(57)【要約】本発明は、がん、全身性もしくは慢性の炎症、慢性関節リウマチ、糖尿病、肥満症、T細胞媒介性自己免疫疾患、虚血、ならびにこれらの疾患および障害に関連する他の合併症を処置するために有用な、化合物、薬学的組成物および方法に関する。本発明は一般に、医薬品化学の分野に関する。特に、本発明は、ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ(Nampt)を阻害する化合物を提供する。本発明はまた、これらの化合物を作製する方法、これらの化合物を含有する薬学的組成物、およびこれらの化合物を用いて、Namptの阻害に好ましく応答する疾患を処置する方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式I:
【化１８２】
2013522171.tif 000320
による構造を有する化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩および溶媒和物であって、式Iにおいて
Yは、フェニル、2-ピリジニル、3-ピリジニル、または4-ピリジニルであり、ここで任意の環炭素は独立して、ハロ、C1〜5アルキル、ニトロ、シアノ、C1〜5アルコキシ、C-アミド、N-アミド、C-カルボキシ、O-カルボキシ、スルホンアミド、アミノ、ヒドロキシル、メルカプト、アルキルチオ、スルホニル、またはスルフィニルで必要に応じて置換されており;
Y1は、二価の炭素環、二価の複素環、二価のフェニルまたは二価のヘテロアリールであり、ここで任意の環原子は独立して、ハロ、C1〜5アルキル、ニトロ、シアノ、トリハロメチル、C1〜5アルコキシ、C-アミド、N-アミド、スルホンアミド、アミノ、アミノスルホニル、ヒドロキシル、メルカプト、アルキルチオ、スルホニル、またはスルフィニルで必要に応じて置換されているか、あるいは
Y1は、C2〜8アルキレンまたはC2〜8アルケニレンであり、必要に応じて、-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-OC(=O)N(R)-、-N(R)C(=O)O-、-C(=O)N(R)-、-N(R)C(=O)-、-N(R)C(=O)N(R)-、-N(R)-、-C(=O)-、-OC(=O)-、-C(=O)O-、-OS(=O)2N(R)-、-N(R)S(=O)2O-、-SC(=O)-、-C(=O)S-、-OC(=S)N(R)-、-N(R)C(=S)O-、-C(=S)N(R)-、-N(R)C(=S)-、-N(R)C(=S)N(R)-、-C(=S)-、-OC(=S)-、-C(=S)O-、-S(=O)2N(R)-、-N(R)S(=O)2-、-S(=O)2N(R)C(=O)-、または-C(=O)N(R)S(=O)2-により１回、２回、または３回介在されており;
Y2は、-OCH2-、-SCH2-、-N(R)CH2-、-N(R)C(=O)-、-C(=O)N(R)-、-S(=O)2CH2-、-S(=O)CH2-、-CH2O-、-CH2CH2O-、-CH2S-、-CH2N(R)-、-CH2S(=O)2-、-CH2S(=O)-、-C(=O)O-、-OC(=O)-、-SO2N(R)-、-N(R)SO2-、エチレン、プロピレン、n-ブチレン、-O-C1〜4アルキレン-N(R)C(=O)-、-O-C1〜4アルキレン-C(=O)N(R)-、-N(R)C(=O)-C1〜4アルキレン-O-、-C(=O)N(R)-C1〜4アルキレン-O-、-C1〜4アルキレン-S(=O)2-、-C1〜4アルキレン-S(=O)-、-S(=O)2-C1〜4アルキレン-、-S(=O)-C1〜4アルキレン-、-C1〜4アルキレン-SO2N(R)-、-C1〜4アルキレン-N(R)SO2-、-SO2N(R)-C1〜4アルキレン-、-N(R)SO2-C1〜4アルキレン-、-C1〜4アルキレン-O-C1〜4アルキレン-、-O-C1〜4アルキレン-、-C1〜4アルキレン-O-、-S-C1〜4アルキレン-、-C1〜4アルキレン-S-、-C1〜4アルキレン-S-C1〜4アルキレン-、-N(R)-C1〜4アルキレン-、-C1〜4アルキレン-N(R)-、-C1〜4アルキレン-N(R)-C1〜4アルキレン-、-C1〜4アルキレン-C(=O)-O-C1〜4アルキレン-、-C1〜4アルキレン-O-C(=O)-C1〜4アルキレン-、-C1〜4アルキレン-C(=O)-N(R)-C1〜4アルキレン-、-C1〜4アルキレン-N(R)-C(=O)-C1〜4アルキレン-、-C(=O)-N(R)-C1〜4アルキレン-SO2N(R)-、または-N(R)-C(=O)-C1〜4アルキレン-SO2N(R)-であり;
Z0は、炭素環、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、ヘテロシクロノイル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、またはアリールアルキニルであり、
ここで上記基のうちの任意のものは、必要に応じて、アルキル、アルキレン、アルケニル、アルケニレン、アルキニル、アルキニレン、炭素環、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロ、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキニルオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリールアルコキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、アリールアルキニル、ハロアルキル、アルデヒド、チオカルボニル、ヘテロシクロノイル、O-カルボキシ、C-カルボキシ、カルボン酸、エステル、C-カルボキシ塩、カルボキシアルキル、カルボキシアルケニレン、カルボキシアルキル塩、カルボキシアルコキシ、カルボキシアルコキシアルカノイル、アミノ、アミノアルキル、ニトロ、O-カルバミル、N-カルバミル、O-チオカルバミル、N-チオカルバミル、C-アミド、N-アミド、アミノチオカルボニル、ヒドロキシアミノカルボニル、アルコキシアミノカルボニル、シアノ、ニトリル、シアナト、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、スルホンアミドカルボニル、アルカノイルアミノスルホニル、トリハロメチルスルホニル、またはトリハロメチルスルホンアミドで少なくとも１回置換されており;
ここで任意のアルキレン基またはアルケニレン基は独立して、C1〜4アルキル、ハロ、C1〜4ハロアルキル、またはC3もしくはC4シクロアルキルで必要に応じて置換されており;
ここでY1においては、Rは、H、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4アルケニル、またはC1〜4アルキニルであり;
ここでY2においては、Rは、H、ハロ、C1〜5アルキル、C1〜5アルケニル、C1〜5アルキニルであるか、またはZ0の炭素原子と一緒に5員もしくは6員の複素環を形成するメチレンもしくはエチレンであり;そして
ただし、該化合物は:
3-(ピリジン-3-イル)-4-({4-[(3-{[(ピリジン-3-イルメチル)カルバモイル]アミノ}ベンジル)オキシ]フェニル}スルホニル)ブタン酸エチル;
4-({4-[(3-{[(ピリジン-3-イルメチル)カルバモイル]アミノ}ベンジル)オキシ]フェニル}スルホニル)-3-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ブタン酸;
3-フェニル-4-({4-[(3-{[(ピリジン-3-イルメチル)カルバモイル]アミノ}ベンジル)オキシ]フェニル}スルホニル)ブタン酸;
3-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-4-[(4-{[3-{[(ピリジン-3-イルメチル)カルバモイル]アミノ}-5-(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}フェニル)スルホニル]ブタン酸;
3-フェニル-4-[(4-{[3-{[(ピリジン-3-イルメチル)カルバモイル]アミノ}-5-(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}フェニル)スルホニル]ブタン酸;
3-(ピリジン-3-イル)-4-({4-[(3-{[(ピリジン-3-イルメチル)カルバモイル]アミノ}ベンジル)オキシ]フェニル}スルホニル)ブタン酸;
4-({4-[(4-フルオロ-3-{[(ピリジン-3-イルメチル)カルバモイル]アミノ}ベンジル)オキシ]フェニル}スルホニル)-3-(ピリジン-3-イル)ブタン酸;
1,1'-ブタン-1,4-ジイルビス[3-(ピリジン-3-イルメチル)尿素];
1-[(6-メトキシピリジン-3-イル)メチル]-3-[3-(3-メチルフェノキシ)プロピル]尿素;または
1-[3-(2-フルオロフェノキシ)プロピル]-3-[(6-メトキシピリジン-3-イル)メチル]尿素
ではない、化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩および溶媒和物。
【請求項２】
前記構造が式Ia
【化１８３】
2013522171.tif 000321
による、請求項1に記載の化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩および溶媒和物であって、式Iaにおいて:
Z0およびY2は、上記式Iについて定義されたとおりであり;
nは、3、4、5、6、または7であり;
任意のメチレン基は独立して、C1〜4アルキル、ハロ、C1〜4ハロアルキル、またはC3もしくはC4シクロアルキルで必要に応じて置換されており;
R7は、１回以上存在する場合、ピリジニル環上の水素原子を置き換え、そしてハロ、C1〜5アルキル、ニトロ、シアノ、C1〜5アルコキシ、C-アミド、N-アミド、トリハロメチル、C-カルボキシ、O-カルボキシ、トリハロメチル、C-カルボキシ、O-カルボキシ、スルホンアミド、アミノ、ヒドロキシル、メルカプト、アルキルチオ、スルホニル、およびスルフィニルから独立して選択され;そして
ただし、該化合物は:
1,1'-ブタン-1,4-ジイルビス[3-(ピリジン-3-イルメチル)尿素]
ではない、化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩および溶媒和物。
【請求項３】
前記構造が式Ia1
【化１８４】
2013522171.tif 000322
による、請求項1または2に記載の化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩および溶媒和物であって、式Ia1において:
Z0は、上記式Iについて定義されたとおりであり;
nは、3、4、5、6、または7であり;
任意のメチレン基は独立して、C1〜4アルキル、ハロ、C1〜4ハロアルキル、またはC3もしくはC4シクロアルキルで必要に応じて置換されており;そして
R7は、式Iaについて定義されたとおりである、
化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩および溶媒和物。
【請求項４】
前記構造が式Ia2
【化１８５】
2013522171.tif 000323
による、請求項1または2に記載の化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩および溶媒和物であって、式Ia2において:
Z0は、上記式Iについて定義されたとおりであり;
nは、3、4、5、6、または7であり;
任意のメチレン基は独立して、C1〜4アルキル、ハロ、C1〜4ハロアルキル、またはC3もしくはC4シクロアルキルで必要に応じて置換されており;
R2は、H、C1〜5アルキル、C1〜5アルケニル、またはC1〜5アルキニルであり;そして
R7は、式Iaについて定義されたとおりである、
化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩および溶媒和物。
【請求項５】
前記構造が式Ib
【化１８６】
2013522171.tif 000324
による、請求項1に記載の化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩および溶媒和物であって、式Ibにおいて:
Z0およびY2は、上記式Iについて定義されたとおりであり;
任意のメチレン基は独立して、C1〜4アルキル、ハロ、C1〜4ハロアルキル、またはC3もしくはC4シクロアルキルで必要に応じて置換されており;
R6およびR7は各々独立して、ハロ、C1〜5アルキル、ニトロ、シアノ、C1〜5アルコキシ、C-アミド、N-アミド、トリハロメチル、C-カルボキシ、O-カルボキシ、スルホンアミド、アミノ、ヒドロキシル、メルカプト、アルキルチオ、スルホニル、およびスルフィニルから選択され;そして
S、T、U、およびVは、炭素または窒素であり、ただし、S、T、U、またはVが窒素である場合、該窒素上に置換基は存在しない、
化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩および溶媒和物。
【請求項６】
前記構造が式Ib1
【化１８７】
2013522171.tif 000325
による、請求項1または5に記載の化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩および溶媒和物であって、式Ib1において:
Z0は、上記式Iについて定義されたとおりであり;
任意のメチレン基は独立して、C1〜4アルキル、ハロ、C1〜4ハロアルキル、またはC3もしくはC4シクロアルキルで必要に応じて置換されており;
R3およびR4は各々独立して、HまたはC1〜4アルキルであるか、あるいはR3およびR4は、これらが結合している炭素と一緒になって、シクロプロピル環またはシクロブチル環を形成し;そして
R6およびR7は、上記式Ibについて定義されたとおりである、
化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩および溶媒和物。
【請求項７】
前記構造がIb2
【化１８８】
2013522171.tif 000326
による、請求項1または5に記載の化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩および溶媒和物であって、Ib2において:
Z0は、上記式Iについて定義されたとおりであり;
任意のメチレン基は独立して、C1〜4アルキル、ハロ、C1〜4ハロアルキル、またはC3もしくはC4シクロアルキルで必要に応じて置換されており;
R2は、H、C1〜5アルキル、C1〜5アルケニル、またはC1〜5アルキニルであり;そして
R6およびR7は、上記式Ibについて定義されたとおりである、
化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩および溶媒和物。
【請求項８】
前記構造が式Ib3
【化１８９】
2013522171.tif 000327
による、請求項1または5に記載の化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩および溶媒和物であって、式Ib3において:
Z0は、上記式Iについて定義されたとおりであり;
uは、0または1であり;
任意のメチレン基は独立して、C1〜4アルキル、ハロ、C1〜4ハロアルキル、またはC3もしくはC4シクロアルキルで必要に応じて置換されており;そして
R6およびR7は、上記式Ibについて定義されたとおりである、
化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩および溶媒和物。
【請求項９】
前記構造が式Ic
【化１９０】
2013522171.tif 000328
による、請求項1に記載の化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩および溶媒和物であって、式Icにおいて:
Z0およびY1は、上記式Iについて定義されたとおりであり;
任意のメチレン基は独立して、C1〜4アルキル、ハロ、C1〜4ハロアルキル、またはC3もしくはC4シクロアルキルで必要に応じて置換されており;
R3およびR4は各々独立して、HまたはC1〜4アルキルであるか、あるいはR3およびR4は、これらが結合している炭素と一緒になって、シクロプロピル環またはシクロブチル環を形成し;
R7は、１回以上存在する場合、ピリジニル環上の水素原子を置き換え、そしてハロ、C1〜5アルキル、ニトロ、シアノ、C1〜5アルコキシ、C-アミド、N-アミド、トリハロメチル、C-カルボキシ、O-カルボキシ、スルホンアミド、アミノ、ヒドロキシル、メルカプト、アルキルチオ、スルホニル、およびスルフィニルから独立して選択され;そして
ただし、該化合物は:
3-(ピリジン-3-イル)-4-({4-[(3-{[(ピリジン-3-イルメチル)カルバモイル]アミノ}ベンジル)オキシ]フェニル}スルホニル)ブタン酸エチル;
4-({4-[(3-{[(ピリジン-3-イルメチル)カルバモイル]アミノ}ベンジル)オキシ]フェニル}スルホニル)-3-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ブタン酸;
3-フェニル-4-({4-[(3-{[(ピリジン-3-イルメチル)カルバモイル]アミノ}ベンジル)オキシ]フェニル}スルホニル)ブタン酸;
3-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-4-[(4-{[3-{[(ピリジン-3-イルメチル)カルバモイル]アミノ}-5-(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}フェニル)スルホニル]ブタン酸;
3-フェニル-4-[(4-{[3-{[(ピリジン-3-イルメチル)カルバモイル]アミノ}-5-(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}フェニル)スルホニル]ブタン酸;
3-(ピリジン-3-イル)-4-({4-[(3-{[(ピリジン-3-イルメチル)カルバモイル]アミノ}ベンジル)オキシ]フェニル}スルホニル)ブタン酸;または
4-({4-[(4-フルオロ-3-{[(ピリジン-3-イルメチル)カルバモイル]アミノ}ベンジル)オキシ]フェニル}スルホニル)-3-(ピリジン-3-イル)ブタン酸
ではない、化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩および溶媒和物。
【請求項１０】
前記構造が式Id
【化１９１】
2013522171.tif 000329
による、請求項1に記載の化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩および溶媒和物であって、式Idにおいて:
Z0およびY1は、上記式Iについて定義されたとおりであり;
任意のメチレン基は独立して、C1〜4アルキル、ハロ、C1〜4ハロアルキル、またはC3もしくはC4シクロアルキルで必要に応じて置換されており;
R2は、H、C1〜5アルキル、C1〜5アルケニル、またはC1〜5アルキニルであり;そして
R7は、１回以上存在する場合、ピリジニル環上の水素原子を置き換え、そしてハロ、C1〜5アルキル、ニトロ、シアノ、C1〜5アルコキシ、C-アミド、N-アミド、トリハロメチル、C-カルボキシ、O-カルボキシ、スルホンアミド、アミノ、ヒドロキシル、メルカプト、アルキルチオ、スルホニル、およびスルフィニルから独立して選択される、
化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩および溶媒和物。
【請求項１１】
式II
【化１９２】
2013522171.tif 000330
による構造を有する化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩および溶媒和物であって、式IIにおいて:
Zは、ヒドロ、ハロ、C1〜5アルキル、ニトロ、シアノ、C1〜5アルコキシ、C-アミド、N-アミド、トリハロメチル、C-カルボキシ、O-カルボキシ、トリハロメチル、C-カルボキシ、O-カルボキシ、スルホンアミド、アミノ、ヒドロキシル、メルカプト、アルキルチオ、スルホニル、またはスルフィニルであり、ここでC1〜5アルキル、C1〜5アルコキシ、C-アミド、N-アミド、アミノ、およびアルキルチオは、各々必要に応じて、ヘテロシクロ、シクロアルキル、またはアミノで置換されているか;あるいは
Zは、炭素環、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、ヘテロシクロノイル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、またはアリールアルキニルであり、ここで上記基のうちの任意のものは、必要に応じて、アルキル、アルキレン、アルケニル、アルケニレン、アルキニル、アルキニレン、炭素環、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロ、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキニルオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリールアルコキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、アリールアルキニル、ハロアルキル、アルデヒド、チオカルボニル、ヘテロシクロノイル、O-カルボキシ、C-カルボキシ、カルボン酸、エステル、C-カルボキシ塩、カルボキシアルキル、カルボキシアルケニレン、カルボキシアルキル塩、カルボキシアルコキシ、カルボキシアルコキシアルカノイル、アミノ、アミノアルキル、ニトロ、O-カルバミル、N-カルバミル、O-チオカルバミル、N-チオカルバミル、C-アミド、N-アミド、アミノチオカルボニル、ヒドロキシアミノカルボニル、アルコキシアミノカルボニル、シアノ、ニトリル、シアナト、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、スルホンアミドカルボニル、アルカノイルアミノスルホニル、トリハロメチルスルホニル、またはトリハロメチルスルホンアミドで少なくとも１回置換されており;
Yは、フェニル、2-ピリジニル、3-ピリジニル、または4-ピリジニルであり、ここで任意の環炭素は独立して、ハロ、C1〜5アルキル、ニトロ、シアノ、C1〜5アルコキシ、C-アミド、N-アミド、C-カルボキシ、O-カルボキシ、スルホンアミド、アミノ、ヒドロキシル、メルカプト、アルキルチオ、スルホニル、またはスルフィニルで必要に応じて置換されており;
Y1は、二価の炭素環、二価の複素環、二価のフェニルまたは二価のヘテロアリールであり、ここで任意の環原子は独立して、ハロ、C1〜5アルキル、ニトロ、シアノ、トリハロメチル、C1〜5アルコキシ、C-アミド、N-アミド、スルホンアミド、アミノ、アミノスルホニル、ヒドロキシル、メルカプト、アルキルチオ、スルホニル、またはスルフィニルで必要に応じて置換されているか、あるいは
Y1は、C2〜8アルキレンまたはC2〜8アルケニレンであり、必要に応じて、-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-OC(=O)N(R)-、-N(R)C(=O)O-、-C(=O)N(R)-、-N(R)C(=O)-、-N(R)C(=O)N(R)-、-N(R)-、-C(=O)-、-OC(=O)-、-C(=O)O-、-OS(=O)2N(R)-、-N(R)S(=O)2O-、-SC(=O)-、-C(=O)S-、-OC(=S)N(R)-、-N(R)C(=S)O-、-C(=S)N(R)-、-N(R)C(=S)-、-N(R)C(=S)N(R)-、-C(=S)-、-OC(=S)-、-C(=S)O-、-S(=O)2N(R)-、-N(R)S(=O)2-、-S(=O)2N(R)C(=O)-、または-C(=O)N(R)S(=O)2-により１回、２回、または３回介在されており;
Y2は、-OCH2-、-SCH2-、-N(R)CH2-、-N(R)C(=O)-、-C(=O)N(R)-、-S(=O)2CH2-、-S(=O)CH2-、-CH2O-、-CH2CH2O-、-CH2S-、-CH2N(R)-、-CH2S(=O)2-、-CH2S(=O)-、-C(=O)O-、-OC(=O)-、-SO2N(R)-、-N(R)SO2-、エチレン、プロピレン、n-ブチレン、-O-C1〜4アルキレン-N(R)C(=O)-、-O-C1〜4アルキレン-C(=O)N(R)-、-N(R)C(=O)-C1〜4アルキレン-O-、-C(=O)N(R)-C1〜4アルキレン-O-、-C1〜4アルキレン-S(=O)2-、-C1〜4アルキレン-S(=O)-、-S(=O)2-C1〜4アルキレン-、-S(=O)-C1〜4アルキレン-、-C1〜4アルキレン-SO2N(R)-、-C1〜4アルキレン-N(R)SO2-、-SO2N(R)-C1〜4アルキレン-、-N(R)SO2-C1〜4アルキレン-、-C1〜4アルキレン-O-C1〜4アルキレン-、-O-C1〜4アルキレン-、-C1〜4アルキレン-O-、-S-C1〜4アルキレン-、-C1〜4アルキレン-S-、-C1〜4アルキレン-S-C1〜4アルキレン-、-N(R)-C1〜4アルキレン-、-C1〜4アルキレン-N(R)-、-C1〜4アルキレン-N(R)-C1〜4アルキレン-、-C1〜4アルキレン-C(=O)-O-C1〜4アルキレン-、-C1〜4アルキレン-O-C(=O)-C1〜4アルキレン-、-C1〜4アルキレン-C(=O)-N(R)-C1〜4アルキレン-、-C1〜4アルキレン-N(R)-C(=O)-C1〜4アルキレン-、-C(=O)-N(R)-C1〜4アルキレン-SO2N(R)-、または-N(R)-C(=O)-C1〜4アルキレン-SO2N(R)-であり;
ここでY1においては、Rは、H、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4アルケニル、またはC1〜4アルキニルであり;
ここでY2においては、Rは、H、C1〜5アルキル、C1〜5アルケニル、C1〜5アルキニルであるか、またはY3の炭素原子と一緒に5員もしくは6員の複素環を形成するメチレンもしくはエチレンであり;
Y3は、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで任意の環炭素は独立して、ハロ、C1〜5アルキル、ニトロ、シアノ、トリハロメチル、C1〜5アルコキシ、C-アミド、N-アミド、スルホンアミド、アミノ、アミノスルホニル、ヒドロキシル、メルカプト、アルキルチオ、スルホニル、またはスルフィニルで必要に応じて置換されており、ここでC1〜5アルキル、C1〜5アルコキシ、C-アミド、N-アミド、アミノ、およびアルキルチオは、各々必要に応じて、ヘテロシクロ、シクロアルキル、またはアミノで置換されており;
任意のアルキレン基またはアルケニレン基は独立して、C1〜4アルキル、ハロ、C1〜4ハロアルキル、またはC3もしくはC4シクロアルキルで必要に応じて置換されており;そして
ただし、該化合物は:
1-[(6-メトキシピリジン-3-イル)メチル]-3-[3-(3-メチルフェノキシ)プロピル]尿素;
1-[3-(2-フルオロフェノキシ)プロピル]-3-[(6-メトキシピリジン-3-イル)メチル]尿素;
3-(ピリジン-3-イル)-4-({4-[(3-{[(ピリジン-3-イルメチル)カルバモイル]アミノ}ベンジル)オキシ]フェニル}スルホニル)ブタン酸エチル;
4-({4-[(3-{[(ピリジン-3-イルメチル)カルバモイル]アミノ}ベンジル)オキシ]フェニル}スルホニル)-3-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ブタン酸;
3-フェニル-4-({4-[(3-{[(ピリジン-3-イルメチル)カルバモイル]アミノ}ベンジル)オキシ]フェニル}スルホニル)ブタン酸;
3-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-4-[(4-{[3-{[(ピリジン-3-イルメチル)カルバモイル]アミノ}-5-(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}フェニル)スルホニル]ブタン酸;
3-フェニル-4-[(4-{[3-{[(ピリジン-3-イルメチル)カルバモイル]アミノ}-5-(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}フェニル)スルホニル]ブタン酸;
3-(ピリジン-3-イル)-4-({4-[(3-{[(ピリジン-3-イルメチル)カルバモイル]アミノ}ベンジル)オキシ]フェニル}スルホニル)ブタン酸;または
4-({4-[(4-フルオロ-3-{[(ピリジン-3-イルメチル)カルバモイル]アミノ}ベンジル)オキシ]フェニル}スルホニル)-3-(ピリジン-3-イル)ブタン酸
ではない、化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩および溶媒和物。
【請求項１２】
前記構造が式IIa
【化１９３】
2013522171.tif 000331
による、請求項11に記載の化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩および溶媒和物であって、式IIaにおいて
Z、Y2、およびY3は、上記式IIについて定義されたとおりであり;
nは、3、4、5、6、または7であり;
任意のメチレン基は独立して、C1〜4アルキル、ハロ、C1〜4ハロアルキル、またはC3もしくはC4シクロアルキルで必要に応じて置換されており;そして
R7は、１回以上存在する場合、ピリジニル環上の水素原子を置き換え、そしてハロ、C1〜5アルキル、ニトロ、シアノ、C1〜5アルコキシ、C-アミド、N-アミド、トリハロメチル、C-カルボキシ、O-カルボキシ、スルホンアミド、アミノ、ヒドロキシル、メルカプト、アルキルチオ、スルホニル、およびスルフィニルから独立して選択される、
化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩および溶媒和物。
【請求項１３】
前記構造が式IIa1
【化１９４】
2013522171.tif 000332
による、請求項11または12に記載の化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩および溶媒和物であって、式IIa1において:
ZおよびY3は、上記式IIについて定義されたとおりであり;
nは、3、4、5、6、または7であり;
任意のメチレン基は独立して、C1〜4アルキル、ハロ、C1〜4ハロアルキル、またはC3もしくはC4シクロアルキルで必要に応じて置換されており;そして
R7は、上記式IIaについて定義されたとおりである、
化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩および溶媒和物。
【請求項１４】
前記構造が式IIa3
【化１９５】
2013522171.tif 000333
による、請求項11〜13のいずれか１項に記載の化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩および溶媒和物であって、式IIa3において:
Zは、上記式IIについて定義されたとおりであり;
nは、3、4、5、6、または7であり;
任意のメチレン基は独立して、C1〜4アルキル、ハロ、C1〜4ハロアルキル、またはC3もしくはC4シクロアルキルで必要に応じて置換されており;
R1は、１回以上存在する場合、ハロ、C1〜5アルキル、ニトロ、シアノ、C1〜5アルコキシ、C-アミド、N-アミド、トリハロメチル、C-カルボキシ、O-カルボキシ、スルホンアミド、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシル、メルカプト、アルキルチオ、スルホニル、およびスルフィニルから独立して選択され、ここでC1〜5アルキル、C1〜5アルコキシ、C-アミド、N-アミド、アミノ、アミノアルキル、およびアルキルチオは、各々必要に応じて、ヘテロシクロ、シクロアルキル、またはアミノで置換されており;そして
R7は、上記式IIaについて定義されたとおりである、
化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩および溶媒和物。
【請求項１５】
前記構造が式IIa2
【化１９６】
2013522171.tif 000334
による、請求項11または12に記載の化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩および溶媒和物であって、式IIa2において:
ZおよびY3は、上記式IIについて定義されたとおりであり;
nは、3、4、5、6、または7であり;
任意のメチレン基は独立して、C1〜4アルキル、ハロ、C1〜4ハロアルキル、またはC3もしくはC4シクロアルキルで必要に応じて置換されており;
R2は、H、C1〜5アルキル、C1〜5アルケニル、またはC1〜5アルキニルであり;そして
R7は、上記式IIaについて定義されたとおりである、
化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩および溶媒和物。
【請求項１６】
前記構造が式IIa4
【化１９７】
2013522171.tif 000335
による、請求項11、12、または15に記載の化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩および溶媒和物であって、式IIa4において:
Zは、上記式IIについて定義されたとおりであり;
nは、3、4、5、6、または7であり;
任意のメチレン基は独立して、C1〜4アルキル、ハロ、C1〜4ハロアルキル、またはC3もしくはC4シクロアルキルで必要に応じて置換されており;
R1は、１回以上存在する場合、ハロ、C1〜5アルキル、ニトロ、シアノ、C1〜5アルコキシ、C-アミド、N-アミド、トリハロメチル、C-カルボキシ、O-カルボキシ、スルホンアミド、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシル、メルカプト、アルキルチオ、スルホニル、およびスルフィニルから独立して選択され、ここでC1〜5アルキル、C1〜5アルコキシ、C-アミド、N-アミド、アミノ、アミノアルキル、およびアルキルチオは、各々必要に応じて、ヘテロシクロ、シクロアルキル、またはアミノで置換されており;
R2は、H、C1〜5アルキル、C1〜5アルケニル、またはC1〜5アルキニルであり;そして
R7は、上記式IIaについて定義されたとおりである、
化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩および溶媒和物。
【請求項１７】
前記構造が式IIb
【化１９８】
2013522171.tif 000336
による、請求項11に記載の化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩および溶媒和物であって、式IIbにおいて:
Z、Y2、およびY3は、上記式IIについて定義されたとおりであり、
任意のメチレン基は独立して、C1〜4アルキル、ハロ、C1〜4ハロアルキル、またはC3もしくはC4シクロアルキルで必要に応じて置換されており;
R6およびR7は各々独立して、ハロ、C1〜5アルキル、ニトロ、シアノ、C1〜5アルコキシ、C-アミド、N-アミド、トリハロメチル、C-カルボキシ、O-カルボキシ、スルホンアミド、アミノ、ヒドロキシル、メルカプト、アルキルチオ、スルホニル、およびスルフィニルから選択され;そして
S、T、U、およびVは、炭素または窒素であり、ただし、S、T、U、またはVが窒素である場合、該窒素上に置換基は存在しない、
化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩および溶媒和物。
【請求項１８】
前記構造が式IIb1
【化１９９】
2013522171.tif 000337
による、請求項11または17に記載の化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩および溶媒和物であって、式IIb1において:
ZおよびY3は、上記式IIについて定義されたとおりであり、
任意のメチレン基は独立して、C1〜4アルキル、ハロ、C1〜4ハロアルキル、またはC3もしくはC4シクロアルキルで必要に応じて置換されており;
R3およびR4は各々独立して、HまたはC1〜4アルキルであるか、あるいはR3およびR4は、これらが結合している炭素と一緒になって、シクロプロピル環またはシクロブチル環を形成し;そして
R6およびR7は、上記式IIbについて定義されたとおりである、
化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩および溶媒和物。
【請求項１９】
前記構造が式IIb4
【化２００】
2013522171.tif 000338
による、請求項11、17、または18に記載の化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩および溶媒和物であって、式IIb4において:
Zは、上記式IIについて定義されたとおりであり;
任意のメチレン基は独立して、C1〜4アルキル、ハロ、C1〜4ハロアルキル、またはC3もしくはC4シクロアルキルで必要に応じて置換されており;
R1は、１回以上存在する場合、ハロ、C1〜5アルキル、ニトロ、シアノ、C1〜5アルコキシ、C-アミド、N-アミド、トリハロメチル、C-カルボキシ、O-カルボキシ、スルホンアミド、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシル、メルカプト、アルキルチオ、スルホニル、およびスルフィニルから独立して選択され、ここでC1〜5アルキル、C1〜5アルコキシ、C-アミド、N-アミド、アミノ、アミノアルキル、およびアルキルチオは、各々必要に応じて、ヘテロシクロ、シクロアルキル、またはアミノで置換されており;
R3およびR4は各々独立して、HまたはC1〜4アルキルであるか、あるいはR3およびR4は、これらが結合している炭素と一緒になって、シクロプロピル環またはシクロブチル環を形成し;そして
R6およびR7は、上記式IIbについて定義されたとおりである、
化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩および溶媒和物。
【請求項２０】
前記構造が式IIb2
【化２０１】
2013522171.tif 000339
による、請求項11または17に記載の化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩および溶媒和物であって、式IIb2において:
ZおよびY3は、上記式IIについて定義されたとおりであり;
任意のメチレン基は独立して、C1〜4アルキル、ハロ、C1〜4ハロアルキル、またはC3もしくはC4シクロアルキルで必要に応じて置換されており;
R2は、H、C1〜5アルキル、C1〜5アルケニル、またはC1〜5アルキニルであり;そして
R6およびR7は、上記式IIbについて定義されたとおりである、
化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩および溶媒和物。
【請求項２１】
前記構造が式IIb5
【化２０２】
2013522171.tif 000340
による、請求項11、17、または20に記載の化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩および溶媒和物であって、式IIb5において:
Zは、上記式IIについて定義されたとおりであり;
任意のメチレン基は独立して、C1〜4アルキル、ハロ、C1〜4ハロアルキル、またはC3もしくはC4シクロアルキルで必要に応じて置換されており;
R1は、１回以上存在する場合、ハロ、C1〜5アルキル、ニトロ、シアノ、C1〜5アルコキシ、C-アミド、N-アミド、トリハロメチル、C-カルボキシ、O-カルボキシ、スルホンアミド、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシル、メルカプト、アルキルチオ、スルホニル、およびスルフィニルから独立して選択され、ここでC1〜5アルキル、C1〜5アルコキシ、C-アミド、N-アミド、アミノ、アミノアルキル、およびアルキルチオは、各々必要に応じて、ヘテロシクロ、シクロアルキル、またはアミノで置換されており;
R2は、H、C1〜5アルキル、C1〜5アルケニル、またはC1〜5アルキニルであり;そして
R6およびR7は、上記式IIbについて定義されたとおりである、
化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩および溶媒和物。
【請求項２２】
前記構造が式IIb3
【化２０３】
2013522171.tif 000341
による、請求項11または17に記載の化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩および溶媒和物であって、式IIb3において:
ZおよびY3は、上記式IIについて定義されたとおりであり、
uは、0または1であり;
任意のメチレン基は独立して、C1〜4アルキル、ハロ、C1〜4ハロアルキル、またはC3もしくはC4シクロアルキルで必要に応じて置換されており;そして
R6およびR7は、上記式IIbについて定義されたとおりである、
化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩および溶媒和物。
【請求項２３】
前記構造が式IIb6
【化２０４】
2013522171.tif 000342
による、請求項11、17、または22に記載の化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩および溶媒和物であって、式IIb6において:
Zは、上記式IIについて定義されたとおりであり;
uは、0または1であり;
任意のメチレン基は独立して、C1〜4アルキル、ハロ、C1〜4ハロアルキル、またはC3もしくはC4シクロアルキルで必要に応じて置換されており;
R1は、１回以上存在する場合、ハロ、C1〜5アルキル、ニトロ、シアノ、C1〜5アルコキシ、C-アミド、N-アミド、トリハロメチル、C-カルボキシ、O-カルボキシ、スルホンアミド、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシル、メルカプト、アルキルチオ、スルホニル、およびスルフィニルから独立して選択され、ここでC1〜5アルキル、C1〜5アルコキシ、C-アミド、N-アミド、アミノ、アミノアルキル、およびアルキルチオは、各々必要に応じて、ヘテロシクロ、シクロアルキル、またはアミノで置換されており;そして
R6およびR7は、上記式IIbについて定義されたとおりである、
化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩および溶媒和物。
【請求項２４】
前記構造が式IIb7
【化２０５】
2013522171.tif 000343
による、請求項11または17に記載の化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩および溶媒和物であって、式IIb7において:
ZおよびY2は、上記式IIについて定義されたとおりであり;
任意のメチレン基は独立して、C1〜4アルキル、ハロ、C1〜4ハロアルキル、またはC3もしくはC4シクロアルキルで必要に応じて置換されており;
R1は、１回以上存在する場合、ハロ、C1〜5アルキル、ニトロ、シアノ、C1〜5アルコキシ、C-アミド、N-アミド、トリハロメチル、C-カルボキシ、O-カルボキシ、スルホンアミド、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシル、メルカプト、アルキルチオ、スルホニル、およびスルフィニルから独立して選択され、ここでC1〜5アルキル、C1〜5アルコキシ、C-アミド、N-アミド、アミノ、アミノアルキル、およびアルキルチオは、各々必要に応じて、ヘテロシクロ、シクロアルキル、またはアミノで置換されており;そして
R6およびR7は、上記式IIbについて定義されたとおりである、
化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩および溶媒和物。
【請求項２５】
前記構造が式IIc
【化２０６】
2013522171.tif 000344
による、請求項11に記載の化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩および溶媒和物であって、式IIcにおいて:
Z、Y1、およびY3は、上記式IIについて定義されたとおりであり;
任意のアルキレン基またはアルケニレン基は独立して、C1〜4アルキル、ハロ、C1〜4ハロアルキル、またはC3もしくはC4シクロアルキルで必要に応じて置換されており;
R3およびR4は各々独立して、HまたはC1〜4アルキルであるか、あるいはR3およびR4は、これらが結合している炭素と一緒になって、シクロプロピル環またはシクロブチル環を形成し;そして
R7は、１回以上存在する場合、ピリジニル環上の水素原子を置き換え、そしてハロ、C1〜5アルキル、ニトロ、シアノ、C1〜5アルコキシ、C-アミド、N-アミド、トリハロメチル、C-カルボキシ、O-カルボキシ、スルホンアミド、アミノ、ヒドロキシル、メルカプト、アルキルチオ、スルホニル、およびスルフィニルから独立して選択される、
化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩および溶媒和物。
【請求項２６】
前記構造が式IIc1
【化２０７】
2013522171.tif 000345
による、請求項11または25に記載の化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩および溶媒和物であって、式IIc1において:
ZおよびY1は、上記式IIにおいて定義されたとおりであり;
任意のアルキレン基またはアルケニレン基は独立して、C1〜4アルキル、ハロ、C1〜4ハロアルキル、またはC3もしくはC4シクロアルキルで必要に応じて置換されており;
R1は、１回以上存在する場合、ハロ、C1〜5アルキル、ニトロ、シアノ、アルコキシ、C-アミド、N-アミド、トリハロメチル、C-カルボキシ、O-カルボキシ、スルホンアミド、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシル、メルカプト、アルキルチオ、スルホニル、およびスルフィニルから独立して選択され、ここでC1〜5アルキル、C1〜5アルコキシ、C-アミド、N-アミド、アミノ、アミノアルキル、およびアルキルチオは、各々必要に応じて、ヘテロシクロ、シクロアルキル、またはアミノで置換されており;そして
R3、R4、およびR7は、式IIcについて定義されたとおりである、
化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩および溶媒和物。
【請求項２７】
前記構造が式IId
【化２０８】
2013522171.tif 000346
による、請求項11に記載の化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩および溶媒和物であって、式IIdにおいて:
Z、Y1、およびY3は、上記式IIについて定義されたとおりであり;
任意のアルキレン基またはアルケニレン基は独立して、C1〜4アルキル、ハロ、C1〜4ハロアルキル、またはC3もしくはC4シクロアルキルで必要に応じて置換されており;
R2は、H、C1〜5アルキル、C1〜5アルケニル、またはC1〜5アルキニルであり;そして
R7は、１回以上存在する場合、ピリジニル環上の水素原子を置き換え、そしてハロ、C1〜5アルキル、ニトロ、シアノ、C1〜5アルコキシ、C-アミド、N-アミド、トリハロメチル、C-カルボキシ、O-カルボキシ、スルホンアミド、アミノ、ヒドロキシル、メルカプト、アルキルチオ、スルホニル、およびスルフィニルから独立して選択される、
化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩および溶媒和物。
【請求項２８】
前記構造が式IId1
【化２０９】
2013522171.tif 000347
による、請求項11または27に記載の化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩および溶媒和物であって、式IId1において:
ZおよびY1は、上記式IIについて定義されたとおりであり;
任意のアルキレン基またはアルケニレン基は独立して、C1〜4アルキル、ハロ、C1〜4ハロアルキル、またはC3もしくはC4シクロアルキルで必要に応じて置換されており;
R1は、１回以上存在する場合、ハロ、C1〜5アルキル、ニトロ、シアノ、C1〜5アルコキシ、C-アミド、N-アミド、トリハロメチル、C-カルボキシ、O-カルボキシ、スルホンアミド、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシル、メルカプト、アルキルチオ、スルホニル、およびスルフィニルから独立して選択され、ここでC1〜5アルキル、C1〜5アルコキシ、C-アミド、N-アミド、アミノ、アミノアルキル、およびアルキルチオは、各々必要に応じて、ヘテロシクロ、シクロアルキル、またはアミノで置換されており;そして
R2およびR7は、式IIdについて定義されたとおりである、
化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩および溶媒和物。
【請求項２９】
式III
【化２１０】
2013522171.tif 000348
による構造を有する化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩および溶媒和物であって、式IIIにおいて:
Yは、フェニル、2-ピリジニル、3-ピリジニル、または4-ピリジニルであり、ここで任意の環炭素は独立して、ハロ、C1〜5アルキル、ニトロ、シアノ、C1〜5アルコキシ、C-アミド、N-アミド、C-カルボキシ、O-カルボキシ、スルホンアミド、アミノ、ヒドロキシル、メルカプト、アルキルチオ、スルホニル、またはスルフィニルで必要に応じて置換されており;
Y1は、二価の炭素環、二価の複素環、二価のフェニルまたは二価のヘテロアリールであり、ここで任意の環原子は独立して、ハロ、C1〜5アルキル、ニトロ、シアノ、トリハロメチル、C1〜5アルコキシ、C-アミド、N-アミド、スルホンアミド、アミノ、アミノスルホニル、ヒドロキシル、メルカプト、アルキルチオ、スルホニル、またはスルフィニルで必要に応じて置換されているか、あるいは
Y1は、C2〜8アルキレンまたはC2〜8アルケニレンであり、必要に応じて、-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-OC(=O)N(R)-、-N(R)C(=O)O-、-C(=O)N(R)-、-N(R)C(=O)-、-N(R)C(=O)N(R)-、-N(R)-、-C(=O)-、-OC(=O)-、-C(=O)O-、-OS(=O)2N(R)-、-N(R)S(=O)2O-、-SC(=O)-、-C(=O)S-、-OC(=S)N(R)-、-N(R)C(=S)O-、-C(=S)N(R)-、-N(R)C(=S)-、-N(R)C(=S)N(R)-、-C(=S)-、-OC(=S)-、-C(=S)O-、-S(=O)2N(R)-、-N(R)S(=O)2-、-S(=O)2N(R)C(=O)-、または-C(=O)N(R)S(=O)2-により１回、２回、または３回介在されており、;
ここでY1においては、Rは、H、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4アルケニル、またはC1〜4アルキニルであり;
Y2は、-OCH2-、-SCH2-、-N(R)CH2-、-N(R)C(=O)-、-C(=O)N(R)-、-S(=O)2CH2-、-S(=O)CH2-、-CH2O-、-CH2CH2O-、-CH2S-、-CH2N(R)-、-CH2S(=O)2-、-CH2S(=O)-、-C(=O)O-、-OC(=O)-、-SO2N(R)-、-N(R)SO2-、エチレン、プロピレン、n-ブチレン、-O-C1〜4アルキレン-N(R)C(=O)-、-O-C1〜4アルキレン-C(=O)N(R)-、-N(R)C(=O)-C1〜4アルキレン-O-、-C(=O)N(R)-C1〜4アルキレン-O-、-C1〜4アルキレン-S(=O)2-、-C1〜4アルキレン-S(=O)-、-S(=O)2-C1〜4アルキレン-、-S(=O)-C1〜4アルキレン-、-C1〜4アルキレン-SO2N(R)-、-C1〜4アルキレン-N(R)SO2-、-SO2N(R)-C1〜4アルキレン-、-N(R)SO2-C1〜4アルキレン-、-C1〜4アルキレン-O-C1〜4アルキレン-、-O-C1〜4アルキレン-、-C1〜4アルキレン-O-、-S-C1〜4アルキレン-、-C1〜4アルキレン-S-、-C1〜4アルキレン-S-C1〜4アルキレン-、-N(R)-C1〜4アルキレン-、-C1〜4アルキレン-N(R)-、-C1〜4アルキレン-N(R)-C1〜4アルキレン-、-C1〜4アルキレン-C(=O)-O-C1〜4アルキレン-、-C1〜4アルキレン-O-C(=O)-C1〜4アルキレン-、-C1〜4アルキレン-C(=O)-N(R)-C1〜4アルキレン-、-C1〜4アルキレン-N(R)-C(=O)-C1〜4アルキレン-、-C(=O)-N(R)-C1〜4アルキレン-SO2N(R)-、または-N(R)-C(=O)-C1〜4アルキレン-SO2N(R)-であり;
ここでY2においては、Rは、H、C1〜5アルキル、C1〜5アルケニル、C1〜5アルキニルであるか、またはY3の炭素原子と一緒に5員もしくは6員の複素環を形成するメチレンもしくはエチレンであり;
Y3は、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで任意の環炭素は独立して、ハロ、C1〜5アルキル、ニトロ、シアノ、トリハロメチル、C1〜5アルコキシ、C-アミド、N-アミド、スルホンアミド、アミノ、アミノスルホニル、ヒドロキシル、メルカプト、アルキルチオ、スルホニル、またはスルフィニルで必要に応じて置換されており、ここでC1〜5アルキル、C1〜5アルコキシ、C-アミド、N-アミド、アミノ、およびアルキルチオは、各々必要に応じて、ヘテロシクロ、シクロアルキル、またはアミノで置換されており;
Y4は、必要に応じて存在し、そして存在する場合、アリール、ヘテロアリール、炭素環、または複素環であり、ここで任意の環原子は独立して、ハロ、C1〜5アルキル、ニトロ、シアノ、トリハロメチル、C1〜5アルコキシ、C-アミド、N-アミド、スルホンアミド、アミノ、アミノスルホニル、ヒドロキシル、メルカプト、アルキルチオ、スルホニル、スルフィニルで必要に応じて置換されており、ここでC1〜5アルキル、C1〜5アルコキシ、C-アミド、N-アミド、アミノ、およびアルキルチオは、各々必要に応じて、ヘテロシクロ、シクロアルキル、またはアミノで置換されており;
o、p、およびqは各々独立して、0、1、または2であり;
o領域、p領域、およびq領域、ならびにY2の任意のアルキレン基またはアルケニレン基は、非置換C1〜4アルキル、ハロ、非置換C1〜4ハロアルキル、または非置換C3もしくはC4シクロアルキルで必要に応じて置換されており;
ただし、pが0であり、Y1が二価のフェニルであり、Y2が-C(=O)N(H)-または-OC(H)2C(=O)N(H)-であり、そしてY3がフェニルまたはピリジニルである場合、Y4が存在するか、またはY3上のいずれの置換基も-C(=O)NH2ではないかのいずれかであり;そして
ただし、該化合物は:
1-(6-メトキシ-3-ピリジル)-3-[[4-(3-ピリジルメトキシ)フェニル]メチル]尿素;
1-[(6-メトキシピリジン-3-イル)メチル]-3-[3-(3-メチルフェノキシ)プロピル]尿素;
1-[3-(2-フルオロフェノキシ)プロピル]-3-[(6-メトキシピリジン-3-イル)メチル]尿素;
3-(ピリジン-3-イル)-4-({4-[(3-{[(ピリジン-3-イルメチル)カルバモイル]アミノ}ベンジル)オキシ]フェニル}スルホニル)ブタン酸エチル;
4-({4-[(3-{[(ピリジン-3-イルメチル)カルバモイル]アミノ}ベンジル)オキシ]フェニル}スルホニル)-3-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ブタン酸;
3-フェニル-4-({4-[(3-{[(ピリジン-3-イルメチル)カルバモイル]アミノ}ベンジル)オキシ]フェニル}スルホニル)ブタン酸;
3-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-4-[(4-{[3-{[(ピリジン-3-イルメチル)カルバモイル]アミノ}-5-(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}フェニル)スルホニル]ブタン酸;
3-フェニル-4-[(4-{[3-{[(ピリジン-3-イルメチル)カルバモイル]アミノ}-5-(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}フェニル)スルホニル]ブタン酸;
3-(ピリジン-3-イル)-4-({4-[(3-{[(ピリジン-3-イルメチル)カルバモイル]アミノ}ベンジル)オキシ]フェニル}スルホニル)ブタン酸;
4-({4-[(4-フルオロ-3-{[(ピリジン-3-イルメチル)カルバモイル]アミノ}ベンジル)オキシ]フェニル}スルホニル)-3-(ピリジン-3-イル)ブタン酸;
安息香酸,2-ヒドロキシ-4-[[(3-ピリジニルアミノ)カルボニル]アミノ]-,フェニルエステル;
ベンズアミド,N-(3-アミノ-4-ピリジニル)-4-[[[[(3-ピリジニルメチル)アミノ]カルボニル]アミノ]メチル]-;
ベンズアミド,N-(2-アミノ-3-ピリジニル)-4-[[[[(3-ピリジニルメチル)アミノ]カルボニル]アミノ]メチル]-;
ベンズアミド,N-(2-アミノ-5-フルオロフェニル)-4-[[[[(3-ピリジニルメチル)アミノ]カルボニル]アミノ]メチル]-;
ベンズアミド,N-(2-ヒドロキシフェニル)-4-[[[[(3-ピリジニルメチル)アミノ]カルボニル]アミノ]メチル]-;
ベンズアミド,N-(2-アミノ-5-クロロフェニル)-4-[[[[(3-ピリジニルメチル)アミノ]カルボニル]アミノ]メチル]-;
ベンズアミド,2-クロロ-5-ニトロ-N-[4-[[(4-ピリジニルアミノ)カルボニル]アミノ]フェニル]-;
ベンズアミド,N-[4-[[[3-(ジエチルアミノ)プロピル]アミノ]カルボニル]フェニル]-4-[[(3-ピリジニルアミノ)カルボニル]アミノ]-;
ベンズアミド,N-(2-アミノフェニル)-4-[[[(3-ピリジニルアミノ)カルボニル]アミノ]メチル]-;
ベンズアミド,N-(2-アミノフェニル)-4-[2-[[[(3-ピリジニルメチル)アミノ]カルボニル]アミノ]エチル]-;
ベンズアミド,N-(2-アミノフェニル)-4-[[[[(3-ピリジニルメチル)アミノ]カルボニル]アミノ]メチル]-;
安息香酸,2-ヒドロキシ-4-[[(3-ピリジニルアミノ)カルボニル]アミノ]-,フェニルエステル;
1,3-ベンゼンジカルボキサミド,N,N'-ビス[3-(ジエチルアミノ)プロピル]-5-[[4-[[(4-ピリジニルアミノ)カルボニル]アミノ]ベンゾイル]アミノ]-;
尿素,N-[4-(フェニルメトキシ)フェニル]-N'-[2-(3-ピリジニル)エチル]-;
尿素,N-[4-(フェニルメトキシ)フェニル]-N'-3-ピリジニル-;
尿素,N-(6-メチル-3-ピリジニル)-N'-[2-[2-(フェニルメトキシ)フェニル]エチル]-;
尿素,N-(6-メトキシ-3-ピリジニル)-N'-[4-(フェニルメトキシ)フェニル]-;
4,6-ピリミジンジカルボキサミド,N4-[[4-[[[(2,6-ジクロロ-4-ピリジニル)アミノ]カルボニル]アミノ]フェニル]メチル]-N6-[(3-メトキシフェニル)メチル]-;
ベンゼンスルホンアミド,4-フルオロ-N-[4-[[(3-ピリジニルアミノ)カルボニル]アミノ]フェニル]-;または
ヘキサンアミド,2-[2,4-ビス(1,1-ジメチルプロピル)フェノキシ]-N-[2-クロロ-4-[[[(2-クロロ-3-ピリジニル)アミノ]カルボニル]アミノ]-5-ヒドロキシフェニル]-
ではない、化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩および溶媒和物。
【請求項３０】
前記構造が式IIIa
【化２１１】
2013522171.tif 000349
による、請求項29に記載の化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩および溶媒和物であって、式IIIaにおいて:
Yは、3-ピリジニルまたは4-ピリジニルであり、ここで任意の環炭素は独立して、ハロ、C1〜5アルキル、ニトロ、シアノ、C1〜5アルコキシ、C-アミド、N-アミド、C-カルボキシ、O-カルボキシ、スルホンアミド、アミノ、ヒドロキシル、メルカプト、アルキルチオ、スルホニル、またはスルフィニルで必要に応じて置換されており;
Y2、Y3、Y4、およびqは、請求項29において定義されたとおりであり;
nは、3、4、5、6、または7であり;そして
Y2ならびにn領域およびq領域の任意のメチレン基は独立して、C1〜4アルキル、ハロ、C1〜4ハロアルキル、またはC3もしくはC4シクロアルキルで必要に応じて置換されている、
化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩および溶媒和物。
【請求項３１】
前記構造が式IIIa1
【化２１２】
2013522171.tif 000350
による、請求項29または30に記載の化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩および溶媒和物であって、式IIIa1において:
Yは、請求項30において定義されたとおりであり;
Y3、Y4、およびqは、請求項29において定義されたとおりであり;
nは、3、4、5、6、または7であり;
n領域およびq領域の任意のメチレン基は独立して、C1〜4アルキル、ハロ、C1〜4ハロアルキル、またはC3もしくはC4シクロアルキルで必要に応じて置換されており;そして
R3およびR4は各々独立して、H、ハロ、またはC1〜4アルキルであるか、あるいはR3およびR4は一緒になって、シクロプロピル環またはシクロブチル環を形成する、
化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩および溶媒和物。
【請求項３２】
前記構造が式IIIa3
【化２１３】
2013522171.tif 000351
による、請求項29〜31のいずれか１項に記載の化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩および溶媒和物であって、式IIIa3において:
Yは、請求項30において定義されたとおりであり;
Y4およびqは、請求項29において定義されたとおりであり;
nは、3、4、5、6、または7であり;
n領域およびq領域の任意のメチレン基は独立して、C1〜4アルキル、ハロ、C1〜4ハロアルキル、またはC3もしくはC4シクロアルキルで必要に応じて置換されており;
R1は、１回以上存在する場合、ハロ、C1〜5アルキル、ニトロ、シアノ、C1〜5アルコキシ、C-アミド、N-アミド、トリハロメチル、C-カルボキシ、O-カルボキシ、スルホンアミド、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシル、メルカプト、アルキルチオ、スルホニル、およびスルフィニルから独立して選択され、ここでC1〜5アルキル、C1〜5アルコキシ、C-アミド、N-アミド、アミノ、アミノアルキル、およびアルキルチオは、各々必要に応じて、ヘテロシクロ、シクロアルキル、またはアミノで置換されており;そして
R3およびR4は各々独立して、H、ハロ、またはC1〜4アルキルであるか、あるいはR3およびR4は、これらが結合している炭素と一緒になって、シクロプロピル環またはシクロブチル環を形成する、
化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩および溶媒和物。
【請求項３３】
前記構造が式IIIa5
【化２１４】
2013522171.tif 000352
による、請求項29〜32のいずれか１項に記載の化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩および溶媒和物であって、式IIIa5において:
Yは、請求項30において定義されたとおりであり;
qは、上記式IIIについて定義されたとおりであり;
nは、3、4、5、6、または7であり;
n領域およびq領域の任意のメチレン基は独立して、C1〜4アルキル、ハロ、C1〜4ハロアルキル、またはC3もしくはC4シクロアルキルで必要に応じて置換されており;
R1およびR5は、一方または両方が１回以上存在する場合、各々独立して、ハロ、C1〜5アルキル、ニトロ、シアノ、C1〜5アルコキシ、C-アミド、N-アミド、トリハロメチル、C-カルボキシ、O-カルボキシ、スルホンアミド、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシル、メルカプト、アルキルチオ、スルホニル、およびスルフィニルから選択され、ここでC1〜5アルキル、C1〜5アルコキシ、C-アミド、N-アミド、アミノ、アミノアルキル、およびアルキルチオは、各々必要に応じて、ヘテロシクロ、シクロアルキル、またはアミノで置換されており;そして
R3およびR4は各々独立して、H、ハロ、またはC1〜4アルキルであるか、あるいはR3およびR4は、これらが結合している炭素と一緒になって、シクロプロピル環またはシクロブチル環を形成する、
化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩および溶媒和物。
【請求項３４】
前記構造が式IIIa2
【化２１５】
2013522171.tif 000353
による、請求項29または30に記載の化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩および溶媒和物であって、式IIIa2において:
Yは、請求項30において定義されたとおりであり;
Y3、Y4、およびqは、請求項29において定義されたとおりであり;
nは、3、4、5、6、または7であり;
n領域およびq領域の任意のメチレン基は独立して、C1〜4アルキル、ハロ、C1〜4ハロアルキル、またはC3もしくはC4シクロアルキルで必要に応じて置換されており;そして
R2は、H、ハロ、C1〜5アルキル、C1〜5アルケニル、またはC1〜5アルキニルである、
化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩および溶媒和物。
【請求項３５】
前記構造が式IIIa4
【化２１６】
2013522171.tif 000354
による、請求項29、30、または34のいずれか１項に記載の化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩および溶媒和物であって、式IIIa4において:
Yは、請求項30において定義されたとおりであり;
Y4およびqは、請求項29において定義されたとおりであり;
nは、3、4、5、6、または7であり;
n領域およびq領域の任意のメチレン基は独立して、C1〜4アルキル、ハロ、C1〜4ハロアルキル、またはC3もしくはC4シクロアルキルで必要に応じて置換されており;
R1は、１回以上存在する場合、ハロ、C1〜5アルキル、ニトロ、シアノ、C1〜5アルコキシ、C-アミド、N-アミド、トリハロメチル、C-カルボキシ、O-カルボキシ、スルホンアミド、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシル、メルカプト、アルキルチオ、スルホニル、およびスルフィニルから独立して選択され、ここでC1〜5アルキル、C1〜5アルコキシ、C-アミド、N-アミド、アミノ、アミノアルキル、およびアルキルチオは、各々必要に応じて、ヘテロシクロ、シクロアルキル、またはアミノで置換されており;そして
R2は、H、ハロ、C1〜5アルキル、C1〜5アルケニル、またはC1〜5アルキニルである、
化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩および溶媒和物。
【請求項３６】
前記構造が式IIIa6
【化２１７】
2013522171.tif 000355
による、請求項29、30、34、または35のいずれか１項に記載の化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩および溶媒和物であって、式IIIa6において:
Yは、請求項30において定義されたとおりであり;
qは、上記式IIIについて定義されたとおりであり;
nは、3、4、5、6、または7であり;
n領域およびq領域の任意のメチレン基は独立して、C1〜4アルキル、ハロ、C1〜4ハロアルキル、またはC3もしくはC4シクロアルキルで必要に応じて置換されており;
R1は、１回以上存在する場合、ハロ、C1〜5アルキル、ニトロ、シアノ、C1〜5アルコキシ、C-アミド、N-アミド、トリハロメチル、C-カルボキシ、O-カルボキシ、スルホンアミド、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシル、メルカプト、アルキルチオ、スルホニル、およびスルフィニルから独立して選択され、ここでC1〜5アルキル、C1〜5アルコキシ、C-アミド、N-アミド、アミノ、アミノアルキル、およびアルキルチオは、各々必要に応じて、ヘテロシクロ、シクロアルキル、またはアミノで置換されており;そして
R2は、H、ハロ、C1〜5アルキル、C1〜5アルケニル、またはC1〜5アルキニルである、
化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩および溶媒和物。
【請求項３７】
前記構造が式IIIb
【化２１８】
2013522171.tif 000356
による、請求項29に記載の化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩および溶媒和物であって、式IIIbにおいて:
Yは、3-ピリジニルまたは4-ピリジニルであり、ここで任意の環炭素は独立して、ハロ、C1〜5アルキル、ニトロ、シアノ、C1〜5アルコキシ、C-アミド、N-アミド、C-カルボキシ、O-カルボキシ、スルホンアミド、アミノ、ヒドロキシル、メルカプト、アルキルチオ、スルホニル、またはスルフィニルで必要に応じて置換されており;
o、p、q、Y2、Y3、およびY4は、請求項29において定義されたとおりであり;
o領域、p領域、およびq領域ならびにY2の任意のメチレン基は独立して、C1〜4アルキル、ハロ、C1〜4ハロアルキル、またはC3もしくはC4シクロアルキルで必要に応じて置換されており;
R6は、１回以上存在する場合、ハロ、C1〜5アルキル、ニトロ、シアノ、C1〜5アルコキシ、C-アミド、N-アミド、トリハロメチル、C-カルボキシ、O-カルボキシ、スルホンアミド、アミノ、ヒドロキシル、メルカプト、アルキルチオ、スルホニル、およびスルフィニルから独立して選択され;
ここでS、T、U、およびVは、炭素または窒素であり、ただし、S、T、U、またはVが窒素である場合、該窒素上に置換基は存在せず;
ただし、pが0であり、Y2が-C(=O)N(H)-または-OC(H)2C(=O)N(H)-であり、そしてY3がフェニルまたはピリジニルである場合、Y4が存在するか、またはY3上のいずれの置換基も-C(=O)NH2ではないかのいずれかであり;そして
ただし、該化合物は
1-(6-メトキシ-3-ピリジル)-3-[[4-(3-ピリジルメトキシ)フェニル]メチル]尿素、
3-(ピリジン-3-イル)-4-({4-[(3-{[(ピリジン-3-イルメチル)カルバモイル]アミノ}ベンジル)オキシ]フェニル}スルホニル)ブタン酸エチル;
4-({4-[(3-{[(ピリジン-3-イルメチル)カルバモイル]アミノ}ベンジル)オキシ]フェニル}スルホニル)-3-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ブタン酸;
3-フェニル-4-({4-[(3-{[(ピリジン-3-イルメチル)カルバモイル]アミノ}ベンジル)オキシ]フェニル}スルホニル)ブタン酸;
3-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-4-[(4-{[3-{[(ピリジン-3-イルメチル)カルバモイル]アミノ}-5-(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}フェニル)スルホニル]ブタン酸;
3-フェニル-4-[(4-{[3-{[(ピリジン-3-イルメチル)カルバモイル]アミノ}-5-(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}フェニル)スルホニル]ブタン酸;
3-(ピリジン-3-イル)-4-({4-[(3-{[(ピリジン-3-イルメチル)カルバモイル]アミノ}ベンジル)オキシ]フェニル}スルホニル)ブタン酸;
4-({4-[(4-フルオロ-3-{[(ピリジン-3-イルメチル)カルバモイル]アミノ}ベンジル)オキシ]フェニル}スルホニル)-3-(ピリジン-3-イル)ブタン酸;
安息香酸,2-ヒドロキシ-4-[[(3-ピリジニルアミノ)カルボニル]アミノ]-,フェニルエステル、
ベンズアミド,N-(3-アミノ-4-ピリジニル)-4-[[[[(3-ピリジニルメチル)アミノ]カルボニル]アミノ]メチル]-、
ベンズアミド,N-(2-アミノ-3-ピリジニル)-4-[[[[(3-ピリジニルメチル)アミノ]カルボニル]アミノ]メチル]-、
ベンズアミド,N-(2-アミノ-5-フルオロフェニル)-4-[[[[(3-ピリジニルメチル)アミノ]カルボニル]アミノ]メチル]-、
ベンズアミド,N-(2-ヒドロキシフェニル)-4-[[[[(3-ピリジニルメチル)アミノ]カルボニル]アミノ]メチル]-、
ベンズアミド,N-(2-アミノ-5-クロロフェニル)-4-[[[[(3-ピリジニルメチル)アミノ]カルボニル]アミノ]メチル]-、
ベンズアミド,2-クロロ-5-ニトロ-N-[4-[[(4-ピリジニルアミノ)カルボニル]アミノ]フェニル]-、
ベンズアミド,N-[4-[[[3-(ジエチルアミノ)プロピル]アミノ]カルボニル]フェニル]-4-[[(3-ピリジニルアミノ)カルボニル]アミノ]-、
ベンズアミド,N-(2-アミノフェニル)-4-[[[(3-ピリジニルアミノ)カルボニル]アミノ]メチル]-、
ベンズアミド,N-(2-アミノフェニル)-4-[2-[[[(3-ピリジニルメチル)アミノ]カルボニル]アミノ]エチル]-、
ベンズアミド,N-(2-アミノフェニル)-4-[[[[(3-ピリジニルメチル)アミノ]カルボニル]アミノ]メチル]-、
安息香酸,2-ヒドロキシ-4-[[(3-ピリジニルアミノ)カルボニル]アミノ]-,フェニルエステル、
1,3-ベンゼンジカルボキサミド,N,N'-ビス[3-(ジエチルアミノ)プロピル]-5-[[4-[[(4-ピリジニルアミノ)カルボニル]アミノ]ベンゾイル]アミノ]-、
尿素,N-[4-(フェニルメトキシ)フェニル]-N'-[2-(3-ピリジニル)エチル]-、
尿素,N-[4-(フェニルメトキシ)フェニル]-N'-3-ピリジニル-、
尿素,N-(6-メチル-3-ピリジニル)-N'-[2-[2-(フェニルメトキシ)フェニル]エチル]-、
尿素,N-(6-メトキシ-3-ピリジニル)-N'-[4-(フェニルメトキシ)フェニル]-、
4,6-ピリミジンジカルボキサミド,N4-[[4-[[[(2,6-ジクロロ-4-ピリジニル)アミノ]カルボニル]アミノ]フェニル]メチル]-N6-[(3-メトキシフェニル)メチル]-、
ベンゼンスルホンアミド,4-フルオロ-N-[4-[[(3-ピリジニルアミノ)カルボニル]アミノ]フェニル]-、または
ヘキサンアミド,2-[2,4-ビス(1,1-ジメチルプロピル)フェノキシ]-N-[2-クロロ-4-[[[(2-クロロ-3-ピリジニル)アミノ]カルボニル]アミノ]-5-ヒドロキシフェニル]-
ではない、化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩および溶媒和物。
【請求項３８】
前記構造が式IIIb1
【化２１９】
2013522171.tif 000357
による、請求項29または37に記載の化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩および溶媒和物であって、式IIIb1において:
YおよびR6は、請求項37において定義されたとおりであり;
o、p、q、Y3、およびY4は、請求項29において定義されたとおりであり;
o領域、p領域、およびq領域の任意のメチレン基は独立して、C1〜4アルキル、ハロ、C1〜4ハロアルキル、またはC3もしくはC4シクロアルキルで必要に応じて置換されており;そして
R3およびR4は各々独立して、H、ハロ、またはC1〜4アルキルであるか、あるいはR3およびR4は、これらが結合している炭素と一緒になって、シクロプロピル環またはシクロブチル環を形成する、
化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩および溶媒和物。
【請求項３９】
前記構造が式IIIb4
【化２２０】
2013522171.tif 000358
による、請求項29、37、または38に記載の化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩および溶媒和物であって、式IIIb4において:
YおよびR6は、請求項37において定義されたとおりであり;
o、p、q、およびY4は、請求項29において定義されたとおりであり;
R1は、１回以上存在する場合、ハロ、C1〜5アルキル、ニトロ、シアノ、C1〜5アルコキシ、C-アミド、N-アミド、トリハロメチル、C-カルボキシ、O-カルボキシ、スルホンアミド、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシル、メルカプト、アルキルチオ、スルホニル、およびスルフィニルから独立して選択され、ここでC1〜5アルキル、C1〜5アルコキシ、C-アミド、N-アミド、アミノ、アミノアルキル、およびアルキルチオは、各々必要に応じて、ヘテロシクロ、シクロアルキル、またはアミノで置換されており;
R3およびR4は各々独立して、H、ハロ、またはC1〜4アルキルであるか、あるいはR3およびR4は、これらが結合している炭素と一緒になって、シクロプロピル環またはシクロブチル環を形成し;そして
o領域、p領域、およびq領域の任意のメチレン基は独立して、C1〜4アルキル、ハロ、C1〜4ハロアルキル、またはC3もしくはC4シクロアルキルで必要に応じて置換されている、
化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩および溶媒和物。
【請求項４０】
前記構造が式IIIb7
【化２２１】
2013522171.tif 000359
による、請求項29または38、39に記載の化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩および溶媒和物であって、式IIIb7において:
YおよびR6は、請求項37において定義されたとおりであり;
o、p、およびqは、請求項29において定義されたとおりであり;
R1およびR5は、一方または両方が１回以上存在する場合、各々独立して、ハロ、C1〜5アルキル、ニトロ、シアノ、C1〜5アルコキシ、C-アミド、N-アミド、トリハロメチル、C-カルボキシ、O-カルボキシ、スルホンアミド、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシル、メルカプト、アルキルチオ、スルホニル、およびスルフィニルから選択され、ここでC1〜5アルキル、C1〜5アルコキシ、C-アミド、N-アミド、アミノ、アミノアルキル、およびアルキルチオは、各々必要に応じて、ヘテロシクロ、シクロアルキル、またはアミノで置換されており;
R3およびR4は各々独立して、H、ハロ、またはC1〜4アルキルであるか、あるいはR3およびR4は、これらが結合している炭素と一緒になって、シクロプロピル環またはシクロブチル環を形成し;そして
o領域、p領域、およびq領域の任意のメチレン基は独立して、C1〜4アルキル、ハロ、C1〜4ハロアルキル、またはC3もしくはC4シクロアルキルで必要に応じて置換されている、
化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩および溶媒和物。
【請求項４１】
前記構造が式IIIb2
【化２２２】
2013522171.tif 000360
による、請求項29または37に記載の化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩および溶媒和物であって、式IIIb2において:
YおよびR6は、請求項37において定義されたとおりであり;
o、p、q、Y3、およびY4は、請求項29において定義されたとおりであり;
o領域、p領域、およびq領域の任意のメチレン基は独立して、C1〜4アルキル、ハロ、C1〜4ハロアルキル、またはC3もしくはC4シクロアルキルで必要に応じて置換されており;そして
R2は、H、ハロ、C1〜5アルキル、C1〜5アルケニル、またはC1〜5アルキニルである、
化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩および溶媒和物。
【請求項４２】
前記構造が式IIIb5
【化２２３】
2013522171.tif 000361
による、請求項29、37、または41に記載の化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩および溶媒和物であって、式IIIb5において:
YおよびR6は、請求項37において定義されたとおりであり;
o、p、q、およびY4は、請求項29において定義されたとおりであり;
R1は、１回以上存在する場合、ハロ、C1〜5アルキル、ニトロ、シアノ、C1〜5アルコキシ、C-アミド、N-アミド、トリハロメチル、C-カルボキシ、O-カルボキシ、スルホンアミド、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシル、メルカプト、アルキルチオ、スルホニル、およびスルフィニルから独立して選択され、ここでC1〜5アルキル、C1〜5アルコキシ、C-アミド、N-アミド、アミノ、アミノアルキル、およびアルキルチオは、各々必要に応じて、ヘテロシクロ、シクロアルキル、またはアミノで置換されており;
R2は、H、ハロ、C1〜5アルキル、C1〜5アルケニル、またはC1〜5アルキニルであり;そして
o領域、p領域、およびq領域の任意のメチレン基は独立して、C1〜4アルキル、ハロ、C1〜4ハロアルキル、またはC3もしくはC4シクロアルキルで必要に応じて置換されている、
化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩および溶媒和物。
【請求項４３】
前記構造が式IIIb8
【化２２４】
2013522171.tif 000362
