組成物が形成され得る。所望により、Ｃ２’−酸素でアミノ酸にカップリングされたパクリタキセルを、Ｃ７−酸素でアミノ酸にカップリングされたパクリタキセルから、既知の分離方法（例えば、ＨＰＬＣ）を用いて分離してもよい。
【０１３１】
また、該組成物の形成後、ポリマーコンジュゲートに共有結合されていない遊離の薬剤（例えば、第１薬物）（あれば）量も測定され得る。例えば、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）を使用し、該組成物中に残留している遊離パクリタキセルが実質的に存在していないことを確認することができる。
【０１３２】
一部の実施形態では、本明細書に記載の組成物を形成することができる適当なポリマー反応体を多座配位子と作動可能に結合させ得る。好適な多座配位子としては、限定されないが、ジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）、テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−四酢酸（ＤＯＴＡ）、（１，２−エタンジイルジニトリロ）テトラアセテート（ＥＤＴＡ）、エチレンジアミン、２，２’−ビピリジン（ｂｉｐｙ）、１，１０−フェナントロリン（ｐｈｅｎ）、１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン（ＤＰＰＥ）、２，４−ペンタンジオン（ａｃａｃ）、およびエタンジオエート（ｏｘ）が挙げられる。当業者に一般的に知られた、および／または本明細書に記載の適切な溶媒、カップリング剤、触媒および／またはバッファーが該組成物の形成に使用され得る。他の実施形態では、本明細書に記載の組成物を形成することができる適当なポリマー反応体を、保護された酸素原子を有する多座配位子前駆体と作動可能に結合させ得る。ポリグルタミン酸に関しては、ポリグルタミン酸および／または塩とアミノ酸から得られるポリマーの塩形態または酸形態との両方が、該組成物の形成のための出発物質として使用され得る。
【０１３３】
一部の実施形態において、多座配位子はＤＴＰＡであり得る。他の実施形態では、多座配位子はＤＯＴＡであり得る。一部の実施形態において、ＤＴＰＡ（保護された酸素原子を有するもの、または有しないもの）などの多座配位子は、好ましくはカップリング剤（例えば、ＤＣＣ）と触媒（例えば、ＤＭＡＰ）の存在下で、溶媒（例えば、ＤＭＦなどの非プロトン性溶媒）中で反応させ得る。保護基を存在させる場合、除去は適当な方法を用いて行なわれ得る。例えば、保護された酸素原子を有する多座配位子前駆体（ｔ−ブチル基によって保護された酸素原子を有するＤＴＰＡなど）を有する該組成物を、トリフルオロ酢酸などの酸で処理することができる。保護基の除去後、酸は回転式エバポレーションによって除去され得る。一部の実施形態では、ＤＴＰＡは適当な塩基で処理され、カルボン酸の−ＯＨ基の水素原子が除去され得る。一部の実施形態において、塩基は重炭酸ナトリウムである。
【０１３４】
一部の実施形態では、本明細書に記載の組成物を形成することができる適当なポリマー反応体は標的化剤と作動可能に結合させ得る。例示的な標的化剤としては、限定されないが、アルギニン−グリシン−アスパラギン酸（ＲＧＤ）ペプチド、フィブロネクチン、フォレート、ガラクトース、アポリポタンパク質、インスリン、トランスフェリン、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）、上皮増殖因子（ＥＧＦ）、および抗体が挙げられる。標的化剤は、特定の受容体と相互作用するように選択され得る。例えば、標的化剤は、以下の受容体：αｖ，β３−インテグリン、フォレート、アシアロ糖タンパク質、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）、インスリン受容体、トランスフェリン受容体、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）受容体、上皮増殖因子（ＥＧＦ）受容体および抗体受容体のうちの１種類以上と相互作用するように選択され得る。一部の実施形態において、アルギニン−グリシン−アスパラギン酸（ＲＧＤ）ペプチドは環状（ｆＫＲＧＤ）である。
【０１３５】
本明細書に記載の組成物を形成することができるポリマー反応体の塩形態または酸形態の両方が、標的化剤を有する該組成物を形成するための出発物質として使用され得る。一部の実施形態において、標的化剤は、好ましくはカップリング剤（例えば、ＤＣＣ）と触媒（例えば、ＤＭＡＰ）の存在下で、ポリグルタミン酸および／または塩とアミノ酸から得られる組成物と、溶媒（例えば、ＤＭＦなどの非プロトン性溶媒）中で反応させ得る。また、該組成物の形成後、該組成物に共有結合されていない遊離の薬剤量も測定され得る。例えば、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）を使用し、遊離の標的化剤がなんら実質的に存在していないことを確認することができる。該組成物の単離および／または精製には、当業者に知られた適当な方法が使用され得る（例えば、凍結乾燥）。
【０１３６】
一部の実施形態では、本明細書に記載の組成物を形成することができる適当なポリマー反応体は磁気共鳴イメージング剤と作動可能に結合させ得る。一部の実施形態において、磁気共鳴イメージング剤はＧｄ（ＩＩＩ）化合物を含むものであり得る。磁気共鳴イメージング剤を形成するための方法の一例は、常磁性金属を、多座配位子を含むポリマーコンジュゲートと反応させることによるものである。好適な常磁性金属としては、限定されないが、Ｇｄ（ＩＩＩ）、インジウム−１１１、およびイットリウム−８８が挙げられる。例えば、ＤＴＰＡを含む組成物がＧｄ（ＩＩＩ）で、バッファー溶液中にて数時間処理され得る。該組成物の単離および／または精製には、当業者に知られた適当な方法が使用され得る。例えば、得られた反応溶液を水中で透析し（セルロース膜を使用）、該組成物を凍結乾燥させて単離してもよい。常磁性金属の量は、誘導結合プラズマ−光学発光分光法（ＩＣＰ−ＯＥＳ）による測定によって定量され得る。
