(57)【要約】  オキサジアゾール誘導体、組成物、およびその調剤を含むムスカリンアゴニスト化合物を開示する。加えて、該オキサジアゾール化合物の合成方法を開示する。さらに、認知機能を増強するため、該ムスカリンアゴニストまたはその薬剤的に許容可能な形態で被験体を治療する方法を開示する。【選択図】図１
2013516497.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物：
【化１】
2013516497.tif 000079
［式中、
Ｒ１は、−ＣＲ２Ｒ３Ｒ４、
【化２】
2013516497.tif 000080
からなる群より選ばれ；
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、独立して、ＤまたはＦから選ばれ；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０は、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｆ、またはメチル基から選ばれ；
ただし、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０のうち１つ以下はメチル基である。］
、および、その薬剤的に許容可能な塩または立体異性体。
【請求項２】
Ｒ１は次式である、請求項１に記載の化合物。
【化３】
2013516497.tif 000081
【請求項３】
Ｒ１は次式である、請求項１に記載の化合物。
【化４】
2013516497.tif 000082
【請求項４】
Ｒ２とＲ３は、両方ともＤまたは両方ともＦである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７はそれぞれＤまたはＦである、請求項３に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７はそれぞれＤまたはＨでよい、請求項３に記載の化合物。
【請求項７】
請求項３に記載の化合物であって、
Ａ）Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７はそれぞれＤであり、前記化合物は式３−（エチル−ｄ５）−５−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾールである；
Ｂ）Ｒ２はＨであり、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７はそれぞれＤであり、前記化合物は式３−（エチル−ｄ４）−５−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾールである；
Ｃ）Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、およびＲ６はそれぞれＤであり、Ｒ７はＨであり、前記化合物は式３−（エチル−ｄ４）−５−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾールである；
Ｄ）Ｒ２とＲ３はそれぞれＨであり、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７はそれぞれＤであり、前記化合物は式３−（エチル−ｄ３）−５−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾールである；
Ｅ）Ｒ２とＲ６はそれぞれＨであり、Ｒ３、Ｒ５、およびＲ７はＤであり、前記化合物は式３−（エチル−ｄ３）−５−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾールである；
Ｆ）Ｒ５とＲ６はそれぞれＨであり、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ７はＤであり、前記化合物は式３−（エチル−ｄ３）−５−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾールである；
Ｇ）Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７はそれぞれＨであり、Ｒ２とＲ３はそれぞれＤであり、前記化合物は式３−（エチル−ｄ２）−５−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾールである；
Ｈ）Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５はそれぞれＨであり、Ｒ６とＲ７はそれぞれＤであり、前記化合物は式３−（エチル−ｄ２）−５−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾールである；
Ｉ）Ｒ２、Ｒ５、およびＲ６はそれぞれＨであり、Ｒ３とＲ７はそれぞれＤであり、前記化合物は式３−（エチル−ｄ２）−５−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾールである；
Ｊ）Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、およびＲ６はそれぞれＨであり、Ｒ７はＤであり、前記化合物は式３−（エチル−ｄ１）−５−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾールである；ならびに
Ｋ）Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７はそれぞれＨであり、Ｒ３はＤであり、前記化合物は式３−（エチル−ｄ１）−５−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾールである；
からなる群より選ばれる化合物。
【請求項８】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７はそれぞれ・・・である、請求項３に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１は次式である、請求項１に記載の化合物。
【化５】
2013516497.tif 000083
【請求項１０】
Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０のいずれか１つはメチル基である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ９はメチル基であり、Ｒ８とＲ１０は両方ともＨである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１は−ＣＲ２Ｒ３Ｒ４である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４はすべてＤまたはすべてＦである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４はすべてＤである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１５】
以下の構造を有する、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、Ｘ、ＸＡ、もしくはＸＢの化合物、またはＩ、ＩＡ、ＩＢ、Ｘ、ＸＡ、もしくはＸＢの立体異性体、またはその薬剤的に許容可能な塩。
【化６】
2013516497.tif 000084
［式中、
ＸはＯまたはＳであり；
Ｒ１は、ＮＨ２またはメチルであり、任意で１〜３個の重水素原子で置換されてもよく；あるいは、ＸがＳのとき、Ｒ１はＨになることもでき；
Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、置換または非置換Ｃ１−４アルキル基、ＯＨ、またはＯＲであり、ここでＲは置換または非置換Ｃ１−４アルキル基であり；
Ｒ３はＨであり；
Ｒ４は、出現するごとにＦであり；
ｎは０、１、または２であり；ここで、ｎが０のとき、ピロリドン環は、任意で４位において置換または非置換Ｃ１−６アルキルで置換されてもよく；
ｍは、１または２であり；
ｐは、０、１、または２である。］
【請求項１６】
ＸはＯである、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
ＸはＳである、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１はＣＨ３またはＣＤ３である、請求項１５〜１７のいずれかに記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ２はＦである、請求項１５〜１８のいずれかに記載の化合物。
【請求項２０】
式Ｉで表される、請求項１５〜１９のいずれかに記載の化合物。
【請求項２１】
式ＩＡで表される、請求項１５〜１９のいずれかに記載の化合物。
【請求項２２】
式ＩＢで表される、請求項１５〜１９のいずれかに記載の化合物。
【請求項２３】
式ＩＩで表される、請求項１５〜１９のいずれかに記載の化合物。
【請求項２４】
式ＩＩＡで表される、請求項１５〜１９のいずれかに記載の化合物。
【請求項２５】
式ＩＩＢで表される、請求項１５〜１９のいずれかに記載の化合物。
【請求項２６】
請求項１５に記載の化合物であって、３−（メチル）−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール、（Ｒ）−３−（メチル）−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール、（Ｓ）−３−（メチル）−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール、５−（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−イル）−３−（メチル）−１，２，４−オキサジアゾール、５−（（１Ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−イル）−３−（メチル）−１，２，４−オキサジアゾール、５−（（１Ｒ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−イル）−３−（メチル）−１，２，４−オキサジアゾール、５−（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘプタン−１−イル）−３−（メチル）−１，２，４−オキサジアゾール、５−（（１Ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘプタン−１−イル）−３−（メチル）−１，２，４−オキサジアゾール、５−（（１Ｒ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘプタン−１−イル）−３−（メチル）−１，２，４−オキサジアゾール、３−メチル−５−（４−メチルピロリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール、３−メチル−５−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−メチルピロリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール、３−メチル−５−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチルピロリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール、３−メチル−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール、（Ｓ）−３−メチル−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール、（Ｒ）−３−メチル−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール、５−（３−フルオロピペリジン−３−イル）−３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール、（Ｒ）−５−（３−フルオロピペリジン−３−イル）−３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール、（Ｓ）−５−（３−フルオロピペリジン−３−イル）−３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール、３−メチル−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−チアジアゾール、（Ｓ）−３−メチル−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−チアジアゾール、（Ｒ）−３−メチル−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−チアジアゾール、３−メチル−５−（ピロリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール、（Ｓ）−３−メチル−５−（ピロリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール、および（Ｒ）−３−メチル−５−（ピロリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾールからなる群より選ばれる化合物。
【請求項２７】
請求項１５に記載の化合物であって、３−（メチル−ｄ３）−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール、（Ｒ）−３−（メチル−ｄ３）−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール、（Ｓ）−３−（メチル−ｄ３）−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール、５−（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−イル）−３−（メチル−ｄ３）−１，２，４−オキサジアゾール、５−（（１Ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−イル）−３−（メチル−ｄ３）−１，２，４−オキサジアゾール、５−（（１Ｒ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−イル）−３−（メチル−ｄ３）−１，２，４−オキサジアゾール、５−（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘプタン−１−イル）−３−（メチル−ｄ３）−１，２，４−オキサジアゾール、５−（（１Ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘプタン−１−イル）−３−（メチル−ｄ３）−１，２，４−オキサジアゾール、５−（（１Ｒ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘプタン−１−イル）−３−（メチル−ｄ３）−１，２，４−オキサジアゾール、３−（メチル−ｄ３）−５−（４−メチルピロリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール、３−（メチル−ｄ３）−５−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−メチルピロリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール、３−（メチル−ｄ３）−５−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチルピロリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール、３−（メチル−ｄ３）−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール、（Ｓ）−３−（メチル−ｄ３）−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール、（Ｒ）−３−（メチル−ｄ３）−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール、５−（３−フルオロピペリジン−３−イル）−３−（メチル−ｄ３）−１，２，４−オキサジアゾール、（Ｒ）−５−（３−フルオロピペリジン−３−イル）−３−（メチル−ｄ３）−１，２，４−オキサジアゾール、（Ｓ）−５−（３−フルオロピペリジン−３−イル）−３−（メチル−ｄ３）−１，２，４−オキサジアゾール、３−（メチル−ｄ３）−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−チアジアゾール、（Ｓ）−３−（メチル−ｄ３）−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−チアジアゾール、（Ｒ）−（メチル−ｄ３）−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−チアジアゾール、（メチル−ｄ３）−５−（ピロリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール、（Ｓ）−３−（メチル−ｄ３）−５−（ピロリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール、および（Ｒ）−３−（メチル−ｄ３）−５−（ピロリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾールからなる群より選ばれる化合物。
【請求項２８】
請求項１５に記載の化合物であって、３−（メチル−ｄ２）−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール、（Ｒ）−３−（メチル−ｄ２）−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール、（Ｓ）−３−（メチル−ｄ２）−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール、５−（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−イル）−３−（メチル−ｄ２）−１，２，４−オキサジアゾール、５−（（１Ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−イル）−３−（メチル−ｄ２）−１，２，４−オキサジアゾール、５−（（１Ｒ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−イル）−３−（メチル−ｄ２）−１，２，４−オキサジアゾール、５−（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘプタン−１−イル）−３−（メチル−ｄ２）−１，２，４−オキサジアゾール、５−（（１Ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘプタン−１−イル）−３−（メチル−ｄ２）−１，２，４−オキサジアゾール、５−（（１Ｒ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘプタン−１−イル）−３−（メチル−ｄ２）−１，２，４−オキサジアゾール、３−（メチル−ｄ２）−５−（４−メチルピロリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール、３−（メチル−ｄ２）−５−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−メチルピロリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール、３−（メチル−ｄ２）−５−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチルピロリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール、３−（メチル−ｄ２）−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール、（Ｓ）−３−（メチル−ｄ２）−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール、（Ｒ）−３−（メチル−ｄ２）−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール、５−（３−フルオロピペリジン−３−イル）−３−（メチル−ｄ２）−１，２，４−オキサジアゾール、（Ｒ）−５−（３−フルオロピペリジン−３−イル）−３−（メチル−ｄ２）−１，２，４−オキサジアゾール、（Ｓ）−５−（３−フルオロピペリジン−３−イル）−３−（メチル−ｄ２）−１，２，４−オキサジアゾール、３−（メチル−ｄ２）−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−チアジアゾール、（Ｓ）−３−（メチル−ｄ２）−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−チアジアゾール、（Ｒ）−（メチル−ｄ２）−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−チアジアゾール、（メチル−ｄ２）−５−（ピロリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール、（Ｓ）−３−（メチル−ｄ２）−５−（ピロリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール、および（Ｒ）−３−（メチル−ｄ２）−５−（ピロリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾールからなる群より選ばれる化合物。
【請求項２９】
請求項１５に記載の化合物であって、３−（メチル−ｄ１）−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール、（Ｒ）−３−（メチル−ｄ１）−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール、（Ｓ）−３−（メチル−ｄ１）−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール、５−（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−イル）−３−（メチル−ｄ１）−１，２，４−オキサジアゾール、５−（（１Ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−イル）−３−（メチル−ｄ１）−１，２，４−オキサジアゾール、５−（（１Ｒ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−イル）−３−（メチル−ｄ１）−１，２，４−オキサジアゾール、５−（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘプタン−１−イル）−３−（メチル−ｄ１）−１，２，４−オキサジアゾール、５−（（１Ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘプタン−１−イル）−３−（メチル−ｄ１）−１，２，４−オキサジアゾール、５−（（１Ｒ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘプタン−１−イル）−３−（メチル−ｄ１）−１，２，４−オキサジアゾール、３−（メチル−ｄ１）−５−（４−メチルピロリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール、３−（メチル−ｄ１）−５−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−メチルピロリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール、３−（メチル−ｄ１）−５−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチルピロリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール、３−（メチル−ｄ１）−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール、（Ｓ）−３−（メチル−ｄ１）−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール、（Ｒ）−３−（メチル−ｄ１）−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール、５−（３−フルオロピペリジン−３−イル）−３−（メチル−ｄ１）−１，２，４−オキサジアゾール、（Ｒ）−５−（３−フルオロピペリジン−３−イル）−３−（メチル−ｄ１）−１，２，４−オキサジアゾール、（Ｓ）−５−（３−フルオロピペリジン−３−イル）−３−（メチル−ｄ１）−１，２，４−オキサジアゾール、３−（メチル−ｄ１）−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−チアジアゾール、（Ｓ）−３−（メチル−ｄ１）−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−チアジアゾール、（Ｒ）−（メチル−ｄ１）−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−チアジアゾール、（メチル−ｄ１）−５−（ピロリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール、（Ｓ）−３−（メチル−ｄ１）−５−（ピロリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール、および（Ｒ）−３−（メチル−ｄ１）−５−（ピロリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾールからなる群より選ばれる化合物。
【請求項３０】
請求項１〜２９のいずれか一項に記載の化合物および薬剤的に許容可能な担体を含む、薬剤的に許容可能な組成物。
【請求項３１】
請求項１〜３０のいずれか一項に記載の化合物または組成物の有効量を、それを必要としている被験体に投与することを含む、方法。
【請求項３２】
前記被験体は、初老期認知症、老年認知症、ハンチントン舞踏病、遅発性ジスキネジア、運動過剰症、躁病、およびトゥレット症候群、またはアルツハイマー病に罹患している、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
式Ｉの化合物またはその塩を提供するため、式ＩＩの化合物またはその塩を、ギ酸エステル等価体で処理することを含む、方法。
【化７】
2013516497.tif 000085
【化８】
2013516497.tif 000086
［式中、
Ｒ１は、−ＣＲ２Ｒ３Ｒ４、
【化９】
2013516497.tif 000087
からなる群より選ばれ；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、独立して、Ｈ、Ｄ、またはＦから選ばれ；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０は、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｆ、またはメチル基から選ばれる。ただし、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０のうち１つ以下はメチル基である。］
【請求項３４】
前記ギ酸エステル等価体は、オルトギ酸トリエチル、オルトギ酸トリメチル、酢酸ジエトキシメチル、またはギ酸エチルから選ばれる、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
式ＩＩＩの化合物から塩基に安定なＮ−保護基を実質的に除去することにより、式ＩＩの化合物を調製することをさらに含む、請求項３３または３４に記載の方法。
【化１０】
2013516497.tif 000088
［式中、各ＰＧは独立して、塩基に安定なＮ−保護基である。］
【請求項３６】
前記塩基に安定なＮ−保護基は、ｔ−ブチルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、またはクロロベンジルオキシカルボニルから選ばれる、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
各ＰＧはｔ−ブチルオキシカルボニルであり、該ｔ−ブチルオキシカルボニルを実質的にすべて除去するのに十分な量の酸に、前記式ＩＩＩの化合物を露出することにより各ＰＧを除去する、請求項３５または３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記酸はＨＣｌまたはトリフルオロ酢酸である、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
塩基の存在下で式ＩＩＩの化合物を得るため、式ＩＶの化合物を、アミドオキシムＶＩＩＩで処理することを含む、方法。
【化１１】
2013516497.tif 000089
【化１２】
2013516497.tif 000090
【化１３】
2013516497.tif 000091
［式中、
Ｒはメチル基またはエチル基であり；
Ｒ１は、−ＣＲ２Ｒ３Ｒ４、
【化１４】
2013516497.tif 000092
からなる群より選ばれ；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、独立して、Ｈ、Ｄ、またはＦから選ばれ；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０は、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｆ、またはメチル基から選ばれ；ただし、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０のうち１つ以下はメチル基であり；
各ＰＧは独立して、塩基に安定なＮ−保護基である。］
【請求項４０】
前記塩基は、ＮａＨ、ＫＨ、ナトリウムメトキシド、またはカリウムｔ−ブトキシドから選ばれる、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
式Ｖの化合物またはその塩を、塩基に安定なＮ−保護基を該式Ｖの各アミノ基に結合する試薬で処理することにより、前記式ＩＶの化合物を調製することをさらに含む、請求項３９または４０に記載の方法。
【化１５】
2013516497.tif 000093
［式Ｖ中、Ｒはメチル基またはエチル基である。］
【請求項４２】
塩基に安定なＮ−保護基を結合するための前記試薬は、二炭酸ジ−ｔ−ブチル、ｔ−ブチルオキシクロロホルマート、ベンジルオキシクロロホルマート、クロロベンジルオキシクロロホルマートから選ばれる、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記式ＩＶの化合物の調製は塩基の存在下で行われる、請求項４１または４２に記載の方法。
【請求項４４】
前記塩基は、アルカリ金属炭酸塩もしくは重炭酸塩、または第三級アミンである、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
前記塩基は、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、または炭酸セシウムである、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記塩基に安定なＮ−保護基は、ｔ−ブチルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、またはクロロベンジルオキシカルボニルから選ばれる、請求項３９〜４５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４７】
式ＶＩの化合物からＲ１基を除去することにより、前記式ＩＩＩの化合物を調製することをさらに含む、請求項３９に記載の方法。
【化１６】
2013516497.tif 000094
［式中、Ｒはメチル基またはエチル基であり、各Ｒ１は独立して、置換または非置換ベンジル基である。］
【請求項４８】
式ＶＩＩの化合物を、塩基の存在下で置換または非置換ベンジルアミンで処理することにより、前記式ＶＩの化合物を調製することをさらに含む、請求項４７に記載の方法。
【化１７】
2013516497.tif 000095
［式中、Ｒはメチル基またはエチル基であり、各ＬＧは独立して脱離基である。］
【請求項４９】
各ＬＧはブロモ基である、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
式ＩＸの化合物またはその塩。
【化１８】
2013516497.tif 000096
［式中、
Ｒ１は、−ＣＲ２Ｒ３Ｒ４、
【化１９】
2013516497.tif 000097
からなる群より選ばれ；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、独立して、Ｈ、Ｄ、またはＦから選ばれ；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０は、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｆ、またはメチル基から選ばれ；ただし、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０のうち１つ以下はメチル基であり；
各Ｒ１２は、独立して、−Ｈ、置換もしくは非置換ベンジル基、または塩基に安定なＮ−保護基である。］
【請求項５１】
請求項１〜３０のいずれかに記載の化合物または組成物の有効量を被験体に投与することを含む、被験体の認知および／または記憶を増強する方法。
【請求項５２】
前記被験体はアルツハイマー病に罹患しているヒトである、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
被験体の認知障害を治療する方法であって、該方法は、請求項１〜３０のいずれかに記載の化合物または組成物の有効量を被験体に投与することを含み、
前記被験体が罹患する認知障害は、認知機能障害、軽度認知機能障害、前頭側頭型認知症、レビー小体型認知症、初老期認知症、老年認知症、ダウン症候群、ハンチントン舞踏病、遅発性ジスキネジア、運動過剰症、躁病、およびトゥレット症候群、またはアルツハイマー病からなる群より選ばれる、
方法。
【請求項５４】
前記被験体はアルツハイマー病に罹患しているヒトである、請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
請求項１〜３０のいずれかに記載の化合物または組成物の有効量を被験体に投与することを含む、被験体の脳内のムスカリン受容体を刺激する方法。
【請求項５６】
前記ムスカリン受容体の刺激は緊張性刺激を含む、請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
前記被験体の脳内イノシトールリン酸レベルを、投与前のレベルに対して相対的に増加させる、請求項５５または５６に記載の方法。
【請求項５８】
ムスカリンＭ１受容体を発現するニューロンにおいて前記イノシトールリン酸レベルを増加させる、請求項５７に記載の方法。
【請求項５９】
前記被験体はアルツハイマー病に罹患しているヒトである、請求項５５〜５８のいずれかに記載の方法。
【請求項６０】
精神病に罹患している被験体に対し、請求項１〜３０のいずれかに記載の化合物または組成物の化合物の治療有効量を投与することを含む、被験体の精神病を治療する方法。
【請求項６１】
前記精神病は統合失調症に付随または起因する、請求項６０に記載の方法。
【請求項６２】
前記精神病はアルツハイマー病に付随または起因する、請求項６０に記載の方法。
【請求項６３】
被験体のＡβレベルを減少させる方法であって、該減少を必要としている被験体に対し、請求項１〜３０のいずれかに記載の化合物または組成物の化合物の何らかの量を投与することを含む、方法。
【請求項６４】
前記被験体はアルツハイマー病に罹患している、請求項６３に記載の方法。
【請求項６５】
ムスカリンＭ１受容体を発現するニューロンにおいて前記Ａβレベルを減少させる、請求項６４に記載の方法。
【請求項６６】
コリン作動性活性の欠損を含む神経学的疾患を有する被験体を治療する方法であって、グリコーゲンシンテターゼ３β活性を阻害すること、プロテインキナーゼＣ活性を増加すること、イノシトールリン酸レベルを増加すること、ｓＡＰＰαレベルを増加すること、Ａβレベルを減少すること、およびＭ１ムスカリン受容体を発現するニューロン中のアポトーシスを阻害することからなる群より選ばれる、少なくとも１つの生物活性を該被験体に引き起こすため、請求項１〜３０のいずれかに記載の化合物または組成物の有効量を該被験体に投与することを含む、方法。
【請求項６７】
前記被験体はアルツハイマー病に罹患している、請求項６６に記載の方法。
【請求項６８】
前記化合物または組成物を前記被験体に少なくとも１ヶ月間投与する、請求項５１〜６７のいずれかに記載の方法。
【請求項６９】
前記化合物または組成物を前記被験体に少なくとも１年間投与する、請求項５１〜６７のいずれかに記載の方法。
【請求項７０】
前記化合物または組成物を前記被験体に無期限に投与する、請求項５１〜６７のいずれかに記載の方法。
【請求項７１】
医薬組成物であって、該医薬組成物を必要としている被験体に投与するための医薬組成物であり、
（ｉ）該医薬組成物は、前記被験体の認知増強効果を達成するのに十分な量の少なくとも１つのＭ１またはＭ１／Ｍ４選択的ムスカリンアゴニスト、またはその薬剤的に許容可能な形態を含み；
ここで、前記少なくとも１つのＭ１またはＭ１／Ｍ４選択的ムスカリンアゴニストの量は、前記被験体に少なくとも１つの中程度のコリン作動性副作用を引き起こすのに十分な量であり、該コリン作動性副作用は、発汗、唾液分泌過多、潮紅、消化管障害、胃酸増加、悪心、嘔吐と下痢、呼吸困難、頻拍、めまい、失神、頭痛、痙攣、傾眠、およびこれらの組み合わせからなる群より選ばれ、
（ｉｉ）該医薬組成物は、前記少なくとも１つのコリン作動性副作用を前記被験体に最大でも軽度に引き起こすのに十分な量の、少なくとも１つのムスカリンアンタゴニスト、またはその薬剤的に許容可能な形態を含む、
医薬組成物。
【請求項７２】
前記少なくとも１つのＭ１またはＭ１／Ｍ４選択的ムスカリンアゴニストは、ＭＣＤ−３８６、オキサジアゾール、チアジアゾール、または請求項１〜２９に記載の化合物である、請求項７１に記載の医薬組成物。
【請求項７３】
前記少なくとも１つのＭ１またはＭ１／Ｍ４選択的ムスカリンアゴニストはＭＣＤ−３８６である、請求項７１に記載の医薬組成物。
【請求項７４】
前記組成物中の前記ＭＣＤ−３８６の量は、少なくとも２５〜３０ｎｇ／ｍｌ、少なくとも３０〜３５ｎｇ／ｍｌ、少なくとも４０〜４５ｎｇ／ｍｌ、および少なくとも４５〜５０ｎｇ／ｍｌからなる群から選ばれる範囲内の、ヒト被験体中の血清濃度または血漿濃度を生成するのに十分である、請求項７３に記載の医薬組成物。
【請求項７５】
前記少なくとも１つのＭ１またはＭ１／Ｍ４選択的ムスカリンアゴニストは、請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物である、請求項７２に記載の医薬組成物。
【請求項７６】
前記少なくとも１つのＭ１またはＭ１／Ｍ４選択的ムスカリンアゴニストは、請求項１５〜２９のいずれかに記載の化合物である、請求項７２に記載の医薬組成物。
【請求項７７】
請求項７５または７６のいずれかに記載の医薬組成物であって、前記少なくとも１つのＭ１またはＭ１／Ｍ４選択的ムスカリンアゴニストは、前記被験体の認知増強効果を達成するのに十分な血清または血漿の最小Ｃｍａｘを達成し、
前記少なくとも１つのＭ１またはＭ１／Ｍ４選択的ムスカリンアゴニストの量は、前記被験体に少なくとも１つの中程度のコリン作動性副作用を引き起こすのに十分な量であり、該コリン作動性副作用は、発汗、唾液分泌過多、潮紅、消化管障害、胃酸増加、悪心、嘔吐と下痢、呼吸困難、頻拍、めまい、失神、頭痛、痙攣、傾眠、およびこれらの組み合わせからなる群より選ばれる、医薬組成物。
【請求項７８】
前記少なくとも１つのムスカリンアンタゴニストは、Ｎ−メチルアトロピン硝酸塩、フラボキサート塩酸塩、Ｎ−メチルスコポラミン塩酸塩、グリコピロレート臭化物、ダリフェナシン臭化水素酸塩、ソリフェナシンコハク酸塩、プロパンテリン臭化物、トロスピウム塩化物、トルテロジン酒石酸塩、フェソテロジンフマル酸塩、メタンテリン臭化物、およびこれらの組み合わせからなる群より選ばれる、請求項７１〜７７のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項７９】
前記コリン作動性副作用は発汗、唾液分泌過多、潮紅、下痢からなる群より選ばれる、請求項７１〜７８のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項８０】
前記Ｍ１またはＭ１／Ｍ４選択的ムスカリンアゴニストの薬剤的に許容可能な形態は、前記Ｍ１またはＭ１／Ｍ４選択的ムスカリンアゴニストの塩、水和物、包接化合物、溶媒和化合物、または多型を含み、かつ、前記ムスカリンアンタゴニストの薬剤的に許容可能な形態は、前記ムスカリンアンタゴニストの塩、水和物、包接化合物、溶媒和化合物、または多型を含む、請求項７１〜７９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項８１】
前記医薬組成物は、錠剤、丸剤、ゲル、固体、カプセル剤、多粒子（ｍｕｌｔｉ−ｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ）、経皮貼付剤、イオントフォレーシス装置、浸透圧装置、静脈内投与に適合する製剤、点滴により投与する液体製剤、または注入ポンプからなる群より選ばれる剤形で提供される、請求項７１〜８０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項８２】
前記剤形はイオントフォレーシス装置を含む、請求項８１に記載の医薬組成物。
【請求項８３】
請求項７１〜８２のいずれかに記載に医薬組成物であって、前記組成物または剤形が、前記被験体の認知増強効果を達成するのに十分な、前記少なくとも１つの選択的Ｍ１またはＭ１／Ｍ４ムスカリンアゴニストの血漿濃度または血清濃度を、１５、３０、４５、６０、９０、および１２０から選ばれる時間枠（単位：分）内に提供し、かつ
前記少なくとも１つのＭ１またはＭ１／Ｍ４選択的ムスカリンアゴニストの量は、ムスカリンアンタゴニストが存在しない場合に、前記被験体の少なくとも１つの少なくとも中程度のコリン作動性副作用を引き起こすのに十分である、医薬組成物。
【請求項８４】
前記少なくとも１つの選択的Ｍ１またはＭ１／Ｍ４ムスカリンアゴニストおよび前記少なくとも１つのムスカリンアンタゴニストは、遅延放出性の剤形をなしている、請求項７１〜８３のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項８５】
前記認知増強効果は、場所の記憶の改善；人々の記憶の改善；情報記憶の改善；事実の記憶の改善；道具の操作方法および使用方法の記憶の改善；情報分析能力の改善；推定または判断する能力の改善；結論をまとめる能力の改善；戦略的に思考する能力の改善；計画し意思決定する能力の改善；計画および決定を実行する能力の改善；日常生活の活動を遂行する能力の改善；雇用される能力の改善；効果的な記憶および認知に関与するニューロン機構の活動（ムスカリン機能を含む）の増強；記憶および認知機能の損失をもたらす病理機構の低減；認知および記憶機能の損失をもたらすニューロンまたはニューロン活動の損失の低減；ＡＤＡＳ−Ｃｏｇ、ＭＭＳＥ等の神経心理検査のスコア向上；ＡＤＣＳ−ＡＤＬ等の日常生活活動の臨床的評価のスコア向上；被験体内のα−セクレターゼ活性の増加；被験体内のＡβ生成の減少；被験体内のｓＡＰＰα生成の増加；および被験体内のタウ病理および／またはアポトーシスの減少からなる群より選ばれる、請求項７１〜８４のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項８６】
認知障害を有する被験体を治療する方法であって、
該方法は、前記被験体に少なくとも１つのムスカリンアゴニストを投与することを含み；
ここで、前記少なくとも１つのムスカリンアゴニストはＭ１またはＭ１／Ｍ４選択的ムスカリンアゴニストであり、Ｍ１またはＭ１／Ｍ４選択的ムスカリンアゴニストの量は、ムスカリンアンタゴニストが存在しない場合に、発汗、唾液分泌過多、潮紅、消化管障害、胃酸増加、悪心、嘔吐と下痢、呼吸困難、頻拍、めまい、失神、頭痛、痙攣、傾眠、およびこれらの組み合わせからなる群より選ばれる少なくとも１つの中程度のコリン作動性副作用を、前記被験体に経験させるのに十分な濃度を前記被験体の血流内に達成する量であり、かつ
該方法は、前記被験体に少なくとも１つのムスカリンアンタゴニストを投与することを含み；
ここで、前記少なくとも１つのムスカリンアンタゴニストの量は、該アンタゴニストが前記血流中に存在する時間の少なくとも一部の時間中に、最大でも軽度または中程度のみのコリン作動性副作用を前記被験体に経験させるのに十分な濃度を前記被験体の血流内に達成する量である、
方法。
【請求項８７】
前記アンタゴニストが前記血流に存在する時間の少なくとも一部の時間中に、前記被験体が最大でも軽度のみのコリン作動性副作用を経験する、請求項８６に記載の方法。
【請求項８８】
前記少なくとも１つのＭ１またはＭ１／Ｍ４選択的ムスカリンアゴニストは、ＭＣＤ−３８６、オキサジアゾール、チアジアゾール、または請求項１〜２９のいずれかに記載の化合物である、請求項８６〜８７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８９】
前記少なくとも１つのＭ１／Ｍ４選択的ムスカリンアゴニストはＭＣＤ−３８６である、請求項８８に記載の方法。
【請求項９０】
前記少なくとも１つのＭ１／Ｍ４選択的ムスカリンアゴニストは、請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物である、請求項８８に記載の方法。
【請求項９１】
前記少なくとも１つのＭ１／Ｍ４選択的ムスカリンアゴニストは、請求項１５〜２９に記載の化合物である、請求項８８に記載の方法。
【請求項９２】
前記少なくとも１つのムスカリンアンタゴニストは、Ｎ−メチルアトロピン硝酸塩、フラボキサート塩酸塩、Ｎ−メチルスコポラミン塩酸塩、グリコピロレート臭化物、ダリフェナシン臭化水素酸塩、ソリフェナシンコハク酸塩、プロパンテリン臭化物、トロスピウム塩化物、トルテロジン酒石酸塩、フェソテロジンフマル酸塩、メタンテリン臭化物、およびこれらの組み合わせからなる群より選ばれる、請求項８６〜９１のいずれかに記載の方法。
【請求項９３】
前記少なくとも１つのムスカリンアンタゴニストは、前記少なくとも１つのＭ１またはＭ１／Ｍ４選択的ムスカリンアゴニストと同時に、または実質的に同時に投与される、請求項８６〜９２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９４】
前記少なくとも１つのムスカリンアンタゴニストは、Ｎ−メチルアトロピン、フラボキサート、Ｎ−メチルスコポラミン、グリコピロレート、ダリフェナシン、ソリフェナシン、プロパンテリン、トロスピウム、トルテロジン、フェソテロジン、メタンテリン、前記の塩類、およびこれらの組み合わせからなる群より選ばれる、請求項８８〜９３のいずれかに記載の方法。
【請求項９５】
前記塩類は、硝酸塩、塩酸塩、臭化物、臭化水素酸塩、コハク酸塩、塩化物、酒石酸塩、およびフマル酸塩からなる群より独立して選ばれる、請求項９４に記載の方法。
【請求項９６】
前記少なくとも１つのムスカリンアンタゴニストは、Ｎ−メチルアトロピン硝酸塩、フラボキサート塩酸塩、Ｎ−メチルスコポラミン塩酸塩、グリコピロレート臭化物、ダリフェナシン臭化水素酸塩、ソリフェナシンコハク酸塩、プロパンテリン臭化物、トロスピウム塩化物、トルテロジン酒石酸塩、フェソテロジンフマル酸塩、メタンテリン臭化物、およびこれらの組み合わせからなる群より選ばれる、請求項９４と９５のいずれかに記載の方法。
【請求項９７】
前記少なくとも１つのムスカリンアンタゴニストは、前記少なくとも１つのＭ１またはＭ１／Ｍ４選択的ムスカリンアゴニストの投与に次いで投与される、請求項８６〜９６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９８】
前記少なくとも１つのムスカリンアンタゴニストは、前記少なくとも１つのＭ１またはＭ１／Ｍ４選択的ムスカリンアゴニストの１２０分以内に投与される、請求項９３〜９７のいずれかに記載の方法。
【請求項９９】
前記少なくとも１つのムスカリンアンタゴニストは、前記少なくとも１つのＭ１またはＭ１／Ｍ４選択的ムスカリンアゴニストの６０分以内に投与される、請求項９３〜９７のいずれかに記載の方法。
【請求項１００】
前記少なくとも１つのムスカリンアンタゴニストは、前記少なくとも１つのＭ１またはＭ１／Ｍ４選択的ムスカリンアゴニストの１０分以内に投与される、請求項９３〜９７のいずれかに記載の方法。
【請求項１０１】
被験体を試験して、前記少なくとも１つのアゴニストまたはアンタゴニストを代謝する該被験体の能力を測定するステップをさらに含む、請求項９３〜１００のいずれかに記載の方法。
【請求項１０２】
医薬組成物であって、該医薬組成物の投与を必要としているヒト被験体に投与するための医薬組成物であり、
（ｉ）前記被験体の認知増強効果を達成するのに十分な量の、前記少なくとも１つの選択的ムスカリンアゴニスト、またはその薬剤的に許容可能な形態と、
（ｉｉ）ある一定量の少なくとも１つのムスカリンアンタゴニスト、またはその薬剤的に許容可能な形態と、を含み、
ヒト被験体に投与されたとき、最大でも軽度のコリン作動性副作用を引き起こす、医薬組成物。
【請求項１０３】
前記ムスカリンアンタゴニストはフェソテロジンまたはその塩である、請求項１０２に記載の医薬組成物。
【請求項１０４】
前記ムスカリンアンタゴニストはフェソテロジンフマル酸塩である、請求項１０３に記載の医薬組成物。
【請求項１０５】
前記ムスカリンアンタゴニストはフェソテロジンの塩化物塩である、請求項１０３に記載の医薬組成物。
【請求項１０６】
前記少なくとも１つの選択的ムスカリンアゴニストの量は、前記被験体に少なくとも１つの中程度のコリン作動性副作用を引き起こすのに十分な量であり、該コリン作動性副作用は、発汗、唾液分泌過多、潮紅、消化管障害、胃酸増加、悪心、嘔吐と下痢、呼吸困難、頻拍、めまい、失神、頭痛、痙攣、傾眠、およびこれらの組み合わせからなる群より選ばれる、請求項１０２〜５のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１０７】
前記ムスカリンアンタゴニストはフェソテロジンまたはその塩である、請求項７８〜８５のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１０８】
前記ムスカリンアンタゴニストはフェソテロジンフマル酸塩である、請求項１０７に記載の医薬組成物。
【請求項１０９】
前記ムスカリンアンタゴニストはフェソテロジンの塩化物塩である、請求項１０７に記載の医薬組成物。
【請求項１１０】
前記ムスカリンアンタゴニストはフェソテロジンまたはその塩である、請求項９２〜１０１のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１１１】
前記ムスカリンアンタゴニストはフェソテロジンフマル酸塩である、請求項１１０のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１１２】
前記ムスカリンアンタゴニストはフェソテロジンの塩化物塩である、請求項１１０のいずれかに記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
政府によるサポートを受けた研究および開発に関する記述
本発明は、以下の政府機関：米国精神保健研究所（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｈｅａｌｔｈ）によって与えられた米国政府サポートによってなされた（Ｇｒａｎｔ  Ｒ４４ＭＨ０６７４３０）。米国政府は本発明における特定の権利を有する。
【０００２】
優先権に関するデータおよび参照による明細書への組み入れ
