(57)【要約】  ＨＥＣ１／Ｎｅｋ２相互作用を調節するための化合物、組成物および方法が提供される。特に好ましい化合物は、Ｎｃｋ２／ＨＥＣ１結合を妨害するため、腫瘍性疾患のための化学療法薬として有用である。
2013522310.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
化学式１による構造を有する化合物。
[化１]
2013522310.tif 000279
（式中、Ｒ１は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、ハロゲン、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、ＯＲａ、ＳＲａ、ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ＝ＣＲａＲｂもしくは−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＨＲｂである；
ＲａおよびＲｂは、独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールオキシ、アルコキシ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニルもしくはヘテロシクロアルケニルである、またはＲａおよびＲｂは、それらが結合している窒素原子とともに、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルケニルである；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立して水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲンもしくはＯＲａである；および
Ｒ５は、アルキル、フェニルアルキル、ヘテロアリールアルキル、フェニルアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルケニルである；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ＲａおよびＲｂの各々は、独立して場合により置換されている；および
ただし、
（Ｉ）Ｒ１およびＲ２はメチルであり、Ｒ３は水素であり、Ｒ５はチアゾリル、Ｎ−メチルイミダゾリル、ピラジニル、ピリジニル、モルホリニル、フェニルもしくはジメトキシフェニルではない；
（ＩＩ）Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はメチルであり、Ｒ５はチアゾリル、Ｎ−メチルイミダゾリル、ピラジニル、ピリジニル、モルホリニル、フェニル、メトキシフェニル、ジヒドロキシフェニル、ヒドロキシメトキシフェニル、トリフルオロメチルフェニルもしくはジメトキシフェニルではない；
（ＩＩＩ）Ｒ１およびＲ２はメチルであり、Ｒ３はヒドロキシルもしくはメトキシであり、Ｒ５はフェニルではないことを前提とする）
【請求項２】
Ｒ１は、アルコキシ、ＳＲａ、ＯＲａもしくは−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ（式中、Ｒａは、アルキルもしくは場合により置換アリールである）である、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立して水素もしくはＣ１−Ｃ６アルキルである、およびＲ５は、場合により置換ヘテロアリールである請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１は、アルコキシ、ＳＲａ、ＯＲａもしくは−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ（式中、Ｒａはアルキルもしくは場合により置換されたアリールである）である、Ｒ２およびＲ３はＣ１−Ｃ６アルキルである、およびＲ５は場合により置換されたピリジニルである請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１はＯＲａ（式中、Ｒａは場合により置換されたアリールである）である、Ｒ２およびＲ３はＣ１−Ｃ６アルキルである、およびＲ５は場合により置換されたピリジニルである請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
化学式２による構造を有する請求項１に記載の化合物。
[化２]
2013522310.tif 000280
（式中、Ｘ１およびＸ２は、独立してＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、ＯＲａ、ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ＝ＣＲａＲｂもしくは−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＨＲｂである；
Ｙは、ＣＨ２、ＣＨＲａ、ＣＲａＲｂ、Ｏ、ＮＨ、ＮＲａ、Ｓ、ＳＯもしくはＳＯ２である；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立してＨ、アルキル、アルコキシもしくはハロゲンである；
ｎは、０、１もしくは２である；
Ｘ１およびＸ２の各々は、独立して場合により置換されている；
[化４]
2013522310.tif 000281
および
ＲｃおよびＲｄは、独立してＲａである）
【請求項６】
Ｙは、Ｏ、ＳもしくはＳＯ２である請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
（Ａ）は化学式２５４である請求項５に記載の化合物。
[化２５４]
2013522310.tif 000282
【請求項８】
Ｙは、Ｏ、ＳもしくはＳＯ２であり、
（Ａ）は化学式２５４であり、
[化２５４]
2013522310.tif 000283
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は独立してＨまたはアルキルである請求項５に記載の化合物。
【請求項９】
Ｘ１およびＸ２は独立してＨ、アルキルおよびアルコキシである、およびｎは０または１である請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
ｎは０である請求項５に記載の化合物。
【請求項１１】
化学式３による構造を有する請求項１に記載の化合物。
[化３]
2013522310.tif 000284
（式中、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、独立してＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、ＯＲａ、ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ＝ＣＲａＲｂもしくは−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＨＲｂである；
Ｙは、ＣＨ２、ＣＨＲａ、ＣＲａＲｂ、Ｏ、ＮＨ、ＮＲａ、Ｓ、ＳＯもしくはＳＯ２である；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立してＨ、アルキル、アルコキシもしくはハロゲンである；
ｎは、０、１もしくは２である；
Ｘ１およびＸ２の各々は、独立して場合により置換されている；
ＲｃおよびＲｄは、独立してＲａ：
[化６]
2013522310.tif 000285
、および、
[化４]
2013522310.tif 000286
である）
【請求項１２】
（Ａ）は、化学式２５４である請求項１１に記載の化合物。
[化２５４]
2013522310.tif 000287
【請求項１３】
Ｙは、Ｏ、ＳもしくはＳＯ２である、（Ａ）は化学式２５４である、および、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立してＨまたはアルキルである請求項１１に記載の化合物。
[化２５４]
2013522310.tif 000288
【請求項１４】
[化２５５]および[化２５６]からなる群から選択される構造を有する請求項１に記載の化合物。
[化２５５]
2013522310.tif 000289
[化２５６]
2013522310.tif 000290
【請求項１５】
薬学的に許容される担体および請求項１に記載の化合物を含む医薬組成物であって、前記組成物が患者に投与された際前記患者におけるＨｅｃ１／Ｎｅｋ２結合を妨害するために有効な濃度にある医薬組成物。
【請求項１６】
微小管の形成または分解に干渉する薬物をさらに含む請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記化合物は請求項１４に記載の化合物である請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
Ｎｅｋ２／Ｈｅｃ１相互作用を妨害する方法であって、Ｎｅｋ２／Ｈｅｃ１複合体を請求項１に記載の化合物とＮｅｋ２／Ｈｅｃ１結合を妨害するために有効な量で接触させる工程を含む方法。
【請求項１９】
前記Ｎｅｋ２／Ｈｅｃ１複合体が哺乳動物においてin vivoで実施される、および前記化合物が経口的、局所的または非経口的に投与される請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
微小管の形成または分解に干渉する薬物を併用投与する工程をさらに含む請求項１８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２０１０年３月１７日に出願された本発明者らの同時係属出願である米国仮特許出願第６１／３１４７９８号明細書に対する優先権を主張するものである。
【０００２】
本発明の分野は、特に本発明が腫瘍細胞増殖の阻害に関するため、ＨＥＣ１の活性の調節に関する様々な化合物、組成物および方法である。
【背景技術】
【０００３】
有糸分裂の調節に関連するメカニズムは概念的には腫瘍細胞増殖を低下させる試みにおける魅力的な標的であるが、高い特異的活性および選択性ならびに所望の薬理学的プロファイルを備える化合物は手に入りにくい。例えば、紡錘体装置は、活性の比較的高い紡錘体毒（例、タキサン類、ビンカアルカロイド類など）を用いて標的とすることができるが、多くの紡錘体毒はそのような毒が非特異的であることが多いため、薬学的介入のためには容認することができない。
【０００４】
治療の特異性を改良するためには、紡錘体および動原体調節または有糸分裂チェックポイント制御のための、癌と機能的に関連することが証明されている成分を選択することができる。例えば、Ｈｅｃ１は、癌に高度に発現し、細胞分裂中の染色体の正確な分離を保証するのに役立つ紡錘体チェックポイントシグナリングにおける極めて重要な成分である。Ｈｅｃ１は、Ｎｕｆ２、Ｓｐｃ２４、Ｓｐｃ２５およびＺｗｉｎｔ−１を含む様々な他の動原体成分、ならびに有糸分裂キナーゼであるＮｅｋ２およびＡｕｒｏｒａ  Ｂと相互作用する。Ｈｅｃ１の過剰発現は、種々様々な癌および癌細胞系の中で一般的に見られ、さらに原発性乳癌および他の癌における予後マーカーとしてしばしば機能し得る。腫瘍細胞増殖におけるＨｅｃ１の明白な重要性に基づいて、ＲＮＡｉは、Ｈｅｃ１発現を減少させるために使用されており、少なくとも動物モデルにおいては相当に大きな見込みがあることを証明している。しかし、腫瘍に対する特異性の高いｓｉＲＮＡのin vivo送達は、問題を抱えることが多い。
【０００５】
最近になって、Ｎｅｋ２／Ｈｅｃ１相互作用を妨害する様々な小分子阻害剤が開発されている。Ｎｅｋ２は有糸分裂におけるＨｅｃ１の調節成分であるため、Ｈｅｃ１／Ｎｅｋ２機能の阻止は染色体の不良な分離および細胞死を生じさせると期待されてきた。有意な細胞殺滅活性を有し、Ｈｅｃ１／Ｎｅｋ２経路を直接的に標的とする幾つかの有望な化合物が報告されてきた（非特許文献１を参照）。これやその他全ての本明細書で考察する外部の資料は、その開示内容が参考として本明細書で援用される。援用される参考文献における用語の定義または使用が本明細書に提供した用語の定義と一致しない、または相容れない場合は、本明細書に提供した用語の定義が適用され、参考文献に記載の用語の定義は適用されない。観察された活性は少なくとも場合により有望ではあるが、溶解性、毒性および比較的高い半数阻害濃度に関連する問題がなお残っている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】J. Med. Chem., 2009, 52(6), pp 1757-1767, Cancer Res. 2008 Oct 15;68(20):8393-9
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
そこで、Ｈｅｃ１阻害のための改良された化合物、組成物および方法が今も必要とされるが、これは特にＨｅｃ１が癌の治療におけるそのような化合物の使用に関連するためである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明の主要な課題は、Ｈｅｃ１阻害のための様々な化合物、組成物および方法である。特に、企図された化合物には、化学式１（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５については以下で詳細に記載する）による化合物が含まれる。さらに特に好ましい化合物は、化学式２および化学式３（各ラジカルについては、下記でまたより詳細に記載する）に記載の構造を有する。
【０００９】
[化１]
2013522310.tif 000003
【００１０】
[化２]
2013522310.tif 000004
【００１１】
[化３]
2013522310.tif 000005
【００１２】
本発明の主要な課題の一態様では、企図された化合物は、Ｈｅｃ１の阻害剤である、および／またはＨｅｃ１／Ｎｅｋ２相互作用を妨害すると特徴付けることができる。結果として、本明細書に提示した化合物は、特に有糸分裂経路を妨害する治療薬としての使用に適合する。このため、さらに別の観点から見ると、特に企図される組成物には、該組成物が患者に投与される際該患者におけるＨｅｃ１／Ｎｅｋ２結合を妨害するのに有効な濃度にある１つ以上の企図された化合物を含む医薬組成物が含まれる。
【００１３】
そこで本発明の主要な課題の別の態様では、Ｎｅｋ２／Ｈｅｃ１相互作用を妨害する方法が企図されており、Ｎｅｋ２／Ｈｅｃ１複合体を本明細書に提示した１つ以上の化合物とＮｅｋ２／Ｈｅｃ１結合を妨害するのに有効な量で接触させる工程を含むことになる。接触させる工程の全ての方法は一般に企図されているが、典型的には、該Ｎｅｋ２／Ｈｅｃ１複合体を接触させる工程が動物においてin vivoで実施される、および接触させる工程が微小管の形成もしくは縮退に干渉する物質と組み合わせて実施可能なことも好ましい。
【００１４】
本発明の主要な課題の様々な目的、特徴、態様および利点は、同様の数字が同様の成分を表す添付の図面、ならびに下記の好ましい実施形態の説明からより明白になると思われる。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１Ａ】選択された化合物が腫瘍細胞（１Ａ）および正常細胞（１Ｂ）に及ぼす細胞毒性作用を例示している表である。
【図１Ｂ】選択された化合物が腫瘍細胞（１Ａ）および正常細胞（１Ｂ）に及ぼす細胞毒性作用を例示している表である。
【図２Ａ】選択された化合物によって誘発されたＨｅｃ１／Ｎｅｋ２相互作用（２Ａ、２Ｂ）、Ｎｅｋ２縮退（２Ｃ）およびＮｅｋ２不安定性（２Ｄ）の妨害を示したウェスタンブロット分析の写真図である。
【図２Ｂ】選択された化合物によって誘発されたＨｅｃ１／Ｎｅｋ２相互作用（２Ａ、２Ｂ）、Ｎｅｋ２縮退（２Ｃ）およびＮｅｋ２不安定性（２Ｄ）の妨害を示したウェスタンブロット分析の写真図である。
【図２Ｃ】選択された化合物によって誘発されたＨｅｃ１／Ｎｅｋ２相互作用（２Ａ、２Ｂ）、Ｎｅｋ２縮退（２Ｃ）およびＮｅｋ２不安定性（２Ｄ）の妨害を示したウェスタンブロット分析の写真図である。
【図２Ｄ】選択された化合物によって誘発されたＨｅｃ１／Ｎｅｋ２相互作用（２Ａ、２Ｂ）、Ｎｅｋ２縮退（２Ｃ）およびＮｅｋ２不安定性（２Ｄ）の妨害を示したウェスタンブロット分析の写真図である。
【図３】企図された化合物の影響を受けた有糸分裂細胞のパーセンテージを示している表である。
【図４】プロテインキナーゼに関して企図された化合物の高特異性を示している表である。
【図５Ａ】選択された化合物がヌードマウスにおける腫瘍容積に及ぼすin vivo作用を示しているグラフである。
【図５Ｂ】選択された化合物がヌードマウスにおける腫瘍容積に及ぼすin vivo作用を示しているグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
＜企図された化合物＞
本発明者らは、化学式１による特定化合物を調製できること、および該化合物がＨｅｃ１に干渉する成分としての有益な特性を有することを見いだした。特に好ましい化合物には、化学式１による化合物が含まれる。
【００１７】
[化１]
2013522310.tif 000006
【００１８】
特に好ましい態様では、Ｒ１は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、ハロゲン、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、ＯＲａ、ＳＲａ、ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ＝ＣＲａＲｂもしくは−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＨＲｂである；ＲａおよびＲｂは、独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールオキシ、アルコキシ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニルもしくはヘテロシクロアルケニルである、またはＲａおよびＲｂは、それらが結合している窒素原子とともに、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルケニルである；Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立して水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲンもしくはＯＲａである；およびＲ５は、アルキル、フェニルアルキル、ヘテロアリールアルキル、フェニルアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルケニルである；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ＲａおよびＲｂの各々は、独立して場合により置換されている。
やや好ましい化合物には：（Ｉ）Ｒ１およびＲ２はメチルであり、Ｒ３は水素であり、Ｒ５はチアゾリル、Ｎ−メチルイミダゾリル、ピラジニル、ピリジニル、モルホリニル、フェニルもしくはジメトキシフェニルではない；（ＩＩ）Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はメチルであり、Ｒ５はチアゾリル、Ｎ−メチルイミダゾリル、ピラジニル、ピリジニル、モルホリニル、フェニル、メトキシフェニル、ジヒドロキシフェニル、ヒドロキシメトキシフェニル、トリフルオロメチルフェニルもしくはジメトキシフェニルではない；および（ＩＩＩ）Ｒ１およびＲ２はメチルであり、Ｒ３はヒドロキシルもしくはメトキシであり、Ｒ５はフェニルではない化合物が含まれる。
【００１９】
Ｒ１がアルコキシ、ＳＲａ、ＯＲａもしくは−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ（式中、Ｒａはアルキルもしくは場合により置換されたアリールである）である、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は独立して水素もしくはＣ１−Ｃ６アルキルである、およびＲ５は場合により置換されたヘテロアリールであることが特に好ましい。中でもいっそうより好ましい化合物は、Ｒ１がアルコキシ、ＳＲａ、ＯＲａもしくは−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ（式中、Ｒａはアルキルもしくは場合により置換されたアリールである）である、Ｒ２およびＲ３がＣ１−Ｃ６アルキルである、およびＲ５が場合により置換された（例えば、ハロゲン化された）ピリジニルである化合物である。最も好ましくは、Ｒ１はＯＲａ（式中、Ｒａは場合により置換されたアリールである）であり、Ｒ２およびＲ３はＣ１−Ｃ６アルキルである、およびＲ５は場合により置換されたピリジニルである。
【００２０】
結果として、および異なる観点から見て、化学式２による構造を有する化合物も好ましい。
【００２１】
[化２]
2013522310.tif 000007
【００２２】
式中、Ｘ１およびＸ２は、独立してＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、ＯＲａ、ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ＝ＣＲａＲｂもしくは−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＨＲｂである；Ｙは、ＣＨ２、ＣＨＲａ、ＣＲａＲｂ、Ｏ、ＮＨ、ＮＲａ、Ｓ、ＳＯもしくはＳＯ２である；Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立してＨ、アルキル、アルコキシもしくはハロゲンである；ｎは、０、１もしくは２である；およびＡは、場合により置換されたアリールもしくは場合により置換されたヘテロアリールである。最も好ましいのは、下記の化学式４に示した化合物である。
【００２３】
[化４]
2013522310.tif 000008
【００２４】
式中、Ｘ１およびＸ２の各々は、独立して場合により置換されており、ＲｃおよびＲｄは独立してＲａである。そのような化合物の中では、ＹがＯ、ＳもしくはＳＯ２である、および／またはＡが場合により置換されたピリジニルである化合物がさらに好ましい。最も典型的には、そのような化合物におけるＸ１およびＸ２は、独立してＨ、アルキルおよびアルコキシであり、ｎは０もしくは１である。残りのラジカルに関しては、化学式１のために提供した同様の考察が該当する。
【００２５】
さらにいっそう好ましい化合物は、化学式３による構造を有する。
【００２６】
[化３]
2013522310.tif 000009
【００２７】
式中、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、独立してＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、ＯＲａ、ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ＝ＣＲａＲｂもしくは−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＨＲｂである；Ｙは、ＣＨ２、ＣＨＲａ、ＣＲａＲｂ、Ｏ、ＮＨ、ＮＲａ、Ｓ、ＳＯもしくはＳＯ２である；Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立してＨ、アルキル、アルコキシもしくはハロゲンである；ｎは、０、１もしくは２である；Ｘ１およびＸ２の各々は、独立して場合により置換されている；ＲｃおよびＲｄは、独立してＲａである、ＡおよびＨｅｔは、独立して好ましくは芳香族および場合により置換されたアリールもしくはヘテロアリールである。特に他の適切な選択では、典型的には、化学式５および化学式６が好ましい。
【００２８】
[化５]
2013522310.tif 000010
【００２９】
[化６]
2013522310.tif 000011
【００３０】
残りのラジカルに関しては、化学式１について記載した同様の考察が該当する。化学式２による特に好ましい化合物には、Ａが場合により置換されたピリジニルである、および／またはＹがＯ、ＳもしくはＳＯ２である化合物が含まれる。
【００３１】
上記およびまた別の実験データ（下記を参照）を考慮すると、特に好ましい化合物は、以下に示す構造を有することになる。
【００３２】
[化７]
2013522310.tif 000012
【００３３】
本明細書で使用する用語「アルキル」は、炭化水素ラジカルを意味し、直鎖状、環状または分枝状であってよい。用語「アルケニル」は、少なくとも１つの二重結合を有するアルキルを意味する。２つ以上の二重結合が存在する場合、該二重結合はコンジュゲート化している、またはコンジュゲート化していない場合があることが企図されている。本明細書で使用する用語「アルキニル」は、少なくとも１つの三重結合を有するアルキルを意味する。企図されたアルキニル類は、第１三重結合とコンジュゲート化している、またはしていない場合があるまた別の三重結合または二重結合をさらに含むことができる。本明細書で使用する用語「アルコキシ」はＯ−アルキル基を意味するが、該「アルキル」は、上記に提供したように規定されている。
【００３４】
本明細書で使用する用語「シクロアルキル」は、それらの各々が飽和または不飽和であってよく、未置換または本明細書に規定した１つ以上の適切な置換基によって置換されていてよく、それらにそれら自体が未置換または１つ以上の置換基によって置換されていてよい１つ以上のアリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基もしくはヘテロシクロアルキル基が融合していてよい、３〜１４個の炭素原子を有する非芳香族一価単環式または多環式ラジカルを意味している。シクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシル、シクロブチル、アダマンチル、ノルピナニル、デカリニル、ノルボルニル、シクロヘキシルおよびシクロペンチルが含まれる。
【００３５】
本明細書で使用する用語「ヘテロシクロアルキル」は、未置換または本明細書に規定した１つ以上の適切な置換基によって置換されていてよく、それらにそれら自体が未置換または１つ以上の置換基によって置換されていてよい１つ以上のアリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基もしくはヘテロシクロアルキル基が融合していてよい、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜５個のヘテロ原子を有する非芳香族一価単環式または多環式ラジカルを意味している。ヘテロシクロアルキル基の例には、オキシラニル、ピロリジニル、ピペリジル、テトラヒドロピランおよびモルホリニルが含まれる。
【００３６】
本明細書で使用する用語「アリール」（Ａｒ）は、未置換または本明細書に規定した１つ以上の適切な置換基によって置換されていてよく、それらにそれら自体が未置換または１つ以上の置換基によって置換されていてよい１つ以上のシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基またはヘテロアリール基が融合していてよい、概して５〜１８個の炭素環員を含む芳香族単環式または多環式ラジカルを意味している。それ故用語「アリール基」には、ベンジル基（Ｂｚｌ）が含まれる。例えば、フェニル、ビフェニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、ナフチル、アントリルおよびフェナントリルが含まれる。
【００３７】
本明細書で使用する用語「ヘテロアリール」は、未置換または以下に規定した１つ以上の適切な置換基によって置換されていてよく、それらにそれら自体が未置換または１つ以上の適切な置換基によって置換されていてよい１つ以上のシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基またはアリール基が融合していてよい、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜５個のヘテロ原子を含む概して４〜１８個の環員を含む芳香族単環式または多環式ラジカルを意味している。例には、チエニル、フラニル、チアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピロリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、オキサチアジアゾリル、チアトリアゾリル、ピリミジニル、イソキノリニル、キノリニル、ナフチリジニル、フタリミジル、ベンズイミダゾリルおよびベンゾキサゾリルが含まれる。
【００３８】
本明細書で使用する用語「複素環」または「複素環式」は、典型的には１つの環を形成する４〜１０個の原子を備え、１つ以上のヘテロ原子（典型的にはＯ、ＳまたはＮ）を含有する芳香族および非芳香族複素環式基を意味する。非芳香族複素環式基には、それらの環系中に原子を４個しか有していない基が含まれるが、芳香族複素環式基は、典型的にはそれらの環系中に少なくとも５個の原子を有する。非芳香族複素環式基の例には、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ［３．ｉ．０］ヘキサニル、３Ｈ−インドリルおよびキノリジニルが含まれる。
【００３９】
芳香族複素環式基の例は、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、イソベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、キナゾリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、キノキサリニル、ナフチリジニルおよびフロピリジニルである。企図された４〜１０員の複素環は、Ｃ−結合またはＮ−結合（必要に応じて）であってよい。例えば、ピロールに由来する基は、ピロール−ｉ−イル（Ｎ−結合）またはピロール−３−イル（Ｃ−結合）であってよい。
【００４０】
本明細書でさらに使用するように、本明細書で使用する用語「置換（された）」は、置換分子を生成するために分子内の原子（ラジカル）または化学基（例、ＮＨ２またはＯＨ）の１つの官能基を用いた置換または修飾を意味しており、特に企図される官能基には、求核基（例、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＣなど）、求電子基（例、Ｃ（Ｏ）ＯＲ、Ｃ（Ｏ）ＯＨなど）、極性基（例、−ＯＨ）、非極性基（例、アリール、アルキル、アルケニル、アルキニルなど）、イオン基（例、−ＮＨ３＋）およびハロゲン類（例、−Ｆ、−Ｃｌ）ならびにそれらの全ての化学的に妥当な組み合わせが含まれる。例えば、該分子がアルキルである場合、置換ラジカルは水素ラジカルであり、官能基はヒドロキシル基であり、Ｈ原子はＯＨ基によって置換されて置換アルキルを形成する。また別の、分子がアミノ酸である実施例では、修飾基はアミノ基であり、官能基はアルキル基であり、アミノ基はアルキル化されてＮ−置換アミノ酸を形成する。
【００４１】
例えば、適切な置換基には、ハロゲン（クロロ、ヨード、ブロモもしくはフルオロ）；Ｃ１−６−アルキル；Ｃ１−６−アルケニル；Ｃ１−６−アルキニル、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシル；アミノ；ニトロ；チオール；チオエーテル；イミン；シアノ；アミド；ホスホナト；ホスフィン；カルボキシル；カルボニル；アミノカルボニル；チオカルボニル；スルホニル；スルホンアミン；スルホンアミド；ケトン；アルデヒド；エステル；酸素（＝Ｏ）；ハロアルキル（例、トリフルオロメチル）；単環式または縮合もしくは非縮合多環式であってよい炭素環式シクロアルキル（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルもしくはシクロヘキシル）、または単環式または縮合もしくは非縮合多環式であってよいヘテロシクロアルキル（例、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルもしくはチアジニル）；炭素環式もしくは複素環式、単環式または縮合もしくは非縮合多環式アリール（例、フェニル、ナフチル、ピロリル、インドリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、アクリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチオフェニルもしくはベンゾフラニル）；アミノ（第１級、第２級もしくは第３級）；ニトロ；チオール；チオエーテル、Ｏ−低級アルキル；Ｏ−アリール、アリール；アリール−低級アルキル；ＣＯ２ＣＨ３；ＣＯＮＨ２；ＯＣＨ２ＣＯＮＨ２；ＮＨ２；ＳＯ２ＮＨ２；ＯＣＨＦ２；ＣＦ３；ＯＣＦ３などが含まれる。さらに、本明細書で企図される全ての置換基はさらに場合により上述した１つ以上の置換基によって置換されていてよいことを留意されたい。特に好ましい置換基には、ヒドロキシル基、ハロゲン類、オキソ基、アルキル基（および特に低級アルキル）、アシル基、スルホニル基、メルカプト基、アルキルチオ基、アルキルオキシル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、カルボキシル基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、カルバモイル基、アリールオキシル基、ヘテロアリールオキシル基、アリールチオ基、ヘテロアリールチオ基が含まれる。
【００４２】
さらに、本発明の主要な課題による化合物は１つ以上の不斉中心を含むことができ、このため異なるエナンチオマー形で存在することができ、企図された化合物の全てのエナンチオマー形は本明細書において詳細に企図されていると理解すべきである。同様に、企図された化合物が光学活性を示す、および／または立体異性体を有する場合、全ての光学活性および／または異性体形は、本明細書に企図されている。同様に、二重結合がＺ−形をＥ−形から（またはシス−をトランス−から）識別する場合、両方の異性体が企図されている。さらに、本発明の主要な課題による化合物は、同位体標識可能なことも留意されたい。適切な同位体の例は、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、１８Ｆまたは３６Ｃｌである。本発明の主要な課題の特定の同位体標識化合物、例えば１４Ｃまたは３Ｈが組み込まれている化合物は、薬物および／または基質組織分布アッセイにおいて有用であろう。他方、非放射性同位体（例、２Ｈまたは１３Ｃ）を用いた置換は、より大きな代謝安定性、例えば増加したin vivo半減期もしくは減少した用量要件の結果として生じる特定の治療上の利点を提供することができるため、状況により好ましい可能性がある。
【００４３】
企図された化合物は、企図された化合物中に存在していてよい酸性または塩基性基の塩を特に含む薬学的に許容される塩として調製することができる。例えば、企図された化合物が事実上塩基性である場合、そのような化合物が様々な無機および有機酸とともに広範囲の塩を形成できることに留意されたい。適切な酸は、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸鉛、重硫酸塩、リン酸塩、過リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、パントテン酸塩、重酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルカロン酸塩、サッカラート、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびパモン酸塩［１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート）］アニオン類を含む薬理学的に許容されるアニオン類を提供することになる。同様に、企図された化合物が事実上酸性である場合、そのような化合物は様々な薬理学的に許容されるカチオン類を用いて塩基塩を形成することができ、特に適切なカチオン類にはアルカリ金属またはアルカリ土類金属イオン（例、ナトリウムおよびカリウムカチオン）が含まれることを留意されたい。
【００４４】
さらにまた別の企図された態様では、本明細書に提示した化合物は、プロドラッグとして調製することができ、プロドラッグの全ての公知の方法およびタイプは、そのようなプロドラッグが標的器官、標的細胞および／またはＨｅｃ１での薬物（または該プロドラッグの代謝産物）の濃度を増加させる限り、本明細書での使用に適切であると考えられる。例えば、企図された化合物が遊離アミノ、アミド、ヒドロキシ、チオまたはカルボキシル基を有する場合、そのような基は該薬物をプロドラッグに変換させる成分と共有的および離脱可能に結合するために使用できることが企図されている。このため、プロドラッグには、特に企図された化合物がまた別の切断可能な成分とエステル、アミドまたはジスルフィド結合を形成するプロドラッグが含まれる。そのような成分は該薬物の器官または細胞特異的送達に役立ち得るため、特に受容体リガンドおよびそれらのアナログ、抗体フラグメントまたは他の高親和性リガンド（Ｋｄ＜１０６Ｍ）が含まれる。
【００４５】
例えば、カルボキシル基は、アミド、またはエーテル、アミン基および／またはカルボン酸基を含んでよいアルキルエステルを形成するために引き出すことができる。遊離ヒドロキシル基は、D.Fleisher, R.Bong, B.H. Stewart, Advanced Drug Delivery 40 Reviews(1996) 19, 115に概説されているように、ヘミコハク酸エステル、リン酸エステル、ジメチルアミノ酢酸塩およびホスホリルオキシメチルオキシ−カルボニルを使用して引き出すことができる。ヒドロキシルおよびアミノ基のカルバメート系プロドラッグもまた、炭酸塩系プロドラッグおよびヒドロキシル基の硫酸エステルと同様に含まれる。（アシルオキシ）メチルおよび（アシルオキシ）エチルエーテルとしてヒドロキシル基を引き出すこともまた企図されているが（このタイプのプロドラッグは、R.P. Robinson et al., J. Medicinal Chemistry(1996) 39:p.10に記載されている）、このとき該アシル基はアルキルエステル（場合により置換されている）であってよい、または該アシル基はアミノ酸エステルである。
【００４６】
さらに別の企図された態様では、本発明の主要な課題による化合物は、さらにまた（プロドラッグまたは非プロドラッグ形の）代謝産物として活性な場合がある、そしてそのような代謝産物は全て本明細書において特に企図されていることを理解されたい。例えば、適切な代謝産物には、水酸化形、酸化形、グルクロン酸化形、硫酸化形などが含まれる。さらに、該代謝産物は最初に投与される形態より活性であり得ることにも留意されたい。
【００４７】
＜企図された組成物および調製物＞