【０１３７】
一部の実施形態では、本明細書に記載の組成物を形成することができる適当なポリマー反応体は安定化剤と作動可能に結合させ得る。一部の実施形態において、安定化剤はポリエチレングリコールであり得る。方法の一例では、安定化剤を、好ましくはカップリング剤（例えば、ＤＣＣ）と触媒（例えば、ＤＭＡＰ）の存在下で、ポリグルタミン酸および／または塩とアミノ酸から得られる組成物と、溶媒（例えば、ＤＭＦなどの非プロトン性溶媒）中で反応させ得る。反応の進行は、ＴＬＣなどの任意の適当な方法によって測定され得る。得られた組成物は、透析などの当業者に知られた方法を用いて精製され得る。
【０１３８】
本明細書に記載の組成物は、水溶液中のナノ粒子に形成され得る。かかるナノ粒子は、第１薬物を、選択した組織に送達するために使用され得る。一部の実施形態において、該組成物は哺乳動物に注射によって投与される。一部の実施形態において、該組成物は、膵臓、肺、乳房、結腸、卵巣、前立腺、皮膚、腎臓、肝臓または脾臓に局所投与される。
【０１３９】
一部の実施形態において、本明細書に記載の組成物には、さらに、薬学的に許容され得る賦形剤、担体および希釈剤から選択される少なくとも１種類が含められる。
【０１４０】
用語「希釈剤」は、水中で希釈させて、本明細書に記載のポリマーコンジュゲートを溶解させるとともに、本記載のポリマーコンジュゲートの生物学的に活性な形態を安定化させる化学物質化合物をいう。緩衝溶液中に溶解させる塩は、当該技術分野における希釈剤として使用されているものである。本明細書で用いる場合、「賦形剤」は、本記載のポリマーコンジュゲートに、限定されないが、嵩、粘稠度、安定性、結合能、滑沢性、崩壊能などをもたらすために該組成物に添加される不活性物質をいう。「希釈剤」は賦形剤の一類型である。
【０１４１】
本明細書に記載の組成物は多くの種々の用途を有するものであり得る。一部の実施形態において、本明細書に記載の組成物は、イメージング剤、標的化剤、磁気共鳴イメージング剤、グルコサミン、および／または薬物を、選択した組織に送達するために使用され得る。例えば、イメージング剤を、選択した組織に送達するため、テキサスレッド染料を含む組成物が使用され得る。
【０１４２】
一部の実施形態では、グルコサミンを薬物と作動可能に結合させることを含むものであり得る、薬物の抗凝固特性の改善方法を提供する。薬物をポリマーコンジュゲートに結合させる一部の実施形態では、該方法は、グルコサミンをポリマーコンジュゲートと作動可能に結合させることを含むものであり得る。一部の実施形態では、グルコサミンをポリマーコンジュゲートと作動可能に結合させるために、本明細書に記載の組成物の作製方法が使用され得る。一部の実施形態において、薬物はパクリタキセルなどの癌用薬物であり得る。
【０１４３】
本明細書に記載のある実施形態では、有効量の本明細書に記載の１種類以上の組成物または本明細書に記載の医薬組成物を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む、疾患または病状を処置または改善する方法を提供する。他の実施形態では、疾患または病状の処置または改善のための有効量の本明細書に記載の１種類以上の組成物または本明細書に記載の医薬組成物の使用を提供する。また他の実施形態では、有効量の本明細書に記載の１種類以上の組成物または本明細書に記載の医薬組成物を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む、疾患もしくは病状を処置もしくは改善する方法、および／または点状出血の発生もしくはリスクを処置もしくは改善する方法を提供する。一部の実施形態において、該疾患または病状は、肺腫瘍、乳房腫瘍、結腸腫瘍、卵巣腫瘍、前立腺腫瘍、およびメラノーマ腫瘍などの腫瘍であり得る。一部の実施形態において、該疾患または病状は、癌、例えば、肺癌、乳癌、結腸癌、卵巣癌、前立腺癌、および黒色腫であり得る。
【０１４４】
本明細書に記載の実施形態では、有効量の本明細書に記載の１種類以上の組成物または本明細書に記載の医薬組成物を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む、疾患または病状の診断方法を提供する。他の実施形態では、疾患または病状を診断するための有効量の本明細書に記載の１種類以上の組成物または本明細書に記載の医薬組成物の使用を提供する。一部の実施形態において、該疾患または病状は、肺腫瘍、乳房腫瘍、結腸腫瘍、卵巣腫瘍、前立腺腫瘍、およびメラノーマ腫瘍などの腫瘍であり得る。一部の実施形態において、該疾患または病状は、癌、例えば、肺癌、乳癌、結腸癌、卵巣癌、前立腺癌、および黒色腫であり得る。
【０１４５】
一部の実施形態では、組織の一部分を有効量の本明細書に記載の１種類以上の組成物または本明細書に記載の医薬組成物と接触させることを含む、組織の一部分のイメージング方法を提供する。他の実施形態では、組織の一部分のイメージングのための有効量の本明細書に記載の１種類以上の組成物または本明細書に記載の医薬組成物の使用を提供する。一部の実施形態において、イメージングする組織は、肺腫瘍、乳房腫瘍、結腸腫瘍、卵巣腫瘍、前立腺腫瘍、および／またはメラノーマ腫瘍由来の組織であり得る。
【０１４６】
