(57)【要約】  本願は、治療効果を有する有機化合物、有効量の治療効果のある有機化合物を含む組成物；および、それを必要とする被験体に、有効量の治療効果を有する有機化合物を投与することを含む、病気を治療および予防する方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2013522292.tif 000039
［式中：
Ｘは、ＮＲ、Ｏ、Ｓまたは結合であり；
ここでＲは、ＨおよびＣ１〜６アルキルから選択され；
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは任意に、独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｃ３〜６シクロアルキルおよびＣ（Ｏ）−フェニルから選択され；
ここで該Ｃ１〜６アルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｃ３〜６シクロアルキルおよびＣ（Ｏ）−フェニルは、独立して、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−Ｃ１〜６アルキルで１回またはそれより多くの回数置換されていてもよく；
ＲＡは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシおよびＱＲ５から選択され（ただしＲＡのうち少なくとも１つは、ＱＲ５である）；
ここでＱは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、および、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−から選択され；および、
Ｒ５は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロへテロアルケニル、Ｃ１〜６アルキルオキシ、ヘテロシクリルまたはフェニル環から選択され；
ここで該Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロへテロアルケニル、Ｃ１〜６アルキルオキシ、ヘテロシクリルまたはフェニル環は任意に、独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ１〜６モノハロアルキル、Ｃ１〜６ジハロアルキル、Ｃ１〜６トリハロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル、または、Ｃ１〜６アルキル−ヘテロシクリル−Ｃ１〜６アルキルで１回またはそれより多くの回数置換されていてもよく；および、
ｎは、１〜５から選択される］
で示される化合物、および、それらの医薬的に許容される塩、エナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオ異性体またはラセミ化合物。
【請求項２】
式Ｉ：
【化２】
2013522292.tif 000040
［式中：
Ｘは、ＮＲ、Ｏ、Ｓまたは結合であり；
ここでＲは、ＨおよびＣ１〜６アルキルから選択され；
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは任意に、独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｃ３〜６シクロアルキルおよびＣ（Ｏ）−フェニルから選択され；
ここで該Ｃ１〜６アルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｃ３〜６シクロアルキルおよびＣ（Ｏ）−フェニルは、独立して、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−Ｃ１〜６アルキルで１回またはそれより多くの回数置換されていてもよく；
ＲＡは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシおよびＱＲ５から選択され（ただしＲＡのうち少なくとも１つは、ＱＲ５である）；
ここでＱは、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、および、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−から選択され；
Ｒ５はフェニル環であり、該フェニル環は任意に、独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ１〜６モノハロアルキル、Ｃ１〜６ジハロアルキル、Ｃ１〜６トリハロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル、または、Ｃ１〜６アルキル−ヘテロシクリル−Ｃ１〜６アルキルで１回またはそれより多くの回数置換されていてもよく；および、
ｎは、１〜５から選択される］
で示される化合物、および、それらの医薬的に許容される塩、エナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオ異性体またはラセミ化合物。
【請求項３】
式ＩＩ：
【化３】
2013522292.tif 000041
［式中：
Ｘは、ＮＲ、Ｏ、Ｓまたは結合であり；
ここでＲは、ＨおよびＣ１〜６アルキルから選択され；
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは任意に、独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｃ３〜６シクロアルキルおよびＣ（Ｏ）−フェニルから選択され；
ここで該フェニルは、独立して、Ｈ、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−Ｃ１〜６アルキルで１回またはそれより多くの回数置換されていてもよく；
Ｒ２は、ＨおよびＣ１〜６アルキルから選択され；および、
Ｒ３およびＲ４は任意に、独立して、ＨおよびＱＲ５から選択され（ただし、Ｒ３およびＲ４の一方はＨであり、他方はＱＲ５である）；
ここでＱは、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、および、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−から選択され；
Ｒ５はフェニル環であり、該フェニル環は任意に、独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ１〜６モノハロアルキル、Ｃ１〜６ジハロアルキル、Ｃ１〜６トリハロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル、または、Ｃ１〜６アルキル−ヘテロシクリル−Ｃ１〜６アルキルで１回またはそれより多くの回数置換されていてもよく；
ここでヘテロシクリル部分は置換されていてもよいし、または置換されていなくてもよい］
で示される、請求項１に記載の化合物、および、それらの医薬的に許容される塩、エナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオ異性体またはラセミ化合物。
【請求項４】
Ｒ１ａはＣ（Ｏ）−フェニルであり、ここで該フェニルは置換されていない、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２は、ＨまたはＣ１〜６アルキルから選択され；
Ｒ３およびＲ４は任意に、独立して、ＨおよびＱＲ５から選択され（ただしＲ３およびＲ４の一方はＨであり、他方はＱＲ５である）；
ここでＱは、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、および、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−から選択され；
Ｒ５はフェニル環であり、ここで該フェニル環は任意に、独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ１〜６モノハロアルキル、Ｃ１〜６ジハロアルキル、Ｃ１〜６トリハロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル、または、Ｃ１〜６アルキル−ヘテロシクリル−Ｃ１〜６アルキルで１回またはそれより多くの回数置換されていてもよく；
ここでヘテロシクリル部分は置換されていてもよいし、または置換されていなくてもよい、
請求項３または４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ５は：
【化４】
2013522292.tif 000042
［式中Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ１〜６モノハロアルキル、Ｃ１〜６ジハロアルキル、Ｃ１〜６トリハロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル、または、Ｃ１〜６アルキル−ヘテロシクリル−Ｃ１〜６アルキルである］
である、請求項３〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２は、ＨまたはＣ１〜６アルキルである、請求項３〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３は、ＨまたはＱＲ５である、請求項３〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ４は、ＨまたはＱＲ５である、請求項３〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ６は、Ｈである、請求項６〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１〜６ハロアルキル、または、ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキルである、請求項６〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ８は、ＨまたはＣ１〜６アルキル−ヘテロシクリル−Ｃ１〜６アルキルである、請求項６〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１〜６ハロアルキル、または、ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキルである、請求項６〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｘは、ＮＲ、Ｏ、Ｓまたは結合であり；
ここでＲは、ＨおよびＣ１〜６アルキルから選択され；
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは任意に、独立してＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）−フェニル、および、Ｃ（Ｏ）−フェニル−ピペラジニル−Ｃ１〜６アルキルから選択され；
Ｒ２は、ＨまたはＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ３は、ＨまたはＱＲ５であり；
Ｒ４は、ＨまたはＱＲ５であり；
ここでＲ５は：
【化５】
2013522292.tif 000043
であり、
ここでＲ６は、Ｈであり；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１〜６トリハロアルキル、および、ヘテロシクリル−Ｃ１〜６アルキルから選択され；
Ｒ８は、ＨおよびＣ１〜６アルキル−ヘテロシクリル−Ｃ１〜６アルキルから選択され；
Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１〜６トリハロアルキル、および、ヘテロシクリル−Ｃ１〜６アルキルから選択される、請求項６〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｘは、ＮＲ、Ｏ、Ｓまたは結合であり；
Ｒは、Ｈであり；
Ｒ１ａは、Ｈ、ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）−シクロプロピル、Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、または、Ｃ（Ｏ）Ｐｈ−ピペラジニル−ＣＨ３であり；
Ｒ１ｂは、Ｈであり；
Ｒ２は、ＨまたはＣＨ３であり；
Ｒ３は、ＨまたはＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ｒ５であり；
Ｒ４は、ＨまたはＱＲ５であり；
ここでＲ５は：
【化６】
2013522292.tif 000044
であり、
ここでＲ６は、Ｈであり；
Ｒ７は、Ｈ、ＣＦ３、および、イミダゾリル−ＣＨ３から選択され；
Ｒ８は、Ｈ、−ＣＨ２−ピペラジニル−ＣＨ３、および、−ＣＨ２−ピペラジニル−ＣＨ２ＣＨ３から選択され；
Ｒ９は、Ｈ、ＣＦ３、および、イミダゾリル−ＣＨ３から選択される、請求項６〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して、Ｈ、ＣＦ３、
１−エチル−４−メチルピペラジニル、すなわち、
【化７】
2013522292.tif 000045
または、
４−メチル−１Ｈ−イミダゾリル、すなわち、
【化８】
2013522292.tif 000046
である、請求項６〜１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｘは、ＮＲである、請求項６〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｘは、Ｏである、請求項６〜１７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｘは、Ｓである、請求項６〜１８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｘは、結合である、請求項６〜１９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ１ａは、ＨおよびＣ（Ｏ）−シクロプロピルから選択され；
Ｒ１ｂは、Ｈであり；
Ｒ２は、ＨおよびＣ１〜６アルキルから選択され；
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、ＨまたはＱＲ５である（ただしＲ３およびＲ４の一方はＨであり、他方はＱＲ５である）；
ここでＲ５は:
【化９】
2013522292.tif 000047
であり、
ここでＲ６は、Ｈであり；
Ｒ７は、ＣＦ３であり；
Ｒ８は、Ｈ、および、１−エチル−４−メチルピペラジニルから選択され；
Ｒ９は、Ｈおよび４−メチル−１Ｈ−イミダゾリルから選択される、請求項６〜２０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ１ａは、Ｃ（Ｏ）−シクロプロピルであり；
Ｒ１ｂは、Ｈであり；
Ｒ２は、Ｈであり；
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、ＨまたはＱＲ５であり、ただしＲ３およびＲ４の一方はＨであり、他方はＱＲ５であり；
ここでＲ５は：
【化１０】
2013522292.tif 000048
であり、
ここでＲ６は、Ｈであり；
Ｒ７は、ＣＦ３であり；
Ｒ８は、Ｈまたは１−エチル−４−メチルピペラジニルであり；
Ｒ９は、Ｈまたは４−メチル−１Ｈ−イミダゾリルである、請求項６〜２１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ４は、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ｒ５であり；
ここでＲ５は：
【化１１】
2013522292.tif 000049
であり、
ここでＲ８は、１−エチル−４−メチルピペラジニルであり、Ｒ９は、Ｈであり；または、
Ｒ４は、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ｒ５であり；
ここでＲ５は：
【化１２】
2013522292.tif 000050
であり、
ここでＲ８はＨであり、Ｒ９は４−メチル−１Ｈ−イミダゾリルであり；または、
Ｒ４は、Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−Ｒ５であり；
ここでＲ５は：
【化１３】
2013522292.tif 000051
であり、
ここでＲ８は、１−エチル−４−メチルピペラジニルであり、Ｒ９は、Ｈである、請求項６〜２２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２４】
式Ｉで示される化合物は、表Ａに列挙された化合物から選択される、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２５】
癌の治療を必要とする被験体に、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、癌の治療方法。
【請求項２６】
前記癌は、腺癌、多発性骨髄腫、慢性骨髄性白血病、膵臓癌、非小細胞肺癌、肺癌、乳癌、結腸癌、卵巣癌、子宮頚癌、子宮癌、前立腺癌、悪性黒色腫、非黒色腫皮膚癌、消化管間質腫瘍、血液系腫瘍、血液学的悪性腫瘍、小児白血病、小児リンパ腫、多発性骨髄腫、ホジキン病、リンパ球性リンパ腫、皮膚リンパ腫、急性白血病、慢性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、形質細胞性腫瘍、リンパ性腫瘍、および、ＡＩＤＳ関連の癌からなる群より選択される、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記癌は、膵臓癌または非小細胞肺癌である、請求項２５または２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記癌は、消化管間質腫瘍または慢性骨髄性白血病である、請求項２５〜２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２９】
前記癌は、グリーベックまたはイマチニブでの治療に対して耐性を有する、請求項２５〜２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３０】
治療耐性は、Ａｂｌキナーゼ、ＢＣＲ−Ａｂｌキナーゼドメイン、ｃ−ｋｉｔキナーゼ、ＥＭＬ４−ＡＬＫキナーゼ、ＴＥＬ−ＡＬＫキナーゼ、Ｓｒｃキナーゼ、または、ＰＤＧＦＲキナーゼにおける１またはそれより多くの点突然変異に起因する、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
被験体における癌を治療する医薬品を製造するための請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項３２】
前期癌は、多発性骨髄腫、慢性骨髄性白血病、膵臓癌、非小細胞肺癌、肺癌、乳癌、結腸癌、卵巣癌、前立腺癌、悪性黒色腫、非黒色腫皮膚癌、消化管間質腫瘍、血液系腫瘍、血液学的悪性腫瘍、小児白血病、小児リンパ腫、ホジキン病、リンパ球性リンパ腫、皮膚リンパ腫、急性白血病、慢性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、形質細胞性腫瘍、リンパ性腫瘍、および、ＡＩＤＳ関連の癌からなる群より選択される、請求項３１に記載の使用。
【請求項３３】
前記癌は、膵臓癌または非小細胞肺癌である、請求項３１または３２に記載の使用。
【請求項３４】
前記癌は、消化管間質腫瘍または慢性骨髄性白血病である、請求項３１〜３３のいずれか一項に記載の使用。
【請求項３５】
請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物を利用することを含む、キナーゼの活性を阻害する方法。
【請求項３６】
請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物を利用することを含む、キナーゼの活性を阻害する方法であって、ここで該キナーゼは、Ａｂｌ、Ａｂｌ（Ｔ３１５Ｉ）、ＢＣＲ−Ａｂｌ、ＡＬＫ、ＢＬＫ、ＣＤＫ５、ＣＤＫ２、ＣＤＫ３、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８、ＣＳＦ１Ｒ、ＥＭＬ４−ＡＬＫ、ＦＡＫ、ＦＥＲ、ＦＬＴ１、ＦＬＴ３、ＦＬＴ４、ＨＩＰＫ４、ＪＮＫ２、ＫＤＲ、ｋｉｔ、ＬＣＫ、ｐ３８、ＲＥＴ、ＲＩＰＫ１、ＳＬＫ、ＴＥＬ−ＡＬＫ、ＴＩＥ１、ＴＮＫ１、ＴＴＫから選択される、上記方法。
【請求項３７】
請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物を利用することを含む、Ａｂｌキナーゼ、ＢＣＲ−Ａｂｌキナーゼおよびｃ−ｋｉｔキナーゼの活性を阻害する方法。
【請求項３８】
被験体に請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、被験体における病気の治療方法であって、該病気の原因または進行に、少なくとも部分的にＡｂｌキナーゼ、ＢＣＲ−Ａｂｌキナーゼドメイン、ｃ−ｋｉｔキナーゼ、ＥＭＬ４−ＡＬＫキナーゼ、ＴＥＬ−ＡＬＫキナーゼ、ＮＰＭ−ＡＬＫ、Ｓｒｃキナーゼ、または、ＰＤＧＦＲキナーゼの活性が介在する、上記方法。
【請求項３９】
癌の治療を必要とする被験体に、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物を、医薬的に有効な量の追加の抗癌剤と組み合わせて投与することを含む、癌の治療方法。
【請求項４０】
前記その他の抗癌剤は、イマチニブ、または、ニロチニブである、請求項３９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願はインダゾール化合物およびそれらの使用に関する。
関連出願
本願は、２０１０年３月１０日付けで出願された米国特許出願第６１／３１４，４０２号の優先権を主張する。これらの出願の内容は、参照により本明細書に組み入れられる。
【０００２】
政府支援
本発明は、ナショナル・サイエンス・ファンデーションによって付与された認可番号０７４４４１３、および、国立健康研究所（National Instituttes of Health）によって付与された認可番号Ｒ０１に基づく政府支援のもとでなされた。本発明において米国政府が一定の権利を有する。
【背景技術】
【０００３】
米国癌学会が集めたデータによれば、２００８年において米国では１４３万人を超える人々が癌と診断されている。早期診断と治療の改善によって５年生存率が少しずつ長くなっているにもかかわらず、同期間に様々なタイプの癌の発生が増加したため、１００，０００人あたりの全死亡率は１９５０年と比べて５パーセントしか低下していない(SEER Cancer Statistics Review 1975-2004, NCI “55-Year Trends in U.S. Cancer Death Rates”)。
【０００４】
癌細胞が増殖して生き延びるメカニズムに関して行われた調査によれば、プロテインキナーゼの脱制御が関連することが示されている。それゆえに、例えば低分子物質の使用等によるキナーゼ活性を調節または阻害する方法が、腫瘍学的な医薬開発において有望な方針の一つである。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】SEER Cancer Statistics Review 1975-2004, NCI “55-Year Trends in U.S. Cancer Death Rates”
