(57)【要約】１種以上の治療剤の増強された溶解度を提供するための比較的高濃度の溶解度増強ポリマー（例えば、ポリエーテルポリマー、ポリビニルポリマーまたはこれらの組み合わせ）を含む薬学的組成物、特に、眼用組成物が開示される。好ましい実施形態において、上記組成物は、１種以上の治療剤の増強された溶解度を提供するための、比較的高濃度の溶解度増強ポリマー（例えば、ポリエーテルポリマー、ポリビニルポリマーまたはこれらの組み合わせ）を含む、複数用量の局所的水性眼用組成物である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
複数用量の水性薬学的組成物であって、該組成物は、
水中で比較的低溶解度を示す治療剤であって、ここで該治療剤は、水単独の中での該治療剤の最大溶解度における該治療剤の濃度より少なくとも１００％高い濃度において、該組成物中に存在しかつ溶解する、治療剤；
少なくとも５ｗ／ｖ％であるが５０ｗ／ｖ％以下である濃度において該組成物中に存在する溶解度増強ポリマーであって、ここで該溶解度増強ポリマーは、ポリエーテルポリマー、ポリビニルポリマーまたはこれらの組み合わせから選択される、溶解度増強ポリマー；および
少なくとも５０ｗ／ｖ％の水、
を含む、薬学的組成物。
【請求項２】
前記溶解度増強ポリマーは、ポリエチレングリコールを含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記溶解度増強ポリマーは、少なくとも９０重量％のポリエチレングリコールを含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記ポリエチレングリコールは、少なくとも４０００であるが、８０００以下である数平均分子量を有する、請求項２または３に記載の組成物。
【請求項５】
前記治療剤は、水単独の中での該治療剤の最大溶解度における該治療剤の濃度より少なくとも２００％高い濃度において該組成物中に溶解する、前記請求項のいずれかに記載の組成物。
【請求項６】
抗酸化剤、還元剤、またはこれらの組み合わせから選択される安定剤をさらに含む、前記請求項のいずれかに記載の組成物。
【請求項７】
前記安定剤は、チオ硫酸ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、ピルビン酸ナトリウムおよびこれらの組み合わせから選択される、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
前記組成物は、欧州薬局方Ａ、欧州薬局方Ｂまたはその両方を満たす、前記請求項のいずれかに記載の組成物。
【請求項９】
上記組成物は、点眼器内に配置される複数用量の眼用組成物である、前記請求項のいずれかに記載の組成物。
【請求項１０】
前記組成物は、少なくとも２００ミリオスモル／キログラム（ｍＯｓｍ／ｋｇ）であるが、４００ｍＯｓｍ／ｋｇ以下の浸透圧重量モル濃度を有する、前記請求項のいずれかに記載の組成物。
【請求項１１】
複数用量の水性眼用組成物であって、該組成物は、
水中で比較的低溶解度を示す治療剤であって、ここで該治療剤は、水単独の中での該治療剤の最大溶解度における該治療剤の濃度より少なくとも１５０％高い濃度において該組成物中に存在しかつ溶解する、治療剤；
少なくとも１０ｗ／ｖ％であるが、５０ｗ／ｖ％以下である濃度において該組成物中に存在する溶解度増強ポリマーであって、ここで該溶解度増強ポリマーは、ポリエチレングリコールを含み、該ポリエチレングリコールは、少なくとも５０００であるが、７０００以下である数平均分子量を有する、溶解度増強ポリマー；
ピルビン酸ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウムおよびチオ硫酸ナトリウムから選択される、抗酸化剤または還元剤；ならびに
少なくとも５０ｗ／ｖ％の水、
を含む、組成物。
【請求項１２】
前記組成物は、点眼器内に配置される、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
前記組成物は、欧州薬局方Ａ、欧州薬局方Ｂまたはその両方を満たす、請求項１１または１２に記載の組成物。
【請求項１４】
眼用組成物を眼に投与する方法であって、該方法は、
請求項１１または１２に記載の組成物を、眼球表面に付与する工程
