(57)【要約】  この発明は、式Ｉの化合物；又は前記化合物のプロドラッグ、製薬学的に許容される塩、又は溶媒和物に及ぶ。更にこの発明は、医薬的に有効な量の式Ｉの化合物と、製薬学的に許容される担体を含んでなる医薬組成物を対象とする。更にこの発明は、この化合物を、トリプターゼを含む組成物に導入することを含んでなる、トリプターゼの阻害剤としての式Ｉの化合物の使用を対象とする。これに加えて、この発明は、トリプターゼの阻害による改善を必要とする生理学的状態に罹患しているか、又は曝されている患者を処置するための式Ｉの化合物の使用であって、治療的に有効な量の請求項１に記載の化合物を患者に投与することを含んでなる、上記使用を対象とする。この発明はまた、式Ｉの化合物の製造を対象とする。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2013502425.tif 000168
［式中、それぞれの置換基、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、各場合ごとに、独立して、これらの置換基のうちで正確に２個が水素であるように、水素、メチル、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、メトキシ、及びトリフルオロメトキシから成る群より選択され；
Ｘは、結合、ＣＨ2及びＯから成る群より選択され；
Ｙは、ＣＨ3及びＣＦ3から成る群より選択され；
但し、Ｒ1がＦであり、Ｒ2及びＲ3がＨであり、Ｒ4がトリフルオロメトキシであり、かつＸがＯであるときは、ＹはＣＨ3であることはできないということを条件とする］
の化合物、又はそのプロドラッグ、製薬学的に許容される塩、若しくは溶媒和物。
【請求項２】
ＸがＯであり、かつＹがＣＨ3であるか；
ＸがＣＨ2であり、かつＹがＣＨ3であるか；
Ｘが結合であり、かつＹがＣＨ3であるか；
又は
ＸがＯであり、かつＹがＣＦ3である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ1がＣＨ3であり、Ｒ2がＨであり、Ｒ3がＣｌであり、かつＲ4がＨであるか；
Ｒ1がＣＨ3であり、Ｒ2がＦであり、Ｒ3がＨであり、かつＲ4がＨであるか；
Ｒ1がＣＨ3であり、Ｒ2がＨであり、Ｒ3がＦであり、かつＲ4がＨであるか；
Ｒ1がＣＨ3であり、Ｒ2がＨであり、Ｒ3がＨであり、かつＲ4がでＦあるか；
Ｒ1がＯＣＦ3であり、Ｒ2がＨであり、Ｒ3がＨであり、かつＲ4がＦであるか；
Ｒ1がＣＨ3であり、Ｒ2がＨであり、Ｒ3がＨであり、かつＲ4がＣｌであるか；
Ｒ1がＦであり、Ｒ2がＨであり、Ｒ3がＨであり、かつＲ4がＯＣＦ3であるか；
Ｒ1及びＲ4が、Ｃｌであり、かつＲ2及びＲ3が、Ｈであるか；
Ｒ1がＣｌであり、Ｒ2がＨであり、Ｒ3がＨであり、かつＲ4がＦであるか；
Ｒ1がＣｌであり、Ｒ2がＨであり、Ｒ3がＨであり、かつＲ4がＯＣＦ3であるか；
Ｒ1がＯＣＦ3であり、Ｒ2がＨであり、Ｒ3がＨであり、かつＲ4がＣｌであるか；
Ｒ1がＦであり、Ｒ2がＨであり、かつＲ3がＨであり、かつＲ4がＣＦ3であるか；
Ｒ1がＯＣＨ3であり、Ｒ2がＨであり、Ｒ3がＨであり、かつＲ4がＣＦ3であるか；
Ｒ1がＦであり、Ｒ2がＨであり、Ｒ3がＨであり、かつＲ4がＣＨ3であるか；
Ｒ1及びＲ3が、Ｈであり、かつＲ2及びＲ4が、Ｃｌであるか；
Ｒ1及びＲ4が、Ｆであり、かつＲ2及びＲ3が、Ｈであるか；
Ｒ1及びＲ3が、Ｈであり、かつＲ2及びＲ4が、Ｆであるか；
Ｒ1及びＲ2が、Ｈであり、かつＲ3及びＲ4がＦであるか；又は
Ｒ1及びＲ4が、Ｈであり、かつＲ2及びＲ3がＯＣＨ3である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ1がＣＨ3であり、Ｒ2がＨであり、Ｒ3がＣｌであり、かつＲ4がＨであるか；
Ｒ1がＣＨ3であり、Ｒ2がＦであり、Ｒ3がＨであり、かつＲ4がＨであるか；
Ｒ1がＣＨ3であり、Ｒ2がＨであり、Ｒ3がＦであり、かつＲ4がＨであるか；
Ｒ1がＣＨ3であり、Ｒ2がＨであり、Ｒ3がＨであり、かつＲ4がＦであるか；
Ｒ1がＯＣＦ3であり、Ｒ2がＨであり、Ｒ3がＨであり、かつＲ4がＦであるか；
Ｒ1がＣＨ3であり、Ｒ2がＨであり、Ｒ3がＨであり、かつＲ4がＣｌであるか；
Ｒ1がＦであり、Ｒ2がＨであり、Ｒ3がＨであり、かつＲ4がＯＣＦ3であるか；
Ｒ1及びＲ4が、Ｃｌであり、かつＲ2及びＲ3が、Ｈであるか；
Ｒ1がＣｌであり、Ｒ2がＨであり、Ｒ3がＨであり、かつＲ4がＦであるか；
Ｒ1がＣｌであり、Ｒ2がＨであり、Ｒ3がＨであり、かつＲ4がＯＣＦ3であるか；
Ｒ1がＯＣＦ3であり、Ｒ2がＨであり、Ｒ3がＨであり、かつＲ4がＣｌであるか；
Ｒ1がＦであり、Ｒ2がＨであり、かつＲ3がＨであり、かつＲ4がＣＦ3であるか；
Ｒ1がＯＣＨ3であり、Ｒ2がＨであり、Ｒ3がＨであり、かつＲ4がＣＦ3であるか；
Ｒ1がＦであり、Ｒ2がＨであり、Ｒ3がＨであり、かつＲ4がＣＨ3であるか；
Ｒ1及びＲ3が、Ｈであり、かつＲ2及びＲ4が、Ｃｌであるか；
Ｒ1及びＲ4が、Ｆであり、かつＲ2及びＲ3が、Ｈであるか；
Ｒ1及びＲ3が、Ｈであり、かつＲ2及びＲ4が、Ｆであるか；
Ｒ1及びＲ2が、Ｈであり、かつＲ3及びＲ4が、Ｆであるか；又は
Ｒ1及びＲ4が、Ｈであり、かつＲ2及びＲ3が、ＯＣＨ3である、
請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［５−クロロ−１−（２−メトキシ−エチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン；
［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［６−フルオロ−１−（２−メトキシ−エチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン；
［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［５−フルオロ−１−（２−メトキシ−エチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン；
［４−（５−アミノメチル−４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［５−フルオロ−１−（２−メトキシ−エチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン；
［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［４−フルオロ−１−（２−メトキシ−エチル）−７−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン；
［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［４−クロロ−１−（２−メトキシ−エチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン；
［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−（１−ブチル−７−フルオロ−４−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−メタノン・塩酸塩；
［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［４，７−ジクロロ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン・塩酸塩；
［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［７−クロロ−４−フルオロ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン・塩酸塩；
［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［７−クロロ−１−（２−メトキシ−エチル）−４−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン・塩酸塩；
［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−（１−プロピル−７−フルオロ−４−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−メタノン・塩酸塩；
［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［４−クロロ−１−（２−メトキシ−エチル）−７−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン・塩酸塩；
［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［７−フルオロ−１−（２−メトキシ−エチル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン・塩酸塩；
［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［７−メトキシ−１−（２−メトキシ−エチル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン・塩酸塩；
［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［７−フルオロ−１−（２−メトキシ−エチル）−４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン・塩酸塩；
［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［４，６−ジクロロ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン・塩酸塩；
［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［４，７−ジフルオロ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン；
［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［４，６−ジフルオロ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン・塩酸塩；
［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［４，５−ジフルオロ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン・塩酸塩；
［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［５，６−ジメトキシ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン・塩酸塩；
［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［７−フルオロ−４−トリフルオロメトキシ−１−（２−トリフルオロメトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン；及び
［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［４−フルオロ−７−メチル−１−（２−トリフルオロメトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン
から成る群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
トリプターゼの阻害による改善を必要とする生理学的状態に罹患しているか、又は罹患しやすい患者を処置する方法であって、治療的に有効な量の請求項１に記載の化合物を患者に投与することを含んでなる、上記方法。
【請求項７】
生理学的状態が、炎症性疾患、関節軟骨破壊疾患、眼結膜炎、春季結膜炎、炎症性腸疾患、喘息、アレルギー性鼻炎、間質性肺疾患、線維症、慢性閉塞性肺疾患、強皮症、肺線維症、肝硬変、心筋線維症、神経腺維腫、肥厚性瘢痕、皮膚病変、アテローム硬化性プラーク破綻に関連する状態、歯周病、糖尿病性網膜症、腫瘍増殖、アナフィラキシー、多発性硬化症、消化性潰瘍及び合胞体ウイルス感染症から成る群より選択される、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
生理学的状態が炎症性疾患である、請求項６に記載の方法。
【請求項９】
炎症性疾患が、関節炎症、炎症性腸疾患、関節炎、関節リウマチ、リウマチ性脊椎炎、痛風性関節炎、外傷性関節炎、風疹性関節炎、乾癬性関節炎、喘息、又は骨関節炎である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
炎症性疾患が炎症性腸疾患である、請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
生理学的状態がＣＯＰＤである、請求項６に記載の方法。
【請求項１２】
生理学的状態が喘息である、請求項６に記載の方法。
【請求項１３】
生理学的状態が皮膚病変である、請求項６に記載の方法。
【請求項１４】
皮膚病変が、アトピー性皮膚炎、乾癬及び湿疹から選択される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
喘息に罹患している患者を処置する方法であって、治療的に有効な量の請求項１に記載の化合物、並びにβアドレナリン作動薬、抗コリン作動薬、抗炎症性コルチコステロイド、ロイコトリエン受容体拮抗薬、リポキシゲナーゼ阻害薬、ホスホジエステラーゼ４阻害薬、及び抗炎症剤から成る群より選択される第二の化合物の組み合わせを患者に投与することを含んでなる、上記方法。
【請求項１６】
請求項１に記載の化合物が血漿に対して優先的に肺組織に分布するように投与を行なう、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
治療的に有効な量の請求項１に記載の化合物と、その製薬学的に許容される担体を含んでなる、医薬組成物。
【請求項１８】
βアドレナリン作動薬、抗コリン作動薬、抗炎症性コルチコステロイド、ロイコトリエン受容体拮抗薬、リポキシゲナーゼ阻害薬、ホスホジエステラーゼ４阻害薬、及び抗炎症剤から成る群より選択される治療的に有効な量の第二の化合物を更に含んでなる、請求項１７に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
二置換［４−（５−アミノメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン
発明の分野
この発明は、二置換［４−（５−アミノメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン化合物、その製造、そうした化合物を含む医薬組成物、その使用、及びその中間体を対象とする。
【背景技術】
【０００２】
本発明の背景
マスト細胞媒介型炎症状態、特に喘息について公衆衛生上の懸念が高まりつつある。喘息は、気管及び気管支の免疫特異性アレルゲン及び一般化した化学的又は物理的刺激の双方に対する過剰反応が漸進的に進行することによってしばしば特徴付けられ、これによって慢性炎症が引き起こされる。ＩｇＥ受容体を担持している白血球、特にマスト細胞及び好塩基球は、気管支の上皮及びその下にある平滑筋組織に存在する。こうした白血球は、まず、吸入された特異的な抗原がＩｇＥ受容体に結合することによって活性化され、次いでいくつかのケミカルメディエーターを放出する。例えば、マスト細胞の脱顆粒によって、プロテオグリカン、ペルオキシダーゼ、アリールスルファターゼＢ、キマーゼ、及びトリプターゼの放出がなされ、この結果、細気管支狭窄を引き起こす。
【０００３】
トリプターゼは、マスト細胞分泌顆粒に保持され、ヒトマスト細胞の主要なプロテアーゼである。トリプターゼは、血管拡張及び気管支拡張ニューロペプチドの分解（非特許文献１、２及び３）、及びヒスタミンに対する気管支応答の調節（非特許文献４）を含む、種々の生物学的プロセスに関与している。
【０００４】
結果的に、トリプターゼ阻害剤は、抗炎症剤として（非特許文献５）、特に慢性喘息の処置（非特許文献６）有用でありえ、そしてまた、アレルギー性鼻炎（非特許文献７）、炎症性腸疾患（非特許文献８）、乾癬（非特許文献９）、結膜炎（非特許文献１０）、アトピー性皮膚炎（非特許文献１１）、関節リウマチ（非特許文献１２）、骨関節炎（非特許文献１３）、痛風性関節炎、リウマチ性脊椎炎、及び関節軟骨破壊疾患を処置又は防止する際に有用でありうる。
【０００５】
これに加えて、トリプターゼは、線維芽細胞の強力な分裂促進因子であることが示され、喘息における肺線維症及び間質性肺疾患に関与していることが示唆されている（非特許文献１４）。
【０００６】
それゆえ、トリプターゼ阻害剤は、線維性状態、例えば、線維症、硬皮症、肺線維症、肝硬変、心筋線維症、神経線維腫及び肥厚性瘢痕を処置又は予防する際に有用でありうる（非特許文献１５）。
【０００７】
これに加えて、トリプターゼ阻害剤は、心筋梗塞、脳卒中、狭心症及びアテローム硬化性プラーク破綻の他の帰結（非特許文献１６）を処置し、又は予防する際に有用でありうる（非特許文献１７）。
【０００８】
トリプターゼはまた、続いてコラゲナーゼを活性化するプロストロメリシンを活性化させることが見出されており、それによってそれぞれ、軟骨及び歯周結合組織の破壊が開始される。
【０００９】
それゆえ、トリプターゼ阻害剤は、関節炎、歯周病、糖尿病性網膜症、及び腫瘍増殖を処置又は予防する際に有用でありうる（非特許文献１８）。また、トリプターゼ阻害剤は、アナフィラキシー（非特許文献１９）、多発性硬化症（非特許文献２０）、消化性潰瘍及び合胞体ウイルス感染症（syncytial viral infections）を処置又は予防する際に有用でありうる。
【００１０】
式（Ａ）
【化１】
2013502425.tif 000002
の化合物によるものとして表されている置換アリールメチルアミン、その製造、こうした化合物を含んでいる医薬組成物、及びトリプターゼを阻害することによって調節することができる疾患状態の処置におけるその医薬使用は、特許文献１中に報告されている。特許文献１中には、次の式の化合物が具体的に開示されている。
【００１１】
【化２】
2013502425.tif 000003
【００１２】
しかしながら、特許文献１には、そのフェニルモイエティ上のアミノメチル基に対してパラ位が更にフルオロ基で置換されている前記の［（アミノメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［インドリル］−メタノンの種類については全く開示されていない。更に、特許文献１は、カルボニルに結合している芳香族炭素以外では、そのインドールモイエティ中の芳香族炭素が置換されている、たった１個の［（アミノメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［インドリル］−メタノン化合物だけを開示しており；その場合、より具体的には、インドールの５の位置がメトキシによって置換されている化合物のみである。
【００１３】
非特許文献２１には、トリプターゼ阻害剤として３つのタイプの［（アミノメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノンが開示されている。
【００１４】
１つのタイプの阻害剤は、カルボニルに結合している芳香族炭素以外では、そのインドールモイエティ中の芳香族炭素のどれも置換されておらず、一方、インドールの窒素は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、プロピル、イソブチル、ブチル、ヘキシル、２−メトキシエチル、シクロヘキシルメチル、シクロプロピルメチル、３−ピリジル、２−チアゾール、アセチル、チオフェン−２−カルボニル、ベンゼンスルホニル、又はメタンスルホニルのようなＲ1によって置換されている、式Ｂ：
【化３】
2013502425.tif 000004
の化合物を対象としている。
【００１５】
第二のタイプの阻害剤は、インドールの窒素は、水素によってのみ置換されており、かつカルボニルに結合している芳香族炭素以外では、そのインドールモイエティ中の１つの芳香族炭素は、４、５、６、又は７の位置でメチルのようなＲによって置換されているか、又は７の位置でフルオロのようなＲによって置換されている、式Ｃ：
【化４】
2013502425.tif 000005
の化合物を対象としている。
【００１６】
第三のタイプの阻害剤は、カルボニルに結合している芳香族炭素以外では、そのインドールモイエティ中の１つの芳香族炭素は、７の位置でメチルによって置換されており、かつインドールの窒素は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、又は２−メトキシエチルのようなＲ1によって置換されている、式Ｄ：
【化５】
2013502425.tif 000006
の化合物を対象としている。
【００１７】
非特許文献２１はまた、５又は７の位置のインドールにおける芳香族炭素上の置換は、忍容性を示したが、４又は６の位置の置換では活性が低い化合物が提供されたことが開示されている。
【００１８】
特許文献１、又は非特許文献２１中には、（１）このフェニルモイエティ上のアミノメチル基に対してパラ位が、更にフルオロ基で置換されているか；（２）インドールの窒素が２−メトキシエチルによって置換されているか；又は（３）カルボニルに結合している芳香族炭素以外では、そのインドールモイエティ中の２つ又はそれより多い芳香族炭素が置換されている、具体的にトリプターゼ阻害剤として価値のある医薬特性を有しているトリプターゼ阻害剤を含むインドールについての開示は存在しない。こうした化合物は、トリプターゼ阻害剤を投与することによって改善することができる状態、例えば、血管拡張及び気管支拡張ニューロペプチドの分解に関連する、マスト細胞媒介型炎症状態、炎症、及び疾患又は障害に罹患している患者を処置するのに直ちに有用性を有し、セミカルバジド感受性アミンオキシダーゼ（ＳＳＡＯ）代謝に対する易罹病性を減少させべきである。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１９】
【特許文献１】米国特許第６９７７２６３号
【非特許文献】
【００２０】
【非特許文献１】Caughey, et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1988, 244, pages 133-137
【非特許文献２】Franconi, et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1988, 248, pages 947-951
【非特許文献３】Tam, et al., Am. J. Respir. Cell Mol. Biol., 1990, 3, pages 27-32
【非特許文献４】Sekizawa, et al., J. Clin. Invest., 1989, 83, pages 175-179
【非特許文献５】K Rice, P.A. Sprengler, Current Opinion in Drug Discovery and Development, 1999, 2(5), pages 463-474
【非特許文献６】M.Q. Zhang, H. Timmerman, Mediators Inflamm., 1997, 112, pages 311-317
【非特許文献７】S. J. Wilson et al, Clin. Exp. Allergy, 1998, 28, pages 220-227
【非特許文献８】S.C. Bischoff et al, Histopathology, 1996, 28, pages 1-13
【非特許文献９】A. Naukkarinen et al, Arch. Dermatol. Res., 1993, 285, pages 341-346
【非特許文献１０】A.A.Irani et al, J. Allergy Clin. Immunol., 1990, 86, pages 34-40
【非特許文献１１】A. Jarvikallio et al, Br. J. Dermatol., 1997, 136, pages 871-877
【非特許文献１２】L.C Tetlow et al, Ann. Rheum. Dis., 1998, 54, pages 549-555
【非特許文献１３】M.G. Buckley et al, J. Pathol., 1998, 186, pages 67-74
【非特許文献１４】Ruoss et al., J. Clin. Invest., 1991, 88, pages 493-499
【非特許文献１５】J.A. Cairns and A.F. Walls, J. Clin. Invest., 1997, 99, pages 1313-1321
【非特許文献１６】other consequences of atherosclerotic plaque rupture
【非特許文献１７】M. Jeziorska et al, J. Pathol., 1997, 182, pages 115-122
【非特許文献１８】W.J. Beil et al, Exp. Hematol., (1998) 26, pages 158-169
【非特許文献１９】L.B. Schwarz et al, J. Clin. Invest., 1995, 96, pages 2702-2710
【非特許文献２０】M. Steinhoff et al, Nat. Med. (N. Y.), 2000, 6(2), pages 151-158
【非特許文献２１】Bioorg. Med. Chem. Lett. 15, 2734 (2005)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２１】
本発明の概要
この発明は、式Ｉ：
【化６】
2013502425.tif 000007
の化合物又はプロドラッグ、製薬学的に許容される塩、又は前記化合物の溶媒和物に及ぶ。
【００２２】
本明細書中に引用されている各特許資料及び他の参考文献の内容は、引用によって全体として本明細書中に組み込まれる。
【課題を解決するための手段】
【００２３】
特定の実施態様では、この発明は、それぞれの置換基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、各場合ごとに、独立しており、これらの置換基のうちで正確に２個が水素であるように、水素、メチル、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、メトキシ、及びトリフルオロメトキシから成る群より選択され、
Ｘは、結合、ＣＨ2及びＯから成る群より選択され；
Ｙは、ＣＨ3及びＣＦ3から成る群より選択され；
但し、Ｒ1がＦであり、Ｒ2及びＲ3がＨであり、Ｒ4がトリフルオロメトキシであり、かつＸがＯであるときは、ＹはＣＨ3であることはできないということを条件とする、
式Ｉの化合物、又はそのプロドラッグ、製薬学的に許容される塩、若しくは溶媒和物を含む。
【００２４】
更に、この発明は、医薬的に有効な量の式Ｉの化合物と、製薬学的に許容される担体を
含んでなる医薬組成物を対象とする。
【００２５】
更に、この発明は、化合物を、トリプターゼ受容体阻害剤を含む組成物に導入することを含んでなる、トリプターゼ阻害剤としての式Ｉの化合物の使用を対象とする。これに加えて、この発明は、治療的に有効な量の請求項１の化合物を患者に投与することを含んでなる、トリプターゼ阻害剤での改善を必要とする生理学的な状態に罹患しているか、又は罹患する可能性のある患者を処置するための式Ｉの化合物の使用を対象とする。
【００２６】
この発明はまた、式Ｉの化合物の製造、及びそこでの有用な中間体を対象とする。
【００２７】
この発明の局面、特徴及び利点は、下記の詳細な説明からより一層理解されるところであるが、該説明は単なる例示によって与えられるものであり、この発明を限定するものではない。
【００２８】
詳細な説明
本明細書中に引用されている各特許資料及び他の参考文献の内容は、引用によって全体として本明細書中に組み込まれる。
【００２９】
この発明は、式Ｉ：
【化７】
2013502425.tif 000008
［式中、それぞれの置換基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、各場合ごとに、独立しており、この置換基のうちで正確に２個が水素であるように、水素、メチル、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、メトキシ、及びトリフルオロメトキシから成る群より選択され、
Ｘは、結合、ＣＨ2及びＯから成る群より選択され；
Ｙは、ＣＨ3及びＣＦ3から成る群より選択され；
但し、Ｒ1がＦであり、Ｒ2及びＲ3がＨであり、Ｒ4がトリフルオロメトキシであり、かつＸがＯであるときは、ＹはＣＨ3であることはできないということを条件とする］
の新規な化合物、又はそのプロドラッグ、その製薬学的に許容される塩、若しくは溶媒和物に関する。
【００３０】
この発明の特定の実施態様には、次の化合物が含まれる：
［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［５−クロロ−１−（２−メトキシ−エチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン；
［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［６−フルオロ−１−（２−メトキシ−エチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン；
［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［５−フルオロ−１−（２−メトキシ−エチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン；
［４−（５−アミノメチル−４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［５−フルオロ−１−（２−メトキシ−エチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン；
［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［４−フルオロ−１−（２−メトキシ−エチル）−７−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン；
［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［４−クロロ−１−（２−メトキシ−エチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン；
［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−（１−ブチル−７−フルオロ−４−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−メタノン・塩酸塩；
［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［４，７−ジクロロ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン・塩酸塩；
［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［７−クロロ−４−フルオロ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン・塩酸塩；
［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［７−クロロ−１−（２−メトキシ−エチル）−４−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン・塩酸塩；
［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−（１−プロピル−７−フルオロ−４−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−メタノン・塩酸塩；
［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［４−クロロ−１−（２−メトキシ−エチル）−７−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン・塩酸塩；
［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［７−フルオロ−１−（２−メトキシ−エチル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン・塩酸塩；
［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［７−メトキシ−１−（２−メトキシ−エチル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン・塩酸塩；
［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［７−フルオロ−１−（２−メトキシ−エチル）−４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン・塩酸塩；
［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［４，６−ジクロロ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン・塩酸塩；
［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［４，７−ジフルオロ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン；
［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［４，６−ジフルオロ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン・塩酸塩；
［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［４，５−ジフルオロ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン・塩酸塩；
［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［５，６−ジメトキシ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン・塩酸塩；
［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［７−フルオロ−４−トリフルオロメトキシ−１−（２−トリフルオロメトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン；
［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［４−フルオロ−７−メチル−１−（２−トリフルオロメトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン；
