(57)【要約】  本発明は、ＵＦＨ、ＬＭＷＨ、及びヘパリン／ＬＭＷＨ誘導体より選択される抗凝固剤の抗凝固効果に患者において拮抗するための化合物と、本発明の化合物又はその塩又はそれらを含んでなる組成物を患者へ投与することを含んでなる、上記の抗凝固効果に拮抗するための方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
R1-[-X-A1-Y-X-A2-Y-]m-R2      Ｉ
［式中：
それぞれのＸは、独立して、ＮＲ８であり；
それぞれのＹは、Ｃ＝Ｏであり；
それぞれのＲ８は、独立して、水素又はアルキルであり；
それぞれのＡ２は、置換されていてもよいアリーレン又は置換されていてもよいヘテロアリーレンであって、それぞれのＡ１は、−（ＣＨ２）ｑ−（ここでｑは、１〜７である）であり、ここでＡ１とＡ２は、それぞれ独立して、１以上のＰＬ基（複数）、１以上のＮＰＬ基（複数）、又は１以上のＰＬ基（複数）と１以上のＮＰＬ基（複数）の組合せで置換されていてもよく；
Ｒ１は、水素、ＰＬ基、又はＮＰＬ基であって、Ｒ２は、−Ｘ−Ａ１−Ｙ−Ｒ１１（ここでＲ１１は、水素、ＰＬ基、又はＮＰＬ基である）である；又は
Ｒ１とＲ２は、それぞれ独立して、水素、ＰＬ基、又はＮＰＬ基である；又は
Ｒ１とＲ２は、一緒に単結合である；又は
Ｒ１は、−Ｙ−Ａ２−Ｘ−Ｒ１２（ここでＲ１２は、水素、ＰＬ基、又はＮＰＬ基である）であって、Ｒ２は、水素、ＰＬ基、又はＮＰＬ基であり；
それぞれのＮＰＬ基は、独立して、−Ｂ（ＯＲ４）２又は−（ＮＲ３’）ｑ１ＮＰＬ−ＵＮＰＬ−ＬＫＮＰＬ−（ＮＲ３’’）ｑ２ＮＰＬ−Ｒ４’であり、ここで：
Ｒ３、Ｒ３’、及びＲ３’’は、それぞれ独立して、水素、アルキル、又はアルコキシであり；
Ｒ４とＲ４’は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここで該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールのそれぞれは、１以上の置換基で置換されていてもよく、ここでそれぞれの置換基は、独立して、アルキル、ハロ、又はハロアルキルであり；
それぞれのＵＮＰＬは、独立して、非存在であるか又は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、ＮＲ３、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ＝Ｎ−ＮＲ３−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３−Ｎ＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｎ−ＮＲ３−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｎ（Ｒ３）２）−、−Ｃ（＝ＮＲ３）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）２Ｏ−、−Ｓ−Ｃ＝Ｎ−、又は−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３−Ｏ−であり（ここで２つの化学的に非等価な末端がある基は、両方の可能な配向をとることができる）；
それぞれのＬＫＮＰＬは、独立して、−（ＣＨ２）ｐＮＰＬ−及びＣ２−８アルケニレニルであり、ここで該−（ＣＨ２）ｐＮＰＬ及びＣ２−８アルケニレニルのそれぞれは、１以上の置換基で置換されていてもよく、ここでそれぞれの置換基は、独立して、アミノ、ヒドロキシル、アミノアルキル、ヒドロキシルアルキル、又はアルキルであり；
それぞれのｐＮＰＬは、独立して、０〜８の整数であり；
ｑ１ＮＰＬとｑ２ＮＰＬは、それぞれ独立して、０、１、又は２であり；
それぞれのＰＬ基は、独立して、ハロ、ヒドロキシエトキシメチル、メトキシエトキシメチル、ポリオキシエチレン、又は−（ＮＲ５’）ｑ１ＰＬ−ＵＰＬ−ＬＫＰＬ−（ＮＲ５’’）ｑ２ＰＬ−Ｖであり、ここで：
Ｒ５、Ｒ５’、及びＲ５’’は、それぞれ独立して、水素、アルキル、又はアルコキシであり；
それぞれのＵＰＬは、独立して、非存在であるか又は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、ＮＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ５−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ＝Ｎ−ＮＲ５−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ５−Ｎ＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｎ−ＮＲ５−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｎ（Ｒ５）２）−、−Ｃ（＝ＮＲ５）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）２Ｏ−、−Ｓ−Ｃ＝Ｎ−、又は−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ５−Ｏ−であり（ここで２つの化学的に非等価な末端がある基は、２つの可能な配向の一方をとることができる）；
それぞれのＶは、独立して、ニトロ、シアノ、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ２（ここでｐは、１〜５である）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ２（ここでｐは、１〜５である）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２（ここでｐは、１〜５である）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２（ここでｐは、１〜５である）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−アルキル、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）２、ジアザミノ、アミジノ、グアニジノ、ウレイド、カルバモイル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ＯＨ、−Ｏ−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、ＮＲｄＲｅ、セミカルバゾン、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり、ここで該アリール及びシクロアルキルのそれぞれは、１以上の置換基で置換され、ここで該ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリールのそれぞれは、１以上の置換基で置換されていてもよく、そしてここで該アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、及びヘテロアリールの置換基のそれぞれは、独立して、ニトロ、シアノ、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ２（ここでｐは、１〜５である）、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）２、ジアザミノ、アミジノ、グアニジノ、ウレイド、カルバモイル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ＯＨ、−Ｏ−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、ＮＲｄＲｅ、セミカルバゾン、アミノスルホニル、アミノアルコキシ、アミノアルキルチオ、低級アシルアミノ、又はベンジルオキシカルボニルであり；
それぞれのＲｃは、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、又はヘテロシクロアルキルアルキルであり、それぞれ１以上の置換基によって置換されていてもよく、ここでそれぞれの置換基は、独立して、ＯＨ、アミノ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり；
ＲｄとＲｅは、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、又はヘテロシクロアルキルアルキルであり、ここで該Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、及びヘテロシクロアルキルアルキルのそれぞれは、ＯＨ、アミノ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルによって置換されていてもよい；
又はＲｄとＲｅは、それらが付くＮ原子と一緒に、４、５、６、７又は８員のヘテロシクロアルキルを形成し；
それぞれのＬＫＰＬは、独立して、−（ＣＨ２）ｐＰＬ−又はＣ２−８アルケニレニルであり、ここで該−（ＣＨ２）ｐＮＰＬ−及びＣ２−８アルケニレニルのそれぞれは、１以上の置換基で置換されていてもよく、ここでそれぞれの置換基は、独立して、アミノ、ヒドロキシル、アミノアルキル、ヒドロキシルアルキル、又はアルキルであり；
それぞれのｐＰＬは、独立して、０〜８の整数であり；
ｑ１ＰＬとｑ２ＰＬは、それぞれ独立して、０、１、又は２であり；
ｍは、１〜約２０の整数であり；そして
Ａ１の少なくとも１つは、１つの置換基で置換された−（ＣＨ２）ｑ−基であり、ここで該置換基は、（ＣＨ２）−Ｖ１、（ＣＨ２）２−Ｖ１、−（ＣＨ２）３−Ｖ１、−（ＣＨ２）４−Ｖ１、又は−（ＣＨ２）５−Ｖ１であり、ここでＶ１は、インドリルである］の化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
それぞれのＸがＮＨであり；
それぞれのＡ２は、独立して、１以上の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、ここでそれぞれの置換基は、独立して、Ｏ−（ＣＨ３）、ハロ、又はＯ−（ＣＨ２）２−Ｖであり；
それぞれのＡ１は、独立して、１つの置換基で置換されていてもよい−（ＣＨ２）−基であり、ここで該置換基は、ＣＨ３、−（ＣＨ２）−Ｖ、−（ＣＨ２）２−Ｖ、−（ＣＨ２）３−Ｖ、−（ＣＨ２）４−Ｖ、又は−（ＣＨ２）５−Ｖであり；
それぞれのＶは、独立して、ヒドロキシル、アミノ、ヘテロアリールアミノ、ウレイド、グアニジノ、カルバモイル、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ＯＨ、−Ｏ−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリノ、アゼパニル、アゾカニル、テトラゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、インドリル、又は置換フェニルであり、ここで該置換フェニルは、１以上の置換基で置換され、ここでそれぞれの置換基は、独立して、ＯＨ又はアミノであり；そして
Ａ１の少なくとも１つは、１つの置換基で置換された−（ＣＨ２）−基であり、ここで該置換基は、（ＣＨ２）−Ｖ１、（ＣＨ２）２−Ｖ１、−（ＣＨ２）３−Ｖ１、−（ＣＨ２）４−Ｖ１、又は−（ＣＨ２）５−Ｖ１であり、ここでＶ１は、インドリルである、請求項１の化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項３】
請求項１又は請求項２の化合物又はその医薬的に許容される塩と医薬的に許容される担体を含んでなる医薬組成物。
【請求項４】
式Ｉ：
R1-[-X-A1-Y-X-A2-Y-]m-R2      Ｉ
［式中：
それぞれのＸは、独立して、ＮＲ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｎ（Ｒ８）−、Ｏ、又はＳであり；
それぞれのＹは、独立して、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｏ＝Ｓ＝Ｏ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）−、又は−ＣＲａＲｂ−であり；
ＲａとＲｂは、それぞれ独立して、水素、ＰＬ基、又はＮＰＬ基であり；
それぞれのＲ８は、独立して、水素又はアルキルであり；
Ａ１とＡ２は、それぞれ独立して、置換されていてもよいアリーレン又は置換されていてもよいヘテロアリーレンであり、ここでＡ１とＡ２は、独立して、１以上のＰＬ基（複数）、１以上のＮＰＬ基（複数）、又は１以上のＰＬ基（複数）と１以上のＮＰＬ基（複数）の組合せで置換されていてもよい；又は
それぞれのＡ１は、独立して、置換されていてもよいアリーレン又は置換されていてもよいヘテロアリーレンであって、それぞれのＡ２は、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル又は−（ＣＨ２）ｑ−（ここでｑは、１〜７である）であり、ここでＡ１とＡ２は、独立して、１以上のＰＬ基（複数）、１以上のＮＰＬ基（複数）、又は１以上のＰＬ基（複数）と１以上のＮＰＬ基（複数）の組合せで置換されていてもよい；又は
それぞれのＡ２は、置換されていてもよいアリーレン又は置換されていてもよいヘテロアリーレンであって、それぞれのＡ１は、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル又は−（ＣＨ２）ｑ−（ここでｑは、１〜７である）であり、ここでＡ１とＡ２は、それぞれ独立して、１以上のＰＬ基（複数）、１以上のＮＰＬ基（複数）、又は１以上のＰＬ基（複数）と１以上のＮＰＬ基（複数）の組合せで置換されていてもよく；
Ｒ１は、水素、ＰＬ基、又はＮＰＬ基であって、Ｒ２は、−Ｘ−Ａ１−Ｙ−Ｒ１１（ここでＲ１１は、水素、ＰＬ基、又はＮＰＬ基である）である；又は
Ｒ１とＲ２は、それぞれ独立して、水素、ＰＬ基、又はＮＰＬ基である；又は
Ｒ１とＲ２は、一緒に単結合である；又は
Ｒ１は、−Ｙ−Ａ２−Ｘ−Ｒ１２（ここでＲ１２は、水素、ＰＬ基、又はＮＰＬ基である）であって、Ｒ２は、水素、ＰＬ基、又はＮＰＬ基であり；
それぞれのＮＰＬ基は、独立して、−Ｂ（ＯＲ４）２又は−（ＮＲ３’）ｑ１ＮＰＬ−ＵＮＰＬ−ＬＫＮＰＬ−（ＮＲ３’’）ｑ２ＮＰＬ−Ｒ４’であり、ここで：
Ｒ３、Ｒ３’、及びＲ３’’は、それぞれ独立して、水素、アルキル、又はアルコキシであり；
Ｒ４とＲ４’は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここで該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールのそれぞれは、１以上の置換基で置換されていてもよく、ここで該置換基は、アルキル、ハロ、又はハロアルキルであり；
それぞれのＵＮＰＬは、独立して、非存在であるか又は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、ＮＲ３、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ＝Ｎ−ＮＲ３−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３−Ｎ＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｎ−ＮＲ３−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｎ（Ｒ３）２）−、−Ｃ（＝ＮＲ３）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）２Ｏ−、−Ｓ−Ｃ＝Ｎ−、又は−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３−Ｏ−であり（ここで２つの化学的に非等価な末端がある基は、両方の可能な配向をとることができる）；
それぞれのＬＫＮＰＬは、独立して、−（ＣＨ２）ｐＮＰＬ−又はＣ２−８アルケニレニルであり、ここで該−（ＣＨ２）ｐＮＰＬ及びＣ２−８アルケニレニルのそれぞれは、１以上の置換基で置換されていてもよく、ここでそれぞれの置換基は、独立して、アミノ、ヒドロキシル、アミノアルキル、ヒドロキシルアルキル、又はアルキルであり；
それぞれのｐＮＰＬは、独立して、０〜８の整数であり；
ｑ１ＮＰＬとｑ２ＮＰＬは、それぞれ独立して、０、１、又は２であり；
それぞれのＰＬ基は、独立して、ハロ、ヒドロキシエトキシメチル、メトキシエトキシメチル、ポリオキシエチレン、又は−（ＮＲ５’）ｑ１ＰＬ−ＵＰＬ−ＬＫＰＬ−（ＮＲ５’’）ｑ２ＰＬ−Ｖであり、ここで：
Ｒ５、Ｒ５’、及びＲ５’’は、それぞれ独立して、水素、アルキル、又はアルコキシであり；
それぞれのＵＰＬは、独立して、非存在であるか又は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、ＮＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ５−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ＝Ｎ−ＮＲ５−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ５−Ｎ＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｎ−ＮＲ５−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｎ（Ｒ５）２）−、−Ｃ（＝ＮＲ５）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）２Ｏ−、−Ｓ−Ｃ＝Ｎ−、又は−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ５−Ｏ−であり（ここで２つの化学的に非等価な末端がある基は、両方の可能な配向をとることができる）；
それぞれのＶは、独立して、ニトロ、シアノ、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ２（ここでｐは、１〜５である）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ２（ここでｐは、１〜５である）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２（ここでｐは、１〜５である）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２（ここでｐは、１〜５である）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−アルキル、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）２、ジアザミノ、アミジノ、グアニジノ、ウレイド、カルバモイル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ＯＨ、−Ｏ−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、ＮＲｄＲｅ、セミカルバゾン、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり、ここで該アリール及びシクロアルキルのそれぞれは、１以上の置換基で置換され、ここで該ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリールのそれぞれは、１以上の置換基で置換されていてもよく、そしてここで該アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、及びヘテロアリールの置換基のそれぞれは、独立して、ニトロ、シアノ、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ２（ここでｐは、１〜５である）、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）２、ジアザミノ、アミジノ、グアニジノ、ウレイド、カルバモイル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ＯＨ、−Ｏ−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、ＮＲｄＲｅ、セミカルバゾン、アミノスルホニル、アミノアルコキシ、アミノアルキルチオ、低級アシルアミノ、又はベンジルオキシカルボニルであり；
それぞれのＲｃは、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、又はヘテロシクロアルキルアルキルであり、それぞれ１以上の置換基によって置換されていてもよく、ここで該置換基は、独立して、ＯＨ、アミノ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり；
ＲｄとＲｅは、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、又はヘテロシクロアルキルアルキルであり、ここで該Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、及びヘテロシクロアルキルアルキルのそれぞれは、ＯＨ、アミノ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルによって置換されていてもよい；
又はＲｄとＲｅは、それらが付くＮ原子と一緒に、４、５、６、７又は８員のヘテロシクロアルキルを形成し；
それぞれのＬＫＰＬは、独立して、−（ＣＨ２）ｐＰＬ−又はＣ２−８アルケニレニルであり、ここで該−（ＣＨ２）ｐＮＰＬ−及びＣ２−８アルケニレニルのそれぞれは、１以上の置換基で置換されていてもよく、ここで該置換基は、独立して、アミノ、ヒドロキシル、アミノアルキル、ヒドロキシルアルキル、又はアルキルであり；
それぞれのｐＰＬは、独立して、０〜８の整数であり；
ｑ１ＰＬとｑ２ＰＬは、それぞれ独立して、０、１、又は２であり；そして
ｍは、１〜約２０の整数である］の化合物又はその医薬的に許容される塩を哺乳動物へ投与することを含んでなる、未分画ヘパリン、低分子量ヘパリン、又はヘパリン／低分子量ヘパリン誘導体に拮抗するための方法。
【請求項５】
低分子量ヘパリンが、エノキサパリン、レビパリン、又はチンザパリンであって、ヘパリン／低分子量ヘパリン誘導体がフォンダパリヌクスである、請求項４の方法。
【請求項６】
式ＩＩ：
R1-[-X-A1-X-Y-A2-Y-]m-R2      ＩＩ
［式中：
それぞれのＸは、独立して、ＮＲ８、Ｏ、Ｓ、−Ｎ（Ｒ８）Ｎ（Ｒ８）−、−Ｎ（Ｒ８）−（Ｎ＝Ｎ）−、−（Ｎ＝Ｎ）−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｃ（Ｒ７Ｒ７’）ＮＲ８−、−Ｃ（Ｒ７Ｒ７’）Ｏ−、又は−Ｃ（Ｒ７Ｒ７’）Ｓ−であり；
それぞれのＹは、独立して、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｏ＝Ｓ＝Ｏ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ（Ｒ６Ｒ６’）Ｃ＝Ｏ、又はＣ（Ｒ６Ｒ６’）Ｃ＝Ｓであり；
それぞれのＲ８は、独立して、水素又はアルキルであり；
それぞれのＲ７とそれぞれのＲ７’は、独立して、水素又はアルキルである；又はＲ７とＲ７’は、一緒に−（ＣＨ２）ｐ−（ここでｐは、４〜８である）を形成し；
それぞれのＲ６とそれぞれのＲ６’は、独立して、水素又はアルキルである；又はＲ６とＲ６’は、一緒に−（ＣＨ２）２ＮＲ１２（ＣＨ２）２−を形成し、ここでＲ１２は、水素、−Ｃ（＝Ｎ）ＣＨ３、又は−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２であり；
Ａ１とＡ２は、それぞれ独立して、置換されていてもよいアリーレン又は置換されていてもよいヘテロアリーレンであり、ここでＡ１とＡ２は、それぞれ独立して、１以上のＰＬ基（複数）、１以上のＮＰＬ基（複数）、又は１以上のＰＬ基（複数）と１以上のＮＰＬ基（複数）の組合せで置換されていてもよい；
又はそれぞれのＡ２は、独立して、置換されていてもよいアリーレン又は置換されていてもよいヘテロアリーレンであって、それぞれのＡ１は、独立して、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、ここでＡ１とＡ２は、それぞれ独立して、１以上のＰＬ基（複数）、１以上のＮＰＬ基（複数）、又は１以上のＰＬ基（複数）と１以上のＮＰＬ基（複数）の組合せで置換されていてもよく；
Ｒ１は、水素、ＰＬ基、又はＮＰＬ基であって、Ｒ２は、−Ｘ−Ａ１−Ｙ−Ｒ１１（ここでＡ１は、上記に定義される通りであり、１以上のＰＬ基（複数）、１以上のＮＰＬ基（複数）、又は１以上のＰＬ基（複数）と１以上のＮＰＬ基（複数）の組合せで置換されていてもよい）である；又は
Ｒ１は、水素、ＰＬ基、又はＮＰＬ基であって、Ｒ２は、−Ｘ−Ａ’−Ｘ−Ｒ１（ここでＡ’は、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、１以上のＰＬ基（複数）、１以上のＮＰＬ基（複数）、又は１以上のＰＬ基（複数）と１以上のＮＰＬ基（複数）の組合せで置換されていてもよい）である；又は
Ｒ１は、−Ｙ−Ａ２−Ｙ−Ｒ２であって、Ｒ２は、それぞれ独立して、水素、ＰＬ基、又はＮＰＬ基である；又は
Ｒ１は、−Ｙ−Ａ’であって、Ｒ２は、−Ｘ−Ａ’である（ここでそれぞれのＡ’は、独立して、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、１以上のＰＬ基（複数）、１以上のＮＰＬ基（複数）、又は１以上のＰＬ基（複数）と１以上のＮＰＬ基（複数）の組合せで置換されていてもよい）；又は
Ｒ１とＲ２は、独立して、ＰＬ基又はＮＰＬ基である；又は
Ｒ１とＲ２は、一緒に単結合を形成し；
それぞれのＮＰＬは、独立して、−Ｂ（ＯＲ４）２又は−（ＮＲ３’）ｑ１ＮＰＬ−ＵＮＰＬ−ＬＫＮＰＬ−（ＮＲ３’’）ｑ２ＮＰＬ−Ｒ４’であり、ここで：
Ｒ３、Ｒ３’、及びＲ３’’は、それぞれ独立して、水素、アルキル、又はアルコキシであり；
Ｒ４とＲ４’は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここで該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールのそれぞれは、１以上のアルキル又はハロ基で置換されていてもよく；
それぞれのＵＮＰＬは、独立して、非存在であるか又は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、ＮＲ３、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ＝Ｎ−ＮＲ３−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３−Ｎ＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｎ−ＮＲ３−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｎ（Ｒ３）２）−、−Ｃ（＝ＮＲ３）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）２Ｏ−、−Ｓ−Ｃ＝Ｎ−、又は−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３−Ｏ−であり（ここで２つの化学的に非等価な末端がある基は、両方の可能な配向をとることができる）；
それぞれのＬＫＮＰＬは、独立して、−（ＣＨ２）ｐＮＰＬ−又はＣ２−８アルケニレニルであり、ここで該−（ＣＨ２）ｐＮＰＬ及びＣ２−８アルケニレニルのそれぞれは、１以上の置換基で置換されていてもよく、ここでそれぞれの置換基は、独立して、アミノ、ヒドロキシル、アミノアルキル、ヒドロキシルアルキル、又はアルキルであり；
それぞれのｐＮＰＬは、独立して、０〜８の整数であり；
ｑ１ＮＰＬとｑ２ＮＰＬは、それぞれ独立して、０、１、又は２であり；
それぞれのＰＬは、独立して、ハロ、ヒドロキシエトキシメチル、メトキシエトキシメチル、ポリオキシエチレン、又は−（ＮＲ５’）ｑ１ＰＬ−ＵＰＬ−ＬＫＰＬ−（ＮＲ５’’）ｑ２ＰＬ−Ｖであり、ここで：
Ｒ５、Ｒ５’、及びＲ５’’は、それぞれ独立して、水素、アルキル、又はアルコキシであり；
それぞれのＵＰＬは、独立して、非存在であるか又は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、ＮＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ５−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ＝Ｎ−ＮＲ５−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ５−Ｎ＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｎ−ＮＲ５−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｎ（Ｒ５）２）−、−Ｃ（＝ＮＲ５）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）２Ｏ−、−Ｓ−Ｃ＝Ｎ−、又は−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ５−Ｏ−であり（ここで２つの化学的に非等価な末端がある基は、両方の可能な配向をとることができる）；