を包含する、方法。
【請求項１５】
眼用組成物を眼に投与する方法であって、該方法は、
請求項１２に記載の組成物を、点眼器から１滴以上の点眼液として眼球表面に付与する工程、
を包含する、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願への相互参照）
本出願は、２０１０年６月２１日に出願された米国仮特許出願第６１／３６６，３２８号に基づく優先権を主張する。
【０００２】
（発明の技術分野）
本発明は、１種以上の治療剤の増強された溶解度を提供するための比較的高濃度の溶解度増強ポリマー（例えば、ポリエーテルポリマー、ポリビニルポリマーまたはこれらの組み合わせ）を含む薬学的組成物（例えば、眼用組成物）に関する。より具体的には、本発明は、１種以上の治療剤の増強された溶解度を提供するための比較的高濃度の溶解度増強ポリマー（例えば、ポリエチレングリコール）を含む複数用量の水性局所的眼用組成物に関する。
【背景技術】
【０００３】
（発明の背景）
水中で低溶解度を示す治療剤は、一般に、製薬産業に対して問題であり、水性の眼用組成物を形成する場合に、特に問題であった。水性組成物中で可溶化され得る治療剤の濃度は、上記組成物が望ましい治療効果を提供するにあたって有する能力を少なくとも部分的に、必然的に決め得る。結果として、可溶化され得る治療剤の量はまた、眼用組成物または他の薬学的組成物についての量および／または投与頻度を少なくとも部分的に、必然的に決め得る。
【０００４】
眼用組成物の比較的低い投与頻度を維持することは、特に望ましい。なぜなら、上記組成物の眼への送達は、比較的不便であり得るからである。例えば、眼用組成物（例えば、点眼液）の局所投与は、特に、高齢者に投与するのが困難であり得る。なぜなら、上記眼用組成物の局所投与は、しばしば、高度の器用さを必要とし、点眼液が眼の角膜に十分に与えられたか否かを決定するのは困難であり得るからである。このような局所投与はまた、公の場所でこのような投与を行わなければならない場合に、個人が上記組成物を投与することに望ましくない注意が引かれることを生じ得るか、または個人が投与を行うために私的な場所を見いだす作業に時間を割く必要があり得る。従って、治療剤のより高い可溶化濃度を有する組成物を低頻度で投与することは、しばしば好ましい。
【０００５】
多くの溶解度の課題は、十分な濃度の治療剤が中で可溶化されることを可能にするために、眼用組成物に多くの公知の界面活性剤または溶解度増強剤のうちの１つを提供することによって、単に対処され得る。しかし、治療剤のタイプ、治療剤の所望の濃度、または他の因子は、界面活性剤の使用を介して単に対処され得ない溶解度の課題を生じ得るか、または望ましくない高濃度の界面活性剤の使用を必要とし得る。このような溶解度の課題の解決策を見いだすことは、極めて問題であり得る。
【０００６】
眼用および他の薬学的組成物に関しては、上記組成物の処方者は、上記溶解度の課題に対処する必要があるのみならず、代表的には、治療剤濃度を増大させようとする試みによってもたらされ得る多くの他の課題に対処する必要もある。一例として、治療剤の安定性は、高濃度の治療剤が使用される場合に、より重大になり得る。大量の不安定な治療剤は、代表的には、より大量の望ましくない分解生成物を生じる。別の例として、より多くの可溶化剤（ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ  ａｇｅｎｔ）の使用は、水相との不適合性を引き起こし得、このことは、不安定な生成物をもたらす。なおさらには、および特に眼用組成物に関して、より多くの量の可溶化剤の使用は、点眼液が眼への刺激になることになり得る。
【０００７】
上記に鑑みれば、比較的不溶性のより高い濃度の治療剤を可溶化させると同時に、このような努力と代表的には関連した他の欠点を回避する薬学的組成物、特に、眼用組成物を提供することは特に望ましい。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
（発明の要旨）
