(57)【要約】  この開示は、４−｛（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（（Ｒ）−４−シクロブチル−２−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］−シクロプロピル｝−ベンズアミドの少なくとも１つの固体形態に関する。この開示はまた、本明細書中に述べられている少なくとも１つの固体形態を含んでなる少なくとも１つの医薬組成物、その固体形態を使用する方法、及びそれから成っている医薬組成物、及びその固体形態を製造する方法に関する。【選択図】図１
2013520412.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2013520412.tif 000030
のフォームＩを含んでなる固体形態。
【請求項２】
約１．５４オングストロームの波長を有する放射線を用いて測定したときに、約５．３、約８．５、及び約１８．０°２θから選択される少なくとも１個のピークを含んでなるＸＲＰＤパターンを有する、請求項１に記載の固体形態。
【請求項３】
約１．５４オングストロームの波長を有する放射線を用いて測定したときに、約５．３、約８．５、及び約１８．０°２θから選択される少なくとも２個のピークを含んでなるＸＲＰＤパターンを有する、請求項１に記載の固体形態
【請求項４】
約１．５４オングストロームの波長を有する放射線を用いて測定したときに、約５．３、約８．５、及び約１８．０°２θにおけるピークを含んでなるＸＲＰＤパターンを有する、請求項１に記載の固体形態
【請求項５】
パターンが約１６．３及び約１９．３°２θにおけるピークを更に含んでなる、請求項２〜４のいずれか１項に記載の固体形態。
【請求項６】
パターンが約２０．９、及び約２１．４°２θにおけるピークを更に含んでなる、請求項２〜５のいずれか１項に記載の固体形態。
【請求項７】
約１．５４オングストロームの波長の放射線を用いて測定したときに、次の１０個の位置：約５．３、約８．５、約１０．６、約１５．５、約１６．３、約１８．０、約１８．４、約１９．３、約２０．９、約２１．４°２θのピークを含んでなるＸＲＰＤパターンを有する、請求項１に記載の固体形態。
【請求項８】
本質的に図１に示されているＸＲＰＤパターンを有する、請求項１に記載の固体形態。
【請求項９】
本質的に図２に示されているＤＳＣサーモグラムを有する、請求項１〜８のいずれか１項に記載の固体形態。
【請求項１０】
約１３３．５℃において吸熱を含んでなるＤＳＣサーモグラムを有している、請求項１〜８のいずれか１項に記載の固体形態。
【請求項１１】
本質的に図３に示されているＴＧＡサーモグラムを有する、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の固体形態。
【請求項１２】
約２０℃〜約１００℃において約１％未満の質量減少を含んでなるＴＧＡサーモグラムを有する、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の固体形態。
【請求項１３】
質量減少が約０．５％未満である、請求項１２に記載の固体形態。
【請求項１４】
質量減少が約０．２５％である、請求項１２又は１３に記載の固体形態。
【請求項１５】
実質的に結晶性である、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の固体形態。
【請求項１６】
実質的に純粋である、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の固体形態。
【請求項１７】
実質的に結晶性であり、かつ実質的に純粋である、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の固体形態。
【請求項１８】
請求項１〜１７のいずれか１項に記載の固体形態を、製薬学的に許容される担体又は希釈剤と混和して含んでなる、医薬組成物。
【請求項１９】
薬剤として使用するための請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
薬剤として使用するための請求項１〜１７のいずれか１項に記載の固体形態。
【請求項２１】
統合失調症、ナルコレプシー、日中過眠、肥満、注意欠陥多動性障害、疼痛、アルツハイマー病、認知欠損、及び統合失調症関連の認知欠損から選択される障害を処置するための薬剤の製造における使用のための、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の固体形態。
【請求項２２】
温血動物における、統合失調症、ナルコレプシー、日中過眠、肥満、注意欠陥多動性障害、疼痛、アルツハイマー病、認知欠損、及び統合失調症関連の認知欠損から選択される障害の治療方法であって、そうした治療を必要とする上記動物に治療的に有効な量の請求項１〜１７のいずれか１項に記載の固体形態を投与することを含んでなる、上記方法。
【請求項２３】
温血動物における、統合失調症、ナルコレプシー、日中過眠、肥満、注意欠陥多動性障害、疼痛、アルツハイマー病、認知欠損、及び統合失調症関連の認知欠損から選択される障害の治療方法であって、そうした治療を必要とする上記動物に請求項１８に記載の医薬組成物を投与することを含んでなる、上記方法。
【請求項２４】
統合失調症、ナルコレプシー、日中過眠、肥満、注意欠陥多動性障害、疼痛、アルツハイマー病、認知欠損、及び統合失調症関連の認知欠損の処置における使用のための請求項１〜１７のいずれか１項に記載の固体形態。
【請求項２５】
統合失調症、ナルコレプシー、日中過眠、肥満、注意欠陥多動性障害、疼痛、アルツハイマー病、認知欠損、及び統合失調症関連の認知欠損の処置における使用のための請求項１８に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
この開示は、少なくとも１つの４−｛（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（（Ｒ）−４−シクロブチル−２−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］−シクロプロピル｝−ベンズアミドの固体形態に関する。この開示はまた、本明細書中で述べられている少なくとも１つの固体形態を含む少なくとも１つの医薬組成物、それから成る固体形態及び医薬組成物の使用方法及び固体形態を製造する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
薬物製剤を製剤化する際には、活性な薬物物質が、取り扱い、処理が好都合であることが可能な形であることが望ましい。このことは商業上実行可能な製造方法を得るという視点のみならず、その後、活性な薬物物質を含む医薬組成物を製造する視点からも重要である。更に、薬物組成物を製造する際は、信頼でき、再現性があり、かつ一定の薬物血漿濃度プロフィールが患者に投与した後に提供されることが望ましい。
【０００３】
活性成分の化学的安定性、固体状態安定性、及びシェルフライフもまた、望ましいファクターである。薬物物質、及びそれを含有する組成物は、好ましくは、活性成分の物理化学的特性（例えば、その化学組成物、濃度、吸湿性及び溶解性）において大幅な変化を示すことなく、相当な期間にわたって有効に貯蔵されることが可能であるべきである。更に、可能な限り化学的に純粋である形態の薬物物質が提供されることが望ましい。
【０００４】
また、ある場合には、例えば、取り扱いが容易であること、適切な医薬製剤の調製が容易であること、及びより信頼性のある溶解性プロフィールなどの具体的な望ましい特性を利用可能にしうる、薬物の有利な固体形態（複数を含む）が提供されることが望ましい。
【０００５】
例えば、安定性、溶解性、処理可能性、及び生物学的利用性などの１つ又は複数の有利な物理特性を有する、４−｛（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（（Ｒ）−４−シクロブチル−２−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］−シクロプロピル｝−ベンズアミドの固体形態（複数を含む）の必要性が存在している。
【図面の簡単な説明】
【０００６】
【図１】化合物ＩのフォームＩの粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。
【図２】化合物ＩのフォームＩの示差走査熱量計（ＤＳＣ）サーモグラムを示す。
【図３】化合物ＩのフォームＩの熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを示す。
【図４】化合物ＩのフォームＩの動的水蒸気収着（ＤＶＳ）等温線プロットを示す。
【図５】化合物ＩのフォームＩの13Ｃ交差分極マジック角スピニング（ＣＰＭＡＳ）固体核磁気共鳴（ＳＳ−ＮＭＲ）スペクトルを示す。
【図６】化合物ＩのフォームＩのフーリエ変換赤外（ＦＴ−ＩＲ）スペクトル（上側）及びＦＴラマンスペクトル（下側）を示す。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本明細書中の実施形態は、下記：
【化１】
2013520412.tif 000003
に示される、化学名：４−｛（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（（Ｒ）−４−シクロブチル−２−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］−シクロプロピル｝−ベンズアミド及び化学構造（Ｉ）によって説明される、“化合物Ｉ（Compound I）”の固体形態に関する。
【０００８】
本明細書中に述べられている更なる実施形態は、本明細書に述べられている少なくとも１つの固体形態を含む少なくとも１つの医薬組成物、本明細書中に述べられている固体形態及び医薬組成物の使用方法、及び固体形態を製造する方法に関する。
【０００９】
１つの実施形態は、実質的に結晶性である化合物Ｉの固体形態を提供する。用語“実質的に結晶性の（substantially crystalline）”は、重量ベースで２０％より高い、３０％より高い、４０％より高い、５０％より高い、６０％より高い、７０％より高い、８０％より高い、９０％より高い、９５％より高い、９７％より高い、９８％より高い、又は９９％より高い結晶化度であることを含んでいる。
【００１０】
別の実施形態は、部分的に結晶性である化合物Ｉの固体形態を提供する。用語“部分的結晶性（partially crystalline）”は、重量で２０％より低い、１０％より低い、又は５％より低い結晶化度であることを含んでいる。結晶化度の程度（％）は、種々の手法［例えば、ＸＲＰＤ、ＳＳ−ＮＭＲスペクトロスコピー、ＦＴ−ＩＲスペクトロスコピー、ＦＴ−ラマンスペクトロスコピー、ＤＳＣ熱分析、ＴＧＡ分析、微量熱量測定（microcalorimetry）、及びＤＶＳ分析を含むがこれらに限定されない］を用いて、当業者によって決定することができる。
【００１１】
更に別の実施形態では、実質的に純粋である化合物Ｉの固体形態が提供される。特定の実施形態では、用語“実質的に純粋である（substantially pure）”は、化合物Ｉ以外の化学化合物に対して重量ベースで、５０％を超えて化学的に純粋である、６０％を超えて化学的に純粋である、７０％を超えて化学的に純粋である、８０％を超えて化学的に純粋である、９０％を超えて化学的に純粋である、９５％を超えて化学的に純粋である、９８％を超えて化学的に純粋である、又は９９％を超えて化学的に純粋である化合物Ｉの固体形態の試料を含んでいる。化学的純度の程度（％）は、種々の手法［例えば、ＮＭＲスペクトロスコピー、高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、質量分析法（ＭＳ）、及び元素分析（例えば、燃焼分析）を含むがこれらに限定されない］を用いて、当業者によって決定されうる。特定の実施形態では、用語“実質的に純粋である（substantially pure）”は、選択された固体形態以外の固体形態（例えば、他の結晶形態又は非晶形態）に対して重量ベースで、５０％を超えて物理的に純粋である、６０％を超えて物理的に純粋である、７０％を超えて物理的に純粋である、８０％を超えて物理的に純粋である、９０％を超えて物理的に純粋である、９５％を超えて物理的に純粋である、９８％を超えて物理的に純粋である、又は９９％を超えて物理的に純粋である固体形態の選択された固体形態の試料を含んでいる。物理的純度の程度（％）は、種々の手法［例えば、ＸＲＰＤ、ＳＳ−ＮＭＲスペクトロスコピー、ＦＴ−ＩＲスペクトロスコピー、ＦＴ−ラマンスペクトロスコピー、ＤＳＣ熱分析、ＴＧＡ分析、微量熱量測定、及びＤＶＳ分析を含むがこれらに限定されない］を用いて、当業者によって決定されうる。
【００１２】
更に別の実施形態は、化合物ＩのフォームＩである固体形態を提供する。代表的な形態Ｉ物質のＸＲＰＤパターン、ＤＳＣサーモグラム、ＴＧＡサーモグラム、ＤＶＳ等温線プロット、ＳＳ−ＮＭＲスペクトル、ＦＴ−ＩＲスペクトル、及びＦＴ−ラマンスペクトルが、図１〜６に示されている。特定の実施形態では、化合物Ｉの形態Ｉは、実質的に結晶性である。他の特定の実施形態では、化合物Ｉの形態Ｉは、実質的に純粋である。更に他の特定の実施形態では、化合物Ｉの形態Ｉは、実質的に結晶性であり、かつ実質的に純粋である。
【００１３】
その上更に別の実施形態は、表１に実質的に明確にされているピークを含んでなるＸＲＰＤパターンを有する化合物Ｉの形態Ｉに関する。
【００１４】
測定条件（使用する機器、試料調製又は機械など）によって１つ若しくは複数の測定エラーがあるＸＲＰＤパターンが得られうることは当技術分野で知られている。特に、ＸＲＰＤパターンの強度は、測定条件及び試料調製によって変動しうるということが一般に知られている。例えば、ＸＲＰＤの技術分野の当業者は、ピークの相対強度は、試験されている試料の配向方向、及び使用される機器のタイプ及び設定によって変化しうることを理解している。当業者はまた、反射の位置が、試料が回折計の中で置かれている正確な高さによって、そして回折計のゼロキャリブレーションによって影響されうることを理解している。試料の表面の平面度もまた少しの影響を与えうる。それ故、当技術分野の当業者であれば、本明細書中で供されている回折パターンデータは、絶対的なものであると解釈されるべきではなく、そして本明細書中に開示されているものと実質的に同一であるＸＲＰＤパターンを提供している結晶形態であればいかなるものでもこの開示の範囲内に入るものと理解するであろう。更に当技術分野の当業者は、ＸＲＰＤの２θ値は、合理的な範囲［例えば、±０．１°２θ〜±０．２°２θの範囲内］によって変化しうることを理解する。ＸＲＰＤの原理については、例えば、Giacovazzo, C. et al. (1995), Fundamentals
of Crystallography, Oxford University Press; Jenkins, R. and Snyder, R. L. (1996), Introduction to X-Ray Powder Diffractometry, John Wiley & Sons, New York; 及び Klug, H. P. & Alexander, L. E. (1974), X-ray Diffraction Procedures, John Wiley and Sons, New Yorkなどの文献中に記載されている。
【００１５】
更なる実施形態は、図１に示されているＸＲＰＤパターンを本質的に有している化合物ＩのフォームＩに関する。
【００１６】
また更なる実施形態は、約１．５４オングストロームの波長を有する放射線を用いて測定したときに、次の位置：約５．３、約８．５、約１０．６、約１５．５、約１６．３、約１８．０、約１８．４、約１９．３、約２０．９、約２１．４°２θのうちで任意の１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個又は１０個のピークを含む、ＸＲＰＤパターンを有する化合物ＩのフォームＩに関する。
【００１７】
また更なる実施形態は、約１．５４オングストロームの波長を有する放射線を用いて測定したときに、次の位置：約５．３、約８．５、約１０．６、約１５．５、約１６．３、約１８．０、約１８．４、約１９．３、約２０．９、約２１．４°２θのうちで任意の１個のピークを含む、ＸＲＰＤパターンを有する化合物ＩのフォームＩに関する。
【００１８】
また更なる実施形態は、約１．５４オングストロームの波長を有する放射線を用いて測定したときに、次の位置：約５．３、約８．５、約１０．６、約１５．５、約１６．３、約１８．０、約１８．４、約１９．３、約２０．９、約２１．４°２θのうちで任意の２個のピークを含む、ＸＲＰＤパターンを有する化合物ＩのフォームＩに関する。
【００１９】
別の実施形態は、約１．５４オングストロームの波長を有する放射線を用いて測定したときに、次の位置：約５．３、約８．５、約１０．６、約１５．５、約１６．３、約１８．０、約１８．４、約１９．３、約２０．９、約２１．４°２θのうちで任意の３個のピークを含む、ＸＲＰＤパターンを有する化合物ＩのフォームＩに関する。
【００２０】
更に別の実施形態は、約１．５４オングストロームの波長を有する放射線を用いて測定したときに、次の位置：約５．３、約８．５、約１０．６、約１５．５、約１６．３、約１８．０、約１８．４、約１９．３、約２０．９、約２１．４°２θのうちで任意の４個のピークを含む、ＸＲＰＤパターンを有する化合物ＩのフォームＩに関する。
【００２１】
また更に別の実施形態は、約１．５４オングストロームの波長を有する放射線を用いて測定したときに、次の位置：約５．３、約８．５、約１０．６、約１５．５、約１６．３、約１８．０、約１８．４、約１９．３、約２０．９、約２１．４°２θのうちで任意の５個のピークを含む、ＸＲＰＤパターンを有する化合物ＩのフォームＩに関する。
【００２２】
なおまた更なる実施形態は、約１．５４オングストロームの波長を有する放射線を用いて測定したときに、次の位置：約５．３、約８．５、約１０．６、約１５．５、約１６．３、約１８．０、約１８．４、約１９．３、約２０．９、約２１．４°２θのうちで任意の６個のピークを含む、ＸＲＰＤパターンを有する化合物ＩのフォームＩに関する。
【００２３】