それぞれのＶは、独立して、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ２（ここでｐは、１〜５である）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ２（ここでｐは、１〜５である）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２（ここでｐは、１〜５である）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２（ここでｐは、１〜５である）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−アルキル、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）２、ジアザミノ、アミジノ、グアニジノ、ウレイド、カルバモイル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ＯＨ、−Ｏ−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、ＮＲｄＲｅ、セミカルバゾン、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり、ここで該アリール及びシクロアルキルのそれぞれは、１以上の置換基で置換され、ここで該ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリールのそれぞれは、１以上の置換基で置換されていてもよく、そしてここで該アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、及びヘテロアリールの置換基のそれぞれは、独立して、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ２（ここでｐは、１〜５である）、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）２、ジアザミノ、アミジノ、グアニジノ、ウレイド、カルバモイル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ＯＨ、−Ｏ−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、ＮＲｄＲｅ、セミカルバゾン、アミノスルホニル、アミノアルコキシ、アミノアルキルチオ、低級アシルアミノ、又はベンジルオキシカルボニルであり；
それぞれのＬＫＰＬは、独立して、−（ＣＨ２）ｐＰＬ−又はＣ２−８アルケニレニルであり、ここで該−（ＣＨ２）ｐＮＰＬ−及びＣ２−８アルケニレニルのそれぞれは、１以上の置換基で置換されていてもよく、ここでそれぞれの置換基は、独立して、アミノ、ヒドロキシル、アミノアルキル、ヒドロキシルアルキル、又はアルキルであり；
それぞれのｐＰＬは、独立して、０〜８の整数であり；
ｑ１ＰＬとｑ２ＰＬは、それぞれ独立して、０、１、又は２であり；そして
ｍは、１〜約２０の整数である］の化合物又はその医薬的に許容される塩を哺乳動物へ投与することを含んでなる、未分画ヘパリン、低分子量ヘパリン、又はヘパリン／低分子量ヘパリン誘導体に拮抗するための方法。
【請求項７】
式ＩＩの化合物又はその医薬的に許容される塩が式ＩＩａ：
R1-X-A1-X-Y-A2-Y-X-A1-X-R2      ＩＩａ
［式中、
それぞれのＸは、独立して、ＮＲ８、Ｏ、Ｓ、又は−Ｎ（Ｒ８）Ｎ（Ｒ８）−であり；
それぞれのＹは、独立して、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、又はＯ＝Ｓ＝Ｏであり；
それぞれのＲ８は、独立して、水素又はアルキルであり；
Ａ１とＡ２は、それぞれ独立して、置換されていてもよいアリーレン又は置換されていてもよいヘテロアリーレンであり、ここでＡ１とＡ２は、それぞれ独立して、１以上のＰＬ基（複数）、１以上のＮＰＬ基（複数）、又は１以上のＰＬ基（複数）と１以上のＮＰＬ基（複数）の組合せで置換されていてもよく；
Ｒ１は、ＰＬ基又はＮＰＬ基であり；
Ｒ２は、Ｒ１であり；
それぞれのＮＰＬは、−（ＮＲ３’）ｑ１ＮＰＬ−ＵＮＰＬ−ＬＫＮＰＬ−（ＮＲ３’’）ｑ２ＮＰＬ−Ｒ４’であり、ここで：
Ｒ３、Ｒ３’、とＲ３’’は、それぞれ独立して、水素、アルキル、又はアルコキシであり；
Ｒ４とＲ４’は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここで該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールのそれぞれは、１以上のアルキル又はハロ基で置換されていてもよく；
ＵＮＰＬは、独立して、非存在であるか又は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、ＮＲ３、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ＝Ｎ−ＮＲ３−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３−Ｎ＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｎ−ＮＲ３−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｎ（Ｒ３）２）−、−Ｃ（＝ＮＲ３）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）２Ｏ−、−Ｓ−Ｃ＝Ｎ−、又は−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３−Ｏ−であり（ここで２つの化学的に非等価な末端がある基は、２つの可能な配向の一方をとることができる）；
それぞれのＬＫＮＰＬは、独立して、−（ＣＨ２）ｐＮＰＬ−又はＣ２−８アルケニレニルであり、ここで該−（ＣＨ２）ｐＮＰＬは、１以上の置換基で置換されていてもよく、ここでそれぞれの置換基は、独立して、アミノ、ヒドロキシル、又はアルキルであり；
それぞれのｐＮＰＬは、独立して、０〜８の整数であり；
ｑ１ＮＰＬとｑ２ＮＰＬは、それぞれ独立して、０、１、又は２であり；
それぞれのＰＬは、独立して、ハロ、ヒドロキシエトキシメチル、メトキシエトキシメチル、ポリオキシエチレン、又は−（ＮＲ５’）ｑ１ＰＬ−ＵＰＬ−ＬＫＰＬ−（ＮＲ５’’）ｑ２ＰＬ−Ｖであり、ここで：
Ｒ５、Ｒ５’、及びＲ５’’は、それぞれ独立して、水素、アルキル、又はアルコキシであり；
それぞれのＵＰＬは、独立して、非存在であるか又は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、ＮＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ５−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ＝Ｎ−ＮＲ５−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ５−Ｎ＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｎ−ＮＲ５−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｎ（Ｒ５）２）−、−Ｃ（＝ＮＲ５）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）２Ｏ−、−Ｒ５Ｏ−、−Ｒ５Ｓ−、−Ｓ−Ｃ＝Ｎ−、又は−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ５−Ｏ−であり（ここで２つの化学的に非等価な末端がある基は、両方の可能な配向をとることができる）；
それぞれのＶは、独立して、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ２（ここでｐは、１〜５である）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ２（ここでｐは、１〜５である）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２（ここでｐは、１〜５である）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２（ここでｐは、１〜５である）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−アルキル、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）２、ジアザミノ、アミジノ、グアニジノ、ウレイド、カルバモイル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ＯＨ、−Ｏ−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、ＮＲｄＲｅ、セミカルバゾン、アリール、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり、ここで該アリールは、１以上の置換基で置換され、ここで該ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリールのそれぞれは、１以上の置換基で置換されていてもよく、そしてここで該アリール、ヘテロシクロアルキル、及びヘテロアリールの置換基のそれぞれは、独立して、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ２（ここでｐは、１〜５である）、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）２、ジアザミノ、アミジノ、グアニジノ、ウレイド、カルバモイル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ＯＨ、−Ｏ−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、ＮＲｄＲｅ、セミカルバゾン、アミノスルホニル、アミノアルコキシ、アミノアルキルチオ、低級アシルアミノ、又はベンジルオキシカルボニルであり；
それぞれのＬＫＰＬは、独立して、−（ＣＨ２）ｐＰＬ−又はＣ２−８アルケニレニルであり、ここで該−（ＣＨ２）ｐＮＰＬ−は、１以上の置換基で置換されていてもよく、ここでそれぞれの置換基は、独立して、アミノ、ヒドロキシル、又はアルキルであり；
それぞれのｐＰＬは、独立して、０〜８の整数であり；そして
ｑ１ＰＬとｑ２ＰＬは、それぞれ独立して、０、１、又は２である］の化合物又はその医薬的に許容される塩である、請求項６の方法。
【請求項８】
低分子量ヘパリンが、エノキサパリン、レビパリン、又はチンザパリンであって、ヘパリン／低分子量ヘパリン誘導体がフォンダパリヌクスである、請求項６又は請求項７の方法。
【請求項９】
式ＩＩＩ：
【化１】
2013516470.tif 000146
［式中：
それぞれのＸは、独立して、ＮＲ８であり；
それぞれのＹは、Ｃ＝Ｏであり；
それぞれのＲ８は、独立して、水素又はアルキルであり；
それぞれのＡ２は、置換されていてもよいアリーレン又は置換されていてもよいヘテロアリーレンであって、それぞれのＡ１は、−（ＣＨ２）ｑ−（ここでｑは、１〜７である）であり、ここでＡ１とＡ２は、それぞれ独立して、１以上のＰＬ基（複数）、１以上のＮＰＬ基（複数）、又は１以上のＰＬ基（複数）と１以上のＮＰＬ基（複数）の組合せで置換されていてもよく；
Ｒ２とＲ２ａは、それぞれ独立して、水素、ＰＬ基、ＮＰＬ基、又は−Ｘ−Ａ１−Ｙ−Ｒ１１（ここでＲ１１は、水素、ＰＬ基、又はＮＰＬ基である）であり；
Ｌ１は、１以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−１０アルキレンであり、ここでそれぞれの置換基は、独立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシルアルキル、Ｖ、又は−（ＣＨ２）ｐＰＬ−Ｖ（ここでｐＰＬは、１〜５の整数である）であり；
それぞれのＮＰＬ基は、独立して、−Ｂ（ＯＲ４）２又は−（ＮＲ３’）ｑ１ＮＰＬ−ＵＮＰＬ−ＬＫＮＰＬ−（ＮＲ３’’）ｑ２ＮＰＬ−Ｒ４’であり、ここで：
Ｒ３、Ｒ３’、及びＲ３’’は、それぞれ独立して、水素、アルキル、又はアルコキシであり；
Ｒ４とＲ４’は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここで該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールのそれぞれは、１以上の置換基で置換されていてもよく、ここでそれぞれの置換基は、独立して、アルキル、ハロ、又はハロアルキルであり；
それぞれのＵＮＰＬは、独立して、非存在であるか又は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、ＮＲ３、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ＝Ｎ−ＮＲ３−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３−Ｎ＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｎ−ＮＲ３−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｎ（Ｒ３）２）−、−Ｃ（＝ＮＲ３）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）２Ｏ−、−Ｓ−Ｃ＝Ｎ−、又は−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３−Ｏ−であり（ここで２つの化学的に非等価な末端がある基は、両方の可能な配向をとることができる）；
それぞれのＬＫＮＰＬは、独立して、−（ＣＨ２）ｐＮＰＬ−又はＣ２−８アルケニレニルであり、ここで該−（ＣＨ２）ｐＮＰＬ及びＣ２−８アルケニレニルのそれぞれは、１以上の置換基で置換されていてもよく、ここでそれぞれの置換基は、独立して、アミノ、ヒドロキシル、アミノアルキル、ヒドロキシルアルキル、又はアルキルであり；
それぞれのｐＮＰＬは、独立して、０〜８の整数であり；
ｑ１ＮＰＬとｑ２ＮＰＬは、それぞれ独立して、０、１、又は２であり；
それぞれのＰＬ基は、独立して、ハロ、ヒドロキシエトキシメチル、メトキシエトキシメチル、ポリオキシエチレン、又は−（ＮＲ５’）ｑ１ＰＬ−ＵＰＬ−ＬＫＰＬ−（ＮＲ５’’）ｑ２ＰＬ−Ｖであり、ここで：
Ｒ５、Ｒ５’、及びＲ５’’は、それぞれ独立して、水素、アルキル、又はアルコキシであり；
それぞれのＵＰＬは、独立して、非存在であるか又は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、ＮＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ５−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ＝Ｎ−ＮＲ５−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ５−Ｎ＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｎ−ＮＲ５−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｎ（Ｒ５）２）−、−Ｃ（＝ＮＲ５）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）２Ｏ−、−Ｓ−Ｃ＝Ｎ−、又は−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ５−Ｏ−であり（ここで２つの化学的に非等価な末端がある基は、２つの可能な配向の一方をとることができる）；
それぞれのＶは、独立して、ニトロ、シアノ、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ２（ここでｐは、１〜５である）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ２（ここでｐは、１〜５である）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２（ここでｐは、１〜５である）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２（ここでｐは、１〜５である）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−アルキル、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）２、ジアザミノ、アミジノ、グアニジノ、ウレイド、カルバモイル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ＯＨ、−Ｏ−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、ＮＲｄＲｅ、セミカルバゾン、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり、ここで該アリール及びシクロアルキルのそれぞれは、１以上の置換基で置換され、ここで該ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリールのそれぞれは、１以上の置換基で置換されていてもよく、そしてここで該アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、及びヘテロアリールの置換基のそれぞれは、独立して、ニトロ、シアノ、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ２（ここでｐは、１〜５である）、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）２、ジアザミノ、アミジノ、グアニジノ、ウレイド、カルバモイル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ＯＨ、−Ｏ−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、ＮＲｄＲｅ、セミカルバゾン、アミノスルホニル、アミノアルコキシ、アミノアルキルチオ、低級アシルアミノ、又はベンジルオキシカルボニルであり；
それぞれのＲｃは、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、又はヘテロシクロアルキルアルキルであり、それぞれ１以上の置換基によって置換されていてもよく、ここでそれぞれの置換基は、独立して、ＯＨ、アミノ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり；
ＲｄとＲｅは、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、又はヘテロシクロアルキルアルキルであり、ここで該Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、及びヘテロシクロアルキルアルキルのそれぞれは、ＯＨ、アミノ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルによって置換されていてもよい；
又はＲｄとＲｅは、それらが付くＮ原子と一緒に、４、５、６、７又は８員のヘテロシクロアルキルを形成し；
それぞれのＬＫＰＬは、独立して、−（ＣＨ２）ｐＰＬ−又はＣ２−８アルケニレニルであり、ここで該−（ＣＨ２）ｐＮＰＬ−及びＣ２−８アルケニレニルのそれぞれは、１以上の置換基で置換されていてもよく、ここでそれぞれの置換基は、独立して、アミノ、ヒドロキシル、アミノアルキル、ヒドロキシルアルキル、又はアルキルであり；
それぞれのｐＰＬは、独立して、０〜８の整数であり；
ｑ１ＰＬとｑ２ＰＬは、それぞれ独立して、０、１、又は２であり；
ｍ１１は、１〜約２０の整数であり；そして
ｍ１２は、１〜約２０の整数である］の化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項１０】
【化２】
2013516470.tif 000147
のそれぞれの部分が、独立して、
【化３】
2013516470.tif 000148
［式中、それぞれのＲ９は、独立して、Ｈ、ＰＬ基、又はＮＰＬ基であり；
それぞれのＲ１０は、独立して、Ｈ、ＰＬ基、又はＮＰＬ基であり；
それぞれのＲ１１ａは、独立して、ＰＬ基又はＮＰＬ基であり；そして
それぞれのｔ１は、独立して、０、１、又は２である］の部分である、請求項９の化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項１１】
請求項９又は請求項１０の化合物又はその医薬的に許容される塩と医薬的に許容される担体を含んでなる医薬組成物。
【請求項１２】
式ＩＩＩ：
【化４】
2013516470.tif 000149
［式中：
それぞれのＸは、独立して、ＮＲ８であり；
それぞれのＹは、Ｃ＝Ｏであり；
それぞれのＲ８は、独立して、水素又はアルキルであり；
それぞれのＡ２は、置換されていてもよいアリーレン又は置換されていてもよいヘテロアリーレンであって、それぞれのＡ１は、−（ＣＨ２）ｑ−（ここでｑは、１〜７である）であり、ここでＡ１とＡ２は、それぞれ独立して、１以上のＰＬ基（複数）、１以上のＮＰＬ基（複数）、又は１以上のＰＬ基（複数）と１以上のＮＰＬ基（複数）の組合せで置換されていてもよく；
Ｒ２とＲ２ａは、それぞれ独立して、水素、ＰＬ基、ＮＰＬ基、又は−Ｘ−Ａ１−Ｙ−Ｒ１１（ここでＲ１１は、水素、ＰＬ基、又はＮＰＬ基である）であり；
Ｌ１は、１以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−１０アルキレンであり、ここでそれぞれの置換基は、独立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシルアルキル、Ｖ、又は−（ＣＨ２）ｐＰＬ−Ｖ（ここでｐＰＬは、１〜５の整数である）であり；
それぞれのＮＰＬ基は、独立して、−Ｂ（ＯＲ４）２又は−（ＮＲ３’）ｑ１ＮＰＬ−ＵＮＰＬ−ＬＫＮＰＬ−（ＮＲ３’’）ｑ２ＮＰＬ−Ｒ４’であり、ここで：
Ｒ３、Ｒ３’、及びＲ３’’は、それぞれ独立して、水素、アルキル、又はアルコキシであり；
Ｒ４とＲ４’は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここで該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールのそれぞれは、１以上の置換基で置換されていてもよく、ここでそれぞれの置換基は、独立して、アルキル、ハロ、又はハロアルキルであり；
それぞれのＵＮＰＬは、独立して、非存在であるか又は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、ＮＲ３、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ＝Ｎ−ＮＲ３−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３−Ｎ＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｎ−ＮＲ３−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｎ（Ｒ３）２）−、−Ｃ（＝ＮＲ３）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）２Ｏ−、−Ｓ−Ｃ＝Ｎ−、又は−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３−Ｏ−であり（ここで２つの化学的に非等価な末端がある基は、両方の可能な配向をとることができる）；
それぞれのＬＫＮＰＬは、独立して、−（ＣＨ２）ｐＮＰＬ−又はＣ２−８アルケニレニルであり、ここで該−（ＣＨ２）ｐＮＰＬ及びＣ２−８アルケニレニルのそれぞれは、１以上の置換基で置換されていてもよく、ここでそれぞれの置換基は、独立して、アミノ、ヒドロキシル、アミノアルキル、ヒドロキシルアルキル、又はアルキルであり；
それぞれのｐＮＰＬは、独立して、０〜８の整数であり；
ｑ１ＮＰＬとｑ２ＮＰＬは、それぞれ独立して、０、１、又は２であり；
それぞれのＰＬ基は、独立して、ハロ、ヒドロキシエトキシメチル、メトキシエトキシメチル、ポリオキシエチレン、又は−（ＮＲ５’）ｑ１ＰＬ−ＵＰＬ−ＬＫＰＬ−（ＮＲ５’’）ｑ２ＰＬ−Ｖであり、ここで：
Ｒ５、Ｒ５’、及びＲ５’’は、それぞれ独立して、水素、アルキル、又はアルコキシであり；
それぞれのＵＰＬは、独立して、非存在であるか又は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、ＮＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ５−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ＝Ｎ−ＮＲ５−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ５−Ｎ＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｎ−ＮＲ５−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｎ（Ｒ５）２）−、−Ｃ（＝ＮＲ５）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）２Ｏ−、−Ｓ−Ｃ＝Ｎ−、又は−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ５−Ｏ−であり（ここで２つの化学的に非等価な末端がある基は、２つの可能な配向の一方をとることができる）；
それぞれのＶは、独立して、ニトロ、シアノ、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ２（ここでｐは、１〜５である）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ２（ここでｐは、１〜５である）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２（ここでｐは、１〜５である）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２（ここでｐは、１〜５である）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−アルキル、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）２、ジアザミノ、アミジノ、グアニジノ、ウレイド、カルバモイル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ＯＨ、−Ｏ−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、ＮＲｄＲｅ、セミカルバゾン、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり、ここで該アリール及びシクロアルキルのそれぞれは、１以上の置換基で置換され、ここで該ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリールのそれぞれは、１以上の置換基で置換されていてもよく、そしてここで該アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、及びヘテロアリールの置換基のそれぞれは、独立して、ニトロ、シアノ、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ２（ここでｐは、１〜５である）、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）２、ジアザミノ、アミジノ、グアニジノ、ウレイド、カルバモイル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ＯＨ、−Ｏ−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、ＮＲｄＲｅ、セミカルバゾン、アミノスルホニル、アミノアルコキシ、アミノアルキルチオ、低級アシルアミノ、又はベンジルオキシカルボニルであり；
それぞれのＲｃは、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、又はヘテロシクロアルキルアルキルであり、それぞれ１以上の置換基によって置換されていてもよく、ここでそれぞれの置換基は、独立して、ＯＨ、アミノ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり；
ＲｄとＲｅは、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、又はヘテロシクロアルキルアルキルであり、ここで該Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、及びヘテロシクロアルキルアルキルのそれぞれは、ＯＨ、アミノ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルによって置換されていてもよい；
又はＲｄとＲｅは、それらが付くＮ原子と一緒に、４、５、６、７又は８員のヘテロシクロアルキルを形成し；
それぞれのＬＫＰＬは、独立して、−（ＣＨ２）ｐＰＬ−又はＣ２−８アルケニレニルであり、ここで該−（ＣＨ２）ｐＮＰＬ−及びＣ２−８アルケニレニルのそれぞれは、１以上の置換基で置換されていてもよく、ここでそれぞれの置換基は、独立して、アミノ、ヒドロキシル、アミノアルキル、ヒドロキシルアルキル、又はアルキルであり；
それぞれのｐＰＬは、独立して、０〜８の整数であり；
ｑ１ＰＬとｑ２ＰＬは、それぞれ独立して、０、１、又は２であり；
ｍ１１は、１〜約２０の整数であり；そして
ｍ１２は、１〜約２０の整数である］の化合物又はその医薬的に許容される塩を哺乳動物へ投与することを含んでなる、未分画ヘパリン、低分子量ヘパリン、又はヘパリン／低分子量ヘパリン誘導体に拮抗するための方法。
【請求項１３】
【化５】
2013516470.tif 000150
のそれぞれの部分が、独立して、
【化６】
2013516470.tif 000151
［式中、それぞれのＲ９は、独立して、Ｈ、ＰＬ基、又はＮＰＬ基であり；
それぞれのＲ１０は、独立して、Ｈ、ＰＬ基、又はＮＰＬ基であり；
それぞれのＲ１１ａは、独立して、ＰＬ基又はＮＰＬ基であり；そして
それぞれのｔ１は、独立して、０、１、又は２である］の部分である、請求項１２の方法。
【請求項１４】
低分子量ヘパリンが、エノキサパリン、レビパリン、又はチンザパリンであって、ヘパリン／低分子量ヘパリン誘導体がフォンダパリヌクスである、請求項１２又は請求項１３の方法。
【請求項１５】
式ＩＶ：
R1-[-X-A1-Y-X-A2-Y-]m13-X-L1-Y-[-X-A1-Y-X-A2-Y-]m14-R2      ＩＶ
［式中、
それぞれのＸは、独立して、ＮＲ８であり；
それぞれのＹは、Ｃ＝Ｏであり；
それぞれのＲ８は、独立して、水素又はアルキルであり；
