(57)【要約】  本発明は、アンジオテンシン受容体遮断薬（ＡＲＢ；アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストまたはＡＴ１受容体アンタゴニストとも呼ばれる）およびそれらの塩の製造方法、新規な中間体ならびにプロセスステップに関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＶ）の化合物またはその塩、例えばそのアミン塩の製造方法であって、
【化６９】
2013508436.tif 000070
式（ＩＩＩ）の化合物、またはその塩
【化７０】
2013508436.tif 000071
（式中、Ｒは、Ｃ１〜７アルキル、
【化７１】
2013508436.tif 000072
であり、
ここで、Ｒ１は、水素、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜７アルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルキルまたはＣ６〜１０アリールであり、それぞれ置換されていないか、またはハロ、ニトロ、Ｃ１〜７アルキル、ハロ−Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜７アルコキシ−Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜７アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜７アルコキシ、Ｃ１〜７アルコキシ−Ｃ１〜７アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜７アルコキシ−Ｃ１〜７アルコキシ、Ｃ１〜７アルキル−Ｃ１〜７アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜７アルキル−Ｃ１〜７アルコキシから選択される１つまたは複数の、例えば最大３個の置換基によって置換されており、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、互いに同じであるか、または異なり、水素、ハロ、ニトロ、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜７アルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルキルまたはＣ６〜１０アリールであり、それぞれ置換されていないか、またはハロ、ニトロ、Ｃ１〜７アルキル、ハロ−Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜７アルコキシ−Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜７アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜７アルコキシ、Ｃ１〜７アルコキシ−Ｃ１〜７アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜７アルコキシ−Ｃ１〜７アルコキシ、Ｃ１〜７アルキル−Ｃ１〜７アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜７アルキル−Ｃ１〜７アルコキシから選択される１つまたは複数の、例えば最大３個の置換基によって置換されている）を、
式Ｒ５Ｒ６ＡｌＸまたはＲ５ＡｌＸ２の有機アルミニウムハライド
（式中、Ｒ５およびＲ６は、互いに独立して、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ３〜Ｃ８アルケニル、Ｃ３〜８シクロアルキルまたはＣ６〜１０アリール、好ましくはＣ１〜７アルキルであり、Ｘは、ハロゲンである）
を反応させて、式（ＩＶ）の化合物を得るステップ
を含む方法。
【請求項２】
式（Ｉ）の化合物、またはその塩の製造方法であって、
【化７２】
2013508436.tif 000073
式（Ｖ）の化合物またはその塩
【化７３】
2013508436.tif 000074
（式中、Ｒは、Ｃ１〜７アルキル、
【化７４】
2013508436.tif 000075
であり、
ここで、Ｒ１は、水素、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜７アルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルキルまたはＣ６〜１０アリールであり、それぞれ置換されていないか、またはハロ、ニトロ、Ｃ１〜７アルキル、ハロ−Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜７アルコキシ−Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜７アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜７アルコキシ、Ｃ１〜７アルコキシ−Ｃ１〜７アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜７アルコキシ−Ｃ１〜７アルコキシ、Ｃ１〜７アルキル−Ｃ１〜７アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜７アルキル−Ｃ１〜７アルコキシから選択される１つまたは複数の、例えば最大３個の置換基によって置換されており、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、互いに同じであるか、または異なり、水素、ハロ、ニトロ、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜７アルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルキルまたはＣ６〜１０アリールであり、それぞれ置換されていないか、またはハロ、ニトロ、Ｃ１〜７アルキル、ハロ−Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜７アルコキシ−Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜７アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜７アルコキシ、Ｃ１〜７アルコキシ−Ｃ１〜７アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜７アルコキシ−Ｃ１〜７アルコキシ、Ｃ１〜７アルキル−Ｃ１〜７アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜７アルキル−Ｃ１〜７アルコキシから選択される１つまたは複数の、例えば最大３個の置換基によって置換されている）を
式Ｒ５Ｒ６ＡｌＸまたはＲ５ＡｌＸ２の有機アルミニウムハライド
（式中、Ｒ５およびＲ６は、互いに独立して、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ３〜Ｃ８アルケニル、Ｃ３〜８シクロアルキルまたはＣ６〜１０アリール、好ましくはＣ１〜７アルキルであり、Ｘは、ハロゲンである）
と反応させて、式（Ｉ）の化合物を得るステップ
を含む方法。
【請求項３】
式（Ｉ）の化合物またはその塩の段階的製造方法であって、
【化７５】
2013508436.tif 000076
ｉ）式（ＩＩＩ）の化合物またはその塩
【化７６】
2013508436.tif 000077
（式中、Ｒは、Ｃ１〜７アルキル、
【化７７】
2013508436.tif 000078
であり、
ここで、Ｒ１は、水素、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜７アルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルキルまたはＣ６〜１０アリールであり、それぞれ置換されていないか、またはハロ、ニトロ、Ｃ１〜７アルキル、ハロ−Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜７アルコキシ−Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜７アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜７アルコキシ、Ｃ１〜７アルコキシ−Ｃ１〜７アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜７アルコキシ−Ｃ１〜７アルコキシ、Ｃ１〜７アルキル−Ｃ１〜７アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜７アルキル−Ｃ１〜７アルコキシから選択される１つまたは複数の、例えば最大３個の置換基によって置換されており、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、互いに同じであるか、または異なり、水素、ハロ、ニトロ、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜７アルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルキルまたはＣ６〜１０アリールであり、それぞれ置換されていないか、またはハロ、ニトロ、Ｃ１〜７アルキル、ハロ−Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜７アルコキシ−Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜７アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜７アルコキシ、Ｃ１〜７アルコキシ−Ｃ１〜７アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜７アルコキシ−Ｃ１〜７アルコキシ、Ｃ１〜７アルキル−Ｃ１〜７アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜７アルキル−Ｃ１〜７アルコキシから選択される１つまたは複数の、例えば最大３個の置換基によって置換されている）を
式Ｒ５Ｒ６ＡｌＸまたはＲ５ＡｌＸ２の有機アルミニウムハライド
（式中、Ｒ５およびＲ６は、互いに独立して、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ３〜Ｃ８アルケニル、Ｃ３〜８シクロアルキルまたはＣ６〜１０アリール、好ましくはＣ１〜７アルキルであり、Ｘは、ハロゲンである）
と反応させて、式（ＩＶ）の化合物またはその塩、例えばそのアミン塩を得るステップ、
【化７８】
2013508436.tif 000079
ｉｉ）式（ＩＶ）の化合物またはその塩、例えばそのアミン塩をアジド試薬で処理して、式（Ｉ）の化合物を得るステップ
を含む方法。
【請求項４】
式（Ｉ）の化合物またはその塩のワンポット製造方法であって、
【化７９】
2013508436.tif 000080
ｉ）式（ＩＩＩ）の化合物またはその塩
【化８０】
2013508436.tif 000081
（式中、Ｒは、Ｃ１〜７アルキル、
【化８１】
2013508436.tif 000082
であり、
ここで、Ｒ１は、水素、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜７アルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルキルまたはＣ６〜１０アリールであり、それぞれ置換されていないか、またはハロ、ニトロ、Ｃ１〜７アルキル、ハロ−Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜７アルコキシ−Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜７アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜７アルコキシ、Ｃ１〜７アルコキシ−Ｃ１〜７アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜７アルコキシ−Ｃ１〜７アルコキシ、Ｃ１〜７アルキル−Ｃ１〜７アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜７アルキル−Ｃ１〜７アルコキシから選択される１つまたは複数の、例えば最大３個の置換基によって置換されており、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、互いに同じであるか、または異なり、水素、ハロ、ニトロ、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜７アルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルキルまたはＣ６〜１０アリールであり、それぞれ置換されていないか、またはハロ、ニトロ、Ｃ１〜７アルキル、ハロ−Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜７アルコキシ−Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜７アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜７アルコキシ、Ｃ１〜７アルコキシ−Ｃ１〜７アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜７アルコキシ−Ｃ１〜７アルコキシ、Ｃ１〜７アルキル−Ｃ１〜７アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜７アルキル−Ｃ１〜７アルコキシから選択される１つまたは複数の、例えば最大３個の置換基によって置換されている）を
式Ｒ５Ｒ６ＡｌＸまたはＲ５ＡｌＸ２の有機アルミニウムハライド
（式中、Ｒ５およびＲ６は、互いに独立して、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ３〜Ｃ８アルケニル、Ｃ３〜８シクロアルキルまたはＣ６〜１０アリール、好ましくはＣ１〜７アルキルであり、Ｘは、ハロゲンである）
と反応させて、式（ＩＶ）の化合物またはその塩、例えばそのアミン塩を得るステップ、
【化８２】
2013508436.tif 000083
ｉｉ）ステップｉ）の結果として生じる反応混合物にアジド試薬を添加して、式（Ｉ）の化合物を得るステップ
を含む方法。
【請求項５】
Ｒが、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、アリルまたはプロパルギル、より好ましくは、ベンジル、アリルまたはプロパルギル、最も好ましくは、ベンジルである、請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
有機アルミニウムハライドが、ジメチルアルミニウムクロリドまたはジエチルアルミニウムクロリド、好ましくは、ジエチルアルミニウムクロリドである、請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
Ｒが、ベンジルであり、有機アルミニウムハライドが、ジエチルアルミニウムクロリドである、請求項１から６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
アジド試薬が、アジ化水素アジド（hydrazoic azid）の金属塩、アジ化水素酸の有機塩基との塩および式Ｒ７Ｒ８ＭＮ３のアジド（式中、Ｍは、ホウ素またはアルミニウム、好ましくは、アルミニウムであり、Ｒ７およびＲ８は、互いに独立して、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ３〜Ｃ８アルケニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜７アルキルまたはＣ６〜１０アリール−Ｃ１〜７アルキル、好ましくはＣ１〜７アルキルである）から選択される、請求項１から７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
アジド試薬が、式Ｒ７Ｒ８ＭＮ３のアジド試薬（式中、Ｍは、アルミニウムまたはホウ素、好ましくは、アルミニウムであり、Ｒ７およびＲ８は、互いに独立して、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ３〜Ｃ８アルケニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜７アルキルまたはＣ６〜１０アリール−Ｃ１〜７アルキル、好ましくはＣ１〜７アルキルである）であり、好ましくは、アジド試薬が、ジエチルアルミニウムアジドまたはジメチルアルミニウムアジド、より好ましくは、ジエチルアルミニウムアジドである、請求項１から８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
アジド試薬が、式Ｒ７Ｒ８ＭＮ３のアジド試薬（式中、Ｍは、アルミニウムであり、Ｒ７およびＲ８は、互いに独立して、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ３〜Ｃ８アルケニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜７アルキルまたはＣ６〜１０アリール−Ｃ１〜７アルキル、好ましくはＣ１〜７アルキルである）であり、アジ化水素酸の金属塩を、過剰量の、好ましくは、２当量以上の本明細書において定義されている式Ｒ５Ｒ６ＡｌＸの有機アルミニウムハライド試薬を含むステップｉ）の反応混合物に添加することによってｉｎ  ｓｉｔｕで形成される、請求項４に記載の方法。
【請求項１１】
式Ｒ５Ｒ６ＡｌＸの有機アルミニウムハライド試薬が、ジエチルアルミニウムクロリドであり、式（ＩＩＩ）の化合物のＲ基が、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、アリルまたはプロパルギル、より好ましくは、ベンジル、アリルまたはプロパルギル、最も好ましくはベンジルである、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
式（ＩＩＩ）の化合物またはその塩
【化８３】
2013508436.tif 000084
（式中、Ｒは、ベンジル、アリル、シンナミル、プレニルまたはプロパルギル、より好ましくは、ベンジルである）。
【請求項１３】
式（ＩＶ）の化合物のアミン塩。
【化８４】
2013508436.tif 000085
【請求項１４】
エステル基を遊離酸に変換するための、式Ｒ５Ｒ６ＡｌＸまたはＲ５ＡｌＸ２の有機アルミニウムハライド（式中、Ｒ５およびＲ６は、互いに独立して、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ３〜Ｃ８アルケニル、Ｃ３〜８シクロアルキルまたはＣ６〜１０アリール、好ましくはＣ１〜７アルキルであり、Ｘは、ハロゲンである）の使用。
【請求項１５】
バルサルタンもしくはその塩、または
式（ＩＶ）の化合物もしくはその塩
【化８５】
2013508436.tif 000086
の製造方法における、式Ｒ５Ｒ６ＡｌＸまたはＲ５ＡｌＸ２の有機アルミニウムハライド（式中、Ｒ５およびＲ６は、互いに独立して、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ３〜Ｃ８アルケニル、Ｃ３〜８シクロアルキルまたはＣ６〜１０アリール、好ましくはＣ１〜７アルキルであり、Ｘは、ハロゲンである）の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、バルサルタンの合成において有用な新規な方法、新規なプロセスステップおよび新規な中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明は、バルサルタンの調製方法に関する。バルサルタン、すなわち、（Ｓ）−Ｎ−（１−カルボキシ−２−メチルプロパ−１−イル）−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］アミンは、例えば、高血圧の治療のために使用される、アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストであり、以下の構造を有する。
【０００３】
