(57)【要約】本発明は、特に敗血性ショックの追跡治療及び予後のために、患者の組織灌流を評価する非侵襲的方法に関する。より具体的には、組織灌流は、患者の皮膚二酸化炭素分圧を、例えば耳たぶにて、37.5℃を超える温度に加熱されていないPCO2センサで測定し、皮膚PCO2と動脈又は呼吸終期のCO2分圧のいずれかとの差分を算出することによって評価する。連続的で非侵襲的な灌流フォローアップを実行する装置もまた、本発明の一部である。【選択図】図１
2013502964.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者の組織灌流をエキソビボで評価するための[cPCO2 - EtPCO2]又は[cPCO2 - aPCO2](式中、cPCO2は患者の皮膚二酸化炭素分圧であり、EtPCO2は呼吸終期二酸化炭素分圧であり、aPCO2は同患者の動脈二酸化炭素分圧である)の使用。
【請求項２】
[cPCO2 - EtPCO2]≧15mmHg又は[cPCO2 - aPCO2]≧９mmHgが灌流不全を示す、患者の血液循環傷害を評価するための請求項１に記載の使用。
【請求項３】
cPCO2が温度≦37℃に加温された経皮PCO2センサで測定される請求項１又は２に記載の使用。
【請求項４】
cPCO2が耳たぶ又は頭皮で測定される請求項１〜３のいずれか１項に記載の使用。
【請求項５】
生命にかかわる病状にある患者の連続的で非侵襲的な血行動態モニタリングを行うための請求項１〜４のいずれか１項に記載の[cPCO2 - EtPCO2]の使用。
【請求項６】
集中治療室中の患者の転帰予測のための請求項１〜５のいずれか１項に記載の使用。
【請求項７】
敗血性ショックにある患者の転帰予測のためであり、敗血性ショック発症後24時間の[cPCO2 - EtPCO2]又は[cPCO2 - aPCO2]の減少が良好な予後を示す一方、減少なしは予後不良を示す請求項６に記載の使用。
【請求項８】
敗血性ショック発症の24時間後の[cPCO2 - EtPCO2]≧25mmHg又は[cPCO2 - aPCO2]≧16mmHgが予後不良を示す請求項７に記載の使用。
【請求項９】
(ｉ)[cPCO2 - aPCO2]又は[cPCO2 - EtPCO2](式中、cPCO2は、患者の耳たぶ又は頭皮に配置した二酸化炭素センサを用い、該センサを事前に37.5℃を超える温度に加温することなく測定した該患者の皮膚二酸化炭素分圧であり、EtPCO2は呼吸終期二酸化炭素分圧であり、aPCO2は同患者の動脈二酸化炭素分圧である)を算出し；
(ii)得られた結果を所定の閾値と比較する
ことを含んでなり、工程(ｉ)で得られた結果が前記所定の閾値を上回れば、患者の灌流不全を示す、患者の灌流不全をエキソビボで評価する方法。
【請求項１０】
前記所定の閾値が[cPCO2 - aPCO2]については９mmHgであり、[cPCO2 - EtPCO2]については15mmHgである請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
(ｉ)cPCO2とEtPCO2の差分(ここで、cPCO2は、患者の耳たぶ又は頭皮に配置した二酸化炭素センサにより、該センサを事前に37.5℃を超える温度に加温することなく測定した皮膚表面の二酸化炭素分圧であり、EtPCO2は呼吸終期二酸化炭素分圧である)を算出し；
(ii)[cPCO2 - EtPCO2]の進展を観察する
ことを含んでなり、[cPCO2 - EtPCO2]の増加は患者の血行動態状態の悪化を示し、[cPCO2 - EtPCO2]の減少は患者の血行動態状態の改善を示す、患者の連続的で非侵襲的な血行動態モニタリングをエキソビボで行う方法。
【請求項１２】
(ｉ)[cPCO2 - EtPCO2]又は[cPCO2 - aPCO2](式中、cPCO2は、患者の耳たぶ又は頭皮に配置した二酸化炭素センサで、該センサを事前に37.5℃を超える温度に加温することなく測定した患者の皮膚二酸化炭素分圧であり、EtPCO2は呼吸終期二酸化炭素分圧であり、aPCO2は同患者の動脈二酸化炭素分圧である)を算出し；
(ii)工程(ｉ)を少なくとも１回繰り返し；
(iii)先行する工程で得られた結果を比較する
ことを含んでなり、敗血性ショックの治療開始後24時間の[cPCO2 - EtPCO2]及び/又は[cPCO2 - aPCO2]の減少は良好な予後を示し、減少なしは予後不良を示す、敗血性ショックにある患者の転帰をエキソビボ予測する方法。
【請求項１３】
敗血性ショックの治療開始の24時間後の[cPCO2 - EtPCO2]≧25mmHg又は[cPCO2 - aPCO2]≧16mmHgが死の高リスクを示す請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