それぞれのＡ２は、置換されていてもよいアリーレン又は置換されていてもよいヘテロアリーレンであって、それぞれのＡ１は、−（ＣＨ２）ｑ−（ここでｑは、１〜７である）であり、ここでＡ１とＡ２は、それぞれ独立して、１以上のＰＬ基（複数）、１以上のＮＰＬ基（複数）、又は１以上のＰＬ基（複数）と１以上のＮＰＬ基（複数）の組合せで置換されていてもよく；
Ｒ１は、水素、ＰＬ基、又はＮＰＬ基であって、Ｒ２は、−Ｘ−Ａ１−Ｙ−Ｒ１１（ここでＲ１１は、水素、ＰＬ基、又はＮＰＬ基である）である；又は
Ｒ１とＲ２は、それぞれ独立して、水素、ＰＬ基、又はＮＰＬ基である；又は
Ｒ１とＲ２は、一緒に単結合である；又は
Ｒ１は、−Ｙ−Ａ２−Ｘ−Ｒ１２（ここでＲ１２は、水素、ＰＬ基、又はＮＰＬ基である）であって、Ｒ２は、水素、ＰＬ基、又はＮＰＬ基であり；
Ｌ１は、１以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−１０アルキレンであり、ここでそれぞれの置換基は、独立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシルアルキル、Ｖ、又は−（ＣＨ２）ｐＰＬ−Ｖ（ここでｐＰＬは、１〜５の整数である）であり；
それぞれのＶは、独立して、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ２（ここでｐは、１〜５である）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ２（ここでｐは、１〜５である）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２（ここでｐは、１〜５である）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２（ここでｐは、１〜５である）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−アルキル、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）２、グアニジノ、アミジノ、ウレイド、カルバモイル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ＯＨ、−Ｏ−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、ＮＲｄＲｅ、置換アリール基、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり、ここで該ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリールのそれぞれは、１以上の置換基で置換されていてもよく、ここでそれぞれの置換基は、独立して、アミノ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ２（ここでｐは、１〜５である）、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）２、アミジノ、グアニジノ、アミノスルホニル、アミノアルコキシ、アミノアルキルチオ、低級アシルアミノ、又はベンジルオキシカルボニルであり；ここで該置換アリール基は、１以上の置換基で置換され、ここでそれぞれの置換基は、独立して、アミノ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ２（ここでｐは、１〜５である）、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）２、アミジノ、グアニジノ、アミノスルホニル、アミノアルコキシ、アミノアルキルチオ、低級アシルアミノ、又はベンジルオキシカルボニルであり；
それぞれのＮＰＬ基は、独立して、−Ｂ（ＯＲ４）２又は−（ＮＲ３’）ｑ１ＮＰＬ−ＵＮＰＬ−ＬＫＮＰＬ−（ＮＲ３’’）ｑ２ＮＰＬ−Ｒ４’であり、ここで：
Ｒ３、Ｒ３’、及びＲ３’’は、それぞれ独立して、水素、アルキル、又はアルコキシであり；
Ｒ４とＲ４’は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここで該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールのそれぞれは、１以上の置換基で置換されていてもよく、ここでそれぞれの置換基は、独立して、アルキル、ハロ、又はハロアルキルであり；
それぞれのＵＮＰＬは、独立して、非存在であるか又は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、ＮＲ３、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ＝Ｎ−ＮＲ３−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３−Ｎ＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｎ−ＮＲ３−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｎ（Ｒ３）２）−、−Ｃ（＝ＮＲ３）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）２Ｏ−、−Ｓ−Ｃ＝Ｎ−、又は−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３−Ｏ−であり（ここで２つの化学的に非等価な末端がある基は、両方の可能な配向をとることができる）；
それぞれのＬＫＮＰＬは、独立して、−（ＣＨ２）ｐＮＰＬ−又はＣ２−８アルケニレニルであり、ここで該−（ＣＨ２）ｐＮＰＬ及びＣ２−８アルケニレニルのそれぞれは、１以上の置換基で置換されていてもよく、ここでそれぞれの置換基は、独立して、アミノ、ヒドロキシル、アミノアルキル、ヒドロキシルアルキル、又はアルキルであり；
それぞれのｐＮＰＬは、独立して、０〜８の整数であり；
ｑ１ＮＰＬとｑ２ＮＰＬは、それぞれ独立して、０、１、又は２であり；
それぞれのＰＬ基は、独立して、ハロ、ヒドロキシエトキシメチル、メトキシエトキシメチル、ポリオキシエチレン、又は−（ＮＲ５’）ｑ１ＰＬ−ＵＰＬ−ＬＫＰＬ−（ＮＲ５’’）ｑ２ＰＬ−Ｖであり、ここで：
Ｒ５、Ｒ５’、及びＲ５’’は、それぞれ独立して、水素、アルキル、又はアルコキシであり；
それぞれのＵＰＬは、独立して、非存在であるか又は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、ＮＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ５−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ＝Ｎ−ＮＲ５−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ５−Ｎ＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｎ−ＮＲ５−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｎ（Ｒ５）２）−、−Ｃ（＝ＮＲ５）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）２Ｏ−、−Ｓ−Ｃ＝Ｎ−、又は−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ５−Ｏ−であり（ここで２つの化学的に非等価な末端がある基は、２つの可能な配向の一方をとることができる）；
それぞれのＲｃは、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、又はヘテロシクロアルキルアルキルであり、それぞれ１以上の置換基によって置換されていてもよく、ここでそれぞれの置換基は、独立して、ＯＨ、アミノ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり；
ＲｄとＲｅは、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、又はヘテロシクロアルキルアルキルであり、ここで該Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、及びヘテロシクロアルキルアルキルのそれぞれは、ＯＨ、アミノ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルによって置換されていてもよい；
又はＲｄとＲｅは、それらが付くＮ原子と一緒に、４、５、６、７又は８員のヘテロシクロアルキルを形成し；
それぞれのＬＫＰＬは、独立して、−（ＣＨ２）ｐＰＬ−又はＣ２−８アルケニレニルであり、ここで該−（ＣＨ２）ｐＮＰＬ−及びＣ２−８アルケニレニルのそれぞれは、１以上の置換基で置換されていてもよく、ここでそれぞれの置換基は、独立して、アミノ、ヒドロキシル、アミノアルキル、ヒドロキシルアルキル、又はアルキルであり；
それぞれのｐＰＬは、独立して、０〜８の整数であり；
ｑ１ＰＬとｑ２ＰＬは、それぞれ独立して、０、１、又は２であり；
ｍ１３は、１〜約１０の整数であり；そして
ｍ１４は、１〜約１０の整数である］の化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項１６】
【化７】
2013516470.tif 000152
のそれぞれの部分が、独立して、
【化８】
2013516470.tif 000153
［式中、それぞれのＲ９は、独立して、Ｈ、ＰＬ基、又はＮＰＬ基であり；
それぞれのＲ１０は、独立して、Ｈ、ＰＬ基、又はＮＰＬ基であり；
それぞれのＲ１１ａは、独立して、ＰＬ基又はＮＰＬ基であり；そして
それぞれのｔ１は、独立して、０、１、又は２である］の部分である、請求項１５の化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項１７】
請求項１５又は請求項１６の化合物又はその医薬的に許容される塩と医薬的に許容される担体を含んでなる、医薬組成物。
【請求項１８】
式ＩＶ：
R1-[-X-A1-Y-X-A2-Y-]m13-X-L1-Y-[-X-A1-Y-X-A2-Y-]m14-R2      ＩＶ
［式中、
それぞれのＸは、独立して、ＮＲ８であり；
それぞれのＹは、Ｃ＝Ｏであり；
それぞれのＲ８は、独立して、水素又はアルキルであり；
それぞれのＡ２は、置換されていてもよいアリーレン又は置換されていてもよいヘテロアリーレンであって、それぞれのＡ１は、−（ＣＨ２）ｑ−（ここでｑは、１〜７である）であり、ここでＡ１とＡ２は、それぞれ独立して、１以上のＰＬ基（複数）、１以上のＮＰＬ基（複数）、又は１以上のＰＬ基（複数）と１以上のＮＰＬ基（複数）の組合せで置換されていてもよく；
Ｒ１は、水素、ＰＬ基、又はＮＰＬ基であって、Ｒ２は、−Ｘ−Ａ１−Ｙ−Ｒ１１（ここでＲ１１は、水素、ＰＬ基、又はＮＰＬ基である）である；又は
Ｒ１とＲ２は、それぞれ独立して、水素、ＰＬ基、又はＮＰＬ基である；又は
Ｒ１とＲ２は、一緒に単結合である；又は
Ｒ１は、−Ｙ−Ａ２−Ｘ−Ｒ１２（ここでＲ１２は、水素、ＰＬ基、又はＮＰＬ基である）であって、Ｒ２は、水素、ＰＬ基、又はＮＰＬ基であり；
Ｌ１は、１以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−１０アルキレンであり、ここでそれぞれの置換基は、独立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシルアルキル、Ｖ、又は−（ＣＨ２）ｐＰＬ−Ｖ（ここでｐＰＬは、１〜５の整数である）であり；
それぞれのＶは、独立して、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ２（ここでｐは、１〜５である）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ２（ここでｐは、１〜５である）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２（ここでｐは、１〜５である）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２（ここでｐは、１〜５である）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−アルキル、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）２、グアニジノ、アミジノ、ウレイド、カルバモイル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ＯＨ、−Ｏ−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、ＮＲｄＲｅ、置換アリール基、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり、ここで該ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリールのそれぞれは、１以上の置換基で置換されていてもよく、ここでそれぞれの置換基は、独立して、アミノ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ２（ここでｐは、１〜５である）、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）２、アミジノ、グアニジノ、アミノスルホニル、アミノアルコキシ、アミノアルキルチオ、低級アシルアミノ、又はベンジルオキシカルボニルであり；ここで該置換アリール基は、１以上の置換基で置換され、ここでそれぞれの置換基は、独立して、アミノ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ２（ここでｐは、１〜５である）、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）２、アミジノ、グアニジノ、アミノスルホニル、アミノアルコキシ、アミノアルキルチオ、低級アシルアミノ、又はベンジルオキシカルボニルであり；
それぞれのＮＰＬ基は、独立して、−Ｂ（ＯＲ４）２又は−（ＮＲ３’）ｑ１ＮＰＬ−ＵＮＰＬ−ＬＫＮＰＬ−（ＮＲ３’’）ｑ２ＮＰＬ−Ｒ４’であり、ここで：
Ｒ３、Ｒ３’、及びＲ３’’は、それぞれ独立して、水素、アルキル、又はアルコキシであり；
Ｒ４とＲ４’は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここで該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールのそれぞれは、１以上の置換基で置換されていてもよく、ここでそれぞれの置換基は、独立して、アルキル、ハロ、又はハロアルキルであり；
それぞれのＵＮＰＬは、独立して、非存在であるか又は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、ＮＲ３、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ＝Ｎ−ＮＲ３−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３−Ｎ＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｎ−ＮＲ３−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｎ（Ｒ３）２）−、−Ｃ（＝ＮＲ３）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）２Ｏ−、−Ｓ−Ｃ＝Ｎ−、又は−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３−Ｏ−であり（ここで２つの化学的に非等価な末端がある基は、両方の可能な配向をとることができる）；
それぞれのＬＫＮＰＬは、独立して、−（ＣＨ２）ｐＮＰＬ−又はＣ２−８アルケニレニルであり、ここで該−（ＣＨ２）ｐＮＰＬ及びＣ２−８アルケニレニルのそれぞれは、１以上の置換基で置換されていてもよく、ここでそれぞれの置換基は、独立して、アミノ、ヒドロキシル、アミノアルキル、ヒドロキシルアルキル、又はアルキルであり；
それぞれのｐＮＰＬは、独立して、０〜８の整数であり；
ｑ１ＮＰＬとｑ２ＮＰＬは、それぞれ独立して、０、１、又は２であり；
それぞれのＰＬ基は、独立して、ハロ、ヒドロキシエトキシメチル、メトキシエトキシメチル、ポリオキシエチレン、又は−（ＮＲ５’）ｑ１ＰＬ−ＵＰＬ−ＬＫＰＬ−（ＮＲ５’’）ｑ２ＰＬ−Ｖであり、ここで：
Ｒ５、Ｒ５’、及びＲ５’’は、それぞれ独立して、水素、アルキル、又はアルコキシであり；
それぞれのＵＰＬは、独立して、非存在であるか又は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、ＮＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ５−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ＝Ｎ−ＮＲ５−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ５−Ｎ＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｎ−ＮＲ５−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｎ（Ｒ５）２）−、−Ｃ（＝ＮＲ５）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）２Ｏ−、−Ｓ−Ｃ＝Ｎ−、又は−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ５−Ｏ−であり（ここで２つの化学的に非等価な末端がある基は、２つの可能な配向の一方をとることができる）；
それぞれのＲｃは、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、又はヘテロシクロアルキルアルキルであり、それぞれ１以上の置換基によって置換されていてもよく、ここでそれぞれの置換基は、独立して、ＯＨ、アミノ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり；
ＲｄとＲｅは、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、又はヘテロシクロアルキルアルキルであり、ここで該Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、及びヘテロシクロアルキルアルキルのそれぞれは、ＯＨ、アミノ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルによって置換されていてもよい；
又はＲｄとＲｅは、それらが付くＮ原子と一緒に、４、５、６、７又は８員のヘテロシクロアルキルを形成し；
それぞれのＬＫＰＬは、独立して、−（ＣＨ２）ｐＰＬ−又はＣ２−８アルケニレニルであり、ここで該−（ＣＨ２）ｐＮＰＬ−及びＣ２−８アルケニレニルのそれぞれは、１以上の置換基で置換されていてもよく、ここでそれぞれの置換基は、独立して、アミノ、ヒドロキシル、アミノアルキル、ヒドロキシルアルキル、又はアルキルであり；
それぞれのｐＰＬは、独立して、０〜８の整数であり；
ｑ１ＰＬとｑ２ＰＬは、それぞれ独立して、０、１、又は２であり；
ｍ１３は、１〜約１０の整数であり；そして
ｍ１４は、１〜約１０の整数である］の化合物又はその医薬的に許容される塩を哺乳動物へ投与することを含んでなる、未分画ヘパリン、低分子量ヘパリン、又はヘパリン／低分子量ヘパリン誘導体に拮抗するための方法。
【請求項１９】
【化９】
2013516470.tif 000154
のそれぞれの部分が、独立して、
【化１０】
2013516470.tif 000155
［式中、それぞれのＲ９は、独立して、Ｈ、ＰＬ基、又はＮＰＬ基であり；
それぞれのＲ１０は、独立して、Ｈ、ＰＬ基、又はＮＰＬ基であり；
それぞれのＲ１１ａは、独立して、ＰＬ基又はＮＰＬ基であり；そして
それぞれのｔ１は、独立して、０、１、又は２である］の部分である、請求項１８の方法。
【請求項２０】
低分子量ヘパリンが、エノキサパリン、レビパリン、又はチンザパリンであって、ヘパリン／低分子量ヘパリン誘導体がフォンダパリヌクスである、請求項１８又は請求項１９の方法。
【請求項２１】
式Ｖ：
R1-[-X-A1-X-Y-A2-Y-]m-R2      Ｖ
［式中：
−Ｘ−Ａ１−Ｘ−の部分のそれぞれは、独立して、式ＸＸＩ−１、ＸＸＩ−２、ＸＸＩ−３、ＸＸＩ−４、ＸＸＩ−５、ＸＸＩ−６、ＸＸＩ−７、又はＸＸＩ−８：
【化１１】
2013516470.tif 000156
｛式中、Ｈｅｔは、あらゆる５若しくは６員環の複素環である｝の部分であり；
−Ｙ−Ａ２−Ｙ−の部分のそれぞれは、独立して、式ＸＸＩＩ−１、ＸＸＩＩ−２、ＸＸＩＩ−３、ＸＸＩＩ−４、又はＸＸＩＩ−５：
【化１２】
2013516470.tif 000157
の部分であり；
Ｒ１は、水素、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、又は−Ｙ−Ａ２−Ｙ−Ｒ１２であり；
Ｒ２は、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ２（ここでｐは、１〜５の整数である）、−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ（Ｃ１−４アルキル）（ここでｐは、１〜５の整数である）、−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮ（Ｃ１−４アルキル）２（ここでｐは、１〜５の整数である）、−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２（ここでｐは、１〜５の整数である）、Ｒ１２ａ、又は−Ｘ−Ａ１−Ｘ−Ｒ１３であり；
それぞれのＲ１０は、独立して、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ２（ここでｐは、１〜５の整数である）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ（Ｃ１−４アルキル）（ここでｐは、１〜５の整数である）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮ（Ｃ１−４アルキル）２（ここでｐは、１〜５の整数である）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２（ここでｐは、１〜５の整数である）、−ＯＣＨ３、又は−ＯＲ１０ａであり；
それぞれのＲ１０ａは、独立して、ＲＡで置換されたＣ１−８アルキルであり；
それぞれのＲＡは、独立して、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、又は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであり；
それぞれのＲ１１は、独立して、−ＯＣＨ３、−ＯＲ１１ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ２（ここでｐは、１〜５の整数である）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ（Ｃ１−４アルキル）（ここでｐは、１〜５の整数である）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮ（Ｃ１−４アルキル）２（ここでｐは、１〜５の整数である）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２（ここでｐは、１〜５の整数である）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、又は−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２よりそれぞれ独立して選択される、０、１、２、又は３の置換基でそれぞれ置換された、Ｃ１−８アルキル又はアリールであり、
それぞれのＲ１１ａは、独立して、ＲＢで置換されたＣ１−８アルキルであり；
それぞれのＲＢは、独立して、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２であり；
Ｒ１２は、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ２（ここでｐは、１〜５の整数である）、−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ（Ｃ１−４アルキル）（ここでｐは、１〜５の整数である）、−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮ（Ｃ１−４アルキル）２（ここでｐは、１〜５の整数である）、−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２（ここでｐは、１〜５の整数である）、又はＲ１２ａであり；
Ｒ１２ａは、式ＸＸＸＩ：
【化１３】
2013516470.tif 000158
の部分であり；
Ｒ１３は、水素又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１であり；
ｔ１は、０、１、又は２であり；そして
ｍは、１、２、３、又は４である］の化合物又はその医薬的に許容される塩［但し：
（ａ）式Ｖの化合物又はその医薬的に許容される塩は、式ＸＸＩ−４の少なくとも１つの部分を含む；
（ｂ）式Ｖの化合物又はその医薬的に許容される塩は、式ＸＸＩ−５の少なくとも１つの部分を含む；
（ｃ）式Ｖの化合物又はその医薬的に許容される塩は、式ＸＸＩ−１、ＸＸＩ−２、ＸＸＩ−３、ＸＸＩ−４、又はＸＸＩ−５の少なくとも２つの異なる部分を含む；
（ｄ）式Ｖの化合物又はその医薬的に許容される塩は、式ＸＸＩ−４の少なくとも１つの部分と、式ＸＸＩ−１、ＸＸＩ−２、ＸＸＩ−３、又はＸＸＩ−５の少なくとも１つの部分を含む；
（ｅ）式Ｖの化合物又はその医薬的に許容される塩は、式ＸＸＩ−５の少なくとも１つの部分と、式ＸＸＩ−１、ＸＸＩ−２、ＸＸＩ−３、又はＸＸＩ−４の少なくとも１つの部分を含む；
（ｆ）式Ｖの化合物又はその医薬的に許容される塩は、式ＸＸＩＩ−２の少なくとも１つの部分を含む；
（ｇ）式Ｖの化合物又はその医薬的に許容される塩は、式ＸＸＩＩ−３の少なくとも１つの部分を含む；
（ｈ）式Ｖの化合物又はその医薬的に許容される塩は、式ＸＸＩＩ−２の少なくとも１つの部分と、式ＸＸＩＩ−１、ＸＸＩＩ−３、又はＸＸＩＩ−４の少なくとも１つの部分を含む；
（ｉ）式Ｖの化合物又はその医薬的に許容される塩は、式ＸＸＩＩ−３の少なくとも１つの部分と、式ＸＸＩＩ−１、ＸＸＩＩ−２、又はＸＸＩＩ−４の少なくとも１つの部分を含む；
（ｊ）式Ｖの化合物又はその医薬的に許容される塩は、式ＸＸＩＩ−１、ＸＸＩＩ−２、ＸＸＩＩ−３、及びＸＸＩＩ−４の少なくとも２つの異なる部分を含む；
（ｋ）式Ｖの化合物又はその医薬的に許容される塩は、式ＸＸＸＩの少なくとも１つの部分を含む；
（ｌ）式Ｖの化合物又はその医薬的に許容される塩は、式ＸＸＩ−６、ＸＸＩ−７、又はＸＸＩ−８の少なくとも２つの異なる部分を含む；
（ｍ）式Ｖの化合物又はその医薬的に許容される塩は、式ＸＸＩ−６の少なくとも１つの部分と、式ＸＸＩ−７又はＸＸＩ−８の少なくとも１つの部分を含む；
（ｎ）式Ｖの化合物又はその医薬的に許容される塩は、式ＸＸＩ−７の少なくとも１つの部分と、式ＸＸＩ−８の少なくとも１つの部分を含む；
（ｏ）式Ｖの化合物又はその医薬的に許容される塩は、式ＸＸＩＩ−５の少なくとも１つの部分を含む；
（ｐ）式Ｖの化合物又はその医薬的に許容される塩は、式ＸＸＩＩ−５の少なくとも１つの部分と、式ＸＸＩＩ−１、ＸＸＩＩ−２、ＸＸＩＩ−３、又はＸＸＩＩ−４の少なくとも１つの部分を含む；
（ｑ）式Ｖの化合物又はその医薬的に許容される塩は、式ＸＸＩＩ−１、ＸＸＩＩ−２、ＸＸＩＩ−３、ＸＸＩＩ−４、及びＸＸＩＩ−５の少なくとも２つの異なる部分を含む；又は
（ｒ）式Ｖの化合物又はその医薬的に許容される塩は、式ＸＸＸＩの少なくとも１つの部分、又は化合物２０１〜４２７より選択される化合物又はその医薬的に許容される塩を含む］。
【請求項２２】
式ＸＸＩＩ−１の部分が、ＸＸＩＩ−１−ａ又はＸＸＩＩ−１−ｂ：
【化１４】
2013516470.tif 000159
の部分である、請求項２１の式Ｖの化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項２３】
請求項２１又は請求項２２の化合物又はその医薬的に許容される塩と医薬的に許容される担体を含んでなる医薬組成物。
【請求項２４】
式Ｖ：
R1-[-X-A1-X-Y-A2-Y-]m-R2      Ｖ
［式中：
−Ｘ−Ａ１−Ｘ−の部分のそれぞれは、独立して、式ＸＸＩ−１、ＸＸＩ−２、ＸＸＩ−３、ＸＸＩ−４、ＸＸＩ−５、ＸＸＩ−６、ＸＸＩ−７、又はＸＸＩ−８：
【化１５】
2013516470.tif 000160
｛式中、Ｈｅｔは、あらゆる５若しくは６員環の複素環である｝の部分であり；
−Ｙ−Ａ２−Ｙ−の部分のそれぞれは、独立して、式ＸＸＩＩ−１、ＸＸＩＩ−２、ＸＸＩＩ−３、ＸＸＩＩ−４、又はＸＸＩＩ−５：
【化１６】
2013516470.tif 000161
の部分であり；
Ｒ１は、水素、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、又は−Ｙ−Ａ２−Ｙ−Ｒ１２であり；
Ｒ２は、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ２（ここでｐは、１〜５の整数である）、−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ（Ｃ１−４アルキル）（ここでｐは、１〜５の整数である）、−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮ（Ｃ１−４アルキル）２（ここでｐは、１〜５の整数である）、−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２（ここでｐは、１〜５の整数である）、Ｒ１２ａ、又は−Ｘ−Ａ１−Ｘ−Ｒ１３であり；