Ｈｅｃ１調節因子としての本化合物の活性に基づき、本発明者らは、本発明の主要な課題による化合物および組成物がＨｅｃ１機能障害および／または過剰発現に関連する様々な疾患の予防および／または治療のために、そして実際に企図された化合物の投与に肯定的に応答する全ての疾患のために使用可能なことを企図している。本明細書で使用する用語「Ｈｅｃ１の機能障害」は、Ｈｅｃ１が特にＮｅｋ２機能および紡錘体チェックポイントシグナリングとの関連に関係するため、Ｈｅｃ１におけるあらゆる異常を意味している。そのような異常は、１つ以上の変異（例、結合パートナーとの親和性を増加もしくは減少させる）、一過性もしくは永続的過剰発現（例、不適切もしくは変異したプロモーターにより活性化された）、活性化因子の非可逆性もしくはより緊密な結合、非生理学的分子による不適切な活性化などを原因とすることがある。結果として、特に企図された疾患には、腫瘍性疾患、および特別には癌性腫瘍性疾患（例、乳癌、扁平上皮細胞癌、膀胱癌、胃癌、膵臓癌、頭部癌、頸部癌、食道癌、前立腺癌、結腸直腸癌、肺癌、腎臓癌、婦人科癌または甲状腺癌）が含まれる。非癌性腫瘍性疾患には、皮膚（例、乾癬）または前立腺（例、良性前立腺肥大（ＢＰＨ））の良性過形成が含まれる。
【００４８】
このため、本発明者らは、さらに本明細書に提示した化合物を含む極めて多数の医薬組成物を企図しており、一般には、本発明の主要な課題による化合物を治療有効量の企図された化合物（またはそれらの薬学的に許容される塩、水和物またはプロドラッグ）および薬学的に許容される担体を有する医薬組成物に調製できることが企図されている。
【００４９】
本明細書に提示した化合物に対しては、活性、毒性およびその他の薬理学的および薬力学的パラメーターは、数多くの公知のプロトコルを使用して確定することができる。同様に、様々な細胞系における細胞毒性は、ＭＴＳアッセイによって確定することができ、他方Ｈｅｃ１−Ｎｅｋ２相互作用の妨害は、共免疫沈降法または酵母ツーハイブリッド系を介して監視することができる。細胞周期分析は、様々な病期集団（例、サブ−Ｇ１、Ｇ０／Ｇ１、Ｓなど）を監視することによって実施でき、分裂中期の染色体不均衡定量は、当該技術分野において周知の免疫蛍光法を使用して実施することができる。in vivo活性は、様々な動物モデル、特に異種移植片モデルを使用して確定することができる。典型的な結果は、添付の表および正規化したデータに示されている。結果として、本発明者らは、薬学的に許容される担体および本明細書において企図された化合物を含む医薬組成物を企図しているが、このとき該化合物は該組成物が患者に投与された際該患者におけるＨｅｃ１／Ｎｅｋ２結合を妨害するために有効な濃度で存在する。本発明者らは、さらにまた本発明の主要な課題による数多くの化合物が経口投与された場合生体内利用可能であること、そして経口投与または静脈内（i.v.）投与後、長期間にわたり血清中で検出可能なこともまた見いだした（下記参照）。
【００５０】
より好ましくは、企図された化合物は、１つ以上の非毒性の薬学的に許容される担体を用いて調製され、好ましくは経口投与のために固体または液体形で、または非経口注射のために調製される。そこで、本発明の主要な課題による医薬組成物は、ヒトおよびその他の動物へ、経口、経直腸、非経口、腹腔内、経膣または局所的を含む様々な経路を使用して投与できることを理解されたい。
【００５１】
例えば、注射のために適切な医薬組成物は、好ましくは薬学的に許容される無菌の水性もしくは非水性の溶液、分散液、エマルジョンもしくは懸濁液、ならびに使用前に無菌注射用液もしくは分散液に復元するための無菌粉末を含んでいる。適切な水性および非水性の担体、希釈剤、溶媒もしくはビヒクルには、水、エタノール、ポリオール類（例、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）およびそれらの適切な混合物、油および注射用有機エーテル類（例、オレイン酸エチル）が含まれる。企図された組成物は、保存料、湿潤剤、乳化剤および／または分散剤を含む様々な非活性成分も含有することができる。無菌性は、抗菌剤および／または抗真菌剤（例、パラベン、フェノール、ソルビン酸、クロロブタノールなど）を含めることによって確保することができる。必要に応じて、浸透活性剤（例、糖、塩化ナトリウムなど）を含めることができる。
【００５２】
または、企図された組成物は経口投与のための固体剤形に調製することができるので、カプセル剤、錠剤、ピル剤、散剤および顆粒剤であってよい。好ましい固体剤形では、企図された化合物は、薬学的に許容される賦形剤もしくは担体（例、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウム）、充填剤もしくは増量剤（例、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールもしくはケイ酸）、結合剤（例、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースなど）、保湿剤（例、グリセロール）、崩壊剤（例、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩もしくは炭酸ナトリウム）、溶解遅延剤（例、パラフィン）、吸収促進剤（例、第４級アンモニウム化合物）、湿潤剤（例、セチルアルコールおよびグリセロールモノステアレート）、および吸収剤（例、カオリンもしくはベントナイト粘土）、ならびに潤滑剤（例、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール類、ラウリル硫酸ナトリウム）の内の少なくとも１つと混合される。
【００５３】
類似のタイプの固体組成物もまた、軟質および硬質充填ゼラチンカプセルにおける充填剤として、例えばラクトースもしくは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を用いて使用することができる。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、ピル剤および顆粒剤の固体剤形は、例えば製薬分野において周知の腸溶性コーティングおよび他のコーティングなどのコーティングおよびシェル剤を用いて調製することができる。企図された組成物は、さらにまた有効成分を消化管の特定部分にのみ、または優先的に、場合により遅延性方法で放出するように調製することができる。使用可能な包埋組成物の例には、ポリマー物質およびワックス類が含まれる。企図された化合物は、さらに必要に応じて上述した賦形剤の１つ以上を備えるマイクロカプセル封入形であってもよい。
【００５４】
経口投与のための液体剤形には、薬学的に許容されるエマルジョン、液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤が含まれる。活性化合物に加えて、液体剤形は、当該技術分野において一般に使用される不活性希釈剤（例、水、もしくは他の溶媒、可溶化剤）、乳化剤（例、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド）、油類（および特に綿実油、ラッカセイ油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル類ならびにそれらの混合物を含有することができる。不活性希釈剤の他に、経口組成物は、さらにアジュバント、例えば湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、甘味料、矯味剤および香料剤も含むことができる。
【００５５】
本発明の主要な課題による化合物は、さらにまた、単層、オリゴ層もしくは多層リポソームであってよいリポソームの形態で投与することもできる。リポソーム形にある企図された組成物は、さらに安定剤、保存料、賦形剤などを含有することができる。リポソーム形成のために好ましい脂質には、天然および合成両方のリン脂質およびホスファチジルコリン類（レシチン類）が含まれる。リポソームの形成方法は、当該技術分野において公知である。例えば、Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academic Press, New York, N.Y.(1976), p.33 et seqを参照されたい。
【００５６】
本発明の主要な課題による医薬組成物中の企図された化合物の実際的用量レベルは、特定の患者、組成物および投与様式に対する所望の治療応答を達成するために有効である量の企図された化合物を得られるように変動されてよい。そこで、選択された用量レベルは、特定化合物の活性、投与経路、治療対象の状態の重症度および治療を受ける患者の状態および事前病歴を含む様々な因子に左右されることになる。しかし、所望の治療効果を達成するため、および所望の効果が達成されるまで該用量を徐々に増加させるために必要とされるより少ないレベルで該化合物の投与を開始することは当業者の技術の範囲内に含まれる。一般に、１日当たり体重１ｋｇ当たり、約０．０１ｍｇ〜約５００ｍｇ、より好ましくは約０．５ｍｇ〜約５０ｍｇの用量レベルの企図された化合物が哺乳動物患者へ経口投与される。必要に応じて、有効１日量は、投与の目的で複数回用量に、例えば１日当たり２〜４回の分離用量に分割することができる。このため、企図された調製物には、特別には経口投与、非経口投与のため、クリーム剤としての投与のため、または点眼剤もしくは他の液体局所用調製物として適合する調製物が含まれる。
【００５７】
さらに、予備実験データは、様々なＨｅｃ１阻害剤が選択された化学療法阻害剤との相乗作用を示すことを証明した。化学療法阻害剤の中では、タキソール、ビンクリスチンおよびビンブラスチンを含む化合物は、相乗作用を示し、さらにチューブリン形成もしくは重合阻害剤ならびにプレチューブリン（pretubulin）阻害剤に関して相乗作用を有すると予想される。そこで、適切な化学療法阻害剤には、特に微小管の形成もしくは分解に干渉する１つ以上の薬物が含まれる。このため、細胞分裂に影響を及ぼすあらゆる薬物およびあらゆる抗代謝産物は、本明細書に企図されたＨｅｃ１阻害剤と組み合わせると有用であると思われる。対照的に、アントラサイクリン類（例、ドキソルビシン）は、せいぜい相加的作用を有するだけで、Ｈｅｃ１阻害剤との相乗作用を有していないことが証明された。
【００５８】
さらに、企図された医薬組成物はさらに追加の医薬活性化合物を含むことができ、詳細には企図された追加の医薬活性化合物には、ＤＮＡ複製、細胞周期、細胞代謝、血管新生に作用する、またはアポトーシスを誘導することのできる抗腫瘍剤が含まれると理解されたい。さらに適切な活性薬剤には、免疫学的に活性な物質（例、抗炎症剤、免疫抑制剤、ステロイド剤、インターフェロン類（α、βまたはγ）およびそれらのフラグメントならびにＴｈ１および／またはＴｈ２サイトカイン発現を選択的に増加または抑制する分子）が含まれる。さらに他の適切な活性薬剤には、抗菌剤および抗ウイルス剤、代謝を刺激もしくは修飾する薬物、神経学的に活性な薬物および／または鎮痛剤が含まれる。当然ながら、追加の医薬的活性化合物を同一医薬組成物中に含めることができる、または別個に投与できる、そして当業者であれば、該追加の医薬的活性化合物の適切な併用投与のためのスケジュールおよび経路を容易に決定できることを理解されたい。
【実施例】
【００５９】
＜４−アリール−２−アミドチアゾールの代表的合成＞
企図された４−アリール−２−アミドチアゾール化合物は、多数の合成経路によって調製でき、以下は典型的指針のためにのみ提供されている。下記のスキームは本明細書に提示した化合物の大部分を調製するために使用可能であるが、他の化合物は、一般スキームへの当業者であれば容易に理解できる小さな変更を必要とすることがある。
【００６０】
[化８]
2013522310.tif 000013
【００６１】
上記のスキームは、４−アリール−２−アミノチアゾールＥの合成方法を例示している。置換ベンゼン、ピリジンまたは他の複素環式化合物（５−、６−または７−員）を含む構造Ａの芳香族化合物をＡｌＣｌ３の存在下で塩化アセチルと反応させ、アセチル化アレーン類Ｂを得る。Ｂの臭素化はα−Ｂｒ−アセチル化アレーン類Ｃを生じさせるため、これをチオウレアと反応させ、Ｃ−４位置でアリール置換基を備えるアミノチアゾールＤを生成する。このように調製したアミノチアゾールを次に様々な酸と反応させ、最終４−アリール−２−アミドチアゾールＥを得る。
【００６２】
Ａｒ１のアセチル化
【００６３】
[化９]
2013522310.tif 000014
【００６４】
Ａｒ１のアセチル化は、上記のスキームに示したように様々な試薬を使用することによって達成することができる。
【００６５】
アセチルＡｒ１の臭素化
【００６６】
[化１０]
2013522310.tif 000015
【００６７】
適切な臭素化剤には、エーテル、ＴＨＦ、ハロゲン化炭化水素、エステルなどを含む様々な溶媒中のＢｒ２、ＨＢｒ、ＮＢＳ、ＴＢＡＢｒ３、ＣｕＢｒ２などが含まれる。
【００６８】
アミノチアゾールのアミド化
【００６９】
[化１１]
2013522310.tif 000016
【００７０】
適切なカップリング剤には、ＣＤＩ、ＥＤＣ、ＣＤＣなどが含まれる。
【００７１】
[化１２]
2013522310.tif 000017
【００７２】
Ｘは、典型的にはＣｌもしくはＢｒである；塩基は、典型的にはＥｔ３Ｎ、Ｍｅ３Ｎ、ＤＩＰＥＡ、Ｋ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、ＤＭＡＰなどである。または、４−アリール−２−アミドチアゾールは以下のように調製することができる。
【００７３】
[化１３]
2013522310.tif 000018
【００７４】
または、カップリングは、以下のように実施することもできる。
【００７５】
[化１４]
2013522310.tif 000019
【００７６】
ＣＨ２Ｃｌ２中の４−アリールチアゾール−２−アミン（１．０当量）の溶液にトリエチルアミン（３．０当量）もしくはＤＭＡＰ（３．０当量）、次に塩化アリールオキシ（１．５当量）もしくは塩酸アリールオキシクロライド（１．５当量）を加えた。この反応混合液を室温で一晩攪拌した。この溶液を減圧下で濃縮し、温水を加えた。結果として生じた沈降物を濾過し、真空下で乾燥させ、対応する４−アリール−２−アミドチアゾールを得る。合成の特定の実施例については、下記を参照されたい。
【００７７】
[化１５]
2013522310.tif 000020
【００７８】
２−ブロモ−１−メシチルエタノン
ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中の１−メシチルエタノン（１．０２ｇ、６．２７ｍｍｏｌ）の溶液に臭化銅（ＩＩ）（ＣｕＢｒ２、２．８５ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合液を還流させながら９０分間加熱した。この溶液の冷却後、結果として生じた固体を濾過して取り除き、ＥｔＯＡｃを用いて洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、黄色油として粗２−ブロモ−１−メシチルエタノン（１．６７ｇ）を得た：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 6.87 (2 H, s), 4.27 (2 H, s), 2.31 (3 H, s), 2.22 (6 H, s)。
【００７９】
[化１６]
2013522310.tif 000021
【００８０】
４−メシチルチアゾール−２−アミン
２−ブロモ−１−メシチルエタノン（２．４３ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）およびチオウレア（０．８１０ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）を９５％エタノール（２０ｍＬ）中に溶解した。この反応混合液を還流させながら２時間加熱した。この溶液を減圧下で濃縮し、残留物を２−プロパノールから再結晶化し、白色固体として所望の４−メシチルチアゾール−２−アミン（２．３６ｇ）を得た：1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.00 (2 H, s), 6.67 (1 H, s), 2.31(3 H, s), 2.19 (6 H, s)。
【００８１】
[化１７]
2013522310.tif 000022
【００８２】
４−（ｐ−トリル）チアゾール−２−アミン
９５％  ＥｔＯＨ（３３．５ｍＬ）中の２−ブロモ−１−（ｐ−トリル）エタノン（５．００ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）およびチオウレア（１．９７ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）の混合液を還流させながら６０分間加熱した。この溶液を濃縮し、水（５０ｍＬ）および飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１．０ｍＬ）を加えた。結果として生じた沈降物を濾過し、温水で洗浄した。固体を濾過し、真空下で乾燥させ、白色固体として収率９９％で４−（ｐ−トリル）チアゾール−２−アミン（４．４０ｇ）を得た：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.18 (d, J= 7.5 Hz, 2 H), 6.66 (s, 1 H), 5.25 (bs, 2 H), 2.36 (s, 6 H)。
【００８３】
[化１８]
2013522310.tif 000023
【００８４】
５−メチル−４−（ｐ−トリル）チアゾール−２−アミン
９５％  ＥｔＯＨ（４３ｍＬ）中の２−ブロモ−１−（ｐ−トリル）プロパン−１−オン（６．８８ｇ、３０．３ｍｍｏｌ）およびチオウレア（２．５４ｇ、３３．４ｍｍｏｌ）の混合液を還流させながら６０分間加熱した。この溶液を濃縮し、水（１００ｍＬ）および飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５．０ｍＬ）を加えた。結果として生じた沈降物を濾過し、トルエン中で再結晶化した。この固体を濾過し、真空下で乾燥させ、白色固体として収率９９％で５−メチル−４−（ｐ−トリル）チアゾール−２−アミン（６．１０ｇ）を得た：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.23 (d, J= 8.0 Hz, 2 H), 3.18 (bs, 2 H), 2.37 (s, 3 H), 2.35 (s, 3 H)。
【００８５】
[化１９]
2013522310.tif 000024
【００８６】
２−ブロモ−１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニル）エタノン
アセトニトリル（６４ｍＬ）中の１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニル）エタノン（５．７ｇ、３２ｍｍｏｌ）の溶液に三臭化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＢｒ３、１５．４ｇ、３２．０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応液を室温で８０分間攪拌した。この溶液を減圧下で濃縮し、水を加え、酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を食塩液で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、２−ブロモ−１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニル）エタノン（９．１４ｇ）を得、それ以上精製せずに次の工程においてそのまま使用した。
【００８７】
[化２０]
2013522310.tif 000025
【００８８】
４−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニル）チアゾール−２−アミン
９５％  ＥｔＯＨ（４８ｍＬ）中の２−ブロモ−１−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニル）エタノン（８．６５ｇ、３３．６ｍｍｏｌ）およびチオウレア（２．５６ｇ、３３．６ｍｍｏｌ）の混合液を還流させながら６０分間加熱した。この溶液を濃縮し、水（５０ｍＬ）および飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５．０ｍＬ）を加えた。結果として生じた沈降物を濾過し、トルエン（５０ｍＬ）中で再結晶化した。この固体を濾過し、真空下で乾燥させ、白色固体として収率６６％で４−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニル）チアゾール−２−アミン（５．９ｇ）を得た：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 6.61(s, 2 H), 6.27(s, 1 H), 4.91 (bs, 2 H), 3.79 (s, 3 H), 2.15 (s, 6 H)。
【００８９】
[化２１]
2013522310.tif 000026
【００９０】
２−ブロモ−１−（２，４，６−トリメチルピリジン−３−イル）エタノン臭化水素酸塩
酢酸溶液（１０．２ｍＬ）中の３３％  ＨＢｒ中の１−（２，４，６−トリメチルピリジン−３−イル）エタノン（５．０ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）の溶液に酢酸（１０．２ｍＬ）中の臭素（１．５７ｍＬ、３０．６ｍｍｏｌ）を滴加した。この反応液を７０℃で２時間攪拌した。この溶液を室温に冷却し、エーテルで洗浄した。残留物を減圧下で乾燥させ、２−ブロモ−１−（２，４，６−トリメチルピリジン−３−イル）エタノン臭化水素酸塩を得、それ以上精製せずに次の工程においてそのまま使用した。
【００９１】
[化２２]
2013522310.tif 000027
【００９２】
４−（２，４，６−トリメチルピリジン−３−イル）チアゾール−２−アミン
９５％  ＥｔＯＨ（３９．８ｍＬ）中の２−ブロモ−１−（２，４，６−トリメチルピリジン−３−イル）エタノン臭化水素酸塩（９．００ｇ、２７．９ｍｍｏｌ）およびチオウレア（２．１２ｇ、２７．９ｍｍｏｌ）の混合液を還流させながら１２０分間加熱した。この溶液を濃縮し、水（５０ｍＬ）および飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５．０ｍＬ）を加えた。結果として生じた沈降物を濾過し、トルエン中で再結晶化した。この固体を濾過し、真空下で乾燥させ、黄色固体として収率６２％で４−（２，４，６−トリメチルピリジン−３−イル）チアゾール−２−アミン（３．８０ｇ）を得た：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 6.87 (s, 1 H), 6.31 (s, 1 H), 5.07 (bs, 2 H), 2.49 (s, 3 H), 2.38 (s, 3 H), 2.14 (s, 3 H)。
【００９３】
[化２３]
2013522310.tif 000028
【００９４】
２−ブロモ−１−（４−エトキシ−２，６−ジメチルフェニル）エタノン
アセトニトリル（４１．６ｍＬ）中の１−（４−エトキシ−２，６−ジメチルフェニル）エタノン（４．００ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）の溶液に三臭化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＢｒ３、１０．０ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応液を室温で一晩攪拌した。この溶液を減圧下で濃縮し、水を加え、酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を食塩液で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、２−ブロモ−１−（４−エトキシ−２，６−ジメチルフェニル）エタノン（６．４０ｇ）を得、それ以上精製せずに次の工程においてそのまま使用した。
【００９５】
[化２４]
2013522310.tif 000029
【００９６】
４−（４−エトキシ−２，６−ジメチルフェニル）チアゾール−２−アミン
９５％  ＥｔＯＨ（３３．５ｍＬ）中の２−ブロモ−１−（４−エトキシ−２，６−ジメチルフェニル）エタノン（６．３５ｇ、２３．４ｍｍｏｌ）およびチオウレア（１．７８ｇ、２３．４ｍｍｏｌ）の混合液を還流させながら６０分間加熱した。この溶液を濃縮し、水（５０ｍＬ）および飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５．０ｍＬ）を加えた。結果として生じた沈降物を濾過し、トルエン（３０ｍＬ）中で再結晶化した。この固体を濾過し、真空下で乾燥させ、白色固体として収率７２％で４−（４−エトキシ−２，６−ジメチルフェニル）チアゾール−２−アミン（４．１８ｇ）を得た：1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 6.84 (s, 2 H), 6.60 (s, 2 H), 6.27(s, 1 H), 3.99 (q, J = 6.5 Hz, 2 H), 2.06 (s, 6 H), 1.31 (t, J = 6.95 Hz, 3 H)。
【００９７】
[化２５]
2013522310.tif 000030
【００９８】
４−アセチル−３，５−ジメチルフェニルトリフルオロメタンスルホン酸塩
無水ＣＨ２Ｃｌ２（２０．１ｍＬ）中の１−（４−ヒドロキシ−２，６−ジメチルフェニル）エタノン（３．３０ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４，０７ｇ、４０．２ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、その後トリフルオロメタンスルホン酸無水物（４．０ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）を滴加した。添加完了後、反応混合液を室温に加温し、１時間攪拌した。この溶液に水を加え、酢酸エチル（６０ｍＬ）を用いて抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製し、黄色油として収率８５％で４−アセチル−３，５−ジメチルフェニルトリフルオロメタンスルホン酸塩（５．０ｇ）を得た。
【００９９】
[化２６]
2013522310.tif 000031
【０１００】
１−（３，５−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）エタノン
ＴＨＦ（４．０ｍＬ）中の４−アセチル−３，５−ジメチルフェニルトリフルオロメタンスルホン酸塩（１．００ｇ、３．３８ｍｍｏｌ）、ＫＦ（０．６５ｇ、１１ｍｍｏｌ）およびフェニルボロン酸（０．４９ｇ、４．０ｍｍｏｌ）の溶液にトリシクロヘキシルホスフィン（１１．４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（７．６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合液を室温で５時間Ｎ２雰囲気下で攪拌した。この反応混合液を小さなセライトパッドに通して濾過し、ケーキを酢酸エチル（４０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製し、１−（３，５−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）エタノン（０．６８ｇ）を収率９０％で得た：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.56 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.44 (t, J= 7.0 Hz, 2 H), 7.35 (m, 1 H), 7.25 (s, 2 H), 2.52 (s, 3 H), 2.33 (s, 6 H)。
【０１０１】
[化２７]
2013522310.tif 000032
【０１０２】
２−ブロモ−１−（３，５−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）エタノン
アセトニトリル（１６．９ｍＬ）中の１−（３．５−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）エタノン（１．８９ｇ、８．４３ｍｍｏｌ）の溶液に三臭化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＢｒ３、４．０７ｇ、８．４３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応液を室温で一晩攪拌した。この溶液を減圧下で濃縮し、水を加え、酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を食塩液で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、２−ブロモ−１−（３，５−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）エタノン（３．２ｇ）を得、それ以上精製せずに次の工程においてそのまま使用した。
【０１０３】
[化２８]
2013522310.tif 000033
【０１０４】
４−（３，５−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）チアゾール−２−アミン
９５％  ＥｔＯＨ（１２．１ｍＬ）中の２−ブロモ−１−（３，５−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）エタノン（２．５６ｇ、８．４４ｍｍｏｌ）およびチオウレア（０．６４ｇ、８．４４ｍｍｏｌ）の混合液を還流させながら６０分間加熱した。この溶液を濃縮し、水（５０ｍＬ）および飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１．０ｍＬ）を加えた。結果として生じた沈降物を濾過し、トルエン（１０ｍＬ）中で再結晶化した。この固体を濾過し、真空下で乾燥させ、黄色固体として収率２８％で４−（３，５−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）チアゾール−２−アミン（０．６６ｇ）を得た：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.60 (d, J = 1 Hz, 2 H), 7.43 (t, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.32 (m, 1 H), 7.25 (s, 2 H), 6.34 (s, 1 H), 5.03 (bs, 2 H), 2.24 (s, 6 H)。
【０１０５】
[化２９]
2013522310.tif 000034
【０１０６】
１−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）エタノン
無水塩化銅（ＩＩ）（９８．９ｇ、０．７４ｍｏｌ）をアセトニトリル（１．０２Ｌ）中のtert−ブチルニトリル（９４．８ｇ、０．８３ｍｏｌ）と混合した。この溶液を０℃に冷却し、５分間で１−（４−アミノ−２，６−ジメチルフェニル）エタノン（１００ｇ、０．６１ｍｏｌ）を緩徐に加えた。添加完了後、反応混合液を室温に加温し、塩酸水溶液（２０％、１．０Ｌ）中へ注入した。この溶液をＥｔＯＡｃ（８００ｍＬ）を用いて抽出し、有機層を分離し、Ｈ２Ｏ（１．０Ｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。液体を蒸留し、黄色油として収率７６％で１−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）エタノン（８５．０ｇ）を得た：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.02 (s, 2 H), 2.45 (s, 3 H), 2.22 (s, 6 H)。
【０１０７】
[化３０]
2013522310.tif 000035
【０１０８】
２−ブロモ−１−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）エタノン
アセトニトリル（５４．８ｍＬ）中の１−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）エタノン（５．０ｇ、２７ｍｍｏｌ）の溶液に三臭化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＢｒ３、１３．２ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応液を室温で一晩攪拌した。この溶液を減圧下で濃縮し、水を加え、酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を食塩液で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、２−ブロモ−１−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）エタノン（７．２ｇ）を得、それ以上精製せずに次の工程においてそのまま使用した。
【０１０９】
[化３１]
2013522310.tif 000036
【０１１０】
４−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）チアゾール−２−アミン
９５％  ＥｔＯＨ（３５．７ｍＬ）中の２−ブロモ−１−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）エタノン（６．５４ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）およびチオウレア（１．９０ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）の混合液を還流させながら６０分間加熱した。この溶液を濃縮し、水（５０ｍＬ）および飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（４．０ｍＬ）を加えた。結果として生じた沈降物を濾過し、トルエン（３０ｍＬ）中で再結晶化した。この固体を濾過し、真空下で乾燥させ、白色固体として収率７２％で４−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）チアゾール−２−アミン（４．３０ｇ）を得た：1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.16 (s, 2 H), 6.43 (s, 1 H), 2.10 (s, 6 H)。
【０１１１】
[化３２]
2013522310.tif 000037
【０１１２】
Ｎ−（４−（２−ブロモアセチル）−３，５−ジメチルフェニル）アセトアミド
アセトニトリル（４８．７ｍＬ）中のＮ−（４−アセチル−３，５−ジメチルフェニル）アセトアミド（５．００ｇ、２４．４ｍｍｏｌ）の溶液に三臭化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＢｒ３、１１．７ｇ、２４．４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応液を室温で一晩攪拌した。この溶液を減圧下で濃縮し、水を加え、酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を食塩液で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、Ｎ−（４−（２−ブロモアセチル）−３，５−ジメチルフェニル）アセトアミド（７．００ｇ）を得、それ以上精製せずに次の工程においてそのまま使用した。
【０１１３】
[化３３]
2013522310.tif 000038
【０１１４】
Ｎ−（４−（２−アミノチアゾール−４−イル）−３，５−ジメチルフェニル）アセトアミド
９５％  ＥｔＯＨ（３６．９ｍＬ）中のＮ−（４−（２−ブロモアセチル）−３，５−ジメチルフェニル）アセトアミド（７．３４ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）およびチオウレア（１．９７ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）の混合液を還流させながら１２０分間加熱した。この溶液を濃縮し、水（１００ｍＬ）および飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５．０ｍＬ）を加えた。結果として生じた沈降物を濾過し、トルエン（５０ｍＬ）中で再結晶化した。この固体を濾過し、真空下で乾燥させ、黄色固体として収率８６％でＮ−（４−（２−アミノチアゾール−４−イル）−３，５−ジメチルフェニル）アセトアミド（５．８３ｇ）を得た：1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.80 (s, 1 H), 7.26 (s, 2 H), 6.90 (bs, 2 H), 6.30 (s, 1 H), 2.06 (s, 6 H), 2.02 (s, 3 H)。
【０１１５】
[化３４]
2013522310.tif 000039
【０１１６】
２−ブロモ−１−（２，４，６−トリイソプロピルフェニル）エタノン
アセトニトリル（８１ｍＬ）中の１−（２，４，６−トリイソプロピルフェニル）エタノン（１０．０ｇ、６５．３ｍｍｏｌ）の溶液に三臭化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＢｒ３、１９．６ｇ、４０．６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応液を室温で３時間攪拌した。この溶液を減圧下で濃縮し、水を加え、酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を食塩液で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、２−ブロモ−１−（２，４，６−トリイソプロピルフェニル）エタノン（１３．２ｇ）を得、それ以上精製せずに次の工程においてそのまま使用した。
【０１１７】
[化３５]
2013522310.tif 000040
【０１１８】
４−（２，４，６−トリイソプロピルフェニル）チアゾール−２−アミン
９５％  ＥｔＯＨ（６０．９ｍＬ）中の２−ブロモ−１−（２，４，６−トリイソプロピルフェニル）エタノン（１３．９ｇ、４２．７ｍｍｏｌ）およびチオウレア（３．２４ｇ、４２．６ｍｍｏｌ）の混合液を還流させながら一晩加熱した。この溶液を濃縮し、水（１００ｍＬ）、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を食塩液で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、これをカラムクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製し（溶出液：ヘキサン中の３３％  ＥｔＯＡｃ）、白色固体として収率２５％で４−（２，４，６−トリイソプロピルフェニル）チアゾール−２−アミン（３．２８ｇ）を得た：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.03 (s, 2 H), 6.22 (s, 1 H), 4.75 (bs, 2 H), 2.89 (m, 1 H), 2.68 (m, 2 H), 1.27-1.14 (m, 18 H)。