耳たぶ及び/又は頭皮への装着及び患者の皮膚PCO2(cPCO2)の測定に適合された第１の二酸化炭素分圧(PCO2)検出用二酸化炭素センサ；
挿管患者の呼吸終期PCO2(EtPCO2)の測定に適合された第２の二酸化炭素分圧(PCO2)検出用二酸化炭素センサ；及び
両センサに機能的に接続され、センサにより測定された二酸化炭素分圧間の差分を算出するコンピュータ
を備える請求項９〜１３のいずれか１項に記載の方法を実行する装置。
【請求項１５】
動脈PCO2(aPCO2)の測定に適合された第３の二酸化炭素センサを更に備える請求項１４に記載の装置。
【請求項１６】
コンピュータに機能的に接続され、検出した二酸化炭素分圧に関連する患者の灌流の程度を表示する表示手段を更に備える請求項１４又は１５に記載の装置。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
幾つかの臨床状況(例えば敗血症、出血及び心停止)は組織灌流の減少を導く。結果として、代謝に起因する二酸化炭素は、健康な状態のようには取り去られず、二酸化炭素分圧が増大する。
【０００２】
敗血性ショックにおける心血管蘇生は、近年、マクロ循環及び微小循環パラメータの両方に関して更なる注目を集めた。所謂「ゴールデンアワー」の間にマクロ-循環パラメータに基づいて早期のゴール最適化が推奨される場合(Dellingerら，2008)、微小循環障害に関連して組織灌流が損なわれ続ける患者も存在する。種々の技法を用いて、組織微小灌流が損なわれ得ることが明確に示されている。敗血性ショックでは低皮膚レーザドプラ血流で(Neviereら，1996)、SDFを用いて舌下小血管灌流の減少(De Backerら，2002)又はNIRSを用いて異常な閉塞後組織ヘモグロビン飽和(Creteurら，2007)が示されている。最近10年間に、内蔵灌流の指標として胃組織灌流を評価するための胃圧測定法が普及した。幾つかの研究により、敗血性ショックを含む生命にかかわる病状において高い胃PCO2と低灌流の持続との間の関連が明確に示された(Gutierrezら，1992；Heinoら，1998；Levyら，2003a)。価格、相対的に侵襲的な技法及び測定を行う条件についての論争(H+ポンプインヒビターを使用するかしないのか)のために、このような装置は広くは使用されていない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
しかし、停滞した灌流の間に組織CO2は上昇するという考えは、Weilらの刊行物(Friesら，2006；Weil，2000；Weil及びSun，2001)により示されているように、依然として該当する。これらの著者らは、実験的な出血性(Jinら，1998；Ristagnoら，2006)又は敗血性ショック(Fangら，2006)の間に組織CO2が上昇することを明確に証明した。全身及び局所の血流が減少すると、CO2蓄積は、圧力測定法によって、乳酸レベルのような他の低灌流パラメータより早期に検出することができる(Marik及びBankov，2003)。このパラメータはまた、蘇生の間の再灌流の有効性を評価するに適切でありそうである。これら研究のため、組織CO2レベルをモニターする簡単な舌下装置が提案されている。しかし、この装置は、依然として、高価であり、特に連続モニタリングに使用すべき場合、患者には不快なままである。
【０００４】
過去において、特に侵襲的技法が妥当ではない小児科の患者のために、集中治療専門医は、呼吸の妥当性をモニターするための経皮CO2測定の使用を開発した。この技法は、PCO2測定のために毛細血管を「細動脈化」させた結果、測定したPCO2が動脈PCO2を代表するように、電極による皮膚の加温を強制する(Eberhard，2007；Mindtら，1982)。実際、このセンサは、皮膚への適用前に、42℃〜44℃に(最高45℃まで)加熱される(Kagawaら，2004)。
特にスポーツ医学又は職業医学で、代謝性アシドーシス測定用に経皮PCO2センサも提案されている(Roothら，1987)。この刊行物で、著者らはセンサを37℃で使用した結果、測定PCO2は経皮PCO2よりむしろ皮膚PCO2である。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは、本発明において、現在受け容れられている理論的枠組みに反して、皮膚レベルで完全に非侵襲的な技法を用いてPCO2を測定し、この測定値から、動脈PCO2又はそれを代表する別の尺度(例えば呼吸終期PCO2)を減算することによって、良好な反応性で組織灌流を評価することが可能であることを証明した。実際、下記の実験データに示されるように、37℃を超える温度に加熱しない皮膚PCO2センサの使用により、重病又は重傷の患者の組織灌流についての信頼できる情報が得られる。更に、この情報は、或る病状、特に敗血性ショックにおける予後マーカーとして使用することができる。