それぞれのＲ１０は、独立して、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ２（ここでｐは、１〜５の整数である）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ（Ｃ１−４アルキル）（ここでｐは、１〜５の整数である）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮ（Ｃ１−４アルキル）２（ここでｐは、１〜５の整数である）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２（ここでｐは、１〜５の整数である）、−ＯＣＨ３、又は−ＯＲ１０ａであり；
それぞれのＲ１０ａは、独立して、ＲＡで置換されたＣ１−８アルキルであり；
それぞれのＲＡは、独立して、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、又は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであり；
それぞれのＲ１１は、独立して、−ＯＣＨ３、−ＯＲ１１ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ２（ここでｐは、１〜５の整数である）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ（Ｃ１−４アルキル）（ここでｐは、１〜５の整数である）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮ（Ｃ１−４アルキル）２（ここでｐは、１〜５の整数である）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２（ここでｐは、１〜５の整数である）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、又は−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２よりそれぞれ独立して選択される、０、１、２、又は３の置換基でそれぞれ置換された、Ｃ１−８アルキル又はアリールであり、
それぞれのＲ１１ａは、独立して、ＲＢで置換されたＣ１−８アルキルであり；
それぞれのＲＢは、独立して、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２であり；
Ｒ１２は、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ２（ここでｐは、１〜５の整数である）、−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ（Ｃ１−４アルキル）（ここでｐは、１〜５の整数である）、−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮ（Ｃ１−４アルキル）２（ここでｐは、１〜５の整数である）、−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２（ここでｐは、１〜５の整数である）、又はＲ１２ａであり；
Ｒ１２ａは、式ＸＸＸＩ：
【化１７】
2013516470.tif 000162
の部分であり；
Ｒ１３は、水素又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１であり；
ｔ１は、０、１、又は２であり；そして
ｍは、１、２、３、又は４である］の化合物又はその医薬的に許容される塩［但し：
（ａ）式Ｖの化合物又はその医薬的に許容される塩は、式ＸＸＩ−４の少なくとも１つの部分を含む；
（ｂ）式Ｖの化合物又はその医薬的に許容される塩は、式ＸＸＩ−５の少なくとも１つの部分を含む；
（ｃ）式Ｖの化合物又はその医薬的に許容される塩は、式ＸＸＩ−１、ＸＸＩ−２、ＸＸＩ−３、ＸＸＩ−４、又はＸＸＩ−５の少なくとも２つの異なる部分を含む；
（ｄ）式Ｖの化合物又はその医薬的に許容される塩は、式ＸＸＩ−４の少なくとも１つの部分と、式ＸＸＩ−１、ＸＸＩ−２、ＸＸＩ−３、又はＸＸＩ−５の少なくとも１つの部分を含む；
（ｅ）式Ｖの化合物又はその医薬的に許容される塩は、式ＸＸＩ−５の少なくとも１つの部分と、式ＸＸＩ−１、ＸＸＩ−２、ＸＸＩ−３、又はＸＸＩ−４の少なくとも１つの部分を含む；
（ｆ）式Ｖの化合物又はその医薬的に許容される塩は、式ＸＸＩＩ−２の少なくとも１つの部分を含む；
（ｇ）式Ｖの化合物又はその医薬的に許容される塩は、式ＸＸＩＩ−３の少なくとも１つの部分を含む；
（ｈ）式Ｖの化合物又はその医薬的に許容される塩は、式ＸＸＩＩ−２の少なくとも１つの部分と、式ＸＸＩＩ−１、ＸＸＩＩ−３、又はＸＸＩＩ−４の少なくとも１つの部分を含む；
（ｉ）式Ｖの化合物又はその医薬的に許容される塩は、式ＸＸＩＩ−３の少なくとも１つの部分と、式ＸＸＩＩ−１、ＸＸＩＩ−２、又はＸＸＩＩ−４の少なくとも１つの部分を含む；
（ｊ）式Ｖの化合物又はその医薬的に許容される塩は、式ＸＸＩＩ−１、ＸＸＩＩ−２、ＸＸＩＩ−３、及びＸＸＩＩ−４の少なくとも２つの異なる部分を含む；
（ｋ）式Ｖの化合物又はその医薬的に許容される塩は、式ＸＸＸＩの少なくとも１つの部分を含む；
（ｌ）式Ｖの化合物又はその医薬的に許容される塩は、式ＸＸＩ−６、ＸＸＩ−７、又はＸＸＩ−８の少なくとも２つの異なる部分を含む；
（ｍ）式Ｖの化合物又はその医薬的に許容される塩は、式ＸＸＩ−６の少なくとも１つの部分と、式ＸＸＩ−７又はＸＸＩ−８の少なくとも１つの部分を含む；
（ｎ）式Ｖの化合物又はその医薬的に許容される塩は、式ＸＸＩ−７の少なくとも１つの部分と、式ＸＸＩ−８の少なくとも１つの部分を含む；
（ｏ）式Ｖの化合物又はその医薬的に許容される塩は、式ＸＸＩＩ−５の少なくとも１つの部分を含む；
（ｐ）式Ｖの化合物又はその医薬的に許容される塩は、式ＸＸＩＩ−５の少なくとも１つの部分と、式ＸＸＩＩ−１、ＸＸＩＩ−２、ＸＸＩＩ−３、又はＸＸＩＩ−４の少なくとも１つの部分を含む；
（ｑ）式Ｖの化合物又はその医薬的に許容される塩は、式ＸＸＩＩ−１、ＸＸＩＩ−２、ＸＸＩＩ−３、ＸＸＩＩ−４、及びＸＸＩＩ−５の少なくとも２つの異なる部分を含む；又は
（ｒ）式Ｖの化合物又はその医薬的に許容される塩は、式ＸＸＸＩの少なくとも１つの部分、又は化合物２０１〜４２７より選択される化合物又はその医薬的に許容される塩を含む］を哺乳動物へ投与することを含んでなる、未分画ヘパリン、低分子量ヘパリン、又はヘパリン／低分子量ヘパリン誘導体に拮抗するための方法。
【請求項２５】
低分子量ヘパリンが、エノキサパリン、レビパリン、又はチンザパリンであって、ヘパリン／低分子量ヘパリン誘導体がフォンダパリヌクスである、請求項２４の方法。
【請求項２６】
医薬品としての使用のための、請求項１、２、９、１０、１５、１６、２１、又は２２のいずれか１項の化合物、又は前記化合物を含んでなる医薬組成物。
【請求項２７】
哺乳動物において未分画ヘパリン、低分子量ヘパリン、又はヘパリン／低分子量ヘパリン誘導体に拮抗するための、請求項１、２、９、１０、１５、１６、２１、又は２２のいずれか１項の化合物、又は前記化合物を含んでなる医薬組成物。
【請求項２８】
請求項１、２、９、１０、１５、１６、２１、又は２２のいずれか１項の化合物、又は前記化合物を含んでなる医薬組成物の、哺乳動物において未分画ヘパリン、低分子量ヘパリン、又はヘパリン／低分子量ヘパリン誘導体に拮抗するための使用。
【請求項２９】
請求項１、２、９、１０、１５、１６、２１、又は２２のいずれか１項の化合物、又は前記化合物を含んでなる医薬組成物の、哺乳動物において未分画ヘパリン、低分子量ヘパリン、又はヘパリン／低分子量ヘパリン誘導体に拮抗するための医薬品の製造における使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
政府助成金への言及
本発明は、米国政府からの研究資金（ＮＩＨ／ＮＨＬＢＩ  ＳＢＩＲ助成番号：１Ｒ４３ＨＬ０９０１１３−０１及び２Ｒ４４ＨＬ０９０１１３−０２、並びにＮＨＬＢＩ  ＳＢＩＲフェーズ２助成＃５Ｒ４４ＨＬ０９０１１３）によって支援されたので、米国政府は、本発明に一定の権利を有する可能性がある。
【０００２】
技術分野
本発明は、化合物又はその医薬的に許容される塩と、該化合物及び／又は塩を含んでなる組成物、並びに、該化合物又はその医薬的に許容される塩の１以上、又はそれを含んでなる医薬組成物で、未分画ヘパリン、低分子量ヘパリン、及び／又はヘパリン又は低分子量ヘパリンの誘導体のような抗凝固剤に拮抗する方法へ一部向けられる。
【発明の概要】
【０００３】
背景技術
血栓症の治療及び予防は、内科及び外科の患者にとって重大な臨床課題である。高度に硫酸化された多糖であるヘパリンは、静脈血栓塞栓症に対する予防として、そして静脈血栓症、肺塞栓症、不安定狭心症、及び心筋梗塞を治療するためによく使用されている（例えば、パリ：ピエール及びマリー・キュリー大学、パリＶＩ（1987）中 Walenga et al.,「抗血栓作用に媒介する場合の第Ｘａ因子阻害：合成ヘパリン五糖の適用（Factor Xa inhibition in mediating antithrombotic actions: application of a synthetic heparin pentasaccharide）」；及び、Hirsh et. al., Chest, 2001, 119, 64-94 を参照のこと）。ヘパリンは、腎透析及び冠バイパス手術での体外血液循環の間の抗凝固薬としても使用されている。
【０００４】
ヘパリンは、効果的な抗凝固薬であるが、その臨床使用に関連した多くの制限がある。例えば、ヘパリンの不均質性及び多分散性は、皮下（ｓ．ｃ．）注射時に、そして静脈注射時にも、非特異的なタンパク結合と予測し難い薬物動態特性をもたらすものである（例えば、Bendetowicz et. al., Thromb. Hemostasis., 1994, 71, 305-313 を参照のこと）。結果として、未分画ヘパリン（ＵＦＨ）の点滴は、その抗凝固効果を測定して出血のリスクを最小化し得る病院で実施される。出血に加えて、ＵＦＨの投与には、ヘパリン誘発性血小板減少症（ＨＩＴ）の１〜２％の発生が随伴する（例えば、Morabia, Lancet, 1986, 1, 1278-1279; Mureebe et. al., Vasc. Endovasc. Surg., 2002, 36, 163-170; 及び Lubenow et. al., Chest, 2002, 122, 37-42 を参照のこと)。
【０００５】
ＵＦＨのいくつかの欠点に対処するために、低分子量ヘパリン（ＬＭＷＨ）が開発されてきた。ＬＭＷＨは、化学的又は酵素的な脱重合化によって産生される、ＵＦＨの断片である（例えば、Hirsh et. al., Blood, 1992, 79, 1-17 を参照のこと）。そのより小さなサイズとより低い多分散性の故に、ＬＭＷＨは、ｓ．ｃ．投与の後で、より再現可能的に生体利用されて、より予測可能な薬物動態を有するので、より大きな安全性をもたらす（例えば、Hirsh J (監修)「抗血栓療法、バリエール臨床血液学、第３巻（Antithrombotic Therapy, Bailliere’s Clinical Haematology (Volume 3)）」、ロンドン、イギリス：Bailliere Tindall, 1990, 505-529 頁中 Ofosu et. al.,「低分子量ヘパリン及びヘパリン類似物質の作用機序（Mechanisms of action of low molecular weight heparins and heparinoids）」を参照のこと)。ＬＭＷＨのサイズがより小さいことは、抗ＦＸａ活性に対して抗トロンビン活性の割合がより低いことにも関連している（例えば、Hirsh et. al., Chest, 2001, 119, 64-94 を参照のこと）。ＬＭＷＨは、その投与症例、より長い作用時間、及びヘパリン誘発性血小板減少症の低い発生率の故により頻繁に使用されている（例えば、Hirsh et. al., Chest, 2004, 126 (補遺 3), 188S-203S を参照のこと）。ＬＭＷＨは、深在性静脈血栓症、不安定狭心症、及び急性肺塞栓症を治療するために、並びに、整形外科手術、高リスク妊娠、及び癌療法が含まれる広範囲の臨床状況において血栓予防剤としてよく使用されている（例えば、Hirsh et. al., Chest, 2004, 126 (補遺 3), 188S-203S; Becker, J. Thrombosis and Thrombolysis, 1999, 7,  195; Antman et. al., Circulation, 1999, 100, 1593-601; Cohen et. al., New England J. Med., 1997, 337, 447; 及び Lee et. al., J Clin. Oncol., 2005, 23, 2123-9 を参照のこと）。
【０００６】
フォンダパリヌクスは、抗トロンビン媒介性の第Ｘａ因子阻害を促進することが可能である、ヘパリンの最小断片を代表するヘパリン由来の五糖である（例えば、Walenga et. al., Exp. Opin. Invest. Drugs, 2005, 14, 847-58 を参照のこと）。フォンダパリヌクスは、現在、人工股関節修復及び／又は置換術、膝置換術、及び腹部手術に続く深在性静脈血栓症の予防と、ワルファリンと併用される場合のＤＶＴ／ＰＥの治療に承認されている。ＬＭＷＨを用いた抗凝固法で最も一般的な合併症は、出血である。公表された多くの臨床試験では、ＬＭＷＨ療法に関連して１％〜４％の重大な（生命を脅かす）出血が報告され、抗凝固療法を受けて重大な出血を体験した急性冠症候群の患者では、その全体死亡率が５倍増加している（例えば、Hirsh et. al., Chest, 2001, 119, 64-94; 及びMehta et. al., J. Am. Coll. Cardiol., 2007, 50, 1742-1751 を参照のこと）。
【０００７】
魚の精子より単離されたアルギニンリッチな異種ペプチド混合物であるプロタミンは、治療の間に出血する患者において、ヘパリンの効果を中和するために日常的に使用されている（例えば、Kleinzeller, A. (監修)「プロタミン：分子生物学、生化学、及び生物物理学（Protamine: Molecular biology, biochemistry and biophysics）」第12巻（1973）、ニューヨーク、Springer-Verlag, 1-109 中 Ando et. al. を参照のこと）。ポリカチオン性のプロタミンは、アニオン性のヘパリンへ静電的相互作用を通して結合して、それによってヘパリンの抗凝固効果を中和する。プロタミンは、冠バイパス手術の後でＵＦＨを中和するためによく使用されているが、ＬＭＷＨ（例えば、Hubbard et. al., Thromb. Haemost., 1985, 53, 86-89; Poon et. al., Thromb. Haemost., 1982, 47, 162-165; Massonnet-Castel et. al., Haemostasis, 1986, 16, 139-146; 及び Doutremepuich et. al., Semin. Thromb. Hemost., 1985, 11, 318-322 を参照のこと）又はフォンダパリヌクス（例えば、パリ：ピエール及びマリー・キュリー大学、パリＶＩ（1987）中 Walenga et al.,「抗血栓作用に媒介する場合の第Ｘａ因子阻害：合成ヘパリン五糖の適用（Factor Xa inhibition in mediating antithrombotic actions: application of a synthetic heparin pentasaccharide）」を参照のこと）の抗凝固効果を完全に逆転させることはできない。
【０００８】
加えて、ヘパリン逆転へのプロタミンの使用には、全身性の血管拡張及び低血圧、徐脈、肺動脈高血圧、肺血管狭窄、血小板減少症、及び好中球減少症が含まれる有害反応が随伴する（例えば、Stoetling, R. K. (監修):「麻酔実践の薬理学及び生理学（Pharmacology and Physiology in Anesthetic Practice）」第1巻、ペンシルヴェニア州フィラデルフィア、JB Lippincott, 1-15（1994）中 Metz  et. al.,「プロタミンと新規ヘパリンアンタゴニスト（Protamine and newer heparin antagonists）」; Weiler et. al., J. Allergy Clin. Immunol., 1985, 75, 297-303; Horrow, Anest. Analg., 1985, 64, 348-361; 及び Porsche et. al., Heart Lung J. Acute Crit. Care, 1999, 28, 418-428 を参照のこと）。
【０００９】
故に、ＵＦＨ及び／又はＬＭＷＨに対する安全で有効なアンタゴニストの開発への強い医療ニーズがある。有効なアンタゴニストの不足により、特に、短時間の外科的手技が必要とされ得るバイパス手術及び症例において、ＬＭＷＨとフォンダパリヌクスの臨床使用が制限されてきた。効果的で無害なプロタミン代替品への強い医療ニーズもある。さらに、ＬＭＷＨの抗凝固特性に抗する効力があれば、有効な解毒薬が利用できない重要で広がりつつある医療市場へ実質的に対処することができよう。
【００１０】
発明の概要
本発明は、式Ｉ、Ｉａ、Ｉａ−１、Ｉａ−２、Ｉａ−３、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩＩ、ＩＶ、又はＶ：
【００１１】
【化１−１】
2013516470.tif 000002
【００１２】
【化１−２】
2013516470.tif 000003
【００１３】
［式中、構成成分については、下記に定義する］の化合物又はその医薬的に許容される塩と、それを哺乳動物へ投与することを含んでなる、抗凝固薬（例えば、未分画ヘパリン、低分子量ヘパリン、及び合成修飾ヘパリン誘導体又は低分子量ヘパリン誘導体が含まれる）に拮抗するための方法を一部提供する。
【００１４】
いくつかの態様において、本発明の方法は、未分画ヘパリンに効果的に拮抗することができる。いくつかの態様において、本発明の方法は、エノキサパリン、レビパリン、又はチンザパリンのような低分子量ヘパリンに効果的に拮抗することができる。いくつかの態様において、本発明の方法は、ヘパリン又はＬＭＷＨの誘導体（例えば、フォンダパリヌクスのような合成修飾ヘパリン誘導体）に効果的に拮抗することができる。いくつかの態様において、本発明の方法は、フォンダパリヌクスのような合成修飾ヘパリン誘導体に効果的に拮抗することができる。いくつかの態様において、本発明の方法は、抗凝固剤（例えば、未分画ヘパリン、低分子量ヘパリン、及び合成修飾ヘパリン誘導体又は低分子ヘパリン誘導体が含まれる）に迅速に拮抗することができる。いくつかの態様において、本発明の方法は、抗凝固剤（例えば、未分画ヘパリン、低分子量ヘパリン、及び合成修飾ヘパリン誘導体又は低分子ヘパリン誘導体が含まれる）の抗凝固効果を完全に消失させることができる。いくつかの態様では、抗凝固療法の間の患者において、抗凝固剤（例えば、未分画ヘパリン、低分子量ヘパリン、及び合成修飾ヘパリン誘導体又は低分子ヘパリン誘導体が含まれる）が本発明の方法のいずれによっても拮抗された（例えば、完全に消失された）後で、新たな用量の抗凝固剤（例えば、未分画ヘパリン、低分子量ヘパリン、及び合成修飾ヘパリン誘導体又は低分子ヘパリン誘導体が含まれる）が抗凝固療法を効果的に回復させることができる。
【００１５】
いくつかの態様において、本発明は、抗凝固剤（例えば、未分画ヘパリン、低分子量ヘパリン、及び合成修飾ヘパリン誘導体又は低分子ヘパリン誘導体が含まれる）に、低毒性又は無毒性で、血行力学的及び／又は血液学的に有害な副作用を伴わずに拮抗するための方法を提供する。いくつかの態様において、本発明の方法は、プロタミンの使用に関連した、全身性の血管拡張及び低血圧、徐脈、肺動脈高血圧、肺血管狭窄、血小板減少症、及び好中球減少症のような副作用をわずかに有するか又は全く有さない。いくつかの態様において、本発明の方法は、プロタミンの使用に関連した、非免疫原性と免疫原性の両方の媒介経路が関与するアナフィラキシー型反応のような副作用をわずかに有するか又は全く有さない。いくつかの態様において、本発明に使用する化合物及び／又は塩は、プロタミン化合物に比較して、抗原性及び／又は免疫原性をわずかに有するか又は全く有さない。いくつかの態様において、ヘパリン（例えば、未分画ヘパリン、低分子量ヘパリン、及び合成修飾ヘパリン誘導体又は低分子ヘパリン誘導体が含まれる）に拮抗するための本方法は、点滴の間及び／又は後のような血行力学的安定性を保つことができる。
【００１６】
いくつかの態様において、抗凝固剤（例えば、未分画ヘパリン、低分子量ヘパリン、及び合成修飾ヘパリン誘導体又は低分子ヘパリン誘導体が含まれる）に拮抗するための本方法は、抗凝固療法を受ける、例えば、フォンダパリヌクスを人工股関節修復及び／又は置換術、膝置換術、及び腹部手術に続く深在性静脈血栓症の予防に使用する；又は、ＵＦＨ又はＬＭＷＨを冠バイパス手術に使用する患者において使用することができる。
【００１７】
本発明はまた、式Ｉ、ＩＩＩ、ＩＶ、又はＶの化合物又はその医薬的に許容される塩（ここでその構成要素は、下記に定義される通りである）のような新規化合物と、１以上のそのような化合物又はその塩を含んでなる医薬組成物を提供する。
【００１８】
本発明はまた、抗凝固剤に拮抗するために投与することができる、式Ｉ、ＩＩＩ、ＩＶ、又はＶ（上記の式を参照のこと）の新規化合物又はその医薬的に許容される塩（ここでその構成要素は、下記に定義される通りである）と、１以上のそのような化合物又はその塩を含んでなる組成物を提供する。
【００１９】
本発明はまた、本発明の化合物及び組成物の、抗凝固剤（例えば、未分画ヘパリン、低分子量ヘパリン、及び合成修飾ヘパリン誘導体又は低分子ヘパリン誘導体が含まれる）に拮抗するための医薬品の製造における使用へ向けられる。
【図面の簡単な説明】
【００２０】
【図１】図１は、ＰＴＴアッセイにおける１ｍｇ／ｋｇ用量でのＵＦＨ活性の中和についての結果を示す。
【図２】図２は、ＰＴＴアッセイと第Ｘａ因子アッセイの両方においてエノキサパリンを中和することについての結果を示す。
【図３】図３は、エノキサパリンによって引き起こされる抗ＦＸａ及び出血時間延長の中和についての結果を示す。
【図４】図４は、ラットでのフォンダパリヌクスの in vivo 中和からの結果を示す。
【図５】図５は、麻酔ラットにおける血行力学的反応の緩和からの結果を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
本発明は、一部、式Ｉ：
R1-[-X-A1-Y-X-A2-Y-]m-R2      Ｉ
［式中：
それぞれのＸは、独立して、ＮＲ８、−Ｎ（Ｒ８）Ｎ（Ｒ８）−、Ｏ、又はＳであり；
それぞれのＹは、独立して、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｏ＝Ｓ＝Ｏ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）−、又は−ＣＲａＲｂ−であり；
ＲａとＲｂは、それぞれ独立して、水素、ＰＬ基、又はＮＰＬ基であり；
それぞれのＲ８は、独立して、水素又はアルキルであり；
Ａ１とＡ２は、それぞれ独立して、置換されていてもよいアリーレン又は置換されていてもよいヘテロアリーレンであり、ここでＡ１とＡ２は、独立して、１以上のＰＬ基（複数）、１以上のＮＰＬ基（複数）、又は１以上のＰＬ基（複数）と１以上のＮＰＬ基（複数）の組合せで置換されていてもよい；又は
それぞれのＡ１は、独立して、置換されていてもよいアリーレン又は置換されていてもよいヘテロアリーレンであって、それぞれのＡ２は、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル又は−（ＣＨ２）ｑ−（ここでｑは、１〜７である）であり、ここでＡ１とＡ２は、独立して、１以上のＰＬ基（複数）、１以上のＮＰＬ基（複数）、又は１以上のＰＬ基（複数）と１以上のＮＰＬ基（複数）の組合せで置換されていてもよい；又は
それぞれのＡ２は、置換されていてもよいアリーレン又は置換されていてもよいヘテロアリーレンであって、それぞれのＡ１は、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル又は−（ＣＨ２）ｑ−（ここでｑは、１〜７である）であり、ここでＡ１とＡ２は、それぞれ独立して、１以上のＰＬ基（複数）、１以上のＮＰＬ基（複数）、又は１以上のＰＬ基（複数）と１以上のＮＰＬ基（複数）の組合せで置換されていてもよく；
Ｒ１は、水素、そのカルボニル基によって連結したアミノ酸、ＰＬ基、又はＮＰＬ基であって、Ｒ２は、ＯＨ、ＯＲ６００、ＮＨ２、ＮＨＲ６００、Ｎ（Ｒ６００）２（ここでそれぞれのＲ６００は、独立して、未置換アルキル又はアリールであるか又は、ＯＨ、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、又はジアルキルアミノで置換されたアルキル又はアリールのいずれかである）、そのアミノ基によって連結したアミノ酸、そのαアミノ基によって連結したαアミノ酸アミド（化合物３１１を化合物３１０と比較すること）、又は−Ｘ−Ａ１−Ｙ−Ｒ１１（ここでＲ１１は、水素、ＰＬ基、又はＮＰＬ基である）である；又は
Ｒ１とＲ２は、それぞれ独立して、水素、ＰＬ基、又はＮＰＬ基である；又は
Ｒ１とＲ２は、一緒に単結合である；又は
Ｒ１は、−Ｙ−Ａ２−Ｘ−Ｒ１２（ここでＲ１２は、水素、そのカルボニル基によって連結したアミノ酸、ＰＬ基、又はＮＰＬ基である）であって、Ｒ２は、水素、そのアミノ基によって連結したアミノ酸、そのαアミノ基によって連結したαアミノ酸アミド、ＰＬ基、又はＮＰＬ基である；又は
Ｒ１は、水素、又はそのカルボニル基によって連結したアミノ酸であって、Ｒ２は、ＯＨ、ＯＲ６００、ＮＨ２、ＮＨＲ６００、Ｎ（Ｒ６００）２（ここでそれぞれのＲ６００は、独立して、未置換アルキル又はアリールであるか又は、ＯＨ、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、又はジアルキルアミノで置換されたアルキル又はアリールのいずれかである）、そのアミノ基によって連結したアミノ酸、そのαアミノ基によって連結したαアミノ酸アミドであり；
それぞれのＮＰＬ基は、独立して、−Ｂ（ＯＲ４）２又は−（ＮＲ３’）ｑ１ＮＰＬ−ＵＮＰＬ−ＬＫＮＰＬ−（ＮＲ３’’）ｑ２ＮＰＬ−Ｒ４’であり、ここで：
Ｒ３、Ｒ３’、及びＲ３’’は、それぞれ独立して、水素、アルキル、又はアルコキシであり；
Ｒ４とＲ４’は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここで該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールのそれぞれは、１以上の置換基で置換されていてもよく、ここでそれぞれの置換基は、独立して、アルキル、ハロ、又はハロアルキルであり；
それぞれのＵＮＰＬは、独立して、非存在であるか又は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、ＮＲ３、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ＝Ｎ−ＮＲ３−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３−Ｎ＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｎ−ＮＲ３−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｎ（Ｒ３）２）−、−Ｃ（＝ＮＲ３）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）２Ｏ−、−Ｓ−Ｃ＝Ｎ−、又は−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３−Ｏ−であり（ここで２つの化学的に非等価な末端がある基は、両方の可能な配向をとることができる）；
それぞれのＬＫＮＰＬは、独立して、−（ＣＨ２）ｐＮＰＬ−又はＣ２−８アルケニレニルであり、ここで該−（ＣＨ２）ｐＮＰＬ及びＣ２−８アルケニレニルのそれぞれは、１以上の置換基で置換されていてもよく、ここでそれぞれの置換基は、独立して、アミノ、ヒドロキシル、アミノアルキル、ヒドロキシルアルキル、又はアルキルであり；
それぞれのｐＮＰＬは、独立して、０〜８の整数であり；
ｑ１ＮＰＬとｑ２ＮＰＬは、それぞれ独立して、０、１、又は２であり；
それぞれのＰＬ基は、独立して、ハロ、ヒドロキシエトキシメチル、メトキシエトキシメチル、ポリオキシエチレン、又は−（ＮＲ５’）ｑ１ＰＬ−ＵＰＬ−ＬＫＰＬ−（ＮＲ５’’）ｑ２ＰＬ−Ｖであり、ここで：
Ｒ５、Ｒ５’、及びＲ５’’は、それぞれ独立して、水素、アルキル、又はアルコキシであり；
それぞれのＵＰＬは、独立して、非存在であるか又は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、ＮＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ５−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ＝Ｎ−ＮＲ５−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ５−Ｎ＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｎ−ＮＲ５−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｎ（Ｒ５）２）−、−Ｃ（＝ＮＲ５）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）２Ｏ−、−Ｓ−Ｃ＝Ｎ−、又は−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ５−Ｏ−であり（ここで２つの化学的に非等価な末端がある基は、２つの可能な配向の一方をとることができる）；
