(57)【要約】  本発明は、ポリウレタンまたはポリウレタンウレアに基づき、加水分解性官能基をポリマー鎖中に有するヒドロゲル、該ヒドロゲルの製造方法および該ヒドロゲルの癒着遮断層としての使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
加水分解性官能基をポリマー鎖中に有し、
Ａ）加水分解性基をポリマー鎖中に有するポリイソシアネートプレポリマー、
Ｂ）水、
Ｃ）必要に応じて、少なくとも１つの第３級アミノ基および少なくとも３つのヒドロキシル基を有するヒドロキシルアミノ化合物、
Ｄ）必要に応じて触媒、および
Ｅ）必要に応じて補助剤および添加剤
の反応により得られ、前記ポリイソシアネートプレポリマーＡ）は、
Ａ１）ポリイソシアネートと、
Ａ２）加水分解性基をポリマー鎖中に有するポリオールと
の反応により得られ、前記ポリオールＡ２）は、室温において液体であり、２３℃において２００〜８０００ｍＰａｓの範囲、好ましくは４００〜４０００ｍＰａｓの範囲のＤＩＮ５３０１９せん断粘度を有するポリエステルおよび／またはポリエーテルエステルであることを特徴とする、ポリウレタンまたはポリウレタンウレアに基づくヒドロゲル。
【請求項２】
加水分解性官能基は、エステル基、アセタール基および／またはカーボネート基であることを特徴とする、請求項１に記載のヒドロゲル。
【請求項３】
ポリエーテルエステルおよび／またはポリエステルは、２０〜１４０ｍｇＫＯＨ／ｇ、好ましくは２０〜１００ｍｇＫＯＨ／ｇのヒドロキシル価および／または０．０５〜１０ｍｇＫＯＨ／ｇ、好ましくは０．１〜３ｍｇＫＯＨ／ｇ、より好ましくは０．１５〜２．５ｍｇＫＯＨ／ｇの酸価を有することを特徴とする、請求項１または２に記載のヒドロゲル。
【請求項４】
前記ポリイソシアネートＡ１）は、モノマー脂肪族および／または脂環式ジ−またはトリイソシアネート、特に１，４−ブチレンジイソシアネート（ＢＤＩ）、１，６−ヘキサメチレンジイソシアネート（ＨＤＩ）、イソホロンジイソシアネート（ＩＰＤＩ）、２，２，４−および／または２，４，４−トリメチルヘキサメチレンジイソシアネート、異性体ビス（４，４’−イソシアナトシクロヘキシル）メタンおよび／またはこれらの任意の所望の異性体含有量の混合物、１，４−シクロヘキシレンジイソシアネート、４−イソシアナトメチル−１，８−オクタンジイソシアネート（ノナントリイソシアネート）、および／またはＣ１〜Ｃ８アルキル基を有するアルキル２，６−ジイソシアナトヘキサノエート（リジンジイソシアネート）および／または前述のポリイソシアネートの混合物であることを特徴とする、請求項１〜３のいずれかに記載のヒドロゲル。
【請求項５】
前記ポリイソシアネートプレポリマーＡ）は、０．５重量％未満、好ましくは０．０３重量％未満のモノマージ−および／またはトリイソシアネートを含有することを特徴とする、請求項１〜４のいずれかに記載のヒドロゲル。
【請求項６】
前記ポリイソシアネートプレポリマーＡ）は、２〜６、好ましくは３〜４のＮＣＯ官能価を有することを特徴とする、請求項１〜５のいずれかに記載のヒドロゲル。
【請求項７】
前記ヒドロキシルアミノ化合物Ｃ）は、３官能性アミノアルコールについて開始したポリアルキレンオキシドであることを特徴とする、請求項１〜６のいずれかに記載のヒドロゲル。
【請求項８】
癒着遮断層としての使用のための、請求項１〜７のいずれかに記載のヒドロゲル。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれかに記載のヒドロゲルの製造方法であって、
ｉ）ポリイソシアネートと加水分解性基をポリマー鎖中に有するポリオールとを反応させてポリイソシアネートプレポリマーを形成する工程、および
ｉｉ）必要に応じて、水と少なくとも１つの第３級アミノ基および少なくとも３つのヒドロキシル基を有する化合物とを混合する工程、
ｉｉｉ）工程ｉｉ）の混合物を工程ｉ）のプレポリマーへ添加し、撹拌する工程
を含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ポリウレタンまたはポリウレタンウレアに基づくヒドロゲル、該ヒドロゲルの製造方法および該ヒドロゲルの癒着遮断層としての使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
癒着は、腹部および骨盤領域における医療介入後に最も多く起こる合併症の１つである。一般に、癒着は、治療工程の過程において、手術後最初の７日間に形成される繊維帯である。これは、通常互いに分離した組織および臓器を一緒に成長させ、多様な合併症、例えば慢性痛、不妊または生命にかかわる腸閉塞等を生じさせ得る。このような合併症を避けるため、癒着の形成を低減することができる生成物が近年開発されてきた。
【０００３】
ヒドロゲルは、癒着遮断層および他の材料として用いられてきた。これらの網状構造は、水中で実質的に形状を保持しながら平衡体積まで膨潤する。網状構造の形成は、大部分は個々のポリマー鎖の化学結合に起因するが、ポリマー鎖の個々のセグメント間での静電気的、疎水的または双極子−双極子相互作用によっても物理的に可能である。ヒドロゲルの所望の特性は、ポリマー形成に用いるモノマーの選択、架橋の種類および架橋密度により具体的に定められる。
【０００４】
ヒドロゲルは、典型的には、ポリ（メタ）アクリル酸、ポリ（メタ）アクリレート、ポリウレタン、ポリビニルピロリドンまたはポリビニルアルコールに基づく。これらは概して、生体組織と極めて適合性がよいため、癒着遮断層として使用するのに提案されることが多い。
【０００５】
親水性ＮＣＯプレポリマーからのポリウレタンヒドロゲルはそれ自体既知である。これは、創傷の医療的処置のために、例えば１次創傷包帯として用いられる。これは、創傷の治癒に有益である、特に乾燥創傷を制御された方法により保湿することの利点を有する。
【０００６】
独国特許第１０２００６０５０７９３号は、脂肪族ＮＣＯポリエーテルプレポリマーに基づくポリウレタンヒドロゲルを記載する。ヒドロゲルは、癒着遮断層として用いられる。しかしながら、記載の系は、癒着遮断層として用いた場合でも、体内において極めて遅くのみ生分解する。しかしながら、癒着遮断層は、臓器を創傷治癒過程の間に一時的に融合から保護することが単に意図されるだけであるので、数ヶ月内に分解するべきである。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】独国特許第１０２００６０５０７９３号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