による、請求項29、37、41、または42に記載の化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩および溶媒和物であって、式IIIb8において:
YおよびR6は、請求項37において定義されたとおりであり;
o、p、およびqは、請求項29において定義されたとおりであり;
R1およびR5は、一方または両方が１回以上存在する場合、各々独立して、ハロ、C1〜5アルキル、ニトロ、シアノ、C1〜5アルコキシ、C-アミド、N-アミド、トリハロメチル、C-カルボキシ、O-カルボキシ、スルホンアミド、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシル、メルカプト、アルキルチオ、スルホニル、およびスルフィニルから選択され、ここでC1〜5アルキル、C1〜5アルコキシ、C-アミド、N-アミド、アミノ、アミノアルキル、およびアルキルチオは、各々必要に応じて、ヘテロシクロ、シクロアルキル、またはアミノで置換されており;
R2は、H、ハロ、C1〜5アルキル、C1〜5アルケニル、またはC1〜5アルキニルであり;そして
o領域、p領域、およびq領域の任意のメチレン基は独立して、C1〜4アルキル、ハロ、C1〜4ハロアルキル、またはC3もしくはC4シクロアルキルで必要に応じて置換されている、
化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩および溶媒和物。
【請求項４４】
前記構造が式IIIb3
【化２２５】
2013522171.tif 000363
による、請求項29または37に記載の化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩および溶媒和物であって、式IIIb3において:
YおよびR6は、請求項37において定義されたとおりであり;
o、p、q、Y3、およびY4は、請求項29において定義されたとおりであり;
uは、0または1であり;そして
o領域、p領域、q領域、およびu領域の任意のメチレン基は独立して、C1〜4アルキル、ハロ、C1〜4ハロアルキル、またはC3もしくはC4シクロアルキルで必要に応じて置換されている、
化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩および溶媒和物。
【請求項４５】
前記構造が式IIIb6
【化２２６】
2013522171.tif 000364
による、請求項29、37、または44に記載の化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩および溶媒和物であって、式IIIb6において:
YおよびR6は、請求項37において定義されたとおりであり;
o、p、q、およびY4は、請求項29において定義されたとおりであり;
uは、0または1であり;
R1は、１回以上存在する場合、ハロ、C1〜5アルキル、ニトロ、シアノ、C1〜5アルコキシ、C-アミド、N-アミド、トリハロメチル、C-カルボキシ、O-カルボキシ、スルホンアミド、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシル、メルカプト、アルキルチオ、スルホニル、およびスルフィニルから独立して選択され、ここでC1〜5アルキル、C1〜5アルコキシ、C-アミド、N-アミド、アミノ、アミノアルキル、およびアルキルチオは、各々必要に応じて、ヘテロシクロ、シクロアルキル、またはアミノで置換されており;そして
o領域、p領域、q領域、およびu領域の任意のメチレン基は独立して、C1〜4アルキル、ハロ、C1〜4ハロアルキル、またはC3もしくはC4シクロアルキルで必要に応じて置換されている、
化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩および溶媒和物。
【請求項４６】
前記構造が式IIIb9
【化２２７】
2013522171.tif 000365
による、請求項29、37、44、または45に記載の化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩および溶媒和物であって、式IIIb9において:
YおよびR6は、請求項37において定義されたとおりであり;
o、p、およびqは、請求項29において定義されたとおりであり;
uは、0または1であり;
R1およびR5は、一方または両方が１回以上存在する場合、各々独立して、ハロ、C1〜5アルキル、ニトロ、シアノ、C1〜5アルコキシ、C-アミド、N-アミド、トリハロメチル、C-カルボキシ、O-カルボキシ、スルホンアミド、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシル、メルカプト、アルキルチオ、スルホニル、およびスルフィニルから選択され、ここでC1〜5アルキル、C1〜5アルコキシ、C-アミド、N-アミド、アミノ、アミノアルキル、およびアルキルチオは、各々必要に応じて、ヘテロシクロ、シクロアルキル、またはアミノで置換されており;そして
o領域、p領域、q領域、およびu領域の任意のメチレン基は独立して、C1〜4アルキル、ハロ、C1〜4ハロアルキル、またはC3もしくはC4シクロアルキルで必要に応じて置換されている、
化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩および溶媒和物。
【請求項４７】
前記構造が式IIIb10
【化２２８】
2013522171.tif 000366
による、請求項29または37に記載の化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩および溶媒和物であって、式IIIb10において:
YおよびR6は、請求項37において定義されたとおりであり;
o、p、およびqは、請求項29において定義されたとおりであり;
R1およびR5は、一方または両方が１回以上存在する場合、各々独立して、ハロ、C1〜5アルキル、ニトロ、シアノ、C1〜5アルコキシ、C-アミド、N-アミド、トリハロメチル、C-カルボキシ、O-カルボキシ、スルホンアミド、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシル、メルカプト、アルキルチオ、スルホニル、およびスルフィニルから選択され、ここでC1〜5アルキル、C1〜5アルコキシ、C-アミド、N-アミド、アミノ、アミノアルキル、およびアルキルチオは、各々必要に応じて、ヘテロシクロ、シクロアルキル、またはアミノで置換されており;
R3およびR4は各々独立して、H、ハロ、またはC1〜4アルキルであるか、あるいはR3およびR4は、これらが結合している炭素と一緒になって、シクロプロピル環またはシクロブチル環を形成し;
R6は、上記式IIIbについて定義されたとおりであり;
o領域、p領域、およびq領域の任意のメチレン基は独立して、C1〜4アルキル、ハロ、C1〜4ハロアルキル、またはC3もしくはC4シクロアルキルで必要に応じて置換されており;そして
S、T、U、およびVは、炭素または窒素であり、ただし、S、T、U、およびVのうちの少なくとも１つは窒素であり、そしてS、T、U、またはVが窒素である場合、該窒素上に置換基は存在しない、
化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩および溶媒和物。
【請求項４８】
前記構造が式IIIb11
【化２２９】
2013522171.tif 000367
による、請求項29または37に記載の化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩および溶媒和物であって、式IIIb11において:
YおよびR6は、請求項37において定義されたとおりであり;
o、p、およびqは、請求項29において定義されたとおりであり;
R1は、一方または両方が１回以上存在する場合、ハロ、C1〜5アルキル、ニトロ、シアノ、C1〜5アルコキシ、C-アミド、N-アミド、トリハロメチル、C-カルボキシ、O-カルボキシ、スルホンアミド、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシル、メルカプト、アルキルチオ、スルホニル、およびスルフィニルから独立して選択され、ここでC1〜5アルキル、C1〜5アルコキシ、C-アミド、N-アミド、アミノ、アミノアルキル、およびアルキルチオは、各々必要に応じて、ヘテロシクロ、シクロアルキル、またはアミノで置換されており;
R2は、H、ハロ、C1〜5アルキル、C1〜5アルケニル、またはC1〜5アルキニルであり;
o領域、p領域、およびq領域の任意のメチレン基は独立して、C1〜4アルキル、ハロ、C1〜4ハロアルキル、またはC3もしくはC4シクロアルキルで必要に応じて置換されており;そして
S、T、U、およびVは、炭素または窒素であり、ただし、S、T、U、およびVのうちの少なくとも１つは窒素であり、そしてS、T、U、またはVが窒素である場合、該窒素上に置換基は存在しない、
化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩および溶媒和物。
【請求項４９】
前記構造が式IIIc
【化２３０】
2013522171.tif 000368
による、請求項29または37に記載の化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩および溶媒和物であって、式IIIcにおいて:
YおよびR6は、請求項37において定義されたとおりであり;
Y2、o、p、およびqは、請求項29において定義されたとおりであり;
R1およびR5は、一方または両方が１回以上存在する場合、各々独立して、ハロ、C1〜5アルキル、ニトロ、シアノ、C1〜5アルコキシ、C-アミド、N-アミド、トリハロメチル、C-カルボキシ、O-カルボキシ、スルホンアミド、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシル、メルカプト、アルキルチオ、スルホニル、およびスルフィニルから選択され、ここでC1〜5アルキル、C1〜5アルコキシ、C-アミド、N-アミド、アミノ、アミノアルキル、およびアルキルチオは、各々必要に応じて、ヘテロシクロ、シクロアルキル、またはアミノで置換されており;そして
o領域、p領域、およびq領域、またはY2のいずれかのメチレン基は独立して、C1〜4アルキル、ハロ、C1〜4ハロアルキル、またはC3もしくはC4シクロアルキルで必要に応じて置換されている、
化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩および溶媒和物。
【請求項５０】
式IV
【化２３１】
2013522171.tif 000369
による構造を有する化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩および溶媒和物であって、式IVにおいて:
Yは、フェニル、2-ピリジニル、3-ピリジニル、または4-ピリジニルであり、ここで任意の環炭素は独立して、ハロ、C1〜5アルキル、ニトロ、シアノ、C1〜5アルコキシ、C-アミド、N-アミド、C-カルボキシ、O-カルボキシ、スルホンアミド、アミノ、ヒドロキシル、メルカプト、アルキルチオ、スルホニル、またはスルフィニルで必要に応じて置換されており;
Y1は、二価の炭素環、二価の複素環、二価のフェニルまたは二価のヘテロアリールであり、ここで任意の環原子は独立して、ハロ、C1〜5アルキル、ニトロ、シアノ、トリハロメチル、C1〜5アルコキシ、C-アミド、N-アミド、スルホンアミド、アミノ、アミノスルホニル、ヒドロキシル、メルカプト、アルキルチオ、スルホニル、またはスルフィニルで必要に応じて置換されているか、あるいは
Y1は、C2〜8アルキレンまたはC2〜8アルケニレンであり、必要に応じて、-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-OC(=O)N(R)-、-N(R)C(=O)O-、-C(=O)N(R)-、-N(R)C(=O)-、-N(R)C(=O)N(R)-、-N(R)-、-C(=O)-、-OC(=O)-、-C(=O)O-、-OS(=O)2N(R)-、-N(R)S(=O)2O-、-SC(=O)-、-C(=O)S-、-OC(=S)N(R)-、-N(R)C(=S)O-、-C(=S)N(R)-、-N(R)C(=S)-、-N(R)C(=S)N(R)-、-C(=S)-、-OC(=S)-、-C(=S)O-、-S(=O)2N(R)-、-N(R)S(=O)2-、-S(=O)2N(R)C(=O)-、または-C(=O)N(R)S(=O)2-により１回、２回、または３回介在されており;
ここでY1においては、Rは、H、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4アルケニル、またはC1〜4アルキニルであり;
Y2は、-OCH2-、-SCH2-、-N(R)CH2-、-N(R)C(=O)-、-C(=O)N(R)-、-S(=O)2CH2-、-S(=O)CH2-、-CH2O-、-CH2CH2O-、-CH2S-、-CH2N(R)-、-CH2S(=O)2-、-CH2S(=O)-、-C(=O)O-、-OC(=O)-、-SO2N(R)-、-N(R)SO2-、エチレン、プロピレン、n-ブチレン、-O-C1〜4アルキレン-N(R)C(=O)-、-O-C1〜4アルキレン-C(=O)N(R)-、-N(R)C(=O)-C1〜4アルキレン-O-、-C(=O)N(R)-C1〜4アルキレン-O-、-C1〜4アルキレン-S(=O)2-、-C1〜4アルキレン-S(=O)-、-S(=O)2-C1〜4アルキレン-、-S(=O)-C1〜4アルキレン-、-C1〜4アルキレン-SO2N(R)-、-C1〜4アルキレン-N(R)SO2-、-SO2N(R)-C1〜4アルキレン-、-N(R)SO2-C1〜4アルキレン-、-C1〜4アルキレン-O-C1〜4アルキレン-、-O-C1〜4アルキレン-、-C1〜4アルキレン-O-、-S-C1〜4アルキレン-、-C1〜4アルキレン-S-、-C1〜4アルキレン-S-C1〜4アルキレン-、-N(R)-C1〜4アルキレン-、-C1〜4アルキレン-N(R)-、-C1〜4アルキレン-N(R)-C1〜4アルキレン-、-C1〜4アルキレン-C(=O)-O-C1〜4アルキレン-、-C1〜4アルキレン-O-C(=O)-C1〜4アルキレン-、-C1〜4アルキレン-C(=O)-N(R)-C1〜4アルキレン-、-C1〜4アルキレン-N(R)-C(=O)-C1〜4アルキレン-、-C(=O)-N(R)-C1〜4アルキレン-SO2N(R)-、または-N(R)-C(=O)-C1〜4アルキレン-SO2N(R)-であり;
ここでY2においては、Rは、H、C1〜5アルキル、C1〜5アルケニル、C1〜5アルキニルであるか、またはY3の炭素原子と一緒に5員もしくは6員の複素環を形成するメチレンもしくはエチレンであり;
Y3は、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで任意の環炭素は独立して、ハロ、C1〜5アルキル、ニトロ、シアノ、トリハロメチル、C1〜5アルコキシ、C-アミド、N-アミド、スルホンアミド、アミノ、アミノスルホニル、ヒドロキシル、メルカプト、アルキルチオ、スルホニル、またはスルフィニルで必要に応じて置換されており、ここでC1〜5アルキル、C1〜5アルコキシ、C-アミド、N-アミド、アミノ、およびアルキルチオは、各々必要に応じて、ヘテロシクロ、シクロアルキル、またはアミノで置換されており;
Y4は、必要に応じて存在し、そして存在する場合、アリール、ヘテロアリール、炭素環、または複素環であり、ここで任意の環原子は独立して、ハロ、C1〜5アルキル、ニトロ、シアノ、トリハロメチル、C1〜5アルコキシ、C-アミド、N-アミド、スルホンアミド、アミノ、アミノスルホニル、ヒドロキシル、メルカプト、アルキルチオ、スルホニル、スルフィニルで必要に応じて置換されており、ここでC1〜5アルキル、C1〜5アルコキシ、C-アミド、N-アミド、アミノ、およびアルキルチオは、各々必要に応じて、ヘテロシクロ、シクロアルキル、またはアミノで置換されており;
o、p、およびqは各々独立して、0、1、または2であり;
o領域、p領域、およびq領域、ならびにY2の任意のアルキレン基またはアルケニレン基は、非置換C1〜4アルキル、ハロ、非置換C1〜4ハロアルキル、または非置換C3もしくはC4シクロアルキルで必要に応じて置換されており;
ただし、Y1が二価のフェニルであり、qが0であり、そしてpが1である場合、Y4は存在し;
ただし、Y1がC2〜8アルキレンであり、そしてqが0である場合、Y4は存在し;そして
ただし、該化合物は:
2-シアノ-1-[[4-[(4-フェニルフェニル)スルホニルアミノ]フェニル]メチル]-3-(4-ピリジル)グアニジン
ではない、化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩および溶媒和物。
【請求項５１】
前記構造が式IVa
【化２３２】
2013522171.tif 000370
による、請求項50に記載の化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩および溶媒和物であって、式IVaにおいて:
Yは、3-ピリジニルまたは4-ピリジニルであり、必要に応じて、式IについてのYについて定義されたように置換されており;
Y2、Y3、Y4、およびqは、請求項50において定義されたとおりであり;
nは、3、4、5、6、または7であり;そして
Y2ならびにn領域およびq領域の任意のメチレン基は独立して、C1〜4アルキル、ハロ、C1〜4ハロアルキル、またはC3もしくはC4シクロアルキルで必要に応じて置換されている、
化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩および溶媒和物。
【請求項５２】
前記構造が式IVa1
【化２３３】
2013522171.tif 000371
による、請求項50または51に記載の化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩および溶媒和物であって、式IVa1において:
Yは、請求項51において定義されたとおりであり;
Y3、Y4、およびqは、請求項50において定義されたとおりであり;
nは、3、4、5、6、または7であり;
n領域およびq領域の任意のメチレン基は独立して、C1〜4アルキル、ハロ、C1〜4ハロアルキル、またはC3もしくはC4シクロアルキルで必要に応じて置換されており;そして
R3およびR4は各々独立して、H、ハロ、またはC1〜4アルキルであるか、あるいはR3およびR4は、これらの両方が結合している炭素と一緒になって、シクロプロピル環またはシクロブチル環を形成する、
化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩および溶媒和物。
【請求項５３】
前記構造が式IVa3
【化２３４】
2013522171.tif 000372
による、請求項50〜52のいずれか１項に記載の化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩および溶媒和物であって、式IVa3において:
Yは、請求項51において定義されたとおりであり;
Y4およびqは、請求項50において定義されたとおりであり;
nは、3、4、5、6、または7であり;
n領域およびq領域の任意のメチレン基は独立して、C1〜4アルキル、ハロ、C1〜4ハロアルキル、またはC3もしくはC4シクロアルキルで必要に応じて置換されており;
R1は、１回以上存在する場合、ハロ、C1〜5アルキル、ニトロ、シアノ、C1〜5アルコキシ、C-アミド、N-アミド、トリハロメチル、C-カルボキシ、O-カルボキシ、スルホンアミド、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシル、メルカプト、アルキルチオ、スルホニル、およびスルフィニルから独立して選択され、ここでC1〜5アルキル、C1〜5アルコキシ、C-アミド、N-アミド、アミノ、アミノアルキル、およびアルキルチオは、各々必要に応じて、ヘテロシクロ、シクロアルキル、またはアミノで置換されており;そして
R3およびR4は各々独立して、H、ハロ、またはC1〜4アルキルであるか、あるいはR3およびR4は、これらの両方が結合している炭素と一緒になって、シクロプロピル環またはシクロブチル環を形成する、
化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩および溶媒和物。
【請求項５４】
前記構造が式IVa5
【化２３５】
2013522171.tif 000373
による、請求項50〜53のいずれか１項に記載の化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩および溶媒和物であって、式IVa5において:
Yは、請求項51において定義されたとおりであり;
qは、請求項50において定義されたとおりであり;
nは、3、4、5、6、または7であり;
n領域およびq領域の任意のメチレン基は独立して、C1〜4アルキル、ハロ、C1〜4ハロアルキル、またはC3もしくはC4シクロアルキルで必要に応じて置換されており;
R1およびR5は、一方または両方が１回以上存在する場合、各々独立して、ハロ、C1〜5アルキル、ニトロ、シアノ、C1〜5アルコキシ、C-アミド、N-アミド、トリハロメチル、C-カルボキシ、O-カルボキシ、スルホンアミド、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシル、メルカプト、アルキルチオ、スルホニル、およびスルフィニルから選択され、ここでC1〜5アルキル、C1〜5アルコキシ、C-アミド、N-アミド、アミノ、アミノアルキル、およびアルキルチオは、各々必要に応じて、ヘテロシクロ、シクロアルキル、またはアミノで置換されており;そして
R3およびR4は各々独立して、H、ハロ、またはC1〜4アルキルであるか、あるいはR3およびR4は、これらの両方が結合している炭素と一緒になって、シクロプロピル環またはシクロブチル環を形成する、
化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩および溶媒和物。
【請求項５５】
前記構造が式IVa2
【化２３６】
2013522171.tif 000374
による、請求項50または51に記載の化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩および溶媒和物であって、式IVa2において:
Yは、請求項51において定義されたとおりであり;
Y3、Y4、およびqは、請求項50において定義されたとおりであり;
nは、3、4、5、6、または7であり;
n領域およびq領域の任意のメチレン基は独立して、C1〜4アルキル、ハロ、C1〜4ハロアルキル、またはC3もしくはC4シクロアルキルで必要に応じて置換されており;そして
R2は、H、ハロ、C1〜5アルキル、C1〜5アルケニル、またはC1〜5アルキニルである、
化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩および溶媒和物。
【請求項５６】
前記構造が式IVa4
【化２３７】
2013522171.tif 000375
による、請求項50、51、または55に記載の化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩および溶媒和物であって、式IVa4において:
Yは、請求項51において定義されたとおりであり;
Y4およびqは、請求項50において定義されたとおりであり;
nは、3、4、5、6、または7であり;
n領域およびq領域の任意のメチレン基は独立して、C1〜4アルキル、ハロ、C1〜4ハロアルキル、またはC3もしくはC4シクロアルキルで必要に応じて置換されており;
R1は、１回以上存在する場合、ハロ、C1〜5アルキル、ニトロ、シアノ、C1〜5アルコキシ、C-アミド、N-アミド、トリハロメチル、C-カルボキシ、O-カルボキシ、スルホンアミド、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシル、メルカプト、アルキルチオ、スルホニル、およびスルフィニルから独立して選択され、ここでC1〜5アルキル、C1〜5アルコキシ、C-アミド、N-アミド、アミノ、アミノアルキル、およびアルキルチオは、各々必要に応じて、ヘテロシクロ、シクロアルキル、またはアミノで置換されており;そして
R2は、H、ハロ、C1〜5アルキル、C1〜5アルケニル、またはC1〜5アルキニルである、
化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩および溶媒和物。
【請求項５７】
前記構造が式IVa6
【化２３８】
2013522171.tif 000376
による、請求項50、51、55、または56に記載の化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩および溶媒和物であって、式IVa6において:
Yは、請求項51において定義されたとおりであり;
qは、請求項50において定義されたとおりであり;
nは、3、4、5、6、または7であり;
n領域およびq領域の任意のメチレン基は独立して、C1〜4アルキル、ハロ、C1〜4ハロアルキル、またはC3もしくはC4シクロアルキルで必要に応じて置換されており;
R1は、１回以上存在する場合、ハロ、C1〜5アルキル、ニトロ、シアノ、C1〜5アルコキシ、C-アミド、N-アミド、トリハロメチル、C-カルボキシ、O-カルボキシ、スルホンアミド、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシル、メルカプト、アルキルチオ、スルホニル、およびスルフィニルから独立して選択され、ここでC1〜5アルキル、C1〜5アルコキシ、C-アミド、N-アミド、アミノ、アミノアルキル、およびアルキルチオは、各々必要に応じて、ヘテロシクロ、シクロアルキル、またはアミノで置換されており;そして
R2は、H、ハロ、C1〜5アルキル、C1〜5アルケニル、またはC1〜5アルキニルである、
化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩および溶媒和物。
【請求項５８】
前記構造が式IVb
【化２３９】
2013522171.tif 000377
による、請求項50に記載の化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩および溶媒和物であって、式IVbにおいて:
Yは、3-ピリジニルまたは4-ピリジニルであり、必要に応じて、式IについてのYについて定義されたように置換されており;
o、p、q、Y2、Y3、およびY4は、請求項50において定義されたとおりであり;
o領域、p領域、およびq領域ならびにY2の任意のメチレン基は独立して、C1〜4アルキル、ハロ、C1〜4ハロアルキル、またはC3もしくはC4シクロアルキルで必要に応じて置換されており;
R6は、１回以上存在する場合、ハロ、C1〜5アルキル、ニトロ、シアノ、C1〜5アルコキシ、C-アミド、N-アミド、トリハロメチル、C-カルボキシ、O-カルボキシ、スルホンアミド、アミノ、ヒドロキシル、メルカプト、アルキルチオ、スルホニル、およびスルフィニルから独立して選択され;
ここでS、T、U、およびVは、炭素または窒素であり、ただし、S、T、U、またはVが窒素である場合、該窒素上に置換基は存在せず;
ただし、qが0であり、S、T、U、およびVが炭素であり、そしてpが1である場合、Y4は存在し;そして
ただし、該化合物は:
2-シアノ-1-[[4-[(4-フェニルフェニル)スルホニルアミノ]フェニル]メチル]-3-(4-ピリジル)グアニジン
ではない、化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩および溶媒和物。
【請求項５９】
前記構造が式IVb1
【化２４０】
2013522171.tif 000378
による、請求項50または58に記載の化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩および溶媒和物であって、式IVb1において:
YおよびR6は、請求項58において定義されたとおりであり;
o、p、q、Y3、およびY4は、請求項50において定義されたとおりであり;
o領域、p領域、およびq領域の任意のメチレン基は独立して、C1〜4アルキル、ハロ、C1〜4ハロアルキル、またはC3もしくはC4シクロアルキルで必要に応じて置換されており;そして
R3およびR4は各々独立して、H、ハロ、またはC1〜4アルキルであるか、あるいはR3およびR4は、これらの両方が結合している炭素と一緒になって、シクロプロピル環またはシクロブチル環を形成する、
化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩および溶媒和物。
【請求項６０】
前記構造が式IVb3
【化２４１】
2013522171.tif 000379
による、請求項50、58、または59に記載の化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩および溶媒和物であって、式IVb3において:
YおよびR6は、請求項58において定義されたとおりであり;
o、p、q、およびY4は、請求項50において定義されたとおりであり;
R1は、１回以上存在する場合、ハロ、C1〜5アルキル、ニトロ、シアノ、C1〜5アルコキシ、C-アミド、N-アミド、トリハロメチル、C-カルボキシ、O-カルボキシ、スルホンアミド、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシル、メルカプト、アルキルチオ、スルホニル、およびスルフィニルから独立して選択され、ここでC1〜5アルキル、C1〜5アルコキシ、C-アミド、N-アミド、アミノ、アミノアルキル、およびアルキルチオは、各々必要に応じて、ヘテロシクロ、シクロアルキル、またはアミノで置換されており;
R3およびR4は各々独立して、H、ハロ、またはC1〜4アルキルであるか、あるいはR3およびR4は、これらの両方が結合している炭素と一緒になって、シクロプロピル環またはシクロブチル環を形成し;そして
o領域、p領域、およびq領域の任意のメチレン基は独立して、C1〜4アルキル、ハロ、C1〜4ハロアルキル、またはC3もしくはC4シクロアルキルで必要に応じて置換されている、
化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩および溶媒和物。
【請求項６１】
前記構造が式IVb5
【化２４２】
2013522171.tif 000380
による、請求項50または58〜60のいずれか１項に記載の化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩および溶媒和物であって、式IVb5において:
YおよびR6は、請求項58において定義されたとおりであり;
o、p、およびqは、請求項50において定義されたとおりであり;
R1およびR5は、一方または両方が１回以上存在する場合、各々独立して、ハロ、C1〜5アルキル、ニトロ、シアノ、C1〜5アルコキシ、C-アミド、N-アミド、トリハロメチル、C-カルボキシ、O-カルボキシ、スルホンアミド、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシル、メルカプト、アルキルチオ、スルホニル、およびスルフィニルから選択され、ここでC1〜5アルキル、C1〜5アルコキシ、C-アミド、N-アミド、アミノ、アミノアルキル、およびアルキルチオは、各々必要に応じて、ヘテロシクロ、シクロアルキル、またはアミノで置換されており;
R3およびR4は各々独立して、H、ハロ、またはC1〜4アルキルであるか、あるいはR3およびR4は、これらの両方が結合している炭素と一緒になって、シクロプロピル環またはシクロブチル環を形成し;そして
o領域、p領域、およびq領域の任意のメチレン基は独立して、C1〜4アルキル、ハロ、C1〜4ハロアルキル、またはC3もしくはC4シクロアルキルで必要に応じて置換されている、
化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩および溶媒和物。
【請求項６２】
前記構造が式IVb2
【化２４３】
2013522171.tif 000381
による、請求項50または58に記載の化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩および溶媒和物であって、式IVb2において:
YおよびR6は、請求項58において定義されたとおりであり;
o、p、q、Y3、およびY4は、請求項50において定義されたとおりであり;
o領域、p領域、およびq領域の任意のメチレン基は独立して、C1〜4アルキル、ハロ、C1〜4ハロアルキル、またはC3もしくはC4シクロアルキルで必要に応じて置換されており;
R2は、H、ハロ、C1〜5アルキル、C1〜5アルケニル、またはC1〜5アルキニルであり;そして
ただし、該化合物は:
2-シアノ-1-[[4-[(4-フェニルフェニル)スルホニルアミノ]フェニル]メチル]-3-(4-ピリジル)グアニジン
ではない、化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩および溶媒和物。
【請求項６３】
前記構造が式IVb4
【化２４４】
2013522171.tif 000382
による、請求項50、58、または62に記載の化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩および溶媒和物であって、式IVb4において:
YおよびR6は、請求項58において定義されたとおりであり;
o、p、q、およびY4は、請求項50において定義されたとおりであり;
R1は、１回以上存在する場合、ハロ、C1〜5アルキル、ニトロ、シアノ、C1〜5アルコキシ、C-アミド、N-アミド、トリハロメチル、C-カルボキシ、O-カルボキシ、スルホンアミド、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシル、メルカプト、アルキルチオ、スルホニル、およびスルフィニルから独立して選択され、ここでC1〜5アルキル、C1〜5アルコキシ、C-アミド、N-アミド、アミノ、アミノアルキル、およびアルキルチオは、各々必要に応じて、ヘテロシクロ、シクロアルキル、またはアミノで置換されており;
R2は、H、ハロ、C1〜5アルキル、C1〜5アルケニル、またはC1〜5アルキニルであり;
o領域、p領域、およびq領域の任意のメチレン基は独立して、C1〜4アルキル、ハロ、C1〜4ハロアルキル、またはC3もしくはC4シクロアルキルで必要に応じて置換されている、
化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩および溶媒和物。
【請求項６４】
前記構造が式IVb6
【化２４５】
2013522171.tif 000383
による、請求項50、58、62、または63に記載の化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩および溶媒和物であって、式IVb6において:
YおよびR6は、請求項58において定義されたとおりであり;
o、p、およびqは、請求項50において定義されたとおりであり;
R1およびR5は、一方または両方が１回以上存在する場合、各々独立して、ハロ、C1〜5アルキル、ニトロ、シアノ、C1〜5アルコキシ、C-アミド、N-アミド、トリハロメチル、C-カルボキシ、O-カルボキシ、スルホンアミド、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシル、メルカプト、アルキルチオ、スルホニル、およびスルフィニルから選択され、ここでC1〜5アルキル、C1〜5アルコキシ、C-アミド、N-アミド、アミノ、アミノアルキル、およびアルキルチオは、各々必要に応じて、ヘテロシクロ、シクロアルキル、またはアミノで置換されており;
R2は、H、ハロ、C1〜5アルキル、C1〜5アルケニル、またはC1〜5アルキニルであり;そして
o領域、p領域、およびq領域の任意のメチレン基は独立して、C1〜4アルキル、ハロ、C1〜4ハロアルキル、またはC3もしくはC4シクロアルキルで必要に応じて置換されている、
化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩および溶媒和物。
【請求項６５】
前記構造が式IVb7
【化２４６】
2013522171.tif 000384
による、請求項50または58に記載の化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩および溶媒和物であって、式IVb7において:
YおよびR6は、請求項51において定義されたとおりであり;
o、p、およびqは、請求項50において定義されたとおりであり;
R1およびR5は、一方または両方が１回以上存在する場合、各々独立して、ハロ、C1〜5アルキル、ニトロ、シアノ、C1〜5アルコキシ、C-アミド、N-アミド、トリハロメチル、C-カルボキシ、O-カルボキシ、スルホンアミド、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシル、メルカプト、アルキルチオ、スルホニル、およびスルフィニルから選択され、ここでC1〜5アルキル、C1〜5アルコキシ、C-アミド、N-アミド、アミノ、アミノアルキル、およびアルキルチオは、各々必要に応じて、ヘテロシクロ、シクロアルキル、またはアミノで置換されており;
R3およびR4は各々独立して、H、ハロ、またはC1〜4アルキルであるか、あるいはR3およびR4は、これらの両方が結合している炭素と一緒になって、シクロプロピル環またはシクロブチル環を形成し;
o領域、p領域、およびq領域の任意のメチレン基は独立して、C1〜4アルキル、ハロ、C1〜4ハロアルキル、またはC3もしくはC4シクロアルキルで必要に応じて置換されており;そして
S、T、U、およびVは、炭素または窒素であり、ただし、S、T、U、およびVのうちの少なくとも１つは窒素であり、そしてS、T、U、またはVが窒素である場合、該窒素上に置換基は存在しない、
化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩および溶媒和物。
【請求項６６】
前記構造が式IVb8
【化２４７】
2013522171.tif 000385
による、請求項50または58に記載の化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩および溶媒和物であって、式IVb8において:
YおよびR6は、請求項58において定義されたとおりであり;
o、p、およびqは、請求項50において定義されたとおりであり;
R1は、１回以上存在する場合、ハロ、C1〜5アルキル、ニトロ、シアノ、C1〜5アルコキシ、C-アミド、N-アミド、トリハロメチル、C-カルボキシ、O-カルボキシ、スルホンアミド、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシル、メルカプト、アルキルチオ、スルホニル、およびスルフィニルから独立して選択され、ここでC1〜5アルキル、C1〜5アルコキシ、C-アミド、N-アミド、アミノ、アミノアルキル、およびアルキルチオは、各々必要に応じて、ヘテロシクロ、シクロアルキル、またはアミノで置換されており;
R2は、H、ハロ、C1〜5アルキル、C1〜5アルケニル、またはC1〜5アルキニルであり;
o領域、p領域、およびq領域の任意のメチレン基は独立して、C1〜4アルキル、ハロ、C1〜4ハロアルキル、またはC3もしくはC4シクロアルキルで必要に応じて置換されており;そして
S、T、U、およびVは、炭素または窒素であり、ただし、S、T、U、およびVのうちの少なくとも１つは窒素であり、そしてS、T、U、またはVが窒素である場合、該窒素上に置換基は存在しない、
化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩および溶媒和物。
【請求項６７】
前記構造が式IVc
【化２４８】
2013522171.tif 000386
による、請求項50または58に記載の化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩および溶媒和物であって、式IVcにおいて:
Yは、3-ピリジニルまたは4-ピリジニルであり、必要に応じて、式IについてのYについて定義されたように置換されており;
Y2、o、p、およびqは、請求項50において定義されたとおりであり;
R1およびR5は、一方または両方が１回以上存在する場合、各々独立して、ハロ、C1〜5アルキル、ニトロ、シアノ、C1〜5アルコキシ、C-アミド、N-アミド、トリハロメチル、C-カルボキシ、O-カルボキシ、スルホンアミド、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシル、メルカプト、アルキルチオ、スルホニル、およびスルフィニルから選択され、ここでC1〜5アルキル、C1〜5アルコキシ、C-アミド、N-アミド、アミノ、アミノアルキル、およびアルキルチオは、各々必要に応じて、ヘテロシクロ、シクロアルキル、またはアミノで置換されており;
R6は、１回以上存在する場合、ハロ、C1〜5アルキル、ニトロ、シアノ、C1〜5アルコキシ、C-アミド、N-アミド、トリハロメチル、C-カルボキシ、O-カルボキシ、スルホンアミド、アミノ、ヒドロキシル、メルカプト、アルキルチオ、スルホニル、およびスルフィニルから独立して選択され;そして
o領域、p領域、およびq領域、またはY2の任意のメチレン基は独立して、C1〜4アルキル、ハロ、C1〜4ハロアルキル、またはC3もしくはC4シクロアルキルで必要に応じて置換されており;そして
ただし、Y2が-C(=O)N(H)-である場合、Y4は存在する、
化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩および溶媒和物。
【請求項６８】
Yがフェニルである、請求項1、11、29、および50のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６９】
Yが2-ピリジニルである、請求項1、11、29、および50のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７０】
Yが3-ピリジニルである、請求項1、11、および29〜67のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７１】
Yが4-ピリジニルである、請求項1、11、および29〜67のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７２】
Yが置換されていないか、または請求項1においてYについて定義されたように、１回、２回、３回、もしくは４回置換されている、請求項1、11、29、50、および68〜71のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７３】
Yの任意の置換基が、ハロ(例えば、フルオロなど)、メチル、ニトロ、シアノ、トリハロメチル、メトキシ、アミノ、ヒドロキシル、またはメルカプトである、請求項1、11、29、50、および68〜72のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７４】
Yが、非置換3-ピリジニルであるか、または4位でNH2で置換された3-ピリジニルである、請求項1、11、29〜67、および70のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７５】
qが0である、請求項29〜67、および70〜74のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７６】
qが1である、請求項29〜67、および70〜74のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７７】
qが2である、請求項29〜67、および70〜74のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７８】
q領域の任意のメチレン基が、フルオロまたはメチルで必要に応じて置換されている、請求項29〜67、70〜74、76、および77のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７９】
q領域の任意のメチレン基が全て完全飽和である、請求項29〜67、70〜74、76、および77のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８０】
pが0である、請求項29、37〜50、58〜67、および70〜79のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８１】
pが1である、請求項29、37〜50、58〜67、および70〜79のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８２】
pが2である、請求項29、37〜50、58〜67、および70〜79のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８３】
p領域の任意のメチレン基が、フルオロまたはメチルで必要に応じて置換されている、請求項29、37〜50、58〜67、70〜79、81、および82のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８４】
p領域の任意のメチレン基が全て完全飽和である、請求項29、37〜50、58〜67、70〜79、81、および82のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８５】
Rが、Y1においては、水素である、請求項1、11、29、50、および68〜84のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８６】
Y1が、二価の炭素環、二価の複素環、二価のフェニルまたは二価のヘテロアリールであり、ここで任意の環炭素原子は独立して、ハロ、C1〜5アルキル、ニトロ、シアノ、トリハロメチル、C1〜5アルコキシ、C-アミド、N-アミド、スルホンアミド、アミノ、アミノスルホニル、ヒドロキシル、メルカプト、アルキルチオ、スルホニル、またはスルフィニルで必要に応じて置換されている、請求項1、9〜11、25〜29、50、および68〜84のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８７】
Y1が、二価のシクロヘキシル、二価のピペリジニル、二価のフェニル、二価のピリジニル、二価のピリミジニル、二価のチオフェニル、および二価のトリアゾリルであり、ここで任意の環炭素原子は独立して、ハロ、C1〜5アルキル、ニトロ、シアノ、トリハロメチル、C1〜5アルコキシ、C-アミド、N-アミド、スルホンアミド、アミノ、アミノスルホニル、ヒドロキシル、メルカプト、アルキルチオ、スルホニル、またはスルフィニルで必要に応じてさらに置換されている、請求項1、9〜11、25〜29、50、および68〜86のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８８】
R6が存在しないか、または１回、２回、３回、もしくは４回存在する、請求項5〜8、17〜24、37〜49、58〜67、および70〜84のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８９】
R6が存在しないか、またはフルオロ、メチル、もしくはトリフルオロメチルである、請求項5〜8、17〜24、37〜49、58〜67、70〜84、および88のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９０】
R6が存在しない、請求項5〜8、17〜24、37〜49、58〜67、70〜84、88、および89のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９１】
Sのみが窒素である、請求項5、17、37、47〜49、58、65〜67、70〜84、および88〜90のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９２】
Tのみが窒素である、請求項5、17、37、47〜49、58、65〜67、70〜84、および88〜90のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９３】
Uのみが窒素である、請求項5、17、37、47〜49、58、65〜67、70〜84、および88〜90のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９４】
Vのみが窒素である、請求項5、17、37、47〜49、58、65〜67、70〜84、および88〜90のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９５】
S、T、U、およびVのうちの少なくとも２つが窒素である、請求項5、17、37、47〜49、58、65〜67、70〜84、および88〜90のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９６】
TおよびVが窒素である、請求項5、17、37、47〜49、58、65〜67、70〜84、88〜90、および95のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９７】
SおよびUが窒素である、請求項5、17、37、47〜49、58、65〜67、70〜84、88〜90、および95のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９８】
nが、4、5、または6である、請求項2〜4、12〜16、30〜36、51〜57、および70〜84のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９９】
nが4である、請求項2〜4、12〜16、30〜36、51〜57、70〜84、および98のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１００】
nが5である、請求項2〜4、12〜16、30〜36、51〜57および70〜84、および98のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０１】
nが6である、請求項2〜4、12〜16、30〜36、51〜57および70〜84、および98のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０２】
n領域の任意のメチレン基が、フルオロまたはメチルで必要に応じて置換されている、請求項2〜4、12〜16、30〜36、51〜57、70〜84、および98〜101のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０３】
n領域の任意のメチレン基が全て完全飽和である、請求項2〜4、12〜16、30〜36、51〜57、70〜84、および98〜101のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０４】
oが0である、請求項29、37〜50、58〜67、70〜84、および88〜97のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０５】
oが1である、請求項29、37〜50、58〜67、および70〜97のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０６】
oが2である、請求項29、37〜50、58〜67、および70〜97のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０７】
o領域の任意のメチレン基が、フルオロまたはメチルで必要に応じて置換されている、請求項29、37〜50、58〜67、70〜97、105、および106のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０８】
o領域の任意のメチレン基が全て完全飽和である、請求項29、37〜50、58〜67、70〜97、105、および106のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０９】
Y2が、-OCH2-、-SCH2-、-N(R)CH2-、-CH2O-、-CH2S-、-CH2N(R)-、-SO2N(R)-、-N(R)SO2-、-C1〜4アルキレン-SO2N(R)-、-C1〜4アルキレン-N(R)SO2-、-SO2N(R)-C1〜4アルキレン-、-N(R)SO2-C1〜4アルキレン-、-C1〜4アルキレン-O-C1〜4アルキレン-、-O-C1〜4アルキレン-、-C1〜4アルキレン-O-、-S-C1〜4アルキレン-、-C1〜4アルキレン-S-、-C1〜4アルキレン-S-C1〜4アルキレン-、-N(R)-C1〜4アルキレン-、-C1〜4アルキレン-N(R)-、または-C1〜4アルキレン-N(R)-C1〜4アルキレン-であり、ここでRは、H、ハロ、C1〜5アルキル、C1〜5アルケニル、またはC1〜5アルキニルである、請求項1、2、5、11、12、17、24、29、30、37、49〜51、58、および67〜108のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１０】
Y2が、-S(=O)2CH2-、-S(=O)CH2-、-CH2O-、-CH2S-、-CH2N(R)-、-CH2S(=O)2-、-CH2S(=O)-、-C(=O)O-、-OC(=O)-、-SO2N(R)-、-N(R)SO2-、-O-C1〜4アルキレン-N(R)C(=O)-、-C1〜4アルキレン-S(=O)2-、-C1〜4アルキレン-S(=O)-、-S(=O)2-C1〜4アルキレン-、-S(=O)-C1〜4アルキレン-、-C1〜4アルキレン-SO2N(R)-、-C1〜4アルキレン-N(R)SO2-、-SO2N(R)-C1〜4アルキレン-、-N(R)SO2-C1〜4アルキレン-、-C1〜4アルキレン-O-C1〜4アルキレン-、-O-C1〜4アルキレン-、-C1〜4アルキレン-O-、-C1〜4アルキレン-S-、-C1〜4アルキレン-S-C1〜4アルキレン-、-C1〜4アルキレン-N(R)-、-C1〜4アルキレン-N(R)-C1〜4アルキレン-,-C1〜4アルキレン-C(=O)-O-C1〜4アルキレン-、-C1〜4アルキレン-O-C(=O)-C1〜4アルキレン-、-C1〜4アルキレン-C(=O)-N(R)-C1〜4アルキレン-、または-C1〜4アルキレン-N(R)-C(=O)-C1〜4アルキレン-であり、ここでRは、H、ハロ、C1〜5アルキル、C1〜5アルケニル、またはC1〜5アルキニルである、請求項1、2、5、11、12、17、24、29、30、37、49〜51、58、および67〜108のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１１】
Y2が-SCH2-である、請求項1、2、5、11、12、17、24、29、30、37、49〜51、58、および67〜108のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１２】
Y2が-N(R)CH2-であり、ここでRは、H、ハロ、C1〜5アルキル、C1〜5アルケニル、またはC1〜5アルキニルである、請求項1、2、5、11、12、17、24、29、30、37、49〜51、58、および67〜108のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１３】
Y2が-N(R)C(=O)-であり、ここでRは、H、ハロ、C1〜5アルキル、C1〜5アルケニル、またはC1〜5アルキニルである、請求項1、2、5、11、12、17、24、29、30、37、49〜51、58、および67〜108のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１４】
Y2が-C(=O)N(R)-であり、ここでRは、H、ハロ、C1〜5アルキル、C1〜5アルケニル、またはC1〜5アルキニルである、請求項1、2、5、11、12、17、24、29、30、37、49〜51、58、および67〜108のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１５】
Y2が-S(=O)2CH2-である、請求項1、2、5、11、12、17、24、29、30、37、49〜51、58、および67〜108のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１６】
Y2が-S(=O)CH2-である、請求項1、2、5、11、12、17、24、29、30、37、49〜51、58、および67〜108のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１７】
Y2が-CH2S-である、請求項1、2、5、11、12、17、24、29、30、37、49〜51、58、および67〜108のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１８】
Y2が-CH2N(R)-であり、ここでRは、H、ハロ、C1〜5アルキル、C1〜5アルケニル、またはC1〜5アルキニルである、請求項1、2、5、11、12、17、24、29、30、37、49〜51、58、および67〜108のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１９】
Y2が-CH2S(=O)2-である、請求項1、2、5、11、12、17、24、29、30、37、49〜51、58、および67〜108のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２０】
Y2が-CH2S(=O)-である、請求項1、2、5、11、12、17、24、29、30、37、49〜51、58、および67〜108のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２１】
Y2が-C(=O)O-である、請求項1、2、5、11、12、17、24、29、30、37、49〜51、58、および67〜108のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２２】
Y2が-OC(=O)-である、請求項1、2、5、11、12、17、24、29、30、37、49〜51、58、および67〜108のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２３】
Y2が-N(R)SO2-であり、ここでRは、H、ハロ、C1〜5アルキル、C1〜5アルケニル、またはC1〜5アルキニルである、請求項1、2、5、11、12、17、24、29、30、37、49〜51、58、および67〜108のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２４】
Y2がエチレンである、請求項1、2、5、11、12、17、24、29、30、37、49〜51、58、および67〜108のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２５】
Y2がプロピレンである、請求項1、2、5、11、12、17、24、29、30、37、49〜51、58、および67〜108のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２６】
Y2がn-ブチレンである、請求項1、2、5、11、12、17、24、29、30、37、49〜51、58、および67〜108のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２７】
Y2が-O-C1〜4アルキレン-N(R)C(=O)-であり、ここでRは、H、ハロ、C1〜5アルキル、C1〜5アルケニル、またはC1〜5アルキニルである、請求項1、2、5、11、12、17、24、29、30、37、49〜51、58、および67〜108のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２８】
Y2が-O-C1〜4アルキレン-C(=O)N(R)-であり、ここでRは、H、ハロ、C1〜5アルキル、C1〜5アルケニル、またはC1〜5アルキニルである、請求項1、2、5、11、12、17、24、29、30、37、49〜51、58、および67〜108のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２９】
Y2が-N(R)C(=O)-C1〜4アルキレン-O-であり、ここでRは、H、ハロ、C1〜5アルキル、C1〜5アルケニル、またはC1〜5アルキニルである、請求項1、2、5、11、12、17、24、29、30、37、49〜51、58、および67〜108のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３０】
Y2が-C(=O)N(R)-C1〜4アルキレン-O-であり、ここでRは、H、ハロ、C1〜5アルキル、C1〜5アルケニル、またはC1〜5アルキニルである、請求項1、2、5、11、12、17、24、29、30、37、49〜51、58、および67〜108のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３１】
Y2が-C1〜4アルキレン-S(=O)2-である、請求項1、2、5、11、12、17、24、29、30、37、49〜51、58、および67〜108のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３２】
Y2が-C1〜4アルキレン-S(=O)-である、請求項1、2、5、11、12、17、24、29、30、37、49〜51、58、および67〜108のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３３】
Y2が-S(=O)2-C1〜4アルキレン-である、請求項1、2、5、11、12、17、24、29、30、37、49〜51、58、および67〜108のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３４】
Y2が-S(=O)-C1〜4アルキレン-である、請求項1、2、5、11、12、17、24、29、30、37、49〜51、58、および67〜108のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３５】
Y2が-C1〜4アルキレン-SO2N(R)-であり、ここでRは、H、ハロ、C1〜5アルキル、C1〜5アルケニル、またはC1〜5アルキニルである、請求項1、2、5、11、12、17、24、29、30、37、49〜51、58、および67〜108のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３６】
Y2が-C1〜4アルキレン-N(R)SO2-であり、ここでRは、H、ハロ、C1〜5アルキル、C1〜5アルケニル、またはC1〜5アルキニルである、請求項1、2、5、11、12、17、24、29、30、37、49〜51、58、および67〜108のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３７】
Y2が-SO2N(R)-C1〜4アルキレン-であり、ここでRは、H、ハロ、C1〜5アルキル、C1〜5アルケニル、またはC1〜5アルキニルである、請求項1、2、5、11、12、17、24、29、30、37、49〜51、58、および67〜108のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３８】
Y2が-N(R)SO2-C1〜4アルキレン-であり、ここでRは、H、ハロ、C1〜5アルキル、C1〜5アルケニル、またはC1〜5アルキニルである、請求項1、2、5、11、12、17、24、29、30、37、49〜51、58、および67〜108のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３９】
Y2が-C1〜4アルキレン-O-C1〜4アルキレン-である、請求項1、2、5、11、12、17、24、29、30、37、49〜51、58、および67〜108のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４０】
Y2が-O-C1〜4アルキレン-である、請求項1、2、5、11、12、17、24、29、30、37、49〜51、58、および67〜108のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４１】
Y2が-C1〜4アルキレン-O-である、請求項1、2、5、11、12、17、24、29、30、37、49〜51、58、および67〜108のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４２】
Y2が-S-C1〜4アルキレン-である、請求項1、2、5、11、12、17、24、29、30、37、49〜51、58、および67〜108のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４３】
Y2が-C1〜4アルキレン-S-である、請求項1、2、5、11、12、17、24、29、30、37、49〜51、58、および67〜108のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４４】
Y2が-C1〜4アルキレン-S-C1〜4アルキレン-である、請求項1、2、5、11、12、17、24、29、30、37、49〜51、58、および67〜108のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４５】
Y2が-N(R)-C1〜4アルキレン-であり、ここでRは、H、ハロ、C1〜5アルキル、C1〜5アルケニル、またはC1〜5アルキニルである、請求項1、2、5、11、12、17、24、29、30、37、49〜51、58、および67〜108のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４６】
Y2が-C1〜4アルキレン-N(R)-であり、ここでRは、H、ハロ、C1〜5アルキル、C1〜5アルケニル、またはC1〜5アルキニルである、請求項1、2、5、11、12、17、24、29、30、37、49〜51、58、および67〜108のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４７】
Y2が-C1〜4アルキレン-N(R)-C1〜4アルキレン-であり、ここでRは、H、ハロ、C1〜5アルキル、C1〜5アルケニル、またはC1〜5アルキニルである、請求項1、2、5、11、12、17、24、29、30、37、49〜51、58、および67〜108のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４８】
Y2が-C1〜4アルキレン-C(=O)-O-C1〜4アルキレン-である、請求項1、2、5、11、12、17、24、29、30、37、49〜51、58、および67〜108のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４９】
Y2が-C1〜4アルキレン-O-C(=O)-C1〜4アルキレン-である、請求項1、2、5、11、12、17、24、29、30、37、49〜51、58、および67〜108のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５０】
Y2が-C1〜4アルキレン-C(=O)-N(R)-C1〜4アルキレン-であり、ここでRは、H、ハロ、C1〜5アルキル、C1〜5アルケニル、またはC1〜5アルキニルである、請求項1、2、5、11、12、17、24、29、30、37、49〜51、58、および67〜108のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５１】
Y2が-C1〜4アルキレン-N(R)-C(=O)-C1〜4アルキレン-であり、ここでRは、H、ハロ、C1〜5アルキル、C1〜5アルケニル、またはC1〜5アルキニルである、請求項1、2、5、11、12、17、24、29、30、37、49〜51、58、および67〜108のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５２】
Rが、Y2においては、水素である、請求項1、11、29、50、および68〜151のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５３】
R2が水素またはシクロプロピルである、請求項4、7、10、15、16、20、21、27、28、34〜36、41〜43、48、55〜57、62〜64、66、および70〜108のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５４】
R2が水素である、請求項4、7、10、15、16、20、21、27、28、34〜36、41〜43、48、55〜57、62〜64、66、70〜108、および153のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５５】
R3とR4との両方が水素であるか、または両方がフルオロである、請求項6、9、18、19、25、26、31〜33、38〜40、43、46、47、49、52〜54、59〜61、65、および70〜108のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５６】
R3とR4との両方が水素である、請求項6、9、18、19、25、26、31〜33、38〜40、43、46、47、49、52〜54、59〜61、65、70〜108、および155のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５７】
uが0である、請求項8、22、23、29〜46、および70〜108のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５８】
uが1である、請求項8、22、23、29〜46、および70〜108のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５９】
uが1であり、そしてu領域のメチレン基がフルオロまたはメチルで置換されている、請求項8、22、23、29〜46、および70〜108のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６０】
uが1であり、そしてu領域のメチレン基が完全飽和である、請求項8、22、23、29〜46、および70〜108のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６１】
Y3が、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、二価のフェニル、二価のピリジニル、または二価のピリミジニルであり、ここで任意の環炭素は独立して、ハロ、C1〜5アルキル、ニトロ、シアノ、トリハロメチル、C1〜5アルコキシ、C-アミド、N-アミド、スルホンアミド、アミノ、アミノスルホニル、ヒドロキシル、メルカプト、アルキルチオ、スルホニル、またはスルフィニルで必要に応じて置換されており、そして二価の環の場合には独立して、ハロ、C1〜5アルキル、ニトロ、シアノ、トリハロメチル、C1〜5アルコキシ、C-アミド、N-アミド、スルホンアミド、アミノ、アミノスルホニル、ヒドロキシル、メルカプト、アルキルチオ、スルホニル、またはスルフィニルで必要に応じてさらに置換されており、ここでC1〜5アルキル、C1〜5アルコキシ、C-アミド、N-アミド、アミノ、およびアルキルチオは、各々必要に応じて、ヘテロシクロ、シクロアルキル、またはアミノで置換されている、請求項11〜13、15、17、18、20、22、25、27、29〜31、34、37、38、41、44、50〜52、55、58、59、62、および68〜160のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６２】
Zおよび／またはY3上の任意の置換基は、Y3が電子不足アリール環または電子不足ヘテロアリール環であるように選択される、請求項11、12、15、17、20、27、および68〜160のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６３】
Zおよび／またはR1は、前記フェニル環が電子不足であるように選択される、請求項16、21、28、および68〜160のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６４】
Y4は存在せず、そしてY3上の任意の置換基は、Y3が電子不足であるように選択される、請求項29、30、34、37、41、50、51、55、58、62、および68〜160のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６５】
Y4は、必要に応じて存在し、そして存在する場合、アリール、ヘテロアリール、炭素環、または複素環であり、ここで任意の環炭素原子は独立して、ハロ、C1〜5アルキル、ニトロ、シアノ、トリハロメチル、C1〜5アルコキシ、C-アミド、N-アミド、スルホンアミド、アミノ、アミノスルホニル、ヒドロキシル、メルカプト、アルキルチオ、スルホニル、スルフィニルで必要に応じて置換されており、ここでC1〜5アルキル、C1〜5アルコキシ、C-アミド、N-アミド、アミノ、およびアルキルチオは、各々必要に応じて、ヘテロシクロ、シクロアルキル、またはアミノで置換されている、請求項29〜32、34、35、38、39、41、42、44、45、50〜53、55、56、58〜60、62、63、および68〜164のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６６】
Y4が存在する、請求項29〜32、34、35、38、39、41、42、44、45、50〜53、55、56、58〜60、62、63、68〜164、および165のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６７】
Y4は、フェニル、モルホリノ、ピペラジニル、オキシジアゾリル、オキサゾリル、ピロリジニル、チエニル(チオフェニル)、ベンゾ[b]チエニル、ナフト[2,3-b]チエニル、チアントレニル、フリル(フラニル)、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサチイニル、ピロリル、2H-ピロリル、ピロリン、イミダゾリル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、3H-インドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、4H-キノリジニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、シンノリニル、プテリジニル、カルバゾリル、β-カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、イソチアゾリル、チアゾリル、フェノチアジニル、イソオキサゾリル、フラザニル、フェノキサジニル、1,4-ジヒドロキノキサリン-2,3-ジオン、7-アミノイソクマリン、ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、ピラゾロ[1,5-a]ピリミジニル、ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル、1,2-ベンゾイソオキサゾール-3-イル、ベンゾイミダゾリル、2-オキソインドリル、2-オキソベンゾイミダゾリル、トリアジン、ジオキソラニル、ジチアニル、チオモルホリニル、トリチアニル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、およびシクロヘキセニルから選択される基であり、ここで該基の各々の任意の環原子は独立して、ハロ、C1〜5アルキル、ニトロ、シアノ、トリハロメチル、C1〜5アルコキシ、C-アミド、N-アミド、スルホンアミド、アミノ、アミノスルホニル、ヒドロキシル、メルカプト、アルキルチオ、スルホニル、スルフィニルで必要に応じて置換されており、ここでC1〜5アルキル、C1〜5アルコキシ、C-アミド、N-アミド、アミノ、およびアルキルチオは、各々必要に応じて、ヘテロシクロ、シクロアルキル、またはアミノで置換されている、請求項29〜32、34、35、38、39、41、42、44、45、50〜53、55、56、58〜60、62、63、および68〜164のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６８】
Y4は、フェニル、2-ピリジニル、3-ピリジニル、4-ピリジニル、ピリミジニル、モルホリノ、ピペラジニル、オキシジアゾリル、オキサゾリル、ピロリジニル、イミダゾリル、およびピペリジニルから選択される基であり、ここで該基の各々の任意の環原子は独立して、ハロ、C1〜5アルキル、ニトロ、シアノ、トリハロメチル、C1〜5アルコキシ、C-アミド、N-アミド、スルホンアミド、アミノ、アミノスルホニル、ヒドロキシル、メルカプト、アルキルチオ、スルホニル、スルフィニルで必要に応じて置換されており、ここでC1〜5アルキル、C1〜5アルコキシ、C-アミド、N-アミド、アミノ、およびアルキルチオは、各々必要に応じて、ヘテロシクロ、シクロアルキル、またはアミノで置換されている、請求項29〜32、34、35、38、39、41、42、44、45、50〜53、55、56、58〜60、62、63、および68〜164のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６９】
Y4が:
【化２４９】
2013522171.tif 000387
から選択される基であり、ここでVは、NまたはC(H)であり、そしてWは、N、O、C(H)、またはSであり、ここで任意の環原子は独立して、ハロ、C1〜5アルキル、ニトロ、シアノ、トリハロメチル、C1〜5アルコキシ、C-アミド、N-アミド、スルホンアミド、アミノ、アミノスルホニル、ヒドロキシル、メルカプト、アルキルチオ、スルホニル、スルフィニルで必要に応じて置換されており、ここでC1〜5アルキル、C1〜5アルコキシ、C-アミド、N-アミド、アミノ、およびアルキルチオは、各々必要に応じて、ヘテロシクロ、シクロアルキル、またはアミノで置換されている、請求項29〜32、34、35、38、39、41、42、44、45、50〜53、55、56、58〜60、62、63、および68〜164のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７０】
R1が存在しないか、または１回、２回、３回、もしくは４回存在する、請求項14、16、19、21、23、24、26、28、32、33、35、36、39、40、42、43、45〜49、53〜57、60、61、63〜67、70〜160、163、および165〜169のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７１】
R1が５回存在する、請求項36、43、48、57、65、70〜160、163、および165〜169のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７２】
R1が電子吸引性基である、請求項14、16、19、21、23、24、26、28、32、33、35、36、39、40、42、43、45〜49、53、54、56、60、61、63、65、67、70〜160、163、および165〜170のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７３】
R1が、ハロ、トリハロメチル、ニトロ、シアノ、C-カルボキシ、O-カルボキシ、C-アミド、およびN-アミドである、請求項14、16、19、21、23、24、26、28、32、33、35、36、39、40、42、43、45〜49、53、54、56、60、61、63、65、67、70〜160、163、および165〜172のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７４】
Y4は存在せず、R1は、２回または３回存在し、そしてR1の各例は電子吸引性基である、請求項35、42、56、63、70〜160、163、および165〜170のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７５】
R1が、C1〜5アルキル、C1〜5アルコキシ、C-アミド、N-アミド、アミノ、アミノアルキル、またはアルキルチオから選択され、各々がさらに、ヘテロシクロ、シクロアルキル、またはアミノで置換されている、請求項14、16、19、21、23、24、26、28、32、33、35、36、39、40、42、43、45〜49、53、54、56、60、61、63、65、67、70〜160、163、および165〜170のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７６】
R5が存在しないか、または１回、２回、３回、４回、もしくは５回存在する、請求項33、40、43、46、47、49、54、61、65、67、70〜170、172、および173のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７７】
R5が、C1〜5アルキル、C1〜5アルコキシ、C-アミド、N-アミド、アミノ、アミノアルキル、またはアルキルチオから選択され、各々がさらに、ヘテロシクロ、シクロアルキル、またはアミノで置換されている、請求項33、40、43、46、47、49、54、61、65、67、70〜170、172、173、および176のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７８】
R1が以下:
【化２５０】
2013522171.tif 000388
から選択され、ここでtは、0、1、2、3、または4であり、Wは、N(H)、O、C(H)2、またはSであり、そしてRaおよびRbは各々独立して、ヒドロ、C3〜6シクロアルキル、またはC1〜6アルキルであるか、あるいはRaおよびRbは、これらの間の連結窒素原子と一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、またはピペリジンを形成する、請求項14、16、19、21、23、24、26、28、32、33、35、36、39、40、42、43、45〜49、53、54、56、60、61、63、65、67、70〜160、163、および165〜169のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７９】
R5が以下:
【化２５１】
2013522171.tif 000389
から選択され、ここでtは、0、1、2、3、または4であり、Wは、N(H)、O、C(H)2、またはSであり、そしてRaおよびRbは各々独立して、ヒドロ、C3〜6シクロアルキル、またはC1〜6アルキルであるか、あるいはRaおよびRbは、これらの間の連結窒素原子と一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、またはピペリジンを形成する、請求項33、40、43、46、47、49、54、61、65、67、70〜170、172、および173のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８０】