【０１１９】
[化３６]
2013522310.tif 000041
【０１２０】
１−（２，６−ジメチル−４−フェノキシフェニル）エタノン
トルエン（４９．３ｍＬ）中の１−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）エタノン（４．５０ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１０．５ｇ、４９．３ｍｍｏｌ）およびフェノール（２．７８ｇ、２９．５ｍｍｏｌ）の溶液に２−（ジ−tert−ブチルホスフィノ）ビフェニル（２２１ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（２３３ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応液を１００℃で２時間Ｎ２雰囲気下で加熱した。この溶液を室温に冷却し、小さなセライトパッドに通して濾過した。ケーキを酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄し、結合した濾液を減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製し、黄色油として収率６８％で１−（２，６−ジメチル−４−フェノキシフェニル）エタノンを得た：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.35 (t, J= 8.0 Hz, 2 H), 7.12 (t, J = 7.5 Hz ,1 H), 7.00 (d, J = 7.5 Hz, 2 H), 6.65 (s, 2 H), 2.48 (s, 3 H), 2.22 (s, 6 H)。
【０１２１】
[化３７]
2013522310.tif 000042
【０１２２】
２−ブロモ−１−（２，６−ジメチル−４−フェノキシフェニル）エタノン
アセトニトリル（３０ｍＬ）中の１−（２，６−ジメチル−４−フェノキシフェニル）エタノン（３．６０ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）の溶液に三臭化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＢｒ３、７．９５ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応液を室温で一晩攪拌した。この溶液を減圧下で濃縮し、水を加え、酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を食塩液で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、２−ブロモ−１−（２，６−ジメチル−４−フェノキシフェニル）エタノン（４．８ｇ）を得、それ以上精製せずに次の工程においてそのまま使用した。
【０１２３】
[化３８]
2013522310.tif 000043
【０１２４】
４−（２，６−ジメチル−４−フェノキシフェニル）チアゾール−２−アミン
９５％  ＥｔＯＨ（２３．２ｍＬ）中の２−ブロモ−１−（２，６−ジメチル−４−フェノキシフェニル）エタノン（５．１８ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）およびチオウレア（１．２４ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）の混合液を還流させながら６０分間加熱した。この溶液を濃縮し、水（５０ｍＬ）および飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５．０ｍＬ）を加えた。結果として生じた沈降物を濾過し、トルエン（３０ｍＬ）中で再結晶化した。この固体を濾過し、真空下で乾燥させ、黄色固体として収率５９％で４−（２，６−ジメチル−４−フェノキシフェニル）チアゾール−２−アミン（２．８４ｇ）を得た：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.33 (t, J = 7.5 Hz, 2 H), 7.26 (t, J= 7.5 Hz ,1 H), 7.10 (d, J = 7.3, 2 H), 6.72 (s, 2 H), 6.30 (s, 1 H), 5.18 (bs, 2 H), 2.14 (s, 6 H)。
【０１２５】
[化３９]
2013522310.tif 000044
【０１２６】
２−ブロモ−１−（４−イソプロポキシ−２，６−ジメチルフェニル）エタノン
アセトニトリル（４１．７ｍＬ）中の１−（４−イソプロポキシ−２，６−ジメチルフェニル）エタノン（４．３ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）の溶液に三臭化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＢｒ３、１１．１ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応液を室温で一晩攪拌した。この溶液を減圧下で濃縮し、水を加え、酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を食塩液で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、２−ブロモ−１−（４−イソプロポキシ−２，６−ジメチルフェニル）エタノン（５．９ｇ）を得、それ以上精製せずに次の工程においてそのまま使用した。
【０１２７】
[化４０]
2013522310.tif 000045
【０１２８】
４−（４−イソプロポキシ−２，６−ジメチルフェニル）チアゾール−２−アミン
９５％  ＥｔＯＨ（２６ｍＬ）中の２−ブロモ−１−（４−イソプロポキシ−２，６−ジメチルフェニル）エタノン（５．１８ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）およびチオウレア（１．３８ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）の混合液を還流させながら６０分間加熱した。この溶液を濃縮し、水（５０ｍＬ）および飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５．０ｍＬ）を加えた。結果として生じた沈降物を濾過し、トルエン（３０ｍＬ）中で再結晶化した。この固体を濾過し、真空下で乾燥させ、黄色固体として収率７２．２％で４−（４−イソプロポキシ−２，６−ジメチルフェニル）チアゾール−２−アミン（３．４４ｇ）を得た：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 6.60 (s, 2 H), 6.26 (s, 1 H), 4.97 (bs, 2 H), 4.54 (m, 1 H), 2.13 (s, 6 H), 1.32 (d, J = 6.1 Hz, 6 H)。
【０１２９】
[化４１]
2013522310.tif 000046
【０１３０】
２−ブロモ−１−（４−（シクロペンチルオキシ）−２，６−ジメチルフェニル）エタノン
アセトニトリル（３９．６ｍＬ）中の１−（４−シクロペンチルオキシ）−２，６−ジメチルフェニル）エタノン（４．６０ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）の溶液に三臭化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＢｒ３、１０．５ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応液を室温で一晩攪拌した。この溶液を減圧下で濃縮し、水を加え、酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を食塩液で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、２−ブロモ−１−（４−（シクロペンチルオキシ）−２，６−ジメチルフェニル）エタノン（６．２ｇ）を得、それ以上精製せずに次の工程においてそのまま使用した。
【０１３１】
[化４２]
2013522310.tif 000047
【０１３２】
４−（４−（シクロペンチルオキシ）−２，６−ジメチルフェニル）チアゾール−２−アミン
９５％  ＥｔＯＨ（２８．３ｍＬ）中の２−ブロモ−１−（４−（シクロペンチルオキシ）−２，６−ジメチルフェニル）エタノン（６．１６ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）およびチオウレア（１．５１ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）の混合液を還流させながら９０分間加熱した。この溶液を濃縮し、水（５０ｍＬ）および飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５．０ｍＬ）を加えた。結果として生じた沈降物を濾過し、トルエン（３０ｍＬ）中で再結晶化した。この固体を濾過し、真空下で乾燥させ、白色固体として収率７３．７％で４−（４−（シクロペンチルオキシ）−２，６−ジメチルフェニル）チアゾール−２−アミン（４．２ｇ）を得た：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 6.58 (s, 2 H), 6.24(s, 1 H), 4.75 (m, 1 H), 2.13 (s, 6 H), 1.88-1.78 (m, 6 H), 1.62-1.59 (m, 2 H)。
【０１３３】
[化４３]
2013522310.tif 000048
【０１３４】
１−（４−（４−メトキシフェノキシ）−２，６−ジメチルフェニル）エタノン
トルエン（７８．２ｍＬ）中の１−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）エタノン（１０．０ｇ、５４，８ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（２３．２ｇ、１１０ｍｍｏｌ）および４−メトキシフェノール（８．１６ｇ、６５．７ｍｍｏｌ）の溶液に２−ジ−tert−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（３４９ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（２５９ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応液を１００℃で５時間Ｎ２雰囲気下で加熱した。この溶液を室温に冷却し、小さなセライトパッドに通して濾過した。ケーキを酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄し、結合した濾液を減圧下で濃縮した。残留物をＭｅＯＨ中で再結晶化し、白色固体として収率７５．０％で１−（４−（４−メトキシフェノキシ）−２，６−ジメチルフェニル）エタノン（１１．１ｇ）を得た：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 6.96 (m, 2 H), 6.88 (m, 2 H), 6.57 (s, 2 H), 3.81 (s, 3 H), 2.46 (s, 3 H), 2.20 (s, 6 H)。
【０１３５】
[化４４]
2013522310.tif 000049
【０１３６】
２−ブロモ−１−（４−（４−メトキシフェノキシ）−２，６−ジメチルフェニル）エタノン
アセトニトリル（２８．１ｍＬ）中の１−（４−（４−メトキシフェノキシ）−２，６−ジメチルフェニル）エタノン（３．８０ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）の溶液に三臭化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＢｒ３、７．４６ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応液を室温で一晩攪拌した。この溶液を減圧下で濃縮し、水を加え、酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を食塩液で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、２−ブロモ−１−（４−（４−メトキシフェノキシ）−２，６−ジメチルフェニル）エタノン（５．２５ｇ）を得、それ以上精製せずに次の工程においてそのまま使用した。
【０１３７】
[化４５]
2013522310.tif 000050
【０１３８】
４−（４−（４−メトキシフェノキシ）−２，６−ジメチルフェニル）チアゾール−２−アミン
９５％  ＥｔＯＨ（２０．０ｍＬ）中の２−ブロモ−１−（４−（４−メトキシフェノキシ）−２，６−ジメチルフェニル）エタノン（４．９０ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）およびチオウレア（１．０７ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）の混合液を還流させながら１００分間加熱した。この溶液を濃縮し、水（１００ｍＬ）および飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５．０ｍＬ）を加えた。結果として生じた沈降物を濾過し、トルエン中で再結晶化した。この固体を濾過し、真空下で乾燥させ、黄色固体として収率６８％で４−（４−（４−（メトキシフェノキシ）−２，６−ジメチルフェニル）チアゾール−２−アミン（３．１０ｇ）を得た：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 6.98 (m, 2 H), 6.88 (m, 2 H), 6.64 (s, 2 H), 6.27 (s, 1 H), 5.40 (bs, 2 H), 3.81 (s, 3 H), 2.13 (s, 6 H)。
【０１３９】
[化４６]
2013522310.tif 000051
【０１４０】
１−（４−（４−フルオロフェノキシ）−２，６−ジメチルフェニル）エタノン
トルエン（４９．３ｍＬ）中の１−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）エタノン（４．５０ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１０．５ｇ、４９．３ｍｍｏｌ）および４−フルオロフェノール（３．３１ｇ、２９．５ｍｍｏｌ）の溶液に２−ジ−tert−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（３１４ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（２３３ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応液を１００℃で一晩Ｎ２雰囲気下で加熱した。この溶液を室温に冷却し、小さなセライトパッドに通して濾過した。ケーキを酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄し、結合した濾液を減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製し、黄色油として収率６８％で１−（４−（４−フルオロフェノキシ）−２，６−ジメチルフェニル）エタノン（４．４０ｇ）を得た：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.03 (m, 2 H), 6.98 (m, 2 H), 6.60 (s, 2 H), 2.47 (s, 3 H), 2.22 (s, 6 H)。
【０１４１】
[化４７]
2013522310.tif 000052
【０１４２】
２−ブロモ−１−（４−（４−フルオロフェノキシ）−２，６−ジメチルフェニル）エタノン
アセトニトリル（３４．１ｍＬ）中の１−（４−（４−フルオロフェノキシ）−２，６−ジメチルフェニル）エタノン（４．４０ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）の溶液に三臭化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＢｒ３、９．０４ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応液を室温で一晩攪拌した。この溶液を減圧下で濃縮し、水を加え、酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を食塩液で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、２−ブロモ−１−（４−（４−フルオロフェノキシ）−２，６−ジメチルフェニル）エタノン（５．８ｇ）を得、それ以上精製せずに次の工程においてそのまま使用した。
【０１４３】
[化４８]
2013522310.tif 000053
【０１４４】
４−（４−（４−フルオロフェノキシ）−２，６−ジメチルフェニル）チアゾール−２−アミン
９５％  ＥｔＯＨ（２４．３ｍＬ）中の２−ブロモ−１−（４−（４−フルオロフェノキシ）−２，６−ジメチルフェニル）エタノン（５．７４ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）およびチオウレア（１．３０ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）の混合液を還流させながら６０分間加熱した。この溶液を濃縮し、水（１００ｍＬ）および飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５．０ｍＬ）を加えた。結果として生じた沈降物を濾過し、トルエン中で再結晶化した。この固体を濾過し、真空下で乾燥させ、黄色固体として収率８４％で４−（４−（４−フルオロフェノキシ）−２，６−ジメチルフェニル）チアゾール−２−アミン（４．５０ｇ）を得た：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.05-6.97 (m, 4 H), 6.66 (s, 2 H), 6.28 (s, 1 H), 5.95 (bs, 2 H), 2.14 (s, 6 H)。
【０１４５】
[化４９]
2013522310.tif 000054
【０１４６】
２−ブロモ−１−（４−イソブトキシ−２，６−ジメチルフェニル）エタノン
アセトニトリル（３９ｍＬ）中の１−（４−イソブトキシ−２，６−ジメチルフェニル）エタノン（４．３ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）の溶液に三臭化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＢｒ３、９．４１ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応液を室温で一晩攪拌した。この溶液を減圧下で濃縮し、水を加え、酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を食塩液で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、１−（４−イソブトキシ−２，６−ジメチルフェニル）エタノン（６．１ｇ）を得、それ以上精製せずに次の工程においてそのまま使用した。
【０１４７】
[化５０]
2013522310.tif 000055
【０１４８】
４−（４−イソブトキシ−２，６−ジメチルフェニル）チアゾール−２−アミン
９５％  ＥｔＯＨ（２８ｍＬ）中の２−ブロモ−１−（４−イソブトキシ−２，６−ジメチルフェニル）エタノン（５．８４ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）およびチオウレア（１．４９ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）の混合液を還流させながら６０分間加熱した。この溶液を濃縮し、水（５０ｍＬ）および飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５．０ｍＬ）を加えた。結果として生じた沈降物を濾過し、トルエン（３０ｍＬ）中で再結晶化した。この固体を濾過し、真空下で乾燥させ、白色固体として収率８２％で４−（４−イソブトキシ−２，６−ジメチルフェニル）チアゾール−２−アミン（４．４ｇ）を得た：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 6.61 (s, 2 H), 6.24 (s, 1 H), 3.70 (d, J = 6.5 Hz, 2 H), 2.15 (s, 6 H), 2.07 (m, 1 H), 1.01 (d, J = 6.7 Hz, 6 H)。
【０１４９】
[化５１]
2013522310.tif 000056
【０１５０】
１−（４−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）−２，６−ジメチルフェニル）エタノン
トルエン（５４．８ｍＬ）中の１−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）エタノン（５．０ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１１．６ｇ、５４．７ｍｍｏｌ）、セサモール（４．５４ｇ、３２．９ｍｍｏｌ）の溶液に２−ジ−tert−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（３４９ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（２５９ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応液を１００℃で一晩Ｎ２雰囲気下で加熱した。この溶液を室温に冷却し、小さなセライトパッドに通して濾過した。ケーキを酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄し、結合した濾液を減圧下で濃縮した。残留物をＭｅＯＨ中で再結晶化し、白色固体として収率６２％で１−（４−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）−２，６−ジメチルフェニル）エタノン（４．８０ｇ）を得た：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 6.77 (d, J= 8.5 Hz, 1 H), 6.59 (s, 2 H), 6.56 (s, 1 H), 6.48 (m, 1 H), 5.98 (s, 2 H), 2.46 (s, 3 H), 2.21 (s, 6 H)。
【０１５１】
[化５２]
2013522310.tif 000057
【０１５２】
１−（４−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）−２，６−ジメチルフェニル）−２−ブロモエタノン
アセトニトリル（３３．８ｍＬ）中の１−（４−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）−２，６−ジメチルフェニル）エタノン（４．８０ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）の溶液に三臭化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＢｒ３、８．１４ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応液を室温で一晩攪拌した。この溶液を減圧下で濃縮し、水を加え、酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を食塩液で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、１−（４−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）−２，６−ジメチルフェニル）−２−ブロモエタノン（６．７０ｇ）を得、それ以上精製せずに次の工程においてそのまま使用した。
【０１５３】
[化５３]
2013522310.tif 000058
【０１５４】
４−（４−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）−２，６−ジメチルフェニル）チアゾール−２−アミン
９５％  ＥｔＯＨ（２４．１ｍＬ）中の１−（４−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）−２，６−ジメチルフェニル）−２−ブロモエタノン（６．１３ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）およびチオウレア（１．２９ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）の混合液を還流させながら９０分間加熱した。この溶液を濃縮し、水（１００ｍＬ）および飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５．０ｍＬ）を加えた。結果として生じた沈降物を濾過し、トルエン中で再結晶化した。この固体を濾過し、真空下で乾燥させ、黄色固体として収率９６％で４−（４−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）−２，６−ジメチルフェニル）チアゾール−２−アミン（５．５０ｇ）を得た：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 6.75 (d, J= 8.5 Hz, 1 H), 6.66 (s, 2 H), 6.58 (m, 1 H), 6.49 (m, 1 H), 6.28 (s, 1 H), 5.98 (s, 2 H), 5.05 (bs, 2 H), 2.13 (s, 6 H)。
【０１５５】
[化５４]
2013522310.tif 000059
【０１５６】
１−（４−（３，５−ジメチルフェノキシ）−２，６−ジメチルフェニル）エタノン
トルエン（５４．８ｍＬ）中の１−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）エタノン（５．０ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１１．６ｇ、５４．７ｍｍｏｌ）、３，５−ジメチルフェノール（４．０１ｇ、３２．８ｍｍｏｌ）の溶液に２−ジ−tert−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（３４９ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２５９ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応液を１００℃で一晩Ｎ２雰囲気下で加熱した。この溶液を室温に冷却し、小さなセライトパッドに通して濾過した。ケーキを酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄し、結合した濾液を減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製し、黄色固体として収率８６％で１−（４−（３，５−ジメチルフェノキシ）−２，６−ジメチルフェニル）エタノン（６．３ｇ）を得た：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 6.76 (s, 1 H), 6.63 (s, 2 H), 6.62 (s, 2 H), 2.48 (s, 3 H), 2.29 (s, 6 H), 2.22 (s, 6 H)。
【０１５７】
[化５５]
2013522310.tif 000060
【０１５８】
２−ブロモ−１−（４−（３，５−ジメチルフェノキシ）−２，６−ジメチルフェニル）エタノン
アセトニトリル（４７．０ｍＬ）中の１−（４−（３，５−ジメチルフェノキシ）−２，６−ジメチルフェニル）エタノン（６．３０ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）の溶液に三臭化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＢｒ３、１１．９ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応液を室温で一晩攪拌した。この溶液を減圧下で濃縮し、水を加え、酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を食塩液で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、２−ブロモ−１−（４−（３，５−ジメチルフェノキシ）−２，６−ジメチルフェニル）エタノン（８．３ｇ）を得、それ以上精製せずに次の工程においてそのまま使用した。
【０１５９】
[化５６]
2013522310.tif 000061
【０１６０】
４−（４−（３，５−ジメチルフェノキシ）−２，６−ジメチルフェニル）チアゾール−２−アミン
９５％  ＥｔＯＨ（３３．５ｍＬ）中の２−ブロモ−１−（４−（３，５−ジメチルフェノキシ）−２，６−ジメチルフェニル）エタノン（８．１５ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）およびチオウレア（１．７９ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）の混合液を還流させながら１２０分間加熱した。この溶液を濃縮し、水（１００ｍＬ）および飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５．０ｍＬ）を加えた。結果として生じた沈降物を濾過し、トルエン中で再結晶化した。この固体を濾過し、真空下で乾燥させ、黄色固体として収率５９％で４−（４−（３，５−ジメチルフェノキシ）−２，６−ジメチルフェニル）チアゾール−２−アミン（４．５０ｇ）を得た：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 6.76 (s, 1 H), 6.68 (s, 2 H), 6.64 (s, 2 H), 6.26 (s, 1 H), 2.29 (s, 6 H), 2.16 (s, 6 H)。
【０１６１】
[化５７]
2013522310.tif 000062
【０１６２】
１−（４−（３−メトキシフェノキシ）−２，６−ジメチルフェニル）エタノン
トルエン（５４．８ｍＬ）中の１−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）エタノン（５．００ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１１．６ｇ、５４．７ｍｍｏｌ）および３−メトキシフェノール（４．０８ｇ、３２．９ｍｍｏｌ）の溶液に２−ジ−tert−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（３４９ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（２５９ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応液を１００℃で一晩Ｎ２雰囲気下で加熱した。この溶液を室温に冷却し、小さなセライトパッドに通して濾過した。ケーキを酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄し、結合した濾液を減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製し、黄色油として収率７３％で１−（４−（３−メトキシフェノキシ）−２，６−ジメチルフェニル）エタノンを得た：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.24 (m, 1 H), 6.68-6.66 (m, 3 H), 6.57-6.56 (m, 2 H), 3.79 (s, 3 H), 2.48 (s, 3 H), 2.22 (s, 6 H)。
【０１６３】
[化５８]
2013522310.tif 000063
【０１６４】
２−ブロモ−１−（４−（３−メトキシフェノキシ）−２，６−ジメチルフェニル）エタノン
アセトニトリル（４０．０ｍＬ）中の１−（４−（３−メトキシフェノキシ）−２，６−ジメチルフェニル）エタノン（５．４０ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）の溶液に三臭化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＢｒ３、１０．１ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応液を室温で一晩攪拌した。この溶液を減圧下で濃縮し、水を加え、酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を食塩液で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、２−ブロモ−１−（４−（３−メトキシフェノキシ）−２，６−ジメチルフェニル）エタノン（７．００ｇ）を得、それ以上精製せずに次の工程においてそのまま使用した。
【０１６５】
[化５９]
2013522310.tif 000064
【０１６６】
４−（４−（３−メトキシフェノキシ）−２，６−ジメチルフェニル）チアゾール−２−アミン
９５％  ＥｔＯＨ（２８．５ｍＬ）中の２−ブロモ−１−（４−（３−メトキシフェノキシ）−２，６−ジメチルフェニル）エタノン（６．９８ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）およびチオウレア（１．５２ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）の混合液を還流させながら５時間加熱した。この溶液を濃縮し、水（５０ｍＬ）および飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１．０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ）を用いて抽出した。有機層を食塩液で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、濃褐色油として４−（４−（３−メトキシフェノキシ）−２，６−ジメチルフェニル）チアゾール−２−アミン（４．３０ｇ）を得、それ以上精製せずに次の工程においてそのまま使用した。
【０１６７】
[化６０]
2013522310.tif 000065
【０１６８】
１−（２，６−ジメチル−４−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）エタノン
トルエン（６０．９ｍＬ）中の１−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（６．６０ｇ、３６，６ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１２．９ｇ、６０．９ｍｍｏｌ）、１−（４−ヒドロキシ−２，６−ジメチルフェニル）エタノン（５．００ｇ、３０．５ｍｍｏｌ）の溶液に２−ジ−tert−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（３８８ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（２８８ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応液を１００℃で１２０分間Ｎ２雰囲気下で加熱した。この溶液を室温に冷却し、小さなセライトパッドに通して濾過した。ケーキを酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄し、結合した濾液を減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製し、黄色油として収率１９％で１−（２，６−ジメチル−４−（４−トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）エタノン（１．８ｇ）を得た：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.58 (d, J= 8.5 Hz, 2 H), 7.04 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 6.70 (s, 2 H), 2.50 (s, 3 H), 2.25 (s, 6 H)。
【０１６９】
[化６１]
2013522310.tif 000066
【０１７０】
２−ブロモ−１−（２，６−ジメチル−４−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）エタノン
アセトニトリル（１１．７ｍＬ）中の１−（２，６−ジメチル−４−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）エタノン（１．８０ｇ、５．８４ｍｍｏｌ）の溶液に三臭化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＢｒ３、２．８２ｇ、５．８４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応液を室温で一晩攪拌した。この溶液を減圧下で濃縮し、水を加え、酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を食塩液で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、２−ブロモ−１−（２，６−ジメチル−４−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）エタノン（２．１６ｇ）を得、それ以上精製せずに次の工程においてそのまま使用した。
【０１７１】
[化６２]
2013522310.tif 000067
【０１７２】
４−（２，６−ジメチル−４−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）チアゾール−２−アミン
