(57)【要約】Toll様レセプターTLR7および／またはTLR8を介するシグナル伝達の調節のために有用な組成物および方法が提供される。これらの組成物および方法は、がん、自己免疫疾患、感染性疾患、炎症性障害、移植片拒絶、および対宿主性移植片病が挙げられる疾患の処置または予防において、用途を有する。本発明は、哺乳動物の免疫系を調節する方法をさらに提供し、この方法は、哺乳動物に、本発明の化合物またはその塩を、この免疫系を調節するために有効な量で投与する工程を包含する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式I:
【化７７】
2013502430.tif 000091
を有する化合物、またはその互変異性体、そのエナンチオマーあるいはその塩であって、式Iにおいて:
Yは、-(O)x(CH2)yR11であり;
xは、0および1から選択され;
yは、0、1、2、および3から選択され;
R11は、アリール、ヘテロアリール、および飽和または部分飽和の複素環から選択され、ここでxが0である場合、該アリールまたはヘテロアリールは、-C(O)NR1R2またはTで置換されており;
R1およびR2は独立して、水素またはアルキルから選択され、ここで該アルキルは、-C(O)O(CH2)tR12で必要に応じて置換されているか、あるいはR1とR2とは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、飽和複素環式環を形成し;
tは、0、1、2、および3から選択され;
R12は、シクロアルキルおよびアリールから選択され;
Tは、複素環、-(CHR7)zOR9、-(O)u(CH2)sC(O)R8、-OSO2R13、および-CH(OH)CH2OHから選択され;
R7は、Hまたは-OHから選択され;
R8は、-OR10およびアルキルから選択され;
R9は、アルキルおよびHから選択され;
R10は、アルキル、-(CH2)R12、および水素から選択され、ここで該アルキルは、ハロゲン、アミン、アルキルアミン、またはジアルキルアミンで必要に応じて置換されており;
R13は、-OH、アルキル、CF3、シクロアルキル、複素環、アリール、およびヘテロアリールから選択され;
uは、0および1から選択され;
zは、1、2、および3から選択され;
sは、1および2から選択され;
R5は、-NR3R4および-OR10から選択され;
R3およびR4は独立して、H、アルキル、-(O)q(CH2)rPから選択され;ここで該アルキルは、１個以上の-OHで必要に応じて置換されており;
qは、0および1から選択され;
rは、0、1、2、および3から選択され;
Pは、アリール、-SO2R6、-C(O)NH2、および複素環から選択され;そして
R6は、-NH2、-NH(アルキル)、-N(アルキル)2から選択され、
ただし、R11がアリールまたはヘテロアリールである場合、
a)x＋y≧1であるか;または
b)R11がTで置換されているか;または
c)R5がNR3R4であり、そしてR3もしくはR4のうちの少なくとも一方が[(O)q(CH2)rP]であり、そしてq＋r≧1であるか;または
d)R1もしくはR2のうちの少なくとも一方が、-C(O)O(CH2)R12で置換されたアルキルである、
化合物。
【請求項２】
式II:
【化７８】
2013502430.tif 000092
を有する、請求項1に記載の化合物、またはその互変異性体、そのエナンチオマーあるいはその塩であって式IIにおいて:
Wは、N、C-TおよびCHから選択される、化合物。
【請求項３】
式IIa:
【化７９】
2013502430.tif 000093
を有する、請求項2に記載の化合物、またはその互変異性体、そのエナンチオマーあるいはその塩。
【請求項４】
式IIb:
【化８０】
2013502430.tif 000094
を有する、請求項2に記載の化合物、またはその互変異性体、そのエナンチオマーあるいはその塩。
【請求項５】
式III:
【化８１】
2013502430.tif 000095
を有する、請求項1に記載の化合物、またはその互変異性体、そのエナンチオマーあるいはその塩であって、ただし、R11がアリールまたはヘテロアリールである場合、x+y≧1である、化合物。
【請求項６】
式IV:
【化８２】
2013502430.tif 000096
を有する、請求項1に記載の化合物、またはその互変異性体、そのエナンチオマーあるいはその塩であって、q+r≧1である、化合物。
【請求項７】
式V:
【化８３】
2013502430.tif 000097
を有する、請求項1に記載の化合物、またはその互変異性体、そのエナンチオマーあるいはその塩であって、式Vにおいて、R1またはR2のうちの少なくとも一方が、-C(O)O(CH2)R12で置換されたアルキルである、化合物。
【請求項８】
式VI:
【化８４】
2013502430.tif 000098
を有する、請求項1に記載の化合物、またはその互変異性体、そのエナンチオマーあるいはその塩であって、式VIにおいて:
R11は、アリールおよび飽和または部分飽和の複素環から選択され、ここで該アリールは、Tで置換されており;
Tは、複素環、-(O)u(CH2)sC(O)R8、および-CH(OH)CH2OHから選択され;
R8は、-OR10およびアルキルから選択され;
R10は、アルキル、-(CH2)R12、および水素から選択され、ここで該アルキルは、ハロゲン、アミン、アルキルアミン、またはジアルキルアミンで必要に応じて置換されており;
R12は、シクロアルキルおよびアリールから選択され;
uは、0および1から選択され;
sは、1および2から選択され;そして
R3およびR4は独立してアルキルであり;ここで該アルキルは、１個以上の-OHで必要に応じて置換されている、
化合物。
【請求項９】
R11は、アリールおよび飽和または部分飽和の複素環から選択され、ここで該アリールは、Tで置換されており;
Tは、複素環および-(O)u(CH2)sC(O)R8から選択され;
R8は、-OR10およびアルキルから選択され;
R10は、アルキル、-(CH2)R12、および水素から選択され、ここで該アルキルは、ハロゲン、アミン、アルキルアミン、またはジアルキルアミンで必要に応じて置換されており;
R12は、シクロアルキルおよびアリールから選択され;
uは、0および1から選択され;
sは、1および2から選択され;そして
R3およびR4は独立してアルキルであり;ここで該アルキルは、１個以上の-OHで必要に応じて置換されている、
請求項8に記載の化合物。
【請求項１０】
R11は、Tで置換されたアリールであり;
Tは、-(O)u(CH2)sC(O)R8、および-CH(OH)CH2OHから選択され;
R8は、-OR10およびアルキルから選択され;
R10は、アルキル、-(CH2)R12、および水素から選択され、ここで該アルキルは、ハロゲン、アミン、アルキルアミン、またはジアルキルアミンで必要に応じて置換されており;
R12は、シクロアルキルおよびアリールから選択され;
uは、0および1から選択され;
sは、1および2から選択され;そして
R3およびR4は独立してアルキルであり;ここで該アルキルは、１個以上の-OHで必要に応じて置換されている、
請求項8に記載の化合物。
【請求項１１】
【化８５】
2013502430.tif 000099
【化８６】
2013502430.tif 000100
【化８７】
2013502430.tif 000101
【化８８】
2013502430.tif 000102
およびその互変異性体、そのエナンチオマーならびにその塩からなる群より選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項１２】
【化８９】
2013502430.tif 000103
【化９０】
2013502430.tif 000104
およびその互変異性体、そのエナンチオマーならびにその塩からなる群より選択される、請求項11に記載の化合物。
【請求項１３】
【化９１】
2013502430.tif 000105
【化９２】
2013502430.tif 000106
およびその互変異性体、そのエナンチオマーならびにその塩からなる群より選択される、請求項11に記載の化合物。
【請求項１４】
【化９３】
2013502430.tif 000107
およびその互変異性体、そのエナンチオマーならびにその塩からなる群より選択される、請求項11に記載の化合物。
【請求項１５】
前記塩が薬学的に受容可能な塩である、請求項1に記載の化合物。
【請求項１６】
TLR7および/またはTLR8により媒介される状態を処置するためのキットであって:
a)請求項1に記載の化合物またはその互変異性体、そのエナンチオマーあるいはその塩を含有する、薬学的組成物;および
b)必要に応じて、使用説明書
を備える、キット。
【請求項１７】
請求項1に記載の化合物またはその互変異性体、そのエナンチオマーあるいはその塩を、薬学的に受容可能な希釈剤またはキャリアと一緒に含有する、薬学的組成物。
【請求項１８】
TLR7および/またはTLR8により媒介される状態を処置する方法であって、該処置を必要とする患者に、有効量の請求項1に記載の化合物またはその互変異性体、そのエナンチオマーあるいはその塩を投与する工程を包含する、方法。
【請求項１９】
患者の免疫系を調節する方法であって、免疫系の調節を必要とする患者に、有効量の請求項1に記載の化合物またはその互変異性体、そのエナンチオマーあるいはその塩を投与する工程を包含する、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願）
本願は、2009年８月18日に出願された米国仮特許出願番号61/234,969、および2009年８月20日に出願された米国仮特許出願番号61/235,586に対する優先権を主張する。上記出願の内容は、その全体が本明細書中に参考として援用される。
【０００２】
（発明の背景）
（発明の分野）
本発明は、免疫機能を調節するための方法および組成物に関する。より特定すると、本発明は、TLR7および／またはTLR8により媒介されるシグナル伝達を調節するための組成物および方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
（技術水準の説明）
免疫系の刺激（先天免疫および適応性免疫のいずれかまたは両方の刺激を包含する）は、宿主に対する保護的な結果または有害な生理学的結果のいずれかをもたらし得る、複雑な現象である。近年、適応性免疫を開始させて支持すると考えられている、先天免疫の基礎にある機構に対する興味が増大している。この興味は、部分的には、高度に保存されたパターン認識レセプタータンパク質のファミリーの最近の発見によってもたらされている。このファミリーは、Toll様レセプター(TLR)として公知であり、病原体関連分子パターン(PAMP)に対するレセプターとして、先天免疫に関与すると考えられている。従って、先天免疫を調節するために有用な組成物および方法は、非常に興味深い。なぜなら、これらの組成物および方法は、自己免疫、炎症、アレルギー、喘息、移植片拒絶、対宿主性移植片病(GvHD)、感染、がん、および免疫欠損を包含する状態に対する治療アプローチに影響を与え得るからである。
【０００４】
Toll様レセプター(TLR)は、生物(哺乳動物を含む)が微生物を検出して先天的な免疫応答を開始することを可能にする、I型膜貫通タンパク質である(非特許文献１)。これらのレセプターは、相同性の細胞質ドメインおよびロイシンに富む細胞外ドメインを含み、そして代表的に、ホモ二量体を形成し、これらのホモ二量体は、細胞外(または内在性)シグナルを感知し、引き続いて、MyD88(骨髄様分化因子88)などのアダプター分子を介して、シグナル伝達カスケードを開始させる。TLRの細胞質ドメインには、非常に高い相同性が存在し、そのため、最初には、類似のシグナル伝達経路が全てのTLRについて存在すると提唱された(非特許文献２)。実際に、全てのTLRはNF-κBキナーゼおよびMAPキナーゼを活性化させ得る。しかし、TLRの活性化から誘導されるサイトカイン/ケモカイン放出プロフィールは、各TLRについて独特であるようである。さらに、TLRが刺激するシグナル伝達経路は、サイトカインレセプターであるIL-1Rが誘導する経路と非常に類似している。このことは、これらのレセプターが共有する相同性（すなわち、TIR(Toll/IL-1R相同性)ドメイン）に起因し得る。一旦、TIRドメインがTLRにおいて活性化されてMyD88が漸増すると、セリン/トレオニンキナーゼのIRAKファミリーの活性化が生じ、これは最終的に、Ik-Bの分解およびNF-κBの活性化を促進する(非特許文献３)。このカスケードは、細胞外刺激が細胞内事象を促進することを可能にするように設計されるようであるが、いくらかのTLRがエンドソームに移動し、ここでもまたシグナル伝達が開始され得ることの証拠がある。このプロセスは、巻き込まれた微生物との密接な接触を可能にし得、そしてこれらのレセプターが先天免疫応答において果たす役割に合う(非特許文献４)。このプロセスはまた、損傷した組織(例えば、炎症性疾患において)またはアポトーシスにより放出された宿主核酸が、エンドソーム提示を介する応答を誘発することを可能にし得る。哺乳動物の間で、この迅速な応答を調整する11種のTLRが存在する。先天免疫応答が適応免疫応答を微生物により引き起こされるTLR活性化のパターンによって開始させるという、数年前に提案された仮定(非特許文献５)は、現在では裏付けられている。従って、様々な群の感染性生物によって提示される病原体関連分子パターン(PAMP)は、特定のサイトカイン、ケモカイン、および成長因子または増殖因子が関与する先天免疫応答をもたらし、その後、感染性病原体に対して調整された正確な適応免疫応答を抗原提示によりもたらし、抗体産生および細胞傷害性T細胞生成をもたらす。
【０００５】
グラム陰性細菌リポ多糖類(LPS)は、長きにわたり、アジュバントおよび免疫賦活剤であると理解されており、そして敗血症性ショックと類似の炎症反応を哺乳動物において誘発するための病理学的ツールであると理解されている。遺伝アプローチを使用して、TLR4は、LPSのレセプターであると識別された。LPSがTLR4のアゴニストであることの発見は、ワクチンおよびヒト疾患治療のためのTLR調節の有用性を例証する(非特許文献６)。現在、種々のTLRアゴニストが、特定の細胞型の増殖およびアポトーシスを調節することに加えて、B細胞、好中球、肥満細胞、好酸球、内皮細胞および数種の上皮を活性化させ得ることが理解されている。
【０００６】
現在まで、TLR7およびTLR8（これらはいくらか類似している）は、エンドソーム区画において見出される一本鎖RNAに対するレセプターであると特徴付けられており、従って、ウイルス投与に対する免疫応答のために重要であると考えられている。イミキモッド（認可された局所抗ウイルス/抗がん薬）は、最近、特定の皮膚障害における臨床効力が実証された、TLR7アゴニストであると記載された(非特許文献７)。この低分子薬物は、ssRNAの構造的模倣物であると記載された。TLR8は、最初に2000年に記載され(非特許文献８)、そしてウイルス感染に対する先天免疫応答に関与することが迅速に認められた(非特許文献９)。
【０００７】
最近、抗ウイルス活性を有する特定のイミダゾキノリン化合物が、TLR7およびTLR8のリガンドであることが報告された(非特許文献１０;非特許文献１１)。イミダゾキノリンは、抗ウイルス特性および抗腫瘍特性を有する、免疫細胞の強力な合成アクチベーターである。野生型マウスおよびMyD88欠損マウス由来のマクロファージを使用して、Hemmiらは最近、２種のイミダゾキノリン（イミキモッドおよびレシキモド(R848)）が、野生型細胞においてのみ、腫瘍壊死因子(TNF)およびインターロイキン-12(IL-12)を誘導し、そしてNF-icBを活性化させることを報告した、このことは、TLRを介する活性化と矛盾しない(非特許文献１０)。TLR7を欠損するが他のTLRは欠損しないマウス由来のマクロファージは、これらのイミダゾキノリンに応答して、検出可能なサイトカインを産生しなかった。さらに、これらのイミダゾキノリンは、脾性B細胞の用量依存性増殖および細胞内シグナル伝達カスケードの活性化を、野生型マウス由来の細胞において誘導したが、TLR7-/-マウス由来の細胞においては誘導しなかった。ルシフェラーゼ分析は、ヒト胚腎臓細胞におけるヒトTLR7の発現が、レシキモドに応答するNF-κB活性化をもたらすが、TLR2またはTLR4の発現はもたらさないことを確立した。従って、Hemmiらの知見は、これらのイミダゾキノリン化合物が、TLR7を介するシグナル伝達を誘導し得る、TLR7の非天然リガンドであることを示唆する。最近、R848もまた、ヒトTLR8に対するリガンドであることが報告された(非特許文献１１)。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Beutler,  B.,  Nature  2004,  430:257-263
【非特許文献２】Re,  F.,  Strominger,  J.  L.,  Immunobiology  2004,  209:191-198
【非特許文献３】Means  T.  K.,  et  al.  Life  Sci.  2000,  68:241-258
【非特許文献４】Underhill,  D.  M.,  et  al.,  Nature  1999,  401:811-815
【非特許文献５】Janeway,  C.  A.,  Jr.,  Cold  Spring  Harb.  Syrup.  Quant.  Biol.  1989,  54:1-13
【非特許文献６】Aderem,  A.;  Ulevitch,  R.  J.,  Nature  2000,  406:782-787
【非特許文献７】Miller  R.  L.,  et  al.,  Int.  J.  Immunopharm.  1999,  21:1-14
【非特許文献８】Du,  X.,  et  al.,  European  Cytokine  Network  2000  (Sept.),  11(3):362-371
【非特許文献９】Miettinen,  M.,  et  al.,  Genes  and  Immunity  2001  (Oct.),  2(6):349-355
【非特許文献１０】Hemmi  H.,  et  al.  (2002)  Nat.  Immunol.  3:196-200
【非特許文献１１】Jurk  M.,  et  al.  (2002)  Nat.  Immunol.  3:499
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
toll様レセプターを調節する化合物についての大きな治療可能性を考慮して、すでになされた研究にもかかわらず、これらの化合物の使用および治療利点を広げるかなりの必要性が、存在し続けている。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
（発明の要旨）
本明細書中に記載される組成物は、インビトロおよびインビボにおいて、免疫応答を調節するために有用である。このような組成物は、多数の治療用途において（例えば、望ましくない免疫活性が関与する状態（炎症性障害および自己免疫障害が挙げられる）を処置または予防するための方法において）用途を見出す。
【００１１】
具体的には、本発明は、式I:
【００１２】
【化１】
2013502430.tif 000002
を有する化合物、またはその互変異性体、そのエナンチオマーあるいはその塩に関し、式Iにおいて:
Yは、-(O)x(CH2)yR11であり;
xは、0および1から選択され;
yは、0、1、2、および3から選択され;
R11は、アリール、ヘテロアリール、および飽和または部分飽和の複素環から選択され、ここでxが0である場合、このアリールまたはヘテロアリールは、-C(O)NR1R2またはTで置換されており;
R1およびR2は独立して、水素またはアルキルから選択され、ここでこのアルキルは、-C(O)O(CH2)tR12で必要に応じて必要に応じて置換されているか、またはR1とR2とは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、飽和複素環式環を形成し;
tは、0、1、2、および3から選択され;
R12は、シクロアルキルおよびアリールから選択され;
Tは、複素環、-(CHR7)zOR9、-(O)u(CH2)sC(O)R8、-OSO2R13、および-CH(OH)CH2OHから選択され;
R7は、Hまたは-OHから選択され;
R8は、-OR10およびアルキルから選択され;
R9は、アルキルおよびHから選択され;
R10は、アルキル、-(CH2)R12、および水素から選択され、ここでこのアルキルは、ハロゲン、アミン、アルキルアミン、またはジアルキルアミンで必要に応じて置換されており;
R13は、-OH、アルキル、CF3、シクロアルキル、複素環、アリール、およびヘテロアリールから選択され;
uは、0および1から選択され;
zは、1、2、および3から選択され;
sは、1および2から選択され;
R5は、-NR3R4および-OR10から選択され;
R3およびR4は独立して、H、アルキル、-(O)q(CH2)rPから選択され;ここでこのアルキルは、１個以上の-OHで必要に応じて置換されており;
qは、0および1から選択され;
rは、0、1、2、および3から選択され;
Pは、アリール、-SO2R6、-C(O)NH2、および複素環から選択され;そして
R6は、-NH2、-NH(アルキル)、-N(アルキル)2から選択され、
ただし、R11がアリールまたはヘテロアリールである場合、
a)x＋y≧1であるか;または
b)R11はTで置換されているか;または
c)R5はNR3R4であり、そしてR3もしくはR4のうちの少なくとも一方は[(O)q(CH2)rP]であり、そしてq+r≧1であるか;または
d)R1もしくはR2のうちの少なくとも一方は、-C(O)O(CH2)R12で置換されたアルキルである。
【００１３】
本発明はまた、式II:
【００１４】
【化２】
2013502430.tif 000003
を有する化合物、またはその互変異性体、そのエナンチオマーあるいはその塩に関し、式IIにおいて:
Wは、N、C-TおよびCHから選択され;そしてTおよびR5は、式Iにおいて定義されたとおりである。
【００１５】
本発明はまた、式III:
【００１６】
【化３】
2013502430.tif 000004
を有する化合物またはその互変異性体、そのエナンチオマーあるいはその塩に関し、式IIIにおいて、
x、y、R11およびR5は、式Iにおいて定義されたとおりであり;
ただし、R11がアリールまたはヘテロアリールである場合、x+y≧1である。
【００１７】
本発明はまた、式IV:
【００１８】
【化４】
2013502430.tif 000005
を有する化合物またはその互変異性体、そのエナンチオマーあるいはその塩に関し、式IVにおいて、
Y、R4、q、rおよびPは、式Iにおいて定義されたとおりであり、そしてq+r≧1である。
【００１９】
本発明はまた、式V:
【００２０】
【化５】
2013502430.tif 000006
を有する化合物、またはその互変異性体、そのエナンチオマーあるいはその塩に関し、式Vにおいて
R1、R2およびR5は、式Iにおいて定義されたとおりであり;そしてR1またはR2のうちの少なくとも１つは、-C(O)O(CH2)R12で置換されたアルキルである。
【００２１】
本発明はまた、式VI:
【００２２】
【化６】
2013502430.tif 000007
を有する化合物、またはその互変異性体、そのエナンチオマーあるいはその塩に関し、式VIにおいて:
R11は、アリールおよび飽和または部分飽和の複素環から選択され、ここでこのアリールは、Tで置換されており;
Tは、複素環、-(O)u(CH2)sC(O)R8、および-CH(OH)CH2OHから選択され;
R8は、-OR10およびアルキルから選択され;
R10は、アルキル、-(CH2)R12、および水素から選択され、ここでこのアルキルは、ハロゲン、アミン、アルキルアミン、またはジアルキルアミンで必要に応じて置換されており;
R12は、シクロアルキルおよびアリールから選択され;
uは、0および1から選択され;
sは、1および2から選択され;そして
R3およびR4は独立してアルキルであり;ここでこのアルキルは、１個以上の-OHで必要に応じて必要に応じて置換されている。
【００２３】
本発明の化合物は、他の公知の治療剤と組み合わせて使用され得る。従って、本発明はまた、治療有効量の本発明の化合物またはその塩を、第二の治療剤と組み合わせて含有する薬学的組成物に関する。
【００２４】
本発明はさらに、TLR7および／またはTLR8により媒介されるシグナル伝達を調節する方法を提供し、この方法は、TLR7および／またはTLR8を発現する細胞を、有効量の本発明の化合物またはその塩と接触させる工程を包含する。１つの局面において、この方法は、TLR7および／またはTLR8により媒介される、免疫刺激シグナル伝達を阻害する。
【００２５】
本発明は、被験体においてTLR7および／またはTLR8により媒介される免疫刺激を調節する方法をさらに提供し、この方法は、TLR7および／またはTLR8により媒介される免疫刺激を有するか、または発症する危険がある患者に、本発明の化合物またはその塩を、この被験体においてTLR7および／またはTLR8により媒介される免疫刺激を阻害するために有効な量で投与する工程を包含する。
【００２６】
本発明は、被験体においてTLR7および／またはTLR8により媒介される免疫刺激を調節する方法をさらに提供し、この方法は、TLR7および／またはTLR8により媒介される免疫刺激を有するか、または発症する危険がある患者に、本発明の化合物またはその塩を、この被験体においてTLR7および／またはTLR8により媒介される免疫刺激を促進するために有効な量で投与する工程を包含する。
【００２７】
本発明はさらに、TLR7および／またはTLR8により媒介される細胞活性の調節による疾患または状態を処置または予防する方法を提供し、この方法は、この疾患または状態を有するか、または発症する危険がある温血動物（例えば、哺乳動物であり、例えば、ヒト）に、本発明の化合物またはその塩を投与する工程を包含する。
【００２８】
本発明は、哺乳動物の免疫系を調節する方法をさらに提供し、この方法は、哺乳動物に、本発明の化合物またはその塩を、この免疫系を調節するために有効な量で投与する工程を包含する。
【００２９】
さらに、本明細書中に記載される疾患または状態(例えば、がん、自己免疫疾患、感染性疾患、炎症性障害、移植片拒絶、および対宿主性移植片病)を、このような疾患または状態を罹患する哺乳動物（例えば、ヒト）において処置する際の医薬として使用するための、本発明の化合物またはその塩が提供される。また、本明細書中に記載される疾患および状態(例えば、がん、自己免疫疾患、感染性疾患、炎症性障害、移植片拒絶、および対宿主性移植片病)の、このような疾患または状態を罹患する哺乳動物（例えば、ヒト）における処置のための医薬の調製における、本発明の化合物またはその塩の使用が提供される。
【００３０】
さらに、本明細書中に記載される疾患または状態(例えば、がん、自己免疫疾患、感染性疾患、炎症性障害、移植片拒絶、および対宿主性移植片病)の、この疾患または状態に曝露されたかまたは罹りやすいが、まだそのような疾患または状態の症状を経験も示しもしていない哺乳動物（例えば、ヒト）にける予防における医薬としての使用のための、本発明の化合物またはその塩が提供される。また、本明細書中に記載される疾患および状態(例えば、がん、自己免疫疾患、感染性疾患、炎症性障害、移植片拒絶、および対宿主性移植片病)の、このような疾患または状態を罹患する哺乳動物（例えば、ヒト）の処置のための医薬の調製における、本発明の化合物またはその塩の使用が提供される。
【００３１】
この疾患または状態は、例えば、がん、自己免疫疾患、感染性疾患、炎症性障害、移植片拒絶、および対宿主性移植片病から選択される。
【００３２】
本発明はさらに、本発明の１種以上の化合物またはその塩を備えるキットを提供する。このキットは、第二の化合物、または第二の治療剤を含有する処方物をさらに備え得る。
【００３３】
本発明のさらなる利点および新規特徴は、一部は以下の説明に記載され、そして一部は、以下の明細書の調査により当業者に明らかになるか、または本発明の実施により知られ得る。本発明の利点は、添付の特許請求の範囲に具体的に示される手段、組み合わせ、組成物、および方法によって、実現または達成され得る。
【発明を実施するための形態】
【００３４】
（発明の詳細な説明）
特定の局面において、本発明は、TLR7および／またはTLR8により媒介されるシグナル伝達を調節するために有用な組成物および方法を提供する。より特定すると、本発明の１つの局面は、式I:
【００３５】
【化７】
2013502430.tif 000008
を有する化合物、またはその互変異性体、そのエナンチオマー、あるいはその塩を提供し、式Iにおいて:
Yは、-(O)x(CH2)yR11であり;
xは、0および1から選択され;
yは、0、1、2、および3から選択され;
R11は、アリール、ヘテロアリール、および飽和または部分飽和の複素環から選択され、ここでxが0である場合、このアリールまたはヘテロアリールは、-C(O)NR1R2またはTで置換されており;
R1およびR2は独立して、水素またはアルキルから選択され、ここでこのアルキルは、-C(O)O(CH2)tR12で必要に応じて必要に応じて置換されているか、またはR1とR2とは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、飽和複素環式環を形成し;
tは、0、1、2、および3から選択され;
R12は、シクロアルキルおよびアリールから選択され;
Tは、複素環、-(CHR7)zOR9、-(O)u(CH2)sC(O)R8、-OSO2R13、および-CH(OH)CH2OHから選択され;
R7は、Hまたは-OHから選択され;
R8は、-OR10およびアルキルから選択され;
R9は、アルキルおよびHから選択され;
R10は、アルキル、-(CH2)R12、および水素から選択され、ここでこのアルキルは、ハロゲン、アミン、アルキルアミン、またはジアルキルアミンで必要に応じて置換されており;
R13は、-OH、アルキル、CF3、シクロアルキル、複素環、アリール、およびヘテロアリールから選択され;
uは、0および1から選択され;
zは、1、2、および3から選択され;
sは、1および2から選択され;
R5は、-NR3R4および-OR10から選択され;
R3およびR4は独立して、H、アルキル、-(O)q(CH2)rPから選択され;ここでこのアルキルは、１個以上の-OHで必要に応じて置換されており;
qは、0および1から選択され;
rは、0、1、2、および3から選択され;
Pは、アリール、-SO2R6、-C(O)NH2、および複素環から選択され;そして
R6は、-NH2、-NH(アルキル)、-N(アルキル)2から選択され、
ただし、R11がアリールまたはヘテロアリールである場合、
a)x＋y≧1であるか;または
b)R11はTで置換されているか;または
c)R5はNR3R4であり、そしてR3もしくはR4のうちの少なくとも１つは、[(O)q(CH2)rP]であり、そしてq+r≧1であるか;または
d)R1もしくはR2のうちの少なくとも１つは、-C(O)O(CH2)R12で置換されたアルキルである。
【００３６】
１つの実施形態において、本発明は、R11がアリールまたはヘテロアリールであり、そしてx+y≧1である、式Iを有する化合物に関する。
【００３７】
別の実施形態において、本発明は、R11がアリールまたはヘテロアリールであり、そしてR11がTで置換されている、式Iを有する化合物に関する。
【００３８】
別の実施形態において、本発明は、R11がアリールまたはヘテロアリールであり、そしてR5がNR3R4であり、ここでR3またはR4のうちの少なくとも１つが[(O)q(CH2)rP]であり、そしてq+r≧1である、式Iを有する化合物に関する。
【００３９】
別の実施形態において、本発明は、R11がアリールまたはヘテロアリールであり、そしてR1またはR2のうちの少なくとも１つが、-C(O)O(CH2)R12で置換されたアルキルである、式Iを有する化合物に関する。
【００４０】
別の実施形態において、本発明は、R11がアリールまたはヘテロアリールであり、R11がTで置換されており、Tが-(O)u(CH2)sC(O)R8であり、そしてu+s≧2である、式Iを有する化合物に関する。
【００４１】
別の実施形態において、本発明は、R11がアリールまたはヘテロアリールであり、R11がTで置換されており、そしてTは、複素環、-(CHR7)zOR9、-(O)u(CH2)sC(O)R8、および-OSO2R13から選択される、式Iを有する化合物に関する。
【００４２】
別の実施形態において、本発明は、R11がC6〜C10アリール、N、OおよびSから選択される1個〜4個のヘテロ原子を含むヘテロアリール、ならびにN、OおよびSから選択される1個〜4個のヘテロ原子を含む飽和または部分飽和の複素環から選択され、ここでxが0である場合、このC6〜C10アリールまたはN、OおよびSから選択される1個〜4個のヘテロ原子を含むヘテロアリールは、-C(O)NR1R2またはTで置換されている、式Iを有する化合物に関する。
【００４３】
本発明の１つの局面は、式II:
【００４４】
【化８】
2013502430.tif 000009
を有する化合物、またはその互変異性体、そのエナンチオマーあるいはその塩に関し、式IIにおいて:
Wは、N、C-TおよびCHから選択され、そしてTおよびR5は、式Iにおいて上で定義されたとおりである。
【００４５】
１つの実施形態において、本発明は、式IIa:
【００４６】
【化９】
2013502430.tif 000010
を有する化合物、またはその互変異性体、そのエナンチオマーあるいはその塩に関する。別の実施形態において、本発明は、式IIb:
【００４７】
【化１０】
2013502430.tif 000011
を有する化合物、またはその互変異性体、そのエナンチオマーあるいはその塩に関し、式IIbにおいて
Wは、N、C-TおよびCHから選択され、そしてTおよびR5は、式Iにおいて上で定義されたとおりである。
【００４８】
１つの実施形態において、本発明は、WがCHである、式II、式IIa、もしくは式IIbの化合物、またはその塩に関する。
【００４９】
別の実施形態において、本発明は、Tが-(O)u(CH2)sC(O)R8である、式I、式II、式IIa、もしくは式IIbの化合物、またはその塩に関する。１つの実施形態において、本発明は、uが1であり、そしてsが1である、化合物またはその塩に関する。１つの実施形態において、本発明は、uが0であり、そしてsが1である、化合物またはその塩に関する。１つの実施形態において、本発明は、uが0であり、そしてsが2である、化合物またはその塩に関する。１つの実施形態において、本発明は、R8が-O-アルキルである、化合物またはその塩に関する。１つの実施形態において、本発明は、R8が-O-アルキルであり、アルキルがメチル、エチル、イソプロピル、およびイソブチルから選択される、化合物またはその塩に関する。
【００５０】
別の実施形態において、本発明は、Tが複素環である、式I、式II、式IIa、もしくは式IIbの化合物、またはその塩に関する。１つの実施形態において、本発明は、この複素環がジヒドロフラノンおよびジオキソラノンから選択される、化合物またはその塩に関する。１つの実施形態において、本発明は、複素環が
【００５１】
【化１１】
2013502430.tif 000012
から選択される、化合物に関する。
【００５２】
別の実施形態において、本発明は、Tが-(CHR7)zOR9である、式I、式II、式IIa、もしくは式IIbの化合物、またはその塩に関する。
【００５３】
別の実施形態において、本発明は、Tが-OSO2R13である、式I、式II、式IIa、もしくは式IIbの化合物、またはその塩に関する。１つの実施形態において、本発明は、R13が-CF3である、化合物またはその塩に関する。
【００５４】
別の実施形態において、本発明は、WがNである、式II、式IIa、もしくは式IIbの化合物、またはその塩に関する。１つの実施形態において、本発明は、Tが-(CHR7)zOR9である、化合物またはその塩に関する。１つの実施形態において、本発明は、zが1であり、そしてR7とR9との両方が水素である、化合物またはその塩に関する。１つの実施形態において、本発明は、zが2であり、R7がOHまたはHであり、そしてR9がHである、化合物またはその塩に関する。
【００５５】
本発明の別の局面は、式III:
【００５６】
【化１２】
2013502430.tif 000013
を有する化合物、またはその互変異性体、そのエナンチオマーあるいはその塩に関し、式IIIにおいて、R5、R11、xおよびyは、式Iにおいて上で定義されたとおりであり;ただし、R11がアリールまたはヘテロアリールである場合、x+y≧1である。
【００５７】
１つの実施形態において、本発明は、式IIIa:
【００５８】
【化１３】
2013502430.tif 000014
を有する化合物、またはその互変異性体、そのエナンチオマーあるいはその塩に関する。
【００５９】
１つの実施形態において、本発明は、式IIIb:
【００６０】
【化１４】
2013502430.tif 000015
を有する化合物、またはその互変異性体、そのエナンチオマーあるいはその塩に関し、式IIIbにおいて、yは、1、2、または3である。
【００６１】
１つの実施形態において、本発明は、式IIIc:
【００６２】
【化１５】
2013502430.tif 000016
を有する化合物、またはその互変異性体、そのエナンチオマーあるいはその塩に関し、式IIIcにおいて、R11は、飽和または部分飽和の複素環である。
【００６３】
１つの実施形態において、本発明は、x=0かつy=3である、式I、式III、式IIIa、または式IIIbを有する化合物またはその塩に関する。
【００６４】
１つの実施形態において、本発明は、R11がフェニルである、式I、式III、式IIIa、または式IIIbを有する化合物またはその塩に関する。
【００６５】
１つの実施形態において、本発明は、R11が複素環である、式I、式III、式IIIa、または式IIIbを有する化合物またはその塩に関する。１つの実施形態において、本発明は、この複素環が部分飽和複素環である、化合物またはその塩に関する。１つの実施形態において、本発明は、この複素環がモルホリンである、化合物またはその塩に関する。１つの実施形態において、本発明は、この複素環がイソベンゾフラノンである、化合物またはその塩に関する。１つの実施形態において、本発明は、このイソベンゾフラノンが、
【００６６】
【化１６】
2013502430.tif 000017
から選択される、化合物またはその塩に関する。
【００６７】
本発明の別の局面は、R5が-OR10である、式I、式II、式IIa、式IIb、式III、式IIIa、または式IIIbを有する化合物またはその塩に関する。１つの実施形態において、本発明は、R10がアルキルである、化合物またはその塩に関する。１つの実施形態において、本発明は、R10がエチルである、化合物またはその塩に関する。
【００６８】
本発明の別の局面は、R5が-NR3R4である、式I、式II、式IIa、式IIb、式III、式IIIa、または式IIIbを有する化合物またはその塩に関する。１つの実施形態において、本発明は、R3とR4との両方がアルキルである、化合物またはその塩に関する。１つの実施形態において、本発明は、R3とR4との両方がプロピルである、化合物またはその塩に関する。１つの実施形態において、本発明は、R3またはR4のうちの少なくとも１つが、１個の-OHで置換されたアルキルである、化合物またはその塩に関する。１つの実施形態において、本発明は、R3またはR4のうちの少なくとも１つが
【００６９】
【化１７】
2013502430.tif 000018
である、化合物またはその塩に関する。別の実施形態において、本発明は、R3またはR4のうちの１つが
【００７０】
【化１８】
2013502430.tif 000019
であり、そして残りのR3またはR4がプロピルである、化合物またはその塩に関する。
【００７１】
本発明の別の局面は、式IV:
【００７２】
【化１９】
2013502430.tif 000020
を有する化合物、またはその互変異性体、そのエナンチオマーあるいはその塩に関し、式IVにおいて、Y、R4、P、uおよびtは、式Iにおいて上で定義されたとおりであり;ただし、q+rは1以上である。
【００７３】
１つの実施形態において、本発明は、式IVa:
【００７４】
【化２０】
2013502430.tif 000021
を有する化合物、またはその互変異性体、そのエナンチオマーあるいはその塩に関し、式IVaにおいて、rは、1、2、または3から選択される。
【００７５】
１つの実施形態において、本発明は、式IVb:
【００７６】
【化２１】
2013502430.tif 000022
を有する化合物、またはその互変異性体、そのエナンチオマーあるいはその塩に関する。
【００７７】
１つの実施形態において、本発明は、t=3である、式Iまたは式IVの化合物またはその塩に関する。
【００７８】
１つの実施形態において、本発明は、Pが、アリール、複素環および-SO2R6から選択される、式I、式IV、式IVa、または式IVbの化合物またはその塩に関する。
【００７９】
１つの実施形態において、本発明は、Pが複素環である、式I、式IV、式IVa、または式IVbの化合物またはその塩に関する。１つの実施形態において、本発明は、Pがピペリジンおよびピロリジンから選択される、化合物またはその塩に関する。
【００８０】
１つの実施形態において、本発明は、Pがアリールである、式I、式IV、式IVa、または式IVbの化合物またはその塩に関する。
【００８１】
１つの実施形態において、本発明は、Pが-SO2R6である、式I、式IV、式IVa、または式IVbの化合物またはその塩に関する。１つの実施形態において、本発明は、上記R6が-NH2である、化合物またはその塩に関する。
【００８２】
１つの実施形態において、本発明は、x=0かつy=0である、式I、式IV、式IVa、または式IVbの化合物またはその塩に関する。１つの実施形態において、本発明は、R11がアリールである、化合物またはその塩に関する。１つの実施形態において、本発明は、このアリールが-C(O)NR1R2で置換されている、化合物またはその塩に関する。１つの実施形態において、本発明は、上記R1とR2とが、これらが結合している窒素原子と一緒になって、飽和複素環式環を形成している、化合物またはその塩に関する。１つの実施形態において、本発明は、この飽和複素環式環がピロリジン環である、化合物またはその塩に関する。
【００８３】
本発明の別の局面は、式V:
【００８４】
【化２２】
2013502430.tif 000023
を有する化合物、またはその互変異性体、そのエナンチオマーあるいはその塩に関し、式Vにおいて、R1、R2およびR5は、式Iにおいて上で定義されたとおりであり、そしてさらに、R1またはR2のうちの少なくとも１つは、-C(O)O(CH2)tR12で置換されたアルキルである。
【００８５】
１つの実施形態において、本発明は、R1またはR2のうちの少なくとも１つが-C(O)O(CH2)tR12で置換されたアルキルである、式Vの化合物またはその塩に関する。１つの実施形態において、本発明は、上記R12がアリールである、化合物またはその塩に関する。１つの実施形態において、本発明は、R1またはR2がHである、化合物またはその塩に関する。
【００８６】
別の実施形態において、本発明は、式VI:
【００８７】
【化２３】
2013502430.tif 000024
を有する化合物、またはその互変異性体、そのエナンチオマーあるいはその塩に関し、式VIにおいて:
R11は、アリールおよび飽和または部分飽和の複素環から選択され、ここでこのアリールは、Tで置換されており;
Tは、複素環、-(O)u(CH2)sC(O)R8、および-CH(OH)CH2OHから選択され;