【化１】
2013508436.tif 000002
【０００４】
バルサルタンおよびその合成は、ＥＰ−Ａ−０４４３９８３およびＵＳ５３９９５７８、特にその実施例１６、３７および５４において記載されている。
【０００５】
バルサルタンの重要な構造的要素の１つは、そのテトラゾール部分である。テトラゾールを調製する様々な方法は、文献において記載されている。例えば、テトラゾール誘導体は、シアノ基をアジド試薬と反応させること、つまり［３＋２］付加環化反応を行い５−置換テトラゾールを形成させるプロセスによって調製できることが当技術分野において知られている。例えば、ＥＰ０５３６４００は、シアノ基をアジ化水素酸または、例えば、アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩などの金属塩（例えば、アジ化ナトリウム、アジ化カリウム、アジ化カルシウム、アジ化マグネシウム、アジ化アルミニウムまたはアジ化スズ）、および有機塩基との塩（例えば、テトラメチルグアニジンアジド）などのアジ化水素酸の塩と反応させることによるテトラゾール化合物の調製を記載している。テトラゾールは、例えば、ＵＳ４，８７４，８６７において記載されているように、シアノ基を有機スズアジドと反応させることによって調製することができることもまた知られている。有機スズアジドを使用するテトラゾール形成方法は、環境問題のために生産プロセスにおいて特別な配慮を必要とし、それらを廃水から再循環させるため、およびそれらを所望のテトラゾール生成物から除去するための大量の追加のプロセスステップを必要とし、それにより生産コストをさらに増加させる。有機スズアジドの使用に代わる環境に優しい代替法は、アジ化トリアルキルアンモニウムまたはアジ化テトラアルキルアンモニウムの使用であるが、そのような試薬を使用した場合、反応リアクター中で揮発性の昇華物が形成する可能性があり、これは爆発の危険性を有し、したがって、大規模生産では取扱いが容易でない。
【０００６】
上記の不利点を回避する、テトラゾール形成方法の新しい変法を開発することが強く必要とされている。有機ホウ素アジドおよび有機アルミニウムアジドは、テトラゾールを形成するための亜硝酸塩による［２＋３］付加環化において有機スズアジドの魅力的な代替物となることが示されている。前記ホウ素およびアルミニウム化合物、特に前記アルミニウム化合物は、かなり大規模で利用可能であり、安価である。特に、ＷＯ２００５／０１４６０２において記載されているように、これらのアジドは、式（ＩＶ）の化合物またはそのエステル
【０００７】
【化２】
2013508436.tif 000003
を反応させるステップを含み、式（ＩＶ）の化合物の好ましいエステルが、例えば、式（ＩＩＩ−ａ）
【０００８】
【化３】
2013508436.tif 000004
を有するそのベンジルエステルである、バルサルタンの生産方法において有用である。
【０００９】
したがって、ＷＯ２００５／０１４６０２において記載されているテトラゾール形成法の一実施形態は、単一のアジド試薬の使用によって２つの反応ステップ：エステル部分の酸部分への変換およびシアノ基のテトラゾールへの変換が行われるワンポット方法に関する。ワンポット方法では、中間体種の単離を行わずに２つ以上の反応ステップが起こる。したがって、ワンポット方法は、ワークアップステップを減少させ、したがって、必要とされる溶媒の量および連続的な製造プロセスステップの間に必要とされる時間および労力を減少させるため、産業上有利な合成方法である。
【００１０】
上記のワンポット方法において、エステル部分の酸部分への変換がアシル−アジド副生成物をもたらし、これが次にイソシアネートおよび／またはカルバメート副生成物を形成し得ることが観察される。有機アルミニウムアジド試薬の存在下におけるアルキルエステル部分のアシル−アジドへの変換もまた、Tetrahedron Letters、1994、35、4947などの参考文献から当業者に知られている。アシル−アジド副生成物の形成は、これらが所望の生成物の収率減少を犠牲にして形成されることから望ましくない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
したがって、本発明の目的は、ＷＯ２００５／０１４６０２において記載されているプロセスの利点の多くを有するが、前記副生成物の形成を回避する、バルサルタンを調製するための代替的な方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明はこの目的を果たし、したがって、式（ＩＶ）の化合物のエステル、好ましくは、下記に記載されているエステルをバルサルタンに変換する方法を提供することが見出されている。したがって、本発明による方法は、以下の利点の１つまたは複数を示す：（１）有機スズアジドが使用されるプロセスステップを必要とせず、したがって環境に優しい；（２）ベンジルエステルなどのエステルの脱保護のためにＰｄ／Ｃなどの高価な遷移金属触媒が使用されるプロセスステップを必要としない；（３）経済的に魅力的である；（４）大規模に行うことができる；（５）任意選択によりワンポットで行われてもよく、したがって、中間生成物の単離および溶媒置換などの手順のために必要とされる時間および労力を減少させる；（６）鏡像異性的に純粋な標的生成物を生じる；および（７）上記の副生成物の形成を回避する。したがって、本発明の調製方法は、バルサルタンの工業的調製に有利である。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
バルサルタンを調製するためのワンポット方法に関する調査中に、本明細書において定義されている式（ＩＩＩ）の化合物のエステル基を、上述した式（ＩＶ）の遊離酸へ変換するための新規な方法が見出された。すなわち、一態様において、本発明は、有機アルミニウムハライド試薬の使用による、ベンジルエステルなどのエステル基の遊離酸への変換に関する。そのような化学的反応を実現するための有機アルミニウムハライド試薬の使用は、本明細書において以後記載されるように、多くの利点を提供する。典型的には、ベンジルエステルは、水素添加条件下で遊離酸に変換される（すなわち、パラジウム触媒などの遷移金属触媒の存在下において水素を用いて）。有機アルミニウムハライド試薬を使用することによって、可燃性の水素の使用を回避し、加圧リアクターを必要とせず、高価な遷移金属触媒を必要としない。さらに、有機アルミニウムハライド試薬の使用は、毒性およびコストの両方の点から有利である。
【００１４】
Tetrahedron Letters、1979、2793において、無機化合物ＡｌＣｌ３が、ベンジルエステル基の除去を実現して遊離酸を生じることができることが報告されている。したがって、有機アルミニウムハライドがエステル基の遊離酸への変換を実現することができるという発見は新しく、さらに、完全に予期しないものである。加えて、有機アルミニウムハライド試薬の使用は、有機アルミニウムアジド試薬をｉｎ  ｓｉｔｕで調製する手段を提供し、したがって、遊離酸中間体を単離する必要なく、その後のシアノ基のテトラゾール基への変換を可能にする。したがって、さらなる実施形態において、本発明はまた、有機アルミニウムハライド試薬の使用によりエステル基の酸基への変換を実現し、好ましくは有機アルミニウムハライド試薬からｉｎ  ｓｉｔｕで調製される、有機アルミニウムアジド試薬などのアジド試薬の使用によりシアノ基のテトラゾール基への変換を実現する、ワンポット方法によるバルサルタンの調製を可能にする。
【００１５】
本明細書において下記に定義されている式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および（Ｖ）の化合物を調製するための方法は、文献において記載されている。例えば、式（ＩＶ）の化合物の調製は、Chinese Journal of Pharmaceuticals 2001、32（9）、385において、およびＥＰ１５３３３０５Ａ１において記載されている。例えば、Richard C.Larock、「Comprehensive Organic Transformations：A Guide to Functional Group Preparations」、第２版 Wiley−VCH Verlag GmbH、2000において記載されているように、当業者に知られている標準的な方法を使用することによって、式（ＩＩＩ）の化合物は、エステル化反応を介して式（ＩＶ）の化合物に変換することができる。特に、Ｒがベンジルである式（ＩＶ）の化合物の調製は、Organic Process Research & Development 2007、11、892において記載されている。
【００１６】
Ａ．エステル基を遊離酸へ変換するための有機アルミニウムハライド試薬の使用
一態様において、本発明は、エステル基を遊離酸に変換するための、式Ｒ５Ｒ６ＡｌＸまたはＲ５ＡｌＸ２の有機アルミニウムハライド
（式中、Ｒ５およびＲ６は、互いに独立して、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ３〜Ｃ８アルケニル、Ｃ３〜８シクロアルキルまたはＣ６〜１０アリール、好ましくはＣ１〜７アルキルであり、Ｘは、ハロゲンである）
の使用に関する。
【００１７】
特に、本発明は、特に、
バルサルタンもしくはその塩、または
式（ＩＶ）の化合物もしくはその塩
【００１８】
【化４】
2013508436.tif 000005
の製造方法における、エステル基を遊離酸に変換するための、式Ｒ５Ｒ６ＡｌＸまたはＲ５ＡｌＸ２の有機アルミニウムハライド
（式中、Ｒ５およびＲ６は、互いに独立して、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ３〜Ｃ８アルケニル、Ｃ３〜８シクロアルキルまたはＣ６〜１０アリール、好ましくはＣ１〜７アルキルであり、Ｘは、ハロゲンである）
の使用に関する。
【００１９】
Ｂ．有機アルミニウムハライド試薬によるエステル基の遊離酸への変換
Ｂ．１：シアノ含有化合物におけるエステル基の遊離酸への変換
別の態様において、本発明は、式（ＩＶ）の化合物またはその塩、例えばそのアミン塩の製造方法であって、
【００２０】
【化５】
2013508436.tif 000006
式（ＩＩＩ）の化合物またはその塩
【００２１】
【化６】
2013508436.tif 000007
（式中、Ｒは、Ｃ１〜７アルキル、
【００２２】
【化７】
2013508436.tif 000008
であり、
ここで、Ｒ１は、水素、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜７アルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルキルまたはＣ６〜１０アリールであり、それぞれ置換されていないか、またはハロ、ニトロ、Ｃ１〜７アルキル、ハロ−Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜７アルコキシ−Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜７アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜７アルコキシ、Ｃ１〜７アルコキシ−Ｃ１〜７アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜７アルコキシ−Ｃ１〜７アルコキシ、Ｃ１〜７アルキル−Ｃ１〜７アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜７アルキル−Ｃ１〜７アルコキシから選択される１つまたは複数の、例えば最大３個の置換基によって置換されており、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、互いに同じであるか、または異なり、水素、ハロ、ニトロ、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜７アルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルキルまたはＣ６〜１０アリールであり、それぞれ置換されていないか、またはハロ、ニトロ、Ｃ１〜７アルキル、ハロ−Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜７アルコキシ−Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜７アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜７アルコキシ、Ｃ１〜７アルコキシ−Ｃ１〜７アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜７アルコキシ−Ｃ１〜７アルコキシ、Ｃ１〜７アルキル−Ｃ１〜７アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜７アルキル−Ｃ１〜７アルコキシから選択される１つまたは複数の、例えば最大３個の置換基によって置換されている）を、
式Ｒ５Ｒ６ＡｌＸまたはＲ５ＡｌＸ２の有機アルミニウムハライド
（式中、Ｒ５およびＲ６は、互いに独立して、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ３〜Ｃ８アルケニル、Ｃ３〜８シクロアルキルまたはＣ６〜１０アリール、好ましくはＣ１〜７アルキルであり、Ｘは、ハロゲンである）
と反応させて、式（ＩＶ）の化合物を得るステップ
を含む方法に関する。
【００２３】
上記の方法の好ましい一実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物についてのＲという用語は、
【００２４】
【化８】
2013508436.tif 000009
（式中、Ｒ１は、水素、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜７アルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルキルまたはＣ６〜１０アリールであり、それぞれ置換されていないか、またはハロ、ニトロ、Ｃ１〜７アルキル、ハロ−Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜７アルコキシ−Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜７アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜７アルコキシ、Ｃ１〜７アルコキシ−Ｃ１〜７アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜７アルコキシ−Ｃ１〜７アルコキシ、Ｃ１〜７アルキル−Ｃ１〜７アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜７アルキル−Ｃ１〜７アルコキシから選択される１つまたは複数の、例えば最大３個の置換基によって置換されており、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、互いに同じであるか、または異なり、水素、ハロ、ニトロ、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜７アルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルキルまたはＣ６〜１０アリールであり、それぞれ置換されていないか、またはハロ、ニトロ、Ｃ１〜７アルキル、ハロ−Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜７アルコキシ−Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜７アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜７アルコキシ、Ｃ１〜７アルコキシ−Ｃ１〜７アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜７アルコキシ−Ｃ１〜７アルコキシ、Ｃ１〜７アルキル−Ｃ１〜７アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜７アルキル−Ｃ１〜７アルコキシから選択される１つまたは複数の、例えば最大３個の置換基によって置換されている）である。
【００２５】
特に、式（ＩＶ）の化合物またはその塩、例えばそのアミン塩の製造方法であって、
【００２６】
【化９】
2013508436.tif 000010
式（ＩＩＩ）の化合物またはその塩
【００２７】
【化１０】
2013508436.tif 000011
（式中、Ｒは、Ｃ１〜７アルキル、
【００２８】
【化１１】
2013508436.tif 000012
であり、
ここで、Ｒ１は、水素、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜７アルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルキルまたはＣ６〜１０アリール、好ましくは水素であり、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、互いに同じであるか、または異なり、水素、ハロ、ニトロ、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜７アルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルキルまたはＣ６〜１０アリール、好ましくは、水素である）を、
式Ｒ５Ｒ６ＡｌＸまたはＲ５ＡｌＸ２の有機アルミニウムハライド
（式中、Ｒ５およびＲ６は、互いに独立して、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ３〜Ｃ８アルケニル、Ｃ３〜８シクロアルキルまたはＣ６〜１０アリール、好ましくはＣ１〜７アルキルであり、Ｘは、ハロゲンである）
と反応させて、式（ＩＶ）の化合物を得るステップ
を含む方法。
【００２９】
上記の方法の好ましい一実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物についてのＲという用語は、
【００３０】
【化１２】
2013508436.tif 000013
である
（式中、Ｒ１は、水素、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜７アルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルキルまたはＣ６〜１０アリール、好ましくは水素であり；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、互いに同じであるか、または異なり、水素、ハロ、ニトロ、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜７アルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルキルまたはＣ６〜１０アリール、好ましくは、水素である）。
【００３１】
好ましくは、式（ＩＶ）の化合物またはその塩、例えばそのアミン塩の製造方法であって、
【００３２】
【化１３】
2013508436.tif 000014
式（ＩＩＩ）の化合物またはその塩
【００３３】
【化１４】
2013508436.tif 000015
（式中、Ｒは、
【００３４】
【化１５】
2013508436.tif 000016
であり、
ここで、Ｒ１は、水素、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜７アルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルキルまたはＣ６〜１０アリール、好ましくは水素であり、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、互いに同じであるか、または異なり、水素、ハロ、ニトロ、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜７アルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルキルまたはＣ６〜１０アリール、好ましくは水素またはＣ１〜７アルコキシ、最も好ましくは水素である）を、
式Ｒ５Ｒ６ＡｌＸまたはＲ５ＡｌＸ２の有機アルミニウムハライド