本出願は、２０１０年１月１１日に提出した米国特許仮出願第６１／２９４，１００号、「認知増強のための化合物及び組成物の作成法、並びに、処置法」に対する優先権を主張する。この文献の内容全体を参照して本明細書に組み入れる。
【０００３】
本開示は全般的には、ムスカリン受容体を刺激し、認知障害の治療に有効なムスカリンアゴニストに関する。本明細書で開示されるムスカリンアゴニストには、オキサジアゾール誘導体類、その化合物、及び、製剤が含まれる。オキサジアゾール化合物の合成法がまた提供される。本開示はまた部分的にはヒトのような対象での認知機能を増強する組成物、ムスカリンアゴニストを含む組成物、又は、その薬剤的に適切な剤形に関する。本開示は部分的にはそのような組成物を投与することでヒトのような動物を治療する方法に関する。本開示のその他の態様は当業者に明らかになるであろう。
【背景技術】
【０００４】
最近の研究努力は、ムスカリン性コリン作動性受容体を活性化することができるアゴニストで認知欠損を患う患者を治療することに焦点をあててきた。分子生物学的研究により、各々独自のアミノ酸配列、組織特異的発現、リガンド結合特性、及び、関連する生化学的反応を有する５サブタイプのムスカリン受容体（Ｍ１、Ｍ２・・・Ｍ５）が同定され、それらの特徴が明らかにされてきた。しかしながら、発汗（過剰な発汗）、唾液分泌亢進（過剰な唾液分泌）、潮紅（皮膚が赤くなること、特に頬、及び、頸で）、胃酸増加、吐き気、嘔吐、及び、下痢のような胃腸管不調、呼吸困難、頻脈（遅い心臓の鼓動）、めまい、失神（気を失うこと）、頭痛、ひきつけ、及び、傾眠（眠いこと）を含むムスカリン受容体ゴニストの投与によって生じる好ましくないコリン作動性副作用によって、それらを認知欠損の治療に使用することが妨げられうる。
【図面の簡単な説明】
【０００５】
【図１】図１は本明細書に記載される化合物３（３−メチル−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾールのラセミ混合物）の、既知の抗精神病剤およびムスカリンアゴニストであるキサノメリンと比較した、アポモルヒネ誘導精神疾患クライミングモデルにおける活性を示すグラフである。
【０００６】
【図２】図２は本開示の化合物、及び、先行技術化合物のＦＭＯ１スーパーソームによる代謝に対する耐性を示す。
【０００７】
【図３】図３は本開示の化合物、及び、先行技術化合物のラット肝臓ミクロソームによる代謝に対する耐性を示す。
【０００８】
【図４】図４Ａ及び４Ｂは本開示の化合物のヒト肝臓ミクロソームによる代謝に対する耐性を比較する。図４Ａは化合物３（３−メチル−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾールのラセミ混合物）  （◆）、化合物３ａ（Ｓ−（＋）−３−メチル−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４、オキサジアゾールのＤ−酒石酸塩）  （▲）、及び、化合物３ｂ（Ｒ−（−）−３−メチル−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４、オキサジアゾールのＬ−酒石酸塩）（■）を比較する。図４Ｂは化合物７（３−Ｄ３−メチル−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール）（◆）、化合物７ａ（Ｓ−（＋）−３−Ｄ３−メチル−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４、オキサジアゾールのＤ−酒石酸塩）（▲）、及び、化合物７ｂ（Ｒ−（−）−３−Ｄ３−メチル−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４、オキサジアゾールのＬ−酒石酸塩）（■）を比較する。
【０００９】
【図５】図５は、１ｍｇ、及び、５ｍｇの５−（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン塩酸塩の即放性製剤を与えられた実施例１に記載される２群の患者についての最大血中濃度（Ｃｍａｘ）と発汗結果を示す。
【００１０】
【図６】図６は本開示にしたがうイオントフォレーシス貼付剤の平面図である。
【００１１】
【図７】図７は５０ｍｇ／ｋｇの用量のＭＣＤ−３８６に対する唾腺イノシトールリン酸反応を示す。
【００１２】
【図８】図８Ａ及び８Ｂは正常ラットにおける様々な用量の末梢ムスカリンアンタゴニストＮ−メチルスコポラミン（ＮＭＳ）の、（皮下注射により送達された）化合物３により活性化された海馬イノシトールリン酸シグナル伝達経路（図８Ａ）及び唾腺イノシトールリン酸シグナル伝達経路（図８Ｂ）への影響を示す。図８Ｃ及び８Ｄは正常ラットにおける様々なムスカリンアンタゴニストの、（皮下注射により送達される）化合物３による海馬イノシトールリン酸シグナル伝達経路活性化（図８Ｃ）、及び、唾腺イノシトールリン酸シグナル伝達経路活性化（図８Ｄ）への影響を示す。
【００１３】
【図９】図９Ａは、化合物３とともに経皮イオントフォレーシスにより送達された末梢選択的ムスカリンアンタゴニストによる化合物３が原因の唾液過多の低下、又は、遮断を示す。図９Ｂは、ＭＣＤ−３８６とともに経皮イオントフォレーシスにより送達された末梢選択的ムスカリンアンタゴニストＮ−メチルスコポラミン（ＮＭＳ）によるＭＣＤ−３８６が原因の唾液過多の低下、又は、遮断を示す。
【００１４】
【図１０】図１０Ａは、疾患修飾に関与する海馬イノシトールリン酸シグナル伝達経路の正常ラットにおける化合物３（３−メチル−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾールのラセミ混合物）による活性化を示す。図１０Ｂは、疾患修飾に関与する海馬イノシトールリン酸シグナル伝達経路の正常ラットにおけるＭＣＤ−３８６による活性化を示す。
【００１５】
【図１１】図１１は麻酔をうけた正常ラットにおける化合物３（３−メチル−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾールのラセミ混合物）による唾液過多副作用用量反応を示す。
【００１６】
【図１２】図１２はムスカリンアンタゴニストＮＭＳによる化合物３（３−メチル−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾールのラセミ混合物）誘導唾液過多の抑制を示す。
【００１７】
【図１３】図１３はムスカリンアンタゴニストＮＭＳによるＭＣＤ−３８６誘導唾液過多の抑制を示す。
【００１８】
【図１４】図１４は疾患修飾活性のより直接的な尺度である遺伝子導入アルツハイマーモデルマウスにおける一用量の化合物３（３−メチル−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾールのラセミ混合物）によるβアミロイド産生の抑制を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
Ｉ．定義
本開示で使用される次の用語は次のように定義される。
受容体サブタイプ「選択性」アゴニストは他の受容体よりも１個以上のムスカリン作動性Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３、Ｍ４、又は、Ｍ５受容体サブタイプで効力がある、又は、有効な完全アゴニスト、又は、部分アゴニストである。したがって、Ｍ１選択性アゴニスト、又は、Ｍ１／Ｍ４選択性アゴニストはその他の受容体サブタイプよりもそれぞれＭ１受容体サブタイプで、又は、Ｍ１受容体サブタイプとＭ４受容体サブタイプで効力がある、又は、有効である。
【００２０】
「徐放性放出」及び「制御放出」は、本開示において互換性を持って使用され、そして、それらは、本開示の目的のために、同じ用量の薬品が実質的に即時の放出をもたらす製剤で同じ投与経路によって与えられるときに観察されるであろう範囲よりも長い望ましい治療上の範囲で血中（例えば、血漿、又は、血清）濃度が維持される速度で剤形から本明細書に記載される組成物が放出することと定義される。異なる投与経路と投与手段では異なる時間枠が適切であることは明らかであろう。ある実施形態において、放出の延長が観察される期間は約１時間または約２時間である。別の実施形態において、放出の延長が観察される期間は約３時間、約４時間、約５時間、又は、約６時間である。さらに別の実施形態において、放出の延長が観察される期間は約８、１０、１２、１６、２０、又は、２４時間である。本明細書に記載される組成物を投与する物理的手段が、例えば、イオントフォレーシス貼付剤、又は、計量された用量を供給する器具を介して使用される場合、徐放性放出、又は、制御放出は、使用される器具と投与される薬品が供給されてその器具が補充される、及び／又は、置換される能力に応じて、数時間から一日一回、又は、数日のオーダーでより長く、又は、数週間から数か月へと延長されうる。
【００２１】
「パルス放出」という用語は、徐放性放出、又は、制御放出をもたらすように作用する、剤形からの薬剤（例えば、本明細書に記載される組成物のいずれか）の連続放出を意味する。本明細書に記載される組成物と剤形の具体例はパルス放出を提供しうる。
【００２２】
「即放」は比較的短時間での本明細書に記載される組成物の剤形からの放出を意味する。そのような「即放性」製剤では、賦形剤の用途は、摂取時に急速に崩壊し、薬品の放出に際してほとんど、又は、まったく制限がない、錠剤のように安定していて機械的に堅固な剤形に前記薬品をまとめることである。前記剤形は一般には化合物の放出を遅滞させることを意図した賦形剤を含まないであろう。急速に崩壊する即放性剤形をとる高可溶性化合物は胃の中で分泌液と接触するとわずか数秒から数分の間に化合物を放出することができるが、その他の化合物／製剤ではより長い時間（例えば、６０分まで）がかかる可能性がある。
【００２３】
「認知の増強」又は「認知増強」という用語は、改善された場所についての記憶、改善された人々についての記憶、改善された情報についての記憶、改善された事実についての記憶、改善された道具の操作法、及び、使用法についての記憶、改善された情報を解析する能力、改善された演繹する、又は、推論する能力、改善された結論を統合する能力、改善された戦略を考える能力、改善された計画を立て、そして、決定をする能力、改善された計画と決定を執行する能力、改善された日常生活活動を行う能力、改善された雇用される能力、効果的な記憶と認知を担当する（ムスカリン性機能を含む）神経メカニズムの増強された活性、記憶と認知機能の欠質に至る病原的メカニズムの低下、記憶と認知機能の欠質に至るニューロン、又は、神経活動の減少の低下、ＡＤＡＳ−Ｃｏｇ、又は、ＭＭＳＥなどの神経心理学的テストのスコアの改善、ＡＤＣＳ−ＡＤＬのような日常生活動作の臨床評価でのスコアの改善、本明細書に記載されるムスカリンアゴニストを投与されていない同様な境遇にある対象（例えば、アルツハイマー病を持つヒト）と比較して増加したαセクレターゼ活性、本明細書に記載されるムスカリンアゴニストを投与されていない同様な境遇にある対象と比較して減少したβアミロイド産生、本明細書に記載されるムスカリンアゴニストを投与されていない同様な境遇にある対象と比較して増加した可溶性アミロイド前駆タンパク質α（ｓＡＰＰα）産生、及び／又は、本明細書に記載されるムスカリンアゴニストを投与されていない同様な境遇にある対象と比較して減少したタウ病理及び／又はアポトーシス、並びに、その他の効果からなる群より選択される対象の一つ以上の特質の増強を意味する。
【００２４】
「疾患修飾」効果、又は、作用は対象の疾患過程の抑制、改善、反転、改善、若しくは、その他の変化を意味し、又は、疾患の根底にある病態生理学、若しくは、神経生物学への影響を意味する。これは以下を含む。
・認知に関する、及び、機能的な測定手段で測定され、これらの結果が根底にある疾患過程への効果に関連するとき、疾患の進行を停止させること、又は、遅らせること
・ニューロンの死を停止させること、若しくは、遅らせること、又は、神経機能障害を遅らせることの停止させること
・βアミロイドのオリゴマー、若しくは、ダイマーの斑、小繊維、若しくは、集合体の減少、又は、脳、若しくは、脳脊髄液中のβアミロイド濃度、又は、脳におけるβアミロイド生産率の減少
・ニューロンのアポトーシス、又は、プログラム細胞死の減少
・神経原繊維変化の産生の減少
・タウタンパク質濃度、又は、タウタンパク質のリン酸化の減少
・失われたコリン作動性神経機能の部分的な、又は、完全な回復
・コリン作動性神経機能の薬理学的制御の賦課
・コリン作動性機能のその他の神経伝達物質に対する不均衡の是正
【００２５】
Ｍｉｎｉ−Ｍｅｎｔａｌ  Ｓｃｏｒｅ若しくはＡＤＡＳ−ＣＯＧ、ＮＴＢのような認知機能の標準的な尺度の悪化の停止若しくは悪化速度の減少、若しくは、認知、及び／若しくは、記憶の標準的な尺度の改善で証明されるように、又は、ＡＤＬ、ＩＡＤＬ、ＡＤＣＳ−ＡＤＬ若しくはＤＡＤのような日常生活動作の標準的なテストにおける悪化の停止若しくは悪化速度の減少、若しくは、ＡＤＲＱＬ若しくはＱＯＬ−ＡＤを用いる生活の質（クオリティ・オブ・ライフ）の評価、若しくは、ＣＩＢＩＣ−ｐｌｕｓ若しくはＡＤＣＳ−ＣＧＩＣのような包括的な評価、若しくは、ＣＤＲのような総合的な臨床状態のテストの評価における変化により証明されるように、そのような疾患修飾作用は、患者の認知機能、及び／又は、記憶のような認められた主要エンドポイント、又は、副次エンドポイント、又は、同等主要エンドポイントの数年間の、２年間の、１８か月の、又は、１２か月の安定化によって明白となりうる。
【００２６】
本明細書に記載されるこれらの、及び、そのほかの任意の疾患修飾活性も、適切なパラメーターを比較することにより確定されうる。それは、無作為であり、盲検的であり、偽薬で制御された臨床試験での患者のグループと病気に冒されていない個体のグループでの斜面分析、若しくは、時間事象分析を含みうる。治験の薬品は実対照薬と比較されることができる。最初、偽薬で制御され、次に、有効性比較計画に進み、患者への偽薬が検査品目へ切り替えられるハイブリッド治験計画が用いられることができ、又は、検査品目、偽薬、及び、実対照薬を比較する３群試験が用いられることができる。
【００２７】
疾患修飾活性は、
・用量分析ＭＲＩ、又は、用量分析コンピュータＸ線体軸断層撮影法（ＣＡＴ）のような画像化技術によって証明される、脳の収縮速度の停止、又は、減少
・用量分析ＭＲＩ、又は、用量分析コンピュータＸ線体軸断層撮影法（ＣＡＴ）のような画像化技術によって証明される、海馬、嗅内複合体、又は、海馬傍回皮質のようなアルツハイマー病によって影響を受けると知られている脳の鍵となる部分の収縮、又は、委縮速度の停止、又は、減少
・グルコース吸収のような代謝マーカー、又は、フルオロデオキシグルコース（ＦＤＧ）画像撮影法、又は、機能性ＭＲＩ、ポジトロン放出断層撮影法（ＰＥＴ）、又は、その他の適切な代謝トレーサーを用いる画像撮影法を用いる脳機能の検査において悪化速度を停止、又は、減少
・ピッツバーグ化合物のような適切なβアミロイドトレーサーを用いて測定される、脳におけるアミロイド斑、若しくは、βアミロイドを含む沈着物の量の減少、又は、蓄積率の安定化、若しくは、減少
・腰椎穿刺、若しくは、その他のＣＳＦにアクセスする方法により測定される、血漿、若しくは、血清における、又は、脳脊髄液（ＣＳＦ）におけるβアミロイド濃度の減少、又は、適切な放射性同位体パルスチェイス実験を用いるＣＳＦにおけるβアミロイドの代謝回転速度の減少
・ＣＳＦにおけるタウタンパク質、若しくは、リン酸化タウタンパク質の濃度の減少、又は、ＣＳＦにおけるタウタンパク質、若しくは、リン酸化タウタンパク質のβアミロイド、若しくは、その他の比較マーカー物質に対する割合の変化
・体のどの部分でも、アルツハイマー病で適切と確認されてきた診断マーカー物質、病期診断マーカー物質、モニタリングマーカー物質、又は、その他のマーカー物質の変化
のような、核磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）エンドポイント、若しくは、放出断層撮影エンドポイント、若しくは、その他の画像撮影エンドポイントによって、又は、十分に的確で有効なバイオマーカーエンドポイントによって証明されうる。
【００２８】
疾患修飾活性は、次にあげる項目のいずれかの発生の減少のような成果に対する薬効によって、又は、疾患母集団平均に相対的で、病期、若しくは、その他の人口統計学的要因に応じて調整される、次にあげる診断後の経過時間の増加によって証明されうる。
・標準的方法によって測定された疾病後期へ進行するまでの時間
・自立的生活をおくる能力の欠如にいたるまでの時間
・寝たきりになるまでの時間
・ＢＥＨＡＶＥ−ＡＤ、若しくは、ＢＲＳＤのような尺度を用いて測定される、激越、言葉の噴出、若しくは、攻撃、精神異常のような行動障害、又は、アルツハイマー病の後期に特徴的なその他の疾患を示すことになるまでの時間
・嚥下することができるといった肉体的機能の喪失までの時間
・肺炎、若しくは、アルツハイマー病のその他の合併症にかかるまでの時間、又は、そのような合併症の発生数が減少する、若しくは、そのような合併症の重症度が減少するまでの時間
【００２９】
疾患修飾活性はまた、診断後の病期、若しくは、その他の人口統計学的因子に応じて調製される、生存時間、若しくは、死ぬまでの時間が該疾患の平均を超えて増加することによって証明されうる。疾患修飾活性は、無作為遅延開始、及び、無作為休薬のような治験計画をもちいて証明されうる。疾患修飾活性はまた、年齢、性別でマッチしており同様の余病を有するグループを含む、病気に冒されていない人、若しくは、病気に冒されていない人のグループに治療をほどこす平均コストに比較して、処置を受ける患者、若しくは、患者のグループに治療をほどこすコストが減少することのような医薬経済学的成果によって証明されうる。
【００３０】
上述したように、認知増強を達成するために「治療すること」又は認知増強を達成するための「治療」はしたがって、本明細書に記載される認知増強効果を達成するために十分な量と期間、化合物、及び、組成物を投与することを意味することができる。そのような治療は、したがって、全部または一部において、疾患、若しくは、疾病に関連する症状の緩和、又は、それらの症状のさらなる進行、若しくは、悪化を遅らせること、抑制すること、若しくは、停止すること、又は、前記の疾患、若しくは、疾病の発生の可能性がある対象における前記疾患、若しくは、疾病の防止、若しくは、予防、又は、典型的にはヒトの「対象」の疾病状態そのものの実際の改善を達成することができる。例えば、アルツハイマー病のような認知障害の治療という背景で、成功した治療には、臨床的有益性、（ＡＤＡＳ−ＣＯＧのようなよく確立した使用を用いる）認知、若しくは、記憶の安定、若しくは、改善のような症状の緩和、又は、前駆体であるアミロイドβタンパク質前駆体（ＡＰＰ）からの４２アミノ酸βアミロイドペプチドの産生の減少、タウタンパク質のリン酸化の減少、ニューロン細胞死の安定化、減少、若しくは、停止によって測定される病期の進行を遅らせること、若しくは、停止させること、又は、生存率の上昇が含まれうる。「治療すること」という用語にはまた、先に定義した「疾患修飾」効果を達成するのに十分な量と期間、本明細書に記載される化合物、及び、組成物を投与することが含まれうる。
【００３１】
本明細書で使用されるように、「治療上有効量」は、先に定義した「治療すること」の望ましい目標を達成する量の化合物、又は、組成物を意味する。例えば、治療上有効量は、全部または一部において、疾患、若しくは、疾病に関連する症状を緩和することができ、又は、それらの症状の進行、若しくは、悪化を遅らせること、若しくは、停止させることができ、又は、前記の疾患、若しくは、疾病の発生の可能性がある対象における前記疾患、若しくは、疾病の防止、若しくは、予防を提供することができ、又は、そのような疾病、若しくは、疾患を有する対象において、「疾患修飾」効果を達成することができる。そのような量は下記に例示される。
【００３２】
本明細書に記載される化合物、又は、組成物の投与から利益を得ることができるいずれの動物も「対象」である。ある実施形態において、前記対象は哺乳類、例えば、ヒト、霊長類、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、例えば、ラット、若しくは、マウスのようなげっ歯類である。典型的には、前記哺乳類はヒトである。
【００３３】
一般に、水素、若しくは、Ｈのようなある元素に対する言及は、その元素の全ての同位体を含むことになっている。例えば、あるＲ基が水素、若しくは、Ｈを含むよう定義されるとき、それは重水素、若しくは、三重水素を含む。三重水素、Ｃ１４、Ｐ３２、及び、Ｓ３５のような放射性同位体を含む化合物はしたがって本開示の範囲内である。そのような標識を本開示の化合物に挿入する方法は、本開示に基づき、当業者には容易に明白となる。
【００３４】
アルキル基は、本明細書で示される炭素数を持つ直鎖アルキル基、及び、分枝アルキル基を含む。ある実施形態において、アルキル基は１個から１２個の炭素原子を有し、１個から１０個の炭素原子を有し、又は、ある実施形態において、１個から８個の、１個から６個の、又は、１個、２個、３個、若しくは、４個の炭素原子を有する。直鎖アルキル基の例には、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、及び、ｎ−オクチル基のような基が含まれる。分枝アルキル基の例には、これらに限定されないが、イソプロピル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ネオペンチル基、イソペンチル基、及び、２，２−ジメチルプロピル基が含まれる。代表的な置換アルキル基は、先に挙げたような置換基で一度以上置換されることができ、これらに限定されないが、ハロアルキル基（例えば、トリフルオロメチル基）、ヒドロキシアルキル基、チオアルキル基、アミノアルキル基、カルボキシアルキル基などを含む。
【００３５】
一般に、「置換された」は、それに含まれる水素との一つ以上の結合が非水素原子、若しくは、非炭素原子によって置換されている有機基に当てはまる。置換基はまた、炭素原子、若しくは、水素原子との１つ以上の結合が、二重結合、及び、三重結合を含むヘテロ原子との１つ以上の結合によって置換される基を含む。したがって、置換基は、別に指定がなければ、１個以上の置換基で置換される。ある実施形態において、置換基は１個、２個、３個、４個、５個、又は、６個の置換基で置換される。置換基の例には、ハロゲン類（すなわち、フッ素、塩素、臭素、及び、ヨウ素）、ヒドロキシ類、アルコキシ基、アルケノキシ基、アリルオキシ基、アラルキロキシ基、ヘテロシクリロキシ基、及び、ヘテロシクリルアルコキシ基、カルボニル類（オキソ）、カルボキシル類、エステル類、ウレタン類、オキシム類、ヒドロキシルアミン類、アルコキシアミン類、アラルコキシアミン類、チオール類、スルフィド類、スルフオキシド類、スルホン類、スルホニル類、スルホンアミド類、アミン類、Ｎ−オキシド類、ヒドラジン類、ヒドラジド類、ヒドラゾン類、アジド類、アミド類、ウレア類、アミジン類、グアニジン類、エナミン類、イミド類、イソシアネート類、イソチオシアネート類、シアネート類、チオシアネート類、イミン類、ニトロ基、ニトリル類（すなわち、ＣＮ）などを含む。「置換された」はまた、多数の置換、例えば、ジアルキル基やジアリル基などのような２置換基を含む。
【００３６】
「脱離基」という用語は化学反応の間に別の原子、又は、原子団（例えば、アミン、チオール、カルバニオンなどの求核剤）によって置換されうる原子、又は、原子団を意味する。脱離基の例は本分野において周知であり、これらに限定されないが、ハロゲン基（例えば、ヨウ素、臭素、フッ素、塩素）、スルホン酸基（例えば、メシレート、トシレート、トリフレート）、置換アルキルスルホン酸基（例えば、ハロアルキルスルホネート）、炭素数６のアリルオキシ基、若しくは、炭素数６の置換アリルオキシ基、アシルオキシ基などを含む。
【００３７】
ヒドロキシル基、アミン基、及び、カルボキシ基について「保護されている」という用語は、保護基によって好ましくない反応から保護されるこれらの官能基の形態を意味する。ヒドロキシ基保護基、アミノ基保護基、カルボキシ基保護基のような保護基は当業者に公知であり、Protective Groups in Organic Synthesis, Greene, T.W.; Wuts, P. G. M., John Wiley & Sons, New York, NY, (3rd Edition, 1999)に記載された方法のような周知の方法を用いて付加され、又は、除去されうる。保護されたヒドロキシル基には、これらに限定されないがが。ｔ−ブチルジメチル−クロロシラン、トリメチルクロロシラン、トリイソプロピルクロロシラン、トリエチルクロロシランのような試薬とのヒドロキシル基の反応によって得られるようなシリルエーテル類、これらに限定されないが、メトキシメチルエーテル、メチルチオメチルエーテル、ベンジルオキシメチルエーテル、ｔ−ブトキシメチルエーテル、２−メトキシエトキシメチルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル類、１−エトキシエチルエーテル、アリルエーテル、ベンジルエーテルのような置換メチルエーテル類、及び、置換エチルエーテル類、これらに限定されないが、ベンゾイルエステル、ギ酸エステル、酢酸エステル、トリクロロ酢酸エステル、及び、トリフルオロ酢酸エステルのようなエステル類が含まれる。
【００３８】
アミノ基は、置換アミド類、若しくは、非置換アミド類、スルホンアミド類、カルバミン酸エステルなど、並びに、シリルアミン類、アルキルアミン類、アルケニルアミン類、及び、アラルキルアミン類として保護されうる。アミノ基の保護基（Ｎ−保護基としても知られる）はホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ピバロイル基、ｔ−ブチルアセチル基、フェニルアセチル基、フタリル基、ｏ−ニトロフェノキシアセチル基、ａ−クロロブチリル基、ベンゾイル基、４−クロロベンゾイル基、４−ブロモベンゾイル基、４−ニトロベンゾイル基などのアシル基、ベンゼンスルホニル基、４−ニトロベンゼンスルホニル基、ｐ−トルエンスルホニル基などのようなスフホニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ｐ−クロロベンジルオキシカルボニル基、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル基、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基、２−ニトロベンジルオキシカルボニル基、ｐ−ブロモベンジルオキシカルボニル基、３，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル基、３，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル基、２，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル基、４−メトキシベンジルオキシカルボニル基、２−ニトロ４，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル基、３，４，５−トリメトキシベンジルオキシカルボニル基、１−（ｐ−ビフェニリル）−１−メチルエトキシカルボニル基、α、α−ジメチル−３，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル基、ベンズヒドリルオキシカルボニル基、ｔ−ブチルオキシカルボニル基、ジイソプロピルメトキシカルボニル基、イソプロピルオキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、メトキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、２，２，２，−トリクロロエトキシカルボニル基、フェノキシカルボニル基、４−ニトロフェノキシカルボニル基、フルオレニル−９−メトキシカルボニル基、シクロペンチルオキシカルボニル基、アダマンチルオキシカルボニル基、シクロヘキシルオキシカルボニル基、フェニルチオカルボニル基などのカルバミン酸エステル形成基、ベンジル基、トリフェニルメチル基（トリチル基）、ｐ−メトキシフェニルジフェニルメチル基、ベンジルオキシメチル基などのアルキル基、トリメチルシリル基などのシリル基を含む。塩基安定Ｎ−保護基は、塩基によって実質的に取り除かれない、並びに、塩基と実質的に反応しない、若しくは、塩基の存在下で起こる合成反応を実質的に妨げないアミノ基の保護基である。典型的な塩基安定Ｎ−保護基は、ホルミル基、アセチル基、ベンゾイル基、ピバロイル基、ｔ−ブチルアセチル基、フェニルスルホニル基、ベンジル基、ｔ−ブチルオキシカルボニル基（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル基（Ｃｂｚ）、トリチル基、及び、ｐ−メトキシフェニルジフェニルメチル基（Ｍｍｔ）を含む。本明細書において使用される適切なＮ−保護基は、トリフェニルメチル基を含み、１個以上の炭素数１から６のアルコキシ基で置換されたトリフェニルメチル基でもよい。ある実施形態において、トリフェニルメチル基は１個、２個、又は、３個のメトキシ基、例えば、Ｍｍｔ、４，４’−ジメトキシトリチル基、及び、４，４’，４’’−トリメトキシトリチル基で置換される。
【００３９】
アミン基について「保護されている」という用語は、保護基によって好ましくない反応から保護されるアミン類の形態を意味する。保護基は当業者に公知であり、Protective Groups in Organic Synthesis, Greene, T.W.; Wuts, P. G. M., John Wiley
& Sons, New York, NY, (3rd Edition, 1999)に記載された方法のような周知の方法を用いて付加され、又は、除去されうる。
【００４０】
本明細書において使用されるように、「塩基」という用語は、それと反応すると別の化合物を脱プロトン化する化合物を意味する。本開示にしたがう使用に適した塩基は、これらに限定されないが、例えば、第三級アミン類、並びに、塩基性アルカリ金属塩類、及び、塩基性アルカリ金属水素化物類を含む。ある実施形態において、第三級アミン類は、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、及び、ジイソプロピルエチルアミンを含む。ある実施形態において、塩基性アルカリ金属水素化物類、及び、塩基性アルカリ金属塩類は、例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、これらに限定されないが、ナトリウムｔ−ブトキシド、カリウムｔ−ブトキシド、ナトリウムプロポキシド、カリウムプロポキシド、ナトリウムｉ−プロポキシド、カリウムｉ−プロポキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシドなど、ナトリウムアミド、カリウムアミドなどを含む。
【００４１】
本明細書において使用されるように、「アセチルコリンエステラーゼ阻害剤」はアセチルコリンエステラーゼ酵素のアセチルコリンをその構成物である酢酸とコリンに加水分解する活性を阻害する任意の化合物（又は、その医薬的に許容される塩）である。
【００４２】
ＩＩ．化合物
本明細書で開示する組成物および方法に使用できる化合物は、ムスカリン受容体を刺激する。このような化合物には、環式のオキサジアゾールおよびチアジアゾールが含まれる。この環式のオキサジアゾールおよびチアジアゾールには、３位と５位で置換されたオキサジアゾールおよびチアジアゾールが含まれる。このような３，５−置換オキサジアゾールおよびチアジアゾールには、アザ環式化合物（ａｚａｃｙｃｌｅｓ）で置換されたオキサジアゾールおよびチアジアゾールが含まれる。
【００４３】
Ａ．ピリミジニル置換オキサジアゾールおよびチアジアゾール
本開示の実施形態は、式Ｉの化合物ならびにその薬剤的に許容可能な塩および立体異性体を提供する。
【化１】
2013516497.tif 000003
［式中、
Ｒ１は、−ＣＲ２Ｒ３Ｒ４、
【化２】
2013516497.tif 000004
からなる群より選ばれ；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、独立して、ＤまたはＦから選ばれ；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０は、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｆ、またはメチル基から選ばれる。
ただし、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０のうち１つ以下はメチル基である。］
【００４４】
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は次式である。
【化３】
2013516497.tif 000005
【００４５】
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は−ＣＲ２Ｒ３Ｒ４である。いくつかの実施形態では、Ｉ、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４はすべてＤ、またはすべてＦである。他のいくつかの実施形態では、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４はすべてＤである。式Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は次式である。
【化４】
2013516497.tif 000006
【００４６】
このような化合物において、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７はそれぞれ、ＤまたはＨであってよく、例えば、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７はそれぞれ、Ｄ（３−（エチル−ｄ５）−５−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール）である、Ｒ２はＨで、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７はそれぞれＤ（３−（エチル−ｄ４）−５−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール）である、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、およびＲ６はそれぞれＤで、Ｒ７はＨ（３−（エチル−ｄ４）−５−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール）である、Ｒ２とＲ３はそれぞれＨで、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７はそれぞれＤ（３−（エチル−ｄ３）−５−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール）である、Ｒ２とＲ６はそれぞれＨで、Ｒ３、Ｒ５、およびＲ７はＤ（３−（エチル−ｄ３）−５−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール）である、Ｒ５とＲ６はそれぞれＨで、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ７はＤ（３−（エチル−ｄ３）−５−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール）である、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７はそれぞれＨで、Ｒ２とＲ３はそれぞれＤ（３−（エチル−ｄ２）−５−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール）である、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５はそれぞれＨで、Ｒ６とＲ７はそれぞれＤ（３−（エチル−ｄ２）−５−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール）である、Ｒ２、Ｒ５、およびＲ６はそれぞれＨで、Ｒ３とＲ７はそれぞれＤ（３−（エチル−ｄ２）−５−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール）である、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、およびＲ６はそれぞれＨで、Ｒ７はＤ（３−（エチル−ｄ１）−５−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール）である、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７はそれぞれＨで、Ｒ３はＤ（３−（エチル−ｄ１）−５−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール）である、等の場合がある。
【００４７】
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２とＲ３は、両方ともＤまたは両方ともＦである。他のいくつかの実施形態では、Ｒ２とＲ３は両方ともＤである。
【００４８】
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７はそれぞれＤまたはＦである。他のいくつかの実施形態では、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７はそれぞれＤである。いくつかの実施形態では、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７はそれぞれＤである。
【００４９】
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は次式である。
【化５】
2013516497.tif 000007
【００５０】
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０のいずれか１つはメチル基である。他のいくつかの実施形態では、Ｒ９はメチル基であり、Ｒ８とＲ１０は両方ともＨである。Ｒ９とＲ１０のいずれか一方がメチル基の場合、シス、トランス両方の幾何学的配置が可能であると理解される。
【００５１】
上記化合物のすべてにおいて、酸素原子を硫黄と置き換えてチオジアゾールを形成してよい。

【００５２】
Ｂ．ピリミジニル置換オキサジアゾールおよびチアジアゾールの代表的生成方法）
本明細書に記述する実施形態は、ムスカリン受容体を刺激するのに有用な、ゆえに認知と記憶に影響する状態（アルツハイマー病等）を治療するのに有用な、オキサジアゾール化合物の合成方法も提供する。
【００５３】
本開示の一態様によれば、実施形態には、式Ｉの化合物ならびにその薬剤的に許容可能な塩および立体異性体を合成する方法が含まれる。
【化６】
2013516497.tif 000008
［式中、
Ｒ１は、−ＣＲ２Ｒ３Ｒ４、
【化７】
2013516497.tif 000009
からなる群より選ばれ；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、独立して、Ｈ、Ｄ、またはＦから選ばれ；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０は、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｆ、またはメチル基から選ばれる。ただし、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０のうち１つ以下はメチル基である。］
【００５４】
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は次式である。
【化８】
2013516497.tif 000010
このような化合物において、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７はそれぞれ、ＤまたはＨであってよく、例えば、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７はそれぞれ、Ｄ（３−（エチル−ｄ５）−５−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール）である、Ｒ２はＨで、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７はそれぞれＤ（３−（エチル−ｄ４）−５−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール）である、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、およびＲ６はそれぞれＤで、Ｒ７はＨ（３−（エチル−ｄ４）−５−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール）である、Ｒ２とＲ３はそれぞれＨで、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７はそれぞれＤ（３−（エチル−ｄ３）−５−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール）である、Ｒ２とＲ６はそれぞれＨで、Ｒ３、Ｒ５、およびＲ７はＤ（３−（エチル−ｄ３）−５−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール）である、Ｒ５とＲ６はそれぞれＨで、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ７はＤ（３−（エチル−ｄ３）−５−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール）である、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７はそれぞれＨで、Ｒ２とＲ３はそれぞれＤ（３−（エチル−ｄ２）−５−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール）である、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５はそれぞれＨで、Ｒ６とＲ７はそれぞれＤ（３−（エチル−ｄ２）−５−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール）である、Ｒ２、Ｒ５、およびＲ６はそれぞれＨで、Ｒ３とＲ７はそれぞれＤ（３−（エチル−ｄ２）−５−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール）である、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、およびＲ６はそれぞれＨで、Ｒ７はＤ（３−（エチル−ｄ１）−５−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール）である、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７はそれぞれＨで、Ｒ３はＤ（３−（エチル−ｄ１）−５−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール）である、等の場合がある。
【００５５】
実施形態の一態様では、式Ｉの化合物、例えば３−エチル−５−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾールを合成する方法を提供する。一実施形態では、この方法は、式ＩＩの化合物またはその塩をギ酸エステル等価体（ｆｏｒｍａｔｅ  ｅｓｔｅｒ  ｅｑｕｉｖａｌｅｎｔ）で処理して、式Ｉの化合物またはその塩を提供することを含む。
【化９】
2013516497.tif 000011
【００５６】
ギ酸エステル等価体は、当該技術分野においてよく知られており、その場でギ酸エステルまたはギ酸を提供するか、あるいは反応してギ酸エステルと同一の生成物を与える化合物である。よって、ギ酸エステル等価体の例には、オルトギ酸トリエチル、オルトギ酸トリメチル等のオルトギ酸トリアルキルや、酢酸ジエトキシメチル、ハロメチルアルキルエーテル、ハロメチルアリルエーテル、またはこれらの混合物が含まれる。一実施形態では、ギ酸エステル等価体は、オルトギ酸トリエチル、オルトギ酸トリメチル、または酢酸ジエトキシメチルから選ばれる。例示的な一実施形態では、ギ酸エステル等価体はオルトギ酸トリエチルである。
【００５７】
式ＩＩの化合物とギ酸エステル等価体の反応には、種々の好適な溶媒が使用できる。例えば、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類が含まれるが、これらに限定されない。例示的実施形態では、溶媒としてエタノールを使用する。いくつかの実施形態では、室温で、式Ｉの化合物のエタノール溶液にギ酸エステル等価体を加えてよい。他のいくつかの実施形態では、混合物を加熱して環流させ、反応が実質的に完了するまでの適切な時間、環流させてよい。「実質的に」とは、全部、またはほぼ全部を意味する。
【００５８】
いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物は、式ＩＩＩの化合物から調製できる。よって、一実施形態では、当該方法は、塩基に安定なＮ−保護基（ｂａｓｅ−ｓｔａｂｌｅ  Ｎ−ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  ｇｒｏｕｐ）を式ＩＩＩの化合物から除去することにより式ＩＩの化合物を調製することを含む。
【化１０】
2013516497.tif 000012
［式中、各ＰＧは独立して、塩基に安定なＮ−保護基であり、Ｒ１は本明細書に定義の通りである。］
【００５９】
当業者であれば、塩基に安定な種々のＮ−保護基が使用できることを理解するであろう。いくつかの実施形態では、塩基に安定なＮ−保護基は、ｔ−ブチルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、またはクロロベンジルオキシカルボニルから選ばれる。例示的実施形態では、塩基に安定なＮ−保護基はｔ−ブチルオキシカルボニルである。
【００６０】
塩基に安定なＮ−保護基ＰＧは、当該技術分野において公知となっている手法で除去してよい。いくつかの実施形態では、ＰＧがｔ−ブチルオキシカルボニルの場合、ｔ−ブチルオキシカルボニル基を実質的にすべて除去するのに十分な量の酸に式ＩＩＩの化合物を露出することにより、ＰＧを除去できる。いくつかの実施形態では、脱保護に使用する酸は、トリフルオロ酢酸、塩酸、メタンスルホン酸から選択してよい。ある例示的実施形態では、塩基に安定なＮ−保護基を式ＩＩＩの化合物から除去するために使用する酸は、塩酸である。式ＩＩＩの化合物を脱保護した後に得た酸性塩を、次のステップで酸性塩として使用してよい。Ｂｏｃ保護基の除去に使用した酸を、任意で、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミンなどの第三級アミンで中和して、式ＩＩＩの化合物の遊離塩基形態（ｆｒｅｅ  ｂａｓｅ  ｆｏｒｍ）を次のステップで使用してもよい。
【００６１】
式ＩＩＩの化合物は、式ＩＶの化合物から調製することができる。よって、一実施形態では、当該方法は、塩基の存在下で、式ＩＶの化合物をアミドオキシムＶＩＩＩで処理して、式ＩＩＩの化合物（上記参照）を得ることを含む。
【化１１】
2013516497.tif 000013
【化１２】
2013516497.tif 000014
［式中、Ｒはメチル基またはエチル基であり、各ＰＧは独立して、本明細書に記述する塩基に安定なＮ−保護基であり、（式ＩＩＩの）Ｒ１も本明細書に定義の通りである。］
【００６２】
上記の化合物ＩＶとアミドオキシムＶＩＩＩの反応には、種々の溶媒および塩基を使用してよい。いくつかの実施形態では、溶媒はメタノール、テトラヒドロフラン、トルエン、アセトニトリル、またはジメチルホルムアミドである。いくつかの実施形態では、塩基はＮａＨ、ＫＨ、ナトリウムメトキシド、またはカリウムｔ−ブトキシドである。ある例示実施形態では、塩基はＮａＨである。このような実施形態のいくつかでは、塩基はＴＨＦ等の溶媒中のＮａＨである。あるいは、溶媒をトルエンとし、塩基を炭酸カリウムとすることもできる。
【００６３】
式ＩＶの化合物との反応に使用するアミドオキシムは、市販品として入手できるが（例えばプロピオンアミドキシム、Ａｌｐｈａ  Ａｅｓａｒ、カタログ番号Ｈ５０８８９）、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ２００６，１０，３６の手順に従って、適切なニトリルをヒドロキシルアミルの水溶液もしくはメタノール等のアルコール溶液またはこれらの混合物で処理することにより調製してもよい。
【化１３】
2013516497.tif 000015
【００６４】
式ＩＶの化合物は、式Ｖの化合物から調製することができる。よって一実施形態では、当該方法は、式Ｖの化合物またはその塩を、塩基に安定なＮ−保護基を式Ｖの各アミノ基に結合する試薬で処理することにより、式ＩＶの化合物を調製することを含む。
【化１４】
2013516497.tif 000016
［式Ｖ中、Ｒはメチル基またはエチル基である。］
【００６５】
塩基に安定なＮ−保護基を式Ｖの各アミノ基に結合するには、種々の試薬を使用してよい（例えば、上記ＷｕｔｓおよびＢｏｄａｎｓｚｋｙ，Ｍ．，Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ，Ａ．，Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８４を参照）。いくつかの実施形態では、Ｎ−保護基を結合する試薬は、二炭酸ジ−ｔ−ブチル、ｔ−ブチルオキシクロロホルマート、ベンジルオキシクロロホルマート、またはクロロベンジルオキシクロロホルマートから選ばれる。ある例示的実施形態では、Ｎ−保護基を結合するための試薬は、ｔ−ブチルオキシクロロホルマートである。いくつかの実施形態では、塩基の存在下で化合物ＩＶを調製してよい。通常、使用する塩基の量は、存在する反応物の酸付加塩を中和するのに十分な量であり、かつ／または、反応中に形成される酸を中和するのに十分な量（すなわち塩基の中和量）である。保護反応を起こすのに必要な塩基の量の選択は、当業者において行う。いくつかの実施形態では、塩基は、アルカリ金属炭酸塩もしくは重炭酸塩、または第三級アミンである。ある例示的実施形態では、塩基は、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、または炭酸セシウムである。Ｎ−保護基に使用する溶媒としては、例えばエタノール等のアルコール溶媒や、水とジオキサンの混合物など、種々の溶媒を使用してよい。
【００６６】
いくつかの実施形態では、式Ｖの化合物は、式ＶＩの化合物から調製できる。よって、一実施形態では、当該方法は、式ＶＩの化合物からＲ１基を除去することにより、式Ｖの化合物を調製することを含む。
【化１５】
2013516497.tif 000017
［式Ｖ中、Ｒはメチル基またはエチル基であり、各Ｒ１は独立して、置換または非置換ベンジル基である。］
【００６７】
Ｒ１は、当該技術分野で公知となっている標準の方法で簡単に除去できる。標準の方法とは、例えば、好適な金属触媒の存在下での水素化や、臭化マグネシウム−硫化ジメチル、硝酸セリウムアンモニウム（ＣＡＮ）、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ１，４−ベンゾキノン（ＤＤＱ）の使用などである。ある例示的実施形態では、炭素担持パラジウムを触媒として使用して、式ＶＩの化合物を水素化する。この反応は、酢酸等の酸の存在下で、メタノール等のアルコール溶媒を用いて行ってよい。式Ｖの遊離アミノ酸を遊離アミノ酸として回収してもよく、あるいは、式ＩＶの化合物に変換する前にＨＣｌ塩等の塩に変換してもよい。
【００６８】
式ＶＩの化合物は、式ＶＩＩの化合物から調製することができる。よって一実施形態では、当該方法は、式ＶＩＩの化合物塩を、塩基の存在下で置換または非置換ベンジルアミンで処理することにより、式ＩＶの化合物を調製することを含む。
【化１６】
2013516497.tif 000018
［式ＶＩＩ中、Ｒはメチル基またはエチル基であり、各ＬＧは独立して脱離基である。］ＬＧは、ベンジルアミンで置換可能な、当該技術分野で公知となっている任意の好適な脱離基とすることができる。いくつかの実施形態では、各ＬＧは、ハロゲン（例えばＣｌ、Ｂｒ、Ｉ）またはスルホニルエステル（メシラート、トシラート、ベンゼンスルホナート、またはトリフラート）である。ある例示的実施形態では、各ＬＧはブロモ基である。式ＶＩＩの化合物は、アルドリッチケミカルカンパニー（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ）、アクロスオーガニックス（Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ）等の商業供給元から入手するか、当該技術分野で公知の方法を使用して調製できる。
