(57)【要約】  患者の体に注入されるインスリンの流量を管理する方法及びシステムが記述される。インスリン注入装置（５８）は、患者の体にインスリンを注入する。第１のセンサ（５２）は、患者の血糖値を示すＢＧＬデータを生成する。第２のセンサ（４８）は、患者の自律神経系の少なくとも１個のパラメータに依存して心拍数データなどのＡＮＳデータを生成する。データ融合プロセッサ（５６）は、ＢＧＬデータ及びＡＮＳデータを受け取り、低血糖事象が推測される場合に出力警告信号を生成する。インスリン注入装置のインスリン流量は、出力警告信号に依存して変更することができる。
2013509278.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者の体に注入されるインスリンの流量を管理するシステムであって、
使用時に前記患者の前記体にインスリンを注入するインスリン注入装置、
使用時に前記患者の血糖値を示すＢＧＬデータを生成する第１のセンサ、
使用時に前記患者の自律神経系の少なくとも１個のパラメータに依存したＡＮＳデータを生成する第２のセンサ、及び
前記ＢＧＬデータ及び前記ＡＮＳデータを受け取り、前記受け取ったデータに基づいて、低血糖事象が推測される場合に出力警告信号を生成する、プロセッサ、並びに
前記出力警告信号に依存した前記インスリン注入装置のインスリン流量を変更する制御装置
を備える、システム。
【請求項２】
前記ＢＧＬデータが低血糖事象を示した場合に前記プロセッサが第１の中間警告信号を生成する、請求項１に記載のシステム。
【請求項３】
測定血糖値が指定しきい値未満になった場合に前記プロセッサが前記第１の中間警告信号を生成する、請求項２に記載のシステム。
【請求項４】
前記測定血糖値が指定範囲内にある場合に中間警告信号が生成される、請求項１に記載のシステム。
【請求項５】
前記ＡＮＳデータが、前記患者の心拍数を示すデータを含む、請求項１に記載のシステム。
【請求項６】
前記プロセッサが、前記ＡＮＳデータの時間的トレンドを分析し、前記分析されたトレンドに基づいて低血糖事象の発生を推測する、請求項１又は２に記載のシステム。
【請求項７】
前記ＡＮＳトレンド分析が低血糖事象の発生を推測した場合に、前記プロセッサが第２の中間警告信号を生成する、請求項６に記載のシステム。
【請求項８】
前記プロセッサが、前記第１の中間警告信号及び前記第２の中間警告信号の関数として前記出力警告信号を生成する、請求項７に記載のシステム。
【請求項９】
前記プロセッサが、前記第１のセンサによって測定された血糖値に依存した前記第１及び第２の中間警告信号に相対重み付けを帰する、請求項８に記載のシステム。
【請求項１０】
前記相対重み付けが、異なる測定範囲の前記第１のセンサの期待精度に依存する、請求項９に記載のシステム。
【請求項１１】
前記ＢＧＬデータが正常血糖範囲又は高血糖範囲にある場合に前記プロセッサが前記第２の中間警告の相対重み付けを減少させる、請求項７に記載のシステム。
【請求項１２】
前記ＢＧＬデータが指定低しきい値未満である場合に前記プロセッサが前記第２の中間警告に無関係に前記警告信号を出力する、請求項６に記載のシステム。
【請求項１３】
前記低しきい値が２．３ｍｍｏｌ／Ｌ以下である、請求項１２に記載のシステム。
【請求項１４】
前記プロセッサが、前記ＢＧＬデータの時間的トレンドを分析し、前記分析されたＢＧＬ時間的トレンドに基づいて低血糖事象の発生を推測する、請求項１に記載のシステム。
【請求項１５】
前記ＡＮＳデータの時間的トレンドを分析する際に、前記プロセッサが、測定血糖値に依存して変わる１個以上のパラメータを利用する、請求項１に記載のシステム。
【請求項１６】
前記指定範囲が２．３から４．８ｍｍｏｌ／Ｌである、請求項４に記載のシステム。
【請求項１７】
注入カットオフ信号を生成してインスリンポンプを制御するために、実質的に統計的に無関係である２つのデータ源を融合するシステム。
【請求項１８】
前記データ源の一方が連続グルコース監視システム（ＣＧＭＳ）から得られ、他方が自律神経系（ＡＮＳ）データから得られる、請求項１７に記載のシステム。
【請求項１９】
インスリン注入装置によって患者の体に注入されるインスリンの流量を監視する方法であって、
前記患者の血糖値を示すＢＧＬデータを受け取ること、
前記患者の自律神経系の少なくとも１個のパラメータに依存したＡＮＳデータを受け取ること、
前記ＡＮＳデータと前記ＡＮＳデータの時間遅延バージョンとの差に基づいてＡＮＳ差信号データを維持すること、
前記ＢＧＬデータが低血糖事象を示した場合に第１の中間警告をトリガすること、
前記ＡＮＳ差信号が低血糖事象を示した場合に第２の中間警告をトリガすること、
前記第１の中間警告及び前記第２の中間警告がトリガされた場合に前記インスリン注入装置に警告信号を出力すること
を含む、方法。
【請求項２０】
前記ＢＧＬデータが第１の指定しきい値未満になった場合に、前記第１の中間警告がトリガされる、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記ＢＧＬデータが指定範囲内にある場合に、前記第１の中間警告がトリガされる、請求項１９又は２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記第１の中間警告信号及び前記第２の中間警告信号の関数として前記警告信号を生成することを含む、請求項１９から２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
前記関数が前記第１の中間警告信号と前記第２の中間警告信号の相対重み付けを含み、前記方法が前記ＢＧＬデータに応じて前記相対重み付けを変更することを含む、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記相対重み付けが、異なる測定範囲の前記ＢＧＬデータの期待精度に依存する、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記ＢＧＬデータが正常血糖範囲又は高血糖範囲にある場合に、前記第２の中間警告の相対重み付けを減少させることを含む、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記ＢＧＬデータが指定低しきい値未満にある場合に、前記インスリン注入装置に前記インスリン流量を減少させる命令を出力することを含む、請求項１９から２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】