（式中、Ｒ５およびＲ６は、互いに独立して、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ３〜Ｃ８アルケニル、Ｃ３〜８シクロアルキルまたはＣ６〜１０アリール、好ましくはＣ１〜７アルキルであり、Ｘは、ハロゲンである）
と反応させて、式（ＩＶ）の化合物を得るステップ
を含む方法。
【００３５】
好ましくは、上記で詳述された（すなわち、セクションＢ．１）方法のいずれかについて、Ｒ基は、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、アリル、シンナミル、プレニルまたはプロパルギル、より好ましくはベンジル、アリル、シンナミル、プレニルまたはプロパルギル、最も好ましくは、ベンジルである。
【００３６】
上記で詳述された（すなわち、セクションＢ．１）方法のいずれかにおいて、好ましくは、有機アルミニウムハライドは、式Ｒ５Ｒ６ＡｌＸのものである（式中、Ｒ５、Ｒ６およびＸは上記で定義されている通りであり、例えば、ジエチルアルミニウムクロリドまたはジメチルアルミニウムクロリド、最も好ましくはジエチルアルミニウムクロリドである）。
【００３７】
本明細書において記載されている有機アルミニウムハライドの、本明細書において記載されている式（ＩＩＩ）の化合物に対するモル比は、例えば、６：１、５：１などであり、好ましくは４：１または３：１である。
【００３８】
上記に詳述されている方法のいずれかにおいて、反応温度は、好ましくは、室温から溶媒の沸点までの温度範囲であり、例えば、反応温度範囲は、２０℃から１７０℃まで、好ましくは、６０℃から１３０℃までである。
【００３９】
Ｂ．２：テトラゾール含有化合物におけるエステル基の遊離酸への変換：バルサルタンの合成
さらなる一態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその塩の製造方法であって、
【００４０】
【化１６】
2013508436.tif 000017
式（Ｖ）の化合物またはその塩,
【００４１】
【化１７】
2013508436.tif 000018
（式中、Ｒは、Ｃ１〜７アルキル、
【００４２】
【化１８】
2013508436.tif 000019
であり、
ここで、Ｒ１は、水素、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜７アルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルキルまたはＣ６〜１０アリールであり、それぞれ置換されていないか、またはハロ、ニトロ、Ｃ１〜７アルキル、ハロ−Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜７アルコキシ−Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜７アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜７アルコキシ、Ｃ１〜７アルコキシ−Ｃ１〜７アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜７アルコキシ−Ｃ１〜７アルコキシ、Ｃ１〜７アルキル−Ｃ１〜７アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜７アルキル−Ｃ１〜７アルコキシから選択される１つまたは複数の、例えば最大３個の置換基によって置換されており、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、互いに同じであるか、または異なり、水素、ハロ、ニトロ、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜７アルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルキルまたはＣ６〜１０アリールであり、それぞれ置換されていないか、またはハロ、ニトロ、Ｃ１〜７アルキル、ハロ−Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜７アルコキシ−Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜７アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜７アルコキシ、Ｃ１〜７アルコキシ−Ｃ１〜７アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜７アルコキシ−Ｃ１〜７アルコキシ、Ｃ１〜７アルキル−Ｃ１〜７アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜７アルキル−Ｃ１〜７アルコキシから選択される１つまたは複数の、例えば最大３個の置換基によって置換されている）を、
式Ｒ５Ｒ６ＡｌＸまたはＲ５ＡｌＸ２の有機アルミニウムハライド
（式中、Ｒ５およびＲ６は、互いに独立して、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ３〜Ｃ８アルケニル、Ｃ３〜８シクロアルキルまたはＣ６〜１０アリール、好ましくはＣ１〜７アルキルであり、Ｘは、ハロゲンである）
と反応させて、式（Ｉ）の化合物を得るステップ
を含む方法に関する。
【００４３】
上記の方法の好ましい一実施形態において、式（Ｖ）の化合物についてのＲという用語は、
【００４４】
【化１９】
2013508436.tif 000020
である
（式中、Ｒ１は、水素、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜７アルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルキルまたはＣ６〜１０アリールであり、それぞれ置換されていないか、またはハロ、ニトロ、Ｃ１〜７アルキル、ハロ−Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜７アルコキシ−Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜７アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜７アルコキシ、Ｃ１〜７アルコキシ−Ｃ１〜７アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜７アルコキシ−Ｃ１〜７アルコキシ、Ｃ１〜７アルキル−Ｃ１〜７アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜７アルキル−Ｃ１〜７アルコキシから選択される１つまたは複数の、例えば最大３個の置換基によって置換されており、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、互いに同じであるか、または異なり、水素、ハロ、ニトロ、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜７アルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルキルまたはＣ６〜１０アリールであり、それぞれ置換されていないか、またはハロ、ニトロ、Ｃ１〜７アルキル、ハロ−Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜７アルコキシ−Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜７アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜７アルコキシ、Ｃ１〜７アルコキシ−Ｃ１〜７アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜７アルコキシ−Ｃ１〜７アルコキシ、Ｃ１〜７アルキル−Ｃ１〜７アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜７アルキル−Ｃ１〜７アルコキシから選択される１つまたは複数の、例えば最大３個の置換基によって置換されている）。
【００４５】
特に、式（Ｉ）の化合物またはその塩の製造方法であって、
【００４６】
【化２０】
2013508436.tif 000021
式（Ｖ）の化合物またはその塩
【００４７】
【化２１】
2013508436.tif 000022
（式中、Ｒは、Ｃ１〜７アルキル、
【００４８】
【化２２】
2013508436.tif 000023
であり、
ここで、Ｒ１は、水素、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜７アルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルキルまたはＣ６〜１０アリール、好ましくは水素であり、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、互いに同じであるか、または異なり、水素、ハロ、ニトロ、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜７アルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルキルまたはＣ６〜１０アリール、好ましくは、水素である）を、
式Ｒ５Ｒ６ＡｌＸまたはＲ５ＡｌＸ２の有機アルミニウムハライド
（式中、Ｒ５およびＲ６は、互いに独立して、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ３〜Ｃ８アルケニル、Ｃ３〜８シクロアルキルまたはＣ６〜１０アリール、好ましくはＣ１〜７アルキルであり、Ｘは、ハロゲンである）
と反応させて、式（Ｉ）の化合物を得るステップ
を含む方法。
【００４９】
上記の方法の好ましい一実施形態において、式（Ｖ）の化合物についてのＲという用語は、
【００５０】
【化２３】
2013508436.tif 000024
である
（式中、Ｒ１は、水素、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜７アルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルキルまたはＣ６〜１０アリール、好ましくは水素であり、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、互いに同じであるか、または異なり、水素、ハロ、ニトロ、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜７アルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルキルまたはＣ６〜１０アリール、好ましくは、水素である）。
【００５１】
好ましくは、式（Ｉ）の化合物またはその塩の製造方法であって、
【００５２】
【化２４】
2013508436.tif 000025
式（Ｖ）の化合物またはその塩
【００５３】
【化２５】
2013508436.tif 000026
（式中、Ｒが、
【００５４】
【化２６】
2013508436.tif 000027
であり、
ここで、Ｒ１は、水素、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜７アルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルキルまたはＣ６〜１０アリール、好ましくは水素であり、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、互いに同じであるか、または異なり、水素、ハロ、ニトロ、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜７アルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルキルまたはＣ６〜１０アリール、好ましくは、水素またはＣ１〜７アルコキシ、最も好ましくは、水素である）を、
式Ｒ５Ｒ６ＡｌＸまたはＲ５ＡｌＸ２の有機アルミニウムハライド
（式中、Ｒ５およびＲ６は、互いに独立して、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ３〜Ｃ８アルケニル、Ｃ３〜８シクロアルキルまたはＣ６〜１０アリール、好ましくはＣ１〜７アルキルであり、Ｘは、ハロゲンである）
と反応させて、式（ＩＶ）の化合物を得るステップ
を含む方法。
【００５５】
好ましくは、上記に詳述されている方法（すなわち、セクションＢ．２）のいずれかについて、Ｒ基は、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、アリル、シンナミル、プレニルまたはプロパルギル、より好ましくはベンジル、アリル、シンナミル、プレニルまたはプロパルギル、最も好ましくは、ベンジルである。
【００５６】
上記に詳述されている方法（すなわち、セクションＢ．２）のいずれかにおいて、好ましくは、有機アルミニウムハライドは、式Ｒ５Ｒ６ＡｌＸのものである（式中、Ｒ５、Ｒ６およびＸは上記で定義されている通りであり、例えば、ジエチルアルミニウムクロリドまたはジメチルアルミニウムクロリド、最も好ましくはジエチルアルミニウムクロリドである）。
【００５７】
本明細書において記載されている有機アルミニウムハライドの、本明細書において記載されている式（Ｖ）の化合物に対するモル比は、例えば、６：１、５：１などであり、好ましくは４：１または３：１である。
【００５８】
上記に詳述されている方法のいずれかにおいて、反応温度は、好ましくは、室温から溶媒の沸点までの温度範囲であり、例えば、反応温度範囲は、２０℃から１７０℃まで、好ましくは、６０℃から１３０℃までである。
【００５９】
Ｃ．有機アルミニウムハライド試薬によるエステル基の遊離酸への変換に続くシアノ基のテトラゾールへの変換を介するバルサルタンの合成
Ｃ．１：バルサルタンの段階的合成
本発明の別の態様は、エステル基の遊離酸への変換およびシアノ基のテトラゾールへの変換が、段階的に、すなわち、２つの別個のステップにおいて、中間体種の単離とともに行われるバルサルタンの製造方法に関する。
【００６０】
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその塩の段階的製造方法であって、
【００６１】
【化２７】
2013508436.tif 000028
ｉ）式（ＩＩＩ）の化合物またはその塩
【００６２】
【化２８】
2013508436.tif 000029
（式中、Ｒは、Ｃ１〜７アルキル、
【００６３】
【化２９】
2013508436.tif 000030
であり、
ここで、Ｒ１は、水素、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜７アルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルキルまたはＣ６〜１０アリールであり、それぞれ置換されていないか、またはハロ、ニトロ、Ｃ１〜７アルキル、ハロ−Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜７アルコキシ−Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜７アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜７アルコキシ、Ｃ１〜７アルコキシ−Ｃ１〜７アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜７アルコキシ−Ｃ１〜７アルコキシ、Ｃ１〜７アルキル−Ｃ１〜７アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜７アルキル−Ｃ１〜７アルコキシから選択される１つまたは複数の、例えば最大３個の置換基によって置換されており、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、互いに同じであるか、または異なり、水素、ハロ、ニトロ、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜７アルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルキルまたはＣ６〜１０アリールであり、それぞれ置換されていないか、またはハロ、ニトロ、Ｃ１〜７アルキル、ハロ−Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜７アルコキシ−Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜７アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜７アルコキシ、Ｃ１〜７アルコキシ−Ｃ１〜７アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜７アルコキシ−Ｃ１〜７アルコキシ、Ｃ１〜７アルキル−Ｃ１〜７アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜７アルキル−Ｃ１〜７アルコキシから選択される１つまたは複数の、例えば最大３個の置換基によって置換されている）を
式Ｒ５Ｒ６ＡｌＸまたはＲ５ＡｌＸ２の有機アルミニウムハライド
（式中、Ｒ５およびＲ６は、互いに独立して、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ３〜Ｃ８アルケニル、Ｃ３〜８シクロアルキルまたはＣ６〜１０アリール、好ましくはＣ１〜７アルキルであり、Ｘは、ハロゲンである）
と反応させて、式（ＩＶ）の化合物またはその塩、例えばそのアミン塩を得るステップと、
【００６４】
【化３０】
2013508436.tif 000031
ｉｉ）式（ＩＶ）の化合物またはその塩、例えばそのアミン塩を、アジド試薬で処理して式（Ｉ）の化合物を得るステップと
を含む方法に関する。
【００６５】
上記の方法の好ましい一実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物についてのＲという用語は、
【００６６】
【化３１】
2013508436.tif 000032
である
（式中、Ｒ１は、水素、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜７アルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルキルまたはＣ６〜１０アリールであり、それぞれ置換されていないか、またはハロ、ニトロ、Ｃ１〜７アルキル、ハロ−Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜７アルコキシ−Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜７アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜７アルコキシ、Ｃ１〜７アルコキシ−Ｃ１〜７アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜７アルコキシ−Ｃ１〜７アルコキシ、Ｃ１〜７アルキル−Ｃ１〜７アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜７アルキル−Ｃ１〜７アルコキシから選択される１つまたは複数の、例えば最大３個の置換基によって置換されており、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、互いに同じであるか、または異なり、水素、ハロ、ニトロ、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜７アルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルキルまたはＣ６〜１０アリールであり、それぞれ置換されていないか、またはハロ、ニトロ、Ｃ１〜７アルキル、ハロ−Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜７アルコキシ−Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜７アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜７アルコキシ、Ｃ１〜７アルコキシ−Ｃ１〜７アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜７アルコキシ−Ｃ１〜７アルコキシ、Ｃ１〜７アルキル−Ｃ１〜７アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜７アルキル−Ｃ１〜７アルコキシから選択される１つまたは複数の、例えば最大３個の置換基によって置換されている）。