９５％  ＥｔＯＨ（８．１ｍＬ）中の２−ブロモ−１−（２，６−ジメチル−４−（４−トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）エタノン（２．２０ｇ、５．６８ｍｍｏｌ）およびチオウレア（０．４３ｇ、５．６８ｍｍｏｌ）の混合液を還流させながら６０分間加熱した。この溶液を濃縮し、水（５０ｍＬ）および飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１．０ｍＬ）を加えた。結果として生じた沈降物を濾過し、トルエン中で再結晶化した。この固体を濾過し、真空下で乾燥させ、黄色固体として収率６３％で４−（２，６−ジメチル−４−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）チアゾール−２−アミン（１．３０ｇ）を得た：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.56 (d, J= 8.5 Hz, 2 H), 7.05 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 6.76 (s, 2 H), 6.32 (s, 1 H), 5.03 (s, 2 H), 2.17 (s, 6 H)。
【０１７３】
[化６３]
2013522310.tif 000068
【０１７４】
１−（４−（４−エチルフェノキシ）−２，６−ジメチルフェニル）エタノン
トルエン（５４．８ｍＬ）中の１−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）エタノン（５．０ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１１．６ｇ、５４．７ｍｍｏｌ）および４−エチルフェノール（４．０１ｇ、３２．８ｍｍｏｌ）の溶液に２−ジ−tert−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（３４９ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（２５９ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応液を１００℃で一晩Ｎ２雰囲気下で加熱した。この溶液を室温に冷却し、小さなセライトパッドに通して濾過した。ケーキを酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄し、結合した濾液を減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製し、黄色油として収率８２％で１−（４−（４−エチルフェノキシ）−２，６−ジメチルフェニル）エタノン（６．０ｇ）を得た：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.17 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 6.93 (d, J= 8.5 Hz, 2 H), 6.63 (s, 2 H), 2.64 (q, J= 7.5 Hz, 2 H), 2.47 (s, 3 H), 2.21 (s, 6 H), 1.25 (t, J = 7.5 Hz, 3 H)。
【０１７５】
[化６４]
2013522310.tif 000069
【０１７６】
２−ブロモ−１−（４−（４−エチルフェノキシ）−２，６−ジメチルフェニル）エタノン
アセトニトリル（４４．７ｍＬ）中の１−（４−（４−エチルフェノキシ）−２，６−ジメチルフェニル）エタノン（６．００ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）の溶液に三臭化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＢｒ３、１０．８ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応液を室温で一晩攪拌した。この溶液を減圧下で濃縮し、水を加え、酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を食塩液で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、２−ブロモ−１−（４−（４−エチルフェノキシ）−２，６−ジメチルフェニル）エタノン（８．２ｇ）を得、それ以上精製せずに次の工程においてそのまま使用した。
【０１７７】
[化６５]
2013522310.tif 000070
【０１７８】
４−（４−（４−エチルフェノキシ）−２，６−ジメチルフェニル）チアゾール−２−アミン
９５％  ＥｔＯＨ（３１．７ｍＬ）中の２−ブロモ−１−（４−（４−エチルフェノキシ）−２，６−ジメチルフェニル）エタノン（７．７０ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）およびチオウレア（１．６９ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）の混合液を還流させながら１８０分間加熱した。この溶液を濃縮し、水（１００ｍＬ）および飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５．０ｍＬ）を加えた。結果として生じた沈降物を濾過し、トルエン中で再結晶化した。この固体を濾過し、真空下で乾燥させ、黄色固体として収率８８％で４−（４−（４−エチルフェノキシ）−２，６−ジメチルフェニル）チアゾール−２−アミン（６．３０ｇ）を得た：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.18 (d, J = 7.5 Hz, 2 H), 6.95 (d, J= 8.5, 2 H), 6.71 (s, 2 H), 6.29 (s, 1 H), 5.45 (bs, 2 H), 2.64 (q, J = 7.5 Hz, 2 H), 2.14 (s, 6 H), 1.25 (t, J = 8.0 Hz, 3 H)。
【０１７９】
[化６６]
2013522310.tif 000071
【０１８０】
２−ブロモ−１−（３，５−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）エタノン
１−（３，５−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）エタノン（５．０ｇ、２６．９ｍｍｏｌ、１．０当量）を含有するＣＨ３ＣＮ溶液（５６ｍＬ）にＴＢＡＢｒ３（１２．９５ｇ、２６．９ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。この反応混合液を室温で１６時間攪拌した。この溶液を減圧下で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中に再溶解した。この溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４に通して乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製し（溶離剤としてヘキサン中の２．０％  ＥｔＯＡｃ）、白色固体として収率７１％で２−ブロモ−１−（３，５−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）エタノン（５．０５ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）を得た：1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 7.76-7.81 (m, 2 H), 4.91 (s, 2 H), 4.07 (s, 3 H)。
【０１８１】
[化６７]
2013522310.tif 000072
【０１８２】
４−（３，５−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）チアゾール−２−アミン
ＥｔＯＨ（２０．０ｍＬ）中に２−ブロモ−１−（３，５−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）エタノン（２．０ｇ、７．５ｍｍｏｌ、１．０当量）およびチオウレア（０．５７ｇ、７．５ｍｍｏｌ、１．０当量）を含有する反応混合液を還流させながら３時間加熱した。残留物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）で塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）を用いて抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。結果として生じた固体をヘキサンで洗浄し、白色固体として収率８４％で４−（３，５−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）チアゾール−２−アミン（１．５４ｇ、６．４ｍｍｏｌ）を得た：1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 7.49-7.54 (m, 2 H), 7.12-7.14 (m, 3 H), 3.92 (s, 3 H); ESI-MS: m/z 243.0 (M + H)+ 。
【０１８３】
[化６８]
2013522310.tif 000073
【０１８４】
１−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）エタノン
ＣＨ２Ｃｌ２（５０．０ｍＬ）中の塩化アルミニウム（１０．０ｇ、６９．４ｍｍｏｌ、５．０当量）および塩化アセチル（２．０ｍＬ、２８ｍｍｏｌ、２．０当量）の混合液を０℃で３０分間攪拌した。この反応混合液にＣＨ２Ｃｌ２（１０．０ｍＬ）中の１，３−ジフルオロ−５−メトキシ−ベンゼン（２．０ｇ、１３．９ｍｍｏｌ、１．０当量）を緩徐に加え、結果として生じた溶液を室温でさらに２時間攪拌した。この溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）でｐＨ８〜９へ塩基性化した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製し（溶離剤としてヘキサン中の１５％  ＥｔＯＡｃ）、黄色固体として収率５８％で１−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）エタノン（１．５ｇ、８．１ｍｍｏｌ）を得た：1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 6.46-6.48 (m, 2 H), 3.83 (s, 3 H), 2.56 (s, 3 H); ESI-MS: m/z 187.0 (M + H)+ 。
【０１８５】
[化６９]
2013522310.tif 000074
【０１８６】
２−ブロモ−１−（２，５−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）エタノン
１−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）エタノン（１．５ｇ、８．１ｍｍｏｌ、１．０当量）を含有するＣＨ３ＣＮ溶液（２０ｍＬ）にＴＢＡＢｒ３（３．８８ｇ、８．１ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。この反応混合液を室温で１６時間攪拌した。この溶液を減圧下で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中に再溶解した。この溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製し（溶離剤としてヘキサン中の２．０％  ＥｔＯＡｃ）、黄色油として収率８４％で２−ブロモ−１−（２，５−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）エタノン（５．０５ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）を得た：1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 6.50-6.52 (m, 2 H), 4.34 (s, 2 H), 3.85 (s, 3 H)。
【０１８７】
[化７０]
2013522310.tif 000075
【０１８８】
４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）チアゾール−２−アミン
ＥｔＯＨ（１５．０ｍＬ）中に２−ブロモ−１−（２，５−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）エタノン（１．５ｇ、５．７ｍｍｏｌ、１．０当量）およびチオウレア（４３０．８ｍｇ、５．７ｍｍｏｌ、１．０当量）を含有する反応混合液を還流させながら６時間加熱した。残留物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）で塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）を用いて抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製し（溶離剤としてヘキサン中の３．０％  ＥｔＯＡｃ）、白色固体として収率６８％で４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル）−チアゾール−２−アミン（９２８．６ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）を得た：1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 6.68 (s, 1 H), 6.50-6.52 (m, 2 H), 5.07 (brs, 2 H), 3.81 (s, 3 H); ESI-MS: m/z 243.7 (M + H)+ 。
【０１８９】
[化７１]
2013522310.tif 000076
【０１９０】
１−（４−（２−ヒドロキシプロポキシ）−２，６−ジメチルフェニル）エタノン
５０％  ＮａＯＨ水溶液（５．０ｍＬ）中の１−（４−ヒドロキシ−２，６−ジメチルフェニル）エタノン（５００ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ、１．０当量）および２−メチルオキシラン（０．２２ｍＬ、３．１ｍｍｏｌ、１．０当量）を装填した圧力ガラス容器を１４０℃で４時間攪拌した。この混合液をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。有機層を収集し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製し（溶離剤としてヘキサン中の３０％  ＥｔＯＡｃ）、黄色油として収率６６％で１−（４−（２−ヒドロキシプロポキシ）−２，６−ジメチルフェニル）エタノン（４４５．９ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を得た：1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 6.57 (s, 2 H), 4.10-4.20 (brs, 1 H), 3.90-3.93 (m, 2 H), 3.75-3.79 (m, 1 H), 2.45 (s, 3 H), 2.23 (s, 6 H), 1.25-1.28 (m, 3 H); ESI-MS: m/z 223.4 (M + H)+ 。
【０１９１】
[化７２]
2013522310.tif 000077
【０１９２】
２−ブロモ−１−（４−（２−ヒドロキシプロポキシ）−２，６−ジメチルフェニル）エタノン
１−（４−（２−ヒドロキシプロポキシ）−２，６−ジメチルフェニル）エタノン（４４５．９ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、１．０当量）を含有するＣＨ３ＣＮ溶液（６．０ｍＬ）にＴＢＡＢｒ３（９６７．３ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。この反応混合液を室温で１６時間攪拌した。この溶媒を減圧下で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中に再溶解した。この溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。２−ブロモ−１−（４−（２−ヒドロキシプロポキシ）−２，６−ジメチルフェニル）エタノン（５４７．８ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を褐色油として収率９１％で得た：1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 6.60 (s, 2 H), 4.25 (s, 2 H), 4.10-4.20 (brs, 1 H), 3.91-3.94 (m, 2 H), 3.79-3.80 (s, 1 H), 2.24 (s, 6 H), 1.27-1.29 (m, 3 H)。
【０１９３】
[化７３]
2013522310.tif 000078
【０１９４】
１−（４−（２−アミノチアゾール−４−イル）−３，５−ジメチルフェノキシ）プロパン−２−オール
ＥｔＯＨ（３．０ｍＬ）中に２−ブロモ−１−（２，５−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）エタノン（５４７．８ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ、１．０当量）およびチオウレア（１３８．５ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ、１．０当量）を含有する反応混合液を還流させながら１６時間加熱した。この溶液を減圧下で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）中に再溶解した。この溶液を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製し（溶離剤としてヘキサン中の３０％  ＥｔＯＡｃ）、黄色油として収率６６％で１−（４−（２−アミノチアゾール−４−イル）−３，５−ジメチルフェノキシ）プロパン−２−オール（３３２．５ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を得た：1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 6.62 (s, 2 H), 6.26 (s, 1 H), 4.95 (brs, 2 H), 4.10-4.20 (brs, 1 H), 3.91-3.94(m, 2 H), 3.75-3.79 (m, 1 H), 2.15 (s, 6 H), 1.26-1.28 (m, 3 H); ESI-MS: m/z 279.7 (M + H)+ 。
【０１９５】
[化７４]
2013522310.tif 000079
【０１９６】
１−（４−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−２，６−ジメチルフェニル）エタノン
５０％  ＮａＯＨ水溶液（２０．０ｍＬ）中の１−（４−ヒドロキシ−２，６−ジメチルフェニル）エタノン（２．００ｇ、１２．２ｍｍｏｌ、１．０当量）および３−クロロプロパン−１，２−ジオール（１．０２ｍＬ、１２．２ｍｍｏｌ、１．０当量）を装填した圧力ガラス容器を１４０℃で１６時間加熱した。この混合液をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。有機層を収集し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製し（溶離剤としてヘキサン中の３０％  ＥｔＯＡｃ）、黄色油として収率５７％で１−（４−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−２，６−ジメチルフェニル）エタノン（１．６６ｇ、７．０ｍｍｏｌ）を得た：1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 6.57 (s, 2 H), 4.10-4.11 (m, 1 H), 4.08-4.09 (m, 2 H), 4.01-4.02 (m, 1 H), 3.74-3.75 (m, 1 H), 2.58-2.59 (brs, 1 H), 2.45 (s, 3 H), 2.23 (s, 6 H), 2.05-2.10 (brs, 1 H); ESI-MS: m/z 239.9 (M + H)+。
【０１９７】
[化７５]
2013522310.tif 000080
【０１９８】
２−ブロモ−１−（４−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−２，６−ジメチルフェニル）エタノン
１−（４−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−２，６−ジメチルフェニル）エタノン（１．０ｇ、４．２ｍｍｏｌ、１．０当量）を含有するＣＨ３ＣＮ溶液（１０．０ｍＬ）にＴＢＡＢｒ３（２．０４ｇ、４．２ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。この反応混合液を室温で１６時間攪拌した。この溶液を減圧下で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中に再溶解した。この溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。２−ブロモ−１−（４−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−２，６−ジメチルフェニル）エタノン（７４１．９ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）を黄色油として収率５６％で得た：1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 6.60 (s, 2 H), 4.25 (s, 2 H), 4.10-4.11 (m, 1 H), 4.03-4.04 (m, 2 H), 3.82-3.85 (m, 1 H), 3.75-3.76 (m, 1 H), 2.24 (s, 6 H)。
【０１９９】
[化７６]
2013522310.tif 000081
【０２００】
３−（４−（２−アミノチアゾール−４−イル）−３，５−ジメチルフェノキシ）プロパン−１，２−ジオール
ＥｔＯＨ（１０．０ｍＬ）中に２−ブロモ−１−（４−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−２，６−ジメチルフェニル）エタノン（７４１．９ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ、１．０当量）およびチオウレア（１７８．１ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ、１．０当量）を含有する反応混合液を還流させながら１６時間加熱した。この溶液を減圧下で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）中に再溶解した。この溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製し（溶離剤としてヘキサン中の３０．０％  ＥｔＯＡｃ）、黄色固体として収率＞９９％で３−（４−（２−アミノチアゾール−４−イル）−３，５−ジメチルフェノキシ）プロパン−１，２−ジオール（６９４．１ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を得た：1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 6.76 (s, 2 H), 5.31-5.32 (m, 1 H), 3.99-4.00 (m, 1 H), 3.79-3.87 (m, 1H), 3.78-3.79 (m, 1 H), 3.43-3.44 (m, 2 H), 3.37 (brs, 2 H), 2.15 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 295.6 (M + H)+ 。
【０２０１】
[化７７]
2013522310.tif 000082
【０２０２】
１−（４−（２−メトキシエトキシ）−２，６−ジメチルフェニル）エタノン
５０％  ＮａＯＨ水溶液（５．０ｍＬ）中の１−（４−ヒドロキシ−２，６−ジメチルフェニル）エタノン（５００ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ、１．０当量）および１−クロロ−２−メトキシエタン（０．２８ｍＬ、３．１ｍｍｏｌ、１．０当量）を装填した圧力ガラス容器を１４０℃で１６時間加熱した。残留物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）を用いて抽出した。有機相を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、黄色油として収率６４％で１−（４−（２−メトキシエトキシ）−２，６−ジメチルフェニル）エタノン（４３０．９ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を得た：1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 6.58 (s, 2 H), 4.09-4.10 (m, 2 H), 3.72-3.74 (m, 2 H), 3.44 (s, 3 H), 2.45 (s, 3 H), 2.23 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 223.6 (M + H)+。
【０２０３】
[化７８]
2013522310.tif 000083
【０２０４】
２−ブロモ−１−（４−（２−メトキシエトキシ）−２，６−ジメチルフェニル）エタノン
１−（４−（２−メトキシエトキシ）−２，６−ジメチルフェニル）エタノン（４００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ、１．０当量）を含有するＣＨ３ＣＮ溶液（６．０ｍＬ）にＴＢＡＢｒ３（８６７．７ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。この反応混合液を室温で１６時間攪拌した。この溶液を減圧下で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中に再溶解した。この溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。２−ブロモ−１−（４−（２−メトキシエトキシ）−２，６−ジメチルフェニル）エタノン（３２２．９ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を黄色固体として収率６０％で得た：1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 6.61 (s, 2 H), 4.25 (s, 2 H), 4.09-4.11 (m, 2 H), 3.73-3.75 (m, 2 H), 3.45 (s, 3 H), 2.24 (s, 6 H)。
【０２０５】
[化７９]
2013522310.tif 000084
【０２０６】
４−（４−（２−メトキシエトキシ）−２，６−ジメチルフェニル）チアゾール−２−アミン
ＥｔＯＨ（３．０ｍＬ）中に２−ブロモ−１−（４−（２−メトキシエトキシ）−２，６−ジメチルフェニル）エタノン（３２２．９ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、１．０当量）およびチオウレア（８１．６１ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、１．０当量）を含有する反応混合液を還流させながら１６時間加熱した。この溶液を減圧下で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中に再溶解した。この溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製し（溶離剤としてヘキサン中の３０％  ＥｔＯＡｃ）、黄色固体として収率９４％で４−（４−（２−メトキシエトキシ）−２，６−ジメチルフェニル）チアゾール−２−アミン（２８１．０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を得た：1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 6.76 (s, 2 H), 5.31-5.33 (m, 1 H), 4.09-4.11 (m, 2 H), 3.64-3.65 (m, 2 H), 3.30 (s, 3 H), 2.12 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 279.7 (M + H)+ 。
【０２０７】
[化８０]
2013522310.tif 000085
【０２０８】
１−（４−（３−メトキシプロポキシ）−２，６−ジメチルフェニル）エタノン
５０％  ＮａＯＨ水溶液（１０．０ｍＬ）中の１−（４−ヒドロキシ−２，６−ジメチルフェニル）エタノン（８００ｍｇ、４．９ｍｍｏｌ、１．０当量）および１−クロロ−３−メトキシプロパン（５２８．９７ｍｇ、４．９ｍｍｏｌ、１．０当量）を装填した圧力ガラス容器を１４０℃で１６時間攪拌した。残留物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）を用いて抽出した。有機相を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、黄色油として収率８６％で１−（４−（３−メトキシプロポキシ）−２，６−ジメチルフェニル）エタノン（９８７．８ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）を得た：1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 6.56 (s, 2 H), 4.02-4.04 (m, 2 H), 3.53-3.55 (m, 2 H), 3.36 (s, 3 H), 2.45 (s, 3 H), 2.23 (s, 6 H), 2.02-2.04 (m, 3H); ESI-MS: m/z 237.7 (M + H)+。
【０２０９】
[化８１]
2013522310.tif 000086
【０２１０】
２−ブロモ−１−（４−（３−メトキシプロポキシ）−２，６−ジメチルフェニル）エタノン
１−（４−（３−メトキシプロポキシ）−２，６−ジメチルフェニル）エタノン（９８７．８ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ、１．０当量）を含有するＣＨ３ＣＮ溶液（１５．０ｍＬ）にＴＢＡＢｒ３（２．０２ｇ、４．２ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。この反応混合液を室温で１６時間攪拌した。この溶液を減圧下で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中に再溶解した。この溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。２−ブロモ−１−（４−（３−メトキシプロポキシ）−２，６−ジメチルフェニル）エタノン（１．２３ｇ、３．９ｍｍｏｌ）を黄色油として収率９３％で得た：1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 6.58 (s, 2 H), 4.24-4.35 (m, 2 H), 4.03-4.05 (m, 2 H), 3.53-3.55 (m, 2 H), 3.35 (s, 3 H), 2.24 (s, 6 H), 2.01-2.06 (m, 2 H) 。
【０２１１】
[化８２]
2013522310.tif 000087
【０２１２】
４−（４−（３−メトキシプロポキシ）−２，６−ジメチルフェニル）チアゾール−２−アミン
ＥｔＯＨ（１０．０ｍＬ）中に２−ブロモ−１−（４−（３−メトキシプロポキシ）−２，６−ジメチルフェニル）エタノン（５００．０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ、１．０当量）およびチオウレア（１２６．８ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ、１．０当量）を含有する反応混合液を還流させながら１６時間加熱した。この溶液を減圧下で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中に再溶解した。この溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製し（溶離剤としてヘキサン中の３０％  ＥｔＯＡｃ）、黄色固体として収率７１％で４−（４−（３−メトキシプロポキシ）−２，６−ジメチルフェニル）チアゾール−２−アミン（３２８．９ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を得た：1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 9.35 (brs, 1 H), 9.00 (brs, 1 H), 6.64 (s, 2 H), 6.22 (s, 1 H), 4.04-4.05 (m, 2 H), 3.54-3.56 (m, 2 H), 3.37 (s, 3 H), 2.19 (s, 6 H), 2.03-2.06 (m, 2 H); ESI-MS m/z 293.8 (M + H)+ 。
【０２１３】
[化８３]
2013522310.tif 000088
【０２１４】
１−（２，６−ジメチル−４−（フェニルチオ）フェニル）エタノン
ＤＭＦ（４．４ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１．１ｍＬ）中の１−（４−ヨード−２，６−ジメチルフェニル）エタノン（１．５ｇ、５．５ｍｍｏｌ、１．０当量）、ベンゼンチオール（０．６０ｍＬ、８．２ｍｍｏｌ、１．５当量）、酸化銅（Ｉ）（３９．２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、０．０５当量）および水酸化カリウム（６１４．１ｍｇ、１１．０ｍｍｏｌ、２．０当量）の混合液を還流させながら２０時間加熱した。この混合液をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）でクエンチし、エーテル（２×２０ｍＬ）を用いて抽出した。有機層を収集し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製し（溶離剤としてヘキサン中の３．０％  ＥｔＯＡｃ）、黄色油として収率６６％で１−（２，６−ジメチル−４−（フェニルチオ）フェニル）エタノン（９３１ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）を得た：1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 7.34-7.35 (m, 5 H), 6.97 (s, 2 H), 2.46 (s, 3 H), 2.17 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 257.0 (M + H)+。
【０２１５】
[化８４]
2013522310.tif 000089
【０２１６】
２−ブロモ−１−（２，６−ジメチル−４−（フェニルチオ）フェニル）エタノン
１−（２，６−ジメチル−４−（フェニルチオ）フェニル）エタノン（８１６．３ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ、１．０当量）を含有するＣＨ３ＣＮ溶液（１５．０ｍＬ）にＴＢＡＢｒ３（１．５４ｇ、３．２ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。この反応混合液を室温で１６時間攪拌した。この溶液を減圧下で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中に再溶解した。この溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製し（溶離剤としてヘキサン中の３．０％  ＥｔＯＡｃ）、黄色油として収率５５％で２−ブロモ−１−（２，６−ジメチル−４−（フェニルチオ）フェニル）エタノン（５９１．７ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を得た：1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 7.36-7.42 (m, 5 H), 7.01 (s, 2 H), 4.75 (s, 2 H), 2.13 (s, 6 H) 。
【０２１７】
[化８５]
2013522310.tif 000090
【０２１８】
４−（２，６−ジメチル−４−（フェニルチオ）フェニル）チアゾール−２−アミン
ＥｔＯＨ（１５．０ｍＬ）中に２−ブロモ−１−（２，６−ジメチル−４−（フェニルチオ）フェニル）エタノン（５９１．７ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ、１．０当量）およびチオウレア（１３４．３ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ、１．０当量）を含有する反応混合液を還流させながら１６時間加熱した。この溶液を減圧下で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中に再溶解した。この溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製し（溶離剤としてヘキサン中の５．０％  ＥｔＯＡｃ）、黄色固体として収率８８％で４−（２，６−ジメチル−４−（フェニルチオ）フェニル）チアゾール−２−アミン（４８３．７ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を得た：1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 7.33-7.38 (m, 2 H), 7.29-7.33 (m, 3 H), 7.06 (brs, 2 H), 6.89 (s, 2 H), 6.38 (s, 1 H), 2.07 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 313.8 (M + H)+ 。