プログラムコードが実行されるデータ処理装置の演算を制御して、インスリン注入装置によって患者の体に注入されるインスリンの流量を監視する方法を実施するための、機械読み取り可能な記録媒体上に記録された機械読み取り可能な前記プログラムコードを含む、コンピュータプログラム製品であって、前記方法が、
前記患者の血糖値を示すＢＧＬデータを受け取ること、
前記患者の自律神経系の少なくとも１個のパラメータに依存したＡＮＳデータを受け取ること、
前記ＡＮＳデータと前記ＡＮＳデータの時間遅延バージョンとの差に基づいてＡＮＳ差信号データを維持すること、
前記ＢＧＬデータが低血糖事象を示した場合に第１の中間警告をトリガすること、
前記ＡＮＳ差信号が低血糖事象を示した場合に第２の中間警告をトリガすること、
前記第１の中間警告及び前記第２の中間警告がトリガされた場合に前記インスリン注入装置に警告信号を出力すること
を含む、コンピュータプログラム製品。
【請求項２８】
プログラムコードが実行されるデータ処理装置の演算を制御して、インスリン注入装置によって患者の体に注入されるインスリンの流量を監視する方法を実施するための、機械読み取り可能な前記プログラムコードを含む、コンピュータプログラムであって、前記方法が、
前記患者の血糖値を示すＢＧＬデータを受け取ること、
前記患者の自律神経系の少なくとも１個のパラメータに依存したＡＮＳデータを受け取ること、
前記ＡＮＳデータと前記ＡＮＳデータの時間遅延バージョンとの差に基づいてＡＮＳ差信号データを維持すること、
前記ＢＧＬデータが低血糖事象を示した場合に第１の中間警告をトリガすること、
前記ＡＮＳ差信号が低血糖事象を示した場合に第２の中間警告をトリガすること、
前記第１の中間警告及び前記第２の中間警告がトリガされた場合に前記インスリン注入装置に警告信号を出力すること
を含む、コンピュータプログラム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、閉ループ血糖管理システムに関し、特に管理システムへの安全機能の組み込みに関する。
【背景技術】
【０００２】
重要な研究によれば、糖尿病の長期合併症の防止における厳格なグルコース管理の有効性が示された（例えば、「インスリン依存性糖尿病における長期合併症の発生及び進行に対する糖尿病集中治療の効果（Ｔｈｅ  ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｉｎｔｅｎｓｉｖｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｄｉａｂｅｔｅｓ  ｏｎ  ｔｈｅ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ａｎｄ  ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｌｏｎｇ−ｔｅｒｍ  ｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｉｎｓｕｌｉｎ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｄｉａｂｅｔｅｓ  ｍｅｌｌｉｔｕｓ）」に関する糖尿病管理及び合併症試験研究グループ（ｔｈｅ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｃｏｎｔｒｏｌ  ａｎｄ  Ｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  Ｔｒｉａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｇｒｏｕｐ）の報告書Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ．１９９３；３２９：９７７−９８６及び英国前向き糖尿病研究グループ（ｔｈｅ  ＵＫ  Ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｓｔｕｄｙ（ＵＫＰＤＳ）Ｇｒｏｕｐ）：「従来の治療と比較したスルホニル尿素又はインスリンを使用した集中的血糖管理及び２型糖尿病患者における合併症のリスク（Ｉｎｔｅｎｓｉｖｅ  ｂｌｏｏｄ−ｇｌｕｃｏｓｅ  ｃｏｎｔｒｏｌ  ｗｉｔｈ  ｓｕｌｐｈｏｎｙｌｕｒｅａｓ  ｏｒ  ｉｎｓｕｌｉｎ  ｃｏｍｐａｒｅｄ  ｗｉｔｈ  ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎａｌ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ａｎｄ  ｒｉｓｋ  ｏｆ  ｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｔｙｐｅ  ２  ｄｉａｂｅｔｅｓ）」Ｌａｎｃｅｔ．１９９８；３５２：８３６−８５３を参照されたい）。
【０００３】
それにもかかわらず、糖尿病患者の多くは、推奨された血糖目標を達成していない。多数の糖尿病患者にとって、検出されない低血糖に対する目先の不安は、厳格なグルコース管理を実際に成し遂げる際の障害である。連続グルコース監視システム（ＣＧＭＳ：ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ  ｇｌｕｃｏｓｅ  ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ  ｓｙｓｔｅｍｓ）の開発の進歩は、閉ループ血糖管理システムへの組み込みによって糖尿病治療を改善する大きな可能性をもたらした。しかし、閉ループ管理システムの全般的な実施は、確実に正確な低血糖警告システムがないので制限されている。概して正確ではあるが、低グルコースレベルでは、ＣＧＭＳは、一つには較正オフセット効果及びドリフトのために、かなりのノイズがある。したがって、血糖管理のための閉ループシステムの実施は、低血糖状態でインスリンを注入し続けるＣＧＭＳに基づいた閉ループシステムの起こりうる重大な、更には致死的な結果に由来する安全上の懸念によって制約される。この制約は、ユーザが眠っているときに特に重要である。睡眠中、低血糖の自覚は困難であり、ユーザが単独で修正できる可能性は低い。