一部の実施形態において、哺乳動物は、癌（例えば、黒色腫）に苦しんでいると診断された哺乳動物である。このような実施形態において、本明細書に記載の組成物は該哺乳動物に、約４０ｍｇの第１薬物に相当する用量／ｋｇ（例えば、４０ｍｇのパクリタキセル当量／ｋｇ）〜約３４５ｍｇの第１薬物に相当する用量／ｋｇの範囲の用量で投与され得る。他の実施形態では、本明細書に記載の組成物は該哺乳動物に、約４０ｍｇの第１薬物に相当する用量／ｋｇ（例えば、４０ｍｇのパクリタキセル当量／ｋｇ）〜約５５０ｍｇの第１薬物に相当する用量／ｋｇの範囲の用量で投与され得る。一部の実施形態では、癌に苦しんでいる人は、膵臓組織、肺組織、乳房組織、結腸組織、卵巣組織、前立腺組織、皮膚組織、腎臓組織、肝臓組織、および脾臓組織から選択される少なくとも１種類の組織から得られた癌マーカー遺伝子の発現プロファイリングによって特定された人であり得る。
【０１４７】
薬学的に許容され得る賦形剤、担体および希釈剤から選択される少なくとも１種類を含むものであり得る組成物の製剤化および投与のための手法は、“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，”Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，第１８版，１９９０において知得され得る。該組成物は、それ自体は既知の様式で製造され得る。組成物は任意の慣用的な様式で、活性化合物を、薬学的に使用され得る調製物に処理することを容易にする１種類以上の生理学的に許容され得る医薬用担体（賦形剤および助剤を含む）を用いて製剤化され得る。適正な製剤は、選択される投与経路に依存する。よく知られた任意の手法、医薬用担体および賦形剤が、適宜、当該技術分野で；例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（上記）において理解されているようにして使用され得る。
【０１４８】
組成物を投与する手法は当該技術分野において多数存在している。医薬組成物を投与する手法も当該技術分野において多数存在している。好適な投与経路としては、例えば、非経口送達、例えば、筋肉内、皮下、静脈内、髄内注射、ならびに髄腔内、直接脳室内、腹腔内、鼻腔内または眼内などへの注射が挙げられ得る。また、該組成物は、所定の速度での長期的および／または時限的なパルス式投与のために徐放または制御放出投薬形態（例えば、蓄積注射、浸透圧ポンプなど）でも投与され得る。さらに、投与経路は局所であっても全身性であってもよい。
【０１４９】
投与に適した組成物（例えば、ポリマーコンジュゲートおよび該ポリマーコンジュゲートと作動可能に結合されたグルコサミンを含むものであり得る組成物）としては、意図した目的が達成されるのに有効な量で活性成分が含まれた組成物が挙げられる。用量として必要とされる本明細書において開示した化合物の有効量は、投与経路、処置対象の動物の型（例えば、ヒト）、および考慮対象の具体的な動物の身体的特徴に依存する。用量は、所望の効果が達成されるように調整され得るが、体重、食事、併用している薬物治療などの要素および医学の当業者に認識される他の要素に依存する。より詳しくは、有効量は、疾患の症状が予防、軽減もしくは改善されるのに有効な、または処置対象の被検体の寿命が延びるのに有効な化合物の量を意味する。有効量の決定は、特に、本明細書において提供した詳細な開示に鑑みると充分に当業者の能力の範囲内である。
【０１５０】
担当医師には、毒性または器官の機能不全が理由で、どのようにして、およびいつ投与を終了、中断または調整するかがわかるであろうことに留意されたい。また逆に、担当医師には、臨床応答が充分でない場合は処置を高レベルに調整することもわかるであろう（毒性は防ぐ）。対象の障害のマネージメントにおける投与用量の大きさは、処置対象の病状の重症度および投与経路により異なる。
【０１５１】
本明細書において開示したポリマーコンジュゲートは、有効性および毒性について既知の方法を用いて評価され得る。例えば、特定の化学部分を共有している具体的な化合物または該化合物のサブセットの毒性学は、細胞株（例えば、哺乳動物の、好ましくはヒトの細胞株）に対するインビトロ毒性を調べることにより確立され得る。具体的な化合物の有効性は、いくつかの認知された方法（インビトロ方法、動物モデル、またはヒト臨床試験など）を用いて確立され得る。ほぼどの類型の病状（例えば限定されないが、癌、心血管疾患および種々の免疫機能障害）にも認知されたインビトロモデルが存在している。有効性を調べるためにモデルを選択する場合、当業者は、適切なモデル、用量および投与経路、および投薬計画（ｒｅｇｉｍｅ）を選択するために、当該分野の技術水準を手引きとすることができる。
【実施例】
【０１５２】
以下の実施例は、本明細書に記載の実施形態をさらに説明する目的で示しており、本発明の範囲を限定するものでない。
【０１５３】
ポリグルタミン酸（ＰＧＡ）および他の化学試薬は、化学薬品会社Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから購入した。パクリタキセル（ＰＴＸ）は化学薬品会社ＮｕＢｌｏｃｋから購入した。図２に示す構造を有するポリ−（γ−Ｌ−グルタミルグルタミン）（ＰＧＧＡ）およびＰＧＧＡ−パクリタキセルコンジュゲートを、米国特許出願公開番号２００７／０１２８１１８（引用によりその全体が、特に、かかる物質および手順の説明の目的のために本明細書に組み込まれる）に示された手順に従って合成した。ＰＧＡ−ＰＴＸは、Ａｕｚｅｎｎｅら，“Ｓｕｐｅｒｉｏｒ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｐｒｏｆｉｌｅ  ｏｆ  ｐｏｌｙ−Ｌ−Ｇｌｕｔａｍｉｃ  ａｃｉｄ−ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ  ｃｏｐｏｌｙｍｅｒ  Ｃｏｍｐａｒｅｄ  ｗｉｔｈ  Ｔａｘｏｌ  ｉｎ  Ｘｅｎｏｇｅｎｉｃ  ｃｏｍｐａｒｔｍｅｎｔａｌ  ｍｏｄｅｌｓ  ｏｆ  Ｈｕｍａｎ  Ｏｖａｒｉａｎ  Ｃａｒｃｉｎｏｍａ，”Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ２００２，８，５７３−５８１（試験目的のためだけ）に従って合成した。