【０００６】
本明細書において、下記の定義及び表記を使用する：
aPCO2は動脈二酸化炭素分圧である。
EtPCO2は呼吸終期二酸化炭素分圧を意味する。
動脈及び呼吸終期のPCO2は共に、当業者に公知の任意の技法によって測定することができる。
TcPCO2は経皮二酸化炭素分圧、すなわち皮膚表面に適用されたセンサで、センサ表面の直下の組織が細動脈化される条件(これは、現実には、センサが42℃〜44℃の温度に加熱されていることを意味する)で測定したCO2分圧である。経皮二酸化炭素分圧は、特に乳児及び未熟児において、動脈PCO2の代理尺度として、ほぼ40年間使用されている。
cPCO2は、センサ表面の直下の組織の細動脈化なしで、皮膚表面に適用したPCO2センサで測定した皮膚二酸化炭素分圧である。現実には、これは、センサの加温が正常な中心温度(37℃又はせいぜい37.5℃)又はそれより低い温度(周囲又は皮膚温度)に制限されることを意味する。
【０００７】
本発明の第１の観点は、患者の組織灌流の指標としての[cPCO2 - aPCO2]又は[cPCO2 - EtPCO2]の使用である。ここで、[cPCO2 - aPCO2]は、患者の皮膚二酸化炭素分圧と動脈二酸化炭素分圧の差分であり、[cPCO2 - EtPCO2]は、患者の皮膚二酸化炭素分圧と呼吸終期二酸化炭素分圧の差分である。特に、[cPCO2 - aPCO2]及び[cPCO2 - EtPCO2]により、組織微小灌流、すなわちマクロ-及び微小-灌流の両方のエキソビボ評価が可能になる。
【０００８】
本発明によれば、適切な呼吸の間の[cPCO2 - aPCO2]及び[cPCO2 - EtPCO2]はまた、患者の血液循環の傷害を評価するために医師が使用可能であるマーカーを構成する。実際、[cPCO2 - aPCO2]又は[cPCO2 - EtPCO2]が所定の閾値より大きいことは、患者が灌流不全を被っていることを示す。下記の実験の部で記載するように、本発明者らは、本発明者らの測定技法を用いると、[cPCO2 - aPCO2]≧９mmHg又は[cPCO2 - EtPCO2]≧15mmHgが灌流不全を示すと決定した。当然のことながら、これら閾値は、将来的に、特に二酸化炭素分圧の測定に異なる技法が使用される場合(例えば、cPCO2が、異なる位置で又は異なるタイプのセンサによって測定される場合)、改変され得る。より大量の患者について記載した方法を行うことによっても、灌流不全検出のためのこれら閾値を精緻化することが可能になるが、[cPCO2 - aPCO2]についての精緻化閾値は、７mmHgを超える値のままであり、[cPCO2 - EtPCO2]についての精緻化閾値は12mmHgを超える値のままであると予想できる。
【０００９】
上記のように、PCO2センサは、aPCO2の指標としてTcPCO2を測定するために、長い間使用されてきたが、このためには、センサを、皮膚への適用前に42℃〜45℃の温度に加熱する必要がある(Kagawaら，2004)。これに反して、本発明によれば、使用するCO2分圧は皮膚PCO2である。本発明の具体的実施形態によれば、cPCO2は、事前の加熱なしで皮膚に適用したか又は温度≦37℃に加熱した経皮PCO2センサで測定される。本発明に従ってcPCO2を取得する好適な位置は、耳たぶ及び頭皮である。
【００１０】
よって、本発明の別の重要な観点は、
(ｉ)二酸化炭素センサを、37℃(正常体温)を有意に超える温度に事前に加熱することなく、すなわち全く加熱しないか又は温度≦37.5℃に、好ましくは≦37℃、例えば25〜37℃に加熱して、患者の耳たぶ又は頭皮に配置し；
(ii)皮膚表面での二酸化炭素分圧(cPCO2)を測定し；
(iii)動脈二酸化炭素分圧(aPCO2)を測定する
ことを含んでなり、[cPCO2 - aPCO2]≧９mmHgが患者における灌流不全を示す、患者の灌流不全を評価する方法である。
【００１１】
或いは、上記方法は、動脈分圧に代えて、呼吸終期二酸化炭素分圧(EtPCO2)を測定することによって行うことができる；この場合、[cPCO2 - EtPCO2]≧15mmHgが患者における灌流不全を示す。この実施形態では、追加的に、動脈PCO2のコントロールを行うことが好ましい。なぜなら、aPCO2とEtPCO2の差分は、患者の肺機能に依存し、よって患者ごとに変化し得るからである。
【００１２】
別の実施形態によれば、本発明は、生命にかかわる病状にある患者の連続的で非侵襲的な血行動態モニタリングを行うための[cPCO2 - EtPCO2]の使用に関する。この差分は、実際、以前に記載された他のいずれのパラメータより感受性であるマーカーである。これは、特には、低肺流量状態で、呼吸終期PCO2は減少し、組織PCO2は増加するからである。