それぞれのＶは、独立して、ニトロ、シアノ、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド、−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ２（ここでｐは、１〜５である）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ２（ここでｐは、１〜５である）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２（ここでｐは、１〜５である）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２（ここでｐは、１〜５である）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−アルキル、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）２、ジアザミノ、アミジノ、グアニジノ、ウレイド、カルバモイル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ＯＨ、−Ｏ−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、ＮＲｄＲｅ、セミカルバゾン、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり、ここで該アリール及びシクロアルキルのそれぞれは、１以上の置換基で置換され、ここで該ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリールのそれぞれは、１以上の置換基で置換されていてもよく、そしてここで該アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、及びヘテロアリールの置換基のそれぞれは、独立して、ニトロ、シアノ、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ２（ここでｐは、１〜５である）、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）２、ジアザミノ、アミジノ、グアニジノ、ウレイド、カルバモイル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ＯＨ、−Ｏ−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、ＮＲｄＲｅ、セミカルバゾン、アミノスルホニル、アミノアルコキシ、アミノアルキルチオ、低級アシルアミノ、又はベンジルオキシカルボニルであり；
それぞれのＲｃは、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、又はヘテロシクロアルキルアルキルであり、それぞれ１以上の置換基によって置換されていてもよく、ここでそれぞれの置換基は、独立して、ＯＨ、アミノ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり；
ＲｄとＲｅは、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、又はヘテロシクロアルキルアルキルであり、ここで該Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、及びヘテロシクロアルキルアルキルのそれぞれは、ＯＨ、アミノ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルによって置換されていてもよい；
又はＲｄとＲｅは、それらが付くＮ原子と一緒に、４、５、６、７又は８員のヘテロシクロアルキルを形成し；
それぞれのＬＫＰＬは、独立して、−（ＣＨ２）ｐＰＬ−又はＣ２−８アルケニレニルであり、ここで該−（ＣＨ２）ｐＮＰＬ−及びＣ２−８アルケニレニルのそれぞれは、１以上の置換基で置換されていてもよく、ここでそれぞれの置換基は、独立して、アミノ、ヒドロキシル、アミノアルキル、ヒドロキシルアルキル、又はアルキルであり；
それぞれのｐＰＬは、独立して、０〜８の整数であり；
ｑ１ＰＬとｑ２ＰＬは、それぞれ独立して、０、１、又は２であり；そして
ｍは、１〜約２０の整数である］の化合物又はその医薬的に許容される塩と、それを哺乳動物へ投与することを含んでなる、抗凝固剤（例えば、未分画ヘパリン、低分子量ヘパリン、及び合成修飾ヘパリン誘導体又は低分子ヘパリン誘導体が含まれるヘパリンのような）に拮抗するための方法を提供する。
【００２２】
式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩のいくつかの態様において、それぞれのＸは、独立して、ＮＲ８であり；それぞれのＹは、Ｃ＝Ｏであり；そして、それぞれのＡ２は、置換されていてもよいアリーレン又は置換されていてもよいヘテロアリーレンであって、それぞれのＡ１は、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル又は−（ＣＨ２）ｑ−（ここでｑは、１〜７である）であり、ここでＡ１とＡ２は、それぞれ独立して、１以上のＰＬ基（複数）、１以上のＮＰＬ基（複数）、又は１以上のＰＬ基（複数）と１以上のＮＰＬ基（複数）の組合せで置換されていてもよい。いくつかの態様において、それぞれのＡ２は、置換されていてもよいフェニルであって、それぞれのＡ１は、−（ＣＨ２）−であり、ここでＡ１とＡ２は、それぞれ独立して、１以上のＰＬ基（複数）、１以上のＮＰＬ基（複数）、又は１以上のＰＬ基（複数）と１以上のＮＰＬ基（複数）の組合せで置換されていてもよい。
【００２３】
式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩のいくつかの態様において、それぞれのＮＰＬ基は、独立して、−（ＮＲ３’）ｑ１ＮＰＬ−ＵＮＰＬ−ＬＫＮＰＬ−（ＮＲ３’’）ｑ２ＮＰＬ−Ｒ４’であり、ここで：
Ｒ３、Ｒ３’、及びＲ３’’は、それぞれ独立して、水素、アルキル、又はアルコキシであり；そして
Ｒ４とＲ４’は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここで該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールのそれぞれは、１以上の置換基で置換されていてもよく、ここでそれぞれの置換基は、独立して、アルキル、ハロ、又はハロアルキルである。
【００２４】
式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩のいくつかの態様において：
それぞれのＮＰＬ基は、独立して、−Ｂ（ＯＲ４）２、Ｒ４’、又はＯＲ４’であり、そして
Ｒ４とＲ４’は、それぞれ独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、又はアリールであり、それぞれが１以上の置換基で置換されていてもよく、ここでそれぞれの置換基は、独立して、アルキル、ハロ、又はハロアルキルである。
【００２５】
式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩のいくつかの態様において、それぞれのＮＰＬ基は、独立して、Ｒ４’又はＯＲ４’であり、そして
それぞれのＲ４’は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、又はアリールであり、それぞれが１以上の置換基で置換されていてもよく、ここでそれぞれの置換基は、独立して、アルキル、ハロ、又はハロアルキルである。
【００２６】
式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩のいくつかの態様において、それぞれのＮＰＬ基は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、又はアルコキシであり、それぞれが１以上の置換基で置換されていてもよく、ここでそれぞれの置換基は、独立して、アルキル、ハロ、又はハロアルキルである。いくつかの態様において、それぞれのＮＰＬ基は、独立して、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、又はハロアルコキシである。
【００２７】
式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩のいくつかの態様において、それぞれのＶは、独立して、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド、−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ２（ここでｐは、１〜５である）、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）２、ジアザミノ、アミジノ、グアニジノ、ウレイド、カルバモイル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ＯＨ、−Ｏ−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、ＮＲｄＲｅ、セミカルバゾン、アリール、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり、ここで該アリールは、１以上の置換基で置換され、ここで該ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリールのそれぞれは、１以上の置換基で置換されていてもよく、そしてここで該アリール、ヘテロシクロアルキル、及びヘテロアリールの置換基のそれぞれは、独立して、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ２（ここでｐは、１〜５である）、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）２、ジアザミノ、アミジノ、グアニジノ、ウレイド、カルバモイル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ＯＨ、−Ｏ−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、ＮＲｄＲｅ、セミカルバゾン、アミノスルホニル、アミノアルコキシ、アミノアルキルチオ、低級アシルアミノ、又はベンジルオキシカルボニルである。
【００２８】
式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩のいくつかの態様において、それぞれのＶは、独立して、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド、−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ２（ここでｐは、１〜５である）、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）２、グアニジノ、アミジノ、ウレイド、カルバモイル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ＯＨ、−Ｏ−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、ＮＲｄＲｅ、置換アリール基、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり、ここで該ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリールのそれぞれは、１以上の置換基で置換されていてもよく、ここでそれぞれの置換基は、独立して、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ２（ここでｐは、１〜５である）、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）２、アミジノ、グアニジノ、アミノスルホニル、アミノアルコキシ、アミノアルキルチオ、低級アシルアミノ、又はベンジルオキシカルボニルであり；そしてここで該置換アリール基は、１以上の置換基で置換され、ここでそれぞれの置換基は、独立して、アミノ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ２（ここでｐは、１〜５である）、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）２、アミジノ、グアニジノ、アミノスルホニル、アミノアルコキシ、アミノアルキルチオ、低級アシルアミノ、又はベンジルオキシカルボニルである。
【００２９】
式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩のいくつかの態様において、それぞれのＶは、独立して、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド、−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ２（ここでｐは、１〜５である）、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）２、グアニジノ、アミジノ、ウレイド、カルバモイル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ＯＨ、−Ｏ−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、ＮＲｄＲｅ、置換アリール基、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり、ここで該ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリールのそれぞれは、１以上の置換基で置換されていてもよく、ここでそれぞれの置換基は、独立して、アミノ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ２（ここでｐは、１〜５である）、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）２、アミジノ、グアニジノ、アミノスルホニル、アミノアルコキシ、アミノアルキルチオ、低級アシルアミノ、又はベンジルオキシカルボニルであり；そしてここで該置換アリール基は、１以上の置換基で置換され、ここでそれぞれの置換基は、独立して、アミノ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ２（ここでｐは、１〜５である）、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）２、アミジノ、グアニジノ、アミノスルホニル、アミノアルコキシ、アミノアルキルチオ、低級アシルアミノ、又はベンジルオキシカルボニルである。
【００３０】
式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩のいくつかの態様において、それぞれのＶは、独立して、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド、−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ２（ここでｐは、１〜５である）、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）２、グアニジノ、アミジノ、ウレイド、カルバモイル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ＯＨ、−Ｏ−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、ＮＲｄＲｅ、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり、ここで該ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリールのそれぞれは、１以上の置換基で置換されていてもよく、ここでそれぞれの置換基は、独立して、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ２（ここでｐは、１〜５である）、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）２、アミジノ、グアニジノ、アミノスルホニル、アミノアルコキシ、アミノアルキルチオ、低級アシルアミノ、又はベンジルオキシカルボニルである。
【００３１】
式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩のいくつかの態様において、それぞれのＶは、独立して、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド、−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ２（ここでｐは、１〜５である）、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）２、グアニジノ、アミジノ、ウレイド、カルバモイル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ＯＨ、−Ｏ−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、ＮＲｄＲｅ、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり、ここで該へテロシクロアルキル及びヘテロアリールのそれぞれは、１以上の置換基で置換されていてもよく、ここでそれぞれの置換基は、独立して、アミノ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ２（ここでｐは、１〜５である）、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）２、アミジノ、グアニジノ、アミノスルホニル、アミノアルコキシ、アミノアルキルチオ、低級アシルアミノ、又はベンジルオキシカルボニルである。
【００３２】
式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩のいくつかの態様において、それぞれのＶは、独立して、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミド、アルキルアミド、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ウレイド、グアニジノ、カルバモイル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ＯＨ、−Ｏ−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、３〜８員ヘテロシクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、又は６〜１０員の置換アリールであり、ここで該置換アリールは、１以上の置換基で置換され、ここでそれぞれの置換基は、独立して、ＯＨ、アミノ、ヒドロキシルアルキル、又はアミノアルキルであり、そしてここで該３〜８員ヘテロシクロアルキル及び５〜１０員ヘテロアリールのそれぞれは、１以上の置換基で置換されていてもよく、ここでそれぞれの置換基は、独立して、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ２（ここでｐは、１〜５である）、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）２、アミジノ、グアニジノ、アミノスルホニル、アミノアルコキシ、アミノアルキルチオ、低級アシルアミノ、又はベンジルオキシカルボニルである。
【００３３】
式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩のいくつかの態様において、それぞれのＶは、独立して、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミド、アルキルアミド、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ウレイド、グアニジノ、カルバモイル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ＯＨ、−Ｏ−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、３〜８員ヘテロシクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、又は６〜１０員の置換アリールであり、ここで該置換アリールは、１以上の置換基で置換され、ここでそれぞれの置換基は、独立して、ＯＨ、アミノ、ヒドロキシルアルキル、又はアミノアルキルである。
【００３４】
式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩のいくつかの態様において、それぞれのＶは、独立して、アミノ、アミド、ヘテロアリールアミノ、ウレイド、グアニジノ、カルバモイル、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ＯＨ、−Ｏ−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリノ、アゼパニル、アゾカニル、テトラゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、インドリル、又は置換フェニルであり、ここで置換フェニルは、１以上の置換基で置換され、ここでそれぞれの置換基は、独立して、ＯＨ又はアミノである。
【００３５】
式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩のいくつかの態様において、それぞれのＶは、独立して、アミノ、アミド、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ２（ここでｐは、１〜５である）、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）２、グアニジノ、アミジノ、ウレイド、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり、ここで該へテロシクロアルキル及びヘテロアリールのそれぞれは、１以上の置換基で置換されていてもよく、ここでそれぞれの置換基は、独立して、アミノ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ２（ここでｐは、１〜５である）、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）２、アミジノ、グアニジノ、アミノスルホニル、アミノアルコキシ、アミノアルキルチオ、低級アシルアミノ、又はベンジルオキシカルボニルである。
【００３６】
式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩のいくつかの態様において、それぞれのＶは、独立して、アミノ、アミド、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ２（ここでｐは、１〜５である）、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）２、グアニジノ、アミジノ、ウレイド、ピロジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−メチルピペラジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、又はインドリルである。いくつかの態様において、それぞれのＶは、独立して、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド、−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ２（ここでｐは、１〜５である）、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）２、グアニジノ、アミジノ、ウレイド、又はインドリルである。
【００３７】
式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩のいくつかの態様において、それぞれのＰＬ基は、独立して、ハロ、ヒドロキシエトキシメチル、メトキシエトキシメチル、ポリオキシエチレン、又は−（ＮＲ５’）ｑ１ＰＬ−ＵＰＬ−（ＣＨ２）ｐＰＬ−（ＮＲ５’’）ｑ２ＰＬ−Ｖである。
【００３８】
式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩のいくつかの態様において：
それぞれのＰＬ基は、独立して、ハロ、−（ＣＨ２）ｐＰＬ−Ｖ、Ｏ−（ＣＨ２）ｐＰＬ−Ｖ、及びＳ−（ＣＨ２）ｐＰＬ−Ｖであり；
それぞれのｐＰＬは、０〜５の整数であり；そして
それぞれのＶは、独立して、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド、−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ２（ここでｐは、１〜５である）、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）２、グアニジノ、アミジノ、ウレイド、カルバモイル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ＯＨ、−Ｏ−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、ＮＲｄＲｅ、置換アリール基、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり、ここで該へテロシクロアルキル及びヘテロアリールのそれぞれは、１以上の置換基で置換されていてもよく、ここでそれぞれの置換基は、独立して、アミノ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ２（ここでｐは、１〜５である）、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）２、アミジノ、グアニジノ、アミノスルホニル、アミノアルコキシ、アミノアルキルチオ、低級アシルアミノ、又はベンジルオキシカルボニルであり；そしてここで該置換アリール基は、１以上の置換基で置換され、ここでそれぞれの置換基は、独立して、アミノ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ２（ここでｐは、１〜５である）、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）２、アミジノ、グアニジノ、アミノスルホニル、アミノアルコキシ、アミノアルキルチオ、低級アシルアミノ、又はベンジルオキシカルボニルである。
【００３９】
式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩のいくつかの態様において：
それぞれのＰＬ基は、独立して、ハロ、−（ＣＨ２）ｐＰＬ−Ｖ、Ｏ−（ＣＨ２）ｐＰＬ−Ｖ、及びＳ−（ＣＨ２）ｐＰＬ−Ｖであり；
それぞれのｐＰＬは、０〜５の整数であり；そして
それぞれのＶは、独立して、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド、−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ２（ここでｐは、１〜５である）、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）２、グアニジノ、アミジノ、ウレイド、カルバモイル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ＯＨ、−Ｏ−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、ＮＲｄＲｅ、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり、ここで該へテロシクロアルキル及びヘテロアリールのそれぞれは、１以上の置換基で置換されていてもよく、ここでそれぞれの置換基は、独立して、アミノ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ２（ここでｐは、１〜５である）、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）２、アミジノ、グアニジノ、アミノスルホニル、アミノアルコキシ、アミノアルキルチオ、低級アシルアミノ、又はベンジルオキシカルボニルである。
【００４０】
式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩のいくつかの態様において：
それぞれのＮＰＬ基は、独立して、−Ｂ（ＯＲ４）２、Ｒ４’、又はＯＲ４’であり、
Ｒ４とＲ４’は、それぞれ独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、又はアリールであり、それぞれが１以上の置換基で置換されていてもよく、ここでそれぞれの置換基は、独立して、アルキル、ハロ、又はハロアルキルであり；
それぞれのＰＬ基は、独立して、ハロ、−（ＣＨ２）ｐＰＬ−Ｖ、Ｏ−（ＣＨ２）ｐＰＬ−Ｖ、又はＳ−（ＣＨ２）ｐＰＬ−Ｖであり；
それぞれのｐＰＬは、０〜５の整数であり；そして
それぞれのＶは、独立して、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド、−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ２（ここでｐは、１〜５である）、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）２、グアニジノ、アミジノ、ウレイド、カルバモイル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ＯＨ、−Ｏ−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、ＮＲｄＲｅ、置換アリール基、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり、ここで該へテロシクロアルキル及びヘテロアリールのそれぞれは、１以上の置換基で置換されていてもよく、ここでそれぞれの置換基は、独立して、アミノ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ２（ここでｐは、１〜５である）、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）２、アミジノ、グアニジノ、アミノスルホニル、アミノアルコキシ、アミノアルキルチオ、低級アシルアミノ、又はベンジルオキシカルボニルであり；そしてここで該置換アリール基は、１以上の置換基で置換され、ここでそれぞれの置換基は、独立して、アミノ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ２（ここでｐは、１〜５である）、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）２、アミジノ、グアニジノ、アミノスルホニル、アミノアルコキシ、アミノアルキルチオ、低級アシルアミノ、又はベンジルオキシカルボニルである。