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
従って、１種またはそれより多くのプロテインキナーゼの活性を阻害する化合物は癌治療において有用であると期待できることから、このような化合物が未だ必要とされている
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、異常な、または、脱制御したキナーゼ活性に関連する病気または障害、具体的には、Ａｂｌ、ＢＣＲ−Ａｂｌ、ＥＭＬ４−ＡＬＫ、ＴＥＬ−ＡＬＫ、ＳｒｃまたはＰＤＧＦＲキナーゼの異常な活性化に関連する病気または障害を治療または予防するための化合物、このような化合物を含む医薬組成物、および、このような化合物の使用方法を提供する。このような病気としては、例えば、例えば膵臓癌、非小細胞肺癌、消化管間質腫瘍、または、慢性骨髄性白血病などの癌が挙げられる。
【０００８】
従って、一形態において、本発明は、式Ｉで示される化合物を提供する。一実施態様において、式Ｉの代表例として、式ＩＩが挙げられる。
その他の形態において、本発明は、癌の治療を必要とする被験者に、式Ｉで示される化合物を投与することを含む、癌の治療方法を提供する。ここで上記癌は、腺癌、多発性骨髄腫、慢性骨髄性白血病、膵臓癌、非小細胞肺癌、肺癌、乳癌、結腸癌、卵巣癌、前立腺癌、子宮頚癌、子宮癌、悪性黒色腫、非黒色腫皮膚癌、消化管間質腫瘍、血液系腫瘍、血液学的悪性腫瘍、小児白血病、小児リンパ腫、ホジキン病、リンパ球性リンパ腫、皮膚リンパ腫、急性白血病、慢性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、形質細胞性腫瘍、リンパ性腫瘍、および、ＡＩＤＳ関連の癌からなる群より選択することができる。その他の実施態様において、癌は、膵臓癌または非小細胞肺癌である。さらにその他の実施態様において、癌は、消化管間質腫瘍または慢性骨髄性白血病である。癌は、グリーベック（Ｇｌｅｅｖｅｃ）またはイマチニブでの治療に対して耐性を有していてもよく、ここで治療耐性は、Ａｂｌキナーゼ、ＢＣＲ−Ａｂｌキナーゼドメイン、ａｃ−ｋｉｔキナーゼ、ＥＭＬ４−ＡＬＫキナーゼ、ＴＥＬ−ＡＬＫキナーゼ、Ｓｒｃキナーゼ、または、ＰＤＧＦＲキナーゼにおける１またはそれより多くの点突然変異に起因する可能性がある。
【０００９】
その他の形態において、本発明は、被験者における癌を治療する医薬品を製造するための式Ｉで示される化合物の使用を提供する。
さらにその他の形態において、本発明は、式Ｉで示される化合物を利用することを含む、キナーゼの活性を阻害する方法を提供する。一実施態様において、上記キナーゼは、Ａｂｌ、Ａｂｌ（Ｔ３１５Ｉ）、ＢＣＲ−Ａｂｌ、ＡＬＫ、ＢＬＫ、ＣＤＫ５、ＣＤＫ２、ＣＤＫ３、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８、ＣＳＦ１Ｒ、ＥＭＬ４−ＡＬＫ、ＦＡＫ、ＦＥＲ、ＦＬＴ１、ＦＬＴ３、ＦＬＴ４、ＨＩＰＫ４、ＪＮＫ２、ＫＤＲ、ｋｉｔ、ＬＣＫ、ｐ３８、ＲＥＴ、ＲＩＰＫ１、ＳＬＫ、ＴＥＬ−ＡＬＫ、ＴＩＥ１、ＴＮＫ１、ＴＴＫ、または、Ｓｒｃから選択され、式Ｉで示される化合物を利用することを含む。
【００１０】
その他の形態において、本発明は、式Ｉで示される化合物を利用することを含む、Ａｂｌキナーゼ、ＢＣＲ−Ａｂｌキナーゼ、ｃ−ｋｉｔキナーゼ、ＥＭＬ４−ＡＬＫキナーゼ、ＴＥＬ−ＡＬＫキナーゼ、ＰＤＧＦＲＡ、または、ＰＤＧＦＲＢキナーゼ、または、Ｓｒｃキナーゼの活性を阻害する方法を提供する。さらにその他の実施態様において、本発明は、被験者に式Ｉで示される化合物を投与することを含む、被験者において、病気の原因または進行がＡｂｌキナーゼ、ＢＣＲ−Ａｂｌキナーゼ、ｃ−ｋｉｔキナーゼ、Ｓｒｃキナーゼ、ＥＭＬ４−ＡＬＫキナーゼ、ＴＥＬ−ＡＬＫキナーゼ、または、ＰＤＧＦＲキナーゼの活性が少なくとも部分的に介在している病気の治療方法を提供する。さらにその他の実施態様において、本発明において、必要とする被験者に式Ｉで示される化合物を医薬的に有効な量の追加の抗癌剤と組み合わせて投与することを含む、癌の治療方法が提供される。追加の抗癌剤は、イマチニブ、または、ニロチニブであってもよい。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】本発明の化合物のキナーゼ活性マップ（原文に説明なし）。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本発明の化合物
本発明は、プロテインキナーゼに関連する障害の治療に使用するための化合物、該化合物の中間体および誘導体、加えて本化合物を含む医薬組成物を対象とする。本発明の化合物またはそれらの組成物は、キナーゼ酵素ｃ−Ａｂｌ、ｃ−ｋｉｔ、ＢＣＲ−Ａｂｌ、ＰＤＧＦＲ、ＥＭＬ４−ＡＬＫ、ＴＥＬ−ＡＬＫ、Ｓｒｃ、および、それらの組み合わせの阻害剤として有用である。さらに本発明の化合物またはそれらの組成物は、例えば膵臓癌、非小細胞肺癌、消化管間質腫瘍、または、慢性骨髄性白血病のような癌の治療に用いることができる。本発明はまた、本発明の化合物または医薬組成物を追加の抗癌剤と組み合わせて用いることによる、細胞におけるプロテインキナーゼ活性の阻害方法、または、１種またはそれより多くの癌の症状を治療、予防または改善する方法にも向けられる。
【００１３】
一形態において、本発明は、式Ｉ：
【００１４】
【化１】
2013522292.tif 000002
【００１５】
で示される化合物、およびで示される化合物それらの医薬的に許容される塩、エナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオ異性体またはラセミ化合物を提供し、ここで上記式中、
Ｘは、ＮＲ、Ｏ、Ｓ、または、結合であり；
ここでＲは、ＨおよびＣ１〜６アルキルから選択され；
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは任意に、独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｃ３〜６シクロアルキル、および、Ｃ（Ｏ）−フェニルから選択され；
ここでＣ１〜６アルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｃ３〜６シクロアルキルおよびＣ（Ｏ）−フェニルは、独立して、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−Ｃ１〜６アルキルで１回またはそれより多くの回数置換されていてもよく；
ＲＡは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシおよびＱＲ５から選択され（ただしＲＡのうち少なくとも１つは、ＱＲ５である）；
ここでＱは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、および、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−から選択され；
Ｒ５は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロへテロアルケニル、Ｃ１〜６アルキルオキシ、ヘテロシクリルまたはフェニル環から選択され；
ここで上記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロへテロアルケニル、Ｃ１〜６アルキルオキシ、ヘテロシクリルまたはフェニル環は任意に、独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ１〜６モノハロアルキル、Ｃ１〜６ジハロアルキル、Ｃ１〜６トリハロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル、または、Ｃ１〜６アルキル−ヘテロシクリル−Ｃ１〜６アルキルで１回またはそれより多くの回数置換されていてもよく；および、
ｎは、１〜５から選択される。
【００１６】
式Ｉの一実施態様において、
Ｘは、ＮＲ、Ｏ、Ｓ、または、結合であり；
ここでＲは、ＨおよびＣ１〜６アルキルから選択され；
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは任意に、独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｃ３〜６シクロアルキルおよびＣ（Ｏ）−フェニルから選択され；
ここでＣ１〜６アルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｃ３〜６シクロアルキルおよびＣ（Ｏ）−フェニルは、独立して、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−Ｃ１〜６アルキルで１回またはそれより多くの回数置換されていてもよく；
ＲＡは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシおよびＱＲ５から選択され（ただしＲＡのうち少なくとも１つは、ＱＲ５である）；
ここでＱは、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、および、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−から選択され；
Ｒ５はフェニル環であり、該フェニル環は任意に、独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ１〜６モノハロアルキル、Ｃ１〜６ジハロアルキル、Ｃ１〜６トリハロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル、または、Ｃ１〜６アルキル−ヘテロシクリル−Ｃ１〜６アルキルで１回またはそれより多くの回数置換されていてもよく；および、
ｎは、１〜５から選択される。
【００１７】
一実施態様において、式Ｉの代表例として、式ＩＩ：
【００１８】
【化２】
2013522292.tif 000003
【００１９】
および、それらの医薬的に許容される塩、エナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオ異性体またはラセミ化合物が挙げられ、
上記式中:
Ｘは、ＮＲ、Ｏ、Ｓ、または、結合であり；
ここでＲは、ＨおよびＣ１〜６アルキルから選択され；
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは任意に、独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｃ３〜６シクロアルキルおよびＣ（Ｏ）−フェニルから選択され；
ここで該フェニルは、独立して、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−Ｃ１〜６アルキルで１回またはそれより多くの回数置換されていてもよく；
Ｒ２は、ＨおよびＣ１〜６アルキルから選択され；および、
Ｒ３およびＲ４は任意に、独立して、ＨおよびＱＲ５から選択され（ただし、Ｒ３およびＲ４のうち少なくとも１つは、ＱＲ５である）；
ここでＱは、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、および、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−から選択され；
Ｒ５はフェニル環であり、該フェニル環は任意に、独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ１〜６モノハロアルキル、Ｃ１〜６ジハロアルキル、Ｃ１〜６トリハロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル、または、Ｃ１〜６アルキル−ヘテロシクリル−Ｃ１〜６アルキルで１回またはそれより多くの回数置換されていてもよく；
ここでヘテロシクリル部分は置換されていてもよいし、または置換されていなくてもよい。
式ＩまたはＩＩのその他の実施態様において、Ｒ１ａはＣ（Ｏ）−フェニルであり、ここで該フェニルは置換されていない。
【００２０】
式ＩＩの一実施態様において、Ｒ２は、ＨまたはＣ１〜６アルキルから選択され；Ｒ３およびＲ４は任意に、独立して、ＨおよびＱＲ５から選択され（ただし、Ｒ３およびＲ４のうち少なくとも１つは、ＱＲ５である）；ここでＱは、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、および、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−から選択され、ここでＲ５はフェニル環であり、ここで該フェニル環は任意に、独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ１〜６モノハロアルキル、Ｃ１〜６ジハロアルキル、Ｃ１〜６トリハロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル、または、Ｃ１〜６アルキル−ヘテロシクリル−Ｃ１〜６アルキルで１回またはそれより多くの回数置換されていてもよく、ここでヘテロシクリル部分は置換されていてもよいし、または置換されていなくてもよい。
【００２１】
式ＩＩのその他の実施態様において、Ｒ５は：
【００２２】
【化３】
2013522292.tif 000004
【００２３】
であり、上記式中、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ１〜６モノハロアルキル、Ｃ１〜６ジハロアルキル、Ｃ１〜６トリハロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル、または、Ｃ１〜６アルキル−ヘテロシクリル−Ｃ１〜６アルキルである。
【００２４】
式ＩＩのその他の実施態様において、Ｒ２は、ＨまたはＣ１〜６アルキルである。
式ＩＩのその他の実施態様において、Ｒ３は、ＨまたはＱＲ５である。
式ＩＩのその他の実施態様において、Ｒ４は、ＨまたはＱＲ５である。
【００２５】
式ＩＩのその他の実施態様において、Ｒ６は、Ｈである。
式ＩＩのその他の実施態様において、Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１〜６ハロアルキル、または、ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキルである。
【００２６】
式ＩＩのその他の実施態様において、Ｒ８は、ＨまたはＣ１〜６アルキル−ヘテロシクリル−Ｃ１〜６アルキルである。
式ＩＩのその他の実施態様において、Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１〜６ハロアルキル、または、ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキルである。
【００２７】
式ＩＩのその他の実施態様において、Ｘは、ＮＲ、Ｏ、Ｓまたは結合であり、ここでＲは、ＨおよびＣ１〜６アルキルから選択され；Ｒ１ａおよびＲ１ｂは任意に、独立してＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）−フェニル、および、Ｃ（Ｏ）−フェニル−ピペラジニル−Ｃ１〜６アルキルから選択され；Ｒ２は、ＨまたはＣ１〜６アルキルであり；Ｒ３は、ＨまたはＱＲ５であり；Ｒ４は、ＨまたはＱＲ５であり；ここでＲ５は：
【００２８】
【化４】
2013522292.tif 000005
【００２９】
であり、上記式中、Ｒ６は、Ｈであり；Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１〜６トリハロアルキル、および、ヘテロシクリル−Ｃ１〜６アルキルから選択され；Ｒ８は、ＨおよびＣ１〜６アルキル−ヘテロシクリル−Ｃ１〜６アルキルから選択され；および、Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１〜６トリハロアルキル、および、ヘテロシクリル−Ｃ１〜６アルキルから選択される。
【００３０】
式ＩＩのその他の実施態様において、Ｘは、ＮＲ、Ｏ、Ｓまたは結合であり；Ｒは、Ｈであり；Ｒ１ａは、Ｈ、ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）−シクロプロピル、Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、または、Ｃ（Ｏ）Ｐｈ−ピペラジニル−ＣＨ３であり；Ｒ１ｂは、Ｈであり；Ｒ２は、ＨまたはＣＨ３であり；Ｒ３は、ＨまたはＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ｒ５であり；Ｒ４は、ＨまたはＱＲ５であり；ここでＲ５は：
【００３１】
【化５】
2013522292.tif 000006
【００３２】
であり、上記式中、Ｒ６は、Ｈであり；Ｒ７は、Ｈ、ＣＦ３、および、イミダゾリル−ＣＨ３から選択され；Ｒ８は、Ｈ、−ＣＨ２−ピペラジニル−ＣＨ３、および、−ＣＨ２−ピペラジニル−ＣＨ２ＣＨ３から選択され；および、Ｒ９は、Ｈ、ＣＦ３、および、イミダゾリル−ＣＨ３から選択される。
【００３３】
式ＩＩのその他の実施態様において、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して、Ｈ、ＣＦ３、１−エチル−４−メチルピペラジニル、または、４−メチル−１Ｈ−イミダゾリル、すなわちそれぞれ、
【００３４】
【化６】
2013522292.tif 000007
【００３５】
である。
式ＩＩのその他の実施態様において、Ｘは、ＮＲである。
式ＩＩのその他の実施態様において、Ｘは、Ｏである。
【００３６】
式ＩＩのその他の実施態様において、Ｘは、Ｓである。
式ＩＩのその他の実施態様において、Ｘは、結合である。
式ＩＩのその他の実施態様において、Ｒ１ａは、ＨおよびＣ（Ｏ）−シクロプロピルから選択され；Ｒ１ｂは、Ｈであり；Ｒ２は、ＨおよびＣ１〜６アルキルから選択され；Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、ＨまたはＱＲ５であり；ただしＲ３およびＲ４の一方はＨであり、他方はＱＲ５であり；ここでＲ５は：
【００３７】
【化７】
2013522292.tif 000008
【００３８】
であり、上記式中、Ｒ６は、Ｈであり；Ｒ７は、ＣＦ３であり；Ｒ８は、Ｈ、および、１−エチル−４−メチルピペラジニルから選択され；Ｒ９は、Ｈおよび４−メチル−１Ｈ−イミダゾリルから選択される。
【００３９】
式ＩＩのその他の実施態様において、Ｒ１ａは、Ｃ（Ｏ）−シクロプロピルであり；Ｒ１ｂは、Ｈであり；Ｒ２は、Ｈであり；Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、ＨまたはＱＲ５であり、ただしＲ３およびＲ４の一方はＨであり、他方はＱＲ５であり；ここでＲ５は：
【００４０】
【化８】
2013522292.tif 000009
【００４１】
であり、上記式中、Ｒ６は、Ｈであり；Ｒ７は、ＣＦ３であり；Ｒ８は、Ｈまたは１−エチル−４−メチルピペラジニルであり；Ｒ９は、Ｈまたは４−メチル−１Ｈ−イミダゾリルである。
【００４２】
式ＩＩのその他の実施態様において、Ｒ４は、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ｒ５であり；ここでＲ５は：
【００４３】
【化９】
2013522292.tif 000010
【００４４】
であり、上記式中、Ｒ８は、１−エチル−４−メチルピペラジニルであり、Ｒ９は、Ｈであり；または、Ｒ４は、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ｒ５であり；ここでＲ５は：
【００４５】
【化１０】
2013522292.tif 000011
【００４６】
であり、上記式中、Ｒ８は、Ｈであり、Ｒ９は、４−メチル−１Ｈ−イミダゾリルであり；または、Ｒ４は、Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−Ｒ５であり；ここでＲ５は：
【００４７】
【化１１】
2013522292.tif 000012
【００４８】
であり、上記式中、Ｒ８は、１−エチル−４−メチルピペラジニルであり、Ｒ９は、Ｈである。
その他の実施態様において、式ＩまたはＩＩで示される化合物は、表Ａに列挙された化合物から選択される。
【００４９】
式Ｉ（それらの医薬的に許容される塩、加えてそれらのエナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオ異性体、アトロプ異性体、または、ラセミ化合物を含む）の好ましい実施態様は以下の表Ａに示した通りであり、これらも「本発明の化合物」であるとみなされる。また本発明の化合物は、本明細書において「プロテインキナーゼ阻害剤」とも称される。
【００５０】
【表１】
2013522292.tif 000013
【００５１】
【表２】
2013522292.tif 000014
【００５２】
【表３】
2013522292.tif 000015
【００５３】
【表４】
2013522292.tif 000016
【００５４】
【表５】
2013522292.tif 000017
【００５５】
治療方法
本発明の化合物は、プロテインキナーゼに関連する障害の治療に有用である。
本明細書で用いられる用語「プロテインキナーゼに関連する障害」は、プロテインキナーゼの活性に関連する障害および状態（例えば病状）を含む。プロテインキナーゼに関連する障害の例としては、これらに限定されないが、異常細胞の増殖、例えばプロテインキナーゼに関連する癌、ウイルス感染、真菌感染、自己免疫疾患、および、神経変性障害が挙げられる。
【００５６】
プロテインキナーゼに関連する障害の例としては、これらに限定されないが、増殖性疾患、例えばウイルス感染、自己免疫疾患、真菌症、癌、乾癬、アテローム性動脈硬化症に付随する血管平滑筋細胞の増殖、肺線維症、関節炎、糸球体腎炎、慢性炎症、神経変性障害、例えばアルツハイマー病、および、外科手術後の狭窄、および、再狭窄が挙げられる。さらにプロテインキナーゼに関連する障害としては、異常細胞の増殖に関する病気、例えば、これらに限定されないが、頭頸部、乳房、卵巣、子宮頚、前立腺、精巣、食道、胃、皮膚、肺、骨、結腸、膵臓、甲状腺、胆汁の経路、頬腔および咽頭（口腔）、喉頭、口唇、舌、口、小腸、結腸直腸、大腸、直腸、前立腺、脳および中枢神経系の癌、グリア芽腫、神経芽細胞腫、角化棘細胞腫、類表皮癌、大細胞癌、腺癌、腺腫、濾胞状癌、未分化癌、乳頭癌、精上皮腫、黒色腫、肉腫、膀胱癌、肝臓癌、腎臓癌、骨髄の障害、リンパの障害、ホジキン病、ヘアリーセルおよび白血病も挙げられる。
【００５７】
またプロテインキナーゼに関連する障害としては、アポトーシスに関連する病気も挙げられ、このような病気としては、これらに限定されないが、癌、ウイルス感染、自己免疫疾患、および、神経変性障害が挙げられる。
【００５８】
プロテインキナーゼに関連する癌の例としては、癌腫、リンパ系の造血組織腫瘍、脊髄系の造血組織腫瘍、間充組織由来の腫瘍、中枢および末梢神経系の腫瘍、黒色腫、精上皮腫、奇形癌、骨肉腫、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、濾胞性甲状腺癌、および、カポジ肉腫が挙げられる。
【００５９】