【００６９】
種々の置換または非置換ベンジルアミンを使用して、式ＶＩＩの化合物を処理できる。いくつかの実施形態では、ベンジルアミンの置換基は、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルもしくはアルコシキ（メトキシ等）、またはジアルコキシから選ばれてよい。塩基を使用して、反応時に形成される酸を中和してよい。いくつかの実施形態では、使用する塩基は有機塩基である。いくつかの実施形態では、使用する塩基は、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−エチルモルホリン、トリエチルアミン、２，６−ルチジン、Ｎ−エチルピペリジン、イミダゾール、および５，６ジメチルベンゾイミダゾールから選ばれる。ある例示的実施形態では、塩基はジイソプロピルエチルアミンである。種々の溶媒（例えばクロロホルム等の塩素系溶媒が含まれるが、これに限定されない）を、式ＶＩＩの化合物から式ＶＩの化合物への変換に使用してよい。式ＶＩの化合物を回収して、そのまま使用してもよく、あるいは、式Ｖの化合物に変換する前に、ＨＣｌ塩等の塩に変換してもよい。
【００７０】
上記の方法はいくつかの中間化合物および反応スキームを使用するが、これらも本開示の実施形態である。したがって、例えば、式ＩＸの化合物またはその塩も実施形態に含まれる。
【化１７】
2013516497.tif 000019
［式中、各Ｒ１２は独立して、−Ｈ、またはＮ−保護基である。］
Ｎ−保護基は、上記のような保護基であってよい。反応スキームの実施形態には、式ＩＸの生成の前に１つ以上のステップを含むスキーム、および／または、式ＩＸの生成の後に１つ以上のステップを含むスキームも含まれる。上記の式ＩＩ〜ＶＩＩＩの化合物ならびに下記反応スキームの化合物にも、同じ実施形態が適宜変更を加えて適用される。
【００７１】
例示的かつ非制限的な一実施形態では、式Ｉ（１）の化合物を下記スキーム１に示すように調製することができる。よって、ジブロモ化合物７から出発して３−エチル−５−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾールを調製できる。ＤＩＥＡ等の塩基の存在下で過剰ベンジルアミンを用いて化合物７を処理すると、化合物６が得られる。反応には任意の好適な溶媒、例えばクロロホルムやジクロロメタン、またはアルコール、エーテル、トルエン等の非ハロゲン化溶媒を使用でき、任意で例えば０〜５℃に冷却してもよい。上記で示した通り、この変位（ｄｉｓｐｌａｃｅｍｅｎｔ）は、類似条件下で、他の置換ベンジル基で行ってもよい。
（スキーム１）
【化１８】
2013516497.tif 000020
次に、化合物６のＮ−保護基を変更する。第一に、化合物６ｘのベンジル基を標準の方法で除去する。標準の方法とは、例えば、Ｐｄ、Ｐｄ（ＯＨ）２、Ｐｔ等の遷移金属触媒の存在下での水素化である。水素化用の好適な溶媒には、アルコール、アルコール混合物、および酢酸等の酸が含まれる。水素化は水素雰囲気下で行い、また任意で減圧下で行い、化合物５ｘを得る。化合物５ｘの遊離アミノ基をＢｏｃ基で保護して化合物４ｘを得てよいが、上記で挙げた他の好適なＮ−保護基を使用してもよい。このＮ−保護反応には、標準条件（二炭酸ジ−ｔｅｒｔブチル、ＮａＨＣＯ３、エタノール）を使用してよい。
【００７２】
Ｎ−保護化合物４ｘを、ＮａＨ等の強塩基の例えばＴＨＦ溶液の存在下で、プロピオンアミドキシム８ｘを用いて処理して、オキサジアゾール３ｘを得ることができる。（プロピオンアミドキシム８ｘは、好適な溶媒中のヒドロキシルアミンでプロピオニトリルを処理することにより合成できる。）化合物３ｘは、当該技術分野において公知の標準の方法を使用して脱保護できる。標準の方法とは、例えば、ＨＣｌ、ＴＦＡ等の酸への露出である。遊離アミノ化合物２ｘまたはその塩は、オルトギ酸トリエチル等のギ酸エステル等価体で処理してよく、これにより、最終生成物である、式Ｉのオキサジアゾール化合物が得られる。終わりの反応の好適な溶媒には、メタノール、エタノール等のアルコールが含まれ、また、任意で加熱環流してもよい。次いで、化合物１を遊離塩基として回収できる。
【００７３】
当業者であれば、他の合成経路も使用できることを認識するであろう。例えば、下記スキーム２に示すにように、式Ｉの化合物は、Ｒ１基を有するニトリルＡ１から出発して調製することもできる。こうしたニトリルは市販されているが、対応するアルコールから公知の方法で調製してもよい（例えば、トシル化の後、トシル基をシアノ基で置換する）。このニトリルは、標準条件下でＮ−ヒドロキシアミジンＡ２に変換できる。例えば、Ｎ−ヒドロキシルアミンおよびナトリウムメトキシドのメタノール溶液で処理する。終わりの反応は、冷却（例えば氷浴）および／または加熱（例えば約５０℃に加熱）を伴って実施してよい。
（スキーム２）
【化１９】
2013516497.tif 000021
化合物Ａ２を塩基性条件下（例えばＮａＨまたはＫＨ）でＮ−保護テトラヒドロピリミジンＡ３で環化すると、Ｎ−保護テトラヒドロピリミジニル−オキサジアゾールＡ４が得られる。化合物Ａ３のエチルエーテルを使用してもよい。終わりの反応は、例えばＴＨＦ等の任意の好適な溶媒中で実施してよい。テトラヒドロピリミジンを不安定化せずにオキサジアゾール環形成に耐えることのできる、任意のＮ−保護基を使用してよい。こうした保護基の例としては、トリチル、Ｍｍｔ、４，４’−ジメトキシトリチル、４，４’，４”−トリメトキシトリチル等の置換および非置換トリフェニルメチル基が含まれるが、これらに限定されない。最後に、化合物Ａ４をＮ−脱保護して、最終生成物である式Ｉの化合物が得られる。当業者であれば、脱保護条件は保護基の性質に依存することを理解し、適切な脱保護条件を容易に選択するであろう。例えば、Ｍｍｔ基は酸性条件下（例えば２Ｍ  ＨＣｌ）で除去できる。
【００７４】
重水素もしくはフッ素を含有するＲ１基、および／またはオレフィンもしくはシクロプロピルであるＲ１基は、上記の合成経路を使って導入することができる。例えば、ニトリルＡ１は、購入するか、重水素またはフッ素を取り込んで合成できる。あるいは、側鎖中のヒドロキシル基を用いて化合物Ａ２を生成できる。このヒドロキシル基は、標準の方法（例えばＤＡＳＴ試薬）を使用してフッ素に置換できる。
【００７５】
Ｎ−保護された中間体Ａ３は、スキーム３に記載の手順に従ってスキーム２から生成できる。
（スキーム３）
【化２０】
2013516497.tif 000022
３−ブロモピリミジン（化合物Ａ５）を、ｎ−ブチルリチウムと二酸化炭素のテトラヒドロフラン溶液で処理することによりカルボキシル化すると、酸Ａ６が得られる。この最後の化合物を、溶媒（水等）中の任意の好適な触媒（Ｐｄ／Ｃ等）を使用して水素化すると、テトラヒドロピリミジンＡ７が得られる。ＨＣｌのメタノール溶液等の標準条件を使用して、Ａ７からメチルエステルを形成すると、化合物Ａ８が得られる。あるいは、ＨＣｌ中のエタノールを用いてエチルエステルを生成することもできる。任意の好適なＮ−保護基を導入すると、中間体Ａ３が得られる。代表的なＮ−保護基には、トリチル、Ｍｍｔ、４，４’−ジメトキシトリチル、および４，４’，４”−トリメトキシトリチルが含まれる（好適な保護条件としては、周囲温度で２〜２４時間、対応する塩化物および、ジクロロメタン等の溶媒中の塩基（ＤＢＵ等）を使用することが含まれる）。
【００７６】
チジアゾールが所望される場合は、上記合成物の酸素を硫黄に置き換えてよい。
【００７７】
Ｃ．アザ環式およびアザ二環式置換オキサジアゾールおよびチアジアゾール
本開示の組成物および方法で使われるさらに別の化合物には、以下の構造を有する式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、Ｘ、ＸＡ、またはＸＢの化合物が含まれる。
【化２１】
2013516497.tif 000023
［式中、
ＸはＯまたはＳであり；
Ｒ１は、ＮＨ２またはメチルであり、任意で１〜３個の重水素原子で置換されてもよく；あるいは、ＸがＳのとき、Ｒ１はＨまたはＤになることもでき；
Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、置換または非置換Ｃ１−４アルキル基、ＯＨ、またはＯＲであり、ここでＲは置換または非置換Ｃ１−４アルキル基であり；
Ｒ３はＨであり、あるいは、ＸがＳのとき、Ｒ３はメチルになることもでき、任意で、重水素とフッ素からなる群より選ばれる１〜３個の置換基で置換されてもよく；
Ｒ４は、出現するごとにＦであり；
ｎは、０、１、または２であり；
ｍは、１または２であり；
ｐは、０、１、または２である。］
【００７８】
いくつかの実施形態では、ＸはＯとなることができ、化合物は、１，２，４−オキサジアゾール等のオキサジアゾールである。他のいくつかの実施形態では、ＸはＳであり、化合物は、１，２，４−チアジアゾール等のチアジアゾールである。
【００７９】
いくつかの実施形態では、Ｒ２はＨである。他のいくつかの実施形態では、Ｒ２はＦである。他のいくつかの実施形態では、Ｒ２はＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、置換または非置換Ｃ１−４アルキル基である。例えば、このＣ１−４アルキル基は、任意で、１つ以上のハロゲン（ＦまたはＣｌを含むがこれらに限定されない）で置換されてもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、任意で１〜３個のフルオロ基で置換されたＣ１−４アルキル基である。よって、いくつかの実施形態では、Ｒ２は、メチル、フルオロメチル、トリフルオロメチル、エチル、２−フルオロエチイル、２，２，２−トリフルオロエチル、プロピル、３−フルオロプロピル、３，３，３−トリフルオロプロピル、４−フルオロブチル、または４−トリフルオロブチルである。さらに他のいくつかの実施形態では、Ｒ２はＯＲである（このＲは上記定義の通りである）。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意で１つ以上のハロゲン（ＦまたはＣｌを含むがこれらに限定されない）で置換されたＣ１−４アルキル基である。いくつかの実施形態では、Ｒは、任意で１〜３個のフルオロ基で置換されたＣ１−４アルキル基である。よって、いくつかの実施形態では、ＯＲは、メトキシ、フルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、２−フルオロエチオキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、プロポキシ、３−フルオロプロポキシ、３，３，３−トリフルオロプロポキシ、４−フルオロブトキシ、または４−トリフルオロブトキシである。本明細書で開示する化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３はＨである。いくつかの実施形態では、ｎは０または１である。さらに他のいくつかの実施形態では、ｐは１または２である。いくつかの実施形態では、ｐは２であり、各Ｆは同一の炭素上にある。
【００８０】
いくつかの実施形態では、
ＸはＯまたはＳであり；
Ｒ１は、ＮＨ２またはメチルであり、任意で１〜３個の重水素原子で置換されてもよく；あるいは、ＸがＳのとき、Ｒ１はＨまたはＤになることもでき；
Ｒ２はＨ、Ｆ、またはＯＨであり；
Ｒ３はＨであり、あるいは、ＸがＳのとき、Ｒ３はメチルになることができ、任意で、重水素とフッ素からなる群より選ばれる１〜３個の置換基で置換されてもよく；
・・・は、０または１であり；
・・・は０である。
【００８１】
いくつかの実施形態では、ｎは０であり、環式アミンは式ＩＩ、ＩＩＡ、またはＩＩＢのピロリジンである。
【化２２】
2013516497.tif 000024
このような実施形態では、式ＩＩ、ＩＩＡ、およびＩＩＢのピロリジンは任意で、４位が置換または非置換Ｃ１−６アルキル（メチル等）で置換されてもよい。例えば、このＣ１−６アルキル基は、任意で、１つ以上のハロゲン（ＦまたはＣｌを含むがこれらに限定されない）で置換されてもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、任意で１〜３個のフルオロ基で置換されたＣ１−６アルキル基である。よって、いくつかの実施形態では、Ｒ２は、メチル、フルオロメチル、トリフルオロメチル、エチル、２−フルオロエチイル（ｆｌｕｏｒｏｅｔｈｙｙｌ）、２，２，２−トリフルオロエチル、プロピル、３−フルオロプロピル、３，３，３−トリフルオロプロピル、４−フルオロブチル、または４−トリフルオロブチルである。
【００８２】
いくつかの実施形態では、ｎは１であり、環式アミンは式ＩＩＩ、ＩＩＩＡ、またはＩＩＩＢのピペリジンである。
【化２３】
2013516497.tif 000025
いくつかの実施形態では、ｎは２であり、環式アミンは式ＩＶ、ＩＶＡ、またはＩＶＢのアゼパンである。
【化２４】
2013516497.tif 000026
式ＩＩ、ＩＩＩ、およびＩＶの化合物の各変数（例えばＸ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびｐ）は、式Ｉの化合物の上記の任意の値を有することができると理解される。
【００８３】
上記化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１はＣＨ３であり、例えば３−（メチル）−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール、（Ｒ）−３−（メチル）−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール、（Ｓ）−３−（メチル）−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール、５−（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−イル）−３−（メチル）−１，２，４−オキサジアゾール、５−（（１Ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−イル）−３−（メチル）−１，２，４−オキサジアゾール、５−（（１Ｒ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−イル）−３−（メチル）−１，２，４−オキサジアゾール、５−（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘプタン−１−イル）−３−（メチル）−１，２，４−オキサジアゾール、５−（（１Ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘプタン−１−イル）−３−（メチル）−１，２，４−オキサジアゾール、および５−（（１Ｒ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘプタン−１−イル）−３−（メチル）−１，２，４−オキサジアゾール、３−メチル−５−（４−メチルピロリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール、３−メチル−５−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−メチルピロリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール、３−メチル−５−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチルピロリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール、３−メチル−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール、（Ｓ）−３−メチル−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール、（Ｒ）−３−メチル−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール、５−（３−フルオロピペリジン−３−イル）−３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール、（Ｒ）−５−（３−フルオロピペリジン−３−イル）−３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール、（Ｓ）−５−（３−フルオロピペリジン−３−イル）−３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール、３−メチル−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−チアジアゾール、（Ｓ）−３−メチル−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−チアジアゾール、（Ｒ）−３−メチル−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−チアジアゾール、３−メチル−５−（ピロリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール、（Ｓ）−３−メチル−５−（ピロリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール、および（Ｒ）−３−メチル−５−（ピロリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾールである。上記化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１はＣＤ３であり、例えば３−（メチル−ｄ３）−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール、（Ｒ）−３−（メチル−ｄ３）−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール、（Ｓ）−３−（メチル−ｄ３）−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール、５−（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−イル）−３−（メチル−ｄ３）−１，２，４−オキサジアゾール、５−（（１Ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−イル）−３−（メチル−ｄ３）−１，２，４−オキサジアゾール、５−（（１Ｒ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−イル）−３−（メチル−ｄ３）−１，２，４−オキサジアゾール、５−（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘプタン−１−イル）−３−（メチル−ｄ３）−１，２，４−オキサジアゾール、５−（（１Ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘプタン−１−イル）−３−（メチル−ｄ３）−１，２，４−オキサジアゾール、および５−（（１Ｒ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘプタン−１−イル）−３−（メチル−ｄ３）−１，２，４−オキサジアゾール、３−（メチル−ｄ３）−５−（４−メチルピロリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール、３−（メチル−ｄ３）−５−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−メチルピロリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール、３−（メチル−ｄ３）−５−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチルピロリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール、３−（メチル−ｄ３）−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール、（Ｓ）−３−（メチル−ｄ３）−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール、（Ｒ）−３−（メチル−ｄ３）−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール、５−（３−フルオロピペリジン−３−イル）−３−（メチル−ｄ３）−１，２，４−オキサジアゾール、（Ｒ）−５−（３−フルオロピペリジン−３−イル）−３−（メチル−ｄ３）−１，２，４−オキサジアゾール、（Ｓ）−５−（３−フルオロピペリジン−３−イル）−３−（メチル−ｄ３）−１，２，４−オキサジアゾール、３−（メチル−ｄ３）−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−チアジアゾール、（Ｓ）−３−（メチル−ｄ３）−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−チアジアゾール、（Ｒ）−（メチル−ｄ３）−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−チアジアゾール、（メチル−ｄ３）−５−（ピロリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール、（Ｓ）−３−（メチル−ｄ３）−５−（ピロリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール、および（Ｒ）−３−（メチル−ｄ３）−５−（ピロリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾールである。
【００８４】
上記化合物の他のいくつかの実施形態では、Ｒ１はＣＨＤ２であり、例えば３−（メチル−ｄ２）−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール、（Ｒ）−３−（メチル−ｄ２）−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール、（Ｓ）−３−（メチル−ｄ２）−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール、５−（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−イル）−３−（メチル−ｄ２）−１，２，４−オキサジアゾール、５−（（１Ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−イル）−３−（メチル−ｄ２）−１，２，４−オキサジアゾール、５−（（１Ｒ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−イル）−３−（メチル−ｄ２）−１，２，４−オキサジアゾール、５−（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘプタン−１−イル）−３−（メチル−ｄ２）−１，２，４−オキサジアゾール、５−（（１Ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘプタン−１−イル）−３−（メチル−ｄ２）−１，２，４−オキサジアゾール、および５−（（１Ｒ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘプタン−１−イル）−３−（メチル−ｄ２）−１，２，４−オキサジアゾール、３−（メチル−ｄ２）−５−（４−メチルピロリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール、３−（メチル−ｄ２）−５−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−メチルピロリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール、３−（メチル−ｄ２）−５−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチルピロリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール、３−（メチル−ｄ２）−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール、（Ｓ）−３−（メチル−ｄ２）−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール、（Ｒ）−３−（メチル−ｄ２）−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール、５−（３−フルオロピペリジン−３−イル）−３−（メチル−ｄ２）−１，２，４−オキサジアゾール、（Ｒ）−５−（３−フルオロピペリジン−３−イル）−３−（メチル−ｄ２）−１，２，４−オキサジアゾール、（Ｓ）−５−（３−フルオロピペリジン−３−イル）−３−（メチル−ｄ２）−１，２，４−オキサジアゾール、３−（メチル−ｄ２）−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−チアジアゾール、（Ｓ）−３−（メチル−ｄ２）−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−チアジアゾール、（Ｒ）−（メチル−ｄ２）−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−チアジアゾール、（メチル−ｄ２）−５−（ピロリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール、（Ｓ）−３−（メチル−ｄ２）−５−（ピロリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール、および（Ｒ）−３−（メチル−ｄ２）−５−（ピロリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾールである。上記化合物のさらに別のいくつかの実施形態では、Ｒ１はＣＨ２Ｄであり、例えば３−（メチル−ｄ１）−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール、（Ｒ）−３−（メチル−ｄ１）−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール、（Ｓ）−３−（メチル−ｄ１）−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール、５−（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−イル）−３−（メチル−ｄ１）−１，２，４−オキサジアゾール、５−（（１Ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−イル）−３−（メチル−ｄ１）−１，２，４−オキサジアゾール、５−（（１Ｒ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−イル）−３−（メチル−ｄ１）−１，２，４−オキサジアゾール、５−（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘプタン−１−イル）−３−（メチル−ｄ１）−１，２，４−オキサジアゾール、５−（（１Ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘプタン−１−イル）−３−（メチル−ｄ１）−１，２，４−オキサジアゾール、および５−（（１Ｒ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘプタン−１−イル）−３−（メチル−ｄ１）−１，２，４−オキサジアゾール、３−（メチル−ｄ１）−５−（４−メチルピロリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール、３−（メチル−ｄ１）−５−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−メチルピロリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール、３−（メチル−ｄ１）−５−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチルピロリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール、３−（メチル−ｄ１）−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール、（Ｓ）−３−（メチル−ｄ１）−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール、（Ｒ）−３−（メチル−ｄ１）−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール、５−（３−フルオロピペリジン−３−イル）−３−（メチル−ｄ１）−１，２，４−オキサジアゾール、（Ｒ）−５−（３−フルオロピペリジン−３−イル）−３−（メチル−ｄ１）−１，２，４−オキサジアゾール、（Ｓ）−５−（３−フルオロピペリジン−３−イル）−３−（メチル−ｄ１）−１，２，４−オキサジアゾール、３−（メチル−ｄ１）−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−チアジアゾール、（Ｓ）−３−（メチル−ｄ１）−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−チアジアゾール、（Ｒ）−（メチル−ｄ１）−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−チアジアゾール、（メチル−ｄ１）−５−（ピロリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール、（Ｓ）−３−（メチル−ｄ１）−５−（ピロリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール、および（Ｒ）−３−（メチル−ｄ１）−５−（ピロリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾールである。
【００８５】
いくつかの実施形態では、本明細書で開示する化合物は、エナンチオマーの混合物である。例えば、式ＩＡとＩＢ（またはＩＩＡとＩＩＢ、ＩＩＩＡとＩＩＩＢ、ＩＶＡとＩＶＢ、その他、本明細書で開示する任意の一対のエナンチオマー化合物）の化合物のラセミ混合物である。他のいくつかの実施形態では、これらの化合物は、少なくとも９０ｍｏｌ％の単一エナンチオマーを含む。例えば、少なくとも９０ｍｏｌ％の式ＩＡの化合物、または少なくとも９０ｍｏｌ％の式ＩＢの化合物を含む。同様に、いくつかの実施形態では、式ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＩＩＩＡ、ＩＩＩＢ、ＩＶＡ、またはＩＶＢのいずれか１つの化合物の、少なくとも９０ｍｏｌ％の化合物を含む化合物を提供する。さらに別のいくつかの実施形態では、式ＩＡ、ＩＢ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＩＩＩＡ、ＩＩＩＢ、ＩＶＡ、またはＩＶＢのいずれか１つの化合物の、少なくとも９１ｍｏｌ％、少なくとも９２ｍｏｌ％、少なくとも９３ｍｏｌ％、少なくとも９４ｍｏｌ％、少なくとも９５ｍｏｌ％、少なくとも９６ｍｏｌ％、少なくとも９７ｍｏｌ％、少なくとも９８ｍｏｌ％、少なくとも９９ｍｏｌ％の化合物を含む化合物を提供する。
【００８６】
Ｄ．アザ環式およびアザ二環式置換オキサジアゾールおよびチアジアゾールの製造方法
本明細書に記述する置換１，２，４−オキサジアゾールおよび１，２，４−チアジアゾールは、当該技術分野において公知の方法で合成できる。下記の方法は例として示すものであり、下記の方法には限定されない。当業者であれば、多くの類似方法で本明細書に記載の化合物を生成できることを理解するであろう。
【００８７】
スキーム４に示す通り、式Ｉの化合物（ＸはＯであり、他の変数は本明細書に定義の通りである化合物）は、化合物Ａ９の、ピロリジン、ピペリジン、またはアゼパンの３−カルボン酸または３−アルキル−カルボン酸（Ｒ’はＨまたはＣ１−４アルキル）から調製できる。例えばピペリジニル化合物は、市販のニペコチン酸エチルから簡便に調製される。一ステップにおいて、環式アミンの窒素を、好適なＮ−保護基（ＰＧ）、例えば酸に感受性のあるＮ−保護基で保護する。このような保護基は当該技術分野においてよく知られており、例えばｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、メトキシカルボニル等がある。あるいは、環式アミノ酸を所望のエステルに誘導体化してからＮ−保護するか、この逆を行ってもよい。あくまで例として挙げると、好適な溶媒（例えばＴＨＦ）中のＮ−Ｂｏｃ−３−ピロリジン−３−カルボン酸を、第三級アミン、クロロギ酸アルキル（例えばクロロギ酸エチル）、および触媒（例えばＤＭＡＰ）で処理して、エチルエステルを得ることができる。
（スキーム４）
【化２５】
2013516497.tif 000027
【００８８】
化合物Ａ１０を、適切なアミノオキシム（例えばアセトアミドオキシム、Ｄ１−、Ｄ２−、またはＤ３−アセトアミドオキシム）またはシアナミドおよび塩基（メトキシド等）で処理することにより、オキサジアゾールに変換できる。この反応は、任意の好適な溶媒（ＴＨＦ、メチルＴＨＦ、トルエンが含まれるが、これらに限定されない）中で行ってよい。また、収率向上および／または反応時間短縮のため、任意で、加熱（例えば加熱環流）してもよい。次に、選択されている保護基に対して適切な条件下で、当該Ｎ−保護基を除去する。ゆえに、例えば、出発材料が消費されるまで、ＨＣｌ、ＴＦＡ等の酸を用いた処理でＢｏｃを除去できる。終わりに、キラル酸を用いた分別結晶等の標準の手法（例えばＤ−酒石酸塩、Ｌ−酒石酸塩）により、３位のエピマーを分離してよい。
（スキーム５）
【化２６】
2013516497.tif 000028
【００８９】
同様に、スキーム５では、ピロリジン、ピペリジン、およびアゼパンのＮ−保護３−カルボキサミド誘導体ＡＡから、ＸがＳの式Ｉの化合物を調製できる。よって、任意の好適なチオネーション手法（例えばローソン試薬によるアミド処理）を使用して、アミドＡＡをチオアミドＢＢに変換する。化合物ＢＢからチアジアゾール前駆体Ｃへの変換は、例えば、任意の好適な溶媒（ジクロロメタンまたはＴＨＦを含むが、これらに限定されない）中のジメチルホルムアミド  ジメチルアセタールまたはジメチルアセトアミド  ジメチルアセタールを用いた処理で実施できる。化合物Ｃから１，２，４−チアジアゾールＤへの環化には、標準の条件、例えば、室温以下でのピリジンおよびヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸を使用してよい。Ｎ−保護基は、上記スキーム４の通りに除去できる。
（スキーム６）
【化２７】
2013516497.tif 000029
【００９０】
スキーム６は、式Ｉの化合物（ＸがＯ、Ｒ２がヒドロキシル基またはアルコキシ基）の調製方法を示す。好適なＮ−保護基（例えばＢｏｃまたはＣｂｚ）でＮが保護されているケトン２Ａにシアン化物を加えて、ヒドロキシ化合物２Ｂを得る。標準条件（例えば、ＨＣｌ等の強酸およびメタノール、エタノール等のアルコール）下での後続のエステル形成で、シアノ基を酸に加水分解できる。使用するＮ−保護基によっては、この時点で（例えばＢｏｃを）再導入する必要がある。また、好適な求電子剤（例えば、ヨウ化アルキル等）でヒドロキシ基をアルキル化してアルコキシ化合物を得るか、標準条件下で、例えばＴＨＰまたはシリル基等でヒドロキシ基を保護することにより、化合物２Ｄが得られる。スキーム４に記載のようにオキサジアゾールを形成して化合物２Ｅを得て、保護基がある場合は保護基を除去してヒドロキシル基を得ることができる。あるいは、合成の早期の段階でＯがアルキル化されている場合は、化合物２Ｅは式Ｉの化合物となる。
（スキーム７）
【化２８】
2013516497.tif 000030
【００９１】
スキーム７は、エノラートのアルキル化によりＲ２を導入する、式Ｉの化合物（ＸはＯ、Ｒ２はアルキル基）の調製を示す。スキーム１と同じエステル（ＰＧ、ｎ、Ｒ’はすべて上記と同じ）から開始し、アルカリ金属水素化物等の強塩基（例えばリチウムジイソプロピルアミドや、リチウムヘキサメチルジシラジド）で脱プロトン化し、ヨウ化アルキル等の求電子Ｒ２基でアルキル化して、化合物３Ｂを得る。このプロセスの残りのステップは、スキーム４と同じである。チアジアゾールの調製の際、同じ塩基性エノラートによるアルキル化を使用してよい。アルキル化の後、例えばアンモニアを使用してエステルを第一級アミドに変換し、スキーム５の手順を使用してチアジアゾールを生成できる。
【００９２】
以下の実施例に、アザ二環式置換オキサジアゾールである、５−（３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−１−イル）−３−メチル−１，２，４−オキサジアゾールの調製例を示す。

【００９３】
Ｅ．アゴニスト化合物の形態
当業者であれば、ムスカリンアゴニスト（本明細書に記述する置換オキサジアゾールおよびチアジアゾールを含む）が互変異性、立体配座異性、幾何異性、および／または立体異性の現象を示す可能性があることを認識するであろう。  本明細書内の式図および請求項は、存在し得る互変異性型、配座異性型、立体異性型、または幾何異性型のいずれか１つしか表すことができないため、本発明は、本明細書に記述する１つ以上の有用性を有する化合物の互変異性型、配座異性型、立体異性型、および／または幾何異性型、ならびにこれら各種形態の混合物を包含することを理解すべきである。具体的な立体化学が明示的に示されない限り、本明細書に記述する化合物の立体異性体（光学異性体とも呼ばれる）には、ある構造のキラル型、ジアステレオマー型、およびラセミ体のすべてが含まれる。したがって、描写から明らかなように、本明細書で開示する化合物には、一部またはすべての不斉原子位置で光学純度の高い、または光学分割された異性体が含まれる。個々の光学異性体だけでなく、ラセミ混合物、ジアステレオマー混合物の両方とも単離または合成ができるので、各々のエナンチオマーまたはジアステレオマーのパートナーが実質的にない状態にすることができ、これらの立体異性体はすべて、本開示の範囲に含まれる。
【００９４】
本開示の実施形態には、本明細書に記述する置換オキサジアゾールおよびチアジアゾール等のムスカリンアゴニストの塩も含まれる。例えば、化合物がアミノ基等の塩基性基（例えば、テトラヒドロピリミジン環中の塩基性窒素）を有する場合、このような化合物は塩の形態で使用できる。塩は、無機酸または有機酸を用いて形成できる。薬剤的に許容可能な酸付加塩の形成に好適な酸の例としては、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、安息香酸、クエン酸、マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、乳酸、グルコン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、メタン酸、エタンスルホン酸、ヒドロキシメタン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸等がある。これらの塩は、公知となっている従来の方法で形成される。好ましい塩は、有機酸付加塩または無機酸付加塩である。さらなる詳細は、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，６６（１）１−１９（１９７７）の参照により取得できる。

【００９５】
ＩＩＩ．ムスカリンアゴニストおよびアンタゴニストを含む組み合わせ組成物および同時投与
認知増強効果または疾患修飾効果を及ぼすため、１つ以上のムスカリンアゴニスト（本明細書に記述する置換オキサジアゾールおよびチアジアゾールを含む）を１つ以上のムスカリンアンタゴニストと組み合わせて組成物とするか、同時投与してよい。いくつかの実施形態では、少なくともＭ１に対して選択的なアゴニストを使用する。いくつかの実施形態では少なくともＭ２に選択的なアゴニストを使用し、いくつかの実施形態では少なくともＭ３に選択的なアゴニストを使用し、いくつかの実施形態では少なくともＭ４に対して選択的なアゴニストを使用し、いくつかの実施形態では少なくともＭ５に選択的なアゴニストを使用する。いくつかの実施形態では、少なくとも２つ以上の受容体に対して選択的なアゴニストを使用する。例えば、少なくともＭ１／Ｍ２、Ｍ１／Ｍ３、Ｍ１／Ｍ４、Ｍ１／Ｍ５、Ｍ２／Ｍ３、Ｍ２／Ｍ４、Ｍ２／Ｍ５、Ｍ３／Ｍ４、Ｍ３／Ｍ５、およびＭ４／Ｍ５に対して選択的なアゴニストを使用する。いくつかの有利な実施形態では、Ｍ１またはＭ１／Ｍ４に対して選択的な少なくとも１つのムスカリンアゴニスト、またはその薬剤的に許容可能な形態が、認知増強効果または疾患修飾効果を達成できる量および剤形で存在する。このような化合物には、環式のオキサジアゾールおよびチアジアゾールが含まれる。この環式のオキサジアゾールおよびチアジアゾールには、３位と５位で置換されたものが含まれる。このような３，５−置換オキサジアゾールおよびチアジアゾールには、アザ環式化合物で置換されたものが含まれる。また、これらのアゴニストの投与量を、アンタゴニストとの組み合わせ組成物として存在しないか同時投与されない場合に、被験体がムスカリンアゴニストによる１つ以上の軽度、中度、および／または重度のコリン作動性副作用を経験するような投与量とすることができる。
【００９６】
したがって、いくつかの実施形態では、Ｍ１またはＭ１／Ｍ４に対して選択的な少なくとも１つのムスカリンアゴニストまたはその薬剤的に許容可能な形態を、少なくとも１つのムスカリンアンタゴニストと組み合わせた剤形にするか、または同時投与することができる。Ｍ１またはＭ１／Ｍ４に対して選択的なこの少なくとも１つのアゴニストの量は、少なくとも中程度の１つ以上のコリン作動性副作用を引き起こす一方で、被験体の認知増強効果または疾患修飾効果を達成するのに十分な量である。少なくとも１つのムスカリンアゴニストは、コリン作動性副作用を最大でも軽度または中程度に制限するのに十分な量で存在する。軽度、中程度、重度の副作用という語は、被験体が経験する不快感の量（すなわち軽度、中程度、または重度）に関連する。
【００９７】
いくつかの実施形態では、アゴニストが選択性を有するムスカリン受容体に対して、アンタゴニストは選択性を持たない。いくつかの実施形態では、アンタゴニストは、血液脳関門を実質的に通過しない。有利な結果をもたらす可能性のあるいくつかの実施形態では、アンタゴニストは、アゴニストが選択性を有するムスカリン受容体に対して選択性を持たず、かつ、血液脳関門を実質的に通過しない。コリン受容体の活性化または不活性化の具体的相違点に関する特定の理論に拘束されることは所望しないが、医薬組成物（例えば、Ｍ１および／またはＭ１／Ｍ４に対して選択的なムスカリンアゴニストを含む医薬組成物）の投与および、アゴニストと同一の受容体には選択性を持たず血液脳関門を通過しないムスカリンアンタゴニストの投与を通じてコリン作動性副作用を制限しながら、認知増強効果が持続する理由は、被験体の末梢において、ムスカリンアンタゴニストの阻害効果がコリン作動性副作用を制限するためと考えられる。これらのアンタゴニストは、アゴニストが選択性を有するムスカリン受容体には選択性を持たず、血液脳関門を実質的に通過しないことから、中心に位置する受容体に接するアゴニストの作用に干渉しない。ここで使用する「実質的に」という語は、被験体に投与するアンタゴニストの量の大部分、ほぼ全部、または全部が、血液脳関門を通過しないことを意味する。例えば、アンタゴニスト投与量の２５％未満、２０％未満、１５％未満、１０％未満、５未満、３％未満、または１％未満は、血液脳関門を通過しない。よって、ムスカリンアゴニスト（例えば、Ｍ１またはＭ１／Ｍ４に対して選択的なムスカリンアゴニスト）は、意図された恩恵を被験体に与えることができる。
【００９８】
同時投与とは、同一の投薬形態（単一丸剤、単一注射剤、単一イオントフォレーシス貼付剤等）で投与するのとは対照的に、例えば別個の剤形（別個の丸剤、別個の注射剤、別個のイオントフォレーシス貼付剤等）でアゴニストとアンタゴニストを別々に投与することを意味する。実際のアゴニストとアンタゴニスト、各々の代謝速度、および各々に対して用いる剤形に応じて、アンタゴニストの投与はアゴニストと同時であってもよく、アゴニストの前または後であってもよい。実際、各々の投与をまったく異なるスケジュールで行うことも可能であるが、同時投与という語は、被験体の治療中のある時点において、アゴニストとアンタゴニストの両方が被験体中に同時に存在することを意味する。
【００９９】
このような組み合わせまたは同時投与の実施形態では、ムスカリンアゴニストは任意の公知のアゴニストでよい。こうしたアゴニストには、環式のオキサジアゾールおよびチアジアゾール（３位と５位で置換されたものを含む）が含まれる。このような３，５−置換オキサジアゾールおよびチアジアゾールには、アザ環式化合物で置換されたもの（上記のオキサジアゾールおよびチアジアゾールを含む）が含まれる。有利な実施形態では、Ｍ１またはＭ１／Ｍ４に対して選択的なアゴニスト、例えば、ＭＣＤ−３８６として知られ、発明者Ｄｕｎｂａｒらの米国特許第５，４０３，８４５号等の文献に記述されている５−（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジンを使用できる。ＭＣＤ−３８６は、十分な高投与量で与えられた場合、疾患修飾効果を提供することが判明しているが、ムスカリンアンタゴニストとの組み合わせも同時投与も行わない場合は、中程度〜重度のコリン作動性副作用がヒト被験体に生じることがある。ムスカリンアゴニストの薬剤的に許容可能な形態も、これらの実施形態の範囲に含まれ、具体的には、塩、異性体、水和物、包接化合物、溶媒和化合物、多形等のよく知られた形態が含まれ得る。
【０１００】
組み合わせるか同時投与するムスカリンアンタゴニストには、アトロピン硫酸塩、Ｎ−メチルアトロピン硝酸塩、フラボキサート塩酸塩、Ｎ−メチルスコポラミン塩酸塩（メトスコポラミン）、オキシブチニン塩化物、グリコピロレート臭化物、ダリフェナシン臭化水素酸塩、ソリフェナシンコハク酸塩、プロパンテリン臭化物、トロスピウム塩化物、トルテロジン酒石酸塩、フェソテロジンフマル酸塩、メタンテリン臭化物、およびこれらの組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。これらのアンタゴニストを、塩酸塩の形態で使用すると有利な場合がある（これらの塩酸塩は本明細書に含まれる）。本明細書に記述するムスカリンアンタゴニストの薬剤的に許容可能な形態の例としては、当該ムスカリンアンタゴニストの塩、異性体、水和物、包接化合物、溶媒和化合物、多型等がある。組成物または同時投与の実施形態には、ムスカリンアンタゴニストが血液脳関門を実質的に通過しない実施形態が含まれる。組成物または同時投与に用いるムスカリンアンタゴニストの実施形態には、親水性ムスカリンアンタゴニストが含まれる。いくつかの実施形態では、ムスカリンアンタゴニストは、ｌｏｇＤ＜１の親水性指標を有し得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記述するムスカリンアンタゴニストは、ｐＫａの高い第四級アミノ官能基または第三級アミノ官能基を有し得る。一般に、第四級アミノ官能基を有する化合物は血液脳関門を通過しない。ｐＫａの高い第三級アミノ官能基は一般に、ｐＫの低いものほどは血液脳関門を通過しない。血液脳関門の透過を低下させるには、有利なｐＫａは９．５超であり、１０．５超であればさらに良好な結果が得られる。いくつかの実施形態では、本明細書に記述するムスカリンアンタゴニストは、ｐＫａ＞８．４またはｐＫａ＞９．４のアミノ官能基を有し得る。本明細書で論じる組み合わせ医薬品の実施形態には、上記実施形態の一部または全部の特徴を有するムスカリンアンタゴニストが含まれ得る。非制限的な例において、Ｍ１またはＭ１／Ｍ４に対して選択的なムスカリンアゴニストとの組み合わせ医薬組成物または同時投与に使用されるムスカリンアンタゴニストは、血液脳関門を実質的に通過する能力に欠け、親水性指標はｌｏｇＤ＜１を有し、ｐＫａ＞８、＞９、＞９．５、もしくは＞１０．５を有し、かつ／または、第四級アミノ官能基を有し得る。
【０１０１】
本明細書に記述するムスカリンアンタゴニストは、ムスカリン受容体に対して短期、中期、および長期の阻害効果を及ぼし得る。阻害効果の期間は、例えば、投与量、投与媒体（例えば、徐放性製剤と即放性製剤のどちらか）、投与頻度を通じて調節できる。コリン作動性副作用には、発汗、唾液分泌過多、潮紅、消化管障害、胃酸増加、悪心、嘔吐と下痢、呼吸困難、頻拍、めまい、失神、頭痛、痙攣、傾眠、およびこれらの組み合わせが含まれる。
【０１０２】
日常的実験により、使用する特定のアゴニストに対するアンタゴニストの許容可能または最適な用量が得られる。用量については、コリン作動性副作用を軽減または排除するが、アンタゴニストに付随する許容不能の副作用（口渇等）を引き起こすことのない用量であるべきである。ＭＣＤ−３８６に関して、許容可能な結果が得られる可能性のある量は、硫酸アトロピン（３００〜１２００マイクロｇを１日４〜６回経口投与；４００〜６００マイクロｇを１日４〜６回筋肉内投与）、Ｎ−メチルスコポラミン塩酸塩（メトスコポラミン）（２．５〜５ｍｇを６時間ごとに経口投与）、およびグリコピロレート臭化物（１００〜２００マイクロｇを４〜６時間ごと筋肉内投与、または１〜２ｍｇを１日２回もしくは１日３回経口投与）である。銀塩化銀電極システムを使用したイオントフォレーシス装置を用いる場合、アンタゴニストには、ハロゲン化物塩、有利には臭化物または塩化物、最も有利には、銀塩化銀電極システムに適合すると考えられる塩化物塩を選択するのが有利である可能性がある。このようなイオントフォレーシス装置の場合、フラボキサート塩酸塩、Ｎ−メチルスコポラミン塩酸塩（メトスコポラミン）、およびトロスピウム塩化物を使用すると、許容可能な結果を取得できる可能性がある。
【０１０３】
ムスカリンアゴニストおよびアンタゴニストの医薬組成物または同時投与には、以下で論じる剤形のいずれも使用できる。

【０１０４】
ＩＶ．治療方法
本明細書に記述する化合物および組成物は、加齢に伴う正常な認知障害の治療、またはアルツハイマー病、認知症、ＡＤＨＤ、自閉症、統合失調症等の障害の治療、または傷害（例えば脳しんとうその他の頭部外傷）による認知機能障害の治療の目的で投与してよい。また、本明細書に記述する化合物および組成物は、アルツハイマー病の経過を修飾するなどの疾患修飾効果を提供するのに十分な量および期間で投与することができる。
【０１０５】
本明細書に記述する化合物および組成物は、認知障害の治療に加えて、認知増強、認知維持の支援、または加齢、外傷、もしくはアルツハイマー病等の障害による認知低下の遅延、防止、および／または回復の目的でも投与してよい。典型的な投与期間は、化合物の投与目的に応じて、例えば１日、１週間、１ヶ月、６ヶ月、１年、または無期限とすることができる。アルツハイマー病等の障害を治療するために当該化合物を投与する場合には、本質的に無期限に投与する可能性があるものと予想される。
【０１０６】
何らかの特定の理論に束縛されることは所望しないが、上記の効果、すなわち認知増強、認知機能障害の治療、認知維持、および認知低下の遅延、防止、回復は、自然老化またはアルツハイマー病等の病状に関連する症状の治療に起因する可能性がある。あるいは、こうした効果は、本明細書に記述する組成物の投与により生じる疾患修飾、例えば、本明細書に記載の組成物が投与されていない類似状況下の動物（すなわち、アルツハイマー病等の認知障害と同一の障害を有する動物）と比べてニューロン損失が減少する、本明細書に記載の組成物が投与されていない類似状況下の動物と比べてα−セクレターゼ活性が増加する、本明細書に記載の組成物が投与されていない類似状況下の動物と比べてＡβ生成が減少する、かつ／または本明細書に記載の組成物が投与されていない類似状況下の動物と比べてタウ病理および／またはアポトーシスが減少する、といった疾患修飾に起因する可能性もある。
【０１０７】
他のいくつかの実施形態では、コリン作動性欠損を患うなど、ムスカリン受容体の刺激を必要とする被験体の治療方法を提供する。したがって、この治療方法を必要とする被験体に対して、本明細書で開示する化合物または組成物の有効量を投与することを含む方法を提供する。この方法は、初老期認知症、老年認知症、ハンチントン舞踏病、遅発性ジスキネジア、運動過剰症、躁病、トゥレット症候群、またはアルツハイマー病に罹患している被験体に使用できる。