【００３１】
略語リスト
上記で、及び本発明の説明中で使用されている際には、次の略語は、別途指示しない限り、次の意味を有しているものと理解されなければならない：
【００３２】
ＮＨ4Ｃｌ             塩化アンモニウム
ｎ−ＢｕＯＡｃ        ｎ−ブチルアセタート
ｓｅｃ−ＢｕＬｉ      ｓｅｃ−ブチルリチウム
ｔ−Ｂｕ              ｔｅｒｔ−ブチル
ｔ−ＢｕＯＨ          ｔｅｒｔ−ブタノール
ＣｕＩ                ヨウ化銅
ＤＣＭ                ジクロロメタン、ＣＨ2Ｃｌ2又はメチレンクロリド
ＤＭＦ                ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ              ジメチルスルホキシド
ＥＤＣＩ              １−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・ＨＣｌ
ｅｑ                  当量
Ｅｔ                  エチル
Ｅｔ2Ｏ               ジエチルエーテル
ＥｔＯＨ              エタノール
ＥｔＯＡｃ            酢酸エチル
ＥｔＯＣ（Ｏ）Ｃｌ    クロロギ酸エチル
ＨＣｌ                塩酸
ＨＰＬＣ              高性能液体クロマトグラフィー
ＬＣＭＳ              液体クロマトグラフィー−質量分析
ＬＣ／ＭＳ            液体クロマトグラフィー−質量分析
ＭｇＳＯ4             硫酸マグネシウム
Ｍｅ                  メチル
ＭｅＯＨ              メタノール
ＭＳ                  質量分析
Ｎ2                   窒素
ＮａＨＣＯ3           重炭酸ナトリウム
Ｎａ2ＣＯ3            炭酸ナトリウム
ＮａＨ                水素化ナトリウム
ＮａＯＨ              水酸化ナトリウム
Ｎａ2ＳＯ4            硫酸ナトリウム
ＮＭＲ                核磁気共鳴
ＰｄＣｌ2ｄｐｐｆ     二塩化１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）
Ｐｔ／Ｃ              白金・炭素
Ｋ2ＣＯ3              炭酸カリウム
ＫＯＨ                水酸化カリウム
1Ｈ                   プロトン
ＬＣ                  液体クロマトグラフィー
Ｎａ2ＳＯ4            硫酸ナトリウム
Ｒａｎｅｙ Ｎｉ       ラネーニッケル
ｒｔ                  室温
ＳｉＯ2               シリカ
ＴＦＡＡ              無水トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ                テトラヒドロフラン
ＴＬＣ                薄層クロマトグラフィー
ＴＥＡ                トリエチルアミン
ＴＭＳ−acetylene     ＴＭＳ−アセチレン（トリメチルシリル−アセチレン）
【００３３】
定義
上記で、及び本明細書説明及び添付の請求項中で使用されている際には、次の用語は、別途指示しない限り、次の意味を有しているものと理解されなければならない：
【００３４】
本明細書中で使用されている際は、用語“この発明の化合物（compound of the present invention）”及び同等の表現は、上記に述べられているごとく、この表現は、プロドラッグ、製薬学的に許容される塩及び溶媒和物、例えば、水和物を含む、式Ｉの化合物を包含する意図である。同様に、中間体への言及は、それ自体が請求項に記載されていようといまいと、状況がそれを許す場合には、塩、及び溶媒和物を包含する意図である。明確化のために、状況がそれを許す場合、具体的な例を明細書中に記載することがあるが、こうした例は純粋に例示的なものであり、それらは状況がそれを許す場合、他の例を排除する意図ではない。
【００３５】
本明細書中で使用されている際は、用語“処置（treatment）”又は“処置すること（treating）”は、予防的治療並びに確立された状態の処置を包含する。
【００３６】
“患者（patient）”とは、ヒト又は他の哺乳類を意味する。
【００３７】
“有効な量（effective amount）”は、所望の治療効果をもたらすのに有効な化合物の量を表示することを意図している。
【００３８】
“プロドラッグ（prodrug）”とは、過度の毒性、刺激性、アレルギー応答などを伴うことなしに、そしてインビボでこの発明の化合物に対する代謝手段（例えば、加水分解）によって変換可能である患者への投与に適している化合物を意味する。プロドラッグについての十分なディスカッションは、T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A. C. S. Symposium Series, 及び Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987中に提供されており、この双方とも引用によって本明細書中に組み込まれる。
【００３９】
“製薬学的に許容される塩（pharmaceutically acceptable salt）”とは、望ましくない毒性又は副作用を生じさせることがない酸とのこうした活性成分の任意の塩を意味する。こうした酸は、薬学専門家によく知られている。適切な塩の非限定的な例としては以下のものがある：塩化物；臭化物；ヨウ化物；アスパラギン酸塩、特に酸性アスパラギン酸塩（acid aspartate）；安息香酸塩、特に酸性安息香酸塩；クエン酸塩、特に酸性クエン酸塩；酒石酸塩；リン酸塩、特に酸性リン酸塩；フマル酸塩、特に酸性フマル酸塩；グリセロリン酸塩；グルコースリン酸塩；乳酸塩；マレイン酸塩、特に酸性マレイン酸塩；オロト酸塩；シュウ酸塩、特に酸性シュウ酸塩；硫酸塩、特に酸性硫酸塩；トリクロロ酢酸塩；トリフルオロ酢酸塩；ベシル酸塩；トシル酸塩及びメタンスルホン酸塩。ＦＤＡによって承認されている薬理学的に許容される塩のリストは、Philip L. Gould, “Salt Selection for Basic Drugs” 33 Int'l J. Pharm. 201, 202, 214-216 (1986）中に、更なるインフォーメーションは、Stephen M. Berge et al., “Pharmaceutical Salts”, Journal of Pharmaceutical Sciences Vol. 66, No. 1, January 1977, pages 1-19中に述べられており、そしてこうした塩を製造する方法は、Handbook of Pharmaceutical Salts, P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth (Eds.), IUPAC Wiley-VCH , 2002から当技術分野で知られており、これらの文献は引用によって本明細書中に組み込まれる。
【００４０】
具体的な又は好ましい実施態様
これに加えて、この発明は、治療的に有効な量の式Ｉの化合物を患者に投与することによって改善することができる生理学的状態（physiological conditions）に罹患している患者を処置するための式Ｉの化合物の使用を対象とする。この発明の化合物で処置することができる生理学的状態の具体的な実施態様としては、下記のものが含まれるが、これらのものに限定されないことは当然のことである：炎症性疾患、例えば、関節の炎症、関節炎、関節リウマチ、リウマチ性脊椎炎、痛風性関節炎、外傷性関節炎、風疹性関節炎、乾癬性関節炎、及び他の慢性炎症性関節疾患、並びに喘息及び他の炎症性呼吸状態。この発明によって処置することができる生理学的状態の他の実施態様には、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、ＣＯＰＤ増悪、関節軟骨破壊、眼結膜炎、春季結膜炎、炎症性腸疾患、喘息、アレルギー性鼻炎、間質性肺疾患、線維症、強皮症、肺線維症、肝硬変、心筋線維症、神経線維腫、肥厚性瘢痕、種々の皮膚病変（various dermatological conditions）（例えば、アトピー性皮膚炎及び乾癬）、心筋梗塞、脳卒中（stroke）、狭心症及びアテローム硬化性プラーク破綻の他の帰結、並びに歯周病、糖尿病性網膜症、腫瘍増殖、アナフィラキシー、多発性硬化症、消化性潰瘍及び合胞体ウイルス感染症などの生理学的状態が含まれる。
【００４１】
特定の実施態様では、この発明は、生理学的に有効な量の化合物を患者に投与することを含んでなる、喘息及び他の炎症性呼吸状態に罹患している患者を処置するための式Ｉの化合物の使用を対象とする。
【００４２】
別の特定の実施態様では、この発明は、生理学的に有効な量の化合物を患者に投与することを含んでなる、ＣＯＰＤに罹患している患者を処置するための式Ｉの化合物の使用を対象とする。
【００４３】
別の特定の実施態様では、この発明は、生理学的に有効な量の化合物を患者に投与することを含んでなる、ＣＯＰＤ増悪に罹患している患者を処置するための式Ｉの化合物の使用を対象とする。
【００４４】
別の特定の実施態様では、この発明は、生理学的に有効な量の化合物を患者に投与することを含んでなる、アレルギー性鼻炎に罹患している患者を処置するための式Ｉの化合物の使用を対象とする。
【００４５】
別の特定の実施態様では、この発明は、生理学的に有効な量の化合物を患者に投与することを含んでなる、関節の炎症に罹患している患者を処置するための式Ｉの化合物の使用を対象とする。
【００４６】
別の特定の実施態様では、この発明は、生理学的に有効な量の化合物を患者に投与することを含んでなる、炎症性腸疾患に罹患している患者を処置するための式Ｉの化合物の使用を対象とする。
【００４７】
これに加えて、この発明は、式Ｉの化合物、βアドレナリン作動薬、抗コリン作動薬、抗炎症性コルチコステロイド及び抗炎症剤から成る群より選択される第二の化合物と、その製薬学的に許容される担体を含んでなる医薬組成物にまで及ぶ。こうした組成物では、式Ｉの化合物及び第二の化合物は、治療的に有効な活性、すなわち、相加効果又は相乗効果を提供するような量で存在する。こうした医薬組成物で処置することができる具体的な炎症性疾患又は障害には、喘息が含まれるがこれには限定されない。
【００４８】
更に、この発明は、式Ｉの化合物、並びにβアドレナリン作動薬、抗コリン作動薬、抗炎症性コルチコステロイド及び抗炎症薬から成る群より選択される第二の化合物を患者に投与することを含んでなる、炎症性障害に罹患している患者を処置する方法を対象とする。こうした方法では、式Ｉの化合物及び第二の化合物は、治療的に有効な活性、すなわち、相加効果又は相乗効果を提供するような量で存在する。この発明のこうした方法では、第二の化合物の前にこの発明の化合物を患者に投与することもできるし、第二の化合物は、この発明の化合物の前に患者に投与することもできるし、それともこの発明の化合物と第二の化合物を同時に投与することもできる。当該方法による適用を有するアドレナリン作動薬、抗コリン作動薬、抗炎症性コルチコステロイド、及び抗炎症剤の具体的な例は下記に述べられている。
【００４９】
医薬組成物
上記に説明されているように、この発明の化合物は有用な薬理学的活性を示し、従って医薬組成物中に組み込まれ、そしてある種の医学的障害に罹患している患者の処置に使用され得る。すなわち、この発明は、更なる局面によって、本発明の化合物と、その製薬学的に許容される担体を含んでなる医薬組成物を提供する。本明細書中で使用される際には、用語“製薬学的に許容される（pharmaceutically acceptable）”とは、好ましくは政府、特に連邦政府又は州政府の規制当局により承認されているか、あるいは動物、より具体的にはヒトにおける使用のための米国薬局方又は別の一般的に認められている薬局方に記載されていることを意味する。適切な薬学的担体は、E.W.Martinによる“レミントンの薬学（Remington's Pharmaceutical Sciences）”に記載されている。
【００５０】
この発明による医薬組成物は、１つ又は複数の製薬学的に許容される補助剤ま又は賦形剤を使用して慣用的な方法に従って製造することができる。とりわけ、補助剤は、希釈剤、増量剤、結合剤、崩壊剤、滑剤、滑沢剤、界面活性剤、滅菌水性媒体及び種々の非毒性の有機溶媒を含んでなる。組成物は、錠剤、カプセル剤、ピル、徐放性製剤、顆粒、散剤、水溶液又は水性懸濁液、注入用溶液、エリキシル剤、又はシロップ剤の形態で存在することができ、そして、製薬学的に許容される製剤を得るために、甘味料、矯味矯臭剤、着色剤又は安定化剤からなる群から選択される１つ又は複数の薬剤を含むことができる。ビヒクルの選択及びビヒクル中の活性物質の量は通例、活性化合物の溶解度及び化学的特性、投与の具体的な方式及び薬務において遵守されるべき規定によって決まる。例えば、乳糖、微結晶セルロース、アルファ化デンプン、非変性デンプン、ケイ化微結晶セルロース（silicified crystalline cellulose）、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、デキストレート（dextrares）、フルクトース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸二カルシウム二水和物、無水リン酸二カルシウム、硫酸カルシウムなどの賦形剤は、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アルファ化デンプン、デンプン、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、ポリカルボフィル（polycarbophils）、ゼラチン及びアラビアゴムなどの結合剤、及びクロスカルメロースナトリウム、グリコール酸ナトリウムデンプン、クロスポビドン、デンプン、微結晶セルロース、アルギン酸、及びある種のケイ酸塩複合体などの崩壊剤と共に、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、水素添加植物油、鉱油、ポリエチレングリコール、脂肪酸のグリセリルエステル、ラウリル硫酸ナトリウムなどの滑沢剤及び二酸化ケイ素、タルク、デンプンなどの滑剤と組み合わせて、ラウリル硫酸ナトリウム、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポロキサマー（poloxamer）、ポリオキシエチレンエーテル、ドキュセートナトリウム（sodium docusate）、ポリエトキシ化ヒマシ油及び塩化ベンザルコニウムなどのある種の適切な湿潤剤と共に、錠剤を製造するために使用することができる。カプセルを製造するためには、乳糖、微結晶セルロース、アルファ化デンプン、非変性デンプン（unmodified starch）、ケイ化微結晶セルロースなどの増量剤を、単独又は２つ若しくはそれより多い増量剤の混合物として、上記に記載した結合剤を含むか、含まずに、上記に列挙した適切な湿潤剤、崩壊剤、滑剤、滑沢剤などと共に使用することが有利である。水性懸濁液を使用するときには、それらは懸濁を容易にする乳化剤又は薬剤を含有することができる。スクロース、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセロール及びクロロホルム又はこれらの混合物などの希釈剤もまた使用することができる。こうした製薬学的に許容される担体はまた、例えば、ピーナツ油、大豆油、鉱油、ゴマ油などの石油、動物、植物又は合成起源のものを含む、滅菌水及び滅菌油であることができる。医薬組成物を静脈内投与するときは、水が好ましい担体である。生理食塩水及び水性デキストロース及びグリセロール溶液はまた、特に注入用溶液のための液体担体として使用することができる。適切な医薬賦形剤には、マンニトール、ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）、デンプン、グルコース、乳糖、スクロース、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、チョーク、シリカゲル、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、グリセロールモノステアラート、タルク、塩化ナトリウム、乾燥脱脂乳、グリセロール、プロピレン、グリコール、水、エタノールなどが含まれる。こうした組成物は、溶液、懸濁液、錠剤、ピル、カプセル、散剤、徐放性製剤などの形態をとることができる。
【００５１】
この発明の医薬組成物は、患者に適切な投与形態を提供するように、治療的に有効な量の活性化合物を適切な量の担体と一緒に含有することは当然のことである。静脈内注入が極めて有効な投与形態であるが、以下に議論される注入、あるいは経口、経鼻又は非経口投与などの他の方式も使用することができる。
【００５２】
処置方法
式Ｉの化合物は、文献に記載され、そして下記に記載されている試験によれば、トリプターゼ阻害活性を有し、この試験結果はヒト及び他の哺乳動物における薬理学的活性と相関していると考えられる。従って、更なる実施態様において、この発明は、トリプターゼ阻害剤の投与によって改善され得る状態に罹患しているか、あるいは罹患する可能性のある患者を処置するための式Ｉ又は式Ｉを含有する組成物の使用を対象とする。例えば、式Ｉの化合物は、炎症性疾患、例えば、関節炎、関節リウマチ及びリウマチ性脊椎炎、痛風性関節炎、外傷性関節炎、風疹性関節炎、乾癬性関節炎、骨関節炎又は他の慢性炎症性関節疾患、あるいは関節軟骨破壊疾患を含む関節の炎症、眼結膜炎、春季結膜炎、炎症性腸疾患、喘息、アレルギー性鼻炎、間質性肺疾患、線維症、強皮症、肺線維症、肝硬変、心筋線維症、神経腺維腫、肥厚性瘢痕、種々の皮膚病変（例えば、アトピー性皮膚炎及び乾癬）、心筋梗塞、脳卒中、狭心症又はアテローム硬化性プラーク破綻の他の帰結、並びに歯周病、糖尿病性網膜症、腫瘍増殖、アナフィラキシー、多発性硬化症、消化性潰瘍及び合胞体ウイルス感染症を処置するのに有用である。
【００５３】
本発明の更なる特性によれば、有効な量の本発明の化合物又は本発明の化合物を含む組成物を患者に投与することを含んでなる、トリプターゼ阻害剤の投与によって改善され得る状態、例えば、前記に記載された状態に罹患しているか、あるいは罹患する可能性のあるヒト患者又は動物罹患体の処置方法を提供する。
【００５４】
組み合わせ療法
上記で説明したごとく、別の医薬的に活性な薬剤を、処置される疾患に応じて式Ｉの化合物と組み合わせて使用することができる。例えば、喘息の処置では、アルブテロール、テルブタリン、フォルモテロール、フェノテロール又はプレナリンなどのβアドレナリン作動薬を含むことができ、同様に、臭化イプラトロピウムなどの抗コリン作動薬；ジプロピオン酸ベクロメタゾン、トリアムシノロンアセトニド、フルニソリド又はデキサメタゾンなどの抗炎症性コルチコステロイド、及びクロモグリク酸ナトリウム及びネドクロミルナトリウムなどの抗炎症剤を含むことができる。従って、この発明は、式Ｉの化合物、及びβアドレナリン作動薬、抗コリン作動薬、抗炎症性コルチコステロイド、及び抗炎症剤から成る群より選択される第二の化合物、及びその製薬学的に許容される担体を含んでなる医薬組成物にまで及ぶ。この医薬組成物中で適用を有する具体的な製薬学的担体は、本明細書中に記載されている。
【００５５】
更に、この発明は、喘息に罹患している患者を処置する方法であって、この発明の化合物と、βアドレナリン作動薬、抗コリン作動薬、抗炎症性コルチコステロイド、及び抗炎症剤から成る群より選択される第二の化合物を患者に投与することを含んでなる、上記方法にまで及ぶ。こうした組み合わせ方法では、この発明の化合物は、第二の化合物の投与前に投与してもよいし、この発明の化合物は、第二の化合物の投与後に投与してもよいし、あるいはこの発明の化合物と第二の化合物を同時に投与してもよい。
【００５６】
送達方式
本発明に従って、式Ｉの化合物、又は本化合物を含んでなる医薬組成物は、非経口的、経粘膜的（例えば、経口、経鼻、肺内若しくは直腸内）、又は経皮的に患者に導入することができる。
【００５７】
経口送達
引用によって本明細書中に組み入れられる、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed.1990 (Mack Publishing Co. Easton PA 18042）中の８９章に一般的に記載されている、経口固体投薬形態は、本明細書中で使用するために意図されている。固体投薬形態には、錠剤、カプセル、ピル、トローチ剤若しくはロゼンジ（lozenge）、カシェ剤又はペレット剤が含まれる。また、リポソーム又はプロテイノイド封入に使用によって、この発明の組成物を製剤化してもよい（例えば、米国特許第４，９２５，６７３号に報告されているプロテイノイドマイクロスフェア（proteinoid microspheres）として）。リポソーム封入を使用してもよく、そしてリポソームは種々のポリマーで誘導体化してもよい（例えば、米国特許第５，０１３，５５６号）。治療用の可能な固体投薬形態の説明は、引用によって本明細書中に組み入れられる、Marshall, K. In: Modern Pharmaceutics Edited by G.S. Banker and C.T. Rhodes Chapter 10, 1979に記載されている。一般的には、この製剤はこの発明の化合物と、胃環境に対する保護及び生物学的に活性な物質（すなわち、この発明の化合物）の腸内放出を許容する不活性成分を含むであろう。
【００５８】
この発明の化合物の経口投薬形態もまた、特に意図される。こうした化合物は経口送達がより有効であるように化学修飾することができる。一般的には、意図される化学的修飾は、前記モイエティが、（ａ）タンパク質分解の抑制；及び（ｂ）胃又は腸から血流への取りこみを許容する少なくとも１つのモイエティの化合物分子自体との結合である。また、この発明の化合物の全体的な安定度が増加すること、及び体内循環時間が増加することが所望される。こうしたモイエティの例には、ポリエチレングリコール、エチレングリコールとプロピレングリコールのコポリマー、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン及びポリプロリンが含まれる。Abuchowski and Davis, 1981, “Soluble Polymer-Enzyme Adducts” In: Enzymes as Drugs, Hocenberg and Roberts, eds., Wiley-Interscience, New York, NY, pp. 367-383; Newmark, et al., 1982, J. Appl. Biochem. 4:185-189。使用され得る他のポリマーは、ポリ−１，３−ジオキソラン及びポリ−１，３，６−チオキソカンである。上記に示したごとく、医薬用途に好ましいのは、ポリエチレングリコールモイエティである。
【００５９】
この発明の化合物の場合には、放出部位は、胃、小腸（十二指腸、空腸若しくは回腸）であってもよいし、それとも大腸であってもよい。胃内では溶解しないが該物質を十二指腸又は腸内のどこかで放出する製剤は、当業者であれば入手可能である。好ましくは、この放出は、この発明の化合物を保護することによるか、あるいは胃環境を過ぎて（例えば、腸内のように）この化合物を放出することのいずれかによって、胃環境の悪影響を回避するであろう。
【００６０】
完全な胃抵抗性を確実にするためには、少なくともｐＨ５まで不浸透性であるコーティングが不可欠である。腸溶性コーティングとして使用される、より一般的な不活性成分の例には、セルロースアセテートトリメリテート（ＣＡＴ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、ＨＰＭＣＰ５０、ＨＰＭＣＰ５５、ポリビニルアセテートフタレート（ＰＶＡＰ）、オイドラギットＬ３０Ｄ（Eudragit L30D）、アクアテリック（Aquateric）、セルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ）、オイドラギットＬ、オイドラギットＳ及びシェラックがある。これらのコーティングは混合フイルムとして使用してもよい。
【００６１】
コーティング又はコーティング混合物はまた、胃に対する保護を意図しない錠剤に使用することができる。これには、糖衣又は錠剤の嚥下を容易にするコーティングが包含されうる。カプセルは、乾燥した治療薬（すなわち、散剤）の送達のためのハードシェル（例えば、ゼラチン）から成るものであってもよく；液体形態の場合には、ソフトゼラチンシェルが使用されてもよい。カシェ剤のシェル物質は、濃厚なデンプン又は他の可食性紙であってもよいであろう。ピル、ロゼンジ、成型錠剤又は粉薬錠剤（tablet triturates）では、湿潤塊化技術（moist massing techniques）を使用してもよい。
【００６２】
この治療薬は、約１ｍｍの粒径の顆粒又はペレットの形態の微細な多粒子としての製剤中に含有され得る。カプセル投与の場合の物質の製剤はまた、粉末、軽度に圧縮されたプラグとして、又は更に錠剤としても存在し得る。治療薬は圧縮によって調製され得る。
【００６３】
着色剤及び矯味矯臭剤はすべて、含まれていてもよい。例えば、この発明の化合物を製剤化し（例えば、リポソーム又はマイクロスフェア（microsphere）封入により）、次いで更に食用品（例えば、着色剤及び矯味矯臭剤を含有する冷却した飲料）内に含有させてもよい。
【００６４】
この治療薬の量を不活性物質で希釈させるか、又は増加させてもよい。これらの希釈剤には、炭水化物、特にマンニトール、α−乳糖、無水乳糖、セルロース、スクロース、修飾デキストラン及びデンプンが含まれうる。また、ある種の無機塩も増量剤として使用されてもよく、これらには、三リン酸カルシウム（calcium triphosphate）、炭酸マグネシウム及び塩化ナトリウムなどが含まれる。いくつかの商業的に入手可能な希釈剤としては、Fast-Flo、Emdex、STA-Rx1500、エンコンプレス（Emcompress）及びアビセル（Avicell）がある。
【００６５】
治療薬を固体投薬形態に製剤する際には、崩壊剤を含有することができる。崩壊剤として使用される物質には、デンプンをベースにした市販の崩壊剤であるエキスプロタブ（Explotab）が含まれるが、デンプンに限定されない。デンプングリコール酸ナトリウム、アンバーライト（Amberlite）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ウルトラミロペクチン、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、オレンジ果皮、酸型カルボキシメチルセルロース（acid carboxymethylcellulose）、天然の海綿及びベントナイトは全て使用することができる。崩壊剤の別の形態は、不溶性陽イオン交換樹脂である。粉末ガム類は崩壊剤として、及び結合剤として使用することができ、こうしたものには、寒天、カラヤ（Karaya）又はトラガカントなどの粉末ガムが含まれうる。アルギン酸及びそのナトリウム塩もまた、崩壊剤として有用である。
【００６６】
結合剤は、治療薬を一緒に保持して硬質錠剤を形成させるのに用いることができ、そしてアラビアゴム、トラガカント、デンプン及びゼラチンなどの天然の産物由来の物質を含むことができる。他のものには、メチルセルロース（ＭＣ）、エチルセルロース（ＥＣ）及びカルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）が含まれる。ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）及びヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）の双方とも、治療薬を顆粒化するのにアルコール溶液中で使用され得る。
【００６７】
抗摩擦剤を治療薬の製剤中に含有させて、製剤プロセスの間の付着を防止することができる。滑沢剤は、治療薬とダイ壁（die wall）との間の層として使用することができ、これらには、下記のものが含まれるがこれらに限定されない；ステアリン酸（そのマグネシウム塩及びカルシウム塩を含む）、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）、流動パラフィン、植物油及びワックス。ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、種々の分子量のポリエチレングリコール、カルボワックス４０００及び６０００（Carbowax4000 and 6000）などの可溶性滑沢剤も使用してもよい。
【００６８】
製剤化の過程で、薬物の流動特性を改善し、圧縮の過程で、再配列を補助し得る滑剤（glidants）を加えてもよい。滑剤には、デンプン、タルク、焼成シリカ及び水和シリコアルミネート（hydrated silicoaluminate）が含まれ得る。
【００６９】
水性環境中への治療薬の溶解を補助するために、界面活性剤を湿潤剤として添加してもよい。界面活性剤には、ラウリル硫酸ナトリウム、スルホコハク酸ジオクチルナトリウム及び硫酸ジオクチルナトリウムなどの陰イオン性清浄剤が含まれうる。陽イオン性清浄剤を使用してもよく、これには塩化ベンザルコニウム又は塩化ベンゼトニウム（benzethomium chloride）が含まれうる。界面活性剤として製剤中に含有させうる、可能な非イオン性洗浄剤のリストには、ラウロマクロゴール４００、ポリオキシ４０ステアレート、ポリオキシエチレン水素化ヒマシ油１０、５０及び６０、グリセロールモノステアレート、ポリソルベート４０、６０、６５及び８０、スクロース脂肪酸エステル、メチルセルロース並びにカルボキシメチルセルロースが挙げられうる。こうした界面活性剤は、この発明の化合物の製剤中に単独あるいは種々の比率の混合物として存在し得る。
【００７０】
この発明の化合物の取りこみを増強する可能性のある添加剤には、例えば、脂肪酸のオレイン酸、リノール酸及びリノレン酸がある。徐放性経口製剤が望ましい可能性がある。拡散又は浸出のいずれかのメカニズムによって放出を可能にする不活性マトリクス（例えば、ガム）中に薬物を組み込むことができるであろう。徐々に変性するマトリクスもまた製剤中に組み込ませてもよい。いくつかの腸溶性コーティングはまた、遅延放出効果を有する。
【００７１】
この治療剤の徐放のもう１つの形態は、Oros治療システム（Alza Corp.）に基づく方法によるものであり、すなわち、浸透作用により単一の小さな開口から水が浸入し、薬物を押し出すのを可能にする半透膜中に該薬物を封入する。
【００７２】
他のコーティングを製剤化に使用してもよい。これらには、コーティングパンに適用し得る種々の糖が含まれる。治療剤はまた、フィルムコート錠剤中に施されてもよく、そしてこの場合に使用される物質は、２つの群に分類される。第一群は、非腸溶性物質であり、これには、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、プロビドン（providone）及びポリエチレングリコールが含まれる。第二群は、通例、フタル酸のエステルである腸溶性物質から成る。
【００７３】
物質の混合物が、最適なフィルムコーティングを提供するのに使用されうる。フィルムコーティングは、パンコーター内又は流動床内で、あるいは圧縮コーティングによって行なわれうる。
【００７４】
肺送達
単独又は医薬組成物中の、この発明の化合物の肺送達もまた本明細書中で意図されている。化合物は吸入の間、哺乳動物の肺に送達され、そして肺上皮内層を通過して血流に入る。これについての他の報告には、Adjei et al., 1990, Pharmaceutical Research, 7:565-569; Adjei et al., 1990, International Journal of Pharmaceutics, 63:135-144 （酢酸ロイプロリド）；Braquet et al., 1989, Journal of Cardiovascular Pharmacology, 13(suppl. 5):143-146（エンドセリン−１）；Hubbard et al., 1989, Annals of Internal Medicine, Vol. III, pp. 206-212（ａ１−アンチトリプシン）；Smith et al., 1989, J.Clin. Invest. 84:1145-1146（ａ−１−プロテイナーゼ）；Oswein et al., 1990, “Aerosolization of Proteins”, Proceedings of Symposium on Respiratory Drug Delivery II, Keystone, Colorado, March,（組換えヒト成長ホルモン）；Debs et al., 1988, J. Immunol. 140:3482-3488（インターフェロン−γ及び腫瘍壊死因子α）及びPlatz et al., 米国特許第５，２８４，６５６号（顆粒球コロニー刺激因子）が含まれる。全身作用での薬物の肺送達のための方法及び組成物は、Wong et al.に１９９５年９月１９日に発行された米国特許第５，４５１，５６９号に記載されている。
【００７５】
治療剤の肺送達のために設計された広範囲の機械的デバイスが、この発明の実施の際の使用のために意図され、このデバイスには、ネブライザー、定量吸入器、及び粉末吸入器があるが、これらに限定されず、これらの全てについて当技術分野の当業者は精通している。
【００７６】
この発明の実施に適した商業的に入手可能なデバイスのいくつかの具体的な例には、ほんの一部の名前をあげると、Mallinckrodt, Inc.（St. Louis, Missouri）製のUltraventネブライザー；Marquest Medical Products（Englewood, Colorado）製のAcorn II ネブライザー；Glaxo Inc.（Research Triangle Park, North Carolina）製のVentolin定量吸入器；及びFisons Corp.（Bedford, Massachusetts）製のSpinhaler粉末吸入器がある。
【００７７】
こうしたデバイスはすべて、この発明の化合物を投与するのに適した製剤を使用することが必要である。通例、各製剤は、使用されるデバイスのタイプに特有であり、そして治療に有用な通常の希釈剤、補助剤及び／又は担体のほかに、適切な噴射物質の使用が必要でありうる。また、リポソーム、マイクロカプセル若しくはマイクロスフェア、封入複合体、又は他のタイプの担体の使用も意図される。この発明の化学修飾された化合物もまた、化学修飾のタイプ又は使用デバイスのタイプに応じて、種々の製剤に製造されうる。
【００７８】
ジェット型又は超音波型のいずれかのネブライザーを用いて使用するのに適した製剤は、通例、溶液１ｍＬ当たり約０．１〜２５ｍｇの化合物の濃度で水中に溶解されたこの発明の化合物を含有する。この製剤はまた、緩衝剤及び単糖（simple sugar）を含有してもよい（例えば、浸透圧の安定化及び調節のため）。ネブライザー製剤はまた、エアロゾルを形成する際の溶液の噴霧により引き起こされる化合物の表面誘起凝集を減少又は防止するために界面活性剤を含有してもよい。
【００７９】