追加のプロテインキナーゼに関連する障害の例としては、これらに限定されないが、腫瘍の血管新生および転移が挙げられる。さらにプロテインキナーゼに関連する障害の例としては、これらに限定されないが、アテローム性動脈硬化症に付随する血管平滑筋の増殖、外科手術後の血管狭窄および再狭窄、ならびに子宮内膜症も挙げられる。
【００６０】
プロテインキナーゼに関連する障害の例としては、これらに限定されないが、治療を必要とする患者におけるウイルス感染が挙げられ、ここでウイルスとしては、これらに限定されないが、ＨＩＶ、ヒトパピローマウイルス、ヘルペスウイルス、ポックスウイルス、エプスタイン−バーウイルス、シンドビスウイルス、および、アデノウイルスが挙げられる。
【００６１】
プロテインキナーゼに関連する障害のさらなる例としては、これらに限定されないが、例えば酵母、菌類、原虫寄生体、例えば熱帯熱マラリア（Plasitiodium falciparum）、ならびにＤＮＡおよびＲＮＡウイルスなどの感染因子に関連する上記障害が挙げられる。
【００６２】
本発明の化合物は、癌の治療に有用であり、ここで癌は、多発性骨髄腫、慢性骨髄性白血病、膵臓癌、非小細胞肺癌、肺癌、乳癌、結腸癌、卵巣癌、前立腺癌、悪性黒色腫、非黒色腫皮膚癌、消化管間質腫瘍、血液系腫瘍、血液学的悪性腫瘍、小児白血病、小児リンパ腫、多発性骨髄腫、ホジキン病、リンパ球性リンパ腫、皮膚リンパ腫、急性白血病、慢性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、形質細胞性腫瘍、リンパ性腫瘍、および、ＡＩＤＳ関連の癌からなる群より選択される。
【００６３】
その他の実施態様において、本発明の化合物は、これらに限定されないが、Ａｂｌ、ＡＴＫ、ＢＣＲ−Ａｂｌ、Ｂｌｋ、Ｂｒｋ、Ｂｔｋ、ＢＲＡＦ、ｃ−ｆｍｓ、ｅ−ｋｉｔ、ｃ−ｍｅｔ、ｃ−ｓｒｃ、ＣＤＫ、ｃＲａｆｌ、ＣＳＦＩＲ、ＣＳＫ、ＥＧＦＲ、ＥＭＬ４−ＡＬＫ、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４、ＥＲＫ、ＤＤＲ−１、Ｆａｋ、ｆｅｓ、ＦＧＦＲＩ、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、ＦＧＦＲ５、Ｆｇｒ、ＦＬＫ−４、ｆｌｔ−１、ｆｌｔ−３、ｆｌｔ−４、Ｆｐｓ、Ｆｒｋ、Ｆｙｎ、ＧＳＫ、Ｇｓｔ−Ｆｌｋｌ、Ｈｃｋ、Ｈｅｒ−２、Ｈｅｒ−４、ＨＩＰＫ−１、ＩＧＦ−ｌＲ、ＩＮＳ−Ｒ、Ｊａｋ、ＪＮＫ、ＫＤＲ、Ｌｃｋ、ＬＯＫ、Ｌｙｎ、ＭＥＫ、ｐ３８、ｐａｎＨＥＲ、ＰＤＧＦＲ、ＰＬＫ、ＰＫＣ、ＰＹＫ２、Ｒａｆ、Ｒｈｏ、ｒｏｓ、ＳＲＣ、ＴＥＬ−ＡＬＫ、ＴＲＫ、ＴＹＫ２、ＵＬ９７、ＶＥＧＦＲ、Ｙｅｓ、Ｚａｐ７０、オーロラ−Ａ、ＧＳＫ３−アルファ、ＨＩＰＫ１、ＨＩＰＫ２、ＨＩＰ３、ＩＲＡＫ１、ＪＮＫ１、ＪＮＫ２、ＪＮＫ３、ＴＲＫＢ、ＣＡＭＫＩＩ、ＣＫ１、ＣＫ２、ＲＡＦ、ＧＳＫ３Ｂｅｔａ、ＭＡＰＫ１、ＭＫＫ４、ＭＫＫ７、ＭＳＴ２、ＮＥＫ２、ＡＡＫ１、ＰＫＣａｌｐｈａ、ＰＫＤ、ＲＥＴ、ＲＩＰＫ２、岩−ＩＩ、および、ＴＩＥ２等からなる群より選択されるプロテインキナーゼの活性を調節するために用いられる。
【００６４】
本明細書で用いられる用語「〜を調節すること」または「調節」は、プロテインキナーゼの触媒活性を変えることを意味する。具体的に言えば、調節とは、プロテインキナーゼの触媒活性の活性化を意味し、好ましくは、プロテインキナーゼが晒される化合物またはその塩の濃度に応じてプロテインキナーゼの触媒活性が活性化または阻害されること、または、より好ましくはプロテインキナーゼの触媒活性が阻害されること、を意味する。本明細書で用いられる用語「触媒活性」は、プロテインキナーゼの直接的または間接的な影響下でのチロシン、セリンまたはスレオニンのリン酸化の程度を意味する。
【００６５】
キナーゼ活性の薬理学的な阻害剤が分類される３つの主要なクラスは、（１）ＡＴＰ結合部位においてＡＴＰと直接的に競合するＩ型または「ＤＦＧ−イン」ＡＴＰ競合的阻害剤（すなわちＳｒｃとＡＢＬとの二重阻害剤のダサチニブ、（２）ＡＴＰ結合部位との結合に加えて、キナーゼが、不活性化された立体配置である（すなわち活性化ループが基質結合をブロックすると予想されるコンフォメーションに配置されている）状態でのみ利用可能な隣接する疎水性結合部位にも関与するＩＩ型または「ＤＦＧ−アウト」ＡＴＰ競合的阻害剤（すなわちイマチニブ、ニロチニブ）、および、（３）ＡＴＰ結合部位の外側のキナーゼの活性に影響を与える部位で結合する非ＡＴＰ競合的阻害剤（すなわちＧＮＦ−２）である。
【００６６】
第二世代のＡｂｌ阻害剤、例えばダサチニブおよびニロチニブは、イマチニブ耐性の白血病に対して高い活性を示す。いずれの薬剤も、Ｂｃｒ−Ａｂｌに対してイマチニブよりも有意に有効であり、多くのイマチニブ耐性Ｂｃｒ−Ａｂｌ突然変異体に対して活性である。しかしながら、いずれの薬剤も、第３１５位の残基におけるスレオニンからイソロイシンへの突然変異（Ｔ３１５Ｉ、「ゲートキーパー」の位置）によるイマチニブ耐性を上回ることはできない。この高度に普及しており高度なイマチニブ耐性を示す突然変異は、Ａｂｌのヌクレオチド結合クレフト中の中心に位置している。ダサチニブおよびニロチニブはいずれも、Ｔ３１５の側鎖のヒドロキシル基と水素結合で相互作用を形成するが、それにより、イソブチル側鎖が直接立体的に貫入して、水素による相互作用のＡＴＰ−クレフトの中央が空白になるため、これらの化合物に耐性が付与される。
【００６７】
ＢＣＲ−ＡｂｌのＴ３１５Ｉに加えて、イマチニブ耐性疾患において部分的な役割を果たすその他のゲートキーパー残基としては、ｃ−ｋｉｔ−Ｔ６７０Ｉ（これは、初期の転移と比較的短い無進行生存期間を特徴とするイマチニブ耐性消化管間質腫瘍と関連があり；この突然変異は実質的にｃ−ｋｉｔの結合ポケットを改変するものであり、イマチニブ治療の選択圧力下でのみ起こるものである）、ＰＤＧＦＲＡ−Ｔ６７４Ｍ／Ｉ（これはＦＩＰ１ＬＩ−ＰＤＧＦＲＡキナーゼドメインに見出され、特発性の過好酸性症候群（ＨＥＳ）においてイマチニブ耐性を引き起こす）、および、ＰＤＧＦＲＢ−Ｔ６８１Ｍ／Ｉが挙げられる。
【００６８】
本発明の化合物は、様々なサイズのアミノ酸側鎖を受け入れられるようにゲートキーパー位置を横切るクラスＩＩ型キナーゼ阻害剤である。
上記で列挙したプロテインキナーゼは、例えば、これらに限定されないが、ヒンジ領域の突然変異、Ｐ−ループの突然変異、および、Ａ−ループの突然変異などの１またはそれより多くの点突然変異を示す可能性がある。
【００６９】
好ましい実施態様において、プロテインキナーゼは、突然変異した、または、突然変異していないＡｂｌ、突然変異した、または、突然変異していないｃ−ｋｉｔ、突然変異した、または、突然変異していないＢＣＲ−Ａｂｌ、突然変異した、または、突然変異していないＰＤＧＦＲ、突然変異した、または、突然変異していないＳｒｃ、および、あらゆるそれらの組み合わせからなる群より選択される。特に好ましい実施態様において、プロテインキナーゼは、突然変異した、または、突然変異していないｃ−ｋｉｔ、突然変異した、または、突然変異していないＢＣＲ−Ａｂｌ、突然変異した、または、突然変異していないＰＤＧＦＲ、突然変異した、または、突然変異していないＳｒｃ、突然変異した、または、突然変異していないＴＥＬ−ＡＬＫ、および、突然変異した、または、突然変異していないＥＭＬ４−ＡＬＫからなる群より選択される。
【００７０】
一実施態様において、本発明の化合物は、例えばＢＣＲ−Ａｂｌおよび／またはｃ−ｋｉｔおよび／またはＰＤＧＦＲのようなプロテインキナーゼの組み合わせの阻害剤と特徴付けられる。
【００７１】
ある種の実施態様において、本発明の化合物は、プロテインキナーゼに関連する病気のために、および／または、１またはそれより多くのあらゆるプロテインキナーゼの阻害剤として用いられる。さらに本発明の化合物は、プロテインキナーゼの１種またはそれより多くのアイソフォームの阻害に関する使用も想定される。
【００７２】
一般的には、イマチニブ、ダサチニブおよびニロチニブのような治療のためのキナーゼ阻害剤の有効性は、具体的な病状に関連する１種またはそれより多くの標的キナーゼに対するそれらの親和性と相関する。点突然変異（これは天然に存在するものでもよいし、または、化学療法の選択圧力下で生じたものでもよい）は、その標的キナーゼの化学療法剤の親和性を減少させることにより、これらの治療剤に対する耐性を付与することができる。
【００７３】
また本発明の化合物は、例えば膵臓癌、非小細胞肺癌、消化管間質腫瘍、または、慢性骨髄性白血病などの癌に関する所定の病態と関連があるキナーゼ酵素Ａｂｌ、ＢＣＲ−Ａｂｌ、ｃ−ｋｉｔ、ＰＤＧＦＲ、ＥＭＬ４−ＡＬＫ、ＴＥＬ−ＡＬＫまたはＳｒｃの突然変異した形態または突然変異していない形態の阻害剤でもある。ＢＣＲ−Ａｂｌは、多数の細胞周期を制御するタンパク質および酵素を活性化し、細胞分裂の速度を高め、ＤＮＡ修復を阻害することにより、結果的にゲノムを不安定化し、ＣＭＬにおいて急性転化を起こす可能性がある。ｃ−ｋｉｔの異常な活性化はほとんどの消化管間質腫瘍で観察されており、一方でＰＤＧＦＲの作用としては、細胞増殖および血管新生が挙げられる。
【００７４】
理論にとらわれずにいえば、キナーゼ酵素Ａｂｌ、ＢＣＲ−Ａｂｌ、ｃ−ｋｉｔ、ＰＤＧＦＲ、ＥＭＬ４−ＡＬＫ、ＴＥＬ−ＡＬＫおよびＳｒｃの阻害は、アポトーシスを促進し、癌細胞の増殖を阻害し、腫瘍増殖を阻害すると考えられる。
【００７５】
本発明はさらに、例えば膵臓癌、非小細胞肺癌、消化管間質腫瘍、または、慢性骨髄性白血病などの癌、加えて例えば上述した障害のようなプロテインキナーゼに関連する障害の１種またはそれより多くの症状の治療も含むが、本発明は、化合物がその目的とする病気を治療するという機能を発揮できるような方式に限定されないこととする。本発明は、治療が実施できるようなあらゆる形態での本明細書において説明される病気の治療を含む。
【００７６】
ある種の実施態様において、本発明の化合物は単独で用いられるか、または、その他の治療剤、例えばイマチニブ、ニロチニブ、または、ダサチニブと組み合わせて用いられる。
【００７７】
その他の実施態様において、本発明は、本発明の化合物のいずれかの医薬組成物を提供する。関連する実施態様において、本発明は、本発明の化合物のいずれか、および医薬的に許容されるキャリアーまたは賦形剤の医薬組成物を提供する。ある種の実施態様において、本発明は、新規の化学物質として本化合物を含む。
【００７８】
その他の実施態様において、本発明は、プロテインキナーゼの活性を阻害する方法を提供する。本方法は、細胞を本発明の化合物のいずれかと接触させることを含む。関連する実施態様において、本方法はさらに、本化合物がプロテインキナーゼの活性を選択的に阻害するのに有効な量で存在すること、を提供する。
【００７９】
加えて、本発明の方法は、被験者に、有効量の本発明のプロテインキナーゼを調節する化合物、例えばプロテインキナーゼを調節する式Ｉ、加えて表Ａで示される化合物（それらの医薬的に許容される塩、加えてそれらのエナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオ異性体、アトロプ異性体、または、ラセミ化合物を含む）を投与することを含む。
【００８０】
その他の実施態様において、本発明は、癌を治療する医薬品を製造するための本発明の化合物のいずれかの使用を提供する。
その他の実施態様において、本発明は、医薬品の製造方法を提供し、本方法は、被験者を治療するために、本発明の化合物のいずれかを製剤化することを含む。
【００８１】
一実施態様において、本発明は、膵臓癌の治療方法を提供し、本方法は、膵臓癌が治療されるように化合物６を治療を必要とする被験者に投与することを含む。
その他の実施態様において、本発明は、非小細胞肺癌の治療方法を提供し、本方法は、非小細胞肺癌が治療されるように化合物６を治療を必要とする被験者に投与することを含む。
【００８２】
さらにその他の実施態様において、本発明は、消化管間質腫瘍の治療方法を提供し、本方法は、消化管間質腫瘍が治療されるように化合物６を治療を必要とする被験者に投与することを含む。
さらにその他の実施態様において、本発明は、慢性骨髄性白血病の治療方法を提供し、本方法は、慢性骨髄性白血病が治療されるように化合物６を治療を必要とする被験者に投与することを含む。
【００８３】
その他の一実施態様において、本発明は、膵臓癌の治療方法を提供し、本方法は、膵臓癌が治療されるように化合物１９を治療を必要とする被験者に投与することを含む。
その他の実施態様において、本発明は、非小細胞肺癌の治療方法を提供し、本方法は、非小細胞肺癌が治療されるように化合物１９を治療を必要とする被験者に投与することを含む。
【００８４】
さらにその他の実施態様において、本発明は、消化管間質腫瘍の治療方法を提供し、本方法は、消化管間質腫瘍が治療されるように化合物１９を治療を必要とする被験者に投与することを含む。
【００８５】
さらにその他の実施態様において、本発明は、慢性骨髄性白血病の治療方法を提供し、本方法は、慢性骨髄性白血病が治療されるように化合物１９を治療を必要とする被験者に投与することを含む。
【００８６】
一実施態様において、本発明は、それらを必要とする被験者において、膵臓癌を治療する医薬品を製造するための化合物６の使用を提供する。
その他の実施態様において、本発明は、それらを必要とする被験者において、非小細胞肺癌を治療する医薬品を製造するための化合物６の使用を提供する。
【００８７】
さらにその他の実施態様において、本発明は、それらを必要とする被験者において、消化管間質腫瘍を治療する医薬品を製造するための化合物６の使用を提供する。
さらにその他の実施態様において、本発明は、それらを必要とする被験者において、慢性骨髄性白血病を治療する医薬品を製造するための化合物６の使用を提供する。
【００８８】
その他の一実施態様において、本発明は、それらを必要とする被験者において、膵臓癌を治療する医薬品を製造するための化合物１９の使用を提供する。
その他の実施態様において、本発明は、それらを必要とする被験者において、非小細胞肺癌を治療する医薬品を製造するための化合物１９の使用を提供する。
さらにその他の実施態様において、本発明は、それらを必要とする被験者において、消化管間質腫瘍を治療する医薬品を製造するための化合物１９の使用を提供する。
さらにその他の実施態様において、本発明は、それらを必要とする被験者において、慢性骨髄性白血病を治療する医薬品を製造するための化合物１９の使用を提供する。
【００８９】
定義
用語「治療」、「治療した」、「〜を治療すること」または「治療」は、治療しようとする状態、障害または病気に付随する、または、それらによって引き起こされる少なくとも１つの症状の軽減または緩和を含む。ある種の実施態様において、治療は、プロテインキナーゼに関連する障害を誘導すること、それに続いて、治療しようとするプロテインキナーゼに関連する障害に付随する、または、それらによって引き起こされる少なくとも１つの症状を軽減または緩和すると予想される本発明の化合物を活性化すること、を含む。例えば、治療は、障害の１種または数種の症状の軽減であってもよいし、または、障害の完全な根絶であってもよい。
【００９０】
用語「使用」は、特にそうでないと述べられていない限り、必要に応じて適宜、以下に示す本発明の実施態様のいずれか１つまたはそれより多く：プロテインキナーゼに関連する障害の治療における使用；これらの病気の治療で使用する医薬組成物を製造するための使用、例えば医薬品製造における使用；これらの病気の治療における本発明の化合物の使用方法；これらの病気を治療するため本発明の化合物を含む製薬の製造；および、これらの病気の治療に使用するための本発明の化合物、を含む。具体的に言えば、本発明の化合物の使用が好ましいと予想される治療しようとする病気は、癌、例えば膵臓癌、非小細胞肺癌、消化管間質腫瘍、もしくは慢性骨髄性白血病、または、炎症、心臓肥大症、および、ＨＩＶ感染、加えてプロテインキナーゼの活性に依存する病気から選択される。用語「使用」はさらに、蛍光またはタグとカップリングするか、または、放射活性が示されるようにして、検査試薬として、または、診断剤もしくは造影剤として使用できるように、トレーサーまたは標識として役立つのに十分な程度にプロテインキナーゼに結合する組成物の実施態様を含む。
【００９１】
用語「被験体」は、例えば、プロテインキナーゼ活性に関連する病気、障害または状態に罹っている可能性がある、または、それらに苦しむ生物、例えば原核生物および真核生物などを意味することとする。被験体の例としては、哺乳動物、例えば、ヒト、イヌ、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ネコ、マウス、ウサギ、ラット、および、ヒト以外のトランスジェニック動物が挙げられる。ある種の実施態様において、被験体は、ヒトであり、例えば、癌、例えば膵臓癌、非小細胞肺癌、消化管間質腫瘍、もしくは慢性骨髄性白血病、または、炎症、心臓肥大症、および、ＨＩＶ感染、ならびに本明細書において説明されるその他の病気または状態（例えばプロテインキナーゼに関連する障害）に罹っている、それらに罹る危険性がある、または、それらに罹っている可能性があるヒトである。その他の実施態様において、被験体は、細胞である。
【００９２】
「プロテインキナーゼを調節する化合物」、「プロテインキナーゼの調節因子」または「プロテインキナーゼ阻害剤」という言葉は、プロテインキナーゼの活性を調節する、例えば阻害する、または、その他の方法で変更する化合物を意味する。プロテインキナーゼを調節する化合物の例としては、本発明の化合物、すなわち式Ｉで示される化合物、加えて表Ａの化合物（それらの医薬的に許容される塩、加えてそれらのエナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオ異性体、アトロプ異性体、または、ラセミ化合物を含む）が挙げられる。
【００９３】
本明細書で用いられる用語「アルキル」は、完全に飽和した分枝状または非分枝状の炭化水素部分を意味する。アルキルは、好ましくは１〜２０個の炭素原子、より好ましくは１〜１６個の炭素原子、１〜１０個の炭素原子、１〜７個の炭素原子、または、１〜４個の炭素原子を含む。アルキルの代表例としては、これらに限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、３−メチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルペンチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシルなどが挙げられる。さらに「Ｃｘ〜Ｃｙ−アルキル」という表記（式中ｘは１〜５であり、ｙは２〜１０である）は、具体的なの範囲の炭素数を有する具体的なアルキル基（直鎖または分岐鎖）を示す。例えばＣ１〜Ｃ４−アルキルという表記は、これらに限定されないが、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、および、イソブチルを含む。
【００９４】
用語「アルケニル」は、単独で、または、組み合わせて、少なくとも１個のオレフィン結合と指定された数の炭素原子を含む直鎖、環状または分岐状の炭化水素残基を意味する。好ましいアルケニル基は、８以下、好ましくは６以下、特に好ましくは４以下個の炭素原子を有する。アルケニル基の例は、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、イソプロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、イソブテニル、１−シクロヘキセニル、１−シクロペンテニルである。
【００９５】
用語「アルキニル」は、長さの点で上述のアルキルと類似しているが、少なくとも１個の三重結合を含む不飽和脂肪族基を含む。例えば、用語「アルキニル」としては、直鎖アルキニル基（例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニルなど）、分岐鎖アルキニル基、および、シクロアルキルまたはシクロアルケニルで置換されたアルキニル基が挙げられる。アルキニルという用語はさらに、炭化水素主鎖の１個またはそれより多くの炭素と置換された酸素、窒素、硫黄またはリン原子を含むアルキニル基も含む。ある種の実施態様において、直鎖または分岐鎖アルキニル基は、その主鎖中に６個またはそれより少ない炭素原子を有する（例えば、直鎖の場合はＣ２〜Ｃ６、分岐鎖の場合はＣ３〜Ｃ６）。Ｃ２〜Ｃ６という用語は、２〜６個の炭素原子を含むアルキニル基を含む。
【００９６】
本明細書で用いられる用語「シクロアルキル」は、３〜１２個の炭素原子、好ましくは３〜９、または、３〜７個の炭素原子を有する飽和または不飽和の単環式、二環式または三環式炭化水素基を意味する。典型的な単環式炭化水素基としては、これらに限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、および、シクロヘキセニルなどが挙げられる。典型的な二環式炭化水素基としては、ボルニル、インジル、ヘキサヒドロインジル、テトラヒドロナフチル、デカヒドロナフチル、ビシクロ［２．１．１］ヘキシル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプテニル、６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプチル、２，６，６−トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチルなどが挙げられる。典型的な三環式炭化水素基としては、アダマンチルなどが挙げられる。
【００９７】
用語「シクロアルケニル」は、１つの環あたり１〜３個の環と４〜８個の炭素を含む部分的に不飽和の環状炭化水素基を意味する。典型的な基としては、シクロブテニル、シクロペンテニル、および、シクロヘキセニルが挙げられる。用語「シクロアルケニル」はまた、環の少なくとも１つが部分的に不飽和の炭素を含む環であり、第二または第三の環が、炭素環または複素環であってもよい（ただし結合点はシクロアルケニル基と形成される）二環式および三環式基も含む。
【００９８】
「アルコキシ」は、１〜１０個の炭素原子を有し、酸素原子を介して分子のその他の部分に結合したアルキル基を意味する。１〜８個の炭素原子を有するアルコキシ基が好ましい。アルコキシのアルキル部分は、直鎖状、環状または分岐状であってもよいし、または、それらの組み合わせであってもよい。アルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、シクロペンチルオキシなどが挙げられる。またアルコキシ基は、以下の式：−ＯＲｉで示すこともでき、ここで式中Ｒｉは、アルコキシ基の「アルキル部分」である。
【００９９】
用語「ヘテロアルキル」は、それ単独で、または、その他の用語と組み合わせて、特に他の指定がない限り、指定された数の炭素原子と、Ｏ、Ｎ、ＳｉおよびＳからなる群より選択される１〜５個のヘテロ原子、より好ましくは１〜３個のヘテロ原子とからなる安定な直鎖もしくは分岐鎖またはそれらの組み合わせを意味し、ここで窒素および硫黄原子は任意に酸化されていてもよく、ヘテロ原子の窒素は任意に四級化されていてもよい。ヘテロアルキル基は、炭素原子またはヘテロ原子を介して分子のその他の部分に結合する。
【０１００】
用語「アルキルカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒｉｉで示される基を意味し、式中Ｒｉｉは、上記で定義されたようなアルキル基であり、ここで炭素原子の総数は、アルキル部分とカルボニル部分との合計を意味する。「アルキルカルボニル」基は、アルキル基（すなわち−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｒｉｉ）を介して分子のその他の部分に結合していてもよい。