従って、本発明が取り組む課題は、６ヶ月未満の間に生分解し、形成された分解生成物が任意の細胞および組織毒性を有さない生体適合性癒着遮断層を製造することであった。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
上記課題は、加水分解性官能基をポリマー鎖中に有し、
Ａ）加水分解性基をポリマー鎖中に有するポリイソシアネートプレポリマー、
Ｂ）水、
Ｃ）必要に応じて、少なくとも１つの第３級アミノ基および少なくとも３つのヒドロキシル基を有するヒドロキシルアミノ化合物、
Ｄ）必要に応じて触媒、および
Ｅ）必要に応じて補助剤および添加剤
の反応により得られ、前記ポリイソシアネートプレポリマーＡ）は、
Ａ１）ポリイソシアネートと、
Ａ２）加水分解性基をポリマー鎖中に有するポリオールと
の反応により得られ、前記ポリオールＡ２）は、室温において液体であり、２３℃において２００〜８０００ｍＰａｓの範囲、好ましくは４００〜４０００ｍＰａｓの範囲のＤＩＮ５３０１９せん断粘度を有するポリエステルおよび／またはポリエーテルエステルであることを特徴とする、ポリウレタンまたはポリウレタンウレアに基づくヒドロゲルにより解消する。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
本発明の目的のための加水分解性基は、生理学的な条件下、ヒトおよび哺乳動物において、平均６ヶ月未満の間に、少なくとも２つの互いに分離した下位の基へ分割可能である。
【００１１】
本発明のヒドロゲルは、生分解性であり、すなわち、ヒドロゲル自体も、その分解生成物も、任意の細胞または組織毒性を有さない。さらに、本発明のヒドロゲルは、６ヶ月未満で生分解する。
【００１２】
本発明により用いる特定のポリエーテルエステルおよび／またはポリエステルは、処理し易いことが注目すべき点である。
【００１３】
ポリエーテルエステルおよび／またはポリエステルは、２０〜１４０ｍｇＫＯＨ／ｇ、好ましくは２０〜１００ｍｇＫＯＨ／ｇのヒドロキシル価および／または０．０５〜１０ｍｇＫＯＨ／ｇ、好ましくは０．１〜３ｍｇＫＯＨ／ｇ、より好ましくは０．１５〜２．５ｍｇＫＯＨ／ｇの酸価を有し得る。
【００１４】
好ましくは、ポリオールＡ２）は、２〜４の平均ＯＨ官能価を有し得る。
【００１５】
好ましくは、加水分解性官能基は、エステル基、アセタール基および／またはカーボネート基である。
【００１６】
適当なポリエステルポリオールの製造は、例えば欧州特許出願公開第２０９５８３２Ａ１号に記載される。
【００１７】
ポリエーテルエステルの合成は、より高い分子量のポリオールおよびより低い分子量のポリオールの混合物を用いることもできる。
【００１８】
このような過剰（モルに関して）の低分子量ポリオールは、６２〜２９９ダルトンのモル質量を有し、２〜１２個の炭素原子および少なくとも２のヒドロキシル官能価を有し、さらに分枝または非分枝であってよくおよびヒドロキシル基は、第１級または第２級であるポリオールである。これらの低分子量ポリオールは、エーテル基を有してよい。その典型的な代表は、エチレングリコール、１，２−プロパンジオール、１，３−プロパンジオール、１，４−ブタンジオール、２，３−ブタンジオール、２−メチル−１，３−プロパンジオール、１，５−ペンタンジオール、１，６−ヘキサンジオール、３−メチル−１，５−ペンタンジオール、１，８−オクタンジオール、１，１０−デカンジオール、１，１２−ドデカンジオール、シクロヘキサンジオール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコールおよび高級同族体、ジプロピレングリコール、トリプロピレングリコールおよび高級同族体、グリセロール、１，１，１−トリメチロールプロパンおよびヒドロキシル末端基を有するオリゴテトラヒドロフランである。当然のことながら、上記グループ内で混合物を用いてもよい。
【００１９】
モル質量に関して過剰のより高い分子量のポリオールは、３００〜３０００ダルトンのモル質量を有するポリオールであり、エポキシド、好ましくはエチレンオキシド、プロピレンオキシドおよび／またはブテンオキシドの開環重合により、およびテトラヒドロフランの酸触媒での開環重合により得られる。
【００２０】
有用なポリオールＡ２）としては、例えばエステルスターターに基づくポリエステルエーテルポリオールが挙げられる。これらは、ツェレビチノフ活性水素原子を有するエステル系スターター化合物についてのアルキレンオキシド付加のための複金属シアン化物化合物（「ＤＭＣ触媒」）を用いて得られる。この場合、アルキレンオキシドの標準塩基触媒付加反応は、スターター分子が加水分解するので利用することができない。
【００２１】
Ｎ、ＯまたはＳに付加した水素は、ツェレビチノフにより見出された方法に従ってヨウ化メチルマグネシウムと反応してメタンを供給する場合、「ツェレビチノフ活性」水素（単に「活性水素」という場合もある）として知られる。ツェレビチノフ活性水素を有する化合物の典型的な例は、カルボキシル基、ヒドロキシル基、アミノ基、イミノ基またはチオール基を官能基として含有する化合物である。
【００２２】
高活性ＤＭＣ触媒の使用は、米国特許出願公開第５４７０８１３号、欧州特許出願公開第７００９４９号、同第７４３０９３号、同第７６１７０８号、国際公開第９７／４００８６号、国際公開第９８／１６３１０号および国際公開第００／４７６４９号に記載され、ポリエステルエーテルポリオールの製造を極めて低い触媒濃度（２５ｐｐｍ以下）において可能とし、最終生成物から触媒を除去する必要がない。さらに、ＤＭＣ触媒作用は、極めて高いモル質量を有するプロピレンオキシドまたはプロピンレンオキシドエチレンオキシド混合ブロック構造に基づくポリエステルエーテルポリオールの製造を可能とする。
【００２３】
一般に、オートクレーブに最初に装填されるスターター分子は、不活性ガス下、６０〜１８０℃、好ましくは１００〜１７０℃の温度にて、アルキレンオキシド付加触媒の存在下で、通常の方法により用いる反応器系の安全な圧力限界を越えないようにアルキレンオキシドを反応器中へ連続的に供給することにより、アルキレンオキシドと反応させる。アルキレンオキシド計量段階前に、ＤＭＣ触媒作用を妨げる水または他の低分子量不純物の痕跡量を出発媒体から除去するために不活性ガスでの更なるストリップ工程を行うことが好ましい。
【００２４】
反応は、１０ミリバール〜１０バールの圧力範囲で典型的に行う。アルキレンオキシド計量段階の完了後、残存するアルキレンオキシドを消散する２次反応段階が続く。この２次反応段階は、圧力低下が反応容器中で更に検出されなくなると終了する。未変換エポキシドを完全に除去するために、２次反応段階の後に、不活性ガスまたは水蒸気で真空またはストリップ工程が続く。