【００６７】
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその塩の製造方法であって、
【００６８】
【化３２】
2013508436.tif 000033
ｉ）式（ＩＩＩ）の化合物またはその塩
【００６９】
【化３３】
2013508436.tif 000034
（式中、Ｒは、Ｃ１〜７アルキル、
【００７０】
【化３４】
2013508436.tif 000035
であり、
ここで、Ｒ１は、水素、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜７アルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルキルまたはＣ６〜１０アリール、好ましくは水素であり、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、互いに同じであるか、または異なり、水素、ハロ、ニトロ、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜７アルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルキルまたはＣ６〜１０アリール、好ましくは、水素である）を、
式Ｒ５Ｒ６ＡｌＸまたはＲ５ＡｌＸ２の有機アルミニウムハライド（式中、Ｒ５およびＲ６は、互いに独立して、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ３〜Ｃ８アルケニル、Ｃ３〜８シクロアルキルまたはＣ６〜１０アリール、好ましくはＣ１〜７アルキルであり、Ｘは、ハロゲンである）
と反応させて、式（ＩＶ）の化合物またはその塩、例えばそのアミン塩を得るステップと、
【００７１】
【化３５】
2013508436.tif 000036
ｉｉ）式（ＩＶ）の化合物またはその塩、例えばそのアミン塩を、アジド試薬で処理して式（Ｉ）の化合物を得るステップと
を含む方法に関する。
【００７２】
上記の方法の好ましい一実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物についてのＲという用語は、
【００７３】
【化３６】
2013508436.tif 000037
である（式中、Ｒ１は、水素、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜７アルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルキルまたはＣ６〜１０アリール、好ましくは水素であり、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、互いに同じであるか、または異なり、水素、ハロ、ニトロ、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜７アルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルキルまたはＣ６〜１０アリール、好ましくは、水素である）。
【００７４】
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその塩の製造方法であって、
【００７５】
【化３７】
2013508436.tif 000038
ｉ）式（ＩＩＩ）の化合物またはその塩
【００７６】
【化３８】
2013508436.tif 000039
（式中、Ｒは
【００７７】
【化３９】
2013508436.tif 000040
であり、
ここで、Ｒ１は、水素、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜７アルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルキルまたはＣ６〜１０アリール、好ましくは水素であり、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、互いに同じであるか、または異なり、水素、ハロ、ニトロ、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜７アルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルキルまたはＣ６〜１０アリール、好ましくは水素またはＣ１〜７アルコキシ、より好ましくは水素である）を、
式Ｒ５Ｒ６ＡｌＸまたはＲ５ＡｌＸ２の有機アルミニウムハライド
（式中、Ｒ５およびＲ６は、互いに独立して、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ３〜Ｃ８アルケニル、Ｃ３〜８シクロアルキルまたはＣ６〜１０アリール、好ましくはＣ１〜７アルキルであり、Ｘは、ハロゲンである）
と反応させて、式（ＩＶ）の化合物またはその塩、例えばそのアミン塩を得るステップと、
【００７８】
【化４０】
2013508436.tif 000041
ｉｉ）式（ＩＶ）の化合物またはその塩、例えばそのアミン塩を、アジド試薬で処理して式（Ｉ）の化合物を得るステップと
を含む方法に関する。
【００７９】
好ましいアジド試薬は、例えば、アジ化水素アジド（hydrazoic azid）の金属塩、例えばアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩（例えば、アジ化リチウム、アジ化ナトリウム、アジ化カリウム、アジ化カルシウム、アジ化マグネシウム、アジ化アルミニウム）、アジ化水素酸の有機塩基との塩（例えば、テトラメチルグアニジンアジド）、または式Ｒ７Ｒ８ＭＮ３のアジド（式中、Ｍは、ホウ素またはアルミニウム、好ましくは、アルミニウムであり、Ｒ７およびＲ８は、互いに独立して、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ３〜Ｃ８アルケニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜７アルキルまたはＣ６〜１０アリール−Ｃ１〜７アルキル、好ましくはＣ１〜７アルキルである）である。特に、アジド試薬は、式Ｒ７Ｒ８ＭＮ３のものである（式中、Ｍは、アルミニウムまたはホウ素、好ましくは、アルミニウムであり、Ｒ７およびＲ８は、互いに独立して、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ３〜Ｃ８アルケニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜７アルキルまたはＣ６〜１０アリール−Ｃ１〜７アルキル、好ましくはＣ１〜７アルキルである）。好ましくは、アジド試薬は、ジエチルアルミニウムアジドまたはジメチルアルミニウムアジド、より好ましくは、ジエチルアルミニウムアジドである。
【００８０】
好ましくは、上記に詳述されている方法（すなわち、セクションＣ．１）のいずれかについて、Ｒ基は、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、アリル、シンナミル、プレニルまたはプロパルギル、より好ましくはベンジル、アリル、シンナミル、プレニルまたはプロパルギル、最も好ましくは、ベンジルである。
【００８１】
上記に詳述されている方法（すなわち、セクションＣ．１）のいずれかにおいて、好ましくは、有機アルミニウムハライドは、式Ｒ５Ｒ６ＡｌＸのものである（式中、Ｒ５、Ｒ６およびＸは上記で定義されている通りであり、例えば、ジエチルアルミニウムクロリドまたはジメチルアルミニウムクロリド、最も好ましくはジエチルアルミニウムクロリドである）。
【００８２】
本明細書において記載されている有機アルミニウムハライドの、本明細書において記載されている式（ＩＩＩ）の化合物に対するモル比は、例えば、６：１、５：１などであり、好ましくは、４：１または３：１である。
【００８３】
上記に詳述されている方法のいずれかにおいて、ステップｉ）の反応温度は、好ましくは、室温から溶媒の沸点までの温度範囲であり、例えば、反応温度範囲は、２０℃から１７０℃まで、好ましくは、６０℃から１３０℃までである。
【００８４】
上記に詳述されている方法のいずれかにおいて、ステップｉｉ）の反応温度は、好ましくは、室温から溶媒の沸点までの温度範囲であり、例えば、反応温度範囲は、２０℃から１７０℃まで、好ましくは、６０℃から１３０℃までである。
【００８５】
Ｃ．２：バルサルタンのワンポット合成
本発明のさらなる一態様は、エステル基の遊離酸への変換およびシアノ基のテトラゾールへの変換がワンポット方法において行われるバルサルタンの製造方法に関する。
【００８６】
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその塩のワンポット製造方法であって、
【００８７】
【化４１】
2013508436.tif 000042
ｉ）式（ＩＩＩ）の化合物またはその塩
【００８８】
【化４２】
2013508436.tif 000043
（式中、Ｒは、Ｃ１〜７アルキル、
【００８９】
【化４３】
2013508436.tif 000044
であり、
ここで、Ｒ１は、水素、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜７アルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルキルまたはＣ６〜１０アリールであり、それぞれ置換されていないか、またはハロ、ニトロ、Ｃ１〜７アルキル、ハロ−Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜７アルコキシ−Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜７アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜７アルコキシ、Ｃ１〜７アルコキシ−Ｃ１〜７アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜７アルコキシ−Ｃ１〜７アルコキシ、Ｃ１〜７アルキル−Ｃ１〜７アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜７アルキル−Ｃ１〜７アルコキシから選択される１つまたは複数の、例えば最大３個の置換基によって置換されており、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、互いに同じであるか、または異なり、水素、ハロ、ニトロ、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜７アルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルキルまたはＣ６〜１０アリールであり、それぞれ置換されていないか、またはハロ、ニトロ、Ｃ１〜７アルキル、ハロ−Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜７アルコキシ−Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜７アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜７アルコキシ、Ｃ１〜７アルコキシ−Ｃ１〜７アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜７アルコキシ−Ｃ１〜７アルコキシ、Ｃ１〜７アルキル−Ｃ１〜７アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜７アルキル−Ｃ１〜７アルコキシから選択される１つまたは複数の、例えば最大３個の置換基によって置換されている）を、
式Ｒ５Ｒ６ＡｌＸまたはＲ５ＡｌＸ２の有機アルミニウムハライド
（式中、Ｒ５およびＲ６は、互いに独立して、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ３〜Ｃ８アルケニル、Ｃ３〜８シクロアルキルまたはＣ６〜１０アリール、好ましくはＣ１〜７アルキルであり、Ｘは、ハロゲンである）
と反応させて、式（ＩＶ）の化合物またはその塩、例えばそのアミン塩を得るステップと、
【００９０】
【化４４】
2013508436.tif 000045
ｉｉ）ステップｉ）の結果として生じる反応混合物にアジド試薬を添加して、式（Ｉ）の化合物を得るステップと
を含む方法に関する。
【００９１】
上記の方法の好ましい一実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物についてのＲという用語は、
【００９２】
【化４５】
2013508436.tif 000046
である（式中、Ｒ１は、水素、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜７アルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルキルまたはＣ６〜１０アリールであり、それぞれ置換されていないか、またはハロ、ニトロ、Ｃ１〜７アルキル、ハロ−Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜７アルコキシ−Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜７アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜７アルコキシ、Ｃ１〜７アルコキシ−Ｃ１〜７アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜７アルコキシ−Ｃ１〜７アルコキシ、Ｃ１〜７アルキル−Ｃ１〜７アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜７アルキル−Ｃ１〜７アルコキシから選択される１つまたは複数の、例えば最大３個の置換基によって置換されており、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、互いに同じであるか、または異なり、水素、ハロ、ニトロ、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜７アルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルキルまたはＣ６〜１０アリールであり、それぞれ置換されていないか、またはハロ、ニトロ、Ｃ１〜７アルキル、ハロ−Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜７アルコキシ−Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜７アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜７アルコキシ、Ｃ１〜７アルコキシ−Ｃ１〜７アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜７アルコキシ−Ｃ１〜７アルコキシ、Ｃ１〜７アルキル−Ｃ１〜７アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜７アルキル−Ｃ１〜７アルコキシから選択される１つまたは複数の、例えば最大３個の置換基によって置換されている）。
【００９３】
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその塩のワンポット製造方法であって、
【００９４】
【化４６】
2013508436.tif 000047
ｉ）式（ＩＩＩ）の化合物またはその塩
【００９５】
【化４７】
2013508436.tif 000048
（式中、Ｒは、Ｃ１〜７アルキル、
【００９６】
【化４８】
2013508436.tif 000049
であり、
ここで、Ｒ１は、水素、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜７アルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルキルまたはＣ６〜１０アリール、好ましくは水素であり、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、互いに同じであるか、または異なり、水素、ハロ、ニトロ、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜７アルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルキルまたはＣ６〜１０アリール、好ましくは、水素である）を、
式Ｒ５Ｒ６ＡｌＸまたはＲ５ＡｌＸ２の有機アルミニウムハライド
（式中、Ｒ５およびＲ６は、互いに独立して、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ３〜Ｃ８アルケニル、Ｃ３〜８シクロアルキルまたはＣ６〜１０アリール、好ましくはＣ１〜７アルキルであり、Ｘは、ハロゲンである）
と反応させて、式（ＩＶ）の化合物またはその塩、例えばそのアミン塩を得るステップと、
【００９７】
【化４９】
2013508436.tif 000050
ｉｉ）ステップｉ）の結果として生じる反応混合物にアジド試薬を添加して、式（Ｉ）の化合物を得るステップと
を含む方法に関する。
【００９８】
上記の方法の好ましい一実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物についてのＲという用語は、
【００９９】
【化５０】
2013508436.tif 000051
である（式中、Ｒ１は、水素、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜７アルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルキルまたはＣ６〜１０アリール、好ましくは水素であり、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、互いに同じであるか、または異なり、水素、ハロ、ニトロ、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜７アルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルキルまたはＣ６〜１０アリール、好ましくは、水素である）。
【０１００】
好ましいアジド試薬は、例えば、アジ化水素アジド（hydrazoic azid）の金属塩、例えばアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩（例えば、アジ化リチウム、アジ化ナトリウム、アジ化カリウム、アジ化カルシウム、アジ化マグネシウム、アジ化アルミニウム）、アジ化水素酸の有機塩基との塩（例えば、テトラメチルグアニジンアジド）、または式Ｒ７Ｒ８ＭＮ３のアジド（式中、Ｍは、ホウ素またはアルミニウム、好ましくは、アルミニウムであり、Ｒ７およびＲ８は、互いに独立して、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ３〜Ｃ８アルケニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜７アルキルまたはＣ６〜１０アリール−Ｃ１〜７アルキル、好ましくはＣ１〜７アルキルである）。特に、アジド試薬は、式Ｒ７Ｒ８ＭＮ３のものである（式中、Ｍは、アルミニウムまたはホウ素、好ましくは、アルミニウムであり、Ｒ７およびＲ８は、互いに独立して、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ３〜Ｃ８アルケニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜７アルキルまたはＣ６〜１０アリール−Ｃ１〜７アルキル、好ましくはＣ１〜７アルキルである）。好ましくは、アジド試薬は、ジエチルアルミニウムアジドまたはジメチルアルミニウムアジド、より好ましくは、ジエチルアルミニウムアジドである。
【０１０１】