定量吸入器デバイスで使用する製剤は通例、界面活性剤を用いて噴射剤中に懸濁した本発明の化合物を含む微細な分割粉末を含んでなる。この噴射剤は、クロロフルオロカーボン、ヒドロクロロフルオロカーボン、ヒドロフルオロカーボン、又はヒドロカーボン（トリクロロフルオロメタン、ジクロロジフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタノール、及び１，１，１，２−テトラフルオロエタン、又はその組合せを含む）などのこの目的のために使用される任意の慣用的な物質でありうる。適切な界面活性剤には、ソルビタントリオレアート及び大豆レシチンが含まれる。オレイン酸もまた界面活性剤として有用でありうる。
【００８０】
粉末吸入器デバイスから投与するための製剤は、この発明の化合物を含有する微細な分割乾燥粉末を含有し、そしてまた、乳糖、ソルビトール、スクロース又はマンニトールのような充填剤を、デバイスからの粉末の分散を容易にするような量（例えば、製剤の５０〜９０重量％）で含有しうる。この発明の化合物は、肺の末端にまで最も効果的に送達するように、平均粒径１０ｍｍ（すなわち、ミクロン）未満、最も好ましくは０．５〜５ｍｍを有する粒子形態に調製することが最も好都合である。
【００８１】
経鼻送達
この発明の化合物の経鼻送達もまた意図される。経鼻送達では、薬物を肺中に沈着させる必要性がなく、鼻への治療薬物投与後に直接血流に化合物が移動することが可能である。経鼻送達のための製剤としては、デキストラン又はシクロデキストランを含有するものが含まれる。
【００８２】
経皮送達
薬物を経皮投与（例えば、経皮パッチを介して）する種々の多数の方法は、当技術分野において知られており、この発明において適用される。経皮パッチは、例えば、以下の複数の、米国特許第５，４０７，７１３号、第５，３５２，４５６号、第５，３３２，２１３号、第５，３３６，１６８号、第５，２９０，５６１号、第５，２５４，３４６号、第５，１６４，１８９号、第５，１６３，８９９号、第５，０８８，９７７号、第５，０８７，２４０号、第５，００８，１１０号、及び第４，９２１，４７５号に記載され、これらの開示の各々は、引用によりその全体が本明細書中に組み込まれる。
【００８３】
経皮投与経路は、経皮浸透増強剤（例えば、以下の複数の、米国特許第５，１６４，１８９号、第５，００８，１１０号、及び第４，８７９，１１９号に記載されている増強剤など）の使用によって増強することができることが容易に理解され、これらの開示の各々は、引用によりその全体が本明細書中に組み込まれる。
【００８４】
局所投与
局所投与用には、この発明の化合物を含有するゲル（水又はアルコールベース）、クリーム又は軟膏が使用されてもよい。本発明の化合物はまた、パッチ適用のためのゲル又はマトリクス基剤中に組み込まれてもよく、これにより経皮バリアを通して化合物の制御放出が可能になる。
【００８５】
直腸投与
直腸投与用の固体組成物には、公知の方法に従って製剤化され、そしてこの発明の化合物を含有する坐剤が含まれる。
【００８６】
投与量
本発明の組成物中の活性成分の割合は変更することができ、適切な投与量が得られるような比率を構成することが必要である。いくつかの単位投薬形態は、ほとんど同時に投与してもよいことは自明なことである。使用される投与量は、医師により決定され、そして所望の治療効果、投与経路及び処置期間、並びに患者の状態に左右される。成人では、投与量は一般的に、吸入では約０．００１〜約５０、好ましくは約０．００１〜約５ｍｇ／ｋｇ体重／日であり、経口投与では、約０．０１〜約１００、好ましくは０．１〜７０、更に特に０．５〜１０ｍｇ／ｋｇ体重／日であり、そして静脈内投与では、約０．００１〜約１０、好ましくは０．０１〜１ｍｇ／ｋｇ体重／日である。いずれの場合にも、投与量は年齢、体重、一般的健康状態などの処置される対象に固有のファクター、及び医薬品の有効性に影響しうる他の特性によって決まる。
【００８７】
更に、本発明による化合物は、所望の治療効果を得るために必要な頻度で投与されうる。患者の中には、より高用量又は低用量に急速に応答し、そしてずっと低用量の維持量で十分であることもある。他の患者では、各特定の患者の生理学的要求によって、１日に１〜４回の投与の割合で長期間の治療を行なうことが必要でありうる。通例、活性物質は１日に１〜４回、経口的に投与されうる。もちろん、患者の中には、１日当たり多くて１又は２回の投与で処方される必要がある場合もあるであろう。
【００８８】
この発明の化合物の投与が有効な治療レジメンである患者は、好ましくはヒトであるが、任意の動物であってもよいことは当然のことである。従って、当技術分野の当業者によって容易に理解されうるように、この発明の方法及び医薬組成物は、任意の動物、特に哺乳動物への投与に特に適しているが、これらの動物は、下記の、すなわち、獣医用途のための動物を含みそれらに限定されない：ネコ科又はイヌ科の動物の罹患体などの家庭内の動物（domestic animals）；限定されないが、ウシ科、ウマ科、ヤギ、ヒツジ及びブタの罹患体のような家畜（farm animals）；野生動物（野生の状態であろうと、それとも動物園内の状態であろうと）；例えば、マウス、ラット、ウサギ、ヤギ、ヒツジ、ブタ、イヌ、ネコなどのような実験動物；ニワトリ、シチメンチョウ、鳴禽類などのようなトリ種。
【００８９】
製造の詳細
式Ｉの化合物は、公知の方法を適用又は適合させることによって製造することができ、公知の方法とは、これまでに使用されているか、又は文献に記載される方法、例えば、R.C.Larock in Comprehensive Organic Transformations, VCH publishers, 1989によって記載されている方法、あるいは本明細書中の記載と同様の方法を意味する。
【００９０】
下記に記載される反応では、反応におけるそれらの望まれていない関与を回避するために、反応性官能基（例えば、アミノ基）を保護する必要がありうる。慣用的な保護基は、標準的手法に従って使用し得る；例えば、T.W. Greene and P.G.M.Wuts in “Protective
Groups in Organic Chemistry” John Wiley and Sons, 1991参照。
【００９１】
特に、式Ｉの化合物はスキームＩ〜ＩＩＩによって示されるように製造することができる。
【発明を実施するための形態】
【００９２】
実施例
この発明は、本発明の例示的なものとして提供されている次の非限定的な実施例への言及によってより理解することができる。次の実施例は、本発明の特定の実施態様をより十分に説明するために提示されている。しかしながら、これらは、本発明の広範な範囲を限定するものとして決して解釈されてはならない。下記の参考実施例は、式Ｉの化合物を製造するために使用される中間体をいかにして製造するかを開示するために提供されている。
【００９３】
下記に報告されている核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）では、化学シフトは、テトラメチルシランと比較してｐｐｍ単位で表現されている。略語は次の意味を有している：ｂｒ＝ブロード、ｄｄ＝二重の二重線、ｓ＝一重線；ｍ＝多重線。
【００９４】
実施例１
［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［５−クロロ−１−（２−メトキシ−エチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン・塩酸塩
【化８】
2013502425.tif 000009
【００９５】
Ａ．２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−ピリジン−４−イル−ベンジル）−アセトアミド・塩酸塩
【化９】
2013502425.tif 000010
フラスコに、室温でＮａＨＣＯ3（１２６ｇ，１．５ｍｏｌ）、３−ブロモ−４−フルオロベンジルアミン・塩酸塩（１２０ｇ，０．５ｍｏｌｅ）及びピリジン−４−ボロン酸（６７．６ｇ，０．５５ｍｍｏｌ）及びイソプロピルアルコール（７５０ｍＬ）及び水（３７５ｍＬ）を入れた。この懸濁液を、Ｎ2を用いて１０℃で１．０時間脱ガスした。１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（ＰｄＣｌ2ｄｐｐｆ−ＣＨ2Ｃｌ2，１６．４ｇ，２０ｍｍｏｌ）を、この混合物中に加えた。この反応混合物を、内部温度が８０℃に達するまで、一部分を留去させながら、８０℃に徐々に上昇させ、そして１０時間撹拌した。反応が完結した後（ＨＰＬＣ分析）、この混合物を室温に冷却し、２Ｎ ＨＣｌ水溶液（７５０ｍＬ）を加え、そして０．５時間撹拌した。この溶液をＣＨ2Ｃｌ2（７５０ｍＬ及び５００ｍＬ）で洗浄した。水相に５０％ＮａＯＨ水溶液（１００ｍＬ）を入れ、ｐＨ＞１３に調節した。ｎ−ＢｕＯＡｃ（２．０Ｌ）を加えた後、活性炭（５０ｇ）を有機層に加えた。この混合物を、セライトパッド（５０ｇ）ろ過した。共沸蒸留を行なった。追加のｎ−ＢｕＯＡｃ（１．０Ｌ）を加えた後、反応物を５℃に冷却した。トリフルオロ酢酸無水物（１５７ｇ，０．６ｍｏｌ）を５℃で徐々にこの溶液に加えた。反応が完結した後（ＨＰＬＣ分析）、この反応混合物を１０％Ｎａ2ＣＯ3水溶液（１．０Ｌ）で洗浄した。イソプロパノール（１２０ｍＬ）中の５〜６Ｎ ＨＣｌの溶液を、１０℃で粗有機層中に入れた。次いで追加のｎ−ＢｕＯＡｃ（１．０Ｌ）を加え、この懸濁液を室温で終夜放置した。この結果生じた固形物を１０℃でろ過し、そして５０℃で、オーブン中で乾燥すると、１２４ｇ（７５％）の所望の生成物が白色固形物として生じた：融点＝２２０℃。分析 計算値（Ｃ14Ｈ10Ｆ4Ｎ2Ｏ−ＨＣｌとして）：Ｃ，５０．２４；Ｈ，３．３１；Ｎ，８．３７。実測値：Ｃ，５０．１６；Ｈ，３．０８；Ｎ，８．３８。MS(ESI)m/z299(M+H)。
1H NMR (300 MHz, D2O) δ 8.70 (d, J = 6.9 Hz, 2 H), 8.14 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 7.56-7.20 (m, 3H), 4.51 (s, 2H)。
【００９６】
Ｂ．２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−ピペリジン−４−イル−ベンジル）−アセトアミド・塩酸塩
【化１０】
2013502425.tif 000011
パーフラスコ（Parr flask）に、室温で２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−ピリジン−４−イル−ベンジル）−アセトアミド・塩酸塩（１２３ｇ，０．３７ｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（７４０ｍＬ）を入れた。次いで５％Ｐｔ／Ｃ（３６．９ｇ，３０ｗ／ｗ％）を加えた。反応フラスコをパー水素添加システム（Parr hydrogenation system）に入れ、５０〜６０ｐｓｉでＨ2を充填した。この混合物を、Ｈ2を充填しながら、圧力が定常状態に達するまで、＞４８時間振とうした（Ｈ2を２〜３時間ごとに日中に再充填し５０〜６０ｐｓｉとし、一方その後一晩は更に再充填することはせず、１０〜２０ｐｓｉが観察された）。ＨＰＬＣ分析によって反応の終結が示されたとき、この反応混合物をセライトパッドろ過した。ろ液をｎ−ＢｕＯＡｃ（１．２５Ｌ）を加えながら４０〜５０℃で蒸留した。ＭｅＯＨでの蒸留が終了した後、追加のｎ−ＢｕＯＡｃ（１Ｌ）を加えた。この結果生じた懸濁液を終夜室温に冷却せしめた。この懸濁液を１０℃に冷却し、ろ過し、そして５０℃で、オーブン中で乾燥すると、１１２ｇ（８９％）の所望の生成物が白色固形物として生じた：融点＝１３４℃。分析計算値（Ｃ14Ｈ10Ｆ4Ｎ2Ｏ−ＨＣｌとして）：Ｃ，５０．２４；Ｈ，３．３１；Ｎ，８．３７。実測値：Ｃ，５０．１６；Ｈ，３．０８；Ｎ，８．３８。MS(ESI)m/z305.4(M+H)。
1H NMR (300 MHz, D2O) δ 7.16-6.98 (m, 3 H), 4.34 (s, 2H), 3.42 (d, J = 12.9 Hz,
2H), 3.14-2.99 (m, 3H), 1.98-1.81 (m, 4H)。
【００９７】
Ｃ．５−クロロ−７−メチル−１Ｈ−インドール
【化１１】
2013502425.tif 000012
５−クロロ−７−メチル−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン（１．８ｇ，９．２３ｍｍｏｌ）をエーテル（９２ｍＬ）中の水素化リチウムアルミニウムの１．０Ｍ溶液に注意深く(neat）加えた。この反応混合物を室温で終夜撹拌した。この反応混合物を氷でクエンチし、そして酢酸エチル（６００ｍＬ）で希釈した。有機相を回収し、飽和ＮＨ4Ｃｌ（２×１００ｍＬ）及び塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。この有機物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、そして真空濃縮すると粗生成物が生じた。５％酢酸エチル／ヘプタンで溶離するＳｉＯ2フラッシュクロマトグラフィーによる精製によって１．２７ｇ（収率８３％）の所望の生成物が生じた。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.1 (bs, H), 7.45 (s, 1H), 7.2 (d, 1H), 7.0 (s, 1H), 6.5 (d, H), 2.5 (s, 3H）。
LCMS m/z:[M+H]+=166。
【００９８】
Ｄ．５−クロロ−１−（２−メトキシ−エチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール
【化１２】
2013502425.tif 000013
ＤＭＳＯ（５０ｍＬ）中のＫＯＨ粉末（２．９７ｇ，５３ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１５分間撹拌した。５−クロロ−７−メチル−１Ｈ−インドール（２．２ｇ，１３．２８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１時間撹拌し、次いで２−メトキシエチルブロミド（２．４９ｍＬ，２６．５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で終夜撹拌した。この混合物をＨ2ＯとＥｔＯＡｃの間で分配した。有機相を回収し、水（３×１００ｍＬ）及び塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。この有機物をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、そして真空濃縮すると粗生成物が生じた。２０％酢酸エチル／ヘプタンで溶離するＳｉＯ2フラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、２．８５ｇ（収率９６％）の所望の生成物が生じた。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.4 (s, 1H), 7.15 (d, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.45 (t, 2H), 3.65 (t, 2H), 3.3 (s, 3H), 2.6 (s, 3H)。
LCMS m/z:[M+H]+=224。
【００９９】
Ｅ．１−［５−クロロ−１−（２−メトキシ−エチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノン
【化１３】
2013502425.tif 000014
０℃で、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の５−クロロ−１−（２−メトキシ−エチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール（１．４５ｇ，６．５ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡＡ（０．７５ｍＬ）を加えた。２時間後、この反応混合物をＥｔＯＡｃ中に注ぎ、そして有機層を水及び塩水で洗浄した。この有機物をＭｇＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、そして真空濃縮すると粗生成物が生じた。この粗生成物をＣＨ2Ｃｌ2でトリチュレートすると白色固形物（１．２ｇ，収率５８％）が生じた。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz):  δ 8.45 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.2 (s, 1H), 4.7 (t, 2H), 3.7 (t, 2H), 3.2 (s, 3H), 2.7 (s, 3H)。
LCMS m/z:[M+H]+=320。
【０１００】
Ｆ．５−クロロ−１−（２−メトキシ−エチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
【化１４】
2013502425.tif 000015
１−［５−クロロ−１−（２−メトキシ−エチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（１．１ｇ，３．４３ｍｍｏｌ）及び２５ｍＬの６Ｍ ＮａＯＨ溶液を、２日間加熱・還流した。反応物を室温に冷却し、水（１００ｍｌ）で希釈し、そして濃ＨＣｌを用いて酸性にしｐＨ＝２にした。この結果生じた白色沈殿を回収すると、所望の生成物（０．９１ｇ，収率９８％）が生じた。
1H-NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 12.2(bs, 1H), 8.0 (s, 1H), 7.8 (s, 1H), 7.0 (s, 1H),
4.6 (t, 2H), 3.65 (t, 2H), 3.2 (s, 3H), 2.6 (s, 3H)。
LCMS m/z:[M+H]+=268。
【０１０１】
Ｇ．Ｎ−（３−｛１−［５−クロロ−１−（２−メトキシ−エチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−４−フルオロ−ベンジル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド
【化１５】
2013502425.tif 000016
５０ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2中の５−クロロ−１−（２−メトキシ−エチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（０．６０８ｇ，２．２７ｍｍｏｌ）、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−ピペリジン−４−イル−ベンジル）−アセトアミド・塩酸塩（実施例１Ｂ，０．７７４ｇ，２．２７ｍｍｏｌ）、及びＥＤＣＩ（０．５２３ｇ，２．７２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｅｔ3Ｎ（０．７６ｍｌ，５．４５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で終夜撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ中に注ぎ、そして有機層を飽和ＮＨ4Ｃｌ、水及び塩水で洗浄した。この有機物をＭｇＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、そして真空濃縮すると粗生成物が生じた。５０％酢酸エチル／ヘプタンで溶離するＳｉＯ2フラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、０．７２ｇ（収率５７％）の所望の生成物が生じた。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 10.0 (bs, 1H), 7.9 (d, 2H), 7.7 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.3 (d,1H), 6.95 (s, 1H), 4.6 (t, 21H), 4.4 (m, 4H), 3.65 (t, 2H), 3.2 (s, 3H), 3.0-3.2 (m,3H), 2.65 (s, 3H), 1.6 (m, 2H), 1.8 (m, 2H)。
LCMS m/z: [M+H]+=554
【０１０２】
Ｈ．［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［５−クロロ−１−（２−メトキシ−エチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン・塩酸塩
【化１６】
2013502425.tif 000017
４０ｍｌのＭｅＯＨ及び２０ｍＬのＨ2Ｏ中のＮ−（３−｛１−［５−クロロ−１−（２−メトキシ−エチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−４−フルオロ−ベンジル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド（０．５７ｇ，１．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ2ＣＯ3（１．４２ｇ，１０．３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を終夜５０℃に加熱した。この反応混合物を真空濃縮して大部分のメタノールをを除去した。この残留物をＨ2ＯとＥｔＯＡｃの間で分配した。２層に分離し、そして有機層をＨ2Ｏ及び塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、そして真空濃縮した。残留物を２０ｍｌのエーテル中に加え、そして２．０Ｎ ＨＣｌ／Ｅｔ2Ｏ（５．０ｍＬ，１０．０ｍｍｏｌ）を滴下した。固形沈殿物が形成され、そしてエーテル溶液をデカントして移した。この固形物を追加のＥｔ2Ｏで洗浄し、次いでろ過により分離すると、０．３２５ｇ（収率６４％）の所望の生成物を生じた。
1H-NMR(DMSO-d6, 300 MHz): δ 8.4 (bs, 2H), 7.75 (s, H), 7.6 (d, 2H), 7.4 (m, H),
7.2 (m, 1H), 6.95 (s, 1H), 4.6 (m, 3H), 4.4 (m, 4H), 4.0 (t, 2H), 3.65 (t, 2H),
3.2 (s, 3H), 3.0-3.2 (m,3H), 2.65 (s, 3H), 1.6 (m, 2H), 1.8 (m, 2H)。
LCMS m/z:[M+H]+=458。
【０１０３】
実施例２
［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［６−フルオロ−１−（２−メトキシ−エチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン・塩酸塩
【化１７】
2013502425.tif 000018
【０１０４】
Ａ．１−（２−アミノ−４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−２−クロロ−エタノン
【化１８】
2013502425.tif 000019
表題化合物を、３−フルオロ−２−メチルフェニルアミンを出発物質としてGlennon, R. A. et al. J. Med. Chem. 1980, 23, 1222-1226による手順に従って製造した。
1H NMR (CD3CN) δ 7.65-7.60 (m, H), 6.84 (bs, 2H), 6.44-6.38 (m, H), 4.77 (s, 2H), 2.02 (m, 3H)。
【０１０５】
Ｂ．６−フルオロ−７−メチル−１Ｈ−インドール
【化１９】
2013502425.tif 000020
表題化合物を、出発物質として１−（２−アミノ−４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−２−クロロ−エタノンを用いてGlennon, R. A. et al. J. Med. Chem. 1980, 23, 1222-1226による手順に従って製造した。
1H NMR (CD3CN) δ 9.32 (bs, 1H), 7.38-7.34 (m, 1H), 7.25-7.23 (m, 1H), 7.85-7.78 (m, 1H), 6.46-6.44 (m, 1H), 2.38 (s, 3H)。
【０１０６】
Ｃ．６−フルオロ−１−（２−メトキシ−エチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール
【化２０】
2013502425.tif 000021
室温で、２０ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中の６−フルオロ−７−メチル−１Ｈ−インドール（１．９ｇ，１２．８ｍｍｏｌ）の溶液に、次いで水素化ナトリウム（３６９ｍｇ，１４．６１ｍｍｏｌ）を加えた。この結果生じた混合物を室温で３０分間撹拌した。２−ブロモエチルメチルエーテル（２．４ｍｌ，２５．５４ｍｍｏｌ）を加え、この結果生じた混合物を室温で終夜撹拌した。この混合物を１００ｍＬの水及び５０ｍＬの酢酸エチルで希釈した。この有機物を分離し、そして水相を再び５０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。有機相を塩水で洗浄し、次いで分離し、そして乾燥（ＭｇＳＯ4）した。有機相を真空濃縮し、そしてこの粗残留物をＳｉＯ2フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ＝９５：５で溶離）処理すると、２．２ｇ（８３％）の表題化合物が生じた。
1H NMR (CD3CN) δ 7.37-7.32 (m, 1H), 7.12 (d, 1H), 6.87-6.80 (m, 1H), 6.40 (d, H), 4.46 (t, 2H), 3.64 (t, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.87 (d, 3H)。
【０１０７】
Ｄ．２，２，２−トリフルオロ−１−［６−フルオロ−１−（２−メトキシ−エチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］−エタノン
【化２１】
2013502425.tif 000022
０℃で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の６−フルオロ−１−（２−メトキシ−エチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール（２．２０ｇ，１０．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸無水物（１．８ｍＬ，１２．９４ｍｍｏｌ）を加えた。この結果生じた混合物を０℃で終了まで撹拌した。この混合物を１００ｍＬの水で希釈し、そしてこの水相を５０ｍＬの酢酸エチル（×３）で抽出した。有機相を塩水で洗浄し、次いで分離し、そして乾燥（ＭｇＳＯ4）した。有機相を真空濃縮し、そしてこの粗残留物をＳｉＯ2フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ＝９５：５で溶離）処理すると、２．９５ｇ（９２％）の表題化合物が白色固形物として生じた。
1H NMR (CD3CN) δ 8.15-8.10 (m, 2H), 7.15-7.08 (m, 1H), 4.61 (t, 2H), 3.74 (t, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.58 (m, 3H)。
【０１０８】
Ｅ．６−フルオロ−１−（２−メトキシ−エチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
【化２２】
2013502425.tif 000023
６．２５Ｎ水酸化ナトリウム（３５ｍＬ，２１９ｍｍｏｌ）の溶液中の２，２，２−トリフルオロ−１−［６−フルオロ−１−（２−メトキシ−エチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］−エタノン（２．７７ｇ，９．１３ｍｍｏｌ）の溶液を終了まで還流した（約１５０℃）。この混合物を室温に冷却し、次いで０℃に冷却した。この混合物を６Ｎ ＨＣｌ溶液を用いて酸性にし、ｐＨを約２〜３にした。この懸濁液をろ過し、そしてこのケーキを水でリンス（２×１５ｍＬ）した。この固形物を瞬間凍結（Flash freeze）及び凍結乾燥すると、２．１７ｇ（９５％）の表題化合物がオフホワイト固形物として生じた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 12.06 (bs, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.90-7.85 (m, 1H), 7.02 (t, H), 4.58 (t, 2H), 3.68 (t, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.56 (m, 3H)。
【０１０９】
Ｆ．２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−｛１−［６−フルオロ−１−（２−メトキシ−エチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンジル）−アセトアミド
【化２３】
2013502425.tif 000024
ジクロロメタン（４０ｍＬ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の６−フルオロ−１−（２−メトキシ−エチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（６２６ｍｇ，２．４９ｍｍｏｌ）の溶液に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド・塩酸塩（６０１ｍｇ，３．１３ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール（３６９ｍｇ，２．７３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．１ｍＬ，７．８６ｍｍｏｌ）を加えた。この結果生じた混合物を室温で２０分間撹拌した。２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−ピペリジン−４−イル−フェニル）−アセトアミド・塩酸塩［実施例１Ｂ］（９３６ｍｇ，２．７５ｍｍｏｌ）を加え、４０℃で４時間、そして室温で終夜加熱した。この混合物を水中に注ぎ、そして有機層を分離した。水相を酢酸エチル（×３）で抽出した。有機相を塩水で洗浄し、次いで分離し、そして乾燥（ＭｇＳＯ4）した。有機相を真空濃縮し、そして粗残留物をＳｉＯ2フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ＝１５：８５で溶離）処理すると、１．３１ｇ（９８％）の表題化合物が粘性のある油状物として生じた。
1H NMR (CD3CN): δ 8.01 (bs, 1H), 7.57-7.52 (m,1 H), 7.41 (s, 1H), 7.28-7.25 (m,
1H), 7.18-7.13 (m, 1H), 7.07-7.03 (m, 1H), 6.95-6.89 (m, 1H), 4.54-4.38 (m, 6H), 3.68 (t, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.12-3.01 (m, 3H), 2.57 (m, 3H), 1.87-1.62 (m, 4H)。
【０１１０】
Ｇ．［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［６−フルオロ−１−（２−メトキシ−エチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン・塩酸塩
【化２４】
2013502425.tif 000025
メタノール：水（１１：５）中の２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−｛１−［６−フルオロ−１−（２−メトキシ−エチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンジル）−アセトアミド（１．３１ｇ，２．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（３．３８ｇ，２４．４９ｍｍｏｌ）を加えた。この結果生じた混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を真空中で除去し、そして残留物水溶液を酢酸エチルと水の間で分配した。有機層を分離し、そして水相を酢酸エチルで２回抽出した。有機物をすべて集め、これを塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、そして真空濃縮すると、粘性のある油状物が生じた。この油状物に（to the later
oil）、ジオキサン中のＨＣｌ（１０ｍＬ，４０．０ｍｍｏｌ）を加え、そして２０分間撹拌した。この混合物を真空乾燥し、そして残留物をエーテルで終夜トリチュレートした。この懸濁液をろ過し、そしてケーキをエーテルで２回リンスした。この固形物を真空乾燥すると、７５８ｍｇ（６５％）の表題化合物が白色固形物として生じた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.29 (bs, 3H), 7.64 (s, 1H), 7.58-7.51 (m, 2H), 7.37 (m, 1H), 7.22 (t, 1H), 6.98 (t, 1H), 4.56 (t, 2H), 4.43 (bd, 2H), 4.00 (m, 2H), 3.68 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.16-3.06 (m, 3H), 2.56 (s, 3H), 1.82-1.60 (m, 4H)。
【０１１１】
実施例３
［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［５−フルオロ−１−（２−メトキシ−エチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン・塩酸塩
【化２５】
2013502425.tif 000026
【０１１２】
Ａ．１−（２−アミノ−５−フルオロ−３−メチル−フェニル）−２−クロロ−エタノン
【化２６】
2013502425.tif 000027
表題化合物を、出発物質として４−フルオロ−２−メチル−フェニルアミンを用いて、実施例２Ａと同様な方法で製造した。
1H NMR (CD3CN): δ 7.32-7.28 (m, 1H), 7.13-7.09 (m, 1H), 6.51 (bs, 2H), 4.78 (s,
2H), 2.12 (s, 3H)。
【０１１３】
Ｂ．５−フルオロ−７−メチル−１Ｈ−インドール
【化２７】
2013502425.tif 000028
表題化合物を、出発物質として１−（２−アミノ−５−フルオロ−３−メチル−フェニル）−２−クロロ−エタノンを用いて、実施例２Ｂと同様な方法で製造した。
1H NMR (CD3CN): δ 9.32 (bs, 1H), 7.30 (t, 1H), 7.12-7.08 (m, 1H), 6.78-6.74 (m,
1H), 6.46-6.44 (m, 1H), 2.47 (s, 3H)。