【０２１９】
[化８６]
2013522310.tif 000091
【０２２０】
１−（２，６−ジメチル−４−（ｐ−トリルチオ）フェニル）エタノン
ＤＭＦ（４．４ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１．１ｍＬ）中の１−（４−ヨード−２，６−ジメチルフェニル）エタノン（１．５ｇ、５．５ｍｍｏｌ、１．０当量）、４−メチルベンゼンチオール（１．０２ｇ、８．２ｍｍｏｌ、１．５当量）、酸化銅（Ｉ）（３９．２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、０．０５当量）および水酸化カリウム（６１４．１ｍｇ、１１．０ｍｍｏｌ、２．０当量）の混合液を還流させながら２０時間加熱した。この混合液をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）でクエンチし、エーテル（２×２０ｍＬ）を用いて抽出した。有機層を収集し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製し（溶離剤としてヘキサン中の３．０％  ＥｔＯＡｃ）、黄色油として収率７９％で１−（２，６−ジメチル−４−（ｐ−トリルチオ）フェニル）エタノン（１．１６ｇ、４．３ｍｍｏｌ）を得た：1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 7.29 (d, J= 8.0 Hz, 2 H), 7.20 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 6.88 (s, 2 H), 2.45 (s, 3 H), 2.35 (s, 3 H), 2.15 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 271.8 (M + H)+ 。
【０２２１】
[化８７]
2013522310.tif 000092
【０２２２】
２−ブロモ−１−（２，６−ジメチル−４−（ｐ−トリルチオ）フェニル）エタノン
１−（２，６−ジメチル−４−（ｐ−トリルチオ）フェニル）エタノン（１．０ｇ、３．７ｍｍｏｌ、１．０当量）を含有するＣＨ３ＣＮ溶液（２０．０ｍＬ）にＴＢＡＢｒ３（１．７９ｇ、３．７ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。この反応混合液を室温で１６時間攪拌した。この溶液を減圧下で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中に再溶解した。この溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製し（溶離剤としてヘキサン中の３．０％  ＥｔＯＡｃ）、黄色油として収率３１％で２−ブロモ−１−（２，６−ジメチル−４−（ｐ−トリルチオ）フェニル）エタノン（３９４．８ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を得た：1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.25 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 6.92 (s, 2 H), 4.76 (s, 2 H), 2.32 (s, 3 H), 2.11 (s, 6 H) 。
【０２２３】
[化８８]
2013522310.tif 000093
【０２２４】
４−（２，６−ジメチル−４−（ｐ−トリルチオ）フェニル）チアゾール−２−アミン
ＥｔＯＨ（１０．０ｍＬ）中に２−ブロモ−１−（２，６−ジメチル−４−（ｐ−トリルチオ）フェニル）エタノン（３９４．８ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、１．０当量）およびチオウレア（８６．０４ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、１．０当量）を含有する反応混合液を還流させながら１６時間加熱した。この溶液を減圧下で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中に再溶解した。この溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製し（溶離剤としてヘキサン中の５．０％  ＥｔＯＡｃ）、黄色固体として収率＞９９％で４−（２，６−ジメチル−４−（ｐ−トリルチオ）フェニル）チアゾール−２−アミン（３７１．９ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を得た：1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 7.27 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.21 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 6.97 (s, 2 H), 6.87 (s, 2 H), 6.36 (s, 1 H), 2.30 (s, 3 H), 2.05 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 327.0 (M + H)+ 。
【０２２５】
[化８９]
2013522310.tif 000094
【０２２６】
１−（４−（４−メトキシフェニルチオ）−２，６−ジメチルフェニル）エタノン
ＤＭＦ（４．４ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１．１ｍＬ）中の１−（４−ヨード−２，６−ジメチルフェニル）エタノン（１．５ｇ、５．５ｍｍｏｌ、１．０当量）、４−メトキシベンゼンチオール（１．０１ｇ、８．２ｍｍｏｌ、１．５当量）、酸化銅（Ｉ）（３９．２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、０．０５当量）および水酸化カリウム（６１４．１ｍｇ、１１．０ｍｍｏｌ、２．０当量）の混合液を還流させながら２０時間加熱した。この混合液をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）でクエンチし、エーテル（２×２０ｍＬ）を用いて抽出した。有機層を収集し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製し（溶離剤としてヘキサン中の３．０％  ＥｔＯＡｃ）、黄色油として収率９０％で１−（４−（４−メトキシフェニルチオ）−２，６−ジメチルフェニル）エタノン（１．４１ｇ、４．９ｍｍｏｌ）を得た：1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 7.39 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 6.96 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 6.79 (s, 2 H), 3.82 (s, 3 H), 2.43 (s, 3 H), 2.13 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 287.6 (M + H)+ 。
【０２２７】
[化９０]
2013522310.tif 000095
【０２２８】
２−ブロモ−１−（４−（４−メトキシフェニルチオ）−２，６−ジメチルフェニル）エタノン
１−（４−（４−メトキシフェニルチオ）−２，６−ジメチルフェニル）エタノン（１．０ｇ、３．５ｍｍｏｌ、１．０当量）を含有するＣＨ３ＣＮ溶液（２０．０ｍＬ）にＴＢＡＢｒ３（１．６８４ｇ、３．５ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。この反応混合液を室温で１６時間攪拌した。この溶液を減圧下で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中に再溶解した。この溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製し（溶離剤としてヘキサン中の３．０％  ＥｔＯＡｃ）、黄色油として収率８３％で２−ブロモ−１−（４−（４−メトキシフェニルチオ）−２，６−ジメチルフェニル）エタノン（１．０６ｇ、２．９ｍｍｏｌ）を得た：1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 7.44 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.03 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 6.83 (s, 2 H), 4.71 (s, 2 H), 3.80 (s, 3 H), 2.10 (s, 6 H) 。
【０２２９】
[化９１]
2013522310.tif 000096
【０２３０】
４−（４−（４−メトキシフェニルチオ）−２，６−ジメチルフェニル）チアゾール−２−アミン
ＥｔＯＨ（２０．０ｍＬ）中に２−ブロモ−１−（４−（４−メトキシフェニルチオ）−２，６−ジメチルフェニル）エタノン（１．０６ｇ、２．９ｍｍｏｌ、１．０当量）およびチオウレア（２２１．５ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ、１．０当量）を含有する反応混合液を還流させながら１６時間加熱した。この溶液を減圧下で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中に再溶解した。この溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製し（溶離剤としてヘキサン中の５．０％  ＥｔＯＡｃ）、黄色固体として収率９０％で４−（４−（４−メトキシフェニルチオ）−２，６−ジメチルフェニル）チアゾール−２−アミン（８９０．９ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を得た：1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 7.40 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.00 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 6.86-6.87 (m, 4 H), 6.33 (s, 1 H), 3.78 (s, 3 H), 2.03 (s, 6 H); ESI-MS m/z 343.9 (M + H)+。
【０２３１】
[化９２]
2013522310.tif 000097
【０２３２】
２−ブロモ−１−（４−（４−メトキシフェニルスルホニル）−２，６−ジメチルフェニル）エタノン
ジクロロメタン（１０．０ｍＬ）中の２−ブロモ−１−（４−（４−メトキシフェニルチオ）−２，６−ジメチルフェニル）エタノン（１．０ｇ、２．７ｍｍｏｌ、１．０当量）およびｍ−クロロペルオキシ安息香酸（１．６９ｇ、６．８ｍｍｏｌ、２．５当量）を含有する混合液を室温で１６時間攪拌した。この溶液を減圧下で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中に再溶解した。この溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４に通して乾燥させ、減圧下で濃縮し、白色固体として収率＞９９％で２−ブロモ−１−（４−（４−メトキシフェニルスルホニル）−２，６−ジメチルフェニル）エタノン（１．０９ｇ、２．７ｍｍｏｌ）を得た：1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.85-7.90 (m, 2 H), 7.57-7.60 (m, 2 H), 6.97-6.90 (m, 2 H), 4.21 (s, 2 H), 3.85 (s, 3 H), 2.30 (s, 6 H) 。
【０２３３】
[化９３]
2013522310.tif 000098
【０２３４】
４−（４−（４−メトキシフェニルスルホニル）−２，６−ジメチルフェニル）チアゾール−２−アミン
ＥｔＯＨ（５．０ｍＬ）中に２−ブロモ−１−（４−（４−メトキシフェニルスルホニル）−２，６−ジメチルフェニル）エタノン（１．３３ｇ、３．４ｍｍｏｌ、１．０当量）およびチオウレア（２５４．８ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ、１．０当量）を含有する反応混合液を還流させながら１時間加熱した。この溶液を減圧下で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中に再溶解した。この溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。結果として生じた固体をヘキサンで洗浄し、黄色固体として収率６５％で４−（４−（４−メトキシフェニルスルホニル）−２，６−ジメチルフェニル）チアゾール−２−アミン（８３９．２ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を得た：1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 7.89 (d, J = 8.9 Hz, 2 H), 7.61 (s, 2 H), 7.13 (d, J = 8.9 Hz, 2 H), 6.95 (brs, 2 H), 6.43 (s, 1 H), 3.83 (s, 3 H), 2.16 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 375.6 (M + H)+ 。
【０２３５】
[化９４]
2013522310.tif 000099
【０２３６】
２−ブロモ−１−（４−（４−メトキシフェニルスルフィニル）−２，６−ジメチルフェニル）エタノン
ジクロロメタン（１０．０ｍＬ）中の２−ブロモ−１−（４−（４−メトキシフェニルチオ）−２，６−ジメチルフェニル）エタノン（５００．０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、１．０当量）、酢酸無水物（０．１４ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ、１．１当量）、３０％過酸化水素（５５．８６ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ、１．２当量）およびシリカゲル（２７３．７５ｍｇ、２３０〜４００メッシュ）の混合液を室温で１６時間攪拌した。この溶液を減圧下で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中に再溶解した。この溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、淡黄色油体として収率４８％で２−ブロモ−１−（４−（４−メトキシフェニルスルフィニル）−２，６−ジメチルフェニル）エタノン（２３５．４ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を得た：1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 7.65 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.41 (s, 2 H), 7.09 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 4.78 (s, 2 H), 3.79 (s, 3 H), 2.21 (s, 6 H) 。
【０２３７】
[化９５]
2013522310.tif 000100
【０２３８】
Ｎ−（４−（４−（４−メトキシフェニルスルフィニル）−２，６−ジメチルフェニル）チアゾール−２−イル）イソニコチンアミド
ＥｔＯＨ（５．０ｍＬ）中に２−ブロモ−１−（４−（４−メトキシフェニルスルフィニル）−２，６−ジメチルフェニル）エタノン（２３５．４ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、１．０当量）およびチオウレア（４７．０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、１．０当量）を含有する反応混合液を還流させながら１時間加熱した。この溶液を減圧下で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中に再溶解した。この溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。結果として生じた固体をヘキサンで洗浄し、黄色固体として収率＞９９％でＮ−（４−（４−（４−メトキシフェニルスルフィニル）−２，６−ジメチルフェニル）チアゾール−２−イル）イソニコチンアミド（２３６．７ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を得た：1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 7.64 (d, J = 8.9 Hz, 2 H), 7.34 (s, 2 H), 7.09 (d, J = 8.9 Hz, 2 H), 6.90 (brs, 2 H), 6.39 (s, 1 H), 3.79 (s, 3 H), 2.13 (s, 6 H); ESI-MS m/z 359.0 (M + H)+ 。
【０２３９】
[化９６]
2013522310.tif 000101
【０２４０】
５−メチル−４−フェニルチアゾール−２−アミン
９５％  ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中の２−ブロモ−１−フェニルプロパン−１−オン（３．００ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）およびチオウレア（１．５６ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）の混合液を還流させながら６０分間加熱した。この溶液を濃縮し、水（１００ｍＬ）および飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５．０ｍＬ）を加えた。結果として生じた沈降物を濾過し、トルエン中で再結晶化した。この固体を濾過し、真空下で乾燥させ、黄色固体として収率７７％で５−メチル−４−フェニルチアゾール−２−アミン（４．０７ｇ）を得た：1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.85 (s, 2 H), 7.54-7.49 (m, 5 H), 2.28 (s, 3 H) 。
【０２４１】
[化９７]
2013522310.tif 000102
【０２４２】
２−ブロモ−１−（４−メトキシフェニル）プロパン−１−オン
ＥｔＯＡｃ（１２０ｍＬ）中の１−（４−メトキシフェニル）プロパン−１−オン（５．０１ｇ、３０．２ｍｏｌ）の溶液に臭化銅（ＩＩ）（ＣｕＢｒ２、１３．６ｇ、６．８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合液を還流させながら９０分間加熱した。この溶液の冷却後、結果として生じた固体を濾過して取り除き、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、黄色油として粗２−ブロモ−１−（４−メトキシフェニル）プロパン−１−オン（１０．４ｇ）を得た：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.02 (2 H, m), 6.96 (2 H, m), 5.28-5.25 (m, 1 H), 3.89 (s, 3 H), 1.89 (d, 3 H) 。
【０２４３】
[化９８]
2013522310.tif 000103
【０２４４】
４−（４−メトキシフェニル）−５−メチルチアゾール−２−アミン
９５％  ＥｔＯＨ（７０ｍＬ）中の２−ブロモ−１−（４−メトキシフェニル）プロパン−１−オン（１０．４ｇ、３６．１ｍｍｏｌ）およびチオウレア（２．７６ｇ、３６．２ｍｍｏｌ）の混合液を還流させながら６０分間加熱した。この溶液を濃縮し、水（１００ｍＬ）および飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５．０ｍＬ）と混合した。結果として生じた沈降物を濾過し、トルエン中で再結晶化した。この固体を濾過し、真空下で乾燥させ、黄色固体として収率７８％で４−（４−メトキシフェニル）−５−メチルチアゾール−２−アミン（６．１６ｇ）を得た：1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.90 (s, 2 H), 7.46-7.44 (m, 2 H), 7.09-7.07 (m, 2 H), 3.81 (s, 3 H), 2.47 (s, 3 H) 。
【０２４５】
[化９９]
2013522310.tif 000104
【０２４６】
２−ブロモ−１−（２，４，６−トリメトキシフェニル）エタノン
ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中の１−（２，４，６−トリメトキシフェニル）エタノン（５．０ｇ、２３．３ｍｍｏｌ）の溶液に臭化銅（ＩＩ）（ＣｕＢｒ２、１０．４ｇ、４６．７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合液を還流させながら９０分間加熱した。この溶液の冷却後、結果として生じた固体を濾過して取り除き、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、黄色油として粗２−ブロモ−１−（２，４，６−トリメトキシフェニル）エタノン（２．７０ｇ）を得た：1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 6.11 (m, 2 H), 4.36 (m, 2 H), 3.86 (s, 3 H), 3.82 (s, 6 H) 。
【０２４７】
[化１００]
2013522310.tif 000105
【０２４８】
４−（２，４，６−トリメトキシフェニル）チアゾール−２−アミン
９５％  ＥｔＯＨ（１６ｍＬ）中の２−ブロモ−１−（２，４，６−トリメトキシフェニル）エタノン（２．４９ｇ、８．６ｍｍｏｌ）およびチオウレア（０．６７ｇ、８．７ｍｍｏｌ）の混合液を還流させながら６０分間加熱した。この溶液を濃縮し、水（１００ｍＬ）および飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５．０ｍＬ）と混合した。結果として生じた沈降物を濾過し、トルエン中で再結晶化した。この固体を濾過し、真空下で乾燥させ、黄色固体として収率＞９９％で４−（２，４，６−トリメトキシフェニル）チアゾール−２−アミン（１．７５ｇ）を得た：1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.00 (s, 2 H), 6.78 (s,1 H), 6.36 (s, 2 H), 3.84 (s, 3 H), 3.79 (s, 6 H) 。
【０２４９】
[化１０１]
2013522310.tif 000106
【０２５０】
２−ブロモ−１−（４−メトキシフェニル）エタノン。ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）中の１−（４−メトキシフェニル）エタノン（１５．２ｇ、０．１０ｍｏｌ）の溶液に臭化銅（ＩＩ）（ＣｕＢｒ２、４５．１ｇ、０．２０ｍｏｌ）を加えた。この反応混合液を還流させながら９０分間加熱した。この溶液の冷却後、結果として生じた固体を濾過して取り除き、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、黄色油として粗２−ブロモ−１−（４−メトキシフェニル）エタノン（１５．８ｇ）を得た：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.98 (m, 2 H), 6.97 (m, 2 H), 4.41 (s, 3 H), 3.89 (s, 6 H) 。
【０２５１】
[化１０２]
2013522310.tif 000107
【０２５２】
４−（４−メトキシフェニル）チアゾール−２−アミン
９５％  ＥｔＯＨ（４０ｍＬ）中の２−ブロモ−１−（４−メトキシフェニル）エタノン（５．００ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）およびチオウレア（１．７２ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）の混合液を還流させながら６０分間加熱した。この溶液を濃縮し、水（１００ｍＬ）および飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５．０ｍＬ）と混合した。結果として生じた沈降物を濾過し、トルエン中で再結晶化した。この固体を濾過し、真空下で乾燥させ、黄色固体として収率＞９９％で４−（４−メトキシフェニル）チアゾール−２−アミン（５．２４ｇ）を得た：1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.72 (d, 2 H), 6.99 (s, 2 H), 6.92-6.91 (m, 2 H), 6.82 (s, 1 H), 3.76 (s, 3 H) 。
【０２５３】
[化１０３]
2013522310.tif 000108
【０２５４】
２−ブロモ−１−（２，４−ジメトキシフェニル）エタノン
ＥｔＯＡｃ（２２０ｍＬ）中の１−（２，４−ジメトキシフェニル）エタノン（１０．０ｇ、５４．４ｍｍｏｌ）の溶液に臭化（ＩＩ）銅（ＣｕＢｒ２、２４．３ｇ、０．１１ｍｏｌ）を加えた。この反応混合液を還流させながら９０分間加熱した。この溶液の冷却後、結果として生じた固体を濾過して取り除き、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、黄色油として粗２−ブロモ−１−（２，４−ジメトキシフェニル）エタノン（１４．５ｇ）を得た：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.91 (m, 2 H), 6.52 (m, 2 H), 4.57 (s, 3 H), 3.98 (s, 3 H), 3.85 (s, 3 H) 。
【０２５５】
[化１０４]
2013522310.tif 000109
【０２５６】
４−（２，４−ジメトキシフェニル）チアゾール−２−アミン
９５％  ＥｔＯＨ（１１０ｍＬ）中の２−ブロモ−１−（２，４−ジメトキシフェニル）エタノン（１４．５ｇ、５５．８ｍｍｏｌ）およびチオウレア（４．３２ｇ、５６．７ｍｍｏｌ）の混合液を還流させながら６０分間加熱した。この溶液を濃縮し、水（１００ｍＬ）および飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５．０ｍＬ）と混合した。結果として生じた沈降物を濾過し、トルエン中で再結晶化した。この固体を濾過し、真空下で乾燥させ、黄色固体として収率６２％で４−（２，４−ジメトキシフェニル）チアゾール−２−アミン（１０．９ｇ）を得た：1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.60 (s, 2 H), 7.53 (s, 1 H), 6.97 (s, 1 H), 6.69 (s, 1 H), 6.67-6.63 (m,1 H), 3.86 (s, 3 H), 3.80 (s, 3 H) 。
【０２５７】
[化１０５]
2013522310.tif 000110
【０２５８】
２−クロロ−１−（２，４，６−トリフルオロフェニル）エタノン
ジクロロエタン（１４．０ｍＬ）中の１，３，５−トリフルオロベンゼン（６．０ｍＬ、５８ｍｍｏｌ）の機械的攪拌溶液に１５分間でＡｌＣｌ３（１５．５ｇ、１１６ｍｍｏｌ）を注意深く徐々に加えた。強力なガス抜きおよびＨＣｌガス発生が観察された。この混合液を還流するまで注意深く加熱し、４５分間で塩化クロロアセチル（５．５ｍＬ、６９ｍｍｏｌ）を滴加した。この反応混合液を還流させながら６時間加熱した。この溶液を冷却し、氷／水スラッシュ（２００ｍＬ）上に注意深く注入し水溶液をエーテル（３×５０ｍＬ）を用いて抽出した。結合エーテル層を１０％  ＨＣｌ水溶液（２〜３０ｍＬ）、１．０  ＮのＮａＯＨ水溶液（３×３０ｍＬ）および食塩液（２５ｍＬ）で洗浄した。この溶液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、黄色固体として収率５１％で２−クロロ−１−（２，４，６−トリフルオロフェニル）エタノン（５．２８ｇ）を得た：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 6.79-6.76 (m, 2 H), 4.50 (s, 2 H) 。
【０２５９】
[化１０６]
2013522310.tif 000111
【０２６０】
４−（２，４，６−トリフルオロフェニル）チアゾール−２−アミン
９５％  ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の２−クロロ−１−（２，４，６−トリフルオロフェニル）エタノン（９．０４ｇ、４３．５ｍｍｏｌ）およびチオウレア（３．５１ｇ、４６．１ｍｍｏｌ）の混合液を還流させながら一晩加熱した。この溶液を濃縮し、水（１００ｍＬ）および飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５．０ｍＬ）と混合した。この固体を濾過し、真空下で乾燥させ、ピンクがかった白色固体として収率９７％で４−（２，４，６−トリフルオロフェニル）チアゾール−２−アミン（９．７１ｇ）を得た：1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.26-7.22 (m, 2 H), 7.09 (s, 2 H), 6.77 (s, 1 H) 。
【０２６１】
[化１０７]
2013522310.tif 000112
【０２６２】
１−（２，６−ジメチル−４−（フェニルアミノ）フェニル）エタノン
ＤＭＦ（３５．０ｍＬ）中の１−（４−アミノー２，６−ジメチルフェニル）エタノン（３．２６ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（９．２ｇ、４０ｍｍｏｌ）および１−ヨードベンゼン（４．０８ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）の溶液にＣｕＩ（７６１．８ｍｇ、４０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応液を１１０℃で一晩Ｎ２雰囲気下で加熱した。この溶液を室温に冷却し、小さなセライトパッドに通して濾過した。ケーキを酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄し、結合した濾液を減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製し、赤褐色のシロップとして１−（２，６−ジメチル−４−（フェニルアミノ）フェニル）エタノンを得た：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.30 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 7.10 (d, J= 7.7 Hz, 2 H), 6.99 (d, J = 4.2 Hz, 1 H), 6.71 (s, 1 H), 2.47 (s, 3 H) , 2.18 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 239.5 (M + H)+。
【０２６３】
[化１０８]
2013522310.tif 000113
【０２６４】
１−（４−（４−ブロモフェニルアミノ）−２，６−ジメチルフェニル）−２−ブロモエタノン
アセトニトリル（５０ｍＬ）中の１−（２，６−ジメチル−４−（フェニルアミノ）フェニル）エタノン（２．１０ｇ、８．７８ｍｍｏｌ）の溶液に三臭化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＢｒ３、４．２４ｇ、８．７８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応液を室温で６０分間攪拌した。この溶液を減圧下で濃縮し、水を加え、酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を食塩液で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、１−（４−（４−ブロモフェニルアミノ）−２，６−ジメチルフェニル）−２−ブロモエタノン（２．０１ｇ）を得、それ以上精製せずに次の工程においてそのまま使用した。
【０２６５】
[化１０９]
2013522310.tif 000114
【０２６６】
４−（４−（４−ブロモフェニルアミノ）−２，６−ジメチルフェニル）チアゾール−２−アミン
アセトニトリル（３０ｍＬ）中の１−（４−（４−ブロモフェニルアミノ）−２，６−ジメチルフェニル）−２−ブロモエタノン（１．６ｇ、４．０ｍｍｏｌ）およびチオウレア（０．７９ｇ、７．２ｍｍｏｌ）の混合液を還流させながら９０分間加熱した。この溶液を濃縮し、水（５０ｍＬ）および飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１．０ｍＬ）を加え、酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を食塩液で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、生成物（１．１ｇ）を得、それ以上精製せずに次の工程においてそのまま使用した。
【０２６７】
[化１１０]
2013522310.tif 000115
【０２６８】
３−クロロ−５−メチル−フェニルアミン
１−クロロ−３−メチル−５−ニトロ−ベンゼン（５．０ｇ、２９ｍｍｏｌ）を含有するエタノール溶液（７５ｍＬ）にＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（３２．８ｇ、１４６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合液を３時間還流させた。この溶液を真空下で濃縮し、残留物をＮａＯＨ水溶液中に再溶解し、濾過し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を収集し、食塩液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製し、淡黄色固体として収率９７％で３−クロロ−５−メチル−フェニルアミン（４．０ｇ）を得た：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 6.56 (s, 1 H), 6.48 (s, 1 H), 6.36 (s, 1 H), 3.66 (bs, 2 H), 2.23 (s, 3 H); ESI-MS: m/z 141.7 (M + H)+。
【０２６９】
[化１１１]
2013522310.tif 000116
【０２７０】
Ｎ−（３−クロロ−５−メチル−フェニル）−アセトアミド
酢酸無水物（６．７ｍＬ）および３−クロロ−５−メチル−フェニルアミン（５．０ｇ、３５ｍｍｏｌ）を混合し、２時間放置した。この反応混合液を室温に冷却し、淡黄色の固体として収率７９％でＮ−（３−クロロ−５−メチル−フェニル）アセトアミド（５．１ｇ）を得た：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.38 (s, 1 H), 7.19 (s, 1 H), 7.12 (s, 1 H), 6.91 (s, 1 H), 2.31 (s, 3 H), 2.16 (s, 3 H)。
【０２７１】
[化１１２]
2013522310.tif 000117
【０２７２】
Ｎ−（４−アセチル−３−クロロ−５−メチル−フェニル）−アセトアミド
Ｎ−（３−クロロ−５−メチル−フェニル）アセトアミド（５．０ｇ、２７ｍｍｏｌ）および塩化アセチル（２．９ｍＬ、４０．８ｍｍｏｌ）を含有する無水ＣＳ２溶液（３０ｍＬ）に塩化アルミニウム（９．１ｇ、６８ｍｍｏｌ）を緩徐に加えた。この反応混合液を還流させながら３０分間加熱し、室温に冷却し、４時間放置した。ＣＳ２をデカンテーションし、残留したシロップを氷状ＨＣｌ内に注入した。生じた固体を収集し、ＥｔＯＨ中に再溶解し、木炭を用いて脱色した。この溶液を濾過し、濾液を真空下で濃縮し、淡黄色の固体として収率８５％でＮ−（４−アセチル−３−クロロ−５−メチルフェニル）アセトアミド（５．２ｇ）を得た：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.48 (s, 1 H), 7.26 (s, 1 H), 7.21 (s, 1 H), 2.52 (s, 3 H), 2.24 (s, 3 H), 2.18 (s, 3 H)。
【０２７３】
[化１１３]
2013522310.tif 000118
【０２７４】
１−（４−アミノ−２−クロロ−６−メチルフェニル）エタノン
Ｎ−（４−アセチル−３−クロロ−５−メチルフェニル）アセトアミド（０．５３ｇ、２．３ｍｍｏｌ）および濃塩酸（１．６ｍＬ）を含有するエタノール溶液（４．０ｍＬ）を還流させながら１５時間加熱した。この溶液に１０％  ＮａＯＨ水溶液を加え、生じた固体を収集し、淡黄色固体として収率８８％で１−（４−アミノ−２−クロロ−６−メチルフェニル）エタノン（０．３７ｇ）を得た：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 6.46 (d, J = 1.77 Hz, 1 H), 6.34 (s, 1 H), 3.85 (bs, 2 H), 2.49 (s, 3 H), 2.14 (s, 3 H): ESI-MS: m/z 183.4 (M + H)+。
【０２７５】
[化１１４]
2013522310.tif 000119
【０２７６】
１−（２−クロロ−４−ヨード−６−メチル−フェニル）エタノン
ＫＩ（２．５ｇ、１５ｍｍｏｌ）およびtert−ブチル亜硝酸塩（２．００ｍＬ、１６．９ｍｍｏｌ）を含有するＣＨ３ＣＮ溶液（２０ｍＬ）にＣＨ３ＣＮ（１３ｍＬ）中の１−（４−アミノ−２−クロロ−６−メチル−フェニル）エタノン（２．３ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を−１０℃で加えた。この反応混合液を室温に加温し、ＨＣｌ水溶液（２０％、２３ｍＬ）へ注入した。この溶液をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を用いて抽出し、有機層を分離し、Ｈ２Ｏ（２３ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製し、黄色油として収率３５％で１−（２−クロロ−４−ヨード−６−メチルフェニル）エタノン（１．２８ｇ）を得た：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.58 (s, 1 H), 7.49 (s, 1 H), 2.51 (s, 3 H), 2.21 (s, 3 H) 。