【０００４】
これらの状況では、許容される偽陽性警告率を維持しながら、低血糖に感受性のある血糖管理システムが必要である。
【０００５】
本明細書において任意の従来技術に言及することは、この従来技術がオーストラリア若しくは任意の他の法域における常識の一部を形成するということ、又はこの従来技術が、当業者によって関連すると確認され、理解され、さらにみなされることが合理的に予想され得るということを、認めるものでも、何ら示唆するものでもなく、そのように解釈すべきでもない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の目的は、従来技術のシステムに伴う問題の１つ以上を克服する、又は少なくとも改善することである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
インスリンポンプ又は類似装置を制御する注入カットオフ信号を含めて、重要な安全性出力を生成するために、実質的に統計的に無関係である２つのデータ源を融合するシステムを本明細書で開示する。一構成においては、データ源の一方は、連続グルコース監視システム（ＣＧＭＳ）に由来し、他方は自律神経系（ＡＮＳ）データに由来する。
【０００８】
本発明の第１の態様によれば、患者の体に注入されるインスリンの流量を管理するシステムであって、
使用時に患者の体にインスリンを注入するインスリン注入装置、
使用時に患者の血糖値を示すＢＧＬデータを生成する第１のセンサ、
使用時に患者の自律神経系の少なくとも１個のパラメータに依存したＡＮＳデータを生成する第２のセンサ、及び
ＢＧＬデータ及びＡＮＳデータを受け取り、受け取ったデータに基づいて、低血糖事象が推測される場合に出力警告信号を生成する、プロセッサ、並びに
出力警告信号に依存したインスリン注入装置のインスリン流量を変更する制御装置
を備える、システムが提供される。
【０００９】
広義には、本発明は、注入カットオフ信号を生成してインスリンポンプを制御するために、実質的に統計的に無関係である２つのデータ源を融合するシステムに関する。データ源の一方は、連続グルコース監視システム（ＣＧＭＳ）に由来し、他方は自律神経系（ＡＮＳ）データに由来することができる。
【００１０】
本発明の別の一態様によれば、インスリン注入装置によって患者の体に注入されるインスリンの流量を監視する方法であって、
患者の血糖値を示すＢＧＬデータを受け取ること、
患者の自律神経系の少なくとも１個のパラメータに依存したＡＮＳデータを受け取ること、
ＡＮＳデータとＡＮＳデータの時間遅延バージョンとの差に基づいてＡＮＳ差信号データを維持すること、
ＢＧＬデータが低血糖事象を示した場合に第１の中間警告をトリガすること、
ＡＮＳ差信号が低血糖事象を示した場合に第２の中間警告をトリガすること、
第１の中間警告及び第２の中間警告がトリガされた場合にインスリン注入装置に警告信号を出力すること
を含む、方法が提供される。
【００１１】
本発明は、ＢＧＬデータ及びＡＮＳデータを分析する方法を実装するデータ融合プロセッサによって実行可能な命令、並びにデータ融合プロセッサによって読み取り可能な記憶媒体に記憶されたときのかかる命令にも存する。
【００１２】
本明細書では、文脈上、他の意味が要求されないかぎり、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」という用語及び「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ」、「ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ」、「ｃｏｍｐｒｉｓｅｄ」などの該用語の変形は、更なる添加物、構成要素、整数又はステップを除外しないものとする。
【００１３】
本発明の実施形態を図面を参照して以下に記述する。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】血糖監視装置と患者の自律神経系（ＡＮＳ）に関するデータを測定する監視装置からのデータを融合する、閉ループ血糖管理システムの模式的ブロック図である。
【図２Ａ】本発明の実施に使用することができる胸部ベルト送信機の略図である。
【図２Ｂ】図２Ａの送信機と併用することができる受信ユニットの略図である。
【図３】ユーザのＡＮＳデータを監視し、低血糖事象が検出された場合に警告をトリガする方法の流れ図である。
【図４】ＡＮＳデータ及び血糖値（ＢＧＬ）データを監視し、処理する方法の流れ図である。
【図５】閉ループインスリン注入システムを使用して、ＢＧＬとＡＮＳデータを融合し、患者における低血糖事象を検出する方法の流れ図である。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本明細書に記載の方法及びシステムは、インスリン又は他の治療薬の連続注入が重大な傷害又は死を引き起こしうる状況における閉ループ血糖管理の問題の解決策を提供することを目的とする。上記方法は、ＣＧＭＳ血糖値／トレンドデータと患者の自律神経系に関する情報の融合を使用して危険警告機能を提供する。
【００１６】
この危険警告機能は、閉ループシステムに組み込まれて、誤報の発生率を余り変えずに、ユーザの血糖値が望ましい値よりも低下した状態での連続注入を修正（例えば、停止）する。
【００１７】
図１は、血糖管理システム５０の略図である。連続グルコース監視システム（ＣＧＭＳ）５２は、患者の血糖値（ＢＧＬ）を定期的に測定する。かかる監視装置は、メドトロニック（Ｍｅｄｔｒｏｎｉｃ）を含めた供給業者から市販されており、典型的には、患者の皮下にある使い捨てセンサからなり、定期的に交換される。ＣＧＭＳ５２からの出力信号は、ＢＧＬ測定値を表示し、更に処理する受信ユニットに伝達される。ＣＧＭＳ５２は、典型的には、５分ごとに１回又は１分ごとに１回測定値を示す。