R1および／またはR5が存在し、そして以下:
【化２５２】
2013522171.tif 000390
に示されるように位置し、ここでR1およびR5は各々、以下:
【化２５３】
2013522171.tif 000391
から選択され、ここでtは、0、1、2、3、または4であり、Wは、N(H)、O、C(H)2、またはSであり、そしてRaおよびRbは各々独立して、ヒドロ、C3〜6シクロアルキル、またはC1〜6アルキルであるか、あるいはRaおよびRbは、これらの間の連結窒素と一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、またはピペリジンを形成し;ただし、R1とR5との両方がビフェニル環上に存在する場合、R1は、C1〜4ハロアルキルまたはハロである、請求項33、40、43、46、47、49、54、61、65、67、70〜170、172、173、および175〜178のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８１】
Z0は、炭素環、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、ヘテロシクロノイル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、またはアリールアルキニルであり、ここで上記基の各々は、アルキル、アルキレン、アルケニル、アルケニレン、アルキニル、炭素環、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロ、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキニルオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリールアルコキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、アリールアルキニル、ハロアルキル、アルデヒド、チオカルボニル、ヘテロシクロノイル、O-カルボキシ、C-カルボキシ、カルボン酸、エステル、C-カルボキシ塩、カルボキシアルキル、カルボキシアルケニレン、カルボキシアルキル塩、カルボキシアルコキシ、カルボキシアルコキシアルカノイル、アミノ、アミノアルキル、ニトロ、O-カルバミル、N-カルバミル、O-チオカルバミル、N-チオカルバミル、C-アミド、N-アミド、アミノチオカルボニル、ヒドロキシアミノカルボニル、アルコキシアミノカルボニル、シアノ、ニトリル、シアナト、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、スルホンアミドカルボニル、アルカノイルアミノスルホニル、トリハロメチルスルホニル、またはトリハロメチルスルホンアミドで少なくとも１回置換されている、請求項1〜10および68〜160のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８２】
Z0が、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換された炭素環、および必要に応じて置換された複素環から選択される、請求項1〜10および68〜160のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８３】
Z0がアリールであり、独立して必要に応じて、必要に応じて置換されたアルキル、N-アミド、必要に応じて置換された炭素環、必要に応じて置換されたカルボシクロアミノ、必要に応じて置換された複素環、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクロアミノ、必要に応じて置換されたヘテロシクロノイル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリール、ハロ、ヒドロ、ヒドロキシル、必要に応じて置換されたヒドロキシアルキル、必要に応じて置換されたハロアルコキシ、必要に応じて置換されたアルコキシ、必要に応じて置換されたアミノアルコキシ、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルコキシ、必要に応じて置換されたハロアルキル、必要に応じて置換されたアミノ、必要に応じて置換されたアミノアルキル、ニトロ、必要に応じて置換されたC-アミド、必要に応じて置換されたN-アミド、シアノ、または必要に応じて置換されたスルホンアミドで１回以上置換されている、請求項1〜10および68〜160のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８４】
Z0が、第二のアリールで置換された第一のアリールであり、該第一のアリールおよび該第二のアリールの各々が独立して、N-アミド、必要に応じて置換された炭素環、カルボシクロアミノ、必要に応じて置換された複素環、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアミノ、ヘテロシクロノイル、ハロ、ヒドロ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシ、アミノアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、ハロアルキル、必要に応じて置換されたアミノ、アミノアルキル、ニトロ、必要に応じて置換されたC-アミド、必要に応じて置換されたN-アミド、シアノ、またはスルホンアミドで１回以上必要に応じて置換されており、このような実施形態のうちのいくつかにおいて、該第一のアリールはフェニルであり、このような実施形態のうちのいくつかにおいて、該第二のアリールはフェニルであり、このような実施形態のうちのいくつかにおいて、該第一のアリールと該第二のアリールとの両方はフェニルである、請求項1〜10および68〜160のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８５】
Z0が、必要に応じて置換されたフェニル、必要に応じて置換された2-ピリジニル、必要に応じて置換された3-ピリジニル、必要に応じて置換された4-ピリジニル、必要に応じて置換されたピリミジン、必要に応じて置換されたピラジン、必要に応じて置換されたピラゾール、必要に応じて置換されたチオフェン、必要に応じて置換されたオルト-ビフェニル、必要に応じて置換された1-ナフタレニル、必要に応じて置換された2-ナフタレニル、必要に応じて置換されたキナゾリン、必要に応じて置換されたベンゾチアジアジン、必要に応じて置換されたインドール、および必要に応じて置換されたピリドピリミジンである、請求項1〜10および68〜160のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８６】
Zが、ヒドロ、アルキル、N-アミド、必要に応じて置換された炭素環、カルボシクロアミノ、必要に応じて置換された複素環、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアミノ、ヘテロシクロノイル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリール、ハロ、ヒドロ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシ、アミノアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、ハロアルキル、必要に応じて置換されたアミノ、アミノアルキル、ニトロ、必要に応じて置換されたC-アミド、必要に応じて置換されたN-アミド、シアノ、またはスルホンアミドである、請求項11〜28および68〜163のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８７】
Zが、ヒドロ、必要に応じて置換されたフェニル、必要に応じて置換されたピリジニル、必要に応じて置換されたピリミジン、必要に応じて置換されたピラゾール、必要に応じて置換されたピペリジン、必要に応じて置換されたモルホリン、必要に応じて置換されたピペラジン、必要に応じて置換されたチオフェン、必要に応じて置換されたイミダゾール、必要に応じて置換されたオキサジアゾール、必要に応じて置換されたオキサゾール、必要に応じて置換されたイソオキサゾール、必要に応じて置換されたシクロヘキシル、必要に応じて置換されたシクロヘキシルアミノ、必要に応じて置換されたピペリジニルアミノ、または必要に応じて置換されたピロリジンである、請求項11〜28および68〜163のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８８】
Yが非置換3-ピリジニルであり、そしてqが1である、請求項29〜67のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８９】
Yが非置換3-ピリジニルであり、qが1であり、そしてpが0である、請求項29、37〜50、および58〜67のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９０】
Yが非置換3-ピリジニルであり、qが1であり、pが0であり、そしてoが0である、請求項29、37〜50、および58〜67のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９１】
Yが非置換3-ピリジニルであり、qが1であり、pが0であり、そしてoが0である、請求項29、37〜50、および58〜67のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９２】
Yが非置換3-ピリジニルであり、qが1であり、pが0であり、oが0であり、そしてR6が存在しない、請求項29、37〜50、および58〜67のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９３】
Yが非置換3-ピリジニルであり、qが1であり、そしてnが、4、5、または6である、請求項29〜36および50〜57のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９４】
Yが非置換3-ピリジニルであり、qが1であり、nが、4、5、または6であり、そしてnおよびqのメチレン基が全て完全飽和である、請求項29〜36および50〜57のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９５】
R6およびR7が存在しない、請求項5〜8および17〜24のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９６】
R6およびR7が存在せず、そして任意のメチレン基が完全飽和である、請求項5〜8および17〜24のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９７】
nが、4、5、または6であり、そしてR7が存在しない、請求項2〜4および12〜16のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９８】
nが、4、5、または6であり、R7が存在せず、そして任意のメチレン基が完全飽和である、請求項2〜4および12〜16のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９９】
任意のメチレン基が全て完全飽和である、請求項1〜28のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２００】
表1、2、3、または4から選択される化合物。
【請求項２０１】
請求項1〜200のいずれか１項に記載の化合物および薬学的に受容可能な賦形剤を含有する、薬学的組成物。
【請求項２０２】
がんを処置する方法であって、治療有効量の請求項1〜200のいずれか１項に記載の化合物または請求項201に記載の薬学的組成物を患者に投与する工程を包含する、方法。
【請求項２０３】
前記患者がヒト患者である、請求項202に記載の方法。
【請求項２０４】
前記処置を必要とする患者を同定する工程をさらに包含する、請求項202または203に記載の方法。
【請求項２０５】
治療有効量のPARP活性化剤を前記患者に投与する工程をさらに包含する、請求項202〜204のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２０６】
PARPインヒビターが、請求項1〜200のいずれか１項に記載の化合物または請求項201に記載の薬学的組成物の前、後、または同時に投与される、請求項202〜205のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２０７】
前記PARP活性化剤が、アルキル化剤、メチルメタンスルホネート(MMS)、N-メチル-N’ニトロ-N-ニトロソグアニジン(MNNG)、ニトロソ尿素、N-メチル-N-ニトロソ尿素(MNU)、ストレプトゾトシン、カルムスチン、ロムスチン、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、シクロホスファミド、ウラムスチン、イホスファミド、クロラムブシル、メクロレタミン、アルキルスルホネート、ブスルファン、プラチン、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、サトラプラチン、トリプラチンテトラニトレート、非古典的DNAアルキル化剤、テモゾロミド、ダカルバジン、ミトゾロミド、プロカルバジン、アルトレタミン、放射線、X線、γ線、荷電粒子、UV、全身または標的化放射性同位体療法、DNA損傷剤、トポイソメラーゼインヒビター、カンプトテシン、β-ラパコン、イリノテカン、エトポシド、アントラサイクリン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、バルルビシン、ミトザントロン、反応性酸素生成剤、メナジオン、ペルオキシナイトライト、および代謝拮抗物質、5-FU、ラルチトレキセド、ペメトレキセド、プララトレキサート、メトトレキサート、ゲムシタビン、チオグアニン、フルダラビン、アザチオプリン、シトシンアラビノシド、メルカプトプリン、ペントスタチン、クラドリビン、葉酸、およびフロクスウリジンから選択される、請求項205に記載の方法。
【請求項２０８】
前記がんの細胞が機能的相同組換え(HR)系を有する、請求項202〜207のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２０９】
前記がんの前記細胞が機能的HR系を有すると確認する工程をさらに包含する、請求項208に記載の方法。
【請求項２１０】
治療有効量の非DNA損傷剤を前記患者に投与する工程をさらに包含し、該非DNA損傷剤は、PARP活性化剤ではなく、そして請求項1〜157のいずれか１項に記載の化合物でも請求項201に記載の薬学的組成物でもない、請求項202〜209のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２１１】
治療有効量のPARPインヒビターを前記患者に投与する工程をさらに包含する、請求項202〜204のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２１２】
前記PARPインヒビターが、オラパリブ、AG014699/PF-01367338、INO-1001、ABT-888、イニパリブ、BSI-410、CEP-9722、MK4827、およびE7016、またはこれらの組み合わせから選択される、請求項211に記載の方法。
【請求項２１３】
前記がんが機能的相同組換え(HR)系を有さない、請求項202〜204、211、および212のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２１４】
前記がんの前記細胞が機能的HR系を有さないと確認する工程をさらに包含する、請求項213に記載の方法。
【請求項２１５】
治療有効量のDNA損傷剤を前記患者に投与する工程をさらに包含し、該DNA損傷剤がPARPインヒビター以外である、請求項202〜204および210〜214のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２１６】
前記DNA損傷剤が、DNA損傷剤、トポイソメラーゼインヒビター、カンプトテシン、β-ラパコン、イリノテカン、エトポシド、アントラサイクリン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、バルルビシン、ミトザントロン、反応性酸素生成剤、メナジオン、ペルオキシナイトライト、および代謝拮抗物質、5-FU、ラルチトレキセド、ペメトレキセド、プララトレキサート、メトトレキサート、ゲムシタビン、チオグアニン、フルダラビン、アザチオプリン、シトシンアラビノシド、メルカプトプリン、ペントスタチン、クラドリビン、葉酸、およびフロクスウリジンから選択される、請求項215に記載の方法。
【請求項２１７】
治療有効量のチミジル酸シンターゼインヒビターを前記患者に投与する工程をさらに包含する、請求項202〜216のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２１８】
前記チミジル酸シンターゼインヒビターが、チミジル酸シンターゼを直接的または間接的に阻害する、請求項217に記載の方法。
【請求項２１９】
前記チミジル酸シンターゼインヒビターが、5-FU、ラルチトレキセド、およびペメトレキセドから選択される、請求項217または218に記載の方法。
【請求項２２０】
前記がんの細胞が、低レベルのNaprt1発現を示す、請求項202〜219のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２２１】
ニコチン酸、またはインビボでニコチン酸を形成し得る化合物を、前記患者に投与する工程をさらに包含する、請求項220に記載の方法。
【請求項２２２】
前記化合物または前記薬学的組成物が、該化合物または該薬学的組成物の単剤療法について決定された最大許容用量を超える用量で投与される、請求項221に記載の方法。
【請求項２２３】
前記がんがNamptを過剰発現する、請求項202〜221のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２２４】
前記がんが、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、マントル細胞白血病、多発性骨髄腫、神経芽細胞腫、乳房癌腫、卵巣癌腫、肺癌腫、ウィルムス腫瘍、子宮頚部癌腫、精巣癌腫、軟組織肉腫、原発性マクログロブリン血症、膀胱癌腫、慢性顆粒球性白血病、原発性脳癌腫、悪性黒色腫、小細胞肺癌腫、胃癌腫、結腸癌腫、悪性膵臓インスリノーマ、悪性カルチノイド癌腫、絨毛癌、菌状息肉腫、頭部または頚部の癌腫、骨原性肉腫、膵臓癌腫、急性顆粒球性白血病、ヘアリーセル白血病、神経芽細胞腫、横紋筋肉腫、カポージ肉腫、尿生殖器癌腫、甲状腺癌腫、食道癌腫、悪性高カルシウム血症、子宮頚部過形成、腎細胞癌、子宮内膜癌腫、真性赤血球増加症、本態性血小板増加症、副腎皮質細胞癌、皮膚がん、および前立腺癌腫から選択される、請求項202〜204のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２２５】
がん、全身性もしくは慢性の炎症、慢性関節リウマチ、糖尿病、肥満症、T細胞媒介性自己免疫疾患、虚血、ならびにこれらの疾患および障害に関連する他の合併症をヒト患者において処置する方法であって、該処置を必要とする患者を同定する工程、および治療有効量の請求項1〜200のいずれか１項に記載の化合物または請求項201に記載の薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項２２６】
がん、全身性もしくは慢性の炎症、慢性関節リウマチ、糖尿病、肥満症、T細胞媒介性自己免疫疾患、虚血、ならびにこれらの疾患および障害に関連する他の合併症の１つ以上の症状の発生を、ヒト患者において遅延させるかまたはその重篤度を低下させる方法であって、該処置を必要とする患者を同定する工程、および治療有効量の請求項1〜200のいずれか１項に記載の化合物または請求項201に記載の薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項２２７】
ヒト治療のために有用な医薬の製造のための、請求項1〜200のいずれか１項に記載の化合物または請求項201に記載の薬学的組成物の使用。
【請求項２２８】
前記治療が、がん、全身性もしくは慢性の炎症、慢性関節リウマチ、糖尿病、肥満症、T細胞媒介性自己免疫疾患、虚血、ならびにこれらの疾患および障害に関連する他の合併症の、ヒト患者における処置のための治療を包含する、請求項227に記載の使用。
【請求項２２９】
前記治療が、がん、全身性もしくは慢性の炎症、慢性関節リウマチ、糖尿病、肥満症、T細胞媒介性自己免疫疾患、虚血、ならびにこれらの疾患および障害に関連する他の合併症の、ヒト患者における発生を遅延させるため、またはその症状を低下させるための治療を含む、請求項227に記載の使用。
【請求項２３０】
医薬として使用するための、請求項1〜200のいずれか１項に記載の化合物を含有する組成物。
【請求項２３１】
がん、全身性もしくは慢性の炎症、慢性関節リウマチ、糖尿病、肥満症、T細胞媒介性自己免疫疾患、虚血、ならびにこれらの疾患および障害に関連する他の合併症を処置する際に使用するための、請求項1〜200のいずれか１項に記載の化合物を含有する組成物。
【請求項２３２】
がんを処置する際に使用するための、請求項231に記載の組成物。
【請求項２３３】
Namptの活性をヒト細胞において阻害する方法であって、該細胞を請求項1〜200のいずれか１項に記載の化合物と接触させる工程を包含する、方法。
【請求項２３４】
前記細胞がヒト患者の体内にある、請求項233に記載の方法。
【請求項２３４】
請求項1〜200のいずれか１項に記載の化合物での処置が可能でありそうながんを同定する方法であって、
該がんの生検サンプルを得る工程;
非がん性コントロール組織に対して、NAD生合成の経路における酵素の発現レベルを決定する工程
を包含し、
該経路における酵素の発現レベルが非がん性コントロール組織に対して低下している場合、該がんは、請求項1〜200のいずれか１項に記載の化合物での処置が可能でありそうであると同定される、方法。
【請求項２３６】
化合物を作製する方法であって:
【化２５４】
2013522171.tif 000392
を適切な条件下で反応させて、中間体
【化２５５】
2013522171.tif 000393
を得る工程；
該中間体を第二の中間体
【化２５６】
2013522171.tif 000394
に転換する工程；
該第二の中間体をY-(CH2)q-NH2と反応させて
【化２５７】
2013522171.tif 000395
を得る工程
を包含し、
ここでY、Y1、o、p、およびqは、請求項29において定義されたとおりであり;そして
R1およびR2は、請求項42において定義されたとおりである、
方法。
【請求項２３７】
化合物を作製する方法であって:
【化２５８】
2013522171.tif 000396
を適切な条件下で反応させて、中間体
【化２５９】
2013522171.tif 000397
を得る工程；
該中間体を第二の中間体
【化２６０】
2013522171.tif 000398
に転換する工程；
該第二の中間体をY-(CH2)q-NH2と反応させて、
【化２６１】
2013522171.tif 000399
を得る工程
を包含し、
ここでY、Y1、o、p、およびqは、請求項29において定義されたとおりであり、そして
R1、R3、およびR4は、請求項39において定義されたとおりである、
方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は一般に、医薬品化学の分野に関する。特に、本発明は、ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ(Nampt)を阻害する化合物を提供する。本発明はまた、これらの化合物を作製する方法、これらの化合物を含有する薬学的組成物、およびこれらの化合物を用いて、Namptの阻害に好ましく応答する疾患（特に、がん、全身性もしくは慢性の炎症、慢性関節リウマチ、糖尿病、肥満症、T細胞媒介性自己免疫疾患、虚血、ならびにこれらの疾患および障害に関連する他の合併症）を処置する方法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ(Nampt;ビスファチン（visfatin）および前B細胞コロニー増強因子（pre-B-cell  colony-enhancing  factor）1(PBEF)としても公知)は、ニコチンアミド(NaM)を5-ホスホリボシル-1-ピロホスフェートと縮合させてニコチンアミドモノヌクレオチドを得るのを触媒する。これは、細胞がニコチンアミドアデニンジヌクレオチド(NAD+)を作製するために使用する、１つの生合成経路における最初の律速段階である。
【０００３】
NAD+は、多くの重要な細胞機能を有する。古典的には、NAD+は、代謝経路において主要な補酵素としての役割を果たし、これらの代謝経路において、NAD+は、その酸化型(NAD+)とその還元型(NADH)との間で絶えず入れ替わる。より最近は、NAD+は、ゲノムの完全性の維持、ストレス応答、およびCa2+シグナル伝達に関与することが示されており、ここでNAD+は、ポリ(ADP-リボース)ポリメラーゼ(PARP)、サーチュイン、およびcADP-リボースシンターゼが挙げられる酵素によって、それぞれ消費される(非特許文献１に概説されている)。
【０００４】
レドックス反応における重要な補酵素として、NAD+は、解糖およびクエン酸サイクルにおいて必要とされる。ここで、NAD+は、生成された高エネルギー電子を受容し、そしてNADHとして、これらの電子を電子伝達鎖に渡す。このNADHにより媒介される高エネルギー電子の供給は、酸化的リン酸化（ATPの大部分が好気性細胞において生成するプロセス）の背後にある駆動力である。その結果、細胞において利用可能な充分なレベルのNAD+を有することが、細胞中で適切なATPレベルを維持するために重要である。理解できるように、Nampt阻害による細胞のNAD+レベルの低下は、最終的にATPの枯渇をもたらし、そして結局、細胞死をもたらすことが予測され得る。
【０００５】
上記のことを考慮して、Namptのインヒビターががんの処置のための化学療法剤として開発されていることは、おそらく驚くべきことではない。実際に、現在２つのNamptインヒビターが、がんの処置のための臨床試験中である(非特許文献２;非特許文献３;非特許文献４;および非特許文献５)。
【０００６】
その結果、Namptを阻害し、がんの処置に使用され得るのみでなく、全身性もしくは慢性の炎症、慢性関節リウマチ、糖尿病、肥満症、T細胞媒介性自己免疫疾患、虚血、ならびにこれらの疾患および障害に関連する他の合併症の処置においても使用され得る化合物が、明らかに必要とされている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Belenky,P.ら,NAD+  metabolism  in  health  and  disease.Trends  Biochem.Sci.32,12-19(2007)
【非特許文献２】Holen,K.ら.The  pharmacokinetics,toxicities,and  biologic  effects  of  FK866,a  nicotinamide  adenine  dinucleotide  biosynthesis  inhibitor.Invest.New  Drugs.26,45-51(2008)
【非特許文献３】Hovstadius,P.ら.A  Phase  I  study  of  CHS  828  in  patients  with  solid  tumor  malignancy.Clin.Cancer  Res.8,2843-2850(2002)
【非特許文献４】Ravaud,A.ら,Phase  I  study  and  pharmacokinetic  of  CHS-828,a  guanidino-containing  compound,administered  orally  as  a  single  dose  every  3  weeks  in  solid  tumours:an  ECSG/EORTC  study.Eur.J.Cancer.41,702-707(2005)
【非特許文献５】von  Heideman,A.ら.Safety  and  efficacy  of  NAD  depleting  cancer  drugs:results  of  a  phase  I  clinical  trial  of  CHS  828  and  overview  of  published  data.Cancer  Chemother.Pharmacol.(2009)Sept.30[Epub  ahead  of  print]
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
（発明の簡単な要旨）
本発明は、Namptの活性を阻害する化合物を提供する。これらの化合物は、がん、全身性もしくは慢性の炎症、慢性関節リウマチ、糖尿病、肥満症、T細胞媒介性自己免疫疾患、虚血、ならびにこれらの疾患および障害に関連する他の合併症の処置において使用され得る。
【０００９】
具体的には、本発明は、式I
【００１０】
【化１】
2013522171.tif 000002
の化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩および溶媒和物を提供し、式Iにおいて、Y、Y1、Y2、およびZ0は、本明細書中で以下に定義されるとおりである。
【００１１】
本発明はさらに、式II
【００１２】
【化２】
2013522171.tif 000003
の化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩および溶媒和物を提供し、式IIにおいて、Y、Y1、Y2、Y3、およびZは、本明細書中で以下に定義されるとおりである。
【００１３】
本発明はさらに、式III
【００１４】
【化３】
2013522171.tif 000004
の化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩および溶媒和物を提供し、式IIIにおいて、Y、Y1、Y2、Y3、およびY4は、本明細書中で以下に定義されるとおりである。
【００１５】
本発明はさらに、式IV
【００１６】
【化４】
2013522171.tif 000005
の化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩および溶媒和物を提供し、式IVにおいて、o、p、q、Y、Y1、Y2、Y3、およびY4は、本明細書中で以下に定義されるとおりである。
【００１７】
上記のように、本発明は、Namptの活性を阻害し、従って、がん、全身性もしくは慢性の炎症、慢性関節リウマチ、糖尿病、肥満症、T細胞媒介性自己免疫疾患、虚血、ならびにこれらの疾患および障害に関連する他の合併症の処置において使用され得る化合物を提供する。従って、関連する局面において、本発明はまた、がん、全身性もしくは慢性の炎症、慢性関節リウマチ、糖尿病、肥満症、T細胞媒介性自己免疫疾患、虚血、ならびにこれらの疾患および障害に関連する他の合併症を処置する方法を提供し、この方法は、このような処置を必要とする患者に、治療有効量の１種以上の本発明の化合物を投与することによる。
【００１８】
治療のため、特に、がん、全身性もしくは慢性の炎症、慢性関節リウマチ、糖尿病、肥満症、T細胞媒介性自己免疫疾患、虚血、ならびにこれらの疾患および障害に関連する他の合併症の処置のために有用な医薬の製造のための、本発明の化合物の使用もまた提供される。さらに、本発明はまた、本発明の化合物のうちの１つ以上、および１種以上の薬学的に受容可能な賦形剤を有する、薬学的組成物を提供する。さらに、がん、全身性もしくは慢性の炎症、慢性関節リウマチ、糖尿病、肥満症、T細胞媒介性自己免疫疾患、虚血、ならびにこれらの疾患および障害に関連する他の合併症を処置する方法であって、このような処置を必要とする患者に、本発明の薬学的組成物を投与することによる方法もまた、想定される。
【００１９】
さらに、本発明は、がん、全身性もしくは慢性の炎症、慢性関節リウマチ、2型糖尿病、肥満症、T細胞媒介性自己免疫疾患、虚血、ならびにこれらの疾患および障害に関連する他の合併症に関連する症状を処置するか、またはこれらの症状の発生を遅延させる方法を、さらに提供する。これらの方法は、有効量の本発明の化合物のうちの１つ以上を、好ましくは薬学的組成物または医薬の形態で、がん、全身性もしくは慢性の炎症、慢性関節リウマチ、2型糖尿病、肥満症、T細胞媒介性自己免疫疾患、虚血、ならびにこれらの疾患および障害に関連する他の合併症を有するか、またはこれらを発症する危険のある個体に投与する工程を包含する。
【００２０】
本発明の化合物は、併用療法において使用され得る。従って、がん、全身性もしくは慢性の炎症、慢性関節リウマチ、2型糖尿病、肥満症、T細胞媒介性自己免疫疾患、虚血、ならびにこれらの疾患および障害に関連する他の合併症に関連する症状を処置するか、またはこれらの症状の発生を遅延させるための、併用療法の方法もまた、提供される。このような方法は、その必要がある患者に、本発明の化合物のうちの１つ以上、および一緒にかまたは別々に、少なくとも１種の他の抗がん治療、抗炎症治療、抗慢性関節リウマチ治療、抗2型糖尿病治療、抗肥満症治療、抗T細胞媒介性自己免疫疾患治療、または抗虚血治療を投与する工程を包含する。
【００２１】
上記および他の本発明の実施形態の利点および特徴、ならびにこれらが達成される様式は、以下の発明の詳細な説明を、添付の実施例と合わせて考慮することにより、より容易に明らかになる。実施例は、好ましい例示的な実施形態を説明する。
【００２２】
他に定義されない限り、本明細書中で使用される全ての技術用語および科学用語は、本発明が属する分野の当業者によって通常理解される意味と同じ意味を有する。本明細書中に記載されるものと類似または等価な方法および材料が、本発明の実施または試験において使用され得るが、適切な方法および材料が以下に記載される。矛盾する場合、本明細書が、定義を含めて支配する。さらに、材料、方法、および実施例は単に説明的であるのであり、限定であることは意図されない。
【００２３】
本発明の他の特徴および利点は、以下の詳細な説明および以下の特許請求の範囲から、当業者に明らかになる。
【図面の簡単な説明】
【００２４】
【図１】図1(A)は、NamptおよびPARPの活性が、それらのNAD+/NaMサイクルにおける異なる作用を介してどのように相互接続されるかを図示する。図1(B)は、特定の型のDNA損傷による、BRCA活性のある（BRCA-proficient）細胞におけるPARP活性化がどのように、NAD+のニコチンアミド(NaM)への転換を引き起こし、これによってNAD+救助のためにNampt活性を必要とするかを図示する。図1(C)は、生存のためにPARPを必要とするBRCA欠損細胞において、PARPインヒビターおよびNamptインヒビターがどのように共同作用して細胞死を引き起こし得るかを図示する。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
（発明の詳細な説明）
1.定義
本明細書中で使用される場合、用語「アルキル」は、本明細書中で単独で、または別の基の一部として使用される場合、他に特定されない限り、1個〜20個の炭素原子(本明細書中に出現する場合は常に、「1〜20」などの数値範囲は、与えられる範囲内の各整数をいう。例えば、「1個〜20個の炭素原子」とは、そのアルキル基が1個、2個または3個の炭素原子、あるいはより多くの炭素原子、合計20個までからなり得ることを意味する)を有する、飽和脂肪族炭化水素の直鎖または分枝鎖の基をいう。アルキル基は、非置換形態であっても、１個以上の置換基で置換された形態であってもよい(一般に、ハロゲン置換基（例えば、パークロロ）の場合を除いて１個〜３個の置換基が存在し得る)。例えば、C1〜6アルキル基とは、1個〜6個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖の脂肪族基(例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、3-ペンチル、ヘキシルなどが挙げられる)をいい、これは必要に応じて置換され得る。
【００２６】
本明細書中で使用される場合、「低級アルキル」とは、1個〜6個の炭素原子を有するアルキル基をいう。
【００２７】
用語「アルキレン」とは、本明細書中で使用される場合、1個〜20個の炭素原子を有し、２個の結合点を有する(すなわち、「二価」の鎖)、飽和脂肪族炭化水素の直鎖または分枝鎖の基を意味する。例えば、「エチレン」は、基-CH2-CH2-を表わし、そして「メチレン」は、基-CH2-を表わす。アルキレン鎖基はまた、複数のメチレン基であると考えられ得る。例えば、エチレンは、２個のメチレン基を含む。アルキレン基はまた、非置換形態であっても、１個以上の置換基で置換された形態であってもよい。
【００２８】
用語「アルケニル」とは、本明細書中で単独で、または別の基の一部として使用される場合、少なくとも１個の二重結合をその鎖中の炭素原子のうちの２個の間に含む、2個〜10個の炭素原子(鎖長が他に特定されない限り)の直鎖または分枝鎖の二価の鎖の基を意味する。アルケニル基はまた、非置換形態であっても、１個以上の置換基で置換された形態であってもよい(一般に、ハロゲン置換基（例えば、パークロロまたはパーフルオロアルキル）の場合を除いて１個〜３個の置換基)。例えば、C2〜6アルケニル基とは、2個〜6個の炭素原子を含み、そして少なくとも１個の二重結合をその鎖中の炭素原子のうちの２個の間に有する、直鎖または分枝鎖の基(例えば、エテニル、1-プロペニル、2-プロペニル、2-メチル-1-プロペニル、1-ブテニルおよび2-ブテニルであり、これらは必要に応じて置換され得る)をいう。
【００２９】
用語「アルケニレン」とは、本明細書中で使用される場合、２個の結合点を有するアルケニル基を意味する。例えば、「エテニレン」は、基-CH=CH-を表わす。アルキレン基はまた、非置換形態であっても、１個以上の置換基で置換された形態であってもよい。
【００３０】
用語「アルキニル」とは、単独でかまたは別の基の一部として、本明細書中で使用される場合、2個〜10個の炭素原子(鎖長が他に特定されない限り)の直鎖または分枝鎖の基であって、少なくとも１個の三重結合がその鎖中の炭素原子のうちの２個の間に存在するものを意味する。アルキニル基は、非置換形態であっても、１個以上の置換基で置換された形態であってもよい(一般に、ハロゲン置換基（例えば、パークロロまたはパーフルオロアルキル）の場合を除いて１個〜３個の置換基)。例えば、C2〜6アルキニル基とは、2個〜6個の炭素原子（これらは必要に応じて置換され得る）を含み、そして少なくとも１個の三重結合をその鎖中の炭素原子のうちの２個の間に有する、直鎖または分枝鎖の基(例えば、エチニル、1-プロピニル、1-メチル-2-プロピニル、2-プロピニル、1-ブチニルおよび2-ブチニル)をいう。
【００３１】
用語「アルキニレン」とは、本明細書中で使用される場合、２個の結合点を有するアルキニルを意味する。例えば、「エチニレン」は、基-C≡C-を表わす。アルキニレン基はまた、非置換形態であっても、１個以上の置換基で置換された形態であってもよい。
【００３２】
用語「炭素環」とは、単独でかまたは別の基の一部として、本明細書中で使用される場合、シクロアルキル基および非芳香族部分飽和の炭素環式基（例えば、シクロアルケニルおよびシクロアルキニル）を意味する。炭素環は、得られる化合物が本発明の実施形態において使用するために充分に安定かつ適切である限り、非置換形態であっても、１個以上の置換基で置換された形態であってもよい。
【００３３】
用語「シクロアルキル」とは、単独でかまたは別の基の一部として本明細書中で使用される場合、完全飽和の3員〜8員の環状炭化水素環(すなわち、アルキルの環状形態)の、単独のもの(「単環式シクロアルキル」)、または別のシクロアルキル、シクロアルキニル、シクロアルケニル、複素環、アリールもしくはヘテロアリール環に縮合したもの(すなわち、炭素原子の隣接する対を他のこのような環と共有するもの)(「多環式シクロアルキル」)をいう。従って、シクロアルキルは、単環式環、二環式環、または螺旋状環（spiral  ring）として存在し得る。シクロアルキルがCxシクロアルキルと称される場合、これは、完全飽和の環状炭化水素環(これは、別の環に縮合していても縮合していなくてもよい)がx個の炭素原子を有するシクロアルキルを意味する。シクロアルキルが化学実体上の置換基であると記載される場合、このシクロアルキル部分は、このシクロアルキルの完全飽和の環状炭化水素環内の１個の炭素原子を介してこの実体に結合していることが意図される。逆に、シクロアルキル上の置換基は、このシクロアルキルの任意の炭素原子に結合し得る。シクロアルキル基は、非置換であり得るか、または得られる化合物が本発明の実施形態において使用するために充分に安定かつ適切である限り、１個以上の置換基で置換され得る。シクロアルキル基の例としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが挙げられる。
【００３４】
用語「シクロアルケニル」とは、単独でかまたは別の基の一部として本明細書中で使用される場合、内部に二重結合を有する非芳香族部分飽和の3員〜8員の環状炭化水素環(すなわち、アルケニルの環状形態)の、単独のもの(「単環式シクロアルケニル」)、または別のシクロアルキル、シクロアルキニル、シクロアルケニル、複素環、アリールもしくはヘテロアリール環に縮合したもの(すなわち、炭素原子の隣接する対を他のこのような環と共有するもの)(「多環式シクロアルケニル」)をいう。従って、シクロアルケニルは、単環式環、二環式環、多環式または螺旋状環として存在し得る。シクロアルケニルがCxシクロアルケニルと称される場合、これは、非芳香族部分飽和環状炭化水素環(これは、別の環に縮合していても縮合していなくてもよい)がx個の炭素原子を有するシクロアルケニルを意味する。シクロアルケニルが化学実体上の置換基であると記載される場合、このシクロアルケニル部分は、このシクロアルケニルの非芳香族部分飽和環(内部に二重結合を有する)内の炭素原子を介してこの実体に結合していることが意図される。逆に、シクロアルケニル上の置換基は、このシクロアルケニルの任意の炭素原子に結合し得る。シクロアルケニル基は、非置換形態、または１個以上の置換基で置換された形態であり得る。シクロアルケニル基の例としては、シクロペンテニル、シクロヘプテニルおよびシクロオクテニルが挙げられる。
【００３５】
用語「複素環」(または「ヘテロシクリル」または「複素環式」または「ヘテロシクロ」)とは、本明細書中で単独で、または別の基の一部として使用される場合、炭素原子、ならびにO、N、およびSからなる群より独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子で形成される、飽和または部分飽和の3員〜7員の非芳香族環式環を意味し、ここでこの窒素ヘテロ原子および硫黄ヘテロ原子は、必要に応じて酸化され得、そしてこの窒素は、必要に応じて第四級化され得る(「単環式複素環」)。用語「複素環」はまた、上記非芳香族ヘテロ原子含有環式環が、別の単環式シクロアルキル、シクロアルキニル、シクロアルケニル、複素環、アリールもしくはヘテロアリール環と縮合している(すなわち、隣接する１対の原子をこのような他の環と共有している)基(「多環式複素環」)を包含する。従って、複素環は、単環式環、二環式環、多環式または螺旋状環として存在し得る。複素環が化学実体上の置換基として記載される場合、この複素環は、この複素環の飽和環または部分飽和環内の原子を介してこの実体に結合していることが意図される。逆に、複素環上の置換基は、この複素環の任意の適切な原子に結合し得る。「飽和複素環」において、上記非芳香族ヘテロ原子含有環式環は、完全飽和であり、一方で「部分飽和複素環」は、縮合している他の環とは無関係に、１個以上の二重結合または三重結合を、その非芳香族ヘテロ原子含有環式環内に含む。複素環は、非置換形態であっても、得られる化合物が本発明の実施形態において使用するために充分に安定かつ適切である限り、１個以上の置換基で置換された形態であってもよい。
【００３６】
飽和または部分飽和の複素環式基のいくつかの例としては、テトラヒドロフラニル基、ピラニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、ピロリジニル基、イミダゾリジニル基、イミダゾリニル基、インドリニル基、イソインドリニル基、キヌクリジニル基、モルホリニル基、イソクロマニル基、クロマニル基、ピラゾリジニル基、ピラゾリニル基、テトロノイル基およびテトラモイル基が挙げられる。
【００３７】
本明細書中で使用される場合、「アリール」とは、単独でか、または別の基の一部として、環内に7個までの炭素原子を有する、全てが炭素の芳香族環(「単環式アリール」)を意味する。単環式芳香族環に加えて、用語「アリール」はまた、別のシクロアルキル、シクロアルキニル、シクロアルケニル、複素環、アリールもしくはヘテロアリール環に縮合した(すなわち、炭素原子の隣接する対を他のこのような環と共有する)上記全てが炭素の芳香族環(「多環式アリール」)を有する基を包含する。アリールがCxアリールと称される場合、これは、全てが炭素の芳香族環(これは、別の環に縮合していても縮合していなくてもよい)がx個の炭素原子を有する、アリールを意味する。アリールが化学実体上の置換基であると記載される場合、このアリール部分は、このアリールの全てが炭素の芳香族環内の原子を介してこの実体に結合していることが意図される。逆に、アリール上の置換基は、このアリールの任意の適切な原子に結合し得る。アリール基の例は、限定されないが、フェニル、ナフタレニルおよびアントラセニルである。アリールは、非置換形態であっても、得られる化合物が本発明の実施形態において使用するために充分に安定かつ適切である限り、１個以上の置換基で置換された形態であってもよい。
【００３８】
用語「ヘテロアリール」とは、本明細書中で使用される場合、7個までの環原子を有し、環内に1個、2個、3個または4個のヘテロ環原子（これらは、酸素、窒素もしくは硫黄、またはこれらの組み合わせである）を有する、安定な芳香族環(「単環式ヘテロアリール」)をいう。単環式ヘテロ芳香族環に加えて、用語「ヘテロアリール」はまた、上記単環式ヘテロ芳香族環が、別のシクロアルキル、シクロアルキニル、シクロアルケニル、複素環、アリールもしくはヘテロアリール環に縮合している(すなわち、隣接する１対の原子をこのような他の環と共有している)基(「多環式ヘテロアリール」)を包含する。ヘテロアリールが化学実体上の置換基であると記載される場合、このヘテロアリール部分は、このヘテロアリールのヘテロ芳香族環内の原子を介してこの実体に結合していることが意図される。逆に、ヘテロアリール上の置換基は、このヘテロアリールの任意の適切な原子に結合し得る。ヘテロアリールは、非置換形態であっても、得られる化合物が本発明の実施形態において使用するために充分に安定かつ適切である限り、１個以上の置換基で置換された形態であってもよい。
【００３９】
有用なヘテロアリール基としては、チエニル(チオフェニル)、ベンゾ[b]チエニル、ナフト[2,3-b]チエニル、チアントレニル、フリル(フラニル)、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサチイニル（phenoxanthiinyl）、ピロリル（限定されないが、2H-ピロリルが挙げられる）、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル(ピリジニル)、（限定されないが、2-ピリジル、3-ピリジル、および4-ピリジルが挙げられる）、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、3H-インドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、4H-キノリジニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル（phthalzinyl）、ナフチリジニル、キノキサリニル（quinozalinyl）、シンノリニル、プテリジニル、カルバゾリル、β-カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、イソチアゾリル、フェノチアジニル、イソオキサゾリル、フラザニル、フェノキサジニル、1,4-ジヒドロキノキサリン-2,3-ジオン、7-アミノイソクマリン、ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、ピラゾロ[1,5-a]ピリミジニル（限定されないが、ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イルが挙げられる）、1,2-ベンゾイソオキサゾール-3-イル、ベンゾイミダゾリル、2-オキサインドリルならびに2-オキソベンゾイミダゾリルが挙げられる。ヘテロアリール基が環内に窒素原子を含む場合、このような窒素原子は、N-オキシドの形態であり得る（例えば、ピリジルN-オキシド、ピラジニルN-オキシドおよびピリミジニルN-オキシド）。
【００４０】
本明細書中で使用される場合、用語「ハロ」とは、クロロ置換基、フルオロ置換基、ブロモ置換基、またはヨード置換基をいう。
【００４１】
本明細書中で使用される場合、用語「ヒドロ」とは、結合した水素原子(-H基)をいう。
【００４２】
本明細書中で使用される場合、用語「ヒドロキシル」とは、-OH基をいう。
【００４３】
本明細書中で使用される場合、用語「アルコキシ」とは、-O-(C1〜12アルキル)をいう。低級アルコキシとは、-O-(低級アルキル)基をいう。
【００４４】
本明細書中で使用される場合、用語「アルキニルオキシ」とは、-O-(C2〜12アルキニル)をいう。
【００４５】
本明細書中で使用される場合、用語「シクロアルキルオキシ」とは、-O-シクロアルキル基をいう。
【００４６】
本明細書中で使用される場合、用語「ヘテロシクロオキシ」とは、-O-複素環基をいう。
【００４７】
本明細書中で使用される場合、用語「アリールオキシ」とは、-O-アリール基をいう。アリールオキシ基の例としては、フェノキシおよび4-メチルフェノキシが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４８】
用語「ヘテロアリールオキシ」とは、-O-ヘテロアリール基をいう。
【００４９】
用語「アリールアルコキシ」および「ヘテロアリールアルコキシ」は、それぞれアリール基およびヘテロアリール基で置換されたアルコキシ基を意味するために、本明細書中で使用される。アリールアルコキシ基の例としては、ベンジルオキシおよびフェネチルオキシが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５０】
本明細書中で使用される場合、用語「メルカプト」または「チオール」基とは、-SH基をいう。
【００５１】
用語「アルキルチオ」基とは、-S-アルキル基をいう。
【００５２】
用語「アリールチオ」基とは、-S-アリール基をいう。
【００５３】
用語「アリールアルキル」は、上で定義されたアリール基により置換された、上で定義されたアルキル基を意味するために本明細書中で使用される。アリールアルキル基の例としては、ベンジル、フェネチルおよびナフチルメチルなどが挙げられる。アリールアルキル基は、非置換であっても、得られる化合物が本発明の実施形態において使用するために充分に安定かつ適切である限り、１個以上の置換基で置換されてもよい。
【００５４】
用語「ヘテロアリールアルキル」は、任意のヘテロアリール基により置換された、上で定義されたようなアルキル基を意味するために本明細書中で使用される。ヘテロアリールアルキルは、非置換であっても、得られる化合物が本発明の実施形態において使用するために充分に安定かつ適切である限り、１個以上の置換基で置換されてもよい。
【００５５】
用語「ヘテロアリールアルケニル」は、上で定義されたヘテロアリール基の任意のものにより置換された、上で定義されたアルケニル基の任意のものを意味するために本明細書中で使用される。
【００５６】
用語「アリールアルキニル」は、上で定義されたアリール基の任意のものにより置換された、上で定義されたアルキニル基の任意のものを意味するために本明細書中で使用される。
【００５７】
用語「ヘテロアリールアルケニル」は、上で定義されたヘテロアリール基の任意のものにより置換された、上で定義されたアルケニル基の任意のものを意味するために本明細書中で使用される。
【００５８】
用語「アリールアルコキシ」は、上で定義されたようなアリール基により置換された、アルコキシ基を意味するために本明細書中で使用される。
【００５９】
「ヘテロアリールアルコキシ」は、上で定義されたヘテロアリール基の任意のものにより置換された、上で定義されたアルコキシ基の任意のものを意味するために本明細書中で使用される。
【００６０】
「ハロアルキル」とは、１個以上のフッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子で置換されたアルキル基（例えば、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、ペンタフルオロエチル基、1,1-ジフルオロエチル基、クロロメチル基、クロロフルオロメチル基およびトリクロロメチル基）を意味する。
【００６１】
本明細書中で使用される場合、用語「カルボニル」基とは、-C(=O)R"基をいい、ここでR"は、本明細書中で定義されるような、ヒドロ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール(環炭素を介して結合する)および複素環式(環炭素を介して結合する)からなる群より選択される。
【００６２】
本明細書中で使用される場合、用語「アルデヒド」基とは、R"がヒドロである、カルボニル基をいう。
【００６３】
本明細書中で使用される場合、用語「シクロケトン」とは、環を形成する炭素原子のうちの１個が二重結合した酸を有する、すなわち、環炭素原子のうちの１個が-C(=O)基である、シクロアルキル基をいう。
【００６４】
本明細書中で使用される場合、用語「チオカルボニル」基とは、-C(=S)R"基をいい、R"は本明細書中で定義されるとおりである。
【００６５】
「アルカノイル」とは、-C(=O)-アルキル基をいう。
【００６６】
用語「ヘテロシクロノイル」基とは、アルカノイル基のアルキル鎖に結合したヘテロシクロ基をいう。
【００６７】
用語「アセチル」基とは、-C(=O)CH3基をいう。
【００６８】
「アルキルチオカルボニル」とは、-C(=S)-アルキル基をいう。
【００６９】
用語「シクロケトン」とは、環を形成している炭素原子のうちの１つが、二重結合している酸素を有する、すなわち、環炭素原子のうちの１個が-C(=O)基である、炭素環基または複素環基をいう。
【００７０】
用語「O-カルボキシ」基とは、-OC(=O)R”基をいい、ここでR”は本明細書中で定義されるとおりである。
【００７１】
用語「C-カルボキシ」基とは、-C(=O)OR”基をいい、ここでR”は本明細書中で定義されるとおりである。
【００７２】
本明細書中で使用される場合、用語「カルボン酸」とは、R"がヒドロである、C-カルボキシ基をいう。換言すれば、用語「カルボン酸」とは、-COOHをいう。
【００７３】
本明細書中で使用される場合、用語「エステル」は、R"が、ヒドロではないことを除いて上で定義されたとおりである(例えば、メチル、エチル、または低級アルキルである)、本明細書中で定義されるようなC-カルボキシ基である。
【００７４】
本明細書中で使用される場合、用語「C-カルボキシ塩」とは、-C(=O)O-M+基をいい、ここでM+は、リチウム、ナトリウム、マグネシウム、カルシウム、カリウム、バリウム、鉄、亜鉛、および第四級アンモニウムからなる群より選択される。
【００７５】
用語「カルボキシアルキル」とは、-C1〜6アルキレン-C(=O)OR”(すなわち、アルキル基が-C(=O)OR”で置換されており、R”は本明細書中で定義されるとおりである、主構造に結合したC1〜6アルキル基)をいう。カルボキシアルキルの例としては、-CH2COOH、-(CH2)2COOH、-(CH2)3COOH、-(CH2)4COOH、および-(CH2)5COOHが挙げられるが、これらに限定されない。
【００７６】
「カルボキシアルケニル」とは、-アルケニレン-C(=O)OR”をいい、R”は本明細書中で定義されるとおりである。
【００７７】
用語「カルボキシアルキル塩」とは、-(CH2)rC(=O)O-M+をいい、ここでM+は、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、バリウム、鉄、亜鉛および第四級アンモニウムからなる群より選択され、そしてrは1〜6である。
【００７８】
用語「カルボキシアルコキシ」とは、-O-(CH2)rC(=O)OR”をいい、ここでrは1〜6であり、そしてR”は本明細書中で定義されるとおりである。
【００７９】
「Cxカルボキシアルカノイル」とは、カルボン酸またはカルボキシアルキル基で置換された、アルキル基またはシクロアルキルアルキル基に結合した、カルボニル基(-(O=)C-)を意味し、ここで炭素原子の総数は、x(2以上の整数)である。
【００８０】
「Cxカルボキシアルケノイル」とは、カルボン酸またはカルボキシアルキル基またはカルボキシアルケニル基で置換された、アルケニル基またはアルキル基またはシクロアルキルアルキル基に結合した、カルボニル基(-(O=)C-)を意味し、ここで少なくとも１つの二重結合(-CH=CH-)が存在し、そして炭素原子の総数は、x(2以上の整数)である。
【００８１】
「カルボキシアルコキシアルカノイル」とは、R”OC(=O)-C1〜6アルキレン-O-C1〜6アルキレン-C(=O)-をいうことを意味し、R”は、本明細書中で定義されるとおりである。
【００８２】
「アミノ」とは、-NRxRy基をいい、RxおよびRyは、本明細書中で定義されるとおりである。
【００８３】
「アルキルアミノ」とは、置換基がC1〜6アルキルである、アミノ基を意味する。
【００８４】
「アミノアルキル」とは、アルキル基がアミノである置換基を有する、分子の主構造に結合したアルキル基を意味する。
【００８５】
「第四級アンモニウム」とは、-+N(Rx)(Ry)(Rz)基をいい、ここでRx、Ry、およびRzは、本明細書中で定義されるとおりである。
【００８６】
用語「ニトロ」とは、-NO2基をいう。
【００８７】
用語「O-カルバミル」とは、-OC(=O)N(Rx)(Ry)基をいい、RxおよびRyは、本明細書中で定義されるとおりである。
【００８８】
用語「N-カルバミル」とは、RyOC(=O)N(Rx)-基をいい、RxおよびRyは、本明細書中で定義されるとおりである。
【００８９】
用語「O-チオカルバミル」とは、-OC(=S)N(Rx)(Ry)基をいい、RxおよびRyは、本明細書中で定義されるとおりである。
【００９０】
用語「N-チオカルバミル」とは、RxOC(=S)NRy-基をいい、RxおよびRyは、本明細書中で定義されるとおりである。
【００９１】
「C-アミド」とは、-C(=O)N(Rx)(Ry)基をいい、RxおよびRyは、本明細書中で定義されるとおりである。
【００９２】
「N-アミド」とは、RxC(=O)N(Ry)-基をいい、RxおよびRyは、本明細書中で定義されるとおりである。
【００９３】
「アミノチオカルボニル」とは、-C(=S)N(Rx)(Ry)基をいい、RxおよびRyは、本明細書中で定義されるとおりである。
【００９４】
「ヒドロキシアミノカルボニル」とは、-C(=O)N(Rx)(OH)基を意味し、Rxは、本明細書中で定義されるとおりである。
【００９５】
「アルコキシアミノカルボニル」とは、-C(=O)N(Rx)(アルコキシ)基を意味し、Rxは、本明細書中で定義されるとおりである。
【００９６】
用語「シアノ」および「シアニル」とは、-C≡N基をいう。
【００９７】
用語「ニトリル」基とは、本明細書中で使用される場合、-C≡N置換基をいう。
【００９８】
用語「シアナト」とは、-CNO基をいう。
【００９９】
用語「イソシアナト」とは、-NCO基をいう。
【０１００】
用語「チオシアナト」とは、-CNS基をいう。
【０１０１】
用語「イソチオシアナト」とは、-NCS基をいう。
【０１０２】
用語「オキソ」とは、-C(=O)-基をいう。
【０１０３】
用語「スルフィニル」とは、-S(=O)R”基をいい、ここでR”は本明細書中で定義されるとおりである。
【０１０４】
用語「スルホニル」とは、-S(=O)2R”基をいい、ここでR”は本明細書中で定義されるとおりである。
【０１０５】
用語「スルホンアミド」とは、-(Rx)N-S(=O)2R”基をいい、R”およびRxは、本明細書中で定義されるとおりである。
【０１０６】
「アミノスルホニル」とは、(Rx)(Ry)N-S(=O)2-を意味し、RxおよびRyは、本明細書中で定義されるとおりである。
【０１０７】
「アミノスルホニルオキシ」とは、(Rx)(Ry)N-S(=O)2-O-基を意味し、RxおよびRyは、本明細書中で定義されるとおりである。
【０１０８】
「スルホンアミドカルボニル」とは、R”-S(=O)2-N(Rx)-C(=O)-を意味し、R”およびRxは、本明細書中で定義されるとおりである。
【０１０９】
「アルカノイルアミノスルホニル」とは、アルキル-C(=O)-N(Rx)-S(=O)2-基をいい、Rxは、本明細書中で定義されるとおりである。
【０１１０】
用語「トリハロメチルスルホニル」とは、X3CS(=O)2-基をいい、Xはハロである。
【０１１１】
用語「トリハロメチルスルホンアミド」とは、X3CS(=O)2N(Rx)-基をいい、Xはハロであり、そしてRxは、本明細書中で定義されるとおりである。
【０１１２】
R”は、ヒドロ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環からなる群より選択され、各々が必要に応じて置換されている。
【０１１３】
Rx、Ry、およびRzは独立して、ヒドロおよび必要に応じて置換されたアルキルからなる群より選択される。
【０１１４】
用語「メチレンジオキシ」とは、酸素原子が隣接する環炭素原子に結合している、-OCH2O-基をいう。
【０１１５】
用語「エチレンジオキシ」とは、酸素原子が隣接する環炭素原子に結合している、-OCH2CH2O-基をいう。
【０１１６】
本明細書中で使用される場合、語句「必要に応じて置換された」とは、置換されたものまたは置換されないものを意味する。
【０１１７】
他に明示的に記載されない限り、または結合基号(ダッシュ、ダブルダッシュもしくはトリプルダッシュ)により示されない限り、記載される基への結合点は、最も右に記載される基に存在する。従って、例えば、ヒドロキシアルキル基は、そのアルキルを介して主構造に結合し、そしてそのヒドロキシルは、このアルキル上の置換基である。
【０１１８】
2.治療用化合物
本発明は、Namptの活性を選択的に阻害する化合物を提供する。これらの化合物は、がん、全身性もしくは慢性の炎症、慢性関節リウマチ、糖尿病、肥満症、T細胞媒介性自己免疫疾患、虚血、ならびにこれらの疾患および障害に関連する他の合併症の処置において使用され得る。
【０１１９】
具体的には、本発明は、式I
【０１２０】
【化５】
2013522171.tif 000006
の化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩および溶媒和物を提供し、式Iにおいて:
Yは、フェニル、2-ピリジニル、3-ピリジニル、または4-ピリジニルであり、ここで任意の環炭素は独立して、ハロ、C1〜5アルキル、ニトロ、シアノ、C1〜5アルコキシ、C-アミド、N-アミド、C-カルボキシ、O-カルボキシ、スルホンアミド、アミノ、ヒドロキシル、メルカプト、アルキルチオ、スルホニル、またはスルフィニルで必要に応じて置換されており;
Y1は、二価の炭素環、二価の複素環、二価のフェニルまたは二価のヘテロアリールであり、ここで任意の環原子は独立して、ハロ、C1〜5アルキル、ニトロ、シアノ、トリハロメチル、C1〜5アルコキシ、C-アミド、N-アミド、スルホンアミド、アミノ、アミノスルホニル、ヒドロキシル、メルカプト、アルキルチオ、スルホニル、またはスルフィニルで必要に応じて置換されているか、あるいは
Y1は、C2〜8アルキレンまたはC2〜8アルケニレンであり、必要に応じて、-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-OC(=O)N(R)-、-N(R)C(=O)O-、-C(=O)N(R)-、-N(R)C(=O)-、-N(R)C(=O)N(R)-、-N(R)-、-C(=O)-、-OC(=O)-、-C(=O)O-、-OS(=O)2N(R)-、-N(R)S(=O)2O-、-SC(=O)-、-C(=O)S-、-OC(=S)N(R)-、-N(R)C(=S)O-、-C(=S)N(R)-、-N(R)C(=S)-、-N(R)C(=S)N(R)-、-C(=S)-、-OC(=S)-、-C(=S)O-、-S(=O)2N(R)-、-N(R)S(=O)2-、-S(=O)2N(R)C(=O)-、または-C(=O)N(R)S(=O)2-により１回、２回、または３回介在されており;
Y2は、-OCH2-、-SCH2-、-N(R)CH2-、-N(R)C(=O)-、-C(=O)N(R)-、-S(=O)2CH2-、-S(=O)CH2-、-CH2O-、-CH2CH2O-、-CH2S-、-CH2N(R)-、-CH2S(=O)2-、-CH2S(=O)-、-C(=O)O-、-OC(=O)-、-SO2N(R)-、-N(R)SO2-、エチレン、プロピレン、n-ブチレン、-O-C1〜4アルキレン-N(R)C(=O)-、-O-C1〜4アルキレン-C(=O)N(R)-、-N(R)C(=O)-C1〜4アルキレン-O-、-C(=O)N(R)-C1〜4アルキレン-O-、-C1〜4アルキレン-S(=O)2-、-C1〜4アルキレン-S(=O)-、-S(=O)2-C1〜4アルキレン-、-S(=O)-C1〜4アルキレン-、-C1〜4アルキレン-SO2N(R)-、-C1〜4アルキレン-N(R)SO2-、-SO2N(R)-C1〜4アルキレン-、-N(R)SO2-C1〜4アルキレン-、-C1〜4アルキレン-O-C1〜4アルキレン-、-O-C1〜4アルキレン-、-C1〜4アルキレン-O-、-S-C1〜4アルキレン-、-C1〜4アルキレン-S-、-C1〜4アルキレン-S-C1〜4アルキレン-、-N(R)-C1〜4アルキレン-、-C1〜4アルキレン-N(R)-、-C1〜4アルキレン-N(R)-C1〜4アルキレン-、-C1〜4アルキレン-C(=O)-O-C1〜4アルキレン-、-C1〜4アルキレン-O-C(=O)-C1〜4アルキレン-、-C1〜4アルキレン-C(=O)-N(R)-C1〜4アルキレン-、-C1〜4アルキレン-N(R)-C(=O)-C1〜4アルキレン-、-C(=O)-N(R)-C1〜4アルキレン-SO2N(R)-、または-N(R)-C(=O)-C1〜4アルキレン-SO2N(R)-であり;
Z0は、炭素環、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、ヘテロシクロノイル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、またはアリールアルキニルであり、ここで上記基のうちの任意のものは、必要に応じて、アルキル、アルキレン、アルケニル、アルケニレン、アルキニル、アルキニレン、炭素環、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロ、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキニルオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリールアルコキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、アリールアルキニル、ハロアルキル、アルデヒド、チオカルボニル、ヘテロシクロノイル、O-カルボキシ、C-カルボキシ、カルボン酸、エステル、C-カルボキシ塩、カルボキシアルキル、カルボキシアルケニレン、カルボキシアルキル塩、カルボキシアルコキシ、カルボキシアルコキシアルカノイル、アミノ、アミノアルキル、ニトロ、O-カルバミル、N-カルバミル、O-チオカルバミル、N-チオカルバミル、C-アミド、N-アミド、アミノチオカルボニル、ヒドロキシアミノカルボニル、アルコキシアミノカルボニル、シアノ、ニトリル、シアナト、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、スルホンアミドカルボニル、アルカノイルアミノスルホニル、トリハロメチルスルホニル、またはトリハロメチルスルホンアミドで少なくとも１回置換されており;
ここで任意のアルキレン基またはアルケニレン基は独立して、C1〜4アルキル、ハロ、C1〜4ハロアルキル、またはC3もしくはC4シクロアルキルで必要に応じて置換されており;
ここでYおよびY1においては、Rは、H、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4アルケニル、またはC1〜4アルキニルであり;
ここでY2においては、Rは、H、ハロ、C1〜5アルキル、C1〜5アルケニル、C1〜5アルキニルであるか、またはZ0の炭素原子と一緒に複素環を形成し;そして
ただし、この化合物は:
3-(ピリジン-3-イル)-4-({4-[(3-{[(ピリジン-3-イルメチル)カルバモイル]アミノ}ベンジル)オキシ]フェニル}スルホニル)ブタン酸エチル;
4-({4-[(3-{[(ピリジン-3-イルメチル)カルバモイル]アミノ}ベンジル)オキシ]フェニル}スルホニル)-3-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ブタン酸;
3-フェニル-4-({4-[(3-{[(ピリジン-3-イルメチル)カルバモイル]アミノ}ベンジル)オキシ]フェニル}スルホニル)ブタン酸;
3-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-4-[(4-{[3-{[(ピリジン-3-イルメチル)カルバモイル]アミノ}-5-(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}フェニル)スルホニル]ブタン酸;
3-フェニル-4-[(4-{[3-{[(ピリジン-3-イルメチル)カルバモイル]アミノ}-5-(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}フェニル)スルホニル]ブタン酸;
3-(ピリジン-3-イル)-4-({4-[(3-{[(ピリジン-3-イルメチル)カルバモイル]アミノ}ベンジル)オキシ]フェニル}スルホニル)ブタン酸;
4-({4-[(4-フルオロ-3-{[(ピリジン-3-イルメチル)カルバモイル]アミノ}ベンジル)オキシ]フェニル}スルホニル)-3-(ピリジン-3-イル)ブタン酸;
1,1'-ブタン-1,4-ジイルビス[3-(ピリジン-3-イルメチル)尿素];
1-[(6-メトキシピリジン-3-イル)メチル]-3-[3-(3-メチルフェノキシ)プロピル]尿素;または
1-[3-(2-フルオロフェノキシ)プロピル]-3-[(6-メトキシピリジン-3-イル)メチル]尿素
ではない。
【０１２１】
いくつかの実施形態において、本発明は、式Ia
【０１２２】
【化６】
2013522171.tif 000007
の化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩および溶媒和物を提供し、式Iaにおいて:
Z0およびY2は、上記式Iについて定義されたとおりであり;
nは、3、4、5、6、または7であり;
任意のメチレン基は独立して、C1〜4アルキル、ハロ、C1〜4ハロアルキル、またはC3もしくはC4シクロアルキルで必要に応じて置換されており;
R7は、１回以上存在する場合、ピリジニル環上の水素原子を置き換え、そしてハロ、C1〜5アルキル、ニトロ、シアノ、C1〜5アルコキシ、C-アミド、N-アミド、トリハロメチル、C-カルボキシ、O-カルボキシ、トリハロメチル、C-カルボキシ、O-カルボキシ、スルホンアミド、アミノ、ヒドロキシル、メルカプト、アルキルチオ、スルホニル、およびスルフィニルから独立して選択され;そして
ただし、この化合物は:
1,1'-ブタン-1,4-ジイルビス[3-(ピリジン-3-イルメチル)尿素]
ではない。
【０１２３】
いくつかの実施形態において、本発明は、式Ia1
【０１２４】
【化７】
2013522171.tif 000008
の化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩および溶媒和物を提供し、式Ia1において:
Z0は、上記式Iについて定義されたとおりであり;
nは、3、4、5、6、または7であり;
任意のメチレン基は独立して、C1〜4アルキル、ハロ、C1〜4ハロアルキル、またはC3もしくはC4シクロアルキルで必要に応じて置換されており;そして
R7は、式Iaについて定義されたとおりである。
【０１２５】
いくつかの実施形態において、本発明は、式Ia2
【０１２６】
【化８】
2013522171.tif 000009
の化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩および溶媒和物を提供し、式Ia2において:
Z0は、上記式Iについて定義されたとおりであり;
nは、3、4、5、6、または7であり;
任意のメチレン基は独立して、C1〜4アルキル、ハロ、C1〜4ハロアルキル、またはC3もしくはC4シクロアルキルで必要に応じて置換されており;
R2は、H、C1〜55アルキル、C1〜55アルケニル、またはC1〜5アルキニルであり;そして
R7は、式Iaについて定義されたとおりである。
【０１２７】
いくつかの実施形態において、本発明は、式Ib
【０１２８】
【化９】
2013522171.tif 000010
の化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩および溶媒和物を提供し、式Ibにおいて:
Z0およびY2は、上記式Iについて定義されたとおりであり;
任意のメチレン基は独立して、C1〜4アルキル、ハロ、C1〜4ハロアルキル、またはC3もしくはC4シクロアルキルで必要に応じて置換されており;
R6およびR7は各々独立して、ハロ、C1〜5アルキル、ニトロ、シアノ、C1〜5アルコキシ、C-アミド、N-アミド、トリハロメチル、C-カルボキシ、O-カルボキシ、スルホンアミド、アミノ、ヒドロキシル、メルカプト、アルキルチオ、スルホニル、およびスルフィニルから選択され;そして
S、T、U、およびVは、炭素または窒素であり、ただし、S、T、U、またはVが窒素である場合、この窒素上に置換基は存在しない。
【０１２９】
いくつかの実施形態において、本発明は、式Ib1
【０１３０】
【化１０】
2013522171.tif 000011
の化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩および溶媒和物を提供し、式Ib1において:
Z0は、上記式Iについて定義されたとおりであり;
任意のメチレン基は独立して、C1〜4アルキル、ハロ、C1〜4ハロアルキル、またはC3もしくはC4シクロアルキルで必要に応じて置換されており;
R3およびR4は各々独立して、HまたはC1〜4アルキルであるか、あるいはR3およびR4は、これらが結合している炭素と一緒になって、シクロプロピル環またはシクロブチル環を形成し;そして
R6およびR7は、上記式Ibについて定義された領域である。
【０１３１】
いくつかの実施形態において、本発明は、式Ib2
【０１３２】
【化１１】
2013522171.tif 000012
の化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩および溶媒和物を提供し、式Ib2において:
Z0は、上記式Iについて定義されたとおりであり;
任意のメチレン基は独立して、C1〜4アルキル、ハロ、C1〜4ハロアルキル、またはC3もしくはC4シクロアルキルで必要に応じて置換されており;
R2は、H、C1〜5アルキル、C1〜5アルケニル、またはC1〜5アルキニルであり;そして
R6およびR7は、上記式Ibについて定義されたとおりである。
【０１３３】
いくつかの実施形態において、本発明は、式Ib3
【０１３４】
【化１２】
2013522171.tif 000013
の化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩および溶媒和物を提供し、式Ib3において:
Z0は、上記式Iについて定義されたとおりであり;
uは、0または1であり;
任意のメチレン基は独立して、C1〜4アルキル、ハロ、C1〜4ハロアルキル、またはC3もしくはC4シクロアルキルで必要に応じて置換されており;そして
R6およびR7は、上記式Ibについて定義されたとおりである。
【０１３５】
いくつかの実施形態において、本発明は、式Ic
【０１３６】
【化１３】
2013522171.tif 000014
の化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩および溶媒和物を提供し、式Icにおいて:
Z0およびY1は、上記式Iについて定義されたとおりであり;
任意のメチレン基は独立して、C1〜4アルキル、ハロ、C1〜4ハロアルキル、またはC3もしくはC4シクロアルキルで必要に応じて置換されており;
R3およびR4は各々独立して、HまたはC1〜4アルキルであるか、あるいはR3およびR4は、これらが結合している炭素と一緒になって、シクロプロピル環またはシクロブチル環を形成し;
R7は、１回以上存在する場合、ピリジニル環上の水素原子を置き換え、そしてハロ、C1〜5アルキル、ニトロ、シアノ、C1〜5アルコキシ、C-アミド、N-アミド、トリハロメチル、C-カルボキシ、O-カルボキシ、スルホンアミド、アミノ、ヒドロキシル、メルカプト、アルキルチオ、スルホニル、およびスルフィニルから独立して選択され;そして
ただし、この化合物は:
3-(ピリジン-3-イル)-4-({4-[(3-{[(ピリジン-3-イルメチル)カルバモイル]アミノ}ベンジル)オキシ]フェニル}スルホニル)ブタン酸エチル;
4-({4-[(3-{[(ピリジン-3-イルメチル)カルバモイル]アミノ}ベンジル)オキシ]フェニル}スルホニル)-3-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ブタン酸;
3-フェニル-4-({4-[(3-{[(ピリジン-3-イルメチル)カルバモイル]アミノ}ベンジル)オキシ]フェニル}スルホニル)ブタン酸;
3-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-4-[(4-{[3-{[(ピリジン-3-イルメチル)カルバモイル]アミノ}-5-(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}フェニル)スルホニル]ブタン酸;
3-フェニル-4-[(4-{[3-{[(ピリジン-3-イルメチル)カルバモイル]アミノ}-5-(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}フェニル)スルホニル]ブタン酸;
3-(ピリジン-3-イル)-4-({4-[(3-{[(ピリジン-3-イルメチル)カルバモイル]アミノ}ベンジル)オキシ]フェニル}スルホニル)ブタン酸;または
4-({4-[(4-フルオロ-3-{[(ピリジン-3-イルメチル)カルバモイル]アミノ}ベンジル)オキシ]フェニル}スルホニル)-3-(ピリジン-3-イル)ブタン酸
ではない。
【０１３７】
いくつかの実施形態において、本発明は、式Id
【０１３８】
【化１４】
2013522171.tif 000015
の化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩および溶媒和物を提供し、式Idにおいて:
Z0およびY1は、上記式Iについて定義されたとおりであり;
任意のメチレン基は独立して、C1〜4アルキル、ハロ、C1〜4ハロアルキル、またはC3もしくはC4シクロアルキルで必要に応じて置換されており;
R2は、H、C1〜5アルキル、C1〜5アルケニル、またはC1〜5アルキニルであり;そして
R7は、１回以上存在する場合、ピリジニル環上の水素原子を置き換え、そしてハロ、C1〜5アルキル、ニトロ、シアノ、C1〜5アルコキシ、C-アミド、N-アミド、トリハロメチル、C-カルボキシ、O-カルボキシ、スルホンアミド、アミノ、ヒドロキシル、メルカプト、アルキルチオ、スルホニル、およびスルフィニルから独立して選択される。
【０１３９】
本発明はさらに、式II
【０１４０】
【化１５】
2013522171.tif 000016
の化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩および溶媒和物を提供し、式IIにおいて:
Zは、ヒドロ、ハロ、C1〜5アルキル、ニトロ、シアノ、C1〜5アルコキシ、C-アミド、N-アミド、トリハロメチル、C-カルボキシ、O-カルボキシ、トリハロメチル、C-カルボキシ、O-カルボキシ、スルホンアミド、アミノ、ヒドロキシル、メルカプト、アルキルチオ、スルホニル、またはスルフィニルであり、ここでC1〜5アルキル、C1〜5アルコキシ、C-アミド、N-アミド、アミノ、およびアルキルチオは、各々必要に応じて、ヘテロシクロ、シクロアルキル、またはアミノで置換されているか;
あるいはZは、上記式Iについて定義されたようなZ0であり;
YおよびY1  Rは、上記式Iについて定義されたとおりであり、ここでY2においては、Rは、H、C1〜5アルキル、C1〜5アルケニル、C1〜5アルキニルであるか、またはY3の炭素原子と一緒に複素環を形成し;
Y3は、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで任意の環炭素は独立して、ハロ、C1〜5アルキル、ニトロ、シアノ、トリハロメチル、C1〜5アルコキシ、C-アミド、N-アミド、スルホンアミド、アミノ、アミノスルホニル、ヒドロキシル、メルカプト、アルキルチオ、スルホニル、またはスルフィニルで必要に応じて置換されており、ここでC1〜5アルキル、C1〜5アルコキシ、C-アミド、N-アミド、アミノ、およびアルキルチオは、各々必要に応じて、ヘテロシクロ、シクロアルキル、またはアミノで置換されており;
任意のアルキレン基またはアルケニレン基は独立して、C1〜4アルキル、ハロ、C1〜4ハロアルキル、またはC3もしくはC4シクロアルキルで必要に応じて置換されており;そして
ただし、この化合物は:
1-[(6-メトキシピリジン-3-イル)メチル]-3-[3-(3-メチルフェノキシ)プロピル]尿素;
1-[3-(2-フルオロフェノキシ)プロピル]-3-[(6-メトキシピリジン-3-イル)メチル]尿素;