【０１５４】
（実施例１）
ＰＧＧＡ−パクリタキセルコンジュゲートと（ＰＧＧＡに対して）飽和のグルコサミンを含む組成物の合成
ＰＧＧＡ−パクリタキセルコンジュゲート（２．０ｇ）、グルコサミンＨＣｌ（１．９０ｇ）および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）（２．２ｇ）を水（１００ｍＬ）と、テフロン（登録商標）製磁気撹拌バーを備えた４００ｍＬ容丸底反応フラスコ内でアルゴン雰囲気下にて混合した。４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（０．１４ｇ）とトリエチルアミン（ＴＥＡ）（１．２ｍＬ）をジクロロメタン（ＤＣＭ）（５０ｍＬ）に溶解させ、次いで、反応フラスコに添加した。反応混合物を２４時間撹拌した。反応スキームを図２に示す。水相を分液漏斗に移し、ＤＣＭ（２×８０ｍＬ）で洗浄した。この水溶液を透析チューブ（１０，０００Ｄａの分子量カットオフを有する）内に注入し、まず、０．０５Ｍ  ＨＣｌ（４Ｌ）に対して１時間透析し、次いで、脱イオン（ＤＩ）水（４Ｌ）に対して１時間透析した。１００％水交換を行ない、この溶液をさらに１時間透析した。このプロセスをもう一度繰り返し、一晩透析させた。透析された溶液をＧｒａｄｅ  Ｎｏ．５０  Ｗｈａｔｍａｎフィルターに通して濾過し、凍結乾燥させて水分を除去した。その結果グルコサミン−ＰＧＧＡ−パクリタキセル組成物が４０％収率で得られ、１Ｈ−ＮＭＲ分光法により確認した。
【０１５５】
（実施例２）
ＰＧＧＡ−パクリタキセルと（ＰＧＧＡに対して）１０ｍｏｌ％のグルコサミンを含む組成物の合成
ＰＧＧＡ−ＰＴＸ（１００ｍｇ）をジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（５ｍＬ）に一部溶解させて溶液を形成した。この溶液に、ＥＤＣ（１００ｍｇ）とＮ−ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ）（７０ｍｇ）を添加して反応混合物を形成した。反応混合物を２０時間撹拌した。グルコサミン塩酸（５．３ｍｇ）とトリエチルアミン（ＴＥＡ）（１００μＬ）の水（１ｍＬ）溶液を反応混合物に添加し、２０時間撹拌した。ニンヒドリン試験で遊離グルコサミンは検出されなかった。反応混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、１Ｎ塩酸（２ｍＬ）で酸性化した。析出物が形成され、残渣を遠心分離によって収集し、水で洗浄した。得られた１０％グルコサミン−ＰＧＧＡ−ＰＴＸを０．２Ｍ重炭酸ナトリウム溶液に再溶解させ、水（４Ｌ）に対して透析した。水を４回交換した。生成物を凍結乾燥させ、５０％収率で得た。生成物の実体を１Ｈ−ＮＭＲ分光法によって確認した。
【０１５６】
（実施例３）
ＰＧＧＡ−パクリタキセルと（ＰＧＧＡに対して）２５ｍｏｌ％のグルコサミンを含む組成物の合成
ＰＧＧＡ−ＰＴＸ（１００ｍｇ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に一部溶解させて溶液を形成した。この溶液に、ＥＤＣ（１００ｍｇ）とＮＨＳ（７０ｍｇ）を添加して反応混合物を形成した。反応混合物を２０時間撹拌した。グルコサミン塩酸（１３．２ｍｇ）とトリエチルアミン（ＴＥＡ）（１００μＬ）の水（１ｍＬ）溶液を反応混合物に添加し、２０時間撹拌した。ニンヒドリン試験で遊離グルコサミンは検出されなかった。反応混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、１Ｎ塩酸（２ｍＬ）で酸性化した。析出物が形成され、残渣を遠心分離によって収集し、水で洗浄した。得られた２５％グルコサミン−ＰＧＧＡ−ＰＴＸを０．２Ｍ重炭酸ナトリウム溶液に再溶解させ、水（４Ｌ）に対して透析した。水を４回交換した。生成物を凍結乾燥させ、５０％収率で得た。生成物の実体を１Ｈ−ＮＭＲ分光法によって確認した。
【０１５７】
（実施例４）
ＰＧＧＡ−パクリタキセルと（ＰＧＧＡに対して）５０ｍｏｌ％のグルコサミンを含む組成物の合成
ＰＧＧＡ−ＰＴＸ（１００ｍｇ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に一部溶解させて溶液を形成した。この溶液に、ＥＤＣ（１００ｍｇ）とＮＨＳ（７０ｍｇ）を添加して反応混合物を形成した。反応混合物を２０時間撹拌した。グルコサミン塩酸（２６．３ｍｇ）とトリエチルアミン（ＴＥＡ）（１００μＬ）の水（１ｍＬ）溶液を反応混合物に添加し、２０時間撹拌した。ニンヒドリン試験で遊離グルコサミンは検出されなかった。反応混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、１Ｎ塩酸（２ｍＬ）で酸性化した。析出物が形成され、残渣を遠心分離によって収集し、水で洗浄した。得られた５０％グルコサミン−ＰＧＧＡ−ＰＴＸを０．２Ｍ重炭酸ナトリウム溶液に再溶解させ、水（４Ｌ）に対して透析した。水を４回交換した。生成物を凍結乾燥させ、５０％収率で得た。生成物の実体を１Ｈ−ＮＭＲ分光法によって確認した。
【０１５８】
（実施例５）
ＰＧＧＡ−パクリタキセルと（ＰＧＧＡに対して）７５ｍｏｌ％のグルコサミンを含む組成物の合成