従って、本発明は、治療剤、溶解度増強ポリマーおよび水を含む複数用量の水性薬学的組成物に関する。上記治療剤は、代表的には、水中で比較的低溶解度を示す。上記治療剤は、水の中での上記治療剤の最大溶解度における上記治療剤の濃度より少なくとも１００％高い濃度において、上記組成物中に存在しかつ可溶化される。上記溶解度増強ポリマーは、少なくとも５ｗ／ｖ％であるが５０ｗ／ｖ％以下である濃度において、上記組成物中に存在する。上記溶解度増強ポリマーは、代表的には、ポリエーテルポリマー、ポリビニルポリマーまたはこれらの組み合わせから選択される。上記組成物はまた、代表的には、少なくとも５０ｗ／ｖ％の水、および好ましくは、治療剤および／または溶解度増強ポリマーの望ましい濃度に達するに十分な量の水を含む。
【０００９】
好ましい実施形態において、上記溶解度増強ポリマーは、ポリエチレングリコールを含み、好ましくは、少なくとも９０重量％のポリエチレングリコールを含む。含まれる場合、上記ポリエチレングリコールは、好ましくは、少なくとも４０００であるが８０００以下である数平均分子量を有し、さらにより好ましくは、少なくとも５０００であるが７０００以下である数平均分子量を有する。
【００１０】
好ましい治療剤は、抗アレルギー薬物である。非常に好ましい治療剤は、オロパタジンである。
【００１１】
上記組成物は、抗酸化剤、還元剤またはこれらの組み合わせから選択される安定剤をさらに含み得る。好ましい安定剤は、チオ硫酸ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、ピルビン酸ナトリウムおよびこれらの組み合わせから選択され得る。
【００１２】
非常に好ましい実施形態において、上記組成物は、複数用量の眼用組成物である。よって、上記組成物は、点眼器内に配置され得る。
【００１３】
本発明はまた、眼用組成物を眼に投与する方法に関する。上記方法は、代表的には、眼球表面への上記に記載される組成物の付与を含む。より好ましくは、上記方法は、上記点眼器から１滴以上の点眼液としての、眼球表面への上記に記載される組成物の付与を包含する。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】図１は、本発明の一局面に従って、異なる分子量のポリエチレングリコールの濃度に対する、オロパタジンの溶解度を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
（発明の詳細な説明）
本発明は、比較的高濃度の治療剤および比較的高濃度のポリマー性溶解度増強剤を有する一方で、代表的には、他の方法でこのような高濃度によって引き起こされる課題を回避する薬学的組成物を提供することに関する。上記組成物は、耳用または鼻用の組成物であり得る；しかし、好ましくは、上記組成物は、眼用組成物である。上記治療剤は、代表的には、水の中で、特に、生理学的ｐＨにおいて（これは、本発明に関しては、６．５〜７．５であると考えられる）、比較的低溶解度を有する剤である。本発明はまた、上記治療剤の増強された安定性を提供し得る。
【００１６】
別段示されなければ、本発明の眼用組成物の成分に関して提供されるパーセンテージは、重量／体積（ｗ／ｖ）パーセンテージである。
【００１７】
本発明の治療剤は、１種以上の異なる化学実体を含み得る。さらに、本発明の治療剤は、代表的には、水中で比較的低溶解度を示すものである。よって、上記治療剤は、代表的には、０．１より大きいか、より好ましくは、０．４より大きいか、より好ましくは、０．６より大きいか、およびさらに場合により、１．０より大きいか、またはさらに１．５より大きいｌｏｇ  Ｄを有する。
【００１８】
本明細書で使用される場合、ｌｏｇ  Ｄは、２相の各々（オクタノール相および水相）において上記治療剤のすべての形態（イオン化と非イオン化）の濃度の合計の比である。分配係数の測定に関しては、上記水相のｐＨは７．４に緩衝化され、その結果、上記ｐＨは、上記化合物の導入によって顕著には乱されない。１つの溶媒における溶質の種々の形態の濃度の合計の、他の溶媒におけるその形態の濃度の合計に対する比の対数は、Ｌｏｇ  Ｄといわれる：
ｌｏｇ  Ｄオクタノール／水＝ｌｏｇ（［溶質］オクタノール／（［溶質］イオン化水＋［溶質］中性水））