【０２７７】
[化１１５]
2013522310.tif 000120
【０２７８】
１−［２−クロロ−４−（４−メトキシ−フェノキシ）−６−メチル−フェニル］−エタノン
ＤＭＦ（５５ｍＬ）中の１−（２−クロロ−４−ヨード−６−メチルフェニル）エタノン（１．１ｇ、３．７ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１．６ｇ、７．４ｍｍｏｌ）および４−メトキシフェノール（０．５５ｇ、４．４４ｍｍｏｌ）の溶液に臭化テトラブチルアンモニウム（０．１２ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（７０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を還流させながら２２時間加熱した。この溶液をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を用いて抽出し、有機層を分離し、Ｈ２Ｏ（１１ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製し、黄色油として収率１９％で１−［２−クロロ−４−（４−メトキシフェノキシ）−６−メチルフェニル］エタノンを得た：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 6.97 (m, 2 H), 6.90 (m ,2 H), 6.73 (d, J = 2.19 Hz, 1 H), 6.67 (d, J = 1.99 Hz, 1 H), 3.81 (s, 3 H), 2.52 (s, 3 H) , 2.20 (s, 3 H) 。
【０２７９】
[化１１６]
2013522310.tif 000121
【０２８０】
２−ブロモ−１−［２−クロロ−４−（４−メトキシフェノキシ）−６−メチルフェニル）エタノン
アセトニトリル（６．０ｍＬ）中の１−［２−クロロ−４−（４−メトキシフェノキシ）−６−メチルフェニル］エタノン（０．２０ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の溶液にＴＢＡＢｒ３（０．３３ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応液を室温で３０分間攪拌した。この溶液を減圧下で濃縮し、水を加え、酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を食塩液で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、２−ブロモ−１−（２，６−ジメチル−４−フェノキシフェニル）エタノンを得、それ以上精製せずに次の工程においてそのまま使用した。
【０２８１】
[化１１７]
2013522310.tif 000122
【０２８２】
４−［２−クロロ−４−（４−メトキシ−フェノキシ）−６−メチル−フェニル］−チアゾール−２−イルアミン
９５％  ＥｔＯＨ（３．０ｍＬ）中の２−ブロモ−１−（２，６−ジメチル−４−フェノキシフェニル）エタノンおよびチオウレア（６３ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）の混合液を還流させながら６０分間加熱した。この溶液を濃縮し、水（５０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５．０ｍＬ）を加えた。結果として生じた沈降物を濾過し、トルエン（３０ｍＬ）中で再結晶化した。この固体を濾過し、真空下で乾燥させ、黄色固体として収率４２％で４−［２−クロロ−４−（４−メトキシフェノキシ）−６−メチルフェニル］チアゾール−２−イルアミン（０．１０ｇ）を得た：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 6.98 (m, 2 H), 6.90 (m, 2 H), 6.83 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 6.73 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 6.41 (s, 1 H), 4.97 (brs, 2 H) , 3.81 (s, 3 H), 2.16 (s, 3 H)。
【０２８３】
[化１１８]
2013522310.tif 000123
【０２８４】
２−ブロモ−１−（２，６−ジメチル−４−（メチルチオ）フェニル）エタノン
アセトニトリル（３４．０ｍＬ）中の１−（４−（シクロペンチルオキシ）−２，６−ジメチルフェニル）エタノン（３．３０ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）の溶液に三臭化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＢｒ３、８．１９ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応液を室温で一晩攪拌した。この溶液を減圧下で濃縮し、水を加え、酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を食塩液で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、２−ブロモ−１−（２，６−ジメチル−４−（メチルチオ）フェニル）エタノン（５．２ｇ）を得、それ以上精製せずに次の工程においてそのまま使用した。
【０２８５】
[化１１９]
2013522310.tif 000124
【０２８６】
４−（２，６−ジメチル−４−（メチルチオ）フェニル）チアゾール−２−アミン
９５％  ＥｔＯＨ（２４．３ｍＬ）中の２−ブロモ−１−（２，６−ジメチル−４−（メチルチオ）フェニル）エタノン（４．６４ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）およびチオウレア（１．２９ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）の混合液を還流させながら１２０分間加熱した。この溶液を濃縮し、水（５０ｍＬ）および飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（４．０ｍＬ）を加えた。結果として生じた沈降物を濾過し、トルエン（３０ｍＬ）中で再結晶化した。この固体を濾過し、真空下で乾燥させ、淡黄色固体として収率４５％で４−（２，６−ジメチル−４−（メチルチオ）フェニル）チアゾール−２−アミン（１．９ｇ）を得た：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 6.97 (s, 2 H), 6.26 (s, 1 H), 2.47 (s, 3 H), 2.15 (s, 6 H)。
【０２８７】
[化１２０]
2013522310.tif 000125
【０２８８】
２−ブロモ−１−（２，６−ジメチル−４−（メチルスルホニル）フェニル）エタノン
ＣＨ２Ｃｌ２（３６ｍＬ）中の２−ブロモ−１−（２，６−ジメチル−４−（メチルチオ）フェニル）エタノン（４．９２ｇ、０．６５３ｍｏｌ）の溶液に０℃でｍＣＰＢＡ（７０％、１１．１ｇ、１．６３ｍｏｌ）を加えた。この混合液を室温で７時間攪拌した。この溶液を濾過し、濾液に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）を加えた。有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、２−ブロモ−１−（２，６−ジメチル−４−（メチルスルホニル）フェニル）エタノン（７．６ｇ）を得、それ以上精製せずに次の工程においてそのまま使用した。
【０２８９】
[化１２１]
2013522310.tif 000126
【０２９０】
４−（２，６−ジメチル−４−（メチルスルホニル）フェニル）チアゾール−２−アミン
９５％  ＥｔＯＨ（３５．６ｍＬ）中の２−ブロモ−１−（２，６−ジメチル−４−（メチルスルホニル）フェニル）エタノン（７．６０ｇ、２４．９ｍｍｏｌ）およびチオウレア（１．９０ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）の混合液を還流させながら９０分間加熱した。この溶液を濃縮し、水（１００ｍＬ）および飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５．０ｍＬ）を加えた。結果として生じた沈降物を濾過し、トルエン（２０ｍＬ）中で再結晶化した。この固体を濾過し、真空下で乾燥させ、黄色固体として収率４７％で４−（２，６−ジメチル−４−（メチルスルホニル）フェニル）チアゾール−２−アミン（３．２８ｇ）を得た：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.64 (s, 2 H), 6.34 (s, 1 H), 5.19 (m, 1 H), 3.04 (s, 3 H), 2.26 (s, 6 H) 。
【０２９１】
[化１２２]
2013522310.tif 000127
【０２９２】
２−アミノ−Ｎ−（４−（４−（４−メトキシフェノキシ）−２，６−ジメチルフェニル）チアゾール−２−イル）イソニコチンアミド
エタノール（１０ｍＬ）中のＮ−（４−（４−（４−メトキシフェノキシ）−２，６−ジメチルフェニル）チアゾール−２−イル）−２−ニトロイソニコチンアミド（０．２０ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（０．１５ｇ、１０％（ｗ／ｗ））の混合液をＨ２雰囲気下で一晩攪拌した。この反応液をケイソウ土に通して濾過し、減圧下で濃縮し、黄色固体として収率５９％で２−アミノ−Ｎ−（４−（４−（４−メトキシフェノキシ）−２，６−ジメチルフェニル）チアゾール−２−イル）イソニコチンアミド（０．１１ｇ）を得た：1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.88-7.89 (m, 1 H), 7.10-7.11 (m, 2 H), 6.95-6.97 (m, 2 H), 6.62 (s, 1 H), 5.76 (s, 1 H), 3.29 (s, 3 H), 2.03 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 446.6 [M + H]+ 。
【０２９３】
[化１２３]
2013522310.tif 000128
【０２９４】
Ｎ−（４−メシチルチアゾール−２−イル）−２−モルホリノイソニコチンアミド
メチルピロリドン（１５．０ｍＬ）中の２−クロロ−Ｎ−（４−メシチルチアゾール−２−イル）イソニコチンアミド（５００．０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ、１．０当量）およびモルホリン（１．５ｍＬ、１６．８ｍｍｏｌ、１２当量）の混合液を１５０℃で１６時間攪拌した。この混合液を氷状Ｈ２Ｏ（２０．０ｍＬ）中に注入し、生じた固体を濾過し、黄色固体として収率６３％でＮ−（４−メシチルチアゾール−２−イル）−２−モルホリノイソニコチンアミド（３５８．６ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を得た：1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 8.30 (d, J = 5.1 Hz, 2 H), 7.50 (s, 1 H), 7.22 (d, J = 5.1 Hz, 2 H), 7.10 (s, 1 H), 6.92 (s, 2 H), 3.70-3.73 (m, 4 H), 3.53-3.55 (m, 4 H), 2.26 (s, 3 H), 2.05 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 409.3 (M + H)+ 。
【０２９５】
[化１２４]
2013522310.tif 000129
【０２９６】
Ｎ−（４−メシチルチアゾール−２−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）イソニコチンアミド
メチルピロリドン（９．０ｍＬ）中の２−クロロ−Ｎ−（４−メシチルチアゾール−２−イル）イソニコチンアミド（３００．０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ、１．０当量）および１−メチルピペラジン（１．１２ｍＬ、１０．１ｍｍｏｌ、１２当量）の混合液を１５０℃で１６時間攪拌した。この混合液を氷状Ｈ２Ｏ（１５．０ｍＬ）中に注入し、生じた固体を濾過し、黄色固体として収率２７％でＮ−（４−メシチルチアゾール−２−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）イソニコチンアミド（９５．６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を得た：1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8.27 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 7.12 (s, 1 H), 6.83-6.86 (m, 3 H), 6.78 (s, 1 H), 3.63-3.65 (m, 4 H), 2.35 (s, 3 H), 2.27 (s, 3 H), 2.04 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 422.1 (M + H)+ 。
【０２９７】
[化１２５]
2013522310.tif 000130
【０２９８】
Ｎ−（４−メシチルチアゾール−２−イル）−２−（ピペリジン−１−イル）イソニコチンアミド
メチルピロリドン（６．０ｍＬ）中の２−クロロ−Ｎ−（４−メシチルチアゾール−２−イル）イソニコチンアミド（２００ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、１．０当量）およびピペリジン（０．７０ｍＬ、６．７ｍｍｏｌ、１２当量）の混合液を１５０℃で１６時間攪拌した。この混合液を氷状Ｈ２Ｏ（１０．０ｍＬ）中に注入し、生じた固体を濾過した。この固体をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製し（溶離剤としてヘキサン中の１５％  ＥｔＯＡｃ）、黄色固体として収率３８％でＮ−（４−メシチルチアゾール−２−イル）−２−（ピペリジン−１−イル）イソニコチンアミド（８７．２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を得た：1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8.29 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 7.15 (s, 1 H), 6.83-6.90 (m, 3 H), 6.79 (s, 1 H), 3.61-3.63 (m, 4 H), 2.31 (s, 3 H), 2.08 (s, 6 H), 1.57-1.67 (m, 6 H); ESI-MS: m/z 407.2 (M + H)+ 。
【０２９９】
[化１２６]
2013522310.tif 000131
【０３００】
２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（４−メシチルチアゾール−２−イル）イソニコチンアミド
ＤＭＦ（６．０ｍＬ）中の２−クロロ−Ｎ−（４−メシチルチアゾール−２−イル）イソニコチンアミド（２００ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、１．０当量）、炭酸セシウム（２．７３ｇ、０．６ｍｍｏｌ、１５当量）およびＴＨＦ（３．４ｍＬ、６．７ｍｍｏｌ、１２当量）中の２．０Ｍジメチルアミンの混合液を還流させながら１６時間加熱した。この混合液を氷状Ｈ２Ｏ（１０．０ｍＬ）中に注入し、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。有機層を収集し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製し（溶離剤としてヘキサン中の１５％  ＥｔＯＡｃ）、黄色固体として収率３％で２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（４−メシチルーチアゾール−２−イル）イソニコチンアミド（５．５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を得た：1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8.32 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 7.02 (s, 1 H), 6.92 (s, 2 H), 6.85 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 6.80 (s, 1 H), 3.16 (s, 6 H), 2.31 (s, 3 H), 2.09 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 367.1 (M + H)+。
【０３０１】
[化１２７]
2013522310.tif 000132
【０３０２】
Ｎ−（４−（４−ベンジル−２，６−ジメチルフェニル）チアゾール−２−イル）イソニコチンアミド
臭化ベンジル亜鉛（ＩＩ）（４．０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液をＴＨＦ（５．０ｍＬ）中のＮ−（４−（４−ヨード−２，６−ジメチルフェニル）チアゾール−２−イル）イソニコチンアミド（４３５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（５７．８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の脱気溶液に加えた。反応混合液を還流させながら１６時間Ｎ２雰囲気下で加熱し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液中に注入した。この混合液を酢酸エチルを用いて抽出し、食塩液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製し、Ｎ−（４−（４−ベンジル−２，６−ジメチルフェニル）チアゾール−２−イル）イソニコチンアミドを得た：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.70 (d, J = 4.9 Hz, 2 H), 7.67 (d, J = 4.9 Hz, 2 H), 7.33 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.10-7.26 (m, 3 H), 6.80 (s, 1 H), 6.24 (s, 1 H), 3.86 (s, 2 H), 2.04 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 399.9 (M + H)+ 。
【０３０３】
[化１２８]
2013522310.tif 000133
【０３０４】
Ｎ−（４−（４−（４−メトキシベンジル）−２，６−ジメチルフェニル）チアゾール−２−イル）イソニコチンアミド
４−メトキシ臭化ベンジル亜鉛（ＩＩ）（４．０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液をＴＨＦ（５．０ｍＬ）中のＮ−（４−（４−ヨード−２，６−ジメチルフェニル）チアゾール−２−イル）イソニコチンアミド（４３５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（５７．８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の脱気溶液に加えた。この反応混合液を還流させながら１６時間Ｎ２雰囲気下で加熱し、次に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液中に注入した。この混合液を酢酸エチルを用いて抽出し、食塩液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製し、Ｎ−（４−（４−（４−メトキシベンジル）−２，６−ジメチルフェニル）チアゾール−２−イル）イソニコチンアミドを得た：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.69 (d, J = 5.2 Hz, 2 H), 7.66 (d, J = 4.9 Hz, 2 H), 7.11 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 6.86 (d, 2 H), 6.80 (s, 1 H), 6.75 (s, 2 H), 3.80 (s, 2 H), 3.78 (s, 2 H), 1.98(s, 6 H); ESI-MS: m/z 399.9 (M + H)+ 。
【０３０５】
＜代表的な化合物および物理化学的データ＞
【０３０６】
[化１２９]
2013522310.tif 000134
【０３０７】
収率：６７％；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.23 (d, 2 H), 8.02 (d, 2 H), 7.09 (s, 1 H), 6.92 (s, 2 H), 2.26 (s, 3 H), 2.05 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 348.0 (M + H)+。
【０３０８】
[化１３０]
2013522310.tif 000135
【０３０９】
収率：６２％；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.41 (s, 1 H), 9.15 (d, 1 H), 8.14 (d, 1 H), 7.17 (s, 1 H), 6.89 (s, 2 H), 2.25 (s, 3 H), 2.03 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 325.1 (M + H)+。
【０３１０】
[化１３１]
2013522310.tif 000136
【０３１１】
収率：８．６％；1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.70 (d, J = 5.5 Hz, 2 H), 7.65-7.63 (m, 2 H), 7.60 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.17 (s, 1 H), 7.14 (d, J = 7.5 Hz, 2 H), 2.34 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 295.9 (M + H)+ 。
【０３１２】
[化１３２]
2013522310.tif 000137
【０３１３】
収率：６３％；1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.89 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.62 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.55 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.17 (s, 1 H), 7.12 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 2.34 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 317.9 (M - H)-。
【０３１４】
[化１３３]
2013522310.tif 000138
【０３１５】
収率：６２％；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.72 (s, 1 H), 9.50 (d, 1 H), 8.21 (m, 1 H), 7.13 (s, 1 H), 6.94 (s, 2 H), 2.27 (s, 3 H), 2.06 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 324.5 (M + H)+。
【０３１６】
[化１３４]
2013522310.tif 000139
【０３１７】
収率：４０％；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.36 (s, 1 H), 8.82 (brs, 1 H), 7.06 (s, 1 H), 6.93 (s, 2 H), 2.26 (s, 3 H), 2.05 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 329.3 (M + H)+。
【０３１８】
[化１３５]
2013522310.tif 000140
【０３１９】
収率：７４％；1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.09 (d, 1 H), 8.73-8.72 (m, 1 H), 8.15-8.14 (m, 1 H), 7.42-7.41 (m, 2 H), 7.35 (m, 1 H), 6.87-6.85 (m, 2 H), 3.82 (s, 3 H), 2.51 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 325.3 [M + H]+。
【０３２０】
[化１３６]
2013522310.tif 000141
【０３２１】
収率：８７％；1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.30 (s, 1 H), 8.82-8.81 (m, 1 H), 8.39-8.36 (m, 1 H), 7.80-7.79 (m, 1 H), 7.48-7.46 (m, 1 H),7.43-7.39 (m, 1 H), 6.58-6.55 (m, 2 H), 3.92 (s, 3 H), 3.86 (s, 3 H); ESI-MS: m/z 341.4 [M + H]+。
【０３２２】
[化１３７]
2013522310.tif 000142
【０３２３】
収率：＞９９％；1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 10.55 (s, 1 H), 8.65-8.64 (m, 1 H), 8.30-8.29 (m, 1 H), 7.93 (m, 1 H), 7.60-7.58 (m, 2 H), 7.54-7.53 (m, 1 H), 6.99-6.98 (m, 2 H), 3.86 (s, 3 H), 2.54 (s, 3 H); ESI-MS: m/z 325.6 [M + H]+。
【０３２４】
[化１３８]
2013522310.tif 000143
【０３２５】
収率：＞９９％；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.98 (s, 1 H), 8.78-8.77 (m, 1 H), 8.19-8.17 (m, 1 H), 8.11-8.09 (m, 1 H), 7.89-7.87 (m, 2 H), 7.74-7.71 (m, 1 H), 7.58 (m, 1 H), 7.00-6.99 (m, 2 H), 3.79 (s, 3 H), 2.54 (s, 3 H); ESI-MS: m/z 310.0 [M - H]-。
【０３２６】
[化１３９]
2013522310.tif 000144
【０３２７】
収率：８９％；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.9 (s, 1 H), 8.79-8.78 (m, 1 H), 8.20-8.19 (m, 1 H), 8.12-8.07 (m, 1 H), 7.75-7.74 (m, 2 H), 7.61 (s, 1 H), 6.68-6.63 (m, 2 H), 3.92 (s, 3 H), 3.82 (s, 3 H); ESI MS: m/z 340.3 [M - H]-。
【０３２８】
[化１４０]
2013522310.tif 000145
【０３２９】
収率：９０％：1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.9 (s, 1 H), 8.76-8.77 (m, 1 H), 8.18-8.19 (m, 1 H), 8.10 (m, 1 H), 7.69-7.73 (m, 3 H), 7.45-7.48 (m, 1 H), 7.36-7.38 (m, 1 H), 2.50 (s, 3 H); ESI-MS: m/z 295.4 [M + H]+。
【０３３０】
[化１４１]
2013522310.tif 000146
【０３３１】
収率：７８％：1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.24 (d, 1 H), 8.79 (t, 1 H), 8.44 (d, 1 H), 7.75 (s, 1 H), 7.58-7.60 (m, 1 H), 7.26 (s, 2 H), 3.85 (s, 6 H), 3.69 (s, 3 H); ESI-MS: m/z 372.5 [M + H]+。
【０３３２】
[化１４２]
2013522310.tif 000147
【０３３３】
収率：８１％：1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.23 (d, 1 H), 8.80 (t, 1 H), 8.44 (d, 1 H), 8.00-8.03 (m, 1 H), 7.58-7.60 (m, 1 H), 7.46 (d, 1 H), 6.90-6.98 (m, 2 H), 3.82 (s, 3 H); ESI-MS: m/z 330.0 [M + H]。
【０３３４】
[化１４３]
2013522310.tif 000148
【０３３５】
収率：５３％：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 11.01 (s, 1 H), 7.82-7.86 (m, 1 H), 7.27 (d, 1 H), 6.63-6.84 (m, 6 H), 3.80 (s, 3 H), 3.76 (s, 3 H), 2.77 (t, 2 H), 2.29 (t, 3 H); ESI-MS: m/z 387.0 [M + H]+。
【０３３６】
[化１４４]
2013522310.tif 000149
【０３３７】
収率：４５％：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 10.87 (s, 1 H), 7.83-7.87 (m, 1 H), 7.15-7.27 (m, 5 H), 7.95 (d, 2 H), 6.62-6.73 (m, 2 H), 3.80 (s, 3 H), 2.86 (t, 2 H), 2.36 (t, 2 H); ESI-MS: m/z 356.0 [M + H]+。
【０３３８】
[化１４５]
2013522310.tif 000150
【０３３９】
収率：７７％：1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.04 (s, 1 H), 8.79 (d, 2 H), 8.02-8.21 (m, 3 H), 7.74 (t, 1 H), 7.49 (d, 2 H), 6.90-6.97 (m, 2 H), 3.82 (s, 3 H); ESI-MS: m/z 330.0 [M + H]+。
【０３４０】
[化１４６]
2013522310.tif 000151
【０３４１】
収率：７５％：1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.04 (s, 1 H), 8.78 (s, 1 H), 8.18 (d, 1 H), 8.11 (t, 1 H), 7.78-7.82 (m, 2 H), 7.28 (s, 2 H), 3.86 (s, 6 H), 3.69 (s, 3 H); ESI-MS: m/z 372.0 [M + H]+。
【０３４２】
[化１４７]
2013522310.tif 000152
【０３４３】
収率：８４％：1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (d, 2 H), 7.99-8.03 (m, 3 H), 7.48 (d, 1 H), 6.91-6.98 (m, 2 H), 3.83 (s, 3 H); ESI-MS: m/z 330.0 [M + H]+。
【０３４４】
[化１４８]
2013522310.tif 000153
【０３４５】
収率：８２％：1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.79 (d, 2 H), 8.00-8.01 (m, 2 H), 7.71 (s, 1 H), 7.26 (s, 2 H), 3.85 (s, 6 H), 3.70 (s, 3 H); ESI-MS: m/z 372.0 [M + H]+。
【０３４６】
[化１４９]
2013522310.tif 000154
【０３４７】
収率：６．７％；1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 10.96 (bs, 1 H), 9.11 (bs, 1 H), 8.75 (bs, 1 H), 8.14 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.60 (d, J = 7.5 Hz, 2 H), 7.34 (s, 1 H), 7.15 (s, 1 H), 7.12 (d, J = 7.5 Hz, 2 H), 2.33 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 293.7 (M - H)-。
【０３４８】
[化１５０]
2013522310.tif 000155
【０３４９】
収率：８３％；1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 11.24 (s, 1 H), 8.68 (d, J = 4.5 Hz, 1 H), 8.31 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.95 (m, 1 H), 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.54 (m, 1 H), 7.24 (m, 2 H), 7.17 (s, 1 H), 2.39 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 295.6 (M + H)+。
【０３５０】
[化１５１]
2013522310.tif 000156
【０３５１】
収率：３６％；1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.72 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.49 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.20 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 6.99 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 2.51 (s, 3 H), 2.27 (s, 3 H); ESI-MS: m/z 332.0 (M - H)-。
【０３５２】
[化１５２]
2013522310.tif 000157
【０３５３】
収率：５６％；1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.99 (s, 1 H), 8.63 (d, J = 5.0 Hz, 1 H), 8.01 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.29-7.21 (m, 3 H), 7.03 (d, J = 7.8 Hz, 2 H), 2.49 (s, 3 H), 2.29 (s, 3 H); ESI-MS: m/z 310.3 (M + H)+。
【０３５４】
[化１５３]
2013522310.tif 000158
【０３５５】
収率：７９％；1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 11.11 (s, 1 H), 8.64 (d, J = 4.5 Hz, 1 H), 8.29 (d, J = 7.5 Hz,1 H), 7.93 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.55-7.51 (m, 3 H), 7.25 (d, J = 7.5 Hz,1 H), 2.54 (s, 3 H), 2.40 (s, 3 H); ESI-MS: m/z 309.0 (M - H)-。
【０３５６】
[化１５４]
2013522310.tif 000159
【０３５７】
収率：３７％；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.59 (s, 1 H), 8.60 (s, 1 H), 7.69-7.76 (m, 2 H), 7.04 (s, 1 H), 6.93 (s, 2 H), 2.27 (s, 3 H), 2.06 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 327.1 (M - H)-。
【０３５８】
[化１５５]
2013522310.tif 000160
【０３５９】
収率：５４％；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.89 (d, 2 H), 8.00 (d, 2 H), 7.57 (d, 1 H), 7.44-7.46 (m, 1 H), 7.26 (d, 1 H), 7.11 (s, 3 H), 3.81 (s, 3 H); ESI-MS: m/z 327.9 (M + H)+。