【０１０８】
本明細書に記述する組成物は、アルツハイマー病またはそれに関連する症状の治療に有用な他の化合物と同時に投与してよい。このような化合物には、メマンチン、コリンエステラーゼ阻害薬（ドネペジル、ガランタミン、リバスチグミン等）、および治療抗体医薬品が含まれるが、これらに限定されない。本明細書に記述する組成物および同時投与する化合物の量については、単独で投与する場合と同じ量を投与してよい。あるいは、本明細書に記述する組成物および／または他の化合物の投与量を減らしてもよい。
【０１０９】
本明細書に記述する組成物は、定期的に投与して散発的または不定期の効果を得てもよく、あるいは一貫して投与して比較的一定の効果を得てもよい。これらの組成物の投与で達成可能な認知増強効果の例には、場所の記憶の改善；人々の記憶の改善；情報記憶の改善；事実の記憶の改善；道具の操作方法および使用方法の記憶の改善；情報分析能力の改善；推定または判断する能力の改善；結論をまとめる能力の改善；戦略的に思考する能力の改善；計画し意思決定する能力の改善；計画および決定を実行する能力の改善；日常生活活動を遂行する能力の改善；雇用される能力の改善；効果的な記憶および認知に関与するニューロン機構の活動（ムスカリン機能を含む）の増強；記憶および認知機能の損失をもたらす病理機構の低減；認知および記憶機能の損失をもたらすニューロンまたはニューロン活動の損失の低減；ＡＤＡＳ−Ｃｏｇ、ＭＭＳＥ等の神経心理検査のスコア向上；ＡＤＣＳ−ＡＤＬ等の日常生活活動の臨床的評価のスコア向上が含まれるが、これらに限定されない。
【０１１０】
本明細書で開示するいくつかの実施形態が提供する種々の方法は、認知と記憶を増強し、被験体の脳の少なくとも部分的なコリン作動性活性の欠損を特徴とする状態および疾患、または、当該欠損がなければコリン作動性活性の増加により寛解する可能性のある状態および疾患を治療する。したがって、本明細書に記述する化合物および組成物（上記のオキサジアゾールおよびチアジアゾール化合物を含む）を、認知および／または記憶を増強する方法に使用することができる。当該方法は、被験体に当該化合物または組成物（これらの立体異性体および許容可能な塩等の形態を含む）の有効量を投与することを含む。よって、例えば、こうした方法の実施形態では、（上記セクションＣおよびＤに記載の）式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＩ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＩＩＩ、ＩＩＩＡ、ＩＩＩＢ、ＩＶ、ＩＶＡ、またはＩＶＢの化合物１つ以上を使用できる。当該方法の被験体は、認知欠損または記憶消失を罹患していてよいが、必ずしもその必要はない。いくつかの実施形態では、被験体はアルツハイマー病または別形態の認知症（本明細書に記述する認知症を含むが、これらに限定されない）に罹患している。本開示の方法で治療できる可能性のある認知機能障害には、他の神経学および精神医学上の原因（脳血管疾患、常染色体優性脳動脈症、前交通動脈瘤、レビー小体病、パーキンソン病、進行性核上性麻痺、海馬萎縮を伴うてんかん、多発性硬化症、外傷性脳損傷、統合失調症、遺伝性脊髄小脳失調症、５−ヒドロキシトリプタミンおよびノルエピネフリン再摂取阻害剤に反応しないうつ病、レム催眠およびノンレム催眠障害、アルコール依存症、ダウン症候群、ハンチントン病、自閉症、脆弱Ｘ症候群、先天性中枢性低換気症候群（ＣＣＨＳ）、レット症候群、および先天性トランスカルバミラーゼ（ＯＴＣ）欠損症を含むが、これらに限定されない）に起因する認知障害が含まれる。この認知機能障害は、医学的原因（２型糖尿病、高血圧症、乳がん、肺がん、子宮摘出または閉経に起因する約２０ｐｇ／ｍＬ未満のエストラジオール値、または出生前にニコチン曝露した小児等）に起因する場合もある。
【０１１１】
同じ化合物および組成物の有効量を、認知機能障害、軽度認知機能障害、前頭側頭型認知症、レビー小体型認知症、初老期認知症、老年認知症、ダウン症候群、ハンチントン舞踏病、遅発性ジスキネジア、運動過剰症、躁病、およびトゥレット症候群の１つ以上に罹患している被験体の治療に使用することもできる。
【０１１２】
同じ化合物および組成物の有効量を、被験体の脳内のムスカリン受容体を刺激する方法において使用することもできる。このような方法の場合、上記の化合物または組成物（例えば、これらの立体異性体および薬剤的に許容可能な塩を含む）の１つ以上を、被験体の脳内のムスカリン受容体を刺激するのに十分な量と期間で、被験体に投与することを含む。いくつかの実施形態では、ムスカリン受容体の刺激には、緊張性刺激および／または相動性刺激が含まれる。いくつかの実施形態では、被験体の脳内イノシトールリン酸レベルを、投与前のレベルに対して相対的に増加させる。例えば、ムスカリンＭ１受容体を発現するニューロン中のイノシトールリン酸レベルを増加させる。いくつかの実施形態では、被験体はアルツハイマー病に罹患している。
【０１１３】
同じ化合物および組成物の有効量を、精神病の治療に使用することもできる。よって実施形態には、精神病に罹患している被験体に対し、上記の化合物および組成物（例えば、これらの立体異性体および薬剤的に許容可能な塩を含む）の治療効果量を投与することが含まれる。いくつかの例では、精神病は、統合失調症またはアルツハイマー病に付随または起因する。いくつかの例では、精神病は、うつ病またはその一形態（精神病性大うつ病等）に付随または起因する。
【０１１４】
同じ化合物および組成物の有効量を、被験体中のＡβを低減する方法において使用することもできる。よって実施形態には、Ａβの低減を達成するため、これを必要とする被験体に対し、上記の化合物および組成物（例えば、これらの立体異性体および薬剤的に許容可能な塩を含む）の治療効果量を投与することが含まれる。いくつかの実施形態では、例えば脳内でムスカリンＭ１受容体を発現するニューロン中のＡβレベルを減少させる。本開示の方法に好適な被験体としては、プレセニリン、アミロイド前駆体タンパク（ＡＰＰ）等の既知の遺伝子や、Ａβを過剰に産生するかＡβの排除が不十分な他の遺伝子に突然変異を有する動物、あるいは組織（原線維、ラフト、Ａβ含有アミロイド斑を含む）にＡβを蓄積している動物が含まれる。例えば、同定されている遺伝子の突然変異による家系性の早期発症型アルツハイマー病に罹患している被験体や、Ａβ代謝異常の原因が未確認の、散発型アルツハイマー病に罹患している被験体が含まれる。
【０１１５】
いくつかの実施形態では、本明細書で開示する方法は、コリン作動性活性の欠損、機能障害、もしくは不均衡を含む神経学的疾患または障害、またはムスカリン受容体（例えばＭ１ムスカリン受容体）の刺激により寛解する神経学的疾患または障害を患っている被験体に対し、本明細書で開示する化合物、その異性体もしくは薬剤的に許容可能な塩、または当該化合物の有効量を含む組成物の有効量を投与して、以下の群から選ばれるムスカリンアゴニストの１つ以上の生物活性を提供することを含む。グリコーゲン合成酵素キナーゼ３β活性を阻害すること（この活性は、タウタンパク質のリン酸化を低減することが知られ、疾病経過に関与すると仮定され、アポトーシスすなわちプログラムされたニューロン死を減少させることが知られている）；プロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）活性を増加すること（この活性は、αセクレターゼ活性を増加しβセクレターゼ活性を減少させることにより、ＡＰＰ代謝を神経毒性Ａβから離して神経保護性および神経栄養性のｓＡＰＰ−アルファに向かわせることが知られている）；およびイノシトールリン酸のレベルを増加すること（イノシトールリン酸は、Ｍ１ムスカリン受容体を発現するニューロン中のＰＫＣ活性を増加することが知られている）。当業者であれば、こうした生物活性の阻害、または生物学的マーカーの生理的濃度の増減が、本明細書で開示する化合物および組成物を投与する前に被験体中に存在するレベルに対して相対的に行われることを理解するであろう。本明細書で開示する方法の実施形態で使用できる化合物には、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＩ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＩＩＩ、ＩＩＩＡ、ＩＩＩＢ、ＩＶ、ＩＶＡ、またはＩＶＢの化合物の１つ以上が含まれるが、これらに限定されない。したがって、本明細書で開示する方法は、例えばアルツハイマー病ならびに本明細書で開示する他の状態および障害の疾患過程に、多モードの治療作用を与える。
【０１１６】
シナプス前コリン作動性欠損または機能障害を伴う状態など、いくつかの状態および障害では、アセチルコリン阻害剤とともに投与すると、本明細書で開示する化合物および組成物の実施形態の効果が増強される可能性がある。したがって、本明細書で開示するすべての方法は、アセチルコリン阻害剤の治療有効量を、本開示の化合物と同時に、連続的に、または別々に投与することをさらに含む。本開示に従って使用できるアセチルコリンエステラーゼ阻害剤は、当該技術分野でよく知られており、具体的には、１，２，３，４−テトラヒドロ−５−アミノアクリジン（タクリン）（米国特許第４，８１６，４５６号）、フィゾスチグミン（エゼリン）、リバスチグミン、モノアミンアクリジンおよびその誘導体（米国特許第４，８１６，４５６号）、１−ベンジル−４−（５，６−ジメトキシ−１−インダノン）−２−イル）メチルピペリジン（アリセプト、ドネペジル、Ｅ２０２０）（米国特許第４，８９５，８４１号）、ピペリジンおよびピペラジン誘導体（米国特許第５，０４１，４５５号）、ピペリジニル−アルカノイルヘテロ環式化合物（欧州特許第４８７０７１号）、Ｎ−ベンジル−ピペリジン誘導体（米国特許第５，１０６，８５６号）、４−（１−ベンジル：ピペリジル）−置換融合キノリン誘導体（欧州特許第４８１４２９−Ａ号）、および環式アミド誘導体（欧州特許第４６８１８７号）が含まれるが、これらに限定されない。他の代表的なアセチルコリンエステラーゼ阻害剤としては、米国特許第５，６０２，１７６号に記載されているような炭酸誘導体（例えば、（ｓ）−［Ｎ−エチル−３−［（１−ジメチルアミノ）エチル］−Ｎメチル−フェニル−カルバマート］であるエクエロン、ＥＮＡ−７１３）、およびＯ，Ｏ−ジメチル−（１−ヒドロキシ−２，２，２−トリクロロエチル）ホスホナート（メトリホナート、またはトリクロルホン）などのホスホン酸化合物などがある。ガランタミンなどのベンザゼピノール（ｂｅｎｚａｚｅｐｉｎｏｌ）も、有用なアセチルコリンエステラーゼ阻害剤である。実際には、上記化合物または組成物の治療有効量は、投与経路と剤形により異なる場合がある。これらの化合物の有効量は、一般に、約０．００１〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内にあり、一般的には、約０．００５〜約５０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内にあり、より一般的には、約０．０１〜５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲にある。典型的な範囲はおそらく、０．０１〜０．０５ｍｇ／ｋｇ／日、または０．０５〜０．１０ｍｇ／ｋｇ／日である。この典型的範囲には、０．０１〜０．０３、０．０２〜０．０４、０．０３〜０．０５、０．０４〜０．０６、０．０５〜０．０７、０．０６〜０．０８、０．０７〜０．０９、および０．０８〜０．１ｍｇ／ｋｇ／日が含まれる。通常、本発明の単一または複数の化合物は、高い治療係数を示す製剤を提供するように選択される。治療係数とは、所望される治療効果と所望されない有害作用の間の用量比、または治療効果と毒性効果の間の用量比であり、ＥＤ５０とＬＤ５０の比で表すことができる。ＥＤ５０は、個体群の５０％が治療効果を示す用量であり、ＬＤ５０は、個体群の５０％が死亡する用量である。ＥＤ５０とＬＤ５０の値は、動物細胞培養または実験動物における標準の医薬手順により決定する。
【０１１７】
ＭＣＤ−３８６をムスカリンアンタゴニストと組み合わせるか同時投与する本明細書に記載の実施形態では、当該量のＭＣＤ−３８６を用いて、任意の範囲のＭＣＤ−３８６の血漿中濃度または血清中濃度を提供できるが、ＭＣＤ−３８６の最小Ｃｍａｘ値は、仮にアンタゴニストが存在しない場合に、少なくとも多少のコリン作動性副作用を生じさせ、通常は、少なくとも中程度のコリン作動性副作用を生じさせる値となるものと予想される。このような副作用は、ＭＣＤ−３８６濃度が１５〜２０ｎｇ／ｍｌまたは２０〜２５ｎｇ／ｍｌである一部の個体に発生し得るが、より一般的には、このような副作用は、２５〜３０ｎｇ／ｍｌ、３０〜３５ｎｇ／ｍｌ、３５〜４０ｎｇ／ｍｌ、４０〜４５ｎｇ／ｍｌ、またはそれ以上から選ばれる範囲の濃度で出現するであろう。血清中濃度または血漿中濃度が約２５〜３０ｎｇ／ｍｌより低い場合（例えば１５〜２０ｎｇ／ｍｌまたは２０〜２５ｎｇ／ｍｌ）、認知増強効果が得られ、被験体の疾患修飾効果が得られる可能性もあるが、血清中濃度が２５ｎｇ／ｍｌを超えると、認知増強効果および疾患修飾効果が得られる反面、多くの被験体は少なくとも中程度のコリン作動性副作用を経験することになると予想される。その結果、被験体を（同一または別の剤形の）アンタゴニストで処置することは、不要な副作用を低減または実質的に排除する点で有益であることが判明することも予想される。上記の範囲内で、本明細書に記述する組成物および剤形の実施形態を使用すれば、２５．０〜２６、２６〜２７、２７〜２８、２８〜２９、２９〜３０、３０〜３１、３１〜３２、３２〜３３、３３〜３４、３４〜３５、３５〜３６、３６〜３７、３７〜３８、３８〜３９、３９〜４０、および４０超からなる群より選ばれる血漿中濃度または血清中濃度（単位：ｎｇ／ｍｌ）を提供できる。本明細書に記述する組成物および剤形の実施形態を使用すれば、本段落の上記の各隣接範囲において、任意の２つ、３つ、または４つの隣接範囲で形成される範囲内のｎｇ／ｍｌ値を提供できる。
【０１１８】
本明細書で開示する化合物または組成物の所望の用量は、当然ながらいくつかの要因に依存する可能性があり、被験体の担当医の裁量の範囲内で決定される。例えば、患者によっては、当該化合物に対して多少の感受性を有する。このような患者に対しては、血漿値または血清値が比較的高いか低い組成物が好適である場合がある。また、患者によっては、当該化合物を代謝し、あるいは異なる速度で代謝するため、所望の血漿中濃度または血清中濃度を提供するための用量および／または代替の剤形が必要になる場合がある。当業者であれば、被験体の疾患の状態、年齢、体重、一般的健康状態、性別、および食餌、ならびに活性化合物の投与間隔、投与経路、排出率、および組み合わせによって、このような化合物および組成物の個々の用量を調整できることを認識するであろう。
【０１１９】
以下で詳述する通り、本明細書に記述する医薬組成物は、活性化合物が患者の組織に速やかに作用する速放性組成物、活性化合物が患者の組織に長期的にまたは制御下条件で速やかに作用する徐放性組成物、または両者の組み合わせとしてデザインできるので、所与の用量を即放的に作用させ、それと同一または異なる化合物の所与の用量を徐放的に作用させることができる。

【０１２０】
Ｖ．剤形
Ａ．代表的な剤形
本明細書に記述する化合物および組成物は、薬剤的に許容可能な組成物へと製剤でき、この製剤は１つ以上の薬剤的に許容可能な担体が含まれていてよい。このような化合物は、コリン作動性欠損に関連する認知障害を防止し治療する目的で、本明細書に記載の１つ以上の化合物または組成物（例えば、薬剤的に許容可能なその塩または異性体を含む）を、薬剤的に許容可能な担体、賦形剤、結合剤、希釈剤等と混合することにより調製できる。よって、こうした化合物および組成物を使用して、上記治療方法（例えばアルツハイマー病の治療）の任意の１つに有用な医薬組成物を調製することができる。このような化合物は、例えば顆粒剤、散剤、錠剤、カプセル剤、シロップ剤、坐剤、注射剤、乳剤、エリキシル剤、懸濁剤、または溶液の形態となり得る。本発明の組成物は、種々の投与経路、例えば経口、経皮、非経口、直腸内、経鼻、経膣投与、または植え込み式リザーバーまたはステント等の他のデバイスを通じた投与経路を対象に製剤できる。このような植え込み式デバイスの場合、シリコン、生分解性高分子等の公知の不活性物質を使用してよい。また、ミセル、リポソーム等の送達媒体や、他のカプセル化技術と組み合わせて提供してもよい。非経口投与または全身投与には、皮下、静脈内、腹腔内、筋肉内、髄腔内、頭蓋内、および脳室内の注射が含まれるが、これらに限定されない。
【０１２１】
以下の剤形は例として示すものであり、本開示の実施形態を制限するものと解釈すべきでない。
【０１２２】
経口投与、口腔投与、および舌下投与の場合、固体剤形として、散剤、懸濁剤、顆粒剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、ゲルカプセル剤、およびカプレット剤が許容可能である。調製方法については、本明細書で開示する１つ以上の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩もしくは異性体と、デンプン等の少なくとも１つの添加剤を混合することにより調製できる。好適な添加剤は、スクロース、ラクトース、セルロース糖、マンニトール、マルチトール、デキストラン、デンプン、カンテン、アルギン酸塩、キチン、キトサン、ペクチン、トラガカントゴム、アラビアゴム、ゼラチン、コラーゲン、カゼイン、アルブミン、合成または半合成ポリマー、またはグリセリドである。任意で、投与を補助するため経口剤形に他の成分を含有させることもできる。例えば、不活性希釈剤、ステアリン酸マグネシウム等の潤滑剤、パラベン、ソルビン酸等の防腐剤、アスコルビン酸、トコフェロール、システイン等の抗酸化剤、崩壊剤、結合材、増粘剤、緩衝剤、甘味料、香味剤、着香剤等を含有できる。さらに、錠剤および丸剤を、当該技術分野において公知の好適なコーティング物質で処理してよい。
【０１２３】
経口投与する液体剤形は、薬剤的に許容可能な乳剤、シロップ剤、エリキシル剤、懸濁剤、および液体の形態でよい。また、水等の不活性希釈剤を含有してよい。医薬製剤および医薬品の調製方法については、油、水、アルコール、およびその組み合わせ（ただしこれらに限定されない）等の滅菌液を使用した液体懸濁液または溶液として調製してよい。経口投与または非経口投与用として、薬剤的に好適な界面活性剤、懸濁剤、乳化剤を添加してよい。
【０１２４】
上記の通り、懸濁剤に油が含まれていてよい。この油の例としては、ラッカセイ油、ゴマ油、綿実油、トウモロコシ油、オリーブ油が含まれるが、これらに限定されない。懸濁調合剤は、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、脂肪酸グリセリド、アセチル化脂肪酸グリセリド等の脂肪酸エステルを含有してもよい。懸濁液製剤には、エタノール、イソプロピルアルコール、ヘキサデシルアルコール、グリセロール、プロピレングリコール等（これらに限定されない）のアルコールが含まれていてよい。エーテル（例えばポリ（エチレングリコール）を含むがこれに限定されない）、ミネラルオイル、ワセリン等の石油炭化水素、および水も、懸濁液製剤に使用してよい。
【０１２５】
注射可能な剤形は、一般に、水性懸濁液または油懸濁液を含み、好適な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して調製できる。注射剤は液相または懸濁液の形態をしており、溶媒または希釈剤を用いて調製される。許容可能な溶媒または媒体には、滅菌水、リンゲル液、または等張生理食塩水が含まれる。あるいは、溶媒または懸濁剤として滅菌油を使用してもよい。一般に、こうした油または脂肪酸は不揮発性であり、天然油、合成油、脂肪酸、モノグリセリド、ジグリセリド、トリグリセリド等が含まれる。
【０１２６】
注射剤の場合、医薬製剤および／または医薬品は、上記のような適切な溶液で再構築するのに適した粉末でよい。例としては、フリーズドライ、ロータリードライ、またはスプレードライした粉末、無晶性粉末、顆粒剤、沈殿物、微粒子があるが、これらに限定されない。注射剤の場合、製剤は、任意で、安定剤、ｐＨ調節剤、界面活性剤、生体内利用率（ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ）調節剤、およびこれらの組み合わせを含有してもよい。
【０１２７】
髄腔内投与の場合は、ボーラス投与または持続静注により、後角領域等の脊髄領域に化合物を局所投与できるので、ＣＳＦ（脳脊髄液）を格納するクモ膜下腔に直接、化合物が送達される。くも膜の外側の脊髄領域に硬膜外注射する方法でも、脊髄領域への中枢送達を実行できる。髄膜に活性化合物を通すには、髄膜の浸透性を高める高張性の投薬溶液を使用するか、リポソーム封入体、界面活性剤、イオン対試薬等（これらに限定されない）の浸透増強剤を添加することにより、活性化合物の浸透を促進できる。
【０１２８】
直腸投与の場合、医薬製剤または医薬品は、腸、Ｓ字結腸、および／または直腸で化合物を放出するため、坐薬、軟膏、浣腸、錠剤、またはクリームの形態にできる。肛門坐薬は、本発明の１つ以上の化合物またはその薬剤的に許容可能な塩もしくは互変異性体と、許容可能な媒体、例えばココアバターやポリエチレングリコールとを混合することによって調製される。これらは、通常の保管温度では固相の状態であるが、直腸内温度では液相として存在するので、直腸等の体内で薬剤を放出するのに適している。ソフトゼラチンタイプおよび坐剤の製剤の調製でも、油を使用してよい。懸濁液製剤の調製では、水、食塩水、ブドウ糖水溶液および関連の糖液、ならびにグリセロールを使用でき、懸濁液製剤も、ペクチン、カルボマー、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース等の懸濁剤、ならびに緩衝剤および防腐剤を含有してよい。
【０１２９】
本明細書に記述する化合物および組成物は、鼻または口からの吸入により肺に投与してもよい。吸入に適した医薬製剤としては、水溶性および非水溶性のエアロゾル剤、溶液、スプレー剤、ドライパウダー等が挙げられる。また、任意の適切な溶剤を含有するエアロゾル剤でもよく、任意で他の化合物を含有してもよい。他の化合物の例として、安定剤、抗菌剤、抗酸化剤、ｐＨ調節剤、界面活性剤、生体内利用率調節剤、およびこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。吸引投与用の製剤は、例えばラクトース、ポリオキシエチレン−９−ラウリルエーテル、グリココール酸塩、デオキシコール酸塩を賦形剤として含有する。水溶性エアロゾル剤は通常、化合物または組成物の水溶液または水性懸濁液と、従来の薬剤的に許容可能な担体および安定剤とを合わせて調剤することにより製造する。担体および安定剤は、個々の化合物および組成物の要求事項によって異なるが、多くの場合、非イオン界面活性剤（Ｔｗｅｅｎ、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ、またはポリエチレングリコール）、血清アルブミンのような無害のタンパク質、ソルビタンエステル、オレイン酸、レシチン、グリシン等のアミノ酸、緩衝剤、塩、糖、または糖アルコールを含む。一般に、エアロゾル剤は等張液から調製する。非水溶性懸濁剤（例えばフルオロカーボン噴霧剤の溶液）を使用して、本明細書に開示する化合物および組成物の実施形態を送達することもできる。
【０１３０】
本明細書で開示する化合物および組成物を含有するエアロゾル剤は、吸入器、噴霧器、加圧パック、またはネブライザー、および好適な噴霧剤を使用して簡便に送達できる。好適な噴霧剤の例として、加圧されたジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、窒素、空気、二酸化炭素が挙げられるが、これらに限定されない。加圧エアロゾル剤の場合、バルブを設けて投与単位を制御することにより定量を送達できる。吸入器または吹付け器に使用する例えばゼラチンのカプセルおよびカートリッジは、化合物および好適な粉末ベース（ラクトース、デンプン等）の混合粉末を含有して製剤できる。薬剤がせん断力に露出すると化合物が分解することがあるが、ネブライザーはこの露出を最小化する。したがって、場合によっては、音波式ネブライザーを用いてエアロゾル剤を有利に送達できる。
【０１３１】
鼻腔内投与の場合、任意の適切な溶剤を含有するスプレー剤、点鼻薬、エアロゾル剤で化合物および組成物を提供できる。また、任意で他の化合物を含有してもよい。他の化合物の例として、安定剤、抗菌剤、抗酸化剤、ｐＨ調節剤、界面活性剤、生体内利用率調節剤、およびこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。点鼻薬の形での投与の場合、化合物および組成物を油性溶液またはゲルとして製剤してよい。鼻エアロゾル剤の投与の場合、圧縮空気、窒素、二酸化炭素、または炭化水素系低沸点溶媒を含む好適な噴射剤を使用してよい。

【０１３２】
Ｂ．即放性および遅延放出性／徐放性の投薬
本明細書に記載の化合物および組成物の除放性医薬組成物の実施形態では、臨床医と患者の双方に重要な利点を提供する。徐放性剤形の実施形態では、概して、放出速度を制御する。同時に、徐放性製剤の実施形態は長時間に渡って組成物の有効濃度を維持できるので、治療効果が長期間レシピエントに与えられる。したがって、本明細書に記述する組成物の徐放性剤形の実施形態は、即放性剤形より少ない回数で有利にレシピエントに投与できるため、少ない投与回数で治療効果を改善することができる。認知機能が損なわれ、自己投与計画の服薬遵守が現実の問題となり得る患者に対しては、このことは大きな恩恵となり得る。その上、ヒトの半減期には差異がある可能性があるため、従来の即放性組成物では、薬剤の適切な生体内利用率を維持して治療効果を達成するには、２４時間の時間帯に患者に複数回投与する必要が生じる場合がある。患者または介護者が従来の即放性組成物を厳格に服用している場合でも、このような即放性組成物では、血漿中濃度または血清中濃度が急上昇した後に相当急激に下降することを特徴とする、最適でない一連の血漿または血清中濃度プロファイルがもたらされ得る。このように急激に上昇し下降すると、最適治療のため薬剤の適切な血中濃度を得る時間帯が短くなる可能性がある。さらに、患者または介護者が後続の用量を速やかに服用するのを忘れた場合には、この血中濃度プロファイルはいっそう悪化するおそれがある。
【０１３３】
他方、徐放性剤形の実施形態では、２４時間以上の時間帯に１回から多くても４回患者に投与するだけで、長時間に渡り、所望の治療域で標的器官濃度を達成できる。
【０１３４】
その上、上記のように自己投与する患者に対しても、徐放性剤形の場合、服用頻度が減り（患者が服用し忘れる確率が低下）、消費する投与単位の数量が減り、不要な副作用が減少するため、患者の服薬遵守および臨床成績が向上し得る。また、この点も上述したが、服用を覚えておくことに困難をきたす可能性のある、認知障害を有する患者（アルツハイマー病等）では、このことは特に重要である。徐放性または放出制御型の組成物および剤形は、投与経路に基づいてカテゴリーが大別される。例えば経口剤形（吸入剤形を含む）、非経口／植え込み型剤形、経皮（経粘膜を含む）剤形等がある。どのカテゴリーにも多くの医薬組成物および剤形が存在する。組成物または剤形が複数の投与経路での送達に適する場合もある（例えば、浸透圧による手段で薬剤を送達する剤形を、経口投与や皮下投与に使用できる場合がある）。さまざまな論文が、徐放性製剤とその使用方法を含む医薬品の送達を扱っている。例えば、Ｓｕｓｔａｉｎｅｄ  ａｎｄ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｒｏｂｉｎｓｏｎ，Ｊ．Ｒ．，Ｅｄ．１９７８，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ  Ｉｎｃ，ＮＹ、Ｍｏｄｉｆｉｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，ｂｙ  Ｍｉｃｈａｅｌ  Ｊ．Ｒａｔｈｂｏｎｅ，Ｊｏｎａｔｈａｎ  Ｈａｄｇｒａｆｔ  （Ｅｄｉｔｏｒ），Ｍｉｃｈａｅｌ  Ｓ．Ｒｏｂｅｒｔｓ（Ｅｄｉｔｏｒ），Ｍａｊｅｌｌａ  Ｅ．Ｌａｎｅ（Ｅｄｉｔｏｒ），Ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ  ｂｙ  Ｔａｙｌｏｒ  ＆  Ｆｒａｎｃｉｓ，Ｉｎｃ．などがある。
【０１３５】
例えば、いくつかの実施形態における医薬組成物の剤形は、錠剤、経口投与液体、経口スプレー剤、鼻腔内スプレー剤、吸入製剤、丸剤、ゲル、固体、カプセル剤、多粒子（ｍｕｌｔｉ−ｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ）、経皮貼付剤、植え込み型投与、点滴を含む注射剤（凍結乾燥および再構築された剤形を含む）からなる群より選ばれる。このような実施形態の範囲には、剤形がある一定サイズに膨潤または展開して、当該剤形が胃または小腸上部に少なくとも１時間、少なくとも２時間、少なくとも３時間、少なくとも４時間、少なくとも５時間、少なくとも６時間、または６時間超の時間、保持されるものが含まれる。
【０１３６】
１．経口剤形
本明細書に記述する化合物および組成物の即放性送達または徐放性送達に好適な経口剤形としては、錠剤、多粒子、ビーズ、顆粒剤、凝集剤、散剤、ゲル、固体、半固体、食品、液体、およびカプセル剤（上記の任意の形態を含有するカプセル剤を含む）が含まれるが、これらに限定されない。経口投与する組成物の他の剤形は当業者には容易に認識可能と考えられ、「経口投与」という語の範囲に含まれる。
【０１３７】
いくつかの実施形態では、経口剤形は、徐放性を提供する錠剤である。このような実施形態では、本明細書に記述する組成物は、徐放的動態で薬剤を放出する組成物を形成する種々の薬剤と組み合わせてよい。このような調剤の場合、種々の薬剤、例えば非限定的な例として親水性ポリマー（水和時にヒドロゲルを形成するポリマーを含む）、疎水性ポリマー等と組み合わせてよい。
【０１３８】
錠剤（例えば単一の医薬組成物で構成されるモノリシック型の核を有する錠剤等）から徐放的に送達するには、種々の組成物を利用できる。こうした組成物の例としては、キサンタンガムを使用する徐放性製剤を教示している米国特許第５，２９２，５３４号および第５，４１５，８７１号、薬剤および、１つ以上の非イオン性セルロースエーテル（メチルセルロースまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）と陰イオン界面活性剤の混合物を含む組成物の調製方法を開示している米国特許第４，７９５，３２７号、１つ以上の非イオン性セルロースエーテルおよびアルカリ金属カルボン酸塩を含む組成物を教示している米国特許第４，９８３，３９８号、セルロースエーテル系物質（例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース）および活性治療薬を使用する組成物を教示している米国特許第４，８５５，１４３号および第４，７７５，５３５号、薬剤および水溶性ヒドロキシプロピルメチルセルロースエーテルを含む徐放性固形錠剤を提供するプロセスについて記述している米国特許第４，７３４，２８５号、錠剤に形成可能な徐放性製剤を製造するため、薬剤と混合した疎水性物質の使用を教示している米国特許第７，０５２，７０６号、ならびにヒドロキシプロピルセルロースとカルボキシビニルポリマーを含む担体システムについて記述している米国特許第４，６８０，３２３号に記載されている組成物が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３９】
錠剤形態の徐放性製剤の調製に使用できる他の製剤は、他の米国特許に記述されている。例えば、米国特許第６，８９３，６６１号、第６，８７５，７９３号、第４，６０１，８９４号、第４，６８７，７５７号、第４，６９５，５９１号、第４，９９４，２７６号、第４，１６７，５５８号、第４，２５９，３１４号、第４，３０８，２５１号、第４，３８９，３９３号、第４，５２５，３４５号、第４，５５６，６７８号、第４，６９２，３３７号、第５，０７３，３８０号、第５，４１７，９８２号、第４，９６８，５０９号、第５，４６２，７４７号、第５，４３９，６８７号、および第５，２６４，４４６号が挙げられるが、これらに限定されない。さらに、他の徐放性の錠剤製剤も当業者には容易に認識可能と考えられ、本明細書で開示する徐放性錠剤の範囲に含まれる。
【０１４０】
いくつかの実施形態では、経口剤形は、第１の層と第２の層を有する経口投与錠剤の形態をしている。第１の層は、本明細書に記述する組成物を含む第１の組成物を含み、第２の層は、本明細書に記述する組成物を含む第２の組成物を含む。このような組み合わせ組成物の場合、被験体に投与されたとき、第１の組成物と第２の組成物が同時に放出されてもよく、あるいは異なる速度で放出されてもよい。一実施形態では、第１層は徐放層であり、第２層は即放層である。このような実施形態の場合、比較的短時間に特定濃度に達した後で長時間に渡って送達する、という作用を有利に提供する。別の実施形態では、第１層と第２層の両方は、異なる速度で放出する徐放層である。さらに別の実施形態では、第１層と第２層の両方は、異なる速度で放出する即放層である。こうした組み合わせ組成物にさらに別の層を加えて、さまざまな放出速度とその組み合わせを提供することができる。
【０１４１】
さらに、１つ以上のセクション、区画、層、コーティング、粒子等を有する任意の経口剤形を、例えばＭ１またはＭ１／Ｍ４に対して選択的なムスカリンアゴニストとムスカリンアンタゴニストを組み合わせた組み合わせ医薬組成物とともに使用することができる。非限定的な例として、第１層と第２層を有する経口投与錠剤において、第１層は、本明細書に記述するムスカリンアゴニストを含み、第２層は、本明細書に記述するムスカリンアンタゴニストを含むことができる。このような組み合わせ経口剤形は、本明細書に記述する任意の形態にできる。
【０１４２】
錠剤が第１層と第２層を含む場合、両方の層を互いに圧迫して、各層の少なくとも一部分が錠剤の少なくとも１つの面に（例えば錠剤の上部または下部として）露出するようにしてよい。あるいは、錠剤に含まれる第１層が、第２層のコーティングの内部にあってもよい。第１層が第２層の内部にある錠剤を用いた即放性製剤の使用が望ましい場合、第２層を即放性の層とし、徐放層（すなわち核）を即放層でコーティングして、即放層が徐放層を被覆するように製剤してよい。例えばＭ１またはＭ１／Ｍ４に対して選択的なムスカリンアゴニストとムスカリンアンタゴニストを組み合わせた組み合わせ医薬組成物の使用が望ましい場合には、アゴニストとアンタゴニストのどちらか一方に第１層と第２層を含めることができる。
【０１４３】
他の実施形態では、経口剤形は第１、第２、第３の層を含む錠剤である。各層は異なる医薬組成物を含み、被験体に投与されたとき、本明細書に記述する組成物を異なる速度で放出する。上記の２層の錠剤と同様に、３つの層を互いに圧迫して、各層の少なくとも一部分が錠剤の少なくとも１つの面に露出するようにしてよい。あるいは、錠剤の層がほぼ同心円層となるように並べ、第１層が第２層の中に入り、第２層が第３層の中に入るようにしてもよい。他の構成も確実に可能であり、当業者に公知となっている方法に従って２層錠および３層錠を製造できる。
【０１４４】
徐放的送達に適応できる多層製剤については、例えば、米国特許第６，３７２，２５２号、第６，０３９，９７４号、第５，４６２，７４７号、第５，４０７，６８７号、第５，２００，１９３号、第４，８４４，９０７号、第３，１８４，３８６号、ならびにコーティングした２層の放出制御錠剤について記述した米国特許第６，８９９，８９６号および第５，５４３，１５５号に記述されている。他の多層錠剤製剤も当業者には容易に認識可能と考えられ、本明細書で開示する多層錠剤製剤の範囲に含まれる。
【０１４５】
いくつかの実施形態では、経口剤形は、本明細書に記載の医薬組成物の放出を制御する１つ以上のコーティング剤を有する錠剤の形態をしている。このような実施形態では、錠剤は様々な形を取り、かつ様々な特性を有することができる。例えば、コーティングを施した錠剤は、本明細書に記述する組成物の単一の医薬組成物で構成されるモノリシック型の核を有する場合もあれば、本明細書に記述する１つ以上の組成物を含む層状の医薬組成物の核を含む場合もある。徐放性を達成するため錠剤がコーティング剤を含む実施形態では、錠剤は少なくとも１つのコーティング剤を含み、このコーティング剤は、本明細書に記載の組成物の一定量を被覆するか、または、本明細書に記載の組成物を含む組成物の一定量を被覆する。複数の層および複数のコーティング剤を使用できることは明白である。
【０１４６】
徐放性の錠剤またはマトリックスの外側にコーティングを施して組成物の放出速度を制御できるが、放出を制御するコーティング剤が錠剤の外側の被膜となる必要はない。代わりに、組成物を含有しコーティングを施した一定量の組成物を覆う放出制御層を、即放層または他の放出制御層で被覆してもよい。
【０１４７】
錠剤の表面に、薬剤送達速度に実質的に影響しない種々の組成物を塗布できることが認識されるであろう。このような組成物には、色素性コーティング剤等が含まれる。最外層が即放層である場合は、即放層に有意に干渉しない層で最外層をコーティングしてよい。
【０１４８】
したがって、本明細書に記述する組成物のいずれも、コーティングを施された好適な即放性または徐放性の錠剤形態で投与してよい。徐放的送達に適応可能な、コーティングを施された錠剤形態の医薬組成物の例としては、下記の特許に記述されている医薬組成物が挙げられる（ただしこれらに限定されない）。米国特許第５，５４３，１５５号は、モノリシック型または２層型の核および高分子フィルム被膜を含み、拡散浸透圧により薬剤放出を制御する医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態では、このフィルム被膜はメタクリル酸アンモニウムコポリマーで構成される。米国特許第５，８４９，３３０号は、活性成分を含有する徐放性コーティング剤で被覆された即放性の活性錠核を提供する。このような組成物の場合、即放性の錠核中の薬剤が放出されるにつれて活性成分の送達速度が上昇するので、送達プロファイルの後期に血中濃度を上げることができる。このような送達プロファイルであれば、活性成分の血中濃度が、次の投与より前に所望の治療量未満に低下する事態を有利に回避できる。米国特許第６，１１０，５００号は、ゼロ次速度過程で活性薬剤を放出するコーティング錠を提供する。米国特許第６，１５６，３４３号では、水不溶性ポリマーと水溶性ポリマーおよび／または腸溶性ポリマーからなる物質でコーティングされた、薬剤と水溶性ポリマーの混合物を含む錠剤を開示している。米国特許第６，２６４，９８５号は、少なくとも１つの活性物質を含有する浸食性の錠核と、実質的に抗浸食性の外層（ｓｈｅｌｌ）を有する錠剤を提供する。この外層は、ドライコーティングされた層からなり、少なくとも１つの開口部を有する。米国特許第６，３６５，１８５号は、活性薬剤とヒドロゲルを含む固形錠核からなる修飾放出薬剤送達システムについて記述している。この固形錠核は、自己破壊性の半透膜でコーティングされ、任意で穴開けすることにより放出用の開口部が設けられ、さらに任意で、同一または異なる活性薬剤物質でコーティングされる。米国特許第６，６４９，１８７号は、アミン薬剤とポリアルキルアミンポリマー（ヒドロゲルであってよい）の組み合わせを含むコーティング組成物を提供する。この組み合わせ組成物は、被膜に開口部を有するフィルム形成ポリマーでコーティングされる。米国特許第７，１２５，５６３号は、徐放剤（例えば、エチルセルロース等の疎水性ポリマー）と組み合わせた活性成分で構成された錠核を含む錠剤について記述している。この錠核は、疎水性ポリマー（例えば、エチルセルロースを含むポリマー）で構成された徐放性のコーティング剤でコーティングされる。持続的に送達するための錠剤形態の他のコーティング医薬組成物も、当業者には容易に認識可能と考えられ、本明細書で開示するこの種の錠剤の範囲に含まれる。
【０１４９】
いくつかの実施形態では、経口剤形は、即放的または徐放的な投与量を提供するカプセル剤の形態をしている。カプセル剤は、剤形としては任意の数の組成物を含有できる。いくつか例を挙げると、ビーズ、顆粒剤、凝集剤、散剤、ゲル、固体、半固体、液体、粒子等を含有できる。こうした実施形態の１つは、複数の粒子を含むカプセル剤であり、複数の粒子群から、本明細書に記載の組成物が様々な動態で放出されるように調製される。複数の粒子群から様々な動態で放出されるようにするには、粒子の組成を変更するか、粒子群に様々なコーティング剤を塗布するか、またはその両方を行う。こうした実施形態の別の１つも、複数の粒子を含むカプセル剤であるが、様々な粒子群から、組み合わせ医薬組成物の様々な部分が放出されるように調製される。こうした組み合わせ医薬組成物も、上記と同じ方法で放出を調節できる。粒子は、経口投与に適したカプセルに充填できる限り、任意のサイズと形状にできる。いくつかの実施形態では、粒子は、直径が約０．５〜２ｍｍの球状顆粒である球状にすることができる。微粒子の例には、直径約１００ミクロンの粒子が含まれ得るが、直径がこれより大きいかまたは小さい粒子も可能である。粒子径の範囲には、例えば、５０ミクロン未満、５０〜１００ミクロン、５０〜１５０ミクロン、１００〜１５０ミクロン、１００〜２００ミクロン、１５０〜２５０ミクロン、２５０ミクロン超が含まれる。微粒子の種々の放出速度を実現するため、同一カプセルに種々の粒子サイズを含めることもできる。このような微粒子は、グラットファーマスーティカルシステムズ（Ｇｌａｔｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）のＧＣＰＧ−３で使われているような流動床コーティングプロセスおよびデバイス（ワースターコーティング等）を使用して調製できる。微粒子組成物を提供する商業供給業者としては、アプチュイット（Ａｐｔｕｉｔ）、ペテオン社（Ｐａｔｈｅｏｎ  Ｉｎｃ．）、ユーランド（Ｅｕｒａｎｄ）等が挙げられる。
【０１５０】
微粒子は、瞬時に溶解するフィルムに組み込むか、または口腔内で溶けて唾液または飲料で飲み込めるように設計された他の剤形に組み込んでよい。あるいは、微粒子の単位用量を２つの部分に分かれたカプセルまたは小袋に個別包装し、包装を開いて食品（アップルソース等）に振りかけて服用できるようにしてもよい。こうした微粒子は味蕾に直接接することから、薬剤の味を遮蔽するためコーティングしてよい。こうした剤形であれば、いずれの場合も服薬遵守が改善し、特に高齢者や、錠剤の飲み込みが困難な患者にとってより簡便になる。
【０１５１】
したがって、本明細書に記載の組成物で構成される医薬組成物用の剤形としてのカプセル剤は、粒子からの放出速度が異なるコーティング剤で各粒子群が覆われた、複数の粒子群を含むことができる。粒子用の代表的なコーティング剤には、上記のコーティング錠剤の調製に適したものが含まれる。加えて、カプセル剤の分解を制御するため、カプセル剤自体をコーティングしてもよい。
【０１５２】
カプセル剤は、放出速度の異なる粒子群を含有することに加えて、即放性または徐放性を提供する単一の組成物を有する粒子を含有してもよい。
【０１５３】
いくつかの実施形態では、本明細書に記述する医薬組成物は、フィルムで被覆された球状体を含有するカプセル形態の徐放性医薬組成物である。この球状体は、本明細書に記載の組成物と、水では膨潤しない微結晶性セルロースの混合物を含むマトリックスを有し、このフィルム被膜は、任意でヒドロキシプロピルメチルセルロースと組み合わされるエチルセルロースを含む。この組成物カプセルは、ゼラチン等、任意の好適な高分子物質で構成できる。
【０１５４】
好適な微結晶性セルロースとは、例えばＡｖｉｃｅｌ−ＰＨ−１０１（米国ペンシルバニア州マーカスフックのＦＭＣコーポレーション、アメリカン・ビスコース・ディビジョン（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｖｉｓｃｏｓｅ  Ｄｉｖｉｓｉｏｎ）、アビセル・セールス（Ａｖｉｃｅｌ  Ｓａｌｅｓ）から入手可能）などである。エチルセルロースの好適な形態は、２０℃で５〜１００ｃｐｓの範囲の粘度を有し得るものであり（米国国民医薬品集ＸＩＩＩ）（エトキシ基含有量は４４〜５１重量％）、より詳細には、２０℃で５０ｃｐｓの粘度を有するものである（エトキシ基含有量は４８〜４９重量％）。ヒドロキシプロピルメチルセルロースの好適な一形態は、２０℃で３〜１００ｃｐｓの範囲の粘度を有し（米国国民医薬品集ＸＩＩＩ）、より詳細には、２０℃で６ｃｐｓの粘度を有する。
【０１５５】
フィルム被膜は、例えば、８０〜１００重量％のエチルセルロースと、０〜２０重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含んでよく、より詳細には、９０重量％のエチルセルロースと、１０重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含んでよい。加えて、フィルム被膜は任意で最大２０重量％の可塑剤を含有してもよい。可塑剤とは、例えば、ヒマシ油等の植物油、グリセロール、あるいは脂肪酸のグリセリルエステル、例えば三酢酸グリセリル、モノリシノール酸グリセリルなどがある。フィルム被膜は、５〜１５重量％の被覆球状体（ｃｏａｔｅｄ  ｓｐｈｅｒｏｉｄ）を含んでよく、好ましくは９〜１０重量％の被覆球状体を含む。
【０１５６】
その他、送達に適応できる活性薬剤物質から構成される粒子を含有した、カプセル形態の医薬組成物の例としては、米国特許第５，６７０，１７２号、第５，５６５，２９５号、第４，８６７，９８５号、第４，８４４，９１０号、第４，３０９，４０６号、および第４，１３８，４７５号に記述されている組成物が含まれるが、これらに限定されない。
【０１５７】
他のいくつかの実施形態では、本明細書に記述する医薬組成物は、カプセル形態の徐放性の医薬組成物であり、本明細書に記述する組成物を含む組成物、およびヒドロゲル等の徐放性を提供するポリマーを含有する。さらに別のいくつかの実施形態では、カプセル剤は、錠剤および比較的小さな粒子または顆粒剤を含有でき、錠剤および粒子と顆粒剤の両方とも、それぞれ本明細書に記載の組成物を含有する。
【０１５８】
徐放性の提供に適応できるカプセル形態の代表的な医薬組成物には、下記の組成物が含まれるが、これらに限定されない。
【０１５９】
米国特許第７，０２２，３４２号は、複数の粒子（ペレット）を含むカプセル形態の医薬組成物について記述している。この粒子は、微結晶性セルロースとエチルセルロースを組み合わせた活性成分の核を有し、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アセチルクエン酸トリブチル、およびタルクを含む混合物でコーティングされる。米国特許第４，１４０，７５５号、第４，１６７，５５８号、および第４，４２４，２３５号が開示している徐放性医薬製剤は、長時間、胃液中を自由に浮遊し、この間に活性物質の実質的に全部がそこから放出される。米国特許第４，１２６，６７２号が開示する非コーティング徐放性医薬カプセル剤は、１つまたは数個の活性物質と少なくとも１つの親水性コロイド物質の混合物を含む。この親水性コロイド物質は水と接触してゲルを形成する。親水コロイドとしては、ヒドロキシプロピル−メチルセルロースを使用するのが好ましい。米国特許第５，１９８，２２９号が開示する浮遊カプセル剤は、活性物質を格納する部分と、空気または他の何らかの気体を格納して浮力を提供する部分と、流体と接触すると膨潤する不活性物質を格納する２つの個別部分を有する。このカプセル剤は胃の中で浮遊し、薬剤を放出する間は胃の中に滞留する。徐放性の提供に適応できるカプセル形態の他の医薬組成物も、当業者には容易に認識可能と考えられ、本明細書で開示するこの種のカプセル剤の範囲に含まれる。
【０１６０】
カプセル剤は当該技術分野で周知されており、任意の好適な物質から形成できる。例えば、高分子物質、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、ゼラチン、デンプン等（これらに限定されない）からカプセル剤を調製できる。
【０１６１】
上記のように、本開示のいくつかの実施形態は、水膨潤性組成物を含む徐放性の剤形を指向している。例えばいくつかの実施形態では、錠剤として形成される医薬組成物の核全体が、水和時に膨潤する医薬組成物で構成される。他のいくつかの実施形態では、錠剤の核の一部分のみが、水和時に膨潤する組成物で構成される。このような錠剤は、摂取時に水和して胃の中で拡張し、医薬組成物の含有する薬剤を制御放出する。水和時に膨潤する成分を含む錠剤は、有利に膜でコーティングまたは覆うことができ、この膜が、例えば組成物に対して一定限度の透過性を有するか、ある程度の時間中不透過であることにより、本明細書に記載の組成物を放出制御するように作用する。コーティングを施すことにより、錠剤の内容物の水和速度を調節することもできる。
【０１６２】
こうした送達に適応可能な代表的製剤としては、以下の開示物に記載されている製剤が含まれるが、これらに限定されない。米国特許第６，７３３，７８４号では、本明細書に記述する組成物の送達に適応可能な、拡張する錠剤について記述している。この錠剤は、水和時に膨潤する医薬組成物を覆う、薬剤放出を制御する膜物質を含む。嚥下後、錠剤が水和して拡張し、膜が破れて、錠核表面の一部が水和・浸食液に直接露出する。これにより、ほぼゼロ次的に活性成分を放出する錠剤がその場で生成される。同様に、米国特許第４，２５２，７８６号では、破裂可能な比較的水不溶性の透水性フィルムを提供する。このフィルムは疎水性ポリマーと親水性ポリマーの組み合わせで形成され、薬剤を格納する不溶性、膨潤型の遅延放出性のマトリックスまたは核を覆う。この核は、ポリビニルピロリドンとカルボキシビニル親水性ポリマーの混合物を含む。
【０１６３】
胃に滞留するさらに別の製剤の例として、薬剤を包む折りたたみ式フィルムがある。このフィルムはゼラチンカプセルに格納され、カプセルが胃の中で溶けると放出が始まり、膨潤し、胃の中に滞留するサイズへと展開してから、小片へと崩壊する。
【０１６４】
水和する錠剤のサイズや、胃の中の機械的力に耐える能力等のいくつかの要因によって、水和した形態が胃または腸上部に長時間滞留する場合と、滞留しない場合がある。
【０１６５】
本開示の他のいくつかの態様は、上部消化管（例えば胃、または胃と小腸上部）に滞留する経口剤形で被験体に投与するための、認知増強医薬組成物および医薬組成物の組み合わせを指向している。
【０１６６】
一実施形態では、上部消化管に滞留する組成物は、あるサイズに膨潤または展開する剤形で調製される医薬組成物であり、この剤形は、少なくとも１時間、少なくとも２時間、少なくとも３時間、少なくとも４時間、少なくとも５時間、少なくとも６時間、または６時間超の間、胃の中に滞留する。
【０１６７】
別の実施形態では、上部消化管に滞留する組成物は錠剤形態であり、この錠剤に含まれる医薬組成物は水和時に膨潤するか形状が変化し、それにより、胃の外に排出されることが防止される。胃の中の滞留に適応し、活性薬剤の長時間の送達に有用なこうした実施形態の場合、通常は、胃の体液に接触したときに水和して膨潤するポリマーマトリックスを含み、その結果、胃から簡単に排出されない形態になる。
【０１６８】
胃から容易に排出されないように水和時に形状が変化する、送達に適応可能な医薬組成物の１つが、米国特許第６，４８８，９６２号に記述されている。一実施形態では、本明細書に記述する組成物を送達する組成物は、胃と上部消化管で境界が定まる領域の少なくとも一部分へと薬剤が放出されるように制御放出される経口剤形であり、この剤形は、本明細書に記述する組成物を含有する固体モノリシック型マトリックスである。このような実施形態では、このマトリックスは非円形であり、長さの異なる第１と第２の直交軸を有し、水に露出したときに両方の軸に沿って無制限に膨潤する。長い方の軸は、マトリックスが膨潤していない時点で最大３．０ｃｍであり、短い方の軸は、この剤形を浸水させてから１時間以内に最小１．２ｃｍとなる。このマトリックスは、平面に投影すると楕円形または平行四辺形である。
【０１６９】
米国特許第６，６８２，７５９号に記述されている別の医薬組成物は、いくつかの実施形態で胃から容易に排出されないように形状が変化し、送達に適応可能である。この特許に記述されている製剤は、即放性、徐放性の両方の成分を含む。
【０１７０】
いくつかの実施形態では、本明細書に記述する医薬組成物は複数の顆粒組成物を含み、各顆粒組成物は、薬剤的に許容可能な水膨潤性のポリマーまたはヒドロゲルを少なくとも１つ含む。好ましくは、この放出制御剤形は、第１の粒状組織（ｇｒａｎｕｌａｔｉｏｎ）と第２の粒状組織を含む２粒状組成物を含み、第１の粒状組織は少なくとも１つのポリマーおよび薬剤（本明細書に記載の組成物）を含み、第２の粒状組織は少なくとも１つのポリマーを含む。第２の粒状組織のポリマーは、第１の粒状組織のポリマーと同じでも異なっていてもよい。加えて、第２の粒状組織は薬剤を格納し、この薬剤は、第１の粒状組織の薬剤と同じでも異なっていてもよい。いくつかの好ましい実施形態では、第１の粒状組織の方が第２の粒状組織より溶出速度が速く、２種類の粒状組織の比率を調整することにより、剤形からの薬剤の放出速度を調節できる。このような製剤は、例えば米国特許第７，４７６，４０３号に記述されている。
【０１７１】