本発明の組成物において適切であり得る剤としては、抗ＶＥＧＦ抗体（すなわち、ベバシズマブまたはラニビズマブ）；ＶＥＧＦトラップ；ｓｉＲＮＡ分子、またはこれらの混合物（これらは、表１において２００ｎＭ未満のＩＣ５０値を有するチロシンキナーゼレセプターのうちの少なくとも２つを標的化する）；グルココルチコイド（すなわち、デキサメタゾン、フルオロメトロン（ｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈａｌｏｎｅ）、メドリゾン、ベタメタゾン、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、プレドニゾン、プレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、リメキソロン、およびその薬学的に受容可能な塩、プレドニカルベート、デフラザコート、ハロメタゾン（ｈａｌｏｍｅｔｈａｓｏｎｅ）、チキソコルトール、プレドニリデン（２１−ジエチルアミノアセテート）、プレドニバール、パラメタゾン、メチルプレドニゾロン、メプレドニゾン、マジプレドン、イソフルプレドン、ハロプレドンアセテート、ハルシノニド、ホルモコルタール、フルランドレノリド、フルプレドニゾロン、フルプレドニジンアセテート（ｆｌｕｐｒｅｄｎｉｄｉｎｅ  ａｃｅｔａｔｅ）、フルペロロンアセテート、フルオコルトロン、フルオコルチンブチル、フルオシノニド、フルオシノロンアセトニド、フルニソリド、フルメタゾン、フルドロコルチゾン、フルクロリニド（ｆｌｕｃｌｏｒｉｎｉｄｅ）、エノキソロン、ジフルプレドネート、ジフルコルトロン、ジフロラゾンジアセテート、デスオキシメタゾン（ｄｅｓｏｘｉｍｅｔａｓｏｎｅ（ｄｅｓｏｘｙｍｅｔｈａｓｏｎｅ））、デソニド、デスシノロン、コルチバゾール、コルチコステロン、コルチゾン、クロプレドノール、クロコルトロン、クロベタゾン、クロベタゾール、クロロプレドニゾン、カフェストール、ブデソニド、ベクロメタゾン、アムシノニド、アロプレグナンアセトニド、アルクロメタゾン、２１−アセトキシプレグネノロン、トラロニド、ジフロラゾンアセテート、デアシルコルチバゾール、ＲＵ−２６９８８、ブデソニド、およびデアシルコルチバゾールオキセタノン）；ナフトヒドロキノン抗生物質（すなわち、リファマイシン）が挙げられる。
【００１９】
非常に好ましい実施形態において、上記治療剤としては、マスト細胞安定剤、抗ヒスタミン剤またはその両方である眼の抗アレルギー薬物が挙げられる。最も好ましい抗アレルギー薬物は、オロパタジンであり、これは、本明細書で言及される場合、オロパタジンを有する任意の化学実体（例えば、オロパタジンの塩）を含む。特に好ましいのは、オロパタジン塩酸塩である。従って、好ましい実施形態において、上記治療剤は、オロパタジンから本質的になるか、またはオロパタジンから完全になる。本発明は、高濃度の眼の抗アレルギー薬物を有する組成物を形成するために特に望ましいことが見いだされた。このような組成物は、特に望ましい。なぜなら、このような薬物、特に、オロパタジンは、比較的高濃度において１日１回投与された場合、眼のアレルギーに対して早期効力および後期効力の両方を示し得るからである。
【００２０】
上記治療剤は、代表的には、少なくとも０．１ｗ／ｖ％、より代表的には、少なくとも０．２５ｗ／ｖ％、さらにより代表的には、少なくとも０．３ｗ／ｖ％およびさらに場合により、少なくとも０．３５ｗ／ｖ％またはさらに少なくとも０．５ｗ／ｖ％である可溶化濃度において、上記組成物中に存在する。上記治療剤はまた、代表的には、４．０ｗ／ｖ％以下、およびより代表的には、２．０ｗ／ｖ％以下である可溶化濃度において、上記組成物中に存在する。本明細書で使用される場合、可溶化濃度は、実際可溶化されている上記組成物中の上記薬物の濃度に言及する。上記治療剤が水単独の中での上記治療剤の最大溶解度において、上記治療剤の濃度より少なくとも５０％高い、より代表的には、少なくとも１００％高い、およびさらにより代表的には、少なくとも１５０％高いまたはさらには２００％高い濃度において、上記組成物中に存在しかつ可溶化されることはまた、代表的である。従って、精製水単独の中で、１．０ｗ／ｖ％の可溶化剤の最大濃度を示す剤について、その剤は、本発明の組成物が、精製水中での可溶化剤の最大濃度を含む溶液と同じｐＨに（例えば、ＨＣｌまたはＮａＯＨの使用を介して）される場合に、少なくとも５０％大きい（すなわち、１．５ｗ／ｖ％以上）または少なくとも１００％大きい（すなわち、２．０ｗ／ｖ％以上）または少なくとも２００％大きい（すなわち、３．０ｗ／ｖ％以上）本発明の組成物中の可溶化濃度において存在し得る。代表的には、本発明の治療剤は、ｐＨ７．０、大気圧および温度２５℃において、約０．５％以下、より代表的には、約０．３％以下、およびさらに場合により、約０．２２％以下またはさらには約０．２％以下である水中での溶解度を示す。
