(57)【要約】  本発明は、シクロプロパンカルボン酸４−（６−クロロ−３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−２−フルオロ−ベンジルアミドｐ−トルエンスルホン酸塩、それを含有する医薬組成物、および治療におけるその使用を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
塩シクロプロパンカルボン酸４−（６−クロロ−３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−２−フルオロ−ベンジルアミドｐ−トルエンスルホン酸塩。
【請求項２】
少なくとも、約８．２、１２．２、１７．２、２１．４、２３．３および２５．８で特性Ｘ線粉末回折ピーク（ＣｕＫα放射線線、角度２θで表される）を示す、請求項１に記載の塩。
【請求項３】
図１に示されているものと実質的に同じＸ線粉末回折パターンを有する、請求項２に記載の塩。
【請求項４】
約３３５９、３２８１、３１９７、３０６７、２９２６、約１６８２（肩）、１６５１、１５７３、１０３３および１００９におけるｃｍ-1で表される特性ピークを有するＩＲスペクトルにより特徴付けられる、請求項１に記載の塩。
【請求項５】
図１０に示されているものと実質的に同じＩＲスペクトルを有する、請求項４に記載の塩。
【請求項６】
少なくとも、約７．９、１６．４、１７．８、１９．３、２１．６および２５．１で特性Ｘ線粉末回折ピーク（ＣｕＫα放射線、角度２θで表される）を示す、請求項１に記載の塩。
【請求項７】
図２に示されているものと実質的に同じＸ線粉末回折パターンを有する、請求項６に記載の塩。
【請求項８】
少なくとも、約７．７、１５．８、１８．６、２０．４、２４．９および２５．０で特性Ｘ線粉末回折ピーク（ＣｕＫα放射線、角度２θで表される）を示す、請求項１に記載の塩。
【請求項９】
図３に示されているものと実質的に同じＸ線粉末回折パターンを有する、請求項８に記載の塩。
【請求項１０】
少なくとも、約１０．８、１５．５、１８．８、２１．３、２１．６および２４．９で特性Ｘ線粉末回折ピーク（ＣｕＫα放射線、角度２θで表される）を示す、請求項１に記載の塩。
【請求項１１】
図４に示されているものと実質的に同じＸ線粉末回折パターンを有する、請求項１０に記載の塩。
【請求項１２】
少なくとも、約７．７、１７．８、２０．３、２３．２、２８．２および２８．５で特性Ｘ線粉末回折ピーク（ＣｕＫα放射線、角度２θで表される）を示す、請求項１に記載の塩。
【請求項１３】
図５に示されているものと実質的に同じＸ線粉末回折パターンを有する、請求項１２に記載の塩。
【請求項１４】
少なくとも、約１５．５、１８．２、２０．１、２０．８、２１．６および２５．９で特性Ｘ線粉末回折ピーク（ＣｕＫα放射線、角度２θで表される）を示す、請求項１に記載の塩。
【請求項１５】
図６に示されているものと実質的に同じＸ線粉末回折パターンを有する、請求項１４に記載の塩。
【請求項１６】
約１６５３、１５４９、１４９７、１４４３、１４２０、１３８２、１３２０、１２２３、１１４９、１１２３、１０３２、１００８、９３１、８１１および６８３におけるｃｍ-1で表される特性ピークを有するＩＲスペクトルにより特徴付けられる、請求項１に記載の塩。
【請求項１７】
図１１に示されているものと実質的に同じＩＲスペクトルを有する、請求項１６に記載の塩。
【請求項１８】
少なくとも、約７．９、１５．８、２０．１、２１．６、２３．５および３２．７で特性Ｘ線粉末回折ピーク（ＣｕＫα放射線、角度２θで表される）を示す、請求項１に記載の塩。
【請求項１９】
図７に示されているものと実質的に同じＸ線粉末回折パターンを有する、請求項１８に記載の塩。
【請求項２０】
約１６７５、１６５６、１６２５、１５７２、１５００、１４１８、１３７８、１２９８、１２２１、１１５４、１１２３、１０９２、１０３５、１０１１、９３５、８９０、８６６、８１３および６８３におけるｃｍ-1で表される特性ピークを有するＩＲスペクトルにより特徴付けられる、請求項１に記載の塩。
【請求項２１】
図１２に示されているものと実質的に同じＩＲスペクトルを有する、請求項２０に記載の塩。
【請求項２２】
薬学的に許容できるアジュバント、希釈剤または担体と併せて、請求項１から２１のいずれか１項に記載の塩、またはその溶媒和物を含む医薬組成物。
【請求項２３】
治療における使用のための、請求項１から２１のいずれか１項に記載の塩、またはその溶媒和物。
【請求項２４】
月経困難症の治療における使用のための、請求項１から２１のいずれか１項に記載の塩、またはその溶媒和物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、バソプレッシンＶ1aアンタゴニストの塩、それを含有する医薬組成物および治療におけるその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
神経下垂体ホルモンであるバソプレッシン（ＶＰ）およびオキシトシン（ＯＴ）は、下垂体後葉により分泌される環状ノナペプチドである。
ＶＰ受容体の３つのサブタイプが知られており、これらは、Ｖ1a、Ｖ1bおよびＶ2受容体と呼ばれている。これまで、１つのＯＴ受容体のみが十分に特徴付けられている。
バソプレッシンは血管に作用し、ここではバソプレッシンは強力な血管収縮剤であり、腎臓に作用し、ここではバソプレッシンは抗利尿効果につながる水再取り込みを促進する。
Ｖ1a、Ｖ1bおよびＶ2受容体、ならびにＯＴ受容体は、Ｇタンパク質共役受容体として知られている７回膜貫通型受容体のスーパーファミリーのメンバーである。Ｖ1a受容体は、ホスホリパーゼＣ活性化および細胞内カルシウム動員を仲介する。受容体の局在は、血小板、血管、肝細胞、脳および子宮頸部を包含する。したがって、Ｖ1aアンタゴニストは、これらの組織のいずれかまたはすべてに対して効果を有し得る。例えば、選択的Ｖ1aアンタゴニストは、月経困難症、早期陣痛、高血圧症、レイノー病、脳浮腫、動揺病、高脂血症、小細胞肺癌、鬱病、不安症、低ナトリウム血症、肝硬変および鬱血性心不全における臨床的有用性を有すると言われてきた。
【０００３】
月経困難症に関して、子宮筋活動は、月経中に月経困難症のある女性において顕著に増加することが提案されてきた。子宮収縮の増加により引き起こされる子宮筋虚血は、月経痛の説明となる可能性があると提案されている。さらに、月経の初日に、対照よりも高いバソプレッシンの血漿濃度が、月経困難症（ｄｙｓｍｅｎｏｒｒｏｅｉｃ）女性において測定されている。
月経困難症のない健常女性において、リシン−バソプレッシンの静脈注入は、子宮血流の減少、子宮収縮の増加および軽度から中等度の月経困難症様疼痛をもたらし、これらの効果は、選択的ヒトＶ1a受容体アンタゴニストにより阻害される（Bossmar, T. et al, British Journal of Obstetrics and Gynaecology (1997 Apr), 104(4), 471-7）。また、バソプレッシンは、用量依存的かつＶ1a仲介的にヒト子宮動脈を収縮させることが知られている。
上の証拠は、Ｖ1aアンタゴニストが、月経困難症（原発性月経困難症および／または続発性月経困難症）の適切かつ効果的な治療であることを示唆している。さらなる証拠は、選択的Ｖ1aアンタゴニストであるＳＲ４９０５９で行われた臨床研究から得られている（"Effect of SR49059, an orally active Via vasopressin receptor antagonist, in the prevention of dysmenorrhea". Brouard, R. et al., British Journal of Obstetrics and Gynaecology (2000), 107(5), 614-619）。プラセボを摂取した患者と比較して、疼痛は用量に関連して減少し、摂取された追加鎮痛剤の量は用量に関連して減少することが判明した。
【０００４】
２００３年２月２７日公開の国際特許出願第ＷＯ０３／０１６３１６号は、オキシトシンアゴニストであり、男性勃起不全の治療における使用を見いだすことが主張されている多くの化合物を開示している。Ｖ1aアンタゴニスト活性は報告されていない。２００４年８月２５日公開の欧州特許出願第ＥＰ１４４９８４４号は、Ｖ1aアンタゴニストであり、原発性月経困難症の治療における使用を見いだすことが主張されている多くの化合物を開示している。
【０００５】
医薬製剤の製造において、活性化合物は、商業的に実行可能な製造プロセスを得るために好都合に取り扱いかつ加工することができる形態であることが重要である。したがって、活性化合物の化学的安定性および物理的安定性は、重要な要素である。活性化合物、およびそれを含有する製剤は、活性化合物の物理化学的特徴（例えば、化学組成、密度、吸湿性および溶解性）のいかなる有意な変化も示すことなく、かなりの期間にわたって効果的に貯蔵されることが可能でなければならない。