水和時に形状が変化する上記組成物に加えて、当該技術分野で認識されている他の種々の医薬組成物を徐放性薬剤に適応させ、顕著なコリン作動性副作用を実質的にゼロとするか、または最大でも軽度または中程度にすることができる。このような組成物の例としては、米国特許第６，１２０，８０３号に記載の、ポリ（エチレンオキシド）等の膨潤／浸食可能なポリマーを使用し、追加的にリポソーム、ナノ粒子、または腸溶性薬剤粒子を含むことのできる胃滞留に適応した長時間放出型の剤形；米国特許第５，７８０，０５７号に記載の、膨潤可能な少なくとも１つの層を含む層状製剤；米国特許第５，４６４，６３３号に記載の錠剤；米国特許第５，４２２，１２３号に記載の、活性薬剤物質のゼロ次放出を提供する制御された幾何学形態の核を有する錠剤；米国特許第５，１４７，６４６号に記載のエンベロープ含有ヒドロゲルが挙げられる。
【０１７２】
徐放性組成物の調剤に使用できる、胃の中の滞留時間を延長するサイズへと膨潤する経口剤形の他の開示物は、米国特許第５，００７，７９０号「Ｓｕｓｔａｉｎｅｄ−Ｒｅｌｅａｓｅ  Ｏｒａｌ  Ｄｒｕｇ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍ」；米国特許第５，５８２，８３７号「Ａｌｋｙｌ−Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−Ｂａｓｅｄ  Ｓｕｓｔａｉｎｅｄ−Ｒｅｌｅａｓｅ  Ｏｒａｌ  Ｄｒｕｇ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ」；米国特許第５，９７２，３８９号「Ｇａｓｔｒｉｃ−Ｒｅｔｅｎｔｉｖｅ  Ｏｒａｌ  Ｄｒｕｇ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  ｏｆ  Ｓｐａｒｉｎｇｌｙ  Ｓｏｌｕｂｌｅ  Ｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  Ｉｎｓｏｌｕｂｌｅ  Ｍａｔｔｅｒ」；国際公開第９８／５５１０７号「Ｇａｓｔｒｉｃ−Ｒｅｔｅｎｔｉｖｅ  Ｏｒａｌ  Ｄｒｕｇ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ｆｏｒ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  ｏｆ  Ｈｉｇｈｌｙ  Ｓｏｌｕｂｌｅ  Ｄｒｕｇｓ」；米国特許出願第ＵＳ２００１／００１８７０７号「Ｅｘｔｅｎｄｉｎｇ  ｔｈｅ  Ｄｕｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｒｅｌｅａｓｅ  Ｗｉｔｈｉｎ  ｔｈｅ  Ｓｔｏｍａｃｈ  Ｄｕｒｉｎｇ  ｔｈｅ  Ｆｅｄ  Ｍｏｄｅ」；国際公開第９６／２６７１８号「Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  Ｔａｂｌｅｔ」；および製剤について記述している米国特許第５，００７，７９０号に見られる。
【０１７３】
徐放性を提供するために使用できる徐放性組成物については、多くの特許および特許出願（その一部は上述）に記述されている。徐放性組成物について記述している代表的な特許および出願の例としては、米国特許第７，４３８，９２７号Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｕｓｉｎｇ  ａ  ｇａｓｔｒｉｃ  ｒｅｔａｉｎｅｄ  ｇａｂａｐｅｎｔｉｎ  ｄｏｓａｇｅ、米国特許第７，４１３，７５１号Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｕｓｉｎｇ  ａ  ｇａｓｔｒｉｃ  ｒｅｔａｉｎｅｄ  ｌｏｓａｒｔａｎ  ｄｏｓａｇｅ、米国特許第７，４０５，２３８号Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ｉｎｄｕｃｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｆｅｄ  ｍｏｄｅ  ｆｏｒ  ｅｎｈａｎｃｅｄ  ｄｒｕｇ  ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ  ｔｏ  ｔｈｅ  ｓｔｏｍａｃｈ、米国特許第６，７２３，３４０号Ｏｐｔｉｍａｌ  ｐｏｌｙｍｅｒ  ｍｉｘｔｕｒｅｓ  ｆｏｒ  ｇａｓｔｒｉｃ  ｒｅｔｅｎｔｉｖｅ  ｔａｂｌｅｔｓ、米国特許第６，６８２，７５９号Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｅ  ｏｆ  ｏｒａｌ  ｄｏｓａｇｅ  ｆｏｒｍｓ  ｄｅｌｉｖｅｒｉｎｇ  ｂｏｔｈ  ｉｍｍｅｄｉａｔｅ−ｒｅｌｅａｓｅ  ａｎｄ  ｓｕｓｔａｉｎｅｄ−ｒｅｌｅａｓｅ  ｄｒｕｇｓ、米国特許第６，６３５，２８０号Ｅｘｔｅｎｄｉｎｇ  ｔｈｅ  ｄｕｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｄｒｕｇ  ｒｅｌｅａｓｅ  ｗｉｔｈｉｎ  ｔｈｅ  ｓｔｏｍａｃｈ  ｄｕｒｉｎｇ  ｔｈｅ  ｆｅｄ  ｍｏｄｅ、米国特許第６，４８８，９６２号Ｔａｂｌｅｔ  ｓｈａｐｅｓ  ｔｏ  ｅｎｈａｎｃｅ  ｇａｓｔｒｉｃ  ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ  ｏｆ  ｓｗｅｌｌａｂｌｅ  ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ−ｒｅｌｅａｓｅ  ｏｒａｌ  ｄｏｓａｇｅ  ｆｏｒｍｓ、米国特許第６，４５１，８０８号Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｅｍｅｔｉｃ  ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｍｅｔｆｏｒｍｉｎ  ｗｉｔｈ  ５−ＨＴ３  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ、米国特許第６，３４０，４７５号Ｅｘｔｅｎｄｉｎｇ  ｔｈｅ  ｄｕｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｄｒｕｇ  ｒｅｌｅａｓｅ  ｗｉｔｈｉｎ  ｔｈｅ  ｓｔｏｍａｃｈ  ｄｕｒｉｎｇ  ｔｈｅ  ｆｅｄ  ｍｏｄｅ、米国特許第５，９７２，３８９号Ｇａｓｔｒｉｃ−ｒｅｔｅｎｔｉｖｅ，  ｏｒａｌ  ｄｒｕｇ  ｄｏｓａｇｅ  ｆｏｒｍｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ−ｒｅｌｅａｓｅ  ｏｆ  ｓｐａｒｉｎｇｌｙ  ｓｏｌｕｂｌｅ  ｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  ｉｎｓｏｌｕｂｌｅ  ｍａｔｔｅｒ、米国特許第５，５８２，８３７号Ａｌｋｙｌ−ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ  ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−ｂａｓｅｄ  ｓｕｓｔａｉｎｅｄ−ｒｅｌｅａｓｅ  ｏｒａｌ  ｄｒｕｇ  ｄｏｓａｇｅ  ｆｏｒｍｓ、米国特許第５，００７，７９０号Ｓｕｓｔａｉｎｅｄ−ｒｅｌｅａｓｅ  ｏｒａｌ  ｄｒｕｇ  ｄｏｓａｇｅ  ｆｏｒｍ  （ｍｅｎｔｉｏｎｅｄ  ａｂｏｖｅ）、および公開出願第２００９００２８９４１号Ｐｕｌｓａｔｉｌｅ  ｇａｓｔｒｉｃ  ｒｅｔｅｎｔｉｖｅ  ｄｏｓａｇｅ  ｆｏｒｍｓ、第２００７０１８４１０４号Ｇａｓｔｒｉｃ  ｒｅｔｅｎｔｉｖｅ  ｇａｂａｐｅｎｔｉｎ  ｄｏｓａｇｅ  ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  ｕｓｉｎｇ  ｓａｍｅ、第２００６０１５９７４３号Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  ｔｒｅａｔｉｎｇ  ｎｏｎ−ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｖｅ  ｐａｉｎ  ｓｔａｔｅｓ  ｗｉｔｈ  ｇａｓｔｒｉｃ  ｒｅｔｅｎｔｉｖｅ  ｇａｂａｐｅｎｔｉｎ、第２００５００１３８６３号Ｄｕａｌ  ｄｒｕｇ  ｄｏｓａｇｅ  ｆｏｒｍｓ  ｗｉｔｈ  ｉｍｐｒｏｖｅｄ  ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｄｒｕｇｓ、第２００３０１４７９５２号Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｅ  ｏｆ  ｏｒａｌ  ｄｏｓａｇｅ  ｆｏｒｍｓ  ｄｅｌｉｖｅｒｉｎｇ  ｂｏｔｈ  ｉｍｍｅｄｉａｔｅ−ｒｅｌｅａｓｅ  ａｎｄ  ｓｕｓｔａｉｎｅｄ−ｒｅｌｅａｓｅ  ｄｒｕｇｓ、第２００３０１０４０６２号Ｓｈｅｌｌ−ａｎｄ−ｃｏｒｅ  ｄｏｓａｇｅ  ｆｏｒｍ  ａｐｐｒｏａｃｈｉｎｇ  ｚｅｒｏ−ｏｒｄｅｒ  ｄｒｕｇ  ｒｅｌｅａｓｅ、第２００３０１０４０５３号Ｏｐｔｉｍａｌ  ｐｏｌｙｍｅｒ  ｍｉｘｔｕｒｅｓ  ｆｏｒ  ｇａｓｔｒｉｃ  ｒｅｔｅｎｔｉｖｅ  ｔａｂｌｅｔｓ、第２００３００４４４６６号Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ｉｎｄｕｃｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｆｅｄ  ｍｏｄｅ  ｆｏｒ  ｅｎｈａｎｃｅｄ  ｄｒｕｇ  ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ  ｔｏ  ｔｈｅ  ｓｔｏｍａｃｈ、第２００３００３９６８８号Ｅｘｔｅｎｄｉｎｇ  ｔｈｅ  ｄｕｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｄｒｕｇ  ｒｅｌｅａｓｅ  ｗｉｔｈｉｎ  ｔｈｅ  ｓｔｏｍａｃｈ  ｄｕｒｉｎｇ  ｔｈｅ  ｆｅｄ  ｍｏｄｅ、第２００２００５１８２０号Ｅｘｔｅｎｄｉｎｇ  ｔｈｅ  ｄｕｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｄｒｕｇ  ｒｅｌｅａｓｅ  ｗｉｔｈｉｎ  ｔｈｅ  ｓｔｏｍａｃｈ  ｄｕｒｉｎｇ  ｔｈｅ  ｆｅｄ  ｍｏｄｅが挙げられる。
【０１７４】
徐放性剤形の調製に有用な水膨潤性ポリマーには、無毒性で、水（すなわち胃液の水）との接触時に寸法的に無制限に（ｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌｌｙ  ｕｎｒｅｓｔｒｉｃｔｅｄ）膨潤するポリマーが含まれる。この記述に合致するポリマーの例には、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、微結晶性セルロース等のセルロース高分子とその誘導体、ポリサッカライドとその誘導体、ポリアルキレンオキシド、ポリエチレングリコール、キトサン、ポリ（ビニルアルコール）、キサンタンガム、無水マレイン酸コポリマー、ポリ（ビニルピロリドン）、デンプンおよびデンプンベースのポリマー、マルトデキストリン、ポリ（２−エチル−２−オキサゾリン）、ポリ（エチレンイミン）、ポリウレタンヒドロゲル架橋ポリアクリル酸およびその誘導体が含まれるが、これらに限定されない。加えて、上に列記したポリマーのコポリマー（ブロックポリマーおよびグラフトポリマーを含む）も含まれる。コポリマーの具体例としては、米国ミシガン州ワイアンドットのＢＡＳＦ社ケミカルズ部門から入手可能なポリエチレンオキシド−ポリプロピレンオキシドブロックコポリマーであるＰＬＵＲＯＮＩＣ（登録商標）およびＴＥＣＴＯＮＩＣＳ（登録商標）がある。さらに別の例として、一般に「Ｓｕｐｅｒ  Ｓｌｕｒｐｅｒ」として知られ、米国イリノイ州ブルーミントンのイリノイコーン生産者協会（Ｉｌｌｉｎｏｉｓ  Ｃｏｒｎ  Ｇｒｏｗｅｒｓ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）から入手可能な、加水分解デンプンポリアクリロニトリルグラフトコポリマーがある。
【０１７５】
本明細書で使用する「セルロース」という語は、無水グルコースの直鎖状ポリマーを表す。セルロースポリマーの例として、予測されるように遅延して消化管内で最終的に溶解するアルキル置換セルロースポリマーがある。アルキル置換セルロース誘導体の種類としては、それぞれ炭素原子１〜３個のアルキル基で置換された誘導体がある。粘度の観点から分類すると、あるクラスのアルキル置換セルロースに含まれるセルロースの粘度は、２５℃、２％水溶液で約３〜約１１０，０００センチポアズの範囲内にある。別のクラスのアルキル置換セルロースの粘度は、２５℃、１％水溶液で約１，０００〜約５，０００センチポアズの範囲内にある。アルキル置換セルロースの種類には、ヒドロキシエチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースが含まれる。ヒドロキシエチルセルロースの具体例として、米国デラウェア州ウィルミントンのアクアロンカンパニー（Ａｑｕａｌｏｎ  Ｃｏｍｐａｎｙ）から入手可能なＮＡＴＲＡＳＯＬ（登録商標）２５０ＨＸおよび２５０ＨＨＸ  ＮＦ（国民医薬品集）、ダウ・ケミカル・カンパニー（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｄｏｗ．ｃｏｍ／ｄｏｗｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ／ｐｒｏｄｕｃｔｓ／ｉｎｄｅｘ．ｈｔｍ）から入手できるＭｅｔｈｏｃｅｌ  Ｋレンジを含む「Ｍｅｔｈｏｃｅｌ」レンジを含むヒドロキシプロピルメチルセルロース、デグサ（Ｄｅｇｕｓｓａ）から入手できるオイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）ポリ（メタ）アクリレートシリーズなどがある。
【０１７６】
本明細書で開示する剤形で使用可能なポリアルキレンオキシドのいくつかの例には、ポリ（エチレンオキシド）およびポリ（プロピレンオキシド）が含まれる。ポリ（エチレンオキシド）は、非置換エチレンオキシドの直鎖状ポリマーである。約２００，０００以上の粘度平均分子量を有するポリ（エチレンオキシド）を使用できる。市販されているポリ（エチレンオキシド）の例として、ＰＯＬＹＯＸ（登録商標）ＮＦ、グレードＷＳＲ  Ｃｏａｇｕｌａｎｔ、分子量５００万、ＰＯＬＹＯＸ（登録商標）グレードＷＳＲ  ３０１、分子量４００万、ＰＯＬＹＯＸ（登録商標）グレードＷＳＲ  ３０３、分子量７００万、ＰＯＬＹＯＸ（登録商標）グレードＷＳＲ  Ｎ−６０Ｋ、分子量２００万があり、これらはいずれも、米国コネチカット州ダンベリーのユニオン・カーバイド・ケミカルズ・アンド・プラスティックス（Ｕｎｉｏｎ  Ｃａｒｂｉｄｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  ａｎｄ  Ｐｌａｓｔｉｃｓ）社の製品である。
【０１７７】
関係する医薬組成物の個々の要求事項に応じて、当該技術分野で公知となっているものからコーティング剤を選択してよい。透過性、部分的（半透過性）、または不透過性のコーティング剤を使用できる。完全なコーティング剤、開口部が設けられた（穴開けされた）コーティング剤のどちらでもよい。また、各種環境での溶解度および水に対する透過性など、透過性以外の特性に基づいてコーティング剤を選択してもよい。
【０１７８】
胃酸等の酸性媒質に不溶のコーティング剤の例としては、酢酸フタル酸セルロース、酢酸メリト酸セルロース、酢酸コハク酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースエーテル、ポリビニルアセテートフタレート、スチレンのポリエステルとマレイン酸のコポリマー、ビニルエーテルのポリエステルとマレイン酸のコポリマー、ビニル酢酸とクロトン酸のコポリマー、メタクリル酸とエチルアクリレートのコポリマー、メタクリル酸とメタクリレートのコポリマー等のポリマー、例えば、ＥＵＤＲＡＧＲＩＴ（登録商標）Ｌ１００、ＥＵＤＲＡＧＲＩＴ（登録商標）Ｌ１００−５５、ＥＵＤＲＡＧＲＩＴ（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５、ＥＵＤＲＡＧＲＩＴ（登録商標）Ｓ１００、またはこれらの組み合わせがあるが、これらに限定されない。
【０１７９】
ｐＨによらず不溶性であるコーティング剤（不溶性ポリマー）の例には、エチルセルロース、メタクリルレート／トリメチル−アモニオエチルメタクリレートのコポリマー（例えばＥＵＤＲＡＧＲＩＴ（登録商標）ＲＬ  ＰＯ、ＥＵＤＲＡＧＲＩＴ（登録商標）ＲＬ  １００、ＥＵＤＲＡＧＲＩＴ（登録商標）ＲＬ３０Ｄ、ＥＵＤＲＡＧＲＩＴ（登録商標）ＲＳ  ＰＯ、ＥＵＤＲＡＧＲＩＴ（登録商標）ＲＳ  １００、ＥＵＤＲＡＧＲＩＴ（登録商標）ＲＳ３０Ｄ、もしくはこれらの組み合わせ）、メタクリルレートの中性ポリマー（例えばＥＵＤＲＡＧＲＩＴ（登録商標）ＮＥ  ３０  Ｄ、ＥＵＤＲＡＧＲＩＴ（登録商標）ＮＥ  ４０  Ｄ）、またはこれらの組み合わせがあるが、これらに限定されない。
【０１８０】
溶解性が限定されたコーティング剤（難溶性コーティング剤）の例としては、上記の不溶性ポリマーと可溶性ポリマーの組み合わせから形成されたコーティング剤が含まれる。例えば、エチルセルロースとヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、またはポリビニルピロリドンの組み合わせ、メタクリレート／トリメチルアンモニオエチルメタクリレートのコポリマー（例えばＥＵＤＲＡＧＲＩＴ（登録商標）ＲＬ  ＰＯ、ＥＵＤＲＡＧＲＩＴ（登録商標）ＲＬ  １００、ＥＵＤＲＡＧＲＩＴ（登録商標）ＲＬ３０Ｄ、ＥＵＤＲＡＧＲＩＴ（登録商標）ＲＳ  ＰＯ、ＥＵＤＲＡＧＲＩＴ（登録商標）ＲＳ  １００、ＥＵＤＲＡＧＲＩＴ（登録商標）ＲＳ３０Ｄ、またはこれらの組み合わせ）とヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、またはメチルセルロースの組み合わせ、中性メタクリレートポリマー（例えばＥＵＤＲＡＧＲＩＴ（登録商標）ＮＥ  ３０  Ｄ、ＥＵＤＲＡＧＲＩＴ（登録商標）ＮＥ  ４０  Ｄ）とヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、またはポリビニルピロリドンの組み合わせなどがある。
【０１８１】
コーティング剤は、コーティング剤で従来から使われている他の賦形剤を任意で含んでもよい。こうした賦形剤の例としては、充填剤（例えばタルク、ラクトース、ポリサッカライド他）、可塑剤（例えばセバシン酸ジブチル、クエン酸トリエチル、ポリエチレングリコール、アジピン酸、ヤシ油、オレイン酸等）、着色剤（例えば二酸化チタン、レーキ、色素剤等）、抗酸化剤、および他の賦形剤が含まれるが、これらに限定されない。追加のポリマー（「調節剤」）を含めることにより、放出速度を変更できる。こうした調節剤で錠剤を強化して、浸食速度を低下させることもできる。また、錠剤が最初に水和するときの「バースト」において、薬剤の不要な初期放出を防止することもできる。例えば、下記実施例１２の製剤２番は調節剤としてＥｔｈｏｃｅｌを含有し、実施例１２の製剤３番は、調節剤として部分的に糊化されたデンプンを含有する。このデンプンはＭｅｔｈｏｃｅｌと能動的に相互作用して、錠剤の特性を向上させる可能性がある。当業者に対して公知となっている多くの調節剤ポリマーを、充填剤の一部に代えて使用してよい。さらに、種々の充填剤および／または結合剤を使用してよい。例えば下記実施例１２の製剤１番は、乾燥圧縮に対して優れた特性を有する、微粉砕された微結晶性セルロース（ＭＣＣ）を含有する。ＭＣＣの精選されたグレードの圧縮性指数は、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ  Ｋ４Ｍの圧縮性指数とかなり類似している。下記実施例１２の製剤２番と４番もラクトースを含有し、このラクトースは可溶性であり、薬剤とともに錠剤から浸出する。このラクトースは、水を錠剤に浸透しやすくするが、所望の速度より速く薬剤を放出させる可能性がある。当業者であれば、リン酸カルシウム脱水物、硫酸カルシウム等、他の多くの種類の充填剤（不溶性充填剤を含む）が使用可能であることを理解するであろう。不溶性充填剤は一般に、薬剤の放出速度を低下させる。
【０１８２】
本明細書に記述する経口投与剤形は、満腹モードまたは空腹モードの被験体に投与する際に有用性を見出すことができる。満腹モードは摂食後とも呼ばれる。絶食モードとは対照的に、満腹モードでは、胃の中の種々の収縮モードの結果として、粒状物質がより長く胃の中に滞留する。満腹モードでは、幽門の開口が狭小化する。これにより、より広い範囲の小サイズの剤形が滞留するため、幽門の狭小化は、胃滞留を促進するさらなる手段となる。
【０１８３】
通常、満腹モードは食物摂取により誘発されるが、食事と同一または類似の効果を有する薬理学的作用薬を投与することにより、薬理学的に誘発することもできる。満腹モードを誘発する薬剤は、別個に投与してもよいが、剤形内または即放性の外部コーティング剤に分散する成分として、または別個の剤形として、剤形の中に含めてもよい。満腹モードを誘発する薬理学的作用薬の例は、上記米国特許第７，４０５，２３８号（発明の名称：Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｄｕｃｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｆｅｄ  Ｍｏｄｅ  ｆｏｒ  Ｅｎｈａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ  ｔｏ  ｔｈｅ  Ｓｔｏｍａｃｈ）に開示されている。
【０１８４】
即放性または徐放性の経口医薬組成物に存在することのできる、本明細書に記載の化合物または組成物の量は、剤形に応じて用量の約０．１〜９９重量％の範囲で変化できる。ゆえに、いくつかの実施形態では、組成物に含まれる量の割合は重量パーセントで０．００１％未満〜、０．００１〜０．０１％、０．０１〜０．１％、０．１〜１％、１％〜３％、３％〜５％、５％〜１０％、１０％〜１５％、１５％〜２５％、２５％〜５０％、５０％〜７５％でよく、いくつかの実施形態では７５％超でよい。例えば、ＭＣＤ−３８６を含む錠剤のいくつかの実施形態では、賦形剤７５０〜１０００ｍｇ中、ＭＣＤ−３８６を０．０１〜２０ｍｇ含有し得る。
【０１８５】
上記の賦形剤および担体に加えて、当業者に対して公知となっている薬剤的に許容可能な賦形剤および担体を使用して、本開示の組成物を調製してよい。このような賦形剤および担体については、例えば”Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ”Ｍａｃｋ  Ｐｕｂ．Ｃｏ．，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ（１９９１）その他の関連の原文に記述されている。
【０１８６】
２．経皮的および経粘膜的剤形
本明細書で論じるように、本明細書で開示する組成物は、ヒト患者等の被験体内で代謝できる。よって、薬剤を送達する経皮的または経粘膜的な経路により、本明細書に記載の任意の組成物を即放的または徐放的に提供する有利な能力が得られる。実際、下記実施例１０で論じるように、ラットを用いた一例において、経口投与量の約１／３が、イオントフォトレーシス貼付剤を通じた送達で経口送達とほぼ同じ血中ＭＣＤ−３８６レベルを達成できることを見出した。
【０１８７】
種々の剤形が即放性および徐放性の経皮的送達に適する。具体的には、ローション、クリーム、軟膏、経皮貼付剤、イオントフォトレーシス経皮貼付剤が含まれるが、これらに限定されない。本明細書に記述する組成物を経粘膜経路（例えば経鼻、経口、直腸内、膣内等）で送達することを意図する場合、剤形はローション、ゲル、クリーム、軟膏、坐剤、ペッサリー、または経鼻投与用ミストでよい。本明細書に記載の組成物の送達に適応できる種々の経皮的または経粘膜的薬剤送達システムが、例えば米国特許第５，７８５，９９１号；第４，７６４，３８１号；第４，９５６，１７１号；第４，８６３，９７０号；第５，４５３，２７９号；第４，８８３，６６０号；第５，７１９，１９７号、および欧州特許出願第０  ２７１  ９８３号；第０  ２６７  ６１７号；第０  ２６１  ４２９号；第０  ５２６  ５６１号に記述されている。
【０１８８】
本明細書に記述する組成物の送達に適したローション、ゲル、軟膏、およびクリームは、種々の成分から調剤できる。ローションおよびゲルのいくつかの例は、米国特許第５，９３９，４２７号；第５，６７０，５４７号；および第５，７２１，２７５号に記載されている。米国特許第７，４０４，９６５号では、医薬品の経皮投与または経粘膜投与用のクリーム、ローション、スプレー、軟膏、ゲル、エアロゾル、錠剤、坐剤、貼付剤装置について記述している。
【０１８９】
水性のローションまたはゲルを用いた徐放性組成物の場合、通常はゲル化剤または水を含む。この組成物は、任意で、ポリオール（グリセリン、プロピレングリコール等）、キレート剤または金属イオン封鎖剤（ＥＤＴＡ等）、抗酸化剤、防腐剤、界面活性剤、およびタンパク性物質を含有してもよい。
【０１９０】
好適な水溶性ゲル化／粘度増強剤としては、ポリアクリル酸ポリマー等の酸性カルボキシポリマーが含まれるが、これに限定されない。いくつかの実施形態では、ポリアクリル酸ポリマーは、ＣＡＲＢＯＰＯＬ（登録商標）９４０、ＣＡＲＢＯＰＯＬ（登録商標）９３４、ＣＡＲＢＯＰＯＬ（登録商標）９４１等のＣＡＲＢＯＰＯＬ（登録商標）ポリマーである（オハイオ州クリーブランドのＢ．Ｆ．グッドリッチケミカル社から入手可能）。ＣＡＲＢＯＰＯＬ（登録商標）９４０等のゲル化剤は、通常は製剤または媒体の約０．２〜０．５重量パーセントで使用されるが、他のパーセント値が適する場合もある。
【０１９１】
所望される種々の特性を提供するため、ポリオール（グリセリン、プロピレングリコール等のポリヒドロキシ化合物）を組成物に組み込んでもよい。ポリオールは製剤を安定化でき、保水剤として機能するので、特に組成物を繰り返し塗布する必要があるような場合に、皮膚刺激を回避することができる。
【０１９２】
好適な抗酸化剤には、ＢＨＴおよび関連化合物が含まれる。
【０１９３】
本明細書に記述する組成物および剤形での使用に適した、微生物の成長を遅らせる防腐剤の例としては、例えばソルビン酸およびイミダゾリジニル尿素が含まれるが、他の多くの防腐剤も使用できる。
【０１９４】
好適な界面活性剤は、薬剤的に許容可能な非イオン性化合物、陰イオン性化合物、および陽イオン性化合物から選択できる。好適な界面活性剤の例としては、オクトキシノール−９（ポリエチレングリコールモノ［ｐ−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）フェニル］エーテル）、レシチン；ソルビタンモノオレアート、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノパルミテート、ソルビタンモノステアレート等のソルビタンモノエステル；ラウリン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、およびオレイン酸から調製するポリソルベート等のポリソルベート類；ポリソルベート２０、モノキシノール（ｍｏｎｏｘｙｎｏｌ）等のポリエチレングリコールのモノニルフェニルエーテル（ｍｏｎｏｎｙｌｐｈｅｎｙｌ  ｅｔｈｅｒ）；モノステアリン酸ポリオキセエチレン、モノラウリン酸ポリオキシエチレン、モノレイン酸ポリオキシエチレン等のポリオキシエチレンモノエステル；スルホコハク酸ジオクチルナトリウム；ラウリル硫酸ナトリウムが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１９５】
組成物にタンパク性物質を使用することが望ましい場合、好適なタンパク質にはコラーゲン、エラスチン等が含まれる。
【０１９６】
ａ．経皮貼付剤
以下に詳述する経皮貼付剤は、本明細書に記載の化合物および組成物の送達を制御するという追加の利点を有する。経皮貼付剤は、長期および短期に渡って薬剤を放出できることから、本明細書に記述する化合物および組成物の好適な送達手段となる。また、被験体は認知障害を有している可能性があり、その場合、上記の他の薬物形態（丸剤等）を飲み忘れるか、自身の投薬量を過大または過小に摂取するという現実の危険が存在するため、貼付剤は特に好ましい剤形になる可能性もある。現在は、経皮貼付剤の２種類のデザインが普及しており、その両方とも即放性、徐放性の薬剤に使用できる。第１のデザインはリザーバー型である。リザーバー型では、薬剤が透過できる基底面を有するリザーバーに薬剤を格納する。第２のデザインはマトリックス型である。マトリックス型では、皮膚に貼付するポリマー層内に薬剤を分散させる。どちらのデザインも、バッキング層と、使用前に除去する内側の剥離ライナー層を含む。必要に応じて、貼付剤による送達制御を利用して、本明細書で論じるコリン作動性副作用を制御／調節することもできる。そのためには、ムスカリンアゴニストを送達制御し、かつ／または、仮にムスカリンアンタゴニストが存在しなければ生じる恐れのあるコリン作動性副作用を低減または排除するムスカリンアンタゴニストの同時送達を制御する。
【０１９７】
本明細書に記載の組成物の送達に適応できる経皮貼付剤には、以前の特許および特許出願に記述されている経皮貼付剤が含まれるが、これらに限定されない。こうした経皮貼付剤の例としては、米国特許第４，６６８，２３２号に記載の、水膨潤型マトリックスを含むリザーバー層を有する貼付剤；米国特許番号第５，２３０，８９８号に記載の、水溶性／水膨潤性ポリマー中に医薬品粒子を含有する水不溶性物質と、皮膚からマトリックスへと通過する水蒸気の量を制御する下層から構成される経皮貼付剤；米国特許番号第５，９８９，５８６号に記載の、医薬品を持続的に放出するための２相の薬剤含有マトリックスを含む経皮貼付剤；国際公開第００／４７２０８号に記載の、特定のアクリル酸アルキル、親水性モノマー、およびマトリックス（アルコール、透過増強剤、水、医薬品を含有するマトリックス）を含む接着層付きの貼付剤が挙げられるが、これらに限定されない。送達に適応できる他の経皮貼付剤として、国際公開第９８２５５９２号に記載の、活性薬剤の放出を制御する粘着剤を用いた３層貼付剤；米国特許第５，９５８，４４６号に記載の、溶解度に基づく薬剤送達システムとして機能するアクリレートポリマー／ポリシロキサン貼付剤が挙げられる。
【０１９８】
経皮貼付剤は通常、１つ以上の皮膚透過増強剤を用いて、医薬品が皮膚を通過するのを促進する。種々の皮膚透過増強剤が当該技術分野の文献に記述されている。例えば、米国特許第７，４２５，３４０号、第５，４１１，７４０号、第５，５００，２２２号、第５，６１４，２１１号、第５，７３６，５７７号、第５，８３４，０１０号、第６，５５５，１２９号、および第５，７４７，０６５号を参照のこと。皮膚透過増強剤の例としては、薬剤溶解度を増強する可能性のあるジプロピレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等の多価アルコール；オリーブ油、スクアレン、ラノリン等の油；セチルエーテル、オレイルエーテル等の脂肪族エーテル；薬剤の拡散性を増強するミリスチン酸イソプロピル等の脂肪酸エステル；ケラチンの水分を保つアラントイン等の尿素および尿素誘導体；ケラチン透過性に影響するジメチルデシル−ホスホキシド、メチルオクチル−スルホキシド、ジメチルラウリルアミド、ドデシルピロリドン、イソソルビトール、ジメチル−アセトニド、ジメチルスルホキシド、デシルメチル−スルホキシド、ジメチルホルマルニド等の極性溶媒；ケラチンを軟化するサリチル酸；浸透補助剤であるアミノ酸；毛包開口剤であるニコチン酸ベンジル；皮膚および投与薬剤の表面状態を変化させるラウリル硫酸塩等の高分子量脂肪族界面活性剤が挙げられるが、これらに限定されない。その他の薬剤には、オレイン酸およびリノール酸、アスコルビン酸、パンテノール、ブチルヒドロキシトルエン、トコフェロール、酢酸トコフェリル、リノール酸トコフェリル、オレイン酸プロピル、およびパルミチン酸イソプロピルが含まれる。
【０１９９】
皮膚透過増強剤の使用を回避する目的で、貼付剤等の経皮送達製剤の貼付と併用して、貼付剤または組成物を使用する被験体の皮膚内に親水性マイクロチャンネルを生成する装置を使用してよい。例えば、米国特許第７，４１５，３０６号および第６，１４８，２３２号を参照のこと。このような装置を使用すれば、経皮貼付剤その他の製剤を投与する際、皮膚透過増強剤を使用する必要性を回避または制限できる。加えて、皮膚内に親水性マイクロチャンネルを生成する装置は、下記のイオントフォレーシス貼付剤の使用と両立する。例えば米国特許第７，４１５，３０６号を参照のこと。
【０２００】
ｂ．経皮的イオントフォレーシス装置
【０２０１】
イオントフォレーシスはエレクトロトランスポートとも呼ばれ、薬剤送達での使用がよく知られている。イオントフォレーシスとは、電場を与えて電流を発生させることにより、イオン化した物質（薬剤等）を表皮を通じて送達するプロセスである。本明細書に記述するイオントフォレーシス薬剤送達装置は、概して、電流を発生するための電源と、被験体の皮膚に接触または接着したときに皮膚に電流を通す２つの電極コンパートメントを含む。電流の存在下では、薬剤の皮膚通過が促進される。イオントフォレーシス薬剤送達では、貼付剤デザインの選択（電極コンパートメントの内容物の選択および貼布の表面積を含む）、ならびに生成電流の強度により、経皮的送達の速度を制御できる。薬剤送達速度は電流に比例するので、電流および電流の持続時間により送達薬剤の量が決定される。よって、電流を調整することにより簡便に薬剤送達を制御することが可能となる。
【０２０２】
よって、送達速度を一定に制御および／または持続することは、本明細書に記述する化合物および組成物を送達する有用な方法である。また、上記貼付剤の場合と同様に、被験体は認知障害を有している可能性があり、その場合、上記の他の薬物形態（丸剤等）を飲み忘れるか、自身の投薬量を過大または過小に摂取するという現実の危険が存在するため、イオントフォレーシス装置も好ましい方法になり得る。イオントフォレーシス送達により、比較的一定した血漿濃度を確保でき、さらに重要なことには、薬理作用および中毒作用を適切に制御できる。必要に応じて、イオントフォレーシスを通じた送達制御を利用して、本明細書で論じるコリン作動性副作用を調節することもできる。そのためには、ムスカリンアゴニストを送達制御し、かつ／または、仮にムスカリンアンタゴニストが存在しなければ生じる恐れのあるコリン作動性副作用を低減または排除するムスカリンアンタゴニストの同時送達を制御する。
【０２０３】
イオントフォレーシス装置は多くの米国特許に記述されている。例えば、米国特許第３，９９１，７５５号、第４，１４１，３５９号、第４，２５０，８７８号、第４，３９５，５４５号、第４，７４４，７８７号、第４，７４７，８１９号、第４，９２７，４０８号、第５，０８０，６４６号、第５，０８４，００６号、第５，１２５，８９４号、第５，１３５，４７７号、第５，１３５，４８０号、第５，１４７，２９６号、第５，１４７，２９７号、第５，１５８，５３７号、第５，１６２，０４２号、第５，１６２，０４３号、第５，１６７，６１６号、第５，１６９，３８２号、第５，１６９，３８３号、および第５，４１５，６２８号が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２０４】
イオントフォレーシス装置では、一般に、少なくとも２つの電極が使用される。どちらの電極も、被験体の皮膚の一部分と密接に電気的に接触するように配置される。一方の電極は活性電極またはドナー電極とも呼ばれ、薬剤、薬剤前駆体、または他の物質を、イオントフォレーシスおよび／または電流に誘発された薬液の容積流により被験体の体内に送り込む電極である。陽イオン型の薬剤の場合、活性電極は陽極となる。陰イオン型の薬剤の場合、活性電極は陰極となる。他方の電極は対電極、戻り電極（ｒｅｔｕｒｎ  ｅｌｅｃｔｒｏｄｅ）、または不関電極と呼ばれ、被験体の体内を通る電気回路を閉じる働きをする。両電極と接触する患者の皮膚と連結して、電池等の電気エネルギー源に電極が接続することにより、回路が完成する。
【０２０５】
電極は、不活性物質と犠牲物質の両方を含む、多種多様な任意の導電性物質で構築できる。
【０２０６】
不活性な導電性物質とは、イオントフォレーシス装置で使用した場合に、その物質自体は電気化学反応を受けず、反応に関与しない導電性物質である。したがって、不活性物質は、電流の分布により浸食されることも枯渇することもなく分布し、水の還元または酸化によりそれぞれ生成される、ヒドロニウムイオンまたはヒドロキシルイオンを通じて導電する。典型的な不活性導電性物質には、ステンレススチール、白金、金、炭素、グラファイトが含まれる。
【０２０７】
あるいは、電極に導電性の犠牲物質が含まれてもよい。ある物質が本明細書に記載のイオントフォレーシス装置の電極に使われ、酸化または還元により浸食されるか枯渇する場合、その物質は犠牲物質とみなすことができる。例えば、塩素イオンを含有する製剤で銀の電極を使用する場合など、イオントフォレーシス装置で使われる物質と製剤が何らかの電気化学反応を起こす場合、このような浸食または枯渇が発生する。この場合、電流分配部材は水の電気分解を起こさないが、その部材自体が酸化または還元される。
【０２０８】
一般に、陽極用の犠牲物質には銀、亜鉛、銅等の酸化できる金属が使われると考えられる。不活性物質を通じて電気化学的にヒドロキシルイオンとヒドロニウムイオンが生成されるのとは対照的に、犠牲物質を通じて電気化学的に生成されるイオンには、金属の酸化により生じる金属カチオンが含まれると考えられる。金属／金属塩の陽極も使用できる。この場合、金属が酸化されて金属イオンとなり、この金属イオンが不溶性の塩として沈殿する。
【０２０９】
陰極用の電流分配部材は、適切な電解質薬剤が提供されるのであれば、任意の導電性物質で構築できる。例えば、金属／金属塩物質から陰極用の電流分配部材を構築できる。好ましい陰極物質は、銀／ハロゲン化銀物質である。このような実施形態では、ハロゲン化金属塩を電解質として使用するのが好ましい。この場合、金属が還元されると同時に、装置の電極から電気化学的にハロゲン化物イオンが生成されると考えられる。また、製剤内に随伴する銀イオンが還元されて金属の銀となり、電極上に析出する（めっきされる）。他のいくつかの実施形態では、陰極物質には、層間物質、アマルガム、または、水の還元電位より下で溶液からナトリウム等の電解質カチオンを取り出すことのできる他の物質を使用できる。加えて、適切な電解質溶液の金属からめっきのできる他の物質を使用してもよい。したがって、電解質リザーバーに硝酸銀、硫酸亜鉛等の金属塩の溶液が存在すれば、銀、銅、亜鉛、ニッケル等の金属、および炭素等の他の物質を使用できる。このような物質は、使用中に金属めっきが生じるにつれて抵抗力が増す一方、陰極の電流分配部材として使用中に浸食されず枯渇もしない場合がある。よって、この状況では厳密には「犠牲」物質ではなくなる。それでもなお、犠牲という語はこうした物質も包含し、イオントフォレーシス中に物理的および／または化学的変化が生じる物質を含むことが意図される。
【０２１０】
電流分配部材は、当該技術分野で公知となっている任意の形態をとることができる。例えば、プレート、箔層、スクリーン、ワイヤー、あるいは、導電性マトリックスに埋め込まれ分散した導電性粒子等の形態にできる。
【０２１１】
イオントフォレーシス装置には、薬剤または試薬のリザーバーまたは供給源が含まれ、ここから被験体にイオントフォレーシスで送達または導入される。こうした薬剤リザーバーは、イオントフォレーシス装置の陽極または陰極に電気的に接続されて、１つ以上の薬剤の固定供給源または再生可能供給源を提供する。ＭＣＤ−３８６、ならびに生理的ｐＨ時にプラスに帯電する上記の他のオキサジアゾールおよびチアジアゾールの場合、薬剤リザーバーは陽極に接続される。
【０２１２】
種々のイオントフォレーシス貼付剤デザインを使用して、本明細書に記載の組成物を送達できる。例えば、ドナー電極アセンブリと対電極アセンブリが多層構成を有するイオントフォレーシス送達装置が開発されている。このような装置では、ドナー電極アセンブリと対電極アセンブリは、通常はポリマーマトリックスからなる多層でそれぞれ形成される。例えば、米国特許第４，７３１，０４９号が開示するドナー電極アセンブリは、親水性ポリマーベースの電解質リザーバーおよび薬剤リザーバーの層、皮膚と接触するヒドロゲル層、および、任意で１つ以上の半透膜層を有する。米国特許第４，４７４，５７０号が開示するイオントフォレーシス装置の電極アセンブリは、導電性樹脂フィルム電極層、親水性ゲルリザーバー層、アルミ箔導体層、および絶縁バッキング層を含む。米国特許第７，０３１，７６８号が開示するガルバニ電池付き平面型の使い捨て経皮的イオントフォレーシス送達システムは、システムの単独の電源および制御源として機能し、このガルバニ電池は、用量を予測するためロット試験済みクーロン容量定格が与えられる。
【０２１３】
イオントフォレーシス装置の薬剤および電解質リザーバーの層は、例えば米国特許第４，４７４，５７０号、第４，３８３，５２９号、および第４，７６４，１６４号等に記載されているように、例えば親水性ポリマーで形成してよい。多くの薬剤塩をイオン化する上で好ましい溶媒が水であることから、親水性ポリマーが所望される場合がある。この場合、体に接着している間、経表皮的水損失または汗を通じて皮膚から水を吸収するか、口腔粘膜の場合は唾液を吸収して粘膜から水を吸収することにより、ドナー電極中の薬剤リザーバーおよび対電極中の電解質リザーバーの親水性ポリマー成分をその場で水和できる。ひとたび水和すれば、イオン化した薬剤が装置から体内に送達され始める。このため、薬剤リザーバーを乾燥状態で製造することが可能になり、装置の貯蔵寿命を長期化できる。ヒドロゲルは、イオントフォレーシス送達装置の薬剤リザーバーマトリックスおよび電解質リザーバーマトリックスとして以前から使われている。その理由の１つは、平衡含水率が高く、短時間に水を吸収できるからである。加えてヒドロゲルは、皮膚および粘膜と良好な生体適合性を有する傾向がある。
【０２１４】
電解質リザーバーは、電流分配部材と電気的に通信するように配置できる。一般に、電気的に通信するには、電流を流したとき、電流分配部材から流れる電子が電解質リザーバー内でイオンと交換される必要がある。このような電気通信は、イオントフォレーシス装置の構築に使われる介在物質で過度に妨害されないようにすることが好ましい。言い換えれば、インターフェース部の抵抗率は低いことが好ましい。電解質リザーバーは、少なくとも１つの電解質、すなわち、電流分配部材に向かう方向または電流分配部材から流れる方向に電流を伝導できる、イオン性またはイオン化可能な成分を含む。一般に、この電解質は１つ以上の可動性イオンを含む。どの可動性イオンが選択されるかは、所望の用途によって異なる。好適な電解質の例には、塩の水溶液が含まれる。ある電解質は、濃度が１モル／リットル未満（＜１Ｍ）、またはほぼ生理的濃度のＮａＣｌ水溶液である。他の電解質には生理的イオンの塩が含まれ、これにはカリウム、塩素、リン酸が含まれるが、これらに限定されない。塩およびその濃度は、個々の用途で所望されるものを選択してよい。
【０２１５】
当業者は、電解質リザーバーに含める物質として他の化学種を選択してよい。このような他のリザーバー種には、キレート剤（例えばクエン酸イオン、ＥＤＴＡ）、界面活性剤（例えば非イオン性、陽イオン性、または陰イオン性）、緩衝剤、イオン性賦形剤、オスモル濃度調整剤（例えばポリエチレングリコール、糖類）、イオン性抗生物質、透過増強剤（例えばアルカノール）、安定剤、酵素阻害剤、防腐剤、増粘剤（例えばアクリル酸、セルロース樹脂、粘土）等が含まれるが、これらに限定されない。
【０２１６】
水の電気分解で水素イオンとヒドロキシルイオンが増加すると、薬剤送達への干渉、薬剤の分解、または皮膚刺激が生じることがあるが、この水素イオンとヒドロキシルイオンの増加を防止するため、イオントフォレーシス貼付剤に化学物質を含有させてよい。米国特許第４，９７３，３０３号は、ｐＨを緩衝する非可動性、不溶性のイオン交換樹脂を含有するイオントフォレーシス電極を開示している。
【０２１７】
あるいは、電極が有する物質として、電場の不存在下では当該物質自体は比較的不動であるが、電場の存在下では可動性イオンを送達する働きをする物質を有してもよい。後者の場合、電極をイオン源と称した方がより適切であると考えられる。イオン源の例としては、高分子電解質、イオン交換膜および樹脂、ｐＨ変化時にイオン化する非イオン性緩衝剤、その他の公知のイオン源が含まれ得る。
【０２１８】
あるいは、電解質リザーバーは、電気化学的に生成されたイオンとともに可溶性塩を形成する対イオンを含有してもよい。例えば、銀の陽極電流分配部材を用いる装置では、酢酸イオンまたは硝酸イオンが好適な対イオンとなり得る。電気化学的に生成されるイオンを封鎖するために他の手段を提供する場合、このような対イオンを使用できる。
【０２１９】
したがって、電解質リザーバーは、電流の伝導を可能にするため、電気化学的に生成されるイオンと同一電荷の少なくとも１つのイオンと、反対に帯電している少なくとも１つのイオンを提供できる。
【０２２０】
加えて、本明細書に記述する組成物をイオントフォレーシスで送達する場合、薬剤を格納するリザーバーに他のイオンを追加または存在させることにより、組成物の流束プロファイル（ｆｌｕｘ  ｐｒｏｆｉｌｅ）を制御することができる。こうした他のイオンは、薬剤イオンの流動と競合すると考えられるイオンである（競合イオン）。イオントフォレーシスで送達する薬剤のさまざまな流束プロファイルを達成する目的で、一定の電流を流しながら、競合イオンの濃度を変えることができる。
【０２２１】
本明細書に記述するイオントフォレーシス装置の実施形態には、電解質リザーバーの上部に位置する好適なバッキングフィルムを含むことができる。このバッキングフィルムは、電流分配部材（存在する場合）および装置の電解質リザーバーを汚染と損傷から保護する。
【０２２２】
本明細書に記述するイオントフォレーシス装置の実施形態には、剥離ライナー（ｒｅｌｅａｓｅ  ｌｉｎｅｒ）を含めることができる。この剥離ライナーはイオン化物質リザーバーの底面に接着剤で固定してよい。剥離ライナーは、装置が使用中でないときに、上皮表面と接触するイオン化物質リザーバー表面を汚染と損傷から保護する。装置を使用する準備ができたら、剥離ライナーを剥がして、イオン化物質リザーバーの上皮接触面を露出させ、装置を被験体に当てることができる。
【０２２３】
米国特許第６，４２５，８９２号と第７，３０２，２９３号に、許容可能または場合によっては有利な結果を提供できる、イオントフォレーシスによる送達の一実施形態が記述されている。記述されている貼付剤システムは、経皮的エレクトロトランスポート送達装置から同量を複数回送達できる。こうした装置を使用すれば、種々の患者が薬剤または医薬組成物の種々の用量を繰り返し何度も服用する必要のある、より広範な患者集団に対する患者管理が可能になる。手短に言えば、これらの特許は、概して、Ｉｏｎｓｙｓ（商標）システムの構成部分について記述している。このシステムは、電池と電子部品を格納するプラスチック製のトップハウジング、および２つのヒドロゲルリザーバーとポリイソブチレン皮膚接着剤を格納する赤色のプラスチック製ボトムハウジングを含む。一方のヒドロゲル（投与ボタンの下に位置する陽極）のみ、非活性成分とともに活性成分（Ｉｏｎｓｙｓ（商標）システムの場合はフェンタニル）を含有する。他方のヒドロゲル（陰極）は、薬理学的に不活性な成分のみ含有する。ボトムハウジングに設けられた赤いタブは、皮膚からシステムを除去するときと処分時のみ使用する。ヒドロゲルは、シリコン処理された透明のプラスチック剥離ライナーで覆われており、このライナーを除去し廃棄してから皮膚に装着する。システムの動力は３ボルトのリチウム電池である。これらの特許に記載のシステムを利用して、本開示の組成物をイオントフォレーシスにより送達するように適応させたものを図６に示す。
【０２２４】
貼付剤とイオントフォレーシス装置の他の利点の１つは、活性成分が患者の消化管でなく皮膚を通過するため、活性成分を損失または劣化させる恐れのある「初回通過代謝」が回避される点である。
【０２２５】
イオントフォレーシス装置または貼付剤を使用してアゴニストとアンタゴニストの両方を送達する場合は、アゴニストとアンタゴニストを混合物にして１つの装置または貼付剤で提供してもよく、同じ装置または貼付剤の中で別々に提供してもよく、あるいは、２つの個別の装置および／または貼付剤で提供して、両方を患者に貼付してもよい。
【０２２６】
３．注入および植え込み型剤形
【０２２７】
剤形の構造や組成により化合物の放出を制御する薬理学的組成物または剤形の使用に加えて、注入ポンプを使用した投薬でも、本明細書に記述する化合物および組成物の投与を制御できる。注入ポンプは電気／機械式の注入ポンプでよく、外部にあっても（植え込み式でなくても）、植え込み式でもよい。また、電気／機械式でなく、植え込み可能な浸透圧ポンプでもよい。貼付剤およびイオントフォレーシス装置と同様に、注入ポンプおよび植え込み型装置も、認知機能障害に罹患している可能性のある患者が薬の服用や服用方法を覚える必要がないという点で、利点を提供し得る。
【０２２８】
電気／機械式ポンプまたは浸透圧ポンプを使って本明細書に記載の組成物を注入する利点の１つは、経口送達よりも局所的に化合物を投与できる点である（例えば、薬剤を脳脊髄環境に送達できる）。
【０２２９】
使用する注入ポンプシステムの種類によらず、注入パラメータを変更することにより、本明細書に記載の適量の組成物を、薬剤の適切な血中濃度を維持するように投与できる。注入ポンプから投与される医薬組成物の量（体積）、注入する医薬組成物中の濃度、注入速度、またはこれらの組み合わせを制限することにより、濃度を制御できる。注入ポンプが電気／機械式ポンプシステムである場合には、送達制御を可能にするプログラム可能なポンピング機構（および必要なメモリまたはコンピュータ実装機能）を格納してよい。プログラム可能なポンプを使用すれば、ポンプ作用の期間と速度も調節でき、所望される任意の送達プロファイルを提供できる。
【０２３０】
当該技術分野において、本明細書で開示する化合物および組成物の投与に好適または適応可能な種々のポンプシステムが説明されている。例えば、米国特許第７，３５１，２３９号、第７，３４７，８５４号、第７，３４１，５７７号、第７，０４４，９３２号、第７，０４３，２９５号、第４，０１３，０７４号、および第４，６９２，１４７号は、植え込み型ポンプについて記述しており、その一部は、ポンプを除去せずに補充できる。米国特許第６，８７３，２６８号に記述されているシステムのように、外部制御装置で制御する植え込み型送達装置も使用できる。外部ポンプは、例えば米国特許第７，３４７，８３６号と第６，４７５，１８０号に記述されている。
【０２３１】
植え込み型の浸透圧送達装置は「浸透圧ポンプ」または「浸透圧注入ポンプ」と呼ばれ、本明細書に記述する化合物または組成物のいずれの送達にも使用できる。多種多様なポンプが設計されているが、こうした浸透圧装置の多くは、リザーバー、膨張性浸透物質、製剤（この場合は化合物または組成物を含む）、および少なくとも１つの送達口（ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｏｒｉｆｉｃｅ）を含む。膨張性浸透物質と製剤が別の物質で形成される場合、リザーバー内で移動可能な部材（ピストン等）により膨張性浸透物質と製剤を分離してよい。浸透圧ポンプに含まれるリザーバーの少なくとも一部分は一般に半透性であるため、水はシステムに取り込まれる一方で、膨張性浸透物質または製剤を形成する物質は、リザーバーから不要に流出するのが防止または最小化される。浸透物質が周囲からリザーバーの半透性部分を通じて浸透圧ポンプ内に水を引き寄せると、水の吸収とともにリザーバーが膨張し、浸透性ポンプの送達口から化合物／組成物が排出される。
【０２３２】
即放性または徐放性の送達に適応できる種々の植え込み型浸透圧送達装置の例には、米国特許第５，２３４，６９３号、第５，２７９，６０８号、第５，３３６，０５７号、第５，７２８，３９６号、第５，９８５，３０５号、第５，９９７，５２７号、第５，９９７，９０２号、第６，１１３，９３８号、第６，１３２，４２０号、第６，２１７，９０６号、第６，２６１，５８４号、第６，２７０，７８７号、および第６，２８７，２９５号に記載の装置が含まれるが、これらに限定されない。
【０２３３】
いくつかの実施形態では、植え込み型送達装置は拡散により動作し、浸透圧でも動作できる。このような装置は１つ以上の半透膜を使用しており、この半透膜が、本明細書に記載の化合物もしくは組成物を含む組成物（この組成物は、１つ以上の半透膜の内部もしくは外部に追加のコーティング剤または層を有してよい）を取り囲み、または、放出先の周囲環境から分離する。認知機能を増強するレベルでの徐放性送達に適応できる植え込み型の拡散送達装置には、米国特許第６，３７５，９７８号および第６，００４，５８２号に記述されている装置が含まれるが、これらに限定されない。
【０２３４】