【００２５】
有用なアルキレンオキシドとしては、例えばエチレンオキシド、プロピレンオキシド、１，２−ブチレンオキシド、２，３−ブチレンオキシド、スチレンオキシド、１，２−ドデセンオキシドおよびそれぞれグルシジルエステルおよびグリシジルエーテル誘導体が挙げられる。プロピレンオキシド、エチレンオキシドおよび１，２−ブチレンオキシドを好ましく用いる。種々のアルキレンオキシドは、混合物またはブロック状に投入することができる。エチレンオキシド末端ブロックを有する生成物は、例えば系に高イソシアネート反応性を与える第１級末端基の高濃度を特徴とする。好ましい生成物は、投入したエポキシドの全量を基準として＞５０重量％、より好ましくは＞６０重量％の量でエチレンオキシドを用いて製造する。
【００２６】
ツェレビチノフ活性水素原子を含有する適当なスターター分子は、２〜４の範囲の官能価を有する。これらは、ポリエステルポリオールと同様に、欧州特許出願公開第２０９５８３２Ａ１に記載の通り、ヒドロキシル−またはアミノ−官能性低分子量化合物からエステル化により製造する。
【００２７】
ヒドロキシ官能性スターター分子の例は、プロピレングリコール、エチレングリコール、ジエチレングリコール、ジプロピレングリコール、１，２−ブタンジオール、１，３−ブタンジオール、１，４−ブタンジオール、ヘキサンジオール、ペンタンジオール、３−メチル−１，５−ペンタンジオール、１，１２−ドデカンジオール、グリセロール、トリメチロールプロパン、トリエタノールアミン、ペンタエリトリトール、ヒドロキノン、ピロカテコール、レゾルシノール、ビスフェノールＦ、ビスフェノールＡおよび１，３，５−トリヒドロキシベンゼンである。アミノ官能性スターター分子の例は、アンモニア、エタノールアミン、ジエタノールアミン、イソプロパノールアミン、ジイソプロパノールアミン、エチレンジアミン、ヘキサメチレンジアミン、アニリン、トルイジンの異性体、ジアミノトルエンの異性体およびジアミノジフェニルメタンの異性体である。有用なスターター分子としては、環式カルボン酸無水物およびポリオールからの開環生成物が挙げられる。その例は、一方は、無水フタル酸、無水コハク酸および無水マレイン酸からの開環生成物であり、他方は、エチレングリコール、ジエチレングリコール、１，２−ブタンジオール、１，３−ブタンジオール、１，４−ブタンジオール、ヘキサンジオール、ペンタンジオール、３−メチル−１，５−ペンタンジオール、１，１２−ドデカンジオール、グリセロール、トリメチロールプロパンまたはペンタエリトールである。もちろん、種々のスターター分子の混合物を用いることもできる。
【００２８】
スターター分子は、ＯＨ価＜４００ｍｇＫＯＨ／ｇ、好ましくは＜３００ｍｇＫＯＨ／を有する。
【００２９】
あるいは、ポリエーテルエステルポリオールはまた、ＤＭＣ触媒作用を用いてアルキレンオキシドおよびラクトン／環式ジカルボン酸無水物（例えば無水フタル酸、無水コハク酸等）の多官能性スターター分子上への開環共重合により直接得られる。適当な方法は、アルキレンオキシドと同様に、適当なラクトンおよび／または環式ジカルボン酸無水物を更なるモノマーとして単に共投入する点でポリエーテルエステルポリオールのＤＭＣ触媒による製造について上に記載した方法と類似する。これに関し、独国特許出願公開第１７７０５４８号、米国特許第５１４５８８３号、同第５０３２６７１号について参照し得る。
【００３０】
適当なポリエステルポリオールは、５〜１４０ｍｇＫＯＨ／ｇ、好ましくは２０〜１３０ｍｇＫＯＨ／ｇのヒドロキシル価を有する。
【００３１】
Ａ２）においてブレンド成分として必要に応じて用いるポリエーテルポリオールは、１００〜２０００ｇ／モルの範囲、好ましくは１００〜１０００ｇ／モルの範囲、より１００〜４００ｇ／モルの範囲の分子量を有する。そのポリエーテル鎖は、完全にまたは部分的にポリエチレンオキシド単位から構成される。
【００３２】
Ａ２）に、ポリエーテルポリオールを、ポリエステルまたはポリエーテルエステルと同時に用いる場合、その割合は、成分Ａ２）全体を基準に７０重量％未満、好ましくは５０重量％未満から構成される。
【００３３】
好ましくは、エチレンオキシドに起因する成分Ａ２）全体の質量分率は、好ましくは４０重量％〜９５重量％、より好ましくは６０重量％〜９０重量％の範囲である。
【００３４】
成分Ａ２）は、好ましくは０．５〜５．５、より好ましくは１〜３．５のエステル基濃度（モル／ｋｇ）を有する。
【００３５】
また、成分Ａ２）は、カーボネート構造単位を更に有し得る。カーボネート形成に用いるポリオールの型に応じて、異なった型のカーボネートポリオールが得られる：例えばオリゴエステルポリオールをカーボネート化する場合、ポリエステルカーボネートポリオールが得られる。
【００３６】
カーボネート化反応は、当業者にそれ自体既知である。カルボニルの有用な源としては、特にジフェニルカーボネート、ジメチルカーボネートだけでなく、ホスゲンまたはクロロ炭酸エステルが挙げられる。ジフェニルカーボネート（ＤＰＣ）およびジメチルカーボネートが好ましく、ジフェニルカーボネート（ＤＰＣ）は、極めて特に好ましい。
【００３７】
ポリイソシアネートＡ１）は、好ましくは２〜２．６、より好ましくは２〜２．４の平均ＮＣＯ官能価を有し得る。
【００３８】
ポリイソシアネートＡ１）は、モノマー脂肪族および／または脂環式ジ−またはトリイソシアネート、特に１，４−ブチレンジイソシアネート（ＢＤＩ）、１，６−ヘキサメチレンジイソシアネート（ＨＤＩ）、イソホロンジイソシアネート（ＩＰＤＩ）、２，２，４−および／または２，４，４−トリメチルヘキサメチレンジイソシアネート、異性体ビス（４，４’−イソシアナトシクロヘキシル）メタンおよび／またはこれらの任意の所望の異性体含有量の混合物、１，４−シクロヘキシレンジイソシアネート、４−イソシアナトメチル−１，８−オクタンジイソシアネート（ノナントリイソシアネート）、および／またはＣ１〜Ｃ８アルキル基を有するアルキル２，６−ジイソシアナトヘキサノエート（リジンジイソシアネート）および／または前述のポリイソシアネートの混合物であり得る。
【００３９】
ヘキサメチレンジイソシアネートは、極めて特に好ましい。
【００４０】
ポリイソシアネートプレポリマーＡ）は、好ましくは０．５重量％未満、より好ましくは０．０３重量％未満のモノマージ−および／またはトリイソシアネートを含有する。これは、例えばポリイソシアネートプレポリマーを過剰のジ−および／またはトリイソシアネートの存在下で調製し、次いで未変換ジ−および／またはトリイソシアネートを除去することにより行うことができる。
【００４１】