【０００６】
さらに、活性化合物が、錠剤などの経口投与のための剤形に組み入れられることになれば、活性化合物は、容易に微粉化されて、製造を支援するための良好な流動特性のある粉末が得られることが望ましい。さらに、活性化合物は、投与に続く活性化合物のより速くかつ増加した吸収を可能にするために溶けやすいことが望ましい。
【０００７】
医薬成分の、塩形態などの特定の物理的形態（または、多形体）を製造することは、その固体状態特性の多くの側面に影響を及ぼすことができ、溶解性、溶解速度、化学的安定性、機械的特性、技術的実行可能性、加工性、薬物動態および生物学的利用能の側面における利点を提供し得ることが知られている。これらの一部は、"Handbook of Pharmaceutical Salts; Properties, Selection and Use", P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth (Eds.) (Verlag Helvetica Chimica Acta, Zurich)に記載されている。固体状態形態を製造する方法は、"Practical Process Research and Development", Neal G. Anderson (Academic Press, San Diego)および"Polymorphism: In the Pharmaceutical Industry", Rolf Hilfiker (Ed) (Wiley VCH)に記載されている。医薬結晶における多形は、Ｂｙｒｎ（Byrn, S.R., Pfeiffer, R.R., Stowell, J.G., "Solid-State Chemistry of Drugs", SSCI Inc., West Lafayette, Indiana, 1999）、Brittain,H.G., "Polymorphism in Pharmaceutical Solids", Marcel Dekker, Inc., New York, Basel, 1999）またはＢｅｒｎｓｔｅｉｎ（Bernstein, J., "Polymorphism in Molecular Crystals", Oxford University Press, 2002）に記載されている。
【０００８】
国際特許出願第ＷＯ２００６／０２１２１３号（ＰＣＴ／ＤＫ２００５／０００５４０）は、Ｖ1a受容体において高く選択的な効力を示す新規クラスのバソプレッシンアンタゴニストについて記載している。ＰＣＴ／ＤＫ２００５／０００５４０に記載されている１つのそのようなバソプレッシンアンタゴニストは、シクロプロパンカルボン酸４−（６−クロロ−３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−２−フルオロ−ベンジルアミドである。ＰＣＴ／ＤＫ２００５／０００５４０に記載されているシクロプロパンカルボン酸４−（６−クロロ−３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−２−フルオロ−ベンジルアミドの調製は、溶けにくいために経口投与にあまり適していない固体を与える。今回、予想外に有利な物理化学的特性を有し、経口投与のための製剤における使用に適し得るシクロプロパンカルボン酸４−（６−クロロ−３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−２−フルオロ−ベンジルアミドの塩を調製することが可能であると判明した。特に、本発明の塩形態は、予想外に、シクロプロパンカルボン酸４−（６−クロロ−３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−２−フルオロ−ベンジルアミドの知られている遊離塩基より８倍も水に溶けやすいことが判明した。さらに、経口利用能のラットモデルにおいて試験された場合、血漿曝露量の有意な改善が、本発明の塩の投薬に続いて観察された。対照的に、知られている遊離塩基は、同じモデルにおいて試験された場合に最低限に吸収されたに過ぎなかった。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
したがって、本発明によれば、シクロプロパンカルボン酸４−（６−クロロ−３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−２−フルオロ−ベンジルアミドのトシル酸（ｐ−トルエンスルホン酸）塩である塩が提供される。本出願において、この塩は、「トシル酸塩」と呼ばれることがある。
本発明の塩は、本明細書において、シクロプロパンカルボン酸４−（６−クロロ−３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−２−フルオロ−ベンジルアミドｐ−トルエンスルホン酸塩と呼ばれる。名称シクロプロパンカルボン酸４−（６−クロロ−３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−２−フルオロ−ベンジルアミドは、図Ａに描かれている構造を示す。
【００１０】
【化１】
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図Ａ
【００１１】
本発明は、トシル酸塩の溶媒和物（例えば、水和物）を包含する。
本発明のトシル酸塩の７つの異なる物理的形態が現在までに単離および特徴付けられてきた（形態１、形態２、形態３、形態４、形態５、形態６および形態７）。すべての７つは、トシル酸塩の形態、すなわち、シクロプロパンカルボン酸４−（６−クロロ−３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−２−フルオロ−ベンジルアミドｐ−トルエンスルホン酸塩である。
【００１２】
本明細書において、Ｘ線粉末回折ピーク（角度（°）２θで表される）は、１．５４０６Å（α１）および１．５４４４Å（α２）の波長を持つ銅Ｘ線を使用して測定される。
したがって、本発明は、少なくとも下記、約：
（１）８．２、２１．４、２３．３および２５．８、または
（２）８．２、１２．２、２１．４、２３．３および２５．８、または
（３）８．２、１２．２、１７．２、２１．４、２３．３および２５．８
で特性Ｘ線粉末回折ピーク（ＣｕＫα放射線、角度２θで表される）を示すシクロプロパンカルボン酸４−（６−クロロ−３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−２−フルオロ−ベンジルアミドｐ−トルエンスルホン酸塩の物理的形態（形態１）も提供する。
「約」という用語は、この状況において、±０．２（角度２θで表される）の角度２θの測定における不確定性があることを意味する。
本発明は、約８．２、１２．２、１７．２、２０．４、２１．４、２３．３、２５．８および２７．４における特定のピーク（角度２θで表される）を含むＸ線粉末回折パターンを有するシクロプロパンカルボン酸４−（６−クロロ−３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−２−フルオロ−ベンジルアミドｐ−トルエンスルホン酸塩の物理的形態（形態１）も提供する。
【００１３】
本発明は、少なくとも下記、約：
（１）１０．７３、４．１５、３．６５および３．４４、または
（２）１０．７３、７．２５、４．１５、３．６５および３．４４、または
（３）１０．７３、７．２５、５．１７、４．１５、３．６５および３．４４
の特性（characteristic）格子面間隔値（Å）を示すＸ線粉末回折パターンを有するシクロプロパンカルボン酸４−（６−クロロ−３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−２−フルオロ−ベンジルアミドｐ−トルエンスルホン酸塩の物理的形態（形態１）も提供する。
【００１４】
図１は、シクロプロパンカルボン酸４−（６−クロロ−３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−２−フルオロ−ベンジルアミドｐ−トルエンスルホン酸塩の物理的形態１のＸ線粉末回折パターンを示している。本発明は、図１に示されているものと実質的に同じＸ線粉末回折パターンを有する塩形態も提供する。
【００１５】
図１０は、シクロプロパンカルボン酸４−（６−クロロ−３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−２−フルオロ−ベンジルアミドｐ−トルエンスルホン酸塩の形態１のＩＲスペクトルを示している。したがって、本発明は、約３３５９、３２８１、３１９７、３０６７、２９２６、約１６８２（肩）、１６５１、１５７３、１０３３および１００９におけるｃｍ-1で表される特性ピークを有するＩＲスペクトルにより特徴付けられる塩形態を提供する。「約」という用語は、この状況において、ｃｍ-1値が、例えば、最大で±１ｃｍ-1まで変わることがあることを意味する。加えて、本発明は、図１０に示されているものと実質的に同じＩＲスペクトルを有する塩形態を提供する。