3-(ピリジン-3-イル)-4-({4-[(3-{[(ピリジン-3-イルメチル)カルバモイル]アミノ}ベンジル)オキシ]フェニル}スルホニル)ブタン酸エチル;
4-({4-[(3-{[(ピリジン-3-イルメチル)カルバモイル]アミノ}ベンジル)オキシ]フェニル}スルホニル)-3-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ブタン酸;
3-フェニル-4-({4-[(3-{[(ピリジン-3-イルメチル)カルバモイル]アミノ}ベンジル)オキシ]フェニル}スルホニル)ブタン酸;
3-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-4-[(4-{[3-{[(ピリジン-3-イルメチル)カルバモイル]アミノ}-5-(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}フェニル)スルホニル]ブタン酸;
3-フェニル-4-[(4-{[3-{[(ピリジン-3-イルメチル)カルバモイル]アミノ}-5-(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}フェニル)スルホニル]ブタン酸;
3-(ピリジン-3-イル)-4-({4-[(3-{[(ピリジン-3-イルメチル)カルバモイル]アミノ}ベンジル)オキシ]フェニル}スルホニル)ブタン酸;または
4-({4-[(4-フルオロ-3-{[(ピリジン-3-イルメチル)カルバモイル]アミノ}ベンジル)オキシ]フェニル}スルホニル)-3-(ピリジン-3-イル)ブタン酸
ではない。
【０１４１】
いくつかの実施形態において、本発明は、式IIa
【０１４２】
【化１６】
2013522171.tif 000017
の化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩および溶媒和物を提供し、式IIaにおいて：
Z、Y2、およびY3は、上記式IIについて定義されたとおりであり;
nは、3、4、5、6、または7であり;
任意のメチレン基は独立して、C1〜4アルキル、ハロ、C1〜4ハロアルキル、またはC3もしくはC4シクロアルキルで必要に応じて置換されており;そして
R7は、１回以上存在する場合、ピリジニル環上の水素原子を置き換え、そしてハロ、C1〜5アルキル、ニトロ、シアノ、C1〜5アルコキシ、C-アミド、N-アミド、トリハロメチル、C-カルボキシ、O-カルボキシ、スルホンアミド、アミノ、ヒドロキシル、メルカプト、アルキルチオ、スルホニル、およびスルフィニルから独立して選択される。
【０１４３】
いくつかの実施形態において、本発明は、式IIa1
【０１４４】
【化１７】
2013522171.tif 000018
の化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩および溶媒和物を提供し、式IIa1において:
ZおよびY3は、上記式IIについて定義されたとおりであり;
nは、3、4、5、6、または7であり;
任意のメチレン基は独立して、C1〜4アルキル、ハロ、C1〜4ハロアルキル、またはC3もしくはC4シクロアルキルで必要に応じて置換されており;そして
R7は、上記式IIaについて定義されたとおりである。
【０１４５】
いくつかの実施形態において、本発明は、式IIa2
【０１４６】
【化１８】
2013522171.tif 000019
の化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩および溶媒和物を提供し、式IIa2において:
ZおよびY3は、上記式IIについて定義されたとおりであり;
nは、3、4、5、6、または7であり;
任意のメチレン基は独立して、C1〜4アルキル、ハロ、C1〜4ハロアルキル、またはC3もしくはC4シクロアルキルで必要に応じて置換されており;
R2は、H、C1〜5アルキル、C1〜5アルケニル、またはC1〜5アルキニルであり;そして
R7は、上記式IIaについて定義されたとおりである。
【０１４７】
いくつかの実施形態において、本発明は、式IIa3
【０１４８】
【化１９】
2013522171.tif 000020
の化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩および溶媒和物を提供し、式IIa3において:
Zは、上記式IIについて定義されたとおりであり;
nは、3、4、5、6、または7であり;
任意のメチレン基は独立して、C1〜4アルキル、ハロ、C1〜4ハロアルキル、またはC3もしくはC4シクロアルキルで必要に応じて置換されており;
R1は、１回以上存在する場合、ハロ、C1〜5アルキル、ニトロ、シアノ、C1〜5アルコキシ、C-アミド、N-アミド、トリハロメチル、C-カルボキシ、O-カルボキシ、スルホンアミド、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシル、メルカプト、アルキルチオ、スルホニル、およびスルフィニルから独立して選択され、ここでC1〜5アルキル、C1〜5アルコキシ、C-アミド、N-アミド、アミノ、アミノアルキル、およびアルキルチオは、各々必要に応じて、ヘテロシクロ、シクロアルキル、またはアミノで置換されており;そして
R7は、上記式IIaについて定義されたとおりである。
【０１４９】
いくつかの実施形態において、本発明は、式IIa4
【０１５０】
【化２０】
2013522171.tif 000021
の化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩および溶媒和物を提供し、式IIa4において:
Zは、上記式IIについて定義されたとおりであり;
nは、3、4、5、6、または7であり;
任意のメチレン基は独立して、C1〜4アルキル、ハロ、C1〜4ハロアルキル、またはC3もしくはC4シクロアルキルで必要に応じて置換されており;
R1は、１回以上存在する場合、ハロ、C1〜5アルキル、ニトロ、シアノ、C1〜5アルコキシ、C-アミド、N-アミド、トリハロメチル、C-カルボキシ、O-カルボキシ、スルホンアミド、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシル、メルカプト、アルキルチオ、スルホニル、およびスルフィニルから独立して選択され、ここでC1〜5アルキル、C1〜5アルコキシ、C-アミド、N-アミド、アミノ、アミノアルキル、およびアルキルチオは、各々必要に応じて、ヘテロシクロ、シクロアルキル、またはアミノで置換されており;
R2は、H、C1〜5アルキル、C1〜5アルケニル、またはC1〜5アルキニルであり;そして
R7は、上記式IIaについて定義されたとおりである。
【０１５１】
いくつかの実施形態において、本発明は、式IIb
【０１５２】
【化２１】
2013522171.tif 000022
の化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩および溶媒和物を提供し、式IIbにおいて:
Z、Y2、およびY3は、上記式IIについて定義されたとおりであり、
任意のメチレン基は独立して、C1〜4アルキル、ハロ、C1〜4ハロアルキル、またはC3もしくはC4シクロアルキルで必要に応じて置換されており;
R6およびR7は各々独立して、ハロ、C1〜5アルキル、ニトロ、シアノ、C1〜5アルコキシ、C-アミド、N-アミド、トリハロメチル、C-カルボキシ、O-カルボキシ、スルホンアミド、アミノ、ヒドロキシル、メルカプト、アルキルチオ、スルホニル、およびスルフィニルから選択され;そして
S、T、U、およびVは、炭素または窒素であり、ただし、S、T、U、またはVが窒素である場合、この窒素上に置換基は存在しない。
【０１５３】
いくつかの実施形態において、本発明は、式IIb1
【０１５４】
【化２２】
2013522171.tif 000023
の化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩および溶媒和物を提供し、式IIb1において:
ZおよびY3は、上記式IIについて定義されたとおりであり、
任意のメチレン基は独立して、C1〜4アルキル、ハロ、C1〜4ハロアルキル、またはC3もしくはC4シクロアルキルで必要に応じて置換されており;
R3およびR4は各々独立して、HまたはC1〜4アルキルであるか、あるいはR3およびR4は、これらが結合している炭素と一緒になって、シクロプロピル環またはシクロブチル環を形成し;そして
R6およびR7は、上記式IIbについて定義されたとおりである。
【０１５５】
いくつかの実施形態において、本発明は、式IIb2
【０１５６】
【化２３】
2013522171.tif 000024
の化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩および溶媒和物を提供し、式IIb2において:
ZおよびY3は、上記式IIについて定義されたとおりであり;
任意のメチレン基は独立して、C1〜4アルキル、ハロ、C1〜4ハロアルキル、またはC3もしくはC4シクロアルキルで必要に応じて置換されており;
R2は、H、C1〜5アルキル、C1〜5アルケニル、またはC1〜5アルキニルであり;そして
R6およびR7は、上記式IIbについて定義されたとおりである。
【０１５７】
いくつかの実施形態において、本発明は、式IIb3
【０１５８】
【化２４】
2013522171.tif 000025
の化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩および溶媒和物を提供し、式IIb3において:
ZおよびY3は、上記式IIについて定義されたとおりであり、
uは、0または1であり;
任意のメチレン基は独立して、C1〜4アルキル、ハロ、C1〜4ハロアルキル、またはC3もしくはC4シクロアルキルで必要に応じて置換されており;そして
R6およびR7は、上記式IIbについて定義されたとおりである。
【０１５９】
いくつかの実施形態において、本発明は、式IIb4
【０１６０】
【化２５】
2013522171.tif 000026
の化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩および溶媒和物を提供し、式IIb4において:
Zは、上記式IIについて定義されたとおりであり;
任意のメチレン基は独立して、C1〜4アルキル、ハロ、C1〜4ハロアルキル、またはC3もしくはC4シクロアルキルで必要に応じて置換されており;
R1は、１回以上存在する場合、ハロ、C1〜5アルキル、ニトロ、シアノ、C1〜5アルコキシ、C-アミド、N-アミド、トリハロメチル、C-カルボキシ、O-カルボキシ、スルホンアミド、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシル、メルカプト、アルキルチオ、スルホニル、およびスルフィニルから独立して選択され、ここでC1〜5アルキル、C1〜5アルコキシ、C-アミド、N-アミド、アミノ、アミノアルキル、およびアルキルチオは、各々必要に応じて、ヘテロシクロ、シクロアルキル、またはアミノで置換されており;
R3およびR4は各々独立して、HまたはC1〜4アルキルであるか、あるいはR3およびR4は、これらが結合している炭素と一緒になって、シクロプロピル環またはシクロブチル環を形成し;そして
R6およびR7は、上記式IIbについて定義されたとおりである。
【０１６１】
いくつかの実施形態において、本発明は、式IIb5
【０１６２】
【化２６】
2013522171.tif 000027
の化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩および溶媒和物を提供し、式IIb5において:
Zは、上記式IIについて定義されたとおりであり;
任意のメチレン基は独立して、C1〜4アルキル、ハロ、C1〜4ハロアルキル、またはC3もしくはC4シクロアルキルで必要に応じて置換されており;
R1は、１回以上存在する場合、ハロ、C1〜5アルキル、ニトロ、シアノ、C1〜5アルコキシ、C-アミド、N-アミド、トリハロメチル、C-カルボキシ、O-カルボキシ、スルホンアミド、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシル、メルカプト、アルキルチオ、スルホニル、およびスルフィニルから独立して選択され、ここでC1〜5アルキル、C1〜5アルコキシ、C-アミド、N-アミド、アミノ、アミノアルキル、およびアルキルチオは、各々必要に応じて、ヘテロシクロ、シクロアルキル、またはアミノで置換されており;
R2は、H、C1〜5アルキル、C1〜5アルケニル、またはC1〜5アルキニルであり;そして
R6およびR7は、上記式IIbについて定義されたとおりである。
【０１６３】
いくつかの実施形態において、本発明は、式IIb6
【０１６４】
【化２７】
2013522171.tif 000028
の化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩および溶媒和物を提供し、式IIb6において:
Zは、上記式IIについて定義されたとおりであり;
uは、0または1であり;
任意のメチレン基は独立して、C1〜4アルキル、ハロ、C1〜4ハロアルキル、またはC3もしくはC4シクロアルキルで必要に応じて置換されており;
R1は、１回以上存在する場合、ハロ、C1〜5アルキル、ニトロ、シアノ、C1〜5アルコキシ、C-アミド、N-アミド、トリハロメチル、C-カルボキシ、O-カルボキシ、スルホンアミド、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシル、メルカプト、アルキルチオ、スルホニル、およびスルフィニルから独立して選択され、ここでC1〜5アルキル、C1〜5アルコキシ、C-アミド、N-アミド、アミノ、アミノアルキル、およびアルキルチオは、各々必要に応じて、ヘテロシクロ、シクロアルキル、またはアミノで置換されており;そして
R6およびR7は、上記式IIbについて定義されたとおりである。
【０１６５】
いくつかの実施形態において、本発明は、式IIb7
【０１６６】
【化２８】
2013522171.tif 000029
の化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩および溶媒和物を提供し、式IIb7において:
ZおよびY2は、上記式IIについて定義されたとおりであり;
任意のメチレン基は独立して、C1〜4アルキル、ハロ、C1〜4ハロアルキル、またはC3もしくはC4シクロアルキルで必要に応じて置換されており;
R1は、１回以上存在する場合、ハロ、C1〜5アルキル、ニトロ、シアノ、C1〜5アルコキシ、C-アミド、N-アミド、トリハロメチル、C-カルボキシ、O-カルボキシ、スルホンアミド、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシル、メルカプト、アルキルチオ、スルホニル、およびスルフィニルから独立して選択され、ここでC1〜5アルキル、C1〜5アルコキシ、C-アミド、N-アミド、アミノ、アミノアルキル、およびアルキルチオは、各々必要に応じて、ヘテロシクロ、シクロアルキル、またはアミノで置換されており;そして
R6およびR7は、上記式IIbについて定義されたとおりである。
【０１６７】
いくつかの実施形態において、本発明は、式IIc
【０１６８】
【化２９】
2013522171.tif 000030
の化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩および溶媒和物を提供し、式IIcにおいて:
Z、Y1、およびY3は、上記式IIについて定義されたとおりであり;
任意のアルキレン基またはアルケニレン基は独立して、C1〜4アルキル、ハロ、C1〜4ハロアルキル、またはC3もしくはC4シクロアルキルで必要に応じて置換されており;
R3およびR4は各々独立して、HまたはC1〜4アルキルであるか、あるいはR3およびR4は、これらが結合している炭素と一緒になって、シクロプロピル環またはシクロブチル環を形成し;そして
R7は、１回以上存在する場合、ピリジニル環上の水素原子を置き換え、そしてハロ、C1〜5アルキル、ニトロ、シアノ、C1〜5アルコキシ、C-アミド、N-アミド、トリハロメチル、C-カルボキシ、O-カルボキシ、スルホンアミド、アミノ、ヒドロキシル、メルカプト、アルキルチオ、スルホニル、およびスルフィニルから独立して選択される。
【０１６９】
いくつかの実施形態において、本発明は、式IIc1
【０１７０】
【化３０】
2013522171.tif 000031
の化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩および溶媒和物を提供し、式IIc1において:
ZおよびY1は、上記式IIにおいて定義されたとおりであり;
任意のアルキレン基またはアルケニレン基は独立して、C1〜4アルキル、ハロ、C1〜4ハロアルキル、またはC3もしくはC4シクロアルキルで必要に応じて置換されており;
R1は、１回以上存在する場合、ハロ、C1〜5アルキル、ニトロ、シアノ、アルコキシ、C-アミド、N-アミド、トリハロメチル、C-カルボキシ、O-カルボキシ、スルホンアミド、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシル、メルカプト、アルキルチオ、スルホニル、およびスルフィニルから独立して選択され、ここでC1〜5アルキル、C1〜5アルコキシ、C-アミド、N-アミド、アミノ、アミノアルキル、およびアルキルチオは、各々必要に応じて、ヘテロシクロ、シクロアルキル、またはアミノで置換されており;そして
R3、R4、およびR7は、式IIcについて定義されたとおりである。
【０１７１】
いくつかの実施形態において、本発明は、式IId
【０１７２】
【化３１】
2013522171.tif 000032
の化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩および溶媒和物を提供し、式IIdにおいて:
Z、Y1、およびY3は、上記式IIについて定義されたとおりであり;
任意のアルキレン基またはアルケニレン基は独立して、C1〜4アルキル、ハロ、C1〜4ハロアルキル、またはC3もしくはC4シクロアルキルで必要に応じて置換されており;
R2は、H、C1〜5アルキル、C1〜5アルケニル、またはC1〜5アルキニルであり;そして
R7は、１回以上存在する場合、ピリジニル環上の水素原子を置き換え、そしてハロ、C1〜5アルキル、ニトロ、シアノ、C1〜5アルコキシ、C-アミド、N-アミド、トリハロメチル、C-カルボキシ、O-カルボキシ、スルホンアミド、アミノ、ヒドロキシル、メルカプト、アルキルチオ、スルホニル、およびスルフィニルから独立して選択される。
【０１７３】
いくつかの実施形態において、本発明は、式IId1
【０１７４】
【化３２】
2013522171.tif 000033
の化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩および溶媒和物を提供し、式IId1において:
ZおよびY1は、上記式IIについて定義されたとおりであり;
任意のアルキレン基またはアルケニレン基は独立して、C1〜4アルキル、ハロ、C1〜4ハロアルキル、またはC3もしくはC4シクロアルキルで必要に応じて置換されており;
R1は、１回以上存在する場合、ハロ、C1〜5アルキル、ニトロ、シアノ、C1〜5アルコキシ、C-アミド、N-アミド、トリハロメチル、C-カルボキシ、O-カルボキシ、スルホンアミド、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシル、メルカプト、アルキルチオ、スルホニル、およびスルフィニルから独立して選択され、ここでC1〜5アルキル、C1〜5アルコキシ、C-アミド、N-アミド、アミノ、アミノアルキル、およびアルキルチオは、各々必要に応じて、ヘテロシクロ、シクロアルキル、またはアミノで置換されており;そして
R2およびR7は、式IIdについて定義されたとおりである。
【０１７５】
本発明はさらに、式III
【０１７６】
【化３３】
2013522171.tif 000034
の化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩および溶媒和物を提供し、式IIIにおいて:
Y、Y1、Y2、およびY3は、式IIについて定義されたとおりであり;
Y4は、必要に応じて存在し、そして存在する場合、アリール、ヘテロアリール、炭素環、または複素環であり、ここで任意の環原子は独立して、ハロ、C1〜5アルキル、ニトロ、シアノ、トリハロメチル、C1〜5アルコキシ、C-アミド、N-アミド、スルホンアミド、アミノ、アミノスルホニル、ヒドロキシル、メルカプト、アルキルチオ、スルホニル、スルフィニルで必要に応じて置換されており、ここでC1〜5アルキル、C1〜5アルコキシ、C-アミド、N-アミド、アミノ、およびアルキルチオは、各々必要に応じて、ヘテロシクロ、シクロアルキル、またはアミノで置換されており;
o、p、およびqは各々独立して、0、1、または2であり;
o領域、p領域、およびq領域、ならびにY2の任意のアルキレン基またはアルケニレン基は、非置換C1〜4アルキル、ハロ、非置換C1〜4ハロアルキル、または非置換C3もしくはC4シクロアルキルで必要に応じて置換されており;
ただし、pが0であり、Y1が二価のフェニルであり、Y2が-C(=O)N(H)-または-OC(H)2C(=O)N(H)-であり、そしてY3がフェニルまたはピリジニルである場合、Y4が存在するか、またはY3上の置換基はいずれも-C(=O)NH2ではないかのいずれかであり;そして
ただし、この化合物は:
1-(6-メトキシ-3-ピリジル)-3-[[4-(3-ピリジルメトキシ)フェニル]メチル]尿素;
1-[(6-メトキシピリジン-3-イル)メチル]-3-[3-(3-メチルフェノキシ)プロピル]尿素;
1-[3-(2-フルオロフェノキシ)プロピル]-3-[(6-メトキシピリジン-3-イル)メチル]尿素;
3-(ピリジン-3-イル)-4-({4-[(3-{[(ピリジン-3-イルメチル)カルバモイル]アミノ}ベンジル)オキシ]フェニル}スルホニル)ブタン酸エチル;
4-({4-[(3-{[(ピリジン-3-イルメチル)カルバモイル]アミノ}ベンジル)オキシ]フェニル}スルホニル)-3-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ブタン酸;
3-フェニル-4-({4-[(3-{[(ピリジン-3-イルメチル)カルバモイル]アミノ}ベンジル)オキシ]フェニル}スルホニル)ブタン酸;
3-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-4-[(4-{[3-{[(ピリジン-3-イルメチル)カルバモイル]アミノ}-5-(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}フェニル)スルホニル]ブタン酸;
3-フェニル-4-[(4-{[3-{[(ピリジン-3-イルメチル)カルバモイル]アミノ}-5-(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}フェニル)スルホニル]ブタン酸;
3-(ピリジン-3-イル)-4-({4-[(3-{[(ピリジン-3-イルメチル)カルバモイル]アミノ}ベンジル)オキシ]フェニル}スルホニル)ブタン酸;
4-({4-[(4-フルオロ-3-{[(ピリジン-3-イルメチル)カルバモイル]アミノ}ベンジル)オキシ]フェニル}スルホニル)-3-(ピリジン-3-イル)ブタン酸;
安息香酸,2-ヒドロキシ-4-[[(3-ピリジニルアミノ)カルボニル]アミノ]-,フェニルエステル;
ベンズアミド,N-(3-アミノ-4-ピリジニル)-4-[[[[(3-ピリジニルメチル)アミノ]カルボニル]アミノ]メチル]-;
ベンズアミド,N-(2-アミノ-3-ピリジニル)-4-[[[[(3-ピリジニルメチル)アミノ]カルボニル]アミノ]メチル]-;
ベンズアミド,N-(2-アミノ-5-フルオロフェニル)-4-[[[[(3-ピリジニルメチル)アミノ]カルボニル]アミノ]メチル]-;
ベンズアミド,N-(2-ヒドロキシフェニル)-4-[[[[(3-ピリジニルメチル)アミノ]カルボニル]アミノ]メチル]-;
ベンズアミド,N-(2-アミノ-5-クロロフェニル)-4-[[[[(3-ピリジニルメチル)アミノ]カルボニル]アミノ]メチル]-;
ベンズアミド,2-クロロ-5-ニトロ-N-[4-[[(4-ピリジニルアミノ)カルボニル]アミノ]フェニル]-;
ベンズアミド,N-[4-[[[3-(ジエチルアミノ)プロピル]アミノ]カルボニル]フェニル]-4-[[(3-ピリジニルアミノ)カルボニル]アミノ]-;
ベンズアミド,N-(2-アミノフェニル)-4-[[[(3-ピリジニルアミノ)カルボニル]アミノ]メチル]-;
ベンズアミド,N-(2-アミノフェニル)-4-[2-[[[(3-ピリジニルメチル)アミノ]カルボニル]アミノ]エチル]-;
ベンズアミド,N-(2-アミノフェニル)-4-[[[[(3-ピリジニルメチル)アミノ]カルボニル]アミノ]メチル]-;
安息香酸,2-ヒドロキシ-4-[[(3-ピリジニルアミノ)カルボニル]アミノ]-,フェニルエステル;
1,3-ベンゼンジカルボキサミド,N,N'-ビス[3-(ジエチルアミノ)プロピル]-5-[[4-[[(4-ピリジニルアミノ)カルボニル]アミノ]ベンゾイル]アミノ]-;
尿素,N-[4-(フェニルメトキシ)フェニル]-N'-[2-(3-ピリジニル)エチル]-;
尿素,N-[4-(フェニルメトキシ)フェニル]-N'-3-ピリジニル-;
尿素,N-(6-メチル-3-ピリジニル)-N'-[2-[2-(フェニルメトキシ)フェニル]エチル]-;
尿素,N-(6-メトキシ-3-ピリジニル)-N'-[4-(フェニルメトキシ)フェニル]-;
4,6-ピリミジンジカルボキサミド,N4-[[4-[[[(2,6-ジクロロ-4-ピリジニル)アミノ]カルボニル]アミノ]フェニル]メチル]-N6-[(3-メトキシフェニル)メチル]-;
ベンゼンスルホンアミド,4-フルオロ-N-[4-[[(3-ピリジニルアミノ)カルボニル]アミノ]フェニル]-;または
ヘキサンアミド,2-[2,4-ビス(1,1-ジメチルプロピル)フェノキシ]-N-[2-クロロ-4-[[[(2-クロロ-3-ピリジニル)アミノ]カルボニル]アミノ]-5-ヒドロキシフェニル]-
ではない。
【０１７７】
いくつかの実施形態において、本発明は、式IIIa
【０１７８】
【化３４】
2013522171.tif 000035
の化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩および溶媒和物を提供し、式IIIaにおいて:
Yは、3-ピリジニルまたは4-ピリジニルであり、必要に応じて、式IについてのYについて定義されたように置換されており;
Y2、Y3、Y4、およびqは、上記式IIIについて定義されたとおりであり;
nは、3、4、5、6、または7であり;そして
Y2ならびにn領域およびq領域の任意のメチレン基は独立して、C1〜4アルキル、ハロ、C1〜4ハロアルキル、またはC3もしくはC4シクロアルキルで必要に応じて置換されている。
【０１７９】
いくつかの実施形態において、本発明は、式IIIa1
【０１８０】
【化３５】
2013522171.tif 000036
の化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩および溶媒和物を提供し、式IIIa1において:
Yは、3-ピリジニルまたは4-ピリジニルであり、必要に応じて、式IについてのYについて定義されたように置換されており;
Y3、Y4、およびqは、上記式IIIについて定義されたとおりであり;
nは、3、4、5、6、または7であり;
n領域およびq領域の任意のメチレン基は独立して、C1〜4アルキル、ハロ、C1〜4ハロアルキル、またはC3もしくはC4シクロアルキルで必要に応じて置換されており;そして
R3およびR4は各々独立して、H、ハロ、またはC1〜4アルキルであるか、あるいはR3およびR4は一緒になって、シクロプロピル環またはシクロブチル環を形成する。
【０１８１】
いくつかの実施形態において、本発明は、式IIIa2
【０１８２】
【化３６】
2013522171.tif 000037
の化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩および溶媒和物を提供し、式IIIa2において:
Yは、3-ピリジニルまたは4-ピリジニルであり、必要に応じて、式IについてのYについて定義されたように置換されており;
Y3、Y4、およびqは、上記式IIIについて定義されたとおりであり;
nは、3、4、5、6、または7であり;
n領域およびq領域の任意のメチレン基は独立して、C1〜4アルキル、ハロ、C1〜4ハロアルキル、またはC3もしくはC4シクロアルキルで必要に応じて置換されており;そして
R2は、H、ハロ、C1〜5アルキル、C1〜5アルケニル、またはC1〜5アルキニルである。
【０１８３】
いくつかの実施形態において、本発明は、式IIIa3
【０１８４】
【化３７】
2013522171.tif 000038
の化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩および溶媒和物を提供し、式IIIa3において:
Yは、3-ピリジニルまたは4-ピリジニルであり、必要に応じて、式IについてのYについて定義されたように置換されており;
Y4およびqは、上記式IIIについて定義されたとおりであり;
nは、3、4、5、6、または7であり;
n領域およびq領域の任意のメチレン基は独立して、C1〜4アルキル、ハロ、C1〜4ハロアルキル、またはC3もしくはC4シクロアルキルで必要に応じて置換されており;
R1は、１回以上存在する場合、ハロ、C1〜5アルキル、ニトロ、シアノ、C1〜5アルコキシ、C-アミド、N-アミド、トリハロメチル、C-カルボキシ、O-カルボキシ、スルホンアミド、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシル、メルカプト、アルキルチオ、スルホニル、およびスルフィニルから独立して選択され、ここでC1〜5アルキル、C1〜5アルコキシ、C-アミド、N-アミド、アミノ、アミノアルキル、およびアルキルチオは、各々必要に応じて、ヘテロシクロ、シクロアルキル、またはアミノで置換されており;そして
R3およびR4は各々独立して、H、ハロ、またはC1〜4アルキルであるか、あるいはR3およびR4は、これらが結合している炭素と一緒になって、シクロプロピル環またはシクロブチル環を形成する。
【０１８５】
いくつかの実施形態において、本発明は、式IIIa4
【０１８６】
【化３８】
2013522171.tif 000039
の化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩および溶媒和物を提供し、式IIIa4において:
Yは、3-ピリジニルまたは4-ピリジニルであり、必要に応じて、式IについてのYについて定義されたように置換されており;
Y4およびqは、上記式IIIについて定義されたとおりであり;
nは、3、4、5、6、または7であり;
n領域およびq領域の任意のメチレン基は独立して、C1〜4アルキル、ハロ、C1〜4ハロアルキル、またはC3もしくはC4シクロアルキルで必要に応じて置換されており;
R1は、１回以上存在する場合、ハロ、C1〜5アルキル、ニトロ、シアノ、C1〜5アルコキシ、C-アミド、N-アミド、トリハロメチル、C-カルボキシ、O-カルボキシ、スルホンアミド、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシル、メルカプト、アルキルチオ、スルホニル、およびスルフィニルから独立して選択され、ここでC1〜5アルキル、C1〜5アルコキシ、C-アミド、N-アミド、アミノ、アミノアルキル、およびアルキルチオは、各々必要に応じて、ヘテロシクロ、シクロアルキル、またはアミノで置換されており;そして
R2は、H、ハロ、C1〜5アルキル、C1〜5アルケニル、またはC1〜5アルキニルである。
【０１８７】
いくつかの実施形態において、本発明は、式IIIa5
【０１８８】
【化３９】
2013522171.tif 000040
の化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩および溶媒和物を提供し、式IIIa5において:
Yは、3-ピリジニルまたは4-ピリジニルであり、必要に応じて、式IについてのYについて定義されたように置換されており;
qは、上記式IIIについて定義されたとおりであり;
nは、3、4、5、6、または7であり;
n領域およびq領域の任意のメチレン基は独立して、C1〜4アルキル、ハロ、C1〜4ハロアルキル、またはC3もしくはC4シクロアルキルで必要に応じて置換されており;
R1およびR5は、一方または両方が１回以上存在する場合、各々独立して、ハロ、C1〜5アルキル、ニトロ、シアノ、C1〜5アルコキシ、C-アミド、N-アミド、トリハロメチル、C-カルボキシ、O-カルボキシ、スルホンアミド、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシル、メルカプト、アルキルチオ、スルホニル、およびスルフィニルから選択され、ここでC1〜5アルキル、C1〜5アルコキシ、C-アミド、N-アミド、アミノ、アミノアルキル、およびアルキルチオは、各々必要に応じて、ヘテロシクロ、シクロアルキル、またはアミノで置換されており;そして
R3およびR4は各々独立して、H、ハロ、またはC1〜4アルキルであるか、あるいはR3およびR4は、これらが結合している炭素と一緒になって、シクロプロピル環またはシクロブチル環を形成する。
【０１８９】
いくつかの実施形態において、本発明は、式IIIa6
【０１９０】
【化４０】
2013522171.tif 000041
の化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩および溶媒和物を提供し、式IIIa6において:
Yは、3-ピリジニルまたは4-ピリジニルであり、必要に応じて、式IについてのYについて定義されたように置換されており;
qは、上記式IIIについて定義されたとおりであり;
nは、3、4、5、6、または7であり;
n領域およびq領域の任意のメチレン基は独立して、C1〜4アルキル、ハロ、C1〜4ハロアルキル、またはC3もしくはC4シクロアルキルで必要に応じて置換されており;
R1は、１回以上存在する場合、ハロ、C1〜5アルキル、ニトロ、シアノ、C1〜5アルコキシ、C-アミド、N-アミド、トリハロメチル、C-カルボキシ、O-カルボキシ、スルホンアミド、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシル、メルカプト、アルキルチオ、スルホニル、およびスルフィニルから独立して選択され、ここでC1〜5アルキル、C1〜5アルコキシ、C-アミド、N-アミド、アミノ、アミノアルキル、およびアルキルチオは、各々必要に応じて、ヘテロシクロ、シクロアルキル、またはアミノで置換されており;そして
R2は、H、ハロ、C1〜5アルキル、C1〜5アルケニル、またはC1〜5アルキニルである。
【０１９１】
いくつかの実施形態において、本発明は、式IIIb
【０１９２】
【化４１】
2013522171.tif 000042
の化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩および溶媒和物を提供し、式IIIbにおいて:
Yは、3-ピリジニルまたは4-ピリジニルであり、必要に応じて、式IについてのYについて定義されたように置換されており;
o、p、q、Y2、Y3、およびY4は、上記式IIIについて定義されたとおりであり;
o領域、p領域、およびq領域、ならびにY2の任意のメチレン基は独立して、C1〜4アルキル、ハロ、C1〜4ハロアルキル、またはC3もしくはC4シクロアルキルで必要に応じて置換されており;
R6は、１回以上存在する場合、ハロ、C1〜5アルキル、ニトロ、シアノ、C1〜5アルコキシ、C-アミド、N-アミド、トリハロメチル、C-カルボキシ、O-カルボキシ、スルホンアミド、アミノ、ヒドロキシル、メルカプト、アルキルチオ、スルホニル、およびスルフィニルから独立して選択され;
ここでS、T、U、およびVは、炭素または窒素であり、ただし、S、T、U、またはVが窒素である場合、この窒素上に置換基は存在せず;
ただし、pが0であり、Y2が-C(=O)N(H)-または-OC(H)2C(=O)N(H)-であり、そしてY3がフェニルまたはピリジニルである場合、Y4は存在しないか、またはY3上のいずれの置換基も-C(=O)NH2ではないかのいずれかであり;そして
ただし、この化合物は、
1-(6-メトキシ-3-ピリジル)-3-[[4-(3-ピリジルメトキシ)フェニル]メチル]尿素、
3-(ピリジン-3-イル)-4-({4-[(3-{[(ピリジン-3-イルメチル)カルバモイル]アミノ}ベンジル)オキシ]フェニル}スルホニル)ブタン酸エチル;
4-({4-[(3-{[(ピリジン-3-イルメチル)カルバモイル]アミノ}ベンジル)オキシ]フェニル}スルホニル)-3-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ブタン酸;
3-フェニル-4-({4-[(3-{[(ピリジン-3-イルメチル)カルバモイル]アミノ}ベンジル)オキシ]フェニル}スルホニル)ブタン酸;
3-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-4-[(4-{[3-{[(ピリジン-3-イルメチル)カルバモイル]アミノ}-5-(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}フェニル)スルホニル]ブタン酸;
3-フェニル-4-[(4-{[3-{[(ピリジン-3-イルメチル)カルバモイル]アミノ}-5-(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}フェニル)スルホニル]ブタン酸;
3-(ピリジン-3-イル)-4-({4-[(3-{[(ピリジン-3-イルメチル)カルバモイル]アミノ}ベンジル)オキシ]フェニル}スルホニル)ブタン酸;
4-({4-[(4-フルオロ-3-{[(ピリジン-3-イルメチル)カルバモイル]アミノ}ベンジル)オキシ]フェニル}スルホニル)-3-(ピリジン-3-イル)ブタン酸;
安息香酸,2-ヒドロキシ-4-[[(3-ピリジニルアミノ)カルボニル]アミノ]-,フェニルエステル、
ベンズアミド,N-(3-アミノ-4-ピリジニル)-4-[[[[(3-ピリジニルメチル)アミノ]カルボニル]アミノ]メチル]-、
ベンズアミド,N-(2-アミノ-3-ピリジニル)-4-[[[[(3-ピリジニルメチル)アミノ]カルボニル]アミノ]メチル]-、
ベンズアミド,N-(2-アミノ-5-フルオロフェニル)-4-[[[[(3-ピリジニルメチル)アミノ]カルボニル]アミノ]メチル]-、
ベンズアミド,N-(2-ヒドロキシフェニル)-4-[[[[(3-ピリジニルメチル)アミノ]カルボニル]アミノ]メチル]-、
ベンズアミド,N-(2-アミノ-5-クロロフェニル)-4-[[[[(3-ピリジニルメチル)アミノ]カルボニル]アミノ]メチル]-、
ベンズアミド,2-クロロ-5-ニトロ-N-[4-[[(4-ピリジニルアミノ)カルボニル]アミノ]フェニル]-、
ベンズアミド,N-[4-[[[3-(ジエチルアミノ)プロピル]アミノ]カルボニル]フェニル]-4-[[(3-ピリジニルアミノ)カルボニル]アミノ]-、
ベンズアミド,N-(2-アミノフェニル)-4-[[[(3-ピリジニルアミノ)カルボニル]アミノ]メチル]-、
ベンズアミド,N-(2-アミノフェニル)-4-[2-[[[(3-ピリジニルメチル)アミノ]カルボニル]アミノ]エチル]-、
ベンズアミド,N-(2-アミノフェニル)-4-[[[[(3-ピリジニルメチル)アミノ]カルボニル]アミノ]メチル]-、
安息香酸,2-ヒドロキシ-4-[[(3-ピリジニルアミノ)カルボニル]アミノ]-,フェニルエステル、
1,3-ベンゼンジカルボキサミド,N,N'-ビス[3-(ジエチルアミノ)プロピル]-5-[[4-[[(4-ピリジニルアミノ)カルボニル]アミノ]ベンゾイル]アミノ]-、
尿素,N-[4-(フェニルメトキシ)フェニル]-N'-[2-(3-ピリジニル)エチル]-、
尿素,N-[4-(フェニルメトキシ)フェニル]-N'-3-ピリジニル-、
尿素,N-(6-メチル-3-ピリジニル)-N'-[2-[2-(フェニルメトキシ)フェニル]エチル]-、
尿素,N-(6-メトキシ-3-ピリジニル)-N'-[4-(フェニルメトキシ)フェニル]-、
4,6-ピリミジンジカルボキサミド,N4-[[4-[[[(2,6-ジクロロ-4-ピリジニル)アミノ]カルボニル]アミノ]フェニル]メチル]-N6-[(3-メトキシフェニル)メチル]-、
ベンゼンスルホンアミド,4-フルオロ-N-[4-[[(3-ピリジニルアミノ)カルボニル]アミノ]フェニル]-、または
ヘキサンアミド,2-[2,4-ビス(1,1-ジメチルプロピル)フェノキシ]-N-[2-クロロ-4-[[[(2-クロロ-3-ピリジニル)アミノ]カルボニル]アミノ]-5-ヒドロキシフェニル]-
ではない。
【０１９３】
いくつかの実施形態において、本発明は、式IIIb1
【０１９４】
【化４２】
2013522171.tif 000043
の化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩および溶媒和物を提供し、式IIIb1において:
Yは、3-ピリジニルまたは4-ピリジニルであり、必要に応じて、式IについてのYについて定義されたように置換されており;
o、p、q、Y3、およびY4は、上記式IIIについて定義されたとおりであり;
o領域、p領域、およびq領域の任意のメチレン基は独立して、C1〜4アルキル、ハロ、C1〜4ハロアルキル、またはC3もしくはC4シクロアルキルで必要に応じて置換されており;
R3およびR4は各々独立して、H、ハロ、またはC1〜4アルキルであるか、あるいはR3およびR4は、これらが結合している炭素と一緒になって、シクロプロピル環またはシクロブチル環を形成し;そして
R6は、上記式IIIbについて定義されたとおりである。
【０１９５】
いくつかの実施形態において、本発明は、式IIIb2
【０１９６】
【化４３】
2013522171.tif 000044
の化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩および溶媒和物を提供し、式IIIb2において:
Yは、3-ピリジニルまたは4-ピリジニルであり、必要に応じて、式IについてのYについて定義されたように置換されており;
o、p、q、Y3、およびY4は、上記式IIIについて定義されたとおりであり;
o領域、p領域、およびq領域の任意のメチレン基は独立して、C1〜4アルキル、ハロ、C1〜4ハロアルキル、またはC3もしくはC4シクロアルキルで必要に応じて置換されており;
R6は、上記式IIIbについて定義されたとおりであり;そして
R2は、H、ハロ、C1〜5アルキル、C1〜5アルケニル、またはC1〜5アルキニルである。
【０１９７】
いくつかの実施形態において、本発明は、式IIIb3
【０１９８】
【化４４】
2013522171.tif 000045
の化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩および溶媒和物を提供し、式IIIb3において:
Yは、3-ピリジニルまたは4-ピリジニルであり、必要に応じて、式IについてのYについて定義されたように置換されており;
o、p、q、Y3、およびY4は、上記式IIIについて定義されたとおりであり;
uは、0または1であり;
o領域、p領域、q領域、およびu領域の任意のメチレン基は独立して、C1〜4アルキル、ハロ、C1〜4ハロアルキル、またはC3もしくはC4シクロアルキルで必要に応じて置換されており;そして
R6は、上記式IIIbについて定義されたとおりである。
【０１９９】
いくつかの実施形態において、本発明は、式IIIb4
【０２００】
【化４５】
2013522171.tif 000046
の化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩および溶媒和物を提供し、式IIIb4において:
Yは、3-ピリジニルまたは4-ピリジニルであり、必要に応じて、式IについてのYについて定義されたように置換されており;
o、p、q、およびY4は、上記式IIIについて定義されたとおりであり;
R1は、１回以上存在する場合、ハロ、C1〜5アルキル、ニトロ、シアノ、C1〜5アルコキシ、C-アミド、N-アミド、トリハロメチル、C-カルボキシ、O-カルボキシ、スルホンアミド、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシル、メルカプト、アルキルチオ、スルホニル、およびスルフィニルから独立して選択され、ここでC1〜5アルキル、C1〜5アルコキシ、C-アミド、N-アミド、アミノ、アミノアルキル、およびアルキルチオは、各々必要に応じて、ヘテロシクロ、シクロアルキル、またはアミノで置換されており;
R3およびR4は各々独立して、H、ハロ、またはC1〜4アルキルであるか、あるいはR3およびR4は、これらが結合している炭素と一緒になって、シクロプロピル環またはシクロブチル環を形成し;
R6は、上記式IIIbについて定義されたとおりであり;そして
o領域、p領域、およびq領域の任意のメチレン基は独立して、C1〜4アルキル、ハロ、C1〜4ハロアルキル、またはC3もしくはC4シクロアルキルで必要に応じて置換されている。
【０２０１】
いくつかの実施形態において、本発明は、式IIIb5
【０２０２】
【化４６】
2013522171.tif 000047
の化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩および溶媒和物を提供し、式IIIb5において:
Yは、3-ピリジニルまたは4-ピリジニルであり、必要に応じて、式IについてのYについて定義されたように置換されており;
o、p、q、およびY4は、上記式IIIについて定義されたとおりであり;
R1は、１回以上存在する場合、ハロ、C1〜5アルキル、ニトロ、シアノ、C1〜5アルコキシ、C-アミド、N-アミド、トリハロメチル、C-カルボキシ、O-カルボキシ、スルホンアミド、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシル、メルカプト、アルキルチオ、スルホニル、およびスルフィニルから独立して選択され、ここでC1〜5アルキル、C1〜5アルコキシ、C-アミド、N-アミド、アミノ、アミノアルキル、およびアルキルチオは、各々必要に応じて、ヘテロシクロ、シクロアルキル、またはアミノで置換されており;
R2は、H、ハロ、C1〜5アルキル、C1〜5アルケニル、またはC1〜5アルキニルであり;
R6は、上記式IIIbについて定義されたとおりであり;そして
o領域、p領域、およびq領域の任意のメチレン基は独立して、C1〜4アルキル、ハロ、C1〜4ハロアルキル、またはC3もしくはC4シクロアルキルで必要に応じて置換されている。
【０２０３】
いくつかの実施形態において、本発明は、式IIIb6
【０２０４】
【化４７】
2013522171.tif 000048
の化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩および溶媒和物を提供し、式IIIb6において:
Yは、3-ピリジニルまたは4-ピリジニルであり、必要に応じて、式IについてのYについて定義されたように置換されており;
o、p、q、およびY4は、上記式IIIについて定義されたとおりであり;
uは、0または1であり;
R1は、１回以上存在する場合、ハロ、C1〜5アルキル、ニトロ、シアノ、C1〜5アルコキシ、C-アミド、N-アミド、トリハロメチル、C-カルボキシ、O-カルボキシ、スルホンアミド、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシル、メルカプト、アルキルチオ、スルホニル、およびスルフィニルから独立して選択され、ここでC1〜5アルキル、C1〜5アルコキシ、C-アミド、N-アミド、アミノ、アミノアルキル、およびアルキルチオは、各々必要に応じて、ヘテロシクロ、シクロアルキル、またはアミノで置換されており;
R6は、上記式IIIbについて定義されたとおりであり;そして
o領域、p領域、q領域、およびu領域の任意のメチレン基は独立して、C1〜4アルキル、ハロ、C1〜4ハロアルキル、またはC3もしくはC4シクロアルキルで必要に応じて置換されている。
【０２０５】
いくつかの実施形態において、本発明は、式IIIb7
【０２０６】
【化４８】
2013522171.tif 000049
の化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩および溶媒和物を提供し、式IIIb7において:
Yは、3-ピリジニルまたは4-ピリジニルであり、必要に応じて、式IについてのYについて定義されたように置換されており;
o、p、およびqは、上記式IIIについて定義されたとおりであり;
R1およびR5は、一方または両方が１回以上存在する場合、各々独立して、ハロ、C1〜5アルキル、ニトロ、シアノ、C1〜5アルコキシ、C-アミド、N-アミド、トリハロメチル、C-カルボキシ、O-カルボキシ、スルホンアミド、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシル、メルカプト、アルキルチオ、スルホニル、およびスルフィニルから選択され、ここでC1〜5アルキル、C1〜5アルコキシ、C-アミド、N-アミド、アミノ、アミノアルキル、およびアルキルチオは、各々必要に応じて、ヘテロシクロ、シクロアルキル、またはアミノで置換されており;
R3およびR4は各々独立して、H、ハロ、またはC1〜4アルキルであるか、あるいはR3およびR4は、これらが結合している炭素と一緒になって、シクロプロピル環またはシクロブチル環を形成し;
R6は、上記式IIIbについて定義されたとおりであり;そして
o領域、p領域、およびq領域の任意のメチレン基は独立して、C1〜4アルキル、ハロ、C1〜4ハロアルキル、またはC3もしくはC4シクロアルキルで必要に応じて置換されている。
【０２０７】
いくつかの実施形態において、本発明は、式IIIb8
【０２０８】
【化４９】
2013522171.tif 000050
の化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩および溶媒和物を提供し、式IIIb8において:
Yは、3-ピリジニルまたは4-ピリジニルであり、必要に応じて、式IについてのYについて定義されたように置換されており;
o、p、およびqは、上記式IIIについて定義されたとおりであり;
R1およびR5は、一方または両方が１回以上存在する場合、各々独立して、ハロ、C1〜5アルキル、ニトロ、シアノ、C1〜5アルコキシ、C-アミド、N-アミド、トリハロメチル、C-カルボキシ、O-カルボキシ、スルホンアミド、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシル、メルカプト、アルキルチオ、スルホニル、およびスルフィニルから選択され、ここでC1〜5アルキル、C1〜5アルコキシ、C-アミド、N-アミド、アミノ、アミノアルキル、およびアルキルチオは、各々必要に応じて、ヘテロシクロ、シクロアルキル、またはアミノで置換されており;
R2は、H、ハロ、C1〜5アルキル、C1〜5アルケニル、またはC1〜5アルキニルであり;
R6は、上記式IIIbについて定義されたとおりであり;そして
o領域、p領域、およびq領域の任意のメチレン基は独立して、C1〜4アルキル、ハロ、C1〜4ハロアルキル、またはC3もしくはC4シクロアルキルで必要に応じて置換されている。
【０２０９】
いくつかの実施形態において、本発明は、式IIIb9
【０２１０】
【化５０】
2013522171.tif 000051
の化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩および溶媒和物を提供し、式IIIb9において:
Yは、3-ピリジニルまたは4-ピリジニルであり、必要に応じて、式IについてのYについて定義されたように置換されており;
o、p、およびqは、式IIIについて定義されたとおりであり;
uは、0または1であり;
R1およびR5は、一方または両方が１回以上存在する場合、各々独立して、ハロ、C1〜5アルキル、ニトロ、シアノ、C1〜5アルコキシ、C-アミド、N-アミド、トリハロメチル、C-カルボキシ、O-カルボキシ、スルホンアミド、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシル、メルカプト、アルキルチオ、スルホニル、およびスルフィニルから選択され、ここでC1〜5アルキル、C1〜5アルコキシ、C-アミド、N-アミド、アミノ、アミノアルキル、およびアルキルチオは、各々必要に応じて、ヘテロシクロ、シクロアルキル、またはアミノで置換されており;
R6は、上記式IIIbにおいて定義されたとおりであり;そして
o領域、p領域、q領域、およびu領域の任意のメチレン基は独立して、C1〜4アルキル、ハロ、C1〜4ハロアルキル、またはC3もしくはC4シクロアルキルで必要に応じて置換されている。
【０２１１】
いくつかの実施形態において、本発明は、式IIIb10
【０２１２】
【化５１】
2013522171.tif 000052
の化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩および溶媒和物を提供し、式IIIb10において:
Yは、3-ピリジニルまたは4-ピリジニルであり、必要に応じて、式IについてのYについて定義されたように置換されており;
o、p、およびqは、上記式IIIについて定義されたとおりであり;
R1およびR5は、一方または両方が１回以上存在する場合、各々独立して、ハロ、C1〜5アルキル、ニトロ、シアノ、C1〜5アルコキシ、C-アミド、N-アミド、トリハロメチル、C-カルボキシ、O-カルボキシ、スルホンアミド、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシル、メルカプト、アルキルチオ、スルホニル、およびスルフィニルから選択され、ここでC1〜5アルキル、C1〜5アルコキシ、C-アミド、N-アミド、アミノ、アミノアルキル、およびアルキルチオは、各々必要に応じて、ヘテロシクロ、シクロアルキル、またはアミノで置換されており;
R3およびR4は各々独立して、H、ハロ、またはC1〜4アルキルであるか、あるいはR3およびR4は、これらが結合している炭素と一緒になって、シクロプロピル環またはシクロブチル環を形成し;
R6は、上記式IIIbについて定義されたとおりであり;
o領域、p領域、およびq領域の任意のメチレン基は独立して、C1〜4アルキル、ハロ、C1〜4ハロアルキル、またはC3もしくはC4シクロアルキルで必要に応じて置換されており;そして
S、T、U、およびVは、炭素または窒素であり、ただし、S、T、U、およびVのうちの少なくとも１つは窒素であり、そしてS、T、U、またはVが窒素である場合、この窒素上に置換基は存在しない。
【０２１３】
いくつかの実施形態において、本発明は、式IIIb11
【０２１４】
【化５２】
2013522171.tif 000053
の化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩および溶媒和物を提供し、式IIIb11において:
Yは、3-ピリジニルまたは4-ピリジニルであり、必要に応じて、式IについてのYについて定義されたように置換されており;
o、p、およびqは、上記式IIIについて定義されたとおりであり;
R1は、一方または両方が１回以上存在する場合、ハロ、C1〜5アルキル、ニトロ、シアノ、C1〜5アルコキシ、C-アミド、N-アミド、トリハロメチル、C-カルボキシ、O-カルボキシ、スルホンアミド、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシル、メルカプト、アルキルチオ、スルホニル、およびスルフィニルから独立して選択され、ここでC1〜5アルキル、C1〜5アルコキシ、C-アミド、N-アミド、アミノ、アミノアルキル、およびアルキルチオは、各々必要に応じて、ヘテロシクロ、シクロアルキル、またはアミノで置換されており;
R2は、H、ハロ、C1〜5アルキル、C1〜5アルケニル、またはC1〜5アルキニルであり;
R6は、上記式IIIbについて定義されたとおりであり;
o領域、p領域、およびq領域の任意のメチレン基は独立して、C1〜4アルキル、ハロ、C1〜4ハロアルキル、またはC3もしくはC4シクロアルキルで必要に応じて置換されており;そして
S、T、U、およびVは、炭素または窒素であり、ただし、S、T、U、およびVのうちの少なくとも１つは窒素であり、そしてS、T、U、またはVが窒素である場合、この窒素上に置換基は存在しない。
【０２１５】
いくつかの実施形態において、本発明は、式IIIc
【０２１６】
【化５３】
2013522171.tif 000054
の化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩および溶媒和物を提供し、式IIIcにおいて:
Yは、3-ピリジニルまたは4-ピリジニルであり、必要に応じて、式IについてのYについて定義されたように置換されており;
Y2、o、p、およびqは、式IIIについて定義されたとおりであり;
R1およびR5は、一方または両方が１回以上存在する場合、各々独立して、ハロ、C1〜5アルキル、ニトロ、シアノ、C1〜5アルコキシ、C-アミド、N-アミド、トリハロメチル、C-カルボキシ、O-カルボキシ、スルホンアミド、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシル、メルカプト、アルキルチオ、スルホニル、およびスルフィニルから選択され、ここでC1〜5アルキル、C1〜5アルコキシ、C-アミド、N-アミド、アミノ、アミノアルキル、およびアルキルチオは、各々必要に応じて、ヘテロシクロ、シクロアルキル、またはアミノで置換されており;
R6は、１回以上存在する場合、ハロ、C1〜5アルキル、ニトロ、シアノ、C1〜5アルコキシ、C-アミド、N-アミド、トリハロメチル、C-カルボキシ、O-カルボキシ、スルホンアミド、アミノ、ヒドロキシル、メルカプト、アルキルチオ、スルホニル、およびスルフィニルから独立して選択され;そして
o領域、p領域、およびq領域、またはY2の任意のメチレン基は独立して、C1〜4アルキル、ハロ、C1〜4ハロアルキル、またはC3もしくはC4シクロアルキルで必要に応じて置換されている。
【０２１７】
本発明はさらに、式IV
【０２１８】
【化５４】
2013522171.tif 000055
の化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩および溶媒和物を提供し、式IVにおいて:
o、p、q、Y、Y1、Y2、Y3、およびY4は、上記式IIIについて定義されたとおりであり;
ただし、Y1が二価のフェニルであり、qが0であり、そしてpが1である場合、Y4は存在し;
ただし、Y1がC2〜8アルキレンであり、そしてqが0である場合、Y4は存在し;そして
ただし、この化合物は:
2-シアノ-1-[[4-[(4-フェニルフェニル)スルホニルアミノ]フェニル]メチル]-3-(4-ピリジル)グアニジン
ではない。
【０２１９】
いくつかの実施形態において、本発明は、式IVa
【０２２０】
【化５５】
2013522171.tif 000056
の化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩および溶媒和物を提供し、式IVaにおいて:
Yは、3-ピリジニルまたは4-ピリジニルであり、必要に応じて、式IについてのYについて定義されたように置換されており;
Y2、Y3、Y4、およびqは、上記式IVについて定義されたとおりであり;
nは、3、4、5、6、または7であり;そして
Y2ならびにn領域およびq領域の任意のメチレン基は独立して、C1〜4アルキル、ハロ、C1〜4ハロアルキル、またはC3もしくはC4シクロアルキルで必要に応じて置換されている。
【０２２１】
いくつかの実施形態において、本発明は、式IVa1
【０２２２】
【化５６】
2013522171.tif 000057
の化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩および溶媒和物を提供し、式IVa1において:
Yは、上記式IVaについて定義されたとおりであり;
Y3、Y4、およびqは、上記式IVについて定義されたとおりであり;
nは、3、4、5、6、または7であり;
n領域およびq領域の任意のメチレン基は独立して、C1〜4アルキル、ハロ、C1〜4ハロアルキル、またはC3もしくはC4シクロアルキルで必要に応じて置換されており;そして
R3およびR4は各々独立して、H、ハロ、またはC1〜4アルキルであるか、あるいはR3およびR4は一緒になって、シクロプロピル環またはシクロブチル環を形成する。
【０２２３】
いくつかの実施形態において、本発明は、式IVa2
【０２２４】
【化５７】
2013522171.tif 000058
の化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩および溶媒和物を提供し、式IVa2において:
Yは、上記式IVaについて定義されたとおりであり;
Y3、Y4、およびqは、上記式IVについて定義されたとおりであり;
nは、3、4、5、6、または7であり;
n領域およびq領域の任意のメチレン基は独立して、C1〜4アルキル、ハロ、C1〜4ハロアルキル、またはC3もしくはC4シクロアルキルで必要に応じて置換されており;そして
R2は、H、ハロ、C1〜5アルキル、C1〜5アルケニル、またはC1〜5アルキニルである。
【０２２５】
いくつかの実施形態において、本発明は、式IVa3
【０２２６】
【化５８】
2013522171.tif 000059
の化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩および溶媒和物を提供し、式IVa3において:
Yは、上記式IVaについて定義されたとおりであり;
Y4およびqは、上記式IVについて定義されたとおりであり;
nは、3、4、5、6、または7であり;
n領域およびq領域の任意のメチレン基は独立して、C1〜4アルキル、ハロ、C1〜4ハロアルキル、またはC3もしくはC4シクロアルキルで必要に応じて置換されており;
R1は、１回以上存在する場合、ハロ、C1〜5アルキル、ニトロ、シアノ、C1〜5アルコキシ、C-アミド、N-アミド、トリハロメチル、C-カルボキシ、O-カルボキシ、スルホンアミド、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシル、メルカプト、アルキルチオ、スルホニル、およびスルフィニルから独立して選択され、ここでC1〜5アルキル、C1〜5アルコキシ、C-アミド、N-アミド、アミノ、アミノアルキル、およびアルキルチオは、各々必要に応じて、ヘテロシクロ、シクロアルキル、またはアミノで置換されており;そして
R3およびR4は各々独立して、H、ハロ、またはC1〜4アルキルであるか、あるいはR3およびR4は、これらが結合している炭素と一緒になって、シクロプロピル環またはシクロブチル環を形成する。
【０２２７】
いくつかの実施形態において、本発明は、式IVa4
【０２２８】
【化５９】
2013522171.tif 000060
の化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩および溶媒和物を提供し、式IVa4において:
Yは、上記式IVaについて定義されたとおりであり;
Y4およびqは、上記式IVについて定義されたとおりであり;
nは、3、4、5、6、または7であり;
n領域およびq領域の任意のメチレン基は独立して、C1〜4アルキル、ハロ、C1〜4ハロアルキル、またはC3もしくはC4シクロアルキルで必要に応じて置換されており;
R1は、１回以上存在する場合、ハロ、C1〜5アルキル、ニトロ、シアノ、C1〜5アルコキシ、C-アミド、N-アミド、トリハロメチル、C-カルボキシ、O-カルボキシ、スルホンアミド、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシル、メルカプト、アルキルチオ、スルホニル、およびスルフィニルから独立して選択され、ここでC1〜5アルキル、C1〜5アルコキシ、C-アミド、N-アミド、アミノ、アミノアルキル、およびアルキルチオは、各々必要に応じて、ヘテロシクロ、シクロアルキル、またはアミノで置換されており;そして
R2は、H、ハロ、C1〜5アルキル、C1〜5アルケニル、またはC1〜5アルキニルである。
【０２２９】
いくつかの実施形態において、本発明は、式IVa5
【０２３０】
【化６０】
2013522171.tif 000061
の化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩および溶媒和物を提供し、式IVa5において:
Yは、上記式IVaについて定義されたとおりであり;
qは、上記式IVについて定義されたとおりであり;
nは、3、4、5、6、または7であり;
n領域およびq領域の任意のメチレン基は独立して、C1〜4アルキル、ハロ、C1〜4ハロアルキル、またはC3もしくはC4シクロアルキルで必要に応じて置換されており;
R1およびR5は、一方または両方が１回以上存在する場合、各々独立して、ハロ、C1〜5アルキル、ニトロ、シアノ、C1〜5アルコキシ、C-アミド、N-アミド、トリハロメチル、C-カルボキシ、O-カルボキシ、スルホンアミド、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシル、メルカプト、アルキルチオ、スルホニル、およびスルフィニルから選択され、ここでC1〜5アルキル、C1〜5アルコキシ、C-アミド、N-アミド、アミノ、アミノアルキル、およびアルキルチオは、各々必要に応じて、ヘテロシクロ、シクロアルキル、またはアミノで置換されており;そして
R3およびR4は各々独立して、H、ハロ、またはC1〜4アルキルであるか、あるいはR3およびR4は、これらが結合している炭素と一緒になって、シクロプロピル環またはシクロブチル環を形成する。
【０２３１】
いくつかの実施形態において、本発明は、式IVa6
【０２３２】
【化６１】
2013522171.tif 000062
の化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩および溶媒和物を提供し、式IVa6において:
Yは、上記式IVaについて定義されたとおりであり;
qは、上記式IVについて定義されたとおりであり;
nは、3、4、5、6、または7であり;
n領域およびq領域の任意のメチレン基は独立して、C1〜4アルキル、ハロ、C1〜4ハロアルキル、またはC3もしくはC4シクロアルキルで必要に応じて置換されており;
R1は、１回以上存在する場合、ハロ、C1〜5アルキル、ニトロ、シアノ、C1〜5アルコキシ、C-アミド、N-アミド、トリハロメチル、C-カルボキシ、O-カルボキシ、スルホンアミド、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシル、メルカプト、アルキルチオ、スルホニル、およびスルフィニルから独立して選択され、ここでC1〜5アルキル、C1〜5アルコキシ、C-アミド、N-アミド、アミノ、アミノアルキル、およびアルキルチオは、各々必要に応じて、ヘテロシクロ、シクロアルキル、またはアミノで置換されており;そして
R2は、H、ハロ、C1〜5アルキル、C1〜5アルケニル、またはC1〜5アルキニルである。
【０２３３】
いくつかの実施形態において、本発明は、式IVb
【０２３４】
【化６２】
2013522171.tif 000063
の化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩および溶媒和物を提供し、式IVbにおいて:
Yは、3-ピリジニルまたは4-ピリジニルであり、必要に応じて、式IについてのYについて定義されたように置換されており;
o、p、q、Y2、Y3、およびY4は、上記式IVについて定義されたとおりであり;
o領域、p領域、およびq領域、ならびにY2の任意のメチレン基は独立して、C1〜4アルキル、ハロ、C1〜4ハロアルキル、またはC3もしくはC4シクロアルキルで必要に応じて置換されており;
R6は、１回以上存在する場合、ハロ、C1〜5アルキル、ニトロ、シアノ、C1〜5アルコキシ、C-アミド、N-アミド、トリハロメチル、C-カルボキシ、O-カルボキシ、スルホンアミド、アミノ、ヒドロキシル、メルカプト、アルキルチオ、スルホニル、およびスルフィニルから独立して選択され;
ここでS、T、U、およびVは、炭素または窒素であり、ただし、S、T、U、またはVが窒素である場合、この窒素上に置換基は存在せず;
ただし、qが0であり、S、T、U、およびVが炭素であり、そしてpが1である場合、Y4は存在し;そして
ただし、この化合物は、2-シアノ-1-[[4-[(4-フェニルフェニル)スルホニルアミノ]フェニル]メチル]-3-(4-ピリジル)グアニジンではない。
【０２３５】
いくつかの実施形態において、本発明は、式IVb1
【０２３６】
【化６３】
2013522171.tif 000064
の化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩および溶媒和物を提供し、式IVb1において:
YおよびR6は、上記式IVbについて定義されたとおりであり;
o、p、q、Y3、およびY4は、上記式IVについて定義されたとおりであり;
o領域、p領域、およびq領域の任意のメチレン基は独立して、C1〜4アルキル、ハロ、C1〜4ハロアルキル、またはC3もしくはC4シクロアルキルで必要に応じて置換されており;そして
R3およびR4は各々独立して、H、ハロ、またはC1〜4アルキルであるか、あるいはR3およびR4は、これらが結合している炭素と一緒になって、シクロプロピル環またはシクロブチル環を形成する。
【０２３７】
いくつかの実施形態において、本発明は、式IVb2
【０２３８】
【化６４】
2013522171.tif 000065
の化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩および溶媒和物を提供し、式IVb2において:
YおよびR6は、上記式IVbについて定義されたとおりであり;
o、p、q、Y3、およびY4は、上記式IVについて定義されたとおりであり;
o領域、p領域、およびq領域の任意のメチレン基は独立して、C1〜4アルキル、ハロ、C1〜4ハロアルキル、またはC3もしくはC4シクロアルキルで必要に応じて置換されており;
R2は、H、ハロ、C1〜5アルキル、C1〜5アルケニル、またはC1〜5アルキニルであり;そして
ただし、この化合物は、2-シアノ-1-[[4-[(4-フェニルフェニル)スルホニルアミノ]フェニル]メチル]-3-(4-ピリジル)グアニジンではない。
【０２３９】
いくつかの実施形態において、本発明は、式IVb3
【０２４０】
【化６５】
2013522171.tif 000066
の化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩および溶媒和物を提供し、式IVb3において:
YおよびR6は、上記式IVbについて定義されたとおりであり;
o、p、q、およびY4は、上記式IVについて定義されたとおりであり;
R1は、１回以上存在する場合、ハロ、C1〜5アルキル、ニトロ、シアノ、C1〜5アルコキシ、C-アミド、N-アミド、トリハロメチル、C-カルボキシ、O-カルボキシ、スルホンアミド、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシル、メルカプト、アルキルチオ、スルホニル、およびスルフィニルから独立して選択され、ここでC1〜5アルキル、C1〜5アルコキシ、C-アミド、N-アミド、アミノ、アミノアルキル、およびアルキルチオは、各々必要に応じて、ヘテロシクロ、シクロアルキル、またはアミノで置換されており;
R3およびR4は各々独立して、H、ハロ、またはC1〜4アルキルであるか、あるいはR3およびR4は、これらが結合している炭素と一緒になって、シクロプロピル環またはシクロブチル環を形成し;そして
o領域、p領域、およびq領域の任意のメチレン基は独立して、C1〜4アルキル、ハロ、C1〜4ハロアルキル、またはC3もしくはC4シクロアルキルで必要に応じて置換されている。
【０２４１】
いくつかの実施形態において、本発明は、式IVb4
【０２４２】
【化６６】
2013522171.tif 000067
の化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩および溶媒和物を提供し、式IVb4において:
YおよびR6は、上記式IVbについて定義されたとおりであり;
o、p、q、およびY4は、上記式IVについて定義されたとおりであり;
R1は、１回以上存在する場合、ハロ、C1〜5アルキル、ニトロ、シアノ、C1〜5アルコキシ、C-アミド、N-アミド、トリハロメチル、C-カルボキシ、O-カルボキシ、スルホンアミド、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシル、メルカプト、アルキルチオ、スルホニル、およびスルフィニルから独立して選択され、ここでC1〜5アルキル、C1〜5アルコキシ、C-アミド、N-アミド、アミノ、アミノアルキル、およびアルキルチオは、各々必要に応じて、ヘテロシクロ、シクロアルキル、またはアミノで置換されており;
R2は、H、ハロ、C1〜5アルキル、C1〜5アルケニル、またはC1〜5アルキニルであり;
o領域、p領域、およびq領域の任意のメチレン基は独立して、C1〜4アルキル、ハロ、C1〜4ハロアルキル、またはC3もしくはC4シクロアルキルで必要に応じて置換されている。
【０２４３】
いくつかの実施形態において、本発明は、式IVb5
【０２４４】
【化６７】
2013522171.tif 000068
の化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩および溶媒和物を提供し、式IVb5において:
YおよびR6は、上記式IVbについて定義されたとおりであり;
o、p、およびqは、上記式IVについて定義されたとおりであり;
R1およびR5は、一方または両方が１回以上存在する場合、各々独立して、ハロ、C1〜5アルキル、ニトロ、シアノ、C1〜5アルコキシ、C-アミド、N-アミド、トリハロメチル、C-カルボキシ、O-カルボキシ、スルホンアミド、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシル、メルカプト、アルキルチオ、スルホニル、およびスルフィニルから選択され、ここでC1〜5アルキル、C1〜5アルコキシ、C-アミド、N-アミド、アミノ、アミノアルキル、およびアルキルチオは、各々必要に応じて、ヘテロシクロ、シクロアルキル、またはアミノで置換されており;
R3およびR4は各々独立して、H、ハロ、またはC1〜4アルキルであるか、あるいはR3およびR4は、これらが結合している炭素と一緒になって、シクロプロピル環またはシクロブチル環を形成し;そして
o領域、p領域、およびq領域の任意のメチレン基は独立して、C1〜4アルキル、ハロ、C1〜4ハロアルキル、またはC3もしくはC4シクロアルキルで必要に応じて置換されている。
【０２４５】
いくつかの実施形態において、本発明は、式IVb6
【０２４６】
【化６８】
2013522171.tif 000069
の化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩および溶媒和物を提供し、式IVb6において:
YおよびR6は、上記式IVbについて定義されたとおりであり;
o、p、およびqは、上記式IVについて定義されたとおりであり;
R1およびR5は、一方または両方が１回以上存在する場合、各々独立して、ハロ、C1〜5アルキル、ニトロ、シアノ、C1〜5アルコキシ、C-アミド、N-アミド、トリハロメチル、C-カルボキシ、O-カルボキシ、スルホンアミド、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシル、メルカプト、アルキルチオ、スルホニル、およびスルフィニルから選択され、ここでC1〜5アルキル、C1〜5アルコキシ、C-アミド、N-アミド、アミノ、アミノアルキル、およびアルキルチオは、各々必要に応じて、ヘテロシクロ、シクロアルキル、またはアミノで置換されており;
R2は、H、ハロ、C1〜5アルキル、C1〜5アルケニル、またはC1〜5アルキニルであり;そして
o領域、p領域、およびq領域の任意のメチレン基は独立して、C1〜4アルキル、ハロ、C1〜4ハロアルキル、またはC3もしくはC4シクロアルキルで必要に応じて置換されている。
【０２４７】
いくつかの実施形態において、本発明は、式IVb7
【０２４８】
【化６９】
2013522171.tif 000070
の化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩および溶媒和物を提供し、式IVb7において:
YおよびR6は、上記式IVaについて定義されたとおりであり;
o、p、およびqは、上記式IVについて定義されたとおりであり;
R1およびR5は、一方または両方が１回以上存在する場合、各々独立して、ハロ、C1〜5アルキル、ニトロ、シアノ、C1〜5アルコキシ、C-アミド、N-アミド、トリハロメチル、C-カルボキシ、O-カルボキシ、スルホンアミド、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシル、メルカプト、アルキルチオ、スルホニル、およびスルフィニルから選択され、ここでC1〜5アルキル、C1〜5アルコキシ、C-アミド、N-アミド、アミノ、アミノアルキル、およびアルキルチオは、各々必要に応じて、ヘテロシクロ、シクロアルキル、またはアミノで置換されており;
R3およびR4は各々独立して、H、ハロ、またはC1〜4アルキルであるか、あるいはR3およびR4は、これらが結合している炭素と一緒になって、シクロプロピル環またはシクロブチル環を形成し;
o領域、p領域、およびq領域の任意のメチレン基は独立して、C1〜4アルキル、ハロ、C1〜4ハロアルキル、またはC3もしくはC4シクロアルキルで必要に応じて置換されており;そして
S、T、U、およびVは、炭素または窒素であり、ただし、S、T、U、およびVのうちの少なくとも１つは窒素であり、そしてS、T、U、またはVが窒素である場合、この窒素上に置換基は存在しない。
【０２４９】
いくつかの実施形態において、本発明は、式IVb8
【０２５０】
【化７０】
2013522171.tif 000071
の化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩および溶媒和物を提供し、式IVb8において:
YおよびR6は、上記式IVbについて定義されたとおりであり;
o、p、およびqは、上記式IVについて定義されたとおりであり;
R1は、１回以上存在する場合、ハロ、C1〜5アルキル、ニトロ、シアノ、C1〜5アルコキシ、C-アミド、N-アミド、トリハロメチル、C-カルボキシ、O-カルボキシ、スルホンアミド、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシル、メルカプト、アルキルチオ、スルホニル、およびスルフィニルから独立して選択され、ここでC1〜5アルキル、C1〜5アルコキシ、C-アミド、N-アミド、アミノ、アミノアルキル、およびアルキルチオは、各々必要に応じて、ヘテロシクロ、シクロアルキル、またはアミノで置換されており;
R2は、H、ハロ、C1〜5アルキル、C1〜5アルケニル、またはC1〜5アルキニルであり;
o領域、p領域、およびq領域の任意のメチレン基は独立して、C1〜4アルキル、ハロ、C1〜4ハロアルキル、またはC3もしくはC4シクロアルキルで必要に応じて置換されており;そして
S、T、U、およびVは、炭素または窒素であり、ただし、S、T、U、およびVのうちの少なくとも１つは窒素であり、そしてS、T、U、またはVが窒素である場合、この窒素上に置換基は存在しない。
【０２５１】
いくつかの実施形態において、本発明は、式IVc
【０２５２】
【化７１】
2013522171.tif 000072
の化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩および溶媒和物を提供し、式IVcにおいて:
Yは、3-ピリジニルまたは4-ピリジニルであり、必要に応じて、式IについてのYについて定義されたように置換されており;
Y2、o、p、およびqは、上記式IVについて定義されたとおりであり;
R1およびR5は、一方または両方が１回以上存在する場合、各々独立して、ハロ、C1〜5アルキル、ニトロ、シアノ、C1〜5アルコキシ、C-アミド、N-アミド、トリハロメチル、C-カルボキシ、O-カルボキシ、スルホンアミド、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシル、メルカプト、アルキルチオ、スルホニル、およびスルフィニルから選択され、ここでC1〜5アルキル、C1〜5アルコキシ、C-アミド、N-アミド、アミノ、アミノアルキル、およびアルキルチオは、各々必要に応じて、ヘテロシクロ、シクロアルキル、またはアミノで置換されており;
R6は、１回以上存在する場合、ハロ、C1〜5アルキル、ニトロ、シアノ、C1〜5アルコキシ、C-アミド、N-アミド、トリハロメチル、C-カルボキシ、O-カルボキシ、スルホンアミド、アミノ、ヒドロキシル、メルカプト、アルキルチオ、スルホニル、およびスルフィニルから独立して選択され;そして
o領域、p領域、およびq領域、またはY2の任意のメチレン基は独立して、C1〜4アルキル、ハロ、C1〜4ハロアルキル、またはC3もしくはC4シクロアルキルで必要に応じて置換されており;そして
ただし、Y2が-C(=O)N(H)-である場合、Y4は存在する。
【０２５３】
式I、Ia、Ia1、Ia2、Ib、Ib1、Ib2、Ib3、Ic、およびIdの各々の化合物のいくつかの実施形態において、Z0は、炭素環、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、ヘテロシクロノイル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、またはアリールアルキニルであり、ここで上記基の各々は、アルキル、アルキレン、アルケニル、アルケニレン、アルキニル、炭素環、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロ、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキニルオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリールアルコキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、アリールアルキニル、ハロアルキル、アルデヒド、チオカルボニル、ヘテロシクロノイル、O-カルボキシ、C-カルボキシ、カルボン酸、エステル、C-カルボキシ塩、カルボキシアルキル、カルボキシアルケニレン、カルボキシアルキル塩、カルボキシアルコキシ、カルボキシアルコキシアルカノイル、アミノ、アミノアルキル、ニトロ、O-カルバミル、N-カルバミル、O-チオカルバミル、N-チオカルバミル、C-アミド、N-アミド、アミノチオカルボニル、ヒドロキシアミノカルボニル、アルコキシアミノカルボニル、シアノ、ニトリル、シアナト、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、スルホンアミドカルボニル、アルカノイルアミノスルホニル、トリハロメチルスルホニル、またはトリハロメチルスルホンアミドで少なくとも１回置換されている。