【００２１】
上記ポリマー性溶解度増強剤は、１種、２種またはこれより多くのポリマーを含み得る。ポリビニルポリマー、ポリエーテルポリマーまたはこれらの組み合わせは、本発明に特に望ましい。比較的高濃度において、これらポリマーは、上記治療剤を可溶化することを顕著に補助し得る。上記ポリマー性溶解度増強剤は、ポリビニルポリマーからなり得るかまたはポリビニルポリマーから本質的になり得るが、好ましくは、実質的な量のポリエーテルポリマーを含む。好ましい一実施形態において、上記ポリマー性溶解度増強剤は、ポリエーテルポリマーからなるかまたはポリエーテルポリマーから本質的になる。
【００２２】
ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）は、特に好ましいポリビニルポリマーである。ＰＶＰは、特に、上記治療剤がオロパタジンである場合に、上記治療剤を可溶化することおよび／または上記治療剤を安定化することを補助し得る。従って、本発明の組成物のポリビニルポリマーは、ＰＶＰからなり得るか、またはＰＶＰから本質的になり得る。ポリビニルピロリドンは、公知のポリマーであり、様々なグレードにおいておよび多くの分子量において、種々の供給源から市販されている。例  えば、ポリビニルピロリドンは、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ（Ｗａｙｎｅ，Ｎ．Ｊ．）から多くのグレードにおいて市販されている：  Ｐｌａｓｄｏｎｅ（登録商標）Ｃ−１５（重量平均ＭＷ＝８Ｋ）、Ｋ−２６／２８（重量平均ＭＷ＝３０Ｋ）、Ｋ−２９／３２（重量平均ＭＷ＝５８Ｋ）、Ｋ−３０（重量平均ＭＷ＝５０Ｋ）およびＫ−９０（重量平均ＭＷ＝１３００Ｋ）。また、ポリビニルピロリドンは、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ商標名の下でＢＡＳＦ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから入手可能である。本明細書で使用される場合、「ポリビニルピロリドン」は、ビニルピロリドンのホモポリマー、およびビニルピロリドンとビニルアセテートとのコポリマーを含む。ビニルピロリドン−ビニルアセテートコポリマーは、「コポビドン」として公知であり、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ＶＡ  ６４としてＢＡＳＦ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから市販されている。本発明の組成物中に含まれる上記ポリビニルピロリドン成分は、重量平均分子量５０００〜１，６００，０００を有する。最も好ましいのは、重量平均分子量５０，０００〜６０，０００を有するポリビニルピロリドンである。一般に、本発明の組成物に含まれるポリビニルピロリドンの量は、０．１〜３％、好ましくは、０．２〜２％、および最も好ましくは、１．５〜２％である。有利なことには、ＰＶＰは、治療剤に対する安定化効果および可溶化効果を有し得る。これは、特に、オロパタジンの場合である。
【００２３】
ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）は、本発明にとって特に好ましいポリエーテルポリマーである。従って、本発明の組成物のポリエーテルポリマーは、ＰＥＧからなり得るか、またはＰＥＧから本質的になり得る。ＰＶＰのように、ＰＥＧは、種々の異なる供給源から入手可能な公知のポリマーであり、種々の異なる分子量を有し得る。本明細書で使用される場合、ポリエチレングリコールは、ＰＥＧのホモポリマーおよびＰＥＧを含むコポリマーを含み得る。好ましい実施形態において、上記ＰＥＧは、少なくとも９０重量％、より代表的には、少なくとも９７重量％およびさらに場合により完全に、ＰＥＧのホモポリマーである。上記組成物中のＰＥＧの濃度は、代表的には、少なくとも５ｗ／ｖ％、より代表的には、少なくとも１０ｗ／ｖ％、さらにより代表的には、少なくとも１５ｗ／ｖ％およびさらに場合により、少なくとも２０ｗ／ｖ％またはさらには少なくとも２５ｗ／ｖ％である。