本発明は、少なくとも下記、約：
（１）７．９、１６．４、１９．３および２５．１、または
（２）７．９、１６．４、１９．３、２１．６および２５．１、または
（３）７．９、１６．４、１７．８、１９．３、２１．６および２５．１
で特性Ｘ線粉末回折ピーク（ＣｕＫα放射線、角度２θで表される）を示すシクロプロパンカルボン酸４−（６−クロロ−３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−２−フルオロ−ベンジルアミドｐ−トルエンスルホン酸塩の物理的形態（形態２）も提供する。
【００１６】
本発明は、約７．９、１１．７、１６．４、１７．６、１７．８、１９．３、２１．６および２５．１における特定のピーク（角度２θで表される）を含むＸ線粉末回折パターンを有するシクロプロパンカルボン酸４−（６−クロロ−３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−２−フルオロ−ベンジルアミドｐ−トルエンスルホン酸塩の物理的形態（形態２）も提供する。
本発明は、少なくとも下記、約：
（１）１１．２２、５．３９、４．５９および３．５５、または
（２）１１．２２、５．３９、４．５９、４．１１および３．５５、または
（３）１１．２２、５．３９、４．９８、４．５９、４．１１および３．５５
の特性格子面間隔値（Å）を示すＸ線粉末回折パターンを有するシクロプロパンカルボン酸４−（６−クロロ−３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−２−フルオロ−ベンジルアミドｐ−トルエンスルホン酸塩の物理的形態（形態２）も提供する。
【００１７】
図２は、シクロプロパンカルボン酸４−（６−クロロ−３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−２−フルオロ−ベンジルアミドｐ−トルエンスルホン酸塩の物理的形態２のＸ線粉末回折パターンを示している。本発明は、図２に示されているものと実質的に同じＸ線粉末回折パターンを有する塩形態も提供する。
【００１８】
本発明は、少なくとも下記、約：
（１）７．７、１８．６、２４．９および２５．０、または
（２）７．７、１８．６、２０．４、２４．９および２５．０、または
（３）７．７、１５．８、１８．６、２０．４、２４．９および２５．０
で特性Ｘ線粉末回折ピーク（ＣｕＫα放射線、角度２θで表される）を示すシクロプロパンカルボン酸４−（６−クロロ−３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−２−フルオロ−ベンジルアミドｐ−トルエンスルホン酸塩の物理的形態（形態３）も提供する。
本発明は、約７．７、１１．９、１５．８、１７．６、１８．６、２０．４、２１．０、２３．１、２４．９、および２５．０における特定のピーク（角度２θで表される）を含むＸ線粉末回折パターンを有するシクロプロパンカルボン酸４−（６−クロロ−３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−２−フルオロ−ベンジルアミドｐ−トルエンスルホン酸塩の物理的形態（形態３）も提供する。
本発明は、少なくとも下記、約：
（１）１１．５２、４．７８、３．５７および３．５５、または
（２）１１．５２、４．７８、４．３６、３．５７および３．５５、または
（３）１１．５２、５．６１、４．７８、４．３６、３．５７および３．５５
の特性格子面間隔値（Å）を示すＸ線粉末回折パターンを有するシクロプロパンカルボン酸４−（６−クロロ−３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−２−フルオロ−ベンジルアミドｐ−トルエンスルホン酸塩の物理的形態（形態３）も提供する。
【００１９】
図３は、シクロプロパンカルボン酸４−（６−クロロ−３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−２−フルオロ−ベンジルアミドｐ−トルエンスルホン酸塩の物理的形態３のＸ線粉末回折パターンを示している。本発明は、図３に示されているものと実質的に同じＸ線粉末回折パターンを有する塩形態も提供する。
本発明は、少なくとも下記、約：
（１）１０．８、１５．４、１８．８および２４．９、または
（２）１０．８、１５．５、１８．８、２１．３および２４．９、または
（３）１０．８、１５．５、１８．８、２１．３、２１．６および２４．９
で特性Ｘ線粉末回折ピーク（ＣｕＫα放射線、角度２θで表される）を示すシクロプロパンカルボン酸４−（６−クロロ−３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−２−フルオロ−ベンジルアミドｐ−トルエンスルホン酸塩の物理的形態（形態４）も提供する。
【００２０】
本発明は、約７．８、１０．８、１５．５、１５．６、１７．８、１８．８、１９．３、２０．６、２１．３、２１．６、および２４．９における特定のピーク（角度２θで表される）を含むＸ線粉末回折パターンを有するシクロプロパンカルボン酸４−（６−クロロ−３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−２−フルオロ−ベンジルアミドｐ−トルエンスルホン酸塩の物理的形態（形態４）も提供する。
【００２１】
本発明は、少なくとも下記、約：
（１）８．２１、５．７３、４．７２および３．５８、または
（２）８．２１、５．７３、４．７２、４．１８および３．５８、または
（３）８．２１、５．７３、４．７２、４．１８、４．１０および３．５８
の特性格子面間隔値（Å）を示すＸ線粉末回折パターンを有するシクロプロパンカルボン酸４−（６−クロロ−３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−２−フルオロ−ベンジルアミドｐ−トルエンスルホン酸塩の物理的形態（形態４）も提供する
図４は、シクロプロパンカルボン酸４−（６−クロロ−３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−２−フルオロ−ベンジルアミドｐ−トルエンスルホン酸塩の物理的形態４のＸ線粉末回折パターンを示している。本発明は、図４に示されているものと実質的に同じＸ線粉末回折パターンを有する塩形態も提供する。
【００２２】
本発明は、少なくとも下記、約：
（１）１７．８、２０．３、２３．２および２８．５、または
（２）７．７、１７．８、２０．３、２３．２および２８．５、または
（３）７．７、１７．８、２０．３、２３．２、２８．２および２８．５
で特性Ｘ線粉末回折ピーク（ＣｕＫα放射線、角度２θで表される）を示すシクロプロパンカルボン酸４−（６−クロロ−３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−２−フルオロ−ベンジルアミドｐ−トルエンスルホン酸塩の物理的形態（形態５）も提供する。
本発明は、約７．７、１７．８、１８．８、２０．３、２１．０、２３．２、２４．５、２５．１、２８．２および２８．５における特定のピーク（角度２θで表される）を含むＸ線粉末回折パターンを有するシクロプロパンカルボン酸４−（６−クロロ−３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−２−フルオロ−ベンジルアミドｐ−トルエンスルホン酸塩の物理的形態（形態５）も提供する。
【００２３】
本発明は、少なくとも下記、約：
（１）４．９９、４．３６、３．８４および３．１３、または
（２）１１．４３、４．９９、４．３６、３．８４および３．１３、または
（３）１１．４３、４．９９、４．３６、３．８４、３．１７および３．１３
の特性格子面間隔値（Å）を示すＸ線粉末回折パターンを有するシクロプロパンカルボン酸４−（６−クロロ−３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−２−フルオロ−ベンジルアミドｐ−トルエンスルホン酸塩の物理的形態（形態５）も提供する。
図５は、シクロプロパンカルボン酸４−（６−クロロ−３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−２−フルオロ−ベンジルアミドｐ−トルエンスルホン酸塩の物理的形態５のＸ線粉末回折パターンを示している。本発明は、図５に示されているものと実質的に同じＸ線粉末回折パターンを有する塩形態も提供する。
【００２４】
本発明は、少なくとも下記、約：
（１）１５．５、１８．２、２１．６および２５．９、または
（２）１５．５、１８．２、２０．１、２１．６および２５．９、または
（３）１５．５、１８．２、２０．１、２０．８、２１．６および２５．９