【０２５４】
式I、Ia、Ia1、Ia2、Ib、Ib1、Ib2、Ib3、Ic、およびIdの各々の化合物のいくつかの実施形態において、Z0は、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換された炭素環、および必要に応じて置換された複素環から選択される。
【０２５５】
式I、Ia、Ia1、Ia2、Ib、Ib1、Ib2、Ib3、Ic、およびIdの各々の化合物のいくつかの実施形態において、Z0はアリールであり、独立して、必要に応じて置換されたアルキル、N-アミド、必要に応じて置換された炭素環、必要に応じて置換されたカルボシクロアミノ、必要に応じて置換された複素環、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクロアミノ、必要に応じて置換されたヘテロシクロノイル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリール、ハロ、ヒドロ、ヒドロキシル、必要に応じて置換されたヒドロキシアルキル、必要に応じて置換されたハロアルコキシ、必要に応じて置換されたアルコキシ、必要に応じて置換されたアミノアルコキシ、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルコキシ、必要に応じて置換されたハロアルキル、必要に応じて置換されたアミノ、必要に応じて置換されたアミノアルキル、ニトロ、必要に応じて置換されたC-アミド、必要に応じて置換されたN-アミド、シアノ、または必要に応じて置換されたスルホンアミドで必要に応じて１回以上置換されている。
【０２５６】
式I、Ia、Ia1、Ia2、Ib、Ib1、Ib2、Ib3、Ic、およびIdの各々の化合物のいくつかの実施形態において、Z0は、第二のアリールで置換された第一のアリールであり、ここで第一のアリールおよび第二のアリールの各々が独立して、N-アミド、必要に応じて置換された炭素環、カルボシクロアミノ、必要に応じて置換された複素環、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアミノ、ヘテロシクロノイル、ハロ、ヒドロ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシ、アミノアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、ハロアルキル、必要に応じて置換されたアミノ、アミノアルキル、ニトロ、必要に応じて置換されたC-アミド、必要に応じて置換されたN-アミド、シアノ、またはスルホンアミドで１回以上必要に応じて置換されている。このような実施形態のうちのいくつかにおいて、この第一のアリールはフェニルである。このような実施形態のうちのいくつかにおいて、この第二のアリールはフェニルである。このような実施形態のうちのいくつかにおいて、この第一のアリールとこの第二のアリールとの両方がフェニルである。
【０２５７】
式I、Ia、Ia1、Ia2、Ib、Ib1、Ib2、Ib3、Ic、およびIdの各々の化合物のいくつかの実施形態において、Z0は、必要に応じて置換されたフェニル、必要に応じて置換された2-ピリジニル、必要に応じて置換された3-ピリジニル、必要に応じて置換された4-ピリジニル、必要に応じて置換されたピリミジン、必要に応じて置換されたピラジン、必要に応じて置換されたピラゾール、必要に応じて置換されたチオフェン、必要に応じて置換されたオルト-ビフェニル、必要に応じて置換された1-ナフタレニル、必要に応じて置換された2-ナフタレニル、必要に応じて置換されたキナゾリン、必要に応じて置換されたベンゾチアジアジン、必要に応じて置換されたインドール、および必要に応じて置換されたピリドピリミジンである。
【０２５８】
式II、IIa、IIa1、IIa2、IIa3、IIa4、IIb、IIb1、IIb2、IIb3、IIb4、IIb5、IIb6、IIb7、IIc、IIc1、IId、およびIId1の各々の化合物のいくつかの実施形態において、Zは、ヒドロ、アルキル、N-アミド、必要に応じて置換された炭素環、カルボシクロアミノ、必要に応じて置換された複素環、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアミノ、ヘテロシクロノイル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリール、ハロ、ヒドロ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシ、アミノアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、ハロアルキル、必要に応じて置換されたアミノ、アミノアルキル、ニトロ、必要に応じて置換されたC-アミド、必要に応じて置換されたN-アミド、シアノ、またはスルホンアミドである。
【０２５９】
式II、IIa、IIa1、IIa2、IIa3、IIa4、IIb、IIb1、IIb2、IIb3、IIb4、IIb5、IIb6、IIb7、IIc、IIc1、IId、およびIId1の各々の化合物のいくつかの実施形態において、Zは、ヒドロ、必要に応じて置換されたフェニル、必要に応じて置換されたピリジニル、必要に応じて置換されたピリミジン、必要に応じて置換されたピラゾール、必要に応じて置換されたピペリジン、必要に応じて置換されたモルホリン、必要に応じて置換されたピペラジン、必要に応じて置換されたチオフェン、必要に応じて置換されたイミダゾール、必要に応じて置換されたオキサジアゾール、必要に応じて置換されたオキサゾール、必要に応じて置換されたイソオキサゾール、必要に応じて置換されたシクロヘキシル、必要に応じて置換されたシクロヘキシルアミノ、必要に応じて置換されたピペリジニルアミノ、または必要に応じて置換されたピロリジンである。
【０２６０】
式IIa3、IIa4、IIb4、IIb5、IIb6、IIb7、IIc1、IId1、IIIa3、IIIa4、IIIa5、IIIa6、IIIb4、IIIb5、IIIb6、IIIb7、IIIb8、IIIb9、IIIb10、IIIb11、およびIIIcの各々の化合物のいくつかの実施形態において、R1は存在しないか、または１回、２回、３回、もしくは４回存在する。式IIIa6、IIIb8、およびIIIb11の各々の化合物のいくつかの実施形態において、R1は５回存在する。
【０２６１】
式IIa3、IIa4、IIb4、IIb5、IIb6、IIb7、IIc1、IId1、IIIa3、IIIa4、IIIa5、IIIa6、IIIb4、IIIb5、IIIb6、IIIb7、IIIb8、IIIb9、IIIb10、IIIb11、IIIc、IVa3、IVa4、IVa5、IVb3、IVb4、IVb5、IVb7、およびIVcの各々の化合物のいくつかの実施形態において、R1は、電子吸引性基であり、例えば、非限定的な例として、ハロ、トリハロメチル、ニトロ、シアノ、C-カルボキシ、O-カルボキシ、C-アミド、およびN-アミドである。
【０２６２】
式IIIa4、IIIb5、IVa4、およびIVb4の各々の化合物のいくつかの実施形態において、Y4は存在せず、R1は、２回または３回存在し、そしてR1の各例は、電子吸引性基である。
【０２６３】
式IIa3、IIa4、IIb4、IIb5、IIb6、IIb7、IIc1、IId1、IIIa3、IIIa4、IIIa5、IIIa6、IIIb4、IIIb5、IIIb6、IIIb7、IIIb8、IIIb9、IIIb10、IIIb11、IIIc、IVa3、IVa4、IVa5、IVb3、IVb4、IVb5、IVb7、およびIVcの各々の化合物のいくつかの実施形態において、R1は、C1〜5アルキル、C1〜5アルコキシ、C-アミド、N-アミド、アミノ、アミノアルキル、またはアルキルチオから選択され、各々がさらに、ヘテロシクロ、シクロアルキル、またはアミノで置換されている。
【０２６４】
式IIIa5、IIIb7、IIIb10、およびIIIcの各々の化合物のいくつかの実施形態において、R5は、存在しないか、または１回、２回、３回、４回、もしくは５回存在する。式IIIa5、IIIb7、IIIb8、IIIb9、IIIb10、IIIc、IVa5、IVb5、IVb7、およびIVcの各々の化合物のいくつかの実施形態において、R5は、C1〜5アルキル、C1〜5アルコキシ、C-アミド、N-アミド、アミノ、アミノアルキル、またはアルキルチオから選択され、各々がさらに、ヘテロシクロ、シクロアルキル、またはアミノで置換されている。
【０２６５】
式IIa3、IIa4、IIb4、IIb5、IIb6、IIb7、IIc1、IId1、IIIa3、IIIa4、IIIa5、IIIa6、IIIb4、IIIb5、IIIb6、IIIb7、IIIb8、IIIb9、IIIb10、IIIb11、IIIc、IVa3、IVa4、IVa5、IVb3、IVb4、IVb5、IVb7、およびIVcの各々の化合物のいくつかの実施形態において、R1は、以下:
【０２６６】
【化７２】
2013522171.tif 000073
から選択され、ここでtは、0、1、2、3、または4であり、Wは、N(H)、O、C(H)2、またはSであり、そしてRaおよびRbは各々独立して、ヒドロ、C3〜6シクロアルキル、またはC1〜6アルキルであるか、あるいはRaおよびRbは、これらの間の連結窒素原子と一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、またはピペリジンを形成する。
【０２６７】
式IIIa5、IIIb7、IIIb8、IIIb9、IIIb10、IIIc、IVa5、IVb5、IVb7、およびIVcの各々の化合物のいくつかの実施形態において、R5は、以下:
【０２６８】
【化７３】
2013522171.tif 000074
から選択され、ここでtは、0、1、2、3、または4であり、Wは、N(H)、O、C(H)2、またはSであり、そしてRaおよびRbは各々独立して、ヒドロ、C3〜6シクロアルキル、またはC1〜6アルキルであるか、あるいはRaおよびRbは、これらの間の連結窒素原子と一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、またはピペリジンを形成する。
【０２６９】
式IIIa5、IIIb7、IIIb8、IIIb9、IIIb10、IIIc、IVa5、IVb5、IVb7、およびIVcの各々の化合物のいくつかの実施形態において、R1および／またはR5は存在し、そしてビフェニル環上で、以下:
【０２７０】
【化７４】
2013522171.tif 000075
に示されるように位置し、ここでR1およびR5の各々は、以下:
【０２７１】
【化７５】
2013522171.tif 000076
から選択され、ここでtは、0、1、2、3、または4であり、Wは、N(H)、O、C(H)2、またはSであり、そしてRaおよびRbは各々独立して、ヒドロ、C3〜6シクロアルキル、またはC1〜6アルキルであるか、あるいはRaおよびRbは、これらの間の連結窒素と一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、またはピペリジンを形成し;ただし、R1とR5との両方がビフェニル環上に存在する場合、R1は、C1〜4ハロアルキル(例えば、トリフルオロメチル)またはハロ(例えば、クロロ)である。
【０２７２】
式Ia2、Ib2、Id、IIa2、IIa4、IIb2、IIb5、IId、IId1、IIIa2、IIIa4、IIIa6、IIIb2、IIIb5、IIIb5IIIb8、IIIb11、IVa2、IVa4、IVa6、IVb2、IVb4、IVb6、およびIVb8の各々の化合物のいくつかの実施形態において、R2は水素またはシクロプロピルである。このような実施形態のうちのいくつかにおいて、R2は水素である。
【０２７３】
式I、II、III、およびIVの各々の化合物のいくつかの実施形態において、Rは、Yにおいては、水素である。
【０２７４】
式I、II、III、およびIVの各々の化合物のいくつかの実施形態において、Rは、Y1においては、水素である。
【０２７５】
式I、II、III、およびIVの各々の化合物のいくつかの実施形態において、Rは、Y2においては、水素である。
【０２７６】
式Ib1、Ic、IIb1、IIb4、IIc、IIc1、IIIa1、IIIa3、IIIa5、IIIb1、IIIb4、IIIb7、IIIb8、IIIb9、IIIb10、IIIc、IVa1、IVa3、IVa5、IVb1、IVb3、IVb5、およびIVb7の各々の化合物のいくつかの実施形態において、R3とR4との両方が水素であるか、または両方がフルオロである。このような実施形態のうちのいくつかにおいて、R3とR4との両方が水素である。
【０２７７】
式Ib、Ib1、Ib2、Ib3、IIb、IIb1、IIb2、IIb3、IIb4、IIb5、IIb6、IIb7、IIIb、IIIb1、IIIb2、IIIb3、IIIb4、IIIb5、IIIb6、IIIb7、IIIb8、IIIb9、IIIb10、IIIb11、IIIc、IVb、IVb1、IVb2、IVb3、IVb4、IVb5、IVb6、IVb7、IVb8、およびIVcの各々の化合物のいくつかの実施形態において、R6は存在しないか、または１回、２回、３回、もしくは４回存在する。このような実施形態のいくつかにおいて、R6は、存在しないか、またはフルオロ、メチル、もしくはトリフルオロメチルである。このような実施形態のいくつかにおいて、R6は存在しない。
【０２７８】
式Ia、Ia1、Ia2、IIa、IIa1、IIa2、IIa3、IIa4、IIIa、IIa1、IIIa2、IIIa3、IIIa4、IIIa5、IIIa6、IVa、IVa1、IVa2、Iva3、IVa4、IVa5、およびIVa6の各々の化合物のいくつかの実施形態において、nは、4、5、または6である。式Ia、Ia1、Ia2、IIa、IIa1、IIa2、IIa3、IIa4、IIIa、IIa1、IIIa2、IIIa3、IIIa4、IIIa5、IIIa6、IVa、IVa1、IVa2、Iva3、IVa4、IVa5、およびIVa6の各々の化合物のいくつかの実施形態において、nは4である。式Ia、Ia1、Ia2、IIa、IIa1、IIa2、IIa3、IIa4、IIIa、IIa1、IIIa2、IIIa3、IIIa4、IIIa5、IIIa6、IVa、IVa1、IVa2、Iva3、IVa4、IVa5、およびIVa6の各々の化合物のいくつかの実施形態において、nは5である。式Ia、Ia1、Ia2、IIa、IIa1、IIa2、IIa3、IIa4、IIIa、IIa1、IIIa2、IIIa3、IIIa4、IIIa5、IIIa6、IVa、IVa1、IVa2、Iva3、IVa4、IVa5、およびIVa6の各々の化合物のいくつかの実施形態において、nは6である。式Ia、Ia1、Ia2、IIa、IIa1、IIa2、IIa3、IIa4、IIIa、IIa1、IIIa2、IIIa3、IIIa4、IIIa5、IIIa6、IVa、IVa1、IVa2、Iva3、IVa4、IVa5、およびIVa6の各々の化合物のいくつかの実施形態において、n領域の任意のメチレン基は、フルオロまたはメチルで必要に応じて置換されている。式Ia、Ia1、Ia2、IIa、IIa1、IIa2、IIa3、IIa4、IIIa、IIa1、IIIa2、IIIa3、IIIa4、IIIa5、IIIa6、IVa、IVa1、IVa2、Iva3、IVa4、IVa5、およびIVa6の各々の化合物のいくつかの実施形態において、n領域の任意のメチレン基は、全て完全飽和である。
【０２７９】
式III、IIIb、IIIb1、IIIb2、IIIb3、IIIb4、IIIb5、IIIb6、IIIb7、IIIb8、IIIb9、IIIb10、IIIb11、IIIc、IVb、IVb1、IVb2、IVb3、IVb4、IVb5、IVb6、IVb7、IVb8、およびIVcの各々の化合物のいくつかの実施形態において、oは0である。式IIIIII、IIIb、IIIb1、IIIb2、IIIb3、IIIb4、IIIb5、IIIb6、IIIb7、IIIb8、IIIb9、IIIb10、IIIb11、IIIc、IVb、IVb1、IVb2、IVb3、IVb4、IVb5、IVb6、IVb7、IVb8、およびIVcの各々の化合物のいくつかの実施形態において、oは1である。式III、IIIb、IIIb1、IIIb2、IIIb3、IIIb4、IIIb5、IIIb6、IIIb7、IIIb8、IIIb9、IIIb10、IIIb11、IIIc、IVb、IVb1、IVb2、IVb3、IVb4、IVb5、IVb6、IVb7、IVb8、およびIVcの各々の化合物のいくつかの実施形態において、oは2である。式III、IIIb、IIIb1、IIIb2、IIIb3、IIIb4、IIIb5、IIIb6、IIIb7、IIIb8、IIIb9、IIIb10、IIIb11、IIIc、IVb、IVb1、IVb2、IVb3、IVb4、IVb5、IVb6、IVb7、IVb8、およびIVcの各々の化合物のいくつかの実施形態において、o領域の任意のメチレン基は、フルオロまたはメチルで必要に応じて置換されている。式III、IIIb、IIIb1、IIIb2、IIIb3、IIIb4、IIIb5、IIIb6、IIIb7、IIIb8、IIIb9、IIIb10、IIIb11、IIIc、IVb、IVb1、IVb2、IVb3、IVb4、IVb5、IVb6、IVb7、IVb8、およびIVcの各々の化合物のいくつかの実施形態において、o領域の任意のメチレン基は、全て完全飽和である。
【０２８０】
式III、IIIb、IIIb1、IIIb2、IIIb3、IIIb4、IIIb5、IIIb6、IIIb7、IIIb8、IIIb9、IIIb10、IIIb11、IIIc、IVb、IVb1、IVb2、IVb3、IVb4、IVb5、IVb6、IVb7、IVb8、およびIVcの各々の化合物のいくつかの実施形態において、pは0である。式III、IIIb、IIIb1、IIIb2、IIIb3、IIIb4、IIIb5、IIIb6、IIIb7、IIIb8、IIIb9、IIIb10、IIIb11、IIIc、IVb、IVb1、IVb2、IVb3、IVb4、IVb5、IVb6、IVb7、IVb8、およびIVcの各々の化合物のいくつかの実施形態において、pは1である。式III、IIIb、IIIb1、IIIb2、IIIb3、IIIb4、IIIb5、IIIb6、IIIb7、IIIb8、IIIb9、IIIb10、IIIb11、IIIc、IVb、IVb1、IVb2、IVb3、IVb4、IVb5、IVb6、IVb7、IVb8、およびIVcの各々の化合物のいくつかの実施形態において、pは2である。式III、IIIb、IIIb1、IIIb2、IIIb3、IIIb4、IIIb5、IIIb6、IIIb7、IIIb8、IIIb9、IIIb10、IIIb11、IIIc、IVb、IVb1、IVb2、IVb3、IVb4、IVb5、IVb6、IVb7、IVb8、およびIVcの各々の化合物のいくつかの実施形態において、p領域の任意のメチレン基は、フルオロまたはメチルで必要に応じて置換されている。式III、IIIb、IIIb1、IIIb2、IIIb3、IIIb4、IIIb5、IIIb6、IIIb7、IIIb8、IIIb9、IIIb10、IIIb11、IIIc、IVb、IVb1、IVb2、IVb3、IVb4、IVb5、IVb6、IVb7、IVb8、およびIVcの各々の化合物のいくつかの実施形態において、p領域の任意のメチレン基は、全て完全飽和である。
【０２８１】
式III、IIIa、IIIa1、IIIa2、IIIa3、IIIa4、IIIa5、IIIa6、IIIb、IIIb1、IIIb2、IIIb3、IIIb4、IIIb5、IIIb6、IIIb7、IIIb8、IIIb9、IIIb10、IIIb11、IIIc、IV、IVa、IVa1、IVa2、Iva3、IVa4、IVa5、IVa6、IVb、IVb1、IVb2、IVb3、IVb4、IVb5、IVb6、IVb7、IVb8、およびIVcの各々の化合物のいくつかの実施形態において、qは0である。式III、IIIa、IIIa1、IIIa2、IIIa3、IIIa4、IIIa5、IIIa6、IIIb、IIIb1、IIIb2、IIIb3、IIIb4、IIIb5、IIIb6、IIIb7、IIIb8、IIIb9、IIIb10、IIIb11、IIIc、IV、IVa、IVa1、IVa2、Iva3、IVa4、IVa5、IVa6、IVb、IVb1、IVb2、IVb3、IVb4、IVb5、IVb6、IVb7、IVb8、およびIVcの各々の化合物のいくつかの実施形態において、qは1である。式III、IIIa、IIIa1、IIIa2、IIIa3、IIIa4、IIIa5、IIIa6、IIIb、IIIb1、IIIb2、IIIb3、IIIb4、IIIb5、IIIb6、IIIb7、IIIb8、IIIb9、IIIb10、IIIb11、IIIc、IV、IVa、IVa1、IVa2、Iva3、IVa4、IVa5、IVa6、IVb、IVb1、IVb2、IVb3、IVb4、IVb5、IVb6、IVb7、IVb8、およびIVcの各々の化合物のいくつかの実施形態において、qは2である。式III、IIIa、IIIa1、IIIa2、IIIa3、IIIa4、IIIa5、IIIa6、IIIb、IIIb1、IIIb2、IIIb3、IIIb4、IIIb5、IIIb6、IIIb7、IIIb8、IIIb9、IIIb10、IIIb11、IIIc、IV、IVa、IVa1、IVa2、Iva3、IVa4、IVa5、IVa6、IVb、IVb1、IVb2、IVb3、IVb4、IVb5、IVb6、IVb7、IVb8、およびIVcの各々の化合物のいくつかの実施形態において、q領域の任意のメチレン基は、フルオロまたはメチルで必要に応じて置換されている。式III、IIIa、IIIa1、IIIa2、IIIa3、IIIa4、IIIa5、IIIa6、IIIb、IIIb1、IIIb2、IIIb3、IIIb4、IIIb5、IIIb6、IIIb7、IIIb8、IIIb9、IIIb10、IIIb11、IIIc、IV、IVa、IVa1、IVa2、Iva3、IVa4、IVa5、IVa6、IVb、IVb1、IVb2、IVb3、IVb4、IVb5、IVb6、IVb7、IVb8、およびIVcの各々の化合物のいくつかの実施形態において、q領域の任意のメチレン基は、全て完全飽和である。
【０２８２】
式Ib3、IIb3、IIb6、IIIb3、IIIb6、およびIIIb9の各々の化合物のいくつかの実施形態において、uは0である。式Ib3、IIb3、IIb6、IIIb3、IIIb6、およびIIIb9の各々の化合物のいくつかの実施形態において、uは1である。式Ib3、IIb3、IIb6、IIIb3、IIIb6、およびIIIb9の各々の化合物のいくつかの実施形態において、uが1である場合、u領域のメチレン基は、フルオロまたはメチルで置換されている。式Ib3、IIb3、IIb6、IIIb3、IIIb6、およびIIIb9の各々の化合物のいくつかの実施形態において、uが1である場合、u領域のメチレン基は、完全飽和である。
【０２８３】
式I、Ia、Ia1、Ia2、Ib、Ib1、Ib2、Ib3、Ic、Id、II、IIa、IIa1、IIa2、IIa3、IIa4、IIb、IIb1、IIb2、IIb3、IIb4、IIb5、IIb6、IIb7、IIc、IIc1、IId、およびIId1の各々の化合物のいくつかの実施形態において、任意のメチレン基は、全て完全飽和である。
【０２８４】
式I、II、III、およびIVの各々の化合物のいくつかの実施形態において、Yはフェニルである。式I、II、III、およびIVの各々の化合物のいくつかの実施形態において、Yは2-ピリジニルである。このような実施形態のいずれかのうちのいくつかにおいて、Yは、置換されていないか、または式IおよびIIについてのYについて定義されたように、１回、２回、３回、もしくは４回置換されている。さらに、このような実施形態のいくつかにおいて、Yの任意の置換基は、ハロ(例えば、フルオロなど)、メチル、ニトロ、シアノ、トリハロメチル、メトキシ、アミノ、ヒドロキシル、またはメルカプトである。
【０２８５】
式I、II、III、IIIa、IIIa1、IIIa2、IIIa3、IIIa4、IIIa5、IIIa6、IIIb、IIIb1、IIIb2、IIIb3、IIIb4、IIIb5、IIIb6、IIIb7、IIIb8、IIIb9、IIIb10、IIIb11、IIIc、IV、IVa、IVa1、IVa2、Iva3、IVa4、IVa5、IVa6、IVb、IVb1、IVb2、IVb3、IVb4、IVb5、IVb6、IVb7、IVb8、およびIVcの各々の化合物のいくつかの実施形態において、Yは3-ピリジニルである。式I、II、III、IIIa、IIIa1、IIIa2、IIIa3、IIIa4、IIIa5、IIIa6、IIIb、IIIb1、IIIb2、IIIb3、IIIb4、IIIb5、IIIb6、IIIb7、IIIb8、IIIb9、IIIb10、IIIb11、IIIc、IV、IVa、IVa1、IVa2、Iva3、IVa4、IVa5、IVa6、IVb、IVb1、IVb2、IVb3、IVb4、IVb5、IVb6、IVb7、IVb8、およびIVcの各々の化合物のいくつかの実施形態において、Yは4-ピリジニルである。式I、II、III、IIIa、IIIa1、IIIa2、IIIa3、IIIa4、IIIa5、IIIa6、IIIb、IIIb1、IIIb2、IIIb3、IIIb4、IIIb5、IIIb6、IIIb7、IIIb8、IIIb9、IIIb10、IIIb11、IIIc、IV、IVa、IVa1、IVa2、Iva3、IVa4、IVa5、IVa6、IVb、IVb1、IVb2、IVb3、IVb4、IVb5、IVb6、IVb7、IVb8、およびIVcの各々の化合物のいくつかの実施形態において、Yは、置換されていないか、または式IについてのYについて定義されたように、１回、２回、３回、もしくは４回置換されている。式I、II、III、IIIa、IIIa1、IIIa2、IIIa3、IIIa4、IIIa5、IIIa6、IIIb、IIIb1、IIIb2、IIIb3、IIIb4、IIIb5、IIIb6、IIIb7、IIIb8、IIIb9、IIIb10、IIIb11、IIIc、IV、IVa、IVa1、IVa2、Iva3、IVa4、IVa5、IVa6、IVb、IVb1、IVb2、IVb3、IVb4、IVb5、IVb6、IVb7、IVb8、およびIVcの各々の化合物のいくつかの実施形態において、Yの任意の置換基は、ハロ(例えば、フルオロなど)、メチル、ニトロ、シアノ、トリハロメチル、メトキシ、アミノ、ヒドロキシル、またはメルカプトである。式I、II、III、IIIa、IIIa1、IIIa2、IIIa3、IIIa4、IIIa5、IIIa6、IIIb、IIIb1、IIIb2、IIIb3、IIIb4、IIIb5、IIIb6、IIIb7、IIIb8、IIIb9、IIIb10、IIIb11、IIIc、IV、IVa、IVa1、IVa2、Iva3、IVa4、IVa5、IVa6、IVb、IVb1、IVb2、IVb3、IVb4、IVb5、IVb6、IVb7、IVb8、およびIVcの各々の化合物のいくつかの実施形態において、Yは、非置換3-ピリジニルであるか、または4位においてNH2で置換された3-ピリジニルである。
【０２８６】
式II、IIa、IIa2、IIb、IIb2、およびIIdの各々の化合物のいくつかの実施形態において、Z、および／またはY3上の任意の置換基は、Y3が電子不足アリール環または電子不足ヘテロアリール環になるように選択される。
【０２８７】
式IIa4、IIb5、およびIId1の各々の化合物のいくつかの実施形態において、Zおよび／またはR1は、フェニル環が電子不足になるように選択される。
【０２８８】
式III、IIIa、IIIa2、IIIb、IIIb2、IV、IVa、IVa2、IVb、およびIVb2の各々の化合物のいくつかの実施形態において、Y4は存在せず、そしてY3上の任意の置換基は、Y3が電子不足になるように選択される。
【０２８９】
式I、Ic、Id、II、IIc、IIc1、IId、IId1、III、およびIVの各々の化合物のいくつかの実施形態において、Y1は、二価の炭素環、二価の複素環、二価のフェニルまたは二価のヘテロアリールであり、ここで任意の環炭素原子は独立して、ハロ、C1〜5アルキル、ニトロ、シアノ、トリハロメチル、C1〜5アルコキシ、C-アミド、N-アミド、スルホンアミド、アミノ、アミノスルホニル、ヒドロキシル、メルカプト、アルキルチオ、スルホニル、またはスルフィニルで必要に応じて置換されている。
【０２９０】
式I、Ic、Id、II、IIc、IIc1、IId、IId1、III、およびIVの各々の化合物のいくつかの実施形態において、Y1は、二価のシクロヘキシル、二価のピペリジニル、二価のフェニル、二価のピリジニル、二価のピリミジニル、二価のチオフェニル、および二価のトリアゾリルであり、ここで任意の環炭素原子は独立して、ハロ、C1〜5アルキル、ニトロ、シアノ、トリハロメチル、C1〜5アルコキシ、C-アミド、N-アミド、スルホンアミド、アミノ、アミノスルホニル、ヒドロキシル、メルカプト、アルキルチオ、スルホニル、またはスルフィニルで必要に応じてさらに置換されている。
【０２９１】
式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、IIb7、III、IIIa、IIIb、IIIc、IV、IVa、IVb、およびIVcの各々の化合物のいくつかの実施形態において、Y2は、-OCH2-、-SCH2-、-N(R)CH2-、-CH2O-、-CH2S-、-CH2N(R)-、-SO2N(R)-、-N(R)SO2-、-C1〜4アルキレン-SO2N(R)-、-C1〜4アルキレン-N(R)SO2-、-SO2N(R)-C1〜4アルキレン-、-N(R)SO2-C1〜4アルキレン-、-C1〜4アルキレン-O-C1〜4アルキレン-、-O-C1〜4アルキレン-、-C1〜4アルキレン-O-、-S-C1〜4アルキレン-、-C1〜4アルキレン-S-、-C1〜4アルキレン-S-C1〜4アルキレン-、-N(R)-C1〜4アルキレン-、-C1〜4アルキレン-N(R)-、または-C1〜4アルキレン-N(R)-C1〜4アルキレン-であり、ここでRは、H、ハロ、C1〜5アルキル、C1〜5アルケニル、またはC1〜5アルキニルである。
【０２９２】
式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、IIb7、III、IIIa、IIIb、IIIc、IV、IVa、IVb、およびIVcの各々の化合物のいくつかの実施形態において、Y2は、-S(=O)2CH2-、-S(=O)CH2-、-CH2O-、-CH2S-、-CH2N(R)-、-CH2S(=O)2-、-CH2S(=O)-、-C(=O)O-、-OC(=O)-、-SO2N(R)-、-N(R)SO2-、-O-C1〜4アルキレン-N(R)C(=O)-、-C1〜4アルキレン-S(=O)2-、-C1〜4アルキレン-S(=O)-、-S(=O)2-C1〜4アルキレン-、-S(=O)-C1〜4アルキレン-、-C1〜4アルキレン-SO2N(R)-、-C1〜4アルキレン-N(R)SO2-、-SO2N(R)-C1〜4アルキレン-、-N(R)SO2-C1〜4アルキレン-、-C1〜4アルキレン-O-C1〜4アルキレン-、-O-C1〜4アルキレン-、-C1〜4アルキレン-O-、-C1〜4アルキレン-S-、-C1〜4アルキレン-S-C1〜4アルキレン-、-C1〜4アルキレン-N(R)-、-C1〜4アルキレン-N(R)-C1〜4アルキレン-,-C1〜4アルキレン-C(=O)-O-C1〜4アルキレン-、-C1〜4アルキレン-O-C(=O)-C1〜4アルキレン-、-C1〜4アルキレン-C(=O)-N(R)-C1〜4アルキレン-、または-C1〜4アルキレン-N(R)-C(=O)-C1〜4アルキレン-であり、ここでRは、H、ハロ、C1〜5アルキル、C1〜5アルケニル、またはC1〜5アルキニルである。
【０２９３】
式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、IIb7、III、IIIa、IIIb、IIIc、IV、IVa、IVb、およびIVcの各々の化合物のいくつかの実施形態において、Y2は-SCH2-である。
【０２９４】
式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、IIb7、III、IIIa、IIIb、IIIc、IV、IVa、IVb、およびIVcの各々の化合物のいくつかの実施形態において、Y2は-N(R)CH2-であり、ここでRは、H、ハロ、C1〜5アルキル、C1〜5アルケニル、またはC1〜5アルキニルである。
【０２９５】
式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、IIb7、III、IIIa、IIIb、IIIc、IV、IVa、IVb、およびIVcの各々の化合物のいくつかの実施形態において、Y2は-N(R)C(=O)-であり、ここでRは、H、ハロ、C1〜5アルキル、C1〜5アルケニル、またはC1〜5アルキニルである。
【０２９６】
式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、IIb7、III、IIIa、IIIb、IIIc、IV、IVa、IVb、およびIVcの各々の化合物のいくつかの実施形態において、Y2は-C(=O)N(R)-であり、ここでRは、H、ハロ、C1〜5アルキル、C1〜5アルケニル、またはC1〜5アルキニルである。
【０２９７】
式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、IIb7、III、IIIa、IIIb、IIIc、IV、IVa、IVb、およびIVcの各々の化合物のいくつかの実施形態において、Y2は-S(=O)2CH2-である。
【０２９８】
式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、IIb7、III、IIIa、IIIb、IIIc、IV、IVa、IVb、およびIVcの各々の化合物のいくつかの実施形態において、Y2は-S(=O)CH2-である。
【０２９９】
式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、IIb7、III、IIIa、IIIb、IIIc、IV、IVa、IVb、およびIVcの各々の化合物のいくつかの実施形態において、Y2は-CH2S-である。
【０３００】
式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、IIb7、III、IIIa、IIIb、IIIc、IV、IVa、IVb、およびIVcの各々の化合物のいくつかの実施形態において、Y2は-CH2N(R)-であり、ここでRは、H、ハロ、C1〜5アルキル、C1〜5アルケニル、またはC1〜5アルキニルである。
【０３０１】
式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、IIb7、III、IIIa、IIIb、IIIc、IV、IVa、IVb、およびIVcの各々の化合物のいくつかの実施形態において、Y2は-CH2S(=O)2-である。
【０３０２】
式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、IIb7、III、IIIa、IIIb、IIIc、IV、IVa、IVb、およびIVcの各々の化合物のいくつかの実施形態において、Y2は-CH2S(=O)-である。
【０３０３】
式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、IIb7、III、IIIa、IIIb、IIIc、IV、IVa、IVb、およびIVcの各々の化合物のいくつかの実施形態において、Y2は-C(=O)O-である。
【０３０４】
式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、IIb7、III、IIIa、IIIb、IIIc、IV、IVa、IVb、およびIVcの各々の化合物のいくつかの実施形態において、Y2は-OC(=O)-である。
【０３０５】
式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、IIb7、III、IIIa、IIIb、IIIc、IV、IVa、IVb、およびIVcの各々の化合物のいくつかの実施形態において、Y2は-N(R)SO2-であり、ここでRは、H、ハロ、C1〜5アルキル、C1〜5アルケニル、またはC1〜5アルキニルである。
【０３０６】
式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、IIb7、III、IIIa、IIIb、IIIc、IV、IVa、IVb、およびIVcの各々の化合物のいくつかの実施形態において、Y2はエチレンである。
【０３０７】
式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、IIb7、III、IIIa、IIIb、IIIc、IV、IVa、IVb、およびIVcの各々の化合物のいくつかの実施形態において、Y2はプロピレンである。
【０３０８】
式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、IIb7、III、IIIa、IIIb、IIIc、IV、IVa、IVb、およびIVcの各々の化合物のいくつかの実施形態において、Y2はn-ブチレンである。
【０３０９】
式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、IIb7、III、IIIa、IIIb、IIIc、IV、IVa、IVb、およびIVcの各々の化合物のいくつかの実施形態において、Y2は-O-C1〜4アルキレン-N(R)C(=O)-であり、ここでRは、H、ハロ、C1〜5アルキル、C1〜5アルケニル、またはC1〜5アルキニルである。
【０３１０】
式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、IIb7、III、IIIa、IIIb、IIIc、IV、IVa、IVb、およびIVcの各々の化合物のいくつかの実施形態において、Y2は-O-C1〜4アルキレン-C(=O)N(R)-であり、ここでRは、H、ハロ、C1〜5アルキル、C1〜5アルケニル、またはC1〜5アルキニルである。
【０３１１】
式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、IIb7、III、IIIa、IIIb、IIIc、IV、IVa、IVb、およびIVcの各々の化合物のいくつかの実施形態において、Y2は-N(R)C(=O)-C1〜4アルキレン-O-であり、ここでRは、H、ハロ、C1〜5アルキル、C1〜5アルケニル、またはC1〜5アルキニルである。
【０３１２】
式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、IIb7、III、IIIa、IIIb、IIIc、IV、IVa、IVb、およびIVcの各々の化合物のいくつかの実施形態において、Y2は-C(=O)N(R)-C1〜4アルキレン-O-であり、ここでRは、H、ハロ、C1〜5アルキル、C1〜5アルケニル、またはC1〜5アルキニルである。
【０３１３】
式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、IIb7、III、IIIa、IIIb、IIIc、IV、IVa、IVb、およびIVcの各々の化合物のいくつかの実施形態において、Y2は-C1〜4アルキレン-S(=O)2-である。
【０３１４】
式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、IIb7、III、IIIa、IIIb、IIIc、IV、IVa、IVb、およびIVcの各々の化合物のいくつかの実施形態において、Y2は-C1〜4アルキレン-S(=O)-である。
【０３１５】
式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、IIb7、III、IIIa、IIIb、IIIc、IV、IVa、IVb、およびIVcの各々の化合物のいくつかの実施形態において、Y2は-S(=O)2-C1〜4アルキレン-である。
【０３１６】
式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、IIb7、III、IIIa、IIIb、IIIc、IV、IVa、IVb、およびIVcの各々の化合物のいくつかの実施形態において、Y2は-S(=O)-C1〜4アルキレン-である。
【０３１７】
式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、IIb7、III、IIIa、IIIb、IIIc、IV、IVa、IVb、およびIVcの各々の化合物のいくつかの実施形態において、Y2は-C1〜4アルキレン-SO2N(R)-であり、ここでRは、H、ハロ、C1〜5アルキル、C1〜5アルケニル、またはC1〜5アルキニルである。
【０３１８】
式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、IIb7、III、IIIa、IIIb、IIIc、IV、IVa、IVb、およびIVcの各々の化合物のいくつかの実施形態において、Y2は-C1〜4アルキレン-N(R)SO2-であり、ここでRは、H、ハロ、C1〜5アルキル、C1〜5アルケニル、またはC1〜5アルキニルである。
【０３１９】
式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、IIb7、III、IIIa、IIIb、IIIc、IV、IVa、IVb、およびIVcの各々の化合物のいくつかの実施形態において、Y2は-SO2N(R)-C1〜4アルキレン-であり、ここでRは、H、ハロ、C1〜5アルキル、C1〜5アルケニル、またはC1〜5アルキニルである。
【０３２０】
式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、IIb7、III、IIIa、IIIb、IIIc、IV、IVa、IVb、およびIVcの各々の化合物のいくつかの実施形態において、Y2は-N(R)SO2-C1〜4アルキレン-であり、ここでRは、H、ハロ、C1〜5アルキル、C1〜5アルケニル、またはC1〜5アルキニルである。
【０３２１】
式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、IIb7、III、IIIa、IIIb、IIIc、IV、IVa、IVb、およびIVcの各々の化合物のいくつかの実施形態において、Y2は-C1〜4アルキレン-O-C1〜4アルキレン-である。
【０３２２】
式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、IIb7、III、IIIa、IIIb、IIIc、IV、IVa、IVb、およびIVcの各々の化合物のいくつかの実施形態において、Y2は-O-C1〜4アルキレン-である。
【０３２３】
式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、IIb7、III、IIIa、IIIb、IIIc、IV、IVa、IVb、およびIVcの各々の化合物のいくつかの実施形態において、Y2は-C1〜4アルキレン-O-である。
【０３２４】
式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、IIb7、III、IIIa、IIIb、IIIc、IV、IVa、IVb、およびIVcの各々の化合物のいくつかの実施形態において、Y2は-S-C1〜4アルキレン-である。
【０３２５】
式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、IIb7、III、IIIa、IIIb、IIIc、IV、IVa、IVb、およびIVcの各々の化合物のいくつかの実施形態において、Y2は-C1〜4アルキレン-S-である。
【０３２６】
式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、IIb7、III、IIIa、IIIb、IIIc、IV、IVa、IVb、およびIVcの各々の化合物のいくつかの実施形態において、Y2は-C1〜4アルキレン-S-C1〜4アルキレン-である。
【０３２７】
式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、IIb7、III、IIIa、IIIb、IIIc、IV、IVa、IVb、およびIVcの各々の化合物のいくつかの実施形態において、Y2は-N(R)-C1〜4アルキレン-であり、ここでRは、H、ハロ、C1〜5アルキル、C1〜5アルケニル、またはC1〜5アルキニルである。
【０３２８】
式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、IIb7、III、IIIa、IIIb、IIIc、IV、IVa、IVb、およびIVcの各々の化合物のいくつかの実施形態において、Y2は-C1〜4アルキレン-N(R)-であり、ここでRは、H、ハロ、C1〜5アルキル、C1〜5アルケニル、またはC1〜5アルキニルである。
【０３２９】
式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、IIb7、III、IIIa、IIIb、IIIc、IV、IVa、IVb、およびIVcの各々の化合物のいくつかの実施形態において、Y2は-C1〜4アルキレン-N(R)-C1〜4アルキレン-であり、ここでRは、H、ハロ、C1〜5アルキル、C1〜5アルケニル、またはC1〜5アルキニルである。
【０３３０】
式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、IIb7、III、IIIa、IIIb、IIIc、IV、IVa、IVb、およびIVcの各々の化合物のいくつかの実施形態において、Y2は-C1〜4アルキレン-C(=O)-O-C1〜4アルキレン-である。
【０３３１】
式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、IIb7、III、IIIa、IIIb、IIIc、IV、IVa、IVb、およびIVcの各々の化合物のいくつかの実施形態において、Y2は-C1〜4アルキレン-O-C(=O)-C1〜4アルキレン-である。
【０３３２】
式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、IIb7、III、IIIa、IIIb、IIIc、IV、IVa、IVb、およびIVcの各々の化合物のいくつかの実施形態において、Y2は-C1〜4アルキレン-C(=O)-N(R)-C1〜4アルキレン-であり、ここでRは、H、ハロ、C1〜5アルキル、C1〜5アルケニル、またはC1〜5アルキニルである。
【０３３３】
式I、Ia、Ib、II、IIa、IIb、IIb7、III、IIIa、IIIb、IIIc、IV、IVa、IVb、およびIVcの各々の化合物のいくつかの実施形態において、Y2は-C1〜4アルキレン-N(R)-C(=O)-C1〜4アルキレン-であり、ここでRは、H、ハロ、C1〜5アルキル、C1〜5アルケニル、またはC1〜5アルキニルである。
【０３３４】
式II、IIa、IIa1、IIa2、IIb、IIb1、IIb2、IIb3、IIc、IId、III、IIIa、IIIa1、IIIa2、IIIb、IIIb1、IIIb2、IIIb3、IV、IVa、IVa1、IVa2、IVb、IVb1、およびIVb2の各々の化合物のいくつかの実施形態において、Y3は、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、二価のフェニル、二価のピリジニル、または二価のピリミジニルであり、ここで任意の環炭素は独立して、そして二価の環の場合には独立してさらに、ハロ、C1〜5アルキル、ニトロ、シアノ、トリハロメチル、C1〜5アルコキシ、C-アミド、N-アミド、スルホンアミド、アミノ、アミノスルホニル、ヒドロキシル、メルカプト、アルキルチオ、スルホニル、またはスルフィニルで必要に応じて置換されており、ここでC1〜5アルキル、C1〜5アルコキシ、C-アミド、N-アミド、アミノ、およびアルキルチオは、各々必要に応じて、ヘテロシクロ、シクロアルキル、またはアミノで置換されている。
【０３３５】
式III、IIIa、IIIa1、IIIa2、IIIa3、IIIa4、IIIb、IIIb1、IIIb2、IIIb3、IIIb4、IIIb5、IIIb6、IV、IVa、IVa1、IVa2、Iva3、IVa4、IVb、IVb1、IVb2、IVb3、およびIVb4の各々の化合物のいくつかの実施形態において、Y4は、必要に応じて存在し、そして存在する場合、アリール、ヘテロアリール、炭素環、または複素環であり、ここで任意の環炭素原子は独立して、ハロ、C1〜5アルキル、ニトロ、シアノ、トリハロメチル、C1〜5アルコキシ、C-アミド、N-アミド、スルホンアミド、アミノ、アミノスルホニル、ヒドロキシル、メルカプト、アルキルチオ、スルホニル、スルフィニルで必要に応じて置換されており、ここでC1〜5アルキル、C1〜5アルコキシ、C-アミド、N-アミド、アミノ、およびアルキルチオは、各々必要に応じて、ヘテロシクロ、シクロアルキル、またはアミノで置換されている。
【０３３６】
式III、IIIa、IIIa1、IIIa2、IIIa3、IIIa4、IIIb、IIIb1、IIIb2、IIIb3、IIIb4、IIIb5、IIIb6、IV、IVa、IVa1、IVa2、Iva3、IVa4、IVb、IVb1、IVb2、IVb3、およびIVb4の各々の化合物のいくつかの実施形態において、Y4は存在する。
【０３３７】
式III、IIIa、IIIa1、IIIa2、IIIa3、IIIa4、IIIb、IIIb1、IIIb2、IIIb3、IIIb4、IIIb5、IIIb6、IV、IVa、IVa1、IVa2、Iva3、IVa4、IVb、IVb1、IVb2、IVb3、およびIVb4の各々の化合物のいくつかの実施形態において、Y4は、フェニル、モルホリノ、ピペラジニル、オキシジアゾリル、オキサゾリル、ピロリジニル、チエニル(チオフェニル)、ベンゾ[b]チエニル、ナフト[2,3-b]チエニル、チアントレニル、フリル(フラニル)、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサチイニル、ピロリル(例えば、2H-ピロリル)、ピロリン、イミダゾリル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、ピリジル(ピリジニル)(例えば、2-ピリジル、3-ピリジル、および4-ピリジル)、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、3H-インドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、4H-キノリジニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、シンノリニル、プテリジニル、カルバゾリル、β-カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、イソチアゾリル、チアゾリル、フェノチアジニル、イソオキサゾリル、フラザニル、フェノキサジニル、1,4-ジヒドロキノキサリン-2,3-ジオン、7-アミノイソクマリン、ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、ピラゾロ[1,5-a]ピリミジニル(例えば、ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)、1,2-ベンゾイソオキサゾール-3-イル、ベンゾイミダゾリル、2-オキソインドリル、2-オキソベンゾイミダゾリル、トリアジン、ジオキソラニル（dioxoanyl）、ジチアニル、チオモルホリニル、トリチアニル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、およびシクロヘキセニルから選択される基であり、ここでこれらの基の各々は、式IIIにおいてY4について定義されたように必要に応じて置換されている。
【０３３８】
式III、IIIa、IIIa1、IIIa2、IIIa3、IIIa4、IIIb、IIIb1、IIIb2、IIIb3、IIIb4、IIIb5、IIIb6、IV、IVa、IVa1、IVa2、Iva3、IVa4、IVb、IVb1、IVb2、IVb3、およびIVb4の各々の化合物のいくつかの実施形態において、Y4は、フェニル、2-ピリジニル、3-ピリジニル、4-ピリジニル、ピリミジニル、モルホリノ、ピペラジニル、オキシジアゾリル、オキサゾリル、ピロリジニル、イミダゾリル、およびピペリジニルから選択される基であり、ここでこれらの基の各々は、式IIIにおいてY4について定義されたように必要に応じて置換されている。
【０３３９】
式III、IIIa、IIIa1、IIIa2、IIIa3、IIIa4、IIIb、IIIb1、IIIb2、IIIb3、IIIb4、IIIb5、IIIb6、IV、IVa、IVa1、IVa2、Iva3、IVa4、IVb、IVb1、IVb2、IVb3、およびIVb4の各々の化合物のいくつかの実施形態において、Y4は:
【０３４０】
【化７６】
2013522171.tif 000077
から選択される基であり、ここでVは、NまたはC(H)であり、そしてWは、N、O、C(H)、またはSであり、ここで任意の環原子は独立して、ハロ、C1〜5アルキル、ニトロ、シアノ、トリハロメチル、C1〜5アルコキシ、C-アミド、N-アミド、スルホンアミド、アミノ、アミノスルホニル、ヒドロキシル、メルカプト、アルキルチオ、スルホニル、スルフィニルで必要に応じて置換されており、ここでC1〜5アルキル、C1〜5アルコキシ、C-アミド、N-アミド、アミノ、およびアルキルチオは、各々必要に応じて、ヘテロシクロ、シクロアルキル、またはアミノで置換されている。
【０３４１】
式Ib、IIb、IIIb、IIIb10、IIIb11、IIIc、IVb、IVb7、IVb8、およびIVcの各々の化合物のいくつかの実施形態において、S、T、U、およびVのうちの少なくとも２個が窒素である。式Ib、IIb、IIIb、IIIb10、IIIb11、IIIc、IVb、IVb7、IVb8、およびIVcの各々の化合物のいくつかの実施形態において、Sのみが窒素である。式Ib、IIb、IIIb、IIIb10、IIIb11、IIIc、IVb、IVb7、IVb8、およびIVcの各々の化合物のいくつかの実施形態において、Tのみが窒素である。式Ib、IIb、IIIb、IIIb10、IIIb11、IIIc、IVb、IVb7、IVb8、およびIVcの各々の化合物のいくつかの実施形態において、Uのみが窒素である。式Ib、IIb、IIIb、IIIb10、IIIb11、IIIc、IVb、IVb7、IVb8、およびIVcの各々の化合物のいくつかの実施形態において、Vのみが窒素である。式Ib、IIb、IIIb、IIIb10、IIIb11、IIIc、IVb、IVb7、IVb8、およびIVcの各々の化合物のいくつかの実施形態において、TおよびVが窒素である。式Ib、IIb、IIIb、IIIb10、IIIb11、IIIc、IVb、IVb7、IVb8、およびIVcの各々の化合物のいくつかの実施形態において、SおよびUが窒素である。
【０３４２】
式III、IIIb、IIIb1、IIIb2、IIIb3、IIIb4、IIIb5、IIIb6、IIIb7、IIIb8、IIIb9、IIIb10、IIIb11、IIIc、IV、IVb、IVb1、IVb2、IVb3、IVb4、IVb5、IVb6、IVb7、IVb8、およびIVcの各々の化合物のいくつかの実施形態において、Yは非置換3-ピリジニルであり、そしてqは1である。
【０３４３】
式III、IIIb、IIIb1、IIIb2、IIIb3、IIIb4、IIIb5、IIIb6、IIIb7、IIIb8、IIIb9、IIIb10、IIIb11、IIIc、IV、IVb、IVb1、IVb2、IVb3、IVb4、IVb5、IVb6、IVb7、IVb8、およびIVcの各々の化合物のいくつかの実施形態において、Yは非置換3-ピリジニルであり、qは1であり、そしてpは0である。
【０３４４】
式III、IIIb、IIIb1、IIIb2、IIIb3、IIIb4、IIIb5、IIIb6、IIIb7、IIIb8、IIIb9、IIIb10、IIIb11、IIIc、IV、IVb、IVb1、IVb2、IVb3、IVb4、IVb5、IVb6、IVb7、IVb8、およびIVcの各々の化合物のいくつかの実施形態において、Yは非置換3-ピリジニルであり、qは1であり、pは0であり、そしてoは0である。
【０３４５】
式III、IIIb、IIIb1、IIIb2、IIIb3、IIIb4、IIIb5、IIIb6、IIIb7、IIIb8、IIIb9、IIIb10、IIIb11、IIIc、IV、IVb、IVb1、IVb2、IVb3、IVb4、IVb5、IVb6、IVb7、IVb8、およびIVcの各々の化合物のいくつかの実施形態において、Yは非置換3-ピリジニルであり、qは1であり、pは0であり、そしてoは0である。
【０３４６】
式III、IIIb、IIIb1、IIIb2、IIIb3、IIIb4、IIIb5、IIIb6、IIIb7、IIIb8、IIIb9、IIIb10、IIIb11、IIIc、IV、IVb、IVb1、IVb2、IVb3、IVb4、IVb5、IVb6、IVb7、IVb8、およびIVcの各々の化合物のいくつかの実施形態において、Yは非置換3-ピリジニルであり、qは1であり、pは0であり、oは0であり、そしてR6は存在しない。
【０３４７】
式III、IIIa、IIIa1、IIIa2、IIIa3、IIIa4、IIIa5、IIIa6、IV、IVa、IVa1、IVa2、Iva3、IVa4、IVa5、およびIVa6の各々の化合物のいくつかの実施形態において、Yは非置換3-ピリジニルであり、そしてqは1である。
【０３４８】
式III、IIIa、IIIa1、IIIa2、IIIa3、IIIa4、IIIa5、IIIa6、IV、IVa、IVa1、IVa2、Iva3、IVa4、IVa5、およびIVa6の各々の化合物のいくつかの実施形態において、Yは非置換3-ピリジニルであり、qは1であり、そしてnは、4、5、または6である。
【０３４９】
式III、IIIa、IIIa1、IIIa2、IIIa3、IIIa4、IIIa5、IIIa6、IV、IVa、IVa1、IVa2、Iva3、IVa4、IVa5、およびIVa6の各々の化合物のいくつかの実施形態において、Yは非置換3-ピリジニルであり、qは1であり、nは、4、5、または6であり、そしてnおよびqのメチレン基は、全て完全飽和である。
【０３５０】
式Ib、Ib1、Ib2、Ib3、IIb、IIb1、IIb2、IIb3、IIb4、IIb5、IIb6、およびIIb7の各々の化合物のいくつかの実施形態において、R6およびR7は存在しない。
【０３５１】
式Ib、Ib1、Ib2、Ib3、IIb、IIb1、IIb2、IIb3、IIb4、IIb5、IIb6、およびIIb7の各々の化合物のいくつかの実施形態において、R6およびR7は存在せず、そして任意のメチレン基が完全飽和である。
【０３５２】
式Ia、Ia1、Ia2、IIa、IIa1、IIa2、IIa3、およびIIa4の各々の化合物のいくつかの実施形態において、nは、4、5、または6であり、そしてR7は存在しない。
【０３５３】
式Ia、Ia1、Ia2、IIa、IIa1、IIa2、IIa3、およびIIa4の各々の化合物のいくつかの実施形態において、nは、4、5、または6であり、R7は存在せず、そして任意のメチレン基が完全飽和である。
【０３５４】
本発明の化合物は、本明細書中に示されるような、式I、Ia、Ia1、Ia2、Ib、Ib1、Ib2、Ib3、Ic、Id、II、IIa、IIa1、IIa2、IIa3、IIa4、IIb、IIb1、IIb2、IIb3、IIb4、IIb5、IIb6、IIb7、IIc、IIc1、IId、IId1、III、IIIa、IIIa1、IIIa2、IIIa3、IIIa4、IIIa5、IIIa6、IIIb、IIIb1、IIIb2、IIIb3、IIIb4、IIIb5、IIIb6、IIIb7、IIIb8、IIIb9、IIIb10、IIIb11、IIIc、IV、IVa、IVa1、IVa2、Iva3、IVa4、IVa5、IVa6、IVb、IVb1、IVb2、IVb3、IVb4、IVb5、IVb6、IVb7、IVb8、およびIVcの化合物、ならびに表1Aおよび1B、2、3Aおよび3B、および4の化合物、ならびにこれらの任意のものについて、その立体科学的に異性体の形態を包含する。本発明の化合物はまた、本明細書中に示されるような、式I、Ia、Ia1、Ia2、Ib、Ib1、Ib2、Ib3、Ic、Id、II、IIa、IIa1、IIa2、IIa3、IIa4、IIb、IIb1、IIb2、IIb3、IIb4、IIb5、IIb6、IIb7、IIc、IIc1、IId、IId1、III、IIIa、IIIa1、IIIa2、IIIa3、IIIa4、IIIa5、IIIa6、IIIb、IIIb1、IIIb2、IIIb3、IIIb4、IIIb5、IIIb6、IIIb7、IIIb8、IIIb9、IIIb10、IIIb11、IIIc、IV、IVa、IVa1、IVa2、Iva3、IVa4、IVa5、IVa6、IVb、IVb1、IVb2、IVb3、IVb4、IVb5、IVb6、IVb7、IVb8、およびIVcの化合物、ならびに表1Aおよび1B、2、3Aおよび3B、および4の化合物の、薬学的に受容可能な塩、プロドラッグ、N-オキシド形態、第四級アミン、および溶媒和物を包含する。
【０３５５】
治療用途のために、本明細書中に示されるような、式I、Ia、Ia1、Ia2、Ib、Ib1、Ib2、Ib3、Ic、Id、II、IIa、IIa1、IIa2、IIa3、IIa4、IIb、IIb1、IIb2、IIb3、IIb4、IIb5、IIb6、IIb7、IIc、IIc1、IId、IId1、III、IIIa、IIIa1、IIIa2、IIIa3、IIIa4、IIIa5、IIIa6、IIIb、IIIb1、IIIb2、IIIb3、IIIb4、IIIb5、IIIb6、IIIb7、IIIb8、IIIb9、IIIb10、IIIb11、IIIc、IV、IVa、IVa1、IVa2、Iva3、IVa4、IVa5、IVa6、IVb、IVb1、IVb2、IVb3、IVb4、IVb5、IVb6、IVb7、IVb8、およびIVcの化合物、ならびに表1Aおよび1B、2、3Aおよび3B、および4の化合物の塩は、その対イオンが薬学的に受容可能である、特定の塩である。しかし、薬学的に受容可能ではない酸および塩基の塩もまた、例えば、薬学的に受容可能な化合物の調製または精製において用途を見出し得る。薬学的に受容可能であろうとそうでなかろうと、全ての塩が、本発明の範囲内である。
【０３５６】
本明細書中に記載されるような、薬学的に受容可能な付加塩は、本明細書中に示されるような、式I、Ia、Ia1、Ia2、Ib、Ib1、Ib2、Ib3、Ic、Id、II、IIa、IIa1、IIa2、IIa3、IIa4、IIb、IIb1、IIb2、IIb3、IIb4、IIb5、IIb6、IIb7、IIc、IIc1、IId、IId1、III、IIIa、IIIa1、IIIa2、IIIa3、IIIa4、IIIa5、IIIa6、IIIb、IIIb1、IIIb2、IIIb3、IIIb4、IIIb5、IIIb6、IIIb7、IIIb8、IIIb9、IIIb10、IIIb11、IIIc、IV、IVa、IVa1、IVa2、Iva3、IVa4、IVa5、IVa6、IVb、IVb1、IVb2、IVb3、IVb4、IVb5、IVb6、IVb7、IVb8、およびIVcの化合物、ならびに表1Aおよび1B、2、3Aおよび3B、および4の化合物が形成し得る、薬学的に活性な非毒性の酸付加塩形態を包含することを意味する。これらの塩は、その塩基形態を、例えば、無機酸（例えば、ハロゲン化水素酸（例えば、塩酸、および臭化水素酸など）;硫酸;硝酸;ならびにリン酸など）;あるいは有機酸（例えば、酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ-酢酸、2-ヒドロキシプロパン酸、2-オキソプロパン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、2-ヒドロキシ-1,2,3-プロパントリカルボン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、4-メチルベンゼンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、2-ヒドロキシ安息香酸、4-アミノ-2-ヒドロキシ安息香酸など）のような適切な酸で処理することによって、簡便に得られ得る。逆に、この塩は、アルカリでの処理によってその遊離塩基形態に転換され得る。
【０３５７】
酸性プロトンを含む、本明細書中に示されるような、式I、Ia、Ia1、Ia2、Ib、Ib1、Ib2、Ib3、Ic、Id、II、IIa、IIa1、IIa2、IIa3、IIa4、IIb、IIb1、IIb2、IIb3、IIb4、IIb5、IIb6、IIb7、IIc、IIc1、IId、IId1、III、IIIa、IIIa1、IIIa2、IIIa3、IIIa4、IIIa5、IIIa6、IIIb、IIIb1、IIIb2、IIIb3、IIIb4、IIIb5、IIIb6、IIIb7、IIIb8、IIIb9、IIIb10、IIIb11、IIIc、IV、IVa、IVa1、IVa2、Iva3、IVa4、IVa5、IVa6、IVb、IVb1、IVb2、IVb3、IVb4、IVb5、IVb6、IVb7、IVb8、およびIVcの化合物、ならびに表1Aおよび1B、2、3Aおよび3B、および4の化合物は、適切な有機塩基および無機塩基での処理によって、その薬学的に活性な非毒性の金属付加塩またはアミン付加塩に転換され得る。適切な塩基塩形態としては、例えば、アンモニウム塩、アルカリ金属塩およびアルカリ土類金属塩（例えば、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、およびカルシウム塩など）、有機塩基との塩（例えば、第一級、第二級および第三級の、脂肪族アミンおよび芳香族アミン（例えば、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、４種のブチルアミン異性体、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジエタノールアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ジ-n-ブチルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、キヌクリジン、ピリジン、キノリンおよびイソキノリン、ベンザチン、N-メチル-D-グルカミン、2-アミノ-2-(ヒドロキシメチル)-1,3-プロパンジオール、ヒドラバミン）の塩）、ならびにアミノ酸（例えば、アルギニンおよびリジンなど）との塩が挙げられる。逆に、この塩形態は、酸での処理によって、その遊離酸形態に転換され得る。
【０３５８】
用語付加塩はまた、本明細書中に示されるような、式I、Ia、Ia1、Ia2、Ib、Ib1、Ib2、Ib3、Ic、Id、II、IIa、IIa1、IIa2、IIa3、IIa4、IIb、IIb1、IIb2、IIb3、IIb4、IIb5、IIb6、IIb7、IIc、IIc1、IId、IId1、III、IIIa、IIIa1、IIIa2、IIIa3、IIIa4、IIIa5、IIIa6、IIIb、IIIb1、IIIb2、IIIb3、IIIb4、IIIb5、IIIb6、IIIb7、IIIb8、IIIb9、IIIb10、IIIb11、IIIc、IV、IVa、IVa1、IVa2、Iva3、IVa4、IVa5、IVa6、IVb、IVb1、IVb2、IVb3、IVb4、IVb5、IVb6、IVb7、IVb8、およびIVcの化合物、ならびに表1Aおよび1B、2、3Aおよび3B、および4の化合物が形成し得る、水和物および溶媒付加形態を包含する。このような形態の例は、例えば、水和物およびアルコール和物などである。
【０３５９】
用語「第四級アミン」とは、本明細書中で使用される場合、本明細書中に示されるような、式I、Ia、Ia1、Ia2、Ib、Ib1、Ib2、Ib3、Ic、Id、II、IIa、IIa1、IIa2、IIa3、IIa4、IIb、IIb1、IIb2、IIb3、IIb4、IIb5、IIb6、IIb7、IIc、IIc1、IId、IId1、III、IIIa、IIIa1、IIIa2、IIIa3、IIIa4、IIIa5、IIIa6、IIIb、IIIb1、IIIb2、IIIb3、IIIb4、IIIb5、IIIb6、IIIb7、IIIb8、IIIb9、IIIb10、IIIb11、IIIc、IV、IVa、IVa1、IVa2、Iva3、IVa4、IVa5、IVa6、IVb、IVb1、IVb2、IVb3、IVb4、IVb5、IVb6、IVb7、IVb8、およびIVcの化合物、ならびに表1Aおよび1B、2、3Aおよび3B、および4の化合物が、本明細書中に示されるような、式I、Ia、Ia1、Ia2、Ib、Ib1、Ib2、Ib3、Ic、Id、II、IIa、IIa1、IIa2、IIa3、IIa4、IIb、IIb1、IIb2、IIb3、IIb4、IIb5、IIb6、IIb7、IIc、IIc1、IId、IId1、III、IIIa、IIIa1、IIIa2、IIIa3、IIIa4、IIIa5、IIIa6、IIIb、IIIb1、IIIb2、IIIb3、IIIb4、IIIb5、IIIb6、IIIb7、IIIb8、IIIb9、IIIb10、IIIb11、IIIc、IV、IVa、IVa1、IVa2、Iva3、IVa4、IVa5、IVa6、IVb、IVb1、IVb2、IVb3、IVb4、IVb5、IVb6、IVb7、IVb8、およびIVcの化合物、ならびに表1Aおよび1B、2、3Aおよび3B、および4の化合物のうちの１つの塩基性窒素と、適切な第四級化剤（例えば、必要に応じて置換されたアルキルハロゲン化物、アリールハロゲン化物、またはアリールアルキルハロゲン化物（例えば、ヨウ化メチルまたはヨウ化ベンジル））との間での反応によって形成し得る、第四級アンモニウム塩を規定する。良好な脱離基を有する他の反応物質（例えば、トリフルオロメタンスルホン酸アルキル、メタンスルホン酸アルキル、およびp-トルエンスルホン酸アルキル）もまた使用され得る。第四級アミンは、正に荷電した窒素を有する。薬学的に受容可能な対イオンとしては、塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン、トリフルオロ酢酸イオン、および酢酸イオンが挙げられる。選択された対イオンは、イオン交換樹脂を使用して導入され得る。
【０３６０】
本明細書中に示されるような、式I、Ia、Ia1、Ia2、Ib、Ib1、Ib2、Ib3、Ic、Id、II、IIa、IIa1、IIa2、IIa3、IIa4、IIb、IIb1、IIb2、IIb3、IIb4、IIb5、IIb6、IIb7、IIc、IIc1、IId、IId1、III、IIIa、IIIa1、IIIa2、IIIa3、IIIa4、IIIa5、IIIa6、IIIb、IIIb1、IIIb2、IIIb3、IIIb4、IIIb5、IIIb6、IIIb7、IIIb8、IIIb9、IIIb10、IIIb11、IIIc、IV、IVa、IVa1、IVa2、Iva3、IVa4、IVa5、IVa6、IVb、IVb1、IVb2、IVb3、IVb4、IVb5、IVb6、IVb7、IVb8、およびIVcの化合物、ならびに表1Aおよび1B、2、3Aおよび3B、および4の化合物の、薬学的に受容可能な塩は、当該分野において公知である、無機酸とのアルカリ性塩、および／または有機酸との塩により例示される、全ての塩を包含する。さらに、薬学的に受容可能な塩としては、無機塩基の酸塩、および有機塩基の酸塩が挙げられる。これらの水和物および溶媒和物などもまた、本発明に包含される。さらに、N-オキシド化合物もまた、本発明に包含される。
【０３６１】
本明細書中に示されるような、式I、Ia、Ia1、Ia2、Ib、Ib1、Ib2、Ib3、Ic、Id、II、IIa、IIa1、IIa2、IIa3、IIa4、IIb、IIb1、IIb2、IIb3、IIb4、IIb5、IIb6、IIb7、IIc、IIc1、IId、IId1、III、IIIa、IIIa1、IIIa2、IIIa3、IIIa4、IIIa5、IIIa6、IIIb、IIIb1、IIIb2、IIIb3、IIIb4、IIIb5、IIIb6、IIIb7、IIIb8、IIIb9、IIIb10、IIIb11、IIIc、IV、IVa、IVa1、IVa2、Iva3、IVa4、IVa5、IVa6、IVb、IVb1、IVb2、IVb3、IVb4、IVb5、IVb6、IVb7、IVb8、およびIVcの化合物、ならびに表1Aおよび1B、2、3Aおよび3B、および4の化合物、ならびにそれらのN-オキシド、付加塩、第四級アミンおよび立体化学的に異性体の形態のうちのいくつかは、１個以上のキラル中心を含み得、そして立体化学的に異性体の形態として存在し得ることが、理解される。
【０３６２】
用語「立体化学的に異性体の形態」は、本明細書中で使用される場合、本明細書中に示されるような、式I、Ia、Ia1、Ia2、Ib、Ib1、Ib2、Ib3、Ic、Id、II、IIa、IIa1、IIa2、IIa3、IIa4、IIb、IIb1、IIb2、IIb3、IIb4、IIb5、IIb6、IIb7、IIc、IIc1、IId、IId1、III、IIIa、IIIa1、IIIa2、IIIa3、IIIa4、IIIa5、IIIa6、IIIb、IIIb1、IIIb2、IIIb3、IIIb4、IIIb5、IIIb6、IIIb7、IIIb8、IIIb9、IIIb10、IIIb11、IIIc、IV、IVa、IVa1、IVa2、Iva3、IVa4、IVa5、IVa6、IVb、IVb1、IVb2、IVb3、IVb4、IVb5、IVb6、IVb7、IVb8、およびIVcの化合物、ならびに表1Aおよび1B、2、3Aおよび3B、および4の化合物、ならびにそれらのN-オキシド、付加塩、第四級アミンまたは生理学的に機能性の誘導体がとり得る、全ての可能な立体異性体を定義する。他に記載されも示されもしない限り、化合物の化学的指定は、全ての可能な立体化学的に異性体の形態の混合物を記載し、これらの混合物は、本明細書中に示されるような、式I、Ia、Ia1、Ia2、Ib、Ib1、Ib2、Ib3、Ic、Id、II、IIa、IIa1、IIa2、IIa3、IIa4、IIb、IIb1、IIb2、IIb3、IIb4、IIb5、IIb6、IIb7、IIc、IIc1、IId、IId1、III、IIIa、IIIa1、IIIa2、IIIa3、IIIa4、IIIa5、IIIa6、IIIb、IIIb1、IIIb2、IIIb3、IIIb4、IIIb5、IIIb6、IIIb7、IIIb8、IIIb9、IIIb10、IIIb11、IIIc、IV、IVa、IVa1、IVa2、Iva3、IVa4、IVa5、IVa6、IVb、IVb1、IVb2、IVb3、IVb4、IVb5、IVb6、IVb7、IVb8、およびIVcの化合物、ならびに表1Aおよび1B、2、3Aおよび3B、および4の化合物、ならびにそれらのN-オキシド、塩、溶媒和物または第四級アミンの、基本分子構造の全ての可能なジアステレオマーおよびエナンチオマー、ならびに個々の異性体形態（他の異性体を実質的に含まない、すなわち、10%未満、好ましくは5%未満、特に2%、そして最も好ましくは1%未満の、他の異性体を伴う）の各々を含む。具体的には、ステレオジェン中心は、R配置またはS配置を有し得、二価の環式(部分)飽和基上の置換基は、シス配置またはトランス配置のいずれかを有し得る。二重結合を含む化合物は、この二重結合において、E立体化学またはZ立体化学を有し得る。本明細書中に示されるような、式I、Ia、Ia1、Ia2、Ib、Ib1、Ib2、Ib3、Ic、Id、II、IIa、IIa1、IIa2、IIa3、IIa4、IIb、IIb1、IIb2、IIb3、IIb4、IIb5、IIb6、IIb7、IIc、IIc1、IId、IId1、III、IIIa、IIIa1、IIIa2、IIIa3、IIIa4、IIIa5、IIIa6、IIIb、IIIb1、IIIb2、IIIb3、IIIb4、IIIb5、IIIb6、IIIb7、IIIb8、IIIb9、IIIb10、IIIb11、IIIc、IV、IVa、IVa1、IVa2、Iva3、IVa4、IVa5、IVa6、IVb、IVb1、IVb2、IVb3、IVb4、IVb5、IVb6、IVb7、IVb8、およびIVcの化合物、ならびに表1Aおよび1B、2、3Aおよび3B、および4の化合物の、立体化学的に異性体の形態は、本発明の範囲内に含まれることが完全に意図される。
【０３６３】
「N-オキシド」とは、１個または数個の窒素原子がいわゆるN-オキシドに酸化されている、本明細書中に示されるような、式I、Ia、Ia1、Ia2、Ib、Ib1、Ib2、Ib3、Ic、Id、II、IIa、IIa1、IIa2、IIa3、IIa4、IIb、IIb1、IIb2、IIb3、IIb4、IIb5、IIb6、IIb7、IIc、IIc1、IId、IId1、III、IIIa、IIIa1、IIIa2、IIIa3、IIIa4、IIIa5、IIIa6、IIIb、IIIb1、IIIb2、IIIb3、IIIb4、IIIb5、IIIb6、IIIb7、IIIb8、IIIb9、IIIb10、IIIb11、IIIc、IV、IVa、IVa1、IVa2、Iva3、IVa4、IVa5、IVa6、IVb、IVb1、IVb2、IVb3、IVb4、IVb5、IVb6、IVb7、IVb8、およびIVcの化合物、ならびに表1Aおよび1B、2、3Aおよび3B、および4の化合物を包含することを意味する。
【０３６４】
本明細書中に示されるような、式I、Ia、Ia1、Ia2、Ib、Ib1、Ib2、Ib3、Ic、Id、II、IIa、IIa1、IIa2、IIa3、IIa4、IIb、IIb1、IIb2、IIb3、IIb4、IIb5、IIb6、IIb7、IIc、IIc1、IId、IId1、III、IIIa、IIIa1、IIIa2、IIIa3、IIIa4、IIIa5、IIIa6、IIIb、IIIb1、IIIb2、IIIb3、IIIb4、IIIb5、IIIb6、IIIb7、IIIb8、IIIb9、IIIb10、IIIb11、IIIc、IV、IVa、IVa1、IVa2、Iva3、IVa4、IVa5、IVa6、IVb、IVb1、IVb2、IVb3、IVb4、IVb5、IVb6、IVb7、IVb8、およびIVcの化合物、ならびに表1Aおよび1B、2、3Aおよび3B、および4の化合物のうちのいくつかはまた、それらの互変異性形態で存在し得る。このような形態は、上記式には明示的に示されないが、本発明の範囲内に含まれると意図される。
【０３６５】
好ましい実施形態において、以下の実施例(すなわち、細胞傷害性アッセイ)に記載されるような細胞傷害性アッセイにおいて決定される場合に、約100nM未満のIC50を有する本発明の化合物、例えば、表1Aおよび1Bおよび3Aおよび3Bに列挙される化合物が提供される。
【０３６６】
本発明の化合物（例えば、本明細書中に示されるような、式I、Ia、Ia1、Ia2、Ib、Ib1、Ib2、Ib3、Ic、Id、II、IIa、IIa1、IIa2、IIa3、IIa4、IIb、IIb1、IIb2、IIb3、IIb4、IIb5、IIb6、IIb7、IIc、IIc1、IId、IId1、III、IIIa、IIIa1、IIIa2、IIIa3、IIIa4、IIIa5、IIIa6、IIIb、IIIb1、IIIb2、IIIb3、IIIb4、IIIb5、IIIb6、IIIb7、IIIb8、IIIb9、IIIb10、IIIb11、IIIc、IV、IVa、IVa1、IVa2、Iva3、IVa4、IVa5、IVa6、IVb、IVb1、IVb2、IVb3、IVb4、IVb5、IVb6、IVb7、IVb8、およびIVcの化合物、ならびに表1Aおよび1B、2、3Aおよび3B、および4の化合物）の全てにおいて、任意の結合した水素原子への言及はまた、同じ位置に結合したジュウテリウム原子を包含し得る。水素原子をジュウテリウム原子で置き換えることは、当該分野において通常のことである。例えば、米国特許第5,149,820号および同第7,317,039号（これらは、その全体が本明細書中に参考として援用される）を参照のこと。このようなジュウテリウム化は時々、その水素化対応物と機能的に区別できない化合物をもたらすが、頻繁には、非ジュウテリウム化形態に対して特性が有利に変化した化合物をもたらす。例えば、特定の例において、特定の結合した水素原子をジュウテリウム原子で置き換えることにより、非ジュウテリウム化化合物に対して、ジュウテリウム化化合物の異化作用が遅くなり、その結果、このジュウテリウム化化合物は、このような化合物を投与された個体の身体内で、より長い半減期を示す。このことは、水素化化合物の異化作用がシトクロムP450系により媒介される場合に、特にそうである。Kushnerら,Can.J.Physiol.Pharmacol.(1999)77:79-88（これは、その全体が本明細書中に参考として援用される）を参照のこと。
【０３６７】
3.薬学的組成物および処方物
別の局面において、本発明は、本発明の化合物（例えば、本明細書中に示されるような、式I、Ia、Ia1、Ia2、Ib、Ib1、Ib2、Ib3、Ic、Id、II、IIa、IIa1、IIa2、IIa3、IIa4、IIb、IIb1、IIb2、IIb3、IIb4、IIb5、IIb6、IIb7、IIc、IIc1、IId、IId1、III、IIIa、IIIa1、IIIa2、IIIa3、IIIa4、IIIa5、IIIa6、IIIb、IIIb1、IIIb2、IIIb3、IIIb4、IIIb5、IIIb6、IIIb7、IIIb8、IIIb9、IIIb10、IIIb11、IIIc、IV、IVa、IVa1、IVa2、Iva3、IVa4、IVa5、IVa6、IVb、IVb1、IVb2、IVb3、IVb4、IVb5、IVb6、IVb7、IVb8、およびIVcの化合物、ならびに表1Aおよび1B、2、3Aおよび3B、および4の化合物）のうちの１つ、および薬学的に受容可能な賦形剤からなる、医薬または薬学的組成物として使用するための組成物をさらに提供する。このような実施形態のうちのいくつかにおいて、この医薬または薬学的組成物は、治療的または予防的に有効量の、本明細書中に示されるような、式I、Ia、Ia1、Ia2、Ib、Ib1、Ib2、Ib3、Ic、Id、II、IIa、IIa1、IIa2、IIa3、IIa4、IIb、IIb1、IIb2、IIb3、IIb4、IIb5、IIb6、IIb7、IIc、IIc1、IId、IId1、III、IIIa、IIIa1、IIIa2、IIIa3、IIIa4、IIIa5、IIIa6、IIIb、IIIb1、IIIb2、IIIb3、IIIb4、IIIb5、IIIb6、IIIb7、IIIb8、IIIb9、IIIb10、IIIb11、IIIc、IV、IVa、IVa1、IVa2、Iva3、IVa4、IVa5、IVa6、IVb、IVb1、IVb2、IVb3、IVb4、IVb5、IVb6、IVb7、IVb8、およびIVcの化合物、ならびに表1Aおよび1B、2、3Aおよび3B、および4の化合物のうちの少なくとも１つを含有する。
【０３６８】
このような実施形態のうちのいくつかにおいて、この組成物または薬学的組成物は、がん、全身性もしくは慢性の炎症、慢性関節リウマチ、糖尿病、肥満症、T細胞媒介性自己免疫疾患、虚血、ならびにこれらの疾患および障害に関連する他の合併症を処置する際に使用するためのものである。このような実施形態のうちのいくつかにおいて、この組成物または薬学的組成物は、がんを処置する際に使用するためのものである。
【０３６９】