【０１０１】
用語「アルコキシカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒｉｉｉで示される基を意味し、式中Ｒｉｉｉは、上記で定義されたようなアルキル基であり、ここで炭素原子の総数は、アルキル部分とカルボニル部分との合計を意味する。「アルコキシカルボニル」基は、アルキル基（すなわち−アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒｉｉｉ）を介して分子のその他の部分に結合していてもよい。
【０１０２】
用語「ヘテロアルキルカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）Ｒｉｖで示される基を意味し、式中Ｒｉｖは、上記で定義されたようなヘテロアルキル基であり、ここで炭素原子の総数は、アルキル部分とカルボニル部分との合計を意味する。「ヘテロアルキルカルボニル」基は、アルキル、または、ヘテロアルキル基（すなわち、−アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒｉｖ、または、−ヘテロアルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒｉｖ）を介して分子のその他の部分に結合していてもよい。
【０１０３】
用語「アリール」は、水素および炭素のみからなり、６〜１９個の炭素原子、または、６〜１０個の炭素原子を含む、単環式または多環式（例えば三環式、二環式）の芳香族炭化水素環系を含み、ここで上記環系は部分的に飽和していてもよい。アリール基としては、これらに限定されないが、例えばフェニル、トリル、キシリル、アントリル、ナフチル、および、フェナントリルのような基が挙げられる。またアリール基は、多環（例えばテトラリン）が形成されるように、芳香族ではない脂環式または複素環と融合していてもよいし、または、架橋されていてもよい。
【０１０４】
本明細書で用いられる用語「ヘテロアリール」は、それぞれの環において原子が７個以下の安定な単環式または二環式環を示し、ここで少なくとも１つの環は、芳香族であり、Ｏ、ＮおよびＳからなる群より選択される１〜４個のヘテロ原子を含む。この定義の範囲に含まれるヘテロアリール基としては、これらに限定されないが、アクリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、キノキサリニル、ピラゾリル、インドリル、ベンゾトリアゾリル、フラニル、チエニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、インドリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、テトラヒドロキノリンが挙げられる。以下に示す複素環の定義と同様に、「ヘテロアリール」はまた、あらゆる窒素含有ヘテロアリールのＮ−酸化物誘導体も含むこととする。ヘテロアリールの置換基が二環式であり、一方の環が芳香族ではないか、または、ヘテロ原子を含まないような場合、結合は、それぞれ芳香環を介してなされるか、または、ヘテロ原子を含む環を介してなされることとする。
【０１０５】
用語「複素環」または「ヘテロシクリル」は、５員〜１０員の、完全に飽和した、または、部分的に不飽和の、少なくとも１個のＯ、ＳまたはＮなどのヘテロ原子を含む非芳香族の複素環式基を意味する。最も頻度の高い例は、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、または、ピラジニルである。ヘテロシクリル置換基の結合は、炭素原子を介して形成されてもよいし、または、ヘテロ原子を介して形成されてもよい。
【０１０６】
さらに、上述のアルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールおよび複素環式基は、「非置換」であってもよいし、または「置換」されていてもよい。用語「置換された」は、分子の１個またはそれより多くの原子、例えばＣ、ＯまたはＮにおいて水素と置換される置換基を有する部分を説明するものとする。このような置換基としては、独立して、例えば、以下に示す１種またはそれより多くが挙げられる：直鎖または分岐鎖アルキル（好ましくはＣ１〜Ｃ５）、シクロアルキル（好ましくはＣ３〜Ｃ８）、アルコキシ（好ましくはＣ１〜Ｃ６）、チオアルキル（好ましくはＣ１〜Ｃ６）、アルケニル（好ましくはＣ２〜Ｃ６）、アルキニル（好ましくはＣ２〜Ｃ６）、複素環式、炭素環式、アリール（例えばフェニル）、アリールオキシ（例えばフェノキシ）、アラルキル（例えばベンジル）、アリールオキシアルキル（例えばフェニルオキシアルキル）、アリールアセトアミドイル、アルキルアリール、ヘテロアラルキル、アルキルカルボニルおよびアリールカルボニル、または、その他の類似のアシル基、ヘテロアリールカルボニルまたはヘテロアリール基（ＣＲ’Ｒ”）０〜３ＮＲ’Ｒ”（例えばＮＨ２）、（ＣＲ’Ｒ”）０〜３ＣＮ（例えばＣＮ）、ＮＯ２、ハロゲン（例えばＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、または、Ｉ）、（ＣＲ’Ｒ”）０〜３Ｃ（ハロゲン）３（例えばＣＦ３）、（ＣＲ’Ｒ”）０〜３ＣＨ（ハロゲン）２、（ＣＲ’Ｒ”）０〜３ＣＨ２（ハロゲン）、（ＣＲ’Ｒ”）０〜３ＣＯＮＲ’Ｒ”、（ＣＲ’Ｒ”）０〜３（ＣＮＨ）ＮＲ’Ｒ”、（ＣＲ’Ｒ”）０〜３Ｓ（Ｏ）１〜２ＮＲ’Ｒ”、（ＣＲ’Ｒ”）０〜３ＣＨＯ、（ＣＲ’Ｒ”）０〜３Ｏ（ＣＲ’Ｒ”）０〜３Ｈ、（ＣＲ’Ｒ”）０〜３Ｓ（Ｏ）０〜３Ｒ’（例えばＳＯ３Ｈ、−ＯＳＯ３Ｈ）、（ＣＲ’Ｒ”）０〜３Ｏ（ＣＲ’Ｒ”）０〜３Ｈ（例えばＣＨ２ＯＣＨ３およびＯＣＨ３）、（ＣＲ’Ｒ”）０〜３Ｓ（ＣＲ’Ｒ”）０〜３Ｈ（例えばＳＨおよびＳＣＨ３）、（ＣＲ’Ｒ”）０〜３ＯＨ（例えばＯＨ）、（ＣＲ’Ｒ”）０〜３ＣＯＲ’、（ＣＲ’Ｒ”）０〜３（置換または非置換のフェニル）、（ＣＲ’Ｒ”）０〜３（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）、（ＣＲ’Ｒ”）０〜３ＣＯ２Ｒ’（例えばＣＯ２Ｈ）、または、（ＣＲ’Ｒ”）０〜３ＯＲ’基、または、あらゆる天然に存在するアミノ酸の側鎖；ここで、上記式中Ｒ’およびＲ”は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ２〜Ｃ５アルケニル、Ｃ２〜Ｃ５アルキニル、または、アリール基である。
【０１０７】
用語「アミン」または「アミノ」は、当業界において一般的に理解されているように分子または部分もしくは官能基の両方に広く適用されるものとし、第一、第二または第三のいずれでもよい。用語「アミン」または「アミノ」は、窒素原子が少なくとも１個の炭素、水素またはヘテロ原子に共有結合で結合している化合物を含む。これらの用語は、これらに限定されないが、例えば「アルキルアミノ」、「アリールアミノ」、「ジアリールアミノ」、「アルキルアリールアミノ」、「アルキルアミノアリール」、「アリールアミノアルキル」、「アルカミノ（alkamino）アルキル」、「アミド」、「アミド」、および「アミノカルボニル」が挙げられる。用語「アルキルアミノ」は、少なくとも１個の追加のアルキル基に窒素が結合した基および化合物を含む。用語「ジアルキルアミノ」としては、窒素原子が少なくとも２個の追加のアルキル基に結合している基が挙げられる。用語「アリールアミノ」および「ジアリールアミノ」としては、窒素がそれぞれ少なくとも１個または２個のアリール基に結合している基が挙げられる。用語「アルキルアリールアミノ」、「アルキルアミノアリール」または「アリールアミノアルキル」は、少なくとも１個のアルキル基、および、少なくとも１個のアリール基に結合しているアミノ基を意味する。用語「アルカミノ（alkamino）アルキル」は、アルキル基にも結合している窒素原子に結合したアルキル、アルケニルまたはアルキニル基を意味する。
【０１０８】
用語「アミド」、「アミド」または「アミノカルボニル」は、カルボニルまたはチオカルボニル基の炭素に結合している窒素原子を含む化合物または部分を含む。この用語は、カルボニル基に結合したアミノ基に結合したアルキル、アルケニル、アリールまたはアルキニル基を含む「アルカミノ（alkamino）カルボニル」または「アルキルアミノカルボニル」基を含む。この用語は、カルボニルまたはチオカルボニル基の炭素に結合しているアミノ基に結合したアリールまたはヘテロアリール部分を含むアリールアミノカルボニルおよびアリールカルボニルアミノ基も含む。用語「アルキルアミノカルボニル」、「アルケニルアミノカルボニル」、「アルキニルアミノカルボニル」、「アリールアミノカルボニル」、「アルキルカルボニルアミノ」、「アルケニルカルボニルアミノ」、「アルキニルカルボニルアミノ」、および「アリールカルボニルアミノ」は、用語「アミド」に含まれる。またアミドは、尿素基（アミノカルボニルアミノ）、および、カルバメート（オキシカルボニルアミノ）も含む。
【０１０９】
本発明の具体的な実施態様において、用語「アミン」または「アミノ」は、式Ｎ（Ｒ８）Ｒ９、ＣＨ２Ｎ（Ｒ８）Ｒ９、および、ＣＨ（ＣＨ３）Ｎ（Ｒ８）Ｒ９で示される置換基を意味し、式中Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して、Ｈ、および、（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）０〜１Ｇからなる群より選択され、ここでＧは、ＣＯＯＨ、Ｈ、ＰＯ３Ｈ、ＳＯ３Ｈ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｏ−Ｃ１〜４−アルキル、Ｓ−Ｃ１〜４−アルキル、アリール、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４−アルキル−ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、および、Ｃ（Ｏ）−アリールからなる群より選択される。
【０１１０】
本明細書における開示の説明は、化学結合の規則と原理に従って解釈されるべきである。例えば、指定されたどの位置にも置換基が順応できるように水素原子を除去することが必要な場合がある。さらに当然のことながら、可変値（すなわち「Ｒ基」）の定義、加えて本発明に係る一般式（例えば式ＩまたはＩＩ）の結合の位置の定義は、当業界でよく知られている化学結合の法則と一致すると予想される。また当然ながら、上述した本発明の化合物はいずれも、各原子の原子価を満たすのに必要な隣接する原子および／または水素間の結合をさらに含むと予想される。すなわち、以下のタイプのそれぞれの原子の総結合数が、炭素：４個の結合；窒素：３個の結合；酸素：２個の結合；および硫黄：２〜６個の結合のようになるように、結合および／または水素原子が付加される。
【０１１１】
本発明の化合物は、不斉炭素原子を含んでいてもよい。従って、当然のことながら、こののような非対称によって生じる異性体（例えば全てのエナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオ異性体またはラセミ化合物）は本発明の範囲内である。このような異性体は、一般的な分離技術と立体化学的に制御された合成によって実質的に純粋な形態で得ることができる。さらに、本願において考察された構造およびその他の化合物および部分は、それらのあらゆる互変異性体も含む。本明細書において説明される化合物は、当業界において認められた合成法によって得てもよい。
【０１１２】
また、いくつかの本発明の化合物の置換基は、異性体の環状構造も含むことにも留意する。従って、当然のことながら、特に他の指定がない限り、ある特定の置換基の構成上の異性体も本発明の範囲内である。例えば、用語「テトラゾール」は、テトラゾール、２Ｈ−テトラゾール、３Ｈ−テトラゾール、４Ｈ−テトラゾール、および、５Ｈ−テトラゾールを含む。
【０１１３】
同位体
本発明は、ここで１個またはそれより多くの原子が、同じ原子番号を有するが、原子質量または質量数が通常天然に見出される原子質量または質量数とは異なる原子で置換された、医薬的に許容されるあらゆる同位体で標識された本発明の化合物、すなわちで示される化合物式（Ｉ）、および、（ＩＩ）を含む。
【０１１４】
本発明の化合物に取り込むのに適した同位体の例としては、水素の同位体、例えば２Ｈおよび３Ｈ、炭素の同位体、例えば１１Ｃ、１３Ｃ、および、１４Ｃ、塩素の同位体、例えば３６Ｃｌ、フッ素の同位体、例えば１８Ｆ、ヨウ素の同位体、例えば１２３Ｉ、および、１２５Ｉ、窒素の同位体、例えば１３Ｎ、および、１５Ｎ、酸素の同位体、例えば１５Ｏ、１７Ｏおよび１８Ｏ、リンの同位体、例えば３２Ｐ、および、硫黄の同位体、例えば３５Ｓが挙げられる。
【０１１５】
所定の同位体で標識された式（Ｉ）および（ＩＩ）で示される化合物、例えば放射性同位体を取り込んだ化合物は、薬物および／または基質の組織分布研究において有用である。放射性同位体のトリチウム、すなわち３Ｈ、および、炭素−１４、すなわち１４Ｃは、取り込みやすさとすぐに使用できる検出手段であることを考慮すればこの目的にとって特に有用である。
【０１１６】
より重い同位体、例えば重水素、すなわち２Ｈとの置換は、代謝的安定性が比較的大きいことから、例えばインビボでの半減期の増加または必要な用量の減少などのある種の治療上の利点がある場合があり、従って、ある環境においては好ましい可能性がある。
【０１１７】
陽電子を放射する同位体、例えば１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏおよび１３Ｎでの置換は、基質受容体の占有率を試験するための陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）での研究において有用な可能性がある。
【０１１８】
同位体で標識された式（Ｉ）および（ＩＩ）で示される化合物は、一般的に、当業者によく知られた従来の技術によって、または、以下に記載する実施例および調製物で説明されているプロセスに類似したプロセスによって、それまでに用いられていた標識されていない試薬の代わりに適切な同位体で標識された試薬を用いて製造することができる。
【０１１９】
組み合わせ
また本発明の化合物は、既知の抗癌剤と組み合わせても有用である。このような既知の抗癌剤としては、以下のものが挙げられる：エストロゲン受容体調節因子、アンドロゲン受容体調節因子、レチノイド受容体調節因子、細胞毒性物質、抗増殖剤、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、およびその他の血管新生阻害剤。
【０１２０】
「エストロゲン受容体調節因子」は、メカニズムに関係なくエストロゲンの受容体への結合を妨害または阻害する化合物を意味する。エストロゲン受容体調節因子の例としては、これらに限定されないが、タモキシフェン、ラロキシフェン、イドキシフェン、ＬＹ３５３３８１、ＬＹ１１７０８１、トレミフェン、フルベストラント、４−［７−（２，２ジメチル−１−オキソプロポキシ−４−メチル−２−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］−フェニル−２，２−ジメチルプロピオン酸塩、４，４’−ジヒドロキシベンゾフェノン−２，４−ジニトロフェニル−ヒドラゾン、および、ＳＨ６４６が挙げられる。
【０１２１】
「アンドロゲン受容体調節因子」は、メカニズムに関係なくアンドロゲンの受容体への結合を妨害または阻害する化合物を意味する。アンドロゲン受容体調節因子の例としては、フィナステリドおよびその他の５α−レダクターゼ阻害剤、ニルタミド、フルタミド、ビカルタミド、リアロゾール、および、アビラテロン酢酸塩が挙げられる。
【０１２２】
「レチノイド受容体調節因子」は、メカニズムに関係なくレチノイドの受容体への結合を妨害または阻害する化合物を意味する。このようなレチノイド受容体調節因子の例としては、ベキサロテン、トレチノイン、１３−シス−レチノイン酸、９−シス−レチノイン酸、アルファ−ジフルオロメチルオルニチン、ＩＬＸ２３−７５５３、トランス−Ｎ−（４’−ヒドロキシフェニル）レチンアミド、および、Ｎ−４−カルボキシフェニルレチンアミドが挙げられる。
【０１２３】
「細胞毒性物質」は、主として細胞の役割を直接的に妨害する、または、細胞有糸分裂を阻害または妨害ことにより細胞死を引き起こす化合物を意味し、このような物質としては、アルキル化剤、腫瘍壊死因子、インターカレーター、微小管阻害剤、および、トポイソメラーゼ阻害剤が挙げられる。
【０１２４】
細胞毒性物質の例としては、これらに限定されないが、チラパザミン、セルテネフ（sertenef）、カケクチン、イフォスファミド、タソネルミン（tasonermin）、ロニダミン、カルボプラチン、ドキソルビシン、アルトレタミン、プレドニムスチン（prednimustine）、ジブロモダルシトール（dibromodulcitol）、ラニムスチン、フォテムスチン（fotemustine）、ネダプラチン、オキサリプラチン、テモゾロミド、ヘプタプラチン、エストラムスチン、トシル酸インプロスルファン、トロホスファミド、ニムスチン、塩化ジブロスピジウム（dibrospidium chloride）、プミテパ（pumitepa）、ロバプラチン（lobaplatin）、サトラプラチン、ポルフィロマイシン、シスプラチン、イロフルベン、デキシフォスファミド、シス−アミンジクロロ（２−メチル−ピリジン）白金、ベンジルグアニン、グルフォスファミド、ＧＰＸ１００、（トランス，トランス，トランス）−ビス−ｍｕ−（ヘキサン−１，６−ジアミン）−ｍｕ−［ジアミン−白金（ＩＩ）］ビス［ジアミン（−クロロ）白金（ＩＩ）］四塩化物、ジアリジジニルスペルミン、三酸化ヒ素、１−（１１−ドデシルアミノ−１０−ヒドロキシウンデシル）−３，７−ジメチルキサンチン、ゾルビシン（zorubicin）、イダルビシン、ダウノルビシン、ビサントレン、ミトキサントロン、ピラルビシン、ピナフィド（pinafide）、バルルビシン、アムルビシン、アンチネオプラストン、３’−デアミノ−３’−モルホリノ−１３−デオキソ−１０−ヒドロキシカルミノマイシン、アナマイシン（annamycin）、ガラルビシン（galarubicin）、エリナフィド（elinafide）、ＭＥＮ１０７５５、および、４−デメトキシ−３−デアミノ−３−アジリジニル−４−メチルスルホニル−ダウノルビシン（ＷＯ００／５００３２を参照）が挙げられる。
【０１２５】
微小管阻害剤の例としては、パクリタキセル、硫酸ビンデシン、３’，４’−ジデヒドロ−４’−デオキシ−８’−ノルビンカロイコブラスチン、ドセタキソール（docetaxol）、リゾキシン、ドラスタチン、イセチオン酸ミボブリン、オーリスタチン（auristatin）、セマドチン（cemadotin）、ＲＰＲ１０９８８１、ＢＭＳ１８４４７６、ビンフルニン、クリプトフィシン、２，３，４，５，６−ペンタフルオロ−Ｎ−（３−フルオロ４−メトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド、無水ビンブラスチン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−バリル−１−バリル−Ｎ−メチル−１−バリル−１−プロリル−１−プロリン−ｔ−ブチルアミド、ＴＤＸ２５８、および、ＢＭＳ１８８７９７が挙げられる。
【０１２６】
トポイソメラーゼ阻害剤の例のいくつかは、トポテカン、ヒカプタミン（hycaptamine）、イリノテカン、ルビテカン（rubitecan）、６−エトキシプロピオニル−３’，４’−Ｏ−エキソ−ベンジリデン−カルトロイシン（chartreusin）、９−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−ニトロピラゾロ［３，４，５−ｋｌ］アクリジン−２−（６Ｈ）プロパンアミン、１−アミノ−９−エチル−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−９−ヒドロキシ４−メチル−１Ｈ，１２Ｈ−ベンゾ［ｄｅ］ピラノ［３’，４’：ｂ，７］インドリジノ［１，２ｂ］キノリン−１０，１３（９Ｈ，１５Ｈ）ジオン、ルートテカン（lurtotecan）、７−［２−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル］−（２０Ｓ）カンプトテシン、ＢＮＰ１３５０、ＢＮＰＩ１１００、ＢＮ８０９１５、ＢＮ８０９４２、リン酸エトポシド、テニポシド、ソブゾキサン、２’−ジメチルアミノ−２’−デオキシ−エトポシド、ＧＬ３３１、Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−９−ヒドロキシ−５，６−ジメチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾ−ｌｅ−１−カルボキサミド、アスラクリン（asulacrine）、（５ａ，５ａＢ，８ａａ，９ｂ）−９−［２−［Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−５−［４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル］−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキソヒドロフルオロ（３’，４’：６，７）ナフト（２，３−ｄ−）−１，３−ジオキソール−６−オン、２，３−（メチレンジオキシ）−５−メチル−７−ヒドロキシ−８−メトキシベンゾ［ｃ］−フェナントリジニウム、６,９-ビス［（２-アミノエチル）アミノ］ベンゾ［ｇ］イソグイノリン（isoguinoline）−５，１０−ジオン、５−（３−アミノプロピルアミノ）−７，１０−ジヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシエチルアミノメチル）−６Ｈ−ピラゾロ［４，５，１−ｄｅ］アクリジン−６−オン、Ｎ−［１−［２（ジエチルアミノエチル）エチルアミノ］−７−メトキシ−９−オキソ−９Ｈ−チオキサンテン４−イルメチル−］ホルムアミド、Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）アクリジン４−カルボキサミド、６−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ］−３−ヒドロキシ−７Ｈ−インデノ［２，１−ｃ］キノリン−７−オン、および、ディメスナ（dimesna）である。
【０１２７】