で特性Ｘ線粉末回折ピーク（ＣｕＫα放射線、角度２θで表される）を示すシクロプロパンカルボン酸４−（６−クロロ−３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−２−フルオロ−ベンジルアミドｐ−トルエンスルホン酸塩の物理的形態（形態６）も提供する。
本発明は、約７．５、１５．５、１８．２、２０．１、２０．８、２１．６、２７．３および２５．９における特定のピーク（角度２θで表される）を含むＸ線粉末回折パターンを有するシクロプロパンカルボン酸４−（６−クロロ−３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−２−フルオロ−ベンジルアミドｐ−トルエンスルホン酸塩の物理的形態（形態６）も提供する。
【００２５】
本発明は、少なくとも下記、約：
（１）５．７１、４．８８、４．１２および３．４４、または
（２）５．７１、４．８８、４．４２、４．１２および３．４４、または
（３）５．７１、４．８８、４．４２、４．２７、４．１２および３．４４
の特性格子面間隔値（Å）を示すＸ線粉末回折パターンを有するシクロプロパンカルボン酸４−（６−クロロ−３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−２−フルオロ−ベンジルアミドｐ−トルエンスルホン酸塩の物理的形態（形態６）も提供する。
図６は、シクロプロパンカルボン酸４−（６−クロロ−３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−２−フルオロ−ベンジルアミドｐ−トルエンスルホン酸塩の物理的形態６のＸ線粉末回折パターンを示している。本発明は、図６に示されているものと実質的に同じＸ線粉末回折パターンを有する塩形態も提供する。
図１１は、シクロプロパンカルボン酸４−（６−クロロ−３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−２−フルオロ−ベンジルアミドｐ−トルエンスルホン酸塩の形態６のＩＲスペクトルを示している。したがって、本発明は、約１６５３、１５４９、１４９７、１４４３、１４２０、１３８２、１３２０、１２２３、１１４９、１１２３、１０３２、１００８、９３１、８１１および６８３におけるｃｍ-1で表される特性ピークを有するＩＲスペクトルにより特徴付けられる塩形態を提供する。「約」という用語は、この状況において、ｃｍ-1値が、例えば、最大で±１ｃｍ-1まで変わることがあることを意味する。加えて、本発明は、図１１に示されているものと実質的に同じＩＲスペクトルを有する塩形態を提供する。
【００２６】
本発明は、少なくとも下記、約：
（１）７．９、１５．８、２１．６および３２．７、または
（２）７．９、１５．８、２１．６、２３．５および３２．７、または
（３）７．９、１５．８、２０．１、２１．６、２３．５および３２．７
で特性Ｘ線粉末回折ピーク（ＣｕＫα放射線、角度２θで表される）を示すシクロプロパンカルボン酸４−（６−クロロ−３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−２−フルオロ−ベンジルアミドｐ−トルエンスルホン酸塩の物理的形態（形態７）も提供する。
【００２７】
本発明は、約７．９、１５．８、１９．９、２０．１、２０．７、２１．３、２１．６、２３．２、２３．５、２７．０および３２．７における特定のピーク（角度２θで表される）を含むＸ線粉末回折パターンを有するシクロプロパンカルボン酸４−（６−クロロ−３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−２−フルオロ−ベンジルアミドｐ−トルエンスルホン酸塩の物理的形態（形態７）も提供する。
【００２８】
本発明は、少なくとも下記、約：
（１）１１．２６、５．６０、４．１１および２．７４、または
（２）１１．２６、５．６０、４．１１、３．７８および２．７４、または
（３）１１．２６、５．６０、４．４１、４．１１、３．７８および２．７４
の特性格子面間隔値（Å）を示すＸ線粉末回折パターンを有するシクロプロパンカルボン酸４−（６−クロロ−３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−２−フルオロ−ベンジルアミドｐ−トルエンスルホン酸塩の物理的形態（形態７）も提供する。
【００２９】
図７は、シクロプロパンカルボン酸４−（６−クロロ−３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−２−フルオロ−ベンジルアミドｐ−トルエンスルホン酸塩の物理的形態７のＸ線粉末回折パターンを示している。本発明は、図７に示されているものと実質的に同じＸ線粉末回折パターンを有する塩形態も提供する。
【００３０】
図１２は、シクロプロパンカルボン酸４−（６−クロロ−３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−２−フルオロ−ベンジルアミドｐ−トルエンスルホン酸塩の形態７のＩＲスペクトルを示している。したがって、本発明は、約１６７５、１６５６、１６２５、１５７２、１５００、１４１８、１３７８、１２９８、１２２１、１１５４、１１２３、１０９２、１０３５、１０１１、９３５、８９０、８６６、８１３および６８３におけるｃｍ-1で表される特性ピークを有するＩＲスペクトルにより特徴付けられる塩形態を提供する。「約」という用語は、この状況において、ｃｍ-1値が、例えば、最大で±１ｃｍ-1まで変わることがあることを意味する。加えて、本発明は、図１２に示されているものと実質的に同じＩＲスペクトルを有する塩形態を提供する。
【００３１】
本発明のトシル酸塩は、非溶媒和形態と溶媒和形態の両方で存在することができる。「溶媒和物」という用語は、本明細書において、本発明の化合物およびある量の１つまたは複数の薬学的に許容できる溶媒、例えば、エタノールを含む分子錯体について記載するために使用される。「水和物」という用語は、溶媒が水である場合に用いられる。
本発明のトシル酸塩は、下記の通り調製することができる。シクロプロパンカルボン酸４−（６−クロロ−３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−２−フルオロ−ベンジルアミド（ＰＣＴ／ＤＫ２００５／０００５４０に記載されている方法により調製される）とｐ−トルエンスルホン酸の混合物を、適当な溶媒（例えば、メタノール）中で混ぜ合わせ、ある時間（例えば、６〜２４時間）にわたって適当な温度（例えば、２０〜２５℃）にて撹拌する。次いで、溶媒を除去する（例えば、回転蒸発により）。次いで、乾燥した材料を、適当な溶媒（例えば、ｔ−ブチルメチルエーテル）中に懸濁し、次いで、適当な温度（例えば、５０〜７０℃）にて適当な時間（例えば、２〜６時間）にわたって超音波処理することができる。次いで、固体を集め（例えば、遠心分離により）、真空下で乾燥すると、非晶質形態でシクロプロパンカルボン酸４−（６−クロロ−３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−２−フルオロ−ベンジルアミドｐ−トルエンスルホン酸塩を得ることができる。
物理的形態１は、例えば、上に記載されているように調製された非晶質形態を、約９０分にわたって約６０℃にて撹拌しながらアセトン中で加熱することにより調製することができる。次いで、固体を集め（例えば、遠心分離により）、真空下で乾燥すると、物理的形態１を得ることができる。
【００３２】
代替方法として、物理的形態１は、トルエン／イソブタノール中の非晶質形態の溶液にアセトニトリルおよび酢酸エチルを加え、混合物を冷却し、次いで、物理的形態１の結晶をそれに接種することにより調製することができる。さらに冷却および撹拌した後、固体を、濾過により単離し、酢酸エチルで洗浄し、次いで、乾燥すると、物理的形態１が得られた。
【００３３】
前に述べられているように、本発明のトシル酸塩は、特に、バソプレッシンＶ1aにより仲介される疾患または状態の治療において、多くの治療的応用を有する。
したがって、本発明は、治療における使用のための、本明細書で前に定義されているシクロプロパンカルボン酸４−（６−クロロ−３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−２−フルオロ−ベンジルアミドｐ−トルエンスルホン酸塩、または薬学的に許容できるその溶媒和物を提供する。
【００３４】
本発明は、バソプレッシンＶ1a受容体により仲介される疾患または状態の治療のための医薬品の製造における、本明細書で前に定義されているシクロプロパンカルボン酸４−（６−クロロ−３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−２−フルオロ−ベンジルアミドｐ−トルエンスルホン酸塩、または薬学的に許容できるその溶媒和物の使用も提供する。