【００１３】
よって、本発明はまた、
(ｉ)二酸化炭素センサを、37℃を超える温度に事前に加熱することなく(すなわち、全く加熱しないか又は温度≦37.5℃に、好ましくは≦37℃、例えば25〜37℃に加熱して)、患者の耳たぶ又は頭皮に配置し；
(ii)皮膚表面での二酸化炭素分圧(cPCO2)を測定し；
(iii)呼吸終期二酸化炭素分圧(EtPCO2)を測定し；
(iv)[cPCO2 - EtPCO2]を算出する
ことを含んでなり、[cPCO2 - EtPCO2]の増加は、患者の血行動態状態の悪化を示し、[cPCO2 - EtPCO2]の減少は、患者の血行動態状態の改善を示す、患者の連続的で非侵襲的な血行動態モニタリングを行う方法に関する。
上記方法を実行するとき、工程(ii)〜(iv)は、連続的に又は１分間に一回〜１日一回の範囲の頻度で定期的に行うことができる。上記のように、有利には、(EtPCO2を読み取るために)動脈二酸化炭素分圧もまた測定される(例えば１日一回)。
【００１４】
本発明の特定の観点によれば、[cPCO2 - aPCO2]又は[cPCO2 - EtPCO2]は、集中治療室中の患者の転帰予測に使用される。例えば、敗血性ショックにある患者については、敗血性ショック発症後24時間の[cPCO2 - aPCO2]又は[cPCO2 - EtPCO2]の減少は、良好な予後を示す一方、減少なし(定常状態又は増加)は予後不良を示す。より具体的には、本発明者らは、敗血性ショックの場合には、[cPCO2 - aPCO2]及び[cPCO2 - EtPCO2]は、良好な予後を示すためには、敗血性ショックの治療開始後24時間以内に、或る閾値より減少していなければならないことを証明した。実際、敗血性ショック治療開始の24時間後の[cPCO2 - aPCO2]≧16mmHg又は[cPCO2 - EtPCO2]≧25mmHgは、予後不良を示す(患者は高い死のリスクにあり、肺血性ショックから回復する見込みは非常に低い)。
当然のことながら、本発明はまた、上記方法のエキソビボ工程、すなわち[cPCO2 - aPCO2]及び/又は[cPCO2 - EtPCO2]の算出に続く上記のような得られた結果の解釈に関する。
【００１５】
本発明の別の観点は、
−  耳たぶ及び/又は頭皮への装着及び患者の皮膚PCO2(cPCO2)の測定に適合された第１の二酸化炭素分圧(PCO2)検出用二酸化炭素センサ；
−  挿管患者の呼吸終期PCO2(EtPCO2)の測定に適合された第２の二酸化炭素分圧(PCO2)検出用二酸化炭素センサ；及び
−  両センサに機能的に接続され、センサにより測定された二酸化炭素分圧間の差分を算出するコンピュータ
を備える、上記方法を実行する装置である。
コンピュータは少なくとも計算手段を備えるが、有利には、各患者について血行動態モニタリングの履歴を取得することができるように、各患者の全データを蓄積するメモリもまた備えることができる。
【００１６】
好適な実施形態によれば、この装置は、動脈PCO2(aPCO2)の測定に適合された第３の二酸化炭素センサを更に備える。この場合、コンピュータは、[cPCO2 - aPCO2]及び[EtPCO2 - aPCO2]を算出する。或いは、動脈PCO2は、この装置から独立した手段により測定され、得られた値は、インターフェースを介してこのコンピュータに入力される。別の代替法は、第１のセンサを使用して、該センサを一時的に加温することで定期的に経皮PCO2(よって、及びaPCO2)を測定することである。
【００１７】
本発明による装置はまた、コンピュータに機能的に接続され、検出した二酸化炭素分圧に関連する患者の灌流の程度を表示する表示手段を備えることができる。任意に、この装置はまた、経時的に[cPCO2 - EtPCO2]の変化を示すアラームを発生させる回路を備える。コンピュータは、[cPCO2 - EtPCO2]が灌流不全を示す所定の値、例えば15mmHgより高くなるとシグナルを発するようにプログラムされ得る。既に灌流不全を有するが[cPCO2 - EtPCO2]が25mmHgより低い患者については、患者の状態が悪化した場合にシグナルを鳴らすように、この閾値を25mmHgに増大させることができる。
本発明の他の特徴は、下記の本発明者らが取得した実験データの説明であって、必要な実験に基づくサポートを提供する説明(これは本発明の範囲を制限するものではない)の過程で明らかになる。
図面の説明
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】図１：ICU-コントロール患者と敗血性ショック患者との間での[cPCO2 - aPCO2]及び[cPCO2 - EtPCO2]のベースライン値の比較。*、**、***：ｐ＜0.05、0.01、0.001。