上記組成物中のＰＥＧの濃度は、代表的には、５０ｗ／ｖ％以下、およびさらにより代表的には、４０ｗ／ｖ％以下またはさらには３０ｗ／ｖ％以下である。ＰＥＧの比較的高い濃度が、上記組成物中で使用され得るので、そのＰＥＧの分子量は、望ましい眼用組成物を生成することにおいて非常に重要であり得ることが見いだされてきた。上記ＰＥＧの分子量が低すぎる場合、比較的高濃度のＰＥＧが、上記組成物の浸透圧重量モル濃度を、眼を刺激し得るレベルまで上昇させ得る。従って、上記ＰＥＧの分子量は、代表的には、少なくとも１０００、より代表的には、少なくとも３０００、およびさらにより代表的には、少なくとも４０００またはさらには、少なくとも５０００である。上記ＰＥＧの分子量が高すぎる場合、上記組成物は、粘性になりすぎる可能性があり、調合に適していない。従って、上記ＰＥＧの分子量は、代表的には、１２０００以下、より代表的には、９０００以下、さらにより代表的には、８０００以下、またはさらには７０００以下である。本明細書で使用される場合、ＰＥＧの分子量は、数平均分子量として理解される。有利なことには、ＰＥＧの比較的多い量が、快適さ、特に、眼の快適さを犠牲にすることなく使用され得ることが見いだされた。
【００２４】
別段具体的に示されなければ必要とされないが、本発明の眼用組成物に関しては、上記組成物中の上記治療剤に依存して、安定剤を含むことは、好ましい。当該分野で公知の種々の安定剤が、含まれ得る。適切な例としては、抗酸化剤、還元剤、酸化剤、フリーラジカルスカベンジャー、これらの任意の組み合わせなどが挙げられるが、これらに限定されない。一般に、使用される場合、上記安定剤は、そのタイプに依存して、少なくとも０．０００１ｗ／ｖ％およびより好ましくは、少なくとも０．００１ｗ／ｖ％およびさらに場合により少なくとも０．１ｗ／ｖ％であるが、代表的には、１０ｗ／ｖ％以下、より代表的には、１ｗ／ｖ％以下、およびさらに場合により０．５ｗ／ｖ％以下である濃度で、上記組成物中に存在し得る。
【００２５】
上記安定剤に加えて、または上記安定剤の代わりとして、他の安定剤は、本発明と組み合わせて使用される場合、オロパタジンで特に有用であることがわかった。一般に、それら安定剤は、抗酸化剤または還元剤のいずれかである。オロパタジン剤と組み合わせて使用するために非常に好ましい抗酸化剤の例は、チオ硫酸ナトリウム、ピルビン酸ナトリウムまたはこれらの組み合わせである。オロパタジンと組み合わせて使用するのに適した還元剤の例は、水素化ホウ素ナトリウムである。これら列挙された抗酸化剤または上記列挙された還元剤の任意の組み合わせは、本発明に従って使用され得ることもまた、企図される。これら特定の抗酸化剤および還元剤は、オロパタジンと組み合わせて使用するのに特に望ましいことが見いだされた一方で、それらはまた、他の治療剤とも組み合わせて使用され得ることが、企図される。抗酸化剤の場合、還元剤またはこの組み合わせは、上記安定剤として使用され、上記安定剤は、少なくとも０．０００１ｗ／ｖ％、およびより好ましくは、少なくとも０．００５ｗ／ｖ％およびさらに場合により、少なくとも０．０１ｗ／ｖ％であるが、代表的には、１ｗ／ｖ％以下、より代表的には、０．１ｗ／ｖ％以下、およびさらに場合により、０．０５ｗ／ｖ％以下である濃度において、上記組成物中に存在し得る。
【００２６】
局所付与に関しては、本発明の組成物は、代表的には、抗菌剤を含む。可能性のある抗菌剤としては、過酸化水素、塩素含有保存剤（例えば、塩化ベンザルコニウム）、ビグアニド、ポリマー性四級アンモニウム化合物などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２７】
本発明の組成物および／またはビヒクルは、抗菌バッファー系（例えば、ボレート／ポリオール複合系）を含み得る。１つの可能性のある適切な系の例は、米国特許第６，１４３，７９９号（これは、すべての目的で本明細書に参考として援用される）において考察されている。
【００２８】