なおまた更なる実施形態は、約１．５４オングストロームの波長を有する放射線を用いて測定したときに、次の位置：約５．３、約８．５、約１０．６、約１５．５、約１６．３、約１８．０、約１８．４、約１９．３、約２０．９、約２１．４°２θのうちで任意の７個のピークを含む、ＸＲＰＤパターンを有する化合物ＩのフォームＩに関する。
【００２４】
更なる実施形態は、約１．５４オングストロームの波長を有する放射線を用いて測定したときに、次の位置：約５．３、約８．５、約１０．６、約１５．５、約１６．３、約１８．０、約１８．４、約１９．３、約２０．９、約２１．４°２θのうちで任意の８個のピークを含む、ＸＲＰＤパターンを有する化合物ＩのフォームＩに関する。
【００２５】
また更なる実施形態は、約１．５４オングストロームの波長を有する放射線を用いて測定したときに、次の位置：約５．３、約８．５、約１０．６、約１５．５、約１６．３、約１８．０、約１８．４、約１９．３、約２０．９、約２１．４°２θのうちで任意の９個のピークを含む、ＸＲＰＤパターンを有する化合物ＩのフォームＩに関する。
【００２６】
また更なる実施形態は、約１．５４オングストロームの波長を有する放射線を用いて測定したときに、次の１０個の位置：約５．３、約８．５、約１０．６、約１５．５、約１６．３、約１８．０、約１８．４、約１９．３、約２０．９、約２１．４°２θのピークを含む、ＸＲＰＤパターンを有する化合物ＩのフォームＩに関する。
【００２７】
別の実施形態では、化合物ＩのフォームＩは、約１．５４オングストロームの波長を有する放射線を用いて測定したときに、約５．３、約８．５、及び約１８．０°２θから選択される少なくとも１個のピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。
【００２８】
更なる実施形態では、化合物ＩのフォームＩは、約１．５４オングストロームの波長を有する放射線を用いて測定したときに、約５．３、約８．５、及び約１８．０°２θから選択される少なくとも２個のピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。
【００２９】
一実施形態では、化合物ＩのフォームＩは、約１．５４オングストロームの波長を有する放射線を用いて測定したときに、約１８．０°２θにおけるピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。
【００３０】
更なる実施形態では、化合物ＩのフォームＩは、約１．５４オングストロームの波長を有する放射線を用いて測定したときに、約１６．３及び約１９．３°２θにおけるピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。
【００３１】
別の実施形態では、化合物ＩのフォームＩは、約１．５４オングストロームの波長を有する放射線を用いて測定したときに、約５．３、約１８．０及び約１９．３°２θにおけるピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。
【００３２】
更に別の実施形態では、化合物ＩのフォームＩは、約１．５４オングストロームの波長を有する放射線を用いて測定したときに、約５．３、約８．５及び約１８．０°２θにおけるピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。
【００３３】
また更に別の実施形態では、化合物ＩのフォームＩは、約１．５４オングストロームの波長を有する放射線を用いて測定したときに、約５．３、約８．５、約１８．０及び約１９．３°２θにおけるピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。
【００３４】
また更なる実施形態では、化合物ＩのフォームＩは、約１．５４オングストロームの波長を有する放射線を用いて測定したときに、約５．３、約８．５、約１６．３、約１８．０及び約１９．３°２θにおけるピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。
【００３５】
なおまた更なる実施形態では、化合物ＩのフォームＩは、約１．５４オングストロームの波長を有する放射線を用いて測定したときに、約５．３、約８．５、約１６．３、約１８．０、１９．３、約２０．９、及び約２１．４°２θにおけるピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。
【００３６】
別の実施形態は、図２に示されているＤＳＣサーモグラムを本質的に有している化合物ＩのフォームＩに関する。
【００３７】
ＤＳＣの立ち上がり及びピーク温度、並びにエネルギー値は、例えば、試料の純度及び試料サイズによって変化しえ、そして機器パラメーター、特に温度スキャン速度（temperature scan rate）によって変化しうることは周知である。それ故、提供されているＤＳＣデータは絶対値として理解されるべきではない。当技術分野の当業者であれば、示差走査熱量計の機器パラメーターを、本明細書で供されるデータと同程度のデータが標準方法、例えば、Hoehne, G. W. H. et al (1996), Differential Scanning Calorimetry, Springer, Berlin中に記載されている方法によって収集できるように設定することができる。
【００３８】
別の実施形態では、化合物ＩのフォームＩは、約１３３．５℃の立ち上がり温度を持つ吸熱事象を含んでなるＤＳＣサーモグラムを有している。
【００３９】
更に別の実施形態では、化合物ＩのフォームＩは、約１３５．３℃のピーク温度を持つ吸熱事象を含んでなるＤＳＣサーモグラムを有している。
【００４０】
また更に別の実施形態では、化合物ＩのフォームＩは、約２０℃と約１３０℃の間で顕
著な吸熱事象を示さないＤＳＣサーモグラムを有している。
【００４１】
更なる実施形態は、図３に示されているＴＧＡサーモグラムを本質的に有している化合物ＩのフォームＩに関する。
【００４２】
ＴＧＡトレースは、例えば、試料サイズによって、そして機器パラメーター、殊に、温度スキャン速度によって変化しうることは周知である。それ故、提供されているＴＧＡデータは、絶対的な値であると受け取るべきではない。
【００４３】
一実施態様では、化合物ＩのフォームＩは、約２０℃〜約１００℃に加熱したときに、試料の総重量の約１％未満（例えば、約０．７５％未満、約０．５％未満、約０．２５％未満、又は約０％）の重量減少を含んでなるＴＧＡサーモグラムを有する。
【００４４】
更なる実施形態では、化合物ＩのフォームＩは、約１００℃〜約１６０℃に加熱したときに、試料の総重量の約１％未満（例えば、約０．７５％未満、約０．５％未満、約０．２５％未満、又は約０％）の重量減少を含んでなるＴＧＡサーモグラムを有する。
【００４５】
別の実施形態では、化合物ＩのフォームＩは、実質量の溶媒（例えば、水、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、及び／又はアセトニトリル（ＡＣＮ））を含有していない。特定の実施形態では、化合物ＩのフォームＩは、重量ベースで、約３％未満、約２％未満、約１％未満、約０．７５％未満、約０．５％未満、約０．２５％未満、又は約０．１％未満の溶媒（例えば、水、ＥｔＯＡｃ、及び／又はＡＣＮ）を含む。
【００４６】
更に別の実施形態では、化合物ＩのフォームＩは溶媒和化していない。
【００４７】
更に別の実施形態では、化合物ＩのフォームＩは無水物である。
【００４８】
また更なる実施形態は、図４に示されているＤＶＳ等温線プロットを本質的に有している化合物ＩのフォームＩに関する。
【００４９】
ＤＶＳ等温線プロットは、例えば、試料の純度及び試料サイズによって、そして機器パラメーター、殊に実験の間に使用される平衡基準設定によって変化しうることは周知である。それ故、提供されているＤＶＳデータは、絶対的な値であると受け取るべきではないということは当技術分野の当業者であれば理解できる。
【００５０】
その上また更なる実施形態では、化合物ＩのフォームＩは、約周囲温度で約０％相対湿度（ＲＨ）〜約９０％ＲＨに上昇させたとき、試料の総質量の約３％未満（例えば、約２．５％未満、約２％未満、約１．５％未満、又は１％未満）の質量増加を含んでなるＤＶＳ等温線プロットを有する。
【００５１】
その上また更なる実施形態では、化合物ＩのフォームＩは、約周囲温度で約０％ＲＨ〜約９０％ＲＨに上昇させたとき、試料の総質量の約１．２％と約１．６％の間（例えば、約１．４％）の質量増加を含んでなるＤＶＳ等温線プロットを有する。
【００５２】
更にその上また更なる実施形態では、化合物ＩのフォームＩは、約周囲温度で約０％ＲＨ〜約７０％ＲＨに上昇させたとき、試料の総質量の約２％未満（例えば、約１．５％未満、約１％未満、又は約０．５％未満）の質量増加を含んでなるＤＶＳ等温線プロットを有する。
【００５３】
また更なる実施形態は、図５に示されているＣＰ−ＭＡＳ ＳＳ−ＮＭＲスペクトルを本質的に有している化合物ＩのフォームＩに関する。
【００５４】
更なる実施形態では、化合物ＩのフォームＩは、次のｐｐｍ値：約１７１．０６；約１４４．１７；約１３１．７６；約１２７．５３；約６０．４７；約５４．５２；約５２．９２；約５１．５６；約５０．７８；約４５．９５；約４５．０４；約４０．７９；約２８．５０；約２４．５８；約２３．７１；約１８．１３；約１５．７５；約１５．２９；約１４．３７；約１３．６７；及び約１３．１１ｐｐｍのうちで任意の１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個又はそれより多くの位置でピークを示すＣＰ−ＭＡＳ ＳＳ−ＮＭＲスペクトルを有している。
【００５５】
また更なる実施形態では、化合物ＩのフォームＩは、約１７１．１ｐｐｍ、約１４４．２ｐｐｍ、及び約１３１．８ｐｐｍの位置でピークを示すＣＰ−ＭＡＳ ＳＳ−ＮＭＲスペクトルを有している。
【００５６】
またなお更なる実施形態では、化合物ＩのフォームＩは、約６０．５ｐｐｍ及び約４０．８ｐｐｍの位置でピークを示すＣＰ−ＭＡＳ ＳＳ−ＮＭＲスペクトルを有している。
【００５７】
なお更なる実施形態では、化合物ＩのフォームＩは、約２８．５ｐｐｍの位置でピークを示すＣＰ−ＭＡＳ ＳＳ−ＮＭＲスペクトルを有している。
【００５８】
またなお更なる実施形態では、化合物ＩのフォームＩは、約１８．１ｐｐｍの位置でピークを示すＣＰ−ＭＡＳ ＳＳ−ＮＭＲスペクトルを有している。
【００５９】
更に別の実施形態では、化合物ＩのフォームＩは、約１４．４ｐｐｍ、約１３．７ｐｐｍ、及び約１３．１ｐｐｍの位置でピークを示すＣＰ−ＭＡＳ ＳＳ−ＮＭＲスペクトルを有している。
【００６０】
別の実施形態は、図６（上側のスペクトル）に示されているＦＴ−ＩＲスペクトルを本質的に有している化合物ＩのフォームＩに関する。
【００６１】
別の実施形態では、化合物ＩのフォームＩは、約３３７８．９７ｃｍ-1でピークを示すＦＴ−ＩＲスペクトルを有する。
【００６２】
更に別の実施形態では、化合物ＩのフォームＩは、約３１７１．７０ｃｍ-1でピークを示すＦＴ−ＩＲスペクトルを有する。
【００６３】
また更に別の実施形態では、化合物ＩのフォームＩは、約２９３９．０２ｃｍ-1でピークを示すＦＴ−ＩＲスペクトルを有する。
【００６４】
またなお更なる実施形態では、化合物ＩのフォームＩは、約２８０８．６５ｃｍ-1でピークを示すＦＴ−ＩＲスペクトルを有する。
【００６５】
更に別の実施形態では、化合物ＩのフォームＩは、約１６４６．８０ｃｍ-1でピークを示すＦＴ−ＩＲスペクトルを有する。
【００６６】
更に別の実施形態では、化合物ＩのフォームＩは、約１６０７．６３ｃｍ-1でピークを示すＦＴ−ＩＲスペクトルを有する。
【００６７】
なお更なる実施形態では、化合物ＩのフォームＩは、約１５６７．３４ｃｍ-1でピークを示すＦＴ−ＩＲスペクトルを有する。
【００６８】
なお更なる実施形態では、化合物ＩのフォームＩは、約１４１４．４５ｃｍ-1でピークを示すＦＴ−ＩＲスペクトルを有する。
【００６９】
なお更なる実施形態では、化合物ＩのフォームＩは、約１２３４．１３ｃｍ-1でピークを示すＦＴ−ＩＲスペクトルを有する。
【００７０】
またなお更なる実施形態では、化合物ＩのフォームＩは、約１０５５．１８ｃｍ-1でピークを示すＦＴ−ＩＲスペクトルを有する。
【００７１】
一実施形態では、化合物ＩのフォームＩは、約７９８．４２ｃｍ-1でピークを示すＦＴ−ＩＲスペクトルを有する。
【００７２】
別の実施態様は、図６（下側のスペクトル）に示されているＦＴ−ラマンスペクトルを本質的に有している化合物ＩのフォームＩに関する。
【００７３】
更なる実施形態では、化合物ＩのフォームＩは、約３０７０．２２ｃｍ-1でピークを示すＦＴ−ラマンスペクトルを有する。
【００７４】
また更なる実施形態では、化合物ＩのフォームＩは、約３００６．２８ｃｍ-1でピークを示すＦＴ−ラマンスペクトルを有する。
【００７５】
またなお更なる実施形態では、化合物ＩのフォームＩは、約２９４０．３６ｃｍ-1でピークを示すＦＴ−ラマンスペクトルを有する。
【００７６】
またなお更なる実施形態では、化合物ＩのフォームＩは、約２８６７．１２ｃｍ-1でピークを示すＦＴ−ラマンスペクトルを有する。
【００７７】
更に別の実施形態では、化合物ＩのフォームＩは、約２８０８．６４ｃｍ-1でピークを示すＦＴ−ラマンスペクトルを有する。
【００７８】
更に別の実施形態では、化合物ＩのフォームＩは、約２７６７．９７ｃｍ-1でピークを示すＦＴ−ラマンスペクトルを有する。
【００７９】
また更に別の実施形態では、化合物ＩのフォームＩは、約１６１４．４４ｃｍ-1でピークを示すＦＴ−ラマンスペクトルを有する。
【００８０】
また更なる実施形態では、化合物ＩのフォームＩは、約１５６２．４８ｃｍ-1でピークを示すＦＴ−ラマンスペクトルを有する。
【００８１】
また更なる実施形態では、化合物ＩのフォームＩは、約１２１９．１７ｃｍ-1でピークを示すＦＴ−ラマンスペクトルを有する。
【００８２】
またなお更なる実施形態では、化合物ＩのフォームＩは、約１１４４．１５ｃｍ-1でピークを示すＦＴ−ラマンスペクトルを有する。
【００８３】
またなお更なる実施形態では、化合物ＩのフォームＩは、約８６７．５４ｃｍ-1でピークを示すＦＴ−ラマンスペクトルを有する。
【００８４】
また更になお更なる実施形態では、化合物ＩのフォームＩは、約８３４ｃｍ-1でピークを示すＦＴ−ラマンスペクトルを有する。
【００８５】
また更になお更なる実施形態では、化合物ＩのフォームＩは、約８０３．７７ｃｍ-1でピークを示すＦＴ−ラマンスペクトルを有する。
【００８６】
一実施形態では、本明細書中で提供される固体形態は１つ又は複数の有利な特性を有する。例えば、いくつかの実施形態では、式ＩのフォームＩは、例えば、融点が高いこと、溶媒（例えば、水）含量が実質的にないこと、加熱しても重量減少がほとんどないか、又はないこと、及び／又は吸湿性が低いことなどの有利な特性を示す。いくつかの実施形態では、こうした特性は好都合にも、化合物Ｉの製造、貯蔵、製剤化、及び／又は送達を容易にする。
【００８７】
本明細書中で提供されるある種の固体形態は、安定性に関して有利な特性を提供する。本明細書中で使用される、用語“安定性（stability）”とは、化学的安定性及び固体状態安定性を含んでいる。
【００８８】
化学的安定性は、単離物質として、及び／又は製薬学的に許容される担体、希釈剤又は補助剤と混和して提供される固体製剤の一部分として（例えば、錠剤、カプセル剤などの経口投与剤形中）、通常の貯蔵条件のもとで、わずかな程度の化学的劣化又は分解で固体形態を貯蔵する能力を含む。
【００８９】
固体状態安定性は、単離物質として、及び／又は製薬学的に許容される担体、希釈剤又は補助剤（例えば、錠剤、カプセル剤などの経口投与剤形中）と混和して提供される製剤の一部分として、通常の貯蔵条件のもとで、わずかな程度の固体状態変換（例えば、結晶化、再結晶、固体状態相転移、水和、脱水、溶媒和作用、及び／又は脱溶媒和）で固体形態を貯蔵する能力を含む。
【００９０】
“通常の貯蔵条件（normal storage conditions）”の一例としては、長期間（例えば、６ヶ月より長いか、あるいは６ヶ月間）にわたり、−８０℃と５０℃の間の温度（例えば、０℃と４０℃の間の温度、又は約１５℃と約３０℃の間の温度のような約室温）であること、０．１と２バールの間の圧力（例えば、大気圧）であること、５％と９５％の間（例えば、１０％〜６０％ＲＨ）の相対湿度（“ＲＨｓ”）であること、及び／又は４６０ルクスのＵＶ／可視光に曝されることが含まれる。こうした条件のもとで、本明細書で提供される固体形態は、適切な場合に、化学的劣化／分解あるいは固体状態変換が１５％未満、１０％未満、又は５％未満であるということが判明しうる。当業者であれば、上記に言及した温度、圧力、及びＲＨの上限及び下限は、通常の貯蔵条件の両極端を表しており、そしてこうした極端のある種の組み合わせについては、通常の貯蔵（例えば、５０℃の温度、及び０．１バールの圧力）時には体験する可能性がないということを理解するであろう。
【００９１】
固体形態の調製方法
更なる実施形態は、本明細書中で提供されている固体形態を調製する方法を提供する。そのもとで固体形態が調製されうる別の条件は、本明細書中に提供されている情報を、当技術分野で知られている手法及び方法と組み合わせて使用して当業者によって決定することができる。実験温度及び時間は、単離すべき固体形態、溶液中の化合物の濃度、及び使用する溶媒系に左右される。結晶化は、標準的手法［例えば、固体形態の結晶を用いてシーディングするか、それともしない］によって開始及び／又は実施しうる。
【００９２】
本明細書中のある実施形態は、化合物ＩのフォームＩを調製する方法に関する。ある実施形態では、フォームＩは、化合物Ｉを１つ又は複数の適切な溶媒中に溶解させ、そしてフォームＩを単離することを含んでなる方法によって調製される。ある実施形態では、フォームＩは、化合物Ｉを１つ又は複数の適切な溶媒中に懸濁させ、そしてフォームＩを単離することを含んでなる方法によって調製される。ある実施形態では、この懸濁は周囲温度で行なわれる。ある実施形態では、この懸濁は約３日間行なわれる。ある実施形態では、単離された化合物ＩのフォームＩは、空気乾燥される。ある実施形態では、本明細書中で提供される方法のための出発化合物Ｉ成分は、化合物Ｉの非晶質固体形態である。ある実施形態では、適切な溶媒は、ＥｔＯＡｃ又はＡＣＮ又はその混合物から選択される。
【００９３】