【図２】図２：ベースラインでショック患者とコントロール患者とを区別する[cPCO2 - aPCO2](実線)及び[cPCO2 - EtPCO2](破線)の能力を比較するROC曲線。ROC曲線面積：[cPCO2 - aPCO2]及び[cPCO2 - EtPCO2]についてそれぞれ0.95(0.85〜0.99)及び0.96(0.86〜0.99)。最良のカットオフ値は、[cPCO2 - aPCO2]については９mmHgであり、[cPCO2 - EtPCO2]については15mmHgであった。
【図３】図３：ScvO2(％)、心拍出量(ｌ/分)、MAP(mmHg)、CVP(mmHg)、[cPCO2 - aPCO2](mmHg)及び[cPCO2 - EtPCO2](mmHg)の、H0〜H36の進展及び生存個体と非生存個体との間での比較。平均±SDで表記。
【図４】図４：H24で生存個体と非生存個体とを区別する[cPCO2 - aPCO2](実線)及び[cPCO2 - EtPCO2](破線)の能力を比較するROC曲線。[cPCO2 - aPCO2]及び[cPCO2 - EtPCO2]のROC曲線面積は、それぞれ0.85(0.66〜0.95)及び0.87(0.69〜0.96)であった。[cPCO2 - aPCO2]についての閾値16mmHg及び[cPCO2 - EtPCO2]についての閾値25mmHg(破線)は、生存個体と非生存個体とを83％の感受性及び90％の特異性で弁別した。
【図５】図５：16回の容量負荷の間の、[cPCO2 - aPCO2]及び[cPCO2 - EtPCO2]の変化とレーザドプラにより評価した組織微小灌流の変化(ΔTPU)との間の関係。
【実施例】
【００１９】
実施例
本研究の目的は次のものであった：１−正常温条件(37℃)での経皮PCO2測定の、皮膚PCO2測定:(cPCO2)としての使用の提案；２−この測定の、敗血性ショックにおける皮膚低灌流の指標としての妥当性の証明；３−動脈PCO2と皮膚PCO2の間の勾配[cPCO2 - aPCO2]の、低灌流及び治療上の改善のマーカーとしての利益の評価；４−呼吸終期PCO2と皮膚PCO2の間の連続的で非侵襲的な勾配[cPCO2 - EtPCO2]の、敗血性ショック誘導循環不全における皮膚灌流に対するマクロ-及び微小-循環の影響を評価するための代替法としての提案。
【００２０】
材料及び方法
研究集団：30人の敗血性ショック患者を敗血性ショック発症後24時間以内に調べた。感染症のない血行動態が安定な15人のICU患者を調べて、コントロールとみなした。
研究プロトコル：敗血症患者及び「コントロール」患者について下記のパラメータを収集した：中心温度、全身血行動態及び呼吸パラメータ、皮膚PCO2(cPCO2)及び受けた治療。敗血症患者におけるデータ収集のタイミング：研究に含ませる直前(H0)及びH0からH36又は死ぬまでの６時間ごとであった。各時点で、動脈血及び中心静脈血のガス分析のために動脈及び中心静脈の血液サンプルを抜き取った。全身血行動態データ、血液サンプル及びcPCO2は、容量負荷(fluid challenge：15分間で注入される500mlの生理食塩水又は250mlのゼラチンによる体液増加)を行う直前及び行った10分後にも採集した。
【００２１】
皮膚PCO2測定：皮膚PCO2は、耳たぶで、TOSCA 500モニター(TOSCA(登録商標)，Radiometer Copenhagen，Denmark)により測定した(Eberhardら，2002)。このセンサは、インビトロで較正し、コンタクトゲル１滴を適用した後、備え付けのクリップで固定して耳たぶに配置した(Eberhardら，2002)。測定値は、cPCO2値の平衡のための数分間後に、記録することができた。本研究では、センサを42℃に代えて37℃に加熱し、自動補正(４mmHg)(Hazinski及びSeveringhaus，1982)は使用しなかった。
【００２２】
二酸化炭素勾配：[cPCO2 - aPCO2]及び[cPCO2 - EtPCO2]勾配は、研究に含ませる直前(H0)及びH0からH36又は死ぬまでの６時間ごとに算出した。
微小循環血流評価：事象的微小循環傷害をマクロ循環と分離するため、皮膚微小循環血流(mBFskin)は、16人の患者において、他方の耳たぶで、cPCO2,と同じ位置にてレーザドプラ(Transonic system HT107/HT207)を用いて測定した。レーザドプラ測定はまた、上記のような容量負荷の間にも行った(Levyら，2003b)。
【００２３】
結果
敗血性ショック患者とコントロール患者の比較