【００４１】
式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩のいくつかの態様において：
それぞれのＮＰＬ基は、独立して、Ｒ４’又はＯＲ４’であり
Ｒ４とＲ４’は、それぞれ独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、又はアリールであり、それぞれが１以上の置換基で置換されていてもよく、ここでそれぞれの置換基は、独立して、アルキル、ハロ、又はハロアルキルであり；
それぞれのＰＬ基は、独立して、ハロ、−（ＣＨ２）ｐＰＬ−Ｖ、Ｏ−（ＣＨ２）ｐＰＬ−Ｖ、又はＳ−（ＣＨ２）ｐＰＬ−Ｖであり；
それぞれのｐＰＬは、０〜５の整数であり；そして
それぞれのＶは、独立して、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド、−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ２（ここでｐは、１〜５である）、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）２、グアニジノ、アミジノ、ウレイド、カルバモイル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ＯＨ、−Ｏ−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、ＮＲｄＲｅ、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり、ここで該へテロシクロアルキル及びヘテロアリールのそれぞれは、１以上の置換基で置換されていてもよく、ここでそれぞれの置換基は、独立して、アミノ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ２（ここでｐは、１〜５である）、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）２、アミジノ、グアニジノ、アミノスルホニル、アミノアルコキシ、アミノアルキルチオ、低級アシルアミノ、又はベンジルオキシカルボニルである。
【００４２】
式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩のいくつかの態様において、それぞれのＡ２は、１以上の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、ここでそれぞれの置換基は、独立して、ＯＲ４’、ハロ、Ｏ−（ＣＨ２）ｐＰＬ−Ｖ、又はＳ−（ＣＨ２）ｐＰＬ−Ｖであり；そしてそれぞれのＡ１は、１以上の置換基で置換されていてもよい−（ＣＨ２）−基であり、ここでそれぞれの置換基は、独立して、アルキル又は−（ＣＨ２）ｐＰＬ−Ｖである。
【００４３】
式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩のいくつかの態様において：
それぞれのＡ２は、１以上の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、ここでそれぞれの置換基は、独立して、Ｏ−アルキル、ハロ、又はＯ−（ＣＨ２）ｐＰＬ−Ｖ（ここでｐＰＬは、１〜５の整数である）であり；
それぞれのＡ１は、１以上の置換基で置換されていてもよい−（ＣＨ２）−基であり、ここでそれぞれの置換基は、独立して、ＣＨ３又は−（ＣＨ２）ｐＰＬ−Ｖ（ここでｐＰＬは、１〜５の整数である）であり；そして
それぞれのＶは、独立して、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド、−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ２（ここでｐは、１〜５である）、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）２、グアニジノ、アミジノ、ウレイド、カルバモイル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ＯＨ、−Ｏ−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、ＮＲｄＲｅ、置換アリール基、置換シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり、ここで該へテロシクロアルキル及びヘテロアリールのそれぞれは、１以上の置換基で置換されていてもよく、ここでそれぞれの置換基は、独立して、アミノ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ２（ここでｐは、１〜５である）、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）２、アミジノ、グアニジノ、アミノスルホニル、アミノアルコキシ、アミノアルキルチオ、低級アシルアミノ、又はベンジルオキシカルボニルであり；そしてここで該置換アリール基及び置換シクロアルキル基のそれぞれは、１以上の置換基で置換され、ここでそれぞれの置換基は、独立して、アミノ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ２（ここでｐは、１〜５である）、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）２、アミジノ、グアニジノ、アミノスルホニル、アミノアルコキシ、アミノアルキルチオ、低級アシルアミノ、又はベンジルオキシカルボニルである。
【００４４】
式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩のいくつかの態様において：
それぞれのＡ２は、１以上の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、ここでそれぞれの置換基は、独立して、Ｏ−アルキル、ハロ、又はＯ−（ＣＨ２）ｐＰＬ−Ｖ（ここでｐＰＬは、１〜５の整数である）であり；
それぞれのＡ１は、１以上の置換基で置換されていてもよい−（ＣＨ２）−基であり、ここでそれぞれの置換基は、独立して、ＣＨ３又は−（ＣＨ２）ｐＰＬ−Ｖ（ここでｐＰＬは、１〜５の整数である）であり；そして
それぞれのＶは、独立して、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド、−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ２（ここでｐは、１〜５である）、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）２、グアニジノ、アミジノ、ウレイド、カルバモイル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ＯＨ、−Ｏ−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、ＮＲｄＲｅ、置換アリール基、置換シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり、ここで該へテロシクロアルキル及びヘテロアリールのそれぞれは、１以上の置換基で置換されていてもよく、ここでそれぞれの置換基は、独立して、アミノ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ２（ここでｐは、１〜５である）、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）２、アミジノ、グアニジノ、アミノスルホニル、アミノアルコキシ、アミノアルキルチオ、低級アシルアミノ、又はベンジルオキシカルボニルであり；そしてここで該置換アリール基及び置換シクロアルキル基のそれぞれは、１以上の置換基で置換され、ここでそれぞれの置換基は、独立して、アミノ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ２（ここでｐは、１〜５である）、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）２、アミジノ、グアニジノ、アミノスルホニル、アミノアルコキシ、アミノアルキルチオ、低級アシルアミノ、又はベンジルオキシカルボニルである。
【００４５】
式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩のいくつかの態様において：
それぞれのＡ２は、１以上の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、ここでそれぞれの置換基は、独立して、Ｏ−アルキル、ハロ、又はＯ−（ＣＨ２）ｐＰＬ−Ｖ（ここでｐＰＬは、１〜５の整数である）であり；
それぞれのＡ１は、１以上の置換基で置換されていてもよい−（ＣＨ２）−基であり、ここでそれぞれの置換基は、独立して、ＣＨ３又は−（ＣＨ２）ｐＰＬ−Ｖ（ここでｐＰＬは、１〜５の整数である）であり；そして
それぞれのＶは、独立して、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド、−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ２（ここでｐは、１〜５である）、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）２、グアニジノ、アミジノ、ウレイド、カルバモイル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ＯＨ、−Ｏ−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、ＮＲｄＲｅ、置換アリール基、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり、ここで該へテロシクロアルキル及びヘテロアリールのそれぞれは、１以上の置換基で置換されていてもよく、ここでそれぞれの置換基は、独立して、アミノ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ２（ここでｐは、１〜５である）、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）２、アミジノ、グアニジノ、アミノスルホニル、アミノアルコキシ、アミノアルキルチオ、低級アシルアミノ、又はベンジルオキシカルボニルであり；そしてここで該置換アリール基は、１以上の置換基で置換され、ここでそれぞれの置換基は、独立して、アミノ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ２（ここでｐは、１〜５である）、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）２、アミジノ、グアニジノ、アミノスルホニル、アミノアルコキシ、アミノアルキルチオ、低級アシルアミノ、又はベンジルオキシカルボニルである。
【００４６】
式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩のいくつかの態様において：
それぞれのＡ２は、１以上の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、ここでそれぞれの置換基は、独立して、Ｏ−（ＣＨ３）；ハロ、又はＯ−（ＣＨ２）２−Ｖであり；
それぞれのＡ１は、１つの置換基で置換されていてもよい−（ＣＨ２）−基であり、ここでそれぞれの置換基は、独立して、ＣＨ３、（ＣＨ２）−Ｖ、（ＣＨ２）２−Ｖ、（ＣＨ２）３−Ｖ、−（ＣＨ２）４−Ｖ、又は−（ＣＨ２）５−Ｖであり；そして
それぞれのＶは、独立して、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド、ウレイド、グアニジノ、カルバモイル、アミド、アルキルアミド、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ＯＨ、−Ｏ−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、３〜８員ヘテロシクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、又は６〜１０員の置換アリールであり、ここで該置換アリールは、１以上の置換基で置換され、ここでそれぞれの置換基は、独立して、ＯＨ、アミノ、ヒドロキシルアルキル、又はアミノアルキルである。
【００４７】
式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩のいくつかの態様において：
それぞれのＡ２は、１以上の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、ここでそれぞれの置換基は、独立して、Ｏ−（ＣＨ３）、ハロ、又はＯ−（ＣＨ２）２−Ｖであり；
それぞれのＡ１は、１つの置換基で置換されていてもよい−（ＣＨ２）−基であり、ここでそれぞれの置換基は、独立して、ＣＨ３、（ＣＨ２）−Ｖ、（ＣＨ２）３−Ｖ、−（ＣＨ２）４−Ｖ、及び−（ＣＨ２）５−Ｖであり；そして
それぞれのＶは、独立して、ヒドロキシル、アミノ、アミド、ヘテロアリールアミノ、ウレイド、グアニジノ、カルバモイル、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ＯＨ、−Ｏ−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリノ、アゼパニル、アゾカニル、テトラゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、インドリル、又は置換フェニルであり、ここで置換フェニルは、１以上の置換基で置換され、ここでそれぞれの置換基は、独立して、ＯＨ又はアミノである。
【００４８】
式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩のいくつかの態様において：
それぞれのＡ２は、１以上の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、ここでそれぞれの置換基は、独立して、Ｏ−（ＣＨ３）、ハロ、又はＯ−（ＣＨ２）２−Ｖであり；
それぞれのＡ１は、１つの置換基で置換されていてもよい−（ＣＨ２）−基であり、ここでそれぞれの置換基は、独立して、（ＣＨ２）−Ｖ、（ＣＨ２）３−Ｖ、−（ＣＨ２）４−Ｖ、及び−（ＣＨ２）５−Ｖであり；そして
それぞれのＶは、独立して、ヒドロキシル、アミノ、アミド、ウレイド、グアニジノ、カルバモイル、又はインドリルである。
【００４９】
式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩のいくつかの態様において：
それぞれのＡ２は、１以上の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、ここでそれぞれの置換基は、独立して、Ｏ−（ＣＨ３）、ハロ、又はＯ−（ＣＨ２）２−Ｖであり；
それぞれのＡ１は、１つの置換基で置換されていてもよい−（ＣＨ２）−基であり、ここでそれぞれの置換基は、独立して、（ＣＨ２）−Ｖ、（ＣＨ２）３−Ｖ、−（ＣＨ２）４−Ｖ、及び−（ＣＨ２）５−Ｖであり；そして
それぞれのＶは、独立して、アミノ、アミド、ウレイド、グアニジノ、カルバモイル、又はインドリルである。
【００５０】
式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩のいくつかの態様において：
それぞれのＡ２は、１以上の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、ここでそれぞれの置換基は、独立して、Ｏ−（ＣＨ３）、ハロ、又はＯ−（ＣＨ２）２−Ｖであり；
それぞれのＡ１は、１つの置換基で置換されていてもよい−（ＣＨ２）−基であり、ここでそれぞれの置換基は、独立して、ＣＨ３、−（ＣＨ２）−Ｖ、−（ＣＨ２）２−Ｖ、−（ＣＨ２）３−Ｖ、−（ＣＨ２）４−Ｖ、又は−（ＣＨ２）５−Ｖであり；
それぞれのＶは、独立して、ヒドロキシル、アミノ、アミド、ヘテロアリールアミノ、ウレイド、グアニジノ、カルバモイル、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ＯＨ、−Ｏ−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリノ、アゼパニル、アゾカニル、テトラゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、インドリル、又は置換フェニルであり、ここで置換フェニルは、１以上の置換基で置換され、ここでそれぞれの置換基は、独立して、ＯＨ又はアミノであり；そして
Ａ１の少なくとも１つは、１つの置換基で置換された−（ＣＨ２）−基であり、ここでそれぞれの置換基は、独立して、（ＣＨ２）−Ｖ１、（ＣＨ２）２−Ｖ１、−（ＣＨ２）３−Ｖ１、−（ＣＨ２）４−Ｖ１、又は−（ＣＨ２）５−Ｖ１（ここでＶ１は、インドリルである）である。
【００５１】
式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩のいくつかの態様において：
Ｒ１は、水素、そのカルボニル基によって連結したアミノ酸、−Ｃ（＝ＮＲ３）−ＮＲ３’’Ｒ４’、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｐＮＰＬ−Ｒ４’、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｐＰＬ−Ｖ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ａ２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｐＰＬ−Ｖ；又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ａ２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｐＮＰＬ−Ｒ４’であり；そして
Ｒ２は、ＯＨ、ＯＲ６００、ＮＨ２、ＮＨＲ６００、Ｎ（Ｒ６００）２（ここでそれぞれのＲ６００は、独立して、未置換アルキル又はアリールであるか、又はＯＨ、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、又はジアルキルアミノで置換されたアルキル又はアリールのいずれかである）、そのアミノ基によって連結したアミノ酸、そのαアミノ基によって連結したαアミノ酸アミド（化合物３１１を化合物３１０と比較すること）、ＮＨ２、−ＮＨ−（ＣＨ２）ｐＰＬ−Ｖ、又は−ＮＨ−Ａ１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２である。
【００５２】
式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩のいくつかの態様において：
Ｒ１は、水素、そのカルボニル基によって連結したアミノ酸、−Ｃ（＝ＮＲ３）−ＮＲ３’’Ｒ４’、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｐＮＰＬ−Ｒ４’、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｐＰＬ−Ｖ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ａ２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｐＰＬ−Ｖ、又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ａ２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｐＮＰＬ−Ｒ４’であり、ここでそれぞれのＶは、独立して、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ２（ここでｐは、１〜５である）、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）２、グアニジノ、アミジノ、ウレイド、カルバモイル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり、そしてここでＲ３、Ｒ３’’、及びＲ４’は、それぞれ独立して、Ｈ又はアルキルであり；そして
Ｒ２は、ＯＨ、ＯＲ６００、ＮＨ２、ＮＨＲ６００、Ｎ（Ｒ６００）２（ここでそれぞれのＲ６００は、独立して、未置換アルキル又はアリールであるか、又はＯＨ、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、又はジアルキルアミノで置換されアルキル又はアリールのいずれかである）、そのアミノ基によって連結したアミノ酸、そのαアミノ基によって連結したαアミノ酸アミド（化合物３１１を化合物３１０と比較すること）、ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ２（ここでｐは、１〜５である）、−ＮＨ−（ＣＨ２）ｐＰＬ−Ｖ、又はＮＨ−Ａ１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２であり、ここでＶは、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ２（ここでｐは、１〜５である）、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）２、グアニジノ、アミジノ、ウレイド、カルバモイル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールである。
【００５３】
式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩のいくつかの態様において：
Ｒ１は、水素、そのカルボニル基によって連結したアミノ酸、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４’、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｐＰＬ−Ｖ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ａ２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｐＰＬ−Ｖ、又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ａ２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４’であり、ここでそれぞれのＶは、独立して、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ２（ここでｐは、１〜５である）、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）２、グアニジノ、アミジノ、ウレイド、カルバモイル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり、そしてここでＲ４’は、アルキルであり；そして
Ｒ２は、ＯＨ、ＯＲ６００、ＮＨ２、ＮＨＲ６００、Ｎ（Ｒ６００）２（ここでそれぞれのＲ６００は、独立して、未置換アルキル又はアリールであるか、又はＯＨ、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、又はジアルキルアミノで置換されたアルキル又はアリールのいずれかである）、そのアミノ基によって連結したアミノ酸、そのαアミノ基によって連結したαアミノ酸アミド（化合物３１１を化合物３１０と比較すること）、ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ２（ここでｐは、１〜５である）、−ＮＨ−（ＣＨ２）ｐＰＬ−Ｖ、又はＮＨ−Ａ１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２であり、ここでＶは、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ２（ここでｐは、１〜５である）、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）２、グアニジノ、アミジノ、ウレイド、又はカルバモイルである。
【００５４】
式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩のいくつかの態様において、ｍは、３又は４である。いくつかの態様において、ｍは、３である。いくつかの態様において、ｍは、４である。
【００５５】
式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩のいくつかの態様において、Ａ２基の少なくとも１つは、他のＡ２基と異なる。
式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩のいくつかの態様において、Ａ２基の少なくとも１つは、他のＡ２基と異なる。
【００５６】
式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩のいくつかの態様において、すべてのＡ２基は、同じである。
式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩のいくつかの態様において、すべてのＡ２基は、同じである。
【００５７】
式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩のいくつかの態様において、Ａ１基の少なくとも１つは、他のＡ１基と異なる。
式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩のいくつかの態様において、すべてのＡ１基は、同じである。
【００５８】
式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩のいくつかの態様において、該化合物は、式Ｉａ：
【００５９】
【化２】
2013516470.tif 000004
【００６０】
［式中、それぞれのＲ９は、独立して、Ｈ、ＰＬ基、又はＮＰＬ基であり；
それぞれのＲ１０は、独立して、Ｈ、ＰＬ基、又はＮＰＬ基である；
又はＲ９とＲ１０は、一緒になって、Ｄ又はＬ−αアミノ酸の側鎖を構成し；
それぞれのＲ１１ａは、独立して、ＰＬ基又はＮＰＬ基であり；そして
それぞれのｔ１は、独立して、０、１、又は２である］の化合物又はその医薬的に許容される塩である。
【００６１】
式Ｉａの化合物又はその医薬的に許容される塩のいくつかの態様において、それぞれのＲ９は、独立して、ＰＬ基又はＮＰＬ基である。いくつかの態様において、それぞれのＲ９は、独立して、アルキル又は（ＣＨ２）ｐＰＬ−Ｖ（ここでｐＰＬは、１〜５の整数である）である。いくつかの態様において、それぞれのＲ９は、独立して、（ＣＨ２）ｐＰＬ−Ｖ（ここでｐＰＬは、１〜５の整数である）である。いくつかの態様において、Ｒ９とＲ１０は、一緒になって、Ｄ又はＬ−αアミノ酸の側鎖を構成する。
【００６２】
式Ｉａの化合物又はその医薬的に許容される塩のいくつかの態様において、それぞれのＲ１０は、Ｈである。
式Ｉａの化合物又はその医薬的に許容される塩のいくつかの態様において、それぞれのＲ１１ａは、独立して、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−（ＣＨ２）ｐＰＬ−Ｖ、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＰＬ−Ｖ、又は−Ｓ（ＣＨ２）ｐＰＬ−Ｖ（ここでｐＰＬは、１〜５の整数である）である。いくつかの態様において、それぞれのＲ１１ａは、独立して、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、又はハロアルコキシである。いくつかの態様において、それぞれのＲ１１ａは、独立して、アルコキシである。いくつかの態様において、それぞれのＲ１１ａは、メトキシである。
【００６３】
式Ｉａの化合物又はその医薬的に許容される塩のいくつかの態様において、該化合物は、式Ｉａ−１、Ｉａ−２、又はＩａ−３：
【００６４】
【化３】
2013516470.tif 000005
【００６５】
［式中、それぞれのＲ１１は、独立して、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、又は−（ＣＨ２）ｐＰＬ−Ｖ（ここでｐＰＬは、１〜５の整数である）である］の化合物又はその医薬的に許容される塩である。
【００６６】
式Ｉａ−２又はＩａ−３の化合物又はその医薬的に許容される塩のいくつかの態様において、それぞれのＲ１１は、独立して、アルキルである。いくつかの態様において、それぞれのＲ１１は、メチルである。
【００６７】
本発明において有用である式Ｉ、Ｉａ、Ｉａ−１、Ｉａ−２、又はＩａ−３の化合物（ポリマー及びオリゴマーのような）又はその塩は、例えば、米国特許出願公開公報番号：２００６−００４１０２３、米国特許第７，１７３，１０２号、及び国際特許出願番号：ＷＯ２００５／１２３６６０に記載される方法によって作製することができる。いくつかの態様において、本発明において有用である式Ｉ、Ｉａ、Ｉａ−１、Ｉａ−２、又はＩａ−３の化合物（ポリマー及びオリゴマーのような）又はその塩は、米国特許出願公開公報番号：２００６−００４１０２３、米国特許第７，１７３，１０２号、及び国際特許出願番号：ＷＯ２００５／１２３６６０に記載されるものより選択することができる。いくつかの態様において、本発明において有用である式Ｉ、Ｉａ、Ｉａ−１、Ｉａ−２、又はＩａ−３の化合物（ポリマー及びオリゴマーのような）又はその塩は、米国特許出願公開公報番号：２００６−００４１０２３、米国特許第７，１７３，１０２号、及び国際特許出願番号：ＷＯ２００５／１２３６６０に記載されるものより選択される化合物又はその塩である。