ある実施形態では、化合物ＩのフォームＩを調製する方法で使用する適切な溶媒は、極性非プロトン性溶媒類（例えば、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ）；アセタート類（例えば、Ｃ1-6−アルキルアセタート、酢酸エチル、酢酸イソプロピル）；アルコール類（例えば、低級アルキルアルコール、直鎖状又は分岐鎖状Ｃ1-6−アルキルアルコール、メタノール、エタノール、イソプロパノール、１−プロパノール）；炭化水素類（例えば、脂肪族及び芳香族炭化水素、Ｃ6-12−脂肪族炭化水素、Ｃ6-10−芳香族炭化水素、ｎ−ヘプタン）；エーテル類（例えば、ジアルキルエーテル、ジ−Ｃ1-6−アルキルエーテル、ジエチルエーテル）；ケトン類（例えば、ジアルキルケトン、ジ−Ｃ1-6−アルキルケトン、アセトン、メチルイソブチルケトン）；ニトリル類（例えば、アセトニトリル）；塩素化溶媒類（例えば、塩素化アルカン、塩素化メタン、塩素化エタン、ジクロロメタン）；水性溶媒類（例えば、水又は水を含有する溶媒）；及びその混合物から選択されうる。
【００９４】
本明細書中で提供される固体形態は、本明細書中で述べられている方法と同様、及び／又は本明細書中の実施例に従って調製することができ、そしてこうした類似な方法によって調製された固体形態は、本明細書中で開示されているのと本質的に同じＸＲＰＤ特性を示しうるということは当業者が理解しているところである。データ間の比較（例えば、２つのＸＲＰＤパターン）の一部として使用する際に、用語“本質的に（essentially）”とは、関連するデータから、例えば、実験エラー及び試料間の変動を斟酌して、それらが同じ固体形態に該当することが当業者にとって明瞭であるときに、そうした例を含んでいる。
【００９５】
固体形態の使用方法
一実施形態では、本明細書中で述べられている化合物Ｉから成る少なくとも１つの固体形態は、少なくとも１つのヒスタミンＨ３受容体をモジュレートするために使用することができる。本明細書中で使用される際には、用語“モジュレートする（modulate）”、“モジュレートする（modulates）”、“モジュレートすること（modulating）”、又は“モジュレーション（modulation）”とは、例えば、少なくとも１つのヒスタミンＨ３受容体を活性化すること（例えば、アゴニスト活性）、又は阻害すること（例えば、アンタゴニスト及びインバースアゴニスト活性）を意味する。一実施形態では、本明細書中で述べられている少なくとも１つの固体形態を、少なくとも１つのヒスタミンＨ３受容体のインバースアゴニストとして使用することができる。別の実施形態では、本明細書中で述べられている少なくとも１つの固体形態を、少なくとも１つのヒスタミンＨ３受容体のアンタゴニストとして使用することができる。別の実施形態では、本明細書中で述べられている少なくとも１つの固体形態を、少なくとも１つのヒスタミンＨ３受容体のアンタゴニストとして使用することができる。更に別の実施形態では、本明細書中で述べられている少なくとも１つの固体形態を、少なくとも１つのヒスタミンＨ３受容体のアンタゴニストとして使用することができる。
【００９６】
本明細書中で述べられている少なくとも１つの固体形態は、ヒスタミンＨ３受容体をモジュレートすることが有益である、１つ若しくは複数の広範囲の状態又は障害を処置するのに使用することができる。本明細書中で述べられている少なくとも１つの固体形態は、例えば、中枢神経系、末梢神経系、心血管系、肺系、胃腸系、又は内分泌系の中で少なくとも１つの疾患を処置するのに有用でありうる。
【００９７】
別の実施形態では、少なくとも１つのヒスタミンＨ３受容体の機能をモジュレートすることが有益である障害の処置方法であって、治療的に有効な量の化合物ＩのフォームＩをそうした処置を必要とする温血動物に投与することを含んでなる、上記方法を提供する。
【００９８】
一実施形態は、統合失調症、ナルコレプシー、日中過眠、肥満、注意欠陥多動性障害、疼痛、アルツハイマー病、認知欠損、及び統合失調症関連の認知欠損から選択される少なくとも１つの障害の処置のための薬剤の製造における、化合物ＩのフォームＩの使用に関する。
【００９９】
別の実施形態は、統合失調症、ナルコレプシー、肥満、注意欠陥多動性障害、疼痛、アルツハイマー病、認知欠損、及び統合失調症関連の認知欠損から選択される少なくとも１つの障害の処置のための薬剤の製造における化合物ＩのフォームＩに使用に関する。
【０１００】
更なる実施形態は、そうした治療を必要とする温血動物における、統合失調症、ナルコレプシー、日中過眠、肥満、注意欠陥多動性障害、疼痛、アルツハイマー病、認知欠損、及び統合失調症関連の認知欠損から選択される少なくとも１つの障害の治療方法であって、その方法が治療的に有効な量の化合物ＩのフォームＩを動物に投与することを含んでなる、上記方法に関する。
【０１０１】
また更なる実施形態は、そうした治療を必要とする温血動物における、統合失調症、ナルコレプシー、肥満、注意欠陥多動性障害、疼痛、アルツハイマー病、認知欠損、及び統合失調症関連の認知欠損から選択される少なくとも１つの障害の処置方法であって、その方法が治療的に有効な量の化合物ＩのフォームＩを動物に投与することを含んでなる、上記方法に関する。
【０１０２】
更なる実施形態は、統合失調症、ナルコレプシー、日中過眠、肥満、注意欠陥多動性障害、疼痛、アルツハイマー病、認知欠損、及び統合失調症関連の認知欠損から選択される少なくとも１つの障害の処置方法であって、その方法によって、医学的に、かつ薬理学的に有効な量の化合物ＩのフォームＩを相した処置を必要とする対象に投与する、上記方法に関する。
【０１０３】
化合物ＩのフォームＩは、少なくとも１つの自己免疫障害を処置するために有用でありうる。
【０１０４】
例示的な自己免疫障害には、例えば、関節炎、皮膚移植、臓器移植及び同様な外科的ニーズ、膠原病、種々のアレルギー、腫瘍及びウイルス性疾患（viruses）が含まれるが、これらに限定されない。
【０１０５】
化合物ＩのフォームＩは、少なくとも１つの精神障害を処置するために有用でありうる。
【０１０６】
例示的な精神障害には、一例を示せば、例えば統合失調感情障害、妄想性障害、一時的精神病性障害、共有精神病性障害、及び全身身体状態による精神病性障害（Psychotic Disorder(s) Due to a General Medical Condition）などの精神病性障害及び統合失調症障害；認知症及び他の認知障害；例えば、広所恐怖症を伴わないパニック障害、広所恐怖症を伴うパニック障害、パニック障害の既往歴のない広所恐怖症、特定の恐怖症、社会恐怖症、強迫性障害、ストレス関連性障害、心的外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、全般性不安障害及び全身身体状態による全般性不安障害などの不安障害；気分障害、例えば、ａ）うつ病性障害［例えば、大うつ病性障害（うつ病、大うつ病、気分安定（mood stabilization）及び／又はアパチー（apathy）、及び気分変調性障害（dysthymic disorder）を含む）などを含むが、これらに限定されない］、ｂ）例えば、双極性Ｉ型（これは、躁病、うつ病又は混合性エピソードを伴うものを含むが、これらに限定されない）、双極性ＩＩ型などの、双極性うつ病及び／又は双極性躁病（Bipolar mania）及び双極性障害の維持（Bipolar Maintenance）、ｃ）気分循環性障害（Cyclothymiac's Disorder(s)）、及びｄ）全身身体状態による気分障害；例えば、日中過眠、ナルコレプシー、睡気過多、及び睡眠時無呼吸などの睡眠障害；例えば、精神遅滞、ダウン症候群、学習障害、運動機能障害、意思疎通障害、広汎性発達障害、注意力欠損及び破壊的行動障害、乳児又は小児期早期の哺育及び摂食障害、チック障害、並びに排泄障害を含むが、これらに限定されない、通例、乳児期、小児期又は青年期に最初に診断される障害；例えば、薬物依存（substance Dependence）、薬物乱用、薬物中毒、薬物離脱（substance withdrawal）、アルコール関連障害、アンフェタミン（又はアンフェタミン様）関連障害、カフェイン関連障害、大麻関連障害、コカイン関連障害、幻覚剤関連障害、吸入剤関連障害、ニコチン関連障害、オピオイド関連障害、フェンシクリジン（又はフェンシクリジン様）関連障害、及び鎮静剤、催眠薬又は抗不安薬関連障害を含むがこれらに限定されない薬物関連障害；注意力欠損及び破壊的行動障害；例えば、肥満などの摂食障害；例えば、強迫性人格障害を含むがこれに限定されない人格障害；衝動調節障害；例えば、トゥレット障害、慢性運動性又は音声チック障害を含むが、これらに限定されないチック障害；及び一過性チック障害が含まれるがこれらには限定されない。上記の精神障害の少なくとも一つは、例えば、米国精神医学会：精神障害の診断と統計の手引き，第４版，改訂版，ワシントン，ＤＣ，米国精神医学会，２０００年（American Psychiatric Association: Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition, Text Revision, Washington, DC, American Psychiatric Association, 2000）中に定義されている。
【０１０７】
化合物ＩのフォームＩは、ｉ）肥満又は体重過多（例えば体重減少の促進及び体重減少の維持）、摂食障害（例えば、過食、拒食症、過食症及び強迫）、及び／又は渇望（薬物、タバコ、アルコール、食欲をそそるあらゆる主要栄養素又は非必須食品に対する）の処置；ｉｉ）体重増加（例えば、薬物誘発性又は禁煙後）の防止；及び／又はｉｉｉ）食欲及び／又は満腹の調節に有用でありうる。本明細書中で述べられている少なくとも１つの固体形態は、食欲及び体重を減らし、及び／又は体重減少を維持し、そしてリバウンドを防止することによって肥満の治療に適切でありうる。本明細書中で述べられている少なくとも１つの固体形態は、薬物誘発による体重増加、例えば抗精神病剤（神経弛緩薬）処置によって引き起こされる体重増加；及び／又は禁煙に伴う体重増加を防止又は後退させるのに使用しうる。
【０１０８】
化合物ＩのフォームＩは、少なくとも１つの神経変性障害を処置するのに有用でありうる。
【０１０９】
例示的な、神経変性障害には、例えば、認知障害又は認知欠損をもつ兆候に関連する状態：例えば、認知症；以下を含む、初老期認知症（早期発症型アルツハイマー病）；老人性認知症（アルツハイマー型認知症）；アルツハイマー病（ＡＤ）；家族性アルツハイマー病；初期のアルツハイマー病；軽度から中等度のアルツハイマー型認知症；アルツハイマー病の疾患進行の遅延；アルツハイマー病に関連する神経変性症、軽度認知機能障害（ＭＣＩ）；健忘型軽度認知機能障害（ａＭＣＩ）；加齢関連性記憶障害（ＡＡＭＩ）；レビー小体型認知症；血管性認知症（ＶＤ）；ＨＩＶ−認知症；ＡＩＤＳ認知症症候群；ＡＩＤＳ−神経合併症（AIDS - Neurological Complications）；前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）；前頭側頭型認知症・パーキンソン型（Frontotemporal dementia Parkinson'ｓ Type）（ＦＴＤＰ）；ボクサー認知症；感染因子又は代謝障害による認知症；変性起源による認知症（dementia of degenerative origin）；多種梗塞性認知症（dementia-Multi-Infarct）；記憶欠損；パーキンソン病における認知症；多発性硬化症における認知症；化学療法に関連する認知欠損；統合失調症の認知欠損（ＣＤＳ）；統合失調症を含む統合失調感情障害；加齢関連認知低下（ＡＲＣＤ）；認知症ではない認知障害（Cognitive Impairment No Dementia）（ＣＩＮＤ）；脳卒中又は脳虚血から生じる認知欠損；先天性及び／又は発育障害；進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）；筋萎縮性側策硬化症（ＡＬＳ）；大脳皮質基底核変性症（ＣＢＤ）；外傷性脳損傷（ＴＢＩ）；脳炎後遺症性パーキンソン症候群；ピック病；ニーマン・ピック病；ダウン症候群；ハンチントン病；クロイツフェルト・ヤコブ病；プリオン病；多発性硬化症（ＭＳ）；運動ニューロン疾患（ＭＮＤ）；パーキンソン病（ＰＤ）；β−アミロイド血管症；脳アミロイド血管症；トリヌクレオチド反復配列障害（Trinucleotide Repeat Disorders）；脊髄性筋萎縮症；運動失調症；フリードリッヒ運動失調症；運動失調及び小脳又は脊髄小脳変性症；視神経脊髄炎；多系統萎縮症；伝達性海綿状脳症；注意欠陥障害（ＡＤＤ）；注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）；急性躁病を含む双極性障害、双極性うつ病、双極性障害維持を含む双極性障害（ＢＤ）；うつ病、大うつ病、気分障害（安定化）、気分変調症及びアパチーを含む大うつ病性障害（ＭＤＤ）；ギラン−バレー症候群（ＧＢＳ）；及び慢性炎症性脱髄性多発神経炎（ＣＩＤＰ）が含まれるが、これらに限定されない。
【０１１０】
化合物ＩのフォームＩは、例えば、多発性硬化症（ＭＳ）（これには、例えば、再発寛解型多発性硬化症（ＲＲＭＳ）、二次性進行型多発性硬化症（ＳＰＭＳ）、及び一次性進行型多発性硬化症（ＰＰＭＳ）が含まれるが、これらには限定されない）；パーキンソン病；多系統萎縮症（ＭＳＡ）；大脳皮質基底核変性症；進行性核上性麻痺；ギラン−バレー症候群（ＧＢＳ）；並びに慢性炎症性脱髄性多発神経炎（ＣＩＤＰ）を含む［但し、これらに限定されることはない］少なくとも１つの神経炎症性障害を処置するのに有用でありうる。
【０１１１】
化合物ＩのフォームＩは、少なくとも１つの注意欠陥及び破壊的行動障害を処置するのに有用でありうる。
【０１１２】
例示的な注意欠陥及び破壊的行動障害には、例えば、注意欠陥障害（ＡＤＤ）、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、及び感情障害が含まれるが、これらに限定されることはない。
【０１１３】
化合物ＩのフォームＩは、例えば、広範囲にわたる疼痛、限局性の疼痛、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛、中枢痛、中枢及び末梢神経障害性疼痛、糖尿病性神経障害疼痛、中枢及び末梢神経原性疼痛、中枢及び末梢神経痛、下背部痛、術後痛、内臓痛、並びに骨盤痛；異痛；有痛性感覚脱失；カウザルギー；異常感覚；線維筋痛症；痛覚過敏；知覚過敏症；ヒペルパチー；虚血性疼痛；坐骨疼痛；熱傷誘発疼痛（Burn-induced pain）；間質性膀胱炎（但し、これに限定されない）を含む膀胱炎に関連する疼痛；多発性硬化症に関連する疼痛；関節炎に関連する疼痛；骨関節炎に関連する疼痛；関節リウマチに関連する疼痛；膵炎に関連する疼痛；乾癬に関連する疼痛；線維筋痛に関連する疼痛；ＩＢＳに関連する疼痛；癌に関連する疼痛；並びに下肢静止不能症候群を含む［但し、これらに限定されない］急性又は慢性疼痛障害を含む疼痛を処置するのに有用でありうる。
【０１１４】
化合物ＩのフォームＩは、少なくとも１つの下記の障害を処置するのに有用でありうる：自閉症、失読症、ジェットラッグ、運動過剰症（Hyperkinesias）、筋失調症、激しい怒りの爆発（Rage outbursts）、筋ジストロフィー、神経線維腫症、脊髄損傷、脳性まひ、狼瘡の神経性後遺症及びポリオ後症候群。
【０１１５】
化合物ＩのフォームＩは、少なくとも１つの自己免疫障害、精神障害、肥満障害、摂食障害、渇望障害、神経変性障害、神経炎症性障害、注意欠陥及び破壊的行動障害、及び／又は上記に述べられている疼痛障害を処置する薬剤の製造のために使用することができる。
【０１１６】
化合物ＩのフォームＩは、統合失調症の認知欠損、ナルコレプシー、日中過眠、注意欠陥多動性障害、肥満、疼痛及びアルツハイマー病から選択される少なくとも１つの障害を処置する薬剤を製造するために使用されうる。
【０１１７】
化合物ＩのフォームＩは、統合失調症の認知欠損、ナルコレプシー、注意欠陥多動性障害、肥満、疼痛及びアルツハイマー病から選択される少なくとも１つの障害を処置する薬剤を製造するために使用されうる。
【０１１８】
化合物ＩのフォームＩは、統合失調症の認知欠損、ナルコレプシー、日中過眠、肥満、注意欠陥多動性障害、疼痛及びアルツハイマー病から選択される少なくとも１つの障害を処置するために使用されうる。
【０１１９】
化合物ＩのフォームＩは、統合失調症の認知欠損、ナルコレプシー、肥満、注意欠陥多動性障害、疼痛、及びアルツハイマー病から選択される少なくとも１つの障害を処置するために使用されうる。
【０１２０】
化合物ＩのフォームＩは、統合失調症の認知欠損及びアルツハイマー病から選択される少なくとも１つの障害を処置するために使用されうる。
【０１２１】
別の局面は、温血動物における少なくとも１つの自己免疫障害、精神障害、肥満障害、摂食障害、渇望障害、神経変性障害、神経炎症性障害、注意欠陥及び破壊的行動障害、及び／又は疼痛障害を処置する方法であって、こうした処置を必要とする前記動物に、治療的に有効な量の化合物ＩのフォームＩを投与することを含んでなる、上記方法を提供する。
【０１２２】
更に別の局面は、温血動物における少なくとも１つの統合失調症の認知欠損、ナルコレプシー、日中過眠、肥満、注意欠陥多動性障害、疼痛、及びアルツハイマー病から選択される障害を処置する方法であって、こうした処置を必要とする前記動物に、治療的に有効な量の化合物ＩのフォームＩを投与することを含んでなる、上記方法を提供する。
【０１２３】
更に別の局面は、温血動物における少なくとも１つの統合失調症の認知欠損、ナルコレプシー、肥満、注意欠陥多動性障害、疼痛、及びアルツハイマー病から選択される障害を処置する方法であって、こうした処置を必要とする前記動物に、治療的に有効な量の化合物ＩのフォームＩを投与することを含んでなる、上記方法を提供する。
【０１２４】
更に別の局面は、温血動物における統合失調症の認知欠損を処置する方法であって、こうした処置を必要とする前記動物に、治療的に有効な量の化合物ＩのフォームＩを投与することを含んでなる、上記方法を提供する。
【０１２５】
更に別の局面は、温血動物における肥満を処置する方法であって、こうした処置を必要とする前記動物に、治療的に有効な量の化合物ＩのフォームＩを投与することを含んでなる、上記方法を提供する。
【０１２６】
更に別の局面は、温血動物におけるナルコレプシーを処置する方法であって、こうした処置を必要とする前記動物に、治療的に有効な量の化合物ＩのフォームＩを投与することを含んでなる、上記方法を提供する。
【０１２７】
更に別の局面は、温血動物における日中過眠を処置する方法であって、こうした処置を必要とする前記動物に、治療的に有効な量の化合物ＩのフォームＩを投与することを含んでなる、上記方法を提供する。