【０１１４】
Ｃ．５−フルオロ−１−（２−メトキシ−エチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール
【化２８】
2013502425.tif 000029
表題化合物を、出発物質として５−フルオロ−７−メチル−１Ｈ−インドールを用いて、実施例１Ｄと同様な方法で製造した。
1H NMR (CD3CN): δ 7.16 (d, 1H), 7.09-7.05 (m, 1H), 6.72-6.69 (m, 1H), 6.39 (d, 1H), 4.47 (t, 2H), 3.63 (t, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.66 (d, 3H)。
【０１１５】
Ｄ．２，２，２−トリフルオロ−１−［５−フルオロ−１−（２−メトキシ−エチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］−エタノン
【化２９】
2013502425.tif 000030
表題化合物を、出発物質として５−フルオロ−１−（２−メトキシ−エチル）−７−メチル−１Ｈ−インドールを用いて、実施例２Ｄと同様な方法で製造した。
1H NMR (CD3CN): δ 8.16 (m, 1H), 7.86-7.82 (m, 1H), 6.96-6.92 (m, 1H), 4.60 (t, 2H), 3.73 (t, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.69 (m, 3H)。
【０１１６】
Ｅ．５−フルオロ−１−（２−メトキシ−エチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
【化３０】
2013502425.tif 000031
表題化合物を、出発物質として２，２，２−トリフルオロ−１−［５−フルオロ−１−（２−メトキシ−エチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］−エタノンを用いて、実施例２Ｅと同様な方法で製造した。
1H NMR (DMSO-d6): δ 12.08 (bs, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.58-7.55 (m, 1H), 6.87 (d, 1H), 4.56 (t, 2H), 3.67 (t, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.67 (s, 3H)。
【０１１７】
Ｆ．２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−｛１−［５−フルオロ−１−（２−メトキシ−エチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンジル）−アセトアミド
【化３１】
2013502425.tif 000032
表題化合物を、出発物質として５−フルオロ−１−（２−メトキシ−エチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸及び２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−ピペリジン−４−イル−ベンジル）−アセトアミド・塩酸塩を用いて、実施例２Ｆと同様な方法で製造した。
1H NMR (CD3CN): δ 8.17 (bs, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.30-7.24 (m, 2H), 7.17-7.12 (m,
H), 7.06-7.00 (m, 1H), 6.79-6.75 (m, 1H), 4.53-4.49 (m, 4H), 4.37 (d, 2H), 3.66
(t, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.19-3.01 (m, 3H), 2.66 (m, 3H), 1.84-1.61 (m, 4H)。
【０１１８】
Ｇ．［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［５−フルオロ−１−（２−メトキシ−エチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン・塩酸塩
【化３２】
2013502425.tif 000033
表題化合物を、出発物質として２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−｛１−［５−フルオロ−１−（２−メトキシ−エチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンジル）−アセトアミドを用いて、実施例２Ｇと同様な方法で製造した。
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.28 (bs, 3H), 7.71 (s, 1H), 7.56-7.54 (m, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.27-7.20 (m, 2H), 6.87 (d, 1H), 4.56 (m, 2H), 4.42 (br d, 2H), 4.00 (m, 2H), 3.66 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.16-3.07 (m, 3H), 2.67 (s, 3H), 1.82-1.64 (m, 4H)。
【０１１９】
実施例４
［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［４−フルオロ−１−（２−メトキシ−エチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン・塩酸塩
【化３３】
2013502425.tif 000034
【０１２０】
Ａ．１−（２−アミノ−６−フルオロ−３−メチル−フェニル）−２−クロロ−エタノン
【化３４】
2013502425.tif 000035
表題化合物を、出発物質として５−フルオロ−２−メチル−フェニルアミンを用いて、実施例２Ａと同様な方法で製造した。
1H NMR (CDCl3): δ 7.15-7.10 (m, 1H), 6.49 (bs, 2H), 6.30 (dd, 1H), 4.74 (s, 2H), 2.12 (s, 3H)。
【０１２１】
Ｂ．４−フルオロ−７−メチル−１Ｈ−インドール
【化３５】
2013502425.tif 000036
表題化合物を、出発物質として１−（２−アミノ−６−フルオロ−３−メチル−フェニル）−２−クロロ−エタノンを用いて、実施例２Ｂと同様な方法で製造した。
1H NMR (CDCl3): δ 8.12 (bs, 1H), 7.18 (t, 1H), 6.90-6.86 (m, 1H), 6.73-6.67 (m,
1H), 6.65-6.63 (m, 1H), 2.45 (s, 3H)。
【０１２２】
Ｃ．４−フルオロ−１−（２−メトキシ−エチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール
【化３６】
2013502425.tif 000037
表題化合物を、出発物質として４−フルオロ−７−メチル−１Ｈ−インドールを用いて、実施例２Ｃと同様な方法で製造した。
1H NMR (CDCl3): δ 7.02 (d, 1H), 6.80-6.76 (m, 1H), 6.66-6.60 (m, 1H), 6.54 (d, 1H), 4.48 (t, 2H), 3.65 (t, 2H), 3.28 (s, 3H), 2.63 (d, 3H)。
【０１２３】
Ｄ．２，２，２−トリフルオロ−１−［４−フルオロ−１−（２−メトキシ−エチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］−エタノン
【化３７】
2013502425.tif 000038
表題化合物を、出発物質として４−フルオロ−１−（２−メトキシ−エチル）−７−メチル−１Ｈ−インドールを用いて、実施例２Ｄと同様な方法で製造した。
1H NMR (CD3CN): δ 8.14 (m, 1H), 7.10-7.05 (m, 1H), 6.93-6.86 (m, 1H), 4.63 (t, 2H), 3.72 (t, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.66 (m, 3H)。
【０１２４】
Ｅ．４−フルオロ−１−（２−メトキシ−エチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
【化３８】
2013502425.tif 000039
表題化合物を、出発物質として２，２，２−トリフルオロ−１−［４−フルオロ−１−（２−メトキシ−エチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］−エタノンを用いて、実施例２Ｅと同様な方法で製造した。
1H NMR (DMSO-d6): δ 11.89 (bs, 1H), 7.98 (s, 1H), 6.95-6.91 (m, 1H), 6.82-6.76 (m, 1H), 4.59 (t, 2H), 3.66 (t, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.63 (s, 3H)。
【０１２５】
Ｆ．２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−｛１−［４−フルオロ−１−（２−メトキシ−エチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンジル）−アセトアミド
【化３９】
2013502425.tif 000040
表題化合物を、出発物質として４−フルオロ−１−（２−メトキシ−エチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸及び２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−ピペリジン−４−イル−ベンジル）−アセトアミド・塩酸塩を用いて、実施例２Ｆと同様な方法で製造した。
1H NMR (CDCl3): δ 7.31 (s, 1H), 7.15-7.10 (m, 2H), 7.03-6.97 (m, 1H), 6.91-6.84 (m, 2H), 6.75-6.68 (m, 1H), 4.53-4.46 (m, 4H), 3.70 (t, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.1-3.02 (m, 4H), 2.66 (m, 3H), 1.74 (bs, 5H)。
【０１２６】
Ｇ．［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［４−フルオロ−１−（２−メトキシ−エチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン・塩酸塩
【化４０】
2013502425.tif 000041
表題化合物を、出発物質として２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−｛１−［４−フルオロ−１−（２−メトキシ−エチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンジル）−アセトアミドを用いて、実施例２Ｇと同様な方法で製造した。
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.33 (bs, 3H), 7.51 (m, 2H), 7.40-7.35 (m, 1H), 7.24-7.18 (m, 1H), 6.92-6.87 (m, 2H), 6.79-6.72 (m, 1H), 4.56 (m, 2H), 4.30 (bs, 2H), 4.00 (dd, 2H), 3.66 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.16-2.99 (m, 3H), 2.64 (s, 3 ), 1.73-1.60 (m, 4H)。
【０１２７】
実施例５
［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［４−フルオロ−１−（２−メトキシ−エチル）−７−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン・塩酸塩
【化４１】
2013502425.tif 000042
【０１２８】
Ａ．１−フルオロ−２−ニトロ−４−トリフルオロメトキシ−ベンゼン及び４−フルオロ−２−ニトロ−１−トリフルオロメトキシ−ベンゼン
【化４２】
2013502425.tif 000043
０℃で、濃Ｈ2ＳＯ4（１００ｍＬ）中の１−フルオロ−４−トリフルオロメトキシ−ベンゼン（３１．５７ｇ，０．１８ｍｏｌ）の混合物に、濃ＨＮＯ3（３０ｍＬ）を１０分間にわたって滴下した。この混合物を０℃で１時間撹拌した後、これを氷の中に注いだ。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。この有機抽出物をＨ2Ｏ（３×）及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、そして真空濃縮すると、３８ｇ（９６％）の生成物が１−フルオロ−２−ニトロ−４−トリフルオロメトキシ−ベンゼン及び４−フルオロ−２−ニトロ−１−トリフルオロメトキシ−ベンゼンの混合物（約３０／７０，19Ｆ ＮＭＲに基づく）として生じた。
1H NMR (CDCl3): δ 8.00-7.90 及び 7.80-7.65 (m, 1H), 7.60-7.25 (m, 2H); 19F NMR (CDCl3) δ -57.59 及び-58.11 (s, 3F), -109.07 及び  -117.90 (t, J = 6.2 及び d, J = 6.2, 1F)。
【０１２９】
Ｂ．２−フルオロ−５−トリフルオロメトキシ−フェニルアミン及び５−フルオロ−２−トリフルオロメトキシ−フェニルアミン
【化４３】
2013502425.tif 000044
ＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）中の１−フルオロ−２−ニトロ−４−トリフルオロメトキシ−ベンゼン及び４−フルオロ−２−ニトロ−１−トリフルオロメトキシ−ベンゼン及びラネーニッケル（２８００）（Raney Ni(2800））の混合物を、４０ psiで５時間（又はＨ2がもはや消費されなくなるまで）、水素添加した。この触媒をろ別し、そしてろ液を真空濃縮した。残留物を再びＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、そして真空濃縮すると、２７．４ｇの生成物（暗褐色液体）が２−フルオロ−５−トリフルオロメトキシ−フェニルアミン及び５−フルオロ−２−トリフルオロメトキシ−フェニルアミンの混合物（約３０／７０，19Ｆ ＮＭＲに基づく）として生じた。
1H NMR (CDCl3): δ 7.15-6.90 (m, 1H), 6.70-6.30 (m, 2H), 3.60-4.25 (br m, 1H); 19  NMR (CDCl3) δ -57.77 及び -57.86 (s, 3F), -113.83 及び -137.09 (1H);
MS 196(M+1,100％)。
【０１３０】
Ｃ．（５−フルオロ−２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−カルバミン酸エチルエステル
【化４４】
2013502425.tif 000045
ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の２−フルオロ−５−トリフルオロメトキシ−フェニルアミン及び５−フルオロ−２−トリフルオロメトキシ−フェニルアミン（２７．４ｇ，０．１４ｍｏｌ）及びピリジン（１５．３ｍＬ）の溶液に、エチルクロロホルマート（１６．１ｍＬ，０．１９ｍｏｌ）を３分間にわたって滴下した。さらにピリジン及びクロロホルマート（約１．８当量）をすべての出発物質が消失するまで加えた。この反応混合物をＨ2ＯとＥｔＯＡｃの間で分配した。２層に分離し、そしてこの有機層をＨＣｌ（１Ｍ）、Ｈ2Ｏ、及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、そして真空濃縮した。粗製物を溶離剤としてヘプタン／ＥｔＯＡｃ（１００／０〜７０／３０）を有するシリカゲルで精製すると、２２．６６ｇ（６０％）の生成物が黄色液体として生じた。
1H NMR (CDCl3): δ 8.10-7.95 (m, 1 H), 7.25-7.15 (m, 1H), 6.93 (br s, 1H), 6.80-6.65 (m, 1 H), 4.27 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.34 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 19F NMR (CDCl3) δ -58.53 (s, 3F), -112.08 (s, 1F);
MS 309(M+CH3CN+1,100％),268(M+1)。
【０１３１】
Ｄ．（３−フルオロ−２−ヨード−６−トリフルオロメトキシ−フェニル）−カルバミン酸エチルエステル
【化４５】
2013502425.tif 000046
−７８℃で、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の（５−フルオロ−２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−カルバミン酸エチルエステル（１．０ｇ，３．７４ｍｍｏｌ）の溶液に、ｓｅｃ−ＢｕＬｉ（６．４ｍＬ，１．４Ｍ（シクロヘキサン中），８．９８ｍｏｌ）を１０分間にわたって滴下した。１時間後、ＴＨＦ（７ｍＬ）中のＩ2（１．３ｇ，５．２３ｍｍｏｌ）の溶液を５分間にわたって滴下した。３０分後、この反応混合物を飽和ＮＨ4Ｃｌでクエンチし、そして冷却浴を取り除いた。この混合物をＨ2ＯとＥｔＯＡｃで分配した。２層に分離し、そして有機層をＨ2Ｏ及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、そして真空濃縮した。粗製物を溶離剤としてヘプタン／ＥｔＯＡｃ（１００／０〜７０／３０）を用いるシリカゲルで精製すると、１．２３ｇ（８３％）の生成物が白色固形物として生じた。
1H NMR (CDCl3): δ 7.35-7.25 (m, 1 H), 7.15-7.00 (m, 1H), 6.19 (br s, 1H), 4.25 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.31 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 19F NMR (CDCl3) δ -57.54 (s, 3F), -89.14 (t, J = 6.2 Hz, 1F);
MS 435(M+CH3CN+1,100％),394(M+1)。
【０１３２】
Ｅ．（３−フルオロ−６−トリフルオロメトキシ−２−トリメチルシラニルエチニル−フェニル）−カルバミン酸エチルエステル
【化４６】
2013502425.tif 000047
脱ガスしたＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（３−フルオロ−２−ヨード−６−トリフルオロメトキシ−フェニル）−カルバミン酸エチルエステル（４８０ｍｇ，１．２２ｍｍｏｌ）、ＴＭＳ−アセチレン（２２９μＬ，１．５９ｍｏｌ）、ＴＥＡ（２５６μＬ，１．８３ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１２ｍｇ，５％ｍｏｌ）、及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（bistriphenylphosphinepalladium (II) chloride）（４３ｍｇ，５％ｍｏｌ）の混合物を、室温で１時間撹拌した。反応を完了させるために更にＴＭＳ−アセチレンを加えた。この混合物をＨ2ＯとＥｔＯＡｃの間で分配した。２層に分離し、そして有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、そして真空濃縮した。粗製物を溶離剤としてヘプタン／ＥｔＯＡｃ（１００／０〜８０／２０）を用いるシリカゲルで精製すると、３８０ｍｇ（８７％）の生成物が褐色固形物として生じた。
1H NMR (CDCl3): δ 7.30-7.15 (m, 1 H), 7.05-6.95 (m, 1H), 6.33 (br s, 1H), 4.24 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.27 (s, 3H); 19F NMR (CDCl3) δ -57.54 (s, 3F), -108.17 (d, J = 6.2, 1F);
MS 364(M+1,100％)。
【０１３３】
Ｆ．４−フルオロ−７−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール
【化４７】
2013502425.tif 000048
ｔ−ＢｕＯＨ（１０ｍＬ）中の（３−フルオロ−６−トリフルオロメトキシ−２−トリメチルシラニルエチニル−フェニル）−カルバミン酸エチルエステル（３９０ｍｇ，１．０７ｍｍｏｌ）及びＫＯＨ（６００ｍｇ，１０．７ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で６時間加熱した。溶媒を真空中で除去し、残留物をＨ2Ｏ及びＥｔ2Ｏの間で分配した。２層に分離し、そして有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、そして真空濃縮した。粗製物を溶離剤としてヘプタン／ＥｔＯＡｃ（１００／０〜８０／２０）を用いるシリカゲルで精製すると、１７６ｍｇ（７５％）の生成物が透明の黄色液体として生じた。
1H NMR (CDCl3): δ 8.46 (br, s, 1H), 7.30-7.15 (m, 1 H), 7.10-6.95 (m, 1H), 6.85-6.55 (m, 2H); 19F NMR (CDCl3) δ -57.75 (s, 3F), -122.66 (d, J = 9.0 Hz, 1F)。
【０１３４】
Ｇ．４−フルオロ−１−（２−メトキシ−エチル）−７−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール
【化４８】
2013502425.tif 000049
ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中のＫＯＨ粉末（２００ｍｇ，３．５６ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１０分間撹拌した。次いでＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の４−フルオロ−７−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール（１７０ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。３０分後、２−メトキシエチルブロミド（１４７ Ｌ，１．５６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で４時間撹拌した後、これをＨ2Ｏ及びＥｔ2Ｏの間で分配した。２層に分離し、そして水相をＥｔ2Ｏで１回抽出した。有機抽出物を集め、これをＨ2Ｏ（２×）及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、そして真空濃縮した。粗製物を溶離剤としてヘプタン／ＥｔＯＡｃ（１００／０〜５０／５０）を用いるシリカゲルで精製すると、１２８ｍｇ（５９％）の生成物が黄色油状物として生じた。
1H NMR (CDCl3): δ 7.14 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.05-6.90 (m, 1 H), 6.69 (t, J = 1.2 hz, 1H), 6.59 (d, J = 3.2 Hz, 2H), 4.45 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.69 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.30 (s, 3H); 19F NMR (CDCl3) δ -56.08 (s, 3F), -123.48 (d, J = 9.0 Hz, 1F);
MS 278(M+1,100％)。
【０１３５】
Ｈ．２，２，２−トリフルオロ−１−［４−フルオロ−１−（２−メトキシ−エチル）−７−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−エタノン
【化４９】
2013502425.tif 000050
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の４−フルオロ−１−（２−メトキシ−エチル）−７−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール（１２８ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＦＡＡ（７７μＬ，０．５５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で２時間撹拌した。更にＴＦＡＡ（２３１μＬ，１．６５ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を５０℃で終夜加熱した。この混合物をＨ2Ｏ及びＥｔＯＡｃの間で分配した。２層に分離し、そして有機層をＨ2Ｏ及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、そして真空濃縮した。粗製物を溶離剤としてヘプタン／ＥｔＯＡｃ（９５／５〜７０／３０）を用いるシリカゲルで精製すると、１２０ｍｇ（６９％）の生成物が白色固形物として生じた。
1H NMR (CDCl3): δ 8.01 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7..25-7.15 (m, 1 H), 6.98 (t, J = 0.9 Hz, 1H), 4.55 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.73 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.32 (s, 3H); 19F NMR (CDCl3) δ -56.79 (s, 3F), -71.35 (s, 3F), -108.13 (d, J = 9.0 Hz, 1F);
MS 374(M+1,100％)。
【０１３６】
Ｉ．４−フルオロ−１−（２−メトキシ−エチル）−７−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
【化５０】
2013502425.tif 000051
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）及びＮａＯＨ（５Ｍ，１０ｍＬ）中の２，２，２−トリフルオロ−１−［４−フルオロ−１−（２−メトキシ−エチル）−７−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−エタノン（１２０ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で１時間加熱した。この混合物を真空濃縮して、メタノールを除去した。残留物をＨ2Ｏで希釈し、次いでＨＣｌ（３Ｍ）を用いて酸性にしｐＨ２にした。この酸性混合物をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。有機抽出物を集め、これをＨ2Ｏ及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、そして真空濃縮すると７９ｍｇ（７６％）の生成物が白色粉末として生じた。
1H NMR (CDCl3): δ 7.97 (s, 1H), 7.20-7.10 (m, 1 H), 6.90 (t, J = 9.7 Hz, 1H), 4.50 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.72 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.32 (s, 3H); 19F NMR (CDCl3) δ -56.74 (s, 3F), -113.47 (s, 1F);
MS 363 (M+CH3CN+1), 322 (M+1, 100％)。
【０１３７】
Ｊ．２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−｛１−［４−フルオロ−１−（２−メトキシ−エチル）−７−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンジル）−アセトアミド
【化５１】
2013502425.tif 000052
ＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）中の４−フルオロ−１−（２−メトキシ−エチル）−７−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（７９ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）、Ｅｔ3Ｎ（７４μＬ，０．５２ｍｍｏｌ）、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−ピペリジン−４−イル−ベンジル）−アセトアミド・塩酸塩（１００ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）、及びＥＤＣＩ（６０ｍｇ，０３１ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で５時間撹拌した。この混合物をＨ2ＯとＣＨ2Ｃｌ2の間で分配した。２層に分離し、そして有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、そして真空濃縮した。粗製物を溶離剤としてヘプタン／ＥｔＯＡｃ（５０／５０〜０／１００）を用いるシリカゲルで精製すると、１２７ｍｇ（８７％）の生成物が白色固形物として生じた。
1H NMR (CDCl3): δ 7.40 (s, 1H), 7.20-7.10 (m, 2H), 7.10-6.95 (m, 2H), 6.79 (t, J = 0.6, 1 H),6.69 (br s, 1H),  4.90 (br s, 1H), 4.55-4.35 (m, 4H), 3.95 (br s, 1 H), 3.72 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.25-2.70 (m, 3H), 1.95-1.60 (m, 4H); 19F NMR (CDCl3) δ -56.81 (s, 3F), -75.33 (s, 3F), -119.00 (s, 1F), -121.37 (d, J = 9.3 Hz, 1F);
MS 608 (M+1, 100％)。
【０１３８】
Ｋ．［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［４−フルオロ−１−（２−メトキシ−エチル）−７−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン・塩酸塩
【化５２】
2013502425.tif 000053
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−｛１−［４−フルオロ−１−（２−メトキシ−エチル）−７−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンジル）−アセトアミド（１２０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｋ2ＣＯ3水溶液（２００ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ，４ｍＬのＨ2Ｏに溶解した）を加えた。この混合物を室温で終夜撹拌した。ＬＣ／ＭＳによって反応の終了が示された。この反応混合物を真空濃縮して大部分のメタノールを除去した。残留物をＨ2ＯとＥｔＯＡｃの間で分配した。２層に分離し、そして有機層をＨ2Ｏ及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、そして真空濃縮した。残留物をＥｔ2Ｏ中に溶解し、そしてＥｔ2Ｏ中のＨＣｌ（１．０Ｍ，１ｍＬ）を加えた。この結果生じた懸濁液を真空濃縮し、次いで真空中で５時間乾燥すると、８５ｍｇ（８３％）の生成物がベージュ色の固形物として生じた。
1H NMR (CD3OD): δ 7.75-7.50 (m, 2H), 7..50-7.40 (m, 1H), 7.40-7.30 (m, 1H), 7.30-7.10 (m, 3H), 6.95-6.85 (m, 1H), 4.54 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.40-3.85 (m, 6H), 3.72 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.60-2.90 (m, 2H), 2.15-1.55(m, 6H); 19F NMR (CD3OD) δ -58.47 (s, 3F), -119.72 (s, 1F), -123.00 (d, J = 5.9 Hz, 1F);
MS 512 (M+1, 100％)。
【０１３９】
実施例６
［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［４−クロロ−１−（２−メトキシ−エチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン・塩酸塩
【化５３】
2013502425.tif 000054
【０１４０】
Ａ．１−（２−アミノ−６−クロロ−３−メチル−フェニル）−２−クロロ−エタノン
【化５４】
2013502425.tif 000055
表題化合物を、出発物質として５−クロロ−２−メチルフェニルアミンを用いて、実施例２Ａと同様な方法で製造した。
1H NMR (CDCl3): δ 7.05 (d, 1H), 6.69 (d, 2H), 4.89 (bs, 2H), 4.72 (s, 2H), 2.14
(s, 3H)。
【０１４１】
Ｂ．４−クロロ−７−メチル−１Ｈ−インドール
【化５５】
2013502425.tif 000056
表題化合物を、出発物質として１−（２−アミノ−６−クロロ−３−メチル−フェニル）−２−クロロ−エタノンを用いて、実施例２Ｂと同様な方法で製造した。
1H NMR (CDCl3): δ 8.15 (bs, 1H), 7.24 (t, 1H), 7.07-7.05 (m, 1H), 6.94-6.91 (m,
1H), 6.69-6.66 (m, 1H), 2.47 (s, 3H).