【００６８】
いくつかの態様において、本発明において有用である式Ｉ、Ｉａ、Ｉａ−１、Ｉａ−２、又はＩａ−３の化合物（ポリマー及びオリゴマーのような）又はその医薬的に許容される塩は、本明細書の下記の表１にある化合物７〜６５、６７〜７２、７６〜８５、８９、及び９０より選択される化合物又はその医薬的に許容される塩である。
【００６９】
いくつかの態様において、本発明は、式ＩＩ：
R1-[-X-A1-X-Y-A2-Y-]m-R2      ＩＩ
［式中：
それぞれのＸは、独立して、ＮＲ８、Ｏ、Ｓ、−Ｎ（Ｒ８）Ｎ（Ｒ８）−、−Ｎ（Ｒ８）−（Ｎ＝Ｎ）−、−（Ｎ＝Ｎ）−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｃ（Ｒ７Ｒ７’）ＮＲ８−、−Ｃ（Ｒ７Ｒ７’）Ｏ−、又は−Ｃ（Ｒ７Ｒ７’）Ｓ−であり；
それぞれのＹは、独立して、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｏ＝Ｓ＝Ｏ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ（Ｒ６Ｒ６’）Ｃ＝Ｏ、又はＣ（Ｒ６Ｒ６’）Ｃ＝Ｓであり；
それぞれのＲ８は、独立して、水素又はアルキルであり；
それぞれのＲ７とそれぞれのＲ７’は、独立して、水素又はアルキルである；又はＲ７とＲ７’は、一緒に−（ＣＨ２）ｐ−（ここでｐは、４〜８である）を形成し；
それぞれのＲ６とそれぞれのＲ６’は、独立して、水素又はアルキルである；又はＲ６とＲ６’は、一緒に−（ＣＨ２）２ＮＲ１２（ＣＨ２）２−を形成し、ここでＲ１２は、水素、−Ｃ（＝Ｎ）ＣＨ３、又は−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２であり；
Ａ１とＡ２は、それぞれ独立して、置換されていてもよいアリーレン又は置換されていてもよいヘテロアリーレンであり、ここでＡ１とＡ２は、それぞれ独立して、１以上のＰＬ基（複数）、１以上のＮＰＬ基（複数）、又は１以上のＰＬ基（複数）と１以上のＮＰＬ基（複数）の組合せで置換されていてもよい；
又はそれぞれのＡ２は、独立して、置換されていてもよいアリーレン又は置換されていてもよいヘテロアリーレンであって、それぞれのＡ１は、独立して、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、ここでＡ１とＡ２は、それぞれ独立して、１以上のＰＬ基（複数）、１以上のＮＰＬ基（複数）、又は１以上のＰＬ基（複数）と１以上のＮＰＬ基（複数）の組合せで置換されていてもよく；
Ｒ１は、水素、ＰＬ基、又はＮＰＬ基であって、Ｒ２は、−Ｘ−Ａ１−Ｙ−Ｒ１１（ここでＡ１は、上記に定義される通りであり、１以上のＰＬ基（複数）、１以上のＮＰＬ基（複数）、又は１以上のＰＬ基（複数）と１以上のＮＰＬ基（複数）の組合せで置換されていてもよい）である；又は
Ｒ１は、水素、ＰＬ基、又はＮＰＬ基であって、Ｒ２は、−Ｘ−Ａ’−Ｘ−Ｒ１（ここでＡ’は、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、１以上のＰＬ基（複数）、１以上のＮＰＬ基（複数）、又は１以上のＰＬ基（複数）と１以上のＮＰＬ基（複数）の組合せで置換されていてもよい）である；又は
Ｒ１は、−Ｙ−Ａ２−Ｙ−Ｒ１２であって、それぞれのＲ２は、独立して、水素、ＰＬ基、又はＮＰＬ基である；又は
Ｒ１は、−Ｙ−Ａ’であって、Ｒ２は、−Ｘ−Ａ’である（ここでそれぞれのＡ’は、独立して、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、１以上のＰＬ基（複数）、１以上のＮＰＬ基（複数）、又は１以上のＰＬ基（複数）と１以上のＮＰＬ基（複数）の組合せで置換されていてもよい）；又は
Ｒ１とＲ２は、独立して、ＰＬ基又はＮＰＬ基である；又は
Ｒ１とＲ２は、一緒に単結合を形成し；
それぞれのＮＰＬは、独立して、−Ｂ（ＯＲ４）２又は−（ＮＲ３’）ｑ１ＮＰＬ−ＵＮＰＬ−ＬＫＮＰＬ−（ＮＲ３’’）ｑ２ＮＰＬ−Ｒ４’であり、ここで：
Ｒ３、Ｒ３’、及びＲ３’’は、それぞれ独立して、水素、アルキル、又はアルコキシであり；
Ｒ４とＲ４’は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールであり、ここで該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールのそれぞれは、１以上のアルキル又はハロ基で置換されていてもよく；
それぞれのＵＮＰＬは、独立して、非存在であるか又は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、ＮＲ３、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ＝Ｎ−ＮＲ３−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３−Ｎ＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｎ−ＮＲ３−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｎ（Ｒ３）２）−、−Ｃ（＝ＮＲ３）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）２Ｏ−、−Ｓ−Ｃ＝Ｎ−、又は−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３−Ｏ−であり（ここで２つの化学的に非等価な末端がある基は、両方の可能な配向をとることができる）；
それぞれのＬＫＮＰＬは、独立して、−（ＣＨ２）ｐＮＰＬ−又はＣ２−８アルケニレニルであり、ここで該−（ＣＨ２）ｐＮＰＬ及びＣ２−８アルケニレニルのそれぞれは、１以上の置換基で置換されていてもよく、ここでそれぞれの置換基は、独立して、アミノ、ヒドロキシル、アミノアルキル、ヒドロキシルアルキル、又はアルキルであり；
それぞれのｐＮＰＬは、独立して、０〜８の整数であり；
ｑ１ＮＰＬとｑ２ＮＰＬは、それぞれ独立して、０、１、又は２であり；
それぞれのＰＬは、独立して、ハロ、ヒドロキシエトキシメチル、メトキシエトキシメチル、ポリオキシエチレン、又は−（ＮＲ５’）ｑ１ＰＬ−ＵＰＬ−ＬＫＰＬ−（ＮＲ５’’）ｑ２ＰＬ−Ｖであり、ここで：
Ｒ５、Ｒ５’、及びＲ５’’は、それぞれ独立して、水素、アルキル、又はアルコキシであり；
それぞれのＵＰＬは、独立して、非存在であるか又は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、ＮＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ５−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ＝Ｎ−ＮＲ５−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ５−Ｎ＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｎ−ＮＲ５−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｎ（Ｒ５）２）−、−Ｃ（＝ＮＲ５）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）２Ｏ−、−Ｓ−Ｃ＝Ｎ−、又は−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ５−Ｏ−であり（ここで２つの化学的に非等価な末端がある基は、２つの可能な配向の一方をとることができる）；
それぞれのＶは、独立して、ニトロ、シアノ、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ２（ここでｐは、１〜５である）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ２（ここでｐは、１〜５である）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２（ここでｐは、１〜５である）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２（ここでｐは、１〜５である）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−アルキル、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）２、ジアザミノ、アミジノ、グアニジノ、ウレイド、カルバモイル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ＯＨ、−Ｏ−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、ＮＲｄＲｅ、セミカルバゾン、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり、ここで該アリール及びシクロアルキルのそれぞれは、１以上の置換基で置換され、ここで該ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリールのそれぞれは、１以上の置換基で置換されていてもよく、そしてここで該アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、及びヘテロアリールの置換基のそれぞれは、独立して、ニトロ、シアノ、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ２（ここでｐは、１〜５である）、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）２、ジアザミノ、アミジノ、グアニジノ、ウレイド、カルバモイル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ＯＨ、−Ｏ−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、ＮＲｄＲｅ、セミカルバゾン、アミノスルホニル、アミノアルコキシ、アミノアルキルチオ、低級アシルアミノ、又はベンジルオキシカルボニルであり；
それぞれのＬＫＰＬは、独立して、−（ＣＨ２）ｐＰＬ−又はＣ２−８アルケニレニルであり、ここで該−（ＣＨ２）ｐＮＰＬ−及びＣ２−８アルケニレニルのそれぞれは、１以上の置換基で置換されていてもよく、ここでそれぞれの置換基は、独立して、アミノ、ヒドロキシル、アミノアルキル、ヒドロキシルアルキル、又はアルキルであり；
それぞれのｐＰＬは、独立して、０〜８の整数であり；
ｑ１ＰＬとｑ２ＰＬは、それぞれ独立して、０、１、又は２であり；そして
ｍは、１〜約２０の整数である］の化合物又はその医薬的に許容される塩と、それを哺乳動物へ投与することを含んでなる、抗凝固剤（例えば、未分画ヘパリン、低分子量ヘパリン、及び合成修飾ヘパリン誘導体又は低分子ヘパリン誘導体が含まれる）に拮抗するための方法を提供する。
【００７０】
式ＩＩの化合物又はその医薬的に許容される塩のいくつかの態様において、−Ｙ−Ａ２−Ｙ−の部分のそれぞれは、独立して、式ＸＩ−１、ＸＩ−２、又はＸＩ−３：
【００７１】
【化４】
2013516470.tif 000006
【００７２】
［式中、それぞれのＲ１２ａは、独立して、ＰＬ基又はＮＰＬ基であり；そしてｔ２は、０、１、又は２である］の部分である。
式ＩＩの化合物又はその医薬的に許容される塩のいくつかの態様において、−Ｙ−Ａ２−Ｙ−の部分のそれぞれは、独立して、式ＸＩ−１又はＸＩ−２の部分であり；そしてそれぞれのＲ１２ａは、独立して、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−（ＣＨ２）ｐＰＬ−Ｖ、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＰＬ−Ｖ、又は−Ｓ（ＣＨ２）ｐＰＬ−Ｖ（ここでｐＰＬは、１〜５の整数である）である。いくつかの態様において、それぞれのＲ１２ａは、独立して、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、又はハロアルコキシである。いくつかの態様において、それぞれのＲ１２ａは、独立して、アルコキシである。いくつかの態様において、それぞれのＲ１２ａは、メトキシである。
【００７３】
式ＩＩの化合物又はその医薬的に許容される塩のいくつかの態様において、−Ｙ−Ａ２−Ｙ−の部分のそれぞれは、独立して、式ＸＩ−１又はＸＩ−２の部分であり；そしてｔ２は、２である。いくつかの態様において、それぞれのＲ１２ａは、独立して、アルコキシである。なおさらなる態様において、それぞれのＲ１２ａは、メトキシである。
【００７４】
式ＩＩの化合物又はその医薬的に許容される塩のいくつかの態様において、−Ｙ−Ａ２−Ｙ−の部分のそれぞれは、独立して、式ＸＩ−１の部分であり、そして式ＸＩ−１の部分は、式ＸＩ−１ａ：
【００７５】
【化５】
2013516470.tif 000007
【００７６】
の部分である。
式ＩＩの化合物又はその医薬的に許容される塩のいくつかの態様において、−Ｘ−Ａ１−Ｘ−の部分のそれぞれは、独立して、式ＸＩＩ−１：
【００７７】
【化６】
2013516470.tif 000008
【００７８】
［式中、それぞれのＲ１３ａは、独立して、ＰＬ基又はＮＰＬ基であり；そしてｔ３は、０、１、又は２である］の部分である。
式ＩＩの化合物又はその医薬的に許容される塩のいくつかの態様において、−Ｘ−Ａ１−Ｘ−の部分のそれぞれは、独立して、式ＸＩＩ−２：
【００７９】
【化７】
2013516470.tif 000009
【００８０】
［式中、Ｒ１３ａ−１及びＲ１３ａ−２のそれぞれは、独立して、Ｈ、ＰＬ基、又はＮＰＬ基である］の部分である。いくつかの態様において、Ｒ１３ａ−１及びＲ１３ａ−２のそれぞれは、独立して、ＰＬ基又はＮＰＬ基である。いくつかの態様において、Ｒ１３ａ−１及びＲ１３ａ−２のそれぞれは、独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＰＬ−Ｖ、又は−Ｓ（ＣＨ２）ｐＰＬ−Ｖ（ここでｐＰＬは、１〜５の整数である）である。いくつかの態様において、Ｒ１３ａ−１及びＲ１３ａ−２のそれぞれは、独立して、ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）又は−Ｓ（ＣＨ２）ｐＰＬ−Ｖ（ここでｐＰＬは、１〜５の整数である）である。
【００８１】
式ＩＩの化合物又はその医薬的に許容される塩のいくつかの態様において、−Ｘ−Ａ１−Ｘ−の部分のそれぞれは、独立して、式ＸＩＩ−３：
【００８２】
【化８】
2013516470.tif 000010
【００８３】
［式中、それぞれのＲ１４ａは、独立して、ＰＬ基又はＮＰＬ基であり；そしてｔ４は、０、１、又は２である］の部分である。いくつかの態様において、ｔ４は、０である。
式ＩＩの化合物又はその医薬的に許容される塩のいくつかの態様において、−Ｙ−Ａ２−Ｙ−のそれぞれの部分は、独立して、式ＸＩ−１、ＸＩ−１ａ、ＸＩ−２、又はＸＩ−３の部分であり；そして−Ｘ−Ａ１−Ｘ−のそれぞれの部分は、独立して、式ＸＩＩ−１、ＸＩＩ−２、又はＸＩＩ−３の部分である。
【００８４】
式ＩＩの化合物又はその医薬的に許容される塩のいくつかの態様において、−Ｙ−Ａ２−Ｙ−のそれぞれの部分は、独立して、式ＸＩ−１又はＸＩ−１ａの部分であり；そして−Ｘ−Ａ１−Ｘ−の部分のそれぞれは、独立して、式ＸＩＩ−１又はＸＩＩ−２の部分である。いくつかの態様において、−Ｙ−Ａ２−Ｙ−のそれぞれの部分は、独立して、式ＸＩ−１ａの部分であり；そして−Ｘ−Ａ１−Ｘ−の部分のそれぞれは、独立して、式ＸＩＩ−２の部分である。
【００８５】
式ＩＩの化合物又はその医薬的に許容される塩のいくつかの態様において、−Ｙ−Ａ２−Ｙ−のそれぞれの部分は、独立して、式ＸＩ−１、ＸＩ−１ａ、ＸＩ−２、又はＸＩ−３の部分であり；そして−Ｘ−Ａ１−Ｘ−の部分のそれぞれは、独立して、式ＸＩＩ−３の部分である。いくつかの態様において、−Ｙ−Ａ２−Ｙ−のそれぞれの部分は、独立して、式ＸＩ−１ａの部分である。
【００８６】
いくつかの態様において、式ＩＩの化合物又はその医薬的に許容される塩は、式ＩＩａ：
R1-X-A1-X-Y-A2-Y-X-A1-X-R2      ＩＩａ
［式中：
それぞれのＸは、独立して、ＮＲ８、Ｏ、Ｓ、又は−Ｎ（Ｒ８）Ｎ（Ｒ８）−であり；
それぞれのＹは、独立して、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、又はＯ＝Ｓ＝Ｏであり；
それぞれのＲ８は、独立して、水素又はアルキルであり；
Ａ１とＡ２は、それぞれ独立して、置換されていてもよいアリーレン又は置換されていてもよいヘテロアリーレンであり、ここでＡ１とＡ２は、独立して、１以上のＰＬ基（複数）、１以上のＮＰＬ基（複数）、又は１以上のＰＬ基（複数）と１以上のＮＰＬ基（複数）の組合せで置換されていてもよく；
Ｒ１は、ＰＬ基又はＮＰＬ基であり；
Ｒ２は、Ｒ１であり；
それぞれのＮＰＬは、独立して、−（ＮＲ３’）ｑ１ＮＰＬ−ＵＮＰＬ−ＬＫＮＰＬ−（ＮＲ３’’）ｑ２ＮＰＬ−Ｒ４’であり、ここで：
Ｒ３、Ｒ３’、とＲ３’’は、それぞれ独立して、水素、アルキル、又はアルコキシであり；
Ｒ４とＲ４’は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここで該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールのそれぞれは、１以上のアルキル又はハロ基で置換されていてもよく；
ＵＮＰＬは、独立して、非存在であるか又は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、ＮＲ３、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ＝Ｎ−ＮＲ３−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３−Ｎ＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｎ−ＮＲ３−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｎ（Ｒ３）２）−、−Ｃ（＝ＮＲ３）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）２Ｏ−、−Ｓ−Ｃ＝Ｎ−、又は−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３−Ｏ−であり（ここで２つの化学的に非等価な末端がある基は、２つの可能な配向の一方をとることができる）；
それぞれのＬＫＮＰＬは、独立して、−（ＣＨ２）ｐＮＰＬ−又はＣ２−８アルケニレニルであり、ここで該−（ＣＨ２）ｐＮＰＬは、１以上の置換基で置換されていてもよく、ここでそれぞれの置換基は、独立して、アミノ、ヒドロキシル、又はアルキルであり；
それぞれのｐＮＰＬは、独立して、０〜８の整数であり；
ｑ１ＮＰＬとｑ２ＮＰＬは、それぞれ独立して、０、１、又は２であり；
それぞれのＰＬは、独立して、ハロ、ヒドロキシエトキシメチル、メトキシエトキシメチル、ポリオキシエチレン、又は−（ＮＲ５’）ｑ１ＰＬ−ＵＰＬ−ＬＫＰＬ−（ＮＲ５’’）ｑ２ＰＬ−Ｖであり、ここで：
Ｒ５、Ｒ５’、及びＲ５’’は、それぞれ独立して、水素、アルキル、又はアルコキシであり；
それぞれのＵＰＬは、独立して、非存在であるか又は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、ＮＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ＝Ｎ−ＮＲ５−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ５−Ｎ＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｎ−ＮＲ５−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｎ（Ｒ５）２）−、−Ｃ（＝ＮＲ５）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）２Ｏ−、−Ｒ５Ｏ−、−Ｒ５Ｓ−、−Ｓ−Ｃ＝Ｎ−、又は−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ５−Ｏ−であり（ここで２つの化学的に非等価な末端がある基は、両方の可能な配向をとることができる）；
それぞれのＶは、独立して、ニトロ、シアノ、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ２（ここでｐは、１〜５である）、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）２、ジアザミノ、アミジノ、グアニジノ、ウレイド、カルバモイル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ＯＨ、−Ｏ−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、ＮＲｄＲｅ、セミカルバゾン、アリール、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり、ここで該アリールは、１以上の置換基で置換され、ここで該ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリールのそれぞれは、１以上の置換基で置換されていてもよく、そしてここで該アリール、ヘテロシクロアルキル、及びヘテロアリールの置換基のそれぞれは、独立して、ニトロ、シアノ、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ２（ここでｐは、１〜５である）、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）２、ジアザミノ、アミジノ、グアニジノ、ウレイド、カルバモイル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ＯＨ、−Ｏ−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、ＮＲｄＲｅ、セミカルバゾン、アミノスルホニル、アミノアルコキシ、アミノアルキルチオ、低級アシルアミノ、又はベンジルオキシカルボニルであり；
それぞれのＬＫＰＬは、独立して、−（ＣＨ２）ｐＰＬ−又はＣ２−８アルケニレニルであり、ここで該−（ＣＨ２）ｐＮＰＬ−は、１以上の置換基で置換されていてもよく、ここでそれぞれの置換基は、独立して、アミノ、ヒドロキシル、又はアルキルであり；
それぞれのｐＰＬは、独立して、０〜８の整数であり；そして
ｑ１ＰＬとｑ２ＰＬは、それぞれ独立して、０、１、又は２である］の化合物又はその医薬的に許容される塩である。
【００８７】
式ＩＩ又はＩＩａの化合物又はその医薬的に許容される塩のいくつかの態様において、それぞれのＮＰＬ基は、独立して、−Ｂ（ＯＲ４）２、Ｒ４’、又はＯＲ４’であり、そしてＲ４とＲ４’は、それぞれ独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、又はアリールであり、それぞれが１以上の置換基で置換されていてもよく、ここでそれぞれの置換基は、独立して、アルキル、ハロ、又はハロアルキルである。
【００８８】
式ＩＩ又はＩＩａの化合物又はその医薬的に許容される塩のいくつかの態様において、それぞれのＮＰＬ基は、独立して、Ｒ４’又はＯＲ４’であり、そしてそれぞれのＲ４’は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、又はアリールであり、それぞれが１以上の置換基で置換されていてもよく、ここでそれぞれの置換基は、独立して、アルキル、ハロ、又はハロアルキルである。
【００８９】
式ＩＩ又はＩＩａの化合物又はその医薬的に許容される塩のいくつかの態様において、それぞれのＮＰＬ基は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、又はアルコキシであり、それぞれが１以上の置換基で置換されていてもよく、ここでそれぞれの置換基は、独立して、アルキル、ハロ、又はハロアルキルである。いくつかの態様において、それぞれのＮＰＬ基は、独立して、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、又はハロアルコキシである。
【００９０】
式ＩＩ又はＩＩａの化合物又はその医薬的に許容される塩のいくつかの態様において、それぞれのＶは、独立して、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ２（ここでｐは、１〜５である）、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）２、ジアザミノ、アミジノ、グアニジノ、ウレイド、カルバモイル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ＯＨ、−Ｏ−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、ＮＲｄＲｅ、セミカルバゾン、アリール、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり、ここで該アリールは、１以上の置換基で置換され、ここで該へテロシクロアルキル及びヘテロアリールのそれぞれは、１以上の置換基で置換されていてもよく、そしてここで該アリール、ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリールの置換基のそれぞれは、独立して、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ２（ここでｐは、１〜５である）、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）２、ジアザミノ、アミジノ、グアニジノ、ウレイド、カルバモイル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ＯＨ、−Ｏ−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、ＮＲｄＲｅ、セミカルバゾン、アミノスルホニル、アミノアルコキシ、アミノアルキルチオ、低級アシルアミノ、又はベンジルオキシカルボニルである。
【００９１】
式ＩＩ又はＩＩａの化合物又はその医薬的に許容される塩のいくつかの態様において、それぞれのＶは、独立して、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ２（ここでｐは、１〜５である）、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）２、グアニジノ、アミジノ、ウレイド、カルバモイル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ＯＨ、−Ｏ−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、ＮＲｄＲｅ、置換アリール基、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり、ここで該へテロシクロアルキル及びヘテロアリールのそれぞれは、１以上の置換基で置換されていてもよく、ここでそれぞれの置換基は、独立して、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ２（ここでｐは、１〜５である）、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）２、アミジノ、グアニジノ、アミノスルホニル、アミノアルコキシ、アミノアルキルチオ、低級アシルアミノ、又はベンジルオキシカルボニルであり；そしてここで該置換アリール基は、１以上の置換基で置換され、ここでそれぞれの置換基は、独立して、アミノ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ２（ここでｐは、１〜５である）、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）２、アミジノ、グアニジノ、アミノスルホニル、アミノアルコキシ、アミノアルキルチオ、低級アシルアミノ、又はベンジルオキシカルボニルである。
【００９２】
式ＩＩ又はＩＩａの化合物又はその医薬的に許容される塩のいくつかの態様において、それぞれのＶは、独立して、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ２（ここでｐは、１〜５である）、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）２、グアニジノ、アミジノ、ウレイド、カルバモイル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ＯＨ、−Ｏ−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、ＮＲｄＲｅ、置換アリール基、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり、ここで該へテロシクロアルキル及びヘテロアリールのそれぞれは、１以上の置換基で置換されていてもよく、ここでそれぞれの置換基は、独立して、アミノ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ２（ここでｐは、１〜５である）、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）２、アミジノ、グアニジノ、アミノスルホニル、アミノアルコキシ、アミノアルキルチオ、低級アシルアミノ、又はベンジルオキシカルボニルであり；そしてここで該置換アリール基は、１以上の置換基で置換され、ここでそれぞれの置換基は、独立して、アミノ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ２（ここでｐは、１〜５である）、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）２、アミジノ、グアニジノ、アミノスルホニル、アミノアルコキシ、アミノアルキルチオ、低級アシルアミノ、又はベンジルオキシカルボニルである。
【００９３】