R8は、-OR10およびアルキルから選択され;
R10は、アルキル、-(CH2)R12、および水素から選択され、ここでこのアルキルは、ハロゲン、アミン、アルキルアミン、またはジアルキルアミンで必要に応じて置換されており;
R12は、シクロアルキルおよびアリールから選択され;
uは、0および1から選択され;
sは、1および2から選択され;そして
R3およびR4は独立してアルキルであり;ここでこのアルキルは、１個以上の-OHで必要に応じて必要に応じて置換されている。
【００８８】
１つの実施形態において、本発明は、R11が-(O)u(CH2)sC(O)R8で置換されたアリールである、式VIの化合物またはその塩に関する。別の実施形態において、このR8は-OR10である。
【００８９】
別の実施形態において、本発明は:
R11は、アリールおよび飽和または部分飽和の複素環から選択され、ここでこのアリールは、Tで置換されており;
Tは、複素環および-(O)u(CH2)sC(O)R8から選択され;
R8は、-OR10およびアルキルから選択され;
R10は、アルキル、-(CH2)R12、および水素から選択され、ここでこのアルキルは、ハロゲン、アミン、アルキルアミン、またはジアルキルアミンで必要に応じて置換されており;
R12は、シクロアルキルおよびアリールから選択され;
uは、0および1から選択され;
sは、1および2から選択され;そして
R3およびR4は独立してアルキルであり;ここでこのアルキルは、１個以上の-OHで必要に応じて必要に応じて置換されている、
式VIを有する化合物に関する。
【００９０】
別の実施形態において、本発明は:
R11は、Tで置換されたアリールであり;
Tは、-(O)u(CH2)sC(O)R8、および-CH(OH)CH2OHから選択され;
R8は、-OR10およびアルキルから選択され;
R10は、アルキル、-(CH2)R12、および水素から選択され、ここでこのアルキルは、ハロゲン、アミン、アルキルアミン、またはジアルキルアミンで必要に応じて置換されており;
R12は、シクロアルキルおよびアリールから選択され;
uは、0および1から選択され;
sは、1および2から選択され;そして
R3およびR4は独立してアルキルであり;ここでこのアルキルは、１個以上の-OHで必要に応じて必要に応じて置換されている、
式VIを有する化合物に関する。
【００９１】
別の実施形態において、本発明は、R3およびR4が独立してアルキルであり;そしてさらに、R3およびR4のうちの一方が、１個以上の-OHで置換されており、一方で他方は置換されていない、式VIを有する化合物に関する。別の実施形態において、本発明は、R3およびR4が独立して、非置換アルキルである、式VIを有する化合物に関する。別の実施形態において、本発明は、R11がアリールである、式VIを有する化合物に関する。別の実施形態において、本発明は、R11がフェニルである、式VIを有する化合物に関する。別の実施形態において、本発明は、R11が飽和または部分飽和の複素環である、式VIを有する化合物に関する。
【００９２】
本発明の別の局面は、表1中の化合物から選択される、化合物またはその塩に関する。１つの実施形態において、本発明は、化合物196、197、183、191、192、193、199、205、213、214、215、216、217、218、219、223、224、226、および225から選択される化合物またはその塩に関する。１つの実施形態において、本発明は、化合物113、175、116、118、および177から選択される化合物またはその塩に関する。１つの実施形態において、本発明は、化合物148、185、184、200、198、221、および222から選択される化合物またはその塩に関する。１つの実施形態において、本発明は、化合物198、225、191、192、193、196、197、221、205、213、214、215、216、217、218、219、222、223および224から選択される化合物またはその塩に関する。１つの実施形態において、本発明は、化合物198、225、191、192、193、197、221、205、213、214、215、216、217、218、219、222および223から選択される化合物またはその塩に関する。１つの実施形態において、本発明は、化合物191、196、および224から選択される化合物またはその塩に関する。
【００９３】
１つの実施形態において、本発明は、式Iを有する化合物に関する。１つの実施形態において、本発明は、式IIを有する化合物に関する。１つの実施形態において、本発明は、式IIaを有する化合物に関する。１つの実施形態において、本発明は、式IIbを有する化合物に関する。１つの実施形態において、本発明は、式IIIを有する化合物に関する。１つの実施形態において、本発明は、式IIIaを有する化合物に関する。１つの実施形態において、本発明は、式IIIbを有する化合物に関する。１つの実施形態において、本発明は、式IIIcを有する化合物に関する。１つの実施形態において、本発明は、式IVを有する化合物に関する。１つの実施形態において、本発明は、式IVaを有する化合物に関する。１つの実施形態において、本発明は、式IVbを有する化合物に関する。１つの実施形態において、本発明は、式Vを有する化合物に関する。１つの実施形態において、本発明は、式VIを有する化合物に関する。
【００９４】
本発明の別の局面は、本発明の化合物またはその塩に関し、ここでこの塩は、薬学的に受容可能な塩である。
【００９５】
本発明の別の局面は、TLR7および/またはTLR8により媒介される状態を処置するためのキットに関し、このキットは:
(a)本発明の化合物またはその塩を含有する第一の薬学的組成物;および(b)必要に応じて、使用説明書
を備える。
【００９６】
１つの実施形態において、このキットは、(c)第二の薬学的組成物をさらに備え、ここでこの第二の薬学的組成物は、TLR7および/またはTLR8により媒介される状態を処置するための第二の化合物を含有する。
【００９７】
１つの実施形態において、このキットは、これらの第一の薬学的組成物および第二の薬学的組成物の、必要がある患者への同時の投与、連続的投与または別々の投与についての指示書をさらに備える。
【００９８】
本発明の別の局面は、本発明の化合物またはその塩を薬学的に受容可能な希釈剤またはキャリアと一緒に含有する、薬学的組成物に関する。
【００９９】
本発明の別の局面は、TLR7および／またはTLR8により媒介される状態をヒトまたは動物において処置するための医薬として使用するための、本発明の化合物またはその塩に関する。１つの実施形態において、本発明は、異常な細胞増殖状態をヒトまたは動物において処置するための医薬の製造における、本発明の化合物またはその塩の使用に関する。
【０１００】
本発明の別の局面は、TLR7および/またはTLR8により媒介される状態を処置する方法に関し、この方法は、その必要がある患者に、有効量の本発明の化合物またはその塩を投与する工程を包含する。
【０１０１】
本発明の別の局面は、患者の免疫系を調節する方法に関し、この方法は、その必要がある患者に、有効量の本発明の化合物またはその塩を投与する工程を包含する。
【０１０２】
本発明は、表1に列挙される化合物から選択される化合物を包含する。
【０１０３】
【表１−１】
2013502430.tif 000025
【０１０４】
【表１−２】
2013502430.tif 000026
【０１０５】
【表１−３】
2013502430.tif 000027
【０１０６】
【表１−４】
2013502430.tif 000028
１つの局面において、本発明は、TLR8に対して25,000nM以下のMC50値を有する化合物またはその塩を包含する。別の局面において、本発明は、TLR8に対して10,000nM以下のMC50値を有する化合物またはその塩を包含する。別の局面において、本発明は、TLR8に対して1,000nM以下のMC50値を有する化合物またはその塩を包含する。別の局面において、本発明は、TLR8に対して100nM以下のMC50値を有する化合物またはその塩を包含する。別の局面において、本発明は、TLR8に対して25nM以下のMC50値を有する化合物またはその塩を包含する。
【０１０７】
１つの局面において、本発明は、TLR7に対して25,000nM以下のMC50値を有する化合物またはその塩を包含する。別の局面において、本発明は、TLR7に対して10,000nM以下のMC50値を有する化合物またはその塩を包含する。別の局面において、本発明は、TLR7に対して1,000nM以下のMC50値を有する化合物またはその塩を包含する。別の局面において、本発明は、TLR7に対して100nM以下のMC50値を有する化合物またはその塩を包含する。別の局面において、本発明は、TLR7に対して25nM以下のMC50値を有する化合物またはその塩を包含する。
【０１０８】
１つの局面において、本発明は、TLR7に対して25,000より高いMC50を有する化合物またはその塩を包含しない。１つの局面において、本発明は、TLR8に対して25,000より高いMC50を有する化合物またはその塩を包含しない。１つの局面において、本発明は、TLR7とTLR8との両方に対して25,000より高いMC50値を有する化合物またはその塩を包含しない。
【０１０９】
本発明の別の局面は、ソフトドラッグ(「アンテドラッグ」としてもまた公知)に関する。「ソフトドラッグ」は、設計された作用部位での治療上の役割を達成した後に、代謝により不活性化される、生物学的に活性な化合物(薬物)であると定義され得る。不活性化されないアナログの代わりにソフトドラッグを使用することにより、望ましくない副作用を回避することができる。１つの局面において、ソフトドラッグの代謝による処分は、制御可能な速度で、予測可能な様式で起こる。本発明の１つの実施形態は、ソフトドラッグである化合物に関する。具体的には、本発明は、治療上の効果を達成した後にインビボで切断されて、活性が低い部分になるように設計された化合物に関する。本発明は、治療上の効果を達成した後にインビボで切断されて、非毒性部分になるように設計された化合物に関する。本発明のソフトドラッグとしては、化合物225、192、193、197、198、205、213、214、215、216、217、218、219、221、222および223などの化合物が挙げられる。
【０１１０】
用語「本発明の化合物」とは、例示的な化合物、および本明細書中で以下に記載される式に網羅される化合物をいう。
【０１１１】
用語「置換された」は、本明細書中で使用される場合、指定された原子上の任意の１個以上の水素原子が、示された基からの選択肢で置き換えられており、ただし、その指定された原子の通常の原子価を超えず、そしてその置換が安定な化合物をもたらすことを意味する。置換基がケト(すなわち、=O)である場合、その原子上の2個の水素が置き換えられる。環二重結合とは、本明細書中で使用される場合、２個の隣接する環原子間に形成される二重結合(例えば、C=C、C=N、またはN=N)である。
【０１１２】
化学結合について点線の表現を示す化学構造は、その結合が必要に応じて存在することを示す。例えば、実線の単結合の隣に描かれた点線は、その結合が単結合または二重結合のいずれであってもよいことを示す。
【０１１３】
置換基への結合が環内の２個の原子を接続する結合を横切るように示される場合、このような置換基は、その環上の任意の原子に結合し得る。
【０１１４】
用語「アルキル」とは、本明細書中で使用される場合、１個〜１２個（１個〜１０個の炭素原子(C1〜C10)、１個〜６個の炭素原子(C1〜C6)および１個〜４個の炭素原子(C1〜C4)が挙げられる）の炭素原子を有する、飽和の直鎖または分枝鎖の一価炭化水素基をいい、ここでこのアルキル基は、必要に応じて、以下に記載される１個以上の置換基で独立して置換され得る。アルキル基の例としては、メチル(Me、-CH3)、エチル(Et、-CH2CH3)、1-プロピル(n-Pr、n-プロピル、-CH2CH2CH3)、2-プロピル(i-Pr、i-プロピル、-CH(CH3)2)、1-ブチル(n-Bu、n-ブチル、-CH2CH2CH2CH3)、2-メチル-1-プロピル(i-Bu、i-ブチル、-CH2CH(CH3)2)、2-ブチル(s-Bu、s-ブチル、-CH(CH3)CH2CH3)、2-メチル-2-プロピル(t-Bu、t-ブチル、-C(CH3)3)、1-ペンチル(n-ペンチル、-CH2CH2CH2CH2CH3)、2-ペンチル(-CH(CH3)CH2CH2CH3)、3-ペンチル(-CH(CH2CH3)2)、2-メチル-2-ブチル(-C(CH3)2CH2CH3)、3-メチル-2-ブチル(-CH(CH3)CH(CH3)2)、3-メチル-l-ブチル(-CH2CH2CH(CH3)2)、2-メチル-1-ブチル(-CH2CH(CH3)CH2CH3)、1-ヘキシル(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)、2-ヘキシル(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)、3-ヘキシル(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))、2-メチル-2-ペンチル(-C(CH3)2CH2CH2CH3)、3-メチル-2-ペンチル(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)、4-メチル-2-ペンチル(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)、3-メチル-3-ペンチル(-C(CH3)(CH2CH3)2)、2-メチル-3-ペンチル(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)、2,3-ジメチル-2-ブチル(-C(CH3)2CH(CH3)2)、3,3-ジメチル-2-ブチル(-CH(CH3)C(CH3)3、1-ヘプチル、および1-オクチルなどであるがこれらに限定されない、炭化水素部分が挙げられる。
【０１１５】
用語「アルケニル」とは、２個〜10個の炭素原子(C2〜C10)（２個〜６個の炭素原子(C2〜C6)および２個〜４個の炭素原子(C2〜C4)が挙げられる）ならびに少なくとも１個の二重結合を有する、直鎖または分枝鎖の一価炭化水素基をいい、そしてエテニル、プロペニル、1-ブタ-3-エニル、1-ペンタ-3-エニル、1-ヘキサ-5-エニルなどが挙げられるが、これらに限定されず、ここでこのアルケニル基は、必要に応じて、本明細書中に記載される１個以上の置換基で独立して置換され得、そして「シス」配向および「トランス」配向、あるいは「E」配向および「Z」配向を有する基を含む。用語「アルケニル」は、アリルを含む。
【０１１６】
用語「アルキニル」とは、２個〜１２個の炭素原子(C2〜C12)（２個〜10個の炭素原子(C2〜C10)、２個〜６個の炭素原子(C2〜C6)および２個〜４個の炭素原子(C2〜C4)が挙げられる）を有する、少なくとも１個の三重結合を含む、直鎖または分枝鎖の一価炭化水素基をいう。例としては、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチン-2-イルなどが挙げられるが、これらに限定されず、ここでこのアルキニル基は、必要に応じて、本明細書中に記載される１個以上の置換基で独立して置換され得る。
【０１１７】
用語「炭素環」、「カルボシクリル」、または「シクロアルキル」は、本明細書中で交換可能に使用され、そして３個〜１２個の炭素原子(C3〜C12)（３個〜１０個の炭素原子(C3〜C10)および３個〜６個の炭素原子(C3〜C6)が挙げられる）を有する、飽和または部分不飽和の環状炭化水素基をいう。用語「シクロアルキル」は、単環式のシクロアルキル構造ならびに多環式(例えば、二環式および三環式)のシクロアルキル構造を包含し、ここでこの多環式構造は、必要に応じて、飽和または部分不飽和のシクロアルキル環またはヘテロシクロアルキル環、あるいはアリール環またはヘテロアリール環に縮合した、飽和または部分不飽和のシクロアルキルを包含する。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。二環式炭素環は、例えばビシクロ[4,5]系、ビシクロ[5,5]系、ビシクロ[5,6]系もしくはビシクロ[6,6]系として配置された7個〜12個の環原子を有するか、またはビシクロ[5,6]系もしくはビシクロ[6,6]系として配置された9個もしくは10個の環原子を有するか、またはビシクロ[2.2.1]ヘプタン、ビシクロ[2.2.2]オクタン、およびビシクロ[3.2.2]ノナンなどの有橋系として配置される。シクロアルキルは、必要に応じて、１個以上の置換可能な位置で、本明細書中に記載される１個以上の置換基で、独立して置換され得る。このようなシクロアルキル基は、例えば、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ(C1  C6)アルキルアミノ、ジ(C1〜C6)アルキルアミノ、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6ハロアルコキシ、アミノ(C1〜C6)アルキル、モノ(C1〜C6)アルキルアミノ(C1〜C6)アルキルおよびジ(C1  C6)アルキルアミノ(C1〜C6)アルキルから独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換され得る。
【０１１８】
用語「シクロアルケニル」とは、３個〜１０個の炭素原子(C3〜C10)（３個〜６個の炭素原子(C3〜C6)が挙げられる）を有し、そして少なくとも１個の二重結合を炭素環内に有する、部分不飽和の環状炭化水素基をいう。
【０１１９】
用語「ヘテロアルキル」とは、１個〜１２個の炭素原子(C1〜C12)（１個〜６個の炭素原子(C1〜C6)および１個〜４個の炭素原子(C1〜C4)が挙げられる）の、飽和の直鎖または分枝鎖の一価炭化水素基であって、これらの炭素原子のうちの少なくとも１個が、N、Ｏ、またはSから選択されるヘテロ原子で置き換えられており、そしてその基は、炭素基であってもヘテロ原子基であってもよい(すなわち、ヘテロ原子がこの基の中間に現れても末端に現れてもよい)ものをいう。このヘテロアルキル基は、必要に応じて、本明細書中に記載される１個以上の置換基で独立して置換され得る。用語「ヘテロアルキル」は、アルコキシ基およびヘテロアルコキシ基を包含する。
【０１２０】
用語「ヘテロシクロアルキル」、「複素環」および「ヘテロシクリル」は、本明細書中で交換可能に使用され、そして3個〜8個の環原子の飽和または部分不飽和の炭素環式基であって、少なくとも１個の環原子が、窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子がCであり、１個以上の環原子が、必要に応じて、以下に記載される１個以上の置換基で独立して置換され得るものをいう。この基は、炭素基であってもヘテロ原子基であってもよい。用語「複素環」は、ヘテロシクロアルコキシを包含する。この用語はさらに、芳香族基に縮合した複素環を含む、縮合環系を包含する。「ヘテロシクロアルキル」はまた、複素環基が芳香族環またはヘテロ芳香族環に縮合している基を包含する。ヘテロシクロアルキル環の例としては、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、1,2,3,6-テトラヒドロピリジニル、2-ピロリニル、3-ピロリニル、インドリニル、2H-ピラニル、4H-ピラニル、ジオキサニル、1,3-ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニルイミダゾリニル、イミダゾリジニル、3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、3-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタニル、アザビシクロ[2.2.2]ヘキサニル、3H-インドリルキノリジニルおよびN-ピリジル尿素が挙げられるが、これらに限定されない。スピロ部分もまた、この定義の範囲内に含まれる。上記基は、上に列挙された基から誘導される場合、可能であれば、Cで結合してもNで結合してもよい。例えば、ピロールから誘導される基は、ピロール-1-イル(Nで結合)であってもピロール-3-イル(Cで結合)であってもよい。さらに、イミダゾールから誘導される基は、イミダゾール-1-イル(Nで結合)であってもイミダゾール-3-イル(Cで結合)であってもよい。2個の環炭素原子がオキソ(=O)部分で置換されている複素環式基の例は、1,1-ジオキソ-チオモルホリニルである。本明細書中の複素環基は、置換されないか、または特定されるように、１つ以上の置換可能な位置で種々の基で置換される。例えば、各複素環基は、例えば、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ(C1〜C6)アルキルアミノ、ジ(C1〜C66)アルキルアミノ、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6ハロアルコキシ、アミノ(C1〜C6)アルキル、モノ(C1〜C6)アルキルアミノ(C1〜C6)アルキルまたはジ(C1〜C6)アルキルアミノ(C1〜C6)アルキルから独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換され得る。
【０１２１】
用語「アリール」とは、１個の環(例えば、フェニル)、複数の環(例えば、ビフェニル)、または少なくとも１個が芳香族である複数の縮合した環(例えば、1,2,3,4-テトラヒドロナフチル、ナフチルなど)を有する、一価の芳香族炭素環式基をいい、これは、例えば、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、トリフルオロメチル、アリール、ヘテロアリールおよびヒドロキシから独立して選択される１個以上の置換基で必要に応じて置換される。１つの実施形態において、アリールは、6員アリールである。例えば、アリールはフェニルである。
【０１２２】
用語「ヘテロアリール」とは、窒素、酸素、および硫黄から選択されるヘテロ原子を、少なくとも１個であり４個まで含む、5員環、6員環、または7員環の、一価の芳香族基をいい、そして5個〜10個の原子の縮合環系(そのうちの少なくとも１個が芳香族である)が挙げられる。ヘテロアリール基の例は、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、イソベンゾフラン-1(3H)-オン、およびフロピリジニルである。スピロ部分もまた、この定義の範囲内に含まれる。ヘテロアリール基は、例えば、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヒドロキシから独立して選択される１個以上の置換基で、必要に応じて置換される。
【０１２３】
用語「ハロゲン」は、フッ素、臭素、塩素、およびヨウ素を表わす。
【０１２４】
用語「オキソ」は、=Oを表わす。
【０１２５】
一般に、本発明の化合物の種々の部分または官能基は、１個以上の置換基で必要に応じて置換され得る。本発明の目的で適切な置換基の例としては、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、-NR"SO2R'、-SO2NR'R"、-C(O)R',-C(O)OR'、-OC(O)R、-NR"C(O)OR'、-NR"C(O)R'、-C(O)NR'R"、-NRC(O)NR"、-NRC(NCN)NR'R"、-OR'、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルが挙げられるが、これらに限定されず、ここでR'、R"およびR"'は独立して、H、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールである。
【０１２６】
「(アルキル)アリール」基は、本明細書中で使用される場合、１個〜１２個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基によって化合物に連結された、アリール置換基である。１つの局面において、アリール置換基は、1個〜6個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基によって、化合物に連結される。(アルキル)アリール基のアルキル部分は、必要に応じて置換されている。１つの実施形態において、このアリールは、6員アリールである。例えば、アリールはフェニルである。
【０１２７】
「(アルキル)ヘテロシクロアルキル」基は、本明細書中で使用される場合、１個〜１２個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基によって化合物に連結された、複素環置換基である。１つの局面において、この複素環置換基は、1個〜6個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基によって、化合物に連結される。(アルキル)複素環基のアルキル部分は、必要に応じて置換されている。
【０１２８】
「(アルキル)シクロアルキル」基は、本明細書中で使用される場合、１個〜１２個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基によって化合物に連結された、シクロアルキル置換基である。１つの局面において、このシクロアルキル置換基は、1個〜6個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基によって、化合物に連結される。(アルキル)シクロアルキル基のアルキル部分は、必要に応じて置換されている。
【０１２９】
「(アルキル)シクロアルケニル」基は、本明細書中で使用される場合、１個〜１２個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基によって化合物に連結された、シクロアルケニル置換基である。１つの局面において、このシクロアルケニル置換基は、1個〜6個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基によって、化合物に連結される。(アルキル)シクロアルケニル基のアルキル部分は、必要に応じて置換されている。
【０１３０】
本発明の化合物は、１つ以上の不斉中心を有し得る。従って、このような化合物は、個々の(R)立体異性体もしくは(S)立体異性体として、またはこれらの混合物として、生成され得る。他に示されない限り、本明細書および特許請求の範囲における特定の化合物の説明または命名は、個々のエナンチオマーもしくはジアステレオマー、またはその混合物（ラセミ体もしくは他の混合物）の両方を包含することが意図される。従って、本発明はまた、本明細書中に記載される化合物および式の、全てのこのような異性体（ジアステレオマー混合物、純粋なジアステレオマーおよび純粋なエナンチオマーが挙げられる）を包含する。
【０１３１】
ジアステレオマー混合物は、それらの個々のジアステレオマーに、それらの物理化学的差異に基づいて、当業者に公知である方法（例えば、クロマトグラフィーまたは分別晶出）によって、分離され得る。エナンチオマーは、そのエナンチオマー混合物を、適切な光学活性化合物(例えば、アルコール)との反応によりジアステレオマー混合物に転換し、このジアステレオマーを分離し、そしてその個々のジアステレオマーを対応する純粋なエナンチオマーに転換(例えば、加水分解)することによって、分離され得る。エナンチオマーはまた、キラルHPLCカラムの使用によって分離され得る。立体化学の決定および立体異性体の分離のための方法は、当該分野において周知である(「Advanced  Organic  Chemistry」,第4版,J.March,John  Wiley  and  Sons,New  York,1992の第4章の考察を参照のこと)。
【０１３２】
本明細書中に示される構造において、いずれかの特定のキラル原子の立体化学が特定されていない場合、全ての立体化学が、本発明の化合物として想定され、そして包含される。立体化学が、特定の構成を表わす塗りつぶされた楔形または破線によって特定される場合、その立体異性体は、そのように特定され定義される。
【０１３３】
対応する立体異性体を実質的に含有しない、単一の立体異性体（例えば、エナンチオマー）は、光学的に活性な分割剤を使用するジアステレオマーの形成(Eliel,E.およびWilen,S.Stereochemistly  of  Organic  Compounds,  John  Wiley  &  Sons,Inc.,New  York,1994;Lochmuller,C.H.,(1975)J.Chromatogr.,113(3):283-302)などの方法を使用して、ラセミ混合物の分解により得られ得る。本発明のキラルな化合物のラセミ混合物は、任意の適切な方法（(1)キラル化合物とのイオン性ジアステレオマー塩の形成、および分別晶出または他の方法による分離、(2)キラルな誘導体化試薬とのジアステレオマー化合物の形成、これらのジアステレオマーの分離、および純粋な立体異性体への転換、ならびに(3)キラル条件下での、実質的に純粋または富化された立体異性体の直接の分離が挙げられる）によって、調製および単離され得る。Drug  Stereochemistry,Analytical  Methods  and  Pharmacology,Irving  W.Wainer編,Marcel  Dekker,Inc.,New  York(1993)を参照のこと。
【０１３４】
方法(1)において、ジアステレオマー塩は、エナンチオマー的に純粋なキラル塩基（例えば、ブルシン、キニーネ、エフェドリン、ストリキニン、およびα-メチル-13-フェニルエチルアミン(アンフェタミン)など）と、酸性官能基を有する不斉化合物（例えば、カルボン酸およびスルホン酸）との反応により、形成され得る。これらのジアステレオマー塩は、分別晶出またはイオンクロマトグラフィーにより、分離を誘導され得る。アミノ化合物の光学異性体の分離のためには、キラルなカルボン酸またはスルホン酸（例えば、ショウノウスルホン酸、酒石酸、マンデル酸、または乳酸）の付加が、ジアステレオマー塩の形成をもたらし得る。
【０１３５】
あるいは、方法(2)によって、分割されるべき物質は、キラル化合物の一方のエナンチオマーと反応させられて、ジアステレオマー対を形成する(E.およびWilen,S.「Stereochemistry  of  Organic  Compounds」,John  Wiley  &  Sons,Inc.,1994,p.322)。ジアステレオマー化合物は、不斉化合物をエナンチオマー的に純粋なキラル誘導体化試薬（例えば、メンチル誘導体）と反応させることによって形成され得、続いてこれらのジアステレオマーの分離および加水分解により、純粋または富化されたエナンチオマーが得られる。光学純度を決定する方法は、ラセミ混合物のキラルエステル（例えば、塩基の存在下での(-)クロロギ酸メンチルなどのメンチルエステル、またはMosherエステル（酢酸α-メトキシ-α-(トリフルオロメチル)フェニル(Jacob  III,(1982)J.Org.Chem.47:4165)を作製すること、および２つのアトロプ異性体のエナンチオマーまたはジアステレオマーの存在について、NMRスペクトルを分析することを包含する。アトロプ異性体化合物の適切なジアステレオマーは、アトロプ異性体のナフチル-イソキノリンの分離のための方法(WO  96/15111)に従って、順相クロマトグラフィーおよび逆相クロマトグラフィーによって、分離および単離され得る。方法(3)によって、２つのエナンチオマーのラセミ混合物は、キラル固定相を使用するクロマトグラフィーによって、分離され得る(Chiral  Liquid  Chromatography(1989)W.J.Lough編,Chapman  and  Hall,New  York;Okamoto,(1990)J.of  Chromatogr.513:375-378)。富化または精製されたエナンチオマーは、不斉炭素原子を有する他のキラル分子を区別するために使用される方法（例えば、旋光および円偏光二色性）によって、区別され得る。
【０１３６】
「互変異性体」とは、構造の原子の配置が顕著に異なるが、容易な速い平衡で存在する化合物をいう。本発明の化合物は、異なる互変異性体として図示され得ることが理解されるべきである。化合物が互変異性形態を有する場合、全ての互変異性形態が本発明の範囲内であることが意図され、そしてこれらの化合物の命名は、いずれの互変異性形態をも排除しないこともまた、理解されるべきである。
【０１３７】
本発明は、本発明の化合物中に存在する原子の全ての同位体を包含することを意図される。異性体は、同じ原子番号を有するが異なる質量数を有する原子を包含する。一般的な例としてであって限定ではなく、水素の同位体としては、トリチウムおよびジュウテリウムが挙げられ、そして炭素の同位体としては、C-13およびC-14が挙げられる。
【０１３８】
本発明の化合物に加えて、本発明はまた、このような化合物の薬学的に受容可能な塩を包含する。
【０１３９】
「薬学的に受容可能な塩」は、他に示されない限り、特定の化合物の遊離酸および遊離塩基の生物学的有効性を保持し、そして生物学的にもその他の点でも望ましくないことがない、塩を包含する。本発明の化合物は、充分に酸性である官能基、充分に塩基性である官能基、または両方の官能基を有し得、従って、多数の無機塩基または有機塩基、ならびに無機酸および有機酸のいずれかと反応して、薬学的に受容可能な塩を形成し得る。薬学的に受容可能な塩の例としては、本発明の化合物と、鉱酸もしくは有機酸または無機塩基との反応により調製される塩が挙げられ、このような塩としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、一水素リン酸塩、二水素リン酸塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物塩、臭化物塩、ヨウ化物塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオン酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン-1,4-二酸塩、ヘキシン-1,6-二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ-ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン-l-スルホン酸塩、ナフタレン-2-スルホン酸塩、およびマンデル酸塩が挙げられる。本発明の１つの化合物は、１個より多くの酸性部分または塩基性部分を含み得るので、本発明の化合物は、１つの化合物の単塩（mono-salt）、二塩（di-salt）または三塩（tri-salt）を含み得る。
【０１４０】
本発明の化合物が塩基である場合、望ましい薬学的に受容可能な塩は、当該分野において利用可能である任意の適切な方法（例えば、酸性化合物（特に、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、およびリン酸など）、または有機酸（例えば、酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、ピラノシジル酸（例えば、グルクロン酸もしくはガラクツロン酸）、α−ヒドロキシ酸（例えば、クエン酸もしくは酒石酸）、アミノ酸（例えば、アスパラギン酸もしくはグルタミン酸）、芳香族酸（例えば、安息香酸もしくはケイ皮酸）、スルホン酸（例えば、p-トルエンスルホン酸もしくはエタンスルホン酸）など）での遊離塩基の処理）によって調製され得る。
【０１４１】
本発明の化合物が酸である場合、望ましい薬学的に受容可能な塩は、任意の適切な方法（例えば、無機塩基または有機塩基での遊離酸の処理）により調製され得る。適切な無機塩の例としては、アルカリ金属およびアルカリ土類金属（例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム、バリウムおよびカルシウム）と形成された塩が挙げられる。適切な有機塩基塩の例としては、例えば、アンモニウム塩、ジベンジルアンモニウム塩、ベンジルアンモニウム塩、2-ヒドロキシエチルアンモニウム塩、ビス(2-ヒドロキシエチル)アンモニウム塩、フェニルエチルベンジルアミン塩、およびジベンジルエチレンジアミン塩などの塩が挙げられる。酸性部分の他の塩としては、例えば、プロカイン、キニーネおよびN−メチルグルコサミンと形成された塩、ならびにグリシン、オルニチン、ヒスチジン、フェニルグリシン、リジンおよびアルギニンなどの塩基性アミノ酸と形成された塩が挙げられ得る。
【０１４２】
本発明はまた、必ずしも薬学的に受容可能な塩ではないが、本発明の化合物を調製および／または精製するための中間体として、ならびに／あるいは本発明の化合物のエナンチオマーを分離するために有用であり得る、本発明の化合物の塩を提供する。
【０１４３】
本発明の化合物は、スキームIに記載されるような反応経路および合成スキームを使用して、当該分野において利用可能な技術を採用して、容易に入手可能な出発物質を使用して、調製され得る。
【０１４４】
【化２４】
2013502430.tif 000029
スキームIにおいて、式IIの化合物は、式Iのアルキルアレーンから、ピロリジンを使用してかまたは使用せずに(J.Org.Chem.,(1986),51(26),5106-5110)、DMF中70℃〜90℃でのジメチルホルムアミドジメチルアセタールでの処理によって、調製され得る。この粗製中間体(図示せず)は、THF/pH7.2リン酸緩衝液中のNaIO4で、室温またはその周囲の温度で切断されて、式IIのアルデヒドになり得る。式IIのアルデヒドは、トルエン中のホスホニウムイリドで、70℃〜110℃の温度で(1時間〜16時間)オレフィン化されて、式IIIの化合物を与え得る。式IVの化合物は、式IIIの化合物から、酢酸中の鉄粉を使用して調製され得る。この反応は、約90℃の温度で約3時間〜14時間行われ得る。
【０１４５】
本明細書中に記載される本発明の化合物の調製のうちのいくつかは、離れた位置の官能基の保護を必要とし得ることが留意される。このような保護の必要性は、官能基の性質およびその調製方法において使用される条件に依存して変わり、当業者により容易に決定され得る。このような保護／脱保護方法は、当業者に周知である。
【０１４６】
本発明の化合物は、種々の用途において用途を見出す。例えば、特定の局面において、本発明は、TLR7および／またはTLR8により媒介されるシグナル伝達を調節するための方法を提供する。本発明の方法は、例えば、適切なTLR7リガンドおよび／またはTLR8リガンド、あるいはTLR7シグナル伝達アゴニストおよび／またはTLR8シグナル伝達アゴニストに応答するTLR7および／またはTLR8により媒介されるシグナル伝達を変更することが望ましい場合に有用である。
【０１４７】
本明細書中で使用される場合、用語「TLR7リガンドおよび／またはTLR8リガンド」、「TLR7および／またはTLR8に対するリガンド」、および「TLR7シグナル伝達アゴニストおよび／またはTLR8シグナル伝達アゴニスト」とは、TLR7および／またはTLR8と直接的または間接的に相互作用して、TLR7および／またはTLR8により媒介されるシグナル伝達を誘導する、本発明の化合物以外の分子をいう。特定の実施形態において、TLR7リガンドおよび／またはTLR8リガンドは、天然リガンドである。すなわち、自然界に見出されるTLR7リガンドおよび／またはTLR8リガンドである。特定の実施形態において、TLR7リガンドおよび／またはTLR8リガンドとは、TLR7および／またはTLR8の天然リガンド以外の分子（例えば、人工的に調製された分子）をいう。
【０１４８】
用語「調節（する）」とは、TLR7レセプターおよび／またはTLR8レセプターに関して本明細書中で使用される場合、(i)レセプターを阻害もしくは活性化させること、または(ii)レセプター活性の正常な調節に直接的もしくは間接的に影響を与えることによる、被験体における薬力学的応答の調節を意味する。レセプター活性を調節する化合物としては、アゴニスト、アンタゴニスト、混合アゴニスト/アンタゴニスト、およびレセプター活性の調節に直接的もしくは間接的に影響を与える化合物が挙げられる。
【０１４９】
用語「アゴニスト」とは、レセプター(例えば、TLR)と一緒になって、細胞応答を生じ得る化合物をいう。アゴニストは、レセプターに直接結合するリガンドであり得る。あるいは、アゴニストは、例えば、(a)レセプターに直接結合する別の分子と複合体を形成すること、または(b)他の化合物がレセプターに直接結合するように、この他の化合物の修飾を他にもたらすことによって、レセプターと間接的に合わさり得る。アゴニストは、特定のTLRのアゴニスト(例えば、TLR7アゴニストおよび／またはTLR8アゴニスト)と呼ばれ得る。用語「部分アゴニスト」とは、部分的な細胞応答を生じるが完全な細胞応答は生じない、化合物をいう。TLR7およびTLR8に関連するアッセイは、当該分野において公知である(例えば、Gordenら,Journal  of  Immunology  177,pp.8164-8170(2006)およびZhuら,Molecular  Immunology,第45巻(11),pp.3238-3242(2008))。
【０１５０】
用語「アンタゴニスト」とは、本明細書中で使用される場合、レセプターとの結合に関してアゴニストまたは部分アゴニストと競合し、これによって、このレセプターに対するアゴニストまたは部分アゴニストの作用を遮断する、化合物をいう。より具体的には、アンタゴニストとは、TRL7アゴニストまたはTLR8アゴニストの、それぞれTLR7レセプターまたはTLR8レセプターにおける活性を阻害する化合物である。
【０１５１】
「阻害（する）」とは、生物学的活性の任意の測定可能な減少をいう。従って、本明細書中で使用される場合、「阻害（する）」または「阻害」は、正常レベルの活性の百分率として表わされ得る。
【０１５２】
本発明の１つの局面において、TLR7および／またはTLR8により媒介される細胞活性の調節によって処置可能な状態または障害を、被験体において処置または予防する方法は、は、この被験体に、この状態または障害を処置または予防するために有効な量の本発明の化合物を含有する組成物を投与する工程を包含する。用語「TLR7および／またはTLR8により媒介される」とは、TLR7機能および／またはTLR8機能から生じる生物学的活性または生化学的活性をいう。
【０１５３】
本発明の方法によって処置され得る状態および障害としては、がん、免疫複合体関連疾患、自己免疫疾患または自己免疫障害、炎症性障害、免疫欠損、移植片拒絶、対宿主性移植片病、アレルギー、心臓血管疾患、線維症性疾患、喘息、感染、および敗血症が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１５４】
より具体的には、がん(治療上またはがんワクチン)、アレルギー性疾患(例えば、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、喘息)、感染性疾患(ワクチンおよび抗ウイルスによる予防)、ならびに免疫欠損を含めた状態の処置において有用な方法は、TLR7および／またはTLR8により媒介されるシグナル伝達を阻害する、本発明の化合物を使用する。
【０１５５】
あるいは、自己免疫疾患、CF、敗血症、移植片拒絶、およびGVHDを含めた状態の処置において有用な方法は、一般に、TLR7および／またはTLR8により媒介されるシグナル伝達を増大させる、本発明の化合物を使用する。
【０１５６】
いくつかの例において、これらの組成物は、TLR7および／またはTLR8のリガンドまたはシグナル伝達アゴニストに応答する、TLR7および／またはTLR8により媒介されるシグナル伝達を阻害または促進するために使用され得る。他に例において、これらの組成物は、被験体において、TLR7および／またはTLR8により媒介される免疫刺激を阻害または促進するために使用され得る。
【０１５７】