「抗増殖剤」としては、アンチセンスＲＮＡおよびＤＮＡオリゴヌクレオチド、例えばＧ３１３９、ＯＤＮ６９８、ＲＶＡＳＫＲＡＳ、ＧＥＭ２３１およびＩＮＸ３００１、ならびに、代謝拮抗物質、例えばエノシタビン、カルモフール、テガフール、ペントスタチン、ドキシフルリジン、トリメトレキセート、フルダラビン、カペシタビン、ザルシタビン、シタラビンオクホスファート、フォステアビン（fosteabine）ナトリウム水和物、ラルチトレキセド、パルチトレキセド（paltitrexid）、エミテフール、チアゾフリン、デシタビン、ノラトレキセド（nolatrexed）、ペメトレキセド、ネルザラビン（nelzarabine）、２’−デオキシ−２’−メチリデンシチジン、２’−フルオロメチレン−２’−デオキシシチジン、Ｎ−［５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフリル）スルホニル］−Ｎ’−（３，４−ジクロロフェニル）尿素、Ｎ６−［４−デオキシ−４−［Ｎ２−［２（Ｅ），４（Ｅ）−テトラデカジエノイル］グリシルアミノ］−１−グリセロ−Ｂ−１−マンノ−ヘプトピラノシル］アデニン、アプリジン（aplidine）、エクテイナシジン、トロキサシタビン、４−［２−アミノ４−オキソ４，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリミジノ［５，４−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル−（−Ｓ）−エチル］−２，５−チエノイル−１−グルタミン酸、アミノプテリン、５−フルオロウラシル、アラノシン、１１−アセチル−８−（カルバモイルオキシメチル）４−ホルミル−６−メトキシ−１４−オキサ−１，１１−ジアザテトラ−シクロ（７．４．１．０．０）−テトラデカ−２，４，６−トリエン−９−イル酢酸エステル、スワインソニン、ロメテレキソール、デクスラゾキサン、メチオニナーゼ（methioninase）、２’−シアノ−２’−デオキシ−Ｎ４−パルミトイル−１−Ｂ−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン、および、３−アミノピリジン−２−カルボキシアルデヒドチオセミカルバゾンが挙げられる。
【０１２８】
「抗増殖剤」はまた、「血管新生阻害剤」で列挙したもの以外の増殖因子に対するモノクローナル抗体も含み、このような抗増殖剤としては、トラスツズマブ、および、腫瘍抑制遺伝子、例えばｐ５３が挙げられ、これは、組換えウイルス介在の遺伝子トランスファーを介した組換えによって送達することができる（例えば米国特許第６，０６９，１３４号を参照）。
【０１２９】
「ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤」は、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−ＣｏＡレダクターゼの阻害剤を意味する。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼに阻害活性を有する化合物は、当業界公知の分析を用いることによって容易に同定することができる。例えば、米国特許第４，２３１，９３８号（第６段）、および、ＷＯ８４／０２１３１（３０〜３３頁）で説明または引用されている分析を参照。用語「ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤」および「ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼの阻害剤」は、本明細書において用いられる場合は同じ意味を有する。
【０１３０】
用いることができるＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の例としては、これらに限定されないが、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、および、セリバスタチンが挙げられる。本発明の方法に用いることができるこれらの、および、追加のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の構造式は、M. Yalpani, “Cholesterol Lowering Drugs”, Chemistry & Industry, pp. 85-89 (5 Feb. 1996) and U.S. Pat. Nos. 4,782,084 and 4,885,314の第87頁で説明されている。本明細書で用いられるＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤という用語は、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害活性を有するの化合物の全ての医薬的に許容されるラクトンおよび開環した酸の形態（すなわちラクトン環が開環して遊離酸を形成する状態）、加えて塩およびエステルの形態を含み、それゆえに、このような塩、エステル、開環した酸およびラクトンの形態の使用は、本発明の範囲内である。
【０１３１】
「プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤」は、例えばファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼ（ＦＰＴアーゼ）、ゲラニルゲラニル−タンパク質トランスフェラーゼＩ型（ＧＧＰＴアーゼ−Ｉ）、および、ゲラニルゲラニル−タンパク質トランスフェラーゼＩＩ型（ＧＧＰＴアーゼ−ＩＩ、または、いわゆるＲａｂＧＧＰＴアーゼともいう）などのプレニル−タンパク質トランスフェラーゼ酵素のいずれか１種またはあらゆる組み合わせを阻害する化合物を意味する。プレニル−タンパク質トランスフェラーゼを阻害する化合物の例としては、（＋／−）−６−［アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン、（−）−６−［アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］４−（３−クロロ−フェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン、（＋）−６−［アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン、５（Ｓ）−ｎ−ブチル−１−（２，３−ジメチルフェニル）４−［１−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾリルメチル−１］−２−ピペラジノン、（Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）４−［１−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾリルメチル］−５−［２−（エタンスルホニル）メチル）−２−ピペラジノン、５（Ｓ）−ｎ−ブチル−１−（２−メチルフェニル）４−［１−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾリルメチル］−２−ピペラジノン、１−（３−クロロフェニル）−４−［１−（４−シアノベンジル）−２−メチル−５−イミダゾリルメチル］−２−ピペラジノン、１−（２，２−ジフェニルエチル）−３−［Ｎ−（１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イルエチル）カルバモイル］ピペリジン、４−｛５−［４−ヒドロキシメチル４−（４−クロロピリジン−２−イルメチル）−ピペリジン−１−イルメチル−］−２−メチルイミダゾール−１−イルメチル｝ベンゾニトリル，４−｛５−［４−ヒドロキシメチル−４−（３−クロロベンジル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−メチルイミダゾール−１−イルメチル｝ベンゾニトリル、４−｛３−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）ベンジル］−３Ｈ−イミダゾール４−イルメチル｝ベンゾニトリル−、４−｛３−［４−（５−クロロ−２−オキソ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジン−５’−イルメチル］−３Ｈ−イミダゾール４−イルメチル｝ベンゾニトリル、４−｛３−［４−（２−オキソ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジン−５’−イルメチル］−３Ｈ−イミダゾール４−イルメチル｝ベンゾニトリル、４−［３−（２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン４−イルメチル）−３Ｈ−イミダゾール４−イルメチル｝ベンゾニトリル，１８，１９−ジヒドロ−１９−オキソ−５Ｈ，１７Ｈ−６，１０：１２，１６−ジメテノ−１Ｈ−イミダゾ［４，３−ｃ］［１，１１，４］ジオキサアザシクロ−ノナデシン−９−カルボニトリル、（＋／−）−１９，２０−ジヒドロ−１９−オキソ−５Ｈ−１８，２１−エタノ−１２，１４−エテノ−６，１０−メテノ−２２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ［４，３−ｋ］［１，６，９，１２］オキサトリアザ−シクロオクタデシン−９−カルボニトリル、１９，２０−ジヒドロ−１９−オキソ−５Ｈ，１７Ｈ−１８，２１−エタノ−６，１０：１２，１６−ジメテノ−２２Ｈ−イミダゾ−［３，４−ｈ］［１，８，１１，１４］オキサトリアザシクロエイコシン−９−カルボニトリル、および、（＋／−）−１９，２０−ジヒドロ−３−メチル−１９−オキソ−５Ｈ−１８，２１−エタノ−１２，１４−エテノ−６，１０−メテノ−２２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ［４，３−ｋ］［１，６，９，１２］オキサ−トリアザシクロオクタデシン−９−カルボニトリルが挙げられる。
【０１３２】
プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤のその他の例は、以下の公報および特許で確認することができる：ＷＯ９６／３０３４３、ＷＯ９７／１８８１３、ＷＯ９７／２１７０１、ＷＯ９７／２３４７８、ＷＯ９７／３８６６５、ＷＯ９８／２８９８０、ＷＯ９８／２９１１９、ＷＯ９５／３２９８７、米国特許第５，４２０，２４５号、５，５２３，４３０号、５，５３２，３５９号、５，５１０，５１０号、５，５８９，４８５号、５，６０２，０９８号、欧州特許公報第０６１８２２１号、欧州特許公報第０６７５１１２号、欧州特許公報第０６０４１８１号、欧州特許公報第０６９６５９３号、ＷＯ９４／１９３５７、ＷＯ９５／０８５４２、ＷＯ９５／１１９１７、ＷＯ９５／１２６１２、ＷＯ９５／１２５７２、ＷＯ９５／１０５１４、米国特許第５，６６１，１５２号、ＷＯ９５／１０５１５、ＷＯ９５／１０５１６、ＷＯ９５／２４６１２、ＷＯ９５／３４５３５、ＷＯ９５／２５０８６、ＷＯ９６／０５５２９、ＷＯ９６／０６１３８、ＷＯ９６／０６１９３、ＷＯ９６／１６４４３、ＷＯ９６／２１７０１、ＷＯ９６／２１４５６、ＷＯ９６／２２２７８、ＷＯ９６／２４６１１、ＷＯ９６／２４６１２、ＷＯ９６／０５１６８、ＷＯ９６／０５１６９、ＷＯ９６／００７３６、米国特許第５，５７１，７９２号、ＷＯ９６／１７８６１、ＷＯ９６／３３１５９、ＷＯ９６／３４８５０、ＷＯ９６／３４８５１、ＷＯ９６／３００１７、ＷＯ９６／３００１８、ＷＯ９６／３０３６２、ＷＯ９６／３０３６３、ＷＯ９６／３１１１１、ＷＯ９６／３１４７７、ＷＯ９６／３１４７８、ＷＯ９６／３１５０１、ＷＯ９７／００２５２、ＷＯ９７／０３０４７、ＷＯ９７／０３０５０、ＷＯ９７／０４７８５、ＷＯ９７／０２９２０、ＷＯ９７／１７０７０、ＷＯ９７／２３４７８、ＷＯ９７／２６２４６、ＷＯ９７／３００５３、ＷＯ９７／４４３５０、ＷＯ９８／０２４３６、および、米国特許第５，５３２，３５９号。プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤の血管新生における役割の例に関しては、European J. of Cancer, Vol. 35, No. 9, pp.1394-1401 (1999)を参照。
【０１３３】
ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の例としては、アンプレナビル、アバカビル、ＣＧＰ−７３５４７、ＣＧＰ−６１７５５、ＤＭＰ−４５０、インジナビル、ネルフィナビル、チプラナビル、リトナビル、サキナビル、ＡＢＴ−３７８、ＡＧ１７７６、および、ＢＭＳ−２３２，６３２が挙げられる。逆転写酵素阻害剤の例としては、デラビルジン、エファビレンズ、ＧＳ−８４０、ＨＢＹ０９７、ラミブジン、ネビラピン、ＡＺＴ、３ＴＣ、ｄｄＣ、および、ｄｄＩが挙げられる。
【０１３４】
「血管新生阻害剤」は、メカニズムに関係なく新生血管の形成を阻害する化合物を意味する。血管新生阻害剤の例としては、これらに限定されないが、チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、チロシンキナーゼ受容体Ｆｌｔ−１（ＶＥＧＦＲ１）およびＦｌｋ−１／ＫＤＲ（ＶＥＧＦＲ２０）の阻害剤、表皮由来、線維芽細胞由来または血小板由来増殖因子の阻害剤、ＭＭＰ（マトリックスメタロプロテアーゼ）阻害剤、インテグリンブロッカー、インターフェロン−アルファ、インターロイキン−１２、ポリ硫酸ペントサン、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、例えば、アスピリンおよびイブプロフェンのような非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、加えてセレコキシブ、および、ロフェコキシブのような選択的なシクロオキシゲナーゼ−２阻害剤(PNAS, Vol. 89, p. 7384 (1992); JNCI, Vol. 69, p. 475 (1982); Arch. Opthalmol., Vol. 108, p.573 (1990); Anat. Rec., Vol. 238, p. 68 (1994); FEBS Letters, Vol. 372, p. 83 (1995); Clin, Orthop. Vol. 313, p. 76 (1995); J. Mol. Endocrinol., Vol. 16, p.107 (1996); Jpn. J. Pharmacol., Vol. 75, p. 105 (1997); Cancer Res., Vol. 57, p. 1625 (1997); Cell, Vol. 93, p. 705 (1998); Intl. J. Mol. Med., Vol. 2, p. 715 (1998); J. Biol. Chem., Vol. 274, p. 9116 (1999))、カルボキシアミドトリアゾール、コンブレタスタチンＡ−４、スクアラミン（squalamnine）、６−Ｏ−クロロアセチル−カルボニル）−フマギロール、サリドマイド、アンギオスタチン、トロポニン−１、アンギオテンシンＩＩアンタゴニスト（Fernandez et al., J. P. Clin. P. 105:141-145 (1985)を参照）、および、ＶＥＧＦに対する抗体が挙げられる。（Nature Biotechnology, Vol. 17, pp.963-968 (October 1999); Kim et al., Nature, 362, 841-844 (1993); WO 00/44777; and WO 00/61186を参照）。
【０１３５】
分析
本発明の化合物によるプロテインキナーゼ活性の阻害は、当業界において利用可能な様々な分析を用いて測定することができる。このような分析の例は、以下に記載する実施例の章で説明する。
【０１３６】
医薬組成物
本発明の化合物は、具体的にはプロテインキナーゼに関連する障害および癌、例えば膵臓癌、非小細胞肺癌、消化管間質腫瘍、もしくは慢性骨髄性白血病を治療するのに有効な医薬組成物における活性物質として適切である。様々な実施態様において、このような医薬組成物は、医薬的に有効な量の本発明の活性物質、それに加えてその他の医薬的に許容される賦形剤、キャリアー、充填剤、希釈剤などを含む。
【０１３７】
化合物の「医薬的に有効な量」という用語は、プロテインキナーゼに関連する障害を治療または予防する、例えば本明細書において説明されるプロテインキナーゼに関連する障害および／または病気もしくは状態の様々な形態的および身体的な症状を予防するのに必要な、または、そうするのに十分な量を意味する。一例として、本発明の化合物の有効量は、被験体においてプロテインキナーゼに関連する障害を治療するのに十分な量である。有効量は、被験体の大きさと体重、疾患のタイプまたは具体的な本発明の化合物などの要因に応じて様々であり得る。例えば、本発明の化合物の選択は、「有効量」の定義に影響を与える可能性がある。当業者であれば、ここで記載された要因を研究し、余計な実験を行うことなく本発明の化合物の有効量に関する決定をすることができると予想される。
【０１３８】
投与計画は、有効量の定義に影響を与える可能性がある。本発明の化合物は、プロテインキナーゼに関連する障害が発病する前またはその後のどちらに被験体に投与してもよい。さらに、１日または連続的に、投与量を数回に分けて、加えて時間差で投与してもよいし、あるいは、用量を連続注入してもよいし、または、ボーラス注射してもよい。さらに、本発明の化合物の投与量は、治療または予防状況における要求に応じて比例的に増加または減少させることができる。
【０１３９】
本発明の化合物の「医薬的に許容される量」という成句は、例えば被験体の生物学的または医学的な反応、例えば酵素またはタンパク質活性の減少または阻害を惹起する、または、症状を改善する、状態を緩和する、病気が進行するスピードを遅らせる、または延期させる、または、病気を予防すると予想される本発明の化合物の量を意味する。非限定的な一実施態様において、「医薬的に許容される量」という成句は、被験体に投与すると、（１）（ｉ）キナーゼ酵素ｃ−Ａｂｌ、ＢＣＲ−Ａｂｌ、ｃ−ｋｉｔ、Ｓｒｃ、ＥＭＬ４−ＡＬＫ、ＴＥＬ−ＡＬＫおよび／またはＰＤＧＦＲが介在する、または、（ｉｉ）キナーゼ酵素ｃ−Ａｂｌ、ＢＣＲ−Ａｂｌ、ｃ−ｋｉｔ、Ｓｒｃ、ＥＭＬ４−ＡＬＫ、ＴＥＬ−ＡＬＫおよび／またはＰＤＧＦＲ活性に関連する、または、（ｉｉｉ）キナーゼ酵素ｃ−Ａｂｌ、ＢＣＲ−Ａｂｌ、ｃ−ｋｉｔ、Ｓｒｃ、ＥＭＬ４−ＡＬＫ、ＴＥＬ−ＡＬＫおよび／またはＰＤＧＦＲの異常な活性を特徴とする状態または障害または病気を少なくとも部分的に緩和する、阻害する、予防する、および／または、改善する；または、（２）キナーゼ酵素ｃ−Ａｂｌ、ＢＣＲ−Ａｂｌ、ｃ−ｋｉｔ、Ｓｒｃ、ＥＭＬ４−ＡＬＫ、ＴＥＬ−ＡＬＫおよび／またはＰＤＧＦＲの活性を減少させるかまたは阻害する；または、（３）キナーゼ酵素ｃ−Ａｂｌ、ＢＣＲ−Ａｂｌ、ｃ−ｋｉｔ、Ｓｒｃ、ＥＭＬ４−ＡＬＫ、ＴＥＬ−ＡＬＫおよび／またはＰＤＧＦＲの発現を減少させるかまたは阻害する、のに効果的な本発明の化合物の量を意味する。その他の非限定的な実施態様において、「医薬的に許容される量」という成句は、被験体に投与すると、癌、例えば膵臓癌、非小細胞肺癌、消化管間質腫瘍、もしくは慢性骨髄性白血病を少なくとも部分的に緩和する、阻害する、予防する、および／または、改善するのに効果的な本発明の化合物の量を意味する。さらにその他の非限定的な実施態様において、用語「医薬的に許容される量」は、細胞または組織、または、細胞ではない生物学的材料または媒体に投与すると、キナーゼ酵素ｃ−Ａｂｌ、ＢＣＲ−Ａｂｌ、ｃ−ｋｉｔ、Ｓｒｃ、ＥＭＬ４−ＡＬＫ、ＴＥＬ−ＡＬＫおよび／またはＰＤＧＦＲの活性を少なくとも部分的に減少させり、または、阻害する；または、キナーゼ酵素ｃ−Ａｂｌ、ＢＣＲ−Ａｂｌ、ｃ−ｋｉｔ、Ｓｒｃ、ＥＭＬ４−ＡＬＫ、ＴＥＬ−ＡＬＫおよび／またはＰＤＧＦＲの発現を少なくとも部分的に減少させる、または、阻害するのに効果的な本発明の化合物の量を意味する。
【０１４０】
許容量は、被験体の大きさと体重、疾患のタイプまたは具体的な有機化合物などの要因に応じて様々であり得る。例えば有機化合物の選択は、「許容量」の定義に影響を与える可能性がある。当業者であれば、上述の要因を研究し、余計な実験を行うことなく有機化合物の許容量に関する決定をすることができると予想される。
【０１４１】
本発明の化合物は、本明細書において説明されているような状態、障害または病気の治療に使用してもよいし、または、これらの病気の治療に使用するための医薬組成物を製造するために使用してもよい。これらの病気の治療における本発明の化合物、または、これらの病気を治療するため本発明の化合物を含む医薬製剤の使用方法である。
【０１４２】
「医薬組成物」という用語は、哺乳動物、例えばヒトへの投与に適した調製物を含む。本発明の化合物が医薬として哺乳動物、例えばヒトに投与される場合、本発明の化合物そのものを投与してもよいし、または、医薬的に許容されるキャリアーと共に例えば０．１〜９９．５％（より好ましくは０．５〜９０％）の活性成分を含む医薬組成物として投与してもよい。
【０１４３】
「医薬的に許容されるキャリアー」という成句は当業界で認められており、このようなキャリアーとしては、例えば、哺乳動物に本発明の化合物を投与するのに適した医薬的に許容される材料、組成物または基材が挙げられる。このようなキャリアーとしては、対象の薬剤をある臓器または体の一部からその他の臓器または体の一部に運搬させたりまたは移動させたりすることに関与する液体または固形の充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒、または、カプセル封入のための材料が挙げられる。それぞれのキャリアーは、調合物のその他の成分と適合するという意味で「許容できる」ものであり、かつ患者にとって有害であってはならない。医薬的に許容されるキャリアーとして役立つ可能性がある材料のいくつかの例は以下の通りである：糖類、例えばラクトース、グルコース、および、スクロース；スターチ、例えばコーンスターチ、および、ポテトスターチ；セルロースおよびその誘導体、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、および、酢酸セルロース；トラガカント粉末；麦芽；ゼラチン；タルク；賦形剤、例えばカカオバター、および、坐剤用のワックス；油、例えば落花生油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、および、ダイズ油；グリコール、例えばプロピレングリコール；ポリオール、例えばグリセリン、ソルビトール、マンニトール、および、ポリエチレングリコール；エステル、例えばオレイン酸エチル、および、ラウリン酸エチル；寒天；緩衝剤、例えば水酸化マグネシウム、および、水酸化アルミニウム；アルギン酸；発熱性物質を含まない水；等張塩類溶液；リンゲル液；エチルアルコール；リン酸緩衝液；およびその他の医薬製剤で用いられる非毒性の相溶性物質。
【０１４４】
また組成物中には、湿潤剤、乳化剤および潤滑剤、例えばラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウム、加えて着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味剤、矯味矯臭剤および着香料、保存剤、ならびに抗酸化剤が存在していてもよい。
【０１４５】
医薬的に許容される抗酸化剤の例としては、水溶性の抗酸化剤、例えばアスコルビン酸、塩酸システイン、硫酸水素ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムなど；油溶性の抗酸化剤、例えばアスコルビン酸パルミテート、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、レシチン、没食子酸プロピル、−トコフェロールなど；および、金属キレート剤、例えばクエン酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビトール、酒石酸、リン酸などが挙げられる。
【０１４６】
本発明の調合物は、経口、経鼻、局所、頬内、舌下、直腸内、膣内および／または非経口投与に適したものを含む。このような調合物は、都合のよい形態として１回投与量で提供することができ、調剤分野においてよく知られたあらゆる方法によって製造することができる。単一の投薬形態を生産するためにキャリアー材料と組み合わせることができる活性成分の量は、一般的に、治療効果を生じる化合物の量と予想される。活性成分の量は、１００パーセントのうち一般的には約１パーセント〜約９０〜９パーセント、好ましくは約５パーセント〜約７０パーセント、最も好ましくは約１０パーセント〜約３０パーセントの範囲と予想される。