好ましい一実施形態において、アジド試薬は、式Ｒ７Ｒ８ＭＮ３のものであり（式中、Ｍは、アルミニウムであり、Ｒ７およびＲ８は、上記で定義される通りである）、アジ化水素アジド（hydrazoic azid）の金属塩、例えば、アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩（例えば、アジ化リチウム、アジ化ナトリウム、アジ化カリウム、アジ化カルシウム、アジ化マグネシウムまたはアジ化アルミニウム）を、本明細書において定義されている式Ｒ５Ｒ６ＭＸの有機アルミニウムハライド試薬に添加することによってｉｎ  ｓｉｔｕで調製される。好ましくは、前記ｉｎ  ｓｉｔｕでの調製は、アジ化水素酸の金属塩をステップｉ）の反応混合物に添加することによって行われる。この好ましい実施形態において、有機アルミニウムハライド試薬の有機アルミニウムアジド試薬への変換は、室温で行われ、その後のテトラゾール形成反応は、好ましくは、６０℃から１３０℃まで、９０℃から１３０℃までなど、室温より高く加熱して行われる。この実施形態において、過剰量の、例えば１.２〜２当量の間の量または２当量以上の量のアジド試薬、好ましくは２当量以上の量が使用されてもよい。
【０１０２】
好ましくは、上記に詳述されている方法（すなわち、セクションＣ．２）のいずれかについて、Ｒ基は、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、アリル、シンナミル、プレニルまたはプロパルギル、より好ましくはベンジル、アリル、シンナミル、プレニルまたはプロパルギル、最も好ましくは、ベンジルである。
【０１０３】
上記に詳述されている方法（すなわち、セクションＣ．２）のいずれかにおいて、好ましくは、有機アルミニウムハライドは、式Ｒ５Ｒ６ＡｌＸのものである（式中、Ｒ５、Ｒ６およびＸは上記で定義されている通りであり、例えば、ジエチルアルミニウムクロリドまたはジメチルアルミニウムクロリド、最も好ましくはジエチルアルミニウムクロリドである）。
【０１０４】
本明細書において記載されている有機アルミニウムハライドの、本明細書において記載されている式（ＩＩＩ）の化合物に対するモル比は、例えば、６：１、５：１などであり、好ましくは、４：１または３：１である。
【０１０５】
上記に詳述されている方法のいずれかにおいて、ステップｉ）の反応温度は、好ましくは、室温から溶媒の沸点までの温度範囲であり、例えば、反応温度範囲は、２０℃から１７０℃まで、好ましくは、６０℃から１３０℃までである。
【０１０６】
上記に詳述されている方法のいずれかにおいて、ステップｉｉ）の反応温度は、好ましくは、室温から溶媒の沸点までの温度範囲であり、例えば、反応温度範囲は、２０℃から１７０℃まで、好ましくは、６０℃から１３０℃まで、好ましくは、８０℃から１３０℃までである。
【０１０７】
Ｄ．新規で独創的な化合物
上記に示されている方法においては、いくつかの新規で独創的な化合物が関連する。すなわち、本発明のさらなる対象は、下記に示されている化合物である。
【０１０８】
本明細書において定義されている式（ＩＶ）の化合物のアミン塩。
【０１０９】
式（ＩＩＩ）の化合物またはその塩
【０１１０】
【化５１】
2013508436.tif 000052
（式中、Ｒは、ベンジル、アリル、シンナミル、プレニルまたはプロパルギル、より好ましくは、ベンジルである）。
【０１１１】
本発明の新規な中間体および合成ステップを説明するために使用される様々な用語の定義を以下に列挙する。これらの定義は、本開示において使用される１つの、複数のまたはすべての一般的な表現または記号を置き換えること、およびしたがって本発明の実施形態を与えることのいずれによっても、それらが特定の場合において個々にまたはより大きい群の部分として別途限定されない限り、それらが本明細書全体にわたって使用される場合の用語に特に適用される。
【０１１２】
「Ｃ１〜Ｃ２０−」という用語は、分岐した（１または複数回）または直鎖状の、末端または非末端の炭素を介して結合した、最大で２０個まで（２０個を含む）の、特に最大で７個まで（７個を含む）の、炭素原子を有する部分を定義する。
【０１１３】
基または基の部分としてのアルキルという用語は、分岐した（１または複数回）または直鎖状の、末端または非末端の炭素を介して結合した、最大で７個まで（７個を含む）の（Ｃ１〜７アルキル）、特に最大で４個まで（４個を含む）の（Ｃ１−４アルキル）、炭素原子を有する部分を定義する。特に、アルキルは、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、またはｔｅｒｔ−ブチル、より好ましくはメチルである。
【０１１４】
ハロ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキルは、直鎖状または分岐状であってもよく、特に、１個〜４個のＣ原子、例えば１個または２個のＣ原子を含む。例は、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、２−クロロエチルおよび２，２，２−トリフルオロエチルである。
【０１１５】
ハロまたはハロゲンは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード、好ましくはフルオロ、クロロまたはブロモ、好ましくはクロロである。
【０１１６】
基または基の部分であるアルケニルは、少なくとも１つの二重結合を含有する、直鎖のまたは分岐した（１回または、所望され可能であれば、複数回）炭素鎖であり、例えば、Ｃ３〜Ｃ２０−アルケニル（Ｃ３〜Ｃ８アルケニルなど）である。特に、アルケニルは、例えば、本明細書に記載されている通り置換されていないまたは置換されているアリルである。
【０１１７】
基または基の部分であるアルキニルは、少なくとも１つの三重結合を含有する、直鎖のまたは分岐した（１回または、所望され可能であれば、複数回）炭素鎖であり、例えば、Ｃ３〜Ｃ２０−アルキニル（Ｃ３〜Ｃ７−アルキニルなど）である。特に、アルキニルは、例えば、記載されている通り置換されていないまたは置換されているプロパルギルである。
【０１１８】
基または基の部分であるシクロアルキルという用語は、「Ｃ３〜８シクロアルキル」であり、最大で８個まで（８個を含む）の、特に最大で６個まで（６個を含む）の、炭素原子を有するシクロアルキル部分を定義する。前記シクロアルキル部分は、例えば、１つまたは複数の二重および／または三重結合を含んでいてもよい単環式または二環式、特に単環式である。実施形態は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルを含む。
【０１１９】
ヘテロシクリルは、好ましくは３個〜２０個（より好ましくは５個〜１０個）の環原子を有し、窒素、酸素、硫黄、Ｓ（＝Ｏ）−またはＳ−（＝Ｏ）２から独立して選択される１つまたは複数の、好ましくは、１個〜４個のヘテロ原子を有する、単環式または多環式、好ましくは、単環式、二環式または三環式、最も好ましくは単環式の、不飽和の、部分飽和の、飽和のまたは芳香族の環系である。ヘテロシクリルが芳香族環系であるとき、これはヘテロアリールとも称される。
【０１２０】
基または基の部分であるアルコキシは、例えば、Ｃ１〜Ｃ２０−アルコキシ（−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ２０アルキル）、好ましくはＣ１〜Ｃ７−アルコキシ（−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ７アルキル）である。特に、アルコキシは、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、イソブチルオキシ、ｓｅｃ−ブチルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシおよびヘプチルオキシ基である。
【０１２１】
アルコキシアルキルは、直鎖状または分岐状であってもよい。アルコキシ基は、例えば、１個〜７個、特に１個または４個のＣ原子を含み、アルキル基は、例えば、１個〜７個、特に１個または４個のＣ原子を含む。例は、メトキシメチル、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、４−メトキシブチル、５−メトキシペンチル、６−メトキシヘキシル、エトキシメチル、２−エトキシエチル、３−エトキシプロピル、４−エトキシブチル、５−エトキシペンチル、６−エトキシヘキシル、プロピルオキシメチル、ブチルオキシメチル、２−プロピルオキシエチルおよび２−ブチルオキシエチルである。
【０１２２】
基または基の部分であるアルカノイルは、例えば、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ７アルキルである。特に、アルカノイルは、例えば、アセチル［−Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ］、プロピオニル、ブチリル、イソブチリルまたはピバロイルである。
【０１２３】
基または基の部分であるアリールは、例えば、基または基の部分であるＣ６〜１０アリールは、好ましくは、単環式または多環式、特に単環式、二環式または三環式の６〜１０個の炭素原子を有するアリール部分、好ましくはフェニル、インデニル、インダニルまたはナフチル、最も好ましくはフェニルである。
【０１２４】
アリールアルキルという用語は、アリール−Ｃ１〜Ｃ７−アルキルを指し、ここで、アリールは本明細書において定義されており、例えば、記載されている通り置換されていないまたは置換されているベンジルである。
【０１２５】
カルボキシルという用語は、−ＣＯ２Ｈを指す。
【０１２６】
本明細書において使用される「遊離酸」という用語は、ＣＯ２Ｈ基を指す。典型的には、ＣＯ２Ｈ基は、例えば、参照により本明細書に完全に組み込まれるＷＯ２００５／０１４６０２の３ページにおいて定義されている有機残基に結合している。
【０１２７】
本明細書において使用される「エステル」または「エステル基」という用語は、ＣＯ２Ｒ基を指す（式中、Ｒは、式（ＩＩＩ）または（Ｖ）の化合物について上記で定義されている通りであり、Ｒは、好ましくは、ベンジル、アリル、シンナミル、プレニルまたはプロパルギル、最も好ましくは、ベンジルである）。典型的には、ＣＯ２Ｒ基は、例えば、参照により本明細書に完全に組み込まれるＷＯ２００５／０１４６０２の３ページにおいて定義されている有機残基に結合している。
【０１２８】
アリールオキシは、アリール−Ｏ−を指す（式中、アリールは、上記で定義されている通りである）。
【０１２９】
好ましい置換基は、ハロ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、Ｃ１〜Ｃ７−アルキルＣ１〜Ｃ７−アルコキシおよびＣ１〜Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシからなる群から選択される。
【０１３０】
「式（ＩＶ）の化合物の塩」という用語は、例えば、そのアミン塩、そのアルカリ塩またはそのアルカリ土類金属塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩など）を指す。特に、「そのアミン塩」という表現における「アミン」という用語は、例えば、式（ＩＶ）の化合物のアミン塩に言及している場合、式ＮＲ９Ｒ１０Ｒ１１の第三級アミン、式ＮＨＲ９Ｒ１０Ｒの第二級アミンまたは式ＮＨ２Ｒ９の第一級アミンを意味する（式中、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、互いに独立して、本明細書において定義されているアルキル、アリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリル、好ましくは、アルキルまたはシクロアルキルである）。「アミン」という用語は、例えば、ジフェニルアミン、ジイソプロピルアミン、ジメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、ｔ−ブチルアミン、ｎ−ブチルアミンまたはシクロヘキシルアミン、特に、ｔ−ブチルアミン、ｎ−ブチルアミンまたはシクロヘキシルアミン、より好ましくはｎ−ブチルアミンまたはシクロヘキシルアミンである。
【０１３１】
アスタリスク（＊）付きの結合は、その分子の残りの部分への結合点を意味する。
【０１３２】
上記の式において、
【０１３３】
【化５２】
2013508436.tif 000053
という用語は、それぞれの二重結合の（Ｅ）立体異性体ならびに（Ｚ）立体異性体を含む共有結合を表す。
【０１３４】
「ワンポット」または「ワンポット方法」という用語は、一連の（すなわち、１つの連続した）反応、例えば２つ以上の連続する反応において、各反応生成物が、単離および精製を行わずに次の反応に提供されることを意味する。本明細書において定義されているワンポット方法は、単一の反応容器において実施される一連の（すなわち、１つの連続した）反応だけでなく、単離および精製を行わずに、複数の反応容器において（例えば、反応混合物を１つの容器から別の容器に移すことによって）実施される一連の（すなわち、１つの連続した）反応もまた包含する。好ましくは、ワンポット方法は、単一の反応容器において実施される。
【０１３５】
「段階的方法」という用語は、一連の（すなわち、１つの連続した）反応において、各反応生成物が、単離および任意選択により精製を行って次の反応に提供されることを意味する。
【０１３６】
「ワークアップ」という用語は、反応が終了すると行われる単離および／または精製の処理を意味する。
【０１３７】
本明細書において使用される場合、「室温」または「周囲温度」という用語は、１５〜３０℃の温度、２０〜３０℃など、２０〜２５℃などを意味する。
【０１３８】
本明細書において使用される場合、「ｉｎ  ｓｉｔｕ」という用語は、アジ化水素酸の金属塩の、本明細書において定義されている式Ｒ５Ｒ６ＡｌＸの試薬への付加により、式Ｒ７Ｒ８ＭＮ３のアジド（式中、Ｍはアルミニウムであり、Ｒ７およびＲ８は本明細書に記載されている通りである）を形成することができることを指す。
【０１３９】
「有機アルミニウムアジド」という用語は、試薬が式Ｒ７Ｒ８ＭＮ３のものであることを指す（式中、Ｍはアルミニウムであり、Ｒ７およびＲ８は本明細書において定義されている通りである）。好ましくは、式Ｒ７Ｒ８ＭＮ３の試薬は、Ｅｔ２ＡｌＮ３である。
【０１４０】
「有機アルミニウムハライド」という用語は、試薬が本明細書において定義されている式Ｒ５ＡｌＸ２またはＲ５Ｒ６ＡｌＸのものであることを指す。好ましくは、式Ｒ５ＡｌＸ２の「有機アルミニウムハライド」は、ＭｅＡｌＣｌ２であり、かつ／または式Ｒ５Ｒ６ＡｌＸの式の「有機アルミニウムハライド」は、Ｅｔ２ＡｌＣｌまたはＭｅ２ＡｌＣｌである。
【０１４１】
「アジ化水素酸の金属塩」という用語は、アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩（例えば、アジ化ナトリウム、アジ化カリウム、アジ化カルシウム、アジ化マグネシウム）およびアジ化アルミニウムまたはアジ化スズなどの別の金属塩を指す。
【０１４２】
本発明の化合物は、１つまたは複数の不斉中心を有することができる。
【０１４３】
塩は、特に、薬学的に許容される塩であり、または一般には、当業者が容易に理解するであろう化学的理由のために除外されない、本明細書において言及されている中間体のいずれかの塩である。これらは形成されて、塩基性基または酸性基などの塩を形成する基が、水性溶液中で例えば４〜１０のｐＨ範囲において、少なくとも部分的に解離した形態で存在することができるように存在することができ、または、特に固体、特に結晶の形態で、単離されてもよい。
【０１４４】
そのような塩は、例えば、好ましくは有機酸または無機酸との酸付加塩として、塩基性窒素原子（例えばイミノまたはアミノ）を用いて、本明細書において言及されている化合物または中間体のいずれかから、特に、薬学的に許容される塩として、形成される。適した無機酸は、例えば、塩酸、硫酸、またはリン酸などのハロゲン酸である。適した有機酸は、例えば、カルボン酸、ホスホン酸、スルホン酸またはスルファミン酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、乳酸、フマル酸、コハク酸、クエン酸、グルタミン酸もしくはアスパラギン酸などのアミノ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、メチルマレイン酸、安息香酸、メタンもしくはエタンスルホン酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、１，５−ナフタレン−ジスルホン酸、Ｎ−シクロヘキシルスルファミン酸、Ｎ−メチル−、Ｎ−エチル−もしくはＮ−プロピル−スルファミン酸、またはアスコルビン酸などの別の有機プロトン酸である。
【０１４５】
カルボキシまたはスルホなどの負に荷電した基の存在下において、塩はまた、塩基と形成され、例えば、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属塩などの金属塩もしくはアンモニウム塩、例えばナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩もしくはカルシウム塩、またはアンモニアもしくは適した有機アミン、例えばトリエチルアミンまたはトリ（２−ヒドロキシエチル）アミン、Ｎ−エチル−ピペリジン、Ｎ，Ｎ’−ジメチルピペラジン、ｔ−ブチルアミン、ｎ−ブチルアミン、フェニルエチルアミン、ジシクロヘキシルアミンまたはシクロヘキシルアミンとのアンモニウム塩であり得る。
【０１４６】
塩基性基および酸基が同じ分子中に存在する場合、本明細書において言及されている中間体のいずれかはまた、内部塩を形成し得る。
【０１４７】
本明細書において言及されている中間体のいずれかの単離または精製のために、薬学的に許容できない塩、例えばピクリン酸塩または過塩素酸塩を使用することもまた可能である。
【０１４８】
中間体として使用することができるそれらの塩を含めて、遊離形態およびそれらの塩の形態での化合物と中間体との間の密接な関係を考慮して、例えば化合物またはそれらの塩の精製または同定において、本明細書中の前述および後述の「化合物」、「出発材料」および「中間体」への任意の言及は、適切なおよび好都合なように、また明示的に別途言及されていなければ、１つもしくは複数のそれらの塩または対応する遊離化合物、中間体もしくは出発材料と、１つもしくは複数のそれらの塩との混合物もまた指し、これらのそれぞれは、これらのいずれか１つまたは複数の任意の溶媒和物または塩もまた含むことが意図されていると理解されるべきである。異なる結晶型が得られてもよく、そのためこれもまた含まれる。
【０１４９】
化合物、出発材料、中間体、塩、医薬製剤、疾患、障害などに関して複数形が使用される場合、これは、１つの（好ましい）または複数の単一化合物（複数可）、塩（複数可）、医薬製剤（複数可）、疾患（複数可）、障害（複数可）などを意味することが意図され、単数形または不定冠詞（「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」）が使用される場合、これは、複数形を除外することを意図していないが、ただ好ましくは「１つの」を意味する。
【０１５０】
「バルサルタン」という用語は、特に定義されていなければ、遊離酸およびその塩、特にそれらの薬学的に許容される塩の両方と理解されるべきである。バルサルタン、またはそれらの薬学的に許容される塩は、例えば、ＷＯ２００４／０２６８４７において、ＷＯ２００５／０１４６０２においておよびＵＳ５，３９９，５７８において例えば記載されているように、それ自体知られているように調製することができる。バルサルタンという用語はまた、Merck Index：an Encyclopedia of Chemicals, Drugs and Biologicals、第１３版、ホワイトハウスステーション、ＮＪ、米国：Merck Research Laboratories、2001. ISBN 978-0-911910-00-1において見られるような、Ｎ−（１−オキソペンチル）−Ｎ−［［２'−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）［１，１'−ビフェニル］−４−イル］メチル］−Ｌ−バリン；Ｎ−［ｐ−（o−１Ｈ−テトラゾール−５−イルフェニル）ベンジル］−Ｎ−バレリル−Ｌ−バリン；または（Ｓ）−Ｎ−（１−カルボキシ−２−メチルプロパ−１−イル）−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−［２'−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］アミンを指す。
【０１５１】