用語「処置（する）」とは、本明細書中で使用される場合、他に示されない限り、疾患または状態の少なくとも軽減を意味し、そしてすでに存在する疾患もしくは状態を調節および／または阻害すること、ならびに／あるいはこのような用語が適用される疾患もしくは状態、またはこのような疾患もしくは状態の１つ以上の症状を軽減することが挙げられるが、これらに限定されない。用語「処置」とは、本明細書中で使用される場合、他に示されない限り、「処置（する）」が直前で定義されたような処置の作用をいう。治療処置とは、症状の観察後、および／または疾患もしくは状態を引き起こす原因におそらく曝露された後に、開始される処置をいう。一般に、治療処置は、その疾患または状態に関連する症状の重篤度および／または持続時間を減少させ得る。
【０１５８】
本明細書中で使用される場合、「予防（する）」とは、疾患または状態の臨床的症状が発症しないようにすること、すなわち、その疾患または状態に曝露されたかまたは罹患しやすいかもしれないが、その疾患または状態の症状をまだ経験しても示してもいない被験体において、その疾患または状態の発症を阻害することを意味する。予防処置とは、症状の観察の前、および／またはその状態を引き起こす原因(例えば、病原体もしくは発癌物質)におそらく曝露される前に、本発明の化合物が被験体に投与されることを意味する。一般に、予防処置は、(a)処置を受ける被験体がその状態を発症する可能性、ならびに／または(b)被験体がその状態を発症する場合の持続時間および／もしくは重篤度を減少させ得る。
【０１５９】
本明細書中で使用される場合、用語「自己免疫疾患」、「自己免疫障害」および「自己免疫」とは、宿主由来の組織または器官に対する、免疫学的に媒介された急性または慢性の損傷をいう。これらの用語は、細胞媒介性自己免疫現象と抗体媒介性自己免疫現象との両方、ならびに器官特異的自己免疫および器官非特異的自己免疫を包含する。自己免疫疾患としては、インスリン依存性糖尿病、慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、アテローム性動脈硬化症、および炎症性腸疾患が挙げられる。自己免疫疾患としてはまた、強直性脊椎炎、自己免疫性溶血性貧血、ベーチェット症候群、グッドパスチャー症候群、グレーヴズ病、ギヤン−バレー症候群、橋本甲状腺炎、突発性血小板減少症、重症筋無力症、悪性貧血、結節性多発性動脈炎、多発性筋炎/皮膚筋炎、原発性胆汁性硬化症、乾癬、サルコイドーシス、硬化性胆管炎、シェーグレン症候群、全身性硬化症(強皮症およびCREST症候群)、高安動脈炎、側頭動脈炎、およびヴェーゲナー肉芽腫症が挙げられるが、これらに限定されない。自己免疫疾患はまた、特定の免疫複合体関連疾患を包含する。
【０１６０】
本明細書中で使用される場合、用語「線維症性疾患」とは、肺、腎臓、眼、心臓、肝臓、および皮膚を冒す、種々の慢性疾患の器官不全に関連する瘢痕組織の過剰な持続性の形成が関与する、疾患または障害をいう。組織の再造形および瘢痕形成は、正常な創傷治癒プロセスの一部であるが、繰り返しの損傷または傷害は、持続性の過剰な瘢痕形成をもたらし得、最終的に、器官不全をもたらし得る。
【０１６１】
線維症性状態としては、びまん性線維症性肺疾患、慢性腎臓疾患（糖尿病性腎臓疾患が挙げられる）;肝線維症(例えば、ウイルス性のB型肝炎およびC型肝炎、アルコール性肝硬変または非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD)、または原発性硬化性胆管炎(PSC)などの原因による肝臓への連続的な繰り返しの傷害により引き起こされる慢性肝疾患(CLD)であり、肝臓の内外の総胆管の線維性炎症性破壊により特徴付けられる希な疾患であり、胆汁停止、肝線維症、および最終的に、肝硬変症、および末期肝疾患をもたらす);肺線維症(例えば、特発性肺線維症(IPF));ならびに全身性硬化症(過剰な線維症が複数の器官系（皮膚、血管、心臓、肺、および腎臓が挙げられる）において起こる変性障害)が挙げられる。
【０１６２】
他の例としては、膵臓および肺の嚢胞性線維症;注射線維症（筋肉内注射の合併症として、特に小児において起こり得る）;心内膜心筋線維症;縦隔線維症、骨髄線維症;後腹膜線維症;進行性塊状線維症、炭坑労働者の塵肺症の合併症;腎性全身性線維症;ならびに特定の型の外科手術用移植物の合併症(例えば、真性糖尿病の処置のための人工膵臓を作製する試みにおける発症）が挙げられる。
【０１６３】
本明細書中で使用される場合、用語「心臓血管疾患」とは、炎症性成分、および／または斑の蓄積が関与する、心臓血管系の疾患または障害をいい、限定されないが、冠状動脈疾患、脳血管疾患、末梢動脈疾患、アテローム性動脈硬化症、および動脈硬化症が挙げられる。
【０１６４】
本明細書中で使用される場合、用語「がん」および「腫瘍」とは、宿主起源の異常に複製する細胞が被験体において検出可能な量で存在する状態をいう。がんは、悪性がんまたは非悪性がんであり得る。がんまたは腫瘍としては、胆管がん;脳がん;乳がん;子宮頚部がん;絨毛上皮腫;結腸がん;子宮内膜がん;食道がん;胃（gastric）(胃（stomach）)がん;上皮内新生物;白血病;リンパ腫;肝臓がん;肺がん(例えば、小細胞および非小細胞);黒色腫;神経芽細胞腫;口腔がん;卵巣がん;膵臓がん;前立腺がん;直腸がん;腎臓（renal）(腎臓（kidney）)がん;肉腫;皮膚がん;精巣がん;甲状腺がん;ならびに他の癌腫および肉腫が挙げられるが、これらに限定されない。がんは、原発性または転移性であり得る。
【０１６５】
本明細書中で使用される場合、用語「炎症性疾患」および「炎症性障害」とは、炎症（例えば、刺激、損傷または感染に対する組織の局所的保護反応）により特徴付けられる状態をいい、疼痛、赤み、腫脹、および時々は機能の損失により特徴付けられる。炎症性疾患または炎症性障害としては、例えば、アレルギー、喘息、およびアレルギー性発疹が挙げられる。
【０１６６】
本明細書中で使用される場合、用語「免疫複合体関連疾患」とは、免疫複合体(すなわち、抗体と、その抗体により特異的に結合される抗原とを含む、任意の結合体)の産生および／または組織堆積により特徴付けられる、任意の疾患をいい、全身性エリテマトーデス(SLE)および関連する結合組織疾患、慢性関節リウマチ、C型肝炎関連免疫複合体疾患およびB型肝炎関連免疫複合体疾患(例えば、クリオグロブリン血症)、ベーチェット症候群、自己免疫性糸球体腎炎、ならびにLDL/抗LDL免疫複合体の存在に関連する血管症が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１６７】
本明細書中で使用される場合、「免疫欠損」とは、被験体の免疫系が正常な能力で機能していないか、あるいは被験体の免疫応答を増幅すること（例えば、被験体中の腫瘍もしくはがん(例えば、脳、肺(例えば、小細胞および非小細胞)、卵巣、乳房、前立腺、結腸の腫瘍、ならびに他の癌腫および肉腫)、または感染を排除するため）が有用である、疾患または障害をいう。免疫欠損は、後天性であり得るか、または先天性であり得る。
【０１６８】
本明細書中で使用される場合、「移植片拒絶」とは、宿主以外の源に由来する組織または器官に対する、免疫学的に媒介された、超急性、急性、または慢性の損傷をいう。従って、この用語は、細胞媒介性拒絶と抗体媒介性拒絶との両方、および同種移植片に対する拒絶と異種移植片に対する拒絶との両方を包含する。
【０１６９】
「対宿主性移植片病」(GvHD)とは、患者自身の組織に対する、供与された骨髄の反応である。GVHDは、血液および骨髄のドナーが患者と近親ではない場合、またはドナーが患者の近親であるが完全には一致しない場合に、最も頻繁に見られる。２つの形態のGVHDが存在する。すなわち、急性GVHDと呼ばれる、白血球が増加中であるときに移植の直後に起こる初期の形態、および慢性GVHDと呼ばれる後期形態である。
【０１７０】
TH2媒介性アトピー性疾患としては、アトピー性皮膚炎またはアトピー性湿疹、好酸球増加症、喘息、アレルギー、アレルギー性鼻炎、およびオーメン症候群が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１７１】
本明細書中で使用される場合、「アレルギー」とは、ある物質(アレルゲン)に対する後天性過敏症をいう。アレルギー状態としては、湿疹、アレルギー性鼻炎またはコリーザ、枯草熱、喘息、蕁麻疹（urticaria）(蕁麻疹（hives）)および食物アレルギー、ならびに他のアトピー性状態が挙げられる。
【０１７２】
本明細書中で使用される場合、「喘息」とは、炎症、気道の狭小化、および吸入された因子に対する気道の増大した反応性によって特徴付けられる、呼吸器系の障害をいう。喘息は、専らではないが頻繁に、アトピー性症状またはアレルギー性症状に関連する。例えば、喘息は、アレルゲンへの曝露、冷たい空気への曝露、呼吸感染、および労作によって促進され得る。
【０１７３】
本明細書中で使用される場合、用語「感染」および等価に「感染性疾患」とは、感染性の生物または因子が、検出可能な量で、被験体の血液中、または通常は無菌の組織もしくは通常は無菌の区画に存在する状態をいう。感染性の生物および因子としては、ウイルス、細菌、真菌、および寄生生物が挙げられる。これらの用語は、急性感染と慢性感染との両方、および敗血症を包含する。
【０１７４】
本明細書中で使用される場合、用語「敗血症」とは、血液中(敗血症)、または身体の他の組織中の、細菌の存在(菌血症)または他の感染性生物もしくはその毒素の存在をいう。
【０１７５】
さらに提供されるのは、上記疾患又な状態の、そのような疾患または状態を罹患する哺乳動物（例えば、ヒト）における処置における医薬として使用するための、本発明の化合物またはその塩である。また提供されるのは、上記疾患および状態の、そのような障害を罹患する哺乳動物（例えば、ヒト）における処置のための医薬の調製における、本発明の化合物またはその塩の使用である。
【０１７６】
本発明はまた、本発明の化合物を含有する薬学的組成物、ならびに必要がある患者に本発明の化合物またはその塩を含有する薬学的組成物を投与することにより、TLR7および／またはTLR8により媒介される細胞活性の調節によって、状態および障害を処置または予防する方法を包含する。
【０１７７】
本発明の化合物またはその塩を哺乳動物（ヒトが挙げられる）の治療処置(予防処置を含む)のために使用する目的で、その化合物またはその塩は通常、標準的な薬学的実施に従って、薬学的組成物として処方される。
【０１７８】
本発明のこの局面によれば、本明細書中で先に定義されたような本発明の化合物またはその塩を、薬学的に受容可能な希釈剤またはキャリアと組み合わせて含有する、薬学的組成物が提供される。
【０１７９】
本発明による薬学的組成物を調製するために、治療有効量または予防有効量の本発明の化合物またはその塩が(単独でか、または本明細書中に記載されるようなさらなる治療剤と一緒に)、例えば、従来の薬学的配合技術に従う薬学的に受容可能なキャリアとしっかりと混合されて、一用量を生成する。キャリアは、投与（例えば、経口または非経口）のために望ましい調製物の形態に依存して、広範な種々の形態をとり得る。適切なキャリアの例としては、任意の全ての溶媒、分散媒、アジュバント、コーティング、抗菌剤および真菌剤、等張剤および吸収遅延剤、甘味料、安定剤(長期間の保存を促進するため)、乳化剤、結合剤、増粘剤、塩、防腐剤、溶媒、分散媒、コーティング、抗菌剤および抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤、矯味矯臭剤、ならびに特定の治療組成物を調製する目的で必要とされ得る緩衝剤および吸収剤などの多種多様な物質が挙げられる。薬学的に活性な物質とのこのような媒質および剤の使用は、当該分野において周知である。いずれかの従来の媒質または剤が本発明の化合物と非適合性である場合を除いて、治療組成物および調製物における使用が想定される。補助的な活性成分もまた、本明細書中に記載されるような組成物および調製物に組み込まれ得る。
【０１８０】
本発明の組成物は、経口用途のために適切な形態(例えば、錠剤、ロゼンジ、硬カプセルもしくは軟カプセル、水性懸濁物もしくは油性懸濁物、エマルジョン、分散可能な粉末もしくは顆粒、シロップまたはエリキシルとして)、局所用途のために適切な形態(例えば、クリーム、軟膏、ゲル、または水性もしくは油性の溶液もしくは懸濁物として)、吸入（inhalation）による投与のために適切な形態(例えば、微細に分割された粉末または液体エアロゾルとして)、吸入（insufflation）による投与のために適切な形態(例えば、微細に分割された粉末として)、あるいは非経口投与のために適切な形態(例えば、静脈内投薬、皮下投薬、もしくは筋肉内投薬のための滅菌された水溶液もしくは油性溶液として、または直腸投薬のための坐剤として)であり得る。例えば、経口用途が意図される組成物は、例えば、１種以上の着色剤、甘味剤、矯味矯臭剤および／または防腐剤を含有し得る。
【０１８１】
錠剤処方物のために適切な薬学的に受容可能な賦形剤としては、例えば、不活性希釈剤（例えば、ラクトース、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウムまたは炭酸カルシウム）、顆粒化剤および崩壊剤（例えば、コーンスターチまたはアルギン酸（algenic  acid））;結合剤（例えば、デンプン）;滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸または滑石）;防腐剤（例えば、p-ヒドロキシ安息香酸エチルまたはp-ヒドロキシ安息香酸プロピル）、および酸化防止剤（例えば、アスコルビン酸）が挙げられる。錠剤処方物は、コーティングされていなくてもよく、あるいは胃腸管内での活性成分の崩壊および引き続く吸収を改変するため、またはそれらの安定性および／もしくは外観を改善するためのいずれかでコーティングされてもよく、いずれの場合においても、当該分野において周知である従来のコーティング剤および手順を使用する。
【０１８２】
経口用途のための処方物は、硬ゼラチンカプセルの形態であり得、この中で、活性成分が不活性固体希釈剤（例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリン）と混合されるか、あるいは軟ゼラチンカプセルの形態であり得、この中で、活性成分が水または油（例えば、ピーナッツ油、流動パラフィン、もしくはオリーブ油）と混合される。
【０１８３】
水性懸濁物は、一般に、微細に粉末化された形態の活性成分を、１種以上の懸濁剤（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル-ピロリドン、トラガカントガムおよびアカシアガム）;分散剤または湿潤剤（例えば、レシチン、もしくはアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物(例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン)、もしくはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコール（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）との縮合生成物、もしくはエチレンオキシドと、脂肪酸およびヘキシトールから誘導された部分エステルとの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート）、もしくはエチレンオキシドと、脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導された部分エステルとの縮合生成物（例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレエート））と一緒に含有する。水性懸濁物はまた、１種以上の防腐剤(例えば、p-ヒドロキシ安息香酸エチルもしくはp-ヒドロキシ安息香酸プロピル）、酸化防止剤(例えば、アスコルビン酸)、着色剤、矯味矯臭剤、および／または甘味剤(例えば、スクロース、サッカリンもしくはアスパルテーム)を含有し得る。
【０１８４】
油性懸濁物は、活性成分を、植物油(例えば、落花生油、オリーブ油、ゴマ油もしくはヤシ油)または鉱油(例えば、流動パラフィン)中に懸濁させることによって、処方され得る。油性懸濁物はまた、増粘剤（例えば、蜜蝋、固形パラフィンまたはセチルアルコール）を含有し得る。上記のような甘味剤、および矯味矯臭剤が、味のよい経口調製物を提供するために添加され得る。これらの組成物は、アスコルビン酸などの酸化防止剤の添加により、保護され得る。
【０１８５】
水の添加による水性懸濁物の調製のために適切な、分散可能な粉末および顆粒は、一般に、活性成分を、分散剤または湿潤剤、懸濁剤および１種以上の防腐剤と一緒に含有する。適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤は、上にすでに記載されたものにより例示される。甘味剤、矯味矯臭剤、および着色剤などのさらなる賦形剤もまた、存在し得る。
【０１８６】
本発明の薬学的組成物はまた、水中油型エマルジョンの形態であり得る。その油相は、植物油（例えば、オリーブ油もしくは落花生油）、または鉱油（例えば、流動パラフィン）、あるいはこれらの任意のものの混合物であり得る。適切な乳化剤は、例えば、天然に存在するガム（例えば、アカシアガムもしくはトラガカントガム）、天然に存在するホスファチド（例えば、ダイズ、レシチン）、脂肪酸とヘキシトール無水物とから誘導されたエステルまたは部分エステル(例えば、モノオレイン酸ソルビタン)、およびこの部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート）であり得る。エマルジョンはまた、甘味料、矯味矯臭剤および防腐剤を含有し得る。
【０１８７】
シロップ剤およびエリキシル剤は、甘味剤（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、アスパルテームまたはスクロース）を用いて処方され得、そしてまた、粘滑剤、防腐剤、矯味矯臭剤および／または着色剤を含有し得る。
【０１８８】
薬学的組成物はまた、滅菌された注射可能な水性懸濁物または油性懸濁物の形態であり得、これは、上に記載された１種以上の適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を使用して、公知の手順に従って処方され得る。非経口処方物については、キャリアは通常、滅菌水、塩化ナトリウム水溶液、1,3-ブタンジオール、または他の任意の適切な非毒性の非経口で受容可能な希釈剤もしくは溶媒を含有する。他の成分（分散を補助する成分が挙げられる）が、含有され得る。もちろん、滅菌水が使用されて滅菌状態で維持されるべきである場合、それらの組成物およびキャリアもまた、滅菌されなければならない。注射可能な懸濁物もまた調製され得、この場合、適切な液体キャリアおよび懸濁剤などが、使用され得る。
【０１８９】
坐剤処方物は、活性成分を、適切な非刺激性賦形剤（これは通常の温度では固体であるが、直腸温度では液体であり、従って、直腸内で融解して薬物を放出する）と混合することによって、調製され得る。適切な賦形剤としては、例えば、カカオ脂およびポリエチレングリコールが挙げられる。
【０１９０】
局所処方物（例えば、クリーム、軟膏、ゲル、および水性または油性の溶液または懸濁物）は、一般に、活性成分を、従来の局所で受容可能なビヒクルまたは希釈剤と、当該分野において周知である従来の手順を使用して処方することによって、得られ得る。
【０１９１】
吸入（insufflation）による投与のための組成物は、例えば30ミクロンまたはずっと小さい平均直径の粒子を含む、微細に分割された粉末の形態であり得、その粉末自体が、活性成分を単独で含有するか、または１種以上の生理学的に受容可能なキャリア（例えば、ラクトース）で希釈される。次いで、吸入のための粉末は、好都合なために、ターボ吸入器デバイス（turbo-inhaler  device）（例えば、公知の剤であるクロモグリク酸ナトリウム(sodium  cromoglycate)の吸入のために使用される）との使用のために、例えば、1mg〜50mgの活性成分を含むカプセルに保持される。
【０１９２】
吸入（inhalation）による投与のための組成物は、活性成分を、微細に分割された固体を含むエアロゾルとしてかまたは液滴としてかのいずれかで分配するように配置された、従来の加圧されたエアロゾルの形態であり得る。従来のエアロゾル推進剤（例えば、揮発性フッ化炭化水素または炭化水素）が使用され得、そしてそのエアロゾルデバイスは、計量された量の活性成分を分配するように、好都合に配置される。
【０１９３】
経皮投与のための組成物は、当業者に周知である経皮皮膚用パッチの形態であり得る。他の送達系としては、時限放出型、遅延放出型、または徐放型の送達系が挙げられ得る。このような系は、化合物の繰り返しの投与を回避し得、被験体および医師に対する簡便さを増大させ得る。多くの型の放出送達径が利用可能であり、そして当業者に公知である。これらの系としては、ポリマーベースの系（例えば、ポリ(ラクチド-グリコリド)、コポリオキサレート、ポリカプロラクトン、ポリエステルアミド、ポリオルトエステル、ポリヒドロキシ酪酸、およびポリ酸無水物）が挙げられる。薬物を含む上記ポリマーのマイクロカプセルが、例えば、米国特許第5,075,109号に記載されている。送達系としてはまた、非ポリマー系が挙げられ、これらは、ステロール（例えば、コレステロール、コレステロールエステル、および脂肪酸または天然脂肪（例えば、モノグリセリド、ジグリセリドおよびトリグリセリド））が挙げられる脂質;ヒドロゲル放出系;シラスチック系;ペプチドベースの系;蝋コーティング;従来の結合剤および賦形剤を使用した圧縮錠剤;ならびに部分的に融合した移植物などである。具体的な例としては、(a)米国特許第4,452,775号、同第4,675,189号、および同第5,736,152号に記載されるもののような、本発明の剤がマトリックス内の形態で含まれるエアロゾル系、ならびに(b)米国特許第3,854,480号、同第5,133,974号および同第5,407,686号に記載されるような、活性成分が制御された速度でポリマーから浸透する拡散系が挙げられるが、これらに限定されない。さらに、ポンプベースのハードウェア送達系が使用され得、これらのうちのいくつかは、移植のために適合される。
【０１９４】
組成物は、滴またはスプレーとしての鼻腔内投与用の、溶液（例えば、水溶液もしくは等張生理食塩水溶液であり、緩衝されたものもしくは緩衝されていないもの）の形態で、または懸濁物として、投与され得る。好ましくは、このような溶液または懸濁物は、鼻分泌物に対して等張であり、そしておよそ同じpH（例えば、約pH4.0〜約pH7.4、またはpH6.0〜pH7.0の範囲）である。緩衝剤は、生理学的に適合性であるべきであり、そして単に例として、リン酸緩衝液が挙げられる。例えば、代表的な経鼻うっ血除去薬は、約6.2のpHに緩衝されると記載されている(Remington's  Pharmaceutical  Sciences,編者Arthur  Osol,p.1445(1980))。もちろん、当業者は、経鼻投与のための無害な水性キャリアについての適切な生理食塩水含有量およびpHを容易に決定し得る。
【０１９５】
組成物を含有する鼻腔内剤形の他の非限定的な例としては、例えば、約10cps〜約3000cps、または約2500cps〜6500cps、またはそれより高い粘度を有する鼻用のゲル、クリーム、ペーストまたは軟膏が挙げられ、これらは、鼻粘膜表面とのより持続した接触を提供し得る。このようなキャリアが粘性の処方物は、単に例示として、アルキルセルロースなどのポリマーキャリア、および／または当該分野で周知である高粘度の生体適合性キャリアをベースとし得る(例えば、上で引用されたRemington'sを参照のこと)。この組成物を含有するキャリアはまた、布材料（例えば、ガーゼ）に染み込まされ得、この布材料が鼻粘膜表面に付けられて、隔離された画分の活性物質がこの粘膜に侵入することを可能にし得る。
【０１９６】
他の成分（例えば、当該分野において公知である防腐剤、着色剤、潤滑用または粘性の鉱油または植物油、香料、天然または合成の植物抽出物（例えば、芳香族油）、ならびに保湿剤および粘度増強剤（例えば、グリセロール））もまた含有されて、さらなる粘度、水分保持、ならびにその処方物のために好ましいテクスチャーおよび香りを提供し得る。
【０１９７】
さらに、組成物の溶液または懸濁物の経鼻投与のために、液滴、小滴およびスプレーの生成のための種々のデバイスが、当該分野において利用可能である。例えば、隔離された画分を含む溶液は、簡単な点滴注入器(またはピペット)によって、鼻通路に投与され得る。この点滴注入器は、ガラス、プラスチックまたは金属の分配チューブを備え、ここからその内容物が、一端に取り付けられた手動ポンプ（例えば、可撓性ゴム球）によって提供される空気圧によって、１滴ずつ排出される。微細な液滴およびスプレーが、当該分野において周知であるような、手動または電気式の鼻腔内ポンプディスペンサーまたはスクイーズボトル（例えば、空気と微細液滴との混合物を鼻通路に吹き込むように設計されたもの）によって、提供され得る。
【０１９８】
単回剤形を生成するために１種以上の賦形剤と組み合わせられる、本発明の化合物の量は、必然的に、処置される被験体、障害または状態の重篤度、投与の割合、化合物の性質および処方する医師の決定に依存して、変わる。しかし、有効な投薬量は、単回用量または分割用量で、１日あたり体重１kgあたり約0.001mg〜約100mg、例えば、約0.05mg/kg/日〜約35mg/kg/日の範囲である。例えば、投薬量は、約0.0005g/日〜約2.5g/日である。例えば、投薬量は、単回用量または分割用量で、約0.0005g/日〜約1g/日である。いくつかの例において、上記範囲の下限より低い投薬レベルが、十二分であり得、一方で、他の場合において、さらにより多い用量が、いずれの有害な副作用をも引き起こすことなく使用され得る。ただし、このようなより多い用量は、最初、その日全体での投与のために、数回分の小さい用量に分割される。
【０１９９】
投与経路および投薬計画に関するさらなる情報については、Comprehensive  Medicinal  Chemistry(Corwin  Hansch;Chairman  of  Editorial  Board),Pergamon  Press  1990の第5巻の第25.3章を参照のこと。これは、本明細書中に参考として明示的に援用される。
【０２００】
本発明の化合物の治療目的または予防目的のための用量のサイズは、当然、その状態の性質および重篤度、動物または患者の年齢および性別、ならびに投与経路に従って、周知の医薬の原理に従って、変わる。任意の特定の被験体についての特定の投薬レベルおよび投薬頻度は、変えられ得、そして種々の要因（本発明の特定の化合物の活性、被験体の種、年齢、体重、一般的健康状態、性別および食事、投与の様式および時間、排出速度、薬物の組み合わせ、ならびに特定の状態の重篤度が挙げられる）に依存するが、それにもかかわらず、当業者により慣用的に決定され得ることが理解される。
【０２０１】
本発明の化合物またはその塩は、いくつかの局面において、別の治療剤と組み合わせて(例えば、同じ処方物中で、または別々の処方物中で)被験体に投与される(「併用療法」)。本発明の化合物は、別の治療剤との混合物として投与されるか、または別の処方物中で投与される。別々の処方物中で投与される場合、本発明の化合物と別の治療剤とは、実質的に同時に、または順番に投与される。１つの局面において、本発明の化合物は、状態または疾患を処置するための別の治療剤と組み合わせて、被験体に投与される。１つの局面において、本発明の化合物は、状態または疾患を予防するための別の治療剤と組み合わせて、被験体に投与される。１つの局面において、本発明の化合物は、状態または疾患を予防するためのワクチンと組み合わせて、被験体に投与される。１つの局面において、本発明の化合物は、感染性疾患ワクチンと組み合わせて被験体に投与される。１つの局面において、本発明の化合物は、がんワクチンと組み合わせて被験体に投与される。
【０２０２】
本発明の化合物は、体液媒介性免疫応答および／または細胞媒介性免疫応答を惹起する任意の物質（例えば、生きているウイルス性、細菌性、または寄生生物性の免疫抗原;不活性化されたウイルス性、腫瘍由来、原性生物性、生物由来、真菌性、または細菌性の、免疫抗原、トキソイド、毒素;自己抗原;多糖類;タンパク質;糖タンパク質;ペプチド;細胞性ワクチン;DNAワクチン;組換えタンパク質;糖タンパク質;およびペプチドなど）と組み合わせて、例えば、BCG、コレラ、悪疫、腸チフス、A型肝炎、B型肝炎、C型肝炎、インフルエンザA型、インフルエンザB型、パラインフルエンザ、ポリオ、狂犬病、麻疹、耳下腺炎、風疹、黄熱、破傷風、ジフテリア、好血性インフルエンザb型、ヒト型結核菌、髄膜炎および肺炎球菌のワクチン、アデノウイルス、HIV、水痘、サイトメガロウイルス、デング熱、ネコ白血病、家禽ペスト、HSV-1およびHSV-2、ブタコレラ、日本脳炎、ＲＳウイルス、ロタウイルス、パピローマウイルス、黄熱、ならびにアルツハイマー病に関連して使用するための、ワクチンアジュバントとして有用であり得る。
【０２０３】
本発明の化合物はまた、損なわれた免疫機能を有する個体において役立ち得る。例えば、本発明の化合物は、例えば、移植患者、がん患者およびHIV患者において細胞媒介性免疫の抑制後に起こる、日和見感染および腫瘍を処置または予防するために使用され得る。
【０２０４】
このような併用処置は、本発明の化合物に加えて、従来の外科手術または放射線療法または化学療法を包含し得る。このような化学療法は、以下のカテゴリーの抗腫瘍剤のうちの１種以上を含み得る:(i)抗増殖薬/抗腫瘍薬およびそれらの組み合わせ;(ii)細胞増殖抑制剤;(iii)がん細胞浸潤を阻害する剤;(iv)増殖因子機能のインヒビター;(v)抗脈管形成剤;(vi)脈管損傷剤;(vii)アンチセンス治療;(viii)遺伝子治療アプローチ;(ix)インターフェロン;ならびに(x)免疫療法アプローチ。
【０２０５】
本発明の方法において、本発明の化合物と組み合わせて投与され得る、呼吸性疾患を処置または予防するための治療剤としては、βアドレナリン作用性物質（アルブテロール、硫酸イソプロテレノール、硫酸メタプロテレノール、硫酸テルブタリン、酢酸ピルブテロールおよびサルメテロール（sahneterol）ホルモテロール（formotorol）が挙げられる気管支拡張薬が挙げられる）;ステロイド（ジプロピオン酸ベクロメタゾン、フルニソリド、フルチカゾン、ブデソニドおよびトリアムシノロンアセトニドが挙げられる）が挙げられるが、これらに限定されない。呼吸性疾患の処置または予防に関連して使用される抗炎症薬としては、ステロイド（例えば、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、トリアムシノロンアセトニド、フルニソリドおよびフルチカゾン）が挙げられる。他の抗炎症薬としては、クロモリンナトリウムなどのクロモグリケート（cromoglycate）が挙げられる。気管支拡張薬とみなされる他の呼吸器用薬物としては、イプラトロピウムブロミドが挙げられる抗コリン作用性物質が挙げられる。抗ヒスタミン薬としては、ジフェンヒドラミン、カルビノキサミン、クレマスチン、ジメンヒドリネート、ピリラミン（pryilamine）、トリペレナミン、クロルフェニラミン、ブロムフェニルアミン、ヒドロキシジン、シクリジン、メクリジン、クロルサイクリジン、プロメタジン、ドキシラミン、ロラタジン、およびテルフェナジンが挙げられるが、これらに限定されない。特定の抗ヒスタミン薬としては、リノラスト（rhinolast）(Astelin（登録商標）)、クララチン（claratyne）(Claritin（登録商標）)、クララチンD(Claritin  D（登録商標）)、テルファスト(telfast)(Allegra（登録商標）)、Zyrtec（登録商標）、およびベコナーゼが挙げられる。
【０２０６】
いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、間質性肺疾患（例えば、特発性肺線維症）の処置または予防のために、インターフェロン-γ(IFN-γ)、コルチコステロイド（例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、コルチゾン、デキサメタゾン、ベタメタゾンなど）、またはこれらの組み合わせとの併用療法として、投与される。
【０２０７】
いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、嚢胞性線維症(「CF」)の処置において使用される公知の治療剤との併用療法において、投与される。CFの処置において使用される治療剤としては、抗生物質;抗炎症剤;DNAse(例えば、組換えヒトDNAse;パルモザイム(pulmozyme);ドルナーゼアルファ(dornase  alfa));粘液溶解剤(例えば、N-アセチルシステイン;MucomystTM;MucosilTM);うっ血除去薬;および気管支拡張薬(例えば、テオフィリン;臭化イプラトロピウム(ipatropium  bromide))などが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２０８】
いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、心臓血管疾患（例えば、アテローム性動脈硬化症）の予防のために、予防的に投与される。
【０２０９】
本発明の別の実施形態において、上記疾患の処置または予防のために有用な材料を含む製品、すなわち、「キット」が提供される。
【０２１０】
１つの実施形態において、このキットは、本発明の組成物またはその薬学的に受容可能な塩を含む、容器を備える。１つの実施形態において、本発明は、TLR7および／またはTLR8により媒介される障害を処置または予防するためのキットを提供する。別の実施形態において、本発明は、被験体における免疫系の選択的調節によって処置可能な状態または障害のためのキットを提供する。このキットは、その容器の表面にあるかまたは付随している、ラベルまたはパッケージインサートをさらに備え得る。適切な容器としては、例えば、瓶、バイアル、注射器、ブリスターパックなどが挙げられる。この容器は、種々の材料（例えば、ガラスまたはプラスチック）から形成され得る。この容器は、本発明の化合物またはその薬学的処方物を、その状態を処置または予防するために有効な量で保持し、そして滅菌アクセスポートを有し得る(例えば、この容器は、皮下注射針によって穿刺可能な栓を有する静脈内溶液用のバッグまたはバイアルであり得る)。このラベルまたはパッケージインサートは、その組成物が、選択された状態を処置または予防するために使用されることを示す。１つの実施形態において、このラベルまたはパッケージインサートは、本発明の化合物を含有する組成物が、例えば、TLR7および／またはTLR8により媒介される細胞活性の調節によって処置可能な障害を処置または予防するために使用され得ることを示す。このラベルまたはパッケージインサートはまた、その組成物が、他の障害を処置または予防するために使用され得ることを示し得る。あるいは、またはさらに、このキットは、薬学的に受容可能な緩衝剤（例えば、静菌性の注射用水(BWFI)、リン酸緩衝化生理食塩水、リンゲル液およびブドウ糖溶液）を含む、第二の容器をさらに備え得る。この容器は、市販および使用者の観点から望ましい他の材料（他の緩衝剤、希釈剤、フィルタ、針、および注射器が挙げられる）をさらに含み得る。
【０２１１】
このキットは、本発明の化合物、および存在する場合、第二の薬学的処方物の投与についての指示書をさらに含み得る。例えば、このキットが本発明の化合物を含有する第一の組成物および第二の薬学的処方物を備える場合、このキットは、必要のある患者への、第一の薬学的組成物および第二の薬学的組成物の同時の投与、連続投与または別々の投与についての指示書をさらに備え得る。
【０２１２】
別の実施形態において、これらのキットは、固体経口形態の本発明の化合物（例えば、錠剤またはカプセル剤）の送達のために適切である。このようなキットは、例えば、複数の単位投薬量を備える。このようなキットは、意図される使用順序に並んだ投薬量を有するカードを備え得る。このようなキットの例は、「ブリスターパック」である。ブリスターパックは、パッケージ産業において周知であり、そして薬学的単位剤形をパッケージするために広く使用されている。所望であれば、記憶補助物（memory  aid）が、例えば、数字、文字、または他の印の形態で、あるいはカレンダーインサートと一緒に提供され得、その投薬量が投与され得る処置スケジュールの日にちを指定し得る。
【０２１３】
１つの実施形態によれば、このキットは、(a)本発明の化合物が含まれる第一の容器;および必要に応じて、(b)第二の薬学的処方物が含まれる第二の容器を備え得、ここでこの第二の薬学的処方物は、TLR7および／またはTLR8により媒介される細胞活性の選択的調節により状態または障害を処置または予防する際に有効であり得る、第二の化合物を含有する。あるいは、またはさらに、このキットは、薬学的に受容可能な緩衝液（例えば、静菌性の注射用水(BWFI)、リン酸緩衝化生理食塩水、リンゲル液およびブドウ糖溶液）を含む第三の容器をさらに備え得る。このキットは、市販および使用者の観点から望ましい他の材料（他の緩衝剤、希釈剤、フィルタ、針、および注射器が挙げられる）をさらに備え得る。
【０２１４】
キットが本発明の化合物の薬学的処方物および第二の治療剤を含有する第二の処方物を備える、特定の他の実施形態において、このキットは、これらの別々の処方物を入れるための１つの容器（例えば、分割された瓶または分割された箔パケット）を備え得る。しかし、これらの別々の組成物はまた、１つの分割されない容器に入れられてもよい。代表的に、このキットは、別々の成分の投与についての指示書を備える。このキット形態は、別々の成分が異なる剤形(例えば、経口と非経口)で投与される場合、異なる投薬間隔で投与される場合、またはこの組み合わせの個々の成分の力価が処方する医師によって望まれる場合に、特に有利である。
【０２１５】
化合物の活性は、例えば、Gordenら,Journal  of  Immunology  177,pp.8164-8170(2006)およびZhuら,Molecular  Immunology,第45巻(11),pp.3238-3242(2008)に記載される手順に従って評価され得る。
【０２１６】
TLR8活性についてのMC50値は、例えば、以下に示されるとおりである:
【０２１７】
【化２５】
2013502430.tif 000030
TLR7活性についてのMC50値は、例えば、以下に示されるとおりである:
【０２１８】
【化２６】
2013502430.tif 000031
【実施例】
【０２１９】
本発明を説明する目的で、以下の実施例が含まれる。しかし、これらの実施例は本発明を限定するのではなく、単に、本発明の実施の方法を示唆することが意図されること理解されるべきである。当業者は、記載される化学反応が多数の本発明の他の化合物を調製するために容易に適合され得ることを理解し、そして本発明の化合物を調製するための代替の方法もまた、本発明の範囲内であるとみなされる。例えば、例示されない本発明による化合物の合成は、当業者に明らかな改変（例えば、妨害する基を適切に保護すること、記載される試薬とは異なる、当該分野において公知である他の適切な試薬を利用すること、および／または反応条件の慣用的な改変を行うこと）によって、首尾よく実施され得る。あるいは、本明細書中に開示されるかまたは当該分野において公知である他の反応は、本発明の他の化合物を調製するための適応性を有することが認識される。
【０２２０】
以下に記載される実施例において、他に示されない限り、全ての温度は、セ氏温度で記載される。試薬を、Aldrich  Chemical  Company、Lancaster、Acros、TCI、Alfa  AesarまたはMaybridgeなどの市販の供給者から購入し、そして他に示されない限り、さらに精製せずに使用した。
【０２２１】
以下に記載される実施例において、用語「実施例###」とは、「化合物###」をいう。例えば、実施例113は、化合物113、および／または化合物113に関する合成手順に関する。
【０２２２】
以下に記載される反応を、一般に、乾燥管を用いて窒素またはアルゴンの正圧下で(他に記載されない限り)、無水溶媒中で行い、そして注射器を介しての物質および試薬の導入のために、反応フラスコには代表的に、ゴムセプタムを取り付けた。ガラス器具を、オーブン乾燥および／または加熱乾燥した。
【０２２３】
マイクロ波反応を、Biotage  Initiatorシステムで実施した。
【０２２４】
カラムクロマトグラフィーを、シリカゲルカラムを有するBiotageシステムまたはIsolute  Flash  Si  SPEカラム(製造業者:Biotage  AB)で、あるいはシリカSepPakカートリッジ(Waters)で行った。1H  NMRスペクトルおよび19F  NMRスペクトルを、それぞれ400MHzおよび376MHzで作動するVarian装置で記録した。1H-NMRスペクトルを、CDCl3溶液またはd6-DMSO溶液として(ppmで報告される)、クロロホルム(7.26ppm)またはテトラメチルシラン(0ppm)を参照標準物質として使用して得た。ピークの多重度が報告される場合、以下の略語が使用される:s(一重線)、d(二重線)、t(三重線)、q(四重線)、br(幅広)、dd(二重線の二重線)、dt(三重線の二重線)、m(多重線)。
【０２２５】
（実施例1）
合成手順
スキームII.全体的な合成経路
【０２２６】
【化２７】
2013502430.tif 000032
1.化合物15の合成
【０２２７】
【化２８】
2013502430.tif 000033
機械撹拌棒、滴下漏斗、および温度計を備え、氷塩浴で囲んだ三口フラスコに、400mLの無水酢酸および50g(0.23モル)の4-ブロモ-1-メチル-2-ニトロベンゼンを入れる。この溶液に、54mLの濃硫酸を撹拌しながらゆっくりと添加する。この混合物が0℃まで冷えたら、360mLの無水酢酸中の64gの三酸化クロムの溶液を、温度が10を超えないような速度で撹拌しながらゆっくりと添加し、そしてこの添加が完了した後に、撹拌を氷水浴中5℃〜10℃で2時間続ける。このフラスコの内容物を、氷と水との混合物に注ぐ。その固体を濾過し、そして洗浄液が無色になるまで水で洗浄した。その生成物を300mLの2%重炭酸ナトリウム水溶液に懸濁させ、そして撹拌する。徹底的に混合した後に、その固体を濾過し、そして水で洗浄し、そして乾燥させた。
【０２２８】
272mLの濃塩酸と、250mLの水と、80mLのエタノールとの混合物中の、このジアセテートの懸濁物を45分間、撹拌しながら還流した。次いで、この混合物を室温まで冷却し、そしてその固体を濾過し、そして水で洗浄した。粗製生成物をカラムにより精製する(22g,42%)。
【０２２９】
2.化合物16の合成
【０２３０】
【化２９】
2013502430.tif 000034
このアルデヒド(0.73g,3.17mmol)とイリド(1.42g,3.65mmol)との、トルエン(8mL)中の混合物を、2.5時間穏やかに還流させた。この反応混合物を室温まで冷却し、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得、これをさらに精製せずに直接使用した。
【０２３１】
3.化合物17および17Bの合成
【０２３２】
【化３０】
2013502430.tif 000035
AcOH(25ml)中の粗製ニトリルの溶液に、鉄(1.15g,20.61mmol)を室温で添加した。得られた混合物を85℃で4時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、そしてCH2Cl2(8mL)で希釈した。得られた混合物を濾過し、その固体をCH2Cl2で洗浄した。その濾液を減圧下で濃縮して、粘性油状物を得た。この粗製物質にCH2Cl2(8mL)、水性Na2CO3を添加し、続いて、そのpHが9〜10になるまで、撹拌しながら水をゆっくりと添加した。この混合物を濾別し、そしてCH2Cl2で洗浄した。その有機層を分離した。その水層をCH2Cl2で抽出した。その有機層を分離した。その水層をCH2Cl2で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そしてその混合物を減圧下で濃縮して、粗製物質を得、これをシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、1H-NMRに基づけば0.329g(２工程について33%)の所望の生成物が得られた。