【０１４７】
これらの調合物または組成物の製造方法は、本発明の化合物を、キャリアー、任意に１種またはそれより多くの付属成分とを接触させる工程を含む。一般的には、このような調合物は、本発明の化合物を液体キャリアーもしくは微粉化した固体キャリアーまたはその両方と均一かつ密接に混合し、続いて必要に応じて生成物を成形することによって製造される。
【０１４８】
経口投与に適した本発明の調合物は、カプセル、カシェ剤、丸剤、錠剤、ロゼンジ（フレーバーを付けられた基剤、通常スクロース、および、アカシアまたはトラガカントを使用）、粉末、顆粒の形態であってもよいし、または、水性または非水性液体中の溶液または懸濁液として、または、水中油型または油中水型液状エマルジョンであってもよいし、または、エリキシルまたはシロップであってもよいし、または、香錠（例えばゼラチン、および、グリセリンまたはスクロース、および、アカシアのような不活性なベースを使用）であってもよいし、および／または、マウスウォッシュ等であってもよいく、これらはいずれも、活性成分として予め決められた量の本発明の化合物を含む。また本発明の化合物は、ボーラス、舐剤またはペーストとして投与してもよい。
【０１４９】
本発明の経口投与のための固形の投薬形態（カプセル、錠剤、丸剤、糖衣錠、粉末、顆粒など）において、活性成分は、１種またはそれより多くの医薬的に許容されるキャリアー、例えばクエン酸ナトリウム、または、リン酸二カルシウム、および／または、以下のもののうちいずれか：充填剤または増量剤、例えばスターチ、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよび／またはケイ酸；結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよび／またはアカシア；潤滑剤、例えばグリセロール；崩壊剤、例えば寒天、炭酸カルシウム、ポテトスターチまたはタピオカスターチ、アルギン酸、ある種のケイ酸塩、および、炭酸ナトリウム；溶解遅延剤、例えばパラフィン；吸収促進剤、例えば第四級アンモニウム化合物；湿潤剤、例えばセチルアルコール、および、モノステアリン酸グリセロール；吸収剤、例えばカオリン、および、ベントナイト粘土；潤滑剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、ならびにそれらの混合物；および着色剤と混合される。カプセル、錠剤および丸剤の場合、本医薬組成物は緩衝剤を含んでいてもよい。また似たようなタイプの固体組成物が、ラクトースまたは乳糖、加えて高分子量ポリエチレングリコールなどのような賦形剤を用いたソフトおよびハード充填ゼラチンカプセル中の充填物としても使用できる。
【０１５０】
錠剤は、任意に１種またはそれより多くの付随の成分と共に圧縮または鋳型成形することによって製造してもよい。圧縮錠剤は、結合剤（例えばゼラチン、または、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、潤滑剤、不活性希釈剤、保存剤、錠剤分解物質（例えばデンプングリコール酸ナトリウム、または、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）、表面活性剤または分散剤を用いて製造してもよい。成形錠剤は、適切な機械で粉末化した化合物を不活性な液状希釈剤で加湿したものの混合物を鋳型成形することによって製造してもよい。
【０１５１】
本発明の医薬組成物の錠剤およびその他の固形の投薬形態、例えば糖衣錠、カプセル、丸剤および顆粒は、任意に、コーティングおよびシェルで、例えば腸溶コーティングおよび製薬分野でよく知られているその他のコーティングで筋を入れたり、または、製剤化してもよい。またこれらは、例えば望ましい放出プロファイルが得られるような様々な比率のヒドロキシプロピルメチルセルロース、その他の高分子マトリックス、リポソームおよび／またはマイクロスフェアを用いて、それらに含まれる活性成分の遅延放出または制御放出が達成されるように製剤化することもできる。これらは、例えば細菌を捕獲するフィルターによるろ過によって滅菌することもできるし、または、使用直前に滅菌水またはある種の他の滅菌された注射用媒体に溶解させることができる滅菌固体組成物の形態で滅菌剤を取り入れることによって滅菌することもできる。このような組成物は、任意に不透明化剤を含んでいてもよく、さらに、任意に遅延するような様式で、活性成分のみを放出させる、または、消化管の特定の部分に選択的に放出させる組成物に含まれていてもよい。用いられる可能性がある埋め込み式の組成物の例としては、高分子物質およびワックスが挙げられる。活性成分は、適切であれば、１種またはそれより多くの上述の賦形剤と共にマイクロカプセル化された形態であってもよい。
【０１５２】
本発明の化合物の経口投与のための液状の投薬形態としては、医薬的に許容されるエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ、および、エリキシルが挙げられる。活性成分に加えて、液状の投薬形態は、当業界において一般的に使用されている不活性希釈剤を含んでいてもよく、このような不活性希釈剤としては、例えば水またはその他の溶媒、可溶化剤、および、乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、油（具体的には、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、および、ゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコール、および、ソルビタン脂肪酸エステル、ならびにそれらの混合物が挙げられる。
【０１５３】
経口用組成物はさらに、不活性希釈剤の他にも、アジュバント、例えば湿潤剤、乳化および懸濁化剤、甘味剤、矯味矯臭剤、着色剤、香料、および、保存剤を含んでいてもよい。
【０１５４】
活性化合物に加えて、懸濁液は、懸濁化剤を含んでいてもよく、このような懸濁化剤としては、例えばエトキシ化されたイソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール、および、ソルビタンエステル、微結晶性セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天、および、トラガカント、ならびにそれらの混合物が挙げられる。
【０１５５】
直腸または膣内投与のための本発明の医薬組成物の製剤は、坐剤として製造してもよく、これは、１種またはそれより多くの本発明の化合物を、例えばカカオバター、ポリエチレングリコール、坐剤用ワックスまたはサリチル酸塩を含み、室温で固体だが体温で液状になるため、直腸または膣内で溶融し活性化合物を放出すると予想される１種またはそれより多くの適切な刺激の少ない賦形剤またはキャリアーと混合することによって製造してもよい。
【０１５６】
また膣内投与に適した本発明の調合物としては、当業界において適切であることがよく知られているキャリアーを含む、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、発泡体、または、スプレー製剤が挙げられる。
【０１５７】
本発明の化合物の局所または経皮投与のための投薬形態としては、粉末、スプレー、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、溶液、パッチ、および、吸入剤が挙げられる。活性化合物は、医薬的に許容されるキャリアー、および、必要に応じてあらゆる保存剤、緩衝液または噴射剤と共に、滅菌条件下で混合されてもよい。
【０１５８】
軟膏、ペースト、クリームおよびゲルは、本発明の活性化合物に加えて、例えば動物および植物性脂肪、油、ワックス、パラフィン、スターチ、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルク、および、酸化亜鉛、または、それらの混合物などの賦形剤を含んでいてもよい。
【０１５９】
粉末およびスプレーは、本発明の化合物に加えて、賦形剤、例えばラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム、および、ポリアミド粉末、または、これらの物質の混合物を含んでいてもよい。スプレーはさらに、慣例的な噴射剤、例えばクロロフルオロヒドロカーボン、および、揮発正の非置換炭化水素、例えばブタン、および、プロパンを含んでいてもよい。
【０１６０】
経皮パッチは、体への本発明の化合物の制御された送達を提供するというさらなる利点を有する。このような投薬形態は、適切な媒体に化合物を溶解または分散させることによって作製することができる。また吸収促進剤も、化合物の皮膚を通過する流動を高めるために使用することができる。このような流動の速度は、速度を制御する膜を提供すること、または、活性化合物を高分子マトリックスまたはゲル中に分散させることによって制御することができる。
【０１６１】
また眼用製剤、眼軟膏、粉末、溶液なども本発明の範囲内として考慮される。
非経口投与に適した本発明の医薬組成物は、１種またはそれより多くの本発明の化合物を、１種またはそれより多くの医薬的に許容される滅菌された等張の水性溶液または非水性溶液、分散液、懸濁液もしくはエマルジョン、または、使用直前に滅菌注射用溶液または分散液に再溶解させることができる滅菌粉末（これは、抗酸化剤、緩衝液、静菌薬、調合物を対象の受容者の血液と等張にする溶質、または、懸濁化剤もしくは増粘剤を含んでいてもよい）と組み合わせて含む。
【０１６２】
本発明の医薬組成物で使用することができる適切な水性および非水性キャリアーの例としては、水、エタノール、ポリオール（例えばグリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）および適切なそれらの混合物、植物油、例えばオリーブ油、および、注射可能な有機エステル、例えばオレイン酸エチルが挙げられる。適切な流動性は、例えば、レシチンのようなコーティング材料の使用によって、分散液の場合は必要な粒度を維持することによって、および、界面活性剤の使用によって維持することができる。
【０１６３】
これらの組成物はまた、例えば保存剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤などのアジュバントを含んでいてもよい。様々な抗菌剤および抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸など包接を含ませることによって確実に微生物の作用を予防することができる。また、組成物に例えば糖類、塩化ナトリウムなどの等張剤を含ませることが望ましい場合もある。加えて、注射可能な医薬製剤の持続吸収は、例えばモノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンなどの吸収を遅延させる物質を含ませることによって行うことができる。
【０１６４】
薬物の作用を延長させるために、場合によっては、皮下または筋肉内注射からの薬物の吸収を遅らせることが望ましいことがある。これは、水溶性が低い結晶質または無定形材料の液状の懸濁液の使用によって達成される場合もある。続いて薬物の吸収速度はその溶解速度に依存しており、この溶解速度は、結晶サイズと結晶性形状に依存する場合がある。あるいは、非経口投与された薬物製剤の遅延吸収は、薬物を油性基剤に溶解または懸濁することによって達成される。
【０１６５】
注射用のデポー剤は、ポリラクチド−ポリグリコリドのような生分解性ポリマー中に対象の化合物をマイクロカプセル化できるマトリックスを形成することによって製造することもできる。薬物とポリマーとの比率と用いられる具体的なポリマーの性質に応じて、薬物の放出速度を制御することができる。その他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルトエステル）、および、ポリ（無水物）が挙げられる。また注射用のデポー剤は、体の組織に適合するリポソームまたはマイクロエマルジョン中に薬物を取り込むことによっても製造が可能である。
【０１６６】
本発明の調製物は、経口、非経口、局所または直腸に投与されてもよい。本発明の調製物は、当然ながら各投与経路に適した形態で投与される。例えば本発明の調製物は、錠剤またはカプセルの形態で投与されるか、注射、吸入、点眼剤、軟膏、坐剤などによって投与されるか、注射、輸注、または、吸入によって投与されるか；ローションまたは軟膏によって局所投与されるか；および、坐剤によって直腸投与される。経口および／または静脈内投与が好ましい。
【０１６７】
「非経口投与」および「非経口投与した」という成句は、本明細書で用いられる場合、経腸および局所投与以外の、通常注射によってなされる投与様式を意味し、例えば、これらに限定されないが、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹膜内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、クモ膜下、脊髄内、および、胸骨内への注射および輸注が挙げられる。
【０１６８】
本明細書で用いられる「全身投与」、「全身投与される」、「末梢投与」および「末梢血管から投与された」という成句は、化合物、薬物またはその他の材料が患者の体内に入ることにより代謝やその他の類似のプロセスを受けるようにそれらを投与すること（ただし中枢神経系への直接的な投与を除く）を意味し、例えば皮下投与である。
【０１６９】
本化合物は、治療のためにヒトおよびその他の動物にあらゆる適切な投与経路で投与してもよくこのような経路としては、経口投与、経鼻投与（例えばスプレーを用いるような場合）、直腸投与、膣内投与、非経口投与、嚢内投与、および、例えば粉末、軟膏またはドロップ（例えば頬側および舌下）による局所投与が挙げられる。
【０１７０】
選択された投与経路に関係なく、適切な含水した形態で用いることができる本発明の化合物、および／または、本発明の医薬組成物は、当業者によく知られた従来の方法によって医薬的に許容される投薬形態に配合される。
【０１７１】
本発明の医薬組成物における活性成分の実際の用量レベルは、患者にとって有毒ではない限り、具体的な患者、組成物および投与様式に応じて望ましい治療効果を達成するのに効果的な活性成分の量が得られるような様々なレベルであり得る。
【０１７２】
選択される用量レベルは、用いられる本発明の具体的な化合物、または、それらのエステル、塩またはアミドの活性、投与経路、投与時間、用いようとする具体的な化合物の排出の割合、治療の持続時間、用いられる具体的な化合物と組み合わせて用いられるその他の薬物、化合物および／または材料、治療しようとする患者の年齢、性別、体重、状態、全体的な健康状態および以前の病歴、ならびに医療分野でよく知られている類似の要因など様々な要因に応じて決定されると予想される。
【０１７３】
当業界において通常の技術を有する医師または獣医師であれば、必要な医薬組成物の有効量を容易に決定して処方することができる。医師または獣医師は、医薬組成物中に用いられる本発明の化合物の用量を望ましい治療効果を達成するために必要なレベルよりも低いレベルで開始し、望ましい作用が達成されるまで次第に用量を増加させてもよい。
【０１７４】
本発明の化合物の適切な１日用量は、一般的に、治療効果を生じさせるのに有効な最も低い用量に相当する化合物の量と予想される。このような有効量は、一般的に上述の要因によって様々であると予想される。一般的に、本発明の化合物の患者の静脈内および皮下用量は、指定された鎮静作用を目的として用いられる場合、約０．０００１〜約１００ｍｇ／キログラム（体重）／日、より好ましくは約０．０１〜約５０ｍｇ／ｋｇ／日、および、さらにより好ましくは約１．０〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲と予想される。有効量とは、プロテインキナーゼ関連の障害を治療する量である。
【０１７５】
必要に応じて、活性化合物の有効な１日用量の投与は、２回分、３回分、４回分、５回分、６回分またはそれより多くの用量に分けて別々に投与してもよく、これは、一日あたり適切なインターバルで投与されてもよいし、任意に１回投与量で投与されてもよい。
【０１７６】
本発明の化合物は単独で投与してもよいが、医薬組成物として本化合物を投与することが好ましい。
合成法
本発明の化合物は、これらに限定されないが、以下に示す条件のいずれか１つまたはそれより多くを含む当業者によく知られた手法を用いて、一般的に入手可能な化合物から製造することができる：
本発明の化合物の酸付加塩は、医薬的に許容される酸から最も適切に形成されるものであり、このような酸付加塩としては、例えば、塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸またはリン酸などの無機酸や、コハク酸、マレイン酸、酢酸またはフマル酸などの有機酸と形成された酸付加塩が挙げられる。例えばシュウ酸塩のようなその他の医薬的に許容されない塩も、例えば本発明の化合物の単離において、実験室での使用のために、または、その後の医薬的に許容される酸付加塩への変換のために用いることもできる。さらに本発明の溶媒和物および水和物も本発明の範囲内に含まれる。
【０１７７】
所定の化合物の塩の望ましい化合物の塩への変換は、所定の塩の水溶液を例えば炭酸ナトリウムまたは水酸化カリウムなどの塩基の溶液で処理して、遊離塩基を遊離させ、続いて例えばエーテルなどの適切な溶媒に抽出する標準的な技術を適用することによって達成される。続いて水性部分から遊離塩基を分離し、乾燥させ、必要な酸で処理することにより望ましい塩を得る。
【０１７８】
本発明の所定の化合物のインビボで加水分解性のエステルまたはアミドは、例えば塩化メチレンまたはクロロホルムなどの不活性溶媒中の塩基の存在下で、遊離のヒドロキシまたはアミノ官能基を有する化合物を望ましいエステルの酸塩化物で処理することによって形成することができる。適切な塩基としては、トリエチルアミン、または、ピリジンが挙げられる。逆に言えば、遊離のカルボキシ基を有する本発明の化合物は、適切な塩基の存在下での活性化、それに続く望ましいアルコールでの処理などを含む標準的な条件を用いてエステル化することができる。
【０１７９】
医薬的に許容される付加塩の例としては、これらに限定されないが、非毒性の無機物質および有機酸付加塩が挙げられ、例えば、塩酸から誘導された塩酸塩、臭化水素酸から誘導された臭化水素酸塩、硝酸から誘導された硝酸塩、過塩素酸から誘導された過塩素酸塩、リン酸から誘導されたリン酸塩、硫酸から誘導された硫酸塩、ギ酸から誘導されたギ酸塩、酢酸から誘導された酢酸塩、アコニット酸から誘導されたアコニット酸塩、アスコルビン酸から誘導されたアスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸から誘導されたベンゼンスルホン酸塩、安息香酸から誘導された安息香酸塩、ケイ皮酸から誘導されたケイ皮酸塩、クエン酸から誘導されたクエン酸塩、エンボン酸から誘導されたエンボン酸塩、エナント酸から誘導されたエナント酸塩、フマル酸から誘導されたフマル酸塩、グルタミン酸から誘導されたグルタミン酸塩、グリコール酸から誘導されたグリコール酸塩、乳酸から誘導された乳酸塩、マレイン酸から誘導されたマレイン酸塩、マロン酸から誘導されたマロン酸塩、マンデル酸から誘導されたマンデル酸塩、メタンスルホン酸から誘導されたメタンスルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸から誘導されたナフタレン−２−スルホン酸塩、フタル酸から誘導されたフタル酸塩、サリチル酸から誘導されたサリチル酸塩、ソルビン酸から誘導されたソルビン酸塩、ステアリン酸から誘導されたステアリン酸塩、コハク酸から誘導されたコハク酸塩、酒石酸から誘導された酒石酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸から誘導されたトルエン−ｐ−スルホン酸塩などが挙げられる。特に好ましい塩は、本発明の化合物のナトリウム、リシンおよびアルギニン塩である。このような塩は、当業界においてよく知られており説明されている手法によって形成することができる。
【０１８０】
医薬的に許容できないとされているシュウ酸などのその他の酸が、本発明の化学物質およびその医薬的に許容される酸付加塩を得る際に、中間体として有用な塩を製造するのに有用な場合がある。
【０１８１】
本発明の化学物質の金属塩としては、アルカリ金属塩が挙げられ、例えばカルボキシ基を含む本発明の化学物質のナトリウム塩である。
本発明に従って入手可能な異性体の混合物は、それ自体よく知られている方式で個々の異性体に分離することができ；ジアステレオ異性体は、例えば溶媒混合物の多相間で分画し、例えばシリカゲル上で、または、例えば逆相カラムでの中圧液体クロマトグラフィーで再結晶させるか、および／または、クロマトグラフィーによって分離することによって分離することができ、ラセミ化合物は、例えば、光学的に純粋な塩を形成する試薬と塩を形成し、このようにして得られたジアステレオ異性体の混合物を、例えば分別結晶法、または、光学的に活性なカラム材料でのクロマトグラフィーを用いて分離することによって分離することができる。
【０１８２】
中間体および最終産物は、標準的な方法に従って、例えばクロマトグラフィー法、分配法、（再）結晶化等を用いてワークアップおよび／または精製することができる。
反応のあらゆる段階で、形成された異性体の混合物を、例えばScience of Synthesis: Houben-Weyl Methods of Molecular Transformation. Georg Thieme Verlag, ドイツ国シュトゥットガルト, 2005で説明されている方法と同じようにして、個々の異性体、例えばジアステレオ異性体またはエナンチオマーに分離することもできるし、または、あらゆる望ましい異性体の混合物、例えばラセミ化合物またはジアステレオ異性体の混合物に分離することもできる。
【０１８３】
具体的ないずれかの反応に適した溶媒をそのなかから選択することができる溶媒群としては、具体的に述べられたもの、または、例えば水、エステル、例えば低級アルキル−低級アルカノアート、例えば酢酸エチル、エーテル、例えば脂肪族エーテル、例えばジエチルエーテル、または、環状エーテル、例えばテトラヒドロフラン、または、ジオキサン、液状の芳香族炭化水素、例えばベンゼン、または、トルエン、アルコール、例えばメタノール、エタノール、または、１−もしくは２−プロパノール、ニトリル、例えばアセトニトリル、ハロゲン化炭化水素、例えば塩化メチレン、または、クロロホルム、酸アミド、例えばジメチルホルムアミド、または、ジメチルアセトアミド、塩基、例えば複素環式の窒素塩基、例えばピリジン、または、Ｎ−メチルピロリジン−２−オン、カルボン酸無水物、例えば低級アルカン酸無水物、例えば無水酢酸、環状、直鎖状または分岐状の炭化水素、例えばシクロヘキサン、ヘキサン、または、イソペンタン、またはこれらの溶媒の混合物、例えば、プロセスの説明で特に他の指定がない限り水溶液が挙げられる。またこのような溶媒混合物は、例えばクロマトグラフィーまたは分画によるワークアップで用いることもできる。
【０１８４】
また本化合物（それらの塩も含む）は、水和物またはそれらの結晶の形態で得てもよく、これらは例えば、結晶化に用いられる溶媒を含む可能性がある。多様な結晶性形状が存在する可能性がある。
【０１８５】