ベースラインでは、[cPCO2 - aPCO2]及び[cPCO2 - EtPCO2]は、敗血性ショック患者でコントロール患者より有意に高かった：それぞれ20.3±11.1対5.9±2.1mmHg及び30±12対10±4mmHg、ｐ＜0.0001(図１)。ROC曲線下面積は、[cPCO2 - aPCO2]については0.95(0.85〜0.99)であり、[cPCO2 - EtPCO2]については0.96(0.86〜0.99)であった。[cPCO2 - aPCO2]についての閾値９mmHgは、ショック患者とコントロール患者とを90％の感受性及び93％の特異性で弁別した。[cPCO2 - EtPCO2]についての閾値15mmHgは、ショック患者とコントロール患者とを89％の感受性及び87％の特異性で弁別した(図２)。
【００２４】
敗血性ショック患者における[cPCO2 - aPCO2]及び[cPCO2 - EtPCO2]の進展
含まれた30人の敗血性ショック患者のうち23人(77％)が生存し７人(23％)が死亡した。ベースラインでは、いずれの血行動態パラメータ、比重スコア及び受けた治療について生存個体と非生存個体の間に統計学的有意差はなかった。次の36時間の進展の間、[cPCO2 - aPCO2]及び[cPCO2 - EtPCO2]は、生存個体で有意に減少した(それぞれ20.2±11.1から10.2±4.3mmHgに及び31.3±12.8から20.3±10.3mmHgに、ｐ＜0.01)。同期間に、平均動脈圧(MAP)、中心静脈圧(CVP)、心拍出量(CO)及び中心静脈血酸素飽和度(ScvO2)のようなマクロ-血行動態パラメータの進展は、生存個体と非生存個体の間で異ならなかった(図３)。
【００２５】
H24での[cPCO2 - aPCO2]及び[cPCO2 - EtPCO2]及び転帰との関連
H24で、[cPCO2 - aPCO2]及び[cPCO2 - EtPCO2]は、非生存個体で生存個体より有意に高かった：それぞれ27.3±13.5対11.4±4.5mmHg及び34±10対20±10mmHg、ｐ＜0.01(図３)。[cPCO2 - aPCO2]及び[cPCO2 - EtPCO2]のROC曲線下面積は、それぞれ0.85(0.66〜0.95)及び0.87(0.69〜0.96)であった。[cPCO2 - aPCO2]についての閾値16mmHg及び[cPCO2 - EtPCO2]についての閾値25mmHgは、生存個体と非生存個体とを83％の感受性及び90％の特異性で弁別した(図４)。
【００２６】
容量負荷の間の[cPCO2 - aPCO2]及び[cPCO2 - EtPCO2]の急性変動
30人の敗血性ショック患者において、66の容量負荷を行った。容量負荷の間、[cPCO2 - aPCO2]及び[cPCO2 - EtPCO2]は有意に減少した：それぞれ14.5±7.2から12.7±7.2mmHgに及び23.4±8.7から21.7±8.5mmHgに、ｐ＜0.001。
【００２７】
微小循環血流(mBFskin)との関連
対側の耳たぶでmBFskinを測定した(組織灌流ユニットTPU(Schabauer及びRooke，1994))16人の患者において、容量負荷はmBFskinを有意に増加させた：23±11から29±16(26％)に、ｐ＜0.01。TPUのこの増加は、[cPCO2 - aPCO2]又は[cPCO2 - EtPCO2]の減少のいずれとも強く逆相関した：それぞれr2=0.74、ｐ＜0.001及びr2=0.67、ｐ＜0.001(図５)。
【００２８】
考察
本研究は、下記を示す：(１)37℃にて耳たぶで測定した勾配[cPCO2 - aPCO2]についてのカットオフ値９mmHgは、ショック患者と非ショック患者とを90％の感受性及び93％の特異性で弁別する。(２)この勾配[cPCO2 - aPCO2]の進展は、マクロ-循環パラメータより良好に敗血性ショック患者の予後と関連した。(３)容量負荷の間の[cPCO2 - aPCO2]は、mBFskin(レーザドプラ)の増加と相関して減少した。(４)これら結果はまた、人工呼吸患者において厳格に非侵襲的で連続的な勾配[cPCO2 - EtPCO2]を用いて観察された。
【００２９】
第１に、センサを正常体温に加温することで下記のことが可能となった：１)圧力測定法を規格化して患者を生理学的に比較すること；２)皮膚PCO2に対する動脈PCO2の影響を大きく制限すること。なぜならば、「血管の細動脈化」は42〜44℃での加温の間より小さかったからである；３)代謝定数の減算を回避すること(Hazinski及びSeveringhaus，1982)。これら条件下で、皮膚PCO2は、ショック患者でコントロール患者と比較して有意により高い(図１)。これは、より高いCO2産生若しくは産生されたCO2を洗い流す局所血流の重大な減少又はその両方を導く組織代謝の増加に起因し得る。動脈PCO2又はその代理たるEtPCO2との差分は、動脈PCO2及び肺機能の影響を制限する。これが、皮膚PCO2単独よりむしろ勾配の使用を支持する理由である。