【０１４２】
Ｃ．４−クロロ−１−（２−メトキシ−エチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール
【化５６】
2013502425.tif 000057
表題化合物を、出発物質として４−クロロ−７−メチル−１Ｈ−インドールを用いて、実施例２Ｃと同様な方法で製造した。
1H NMR (CDCl3): δ 7.12 (d, 1H), 7.00-6.97 (m, 1H), 6.84-6.82 (m, 1H), 6.59 (d, 1H), 4.51 (t, 2H), 3.68 (t, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.67 (d, 3H)。
【０１４３】
Ｄ．２，２，２−トリフルオロ−１−［４−クロロ−１−（２−メトキシ−エチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］−エタノン
【化５７】
2013502425.tif 000058
表題化合物を、出発物質として４−クロロ−１−（２−メトキシ−エチル）−７−メチル−１Ｈ−インドールを用いて、実施例２Ｄと同様な方法で製造した。
1H NMR (CDCl3): δ 7.96 (m, 1H), 7.22.-7.19 (m, 1H), 7.00-6.98 (m, 1H), 4.59 (t,
2H), 3.72 (t, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.68 (m, 3H)。
【０１４４】
Ｅ．４−クロロ−１−（２−メトキシ−エチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
【化５８】
2013502425.tif 000059
表題化合物を、出発物質として２，２，２−トリフルオロ−１−［４−クロロ−１−（２−メトキシ−エチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］−エタノンを用いて、実施例２Ｅと同様な方法で製造した。
1H NMR (DMSO-d6): δ 11.95 (bs, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.08-7.06 (m, 1H), 6.96-6.93 (m, 1H), 4.59 (t, 2H), 3.65 (t, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.66 (m, 3H)。
【０１４５】
Ｆ．Ｎ−（３−｛１−［４−クロロ−１−（２−メトキシ−エチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−４−フルオロ−ベンジル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド
【化５９】
2013502425.tif 000060
表題化合物を、出発物質として４−クロロ−１−（２−メトキシ−エチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸及び２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−ピペリジン−４−イル−フェニル）−アセトアミド・塩酸塩を用いて、実施例２Ｆと同様な方法で製造した。
1H NMR (CDCl3): δ 7.16-7.09 (m, 3H), 7.04-6.96 (m, 2H), 6.89-6.86 (m, 1H), 5.00 (bs, 2H), 4.52-4.49 (m, 2H), 4.46-4.42 (m, 2H), 3.68 (t, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.19-3.06 (m, 3H), 2.92-2.83 (m, 1H), 2.68 (m, 3H), 1.91-1.63 (m, 4H).
【０１４６】
Ｇ．［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［４−クロロ−１−（２−メトキシ−エチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン・塩酸塩
【化６０】
2013502425.tif 000061
表題化合物を、出発物質としてＮ−（３−｛１−［４−クロロ−１−（２−メトキシ−エチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−４−フルオロ−ベンジル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミドを用いて、実施例２Ｇと同様な方法で製造した。
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.38 (br s, 3 H), 7.51 (bs, 2H), 7.40-7.36 (m, 1H), 7.24-7.17 (m, 1H), 7.03-7.00 (m, 1H), 6.93-6.91 (m, 1H), 4.77-4.73 (m, 1H), 4.57-4.54 (m, 2H), 4.18 (bs, H), 4.01-3.97 (m, 2H), 3.65 (t, 2H), 3.21 (s, 3H), 3.10 (bs, 2H), 2.86 (bs, 1H), 2.66 (s, 3H), 1.81-1.62 (m, 4H)。
【０１４７】
実施例７
［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−（１−ブチル−７−フルオロ−４−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−メタノン・塩酸塩
【０１４８】
Ａ．１−ブチル−７−フルオロ−４−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール
【化６１】
2013502425.tif 000062
表題生成物（０．７８０ｇ，９８％）を、出発物質として７−フルオロ−４−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール（０．６３６ｇ，２．９ｍｍｏｌ）を用いること、そしてアルキル化剤としてｎ−ブチルブロミドを用いることのほかは、実施例１Ｄの記載と同様な方法で得た。
1H NMR (300 MHz, (CDCl3): δ 7.27 (s, 1H), 7.07 (d, 1H), 6.83 (d, 1H), 6.56 (d, 1H), 4.27 (t, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.32 (m, 2H), 0.94 (t, 3H); 19F NMR (CDCl3) δ -57.69 (s, 3F), -136.80 (s, 1H)。
【０１４９】
Ｂ：１−（１−ブチル−７−フルオロ−４−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン
【化６２】
2013502425.tif 000063
表題生成物（０．９３２ｇ，９３％）を、出発物質として１−ブチル−７−フルオロ−４−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール（０．７８０ｇ，２．８３ｍｍｏｌ）を用いることのほかは、実施例１Ｅの記載と同様な方法で得た。
1H NMR (300 MHz, (CDCl3): δ 7.27 (s, 1H), 7.07 (d, 1H), 6.83 (d, 1H), 6.56 (d, 1H), 4.27 (t, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.32 (m, 2H), 0.94 (t, 3H); 19F NMR (CDCl3) δ -57.90 (s, 3F), -71.10 (s, 3H), -134.86 (d, J = 12.9 Hz, 1H)。
【０１５０】
Ｃ：１−ブチル−７−フルオロ−４−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
【化６３】
2013502425.tif 000064
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）及び５Ｍ ＮａＯＨ（１００ｍＬ）中の１−（１−ブチル−７−フルオロ−４−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（２３．４ｇ，６２．６ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で終夜加熱した。ＬＣ／ＭＳによって反応が終了したことが示された。この反応混合物を室温に冷却し、次いで真空濃縮して大部分のＭｅＯＨを取り除いた。残留物をＨ2Ｏ中に溶解し、次いでＥｔ2Ｏで１回洗浄した。水相を徐々に濃ＨＣｌを用いて酸性にしｐＨ約２にした。この酸性懸濁液をＥｔ2Ｏで抽出し、そして有機抽出物をＨ2Ｏ及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、そして真空濃縮した。残留物をＤＣＭ／ヘプタン（１０／９０）中に懸濁した。この懸濁液中の１−ブチル−７−フルオロ−４−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸の白色粉末（１９．４ｇ，９６％）を吸引ろ過及び空気乾燥することによって回収した。
1H NMR (CDCl3): δ 8.02 (s, 1H), 7.15-7.05 (m, 1H), 7.00-6.90 (m, 1H), 4.49 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.75 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.33 (s, 3H); 19F NMR (CDCl3) δ -57.74 (s, 3F), -135.65 (d, J = 11.3 Hz, 1F);
MS 361 (M+CH3CN+1), 320 (M+1, 100％)。
【０１５１】
Ｄ：Ｎ−｛３−［１−（１−ブチル−７−フルオロ−４−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−４−フルオロ−ベンジル｝−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド．
【化６４】
2013502425.tif 000065
ＣＨ2Ｃｌ2中の１−ブチル−７−フルオロ−４−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（１９．１ｇ，５９．６ｍｍｏｌ）、Ｅｔ3Ｎ（２４．８ｍＬ，１７７．９ｍｍｏｌ）、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−ピペリジン−４−イル−ベンジル）−アセトアミド・塩酸塩（２６．４ｇ，７７．５ｍｍｏｌ）、及びＥＤＣＩ（１７．１ｇ，８９．３ｍｍｏｌ）の混合物を室温で終夜撹拌した。ＴＬＣ及びＬＣ／ＭＳの双方とも反応が終了したことを示した。この混合物をＨ2ＯとＣＨ2Ｃｌ2の間で分配した。２層に分離し、そして有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、そして真空濃縮した。粗製物を溶離剤としてヘプタン／ＥｔＯＡｃ（４０／６０〜０／１００）を用いるシリカゲルで精製すると、表題化合物（３６ｇ，９９％）が白色泡状物として生じた。
1H NMR (CDCl3): δ 7.37 (s, 1H), 7.20-7.10 (m, 2H), 7.10-6.85 (m, 4H), 4.95 (br s, 1H), 4.60-4.35 (m, 4H), 3.90 (br s, 1 H), 3.73 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.25-2.70 (m, 3H), 2.05-1.50(m, 4H); 19F NMR (CDCl3) δ -57.54 (s, 3F), -75.39 (s, 3F), -119.31 (s, 1F), -134.96 (d, J = 11.3 Hz, 1F);
MS 608 (M+1, 100％)。
【０１５２】
Ｅ：［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−（１−ブチル−７−フルオロ−４−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−メタノン・塩酸塩．
【化６５】
2013502425.tif 000066
表題化合物を、出発物質としてＮ−｛３−［１−（１−ブチル−７−フルオロ−４−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−４−フルオロ−ベンジル｝−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミドを用いて、実施例２Ｇと同様な方法で製造した。
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.30 (br s, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.40-7.38 (m, 1H), 7.20 (t, 1H), 7.18-7.02 (m, 2H), 4.32 (t, 2H), 4.01-3.95 (m, 2H), 3.19-3.09 (m, 4H), 1.80-1.74 (m, 2H), 1.70-1.60 (m, 4H), 1.30-1.20 (m, 2H), 0.89 (t, J =7.2Hz, 3H)。19F NMR (DMSO-d6) δ -56.76 (s, 3F), -75.39 (s, 3F), -119.29 (s, 1F), -135.15 (d, J =12.9 Hz, 1F)。
MS 510 (M+1, 100％)。
【０１５３】
実施例８
［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［４，７−ジクロロ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン・塩酸塩
【化６６】
2013502425.tif 000067
【０１５４】
Ａ．４，７−ジクロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステル
【化６７】
2013502425.tif 000068
Ｎ−（２，５−ジクロロ−フェニル）−ヒドロキシルアミンを、出発物質として２，５−ジクロロニトロベンゼンを用いて、Evans, D. A. et al. Org. Lett. 2006, 8, 3351-3354による手順に従って製造した。この粗生成物は精製することなく次の工程に用いて、表題化合物は、Jih Ru Hwu et al. J. Org. Chem. 1994, 59, 1577-1582による手順に従って生ぜしめた。
1H NMR (CD3OD): δ 8.03 (s, 1H), 7.22-7.15 (m, 2H), 3.86 (s, 3H)。
【０１５５】
Ｂ．４，７−ジクロロ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステル
【化６８】
2013502425.tif 000069
表題化合物を、出発物質として４，７−ジクロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステルを用いて、実施例２Ｃと同様な方法で製造した。
1H NMR (CDCl3): δ 7.73 (s, 1H), 7.07 (d, 2H), 4.64 (t, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.67 (t, 2H), 3.22 (s, 3H)。
【０１５６】
Ｃ．４，７−ジクロロ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
【化６９】
2013502425.tif 000070
ＴＨＦ：ＭｅＯＨ：Ｈ2Ｏ（１：１：１）（１５ｍＬ）中の４，７−ジクロロ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステル（２８５ｍｇ，０．９４ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム水和物（２７０ｍｇ，６．４３ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を真空中で除去し、そして残留物水溶液を瞬間凍結（flash freeze）及び凍結乾燥した。この固形物をＤＣＭ：ＭｅＯＨ（８：２）でトリチュレートし、ろ過し、そしてろ液を真空中で蒸発させ、そして真空乾燥すると、表題化合物が生じた。
1H NMR (CD3OD): δ 7.47 (s, 1H), 7.10-7.07 (m, 2H), 4.70 (t, 2H), 3.72 (t, 2H), 3.27 (s, 3H)。
【０１５７】
Ｄ．Ｎ−（３−｛１−［４，７−ジクロロ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−４−フルオロ−ベンジル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド
【化７０】
2013502425.tif 000071
表題化合物を、出発物質として４，７−ジクロロ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸及び２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−ピペリジン−４−イル−ベンジル）−アセトアミド・塩酸塩を用いて、実施例２Ｆと同様な方法で製造した。
MS (ES+): 574, 576 & 578 ([M+H], ×2 “Cl”パターン)。
【０１５８】
Ｅ．［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［４，７−ジクロロ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン・塩酸塩
【化７１】
2013502425.tif 000072
表題化合物を、出発物質としてＮ−（３−｛１−［４，７−ジクロロ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−４−フルオロ−ベンジル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミドを用いて、実施例２Ｇと同様な方法で製造した。
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.26 (bs, 3H), 7.64 (s, 1H), 7.49 (br d, 1H), 7.39-7.34 (m,
1H), 7.27-7.21 (m, 2H), 7.18-7.14 (m, 1H), 4.77-4.70 (m, 2H), 4.00 (m, 2H), 3.84 (bs, 2H), 3.70 (t, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.13 (bs, 2H), 2.92-2.84 ( m, H), 1.89-1.63 (m, 4H)。
【０１５９】
実施例９
［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［７−クロロ−４−フルオロ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン・塩酸塩
【化７２】
2013502425.tif 000073
【０１６０】
Ａ．７−クロロ−４−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステル
【化７３】
2013502425.tif 000074
Ｎ−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）−ヒドロキシルアミンを、２−クロロ−５−フルオロニトロベンゼンを出発物質として用いて、Evans, D. A. et al. Org. Lett. 2006, 8, 3351-3354による手順によって製造した。この粗混合物は精製することはせず、次の工程で使用した。
この表題化合物を粗Ｎ−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）−ヒドロキシルアミンを用いて、Jih Ru Hwu et al. J. Org. Chem. 1994, 59, 1577-1582による手順に従って製造した。
1H NMR (CD3OD): δ 8.02 (s, 1H), 7.20 (dd, 1H), 6.87 (dd, 1H), 3.86 (s, 3H)。
【０１６１】
Ｂ．７−クロロ−４−フルオロ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステル
【化７４】
2013502425.tif 000075
表題化合物を、出発物質として７−クロロ−４−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステルを用いて、実施例２Ｃと同様な方法で製造した。
1H NMR (CDCl3): δ 7.74 (s, 1H), 7.07 (dd, 1H), 6.78 (dd, 1H), 4.64 (t, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.69 (t, 2H), 3.24 (s, 3H)。
【０１６２】
Ｃ．７−クロロ−４−フルオロ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
【化７５】
2013502425.tif 000076
表題化合物を、出発物質として７−クロロ−４−フルオロ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステルを用いて、実施例１０Ｃと同様な方法で製造した。
1H NMR (CD3OD): δ 7.62 (s, 1H), 7.09 (dd, 1H), 6.77-6.71 (m, 1H), 4.71 (t, 2H),
3.74 (t, 2H), 3.28 (s, 3H)。
【０１６３】
Ｄ．Ｎ−（３−｛１−［７−クロロ−４−フルオロ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−４−フルオロ−ベンジル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド
【化７６】
2013502425.tif 000077
表題化合物を、出発物質として７−クロロ−４−フルオロ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸及び２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−ピペリジン−４−イル−ベンジル）−アセトアミド・塩酸塩を用いて、実施例２Ｆと同様な方法で製造した。
MS (ES+): 558 & 560 ([M+H], ×1 “Cl” パターン)
【０１６４】
Ｅ．［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［７−クロロ−４−フルオロ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン・塩酸塩
【化７７】
2013502425.tif 000078
表題化合物を、出発物質としてＮ−（３−｛１−［７−クロロ−４−フルオロ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−４−フルオロ−ベンジル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミドを用いて、実施例２Ｇと同様な方法で製造した。
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.26 (bs, 3H), 7.66 (s, 1H), 7.53-7.50 (m,  1H), 7.39-7.34 (m, 1H), 7.26-7.22 (m, 2H), 6.93 (dd, 1H), 4.71 (t, 2H), 4.00 (m, 2H), 3.71 (t, 2H), 3.37 (bs, 3H), 3.22 (s, 3H), 3.16-3.08 (m, 2H), 1.82-1.52 (m, 4H)。
【０１６５】
実施例１０
［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［７−クロロ−１−（２−メトキシ−エチル）−４−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン・塩酸塩
【化７８】
2013502425.tif 000079
【０１６６】
Ａ．４−クロロ−２−ニトロ−１−トリフルオロメトキシ−ベンゼン及び１−クロロ−２−ニトロ−４−トリフルオロメトキシ−ベンゼン
【化７９】
2013502425.tif 000080
０℃で、濃Ｈ2ＳＯ4（３０ｍＬ）中の１−クロロ−４−トリフルオロメトキシ−ベンゼン（９．２４ｇ，４７ｍｏｌ）の混合物に、濃ＨＮＯ3（１０ｍＬ）を５分間にわたって滴下した。この混合物を０℃で１時間撹拌した後、これを氷の中に注いだ。更にＨ2Ｏを加え、そしてこの結果生じた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。この有機抽出物をＨ2Ｏ（３×）及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、そして真空濃縮すると、１０．８７ｇ（９５％）の生成物が、１−クロロ−２−ニトロ−４−トリフルオロメトキシ−ベンゼン及び４−クロロ−２−ニトロ−１−トリフルオロメトキシ−ベンゼン（約５０／５０，19Ｆ ＮＭＲに基づく）の混合物として生じた。
1H NMR (CDCl3): δ 8.05-7.95 及び 7.85-7.70 (m, 1H), 7.70-7.55 及び 7.50-7.35 (m, 2H); 19F NMR (CDCl3) δ -57.32 及び -57.84 (s, 3F), -109.07 及び -117.90 (t, J = 6.2Hz 及び d, J = 6.2 Hz, 1F).