本発明はまた、プロセスのあらゆる段階で中間体として得られる化合物を出発原料として用い、残りのプロセス工程を行うようなプロセスの形態、または、所定の反応条件下で出発原料を形成し、誘導体の形態で、例えば保護された形態または塩の形態で用いるようなプロセスの形態、または、所定のプロセス条件下で本発明に係るプロセスによって得られる化合物を生産し、インサイチュでさらに加工するようなプロセスの形態にも関する。
【０１８６】
プロドラッグ
本発明はまた、本発明の化合物の化合物の医薬的に許容されるプロドラッグを含む医薬組成物、および、本発明の化合物の化合物の医薬的に許容されるプロドラッグの投与によってプロテインキナーゼに関連する障害を治療する方法も包含する。例えば遊離のアミノ、アミド、ヒドロキシまたはカルボン酸基を有する本発明の化合物は、プロドラッグに変換される可能性がある。としては、アミノ酸残基、または、２個またはそれより多くの（例えば２、３または４個の）アミノ酸残基のポリペプチド鎖が、アミドまたはエステル結合を介して本発明の化合物の遊離のアミノ、ヒドロキシまたはカルボン酸基と共有結合している化合物が挙げられる。このようなアミノ酸残基としては、これらに限定されないが、一般的に三文字記号で表示される２０種の天然に存在するアミノ酸が挙げられ、さらに、４−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリジン、デモシン（demosine）、イソデモシン（isodemosine）、３−メチルヒスチジン、ノルバリン、ベータ−アラニン、ガンマ−アミノ酪酸、シトルリンホモシステイン、ホモセリン、オルニチン、および、メチオニンスルホンも挙げられる。また追加のタイプのプロドラッグも包含される。例えば、遊離のカルボキシル基をアミドまたはアルキルエステルとして誘導体化してもよい。これらに限定されないが、例えば、Advanced Drug Delivery Reviews, 1996, 19, 115で概説されているようなヘミコハク酸塩、リン酸エステル、ジメチルアミノアセテートおよびホスホリルオキシメチルオキシカルボニルなどの基を用いて遊離のヒドロキシ基を誘導体化してもよい。またヒドロキシおよびアミノ基のカルバミン酸プロドラッグとしては、炭酸プロドラッグの場合と同様に、ヒドロキシ基のスルホン酸エステルおよび硫酸エステルが挙げられる。また、ヒドロキシ基を（アシルオキシ）メチルおよび（アシルオキシ）エチルエーテルとして誘導体化することも包含され、ここで上記アシル基はアルキルエステルであってもよく、任意にこれらに限定されないがエーテル、アミンおよびカルボン酸官能基などの基で置換されていてもよく、あるいは、上記アシル基は上述のようなアミノ酸エステルである。このタイプのプロドラッグは、J. Med. Chem. 1996, 39, 10で説明されている。また遊離アミンは、アミド、スルホンアミドまたはホスホンアミドとして誘導体化することもできる。これらのプロドラッグ部分はいずれも、これらに限定されないがエーテル、アミンおよびカルボン酸官能基などの基を包含していてもよい。
【０１８７】
従って、本発明の化合物について言及される場合はいつでも、必要に応じて適宜、それに対応する本発明の化合物のプロドラッグについても同様に言及されているものとする。
キット
本発明はさらに、有利に、病気を治療するために消費者によって使用されるキットも提供する。本キットは、ａ）抗生物質と、医薬的に許容されるキャリアー、基材または希釈剤とを含む医薬組成物；および、任意に、ｂ）特定の病気を治療するための本医薬組成物の使用方法を説明する説明書を含む。また説明書は、本キットは病気を治療するためのものであるが、抗生物質投与に伴う副作用の付随する責任を実質的に減じることを提示していてもよい。
【０１８８】
本願において用いられる「キット」は、分割されたボトルまたは分割された箔の小袋のような、別々に分かれた１回投与量を入れるための容器を含む。このような容器は、当業界で知られているようなあらゆる従来の形状または形態であってよく、これらは、医薬的に許容される材料、例えば紙または厚紙の箱、ガラスまたはプラスチック製のボトルまたは広口瓶、再密封できるバッグ（例えば異なる容器に入れ替えるために錠剤の「リフィル」を保持するためのもの）、または、治療スケジュールに従ってパックから押し出すことができる個々の用量を含むブリスターパックで作製される。用いられる容器は正確な投薬形態が何かに応じて決定され、例えば液状の懸濁液を保持したい場合は、従来の厚紙の箱は通常使用されないと思われる。単一の投薬形態を販売するために、一つのパッケージ中に１個より多くの容器を一緒にして使用することも可能である。例えば錠剤をボトルに入れて、続いてこのボトルを箱に入れることが可能である。
【０１８９】
このようなキットの例は、いわゆるブリスターパックである。ブリスターパックは包装産業においてよく知られており、製薬の１回投与量（錠剤、カプセルなど）の包装に広く用いられている。ブリスターパックは、一般的に、好ましくは透明なプラスチック材料の箔で覆われた比較的硬い材料のシートからなる。包装プロセスにおいて、プラスチック箔に凹部が形成される。これらの凹部は、包装される個々の錠剤またはカプセルのサイズおよび形状を有するか、または、包装される複数の錠剤および／またはカプセルを収容できるようなサイズおよび形状を有していてもよい。続いて凹部に錠剤またはカプセルを入れて、比較的硬い材料のシートで、プラスチック箔の凹部を形成した方向とは逆の面を閉じる。結果として、錠剤またはカプセルが、要求に応じて、プラスチック箔とシートとの間の凹部中に個々に密封されるか、または、まとめて密封される。シートの強度は、凹部に手で圧力をかけることにより、シートの凹部の部分に開口部を形成してブリスターパックから錠剤またはカプセルを取り出すことができるような強度であることが好ましい。続いて錠剤またはカプセルは、前記開口部から取り出すことができる。
【０１９０】
文書による記憶補助を提供することが望ましい場合があり、ここで文書による記憶補助は、医師、薬剤師または被験体向けの情報および／または説明を含む形式であり、例えば、このような記憶補助は、錠剤またはカプセルの隣りに記載された番号の形態であり、この番号は、処方計画においてこのようにして特定された錠剤またはカプセルを摂取すべき日にちと合致しており、または、同種の情報を含むカードの形態である。このような記憶補助のその他の例は、例えば「第一週、月曜日、火曜日・・・」等〜「第二週、月曜日、火曜日・・・」等のようにカードに印刷されたカレンダーである。その他の記憶補助のバリエーションも容易に認識できると予想される。「１日用量」は、所定の日に摂取される単一の錠剤またはカプセルでもよいし、または、複数個の錠剤またはカプセルでもよい。
【０１９１】
その他の具体的なキットの実施態様は、一度に１日用量を分配するように設計されたディスペンサーである。好ましくは、ディスペンサーは、処方計画の順守がさらに容易になるように記憶補助を備えている。このような記憶補助の例は、機械式の計数器であり、これは、すでに分配された１日用量の回数を示す。このような記憶補助のその他の例は、最後の１日用量が提供された日付を表示したり、および／または、次の用量が提供されようとするときに人にそれを知らせたりする液晶の情報表示または音響式のリマインダーシグナルを備えた電池式のマイクロチップメモリーである。
【実施例】
【０１９２】
以下の実施例で本発明をさらに説明するが、これらは、本発明をさらに限定するものと解釈されるべきではない。本発明の実施は、特に他の指定がない限り、当業界の技術範囲内の細胞生物学、細胞培養、分子生物学、トランスジェニック生物学、微生物学および免疫学の一般的な技術を用いると予想される。
【０１９３】
一般的な合成プロセス
スキーム１
【０１９４】
【化１２】
2013522292.tif 000018
【０１９５】
スキーム２
【０１９６】
【化１３】
2013522292.tif 000019
【０１９７】
一般的な合成方法
スキーム１およびスキーム２に非限定的な一般的な合成法を示す。スキーム１で示されるように、工程Ｉは、当業界公知の条件を用いて（例えば、ｎ−ブタノールなどの溶媒を用いて、例えば１３０℃の温度で）フルオロニトリル化合物とヒドラジンとを縮合し、２−アミノインダゾール生成物を得ることに関する。工程ＩＩおよびＩＩＩは、当業界公知の条件を用いた（例えばピリジンなどの溶媒を用いて、例えば０℃の温度で）、Ｒ、Ｒ１ａおよびＲ１ｂ基を含む反応物を用いた任意の指定された窒素原子のアルキル化またはアシル化に関する。工程ＩＶは、ＹおよびＷ基それぞれが結合している反応物のカップリングに関し、ここでＹおよびＷは、当業界公知の条件下で（例えば例えばＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２などの金属触媒、例えばＮａ２ＣＯ３などの塩基、および、例えばジオキサン／水などの溶媒を用いて、例えば１００℃の温度で）このような反応を受けることが当業者によく知られた官能基である。
【０１９８】
スキーム２で示されるように、工程Ｉは、当業界公知の条件を用いて（例えばｎ−ブタノールなどの溶媒を用いて、例えば１３０℃の温度で）フルオロニトリル化合物とヒドラジンとを縮合して、２−アミノインダゾール生成物を得ることに関する。工程ＩＩおよびＩＩＩは、当業界公知の条件を用いた（例えばピリジンなどの溶媒を用いて、例えば０℃の温度で）、Ｒ、Ｒ１ａおよびＲ１ｂ基を含む反応物を用いた任意の指定された窒素原子のアルキル化またはアシル化に関する。工程ＩＶは、ＹおよびＺ基それぞれが結合している反応物のカップリングに関し、ここでＹ、および、Ｚは、当業界公知の条件下で（例えばＰｄ２（ｄｂａ）３などの金属触媒、例えばＸ−Ｐｈｏｓなどのリガンド、例えばＫ２ＣＯ３などの塩基、および、例えばｔ−ブタノールなどの溶媒を用いて）このような反応を受けることが当業者によく知られた官能基である。
【０１９９】
本発明の化合物の合成に用いられる全ての出発原料、構成単位、試薬、酸、塩基、脱水剤、溶媒および触媒は、市販されているか、または、当業者によく知られている有機合成法（Houben-Weyl 第4版. 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, 第21巻）によって生産することができる。さらに本発明の化合物は、以下の実施例で示すような当業者によく知られている有機合成法によって生産してもよい。
【０２００】
以下に示す実施例を参照すると、好ましい実施態様の化合物は、本明細書において説明される方法または当業界でよく知られているその他の方法を用いて合成された。
合成例
スキーム３
【０２０１】
【化１４】
2013522292.tif 000020
【０２０２】
６−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−３−アミン
【０２０３】
【化１５】
2013522292.tif 000021
【０２０４】
ｎ−ブタノール（６０ｍＬ）中の４−ブロモ−２−フルオロベンゾニトリル（１０ｇ，５０ｍｍｏｌ）、ヒドラジン水和物（７．８５ｍｌ、２５０ｍｍｏｌ）の反応混合物を１３０℃で一晩加熱した。室温に冷却した後、沈殿した結晶質固体をろ過して除き、酢酸エチルで３回洗浄した（各１５ｍＬ）。生成物を真空中で乾燥させた（１０．３ｇ）。
【０２０５】
1H NMR 600 MHz (DMSO-d6) δ 11.48 (s, 1H); 7.62 (d, 8.4 Hz, 1H), 7.40 (d, 1.2 Hz, 1H), 6.99 (dd, 8.4, 1.2 Hz, 1H), 5.43 (s, 2H). MS m/z : 211.97(M + 1)。
Ｎ−（６−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【０２０６】
【化１６】
2013522292.tif 000022
【０２０７】
ピリジン（１００ｍＬ）中の６−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（４．２４ｇ，２０ｍｍｏｌ）の溶液にシクロプロパンカルボニルクロリド（１．８３ｍＬ，２０ｍｍｏｌ）を０℃で一滴ずつ添加した。反応混合物をこの温度で４時間撹拌した。反応が完了したら、溶媒を真空中で除去した。残留物をＤＭＦに溶解し、水を一滴ずつ添加した。沈殿した固体をろ過して除き、ヘキサンで３回洗浄した（各１５ｍｌ）。生成物を真空中で乾燥させ、それ以上精製しないで用いた（４．３ｇ）。
【０２０８】
1H NMR 600 MHz (DMSO-d6) δ 12.71 (s, 1H), 10.72 (s, 1H), 7.74 (d, 8.4 Hz, 1H), 7.62 (d, 1.2 Hz, 1H), 7.14 (dd, 8.4, 1.2 Hz, 1H), 1.90 (m, 1H), 0.82 (m, 4H). MS m/z : 280.0 (M + 1)。
【０２０９】
エチル３−（３−（シクロプロパンカルボキサミド）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）安息香酸塩
【０２１０】
【化１７】
2013522292.tif 000023
【０２１１】
ジオキサン（２０ｍＬ）および１Ｎ炭酸ナトリウム溶液（８ｍＬ）中のＮ−（６−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド（５６０ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）の溶液に３−（エトキシカルボニル）フェニルボロン酸（３８８ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）、および、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１０３ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応液を１００℃で４時間撹拌して室温に冷却した後、この混合物をセライトを通過させてろ過し、酢酸エチルで洗浄した。合わせた有機溶液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、真空中で濃縮した。未精製の残留物をフラッシュクロマトグラフィーで２０：１（体積／体積）の塩化メチレン−メタノールを用いて精製し、表題の生成物を得た（５６０ｍｇ）。
【０２１２】
1H NMR 600 MHz (DMSO-d6) δ 12.70 (s, 1H), 10.69 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.99 (d, 7.8 Hz, 1H), 7.96 (d, 7.8 Hz, 1H), 7.88 (d, 8.4 Hz, 1H), 7.63 (m, 2H), 7.34 (d, 8.4 Hz, 1H), 4.35 (q, 7.2 Hz, 2H), 1.94 (m, 1H), 1.34 (t, 7.2 Hz, 3H), 0.8 - 0.9 (m, 4H). MS m/z : 350.14 (M + 1)。
【０２１３】
３−（３−（シクロプロパンカルボキサミド）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニルベンズアミド
【０２１４】
【化１８】
2013522292.tif 000024
【０２１５】
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ中のエチル３−（３−（シクロプロパンカルボキサミド）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）安息香酸塩（４２ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に水酸化リチウム一水和物（５０ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応が完了したら、反応溶媒を除去して３分の１にし、ｐＨを約６に調節した。形成された沈殿をろ過し、真空中で乾燥させ、それ以上精製しないで用いた。ＤＭＳＯ中の上記の酸の溶液に３−（トリフルオロメチル）ベンゼンアミン（２５μＬ，０．２０ｍｍｏｌ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ）（５７ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）、および、ＤＩＥＡ（５２μＬ，０．３０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、ＨＰＬＣで精製し、表題の生成物を得た（１０ｍｇ）。
【０２１６】
1H NMR 600 MHz (CD3OD) δ 8.28 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.97 (t, 7.8 Hz, 2H), 7.93 (d, 8.4 Hz, 1H), 7.88 (d, 8.4 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.63 (t, 7.8 Hz, 1H), 7.56 (t, 7.8 Hz, 1H), 7.48 (d, 8.4 Hz, 1H), 7.44 (d, 7.8 Hz, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.04 (s, 2H), 0.94 (m, 2H). MS m/z : 465.15 (M + 1)。
【０２１７】
スキーム４
【０２１８】
【化１９】
2013522292.tif 000025
【０２１９】
フェニル−６−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−３−イルカルバミン酸塩
【０２２０】
【化２０】
2013522292.tif 000026
【０２２１】
ピリジン（２４ｍＬ）中の６−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（１．２７ｇ，６．０ｍｍｏｌ）の溶液にフェニルクロロホルメート（０．８３ｍＬ，６．６ｍｍｏｌ）を０℃で一滴ずつ添加した。この温度で４時間撹拌した後、この反応液を水で急冷した。溶媒を除去した後、残留物を酢酸エチルに溶解し、１ＮのＨＣｌとブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、真空中で濃縮した。未精製の残留物をフラッシュクロマトグラフィーで、３０：７０（体積／体積）酢酸エチル−ヘキサンを用いて精製し、表題の生成物を得た（０．８０ｇ）。
【０２２２】
1H NMR 600 MHz (DMSO-d6) δ 12.82 (s, 1H), 10.53 (br, 1H), 7.77 (d, 8.4 Hz, 1H), 7.68 (d, 1.2 Hz, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.23 (m, 3H), 7.20 (dd, 8.4, 1.2 Hz, 1H). MS m/z : 332.0(M + 1)。
【０２２３】
６−ブロモ−Ｎ−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−アミン
【０２２４】
【化２１】
2013522292.tif 000027
【０２２５】
１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）中のフェニル６−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−３−イルカルバミン酸塩（０．８０ｇ，２．４２ｍｍｏｌ）の溶液に水素化アルミニウムリチウム（ＴＨＦ中の２Ｍ溶液，２．４２ｍＬ，２．４２ｍｍｏｌ）を室温で一滴ずつ添加した１００℃で４時間撹拌した後、この反応液を０．２ｍＬの水、続いて０．２ｍＬの１５％ＮａＯＨおよび０．６ｍＬの水で急冷した。続いてこの反応混合物をろ過し、固体を酢酸エチルで洗浄した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、真空中で濃縮した。未精製の残留物をフラッシュクロマトグラフィーで、５０：５０（体積／体積）酢酸エチル−ヘキサンを用いて精製し、表題の生成物を得た（０．２９ｇ）。
【０２２６】
1H NMR 600 MHz (DMSO-d6) δ 11.50 (s, 1H), 7.58 (d, 8.4 Hz, 1H), 7.41 (d, 1.2 Hz, 1H), 7.00 (dd, 8.4, 1.2 Hz, 1H), 6.02 (q, 4.8 Hz, 1H), 2.82 (d, 4.8 Hz, 3H). MS m/z : 226.0 (M + 1)。
【０２２７】
Ｎ−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン
【０２２８】
【化２２】
2013522292.tif 000028
【０２２９】
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の６−ブロモ−Ｎ−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（１５８ｍｇ，０．７ｍｍｏｌ）の溶液にビス（ピナコラート）ジボロン（１９６ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（２０６ｍｇ，２．１ｍｍｏｌ）、ｄｐｐｆ（３９ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）、および、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５７ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応液を１００℃で４時間撹拌し、室温に冷却した後、この混合物をセライトを通過させてろ過し、酢酸エチルで洗浄した。合わせた有機溶液を炭酸水素ナトリウム溶液とブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、真空中で濃縮した。未精製の残留物をフラッシュクロマトグラフィーで、５０：５０（体積／体積）酢酸エチル−ヘキサンを用いて精製し、表題の生成物を得た（１７５ｍｇ）。
【０２３０】
1H NMR 600 MHz (DMSO-d6) δ 11.41 (s, 1H), 7.62 (d, 7.8 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.14 (d, 7.8 Hz, 1H), 5.91 (q, 4.8 Hz, 1H), 2.83 (d, 4.8 Hz, 3H), 1.29 (s, 12H). MS m/z : 274.16 (M + 1)。
【０２３１】
Ｎ−（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（３−（メチルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ベンズアミド
【０２３２】
【化２３】
2013522292.tif 000029
【０２３３】