植え込み型送達装置（例えば、植え込み型の注入ポンプ、浸透圧ポンプ、拡散装置）はさまざまな場所に植え込むことができるが、一般的には皮下に植え込まれる。特に浸透圧ポンプおよび、拡散装置で動作する装置をはじめとするこうした装置は、本明細書に記述する組成物を送達するための肛門坐剤、膣ペッサリーとしての用途に適応できる。（例えば米国特許第４，５７６，６０４号を参照のこと。）こうした装置を他の環境に植え込むこともできる。例えば米国特許第６，００４，５８２号では、「口、眼、鼻、膣、腺、消化管、直腸、頸部、子宮内、動脈、静脈、耳、舌下、皮膚、表皮、皮下、移植組織、頬、生体接着剤、粘膜、その他の類似環境」を含む環境での装置の使用について記述している。米国特許第４，５７６，６０４号では、浸透圧送達装置の経口的使用のほか、膣ペッサリーおよび肛門直腸坐剤としての使用について記述している。米国特許第６，７４０，３３３号では、制御放出される坐剤について記述している。
【０２３５】
他のいくつかの実施形態では、本明細書に記述する化合物および組成物は、送達に適応可能な、植え込み型の生分解性または吸収性組成物およびマトリックスに組み込むことができる。このような組成物には、米国特許第６，４５５，５２６号に記載の生分解性ポリマー組成物、米国特許第６，４９７，９０１号に記載の吸収性マトリックス、米国特許第５，３８４，３３３号に記載の注射可能な生分解性マトリックス、米国特許第５，１９４，１９３号に記載のポリ（ホスホエステル）組成物、および米国特許第６，０３０，６３６号に記載の硫酸カルシウム放出制御マトリックスが含まれる。
【０２３６】
本明細書で引用する文書の各々、特に、本明細書に記述するような被験体への投与の用途で使用または適応できる組成物および剤形の開示内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０２３７】
ＶＩ．患者の検査
上述したように、前述した組成物、及び、剤形は対象、特にヒトに認知増強をもたらすのに有効である。少なくとも部分的には患者のＭＣＤ−３８６を代謝する能力の影響が原因でありうる、ＭＣＤ−３８６について観察された患者ごとの多様性のため、最初に、患者の前記薬品に対する反応を判定するために彼／彼女を検査することは、実際に、利益になりうる。したがって、本明細書に記載される組成物の投薬を処方する前に、対象は初期用量の薬品を与えられ、それから、投与後に、前もって決められた時間の間隔で血清中濃度、又は、血漿中濃度を特定するために検査を受けられることができる。濃度の検査に加えて、又は、選択肢として、患者の前記薬品に対する反応と、もしあれば、副作用への耐性を判定するために、前記対象は、実質的に無い、軽度な、中度の、若しくは、重度のコリン作動性副作用の発症を観察することができる、又は、それについて観察されることができる。この方法で処方するのに適切な用量をより正確に決定することがなされうる。したがって、本明細書における開示の実施形態は、対象の血清、若しくは、血漿における本明細書に記載される組成物の濃度を、その組成物の前もって決められた用量を投与した後、前もって決められた時間に検査すること、及び／又は、前もって決められた用量の投与の後、もしあれば、コリン作動性副作用の程度を判定するために患者を検査することを提供する。患者に適切な投薬を処方するために、これらの検査のどちらか、又は、両方が前記患者に投薬を処方する前になされうる。あるいは、又は、加えて、対象は、投薬の後、それらの濃度が変化したかどうか判定し、それによってそれらの処方の変更を正当化するために、再度、継時的に検査されうる。
【実施例】
【０２３８】
本開示の実施形態の様々な態様を単に例示するために、次の非限定的な例が提供される。
【０２３９】
化学用語に関して次の略語が本開示を通して使用される。
Ｂｏｃ：  Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
Ｂｎ：  ベンジル
Ｂｕ：  ブチル
Ｃｂｚ、又は、Ｚ：  ベンゾイルオキシカルボニル
ＤＣＣ：  ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＭ  ジクロロメタン
Ｄ．Ｉ．  脱イオン化
ＤＥＡＤ  アゾジカルボン酸ジエチル
ＤＩＡＤ  アゾジカルボン酸ジイソプロピル
ＤＩＥＡ  ジイソプロピルエチルアミン
ＤＩＰＥＡ  ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ：  Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン
ＤＭＦ：  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：  ジメチルスルホキシド
Ｅｔ：  エチル
Ｅｔ３Ｎ：  トリエチルアミン
ＥｔＯＡｃ：  酢酸エチル
ＥｔＯＨ：  エタノール
Ｆｍｏｃ：  フルオレニル−メトキシ−カルボニル
ＨＰＬＣ：  高圧液体クロマトグラフィー
ＩＰＡ：  イソプロピルアルコール
Ｋ２ＣＯ３  炭酸カリウム
ＫＨ   水素化カリウム
ＬｉＯＨ  水酸化リチウム
Ｍｅ：  メチル
ＭｅＯＨ：  メタノール
ｍＬ  ミリリッター
Ｍｍｔ：  ｐ−メトキシフェニルジフェニルメチル
ＭＳ  （ＥＳＩ）：エレクトロスプレーイオン化質量スペクトロメトリー
ＭＴＢＥ：  メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル
Ｎａ２ＣＯ３  炭酸二ナトリウム
ＮａＨＣＯ３  炭酸水素ナトリウム
ＮａＨ  水素化ナトリウム
ＮＭＭ：  Ｎ−メチルモルホリン
ＮＭＲ：  核磁気共鳴
ＰＢＳ  リン酸緩衝液
Ｐｈ：  フェニル
ｒ．ｔ．  室温
ｔＢｕ：  ｔｅｒｔ−ブチル
ＴＦＡ：  トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：  テトラヒドロフラン
ＴＨＰ：  テトラヒドロピリミジン
ＴＬＣ  薄層クロマトグラフィー
【０２４０】
実施例１：  ３−（１，１−ｄ２−エチル）−５−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−  １，２，４−オキサジアゾール塩酸塩の合成
工程１Ａ：  １，１−ｄ２−エチルトシレート
【化２９】
2013516497.tif 000031
無水ピリジン（８０ｍＬ）とｐ−トルエンスルホニルクロリド（２２．０ｇ、１１５ｍｍｏｌ）の混合物は−１１℃に冷やされ、４分間にわたって徐々にエチル−１，１―ｄ２―アルコール（ＣＤＮ  Ｉｓｏｔｏｐｅｓ、Ｐｏｉｎｔｅ−Ｃｌａｉｒ、ケベック、カナダ。製品番号Ｄ−６０）で処理された。温度は−１℃に上昇し、その後、徐々に−８℃に低下した。前記混合物はさらに４０分間、０℃以下で撹拌された。前記混合物は−５℃に冷やされ、（０℃に）冷やされた１０％硫酸溶液（２５０ｍＬ）で処理された。前記混合物は３５℃に温まり（発熱反応）、５℃に冷やされ、３０分間、撹拌された。前記混合物はさらに０℃に冷やされ、濾過により固形物が回収され、それは４０ｍＬの冷脱イオン水で洗浄され、そして、５分間、吸引乾燥させられた。前記固形物は、室温で高真空により一晩、さらに乾燥され、１６.１ｇの白色の固形物を生じた（７４．３％）。
【０２４１】
工程１Ｂ：  ２，２−ｄ２−プロピオニトリル
無水ＤＭＳＯ（８８ｍＬ）中のシアン化カリウム（１３．４ｇ、２０６ｍｍｏｌ）混合物は、前記ｄ２−エチルトシレート（１６．１ｇ、７９．６ｍｍｏｌ）で処理され、９０〜１００℃に４時間加熱された。蒸留のため反応器具が設置され、オイルバスが１５０℃に加熱された。生成物は９０〜１００℃で蒸留され、２．９ｇの透明で無色の液体をもたらした。
【０２４２】
工程２：  ２，２−ｄ２−プロピオンアミドキシム
【化３０】
2013516497.tif 000032
メタノール（３０ｍＬ）中の冷ヒドロキシルアミン塩酸塩溶液（２．６９ｇ、３８．６７ｍｍｏｌ）にナトリウムメトキシド（２．１４ｇ、３９．６８ｍｍｏｌ）が加えられた。前記混合物の温度は０℃に１時間維持され、その後、プロピオンニトリル−ｄ２（２．９ｇ、５０．８８ｍｍｏｌ）が加えられた。前記混合物は室温に温められ、それから４時間、５０度に温められた。冷却された前記混合物は濾過され、水分を抜かれて残留物となり、その残留物は酢酸エチルで粉砕され（２５ｍＬずつ３回）、濾過された。混合された前記濾過物は真空状態で蒸発させられ、１．６ｇの残留物が生じた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ値９１．１（Ｍ＋１）＋
【０２４３】
工程３：  ３−（１，１−ｄ２−エチル）−５−（１−（（４−メトキシフェニル）ジフェニルメチル）−１，４，５，６−ヒトラヒドロピリミジン−５−ｙｌ）−１，２，４−オキサジアゾール
【化３１】
2013516497.tif 000033
ＴＨＦ溶液（２０ｍＬ）中の６０％水素化ナトリウム（０．６６ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）混合物は窒素環境下で撹拌され、ｄ２−プロピオンアミドキシム（１．５ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）ＴＨＦ溶液（４ｍＬ）で処理された。前記混合物は、室温で２０分間、急速撹拌された。Ｍｍｔ−ＴＨＰメチルエステル（メチル１−（（４−メトキシフェニル）ジフェニルメチル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−５−カルボキシレート、２．７５ｇ、６．６ｍｍｏｌ、米国特許第５，４０３，８４５号にしたがって調製された）が加えられ、引き続いて、ＴＨＦ（１０ｍＬ）ですすがれた。前記混合物は５０℃で１．５時間加温され、それから、室温で一晩撹拌された。ＴＨＦのほとんどが真空下で取り除かれ、残留物が酢酸エチル（４０ｍＬ）と脱イオン水（３０ｍＬ）で抽出された。水層は酢酸エチル（２５ｍＬ）で抽出され、混合された有機層は飽和塩水（２０ｍＬ）で洗浄され、濃縮された。残留物が酢酸エチル（０．１％Ｅｔ３Ｎ）、次に、酢酸エチル：メタノール：Ｅｔ３Ｎ（９０：９：１までの濃度勾配）を用いる２０ｇのシリカゲルへのクロマトグラフィーにかけられた。生成物は高真空下で一晩乾燥され、１．４６ｇの白色の泡状の物質を生じた（４８．６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ値４５５（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ１．２７（ｓ，３Ｈ）、２．８０−２．９０（ｍ，１Ｈ）、３．２０−３．２６（ｔ，１Ｈ）、３．４０−３．５５（ｍ，２Ｈ）、３．６９−３．７５（ｍ，１Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、６．８３−６．８５（ｄ，２Ｈ）、７．２３−７．４０（ｍ，１２Ｈ）、７．６５（ｓ，１Ｈ）。
【０２４４】
工程４：  ３−（２，２−ｄ２−エチル）−５−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール塩酸塩
【化３２】
2013516497.tif 000034
１４ｍＬのジクロロメタン中で、前記のＭｍｔ保護された中間産物（１．４ｇ、３．０８ｍｍｏｌ）は室温で撹拌され、２Ｍ塩酸（７．３ｍＬ、１５．４ｍｍｏｌ）エタノール溶液で処理された。その結果生じるオレンジ色の溶液は室温で一晩撹拌された。さらに２ｍＬの２Ｍ塩酸エタノール溶液が加えられ、溶液は４５℃で１時間撹拌された。前記混合物は室温に冷却され、真空下で約５ｍＬの終容量に濃縮された。前記混合物は約３５〜４０℃に温められ、１１ｍＬのＭＴＢＥで徐々に処理され、この時点で沈殿が生じる。泥状物は１０℃に冷却され、濾過され、固形物が４ｍＬのエタノール：ＭＴＢＥ（１：３）で洗浄された。前記固形物はエタノールとＭＴＢＥより再結晶化され、高真空下で一晩、乾燥され、０．４２７ｇの白色から灰色がかった白色の固形物を生じた（６３．３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ値１８３（Ｍ＋１）＋。  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ１．２１（ｓ，３Ｈ）、３．６７−３．７５（ｍ，４Ｈ）、３．７６（ｍ，１Ｈ）、８．２３（ｓ，１Ｈ）、１０．０（ｂｓ，２Ｈ）。
【０２４５】
実施例２：  ３−（２，２，３，３，３−ｄ５−エチル）−５−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール塩酸の合成
工程１：  ２，２，３，３，３−ｄ５−プロピオンアミドキシム
【化３３】
2013516497.tif 000035
無水メタノール（２０ｍＬ）中のヒロドキシルアミン塩酸塩（１．０８ｇ、１５．６０ｍｍｏｌ）の撹拌された混合物にナトリウムメトキシド（０．８４ｇ、１５．６０ｍｍｏｌ）が加えられた。前記混合物は０．５時間撹拌され、その後、プロピオニトリル−３，３，３−ｄ３（１．０ｇ、１６．６０ｍｍｏｌ；ＣＤＮ  Ｉｓｏｔｏｐｅｓ、Ｐｏｉｎｔｅ−Ｃｌａｉｒ、ケベック、カナダ。製品番号Ｄ−５３１）が加えられた。前記混合物は室温で一晩撹拌され、その後、それは４５〜５０℃で６時間、温められた。冷却された前記混合物は濾過されて、水分を抜かれて残留物となり、その残留物は酢酸エチルで粉砕された（２５ｍＬずつ３回）。混合された前記濾過物は真空状態で蒸発させられ、０．７ｇの琥珀色の油が生じた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ値９４（Ｍ＋１）＋
【０２４６】
工程２：  ３−（１，１，２，２，２−ｄ５−エチル）−５−（１−（（４−メトキシフェニル）ジフェニルメチル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール
【化３４】
2013516497.tif 000036
水素化ナトリウム（鉱物油中６０％、０．２４ｇ、６．０３ｍｍｏｌ）は無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中で撹拌され、５ｍＬのＴＨＦ中のｄ５−プロピオニトリル溶液で処理された。前記混合物は１５分間撹拌され、５ｍＬのＴＨＦ中のＭｍｔ保護化テトラヒドロピリミジンメチルエステル（１．０ｇ、２．４１ｍｍｏｌ）溶液で処理された。前記混合物は６０℃で２時間撹拌され、その後さらに、７５℃でさらに１．５時間加熱された。前記混合物は真空下で濃縮され、酢酸エチルと水で抽出された。有機層は塩水で洗浄され、（硫酸ナトリウム）脱水され、濾過された。前記溶液は濃縮され、残留物は酢酸エチル（０．１％Ｅｔ３Ｎ）で始まり酢酸エチル：メタノール：Ｅｔ３Ｎ（９０：９：１）で終わるシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけられ、真空下で乾燥されて０．５５ｇの白色の固形物を生じた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ値４５８（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ２．８−２．９（ｍ，１Ｈ）、３．２３（ｔ，１Ｈ）、３．４−３．６（ｍ，２Ｈ）、３．７０−３．７５（ｍ，１Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、６．８３−６．８５（ｄ，２Ｈ）、７．２０−７．４５（ｍ，１２Ｈ）、７．６５（ｓ，１Ｈ）。
【０２４７】
工程３：  ３−（１，１，２，２，２−ｄ５−エチル）−５−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−５−ｙｌイル）−１，２，４−オキサジアゾール塩酸塩
【化３５】
2013516497.tif 000037
２０ｍＬのジクロロメタン中で、Ｍｍｔ保護された中間産物（０．５３ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）が撹拌され、１０ｍＬの２Ｍ塩酸ジエチルエーテル溶液で処理された。前記混合物は室温で一晩、撹拌され、この時点で開始物質の痕跡量がＴＬＣ解析により明らかにされた。前記混合物は真空下で濃縮され、残留物が２ｍＬのメタノールに溶解された。前記溶液は１５分間１ｍＬの１．２５Ｍ塩酸メタノール溶液で処理され、真空下で濃縮された。残留物は１ｍＬのメタノールに溶解され、４ｍＬの酢酸メチルで処理され、引き続いて、１ｍＬのヘキサンで処理された。前記混合物は約１／２容に濃縮されるまで窒素ガス流下で撹拌された。結果、生じた固形物は濾過により回収され、酢酸エチルで洗浄された。湿った固形物は同じ方法（メタノール：酢酸エチル：ヘキサン）を用いて再結晶化された。生成物はメタノールに溶解され、木炭で処理され、５分間温められた。セライトによる濾過に引き続き、酢酸エチルとヘキサンを用いる結晶化により、高真空下での乾燥後、１０９ｍｇ（４２．８％）の灰色がかった白色の固形物を生じた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ値１８６（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ３．６−３．８（ｍ，４Ｈ）、３．９（ｍ，１Ｈ）、８．２４（ｓ，１Ｈ）、１０．１（ｂｓ，２Ｈ）。
【０２４８】
実施例３：  ３−（ｄ３−メチル）−５−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール塩酸塩の合成
工程１：  ｄ３−アセトアミドキシム
【化３６】
2013516497.tif 000038
メタノール（６０ｍＬ）中のヒドロキシルアミン塩酸塩（７．１６ｇ、１０３ｍｍｏｌ）の冷溶液へナトリウムメトキシド（５．７３ｇ、１０６ｍｍｏｌ）が加えられた。前記混合物は氷冷により温度を１時間保ち、その後、アセトニトリル−ｄ３（６．０ｇ、１３６ｍｍｏｌ）が加えられた。前記混合物は室温に温められ、一晩撹拌し続けられ、その後、４時間、４０〜４３度に温められた。冷却された前記混合物は濾過され、蒸発させられて残留物を生じ、その残留物は酢酸エチルで粉砕された（５０ｍＬずつ３回）。混合された前記抽出物は真空状態で濃縮され、１．５ｍｇの褐色の残留物を生じた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ値７７．９（Ｍ＋１）＋。
【０２４９】
工程２：  ３−（ｄ３−メチル）−５−（１−（（４−メトキシフェニル）ジフェニルメチル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール
【化３７】
2013516497.tif 000039
水素化ナトリウム（鉱物油中６０％、３８２ｍｇ、７．９５ｍｍｏｌ）と乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）の冷却された泥状物にアセトアミドキシム−ｄ３（５５８ｍｇ、７．２４ｍｍｏｌ）が加えられた。前記混合物が５０℃で４０分間温められているときにモレキュラーシーブ（５００ｍｇ）が加えられた。８ｍＬのＴＨＦ中のＭｍｔ保護化ＴＨＰ−メチルエステル（１．０ｇ、２．４１ｍｍｏｌ）が加えられ、混合物は５０℃で３０分間温められた。その後、前記混合物は室温で一晩撹拌され続けた。前記混合物は水（１５０ｍＬ）で急冷され、酢酸エチルで抽出された（６０ｍＬずつ４回）。混合された有機層は塩水で洗浄され、５０対５０の炭酸カリウム／硫酸ナトリウム上で乾燥させられた。蒸発後の残留物はジクロロメタン（ＤＣＭ）中の２０ｇシリカゲルにかけられた。前記化合物はＤＣＭとＤＣＭ：メタノール：Ｅｔ３Ｎ（９５：４：１）で溶出され、６８０ｍｇの黄褐色の固形物を生じた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ値４４２．３（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ２．７８（ｍ，１Ｈ）、３．２０（ｍ，１Ｈ）、３．４７（ｍ，２Ｈ）、３．７５（ｍ，１Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、６．８３−７．３９（ｍ，１４Ｈ）、７．５５（ｓ，１Ｈ）。
【０２５０】
工程３：  ３−（ｄ３−メチル）−５−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール塩酸塩
【化３８】
2013516497.tif 000040
メタノール（５ｍＬ）中のＭｍｔ−ＴＨＰ−メチルオキサジアゾール−ｄ３（６５０ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）溶液に１２ｍＬの１．２５Ｍ塩酸メタノール溶液が加えられた。前記溶液は３５〜４３℃で４時間温められ、その後、ＴＬＣ（ＤＣＭ：メタノール：Ｅｔ３Ｎ、９０：９：１）により判定されたのだが、ほとんどのＭｍｔ保護基が除去された。真空状態でメタノールが除去され、残留物はＭＴＢＥで粉砕された（１５ｍＬずつ２回）。エタノールとＭＴＢＨ（２回）からの結晶化により、１６０ｍｇの白色の固形物が生じた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ値１７０．２（Ｍ＋１）＋、１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ３．６５（ｄｄ，２Ｈ）、３．７６（ｄｄ，２Ｈ）、３．９０（ｍ，１Ｈ）、８．２４（ｓ，１Ｈ）、１０．１（ｂｓ，２Ｈ）。
【０２５１】
実施例４：  ３−（２，２，２−ｄ３−エチル）−５−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール塩酸塩の合成
工程１：  ３，３，３−ｄ３−プロピオンアミドキシム
【化３９】
2013516497.tif 000041
ナトリウムメトキシド（０．９ｇ、１６．６７ｍｍｏｌ）が、室温で、無水メタノール（２０ｍＬ）中にヒドロキシルアミン塩酸塩（１．１６ｇ、１６．６７ｍｍｏｌ）が撹拌されている混合物に加えられた。前記混合物は０．５時間撹拌され、その後、プロピオニトリル−３，３，３−ｄ３（１．０３ｇ、１７．７４ｍｍｏｌ）が加えられた。前記混合物は室温で一晩撹拌され、その後、４５〜５０℃で６時間温められた。冷却された前記混合物は濾過され、蒸発させられ、残留物が生じた。残留物は酢酸エチルで粉砕された（２０ｍＬずつ３回）。混合された濾過物は真空状態で濃縮され、０．６ｇの琥珀色の油を生じた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ値９２（Ｍ＋１）＋
【０２５２】
工程２：  ３−（２，２，２−ｄ３−エチル）−５−（１−（（４−メトキシフェニル）ジフェニルメチル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール
【化４０】
2013516497.tif 000042
水素化ナトリウム（鉱物油中６０％、３１０ｍｇ、７．７５ｍｍｏｌ）は無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）に室温で懸濁された。プロピオアミドキシム−３，３，３−ｄ３（５９０ｍｇ、６．４７ｍｍｏｌ）が５ｍＬのＴＨＦに溶解され、前記水素化ナトリウム懸濁液に加えられ、混合物が４５〜５０℃で３０分間温められた。１０ｍＬのＴＨＦ中のＭｍｔ保護化ＴＨＰメチルエステル（１．３４ｇ、３．２３ｍｍｏｌ）が加えられ、そして、反応混合物が４５〜５０℃で１．５時間加熱された。前記混合物は水（５０ｍＬ）で急冷され、酢酸エチルで抽出された（１００ｍＬで１回、５０ｍＬで１回）。溶媒が除去されたのち、未精製の生成物はクロマトグラフィーにかけられた（シリカゲル６０、１％ＴＥＡ−酢酸エチル混液から９５：４：１の酢酸エチル：メタノール：ＴＥＡ混液）。生成物画分は真空状態で濃縮され、４９０ｍｇの灰色がかった白色の泡状物質を生じた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ値４５６［Ｍ＋１］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ２．６８（ｍ，２Ｈ）、２．８０（ｍ，１Ｈ）、３．２２（ｍ，１Ｈ）、３．４９（ｍ，２Ｈ）、３．６９−３．７５（ｍ，１Ｈ）、３．７９（ｍ，３Ｈ）、６．８３−６．８６（ｄ，２Ｈ）、７．２３−７．３９（ｍ，１２Ｈ）、７．６５（ｓ，１Ｈ）。
【０２５３】
工程３：  ３−（２，２，２−ｄ３−エチル）−５−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−５−ｙｌイル）−１，２，４−オキサジアゾール塩酸塩
【化４１】
2013516497.tif 000043
５ｍＬのＤＣＭ中のＭｍｔ−ＴＨＰ−メチルオキサジアゾール−ｄ３（４８０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）溶液に１５ｍＬの１．２５Ｍ塩酸メタノール溶液が加えられた。前記溶液は周囲の温度で一晩撹拌され、次に、４５〜５０℃で３時間温められた。メタノールが真空状態で除去され、残留物はＭＴＢＥで粉砕された（５ｍＬずつ２回）。エタノール（５ｍＬ）中の活性炭（５０ｍｇ）での処理とエタノール／ＭＴＢＥからの結晶化により、１８０ｍｇの白色の固形物が生じた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ値１８４［Ｍ＋１］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  ２．５０（ｓ，４Ｈ）、３．３３（ｓ，１Ｈ）、３．６３−３．９０（ｍ，４Ｈ）、８．２４（ｓ，１Ｈ）。
【０２５４】
実施例５：  ムスカリンタイプＭ１受容体、及び、ムスカリンタイプＭ３受容体の機能活性
ムスカリンＭ１受容体、及び、ムスカリンＭ３受容体の機能活性は、Ｂｕｃｋらの方法（ＢＢＲＣ  １７３：６６６−６７２  （１９９０））の変法を用いて、ラットＭ１受容体を発現するチャイニーズハムスター卵巣細胞（Ｍ１−ＣＨＯ：ＡＴＣＣ番号ＣＲＬ−１９８４）、又は、ラットＭ３受容体を発現するチャイニーズハムスター卵巣細胞（Ｍ３−ＣＨＯ：ＡＴＣＣ番号ＣＲＬ−１９８１）と放射標識されたイノシトールを保温して、前記化合物からのイノシトールリン酸の生成を測定することにより評価された。Ｍ１−ＣＨＯ細胞、及び、Ｍ３−ＣＨＯ細胞は、１０ｃｍプレート（Ｆｉｓｈｅｒｂｒａｎｄ  ０８−７１７−５３）中の１０．２４％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）、１．９ｍＭグルタミン、５１１単位／ｍｌのペニシリン／ストレプトマイシン、及び、９７．３μｇ／ｍｌのＧ４１８硫酸を含むＤＭＥＭ培地の中で培養され、トリプシン処理の後、３０，０００細胞／穴の濃度で９６穴プレート中の５０％還元イノシトールを含む血清含有ＤＭＥＭ培地の中に再び蒔かれ、９５％空気５％二酸化炭素中、３６．５℃で２４時間保温された。前記培地は、一穴あたり７０μｌの２ｍＭグルタミン、１０％ＦＢＳ、１０μＣｉ／ｍｌのトリチウム標識イノシトール（ＰＥ：カタログ番号ＮＥＴ１１４Ａ２５０ＵＣ）を含むイノシトール欠如ＤＭＥＭに交換され、上記の条件で一晩保温された。その後、１０ｍＭの塩化リチウムと２０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）を含むＨＢＳＳ中の検査化合物の溶液１００μｌが加えられ、上記の条件で６０分間保温が続けられ、検査化合物を取り除き、４℃の５０ｍＭのギ酸水溶液１００μｌで置き換えることで試験が停止させられた。室温で２０分後、顕微鏡を用いて完全な溶解を確認したのちに、２０μｌの細胞抽出液が、８０μｌのＹＳｉ−ＳＰＡビーズ（ＧＥ：カタログ番号ＲＰＮＱ００１３、１２．５ｍｇ／ｍＬ水溶液）を前もって添加された白色の璧と透明な底を有するマイクロプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ  Ｔ−３０２６−１９）に移され、１００ｒｐｍのオービタルシェーカーで６０分間振盪された。最短でも１２０分間静置され、トリチウム標識イノシトールリン酸に変換されたトリチウム標識イノシトールを測定するために、シンチレーションカウンターで前記細胞抽出液が計測された。各化合物のそれぞれの濃度についての数値は、基準化合物であるカルバコールでの最大刺激作用に対する数値のパーセンテージとして表され、Ｓｍａｘ（イノシトールからのイノシトールリン酸生成の最大刺激作用）が、曲線近似アルゴリズムを用いて計算された。表１は、カルバコールでの平均Ｓｍａｘと相対的な各化合物の平均Ｓｍａｘを示す。
【表１】
2013516497.tif 000044
【０２５５】
実施例６：  血中濃度、及び、脳内濃度（ラット）
ロングエヴァンスフーデッドラット（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ：オス、２５０〜３５０ｇ）は強制経口投与によりＰＢＳ中の検査化合物溶液で投薬された。投薬後の好ましい時間で、前記動物はイソフルランにより麻酔され、その後、頸椎脱臼により安楽死させられた。心臓穿刺により血液が取得され、１５単位のヘパリンを含む１．５ｍＬのマイクロ遠沈管に移され、遠心分離の後に結晶が回収された。脳が解剖され、その重量が計測され、直ちに４℃に冷却され、５倍容の氷冷２％ギ酸中にＰｏｗｅｒＧｅｎ  １２５ホモジナイザーを用いてホモジナイズされた。血漿、及び、脳ホモジネートから、それぞれ、２倍容、及び、５倍容の氷冷２％ギ酸を用いてタンパク質が沈殿させられ、遠心分離により精製された。上清は、製造業者の使用説明書にしたがい、３Ｋ  ＭＷＣＯスピンカラム（Ｐａｌｌ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）を通して限外濾過された。限外濾過液中の化合物の濃縮は島津Ｐｒｏｍｉｎｅｎｃｅ液体クロマトグラフ上の１５０×２．１ｍｍのＡｇｉｌｅｎｔ  Ｃ８逆相カラムを用いる逆相液体クロマトグラフィーにかけられ、化合物ＭＩ−５０，３８２については０．１％ギ酸を含む２％から５０％のアセトニトリルの濃度勾配で前記化合物類を溶出し、又は、表示された前記化合物類の残りについては０．１％ギ酸を含む２％アセトニトリルの均一濃度送液で前記化合物類を溶出した。カラム溶出液に含まれる前記化合物の濃度は、エレクトロスプレー試料注入システムが装備されたＡｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ  ＡＰＩ−３２００三連四重極マススペクトロメーターを用いて測定された。各検査化合物の徳量的な親イオンと生成物イオンの数値は標準較正曲線を用いる比較により濃度単位へと変換された。結果を下記の表２、及び、表３に示す。
【表２】
2013516497.tif 000045
【表３】
2013516497.tif 000046
【０２５６】
実施例７：  代謝物
本明細書において開示されるオキサジアゾール並びにその他のオキサジザゾール類は代謝産物の形成を特定するために研究された。動物が投薬され、血液が採取され、血清が調製され、血清タンパク質が沈殿させられ、実施例６で説明したように限外濾過液が調製された。別の実験において、標準的な代謝ケージを用いて、投薬後１６時間から２４時間の間、ラットから尿が採取された。尿を貯める容器と尿は４℃に維持された。尿は凍結乾燥され、水に再取り込みされた。限外濾過液は前記尿試料にギ酸を１％の終濃度になるように加えることにより調製され、その後、０．２μｍのナイロン膜を通して濾過された。前記限外濾過液は液体クロマトグラフィー‐マススペクトロメトリー（ＬＣ−ＭＳ）解析にかけられた。Ｑ３スキャンにおいて生成物イオンを測定する代わりに、液体クロマトグラフの手動Ｑ１スキャンが試みられ、前記化合物類の潜在的な代謝物の親イオンを捜し求めた。代謝物を同定する判定基準は次の通りである。（１）投薬されたラットの血清、又は、尿にイオンが存在するが、投薬されていないラットの血清、又は、尿には存在してはならない。（２）投与された化合物の代謝派生物（例えば、機能性化学的部分の欠如、ヒドロキシル基の付加、又は、グルクロン酸部分の付加など）としてイオンが同定可能であらねばならない。もし、血清、又は、尿に上記の判定基準にあう化合物が検出されえない場合、代謝物は存在しないと判定された。結果を下記の表４に示す。
【表４】
2013516497.tif 000047
【０２５７】
実施例８：  ３−（１，１−ｄ２−エチル）−５−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール塩酸塩の合成
工程１：  メチル3-(ベンジルアミノ)-2-((ベンジルアミノ)メチル)プロパン酸ジヒドロクロリド
【化４２】
2013516497.tif 000048
メチル３−ブロモ−２−（ブロモメチル）プロパン酸（２０ｇ、０．０７７ｍｏｌ)は０〜５℃でクロロホルム（２００ｍＬ）の中で撹拌された。ベンジルアミン（２１ｍＬ、０．１９３ｍｏｌ）が滴下され、混合物が０〜５℃で１５分間撹拌された。ジイソプロピルエチルアミン（２６ｍＬ、０．１５４ｍｏｌ）が滴下され、混合物は室温に温められ、そして、２．０時間還流された。前記混合物は室温に冷却され、有機質は１００ｍＬの水で４回、１００ｍＬの飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄され、硫酸ナトリウム上で乾燥させられた。乾燥した前記有機質は蒸発させられて残留物が生じた。前記残留物は５０ｍＬのメタノールに溶解され、氷冷水で冷却された。冷却された前記溶液にエタノール中の２．５５Ｍ無水塩酸（９１ｍＬ、０．２３１ｍｏｌ）が加えられた。前記混合物は濃縮されて、灰色がかった白色の固形物を得た。前記固形物は６０ｍＬの２ｐ−プロパノールと１８０ｍＬの酢酸エチルから再結晶化され、収率７９．９％で２３．７１ｇのジヒドロクロリド塩を得た。前記生成物は質量分光測定法によりビス−ベンジルジアミンおよびモノ‐ベンジルジアミンの混合物であることが示された。そして、ＨＰＬＣにより９０％のビス−ベンジルジアミンおよび１０％のモノ‐ベンジルジアミンであることが示される。前記ビス−ベンジルジアミンの分析用試料は順相シリカゲルクロマトグラフィー（５％メタノール／酢酸エチル）から取得された。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ値３１３［Ｍ＋１］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）  ２．８０−２．９１（ｍ，５Ｈ）、３．６９（ｓ，３Ｈ）、３．７６（ｓ，４Ｈ）、７．２３−７．３０（ｍ，１０Ｈ）。
【０２５８】
工程２：  メチル３−アミノ−２−（アミノメチル）プロパン酸ジヒドロクロリド
【化４３】
2013516497.tif 000049
メチル３−（ベンジルアミノ）−２−（（ベンジルアミノ）メチル）プロパン酸ジヒドロクロリド（６Ｘ）  （２２ｇ、０．０５７ｍｏｌ）は１９８ｍＬの酢酸、８８ｍＬのメタノール、及び、７．０ｇの１０％のパラジウム炭素を含むＰａａｒフラスコに加えられた。前記混合物はＰａａｒフラスコ内で３４℃、一晩、水素化されたが、この段階では反応はまだ不完全であった。それ故、１．８ｇの１０％のパラジウム炭素が加えられ、水素化が４０〜４５℃で一晩続けられた。前記反応は完全であり、前記混合物はＣｅｌｉｔｅパッドで濾過され、１００ｍＬのメタノールで２回洗浄された。前記濾過物は濃縮され、そして、生じた残留物は、残留する酢酸を除去するために１００ｍＬの１：１メタノール：トルエン混液からさらに濃縮された。前記残留物はエタノール中の２．５５Ｍ無水塩酸（６７ｍＬ、０．１７１ｍｏｌ）に溶解され、濃縮された。前記混合物は最終的に１００ｍＬの１：１メタノール：トルエン混液から濃縮され、灰色がかった白色の固形物を得た。前記固形物は１１５ｍＬのメタノールと１１５ｍＬの酢酸エチルから再結晶化され、８７％の収率で２回の収穫で１０．１９ｇのジヒドロクロリド塩を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ値１３３［Ｍ＋１］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）  ３．２６−３．３１（ｍ，５Ｈ）、３．８６（ｍ，３Ｈ）。
【０２５９】
工程３：  メチル３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（（ｔｅｒｔブトキシカルボニルアミノ）メチル）プロパン酸
【化４４】
2013516497.tif 000050
メチル３−アミノ−２−（アミノメチル）プロパン酸ジヒドロクロリド（２）（１１ｇ、０．０５３６ｍｏｌ）はエタノール（１６５ｍＬ）中の二炭酸ジ-tert-ブチル（２３．４ｇ、０．１０７ｍｏｌ）、及び、炭酸水素ナトリウム（１８ｇ、０．２１４ｍｏｌ）の室温での撹拌混合物に加えられた。前記混合物は２．５時間で４０〜４５℃に加熱され、この段階で質量分光測定法により反応が完全であることが示された。前記混合物は室温に冷却され、濃縮された。残留物は３００ｍＬの酢酸エチルに溶解され、有機質は１００ｍＬの水で３回、１００ｍＬの飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄され、硫酸ナトリウム上で乾燥させられた。乾燥した有機質は蒸発させられ、油が生じた。前記の油は４０〜４５℃のウォーターバス内で２時間、真空状態で乾燥され、１０１．８％の収率で１８．１３ｇの無色透明な油を得た。前記物質は精製されることなく使用された。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ値３３３［Ｍ＋１］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  １．４３（ｓ，１８Ｈ），２．７１−２．７７（ｍ，１Ｈ）、３．１７−３．２６（ｍ，２Ｈ）、３．５０−３．５８（ｍ，２Ｈ）、３．７１（ｍ，３Ｈ）、５．２２（ｓ，２Ｈ）。
【０２６０】
工程４：  プロピオンアミドキシム
【化４５】
2013516497.tif 000051
プロピオンニトリル（５ｇ、９０．７８ｍｍｏｌ）、及び、メタノール（４０ｍＬ）から成る溶液が６４℃に加熱され、その後、２５分間にわたってヒドロキシルアミン（５０重量％ヒドロキシルアミン水溶液、４．２８ｍｌ、６９．８３ｍｍｏｌ）が数回にわけて加えられた。前記混合物は６７℃で４時間還流され、その後、室温で一晩撹拌され続けた。４０℃真空状態での溶媒の蒸発とそれに引き続く３０ｍＬのメタノール共沸混合物および高真空状態での６時間の乾燥により、ほとんど定量的に表題の化合物が低融点で灰色がかった白色の物質としてもたらされた（６．０ｇ、６８．１０ｍｍｏｌ）。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ値８９［Ｍ＋１］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  １．０１（ｔ，３Ｈ）、１．９６（ｑ，２Ｈ）、５．２９（ｓ，２Ｈ）、８．６８（ｓ，１Ｈ）。
【０２６１】
工程５：  ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）プロパン−１，３−ジイルジカルバメート
【化４６】
2013516497.tif 000052
室温の無水ＴＨＦ（３８ｍＬ）に水素化ナトリウム（鉱物油中６０％、１．１９ｇ、０．０３２２ｍｏｌ）が懸濁された。プロピオンアミドキシム（２．５３ｇ、０．０２８７ｍｏｌ）が１５ｍＬのＴＨＦに溶解され、前記水素化ナトリウムに加えられ、混合物が４５〜５０℃で３０分間温められた。１５ｍＬのＴＨＦ中のメチル３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（（ｔｅｒｔブトキシカルボニルアミノ）メチル）プロパン酸（３）（３．８２ｇ、０．０１１５ｍｏｌ）が前記混合物に加えられ、反応混合物が４５〜５０℃で２．０時間加熱された。前記混合物は濃縮され、水（５０ｍＬ）と酢酸エチル（１×１５０ｍＬ）の間で分配された。有機質は５０ｍＬの水で２回、５０ｍＬの飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄され、硫酸ナトリウム上で乾燥させられた。乾燥した前記有機質は蒸発させられ、半固形物が生じた。前記残留物は３ｍＬの２−プロパノールと１８ｍＬのヘキサンから結晶化され、３５％の収率で１．５ｇの白色の固形物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ値３７１［Ｍ＋１］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  １．３０−１．３４（ｍ，３Ｈ）、１．４４（ｓ，１８Ｈ）、２．７２−２．７８（ｍ，２Ｈ）、３．３３（ｍ，４Ｈ）、３．７４−３．７８（ｍ，１Ｈ）、７．２６（ｓ，２Ｈ）。
【０２６２】
工程６：  ２−（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾールｌ−５−イル）プロパン−１，３−ジアミンジヒドロクロリド
【化４７】
2013516497.tif 000053
３ｍＬのエタノール中のｔｅｒｔ−ブチル２−（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）プロパン−１，３−ジイルジカルバメート（３Ｘ）（１．４ｇ、０．００３８ｍｏｌ）の撹拌混合物に２．３Ｍ塩酸エタノール（１３ｍＬ、０．０３０３ｍｏｌ）溶液が室温で加えられた。前記混合物は１時間で４０〜４５℃に加熱され、この段階で質量分光測定法により反応が完全であることが示された。結果生じた泥状物質は室温に冷却され、１６ｍＬの酢酸エチルが加えられた。固形物は濾過され、５ｍＬの１０％エタノール／酢酸エチル混液で、及び、５ｍＬの酢酸エチルで２回洗浄され、８４．７％の収率で０．７８ｇのジヒドロクロリド塩を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ値１７１［Ｍ＋１］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）  １．３２−１．３６（ｍ，３Ｈ）、２．８１−２．８３（ｍ，２Ｈ）、３．４９−３．５１（ｍ，４Ｈ）、３．９０−３．９６（ｍ，１Ｈ）。
【０２６３】
工程７：  ３−エチル−５−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール
【化４８】
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６０ｍＬのエタノール中の２−（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾールｌ−５−イル）プロパン−１，３−ジアミンジヒドロクロリド（５）（５．０ｇ、０．０２０６ｍｏｌ）の撹拌混合物にオルトギ酸トリエチル（２４ｍＬ、０．１４４ｍｏｌ）が室温で加えられた。前記混合物は１時間還流のために加熱され、この段階で質量分光測定法により反応が完全であることが示された。前記混合物は蒸発させられ、過剰なオルトギ酸トリエチルを除去するために５０ｍＬのエタノールから濃縮された。残留物は２−プロパノール／ＭＴＢＥ混液と引き続いてエタノール／ＭＴＢＥ混液から２回結晶化され、５８％の収率で２．６ｇの白色の固形物を得た。ＨＰＬＣ純度試験  ９９．８％。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ値１８１［Ｍ＋１］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６）  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ  ｄ６）  １．２０−１．２４（ｍ，３Ｈ）、２．７１−２．７５（ｓ，２Ｈ）、３．６３−３．９１（ｍ，５Ｈ）、８．２４（ｓ，１Ｈ）。
【０２６４】
本実施例において調整された化合物の生物学的成果
ムスカリン受容体の個々のサブタイプを発現する細胞系列におけるイノシトールリン酸代謝回転により評価したところ、化合物２、及び、化合物６はＭ１サブタイプ機能的選択性ムスカリンアゴニストであり、化合物１に類似した薬効と選択性を有するものであった。化合物７は、インビトロでのその活性（表４）は比較的低いが、インビボでムスカリンアゴニスト活性を示した。
【０２６５】
ラットへの経口投与後の化合物７の血漿中濃度は化合物１の濃度より約２．４倍高く、化合物２、及び、化合物６の濃度は化合物１の濃度より約２．５から２．６倍高かった。化合物２、化合物６、及び、化合物７を経口投与されたラットの血漿中に、又は、尿中に代謝物は同定されなかった。化合物２、化合物６、及び、化合物７の比較的高い血漿中濃度はこれらの化合物の低下した代謝、又は、代謝がないことによるものであることが結論付けられる。化合物２、化合物６、及び、化合物７は、経口投与の後、脳に浸透した。
【０２６６】
化合物４は、イノシトールリン酸代謝回転により評価したところ、Ｍ１サブタイプムスカリン受容体のＭ３サブタイプムスカリン受容体の両方でのほぼ完全なアゴニストであった。しかしながら、それはＭ１サブタイプ選択的ではなかった。これらの点で、化合物４は本質的に化合物３と同じである。ラットにおいて、化合物３と化合物４は、経口投与されると、比較的一時的ではあるが、おびただしい垂涎をもたらし、Ｍ３サブタイプ選択性に対するＭ１サブタイプ選択性の欠如を強調した。作用持続時間は短かった。これは非常に短い血漿中半減期を示唆する。
【０２６７】
これらの結果は化合物２と化合物６が、Ｍ３ムスカリン受容体の刺激による副作用を避ける一方、ヒトにおけるＭ１ムスカリン作動性活動を刺激する有用性を持つであろうことを示唆する。これらの化合物は、治療上の投与用量で副作用を引き起こす可能性が低く、認知と記憶の改善に有用性を持つであろう。
【０２６８】
化合物２、及び、化合物６の特質は予期せぬものであり、驚くべきものであった。水素についてのその異なる化学的特質にもかかわらず、それぞれ、５個、又は、２個の重水素原子を付加することでは、Ｍ１サブタイプムスカリン受容体での固有の薬効は有意に変化せず、それらのＭ３サブタイプムスカリン受容体に対するＭ１サブタイプムスカリン受容体の機能的選択性が有意に変化することもなかった。より長いアルキル鎖との交換のようなエチル側鎖になされた事実上すべてのその他の小さな変更がＭ１サブタイプムスカリン受容体での薬効を低下させたことは注目に値する。エチル側鎖をメチル側鎖、若しくは、Ｄ３−メチル側鎖に置換することにより、ムスカリン受容体での固有の薬効が劇的に増強された。しかしながら、エチル側鎖をメチル側鎖、若しくは、Ｄ３−メチル側鎖に置換することはまた、Ｍ３サブタイプに対するＭ１サブタイプへの機能的選択性を劇的に低下させることになった。それは、細胞系列において観察されるだけではなく、インビボでの副作用によっても観察された。これらの小さな変更はまた作用持続時間を劇的に減少させた。したがって、化合物２、及び、化合物６は、潜在的な薬品としてのそれらの特質の有益な組み合わせの点で独特である。
【０２６９】
実施例９：  即放性製剤
ＭＣＤ−３８６の塩酸塩（「ＭＣＤ−３８６塩酸」）は次の賦形剤を用いて調製され、３番硬ゼラチンカプセルに充填されるか（５ｍｇ用量）、又は、２番硬ゼラチンカプセルに充填された（０．２ｍｇ用量）。
【表５】
2013516497.tif 000055
【０２７０】
１個の５ｍｇカプセル、又は、５個の０．２ｍｇカプセル（総用量１ｍｇ）が１２５ｍｌの水とともに健康なボランティアの男性のヒト対象に経口投与された。そのような対象６人は５ｍｇ用量を受け入れ、別の６人の対象は１ｍｇ用量を受け入れた。
【０２７１】
対象らは、中でも増加した唾液分泌、流涙、及び、発汗のようなムスカリンコリン作動性作用の典型的な徴候についてモニターされた。投薬後の様々な間隔の時間で各対象より静脈血試料が生化学分析用の、及び、薬物動態分析用の標準的なチューブに採取された。前記血液は凝血させられ、普通の臨床検査技術を用いて血清が分離された。血清試料は分析に使用されるまで−２０℃で保存された。
【０２７２】
ＭＣＤ−３８６塩酸は主にＭＣＤ−３８６のプロトン化された形状として血清中に存在し、次のように臨床血清サンプル中でアッセイされた。血清サンプルの２００μＬのアリコットに５０．０μＬの希釈剤が加えて対照試料、及び、ＱＣ試料とし、５０μＬの適切な中間標準溶液を標準物質とした。その後、２５μＬ（２５．０μＬ）の実用内部標準保存溶液と４０．０μＬの１０Ｎ水酸化ナトリウム溶液が加えられ、前記試料はボルテックスにより混合された。３ミリリッター（３．００ｍＬ）の酢酸エチルが加えられ、引き続いて、５分間の激しいボルテックスによる混合と遠心分離が行われた。上層の有機層は清潔なチューブに移され、蒸発により乾燥させられ、前記試料は１００μＬの希釈剤（０．１％ギ酸）で戻された。この戻された試料の１０μＬのアリコットはＷａｔｅｒｓ  Ａｃｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ液体クロマトグラフシステム上のＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｙ  ４μＰＯＬＡＲ−ＲＰカラム、７５ｘ２．０ｍｍ（Ｐ／Ｎ００Ｃ−４３３６−Ｂ０）に注入され、０．１％のギ酸を含む９０％アセトニトリル水溶液と０．１％ギ酸水溶液を使用する１２％アセトニトリルから９０％アセトニトリルの濃度勾配を用いて溶出された。前記液体クロマトグラフィーの溶出液はＴｕｒｂｏ  Ｉｏｎ  Ｓｐｒａｙ（陽イオン）によりＳｃｉｅｘ  ＡＰＩ４０００（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）へ注入された。モニターされたＭＳ／ＭＳ移行はＭＣＤ−３８６塩酸については１８１．１ｍ／ｚから１１１．０ｍ／ｚであり、内部標準であるＤ５−ＭＣＤ−３８６塩酸については１８６．１ｍ／ｚから１１１．１ｍ／ｚであった。較正曲線は、ＭＣＤ−３８６塩酸について０．１００ｎｇ／ｍＬと５０．０ｎｇ／ｍＬの間では線形であった。定量の下限（ＬＬＯＱ）は１ｍＬの血清あたり０．１００ｎｇのＭＣＤ−３８６塩酸であった。ＭＣＤ−３８６塩酸濃度は遊離塩基として表される。
【０２７３】
血清試料からの代謝物を抽出するための生化学的方法は５０μＬの血清試料に０．１％のギ酸を含む４５０μＬの９０％アセトニトリル溶液を加えることを必要とした。前記試料はボルテックスで混合され、４℃、１６，０００×ｇで１０分間遠心分離された。上清は３Ｋ分子量カットオフ（ＭＷＣＯ）スピンフィルター（Ｐａｌｌ，Ｎａｎｏｓｅｐ，カタログ番号８２０３１−３４６）に移された。試料は４℃、１３，０００×ｇで２０分間の遠心分離により濾過された。濾過液は９６穴プレートに移され、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析のためにシールされた。この分析のために使用されたシステムは島津Ｐｒｏｍｉｎｅｎｃｅ高速液体クロマトグラフィーシステムであった。試料の分離と脱塩は３５℃に維持されたＨＩＬＩＣカラム（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ，３μｍ，１５０ｘ２．０ｍｍ）で、９０％アセトニトリル、３０ｍＭギ酸アンモニウム溶液（ｐＨ３．５）と３０ｍＭギ酸アンモニウム水溶液（ｐＨ３．５）での１００％から５０％までの濃度勾配を用い０．３ｍＬ／分の流速で成し遂げられた。自動回収装置は４℃に維持された。全ての試料と標準物質の注入容量は４０μＬであった。二つのありうる代謝物のためにＭＲＭ法がなされた。ＬＣ／ＭＳ／ＭＳの当業者によって容易に設定されるであろう一般に使用される方法に従い、Ｔｕｒｂｏ  Ｖソースが装備されたＡＰＩ３２００三連四重極質量スペクトロメーターが使用された。遊離塩基代謝物の特徴的な親イオンと生成物イオンの数値は標準較正曲線との比較により濃度単位に変換された。
【０２７４】
生化学的分析結果はＷｉｎ−Ｎｏｎｌｉｎソフトウェア、及び、当業者に公知の一般的な薬物動態解析法を用いて解析された。
【０２７５】
検査の結果は図５に提供される。図５で見られるように、総用量１ｍｇ群のどの対象もＭＣＤ−３８６塩酸のそれとすぐわかるどんなコリン作動性副作用をも経験しなかった。５ｍｇのＭＣＤ−３８６塩酸を受け入れた群においては、２人の対象はそれとすぐわかる副作用を経験しなかったが、４人の対象はムスカリンコリン作動性活動の徴候を示した。これら後者の対象の内の２人は軽度で短時間のうちに解消される一時的な発汗を経験し、２人の対象は中程度の短時間のうちに解消される一時的な発汗を経験した。後者の対象の内の１人はまた軽度の唾液過多を経験した。
【０２７６】
薬物動態解析により、ＭＣＤ−３８６の遊離塩基は製剤から急速に放出され、急速に吸収されることが示された。血中最高濃度到達時間（Ｔｍａｘ）は１時間から１．５時間の間であった。１ｍｇのＭＣＤ−３８６塩酸を受けた６人の対象における血清中最高濃度（Ｃｍａｘ）は８ｎｇ／ｍｌを越えなかった。５ｍｇのＭＣＤ−３８６塩酸を受けた６人の対象における血清中最高濃度（Ｃｍａｘ）は７．９ｎｇ／ｍｌから２５．２ｎｇ／ｍｌの範囲であり、対象間の可変性の程度を示した。
【０２７７】
中程度の発汗を有する前記２人の対象は軽度の発汗を有する前記の対象よりも高いＣｍａｘを持った。軽度の唾液過多を経験した前記対象は最も高いＣｍａｘを持った。副作用は前記遊離塩基の血清中濃度に関連づけられるように見えた。しかしながら、副作用を経験しなかった２人の対象におけるＣｍａｘは副作用を経験した４人の対象の範囲内であった。このことは、副作用と血清中濃度の間の関係に個人間の可変性が存在することを示す。
【０２７８】