【００１８】
監視装置４８は、患者の自律神経系（ＡＮＳ）に関する情報を測定する。このデータは患者の心拍数を含む。ＡＮＳ監視装置４８からの出力は、低血糖事象を検出するモジュール５４によって処理される。ＡＮＳ監視装置４８及び低血糖検出モジュール５４の一例を図２Ａ及び２Ｂを参照して以下に記述する。
【００１９】
ＣＧＭＳ５２及び低血糖検出モジュール５４の出力は、データ融合モジュール５６で処理されて、低血糖事象が検出された場合に警告機能を発揮する。低血糖検出モジュール５４及びデータ融合モジュール５６は、共通処理プラットホーム上で実装することができ、又は分散型ユニットで実装することができる。
【００２０】
インスリン送達システム５８は、患者にインスリンを注入する。インスリンポンプは、商業的に入手可能であり、典型的には、インスリンの供給を維持する容器、皮下の位置を決めるためのカニューレ、ポンプ、及び制御モジュールを備える。ＢＧＬデータ、及びデータ融合モジュール５６の出力は、インスリン送達システム５８に伝達され、インスリン送達システム５８は、入力データを使用して患者へのインスリンの注入を制御する。
【００２１】
一構成においては、インスリン送達システム５８の制御は、データ融合モジュール５６が危険警告を示すときのカットオフ信号である。別の構成においては、インスリン流量は、監視データに依存して連続的に変更することができる。例えば、低血糖事象が検出されないとすれば、インスリン送達システム５８は、所望のＢＧＬ設定値からの偏差に基づいてインスリン流量を決定することができる。比例、積分及び／又は微分（ＰＩ／ＰＩＤ：ｐｒｏｐｏｒｔｉｏｎａｌ  ｉｎｔｅｇｒａｌ／ｐｒｏｐｏｒｔｉｏｎａｌ  ｉｎｔｅｇｒａｌ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ）制御装置は、融合データから誘導される入力を管理システム専門家に知られた様式で使用することができる。別の制御手法は、例えば、インスリンに対する患者の応答のモデルを使用するモデル予測手法を使用することもできる。
【００２２】
インスリンの閉ループ制御は、別の情報源が利用可能な場合、フィードフォワード法によって補足することができる。例えば、患者が、彼又は彼女が食事をしようとしていることをインスリン送達システム５８に知らせると、制御アルゴリズムは、食事前にインスリン送達を増加させることができる。同様に、時刻、運動などの関連機能についての情報を利用することができる。
【００２３】
ＣＧＭＳ５２、ＡＮＳ装置４８、モジュール５４、５６を支持するプラットホーム、及びインスリンポンプなどの注入システム５８の間のデータ通信は、電線、光ファイバ、ＲＦリンク又は類似システムによることができる。別の実施形態においては、これらの構成要素を複合ユニットに組み込むことができる。
【００２４】
図２Ａは、ＡＮＳ監視装置の一例を示す。この構成においては、患者は、使用時に患者の胸部上部領域周囲に位置する胸部ベルトユニット２を着用することができる。胸部ベルトユニット２は、患者の胸部周囲にしっかり締めるようにされた調節可能な伸縮性ストラップを有することができる。着脱が比較的容易な適切で安全な締め具システムによって、ベルトユニット２を難なく着脱することができる。ストラップは、成人患者と同様に小児の胸部周囲に合うようにすることもできる。ベルトユニット２は、無線送信機、アナログ電子回路及びマイクロコントローラを囲む電子ハウジングを含む。
【００２５】
図２Ａに示すように、ベルトユニット２は、各々異なる生理学的パラメータを監視するようにされた皮膚表面電極であり得る能動的なバイオセンサ４を備える。センサ４は、皮膚インピーダンス、ＥＣＧ、ＱＴ間隔及びＳＴ分節を含めたそのセグメント、心拍数、心拍数の平均ピーク回数などの生理学的パラメータを測定する。これらの態様は、国際公開第０２／０６９７９８号として公表されたＰＣＴ／ＡＵ０２／００２１８で更に考察されている。センサ及び信号処理システムは、好ましくは、ＱＴ間隔などのＥＣＧのサブコンポーネントを抽出可能である十分な感受性及び精度を有する。
【００２６】
バイオセンサ４は、アナログ電子回路によって処理され、増幅され、フィルタリングされた後にプロセッサ８に接続される信号を提供する。プロセッサ８は、マイクロコントローラ（μＣ）ユニットとすることができる。μＣユニット８は、Ａ／Ｄ（アナログからデジタル）変換器を使用して信号をデジタル化し、デジタル信号をアンテナ１０によって無線送信機６に送る。
【００２７】
分析及び警告のためにユニット２によって監視される信号を処理するようにされた受信ユニット２０がベルトユニット２に付随する。低血糖検出モジュール５４は、受信ユニット２０上で作動するソフトウェアとして実装することができる。データ融合モジュール５６も受信ユニット２０上で作動することができる。
【００２８】
ユニット２と２０は、安全な伝達のために符号化して互いに認識することができる。図２Ｂに示すように、受信ユニット２０は、アンテナ２２及び無線受信機２４を有する。データは、データ記憶装置２８に記憶することができ、プロセッサ２６上で作動するソフトウェアによって処理することができる。受信ユニット２０の構成要素間のデータ通信は、バス３０によって行われる。ユニット２０は、ユーザに情報を示すディスプレイを含めて、１個以上の出力ユニット３６を有することができる。出力３６は、可聴警告を含むこともできる。
【００２９】
ネットワーク通信インタフェース３４を含むこともできる。これによって、患者の生理状態についての情報を他の場所に、例えば内分泌学者、心臓病専門医などのヘルスケア提供者にインターネット接続によって、送ることができる。別の例では、情報をＳＭＳメッセージサービスによって送ることができる。したがって、例えば、ユニット２、２０が小児を監視している場合、警告がトリガされるとメッセージを小児の親に送ることができる。受信ユニット２０からの出力信号は、例えばＲＦリンク又は光ファイバ接続によって、インスリン送達システム５８に送られる。あるいは、受信ユニット２０をインスリン送達システム５８と統合することもできる。