【０１２８】
更に別の局面は、温血動物におけるアルツハイマー病を処置する方法であって、こうした処置を必要とする前記動物に、治療的に有効な量の化合物ＩのフォームＩを投与することを含んでなる、上記方法を提供する。
【０１２９】
また更に別の局面は、温血動物における注意欠陥多動性障害を処置する方法であって、こうした処置を必要とする前記動物に、治療的に有効な量の化合物ＩのフォームＩを投与することを含んでなる、上記方法を提供する。
【０１３０】
更にまた別の局面は、温血動物における疼痛障害を処置する方法であって、こうした処置を必要とする前記動物に、治療的に有効な量の化合物ＩのフォームＩを投与することを含んでなる、上記方法を提供する。
【０１３１】
一実施態様では、温血動物は、例えば、ヒト及び、例えばイヌ、ネコ及びウマなどの飼育動物を含むが、これらに限定はされない哺乳動物種である。一実施態様では、温血動物はヒトである。
【０１３２】
別の局面は、治療における化合物ＩのフォームＩの使用を提供する。
【０１３３】
別の実施形態は、治療に使用する薬剤の製造における化合物ＩのフォームＩの使用を提供する。
【０１３４】
本明細書中で使用される際は、用語“治療（therapy）”は、それとは反対の明確な指示がない限り、“予防（prophylaxis）”も含む。
【０１３５】
更に別の実施形態では、化合物ＩのフォームＩ、又は化合物ＩのフォームＩを含んでなる医薬組成物又は製剤は、以下から選択される少なくとも１つの別の医薬的に活性な化合物と共に、同時に、併行して、順次に、又は別々に投与することができる：
【０１３６】
（ｉ）抗うつ剤、例えば、アゴメラチン、アミトリプチリン、アモキサピン、ブプロピオン、シタロプラム、クロミプラミン、デシプラミン、ドキセピン、ドロキセチン、エルザソナン、エスシタロプラム、フルボキサミン、フルオキセチン、ゲピロン、イミプラミン、イプサピロン、マプロチリン、ノルトリプチリン、ネファゾドン、パロキセチン、フェネルジン、プロトリプチリン、ラメルテオン、レボキセチン、ロバルゾタン、セルトラリン、シブトラミン、チオニソキセチン、トラニルシプロミン（tranylcypromaine）、トラゾドン、トリミプラミン、ベンラファキシン、並びにそれらの同等物及びその医薬的に活性な異性体（複数を含む）及び代謝物（複数を含む）；
【０１３７】
（ｉｉ）非定型抗精神病薬、例えば、クエチアピン及びその医薬的に活性な異性体（複数を含む）及び代謝物（複数を含む）を含む；
【０１３８】
（ｉｉｉ）抗精神病剤、例えば、アミスルプリド、アリピプラゾール、アセナピン、ベンゾイソキシジル（benzisoxidil）、ビフェプルノクス、カルバマゼピン、クロザピン、クロルプロマジン、デベンザピン、ジバルプロエクス、デュロキセチン、エスゾピクロン、ハロペリドール、イロペリドン、ラモトリギン（lamotrigine）、ロクサピン、メソリダジン、オランザピン、パリペリドン、ペルラピン、ペルフェナジン、フェノチアジン、フェニルブチルピペリジン、ピモジド、プロクロルペラジン、リスペリドン、セルチンドール、スルピリド、スプロクロン、スリクロン、チオリダジン、トリフルオペラジン、トリメトジン、バルプロエート（valproate）、バルプロ酸（valproic acid）、ゾピクロン、ゾテピン、ジプラシドン、並びにそれらの同等物及びその医薬的に活性な異性体（複数を含む）及び代謝物（複数を含む）；
【０１３９】
（ｉｖ）抗不安剤、例えば、アルネスピロン、アザピロン、ベンゾジアゼピン、バルビツレート酸系、例えば、アジナゾラム、アルプラゾラム、バレゼパム、ベンタゼパム、ブロマゼパム、ブロチゾラム、ブスピロン、クロナゼパム、クロラゼペート、クロルジアゼポキシド、シプラゼパム、ジアゼパム、ジフェンヒドラミン、エスタゾラム、フェノバム、フルニトラゼパム、フルラゼパム、ホサゼパム、ロラゼパム、ロルメタゼパム、メプロバメート、ミダゾラム、ニトラゼパム、オキサゼパム、プラゼパム、クアゼパム、レクラゼパム、トラカゾレート、トレピパム、テマゼパム、トリアゾラム、ウルダゼパム、ゾラゼパム、並びにそれらの同等物及びその医薬的に活性な異性体（複数を含む）及び代謝物（複数を含む）；
【０１４０】
（ｖ）抗痙攣剤、例えば、カルバマゼピン、クロナゼパム、エトスクシミド、フェルバメート、フォスフェニトイン、ガバペンチン、ラコサミド、ラモトリギン（lamotrogine）、レベチラセタム、オキシカルバゼピン（oxcarbazepine）、フェノバルビタール、フェニトイン、プレガバリン（pregabaline）、ルフィナマイド、トピラメート、バルプロエート、ビガバトリン（vigabatrine）、ゾニサミド、並びにそれらの同等物及びその医薬的に活性な異性体（複数を含む）及び代謝物（複数を含む）；
【０１４１】
（ｖｉ）アルツハイマー病治療剤、例えば、ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン、メマンチン、並びにそれらの同等物及びその医薬的に活性な異性体（複数を含む）及び代謝物（複数を含む）；
【０１４２】
（ｖｉｉ）パーキンソン病治療剤、例えば、レボドパ、アポモルフィン、ブロモクリプチン、カベルゴリン、プラミペキソール、ロピニロール、及びロチゴチンなどのドーパミンアゴニスト、セレギリン（selegeline）及びラザジリンなどのＭＡＯ−Ｂ阻害剤、トルカポン、及びエンタカポンなどの他のドーパミン作動薬、Ａ−２阻害剤、ドーパミン再取り込み阻害剤、ＮＭＤＡアンタゴニスト、ニコチンアゴニスト、及びニューロンの一酸化窒素シンターゼの阻害剤、並びにそれらの同等物及びその医薬的に活性な異性体（複数を含む）及び代謝物（複数を含む）を含む；
【０１４３】
（ｖｉｉｉ）片頭痛治療剤、例えば、アルモトリプタン、アマンタジン、ブロモクリプチン、ブタルビタール、カベルゴリン、ジクロラールフェナゾン、ジヒドロエルゴタミン、エレトリプタン、フロバトリプタン、リスリド、ナラトリプタン、ペルゴリド、ピゾチフェン（pizotiphen）、プラミペキソール、リザトリプタン、ロピニロール、スマトリプタン、ゾルミトリプタン、ゾミトリプタン（zomitriptan）、並びにそれらの同等物及びその医薬的に活性な異性体（複数を含む）及び代謝物（複数を含む）を含む；
【０１４４】
（ｉｘ）脳卒中治療剤、一例を述べれば、例えば、アクティベース及びデスモテプラーゼとの血栓溶解療法、アブシキシマブ、シチコリン、クロピドグレル、エプチフィバチド、ミノサイクリン、並びにそれらの同等物及びその医薬的に活性な異性体（複数を含む）及び代謝物（複数を含む）を含む；
【０１４５】
（ｘ）尿失禁治療剤、例えば、ダラフェナシン、ファルボキセート（falvoxate）、オキシブチニン、プロピベリン、ロバルゾタン、ソリフェナシン、トルテロジン、並びにそれらの同等物及びその医薬的に活性な異性体（複数を含む）及び代謝物（複数を含む）を含む；
【０１４６】
（ｘｉ）神経障害性疼痛治療剤、リドカイン、カプサイシン、及びガバペンチン、プレガバリンなどの抗痙攣剤、及びデュロキセチン、ベンラファキシン、アミトリプチリン、クロミプラミンなどの抗うつ剤、並びにそれらの同等物及びその医薬的に活性な異性体（複数を含む）及び代謝物（複数を含む）を含む；
【０１４７】
（ｘｉｉ）侵害受容性疼痛治療剤、例えば、パラセタモール、ＮＳＡＩＤＳ及びコキシブ系、例えば、セレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、ジクロフェナク、ロキソプロフェン、ナプロキセン、ケトプロフェン、イブプロフェン、ナブメトン、メロキシカム、ピロキシカム、及びオピオイド、例えば、モルフィン、オキシコドン、ブプレノルフィン、トラマドール、並びにそれらの同等物及びその医薬的に活性な異性体（複数を含む）及び代謝物（複数を含む）を含む；
【０１４８】
（ｘｉｉｉ）不眠治療剤、例えば、アゴメラチン、アロバルビタール、アロニミド、アモバルビタール、ベンゾクタミン、ブタバルビタール、カプリド、クロラール、クロペリドン、クロレタート、デキスクラモール、エトクロルビノール、エトミデート、グルテチミド、ハラゼパム、ヒドロキシジン、メクロカロン、メラトニン、メフォバルビタール、メタカロン、ミダフルル、ニソバマート（nisobamate）、ペントバルビタール、フェノバルビタール、プロポフォール、ラメルテオン、ロレタミド、トリクロホス、セコバルビタール、ザレプロン、ゾルピデム、並びにそれらの同等物及びその医薬的に活性な異性体（複数を含む）及び代謝物（複数を含む）；
【０１４９】
（ｘｉｖ）気分安定剤、例えば、カルバマゼピン、ジバルプロエクス、ガバペンチン、ラモトリギン（lamotrigine）、リチウム、オランザピン、クエチアピン、バルプロエート、バルプロ酸、ベラパミル、並びにそれらの同等物及びその医薬的に活性な異性体（複数を含む）及び代謝物（複数を含む）を含む；
【０１５０】
（ｘｖ）肥満治療剤、例えばエネルギー消費、グリコリシス（glycolysis）、グルコネオジェネシス（gluconeogenesis）、グルコジェノリシス（glucogenolysis）、脂肪分解、脂質生成、脂肪吸収、脂肪貯蔵、脂肪排泄、空腹及び／又は満腹及び／又は渇望機構、食欲／刺激、食物摂取、及びＧＩ運動性に影響を及ぼす抗肥満剤；超低カロリー食（ＶＬＣＤ）；及び低カロリー食（ＬＣＤ）など；
【０１５１】
（ｘｖｉ）肥満関連障害を処置する際に有用な治療剤、例えば、ビグアニド剤、インスリン（合成インスリン類似体）及び経口血糖降下剤（これらは、食後血糖調節薬（prandial
glucose regulators）と、α−グルコシダーゼ阻害剤に分けられる）、例えば、ＰＰＡＲα及び／又はγアゴニストなどのＰＰＡＲ調節剤；スルホニル尿素；例えば、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素（３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル補酵素Ａ還元酵素）阻害剤などのコレステロール低下剤；回腸胆汁酸輸送系の阻害剤（ＩＢＡＴ阻害剤）；胆汁酸結合樹脂；例えば、コレスチポール、コレスチラミン、又はコレスタゲル（cholestagel）などの胆汁酸封鎖剤；ＣＥＴＰ（コレステロールエステル転送タンパク質）阻害剤；コレステロール吸収アンタゴニスト；ＭＴＰ（ミクロソーム転送タンパク質）阻害剤；遅延放出及び組み合わせ物（combination products）を含むニコチン酸誘導体；フィトステロール化合物；プロブコール；抗凝固剤；オメガ−３脂肪酸；例えば、シブトラミン、フェンテルミン、オーリスタット、ブプロピオン、エフェドリン及びサイロキシンなどの抗肥満治療剤、；例えば、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、アンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、アドレナリン遮断剤、αアドレナリン遮断剤、βアドレナリン遮断剤、混合型アルファ／ベータアドレナリン遮断剤、アドレナリン刺激剤、カルシウムチャネル遮断剤、ＡＴ−１遮断剤、塩類利尿剤、利尿剤及び血管拡張剤などの降圧剤；メラニン濃縮ホルモン（ＭＣＨ）モジュレーター；ＮＰＹ受容体モジュレーター；オレキシン受容体モジュレーター；ホスホイノシチド依存性プロテインキナーゼ（ＰＤＫ）モジュレーター；例えば、ＬＸＲ、ＦＸＲ、ＲＸＲ、ＧＲ、ＥＲＲα，β、ＰＰＡＲα，β，γ及びＲＯＲαなどの核内受容体のモジュレーター；例えば、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、ノルアドレナリン再取り込み阻害剤（ＮＡＲＩ）、ノルアドレナリン−セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）、モノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＭＡＯＩ）、三環式抗うつ剤（ＴＣＡ）、ノルアドレナリン作動性・特異的セロトニン作動性抗うつ剤（ＮａＳＳＡ）などのモノアミン伝達調節剤；セロトニン受容体モジュレーター；レプチン／レプチン受容体モジュレーター；グレリン／グレリン受容体モジュレーター；ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤；並びにそれらの同等物及びその医薬的に活性な異性体（複数を含む）、代謝物（複数を含む）及びその製薬学的に許容される塩（複数を含む）、溶媒和物（複数を含む）、及びプロドラッグ（複数を含む）など。
【０１５２】
（ｘｖｉｉ）ＡＤＨＤを処置する薬剤、例えば、アンフェタミン、メタンフェタミン、デキストロアンフェタミン、アトモキセチン、メチルフェニデート、デキサメチルフェニデート、モダフィニル、並びにそれらの同等物及びその医薬的に活性な異性体（複数を含む）及び代謝物（複数を含む）など；及び
【０１５３】
（ｘｖｉｉｉ）薬物乱用障害、依存症及び離脱症状を処置するのに用いられる薬剤、例えば、ニコチン補充療法（すなわち、ガム、パッチ及びスプレー式点鼻剤）；ニコチン性受容体アゴニスト、部分アゴニスト及びアンタゴニスト、（例えばバレニクリン）；アコンプロセート（acomprosate）、ブプロピオン、クロニジン、ジスルフィラム、メサドン、ナロキソン、ナルトレキソン、並びにそれらの同等物及びその医薬的に活性な異性体（複数を含む）及び代謝物（複数を含む）など。
【０１５４】
本明細書中の述べられている少なくとも１つの固体形態と組み合わせて使用されるときには、前述の別の医薬的に活性な成分を、例えば、Physicians’ Desk Reference（PDR；例えば、64th ed. 2010）に指示されている量で、あるいは承認されている投薬量範囲で、及び／又は公表されている参考資料中に記載されている投薬量で、あるいは、そうでない場合は当技術分野の当業者によって決定されている量で使用することができる。
【０１５５】
本明細書中で述べられている固体形態は、処置される状態に適したあらゆる手段によって投与することができ、これは送達される本明細書中に述べられている固体形態の量に左右されうる。本明細書中に述べられている固体形態（複数を含む）は、例えば、経口的、筋肉内、皮下的、局所的、鼻腔内、硬膜外、腹腔内、胸腔内（intrathoracially）、静脈内、髄腔内、脳室内、及び関節内注入（これらに限定されない）を含む任意のルートによって医薬組成物の形で投与することができる。一実施形態では、投与ルートは経口的である。
【０１５６】
本明細書中で述べられている固体形態の“有効な量（effective amount）”は、当技術分野の当業者によって決定することができる。例えば、投与される固体形態の量は、処置される患者によって変動し、１日あたり約１００ｎｇ／ｋｇ（体重）〜１００ｍｇ／ｋｇ（体重）（例えば、１日あたり１０ｐｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ）変動しうる。特定の実施形態では、有効な量には、単回投与、又は個々の分割投与量の形で、約０．０５〜約３００ｍｇ／ｋｇ／日（例えば、約２００ｍｇ／ｋｇ／日未満）の哺乳類に対する投薬量の例示が含まれる。特定の実施形態では、成人のヒトに対する例示的な投薬量は、１日あたり約１〜１００ｍｇ／ｋｇ（体重）（例えば、１日あたり１５ｍｇ／ｋｇ（体重））であり、これは、単回投与、又は個々の分割投与量（例えば、１日あたり１〜４回）の形で投与することができる。
【０１５７】
投与量は、この開示及び当技術分野の知識を基準にして当業者であれば、容易に確定することができる。すなわち、当業者であれば、組成物中の、本明細書中で提供された方法で投与される固体形態及び所望の添加剤、ビヒクル、及び／又は担体の量を容易に決定することができる。しかしながら、特定の対象に対する特定の投与レベル及び投与頻度は変化しえ、通例、例えば、本明細書中で述べられている固体形態（複数を含む）の溶解性及び／又は生物学的利用性；対象の種、年齢、体重、全般的健康状態、性別、及び食事；投与形式及び時間；排出速度；薬物の組み合わせ；及び具体的な状態の重篤度を含む、種々の要因に左右されうる。
【０１５８】
固体形態を含む医薬組成物
一局面では、化合物ＩのフォームＩ及び少なくとも１つの製薬学的に許容される担体及び／又は希釈剤を含んでなる医薬組成物を提供する。
【０１５９】
一実施形態は、温血動物における本明細書中に述べられている少なくとも１つの障害を処置する方法であって、そうした処置を必要とする前記動物に、治療的に有効な量の化合物ＩのフォームＩと、少なくとも１つの製薬学的に許容される担体及び／又は希釈剤を含む医薬組成物を投与することを含んでなる、上記方法を提供する。
【０１６０】
一実施形態は、温血動物における統合失調症の認知欠損、ナルコレプシー、日中過眠、肥満、注意欠陥多動性障害、及びアルツハイマー病から選択される少なくとも１つの障害を処置する方法であって、そうした処置を必要とする前記動物に、治療的に有効な量の化合物ＩのフォームＩと、少なくとも１つの製薬学的に許容される担体及び／又は希釈剤を含む医薬組成物を投与することを含んでなる、上記方法を提供する。
【０１６１】
一実施形態は、温血動物における統合失調症の認知欠損、ナルコレプシー、肥満、注意欠陥多動性障害、及びアルツハイマー病から選択される少なくとも１つの障害を処置する方法であって、そうした処置を必要とする前記動物に、治療的に有効な量の化合物ＩのフォームＩと、少なくとも１つの製薬学的に許容される担体及び／又は希釈剤を含む医薬組成物を投与することを含んでなる、上記方法を提供する。
【０１６２】
許容される固体医薬組成物には、例えば、粉末剤、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤、及び坐剤が含まれるが、これらに限定されない。固体の医薬組成物、製薬学的に許容される担体には、例えば、少なくとも１つの固体、少なくとも１つの液体、及びその混合物が含まれるが、それらに限定されない。固体の担体はまた、希釈剤、矯味矯臭剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁剤、結合剤、カプセル封入材料、及び／又は錠剤崩壊剤でありうる。適切な担体には、例えば、炭酸マグネシウム；ステアリン酸マグネシウム；タルク；乳糖；糖類；ペクチン；デキストリン；デンプン；トラガカント；メチルセルロース；カルボキシメチルセルロースナトリウム；低融点ワックス；カカオ脂；及びその混合物が含まれるが、それらに限定されない。適切な担体の例は、当業者に知られており、また、例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy（Lippincott Williams & Wilkins, 20th ed. 2000）中に記載されている。