代表的に、本発明の化合物（例えば、本明細書中に示されるような、式I、Ia、Ia1、Ia2、Ib、Ib1、Ib2、Ib3、Ic、Id、II、IIa、IIa1、IIa2、IIa3、IIa4、IIb、IIb1、IIb2、IIb3、IIb4、IIb5、IIb6、IIb7、IIc、IIc1、IId、IId1、III、IIIa、IIIa1、IIIa2、IIIa3、IIIa4、IIIa5、IIIa6、IIIb、IIIb1、IIIb2、IIIb3、IIIb4、IIIb5、IIIb6、IIIb7、IIIb8、IIIb9、IIIb10、IIIb11、IIIc、IV、IVa、IVa1、IVa2、Iva3、IVa4、IVa5、IVa6、IVb、IVb1、IVb2、IVb3、IVb4、IVb5、IVb6、IVb7、IVb8、およびIVcの化合物、ならびに表1Aおよび1B、2、3Aおよび3B、および4の化合物）のうちの１つは、全体重に基づいて、１日あたり約0.01μg/kg〜約100mg/kgの量で有効であり得る。その活性成分は、一度に投与され得るか、または所定の時間間隔で投与されるように、複数のより小さい用量に分割され得る。各投与のために適切な投薬単位は、例えば、約1μg〜約2000mg、好ましくは、約5μg〜約1000mgであり得る。このような他の抗がん化合物の多くの薬理学および毒物学は、当該分野において公知である。例えば、Physicians  Desk  Reference,Medical  Economics,Montvale,NJ;およびThe  Merck  Index,Merck  &  Co.,Rahway,NJを参照のこと。当該分野において使用されるこのような化合物の治療有効量および適切な単位投薬範囲は、本発明の化合物（例えば、本明細書中に示されるような、式I、Ia、Ia1、Ia2、Ib、Ib1、Ib2、Ib3、Ic、Id、II、IIa、IIa1、IIa2、IIa3、IIa4、IIb、IIb1、IIb2、IIb3、IIb4、IIb5、IIb6、IIb7、IIc、IIc1、IId、IId1、III、IIIa、IIIa1、IIIa2、IIIa3、IIIa4、IIIa5、IIIa6、IIIb、IIIb1、IIIb2、IIIb3、IIIb4、IIIb5、IIIb6、IIIb7、IIIb8、IIIb9、IIIb10、IIIb11、IIIc、IV、IVa、IVa1、IVa2、Iva3、IVa4、IVa5、IVa6、IVb、IVb1、IVb2、IVb3、IVb4、IVb5、IVb6、IVb7、IVb8、およびIVcの化合物、ならびに表1Aおよび1B、2、3Aおよび3B、および4の化合物）に適用可能であり得る。
【０３７０】
上記投薬範囲は単なる例示であり、本発明の範囲を限定することは意図されないことが理解されるべきである。個々の本発明の化合物（例えば、本明細書中に示されるような、式I、Ia、Ia1、Ia2、Ib、Ib1、Ib2、Ib3、Ic、Id、II、IIa、IIa1、IIa2、IIa3、IIa4、IIb、IIb1、IIb2、IIb3、IIb4、IIb5、IIb6、IIb7、IIc、IIc1、IId、IId1、III、IIIa、IIIa1、IIIa2、IIIa3、IIIa4、IIIa5、IIIa6、IIIb、IIIb1、IIIb2、IIIb3、IIIb4、IIIb5、IIIb6、IIIb7、IIIb8、IIIb9、IIIb10、IIIb11、IIIc、IV、IVa、IVa1、IVa2、Iva3、IVa4、IVa5、IVa6、IVb、IVb1、IVb2、IVb3、IVb4、IVb5、IVb6、IVb7、IVb8、およびIVcの化合物、ならびに表1Aおよび1B、2、3Aおよび3B、および4の化合物）についての治療有効量は、当業者に明らかであるような、使用される化合物の活性、患者の身体内での使用される化合物の安定性、軽減されるべき状態の重篤度、処置される患者の全体重、投与経路、身体による吸収、分布、および排出の容易さ、処置されるべき患者の年齢および感受性が挙げられるがこれらに限定されない要因と共に、変わり得る。投与の量は、種々の要因が時間と共に変わるにつれて、調節され得る。
【０３７１】
これらの薬学的組成物において、本発明の化合物（例えば、本明細書中に示されるような、式I、Ia、Ia1、Ia2、Ib、Ib1、Ib2、Ib3、Ic、Id、II、IIa、IIa1、IIa2、IIa3、IIa4、IIb、IIb1、IIb2、IIb3、IIb4、IIb5、IIb6、IIb7、IIc、IIc1、IId、IId1、III、IIIa、IIIa1、IIIa2、IIIa3、IIIa4、IIIa5、IIIa6、IIIb、IIIb1、IIIb2、IIIb3、IIIb4、IIIb5、IIIb6、IIIb7、IIIb8、IIIb9、IIIb10、IIIb11、IIIc、IV、IVa、IVa1、IVa2、Iva3、IVa4、IVa5、IVa6、IVb、IVb1、IVb2、IVb3、IVb4、IVb5、IVb6、IVb7、IVb8、およびIVcの化合物、ならびに表1Aおよび1B、2、3Aおよび3B、および4の化合物）は、上に記載されたような任意の薬学的に受容可能な塩の形態であり得る。
【０３７２】
経口送達のためには、本発明の化合物（例えば、本明細書中に示されるような、式I、Ia、Ia1、Ia2、Ib、Ib1、Ib2、Ib3、Ic、Id、II、IIa、IIa1、IIa2、IIa3、IIa4、IIb、IIb1、IIb2、IIb3、IIb4、IIb5、IIb6、IIb7、IIc、IIc1、IId、IId1、III、IIIa、IIIa1、IIIa2、IIIa3、IIIa4、IIIa5、IIIa6、IIIb、IIIb1、IIIb2、IIIb3、IIIb4、IIIb5、IIIb6、IIIb7、IIIb8、IIIb9、IIIb10、IIIb11、IIIc、IV、IVa、IVa1、IVa2、Iva3、IVa4、IVa5、IVa6、IVb、IVb1、IVb2、IVb3、IVb4、IVb5、IVb6、IVb7、IVb8、およびIVcの化合物、ならびに表1Aおよび1B、2、3Aおよび3B、および4の化合物）は、薬学的に受容可能な賦形剤またはキャリア（例えば、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、および甘味剤または矯味矯臭剤であり、全て、当該分野において公知である）を含有する処方物に組み込まれ得る。この処方物は、収容されたゼラチンカプセルまたは圧縮された錠剤の形態で、経口送達され得る。カプセル剤および錠剤は、任意の好都合な技術で調製され得る。カプセル剤および錠剤はまた、そのカプセル剤および錠剤の香り、味、色および形状を改変するために、当該分野において公知である種々のコーティングでコーティングされ得る。さらに、液体キャリア（例えば、脂肪油）もまた、カプセルに含まれ得る。
【０３７３】
適切な経口処方物はまた、液剤、懸濁剤、シロップ、チューインガム、ウエハ、およびエリキシル剤などの形態であり得る。所望であれば、特定の形態の香り、味、色および形状を改変するための従来の剤もまた、含まれ得る。
【０３７４】
本発明の化合物（例えば、本明細書中に示されるような、式I、Ia、Ia1、Ia2、Ib、Ib1、Ib2、Ib3、Ic、Id、II、IIa、IIa1、IIa2、IIa3、IIa4、IIb、IIb1、IIb2、IIb3、IIb4、IIb5、IIb6、IIb7、IIc、IIc1、IId、IId1、III、IIIa、IIIa1、IIIa2、IIIa3、IIIa4、IIIa5、IIIa6、IIIb、IIIb1、IIIb2、IIIb3、IIIb4、IIIb5、IIIb6、IIIb7、IIIb8、IIIb9、IIIb10、IIIb11、IIIc、IV、IVa、IVa1、IVa2、Iva3、IVa4、IVa5、IVa6、IVb、IVb1、IVb2、IVb3、IVb4、IVb5、IVb6、IVb7、IVb8、およびIVcの化合物、ならびに表1Aおよび1B、2、3Aおよび3B、および4の化合物）はまた、液剤または懸濁剤の形態、あるいは使用前に液剤または懸濁剤に転換され得る凍結乾燥形態で、非経口投与され得る。このような処方物において、希釈剤または薬学的に受容可能なキャリア（例えば、滅菌水および生理食塩水緩衝剤）が使用され得る。他の従来の溶媒、pH緩衝剤、安定剤、抗菌剤、界面活性剤、および酸化防止剤は全て、含まれ得る。非経口処方物は、任意の従来の容器（例えば、バイアルおよびアンプル）内で貯蔵され得る。
【０３７５】
局所投与のための経路としては、鼻、頬、粘膜、直腸、または膣への塗布が挙げられる。局所投与のためには、本発明の化合物（例えば、本明細書中に示されるような、式I、Ia、Ia1、Ia2、Ib、Ib1、Ib2、Ib3、Ic、Id、II、IIa、IIa1、IIa2、IIa3、IIa4、IIb、IIb1、IIb2、IIb3、IIb4、IIb5、IIb6、IIb7、IIc、IIc1、IId、IId1、III、IIIa、IIIa1、IIIa2、IIIa3、IIIa4、IIIa5、IIIa6、IIIb、IIIb1、IIIb2、IIIb3、IIIb4、IIIb5、IIIb6、IIIb7、IIIb8、IIIb9、IIIb10、IIIb11、IIIc、IV、IVa、IVa1、IVa2、Iva3、IVa4、IVa5、IVa6、IVb、IVb1、IVb2、IVb3、IVb4、IVb5、IVb6、IVb7、IVb8、およびIVcの化合物、ならびに表1Aおよび1B、2、3Aおよび3B、および4の化合物）は、ローション、クリーム、軟膏剤、ゲル、散剤、ペースト、スプレー、懸濁剤、点滴薬およびエアロゾルに処方され得る。従って、１種以上の増粘剤、湿潤剤、および安定剤が、これらの処方物に含まれ得る。局所投与のための特殊な形態は、経皮パッチによる送達である。本発明の化合物（例えば、本明細書中に示されるような、式I、Ia、Ia1、Ia2、Ib、Ib1、Ib2、Ib3、Ic、Id、II、IIa、IIa1、IIa2、IIa3、IIa4、IIb、IIb1、IIb2、IIb3、IIb4、IIb5、IIb6、IIb7、IIc、IIc1、IId、IId1、III、IIIa、IIIa1、IIIa2、IIIa3、IIIa4、IIIa5、IIIa6、IIIb、IIIb1、IIIb2、IIIb3、IIIb4、IIIb5、IIIb6、IIIb7、IIIb8、IIIb9、IIIb10、IIIb11、IIIc、IV、IVa、IVa1、IVa2、Iva3、IVa4、IVa5、IVa6、IVb、IVb1、IVb2、IVb3、IVb4、IVb5、IVb6、IVb7、IVb8、およびIVcの化合物、ならびに表1Aおよび1B、2、3Aおよび3B、および4の化合物）と共に使用され得る経皮パッチを調製するための方法は、例えば、Brownら,Annual  Review  of  Medicine,39:221-229(1988)（これは、本明細書中に参考として援用される）に開示されている。
【０３７６】
本発明の化合物（例えば、本明細書中に示されるような、式I、Ia、Ia1、Ia2、Ib、Ib1、Ib2、Ib3、Ic、Id、II、IIa、IIa1、IIa2、IIa3、IIa4、IIb、IIb1、IIb2、IIb3、IIb4、IIb5、IIb6、IIb7、IIc、IIc1、IId、IId1、III、IIIa、IIIa1、IIIa2、IIIa3、IIIa4、IIIa5、IIIa6、IIIb、IIIb1、IIIb2、IIIb3、IIIb4、IIIb5、IIIb6、IIIb7、IIIb8、IIIb9、IIIb10、IIIb11、IIIc、IV、IVa、IVa1、IVa2、Iva3、IVa4、IVa5、IVa6、IVb、IVb1、IVb2、IVb3、IVb4、IVb5、IVb6、IVb7、IVb8、およびIVcの化合物、ならびに表1Aおよび1B、2、3Aおよび3B、および4の化合物）の徐放のための皮下への移植もまた、適切な投与経路であり得る。これは、任意の適切な処方物中の本発明の化合物（例えば、本明細書中に示されるような、式I、Ia、Ia1、Ia2、Ib、Ib1、Ib2、Ib3、Ic、Id、II、IIa、IIa1、IIa2、IIa3、IIa4、IIb、IIb1、IIb2、IIb3、IIb4、IIb5、IIb6、IIb7、IIc、IIc1、IId、IId1、III、IIIa、IIIa1、IIIa2、IIIa3、IIIa4、IIIa5、IIIa6、IIIb、IIIb1、IIIb2、IIIb3、IIIb4、IIIb5、IIIb6、IIIb7、IIIb8、IIIb9、IIIb10、IIIb11、IIIc、IV、IVa、IVa1、IVa2、Iva3、IVa4、IVa5、IVa6、IVb、IVb1、IVb2、IVb3、IVb4、IVb5、IVb6、IVb7、IVb8、およびIVcの化合物、ならびに表1Aおよび1B、2、3Aおよび3B、および4の化合物）のうちの１つ以上を、皮下空間（例えば、前腹壁の下）内に移植するための、外科手術手順を伴う。例えば、Wilsonら,J.Clin.Psych.45:242-247(1984)を参照のこと。ヒドロゲルが、本発明の化合物（例えば、本明細書中に示されるような、式I、Ia、Ia1、Ia2、Ib、Ib1、Ib2、Ib3、Ic、Id、II、IIa、IIa1、IIa2、IIa3、IIa4、IIb、IIb1、IIb2、IIb3、IIb4、IIb5、IIb6、IIb7、IIc、IIc1、IId、IId1、III、IIIa、IIIa1、IIIa2、IIIa3、IIIa4、IIIa5、IIIa6、IIIb、IIIb1、IIIb2、IIIb3、IIIb4、IIIb5、IIIb6、IIIb7、IIIb8、IIIb9、IIIb10、IIIb11、IIIc、IV、IVa、IVa1、IVa2、Iva3、IVa4、IVa5、IVa6、IVb、IVb1、IVb2、IVb3、IVb4、IVb5、IVb6、IVb7、IVb8、およびIVcの化合物、ならびに表1Aおよび1B、2、3Aおよび3B、および4の化合物）の徐放のためのキャリアとして使用され得る。ヒドロゲルは、当該分野において一般的に公知である。これらは代表的に、高分子量の生体適合性ポリマーを架橋させて、網目構造（これは、水中で膨潤してゲル様材料を形成する）にすることにより作製される。好ましくは、ヒドロゲルは、生分解性または生体吸収性である。例えば、Phillipsら,J.Pharmaceut.Sci.,73:1718-1720(1984)を参照のこと。
【０３７７】
本発明の化合物（例えば、本明細書中に示されるような、式I、Ia、Ia1、Ia2、Ib、Ib1、Ib2、Ib3、Ic、Id、II、IIa、IIa1、IIa2、IIa3、IIa4、IIb、IIb1、IIb2、IIb3、IIb4、IIb5、IIb6、IIb7、IIc、IIc1、IId、IId1、III、IIIa、IIIa1、IIIa2、IIIa3、IIIa4、IIIa5、IIIa6、IIIb、IIIb1、IIIb2、IIIb3、IIIb4、IIIb5、IIIb6、IIIb7、IIIb8、IIIb9、IIIb10、IIIb11、IIIc、IV、IVa、IVa1、IVa2、Iva3、IVa4、IVa5、IVa6、IVb、IVb1、IVb2、IVb3、IVb4、IVb5、IVb6、IVb7、IVb8、およびIVcの化合物、ならびに表1Aおよび1B、2、3Aおよび3B、および4の化合物）はまた、水溶性の、非免疫原性の、非ペプチド様の、高分子量ポリマーと結合して、ポリマー結合体を形成し得る。例えば、本発明の化合物（例えば、本明細書中に示されるような、式I、Ia、Ia1、Ia2、Ib、Ib1、Ib2、Ib3、Ic、Id、II、IIa、IIa1、IIa2、IIa3、IIa4、IIb、IIb1、IIb2、IIb3、IIb4、IIb5、IIb6、IIb7、IIc、IIc1、IId、IId1、III、IIIa、IIIa1、IIIa2、IIIa3、IIIa4、IIIa5、IIIa6、IIIb、IIIb1、IIIb2、IIIb3、IIIb4、IIIb5、IIIb6、IIIb7、IIIb8、IIIb9、IIIb10、IIIb11、IIIc、IV、IVa、IVa1、IVa2、Iva3、IVa4、IVa5、IVa6、IVb、IVb1、IVb2、IVb3、IVb4、IVb5、IVb6、IVb7、IVb8、およびIVcの化合物、ならびに表1Aおよび1B、2、3Aおよび3B、および4の化合物）のうちの１つ以上は、ポリエチレングリコールと共有結合して、結合体を形成する。代表的に、このような結合体は、改善された溶解度、安定性、ならびに低下した毒性および免疫原性を示す。従って、患者に投与される場合、この結合体において、本発明の化合物（例えば、本明細書中に示されるような、式I、Ia、Ia1、Ia2、Ib、Ib1、Ib2、Ib3、Ic、Id、II、IIa、IIa1、IIa2、IIa3、IIa4、IIb、IIb1、IIb2、IIb3、IIb4、IIb5、IIb6、IIb7、IIc、IIc1、IId、IId1、III、IIIa、IIIa1、IIIa2、IIIa3、IIIa4、IIIa5、IIIa6、IIIb、IIIb1、IIIb2、IIIb3、IIIb4、IIIb5、IIIb6、IIIb7、IIIb8、IIIb9、IIIb10、IIIb11、IIIc、IV、IVa、IVa1、IVa2、Iva3、IVa4、IVa5、IVa6、IVb、IVb1、IVb2、IVb3、IVb4、IVb5、IVb6、IVb7、IVb8、およびIVcの化合物、ならびに表1Aおよび1B、2、3Aおよび3B、および4の化合物）は、身体内でのより長い半減期を有し得、そしてより良好な効力を示し得る。一般に、Burnham,Am.J.Hosp.Pharm.,15:210-218(1994)を参照のこと。PEG化タンパク質は、現在、タンパク質置換療法において、および他の治療用途のために、使用されている。例えば、PEG化インターフェロン(PEG-INTRON  A（登録商標）)は、B型肝炎を処置するために臨床的に使用されている。PEG化アデノシンデアミナーゼ(ADAGEN（登録商標）)は、重症複合型免疫不全疾患(SCIDS)を処置するために使用されている。PEG化L-アスパラギナーゼ(ONCAPSPAR（登録商標）)は、急性リンパ性白血病(ALL)を処置するために使用されている。
【０３７８】
ポリマーと本発明の化合物（例えば、本明細書中に示されるような、式I、Ia、Ia1、Ia2、Ib、Ib1、Ib2、Ib3、Ic、Id、II、IIa、IIa1、IIa2、IIa3、IIa4、IIb、IIb1、IIb2、IIb3、IIb4、IIb5、IIb6、IIb7、IIc、IIc1、IId、IId1、III、IIIa、IIIa1、IIIa2、IIIa3、IIIa4、IIIa5、IIIa6、IIIb、IIIb1、IIIb2、IIIb3、IIIb4、IIIb5、IIIb6、IIIb7、IIIb8、IIIb9、IIIb10、IIIb11、IIIc、IV、IVa、IVa1、IVa2、Iva3、IVa4、IVa5、IVa6、IVb、IVb1、IVb2、IVb3、IVb4、IVb5、IVb6、IVb7、IVb8、およびIVcの化合物、ならびに表1Aおよび1B、2、3Aおよび3B、および4の化合物）のうちの１つ以上および／またはポリマー自体との間の共有結合は、生理学的条件下で加水分解により分解可能であることが好ましい。このような結合体は、本発明の化合物（例えば、本明細書中に示されるような、式I、Ia、Ia1、Ia2、Ib、Ib1、Ib2、Ib3、Ic、Id、II、IIa、IIa1、IIa2、IIa3、IIa4、IIb、IIb1、IIb2、IIb3、IIb4、IIb5、IIb6、IIb7、IIc、IIc1、IId、IId1、III、IIIa、IIIa1、IIIa2、IIIa3、IIIa4、IIIa5、IIIa6、IIIb、IIIb1、IIIb2、IIIb3、IIIb4、IIIb5、IIIb6、IIIb7、IIIb8、IIIb9、IIIb10、IIIb11、IIIc、IV、IVa、IVa1、IVa2、Iva3、IVa4、IVa5、IVa6、IVb、IVb1、IVb2、IVb3、IVb4、IVb5、IVb6、IVb7、IVb8、およびIVcの化合物、ならびに表1Aおよび1B、2、3Aおよび3B、および4の化合物）を、身体内で容易に放出し得る。本発明の化合物（例えば、本明細書中に示されるような、式I、Ia、Ia1、Ia2、Ib、Ib1、Ib2、Ib3、Ic、Id、II、IIa、IIa1、IIa2、IIa3、IIa4、IIb、IIb1、IIb2、IIb3、IIb4、IIb5、IIb6、IIb7、IIc、IIc1、IId、IId1、III、IIIa、IIIa1、IIIa2、IIIa3、IIIa4、IIIa5、IIIa6、IIIb、IIIb1、IIIb2、IIIb3、IIIb4、IIIb5、IIIb6、IIIb7、IIIb8、IIIb9、IIIb10、IIIb11、IIIc、IV、IVa、IVa1、IVa2、Iva3、IVa4、IVa5、IVa6、IVb、IVb1、IVb2、IVb3、IVb4、IVb5、IVb6、IVb7、IVb8、およびIVcの化合物、ならびに表1Aおよび1B、2、3Aおよび3B、および4の化合物）の制御された放出もまた、本発明の化合物のうちの１つ以上を、当該分野において一般的に公知である、マイクロカプセル、ナノカプセル、またはヒドロゲルに組み込むことによって、達成され得る。
【０３７９】
リポソームもまた、本発明の化合物（例えば、本明細書中に示されるような、式I、Ia、Ia1、Ia2、Ib、Ib1、Ib2、Ib3、Ic、Id、II、IIa、IIa1、IIa2、IIa3、IIa4、IIb、IIb1、IIb2、IIb3、IIb4、IIb5、IIb6、IIb7、IIc、IIc1、IId、IId1、III、IIIa、IIIa1、IIIa2、IIIa3、IIIa4、IIIa5、IIIa6、IIIb、IIIb1、IIIb2、IIIb3、IIIb4、IIIb5、IIIb6、IIIb7、IIIb8、IIIb9、IIIb10、IIIb11、IIIc、IV、IVa、IVa1、IVa2、Iva3、IVa4、IVa5、IVa6、IVb、IVb1、IVb2、IVb3、IVb4、IVb5、IVb6、IVb7、IVb8、およびIVcの化合物、ならびに表1Aおよび1B、2、3Aおよび3B、および4の化合物）のためのキャリアとして使用され得る。リポソームとは、種々の脂質（例えば、コレステロール、リン脂質、脂肪酸、およびこれらの誘導体）から作製されたミセルである。種々の修飾脂質もまた使用され得る。リポソームは、本発明の化合物の毒性を低下させ得、そしてこれらの安定性を増大させ得る。活性成分を含有するリポソーム懸濁物を調製する方法は、当該分野において一般的に公知であり、従って、本発明の化合物と共に使用され得る。例えば、米国特許第4,522,811号;Prescott編,Methods  in  Cell  Biology,第XIV巻,Academic  Press,New  York,N.Y.(1976)を参照のこと。
【０３８０】
4.治療方法
本発明は、Namptインヒビターを用いる治療に応答する疾患および傷害を処置するための、治療方法を提供する。その結果、本発明は、がん、全身性もしくは慢性の炎症、慢性関節リウマチ、糖尿病、肥満症、T細胞媒介性自己免疫疾患、虚血、ならびにこれらの疾患および障害に関連する他の合併症を処置するための治療方法を提供する。これらの治療方法は、このような処置を必要とする患者(ヒトまたは別の動物のいずれか)を、治療有効量の本発明の化合物（例えば、本明細書中に示されるような、式I、Ia、Ia1、Ia2、Ib、Ib1、Ib2、Ib3、Ic、Id、II、IIa、IIa1、IIa2、IIa3、IIa4、IIb、IIb1、IIb2、IIb3、IIb4、IIb5、IIb6、IIb7、IIc、IIc1、IId、IId1、III、IIIa、IIIa1、IIIa2、IIIa3、IIIa4、IIIa5、IIIa6、IIIb、IIIb1、IIIb2、IIIb3、IIIb4、IIIb5、IIIb6、IIIb7、IIIb8、IIIb9、IIIb10、IIIb11、IIIc、IV、IVa、IVa1、IVa2、Iva3、IVa4、IVa5、IVa6、IVb、IVb1、IVb2、IVb3、IVb4、IVb5、IVb6、IVb7、IVb8、およびIVcの化合物、ならびに表1Aおよび1B、2、3Aおよび3B、および4の化合物）のうちの１つ以上、または治療有効量の本発明の化合物のうちの１つ以上を含有する薬学的組成物で処置することを包含する。
【０３８１】
さらに、本発明は、本発明の化合物（例えば、本明細書中に示されるような、式I、Ia、Ia1、Ia2、Ib、Ib1、Ib2、Ib3、Ic、Id、II、IIa、IIa1、IIa2、IIa3、IIa4、IIb、IIb1、IIb2、IIb3、IIb4、IIb5、IIb6、IIb7、IIc、IIc1、IId、IId1、III、IIIa、IIIa1、IIIa2、IIIa3、IIIa4、IIIa5、IIIa6、IIIb、IIIb1、IIIb2、IIIb3、IIIb4、IIIb5、IIIb6、IIIb7、IIIb8、IIIb9、IIIb10、IIIb11、IIIc、IV、IVa、IVa1、IVa2、Iva3、IVa4、IVa5、IVa6、IVb、IVb1、IVb2、IVb3、IVb4、IVb5、IVb6、IVb7、IVb8、およびIVcの化合物、ならびに表1Aおよび1B、2、3Aおよび3B、および4の化合物）、または治療有効量の本発明の化合物のうちの１つ以上を含有する薬学的組成物の、ヒト治療のために有用な医薬の製造のための使用を提供する。
【０３８２】
このような実施形態のうちのいくつかにおいて、この治療は、がん、全身性もしくは慢性の炎症、慢性関節リウマチ、糖尿病、肥満症、T細胞媒介性自己免疫疾患、虚血、ならびにこれらの疾患および障害に関連する他の合併症の、ヒト患者における処置のための治療を包含する。
【０３８３】
このような実施形態のうちのいくつかにおいて、この治療は、ヒト患者における、がん、全身性もしくは慢性の炎症、慢性関節リウマチ、糖尿病、肥満症、T細胞媒介性自己免疫疾患、虚血、ならびにこれらの疾患および障害に関連する他の合併症の発生を遅延させるため、またはその症状を低下させるための治療を包含する。
【０３８４】
本発明はまた、単離された細胞を、治療有効量の本発明の化合物（例えば、本明細書中に示されるような、式I、Ia、Ia1、Ia2、Ib、Ib1、Ib2、Ib3、Ic、Id、II、IIa、IIa1、IIa2、IIa3、IIa4、IIb、IIb1、IIb2、IIb3、IIb4、IIb5、IIb6、IIb7、IIc、IIc1、IId、IId1、III、IIIa、IIIa1、IIIa2、IIIa3、IIIa4、IIIa5、IIIa6、IIIb、IIIb1、IIIb2、IIIb3、IIIb4、IIIb5、IIIb6、IIIb7、IIIb8、IIIb9、IIIb10、IIIb11、IIIc、IV、IVa、IVa1、IVa2、Iva3、IVa4、IVa5、IVa6、IVb、IVb1、IVb2、IVb3、IVb4、IVb5、IVb6、IVb7、IVb8、およびIVcの化合物、ならびに表1Aおよび1B、2、3Aおよび3B、および4の化合物）のうちの１つ以上、または治療有効量の本発明の化合物のうちの１つ以上を含有する薬学的組成物で処理することを包含する。
【０３８５】
本明細書中で使用される場合、語句「…を…化合物で処置（処理）する」とは、本発明の化合物（例えば、本明細書中に示されるような、式I、Ia、Ia1、Ia2、Ib、Ib1、Ib2、Ib3、Ic、Id、II、IIa、IIa1、IIa2、IIa3、IIa4、IIb、IIb1、IIb2、IIb3、IIb4、IIb5、IIb6、IIb7、IIc、IIc1、IId、IId1、III、IIIa、IIIa1、IIIa2、IIIa3、IIIa4、IIIa5、IIIa6、IIIb、IIIb1、IIIb2、IIIb3、IIIb4、IIIb5、IIIb6、IIIb7、IIIb8、IIIb9、IIIb10、IIIb11、IIIc、IV、IVa、IVa1、IVa2、Iva3、IVa4、IVa5、IVa6、IVb、IVb1、IVb2、IVb3、IVb4、IVb5、IVb6、IVb7、IVb8、およびIVcの化合物、ならびに表1Aおよび1B、2、3Aおよび3B、および4の化合物）のうちの１つ以上、または本発明の化合物のうちの１つ以上を含有する薬学的組成物を、単離された細胞または動物に直接投与すること、あるいは細胞または動物に別の剤を投与して、本発明の化合物のうちの１つ以上の形成の提示を細胞内または動物内で引き起こすことのいずれかを意味する。
【０３８６】
いくつかの実施形態において、本発明は、ヒト細胞においてNamptの活性を阻害する方法を提供し、この方法は、これらの細胞を、本発明の化合物（例えば、本明細書中に示されるような、式I、Ia、Ia1、Ia2、Ib、Ib1、Ib2、Ib3、Ic、Id、II、IIa、IIa1、IIa2、IIa3、IIa4、IIb、IIb1、IIb2、IIb3、IIb4、IIb5、IIb6、IIb7、IIc、IIc1、IId、IId1、III、IIIa、IIIa1、IIIa2、IIIa3、IIIa4、IIIa5、IIIa6、IIIb、IIIb1、IIIb2、IIIb3、IIIb4、IIIb5、IIIb6、IIIb7、IIIb8、IIIb9、IIIb10、IIIb11、IIIc、IV、IVa、IVa1、IVa2、Iva3、IVa4、IVa5、IVa6、IVb、IVb1、IVb2、IVb3、IVb4、IVb5、IVb6、IVb7、IVb8、およびIVcの化合物、ならびに表1Aおよび1B、2、3Aおよび3B、および4の化合物）と接触させる工程を包含する。このような実施形態のうちのいくつかにおいて、これらの細胞は、ヒト患者の身体と共にある。
【０３８７】
好ましくは、本発明の方法は、細胞にインビトロでか、または温血動物（特に哺乳動物、そしてより特定するとヒト）に、有効量の本発明の化合物（例えば、本明細書中に示されるような、式I、Ia、Ia1、Ia2、Ib、Ib1、Ib2、Ib3、Ic、Id、II、IIa、IIa1、IIa2、IIa3、IIa4、IIb、IIb1、IIb2、IIb3、IIb4、IIb5、IIb6、IIb7、IIc、IIc1、IId、IId1、III、IIIa、IIIa1、IIIa2、IIIa3、IIIa4、IIIa5、IIIa6、IIIb、IIIb1、IIIb2、IIIb3、IIIb4、IIIb5、IIIb6、IIIb7、IIIb8、IIIb9、IIIb10、IIIb11、IIIc、IV、IVa、IVa1、IVa2、Iva3、IVa4、IVa5、IVa6、IVb、IVb1、IVb2、IVb3、IVb4、IVb5、IVb6、IVb7、IVb8、およびIVcの化合物、ならびに表1Aおよび1B、2、3Aおよび3B、および4の化合物）のうちの１つ以上、あるいは細胞内または動物内で本発明の化合物のうちの１つ以上の存在または形成をもたらす別の剤を含有する薬学的組成物を投与する工程を包含する。
【０３８８】
当業者により理解されるように、本発明の化合物（例えば、本明細書中に示されるような、式I、Ia、Ia1、Ia2、Ib、Ib1、Ib2、Ib3、Ic、Id、II、IIa、IIa1、IIa2、IIa3、IIa4、IIb、IIb1、IIb2、IIb3、IIb4、IIb5、IIb6、IIb7、IIc、IIc1、IId、IId1、III、IIIa、IIIa1、IIIa2、IIIa3、IIIa4、IIIa5、IIIa6、IIIb、IIIb1、IIIb2、IIIb3、IIIb4、IIIb5、IIIb6、IIIb7、IIIb8、IIIb9、IIIb10、IIIb11、IIIc、IV、IVa、IVa1、IVa2、Iva3、IVa4、IVa5、IVa6、IVb、IVb1、IVb2、IVb3、IVb4、IVb5、IVb6、IVb7、IVb8、およびIVcの化合物、ならびに表1Aおよび1B、2、3Aおよび3B、および4の化合物）のうちの１つ以上は、一度に一用量で投与され得るか、または所定の時間間隔で投与されるように複数のより小さい用量に分割され得る。各投与のために適切な投薬単位は、その化合物の一日の有効用量および薬物速度論に基づいて、決定され得る。
【０３８９】
a.がんの処置
特定の実施形態において、本発明は、がんを処置する方法を提供し、この方法は、治療有効量の本発明の１種以上の化合物（例えば、本明細書中に示されるような、式I、Ia、Ia1、Ia2、Ib、Ib1、Ib2、Ib3、Ic、Id、II、IIa、IIa1、IIa2、IIa3、IIa4、IIb、IIb1、IIb2、IIb3、IIb4、IIb5、IIb6、IIb7、IIc、IIc1、IId、IId1、III、IIIa、IIIa1、IIIa2、IIIa3、IIIa4、IIIa5、IIIa6、IIIb、IIIb1、IIIb2、IIIb3、IIIb4、IIIb5、IIIb6、IIIb7、IIIb8、IIIb9、IIIb10、IIIb11、IIIc、IV、IVa、IVa1、IVa2、Iva3、IVa4、IVa5、IVa6、IVb、IVb1、IVb2、IVb3、IVb4、IVb5、IVb6、IVb7、IVb8、およびIVcの化合物、ならびに表1Aおよび1B、2、3Aおよび3B、および4の化合物）、または本発明の１種以上の化合物（例えば、本明細書中に示されるような、式I、Ia、Ia1、Ia2、Ib、Ib1、Ib2、Ib3、Ic、Id、II、IIa、IIa1、IIa2、IIa3、IIa4、IIb、IIb1、IIb2、IIb3、IIb4、IIb5、IIb6、IIb7、IIc、IIc1、IId、IId1、III、IIIa、IIIa1、IIIa2、IIIa3、IIIa4、IIIa5、IIIa6、IIIb、IIIb1、IIIb2、IIIb3、IIIb4、IIIb5、IIIb6、IIIb7、IIIb8、IIIb9、IIIb10、IIIb11、IIIc、IV、IVa、IVa1、IVa2、Iva3、IVa4、IVa5、IVa6、IVb、IVb1、IVb2、IVb3、IVb4、IVb5、IVb6、IVb7、IVb8、およびIVcの化合物、ならびに表1Aおよび1B、2、3Aおよび3B、および4の化合物）を含有する薬学的組成物を、患者に投与する工程を包含する。
【０３９０】
いくつかの実施形態において、この患者はヒト患者である。
【０３９１】
いくつかの実施形態において、この方法は、このような処置を必要とする患者を同定する工程を包含する。がんを有する患者は、当該分野において公知である従来の診断技術によって、および本明細書中以下で議論される方法によって、同定され得る。
【０３９２】
先に注目したように、Namptは、NAD+をNaMから生成する際の、最初の律速工程を触媒し、そしてNAD+は、細胞のATPを、解糖、クエン酸サイクル、および酸化的リン酸化により生成するために重要である。これらおよび他の機構により、Nampt阻害による細胞のNAD+レベルの低下は、細胞のATPの枯渇をもたらし、最終的に、細胞死をもたらす。腫瘍細胞は、そのより高いエネルギー要求、および解糖への増大した依存性に起因して、正常細胞よりもNAD+およびATPの損失に対してより感受性であると考えられる。「Warburg効果」(Warburg,O.On  respiratory  impairment  in  cancer  cells.Science  124,269-270(1956))として公知であるように、広い範囲の癌細胞は、酸素の利用可能性にかかわらず、酸化的リン酸化に対して増大した解糖を示す。酸化的リン酸化から解糖への依存性へのシフトは、ミトコンドリア損傷および／または低酸素の腫瘍微小環境(Hsu,P.PおよびSabatini,D.M.Cancer  cell  metabolism:Warburg  and  beyond.Cell  134,703-707(2008)に概説されている)、ならびに／あるいはがん遺伝子および／または腫瘍抑制因子による細胞再プログラミング(Levine,A.J.およびPuzio-Kuter  A.M.Science.330,1340-1344(2010)に概説されている)から生じると考えられる。腫瘍細胞においてエネルギーレベルを消耗することに関して、Namptインヒビターは、他の解糖酵素のインヒビターと類似であり、これらの酵素のうちの数個は、がんの前臨床試験または臨床試験中である(Pelicano  H.ら.Glycolysis  inhibition  for  anticancer  treatment.Oncogene  25,4633-4646(2006)に概説されている)。
【０３９３】
増大したエネルギー要求に加えて、腫瘍細胞は、DNA損傷およびゲノム不安定性に応答するNAD+のより高い代謝回転に起因して、NAD+の損失により感受性である。このモデルによれば、ポリ(ADP-リボース)ポリメラーゼ(PARP)は、アルキル化剤、電離放射線、および酸化ストレスに応答してDNAを修復するためにポリ(ADP-リボース)を生成するにつれて、NAD+を消費する(Galli  M.ら.The  nicotinamide  phosphoribosyltransferase:  a  molecular  link  between  metabolism,inflammation,and  cancer.Cancer  Res.70,8-11(2010)に概説されている)。実際に、このNAD+損失を、Nampt発現を減少させることによってもNampt活性を阻害することによってもいずれでも補充し得ないことにより、細胞は、PARP活性化に対して感作される(Rongvaux,ら.Nicotinamide  phosphoribosyl  transferase/pre-B  cell  colony-enhancing  factor/visfatin  is  required  for  lymphocyte  development  and  cellular  resistance  to  genotoxic  stress.J.Immunol.181,4685-4695(2008))。
【０３９４】
がん細胞の増大した代謝要求量(Luoら,Cell.136(5):823-37(2009).Erratum  in:Cell.,2009年８月21日;138(4):807))は、がん細胞が、ATPの細胞プールを維持するために充分なレベルのNAD+を必要とすることを示唆する。この要求、およびNamptによりNAD+合成において果たされる重要な役割は、がん細胞が、充分なNampt活性の重大な要求を有することをさらに示唆する。結腸がん細胞(Huftonら,FEBS  Lett.463(1-2):77-82(1999),Van  Beijnumら,Int.J.Cancer.101(2):118-27(2002))、卵巣がん(Shackelfordら,Int  J.Clin.Exp.Pathol.3(5):522-527(2010))、前立腺がん(Wangら,Oncogene  30:907-921(2011))およびGBMがん(Reddyら,Cancer  Biol.Ther.7(5):663-8(2008))におけるNampt過剰発現の報告、ならびに他の複数のがんにおけるNamptをコードする遺伝子の増幅の示唆が、この仮定に一致する。免疫組織化学的分析は、Namptの強い発現が、乳がん、肺がん、悪性リンパ腫、卵巣がん、膵臓がん、前立腺がんおよび精巣がんの生検の20%より多くにおいて起こることを示唆する(www.proteinatlas.org)。レドックス反応における補酵素として、NAD+により果たされる役割に加えて、NAD+はまた、モノ-ADPリボシルトランスフェラーゼおよびポリ-ADPリボシルトランスフェラーゼ(PARP)、クラスIIIヒストンデアセチラーゼ(サーチュイン)ならびにADP-リボースシクラーゼの基質として働く。PARPは、細胞のNAD+の主要な消費者であるようであり(Paineら,Biochem.J.202(2):551-3(1982))、そして証拠は、口腔がん(Das,B.R.,Cancer  Lett.73(1):29-34(1993))、肝細胞癌(Shiobaraら,J.Gastroenterol.Hepatol.16(3):338-44(2001),Nomuraら,J  Gastroenterol.Hepatol.15(5):529-35(2000))、直腸がん(Yalcintepeら,Braz.J.Med.Biol.Res.38(3):361-5(2005);Epub  2005年３月8日)、ならびに白血病および卵巣がん(Singh  N,Cancer  Lett.58(1-2):131-5(1991))において、増大したポリADP-リボシル化活性を示す。がんにおいて増大したADP-リボシル化は、DNA修復(Durkaczら,Nature.283(5747):593-6(1980);deMurciaら,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.94(14):7303-7(1997),Simbulan-Rosenthalら,Proc.Natl.Acad.Sci.USA.96(23):13191-6(1999))、ならびにゲノムの不完全性にもかかわらずゲノムの完全性を維持する必要性およびその結果としての点変異、欠失、染色体再配置および異数性の蓄積(HartwellおよびKastan,Science.266(5192):1821-8(1994))におけるPARPの役割を反映し得る。PARP-1自体は、乳がんにおいて過剰発現されることが報告されており、ここでその発現は、ゲノムの不安定性と逆相関する(Biechiら,Clin.Cancer  Res.2(7):1163-7(1996))。
【０３９５】
さらに、Nampt転写は、結腸がん(van  Beijnum  JR,ら.Target  validation  for  genomics  using  peptide-specific  phage  antibodies:a  study  of  five  gene  products  overexpressed  in  colorectal  cancer.Int.J.Cancer.101,118-127(2002);およびHufton  SE,ら.A  profile  of  differentially  expressed  genes  in  primary  colorectal  cancer  using  suppression  subtractive  hybridization.FEBS  Lett.463,77-82(1999))およびグリア芽細胞腫がん(Reddy  PS,ら.PBEF1/NAmPRTase/Visfatin:a  potential  malignant  astrocytoma/glioblastoma  serum  marker  with  prognostic  value.Cancer  Biol.Ther.7,663-668(2008))においてアップレギュレートされることが公知であり、そしてNampt遺伝子が他のがんにおいて増幅されることは、依然として可能である。
【０３９６】
従って、１つの実施形態において、本発明は、Namptを過剰発現するがんを処置する方法を提供し、この方法は、治療有効量の本発明の１種以上の化合物（例えば、本明細書中に示されるような、式I、Ia、Ia1、Ia2、Ib、Ib1、Ib2、Ib3、Ic、Id、II、IIa、IIa1、IIa2、IIa3、IIa4、IIb、IIb1、IIb2、IIb3、IIb4、IIb5、IIb6、IIb7、IIc、IIc1、IId、IId1、III、IIIa、IIIa1、IIIa2、IIIa3、IIIa4、IIIa5、IIIa6、IIIb、IIIb1、IIIb2、IIIb3、IIIb4、IIIb5、IIIb6、IIIb7、IIIb8、IIIb9、IIIb10、IIIb11、IIIc、IV、IVa、IVa1、IVa2、Iva3、IVa4、IVa5、IVa6、IVb、IVb1、IVb2、IVb3、IVb4、IVb5、IVb6、IVb7、IVb8、およびIVcの化合物、ならびに表1Aおよび1B、2、3Aおよび3B、および4の化合物）、または本発明の１種以上の化合物（例えば、本明細書中に示されるような、式I、Ia、Ia1、Ia2、Ib、Ib1、Ib2、Ib3、Ic、Id、II、IIa、IIa1、IIa2、IIa3、IIa4、IIb、IIb1、IIb2、IIb3、IIb4、IIb5、IIb6、IIb7、IIc、IIc1、IId、IId1、III、IIIa、IIIa1、IIIa2、IIIa3、IIIa4、IIIa5、IIIa6、IIIb、IIIb1、IIIb2、IIIb3、IIIb4、IIIb5、IIIb6、IIIb7、IIIb8、IIIb9、IIIb10、IIIb11、IIIc、IV、IVa、IVa1、IVa2、Iva3、IVa4、IVa5、IVa6、IVb、IVb1、IVb2、IVb3、IVb4、IVb5、IVb6、IVb7、IVb8、およびIVcの化合物、ならびに表1Aおよび1B、2、3Aおよび3B、および4の化合物）を含有する薬学的組成物を、患者に投与する工程を包含する。
【０３９７】
上記のことを考慮して、Nampt活性の阻害は、広範ながんの処置において有効であると考えられる。この主張に対する指示は、以下の実施例の節に見出される。具体的には、「広範な種々のがん細胞型に対して細胞傷害性であるNampt阻害プローブ」の表題の節である。その結果、本発明は、治療有効量の本発明の化合物のうちの１つ以上を投与することによって、広範ながんを処置する方法を提供する。具体的には、結腸がん、前立腺がん、乳がん、NSCLC、肉腫、膵臓がん、SCLC、胃がん、骨髄腫、卵巣がん、リンパ腫、および神経膠腫のがんに対応するがん細胞型が、本発明の化合物（例えば、本明細書中に示されるような、式I、Ia、Ia1、Ia2、Ib、Ib1、Ib2、Ib3、Ic、Id、II、IIa、IIa1、IIa2、IIa3、IIa4、IIb、IIb1、IIb2、IIb3、IIb4、IIb5、IIb6、IIb7、IIc、IIc1、IId、IId1、III、IIIa、IIIa1、IIIa2、IIIa3、IIIa4、IIIa5、IIIa6、IIIb、IIIb1、IIIb2、IIIb3、IIIb4、IIIb5、IIIb6、IIIb7、IIIb8、IIIb9、IIIb10、IIIb11、IIIc、IV、IVa、IVa1、IVa2、Iva3、IVa4、IVa5、IVa6、IVb、IVb1、IVb2、IVb3、IVb4、IVb5、IVb6、IVb7、IVb8、およびIVcの化合物、ならびに表1Aおよび1B、2、3Aおよび3B、および4の化合物）によって殺傷されることが発見された。
【０３９８】
従って、１つの実施形態において、本発明は、結腸がんを処置する方法を提供し、この方法は、治療有効量の本発明の１種以上の化合物（例えば、本明細書中に示されるような、式I、Ia、Ia1、Ia2、Ib、Ib1、Ib2、Ib3、Ic、Id、II、IIa、IIa1、IIa2、IIa3、IIa4、IIb、IIb1、IIb2、IIb3、IIb4、IIb5、IIb6、IIb7、IIc、IIc1、IId、IId1、III、IIIa、IIIa1、IIIa2、IIIa3、IIIa4、IIIa5、IIIa6、IIIb、IIIb1、IIIb2、IIIb3、IIIb4、IIIb5、IIIb6、IIIb7、IIIb8、IIIb9、IIIb10、IIIb11、IIIc、IV、IVa、IVa1、IVa2、Iva3、IVa4、IVa5、IVa6、IVb、IVb1、IVb2、IVb3、IVb4、IVb5、IVb6、IVb7、IVb8、およびIVcの化合物、ならびに表1Aおよび1B、2、3Aおよび3B、および4の化合物）、または本発明の１種以上の化合物（例えば、本明細書中に示されるような、式I、Ia、Ia1、Ia2、Ib、Ib1、Ib2、Ib3、Ic、Id、II、IIa、IIa1、IIa2、IIa3、IIa4、IIb、IIb1、IIb2、IIb3、IIb4、IIb5、IIb6、IIb7、IIc、IIc1、IId、IId1、III、IIIa、IIIa1、IIIa2、IIIa3、IIIa4、IIIa5、IIIa6、IIIb、IIIb1、IIIb2、IIIb3、IIIb4、IIIb5、IIIb6、IIIb7、IIIb8、IIIb9、IIIb10、IIIb11、IIIc、IV、IVa、IVa1、IVa2、Iva3、IVa4、IVa5、IVa6、IVb、IVb1、IVb2、IVb3、IVb4、IVb5、IVb6、IVb7、IVb8、およびIVcの化合物、ならびに表1Aおよび1B、2、3Aおよび3B、および4の化合物）を含有する薬学的組成物を、患者に投与する工程を包含する。
【０３９９】
従って、１つの実施形態において、本発明は、前立腺がんを処置する方法を提供し、この方法は、治療有効量の本発明の１種以上の化合物（例えば、本明細書中に示されるような、式I、Ia、Ia1、Ia2、Ib、Ib1、Ib2、Ib3、Ic、Id、II、IIa、IIa1、IIa2、IIa3、IIa4、IIb、IIb1、IIb2、IIb3、IIb4、IIb5、IIb6、IIb7、IIc、IIc1、IId、IId1、III、IIIa、IIIa1、IIIa2、IIIa3、IIIa4、IIIa5、IIIa6、IIIb、IIIb1、IIIb2、IIIb3、IIIb4、IIIb5、IIIb6、IIIb7、IIIb8、IIIb9、IIIb10、IIIb11、IIIc、IV、IVa、IVa1、IVa2、Iva3、IVa4、IVa5、IVa6、IVb、IVb1、IVb2、IVb3、IVb4、IVb5、IVb6、IVb7、IVb8、およびIVcの化合物、ならびに表1Aおよび1B、2、3Aおよび3B、および4の化合物）、または本発明の１種以上の化合物（例えば、本明細書中に示されるような、式I、Ia、Ia1、Ia2、Ib、Ib1、Ib2、Ib3、Ic、Id、II、IIa、IIa1、IIa2、IIa3、IIa4、IIb、IIb1、IIb2、IIb3、IIb4、IIb5、IIb6、IIb7、IIc、IIc1、IId、IId1、III、IIIa、IIIa1、IIIa2、IIIa3、IIIa4、IIIa5、IIIa6、IIIb、IIIb1、IIIb2、IIIb3、IIIb4、IIIb5、IIIb6、IIIb7、IIIb8、IIIb9、IIIb10、IIIb11、IIIc、IV、IVa、IVa1、IVa2、Iva3、IVa4、IVa5、IVa6、IVb、IVb1、IVb2、IVb3、IVb4、IVb5、IVb6、IVb7、IVb8、およびIVcの化合物、ならびに表1Aおよび1B、2、3Aおよび3B、および4の化合物）を含有する薬学的組成物を、患者に投与する工程を包含する。
【０４００】
従って、１つの実施形態において、本発明は、乳がんを処置する方法を提供し、この方法は、治療有効量の本発明の１種以上の化合物（例えば、本明細書中に示されるような、式I、Ia、Ia1、Ia2、Ib、Ib1、Ib2、Ib3、Ic、Id、II、IIa、IIa1、IIa2、IIa3、IIa4、IIb、IIb1、IIb2、IIb3、IIb4、IIb5、IIb6、IIb7、IIc、IIc1、IId、IId1、III、IIIa、IIIa1、IIIa2、IIIa3、IIIa4、IIIa5、IIIa6、IIIb、IIIb1、IIIb2、IIIb3、IIIb4、IIIb5、IIIb6、IIIb7、IIIb8、IIIb9、IIIb10、IIIb11、IIIc、IV、IVa、IVa1、IVa2、Iva3、IVa4、IVa5、IVa6、IVb、IVb1、IVb2、IVb3、IVb4、IVb5、IVb6、IVb7、IVb8、およびIVcの化合物、ならびに表1Aおよび1B、2、3Aおよび3B、および4の化合物）、または本発明の１種以上の化合物（例えば、本明細書中に示されるような、式I、Ia、Ia1、Ia2、Ib、Ib1、Ib2、Ib3、Ic、Id、II、IIa、IIa1、IIa2、IIa3、IIa4、IIb、IIb1、IIb2、IIb3、IIb4、IIb5、IIb6、IIb7、IIc、IIc1、IId、IId1、III、IIIa、IIIa1、IIIa2、IIIa3、IIIa4、IIIa5、IIIa6、IIIb、IIIb1、IIIb2、IIIb3、IIIb4、IIIb5、IIIb6、IIIb7、IIIb8、IIIb9、IIIb10、IIIb11、IIIc、IV、IVa、IVa1、IVa2、Iva3、IVa4、IVa5、IVa6、IVb、IVb1、IVb2、IVb3、IVb4、IVb5、IVb6、IVb7、IVb8、およびIVcの化合物、ならびに表1Aおよび1B、2、3Aおよび3B、および4の化合物）を含有する薬学的組成物を、患者に投与する工程を包含する。
【０４０１】
従って、１つの実施形態において、本発明は、非小細胞肺がん(NSCLC)を処置する方法を提供し、この方法は、治療有効量の本発明の１種以上の化合物（例えば、本明細書中に示されるような、式I、Ia、Ia1、Ia2、Ib、Ib1、Ib2、Ib3、Ic、Id、II、IIa、IIa1、IIa2、IIa3、IIa4、IIb、IIb1、IIb2、IIb3、IIb4、IIb5、IIb6、IIb7、IIc、IIc1、IId、IId1、III、IIIa、IIIa1、IIIa2、IIIa3、IIIa4、IIIa5、IIIa6、IIIb、IIIb1、IIIb2、IIIb3、IIIb4、IIIb5、IIIb6、IIIb7、IIIb8、IIIb9、IIIb10、IIIb11、IIIc、IV、IVa、IVa1、IVa2、Iva3、IVa4、IVa5、IVa6、IVb、IVb1、IVb2、IVb3、IVb4、IVb5、IVb6、IVb7、IVb8、およびIVcの化合物、ならびに表1Aおよび1B、2、3Aおよび3B、および4の化合物）、または本発明の１種以上の化合物（例えば、本明細書中に示されるような、式I、Ia、Ia1、Ia2、Ib、Ib1、Ib2、Ib3、Ic、Id、II、IIa、IIa1、IIa2、IIa3、IIa4、IIb、IIb1、IIb2、IIb3、IIb4、IIb5、IIb6、IIb7、IIc、IIc1、IId、IId1、III、IIIa、IIIa1、IIIa2、IIIa3、IIIa4、IIIa5、IIIa6、IIIb、IIIb1、IIIb2、IIIb3、IIIb4、IIIb5、IIIb6、IIIb7、IIIb8、IIIb9、IIIb10、IIIb11、IIIc、IV、IVa、IVa1、IVa2、Iva3、IVa4、IVa5、IVa6、IVb、IVb1、IVb2、IVb3、IVb4、IVb5、IVb6、IVb7、IVb8、およびIVcの化合物、ならびに表1Aおよび1B、2、3Aおよび3B、および4の化合物）を含有する薬学的組成物を、患者に投与する工程を包含する。
【０４０２】
従って、１つの実施形態において、本発明は、肉腫のがんを処置する方法を提供し、この方法は、治療有効量の本発明の１種以上の化合物（例えば、本明細書中に示されるような、式I、Ia、Ia1、Ia2、Ib、Ib1、Ib2、Ib3、Ic、Id、II、IIa、IIa1、IIa2、IIa3、IIa4、IIb、IIb1、IIb2、IIb3、IIb4、IIb5、IIb6、IIb7、IIc、IIc1、IId、IId1、III、IIIa、IIIa1、IIIa2、IIIa3、IIIa4、IIIa5、IIIa6、IIIb、IIIb1、IIIb2、IIIb3、IIIb4、IIIb5、IIIb6、IIIb7、IIIb8、IIIb9、IIIb10、IIIb11、IIIc、IV、IVa、IVa1、IVa2、Iva3、IVa4、IVa5、IVa6、IVb、IVb1、IVb2、IVb3、IVb4、IVb5、IVb6、IVb7、IVb8、およびIVcの化合物、ならびに表1Aおよび1B、2、3Aおよび3B、および4の化合物）、または本発明の１種以上の化合物（例えば、本明細書中に示されるような、式I、Ia、Ia1、Ia2、Ib、Ib1、Ib2、Ib3、Ic、Id、II、IIa、IIa1、IIa2、IIa3、IIa4、IIb、IIb1、IIb2、IIb3、IIb4、IIb5、IIb6、IIb7、IIc、IIc1、IId、IId1、III、IIIa、IIIa1、IIIa2、IIIa3、IIIa4、IIIa5、IIIa6、IIIb、IIIb1、IIIb2、IIIb3、IIIb4、IIIb5、IIIb6、IIIb7、IIIb8、IIIb9、IIIb10、IIIb11、IIIc、IV、IVa、IVa1、IVa2、Iva3、IVa4、IVa5、IVa6、IVb、IVb1、IVb2、IVb3、IVb4、IVb5、IVb6、IVb7、IVb8、およびIVcの化合物、ならびに表1Aおよび1B、2、3Aおよび3B、および4の化合物）を含有する薬学的組成物を、患者に投与する工程を包含する。
【０４０３】
従って、１つの実施形態において、本発明は、膵臓がんを処置する方法を提供し、この方法は、治療有効量の本発明の１種以上の化合物（例えば、本明細書中に示されるような、式I、Ia、Ia1、Ia2、Ib、Ib1、Ib2、Ib3、Ic、Id、II、IIa、IIa1、IIa2、IIa3、IIa4、IIb、IIb1、IIb2、IIb3、IIb4、IIb5、IIb6、IIb7、IIc、IIc1、IId、IId1、III、IIIa、IIIa1、IIIa2、IIIa3、IIIa4、IIIa5、IIIa6、IIIb、IIIb1、IIIb2、IIIb3、IIIb4、IIIb5、IIIb6、IIIb7、IIIb8、IIIb9、IIIb10、IIIb11、IIIc、IV、IVa、IVa1、IVa2、Iva3、IVa4、IVa5、IVa6、IVb、IVb1、IVb2、IVb3、IVb4、IVb5、IVb6、IVb7、IVb8、およびIVcの化合物、ならびに表1Aおよび1B、2、3Aおよび3B、および4の化合物）、または本発明の１種以上の化合物（例えば、本明細書中に示されるような、式I、Ia、Ia1、Ia2、Ib、Ib1、Ib2、Ib3、Ic、Id、II、IIa、IIa1、IIa2、IIa3、IIa4、IIb、IIb1、IIb2、IIb3、IIb4、IIb5、IIb6、IIb7、IIc、IIc1、IId、IId1、III、IIIa、IIIa1、IIIa2、IIIa3、IIIa4、IIIa5、IIIa6、IIIb、IIIb1、IIIb2、IIIb3、IIIb4、IIIb5、IIIb6、IIIb7、IIIb8、IIIb9、IIIb10、IIIb11、IIIc、IV、IVa、IVa1、IVa2、Iva3、IVa4、IVa5、IVa6、IVb、IVb1、IVb2、IVb3、IVb4、IVb5、IVb6、IVb7、IVb8、およびIVcの化合物、ならびに表1Aおよび1B、2、3Aおよび3B、および4の化合物）を含有する薬学的組成物を、患者に投与する工程を包含する。
【０４０４】
従って、１つの実施形態において、本発明は、SCLCがんを処置する方法を提供し、この方法は、治療有効量の本発明の１種以上の化合物（例えば、本明細書中に示されるような、式I、Ia、Ia1、Ia2、Ib、Ib1、Ib2、Ib3、Ic、Id、II、IIa、IIa1、IIa2、IIa3、IIa4、IIb、IIb1、IIb2、IIb3、IIb4、IIb5、IIb6、IIb7、IIc、IIc1、IId、IId1、III、IIIa、IIIa1、IIIa2、IIIa3、IIIa4、IIIa5、IIIa6、IIIb、IIIb1、IIIb2、IIIb3、IIIb4、IIIb5、IIIb6、IIIb7、IIIb8、IIIb9、IIIb10、IIIb11、IIIc、IV、IVa、IVa1、IVa2、Iva3、IVa4、IVa5、IVa6、IVb、IVb1、IVb2、IVb3、IVb4、IVb5、IVb6、IVb7、IVb8、およびIVcの化合物、ならびに表1Aおよび1B、2、3Aおよび3B、および4の化合物）、または本発明の１種以上の化合物（例えば、本明細書中に示されるような、式I、Ia、Ia1、Ia2、Ib、Ib1、Ib2、Ib3、Ic、Id、II、IIa、IIa1、IIa2、IIa3、IIa4、IIb、IIb1、IIb2、IIb3、IIb4、IIb5、IIb6、IIb7、IIc、IIc1、IId、IId1、III、IIIa、IIIa1、IIIa2、IIIa3、IIIa4、IIIa5、IIIa6、IIIb、IIIb1、IIIb2、IIIb3、IIIb4、IIIb5、IIIb6、IIIb7、IIIb8、IIIb9、IIIb10、IIIb11、IIIc、IV、IVa、IVa1、IVa2、Iva3、IVa4、IVa5、IVa6、IVb、IVb1、IVb2、IVb3、IVb4、IVb5、IVb6、IVb7、IVb8、およびIVcの化合物、ならびに表1Aおよび1B、2、3Aおよび3B、および4の化合物）を含有する薬学的組成物を、患者に投与する工程を包含する。
【０４０５】
従って、１つの実施形態において、本発明は、胃がんを処置する方法を提供し、この方法は、治療有効量の本発明の１種以上の化合物（例えば、本明細書中に示されるような、式I、Ia、Ia1、Ia2、Ib、Ib1、Ib2、Ib3、Ic、Id、II、IIa、IIa1、IIa2、IIa3、IIa4、IIb、IIb1、IIb2、IIb3、IIb4、IIb5、IIb6、IIb7、IIc、IIc1、IId、IId1、III、IIIa、IIIa1、IIIa2、IIIa3、IIIa4、IIIa5、IIIa6、IIIb、IIIb1、IIIb2、IIIb3、IIIb4、IIIb5、IIIb6、IIIb7、IIIb8、IIIb9、IIIb10、IIIb11、IIIc、IV、IVa、IVa1、IVa2、Iva3、IVa4、IVa5、IVa6、IVb、IVb1、IVb2、IVb3、IVb4、IVb5、IVb6、IVb7、IVb8、およびIVcの化合物、ならびに表1Aおよび1B、2、3Aおよび3B、および4の化合物）、または本発明の１種以上の化合物（例えば、本明細書中に示されるような、式I、Ia、Ia1、Ia2、Ib、Ib1、Ib2、Ib3、Ic、Id、II、IIa、IIa1、IIa2、IIa3、IIa4、IIb、IIb1、IIb2、IIb3、IIb4、IIb5、IIb6、IIb7、IIc、IIc1、IId、IId1、III、IIIa、IIIa1、IIIa2、IIIa3、IIIa4、IIIa5、IIIa6、IIIb、IIIb1、IIIb2、IIIb3、IIIb4、IIIb5、IIIb6、IIIb7、IIIb8、IIIb9、IIIb10、IIIb11、IIIc、IV、IVa、IVa1、IVa2、Iva3、IVa4、IVa5、IVa6、IVb、IVb1、IVb2、IVb3、IVb4、IVb5、IVb6、IVb7、IVb8、およびIVcの化合物、ならびに表1Aおよび1B、2、3Aおよび3B、および4の化合物）を含有する薬学的組成物を、患者に投与する工程を包含する。
【０４０６】
従って、１つの実施形態において、本発明は、骨髄腫のがんを処置する方法を提供し、この方法は、治療有効量の本発明の１種以上の化合物（例えば、本明細書中に示されるような、式I、Ia、Ia1、Ia2、Ib、Ib1、Ib2、Ib3、Ic、Id、II、IIa、IIa1、IIa2、IIa3、IIa4、IIb、IIb1、IIb2、IIb3、IIb4、IIb5、IIb6、IIb7、IIc、IIc1、IId、IId1、III、IIIa、IIIa1、IIIa2、IIIa3、IIIa4、IIIa5、IIIa6、IIIb、IIIb1、IIIb2、IIIb3、IIIb4、IIIb5、IIIb6、IIIb7、IIIb8、IIIb9、IIIb10、IIIb11、IIIc、IV、IVa、IVa1、IVa2、Iva3、IVa4、IVa5、IVa6、IVb、IVb1、IVb2、IVb3、IVb4、IVb5、IVb6、IVb7、IVb8、およびIVcの化合物、ならびに表1Aおよび1B、2、3Aおよび3B、および4の化合物）、または本発明の１種以上の化合物（例えば、本明細書中に示されるような、式I、Ia、Ia1、Ia2、Ib、Ib1、Ib2、Ib3、Ic、Id、II、IIa、IIa1、IIa2、IIa3、IIa4、IIb、IIb1、IIb2、IIb3、IIb4、IIb5、IIb6、IIb7、IIc、IIc1、IId、IId1、III、IIIa、IIIa1、IIIa2、IIIa3、IIIa4、IIIa5、IIIa6、IIIb、IIIb1、IIIb2、IIIb3、IIIb4、IIIb5、IIIb6、IIIb7、IIIb8、IIIb9、IIIb10、IIIb11、IIIc、IV、IVa、IVa1、IVa2、Iva3、IVa4、IVa5、IVa6、IVb、IVb1、IVb2、IVb3、IVb4、IVb5、IVb6、IVb7、IVb8、およびIVcの化合物、ならびに表1Aおよび1B、2、3Aおよび3B、および4の化合物）を含有する薬学的組成物を、患者に投与する工程を包含する。
【０４０７】
従って、１つの実施形態において、本発明は、卵巣がんを処置する方法を提供し、この方法は、治療有効量の本発明の１種以上の化合物（例えば、本明細書中に示されるような、式I、Ia、Ia1、Ia2、Ib、Ib1、Ib2、Ib3、Ic、Id、II、IIa、IIa1、IIa2、IIa3、IIa4、IIb、IIb1、IIb2、IIb3、IIb4、IIb5、IIb6、IIb7、IIc、IIc1、IId、IId1、III、IIIa、IIIa1、IIIa2、IIIa3、IIIa4、IIIa5、IIIa6、IIIb、IIIb1、IIIb2、IIIb3、IIIb4、IIIb5、IIIb6、IIIb7、IIIb8、IIIb9、IIIb10、IIIb11、IIIc、IV、IVa、IVa1、IVa2、Iva3、IVa4、IVa5、IVa6、IVb、IVb1、IVb2、IVb3、IVb4、IVb5、IVb6、IVb7、IVb8、およびIVcの化合物、ならびに表1Aおよび1B、2、3Aおよび3B、および4の化合物）、または本発明の１種以上の化合物（例えば、本明細書中に示されるような、式I、Ia、Ia1、Ia2、Ib、Ib1、Ib2、Ib3、Ic、Id、II、IIa、IIa1、IIa2、IIa3、IIa4、IIb、IIb1、IIb2、IIb3、IIb4、IIb5、IIb6、IIb7、IIc、IIc1、IId、IId1、III、IIIa、IIIa1、IIIa2、IIIa3、IIIa4、IIIa5、IIIa6、IIIb、IIIb1、IIIb2、IIIb3、IIIb4、IIIb5、IIIb6、IIIb7、IIIb8、IIIb9、IIIb10、IIIb11、IIIc、IV、IVa、IVa1、IVa2、Iva3、IVa4、IVa5、IVa6、IVb、IVb1、IVb2、IVb3、IVb4、IVb5、IVb6、IVb7、IVb8、およびIVcの化合物、ならびに表1Aおよび1B、2、3Aおよび3B、および4の化合物）を含有する薬学的組成物を、患者に投与する工程を包含する。
【０４０８】
従って、１つの実施形態において、本発明は、リンパ腫のがんを処置する方法を提供し、この方法は、治療有効量の本発明の１種以上の化合物（例えば、本明細書中に示されるような、式I、Ia、Ia1、Ia2、Ib、Ib1、Ib2、Ib3、Ic、Id、II、IIa、IIa1、IIa2、IIa3、IIa4、IIb、IIb1、IIb2、IIb3、IIb4、IIb5、IIb6、IIb7、IIc、IIc1、IId、IId1、III、IIIa、IIIa1、IIIa2、IIIa3、IIIa4、IIIa5、IIIa6、IIIb、IIIb1、IIIb2、IIIb3、IIIb4、IIIb5、IIIb6、IIIb7、IIIb8、IIIb9、IIIb10、IIIb11、IIIc、IV、IVa、IVa1、IVa2、Iva3、IVa4、IVa5、IVa6、IVb、IVb1、IVb2、IVb3、IVb4、IVb5、IVb6、IVb7、IVb8、およびIVcの化合物、ならびに表1Aおよび1B、2、3Aおよび3B、および4の化合物）、または本発明の１種以上の化合物（例えば、本明細書中に示されるような、式I、Ia、Ia1、Ia2、Ib、Ib1、Ib2、Ib3、Ic、Id、II、IIa、IIa1、IIa2、IIa3、IIa4、IIb、IIb1、IIb2、IIb3、IIb4、IIb5、IIb6、IIb7、IIc、IIc1、IId、IId1、III、IIIa、IIIa1、IIIa2、IIIa3、IIIa4、IIIa5、IIIa6、IIIb、IIIb1、IIIb2、IIIb3、IIIb4、IIIb5、IIIb6、IIIb7、IIIb8、IIIb9、IIIb10、IIIb11、IIIc、IV、IVa、IVa1、IVa2、Iva3、IVa4、IVa5、IVa6、IVb、IVb1、IVb2、IVb3、IVb4、IVb5、IVb6、IVb7、IVb8、およびIVcの化合物、ならびに表1Aおよび1B、2、3Aおよび3B、および4の化合物）を含有する薬学的組成物を、患者に投与する工程を包含する。
【０４０９】
従って、１つの実施形態において、本発明は、神経膠腫のがんを処置する方法を提供し、この方法は、治療有効量の本発明の１種以上の化合物（例えば、本明細書中に示されるような、式I、Ia、Ia1、Ia2、Ib、Ib1、Ib2、Ib3、Ic、Id、II、IIa、IIa1、IIa2、IIa3、IIa4、IIb、IIb1、IIb2、IIb3、IIb4、IIb5、IIb6、IIb7、IIc、IIc1、IId、IId1、III、IIIa、IIIa1、IIIa2、IIIa3、IIIa4、IIIa5、IIIa6、IIIb、IIIb1、IIIb2、IIIb3、IIIb4、IIIb5、IIIb6、IIIb7、IIIb8、IIIb9、IIIb10、IIIb11、IIIc、IV、IVa、IVa1、IVa2、Iva3、IVa4、IVa5、IVa6、IVb、IVb1、IVb2、IVb3、IVb4、IVb5、IVb6、IVb7、IVb8、およびIVcの化合物、ならびに表1Aおよび1B、2、3Aおよび3B、および4の化合物）、または本発明の１種以上の化合物（例えば、本明細書中に示されるような、式I、Ia、Ia1、Ia2、Ib、Ib1、Ib2、Ib3、Ic、Id、II、IIa、IIa1、IIa2、IIa3、IIa4、IIb、IIb1、IIb2、IIb3、IIb4、IIb5、IIb6、IIb7、IIc、IIc1、IId、IId1、III、IIIa、IIIa1、IIIa2、IIIa3、IIIa4、IIIa5、IIIa6、IIIb、IIIb1、IIIb2、IIIb3、IIIb4、IIIb5、IIIb6、IIIb7、IIIb8、IIIb9、IIIb10、IIIb11、IIIc、IV、IVa、IVa1、IVa2、Iva3、IVa4、IVa5、IVa6、IVb、IVb1、IVb2、IVb3、IVb4、IVb5、IVb6、IVb7、IVb8、およびIVcの化合物、ならびに表1Aおよび1B、2、3Aおよび3B、および4の化合物）を含有する薬学的組成物を、患者に投与する工程を包含する。
【０４１０】
本明細書中で使用される場合、用語「がん」は、その当該分野において慣習的である意味を有する。がんとしては、異常な細胞増殖により特徴付けられる、動物またはヒトの身体の任意の状態が挙げられる。処置されるべきがんとしては、異常な細胞の制御されない増殖および広がりにより特徴付けられる疾患の群が挙げられる。本発明の化合物は、種々の標準的ながんモデルにおいて有効であることが示されており、従って、広範ながんの処置において有用性を有すると考えられる。しかし、本発明の好ましい方法は、Namptインヒビターでの処置に優勢に応答することが見出されているがんを処置することを包含する。さらに、「がんを処置する」とは、がんの数種の段階のうちのいずれか１つ（診断されるが依然として無症候性のがんであるものが挙げられる）にある患者を処置することを包含すると理解されるべきである。
【０４１１】
発明の方法によって処置され得る具体的ながんは、Namptインヒビターでの処置に優勢に応答するがんである。このようながんとしては、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、マントル細胞白血病、多発性骨髄腫、神経芽細胞腫、乳房癌腫、卵巣癌腫、肺癌腫、ウィルムス腫瘍、子宮頚部癌腫、精巣癌腫、軟組織肉腫、原発性マクログロブリン血症、膀胱癌腫、慢性顆粒球性白血病、原発性脳癌腫、悪性黒色腫、小細胞肺癌腫、胃癌腫、結腸癌腫、悪性膵臓インスリノーマ、悪性カルチノイド癌腫、絨毛癌、菌状息肉腫、頭部または頚部の癌腫、骨原性肉腫、膵臓癌腫、急性顆粒球性白血病、ヘアリーセル白血病、神経芽細胞腫、横紋筋肉腫、カポージ肉腫、尿生殖器癌腫、甲状腺癌腫、食道癌腫、悪性高カルシウム血症、子宮頚部過形成、腎細胞癌、子宮内膜癌腫、真性赤血球増加症、本態性血小板増加症、副腎皮質細胞癌、皮膚がん、および前立腺癌腫が挙げられるが、これらに限定されない。
【０４１２】
a.1  Namptインヒビターでの処置が最も可能でありそうながんを同定する方法
重要なことには、NAD+は、数個のNampt非依存性経路によってもまた生成され得る。これらの経路としては、(1)L-トリプトファンからキヌクレニン経路を介するデノボ合成;(2)ニコチン酸(NA)からPreiss-Handler経路を介して;および(3)ニコチンアミドリボシドまたはニコチン酸リボシドからニコチンアミド/ニコチン酸リボシドキナーゼを介してが挙げられる(Khan,J.A.ら,Nicotinamide  adenine  dinucleotide  metabolism  as  an  attractive  target  for  drug  discovery.Expert  Opin.Ther.Targets.11(5):695-705(2007)に概説されている)。しかし、NAD+合成のこれらの異なる経路は一般に、組織特異的である。このデノボ経路は、肝臓、脳、および免疫細胞に存在し、このPriess-Handler経路は主として、肝臓、腎臓、および心臓において活性であり、そしてニコチンアミドリボシドキナーゼ経路のNrk2は、脳、心臓、および骨格筋において発現される(Bogan,K.L.およびBrenner,C.Nicotinic  acid,nicotinamide,and  nicotinamide  riboside:a  molecular  evaluation  of  NAD+  precursor  vitamins  in  human  nutrition.Annu.Rev.Nutr.28:115-30(2008)ならびにTempel,W.ら,Nicotinamide  riboside  kinase  structures  reveal  new  pathways  to  NAD+.PLoS  Biol.5(10):e263(2007))。
【０４１３】
NAD+合成のこれらの代替の経路のうちで、Preiss-Handler経路はおそらく、がん細胞のために最も重要である。この経路の最初の律速工程である、ニコチン酸(NA)からニコチン酸モノヌクレオチド(NAMN)への転換は、酵素Naprt1によって触媒される。
【０４１４】
理論によって束縛されることを望まないが、従って、患者を満足させ、そして本発明の化合物の治療ウィンドウを潜在的に拡張するための１つの方法は、Naprt1発現のレベルが低下しているかまたは存在しないがんを同定することである、という結論になる。このようながんは、理論的に、この代替の経路を介しては細胞のNAD+を置き換えにくく、一方で、Namptインヒビターを用いて処置される。従って、これらのがんは、本発明の化合物による処置により感受性であるはずである。
【０４１５】
従って、本発明の実施形態は、本発明の化合物（例えば、本明細書中に示されるような、式I、Ia、Ia1、Ia2、Ib、Ib1、Ib2、Ib3、Ic、Id、II、IIa、IIa1、IIa2、IIa3、IIa4、IIb、IIb1、IIb2、IIb3、IIb4、IIb5、IIb6、IIb7、IIc、IIc1、IId、IId1、III、IIIa、IIIa1、IIIa2、IIIa3、IIIa4、IIIa5、IIIa6、IIIb、IIIb1、IIIb2、IIIb3、IIIb4、IIIb5、IIIb6、IIIb7、IIIb8、IIIb9、IIIb10、IIIb11、IIIc、IV、IVa、IVa1、IVa2、Iva3、IVa4、IVa5、IVa6、IVb、IVb1、IVb2、IVb3、IVb4、IVb5、IVb6、IVb7、IVb8、およびIVcの化合物、ならびに表1Aおよび1B、2、3Aおよび3B、および4の化合物）での処置が可能でありそうながんを同定する方法を包含する。この方法は、このがんの生検サンプルを得る工程、NAD生合成のための経路(例えば、トリプトファン、キヌクレニン経路、ニコチン酸サルベージ経路、ニコチンアミドリボシド経路)における酵素の発現レベルを非がん性コントロール組織に対して決定する工程を包含し、ここでこのような経路における酵素(例えば、Naprt1、Qprt、NRK-1)の発現レベルが非がん性コントロール組織に対して低下している場合、このがんは、本発明の化合物での処置が可能でありそうであると同定される。
【０４１６】
このような実施形態のうちのいくつかにおいて、Naprt1遺伝子の発現レベルを決定する方法は、Naprt1をコードする転写物(すなわち、Naprt1をコードするmRNA)の発現のレベルを決定すること、またはNaprt1タンパク質自体の発現のレベルを決定することのいずれかを包含する。これらの実施形態について、Naprt1をコードする転写物またはNaprt1タンパク質自体のいずれかの発現レベルを決定する任意の認容可能な手段が利用され得、そしてこのような認容可能な手段は充分に、真核細胞の遺伝子の発現レベルを決定することに熟練している当業者の技術のレベル内である。このような認容可能な手段としては、例えば、Naprt1をコードする転写物のレベルを測定するための定量的PCR(qPCR)、または発現されたNaprt1タンパク質のレベルを測定するためのELISAが挙げられ得る。特定の真核細胞の遺伝子の発現を決定することに含まれる具体的な方法は、当該分野において周知である。
【０４１７】
さらに、本発明の実施形態は、がんの細胞が低レベルのNaprt1発現を示す、がんを処置する方法を包含する。従って、１つの実施形態において、本発明は、低レベルのNaprt1発現を示すがんを処置する方法を提供し、この方法は、治療有効量の本発明の１種以上の化合物（例えば、本明細書中に示されるような、式I、Ia、Ia1、Ia2、Ib、Ib1、Ib2、Ib3、Ic、Id、II、IIa、IIa1、IIa2、IIa3、IIa4、IIb、IIb1、IIb2、IIb3、IIb4、IIb5、IIb6、IIb7、IIc、IIc1、IId、IId1、III、IIIa、IIIa1、IIIa2、IIIa3、IIIa4、IIIa5、IIIa6、IIIb、IIIb1、IIIb2、IIIb3、IIIb4、IIIb5、IIIb6、IIIb7、IIIb8、IIIb9、IIIb10、IIIb11、IIIc、IV、IVa、IVa1、IVa2、Iva3、IVa4、IVa5、IVa6、IVb、IVb1、IVb2、IVb3、IVb4、IVb5、IVb6、IVb7、IVb8、およびIVcの化合物、ならびに表1Aおよび1B、2、3Aおよび3B、および4の化合物）、または本発明の１種以上の化合物（例えば、本明細書中に示されるような、式I、Ia、Ia1、Ia2、Ib、Ib1、Ib2、Ib3、Ic、Id、II、IIa、IIa1、IIa2、IIa3、IIa4、IIb、IIb1、IIb2、IIb3、IIb4、IIb5、IIb6、IIb7、IIc、IIc1、IId、IId1、III、IIIa、IIIa1、IIIa2、IIIa3、IIIa4、IIIa5、IIIa6、IIIb、IIIb1、IIIb2、IIIb3、IIIb4、IIIb5、IIIb6、IIIb7、IIIb8、IIIb9、IIIb10、IIIb11、IIIc、IV、IVa、IVa1、IVa2、Iva3、IVa4、IVa5、IVa6、IVb、IVb1、IVb2、IVb3、IVb4、IVb5、IVb6、IVb7、IVb8、およびIVcの化合物、ならびに表1Aおよび1B、2、3Aおよび3B、および4の化合物）を含有する薬学的組成物を、患者に投与する工程を包含する。
【０４１８】
細胞株を、本発明の例示的な化合物で処理し、そしてNA救助およびNaprt1発現について、免疫ブロッティングおよび定量的RT-PCRによってスクリーニングした(以下のNA救助およびNaprt1発現アッセイの節を参照のこと)。Naprt1発現は、脳がん、肺がん、リンパ腫、骨髄腫および骨肉腫において最低であった。さらに、NA救助に対して抵抗性であることが報告されているグリア芽細胞腫細胞株および肉腫細胞株は、低下したNaprt1発現を有することが見出されている(Watson,ら.Mol.Cell.Biol.29(21):5872-88(2009))。
【０４１９】
従って、１つの実施形態において、本発明は、グリア芽細胞腫などの脳がんを処置する方法を提供し、この方法は、治療有効量の本発明の１種以上の化合物（例えば、本明細書中に示されるような、式I、Ia、Ia1、Ia2、Ib、Ib1、Ib2、Ib3、Ic、Id、II、IIa、IIa1、IIa2、IIa3、IIa4、IIb、IIb1、IIb2、IIb3、IIb4、IIb5、IIb6、IIb7、IIc、IIc1、IId、IId1、III、IIIa、IIIa1、IIIa2、IIIa3、IIIa4、IIIa5、IIIa6、IIIb、IIIb1、IIIb2、IIIb3、IIIb4、IIIb5、IIIb6、IIIb7、IIIb8、IIIb9、IIIb10、IIIb11、IIIc、IV、IVa、IVa1、IVa2、Iva3、IVa4、IVa5、IVa6、IVb、IVb1、IVb2、IVb3、IVb4、IVb5、IVb6、IVb7、IVb8、およびIVcの化合物、ならびに表1Aおよび1B、2、3Aおよび3B、および4の化合物）、または本発明の１種以上の化合物（例えば、本明細書中に示されるような、式I、Ia、Ia1、Ia2、Ib、Ib1、Ib2、Ib3、Ic、Id、II、IIa、IIa1、IIa2、IIa3、IIa4、IIb、IIb1、IIb2、IIb3、IIb4、IIb5、IIb6、IIb7、IIc、IIc1、IId、IId1、III、IIIa、IIIa1、IIIa2、IIIa3、IIIa4、IIIa5、IIIa6、IIIb、IIIb1、IIIb2、IIIb3、IIIb4、IIIb5、IIIb6、IIIb7、IIIb8、IIIb9、IIIb10、IIIb11、IIIc、IV、IVa、IVa1、IVa2、Iva3、IVa4、IVa5、IVa6、IVb、IVb1、IVb2、IVb3、IVb4、IVb5、IVb6、IVb7、IVb8、およびIVcの化合物、ならびに表1Aおよび1B、2、3Aおよび3B、および4の化合物）を含有する薬学的組成物を、患者に投与する工程を包含する。
【０４２０】
従って、１つの実施形態において、本発明は、肺がんを処置する方法を提供し、この方法は、治療有効量の本発明の１種以上の化合物（例えば、本明細書中に示されるような、式I、Ia、Ia1、Ia2、Ib、Ib1、Ib2、Ib3、Ic、Id、II、IIa、IIa1、IIa2、IIa3、IIa4、IIb、IIb1、IIb2、IIb3、IIb4、IIb5、IIb6、IIb7、IIc、IIc1、IId、IId1、III、IIIa、IIIa1、IIIa2、IIIa3、IIIa4、IIIa5、IIIa6、IIIb、IIIb1、IIIb2、IIIb3、IIIb4、IIIb5、IIIb6、IIIb7、IIIb8、IIIb9、IIIb10、IIIb11、IIIc、IV、IVa、IVa1、IVa2、Iva3、IVa4、IVa5、IVa6、IVb、IVb1、IVb2、IVb3、IVb4、IVb5、IVb6、IVb7、IVb8、およびIVcの化合物、ならびに表1Aおよび1B、2、3Aおよび3B、および4の化合物）、または本発明の１種以上の化合物（例えば、本明細書中に示されるような、式I、Ia、Ia1、Ia2、Ib、Ib1、Ib2、Ib3、Ic、Id、II、IIa、IIa1、IIa2、IIa3、IIa4、IIb、IIb1、IIb2、IIb3、IIb4、IIb5、IIb6、IIb7、IIc、IIc1、IId、IId1、III、IIIa、IIIa1、IIIa2、IIIa3、IIIa4、IIIa5、IIIa6、IIIb、IIIb1、IIIb2、IIIb3、IIIb4、IIIb5、IIIb6、IIIb7、IIIb8、IIIb9、IIIb10、IIIb11、IIIc、IV、IVa、IVa1、IVa2、Iva3、IVa4、IVa5、IVa6、IVb、IVb1、IVb2、IVb3、IVb4、IVb5、IVb6、IVb7、IVb8、およびIVcの化合物、ならびに表1Aおよび1B、2、3Aおよび3B、および4の化合物）を含有する薬学的組成物を、患者に投与する工程を包含する。
【０４２１】