【００３０】
ユニット２０は、追加情報をユニット２０に入力可能にするユーザ入力３２を備えることもできる。例えば、患者が指穿刺装置を使用して血糖値（ＢＧＬ）を読み取る場合、キーパッドを使用して結果をユニット２０に入力することができる。その代わりに、又はそれに加えて、入力３２は、ＣＧＭＳ５２、指穿刺装置などの別の装置へのデータリンクとすることができる。
【００３１】
適切な監視システムの一例は、「患者監視装置（Ｐａｔｉｅｎｔ  Ｍｏｎｉｔｏｒ）」という名称の国際公開第２００４／０９８４０５号に記載のＨｙｐｏＭｏｎである。
【００３２】
ＡＮＳデータを監視して低血糖事象を検出する方法１００を図３に示す。患者のＡＮＳデータは、心拍数も含めて、例えば、図２Ａ及び２Ｂを参照して記述されるユニット２を使用して、監視される（ステップ１０２）。
【００３３】
方法１００においては、心拍数データなどのＡＮＳデータは、２つの異なる方法で分析され（それぞれステップ１０４〜１０８及び１１０〜１１８）、結果は集約されて、適宜警告をトリガする。方法１００のステップ１０４〜１３０は、受信ユニット２０のプロセッサ２６上で作動するソフトウェアによって実行することができる。方法１００は異なる実装形態を有し得ることが理解されるであろう。例えば、情報をユニット２０からリモートサーバに送り、処理することができる。方法１００は分散形式で実施することもでき、方法の異なる部分が異なるプロセッサを使用して実施される。方法１００又は方法１００の一部は、アナログ回路網、特定用途向け集積回路（ＡＳＩＣ：ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ  ｃｉｒｃｕｉｔ）、フィールドプログラマブルゲートアレイ（ＦＰＧＡ：ｆｉｅｌｄ−ｐｒｏｇｒａｍｍａｂｌｅ  ｇａｔｅ  ａｒｒａｙ）などの別の処理手段を使用して実施することもできる。
【００３４】
時間遅延トレンド
ステップ１０４では、患者のＡＮＳ信号データを低域フィルタに通して、低周波トレンドを時間の関数として得る。一構成においては、フィルタの時定数は１．６時間である。方法１００のパラメータ値を選択する方法については後で考察する。
【００３５】
ステップ１０６では、時間遅延トレンドを求める。時間遅延トレンドは、時間ｔ＝ｉにおける低周波トレンドの値と時間ｔ＝（ｉ−Ｔｌａｇ）における低周波トレンドの過去の値との差として計算される時間の関数である。本発明者の考えでは、ステップ１０６は、正規化プロセスであり、低血糖発生前のプロセスの動力学的ベースラインを規定する。時間遅延トレンドは、動力学的ベースラインに対するＡＮＳ信号（例えば、心拍数）の変化を監視する。
【００３６】
ステップ１０８では、監視ソフトウェアは、指定しきい値を通過したかどうかを検査する。誘発イベントは、患者のＢＧＬの低下に対応し得る。
【００３７】
ＡＮＳ信号とＡＮＳトレンドの差
ステップ１１０〜１１８は、入力ＡＮＳ信号データの別の分析である。ステップ１１０では、ＡＮＳデータは、低域フィルタを使用してフィルタリングされて、低周波トレンドを与える。一実装形態においては、フィルタの時定数は０．３時間である。次いで、ステップ１１２では、ＡＮＳ（心拍数）生データと低周波トレンドの絶対差を求める。生データの遅延バージョンは、絶対差を決定するときに使用することができる。遅延は、ステップ１１０の低域フィルタリングに固有の遅延に一致するように選択することができる。
【００３８】
次いで、絶対差信号は、ステップ１０４〜１０８の方法と同様に処理される。すなわち、ステップ１１４、１１６及び１１８は、ステップ１０４、１０６及び１０８に対応する。ただし、処理に使用されるパラメータは異なり得る。
【００３９】
ステップ１１４では、絶対差信号を低域フィルタに通して、低周波差トレンドを得る。一構成においては、フィルタの時定数は２．１時間である。
【００４０】
ステップ１１６では、時間遅延トレンドは、時間ｔ＝ｉにおける低周波差トレンドの値と時間ｔ＝（ｉ−Ｔｌａｇ）におけるトレンドの過去の値との差として求められる。時間Ｔｌａｇは、ステップ１０６で使用される遅延時間と同じである必要はない。一構成においては、ステップ１１６のＴｌａｇは２．１時間である。次いで、ステップ１１８では、監視ソフトウェアは、ステップ１１６からの出力信号が指定しきい値を通過したかどうかを検査する。そうであれば、中間フラグがトリガされる。
【００４１】
ステップ１０８と１１８で使用されるしきい値は互いに異なり得る。
【００４２】
警告方法１００は、ステップ１０８と１１８の出力を連結する。ステップ１３０は論理ＯＲ演算である。ステップ１０８がしきい値通過を検出した場合又はステップ１１８がしきい値通過を検出した場合、ステップ１３０の論理ＯＲは、低血糖事象の可能性を示す更なるフラグをトリガする。フラグは、更なる処理、例えば図４及び５に示す方法に使用することができる。その代わりに、又はそれに加えて、論理ＯＲ１３０がフラグをトリガすると、受信ユニット２０によって中間警告を発することができる。例えば、可聴警告を鳴らすことができ、又はメッセージを介護人に送って低血糖の可能性を示すことができる。警告は、図５を参照してより詳細に記述されるように、データ融合モジュール５６に与えることもできる。
【００４３】
本発明者らによって得られた試験結果は、方法１００がＡＮＳトレンド差に基づいて終夜の低血糖事象に対して警告を与えることを示唆している。アルゴリズム構造は対象間で安定している。
【００４４】
方法１００の構造は、以下のように要約することができる。
α（警告）＝β［［Ｔ（ａ）  ＯＲ  Ｔ（ｂ）］ＡＮＤΨ［Ｔ（ｃ）］］
式中、Ｔ（ａ）は、ＡＮＳ信号の低域フィルタ成分の時間遅延差の応答時間であり（低域フィルタ時定数１．６時間及び遅延１．６時間）（例えば、ステップ１０４〜１０８）、
Ｔ（ｂ）は、ＡＮＳ機能、例えば心拍数と時定数０．３時間のＡＮＳトレンドとの絶対差の応答時間であり、これはさらにＴ（ａ）と同様にフィルタ時定数２．１時間及び遅延２．１時間のトレンド差に変換され（例えば、ステップ１１０〜１１８）、