【０３６０】
[化１５６]
2013522310.tif 000161
【０３６１】
収率：４４％；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.25 (s, 1 H), 8.91 (s, 1 H), 8.45-8.48 (m, 1 H), 7.65-7.67 (m, 1 H), 7.57 (d, 1 H), 7.44-7.46 (m, 1 H), 7.26 (d, 1 H), 7.10 (s, 2 H), 3.81 (s, 3 H); ESI-MS: m/z 328.0 (M + H)+。
【０３６２】
[化１５７]
2013522310.tif 000162
【０３６３】
収率：３７％；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (d, 1 H), 8.23 (d, 1 H), 8.08 (d, 1 H), 7.74-7.75 (m, 1 H), 7.57 (d, 1 H), 7.44-7.46 (m, 1 H), 7.23 (d, 1 H), 7.10 (s, 2 H), 3.81 (s, 3 H); ESI-MS: m/z 328.1 (M + H)+。
【０３６４】
[化１５８]
2013522310.tif 000163
【０３６５】
収率：９４％；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.98 (s, 1 H), 9.23 (m, 1 H), 8.80 (m, 1 H), 8.46-8.43 (m, 1 H), 7.90-7.88 (m, 2 H), 7.61-7.56 (m, 1 H), 7.02-7.00 (m, 2 H), 3.80 (s, 3 H); ESI-MS: m/z 310.0 [M - H]-。
【０３６６】
[化１５９]
2013522310.tif 000164
【０３６７】
収率：９９％；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.82-7.80 (m, 2 H), 7.60-7.58 (m, 2 H), 7.41-7.40 (m, 2 H), 7.30-7.29 (m, 2 H), 7.22-7.19 (m, 1 H), 2.54 (s, 3 H); ESI-MS: m/z 320.0 [M + H]+。
【０３６８】
[化１６０]
2013522310.tif 000165
【０３６９】
収率：６６％；1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.18-8.17 (m, 2 H), 7.92-7.90 (m, 2 H), 7.60-7.58 (m, 2 H), 7.01-7.00 (m, 2 H), 3.84 (s, 3 H), 2.50 (s, 2 H); ESI-MS m/z 349.5 [M + H]+。
【０３７０】
[化１６１]
2013522310.tif 000166
【０３７１】
収率：８５％；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.3 (s, 1 H), 7.99-7.97 (m, 1 H), 7.64 (s, 1 H), 7.24 (m, 1 H), 6.91 (m, 2 H), 6.90 (m, 1 H), 6.66-6.61 (m, 2 H), 3.89 (s, 3 H), 3.80 (s, 3 H), 3.75-3.74(m, 5 H); ESI-MS: m/z 385.1 [M + H]+。
【０３７２】
[化１６２]
2013522310.tif 000167
【０３７３】
収率：７６％；1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.90 (s, 1 H), 7.56-7.55 (m, 2 H), 7.43-7.40 (m, 2 H), 7.34-7.33 (m, 1 H), 7.26-7.22 (m, 1 H), 3.77 (s, 3 H), 3.47 (s, 2 H), 2.49 (s, 3 H); ESI-MS: m/z 339.2 [M + H]+。
【０３７４】
[化１６３]
2013522310.tif 000168
【０３７５】
収率：６９％；1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.67 (d, J = 5.5 Hz, 2 H), 7.55 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), 6.77 (s, 1 H), 6.32 (s, 2 H), 3.73 (s, 3 H), 1.91 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 340.0 (M + H)+。
【０３７６】
[化１６４]
2013522310.tif 000169
【０３７７】
収率：５４％；1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.57 (d, J = 5.0 Hz, 2 H), 7.46 (d, J = 5.5 Hz, 2 H), 7.25 (d, J = 4.5 Hz, 2 H), 7.02 (d, J = 7.5 Hz, 2 H), 2.51 (s, 3 H), 2.28 (s, 3 H); ESI-MS: m/z 309.9 (M + H)+。
【０３７８】
[化１６５]
2013522310.tif 000170
【０３７９】
収率：５１％；1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.79 (d, J = 5.5 Hz, 2 H), 7.70 (d, J = 5.5 Hz, 2 H), 6.86 (s, 1 H), 6.77 (s, 1 H), 2.45 (s, 3 H), 2.23 (s, 3 H), 2.03 (s, 3 H); ESI-MS: m/z 324.5 (M + H)+。
【０３８０】
[化１６６]
2013522310.tif 000171
【０３８１】
収率：１８％；1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 11.22 (s, 1 H), 8.65 (d, J = 4.5 Hz, 1 H), 8.31 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.96 (t, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.54 (m, 1 H), 6.92 (s, 1 H), 6.85 (s, 1 H), 2.52 (s, 3 H), 2.37 (s, 3 H), 2.133 (s, 3 H); ESI-MS: m/z 325.0 (M + H)+。
【０３８２】
[化１６７]
2013522310.tif 000172
【０３８３】
収率：１８％；1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.11 (s, 1 H), 8.77 (s, 1 H), 8.17 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.42 (m, 1 H), 6.85 (s, 1 H), 6.78 (s, 1 H), 2.45 (s, 3 H), 2.27 (s, 3 H), 2.02 (s, 3 H); ESI-MS: m/z 325.1 (M + H)+。
【０３８４】
[化１６８]
2013522310.tif 000173
【０３８５】
収率：５４％；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.75 (s, 1 H), 9.61 (s, 1 H), 8.28-8.30 (m, 1 H), 7.58 (d, 1 H), 7.46-7.48 (m, 1 H), 7.29 (d, 1 H), 7.12 (s, 3 H), 3.82 (s, 3 H); ESI-MS: m/z 329.4 (M + H)+。
【０３８６】
[化１６９]
2013522310.tif 000174
【０３８７】
収率：４４％；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.49 (d, 1 H), 9.19 (d, 1 H), 8.22-8.23 (m, 1 H), 7.58 (d, 1 H), 7.45-7.47 (m, 1 H), 7.27 (d, 1 H), 7.12 (s, 3 H), 3.82 (s, 3 H); ESI-MS: m/z 328.9 (M + H)+。
【０３８８】
[化１７０]
2013522310.tif 000175
【０３８９】
収率：３７％；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.58 (d, 1 H), 7.73-7.75 (m, 1 H), 7.60 (d, 1 H), 7.55 (d, 1 H), 7.42-7.44 (m, 1 H), 7.18 (d, 1 H), 7.09 (m, 3 H); ESI-MS: m/z 333.0 (M + H)+。
【０３９０】
[化１７１]
2013522310.tif 000176
【０３９１】
収率：３７％；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.49 (s, 1 H), 8.75 (s, 1 H), 7.56 (s, 1 H), 7.43-7.45 (m 1 H), 7.24 (d, 1 H), 7.11 (m, 3 H), 3.81 (s, 3 H); ESI-MS: m/z 333.9 (M + H)+。
【０３９２】
[化１７２]
2013522310.tif 000177
【０３９３】
収率：３２％；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.63 (s, 1 H), 7.91 (s, 1 H), 7.54 (s, 1 H), 7.41-7.43 (m, 1 H), 7.08-7.18 (m, 4 H), 6.93 (s, 1 H), 3.80 (s, 3 H); ESI-MS: m/z 316.9 (M + H)+。
【０３９４】
[化１７３]
2013522310.tif 000178
【０３９５】
収率：８８％；1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.70 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), 7.58(d, J = 6.0 Hz, 2 H), 6.78 (s, 1 H), 6.37 (s, 2 H), 3.95 (q, J = 7.0 Hz, 2 H), 1.94 (s, 6 H), 1.41(t, J = 7.0 Hz, 3 H); ESI-MS: m/z 353.6 (M + H)+。
【０３９６】
[化１７４]
2013522310.tif 000179
【０３９７】
収率：７８％；1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.58 (m, 2 H), 7.53-7.44 (m, 5 H), 7.37 (m, 1 H), 7.03 (s, 2 H), 6.86 (s, 1 H), 2.02 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 385.7 (M + H)+。
【０３９８】
[化１７５]
2013522310.tif 000180
【０３９９】
収率：８９％；1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.76 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), 7.57 (m, 2 H), 6.81 (m, 3 H), 1.92 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 343.8 (M + H)+。
【０４００】
[化１７６]
2013522310.tif 000181
【０４０１】
収率：３８％；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.28 (d, 2 H), 8.09 (d, 2 H), 7.88 (d, 2 H), 7.31 (d, 2 H), 7.04-7.08 (m, 3 H); ESI-MS: m/z 322.0 (M + H)+。
【０４０２】
[化１７７]
2013522310.tif 000182
【０４０３】
収率：７５％；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.89 (d, 2 H), 8.01-8.06 (m, 2 H), 7.89 (d, 2 H), 7.32 (d, 2 H), 7.05-7.09 (m, 3 H); ESI-MS: m/z 297.6 (M + H)+。
【０４０４】
[化１７８]
2013522310.tif 000183
【０４０５】
収率：４８％；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.49 (s, 1 H), 9.18 (d, 1 H), 8.23 (d, 1 H), 7.86-7.91 (m, 2 H), 7.33 (d, 2 H), 7.06-7.09 (m, 3 H); ESI-MS: m/z 192.5 (M - 106, アミノチアゾール)。
【０４０６】
[化１７９]
2013522310.tif 000184
【０４０７】
収率：４９％；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (d, 1 H), 8.24 (d, 1 H), 8.07-8.10 (m, 1 H), 7.88 (d, 2 H), 7.73-7.75 (m, 1 H), 7.30 (d, 2 H), 7.05-7.08 (m, 3 H); ESI-MS: m/z 297.7 (M + H)+。
【０４０８】
[化１８０]
2013522310.tif 000185
【０４０９】
収率：４９％；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.26 (d, 1 H), 8.91 (d, 1 H), 8.47 (d, 1 H), 7.89 (d, 2 H), 7.65-7.67 (m, 1 H), 7.32 (d, 2 H), 7.05-7.08 (m, 3 H); ESI-MS: m/z 297.6 (M + H)+。
【０４１０】
[化１８１]
2013522310.tif 000186
【０４１１】
収率：４８％；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.24-8.30 (m, 2 H), 8.04-8.11 (m, 2 H), 7.63 (d, 1 H), 7.00-7.20 (m, 4 H), 6.67 (s, 1 H); ESI-MS: m/z 335.7 (M + H)+。
【０４１２】
[化１８２]
2013522310.tif 000187
【０４１３】
収率：６７％；1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 13.10 (s, 1 H), 8.82 (d, J = 5.6 Hz, 2 H), 8.00 (d, J = 5.6 Hz, 2 H), 7.88 (s, 1 H), 7.70-7.72 (m, 2 H), 3.96 (s, 3 H); ESI-MS m/z 348.0 (M + H)+。
【０４１４】
[化１８３]
2013522310.tif 000188
【０４１５】
収率：４０％；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.49 (bs, 1 H), 8.54 (d, J = 6.5 Hz, 2 H), 7.94 (s, 2 H), 6.88 (s, 1 H), 6.74 (s, 2 H), 3.76 (s, 3 H), 2.10 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 354.8 (M + H)+。
【０４１６】
[化１８４]
2013522310.tif 000189
【０４１７】
収率：７３％；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.87 (s, 1 H), 9.40 (s, 1 H), 8.39 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), 7.49 (d, J = 6.5 Hz, 2 H), 7.32 (s, 2 H), 6.92 (s, 1 H), 2.06 (s, 6 H), 2.04 (s, 3 H); ESI-MS: m/z 381.8 (M + H)+。
【０４１８】
[化１８５]
2013522310.tif 000190
【０４１９】
収率：６２％；1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.83 (d, J = 5.5 Hz, 2 H), 7.83 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), 7.06 (s, 2 H), 6.82 (s, 1 H), 2.94 (m, 1 H), 2.64 (m, 2 H), 1.29 (d, J = 7.0 Hz, 6 H), 1.13 (d, J = 7.0 Hz, 12 H); ESI-MS: m/z 407.9 (M + H)+。
【０４２０】
[化１８６]
2013522310.tif 000191
【０４２１】
収率：３９％；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.03 (bs, 1 H), 9.86 (s, 1 H), 8.80 (d, J = 5.5 Hz, 2 H), 7.99 (d, J = 5.5 Hz, 2 H), 7.34 (s, 2 H), 7.13 (s, 1 H), 2.06 (s, 6H); ESI-MS: m/z 385.7 (M + H)+。
【０４２２】
[化１８７]
2013522310.tif 000192
【０４２３】
収率：２３％；1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 11.32 (bs, 1 H), 8.57 (m, 2 H), 7.80 (t, J = 5.5 Hz, 1 H), 6.80 (s, 1 H), 6.71 (s, 2 H), 2.23 (s, 3 H), 1.96 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 341.9 (M + H)+。
【０４２４】
[化１８８]
2013522310.tif 000193
【０４２５】
収率：４９％；1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 13.13 (s, 1 H), 8.81 (d, J = 5.9 Hz, 2 H), 8.00 (d, J = 5.9 Hz, 2 H), 7.46 (s, 1 H), 6.86-6.88 (m, 2 H), 3.83 (s, 3 H); ESI-MS: m/z 348.7 (M + H)+。
【０４２６】
[化１８９]
2013522310.tif 000194
【０４２７】
収率：３０％；1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.81 (d, J = 5.5 Hz, 2 H), 7.99 (d, J = 5.5 Hz, 2 H), 7.41 (t, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.19 (s, 1 H), 7.15 (t, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.04 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 6.78 (s, 2 H), 2.07 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 401.8 (M + H)+。
【０４２８】
[化１９０]
2013522310.tif 000195
【０４２９】
収率：８０％；1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.67 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), 7.55 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), 6.77 (s, 1 H), 6.30 (s, 2 H), 4.43 (m, 1 H), 1.89 (s, 6 H), 1.31(d, J = 6.0 Hz, 6 H); ESI-MS: m/z 368.1 (M + H)+。
【０４３０】
[化１９１]
2013522310.tif 000196
【０４３１】
収率：６２％；1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.71 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), 7.60 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), 6.78 (s, 1 H), 6.37 (s, 2 H), 4.68 (m, 1 H), 1.95 (s, 6 H), 1.80-1.92 (m, 6 H), 0.85 (m, 2 H); ESI-MS: m/z 394.1 (M + H)+。
【０４３２】
[化１９２]
2013522310.tif 000197
【０４３３】
収率：４．０％；1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8.80 (d, J = 5.9 Hz, 2 H), 7.69 (d, J = 5.9 Hz, 2 H), 6.81 (s, 1 H), 6.55 (s, 2 H), 4.19-4.25 (brs, 1 H), 4.10-4.15 (m, 1 H), 3.91-3.98 (m, 1 H), 3.78-3.82 (m, 1 H), 2.05 (s, 6 H), 1.28 (s, 3 H); ESI-MS: m/z 384.7 (M + H)+。
【０４３４】
[化１９３]
2013522310.tif 000198
【０４３５】
収率：９５％；1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.73 (m, 2 H), 7.62 (m, 2 H), 6.90-6.96 (m, 4 H), 6.80 (s, 1 H), 6.45 (s, 2 H), 3.83 (s, 3 H), 1.92 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 431.7 (M + H)+。
【０４３６】
[化１９４]
2013522310.tif 000199
【０４３７】
収率：１７％；1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.72 (d, J = 5.5 Hz, 2 H), 7.60 (d, J = 5.5 Hz, 2 H), 7.04 (m, 2 H), 6.94 (m, 2 H), 6.81 (s, 1 H), 6.43 (s, 2 H), 1.92 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 420.2 (M + H)+。
【０４３８】
[化１９５]
2013522310.tif 000200
【０４３９】
収率：１２％；1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 8.78 (d, J = 4.5 Hz, 2 H), 7.98 (d, J = 4.5 Hz, 2 H), 7.15 (s, 1 H), 6.69 (s, 2 H), 4.95-4.96 (m, 1 H), 4.68-4.69 (m, 1 H), 3.97-3.98 (m, 1 H), 3.84-3.85 (m, 1 H), 3.78-3.79 (m, 1 H), 2.06 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 400.7 (M + H)+。
【０４４０】
[化１９６]
2013522310.tif 000201
【０４４１】
収率：９９％；1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.68 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), 7.56 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), 6.77 (s, 1 H), 6.33 (s, 2 H), 3.62 (d, J = 6.5 Hz, 2 H), 2.08 (m, 1 H), 1.91 (s, 6 H), 1.05 (d, J = 6.7 Hz, 6 H); ESI-MS: m/z 381.1 (M + H)+。
【０４４２】
[化１９７]
2013522310.tif 000202
【０４４３】
収率：９２％；1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.73 (m, 2 H), 7.62 (m, 2 H), 6.81 (s, 1 H), 6.78 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 6.43-6.52 (m, 4 H), 6.00 (s, 2 H), 1.93 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 445.9 (M + H)+。
【０４４４】
[化１９８]
2013522310.tif 000203
【０４４５】
収率：９４％；1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.81 (d, J = 5.1 Hz, 2 H), 7.78 (d, J = 5.6 Hz, 2 H), 6.84 (s, 1 H), 6.78 (s, 1 H), 6.64 (s, 2 H), 6.61 (s, 2 H), 2.31 (s, 6 H), 2.02 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 429.8 (M + H)+。
【０４４６】
[化１９９]
2013522310.tif 000204
【０４４７】
収率：５１％；1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.75 (m, 2 H), 7.62 (m, 2 H), 7.25 (m, 1 H), 6.82 (s, 1 H), 6.69 (m, 1 H), 6.56 (d, 1 H), 6.51 (m, 2 H), 6.47 (s, 2 H), 3.81 (s, 3 H), 1.94 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 431.6 (M + H)+。
【０４４８】
[化２００]
2013522310.tif 000205
【０４４９】
収率：８７％；1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.76 (m, 2 H), 7.64 (m, 2 H), 7.58 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.01 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 6.86 (s, 1 H), 6.57 (s, 2 H), 1.98 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 469.7 (M + H)+。
【０４５０】
[化２０１]
2013522310.tif 000206
【０４５１】
収率：８５％；Yield: 85%; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.80-8.81 (m, 2 H), 7.98-7.99 (m, 2 H), 7.16-7.21 (m, 3 H), 6.99-7.06 (m, 2 H), 6.59 (s, 2 H), 3.76 (s, 3 H), 2.03 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 431.5 [M + H]+。
【０４５２】
[化２０２]
2013522310.tif 000207
【０４５３】
収率：８９％；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.80-8.81 (m, 2 H), 7.98-7.99 (m, 2 H), 7.18-7.22 (m, 3 H), 6.94-6.95 (m, 2 H), 6.73 (s, 2 H), 2.30 (s, 3 H), 2.06 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 414.9 [M - H]-。
【０４５４】
[化２０３]
2013522310.tif 000208
【０４５５】
収率：９１％；1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.78 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), 8.67 (m, 2 H), 7.18 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 6.93 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 6.83 (s, 1 H), 6.56 (s, 2 H), 2.65 (m, 2 H), 1.98 (s, 6 H), 1.26 (t, J = 7.5 Hz, 3 H); ESI-MS: m/z 429.6 (M + H)+。
【０４５６】
[化２０４]
2013522310.tif 000209
【０４５７】
収率：６１％；1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.76 (m, 2 H), 7.52 (m, 2 H), 7.11 (s, 2 H), 6.80 (s, 1 H), 1.84 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 435.6 (M + H)+。
【０４５８】
[化２０５]
2013522310.tif 000210
【０４５９】
収率：６３％；1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 8.77 (d, J = 5.4 Hz, 2 H), 7.98 (d, J = 5.4 Hz, 2 H), 7.38-7.40 (m, 2 H), 7.31-7.35 (m, 3 H), 7.11 (s, 3 H), 2.07 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 418.8 (M + H)+。
【０４６０】
[化２０６]
2013522310.tif 000211
【０４６１】
収率：８４％；1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 8.78 (d, J = 5.2 Hz, 2 H), 7.98 (d, J = 5.2 Hz, 2 H), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.10 (s, 1 H), 7.02 (s, 2 H), 2.36 (s, 3 H), 2.04 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 432.5 (M + H)+。
【０４６２】
[化２０７]
2013522310.tif 000212
【０４６３】
収率：６４％；1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 8.79 (d, J = 5.0 Hz, 2 H), 7.98 (d, J = 5.0 Hz, 2 H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.12 (s, 1 H), 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 6.92 (s, 2 H), 3.79 (s, 3 H), 2.02 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 448.1 (M + H)+。
【０４６４】
[化２０８]
2013522310.tif 000213
【０４６５】
収率：６２％；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.8 (s, 1 H), 8.54-8.58 (m, 2 H), 7.55-7.56 (m, 1 H), 7.14 (s, 1 H), 6.96-7.03 (m, 4 H), 6.67 (s, 2 H), 3.76 (s, 3 H), 2.40 (s, 3 H), 2.05 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 445.7 [M + H]+。
【０４６６】
[化２０９]
2013522310.tif 000214
【０４６７】
収率：６０％；1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.79 (d, J = 4.5 Hz, 2 H), 7.85 (d, J = 4.5 Hz, 2 H), 7.39 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 6.97 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 6.83 (s, 1 H), 2.05 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 479.2 (M + H)+。
【０４６８】
[化２１０]
2013522310.tif 000215
【０４６９】
収率：５８％；1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.87 (d, J = 4.5 Hz, 2 H), 8.02 (d, J = 4.5 Hz, 2 H), 7.47 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.08 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 6.89 (s, 1 H), 6.85 (s, 1 H), 6.24 (s, 1 H), 2.04 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 479.3 (M + H)+。
【０４７０】
[化２１１]
2013522310.tif 000216
【０４７１】
収率：９４％；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (s, 1 H), 8.71-8.72 (m, 1 H), 8.39-8.40 (m, 1 H), 7.01-7.03 (m, 2 H), 6.96-6.99 (m, 2 H), 6.64-6.67 (m, 3 H), 3.75 (s, 3 H), 2.03 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 476.8 [M + H]+。
【０４７２】
[化２１２]
2013522310.tif 000217
【０４７３】
収率：９４％；1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.66-8.68 (m, 2 H), 7.49-7.50 (m, 2 H), 6.77 (s, 1 H), 6.57 (s, 2 H), 2.42 (s, 3 H), 1.87 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 355.6 (M + H)+。
【０４７４】
[化２１３]
2013522310.tif 000218
【０４７５】
収率：３９％；1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.80-8.81 (m, 2 H), 7.98-8.00 (m, 2 H), 7.70 (s, 2 H), 7.30 (s, 1 H), 3.30 (s, 1 H), 2.20 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 387.6 (M + H)+。
【０４７６】
[化２１４]
2013522310.tif 000219
【０４７７】
収率：６１％；1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 8.79 (s, 2 H), 7.97 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), 7.91 (d, J = 8.9 Hz, 2 H), 7.69 (s, 2 H), 7.27 (s, 1 H), 7.15 (d, J = 8.9 Hz, 2 H), 3.84 (s, 3 H), 2.16 (s, 6H); ESI-MS: m/z 480.6 (M + H)+。
【０４７８】
[化２１５]
2013522310.tif 000220
【０４７９】
収率：４３％；1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 13.1 (brs, 1 H), 8.80 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), 7.97 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), 7.66 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.42 (s, 2 H), 7.23 (s, 1 H), 7.10 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 3.80 (s, 3 H), 2.13 (s, 6H); ESI-MS: m/z 464.7 (M + H)+。