【０１６７】
Ｂ．７−クロロ−４−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール
【化８０】
2013502425.tif 000081
−７８℃で、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の４−クロロ−２−ニトロ−１−トリフルオロメトキシ−ベンゼン及び１−クロロ−２−ニトロ−４−トリフルオロメトキシ−ベンゼン（１０．０ｇ，４１．４ｍｍｏｌ）の混合物にビニルマグネシウムブロミド（１７７ｍＬ，０．７Ｍ（ＴＨＦ中），１２４ｍｍｏｌ）を１０分間にわたって徐々に加えた。この混合物を−７８℃で１時間撹拌した後、飽和ＮＨ4Ｃｌを加え、そして冷却浴を取り除いた。この反応混合物をＨ2ＯとＥｔＯＡｃの間で分配すると、２層に分離した。この有機層をＨ2Ｏ及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、そして真空濃縮した。粗製物を溶離剤としてヘプタン／ＥｔＯＡｃ（１００／０〜７０／３０）を用いるシリカゲルで精製すると、１．３４ｇ（１３％）の生成物が褐色油状物として生じた。
1H NMR (CDCl3): δ 8.48 (br, s, 1H), 7.35-7.20 (m, 1 H), 7.20-7.10 (m, 1H), 7.00-6.85 (m, 1H), 6.70-6.65 (m, 1H); 19F NMR (CDCl3) δ -57.41 (s, 3F);
MS 235 (M+, 100％)。
【０１６８】
Ｃ．７−クロロ−１−（２−メトキシ−エチル）−４−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール
【化８１】
2013502425.tif 000082
ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の７−クロロ−４−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール（１．３４ｇ，５．６９ｍｍｏｌ）、ＫＯＨ粉末（１．５９ｇ，２８．４ｍｍｏｌ）の混合物を室温で５分間撹拌した。２−メトキシエチルブロミド（８０３μＬ，８．５３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で終夜撹拌した後、これをＨ2ＯとＥｔ2Ｏと間で分配した。２層に分離し、そして水相をＥｔ2Ｏ（３×）で抽出した。有機抽出物を集め、これをＨ2Ｏ及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、そして真空濃縮した。粗製物を溶離剤としてヘプタン／ＥｔＯＡｃ（１００／０〜７０／３０）を用いるシリカゲルで精製すると、１．１６ｇ（６９％）の生成物が透明な黄色液体として生じた。
1H NMR (CDCl3): δ 7.20-7.05 (m, 2H), 6.95-6.85 (m, 1 H), 6.60-6.55 (m, 1H), 4.45 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.69 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.29 (s, 3H); 19F NMR (CDCl3) δ -57.33 (s, 3F);
MS 248 (100％), 293 (M+, 100％)。
【０１６９】
Ｄ．１−［７−クロロ−１−（２−メトキシ−エチル）−４−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノン
【化８２】
2013502425.tif 000083
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の７−クロロ−１−（２−メトキシ−エチル）−４−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール（１．１６ｇ，３．９５ｍｍｏｌ）及びＴＦＡＡ（１．６５ｍＬ，１１．８ｍｍｏｌ）の混合物を４５℃で終夜加熱した。ＴＬＣによって約９０％の変換が示された。更にＴＦＡＡ（約０．４ｍＬ）を加え、この反応混合物を室温で更に４時間撹拌した。次いでこの混合物をＨ2ＯとＥｔ2Ｏの間で分配した。２層に分離し、そして有機層をＨ2Ｏ及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、そして真空濃縮した。粗製物を溶離剤としてヘプタン（hepatane）／ＥｔＯＡｃ（９５／５〜５０／５０）を用いるシリカゲルで精製すると、１．１３ｇ（７３％）の生成物が緑色の粘性のある油状物として生じた。
1H NMR (CDCl3): δ 8.05-8.00 (m, 1H), 7.34 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.20-7.10 (m, 1H), 4.81 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.79 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.33 (s, 3H); 19F NMR (CDCl3) δ -58.33 (s, 3F), -71.94 (s, 3F);
MS 390 (M+1, 100％)。
【０１７０】
Ｅ．７−クロロ−１−（２−メトキシ−エチル）−４−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
【化８３】
2013502425.tif 000084
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）及びＮａＯＨ（５Ｍ，５ｍＬ）中の１−［７−クロロ−１−（２−メトキシ−エチル）−４−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（１０６ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で終夜加熱した。この混合物を真空濃縮してメタノールを除去した。残留物をＨ2Ｏで希釈し、次いでＥｔ2Ｏで１回洗浄した。この水相ををＨＣｌ（３Ｍ）を用いて酸性にしｐＨ２にした。この酸性混合物をＥｔ2Ｏ（２×）で抽出した。有機抽出物を集め、これをＨ2Ｏ及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、そして真空濃縮すると、５９ｍｇ（６４％）の生成物がベージュ色の粉末として生じた。
1H NMR (CDCl3): δ 8.02 (s, 1H), 7.23 (s, 1 H), 7.15-7.05 (m, 1H), 4.76 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.78 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.33 (s, 3H); 19F NMR (CDCl3): δ -57.48 (s, 3F);
MS 379 (M+CH3CN+1), 338 (M+1, 100％)。
【０１７１】
Ｆ．Ｎ−（３−｛１−［７−クロロ−１−（２−メトキシ−エチル）−４−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−４−フルオロ−ベンジル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド
【化８４】
2013502425.tif 000085
ＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）中の７−クロロ−１−（２−メトキシ−エチル）−４−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（５９ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）、Ｅｔ3Ｎ（７３μＬ，０．５５ｍｍｏｌ）、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−ピペリジン−４−イル−ベンジル）−アセトアミド・塩酸塩（７７ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）、及びＥＤＣＩ（５０ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）の混合物を室温で終夜撹拌した。この混合物をＨ2ＯとＣＨ2Ｃｌ2の間で分配した。２層に分離し、そして有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、そして真空濃縮した。粗製物を溶離剤としてヘプタン／ＥｔＯＡｃ（５０／５０〜０／１００）を用いるシリカゲルで精製すると、６０ｍｇ（５４％）の生成物が白色粉末として生じた。
1H NMR (CDCl3): δ 7.33 (s, 1H), 7.25-7.10 (m, 4H), 7.10-6.90 (m, 2H), 4.95 (br s, 1H), 4.70 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 4.46 (d, J= 5.4 Hz, 2H), 3.95-3.60 (m, 3H), 3.31 (s, 3H), 3.25-3.00 (m, 2H), 3.00-2.75 (m, 1H), 2.05-1.50(m, 4H); 19F NMR (CDCl3) δ -57.19 (s, 3F), -75.39 (s, 3F), -119.31 (s, 1F);
MS 624 (M+1, 100％)。
【０１７２】
Ｇ．［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［７−クロロ−１−（２−メトキシ−エチル）−４−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン・塩酸塩
【化８５】
2013502425.tif 000086
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のＮ−（３−｛１−［７−クロロ−１−（２−メトキシ−エチル）−４−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−４−フルオロ−ベンジル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド（６０ｍｇ，０．０９６ｍｍｏｌ）の混合物にＫ2ＣＯ3水溶液（１０６ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ、（３ｍＬのＨ2Ｏに溶解））を加えた。この混合物を室温で終夜撹拌した。ＬＣ／ＭＳによって反応の終了が示された。この反応混合物を真空濃縮して大部分のメタノールを除去した。残留物をＨ2ＯとＥｔＯＡｃと間で分配した。２層に分離し、そして有機層をＨ2Ｏ及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、そして真空濃縮した。残留物をＥｔ2Ｏ中に溶解し、そしてＥｔ2Ｏ中のＨＣｌ（１．０Ｍ，２ｍＬ）を加えた、この結果生じた懸濁液を真空濃縮し、次いで真空中で乾燥すると、３７ｍｇ（６８％）の生成物がベージュ色の固形物として生じた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.26 (br,s 3H), 7.71 (s, 1H), 7.55-7.45 (m, 1H), 7.45-7.30 (m, 2H), 7.30-7.1.5 (m, 1H), 7.15-7.05 (m, 1H), 4.90-4.55 (m, 3H), 3.99 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.90-3.60 (m, 3H), 3.23 (s, 3H), 3.20-2.70 (m, 3H), 1.95-1.45(m, 4H); 19F NMR (DMSO-d6): δ -56.31 (s, 3F), -119.17 (s, 1F);
MS 528 (M+1, 100％)。
【０１７３】
実施例１１
［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−（１−プロピル−７−フルオロ−４−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−メタノン・塩酸
【０１７４】
Ａ．１−プロピル−７−フルオロ−４−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール
【化８６】
2013502425.tif 000087
表題生成物（０．４８ｇ，３６％）を、出発物質として７−フルオロ−４−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール（１．１１８ｇ，５．１０ｍｍｏｌ）を用いること、そしてアルキル化剤としてｎ−プロピルブロミドを用いることのほかは、実施例１Ｄの記載と同様な方法で得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ  7.26 (s, 1H), 7.07 (d, 1H), 6.84 (d, 1H), 6.55 (d, 1H), 4.23 (t, 2H), 1.86 (m, 2H), 0.923 (t, 3H);  19F NMR (CDCl3) δ -57.69 (s, 3F), -136.80 (d, J = 12.9 Hz, 1F)。
【０１７５】
Ｂ：１−（１−プロピル−７−フルオロ−４−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン
【化８７】
2013502425.tif 000088
表題生成物（０．４００ｇ，５７％）を、出発物質として１−プロピル−７−フルオロ−４−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール（０．５１２ｇ，１．９６ｍｍｏｌ）を用いることのほかは、実施例１Ｅの記載と同様な方法で得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.9 (s, 1H), 7.1-7.2 (m, 1H), 7.1-7.0, 1H), 4.28 (t,
2H), 1.98 (m, 2H), 1.0 (t, 3H); 19F NMR (CDCl3) δ -58 (s, 3F), -71 (s, 3F), -134 (s, 1F)。
【０１７６】
Ｃ：１−プロピル−７−フルオロ−４−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
【化８８】
2013502425.tif 000089
６．２５Ｎ ＮａＯＨ（１５ｍＬ）中の１−（１−プロピル−７−フルオロ−４−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（０．７８７ｇ，２．２０ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で２時間加熱し、次いで３日（３ｄ）にわたって室温に冷却した。この反応混合物を室温に冷却し、次いでＨ2Ｏ及びＣＨ2Ｃｌ2で希釈した。水相をＣＨ2Ｃｌ2で洗浄し、次いで徐々に濃ＨＣｌを用いて酸性にしｐＨを約３にした。固形の沈殿物を吸引ろ過及び空気乾燥することによって回収すると、表題の生成物（３３％）が生じた。
1H NMR (CDCl3): δ 12.13 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.16-7.12 (m, 2H), 4.31 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.80 (m, 2H), 0.84 (t, J = 7.5 Hz, 3H); 19F NMR (CDCl3): δ -56.74 (s, 3F), -134.77 (s, 1F)
【０１７７】
Ｄ：Ｎ−｛３−［１−（１−プロピル−７−フルオロ−４−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−４−フルオロ−ベンジル｝−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド
【化８９】
2013502425.tif 000090
表題生成物（０．３６０ｇ，８６％）を１−プロピル−７−フルオロ−４−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（０．２１５ｇ，０．７０ｍｍｏｌ）を出発物質として用いることのほかは、実施例１Ｇの記載と同様な方法で得た。
1H NMR (CDCl3): δ 7.31 (s, 1H), 7.13-7.11 (m, 2H), 7.04 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.93-6.87 (m, 2H),  6.60 (bs, 1H), 4.49 (d, J = 6 Hz, 2H), 4.24 (t, J = 7.2 Hz, 2H),  4.95 (br s, 1H), 3.90 (br s, 1 H), 3.10 (m), 1.95 (m, 2H), 0.96 (t, J = 7.5 Hz, 3H); 19F NMR (CDCl3): δ -57.71 (s, 3F), -75.54 (s, 3F), -119.20 (s, 1F), -135.90 (d, J = 12.9 Hz, 1F)。
【０１７８】
Ｅ：［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−（１−プロピル−７−フルオロ−４−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−メタノン・塩酸塩
【化９０】
2013502425.tif 000091
表題化合物を、出発物質としてＮ−｛３−［１−（１−プロピル−７−フルオロ−４−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−４−フルオロ−ベンジル｝−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミドを用いて、実施例１Ｈと同様な方法で製造した。
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.32 (br s, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.48 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.39-7.38 (m, 1H), 7.25-7.22 (t, 1H), 7.21-7.7.06 (m, 2H), 4.29 (t, J = 6.9Hz, 2H), 3.99 (d, 2H), 3.11-3.07 (m, 2H), 3.06-2.80 (bs, 1H), 1.85-1.70 (m, 2H), 1.69-1.61 (m, 4H), 0.85 (t, J = 7.5Hz, 3H); 19F NMR (DMSO-d6): δ -56.75 (s, 3F), -119.35 (s, 1F), -135.15 (d, J =12.9 Hz, 1F)。
MS 496 (M+1, 100％)。
【０１７９】
実施例１２
［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［４−クロロ−１−（２−メトキシ−エチル）−７−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン・塩酸塩
【化９１】
2013502425.tif 000092
【０１８０】
Ａ．４−クロロ−７−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール
【化９２】
2013502425.tif 000093
−７８℃で、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の４−クロロ−２−ニトロ−１−トリフルオロメトキシ−ベンゼン及び１−クロロ−２−ニトロ−４−トリフルオロメトキシ−ベンゼン（１０．０ｇ，４１．４ｍｍｏｌ，実施例１０−Ａ）の混合物に、ビニルマグネシウムブロミド（１７７ｍＬ，０．７Ｍ（ＴＨＦ中），１２４ｍｍｏｌ）を徐々に１０分間にわたって加えた。この混合物を−７８℃で１時間撹拌した後、飽和ＮＨ4Ｃｌを加え、そして冷却浴を取り除いた。この反応混合物をＨ2ＯとＥｔＯＡｃの間で分配すると、２層に分離した。この有機層をＨ2Ｏ及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、そして真空濃縮した。粗製物を溶離剤としてヘプタン／ＥｔＯＡｃ（１００／０〜７０／３０）を用いるシリカゲルで精製すると、１．５１ｇ（１５％）の生成物が褐色油状物として生じた。
1H NMR (CDCl3): δ 8.48 (br, s, 1H), 7.35-7.20 (m, 1 H), 7.15-6.95 (m, 2H), 6.75-6.65 (m, 1H); 19F NMR (CDCl3): δ -57.51 (s, 3F);
MS 235 (M+, 100％)。
【０１８１】
Ｂ．４−クロロ−１−（２−メトキシ−エチル）−７−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール
【化９３】
2013502425.tif 000094
ＤＭＳＯ（１５ｍＬ）中の４−クロロ−７−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール（１．５１ｇ，６．４１ｍｍｏｌ）、ＫＯＨ粉末（１．８０ｇ，３２．０ｍｍｏｌ）の混合物を室温で５分間撹拌した。２−メトキシエチルブロミド（１．２ｍＬ，１２．８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で終夜撹拌した後、これをＨ2ＯとＥｔ2Ｏの間で分配した。２層に分離し、そして水相をＥｔ2Ｏ（３×）で抽出した。有機抽出物を集め、これをＨ2Ｏ及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、そして真空濃縮した。粗製物を溶離剤としてヘプタン／ＥｔＯＡｃ（１００／０〜７０／３０）を用いるシリカゲルで精製すると、１．１１ｇ（５８％）の生成物が透明な黄色油状物として生じた。
1H NMR (CDCl3): δ 7.20 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.10-6.90 (m, 2 H), 6.61 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 4.45 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.69 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.29 (s, 3H); 19F NMR (CDCl3): δ -56.58 (s, 3F);
MS 248 (100％), 293 (M+)。
【０１８２】
Ｃ．１−［４−クロロ−１−（２−メトキシ−エチル）−７−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノン
【化９４】
2013502425.tif 000095
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の４−クロロ−１−（２−メトキシ−エチル）−７−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール（１．１１ｇ，３．７８ｍｍｏｌ）及びＴＦＡＡ（１．４２ｍＬ，０．２ｍｍｏｌ）の混合物を４０℃で終夜加熱した。この反応混合物を室温に冷却し、そして室温で終夜撹拌した。更にＴＦＡＡ（４００μＬ）を加え、そしてこの反応混合物を６０℃で２時間加熱した。次いでこの混合物をＨ2０とＥｔ2Ｏの間で分配した。２層に分離し、そして有機層をＨ2Ｏ及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、そして真空濃縮した。粗製物を溶離剤としてヘプタン／ＥｔＯＡｃ（１００／０〜７０／３０）を用いるシリカゲルで精製すると、０．８９ｇ（６１％）の生成物が緑色油状物として生じた。
1H NMR (CDCl3): δ 8.03 (s, 1H), 7.35-7.20 (m, 1H), 7.20-7.10 (m, 1 H), 4.55 (t,
J = 4.8 Hz, 2H), 3.72 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.31 (s, 3H); 19F NMR (CDCl3): δ -5
6.56 (s, 3F), -71.42 (s, 3F);
MS 390 (M+1, 100％)。
【０１８３】
Ｄ．４−クロロ−１−（２−メトキシ−エチル）−７−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
【化９５】
2013502425.tif 000096
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）及びＮａＯＨ（５Ｍ，１０ｍＬ）中の１−［４−クロロ−１−（２−メトキシ−エチル）−７−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（８９０ｍｇ，２．２８ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で５時間加熱した。この反応混合物を室温に冷却し、そしてこの温度で終夜撹拌した。この混合物を真空濃縮してメタノールを除去した。残留物をＨ2Ｏで希釈し、次いでＥｔ2Ｏで１回洗浄した。この有機洗浄物（organic wash）をＥｔ2Ｏ（２×）で抽出した。水相を集め、これを、ＨＣｌ（３Ｍ）を用いて酸性にしｐＨ１にした。この酸性混合物をＥｔ2Ｏ（２×）で抽出した。有機抽出物を集め、これをＨ2Ｏ及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、そして真空濃縮すると、６２０ｍｇ（８０％）の生成物がベージュ色の粉末として生じた。
1H NMR (CDCl3): δ 8.02 (s, 1H), 7..35-7.15 (m, 1 H), 7.10-7.05 (m, 1H), 4.50 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.71 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.31 (s, 3H); 19F NMR (CDCl3): δ -56.52 (s, 3F);
MS 379 (M+CH3CN+1), 338 (M+1, 100％)。
【０１８４】
Ｅ．Ｎ−（３−｛１−［４−クロロ−１−（２−メトキシ−エチル）−７−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−４−フルオロ−ベンジル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド
【化９６】
2013502425.tif 000097
ＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）中の４−クロロ−１−（２−メトキシ−エチル）−７−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（２６０ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ）、Ｅｔ3Ｎ（３２２μＬ，２．３１ｍｍｏｌ）、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−ピペリジン−４−イル−ベンジル）−アセトアミド・塩酸塩（３４１ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、及びＥＤＣＩ（２２１ｍｇ，１．１５ｍｍｏｌ）の混合物を室温で終夜撹拌した。この混合物をＨ2ＯとＣＨ2Ｃｌ2の間で分配した。２層に分離し、そして有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、そして真空濃縮した。粗製物を溶離剤としてヘプタン／ＥｔＯＡｃ（５０／５０〜０／１００）を用いるシリカゲルで精製すると、２８０ｍｇ（５８％）の生成物が白色粉末として生じた。
1H NMR (CDCl3): δ 7.33 (m, 1H), 7.20-6.90 (m, 5H), 6.74 (br s, 1H), 5.00 (m, 1H), 4.60-4.35 (m, 4H), 3.90-3.55 (m, 3H), 3.30 (s, 3H), 3.25-3.00 (m, 2H), 3.00-2.75 (m, 1H), 2.10-1.55 (m, 4H); 19F NMR (CDCl3): δ -56.58 (s, 3F), -75.32 (s, 3F), -118.91 (s, 1F);
MS 624 (M+1, 100％)。
【０１８５】
Ｆ．［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［４−クロロ−１−（２−メトキシ−エチル）−７−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン・塩酸塩
【化９７】
2013502425.tif 000098
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のＮ−（３−｛１−［４−クロロ−１−（２−メトキシ−エチル）−７−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−４−フルオロ−ベンジル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド（２７０ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）の混合物にＫ2ＣＯ3水溶液（４７５ｍｇ，３．４４ｍｍｏｌ，（３ｍＬのＨ2Ｏ中に溶解）を加えた。この混合物を室温で終夜撹拌した。ＬＣ／ＭＳによって反応が終結したことが示された。この反応混合物を真空濃縮して、大部分のメタノールを除去した。残留物をＨ2ＯとＥｔＯＡｃの間で分配した。２層に分離し、そして有機層をＨ2Ｏ及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、そして真空濃縮した。残留物をＥｔ2Ｏ中に溶解し、そしてＥｔ2Ｏ中のＨＣｌ（１．０Ｍ，３ｍＬ）を加えた。この結果生じた懸濁液を真空濃縮し、次いで真空で乾燥すると、１２６ｍｇ（５１％）の生成物が白色固形物として生じた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.36 (br,s 3H), 7.71 (s, 1H), 7.60-7.45 (m, 1H), 7.45-7.30 (m, 1H), 7.35-7.10 (m, 3H), 4.75 (br d, J =  13.1, 1H), 4.48 (t, J = 5.0, 2H), 4.10-3.90 (m, 2H), 3.75-3.50 (m, 3H), 3.21 (s, 3H), 3.20-3.05 (m, 2H), 3.00-2.80 (m, 1H), 1.95-1.45(m, 4H); 19F NMR (DMSO-d6): δ -55.73 (s, 3F), -119.37 (s, 1F);
MS 528 (M+1, 100％)。
【０１８６】
実施例１３
［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［７−フルオロ−１−（２−メトキシ−エチル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン・塩酸塩
【化９８】
2013502425.tif 000099
【０１８７】
Ａ．７−フルオロ−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール
【化９９】
2013502425.tif 000100
−７８℃で、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の１−フルオロ−２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−ベンゼン（３．２７ｍＬ，２３．３ｍｍｏｌ）の混合物に、ビニルマグネシウムブロミド（１００ｍＬ，０．７Ｍ（ＴＨＦ中），７０ｍｍｏｌ）を３０分にわたって徐々に加えた。この混合物を−７８℃で３０分間撹拌した後、飽和ＮＨ4Ｃｌを加え、そして冷却浴を取り除いた。この反応混合物をＨ2Ｏ及びＥｔＯＡｃとの間で分配すると、２層に分離した。この有機層をＨ2Ｏ及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、そして真空濃縮した。粗製物を溶離剤としてヘプタン／ＥｔＯＡｃ（１００／０〜５０／５０）を用いるシリカゲルで精製すると、０．９３ｇ（１９％）の生成物が褐色油状物として生じた。
1H NMR (CDCl3): δ 8.53 (br, s, 1H), 7.50-7.15 (m, 2 H), 7.00-6.85 (m, 1H), 6.85-6.70 (m, 1H); 19F NMR (CDCl3): δ -60.56 (s, 3F), -129.63 (d, J = 11.3 Hz, 1F);MS 203 (M+, 100％)。
【０１８８】
Ｂ．７−フルオロ−１−（２−メトキシ−エチル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール
【化１００】
2013502425.tif 000101
ＤＭＳＯ（１５ｍＬ）中の７−フルオロ−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール（０．９１ｇ，４．４８ｍｍｏｌ）、ＫＯＨ粉末（１．２６ｇ，２２．４ｍｍｏｌ）の混合物に、２−メトキシエチルブロミド（０．６３ｍＬ，６．７２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した後、これをＨ2ＯとＥｔ2Ｏの間で分配した。２層に分離し、水相をＥｔ2Ｏで抽出した。有機抽出物をＨ2Ｏ及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、そして真空濃縮した。粗製物を溶離剤としてヘプタン／ＥｔＯＡｃ（１００／０〜５０／５０）を用いるシリカゲルで精製すると、０．６６ｇ（５６％）の生成物が透明な黄色油状物として生じた。
1H NMR (CDCl3): δ 7.40-7.20 (m, 2H), 6.95-6.85 (m, 1 H), 6.66 (br s, 1H), 4.48 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.72 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.30 (s, 3H); 19F NMR (CDCl3): δ
-60.64 (s, 3F), -130.33 (d, J =11.3 Hz, 1F);
MS 262 (M+1, 100％)。
【０１８９】
Ｃ．２，２，２−トリフルオロ−１−［７−フルオロ−１−（２−メトキシ−エチル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−３−イル］−エタノン
【化１０１】
2013502425.tif 000102
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の７−フルオロ−１−（２−メトキシ−エチル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール（６６０ｍｇ，２．５３ｍｍｏｌ）及びＴＦＡＡ（１．０５ｍＬ，７．５１ｍｍｏｌ）の混合物を、４５℃で３日間加熱した。この混合物をＨ2ＯとＥｔ2Ｏの間で分配した。２層に分離し、有機層をＨ2Ｏ及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、そして真空濃縮した。粗製物を溶離剤としてヘプタン／ＥｔＯＡｃ（１００／０〜７０／３０）を用いるシリカゲルで精製すると、０．３０ｇ（３３％）の生成物が淡緑色粉末として生じた。
1H NMR (CDCl3): δ 8.07 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 4.6, 8.5 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 8.8, 11.4 Hz, 1 H), 4.58 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.76 (t, J = 4.3 Hz, 2H), 3.32 (s, 3H); 19F NMR (CDCl3): δ -58.68 (s, 3F), -72.32 (s, 3F), -129.24 (d, J = 14.1 Hz, 1F);
MS 338 (M-19), 358 (M+1, 100％)。
【０１９０】
Ｄ．７−フルオロ−１−（２−メトキシ−エチル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
【化１０２】
2013502425.tif 000103
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）及びＮａＯＨ（５Ｍ，５ｍＬ）中の２，２，２−トリフルオロ−１−［７−フルオロ−１−（２−メトキシ−エチル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−３−イル］−エタノン（２８５ｍｇ，０．８ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で終夜加熱した。この混合物を真空濃縮してメタノールを除去した。残留物をＨ2Ｏで希釈し、次いでＥｔＯＡｃで１回洗浄した。この水相を、ＨＣｌ（３Ｍ）を用いて酸性にしｐＨ２にした。この酸性混合物をＥｔ2Ｏ（２×）で抽出した。有機抽出物を集め、これを、Ｈ2Ｏ及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、そして真空濃縮すると、１７０ｍｇの粗生成物（副反応物として７−メトキシ−１−（２−メトキシ−エチル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸を含む）がベージュ色の粉末として生じた。この物質は更に精製することはせずに次の工程で使用した。
【０１９１】
Ｅ．２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−｛１−［７−フルオロ−１−（２−メトキシ−エチル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンジル）−アセトアミド
【化１０３】
2013502425.tif 000104
ＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）中の７−フルオロ−１−（２−メトキシ−エチル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（１７０ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）、Ｅｔ3Ｎ（２３４μＬ，１．６８ｍｍｏｌ）、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−ピペリジン−４−イル−ベンジル）−アセトアミド・塩酸塩（２４８ｍｇ，０．７３ｍｍｏｌ）、及びＥＤＣＩ（１６０ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で終夜撹拌した。この混合物をＨ2ＯとＥｔＯＡｃの間で分配した。２層に分離し、有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、そして真空濃縮した。粗製物を溶離剤としてヘプタン／ＥｔＯＡｃ（２５／７５〜０／１００）を用いるシリカゲルで精製すると、９３ｍｇ（２８％）の生成物が白色粉末として生じた。
1H NMR (CDCl3): δ 7.50-7.35 (m, 1H), 7.35-7.25 (m, 1H), 7.15-7.05 (m, 2H), 7.05-6.90 (m, 2H), 6.65 (br s, 1H), 5.10-4.90 (m, 1H), 4.60-4.40 (m, 4H), 4.05-3.80 (m, 3H), 3.30 (s, 3H), 3.20-3.00 (m, 2H), 3.00-2.75 (m, 1H), 2.10-1.50 (m, 4H); 19F NMR (CDCl3): δ -58.00 及び -59.17 (total 3F), -75.36 (s, 3F), -118.5 及び -119.31 (total 1F), -129.30 (s, 1F);
MS 592 (M+1, 100％)。
【０１９２】
Ｆ．［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［７−フルオロ−１−（２−メトキシ−エチル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン・塩酸塩
【化１０４】
2013502425.tif 000105