【０１６３】
粉末剤は、例えば、微細固体を化合物ＩのフォームＩと混和することによって調製することができる。錠剤は、例えば、適切な比率で化合物ＩのフォームＩを、必要な結合特性を有している製薬学的に許容される担体と混和し、そして所望の形及びサイズに圧縮することによって調製することができる。坐剤は、例えば、化合物ＩのフォームＩを、直腸温度で液体であるが直腸温度未満の温度では固体である、少なくとも１つの適切な無刺激性の賦形剤と混和することによって調製することができ、この場合、無刺激性の賦形剤をまず融解させ、そして化合物ＩのフォームＩをその中に分散させる。次いで融解した均一な混合物を好都合なサイズの金型に注ぎ、そして冷却し、固体化する。無刺激性の賦形剤を例示すると、例えば、カカオ脂；グリセロゼラチン；水素化植物油；種々の分子量のポリエチレングリコールの混合物；及びポリエチレングリコールの脂肪酸エステルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１６４】
許容される液体医薬組成物には、懸濁液が含まれる。経口投与のための水性懸濁液は、本明細書中で述べられている少なくとも１つの微細固体形態を、例えば、天然・合成ガム、レジン、メチルセルロース、及びカルボキシメチルセルロースナトリウムなどの粘性物質と一緒に水中に分散させることによって調製することができる。
【０１６５】
一実施形態では、本明細書中で述べられている医薬組成物は、約０．０５％と約９９％（重量）［パーセントはすべて、重量基準で全組成物をベースとしている］の間の化合物ＩのフォームＩを含む。別の実施形態では、医薬組成物は、約０．１０％〜約５０％（重量）［パーセントはすべて、重量基準で全組成物をベースとしている］の化合物ＩのフォームＩを含む。
【０１６６】
別の実施形態は、治療のための化合物ＩのフォームＩと製薬学的に許容される担体／希釈剤を含んでなる医薬組成物を提供する。
【０１６７】
更に、前記に論じられたいずれかの状態に使用するための、化合物ＩのフォームＩと、製薬学的に許容される担体とを共に含んでなる医薬組成物が提供される。
【発明を実施するための形態】
【０１６８】
実施例
本発明は下記の実施例中で更に明確にされる。この実施例は説明のみの目的で示されているということが理解されるべきである。前記論議及び実施例から、当技術分野の当業者であれば、本発明の本質的な特徴を確認することができ、そしてその趣旨及び範囲から逸脱することなく、本発明を種々の使用及び条件に適合するように種々の修正及び改変をすることができる。その結果として、本発明は、以下に述べられている例示的な実施例によっては限定されることはなく、本明細書に添付されている請求項によって定義されている。
【０１６９】
温度はすべて、摂氏（℃）単位であり、補正されていない。
【０１７０】
別途記載のない限り、実施例化合物を製造する際に使用される市販試薬を更なる精製はせずに受理したまま使用した。
【０１７１】
別途記載のない限り、実施例化合物を製造する際に使用される溶媒は、市販の無水グレードであり、更に乾燥又は精製することはせずに使用した。
【０１７２】
出発物質はすべて、別途記載のない限り、商業上入手可能である。
【０１７３】
以下の略語が本明細書中で使用されうる：ＡＣＮ：アセトニトリル；ａｑ：水性の；ｂｒ：ブロード；Ｂｕ：ブチル；calcd：計算値；Celite（登録商標）：珪藻土ろ過剤のブランド、セライトコーポレーション（Celite Corporation）（登録トレーダー）；ＣＰ−ＭＡＳ ＳＳ−ＮＭＲ：交差分極マジック角スピニング固体核磁気共鳴；ｄ：二重線；ｄｄ：二重線の二重線；ｄｄｄ：二重線の二重線の二重線；ｄｄｄｄ：二重線の二重線の二重線の二重線；ＤＡＢＣＯ：１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン；ＤＣＥ：ジクロロエタン；ＤＣＭ：ジクロロメタン；ＤＩＰＥＡ：Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン；ＤＭＥ：ジメチルエーテル；ＤＭＥＡ：ジメチルエチルアミン；ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド；ｄｑ：四重線の二重線；ＤＳＣ：示差走査熱量測定法；ｄｔ：三重線の二重線；ＤＶＳ：動的水蒸気収着；ＥＤＣ：１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩；ＥＳＩ：エレクトロスプレーイオン源；ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル；ＥｔＯＨ：エタノール；Ｅｔ：エチル；ＦＴ−ＩＲ：フーリエ変換赤外；ＦＴ−Ｒａｍａｎ：フーリエ変換ラマン；ｇ：グラム；ｈ：時間（複数を含む）；1Ｈ ＮＭＲ：プロトン核磁気共鳴；ＨＢＴＵ：Ｏ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ウロニウム−ヘキサフルオロ−ホスファート；ＨＣｌ：塩酸；ＨＯＢＴ：Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール；ＨＰＬＣ：高圧液体クロマトグラフィー；ＨＲＭＳ：高分解能質量分析法；ｉＰｒＯＨ：イソプロパノール；Ｌ：リットル；ｍ：多重線；Ｍ：モル（の）；ｍＬ：ミリリットル；Ｍｅ：メチル；ＭｅＯＨ：メタノール；ｍｇ：ミリグラム；ＭｇＳＯ4：無水硫酸マグネシウム（乾燥剤）；ＭＨｚ：メガヘルツ；ｍｉｎ：分（複数を含む）；ｍｍｏｌ：ミリモル；ｍｏｌ：モル；ＭＰＬＣ：中圧液体クロマトグラフィー；ＭＳ：質量分析；ＭＴＢＥ：メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル；ＮａＨＣＯ3：重炭酸ナトリウム；ＮＨ4Ｃｌ：塩化アンモニウム；Ｐｄ／Ｃ：パラジウム・炭素；ｐｐｍ：百万分率；ｑ：四重線；ｑｕｉｎ：五重線；ｒｔ：室温；ｓ：一重線；ｓａｔ；飽和した；ｔ：三重線；ＴＥＡ：トリエチルアミン；ｔＢｕＯＨ：ｔｅｒｔ−ブタノール；ｔｄ：二重線の三重線；ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸；ＴＧＡ＝熱重量分析；ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；ＵＶ＝紫外；ＸＲＰＤ＝粉末Ｘ線回折；及び接頭語ｎ−、ｓ−、ｉ−、ｔ−及びｔｅｒｔ−は、それらの通例の意味を有する：ノルマル、セカンダリー、イソ、及びターシャリー。
【０１７４】
実施例１：化合物Ｉの合成（第一ルート）
４−（（トランス）−２−（（Ｒ）−４−シクロブチル−２−メチルピペラジン−１−カルボニル）シクロプロピル）ベンズアミド，異性体１
【化２】
2013520412.tif 000004
注：*は、単一異性体（絶対立体化学未定）を示す。
【０１７５】
実施例２（１３８ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）を、MettlerToledo Minigram超臨界液体クロマトグラフィー機器（MettlerToledo Minigram Supercritical Fluid Chromatography instrument）によって、次の条件：ChiralPak AD-H，１０×２５０ｍｍ，５μｍ粒径，１０．０ｍＬ／分，移動相：５５％ ｉＰｒＯＨ（０．１％ＤＭＥＡを含む），超臨界ＣＯ2，レギュレーター １００バールに設定，カラム温度 ３５℃に設定，ＵＶ ２１５ｎｍを用いて分離すると、５７．８ｍｇの異性体１（４１．９％）及び５６．５ｍｇの異性体２（４１．０％）が固体として提供された。この生成物を、ChiralPak AD-H，１０×２５０ｍｍ，５μｍ粒径を用いアイソクラティック法（移動相：５５％ＥｔＯＨ（０．１％ＤＭＥＡを含む），超臨界ＣＯ2）を用いてキラルＳＦＣ（ＵＶ検出）によって分析すると、エナンチオマー純度９９％、Ｒt １．９２分（異性体１）及び３．４６分（異性体２）が得られた。
異性体１: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.26 (br. s., 1H) 1.38 (br. s., 3H) 1.59 (ddd, J= 9.57, 4.69, 4.49 Hz, 1H) 1.65-1.77 (m, 3 H) 1.77-1.98 (m, 3H) 1.98-2.09 (m, 2H) 2.22 -2.31 (m, 1H) 2.43 (br. s., 1H) 2.63-2.74 (m, 2H) 2.84 (d, J=11.33 Hz, 1H) 2.96 (t, J= 12.89 Hz, 0.5H), 3.36 (t, J=12.30 Hz, 0.5H) 4.04 (d, J =12.11 Hz, 0.5H) 4.31 (d, J= 12.11 Hz, 0.5H) 4.38 (br. s., 0.5H) 4.65 (br. s., 0.5H) 7.25 (d, J=8.20 Hz, 2H), 7.80 (d, J=8.20 Hz, 2H)；
ＨＲＭＳ ｍ／ｚ 計算値（Ｃ20Ｈ28Ｎ3Ｏ2）３４２．２１７６０ ［Ｍ＋Ｈ］+，実測値 ３４２．２１７７１；
［α］D＋１５６．３°（ｃ ２．２０，ＭｅＯＨ）。
【０１７６】
実施例２
４−（トランス−２−（（Ｒ）−４−シクロブチル−２−メチルピペラジン−１−カルボニル）シクロプロピル）ベンズアミド，ジアステレオマー混合物
【化３】
2013520412.tif 000005
中間体ＡをＤＣＥ（１３．０ｍＬ）中に溶解した。ＴＥＡ（０．９５８ｍＬ，６．８７ｍｍｏｌ）を加え、引き続いてシクロブタノン（１９３ｍｇ，２．７５ｍｍｏｌ）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４３７ｍｇ，２．０６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を終夜撹拌し、そして飽和ＮａＨＣＯ3で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。この粗製物を、XBridge Prep C18 OBD，３０×５０ｍｍ，５μｍ，Waters逆相カラム（Waters reverse phase column）でショート高ｐＨシャローグラジエント法（short high pH shallow gradient method）［移動相：２０〜４０％Ｂ；Ａ：Ｈ2Ｏ（１０ｍＭ ＮＨ4ＣＯ3及び０．３７５％ ＮＨ4ＯＨ ｖ／ｖを含む），Ｂ：ＣＨ3ＣＮ，１０分稼動）］を用いる分取ＨＰＬＣ ＭＳによって精製すると、１５９ｍｇの実施例２（３３．９％）が固体（ジアステレオマー混合物）として提供された。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.27 (d, J=7.03 Hz, 2H) 1.39 (br. s., 2H ) 1.59 (ddd, J=9.18, 5.27, 4.30 Hz, 1H) 1.65-1.78 (m, 3H) 1.78-1.98 (m, 3H) 1.98-2.10 (m, 2 H) 2.20-2.34 (m, 1H) 2.42 (br. s., 1H) 2.62-2.77 (m, 2H) 2.78-2.90 (m, 1H) 2.90-3.05 (m, 1H) 3.94-4.10 (m, 1H) 4.23-4.35 (m, 1H) 7.25 (d, J=8.59 Hz, 2H) 7.80 (d, J=8.20 Hz, 2H)；
ＨＲＭＳ ｍ／ｚ 計算値（Ｃ20Ｈ28Ｎ3Ｏ2） ３４２．２１７６０ ［Ｍ＋Ｈ］+，実測値 ３４２．２１８０４。
【０１７７】
実施例３：化合物Ｉの合成（第二ルート）
４−｛（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（（Ｒ）−４−シクロブチル−２−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］−シクロプロピル｝−ベンズアミド
【化４】
2013520412.tif 000006
中間体Ｎ（１０．０ｇ，４８．７ｍｍｏｌｅｓ）を、２−ＭｅＴＨＦ（２００ｍＬ）にｔジャケット（ジャケット（jacket）温度）＝２５℃で混和した。１，１’−カルボニルジイミダゾール（１１．０ｇ，５３．６ｍｍｏｌｅｓ，８２．１％ｗ／ｗ）を１回で加えた。この反応スラリーをゆっくりｔジャケット＝８５℃に加熱し、そしておよそ５時間後、反応スラリーをｔ反応混合物（反応混合物（reaction mixture）温度）＝２５℃に冷却した。中間体Ｏ（１３．８ｇ，５８．５ｍｍｏｌｅｓ）及びＴＥＡ（７．５５ｍＬ，５３．６ｍｍｏｌｅｓ）を反応スラリーに加えた。この反応スラリーをｔジャケット＝７０℃で３時間加熱した。試料を、Chromolith Performance RP-18e，４．６×１００ｍｍによってグラジエント法［移動相 ２０〜９５％Ｂ；Ａ：５％ＣＨ3ＣＮ（０．１％ＴＦＡを含むＨ2Ｏ中），Ｂ：９５％ＣＨ3ＣＮ（０．０８５％ＴＦＡを含むＨ2Ｏ中），１０分稼動］を用いてＨＰＬＣによって分析すると、この時点で完全な変換を示した。この反応スラリーをｔジャケット＝４０℃に冷却した。ブライン（９０ｍＬ）中の１Ｍ Ｎａ2ＣＯ3を加えた。水相を分離し、そして有機相をブライン（２Ｌ）で洗浄した。有機相中の表題化合物の分析評価を1Ｈ ＮＭＲによって決定し、そして有機相の量を１０相対容量（１５．４ｇの表題化合物）に調整した。有機相をｔジャケット＝１５℃に冷却し、そしてＨ2Ｏ中の１０％Ｈ3ＰＯ4（ｐＨ２．５まで加えた，１１０ｍＬ）で抽出した。下の水相を回収し、残存する有機相をＨ2Ｏ中の１０％Ｈ3ＰＯ4（５０ｍＬ）で再び抽出した。水相を集め、これを５Ｍ ＫＯＨを用いて塩基性にしｐＨ＞１２とし、そしてＭｅＴＨＦで２回（２００ｍＬ，５０ｍＬ）抽出した。有機相を集め、これをブライン（５０ｍＬ）で抽出し、そしてろ過して無機塩を除去した。有機相中の表題化合物の分析評価を1Ｈ ＮＭＲによって決定し、そして有機相の量を６相対容量（１４．４ｇの表題化合物，８６ｍＬ）に減少させた。ｔジャケット＝５５℃で開始して、結晶化を行なった。ｔジャケット＝４０℃に冷却した後、ヘプタン（２１．６ｍＬ）及びシード（１２８ｍｇの表題化合物）を加えた。この混合物をエイジング（aging）の後、ｔジャケット＝２０℃に冷却し、ヘプタン（６４．８ｍＬ）の２回目の添加を行った。生成物はろ別し、そしてＭｅＴＨＦ／ヘプタンで２回（２*３０ｍＬ）洗浄した。真空下にて４０℃で乾燥すると、１２．６ｇの表題化合物（３５．２ｍｍｏｌｅｓ，９８．７％ｗ／ｗ，７５％収率）が得られた。
1H-NMR (DMSO-d6): δ 7.91 (br s, 1H), 7.78 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.30 (br s, 1H), 7.25 (d, J=8.0 Hz, 2H), 4.54 及び 4.36  (br s, 1H), 4.17 及び 4.01 (d, J=12.2 Hz, 1H), 3.20 及び 2.80 (t, J=11.9 Hz, 1H), 2.74 (d, J=11.4 Hz, 1H), 2.67-2.55 (m, 2H), 2.33 (br s, 2H), 1.99-1.88 (m, 2H), 1.88-1.53 (m, 6H), 1.48-1.37 (m, 1H), 1.27 (br s, 3H), 1.12 (br s, 1H)；
LC-MS (ESI): m/z 342 (M+1)。
Ｒt １．６８分［Xbridge C18，３．０×５０ｍｍ，２．５μｍ 粒径による分析方法（移動相：５〜９０％Ｂ；Ａ：Ｈ2Ｏ（０．１％ギ酸を含む），Ｂ：ＣＨ3ＣＮ，８．６分稼動）を用いた］。生成物のＬＣ純度をＵＶ−検出（２５０ｎｍ）付きAtlantis T3カラム（３．０×１５０ｍｍ，３．０μｍ 粒径）によって、グラジエント法［移動相 ２〜５０％Ｂ；Ａ：Ｈ2Ｏ（０．０３％ＴＦＡを含む），Ｂ：ＣＨ3ＣＮ（０．０３％ＴＦＡを含む），３０分稼動］を用いて解析すると、１２．０６分で純度９９．４８面積％が得られた。この生成物を、ChiralPak AD-H，１０×２５０ｍｍ，５μｍ粒径を用いアイソクラティック法［移動相：５５％ＥｔＯＨ（０．１％ＤＭＥＡを含む），超臨界ＣＯ2］を用いてキラルＳＦＣ（ＵＶ検出）によって分析すると、エナンチオマー純度＞９９％ｅｅ，Ｒt １．９８分が得られた。
【０１７８】
実施例４：化合物Ｉの合成（第三ルート）
４−｛（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（（Ｒ）−４−シクロブチル−２−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］−シクロプロピル｝−ベンズアミド
【化５】
2013520412.tif 000007
Ｎ2を泡状の形でＥｔＯＨ（１２５ｍＬ）及びＨ2Ｏ（３０ｍＬ）中の中間体Ｐ（６．０９ｇ，１８．８３ｍｍｏｌ）に入れ、これにヒドリド（ジメチル亜ホスフィン酸−ｋＰ）［水素ビス（ジメチルホスフィニト−ｋＰ］白金（ＩＩ）｛（Hydrido(dimethylphosphinous acid-kP)[hydrogen bis(dimethylphosphnito-kP]platinum (II))｝（０．０５０ｇ，０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を２０時間加熱・還流した。この反応混合物を更に２４時間加熱し、濃縮・乾燥し、そしてＥＴＯＡｃとＨ2Ｏの間で分配した。水相をＥＴＯＡｃで３回抽出し、有機層を集め、これをブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。この粗製物を、ＣＨ2Ｃｌ2及びＭｅＯＨ ２〜１０％［黒っぽい可視バンドが溶出するまで４％でプラトー（plateau）の状態にする（with a plateau at 4% until elution of visible dark band）］のグラジエントで溶出し、引き続いてアセトン／ヘプタン３０〜１００ ％のグラジエントで２回目の精製を行なうシリカゲルを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、３．６５ｇの実施例４（５６．８％収率）が固体として得られた。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.24 (br. s., 1H) 1.36 (br. s., 3H) 1.52-1.60 (m, 1H) 1.63-1.74 (m, 3H) 1.74-1.84 (m, 1H) 1.84-1.95 (m, 2H) 1.95-2.05 (m,