【０２３３】
4.化合物18の合成
【０２３４】
【化３１】
2013502430.tif 000036
DCM(25mL)中のベンゾアゼピン(2.34g,7.57mmol)に、Boc2O(2.06g,9.46mmol)を室温で添加した。この反応混合物を20時間撹拌した。得られた混合物を、飽和水性NaHCO3およびブラインで順番に洗浄した。その有機層を分離し、そしてNa2SO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、粗製生成物を得、これをシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中10%のEtOAc)により精製して、1.64g(52.9%)の所望の生成物を得た。
【０２３５】
5.種の合成
（実施例113）
【０２３６】
【化３２】
2013502430.tif 000037
(1E,4E)-2-アミノ-N-(ピペリジン-4-イルメチル)-N-プロピル-8-(4-(ピロリジン-1-カルボニル)フェニル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-4-カルボキサミド
工程A:4-((ベンジルオキシカルボニルアミノ)メチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの調製:4-(アミノメチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.611g,2.851mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(0.479g,3.706mmol)を、30mlの乾燥ジクロロメタンに溶解した。この混合物にクロロギ酸ベンジル(0.552g,3.136mmol)を添加し、そしてこの混合物を室温で2時間撹拌した。次いで、この混合物を50mlのジクロロメタンで希釈し、1Nの水性HClで１回、飽和重炭酸ナトリウム溶液で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、950mg(96%)の表題化合物にし、そしてさらに精製せずに直接使用した。
【０２３７】
工程B:4-(((ベンジルオキシカルボニル)(プロピル)アミノ)メチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの調製:4-((ベンジルオキシカルボニルアミノ)メチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.950g,2.726mmol)を乾燥DMF(25ml)に溶解した。これに水素化ナトリウム(0.164g,4.090mmol,鉱油中60%の分散物)を添加し、そしてこの反応混合物を室温で30分間撹拌した。次いで、ヨウ化プロピル(0.695g,4.090mmol)を添加し、そしてこの混合物を室温で16時間撹拌し、次いでブライン(200ml)で希釈し、EtOAcで２回抽出し、抽出物をブラインで２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。得られた油状物をフラッシュクロマトグラフィー(100g  Biotage  Snapカートリッジ,30%  EtOAc/ヘキサン)により精製して、0.280g(26%)の表題化合物を得た。
【０２３８】
工程C:4-((プロピルアミノ)メチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの調製:4-(((ベンジルオキシカルボニル)(プロピル)アミノ)メチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.280g,0.717mmol)の、7mlのメタノール中の溶液に、水酸化パラジウム(II)(0.200g,20wt%炭素担持Pd(OH)2,Degussa型)を添加した。この混合物を、水素のバルーン下で1.5時間水素化し、次いで、GF/F濾紙で濾過し、そしてその濾液を濃縮した。得られた0.169g(92%)の表題化合物を、さらに精製せずに直接使用した。
【０２３９】
工程D:(1E,4E)-2-アミノ-N-(ピペリジン-4-イルメチル)-N-プロピル-8-(4-(ピロリジン-1-カルボニル)フェニル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-4-カルボキサミドの調製:表題化合物を、これらの手順によって、(1E,4E)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-8-(4-(ピロリジン-1-カルボニル)フェニル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-4-カルボン酸および4-((プロピルアミノ)メチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルを使用して調製した。(1E,4E)-4-(プロピルカルバモイル)-8-(4-(ピロリジン-1-カルボニル)フェニル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-2-イルカルバミン酸tert-ブチルの調製:(1E,4E)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-8-(4-(ピロリジン-1-カルボニル)フェニル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-4-カルボン酸(200mg,0.42mmol)、HOBt(114mg,0.84mmol)、およびEDCI(161mg,0.84mmol)の、DMF(5mL)中の混合物を、室温で1時間撹拌した。この混合物に、トリエチルアミン(0.12mL,0.84mmol)およびプロパン-1-アミン(0.043mL,0.53mmol)を室温で添加した。得られた溶液を、さらに2時間撹拌した。この反応混合物をEtOAc(5mL)で希釈し、そして飽和水性NH4Clで洗浄した。その水層を分離し、そしてEtOAc(3×5mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(5mL)、飽和水性NaHCO3(5mL)、およびブライン(5mL)で洗浄した。その有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、粗製(1E,4E)-4-(プロピルカルバモイル)-8-(4-(ピロリジン-1-カルボニル)フェニル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-2-イルカルバミン酸tert-ブチルを得、これをさらに精製せずに直接使用した。(1E,4E)-2-アミノ-N-プロピル-8-(4-(ピロリジン-1-カルボニル)フェニル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-4-カルボキサミドの調製:(1E,4E)-4-(プロピルカルバモイル)-8-(4-(ピロリジン-1-カルボニル)フェニル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-2-イルカルバミン酸tert-ブチル(450mg,0.87mmol)のCH2Cl2(5mL)中の溶液に、2,2,2-トリフルオロ酢酸(1.36mL,17.4mmol)を0℃で添加した。この反応混合物を室温まで温め、そして2時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮して、粗製物質を得、これをCH2Cl2(10mL)および飽和水性NaHCO3(15mL)で再度希釈した。得られた混合物を、室温で30分間撹拌した。その水層を分離し、そしてCH2Cl2(1×10mL)で抽出した。合わせた有機層を、飽和水性NaHCO3(2×10mL)およびブライン(1×10mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、再度粗製物質を得、これをシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2中1%〜5%のMeOH,勾配)により精製した。m/z  (APCI-pos)  M+1  =  514.3。
【０２４０】
以下の実施例116を、これらの手順によって、(1E,4E)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-8-(4-(ピロリジン-1-カルボニル)フェニル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-4-カルボン酸を使用して調製した。適切なアミン(2-メチル-1-(プロピルアミノ)プロパン-2-オールを、J.Am.Chem.Soc.1939,61,3562)に報告される手順により調製したか、またはヒドロキシルアミンであった。(1E,4E)-4-(プロピルカルバモイル)-8-(4-(ピロリジン-1-カルボニル)フェニル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-2-イルカルバミン酸tert-ブチルの調製:(1E,4E)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-8-(4-(ピロリジン-1-カルボニル)フェニル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-4-カルボン酸(200mg,0.42mmol)、HOBt(114mg,0.84mmol)、およびEDCI(161mg,0.84mmol)の、DMF(5mL)中の混合物を、室温で1時間撹拌した。この混合物に、トリエチルアミン(0.12mL,0.84mmol)およびプロパン-1-アミン(0.043mL,0.53mmol)を室温で添加した。得られた溶液を、さらに2時間撹拌した。この反応混合物をEtOAc(5mL)で希釈し、そして飽和水性NH4Clで洗浄した。その水層を分離し、そしてEtOAc(3×5mL)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(5mL)、飽和水性NaHCO3(5mL)、およびブライン(5mL)で洗浄した。その有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、粗製(1E,4E)-4-(プロピルカルバモイル)-8-(4-(ピロリジン-1-カルボニル)フェニル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-2-イルカルバミン酸tert-ブチルを得、これをさらに精製せずに直接使用した。(1E,4E)-2-アミノ-N-プロピル-8-(4-(ピロリジン-1-カルボニル)フェニル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-4-カルボキサミドの調製:(1E,4E)-4-(プロピルカルバモイル)-8-(4-(ピロリジン-1-カルボニル)フェニル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-2-イルカルバミン酸tert-ブチル(450mg,0.87mmol)のCH2Cl2(5mL)中の溶液に、2,2,2-トリフルオロ酢酸(1.36mL,17.4mmol)を0℃で添加した。この反応混合物を室温まで温め、そして2時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮して、粗製物質を得、これをCH2Cl2(10mL)および飽和水性NaHCO3(15mL)で再度希釈した。得られた混合物を、室温で30分間撹拌した。その水層を分離し、そしてCH2Cl2(1×10mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和水性NaHCO3(2×10mL)およびブライン(1×10mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、再度粗製物質を得、これをシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2中1%〜5%のMeOH,勾配)により精製した。
【０２４１】
（実施例116）
【０２４２】
【化３３】
2013502430.tif 000038
(1E,4E)-2-アミノ-N-(ベンジルオキシ)-8-(4-(ピロリジン-1-カルボニル)フェニル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-4-カルボキサミド
1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  11.59  (br  s,  1H),  7.74-7.78  (m,  2H),  7.61-7.65  (m,  2H),  7.33-7.53  (m,  8H),  4.91  (s,  2H),  3.40-3.53  (m,  4H),  3.03  (s,  2H),  1.80-1.92  (m,  4H);  m/z  (APCI-pos)  M+1  =  481.2。
【０２４３】
（実施例118）
【０２４４】
【化３４】
2013502430.tif 000039
(1E,4E)-2-アミノ-N-(ベンジルオキシ)-N-プロピル-8-(4-(ピロリジン-1-カルボニル)フェニル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-4-カルボキサミド
工程A:O-ベンジル-N-プロピルヒドロキシルアミンの調製:プロパン-1-オール(6.25mL,83.2mmol)および2,6-ジメチルピリジン(11.6mL,99.8mmol)のCH2Cl2(500mL)中の溶液に、窒素雰囲気下-78℃で、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(14.0mL,83.2mmol)を滴下により添加した。-78℃で30分間撹拌した後に、O-ベンジルヒドロキシルアミン(10.7ml,91.5mmol)のCH2Cl2(10mL)中の溶液を滴下により添加した。得られた混合物を-78℃で1時間撹拌し、次いで室温まで温め、そしてさらに2時間撹拌した。この反応混合物を氷水(250mL)で希釈し、そしてその有機層を分離し、飽和水性NaHCO3(100mL)およびブライン(100mL)で洗浄した。その水層をEtOAc(1×200mL)で再度抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得、これをシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2)により精製した。生成物および2,6-ジメチルピリジンを含有する画分に、2Mの水性KOH(100mL)を添加し、これを次いで、MTBEで洗浄した。次いで、その水層を、1Mの水性HClで約5のpHにし、次いでMTBE(3×50mL)で抽出た。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、11.2g(75%)のO-ベンジル-N-プロピルヒドロキシルアミンを得た。
【０２４５】
工程B:(1E,4E)-4-(ベンジルオキシ(プロピル)カルバモイル)-8-(4-(ピロリジン-1-カルボニル)フェニル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-2-イルカルバミン酸tert-ブチルの調製:表題化合物を、これらの手順によって、(1E,4E)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-8-(4-(ピロリジン-1-カルボニル)フェニル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-4-カルボン酸およびO-ベンジル-N-プロピルヒドロキシルアミンを使用して調製した。(1E,4E)-4-(プロピルカルバモイル)-8-(4-(ピロリジン-1-カルボニル)フェニル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-2-イルカルバミン酸tert-ブチルの調製:(1E,4E)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-8-(4-(ピロリジン-1-カルボニル)フェニル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-4-カルボン酸(200mg,0.42mmol)、HOBt(114mg,0.84mmol)、およびEDCI(161mg,0.84mmol)の、DMF(5mL)中の混合物を、室温で1時間撹拌した。この混合物に、トリエチルアミン(0.12mL,0.84mmol)およびプロパン-1-アミン(0.043mL,0.53mmol)を室温で添加した。得られた溶液を、さらに2時間撹拌した。この反応混合物をEtOAc(5mL)で希釈し、そして飽和水性NH4Clで洗浄した。その水層を分離し、そしてEtOAc(3×5mL)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(5mL)、飽和水性NaHCO3(5mL)、およびブライン(5mL)で洗浄した。その有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、粗製(1E,4E)-4-(プロピルカルバモイル)-8-(4-(ピロリジン-1-カルボニル)フェニル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-2-イルカルバミン酸tert-ブチルを得、これをさらに精製せずに直接使用した。(1E,4E)-2-アミノ-N-プロピル-8-(4-(ピロリジン-1-カルボニル)フェニル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-4-カルボキサミドの調製:(1E,4E)-4-(プロピルカルバモイル)-8-(4-(ピロリジン-1-カルボニル)フェニル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-2-イルカルバミン酸tert-ブチル(450mg,0.87mmol)のCH2Cl2(5mL)中の溶液に、2,2,2-トリフルオロ酢酸(1.36mL,17.4mmol)を0℃で添加した。この反応混合物を室温まで温め、そして2時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮して、粗製物質を得、これをCH2Cl2(10mL)および飽和水性NaHCO3(15mL)で再度希釈した。得られた混合物を、室温で30分間撹拌した。その水層を分離し、そしてCH2Cl2(1×10mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和水性NaHCO3(2×10mL)およびブライン(1×10mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、再度粗製物質を得、これをシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2中1%〜5%のMeOH,勾配)により精製した。1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3)  d  7.67-7.71  (m,  2H),  7.60-7.63  (m,  2H),  7.53-7.55  (m,  1H),  7.29-7.39  (m,  8H),  4.84  (s,  2H),  3.74-3.81  (m,  2H),  3.62-3.71  (m,  2H),  3.48-3.54  (m,  2H),  2.82  (s,  2H),  1.87-2.01  (m,  4H),  1.74-1.84  (m,  2H),  0.96-1.02  (m,  3H);  m/z  (APCI-pos)  M+1  =  523.2。
【０２４６】
（実施例148）
【０２４７】
【化３５】
2013502430.tif 000040
(1E,4E)-2-アミノ-8-(ベンジルオキシ)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-4-カルボン酸エチル
表題化合物を、これらの手順によって、4-(ベンジルオキシ)-1-メチル-2-ニトロベンゼンを使用して調製した。(E)-1-(4-ブロモ-2-ニトロスチリル)ピロリジンの調製:4-ブロモ-2-ニトロトルエン(100g,463mmol)、ピロリジン(46.2mL,565mmol)、およびN,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(75.6mL,565mmol)の溶液を、110℃で4時間還流した。この反応混合物を室温まで冷却し、そして減圧下で濃縮して、粗製(E)-1-(4-ブロモ-2-ニトロスチリル)ピロリジンを得、これをさらに精製せずに直接使用した。4-ブロモ-2-ニトロベンズアルデヒドの調製:過ヨウ素酸ナトリウム(298g,1.40mol)のTHF-H2O(4L,1:1)中の溶液に、0℃で、(E)-1-(4-ブロモ-2-ニトロスチリル)ピロリジン(138g,464mmol)を添加した。この混合物を15時間撹拌し、次いで濾過して、固体沈殿物を除去した。その濾液からのその水層を分離し、そしてEtOAc(4×200mL)で抽出した。合わせた有機層をH2O(2×200mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、粗製生成物を得、これをシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中5%のEtOAc)により精製した。(E)-2-(シアノメチル)-3-(3-ニトロ-4'-(ピロリジン-1-カルボニル)ビフェニル-4-イル)アクリル酸エチルの調製:3-ニトロ-4'-(ピロリジン-1-カルボニル)ビフェニル-4-カルバルデヒド(20.0g,61.7mmol)およびα-シアノメチルカルボエトキシエチリデントリフェニルホスホラン(26.3g,67.8mmol)の、トルエン(200mL)中の混合物を、2.5時間穏やかに還流させた。この反応混合物を室温まで冷却し、そして減圧下で濃縮して、粗製(E)-2-(シアノメチル)-3-(3-ニトロ-4'-(ピロリジン-1-カルボニル)ビフェニル-4-イル)アクリル酸エチルを得、これをさらに精製せずに直接使用した。(1E,4E)-2-アミノ-8-(4-(ピロリジン-1-カルボニル)フェニル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-4-カルボン酸エチルの調製:粗製(E)-2-(シアノメチル)-3-(3-ニトロ-4'-(ピロリジン-1-カルボニル)ビフェニル-4-イル)アクリル酸エチルのAcOH(650mL)中の溶液に、鉄(29.1g,521mmol)を室温で添加した。得られた混合物を85℃で4時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、そしてCH2Cl2(250mL)で希釈した。その固体を濾別し、そしてCH2Cl2(200mL)で洗浄した。その濾液を減圧下で濃縮して、粗製物質を得、これをCH2Cl2(250mL)で再度希釈した。この混合物に、塩基性(pH約9〜10)になるまで、飽和水性Na2CO3(約330mL)を激しく撹拌しながらゆっくりと添加した。得られた混合物を濾別し、そしてCH2Cl2(約250mL)で洗浄した。その水層を分離し、そしてCH2Cl2(2×150mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、そして濾過して粗製物質を得、これをEtOAc(70mL)で希釈した。この混合物を室温で16時間維持した。その懸濁物を濾過した。濾別した固体をEtOAc(100mL)で洗浄して、粗製生成物を得、これを少量のCH2Cl2で洗浄した。
【０２４８】
（実施例175）
【０２４９】
【化３６】
2013502430.tif 000041
(1E,4E)-2-アミノ-N-プロピル-N-(ピロリジン-2-イルメチル)-8-(4-(ピロリジン-1-カルボニル)フェニル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-4-カルボキサミド
工程A:ピロリジン-2-イルメタノールの調製:DL-プロリン(100g,869mmol)のMeOH(1500mL)中の溶液に、SOCl2を0℃でゆっくりと添加した。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮して、粗製物質を得、これをTHF(1700mL)に再度溶解した。この混合物に、LiAlH4(132g,3.47mol)を0℃で少しずつ添加した。得られた混合物を60℃で一晩加熱した。過剰なLiAlH4をKOHでクエンチした。この反応混合物を濾過し、そしてその固体をMeOH(1000mL)で洗浄した。合わせた有機層を乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得、これを蒸留により精製して、15.8g(18%)のピロリジン-2-イルメタノールを得た。
【０２５０】
工程B:2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの調製:ピロリジン-2-イルメタノール(505mg,4.99mmol)およびTEA(1.0g,9.9mmol)のCH2Cl2(5mL)中の溶液に、Boc2O(1.31g,6mmol)のCH2Cl2(10mL)中の溶液を添加した。この反応混合物を室温で3時間撹拌した。この反応混合物を水(100mL)でクエンチし、そしてCH2Cl2で抽出し、その有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得、これをシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(MeOH:CH2Cl2=1:100)により精製して、14.2g(48%)の2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルを得た。LCMS  ESI  (+)  m/z  202  (M+1)が検出された。
【０２５１】
工程C:2-((メチルスルホニルオキシ)メチル)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの調製:2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(1.0g,5.0mmol)およびTEA(1.0g,9.9mmol)のCH2Cl2(40mL)中の溶液に、MsCl(0.63g,5.5mmol)をゆっくりと添加した。この反応混合物を-20℃で30分間撹拌し、次いで水(60mL)を添加した。その水相を分離し、そしてCH2Cl2で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、粗製2-((メチルスルホニルオキシ)メチル)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルを得、これをさらに精製せずに直接使用した。
【０２５２】
工程D:2-((プロピルアミノ)メチル)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの調製:2-((メチルスルホニルオキシ)メチル)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(5.0g,18mmol)およびプロパン-1-アミン(20.0g,339mmol)のトルエン(50mL)中の溶液を、100℃で一晩加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、そして減圧下で濃縮して、粗製2-((プロピルアミノ)メチル)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルを得、これをさらに精製せずに直接使用した。LCMS  ESI  (+)  m/z  243  (M+1)が検出された。
【０２５３】
工程E:(1E,4E)-2-アミノ-N-プロピル-N-(ピロリジン-2-イルメチル)-8-(4-(ピロリジン-1-カルボニル)フェニル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-4-カルボキサミドの調製:表題化合物を、これらの手順によって、(1E,4E)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-8-(4-(ピロリジン-1-カルボニル)フェニル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-4-カルボン酸および2-((プロピルアミノ)メチル)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルを使用して調製した。(1E,4E)-4-(プロピルカルバモイル)-8-(4-(ピロリジン-1-カルボニル)フェニル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-2-イルカルバミン酸tert-ブチルの調製:(1E,4E)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-8-(4-(ピロリジン-1-カルボニル)フェニル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-4-カルボン酸(200mg,0.42mmol)、HOBt(114mg,0.84mmol)、およびEDCI(161mg,0.84mmol)の、DMF(5mL)中の混合物を、室温で1時間撹拌した。この混合物に、トリエチルアミン(0.12mL,0.84mmol)およびプロパン-1-アミン(0.043mL,0.53mmol)を室温で添加した。得られた溶液を、さらに2時間撹拌した。この反応混合物をEtOAc(5mL)で希釈し、そして飽和水性NH4Clで洗浄した。その水層を分離し、そしてEtOAc(3×5mL)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(5mL)、飽和水性NaHCO3(5mL)、およびブライン(5mL)で洗浄した。その有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、粗製(1E,4E)-4-(プロピルカルバモイル)-8-(4-(ピロリジン-1-カルボニル)フェニル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-2-イルカルバミン酸tert-ブチルを得、これをさらに精製せずに直接使用した。(1E,4E)-2-アミノ-N-(2-アミノ-2-オキソエチル)-N-プロピル-8-(4-(ピロリジン-1-カルボニル)フェニル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-4-カルボキサミドの調製:粗製(1E,4E)-4-((2-アミノ-2-オキソエチル)(プロピル)カルバモイル)-8-(4-(ピロリジン-1-カルボニル)フェニル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-2-イルカルバミン酸tert-ブチルの無水CH2Cl2(15mL)中の溶液に、HCl(気体)を4時間0℃で吹き込んだ。得られた混合物を室温まで温め、そしてこの反応が完了するまで撹拌した。この混合物に、飽和NaHCO3を0℃で添加した。その水層を分離し、そしてCH2Cl2で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、粗製化合物を得、これをシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(MeOH:CH2Cl2=1:50)により精製した。
【０２５４】
この場合、生成物をHCl塩として得た。MS  APCI  (+)  m/z  536  (M+1)が検出された;  1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3)  d  7.80  (s,  1H),  7.62-7.66  (m,  4H),  7.52  (d,  1H),  7.42  (d,  1H),  6.97  (s,  1H),  4.31  (br  s,  1H),  4.08  (br  s,  1H),  3.86  (br  s,  1H),  3.68  (t,  2H),  3.48  (br  s,  5H),  3.32  (m,  3H),  2.17  (br  s,  2H),  1.92-1.99  (m,  8H),  0.87  (t,  3H)。
【０２５５】
（実施例177）
【０２５６】
【化３７】
2013502430.tif 000042
(1E,4E)-2-アミノ-N-プロピル-8-(4-(ピロリジン-1-カルボニル)フェニル)-N-(3-スルファモイルプロピル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-4-カルボキサミド
MS  APCI  (+)  m/z  538  (M+1)が検出された;  1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.65  (d,  2H),  7.59  (d,  2H),  7.45  (s,  1H),  7.32  (d,  1H),  7.28  (d,  1H),  6.80  (s,  1H),  3.66  (t,  2H),  3.55  (t,  2H),  3.49  (t,  2H),  3.42  (br  s,  2H),  3.14  (br  s,  2H),  2.80  (s,  2H),  2.14  (br  s,  2H),  1.87-1.99  (m,  4H),  1.59-1.64  (m,  2H),  0.87  (t,  3H)。
【０２５７】
（実施例183）
【０２５８】
【化３８】
2013502430.tif 000043
(1E,4E)-2-アミノ-8-(5-(ヒドロキシメチル)ピリジン-3-イル)-N,N-ジプロピル-3H-ベンゾ[b]アゼピン-4-カルボキサミド
表題化合物を、これらの手順によって、(1E,4E)-8-ブロモ-4-(ジプロピルカルバモイル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-2-イルカルバミン酸tert-ブチルおよび3-((tert-ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)フェニルボロン酸を使用して調製した。この場合、塩基としてCs2CO3を使用したこと以外は、3-ニトロ-4'-(ピロリジン-1-カルボニル)ビフェニル-4-カルバルデヒドの調製:4-ブロモ-2-ニトロベンズアルデヒド(20.2g,87.9mmol)、4-(ピロリジン-1-カルボニル)フェニルボロン酸(21.2g,96.7mmol)、およびPd(PPh3)4(508mg,0.440mmol)のトルエン(200mL)中の溶液に、室温で、EtOH(40mL)を添加し、続いてNa2CO3(70.0mL,140mmol,2M水溶液)を添加した。得られた混合物を100℃で18時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、そしてその有機層を分離した。その水層をEtOAc(300mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(500mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得、これを、同じ反応規模でのさらなる実施から得られた粗製物質の別のバッチと合わせた。合わせた粗製物質をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2〜CH2Cl2中1%のMeOH)により精製して、51g(90%)の3-ニトロ-4'-(ピロリジン-1-カルボニル)ビフェニル-4-カルバルデヒドを得た。(1E,4E)-4-(ジプロピルカルバモイル)-8-(4-((R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボニル)フェニル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-2-イルカルバミン酸tert-ブチルの調製:(1E,4E)-8-(4-((R)-3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)ピロリジン-1-カルボニル)フェニル)-4-(ジプロピルカルバモイル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-2-イルカルバミン酸tert-ブチル(225mg,0.327mmol)のTHF(4mL)中の溶液に、0℃で、TBAFの溶液(0.34mL,0.34mmol,THF中1Mの溶液)を添加した。得られた混合物を室温まで温め、そして1.5時間撹拌した。この反応混合物をEtOAcで希釈し、そしてブライン(2回)で洗浄した。その有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、粗製(1E,4E)-4-(ジプロピルカルバモイル)-8-(4-((R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボニル)フェニル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-2-イルカルバミン酸tert-ブチルを得、これをさらに精製せずに直接使用した。(1E,4E)-2-アミノ-N-(2-アミノ-2-オキソエチル)-N-プロピル-8-(4-(ピロリジン-1-カルボニル)フェニル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-4-カルボキサミドの調製:粗製(1E,4E)-4-((2-アミノ-2-オキソエチル)(プロピル)カルバモイル)-8-(4-(ピロリジン-1-カルボニル)フェニル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-2-イルカルバミン酸tert-ブチルの無水CH2Cl2(15mL)中の溶液に、HCl(気体)を4時間0℃で吹き込んだ。得られた混合物を室温まで温め、そしてこの反応が完了するまで撹拌した。この混合物に、飽和NaHCO3を0℃で添加した。その水層を分離し、そしてCH2Cl2で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、粗製化合物を得、これをシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(MeOH:CH2Cl2=1:50)により精製した。
【０２５９】
MS  APCI  (+)  m/z  393  (M+1)が検出された;  1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  8.77  (d,  1H),  8.55  (d,  1H),  7.95  (s,  1H),  7.41  (d,  1H),  7.36  (d,  1H),  7.25-7.28  (m,  1H),  6.82  (s,  1H),  4.80  (s,  2H),  3.47  (br  s,  4H),  2.80  (s,  2H),  1.63-1.72  (m,  4H),  0.94  (t,  6H)。
【０２６０】
（実施例184）
【０２６１】
【化３９】
2013502430.tif 000044
(1E,4E)-2-アミノ-8-(3-モルホリノプロピル)-N,N-ジプロピル-3H-ベンゾ[b]アゼピン-4-カルボキサミド
工程A:4-(3-(9-ボラビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)プロピル)モルホリンの調製:4-アリルモルホリン(2.54g,20mmol)のTHF(40mL)中の溶液に、9-BBN(2.44g,10mmol)を添加した。この反応混合物を、この反応が完了するまで還流した。室温まで冷却した後に、この混合物を減圧下で濃縮して、粗製4-(3-(9-ボラビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)プロピル)モルホリンを得、これをさらに精製せずに直接使用した。LCMS  ESI  (+)  m/z  250  (M+1)が検出された。
【０２６２】
工程B:(1E,4E)-2-アミノ-8-(3-モルホリノプロピル)-N,N-ジプロピル-3H-ベンゾ[b]アゼピン-4-カルボキサミドの調製:表題化合物を、これらの手順によって、(1E,4E)-8-ブロモ-4-(ジプロピルカルバモイル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-2-イルカルバミン酸tert-ブチルおよび4-(3-(9-ボラビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)プロピル)モルホリンを使用して調製した。この場合、共溶媒のEtOH/トルエン/水(2:1:1)および塩基としてのCs2CO3を使用したことを除いて、3-ニトロ-4'-(ピロリジン-1-カルボニル)ビフェニル-4-カルバルデヒドの調製:4-ブロモ-2-ニトロベンズアルデヒド(20.2g,87.9mmol)、4-(ピロリジン-1-カルボニル)フェニルボロン酸(21.2g,96.7mmol)、およびPd(PPh3)4(508mg,0.440mmol)のトルエン(200mL)中の溶液に、室温でEtOH(40mL)を添加し、続いてNa2CO3(70.0mL,140mmol,2M水溶液)を添加した。得られた混合物を100℃で18時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、そしてその有機層を分離した。その水層をEtOAc(300mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(500mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得、これを、同じ反応規模でのさらなる実施から得られた粗製物質の別のバッチと合わせた。合わせた粗製物質をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2〜CH2Cl2中1%のMeOH)により精製した。(1E,4E)-2-アミノ-N-(2-アミノ-2-オキソエチル)-N-プロピル-8-(4-(ピロリジン-1-カルボニル)フェニル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-4-カルボキサミドの調製:粗製(1E,4E)-4-((2-アミノ-2-オキソエチル)(プロピル)カルバモイル)-8-(4-(ピロリジン-1-カルボニル)フェニル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-2-イルカルバミン酸tert-ブチルの無水CH2Cl2(15mL)中の溶液に、HCl(気体)を4時間0℃で吹き込んだ。得られた混合物を室温まで温め、そしてこの反応が完了するまで撹拌した。この混合物に、飽和NaHCO3を0℃で添加した。その水層を分離し、そしてCH2Cl2で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、粗製化合物を得、これをシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(MeOH:CH2Cl2=1:50)により精製した。