ＰＧＧＡ−ＰＴＸ（１００ｍｇ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に一部溶解させて溶液を形成した。この溶液に、ＥＤＣ（１００ｍｇ）とＮＨＳ（７０ｍｇ）を添加して反応混合物を形成した。反応混合物を２０時間撹拌した。グルコサミン塩酸（３９．５ｍｇ）とトリエチルアミン（ＴＥＡ）（２００μＬ）の水（１ｍＬ）溶液を反応混合物に添加し、２０時間撹拌した。ニンヒドリン試験で遊離グルコサミンは検出されなかった。反応混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、１Ｎ塩酸（２ｍＬ）で酸性化した。析出物が形成され、残渣を遠心分離によって収集し、水で洗浄した。得られた７５％グルコサミン−ＰＧＧＡ−ＰＴＸを０．２Ｍ重炭酸ナトリウム溶液に再溶解させ、水（４Ｌ）に対して透析した。水を４回交換した。生成物を凍結乾燥させ、５０％収率で得た。生成物の実体を１Ｈ−ＮＭＲ分光法によって確認した。
【０１５９】
（実施例６）
活性化部分トロンボプラスチン（ＡＰＴＴ）試験
活性化部分トロンボプラスチン時間（ＡＰＴＴ）試験は、内因系経路における凝固異常の検出のための一般的なスクリーニング試験として使用されている。実施例１で調製した組成物を、生理食塩水に５ｍｇ／ｍＬまたは１０ｍｇ／ｍＬいずれかの濃度まで溶解させて溶液を形成した。他の試薬として、正常ヒト血漿（Ｇｅｏｒｇｅ  Ｋｉｎｇ，Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｉｎｃ．）、０．０２５Ｍ塩化カルシウム（Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃａ  Ｓｔａｇｏ，カタログ番号１０４６７６）、ＰＴＴＡ５試薬（Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃａ  Ｓｔａｇｏ，カタログ番号１０４８５９）、およびＣｏａｔ  Ｃｏｎｔｒｏｌ  Ｎ．（Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃａ  Ｓｔａｇｏ，カタログ番号１０４６９５）を含めた。
【０１６０】
正常ヒト血漿（１２０μＬ）および試験組成物溶液（３０μＬ）を反応キュベットに添加した。すぐに、ＳＴａｒｔ（登録商標）  ４  Ｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ  Ａｎａｌｙｚｅｒ（Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃａ  Ｓｔａｇｏ）を用いて製造業者の使用説明書に従ってＰＴＴ試験を行なった。試験組成物溶液の代わりに０．９％ＮａＣｌ（３０μＬ）を対照として使用した。結果を図３に示した。図３に示されるように、グルコサミン、ＰＧＧＡおよびＰＴＸを含む組成物の凝固時間は約５０〜６０秒である。対照的に、グルコサミンがないこと以外は同等の組成物では、３００秒を越える凝固時間が示されている。
【０１６１】
未処理のヒト血漿試料のＡＰＴＴは約４０秒であるが、アニオン性ＰＧＧＡ−パクリタキセルポリマーコンジュゲートで処理したヒト血漿のＡＰＴＴは約３５０秒である。本明細書に記載のように、好都合なことに予期せずして、グルコサミンをアニオン性ＰＧＧＡ−パクリタキセルポリマーコンジュゲートに作動可能に結合させると、該薬物で処理したヒト血漿の凝固時間が有意に低減され得る（例えば、約３５０秒から約５０〜６０秒まで）ことが見い出された。したがって、本明細書に記載のポリマーコンジュゲート組成物ではグルコサミンがない対照組成物と比べて、抗凝固薬効果の低減が示され得る、および／または点状出血の発生の低減が示され得る。
【０１６２】
当業者には、数多くの種々の改良が本発明の精神から逸脱することなく行なわれ得ることが理解されよう。したがって、本発明の諸形態は単なる例示にすぎず、本発明の範囲を限定することを意図しないことを明確に理解されたい。
【図１】
2013522220.tif 000058
【図２】
2013522220.tif 000059
【図３】
2013522220.tif 000060
【手続補正書】
【提出日】平成24年11月14日(2012.11.14)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）および式（ＩＩ）：
【化１】
2013522220.tif 000061
【化２】
2013522220.tif 000062
（式中：
Ａ１およびＡ４は各々、独立して酸素またはＮＲ７であり、ここで、Ｒ７は水素またはＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ１は、第１薬物を含む基であり；
各Ｒ４は、独立して、水素、第１薬物を含む基、グルコサミンを含む基、アンモニウムまたはアルカリ金属である、ただし、少なくとも一方のＲ４は、第１薬物を含む基であり、少なくとも一方のＲ４は、水素、第１薬物を含む基、グルコサミンを含む基、アンモニウムまたはアルカリ金属であるものとし；
ｍは各々、１または２である）
からなる群より選択される少なくとも１種類の反復単位を含むポリマーコンジュゲートであって、グルコサミンが作動可能に結合されたポリマーコンジュゲート
を含む組成物。
【請求項２】
ｍが２である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
グルコサミンがポリマーコンジュゲートと静電気的に結合されている、請求項１〜２のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項４】