ポリイソシアネートプレポリマーＡ）が２〜６、好ましくは３〜４のＮＣＯ官能価を有することは更に好ましい。
【００４２】
原則として、プレポリマーの製造は、アミンまたは錫化合物のようなそれ自体既知の触媒並びに塩化ベンゾイル、塩化イソフタロイル、ジブチルホスフェートまたはメチルトシレートのような安定剤を用いてもよい。
【００４３】
ポリイソシアネートプレポリマーＡ）は、好ましくは、得られる混合物を基準として少なくとも２重量％の２５℃における水と混和性である。これらが、２５℃における水と任意の割合で均質で透明な混合物を形成することが特に好ましい。
【００４４】
ヒドロキシルアミノ化合物Ｃ）の例は、アミノアルコール、例えばトリエタノールアミンまたはトリプロパノーアミンルまたはアンモニア−、ジ／ポリアミン−またはアミノアルコール−開始ポリアルキレンオキシド等であり、例えばエチレンオキシド、プロピレンオキシドだけでなくブチレンオキシドまたはスチレンオキシドを単独で、混合物としてまたはブロック状構造に用いることができる。
【００４５】
ヒドロゲルは、水Ｂ）をゲル形成が得られるような量で用いて製造し、個々の場合により予備試験において実験的に決定する。ａ）およびｂ）に用いる化合物の重量（１重量部に対応）を基準に２〜５０重量部、より好ましくは４〜１９重量部の水を用いることが好ましい。
【００４６】
任意の工程は、ヒドロゲルを製造する方法において、水Ｂ）とヒドロキシアミノ化合物Ｃ）とを混合する工程を含み、前記ヒドロキシアミノ化合物Ｃ）をＡ）およびＣ）の全量を基準に０．１〜５重量％、好ましくは０．１〜１％の量で用いる。次いで混合物をポリイソシアネートプレポリマーＡ）に添加し、透明溶液が形成されるまで撹拌する。撹拌は典型的には室温にて行うが、室温を超える温度にて、２３〜４０℃の温度にて、または３０〜８０℃の温度にて行うこともできる。温度は、室温未満、例えば５〜２３℃の範囲または−１０〜＋１０℃の範囲であり得る。
【００４７】
十字型撹拌子を有する磁石撹拌機は、撹拌アセンブリとしての優位性が見出されるが、高速ミキサーまたは従来使用される実験用ブレードまたは格子型撹拌機を用いることもできる。混合アセンブリの選択は、個々の場合において、例えば撹拌すべき量および粘度により決定する。
【００４８】
撹拌は、保護ガス雰囲気中で、例えば窒素下で行うこともできる。通常は、保護ガス雰囲気は使用しない。さらに、混合は、大気圧下で行うことができる。しかし、撹拌は、僅かに高圧下で、例えば１０１３〜１０３５ミリバールにて、または減圧下で、例えば８００〜１０１３ミリバールにて行うことも可能である。
【００４９】
得られるゲルの組織上での可視性を向上させるために、ヒドロゲルは着色することができる。例えばメチレンブルーまたは食用色素Ｂｒｉｌｌｉａｎｔ  Ｂｌｕｅ  ＦＣＦは、この目的に適している。好ましくは、染料を水Ｂ）に添加する。
【００５０】
当然のことながら、例えば
ａ）抗炎症薬、
ｂ）抗炎症性作用を伴うおよび伴わない鎮痛薬、
ｃ）抗菌的活性物質、
ｄ）血管拡張薬、
ｅ）成長因子
のような薬理学的活性成分を組み込むこともできる。
【００５１】
ポリイソシアネートプレポリマーＡ）は、２〜１０重量％、好ましくは２．５〜８重量％のＤＩＮ  ＥＮ  ＩＳＯ  １１９０９平均ＮＣＯ含有量を有する。
【００５２】
本発明は、
ｉ）ポリイソシアネートと加水分解性基をポリマー鎖中に有するポリオールとを反応させてポリイソシアネートプレポリマーを形成する工程、
ｉｉ）必要に応じて水と少なくとも１つの第３級アミノ基および少なくとも３つのヒドロキシル基を有する化合物とを混合する工程、
ｉｉｉ）工程ｉｉ）の混合物を工程ｉ）のプレポリマーへ添加し、撹拌する工程
を含むヒドロゲルの製造方法を更に提供する。
【００５３】
本発明はまた、本発明による方法により得られるヒドロゲルを提供する。
【００５４】
本発明はまた、ヒドロゲルを癒着遮断層として用いる方法、細胞組織を封止、結合または被覆するための被覆物としてのその使用を提供し、細胞組織は、ヒトの細胞組織だけでなく動物の細胞組織であってよい。
【００５５】
ヒドロゲルを癒着遮断層として用いる場合、用いる成分Ａ）〜Ｃ）の１以上を着色して遮断層をより見え易くすることが好ましい。
【００５６】
手術後の癒着遮断層を製造する被覆物の生体内適用では、必要な成分を、２室供給系および適当な塗布器を用いて保護すべき臓器へ塗布する。１室は、イソシアネートプレポリマーＡを含有し、第２室は、必要に応じてヒドロキシアミノ化合物Ｃ並びにＤおよびＥと混合した水（Ｂ）を含有する。薬理学的活性物質を用いる場合、これらは水性成分中で処方する。ヒドロゲルは、保護ポリマーフィルムを臓器上で形成する。このフィルムは、組織中へ浸透することなく臓器表面へ接着する。該フィルムは、組織に損傷を与えることなく機械的に除去することができる。
【実施例】
【００５７】
用いた装置および分析法：
粘度計：  ＭＣＲ  ５１、Ａｎｔｏｎ  Ｐａａｒ、  ＤＩＮ  ＥＮ  ＩＳＯ  ３２１９／Ａ．３により決定
ヒドロキシル価：  ＤＩＮ  ５３２４０について決定
酸価：  ＤＩＮ  ５３４０２について決定
【００５８】
用いた原料：
〔Ｐｏｌｙｅｔｈｅｒ  Ｌ５０５０〕
２官能的開始ＥＯ−ＰＯポリエーテル、Ｂａｙｅｒ  ＭａｔｅｒｉａｌＳｃｉｅｎｃｅ  ＡＧ、約５７ｍｇＫＯＨ／ｇのヒドロキシル価を有する。
〔Ｐｏｌｙｅｔｈｅｒ  Ｌ３００〕
２官能的開始ＥＯポリエーテル、Ｂａｙｅｒ  ＭａｔｅｒｉａｌＳｃｉｅｎｃｅ  ＡＧ、約１９０ｍｇＫＯＨ／ｇのヒドロキシル価を有する。
〔Ｄｅｓｍｏｐｈｅｎ  ＶＰ．ＰＵ  ４１ＷＢ０１〕
３官能的開始ポリエーテル、Ｂａｙｅｒ  ＭａｔｅｒｉａｌＳｃｉｅｎｃｅ  ＡＧ、約３７ｍｇＫＯＨ／ｇのヒドロキシル価を有する。
〔Ｐｏｌｙｅｔｈｅｒ  Ｖ６５７〕
３官能的開始ポリエーテル、Ｂａｙｅｒ  ＭａｔｅｒｉａｌＳｃｉｅｎｃｅ  ＡＧ、約２５５ｍｇＫＯＨ／ｇのヒドロキシル価を有する。
〔ε−カプロラクトン〕
Ｐｅｒｓｔｏｒｐ
〔ＨＤＩ（ヘキサメチレンジイソシアネート）〕
Ｂａｙｅｒ  ＭａｔｅｒｉａｌＳｃｉｅｎｃｅ  ＡＧ
〔塩化ベンゾイル〕
Ａｌｄｒｉｃｈ
〔アジピン酸〕
ＢＡＳＦ
〔ペンタエリトリトール〕
Ａｌｄｒｉｃｈ
〔二塩化錫二水和物〕
Ａｌｄｒｉｃｈ
〔エチレンオキシド〕
Ｇｅｒｌｉｎｇ、，  Ｈｏｌｚ  ＆  Ｃｏ
〔ブチレンオキシド〕
Ａｌｄｒｉｃｈ
〔プロピレンオキシド〕
Ｃｈｅｍｏｇａｓ
〔トリメチロールプロパン〕
Ａｌｄｒｉｃｈ
〔Ｉｒｇａｎｏｘ  １０７６〕
Ｃｉｂａ
〔ジブチルホスフェート〕
Ａｌｄｒｉｃｈ
〔ジフェニルカーボネート〕
Ｂａｙｅｒ  ＭａｔｅｒｉａｌＳｃｉｅｎｃｅ  ＡＧ
〔ＤＭＣ触媒〕