好ましい塩形態は、酸付加塩を含む。少なくとも１つの酸基（例えば、ＣＯＯＨまたは５−テトラゾリル）を有する化合物はまた、塩基と塩を形成することもできる。塩基との適した塩は、例えば、アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩などの金属塩、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩またはマグネシウム塩、あるいはアンモニアまたは有機アミン（モルホリン、チオモルホリン、ピペリジン、ピロリジン、モノ、ジもしくはトリ低級アルキルアミン、例えば、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ジエチル、ジイソプロピル、トリエチル、トリブチルもしくはジメチルプロピルアミン、またはモノ、ジもしくはトリヒドロキシ低級アルキルアミン、例えば、モノ、ジもしくはトリエタノールアミンなど）との塩である。対応する内部の塩がさらに形成されてもよい。製薬用途に適さないが、例えば、遊離化合物Ｉまたはそれらの薬学的に許容される塩の単離または精製のために用いることができる塩もまた含まれる。さらにより好ましい塩は、例えば、非晶型の一ナトリウム塩；非晶型または結晶型の、特に水和型の、バルサルタンの二ナトリウム塩から選択される。非晶型のバルサルタンの一カリウム塩；非晶型または結晶型の、特に水和型の、バルサルタンの二カリウム塩。
【０１５２】
結晶型の、特に水和型（主としてその四水和物）の、バルサルタンのカルシウム塩；結晶型の、特に水和型（主としてその六水和物）のバルサルタンのマグネシウム塩；結晶型の、特に水和型のバルサルタンのカルシウム／マグネシウム混合塩；結晶型の、特に水和型のバルサルタンのビス−ジエチルアンモニウム塩；結晶型の、特に水和型のバルサルタンのビス−ジプロピルアンモニウム塩；結晶型の、特に水和型（主としてその半水和物）のバルサルタンのビス−ジブチルアンモニウム塩；非晶型のバルサルタンのモノ−Ｌ−アルギニン塩；非晶型のバルサルタンのビス−Ｌ−アルギニン塩；非晶型のバルサルタンのモノ−Ｌ−リシン塩；非晶型のバルサルタンのビス−Ｌ−リシン塩。最も好ましくは、バルサルタンは遊離酸として使用される。
【０１５３】
省略形：
ＡＢ                                      ＡＢ系
ＡＢ−ｇｅｍ                              ＡＢジェミナル系
ａｒ．                                    芳香族
ａｒｏｍ．                                芳香族
ａｒｏｍ−Ｈ                              芳香族Ｈ
ａｒ−Ｈ                                  芳香族Ｈ
ａｒ−ＣＨ                                芳香族ＣＨ
ａｌ−ＣＨ                                脂肪族ＣＨ
ａｌｉ．                                  脂肪族
ａｌｉ．−ＣＨ                            脂肪族ＣＨ
δ                                        化学シフト
Ｂｎ                                      ベンジル
Ｂｏｃ                                    ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＢＯＣ２Ｏ                                ジ−ｔｅｒｔ−ブチルカーボネート
ｂｒｍ                                    ブロード多重線
ｂｒ．ｓｉｇｎ．                          ブロードシグナル
ｂｒ．ｓ．                                ブロードシグナル
ｂｒ．ｍ．                                ブロード多重線
ｂｒ．ｍｕｌｔ．                          ブロード多重線
ｃａｔ．                                  触媒量
ｃｏｍｐｌ．ｍ                            複雑な多重線
ｃｏｍｐｌ．ｍｕｌｔ．；ｃｏｐｌ．ｍ．    複雑な多重線
ｃｐｌ．ｍ．                              複雑な多重線
Ｃｂｚ                                    カルバミン酸ベンジル
Ｃｂｚ−Ｃｌ                              クロロギ酸ベンジル
ｄ                                        二重線
ｄｄ                                      二重二重線
ＤＣＭ                                    ジクロロメタン
ｄｅ                                      ジアステレオマー過剰率
ＤＭＦ                                    Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ                                  ジメチルスルホキシド
Ｅｔ                                      エチル
ＥｔＯＡｃ                                酢酸エチル
ＥｔＯＨ                                  エタノール
ＦｅＣｌ３                                塩化鉄（ＩＩＩ）
ＦＴＩＲ                                  フーリエ変換赤外分光法
ｈ                                        時間
ＨＣｌ                                    塩酸
１ＨＮＭＲ                                プロトン核磁気共鳴
ＨＰＬＣ                                  高速液体クロマトグラフィー
ｉ−Ｐｒ                                  イソプロピル
ＩＲ                                      赤外分光光度計
Ｌ                                        リットル
ＬＣＭＳ                                  液体クロマトグラフィー−質量分析
ＬＲＭＳ                                  低分解質量分析
Ｍ                                        モル濃度
ｍ／ｅ                                    質量対電荷比
Ｍｅ                                      メチル
ｍｇ                                      ミリグラム
ＭｇＳＯ４                                硫酸マグネシウム
ｍ                                        多重線
ｍｉｎ                                    分
ｍＬ                                      ミリリットル
ｍｍｏｌ（ｓ）                            ミリモル
ｍｏｌ（ｓ）                              モル
ｍｏｎｏｓｕｂ．                          一置換
ｍ．ｐ．                                  融点
ＭＳ                                      質量分析
ｍｕｌｔ．ｄ                              多重二重線
ＮａＯＨ                                  水酸化ナトリウム
ＮａＯＣｌ                                次亜塩素酸ナトリウム
ｎｍ                                      ナノメートル
ＮＭＲ                                    核磁気共鳴
ｏｃｔ．                                  オクテット
Ｐｄ／Ｃ                                  パラジウム炭素
Ｐｈ                                      フェニル
ｐｐｍ                                    １００万分の１
ｐｓｉ                                    ポンド／平方インチ
ＲＴ                                      室温
ＲｕＣｌ３                                塩化ルテニウム（ＩＩＩ）
ｓ                                        一重線
ＳｉＯ２                                  シリカゲル
ｓｅｖ．ｂｒｍ                            いくつかのブロードな多重線
ｓｅｖ．ｄｄ                              いくつかの二重二重線
ｔ                                        三重線
ｔｅｍｐ．                                温度
ＴＢＭＥ                                  ｔｅｒｔブチルメチルエーテル
ＴＥＭＰＯ                                ２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペ                                          リジニルオキシ
ＴＦＡ                                    トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ                                    テトラヒドロフラン
ＴＬＣ                                    薄層クロマトグラフィー
Ｔｏｓ−                                  トシル
ｔＲ                                      保持時間
ｖｏｌ．                                  体積
ｗｔ．                                    重量
【実施例】
【０１５４】
実験：
次の用語を、本明細書において以下で使用する。
「メチルエステル−ニトリル」＝（Ｓ）−２−［（２'−シアノ−ビフェニル−４−イルメチル）−ペンタノイル−アミノ］−３−メチル−酪酸メチルエステル
「ベンジルエステル−ニトリル」＝（Ｓ）−２−［（２'−シアノ−ビフェニル−４−イルメチル）−ペンタノイル−アミノ］−３−メチル−酪酸ベンジルエステル（Organic Process Research & Development 2007、11、892において記載されている）
「酸−ニトリル」＝（Ｓ）−２−［（２'−シアノ−ビフェニル−４−イルメチル）−ペンタノイル−アミノ］−３−メチル−酪酸（Chinese Journal of Pharmaceuticals 2001、32（9）、385においておよびＥＰ１５３３３０５Ａ１において記載されている）
「バルサルタン」＝
Ｎ−（１−オキソペンチル）−Ｎ−［［２'−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）［１，１'−ビフェニル］−４−イル］メチル］−Ｌ−バリン、または
Ｎ−［ｐ−（o−１Ｈ−テトラゾール−５−イルフェニル）ベンジル］−Ｎ−バレリル−Ｌ−バリン、または
（Ｓ）−Ｎ−（１−カルボキシ−２−メチルプロパ−１−イル）−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−［２'−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］アミン。
【０１５５】
参照例Ｉ：Ｐｄ／Ｃを用いた「ベンジルエステル−ニトリル」の水素添加を介する「酸−ニトリル」の調製
【０１５６】
【化５３】
2013508436.tif 000054
４０ｇ（８４ｍｍｏｌ）の「ベンジルエステル−ニトリル」を、４００ｍｌの無水エタノール中に溶解させ、振とう装置中で０.１バールおよび２０〜２５℃でＰｄ／Ｃ１０ｗｔ．％（Ｅｎｇｅｌｈａｒｄ４５０５）を添加することによって水素添加する。１時間後に、理論上の水素取り込みは完了する。ワークアップのために触媒を濾過し、追加の１００ｍｌのエタノールで洗浄する。濾液を真空中で蒸発させ、高真空中で乾燥させて、無色の油状物を得る。
1H-NMR: (400 MHz, CDCl3); δH (ppm): 0.67-0.70 (6H, 2 dd, 2x -CH3), 0.78 (3H, d, -CH3), 1.06-1.18 (2H, m, -CH2-), 1.40-1.48 (2H, m, -CH2-), 2.18-2.33 (2H, m, -CH2-C=O), 2.50-2.58 (1H, m, -CH-), 3.37-3.50 (1H, d, -N-CH-COOH), 4.21 (1H, d, N-CH2-Ph-), 4.63 (1H, d, N-H2-Ph), 7.09 (2H, d, ar.-H), 7.24 (1H, t, ar.-H), 7.28 (1H, d, ar.-H), 7.34 (2H, d, ar.-H), 7.42 (1H, t, ar.-H), 7.53 (1H, d, ar.-H)
MS: [M+H]+ = 393
ＩＲ：透過型ＦＴＩＲ顕微鏡［ｃｍ−１］
ブロード−ＣＯＯＨ、３６００−２４００、３０６４、３０３０（ＣＨ、ａｒ−Ｈ）、２９６２、２９３２、２８７３（ａｌｉ．−ＣＨ）、２２２４（ＣＮ）、１７３５（Ｃ＝Ｏ）、１６５０（Ｃ＝Ｏアミド）、１６５０、１６１３（ａｒ．）、１４７８、１４６９、１４４６（ａｒ）、１４１０、１３９０、１３７３、１３５４、１２７１、１２０３、１１６９、１１３１、１１０６、１０４７、１０２６、１００５、９６７、９４１、８５０、８２３（ＣＨ−パラ）、７６５（ＣＨ−オルト）、６９２
【０１５７】
実施例ＩＩ：ジエチルアルミニウムクロリドを用いた「ベンジル−ニトリル」のベンジルエステルの切断を介する「酸−ニトリル」の調製
【０１５８】
【化５４】
2013508436.tif 000055
１０ｍｌの無水トルエン中の２.４１ｇ（５ｍｍｏｌ）の「ベンジルエステル−ニトリル」の溶液に、シリンジを介して、トルエン中のジエチルアルミニウムクロリド（１２．５ｍｌ、２２．５ｍｍｏｌ）の１．８モル濃度溶液を、室温で窒素下および撹拌下で添加する。添加は発熱を伴う。Ｅｔ２ＡｌＣｌ溶液の添加完了後、反応混合物を５０℃まで加温する。２時間後、反応混合物を０℃まで冷却し、次いで、２０ｍｌの２モル濃度の塩酸をゆっくりと添加することによって反応停止させる。停止反応はかなりの発熱を伴い、気体放出が観察される。相を分離し、有機相を３×２０ｍｌの水で洗浄する。有機相を真空中で蒸発させて、油状物を得る。スペクトルデータは実施例Ｉと同じである。
【０１５９】
参照例ＩＩＩ：ジエチルアルミニウムアジドを用いたワンポット方法によるバルサルタンの調製
ジエチルアルミニウムアジド試薬の調製：
アルゴン下の乾燥した２５０ｍｌフラスコに、６．８２ｇ（１０５ｍｍｏｌ）無水アジ化ナトリウムを入れる。この固体に、シリンジを介して、撹拌しながら１時間、２．７モル濃度溶液（３８．９ｍｌ）、キシレン中の１０５ｍｍｏｌのジエチルアジ化アルミニウム（異性体混合物）を添加する。白色懸濁液を室温で終夜撹拌する。この時間の後、固体ＮａＣｌおよびジエチルアルミニウムアジドを含有する懸濁液は、次にすぐ使用することができる。
【０１６０】
ジエチルアルミニウムアジドによるベンジルエステル−ニトリルの「酸−ニトリル」への切断および付加環化
【０１６１】
【化５５】
2013508436.tif 000056
上記で調製されたジエチルアルミニウムアジド懸濁液を、撹拌しながら窒素下で、同じフラスコ中で８０℃まで加温する。この温度で、５０ｍｌのキシレン中の１４.４８ｇ（３０ｍｍｏｌ）の「ベンジルエステル−ニトリル」溶液（異性体混合物）をゆっくりと（４５分）滴下漏斗を介して添加する。添加完了後、ＨＰＬＣ分析は、出発材料の「酸−ニトリル」への完全な変換を示す。次いで、内部温度を１００℃まで上昇させる。この温度で３．５時間撹拌した後、内部温度を１１０℃までさらに上昇させる。反応混合物を、１１０℃でさらに４時間撹拌し、次いで加熱を停止し、撹拌を室温で終夜続ける。次に、懸濁液を０℃まで冷却する。次いで、懸濁液に、水５０ｍｌ中の水酸化ナトリウム水溶液（９ｇ、２２５ｍｍｏｌ）および１５．５２ｇ（２２５ｍｍｏｌ）の亜硝酸ナトリウムの混合物をゆっくりと添加する（１時間）。反応停止させる間、内部温度は０℃に保つ。追加の２モル濃度の水酸化ナトリウム水溶液（４０ｍｌ）およびイソプロピル酢酸（５０ｍｌ）を添加して、三相の透明な溶液を得る。相を分離し、有機相を水で抽出する。合わせた水相を濃ＨＣｌで中和し、最後にｐＨを１．８に調整する。生成物を酢酸エチルで抽出する。抽出物の合わせた有機相を合わせ、真空中で蒸発させて、わずかに黄色がかった油状物を得る。油状の残渣をシクロヘキサンから結晶化させて、濾過、および真空オーブン中での乾燥後、バルサルタンを得る。スペクトルデータは実施例ＩＶと同じである。
【０１６２】
実施例ＩＶ：バルサルタンの調製：ジエチルアルミニウムクロリドおよびアジ化ナトリウムと反応させることによってｉｎ  ｓｉｔｕで生成するジエチルアルミニウムクロリド（エステル切断のため）およびジエチルアルミニウムアジド（付加環化反応のため）を用いた「ワンポット方法」を介して。
【０１６３】
【化５６】
2013508436.tif 000057
キシレン中の６０ｇの（Ｓ）−２−［（２'−シアノ−ビフェニル−４−イルメチル）−ペンタノイル−アミノ］−３−メチル−酪酸ベンジルエステル（「ベンジルエステル−ニトリル」）の溶液（６７．１ｍｍｏｌ）を０℃で、３３ｇジエチルアルミニウムクロリド（２６５．５ｍｍｏｌ）と混合し、１時間撹拌し、時々冷却することによって混合物を最大で５０℃まで温める。８．８２ｇのアジ化ナトリウム（１３４．３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１１０℃まで加熱する。４時間後、反応混合物を、混合物の温度を５０℃まで上昇させながら、２０１．６ｇの１２（ｗ／ｗ）％ＮａＯＨ水溶液を入れたフラスコに注意深く移す。上部の有機相を捨て、水相を６０ｇのキシレンで洗浄する。
【０１６４】
生成物を含有する油相を分離し、さらなるワークアップのために使用する。これを１２０ｇの水に溶解させ、０．９４ｇの亜硝酸ナトリウム（１３．６ｍｍｏｌ）を添加する。次いで、４１．５ｇの３２％塩酸を、５℃まで冷却しながら添加する。得られた懸濁液をＢｕｃｈｎｅｒ漏斗において濾過し、１００ｍｌの０．５％塩酸で洗浄する。濾過ケーキを、４０〜５０℃において真空中で乾燥して、（Ｓ）−３−メチル−２−｛ペンタノイル−［２'−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−アミノ｝−酪酸を得る。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz, ppm): 回転異性体の混合物、δ= 0.90-1.01 (9 H, m), 1.40 (2 H, m), 1.67 (2 H, m), 2.52 (2 H, m), 2.61 (1 H, m), 3.65 (1 H, d広幅), 4.05および4.29 (1 H, 2 d, 3J = 15.6 Hz), 4.89および5.16 (1 H, 2 d, 3J = 15.5 Hz), 7.12-7.14 (4 H, m), 7.41-7.60 (3 H, m), 7.87-7.94 (1 H, m) ppm.