少なくとも１種類の式（Ｉ）の反復単位を含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項５】
少なくとも１種類の式（ＩＩ）の反復単位を含む、請求項１〜４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項６】
ポリマーコンジュゲートが、さらに、式（ＩＩＩ）および式（ＩＶ）：
【化３】
2013522220.tif 000063
【化４】
2013522220.tif 000064
（式中：
Ａ２およびＡ５は各々、独立して酸素またはＮＲ７であり、ここで、Ｒ７は水素またはＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ２は、グルコサミンを含む基であり；
各Ｒ５は、独立して、水素、グルコサミンを含む基、アンモニウムまたはアルカリ金属である、ただし、少なくとも１つのＲ５は、グルコサミンを含む基であるものとし；
ｎは、１または２である）
からなる群より選択される少なくとも１種類の反復単位を含む、請求項１〜５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項７】
ｎが２である、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
少なくとも１種類の式（Ｉ）の反復単位と少なくとも１種類の式（ＩＩＩ）の反復単位を含む、請求項６〜７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項９】
少なくとも１種類の式（ＩＩ）の反復単位と少なくとも１種類の式（ＩＶ）の反復単位を含む、請求項６〜８のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１０】
ポリマーコンジュゲートが、さらに、式（Ｖ）および式（ＶＩ）：
【化５】
2013522220.tif 000065
【化６】
2013522220.tif 000066
（式中：
Ａ３およびＡ６は各々、独立して、酸素またはＮＲ７であり、ここで、Ｒ７は水素またはＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ３およびＲ６は各々、独立して、水素、Ｃ１〜１０アルキル基、Ｃ６〜２０アリール基、アンモニウム基、アルカリ金属、多座配位子、保護された酸素原子を有する多座配位子前駆体、標的化剤を含む基、光学的イメージング剤を含む基、磁気共鳴イメージング剤を含む基、および安定化剤を含む基からなる群より選択され；
ｏは、１または２である）
からなる群より選択される少なくとも１種類の反復単位を含む、請求項１〜９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１１】
ｏが２である、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
少なくとも１種類の式（Ｉ）の反復単位、少なくとも１種類の式（ＩＩＩ）の反復単位、および少なくとも１種類の式（Ｖ）の反復単位を含む、請求項１０〜１１のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１３】
少なくとも１種類の式（ＩＩ）の反復単位、少なくとも１種類の式（ＩＶ）の反復単位、および少なくとも１種類の式（ＶＩ）の反復単位を含む、請求項１０〜１１のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１４】
アルカリ金属がナトリウムである、請求項１０〜１３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１５】
組成物中の反復単位の総モルに対して約１モル％〜約９０モル％の範囲の総量のグルコサミンを含む、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１６】
組成物中の反復単位の総モルに対して約１０モル％〜約７０モル％の範囲の総量の第１薬物を含む、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１７】
第１薬物が抗癌薬である、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１８】
抗癌薬が、タキサン、カンプトテカおよびアントラサイクリンからなる群より選択される、請求項１７に記載の組成物。
【請求項１９】
抗癌薬が、パクリタキセル、ドセタキセル、カンプトテシンおよびドキソルビシンからなる群より選択される、請求項１７〜１９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２０】
パクリタキセルが、式（Ｉ）と式（ＩＩ）の少なくとも一方の反復単位にＣ２’−炭素に結合された酸素原子で結合されている、請求項１９に記載の組成物。
【請求項２１】
パクリタキセルが、式（Ｉ）と式（ＩＩ）の少なくとも一方の反復単位にＣ７−炭素で結合された酸素原子で結合されている、請求項１９に記載の組成物。
【請求項２２】
標的化剤が、アルギニン−グリシン−アスパラギン酸（ＲＧＤ）ペプチド、フィブロネクチン、フォレート、ガラクトース、アポリポタンパク質、インスリン、トランスフェリン、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）、上皮増殖因子（ＥＧＦ）および抗体からなる群より選択される、請求項１０〜２１のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２３】