本発明は、バソプレッシンＶ1a受容体により仲介される疾患または状態の治療における使用のための、本明細書で前に定義されているシクロプロパンカルボン酸４−（６−クロロ−３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−２−フルオロ−ベンジルアミドｐ−トルエンスルホン酸塩、または薬学的に許容できるその溶媒和物も提供する。
本発明は、バソプレッシンＶ1a受容体により仲介される疾患または状態の治療方法であって、そのような治療を必要としている哺乳動物に、治療有効量の本明細書で前に定義されているシクロプロパンカルボン酸４−（６−クロロ−３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−２−フルオロ−ベンジルアミドｐ−トルエンスルホン酸塩、または薬学的に許容できるその溶媒和物を投与するステップを含む方法も提供する。
【００３５】
ある態様において、バソプレッシンＶ1a受容体により仲介される疾患または状態は、月経困難症（原発性月経困難症および／または続発性月経困難症）、早期陣痛、高血圧症、レイノー病、脳浮腫、動揺病、高脂血症、小細胞肺癌、鬱病、不安症、低ナトリウム血症、肝硬変および鬱血性心不全から選択される。
ある態様において、バソプレッシンＶ1a受容体により仲介される疾患または状態は、月経困難症（原発性月経困難症および／または続発性月経困難症）である。
本発明の状況において、本明細書における「治療」への言及は、それとは反対の具体的指示がない限り、治癒的、姑息的および予防的治療への言及を包含する。「治療」、「治療の」および「治療的に」という用語は、同じように解釈されるべきである。
本発明のトシル酸塩は、単独でまたは１つまたは複数の他の薬物との組合せで投与することができる。一般的に、１つまたは複数の薬学的に許容できる賦形剤と併せた製剤として投与されるであろう。「賦形剤」という用語は、本明細書において、製剤に、機能的（すなわち、薬物放出速度制御）および／または非機能的（すなわち、加工助剤または希釈剤）特徴を付与することができる本発明の化合物（複数可）以外の任意の成分について記載するために使用される。賦形剤の選択は、特定の投与様式、溶解性および安定性に対する賦形剤の効果、および剤形の性質などの要因に大きく左右されるであろう。
【００３６】
本発明のトシル酸塩の送達に適している医薬組成物およびそれらの調製のための方法は、当業者には容易に明らかであろう。そのような組成物およびそれらの調製のための方法は、例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences, 19th Edition (Mack Publishing Company, 1995)中に見いだすことができる。
【００３７】
ヒト患者への投与について、本発明のトシル酸塩の１日総投与量は、言うまでもなく、投与様式に応じて、典型的には、範囲０．０１ｍｇおよび１０００ｍｇ、または０．１ｍｇから２５０ｍｇの間、または１ｍｇから５０ｍｇの間である。１日総投与量は、単一投与量または分割投与量で投与することができ、医師の裁量で、本明細書に示されている典型的範囲から外れることがある。これらの用量は、約６０ｋｇ〜７０ｋｇの体重を有する平均的なヒト対象に基づいている。医師は、幼児および老齢者などの、体重がこの範囲から外れる対象についての投与量を容易に決定することができるであろう。
したがって、本発明は、本明細書で前に定義されているシクロプロパンカルボン酸４−（６−クロロ−３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−２−フルオロ−ベンジルアミドｐ−トルエンスルホン酸塩、または薬学的に許容できるその溶媒和物、および薬学的に許容できる担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
【００３８】
医薬組成物は、例えば、クリーム剤、液剤、懸濁液剤、ヘプタフルオロアルカン（ＨＦＡ）エアゾール剤および乾燥粉末製剤の形態で局所的に（例えば、皮膚にまたは肺および／または気道に）；または全身的に、例えば、錠剤、カプセル剤、シロップ剤、散剤または顆粒剤の形態で経口投与により；または、液剤または懸濁液剤の形態で非経口投与により；または皮下投与により；または坐剤の形態で直腸投与により；または経皮的に投与することができる。
【００３９】
本発明のある実施形態において、活性成分は、経口的に投与される。経口投与は、化合物が胃腸管に入るように嚥下すること、および／または化合物が口から直接血流に入る頬側投与、舌投与もしくは舌下投与が関わることがある。
経口投与に適している製剤は、錠剤；多粒子もしくはナノ粒子、液体、エマルジョンまたは粉末を含有する軟カプセル剤または硬カプセル剤；ロゼンジ剤（液体入りを包含する）；咀嚼剤（ｃｈｅｗｓ）；ゲル剤；速分散性剤形；フィルム剤；膣坐剤；噴霧剤；および頬側／粘膜付着性パッチ剤などの固体プラグ剤、固体微粒子剤、半固体および液体（多相または分散系を包含する）を包含する。
経口投与に適している製剤は、即時放出によりまたは速度を維持しながらトシル酸塩を送達するように設計することもでき、放出プロファイルを、遅延、パルス化、制御、維持、または遅延すること、および前記トシル酸の治療有効性を最適化するように維持または修飾することができる。速度を維持しながら化合物を送達する手段は、当技術分野において知られており、前記化合物と共に製剤化して化合物の放出を制御することができる徐放ポリマーを包含する。
速度維持性ポリマーの例は、拡散または拡散とポリマー腐食の組合せにより前記化合物を放出するために使用することができる分解性ポリマーおよび非分解性ポリマーを包含する。速度維持ポリマーの例は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、キサンタン（ｘａｎｔｈｕｍ）ガム、ポリメタクリレート、ポリエチレンオキシドおよびポリエチレングリコールを包含する。
【００４０】
液体（多相または分散系を包含する）製剤は、乳剤、懸濁液剤、液剤、シロップ剤およびエリキシル剤を包含する。そのような製剤は、軟カプセル剤または硬カプセル剤（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース製の）における充填剤として提供することができ、典型的には、担体、例えば、水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロース、または適当な油、ならびに１つまたは複数の乳化剤および／または懸濁化剤を含む。液体製剤は、例えばサシェから、固体の再構成により調製することもできる。
【００４１】
本発明のトシル酸塩は、Liang and Chen, Expert Opinion in Therapeutic Patents, 2001, 11 (6), 981-986に記載されているものなどの速溶解性、速崩壊性剤形においても使用することができる。
【００４２】
錠剤の製剤化は、Ｈ．ＬｉｅｖｅｒｍａｎおよびＬ．ＬａｃｈｍａｎによるPharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1 (Marcel Dekker, New York, 1980)で議論されている。
次に、本発明を、下記の非限定的な例により例示する。例において、下記の図が提供される：
【図面の簡単な説明】
【００４３】
【図１】シクロプロパンカルボン酸４−（６−クロロ−３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−２−フルオロ−ベンジルアミドｐ−トルエンスルホン酸塩の物理的形態１のＸ線粉末回折パターンの図である。
【図２】シクロプロパンカルボン酸４−（６−クロロ−３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−２−フルオロ−ベンジルアミドｐ−トルエンスルホン酸塩の物理的形態２のＸ線粉末回折パターンの図である。
【図３】シクロプロパンカルボン酸４−（６−クロロ−３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−２−フルオロ−ベンジルアミドｐ−トルエンスルホン酸塩の物理的形態３のＸ線粉末回折パターンの図である。
【図４】シクロプロパンカルボン酸４−（６−クロロ−３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−２−フルオロ−ベンジルアミドｐ−トルエンスルホン酸塩の物理的形態４のＸ線粉末回折パターンの図である。
【図５】シクロプロパンカルボン酸４−（６−クロロ−３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−２−フルオロ−ベンジルアミドｐ−トルエンスルホン酸塩の物理的形態５のＸ線粉末回折パターンの図である。
【図６】シクロプロパンカルボン酸４−（６−クロロ−３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−２−フルオロ−ベンジルアミドｐ−トルエンスルホン酸塩の物理的形態６のＸ線粉末回折パターンの図である。