ジオキサン（１．２５ｍＬ）および１Ｎ炭酸ナトリウム溶液（０．２５ｍＬ）中のＮ−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（１４ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）の溶液にＮ−（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−ヨードベンズアミド（２６ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）、および、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４ｍｇ，５μｍｏｌ）を添加した。この反応液を１００℃で４時間撹拌し、室温に冷却した後、この混合物をセライトを通過させてろ過し、酢酸エチルで洗浄した。合わせた有機溶液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、真空中で濃縮した。未精製の残留物をＨＰＬＣで精製し、表題の生成物を得た（４．９ｍｇ）。
【０２３４】
1H NMR 600 MHz (DMSO-d6) δ 11.52 (s, 1H), 10.59 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.21 (d, 1.8 Hz, 1H), 8.05 (dd, 8.4, 1.8 Hz, 1H), 7.92 (m, 2H), 7.76 (d, 8.4 Hz, 1H), 7.71 (d, 8.4 Hz, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.28 (dd, 8.4, 1.8 Hz, 1H), 5.98 (q, 4.8 Hz, 1H), 3.55 (s, 2H), 2.86 (d, 4.8 Hz, 3H), 2.3-2.5 (m, 10H), 0.97 (t, 7.2 Hz, 3H). MS m/z : 537.25(M + 1)。
【０２３５】
スキーム５
【０２３６】
【化２４】
2013522292.tif 000030
【０２３７】
エチル３−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）安息香酸塩
【０２３８】
【化２５】
2013522292.tif 000031
【０２３９】
ジオキサン（１００ｍＬ）および炭酸ナトリウム（１Ｎ，４０ｍＬ）中の６−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（２．１ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）の溶液に３−（エトキシカルボニル）フェニルボロン酸（１．９４ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）、および、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８１６ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応液を１００℃で４時間撹拌し、室温に冷却した後、この混合物をセライトを通過させてろ過し、酢酸エチルで洗浄した。合わせた有機溶液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、真空中で濃縮した。未精製の残留物をフラッシュクロマトグラフィーで、５０：１（体積／体積）塩化メチレン−メタノールを用いて精製し、表題の生成物を得た（１．４６ｇ）； MS m/z : 282.11 (M + 1)。
エチル３−（３−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）安息香酸塩
【０２４０】
【化２６】
2013522292.tif 000032
【０２４１】
４−（４−メチルピペラジン−１−イル）安息香酸（２２０．２７ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）の撹拌した５ｍＬのジクロロメタンおよび２０μＬのＤＭＦ懸濁液に０℃で塩化オキサリル（８７μＬ，１．０ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２時間撹拌した後、この反応液をロータリーエバポレーターで濃縮した。残留物を真空ポンプで乾燥させ、粗生成物をそれ以上精製しないで次の工程に用いた。
５ｍＬのピリジン中のエチル３−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）安息香酸塩（１６０ｍｇ）の撹拌した溶液に４ｍＬのＤＭＦ中の上記の酸塩化物の懸濁液を０℃で添加した。続いてこの反応液を徐々に室温に温め、一晩撹拌した。逆相分析液体クロマトグラフィーエレクトロスプレーマススペクトロメトリー（ＬＣ−ＭＳ）でモニターしてこの反応液が完了したら、１００ｍＬのジクロロメタンを添加し、得られた混合物をブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによってジクロロメタン：３．５Ｎアンモニアメタノール溶液（体積／体積で５０：１）を用いて精製し、表題の化合物を得た（１２６ｍｇ）； MS m/z : 484.22 (M + 1)。
【０２４２】
３−（３−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド
【０２４３】
【化２７】
2013522292.tif 000033
【０２４４】
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（２．０ｍＬ／２．０ｍＬ）中のエチル３−（３−（シクロプロパンカルボキサミド）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）安息香酸塩（１２１ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に２．０ｍＬの１．０Ｎ水酸化リチウム水溶液を添加した。この反応混合物を室温で撹拌した。ＬＣ−ＭＳでモニターしてこの反応液が完了したら、溶媒を除去して３分の１にし、ｐＨを１ＮのＨＣｌ溶液で約６に調節した。得られた沈殿をろ過し、真空中で乾燥させ、それ以上精製しないで用いた。
【０２４５】
１．０ｍＬのＤＭＳＯ中の上記の酸（２３ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）の溶液に３−（トリフルオロメチル）ベンゼンアミン（２５μＬ，０．２０ｍｍｏｌ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ）（３８ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）、および、ＤＩＥＡ（５２μＬ，０．３０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で一晩撹拌し、逆相分取用ＨＰＬＣで、水（０．０５％ＴＦＡ）／アセトニトリル（０．０５％ＴＦＡ）の濃度勾配を用いて精製し、表題の化合物をＴＦＡ塩（８ｍｇ）として得た；MS m/z : 599.23(M + 1)。
【０２４６】
スキーム６
【０２４７】
【化２８】
2013522292.tif 000034
【０２４８】
Ｎ−（６−ブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロプロパン−カルボキサミド
【０２４９】
【化２９】
2013522292.tif 000035
【０２５０】
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の６−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（５６０ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）の溶液に水素化ナトリウム（１６０ｍｇ，ミネラルオイル中６０％）を０℃で添加した。３０分後、（２−（クロロメトキシ）エチル）トリメチルシラン（０．３９ｍＬ，２．２ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。ＬＣ−ＭＳでモニターして反応が完全するまで、この反応液を０℃で撹拌した。得られた混合物を氷水に注入し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。未精製の残留物をフラッシュクロマトグラフィーで、１：５（体積／体積）酢酸エチル−ヘキサンを用いて精製し、表題の生成物を得た（５４８ｍｇ，６７％）, MS (ESI) m/z 411 (M+H)+。
【０２５１】
３−（３−（シクロプロパンカルボキサミド）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−４−メチル−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド
【０２５２】
【化３０】
2013522292.tif 000036
【０２５３】
ｔ−ＢｕＯＨ（１．５ｍＬ）中のＮ−（６−ブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロ−プロパンカルボキサミド（４１ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）の溶液に３−アミノ−４−メチル−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）−フェニル）ベンズアミド（２９ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）、および、Ｋ２ＣＯ３（４２ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１０分間脱気した。この混合物にＰｄ２（ｄｂａ）３（６．０ｍｇ）、および、ｔ−Ｂｕ−Ｘ−ｐｈｏｓ（４ｍｇ）を添加した。この反応混合物を、ＬＣ−ＭＳでモニターしながら反応が完了するまで１００℃で加熱した。続いて得られた混合物をセライトのパッドに通過させてろ過し、ジクロロメタンで溶出させた。溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、未精製の残留物をフラッシュクロマトグラフィーで、塩化メチレン−メタノールを用いて精製し、表題の生成物を得た（２５ｍｇ，４０％）, MS (ESI) m/z 624 (M+H)+。
【０２５４】
３−（３−（シクロプロパンカルボキサミド）−１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−４−メチル−Ｎ−（３−（トリフルオロ−メチル）フェニル）ベンズアミド
【０２５５】
【化３１】
2013522292.tif 000037
【０２５６】
ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の３−（３−（シクロプロパンカルボキサミド）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−４−メチル−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド（２５ｍｇ）の溶液にＴＦＡ（０．２５ｍＬ）を室温で添加した。この反応混合物を２時間撹拌し、有機溶媒を減圧下で濃縮した。得られた混合物のＴＨＦ（０．５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）中の溶液にＬｉＯＨ水溶液（１．０Ｍ，１．０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を室温でさらに２時間撹拌した。有機溶媒を減圧下で除去し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。未精製の生成物を、分取用ＨＰＬＣによって精製し、アセトニトリルを減圧下で除去した。残った水を凍結乾燥させて、表題の化合物のＴＦＡ塩を得た（１６ｍｇ，６６％）, MS (ESI) m/z 494 (M+H)+。
【０２５７】
化学物質および生物学的な試薬
全ての化合物をまずはＤＭＳＯに溶解させて１０ｍＭストック溶液を作製し、続いて連続的に希釈してインビトロでの実験のための最終濃度にした。
【０２５８】
細胞系および細胞培養
Ｂａ／Ｆ３．ｐ２１０細胞をＩＬ−３依存性マウス造血細胞Ｂａ／Ｆ３細胞系をｐ２１０ＢＣＲ−ＡＢＬ（Ｂ２Ａ２）ｃＤＮＡを含むｐＧＤベクターでトランスフェクトすることにより得た（Daley and Baltimore, 1988; Sattler et al., 1996; Okuda et al., 1996）。マウス造血細胞３２Ｄ細胞をｐ２１０Ｂｃｒ−ＡＢＬ（３２Ｄ．ｐ２１０細胞）を発現するようにレトロウイルスで形質導入した（Matulonis et al., 1993);32D-T315I 細胞系を、エレクトロポレーションによってイマチニブ耐性ＢＣＲ−ＡＢＬコンストラクト（点突然変異Ｔ３１５Ｉを含むｐＣＩ−ｎｅｏ哺乳動物発現ベクター；プロメガ（Promega, 番号E1841）（Weisberg et al., 2005）でトランスフェクションした。Ｂａ／Ｆ３細胞を、エレクトロポレーションによってイマチニブ耐性ＢＣＲ−ＡＢＬコンストラクト（点突然変異Ｔ３１５Ｉ、Ｆ３１７Ｌ、Ｆ４８６ＳおよびＭ３５１Ｔを含むｐＣＩ−ｎｅｏ哺乳動物発現ベクター；プロメガ（番号E1841）で安定的にトランスフェクションした；ネオマイシン耐性およびＩＬ−３非依存性の増殖で形質転換体を選択した（Weisberget al., 2005)。Ｂａ／Ｆ３細胞を、エレクトロポレーションによって、ランダム変異誘発スクリーニングでニロチニブに対する耐性を付与するＢＣＲ−ＡＢＬ点突然変異体：Ｑ２５２Ｈ、Ｅ２９２Ｋ，Ｙ２５３Ｃ、Ｙ２５３Ｈ、Ｅ２５５ＫおよびＶ２８９Ｌに関して同定されたＢＣＲ−ＡＢＬ点突然変異体で安定的にトランスフェクションした（Ray et al., 2007)。Golub et al., 1994およびCarroll et al., 1996で説明されているようにして、Ｂａ／Ｆ３細胞がＴｅｌ−ＰＤＧＦＲβを発現するようにした。Ｂａ／Ｆ３細胞にｐｃＤＮＡ３．１にクローニングしたＤ８４２Ｖ−ＰＤＧＦＲαおよびＶ５６１Ｄ−ＰＤＧＦＲαｃＤＮＡのコンストラクトをエレクトロポレーションによって安定的にトランスフェクションし、Weisberg et al., 2006で説明されているようにして、細胞をネオマイシン耐性およびＩＬ３非依存性の増殖に関して選択した。
【０２５９】
全ての細胞系を、５％ＣＯ２、３７℃で、１０％ウシ胎児血清（ＦＣＳ）を含むＲＰＭＩ（メディアテック社（Mediatech, Inc.）, バージニア州ハーンドン）中で培養し、１％Ｌ−グルタミンを補充した。親のＢａ／Ｆ３細胞もＩＬ−３源として１５％ＷＥＨＩ調整培地中で同様に培養した。トランスフェクションされた細胞系を１ｍｇ／ｍｌのＧ４１８が補充された培地中で培養した。
【０２６０】
抗体および免疫ブロッティングおよび免疫沈降
免疫ブロッティングには、抗ｐ−Ｔｙｒ（クローン４Ｇ１０，アップステート・バイオテクノロジー（Upstate Biotechnology)，ニューヨーク州）を１：１０００で用いた。免疫ブロッティングには、ＡＢＬ抗体（クローン２４〜２１，カルバイオケム（CalBiochem），カリフォルニア州サンディエゴ）を１：１０００で用いた。免疫ブロッティングには、ＫＩＴ抗体（Ｃ−１９，サンタ・クルーズ・バイオテクノロジー（Santa Cruz Biotechnology），カリフォルニア州）を１：１０００で用いた。免疫ブロッティングには、ホスホ−ＫＩＴ抗体（Ｔｙｒ７１９，セル・シグナリング（Cell Signaling），マサチューセッツ州ダンバーズ）を１：１０００で用いた。免疫ブロッティングには、ＰＤＧＦＲＡ抗体（Ｃ−２０，サンタ・クルーズ・バイオテクノロジー，カリフォルニア州）を１：２００で用いた。モノクローナル抗βアクチン抗体（クローンＡＣ−１５）（シグマ−アルドリッチ（Sigma-Aldrich），ミズーリ州セントルイス）を１：２０００希釈で用いた。細胞を溶解緩衝液（０．０２Ｍトリス［ｐＨ８．０］，０．１５ＭのＮａＣｌ，１０％グリセロール，１％ＮＰ−４０（質量／体積），０．１ＭのＮａＦ，１ｍＭフッ化フェニルメチルスルホニル、１ｍＭオルトバナジウム酸ナトリウム，４０μｇ／ｍｌロイペプチンおよび２０μｇ／ｍｌアプロチニン）中で溶解させた。タンパク質溶解産物を５分間のインターバルでボルテックスで攪拌しながら氷上で２５分インキュベートし、次に１２，０００×ｇで１５分間遠心分離した。上清を保存し、バイオ・ラッド（Bio-Rad）タンパク質分析（バイオ・ラッド・ラボラトリーズ（Bio-Rad Laboratories），カリフォルニア州ハーキュリーズ）を用いて、タンパク質収量を決定した。その後、免疫ブロッティング実験のために等量のタンパク質をゲルに直接ローディングした。免疫沈降のために、細胞溶解産物をＦＬＴ３／Ｆｌｋ−２（Ｃ−２０）抗体およびプロテインＡセファロースと共に４℃で振盪しながら一晩インキュベートした。さらにコントロールとして、細胞溶解産物をプロテインＡセファロースビーズのみと共にインキュベートした。インキュベート後、免疫複合体を溶解緩衝液で２回、１×ＰＢＳで２回で洗浄し、５分間沸騰させることによりレムリー（Laemmeli）サンプル緩衝液に溶解した。免疫ブロッティングおよび免疫沈降のために、全細胞溶解産物および免疫複合体それぞれをドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）−７．５％ポリアクリルアミドゲルで分離した。この後、タンパク質を電気泳動してプロトラン（Protran）ニトロセルローストランスファーおよび固定メンブレン（Schleicher and Schuell, ドイツ国ダッセル）に移した。続いてこのメンブレンを１×ＴＢＳ（１０ｍＭトリス−ＨＣｌ［ｐＨ８．０］，１５０ｍＭのＮａＣｌ）中の５％乾燥脱脂乳で４℃で一晩ブロックし、次に１×ＴＢＳＴ緩衝液（１０ｍＭトリス−ＨＣｌ［ｐＨ８．０］，１５０ｍＭのＮａＣｌ，０．０５％トウィーン（Tween）２０）中で、ｐＴＹＲ抗体で２５℃で２時間、または、ＦＬＴ３／Ｆｌｋ−２（Ｃ−２０）抗体で４℃で一晩プロービングした。１×ＴＢＳＴで３回洗浄した後、メンブレンを、抗マウス免疫グロブリン（ヒツジ由来のホースラディッシュペルオキシダーゼ結合全抗体）、または、抗ウサギ���疫グロブリン（ロバ由来のホースラディッシュペルオキシダーゼ結合全抗体）（アマシャム・ライフサイエンス社（Amersham Life Science, Inc.），イリノイ州アーリントンハイツ）と２５℃で１時間インキュベートした。メンブレンを１×ＴＢＳＴ緩衝液で５分間のインターバルで緩衝液を交換して５回洗浄し、結合した抗体を、製造元（ＮＥＮライフサイエンス・プロダクツ（NEN Life Science Products），マサチューセッツ州ボストン）が具体的に述べている通りに強化されたルミノールおよび酸化試薬で検出した。結合した抗体をストリッピング緩衝液（２％ＳＤＳ，０．０６２５ｍｏｌ／Ｌトリス［ｐＨ６．８］および０．７％２−メルカプトエタノール）で５０℃で３０分かけて除去した。続いてこのメンブレンをを追加の抗体でプロービングした。
【０２６１】
細胞周期の解析
およそ５００，０００個の細胞を１５００ｒｐｍで５分間遠心分離し、ＰＢＳで洗浄し、ペレットを５００μＬのヨウ化プロピジウム溶液（５０μｇ／ｍｌヨウ化プロピジウム，０．１％ＮＰ−４００．１％クエン酸ナトリウム）に再懸濁して得た細胞用いて、細胞周期解析を行った。この混合物を暗所で４℃で最短で１５分間保存し、次にフローサイトメトリーで解析した。アネキシン−Ｖ−フルオス（Annexin-V-Fluos）染色キット（ベーリンガー・マンハイム（Boehringer Mannheim)，インディアナポリス）を用いて薬物処理した細胞のアポトーシスを測定した。
【０２６２】
アポトーシス分析
薬物の存在または非存在下で培養した細胞をリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）で１回洗浄し、１５００ｒｐｍで５分間遠心分離した。洗浄した細胞ペレットをＨＥＰＥＳ緩衝液中の１００μＬの２０％アネキシン−Ｖ−フルオレセイン標識試薬および２０％ヨウ化プロピジウム（ＰＩ）に再懸濁した。細胞を室温で１５分インキュベートし、続いて０．８ｍｌのＨＥＰＥＳ緩衝液で希釈した。続いてサンプルをフローサイトメトリーで解析した。コントロールとして、細胞を、ＰＩ単独、アネキシン−Ｖ−フルオレセイン標識試薬単独またはＨＥＰＥＳ緩衝液で１５分間インキュベートし、ＨＥＰＥＳ緩衝液で希釈し、フローサイトメトリーで解析した。
【０２６３】
薬剤の組み合わせの研究
薬剤の組み合わせの研究のために、化合物を固定比率で細胞に同時に添加し、細胞の生存率をトリパンブルー色素排除試験法によって決定し、薬剤処理の影響を受けた増殖（ＦＡ）とコントロール細胞との関数として示した。カルクシン（Calcusyn）ソフトウェア（バイオソフト（Biosoft），ミズーリ州ファーガソンおよび英国ケンブリッジ）によってChou-Talalay法（Chou and Talalay, 1984）を用いて相乗効果を評価した。組み合わせの指標は、［Ｄ］１［Ｄｘ］１＋［Ｄ］２／［Ｄｘ］２で示され、ここで式中、［Ｄ］１および［Ｄ］２は、組み合わせにおいて各薬物が、各薬物単独の濃度［Ｄｘ］１および［Ｄｘ］２と同じ作用を達成するのに要する濃度である。１未満の値は相乗効果を示し、１より大きい値は拮抗作用を示す。
【０２６４】
生物発光によるイメージング
Weisberg et al., 2005で説明されているようにして、細胞をホタルルシフェラーゼ（ＭＳＣＶ−Ｌｕｃ）をコードするレトロウイルスで形質導入し、２μｇ／ｍｌのピューロマイシンで選択して３２Ｄ．ｐ２１０−ｌｕｃ＋細胞を生成した。Weisberg et al., 2005で説明されているのと同じプロトコールを用いてＢａ／Ｆ３−ＫＩＴ−Ｔ６７０Ｉ細胞をＭＳＣＶ−ｌｕｃ−ｎｅｏベクターで形質導入した。
【０２６５】
キナーゼのスクリーニング
ＫＩＮＯＭＥｓｃａｎＴＭ（アンビット・バイオサイエンス（Ambit Biosciences），カリフォルニア州サンディエゴ）は、ヒトキナーゼの大きいパネルに対して低分子量の薬剤をスクリーニングするためのハイスループット法であり、これを利用した。この技術は、化合物の選択性の概略を示す、それぞれ当商品専用のタグと融合した３５０種のキナーゼとの競合結合分析である。化合物の存在下および非存在下で、固定された活性部位に向けられたリガンドに結合した各キナーゼの量を測定した。
【０２６６】
表および図
【０２６７】
【表６】
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【０２６８】
等価なもの
当業者であれば、慣例的な実験だけで、本明細書において説明された具体的な実施態様および方法に等価な様々なものを認識したりまたは確認したりできると予想される。このような等価体も以下の請求項の範囲に包含されるものとする。
【０２６９】
参考文献の組み込み
本明細書において引用された全ての特許、公開された特許出願およびその他の参考文献の内容は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み入れられる。
【図１】
2013522292.tif 000052
【国際調査報告】
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2013522292.tif 000054
2013522292.tif 000055
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