【０２６３】
MS  APCI  (+)  m/z  413  (M+1)が検出された;  1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.20  (d,  1H),  7.07  (br  s,  1H),  6.90  (dd,  1H),  6.78  (s,  1H),  3.72  (t,  4H),  3.45  (br  s,  4H),  2.76  (s,  2H),  2.67  (t,  2H),  2.43  (br  s,  4H),  2.38  (t,  2H),  1.81-1.89  (m,  2H),  1.60-1.70  (m,  4H),  0.92  (t,  6H)。
【０２６４】
（実施例185）
【０２６５】
【化４０】
2013502430.tif 000045
(1E,4E)-2-アミノ-8-(ベンジルオキシ)-N,N-ジプロピル-3H-ベンゾ[b]アゼピン-4-カルボキサミド
表題化合物を、これらの手順によって、(1E,4E)-2-アミノ-8-(ベンジルオキシ)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-4-カルボン酸エチルおよびジプロピルアミンを使用して調製した。(1E,4E)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-8-(4-(ピロリジン-1-カルボニル)フェニル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-4-カルボン酸エチルの調製:(1E,4E)-2-アミノ-8-(4-(ピロリジン-1-カルボニル)フェニル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-4-カルボン酸エチル(9.60g,23.8mmol)のCH2Cl2(100mL)中の混合物に、Boc2O(5.97mg,27.4mmol)を室温で添加した。この反応混合物を3日間撹拌した。得られた混合物を飽和水性NaHCO3およびブラインで洗浄した。その有機層を分離し、そしてMgSO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、12.7gの粗製(1E,4E)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-8-(4-(ピロリジン-1-カルボニル)フェニル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-4-カルボン酸エチルを得、これをさらに精製せずに直接使用した。(1E,4E)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-8-(4-(ピロリジン-1-カルボニル)フェニル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-4-カルボン酸の調製:(1E,4E)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-8-(4-(ピロリジン-1-カルボニル)フェニル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-4-カルボン酸エチル(12.0g,23.8mmol)のTHF-EtOH(60mL/60mL)中の溶液に、4Nの水性LiOH(23.8mL,95.3mmol)を0℃で添加した。この反応混合物を室温まで温め、そして21時間撹拌した。さらに6mLの4Nの水性LiOHを、21時間後および24時間後に２回添加した。さらに6時間撹拌した後に、得られた混合物を減圧下で濃縮して、粗製物質を得、これを水(50mL)で希釈し、そして1Nの水性リン酸(約450mL)で約3.5のpHまで酸性化した。約250mLのCH2Cl2を酸性化中に添加して、粗製生成物を粘着性懸濁物から抽出した。酸性化中に形成された固体を、セライトを詰めたガラスフィルタを使用して濾別した。その水層を分離し、そしてCH2Cl2(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、粗製(1E,4E)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-8-(4-(ピロリジン-1-カルボニル)フェニル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-4-カルボン酸を得、これをさらに精製せずに直接使用した。(1E,4E)-4-(プロピルカルバモイル)-8-(4-(ピロリジン-1-カルボニル)フェニル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-2-イルカルバミン酸tert-ブチルの調製:(1E,4E)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-8-(4-(ピロリジン-1-カルボニル)フェニル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-4-カルボン酸(200mg,0.42mmol)、HOBt(114mg,0.84mmol)、およびEDCI(161mg,0.84mmol)のDMF(5mL)中の混合物を、室温で1時間撹拌した。この混合物に、トリエチルアミン(0.12mL,0.84mmol)およびプロパン-1-アミン(0.043mL,0.53mmol)を室温で添加した。得られた溶液を、さらに2時間撹拌した。この反応混合物をEtOAc(5mL)で希釈し、そして飽和水性NH4Clで洗浄した。その水層を分離し、そしてEtOAc(3×5mL)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(5mL)、飽和水性NaHCO3(5mL)、およびブライン(5mL)で洗浄した。その有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、粗製(1E,4E)-4-(プロピルカルバモイル)-8-(4-(ピロリジン-1-カルボニル)フェニル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-2-イルカルバミン酸tert-ブチルを得、これをさらに精製せずに直接使用した。(1E,4E)-2-アミノ-N-(2-アミノ-2-オキソエチル)-N-プロピル-8-(4-(ピロリジン-1-カルボニル)フェニル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-4-カルボキサミドの調製:粗製(1E,4E)-4-((2-アミノ-2-オキソエチル)(プロピル)カルバモイル)-8-(4-(ピロリジン-1-カルボ��ル)フェニル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-2-イルカルバミン酸tert-ブチルの無水CH2Cl2(15mL)中の溶液に、HCl(気体)を4時間0℃で吹き込んだ。得られた混合物を室温まで温め、そしてこの反応が完了するまで撹拌した。この混合物に、飽和NaHCO3を0℃で添加した。その水層を分離し、そしてCH2Cl2で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、粗製化合物を得、これをシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(MeOH:CH2Cl2=1:50)により精製した。
【０２６６】
MS  APCI  (+)  m/z  392  (M+1)が検出された;  1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.44-7.46  (m,  2H),  7.37-7.41  (m,  2H),  7.31-7.34  (m,  1H),  7.19  (d,  1H),  6.83  (d,  1H),  6.73-6.76  (m,  2H),  5.10  (s,  2H),  3.45  (br  s,  4H),  2.77  (s,  2H),  1.60-1.70  (m,  4H),  0.92  (t,  6H)。
【０２６７】
（実施例191）
【０２６８】
【化４１】
2013502430.tif 000046
2-(4-((1E,4E)-2-アミノ-4-(ジプロピルカルバモイル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-8-イル)フェニル)酢酸
工程A:2-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)酢酸ベンジル(41%)を、以下に記載される実施例192の工程Aに従って、ベンジルアルコールをエタノールの代わりに用いて調製した。
【０２６９】
工程B:2-(4-((1E,4E)-2-アミノ-4-(ジプロピルカルバモイル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-8-イル)フェニル)酢酸ベンジル(33%)を、以下のように、2-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)酢酸ベンジルを4-(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸の代わりに用いて調製した。(1E,4E)-2-アミノ-8-ブロモ-N,N-ジプロピル-3H-ベンゾ[b]アゼピン-4-カルボキサミド(75.0mg,0.206mmol)、4-(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸(55.6mg,0.309mmol）、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(23.8mg,0.021mmol)、2M水性炭酸カリウム(0.309ml,0.618mmol)を、2mlのアセトニトリル中でマイクロ波反応バイアル中で合わせた。この混合物をマイクロ波中100℃で30分間加熱した。次いで、この混合物をEtOAcで希釈し、ブラインで２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。次いで、分取用薄層クロマトグラフィー(2mm×0.5mmのプレート,7%  MeOH/DCM)を使用した。m/z  (APCI-pos)  M+1  =  510.3。
【０２７０】
工程C:2-(4-((1E,4E)-2-アミノ-4-(ジプロピルカルバモイル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-8-イル)フェニル)酢酸(28%)を、以下のように、2-(4-((1E,4E)-2-アミノ-4-(ジプロピルカルバモイル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-8-イル)フェニル)酢酸ベンジルを4-((1E,4E)-2-アミノ-4-(ジプロピルカルバモイル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-8-イル)安息香酸ベンジルの代わりに用いて調製した。4-((1E,4E)-2-アミノ-4-(ジプロピルカルバモイル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-8-イル)安息香酸ベンジル(0.025g,0.0504mmol)を1mlのメタノールに懸濁させ、、そして25mgの10%  Pd/C(Degussa型)を添加し、そしてこの混合物を、水素のバルーン下で１時間水素化した。次いで、この混合物をGF/F濾紙で濾過し、そしてその濾液を濃縮した。m/z  (APCI-pos)  M+1  =  420.2。
【０２７１】
（実施例192）
【０２７２】
【化４２】
2013502430.tif 000047
2-(4-((1E,4E)-2-アミノ-4-(ジプロピルカルバモイル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-8-イル)フェニル)酢酸エチル
工程A:2-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)酢酸(0.18mg,0.67mmol)を乾燥THF(7ml)に溶解した。この溶液にエタノール(0.037ml,0.81mmol)および樹脂に結合したトリフェニルホスフィン(0.93g,2.014mmol,2.16mmol/g)を添加した。この混合物を室温で20分間、穏やかに撹拌した。次いで、ジイソプロピルアジドジカルボキシレート(0.34ml,1.68mmol)を添加し、そしてこの混合物を室温で１時間撹拌し、次いで濾過し、そしてその樹脂をEtOAcで数回洗浄した。その濾液を濃縮し、そして得られた物質をFlash  40  Biotage(40Mカートリッジ,30%  EtOAc/ヘキサン)により精製して、137mg(70%)の2-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)酢酸エチルを橙色油状物として得た。
【０２７３】
工程B:2-(4-((1E,4E)-2-アミノ-4-(ジプロピルカルバモイル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-8-イル)フェニル)酢酸エチル(20%)を、以下のように、2-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)酢酸エチルを4-(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸の代わりに用いて調製した。(1E,4E)-2-アミノ-8-ブロモ-N,N-ジプロピル-3H-ベンゾ[b]アゼピン-4-カルボキサミド(75.0mg,0.206mmol)、4-(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸(55.6mg,0.309mmol）、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(23.8mg,0.021mmol)、2M水性炭酸カリウム(0.309ml,0.618mmol)を、2mlのアセトニトリル中でマイクロ波反応バイアル中で合わせた。この混合物をマイクロ波中100℃で30分間加熱した。次いで、この混合物をEtOAcで希釈し、ブラインで２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。次いで、分取用薄層クロマトグラフィー(2mm×0.5mmのプレート,7%  MeOH/DCM)を使用した。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.59-7.65  (m,  2H),  7.48-7.53  (m,  1H),  7.30-7.39  (m,  4H),  6.84  (s,  1H),  5.50  (非常に幅広のs,  1H),  4.14-4.23  (m,  2H),  3.66  (s,  2H),  3.38  -3.52  (m,  4H),  2.86  (m,  2H),  1.59-1.72  (m,  4H),  1.22-1.32  (m,  3H),  0.88-0.97  (m,  6H);  m/z  (APCI-pos)  M+1  =  448.2。
【０２７４】
（実施例193）
【０２７５】
【化４３】
2013502430.tif 000048
3-(4-((1E,4E)-2-アミノ-4-(ジプロピルカルバモイル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-8-イル)フェニル)プロパン酸エチル
工程A:3-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)プロパン酸エチル(24%)を、上記実施例192の工程Aに従って、3-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)プロパン酸を2-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)酢酸の代わりに用いて調製した。
【０２７６】
工程B:3-(4-((1E,4E)-2-アミノ-4-(ジプロピルカルバモイル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-8-イル)フェニル)プロパン酸エチル(27%)を、以下のように、3-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)プロパン酸エチルを4-(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸の代わりに用いて調製した。(1E,4E)-2-アミノ-8-ブロモ-N,N-ジプロピル-3H-ベンゾ[b]アゼピン-4-カルボキサミド(75.0mg,0.206mmol)、4-(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸(55.6mg,0.309mmol）、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(23.8mg,0.021mmol)、2M水性炭酸カリウム(0.309ml,0.618mmol)を、2mlのアセトニトリル中でマイクロ波反応バイアル中で合わせた。この混合物をマイクロ波中100℃で30分間加熱した。次いで、この混合物をEtOAcで希釈し、ブラインで２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。次いで、分取用薄層クロマトグラフィー(2mm×0.5mmのプレート,7%  MeOH/DCM)を使用した。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.57-7.60  (m,  2H),  7.49-7.51  (m,  1H),  7.25-7.35  (m,  4H),  6.84  (s,  1H),  5.22  (非常に幅広のsinglet,  1H),  4.11-4.17  (m,  2H),  3.41-3.51  (m,  4H),  2.95-3.04  (m,  2H),  2.83  (s,  2H),  2.64-2.69  (m,  2H),  1.58-1.72  (m,  4H),  1.20-1.30  (m,  3H),  0.88-0.99  (m,  6H);    m/z  (APCI-pos)  M+1  =  462.3。
【０２７７】
（実施例196）
【０２７８】
【化４４】
2013502430.tif 000049
2-(4-((1E,4E)-2-アミノ-4-(ジプロピルカルバモイル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-8-イル)フェノキシ)酢酸
工程A:(1E,4E)-2-アミノ-8-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)-N,N-ジプロピル-3H-ベンゾ[b]アゼピン-4-カルボキサミド(36%)を、以下のように、4-(ベンジルオキシ)フェニルボロン酸を4-(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸の代わりに用いて調製した。(1E,4E)-2-アミノ-8-ブロモ-N,N-ジプロピル-3H-ベンゾ[b]アゼピン-4-カルボキサミド(75.0mg,0.206mmol)、4-(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸(55.6mg,0.309mmol）、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(23.8mg,0.021mmol)、2M水性炭酸カリウム(0.309ml,0.618mmol)を、2mlのアセトニトリル中でマイクロ波反応バイアル中で合わせた。この混合物をマイクロ波中100℃で30分間加熱した。次いで、この混合物をEtOAcで希釈し、ブラインで２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。次いで、分取用薄層クロマトグラフィー(2mm×0.5mmのプレート,7%  MeOH/DCM)を使用した。m/z  (APCI-pos)  M+1  =  468.2。
【０２７９】
工程B:(1E,4E)-2-アミノ-8-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)-N,N-ジプロピル-3H-ベンゾ[b]アゼピン-4-カルボキサミド(0.100g,0.214mmol)、ジ-tert-ブチル-ジカーボネート(0.117g,0.535mmol)、およびジメチルアミノピリジン(0.026g,0.214mmol)を3mlの乾燥ジクロロメタン中で合わせ、そして室温で16時間撹拌した。次いで、この混合物をFlash  40  Biotageカラム(40M,3:1  ヘキサン:EtOAc)に直接入れて、0.056g(40%)の生成物を得た。m/z  (APCI-pos)  M+1  =  667.9。
【０２８０】
工程C:工程Bからの生成物(0.050g,0.075mmol)を1mlのEtOAcに溶解し、そして0.050gの10%  Pd/Cを添加した。この混合物を、水素のバルーン下で1時間水素化した。さらに0.050gの触媒を添加し、そしてこの混合物をさらに1.5時間水素化し、次いでGF/F紙で濾過した。その濾液を減圧下で濃縮して、37mg(87%)の生成物を得た。m/z  (APCI-pos)  M+1  =  577.9。
【０２８１】
工程D:工程Cからの生成物(0.030g,0.519mmol)を1mlの乾燥DMFに溶解した。これに炭酸セシウム(0.051g,0.156mmol)およびベンジル-2-ブロモアセテート(0.012ml,0.078mmol)を添加し、そしてこの混合物を室温で16時間撹拌した。次いで、この反応混合物をEtOAcで希釈し、ブラインで数回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。次いで、得られた残渣を1mlのジクロロメタンに溶解し、次いで1mlのTFAを添加した。1時間後、この混合物を減圧下で濃縮し、そして得られた残渣を濃水酸化アンモニウムおよび水で中和し、ジクロロメタンで抽出し、抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。分取用薄層クロマトグラフィー(2mm×0.5mmのプレート,7%  MeOH/DCM)により、0.015g(55%)の2-(4-((1E,4E)-2-アミノ-4-(ジプロピルカルバモイル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-8-イル)フェノキシ)酢酸ベンジルを得た。m/z  (APCI-pos)  M+1  =  526.2。
【０２８２】
工程E:2-(4-((1E,4E)-2-アミノ-4-(ジプロピルカルバモイル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-8-イル)フェノキシ)酢酸(46%)を、以下のように、2-(4-((1E,4E)-2-アミノ-4-(ジプロピルカルバモイル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-8-イル)フェノキシ)酢酸ベンジルを4-((1E,4E)-2-アミノ-4-(ジプロピルカルバモイル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-8-イル)安息香酸ベンジルの代わりに用いて調製した。4-((1E,4E)-2-アミノ-4-(ジプロピルカルバモイル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-8-イル)安息香酸ベンジル(0.025g,0.0504mmol)を1mlのメタノールに懸濁させ、そして25mgの10%  Pd/C(Degussa型)を添加し、そしてこの混合物を、水素のバルーン下で１時間水素化した。次いで、この混合物をGF/F濾紙で濾過し、そしてその濾液を濃縮した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.48-7.56  (m,  2H),  7.33-7.42  (m,  1H),  7.21-7.30  (m,  3H),  6.93-7.00  (m,  3H),  6.77  (s,  1H),  4.43  (s,  2H),  2.87  (s,  2H),  1.45-1.61  (m,  4H),  0.74-0.92  (m,  6H);  m/z  (APCI-neg)  M-1  =  434.0。
【０２８３】
（実施例197）
【０２８４】
【化４５】
2013502430.tif 000050
2-(4-((1E,4E)-2-アミノ-4-(ジプロピルカルバモイル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-8-イル)フェノキシ)酢酸エチル
工程A:2-(4-((1E,4E)-2-アミノ-4-(ジプロピルカルバモイル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-8-イル)フェノキシ)酢酸エチル(21%)を、以下のように、2-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノキシ)酢酸エチルを4-(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸の代わりに用いて調製した。(1E,4E)-2-アミノ-8-ブロモ-N,N-ジプロピル-3H-ベンゾ[b]アゼピン-4-カルボキサミド(75.0mg,0.206mmol)、4-(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸(55.6mg,0.309mmol）、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(23.8mg,0.021mmol)、2M水性炭酸カリウム(0.309ml,0.618mmol)を、2mlのアセトニトリル中でマイクロ波反応バイアル中で合わせた。この混合物をマイクロ波中100℃で30分間加熱した。次いで、この混合物をEtOAcで希釈し、ブラインで２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。次いで、分取用薄層クロマトグラフィー(2mm×0.5mmのプレート,7%  MeOH/DCM)を使用した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.58-7.63  (m,  2H),  7.33-7.37  (m,  1H),  7.19-7.26  (m,  2H),  6.98-7.03  (m,  2H),  6.75  (s,  1H),  4.82  (s,  2H),  4.15-4.22  (m,  2H),  3.25-3.34  (m,  4H),  2.76  (s,  2H),  1.50-1.61  (m,  4H),  1.19-1.26  (m,  3H),  0.73-0.90  (m,  6H);    m/z  (APCI-pos)  M+1  =  464.3。
【０２８５】
（実施例198）
【０２８６】
【化４６】
2013502430.tif 000051
(1E,4E)-2-アミノ-8-(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)-N,N-ジプロピル-3H-ベンゾ[b]アゼピン-4-カルボキサミド
工程A:5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)イソベンゾフラン-1(3H)-オン(57%)を、以下に記載される実施例224/225の工程Cに従って調製した。
【０２８７】
工程B:(1E,4E)-2-アミノ-8-(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)-N,N-ジプロピル-3H-ベンゾ[b]アゼピン-4-カルボキサミドを、以下のように、5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)イソベンゾフラン-1(3H)-オンを4-(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸の代わりに用いて調製した。(1E,4E)-2-アミノ-8-ブロモ-N,N-ジプロピル-3H-ベンゾ[b]アゼピン-4-カルボキサミド(75.0mg,0.206mmol)、4-(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸(55.6mg,0.309mmol）、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(23.8mg,0.021mmol)、2M水性炭酸カリウム(0.309ml,0.618mmol)を、2mlのアセトニトリル中でマイクロ波反応バイアル中で合わせた。この混合物をマイクロ波中100℃で30分間加熱した。次いで、この混合物をEtOAcで希釈し、ブラインで２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。次いで、分取用薄層クロマトグラフィー(2mm×0.5mmのプレート,7%  MeOH/DCM)を使用した。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.96-8.00  (m,  1H),  7.78-7.82  (m,  1H),  7.72-7.74  (m,  1H),  7.52-7.55  (m,  1H),  7.38-7.42  (m,  1H),  7.30-7.35  (m,  1H),  6.85  (s,  1H),  5.37  (s,  2H),  3.60-3.71  (m,  2H),  3.39-3.53  (m,  4H),  2.85  (m,  2H),  1.59-1.75  (m,  4H),  0.90-0.99  (m,  6H);  m/z  (APCI-pos)  M+1  =  418.2。
【０２８８】
（実施例199）
【０２８９】
【化４７】
2013502430.tif 000052
(1E,4E)-2-アミノ-8-(5-(ヒドロキシメチル)ピリジン-3-イル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-4-カルボン酸エチル
表題化合物を、これらの手順によって、(1E,4E)-8-ブロモ-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-4-カルボン酸エチルおよび3-((tert-ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)フェニルボロン酸を使用して調製した。この場合、Cs2CO3を使用したこと以外は、3-ニトロ-4'-(ピロリジン-1-カルボニル)ビフェニル-4-カルバルデヒドの調製:4-ブロモ-2-ニトロベンズアルデヒド(20.2g,87.9mmol)、4-(ピロリジン-1-カルボニル)フェニルボロン酸(21.2g,96.7mmol)、およびPd(PPh3)4(508mg,0.440mmol)のトルエン(200mL)中の溶液に、室温でEtOH(40mL)を添加し、続いてNa2CO3(70.0mL,140mmol,2M水溶液)を添加した。得られた混合物を100℃で18時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、そしてその有機層を分離した。その水層をEtOAc(300mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(500mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得、これを、同じ反応規模でのさらなる実施から得られた粗製物質の別のバッチと合わせた。合わせた粗製物質をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2〜CH2Cl2中1%のMeOH)により精製した。(1E,4E)-4-(ジプロピルカルバモイル)-8-(4-((R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボニル)フェニル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-2-イルカルバミン酸tert-ブチルの調製:(1E,4E)-8-(4-((R)-3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)ピロリジン-1-カルボニル)フェニル)-4-(ジプロピルカルバモイル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-2-イルカルバミン酸tert-ブチル(225mg,0.327mmol)のTHF(4mL)中の溶液に、0℃でTBAFの溶液(0.34mL,0.34mmol,THF中1Mの溶液)を添加した。得られた混合物を室温まで温め、そして1.5時間撹拌した。この反応混合物をEtOAcで希釈し、そしてブライン(2回)で洗浄した。その有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、粗製(1E,4E)-4-(ジプロピルカルバモイル)-8-(4-((R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボニル)フェニル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-2-イルカルバミン酸tert-ブチルを得、これをさらに精製せずに直接使用した。(1E,4E)-2-アミノ-N-(2-アミノ-2-オキソエチル)-N-プロピル-8-(4-(ピロリジン-1-カルボニル)フェニル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-4-カルボキサミドの調製:粗製(1E,4E)-4-((2-アミノ-2-オキソエチル)(プロピル)カルバモイル)-8-(4-(ピロリジン-1-カルボニル)フェニル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-2-イルカルバミン酸tert-ブチルの無水CH2Cl2(15mL)中の溶液に、HCl(気体)を4時間0℃で吹き込んだ。得られた混合物を室温まで温め、そしてこの反応が完了するまで撹拌した。この混合物に、飽和NaHCO3を0℃で添加した。その水層を分離し、そしてCH2Cl2で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、粗製化合物を得、これをシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(MeOH:CH2Cl2=1:50)により精製した。
【０２９０】
MS  APCI  (+)  m/z  338  (M+1)が検出された;  1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  8.78  (s,  1H),  8.57  (s,  1H),  7.96  (s,  1H),  7.84  (s,  1H),  7.49  (d,  1H),  7.42  (s,  1H),  7.31  (d,  1H),  4.80  (s,  2H),  4.33  (q,  2H),  3.00  (s,  2H),  1.40  (t,  3H)。
【０２９１】
（実施例200）
【０２９２】
【化４８】
2013502430.tif 000053
(1E,4E)-2-アミノ-8-(3-モルホリノプロピル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-4-カルボン酸エチル
表題化合物を、これらの手順によって、(1E,4E)-8-ブロモ-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-4-カルボン酸エチルおよび4-(3-(9-ボラビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)プロピル)モルホリンを使用して調製した。この場合には共溶媒のEtOH/トルエン/水(2:1:1)およびCs2CO3を使用したこと以外は、3-ニトロ-4'-(ピロリジン-1-カルボニル)ビフェニル-4-カルバルデヒドの調製:4-ブロモ-2-ニトロベンズアルデヒド(20.2g,87.9mmol)、4-(ピロリジン-1-カルボニル)フェニルボロン酸(21.2g,96.7mmol)、およびPd(PPh3)4(508mg,0.440mmol)のトルエン(200mL)中の溶液に、室温でEtOH(40mL)を添加し、続いてNa2CO3(70.0mL,140mmol,2M水溶液)を添加した。得られた混合物を100℃で18時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、そしてその有機層を分離した。その水層をEtOAc(300mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(500mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得、これを、同じ反応規模でのさらなる実施から得られた粗製物質の別のバッチと合わせた。合わせた粗製物質をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2〜CH2Cl2中1%のMeOH)により精製した。(1E,4E)-2-アミノ-N-(2-アミノ-2-オキソエチル)-N-プロピル-8-(4-(ピロリジン-1-カルボニル)フェニル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-4-カルボキサミドの調製:粗製(1E,4E)-4-((2-アミノ-2-オキソエチル)(プロピル)カルバモイル)-8-(4-(ピロリジン-1-カルボニル)フェニル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-2-イルカルバミン酸tert-ブチルの無水CH2Cl2(15mL)中の溶液に、HCl(気体)を4時間0℃で吹き込んだ。得られた混合物を室温まで温め、そしてこの反応が完了するまで撹拌した。この混合物に、飽和NaHCO3を0℃で添加した。その水層を分離し、そしてCH2Cl2で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、粗製化合物を得、これをシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(MeOH:CH2Cl2=1:50)により精製した。
【０２９３】
MS  APCI  (+)  m/z  358  (M+1)が検出された;  1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.78  (s,  1H),  7.30  (d,  1H),  7.06  (s,  1H),  6.92  (d,  1H),  4.30  (q,  2H),  3.72  (t,  4H),  2.94  (s,  2H),  2.67  (t,  2H),  2.43  (br  s,  4H),  2.38  (t,  2H),  1.81-1.89  (m,  2H),  1.37  (t,  3H)。
【０２９４】
（実施例201）
【０２９５】
【化４９】
2013502430.tif 000054
4-(4-((1E,4E)-2-アミノ-4-(ジプロピルカルバモイル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-8-イル)ベンズアミド)ブタン酸ベンジル
工程A:4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンズアミド)ブタン酸ベンジルの調製:表題化合物を、これらの手順によって、4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)安息香酸およびベンジル4-アミノブタノエート4-メチルベンゼンスルホネートを使用して調製した。(1E,4E)-4-(プロピルカルバモイル)-8-(4-(ピロリジン-1-カルボニル)フェニル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-2-イルカルバミン酸tert-ブチルの調製:(1E,4E)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-8-(4-(ピロリジン-1-カルボニル)フェニル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-4-カルボン酸(200mg,0.42mmol)、HOBt(114mg,0.84mmol)、およびEDCI(161mg,0.84mmol)のDMF(5mL)中の混合物を、室温で1時間撹拌した。この混合物に、トリエチルアミン(0.12mL,0.84mmol)およびプロパン-1-アミン(0.043mL,0.53mmol)を室温で添加した。得られた溶液を、さらに2時間撹拌した。この反応混合物をEtOAc(5mL)で希釈し、そして飽和水性NH4Clで洗浄した。その水層を分離し、そしてEtOAc(3×5mL)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(5mL)、飽和水性NaHCO3(5mL)、およびブライン(5mL)で洗浄した。その有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、粗製(1E,4E)-4-(プロピルカルバモイル)-8-(4-(ピロリジン-1-カルボニル)フェニル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-2-イルカルバミン酸tert-ブチルを得、これをさらに精製せずに直接使用した。MS  APCI  (+)  m/z  424  (M+1)が検出された。
【０２９６】