Ｔ（ｃ）は、任意に選択される関数であり、Ｔ（ｂ）に類似しているが、より高周波の情報に焦点を合わせる。一構成においては、Ｔ（ｃ）は、最終低域フィルタが時定数０．１７時間及び遅延０．１７時間を有する点で、Ｔ（ｂ）と異なる。随伴ＡＮＤ関数の時間窓は１．２時間であり得る。すなわち、ＡＮＤ関数への２つの入力が１．２時間窓以内にトリガされると、ＡＮＤの出力がトリガされる。Ｔ（ｃ）は、ステップ１１０〜１１８に類似の一連の演算として実行することができ、パラメータはより高周波の情報を考慮するように選択される。
【００４５】
パラメータ値の選択
方法１００は、低域フィルタの時定数、遅延信号を計算するための遅延時間、並びにステップ１０８及び１１８で使用されるしきい値を含めて、幾つかのパラメータを含む。これらのパラメータは、低血糖の開始に関する情報を含めた患者データを蓄積し、データを学習データセットと試験データセットに分割することによって、設定することができる。パラメータ値は、学習セットに基づく値を最適化する学習アルゴリズムによって決定することができる。最適化されたパラメータ値を試験データセットに対して試験することができる。かかる手順は、方法の検出精度を高め、誤報数を削減するのに役立ち得る。
【００４６】
低血糖に対する１型真性糖尿病（Ｔ１ＤＭ：ｔｙｐｅ−１  ｄｉａｂｅｔｅｓ  ｍｅｌｌｉｔｕｓ）患者の応答の複雑な系の性質内で安定なシグネチャを確認する一方法は以下のようであった。選択された非侵襲的な生理学的パラメータは、標準的な（ｇｏｌｄ  ｓｔａｎｄａｒｄ）（ＹＳＩ）装置の定期的な静脈ＢＧＬの読みと一緒に、１３０名のＴ１ＤＭボランティアに対して、一連の昼／夜低血糖クランプ及び自然状態で監視された。このデータの分析は、低血糖事象が、対象間で安定している周波数、時間遅延及び時間窓機能を示す生理反応を刺激するという仮説によって導かれた。次いで、潜在的機能に対する安定性評価は、データを学習データセットと評価データセットに分離することによって反復して実施された。次いで、発見されたシグネチャの安定性は、５２名の見知らぬＴ１ＤＭ患者に対する前向き終夜盲検試験で確認された。別のサブシステムも同様に学習される。
【００４７】
ＡＮＳ及びＢＧＬデータを監視して低血糖事象を検出する方法２００を図４に示す。患者のＡＮＳ及びＢＧＬは、例えば、図２Ａ及び２Ｂを参照して記述されるユニット２、２０並びに図１を参照して記述されるモジュール５２を使用して、監視される（ステップ２０２）。方法２００においては、心拍数などのＡＮＳ機能は、２つの異なる方法（それぞれステップ２０４〜２０８及び２１０〜２１８）で分析され、ＢＧＬはステップ２２０〜２２４で処理され、結果は演算２３０及び２３２で集約されて、中間警告を適宜トリガする。ステップ２０４〜２３２は、受信ユニット２０のプロセッサ２６上で作動するソフトウェアによって実行することができる。方法２００は異なる実装形態を有し得ることが理解されるであろう。例えば、情報をユニット２０及び５２からリモートサーバに送り、処理することができる。方法２００は分散形式で実施することもでき、方法の異なる部分が異なるプロセッサを使用して実施される。方法２００又は方法２００の一部は、アナログ回路網、特定用途向け集積回路（ＡＳＩＣ）、フィールドプログラマブルゲートアレイ（ＦＰＧＡ）などの別の処理手段を使用して実施することもできる。
【００４８】
時間遅延トレンド
ステップ２０４では、患者のＡＮＳ信号を低域フィルタに通して、低周波ＡＮＳトレンドを得る。一構成においては、フィルタの時定数は１．６時間である。方法２００のパラメータ値を選択する方法は、プロセス１００に関連して上で考察したものと同様である（図３）。
【００４９】
ステップ２０６では、時間遅延トレンドは、時間ｔ＝ｉにおけるトレンドの値と時間ｔ＝（ｉ−Ｔｌａｇ）におけるトレンドの過去の値との差として求められる。本発明者の考えでは、ステップ２０６は、正規化プロセスであり、低血糖発生前のプロセスの動力学的ベースラインを規定する。時間遅延トレンドは、動力学的ベースラインに対するＡＮＳトレンドの変化を監視する。
【００５０】
ステップ２０８では、監視ソフトウェアは、指定しきい値を通過したかどうかを検査する。誘発イベントは、患者のＢＧＬの低下に対応し得る。
【００５１】
ＡＮＳ信号とＡＮＳトレンドの差
ステップ２１０〜２１８は、入力ＡＮＳデータの別の分析である。ステップ２１０では、ＡＮＳ信号は、低域フィルタを使用してフィルタリングされて、低周波トレンドを与える。一実装形態においては、フィルタの時定数は０．３時間である。次いで、ステップ２１２では、ＡＮＳ生データと低周波トレンドの絶対差を求める。生データの遅延バージョンは、絶対差を決定するときに使用することができる。遅延は、低域フィルタリングに固有の遅延に一致するように選択される。
【００５２】
次いで、絶対差信号は、ステップ２０４〜２０８の方法と同様に処理される。すなわち、ステップ２１４、２１６及び２１８は、ステップ２０４、２０６及び２０８に対応する。ただし、処理に使用されるパラメータは異なり得る。
【００５３】
ステップ２１４では、絶対差信号を低域フィルタに通して、低周波差トレンドを得る。一構成においては、フィルタの時定数は２．１時間である。
【００５４】
ステップ２１６では、時間遅延トレンドは、時間ｔ＝ｉにおける低周波差トレンドの値と時間ｔ＝（ｉ−Ｔｌａｇ）におけるトレンドの過去の値との差として求められる。時間Ｔｌａｇは、ステップ２０６で使用される遅延時間と同じである必要はない。一構成においては、ステップ２１６のＴｌａｇは２．１時間である。次いで、ステップ２１８では、監視ソフトウェアは、ステップ２１６からの出力信号が指定しきい値を通過したかどうかを検査する。そうであれば、中間フラグがトリガされる。
【００５５】
ステップ２２０〜２２４は、ＢＧＬデータの一連の処理である。ステップ２２０〜２２４は、ステップ２０４〜２０８に対応するが、異なる周波数通過帯域を使用することができる。
【００５６】
ステップ２２０では、ＢＧＬデータは、低域フィルタを使用してフィルタリングされて、低周波トレンドを与える。一実装形態においては、フィルタの時定数は０．３時間である。
【００５７】