亜鉛ヘキサシアノコバルテート、ｔｅｒｔ−ブタノールおよび１０００ｇ／モルの数平均分子量を有するポリプロピレングリコールを含有する複金属シアン化物触媒、欧州特許出願公開第７００９４９号に記載。
【００５９】
ポリエステルエーテルプレポリマーの合成
実施例１
まず、加熱マントル、機械撹拌機、内部温度計および還流冷却器を有する４リットル４口フラスコに、７６２ｇ（５．６モル）のペンタエリトリトール、２５５４ｇ（２２．４モル）のε−カプロラクトンおよび６６ｍｇ（２０ｐｐｍ）の二塩化錫二水和物を１００℃にて窒素ブランケット下で装填する。温度を２００℃へ１時間の間に上昇させ、および反応を、更に２０時間、これらの条件下で完了する。得られた化合物は、以下の特性を有する：
ヒドロキシル価：  ３７３ｍｇＫＯＨ／ｇ
酸価：  ０．５ｍｇＫＯＨ／ｇ
粘度：  １９０ｍＰａｓ（７５℃）
【００６０】
実施例２
まず、２リットルステンレス鋼圧力反応器へ、１７９．３ｇの実施例１からの化合物および０．５２ｇのＤＭＣ触媒（ＥＰ−Ａ７００９４９に記載の通り調製）を窒素下で装填する。次いで初期装填を１３０℃へ加熱した。１時間の０．１バールにおける窒素でのストリップ後、７５／２５の重量比でのエチレンオキシドおよびブチレンオキシドの計量添加を、１３０℃にて開始する。６１８ｇのエチレンオキシドおよび２０６ｇのブチレンオキシドを２時間の間に添加した後、計量を中断し、４２５．５ｇの生成物を反応器から除去する。次いで、更なる６９４ｇのエチレンオキシドおよび２３１ｇのブチレンオキシドを、１３０℃にて２時間の間に添加する。１３０℃にて４５分間の２次反応の後、揮発性物質を、１３０℃にて３０分間真空で留去し、次いで反応混合物を室温に冷却する。
【００６１】
生成物特性：
ＯＨ価：  ２５．５ｍｇＫＯＨ／ｇ
粘度（２５℃）：  ５７８０ｍＰａｓ
【００６２】
実施例３（プレポリマー３）
まず、２７６ｇのＨＤＩおよび１ｇの塩化ベンゾイルを１Ｌ４口フラスコへ装填する。２時間にわたり、７２４ｇの実施例２からの化合物を添加し、次いで１時間８０℃にて撹拌する。次いで過剰のＨＤＩを薄膜蒸留により１３０℃および０．１３ミリバールにて留去して１．５４重量％のＮＣＯ含有量を有するプレポリマー１を得る。ＤＩＮ  ＥＮ  １０２８３について決定した残存モノマー含有量は、＜０．０３重量％のＨＤＩであった。粘度：  １５６００ｍＰａｓ（２３℃）。
【００６３】
実施例４
まず、加熱マントル、機械撹拌機、内部温度計および還流冷却器を有する４リットル４口フラスコに、９１１ｇ（６．８モル）の１，１，１−トリメチロールプロパン、２３２６ｇ（２０．４モル）のε−カプロラクトンおよび６４ｍｇ（２０ｐｐｍ）の二塩化錫二水和物を１００℃にて窒素ブランケット下で装填する。温度を２００℃へ１時間の間に上昇させ、反応を、更なる２０時間、これらの条件下で完了する。得られた化合物は、以下の特性を有する：
ヒドロキシル価：  ３４６ｍｇＫＯＨ／ｇ
酸価：  ０．２ｍｇＫＯＨ／ｇ
粘度：  １５１０ｍＰａｓ（２５℃）、１００ｍＰａｓ（７５℃）
【００６４】
実施例５
まず、２リットルステンレス鋼圧力反応器へ、１７５．５ｇの実施例４からの化合物および０．４８ｇのＤＭＣ触媒（ＥＰ−Ａ７００９４９に記載の通り調製）を窒素下で装填する。次いで初期装填を１３０℃へ加熱した。１時間の０．１バールにおける窒素でのストリップ後、７５／２５の重量比でのエチレンオキシドおよびブチレンオキシドの計量添加を、１３０℃にて開始する。６１８ｇのエチレンオキシドおよび２０６ｇのブチレンオキシドを２時間の間に添加した後、計量を中断し、３８２．５ｇの生成物を反応器から除去する。次いで、更なる６６２ｇのエチレンオキシドおよび２２１ｇのブチレンオキシドを、１３０℃にて２時間の間に添加する。１３０℃にて４５分間の２次反応の後、揮発性物質を、１３０℃にて３０分間真空で留去し、次いで反応混合物を室温に冷却する。
【００６５】
生成物特性：
ヒドロキシル価：  ２５．１ｍｇＫＯＨ／ｇ
粘度（２５℃）：  ３１７０ｍＰａｓ
【００６６】
実施例６（プレポリマー６）
まず、２７３ｇのＨＤＩおよび１ｇの塩化ベンゾイルを１Ｌ４口フラスコへ装填する。２時間の間に、７２７ｇの実施例５からの前駆物質を添加し、次いで１時間８０℃にて撹拌する。次いで過剰のＨＤＩを薄膜蒸留により１３０℃および０．１３ミリバールにて留去して１．７重量％のＮＣＯ含有量を有するプレポリマー６を得る。残存モノマー含有量（ＤＩＮ  ＥＮ  １０２８３について決定）は、＜０．０３重量％のＨＤＩであった。粘度：  １２２００ｍＰａｓ（２３℃）。
【００６７】
実施例７
まず、２リットルステンレス鋼圧力反応器中において、１９８．２ｇの３官能性ポリエーテルスターター分子（構成：グリセロール←ＰＯ／ＥＯ（４０／６０）、ＯＨ価＝２６０ｍｇＫＯＨ／ｇ）および０．１２ｇのＤＭＣ触媒（ＥＰ−Ａ７００９４９に記載の通り調製）を窒素下で装填し、次いで窒素下で１３０℃へ加熱する。１時間の０．１バールにおける窒素でのストリップ後、エチレンオキシド、プロピレンオキシドおよびカプロラクトンの計量添加を、１３０℃にて開始する。５６１ｇのエチレンオキシド、１６０ｇのプロピレンオキシドおよび１００ｇのε−カプロラクトンを２．５時間の間に添加した後、カプロラクトンの計量を中断し、次いで１３０℃にて、更なる１４０ｇのエチレンオキシドおよび４０ｇのプロピレンオキシドを、０．５時間の間に添加する。添加したモノマーの重量比は、次の通りである：エチレンオキシド／プロピレンオキシド／ε−カプロラクトン＝７０／２０／１０。１３０℃にて２時間の２次反応の後、揮発性物質を、真空で１３０℃にて３０分間留去し、次いで反応混合物を室温に冷却する。
【００６８】
生成物特性：
ヒドロキシル価：  ３６．６ｍｇＫＯＨ／ｇ
粘度（２５℃）：  １４２７ｍＰａｓ
【００６９】
実施例８（プレポリマー８）
まず、７３２．４ｇのＨＤＩおよび３．７ｇの塩化ベンゾイルを３Ｌ４口フラスコへ装填する。２時間にわたり、１５３２ｇの実施例７からの前駆物質を添加し、次いで１時間８０℃にて撹拌する。次いで過剰のＨＤＩを薄膜蒸留により１３０℃および０．１３ミリバールにて留去して２．４７重量％のＮＣＯ含有量を有するプレポリマー８を得る。残存モノマー含有量（ＧＣ）は、０．０６重量％のＨＤＩであった。
【００７０】
実施例９