光学的イメージング剤が、アクリジン染料、クマリン染料、ローダミン染料、キサンテン染料、シアニン染料およびピレン染料からなる群より選択される、請求項１０〜２２のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２４】
磁気共鳴イメージング剤がＧｄ（ＩＩＩ）化合物を含むものである、請求項１０〜２３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２５】
Ｇｄ（ＩＩＩ）化合物が
【化７】
2013522220.tif 000067
もしくは
【化８】
2013522220.tif 000068
を含む、請求項２４に記載の組成物。
【請求項２６】
多座配位子が
【化９】
2013522220.tif 000069
もしくは
【化１０】
2013522220.tif 000070
（式中、各Ｒ８は、独立して、水素、アンモニウムまたはアルカリ金属であり；各Ｒ９は、独立して、水素、アンモニウムまたはアルカリ金属である）
を含む、請求項１０〜２５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２７】
保護された酸素原子を有する多座配位子前駆体が
【化１１】
2013522220.tif 000071
を含む、請求項１０〜２６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２８】
安定化剤がポリエチレングリコールである、請求項１０〜２７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２９】
さらに、薬学的に許容され得る賦形剤、担体および希釈剤からなる群より選択される少なくとも１種類を含む、請求項１〜２８のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項３０】
式（ＶＩＩ）および式（ＶＩＩＩ）
【化１２】
2013522220.tif 000072
【化１３】
2013522220.tif 000073
（式中：
ｚは、独立して１または２であり；
Ａ７および各Ａ８は酸素であり；
Ｒ１０および各Ｒ１１は、独立して、水素、アンモニウムおよびアルカリ金属からなる群より選択される）
からなる群より選択される少なくとも１種類の反復単位を含むポリマー反応体を溶媒に溶解または一部溶解させ、溶解または一部溶解されたポリマー反応体を形成させること；
溶解または一部溶解された該ポリマー反応体を第２反応体と反応させること、ここで、第２反応体は第１薬物を含むものであり；ならびに
溶解または一部溶解された該ポリマー反応体を第３反応体と相互混合すること、ここで、第３反応体はグルコサミンを含むものである、
を含む、請求項１〜９のいずれか１項に記載の組成物の作製方法。
【請求項３１】
第１薬物が、タキサン、カンプトテシンおよびドキソルビシンからなる群より選択される抗癌薬である、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
第１薬物が、パクリタキセルおよびドセタキセルからなる群より選択されるタキサンである、請求項３０〜３１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３３】
式（ＶＩＩ）および式（ＶＩＩＩ）
【化１４】
2013522220.tif 000074
【化１５】
2013522220.tif 000075
（式中：
ｚは、独立して１または２であり；
Ａ７および各Ａ８は酸素であり；
Ｒ１０および各Ｒ１１は、独立して、水素、アンモニウムおよびアルカリ金属からなる群より選択される）
からなる群より選択される少なくとも１種類の反復単位を含むポリマー反応体を溶媒に溶解または一部溶解させ、溶解または一部溶解されたポリマー反応体を形成させること；
溶解または一部溶解された該ポリマー反応体を第２反応体と反応させること、ここで、第２反応体は第１薬物を含むものであり；
溶解または一部溶解された該ポリマー反応体を第３反応体と相互混合すること、ここで、第３反応体はグルコサミンを含むものであり；ならびに
溶解または一部溶解された該ポリマー反応体を第４反応体と反応させること、ここで、第４反応体は、多座配位子、保護された酸素原子を有する多座配位子前駆体、標的化剤を含む基、光学的イメージング剤を含む基、磁気共鳴イメージング剤を含む基、および安定化剤を含む基からなる群より選択される少なくとも１種類を含むものである、
を含む請求項１０〜２８のいずれか１項に記載の組成物の作製方法。
【請求項３４】
標的化剤が、アルギニン−グリシン−アスパラギン酸（ＲＧＤ）ペプチド、フィブロネクチン、フォレート、ガラクトース、アポリポタンパク質、インスリン、トランスフェリン、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）、上皮増殖因子（ＥＧＦ）および抗体からなる群より選択される、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
光学的イメージング剤が、アクリジン染料、クマリン染料、ローダミン染料、キサンテン染料、シアニン染料およびピレン染料からなる群より選択される、請求項３３に記載の方法。
【請求項３６】
磁気共鳴イメージングがＧｄ（ＩＩＩ）化合物を含むものである、請求項３３に記載の方法。
【請求項３７】
Ｇｄ（ＩＩＩ）化合物が
【化１６】
2013522220.tif 000076
もしくは
【化１７】
2013522220.tif 000077
を含む、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
多座配位子が、
【化１８】
2013522220.tif 000078
もしくは
【化１９】
2013522220.tif 000079