従って、１つの実施形態において、本発明は、骨肉腫のがんを処置する方法を提供し、この方法は、治療有効量の本発明の１種以上の化合物（例えば、本明細書中に示されるような、式I、Ia、Ia1、Ia2、Ib、Ib1、Ib2、Ib3、Ic、Id、II、IIa、IIa1、IIa2、IIa3、IIa4、IIb、IIb1、IIb2、IIb3、IIb4、IIb5、IIb6、IIb7、IIc、IIc1、IId、IId1、III、IIIa、IIIa1、IIIa2、IIIa3、IIIa4、IIIa5、IIIa6、IIIb、IIIb1、IIIb2、IIIb3、IIIb4、IIIb5、IIIb6、IIIb7、IIIb8、IIIb9、IIIb10、IIIb11、IIIc、IV、IVa、IVa1、IVa2、Iva3、IVa4、IVa5、IVa6、IVb、IVb1、IVb2、IVb3、IVb4、IVb5、IVb6、IVb7、IVb8、およびIVcの化合物、ならびに表1Aおよび1B、2、3Aおよび3B、および4の化合物）、または本発明の１種以上の化合物（例えば、本明細書中に示されるような、式I、Ia、Ia1、Ia2、Ib、Ib1、Ib2、Ib3、Ic、Id、II、IIa、IIa1、IIa2、IIa3、IIa4、IIb、IIb1、IIb2、IIb3、IIb4、IIb5、IIb6、IIb7、IIc、IIc1、IId、IId1、III、IIIa、IIIa1、IIIa2、IIIa3、IIIa4、IIIa5、IIIa6、IIIb、IIIb1、IIIb2、IIIb3、IIIb4、IIIb5、IIIb6、IIIb7、IIIb8、IIIb9、IIIb10、IIIb11、IIIc、IV、IVa、IVa1、IVa2、Iva3、IVa4、IVa5、IVa6、IVb、IVb1、IVb2、IVb3、IVb4、IVb5、IVb6、IVb7、IVb8、およびIVcの化合物、ならびに表1Aおよび1B、2、3Aおよび3B、および4の化合物）を含有する薬学的組成物を、患者に投与する工程を包含する。
【０４２２】
a.2  NAを投与することにより本発明の化合物の毒性を制限する方法
上記NA救助現象の観点で、Naprt1発現のレベルが低下しているかまたは存在しないがんは、本発明のNamptインヒビターでの処置に対してより感受性であるはずであり、このようながんを有する患者へのNAの投与は、Nampt阻害に関連する他の組織における毒性を予防し得る。
【０４２３】
この概念を支持するために、NAを与えられたマウスが、最大許容用量を超える用量のNamptインヒビターで生存することを示すための実験を行った(Beauparlant  P.ら.Preclinical  development  of  the  nicotinamide  phosphoribosyl  transferase  inhibitor  prodrug  GMX1777.Anticancer  Drugs.20(5):346-54(2009)およびWatson,ら.The  small  molecule  GMX1778  is  a  potent  inhibitor  of  NAD+  biosynthesis:strategy  for  enhanced  therapy  in  nicotinic  acid  phosphoribosyltransferase  1-deficient  tumors.Mol.Cell.Biol.29(21):5872-88(2009)もまた参照のこと)。この現象は、当該分野において「NA救助」と称される。
【０４２４】
細胞株を、本発明の例示的な化合物で処理し、そしてNA救助およびNaprt1発現について免疫ブロッティングおよび定量的RT-PCRによりスクリーニングした。NA救助の欠如は、脳がん、肺がん、リンパ腫、骨髄腫、および骨肉腫において最大であった。さらに、NA救助に対して抵抗性であることが報告されているグリア芽細胞腫細胞株および肉腫細胞株は、低下したNaprt1発現を有することが見出された(Watson,ら.Mol.Cell.Biol.29(21):5872-88(2009))。
【０４２５】
従って、いくつかの実施形態において、本明細書中に開示されるがんを処置する方法は、ニコチン酸、またはインビボでニコチン酸を形成し得る化合物を、患者に、本発明の化合物（例えば、本明細書中に示されるような、式I、Ia、Ia1、Ia2、Ib、Ib1、Ib2、Ib3、Ic、Id、II、IIa、IIa1、IIa2、IIa3、IIa4、IIb、IIb1、IIb2、IIb3、IIb4、IIb5、IIb6、IIb7、IIc、IIc1、IId、IId1、III、IIIa、IIIa1、IIIa2、IIIa3、IIIa4、IIIa5、IIIa6、IIIb、IIIb1、IIIb2、IIIb3、IIIb4、IIIb5、IIIb6、IIIb7、IIIb8、IIIb9、IIIb10、IIIb11、IIIc、IV、IVa、IVa1、IVa2、Iva3、IVa4、IVa5、IVa6、IVb、IVb1、IVb2、IVb3、IVb4、IVb5、IVb6、IVb7、IVb8、およびIVcの化合物、ならびに表1Aおよび1B、2、3Aおよび3B、および4の化合物）の投与に加えて投与することをさらに包含する。このような実施形態のうちのいくつかにおいて、本発明の化合物は、単剤療法について決定されるような本発明の特定の化合物についての最大許容用量を超える用量で、投与され得る。
【０４２６】
このような実施形態のうちのいくつかにおいて、NAの投与は、本発明の化合物のうちの１つ以上を投与する前にNAを投与すること、NAと本発明の化合物のうちの１つ以上とを同時に投与すること、または患者をまず本発明の化合物のうちの１つ以上で処置し、続いてその後、NAを投与することを包含し得る。
【０４２７】
b.全身性もしくは慢性の炎症の処置
内臓の脂肪組織におけるNampt発現は、炎症誘発性遺伝子であるCD68およびTNFαの発現に相関することが見出されている(Changら;Metabolism.59(1):93-9(2010))。数個の研究は、Nampt発現に応答する反応性酸素種の増大およびNF-kappaBの活性化に注目した(Oitaら;Pflugers  Arch.(2009);Romachoら;Diabetologia.52(11):2455-63(2009))。Nampt血清レベルは、炎症性腸疾患を有する患者において増大し、そして疾患の活性に相関付けられることが見出されている(Moschenら;Mutat.Res.(2009))。１つの研究は、炎症におけるNamptについての特異的な機構をなお示唆している。すなわち、高レベルのNamptは、細胞のNAD+レベルを増大させ、NAD依存性デアセチラーゼであるSirT6を介して、TNFの転写後アップレギュレーションをもたらす(Van  Goolら.Nat.Med.15(2):206-10(2009))。さらに、Namptの阻害は、炎症性サイトカインであるIL-6およびTNF-αのレベルを低下させた(Bussoら.PLoS  One.21;3(5):e2267(2008))。別の研究において、Nampt阻害は、T-リンパ球において、TNF-αおよびIFN-γ産生を防止することが見出された(Bruzzoneら;PLoS  One.;4(11):e7897(2009))。
【０４２８】
上記のことを考慮して、Nampt活性の阻害は、広範な種々の原因から生じる全身性もしくは慢性の炎症の処置において有効であると考えられる。その結果、本発明は、治療有効量の本発明の化合物のうちの１つ以上を投与することによって、全身性もしくは慢性の炎症を処置する方法を提供する。
【０４２９】
c.慢性関節リウマチの処置
Namptレベルは、関節炎のマウスモデルにおいて増大し、そしてこれらのマウスのNamptインヒビターでの処置は、関節炎の症状を低減させた(Bussoら.PLoS  One.21;3(5):e2267(2008))。また、Nampt阻害は、ポリ(ADPリボース)ポリメラーゼ(PARP)の活性を、PARPが基質としてNADに依存することにより低下させ得るので、Namptインヒビターは、単独でかまたはPARPインヒビターと組み合わせてかのいずれかで、PARPインヒビターにより処置可能な任意の病気において、有効であり得る。この点に関して、PARPインヒビターは、関節炎のモデルにおいて効力を示している(Krogerら.Inflammation.20(2):203-215(1996))。
【０４３０】
上記のことを考慮して、Nampt活性の阻害は、RAの処置において有効であると考えられる。その結果、本発明は、治療有効量の本発明の化合物のうちの１つ以上を、単独でかまたはPARPインヒビターと組み合わせてかのいずれかで投与することによって、RAを処置する方法を提供する。
【０４３１】
d.肥満症および糖尿病の処置
Nampt（ビスファチンとしてもまた公知）は、内臓脂肪において見出される、インスリン模倣物として働くアジポキン（adipokine）であると記載されている(Fukuharaら.Science  307:426-30(2007))。この論文は最終的に撤回され、そして他のグループは、Namptがインスリンレセプターに結合することを確認し損なった。それにもかかわらず、その後の多くの論文は、Nampt発現と肥満症および／または糖尿病との間の相関を報告し続けている。１つの論文において、増大したNamptの発現および循環するNamptのレベルが、肥満患者において見られたが(Catalanら;Nutr.Metab.Cardiovasc.Dis.(2010))、異なる研究は、この相関が2型糖尿病を有する肥満患者のみに特異的であることを見出した(Laudesら;Horm.Metab.Res.(2010))。なお別の研究は、BMIと体脂肪質量とNampt血漿レベルとの間の相関を報告したが、Namptの脳脊髄液レベルとは逆の相関を報告した(Hallschmidら;Diabetes.58(3):637-40(2009))。肥満の手術後、顕著な体重損失を有した患者は、肝臓において低下したNampt  mRNAのレベルを示した(Moschenら;J.Hepatol.51(4):765-77(2009))。最後に、稀な一塩基多型が、Namptにおいて同定され、これは重篤な肥満症に相関した(Blakemore,ら;Obesity  17(8):1549-53(2009))。これらの報告とは対照的に、Namptレベルは、肥満症のラットモデルにおいては変化しなかった(Mercaderら;Horm.Metab.Res.40(7):467-72(2008))。さらに、Namptの循環レベルは、HDL-コレステロールに相関し、そしてトリグリセリドと逆に相関した(Wangら;Pflugers  Arch.454(6):971-6  2007))。このことは、Namptの肥満症への関与に反する議論である。最後に、Namptは、β-細胞によるインスリン分泌のポジティブなレギュレーターであることが示されている(Revolloら.Cell  Metab.6(5):363-75(2007))。この効果は、Namptの酵素活性を必要とするようであり、そしてNaMNの外因性の添加により、細胞培養モデルにおいて模倣され得る。
【０４３２】
Nampt阻害は、ポリ(ADPリボース)ポリメラーゼ(PARP)の活性を、PARPが基質としてNADに依存することにより低下させ得るので、Namptインヒビターは、単独でかまたはPARPインヒビターと組み合わせてかのいずれかで、PARPインヒビターにより処置可能な任意の病気において、有効であり得る。この点に関して、PARPインヒビターは、I型糖尿病のモデルにおいて効力を示している(Drelら.Endocrinology.2009年１２月;150(12):5273-83.Epub  2009年１０月23日)。
【０４３３】
上記のことを考慮して、記載した対照的な結果にもかかわらず、Nampt活性の阻害は、肥満症および糖尿病、ならびにこれらに関連する他の合併症、ならびに他の代謝性の疾患および障害の処置において有効であると考えられる。その結果、本発明は、治療有効量の本発明の化合物のうちの１つ以上を投与することによって、肥満症および糖尿病、ならびにこれらに関連する他の合併症、ならびに他の代謝性の疾患および障害を処置する方法を提供する。
【０４３４】
e.T細胞媒介性自己免疫疾患の処置
Nampt発現は、活性化T細胞においてアップレギュレートされることが示されており(Rongavauxら;J.Immunol.181(7):4685-95  2008))、そして第I相臨床試験は、Namptインヒビターで処置された患者におけるリンパ球減少症を報告する(von  Heidemanら;Cancer  Chemother.Pharmacol.(2009)に概説されている)。さらに、T細胞自己免疫疾患のマウスモデルである実験的自己免疫脳脊髄炎(EAE)において、Nampt阻害は、臨床疾患評点および脊髄の脱髄を低下させた(Bruzzoneら;PLoS  One.4(11):e7897(2009))。
【０４３５】
上記のことを考慮して、Nampt活性の阻害は、T細胞媒介性自己免疫疾患、ならびに疾患および障害に関連する他の合併症の処置において有効であると考えられる。その結果、本発明は、治療有効量の本発明の化合物のうちの１つ以上を投与することによって、T細胞媒介性自己免疫疾患、ならびにこれらの疾患および障害に関連する他の合併症を処置する方法を提供する。
【０４３６】
f.虚血の処置
Nampt阻害は、ポリ(ADPリボース)ポリメラーゼ(PARP)の活性を、PARPが基質としてNADに依存することにより低下させ得るので、Namptインヒビターは、単独でかまたはPARPインヒビターと組み合わせてかのいずれかで、PARPインヒビターにより処置可能な任意の病気において、有効であり得る。PARPインヒビターであるFR247304は、大脳虚血のインビトロモデルおよびインビボモデルにおいて、ニューロン損傷を減衰させることが示されている(Iwashita,ら.J.Pharmacol  Exp.Ther.310(2):425-36(2004).Epub  2004年４月9日)。同様に、PARPインヒビターが、慢性的な灌流低下により誘導される神経変性疾患（眼虚血症候群が挙げられる）(Mesterら.Neurotox.Res.16(1):68-76(2009)Epub  2009年４月9日)または虚血性再灌流(Crawfordら.Surgery.2010年２月2日.[Epub  ahead  of  print])の臨床的管理において有効であり得ることが示唆されている。
【０４３７】
上記のことを考慮して、Nampt活性の阻害は、虚血およびこの状態に関連する他の合併症の処置において有効であると考えられる。その結果、本発明は、治療有効量の本発明の化合物のうちの１つ以上を、単独でかまたはPARPインヒビターと組み合わせてかのいずれかで投与することによって、虚血およびこの状態に関連する他の合併症を処置する方法を提供する。
【０４３８】
5.併用療法
さらなる局面において、本発明はまた、がん、全身性もしくは慢性の炎症、慢性関節リウマチ、糖尿病、肥満症、T細胞媒介性自己免疫疾患、虚血、ならびにこれらの疾患および障害に関連する他の合併症を処置するための併用療法のための方法を提供し、この方法は、その必要がある患者を、がん、全身性もしくは慢性の炎症、慢性関節リウマチ、糖尿病、肥満症、T細胞媒介性自己免疫疾患、虚血、ならびにこれらの疾患および障害に関連する他の合併症の処置において有効であることが示されている１種以上の他の化合物の治療有効量と一緒にした、治療有効量の本発明の化合物の１つで処置することによる。
【０４３９】
いくつかの実施形態において、本発明は、１つ以上の他の抗がん治療と一緒にした、本発明の化合物のうちの１つでの処置を必要とする患者(ヒトまたは別の動物のいずれか)を処置することによって、がんを処置するための併用療法のための方法を提供する。このような他の抗がん治療としては、伝統的な化学療法剤、標的化剤、放射線治療、外科手術、ホルモン療法、免疫アジュバントなどが挙げられる。併用療法において、本発明の化合物のうちの１つ（例えば、本明細書中に示されるような、式I、Ia、Ia1、Ia2、Ib、Ib1、Ib2、Ib3、Ic、Id、II、IIa、IIa1、IIa2、IIa3、IIa4、IIb、IIb1、IIb2、IIb3、IIb4、IIb5、IIb6、IIb7、IIc、IIc1、IId、IId1、III、IIIa、IIIa1、IIIa2、IIIa3、IIIa4、IIIa5、IIIa6、IIIb、IIIb1、IIIb2、IIIb3、IIIb4、IIIb5、IIIb6、IIIb7、IIIb8、IIIb9、IIIb10、IIIb11、IIIc、IV、IVa、IVa1、IVa2、Iva3、IVa4、IVa5、IVa6、IVb、IVb1、IVb2、IVb3、IVb4、IVb5、IVb6、IVb7、IVb8、およびIVcの化合物、ならびに表1Aおよび1B、2、3Aおよび3B、および4の化合物）は、１つ以上の他の抗がん治療と別々に投与され得るか、または一緒に投与され得る。
【０４４０】
具体的には、Nampt阻害は、種々の化学療法剤または細胞傷害剤の効果に対して細胞を感作することが示されている。具体的には、Nampt阻害は、細胞を、アミロライド、マイトマイシンC、N-メチル-N'-ニトロ-N-ニトロソグアニジン(MNNG)、メルファラン、ダウノルビシン、シタラビン(Ara-C)、およびエトポシドに対して感作することが示されている(Ekelund,S.ら.Chemotherapy  48:196-204(2002);Rongvaux,A.ら.The  Journal  of  Immunology  181(7):4685-95(2008);Martinsson,P.ら.British  Journal  of  Pharmacology  137:568-73(2002);Pogrebniak,A.ら.European  Journal  of  Medical  Research  11(8):313-21(2006))。乳酸デヒドロゲナーゼAインヒビター、プロスタグランジンH2シンターゼ2(PGHS-2)インヒビターは、Namptインヒビターと合わせて、有効ながん処置であることもまた考えられる。Namptインヒビターと他の細胞殺傷剤との間のこの相乗作用の背後にある機構は、完全には調査されていないが、Nampt阻害は、細胞に対して明白には毒性ではない用量および曝露時間で、NAD+の細胞レベルの低下をもたらす。理論により束縛されることを望まないが、致死量未満のNAD+の低下は、細胞を、他の細胞傷害剤、特に、DNA修復酵素であるポリ(ADP-リボース)ポリメラーゼ(PARP)を活性化させる化合物の攻撃を受けやすくすると考えられる。なぜなら、PARPは基質としてNAD+を必要とし、そしてその酵素作用中にNAD+を消費するからである(図1A)。
【０４４１】
従って、いくつかの実施形態において、本発明は、本明細書中に開示されるがんを処置する方法を提供し、治療有効量のPARP活性化剤を、本発明の化合物（例えば、本明細書中に示されるような、式I、Ia、Ia1、Ia2、Ib、Ib1、Ib2、Ib3、Ic、Id、II、IIa、IIa1、IIa2、IIa3、IIa4、IIb、IIb1、IIb2、IIb3、IIb4、IIb5、IIb6、IIb7、IIc、IIc1、IId、IId1、III、IIIa、IIIa1、IIIa2、IIIa3、IIIa4、IIIa5、IIIa6、IIIb、IIIb1、IIIb2、IIIb3、IIIb4、IIIb5、IIIb6、IIIb7、IIIb8、IIIb9、IIIb10、IIIb11、IIIc、IV、IVa、IVa1、IVa2、Iva3、IVa4、IVa5、IVa6、IVb、IVb1、IVb2、IVb3、IVb4、IVb5、IVb6、IVb7、IVb8、およびIVcの化合物）ならびに表1Aおよび1B、2、3Aおよび3B、および4の化合物の投与に加えて患者に投与する工程をさらに包含する。
【０４４２】
さらに、このような実施形態のいくつかにおいて、がんの細胞は、機能的相同組換え(HR)系を有する。また、このような実施形態のいくつかにおいて、これらの方法は、がんの細胞を、機能的HR系を有すると確認する工程をさらに包含する。このような確認を行う方法は、当該分野において公知である。さらに、PARP活性化剤に加えて、いくつかの実施形態において、本明細書中に開示されるがんを処置する方法は、治療有効量の非DNA損傷剤を患者に投与する工程をさらに包含し、ここでこの非DNA損傷剤は、PARP活性化剤ではなく、そして本発明の化合物ではない。例えば、がんがDNA損傷を修復するための機能的HR系を有する場合、効力のためにDNA損傷に依存しないさらなる化学療法が施され得る。DNAを損傷しない化学療法は、当該分野において公知である。
【０４４３】
PARP酵素を活性化させることが可能であり得る剤または処置としては、アルキル化剤(メチルメタンスルホネート(MMS)、N-メチル-N’ニトロ-N-ニトロソグアニジン(MNNG)、ニトロソ尿素(N-メチル-N-ニトロソ尿素(MNU)、ストレプトゾトシン、カルムスチン、ロムスチン)、ナイトロジェンマスタード(メルファラン、シクロホスファミド、ウラムスチン、イホスファミド、クロラムブシル（clorambucil）、メクロレタミン)、アルキルスルホネート(ブスルファン)、プラチン(シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、サトラプラチン（satraplatin）、トリプラチンテトラニトレート（triplatin  tetranitrate）)、非古典的DNAアルキル化剤(テモゾロミド、ダカルバジン、ミトゾロミド（mitozolamide）、プロカルバジン、アルトレタミン))、放射線(X線、γ線、荷電粒子、UV、全身または標的化放射性同位体療法)、ならびに他のDNA損傷剤（例えば、トポイソメラーゼインヒビター(カンプトテシン、β-ラパコン（beta-lapachone）、イリノテカン、エトポシド)、アントラサイクリン(ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、バルルビシン（valrubicin）、ミトザントロン)、反応性酸素生成剤(メナジオン、ペルオキシナイトライト)、および代謝拮抗物質(5-FU、ラルチトレキセド（raltetrexed）、ペメトレキセド（pemetrexed）、プララトレキサート（pralatrexate）、メトトレキサート、ゲムシタビン、チオグアニン、フルダラビン、アザチオプリン、シトシンアラビノシド、メルカプトプリン、ペントスタチン、クラドリビン（cladribine）、葉酸、フロクスウリジン)）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０４４４】
酵素チミジル酸シンターゼ(TS)を直接または間接的に阻害する化合物で処置される腫瘍または腫瘍細胞株はまた、Namptインヒビター（例えば、本発明の化合物）により感受性であり得ることがさらに考えられる。
【０４４５】
従って、いくつかの実施形態において、本発明は、本明細書中に開示されるがんを処置する方法を提供し、この方法はさらに、治療有効量のチミジル酸シンターゼインヒビターを、本発明の化合物（例えば、本明細書中に示されるような、式I、Ia、Ia1、Ia2、Ib、Ib1、Ib2、Ib3、Ic、Id、II、IIa、IIa1、IIa2、IIa3、IIa4、IIb、IIb1、IIb2、IIb3、IIb4、IIb5、IIb6、IIb7、IIc、IIc1、IId、IId1、III、IIIa、IIIa1、IIIa2、IIIa3、IIIa4、IIIa5、IIIa6、IIIb、IIIb1、IIIb2、IIIb3、IIIb4、IIIb5、IIIb6、IIIb7、IIIb8、IIIb9、IIIb10、IIIb11、IIIc、IV、IVa、IVa1、IVa2、Iva3、IVa4、IVa5、IVa6、IVb、IVb1、IVb2、IVb3、IVb4、IVb5、IVb6、IVb7、IVb8、およびIVcの化合物、ならびに表1Aおよび1B、2、3Aおよび3B、および4の化合物）の投与に加えて、患者に投与する工程を包含する。
【０４４６】
いくつかの実施形態において、チミジル酸シンターゼインヒビターは、チミジル酸シンターゼを、直接または間接的に阻害する。チミジル酸シンターゼインヒビターとしては、5-FU、ラルチトレキセド（raltitrexed）、ペメトレキセド、および過去数十年間にわたり開発された他のTSインヒビターが挙げられる。
【０４４７】
DNAへの異常なウラシル取り込みを促進する剤もまた、このような剤を投与される被験体を、Namptインヒビター（例えば、本発明の化合物）に対してより感受性にし得ることがまた、考えられる。チミジル酸シンターゼ(TS)の任意のインヒビターが、DNAへのウラシル取り込みを引き起こす。他の剤（例えば、ジヒドロ葉酸還元酵素(例えば、メトトレキサート)のインヒビター）もまた、DNAへのウラシルの異常な取り込みを引き起こすことが示されている。
【０４４８】
従って、いくつかの実施形態において、本発明は、本明細書中に開示されるがんを処置する方法を提供し、この方法はさらに、DNAへの異常なウラシル取り込みを促進する治療有効量の剤を、本発明の化合物（例えば、本明細書中に示されるような、式I、Ia、Ia1、Ia2、Ib、Ib1、Ib2、Ib3、Ic、Id、II、IIa、IIa1、IIa2、IIa3、IIa4、IIb、IIb1、IIb2、IIb3、IIb4、IIb5、IIb6、IIb7、IIc、IIc1、IId、IId1、III、IIIa、IIIa1、IIIa2、IIIa3、IIIa4、IIIa5、IIIa6、IIIb、IIIb1、IIIb2、IIIb3、IIIb4、IIIb5、IIIb6、IIIb7、IIIb8、IIIb9、IIIb10、IIIb11、IIIc、IV、IVa、IVa1、IVa2、Iva3、IVa4、IVa5、IVa6、IVb、IVb1、IVb2、IVb3、IVb4、IVb5、IVb6、IVb7、IVb8、およびIVcの化合物、ならびに表1Aおよび1B、2、3Aおよび3B、および4の化合物）の投与に加えて、患者に投与する工程を包含する。
【０４４９】
上記のことを考慮して、本発明のいくつかの実施形態は、本発明の化合物と第二の化学療法剤との使用を包含し、この第二の化学療法剤は、本発明の化合物のうちの１つ以上と相乗的に働くことが発見されているものであり、例えばPARPを活性化させる化合物もしくは処置、DNA損傷を誘導する化合物もしくは処置、TSを阻害する化合物もしくは処置、および／あるいはDNAへの異常なウラシル取り込みを促進する化合物もしくは処置、プロテアソームもしくは特定のキナーゼを阻害する化合物もしくは処置である。
【０４５０】
本発明のこの局面の特定の実施形態において、この第二の化学療法剤は、少なくとも、メタンスルホン酸メチル(MMS)、メクロレタミン、ストレプトゾトシン、5-フルオロウラシル(5-FU)、ラルチトレキセド、メトトレキサート、ボルテゾミブ（bortezomib）、PI-103、およびダサチニブ（dasatinib）から選択される。
【０４５１】
HCT116細胞において、強力かつ選択的なPARPインヒビターであるオラパリブ（olaparib）は、Namptインヒビターと相乗作用せず、実際には拮抗が観察され、ここでオラパリブは、Namptインヒビターにより誘導される死から細胞をいくらか保護した。PARPインヒビターは、二本鎖DNA損傷を修復するための機能的相同組換え(HR)系を有する細胞(HCT116細胞など)に対して比較的良性である(Ashworth  A.Journal  of  Clinical  Oncology  26(22):3785-90(2008))。実際に、モデル(図1A)は、NAD+を消費する酵素（例えば、PARP）の阻害は、HR活性のある細胞をNampt阻害から保護することを予測する。しかし、BRCA腫瘍抑制因子の機能を失った細胞において、HR機能が損なわれ、そしてこれらの細胞は、PARPインヒビターにより殺傷される(Ashworth  A.(2008)  Journal  of  Clinical  Oncology  26(22):3785-90)。従って、ほとんどの細胞においてNamptインヒビターと拮抗性であるPARPインヒビターは、細胞において、細胞をHR欠損にするBRCA変異と相乗作用することが仮定された(図1B)。実際に、MDA-MB-436細胞（BRCA1機能を失っている）において、Namptインヒビター(本発明の化合物が挙げられる)とPARPインヒビターであるオラパリブとは、相乗作用して、細胞死を引き起こした。この結果は、本発明の化合物のうちの１つとPARPインヒビターとの薬物組み合わせが、正常細胞において拮抗性であるが(図1A)、機能的HR系を有さない細胞（例えば、BRCA腫瘍抑制機能を失った細胞）においては相乗作用する(図1B)ことを示唆するので、特に励みとなる。
【０４５２】
がん遺伝子におけるHR欠損の他の経路(BRCA配列変異以外)もまた、PARP阻害とNamptインヒビターとの併用療法に対する感受性をもたらし得る。これらのさらなる変異（「BRCAness」表現型をもたらす）としては、卵巣がんにおいて文書で証明されているように、BRCA1プロモーターのメチル化およびBRCAインヒビター（例えば、タンパク質EMSY）のアップレギュレーションが挙げられる。(Bast  R.C.およびMills  G.B.Journal  of  Clinical  Oncology  28(22):3545-8(2010))。さらなる研究は、腫瘍抑制遺伝子であるホスファターゼおよびテンシンホモログ(PTEN)（種々のがんにおいて頻繁に変異される遺伝子）の変異は、HR機能を低下させ、そして細胞をPARPインヒビターに対して感作することが示されている(Mendes-Pereira  A.M.ら.EMBO  Molecular  Medicine  1:315-322(2009))。RNA干渉を使用する細胞生物学的研究において、PARPインヒビター感受性のBRCAnessモデルについてのさらなる証拠を提供するものは、PARPインヒビターに対してHR感作された細胞のために機能的に重要な12の異なる遺伝子のいずれかの変異である(McCabeら.Cancer  Research  66(16):8109-15(2006))。最後に、最近の論文は、低酸素状態にある細胞（例えば、事実上全ての固形腫瘍の中心に見出される細胞）が、PARPインヒビターによって選択的に殺傷されることを示した(Chanら.Cancer  Research  70(2):8045-54(2010))。
【０４５３】
従って、いくつかの実施形態において、本発明は、本明細書中に開示されるがんを処置する方法を提供し、この方法はさらに、治療有効量のPARPインヒビターを、本発明の化合物（例えば、本明細書中に示されるような、式I、Ia、Ia1、Ia2、Ib、Ib1、Ib2、Ib3、Ic、Id、II、IIa、IIa1、IIa2、IIa3、IIa4、IIb、IIb1、IIb2、IIb3、IIb4、IIb5、IIb6、IIb7、IIc、IIc1、IId、IId1、III、IIIa、IIIa1、IIIa2、IIIa3、IIIa4、IIIa5、IIIa6、IIIb、IIIb1、IIIb2、IIIb3、IIIb4、IIIb5、IIIb6、IIIb7、IIIb8、IIIb9、IIIb10、IIIb11、IIIc、IV、IVa、IVa1、IVa2、Iva3、IVa4、IVa5、IVa6、IVb、IVb1、IVb2、IVb3、IVb4、IVb5、IVb6、IVb7、IVb8、およびIVcの化合物、ならびに表1Aおよび1B、2、3Aおよび3B、および4の化合物）を投与することに加えて、患者に投与する工程を包含する。
【０４５４】
このような実施形態のうちのいくつかにおいて、がんの細胞は、機能的相同組換え(HR)系を有さない。このような実施形態のうちのいくつかにおいて、がんを処置する方法は、がんの細胞を、機能的HR系を有さないと確認する工程をさらに包含する。このような確認を実施する方法は、当該分野において公知である。
【０４５５】
このような実施形態のうちのいくつかにおいて、PARPインヒビターは、オラパリブ、AG014699/PF-01367338、INO-1001、ABT-888、イニパリブ（Iniparib）、BSI-410、CEP-9722、MK4827、またはE7016である。
【０４５６】
このような実施形態のうちのいくつかにおいて、これらの方法は、治療有効量のDNA損傷剤を患者に投与する工程をさらに包含し、ここでこのDNA損傷剤は、PARPインヒビター以外である。DNA損傷剤は当該分野において公知であり、そしてトポイソメラーゼインヒビター(カンプトテシン、β-ラパコン、イリノテカン、エトポシド)、アントラサイクリン(ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、バルルビシン、ミトザントロン)、反応性酸素生成剤(メナジオン、ペルオキシナイトライト)、および代謝拮抗物質(5-FU、ラルチトレキセド、ペメトレキセド、プララトレキサート、メトトレキサート、ゲムシタビン、チオグアニン、フルダラビン、アザチオプリン、シトシンアラビノシド、メルカプトプリン、ペントスタチン、クラドリビン、葉酸、フロクスウリジン)が挙げられる。
【０４５７】
研究を、Namptインヒビターと、特定のがん型における医療の標準との相乗的組み合わせを調査するために拡張した。これらの研究において使用したがん細胞株は、Nampt阻害に対して感受性であることが見出されたがんの型を代表した[例えば、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、神経膠腫、非小細胞肺癌腫(NSCLC)、小細胞肺癌腫(SCLC)、卵巣がんおよび結腸直腸がん]。相乗効果の実験において試験したこれらのがん型における医療の標準は、4-HC(シクロホスファミドの活性化前の形態)、ドキソルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾロン、デキサメタゾン、メルファラン、サリドマイド、ボルテゾミブ、テモゾロミド、シスプラチン、パクリタキセル、ゲフィチニブ、5-FU、オキサリプラチン、イリノテカン、およびエトポシドを含んだ。相乗的な細胞傷害性は、本発明の化合物が、小細胞肺がん(SCLC)および神経膠腫において4HCと組み合わせられた場合、神経膠腫においてテモゾロミドと組み合わせられた場合、および結腸がんにおいて5-FUと組み合わせられた場合に、見られた。
【０４５８】
本発明の化合物が同時投与され得る活性剤の別の具体的な例は、免疫アジュバントであるL-1-メチルトリプトファン(L-1MT)である。L-1MTとNamptの別のインヒビター(すなわち、APO866[FK866またはWK175としても公知])との同時投与の研究において、この組み合わせは、免疫競合マウスにおけるマウスの胃の腫瘍および膀胱の腫瘍の腫瘍増殖に対して、さらなる阻害効果を提供することが示された(Yangら.Exp.Biol.Med.235:869-76(2010))。
【０４５９】
従って、１つの実施形態において、本発明は、がんを処置する方法を提供し、この方法は、患者に、治療有効量の本発明の１種以上の化合物（例えば、本明細書中に示されるような、式I、Ia、Ia1、Ia2、Ib、Ib1、Ib2、Ib3、Ic、Id、II、IIa、IIa1、IIa2、IIa3、IIa4、IIb、IIb1、IIb2、IIb3、IIb4、IIb5、IIb6、IIb7、IIc、IIc1、IId、IId1、III、IIIa、IIIa1、IIIa2、IIIa3、IIIa4、IIIa5、IIIa6、IIIb、IIIb1、IIIb2、IIIb3、IIIb4、IIIb5、IIIb6、IIIb7、IIIb8、IIIb9、IIIb10、IIIb11、IIIc、IV、IVa、IVa1、IVa2、Iva3、IVa4、IVa5、IVa6、IVb、IVb1、IVb2、IVb3、IVb4、IVb5、IVb6、IVb7、IVb8、およびIVcの化合物、ならびに表1Aおよび1B、2、3Aおよび3B、および4の化合物）、または本発明の１種以上の化合物（例えば、本明細書中に示されるような、式I、Ia、Ia1、Ia2、Ib、Ib1、Ib2、Ib3、Ic、Id、II、IIa、IIa1、IIa2、IIa3、IIa4、IIb、IIb1、IIb2、IIb3、IIb4、IIb5、IIb6、IIb7、IIc、IIc1、IId、IId1、III、IIIa、IIIa1、IIIa2、IIIa3、IIIa4、IIIa5、IIIa6、IIIb、IIIb1、IIIb2、IIIb3、IIIb4、IIIb5、IIIb6、IIIb7、IIIb8、IIIb9、IIIb10、IIIb11、IIIc、IV、IVa、IVa1、IVa2、Iva3、IVa4、IVa5、IVa6、IVb、IVb1、IVb2、IVb3、IVb4、IVb5、IVb6、IVb7、IVb8、およびIVcの化合物、ならびに表1Aおよび1B、2、3Aおよび3B、および4の化合物）を含有する薬学的組成物投与する工程、ならびに治療有効量のテモゾロミドを投与する工程を包含する。
【０４６０】
従って、１つの実施形態において、本発明は、がんを処置する方法を提供し、この方法は、患者に、治療有効量の本発明の１種以上の化合物（例えば、本明細書中に示されるような、式I、Ia、Ia1、Ia2、Ib、Ib1、Ib2、Ib3、Ic、Id、II、IIa、IIa1、IIa2、IIa3、IIa4、IIb、IIb1、IIb2、IIb3、IIb4、IIb5、IIb6、IIb7、IIc、IIc1、IId、IId1、III、IIIa、IIIa1、IIIa2、IIIa3、IIIa4、IIIa5、IIIa6、IIIb、IIIb1、IIIb2、IIIb3、IIIb4、IIIb5、IIIb6、IIIb7、IIIb8、IIIb9、IIIb10、IIIb11、IIIc、IV、IVa、IVa1、IVa2、Iva3、IVa4、IVa5、IVa6、IVb、IVb1、IVb2、IVb3、IVb4、IVb5、IVb6、IVb7、IVb8、およびIVcの化合物、ならびに表1Aおよび1B、2、3Aおよび3B、および4の化合物）、または本発明の１種以上の化合物（例えば、本明細書中に示されるような、式I、Ia、Ia1、Ia2、Ib、Ib1、Ib2、Ib3、Ic、Id、II、IIa、IIa1、IIa2、IIa3、IIa4、IIb、IIb1、IIb2、IIb3、IIb4、IIb5、IIb6、IIb7、IIc、IIc1、IId、IId1、III、IIIa、IIIa1、IIIa2、IIIa3、IIIa4、IIIa5、IIIa6、IIIb、IIIb1、IIIb2、IIIb3、IIIb4、IIIb5、IIIb6、IIIb7、IIIb8、IIIb9、IIIb10、IIIb11、IIIc、IV、IVa、IVa1、IVa2、Iva3、IVa4、IVa5、IVa6、IVb、IVb1、IVb2、IVb3、IVb4、IVb5、IVb6、IVb7、IVb8、およびIVcの化合物、ならびに表1Aおよび1B、2、3Aおよび3B、および4の化合物）を含有する薬学的組成物を投与する工程、ならびに治療有効量の4HCを投与する工程を包含する。
【０４６１】
従って、１つの実施形態において、本発明は、がんを処置する方法を提供し、この方法は、患者に、治療有効量の本発明の１種以上の化合物（例えば、本明細書中に示されるような、式I、Ia、Ia1、Ia2、Ib、Ib1、Ib2、Ib3、Ic、Id、II、IIa、IIa1、IIa2、IIa3、IIa4、IIb、IIb1、IIb2、IIb3、IIb4、IIb5、IIb6、IIb7、IIc、IIc1、IId、IId1、III、IIIa、IIIa1、IIIa2、IIIa3、IIIa4、IIIa5、IIIa6、IIIb、IIIb1、IIIb2、IIIb3、IIIb4、IIIb5、IIIb6、IIIb7、IIIb8、IIIb9、IIIb10、IIIb11、IIIc、IV、IVa、IVa1、IVa2、Iva3、IVa4、IVa5、IVa6、IVb、IVb1、IVb2、IVb3、IVb4、IVb5、IVb6、IVb7、IVb8、およびIVcの化合物、ならびに表1Aおよび1B、2、3Aおよび3B、および4の化合物）、または本発明の１種以上の化合物（例えば、本明細書中に示されるような、式I、Ia、Ia1、Ia2、Ib、Ib1、Ib2、Ib3、Ic、Id、II、IIa、IIa1、IIa2、IIa3、IIa4、IIb、IIb1、IIb2、IIb3、IIb4、IIb5、IIb6、IIb7、IIc、IIc1、IId、IId1、III、IIIa、IIIa1、IIIa2、IIIa3、IIIa4、IIIa5、IIIa6、IIIb、IIIb1、IIIb2、IIIb3、IIIb4、IIIb5、IIIb6、IIIb7、IIIb8、IIIb9、IIIb10、IIIb11、IIIc、IV、IVa、IVa1、IVa2、Iva3、IVa4、IVa5、IVa6、IVb、IVb1、IVb2、IVb3、IVb4、IVb5、IVb6、IVb7、IVb8、およびIVcの化合物、ならびに表1Aおよび1B、2、3Aおよび3B、および4の化合物）を含有する薬学的組成物を投与する工程、ならびに治療有効量の5-FU投与する工程を包含する。
【０４６２】
従って、１つの実施形態において、本発明は、がんを処置する方法を提供し、この方法は、患者に、治療有効量の本発明の１種以上の化合物（例えば、本明細書中に示されるような、式I、Ia、Ia1、Ia2、Ib、Ib1、Ib2、Ib3、Ic、Id、II、IIa、IIa1、IIa2、IIa3、IIa4、IIb、IIb1、IIb2、IIb3、IIb4、IIb5、IIb6、IIb7、IIc、IIc1、IId、IId1、III、IIIa、IIIa1、IIIa2、IIIa3、IIIa4、IIIa5、IIIa6、IIIb、IIIb1、IIIb2、IIIb3、IIIb4、IIIb5、IIIb6、IIIb7、IIIb8、IIIb9、IIIb10、IIIb11、IIIc、IV、IVa、IVa1、IVa2、Iva3、IVa4、IVa5、IVa6、IVb、IVb1、IVb2、IVb3、IVb4、IVb5、IVb6、IVb7、IVb8、およびIVcの化合物、ならびに表1Aおよび1B、2、3Aおよび3B、および4の化合物）、または本発明の１種以上の化合物（例えば、本明細書中に示されるような、式I、Ia、Ia1、Ia2、Ib、Ib1、Ib2、Ib3、Ic、Id、II、IIa、IIa1、IIa2、IIa3、IIa4、IIb、IIb1、IIb2、IIb3、IIb4、IIb5、IIb6、IIb7、IIc、IIc1、IId、IId1、III、IIIa、IIIa1、IIIa2、IIIa3、IIIa4、IIIa5、IIIa6、IIIb、IIIb1、IIIb2、IIIb3、IIIb4、IIIb5、IIIb6、IIIb7、IIIb8、IIIb9、IIIb10、IIIb11、IIIc、IV、IVa、IVa1、IVa2、Iva3、IVa4、IVa5、IVa6、IVb、IVb1、IVb2、IVb3、IVb4、IVb5、IVb6、IVb7、IVb8、およびIVcの化合物、ならびに表1Aおよび1B、2、3Aおよび3B、および4の化合物）を含有する薬学的組成物を投与する工程、ならびに治療有効量のL-1MTを投与する工程を包含する。
【０４６３】
従って、１つの実施形態において、本発明は、がんを処置する方法を提供し、この方法は、患者に、治療有効量の本発明の１種以上の化合物（例えば、本明細書中に示されるような、式I、Ia、Ia1、Ia2、Ib、Ib1、Ib2、Ib3、Ic、Id、II、IIa、IIa1、IIa2、IIa3、IIa4、IIb、IIb1、IIb2、IIb3、IIb4、IIb5、IIb6、IIb7、IIc、IIc1、IId、IId1、III、IIIa、IIIa1、IIIa2、IIIa3、IIIa4、IIIa5、IIIa6、IIIb、IIIb1、IIIb2、IIIb3、IIIb4、IIIb5、IIIb6、IIIb7、IIIb8、IIIb9、IIIb10、IIIb11、IIIc、IV、IVa、IVa1、IVa2、Iva3、IVa4、IVa5、IVa6、IVb、IVb1、IVb2、IVb3、IVb4、IVb5、IVb6、IVb7、IVb8、およびIVcの化合物、ならびに表1Aおよび1B、2、3Aおよび3B、および4の化合物）、または本発明の１種以上の化合物（例えば、本明細書中に示されるような、式I、Ia、Ia1、Ia2、Ib、Ib1、Ib2、Ib3、Ic、Id、II、IIa、IIa1、IIa2、IIa3、IIa4、IIb、IIb1、IIb2、IIb3、IIb4、IIb5、IIb6、IIb7、IIc、IIc1、IId、IId1、III、IIIa、IIIa1、IIIa2、IIIa3、IIIa4、IIIa5、IIIa6、IIIb、IIIb1、IIIb2、IIIb3、IIIb4、IIIb5、IIIb6、IIIb7、IIIb8、IIIb9、IIIb10、IIIb11、IIIc、IV、IVa、IVa1、IVa2、Iva3、IVa4、IVa5、IVa6、IVb、IVb1、IVb2、IVb3、IVb4、IVb5、IVb6、IVb7、IVb8、およびIVcの化合物、ならびに表1Aおよび1B、2、3Aおよび3B、および4の化合物）を含有する薬学的組成物を投与する工程、ならびに治療有効量のメタンスルホン酸メチル(MMS)を投与する工程を包含する。
【０４６４】
従って、１つの実施形態において、本発明は、がんを処置する方法を提供し、この方法は、患者に、治療有効量の本発明の１種以上の化合物（例えば、本明細書中に示されるような、式I、Ia、Ia1、Ia2、Ib、Ib1、Ib2、Ib3、Ic、Id、II、IIa、IIa1、IIa2、IIa3、IIa4、IIb、IIb1、IIb2、IIb3、IIb4、IIb5、IIb6、IIb7、IIc、IIc1、IId、IId1、III、IIIa、IIIa1、IIIa2、IIIa3、IIIa4、IIIa5、IIIa6、IIIb、IIIb1、IIIb2、IIIb3、IIIb4、IIIb5、IIIb6、IIIb7、IIIb8、IIIb9、IIIb10、IIIb11、IIIc、IV、IVa、IVa1、IVa2、Iva3、IVa4、IVa5、IVa6、IVb、IVb1、IVb2、IVb3、IVb4、IVb5、IVb6、IVb7、IVb8、およびIVcの化合物、ならびに表1Aおよび1B、2、3Aおよび3B、および4の化合物）、または本発明の１種以上の化合物（例えば、本明細書中に示されるような、式I、Ia、Ia1、Ia2、Ib、Ib1、Ib2、Ib3、Ic、Id、II、IIa、IIa1、IIa2、IIa3、IIa4、IIb、IIb1、IIb2、IIb3、IIb4、IIb5、IIb6、IIb7、IIc、IIc1、IId、IId1、III、IIIa、IIIa1、IIIa2、IIIa3、IIIa4、IIIa5、IIIa6、IIIb、IIIb1、IIIb2、IIIb3、IIIb4、IIIb5、IIIb6、IIIb7、IIIb8、IIIb9、IIIb10、IIIb11、IIIc、IV、IVa、IVa1、IVa2、Iva3、IVa4、IVa5、IVa6、IVb、IVb1、IVb2、IVb3、IVb4、IVb5、IVb6、IVb7、IVb8、およびIVcの化合物、ならびに表1Aおよび1B、2、3Aおよび3B、および4の化合物）を含有する薬学的組成物を投与する工程、ならびに治療有効量のメクロレタミンを投与する工程を包含する。
【０４６５】
従って、１つの実施形態において、本発明は、がんを処置する方法を提供し、この方法は、患者に、治療有効量の本発明の１種以上の化合物（例えば、本明細書中に示されるような、式I、Ia、Ia1、Ia2、Ib、Ib1、Ib2、Ib3、Ic、Id、II、IIa、IIa1、IIa2、IIa3、IIa4、IIb、IIb1、IIb2、IIb3、IIb4、IIb5、IIb6、IIb7、IIc、IIc1、IId、IId1、III、IIIa、IIIa1、IIIa2、IIIa3、IIIa4、IIIa5、IIIa6、IIIb、IIIb1、IIIb2、IIIb3、IIIb4、IIIb5、IIIb6、IIIb7、IIIb8、IIIb9、IIIb10、IIIb11、IIIc、IV、IVa、IVa1、IVa2、Iva3、IVa4、IVa5、IVa6、IVb、IVb1、IVb2、IVb3、IVb4、IVb5、IVb6、IVb7、IVb8、およびIVcの化合物、ならびに表1Aおよび1B、2、3Aおよび3B、および4の化合物）、または本発明の１種以上の化合物（例えば、本明細書中に示されるような、式I、Ia、Ia1、Ia2、Ib、Ib1、Ib2、Ib3、Ic、Id、II、IIa、IIa1、IIa2、IIa3、IIa4、IIb、IIb1、IIb2、IIb3、IIb4、IIb5、IIb6、IIb7、IIc、IIc1、IId、IId1、III、IIIa、IIIa1、IIIa2、IIIa3、IIIa4、IIIa5、IIIa6、IIIb、IIIb1、IIIb2、IIIb3、IIIb4、IIIb5、IIIb6、IIIb7、IIIb8、IIIb9、IIIb10、IIIb11、IIIc、IV、IVa、IVa1、IVa2、Iva3、IVa4、IVa5、IVa6、IVb、IVb1、IVb2、IVb3、IVb4、IVb5、IVb6、IVb7、IVb8、およびIVcの化合物、ならびに表1Aおよび1B、2、3Aおよび3B、および4の化合物）を含有する薬学的組成物を投与する工程、ならびに治療有効量のストレプトゾトシンを投与する工程を包含する。
【０４６６】
従って、１つの実施形態において、本発明は、がんを処置する方法を提供し、この方法は、患者に、治療有効量の本発明の１種以上の化合物（例えば、本明細書中に示されるような、式I、Ia、Ia1、Ia2、Ib、Ib1、Ib2、Ib3、Ic、Id、II、IIa、IIa1、IIa2、IIa3、IIa4、IIb、IIb1、IIb2、IIb3、IIb4、IIb5、IIb6、IIb7、IIc、IIc1、IId、IId1、III、IIIa、IIIa1、IIIa2、IIIa3、IIIa4、IIIa5、IIIa6、IIIb、IIIb1、IIIb2、IIIb3、IIIb4、IIIb5、IIIb6、IIIb7、IIIb8、IIIb9、IIIb10、IIIb11、IIIc、IV、IVa、IVa1、IVa2、Iva3、IVa4、IVa5、IVa6、IVb、IVb1、IVb2、IVb3、IVb4、IVb5、IVb6、IVb7、IVb8、およびIVcの化合物、ならびに表1Aおよび1B、2、3Aおよび3B、および4の化合物）、または本発明の１種以上の化合物（例えば、本明細書中に示されるような、式I、Ia、Ia1、Ia2、Ib、Ib1、Ib2、Ib3、Ic、Id、II、IIa、IIa1、IIa2、IIa3、IIa4、IIb、IIb1、IIb2、IIb3、IIb4、IIb5、IIb6、IIb7、IIc、IIc1、IId、IId1、III、IIIa、IIIa1、IIIa2、IIIa3、IIIa4、IIIa5、IIIa6、IIIb、IIIb1、IIIb2、IIIb3、IIIb4、IIIb5、IIIb6、IIIb7、IIIb8、IIIb9、IIIb10、IIIb11、IIIc、IV、IVa、IVa1、IVa2、Iva3、IVa4、IVa5、IVa6、IVb、IVb1、IVb2、IVb3、IVb4、IVb5、IVb6、IVb7、IVb8、およびIVcの化合物、ならびに表1Aおよび1B、2、3Aおよび3B、および4の化合物）を含有する薬学的組成物を投与する工程、ならびに治療有効量のラルチトレキセドを投与する工程を包含する。
【０４６７】
従って、１つの実施形態において、本発明は、がんを処置する方法を提供し、この方法は、患者に、治療有効量の本発明の１種以上の化合物（例えば、本明細書中に示されるような、式I、Ia、Ia1、Ia2、Ib、Ib1、Ib2、Ib3、Ic、Id、II、IIa、IIa1、IIa2、IIa3、IIa4、IIb、IIb1、IIb2、IIb3、IIb4、IIb5、IIb6、IIb7、IIc、IIc1、IId、IId1、III、IIIa、IIIa1、IIIa2、IIIa3、IIIa4、IIIa5、IIIa6、IIIb、IIIb1、IIIb2、IIIb3、IIIb4、IIIb5、IIIb6、IIIb7、IIIb8、IIIb9、IIIb10、IIIb11、IIIc、IV、IVa、IVa1、IVa2、Iva3、IVa4、IVa5、IVa6、IVb、IVb1、IVb2、IVb3、IVb4、IVb5、IVb6、IVb7、IVb8、およびIVcの化合物、ならびに表1Aおよび1B、2、3Aおよび3B、および4の化合物）、または本発明の１種以上の化合物（例えば、本明細書中に示されるような、式I、Ia、Ia1、Ia2、Ib、Ib1、Ib2、Ib3、Ic、Id、II、IIa、IIa1、IIa2、IIa3、IIa4、IIb、IIb1、IIb2、IIb3、IIb4、IIb5、IIb6、IIb7、IIc、IIc1、IId、IId1、III、IIIa、IIIa1、IIIa2、IIIa3、IIIa4、IIIa5、IIIa6、IIIb、IIIb1、IIIb2、IIIb3、IIIb4、IIIb5、IIIb6、IIIb7、IIIb8、IIIb9、IIIb10、IIIb11、IIIc、IV、IVa、IVa1、IVa2、Iva3、IVa4、IVa5、IVa6、IVb、IVb1、IVb2、IVb3、IVb4、IVb5、IVb6、IVb7、IVb8、およびIVcの化合物、ならびに表1Aおよび1B、2、3Aおよび3B、および4の化合物）を含有する薬学的組成物を投与する工程、ならびに治療有効量のメトトレキサートを投与する工程を包含する。
【０４６８】
従って、１つの実施形態において、本発明は、がんを処置する方法を提供し、この方法は、患者に、治療有効量の本発明の１種以上の化合物（例えば、本明細書中に示されるような、式I、Ia、Ia1、Ia2、Ib、Ib1、Ib2、Ib3、Ic、Id、II、IIa、IIa1、IIa2、IIa3、IIa4、IIb、IIb1、IIb2、IIb3、IIb4、IIb5、IIb6、IIb7、IIc、IIc1、IId、IId1、III、IIIa、IIIa1、IIIa2、IIIa3、IIIa4、IIIa5、IIIa6、IIIb、IIIb1、IIIb2、IIIb3、IIIb4、IIIb5、IIIb6、IIIb7、IIIb8、IIIb9、IIIb10、IIIb11、IIIc、IV、IVa、IVa1、IVa2、Iva3、IVa4、IVa5、IVa6、IVb、IVb1、IVb2、IVb3、IVb4、IVb5、IVb6、IVb7、IVb8、およびIVcの化合物、ならびに表1Aおよび1B、2、3Aおよび3B、および4の化合物）、または本発明の１種以上の化合物（例えば、本明細書中に示されるような、式I、Ia、Ia1、Ia2、Ib、Ib1、Ib2、Ib3、Ic、Id、II、IIa、IIa1、IIa2、IIa3、IIa4、IIb、IIb1、IIb2、IIb3、IIb4、IIb5、IIb6、IIb7、IIc、IIc1、IId、IId1、III、IIIa、IIIa1、IIIa2、IIIa3、IIIa4、IIIa5、IIIa6、IIIb、IIIb1、IIIb2、IIIb3、IIIb4、IIIb5、IIIb6、IIIb7、IIIb8、IIIb9、IIIb10、IIIb11、IIIc、IV、IVa、IVa1、IVa2、Iva3、IVa4、IVa5、IVa6、IVb、IVb1、IVb2、IVb3、IVb4、IVb5、IVb6、IVb7、IVb8、およびIVcの化合物、ならびに表1Aおよび1B、2、3Aおよび3B、および4の化合物）を含有する薬学的組成物を投与する工程、ならびに治療有効量のボルテゾミブを投与する工程を包含する。
【０４６９】
従って、１つの実施形態において、本発明は、がんを処置する方法を提供し、この方法は、患者に、治療有効量の本発明の１種以上の化合物（例えば、本明細書中に示されるような、式I、Ia、Ia1、Ia2、Ib、Ib1、Ib2、Ib3、Ic、Id、II、IIa、IIa1、IIa2、IIa3、IIa4、IIb、IIb1、IIb2、IIb3、IIb4、IIb5、IIb6、IIb7、IIc、IIc1、IId、IId1、III、IIIa、IIIa1、IIIa2、IIIa3、IIIa4、IIIa5、IIIa6、IIIb、IIIb1、IIIb2、IIIb3、IIIb4、IIIb5、IIIb6、IIIb7、IIIb8、IIIb9、IIIb10、IIIb11、IIIc、IV、IVa、IVa1、IVa2、Iva3、IVa4、IVa5、IVa6、IVb、IVb1、IVb2、IVb3、IVb4、IVb5、IVb6、IVb7、IVb8、およびIVcの化合物、ならびに表1Aおよび1B、2、3Aおよび3B、および4の化合物）、または本発明の１種以上の化合物（例えば、本明細書中に示されるような、式I、Ia、Ia1、Ia2、Ib、Ib1、Ib2、Ib3、Ic、Id、II、IIa、IIa1、IIa2、IIa3、IIa4、IIb、IIb1、IIb2、IIb3、IIb4、IIb5、IIb6、IIb7、IIc、IIc1、IId、IId1、III、IIIa、IIIa1、IIIa2、IIIa3、IIIa4、IIIa5、IIIa6、IIIb、IIIb1、IIIb2、IIIb3、IIIb4、IIIb5、IIIb6、IIIb7、IIIb8、IIIb9、IIIb10、IIIb11、IIIc、IV、IVa、IVa1、IVa2、Iva3、IVa4、IVa5、IVa6、IVb、IVb1、IVb2、IVb3、IVb4、IVb5、IVb6、IVb7、IVb8、およびIVcの化合物、ならびに表1Aおよび1B、2、3Aおよび3B、および4の化合物）を含有する薬学的組成物を投与する工程、ならびに治療有効量のPI-103を投与する工程を包含する。
【０４７０】
従って、１つの実施形態において、本発明は、がんを処置する方法を提供し、この方法は、患者に、治療有効量の本発明の１種以上の化合物（例えば、本明細書中に示されるような、式I、Ia、Ia1、Ia2、Ib、Ib1、Ib2、Ib3、Ic、Id、II、IIa、IIa1、IIa2、IIa3、IIa4、IIb、IIb1、IIb2、IIb3、IIb4、IIb5、IIb6、IIb7、IIc、IIc1、IId、IId1、III、IIIa、IIIa1、IIIa2、IIIa3、IIIa4、IIIa5、IIIa6、IIIb、IIIb1、IIIb2、IIIb3、IIIb4、IIIb5、IIIb6、IIIb7、IIIb8、IIIb9、IIIb10、IIIb11、IIIc、IV、IVa、IVa1、IVa2、Iva3、IVa4、IVa5、IVa6、IVb、IVb1、IVb2、IVb3、IVb4、IVb5、IVb6、IVb7、IVb8、およびIVcの化合物、ならびに表1Aおよび1B、2、3Aおよび3B、および4の化合物）、または本発明の１種以上の化合物（例えば、本明細書中に示されるような、式I、Ia、Ia1、Ia2、Ib、Ib1、Ib2、Ib3、Ic、Id、II、IIa、IIa1、IIa2、IIa3、IIa4、IIb、IIb1、IIb2、IIb3、IIb4、IIb5、IIb6、IIb7、IIc、IIc1、IId、IId1、III、IIIa、IIIa1、IIIa2、IIIa3、IIIa4、IIIa5、IIIa6、IIIb、IIIb1、IIIb2、IIIb3、IIIb4、IIIb5、IIIb6、IIIb7、IIIb8、IIIb9、IIIb10、IIIb11、IIIc、IV、IVa、IVa1、IVa2、Iva3、IVa4、IVa5、IVa6、IVb、IVb1、IVb2、IVb3、IVb4、IVb5、IVb6、IVb7、IVb8、およびIVcの化合物、ならびに表1Aおよび1B、2、3Aおよび3B、および4の化合物）を含有する薬学的組成物を投与する工程、ならびに治療有効量のダサチニブを投与する工程を包含する。
【０４７１】
併用療法の場合、治療有効量の１種以上の他の治療有効化合物は、別の薬学的組成物で投与され得るか、あるいは本発明の同じ薬学的組成物（本発明の化合物のうちの１つを含有する）に含まれ得る。本発明の化合物のうちの１種以上が、がん、全身性もしくは慢性の炎症、慢性関節リウマチ、糖尿病、肥満症、T細胞媒介性自己免疫疾患、虚血、ならびにこれらの疾患および障害に関連する他の合併症の処置において有効であることが示されている１種以上の他の化合物と同じ処方物中で、同じ処方または剤形で一緒に投与され得る。従って、本発明はまた、有効量の本発明の化合物のうちの１つ以上、および有効量の少なくとも１種の他の化合物（がん、全身性もしくは慢性の炎症、慢性関節リウマチ、糖尿病、肥満症、T細胞媒介性自己免疫疾患、虚血、ならびにこれらの疾患および障害に関連する他の合併症の処置において有効であることが示されたもの）を含有する、併用療法のための薬学的組成物または医薬を提供する。
【０４７２】
本発明の化合物はまた、他の活性剤が本発明の化合物の効果を妨害しないか、または悪影響を与えない限り、同じ症状を相乗的に処置もしくは予防するか、または処置されるべき患者における別の疾患もしくは症状に対して有効である、別の活性剤と組み合わせて投与され得る。このような他の活性剤としては、抗炎症剤、抗ウイルス剤、抗生物質、抗真菌剤、抗血栓剤、心臓血管薬、コレステロール低下剤、抗がん薬、高血圧症薬、および免疫アジュバントなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【０４７３】
6.本発明の化合物を作製する方法
さらなる局面において、本発明は、本発明の化合物を作製する方法を提供する。本発明の化合物を作製する方法、およびこれらの合成において使用される中間体の実施形態が、以下の一般合成スキームおよび具体的な合成プロセスに提供される。全ての場合において、これらの合成を、市販の出発物質を使用して開始した。
【０４７４】
いくつかの実施形態において、化合物を作製する方法は、
【０４７５】
【化７７】
2013522171.tif 000078
を適切な条件下で反応させて、中間体
【０４７６】
【化７８】
2013522171.tif 000079
を得る工程；
この中間体を第二の中間体
【０４７７】
【化７９】
2013522171.tif 000080
に転換させる工程；
この第二の中間体をY-(CH2)q-NH2と反応させて、
【０４７８】
【化８０】
2013522171.tif 000081
を得る工程を包含し、ここでY、Y1、o、p、およびqは、式IIIについて定義されたとおりであり、そしてR1およびR2は、式IIIa4またはIIIb5について定義されたとおりである。
【０４７９】
いくつかの実施形態において、化合物を作製する方法は、
【０４８０】
【化８１】
2013522171.tif 000082
を適切な条件下で反応させて、中間体
【０４８１】
【化８２】
2013522171.tif 000083
を得る工程；
この中間体を第二の中間体
【０４８２】
【化８３】
2013522171.tif 000084
に転換させる工程；
この第二の中間体をY-(CH2)q-NH2と反応させて、
【０４８３】
【化８４】
2013522171.tif 000085
を得る工程を包含し、ここでY、Y1、o、p、およびqは、式IIIについて定義されたとおりであり、そしてR1、R3、およびR4は、式IIIa3またはIIIb4について定義されたとおりである。
【０４８４】
合成スキーム
【０４８５】
【化８５】
2013522171.tif 000086
【０４８６】
【化８６】
2013522171.tif 000087
【０４８７】
【化８７】
2013522171.tif 000088
【０４８８】
【化８８】
2013522171.tif 000089
【０４８９】
【化８９】
2013522171.tif 000090
【０４９０】
【化９０】
2013522171.tif 000091
【０４９１】
【化９１】
2013522171.tif 000092
【０４９２】
【化９２】
2013522171.tif 000093
【実施例】
【０４９３】
具体的な合成:
【０４９４】
【化９３】
2013522171.tif 000094
適切なアミン(1.0当量)を、適切なイソシアネート(1.0当量)のCH2Cl2中の溶液に、室温で滴下により添加した。その生成物を濾過により集め、そして減圧下で乾燥させた。
【０４９５】
【化９４】
2013522171.tif 000095
R6=Hについての手順。Pd/C(10%)を、適切なアリールニトロ化合物のメタノール中の混合物(約0.2M)に添加した。この反応混合物を排気し、そしてH2(3×)で再度満たし、そしてH2下(バルーン)で一晩撹拌した。この混合物をセライトで濾過し、そしてその濾液を濃縮して、所望の生成物を得た。
【０４９６】
R6=ハロゲンのいくつかについての手順。SnCl2(3〜6当量)を、適切なアリールニトロ化合物のEtOHまたはEtOAc中の溶液に添加し、そして4時間から一晩、還流しながら撹拌した。その溶媒(EtOHを使用した場合)を除去し、そして得られた残渣をEtOAcに溶解させ、そして飽和NaHCO3で洗浄した。その水層を抽出し(2回)、そして合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、そして濃縮した。得られた残渣をSi-ゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を得た。
【０４９７】
【化９５】
2013522171.tif 000096
適切な塩化スルホニル(1.1当量)を、DIEA(DIEA=Huenig塩基、1.5当量)および適切なアミン(1.0当量)のDMF(約0.2M)中の溶液に添加した。この混合物を室温で一晩撹拌した。その溶媒を除去し、そして得られた残渣を水で洗浄した。この物質をMeOH/EtOAc中に懸濁させ、そしてその生成物を濾過により集め、そして減圧下で乾燥させた。必要であれば、この生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。
【０４９８】
【化９６】
2013522171.tif 000097
適切な臭化アリール(1.0当量)、適切なボロン酸(1.5当量)、およびNa2CO3(2.8当量)の、DMF/水(10:1,0.2M)中の混合物を、N2でフラッシュした。Pd(PPh3)4(0.07当量)を添加し、この混合物をN2でフラッシュし、そして110℃で一晩撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、そしてその不溶性物質を濾過により除去した。その濾液を濃縮し、そして得られた物質をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。
【０４９９】
【化９７】
2013522171.tif 000098
適切なアミンと適切な塩化スルホニルとの混合物を、ピリジン(約0.2M)中で室温で一晩撹拌した。このピリジンを除去し、そしてその残渣をEtOAcに溶解させ、そして1NのHClで洗浄した。その有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、そして濃縮した。必要であれば、その生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。
【０５００】
【化９８】
2013522171.tif 000099
適切なアミン(1.0当量)およびEt3N(3.2当量)のTHF中の溶液を、ホスゲン(COCl2-トルエン中20%)のTHF(約0.2M)中の溶液に、0℃で滴下により添加した。この混合物を室温まで温め、そして1〜2時間撹拌した。この反応混合物をN2でフラッシュし、そしてその溶媒を減圧下低温で除去して、過剰なCOCl2を除去した。その残渣をTHF(0.2M)に溶解させ、第二の適切なアミンを添加し、そして得られた混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。
【０５０１】
【化９９】
2013522171.tif 000100
適切なアミノピリジン(1.0当量)を、適切なクロロイソシアネート(1.0当量)のCH2Cl2(約0.2M)中の溶液に、0℃で滴下により添加した。得られた混合物を0℃で45分間撹拌した。その固体生成物を濾過により集め、そして減圧下で乾燥させた。
【０５０２】
【化１００】
2013522171.tif 000101
適切なフェノール(1.1当量)およびCs2CO3(1.5当量)の、DMF(約0.2M)中の混合物を、室温で45分間撹拌した。適切な塩化物(1.0当量)を添加し、そしてこの反応混合物を80℃で一晩撹拌した。この混合物を室温まで冷却した。その不溶性物質を濾過により除去し、そしてその濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。
【０５０３】
【化１０１】
2013522171.tif 000102
DIEA(3当量)を、適切なアミン、適切な安息香酸、DIC(1.2当量)およびヒドロキシベンゾトリアゾール（Hydroxyvenzotriazole）(HOBt)(1.2当量)のDMF中の混合物に添加した。この混合物を室温で一晩撹拌した。この溶液を濃縮し、そして逆相(RP)-HPLCにより精製した。
【０５０４】
【化１０２】
2013522171.tif 000103
DEAD(1.2当量,PhCH3中2M)を、DCMまたはTHF中の適切なフェノール、適切なアミノアルコール、およびPPh3(1.2当量)の混合物に、0℃で添加した。この溶液を室温まで温め、そして一晩撹拌し、濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。
【０５０５】
あるいは、適切なN-boc-アミノアルコールを上記手順において使用し得、その後、TFA/DCM脱保護を以下のように行い得る:TFA(約3mL/mmol)を、DCM中のこのN-boc-アミンに添加し、そしてこの溶液を室温で30分間撹拌した。この溶液を濃縮し、そしてEtOAcに溶解させ、飽和NaHCO3で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮し、そして必要であれば、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。
【０５０６】
【化１０３】
2013522171.tif 000104
DEAD(1.2当量,PhCH3中2M)を0℃で、DCM中の適切なチオール、適切なアルコール、およびPPh3(1.2当量)に添加した。この溶液を室温で一晩撹拌し、濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。
【０５０７】
【化１０４】
2013522171.tif 000105
m-CPBA(2.2当量)をDCM中の適切なスルフィドに添加し、そしてこの混合物を室温で２時間撹拌した。この得られたスルホキシドとスルホンとの混合物を濃縮し、そしてRP-HPLCにより精製した。
【０５０８】
【化１０５】
2013522171.tif 000106
4-フルオロ-1-ニトロベンゼン、適切なチオール、およびK2CO3(3当量)を、DMF中60℃で64時間加熱した。この溶液をEtOAcで希釈し、10%のHClで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして濃縮して、所望の生成物を得た。
【０５０９】
【化１０６】
2013522171.tif 000107
DEAD(1.2当量,PhCH3中2M)を、0℃で、DCM中の適切なフェノール、適切なグリコール酸メチル、およびPPh3(1.2当量)の混合物に添加した。この溶液を室温で一晩撹拌し、濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。
【０５１０】
【化１０７】
2013522171.tif 000108
適切なエステルをメタノールに溶解させ、その後、NaOH(10%,2.5当量)を添加した。この混合物を室温で4時間撹拌し、酸性化し、そして酢酸エチルで抽出した。濃縮後、この酸をさらに精製せずに使用した。
【０５１１】
【化１０８】
2013522171.tif 000109
適切なカルボン酸をDCMに溶解させ、そして塩化オキサリルを添加した。室温で30分間撹拌した後に、この混合物を濃縮し、そして得られた酸塩化物をそのまま引き続く反応に使用した。
【０５１２】
適切なモノBOC保護ジアミン(1当量)を、DCM中の上で得られた粗製酸塩化物(1当量)およびEt3N(3当量)の溶液に添加した。この混合物を室温で一晩撹拌した後に、この混合物をHCl(1N)で洗浄し、そしてその有機層を濃縮し、そしてさらに精製せずに使用した。
【０５１３】
【化１０９】
2013522171.tif 000110
適切なモノ-N-boc-ジアミン(1.2当量)を、DCE中の適切な塩化スルホニル、DIEA(1.5当量)に添加し、そしてこの溶液を室温で90分間撹拌した。10%のHClおよびDCMを添加し、そしてその有機層をNa2SO4で乾燥させたか、または相分離カラムを使用して乾燥させ、そして濃縮した。TFAおよびDCMを添加し、そしてこの溶液を室温で30〜60分間撹拌し、そして濃縮した。
【０５１４】
【化１１０】
2013522171.tif 000111
ジホスゲン(0.6当量)およびEt3N(1.2当量)を、DCM中の適切なアミンに0℃で添加し、そしてこの溶液を0℃で20〜120分間撹拌した。Et3N(3当量)および第二の適切なアミン(1.2当量)を0℃で添加し、そしてこの溶液を室温まで一晩温めた。この溶液を濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィーまたはRP-HPLCにより精製した。
【０５１５】
【化１１１】
2013522171.tif 000112
DIAD(アゾジカルボン酸ジイソプロピル)(2.0当量)を、適切なスルホンアミド(1.0当量)、メタノール(2.0当量)、およびPPh3(2.0当量)のTHF(0.2M)中の混合物に、滴下により0℃で添加した。添加後、この混合物を室温まで温め、そして一晩撹拌した。その溶媒を除去し、そして得られた溶液を濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。
【０５１６】
【化１１２】
2013522171.tif 000113
クロロスルホン酸(4.10mL,62.6mmol)を、2,3-ジメチルキナゾリン-4(3H)-オン(1.09g,0.26mmo)にゆっくりと添加した。得られた混合物を140℃までゆっくりと温め、そして同じ温度で3時間撹拌した。室温まで冷却した後に、その粘性の反応混合物を砕いた氷に注いだ。その沈殿物を濾過により集め、H2Oで洗浄し、そして減圧下で乾燥させて、所望の化合物を得た。
【０５１７】
【化１１３】
2013522171.tif 000114
適切なアミン(0.495mmol)のDMF(1mL)中の溶液に、ピリジン(2.06mmol)、2,3-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-スルホニルクロリド(0.495mmol)、およびDMAP(0.041mmol)を0℃で順番に添加した。この混合物を室温で10時間撹拌した後に、その沈殿物を濾過により除去し、そしてMeOHで洗浄した。合わせた濾液を減圧中で濃縮し、そして分取HPLCにより精製して、表題化合物をTFA塩として得た。
【０５１８】
【化１１４】
2013522171.tif 000115
バイアル中の適切なフルオロフェニルスルホンアミド(0.13mmol)および適切なアミン(0.50mL)の混合物を、100℃で撹拌しながら一晩加熱した。この混合物を減圧下で濃縮し、次いで、さらなるフルオロフェニルスルホンアミド(0.50mL)を添加し、そして再度、100℃で撹拌しながら一晩加熱した。この混合物を減圧下で濃縮し、そしてHPLCを使用することにより精製して、所望の生成物を得た。
【０５１９】
【化１１５】
2013522171.tif 000116
塩化オキサリル(1.2当量)を、DCM(0.2M)中の適切なアミンに添加し、そしてこの溶液を室温で15分間撹拌した。第二の適切なアミン(1.5当量)およびEt3N(2当量)をDMF(1mL)中で添加し、そしてこの溶液を周囲温度で一晩撹拌した。この混合物を濃縮し、そしてRP-HPLCにより精製した。
【０５２０】
【化１１６】
2013522171.tif 000117
DIEA(3当量)を、DCM(0.2M)中の適切なカルボン酸、H-Ser-OMe、EDCI(1.2当量)およびHOBt(1.2当量)に添加し、そしてこの溶液を室温で一晩撹拌した。この溶液を10%(aq)HCl、飽和NaHCO3で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー(0〜60%  EtOAc/hex)により精製した。得られた油状物にTHF(0.2M)およびLawesson試薬(1.2当量)を添加し、次いで、この溶液を一晩加熱還流し、濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー(0〜60%  EtOAc/hex)により精製した。
【０５２１】
【化１１７】
2013522171.tif 000118
BrCCl3(1.1当量)を、DCM(0.15M)中の適切なエステルおよびDBU(1.1当量)に添加し、そしてこの溶液を室温で90分間撹拌した。この溶液をさらなるDCMで希釈し、10%のHClで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして濃縮した。得られた物質に、LiCl(1.2当量)およびMeOH(0.2M)を添加した。NaBH4(1.2当量)を添加し、そしてこの溶液を室温で一晩撹拌した。さらなるLiCl/NaBH4(1.2当量ずつ)を添加し、そしてこの溶液を一晩撹拌した。この混合物をEtOAcで希釈し、10%(aq)HClで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして濃縮した。得られた物質をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜100%  EtOAc/hex)により精製した。
【０５２２】
【化１１８】
2013522171.tif 000119
DEAD(PhCH3中2M,1.2当量)を、THF(0.2M)中のジフェニルホスホリルアジド(DPPA)(1.2当量)、PPh3(1.2当量)およびピリジン(1.2当量)に、0℃でゆっくりと添加した。この溶液を0℃で5分間撹拌した。適切なアルコールを少量のTHF中で添加し、そしてこの溶液を一晩、室温まで温めた。この溶液を濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー(0〜100%  EtOAc/hex)により精製した。得られた油状物にPPh3(1.2当量)およびTHF(0.2M)を添加し、次いでこの溶液を30分間撹拌した。水(THFの10%体積)を添加し、そしてこの混合物を一晩加熱還流し、濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー(0〜15%  MeOH/DCM)により精製した。
【０５２３】
【化１１９】
2013522171.tif 000120
適切なアミン(1.0当量)を、適切な塩化スルホニル-イソシアネート(1.0当量)のCH2Cl2中の溶液に、滴下により0℃で添加した。この反応混合物を撹拌しながら一晩、室温まで温めた。この混合物を減圧下で濃縮し、そしてRP-HPLCを使用して精製して、所望の生成物を得た。
【０５２４】
【化１２０】
2013522171.tif 000121
丸底フラスコ中で、4-アミノ-6-クロロ-ベンゼン-1,3-ジスルホンアミド(11.4g,39.89mmol)を撹拌しながらギ酸(150mL)に添加した。この反応混合物を撹拌しながら125℃で加熱した(48時間)。この溶液を冷却し、白色沈殿物が形成されるまで、水を添加した。この沈殿物を濾過により集め、乾燥させ、そしてさらに精製せずに持ち越して、所望の生成物を得た。
【０５２５】
【化１２１】
2013522171.tif 000122
丸底フラスコ中で、6-クロロ-1,1-ジオキソ-2H-ベンゾ[e][1,2,4]チアジアジン-7-スルホンアミド(7.4g,25.02mmol)を添加した。これに、クロロスルホン酸(37.5mL)をゆっくりと添加した。添加が完了したら、この反応混合物を100℃で2時間加熱した。この混合物を室温まで冷却し、次いで注意深くゆっくりと、氷に注いだ。所望の生成物を、濾過により、白色固体として単離した。
【０５２６】
【化１２２】
2013522171.tif 000123
丸底フラスコ中で、アセトアミジンHCl(1.46g,15.41mmol,1.1当量)をEtOH(50mL)中で撹拌しながら、1-tert-ブチル-3-エチル-4-オキソピペリジン-1,3-ジカルボキシレート(3.8g,14.01mmol)を添加した。撹拌中に、固体の金属ナトリウム(0.71g,29.42mmol,2.1当量)を添加した。溶解したら、この反応混合物を100℃で、週末をまたいで加熱した。この反応混合物を冷却し、そして濾過して固体を除去した。次いで、このEtOH溶液を濃縮して、所望の生成物をクリーム色の固体として得た。
【０５２７】
【化１２３】
2013522171.tif 000124
大きいバイアルに、2-メチル-4-オキソ-3,5,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸tert-ブチル(1.5g,5.65mmol)を添加し、そしてDMF(15mL,無水)に溶解させた。炭酸セシウム(2.76g,8.48mmol)およびヨードメタン(0.39mL,6.12mmol)を添加し、そしてこの混合物を室温で撹拌した(4時間)。LCMSは、主要なピークが所望の生成物であることを示した。この反応混合物をSiO2上で濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー(0〜20%  DCM/MeOH)により精製した。
【０５２８】
【化１２４】
2013522171.tif 000125
丸底フラスコ中で、2,3-ジメチル-4-オキソ-7,8-ジヒドロ-5H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸tert-ブチル(1.0g,3.58mmol)を、DCM(10mL)およびTFA(5mL)またはHClジオキサン(4M,10〜20当量)中に室温で添加し、撹拌した(2時間)。濃縮して所望の生成物を得、そして精製せずに持ち越した。
【０５２９】
【化１２５】
2013522171.tif 000126
適切なエステル(1.14g,3.81mmol)を、LiOH(1N,10mL)およびTHF(10mL)中に室温で添加し、一晩撹拌した。この混合物を濃縮して溶媒を除去し、そして20%のMeOH/DCMに再溶解させ、濾過して固体を除去した。その母液を濃縮して、所望の生成物を白色固体として得た。
【０５３０】
【化１２６】
2013522171.tif 000127
TEA(3.0当量)を、DMF中の適切なアニリン、適切な安息香酸(1.1当量)、EDC(1.5当量)およびHOBt(1.5当量)の混合物に添加した。この混合物を室温で一晩撹拌した。この溶液を濃縮し、そして逆相(RP)-HPLCにより精製した。
【０５３１】
【化１２７】
2013522171.tif 000128
適切なアニリン(1.0当量)および適切なベンズアルデヒド(1.3当量)のDCE(0.2M)中の混合物に、Na(OAc)3BH(1.5当量)を添加し、続いてAcOH(2〜4滴)を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。この反応を、10%のNaOH(溶媒体積に等しい量)の添加によりクエンチし、その層を分離し、そしてその有機層を濃縮し、そして逆相クロマトグラフィーにより精製した。
【０５３２】
【化１２８】
2013522171.tif 000129
ヨードメタン(1.2当量)を、DMF(0.5M)中の適切なカルボン酸およびK2CO3(3当量)に添加した。この混合物を室温で一晩撹拌した。酢酸エチルを添加し、この溶液を10%(aq)HCl、水、およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして濃縮した。得られた固体をTHF(0.2M)に溶解させた。Ti(OPri)4(1.05当量)を添加し、続いてEtMgBr(Et2O中3.0M,5当量)を添加した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。飽和NH4Clを添加し、この溶液をセライトで濾過し、そして濾過した固体をDCMで洗浄した。その濾液の層を分離し、そしてその有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮し、そして勾配シリカゲルクロマトグラフィー(0〜30%  EtOAc/hex)により精製した。
【０５３３】