まず、２リットルステンレス鋼圧力反応器中において、２０１．４ｇの３官能性ポリエーテルスターター分子（構造：グリセロール←ＰＯ／ＥＯ（３０／７０）、ＯＨ価＝３７．０ｍｇＫＯＨ／ｇ）および０．３２ｇのＤＭＣ触媒（ＥＰ−Ａ７００９４９に記載の通り調製）を装填し、次いで窒素下で１３０℃へ加熱する。１時間の０．１バールにおける窒素でのストリップ後、エチレンオキシド、プロピレンオキシドおよびグリセロールの計量添加を、１３０℃にて開始する。７６８ｇのエチレンオキシド、２１９ｇのプロピレンオキシド、１３７ｇのε−カプロラクトンおよび２８ｇのグリセロールを３時間の間に添加した後、ε−カプロラクトンおよびグリセロール計量を中断し、次いで更なる１６５ｇのエチレンオキシドおよび３３ｇのプロピレンオキシドを、１３０℃にて０．５時間にわたり添加した。１３０℃にて３０分間の２次反応の後、揮発性物質を、真空で１３０℃にて３０分間留去し、次いで反応混合物を室温に冷却する。
【００７１】
生成物特性：
ヒドロキシル価：  ３４．５ｍｇＫＯＨ／ｇ
粘度（２５℃）：  ２５１３ｍＰａｓ
【００７２】
実施例１０（プレポリマー１０）
まず、８５．１７ｇのＨＤＩおよび０．２５ｇの塩化ベンゾイルを１Ｌ４口フラスコへ装填する。２時間にわたり、１６４．５８ｇの実施例９からの前駆物質を添加し、次いで１時間８０℃にて撹拌する。次いで過剰のＨＤＩを薄膜蒸留により１３０℃および０．１３ミリバールにて留去して１．８９重量％のＮＣＯ含有量を有するプレポリマー８を得る。残存モノマー含有量（ＧＣ）は、＜０．０３重量％のＨＤＩであった。
【００７３】
実施例１１
まず、加熱マントル、機械撹拌機、内部温度計および還流冷却器を有する４リットル４口フラスコに、１６５０ｇ（２．５モル）のＰｏｌｙｅｔｈｅｒ  Ｖ６５７、５７０ｇ（５モル）のε−カプロラクトンおよび４５ｍｇ（２０ｐｐｍ）の二塩化錫二水和物を１００℃にて窒素ブランケット下で装填する。温度を２００℃へ１時間の間に上昇させ、反応を、更なる２０時間、これらの条件下で完了する。得られた化合物は、以下の特性を有する：
ヒドロキシル価：  １９１ｍｇＫＯＨ／ｇ
酸価：  ０．５ｍｇＫＯＨ／ｇ
粘度：  ４３０ｍＰａｓ（２５℃）
【００７４】
実施例１２
まず、加熱マントル、機械撹拌機、内部温度計および還流冷却器を有する４リットル４口フラスコに、６６４ｇ（７モル）のグリセロール、１５９６ｇ（１４モル）のε−カプロラクトンおよび４５ｍｇ（２０ｐｐｍ）の二塩化錫二水和物を１００℃にて窒素ブランケット下で装填する。温度を２００℃へ１時間の間に上昇させ、反応を、更なる２０時間、これらの条件下で完了する。得られた化合物は、以下の特性を有する：
ヒドロキシル価：  ４９３ｍｇＫＯＨ／ｇ
酸価：  ０．２ｍｇＫＯＨ／ｇ
粘度：  ２４０ｍＰａｓ（５０℃）、８０ｍＰａｓ（７５℃）
【００７５】
実施例１３
まず、２０リットルステンレス鋼圧力反応器へ、１８００ｇの実施例１１からの前駆物質および０．９ｇのＤＭＣ触媒（ＥＰ−Ａ７００９４９に記載の通り調製）を窒素下で装填する。次いで初期装填を１３０℃へ加熱した。１時間の０．１バールにおける窒素でのストリップ後、６９／３１の重量比でのエチレンオキシドおよびプロピレンオキシドの計量添加を、１３０℃にて開始する。５０８８ｇのエチレンオキシドおよび２３０９ｇのプロピレンオキシドを３時間の間に添加した後、１３０℃にて６０分間の２次反応の後、揮発性物質を、真空で３０分間留去し、次いで反応混合物を室温に冷却する。
【００７６】
生成物特性：
ヒドロキシル価：  ３７．４ｍｇＫＯＨ／ｇ
粘度（２５℃）：  １２７５ｍＰａｓ
【００７７】
実施例１４
まず、２０リットルステンレス鋼圧力反応器へ、１５６６ｇの実施例１２からの前駆物質および１．０ｇのＤＭＣ触媒（ＥＰ−Ａ７００９４９に記載の通り調製）を窒素下で装填する。次いで初期装填を１３０℃へ加熱した。１時間の０．１バールにおける窒素でのストリップ後、６９／３１の重量比でのエチレンオキシドおよびプロピレンオキシドの計量添加を、１３０℃にて開始する。８４８４ｇのエチレンオキシドおよび３７４８ｇのプロピレンオキシドを３時間の間に添加した後、１３０℃にて６０分間の２次反応の後、揮発性物質を、真空で３０分間留去し、次いで反応混合物を室温に冷却する。
【００７８】
生成物特性：
ヒドロキシル価：  ５５．２ｍｇＫＯＨ／ｇ
粘度（２５℃）：  ９４４ｍＰａｓ
【００７９】
実施例１５
まず、２０リットルステンレス鋼圧力反応器へ、１４０３ｇの実施例１からの前駆物質および４．８ｇのＤＭＣ触媒（ＥＰ−Ａ７００９４９に記載の通り調製）を窒素下で装填する。次いで初期装填を１３０℃へ加熱した。１時間の０．１バールにおける窒素でのストリップ後、エチレンオキシドおよびプロピレンオキシドの計量添加を、１３０℃にて開始する。９１２４ｇのエチレンオキシドおよび２６０３ｇのプロピレンオキシドを３時間の間に添加した後、計量を中断し、６０分間の２次反応の後、８４３６ｇの生成物を反応器から除去する。次いで、更なる１４９８ｇのエチレンオキシドおよび６４２ｇのプロピレンオキシドを１３０℃にて３時間にわたり添加する（２ブロックによる添加は、単なる技術的理由を有する：スターター分子および最終生成物の間の大きいＯＨ価の差異に起因して、１段階添加に用いるスターター分子の量は、用いる反応器の型について余りに少ない）。１３０℃にて６０分間の２次反応の後、揮発性物質を、真空で３０分間留去し、次いで反応混合物を室温に冷却する。
【００８０】
生成物特性：
ヒドロキシル価：  ２４．７ｍｇＫＯＨ／ｇ
粘度（２５℃）：  ４４０３ｍＰａｓ
【００８１】
実施例１６
まず、２０リットルステンレス鋼圧力反応器へ、１４３６ｇの実施例４からの前駆物質および４．８ｇのＤＭＣ触媒（ＥＰ−Ａ７００９４９に記載の通り調製）を窒素下で装填する。次いで初期装填を１３０℃へ加熱した。１時間の０．１バールにおける窒素でのストリップ後、エチレンオキシドおよびプロピレンオキシドの計量添加を、１３０℃にて開始する。９３１０ｇのエチレンオキシドおよび２５５３ｇのプロピレンオキシドを３時間の間に添加した後、計量を中断し、６０分間の２次反応の後、９５０６ｇの生成物を反応器から除去する。次いで、更なる１３３８ｇのエチレンオキシドおよび５７７ｇのプロピレンオキシドを１３０℃にて３時間にわたり添加する（２ブロックによる添加は、単なる技術的理由を有する：スターター分子および最終生成物の間の大きいＯＨ価の差異に起因して、１段階添加に用いるべきスターター分子の量が、用いる反応器の型について余りに少ない）。１３０℃にて６０分間の２次反応の後、揮発性物質を、真空で３０分間留去し、次いで反応混合物を室温に冷却する。
【００８２】
生成物特性：
ヒドロキシル価：  ２４．５ｍｇＫＯＨ／ｇ
粘度（２５℃）：  ３８０６ｍＰａｓ
【００８３】
実施例１７、プレポリマー１７
まず、３５９ｇのＨＤＩおよび１ｇの塩化ベンゾイルを２Ｌ４口フラスコへ装填する。２時間にわたり、６４１ｇの実施例１３からの前駆物質を添加し、次いで１時間８０℃にて撹拌する。次いで過剰のＨＤＩを薄膜蒸留により１３０℃および０．１３ミリバールにて留去して２．２７重量％のＮＣＯ含有量および４５７０ｍＰａｓ（２３℃）の粘度を有するプレポリマー１７を得る。残存モノマー含有量は、＜０．０３重量％のＨＤＩであった。