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−｛１−［７−フルオロ−１−（２−メトキシ−エチル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンジル）−アセトアミド（８５ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｋ2ＣＯ3水溶液（１５８ｍｇ，１．５ｍＬのＨ2Ｏ中に溶解）を加えた。この混合物を室温で２日間撹拌した。この反応混合物を真空濃縮して、大部分のメタノールを除去した。残留物をＨ2ＯとＥｔＯＡｃの間で分配した。２層に分離し、そして有機層をＨ2Ｏ及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、そして真空濃縮した。残留物を、Ｅｔ2Ｏ中に溶解し、Ｅｔ2Ｏ中のＨＣｌ（１．０Ｍ，２ｍＬ）を加えた。この結果生じた懸濁液を真空濃縮し、次いで真空中で乾燥すると、７０ｍｇ（９２％）の生成物が白色固形物として生じた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.33 (br,s 3H), 7.78 (s, 1H), 7.60-7.45 (m, 2H), 7.45-7.30 (m, 1H), 7.30-7.15 (m, 2H), 4.80-4.65 (m, 1H), 4.60-4.45 (m, 2H), 4.10-3.95 (m, 2H), 3.75-3.65 (m, 3H), 3.21 (s, 3H), 3.15-3.05 (m, 2H), 2.95-2.75 (m, 1H), 1.95-1.75 (m, 1H), 1.75-1.55 (m, 3H); 19F NMR (DMSO-d6): δ -55.33 (s, 3F), -119.29 (s, 1F), -127.56 (d, J =11.3 Hz, 1F);
MS 496 (M+1, 100％)。
【０１９３】
実施例１４
［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［７−メトキシ−１−（２−メトキシ−エチル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン・塩酸塩
【化１０５】
2013502425.tif 000106
【０１９４】
Ａ．２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−｛１−［７−メトキシ−１−（２−メトキシ−エチル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンジル）−アセトアミド
【化１０６】
2013502425.tif 000107
表題化合物は実施例１３Ｅの製造からの副生成物として単離された。
1H NMR (CDCl3): δ 7..42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.25-7.15 (m, 1H), 7.15-7.05 (m, 2H), 7.05-6.90 (m, 1H), 6.68 (br d, J = 8.3 Hz, 2H), 5.10-4.85 (m, 1H), 4.65-4.50 (m, 2H), 4.50-4.35 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.80-3.70 (m, 1H), 3.68 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.20-2.95 (m, 2H), 2.95-2.75 (m, 1H), 2.05-1.50 (m, 4H); 19F NMR (CDCl3): δ -57.58 及び -58.83 (total 3F), -75.36 (s, 3F);
MS 604 (M+1, 100％)。
【０１９５】
Ｂ．［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［７−メトキシ−１−（２−メトキシ−エチル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン・塩酸塩
【化１０７】
2013502425.tif 000108
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−｛１−［７−メトキシ−１−（２−メトキシ−エチル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンジル）−アセトアミド（５５ｍｇ，０．０９１ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｋ2ＣＯ3水溶液（１００ｍｇ，１．５ｍＬのＨ2Ｏ中に溶解）を加えた。この混合物を室温で２日間撹拌した。この反応混合物を真空濃縮して大部分のメタノールを除去した。残留物をＨ2ＯとＥｔＯＡｃの間で分配した。２層に分離し、そして有機層をＨ2Ｏ及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、そして真空濃縮した。残留物をＥｔ2Ｏ中に溶解し、そしてＥｔ2Ｏ中のＨＣｌ（１．０Ｍ，３ｍＬ）を加えた。この結果生じた懸濁液を真空濃縮し、次いで真空中で乾燥すると、４５ｍｇ（９０％）の生成物が白色固形物として生じた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.27 (br,s 3H), 7.75-7.30 (m, 4H), 7.30-7.15 (m, 1H), 6.89 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.85-4.65 (m, 1H), 4.65-4.45 (m, 2H), 4.10-3.85 (m, 5H), 3.80-3.50 (m, 3H), 3.21 (s, 3H), 3.15-2.95 (m, 2H), 2.90-2.65 (m, 1H), 1.95-1.40 (m, 4H); 19F NMR (DMSO-d6): δ -56.83 (s, 3F), -119.23 (s, 1F);
MS 508 (M+1, 100％)。
【０１９６】
実施例１５
［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［７−フルオロ−１−（２−メトキシ−エチル）−４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン・塩酸塩
【化１０８】
2013502425.tif 000109
【０１９７】
Ａ．７−フルオロ−４−メチル−１Ｈ−インドール
【化１０９】
2013502425.tif 000110
−７８℃で、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の１−フルオロ−２−ニトロ−４−メチル−ベンゼン（５．１７ｇ，３３．３ｍｍｏｌ）の混合物に、ビニルマグネシウムブロミド（１００ｍＬ，１．０Ｍ（ＴＨＦ中），１００ｍｍｏｌ）を３０分にわたって徐々に加えた。この混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、飽和ＮＨ4Ｃｌを加え、そして冷却浴を取り除いた。この反応混合物をＨ2ＯとＥｔＯＡｃの間で分配すると、２層に分離した。有機層をＨ2Ｏ及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、そして真空濃縮した。粗製物を溶離剤としてヘプタン／ＥｔＯＡｃ（１００／０〜５０／５０）を用いるシリカゲルで精製すると、１．１９ｇの生成物（約５０％、出発物質を含む）が褐色油状物として生じた。この粗製物は、更に精製することはせずに次の工程に使用された。
1H NMR (CDCl3): δ 8.32 (br, s, 1H), 7.30-7.20 (m, 1 H), 6.90-6.70 (m, 2H), 6.65-6.55 (m, 1H), 2.51 (s, 3); 19F NMR (CDCl3): δ -138.96 (s, 3F)。
【０１９８】
Ｂ．７−フルオロ−１−（２−メトキシ−エチル）−４−メチル−１Ｈ−インドール
【化１１０】
2013502425.tif 000111
ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の７−フルオロ−４−メチル−１Ｈ−インドール（０．５ｇ，３．３５ｍｍｏｌ）、ＫＯＨ粉末（０．９３ｇ，１６．７ｍｍｏｌ）の混合物を室温で５分間撹拌した。次いで２−メトキシエチルブロミド（０．４７ｍＬ，５．０２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で終夜撹拌した後、これをＨ2ＯとＥｔ2Ｏの間で分配した。２層に分離し、この水相をＥｔ2Ｏで抽出した。有機抽出物をＨ2Ｏ及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、そして真空濃縮した。粗製物を溶離剤としてヘプタン／ＥｔＯＡｃ（１００／０〜７０／３０）を用いるシリカゲルで精製すると、０．３８ｇ（５４％）の生成物が透明な黄色油状物として生じた。
1H NMR (CDCl3): δ 7.11 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.85-6.70 (m, 2 H), 6.47 (t, J = 2.7 Hz, 1H), 4.44 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.72 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.48 (s, 3H); 19F NMR (CDCl3): δ -139.71 (t, J = 8.5 Hz, 1F);
MS 208 (M+1, 100％)。
【０１９９】
Ｃ．２，２，２−トリフルオロ−１−［７−フルオロ−１−（２−メトキシ−エチル）−４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル
］−エタノン
【化１１１】
2013502425.tif 000112
ＤＭＦ（６ｍＬ）中の７−フルオロ−１−（２−メトキシ−エチル）−４−メチル−１Ｈ−インドール（３８５ｍｇ，１．８６ｍｍｏｌ）及びＴＦＡＡ（０．６９ｍＬ，５．０２ｍｍｏｌ）の混合物を、４０℃で終夜加熱した。この混合物をＨ2ＯとＥｔ2Ｏの間で分配した。２層に分離し、この有機層をＨ2Ｏ及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、そして真空濃縮した。粗製物を溶離剤としてヘプタン／ＥｔＯＡｃ（１００／０〜５０／５０）を用いるシリカゲルで精製すると、３８１ｍｇ（６７％）の生成物が黄色結晶固形物として生じた。
1H NMR (CDCl3): δ 7.97 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.05-6.85 (m, 2H), 4.51 (t, J = 4.9
Hz, 2H), 3.75 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.77 (s, 3H); 19F NMR (CDCl3):
δ -70.5 (s, 3F), -138.82 (d, J = 8.5 Hz, 1F);
MS 304 (M+1, 100％)。
【０２００】
Ｄ．７−フルオロ−１−（２−メトキシ−エチル）−４−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
【化１１２】
2013502425.tif 000113
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）及びＮａＯＨ（５Ｍ，１０ｍＬ）中の２，２，２−トリフルオロ−１−［７−フルオロ−１−（２−メトキシ−エチル）−４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］−エタノン（３６０ｍｇ，１．１８ｍｍｏｌ）の混合物を、８５℃で３時間加熱した。この混合物を真空濃縮してメタノールを除去した。残留物をＨ2Ｏで希釈し、次いでＥｔＯＡｃで１回洗浄した。水相をＨＣｌ（３Ｍ）を用いて酸性にしｐＨ２にした。この酸性混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。この有機抽出物を、Ｈ2Ｏ及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、そして真空濃縮すると、２６２ｍｇ（８８％）の生成物がベージュ色の粉末として生じた。
1H NMR (CDCl3): δ 7.97 (s, 1H), 6.95-6.80 (m, 2 H), 4.47 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.74 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.81 (s, 3H); 19F NMR (CDCl3): δ -139.36 (d, J = 5.6 Hz, 1F);
MS 252 (M+1, 100％)。
【０２０１】
Ｅ．２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−｛１−［７−フルオロ−１−（２−メトキシ−エチル）−４−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンジル）−アセトアミド
【化１１３】
2013502425.tif 000114
ＣＨ2Ｃｌ2（１５ｍＬ）中の７−フルオロ−１−（２−メトキシ−エチル）−４−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（２５０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、Ｅｔ3Ｎ（４１８μＬ，３．０ｍｍｏｌ）、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−ピペリジン−４−イル−ベンジル）−アセトアミド・塩酸塩（４４８ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）、及びＥＤＣＩ（２８６ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）の混合物を室温で終夜撹拌した。この混合物をＨ2ＯとＥｔＯＡｃの間で分配した。２層に分離し、この有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、そして真空濃縮した。粗製物を溶離剤としてヘプタン／ＥｔＯＡｃ（５０／５０〜０／１００）を用いるシリカゲルで精製すると、３３０ｍｇ（６１％）の生成物が白色粉末として生じた。
1H NMR (CDCl3): δ 7.19 (s, 1H), 7.15-7.10 (m, 2H), 7.05-6.95 (m, 1H), 6.90-6.75 (m, 2H), 6.60 (br s, 1H), 5.15-4.70 (br m, 1H), 4.55-4.35 (m, 4H), 4.30-3.80 (br m, 1H), 3.71 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.20-2.75 (m, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.05-1.55 (m, 4H); 19F NMR (CDCl3): δ -75.33 (s, 3F), -118.72 (s, 1F), -139.25 (d, J = 5.6 Hz, 1F);
MS 538 (M+1, 100％)。
【０２０２】
Ｆ．［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［７−フルオロ−１−（２−メトキシ−エチル）−４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン・塩酸塩
【化１１４】
2013502425.tif 000115
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−｛１−［７−フルオロ−１−（２−メトキシ−エチル）−４−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンジル）−アセトアミド（３１５ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｋ2ＣＯ3水溶液（８１５ｍｇ，５ｍＬのＨ2Ｏ中に溶解）を加えた。この混合物を室温で終夜撹拌した。この反応混合物を真空濃縮して大部分のメタノールを除去した。残留物をＨ2ＯとＥｔＯＡｃの間で分配した。２層に分離し、そしてこの有機層をＨ2Ｏ及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、そして真空濃縮した。残留物をＥｔ2Ｏ中に溶解し、そしてＥｔ2Ｏ中のＨＣｌ（１．０Ｍ，３ｍＬ）を加えた。この結果生じた懸濁液を真空濃縮し、次いで真空中で乾燥すると、２５０ｍｇ（８８％）の生成物が白色固形物として生じた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.29 (br,s 3H), 7.60-7.50 (m, 2H), 7.45-7.30 (m, 1H), 7.30-7.15 (m, 1H), 6.95-6.75 (m, 2H), 4.95-4.45 (m, 1H), 4.44 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 4.25-3.70 (m, 3H), 3.67 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.21 (s, 3H), 3.20-2.70 (m, 3H), 2.39 (s, 3H), 1.95-1.45 (m, 4H); 19F NMR (DMSO-d6): δ -119.43 (s, 1F), -138.33 (d, J = 11.3 Hz, 1F);
MS 442 (M+1, 100％)。
【０２０３】
実施例１６
［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［４，６−ジクロロ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン・塩酸塩
【化１１５】
2013502425.tif 000116
【０２０４】
Ａ．４，６−ジクロロ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール
【化１１６】
2013502425.tif 000117
表題化合物を、出発物質として４，６−ジクロロ−１Ｈ−インドールを用いて実施例１Ｄと同様の方法で製造した。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.25 (m, H), 7.2 (m, 1H), 7.1 (s, H), 6.6 (m, 1H), 4.2 (t, 2H), 3.7(t, 2H), 3.3(s, 3H)。
LCMS m/z: [M+H]+=244。
【０２０５】
Ｂ．１−［４，６−ジクロロ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノン
【化１１７】
2013502425.tif 000118
表題化合物を、出発物質として４，６−ジクロロ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドールを用いて実施例１Ｅと同様の方法で製造した。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.0 (s, 1H), 7.35 (m, 2H), 4.3 (t, 2H), 3.7 (t, 2H),
3.3 (s, 3H)。
LCMS  m/z: [M+H]+=340。
【０２０６】
Ｃ．４，６−ジクロロ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
【化１１８】
2013502425.tif 000119
表題化合物を、出発物質として１−［４，６−ジクロロ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノンを用いて実施例２Ｅと同様の方法で製造した。
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 7.95 (bs, H), 7.7 (s, 1H), 7.2 (s, 1H), 5.8 (s, 1H), 4.4 (t, 2H), 3.6 (t, 2H), 3.2 (s, 3H)。
LCMS m/z: [M+H]+=288。
【０２０７】
Ｄ．Ｎ−（３−｛１−［４，６−ジクロロ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−４−フルオロ−ベンジル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド
【化１１９】
2013502425.tif 000120
表題化合物を、出発物質として４，６−ジクロロ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸を用いて実施例１Ｇと同様の方法で製造した。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.3 (m, 2H), 7.2 (m, 3H), 7.0 (m, H), 6.8 (bs, 1H), 5.0 (m, 1H), 4.5 (m, 2H), 4.2 (m, 2H), 3.8 (m, 1H), 3.7 (t, 2H), 3.3(s, 3H), 3.2
(m, 2H), 2.9 (m,1H), 1.9(m, 4H), 1.75 (m, 2H)。
LCMS m/z: [M+H]+=544。
【０２０８】
Ｅ．［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［４，６−ジクロロ−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン・塩酸塩
【化１２０】
2013502425.tif 000121
表題化合物を、出発物質としてＮ−（３−｛１−［４，６−ジクロロ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−４−フルオロ−ベンジル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミドを用いて実施例１Ｈと同様の方法で製造した。
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8.3 (bs, 2H), 7.8 (s, 1H), 7.7 (s, 1H), 7.5 (m, 1H), 7.35 (m, H), 7.2 (m, 2H), 4.8 (m, H), 4.4 (t, 2H), 4.0 (m, 2H), 3.6 (m, 3H), 3.3 (s, 3H), 3.2 (m, 2H), 2.9 (m, H), 1.9-1.6 (m, 4H)。LCMS m/z: [M+H]+=478。
【０２０９】
実施例１７
［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［４，７−ジフルオロ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン
【化１２１】
2013502425.tif 000122
【０２１０】
Ａ．４，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール
【化１２２】
2013502425.tif 000123
−７８℃で、ＴＨＦ（８０ｍＬ）中の１，４−ジフルオロ−２−ニトロ−ベンゼン（１０ｍＬ，９２．２ｍｍｏｌ）の混合物に、ビニルマグネシウムブロミド（２７７ｍＬ，０．２８ｍｍｏｌ）を１０分間にわたって徐々に加えた。この混合物を−７８℃で１時間撹拌した後、飽和ＮＨ4Ｃｌを加え、そして冷却浴を取り除いた。この反応混合物をＨ2ＯとＥｔＯＡｃの間で分配すると、２層に分離した。有機層をＨ2Ｏ及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、そして真空濃縮した。粗製物を溶離剤としてヘプタン／ＥｔＯＡｃ（１００／０〜７０／３０）を用いるシリカゲルで精製すると、１．１４ｇ（８％）の生成物が褐色油状物として生じた。
1H NMR (CDCl3): δ 8.40 (br, s, 1H), 7.21 (t, J = 2.7 Hz, 1H), 6.90-6.70 (m, 1H), 6.70-6.60 (m, 2H); 19F NMR (CDCl3): δ -127.15 (m, 1F), -140.22 (m, 1F)。
【０２１１】
Ａ．４，７−ジフルオロ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール
【化１２３】
2013502425.tif 000124
表題化合物を、出発物質として４，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドールを用いて実施例１Ｄと同様の方法で製造した。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.2 (m, H), 7.1 (m, H), 7.0 (s, H), 6.65 (m, H), 6.55 (m, H),  4.35 (t, 2H), 3.6 (t, 2H), 3.2 (s, 3H)。
LCMS m/z: [M+H]+=212。
【０２１２】
Ｂ．１−［４，７−ジフルオロ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノン
【化１２４】
2013502425.tif 000125
表題化合物を、出発物質として４，７−ジフルオロ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドールを用いて実施例１Ｅと同様の方法で製造した。
1H NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 8.15 (s, 1H), 7.05 (m, 1H), 6.9 (m, H), 4.75 (t, 2H), 3.7 (t, 2H), 3.3 (s, 3H)。
LCMS m/z: [M+H]+=308。
【０２１３】
Ｃ．４，７−ジフルオロ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
【化１２５】
2013502425.tif 000126
表題化合物を、出発物質として１−［４，７−ジフルオロ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノンを用いて実施例２Ｅと同様の方法で製造した。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.95 (bs, 1H), 6.8 (m, 2H),  4.45 (t, 2H), 3.75 (t, 2H), 3.3 (s, 3H)。
LCMS m/z: [M+H]+=256。
【０２１４】
Ｄ．Ｎ−（３−｛１−［４，７−ジフルオロ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−４−フルオロ−ベンジル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド
【化１２６】
2013502425.tif 000127
表題化合物を、出発物質として４，７−ジフルオロ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸を用いて実施例１Ｇと同様の方法で製造した。
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 7.6 (s, 1H), 7.2 (m, 1H), 7.1 (m, 2H), 6.95 (m, 1H), 6.85 (m, 1H), 4.45 (m, 2H), 4.3 (m, 2H), 3.65 (m, 3H), 3.3 (m, 2H), 3.2 (s, 3H), 2.95 (m, 3H), 1.6 (m, 3H)。
LCMS m/z: [M+H]+=541。
【０２１５】
Ｅ．［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［４，７−ジフルオロ−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン
【化１２７】
2013502425.tif 000128
表題化合物を、出発物質としてＮ−（３−｛１−［４，７−ジフルオロ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−４−フルオロ−ベンジル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミドを用いて実施例１Ｈと同様の方法で製造した。
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 7.7 (s, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.25 (m, 2H), 7.0 (m, 1H), 6.8 (m, 1H) 4.5 (m, 3H), 3.6 (m, 2H), 3.25 (m, 2H), 3.3 (s, 3H), 2.9 (m, 3H), 1.9-1.6 (m, 3H)。
LCMS m/z: [M+H]+=445。
【０２１６】
実施例１８
［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［４，６−ジフルオロ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン・塩酸塩
【化１２８】
2013502425.tif 000129
【０２１７】
Ａ．４，６−ジフルオロ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール
【化１２９】
2013502425.tif 000130
表題化合物を、出発物質として４，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドールを用いて実施例１Ｄと同様の方法で製造した。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.2 (m, 1H), 7.1 (m, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.5 (m, 2H),
4.2 (t, 2H), 3.7(t, 2H), 3.3(s, 3H)。
LCMS m/z: [M+H]+=212。
【０２１８】
Ｂ．１−［４，６−ジフルオロ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノン
【化１３０】
2013502425.tif 000131
表題化合物を、出発物質として４，６−ジフルオロ−１−１Ｈ−インドールを用いて実施例１Ｅと同様の方法で製造した。
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8.5 (s, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.1 (m, 1H), 4.5 (t, 2H), 3.7 (t, 2H), 3.2 (s, 3H)。
LCMS m/z: [M+H]+=308。
【０２１９】
Ｃ．４，６−ジフルオロ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
【化１３１】
2013502425.tif 000132
表題化合物を、出発物質として１−［４，６−ジフルオロ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノンを用いて実施例２Ｅと同様の方法で製造した。
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 12.05 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.4 (m, 1H), 6.95 (m,
1H). 4.4 (t, 2H), 3.6 (t, 2H), 3.2 (s, 3H)。
LCMS m/z: [M+H]+=256。
【０２２０】
Ｄ．Ｎ−（３−｛１−［４，６−ジフルオロ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−４−フルオロ−ベンジル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド
【化１３２】
2013502425.tif 000133
表題化合物を、出発物質として４，６−ジフルオロ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸を用いて実施例１Ｇと同様の方法で製造した。
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 7.6 (s, 1H), 7.4 (m, 1H), 7.3 (m, 1H), 7.1 (m, 2H), 6.9, (m, 1H), 4.4 (m, 4H), 3.8 (m, 1H), 3.7 (t, 2H), 3.3 (m, 2H), 3.2(s, 3H), 3.0 (m, 2H), 2.9, 1.75(m, 2H), 1.65 (m, 2H)。
LCMS m/z: [M+H]+=542。
【０２２１】
Ｅ．［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［４，６−ジフルオロ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン・塩酸塩
【化１３３】
2013502425.tif 000134
表題化合物を、出発物質としてＮ−（３−｛１−［４，６−ジフルオロ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−４−フルオロ−ベンジル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミドを用いて実施例１Ｈと同様の方法で製造した。
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 7.6 (s, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.25 (m, 2H), 7.0 (m, 1H), 6.8 (m, 1H) 4.5 (m, 3H), 3.3 (m, 2H),  3.2 (s, 3H), 2.9 (m, 2H), 1.9-1.6 (m, 4H)。
LCMS m/z: [M+H]+=445。
【０２２２】
実施例１９
［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［４，５−ジフルオロ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン・塩酸塩
【化１３４】
2013502425.tif 000135
【０２２３】
Ａ．（３，４−ジフルオロ−フェニル）−カルバミン酸エチルエステル
【化１３５】
2013502425.tif 000136
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３，４−ジフルオロ−フェニルアミン（１．０ｇ，７．４５ｍｍｏｌ）及びピリジン（７５１μＬ，９．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、クロロギ酸エチル（８８８μＬ，９．２９ｍｍｏｌ）を３０秒間（30s period）にわたって滴下した。この混合物を室温で３０分間撹拌した。この反応混合物をＨ2ＯとＥｔＯＡｃの間で分配した。２層に分離し、そして有機層を、ＨＣｌ（１Ｍ）、Ｈ2Ｏ、及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、そして真空濃縮すると、１．４３ｇ（９５％）の生成物が褐色固形物として生じた。
1H NMR (CDCl3): δ 7.45-7.35 (m, 1 H), 7.07 (q, J = 8.9 Hz,1H), 7.00-6.90 (m, 1H), 6.55 (br s, 1 H), 4.23 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.31 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 19F NMR (CDCl3): δ -135.33 (m, 1F), -143.85 (br m, 1F);
MS 243 (M+CH3CN+1, 100％), 202 (M+1)。
【０２２４】
Ｂ．（３，４−ジフルオロ−２−ヨード−フェニル）−カルバミン酸  エチルエステル
【化１３６】
2013502425.tif 000137
−７８℃で、ＴＨＦ（７ｍＬ）中の（３，４−ジフルオロ−フェニル）−カルバミン酸エチルエステル（０．５ｇ，２．４９ｍｍｏｌ）の溶液に、ｓｅｃ−ＢｕＬｉ（４．３ｍＬ，１．４Ｍ（シクロヘキサン中），５．９８ｍｏｌ）を１０分間にわたって滴下した。１時間後、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＩ2（０．７８ｇ，２．９９ｍｍｏｌ）の溶液を５分間にわたって滴下した。３０分後、この反応混合物を飽和ＮＨ4Ｃｌでクエンチし、そして冷却浴を取り除いた。この混合物をＨ2ＯとＥｔＯＡｃで分配した。２層に分離し、そして有機層をＨ2Ｏ及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、そして真空濃縮した。粗製物を溶離剤としてヘプタン／ＥｔＯＡｃ（１００／０〜７０／３０）を用いるシリカゲルで精製すると、０．３６ｇ（４４％）の生成物が白色固形物として生じた。
1H NMR (CDCl3): δ 7.95-7.75 (m, 1 H), 7.18 (q, J = 9.3 Hz, 1H), 6.88 (br s, 1H), 4.26 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.34 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 19F NMR (CDCl3): δ -111.17 (m, 1F), -140.23 (s, 1F);
MS 327 (M+1, 100％)。
【０２２５】
Ｃ．（３，４−ジフルオロ−２−トリメチルシラニルエチニル−フェニル）−カルバミン酸エチルエステル
【化１３７】
2013502425.tif 000138
脱ガスしたＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（３，４−ジフルオロ−２−ヨード−フェニル）−カルバミン酸エチルエステル（３０９ｍｇ，０．９４ｍｍｏｌ）、ＴＭＳ−アセチレン（４０１μＬ，２．８２ｍｏｌ）、ＴＥＡ（２６３μＬ，１．８９ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１４ｍｇ，５％ｍｏｌ）、及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（３３ｍｇ，５％ｍｏｌ）の混合物を、室温で５時間撹拌した。この混合物をＨ2ＯとＥｔＯＡｃの間で分配した。２層に分離し、そして有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、そして真空濃縮した。粗製物を溶離剤としてヘプタン／ＥｔＯＡｃ（１００／０〜７０／３０）を用いるシリカゲルで精製すると、２２２ｍｇ（７９％）の生成物が黄色油状物として生じた。
1H NMR (CDCl3): δ 7.90-7.80 (m, 1 H), 7.26 (br s, 1H), 7.11 (q, J = 9.5 Hz, 1H), ,4.25 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.33 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.32 (s, 3H); 19F NMR (CDCl3): δ -132.73 (m, 1F), -144.40 (m, 1F);
MS 298 (M+1, 100％)。
【０２２６】
Ｄ．４，５−ジフルオロ−１Ｈ−インドール
【化１３８】
2013502425.tif 000139
ｔ−ＢｕＯＨ（１０ｍＬ）中の（３，４−ジフルオロ−２−トリメチルシラニルエチニル−フェニル）−カルバミン酸エチルエステル（２２０ｍｇ，０．７４０７ｍｍｏｌ）及びＫＯＨ（３３２ｍｇ，５．９２７ｍｍｏｌ）の混合物を、７０℃で終夜加熱した。この溶媒を真空中で除去し、残留物をＨ2ＯとＥｔ2Ｏの間で分配した。２層に分離し、そして有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、そして真空濃縮した。粗製物を溶離剤としてヘプタン／ＥｔＯＡｃ（１００／０〜５０／５０）を用いるシリカゲルで精製すると、７１ｍｇ（６２％）の生成物が透明な褐色固形物として生じた。
1H NMR (CDCl3): δ 8.20 (br, s, 1H), 7.30-7.15 (m, 1 H), 7.10-6.95 (m, 2H), 6.70-6.60 (m, 1H); 19F NMR (CDCl3): δ -147.78 (m, 1F), -155.94 (m, 1F)。