ステップ２２２では、トレンドの時間遅延差は、時間ｔ＝ｉにおける第２の低周波差トレンドの値と時間ｔ＝（ｉ−Ｔｌａｇ）におけるトレンドの過去の値との差として求められる。時間Ｔｌａｇは、ステップ２０６又は２１６で使用される遅延時間と同じである必要はない。一実装形態においては、ステップ２２２の時間Ｔｌａｇは０．３時間に等しい。ステップ２２４では、監視ソフトウェアは、ステップ２２２からの出力信号が指定しきい値を通過したかどうかを検査する。そうであれば、中間フラグがトリガされる。
【００５８】
ステップ２０８、２１８及び２２４で使用されるしきい値は互いに異なり得る。
【００５９】
警告方法２００は、ステップ２０８、２１８及び２２４の出力を連結する。ステップ２３０は論理ＯＲ演算である。ステップ２０８がしきい値通過を検出した場合又はステップ２１８がしきい値通過を検出した場合、ステップ２３０の論理ＯＲは、ステップ２３２の論理ゲートに与えられる更なる中間フラグをトリガする。論理ゲートへの他方の入力は、ステップ２２４の出力である。論理ゲート２３２から、中間警告は、図５を参照してより詳細に記述されるように、データ融合モジュール５６に与えられる。
【００６０】
方法２００の構造は、以下のように要約することができる。
α（警告）＝γ（［Ｔ（ａ）  ＯＲ  Ｔ（ｂ）］，Ψ［Ｔ（ｃ）］）
式中、Ｔ（ａ）は、ＡＮＳデータの低域フィルタ成分の時間遅延差の応答時間であり（低域フィルタ時定数１．６時間及び遅延１．６時間）、
Ｔ（ｂ）は、ＡＮＳ機能、例えば心拍数と時定数０．３時間の心拍数トレンドとの絶対差の応答時間であり、これはさらにＴ（ａ）と同様にフィルタ時定数２．１時間及び遅延２．１時間のトレンド差に変換され、
Ｔ（ｃ）は、ＢＧＬデータの低域フィルタ成分の時間遅延差の応答時間である（低域フィルタ時定数０．３時間及び遅延０．３時間）。
【００６１】
組合せ演算２３２の構造は、血糖測定に使用される特定のＣＧＭＳに依存し得、例えば、異なる範囲のＣＧＭＳ出力における信頼度レベルを反映し得る。
【００６２】
動力学的パラメータ設定の使用
上記方法に使用される警告しきい値及び決定積分時間などのパラメータは、固定することができ、利用可能な追加の情報の性質に応じて変わり得る。例えば、連続グルコース監視装置５２からの血糖値（ＢＧＬ）の測定値を、以下の一般形式の論理ツリーの形で警告システムに組み込むことができる。
ａ）高いＢＧＬ値では、すべての警告を指定時間窓にわたって無視し、
ｂ）ほぼ正常なＢＧＬ値では、警告機能のしきい値を上げ、
ｃ）低ＢＧＬ値では、又は低ＢＧＬへのトレンドが著しい場合には、選択された機能の警告しきい値を下げ、
ｄ）極めて低いＢＧＬ推定値では、警告を作動させる。
【００６３】
このようにして、ＢＧＬ範囲にわたる推定精度の変化を考慮に入れることができる。
【００６４】
したがって、例えば、ステップ２０８及び２１８のしきい値レベルをＢＧＬ又はＢＧＬトレンドに依存して増減することができる。
【００６５】
あるいは、しきい値を調節する代わりに、スケーリングファクタを使用して、追加の情報を考慮することができる。例えば、図４を参照して、（例えば、ステップ２０８又は２１８において）トレンドが指定しきい値を通過したかどうか検査する前に、スケーリングファクタを１つ以上のトレンドに適用することができる。すなわち、スケーリングファクタをステップ２０６で得られる時間遅延差及び／又はステップ２１６で決定される時間遅延差の乗数として使用することができる。
【００６６】
例えば、連続グルコース監視装置からの血糖値（ＢＧＬ）及びトレンドの直接推定値を、以下の一般形式の論理ツリーの形で警告システムに組み込むことができる。
ａ）高いＢＧＬ推定値では、すべての警告を指定時間窓にわたって無視し、
ｂ）ほぼ正常なＢＧＬ推定値では、１個以上のスケーリングファクタを低下させて、指定しきい値を超える基準化されたトレンドの確率を低下させ、
ｃ）低ＢＧＬ推定値又は低ＢＧＬへのトレンドが著しい場合には、１個以上のスケーリングファクタを増加させて、指定しきい値を超える基準化されたトレンドの確率を増加させ、
ｄ）極めて低いＢＧＬ推定値では、警告を作動させる。
【００６７】
このようにして、ＢＧＬ範囲にわたる推定精度の変化を考慮に入れることができる。スケーリング係数は、夜の始めのＢＧＬ値又は夜の始めから最後の読みまでのＢＧＬの履歴に依存して変わり得る。
【００６８】
データ融合
図５は、管理システム５０に使用することができるデータ融合方法５００の一例を示す。
【００６９】
相補的なＢＧＬとＡＮＳパラメータの組合せによって、血糖値、変化率などの単一のソースから得られるデータの取扱いでは成し遂げることができないかもしれない較正及びドリフトエラーの補償が可能になる。臨床分析によれば、２つのデータ源を適切に融合すると、各ストリームからの情報は他方を補完する。方法５００においては、本発明者らの提案によれば、低血糖のＡＮＳシグネチャはＣＧＭＳデータにほとんど無関係であり、したがって、血糖測定の較正及びドリフトエラーが大きい場合でも低血糖を検出することができる。一方、ＣＧＭＳデータを使用して、測定血糖値がＢＧＬ装置の誤差帯域よりもはるかに高いときにＡＮＳシグネチャ誤報を低減することができる。
【００７０】
方法５００の演算５１２では、ＣＧＭＳ５２は、対象５１０の血糖値を定期的に監視する。プロセス５０１では、システムは、測定ＢＧＬが値の指定範囲内であるかどうか検査する。一構成においては、範囲は２．３から４．８ｍｍｏｌ／Ｌである。検査ステップ５０１は、管理システム５０の種々のポイント、例えば、監視装置５２内又はデータ融合モジュール５６において実施することができる。ＢＧＬ測定値が指定範囲内である場合（検査ステップのＹオプション）、中間警告出力がトリガされ、論理ＡＮＤブロック５０２に入力される。実際には、方法５００は、測定ＢＧＬが指定範囲内にある間は、ＡＮＳデータを考慮に入れる。
【００７１】
ステップ５０１及び５０２と並行して、プロセス５１４では、ＡＮＳ監視装置４８は、対象５１０の心拍数などのデータを追跡する。プロセス５１４で生成したＡＮＳデータはステップ５０３で分析され、現在の又は内在する低血糖事象があるかどうかを評価する。ステップ５０３は、検出モジュール５４において、例えば図３のトレンド分析法によって、実行することができる。例えば、ステップ１０４から１３０をＡＮＳ監視装置４８によって生成されたＡＮＳデータに適用することができる。