【００３０】
第２に、36時間の集中治療の間のcPCO2勾配の進展は、マクロ-循環パラメータより良好に、生存個体と非生存個体とを区別する(図３及び４)。これら結果は、42〜44℃で測定した経皮PCO2の使用が２つの最近の研究(Yuら，2007；Yuら，2006)で生存個体と非生存個体とを弁別できなかったので、新しい。次に、これら勾配の使用は、ショック状態の間、転帰を予測するために適切である(Levyら，2003a；Weil，2000)。正常体温での皮膚PCO2は、マクロ-血行動態パラメータや酸素化パラメータより良好に組織灌流と一致する。
【００３１】
第３に、cPCO2勾配([cPCO2 - aPCO2]及び[cPCO2 - EtPCO2])はまた、容量負荷の効果によって示唆されるように、特に血液量について、治療応答のモニターとして使用することができる。重要なことに、PCO2勾配の減少は、容量負荷の間の微小循環皮膚血流の増加と良好に相関した(図５)。
最後に、動脈PCO2を測定しないときでさえ、厳格に非侵襲的な勾配[cPCO2 - EtPCO2]は、組織灌流をモニターするために連続的に使用することができる(図１〜５)。
【００３２】
参照文献
Creteur, J., Carollo, T., Soldati, G., Buchele, G., De Backer, D. and Vincent, J.L. (2007) The prognostic value of muscle StO2 in septic patients. Intensive Care Med, 33, 1549-1556.
Creteur, J., De Backer, D., Sakr, Y., Koch, M. and Vincent, J.L. (2006) Sublingual capnometry tracks microcirculatory changes in septic patients. Intensive Care Med, 32, 516-523.
De Backer, D., Creteur, J., Preiser, J.C., Dubois, M.J. and Vincent, J.L. (2002) Microvascular blood flow is altered in patients with sepsis. Am J Respir Crit Care Med, 166, 98-104.
Dellinger, R.P., Levy, M.M., Carlet, J.M., Bion, J., Parker, M.M., Jaeschke, R., Reinhart, K., Angus, D.C., Brun-Buisson, C., Beale, R., Calandra, T., Dhainaut, J.F., Gerlach, H., Harvey, M., Marini, J.J., Marshall, J., Ranieri, M., Ramsay, G., Sevransky, J., Thompson, B.T., Townsend, S., Vender, J.S., Zimmerman, J.L. and Vincent, J.L. (2008) Surviving Sepsis Campaign: international guidelines for management of severe sepsis and septic shock: 2008. Intensive Care Med, 34, 17-60.
Eberhard, P. (2007) The design, use, and results of transcutaneous carbon dioxide analysis: current and future directions. Anesth Analg, 105, S48-52.
Eberhard, P., Gisiger, P.A., Gardaz, J.P. and Spahn, D.R. (2002) Combining transcutaneous blood gas measurement and pulse oximetry. Anesth Analg, 94, S76-80.
Fang, X., Tang, W., Sun, S., Huang, L., Chang, Y.T., Castillo, C. and Weil, M.H. (2006) Comparison of buccal microcirculation between septic and hemorrhagic shock. Crit Care Med, 34, S447-453.