2H) 2.24 (br. s., 1H) 2.40 (br. s., 1H) 2.60-2.72 (m, 2H) 2.82 (d, J= 12.50 Hz,
1H) 2.94 及び 3.36 (t, J=12.11 Hz, 1H) 4.01 及び 4.28 (d, J=13.28 Hz, 1H) 4.35 及び 4.62 (br. s., 1H) 7.22 (d, J=8.20 Hz, 2H) 7.77 (d, J=8.59 Hz, 2H)。
この生成物をZorbax SB C18，４．６×３０ｍｍ，１．８μｍ 粒径，ＭＳ ｍ／ｚ ３４２．３ ［Ｍ＋Ｈ］+（ＥＳＩ），Ｒt ０．５８４分によるゾルバクス（Zorbax）グラジエント法［移動相：５〜９５％Ｂ；Ａ：Ｈ2Ｏ（０．０５％ＴＦＡを含む），Ｂ：ＣＨ3ＣＮ，４．５分稼動］を用いる分析ＨＰＬＣ ＭＳによって分析した。この生成物を、ChiralPak AD-H，１０×２５０ｍｍ，５μｍ粒径を用いアイソクラティック法［移動相：５５％ＥｔＯＨ（０．１％ＤＭＥＡを含む），超臨界ＣＯ2］を用いてキラルＳＦＣ（ＵＶ検出）によって分析すると、エナンチオマー純度＞９９％，Ｒt １．９８分が得られた。この表題化合物は上記の実施例１の“異性体１”に該当する。
ＨＲＭＳ ｍ／ｚ 計算値 Ｃ20Ｈ27Ｎ3Ｏ2 ３４２．２１７６ ［Ｍ＋Ｈ］+，実測値 ３４２．２１７６。
【０１７９】
実施例５：化合物ＩのフォームＩの製造
化合物ＩのフォームＩを製造する第一手段では、２０ｍｇの非晶形態の化合物Ｉ（前出の合成ルートのうちの実施例１、２又は４によって製造される）を容器に加えた。この容器に１００μｌのＥｔＯＡｃを加え、懸濁液を得た。この結果生じたスラリーを周囲温度で３日間撹拌した。次いで固体結晶性物質を単離し、そして空気乾燥した。
化合物ＩのフォームＩを製造する第二手段では、２０ｍｇの非晶形態の化合物Ｉ（前出の合成ルートのうちの１つによって製造される）を容器に加えた。この容器に１００μｌのＡＣＮを加え、懸濁液を得た。この結果生じたスラリーを周囲温度で３日間撹拌した。次いで固体結晶性物質を単離し、そして空気乾燥した。
【０１８０】
実施例６：化合物ＩのフォームＩの分析
実施例５によって得られた固体物質をＸＲＰＤによって分析した。選択されたピークが表１に与えられている。代表的なＸＲＰＤパターンが図１に示されている。このＸＲＰＤパターンによれば、この固体物質は結晶性の化合物ＩのフォームＩであることが確認された。
【０１８１】
【表１】
2013520412.tif 000008
【０１８２】
実施例５によって得られた固体物質を熱分析手法（thermal techniques）によって分析した、ＤＳＣ分析によって、フォームＩは、図２に示されているように、約１３３．５℃で溶融の吸熱開始、そして約１３５．３℃でピークを有する高溶融固体であることが示されている。ＴＧＡによって、化合物ＩのフォームＩは、約２０℃〜約１００℃に加熱すると、約０．２５％の質量損失を示し、そして、約１００℃〜約１６０℃に加熱すると、更に約０．２５％の質量損失を示すことが明らかにされた。熱分析によって、化合物ＩのフォームＩは、実質的量の溶媒又は水を含まないことが明らかにされた。代表的なＤＳＣサーモグラムが図２に示されている。代表的なＴＧＡサーモグラムが図３に示されている。
【０１８３】
実施例５によって得られた固体物質は、ＤＶＳ手法によって分析された。ＤＶＳ等温線分析（isothermic DVS analysis）は、約０％ＲＨと約９０％ＲＨの間で、化合物ＩのフォームＩの試料を増加させることによってほぼ周囲温度で行なわれた。このＤＶＳ分析によって、化合物ＩのフォームＩが、約０％ＲＨと約９０％ＲＨの間で、質量基準で２％未満（約１．２％〜約１．４％）の水を吸着することが明らかと成った。ＤＶＳ分析によって、フォームＩは実質的に非吸湿性であることが明らかとなった。代表的なＤＶＳ等温線プロットが図４に示されている。
【０１８４】
実施例５によって得られた固体物質は、ＳＳ−ＮＭＲによって分析された。スペクトルは、下記のｐｐｍ値でピークを示した：１７１．０６２４；１４４．１７１６；１３１．７５５９；１２７．５２９１；６０．４６７１；５４．５２１０；５２．９２３４；５１．５５９３；５０．７７７０；４５．９５２３；４５．０４２７；４０．７９２４；２８．５０２９；２４．５８２６；２３．７１０９；１８．１３１８；１５．７４７６；１５．２９３５；１４．３７２６；１３．６７４５；及び１３．１０８７。代表的なＳＳ−ＮＭＲスペクトルが図５に示されている。
【０１８５】
実施例５によって得られた固体物質は、ＦＴ−ＩＲ及びＦＴラマンスペクトロスコピーによって分析された。代表的なＦＴ−ＩＲスペクトル（上側）及びＦＴラマンスペクトル（下側）が図６に示されている。
【０１８６】
実施例７：機器及び手法
ＸＲＰＤ分析
ＸＲＰＤ分析は、Bruker AXS Inc.（商標）（Madison, Wisconsin）から商業的に入手可能である、ブルカーＤ８ディフラクトメータ（Bruker D8 diffractometer）を用いて行なわれた。ＸＲＰＤスペクトルは、シリコン単結晶ウエハーマウント（a single silicon
crystal wafer mount）（例えば、ブルカーシリコンゼロバックグラウンドＸ線回折試料ホルダー：Bruker silicon zero background X-ray diffraction sample holder）上に分析のためのこの対象物の試料（およそ２０ｍｇ）を据え付け、そして顕微鏡用スライドを用いて試料を広げて薄層状にすることによって得られた。試料を毎分３０回転で回転させ（計数統計を向上させるため）、そして銅製の長い微小焦点管（copper long-fine focus
tube）を、１．５４０６オングストローム（すなわち、約１．５４オングストローム）の波長で、４０ｋＶ及び４０ｍＡにおいて作動させて発生するＸ線を照射した。この試料をシータ・シータ・モード（theta-theta mode）で２°〜４０°２θの範囲にわたって、０．０２°２θ増加につき（連続的スキャンモード）１秒間曝露した。稼働時間は３１分４１秒であった。
【０１８７】
ＤＳＣ分析
ＤＳＣを、TA Instruments model Q1000を用いて行なった。試料（およそ２ｍｇ）を計量しアルミニウムサンプルパン（aluminium sample pan）に入れ、そしてＤＳＣに移した。この機器を５０ｍＬ／分で窒素を用いてパージし、そしてデータを１０℃／分の動的加熱速度（dynamic heating rate）を用いて２５℃〜３００℃で回収した。
【０１８８】
ＤＳＣ分析を、TA INSTRUMENTS（登録商標）（New Castle, Delaware）から商業的に入手可能であるQ SERIES（商標）Q1000 DSC熱量計を用いて標準的な方法に従って調製した試料によって行なった。この機器を、５０ｍＬ／分で窒素を用いてパージし、そしてデータを１０℃／分の動的加熱速度を用いて２５℃〜３００℃で回収した。熱的データを、標準的なソフトウェア、例えば、TA INSTRUMENTS（登録商標）からのUniversal v.4.5Aを用いて分析した。
【０１８９】
ＤＶＳ分析
ＤＶＳ分析を標準的な機器、例えば、Surface Measurement Systems, Ltd.（商標）（Alperton, London, UK）から商業的に入手可能であるＤＶＳ機器を用いて、標準的な方法に従って調製した試料によって行なった。周囲温度で維持される試料は、約０％ＲＨ〜約９０％ＲＨでサイクルさせた。水蒸気収着及び脱着を示している質量の変化率を記録した。
【０１９０】
ＳＳ−ＮＭＲ分析
分析のためのおよそ１００ｍｇの物質（例えば、薬物物質又は製剤物）を、Ｋｅｌ−Ｆキャップ（Kel-F cap）で密封された４ｍｍ二酸化ジルコニウムローターに詰め込んだ。13Ｃ交差分極マジック角スピニングスペルクトルの決定の場合には通例、ローターを５〜９ｋＨｚで回転させ（化学シフト異方性を除去するため）、そして13Ｃスペクトルを水素に起源する交差分極を用いて記録した（感度を向上させ、そして実験時間を減少させるため）。磁化移動のコンタクト時間は通例、２ミリ秒であり、そしてインターパルス（inter-pulse）遅延（核緩和を考慮して）は通例、５秒であった。シグナル平均化（Signal averaging）が、すべての主要ピークがノイズから解消されることを可能にするのに十分にスキャン記録して使用された。結晶性の薬物物質の場合の通例の実験時間は約１時間であった。
【０１９１】
ＦＴ−ＩＲ及びＦＴ−ラマン分析
ＦＴ−ＩＲ／ＡＴＲスペクトルをDTGS KBr検出器を備えたThermo Nicolet Nexus 870を用いて４００〜４０００ｃｍ−１の範囲にわたって［分解能：４ｃｍ−１及びスキャン数：６４回で］回収した。ＡＴＲで使用した結晶はダイアモンドである。
【０１９２】
【表２】
2013520412.tif 000009
【０１９３】
ＦＴ−ラマンスペクトルは、InGaAs検出器を備えたThermo Nicolet Nexus 870によって１００〜３７００ｃｍ−１の範囲にわたって［分解能：８ｃｍ−１及びスキャン数：６４回で］回収した。データ取得及び分析は、Thermo Nicolet software Omnic softwareを用いて行なわれた。
【０１９４】
【表３】
2013520412.tif 000010
【０１９５】
中間体Ａ
４−（トランス−２−（（Ｒ）−２−メチルピペラジン−１−カルボニル）シクロプロピル）ベンズアミド
【化６】
2013520412.tif 000011
中間体Ｂ（８４９ｍｇ，２．１９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０．０ｍＬ）中に溶解した。ＴＦＡ（５．００ｍＬ）を加え、そしてこの反応混合物を３０分間室温で撹拌した。揮発性物質を減圧下で蒸発させると黄色ガムが得られた。この粗製物は、精製することはせずに次の工程で使用した。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.33 (d, J=7.03 Hz, 3H) 1.37-1.52 (m, 3 H) 1.65 (br. s., 1H) 2.26-2.39 (m, 1H) 2.51 (br. s., 1H) 3.11 (br. s., 1H) 3.21-3.45 (m, 4H) 7.27 (d, J=8.20 Hz, 2H) 7.81 (d, J=8.20 Hz, 2 H)。
【０１９６】
中間体Ｂ
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（トランス−２−（４−カルバモイルフェニル）シクロプロパンカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシラート
【化７】
2013520412.tif 000012
中間体Ｃ（４５０ｍｇ，２．１９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中に溶解した。ＤＩＰＥＡ（１．１４９ｍＬ，６．５８ｍｍｏｌ）を加え、引き続いてＨＯＢＴ（４４４ｍｇ，３．２９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（６３１ｍｇ，３．２９ｍｍｏｌ）及び中間体Ｄ（５２７ｍｇ，２．６３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で２日間撹拌し、減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃに再び溶解し、１Ｍ ＨＣｌ及び飽和ＮａＨＣＯ3で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮すると、中間体Ｂが固体として得られた。粗生成物は更に精製することはせずに次の工程で使用した。
MS m/z 388.34 [M+H]+(ESI)。
【０１９７】
中間体Ｃ
トランス−２−（４−カルバモイルフェニル）シクロプロパンカルボン酸
【化８】
2013520412.tif 000013
中間体Ｅ（３．４ｇ，１８．１６ｍｍｏｌ）を、ｔ−ＢｕＯＨ（９０ｍＬ）中に溶解した。粉砕ＫＯＨ（５．１０ｇ，９０．８１ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を、終夜７０℃に加熱し、室温に冷却し、そして減圧下で濃縮した。残留物をＨ2Ｏに再び溶解し、そしてＥｔＯＡｃで洗浄した。水相を１Ｍ ＨＣｌを用いて酸性にし、ｐＨ４〜５にした。沈殿物をろ過し、そして真空下にて乾燥すると、３．０６ｇ（８２％）の中間体Ｃが固体として得られた。この生成物は、更に精製することはせずに次の工程で使用した。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.42 (ddd, J=8.50, 6.35, 4.69 Hz, 1H) 1.55-1.62 (m, 1H) 1.91 (ddd, J=8.50, 5.37, 4.10 Hz, 1H) 2.52 (ddd, J=9.18, 6.25, 4.10 Hz, 1H) 7.20-7.26 (m, 2H) 7.76-7.83 (m, 2H)；
MS m/z 206.22 [M+H]+ (ES+)。
【０１９８】
中間体Ｄ
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−メチルピペラジン−１−カルボキシラート
【化９】
2013520412.tif 000014
（Ｒ）−２−メチルピペラジン（５．０２５ｇ，５０．２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１００ｍＬ）中に溶解した。ＤＣＭ（５０ｍＬ）中のｂｏｃ無水物（boc anhydride）（５．４７ｇ，２５．１ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で滴下した。この反応混合物を室温で１時間撹拌した。この溶液をろ過し、そして減圧下で濃縮した。Ｈ2Ｏ（１００ｍＬ）を残留物に加え、これを再びろ過した。ろ液をＫ2ＣＯ3で飽和させ、そしてＥｔ2Ｏ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を集め、これを無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮すると、５．０４ｇ（５０％）の中間体Ｄが固体として提供された。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.03 (d, J =6.3 Hz, 3H) 1.45 (s, 9H) 1.56 (s, 1H)
2.30-2.46 (m, 1H) 2.65-2.72 (m, 1H) 2.74-2.76 (m, 2H) 2.93-2.95 (m, 1H) 3.93 (br s, 2H)。
中間体Ｄはまた、Lanzhou Boc Chemical Co.から商業的に入手可能である。
【０１９９】
中間体Ｅ（第一方法）
トランス−２−（４−シアノフェニル）シクロプロパンカルボン酸
【化１０】
2013520412.tif 000015
中間体Ｈ（１１．２ｇ，６４．７ｍｍｏｌ）をアセトン（１００ｍＬ）中に溶解した。この溶液を−１０℃に冷却した。ジョーンズ試薬（６５ｍＬ）を３０分間にわたって加えた。添加が完結した後、この反応物を室温に暖め、次いで２−プロパノール（１００ｍＬ）を加えることによってクエンチした。この結果生じた混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈した。ＭｇＳＯ4を加え、そして撹拌を更に３０分間継続した。この混合物を、ろ過し、そしてろ液を減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）中に再び溶解し、Ｈ2Ｏ（２×７５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。粗製物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）でトリチュレーションすることによって精製すると、５．２ｇ（４３％）の中間体Ｅが固体として得られた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.39-1.46 (m, 1H) 1.47-1.55 (m, 1H) 1.90-1.98 (m, 1H) 2.45-2.55 (m, 1H) 7.38 (d, J=8.2 Hz, 2H) 7.73 (d, J=8.2 Hz, 2H)。
ジョーンズ試薬の製造：ジョーンズ試薬は、２３ｍＬの濃Ｈ2ＳＯ4中に２６．７ｇのＣｒＯ3を溶解し、そしてこの混合物を水で１００ｍＬに希釈することによって製造された。
【０２００】
中間体Ｅ（第二方法）
トランス−２−（４−シアノフェニル）シクロプロパンカルボン酸
【化１１】
2013520412.tif 000016
中間体Ｆ（１１．６ｇ，４７．７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５５ｍＬ）中に溶解した。Ｈ2Ｏ（３０ｍＬ）中のＮａＯＨ（５．７ｇ，１４３．１ｍｍｏｌ）の溶液を加え、そしてこの結果生じた混合物を７０℃で４時間加熱した。室温に冷却した後、この混合物をその３分の１の量に濃縮し、５０ｍＬの０．５Ｍ ＮａＯＨを添加することによって希釈した。この結果生じた混合物をＭＴＢＥ（２×２５ｍＬ）で洗浄した。水層を分離し、そして濃ＨＣｌを添加することによってｐＨ１まで酸性にした。酸性にした水相をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を集め、これをＭｇＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、そして蒸発・乾固した。この粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ，ＤＣＭ：ＭｅＯＨ ９９：１〜９０：１０）によって精製すると、３．１ｇ（３６．４％）の中間体Ｅが固体として得られた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.37-1.46 (m, 1H) 1.47-1.55 (m, 1H) 1.87-1.98 (m,