【０４８０】
[化２１６]
2013522310.tif 000221
【０４８１】
収率：２４％；1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.80 (s, 2H), 7.70 (d, J = 5.1 Hz, 2 H), 6.97 (m, 2 H), 6.92 (m, 3 H), 6.70 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 6.61 (d, J = 2.3, 1 H), 3.83 (s, 3 H), 2.02 (s, 3 H); ESI-MS: m/z 452.4 (M + H)+。
【０４８２】
[化２１７]
2013522310.tif 000222
【０４８３】
４−アリール−２−アミノチアゾールを合成するための一般的方法ＩＩ
ジクロロメタン中のアリールカルボン酸（１．５当量）の懸濁液に１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ、３．０当量）を加えた。室温で２時間攪拌した後、この溶液に４−アリールチアゾール−２−アミン（ｑ．０当量）を加えた。この反応混合液を室温で一晩攪拌した。この溶液を濃縮し、残留物をジクロロメタン中に再溶解した。この溶液を食塩液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、対応する４−アリール−２−アミドチアゾールを得た。
【０４８４】
[化２１８]
2013522310.tif 000223
【０４８５】
収率：７７％；1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.75-8.76 (m, 2 H), 7.96-7.99 (m, 2 H), 6.90-6.92 (m, 3 H), 2.29 (s, 3 H), 2.08 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 324.0 [M + H]+。
【０４８６】
[化２１９]
2013522310.tif 000224
【０４８７】
収率：７７％；1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 11.7 (s, 1 H), 8.61-8.62 (m, 2 H), 7.51-7.53 (m, 2 H), 7.41-7.43 (m, 2 H), 7.26-7.30 (m, 2 H), 7.20-7.22 (m, 1 H), 2.54 (s, 3 H); ESI-MS: m/z 295.3 [M + H]+。
【０４８８】
[化２２０]
2013522310.tif 000225
【０４８９】
収率：１５％；1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 11.7 (s, 1 H), 9.03 (s, 1 H), 8.68-8.69 (m, 1 H), 8.06-8.08 (m, 1 H), 7.45-7.47 (m, 2 H), 7.22-7.31 (m, 4 H), 2.54 (s, 3 H); ESI-MS: m/z 295.9 [M + H]+。
【０４９０】
[化２２１]
2013522310.tif 000226
【０４９１】
収率：１２％；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.9 (s, 1 H), 8.80-8.81 (m, 2 H), 7.99-8.00 (m, 2 H), 7.61-7.63 (m, 2 H), 7.02-7.04 (m, 2 H), 3.80 (s, 3 H), 2.49 (s, 3 H); ESI-MS: m/z 326.0 [M + H]+。
【０４９２】
[化２２２]
2013522310.tif 000227
【０４９３】
収率：１２％；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.0 (s, 1 H), 8.78 (s, 2 H), 7.98-8.00 (m, 3 H), 6.98 (s, 1 H), 6.29 (s, 2 H), 3.82 (s, 3 H), 3.68 (s, 3 H); ESI-MS: m/z 369.9 [M - H]-。
【０４９４】
[化２２３]
2013522310.tif 000228
【０４９５】
収率：５０％；1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 11.7 (s, 1 H), 8.61-8.62 (m, 2 H), 7.51-7.53 (m, 2 H), 7.41-7.43 (m, 2 H), 7.26-7.30 (m, 2 H), 7.20-7.22 (m, 1 H), 2.54 (s, 3 H); ESI-MS: m/z 310.1 [M - H]-。
【０４９６】
[化２２４]
2013522310.tif 000229
【０４９７】
収率：１０％；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.97 (s, 1H), 8.81-8.82 (m, 2 H), 8.00-8.07 (m, 3 H), 7.59 (s, 1 H), 6.64-6.68 (m, 2 H), 3.92 (s, 3 H), 3.81 (s, 3 H); ESI-MS: m/z 340.3 [M - H]-。
【０４９８】
[化２２５]
2013522310.tif 000230
【０４９９】
収率：９５％；1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.33-8.34 (m, 1 H), 7.47-7.54 (m, 4 H), 7.11 (s, 1 H), 6.79-6.80 (m, 2 H), 3.81 (s, 3 H); ESI-MS: m/z 345.7 [M + H]+。
【０５００】
[化２２６]
2013522310.tif 000231
【０５０１】
収率：８３％；1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.52-8.53 (m, 1 H), 7.69-7.70 (m, 1 H), 7.59-7.60 (m, 1 H), 7.28-7.47 (m, 2 H), 7.16 (s, 1 H), 6.93-6.97 (m, 1 H), 3.93 (s, 3 H); ESI-MS: m/z 363.7 [M + H]+。
【０５０２】
[化２２７]
2013522310.tif 000232
【０５０３】
収率：８７％；1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.49-8.50 (m, 1 H), 7.74 (m, 1 H), 7.62 (m, 1 H), 6.83 (s, 1 H), 6.72 (m, 2 H), 2.26 (s, 3 H), 1.97(s, 6 H); ESI-MS: m/z 357.7 [M + H]+。
【０５０４】
[化２２８]
2013522310.tif 000233
【０５０５】
収率：６３％；1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.60-8.61 (m, 1 H), 7.91-7.96 (m, 2 H), 6.87 (s, 1 H), 6.58 (m, 2 H), 3.81 (s, 3 H), 2.11(s, 6 H); ESI-MS: m/z 373.9 [M + H]+。
【０５０６】
[化２２９]
2013522310.tif 000234
【０５０７】
収率：９５％；1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.53-8.54 (m, 1 H), 7.74-7.84 (m, 2 H), 6.83 (s, 1 H), 6.48 (m, 2 H), 3.98-4.02 (m, 2 H), 2.01(s, 6 H), 1.41-1.44 (m, 3 H); ESI-MS: m/z 387.9 [M + H]+。
【０５０８】
[化２３０]
2013522310.tif 000235
【０５０９】
収率：６８％；1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.36-8.38 (m, 1 H), 7.72 (s, 1 H), 7.42 (s, 1 H), 6.84 (s, 1 H), 6.48 (s, 2 H), 3.78 (s, 3 H), 2.03 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 357.5 [M + H]+。
【０５１０】
[化２３１]
2013522310.tif 000236
【０５１１】
収率：９４％；1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.39-8.40 (m, 1 H), 7.78 (s, 1 H), 7.48 (s, 1 H), 6.85 (s, 1 H), 6.50 (s, 2 H), 3.98-4.01 (q, 2 H), 2.05(s, 6 H), 1.42-1.44 (t, 3 H); ESI-MS: m/z 371.8 [M + H]+。
【０５１２】
[化２３２]
2013522310.tif 000237
【０５１３】
収率：７５％；1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.15-8.16 (d, 2 H), 7.78-7.79 (d, 2 H), 6.83 (s, 1 H), 6.80 (s, 2 H), 2.23 (s, 3 H), 2.01 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 340.1 [M + H]+。
【０５１４】
[化２３３]
2013522310.tif 000238
【０５１５】
収率：４３％；1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.23 (s, 2 H), 8.04 (s, 2 H), 6.85 (s, 1 H), 6.60 (s, 2 H), 3.80 (s, 3 H), 2.12 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 355.8 [M + H]+。
【０５１６】
[化２３４]
2013522310.tif 000239
【０５１７】
収率：１８％；1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.01 (s, 1 H), 8.66 (s, 1 H), 6.82 (s, 1 H), 6.59 (s, 2 H), 3.81 (s, 3 H), 2.13 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 345.6 [M + H]+。
【０５１８】
[化２３５]
2013522310.tif 000240
【０５１９】
収率：４６％；1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.78-8.79 (m, 2 H), 7.73-7.74 (m, 2 H), 7.26-7.28 (m, 1 H), 6.76-6.79 (m, 1 H), 6.67-6.70 (m, 2 H); ESI-MS: m/z 335.5 [M + H]+。
【０５２０】
[化２３６]
2013522310.tif 000241
【０５２１】
収率：２１％；1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.68 (s, 1 H), 8.59-8.60 (m, 1 H), 7.54-7.55 (m, 1 H), 6.81-6.83 (m, 2 H), 2.30 (s, 3 H), 2.01 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 357.8 [M + H]+。
【０５２２】
[化２３７]
2013522310.tif 000242
【０５２３】
収率：４２％；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.63-8.64 (m, 1 H), 8.11 (s, 1 H), 7.98-7.99 (m, 1 H), 7.12 (s, 1 H), 6.93 (m, 2 H), 2.50 (s, 3 H), 2.05 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 357.9 [M + H]+。
【０５２４】
[化２３８]
2013522310.tif 000243
【０５２５】
収率：４０％；1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.38-8.39 (m, 1 H), 7.55-7.56 (m, 1 H), 7.41 (s, 1 H), 6.91-6.93 (m, 2 H), 6.86 (s, 1 H), 5.30 (s, 1 H), 4.00 (s, 3 H), 2.32 (s, 3 H), 2.12 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 355.0 [M + H]+。
【０５２６】
[化２３９]
2013522310.tif 000244
【０５２７】
収率：６３％；1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.31 (s, 1 H), 7.06 (s, 1 H), 6.81 (s, 1 H), 6.76 (s, 2 H), 4.00 (s, 3 H), 2.32 (s, 3 H), 1.98 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 387.9 [M + H]+。
【０５２８】
[化２４０]
2013522310.tif 000245
【０５２９】
収率：７０％；1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.61 (s, 2 H), 6.80 (s, 1 H), 6.73 (s, 2 H), 2.29 (s, 3 H), 1.94 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 392.0 [M + H]+。
【０５３０】
[化２４１]
2013522310.tif 000246
【０５３１】
収率：６１％；1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.81 (s, 1 H), 8.37 (s, 1 H), 7.80-7.77 (m, 1 H), 6.91 (s, 2 H), 6.80 (s, 1 H), 2.30 (s, 3 H), 2.26 (s, 3 H), 2.11 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 381.2 [M + H]+。
【０５３２】
[化２４２]
2013522310.tif 000247
【０５３３】
収率：６７％；1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.11 (s, 2 H), 6.81 (s, 1 H), 6.68 (s, 1 H), 2.30 (s, 3 H), 1.91 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 360.0 [M + H]+。
【０５３４】
[化２４３]
2013522310.tif 000248
【０５３５】
収率：６５％；1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.52-8.53 (m, 2 H), 7.35-7.36 (m, 2 H), 6.99 (s, 1 H), 6.91 (s, 1 H), 3.84 (s, 1 H), 2.25 (s, 3 H), 2.02 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 338.1 [M + H]+。
【０５３６】
[化２４４]
2013522310.tif 000249
【０５３７】
収率：７０％；1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.38-8.40 (m, 1 H), 7.66-7.67 (m, 2 H), 7.43 (s, 1 H), 6.98-7.00 (m, 2 H), 6.91-6.93 (m, 2 H), 6.84 (s, 1 H), 6.54 (s, 1 H), 3.83 (s, 3 H), 2.0 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 450.0 [M + H]+。
【０５３８】
[化２４５]
2013522310.tif 000250
【０５３９】
収率：８３％；1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.40 (m, 1 H), 7.78 (s, 1 H), 7.50 (s, 1 H), 6.84 (s, 1 H), 6.53 (s, 2 H), 4.52-4.56 (m, 1 H), 2.06 (s, 6 H), 1.33 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 385.8 [M + H]+。
【０５４０】
[化２４６]
2013522310.tif 000251
【０５４１】
収率：３４％；1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 12.48 (brs, 1 H), 8.82-8.83 (m, 1 H), 8.60-8.61 (m, 1 H), 8.04-8.05 (m, 1 H), 7.76-7.79 (m, 1 H), 7.49-7.51 (m, 1 H), 7.00-7.03 (m, 2 H), 6.92 (s, 2 H), 2.26 (s, 3 H), 2.05 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 350.7 (M + H)+。
【０５４２】
[化２４７]
2013522310.tif 000252
【０５４３】
収率：２５％；1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 13.20 (brs, 1 H), 8.36 (s, 1 H), 8.19 (s, 1 H), 7.87-7.88 (m, 1 H), 7.72-7.83 (m, 1 H), 7.00 (s, 1 H), 6.93 (s, 2 H), 2.27 (s, 3 H), 2.07 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 363.9 (M + H)+。
【０５４４】
[化２４８]
2013522310.tif 000253
【０５４５】
収率：３８％；1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 13.20 (brs, 1 H), 8.66 (s, 1 H), 8.26 (s, 1 H), 8.08 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.02 (s, 1 H), 6.93 (s, 2 H), 2.36 (s, 3 H), 2.07 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 363.9 (M + H)+。
【０５４６】
[化２４９]
2013522310.tif 000254
【０５４７】
収率：４１％；1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 8.78 (s, 1 H), 8.11 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.96 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.07 (s, 1 H), 6.93 (s, 2 H), 2.27 (s, 3 H), 2.07 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 364.9 (M + H)+。
【０５４８】
[化２５０]
2013522310.tif 000255
【０５４９】
収率：１９％；1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 8.79-8.80 (m, 12H), 7.98-7.99 (m, 2 H), 7.08 (s, 1 H), 6.70 (s, 2 H), 4.08-4.10 (m, 2 H), 3.65-3.66 (m, 2 H), 3.31 (s, 3 H), 2.06 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 384.6 (M + H)+。
【０５５０】
[化２５１]
2013522310.tif 000256
【０５５１】
収率：５８％；1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 8.78-8.79 (m, 2 H), 7.98-7.99 (m, 2 H), 7.05 (s, 1 H), 6.69 (s, 2 H), 4.00-4.02 (m, 2 H), 3.46-3.48 (m, 2 H), 3.25 (s, 3 H), 2.06 (s, 6 H), 1.93-1.95 (m, 2 H); ESI-MS: m/z 398.8 (M + H)+。
【０５５２】
[化２５２]
2013522310.tif 000257
【０５５３】
収率：６９％；1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.46-8.48 (m, 1 H), 8.39-8.43 (m, 2 H), 8.32-8.33 (m, 1 H), 7.02-7.05 (m, 2 H), 6.93-6.95 (m, 3 H), 6.70 (s, 2 H), 3.84 (s, 3 H), 2.19 (s, 3 H), 2.16 (s, 3 H); ESI-MS: m/z 447.8 [M + H]+。
【０５５４】
[化２５３]
2013522310.tif 000258
【０５５５】
収率：６５％；1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.1 (s, 1 H), 8.46-8.47 (m, 1H), 7.93-7.94 (m, 1 H), 7.78 (s, 1 H), 7.42-7.44 (m, 2 H), 7.19 (s, 1 H), 7.01-7.03 (m, 2 H), 6.91 (s, 2 H), 3.79 (s, 3 H), 2.02 (s, 6 H); ESI-MS: m/z 465.4 [M + H]+。
【０５５６】
＜典型的な化合物および阻害活性＞
下記の表は、指されたような化合物を用いた増殖培地中での細胞の曝露を使用して選択された癌細胞に抗増殖活性を示す選択された化合物についての代表的な結果を列挙している。抗増殖作用は、μＭ（マイクロモル）での最終濃度におけるＩＣ５０値として表示されている。
【０５５７】
【表１−１】
2013522310.tif 000259
【０５５８】
【表１−２】
2013522310.tif 000260
【０５５９】
【表１−３】
2013522310.tif 000261
【０５６０】
【表１−４】
2013522310.tif 000262
【０５６１】
【表１−５】
2013522310.tif 000263
【０５６２】
【表１−６】
2013522310.tif 000264
【０５６３】
【表１−７】
2013522310.tif 000265
【０５６４】
【表１−８】
2013522310.tif 000266
【０５６５】
【表１−９】
2013522310.tif 000267
【０５６６】
【表１−１０】
2013522310.tif 000268
【０５６７】
【表１−１１】
2013522310.tif 000269
【０５６８】
【表１−１２】
2013522310.tif 000270
【０５６９】
【表１−１３】
2013522310.tif 000271
【０５７０】
【表１−１４】
2013522310.tif 000272
【０５７１】
＜選択された化合物の代表的な生物学的活性＞
以下のデータは、所定の化合物のin vitroおよびin vivoの生物学的活性に関する代表的指針を提供する。化合物に数字が付されている場合、その数字は上記の表に列挙した化合物を指す。
【０５７２】
細胞毒性および抗増殖活性：株化細胞系由来（例えば、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１、ＭＤＡ−ＭＢ−４６８、ＨｅｌａおよびＫ５６２のような細胞系由来）の細胞をＤＭＥＭ培地（Sigma社、Ｄ５５２３）内の１０％  ＦＢＳ（Hylcone社）中で培養した。細胞は、５％  ＣＯ２および９５％空気を含む加湿雰囲気中３７℃で増殖させた。細胞は、９６ウエル組織培養プレート内に播種した。
【０５７３】
化合物の処理は、細胞の一晩の培養後に開始した（Ｔ０）。化合物は８つの時点に１０μＭ〜４．６ｎＭの３倍希釈で調製した。化合物をプレートの３つずつのウエルへ加え、プレートを次に９６時間インキュベートした。ＤＭＳＯ（化合物希釈剤）もまた含め、プレートのコントロールウエル内へ加えた。次に細胞生存性をＭＴＳアッセイによってCellTiter 96（登録商標）AQueous非放射性細胞増殖アッセイシステム（Promega社）を使用して決定した。プレートリーダー（Molecular Devices社、Vmax）を使用して光学密度を読取り、結果を使用して濃度−反応曲線を推定した。全てのデータは、３回ずつの実験の結果を示しており、±２０％未満の変動を伴う３回の個別の測定値の平均値である。結果は、線形回帰ソフトウエア（GraphPad Prism 5;GraphPad Software社）を用いて分析した。
【０５７４】
ＩＣ５０値は、５０％増殖阻害を誘発する濃度を意味する。ＧＩ５０値（増殖阻害活性）は、時間ゼロでの細胞計数についての修正を強調するために決定された；そこで、試験ドラッグの阻害率（％）は：［１−（Ｔ−Ｔ０）／（Ｃ−Ｔ０）］×１００である；およびこれらの数値を使用して濃度−反応曲線をプロットし、次に線形回帰ソフトウエア（GraphPad Prism 5）を用いて分析した。
【０５７５】
図１Ａから分かるように、選択された化合物は、多数の固形腫瘍細胞ならびに白血病細胞に有意な細胞毒性および抗増殖作用を有した。これとは対照的に、図１Ｂから分かるように、図示した同一化合物は、複数の正常細胞系に有意な細胞毒性および抗増殖作用を示さなかった。この場合、Ｗ１−３８はヒト正常肺線維芽細胞系、ＲＰＴＥＣは近位尿細管上皮細胞、ＨｕＶｅｃはヒト臍帯静脈内皮細胞、ＨＡｏＳＭＣはヒト大動脈平滑筋細胞である。
【０５７６】
選択された化合物は、Ｈｅｃ１／Ｎｅｋ２相互作用を妨害し、Ｎｅｋ２分解を誘発し、Ｎｅｋ２タンパク質不安定性を増す：細胞を氷冷溶解バッファー２５０（プロテアーゼ阻害剤が補給された、５０ｍＭのTris-HCl、ｐＨ７．４、２５０ｍＭのＮａＣｌ、０．３％  Nonidet P-40、１０ｍＭのＮａＦ）中に再懸濁し、３回の冷凍／解凍サイクルにかけ、室温、１４，０００ｒｐｍで２分間遠心した。溶解物分析または免疫沈降のために上清を使用した。免疫沈降のために、上清を抗Ｈｅｃ１抗体ｍＡｂ１９Ｇ３またはマウスポリクローナル抗Ｎｅｋ２とともに１時間、次にプロテインＡ−セファロースビーズとともにさらに１時間インキュベートした。ビーズを収集し、高張性ＮａＣｌを含有する溶解バッファーを用いて５回洗浄し、免疫ブロット分析のためにＳＤＳローディングバッファー中で沸騰させた。Immobilon-P膜（Millipore社、マサチューセッツ州ベッドフォード）への免疫ブロット後、ブロットは抗Ｈｅｃ１抗体または抗Ｎｅｋ２抗体（Ｇｅｎｅｔｅｘ社、カリフォルニア州アービン）を用いてプローブした。ブロットは、ＥＣＬ化学発光キット（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ社）を用いて開発された。その他の詳細については、いずれかで見いだすことができる（Phosphorylation of the mitotic regulator protein Hec1 by Nek2 kinase is essential for faithful chromosome segregation. J Biol Chem. 2002 Dec 20;277(51):49408-16. Epub 2002 Oct 16）。
【０５７７】
図２Ａおよび２Ｂは、そのような実験の代表的な結果を示し、これらの図からは試験した選択された化合物がＨｅｃ１／Ｎｅｋ２相互作用を有意に妨害したことが容易に明白になる。図２ＣはＮｅｋ２還元がＫ５６２細胞の１ｍｃＭの試験化合物との２４時間のインキュベーションに及ぼす作用の典型的結果を示す図であり、図２Ｄは、１ｍｃＭ最終濃度で選択された化合物に曝露されたＫ５６２細胞の処理後の経時的なＮｅｋ２のタンパク質不安定性を示している結果である。
【０５７８】
選択された化合物は、異所性有糸分裂を誘導する：細胞をカバースリップ上で増殖させ、ＰＥＭＧバッファー［８０ｍＭのピペラジン−Ｎ，Ｎ−ビス（２−エタンスルホン酸）（ＰＩＰＥＳ）、ｐＨ６．８、５ｍＭのＥＧＴＡ、１ｍＭのＭｇＣｌ２および４Ｍグリセロール］またはリン酸緩衝食塩液（ＰＢＳ）を用いて静かに洗浄した。細胞は次に−２０℃で１００％メタノールまたはＰＥＭＧもしくはＰＢＳバッファー中の４％パラホルムアルデヒドを用いて固定し、０．４％  Triton-X 100を用いて透過化した。細胞はＰＢＳ中の５％正常ヤギ血清（ＮＧＳ）を用いてブロックし、５％  ＮＧＳを備えるＰＢＳ中の一次抗体とともにインキュベートした（室温で１〜２時間）。二次抗体は、Alexa 488または594（Invitrogen社、カリフォルニア州カールズバッド）を用いてコンジュゲート化した。二次抗体を用いたインキュベーション後、４，６−ジアミジノ−２−フェニルインドール（ＤＡＰＩ）染色を適用し、細胞をＰｒｏｌｏｎｇ金抗退色試薬（Invitrogen社）とともにカバースライド上にマウントした。画像は、デジタルカメラを装備したNikon H550L顕微鏡およびＳＰＯＴデジタルイメージングソフトウエア（バージョン４、Diagnostic Instruments社）を用いて捕捉した。また別の画像分析もしくは定量化は、Image-Pro Plus（MediaCybernetics社、メリーランド州ベセズダ）またはAdobePhotoshopソフトウエア（Adobe Systems社、カリフォルニア州マウンテンビュー）を用いて実施した。その他の詳細は別に記載されている（Hec1 contributes to mitotic centrosomal microtubule growth for proper spindle assembly through interaction with Hice1. Mol Biol Cell. 2009 Nov;20(22):4686-95. Epub 2009 Sep 23）。
【０５７９】
図３は、選択された化合物が有糸分裂に及ぼす作用を示している表である。すなわち、結果は、４８時間にわたる有糸分裂細胞中での染色体ミスアライメントのパーセンテージとして表示した。表から明らかなように、試験した化合物は、極めて多数の細胞における有糸分裂に実質的に影響を及ぼした。
【０５８０】
選択された化合物は、選択性の高いキナーゼ阻害剤である：試験化合物によるキナーゼ活性の阻害は、試験化合物の存在下において基質の［３３Ｐ］取込みの量を定量することにより測定した。標準キナーゼアッセイは、ＭｇＡＴＰを用いて、試験化合物（最終濃度４％  ＤＭＳＯに希釈した）またはＤＭＳＯコントロールの存在下で開始し、３％リン酸の添加によって停止させ、フィルタープレート上にUnifilterハーベスター（PerkinElmer社、米合衆国マサチューセッツ州ボストン）を使用して採取し、TopCountを用いて計数した。キナーゼ活性阻害についての一次スクリーニングのため、各試験化合物を２種の濃度（１０ｍＭおよび１ｍＭ）で２回ずつ評価した。結果は２回ずつの測定の平均値であり、阻害率（化合物処理対ＤＭＳＯコントロール群）として表示した。利用可能なキナーゼアッセイは、下記の通りであった：VEGFR2、PDGFR-β、FGFR1、Flt3、c-Met、CHK1、CHK2、Cdk1/Cyclin B、Aurora A、Aurora B、B-Raf、B-Raf(V600E)、C-RafおよびmTOR。このキナーゼアッセイの大部分で使用したＡＴＰ濃度は、各酵素に対するＡＴＰについてのＫｍ以下である。
【０５８１】
極めて低いＩＣ５０での企図された化合物の有意な作用にもかかわらず、阻害プロファイルは、図４の表から明らかなように選択性が高かった。
【０５８２】
生物学的利用能：選択された化合物は、周知の手順に従ってラットへ経口または注射で投与した。例えば、化合物８２は、５％  ＤＭＳＯ、１０％  Cremophorおよび８５％  ＷＦＩを含有する調製物中で２ｍｇ／ｋｇの濃度で静脈内注射された。下記の表は、代表的な薬物動態データを列挙している。
【０５８３】
【表２】
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【０５８４】
化合物８２はさらに、１％メチル−セルロースを含有する調製物中で２０ｍｇ／ｋｇの濃度で経口投与された。下記の表は、代表的な薬物動態データを列挙している。
【０５８５】
【表３】
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【０５８６】
同様に、ＰＫデータは、他の点では同一の調製物および投与経路を用いて化合物４２および９５について得られた。下記の表は、結果を典型として例示している。
【０５８７】
静注および経口投与された化合物４２については、下記の各表に示した。
【０５８８】
【表４】
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【０５８９】
【表５】
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【０５９０】
静注および経口投与された化合物９５については、下記の各表に示した。
【０５９１】
【表６】
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【０５９２】
【表７】
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【０５９３】
選択された化合物は、マウス異種移植モデルにおいて有効である：本方法を以前に公表されたプロトコールから適応させた（Small molecule targeting the Hec1Nek2 mitotic pathway suppresses tumor cell growth in culture and in animal. Cancer Res. 2008 Oct 15;68(20):8393-9）。すなわち、雌性ＢＡＬＢ／ｃヌード（ｎｕ／ｎｕ）マウス（５〜８週）は、Lasco社（台湾）から購入した。動物は特定の無菌条件下で維持し、飼料および水は随意に供給された。動物に関係する収容および全手順は、ＤＣＢにおけるＩＡＣＵＣによって承認されたプロトコールに従って実施した。ＭＤＡ−ＭＢ−４６８およびＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞の皮下埋植のためには、細胞（各々、１×１０７個マトリックスゲル／動物中および０．５×１０７個／動物中）は、右腋窩領域内へ皮下注射した。１０日間の腫瘍埋植後、マウスは、ビヒクルＡ（５％  ＤＭＳＯ、１０％  Cremophor、８５％  Ｈ２Ｏ）またはビヒクルＡ中で調製された候補化合物（７．５〜１５０ｍｇ／ｋｇ（体重））で処置された（静注、ＱＤ／２１サイクル、または総計で経口、ＱＤ／２８サイクル）。各腫瘍の垂直直径測定は、デジタル式測定器を用いて実施し、腫瘍容積は式（Ｌ×Ｗ×Ｗ）／２（式中、ＬおよびＷは、各々長さおよび幅を表す）を用いて計算した。体重は、週３回測定した。各治療群の平均腫瘍増殖阻害をビヒクルコントロール群と比較し、腫瘍増殖阻害値は式：［１−（Ｔ／Ｃ）×１００％］を使用して計算した。
【０５９４】
企図された化合物がヌードマウスにおける腫瘍容積に及ぼすin vivo作用は、図５Ａおよび５Ｂに記載のグラフから容易に見て取ることができる。腫瘍退縮にもかかわらず、全症例において体重は一定のままであった（データは示していない）。
【０５９５】
当業者には、既に記載された修飾以外の多数の多くの修正形態は、本明細書に記載の本発明の概念から逸脱せずに可能であることは明白である。このため本発明の主要な課題は、添付の特許請求項に記載の精神を除いて制限されるべきではない。さらに、本明細書の説明および請求項の両方を解釈する際、全ての用語は内容に一致するできる限り幅広い方法で解釈すべきである。特に、用語「含む」および「含んでいる」は、非排他的方法で要素、成分または工程に関すると解釈すべきであり、言及された要素、成分または工程は、明示的には言及されていない他の要素、成分または工程が存在する場合がある、またはそれらを利用できる、またはそれらと結合できることを意味している。本明細書が要求するものは、Ａ、Ｂ、Ｃ．．．．およびＮからなる群から選択されるもののうちの少なくとも１つをに関し、その文章はＡ＋Ｎではない、またはＢ＋Ｎではないなど、前記群から１つの要素だけを要求していると解釈すべきである。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図２Ｃ】
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【図２Ｄ】
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【図３】
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【図４】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【国際調査報告】
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