薬物動態解析はまた、前記遊離塩基の短い半減期を明らかにした。１ｍｇの群において、半減期は１．４４＋／−０．２８（標準偏差）時間であった。５ｍｇの群において、半減期は１．７１＋／−０．６２（標準偏差）時間であった。ある対象における半減期はその他の５人の対象のいずれよりも長く、２．９３時間であった。この対象を除外して、５ｍｇの群におけるその他の５人の対象の平均半減期は１．４４＋／−０．１９（標準偏差）時間であった。０．２ｍｇのＭＣＤ−３８６塩酸を受けた第三群の６人の対象における平均半減期は１．２＋／−０．２８（標準偏差）時間であった。
【０２７９】
重要なことに、５ｍｇ用量群の６人の対象の内５人の血清試料中に、大量の前記遊離塩基の主要な代謝物が同定された。先に考察したように、前記主要代謝物は５−（３−（（１−ヒドロキシエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジンの構造を持つことが見いだされた。代謝物を持たなかった前記１人の対象は（先に考察した）最も高いＣｍａｘと最も長い血清中半減期を持ち、この結果は、代謝が驚くほど短い前記遊離塩基の半減期に寄与し、さらに、もし代謝が低下させられうるのなら、前記遊離塩基の血清中濃度はより長期間維持されうるであろうことを示唆した。これらの結果の観点において、本明細書に記載される経皮送達法は、腸璧と肝臓をバイパスして初回通過代謝を避けることにより代謝の有害な効果を低下させるために都合がよい方法ばかりでなく、前記薬品の血中レベルを制御し、それによって副作用を避け、治療効果を維持し、そして、投薬頻度を減少させる手段を提供するであろう。
【０２８０】
実施例１０：  イオントフォレーシス貼付剤を用いるラットにおけるＭＣＤ−３８６の送達
本出願で説明される経皮送達方法は代謝を減少させるだけではなく（経皮送達以後、薬品は腸璧と肝臓をバイパスすることにより初回通過代謝を避ける。）、生物学的利用能を改善し、前記薬品の血中レベルを制御し、それにより副作用を避ける手段を提供するための実際的な方法を提供する。
【０２８１】
二つの貼付剤は、（それぞれ、外側の層から皮膚接触表面への順序で）粘着テープ（Ｔｒａｎｓｐｏｒｅ、２７ｍｍ幅、３Ｍ）、電極線が取り付けられるステンレススチール機械ねじのために中央部に穴を有する円形ステンレススチール電極（直径２２ｍｍ）、及び、２層の３ＭＭ  ＣＨＲ濾紙（カタログ番号３０３０−８６１、Ｗｈａｔｍａｎ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｌｔｄ）から成る。
【０２８２】
外科的に調製された頸静脈カテーテル付きロングエヴァンスフーデッドラット（約３２０ｇの体重）（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ）の背中中央部の毛が剃られ、Ｅｌｅｃｔｒｏｄｅ  Ｐｒｅｐ  Ｐａｄ  （Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ  Ｄｉｓｐｏｓａｂｌｅｓ，Ｉｎｃ，カタログ番号Ｂ５９８００）を用いて浄化された。
【０２８３】
１００μｌのＭＣＤ−３８６塩酸溶液（１０ｍｇ／ｍｌ）が一方の電極貼付剤組み立て品の濾紙パッドに注がれて陽極となり、１００μｌの０．９％生理食塩水が他方の電極貼付剤組み立て品の濾紙パッドに注がれて陰極となる。
【０２８４】
電極貼付剤組み立て品は、上述したように前もって準備された背中中央部の背骨の両側に設置された。前記電極は、説明された極性で９Ｖのアルカリ電池、可変抵分圧器（１０ｋΩ）、及び、デジタルマルチメータを含む簡単な電気回路に接続された。電流は、前記分圧器を用いて手動で調節され、３８０μＡに維持された。
【０２８５】
２匹目の同様にカテーテルを装着されたラットはＭＣＤ−３８６塩酸（１０ｍｇ／ｋｇ）の強制経口投与で投薬された。
【０２８６】
各ラットのカテーテルより３０分ごとに血液（４００μｌ）が採取され、ヘパリン（１５単位／チューブ）を含む１．５ｍｌ遠心チューブに移され、血漿が細胞成分から遠心により分けられた。前記血漿試料は分析されるまで４℃で維持された。
【０２８７】
２倍容の氷冷２％ギ酸で血漿試料からタンパク質が沈殿させられ、遠心分離により精製された。上清は、製造業者の使用説明書にしたがい、３Ｋ  ＭＷＣＯスピンカラム（Ｐａｌｌ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）を通した遠心分離により限外濾過された。
【０２８８】
限外濾過液は、島津Ｐｒｏｍｉｎｅｎｃｅ液体クロマトグラフ上の１５０×２．１ｍｍのＡｇｉｌｅｎｔ  Ｃ８逆相カラムを用いる逆相液体クロマトグラフィーにかけられ、２％アセトニトリル、０．１％ギ酸溶液の均一濃度送液によりＭＣＤ−３８６を溶出した。前記カラム溶出液中のＭＣＤ−３８６濃度は、Ｔｕｒｂｏ  Ｖソース（エレクトロスプレー試料注入）システムが装備されたＡｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ  ＡＰＩ−３２００三連四重極質量スペクトロメーターを使用して測定された。プロトン化されたＭＣＤ−３８６の特徴的な親イオンの数値（ｍ／ｚ＝１８１．２）および生成物イオンの数値（ｍ／ｚ＝１１１．１）は標準較正曲線との比較により濃度単位に変換された。
【０２８９】
前記実験は、ＭＣＤ−３８６がイオントフォレーシスにより効率的に送達されうることを示す。顕著なことに、ＭＣＤ−３８６の血漿中濃度は、電流を通じた３０分後にほぼ８５０ｎＭに達した。イオントフォレーシスにより３．１ｍｇ／ｋｇの割合で投薬されたラットの３０分での血漿中濃度は強制経口投与によりＭＣＤ−３８６を投薬されたラットのそれとほぼ同一であった（表６）。このことは、経皮送達による生物学的利用能は経口投与によるものよりも３倍まで高いことを示唆する。前記結果は、経皮送達は、ＭＣＤ−３８６の経口投与で起こるように見える腸壁、及び／又は、肝臓でのＭＣＤ−３８６の初回通過代謝を避けることができることを示す。前記貼付剤は、唾液過多の原因となる血漿中濃度の閾値を超えるのに充分に速い速度で薬品を送達した。しかしながら、当業者は、治療上のレベルの上で、且つ、発汗、若しくは、唾液過多のような副作用が引き起こされるレベルの下である血漿中濃度を安定的に維持するために電流が調節されより遅い速度で薬品を送達されうることを理解するであろう。当業者は、治療上のレベルの上で、且つ、発汗、若しくは、唾液過多のような副作用が引き起こされるレベルの下である血漿中濃度を安定的に維持するために電流が調節されることができ、より遅い速度で薬品が送達されることを理解するであろう。
【表６】
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【０２９０】
当業者はまた、ヒトでの使用のために設計されたイオントフォレーシス貼付剤は、例えば、患者の安全と快適性、品質、製造コストと再現性、製品の貯蔵期間を保証し、患者への簡便性などを改善するために、いくつかの付加的な特徴を持ちうることを理解するであろう。皮膚を刺激しないように粘着テープは医療グレードになるであろう。前記貼付剤は、シールを剥がして開封する金属箔の小袋のような不浸透性の小袋の中に前もって組み立てられて頒布されることができ、貼付剤が適切な量の薬品で既に充填されることができ、患者は単にパッケージを開封し貼付剤を皮膚に付けるだけでよいように、貼付剤があらかじめ湿らされることができる。薬品を含む陽極区画と陰極区画は皮膚への正確な設置を簡単にするために最適な間隔を持つ単一の装置の一部分でありうる。送達容量を増加し貼付剤を取り換える頻度を減少させるために、電極区画は水の電気分解によって生産されるイオンを吸収する不動化された緩衝液を含むことができ、それによってｐＨを安定化し、皮膚への刺激、又は、化学的な火傷を防ぐことができる。電極は、不活性で電気伝導性がある任意の物質（例えば、炭素）でありうる。そして、それは噴き付け、又は、印刷による成膜のような多様な工程によって経済的に組み立てられうる。あるいは、前記電極は消費されることができ（電池として働き、電流をもたらすことさえでき）、電極物質の量を調節することで、提供される電力量を制御する手段を提供する。電流が薬品の送達の速度を決定するので、前記電気回路は電流調節構成要素を含むことが好ましく、前記電気回路が様々な電気抵抗に対して一定の電流を提供することが最も好ましい。前記電気回路は、通常、前記ユニットが機能的であり、前記ユニットは仕様書の範囲内であり、前記ユニットが作動されたことを示すインジケーターを提供することができ、それはまた、安全保護装置、及び、患者の安全のための警告装置を提供することができる。
【０２９１】
実施例１１：  イオントフォレーシス貼付剤を用いるヒトへのＭＣＤ−３８６の送達の予告的例
前記薬品は、皮膚と密着して、陽極を含むリザーバー区画から送達される。第二区画もまた皮膚と密着し、陰極を含む。両方の区画は、溶解した緩衝液と電解質を含み、電極と皮膚のあいだの電気的接触を提供する水溶液で湿っている吸収性物質層を含む。前記リザーバー区画はさらに水相に溶解した測定された量の薬品を含む。電極は、電流を調節する手段を有する直流電源に適切な極性で繋げられる。前記薬品は、その溶液のｐＨ、及び、上皮と真皮のｐＨでは正に荷電しているので、前記薬品はリザーバーから輸送され、表皮と真皮を通って、微小血管系により取り込まれ、血管系のまわりに配送される。薬品の送達速度は電流と比例しており、好ましくは定電流制御装置を用いて電圧を変えることにより電流を制御して、それにより投薬速度が調節されうる。
【０２９２】
ＤｕＰｅｌ  ＢＬＵＥ電極（ＥＭＰＩ，  Ｓｔ  Ｐａｕｌ，ミネソタ州）がMCD-386のイオントフォレーシス送達に使用される。これらの既製品の装置は（皮膚からの距離の順序で）粘着貼付剤、電気接続のためのスナップコネクターを有する炭素電極、ｐＨ緩衝レジン層、泡状薬品リザーバー、及び、ペーパーウィックを含む。要求される用量に応じて、小型（カタログ番号１９９３３２  −１．５ｍｌ容量）、中型（カタログ番号１９９３３５  −  ２．５ｍｌ容量）、又は、大型（カタログ番号１９９３３６  −  ４．０ｍｌ容量）の貼付剤が使用される。添付文書に含まれる製造業者の説明書に従い、ＵＳＰ注射用滅菌水中のＭＣＤ−３８６塩酸（３．１ｍｇ／ｍｌ）溶液が（平均的な患者に１日３回投薬すると仮定して、小型の装置の）陽極であるべき装置に塗布され、ＵＳＰ注射用滅菌水の２、３滴が陰極であるべき前記装置の部分に塗布される。前記装置に塗布されるＭＣＤ−３８６塩酸の量は、ＭＣＤ−３８６の濃度を調節するか、又は、中型の、若しくは、大型の装置を用いるかのどちらかにより各患者に合わせられうる。添付書類中の説明書にしたがって、前記装置が皮膚に押し付けられ、貼付剤の外周にある粘着物質により取り付けられる。定電流ＤＣ電源（ＥＭＰＩ  ＤｕＰｅｌ装置）の正給電線（赤）は薬品含有（陽極）装置に接続され、黒色の電線は非薬品含有（陰極）装置に取り付けられる。２５０μＡから始まり、発汗の出現が最大許容用量に達したと知らせるまで電流を上げることで、電流が各患者に合わせられる。電流はそれから、発汗が起こらなくなるまで下げられ、８０ｍＡ・ｍｉｎの最大電流投薬量が投与されるまで維持される。あるいは、電流はＭＣＤ−３８６の血清中濃度を用いて設定されうる。
【０２９３】
実施例１２：  ＭＣＤ−３８６の胃内滞留錠剤製剤の予告的例
薬品、ポリマー、及び、充填剤は、約９０％が１００メッシュスクリーンを通過する微細粒子状で提供される。ＣＲグレード、及び、直打製剤グレードのポリマー、及び、充填剤が使用される。すべての賦形剤は最終製剤の適正製造規範のもと生産され、アメリカ合衆国とヨーロッパの公定書要件を満たす。
【０２９４】
最終錠剤あたり（遊離塩基として表される）５．０ｍｇの用量を提供するために、前もって選択された量のＭＣＤ−３８６が混合器に加えられる。この場合、無駄を斟酌せずに考えると、約１，０００錠を作るための７５０グラムごとの製剤混合物に約５．０グラムのＭＣＤ−３８６が加えられる。薬品、ポリマー、及び、充填剤はＶ字型混合器の中で１０分間混合される。粉体流動促進剤、及び、潤滑剤が加えられ、混合がさらに５分間続けられる。これらの工程は本分野において周知であり、広範囲の設備が研究室規模から商業規模の範囲の処理単位で利用可能である。
【０２９５】
この実施例の組成物において、薬品放出は主に、患者の胃の中で分泌液に接触するとき、錠剤の外面の層に高密度のゲル層が急速に形成することによって制御される。前記ゲルはＭｅｔｈｏｃｅｌポリマーの急速水和作用によって形成される。急速水和作用と均一な高密度ゲル形成を確かなものにするために、Ｍｅｔｈｏｃｅｌポリマーは微細粒子形状であることが好ましい。薬剤放出速度はポリマーの濃度とその粘度によって制御される。速放のためには、粘度が比較的低いＭｅｔｈｏｃｅｌ  Ｋ４Ｍグレードが使用される。遅放のためには、粘度が比較的高いＫ１５Ｍグレード、又は、Ｋ１００Ｍグレードが使用される。これらは中間レベルの粘度に達するために混ぜ合わせられることもでき、混合物の特質はＦｕｒｃｈｉｇｏｔｔ方程式を用いることで予想されうる。二種類のＭｅｔｈｏｃｅｌポリマーの混合物は、粘度と関係なく、単一グレードよりも良い結果を与えることができる。下記の製剤混合物第４番（表１０）は高分子量ポリオキシエチレン拡散制御ポリマー（ダウ・ケミカル・カンパニーから発売のＰｏｌｙｏｘ  ＷＳＲ−３０３  ＮＦ）を含む。その他の供給業者は類似の特質を有する親水性ゲルマトリックスを提供し、これらは、当業者によってＭｅｔｈｏｃｅｌの代わりに使用されうる。デグサ／エボニック（Ｒｏｈｍ  ＧＭＢＨ  ＆  Ｃｏ  ＫＧ、ドイツ）から発売のアクリル酸（メタクリル酸）ポリマーであるＥｕｄｒａｇｉｔ  ＲＳグレード、及び、ＲＬグレードは適切なポリマーの二例である。適切なポリマーについてのさらなる議論は、Tiwari, SB and Rajabi-Siahboomi, AR., “Extended-Release Oral Drug Delivery
Technologies: Monolithic Matrix Systems”, Chapter 11 in Methods on Molecular
Biology, Vol 437: Drug Delivery Systems (Humana Press)において提供される。
【０２９６】
錠剤の浸食はまたポリマーの濃度と粘度により制御され、比較的高い濃度と粘度が前記錠剤の崩壊速度を低下させる。
【０２９７】
放出速度は付加的なポリマー（「改良剤」）を含むことにより改変されうる。これらはまた錠剤の強度を上げて、浸食速度を減少させることができる。それらはまた、前記錠剤が初めて水和したときに、薬品の好ましくない「噴出」状態での初期放出を防ぐ。製剤第２番（表８）は改良剤としてＥｔｈｏｃｅｌを含み、製剤第３番（表９）は部分的にαデンプン化されたデンプンを改良剤として含む。デンプンはＭｅｔｈｏｃｅｌと積極的に相互作用して前記錠剤の特質を改善することができる。多数の改良剤ポリマーが当業者に知られており、ある割合の充填剤と置き換わる。
【０２９８】
様々な充填剤／結合剤が使用されうる。例えば、製剤第１番（表７）は、乾式圧縮に優れた特質を持つ細かく粉砕された微結晶性セルロース（ＭＣＣ）を含む。選択されたグレードのＭＣＣの圧縮性指数はＭｅｔｈｏｃｅｌ  Ｋ４Ｍのそれと極めて類似している。製剤第２番と第４番は乳糖を含み、乳糖は可溶性で薬品とともに錠剤から浸出し、水が錠剤に入り込むのを助けることができるが、薬品が要望よりも早く放出される原因となりうる。当業者は、リン酸カルシウム無水物、又は、硫酸カルシウムのような不溶性充填剤を含むその他の多くの種類の充填剤が使用されうることを理解するであろう。不溶性充填剤は一般に薬品の放出を遅らせるであろう。
【０２９９】
あるいは、本分野において周知の湿式造粒技術が比較的低用量の薬品の均一的な分布をもたらし、それによって適切な用量再現性を達成する。薬品、ポリマー、及び、充填剤は混合され、円錐スプレー噴出口を用いて水で湿らされ、湿式粉砕され、１１０°Ｆのオーブン内で乾燥され、乾式粉砕され、潤滑剤と１分間、適切なサイズのＶ型混合器で混合され、そして、錠剤に圧縮して固められる。
【０３００】
混合された混合物は１２．８ｍｍの凹面工具を用いる打錠機(例えば、Ｍａｎｅｓｔｙ  Ｆ３シングルステーションプレス、又は、完全装備のＰｉｃｃｏｌｌａロータリー１０ステーション)を使用して錠剤に圧縮して固められる。圧縮力と圧縮速度は制御され、層状のひびが無く、適切な硬度を有し、よく圧縮されて砕けにくい錠剤がもたらされる。
【０３０１】
製剤混合物２番で作られた錠剤はまた、放出速度をさらに改変するために、エチルセルロース（Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ、Ｃｏｌｏｒｃｏｎ）の水性懸濁液と本分野において周知の方法を用いてエチルセルロースでコートされる。錠剤はコーティング機の中で転がされ、Ｓｕｒｅｌｅａｓｅが適切な速度で錠剤にスプレーされ、そして、素早く、及び、不断に空気乾燥される。重量が約４％まで増加するとコーティングは完全である。コーティング機はパン型（Ｏ’Ｈａｒａ  Ｌａｂ  Ｃｏａｔ−Ｉ）でありうる、又は、流動床プロセス（Ｇｌａｔｔ）を用いることができる。ひび割れと割裂を避けるためにコーティング剤は可塑剤を含むことができる。タルク、又は、硅石のような滑剤が加工性と取り扱いを改善するために加えられうる。デグサ／エボニック（Ｒｏｈｍ  ＧＭＢＨ＆Ｃｏ  ＫＧ、ドイツ）発売のＥｕｄｒａｇｉｔ  ＮＥ、又は、ＮＭグレード（メタクリル酸）アクリル酸ポリマーのような当業者によってエチレンセルロースと代替されうるコーティング物質は多くの製造業者から入手可能である。
【０３０２】
これらの製剤混合物のいずれかを使用して製造された錠剤のいずれもさらに、エチルセルロースのような活性層、若しくは、錠剤を飲み込みやすくするためのコーティングでコートされることができ、又は、単純に審美性のためにコートされることができる。そのようなコーティング物質と方法は本分野において周知である。
【０３０３】
物理的特性（例えば、硬度、Ｋｅｙ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｈａｒｄｎｅｓｓ  Ｔｅｓｔｅｒ，  Ｍｏｄｅｌ  ＨＴ５００）、パドル速度５０ｒｐｍと人工胃液を用いる溶解（標準ＵＳＰプロトコル、ＵＳＰタイプ２装置（Ｄｉｓｔｅｋ  Ｍｏｄｅｌ２１００））、及び、崩壊について錠剤は検査される。本実施例で例示される組成物は望ましい放出速度と放出期間を達成するために改変されうることが理解されるであろう。
【表７】
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【表８】
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【表９】
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【表１０】
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【０３０４】
実施例１３：  ＭＣＤ−３８６の代謝
実施例９において上述したように、ＭＣＤ−３８６は体内で代謝され、身体のＭＣＤ−３８６塩酸を代謝する能力は人によって変化する可能性があり、化合物Ｉを代謝する能力がない、又は、能力が減少した人は上昇したＭＣＤ−３８６の血液循環濃度を有するであろうことが発見されてきた。したがって、ＭＣＤ−３８６を処方する前に、医師は患者の前記薬品を代謝する能力について患者を検査することを望むことができる。ＭＣＤ−３８６の主要な代謝物は5-(3-((1-ヒドロキシエチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-1,4,5,6-テトラヒドロピリミジンであり、前記薬品の投与の後、代謝物の存在と量を検出するための検査を準備することによりそれは直接的にスクリーニングされることができる。そのような検査は色々な方法で成し遂げられうる。例えば、投薬後の先だって決められていた時間の後に血液試料が採取され、患者の血流における化合物Ｉの濃度を特定するために使用されうる。その濃度は、それから、患者の前記薬品を代謝する能力を判定するために（前記薬品を代謝することができる患者から決定された）既知の値に対して比較されうる。あるいは、血液を検査して前記代謝物の存在と量を特定することができ、その後、それは既知の値と比較される。化合物Ｉ、又は、その代謝物の存在と量を特定するいろいろな方法が使用されうる。例えば、ＭＣＤ−３８６、又は、その代謝物に対する抗体が既知の免疫方法と選択方法を用いて作成されることができ、そして、それらは、例えば、抗体抗原結合反応で代謝物を検出し定量するために使用されることができる。その他のＨＰＬＣのような定量検査法が用いられうる。あるいは、代謝の原因となる酵素（又は、それぞれの遺伝子の変異体対立遺伝子）を同定することができ、患者は、それから、その遺伝子、または、変異遺伝子の存在についてスクリーニングにかけられることができるであろう。上述した検査法のどちらか、又は、両方の代わりに、又は、それらに加えて、ＭＣＤ−３８６を代謝する患者の能力を判定する検査、すなわち、ＭＣＤ−３８６の投与後に患者のＭＣＤ−３８６濃度を、又は、観察されるコリン作動性副作用を特定する検査が行われることができる。
【０３０５】
したがって、本明細書における本開示の実施態様は、ＭＣＤ−３８６を代謝する患者の能力を判定するために患者を検査することを提供する。患者に適切な調剤を処方するために、この検査は患者に調剤を処方する前に行われることができる。あるいは、又は、加えて、前記薬品を代謝するその能力が変化したかどうか判定するために患者を継時的に検査し、それによって彼らの処方の変更を正当化することができる。
【０３０６】
実施例１４：  ＭＣＤ−３８６組成物のコーティングマトリックス放出制御錠剤
錠剤は、薬品、ヒドロゲルポリマー、放出調節剤、及び、不活性賦形剤を表１１で示される組成で含むコアを有する。表１１で示されるように、コアはエチルセルロース／ヒプロメロースコーティングを有する。これらの錠剤は３０分以内に１５％未満のＭＣＤ−３８６を放出し、２４０分以内に４５％と７０％の間のＭＣＤ−３８６を放出し、そして、７２０分以内に９０％超のＭＣＤ−３８６を放出し、１日２回の投与をもたらすこととなる。
【表１１】
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【０３０７】
製造
粉体状のＭＣＤ−３８６、及び、あらゆる賦形剤は別々に７１０ミクロンのふるいに通され、ふるいを通った材料が、次に様に、錠剤の製造に使用される。
【０３０８】
ふるいにかけられたＨＰＭＣ、ＭＣＣ、及び、リン酸二カルシウムがステンレススチールのミキサーに加えられ、１０分間タンブル混合される。混合物の半分が取り除かれ、取って置かれる。ふるいにかけられたＭＣＤ−３８６が混合器の中の残りの混合物に加えられ、１０分間タンブル混合される。取り置かれた混合物がＭＣＤ−３８６混合物を含む混合器に戻され、１０分間タンブル混合される。引き続いて、ふるいにかけられた硅石、及び、その後、ふるいにかけられたステアリン酸マグネシウムが加えられ、それぞれ、５分間、及び、３分間タンブル混合される。粉体の混合物は、当業者に周知の条件を用いて、Ｍａｎｅｓｔｙ  Ｆ３打錠機、又は、Ｐｉｃｏｌｌｏ打錠機内の直径１０ｍｍの通常凹面工具を使用して錠剤に圧縮されて固められる。
【０３０９】
コーティング材料は、適切な量のＰｈａｒｍａｃｏａｔ  ６００を水に溶かし、適切な量のＳｕｒｅｌｅａｓｅ  Ｅ−７−１９０４０を加え、ミキサーで３０分間混合することにより作成される。
【０３１０】
前記錠剤は、Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ  Ｅ−７−１９０４０  （エチルセルロース）、及び、Ｐｈａｒｍａｃｏａｔ  ６００  （ヒドロキシプロピルメチルセルロース）の水性懸濁液を用いてパンチング式パン型錠剤コーティング機で４％重量が増えるようにコートされる。コーティングは乾燥させられる。錠剤は溶解度検査の前に４８時間乾燥して保存される。
【０３１１】
実施例１５：  ＭＣＤ−３８６及びムスカリンアンタゴニストＭＣＤ−３８６ＣＲ  Ｆｏｒｔｅの制御放出経口製剤
プロトコル：  実施例２９を参照のこと。
【０３１２】
結果：これにより、５０ｍｇ／ｋｇの用量のＭＣＤ−３８６に対する唾腺イノシトールリン酸反応は、０．３ｍｇ／ｋｇの用量のグリコピロレート、又は、プロパンテリンにより事実上完全に阻害されることが示される。これらは低い脳透過性を有する第４級アミン型ムスカリンアゴニストである。ダリフェナシン、及び、オキシブチニは両方とも第４級アミンであるが、それらは効力が比較的弱い。さらに、これらの薬品は血液脳関門を通り抜けることが知られており、それ故、脳内のアゴニストの治療効果を阻害することができる。このことにより、イノシトールリン酸経路の末梢刺激を妨害し、それによって末梢部副作用を避け、一方、より大きい疾患修飾効果を達成するために比較的高い用量のＭＣＤ−３９６が投与されるのを可能にするアゴニストと末梢選択的なアンタゴニストの組合せの有用性が示される。図７を参照のこと。
【０３１３】
実施例１６：  化合物３（３−メチル−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾールのラセミ体混合物）シリーズの薬品とムスカリンアンタゴニストの制御放出経口製剤
プロトコル：  実施例２９を参照のこと。
【０３１４】
結果：図８Ａと８Ｂは、１ｍｇ／ｋｇの用量の化合物３（３−メチル−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾールのラセミ体混合物）によって引き起こされる唾腺イノシトールリン酸の上昇を０．１ｍｇ／ｋｇの用量のＮＭＳが完全に妨害するであろうことを示す。この用量のＮＭＳは海馬でのイノシトールリン酸の上昇を抑制することはない。このＮＭＳは、脳内での潜在的な疾患修飾効果を妨げることなく末梢での化合物３（３−メチル−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾールのラセミ体混合物）の効能を妨害するために使用されることができる。０．０３ｍｇ／ｋｇから．０１ｍｇ／ｋｇの範囲の比較的低用量のＮＭＳは０．１ｍｇ／ｋｇとほぼ同程度の効能を持つが、０．００３ｍｇ／ｋｇの用量で唾腺におけるイノシトールリン酸のある程度の躍進的活性化が存在する。このことは、末梢選択的ムスカリンアゴニストであるＮＭＳが化合物３（３−メチル−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾールのラセミ体混合物）の治療上の効能を妨げることなく潜在的な末梢副作用を妨害する可能性を示す。図８Ｃと８Ｄは、１ｍｇ／ｋｇの化合物３（３−メチル−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾールのラセミ体混合物）によって引き起こされる唾腺イノシトールリン酸の上昇を０．０３ｍｇ／ｋｇのグリコピロレート、又は、プロパンテリンが海馬イノシトールリン酸の上昇を妨げることなく妨害できることを示す。これらは低い脳透過性を有する第４級アミン型ムスカリンアゴニストである。０．１ｍｇ／ｋｇの用量のオキシブチニン、又は、ダリフェナシンは比較的効果が弱い。ダリフェナシン及びオキシブチニンは、両方とも第４級アミンであり、比較的効果が弱い。さらに、これらの薬品は血液脳関門を通り抜けることが知られており、それ故、脳内のアゴニストの治療効果を阻害することができる。図８Ａ、８Ｂ、８Ｃ、及び、８Ｄを参照のこと。
【０３１５】
実施例１７：  化合物３（３−メチル−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾールのラセミ体混合物）シリーズの薬品とムスカリンアンタゴニストの皮膚貼付剤からの（オントフォレーシスによる）経皮送達
プロトコル：  実験用化合物と薬品材料のイオントフォレーシスによる経皮送達
実験用化合物と薬品材料はイオントフォレーシスを次のように使用してラットに経皮送達された。２２５ｇから３２５ｇの体重のロングエヴァンスフーデッドラットの背中から毛が電気バリカンで刈られた。実験用化合物と薬品材料が次の組成の水性混合物に適切な濃度で処方された。
【表１２】
2013516497.tif 000062
ポリビニルアルコール水溶液は透明になるまで９５℃に加熱され、それから、その他の成分が加えられよく混合された。混合物は、直径２．２ｃｍで深度２．２ｍｍの円盤状の穴を含む適切な鋳型に注入された。鋳型は、２枚のガラスシートと適切なサイズの穴と吸い込み穴の切り抜きを有するシリコンゴムシートを用いて組み立てられ、２枚のガラスシートはシリコンゴムシートによって分けられる。強固なクリオゲルが得られるまで、鋳型が３回の−８０℃と２０℃の凍結融解サイクルにかけられた。ゲルが鋳型からはずされ、円形に切り取られた。ゲルは、一面を円形の銀箔陽電極（直径２２ｍｍ／厚み２５０ミクロン）に接触させてシリコンゴム成形物に配置され、ゲルの他方の面がラットの背中の片側の皮膚と接触するように、組み立て品がラットの刈り込まれた皮膚に設置された。ラバーケースがゲル／電極組み立て品を囲む封となった。０．９％の塩化ナトリウム溶液を含むが薬品を含まないゲル、及び、塩化銀でコートされた銀箔の陰電極を組み入れて類似の組み立て品が作成された。ゲル盤の端が最も近い点で約２０ｍｍ離れるように、この組み立て品がラットの刈り込まれた背中の他方の側に設置された。定電流ＤＣ電源からＤＣ電圧が二つの貼付剤を越えて加えられ、電圧が望ましい電流を得るために調節され、前記動物の皮膚が電気回路を完成させた。
【０３１６】
結果：１ｍｇの化合物３、又は、１ｍｇの化合物３（３−メチル−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾールのラセミ体混合物）と０．０１ｍｇのＮＭＳ、オキシブチニ、プロパンテリン、グリコピロレート、若しくは、ダリフェナシンを含むイオントフォレーシス装置が製造された。装置は麻酔されたラットの刈り込まれた背中に設置され、唾液分泌が測定された。このことにより、ラットにおける化合物３（３−メチル−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾールのラセミ体混合物）のイオントフォレーシスを用いる経皮送達により引き起こされる唾液分泌は、同じ貼付剤から同時にＮＭＳ、プロパンテリン、又は、グリコピロレートを送達することにより大いに減少しうることが示される。オキシブチニンとダリフェナシンは唾液分泌を減少させたが、効果が比較的弱かった。これにより、サブタイプ選択的ムスカリンアゴニストと末梢選択的ムスカリンアンタゴニストの組合せが一つのイオントフォレーシス装置から効率よく、且つ、同時に送達されうること、並びに、望まれない副作用がその組み合わせにより低減されうる、又は、防がれうることが示される。図９Ａ及び９Ｂを参照のこと。
【０３１７】
実施例１８：  ３−メチル−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾールの合成
【化４９】
2013516497.tif 000063
１−Ｎ−Ｂｏｃ−ニペコチン酸エチル（１）
ニペコチン酸エチル（１．５ｇ、０．００９５ｍｏｌ）が０〜５℃の塩化メチレン（２５ｍＬ）中の二炭酸ジメチル（２．１７ｇ、０．００９９ｍｏｌ）とトリエチルアミン（１．４ｍＬ、０．００９９ｍｏｌ）の溶液に滴下された。触媒量のジメチルアミノピリジンが加えられ、混合物は０〜５℃で１５分間撹拌された。溶液は室温まで温められ、１８時間撹拌された。反応混合物は濃縮され、油が真空状態で２時間乾燥させられた。前記物質は精製することなく使用された。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ値２９６［Ｍ＋Ｋ］＋。
【０３１８】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２ａ，ｂ）
１−Ｎ−Ｂｏｃ−ニペコチン酸エチル（１ａ，ｂ）（１．２ｇ、０．００４７ｍｏｌ）とアセトアミドオキシム（０．８７ｇ、０．０１１８ｍｏｌ）が３０ｍＬのテトラヒドロフランに溶解された。塩化メトキシド（１．２７ｇ、０．０２３５ｍｏｌ）が加えられ、混合物は還流状態に１．７５時間加熱された。前記混合物は濃縮され、水（５０ｍＬ）と酢酸エチル（１×１００ｍＬ）の間で分離された。水層はさらに５０ｍＬの酢酸エチルで抽出された。混合された有機物は５０ｍＬの水で１回、５０ｍＬの飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄され、硫酸ナトリウム上で乾燥された。乾燥した有機物は蒸発させられて油が生じた。前記残留物が５ｇのシリカゲルと１５％酢酸エチル／ヘキサンを用いるクロマトグラフィーにかけられ、０．８１ｇの無色透明の油を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ値３０６［Ｍ＋Ｋ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ１．４５（ｓ，９Ｈ）、１．５５−６２（ｍ，１Ｈ）、１．７８−１．８１（ｄ，２Ｈ）、２．１８−２．２０（ｍ，１Ｈ）、２．３８（ｓ，３Ｈ）、２．９０−２．９６（ｔ，１Ｈ）、３．０３−３．０８（ｍ，２Ｈ）、３．９４−３．９７（ｍ，２Ｈ）。
【０３１９】
３−メチル−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール（３ａ，ｂ）
ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２ａ，ｂ）（０．８１ｇ、０．００３０ｍｏｌ）は５ｍＬのジクロロメタンに溶解された。塩酸エタノール（２．５Ｍ）（２．４３ｍＬ、０．００６０ｍｏｌ）が加えられ、混合物は４０℃まで３時間加熱される。２０ｍＬのＭＴＢＥが加えられ、生成物は溶液から沈殿した。固形物が濾過され、５ｍＬのＭＴＢＥで３回洗浄され、真空状態で一晩乾燥され、９４％の収率で５７４ｍｇの白色の固形物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ値１６８［Ｍ＋１］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ１．７４−１．８２（ｍ，３Ｈ）、２．１１−２．１４（ｄ，１  Ｈ）、２．３１（ｓ，３Ｈ）、２．８７（ｔ，１Ｈ）、３．１０−３．３０（ｍ，２Ｈ）、３．４９−３．５６（ｍ，３Ｈ）。
【０３２０】
３−メチル−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール（３ａ及び３ｂ）のキラル分割
メチル−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール（０．８３ｇ、０．００５０ｍｏｌ）とＤ−酒石酸（０．７４ｇ、０．００５０ｍｏｌ）は熱メタノール（１０ｍＬ）に溶解され、溶液は１５分間還流された。３０ｍＬのアセトニトリルが加えられ、生じた溶液は室温にまで冷却された。結晶が濾過され、１０ｍＬの１：３のメタノール：アセトニトリル混液で洗浄され、前の通りにメタノール：アセトニトリル混液（１０ｍＬ：２０ｍＬ）から３回再結晶化され、Ｓ−（＋）−３−メチル−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール（３ａ）のＤ−酒石酸塩である１９３ｍｇの白色の固形物を生じた。ＨＰＬＣ解析（Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｃｈｉｒａｌ−ＡＧＰ、４．０ｍｍ×１５０ｍｍ、０．５％メタノール、２０ｍＭリン酸ナトリウム  ｐＨ＝７）で判定すると、光学純度は１００％ｅｅであった。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ値１６８［Ｍ＋１］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ１．６７−１．７９（ｍ，３Ｈ）、２．１０−２．１３（ｍ，１Ｈ）、２．３３（ｓ，３Ｈ）、２．７６−２．８２（ｔ，１Ｈ）、３．０１−３．１４（ｍ，２Ｈ）、３．３１−３．３６（ｍ，１Ｈ）、３．４４−３．４７（ｍ，１Ｈ）、３．９５（ｓ，１Ｈ）。
【０３２１】
蒸留物は濃縮され、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で遊離塩基化され、５０ｍＬのジクロロメタンで４回抽出された。有機物は硫酸ナトリウム上で乾燥され、濃縮された。同様にして、３−メチル−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール（０．５４ｇ、０．００３２ｍｏｌ）とＬ−酒石酸（０．４９ｇ、０．００３２ｍｏｌ）が熱メタノール（１０ｍＬ）に溶解され、溶液は１５分間還流された。２５ｍＬのアセトニトリルが加えられ、生じた溶液は室温にまで冷却された。結晶が濾過され、１０ｍＬの１：３のメタノール：アセトニトリル混液で洗浄され、前の通りにメタノール：アセトニトリル混液（１０ｍＬ：２５ｍＬ）から４回再結晶化され、Ｒ−（−）−３−メチル−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール（３ｂ）のＬ−酒石酸塩である１９９ｍｇの白色の固形物を生じた。ＨＰＬＣ解析（Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｃｈｉｒａｌ−ＡＧＰ、４．０ｍｍ×１５０ｍｍ、０．５％メタノール、２０ｍＭリン酸ナトリウム  ｐＨ＝７）で判定すると、光学純度は１００％ｅｅであった。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ値１６８［Ｍ＋１］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ１．６４−１．７９（ｍ，３Ｈ）、２．１０−２．１３（ｍ，１Ｈ）、２．３３（ｓ，３Ｈ）、２．７５−２．８１（ｔ，１Ｈ）、３．０１−３．１４（ｍ，２Ｈ）、３．２９−３．３７（ｍ，１Ｈ）、３．４３−３．４７（ｍ，１Ｈ）、３．９５（ｓ，１Ｈ）。
【０３２２】
実施例１９：  ３−メチル−５−（１−メチルピペリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾールの合成
【化５０】
2013516497.tif 000064
Ｎ−メチルニペコチン酸エチル（４ｃ）
ニペコチン酸エチル（５．０ｇ、０．０３２ｍｏｌ）がアセトン（５０ｍＬ）に溶解された。ヨウ化メチル（３ｍＬ、０．０４８ｍｏｌ）が１時間に渡って滴下され、混合物は室温で１時間撹拌された。混合物はアセトンを除去するために濃縮され、飽和炭酸水素ナトリウム（５０ｍＬ）と酢酸エチル（１×５０ｍＬ）の間で分離された。水層はさらに５０ｍＬの酢酸エチルで２回抽出された。混合された有機物は５０ｍＬの水で２回、５０ｍＬの飽和塩化ナトリウムで１回洗浄され、硫酸ナトリウム上で乾燥させられた。乾燥した有機物は蒸発させられて１．４３ｇの油が生じた。前記物質はさらに精製されることなく使用された。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ値１７２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２３】
３−メチル−５−（１−メチルピペリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール  （５ｃ）
１−Ｎ−Ｂｏｃ−ニペコチン酸エチル（４ｃ）（０．７ｇ、０．００４１ｍｏｌ）とアセトアミドオキシム（０．７５ｇ、０．０１０２ｍｏｌ）が３０ｍＬのテトラヒドロフランに溶解された。ナトリウムメトキシド（１．１ｇ、０．０２０５ｍｏｌ）が加えられ、混合物は還流状態に２時間加熱された。混合物はＴＨＦを除去するために濃縮され、水（２５ｍＬ）とジクロロメタン（１×２５ｍＬ）の間で分離された。水層はさらに２５ｍＬのジクロロメタンで２回抽出された。混合された有機物は５０ｍＬの飽和塩化ナトリウムで１回洗浄され、硫酸ナトリウム上で乾燥させられた。乾燥した有機物は油が生じるまで蒸発させられた。残留物は５ｇのシリカゲルと５％メタノール／酢酸エチルを用いるクロマトグラフィーにかけられ、０．５１ｇの遊離塩基を得た。塩酸エタノール（２．５Ｍ）（１．６ｍＬ、０．０１１ｍｏｌ）が加えられ、混合物は濃縮され、乾燥させられた。エタノール／ＭＴＢＥからの結晶化により４３６ｍｇの白色の固形物が産出された。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ値１８２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ１．５９−１．６６（ｍ，１Ｈ）、１．８８−１．９８（ｓ，２Ｈ）、２．１７−２．２０（ｄ，１Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ）、２．７７（ｓ，３Ｈ）、２．９２−２．９５（ｍ，１Ｈ）、３．１８−３．２１（ｍ，１Ｈ）、３．３７−３．４７、（ｄ，１Ｈ）、３．６０−３．７８、（ｍ，２Ｈ）。
【０３２４】
実施例２０：  ７ａ及び７ｂの合成
【化５１】
2013516497.tif 000065
ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−Ｄ３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（６ａ，ｂ）
１−Ｎ−Ｂｏｃ−ニペコチン酸エチル（１ａ，ｂ）（１．０ｇ、０．００３９ｍｏｌ）とＤ３−アセトアミドオキシム（０．７５ｇ、０．００９８ｍｏｌ）が５０ｍＬのテトラヒドロフランに溶解された。ナトリウムメトキシド（１．０５ｇ、０．０１９５ｍｏｌ）が加えられ、混合物は還流状態に３０分加熱された。混合物は濃縮され、水（５０ｍＬ）と酢酸エチル（１×１００ｍＬ）の間で分離された。水層はさらに５０ｍＬの酢酸エチルで抽出された。混合された有機物は５０ｍＬの水で１回、５０ｍＬの飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄され、硫酸ナトリウム上で乾燥させられた。乾燥した有機物は油が生じるまで蒸発させられた。残留物は５ｇのシリカゲルと２０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるクロマトグラフィーにかけられ、０．７８ｇの無色透明の油を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ値３０９［Ｍ＋Ｋ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ１．４６（ｓ，９Ｈ）、１．５７−１．６１（ｍ，１Ｈ）、１．７９−１．８２（ｄ，２Ｈ）、２．１８−２．２０（ｍ，１Ｈ）、２．９１−２．９６（ｔ，１Ｈ）、３．０３−３．０８（ｍ，２Ｈ）、３．９４−３．９７（ｍ，２Ｈ）。
【０３２５】
３−Ｄ３−メチル−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール（ｒａｃ−７）
ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（６ａ，ｂ）（０．８１ｇ、０．００３０ｍｏｌ）が１ｍＬのエタノールに溶解された。塩酸エタノール（２．５Ｍ）（２．０ｍＬ、０．００５０ｍｏｌ）が加えられ、混合物が４０℃にまで３時間加熱された。９ｍＬのＭＴＢＥが加えられ、生成物が溶液から沈殿した。固形物が濾過され、５ｍＬのＭＴＢＥで２回洗浄され、真空状態で一晩乾燥させられて、９４％の収率で５７４ｍｇの白色の固形物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ値１７０［Ｍ＋１］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ１．７４−１．８３（ｍ，３Ｈ）、２．１４−２．１７（ｄ，１Ｈ）、２．８９−２．９２（ｍ，１Ｈ）、３．１２−３．３２（ｍ，２Ｈ）、３．５０−３．５７（ｍ，３Ｈ）。
【０３２６】
３−Ｄ３−メチル−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール（７ａ及び７ｂ）のキラル分割
３−メチル−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール（０．８６ｇ、０．００５０ｍｏｌ）とＤ−酒石酸（０．７６ｇ、０．００５０ｍｏｌ）は熱メタノール（１０ｍＬ）に溶解され、溶液は３０分間還流された。４５ｍＬのアセトニトリルが加えられ、生じた溶液は室温にまで冷却された。結晶が濾過され、１０ｍＬの１：３のメタノール：アセトニトリル混液で洗浄され、前の通りにメタノール：アセトニトリル混液（１０ｍＬ：２０ｍＬ）から３回再結晶化され、Ｓ−（＋）−３−Ｄ３−メチル−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール（７ａ）のＤ−酒石酸塩である３３１ｍｇの白色の固形物を生じた。ＨＰＬＣ解析（Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｃｈｉｒａｌ−ＡＧＰ、４．０ｍｍ×１５０ｍｍ、０．５％メタノール、２０ｍＭリン酸ナトリウム  ｐＨ＝７）で判定すると、光学純度は１００％ｅｅであった。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ値１７０［Ｍ＋１］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ１．６４−１．７９（ｍ，３  Ｈ）、２．１０−２．１３（ｍ，１Ｈ）、２．７５−２．８１（ｍ，１Ｈ）、３．０１−３．０６（ｄｄ，１Ｈ）、３．１１−３．１４（ｄ，１Ｈ）、３．３０−３．３６（ｍ，１Ｈ）、３．４３−３．４７（ｍ，１Ｈ）。
【０３２７】
蒸留物は濃縮され、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で遊離塩基化され、５０ｍＬのジクロロメタンで３回抽出された。有機物は硫酸ナトリウム上で乾燥され、濃縮された。同様にして、３−Ｄ３−メチル−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール（０．５６ｇ、０．００３３ｍｏｌ）とＬ−酒石酸（０．４９ｇ、０．００３３ｍｏｌ）が熱メタノール（１０ｍＬ）に溶解され、溶液は３０分間還流された。３０ｍＬのアセトニトリルが加えられ、生じた溶液は室温にまで冷却された。結晶が濾過され、１０ｍＬの１：３のメタノール：アセトニトリル混液で洗浄され、前の通りにメタノール：アセトニトリル混液（１０ｍＬ：２５ｍＬ）から２回再結晶化され、Ｒ−（−）−３−Ｄ３−メチル−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール（７ｂ）のＬ−酒石酸塩である３１０ｍｇの白色の固形物を生じた。ＨＰＬＣ解析（Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｃｈｉｒａｌ−ＡＧＰ、４．０ｍｍ×１５０ｍｍ、０．５％メタノール、２０ｍＭリン酸ナトリウム  ｐＨ＝７）で判定すると、光学純度は１００％ｅｅであった。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ値１７０［Ｍ＋１］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ１．６４−１．７９（ｍ，３  Ｈ）、２．１０−２．１３（ｍ，１Ｈ）、２．７５−２．８１（ｍ，１Ｈ）、３．０１−３．０６（ｄｄ，１Ｈ）、３．１１−３．１６（ｄ，１Ｈ）、３．２９−３．３６（ｍ，１Ｈ）、３．４３−３．４７（ｍ，１Ｈ）。
【０３２８】
実施例２１：  １２ａ及び１２ｂの合成
【化５２】
2013516497.tif 000066
ｔｅｒｔ−ブチル３−カルバモチオイルピペリジン−１−カルボキシレート（９ＡＡ）
アミド（８ＡＡ）（２．０ｇ、８．７６ｍｍｏｌ）とＬａｗｅｓｓｏｎ試薬（１．７９ｇ、４．４２ｍｍｏｌ）がトルエン（４５ｍＬ）の中で撹拌され、混合物が６２℃にまで４時間加熱された。混合物は５ｇのシリカゲルと１５ｍＬのメタノールで処理され、乾燥するまで蒸発させられた。固形の残留物が３０ｇのシリカゲルのクロマトグラフィーにかけられ、ジクロロメタン：メタノール（９６：４）混液で溶出された。生成物は再度クロマトグラフィーにかけられ、ジクロロメタン：メタノール（９７：３）混液で溶出され、乾燥されて１．３３ｇの白色の泡状物質である（２）を生じた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ値２８３［Ｍ＋Ｋ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ１．３０−１．５０（ｍ，１０  Ｈ）、１．５５−１．６５（ｂｓ，１Ｈ）、１．９−２．０（ｍ，１Ｈ）、２．０−２．２（ｍ，１Ｈ）、２．６０−２．７５（ｂｓ，１Ｈ）、３．０−３．２（ｂｓ，１Ｈ）、３．３−３．４５（ｂｓ，１Ｈ）、３．６−３．９５（ｍ，２Ｈ）、７．４３（ｂｓ，２Ｈ）。
【０３２９】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（１−（ジメチルアミノ）エチリデンカルバモチオイル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１０ａ）
チオアミド（９ＡＡ）（１．２５ｇ、５．１１ｍｍｏｌ）が２５ｍＬのジクロロメタン中で撹拌され、ジメチルアセトアミドジメチルアセタール（１．６３ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）で処理された。混合物は数日撹拌され、その後、減圧して濃縮された。生成物はシリカゲル（１５ｇ）とジクロロメタン：メタノール（９８：２）を用いるクロマトグラフィーにかけられ、１．５５ｇの黄色の油を産生する。ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ値３５２［Ｍ＋Ｋ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ１．４５（ｓ，９Ｈ）、１．４５−１．６０（ｍ，２Ｈ）、１．６５−１．７５（ｍ，１Ｈ）、２．１０−２．２０（ｍ，１Ｈ）、２．４０（ｓ，３Ｈ）、２．６０−２．８０（ｍ，２Ｈ）、２．８５−２．９５（ｍ，１Ｈ）、３．１２（ｓ，３Ｈ）、３．１９（ｓ，３Ｈ）、４．０−４．１５（ｍ，１Ｈ）、４．２０−４．３０（ｍ，１Ｈ）。
【０３３０】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１１ａ）
化合物１０ａ（１．５ｇ、４．７８ｍｍｏｌ）はエタノール（２０ｍＬ）中で撹拌され、ピリジン（０．７６ｇ、９．６ｍｍｏｌ）で処理された。メタノール（４ｍＬ）中のヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸（０．６５ｇ、５．７４ｍｍｏｌ）溶液が加えられ、２．５時間撹拌が続けられた。混合物は４℃で一晩放置された。混合物は真空状態で濃縮され、ジクロロメタンと脱イオン水で抽出された。有機層は乾燥され（硫酸ナトリウム）、真空状態で濃縮された。生成物は低Ｒｆ不純物を除去するためにヘキサン：酢酸エチル（８：２）と共にシリカゲル栓を通して濾過され、乾燥させられて０．９２ｇの透明な油が生じる。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ値３２２［Ｍ＋Ｋ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ１．４７（ｓ，９Ｈ）、１．５９−１．６８（ｍ，１Ｈ）、１．７１−１．８８（ｍ，２Ｈ）、２．１２−２．２２（ｍ，１Ｈ）、３．０２−３．１２（ｔ，１Ｈ）、３．１５−３．３５（ｍ，２Ｈ）、３．８１−３．９０（ｄｔ，１Ｈ）、４．１４（ｂｓ，１Ｈ）。
３−メチル−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−チアジアゾール塩酸塩（１２ａ）
Ｂｏｃで保護された中間生成物１１ａ（０．８７ｇ、３．０７ｍｍｏｌ）はジクロロメタン（１０ｍＬ）中で撹拌され、１０ｍＬの２．５３Ｍ塩酸エタノール溶液で処理された。３５℃にまで２時間温めた後、混合物は真空状態で濃縮された。生成物はＩＰＡ：ＭＴＢＥ（１：１０）から沈殿させられた。生成物はＩＰＡ：ＭＴＢＥから３回再結晶化され、白色固形物の高純度試料（４２ｍｇ）を産生した。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ値１８４［Ｍ＋１］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ１．６８−１．９１（ｍ，３Ｈ）、２．１３−２．２０（ｄ，１Ｈ）、２．５８（ｓ，３Ｈ）、２．８７−２．９５（ｄｔ，１Ｈ）、３．１４（ｔ，１Ｈ）、３．２５−３．２８（ｄ，１Ｈ）、３．５４−３．５９（ｄ，１Ｈ）、３．６５−３．７３（ｍ，１Ｈ）、９．１０（ｓ，２Ｈ）。
【０３３１】
５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−チアジアゾール（１２ｂ）
（１２ａ）のために上述された方法が（１２ｂ）の調製のために使用された（ジメチルホルムアミドジメチルアセタールが（１０ｂ）のために使用された。）。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ値１７０  ［Ｍ＋１］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ１．７４−１．８２（ｍ，１Ｈ）、１．８４−１．９４（ｍ，２Ｈ）、２．２０−２．２２（ｄ，１Ｈ）、２．８９−２．９５（ｍ，１Ｈ）、３．１４−３．１９（ｔ，１Ｈ）、３．２６−３．２８（ｄ，１Ｈ）、３．５８−３．６１（ｄｄ，１Ｈ）、３．７７−３．８３（ｍ，１Ｈ）、９．３２（ｂｓ，２Ｈ）。