Fries, M., Weil, M.H., Sun, S., Huang, L., Fang, X., Cammarata, G., Castillo, C. and Tang, W. (2006) Increases in tissue Pco2 during circulatory shock reflect selective decreases in capillary blood flow. Crit Care Med, 34, 446-452.
Gutierrez, G., Palizas, F., Doglio, G., Wainsztein, N., Gallesio, A., Pacin, J., Dubin, A., Schiavi, E., Jorge, M., Pusajo, J. and et al. (1992) Gastric intramucosal pH as a therapeutic index of tissue oxygenation in critically ill patients. Lancet, 339, 195-199.
Hazinski, T.A. and Severinghaus, J.W. (1982) Transcutaneous analysis of arterial PCO2. Med Instrum, 16, 150-153.
Heino, A., Hartikainen, J., Merasto, M.E., Alhava, E. and Takala, J. (1998) Systemic and regional pCO2 gradients as markers of intestinal ischaemia. Intensive Care Med, 24, 599-604.
Jin, X., Weil, M.H., Sun, S., Tang, W., Bisera, J. and Mason, E.J. (1998) Decreases in organ blood flows associated with increases in sublingual PCO2 during hemorrhagic shock. J Appl Physiol, 85, 2360-2364.
Kagawa, S., Otani, N., Kamide, M., Gisiger, P.A., Eberhard, P. and Severinghaus, J.W. (2004) Initial transcutaneous PCO2 overshoot with ear probe at 42 degrees C. J Clin Monit Comput, 18, 343-345.
Levy, B., Gawalkiewicz, P., Vallet, B., Briancon, S., Nace, L. and Bollaert, P.E. (2003a) Gastric capnometry with air-automated tonometry predicts outcome in critically ill patients. Crit Care Med, 31, 474-480.
Levy, M.M., Fink, M.P., Marshall, J.C., Abraham, E., Angus, D., Cook, D., Cohen, J., Opal, S.M., Vincent, J.L. and Ramsay, G. (2003b) 2001 SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS International Sepsis Definitions Conference. Intensive Care Med, 29, 530-538.
Marik, P.E. and Bankov, A. (2003) Sublingual capnometry versus traditional markers of tissue oxygenation in critically ill patients. Crit Care Med, 31, 818-822.
Mindt, W., Eberhard, P. and Schafer, R. (1982) Monitoring of PCO2 by skin surface sensors. Biotelem Patient Monit, 9, 28-35.
Nakagawa, Y., Weil, M.H., Tang, W., Sun, S., Yamaguchi, H., Jin, X. and Bisera, J. (1998) Sublingual capnometry for diagnosis and quantitation of circulatory shock. Am J Respir Crit Care Med, 157, 1838-1843.
Neviere, R., Mathieu, D., Chagnon, J.L., Lebleu, N., Millien, J.P. and Wattel, F. (1996) Skeletal muscle microvascular blood flow and oxygen transport in patients with severe sepsis. Am J Respir Crit Care Med, 153, 191-195.
Ristagno, G., Tang, W., Sun, S. and Weil, M.H. (2006) Role of buccal PCO2 in the management of fluid resuscitation during hemorrhagic shock. Crit Care Med, 34, S442-446.
Rooth, G., Ewald, U. and Caligara, F. (1987) Transcutaneous PO2 and PCO2 monitoring at 37 degrees C. cutaneous PO2 and PCO2. Adv Exp Med Biol, 220, 23-32.
Schabauer, A.M. and Rooke, T.W. (1994) Cutaneous laser Doppler flowmetry: applications and findings. Mayo Clin Proc, 69, 564-574.
Weil, M.H. (2000) Tissue PCO2 as universal marker of tissue hypoxia. Minerva Anestesiol, 66, 343-347.
Weil, M.H., Nakagawa, Y., Tang, W., Sato, Y., Ercoli, F., Finegan, R., Grayman, G. and Bisera, J. (1999) Sublingual capnometry: a new noninvasive measurement for diagnosis and quantitation of severity of circulatory shock. Crit Care Med, 27, 1225-1229.
Weil, M.H. and Sun, S. (2001) Tissue capnometry. Crit Care Med, 29, 460.
Yu, M., Chapital, A., Ho, H.C., Wang, J. and Takanishi, D., Jr. (2007) A prospective randomized trial comparing oxygen delivery versus transcutaneous pressure of oxygen values as resuscitative goals. Shock, 27, 615-622.
Yu, M., Morita, S.Y., Daniel, S.R., Chapital, A., Waxman, K. and Severino, R. (2006) Transcutaneous pressure of oxygen: a noninvasive and early detector of peripheral shock and outcome. Shock, 26, 450-456.
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【国際調査報告】
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