本明細書で使用される場合、用語「ボレート」とは、ホウ酸、ホウ酸の塩、ボレート誘導体および他の薬学的に受容可能なボレート、またはこれらの組み合わせをいうものとする。最も適切なのは、以下である：ホウ酸、ホウ酸ナトリウム、ホウ酸カリウム、ホウ酸カルシウム、ホウ酸マグネシウム、ホウ酸マンガン、および他のこのようなホウ酸塩。ボレートは、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールおよびマンニトール）と相互作用して、ボレートポリオール複合体を形成する。このような複合体のタイプおよび比率は、互いに対してトランス配置にない隣接する炭素原子上のポリオールのＯＨ基の数に依存する。上記ポリオールおよびボレートの成分の重量／体積パーセンテージが、複合体の一部としてであってもそうでなくても、それらの量を含むことは理解されるものとする。
【００２９】
本明細書で使用される場合、用語「ポリオール」は、互いに対してトランス配置にない２個の隣接する炭素原子の各々の上に少なくとも１個のヒドロキシル基を有する任意の化合物を含む。上記ポリオールは、得られる複合体が、水溶性でありかつ薬学的に受容可能である限りにおいて、線状または環状、飽和または不飽和、またはこれらの混合物であり得る。このような化合物の例としては、以下が挙げられる：糖、糖アルコール、糖酸およびウロン酸。好ましいポリオールは、糖、糖アルコールおよび糖酸であり、これらとしては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：マンニトール、グリセリン、キシリトール、ソルビトールおよびプロピレングリコール。一実施形態において、上記ボレート／ポリオール系のポリオールは、少なくとも７０重量％、より詳細には、少なくとも９０重量％、実質的に完全にまたは完全に、マンニトール、ソルビトールまたはこれらの組み合わせである。
【００３０】
使用される場合、上記ボレート／ポリオール複合体抗菌バッファー系（すなわち、ポリオールの濃度に添加されるボレートの濃度）は、上記組成物、上記ビヒクルまたはその両方のうちの、代表的には、少なくとも０．０３ｗ／ｖ％、より代表的には、少なくとも０．２ｗ／ｖ％およびさらに場合により、少なくとも０．５ｗ／ｖ％である。使用される場合、上記ボレート／ポリオール複合体抗菌系は、上記ビヒクル、上記組成物またはその両方のうちの、代表的には、５．０ｗ／ｖ％未満、より代表的には、２．０ｗ／ｖ％未満、およびさらに場合により、１．１ｗ／ｖ％未満である。
【００３１】
本発明の組成物は、一般に、滅菌水溶液として処方される。本発明の組成物はまた、上記組成物で処置されるべき眼および／または他の組織と適合性であるように処方される。眼への直接付与を意図された上記眼用組成物は、眼と適合性のｐＨおよび張度を有するように処方される。上記組成物が、懸濁物または溶液の他のタイプであり得ることもまた、企図される。さらに、眼への直接付与を意図された上記眼用組成物は、使用が、眼球表面への投与１回あたり、１滴以上を付与し得るように、点眼器内に含まれ得る。
【００３２】
上記組成物は、代表的には、４〜９、好ましくは、５．５〜８．５、および最も好ましくは、５．５〜８．０の範囲のｐＨを有する。特に望ましいｐＨ範囲は、６．０〜７．８、およびより具体的には、６．２〜７．７である。上記組成物はまた、上記組成物の粘度が、６０ｒｐｍおよび温度２５℃でのＢｒｏｏｋｆｉｅｌｄ粘度計ＣＰＥ−５２を使用して調べる場合に、代表的には、１５０ｃｐ以下、より代表的には、８０ｃｐ以下、およびさらにより代表的には、７０ｃｐ以下である粘度を有する。さらに、上記組成物は、代表的には、少なくとも２００ミリオスモル／キログラム（ｍＯｓｍ／ｋｇ）、より代表的には、少なくとも２５０ｍＯｓｍ／ｋｇ、およびさらにより代表的には、少なくとも２７５ｍＯｓｍ／ｋｇであるが、代表的には、４００ｍＯｓｍ／ｋｇ以下、より代表的には、３５０ｍＯｓｍ／ｋｇ以下、およびさらにより代表的には、ｍＯｓｍ／ｋｇ以下である浸透圧重量モル濃度を有する。
【００３３】
上記の成分に加えて、種々のさらなるまたは代わりの成分が、本発明の組成物またはビヒクルにおいて使用され得ることが、企図される。他のさらなる治療剤、抗菌剤、懸濁剤などが、含まれ得る。上記組成物またはビヒクルに対して可能な他の例示的な成分としては、等張化剤、緩衝化剤、抗酸化剤、これらの組み合わせなどが挙げられるが、これらに限定されない。水は、以下の実施例から明らかなように、水溶液の実質的な部分を構成する。塩酸、水酸化ナトリウム、または他の酸または塩基は、ｐＨを調節するために使用され得る。