工程B:4-(4-((1E,4E)-2-アミノ-4-(ジプロピルカルバモイル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-8-イル)ベンズアミド)ブタン酸ベンジルの調製:表題化合物を、これらの手順によって、(1E,4E)-8-ブロモ-4-(ジプロピルカルバモイル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-2-イルカルバミン酸tert-ブチルおよび4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンズアミド)ブタン酸ベンジルを使用して調製した。この場合には共溶媒のMeCN-水(1.5:1)を使用したこと以外は、(1E,4E)-8-(4-(ジメチルカルバモイル)フェニル)-4-(ジプロピルカルバモイル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-2-イルカルバミン酸tert-ブチルの調製:50mLの丸底フラスコ中のNa2CO3(129mg,1.214mmol)に、水(3.7mL)を添加し、N2を10分間吹き込んだ。この混合物に、EtOH(4.9mL)中の(1E,4E)-8-ブロモ-4-(ジプロピルカルバモイル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-2-イルカルバミン酸tert-ブチル(200mg,0.40mmol)を室温で添加した。得られた混合物にN2を10分間吹き込んだ。Pd(OAc)2(9.3mg,0.040mmol)および4,4'-(フェニルホスフィニデン)ビスベンゼンスルホン酸二カルシウム水和物(45mg,0.081mmol)を添加した。得られた混合物を、N2を吹き込みながら65℃まで温めた。この混合物に、4-(ジメチルカルバモイル)フェニルボロン酸(97mg,0.49mmol)のEtOH(0.6mL)中の溶液を添加した。得られた混合物を65℃で1時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得、これを水(5mL)およびEtOAc(10mL)で希釈した。この混合物を、GF/Fフィルタで濾過した。その水層を分離し、そしてEtOAc(10mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、粗製生成物を得、これをシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2〜CH2Cl2中2%のMeOH)により精製した。(1E,4E)-2-アミノ-N-プロピル-8-(4-(ピロリジン-1-カルボニル)フェニル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-4-カルボキサミドの調製:(1E,4E)-4-(プロピルカルバモイル)-8-(4-(ピロリジン-1-カルボニル)フェニル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-2-イルカルバミン酸tert-ブチル(450mg,0.87mmol)のCH2Cl2(5mL)中の溶液に、2,2,2-トリフルオロ酢酸(1.36mL,17.4mmol)を0℃で添加した。この反応混合物を室温まで温め、そして2時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮して、粗製物質を得、これをCH2Cl2(10mL)および飽和水性NaHCO3(15mL)で再度希釈した。得られた混合物を、室温で30分間撹拌した。その水層を分離し、そしてCH2Cl2(1×10mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和水性NaHCO3(2×10mL)およびブライン(1×10mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、再度粗製物質を得、これをシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2中1%〜5%のMeOH,勾配)により精製した。
【０２９７】
MS  APCI  (+)  m/z  581  (M+1)が検出された;  1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.82-7.84  (m,  2H),  7.70-7.72  (m,  2H),  7.51  (d,  1H),  7.30-7.38  (m,  7H),  6.83  (s,  1H),  6.53  (t,  1H),  5.13  (s,  2H),  3.54  (q,  2H),  3.47  (br  s,  4H),  2.81  (s,  2H),  2.52  (t,  2H),  1.98-2.04  (m,  2H),  1.62-1.72  (m,  4H),  0.93  (t,  6H)。
【０２９８】
（実施例205）
【０２９９】
【化５０】
2013502430.tif 000055
2-(3-((1E,4E)-2-アミノ-4-(ジプロピルカルバモイル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-8-イル)フェニル)酢酸エチル
工程A:20mlの乾燥DMF中の2-(3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)酢酸(0.50g,1.91mmol)に、炭酸セシウム(1.24g,3.82mmol)およびヨードエタン(0.20ml,2.48mmol)を添加した。この混合物を室温で16時間撹拌し、次いでブラインで希釈し、EtOAcで２回抽出し、抽出物をブライン(2回)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、360mg(65%)の2-(3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)酢酸エチルを透明な油状物として得た。
【０３００】
工程B:2-(3-((1E,4E)-2-アミノ-4-(ジプロピルカルバモイル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-8-イル)フェニル)酢酸エチルを、以下のように、2-(3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)酢酸エチルを4-(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸の代わりに用いて調製した。(1E,4E)-2-アミノ-8-ブロモ-N,N-ジプロピル-3H-ベンゾ[b]アゼピン-4-カルボキサミド(75.0mg,0.206mmol)、4-(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸(55.6mg,0.309mmol）、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(23.8mg,0.021mmol)、2M水性炭酸カリウム(0.309ml,0.618mmol)を、2mlのアセトニトリル中でマイクロ波反応バイアル中で合わせた。この混合物をマイクロ波中100℃で30分間加熱した。次いで、この混合物をEtOAcで希釈し、ブラインで２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。次いで、分取用薄層クロマトグラフィー(2mm×0.5mmのプレート,7%  MeOH/DCM)を使用した。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.49-7.60  (m,  3H),  7.26-7.42  (m,  4H),  6.83  (s,  1H),  5.20  (br  s,  1H),  4.12-4.21  (m,  2H),  3.67  (s,  2H),  3.42-3.52  (m,  4H),  2.83  (s,  2H),  1.56-1.74  (m,  4H),  1.23-1.30  (m,  3H),  0.90-0.97  (m,  6H);    m/z  (APCI-pos)  M+1  =  448.3。
【０３０１】
（実施例213）
【０３０２】
【化５１】
2013502430.tif 000056
2-(4-((1E,4E)-2-アミノ-4-((3-ヒドロキシプロピル)(プロピル)カルバモイル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-8-イル)フェニル)酢酸メチル
工程A:2-(4-((1E,4E)-2-アミノ-4-((3-ヒドロキシプロピル)(プロピル)カルバモイル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-8-イル)フェニル)酢酸メチルを、以下のように、4-(2-メトキシ-2-オキソエチル)フェニルボロン酸を4-(エトキシカルボニル)フェニルボロン酸の代わりに用いて調製した。4-((1E,4E)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-4-((3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)プロピル)(プロピル)カルバモイル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-8-イル)安息香酸エチル(44%)を、以下のように、(1E,4E)-8-ブロモ-4-((3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)プロピル)(プロピル)カルバモイル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-2-イルカルバミン酸tert-ブチルを（1E,4E)-2-アミノ-8-ブロモ-N,N-ジプロピル-3H-ベンゾ[b]アゼピン-4-カルボキサミドの代わりに用い、そして4-(エトキシカルボニル)フェニルボロン酸を4-(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸の代わりに用いて調製した。(1E,4E)-2-アミノ-8-ブロモ-N,N-ジプロピル-3H-ベンゾ[b]アゼピン-4-カルボキサミド(75.0mg,0.206mmol)、4-(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸(55.6mg,0.309mmol）、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(23.8mg,0.021mmol)、2M水性炭酸カリウム(0.309ml,0.618mmol)を、2mlのアセトニトリル中でマイクロ波反応バイアル中で合わせた。この混合物をマイクロ波中100℃で30分間加熱した。次いで、この混合物をEtOAcで希釈し、ブラインで２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。次いで、分取用薄層クロマトグラフィー(2mm×0.5mmのプレート,7%  MeOH/DCM)を使用した。4-((1E,4E)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-4-((3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)プロピル)(プロピル)カルバモイル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-8-イル)安息香酸エチル(0.050g,0.075mmol)を2mlのジクロロメタンおよび0.5mlのTFAに溶解した。約１時間後、この混合物を減圧下で濃縮し、そして得られた残渣をジクロロメタンに再溶解し、そして1mlの濃水酸化アンモニウムを添加し、そしてこの混合物を15分間激しく撹拌した。次いで、この混合物を水で希釈し、ジクロロメタン(2回)で抽出し、抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。分取用薄層クロマトグラフィー(2mm×0.5mmのプレート,10%  MeOH/DCM/0.5%  NH4OH)を使用した。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.59-7.66  (m,  2H),  7.48-7.51  (m,  1H),  7.28-7.39  (m,  4H),  6.87  (s,  1H),  3.72  (s,  3H),  3.57-3.70  (m,  6H),  3.45-3.53  (m,  2H),  2.83  (s,  2H),  1.79-1.88  (m,  2H),  1.65-1.75  (m,  2H),  0.90-0.96  (m,  3H);    m/z  (APCI-pos)  M+1  =  450.2。
【０３０３】
（実施例214）
【０３０４】
【化５２】
2013502430.tif 000057
2-(4-((1E,4E)-2-アミノ-4-((3-ヒドロキシプロピル)(プロピル)カルバモイル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-8-イル)フェニル)酢酸エチル
工程A:2-(4-((1E,4E)-2-アミノ-4-((3-ヒドロキシプロピル)(プロピル)カルバモイル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-8-イル)フェニル)酢酸エチル(40%)を、以下のように、4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)フェニルボロン酸を4-(エトキシカルボニル)フェニルボロン酸の代わりに用いて調製した。4-((1E,4E)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-4-((3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)プロピル)(プロピル)カルバモイル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-8-イル)安息香酸エチル(44%)を、以下のように、(1E,4E)-8-ブロモ-4-((3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)プロピル)(プロピル)カルバモイル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-2-イルカルバミン酸tert-ブチルを（1E,4E)-2-アミノ-8-ブロモ-N,N-ジプロピル-3H-ベンゾ[b]アゼピン-4-カルボキサミドの代わりに用い、そして4-(エトキシカルボニル)フェニルボロン酸を4-(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸の代わりに用いて調製した。(1E,4E)-2-アミノ-8-ブロモ-N,N-ジプロピル-3H-ベンゾ[b]アゼピン-4-カルボキサミド(75.0mg,0.206mmol)、4-(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸(55.6mg,0.309mmol),テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(23.8mg,0.021mmol)、2M水性炭酸カリウム(0.309ml,0.618mmol)を、2mlのアセトニトリル中でマイクロ波反応バイアル中で合わせた。この混合物をマイクロ波中100℃で30分間加熱した。次いで、この混合物をEtOAcで希釈し、ブラインで２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。次いで、分取用薄層クロマトグラフィー(2mm×0.5mmのプレート,7%  MeOH/DCM)を使用した。4-((1E,4E)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-4-((3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)プロピル)(プロピル)カルバモイル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-8-イル)安息香酸エチル(0.050g,0.075mmol)を2mlのジクロロメタンおよび0.5mlのTFAに溶解した。約１時間後、この混合物を減圧下で濃縮し、そして得られた残渣をジクロロメタンに再溶解し、そして1mlの濃水酸化アンモニウムを添加し、そしてこの混合物を15分間激しく撹拌した。次いで、この混合物を水で希釈し、ジクロロメタン(2回)で抽出し、抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。分取用薄層クロマトグラフィー(2mm×0.5mmのプレート,10%  MeOH/DCM/0.5%  NH4OH)を使用した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.60-7.68  (m,  2H),  7.20-7.41  (m,  5H),  6.73-6.85  (m,  3H),  4.42-4.52  (m,  1H),  4.05-4.16  (m,  2H),  3.71  (s,  2H),  3.24-3.52  (m,  6H,  水のピークにより部分的に妨害されている),  2.75  (s,  2H),  1.66-1.78  (m,  2H),  1.50-1.65  (m,  2H),  1.15-1.23  (m,  3H),  0.75-0.92  (m,  3H);      m/z  (APCI-pos)  M+1  =  464.2。
【０３０５】
（実施例215）
【０３０６】
【化５３】
2013502430.tif 000058
2-(4-((1E,4E)-2-アミノ-4-((3-ヒドロキシプロピル)(プロピル)カルバモイル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-8-イル)フェニル)酢酸イソプロピル
工程A:2-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)酢酸イソプロピル(59%)を、上記実施例192の工程Aに従って、2-プロパノールをエタノールの代わりに用いて調製した。
【０３０７】
工程B:2-(4-((1E,4E)-2-アミノ-4-((3-ヒドロキシプロピル)(プロピル)カルバモイル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-8-イル)フェニル)酢酸イソプロピル(42%)を、以下のように、2-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)酢酸イソプロピルを4-(エトキシカルボニル)フェニルボロン酸の代わりに用いて調製した。4-((1E,4E)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-4-((3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)プロピル)(プロピル)カルバモイル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-8-イル)安息香酸エチル(44%)を、以下のように、(1E,4E)-8-ブロモ-4-((3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)プロピル)(プロピル)カルバモイル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-2-イルカルバミン酸tert-ブチルを（1E,4E)-2-アミノ-8-ブロモ-N,N-ジプロピル-3H-ベンゾ[b]アゼピン-4-カルボキサミドの代わりに用い、そして4-(エトキシカルボニル)フェニルボロン酸を4-(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸の代わりに用いて調製した。(1E,4E)-2-アミノ-8-ブロモ-N,N-ジプロピル-3H-ベンゾ[b]アゼピン-4-カルボキサミド(75.0mg,0.206mmol)、4-(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸(55.6mg,0.309mmol）、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(23.8mg,0.021mmol)、2M水性炭酸カリウム(0.309ml,0.618mmol)を、2mlのアセトニトリル中でマイクロ波反応バイアル中で合わせた。この混合物をマイクロ波中100℃で30分間加熱した。次いで、この混合物をEtOAcで希釈し、ブラインで２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。次いで、分取用薄層クロマトグラフィー(2mm×0.5mmのプレート,7%  MeOH/DCM)を使用した。4-((1E,4E)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-4-((3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)プロピル)(プロピル)カルバモイル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-8-イル)安息香酸エチル(0.050g,0.075mmol)を2mlのジクロロメタンおよび0.5mlのTFAに溶解した。約１時間後、この混合物を減圧下で濃縮し、そして得られた残渣をジクロロメタンに再溶解し、そして1mlの濃水酸化アンモニウムを添加し、そしてこの混合物を15分間激しく撹拌した。次いで、この混合物を水で希釈し、ジクロロメタン(2回)で抽出し、抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。分取用薄層クロマトグラフィー(2mm×0.5mmのプレート,10%  MeOH/DCM/0.5%  NH4OH)を使用した。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.58-7.64  (m,  2H),  7.48-7.52  (m,  1H),  7.31-7.39  (m,  4H),  6.88  (s,  1H),  5.00-5.08  (m,  1H),  3.58-3.69  (m  6H),  3.44-3.51  (m,  2H),  2.85  (m,  2H),  1.79-1.88  (m,  2H),  1.65-1.75  (m,  2H),  1.23-1.28  (m,  6H),  0.90-0.97  (m,  3H);      m/z  (APCI-pos)  M+1  =  478.3。
【０３０８】
（実施例216）
【０３０９】
【化５４】
2013502430.tif 000059
2-(4-((1E,4E)-2-アミノ-4-((3-ヒドロキシプロピル)(プロピル)カルバモイル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-8-イル)フェニル)酢酸イソブチル
工程A:2-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)酢酸イソブチル(54%)を、上記実施例192の工程Aに従って、2-メチルプロパン-1-オールをエタノールの代わりに用いて調製した。
【０３１０】
工程B:2-(4-((1E,4E)-2-アミノ-4-((3-ヒドロキシプロピル)(プロピル)カルバモイル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-8-イル)フェニル)酢酸イソブチル(40%)を、以下のように、2-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)酢酸イソブチルを4-(エトキシカルボニル)フェニルボロン酸の代わりに用いて調製した。4-((1E,4E)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-4-((3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)プロピル)(プロピル)カルバモイル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-8-イル)安息香酸エチル(44%)を、以下のように、(1E,4E)-8-ブロモ-4-((3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)プロピル)(プロピル)カルバモイル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-2-イルカルバミン酸tert-ブチルを（1E,4E)-2-アミノ-8-ブロモ-N,N-ジプロピル-3H-ベンゾ[b]アゼピン-4-カルボキサミドの代わりに用い、そして4-(エトキシカルボニル)フェニルボロン酸を4-(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸の代わりに用いて調製した。(1E,4E)-2-アミノ-8-ブロモ-N,N-ジプロピル-3H-ベンゾ[b]アゼピン-4-カルボキサミド(75.0mg,0.206mmol)、4-(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸(55.6mg,0.309mmol）、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(23.8mg,0.021mmol)、2M水性炭酸カリウム(0.309ml,0.618mmol)を、2mlのアセトニトリル中でマイクロ波反応バイアル中で合わせた。この混合物をマイクロ波中100℃で30分間加熱した。次いで、この混合物をEtOAcで希釈し、ブラインで２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。次いで、分取用薄層クロマトグラフィー(2mm×0.5mmのプレート,7%  MeOH/DCM)を使用した。4-((1E,4E)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-4-((3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)プロピル)(プロピル)カルバモイル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-8-イル)安息香酸エチル(0.050g,0.075mmol)を2mlのジクロロメタンおよび0.5mlのTFAに溶解した。約１時間後、この混合物を減圧下で濃縮し、そして得られた残渣をジクロロメタンに再溶解し、そして1mlの濃水酸化アンモニウムを添加し、そしてこの混合物を15分間激しく撹拌した。次いで、この混合物を水で希釈し、ジクロロメタン(2回)で抽出し、抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。分取用薄層クロマトグラフィー(2mm×0.5mmのプレート,10%  MeOH/DCM/0.5%  NH4OH)を使用した。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ7.59-7.65  (m,  2H),  7.48-7.51  (m,  1H),  7.29-7.39  (m,  4H),  6.87  (s,  1H),  5.08  (br  s,  1H),  3.87-3.92  (m,  2H),  3.58-3.71  (m,  6H),  3.45-3.52  (m,  2H),  2.82  (s,  2H),  1.78-1.99  (m,  3H),  1.64-1.77  (m,  2H),  0.87-0.97  (m,  9H);      m/z  (APCI-pos)  M+1  =  492.2。
【０３１１】
（実施例217）
【０３１２】
【化５５】
2013502430.tif 000060
2-(4-((1E,4E)-2-アミノ-4-((3-ヒドロキシプロピル)(プロピル)カルバモイル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-8-イル)フェニル)酢酸シクロプロピルメチル
工程A:2-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)酢酸シクロプロピルメチル(47%)を、上記実施例192の工程Aに従って、シクロプロピルメタノールをエタノールの代わりに用いて調製した。
【０３１３】
工程B:2-(4-((1E,4E)-2-アミノ-4-((3-ヒドロキシプロピル)(プロピル)カルバモイル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-8-イル)フェニル)酢酸シクロプロピルメチル(31%)を、以下のように、2-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)酢酸シクロプロピルメチルを4-(エトキシカルボニル)フェニルボロン酸の代わりに用いて調製した。4-((1E,4E)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-4-((3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)プロピル)(プロピル)カルバモイル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-8-イル)安息香酸エチル(44%)を、以下のように、(1E,4E)-8-ブロモ-4-((3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)プロピル)(プロピル)カルバモイル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-2-イルカルバミン酸tert-ブチルを（1E,4E)-2-アミノ-8-ブロモ-N,N-ジプロピル-3H-ベンゾ[b]アゼピン-4-カルボキサミドの代わりに用い、そして4-(エトキシカルボニル)フェニルボロン酸を4-(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸の代わりに用いて調製した。(1E,4E)-2-アミノ-8-ブロモ-N,N-ジプロピル-3H-ベンゾ[b]アゼピン-4-カルボキサミド(75.0mg,0.206mmol)、4-(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸(55.6mg,0.309mmol）、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(23.8mg,0.021mmol)、2M水性炭酸カリウム(0.309ml,0.618mmol)を、2mlのアセトニトリル中でマイクロ波反応バイアル中で合わせた。この混合物をマイクロ波中100℃で30分間加熱した。次いで、この混合物をEtOAcで希釈し、ブラインで２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。次いで、分取用薄層クロマトグラフィー(2mm×0.5mmのプレート,7%  MeOH/DCM)を使用した。4-((1E,4E)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-4-((3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)プロピル)(プロピル)カルバモイル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-8-イル)安息香酸エチル(0.050g,0.075mmol)を2mlのジクロロメタンおよび0.5mlのTFAに溶解した。約１時間後、この混合物を減圧下で濃縮し、そして得られた残渣をジクロロメタンに再溶解し、そして1mlの濃水酸化アンモニウムを添加し、そしてこの混合物を15分間激しく撹拌した。次いで、この混合物を水で希釈し、ジクロロメタン(2回)で抽出し、抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。分取用薄層クロマトグラフィー(2mm×0.5mmのプレート,10%  MeOH/DCM/0.5%  NH4OH)を使用した。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.59-7.65  (m,  2H),  7.47-7.51  (m,  1H),  7.28-7.40  (m,  4H),  6.88  (s,  1H),  5.18  (br  s,  1H),  3.92-3.99  (m,  2H),  3.58-3.72  (m,  6H),  3.43-3.53  (m,  2H),  2.83  (s,  2H),  1.79-1.88  (m,  2H),  1.65-1.77  (m,  2H),  1.08-1.20  (m,  1H),  0.90-0.98  (m,  3H),  0.53-0.60  (m,  2H),  0.24-0.31  (m,  2H);      m/z  (APCI-pos)  M+1  =  490.2。
【０３１４】
（実施例218）
【０３１５】
【化５６】
2013502430.tif 000061
2-(4-((1E,4E)-2-アミノ-4-((3-ヒドロキシプロピル)(プロピル)カルバモイル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-8-イル)フェニル)酢酸ベンジル
工程A:2-(4-((1E,4E)-2-アミノ-4-((3-ヒドロキシプロピル)(プロピル)カルバモイル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-8-イル)フェニル)酢酸ベンジル(31%)を、以下のように、2-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)酢酸ベンジルを4-(エトキシカルボニル)フェニルボロン酸の代わりに用いて調製した。4-((1E,4E)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-4-((3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)プロピル)(プロピル)カルバモイル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-8-イル)安息香酸エチル(44%)を、以下のように、(1E,4E)-8-ブロモ-4-((3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)プロピル)(プロピル)カルバモイル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-2-イルカルバミン酸tert-ブチルを（1E,4E)-2-アミノ-8-ブロモ-N,N-ジプロピル-3H-ベンゾ[b]アゼピン-4-カルボキサミドの代わりに用い、そして4-(エトキシカルボニル)フェニルボロン酸を4-(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸の代わりに用いて調製した。(1E,4E)-2-アミノ-8-ブロモ-N,N-ジプロピル-3H-ベンゾ[b]アゼピン-4-カルボキサミド(75.0mg,0.206mmol)、4-(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸(55.6mg,0.309mmol）、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(23.8mg,0.021mmol)、2M水性炭酸カリウム(0.309ml,0.618mmol)を、2mlのアセトニトリル中でマイクロ波反応バイアル中で合わせた。この混合物をマイクロ波中100℃で30分間加熱した。次いで、この混合物をEtOAcで希釈し、ブラインで２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。次いで、分取用薄層クロマトグラフィー(2mm×0.5mmのプレート,7%  MeOH/DCM)を使用した。4-((1E,4E)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-4-((3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)プロピル)(プロピル)カルバモイル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-8-イル)安息香酸エチル(0.050g,0.075mmol)を2mlのジクロロメタンおよび0.5mlのTFAに溶解した。約１時間後、この混合物を減圧下で濃縮し、そして得られた残渣をジクロロメタンに再溶解し、そして1mlの濃水酸化アンモニウムを添加し、そしてこの混合物を15分間激しく撹拌した。次いで、この混合物を水で希釈し、ジクロロメタン(2回)で抽出し、抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。分取用薄層クロマトグラフィー(2mm×0.5mmのプレート,10%  MeOH/DCM/0.5%  NH4OH)を使用した。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.59-7.64  (m,  2H),  7.49-7.51  (m,  1H),  7.29-7.39  (m,  9H),  6.88  (s,  1H),  5.16  (s,  2H),  3.70  (s,  2H),  3.58-3.69  (m,  4H),  3.45-3.52  (m,  2H),  2.84  (s,  2H),  1.79-1.88  (m,  2H),  1.66-1.77  (m,  2H),  0.90-0.97  (m,  3H);      m/z  (APCI-pos)  M+1  =  526.2。
【０３１６】
（実施例219）
【０３１７】
【化５７】
2013502430.tif 000062
3-(4-((1E,4E)-2-アミノ-4-((3-ヒドロキシプロピル)(プロピル)カルバモイル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-8-イル)フェニル)プロパン酸イソブチル
工程A:3-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)プロパン酸イソブチル(67%)を、上記実施例192の工程Aに従って、3-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)プロパン酸を2-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)酢酸の代わりに用い、そして2-メチルプロパン-1-オールをエタノールの代わりに用いて調製した。
【０３１８】
工程B:3-(4-((1E,4E)-2-アミノ-4-((3-ヒドロキシプロピル)(プロピル)カルバモイル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-8-イル)フェニル)プロパン酸イソブチル(31%)を、以下のように、3-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)プロパン酸イソブチルを4-(エトキシカルボニル)フェニルボロン酸の代わりに用いて調製した。4-((1E,4E)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-4-((3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)プロピル)(プロピル)カルバモイル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-8-イル)安息香酸エチル(44%)を、以下のように、(1E,4E)-8-ブロモ-4-((3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)プロピル)(プロピル)カルバモイル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-2-イルカルバミン酸tert-ブチルを（1E,4E)-2-アミノ-8-ブロモ-N,N-ジプロピル-3H-ベンゾ[b]アゼピン-4-カルボキサミドの代わりに用い、そして4-(エトキシカルボニル)フェニルボロン酸を4-(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸の代わりに用いて調製した。(1E,4E)-2-アミノ-8-ブロモ-N,N-ジプロピル-3H-ベンゾ[b]アゼピン-4-カルボキサミド(75.0mg,0.206mmol)、4-(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸(55.6mg,0.309mmol）、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(23.8mg,0.021mmol)、2M水性炭酸カリウム(0.309ml,0.618mmol)を、2mlのアセトニトリル中でマイクロ波反応バイアル中で合わせた。この混合物をマイクロ波中100℃で30分間加熱した。次いで、この混合物をEtOAcで希釈し、ブラインで２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。次いで、分取用薄層クロマトグラフィー(2mm×0.5mmのプレート,7%  MeOH/DCM)を使用した。4-((1E,4E)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-4-((3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)プロピル)(プロピル)カルバモイル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-8-イル)安息香酸エチル(0.050g,0.075mmol)を2mlのジクロロメタンおよび0.5mlのTFAに溶解した。約１時間後、この混合物を減圧下で濃縮し、そして得られた残渣をジクロロメタンに再溶解し、そして1mlの濃水酸化アンモニウムを添加し、そしてこの混合物を15分間激しく撹拌した。次いで、この混合物を水で希釈し、ジクロロメタン(2回)で抽出し、抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。分取用薄層クロマトグラフィー(2mm×0.5mmのプレート,10%  MeOH/DCM/0.5%  NH4OH)を使用した。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.56-7.60  (m,  2H),  7.47-7.50  (m,  1H),  7.26-7.36  (m,  4H),  6.87  (s,  1H),  5.08  (br  s,  2H),  3.85-3.89  (m,  2H),  3.58-3.69  (m,  5H),  3.45-3.52  (m,  2H),  2.97-3.03  (m,  2H),  2.82  (s,  2H),  2.65-2.71  (m,  2H),  1.79-1.95  (m,  3H),  1.66-1.76  (m,  2H),  0.88-0.97  (m,  9H);      m/z  (APCI-pos)  M+1  =  506.3。