（式中、各Ｒ８は、独立して、水素、アンモニウムまたはアルカリ金属であり；各Ｒ９は、独立して、水素、アンモニウムまたはアルカリ金属である）
を含む、請求項３３に記載の方法。
【請求項３９】
保護された酸素原子を有する多座配位子前駆体が
【化２０】
2013522220.tif 000080
を含む、請求項３３に記載の方法。
【請求項４０】
さらに、溶解または一部溶解された該ポリマー反応体をカップリング剤の存在下で反応させることを含む、請求項３３に記載の方法。
【請求項４１】
カップリング剤が、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド（ＥＤＣ）、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１，１’−カルボニル−ジイミダゾール（ＣＤＩ）、Ｎ，Ｎ’−ジスクシンイミジルカーボネート（ＤＳＣ）、Ｎ−［（ジメチルアミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ−［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル−メチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートＮ−オキシド（ＨＡＴＵ）、２−［（１Ｈ−ベンゾトリアゾル−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルアミニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、２−［（６−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾル−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルアミニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＣＴＵ）、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、２−［（１Ｈ−ベンゾトリアゾル−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルアミニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、およびベンゾトリアゾル−１−イル−オキシ−トリス−（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）からなる群より選択される、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
溶媒が極性非プロトン性溶媒である、請求項３３に記載の方法。
【請求項４３】
溶媒が、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ−メチル−２−ピリドン（ＮＭＰ）、およびΝ，Ν−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）からなる群より選択される、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
さらに、溶解または一部溶解された該ポリマー反応体を触媒の存在下で反応させることを含む、請求項３０〜４３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４５】
触媒が４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）である、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
疾患または病状の処置、改善または診断における、それを必要とする哺乳動物における使用のための有効量の請求項１〜２９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項４７】
疾患または病状が癌である、請求項４６に記載の使用のための組成物。
【請求項４８】
疾患または病状が、膵臓癌、肺癌、黒色腫、腎臓癌、肝臓癌および脾臓癌からなる群より選択される、請求項４６〜４７のいずれか１項に記載の使用のための組成物。
【請求項４９】
該哺乳動物に注射によって投与される、請求項４６〜４８のいずれか１項に記載の使用のための組成物。
【請求項５０】
膵臓、肺、皮膚、腎臓または脾臓に局所投与される、請求項４６〜４９のいずれか１項に記載の使用のための組成物。
【請求項５１】
哺乳動物が黒色腫に苦しんでいると診断された哺乳動物であり、該哺乳動物に、約４０ｍｇの第１薬物に相当する用量／ｋｇ〜約３４５ｍｇの第１薬物に相当する用量／ｋｇの範囲で投与される、請求項４６〜５０のいずれか１項に記載の使用のための組成物。
【請求項５２】
哺乳動物が、肺癌、腎臓癌、肝臓癌および脾臓癌からなる群より選択される少なくとも１種類に苦しんでいると診断された哺乳動物であり、ポリマーコンジュゲートが該哺乳動物に、約４０ｍｇの第１薬物に相当する用量／ｋｇ〜約５５０ｍｇの第１薬物に相当する用量／ｋｇの範囲で投与される、請求項４６〜５１のいずれか１項に記載の使用のための組成物。
【請求項５３】
癌に苦しんでいる哺乳動物が、膵臓組織、肺組織、皮膚組織、腎臓組織、肝臓組織および脾臓組織からなる群より選択される少なくとも１種類の組織から得られた癌マーカー遺伝子の発現プロファイリングによって特定される、請求項４６〜５２のいずれか１項に記載の使用のための組成物。
【国際調査報告】
2013522220.tif 000081
2013522220.tif 000082