【０１６５】
実施例Ｖ：３−メチル−１−（ｐ−トリル）−トリアゼンを用いた中間体「酸−ニトリル」のエステル化
【０１６６】
【化５７】
2013508436.tif 000058
９．８ｇ（６５．５６ｍｍｏｌ）の３−メチル−１−（ｐ−トリル）−トリアゼンを、ジクロロメタン１００ｍｌ中に溶解させる。この溶液に、ジクロロメタン２００ｍｌ中に溶解させた２４．４ｇ（５９．６ｍｍｏｌ）の「酸−ニトリル」の溶液を滴下漏斗によって、室温で４５分の間撹拌しながら添加する。２時間後、反応混合物を、１００ｍｌの１モル濃度塩酸で処理する。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で蒸発させて、ＨＰＬＣおよびＨ−ＮＭＲ解析によれば純粋であるわずかに黄色の油状物を得る。
1H-NMR: (400 MHz, CDCl3); δH (ppm), 室温で回転異性体(6 : 4). 0.82-0.95 (5H, m, -CH3 , 60 %), 0.95-1.03 (4H, m, -CH3, 40%), 1.25-1.37 (1H, m,-CH-, 40%), 1.40-1.49 (1H, m, -CH-,60%), 1.60-1.70 (1H, m, -CH-, 60%), 1.70-1.82 (1H, m, -CH-, 40%), 2.22-2.65 (3H, br, 複雑な多重線, -CH-および-CH2-), 3.37 (s, -OCH3, 40%), 3.45 (s, -OCH3, 60%), 4.07 (0.5 H,40%, d, N-CH-CO2Me), 4.27 (0.5 H, 40%, d, N-CH2-Ph-Ph), 4.69 (2H, 60%, ab, dd, -N-CH2-Ph-Ph), 4.98 (1H, 60%, d, N-CH-CO2Me), 5.08 (0.5H, 40%, -N-CH2-Ph-Ph), 7.25-7.34 (3H, m, ar.-H), 7.40-7.58 (4H, m, ar.-H), 7.60-7.69 (1H, m, ar.-H), 7.72-7.80 (1H, m, ar.-H). 
MS: [M+H]+ = 407, [M+NH4]+= 424
ＩＲ：透過型ＦＴＩＲ顕微鏡［ｃｍ−１］
３０６４、３０２９（ＣＨ、ａｒ−Ｈ）、２９８０、２９３３、２８７３（ａｌｉ．−ＣＨ）、２２２４（ＣＮ）、１７３９（Ｃ＝Ｏ）、１６５２（Ｃ＝Ｏアミド）、１５９７、１５６１、５１９、１５０４、１４７８、１４６４、１４３５（ａｒ）、１４０８、１３７２、１２６５、１２０４（Ｃ−Ｏ−エステル）１１６９、１１３３、１１０６、１００７、９７４、９４６、８８８、８２４（ＣＨ−パラ）、７６５（ＣＨ−オルト）。
【０１６７】
実施例ＶＩ：バルサルタンの調製：過剰のジエチルアルミニウムクロリドをアジ化ナトリウムと反応させることによってｉｎ  ｓｉｔｕで生成するジエチルアルミニウムクロリド（エステル切断のため）およびジエチルアルミニウムアジド（付加環化反応のため）を用いた「ワンポット方法」を介して。
【０１６８】
【化５８】
2013508436.tif 000059
アルゴンを充填した三つ口フラスコにおいて、キシレン中の２．４ｇ（３．００ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−２−［（２'−シアノ−ビフェニル−４−イルメチル）−ペンタノイル−アミノ］−３−メチル−酪酸メチルエステルの溶液（３．００ｍｍｏｌ）を、５ｍｌの無水キシレン（４０ｍｍｏｌ）で希釈する。混合物を１１０℃まで加熱し、１．９４ｍｌのジエチルアルミニウムクロリド（１５ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を１１０℃で撹拌する。６０分後、０．５９ｇのアジ化ナトリウムを固体のまま一度に添加する。混合物を１１０℃で撹拌する。４４時間後、反応混合物を室温まで冷却させ、温度を３０℃未満に維持しながら、２０当量の１０％（ｗ／ｗ）水酸化ナトリウム水溶液（２４．０ｇ、６０ｍｍｏｌ）を入れた三つ口フラスコ中に移す。得られた二相の混合物を分液漏斗中に移し、上部のキシレン相を捨てる。水相を、６．８ｍｌのキシレン（５５ｍｍｏｌ）で洗浄する。亜硝酸ナトリウム（０．４５ｇ、６．６ｍｍｏｌ）を塩基性水溶液中に溶解させる。混合物を、温度を氷浴中で５℃未満に維持しながら、７．９９ｇの３７％塩酸水溶液（８１ｍｍｏｌ）および１０ｍｌ酢酸エチル（１０２ｍｍｏｌ）のエマルジョンに注意深く添加する。相を分離し、水相を１０ｍｌ酢酸エチル（１０２ｍｍｏｌ）で抽出する。合わせた有機相を１０ｍｌのＨ２Ｏ（５５５ｍｍｏｌ）で洗浄する。溶媒を真空下で除去し、２０ｍｌのキシレン（１６０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を再度、濃縮乾固する。油状の粗生成物を、１５ｍｌのＥｔＯＡｃ（１５３ｍｍｏｌ）中に溶解させ、約５ｍｌまで濃縮し、２ｍｌシクロヘキサン（２１ｍｍｏｌ）を、白色沈殿が６０℃ですっかり再溶解するまで滴下添加する。混合物を８℃の冷蔵庫中に置く。１６時間後に、オフホワイトの沈殿を濾過によって回収する。生成物を、冷酢酸エチル／シクロヘキサン１：１で洗浄し、真空下で乾燥して、（Ｓ）−３−メチル−２−｛ペンタノイル−［２'−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−アミノ｝−酪酸（バルサルタン）を得る。1H-NMR (CDCl3, 400 MHz, ppm): 主回転異性体δ= 0.94-1.05 (9 H, m), 1.40-1.48 (2 H, m), 1.72-1.79 (2 H, m), 2.61-2.65 (2 H, m), 2.69-2.78 (1 H, m), 3.36 (1 H, d, JH,H = 11.1 Hz), 4.21 (1 H, d, JH,H=14.8 Hz), 5.00 (1H,d, JH,H = 14.8 Hz), 7.19-7.25 (4 H, m), 7.47-7.50 (1 H, m), 7.52-7.56 (1 H, m), 7.59-7.63 (1 H, m), 8.07-8.09 (1H, m).
【０１６９】
参照例ＶＩＩ：Ｍｅ２Ａｌ−Ｃlを用いたフタル酸ビスアリルエステルの切断
【０１７０】
【化５９】
2013508436.tif 000060
２４６ｍｇ（１ｍｍｏｌ）のフタル酸ジアリルを、窒素下で１０ｍｌの無水トルエン中に溶解させる。この溶液を加熱還流（１１０℃）し、２．１ｍｌのジメチルアルミニウムクロリド（２．１当量）の１モル濃度溶液を、窒素下でシリンジによって添加する。反応混合物を、終夜１１０℃で撹拌する。反応混合物を室温まで冷却し、１５ｍｌの２モル濃度ＨＣｌで反応停止させ、７×１５ｍｌの酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を、２×１２ｍｌの飽和重炭酸ナトリウム溶液で抽出する。合わせた塩基性の水相を、１０ｍｌの希釈した（２モル濃度の）硫酸でｐＨ１に調整する。酸性の水相を再度、７×１５ｍｌの酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させてフタル酸とする。１Ｈ−ＮＭＲおよびＬＣ−ＭＳは、フタル酸の構造（Ｆｌｕｋａの市販の試料と同一）を裏付ける。
【０１７１】
参照例ＶＩＩＩ：ＭｅＡｌＣｌ２を用いた安息香酸ベンジルエステルの切断
【０１７２】
【化６０】
2013508436.tif 000061
２１２ｍｇ（１ｍｍｏｌ）の安息香酸ベンジルエステルを、窒素雰囲気下で１０ｍｌの無水トルエン中に溶解させる。反応混合物を加熱還流し、ヘキサン溶液（１モル濃度）中の１．０５ｍｌ（１．０５当量）のメチルアルミニウムジクロリドを一度に添加する。加熱を終夜続ける。反応混合物を室温まで冷却し、１５ｍｌの２Ｍ塩酸で反応停止させる。反応混合物を、４×１５ｍｌジクロロメタンで抽出する。合わせた有機相を、２×１２ｍｌの飽和重炭酸ナトリウム溶液で抽出する。次いで、合わせた水性の塩基性相を、２ｍｌの濃硫酸でｐＨ１に調整する。酸性の水相を、４×１５ｍｌジクロロメタンで抽出し、次いで、合わせたジクロロメタン抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて、安息香酸を得る。１Ｈ−ＮＭＲおよびＬＣ−ＭＳは、安息香酸の構造（参照物質と比較）を裏付ける。
【０１７３】
実施例ＩＸ：バルサルタンの調製：ジエチル−アルミニウムクロリド（エステル切断のため）およびジエチルアルミニウムアジド（付加環化反応のため）を用いた「ワンポット方法」を介して。
【０１７４】
【化６１】
2013508436.tif 000062
【０１７５】
ジエチル−Ａｌ−アジド試薬の調製：
２５０ｍｌフラスコに、アルゴン下で３．９ｇ（６５ｍｍｏｌ）のＮａＮ３を入れ、１０ｍｌの無水キシレンを添加する。この懸濁液に、室温で撹拌しながら、３３ｍｌのジエチルアルミニウムクロリドの２モル濃度溶液（６６ｍｍｏｌ）を１５分間添加する。次いで、懸濁液をさらに５時間、室温で撹拌し、これは次にすぐ使用することができる。ジエチルアルミニウムアジドは溶液であるが、固体ＮａＣｌは懸濁液である。
【０１７６】
ジエチルアルミニウムアジドを用いたベンジルエステル−ニトリルの「酸−ニトリル」への切断および付加環化
別々の１００ｍｌフラスコに、９．６４ｇ（２０ｍｍｏｌ）の（ベンジルエステル−ニトリル）を入れ、次いで、これを室温でアルゴン下および撹拌下で２０ｍｌの無水キシレンで溶解させる。この溶液に、室温で撹拌しながら３３ｍｌのジエチルアルミニウムクロリドの２モル濃度溶液を添加する。室温で終夜撹拌した後、追加の１７ｍｌの２Ｍジエチルアルミニウムクロリドを添加する。室温でさらに３時間撹拌した後、次いでこの溶液を、滴下漏斗を介して上記のジエチルアルミニウム溶液を入れた２５０ｍｌフラスコに室温で添加する。
【０１７７】
次いで、反応混合物を加熱還流する（外部温度１５０℃）。１４時間後、反応混合物を室温まで冷却し、アルゴン下および外部冷却下で激しく撹拌しながら、水２５ｍｌ中の亜硝酸ナトリウム（４．１４ｇ）の溶液および６．７ｇの水酸化ナトリウム水溶液（３０％ｗｔ）に対して反応混合物を反応停止させることによってワークアップする。反応フラスコを、水１０ｍｌおよびキシレン２０ｍｌですすぐ。次いで、得られた懸濁液を、撹拌しながら２５ｍｌの５Ｍ塩酸をゆっくりと添加することによってｐＨ２〜３に調整する。ｐＨ０に到達するまで６０ｍｌの５Ｍ  ＨＣｌをさらに添加することによって、わずかに濁った黄色がかった溶液が得られる。相を分離し、有機相を４×２５ｍｌの水で洗浄する。有機相を真空中で蒸発させて、黄色の泡状物を得る。黄色の残渣を、５０ｍｌのＥｔＯＡｃ中に溶解させる。生成物を、５０ｍｌおよび２０ｍｌの重炭酸ナトリウム水溶液（８％ｗｔ）によって水相に抽出する。水相は所望の生成物を含有する。生成物を含有する塩基性水相を、２５ｍｌの５モル濃度の塩酸の添加によってｐＨ０〜１に調整し、５０ｍｌのＥｔＯＡｃに抽出する。有機相を水（２×２５ｍｌ）で洗浄し、真空中で蒸発させて、黄色がかった泡状物を得る。泡状物を、結晶化のために３０ｍｌの酢酸エチル中に溶解させ、追加の５ｍｌのヘプタンで処理する。結晶化は、冷蔵庫中、７℃で終夜行われる。結晶懸濁液を、０℃で１００ｍｌのヘプタンの添加によってさらに希釈する。濾過、洗浄および真空中４０℃での乾燥により、バルサルタンが得られる（１Ｈ−ＮＭＲ解析によって裏付けられる）。
【０１７８】
実施例Ｘ：「酸−ニトリル」からの「プロパルギルエステル−ニトリル」の調製
【０１７９】
【化６２】
2013508436.tif 000063
７．８５ｇ（２０ｍｍｏｌ）の「酸−ニトリル」を、１００ｍｌの無水ＤＭＦ中に溶解させる。この溶液に、３．３６（４０ｍｍｏｌ）の固体重炭酸ナトリウムを撹拌しながら添加して、わずかに黄色の懸濁液を得る。この懸濁液に、８．９ｍｌ（１００ｍｍｏｌ）のプロパルギルブロミドを添加し、１００ｍｌの無水ＤＭＦ中に溶解させる。反応混合物を室温で終夜撹拌する。追加の１ｍｌ（１１．３ｍｍｏｌ）のプロパルギルブロミドおよび０．４ｇ（１１．９ｍｍｏｌ）の重炭酸ナトリウムを添加する。室温で４時間さらに撹拌した後、反応混合物を、２００ｍｌの酢酸エチルで希釈し、その後、３×２５０ｍｌの水でおよび最後に２００ｍｌのブラインで有機相を抽出する。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させ、高真空下で乾燥して、さらなる反応のために十分純粋な粗プロパルギルエステルを得る。
1H-NMR: (400 MHz, d6-DMSO); δH (ppm), 生成物は室温で回転異性体の混合物である:
0.75-0.87 (5H, br.m, -CH3), 0.90-1.00 (4H, m, -CH3), 1.15-1.27 (2H, br. m), 1.31-1.54 (2H, br.m), 2.15-2.25 (1H, br.m), 2.28-2.40 (3H, br.m), 2.52-2.65 (1H, br.m), 3.03 (1H, s, アセチレン-H), 4.30-4.60 (4H, 複雑な多重線), 4.68-4.82 (2H, m), 7.24-7.98 (8H, ７つの多重線, 回転異性体混合物).