1H) 2.43-2.49 (m, 1H) 7.38 (d, J=8 Hz, 2H) 7.74 (d, J=8 Hz, 2H) 12.43 (s, 1H)。
【０２０１】
中間体Ｆ
トランス−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（４−シアノフェニル）シクロプロパンカルボキシラート
【化１２】
2013520412.tif 000017
トリメチルスルホキソニウムヨージド（３７．９ｇ，１７２．４ｍｍｏｌ）を、窒素下にてＤＭＳＯ（４５０ｍＬ）中に溶解した。ナトリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド（１６．５ｇ，１７２．４ｍｍｏｌ）を加え、そしてその結果生じた混合物を室温で２時間撹拌した。中間体Ｇ（２０ｇ，８６．２ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの反応混合物を室温で１６時間撹拌した。この反応混合物をＭＴＢＥ（５００ｍＬ）及びブライン（３００ｍＬ）を連続して添加することによって希釈した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、そして蒸発・乾固した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ，ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ９５：５〜９０：１０）によって精製すると、１１．６ｇ（５４％）の中間体Ｆが固体として得られた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.29-1.23 (m, 1H) 1.49 (s, 9H) 1.57-1.69 (m, 1H) 1.83-1.96 (m, 1H) 2.40-2.53 (m, 1H) 7.18 (d, J=8 Hz, 2H) 7.57 (d, J=8 Hz, 2H)。
【０２０２】
中間体Ｇ
（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−シアノフェニル）アクリラート
【化１３】
2013520412.tif 000018
磁気撹拌棒、温度計、添加漏斗及び窒素流入口を備えた火炎乾燥三つ口丸底フラスコにＮａＨ（３．９６ｇ，９４．７ｍｍｏｌ）及び無水ＴＨＦ（１２０ｍＬ）を入れた。無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解したｔｅｒｔ−ブチルジエチルホスホノアセタート（Tertbutyldiethylphosphono acetate）（２３．２ｍＬ，９４．７ｍｍｏｌ）を３０分間にわたって添加漏斗を介して滴下した。添加が完結した後、この反応混合物を室温で更に３０分間撹拌した。無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中に溶解した４−シアノベンズアルデヒド（１１．３ｇ，８６．１ｍｍｏｌ）の溶液を、３０分間にわたって添加漏斗を介してこの反応混合物に滴下した。添加の終了後、この反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いでＭＴＢＥ（２００ｍＬ）及び飽和ＮＨ4Ｃｌ（１５０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、２５ｍＬのＨ2Ｏ及び２５ｍＬの飽和ＮＨ4Ｃｌで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、そして蒸発・乾固すると、２０．０ｇ（１００％）の中間体Ｇが固体として得られた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.56 (s, 9H) 6.47 (d, J=16 Hz, 1H) 7.58 (d, J=16 Hz, 1H) 7.61 (d, J=8 Hz, 2H) 7.68 (d, J=8 Hz, 2H)。
【０２０３】
中間体Ｈ
トランス−４−（２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）ベンゾニトリル
【化１４】
2013520412.tif 000019
丸底フラスコに、中間体Ｉ（１０．０ｇ，４４ｍｍｏｌ）、ジメチルアセトアミド（１２５ｍＬ）、ヘキサシアノ鉄（ＩＩ）酸カリウム三水和物（potassium hexacyanferrate (II) trihydrate）（２４．２ｇ，２２ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（palladium (II) acetate）（１．３ｇ，２．２ｍｍｏｌ）、ＤＡＢＣＯ（１．３ｇ，４．４ｍｍｏｌ）、及び炭酸ナトリウム（１２．２ｇ，４４ｍｍｏｌ）を入れた。この結果生じた混合物を、窒素下にて１７時間、１５０℃に加熱した。この反応混合物を室温に冷却し、そしてシリカゲルパッドに通してろ過した。このパッドをＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で洗浄した。集められたろ液及び洗浄液を追加のＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、ブライン（３×１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。この粗製物をカラムクロマトグラフィー（シリカ，ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９９：１）によって精製すると、１０．５ｇ（５５％）の中間体Ｈが得られた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm□ 1.00-1.15 (m, 2H) 1.47 -1.58 (m, 1H) 1.88-1.94 (m, 1H) 3.56-3.76 (m, 2H) 7.15 (d, J=8.5 Hz, 2H) 7.55 (d, J= 8.5 Hz, 2H)。
【０２０４】
中間体Ｉ
トランス−２−（４−ブロモフェニル）シクロプロピル）メタノール
【化１５】
2013520412.tif 000020
ヘキサン中のジエチル亜鉛（１．１Ｍ，６９５ｍＬ，７６５ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素下にて４５０ｍＬのＤＣＭを含んでいる火炎乾燥三つ口丸底フラスコに加えた。この結果生じた溶液を０〜５℃に冷却した。ＴＦＡ（５９ｍＬ，７６５ｍｍｏｌ）を冷却したジエチル亜鉛溶液にゆっくり加えた。添加が完結した後、この結果生じた混合物を２０分間撹拌した。５０ｍＬのＤＣＭ中のＣＨ2Ｉ2（６２ｍＬ，７６５ｍｍｏｌ）の溶液をこの混合物に加えた。更に２０分の撹拌後、４５０ｍＬのＤＣＭ中の３−（４−ブロモフェニル）プロパ−２−エン−１−オール（８１．６ｇ，３８２．９ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。添加の完結後、この反応混合物を室温に暖め、そして２時間撹拌した。過剰の試薬を５００ｍＬの１Ｍ ＨＣｌをゆっくり添加することによってクエンチした。上部の水層を分離し、そして２００ｍＬのＤＣＭで抽出した。有機抽出物を集め、これを５００ｍＬの飽和ＮＨ4ＣｌとＮＨ4ＯＨ（９：１ｖ／ｖ）の混合物で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。粗製物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ，ヘプタン／ＥｔＯＡｃ １０：１）によって精製すると、７６．１ｇ（８７．５％）の中間体Ｉが固体として得られた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.90-1.00 (m, 2H) 1.36-1.48 (m, 1H) 1.75-1.85 (m,
1H) 3.62 (t, J=6 Hz, 2H) 6.95 (d, J=8.5 Hz, 2H) 7.38 (d, J=8.5 Hz, 2H)。
【０２０５】
中間体Ｊ
（Ｒ）−１−（４−ブロモ−フェニル）−２−クロロ−エタノール
【化１６】
2013520412.tif 000021
ジメチルスルフィドボラン（２．０ｋｇ，２４．８ｍｏｌｅｓ，９４％ｗ／ｗ）を、ｔジャケット（ジャケット温度）＝２０℃でトルエン（８Ｌ）中に混ぜ入れた。トルエン溶液として、（Ｒ）−（＋）−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジン（２．６ｋｇ，２．７４ｍｏｌｅｓ，１Ｍ）を加えた。この充填容器をトルエン（０．５Ｌ）でリンスし、そしてｔジャケットを４５℃に設定した。Jiangyan Keyan Fine Chemical Co. Ltdから商業的に入手可能である１−（４−ブロモ−フェニル）−２−クロロ−エタノン（７．８４ｋｇ，３３．６ｍｏｌｅｓ）を、別々の容器中で２−ＭｅＴＨＦ（７５Ｌ）中に溶解し、そして第一の容器中ではｔインナー（内部（インナー：inner）温度）を４０℃より高くして、２−ＭｅＴＨＦ溶液を３時間にわたって加えた。後者の容器は２−ＭｅＴＨＦ（２Ｌ）でリンスし、そしてそれをこの反応混合物に加え、これはｔジャケット＝４５℃で１時間撹拌したままにした。試料を次のグラジエント法（移動相 ２０〜９５％Ｂ；Ａ：５％ＣＨ3ＣＮ（０．１％ＴＦＡを含むＨ2Ｏ中），Ｂ：９５％ＣＨ3ＣＮ（０．０８５％ＴＦＡを含むＨ2Ｏ中），１０分稼動）を用い、Chromolith Performance RP-18e，４．６×１００ｍｍによるＨＰＬＣによって分析すると、この時点で完全な変換を示した。この反応混合物をｔジャケット＝１０℃に冷却し、その後ＭｅＯＨ（３６Ｌ）でゆっくりクエンチした。ＭｅＯＨの１回目の分のリットルを３０分間にわたって加え、そして残りを更に３０分間にわたって加えた。ＭｅＯＨを真空下にてｔジャケット＝５０℃で留去した。残っている有機溶液をｔジャケット＝２０℃に冷却し、Ｈ2Ｏ中の１Ｍ ＨＣｌ（７Ｌ 濃ＨＣｌ
＋７３Ｌ Ｈ2Ｏ）で洗浄し、そして真空下にてｔジャケット＝５０℃でおよそ４０Ｌまで濃縮した。２−ＭｅＴＨＦ溶液中の得られた中間体Ｊは、１０℃で２０時間保管するか、あるいは次の合成工程で直ちに使用することができる。
【０２０６】
中間体Ｋ
（Ｒ）−２−（４−ブロモ−フェニル）−オキシラン
【化１７】
2013520412.tif 000022
Aliquat（登録商標）１７５（メチルトリブチルアンモニウムクロリド）（１．１２ｋｇ，４．７５ｍｏｌｅｓ）を、ｔジャケット＝２０℃で２−ＭｅＴＨＦの溶液（３３．６ｍｏｌｅｓ，４０Ｌ）としての中間体Ｊに加えた。Ｈ2Ｏ（２Ｌ）で希釈したＮａＯＨ（５．１ｋｇ，５７．４ｍｏｌｅｓ，４５％ｗ／ｗ）を２０分にわたって加えた。この反応混合物をｔジャケット＝２０℃で２時間撹拌したままにした。試料を次のグラジエント法［移動相 ２０〜９５％Ｂ；Ａ：５％ＣＨ3ＣＮ（０．１％ＴＦＡを含むＨ2Ｏ中），Ｂ：９５％ＣＨ3ＣＮ（０．０８５％ＴＦＡを含むＨ2Ｏ中），１０分稼動］を用い、Chromolith Performance RP-18e，４．６×１００ｍｍによるＨＰＬＣによって分析すると、この時点で完全な変換を示した。水相を分離し、そして有機相をＨ2Ｏ（２×２５Ｌ）で洗浄した。２−ＭｅＴＨＦ（２５Ｌ）を加え、そして有機相を真空下にてｔジャケット＝５０℃でおよそ３０Ｌまで濃縮した。２−ＭｅＴＨＦ溶液中の得られた中間体Ｋは、５℃で１４０時間保管するか、あるいは次の合成工程で直ちに使用することができる。
【０２０７】
中間体Ｌ
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−ブロモ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸
【化１８】
2013520412.tif 000023
トリエチルホスホノアセタート（Triethyl phosphonoacetate）（１０．５Ｌ，５１．９ｍｏｌｅｓ，９８％ｗ／ｗ）を、ｔジャケット＝−２０℃で２−ＭｅＴＨＦ（１４Ｌ）中に溶解した。ヘキサン中のヘキシルリチウム（２１Ｌ，４８．３ｍｏｌｅｓ，２．３Ｍ）を、ｔインナー（内部温度）を０℃未満に維持する速度で加えた。充填容器を２−ＭｅＴＨＦ（３Ｌ）でリンスし、そしてこの反応溶液をｔジャケット＝１０℃で撹拌したままにした。２−ＭｅＴＨＦ溶液（３３．６ｍｏｌｅｓ，３０Ｌ）としての中間体Ｋを２０分にわたって加えた。この充填容器を２−ＭｅＴＨＦ（２Ｌ）でリンスし、そしてこの反応溶液を、ｔジャケット＝６５℃で少なくとも１６時間（但し、最後の３時間はｔジャケット＝７５℃にした）撹拌したままにした。試料を次のグラジエント法［移動相２０〜９５％Ｂ；Ａ：５％ＣＨ3ＣＮ（０．１％ＴＦＡを含むＨ2Ｏ中），Ｂ：９５％ＣＨ3ＣＮ（０．０８５％ＴＦＡを含むＨ2Ｏ中），１０分稼動］を用い、Chromolith Performance RP-18e，４．６×１００ｍｍによるＨＰＬＣによって分析すると、中間体（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−ブロモ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルへの完全な変換を示した。この反応溶液を、ｔジャケット＝２０℃に冷却した。Ｈ2Ｏ（１２Ｌ）で希釈したＮａＯＨ（７．６ｋｇ，８５．５ｍｏｌｅｓ，４５％ｗ／ｗ）を２０分にわたって加えた。得られた反応溶液をｔジャケット＝６０℃で少なくとも２時間撹拌したままにした
。試料を次のグラジエント法［移動相 ２０〜９５％Ｂ；Ａ：５％ＣＨ3ＣＮ（０．１％ＴＦＡを含むＨ2Ｏ中），Ｂ：９５％ＣＨ3ＣＮ（０．０８５％ＴＦＡを含むＨ2Ｏ中），１０分稼動］を用い、Chromolith Performance RP-18e，４．６×１００ｍｍによるＨＰＬＣによって分析すると、この時点で完全な変換を示した。この反応溶液を、ｔジャケット＝２０℃に冷却し、水相を分離し、そして有機相をＨ2Ｏ（３７Ｌ）で抽出した。水相を集め、これをＨ2Ｏ（１２．５Ｌ）中に希釈したＨ3ＰＯ4（９Ｌ，１３１ｍｏｌｅｓ，８５％ｗ／ｗ）を用いて酸性にし、ｐＨ＜３．５にした。希釈したＨ3ＰＯ4（水性）のうち１７Ｌだけが、ｐＨ＜３．５に達するのに使用された。この酸性の水相を２−ＭｅＴＨＦ（２×１５Ｌ）で抽出した。２−ＭｅＴＨＦ（２Ｌ）でのリンス液を含めて集められた有機相を、真空下にてｔジャケット＝５０℃でおよそ１１Ｌまで濃縮した。この２−ＭｅＴＨＦ溶液をｔジャケット＝３５℃で、ＥｔＯＨ（１４．５Ｌ）で希釈し、そしてＨ2Ｏ（１６Ｌ）を２０分にわたって加えた。この反応溶液を、ｔジャケット＝２８℃に冷却した。シード（１６ｇ，０．０６６ｍｏｌｅｓ）を加え、そしてこの溶液をｔジャケット＝２８℃で２時間撹拌した。この反応混合物を６時間にわたってｔジャケット＝０℃に冷却し、そして少なくとも１時間撹拌したままにした。追加のＨ2Ｏ（８Ｌ）を４０分にわたって加え、そしてこの生成物をろ別し、そして冷却したＨ2Ｏ（１０Ｌ）で洗浄した。真空下にて４０℃で乾燥すると、６．１８ｋｇの中間体Ｌ（２１．５ｍｏｌｅｓ，８４％ｗ／ｗ）が得られ、収率は７．８４ｋｇの１−（４−ブロモ−フェニル）−２−クロロ−エタノン（３３．６ｍｏｌｅｓ）からの４工程にわたって６４％であった。
【０２０８】
中間体Ｌの再結晶：中間体Ｌの２バッチ（６．１８＋７．０４ｋｇ）を、ＥｔＯＨ（５２Ｌ）に混ぜ入れ、ｔジャケット＝７０℃で加熱した。Ｈ2Ｏ（５２Ｌ）を加えた。この反応溶液を、２．５時間にわたってｔジャケット＝３０℃に冷却した。Ｈ2Ｏ（１６Ｌ）を２０分間にわたって加え、そして再結晶体を３時間にわたってｔジャケット＝２０℃に冷却した。この生成物をろ別し、そしてＨ2Ｏ（８Ｌ）とＥｔＯＨ（２Ｌ）の混合物で洗浄した。真空下にて４０℃で乾燥すると、１０．０ｋｇの中間体Ｌ（４１．５ｍｏｌｅｓ，８８％ｗ／ｗ）が得られ、これをｔジャケット＝６０℃でトルエン（３９Ｌ）とイソオクタン（５７Ｌ）中で再溶解した。透明な溶液が得られた。この反応溶液を、ｔジャケット＝４５℃に冷却し、そして１時間撹拌したままにし、次いで２時間にわたってｔジャケット＝２０℃に冷却した。この生成物をろ別し、そしてトルエン（４Ｌ）とイソオクタン（３６Ｌ）の混合物で２回に分けて洗浄した。真空下にて４０℃で乾燥すると、７．４ｋｇの中間体Ｌ（２９．８ｍｏｌｅｓ，９７％ｗ／ｗ）が得られ、収率は、７．８４＋７．９３ｋｇの１−（４−ブロモ−フェニル）−２−クロロ−エタノン（６７．５ｍｏｌｅｓ）からの４工程にわたって４４％であった。
1H-NMR (DMSO-d6): δ 12.36 (s, 1H), 7.44 (d, 2H, J=8 Hz), 7.13 (d, 2H, J=8 Hz), 2.39 (m, 1H), 1.81 (m, 1H), 1.43 (m, 1H), 1.33 (m, 1H)；
13C-NMR (DMSO-d6): δ 173.76, 139.88, 131.20, 128.24, 119.14, 24.73, 24.31, 16.78；
LC-MS (ES): m/z 239 (M-1 (Br79)) 及び 241 (M-1 (Br81))。
Ｒt＝５．０３分［Xbridge C18，３．０×５０ｍｍ，２．５μｍ 粒径による分析方法（移動相：５〜９０％Ｂ；Ａ：Ｈ2Ｏ（０．１％ギ酸を含む），Ｂ：ＣＨ3ＣＮ，８．６分稼動）］。この生成物を、Kromosil 3-Amycoat，１５０×４．６ｍｍ，３μｍ 粒径によって、アイソクラティック法（移動相：ＥｔＯＨ／イソヘキサン／ＴＦＡ（１５／８５／０．１ｖ／ｖ／ｖ））を用いてＵＶ検出付きキラルカラムによって分析すると、エナンチオマー純度９８．９％ｅｅ、Ｒt＝５．２９分（異性体１）及び５．９７分（異性体２）が得られた。
【０２０９】
中間体Ｍ
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−シアノ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸
【化１９】
2013520412.tif 000024