【００８４】
実施例１８、プレポリマー１８
まず、４５３ｇのＨＤＩおよび１ｇの塩化ベンゾイルを２Ｌ４口フラスコへ装填する。２時間にわたり、５４７ｇの実施例１４からの前駆物質を添加し、次いで１時間８０℃にて撹拌する。次いで過剰のＨＤＩを薄膜蒸留により１３０℃および０．１３ミリバールにて留去して３．３２重量％のＮＣＯ含有量および３４３０ｍＰａｓ（２３℃）の粘度を有するプレポリマー１８を得る。残存モノマー含有量は、＜０．０３重量％のＨＤＩであった。
【００８５】
実施例１９、プレポリマー１９
まず、２７０ｇのＨＤＩおよび１ｇの塩化ベンゾイルを２Ｌ４口フラスコへ装填する。２時間にわたり、７３０ｇの実施例１５からの前駆物質を添加し、次いで１時間８０℃にて撹拌する。次いで過剰のＨＤＩを薄膜蒸留により１３０℃および０．１３ミリバールにて留去して１．６６重量％のＮＣＯ含有量および２０２００ｍＰａｓ（２３℃）の粘度を有するプレポリマー１９を得る。残存モノマー含有量は、＜０．０３重量％のＨＤＩであった。
【００８６】
実施例２０、プレポリマー２０
まず、３６０ｇのＨＤＩおよび１ｇの塩化ベンゾイルを２Ｌ４口フラスコへ装填する。２時間にわたり、６４０ｇの実施例１６からの前駆物質を添加し、次いで１時間８０℃にて撹拌する。次いで過剰のＨＤＩを薄膜蒸留により１３０℃および０．１Ｔｏｒｒにて留去して２．３重量％のＮＣＯ含有量および５９６０ｍＰａｓ（２３℃）の粘度を有するプレポリマー２０を得る。残存モノマー含有量は、＜０．０３重量％のＨＤＩであった。
【００８７】
実施例２１
まず、加熱マントル、機械撹拌機、内部温度計、４０ｃｍ充填カラム、カラムヘッド、下降集中凝縮器および膜真空ポンプを有する４リットル４口フラスコに、１１５２ｇ（１．９５モル）のＰｏｌｙｅｔｈｅｒ  Ｌ３００、１５３５ｇ（０．３４モル）のＤｅｓｍｏｐｈｅｎ  ＶＰ．ＰＵ  ４１ＷＢ０１、９８ｇ（０．７３モル）の１，１，１−トリメチロールプロパンおよび２８５ｍｇ（１．９５モル）のアジピン酸を計り分けて窒素ブランケット下で装填する。初期投入を、２００℃へ窒素雰囲気下で水を留去しながら加熱する。４時間後、６０ｍｇ（２０ｐｐｍに対応）の二塩化錫二水和物を窒素ブランケット下で装填する。圧力を１時間の間に最終的に１５ミリバールへ低下させ、反応を、更なる４８時間、これらの条件下で完了する。生成物は、以下の特性を有する：
生成物特性：
ヒドロキシル価：  ５７ｍｇＫＯＨ／ｇ
酸価：  １．１ｍｇＫＯＨ／ｇ
粘度：  ４５８０ｍＰａｓ（２５℃）、１３１０ｍＰａｓ（５０℃）、５７０ｍＰａｓ（７５℃）
【００８８】
実施例２２、プレポリマー２２
まず、１０１．４３ｇのＨＤＩおよび０．２８ｇの塩化ベンゾイルを１Ｌ４口フラスコへ装填する。２時間にわたり、１４８．２９ｇの実施例２１からの前駆物質を添加し、次いで１時間８０℃にて撹拌する。次いで過剰のＨＤＩを薄膜蒸留により１３０℃および０．１３ミリバールにて留去して３．３７重量％のＮＣＯ含有量を有するプレポリマー２２を得る。残存モノマー含有量は、＜０．０３重量％のＨＤＩであった。
【００８９】
実施例２３
まず、加熱マントル、機械撹拌機、内部温度計、４０ｃｍ充填カラム、カラムヘッド、下降集中凝縮器および膜真空ポンプを有する４リットル４口フラスコに、１０７８ｇ（１．８２モル）のＰｏｌｙｅｔｈｅｒ  Ｌ３００、１５３５ｇ（０．３４モル）のＤｅｓｍｏｐｈｅｎ  ＶＰ．ＰＵ  ４１ＷＢ０１、１４６ｇ（１．０９モル）の１，１，１−トリメチロールプロパン、１５５ｇ（１．０６モル）のアジピン酸および１．５５ｇ（０．７７ｇ）のセバシン酸を計り分けて窒素ブランケット下で装填する。初期投入を、２００℃へ窒素雰囲気下で水を留去しながら加熱する。４時間後、６０ｍｇ（２０ｐｐｍに対応）の二塩化錫二水和物を窒素ブランケット下で添加する。圧力を１時間の間に最終的に１５ミリバールへ低下させ、反応を、更なる４８時間、これらの条件下で完了する。８０℃へ冷却後、３００ｍｇ（１００ｐｐｍ）のジブチルホスフェートを撹拌投入する。生成物は、以下の特性を有する：
生成物特性：
ヒドロキシル価：  ７６ｍｇＫＯＨ／ｇ
酸価：  ０．９ｍｇＫＯＨ／ｇ
粘度：  ２７１０ｍＰａｓ（２５℃）、７９０ｍＰａｓ（５０℃）、３５０ｍＰａｓ（７５℃）
【００９０】
実施例２４、プレポリマー２４
まず、１３２．９６ｇのＨＤＩおよび０．２５ｇの塩化ベンゾイルを１Ｌ４口フラスコへ装填する。２時間にわたり、１１６．７９ｇの実施例２３からの前駆物質を添加し、次いで１時間８０℃にて撹拌する。次いで過剰のＨＤＩを薄膜蒸留により１３０℃および０．１３ミリバールにて留去して４．２７重量％のＮＣＯ含有量を有するプレポリマー２４を得る。残存モノマー含有量は、＜０．０３重量％のＨＤＩであった。
【００９１】
実施例２５
まず、加熱マントル、機械撹拌機、内部温度計、４０ｃｍ充填カラム、カラムヘッド、下降集中凝縮器および膜真空ポンプを有する４リットル４口フラスコに、１８９４ｇ（０．９５モル）のＰｏｌｙｅｔｈｅｒ  Ｌ５０５０、３４１ｇ（０．３４モル）のＰｏｌｙｅｔｈｅｒ  Ｌ３００、２４８ｇ（１．２４モル）のポリエチレングリコール３００、２１３ｇ（２．３２モル）のグリセロール、４０３ｇ（２．７６モル）のアジピン酸および８８３ｇ（７．７５モル）のε−カプロラクトンを計り分けて窒素ブランケット下で装填する。初期投入を、２００℃へ大気圧下で水を留去しながら加熱する。４時間後、６０ｍｇ（２０ｐｐｍ）の二塩化錫二水和物を窒素ブランケット下で添加する。圧力を１時間の間に最終的に１５ミリバールへ低下させ、反応を、更なる４８時間、これらの条件下で完了する。８０℃へ冷却後、３００ｍｇ（１００ｐｐｍ）のジブチルホスフェートを撹拌投入する。生成物は、以下の特性を有する：
生成物特性：
ヒドロキシル価：９２ｍｇＫＯＨ／ｇ
酸価：０．３ｍｇＫＯＨ／ｇ
粘度：２４７０ｍＰａｓ（２５℃）、６４０ｍＰａｓ（５０℃）、２６０ｍＰａｓ（７５℃）
【００９２】
実施例２６、プレポリマー２６
まず、１７３．４６ｇのＨＤＩおよび０．３ｇの塩化ベンゾイルを１Ｌ４口フラスコへ装填する。２時間にわたり、１２６．２４ｇの実施例２５からの前駆物質を添加し、次いで１時間８０℃にて撹拌する。次いで過剰のＨＤＩを薄膜蒸留により１３０℃および０．１３ミリバールにて留去して４．７１重量％のＮＣＯ含有量を有するプレポリマー２６を得る。残存モノマー含有量は、＜０．０３重量％のＨＤＩであった。
【００９３】
実施例２７