MS: [M+H]+ = 431.2, (M+NH4)+= 448.2
ＩＲ：透過型ＦＴＩＲ顕微鏡［ｃｍ−１］
３２８８、３０６４、３０３０（ＣＨ、ａｒ−Ｈ）、２９６２、２９３３、２８７３（ａｌｉ．−ＣＨ）、２２２４（ＣＮ）、２１２８（ＣＣ−三重  ｂ．）１７４５（Ｃ＝Ｏ、エステル）、１６５２（Ｃ＝Ｏ、アミド）、１５９７、１４７８、１４６９、１４４５、１４０８、１３８９、１３７４、１３５４、１２６７、１２３４、１１９３、１１６７、１１２９、１０２４、９９７、９７３、９４２、８２４、７６６。
【０１８０】
実施例ＸＩ：「酸−ニトリル」からの「シンナミルエステル−ニトリル」の調製
【０１８１】
【化６３】
2013508436.tif 000064
３．９３ｇ（１０ｍｍｏｌ）の「酸−ニトリル」を、５０ｍｌの無水ＤＭＦ中に溶解させる。この溶液に、１．６８（２０ｍｍｏｌ）の固体重炭酸ナトリウムを撹拌しながら添加して、わずかに黄色の懸濁液を得る。この懸濁液に、５．８５ｇ（５０ｍｍｏｌ）の３−ブロモ−１−フェニル−１プロペンを添加し、５０ｍｌの無水ＤＭＦ中に溶解させる。反応混合物を室温で終夜撹拌する。１６時間後、反応混合物を、１００ｍｌの酢酸エチルで希釈し、その後、有機相を３×１３０ｍｌの水で、最後に１００ｍｌのブラインで抽出する。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させ、真空下で乾燥して、粗「シンナミルエステル−ニトリル」を得る。粗生成物を、最初にシクロヘキサンを用いて、次いで、シクロヘキサン／酢酸エチル（８：１）を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４００ｇ）によって精製した。生成物を含有する画分を、シロヘキサン（cylohexane）／酢酸エチル（５：１）を用いて第２のＳｉＯ２−カラム（３６０ｇ）によって再度グロマトグラフィーにかけて、生成物を無色の油状物として得た。
1H-NMR: (400 MHz, CDCl3); δH (ppm), 生成物は室温で回転異性体の約2:1混合物である:
0.84-1.02 (6H, 複雑な多重線, 2x -CH3), 1.05 (3H, d, -CH3), 1.40-1.50 (1H, m), 1.40-1.48 (2H, m, -CH2-), 2.18-2.33 (2H, m, -CH2-C=O), 2.50-2.58 (1H, m, -CH-), 3.37-3.50 (1H, d, -N-CH-COOH), 4.20 (1H, d, N-CH2-Ph-), 4.63 (1H, d, N-H2-Ph), 7.20-7.39 (5H, 複雑な多重線, ar.-H), 7.40-7.51 (4H, br.m., ar.-H), 7.60-7.67 (1H, m, ar.-H), 7.78 (1H, t, ar.-H) 
MS: [M+H]+ = 509.3, (M+NH4)+= 526.3, 527.3
ＩＲ：透過型ＦＴＩＲ顕微鏡［ｃｍ−１］
３０６１、３０２８（ＣＨ、ａｒ−Ｈ）、２９６１、２９３３、２８７３（ａｌｉ．−ＣＨ）、２２２４（ＣＮ）、１７３７（Ｃ＝Ｏ、エステル）、１６５３（Ｃ＝Ｏ、アミド）、１４９５、１４７８、１４６６、１４４７、１４０８、１３８８、１３５６、１２９９、１２６４、１１９５、１１６８、１１３０、１１０９、１０２７、１００４、９７０、９４４、８２３、７６５、７４６、６９３。
【０１８２】
実施例ＸＩＩ：「アリルエステル−ニトリル」の調製
【０１８３】
【化６４】
2013508436.tif 000065
化合物「アリルエステル−ニトリル」を、「シンナミルエステル−ニトリル」についての上記の実施例において記載されているものと類似の方法に従って調製する。
【０１８４】
「アリルエステル−ニトリル」のスペクトルデータ：
1H-NMR: (400 MHz, d6-DMSO); δH (ppm), 生成物は室温で回転異性体の約2:1混合物である: 
0.75-0.85 (5H, br. m., -CH3), 0.88-0.98 (4H, br. m., -CH3), 1.15-1.25 (2H, br. m.,) 1.30-1.38 (1H, br. m.), 1.40-1.52 (2H, br. m), 1.53-1.66 (1H, br. m), 2.13-2.22 (1H, m), 2.28-2.40 (2H, m), 2.50-2.63 (1H, br. m), 4.16-4.40 (3H, br. m), 4.60 (1H, d), 4.68 (1H, d), 4.85 (1H, dd, AB), 5.20 (1H, q, オレフィン-H), 5.25 (1H, d, オレフィン-H), 5.68-5.83 (1H, br. m., オレフィン-H), 7.23 (回転異性体混合物, d, ar.-H), 7.38 (回転異性体混合物, d, ar.-H), 7.48 (回転異性体混合物, d, ar.-H), 7.52-7.62 (3H, br. m, ar.-H), 7.78 (1H, q, ar.-H), 7.93(1H, t, ar.-H). 
MS: [M+H]+ =433.2.3, (M+NH4)+= 450.3
ＩＲ：透過型ＦＴＩＲ顕微鏡［ｃｍ−１］
３０６５、３０２９（ＣＨ、ａｒ−Ｈ）、２９６１、２９３３、２８７３（ａｌｉ．−ＣＨ）、２２２４（ＣＮ）、１７３８（Ｃ＝Ｏ、エステル）、１６５３（Ｃ＝Ｏ、アミド）、１５９７、１５６２、１５１８、１４７９、１４６８、１４４５、１４０８、１３８８、１３７２、１２６７、１１９７、１１７０、１１３１、１１０７、１００５、９９１、９３７、８２２、７６５。
【０１８５】
実施例ＸＩＩＩ：「プレニルエステル−ニトリル」の調製
【０１８６】
【化６５】
2013508436.tif 000066
化合物「アリルエステル−ニトリル」を、「シンナミルエステル−ニトリル」についての上記の実施例において記載されているものと類似の方法に従って調製する。
【０１８７】
「プレニルエステル−ニトリル」のスペクトルデータ：
1H-NMR: (400 MHz, CDCl3); δH (ppm), 生成物は27℃で回転異性体の混合物である. 
0.85-1.05 (9H, 複雑な多重線, 3x -CH3), 1.25-1.30 (2H, m, -CH-), 1.55-1.70 (2H, m, および3H, s, -CH3), 1.70-1.83 (1H, m, & 3H, s,-CH3), 2.20-2.68 (3H, br.m), 4.05-4.22 (1H, 複雑な多重線), 4.30-4.55 (3H, 複雑な多重線), 4.68 (1H, d, AB), 4.8 (1H, d, AB), 4.88-4.98 (2H, m), 5.20-5.32 (2H, m), 7.32-7.38 (2H, m, ar.-H), 7.40-7.58 (5H, br.m., ar.-H), 7.62-7.71 (1H, br.m., ar.-H), 7.74-7.82 (1H, br.m., ar.-H). 
MS: [M+H]+ =461, (M+NH4)+= 478
ＩＲ：透過型ＦＴＩＲ顕微鏡［ｃｍ−１］
３０６４、３０２９（ＣＨ、ａｒ−Ｈ）、２９６２、２９３３、２８７３（ａｌｉ．−ＣＨ）、２２２４（ＣＮ）、１７３４（Ｃ＝Ｏ、エステル）、１６５４（Ｃ＝Ｏ、アミド）、１５９７、１５６１、１５１８、１４７８、１４４５、１４０８、１３８４、１３５６、１２６７、１１９６、１１６８、１１３０、１１０８、１０４７、９７５、９４２、８２３、７６５。
【０１８８】
実施例ＸＩＶ：メチルアルミニウムジクロリドを用いた「プレニルエステル−ニトリル」の切断
【０１８９】
【化６６】
2013508436.tif 000067
窒素流下でヒートガンを用いて乾燥した２５ｍｌフラスコに、４６０ｍｇ（１ｍｍｏｌ）の「プレニルエステル−ニトリル」および８ｍｌの無水トルエンを入れて、黄色の溶液とする。この溶液に、メチルアルミニウムジクロリドの１モル濃度ｎ−ヘキサン溶液（３．５ｍｌ、３．５ｍｍｏｌ）を室温で滴下添加して、赤色の懸濁液とする。反応混合物を、終夜（１６時間）加熱還流する。反応混合物を室温まで冷却し、次いで２０ｍｌの１モル濃度ＨＣｌで反応停止させる。二相の反応混合物に、２０ｍｌの酢酸エチルを添加する。有機相を分離し、水２０ｍｌで３回、および２０ｍｌのブラインで洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で蒸発させて、粗「酸−ニトリル」を褐色の油状物として得る。粗生成物を、カラムクロマトグラフィーによって２０ｇのＳｉＯ２でシクロヘキサン：酢酸エチル：酢酸（６０：４０：２）の溶媒混合物を用いて精製する。生成物を含有する画分を合わせて、「酸−ニトリル」を褐色の油状物として得る。この物質のスペクトルデータは、上記の実施例において得られた「酸−ニトリル」のデータと同一である。
【０１９０】
プロパルギルエステル−ニトリル、シンナミルエステル−ニトリルおよびアリルエステル−ニトリルを、上記で定義された様々なアルキルアルミニウムハライドを使用したこの方法によって切断して、様々な収率で所望の生成物「酸−ニトリル」を得る。
【０１９１】
実施例ＸＶ：「酸−ニトリル」のｎ−ブチルアミン塩の形成
【０１９２】
【化６７】
2013508436.tif 000068
１．０ｇ（２．５５ｍｍｏｌ）の「酸ニトリル」を、１０ｍｌの酢酸エチル中に溶解させる。この酸溶液に、２ｍｌの酢酸エチル中の３３０ｍｇ（４．５ｍｍｏｌ）のｎ−ブチルアミンの溶液を撹拌しながら添加する。白色固体の沈殿が観察される。白色懸濁液を、０〜５℃に終夜保ち、次いで濾過し、１０ｍｌヘプタン／酢酸エチル（１：１）の混合物で洗浄し、４０℃で真空中で乾燥して、白色の結晶固体を得る。
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９３
ＩＲ：透過型ＦＴＩＲ顕微鏡［ｃｍ−１］
３６００−２４００、ブロード、−ＣＯＯＨ＆−ＮＨ＋、３０２９（ＣＨ、ａｒ−Ｈ）、２９６１、２９３４、２８７１、２７５８（ａｌｉ．−ＣＨ）、２５０７、２４２３、２２２６（ＣＮ）、１６３７（Ｃ＝Ｏ−アミド）、１５９５（ａｒ．）、１５６０（ＣＯＯ−）、１４７７、１４６７、１４５６（ａｒ）、１４０７、１３８５、１３１３、１３０１、１２６４、１２４８、１２１０、１１７３、１１０３、１０２６、１００５、９７４、９４１、９０１、８５８、８３０（ＣＨ−パラ）、７６５（ＣＨ−オルト）、７３７。
【０１９３】
実施例ＸＶＩ：「酸−ニトリル」のジシクロヘキシルアミン塩の形成
【０１９４】
【化６８】
2013508436.tif 000069
１．０ｇ（２．５５ｍｍｏｌ）の「酸ニトリル」を、１０ｍｌの酢酸エチル中に溶解させる。この酸溶液に、２ｍｌの酢酸エチル中の４６２ｍｇ（２．５５ｍｍｏｌ）のジシクロヘキシルアミンの溶液を撹拌しながら添加する。７．５ｍｌのｎ−ヘプタンを撹拌しながら添加した後、１０分後に白色固体の形成が観察される。懸濁液を０〜５℃で終夜保存し、次いで濾過し、１０ｍｌのヘプタン／酢酸エチル（１：１）の混合物で洗浄し、最後に真空中で４０℃で乾燥して白色固体を得る。
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９３
ＩＲ：透過型ＦＴＩＲ顕微鏡［ｃｍ−１］
３６００−２４００、ブロード、−ＣＯＯＨ＆−ＮＨ＋、３０３０（ＣＨ、ａｒ−Ｈ）、２９３３、２８６０（ａｌｉ．−ＣＨ）、２２２７（ＣＮ）、１６３３（Ｃ＝Ｏ−アミド）、１６５０（Ｃ＝Ｏアミド）、１５９７（ａｒ．）、１５５８（ＣＯＯ−）、１４５２（ａｒ）、１４１１、１３８７（ＣＯＯ−）、１３１４、１３０４、１２４９、１２３０、１２１２、１１７８、１１０７、１０６３、１０３３、１００５、９７２、９３９、８９６、８３２、８１０，７６５（ａｒ−ＣＨ）、７５９（ＣＨ−オルト）、７２２。
【国際調査報告】
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