中間体Ｌ（３．７ｋｇ，１４．９ｍｏｌｅｓ，９７％ｗ／ｗ）及び亜鉛末（９８％＋，＜１０μｍ）（９９ｇ，１．５１ｍｏｌｅｓ）を、ＤＭＦ（１３．５Ｌ）と混和し、そしてこのスラリーをｔジャケット＝２０℃で撹拌した。この混合物を不活性化し、０．１〜０．２バールのＮ2圧にした。ビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（２７．５ｇ，０．０５４ｍｏｌｅｓ）をこのスラリーに加え、そしてこの容器を不活性化し、０．１〜０．２バールのＮ2圧にした。この混合物をｔジャケット＝４５℃に加熱し、Ｚｎ（ＣＮ）2（１．０ｋｇ，８．５２ｍｏｌｅｓ）を１回でこの懸濁液に加え、そしてこの系を不活性化し、０．１〜０．２バールのＮ2圧にした（注：シアン化物塩は毒性が高い）。この結果生じた混合物をｔジャケット＝７５℃に加熱し、そして少なくとも２時間撹拌した。試料を次のグラジエント法［移動相２０〜９５％Ｂ；Ａ：５％ＣＨ3ＣＮ（０．０５％ギ酸を含むＨ2Ｏ中），Ｂ：９５％ＣＨ3ＣＮ（０．０５％ギ酸を含むＨ2Ｏ中），８分稼動］を用い、Chromolith Performance RP-18e，４．６×１００ｍｍによるＨＰＬＣによって分析すると、この時点で完全な変換を示した。この反応混合物をｔジャケット＝２０℃に冷却した。チオール官能化シリカ（Silicycle社，SiliaBond Thiol）（１．０７ｋｇ，２８％ｗ／ｗ）を加え、そして容器を不活性化した。この反応混合物を、ｔジャケット＝２０℃で少なくとも３６時間撹拌した。このスカベンジャーを活性炭又はその等価物（ポールフィルター：pall-filter）を含むフィルターを介してろ別した。この容器とフィルターシステムを２−ＭｅＴＨＦ（５３Ｌ）で洗浄した。ろ液及び洗浄液を集め、そそしてｔジャケット＝５℃で撹拌した。淡黄色液体が生じた。Ｈ2Ｏ（１６．４Ｌ）中のＮａＣｌ（３．５ｋｇ）を内部温度が１５℃未満に留まっているような速度で１５分間にわたって加えた。この結果生じた反応混合物を、ｔジャケット＝４５℃に加熱し、そして水相を分離した。有機相をＨ2Ｏ中のＮａＨＳＯ4×Ｈ2Ｏ（２×（２．８７ｋｇ＋１６．４Ｌ））、及びＨ2Ｏ中のＮａＣｌ（３．５ｋｇ＋１６．４Ｌ）で洗浄した。有機相をｔジャケット＝１０℃に冷却し、そしてＨ2Ｏ（４１Ｌ）中に希釈したＮａＯＨ（１．５４ｋｇ，１９．３ｍｏｌｅｓ，５０％ｗ／ｗ）を４５分間にわたって加えた。この結果生じた反応混合物を、ｔジャケット＝３０℃に加熱し、そして有機相を分離した。水相を、ｔジャケット＝２０℃で撹拌し、そしてｐＨを、内部温度が２５℃未満に維持される速度でＨ2Ｏ（５．３Ｌ）中に希釈したＨ3ＰＯ4（０．９０ｋｇ，７．８１ｍｏｌｅｓ，８５％ｗ／ｗ）を加えて６．５に調整した。２−ＭｅＴＨＦ及びＨ2Ｏを、真空下にて、蒸留の前の量の８５〜９０％の量、およそ８Ｌまで留去した。この反応混合物をｔジャケット＝０℃に冷却し、そしてＨ2Ｏ（８．２Ｌ）中に希釈したＨ3ＰＯ4（１．１７ｋｇ，１０．１ｍｏｌｅｓ，８５％ｗ／ｗ）を、ｐＨ＝４まで加えることを継続した。このスラリーを、ｔジャケット＝１０℃で終夜撹拌したままにした。この生成物をろ別し、Ｈ2Ｏ（２×４Ｌ）で洗浄した。真空下にて４０℃で乾燥すると、中間体Ｍ（２．２４ｋｇ，１１．２ｍｏｌｅｓ，９３．２％ｗ／ｗ）が収率７５％で得られた。
1H-NMR (DMSO-d6): δ 12.45 (s, 1H), 7.72 (d, 2H, J=8 Hz), 7.37 (d, 2H, J=8 Hz), 2.50 (m, 1H), 1.94 (m, 1H), 1.50 (m, 1H), 1.42 (m, 1H)；
13C-NMR (DMSO-d6): δ 173.51, 146.68, 132.27, 126.93, 118.97, 108.85, 25.16, 25.04, 17.44；
LC-MS (ESI): m/z 186 (M-1)。
Ｒt＝３．６３分［Xbridge C18，３．０×５０ｍｍ，２．５μｍ 粒径による分析方法（移動相：５〜９０％Ｂ；Ａ：Ｈ2Ｏ（０．１％ギ酸を含む），Ｂ：ＣＨ3ＣＮ，８．６分稼動）］。
【０２１０】
中間体Ｎ
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−カルバモイル−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸
【化２０】
2013520412.tif 000025
中間体Ｍ（４．４６ｋｇ，２２．０ｍｏｌｅｓ，９２．５％ｗ／ｗ）を、ｔジャケット＝３０℃でＨ2Ｏ（４０Ｌ）中に混ぜ入れた。Ｈ2Ｏ（６Ｌ）中に希釈したＮａＯＨ（２．２５ｋｇ，２８．１ｍｏｌｅｓ，５０％ｗ／ｗ）を、ｔインナー（内部（inner）温度）が３５℃未満に留まるような速度で加えた。充填容器を、Ｈ2Ｏ（１Ｌ）でリンスした。ｐＨが≧１２でない場合には、更にＮａＯＨを前と同じ濃度で加えた。過酸化水素（４．８９ｋｇ，５０．３ｍｏｌｅｓ，３５％ｗ／ｗ）を、ｔインナーを３５℃未満に維持するような速度で加えた。充填容器をＨ2Ｏ（１Ｌ）でリンスし、そしてこの反応スラリーを０．５〜１．０時間撹拌したままにした。試料を次のグラジエント法［移動相２０〜９５％Ｂ；Ａ：５％ＣＨ3ＣＮ（０．０５％ギ酸を含むＨ2Ｏ中），Ｂ：９５％ＣＨ3ＣＮ（０．０５％ギ酸を含むＨ2Ｏ中），８分稼動］を用い、Chromolith Performance RP-18e，４．６×１００ｍｍによるＨＰＬＣによって分析すると、この時点で完全な変換を示した。この反応混合物をｔジャケット＝０℃に冷却し、少なくとも０．５時間撹拌したままにして温度を達しさせた。中間体Ｎのナトリウム塩をろ別し、そして冷却したＨ2Ｏ（２×７Ｌ）で洗浄した。この固体を、Ｈ2Ｏ（３５Ｌ）中に希釈したＮａＨＳＯ4×Ｈ2Ｏ（２．７６ｋｇ，２０．０ｍｏｌｅｓ）を含むフィルター上でスラリー洗浄した。スラリーをｔジャケット＝０℃で１時間撹拌し続けた。ｐＨが＜３．７でない場合には、Ｈ2Ｏ中のＮａＨＳＯ4×Ｈ2Ｏを用いて調整した。この生成物をろ別し、冷却したＨ2Ｏ（３×１４Ｌ）で洗浄した。真空下にて４０℃で乾燥すると、４．０ｋｇの中間体Ｎ（１８．２ｍｏｌｅｓ，９３．４％ｗ／ｗ）が得られた（収率８３％）。
1H-NMR (DMSO-d6): δ 12.40 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.79 (d, 2H, J=8 Hz), 7.32 (s,
1H), 7.23 (d, 2H, J=8 Hz), 2.44 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 1.47 (m, 1H), 1.39 (m, 1H)；
13C-NMR (DMSO-d6): δ 173.83, 167.67, 143.94, 132.17, 127.68, 125.73, 25.21, 24.67, 17.11；
LC-MS (ESI): m/z 206 (M+1)。
Ｒt＝２．１３分［Xbridge C18，３．０×５０ｍｍ，２．５μｍ 粒径による分析方法（移動相：５〜９０％Ｂ；Ａ：Ｈ2Ｏ（０．１％ギ酸を含む），Ｂ：ＣＨ3ＣＮ，８．６分稼動）］。この生成物を、Kromosil 3-Amycoat，１５０×４．６ｍｍ，３μｍ 粒径によって、アイソクラティック法（移動相：ＥｔＯＨ／イソヘキサン／ＴＦＡ（１５／８５／０．１ｖ／ｖ／ｖ））を用いてＵＶ検出付きキラルカラムによって分析すると、エナンチオマー純度＞９９％ｅｅ、Ｒt＝１３．４０分（異性体１）及び２２．２２分（異性体２）が得られた。
【０２１１】
中間体Ｏ
（Ｒ）−１−シクロブチル−３−メチルピペラジン・２ＨＣｌ
【化２１】
2013520412.tif 000026
Lanzhou Boc Chemical Co.から商業的に入手可能である（Ｒ）−Ｂｏｃ−２−メチルピペラジン（３５０ｇ，１．７１ｍｏｌｅｓ，９８％ｗ／ｗ）を、ｔジャケット＝２０℃でＥｔＯＨ（２．７５Ｌ）中に溶解した。酢酸（１．３７Ｌ）を１回で加え、引き続いてシクロブタノン（１８４ｇ，２．５７ｍｏｌｅｓ）を添加した。充填容器をＥｔＯＨ（２５０ｍＬ）でリンスし、そして淡黄色溶液を、ｔジャケット＝２０℃で１時間撹拌したままにした。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（４９７ｇ，２．４８ｍｏｌｅｓ，９５％ｗ／ｗ）を、９０分にわたって２０回に分けて加えた。ＥｔＯＨ（３４０ｍＬ）をリンスするために使用した。この反応混合物を２時間撹拌したままにした。試料を、グラジエント法（６０℃（２分），次いで２５℃／分（８分間）、次いで２６０℃（２分））で、ＨＰ−５ＭＳカラム（長さ ２５ｍ，ＩＤ ０．３２ｍｍ，フィルム ０．５２μｍ）を用いてＧＣによって分析した。ガスとしてヘリウム（He）を用い、フロント注入口温度＝２００℃、及び検出器温度＝３００℃であった。更にこの反応を１時間以内に完結するためにＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（３０ｇ，０．１４ｍｏｌｅｓ）を加えた。この反応混合物をｔジャケット＝０℃に冷却し、その後５Ｍ ＮａＯＨ（５．５Ｌ）でクエンチした。ＥｔＯＨを真空下にてｔジャケット＝５０℃で留去した。このＨ2Ｏ相をｔジャケット＝２０℃において、トルエン（５．５Ｌ）で抽出した。有機相は、（Ｒ）−Ｂｏｃ−２−メチルピペラジン（３００ｇ，１．４７ｍｏｌｅｓ，９８％ｗ／ｗ）から開始し、第二のバッチと組み合わされた。有機相を集め、これを真空下にてｔジャケット＝５０℃でおよそ２Ｌまで濃縮した。得られた中間体を含むトルエン溶液を数日間５℃で保管した。トルエン溶液を、ｔジャケット＝１０℃で２−プロパノール（２Ｌ）で希釈し、そして２−プロパノール（２Ｌ）中に希釈した、２−プロパノール（１．０６Ｌ，６．３６ｍｏｌｅｓ，６Ｍ）中のＨＣｌを３０分にわたって加えた。この反応溶液を、ｔジャケット＝４８℃に加熱した。２−プロパノール（２Ｌ）中に希釈した、２−プロパノール（２．１２Ｌ，１２．７２ｍｏｌｅｓ，６Ｍ）中のＨＣｌをｔインナー（内部温度）＝４６℃で２時間にわたって加えた。この反応溶液を、ｔジャケット＝４８℃で更に３時間維持し、その後１時間にわたってｔジャケット＝０℃に冷却した。シード混合物（中間体Ｏ（０．２ｇ，０．８９ｍｍｏｌｅｓ）を含む０．４Ｌの反応溶液）を加えた。この反応混合物を、ｔジャケット＝０℃で終夜撹拌したままにし、そしてこの生成物をろ別した。真空下にて４０℃で乾燥すると、６２０ｇの中間体Ｏ（２．６３ｍｏｌｅｓ，９６．３％ｗ／ｗ）が収率８３％で得られた。
1H-NMR (DMSO-d6): δ 12.46 (s, 1H), 10.13 (s, 2H), 3.35-3.74 (m, 6H), 3.09 (m, 1H), 2.92 (m, 1H), 2.39 (m, 2H), 2.16 (m, 2H), 1.72 (m, 2H), 1.32 (d, 3H, J=6.4 Hz)；
13C-NMR (DMSO-d6): δ 58.50, 49.62, 48.13, 44.30, 24.48, 24.38, 15.25, 13.26。
【０２１２】
中間体Ｐ
４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（Ｒ）−４−シクロブチル−２−メチルピペラジン−１−カルボニル）シクロプロピル）ベンゾニトリル
【化２２】
2013520412.tif 000027
Ａｒを泡立たせながら、ＮＭＰ（１００ｍＬ）中の中間体Ｑ（８．５ｇ，２２．５３ｍｍｏｌ）の溶液に、亜鉛（０．７３７ｇ，１１．２６ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（１．９８４ｇ，１６．９０ｍｍｏｌ）及びジクロロ［１，１’−ビス（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）（０．３３５ｇ，０．４５ｍｍｏｌ）を加えた。これを１００℃で２０時間加熱した。一部の出発物質は依然として存在していたので、加熱を更に２４時間継続し、次いでこの反応物を冷却し、そして高真空下にて濃縮した。この物質を、ＥｔＯＡｃ中に加え、そしてセライトろ過した。ろ液を濃縮し、２つの同重量の部分に分割し、それぞれの部分を、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン５０〜１００％のグラジエントで溶離する、１２０ｇのシリカゲルカラムによって精製すると、６．１０ｇ（８４％）の中間体Ｐが提供された。この生成物をX-Bridge C18，２．１×３０ｍｍ，５μｍ 粒径を使用して、高ｐＨグラジエント法［移動相：５〜９５％Ｂ；Ａ：Ｈ2Ｏ（１０ｍＭ ＮＨ4ＣＯ3及び０．３７５％ ＮＨ4ＯＨ ｖ／ｖを含む），Ｂ：ＣＨ3ＣＮ，２．２５分稼動］を用いる分析ＨＰＬＣ ＭＳによって分析した。
MS m/z 324.39 [M+H]+ (ESI), Rt 1.76分。
【０２１３】
中間体Ｑ
（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−ブロモフェニル）シクロプロピル）（（Ｒ）−４−シクロブチル−２−メチルピペラジン−１−イル）メタノン
【化２３】
2013520412.tif 000028
ＤＭＦ（１２０ｍＬ）中の中間体Ｒ（第二方法）（５．８７ｇ，２４．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２１．２０ｍＬ，１２１．７２ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４．９３ｇ，３６．５２ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（７ｇ，３６．５２ｍｍｏｌ）を加え、引き続いて中間体Ｏ（５．５３ｇ，２４．３４ｍｍｏｌ）を添加した。次いで反応物を１５時間撹拌し、この反応物を濃縮し、そして残留物をＥｔＯＡｃ中に加え、そして飽和ＮａＨＣＯ3溶液で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃで２回抽出し、そして有機物を集め、これをブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。この結果生じた油状物を、イスココンパニオン装置（ISCO Companion instrument）を用いて１２０ｇ Redisepカラムを使用し、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン ２０〜１００％のグラジエントを用いる順相クロマトグラフィーによって精製すると、８．５０ｇ（９３％）の中間体Ｑが放置するとゆっくり固体化する透明なガラス状物として提供された。1H-NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.27 (br. s., 3H) 1.38 (br. s., 1H) 1.48-1.58 (m, 1H) 1.64-1.77 (m, 3H) 1.77-1.87 (m, 1H) 1.87-1.99 (m, 2H) 1.98-2.09 (m, 2H) 2.14-2.22 (m, 1H) 2.34 (br. s., 1H) 2.63-2.76 (m, 2H) 2.85 (dddd, J=11.43, 3.61, 1.95, 1.76 Hz, 1H) 2.90-3.01 (m, 1H) 3.40 (br. s., 1H) 4.03 (d, J=11.33 Hz, 1H) 4.31 (d, J=11.72 Hz, 1H) 4.39 (br. s., 1H) 4.64 (br. s., 1H) 7.09 (d, J=8.20 Hz, 2H) 7.41 (d, J=8.59 Hz, 2H)。
この生成物をX-Bridge C18，２．１×３０ｍｍ，５μｍ 粒径を使用して、高ｐＨグラジエント法［移動相：５〜９５％Ｂ；Ａ：Ｈ2Ｏ（１０ｍＭ ＮＨ4ＣＯ3及び０．３７５％ ＮＨ4ＯＨ ｖ／ｖを含む），Ｂ：ＣＨ3ＣＮ，２．２５分稼動］を用いる分析ＨＰＬＣ ＭＳによって分析した。
MS m/z 277.31 [M+H]+ (ESI)， Rt 2.10 分。
【０２１４】
中間体Ｒ
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−ブロモ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸
【化２４】
2013520412.tif 000029
４００ｍｌのＥｔＯＨ中の（トランス）−２−（４−ブロモフェニル）シクロプロパンカルボン酸［ＷＯ ２００９／０２４８２３の８２ページに記載されている方法に従って製造することができる］（６．５２ｇ，２７．０４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１００ｍｌのＥｔＯＨ中、その後に２５ｍｌのＨ2Ｏ中に溶解した（Ｒ）−（＋）−１−（１−ナフチル）エチルアミン（４．６３ｇ，４．３７ｍＬ，２７．０４ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。これを室温で約４時間撹拌した。固形物をろ過によって回収し、そして４０ｍｌの冷却したＥｔＯＨ／Ｈ2Ｏ（２０／１）で洗浄すると、遊離の酸１．８６ｇに相当する３．１８グラムの塩が白色固形物（５８％回収）として提供された。これを２Ｎ ＮａＯＨ中に加え、そしてＥｔＯＡｃで５回抽出した。水相をロータリーエバポレーターにセットし、残留しているＥｔＯＡｃを除去した。この結果生じた透明な溶液をエルレンマイアーフラスコに移し、氷浴中で冷却し、そして撹拌しながら濃ＨＣｌを滴下して、ｐＨ４にした。この結果生じた固形物をろ過により回収すると、１．６３ｇの中間体Ｒが提供された。この生成物を、ChiralPak AD-H，１０×２５０ｍｍ，５μｍ粒径を用いアイソクラティック法（移動相：２５％ＭｅＯＨ（０．１％ＤＭＥＡを含む），超臨界ＣＯ2）を用いてキラルＳＦＣ（ＵＶ検出）によって分析すると、エナンチオマー純度＞９５％、Ｒt ３．８８分（異性体１）及び４．７９分（異性体２）が得られた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.37 (ddd, J=8.20, 6.64, 4.69 Hz, 1H), 1.67 (ddd,
J=9.28, 5.08, 4.79 Hz, 1H), 1.87 (ddd, J=8.50, 4.69, 4.39 Hz, 1H), 2.48-2.63 (m, 1H), 6.87-7.06 (m, 2H), 7.37-7.46 (m, 2H)。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【国際調査報告】
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