まず、加熱マントル、機械撹拌機、内部温度計、４０ｃｍ充填カラム、加熱式蒸留橋、加熱式下降集中凝縮器および膜真空ポンプおよびオイルポンプを有する１０リットル４口フラスコに、３７５ｇ（２．５０モル）のトリエチレングリコール、４６６３ｇ（１．０３モル）のＰｏｌｙｅｔｈｅｒ  ＶＰ．ＰＵ  ４１ＷＢ０１、３８５ｇ（３．３８モル）のε−カプロラクトンおよび７５ｍｇのジブチル錫オキシドを計り分けて装填し、初期投入を、２００℃にて窒素下で２０時間撹拌する。１５０℃へ冷却後、５３０ｇ（２．６５モル）のポリエチレングリコール  ２００、３５５ｇ（２．６５モル）の１，１，１−トリメチロールプロパン、１１０３ｇ（５．１５モル）のジフェニルカーボネートおよび７５ｍｇのジブチル錫オキシドを添加する。次いで、１８０℃にて窒素下で大気圧にて１時間撹拌し、１２０℃へ冷却し、１５ミリバールへ減圧し、フェノールを留去しながら橋および凝縮器を温水で４５℃にて加熱する。温度を、２００℃へ１０時間にわたり２００℃へ上昇させ、その間、８７１ｇのフェノールを留去する。圧力を、オイルポンプを用いて１ミリバールへ低下させ、反応を２時間にわたり完了させ、その間、更なる１０７ｇのフェノールを留去する。８０℃へ冷却後、６４０ｍｇ（１００ｐｐｍ）のジブチルホスフェートを撹拌投入する。生成物は、以下の特性を有する：
ヒドロキシル価：  ８９ｍｇＫＯＨ／ｇ
酸価：  ０．２ｍｇＫＯＨ／ｇ
粘度：  ２６９０ｍＰａｓ（２５℃）、７４０ｍＰａｓ（５０℃）、３１０ｍＰａｓ（７５℃）
遊離フェノール：  ０．０２重量％（ＧＣ）
【００９４】
実施例２８、プレポリマー２８
まず、１４２．５８ｇのＨＤＩおよび０．２５ｇの塩化ベンゾイルを１Ｌ４口フラスコへ装填する。２時間にわたり、１０７．１６ｇの実施例２７からの前駆物質を添加し、次いで１時間８０℃にて撹拌する。次いで過剰のＨＤＩを薄膜蒸留により１３０℃および０．１Ｔｏｒｒにて留去して４．９２重量％のＮＣＯ含有量を有するプレポリマー２８を得る。残存モノマー含有量は、＜０．０３重量％のＨＤＩであった。
【００９５】
実施例２９
まず、加熱マントル、機械撹拌機、内部温度計、４０ｃｍ充填カラム、カラムヘッド、下降集中凝縮器および膜真空ポンプを有する２リットル４口フラスコに、１４１．７ｇ（１．２モル）のコハク酸、７２０ｇ（１．２モル）のポリエチレングリコール  ６００および２５．４ｇ（０．２７モル）のグリセロールを計り分けて窒素ブランケット下で装填する。初期投入を、２００℃へ窒素雰囲気下で水を留去しながら加熱する。４時間後、８９ｍｇ（１００ｐｐｍ）の二塩化錫二水和物を窒素ブランケット下で添加する。圧力を１時間の間に最終的に１５ミリバールへ低下させ、反応を、更なる４８時間、これらの条件下で完了する。８０℃に冷却後、３００ｍｇ（１００ｐｐｍ）のジブチルホスフェートを撹拌投入する。生成物は、以下の特性を有する：
生成物特性：
ヒドロキシル価：  ４６ｍｇＫＯＨ／ｇ
酸価：  ０．６ｍｇＫＯＨ／ｇ
【００９６】
実施例３０、プレポリマー３０
まず、２５２ｇのＨＤＩおよび０．６２ｇの塩化ベンゾイルを２Ｌ４口フラスコへ装填する。２時間にわたり、３６５．２ｇの実施例２９からの前駆物質を添加し、次いで１時間８０℃にて撹拌する。次いで過剰のＨＤＩを薄膜蒸留により１３０℃および０．１３ミリバールにて留去して３．１重量％のＮＣＯ含有量を有するプレポリマー３０を得る。残存モノマー含有量は、０．０９重量％のＨＤＩであり、粘度は、２２４００ｍＰａｓ（２５℃）であった。
【００９７】
実施例３１
まず、加熱マントル、機械撹拌機、内部温度計、４０ｃｍ充填カラム、カラムヘッド、下降集中凝縮器および膜真空ポンプを有する２リットル４口フラスコに、１７５．４ｇ（１．４モル）のアジピン酸、７２０ｇ（０．６モル）のポリエチレングリコール  ６００および３４．８ｇ（０．１２モル）のトリメチロールプロパンを計り分けて窒素ブランケット下で装填する。初期投入を、２００℃へ窒素雰囲気下で水を留去しながら加熱する。４時間後、９０ｍｇ（１００ｐｐｍ）の二塩化錫二水和物を窒素ブランケット下で添加する。圧力を１時間の間に最終的に１５ミリバールへ低下させ、反応を、更なる４８時間、これらの条件下で完了する。８０℃に冷却後、３００ｍｇ（１００ｐｐｍ）のジブチルホスフェートを撹拌投入する。生成物は、以下の特性を有する：
ヒドロキシル価：  ４３ｍｇＫＯＨ／ｇ
酸価：  ０．２ｍｇＫＯＨ／ｇ
【００９８】
実施例３２、プレポリマー３２
まず、４００ｇのＨＤＩおよび１．０２ｇの塩化ベンゾイルを２Ｌ４口フラスコへ装填する。２時間にわたり、６２１．３ｇの実施例３１からの前駆物質を添加し、次いで１時間８０℃にて撹拌する。次いで過剰のＨＤＩを薄膜蒸留により１３０℃および０．１３ミリバールにて留去して２．９９重量％のＮＣＯ含有量を有するプレポリマー３２を得る。残存モノマー含有量は、＜０．０３重量％のＨＤＩであり、粘度は、２８０００ｍＰａｓ（２５℃）であった。
【００９９】
ヒドロゲルの調製
ヒドロゲルをそれぞれ、１ｇの適切なプレポリマーと、８ｇの水および０．０６ｇのトリエタノールアミンの混合物とを十字型撹拌子を有する磁石撹拌機を用いて撹拌しながら調製した。（処理）時間を、形成する固体ゲルについて計測した。
【０１００】
【表１】
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【０１０１】
実施例３３、ヒドロゲルの生分解
対応するヒドロゲルを製造して管（直径０．５ｃｍ、長さ２ｃｍ）中で硬化した。得られる試験片２．７ｇ（重量）をそれぞれ、１０ｍＬの緩衝溶液（ｐＨ７．４、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｐ−５３６８）中で６０℃にて、振とうインキュベーター中で１５０ｒｐｍにて４８時間膨潤させた。次いで、試料を、完全にイオンを含まない水で洗い流し、軽く乾かした。試料の重量を、出発重量として記録した。試料を、６０℃での１０ｍＬの緩衝溶液（ｐＨ  ７．４、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｐ−５３６８）中でおよび３７℃にて振とうインキュベーター中で同一条件下、更に振とうした。試料の重量を、弱塩基について決定した。ヒドロゲルは、沈殿物を残すことなく完全に溶解した場合、分解したとみなす。
【０１０２】
試料は、以下の期間後に完全に分解した：
３０からのゲル：  ７日（６０℃）、１４日（３７℃）
２０からのゲル：  ３５日（６０℃）
１８からのゲル：  ４２日（６０℃）
３２からのゲル：  ７日（６０℃）、１４日（３７℃）
【国際調査報告】
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