【０３１９】
（実施例221）
【０３２０】
【化５９】
2013502430.tif 000063
(1E,4E)-2-アミノ-N-(3-ヒドロキシプロピル)-8-(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)-N-プロピル-3H-ベンゾ[b]アゼピン-4-カルボキサミド
工程A:5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)イソベンゾフラン-1(3H)-オン(57%)を、以下に記載される実施例224/225の工程Cに従って、5-ブロモイソベンゾフラン-1(3H)-オンを4-(4-ブロモフェニル)-1,3-ジオキソラン-2-オンの代わりに用いて調製した。
【０３２１】
工程B:(1E,4E)-2-アミノ-N-(3-ヒドロキシプロピル)-8-(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)-N-プロピル-3H-ベンゾ[b]アゼピン-4-カルボキサミド(33%)を、以下のように、5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)イソベンゾフラン-1(3H)-オンを4-(エトキシカルボニル)フェニルボロン酸の代わりに用いて調製した。4-((1E,4E)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-4-((3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)プロピル)(プロピル)カルバモイル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-8-イル)安息香酸エチル(44%)を、以下のように、(1E,4E)-8-ブロモ-4-((3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)プロピル)(プロピル)カルバモイル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-2-イルカルバミン酸tert-ブチルを（1E,4E)-2-アミノ-8-ブロモ-N,N-ジプロピル-3H-ベンゾ[b]アゼピン-4-カルボキサミドの代わりに用い、そして4-(エトキシカルボニル)フェニルボロン酸を4-(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸の代わりに用いて調製した。(1E,4E)-2-アミノ-8-ブロモ-N,N-ジプロピル-3H-ベンゾ[b]アゼピン-4-カルボキサミド(75.0mg,0.206mmol)、4-(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸(55.6mg,0.309mmol）、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(23.8mg,0.021mmol)、2M水性炭酸カリウム(0.309ml,0.618mmol)を、2mlのアセトニトリル中でマイクロ波反応バイアル中で合わせた。この混合物をマイクロ波中100℃で30分間加熱した。次いで、この混合物をEtOAcで希釈し、ブラインで２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。次いで、分取用薄層クロマトグラフィー(2mm×0.5mmのプレート,7%  MeOH/DCM)を使用した。4-((1E,4E)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-4-((3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)プロピル)(プロピル)カルバモイル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-8-イル)安息香酸エチル(0.050g,0.075mmol)を2mlのジクロロメタンおよび0.5mlのTFAに溶解した。約１時間後、この混合物を減圧下で濃縮し、そして得られた残渣をジクロロメタンに再溶解し、そして1mlの濃水酸化アンモニウムを添加し、そしてこの混合物を15分間激しく撹拌した。次いで、この混合物を水で希釈し、ジクロロメタン(2回)で抽出し、抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。分取用薄層クロマトグラフィー(2mm×0.5mmのプレート,10%  MeOH/DCM/0.5%  NH4OH)を使用した。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.95-8.00  (m,  1H),  7.78-7.82  (m,  1H),  7.70-7.73  (m,  1H),  7.50-7.53  (m,  1H),  7.37-7.42  (m,  1H),  7.28-7.33  (m,  1H),  6.89  (s,  1H),  5.37  (s,  2H),  5.12  (br  s,  1H),  3.58-3.71  (m,  4H),  3.43-3.55  (m,  3H),  2.82  (m,  2H),  1.79-1.88  (m,  2H),  1.64-1.77  (m,  2H),  0.90-0.99  (m,  3H);      m/z  (APCI-pos)  M+1  =  434.2。
【０３２２】
（実施例222）
【０３２３】
【化６０】
2013502430.tif 000064
(1E,4E)-2-アミノ-N-(3-ヒドロキシプロピル)-8-(3-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)-N-プロピル-3H-ベンゾ[b]アゼピン-4-カルボキサミド
工程A:6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)イソベンゾフラン-1(3H)-オン(67%)を、以下に記載される実施例224/225の工程Cに従って、6-ブロモイソベンゾフラン-1(3H)-オンを4-(4-ブロモフェニル)-1,3-ジオキソラン-2-オンの代わりに用いて調製した。
【０３２４】
工程B:(1E,4E)-2-アミノ-N-(3-ヒドロキシプロピル)-8-(3-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)-N-プロピル-3H-ベンゾ[b]アゼピン-4-カルボキサミド(36%)を、以下のように、6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)イソベンゾフラン-1(3H)-オンを4-(エトキシカルボニル)フェニルボロン酸の代わりに用いて調製した。4-((1E,4E)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-4-((3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)プロピル)(プロピル)カルバモイル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-8-イル)安息香酸エチル(44%)を、以下のように、(1E,4E)-8-ブロモ-4-((3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)プロピル)(プロピル)カルバモイル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-2-イルカルバミン酸tert-ブチルを（1E,4E)-2-アミノ-8-ブロモ-N,N-ジプロピル-3H-ベンゾ[b]アゼピン-4-カルボキサミドの代わりに用い、そして4-(エトキシカルボニル)フェニルボロン酸を4-(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸の代わりに用いて調製した。(1E,4E)-2-アミノ-8-ブロモ-N,N-ジプロピル-3H-ベンゾ[b]アゼピン-4-カルボキサミド(75.0mg,0.206mmol)、4-(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸(55.6mg,0.309mmol）、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(23.8mg,0.021mmol)、2M水性炭酸カリウム(0.309ml,0.618mmol)を、2mlのアセトニトリル中でマイクロ波反応バイアル中で合わせた。この混合物をマイクロ波中100℃で30分間加熱した。次いで、この混合物をEtOAcで希釈し、ブラインで２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。次いで、分取用薄層クロマトグラフィー(2mm×0.5mmのプレート,7%  MeOH/DCM)を使用した。4-((1E,4E)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-4-((3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)プロピル)(プロピル)カルバモイル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-8-イル)安息香酸エチル(0.050g,0.075mmol)を2mlのジクロロメタンおよび0.5mlのTFAに溶解した。約１時間後、この混合物を減圧下で濃縮し、そして得られた残渣をジクロロメタンに再溶解し、そして1mlの濃水酸化アンモニウムを添加し、そしてこの混合物を15分間激しく撹拌した。次いで、この混合物を水で希釈し、ジクロロメタン(2回)で抽出し、抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。分取用薄層クロマトグラフィー(2mm×0.5mmのプレート,10%  MeOH/DCM/0.5%  NH4OH)を使用した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  8.08-8.13  (m,  1H),  8.03-8.06  (m,  1H),  7.74-7.78  (m,  1H),  7.41-7.45  (m,  1H),  7.32-7.36  (m,  2H),  6.91  (br  s,  2H),  6.80  (s,  1H),  5.47  (s,  2H),  4.45-4.50  (m,  1H),  53.37-3.48  (m,  2H),  3.28-3.37  (m,  4H,  obscured  by  water  peak),  2.75  (s,  2H),  1.66-1.77  (m,  2H),  1.51-1.62  (m,  2H),  0.72-0.91  (m,  3H);      m/z  (APCI-pos)  M+1  =  434.2。
【０３２５】
（実施例223）
【０３２６】
【化６１】
2013502430.tif 000065
(1E,4E)-2-アミノ-8-(4-(2-オキソテトラヒドロフラン-3-イル)フェニル)-N,N-ジプロピル-3H-ベンゾ[b]アゼピン-4-カルボキサミド
工程A:4-ブロモフェニル酢酸(1.00g,4.65mmol)を45mlの乾燥THFに溶解し、そして-78℃まで冷却した。これにLDA(9.30ml,18.6mmol,THF/ヘプタン中2M)を添加して暗色を得、そしてこの混合物を-78℃で20分間撹拌した。次いで、(2-ブロモエトキシ)(tert-ブチル)ジメチルシラン(1.20ml,5.58mmol)を注射器を介して添加し、次いでその冷却浴を除いて、この反応物を室温まで温めた。温めると、この混合物は琥珀色になった。室温になったら、50mlの1N水性HClを添加し、そしてこの混合物を16時間激しく撹拌し、次いでEtOAc(2回)で抽出し、抽出物を2Mの水性炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮して、橙色油状物にした。Flash  40  Biotage(40Mカートリッジ,3:1  ヘキサン:EtOAc)により、211mg(19%)の3-(4-ブロモフェニル)ジヒドロフラン-2(3H)-オンを橙色油状物として得た。
【０３２７】
工程B:3-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ジヒドロフラン-2(3H)-オン(40%)を、以下に記載される実施例224/225の工程Cに従って調製した。
【０３２８】
工程C:(1E,4E)-2-アミノ-8-(4-(2-オキソテトラヒドロフラン-3-イル)フェニル)-N,N-ジプロピル-3H-ベンゾ[b]アゼピン-4-カルボキサミド(9%)を、以下のように、3-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ジヒドロフラン-2(3H)-オンを4-(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸の代わりに用いて調製した。(1E,4E)-2-アミノ-8-ブロモ-N,N-ジプロピル-3H-ベンゾ[b]アゼピン-4-カルボキサミド(75.0mg,0.206mmol)、4-(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸(55.6mg,0.309mmol）、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(23.8mg,0.021mmol)、2M水性炭酸カリウム(0.309ml,0.618mmol)を、2mlのアセトニトリル中でマイクロ波反応バイアル中で合わせた。この混合物をマイクロ波中100℃で30分間加熱した。次いで、この混合物をEtOAcで希釈し、ブラインで２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。次いで、分取用薄層クロマトグラフィー(2mm×0.5mmのプレート,7%  MeOH/DCM)を使用した。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ    7.64-7.68  (m,  2H),  7.51-7.54  (m,  1H),  7.32-7.39  (m,  4H),  6.84  (s,  1H),  4.48-4.55  (m,  1H),  4.33-4.42  (m,  1H),  3.83-3.90  (m,  1H),  3.41-3.50  (m,  4H),  2.89  (s,  2H),  2.70-2.81  (m,  1H),  2.44-2.56  (m,  1H),  1.59-1.72  (m,  4H),  0.88-0.98  (m,  6H);    m/z  (APCI-pos)  M+1  =  446.2。
【０３２９】
（実施例224）
【０３３０】
【化６２】
2013502430.tif 000066
(1E,4E)-2-アミノ-8-(4-(1,2-ジヒドロキシエチル)フェニル)-N,N-ジプロピル-3H-ベンゾ[b]アゼピン-4-カルボキサミド
（実施例225）
【０３３１】
【化６３】
2013502430.tif 000067
(1E,4E)-2-アミノ-8-(4-(2-オキソ-1,3-ジオキソラン-4-イル)フェニル)-N,N-ジプロピル-3H-ベンゾ[b]アゼピン-4-カルボキサミド
(1E,4E)-2-アミノ-8-(4-(1,2-ジヒドロキシエチル)フェニル)-N,N-ジプロピル-3H-ベンゾ[b]アゼピン-4-カルボキサミド
工程A:4-ブロモスチレン(1.00g,5.46mmol)を25mlの2:1の水アセトンに溶解した。これに4-メチルモルホリンN-オキシド(0.704g,6.01mmol)および四酸化オスミウム(0.167g,0.061mmol,t-BuOH中2.5%)を添加した。この混合物を室温で16時間撹拌し、次いでEtOAcで希釈し、1Nの水性HClで１回、飽和重炭酸ナトリウム溶液で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。得られた粗製生成物をFlash  40  Biotage(40Mカートリッジ,溶出液として100%  EtOAc)により精製して、335mg(28%)の1-(4-ブロモフェニル)エタン-1,2-ジオールを白色固体として得た。
【０３３２】
工程B:1-(4-ブロモフェニル)エタン-1,2-ジオール(0.15g,0.69mmol)を7mlの乾燥アセトニトリルに溶解し、続いてカルボニルジイミダゾール(0.17g,1.04mmol)を添加した。この混合物を40℃まで1.5時間温めた。室温まで冷却した後に、この反応混合物をEtOAcで希釈し、そして飽和塩化アンモニウム溶液、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。10g  Sep  Pak精製(1:1  EtOAc:ヘキサン)により、0.095gの4-(4-ブロモフェニル)-1,3-ジオキソラン-2-オン(57%)を白色固体として得た。
【０３３３】
工程C:4-(4-ブロモフェニル)-1,3-ジオキソラン-2-オン(0.093g,0.383mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(0.117g,0.459mmol)、酢酸カリウム(0.113g,1.15mmol)およびジクロロ1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)ジクロロメタン付加体(0.0094g,0.012mmol)をジオキサン中で合わせ、そして100℃まで3時間温めた。次いで、この混合物を水で希釈し、EtOAcで２回抽出し、抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。10g  Sep  Pak精製(溶出液として100%のDCM)により、0.070gの4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)-1,3-ジオキソラン-2-オン(63%)を白色固体として得た。
【０３３４】
工程D:(1E,4E)-2-アミノ-8-ブロモ-N,N-ジプロピル-3H-ベンゾ[b]アゼピン-4-カルボキサミドと4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)-1,3-ジオキソラン-2-オンとの以下のような反応により、(1E,4E)-2-アミノ-8-(4-(2-オキソ-1,3-ジオキソラン-4-イル)フェニル)-N,N-ジプロピル-3H-ベンゾ[b]アゼピン-4-カルボキサミド(9%)を得た。(1E,4E)-2-アミノ-8-ブロモ-N,N-ジプロピル-3H-ベンゾ[b]アゼピン-4-カルボキサミド(75.0mg,0.206mmol)、4-(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸(55.6mg,0.309mmol）、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(23.8mg,0.021mmol)、2M水性炭酸カリウム(0.309ml,0.618mmol)を、2mlのアセトニトリル中でマイクロ波反応バイアル中で合わせた。この混合物をマイクロ波中100℃で30分間加熱した。次いで、この混合物をEtOAcで希釈し、ブラインで２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。次いで、分取用薄層クロマトグラフィー(2mm×0.5mmのプレート,7%  MeOH/DCM)を使用した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.74-7.80  (m,  2H),  7.55-7.60  (m,  2H),  7.26-7.42  (m,  3H),  6.78  (s,  1H),  5.89-5.96  (m,  1H),  4.88-4.95  (m,  1H),  4.45-4.52  (m,  1H),  2.78  (s,  2H),  1.50-1.63  (m,  4H),  0.71-0.93  (m,  6H);    m/z  (APCI-pos)  M+1  =  448.2。(1E,4E)-2-アミノ-8-(4-(1,2-ジヒドロキシエチル)フェニル)-N,N-ジプロピル-3H-ベンゾ[b]アゼピン-4-カルボキサミド(19%)が、より極性の高い生成物として得られた。(19%)。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.59-7.64  (m,  2H),  7.39-7.44  (m,  2H),  7.33-7.38  (m,  1H),  7.26-7.28  (m,  1H),  7.20-7.24  (m,  1H),  6.84  (br  s,  1H),  6.74  (s,  1H),  5.23-5.27  (m,  1H),  4.71-4.75  (m,  1H),  4.54-4.62  (m,  1H),  3.44-3.50  (m,  2H),  3.28-3.35  (m,  4H),  2.74  (s,  2H),  1.51-1.61  (m,  4H),  0.73-0.90  (m,  6H);  m/z  (APCI-pos)  M+1  =  422.2。
【０３３５】
（実施例226）
【０３３６】
【化６４】
2013502430.tif 000068
トリフルオロメタンスルホン酸4-((1E,4E)-2-アミノ-4-(ジプロピルカルバモイル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-8-イル)フェニル
工程A:(1E,4E)-4-(ジプロピルカルバモイル)-8-(4-ヒドロキシフェニル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-2-イルカルバミン酸tert-ブチルの調製:表題化合物を、これらの手順によって、(1E,4E)-8-ブロモ-4-(ジプロピルカルバモイル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-2-イルカルバミン酸tert-ブチルおよび4-ヒドロキシフェニルボロン酸を使用して調製した。(1E,4E)-8-(4-(ジメチルカルバモイル)フェニル)-4-(ジプロピルカルバモイル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-2-イルカルバミン酸tert-ブチルの調製:50mLの丸底フラスコ中のNa2CO3(129mg,1.214mmol)に、水(3.7mL)を添加し、N2を10分間吹き込んだ。この混合物に、EtOH(4.9mL)中の(1E,4E)-8-ブロモ-4-(ジプロピルカルバモイル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-2-イルカルバミン酸tert-ブチル(200mg,0.40mmol)を室温で添加した。得られた混合物にN2を10分間吹き込んだ。Pd(OAc)2(9.3mg,0.040mmol)および4,4'-(フェニルホスフィニデン)ビスベンゼンスルホン酸二カルシウム水和物(45mg,0.081mmol)を添加した。得られた混合物を、N2を吹き込みながら65℃まで温めた。この混合物に、EtOH(0.6mL)中の4-(ジメチルカルバモイル)フェニルボロン酸(97mg,0.49mmol)の溶液を添加した。得られた混合物を65℃で1時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得、これを水(5mL)およびEtOAc(10mL)で希釈した。この混合物を、GF/Fフィルタで濾過した。その水層を分離し、そしてEtOAc(10mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、粗製生成物を得、これをシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2〜CH2Cl2中2%のMeOH)により精製した。MS  APCI  (+)  m/z  478  (M+1)が検出された。
【０３３７】
工程B:トリフルオロメタンスルホン酸4-((1E,4E)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-4-(ジプロピルカルバモイル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-8-イル)フェニルの調製:(1E,4E)-4-(ジプロピルカルバモイル)-8-(4-ヒドロキシフェニル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-2-イルカルバミン酸tert-ブチル(699mg,1.30mmol)および1,1,1-トリフルオロ-N-フェニル-N-(トリフルオロメチルスルホニル)メタンスルホンアミド(698mg,1.95mmol)のCH2Cl2(7mL)中の溶液に、TEA(0.27ml,1.95mmol)を室温で添加した。室温で23時間撹拌した後に、この反応混合物をCH2Cl2(25mL)で希釈し、そして飽和水性NaHCO3(15mL)、続いてブライン(15mL)で洗浄した。その有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得、これをシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中10%〜30%のEtOAc,勾配)により精製して、526mg(66%)のトリフルオロメタンスルホン酸4-((1E,4E)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-4-(ジプロピルカルバモイル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-8-イル)フェニルを得た。MS  APCI  (+)  m/z  610  (M+1)が検出された。
【０３３８】
工程C:トリフルオロメタンスルホン酸4-((1E,4E)-2-アミノ-4-(ジプロピルカルバモイル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-8-イル)フェニルの調製:表題化合物を、これらの手順により調製した。(1E,4E)-2-アミノ-N-プロピル-8-(4-(ピロリジン-1-カルボニル)フェニル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-4-カルボキサミドの調製:(1E,4E)-4-(プロピルカルバモイル)-8-(4-(ピロリジン-1-カルボニル)フェニル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-2-イルカルバミン酸tert-ブチル(450mg,0.87mmol)のCH2Cl2(5mL)中の溶液に、2,2,2-トリフルオロ酢酸(1.36mL,17.4mmol)を0℃で添加した。この反応混合物を室温まで温め、そして2時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮して、粗製物質を得、これをCH2Cl2(10mL)および飽和水性NaHCO3(15mL)で再度希釈した。得られた混合物を、室温で30分間撹拌した。その水層を分離し、そしてCH2Cl2(1×10mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和水性NaHCO3(2×10mL)およびブライン(1×10mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、再度粗製物質を得、これをシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2中1%〜5%のMeOH,勾配)により精製した。MS  APCI  (+)  m/z  510  (M+1)が検出された;  1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.69-7.72  (m,  2H),  7.45  (d,  1H),  7.33-7.37  (m,  3H),  7.24-7.26  (m,  1H),  6.83  (s,  1H),  3.47  (br  s,  4H),  2.81  (s,  2H),  1.62-1.72  (m,  4H),  0.94  (t,  6H);  19F-NMR  (376  MHz,  CDCl3)  δ  -73.2。
【０３３９】
（実施例227）
【０３４０】
【化６５】
2013502430.tif 000069
2-(4-((1E,4E)-2-アミノ-4-((3-ヒドロキシプロピル)(プロピル)カルバモイル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-8-イル)フェニル)酢酸プロピル
工程A:2-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)酢酸プロピル(43%)を、実施例192の工程Aに従って、プロパノールをエタノールの代わりに用いて調製した。
【０３４１】
工程B:2-(4-((1E,4E)-2-アミノ-4-((3-ヒドロキシプロピル)(プロピル)カルバモイル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-8-イル)フェニル)酢酸プロピル(10%)を、以下のように調製した:
工程1:(1E,4E)-8-ブロモ-4-((3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)プロピル)(プロピル)カルバモイル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-2-イルカルバミン酸tert-ブチル、2-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)酢酸プロピル(1.5当量)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、2M水性炭酸カリウム(3当量)を、2mlのアセトニトリル中でマイクロ波反応バイアル中で合わせた。この混合物をマイクロ波中100℃で30分間加熱した。次いで、この混合物をEtOAcで希釈し、ブラインで２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。分取用薄層クロマトグラフィー(2mm×0.5mmのプレート,7%  MeOH/DCM)により、2-(4-((1E,4E)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-4-((3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)プロピル)(プロピル)カルバモイル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-8-イル)フェニル)酢酸プロピルを得た。
【０３４２】
工程2:2-(4-((1E,4E)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-4-((3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)プロピル)(プロピル)カルバモイル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-8-イル)フェニル)酢酸プロピルを2mlのジクロロメタンおよび0.5mlのTFAに溶解した。約１時間後、この混合物を減圧下で濃縮し、そして得られた残渣をジクロロメタンに再溶解し、そして1mlの濃水酸化アンモニウムを添加し、そしてこの混合物を15分間激しく撹拌した。次いで、この混合物を水で希釈し、ジクロロメタン(2回)で抽出し、抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。分取用薄層クロマトグラフィー(2mm×0.5mmのプレート,10%  MeOH/DCM/0.5%  NH4OH)により、2-(4-((1E,4E)-2-アミノ-4-((3-ヒドロキシプロピル)(プロピル)カルバモイル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-8-イル)フェニル)酢酸プロピルを得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.60-7.68  (m,  2H),  7.20-7.41  (m,  5H),  6.73-6.85  (m,  3H),  4.42-4.52  (m,  1H),  4.05-4.16  (m,  2H),  3.71  (s,  2H),  3.24-3.52  (m,  6H,  水のピークにより部分的に妨害されている),  2.75  (s,  2H),  1.66-1.78  (m,  2H),  1.50-1.65  (m,  2H),  1.15-1.23  (m,  3H),  0.75-0.92  (m,  3H);      m/z  (APCI-pos)  M+1  =  464.2。
【０３４３】
（実施例228）
【０３４４】
【化６６】
2013502430.tif 000070
2-(4-((1E,4E)-2-アミノ-4-((3-ヒドロキシプロピル)(プロピル)カルバモイル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-8-イル)フェニル)酢酸ブチル
工程A:2-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)酢酸ブチル(40%)を、実施例192の工程Aに従って、1-ブタノールをエタノールの代わりに用いて調製した。
【０３４５】
工程B:2-(4-((1E,4E)-2-アミノ-4-((3-ヒドロキシプロピル)(プロピル)カルバモイル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-8-イル)フェニル)酢酸ブチル(8%)を、以下のように調製した:
工程1:(1E,4E)-8-ブロモ-4-((3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)プロピル)(プロピル)カルバモイル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-2-イルカルバミン酸tert-ブチル、2-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)酢酸ブチル(1.5当量)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、2M水性炭酸カリウム(3当量)を、2mlのアセトニトリル中でマイクロ波反応バイアル中で合わせた。この混合物をマイクロ波中100℃で30分間加熱した。次いで、この混合物をEtOAcで希釈し、ブラインで２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。分取用薄層クロマトグラフィー(2mm×0.5mmのプレート,7%  MeOH/DCM)により、2-(4-((1E,4E)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-4-((3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)プロピル)(プロピル)カルバモイル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-8-イル)フェニル)酢酸ブチルを得た。
【０３４６】
工程2:2-(4-((1E,4E)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-4-((3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)プロピル)(プロピル)カルバモイル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-8-イル)フェニル)酢酸ブチルを2mlのジクロロメタンおよび0.5mlのTFAに溶解した。約１時間後、この混合物を減圧下で濃縮し、そして得られた残渣をジクロロメタンに再溶解し、そして1mlの濃水酸化アンモニウムを添加し、そしてこの混合物を15分間激しく撹拌した。次いで、この混合物を水で希釈し、ジクロロメタン(2回)で抽出し、抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。分取用薄層クロマトグラフィー(2mm×0.5mmのプレート,10%  MeOH/DCM/0.5%  NH4OH)により、2-(4-((1E,4E)-2-アミノ-4-((3-ヒドロキシプロピル)(プロピル)カルバモイル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-8-イル)フェニル)酢酸ブチルを得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.59-7.63  (m,  2H),  7.50-7.51  (m,  1H),  7.34-7.38  (m  2H),  7.32-7.34  (m,  2H),  6.88  (s,  2H),  4.09-4.14  (m,  2H),  3.58-3.68  (m,  6H),  3.45-3.51  (m,  2H),  2.87  (s,  2H),  1.79-1.88  (m,  2H),  1.57-1.76  (m,  4H),  1.30-1.42  (m,  2H),  0.89-0.96  (m,  6H);      m/z  (APCI-pos)  M+1  =  492.2。
【０３４７】
（実施例229）
【０３４８】
【化６７】
2013502430.tif 000071
2-(2-((1E,4E)-2-アミノ-4-((3-ヒドロキシプロピル)(プロピル)カルバモイル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-8-イル)フェニル)酢酸イソブチル
工程A:2-(2-ブロモフェニル)酢酸(1.00g,4.65mmol)を45mlの乾燥ジクロロメタンに溶解した。この溶液に塩化オキサリル(0.609ml,6.98mmol)を添加し、続いて１滴のDMFを添加した。この混合物を、室温で２時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。次いで、得られた残渣を乾燥ジクロロメタン(45ml)に再溶解させ、次いで2mlの2-メチルプロパン-1-オールを添加し、そしてこの混合物を室温で1.5時間撹拌し、次いで濃縮して、2-(2-ブロモフェニル)酢酸イソブチル(100%)にした。
【０３４９】
工程B:2-(2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)酢酸イソブチル(49%)を、実施例224/225の工程Cに従って、2-(2-ブロモフェニル)酢酸イソブチルを4-(4-ブロモフェニル)-1,3-ジオキソラン-2-オンの代わりに用いて調製した。
【０３５０】
工程C:2-(2-((1E,4E)-2-アミノ-4-((3-ヒドロキシプロピル)(プロピル)カルバモイル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-8-イル)フェニル)酢酸イソブチル(30%)を、以下のように調製した:
工程1:(1E,4E)-8-ブロモ-4-((3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)プロピル)(プロピル)カルバモイル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-2-イルカルバミン酸tert-ブチル、2-(2-ブロモフェニル)酢酸イソブチル(1.5当量)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、2M水性炭酸カリウム(3当量)を、2mlのアセトニトリル中でマイクロ波反応バイアル中で合わせた。この混合物をマイクロ波中100℃で30分間加熱した。次いで、この混合物をEtOAcで希釈し、ブラインで２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。分取用薄層クロマトグラフィー(2mm×0.5mmのプレート,7%  MeOH/DCM)により、2-(4-((1E,4E)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-4-((3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)プロピル)(プロピル)カルバモイル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-8-イル)フェニル)酢酸イソブチルを得た。
【０３５１】
工程2:2-(4-((1E,4E)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-4-((3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)プロピル)(プロピル)カルバモイル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-8-イル)フェニル)酢酸イソブチル)を2mlのジクロロメタンおよび0.5mlのTFAに溶解した。約１時間後、この混合物を減圧下で濃縮し、そして得られた残渣をジクロロメタンに再溶解し、そして1mlの濃水酸化アンモニウムを添加し、そしてこの混合物を15分間激しく撹拌した。次いで、この混合物を水で希釈し、ジクロロメタン(2回)で抽出し、抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。分取用薄層クロマトグラフィー(2mm×0.5mmのプレート,10%  MeOH/DCM/0.5%  NH4OH)により、2-(4-((1E,4E)-2-アミノ-4-((3-ヒドロキシプロピル)(プロピル)カルバモイル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-8-イル)フェニル)酢酸イソブチルを得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.27-7.39  (m,  5H),  7.19-7.21  (m,  1H),  7.01-7.06  (m,  1H),  6.87  (s,  1H),  3.80-3.85  (m,  2H),  3.58-3.69  (m,  6H),  3.46-3.53  (m,  2H),  2.82  (s,  2H),  1.80-1.89  (m,  3H),  1.66-1.75  (m,  2H),  0.90-0.98  (m,  3H),  0.81-0.87  (m,  6H);      m/z  (APCI-pos)  M+1  =  492.3。