【００７２】
ＡＮＳデータが低血糖事象を示す場合（プロセス５０３のＹ出力）、中間警告信号がトリガされ、ＯＲブロック５０４に送られ、データ融合モジュール５６において実行することができる。
【００７３】
ＡＮＤブロック５０２は、プロセス５０１及び５０４からの出力を受け取る。バンド検出５０１並びにモジュール５０３及び５０４を通過したＡＮＳデータが低血糖事象を示す場合（ＡＮＤブロック５０２のＹｅｓ出力）、警告出力をトリガすることができる。一構成においては、５０１の警告出力は、測定血糖値が指定値間、例えば４．８及び２．３ｍｍｏｌ／Ｌ（８６．４及び４１．１ｍｇ／ｄＬ）である場合にのみ、作動するように制限される。この指定範囲は、発見的に決定することができ、統合ＣＧＭＳシステムにおいて確認された較正エラーを反映する。一般に、精度は、正常血糖及び高血糖範囲よりも低血糖範囲で低い。監視装置は、血糖値が低いほど、不正確になり、ふらつき易くなる。グルコース監視装置の性能は、例えば、Ｗｅｎｔｈｏｌｔ  ＩＭ，「１型糖尿病患者におけるニードルタイプと微小透析連続グルコース監視装置の比較（Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  ｏｆ  ａ  Ｎｅｅｄｌｅ−Ｔｙｐｅ  ａｎｄ  ａ  Ｍｉｃｒｏｄｉａｌｙｓｉｓ  Ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ  Ｇｌｕｃｏｓｅ  Ｍｏｎｉｔｏｒ  ｉｎ  Ｔｙｐｅ  １  Ｄｉａｂｅｔｉｃ  Ｐａｔｉｅｎｔｓ）」．Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｃａｒｅ．２００５；２８：２８７１−２８７６において調査されている。方法５００のデータ融合においては、血糖値が十分に高い又は低い場合には、ＢＧＬ測定値の精度の信頼度を反映して、ＡＮＳ監視は無視される。
【００７４】
監視ＢＧＬが指定範囲にない場合（検査ステップ５０１のＮオプション）、ステップ５０５において、システムは、ＢＧＬが指定しきい値以下、例えば２．３ｍｍｏｌ／Ｌであるかどうかを検査する。ＢＧＬが最低しきい値未満である場合（ステップ５０５のＹｅｓ出力）、ステップ５０６において、データ融合モジュールは出力警告をトリガする。この警告は、視覚及び音声出力によって伝達することができる。警告を使用して、インスリン送達システム５８によって患者に注入されるインスリンを中断又は削減することもできる（図１）。
【００７５】
測定ＢＧＬが較正しきい値よりも高い場合（例えば、ステップ５０５のＮｏ出力）、管理システム５０はその標準インスリン療法に従って進行する。
【００７６】
監視ステップ５１２、５１４のＢＧＬデータ及びＡＮＳデータは、図４を参照して上述されたプロセス２００にも送られる。方法２００の出力警告（すなわち、図５に見られるプロセス２００のＹ出力）はＯＲブロック５０４に与えられる。したがって、測定ＢＧＬが指定範囲内であり、プロセス５０３及び２００のどちらか一方が低血糖事象を示す場合、警告プロセス５０６がトリガされる。別の安全性監視手順５０７も、インスリン送達システムに安全ジャケット（ｓａｆｅｔｙ  ｊａｃｋｅｔ）を提供することができる。
【００７７】
方法５００の処理ステップは、単一プロセッサでも様々な場所の分散様式でも実行することができる。処理の一部又はすべてを例えばＣＧＭＳにおいて実行することができる。
【００７８】
分析によれば、融合方法５００は、誤報を終夜増加させずに、低血糖事象（危険警告）の見逃しを５０％以上削減する。
【００７９】
別の構成においては、しきい値検査５０１は、単純なしきい値試験ではない。例えば、ＢＧＬ中間警告とＡＮＳ中間警告の間には可変の相対重み付けが存在し得る。相対重み付けは、異なるＢＧＬ範囲のＣＧＭＳの期待精度に依存し得る。ファジーな論理アルゴリズムを使用して、ＢＧＬとＡＮＳのデータを融合することができる。
【００８０】
別の機能又は入力データを使用して、融合アルゴリズム５００におけるＢＧＬとＡＮＳデータの相対効果を変えることができる。例えば、ユーザは、指穿刺ＢＧＬ測定の結果を入力することができる。この結果がＣＧＭＳ５２出力とは異なる場合、より大きな重みをＡＮＳデータに置くことができる。同様に、ＡＮＳデータの異常が明らかである場合、例えば、胸部ベルトユニット２が取り外された場合、ＡＮＳデータを無視することができる。
【００８１】
別の形式のデータ融合をＢＧＬ及びＡＮＳデータ源の相補的性質から誘導することができる。データ融合によって、閉ループ血糖管理システム内の本質的な危険警告要素を実装することができる。融合方法の特定の機能は、予測される較正及びドリフトエラーなどの各閉ループシステムの特性に依存し得る。
【００８２】
本明細書の文脈において、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という語又はその文法上の変形は、「含めて（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」という用語と等価であり、他の要素又は機能の存在を除外するものと解釈すべきではない。
【００８３】
本明細書に開示され、定義された発明は、記述された、又は文若しくは図面から明白な、個々の機能の２つ以上の代替的組合せすべてに及ぶことが理解されるであろう。これらの異なる組合せのすべてが本発明の種々の代替的態様を構成する。
【図１】
2013509278.tif 000003
【図２Ａ】
2013509278.tif 000004
【図２Ｂ】
2013509278.tif 000005
【図３】
2013509278.tif 000006
【図４】
2013509278.tif 000007
【図５】
2013509278.tif 000008
【国際調査報告】
2013509278.tif 000009
2013509278.tif 000010
2013509278.tif 000011