【０２２７】
Ｅ．４，５−ジフルオロ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール
【化１３９】
2013502425.tif 000140
表題化合物を、出発物質として４，５−ジフルオロ−１Ｈ−インドールを用いて実施例１Ｄと同様の方法で製造した。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.05 (m, 2H), 6.6 (m, H), 6.45 (m, 1H), 4.4 (t, 2H),
3.6(t, 2H), 3.2(s, 3H)。
LCMS m/z: [M+H]+=212。
【０２２８】
Ｆ．１−［４，５−ジフルオロ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノン
【化１４０】
2013502425.tif 000141
表題化合物を、出発物質として４，５−ジフルオロ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドールを用いて実施例１Ｅと同様の方法で製造した。
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8.5 (s, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.1 (m, 1H), 4.5 (t, 2H), 3.7 (t, 2H), 3.2 (s, 3H)。
LCMS  m/z: [M+H]+=308。
【０２２９】
Ｇ．４，５−ジフルオロ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
【化１４１】
2013502425.tif 000142
表題化合物を、出発物質として１−［４，５−ジフルオロ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノンを用いて実施例２Ｅと同様の方法で製造した。
1H NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 8.0 (s, 1H), 7.3 (m, 1H), 7.1 (m, 1H), 5.8 (s, 1H), 4.4 (t, 2H), 3.7 (t, 2H), 3.3 (s, 3H)。
LCMS m/z: [M+H]+=256。
【０２３０】
Ｈ．Ｎ−（３−｛１−［４，５−ジフルオロ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−４−フルオロ−ベンジル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド
【化１４２】
2013502425.tif 000143
表題化合物を、出発物質として４，５−ジフルオロ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸を用いて実施例１Ｇと同様の方法で製造した。
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 7.6 (s, 1H), 7.3 (m, 1H), 7.2 (m, 1H), 7.1 (m, 1H), 4.5 (m, 4H), 3.8 (m, 1H), 3.7 (t, 2H), 3.3 (m, 2H), 3.2(s, 3H), 3.0 (m, 2H), 2.9, 1.75(m, 2H), 1.65 (m, 2H)。
LCMS m/z: [M+H]+=542。
【０２３１】
Ｉ．［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［４，５−ジフルオロ−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン・塩酸塩
【化１４３】
2013502425.tif 000144
表題化合物を、出発物質としてＮ−（３−｛１−［４，５−ジフルオロ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−４−フルオロ−ベンジル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミドを用いて実施例１Ｈと同様の方法で製造した。
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 7.6 (s, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.25 (m, 2H), 7.0 (m, 1H), 6.8 (m, 1H) 4.5 (m, 3H), 3.3 (m, 2H), 3.25 (m, 3H), 3.3 (s, 3H), 3.2 (m, 2H), 2.9 (m, H), 1.9-1.6 (m, 4H)。
LCMS m/z: [M+H]+=445。
【０２３２】
実施例２０
［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［５，６−ジメトキシ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン・塩酸塩
【化１４４】
2013502425.tif 000145
【０２３３】
Ａ．５，６−ジメトキシ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール
【化１４５】
2013502425.tif 000146
表題化合物を、出発物質として５，６−ジメトキシ−１Ｈ−インドールを用いて実施例１Ｄと同様の方法で製造した。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.1(s, H), 7.0 (m, 1H), 6.8 (s, H), 6.4 (m, 1H), 4.2
(t, 2H), 3.95 (d, 6H), 3.7 (t, 2H), 3.3 (s, 3H)。
LCMS m/z: [M+H]+=236。
【０２３４】
Ｂ．１−［５，６−ジメトキシ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノン
【化１４６】
2013502425.tif 000147
表題化合物を、出発物質として５，６−ジメトキシ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドールを用いて実施例１Ｅと同様の方法で製造した。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.9 (m, 2H), 6.9 (s, H), 4.3 (t, 2H), 4.0 (d, 6H), 3.75 (t, 2H), 3.3 (s, 3H)。
LCMS m/z: [M+H]+=332。
【０２３５】
Ｃ．５，６−ジメトキシ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
【化１４７】
2013502425.tif 000148
表題化合物を、出発物質として１−［５，６−ジメトキシ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノンを用いて実施例２Ｅと同様の方法で製造した。
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 11.8 (bs, H), 7.8 (s, H), 7.5 (s, 1H), 7.2 (s, 1H), 4.4 (t, 2H), 3.8 (d, 6H), 3.6 (t, 2H), 3.3 (s, 3H)。
LCMS m/z: [M+H]+=280。
【０２３６】
Ｄ．Ｎ−（３−｛１−［５，６−ジメトキシ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−４−フルオロ−ベンジル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド
【化１４８】
2013502425.tif 000149
表題化合物を、出発物質として５，６−ジメトキシ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸を用いて実施例１Ｇと同様の方法で製造した。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.3 (m, 2H), 7.2 (m, 2H), 7.1 (m, H), 6.8 (s, 1H), 6.7 (bs, H), 4.6 (m, 2H), 4.5 (m, 2H), 4.2 (m, 2H), 3.9 (s, 6H), 3.7 (m, 2H), 3.3(s, 3H), 3.1 (m, 3H),  1.9(m, 2H), 1.8 (m, 2H)。
LCMS m/z: [M+H]+=566。
【０２３７】
Ｅ．［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［５，６−ジメトキシ−１−（２−メトキシ  エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン・塩酸塩
【化１４９】
2013502425.tif 000150
表題化合物を、出発物質としてＮ−（３−｛１−［５，６−ジメトキシ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−４−フルオロ−ベンジル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミドを用いて実施例１Ｈと同様の方法で製造した。
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8.3 (bs, 2H), 7.6 (m, 2H), 7.4 (m, H), 7.2 (m, 3H), 4.5 (m, 2H), 4.4 (m, 2H), 4.3 (m, 2H), 4.0 (m, 2H), 3.8 (d, 6H), 3.6 (m, 2H), 3.3 (s, 3H), 3.2 (m, 3H), 1.9-1.6 (m, 4H)。
LCMS m/z: [M+H]+=470。
【０２３８】
実施例２１
［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［７−フルオロ−４−トリフルオロメトキシ−１−（２−トリフルオロメトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン・塩酸塩
【化１５０】
2013502425.tif 000151
【０２３９】
Ａ．２，２，２−トリフルオロ−１−（７−フルオロ−４−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−エタノン
【化１５１】
2013502425.tif 000152
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の７−フルオロ−４−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール（６４５ｍｇ，２．９４ｍｍｏｌ）及びＴＦＡＡ（１．６４ｍＬ，１１．７ｍｍｏｌ）の混合物を、４０℃で終夜撹拌した。この混合物を水とＥｔ2Ｏの間で分配した。２層に分離し、そして有機層を、飽和Ｎａ2ＣＯ3、水、及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、そして真空濃縮した。このベージュ色の粉末を、ＣＨ2Ｃｌ2及びヘプタン中に懸濁した。この懸濁液を真空濃縮し、そして空気乾燥した。この反応の収量は、６８０ｍｇ（７３％）であった。
1H NMR (DMSO-d6): δ 13.69 (bs, 1H), 8.60 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 7.40-7.20 (m, 2H); 19F NMR (DMSO-d6): δ -56.86 (s, 3F), -70.38 (s, 3F), -131.18 (d, J = 8.5 Hz, 1F);
MS 316 (M+1)。
【０２４０】
Ｂ．７−フルオロ−４−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
【化１５２】
2013502425.tif 000153
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）及び５Ｍ ＮａＯＨ（１０ｍＬ）中の２，２，２−トリフルオロ−１−（７−フルオロ−４−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−エタノン（２００ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）の混合物を、１４０℃で加熱した。失われる溶媒を補うために時々水を加えた。８時間後、この混合物を室温に冷却した。この混合物を水とＥｔ2Ｏの間で分配した。２層に分離し、そして水層を氷浴中で冷却した。５０％の酢酸をｐＨが約４になるまで加えた。この酸性の水層をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。有機抽出物を集め、これを水及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、そして真空濃縮すると、８７ｍｇ（５２％）の生成物がベージュ色の粉末として生じた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 12.75 (bs, 1H), 12.10 (bs, 1H), 8.14 (s, 1 H), 7.20-7.00 (m, 2H); 19F NMR (DMSO-d6): δ -56.62 (s, 3F), -132.83 (d, J = 11.3 Hz, 1F);
MS 264 (M+1)。
【０２４１】
Ｃ．７−フルオロ−４−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステル
【化１５３】
2013502425.tif 000154
ＨＣｌガスを泡の状態で、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の７−フルオロ−４−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（８０ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）の溶液中に３０秒間加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を真空濃縮し、そしてこの混合物をＣＨ2Ｃｌ2及びヘプタン中に懸濁した。この懸濁液を真空中で濃縮・乾燥すると、７０ｍｇ（８４％）の生成物が淡黄色粉末として生じた。
1H NMR (CDCl3): δ 8.85 (bs, 1H), 8.03 (d, J = 2.4 Hz,1H), 7.15-7.05 (m, 1 H), 7.05-6.90 (m, 1H), 3.91 (s, 3H); 19F NMR (CDCl3): δ -57.84 (s, 3F), -135.57 (d, J = 8.5 Hz, 1F);
MS 278 (M+1)。
【０２４２】
Ｄ．７−フルオロ−４−トリフルオロメトキシ−１−（２−トリフルオロメトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸  メチル  エステル
【化１５４】
2013502425.tif 000155
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の７−フルオロ−４−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステル（７０ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）及びＮａＨ（約２０ｍｇ，油状物に分散（６０％））の混合物を室温で５分間撹拌した。トリフルオロメタンスルホン酸 ２−トリフルオロメトキシ−エチルエステル（J. Org. Chem 2001, 66, 1061-1062）（９８μｇ，０．３８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で３０分間撹拌した。飽和ＮＨ4Ｃｌを加え、そしてこの混合物を水とＥｔＯＡｃの間で分配した。２層に分離し、そして有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、そして真空濃縮した。粗製物を溶離剤としてヘプタン／ＥｔＯＡｃ（８０／２０）を用いるシリカゲルで精製すると、８４ｍｇ（８６％）の生成物が淡黄色の膜状物として生じた。
1H NMR (CDCl3): δ 7.86 (s,1H), 7.15-7.05 (m, 1 H), 7.05-6.90 (m, 1H), 4.60 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 4.32 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H); 19F NMR (CDCl3):  -57.79 (s, 3F), -60.72 (s, 3F), -136.73 (d, J = 8.5 Hz, 1F);
MS 390 (M+1)。
【０２４３】
Ｅ．７−フルオロ−４−トリフルオロメトキシ−１−（２−トリフルオロメトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
【化１５５】
2013502425.tif 000156
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）及びＮａＯＨ水溶液（１．０Ｍ，５ｍＬ）中の７−フルオロ−４−トリフルオロメトキシ−１−（２−トリフルオロメトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステル（８０ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）の混合物を、３０℃で終夜撹拌した。この混合物を真空濃縮して、有機溶媒を除去した。残留物を水とＥｔＯＡｃの間で分配した。２層に分離し、そして水層を濃ＨＣｌを用いて酸性にし、ｐＨ約２にした。この酸性の水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を水及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、そして真空濃縮すると、６８ｍｇ（８６％）の生成物が白色粉末として生じた。
1H NMR (CDCl3): δ 7.97 (s,1H), 7.15-7.05 (m, 1 H), 7.05-6.95 (m, 1H), 4.63 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 4.34 (t, J = 5.1 Hz, 2H); 19F NMR (CDCl3): δ -58.70 (s, 3F), -61.63 (s, 3F), -137.15 (d, J = 14.1 Hz, 1F);
MS 376 (M+1)。
【０２４４】
Ｄ．２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−｛１−［７−フルオロ−４−トリフルオロメトキシ−１−（２−トリフルオロメトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンジル）−アセトアミド
【化１５６】
2013502425.tif 000157
ＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）中の７−フルオロ−４−トリフルオロメトキシ−１−（２−トリフルオロメトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（６０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）、Ｅｔ3Ｎ（４５μＬ，０．３２ｍｍｏｌ）、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−ピペリジン−４−イル−ベンジル）−アセトアミド・塩酸塩（６５８ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）、及びＥＤＣＩ（４６ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）の混合物を室温で終夜撹拌した。この混合物をＨ2ＯとＥｔＯＡｃの間で分配した。２層に分離し、そして有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、そして真空濃縮した。粗製物を溶離剤としてヘプタン／ＥｔＯＡｃ（５０／５０〜０／１００）を用いるシリカゲルで精製すると、８０ｍｇ（７５％）の生成物が白色粉末として生じた。
1H NMR (CDCl3): δ 7.31 (s, 1H), 7.20-7.10 (m, 2H), 7.10-6.85 (m, 3H), 6.69 (br s, 1H), 5.15-4.70 (br m, 1H), 4.65-4.55 (m, 2H), 4.55-4.40 (m, 2H), 4.35-4.25 (m, 2H), 3.95-3.60 (m, 1H), 3.30-2.70 (m, 3H), 2.10-1.50 (m, 4H); 19F NMR (CDCl3): δ -58.45 (s, 3F), -61.56 (s, 3F), -76.32 (s, 3F), -120.03 (s, 1F), -137.86 (d, J = 11.3 Hz, 1F);
MS 662 (M+1, 100％)。
【０２４５】
Ｅ．［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［７−フルオロ−４−トリフルオロメトキシ−１−（２−トリフルオロメトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン・塩酸塩
【化１５７】
2013502425.tif 000158
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−｛１−［７−フルオロ−４−トリフルオロメトキシ−１−（２−トリフルオロメトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンジル）−アセトアミド（７０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｋ2ＣＯ3水溶液（７００ｍｇ，３ｍＬのＨ2Ｏ中に溶解）を加えた。この混合物を室温で７時間撹拌した。この反応混合物を真空濃縮して、大部分のメタノールを除去した。残留物をＨ2ＯとＥｔＯＡｃの間で分配した。２層に分離し、そして有機層をＨ2Ｏ及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、そして真空濃縮した。残留物をＥｔ2Ｏ中に溶解し、そしてＥｔ2Ｏ中のＨＣｌ（１．０Ｍ，３ｍＬ）を加えた。この結果生じた懸濁液を真空濃縮し、次いで真空中で乾燥すると、４５ｍｇ（７０％）の生成物が白色固形物として生じた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.38 (br,s 3H), 7.82 (s, 1H), 7.55-7.30 (m, 2H), 7.30-7.00 (m, 3H), 4.90-4.60 (m, 3H), 4.55-4.40 (m,  2H), 4.10-3.90 (m, 1H), 3.90-3.55 (m,
1H), 3.25-2.60 (m, 3H), 2.00-1.50 (m, 4H); 19F NMR (DMSO-d6):δ -57.54 (s, 3F),
-59.68 (s, 3F), -120.09 (s, 1F), -135.43 (d, J = 8.5 Hz, 1F);
MS 567 (M+1, 100％)。
【０２４６】
実施例２２
４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［４−フルオロ−７−メチル−１−（２−トリフルオロメトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン・塩酸塩
【化１５８】
2013502425.tif 000159
【０２４７】
Ａ．２，２，２−トリフルオロ−１−（４−フルオロ−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エタノン
【化１５９】
2013502425.tif 000160
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の４−フルオロ−７−メチル−１Ｈ−インドール（６５０ｍｇ，４．３５ｍｍｏｌ）及びＴＦＡＡ（１．７ｍＬ，１２．２ｍｍｏｌ）の混合物を室温で３０分間撹拌した。この混合物を水とＥｔ2Ｏの間で分配した。２層に分離し、そして有機層を飽和Ｎａ2ＣＯ3、水、及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、そして真空濃縮すると、６９０ｍｇ（７３％）の粗生成物がベージュ色の粉末として生じた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 12.09 (bs, 1H), 8.43 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 7.20-6.80 (m, 2H), 2.50 (s, 3H); 19F NMR (DMSO-d6): δ -70.05 (s, 3F), -112.55 (d, J = 8.5 Hz, 1F);
MS 246 (M+1)。
【０２４８】
Ｂ．４−フルオロ−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
【化１６０】
2013502425.tif 000161
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）及び５Ｍ ＮａＯＨ（１０ｍＬ）中の２，２，２−トリフルオロ−１−（４−フルオロ−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エタノン（１００ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）の混合物を、１４０℃で４５分間加熱した。失われる溶媒を補うために時々水を加えた。この混合物を室温に冷却した。この混合物を水とＥｔ2Ｏの間で分配した。２層に分離し、そして水層を氷浴中で冷却した。氷酢酸をｐＨが約４になるまで加えた。この酸性の水層をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。有機抽出物を集め、これを水及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、そして真空濃縮すると、５５ｍｇ（６９％）の生成物が淡いピンク色の粉末として生じた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 12.2 (bs, 1H), 11.86 (bs, 1H), 8.00 (d, J = 3.1 Hz, 1 H), 7.00-6.85 (m, 1H), 6.85-6.70 (m, 1H), 2.44 (s, 3H); 19F NMR (DMSO-d6): δ -117.25
(d, J = 8.5 Hz, 1F);
MS 194 (M+1)。
【０２４９】
Ｃ．４−フルオロ−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステル
【化１６１】
2013502425.tif 000162
ＨＣｌガスを泡の状態で、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の４−フルオロ−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（５０ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）の溶液中に３０秒間加えた。この混合物を室温で終夜撹拌した。この混合物を真空濃縮し、そしてこの混合物をＣＨ2Ｃｌ2及びヘプタン中に懸濁した。この懸濁液を真空中で濃縮・乾燥すると、５０ｍｇ（９２％）の生成物が紫色粉末として生じた。
1H NMR (CDCl3): δ 8.51 (bs, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.05-6.90 (m, 1 H), 6.90-6.85 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.47 (s, 3H); 19F NMR (CDCl3):
δ -116.39 (d, J = 11.3 Hz, 1F);
MS 208 (M+1)。
【０２５０】
Ｄ．４−フルオロ−７−メチル−１−（２−トリフルオロメトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステル
【化１６２】
2013502425.tif 000163
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の４−フルオロ−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステル（４５ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）及びＮａＨ（約２０ｍｇ，油状物に分散（６０％））の混合物を室温で５分間撹拌した。トリフルオロメタンスルホン酸 ２−トリフルオロメトキシ−エチルエステル（J. Org. Chem 2001, 66, 1061-1062）（１００ ｇ，０．３８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で３０分間撹拌した。飽和ＮＨ4Ｃｌを加え、そしてこの混合物を水とＥｔＯＡｃの間で分配した。２層に分離し、そして有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、そして真空濃縮した。粗製物を溶離剤としてヘプタン／ＥｔＯＡｃ（８０／２０〜５０／５０）を用いるシリカゲルで精製すると、３０ｍｇ（４２％）の生成物がベージュ色の粉末として生じた。
1H NMR (CDCl3): δ 7.75 (s,1H), 7.00-6.90 (m, 1 H), 6.90-6.75 (m, 1H), 4.67 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.26 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.64 (s, 3H); 19F NMR (CDCl3): δ -60.76 (s, 3F), -115.36 (d, J = 5.6 Hz, 1F);
MS 320 (M+1)。
【０２５１】
Ｅ．４−フルオロ−７−メチル−１−（２−トリフルオロメトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
【化１６３】
2013502425.tif 000164
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）及びＮａＯＨ水溶液（３．０Ｍ，５ｍＬ）中の４−フルオロ−７−メチル−１−（２−トリフルオロメトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステル（２５ｍｇ，０．０７８ｍｍｏｌ）の混合物を、４０℃で４時間撹拌した。この混合物を真空濃縮して有機溶媒を除去した。残留物を水とＥｔＯＡｃの間で分配した。２層に分離し、そして水層を、濃ＨＣｌを用いて酸性にし、ｐＨ約２にした。この酸性の水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を水及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、そして真空濃縮すると、２１ｍｇ（８８％）の生成物が白色粉末として生じた。
1H NMR (CDCl3): δ 7.89 (s,1H), 7.05-6.90 (m, 1 H), 6.90-6.80 (m, 1H), 4.70 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.28 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.66 (s, 3H); 19F NMR (CDCl3): δ -60.79 (s, 3F), -115.78 (s, 1F);
MS 306 (M+1)。
【０２５２】
Ｄ．２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−｛１−［４−フルオロ−７−メチル−１−（２−トリフルオロメトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンジル）−アセトアミド
【化１６４】
2013502425.tif 000165
ＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）中の４−フルオロ−７−メチル−１−（２−トリフルオロメトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（１８ｍｇ，０．０５９ｍｍｏｌ）、Ｅｔ3Ｎ（２５μＬ，０．１７ｍｍｏｌ）、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−ピペリジン−４−イル−ベンジル）−アセトアミド・塩酸塩（２４ｍｇ，０．０７１ｍｍｏｌ）、及びＥＤＣＩ（１７ｍｇ，０．０８９ｍｍｏｌ）の混合物を室温で終夜撹拌した。この反応混合物を真空濃縮した。粗製物を溶離剤としてヘプタン／ＥｔＯＡｃ（５０／５０〜０／１００）を用いるシリカゲルで精製すると、２９ｍｇ（８３％）の生成物が白色粉末として生じた。
1H NMR (CDCl3): δ 7.26 (s, 1H), 7.20-7.10 (m, 2H), 7.10-6.95 (m, 1H), 6.95-6.85 (m, 1H), 6.80-6.70 (m, 1H), 6.61 (br s, 1H), 5.20-4.70 (br m, 1H), 4.70-4.60 (m, 2H), 4.55-4.40 (m, 2H), 4.30-4.15 (m, 2H), 4.10-3.80 (m, 1H), 3.30-2.80 (m, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.10-1.50 (m, 4H); 19F NMR (CDCl3): δ -60.69 (s, 3F), -75.35 (s, 3F), -119.02 (s, 1F), -123.63 (s, 1F);
MS 592 (M+1, 100％)。
【０２５３】
Ｅ．４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［４−フルオロ−７−メチル−１−（２−トリフルオロメトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン・塩酸塩
【化１６５】
2013502425.tif 000166
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−｛１−［４−フルオロ−７−メチル−１−（２−トリフルオロメトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンジル）−アセトアミド（２５ｍｇ，０．０４２ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｋ2ＣＯ3水溶液（２９ｍｇ，３ｍＬのＨ2Ｏ中に溶解）を加えた。この混合物を室温で４時間、次いで４０℃で１時間撹拌した。この反応混合物を真空濃縮して、大部分のメタノールを除去した。残留物をＨ2ＯとＥｔＯＡｃの間で分配した。２層に分離し、そして有機層をＨ2Ｏ及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、そして真空濃縮した。残留物をＥｔ2Ｏ中に溶解し、そしてＥｔ2Ｏ中のＨＣｌ（１．０Ｍ，２ｍＬ）を加えた。この結果生じた懸濁液を真空濃縮し、次いで真空中で乾燥すると、１４ｍｇ（６２％）の生成物が白色固形物として生じた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.32 (br,s 3H), 7.60 (s, 1H), 7.55-7.45 (m, 1H), 7.40-7.30 (m, 1H), 7.30-7.10 (m, 1H), 7.00-6.85 (m, 1H), 6.85-6.70 (m, 1H), 4.90-4.60 (m, 3H), 4.50-4.30 (m,  2H), 4.20-4.05 (m, 1H), 4.05-3.90 (m, 2H), 3.30-2.70 (m, 3H), 2.63 (s, 3H), 1.90-1.60 (m, 4H); 19F NMR (DMSO-d6): δ -59.63 (s, 3F), -120.33 (s, 1F), -125.01 (s, 1F);
MS 496 (M+1, 100％)。
【０２５４】
〔発明の効果〕
生物学的活性
この発明の化合物の特性が、１）そのβ−トリプターゼ阻害能力（ＩＣ50及びＫi値）によって証明された。
【０２５５】
インビトロ試験手順
背景技術の章に記載されているように、トリプターゼの全ての作用がその触媒活性に依存しているので、その触媒活性を阻害する化合物は、トリプターゼの作用を潜在的に阻害するものである。この触媒活性の阻害は、インビトロの酵素アッセイ及び細胞アッセイにより測定することができる。
【０２５６】
単離されたヒト肺トリプターゼ又は酵母細胞内に発現させた組換えヒトβトリプターゼのいずれかを使用して、トリプターゼの阻害活性を確認した。単離された天然酵素又は発現酵素を用いて、本質的に同等の結果が得られた。アッセイ手順は、基質としてＬ−ピログルタミル−Ｌ−プロリル−Ｌ−アルギニン−パラ−ニトロアニリド（S2366:Quadratech）を使用する、９６ウェルマイクロプレート（Costar 3590）を使用した（本質的には、McEuen et. al. Biochem Pharm, 1996, 52, pages 331-340の記載と同様である）。アッセイは、０．５ｍＭ 基質（２×Ｋｍ）を用いて室温で行なわれ、そしてマイクロプレートは４０５ｎｍの波長でマイクロプレートリーダー（Beckman Biomek Plate reader）上で読み取られた。
【０２５７】
トリプターゼ一次スクリーニング（クロモジェニックアッセイ（Chromogenic assay））のための材料及び方法
アッセイバッファー
５０ｍＭ Ｔｒｉｓ（ｐＨ ８．２）、１００ｍＭ ＮａＣｌ、０．０５％ ツイーン２０、５０μｇ／ｍＬ ヘパリン。
基質
Ｓ２３６６（２．５ｍＭのストック溶液）。
酵素
精製組み換えβトリプターゼ保存液、３１０μｇ／ｍＬ。
【０２５８】
プロトコル（一点測定）
・希釈した基質６０μＬ（アッセイバッファー中５００μＭの最終濃度）を各ウェルに添加する。
・化合物（最終濃度２０μＭ、容量２０μＬ）を２連で添加する。
・酵素を容量２０μＬ中の最終濃度５０ｎｇ／ｍＬで添加する。
・各ウェルの総容量を１００μＬとする。
・短時間振とうして混合し、そして暗所で室温にて３０分間インキュベートする。
・４０５ｎＭでの吸光度を読み取る。
【０２５９】
各プレートは次のコントロールを有する：
総量：基質６０μＬ、バッファー２０μＬ（最終濃度０．２％（ＤＭＳＯ）を含む）、酵素２０μＬ。
非特異性：基質６０μＬ、バッファー４０μＬ（０．２％（ＤＭＳＯ）を含む）。
総量：基質６０μＬ、バッファー２０μＬ（ＤＭＳＯを含まない）、酵素２０μＬ
非特異性：基質６０μＬ、バッファー４０μＬ（ＤＭＳＯを含まない）。
【０２６０】
プロトコル（ＩＣ50及びＫiの決定）
化合物は、下記の最終濃度：０．０１、０．０３、０．１、０．３、１、３、１０μＭで、２連で添加するということを除いて、プロトコルは本質的に上記と同様である（希釈はすべて手作業で行なう）。各アッセイの場合、一点測定であっても、それともＩＣ50決定であっても、標準化合物が比較のためのＩＣ50を得るのに用いられた。ＩＣ50値から、次の式：Ｋi＝ＩＣ50／（１＋［基質］／Ｋm）を用いて、Ｋiを算出することができる。
【０２６１】
下記の実験データは、次に列挙されている実施例のＫi値によって示されているように阻害活性を表している。下記の具体的な実施態様は、例示的なものであり、それに関連する等価物が限定されることはない。
【０２６２】
【表１】
2013502425.tif 000167
【０２６３】
この発明は本明細書中に述べられている具体的な実施態様によって範囲が制限されることはない。実際、本明細書中に述べられているものに加えて、本発明の種々の修正が、上記の説明及び添付の図面から当技術分野の当業者に明らかとなるであろう。こうした修正は、添付の特許請求の範囲の範囲内に属することが意図されている。
【０２６４】
種々の文献が本明細書中で引用され、こうした文献の開示は、引用によってそれらの全文が本明細書に組み込まれる。
【国際調査報告】
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2013502425.tif 000171