【図７】シクロプロパンカルボン酸４−（６−クロロ−３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−２−フルオロ−ベンジルアミドｐ−トルエンスルホン酸塩の物理的形態７のＸ線粉末回折パターンの図である。
【図８】シクロプロパンカルボン酸４−（６−クロロ−３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−２−フルオロ−ベンジルアミドのＸ線粉末回折パターンの図である。
【図９】０．５％ＨＰＭＣ中のシクロプロパンカルボン酸４−（６−クロロ−３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−２−フルオロ−ベンジルアミド（遊離塩基）およびシクロプロパンカルボン酸４−（６−クロロ−３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−２−フルオロ−ベンジルアミドｐ−トルエンスルホン酸塩（トシル酸塩）の経口投与に続く血漿曝露量の図である（ｎ＝４／群）
【図１０】シクロプロパンカルボン酸４−（６−クロロ−３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−２−フルオロ−ベンジルアミドｐ−トルエンスルホン酸塩の物理的形態１の赤外スペクトルの図である。
【図１１】シクロプロパンカルボン酸４−（６−クロロ−３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−２−フルオロ−ベンジルアミドｐ−トルエンスルホン酸塩の物理的形態６の赤外スペクトルの図である。
【図１２】シクロプロパンカルボン酸４−（６−クロロ−３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−２−フルオロ−ベンジルアミドｐ−トルエンスルホン酸塩の物理的形態７の赤外スペクトルの図である。
【発明を実施するための形態】
【００４４】
一般的実験詳細
すべての反応は、別段の規定がない限り、窒素の雰囲気下で行った。すべての溶媒および市販試薬は、受け取ったままで使用した。
1Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、重水素溶媒（別段の指定がない限りＣＤＣｌ3）を参照しＲＴにてＪｅｏｌ  ＥＸ  ２７０（２７０ＭＨｚ）またはＢｒｕｃｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＩＩＩ（４００ＭＨｚ）分光計で記録した。分子イオンは、１１分にわたる直線グラジエント１０％〜９０％  ０．１％ＨＣＯ2Ｈ／ＭｅＣＮから０．１％ＨＣＯ2Ｈ／Ｈ2Ｏ、流速１．５ｍＬ／分でＣｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  Ｓｐｅｅｄｒｏｄ  ＲＰ−１８ｅカラム、５０×４．６ｍｍを使用して行われるＬＣＭＳを使用して得た。データは、Ｔｈｅｒｍｏｆｉｎｎｉｇａｎ  Ｓｕｒｖｅｙｏｒ  ＬＣシステムと併せてエレクトロスプレー（ｅｌｅｃｔｏｓｐｒａｙ）イオン化でＴｈｅｒｍｏｆｉｎｎｉｇａｎ  Ｓｕｒｖｅｙｏｒ  ＭＳＱ質量分析計を使用して集めた。
【００４５】
化学名は、ＭＤＬ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ＳｙｓｔｅｍｓからＩＳＩＳ  Ｄｒａｗパッケージの一部として提供されるＡｕｔｏｎｏｍソフトウェアを使用して作成した。
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを測定するための２つの方法を使用した：−
１）アルミニウムパンおよび非気密性の蓋と共に、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  Ｄｉａｍｏｎｄ  Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ  Ｓｃａｎｎｉｎｇ  Ｃａｌｏｒｉｍｅｔｅｒ（液体窒素冷却ユニットを備えている）を使用する。試料重量は、１〜２ｍｇの間で変わった。手順は、ヘリウムガスの流れ（２０ｍｌ／分）の下で行い、温度は、毎分２００℃の一定速度の温度増加にて２０から３００℃まで検討した。分析に先立って、機器を、インジウム参照標準品を使用して温度較正および熱流較正した。
２）Ｊｕｌａｂｏ  Ｆ  ２５循環浴を使用する外部冷却付きのＭｅｔｔｌｅｒ  ＤＳＣ  １２Ｅモデルを使用する。試料を、アルミニウムるつぼに量り入れ、次いで、ピンで穴を開けた蓋で密封する。毎分１０℃の加熱速度を印加し、空の密封したＤＳＣパンを参照として使用した。
【００４６】
赤外スペクトルを測定する２つの方法を使用した：−
１）Ｏｍｎｉｃデータ処理ソフトウェアと共にＴｈｅｒｍｏ  Ｎｉｃｏｌｅｔ  Ａｖａｔａｒ  ＦＴ−ＩＲ分光計を使用する。約３ｍｇの試料を、臭化カリウム３００ｍｇと共にトリチュレートし、水圧プレス上でペレットに真空下で圧縮した。ペレットのスペクトルは、４００ｃｍ-1から４０００ｃｍ-1の間のスペクトルの赤外領域において記録した。
２）Ｂｒｕｋｅｒ  Ｔｅｎｓｏｒ  ２７を使用する。５５０ｃｍ-1から４０００ｃｍ-1の間のスペクトルを記録する。
【００４７】
紫外スペクトルは、石英キュベット中でＳｐｅｃｔｒｏＭａｘ  ＵＶ分光光度計を使用してアセトニトリル（遠紫外等級−１９０ｎｍカットオフ）中の試験試料の溶液で得た。スペクトルは、２５℃にて１ｎｍ増分で２００〜６００ｎｍにわたって作成した。ブランクアセトニトリルで満たされているキュベットの分析から得られたスペクトルを、試験試料のスペクトルから減じた。
【００４８】
精密質量決定は、ギ酸ナトリウムでの較正が行われる前にＷモード陽イオンエレクトロスプレーで分解能について最適化されたＷａｔｅｒｓ  ＬＣＴ  Ｐｒｅｍｉｅｒ飛行時間型（ＴＯＦ）質量分析計で行った。レセルピンおよびニフェジピンの溶液を調製してイオン源に注入すると、１００から２５０ＣＰＳの間の分子イオンが得られ、質量スペクトルを、ＭＣＡモードで２分にわたって取得した。次いで、試験試料の溶液を、２つのキャリブラントイオンと同じ強度範囲で分子イオンを生成するのに適している流速および濃度にてこの流れの中に導入した。データを、ＭＣＡモードで２分にわたって取得した。
【００４９】
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンは、ＸＲＰＤゼロバックグラウンド単一傾斜カットシリカ試料ホルダー上で緩やかに圧縮した約２〜１０ｍｇの試料重量を使用して集めた。次いで、試料を、Ｐｈｉｌｉｐｓ  Ｘ−Ｐｅｒｔ  ＭＰＤ回折計またはＰｈｉｌｉｐｓ  Ｘ−Ｐｅｒｔ  ＰＲＯ回折計中に装着し、下記の実験条件を使用して分析した：−
管陽極：Ｃｕ
発生装置電圧：４０ｋＶ
管電流：４０ｍＡ
波長α１：１．５４０６Å
波長α２：１．５４４４Å
開始角度［２θ］：５
終了角度［２θ］：５０
ステップ毎の時間：２．５秒（Ｘ−Ｐｅｒｔ  ＭＰＤ）または３１秒（Ｘ−Ｐｅｒｔ  Ｐｒｏ）
【００５０】
シクロプロパンカルボン酸４−（６−クロロ−３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−２−フルオロ−ベンジルアミド（遊離塩基）
表題化合物は、ＰＣＴ／ＤＫ２００５／０００５４０に記載されている方法により調製することができる。
【００５１】
ＰＣＴ／ＤＫ２００５／０００５４０に記載されている方法から生じる生成物を再結晶することができる。表題化合物（１９．７５ｇ、４３．５ｍｍｏｌ）を、還流エタノール（２５０ｍＬ）中に取った。溶液に、熱水（５００ｍＬ）を加えた。溶液を、撹拌することなくゆっくりと冷却させ、３日にわたって室温にて放置した。次いで、得られた懸濁液を、１時間にわたって氷浴中で撹拌し、沈殿物を、真空濾過により集めた。固体を、６時間にわたって５５℃にて乾燥した。１６時間にわたって真空中で室温にてさらに乾燥した。最後に、五酸化リン上で、真空中、室温にて２４時間にわたって乾燥すると、細かい白色の針状晶（収量１８．４９ｇ、９４％）が得られた。
融点（毛細管）２３５〜２３７℃
融点約２３５℃（ＤＳＣ法１、オンセット温度）
1H NMR (270 MHz, d6 DMSO) δ 0.65-0.67 (4H, m), 1.53-1.62 (1H, m), 3.77 (3H, s), 3.93 (1H, d, J=14.6Hz), 4.23 (2H, d, J=5.4Hz), 5.62 (1H, d, J=14.6Hz), 6.71 (1H, d, J=8.4Hz), 6.84 (1H, d, J=8.4Hz), 6.92-6.96 (2H, m), 7.09-7.15 (1H, m), 7.20 (1H, s), 7.37 (1H, s), 8.52 (1H, t, J=5.4Hz), 8.80 (1H, s) ppm.