【化１２９】
2013522171.tif 000130
大きいバイアルに、適切な臭化ベンジルをDMF(1.0M)に溶解させた。これに適切なアルコール(1.0当量)およびK2CO3(2.0当量)を添加した。この反応物を60℃で一晩加熱した。粗製反応混合物をSiO2上で濃縮し、そして勾配シリカゲルクロマトグラフィー（0〜20%  EtOAc/Hex）により精製した。
【０５３４】
【化１３０】
2013522171.tif 000131
適切なアミン(1.0当量)、適切な安息香酸(1.2当量)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(EDCI)(1.3当量)、HOBT(1.3当量)およびDIEA(4.0当量)の、DMF(0.2M)中の混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を濃縮し、そして逆相クロマトグラフィーにより精製した。
【０５３５】
【化１３１】
2013522171.tif 000132
所望のアルコール(1.2当量)のDMF中の溶液に、K2CO3(3.0当量)を添加し、続いて所望のフタルイミド（thalimide）保護アミノアルコール(1.0当量)を添加した。この反応物を80℃で24時間加熱した。水を添加し、そしてその沈殿物を濾過して所望の生成物を得、これを減圧下で乾燥させた。
【０５３６】
【化１３２】
2013522171.tif 000133
フタルイミド（thalimide）保護アミン(9.0g)に、無水ヒドラジン(20ml)を添加した。この混合物を室温で18時間撹拌した。アセトニトリルを添加し、そして得られた固体を濾過した。その濾液を濃縮した。水での後処理を行った。その有機層をNa2S2O4で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、所望の生成物を得た。
【０５３７】
【化１３３】
2013522171.tif 000134
トリイソプロピルシリルクロリド(TIPSCl)(1.2当量)を、DCM中の適切なジアルコール(1当量)およびEt3N(1.5当量)に添加した。この溶液を室温で2時間撹拌し、10%のHClで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を得た。
【０５３８】
【化１３４】
2013522171.tif 000135
DMF(1mL/mmol)を、所望のアルコール(1当量)および適切な臭化物(1当量)に添加した。K2CO3(3当量)を添加し、そしてこの溶液を60℃で3時間加熱した。この溶液を冷却し、EtOAc(DMFの約5倍の体積)で希釈し、そして10%のHCl、水、およびブライン(それぞれDMFの3〜5倍の体積)で洗浄した。その有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。
【０５３９】
【化１３５】
2013522171.tif 000136
MeOHまたはEtOH(1mL/mmol)を、置換エステルに添加した。NaOH(10%  w/w水性,1mL/mmol,約2.5当量)を添加し、そしてこの溶液を1時間加熱還流した。後処理A:この溶液を冷却し、EtOAc(MeOHの約5倍の体積)で希釈し、そして10%のHClで洗浄した。その有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。得られた固体をEtOAcで粉砕して、残留フェノールを除去した。
【０５４０】
後処理B:この溶液を冷却し、そしてその溶媒を減圧下で除去した。得られた残渣を水に溶解させ、そして約pH2まで酸性化した。その沈殿物を濾過により集め、そして減圧下で乾燥させた。
【０５４１】
【化１３６】
2013522171.tif 000137
ジフェニルホスホリルアジド(DPPA)(1当量)を、トルエン(0.2M)中の置換カルボン酸およびEt3N(1当量)に添加し、そしてその溶液を2時間加熱還流した。この反応混合物を室温まで冷却し、適切なアミン(1.2当量)を添加し、そしてこの溶液を室温で2〜3時間撹拌した。この溶液をシリカゲル上で濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー(0〜15%  MeOH/DCM)により精製した。得られた黄色油状物を最小量のDCMに溶解させ、大過剰のヘキサンに添加し、0.5〜2時間撹拌し、そしてその生成物を濾過した。
【０５４２】
【化１３７】
2013522171.tif 000138
適切なイソシアネート(1当量)の2-メチルテトラヒドロフラン中の溶液に、適切なアミン(1.2当量)を添加した。この混合物を65℃で18時間加熱した。この混合物を濃縮し、そして逆相HPLCにより精製した。
【０５４３】
【化１３８】
2013522171.tif 000139
ジクロロエタン(2mL)中の適切なアルデヒド(0.12mmol)に、所望のアミン(0.23mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(0.23mmol)を添加した。5分間撹拌した後に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.23mmol)をこの混合物に添加した。LCMSにより決定する場合にこの反応が完了したら、この反応をMeOH(5mL)の添加によりクエンチした。この反応物を濃縮し、そして逆相(RP)-HPLCにより精製した。
【０５４４】
【化１３９】
2013522171.tif 000140
丸底フラスコ中で、2-メチル-4-オキソ-3,5,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸tert-ブチル(2.0g,7.54mmol)をDCMに溶解させ、続いてTEA(1.2当量)およびDMAP(0.1当量)を添加した。この混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を予め充填したシリカに注ぎ、そしてシリカゲルクロマトグラフィー(0〜10%  DCM/MeOH)により精製した。所望の生成物を粘着性の白色固体(2.73g,86%)として単離した。
【０５４５】
【化１４０】
2013522171.tif 000141
丸底フラスコ中に、2-メチル-4-(p-トリルスルホニルオキシ)-7,8-ジヒドロ-5H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸tert-ブチル(2.73g,6.51mmol)を、適切なボロン酸(3.0当量)、K3PO4(6.0当量)、および2-ジシクロヘキシルホスフィノ-ビフェニル(0.1当量)と一緒に添加し、続いて窒素でスパージした(10分間)。この混合物にジオキサン(100mL)およびH2O(1.0mL)を添加した。再度、この混合物を窒素でスパージした(5分間)。Pd(OAc)2をこの混合物に添加し、そして再度、窒素でスパージした(5分間)。この混合物を80℃で、撹拌しながら週末をまたいで加熱した。この反応物を室温まで冷却し、濾過して固体を除去し、EtOAcですすいだ。次いで、その濾液を、EtOAc(250mL)および重炭酸ナトリウム溶液(飽和,200mL)を含む分液漏斗に移した。その水層をEtOAcで２回抽出し、そして合わせた有機物をブラインで洗浄し、そしてMgSO4で乾燥させた。この混合物を濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー(0〜10%  DCM/MeOH)により精製して、所望の生成物を黄褐色物質として得た(1.6g,収率75%)。
【０５４６】
【化１４１】
2013522171.tif 000142
適切なアルデヒドまたはケトンをDCMに溶解させた。この混合物に、チタンテトライソプロポキシド(2.6当量)および適切なアミン(1.5当量)を添加した。この混合物を室温で一晩撹拌した。完全な還元がLCMSにより見られるまで、この混合物に、メタノール(DCMに対して1体積当量)およびNaBH4(1.5当量)を、室温で撹拌しながら添加した。２滴のNaOH(2N)を添加し、そして得られた混合物をセライトで濾過し、そしてDCMですすいだ。得られた濾液をSiO2上で濃縮し、そして0〜20%  DCM/MeOH、および必要であれば、逆相C18HPLCで精製した。
【０５４７】
【化１４２】
2013522171.tif 000143
丸底フラスコ中で、N-アセテート基を含む適切な化合物を、MeOHに添加した。10NのNaOH(25〜50当量)をこの混合物に添加し、そして加熱還流した。完全な脱保護が起こるまで、この反応をLCMSにより監視した。完了したら、この反応物を冷却し、そしてHClで中和し、そしてこの溶液を分液漏斗に移し、そしてDCM(3回)で抽出した。合わせた有機物をMgSO4で乾燥させ、そしてSiO2上で濃縮した。この粗製混合物をシリカゲルクロマトグラフィー0〜20%  DCM/MeOHにより精製して、所望の脱保護アミンを得た。
【０５４８】
【化１４３】
2013522171.tif 000144
適切なスルホンアミドをDMFに溶解させ、そして0℃に冷却した。この溶液に水素化ナトリウム(3.2当量)を添加し、そしてこの反応物を30分間撹拌した。2-メトキシエトキシメチルクロリド(MEMCl)(3.0当量)をこの溶液にゆっくりと添加し、そしてLCMSにより完了が判断されるまで、この反応物を室温で撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、そしてその残渣をEtOAcに溶解させた。その有機物をH2O(3回)およびブライン(1回)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そしてSiO2上で濃縮した。この混合物をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜100%  EtOAc/ヘキサン)により精製した。
【０５４９】
【化１４４】
2013522171.tif 000145
適切なMEM保護化合物をEtOHに溶解させた。HCl/ジオキサンの溶液(4M,10〜25当量)を添加し、そしてLCMSにより判断して完全な脱保護まで、この混合物を還流した。この混合物を濃縮してそのまま使用したか、あるいはこの混合物をDCMを含む分液漏斗に移し、そしてその有機物をNaHCO3の飽和溶液(1回)、H2O(1回)、ブライン(1回)で洗浄し、そしてMgSO4で乾燥させた。合わせた有機物を濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー(0〜20%  DCM/MeOH)により精製した。
【０５５０】
【化１４５】
2013522171.tif 000146
適切なハロゲン化アリール(1.0当量)、4-エチニルアニリン(1.0当量)、Pd(PPh3)4(0.1当量)およびCuI(0.05当量)をDMFに溶解させた。得られた混合物を窒素でスパージし、そしてEt3N(1.5当量)を添加した。この混合物を80℃で一晩加熱した。進行をLCMSにより監視し、そして完了したら、この反応物をSiO2上で濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー(0〜50%  EtOAc/ヘキサン)により精製した。
【０５５１】
【化１４６】
2013522171.tif 000147
適切なBOC保護アミン(1.0当量)のCH2Cl2中の溶液(0.2M)に、HCl/ジオキサン(3.0当量)を滴下により添加した。この混合物を室温で一晩撹拌し、濃縮し、そしてその残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。
【０５５２】
【化１４７】
2013522171.tif 000148
適切なアミン(2.95mmol)および2,6-ルチジン(3.25mmol)のDMF(0.2M)中の溶液に、ヨウ化メチル(1当量)を添加した。LCMSにより完了するまで、この混合物を撹拌した。この反応混合物を濃縮し、そしてそのまま使用した。
【０５５３】
【化１４８】
2013522171.tif 000149
適切なアルコール(1.0当量)のCH2Cl2中の溶液に、トリエチルアミン(1.5当量)およびトリメチルシリルクロリド(TMSCl)(1.1当量)を添加した。この混合物を室温で一晩撹拌した。薄層クロマトグラフィーにより判断される場合にこの反応が完了しない場合、TMSCl(1.5当量)を添加し、そしてTLCにより完了が判断されるまでこの混合物を撹拌した。この混合物を濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィーにより精製した。
【０５５４】
【化１４９】
2013522171.tif 000150
適切なアルコール(0.40mmol)をTHF(2.0mL)に溶解させ、そして-78℃に冷却した。この冷溶液にNaH(1.2mmol)を添加した。さらなる気体の発生が見えなくなるまで、この反応混合物を撹拌した。適切な臭化物(1.1当量)を添加し、次いでアセトン/ドライアイ浴を除きそしてこの混合物を一晩、室温まで温めた。この混合物を濃縮し、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。
【０５５５】
【化１５０】
2013522171.tif 000151
適切なニトロ含有化合物(1.0当量)を、アセトニトリルと酢酸(6.0当量)との溶液(0.2M)に溶解させた。この混合物に豊富な量の鉄粉(>5当量)を添加した。TLCにより完了するまでおよそ一晩、この反応混合物を還流した。次いで、この反応混合物をセライトで濾過し、濃縮し、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。
【０５５６】
【化１５１】
2013522171.tif 000152
適切なカルボン酸(1.0当量)をCH2Cl2(0.2M)に溶解させ、そして0℃に冷却した。塩化オキサリル(1.1当量)を滴下により添加し、続いて数滴のDMFを添加した。この溶液を室温まで温め、濃縮し、そしてその残渣をDCE(0.2M)に溶解させた。この溶液に適切なアミン/アニリン(1.1当量)および触媒量のDMAPを添加した。この混合物を一晩還流し、濃縮し、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。
【０５５７】
【化１５２】
2013522171.tif 000153
塩化トシル(TsCl)(2.1g,11.00mmol)を、N-ヒドロキシアセトイミド酸エチル(1.2g,11.6mmol)およびトリエチルアミン(8.88mL,63.7mmol)のDMF(20mL)中の溶液に、0℃で添加した。この反応混合物を1時間、室温まで温めた。この混合物を氷水(100mL)に注ぎ、そして撹拌した。黄色固体を濾別し、冷水(3×50mL)で洗浄した。その濾過した固体を60%のHClO4で1時間処理し、そして室温まで冷却した。水をこの反応混合物に添加し(100mL)、そしてCH2Cl2(50mL)で抽出しそして水(50mL)で洗浄した。その生成物のCH2Cl2中の得られた溶液をそのまま使用した。
【０５５８】
【化１５３】
2013522171.tif 000154
5mLのCH2Cl2中H2NOTsの溶液を、1mLのCH2Cl2に溶解させた適切なピリジル化合物(488mmol)に添加し、そして室温で3時間撹拌した。この混合物を濃縮し、そしてその残渣をMeOHに溶解させ、そしてセライト上でエバポレートした。この混合物を逆相カラムクロマトグラフィーにより精製した。
【０５５９】
【化１５４】
2013522171.tif 000155
トリエチルアミン(2当量)を適切なアミンのダイグライム(約0.2M)中の撹拌溶液に添加した。適切な塩化スルホニル(1.2当量)を添加し、そしてこの混合物を周囲温度で一晩撹拌した。ほとんどのダイグライムを減圧中で除去した。その残渣をH2Oに溶解させ、そして酢酸エチルで数回抽出した。合わせた有機画分を水、ブラインで洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥させた。そのスルホンアミド生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。
【０５６０】
【化１５５】
2013522171.tif 000156
トリエチルアミン(2当量)を適切なアニリンのダイグライム中の撹拌溶液(約0.2M)に添加した。所望の酸塩化物(1.2当量)を添加し、そしてこの混合物を周囲温度で一晩撹拌した。ほとんどのダイグライムを減圧中で除去した。その残渣をH2Oに溶解させ、そして酢酸エチルで数回抽出した。合わせた有機画分を水、ブラインで洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥させた。そのアミド生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。
【０５６１】
【化１５６】
2013522171.tif 000157
適切なアミン(0.2M)の水溶液を3Mの水性NaOH(3当量)で処理した。10分間撹拌した後に、ジ炭酸ジ-tert-ブチル(Boc2O)(1.2当量)を添加した。この混合物を周囲温度で一晩撹拌した。この溶液を3M水性HClでゆっくりとpH3に酸性化した。得られた白色沈殿物を減圧濾過により集め、H2Oで洗浄し、凍結させ、そして凍結乾燥により乾燥させた。この物質をさらに精製せずに使用した。
【０５６２】
【化１５７】
2013522171.tif 000158
適切なアミン(1当量)のDMF(0.1M)中の溶液をK2CO3(5当量)で処理し、そして30分間撹拌した。適切な臭化ベンジルを添加し、そしてこの反応物を周囲温度で一晩撹拌した。ほとんどのDMFを減圧中で除去した。その残渣をDCMに溶解させ、そしてH2Oで数回洗浄した。その有機層を無水Na2SO4(s)で乾燥させた。その粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。
【０５６３】
【化１５８】
2013522171.tif 000159
適切なFmoc保護アミンのDMF(0.26M)中の溶液を、2.4当量のピペリジンで処理し、そして周囲温度で一晩撹拌した。ほとんどのDMFを減圧中で除去し、そしてその残渣をH2Oに溶解させ、そしてEtOAcで数回洗浄した。合わせた有機画分をH2Oで逆抽出した。その水を減圧中で除去し、そして所望の化合物をそのまま使用した。
【０５６４】
【化１５９】
2013522171.tif 000160
m-CPBA(2.2当量)をDCM(0.2M)中の所望のピリジル化合物に添加した。得られた混合物を室温で1〜2時間撹拌した。この混合物を濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。
【０５６５】
【化１６０】
2013522171.tif 000161
tert-ブチルジフェニルシリルクロリド(TBDPSCl)(1.2当量)をCH2Cl2(0.2M)中の適切なビスフェノール(1当量)およびEt3N(1.5当量)に添加し、そしてこの溶液を室温で2.5時間撹拌した。この混合物をH2Oで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして濃縮した。適切な臭化物(1当量)、K2CO3(3当量)、およびDMF(0.5M)を添加し、そしてこの溶液を90℃で一晩加熱した。17時間後、EtOAcを添加し、そしてこの溶液を10%のHCl、H2O、およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして濃縮した。得られた油状物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。
【０５６６】
【化１６１】
2013522171.tif 000162
MeOHおよびNaBH4(1.2当量)を適切なケトンまたはアルデヒドに添加し、そしてこの反応物を室温で3時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。
【０５６７】
【化１６２】
2013522171.tif 000163
適切なハロゲン化アルキル(3当量)をTHF中の適切なアミンおよびEt3N(3当量)に添加した。この溶液を一晩加熱還流した。この溶液を濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。
【０５６８】
【化１６３】
2013522171.tif 000164
塩化チオニル(2当量)をMeOH中の適切な酸に滴下により添加した。得られた溶液を2〜4時間加熱還流し、そして濃縮した。その生成物をさらに精製せずに持ち越した。
【０５６９】
【化１６４】
2013522171.tif 000165
LiAlH4(1.2当量,THF中2M)をTHF中の適切なエステル(1当量)にゆっくりと添加し、そしてこの溶液を室温で一晩撹拌する。水、10%のNaOH、およびさらなる水を滴下により添加し、そして得られたスラリーをセライトで濾過し、大過剰の酢酸エチルで洗浄した。その有機物をNa2SO4で乾燥させ、そして濃縮して、所望の生成物を得た。
【０５７０】
【化１６５】
2013522171.tif 000166
BuLi(1.2当量,ヘキサン中2.5M)を、THF中の適切なホスフェートに-78℃でゆっくりと添加した。この混合物を-78℃で15分間撹拌し、適切なアルデヒド(1.2当量)を添加し、そしてこの溶液を一晩で室温に温めた。この反応混合物を濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。
【０５７１】
【化１６６】
2013522171.tif 000167
適切な臭化アリール(1当量)、適切なイミダゾール(1.2当量)、CuI(0.2当量)、8-ヒドロキシキノリン(0.2当量)、およびK2CO3をDMSO(ArBrあた1M)に懸濁させ、そしてN2で1〜5分間パージした。この溶液を120℃で16〜40時間加熱し、濾過し、そして逆相シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。
【０５７２】
【化１６７】
2013522171.tif 000168
DMF(0.5M)中の適切なアルコール(1当量)をNaH(1.2当量,鉱油中60%  w/w)で処理し、そして室温で20〜30分間撹拌した。4-フルオロ-1-ニトロベンゼン(1.2当量)を添加し、そしてこの溶液を室温〜60℃で3-24時間撹拌した。この反応混合物をEtOAcで希釈し、10%のHCl、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そしてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。
【０５７３】
【化１６８】
2013522171.tif 000169
適切なアミン(1当量)をDMF中の適切なイソシアネート(1当量)に0℃で添加し、そしてこの溶液を0℃で90分間撹拌した。適切なアミン(1.2当量)および2,6-ルチジン(1.2当量)を添加し、そしてこの溶液を60℃で一晩撹拌し、濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。
【０５７４】
【化１６９】
2013522171.tif 000170
適切な臭化ベンジル(1当量)をDMF中の適切なアミン(1当量)に添加した。そしてこの溶液を80℃で一晩撹拌した。この混合物をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして濃縮した。この生成物を粗製のまま持ち越した。
【０５７５】
【化１７０】
2013522171.tif 000171
MeI(1.5当量)をDMF中の適切なカルボン酸(1当量)およびK2CO3(3当量)に添加した。この溶液を60℃で3時間撹拌した。EtOAcを添加し、そして10%のHCl、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。THFおよびPhCH3を添加し、LiBH4(0.7当量,THF中2M)をゆっくりと添加し、そしてこの混合物を100℃で4時間、次いで室温で加熱した。4時間後、LiBH4(0.7当量,THF中2M)を添加した。23時間後、LiBH4(0.7当量,THF中2M)を添加し、そしてこの溶液を100℃に加熱した。100℃で6時間後、この溶液を冷却し、水およびEtOACで希釈し、そして室温で1時間撹拌した。その層を分離し、その有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。
【０５７６】
【化１７１】
2013522171.tif 000172
クロロオキソ酢酸メチル(1.2当量)をDCM中の適切なアミン(1当量)およびEt3N(3当量)に添加し、そしてこの溶液を室温で1時間撹拌した。この溶液をDCMで希釈し、10%のHClで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして濃縮した。過剰なNaOH/H2OおよびMeOHを添加し、そしてこの混合物を1時間加熱還流し、この混合物をEtOAcで希釈し、10%のHClで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして濃縮した。DCMおよび塩化オキサリル(2当量)を添加し、続いて1滴のDMFを添加した。この溶液を室温で30分間撹拌し、そして濃縮した。DCM、続いてEt3N(3当量)および適切なアミン(1当量)を添加し、そしてこの溶液を室温で1時間撹拌した。この溶液をDCMで希釈し、10%のHClで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして濃縮した。得られた物質を粗製のまま持ち越した。
【０５７７】
【化１７２】
2013522171.tif 000173
適切な塩化スルホニル(1当量)をピリジン(0.8M)中のヒドロキシルアミン塩酸塩(2当量)にゆっくりと添加した。この溶液を室温で1時間撹拌し、10%のHClに注ぎ、そして冷凍庫内で一晩冷却した。得られた溶液を濾過し、10%のHClに懸濁させ、そして4時間加熱還流した。この溶液を1MのNaOHで中和し、EtOAcで洗浄し、そしてその有機層をNa2SO4で乾燥させ、そして濃縮した。得られた物質を粗製のまま持ち越した。
【０５７８】
【化１７３】
2013522171.tif 000174
メタンスルホニルクロリド(1.1当量)を、適切な保護アミノアルコール(1.0当量)およびトリエチルアミンのCH2Cl2中の溶液に0℃で添加した。この反応混合物を室温まで温めた。そして一晩撹拌した。この混合物をセライトで濾過し、そしてその濾液を濃縮した。このように得られたメシレートをDMFに溶解させ、NaN3(4.0当量)を添加し、そして得られた混合物を85℃で一晩撹拌した。室温まで冷却した後に、この反応混合物を水とEtOAcとの間で分配し、その層を分離し、そしてその水層をEtOAcで抽出した(2回)。合わせた有機抽出物を水(1回)、ブライン(1回)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、そして濃縮した。このように得られたアジドを引き続く反応においてそのまま使用した。
【０５７９】
【化１７４】
2013522171.tif 000175
CuSO4・5H2O(0.01当量)を、適切なアルキルアジド(1.0当量)、適切なアルキン(1.0当量)、およびアスコルビン酸ナトリウム(0.1当量)の水/t-ブタノール(1mL:1mL)中の懸濁物に添加し、そして得られた混合物を50℃で一晩撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、その溶媒を除去し、そして得られた残渣をクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を得た。
【０５８０】
【化１７５】
2013522171.tif 000176
塩化オキサリル(1.8当量)を、適切な酸(1.3当量)のCH2Cl2中の混合物に0℃で添加し、続いてDMF(2〜3滴)を添加した。次いで、この混合物を室温で1時間撹拌した。その溶媒を減圧下で除去し、そして得られた残渣をCH2Cl2に溶解させた。この混合物に、適切なアニリン(1.0当量)、Et3N(1.5当量)、およびDMAP(触媒量)のCH2Cl2中の溶液を添加し、そして得られた混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を濃縮し、そしてクロマトグラフィーにより精製した。
【０５８１】
【化１７６】
2013522171.tif 000177
適切なN-アセチルアニリン(1.0当量)の、2.0NのHCl/THF(約3mL/1mL)中の混合物を、還流しながら一晩撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、そして固体沈殿物を濾過により集めた。そのフィルターケーキをEt2Oで洗浄し、そして減圧下で乾燥させた。冷却しても沈殿物が形成されない場合、その溶媒を除去し、そして得られた残渣をEt2O/EtOAcに懸濁させた。得られた沈殿物を濾過により集め、そして減圧下で乾燥させた。
【０５８２】
【化１７７】
2013522171.tif 000178
適切なアミン、N'-シアノ-N-(4-ピリジル)カルバムイミドチオ酸メチル、Et3N、およびDMAP(触媒量)を、ピリジン中で一晩加熱還流した。この溶液を冷却し、そしてEt2Oに添加した。得られた残渣を濾過またはデカンテーションにより単離し、そしてシリカゲルクロマトグラフィーまたはRP-HPLCにより精製した。
【０５８３】
【化１７８】
2013522171.tif 000179
ジクロロエタン(2mL)中の適切に保護されたピペラジン(0.074mmol)に、アセトン(0.74mmol)を添加した。5分間撹拌した後に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.15mmol)をこの混合物に添加した。この反応物を24時間撹拌し、次いでMeOH(5mL)の添加によりクエンチした。この反応物を濃縮し、そして逆相(RP)-HPLCにより精製した。
【０５８４】
【化１７９】
2013522171.tif 000180
ジメチルスルホキシド(1mL)中の適切に保護されたフルオロ-ピリジル中間体(0.072mmol)に、モルホリン(0.72mmol)を添加した。この反応物を100℃で加熱し、そして24時間撹拌した。この反応物を濃縮し、そして逆相(RP)-HPLCにより精製した。
【０５８５】
【化１８０】
2013522171.tif 000181
DMF(12mL)中の適切な臭化アリール(3.6mmol)に、ビス(ピナコラト)ジボロン(7.3mmol)、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド錯体(0.36mmol)および酢酸カリウムを添加した。この反応物を撹拌し、そして80℃で一晩加熱した。この反応物を濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー(DCM中0〜15%のMeOH)により精製して、所望の化合物を得た。
【０５８６】
【化１８１】
2013522171.tif 000182
DMF(1.5mL)中の適切なボロン酸エステル(0.2mmol)に、テトラキス(トリフェニル-ホスフィン)パラジウム(0.02mmol)、および5-ブロモ-2-フルオロピリジン(0.3mmol)を添加した。窒素をこの反応物に5分間吹き込み、そして炭酸ナトリウム(250μL,2M)を添加した。窒素を再度、この反応に吹き込んだ。次いで、この反応物を、90℃で一晩加熱しながら撹拌した。その溶媒を減圧下で除去し、そしてその残渣を水とDCMとの間で分配した。その有機層を乾燥させ(MgSO4)、濃縮し、そしてC18クロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を得た。
【０５８７】
例示的な本発明の化合物を、表1〜4に示す。表1および表3は、「A」および「B」に分けられている。「A」の表は、特定の実施例化合物についての構造、名称、およびNMRデータ(生成した場合)を示す。化合物名を、ACD  Labs  IUPAC命名ソフトウェアバージョン12.00(Toronto,Ontario,Canada)を使用して作成した。
【０５８８】
「B」の表は、高分解能質量分析(「HRMS」)を使用して得られた分子量を示し、そしてまた、特定の実施例化合物を作製するために使用した合成手順を列挙する。いくつかの例において、列挙される合成手順は、特定の実施例化合物を作製するために使用した実際の手順ではなく、実際に使用した手順と類似である。実施例化合物の各々を、当該分野において周知である市販の出発物質を使用して合成した。
【０５８９】
実施例の化合物
【０５９０】
【表１Ａ−１】
2013522171.tif 000183
【０５９１】
【表１Ａ−２】
2013522171.tif 000184
【０５９２】
【表１Ａ−３】
2013522171.tif 000185
【０５９３】
【表１Ａ−４】
2013522171.tif 000186
【０５９４】
【表１Ａ−５】
2013522171.tif 000187
【０５９５】
【表１Ａ−６】
2013522171.tif 000188
【０５９６】
【表１Ａ−７】
2013522171.tif 000189
【０５９７】
【表１Ａ−８】
2013522171.tif 000190
【０５９８】
【表１Ａ−９】
2013522171.tif 000191
【０５９９】
【表１Ａ−１０】
2013522171.tif 000192
【０６００】
【表１Ａ−１１】
2013522171.tif 000193
【０６０１】
【表１Ａ−１２】
2013522171.tif 000194
【０６０２】
【表１Ａ−１３】
2013522171.tif 000195
【０６０３】
【表１Ａ−１４】
2013522171.tif 000196
【０６０４】
【表１Ａ−１５】
2013522171.tif 000197
【０６０５】
【表１Ａ−１６】
2013522171.tif 000198
【０６０６】
【表１Ａ−１７】
2013522171.tif 000199
【０６０７】
【表１Ａ−１８】
2013522171.tif 000200
【０６０８】
【表１Ａ−１９】
2013522171.tif 000201
【０６０９】
【表１Ａ−２０】
2013522171.tif 000202
【０６１０】
【表１Ａ−２１】
2013522171.tif 000203
【０６１１】
【表１Ａ−２２】
2013522171.tif 000204
【０６１２】
【表１Ａ−２３】
2013522171.tif 000205
【０６１３】
【表１Ａ−２４】
2013522171.tif 000206
【０６１４】
【表１Ａ−２５】
2013522171.tif 000207
【０６１５】
【表１Ａ−２６】
2013522171.tif 000208
【０６１６】
【表１Ａ−２７】
2013522171.tif 000209
【０６１７】
【表１Ａ−２８】
2013522171.tif 000210
【０６１８】
【表１Ａ−２９】
2013522171.tif 000211
【０６１９】
【表１Ａ−３０】
2013522171.tif 000212
【０６２０】
【表１Ａ−３１】
2013522171.tif 000213
【０６２１】
【表１Ａ−３２】
2013522171.tif 000214
【０６２２】
【表１Ａ−３３】
2013522171.tif 000215
【０６２３】
【表１Ａ−３４】
2013522171.tif 000216
【０６２４】
【表１Ａ−３５】
2013522171.tif 000217
【０６２５】
【表１Ａ−３６】
2013522171.tif 000218
【０６２６】
【表１Ａ−３７】
2013522171.tif 000219
【０６２７】
【表１Ａ−３８】
2013522171.tif 000220
【０６２８】
【表１Ａ−３９】
2013522171.tif 000221
【０６２９】
【表１Ａ−４０】
2013522171.tif 000222
【０６３０】
【表１Ａ−４１】
2013522171.tif 000223
【０６３１】
【表１Ａ−４２】
2013522171.tif 000224
【０６３２】
【表１Ａ−４３】
2013522171.tif 000225
【０６３３】
【表１Ａ−４４】
2013522171.tif 000226
【０６３４】
【表１Ａ−４５】
2013522171.tif 000227
【０６３５】
【表１Ａ−４６】
2013522171.tif 000228
【０６３６】
【表１Ａ−４７】
2013522171.tif 000229
【０６３７】
【表１Ａ−４８】
2013522171.tif 000230
【０６３８】
【表１Ａ−４９】
2013522171.tif 000231
【０６３９】
【表１Ａ−５０】
2013522171.tif 000232
【０６４０】
【表１Ａ−５１】
2013522171.tif 000233
【０６４１】
【表１Ａ−５２】
2013522171.tif 000234
【０６４２】
【表１Ａ−５３】
2013522171.tif 000235
【０６４３】
【表１Ａ−５４】
2013522171.tif 000236
【０６４４】
【表１Ａ−５５】
2013522171.tif 000237
【０６４５】
【表１Ａ−５６】
2013522171.tif 000238
【０６４６】
【表１Ａ−５７】
2013522171.tif 000239
【０６４７】
【表１Ａ−５８】
2013522171.tif 000240
【０６４８】
【表１Ｂ−１】
2013522171.tif 000241
【０６４９】
【表１Ｂ−２】
2013522171.tif 000242
【０６５０】
【表１Ｂ−３】
2013522171.tif 000243
【０６５１】
【表１Ｂ−４】
2013522171.tif 000244
【０６５２】
【表１Ｂ−５】
2013522171.tif 000245
【０６５３】
【表１Ｂ−６】
2013522171.tif 000246
【０６５４】
【表１Ｂ−７】
2013522171.tif 000247
【０６５５】
【表１Ｂ−８】
2013522171.tif 000248
【０６５６】
【表１Ｂ−９】
2013522171.tif 000249
【０６５７】
【表１Ｂ−１０】
2013522171.tif 000250
【０６５８】
【表１Ｂ−１１】
2013522171.tif 000251
【０６５９】
【表１Ｂ−１２】
2013522171.tif 000252
【０６６０】
【表１Ｂ−１３】
2013522171.tif 000253
【０６６１】
【表１Ｂ−１４】
2013522171.tif 000254
【０６６２】
【表１Ｂ−１５】
2013522171.tif 000255
【０６６３】
【表１Ｂ−１６】
2013522171.tif 000256
【０６６４】
【表１Ｂ−１７】
2013522171.tif 000257
【０６６５】
【表１Ｂ−１８】
2013522171.tif 000258
【０６６６】
【表１Ｂ−１９】
2013522171.tif 000259
【０６６７】
【表１Ｂ−２０】
2013522171.tif 000260
【０６６８】
【表２−１】
2013522171.tif 000261
【０６６９】
【表２−２】
2013522171.tif 000262
【０６７０】
【表２−３】
2013522171.tif 000263
【０６７１】
【表２−４】
2013522171.tif 000264
【０６７２】
【表２−５】
2013522171.tif 000265
【０６７３】
【表２−６】
2013522171.tif 000266
【０６７４】
【表２−７】
2013522171.tif 000267
【０６７５】
【表２−８】
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【０６７６】
【表２−９】
2013522171.tif 000269
【０６７７】
【表２−１０】
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【０６７８】
【表２−１１】
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【０６７９】
【表２−１２】
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【０６８０】
【表２−１３】
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【０６８１】
【表２−１４】
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【０６８２】
【表２−１５】
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【０６８３】
【表２−１６】
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【０６８４】
【表２−１７】
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【０６８５】
【表２−１８】
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【０６８６】
【表２−１９】
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【０６８７】
【表２−２０】
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【０６８８】
【表２−２１】
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【０６８９】
【表２−２２】
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【０６９０】
【表２−２３】
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【０６９１】
【表２−２４】
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【０６９２】
【表２−２５】
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【０６９３】
【表２−２６】
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【０６９４】
【表２−２７】
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【０６９５】
【表２−２８】
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【０６９６】
【表２−２９】
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【０６９７】
【表２−３０】
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【０６９８】
【表２−３１】
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【０６９９】
【表２−３２】
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【０７００】
【表２−３３】
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【０７０１】
【表２−３４】
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【０７０２】
【表２−３５】
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【０７０３】
【表２−３６】
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【０７０４】
【表２−３７】
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【０７０５】
【表２−３８】
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【０７０６】
【表２−３９】
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【０７０７】
【表２−４０】
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【０７０８】
【表３Ａ−１】
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【０７０９】
【表３Ａ−２】
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【０７１０】
【表３Ａ−３】
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【０７１１】
【表３Ａ−４】
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【０７１２】
【表３Ｂ−１】
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【０７１３】
【表３Ｂ−２】
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【０７１４】
【表４−１】
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【０７１５】
【表４−２】
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【０７１６】
【表４−３】
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【０７１７】
【表４−４】
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【０７１８】
【表４−５】
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【０７１９】
【表４−６】
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【０７２０】
生化学的および生物学的実施例
細胞傷害性アッセイ
HCT116細胞を96ウェルプレート(Greiner  Bio-One,Monroe,NC)に播種し、そして一晩沈降させた。ジメチルスルホキシド(DMSO)に溶解させた試験化合物を添加し、そして薬物のインキュベーションを72時間進行させた。適用可能であれば、水に溶解させたニコチン酸(NA;Sigma-Aldrich,St.Louis,MO)の1000倍溶液を作製し、そして1×NA(10μMの最終濃度)を試験化合物と同時に添加した。72時間後、50μLのCellTiter-Glo  Luminescent  Cell  Viability  Assay試薬(Promega  Corporation,Madison,WI)を、200μLの細胞培地中の細胞に添加した。所定のインキュベーション時間後、ルミネッセンスを、TopCount  NXTプレートリーダー(PerkinElmer,Waltham,MA)を使用して測定した。
【０７２１】
表1および表3に列挙される実施例化合物は、100nM未満のIC50で、HCT116細胞に対する細胞傷害性を示した。例えば、実施例化合物番号152は、約55nMのIC50を示し、実施例化合物番号164は、約74nMのIC50を示し、実施例化合物番号210は、約39nMのIC50を示し、そして実施例化合物番号605は、約1.1nMのIC50を示した。
【０７２２】
表2および表4に列挙される実施例化合物のうちのいくつかは、100nM以上のIC50でHCT116細胞に対する細胞傷害性を示したか、または細胞傷害性アッセイにおいて試験しなかった。例えば、実施例化合物番号363は、約290nMのIC50を示し、実施例化合物番号580は、約100nMのIC50を示し、実施例化合物番号613は、約2.6μMのIC50を示し、実施例化合物番号634は、約5.0μMのIC50を示し、そして実施例化合物番号641は、約3.2μMのIC50を示した。
【０７２３】
直接標的アフィニティー精製(DTAP)
アルキル-アミンリンカーを有する目的の試験化合物を合成して、エポキシ活性化セファロース6Bビーズ(GE  Healthcare,Piscataway,NJ)への共有結合を可能にした。セファロースビーズを膨潤させ、そして水で30分間洗浄し、続いてカップリング緩衝液(50%のジメチルホルムアミド、50mMのNa2CO3)中で平衡化させた。ビーズを遠心分離(2000×gで15秒間)によりペレット化し、そして吸引によりその上清を除去した。リンカー付き試験化合物を含有する等しい体積のカップリング緩衝液を使用して、これらのビーズを再懸濁させた。このカップリング反応における化合物濃度は、0.01mM〜1mMの範囲であった。これらのカップリング反応物を34℃で18時間、回転ミキサー上でインキュベートした。エタノールアミンを最後の1時間に添加して1Mにし、このカップリング反応をクエンチした。ビーズを結合緩衝液(1MのNaCl、50mMのHepes[pH7.4]、1%のTriton  X-100、1mMのEDTAおよび1mMのジチオトレイトール)で徹底的に洗浄して、残留カップリング試薬を除去し、次いで4℃で貯蔵した。
【０７２４】
細胞タンパク質を、溶解緩衝液(150mMのNaCl、50mMのHepes[pH7.4]、1%のTriton  X-100、1mMのEDTAおよび2mMのジチオトレイトール（1×HaltＴＭプロテアーゼおよびホスファターゼインヒビターカクテル[Thermo  Fisher  Scientific,Rockford,IL]を含む）)中での穏やかな超音波処理により調製した。溶解物を遠心分離(20分間にわたり20,000×g)して細片を除去し、約5mg/mLのタンパク質濃度に希釈し、アリコートに分割し、そして-80℃で貯蔵した。
【０７２５】
DTAP反応のために、細胞溶解物(結合反応あたり約0.5mL)を解凍し、そしてそのNaCl濃度を1Mに調整した。次いで、DMSOに溶解させた競合化合物(またはDMSOコントロール)をこの溶解物に添加し、そして氷上で5分間インキュベートした。これらの溶解物を20,000×gで10分間遠心分離し、そしてこの透明にした上清を、50μlのカップリングしたビーズを含むチューブに移した。これらの結合反応物を回転ミキサー上で4℃で2時間インキュベートし、その後、これらのビーズを遠心分離によりペレット化し、そしてその上清を吸引により除去した。ビーズを20倍体積の結合緩衝液で３回、20倍体積の洗浄緩衝液(150mMのNaCl、50mMのHepes[pH7.4]、1%のTween  20、1mMのEDTA、2mMのジチオトレイトール)で2回、そして最後に、10倍体積の150mMのNaCl、50mMのHepes[pH7.4]で２回、洗浄した。
【０７２６】
最後の洗浄中に、10μlのビーズを含むアリコートを別のチューブに移し、そして15μlの2×SDS/PAGE負荷緩衝液(Invitrogen  Corporation,Carlsbad,CA)で90℃で5分間再際懸濁させた。溶出したタンパク質を、NuPage  4-12%  Bis-Tris  Gel(Invitrogen  Corporation,Carlsbad,CA)での電気泳動により再溶解させ、そしてRuby  Red(Invitrogen  Corporation,Carlsbad,CA)での染色により可視化した。残りのビーズ(40μl)を、質量分析による分析のためにさらに処理した。
【０７２７】
このアッセイを使用して、本発明の化合物のサブセットの、Namptを標的化する選択性を確認した。
【０７２８】
液体クロマトグラフィー-質量分析
結合タンパク質を、これらのビーズをトリプシンで以下のように処理することにより、消化した。最後の洗浄後、ビーズを等しい体積のトリプシン消化緩衝液(50mMの重炭酸アンモニウム(pH8.0)、5%のアセトニトリル、1mMの塩化カルシウム)に再懸濁させた。サンプルを5mMのDTTで65℃で15分間還元し、そして10mMのヨードアセトアミドで暗所30℃で30分間アルキル化した。配列決定等級の修飾トリプシン(Promega  Corporation,Madison,WI)を添加し、そしてサンプルを37℃で1.5時間消化した。
【０７２９】
一次元LC-MS/MSのために、5μlのアリコート(サンプルの約1/10)を、NanoLC-AS1オートサンプラー(Eksigent,Dublin,CA)およびNanoLC-2D(Eksigent,Dublin,CA)により、5%アセトニトリル中0.1%のギ酸中で、OPTI-PAK  C18トラップカラム(Optimize  Technologies,Oregon  City,OR)に装填した。ペプチドをそのトラップから溶出し、そしてSynergy  Hydro  C18媒体(Phenomenex,Torrence,CA)を自己充填した、火炎で引き伸ばした10cm×内径75μMの溶融シリカキャピラリーカラム(Polymicro  Technologies,Phoenix,AZ)で分離した。以下の勾配を使用した:5〜15%のB(アセトニトリル中0.1%のギ酸)を5分間、15〜40%のBを60分間、40〜60%のBを5分間、80〜80%のBを10分間、そして5〜5%のBを10分間。溶出したペプチドをLTQ-Orbitrap(Thermo  Fisher  Scientific,Inc.,Waltham,MA)内に直接イオン化した。m/z  300から2000のフルスキャンをOrbitrapにおいて、60,000の分解能で実施した。最も強い方から５つのイオンを、LTQにおいてMS2について選択した(Full  FT-Big  5  IT)。標準化した衝突エネルギーは35%であった。
【０７３０】
ペプチドおよびタンパク質を、生の質量分析データを順方向と逆方向とを合わせたヒトRefSeqデータベースに対して検索することによって、同定した。Sequestアルゴリズムを、以下のパラメータを用いて使用した:ペプチド質量許容差=10ppm、フラグメントイオン許容差=1.0kD、2つの失われた切断を許容、メチオニン酸化の示差的改変(15.994915)、１つのペプチドあたり3の可能な改変、および57.0215の一定のシステイン改変。濾過後、Bioworks  3.0ソフトウェア(Thermo  Fisher  Scientific,Inc.,Waltham,MA)を使用して10-3より大きいタンパク質尤度を有するタンパク質を同定した。0.5%未満の失敗した発見率が存在した。階層のクラスター化を、Bigcatソフトウェアパッケージ(McAfee,K.J.ら.Mol.Cell.Proteomics.5,1497-1513(2006))を使用して行った。
【０７３１】
Nampt活性アッセイ
5-ホスホリボシル-1-ピロホスフェート(PRPP)、ATP、NaM、NaMN、Triton  X-100、UDP-グルコースおよびジアホラーゼを、Sigma-Aldrich,St.Louis,MOから購入した。ヒトNAMPT、NMNアデニニルトランスフェラーゼ(NMNAT1)およびUDP-グルコースデヒドロゲナーゼ(UGDH)をコードするDNAをそれぞれ、自家改変E.Coli発現ベクターに挿入して、発現されるタンパク質がN末端6×Hisタグを有するようにした。これらのHisタグ化タンパク質を、BL21-AI  E.Coli発現株(Invitrogen  Corporation,Carlsbad,CA)において発現させ、続いて0.2%のL-アラビノースおよび0.5mMのIPTGにより30℃で誘導した。タンパク質を、Ni-NTA樹脂(Qiagen,Germantown,MD)で精製した。
【０７３２】
Nampt触媒活性についてのアッセイを、先に刊行された共役酵素蛍光測定技術に基づいて行った。この技術は、NADHを最終分析物として使用する(Revollo,J.R.ら.Biol.Chem.279,50754-50763(2004))。アッセイ感度のかなりの改善が、NADHについての直接検出からリザズリン/ジアホラーゼベースの蛍光測定検出系に切り替えることにより、達成された(Guilbault,G.G.,およびKramer,D.N.Anal.Chem.37,1219-1221(1965))。標準的な阻害分析を、96ウェルのマイクロタイタープレート中で、50mMのTris-HCl（pH7.5）、1%のDMSO(v/v)、0.01%のTriton  X-100(v/v)、10mMのMgCl2、2mMのATP、3μMのNAM、8μMのPRPP、50pMのNampt、ならびに以下の検出試薬（5nMのNmnat、200nMのUgdh、200μMのUDP-グルコース、0.02U/mLのジアホラーゼおよび0.25μMのリザズリン）を使用して、リアルタイムモードで実施した。サンプルを室温で3時間までインキュベーションした後に、励起波長および発光波長、それぞれ510nmおよび590nmでの蛍光強度の定量を、Gemini  XSプレートリーダー(Molecular  Devices,Sunnyvale,CA)を使用して行った。偽陽性（例えば、検出酵素のインヒビターまたは蛍光消光剤）を不適格とみなすことを意図するカウンターアッセイを、1μMのNaMNをNamptの代わりに使用したこと以外は本質的に上記のようにして実施した。触媒的に不活性なNampt-D313A変異体酵素の調製物を、アッセイ展開のためのネガティブコントロールとして使用した。
【０７３３】
表1Aおよび1B、2、3Aおよび3B、および4の化合物のすべてを、このアッセイを使用して試験した。例えば、実施例化合物番号152は、約2.0nMのインビトロIC50を示し、実施例化合物番号164は、約1.8nMのインビトロIC50を示し、実施例化合物番号210は、約6.3nMのインビトロIC50を示し、実施例化合物番号363は、約3.4nMのインビトロIC50を示し、実施例化合物番号580は、約0.8nMのインビトロIC50を示し、実施例化合物番号605は、約2.4nMのインビトロIC50を示し、実施例化合物番号613は、約11nMのインビトロIC50を示し、実施例化合物番号634は、約520nMのインビトロIC50を示し、そして実施例化合物番号641は、約1.3μMのインビトロIC50を示した。
【０７３４】
細胞溶解物中のNAD+を測定するためのアッセイ
細胞中のNAD+を、既存のプロトコル(Lee,H.I.,ら.Exp.Mol.Med.40,246-253(2008))の改変により測定した。PIK3CA(H1047R)がん遺伝子で安定に形質導入したMCF-10A細胞を、96ウェルプレートに、非常に高い密度(100%コンフルエンス)で播種し、そして一晩沈降させた。DMSOに溶解させた試験化合物を添加し、そして薬物のインキュベーションを20〜24時間進行させた。細胞をPBSで洗浄し、そして25μLの0.5M過塩素酸(HClO4)中でのインキュベーションにより採取し、続いて4℃で15分間激しく振盪した。酸性の細胞溶解物を、8μLの2M  KOH/0.2M  K2HPO4を添加することにより中和した。溶解物の体積全体を遠心分離プレートに移し、そして3000rpmで卓上遠心分離機で(4℃)5分間遠心分離し、沈殿物を除いた。溶解物を、NAD+とATPとの両方についてアッセイした。NAD+測定のために、遠心分離したプレートからの10μLの溶解物を、Costar  96半ウェルプレート(Corning,Corning,NY)中で90μLの反応溶液に添加した。この反応混合物の最終濃度は、120μMのTris-HCl（pH7.5）、0.01%のTriton  X-100、35μMのUDP-グルコース、50nMのUGDH、0.5μMのリザズリン、および0.1単位/mLのジアホラーゼであった。反応を室温で1時間進行させ、その時間の後に、蛍光をGeminiプレートリーダーで上記のように読み取った。ATP測定のために、5μLの透明にした溶解物を195μLのPBSに添加した。50μLのCellTiter-Glo試薬(Promega  Corporation,Madison,WI)を添加し、そしてATPを、細胞傷害性アッセイ法に記載されるように測定した。
【０７３５】
PARアッセイ
ポリ(ADP-リボース)ポリメラーゼ(PARP)活性を測定するために、画像化ベースの細胞アッセイを開発した。PIK3CA(H1047R)がん遺伝子で安定に形質導入されたMCF-10A細胞を、96ウェルプレートに播種し、そして一晩沈降させた。DMSOに溶解させた試験化合物を添加し、そして薬物のインキュベーションを20〜24時間進行させた。これらの条件下で、Namptインヒビターは、毒性の証拠を示さなかった。翌朝、過酸化水素をこれらの細胞に、500μMの最終濃度になるまで添加した。過酸化水素処理の8分後、細胞を100%の-20℃のメタノール中で固定した。再度水和し、そしてPBSで洗浄した後に、細胞をブロッキング緩衝液(HBSS、1%のBSA、0.1%のTween20)中でインキュベートし、次いで抗PARマウスモノクローナル抗体(Trevigen,Gaithersburg,MD;ブロッキング緩衝液中1:2000の希釈)で一晩染色した。細胞をPBSで洗浄し、そして1:1000の抗マウス-Alexa488(Invitrogen  Corporation,Carlsbad,CA)、5μg/mLのHoechst  33342(Invitrogen)、および0.1μg/mLのHCS  CellMask  deep  red(Invitrogen)と一緒にインキュベートした。細胞をPBSで洗浄し、次いで、ブロッキング緩衝液中で貯蔵した。
【０７３６】
画像を、Pathway  855機器(BD  Biosciences,San  Jose,CA)で、10倍の対物レンズを使用して獲得した。Attovisionソフトウェア(BD  Biosciences,San  Jose,CA)を使用して、Hoechstシグナルを用いて、核をセグメント化し、そして引き続いて、ウェル内の各核についてのPARシグナルを平均して、１つの値を生成した。抗PAR一次抗体と一緒にインキュベートしなかったサンプルを使用してバックグラウンドを引いた後に、１ウェルあたりのPAR強度をグラフにした(Prism;GraphPad  Software,Inc.;La  Jolla,CA)。
【０７３７】
NA救助およびNaprt1発現アッセイ
細胞株を、一定用量の例示的化合物Aで処理し、そしてNA救助およびNaprt1発現について、免疫ブロッティングおよび定量的RT-PCRによりスクリーニングした(表5)。試験した176の細胞株のうち、47は救助せず、16は部分的に救助し、そして113は完全に救助した。176の細胞株は、5つの正常(非がん性)細胞および3つの原始細胞(表中で斜体)を含み、これらの全てが救助した。Naprt1をウェスタンブロッティングおよびq-RT-PCRによって、176の細胞株のうちの164および123においてそれぞれ定量した。Naprt1レベルは、救助しない細胞株において低いか、または検出不可能であった。統計学的に有意な(p値<0.0001)相関が、NA救助表現型と、Naprt1タンパク質またはmRNA発現レベルとの間に存在した。
【０７３８】
ウェスタンブロットによる定量のために、ヒト腫瘍細胞タンパク質を、凍結細胞ペレットから調製した。細胞ペレットを解凍し、そして0.5%のTriton  X-100、50mMのHEPES[pH7.4]、150mMのNaCl、1mMのEDTA、10%のグリセロール、および1mMのDTT中で4℃で30分間溶解させた。遠心分離して細胞細片を除去した後に、タンパク質濃度を、BCA(Sigma  BCA1-1KT)またはCBQCAタンパク質アッセイキット(Molecular  Probes  #C-6667)を使用して決定した。SDS-PAGEゲルのRuby  Red染色を使用して、タンパク質負荷を確認した。
【０７３９】
免疫ブロット検出のために、等価な量のタンパク質を電気泳動により分離し、そしてニトロセルロース膜に移した。膜をStarting  Block  T20(TBS)(Thermo  Scientific  #37543)内にブロックし、そして抗Naprt(Proteintech  Group  13549-1-AP)抗体または抗Gapdh(Calbiochem  #CB1001)抗体でプローブした。HRP結合二次抗体(Santa  Cruz  Biotechnology)およびSuper  Signal  West  Dura  Extended  Duration  Substrate(Thermo  Scientific  #  34075)を検出のために使用した。タンパク質シグナルを、EC3画像化システム(UVP  Bioimaging  Systems)およびVisionWorksSLソフトウェアを使用して画像化することにより、定量した。シグナル検出のダイナミックレンジを、複数の露光時間を利用することにより増強した。Naprtタンパク質レベルを、HCT116細胞溶解物において検出された同系統のシグナルの百分率として計算した。
【０７４０】
qRT-PCRによる定量のために、未処理の細胞ペレットを集め、1%のβ-メルカプトエタノールを含むRLT緩衝液中で溶解させた。RNAを、RNeasyスピンカラムキット(Qiagen  74104)を使用して単離し、96ウェルプレートに三連で、11ng全RNA/ウェルで充填し、そしてNAPRT1について、TaqManプライマーセットHs00292993_m1を用いて、QuantiTectプローブRT-PCRキット(Qiagen  204443)を使用して、25ul/ウェルの最終サンプル体積でプローブした。相対NAPRT発現を、Applied  Biosystems  7300  Real-Time  PCRシステムサーマルサイクラーでアッセイした。このプレートを50℃で30分間、続いて95℃で15分間加熱し、続いて40サイクルを、95℃で15秒間と60℃で1分間との間で繰り返した。各サイクルの60℃のステップ中にデータを集め、そしてサイクル閾値を細胞株SK-BR-3からの全RNAの希釈曲線に外挿して、初期NAPRT  mRNA濃度の相対値を各サンプルについて得た。次いで、各細胞株についての平均RNA濃度を、細胞株SK-BR-3において見られた発現に対して百分率で与えた。
【０７４１】
【表５−１】
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【０７４２】
【表５−２】
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【０７４３】
【表５−３】
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【０７４４】
【表５−４】
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【０７４５】
さらなるがん細胞株を、例示的化合物A、C、D、E、F、GおよびH(以下で同定される)で処理した(表6)。特定のがん細胞株のNA救助表現型は、試験した全てのNamptインヒビターについて維持された。
【０７４６】
【表６】
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【０７４７】
インヒビターと種々の化学療法化合物との間の相乗作用のアッセイ
上記のように、Nampt阻害は、細胞を、種々の化学療法剤または細胞傷害剤の影響に対して感作することが示されている。具体的には、Nampt阻害は、細胞を、アミロライド、マイトマイシンC、N-メチル-N'-ニトロ-N-ニトロソグアニジン(MNNG)、メルファラン、ダウノルビシン、シタラビン(Ara-C)、エトポシド、および乳酸デヒドロゲナーゼインヒビターFX11に対して感作することが示されている(Ekelund,S.ら.Chemotherapy  48:196-204(2002);Rongvaux,A.ら.The  Journal  of  Immunology  181(7):4685-95(2008);Martinsson,P.ら.British  Journal  of  Pharmacology  137:568-73(2002);Pogrebniak,A.ら.European  Journal  of  Medical  Research  11(8):313-21(2006)Le,ら,Proceedings  of  the  National  Academia  of  Sciences  107(5):2037-2042(2010))。Namptインヒビターと他の細胞殺傷剤との間のこの相乗作用の背後にある機構は、完全には調査されていないが、Nampt阻害は、細胞に対して明白には毒性でない用量および曝露時間で、NAD+の細胞レベルの低下を引き起こす。HCT116細胞の場合、NAD+レベルが正常レベルの約6%まで低下するまで細胞死が起こらないという、「6%閾値」が存在することが発見されている。理論により束縛されることを望まないが、これらの致死的ではないNAD+低下は、細胞を他の細胞傷害剤に対して、特に、DNA修復酵素であるポリ(ADP-リボース)ポリメラーゼ(PARP)を活性化する化合物に対して脆弱にすることが仮定される。なぜなら、PARPは、NAD+を基質として必要とし、そしてその酵素作用中にNAD+を消費するからである(Kim,M.Y.ら.Genes  &  Development  19:1951-67(2005);図1,上)。
【０７４８】
この仮定を、種々のカテゴリーの19の異なる細胞傷害性化合物または化学療法化合物の薬物相互作用(相乗作用、相加性、または拮抗)を、ポジティブコントロールとして既知のNamptインヒビターと一緒に決定することにより試験した。１９の化学療法化合物を、PARPモデル(図1)に基づいて、それらの臨床的信頼性およびNamptインヒビターと相乗作用する可能性に基づいて、選択した。実験を、HCT116細胞において実施した。この細胞型を、本発明の化合物の細胞傷害性の研究において広く使用した。さらに、HCT116細胞は通常、異種移植片がんモデルにおいて使用されるので、細胞実験が、引き続く相乗作用のインビボ研究を実施するにはどのようにするのが最良であるかについての洞察を提供し得ると仮定された。化合物の組み合わせ分析のために、MacSynergyTM  IIプロトコルおよびプログラムを、開発者の推奨(Prichard  and  Shipman,1990)に従って利用した。化合物の組み合わせの前に、１つの化合物で処置された細胞の用量曲線を作成して、組み合わせ分析において使用するべき関連化合物の用量を決定した。代表的に、関連する用量は、Ｓ字型用量応答曲線の内湾部分に見出される用量であった。これらの最適化された条件を利用して、細胞にNamptインヒビターおよび試験化合物を、それぞれ種々の用量で与え、そしてCellTiter-Gloを使用して、生育可能性を評価した。MacSynergyTM  IIアルゴリズムを使用してデータを処理した。このアルゴリズムは、実際のデータから、化合物の相加性の予測値を引いた。有意な相乗作用の閾値を、開発者の推奨(Prichard  and  Shipman,1990)に基づいて規定した。
【０７４９】
試験した19の種々の化学療法化合物のうちで、9が、既知のNamptインヒビターとの再現性のある、定量的に有意な相乗作用を示した。相乗性を示す化合物は、DNAアルキル化剤であるメタンスルホン酸メチル(MMS)、メクロレタミン、およびストレプトゾシン(膵臓がんのための治療剤)を含んだ。いくつかのアルキル化剤は、それらが細胞中のPARPを活性化させ、そしてNAD+レベルを抑制する能力に起因して、Namptインヒビターと相乗作用し得る(Miwa,M.およびMasutani,M.Cancer  Science  98(10):1528-35(2007);Kim,M.Y.ら.Genes  &  Development  19:1951-67(2005))。いくらか予測不可能なことに、臨床的に関連する、ヌクレオチド合成に関与する３つの薬物(すなわち、5-フルオロウラシル(5-FU)、ラルチトレキセド、およびメトトレキサート)もまた、Namptインヒビターと相乗作用した。これらの３つの薬物の各々の作用位置は異なるが、全てが直接または間接的に、酵素チミジル酸シンターゼ(TS)を阻害する。TSの不活性化は、ヌクレオチドプールの不均衡を引き起こし、これは引き続いて、DNA内への異常なウラシル取り込みを促進する(Berger  S.H.ら.Biochemical  Pharmacology  76:697-706(2008))。5-FUとNamptインヒビターとの間の相乗作用の機構を調査し、そしてHCT116細胞中の5-FUはPARP活性化剤であること、およびPARPの活性化は、5-FUとNamptインヒビターとの間の相乗性のために必須であることを発見した(図1A)。
【０７５０】
最初の実験は、5-FUとNamptインヒビターが、試験した全ての細胞において相乗作用するわけではなく、そして相乗作用を欠くこれらの細胞において、5-FUは、検出可能なPARPの活性化を引き起こさないことを実証した。これらの結果は、DNA内へのウラシルの取り込みが5-FUで処理された細胞の全てにおいて起こるわけではないこと、またはPARPがDNAへのウラシル取り込みに応答して特定の細胞においてのみ活性化されることのいずれかであることを示唆した。5-FUとNamptインヒビターとの間の細胞特異的相乗性の観察は、治療ウィンドウを拡大する機構として、治療的に有用であり得る。さらなる留意事項のうちで、5-FUと、PARP活性化と、Nampt阻害との間の明らかになった関係は、新たな発見であると考えられる。
【０７５１】
最後に、プロテオソームインヒビターであるボルテゾミブ、PI3K/mTORインヒビターであるPI-103、およびチロシンキナーゼインヒビターであるダサチニブは全て、Namptインヒビターと相乗作用することが観察された。これらの３つの化合物とNamptインヒビターとの相乗性は、予測不可能であった。
【０７５２】
HCT116細胞において、強力かつ選択的なPARPインヒビターであるオラパリブは、Namptインヒビターと相乗作用しなかった。実際には、拮抗が観察された。ここで、オラパリブは、細胞を、Namptインヒビターにより誘導される死からいくらか保護した。このことは、完全には予想不可能ではなかった。なぜなら、PARPインヒビターは、二本鎖DNA損傷を修復するための機能的相同組換え(HR)系を有する細胞(HCT116細胞など)に対して比較的良性であるからである(Ashworth  A.Journal  of  Clinical  Oncology  26(22):3785-90(2008))。実際に、モデル(図1A)は、NAD+を消費する酵素（例えば、PARP）の阻害は、HR活性のある細胞をNampt阻害から保護することを予測する。しかし、BRCA腫瘍抑制因子の機能を失った細胞において、HR機能は損なわれ、そしてこれらの細胞は、PARPインヒビターにより殺傷される(Ashworth  A.(2008)Journal  of  Clinical  Oncology  26(22):3785-90)。従って、PARPインヒビターは、ほとんどの細胞においてNamptインヒビターと拮抗するが、細胞をHR欠損にするBRCA変異を有する細胞において相乗性であると仮定した(図1B)。実際に、MDA-MB-436細胞（BRCA1機能を失っている）において、Namptインヒビター(公知のNamptインヒビターである例示的化合物Aおよび例示的化合物Iであり、両方の例示的化合物が本明細書中以下で同定される)とPARPインヒビターであるオラパリブとは、相乗作用して細胞死を引き起こした。この結果は、本発明の化合物のうちの１つとPARPインヒビターとの薬物の組み合わせが正常細胞においては拮抗するが(図1A)、BRCA腫瘍抑制機能を失った細胞においては相乗作用する(図1B)ことを示唆するので、特に励みになる。これらの知見のさらに重要なことのうちで、がん遺伝子のHR欠損の他の経路(BRCA配列変異以外)もまた、PARP阻害およびNamptインヒビターの併用療法に対する感受性をもたらし得ることが、明らかになっている。「BRCAness」表現型をもたらすこれらのさらなる変異としては、卵巣がんにおいて文書で示されるように、BRCA1プロモーターメチル化およびBRCAインヒビター（例えば、タンパク質EMSY）のアップレギュレーションが挙げられる(Bast  R.C.およびMills  G.B.Journal  of  Clinical  Oncology  28(22):3545-8(2010))。さらなる研究は、腫瘍抑制遺伝子表現型およびテンシンホモログ(PTEN)（種々のがんにおいて頻繁に変異する遺伝子）の変異が、HR機能を低下させ、そして細胞をPARPインヒビターに対して感作することを実証した(Mendes-Pereira  A.M.ら.EMBO  Molecular  Medicine  1:315-322(2009))。RNA干渉を使用する細胞生物学的研究において、PARPインヒビター感受性のBRCAnessモデルについてのさらなる証拠を与えるものとして、12の異なる遺伝子のうちのいずれかの、HRのために機能的に重要なものの変異が、細胞をPARPインヒビターに対して感作した(McCabeら.Cancer  Research  66(16):8109-15(2006))。最後に、最近の論文は、低酸素条件にある細胞（例えば、事実上全ての固形腫瘍の中心において見出される細胞）が、PARPインヒビターにより選択的に殺傷されることを示した(Chanら.Cancer  Research  70(2):8045-54(2010))。従って、PARPインヒビターおよびNamptインヒビターが組み合わせられて、広範な種々のがんを処置する、多くの臨床的機械が存在する。
【０７５３】
これらの研究を拡張して、Namptインヒビターと、特定のがんの型における医療の標準との相乗的な組み合わせを調査した。これらの研究において使用したがん細胞株は、Nampt阻害に対して感受性であることが見出されたがんの型を代表した[例えば、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、神経膠腫、非小細胞肺癌腫(NSCLC)、小細胞肺癌腫(SCLC)、卵巣がんおよび結腸直腸がん]。相乗性実験において試験したこれらのがんの型における医療の標準は、4-HC(シクロホスファミドの活性化前の形態)、ドキソルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾロン、デキサメタゾン、メルファラン、サリドマイド、ボルテゾミブ、テモゾロミド、シスプラチン、パクリタキセル、ゲフィチニブ、5-FU、オキサリプラチン、イリノテカン、およびエトポシドを含んだ。相乗的細胞傷害性は、Namptインヒビター(例示的化合物Aおよび例示的化合物Cであり、両方が、本明細書中以下で同定される)が、小細胞肺がん(SCLC)および神経膠腫において4HCと組み合わせられた場合、神経膠腫においてテモゾロミドと組み合わせられた場合、および結腸がんにおいて5-FUと組み合わせられた場合に、見られた。
【０７５４】
広範な種々のがん細胞型に対して細胞傷害性であるNampt阻害プローブ
Namptは、内臓の脂肪組織、肝臓、腎臓、免疫細胞、および腸管において最も活性である(Bogan,K.LおよびBrenner,C.Nicotinic  acid,nicotinamide,and  nicotinamide  riboside:a  molecular  evaluation  of  NAD+  precursor  vitamins  in  human  nutrition.Annu  Rev  Nutr.28:115-305(2008);ならびにRevollo  JR,ら.Nampt/PBEF/Visfatin  regulates  insulin  secretion  in  beta  cells  as  a  systemic  NAD  biosynthetic  enzyme.Cell  Metab.Nov;6(5):363-75(2007))。それにもかかわらず、本発明者らは、他の起源のがん細胞株がNampt阻害に対して感受性であるか否かを見出すことを求めた。
【０７５５】
指数関数的に増殖する細胞を、96ウェルの黒色の平坦な透明底部のポリスチレンマイクロタイタープレート(Packard  View  Plate  6005182)中の新鮮な増殖培地中にプレートした。２４時間後、50mMのDMSOストック溶液からDMSO中で調製した系列希釈物から、化合物を添加した。インヒビターの各濃度を、0.4%の最終DMSO濃度で二連で試験した。72時間または96時間のインキュベーション後、細胞内ATPレベルをCellTiter-Glo(Promega)を使用して測定することにより、細胞の生育可能性を定量した。ルミネッセンスデータをTopCount  NXTプレートリーダー(PerkinElmer)で収集した。実験値を溶媒コントロールに対して標準化し、そして化合物濃度に対してプロットして、細胞成育可能性の50%の低下のために必要とされる濃度を決定した。
【０７５６】
上で概説した細胞傷害性アッセイを使用して、本発明の数種の例示的な化合物(「例示的化合物A、B、C、D、E、F、G、およびH)、ならびに既知のNamptインヒビター(「コントロールNamptインヒビター」)を試験した。その結果を表7Aおよび表7Bに示す。例示的化合物Aは、式IIIb7により表わされる化合物である。例示的化合物BおよびIは、式IIIb5により表わされる化合物である。例示的化合物C、D、およびHは、式IIIb9により表わされる化合物である。例示的化合物E、F、およびGは、式IIIb8により表わされる化合物である。殺傷は、3日後に３つ全ての化合物においてほぼ完全(>80%)であり、そして7日後に、全ての株において完全であった。これらのデータは、広範な種々のがん細胞型が本発明の化合物による殺傷に対して感受性であることを実証する。単位は、ナノモル濃度(nM)で表わしたTC50(「50%増殖阻害をもたらすために必要とされる毒性濃度」)である。
【０７５７】
【表７Ａ】
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【０７５８】
【表７Ｂ】
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【０７５９】
本明細書中に記載された全ての刊行物および特許出願は、本願が属する分野の当業者の水準を示すものである。全ての刊行物および特許出願は、各個々の刊行物または特許出願が明示的に個々に、参考により援用にされると示されるのと同じ程度まで、本明細書中に参考として援用される。これらの刊行物および特許出願の単なる記載は、これらが本願に対する先行技術であることの認証を必ずしも構成しない。
【０７６０】
上記発明は、理解を明りょうにする目的で、説明および例示によりいくらか詳細に記載されたが、特定の変更および改変が、添付の特許請求の範囲の範囲内でなされ得ることが理解される。
【図１】
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【国際調査報告】
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