【０３５２】
（実施例230）
【０３５３】
【化６８】
2013502430.tif 000072
2-(4-((1E,4E)-2-アミノ-4-((3-ヒドロキシプロピル)(プロピル)カルバモイル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-8-イル)フェニル)酢酸シクロブチルメチル
工程A:2-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)酢酸シクロブチルメチル(100%)を、実施例192の工程Aに従って、シクロブチルメタノールをエタノールの代わりに用いて調製した。
【０３５４】
工程B:2-(4-((1E,4E)-2-アミノ-4-((3-ヒドロキシプロピル)(プロピル)カルバモイル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-8-イル)フェニル)酢酸シクロブチルメチル(10%)を、以下のように調製した:
工程1:(1E,4E)-8-ブロモ-4-((3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)プロピル)(プロピル)カルバモイル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-2-イルカルバミン酸tert-ブチル、2-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)酢酸シクロブチルメチル(1.5当量)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、2M水性炭酸カリウム(3当量)を、2mlのアセトニトリル中でマイクロ波反応バイアル中で合わせた。この混合物をマイクロ波中100℃で30分間加熱した。次いで、この混合物をEtOAcで希釈し、ブラインで２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。分取用薄層クロマトグラフィー(2mm×0.5mmのプレート,7%  MeOH/DCM)により、2-(4-((1E,4E)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-4-((3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)プロピル)(プロピル)カルバモイル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-8-イル)安息香酸シクロブチルメチルを得た。
【０３５５】
工程2:4-((1E,4E)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-4-((3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)プロピル)(プロピル)カルバモイル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-8-イル)フェニル)酢酸シクロブチルメチルを2mlのジクロロメタンおよび0.5mlのTFAに溶解した。約１時間後、この混合物を減圧下で濃縮し、そして得られた残渣をジクロロメタンに再溶解し、そして1mlの濃水酸化アンモニウムを添加し、そしてこの混合物を15分間激しく撹拌した。次いで、この混合物を水で希釈し、ジクロロメタン(2回)で抽出し、抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。分取用薄層クロマトグラフィー(2mm×0.5mmのプレート,10%  MeOH/DCM/0.5%  NH4OH)により、2-(4-((1E,4E)-2-アミノ-4-((3-ヒドロキシプロピル)(プロピル)カルバモイル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-8-イル)フェニル)酢酸シクロブチルメチルを得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.59-7.64  (m,  2H),  7.49-7.51  (m,  1H),  7.29-7.39  (m,  4H),  6.87  (s,  1H),  4.06-4.12  (m,  2H),  3.57-3.70  (m,  6H),  3.44-3.53  (m,  2H),  2.83  (s,  2H),  2.56-2.67  (m,  1H),  1.96-2.07  (m,  2H),  1.66-1.92  (m,  8H),  0.91-0.97  (m,  3H);      m/z  (APCI-pos)  M+1  =  504.2。
【０３５６】
（実施例231）
【０３５７】
【化６９】
2013502430.tif 000073
2-(4-((1E,4E)-2-アミノ-4-((3-ヒドロキシプロピル)(プロピル)カルバモイル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-8-イル)フェニル)酢酸2-フルオロエチル
工程A:2-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)酢酸2-フルオロエチル(35%)を、実施例192の工程Aに従って、2-フルオロエタノールをエタノールの代わりに用いて調製した。
【０３５８】
工程B:2-(4-((1E,4E)-2-アミノ-4-((3-ヒドロキシプロピル)(プロピル)カルバモイル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-8-イル)フェニル)酢酸2-フルオロエチル(25%)を、以下に従って調製した:
工程1:(1E,4E)-8-ブロモ-4-((3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)プロピル)(プロピル)カルバモイル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-2-イルカルバミン酸tert-ブチル、2-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)酢酸2-フルオロエチル(1.5当量)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、2M水性炭酸カリウム(3当量)を、2mlのアセトニトリル中でマイクロ波反応バイアル中で合わせた。この混合物をマイクロ波中100℃で30分間加熱した。次いで、この混合物をEtOAcで希釈し、ブラインで２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。分取用薄層クロマトグラフィー(2mm×0.5mmのプレート,7%  MeOH/DCM)により、2-(4-((1E,4E)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-4-((3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)プロピル)(プロピル)カルバモイル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-8-イル)フェニル)酢酸2-フルオロエチルを得た。
【０３５９】
工程2:2-(4-((1E,4E)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-4-((3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)プロピル)(プロピル)カルバモイル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-8-イル)フェニル)酢酸2-フルオロエチルを2mlのジクロロメタンおよび0.5mlのTFAに溶解した。約１時間後、この混合物を減圧下で濃縮し、そして得られた残渣をジクロロメタンに再溶解し、そして1mlの濃水酸化アンモニウムを添加し、そしてこの混合物を15分間激しく撹拌した。次いで、この混合物を水で希釈し、ジクロロメタン(2回)で抽出し、抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。分取用薄層クロマトグラフィー(2mm×0.5mmのプレート,10%  MeOH/DCM/0.5%  NH4OH)により、0.012g(35%)の2-(4-((1E,4E)-2-アミノ-4-((3-ヒドロキシプロピル)(プロピル)カルバモイル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-8-イル)フェニル)酢酸2-フルオロエチルを得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.60-7.65  (m,  2H),  7.49-7.51  (m,  1H),  7.29-7.39  (m,  4H),  6.87  (s,  1H),  4.66-4.69  (m,  1H),  4.54-4.58  (m,  1H),  4.39-4.43  (m,  1H),  4.32-4.36  (m,  1H),  3.73  (s,  2H),  3.58-3.68  (m,  4H),  3.43-3.52  (m,  2H),  1.78-1.87  (m,  2H),  1.65-1.75  (m,  2H),  0.90-0.96  (m,  3H);      m/z  (APCI-pos)  M+1  =  482.2。
【０３６０】
（実施例232）
【０３６１】
【化７０】
2013502430.tif 000074
2-(4-((1E,4E)-2-アミノ-4-((3-ヒドロキシプロピル)(プロピル)カルバモイル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-8-イル)フェニル)酢酸2-(ジメチルアミノ)エチル
工程A:2-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)酢酸2-(ジメチルアミノ)エチル(60%)を、実施例192の工程Aに従って、2-(ジメチルアミノ)エタノールをエタノールの代わりに用いて調製した。
【０３６２】
工程B:2-(4-((1E,4E)-2-アミノ-4-((3-ヒドロキシプロピル)(プロピル)カルバモイル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-8-イル)フェニル)酢酸2-(ジメチルアミノ)エチル(5%)を、以下に従って調製した:
工程1:(1E,4E)-8-ブロモ-4-((3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)プロピル)(プロピル)カルバモイル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-2-イルカルバミン酸tert-ブチル、2-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)酢酸2-(ジメチルアミノ)エチル(1.5当量)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、2M水性炭酸カリウム(3当量)を、2mlのアセトニトリル中でマイクロ波反応バイアル中で合わせた。この混合物をマイクロ波中100℃で30分間加熱した。次いで、この混合物をEtOAcで希釈し、ブラインで２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。分取用薄層クロマトグラフィー(2mm×0.5mmのプレート,7%  MeOH/DCM)により、2-(ジメチルアミノ)エチル-2-(4-((1E,4E)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-4-((3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)プロピル)(プロピル)カルバモイル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-8-イル)フェニル)アセテートを得た。
【０３６３】
工程2:2-(ジメチルアミノ)エチル-2-(4-((1E,4E)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-4-((3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)プロピル)(プロピル)カルバモイル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-8-イル)フェニル)アセテートを2mlのジクロロメタンおよび0.5mlのTFAに溶解した。約１時間後、この混合物を減圧下で濃縮し、そして得られた残渣をジクロロメタンに再溶解し、そして1mlの濃水酸化アンモニウムを添加し、そしてこの混合物を15分間激しく撹拌した。次いで、この混合物を水で希釈し、ジクロロメタン(2回)で抽出し、抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。分取用薄層クロマトグラフィー(2mm×0.5mmのプレート,10%  MeOH/DCM/0.5%  NH4OH)により、2-(ジメチルアミノ)エチル-2-(4-((1E,4E)-2-アミノ-4-((3-ヒドロキシプロピル)(プロピル)カルバモイル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-8-イル)フェニル)アセテートを得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ    7.59-7.64  (m,  2H),  7.48-7.51  (m,  1H),  7.28-7.38  (m,  4H),  6.87  (s,  1H),  4.19-4.24  (m,  2H),  3.58-3.74  (m,  6H),  3.44-3.52  (m,  2H),  2.84  (s,  2H),  2.54-2.61  (m,  2H),  2.27  (s,  6H),  1.79-1.86  (m,  2H),  1.65-1.76  (m,  2H),  0.89-0.97  (m,  3H);      m/z  (APCI-pos)  M+1  =  507.2。
【０３６４】
（実施例233）
【０３６５】
【化７１】
2013502430.tif 000075
2-(4-((1E,4E)-2-アミノ-4-((3-ヒドロキシプロピル)(プロピル)カルバモイル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-8-イル)フェニル)酢酸3-(ジメチルアミノ)プロピル
工程A:2-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)酢酸3-(ジメチルアミノ)プロピル(45%)を、実施例192の工程Aに従って、3-(ジメチルアミノ)プロパン-1-オールをエタノールの代わりに用いて調製した。
【０３６６】
工程B:2-(4-((1E,4E)-2-アミノ-4-((3-ヒドロキシプロピル)(プロピル)カルバモイル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-8-イル)フェニル)酢酸3-(ジメチルアミノ)プロピル(6%)を、以下のように調製した:
工程1:(1E,4E)-8-ブロモ-4-((3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)プロピル)(プロピル)カルバモイル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-2-イルカルバミン酸tert-ブチル、2-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)酢酸3-(ジメチルアミノ)プロピル(1.5当量)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、2M水性炭酸カリウム(3当量)を、2mlのアセトニトリル中でマイクロ波反応バイアル中で合わせた。この混合物をマイクロ波中100℃で30分間加熱した。次いで、この混合物をEtOAcで希釈し、ブラインで２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。分取用薄層クロマトグラフィー(2mm×0.5mmのプレート,7%  MeOH/DCM)により、2-(4-((1E,4E)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-4-((3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)プロピル)(プロピル)カルバモイル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-8-イル)フェニル)酢酸3-(ジメチルアミノ)プロピルを得た。
【０３６７】
工程2:2-(4-((1E,4E)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-4-((3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)プロピル)(プロピル)カルバモイル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-8-イル)フェニル)酢酸3-(ジメチルアミノ)プロピルを2mlのジクロロメタンおよび0.5mlのTFAに溶解した。約１時間後、この混合物を減圧下で濃縮し、そして得られた残渣をジクロロメタンに再溶解し、そして1mlの濃水酸化アンモニウムを添加し、そしてこの混合物を15分間激しく撹拌した。次いで、この混合物を水で希釈し、ジクロロメタン(2回)で抽出し、抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。分取用薄層クロマトグラフィー(2mm×0.5mmのプレート,10%  MeOH/DCM/0.5%  NH4OH)により、2-(4-((1E,4E)-2-アミノ-4-((3-ヒドロキシプロピル)(プロピル)カルバモイル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-8-イル)フェニル)酢酸3-(ジメチルアミノ)プロピルを得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ    7.57-7.65  (m,  2H),  7.46-7.51  (m,  1H),  7.28-7.40  (m,  4H),  6.87  (s,  2H),  4.07-4.21  (m,  2H),  3.56-3.71  (m,  6H),  3.40-3.54  (m,  2H),  2.82  (s,  2H),  2.26-2.36  (m,  2H),  2.20  (s,  6H),  1.59-1.87  (m,  6H),  0.86-0.99  (m,  3H);      m/z  (APCI-pos)  M+1  =  521.3。
【０３６８】
（実施例234）
【０３６９】
【化７２】
2013502430.tif 000076
2-(4-((1E,4E)-2-アミノ-4-((2-アミノ-2-オキソエチル)(プロピル)カルバモイル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-8-イル)フェニル)酢酸イソブチル
工程A:2-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)酢酸イソブチルを4-(エトキシカルボニル)フェニルボロン酸の代わりに用い、そして(1E,4E)-4-((2-アミノ-2-オキソエチル)(プロピル)カルバモイル)-8-ブロモ-3H-ベンゾ[b]アゼピン-2-イルカルバミン酸tert-ブチルを(1E,4E)-8-ブロモ-4-((3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)プロピル)(プロピル)カルバモイル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-2-イルカルバミン酸tert-ブチルの代わりに用いたこと以外は、以下の工程1および2に記載されるようにして、2-(4-((1E,4E)-2-アミノ-4-((2-アミノ-2-オキソエチル)(プロピル)カルバモイル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-8-イル)フェニル)酢酸イソブチル(23%)を調製した。
【０３７０】
工程1:(1E,4E)-8-ブロモ-4-((3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)プロピル)(プロピル)カルバモイル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-2-イルカルバミン酸tert-ブチル、4-(エトキシカルボニル)フェニルボロン酸(1.5当量)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、2M水性炭酸カリウム(3当量)を、2mlのアセトニトリル中でマイクロ波反応バイアル中で合わせた。この混合物をマイクロ波中100℃で30分間加熱した。次いで、この混合物をEtOAcで希釈し、ブラインで２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。分取用薄層クロマトグラフィー(2mm×0.5mmのプレート,7%  MeOH/DCM)により、4-((1E,4E)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-4-((3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)プロピル)(プロピル)カルバモイル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-8-イル)安息香酸エチルを得た。
【０３７１】
工程2:4-((1E,4E)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-4-((3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)プロピル)(プロピル)カルバモイル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-8-イル)安息香酸エチル(0.050g,0.075mmol)を2mlのジクロロメタンおよび0.5mlのTFAに溶解した。約１時間後、この混合物を減圧下で濃縮し、そして得られた残渣をジクロロメタンに再溶解し、そして1mlの濃水酸化アンモニウムを添加し、そしてこの混合物を15分間激しく撹拌した。次いで、この混合物を水で希釈し、ジクロロメタン(2回)で抽出し、抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。分取用薄層クロマトグラフィー(2mm×0.5mmのプレート,10%  MeOH/DCM/0.5%  NH4OH)により、0.012g(35%)の4-((1E,4E)-2-アミノ-4-((3-ヒドロキシプロピル)(プロピル)カルバモイル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-8-イル)安息香酸エチルを得た。
【０３７２】
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.59-7.66  (m,  2H),  7.32-7.38  (m,  2H),  7.22-7.30  (m,  2H),  7.07-7.13  (m,  1H),  3.92-4.00  (m,  2H),  3.83-3.87  (m,  2H),  3.73  (s,  2H),  2.75  (s,  2H),  1.82-1.92  (m,  1H),  1.51-1.61  (m,  2H),  0.84-0.89  (m,  9H);      m/z  (APCI-pos)  M+1  =  491.2。
【０３７３】
（実施例235）
【０３７４】
【化７３】
2013502430.tif 000077
2-(4-((1E,4E)-2-アミノ-4-((2-アミノ-2-オキソエチル)(プロピル)カルバモイル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-8-イル)フェニル)酢酸tert-ブチル
工程A:2-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)酢酸(0.250g,0.954mmol)を10mlの乾燥THFに溶解した。この溶液に(Z)-N,N'-ジイソプロピルカルバミミジン酸tert-ブチル((Z)-tert-butyl  N,N'-diisopropylcarbamimidate)(3.82g,19.08mmol)を添加し、そしてこの混合物を室温で16時間撹拌した。次いで、この混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、そして50g  Snapカートリッジ(Biotage,10%  EtOAc/ヘキサン)により精製して、280mg(92%)の2-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)酢酸tert-ブチルを粘性油状物として得た。
【０３７５】
工程B:2-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)酢酸イソブチルtert-ブチルを4-(エトキシカルボニル)フェニルボロン酸の代わりに用い、そして(1E,4E)-2-アミノ-N-(2-アミノ-2-オキソエチル)-8-ブロモ-N-プロピル-3H-ベンゾ[b]アゼピン-4-カルボキサミドを(1E,4E)-8-ブロモ-4-((3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)プロピル)(プロピル)カルバモイル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-2-イルカルバミン酸tert-ブチルの代わりに用いたこと以外は、以下の工程1および2に記載されるようにして、2-(4-((1E,4E)-2-アミノ-4-((2-アミノ-2-オキソエチル)(プロピル)カルバモイル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-8-イル)フェニル)酢酸tert-ブチル(32%)を調製した。
【０３７６】
工程1:(1E,4E)-8-ブロモ-4-((3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)プロピル)(プロピル)カルバモイル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-2-イルカルバミン酸tert-ブチル、4-(エトキシカルボニル)フェニルボロン酸(1.5当量)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、2M水性炭酸カリウム(3当量)を、2mlのアセトニトリル中でマイクロ波反応バイアル中で合わせた。この混合物をマイクロ波中100℃で30分間加熱した。次いで、この混合物をEtOAcで希釈し、ブラインで２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。分取用薄層クロマトグラフィー(2mm×0.5mmのプレート,7%  MeOH/DCM)により、4-((1E,4E)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-4-((3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)プロピル)(プロピル)カルバモイル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-8-イル)安息香酸エチルを得た。
【０３７７】
工程2:4-((1E,4E)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-4-((3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)プロピル)(プロピル)カルバモイル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-8-イル)安息香酸エチル(0.050g,0.075mmol)を2mlのジクロロメタンおよび0.5mlのTFAに溶解した。約１時間後、この混合物を減圧下で濃縮し、そして得られた残渣をジクロロメタンに再溶解し、そして1mlの濃水酸化アンモニウムを添加し、そしてこの混合物を15分間激しく撹拌した。次いで、この混合物を水で希釈し、ジクロロメタン(2回)で抽出し、抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。分取用薄層クロマトグラフィー(2mm×0.5mmのプレート,10%  MeOH/DCM/0.5%  NH4OH)により、0.012g(35%)の4-((1E,4E)-2-アミノ-4-((3-ヒドロキシプロピル)(プロピル)カルバモイル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-8-イル)安息香酸エチルを得た。
【０３７８】
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.50-7.65  (m,  2H),  7.23-7.36  (m,  5H),  7.09-7.14  (br  s,  1H),  6.84-6.91  (br  s,  1H),  3.92-4.00  (br  s,  2H),  3.61  (s,  2H),  3.51  (s,  1H),  2.77  (br  s,  2H),  1.51-1.61  (m,  2H),  1.42  (s,  9H),  0.73-0.91  (m,  3H);      m/z  (APCI-pos)  M+1  =  491.2。
【０３７９】
（実施例236）
【０３８０】
【化７４】
2013502430.tif 000078
2-(4-((1E,4E)-2-アミノ-4-((2-アミノ-2-オキソエチル)(プロピル)カルバモイル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-8-イル)フェニル)酢酸2-(ジメチルアミノ)エチル
工程A:2-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)酢酸2-(ジメチルアミノ)エチルを4-(エトキシカルボニル)フェニルボロン酸の代わりに用い、そして(1E,4E)-2-アミノ-N-(2-アミノ-2-オキソエチル)-8-ブロモ-N-プロピル-3H-ベンゾ[b]アゼピン-4-カルボキサミドを(1E,4E)-8-ブロモ-4-((3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)プロピル)(プロピル)カルバモイル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-2-イルカルバミン酸tert-ブチルの代わりに用いたこと以外は、以下の工程1および2に記載されるようにして、2-(4-((1E,4E)-2-アミノ-4-((2-アミノ-2-オキソエチル)(プロピル)カルバモイル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-8-イル)フェニル)酢酸2-(ジメチルアミノ)エチル(19%)を調製した。
【０３８１】
工程1:(1E,4E)-8-ブロモ-4-((3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)プロピル)(プロピル)カルバモイル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-2-イルカルバミン酸tert-ブチル、4-(エトキシカルボニル)フェニルボロン酸(1.5当量)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、2M水性炭酸カリウム(3当量)を、2mlのアセトニトリル中でマイクロ波反応バイアル中で合わせた。この混合物をマイクロ波中100℃で30分間加熱した。次いで、この混合物をEtOAcで希釈し、ブラインで２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。分取用薄層クロマトグラフィー(2mm×0.5mmのプレート,7%  MeOH/DCM)により、4-((1E,4E)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-4-((3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)プロピル)(プロピル)カルバモイル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-8-イル)安息香酸エチルを得た。
【０３８２】
工程2:4-((1E,4E)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-4-((3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)プロピル)(プロピル)カルバモイル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-8-イル)安息香酸エチル(0.050g,0.075mmol)を2mlのジクロロメタンおよび0.5mlのTFAに溶解した。約１時間後、この混合物を減圧下で濃縮し、そして得られた残渣をジクロロメタンに再溶解し、そして1mlの濃水酸化アンモニウムを添加し、そしてこの混合物を15分間激しく撹拌した。次いで、この混合物を水で希釈し、ジクロロメタン(2回)で抽出し、抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。分取用薄層クロマトグラフィー(2mm×0.5mmのプレート,10%  MeOH/DCM/0.5%  NH4OH)により、0.012g(35%)の4-((1E,4E)-2-アミノ-4-((3-ヒドロキシプロピル)(プロピル)カルバモイル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-8-イル)安息香酸エチルを得た。
【０３８３】
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.60-7.64  (m,  2H),  7.33-7.37  (m,  2H),  7.26-7.28  (m,  1H),  7.21-7.25  (m,  1H),  7.11  (br  s,  1H),  6.75-6.90  (br  m,  3H),  4.11-4.16  (m,  2H),  3.96  (br  s,  2H),  3.71  (s,  2H),  3.51  (s,  2H),  2.73  (s,  2H),  2.16  (s,  6H),  1.50-1.62  (m,  2H),  0.75-0.91  (m,  3H);      m/z  (APCI-pos)  M+1  =  506.2。
【０３８４】
（実施例237）
【０３８５】
【化７５】
2013502430.tif 000079
2-(4-((1E,4E)-2-アミノ-4-((2-アミノ-2-オキソエチル)(プロピル)カルバモイル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-8-イル)フェニル)酢酸塩酸塩
工程A:2-(4-((1E,4E)-2-アミノ-4-((2-アミノ-2-オキソエチル)(プロピル)カルバモイル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-8-イル)フェニル)酢酸tert-ブチル(0.037g,0.0754mmol)を1mlのジオキサンに溶解し、そして0℃まで冷却した。HClを15分間吹き込み、反応容器を密封し、そしてこの混合物を一晩で室温まで温めた。ガス圧を注意深く解放し、そしてこの混合物を濃縮して、2-(4-((1E,4E)-2-アミノ-4-((2-アミノ-2-オキソエチル)(プロピル)カルバモイル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-8-イル)フェニル)酢酸塩酸塩(100%)にした。m/z  (APCI-pos)  M+1  =  435.1。
【０３８６】
（実施例238）
【０３８７】
【化７６】
2013502430.tif 000080
2-(4-((1E,4E)-2-アミノ-4-((3-ヒドロキシプロピル)(プロピル)カルバモイル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-8-イル)フェニル)酢酸
工程A:2-(4-((1E,4E)-2-アミノ-4-((3-ヒドロキシプロピル)(プロピル)カルバモイル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-8-イル)フェニル)酢酸ベンジルを4-((1E,4E)-2-アミノ-4-(ジプロピルカルバモイル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-8-イル)安息香酸ベンジルの代わりに用いたこと以外は以下の工程1に記載されるようにして、2-(4-((1E,4E)-2-アミノ-4-((3-ヒドロキシプロピル)(プロピル)カルバモイル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-8-イル)フェニル)酢酸(8%)%)を調製した。
【０３８８】
工程1:4-((1E,4E)-2-アミノ-4-(ジプロピルカルバモイル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-8-イル)安息香酸ベンジル(0.025g,0.0504mmol)を1mlのメタノールに懸濁させ、そして25mgの10%  Pd/C(Degussa型)を添加し、そしてこの混合物を、水素のバルーン下で１時間水素化した。次いで、この混合物をGF/F濾紙で濾過し、そしてその濾液を濃縮して、16mgの4-((1E,4E)-2-アミノ-4-(ジプロピルカルバモイル)-3H-ベンゾ[b]アゼピン-8-イル)安息香酸(78%)にした。
m/z  (APCI-pos)  M+1  =  436.2。
【０３８９】
（実施例2）
HEK/TLRアッセイ
本発明の化合物の活性は以下のアッセイによって決定され得る。
【０３９０】
HEK-293  hTLR形質転換体アッセイは、種々のhTLRで安定にトランスフェクトし、NF-κBにより駆動される分泌型胚性アルカリホスファターゼ（ＳＥＡＰ）レポーター遺伝子を含むプラスミドを一過性に同時トランスフェクトしたHEK293細胞を用いる。TLRの刺激は、その下流のシグナル伝達経路を活性化し、そして、転写因子NF-κBの核転座を誘導する。次いで、レポーター遺伝子活性を、分光測光アッセイを用いて測定する。
【０３９１】
アゴニスト活性を測定するために、TLR7およびTLR8を含む種々のヒトTLR遺伝子と、NFκB−ルシフェラーゼレポーター遺伝子とを安定に発現するヒト胚性腎臓(HEK)細胞（例えば、InvivoGen,San  Diego,CAから入手可能な293XL-hTLR8細胞）を、供給元の指示書に従って調製し、そして、種々の濃度の試験化合物とともに一晩インキュベートする。誘導されたルシフェラーゼの量を、650muにおける吸光度を読み取ることによって測定する。本発明のアゴニスト化合物は、25μM以下のMC50を有し、ここで、MC50は、最大誘導の50%が認められる濃度として定義される。
【０３９２】
（実施例3）
TLR7およびTLR8についてのPBMCアッセイ
ヒト血液由来の末梢血単核細胞(PBMC)を、クエン酸ナトリウム入りのBD  Vacutainer  Cell  Preparation  Tubeを用いて単離した。細胞を化合物とともに一晩インキュベートした。TLR8活性を、ELISAにより上清中のTNFαの量を測定することによってアッセイした。TLR7活性を、ELISA(R&D  Systems)により上清中のIFNαの量を測定することによってアッセイした。本発明の化合物は、25,000(nM)以下のMC50を有しており、ここで、MC50は、最大誘導の50%が認められる濃度である。このアッセイの結果は以下の表２および３に示される。
【０３９３】
MC50数は、１０の係数（ｆａｃｔｏｒ）として表され、例えば、+が、104倍のMC50値、すなわち数万ナノモル（nM範囲）の値を示し;++が、103倍のMC50値、すなわち数千の値を示し;+++が、102倍のMC50値、すなわち数百の値を示し;そして、++++が、101倍もしくは100倍のMC50値、すなわち数十もしくは一桁の値を示す。
【０３９４】
【表２−１】
2013502430.tif 000081
【０３９５】
【表２−２】
2013502430.tif 000082
【０３９６】
【表２−３】
2013502430.tif 000083
【０３９７】
【表２−４】
2013502430.tif 000084
【０３９８】
【表２−５】
2013502430.tif 000085
【０３９９】
【表２−６】
2013502430.tif 000086
【０４００】
【表２−７】
2013502430.tif 000087
【０４０１】
【表３−１】
2013502430.tif 000088
【０４０２】
【表３−２】
2013502430.tif 000089
【０４０３】
【表３−３】
2013502430.tif 000090
上記説明は、本発明の原理のほんの説明であるとみなされる。さらに、多数の改変および変化が、当業者に容易に明らかになるので、本発明を、上に記載されたような正確な構成およびプロセスの示されたものに限定することは望ましくない。従って、添付の特許請求の範囲により規定されるような本発明の範囲内に入るような全ての適切な改変および均等物が、頼られ得る。
【０４０４】
用語「含む（comprise）」、「含む（comprising）」、「含む（include）」、「含む（including）」、および「含む（includes）」は、本明細書および添付の特許請求の範囲において使用される場合、記載される特徴、整数、構成要素、または工程の存在を特定することを意図されるが、これらの用語は、１つ以上の他の特徴、整数、構成要素、工程、またはその群の存在または追加を妨げない。
【０４０５】
他に記載されない限り、本明細書中に列挙される全ての参考文献は、参考として明示的に援用される。
【国際調査報告】
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