シクロプロパンカルボン酸４−（６−クロロ−３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−２−フルオロ−ベンジルアミドのＸＲＰＤ回折図形は、図８に示されている。
【００５２】
シクロプロパンカルボン酸４−（６−クロロ−３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−２−フルオロ−ベンジルアミドｐ−トルエンスルホン酸塩
シクロプロパンカルボン酸４−（６−クロロ−３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−２−フルオロ−ベンジルアミド２．５０ｇ（５．５２ｍｍｏｌ）を、０．９０５Ｍ  ｐ−トルエンスルホン酸６．４ｍＬ（５．７９ｍｍｏｌ）と一緒にメタノール２０ｍＬに溶解した。溶液を撹拌し、メタノールを、回転蒸発により除去した。乾燥材料を、ｔ−ブチルメチルエーテル２０ｍＬ中に懸濁し、４時間にわたって６０℃にて超音波処理した。試料を遠心分離し、上清から固体材料を分離し、固体材料を、真空下で乾燥した。そのようにして得られたトシル酸塩の試料は、本明細書において以後、非晶質形態と呼ばれる。
【００５３】
物理的形態１
非晶質形態（上で本明細書において調製された通り）を、９０分にわたって６０℃にてアセトン（１００ｍＬ）中で撹拌した。試料を遠心分離し、上清から固体材料を分離し、固体材料を、真空下で乾燥した。塩形成の成功は、ＸＲＰＤおよび微量分析により確認された。
微量分析（１）；Ｃ  ５７．３７％、Ｈ  ４．３７％、Ｎ  １１．２９％
微量分析（２）；Ｃ  ５７．４８％、Ｈ  ４．５４％、Ｎ  １１．３２％
（理論値；Ｃ  ５７．５５％、Ｈ  ４．６７％、１１．１９％）
融点２０４℃（ＤＳＣ法１、オンセット温度）
【００５４】
形態１のＸＲＰＤスペクトルは、図１に提示されている。
【００５５】
【表１】
2013522349.tif 000003
2013522349.tif 000004
【００５６】
形態１のさらなる量を下記の通り調製した：
イソ−ブタノール中のｐ−トルエンスルホン酸一水和物の溶液を、トルエン／イソ−ブタノール中のシクロプロパンカルボン酸４−（６−クロロ−３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−２−フルオロ−ベンジルアミドの溶液に加えた。アセトニトリルおよび酢酸エチルを加えた。溶液を冷却させ、表題化合物（上で本明細書において調製された通り）の結晶を接種した。さらに冷却および撹拌した後、生成物を、濾過により単離し、酢酸エチルで洗浄し、次いで、乾燥した。
1H NMR (400 MHz, d6 DMSO (80 mg/mL)) δ 0.63-0.65 (4H, m), 1.60-1.66 (1H, m), 2.32 (3H, s), 3.92 (3H, s), 4.02 (1H, d, J=14.5Hz), 4.26 (2H, d, J=5.8Hz), 5.72 (1H, d, J=14.5Hz), 6.86 (1H, dd, J=2.1, 8.5Hz), 6.94 (1H, d, J=8.5Hz), 7.00-7.04 (2H, m), 7.14-7.18 (3H, m), 7.48 (1H, d, J=2.1Hz), 7.55 (2H, d, J=8.0Hz), 7.86 (1H, s), 8.56 (1H, t, J=5.8Hz), 9.45 (1H, s), 10.71 (1H, brs) ppm.
13C NMR (400 MHz, d6 DMSO (80 mg/mL)) δ 6.35, 13.42, 20.64, 35.00, 35.53, 42.34, 102.78, 114.09, 119.72, 122.01, 123.35, 125.42, 127.92, 128.16, 128.79, 131.28, 131.94, 132.42, 133.1 1, 136.24, 138.04, 141.72, 144.96, 157.69, 160.12, 166.73, 172.79 ppm.