【０３３２】
実施例２２：  １３の合成
【化５３】
2013516497.tif 000067
３−メチル−５−（１−メチルピペリジン−３−イル）−１，２，４−チアジアゾール（１３）
ギ酸（３ｍＬ）中の（１２ａ）（４００ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）の溶液と３７％ホルムアルデヒド（３ｍＬ）が８５℃にまで３０分間加熱された。冷却された混合物は飽和炭酸カリウム水溶液（１５ｍＬ）とジクロロメタン（２０ｍＬ）の急速撹拌混合物に徐々に加えられた。水層はジクロロエタンで再度抽出された（２０ｍＬずつ３回）。有機層は濃縮され、シリカゲル（６ｇ）と８％メタノールジクロロメタン溶液を用いるクロマトグラフィーにかけられ、１９０ｍｇの透明で薄い琥珀色の油をもたらした。過剰な塩酸エタノール溶液を加えることにより、遊離塩基はイソプロパノール中で塩酸塩に変換された。結果生じた溶液は濃縮され、残留物がイソプロパノール酢酸エチル混液（１：３）から結晶化され、（１３）（１００ｍｇ）を白色の固形物として産生した。分析用試料は、イソプロパノール酢酸エチル混液からさらに２回再結晶化されることにより得られた。ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ値１９８［Ｍ＋１］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ１．５５−１．７０（ｍ，１Ｈ）、１．９０−２．０５（ｍ，２Ｈ）、（ｂｄ，１Ｈ）、２．５８（ｓ，３Ｈ）、２．７７（ｓ，３Ｈ）、２．９５（ｂｓ，１Ｈ）、３．１５−３．２６（ｍ，１Ｈ）、３．４１−３．４４（ｄ，１Ｈ）、３．７１−３．７４（ｄ，１Ｈ）、３．８３（ｔ，１Ｈ）、１０．８７（ｂｓ，１Ｈ）。
【０３３３】
実施例２３：  比較例：メチルスキャン
直下のスキーム４は６−メチル類似体の合成を示す。同じ経路が全てのメチルピペリジン類似体に用いられた。
【化５４】
2013516497.tif 000068
６−メチルピペリジン−３−カルボン酸メチル（１４）
６−メチルニコチン酸メチル（４．９ｇ、３２．４ｍｍｏｌ）は１０％パラジウム／炭素（湿重量２．５ｇ）、メタノール（４０ｍＬ）、及び、酢酸（５０ｍＬ）と混合され、４０℃（５０ｐｓｉ）で１５時間水素化された。混合物はセライトのパッドを通して濾過され、メタノールで洗浄され、減圧で濃縮された。残留物は８０ｍＬのトルエンと、それから、５０ｍＬのメタノールと共蒸発させられた。残留物は４０ｍＬのジクロロメタンと２０ｍＬの飽和炭酸カリウム水溶液の間で分離された。水層はジクロロメタンで抽出され、混合された有機物は無水炭酸カリウムで乾燥させられた。溶液は濃縮され真空状態で乾燥させられて５．０ｇの薄い黄色の油を生じた。ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ生成混合物はＴＬＣ（Ｒｆ＝０．５５、及び、０．５７，ジクロロメタン：メタノール：アンモニア水、９０：９：１）ではよく分離されなかった。粗生成混合物は直接次の工程に持って行かれた。
【０３３４】
１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル６−メチルピペリジン−１，３−ジカルボキシレート（１５）
６メチルピペリジン−３−カルボン酸メチル（１４）（４．９ｇ、３１．１ｍｍｏｌ）は５０ｍＬのジクロロメタン中で撹拌され、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（７．１３ｇ、３２．６ｍｍｏｌ）で処理され（軽度の発熱反応）、引き続いてトリエチルアミン（３．２９ｇ、３２．６ｍｍｏｌ）で処理された。混合物は一晩撹拌され、２０ｍＬの１０％アンモニア水で抽出された。水層はジクロロメタンで抽出され、混合された有機層は乾燥され（硫酸ナトリウム）そして濃縮された。１０％酢酸メチルヘキサン溶液を用いるシリカゲル（７５ｇ）へのクロマトグラフィーにより初めｃｉｓ異性体（０．６２ｇ）が、引き続いて混合画分がもたらされた（６．８８ｇ）。２０％酢酸メチルを用いた溶出の継続により、ある程度のｔｒａｎｓ異性体（０．２９ｇ）がもたらされた。
【０３３５】
ｃｉｓ異性体：ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ値２９６［Ｍ＋Ｋ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ１．１２−１．１４（ｄ，３Ｈ）、１．４６（ｓ，９Ｈ，Ｂｏｃ）、１．５３（ｓ，９Ｈ，Ｂｏｃ回転異性体）、１．５６−１．５９（ｍ，１Ｈ）、１．６５−１．７９（ｍ，２Ｈ）、１．８６−１．９２（ｍ，１Ｈ）、２．３０−２．４５（ｍ，１Ｈ）、２．９０（ｂｔ，１Ｈ）、３．６９（ｓ，３Ｈ）、４．１７（ｂｓ，１Ｈ）、４．４０（ｂｓ，１Ｈ）。
【０３３６】
ｔｒａｎｓ異性体：ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ値２９６［Ｍ＋Ｋ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ１．１３−１．１４（ｄ，３Ｈ）、１．３２−１．３９（ｍ，１Ｈ）、１．４５（ｓ，９Ｈ，Ｂｏｃ）、１．７３−１．９５（ｍ，２Ｈ）、１．９７−２．０５（ｂｄ，１Ｈ）、２．５７（ｂｓ，１Ｈ）、３．０４−３．０９（ｄｄ，１Ｈ）、３．６９（ｓ，３Ｈ）、４．３０−４．４１（ｍ，２Ｈ）。
【０３３７】
ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１６＋１７）
アセトアミドオキシム（１．４３ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）は４０ｍＬのテトラヒドロフラン中で撹拌され、ナトリウムメトキシド（１．６８ｇ、３１．１ｍｍｏｌ）で処理された。混合物は数分間加熱され、１０ｍＬのテトラヒドロフラン中のｃｉｓ（１５）、及び、ｔｒａｎｓ（１５）（２．０ｇ、７．７７ｍｍｏｌ）の溶液が加えられた。混合物は５５〜６０℃にまで４０分間加熱され、冷却され、そして、２％クエン酸溶液（３０ｍＬ）と酢酸エチル（４０ｍＬ）で抽出される。水層はさらに酢酸エチル（２５ｍＬ）で抽出され、混合された有機層は塩水で洗浄された。溶液は硫酸ナトリウムで乾燥させられ、油が生じるまで濃縮された。１０％酢酸メチルヘキサン溶液を用いるシリカゲル（４０ｇ）へのクロマトグラフィーにより初めｃｉｓ異性体（１．１２ｇ）が溶出された。２０％酢酸メチルを用いた溶出の継続により、ｔｒａｎｓ異性体（０．３５ｇ）がもたらされた。
【０３３８】
ｃｉｓ異性体（１６）：ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ値３２０［Ｍ＋Ｋ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ１．１７−１．１９（ｄ，３Ｈ）、１．４７（ｓ，９Ｈ）、１．６１−１．６７（ｄ，１Ｈ）、１．７４−１．８４（ｍ，１Ｈ）、１．８４−１．９６（ｍ，１Ｈ）、１．９７−２．０６（ｍ，１Ｈ）、２．３９（ｓ，３Ｈ）、２．９４−３．１２（ｍ，２Ｈ）、４．１７−４．３７（ｍ，１Ｈ）、４．３７−４．６０（ｍ，１Ｈ）。
【０３３９】
ｔｒａｎｓ異性体（１７）：ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ値３２０［Ｍ＋Ｋ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ１．１８−１．２０（ｄ，３Ｈ）、１．４１（ｓ，９Ｈ）、１．９５−２．２０（ｍ，３Ｈ）、２．３７（ｓ，３Ｈ）、３．１４−３．１９（ｍ，１Ｈ）、３．２７−３．３１（ｄｄ，１Ｈ）、４．３５−４．４９（ｍ，２Ｈ）。
【０３４０】
３−メチル−５−（６−メチルピペリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール（１８）
１２ｍＬのジクロロメタン中の（１６）（１．０５ｇ、３．７３ｍｍｏｌ）の溶液は５．９ｍＬ（１４．９ｍｍｏｌ）の２．５３Ｍ塩酸エタノール溶液で処理された。１５時間撹拌した後、溶液は真空状態で濃縮された。残留物はイソプロパノール／メチル−ｔ−ブチルエーテル（１：６）混液から結晶化され、白色の固形物として０．４６ｇの（１８）を産生した。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ値１８２［Ｍ＋１］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ１．２１−１．２３（ｄ，３Ｈ）、１．５０−１．６０（ｍ，１Ｈ）、１．８０−１．９０（ｍ，１Ｈ）、１．９５−２．０５（ｍ，１Ｈ）、２．１０−２．２０（ｍ，１Ｈ）、２．３５（ｓ，３Ｈ）、３．２７−３．３５（ｂｓ，３Ｈ，Ｈ２Ｏ）、３．３５−３．４２（ｄｄ，１Ｈ）、３．５０−３．５７（ｄｄ，１Ｈ）、３．５７−３．６４（ｍ，１Ｈ）、８．４４（ｂｓ，１Ｈ）、９．６８（ｂｓ，１Ｈ）。
【０３４１】
上述した方法を用いてその他のメチルピペリジン類似体が塩酸塩として作成された。
【化５５】
2013516497.tif 000069
１９：ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ値１８２［Ｍ＋１］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ１．２５−１．２７（ｄ，３Ｈ）、１．５５−１．６８（ｄｑ，１Ｈ）、１．６９−１．８１（ｄｑ，１Ｈ）、１．８７−１．９５（ｄｄ，１Ｈ）、２．１４−２．２２（ｂｄ，１Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ）、３．１０−３．２２（ｍ，２Ｈ）、３．４１−３．５１（ｔｔ，１Ｈ）、３．５６−３．６４（ｂｄ，１Ｈ）、９．２４（ｂｓ，２Ｈ）。
２０：ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ値１８２［Ｍ＋１］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ０．９２−０．９４（ｄ，３Ｈ）、１．３５−１．４６（ｑ，１Ｈ）、１．９５−２．１０（ｍ，１Ｈ）、２．１３−２．２２（ｄ，１Ｈ）、２．３３（ｓ，３Ｈ）、２．５２−２．６０（ｔ，１Ｈ）、２．９７−３．０７（ｔ，１Ｈ）、３．１８−３．２６（ｂｄ，１Ｈ）、３．４９−３．６３（ｍ，２Ｈ）、９．３０（ｂｓ，  ２Ｈ）。
２１：ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ値１８２［Ｍ＋１］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ０．９６−０．９８（ｄ，３Ｈ）、１．６６−１．７６（ｍ，１Ｈ）、１．８４−１．９８（ｍ，１Ｈ）、２．１０−２．２０（ｂｄ，１Ｈ）、２．３６（ｓ，３Ｈ）、２．６５−２．７２（ｔ，１Ｈ）、３．０４−３．１０（ｄｄ，１Ｈ）、３．２９−３．３０（ｄ，１Ｈ）、３．５２−３．５８（ｄｄ，１Ｈ）、３．６６−３．７２（ｍ，１Ｈ）、８．９１（ｂｓ，２Ｈ）。
２２：ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ値１８２［Ｍ＋１］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ０．８４（ｄ，３Ｈ，−ＣＨ３）、１．５５（ｍ，１Ｈ）、１．８５−１．９９（ｍ，２Ｈ）、２．３５（ｓ，３Ｈ，オキサジアゾール−ＣＨ３）、２．９７−３．０５（ｍ，１Ｈ）、３．０８−３．１５（ｍ，１Ｈ）、３．１７−３．２４（ｍ，１Ｈ）、３．２８−３．３３［ずっと大きい水のピークでおおわれている］（ｄ，１Ｈ）、３．４８−３．５２（ｍ，１Ｈ）、９．３４（ｂｓ，２Ｈ）。
２３：ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ値１８２［Ｍ＋１］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ０．８３（ｄ，３Ｈ，−ＣＨ３）、１．６４（ｍ，１Ｈ）、１．９９（ｍ，１Ｈ）、２．３６（ｓ，３Ｈ，オキサジアゾール−ＣＨ３）、２．４３（ｍ，１Ｈ）、３．０６−３．１３（ｍ，２Ｈ）、３．３８（ｄ，２Ｈ）、３．７２（ｑ，１Ｈ）、９．２５（ｂｓ，２Ｈ）。
２４：１ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ値１８２［Ｍ＋１］＋。Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ１．１８（ｄ，３Ｈ，−ＣＨ３）、１．７４−１．８８（ｍ，２Ｈ）、２．００（ｍ，２Ｈ）、２．３６（ｓ，３Ｈ，オキサジアゾール−ＣＨ３）、３．０２−３．１６（ｍ，２Ｈ）、３．６９（ｍ，１Ｈ）、３．８５（ｍ，１Ｈ）、９．１５（ｂｓ，２Ｈ）。
２５：ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ値１８２［Ｍ＋１］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ１．２０（ｄ，３Ｈ，−ＣＨ３）、１．８２（ｍ，３Ｈ）、２．０６（ｍ，１Ｈ）、２．３５（ｓ，３Ｈ，オキサジアゾール−ＣＨ３）、２．９９（ｍ，１Ｈ）、３．２７−３．４５（ｍ，３Ｈ）、９．４７（ｓ，２Ｈ）。
【０３４２】
実施例２４：  ２７の合成
【化５６】
2013516497.tif 000070
ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−アミノ−１，２，４−オキサジアゾール−５−ｙｌイル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２６）
（５０％）ヒドロキシルアミン水溶液（３．６ｍＬ、０．０５９ｍｏｌ）はメタノール（１００ｍＬ）中の（５０％）シアンアミド水溶液（３．２４ｇ、０．０７７ｍｏｌ）に加えられ、混合物は４．５時間還流された。混合物はメタノール／水を除去するために濃縮され、引き続いて、残留している水を除去するために２５ｍＬのメタノールで２回濃縮され、５．３２ｇのヒドロキシグアニジンを琥珀色の油として得た。この生成物はさらに精製することなく使用された。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ値７６［Ｍ＋Ｈ］。１−Ｎ−Ｂｏｃ−ニペコチン酸エチル（１ａ，ｂ）（１．０ｇ、０．００３９ｍｏｌ）とヒドロキシグアニジン（０．７３ｇ、０．００９７ｍｏｌ）は５０ｍＬのテトラヒドロフランに溶解された。ナトリウムメトキシド（１．０５ｇ、０．０１９５ｍｏｌ）が加えられ、混合物は還流状態に１．０時間加熱された。さらにヒドロキシグアニジン（０．７３ｇ、０．００９７ｍｏｌ）とナトリウムメトキシド（１．０５ｇ、０．０１９５ｍｏｌ）が加えられ、混合物は還流状態にさらに１時間加熱された。混合物は濃縮され、水（２５ｍＬ）と酢酸エチル（１×１００ｍＬ）の間で分離された。水層はさらに５０ｍＬの酢酸エチルで抽出された。混合された有機物は５０ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で２回、５０ｍＬの飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄され、硫酸ナトリウム上で乾燥させられた。乾燥した有機物は蒸発させられて油が生じた。残留物は５ｇのシリカゲル、２５％〜５０％の酢酸エチル／ヘキサン溶液を用いるクロマトグラフィーにかけられ、０．３５ｇの無色透明の油を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ値３０７［Ｍ＋Ｋ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ１．４６（ｓ，９Ｈ）、１．５７（ｍ，１Ｈ）、１．７２−１．８０（ｄ，２Ｈ）、２．１６−２．１８（ｍ，１Ｈ）、２．８８−２．９７（ｍ，２Ｈ）、３．１０−３．２６（ｍ，１Ｈ）、３．９３−３．９７（ｍ，２Ｈ）、４．３１（ｓ，２Ｈ）。
【０３４３】
３−アミノ−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール（２７）
ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−アミノ−１，２，４−オキサジアゾール−５−ｙｌイル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２６）（０．３３ｇ、０．００１２３ｍｏｌ）は２ｍＬのエタノールに溶解された。塩酸エタノール溶液（２．５Ｍ）（２．００ｍＬ、０．００４９３ｍｏｌ）が加えられ、混合物は４０℃にまで１時間加熱された。１２ｍＬのＭＴＢＥが加えられ、生成物が溶液から沈殿した。固形物が濾過され、５ｍＬのＭＴＢＥで２回洗浄され、メタノール：イソプロパノール混液から３回再結晶化され、１２７ｍｇの白色の固形物を生じた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ値１６８［Ｍ＋１］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ１．６７−１．８２（ｍ，３Ｈ）、２．０８−２．１２（ｄ，１Ｈ）、２．８６−２．９０（ｔ，１Ｈ）、３．０６−３．１２（ｔ，１Ｈ）、３．２１−３．２４（ｄ，１Ｈ）、３．３３（ｓ，２Ｈ）、３．４９−３．５２（ｄ，１Ｈ）、６．３２（ｓ，２Ｈ）。
【０３４４】
実施例２５：  ３１の合成
【化５７】
2013516497.tif 000071
１−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチルピロリジン−１，３−ジカルボキシレート（２９）
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−カルボン酸（２８）（１．０ｇ、０．００４６ｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．７８ｍＬ、０．００５６ｍｏｌ）が２０ｍＬのテトラヒドロフランに溶解され、氷冷水上で冷却された。クロロギ酸エチル（０．４８ｍＬ、０．００５１ｍｏｌ）が０〜５℃で滴下され、反応は３０分間撹拌された。触媒量のジメチルアミノピリジンが加えられ、引き続いて５ｍＬのエタノールが加えられ、混合物は室温にまで温められ、１時間撹拌された。前記混合物は濃縮され、水（５０ｍＬ）と酢酸エチル（１×１００ｍＬ）の間で分離された。水層はさらに５０ｍＬの酢酸エチルで抽出された。混合された有機物は５０ｍＬの水で１回、２５ｍＬの飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄され、硫酸ナトリウム上で乾燥させられた。乾燥した有機物は蒸発させられて油が生じた。残留物は１０ｇのシリカゲルと２０％酢酸エチル／ヘキサン溶液を用いるクロマトグラフィーにかけられ、０．９２ｇの無色透明の油を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ値２８２［Ｍ＋Ｋ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ１．２５−１．３１（ｔ，３Ｈ）、１．４９（ｓ，９Ｈ）、１．５７（ｓ，２Ｈ）、３．０１−３．０７（ｍ，１Ｈ）、３．３０−３．３６（ｍ，１Ｈ）、３．４７−３．６５（ｍ，３Ｈ）、４．１３−４．２０（ｍ，２Ｈ）。
【０３４５】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（３０）
（２ａ，ｂ）について上述された方法が（３０）の調製のために用いられた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ値２９２［Ｍ＋Ｋ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ１．４９（ｓ，９Ｈ）、２．１２−２．２１（ｍ，１Ｈ）、２．３３（ｓ，３Ｈ）、２．３６−２．４５（ｍ，１Ｈ）、２．８７（ｔ，１Ｈ）、３．２３−３．３０（ｍ，２Ｈ）、３．４１−３．４６（ｍ，１Ｈ）、３．６１−３．６６（ｄｄ，１Ｈ）、３．８８−３．９６（ｍ，１Ｈ）。
【０３４６】
３−メチル−５−（ピロリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール（３１）
（３ａ，ｂ）について上述された方法が（３１）の調製のために用いられた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ値１５４［Ｍ＋１］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ２．１２−２．２１（ｍ，１Ｈ）、２．３３（ｓ，３Ｈ）、２．３６−２．４５（ｍ，１Ｈ）、２．８７（ｔ，１Ｈ）、３．２３−３．３０（ｍ，２Ｈ）、３．４１−３．４６（ｍ，１Ｈ）、３．６１−３．６６（ｄｄ，１Ｈ）、３．８８−３．９６（ｍ，１Ｈ）。
【０３４７】
実施例２６：  ３５の合成
【化５８】
2013516497.tif 000072
１−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル３−フルオロピペリジン−１，３−ジカルボキシレート（３３）
２０ｍＬのテトラヒドロフラン中の１−Ｎ−Ｂｏｃ−ニペコチン酸エチル（１ａ，ｂ）（１．６ｇ、０．００６２ｍｏｌ）はドライアイス／アセトンで−７８±３℃にまで冷却され、リチウムジイソプロピルアミド（３．７ｍＬ、０．００７５ｍｏｌ）が５分間にわたって加えられた。混合物は−７８±３℃で１５分間撹拌された。セレクトフルオル（２．６４ｇ、０．００７５ｍｏｌ）が５ｍＬのテトラヒドロフラン中の泥状物質として加えられた。反応は−７８±３℃でさらに１５分間撹拌され、室温にまで温められた。２時間の撹拌の後、反応混合物は飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）と酢酸エチル（１×１００ｍＬ）の間で分離された。水層はさらに５０ｍＬの酢酸エチルで２回抽出された。混合された有機物は５０ｍＬの５％クエン酸で１回、５０ｍＬの水で１回、５０ｍＬの飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄され、硫酸ナトリウム上で乾燥させられた。乾燥した有機物は蒸発させられ、油が生じた。残留物は２５ｇのシリカゲル、５〜１０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるクロマトグラフィーにかけられ、（１ａ，ｂ）と（３３）の１：１の混合物である０．８０ｇの無色透明な油を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ値３１４［Ｍ＋Ｋ］＋  （３３）、及び、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ値２９６［Ｍ＋Ｋ］＋  （１）。前記物質はさらに精製されることなく次の工程で使用された。
【０３４８】
ｔｅｒｔ−ブチル３−フルオロ−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（３４）
１−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル３−フルオロピペリジン−１，３−ジカルボキシレート（３３）と（１ａ，ｂ）（０．８ｇ、０．００２９ｍｏｌ）とアセトアミドオキシム（０．５４ｇ、０．００７３ｍｏｌ）の混合物が３０ｍＬのテトラヒドロフランに溶解された。ナトリウムメトキシド（０．７９ｇ、０．０１４６ｍｏｌ）が加えられ、混合物は還流状態で１．７５時間加熱された。混合物は濃縮され、水（２５ｍＬ）と酢酸エチル（１×１００ｍＬ）の間で分離された。水層はさらに５０ｍＬの酢酸エチルで抽出された。混合された有機物は２５ｍＬの水で１回、４０ｍＬの飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄され、硫酸ナトリウム上で乾燥させられた。乾燥した有機物は蒸発させられ、油が生じた。残留物は（１ａ，ｂ）を除去するために１５ｇのシリカゲル、１００％ジクロロメタンから５％酢酸エチル／ジクロロメタンまでを用いるクロマトグラフィーにかけられ、０．１８ｇの無色透明の油を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ値３２４［Ｍ＋Ｋ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ１．４５（ｓ，９Ｈ）、１．５５−６２（ｍ，１Ｈ）、１．７０−１．７４（ｄ，１Ｈ）、１．９２−１．９５（ｍ，１Ｈ）、２．１７（ｍ．１Ｈ）、２．２９−２．３２（ｍ，１Ｈ）、２．４３（ｓ，３Ｈ）、３．０６−３．１２（ｍ，１Ｈ）、３．８９−３．９２（ｍ，２Ｈ）。
【０３４９】
５−（３−フルオロピペリジン−３−イル）−３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール（３５）
（３ａ，ｂ）について上述された方法が（３５）の塩酸塩を調製するために用いられた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ値２８６［Ｍ＋１］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ１．９０−１．９６（ｍ，２Ｈ）、２．１３−２．３３（ｍ，１Ｈ）、２．４２（ｓ，３Ｈ）、２．９８−３．０５（ｍ，１Ｈ）、３．２３−３．２８（ｄ，１Ｈ）、３．５８−３．７１（ｄｄ，２Ｈ）、３．８６−３．９２（ｔ，２Ｈ）。
【０３５０】
実施例２７：  ４６の合成
【化５９】
2013516497.tif 000073
ｔｅｒｔ−ブチル３−シアノ−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（４１）
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の１−Ｂｏｃ−３−ピペリジノン（５．０ｇ、０．０２５１ｍｏｌ）は０〜５℃のシアン化カリウム（１．８ｇ、０．０２７６ｍｏｌ）水溶液（１５ｍＬ）に滴下された。酢酸（１．６ｍＬ、０．０２７６ｍｏｌ）が加えられ、溶液は室温にまで温められ、１時間撹拌された。混合物は水（５０ｍＬ）と酢酸エチル（１×１５０ｍＬ）の間で分離された。有機物は５０ｍＬの水で２回、５０ｍＬの飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄され、硫酸ナトリウム上で乾燥させられた。乾燥した有機物は蒸発させられ、５．５ｇの黄色の固形物を得た。前記物質は精製されることなく使用された。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ値２６５［Ｍ＋Ｋ］＋。
【０３５１】
メチル３−ヒドロピペリジン−３−カルボキシレート（４２）
ｔｅｒｔ−ブチル３−シアノ−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（４１）（５．５ｇ、０．０２４３ｍｏｌ）は５０ｍＬのメタノールと２５ｍＬの濃塩酸に溶解された。混合物は還流状態で５時間加熱された。前記混合物は水を除去するために濃縮された。結果生じた半固形物は、残留する水を除去するために１００ｍＬのメタノール：トルエン混液（１：１）から３回濃縮された。前記混合物は６０ｍＬのメタノールと２ｍＬのアセチルクロリドに溶解され、１８時間撹拌された。溶液は２回の５０ｍＬのメタノールと５０ｍＬのメタノール：酢酸エチル混液（１：１）から濃縮され、５．８ｇの琥珀色の油を得た。前記物質はさらに精製されることなく使用された。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ値１６０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５２】
１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル３−ヒドロキシピペリジン−１，３−ジカルボキシレート（４３）
メチル３−ヒドロピペリジン−３−カルボキシレート（４２）（５．８ｇ、０．０２９６ｍｏｌ）は１００ｍＬのジクロロメタン中で撹拌された。トリエチルアミン（８．７ｍＬ、０．０６２２ｍｏｌ）と触媒量のジメチルアミノピリミジンが加えられ、混合物が０〜５℃で３０分間撹拌された。二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（６．７９ｇ、０．０３１１ｍｏｌ）が溶液に一部ずつ加えられ、混合物は０〜５℃で１５分間撹拌された。溶液は室温にまで温められ、１８時間撹拌された。混合物は水（５０ｍＬ）と酢酸エチル（２００ｍＬ）の間で分離された。有機物は５０ｍＬの水で３回、５０ｍＬの飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄され、硫酸ナトリウム上で乾燥させられた。乾燥した有機物は蒸発させられ、油を生じた。残留物は７０ｇのシリカゲル、２０〜２５％酢酸エチル／ヘキサンを用いるクロマトグラフィーにかけられ、６．１４ｇの無色透明の油を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ値２９８［Ｍ＋Ｋ］＋。
【０３５３】
実施例２８：  ムスカリンアゴニスト活性の評価
ムスカリン性Ｍ１、及び、Ｍ３アゴニスト活性は、ヒトムスカリンＭ１受容体とＭ３受容体をそれぞれ含む発現プラスミドで形質移入されたＡ９Ｌ細胞から、塩化リチウム存在下、イノシトールリン酸（ＩＰ）産生の刺激作用を測定することにより評価される。細胞株はＷ．Ｍｅｓｓｅｒ教授から贈与され、方法は、３８４穴プレートで運用するためにアッセイが規模縮小されたことを除いてTejada FR et al. J. Med. Chem. 2006; 49: 7518-31に記載されるとおりであり、ＩＰは非同位体性ＩＰＯｎｅ  ＴＲ−ＦＲＥＴアッセイ（ＣＩＳ−ＢＩＯ，Ｉｎｃ）を用いて細胞ライセートで測定された。
【０３５４】
細胞は９０％の集密度までで３８４穴ｈｉ−ｂａｓｅプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ  Ｂｉｏ−Ｏｎｅ）内で培養され、１０ｍＭ塩化リチウムを含む培地に適切な濃度で化合物が加えられ、さらに１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  （ｐＨ７．４）を加えて緩衝され、３７℃で６０分間保温された。細胞はライセートにされ、製造業者の説明書に従いＩＰについてアッセイを行った。各プレートは標準試料として複数の濃度のカルバコールのセットを含み、ＥＣ５０と完全アゴニストによる最大刺激作用が比較のために測定されることを可能にした。
【０３５５】
化合物の固有の薬効は、カルバコールでの処理によって誘起された最大刺激作用のパーセンテージとして表されるＩＰ産生の刺激作用として計算された。完全アゴニストに対しての数値は１００％であり、一方、部分的なアゴニストにより１００％未満の数値が与えられる。各化合物の効力は多点用量反応曲線を繰り返し作成することにより得られた。そして、結果はカルバコールのＥＣ５０での効力と比較して半定量的に表され、それによって、アッセイ感度の実験ごとの変動性を補正した。
【表１３】
2013516497.tif 000074
【０３５６】
表１２に示すように、本明細書に記載される化合物は、優れた効力をＭ１ムスカリン受容体で示し、周知のムスカリンアゴニストであるカルバコールの効力を全般的に超えた。さらに、化合物は、Ｓｍａｘで測られる高い固有の薬効を示し、ある場合では、カルバコールの固有の薬効を有意に超えた。驚くことに、カルバコールと異なり、本明細書に記載される化合物は、Ｍ３受容体に対するＭ１受容体での高い効力、高い薬効、又は、それら両方で示されるように、Ｍ１受容体選択的である。従って、そのような化合物であれば、末梢神経システムのＭ３受容体の刺激から生じる副作用（例えば、唾液分泌、流涙又は涙すること、発汗又は汗すること、嘔吐、及び、下痢）をほとんど示さないであろうと期待される。本明細書に記載される化合物の多くがまた、化合物３６や化合物３７のようなある種の既知のムスカリンアゴニストに対する優位性を示す。例えば、化合物３７は高い効力を持つが、Ｍ１受容体とＭ３受容体の間で、本質的に非選択性である。化合物３６はＭ３受容体に対するＭ１受容体へのある程度の選択性を示すが、本明細書に記載される化合物の多くよりも低い固有の薬効を持つ。また、以下で考察するように、化合物３６と３７の両方は本明細書に記載される化合物よりもはるかに代謝的に不安定である。
【０３５７】
驚くことに、表１２で示されるように、本明細書に記載される実施形態は、密接に関連する構造を持つ化合物と比較して優れた効力と薬効を示す。例えば、化合物３（３−メチル−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾールのラセミ体混合物）のＮ−メチル類似体である化合物５は本質的に不活性である。対照的に、Ｎ−メチルテトラヒドロピリジン化合物３６はＭ１ムスカリン受容体に適度な効力と薬効を示した。さらに、化合物３の２−メチル類似体、４−メチル類似体、５−メチル類似体、及び、６−メチル類似体（化合物１８〜２５）は本質的にＭ１受容体で不活性であった。同様に、３−エチル−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾールである化合物３８もまた、本質的に不活性であった。
【０３５８】
実施例２９：  組織でのイノシトールリン酸シグナル伝達経路活性化のインビボでの測定
３ｍｍｏｌ／ｋｇと１０ｍｍｏｌ／ｋｇの間の適切な用量で塩化リチウムを皮下注射して前処理された２２５ｇから３５０ｇの体重のロングエヴァンスフーデッドラットに実験用化合物、又は、薬品物質が通常の技法を用いて投与された。適切な時期に、前記動物は５％イソフルランを用いて一時麻酔され、頭切除術により安楽死させられた。脳と下顎唾液腺はすみやかに切除され、海馬が脳から切り出された。切り出された組織は適切な容量の１０ｍＭ塩化リチウムを含むｐＨ７．４の氷冷リン酸緩衝生理食塩水中で組織ホモジナイザーを用いてホモジナイズされ、直ぐに使用されるか、将来の使用のためにアリコットにして―８０℃で凍結された。イノシトール−１−リン酸の濃度は、製造業者の説明書に従い、ＩＰＯｎｅ  ＴＲ−ＦＲＥＴアッセイ（ＣｉｓＢｉｏ、カタログ番号６２１ＰＡＰＥＢ）を用いて決定された。
結果は図１０Ａ及び１０Ｂに示される。図１０Ａは化合物３（３−メチル−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾールのラセミ体混合物）が通常のラットにおいて海馬ＩＰ反応の上昇を引き起こし、これは０．０３ｍｇ／ｋｇから少なくとも３ｍｇ／ｋｇの用量範囲で用量依存的であったことを示す。後者の用量では、最大レベルの刺激に達しなかったように見える。図１０ＢはＭＣＤ−３８６の３０ｍｇ／ｋｇの用量での皮下投与がラットの海馬においてＩＰ濃度の７１％上昇を引き起こした。イノシトールリン酸は、いくつかの潜在的な疾患修飾機構を活性化することができる鍵となるシグナル伝達経路である。これらの結果は、サブタイプ選択性ムスカリンアゴニストはアルツハイマー病に対する疾患修飾活性を持つ可能性があることを強く示唆する。
【０３５９】
実施例３０：  唾液分泌のインビボ測定
酸素中の濃度が２〜３．５％のイソフルランを用いて麻酔された、２２５ｇから３５０ｇの体重のロングエヴァンスフーデッドラット、又は、３０ｇから５０ｇの体重のＣＤ−１マウスに適切な用量の試験化合物、又は、薬品物質が標準的な技法を用いて投与された。前記動物は加熱された傾斜台上にわずかに頭を下にして置かれた。直腸温が熱電対を用いて測定され、加熱パッドの温度は正常な体温を維持するために手動で調節された。唾液が、前もって重量を測定された濾紙の紙片に吸収させることにより口から採取された。濾紙は定期的に替えられ、濾紙の紙片の重量を測定することにより唾液が測定された。
【０３６０】
結果：図１１は、化合物３（３−メチル−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾールのラセミ体混合物）が麻酔された通常のラットにおいて唾液分泌を引き起こし、効果は約０．１ｍｇ／ｋｇと１ｍｇ／ｋｇの間で用量依存的であることを示す。唾液分泌はムスカリンアゴニストの望まれない副作用であり、化合物３（３−メチル−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾールのラセミ体混合物）の不完全な選択性の結果であるようである。図１２は、０．３ｍｇ／ｋｇの用量の化合物３（３−メチル−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾールのラセミ体混合物）により引き起こされる唾液分泌の用量依存的減少をＮ−メチルスコポラミン（ＮＭＳ）が誘起することを示す。化合物３（３−メチル−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾールのラセミ体混合物）とアンタゴニストの組合せにより、化合物３（３−メチル−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾールのラセミ体混合物）の残留性ムスカリンＭ３活動に関連する副作用が避けられる。図１３は、１ｍｇ／ｋｇの用量のＭＣＤ−３８６で引き起こされる望まれない唾液分泌副作用のＮＭＳによる類似の用量依存性減少を示す。
【０３６１】
実施例３１：  アポモルヒネ誘導性クライミング
化合物３（３−メチル−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾールのラセミ体混合物）は、標準的な抗精神病薬並びに既知のムスカリンアゴニストであるキサノメリンと比較して、精神病のモデルであるアポモルヒネ誘導性クライミングモデルでの活性について試験された。Costall et. al. European Journal of Pharmacology 1978, 50, 39において記述されるように、１〜２か月齢の個々のＣＤ−１マウスは、１ｍｍの厚みの鋼線で１．２ｃｍ２の間隔を取って編まれた金網でできた円筒状のケージ（高さ１３．２ｃｍ×直径１３．２ｃｍ）内に置かれた。円筒は、適切なウッドチップのベッドを敷き詰められた標準的なＯｐｔｉＭＩＣＥマウスケージ（２９×３２×９×２９ｃｍの幅、及び、高さ１４ｃｍ）内に置かれた。クライミング（３本以上の足を地面から離れることとして定義される）の観察は３０分間、５分ごとに１分の継続時間で行われた。動物はイソフルランで麻酔された状態で試験化合物、クロザピン、ハロペリドール、オランザピン、及び、キサノメリンを含む基準化合物、又は、コントロールとしてＰＢＳを皮下注射された。５分後に２ｍｇ／ｋｇのアポモルヒネ塩酸が引き続いて皮下注射された。全ての薬品はＰＢＳ、又は、（容積で）９６％ＰＢＳと４％ヒドロキシプロピル−β‐シクロデキストリンの混合物に溶解され、当たり５ｍｌ／ｋｇ体重の割合で投薬された。注射に引き続いて、動物は金網のケージに再び置かれ、投薬後６０分間、５分ごとに１分の継続時間で（３本以上の足を地面から離れることとして定義される）クライミングについて観察された。
【０３６２】
結果は図１に示される。アポモルヒネ誘導性クライミングモデルにおいて、化合物３（３−メチル−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾールのラセミ体混合物）は予想外に高活性であり、高い効力を持った。このことにより、化合物３（３−メチル−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾールのラセミ体混合物）は分類で１番の抗精神病活性を持つことが示唆される。対照的に、Ｍ１ムスカリンアゴニストの５−（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン塩酸（米国特許第５，１７５，１６６号）である化合物４８はこのモデルにおいて不活性であり、Ｍ１ムスカリンアゴニスト活性は本アッセイにおける活性を予測するものではないことを示した。さらに驚いたことに、化合物３（３−メチル−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾールのラセミ体混合物）は、クライミングの阻害について、利用できる最も効力がある抗精神病薬剤の一つであるハロペリドールと等効力であった。化合物３（３−メチル−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾールのラセミ体混合物）はまた、試験されたもう一つのムスカリンアゴニストであるキサノメリン、並びに、標準的な抗精神病薬剤であるオランゼピン、及び、クロザピンよりも桁違いに高い活性を示した。これらの結果により、統合失調症の陽性症状を治療する潜在的な有用性が示唆される。
【０３６３】
化合物３（３−メチル−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾールのラセミ体混合物）はまたアポモルヒネ誘導性クライミングモデルにおいて、末梢と中枢の両方で作用するムスカリンアンタゴニストであるスコポラミン（０．３ｍｇ／ｋｇ）、及び、末梢でのみ作用し、脳に進入しないＮ−メチルスコポラミンとの組合せで化合物３（０．１ｍｇ／ｋｇ）を投与することにより試験された。結果は下記の表１３に示され、化合物３（３−メチル−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾールのラセミ体混合物）の薬効はスコポラミンによって阻害されたが、Ｎ−メチルスコポラミンによって阻害されなかったことを示す。これらの結果は、３の潜在的な抗精神病作用は中枢のムスカリン受容体の活性化によって仲介され、ドーパミン作用の直接的な拮抗作用によって仲介されるのではないことを示し、その作用を（ハロペリドールのような）いわゆる典型的な抗精神病薬品、又は、非典型的な抗精神病薬品（オランゼピン及びクロザピン）の作用と区別する。さらに、化合物の推定上の抗精神病活性はＮ−メチルスコポラミンによって影響されなかった。このことは、化合物３（３−メチル−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾールのラセミ体混合物）の潜在的な末梢有害作用と戦うためにこの薬品を使用してもその抗精神病作用は妨害されないであろうことを示す。
【表１４】
2013516497.tif 000075
【０３６４】
実施例３２：  βアミロイドレベル
化合物３（３−メチル−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾールのラセミ体混合物）は、γセクレターゼの作用に対して敏感になるスウェーデン変異を持つヒトＡＰＰを過剰発現するよう操作されたＴｇ−２５７６遺伝子導入マウスの海馬微小透析液(Cirrito J et al, J Neurosci 2003; 23: 8844-53)におけるβアミロイド１−４０及びβアミロイド１−４２の濃度を約４０％まで減少させることが発見された。これらのマウスは、高濃度のβアミロイドを脳組織に持ち、それはアルツハイマー病においてニューロンの死の原因と考えられており、アミロイド斑を蓄積し、アルツハイマー病の折り紙つきの病理上の特徴の一つを繰り返す。このことは、化合物３（３−メチル−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾールのラセミ体混合物）はアルツハイマー病の疾患修飾活性をもつであろうことを示唆する。図１４を参照のこと。
【０３６５】
実施例３３：  代謝研究
フラビンモノオキシゲナーゼ１（ＦＭＯ１）による代謝に対する感受性／耐性
化合物はヒトＦＭＯ１スーパーソーム（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，カタログ番号４５６２４１）及びＮＡＤＰ再生システムと共にグリシン緩衝液（ｐＨ９．５）の中で総計６０分間保温された。１０分ごとにアリコットが取り除かれ、１％ギ酸が反応を止めるために加えられた。試料は０．２ミクロンのスピンフィルターで遠心分離されて濾過され、上清中の各化合物の量がＬＣ／ＭＳ／ＭＳを用いて定量された。化合物３、３ａ、３ｂ、７、７ａ、７ｂ、３６、及び、３７について、結果は図２に示される。６時間後、化合物３６と３７はＦＭＯスーパーソームでほとんど完全に代謝された。対照的に、化合物３、７、及び、その鏡像異性体ではその半分未満が代謝された。驚くことに、化合物３と７のＲ鏡像異性体である化合物３ｂと７ｂではその３０％未満が代謝された。
【０３６６】
ラット肝臓ミクロソームによる代謝に対する感受性／耐性
化合物はプールされたオススプラーグドーリーラット肝臓ミクロソーム（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，カタログ番号４５２５０１）及びＮＡＤＰ再生システムと共にリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）の中で総計６時間保温された。２時間ごとにアリコットが取り除かれ、１％ギ酸が反応を止めるために加えられた。試料は０．２ミクロンのスピンフィルターで遠心分離されて濾過され、上清中の各化合物の量がＬＣ／ＭＳ／ＭＳを用いて定量された。
【０３６７】
化合物３、３ａ、３ｂ、７、７ａ、７ｂ、３６、及び、３７について、結果は図３に示される。これらの化合物は、ヒト肝臓ミクロソーム又はＦＭＯスーパーソームよりもラット肝臓ミクロソームで大いに代謝されたが、それらは化合物３６と３７よりもずっとはるかに安定であった。
【０３６８】
ヒト肝臓ミクロソームによる代謝に対する感受性／耐性
化合物はプールされた男子ヒト肝臓ミクロソーム（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，カタログ番号４５２１７２）及びＮＡＤＰ再生システムと共にリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）の中で総計６時間保温された。２時間ごとにアリコットが取り除かれ、１％ギ酸が反応を止めるために加えられた。試料は０．２ミクロンのスピンフィルターで遠心分離されて濾過され、上清中の各化合物の量がＬＣ／ＭＳ／ＭＳを用いて定量された。
【０３６９】
結果は図４Ａと４Ｂに示される。化合物３、３ａ、３ｂ、７、７ａ、及び、７ｂは、ラット肝臓ミクロソームよりもヒト肝臓ミクロソームにおいてあまり代謝されなかった。ラット肝臓ミクロソームとＦＭＯスーパーソームで発見されたように、Ｓ鏡像異性体である３ａと７ａはそれぞれのＲ鏡像異性体である３ｂと７ｂよりも速く代謝された。異なる代謝速度はラット肝臓ミクロソームとヒト肝臓ミクロソーム内のＦＭＯ酵素の活性の違いを反映する可能性がある。
【０３７０】
化合物３６が上述のアッセイでほぼ完全に代謝されたことは注目に値する。それは周知のアゴニストキサノメリンと主要な構造上の要素を共有する。キサノメリン（米国特許第５，０４３，３４５号）の最も重大な問題の一つ、及び、キサノメリンがアルツハイマー病と統合失調症の両方に治療効果を示した後でさえキサノメリンが放棄された理由の一つは、化合物３６に含まれる同じ部分であるそのＮ−メチルテトラヒドロピリジン環でキサノメリンが大いに代謝されるということである。対照的に、本開示に従う化合物は上述のアッセイにおいて代謝に対してずっとより安定的であった。
【０３７１】
実施例３４
ＰＡＭＰＡ試験において、化合物３（３−メチル−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾールのラセミ体混合物）は既知のムスカリンアゴニストの３−エチル−５−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾールである化合物４８（ＣＤＤ−０１０２）よりもずっと速い速度で脂質膜を越えた（表１４）。これは、化合物３（３−メチル−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾールのラセミ体混合物）の血液脳関門を越えるずっと高い能力を示唆する。このことは、前記化合物をラットに経口投与することで確認された。投与１時間後の化合物３（３−メチル−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾールのラセミ体混合物）の脳における濃度は血漿中の濃度の２．３８倍であった。対照的に、化合物４８の脳／血漿中濃度の割合は０．０７から０．１３であった。それぞれキヌクリジン環とＮ−メチルテトラヒドロピリジン環を有する化合物３６と３７は、ＰＡＭＰＡ試験において、それぞれ、化合物３よりもわずかによく、そして、大いによく脂質層を越えた。最も速い透過が化合物３ａに類似するフッ素含有ピペリジン化合物である化合物３５で見られた。
【表１５】
2013516497.tif 000076
【０３７２】
添付の請求項ではっきりと示される本発明は、本明細書において開示された実施形態によって範囲が限定されない。本当に、本明細書に示され、記載される実施形態の様々な変更が、前述の記載から当業者にとって明白となるであろう。したがって、それらは添付の請求項の範囲であると考えられるべきである。本明細書において参照された全ての出版物、特許申請、登録特許、及び、その他の書類は、それぞれ個々の出版物、特許申請、登録特許、又は、その他の書類がその全体を参照して組み込まれると具体的に、そして、別々に示されたかのように、参照して組み込まれる。参照により組み込まれた原文に含まれる定義は、それらが本開示における定義と矛盾する範囲で排除される。
【０３７３】
実施例３５
アザビシクロ置換オキサジアゾールである５−（３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−１−イル）−３−メチル−１，２，４−オキサジアゾールの調製についての図解は下記に図示される。
【化６０】
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【０３７４】
Ｎ−Ｂｏｃで保護された共役エステルは以前に説明されたように調製された(Org. Let. 2000, 2(25), 4037)。シクロプロピル基が、コーリーの試薬（ＴＭＳＯＩ、水素化ナトリウム、ＤＭＳＯ）と５０〜６０℃で反応することにより取り付けられ、引き続いて水系ワークアップ、及び、シリカゲルクロマトグラフィーが行われ、収率１８％となった。比較的高い温度では反応は失敗し、出発原料が回収されることが明らかになった。比較的低い温度では収率が５％未満に落ちた。オキサジアゾール環は上述したように、アセトアミドオキシムとナトリウムメトキシドとの反応により６６．９％の収率で調製された。塩酸エタノールを用いる標準的な脱保護化により希望する産物が塩酸塩として９１％の収率でもたらされた。
【０３７５】
５−（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−イル）−３−メチル−１，２，４−オキサジアゾールの調製
【化６１】
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【０３７６】
Ｎ−ベンジル−２，５−ジヒドロピロールエステルが、記述されるように(Chem. Pharm. Bull. 1985, 33(7), 2762)、ＤＣＭ中のプロピオル酸エチルとＮ−（メトキシメチル）−Ｎ−（トリメチルシリルメチル）−Ｎ−ベンジルアミンを０．１Ｍ  ＴＦＡ／ＤＣＭ溶液で処理し、引き続いて水系ワークアップとシリカゲルクロマトグラフィーを行うことで、４４％の収率で調製された。シクロプロピル基が、ＤＭＳＯ中のトリメチルスルホキソニウムヨージドと水素化ナトリウムを用いる室温での処理と引き続いて行われる水系ワークアップとシリカゲルクロマトグラフィーにより、４３％の収率で文献(Korean J. of Med. Chem. 1994, 4(2), 119)に記載されるように取り付けられた。Ｎ−ベンジル基がメタノール中の炭素上のパラジウムとギ酸アンモニウムによって取り除かれた。Ｂｏｃ保護基はＤＣＭ中のＤＭＡＰ、ＴＥＡ、及び、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルで直接取り付けられ、引き続いてシリカゲルクロマトグラフィーが行われた。両方の工程について６０％の収率であった。オキサジアゾール環は上述したように、メチルＴＨＦ中のアセトアミドオキシムとナトリウムメトキシドとの反応により調製された。水系ワークアップとシリカゲルクロマトグラフィーにより５４％の収率で中間産物がもたらされた。塩酸エタノールを用いる標準的な脱保護基により望みの産物が塩酸塩として８２％の収率でもたらされた。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【国際調査報告】
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