【００３４】
代表的には、本発明の組成物またはビヒクルに関しては、それらが特定の保存効力要件、特に、米国薬局方保存効力要件ならびに／または欧州薬局方Ｂおよび／または欧州薬局方Ａを満たすことを可能にするために十分な抗菌活性を有することは、好ましい。
【００３５】
米国および他の国々／地域における複数用量の眼用溶液のための保存効力標準は、以下の表に示される：
【００３６】
【表１Ａ】
2013535451.tif 000002
上記米国薬局方２７について上記で同定される標準は、上記米国薬局方の以前の版、特に、米国薬局方２４、米国薬局方２５および米国薬局方２６に示される要件と実質的に同一である。
【００３７】
以下の実施例は、本発明のさらに種々の局面を示すために提示されるが、いかなる観点においても本発明の範囲を限定するとは解釈されない。
【実施例】
【００３８】
以下の表１は、ＰＥＧ  ６０００がオロパタジンを可溶化する能力を示す。
【００３９】
【表１】
2013535451.tif 000003
表１および図１から認められ得るように、オロパタジンの溶解度は、ＰＥＧ  ６０００の濃度に対して本質的に直線状である。
【００４０】
以下の表２は、ＰＶＰがオロパタジンを可溶化する能力を示す。
【００４１】
【表２】
2013535451.tif 000004
以下の表３は、ＰＥＧ  ６０００およびＰＶＰの組み合わせがオロパタジンを可溶化する能力を示す。
【００４２】
【表３】
2013535451.tif 000005
以下の表４は、ＰＥＧ  ６０００および界面活性剤ならびに特に、エチレンオキシドおよびプロピレンオキシドに基づく四官能性ブロックコポリマーを有する組成物を示す。
【００４３】
【表４】
2013535451.tif 000006
表４の処方物は、動物モデルにおいて、早期効力および後期効力の両方を示した。これら処方物はまた、以下にさらに詳述されるように、眼に局所投与される場合に快適であることが決定された。
【００４４】
以下の表５〜７は、本発明において適切な組成物の例を示し、本発明に適切な成分の範囲を示す。これら範囲は例示であって、別段具体的に示されなければ、限定であるとは意図されない。
【００４５】
【表５】
2013535451.tif 000007
【００４６】
【表６】
2013535451.tif 000008
【００４７】
【表７】
2013535451.tif 000009
以下の表８は、市場に出ている１日１回投与のオロパタジン処方物と比較して、ＰＥＧ−６０００  オロパタジン処方物の快適性および刺激データを提供する。
【００４８】
【表８】
2013535451.tif 000010
表８から認められ得るように、本発明の処方物は、高濃度の治療剤、特に、オロパタジンを送達すると同時に高度の快適性を提供し得る。
【００４９】
以下の表９および表１０は、本発明に従う高濃度オロパタジン（０．５％）処方物が、塩化ベンザルコニウムまたはポリクオタニウム−１のいずれかによって保存され得ることを示す。いくつかのオロパタジン処方物のＰＥＴ結果を、以下に提供する。
【００５０】
【表９】
2013535451.tif 000011
【００５１】
【表１０】
2013535451.tif 000012
表１１は、本発明に従う２種の組成物を示し、上記組成物は、高濃度のオロパタジン、上記組成物、特に、オロパタジンを安定化させるために、高濃度のＰＥＧ−６０００およびピルビン酸ナトリウムを含む。
【００５２】
【表１１】
2013535451.tif 000013
表１２および表１３は、組成物Ｄ（これは、市場に出ている製品を代表する）に対して、本発明に従う組成物の安定性研究を表す。
【００５３】
【表１２】
2013535451.tif 000014
【００５４】
【表１３】
2013535451.tif 000015
認められ得るように、表１３は、それら組成物が、ストレスをかけた条件（すなわち、高温）において貯蔵される場合の、表１２の組成物中の不純物およびＮ−オキシドの濃度を示す。
【図１】
2013535451.tif 000016
【国際調査報告】
2013535451.tif 000017
2013535451.tif 000018
2013535451.tif 000019
2013535451.tif 000020