【００５７】
赤外分光法、周波数は、少なくとも波長約３３５９、３２８１、３１９７、３０６７、２９２６、約１６８２（肩）、１６５１、１５７３、１０３３、１００９ｃｍ-1からなる。「約」という用語は、この状況において、ｃｍ-1値が、例えば、最大で±１ｃｍ-1まで変わることがあることを意味する。スペクトルは、図１０に提示されている。
紫外吸収（１０μＭ）は、波長２２３および２７７ｎｍに吸収極大を示す。
精密質量分析法；４５４．１４４６［Ｍ＋Ｈ］+（１．９７ｐｐｍ誤差）および４７６．１２６６［Ｍ＋Ｎａ］+（０．２９ｐｐｍ誤差）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４５４．１４、４５６、１０［ＭＨ+］、ＲＴ＝６．１４分。塩素同位体35Ｃｌおよび37Ｃｌの天然存在度と一致する。
【００５８】
物理的形態２〜４
一般に、トシル酸塩（５０ｍｇ）を、溶媒／貧溶媒ミックス中に溶解するかスラリー化し、−２０℃にて２４時間にわたって振盪した。溶媒の詳細は、下の表に示されている。得られた固体を、上清を除去して真空下で固体を乾燥することにより単離した。沈殿が観察されない実験では、溶液を、回転蒸発により濃縮すると、沈殿物が得られ、濾過し、真空下で乾燥した。
すべての試料は、ＤＳＣ（方法１、下の表中のデータを参照）により特徴付けた。
【００５９】
【表２】
2013522349.tif 000005
【００６０】
すべての試料は、ＸＲＰＤ（図２〜４を参照）により分析した。
ピーク位置テーブル：
【００６１】
【表３】
2013522349.tif 000006
2013522349.tif 000007
【００６２】
【表４】
2013522349.tif 000008
2013522349.tif 000009
【００６３】
【表５】
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ＮＭＲデータは、すべての試料が、塩として存在することおよび化学量論が、１：１であることを示した。微量分析データ（Ｃ、Ｈ、Ｎ）も、塩の形成を裏付けた（下の表を参照）。
【００６４】
【表６】
2013522349.tif 000012
【００６５】
物理的形態５
トシル酸塩の溶液を、メタノール中で調製した（１００ｍｇ／ｍｌ）。アリコートを、９６ウェルプレート中に分配し、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）１ｍｌを加えると、沈殿物が得られた。過剰の溶媒をデカントし、結晶を、２４時間にわたって真空下で乾燥した。
試料は、ＸＲＰＤ（図５を参照）により分析した。
【００６６】
【表７】
2013522349.tif 000013
2013522349.tif 000014
融点約１８３℃／２０４℃（ＤＳＣ法１、オンセット温度）。当初、試料は、加熱すると脱溶媒和して２つの多形性形態の混合物が得られるＴＨＦ溶媒和物であることが疑われた。
微量分析（１）；Ｃ  ５７．５６％、Ｈ  ４．６３％、Ｎ  １０．８１％
微量分析（２）；Ｃ  ５７．４８％、Ｈ  ４．８２％、Ｎ  １０．７８％
（理論値；Ｃ  ５７．５５％、Ｈ  ４．６７％、１１．１９％）
【００６７】
物理的形態６
シクロプロパンカルボン酸４−（６−クロロ−３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−２−フルオロ−ベンジルアミド（７２．５０ｇ）を反応容器に入れた。これに、８．１％水性メチルエチルケトン（ＭＥＫ）溶液３００ｍＬを加え、混合物を撹拌し、２５℃まで温めた。撹拌を、約１５分にわたって２５℃にて維持した。これに、ＭＥＫ（２００ｍＬ）中のｐ−トルエンスルホン酸一水和物（３０．３８ｇ）の溶液を一度に加えた。混合物を、５時間にわたって２０〜２５℃にて撹拌すると、その時点で、均一溶液であった。溶液を、２０〜２５℃にて一夜にわたって放置すると、沈殿物が得られた。６％水性ＭＥＫ２５０ｍＬを加えた。混合物はいくらか澄明になり、３０分にわたって撹拌した後、別の６％ＭＥＫ  ２５０ｍＬを加えると、その時点で、混合物は、着色溶液になった。溶液を、４０℃まで冷却した。その間に、１０ｍＬ  ＭＥＫ中の表題化合物（１ｇ；形態１、上で本明細書に記載されている方法を使用して調製された）の接種懸濁液（濃度１００ｍｇ  ｍｌ-1）を調製した。
【００６８】
容器が、３０分にわたって４０℃にて安定になったら直ぐに、接種懸濁液を加えた。種が存続していることを観察し、次いで、ＭＥＫ２０００ｍＬを、３分５秒間をかけて加えた。混合物の温度は、３０．０℃まで下がった。ジャケットを、５分にわたって４０℃にて維持し（容器を、冷却する前に最高で４１．８℃まで温め直した）、次いで、ジャケットを、１０℃に設定した。混合物を、１０℃にて９０分にわたって撹拌した。撹拌を停止すると、固体材料は、底に急速に沈んだ。固体を、容器から排出し、濾過した。容器および固体を、ＭＥＫ２５０ｍＬで洗浄し、固体を空気乾燥した。ＮＭＲ分析は、約０．７６モル当量のＭＥＫの存在を示した。
試料は、ＸＲＰＤ（図６を参照）により分析した。
【００６９】
【表８】
2013522349.tif 000015
【００７０】
赤外分光法、周波数は、少なくとも波長約１６５３、１５４９、１４９７、１４４３、１４２０、１３８２、１３２０、１２２３、１１４９、１１２３、１０３２、１００８、９３１、８１１、６８３ｃｍ-1からなる。スペクトルは、図１１に提示されている。
融点２０１℃（ＤＳＣ法２、オンセット温度）
【００７１】
物理的形態７
トシル酸塩（６ｇ、９．６ｍｍｏｌ）を、水（０．９ｍＬ）とメチルエチルケトン（ＭＥＫ）（１４．１ｍＬ）の混合物中に取り、毎分２℃の速度で７４℃まで温めた。混合物を、４５分にわたって７４℃にて維持し、次いで、水のアリコート（アリコート当たり０．０５ｍＬ）を、固体が溶解するまで撹拌しながら加えた。混合物を、毎分０．１℃の速度で５℃まで冷却し、５時間にわたって５℃にて維持した。混合物を、０．１℃の速度で２０℃まで温めた。最終組成物は、ＭＥＫ中８．１％水の混合物中の３９１ｍｇ／ｍＬのトシル酸塩の濃度であった。固体を濾過すると、灰色がかった白色の固体（収量３ｇ、５０％）が得られた。
【００７２】
試料は、ＸＲＰＤ（図７を参照）により分析した。
【００７３】
【表９】
2013522349.tif 000016
2013522349.tif 000017
【００７４】
赤外分光法、周波数は、少なくとも波長約１６７５、１６５６、１６２５、１５７２、１５００、１４１８、１３７８、１２９８、１２２１、１１５４、１１２３、１０９２、１０３５、１０１１、９３５、８９０、８６６、８１３、６８３ｃｍ-1からなる。スペクトルは、図１２に提示されている。
融点２００℃（ＤＳＣ法２、オンセット温度）
【００７５】
溶解性
シクロプロパンカルボン酸４−（６−クロロ−３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−２−フルオロ−ベンジルアミド（遊離塩基）およびシクロプロパンカルボン酸４−（６−クロロ−３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−２−フルオロ−ベンジルアミドｐ−トルエンスルホン酸塩（トシル酸塩）の熱力学的溶解性の比較を行った。分光光度法を使用した。標準品を、メタノール中で調製し（メタノールブランクを包含する）、吸光度を、２６０および２７０ｎｍにて測定し、各波長について較正線を作成した。試験化合物を、２４時間にわたって３７℃にて水中でかき混ぜながらインキュベートした後、遠心分離により不溶性材料を除去した。上清を、較正線に対して分析し（水ブランク応答の減算後）、２波長における決定の平均を報告した。
【００７６】
結果は、下記の通りであった：
【００７７】
【表１０】
2013522349.tif 000018
【００７８】
経口利用能
シクロプロパンカルボン酸４−（６−クロロ−３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−２−フルオロ−ベンジルアミドｐ−トルエンスルホン酸塩（「トシル酸塩」）の投薬に続くラットにおける血漿曝露量を、対応する遊離塩基、シクロプロパンカルボン酸４−（６−クロロ−３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−２−フルオロ−ベンジルアミド（「遊離塩基」）と比較して調べた。トシル酸塩および遊離塩基の懸濁液を、１０ｍｇ／ｋｇ  ｐ．ｏ．にて０．５％ＨＰＭＣ中で投与した。結果は、図９に示されている。懸濁液として、遊離塩基は、最低限に吸収されるが、トシル酸塩は、２０９ｎｇ／ｍＬのＣmaxに達し、ＡＵＣlastは、４０２０４分ｎｇ／ｍＬに等しい。
【００７９】
生物学的活性
バソプレッシンＶ1a受容体を阻害する本発明のトシル酸塩の能力は、ＰＣＴ／ＤＫ２００５／０００５４０に記載されているインビトロ機能性カルシウム動員アッセイ（ＦＬＩＰＲ）を使用して決定することができる。このアッセイは、クローン化ヒトＶ1a受容体におけるアンタゴニスト活性を測定する。
このアッセイにおいて試験された場合、本発明のトシル酸塩は、８．５の平均ｆｐＫｉ（ヒトＶ１ａ）を示した。
【図１】
2013522349.tif 000019
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
2013522349.tif 000027
【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【国際調査報告】
2013522349.tif 000031
2013522349.tif 000032
2013522349.tif 000033