式ＩＩ又はＩＩａの化合物又はその医薬的に許容される塩のいくつかの態様において、それぞれのＶは、独立して、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ２（ここでｐは、１〜５である）、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）２、グアニジノ、アミジノ、ウレイド、カルバモイル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ＯＨ、−Ｏ−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、ＮＲｄＲｅ、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり、ここで該へテロシクロアルキル及びヘテロアリールのそれぞれは、１以上の置換基で置換されていてもよく、ここでそれぞれの置換基は、独立して、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ２（ここでｐは、１〜５である）、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）２、アミジノ、グアニジノ、アミノスルホニル、アミノアルコキシ、アミノアルキルチオ、低級アシルアミノ、又はベンジルオキシカルボニルである。
【００９４】
式ＩＩ又はＩＩａの化合物又はその医薬的に許容される塩のいくつかの態様において、それぞれのＶは、独立して、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ２（ここでｐは、１〜５である）、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）２、グアニジノ、アミジノ、ウレイド、カルバモイル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ＯＨ、−Ｏ−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、ＮＲｄＲｅ、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり、ここで該へテロシクロアルキル及びヘテロアリールのそれぞれは、１以上の置換基で置換されていてもよく、ここでそれぞれの置換基は、独立して、アミノ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ２（ここでｐは、１〜５である）、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）２、アミジノ、グアニジノ、アミノスルホニル、アミノアルコキシ、アミノアルキルチオ、低級アシルアミノ、又はベンジルオキシカルボニルである。
【００９５】
式ＩＩ又はＩＩａの化合物又はその医薬的に許容される塩のいくつかの態様において、それぞれのＶは、独立して、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ウレイド、カルバモイル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ＯＨ、−Ｏ−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、３〜８員ヘテロシクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、又は６〜１０員の置換アリールであり、ここで該置換アリールは、１以上の置換基で置換され、ここでそれぞれの置換基は、独立して、ＯＨ、アミノ、ヒドロキシルアルキル、又はアミノアルキルであり、そしてここで該３〜８員ヘテロシクロアルキル及び５〜１０員ヘテロアリールのそれぞれは、１以上の置換基で置換されていてもよく、ここでそれぞれの置換基は、独立して、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ２（ここでｐは、１〜５である）、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）２、アミジノ、グアニジノ、アミノスルホニル、アミノアルコキシ、アミノアルキルチオ、低級アシルアミノ、又はベンジルオキシカルボニルである。
【００９６】
式ＩＩ又はＩＩａの化合物又はその医薬的に許容される塩のいくつかの態様において、それぞれのＶは、独立して、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ウレイド、カルバモイル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ＯＨ、−Ｏ−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、３〜８員ヘテロシクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、又は６〜１０員の置換アリールであり、ここで該置換アリールは、１以上の置換基で置換され、ここでそれぞれの置換基は、独立して、ＯＨ、アミノ、ヒドロキシルアルキル、又はアミノアルキルである。
【００９７】
式ＩＩ又はＩＩａの化合物又はその医薬的に許容される塩のいくつかの態様において、それぞれのＶは、独立して、アミノ、ヘテロアリールアミノ、ウレイド、カルバモイル、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ＯＨ、−Ｏ−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリノ、アゼパニル、アゾカニル、テトラゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、インドリル、又は置換フェニルであり、ここで置換フェニルは、１以上の置換基で置換され、ここでそれぞれの置換基は、独立して、ＯＨ又はアミノである。
【００９８】
式ＩＩ又はＩＩａの化合物又はその医薬的に許容される塩のいくつかの態様において、それぞれのＶは、独立して、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ２（ここでｐは、１〜５である）、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）２、グアニジノ、アミジノ、ウレイド、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり、ここで該へテロシクロアルキル及びヘテロアリールのそれぞれは、１以上の置換基で置換されていてもよく、ここでそれぞれの置換基は、独立して、アミノ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ２（ここでｐは、１〜５である）、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）２、アミジノ、グアニジノ、アミノスルホニル、アミノアルコキシ、アミノアルキルチオ、低級アシルアミノ、又はベンジルオキシカルボニルである。
【００９９】
式ＩＩ又はＩＩａの化合物又はその医薬的に許容される塩のいくつかの態様において、それぞれのＶは、独立して、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ２（ここでｐは、１〜５である）、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）２、グアニジノ、アミジノ、ウレイド、ピロジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−メチルピペラジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、又はインドリルである。いくつかの態様において、それぞれのＶは、独立して、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ２（ここでｐは、１〜５である）、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）２、グアニジノ、アミジノ、ウレイド、又はインドリルである。
【０１００】
式ＩＩ又はＩＩａの化合物又はその医薬的に許容される塩のいくつかの態様において、それぞれのＰＬは、独立して、ハロ、ヒドロキシエトキシメチル、メトキシエトキシメチル、ポリオキシエチレン、及び−（ＮＲ５’）ｑ１ＰＬ−ＵＰＬ−（ＣＨ２）ｐＰＬ−（ＮＲ５’）ｑ２ＰＬ−Ｖである。
【０１０１】
式ＩＩ又はＩＩａの化合物又はその医薬的に許容される塩のいくつかの態様において：
それぞれのＰＬ基は、独立して、ハロ、−（ＣＨ２）ｐＰＬ−Ｖ、Ｏ−（ＣＨ２）ｐＰＬ−Ｖ、又はＳ−（ＣＨ２）ｐＰＬ−Ｖであり；
それぞれのｐＰＬは、０〜５の整数であり；そして
それぞれのＶは、独立して、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ２（ここでｐは、１〜５である）、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）２、グアニジノ、アミジノ、ウレイド、カルバモイル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ＯＨ、−Ｏ−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、ＮＲｄＲｅ、置換アリール基、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり、ここで該へテロシクロアルキル及びヘテロアリールのそれぞれは、１以上の置換基で置換されていてもよく、ここでそれぞれの置換基は、独立して、アミノ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ２（ここでｐは、１〜５である）、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）２、アミジノ、グアニジノ、アミノスルホニル、アミノアルコキシ、アミノアルキルチオ、低級アシルアミノ、又はベンジルオキシカルボニルであり；そしてここで該置換アリール基は、１以上の置換基で置換され、ここでそれぞれの置換基は、独立して、アミノ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ２（ここでｐは、１〜５である）、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）２、アミジノ、グアニジノ、アミノスルホニル、アミノアルコキシ、アミノアルキルチオ、低級アシルアミノ、又はベンジルオキシカルボニルである。
【０１０２】
式ＩＩ又はＩＩａの化合物又はその医薬的に許容される塩のいくつかの態様において；
それぞれのＰＬ基は、独立して、ハロ、−（ＣＨ２）ｐＰＬ−Ｖ、Ｏ−（ＣＨ２）ｐＰＬ−Ｖ、又はＳ−（ＣＨ２）ｐＰＬ−Ｖであり；
それぞれのｐＰＬは、０〜５の整数であり；そして
それぞれのＶは、独立して、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ２（ここでｐは、１〜５である）、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）２、グアニジノ、アミジノ、ウレイド、カルバモイル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ＯＨ、−Ｏ−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、ＮＲｄＲｅ、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり、ここで該へテロシクロアルキル及びヘテロアリールのそれぞれは、１以上の置換基で置換されていてもよく、ここでそれぞれの置換基は、独立して、アミノ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ２（ここでｐは、１〜５である）、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）２、アミジノ、グアニジノ、アミノスルホニル、アミノアルコキシ、アミノアルキルチオ、低級アシルアミノ、又はベンジルオキシカルボニルである。
【０１０３】
式ＩＩ又はＩＩａの化合物又はその医薬的に許容される塩のいくつかの態様において：
それぞれのＮＰＬ基は、独立して、−Ｂ（ＯＲ４）２、Ｒ４’、又はＯＲ４’であり、
Ｒ４とＲ４’は、それぞれ独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、又はアリールであり、それぞれが１以上の置換基で置換されていてもよく、ここでそれぞれの置換基は、独立して、アルキル、ハロ、又はハロアルキルであり；
それぞれのＰＬ基は、独立して、ハロ、−（ＣＨ２）ｐＰＬ−Ｖ、Ｏ−（ＣＨ２）ｐＰＬ−Ｖ、又はＳ−（ＣＨ２）ｐＰＬ−Ｖであり；
それぞれのｐＰＬは、０〜５の整数であり；そして
それぞれのＶは、独立して、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ２（ここでｐは、１〜５である）、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）２、グアニジノ、アミジノ、ウレイド、カルバモイル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ＯＨ、−Ｏ−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、ＮＲｄＲｅ、置換アリール基、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり、ここで該へテロシクロアルキル及びヘテロアリールのそれぞれは、１以上の置換基で置換されていてもよく、ここでそれぞれの置換基は、独立して、アミノ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ２（ここでｐは、１〜５である）、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）２、アミジノ、グアニジノ、アミノスルホニル、アミノアルコキシ、アミノアルキルチオ、低級アシルアミノ、又はベンジルオキシカルボニルであり；そしてここで該置換アリール基は、１以上の置換基で置換され、ここでそれぞれの置換基は、独立して、アミノ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ２（ここでｐは、１〜５である）、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）２、アミジノ、グアニジノ、アミノスルホニル、アミノアルコキシ、アミノアルキルチオ、低級アシルアミノ、又はベンジルオキシカルボニルである。
【０１０４】
式ＩＩ又はＩＩａの化合物又はその医薬的に許容される塩のいくつかの態様において：
それぞれのＸは、独立して、ＮＲ８であり；
それぞれのＹは、Ｃ＝Ｏであり；
Ａ１とＡ２は、それぞれ独立して、フェニル又は６員ヘテロアリールであり、それぞれ１以上の置換基で置換されていてもよく、ここでそれぞれの置換基は、独立して、アルキル、ハロアルキル、ハロ、−Ｏ−アルキル、Ｏ−（ＣＨ２）ｐＰＬ−Ｖ、又はＳ−（ＣＨ２）ｐＰＬ−Ｖであり；
Ｒ１は、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｐＰＬ−Ｖ又は−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｐＮＰＬ−Ｒ４’であり；
Ｒ２は、Ｒ１であり；
Ｒ４’は、Ｈ又はアルキルであり；そして
それぞれのＶは、独立して、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ２（ここでｐは、１〜４である）、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）２、グアニジノ、アミジノ、ウレイド、カルバモイル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールである。
【０１０５】
式ＩＩ又はＩＩａの化合物又はその医薬的に許容される塩のいくつかの態様において：
それぞれのＸは、ＮＨであり；
それぞれのＹは、Ｃ＝Ｏであり；
それぞれのＡ１は、独立して、１又は２の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、ここでそれぞれの置換基は、独立して、ハロアルキル、ハロ、−Ｏ−アルキル、Ｏ−（ＣＨ２）ｐＰＬ−Ｖ、又はＳ−（ＣＨ２）ｐＰＬ−Ｖであり；
Ａ２は、フェニル又は６員ヘテロアリールであり、それぞれ１又は２の置換基で置換されていてもよく、ここでそれぞれの置換基は、独立して、−Ｏ−アルキルであり；
Ｒ１は、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｐＰＬ−Ｖであり；
Ｒ２は、Ｒ１であり；そして
それぞれのＶは、独立して、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ２（ここでｐは、１〜５である）、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）２、グアニジノ、アミジノ、ウレイド、カルバモイル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールである。
【０１０６】
式ＩＩ又はＩＩａの化合物又はその医薬的に許容される塩のいくつかの態様において：
それぞれのＸは、ＮＨであり；
それぞれのＹは、Ｃ＝Ｏであり；
それぞれのＡ１は、独立して、１又は２の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、ここでそれぞれの置換基は、独立して、ハロアルキル、Ｏ−（ＣＨ２）ｐＰＬ−Ｖ、又はＳ−（ＣＨ２）ｐＰＬ−Ｖであり；
Ａ２は、フェニル又はピリミジニルであり、それぞれ１又は２の置換基で置換されていてもよく、ここでそれぞれの置換基は、独立して、−Ｏ−アルキルであり；
Ｒ１は、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｐＰＬ−Ｖであり；
Ｒ２は、Ｒ１であり；そして
それぞれのＶは、独立して、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ２（ここでｐは、１〜４である）、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）２、グアニジノ、アミジノ、ウレイド、カルバモイル、又はインドリルである。
【０１０７】
式ＩＩａの化合物又はその医薬的に許容される塩のいくつかの態様において、−Ｙ−Ａ２−Ｙ−の部分は、式ＸＩ−１、ＸＩ−２、又はＸＩ−３：
【０１０８】
【化９】
2013516470.tif 000011
【０１０９】
［式中、それぞれのＲ１２ａは、独立して、ＰＬ基又はＮＰＬ基であり；そしてｔ２は、０、１、又は２である］の部分である。
式ＩＩａの化合物又はその医薬的に許容される塩のいくつかの態様において、−Ｙ−Ａ２−Ｙ−の部分は、式ＸＩ−１又はＸＩ−２の部分であり；そしてそれぞれのＲ１２ａは、独立して、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−（ＣＨ２）ｐＰＬ−Ｖ、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＰＬ−Ｖ、又は−Ｓ（ＣＨ２）ｐＰＬ−Ｖ（ここでｐＰＬは、１〜５の整数である）である。いくつかの態様において、それぞれのＲ１２ａは、独立して、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、又はハロアルコキシである。いくつかの態様において、それぞれのＲ１２ａは、独立して、アルコキシである。いくつかの態様において、それぞれのＲ１２ａは、メトキシである。
【０１１０】
式ＩＩａの化合物又はその医薬的に許容される塩のいくつかの態様において、−Ｙ−Ａ２−Ｙ−の部分は、式ＸＩ−１又はＸＩ−２の部分であり；そしてｔ２は、２である。いくつかの態様において、それぞれのＲ１２ａは、独立して、アルコキシである。いくつかの態様において、それぞれのＲ１２ａは、メトキシである。
【０１１１】
式ＩＩａの化合物又はその医薬的に許容される塩のいくつかの態様において、−Ｙ−Ａ２−Ｙ−の部分は、式ＸＩ−１の部分であり、そして式ＸＩ−１の部分は、式ＸＩ−１ａ：
【０１１２】
【化１０】
2013516470.tif 000012
【０１１３】
の部分である。
式ＩＩａの化合物又はその医薬的に許容される塩のいくつかの態様において、−Ｘ−Ａ１−Ｘ−の部分のそれぞれは、独立して、式ＸＩＩ−１：
【０１１４】
【化１１】
2013516470.tif 000013
【０１１５】
［式中、それぞれのＲ１３ａは、独立して、ＰＬ基又はＮＰＬ基であり；そしてｔ３は、０、１、又は２である］の部分である。
式ＩＩａの化合物又はその医薬的に許容される塩のいくつかの態様において、−Ｘ−Ａ１−Ｘ−の部分のそれぞれは、独立して、式ＸＩＩ−２：
【０１１６】
【化１２】
2013516470.tif 000014
【０１１７】
［式中、Ｒ１３ａ−１及びＲ１３ａ−２のそれぞれは、独立して、Ｈ、ＰＬ基、又はＮＰＬ基である］の部分である。いくつかの態様において、Ｒ１３ａ−１及びＲ１３ａ−２のそれぞれは、独立して、ＰＬ基又はＮＰＬ基である。いくつかの態様において、Ｒ１３ａ−１及びＲ１３ａ−２のそれぞれは、独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＰＬ−Ｖ、又は−Ｓ（ＣＨ２）ｐＰＬ−Ｖ（ここでｐＰＬは、１〜５の整数である）である。いくつかの態様において、Ｒ１３ａ−１及びＲ１３ａ−２のそれぞれは、独立して、ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）又は−Ｓ（ＣＨ２）ｐＰＬ−Ｖ（ここでｐＰＬは、１〜５の整数である）である。
【０１１８】
式ＩＩの化合物又はその医薬的に許容される塩のいくつかの態様において、それぞれのＡ２は、独立して、置換されていてもよいアリーレン又は置換されていてもよいヘテロアリーレンであり、そしてそれぞれのＡ１は、独立して、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、ここでＡ１とＡ２は、それぞれ独立して、１以上のＰＬ基（複数）、１以上のＮＰＬ基（複数）、又は１以上のＰＬ基（複数）と１以上のＮＰＬ基（複数）の組合せで置換されていてもよく；Ｒ１は、−Ｙ−Ａ２−Ｙ−Ｒ２であり；そしてそれぞれのＲ２は、独立して、水素、ＰＬ基、又はＮＰＬ基である。いくつかの態様において、それぞれのＸは、ＮＨであり；そしてそれぞれのＹは、Ｃ＝Ｏである。いくつかの態様において、ｍは、１又は２である。
【０１１９】
式ＩＩの化合物又はその医薬的に許容される塩のいくつかの態様において、それぞれのＡ２は、独立して、置換されていてもよいフェニルであり、そしてそれぞれのＡ１は、独立して、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、ここでＡ１とＡ２は、それぞれ独立して、１以上のＰＬ基（複数）、１以上のＮＰＬ基（複数）、又は１以上のＰＬ基（複数）と１以上のＮＰＬ基（複数）の組合せで置換されていてもよく；Ｒ１は、−Ｙ−Ａ２−Ｙ−Ｒ２であり；そしてそれぞれのＲ２は、独立して、水素、ＰＬ基、又はＮＰＬ基である。いくつかの態様において、それぞれのＸは、ＮＨであり；そしてそれぞれのＹは、Ｃ＝Ｏである。いくつかの態様において、ｍは、１又は２である。
【０１２０】
式ＩＩの化合物又はその医薬的に許容される塩のいくつかの態様において、それぞれのＡ１は、独立して、Ｃ５〜Ｃ６シクロアルキルであり；それぞれのＡ２は、独立して、１以上のＰＬ基（複数）、１以上のＮＰＬ基（複数）、又は１以上のＰＬ基（複数）と１以上のＮＰＬ基（複数）の組合せで置換されていてもよいフェニルであり；Ｒ１は、−Ｙ−Ａ２−Ｙ−Ｒ２であり；そしてそれぞれのＲ２は、独立して、水素、ＰＬ基、又はＮＰＬ基である。いくつかの態様において、それぞれのＸは、ＮＨであり；そしてそれぞれのＹは、Ｃ＝Ｏである。いくつかの態様において、ｍは、１又は２である。
【０１２１】
式ＩＩの化合物又はその医薬的に許容される塩のいくつかの態様において、それぞれのＮＰＬ基は、独立して、−Ｂ（ＯＲ４）２、Ｒ４’、又はＯＲ４’であり；Ｒ４とＲ４’は、それぞれ独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、又はアリールであり、それぞれが１以上の置換基で置換されていてもよく、ここでそれぞれの置換基は、独立して、アルキル、ハロ、又はハロアルキルであり；それぞれのＰＬ基は、独立して、ハロ、−（ＣＨ２）ｐＰＬ−Ｖ、Ｏ−（ＣＨ２）ｐＰＬ−Ｖ、又はＳ−（ＣＨ２）ｐＰＬ−Ｖであり；それぞれのｐＰＬは、０〜５の整数であり；そしてそれぞれのＶは、独立して、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ２（ここでｐは、１〜５である）、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）２、グアニジノ、アミジノ、ウレイド、カルバモイル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ＯＨ、−Ｏ−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、ＮＲｄＲｅ、置換アリール基、ヘテロシクロアルキル、及びヘテロアリールであり、ここで該へテロシクロアルキル及びヘテロアリールのそれぞれは、１以上の置換基で置換されていてもよく、ここでそれぞれの置換基は、独立して、アミノ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ２（ここでｐは、１〜５である）、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）２、アミジノ、グアニジノ、アミノスルホニル、アミノアルコキシ、アミノアルキルチオ、低級アシルアミノ、又はベンジルオキシカルボニルであり；そしてここで該置換アリール基は、１以上の置換基で置換され、ここでそれぞれの置換基は、独立して、アミノ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ２（ここでｐは、１〜５である）、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）２、アミジノ、グアニジノ、アミノスルホニル、アミノアルコキシ、アミノアルキルチオ、低級アシルアミノ、又はベンジルオキシカルボニルである。いくつかの態様において、それぞれのＸは、ＮＨであり；そしてそれぞれのＹは、Ｃ＝Ｏである。いくつかの態様において、ｍは、１又は２である。
【０１２２】
式ＩＩの化合物又はその医薬的に許容される塩のいくつかの態様において、それぞれのＡ１は、Ｃ６シクロアルキルであり；それぞれのＡ２は、独立して、１以上の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、ここでそれぞれの置換基は、独立して、ハロアルキル、ハロ、−Ｏ−アルキル、Ｏ−（ＣＨ２）ｐＰＬ−Ｖ、又はＳ−（ＣＨ２）ｐＰＬ−Ｖであり；Ｒ１は、−Ｙ−Ａ２−Ｙ−Ｒ２であり；それぞれのＲ２は、独立して、ＮＨ−（ＣＨ２）ｐＰＬ−Ｖであり；そしてそれぞれのＶは、独立して、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ２（ここでｐは、１〜５である）、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）２、グアニジノ、アミジノ、ウレイド、カルバモイル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールである。いくつかの態様において、それぞれのＸは、ＮＨであり；そしてそれぞれのＹは、Ｃ＝Ｏである。いくつかの態様において、ｍは、１又は２である。
【０１２３】
式ＩＩの化合物又はその医薬的に許容される塩のいくつかの態様において、それぞれのＡ１は、Ｃ６シクロアルキルであり；それぞれのＡ２は、独立して、１以上の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、ここでそれぞれの置換基は、独立して、ハロアルキル、−Ｏ−アルキル、Ｏ−（ＣＨ２）ｐＰＬ−Ｖ、又はＳ−（ＣＨ２）ｐＰＬ−Ｖであり；Ｒ１は、−Ｙ−Ａ２−Ｙ−Ｒ２であり；それぞれのＲ２は、独立して、ＮＨ−（ＣＨ２）ｐＰＬ−Ｖであり；そしてそれぞれのＶは、独立して、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ２（ここでｐは、１〜５である）、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）２、グアニジノ、アミジノ、ウレイド、カルバモイル、又はインドリルである。いくつかの態様において、それぞれのＸは、ＮＨであり；そしてそれぞれのＹは、Ｃ＝Ｏである。いくつかの態様において、ｍは、１又は２である。
【０１２４】
式ＩＩの化合物又はその医薬的に許容される塩のいくつかの態様において、−Ｙ−Ａ２−Ｙ−の部分のそれぞれは、式ＸＩ−１又はＸＩ−１ａ：
【０１２５】
【化１３】
2013516470.tif 000015
【０１２６】
［式中、それぞれのＲ１２ａは、独立して、ＰＬ基又はＮＰＬ基であり；そしてｔ２は、０、１又は２である］の部分であり；そして−Ｘ−Ａ１−Ｘ−の部分のそれぞれは、独立して、式ＸＩＩ−３：
【０１２７】
【化１４】
2013516470.tif 000016
【０１２８】
［式中、それぞれのＲ１４ａは、独立して、ＰＬ基又はＮＰＬ基である］の部分である。
式ＩＩの化合物又はその医薬的に許容される塩のいくつかの態様において、−Ｙ−Ａ２−Ｙ−の部分のそれぞれは、式ＸＩ−１ａの部分であり、そして−Ｘ−Ａ１−Ｘ−の部分のそれぞれは、式ＸＩＩ−３（ここでｔ４は、０である）の部分である。いくつかの態様において、それぞれのＲ１２ａは、独立して、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−（ＣＨ２）ｐＰＬ−Ｖ、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＰＬ−Ｖ、又は−Ｓ（ＣＨ２）ｐＰＬ−Ｖ（ここでｐＰＬは、１〜５の整数である）である。いくつかの態様において、それぞれのＲ１２ａは、独立して、アルコキシ又はＯ（ＣＨ２）ｐＰＬ−Ｖ（ここでｐＰＬは、１〜５の整数である）である。いくつかの態様において、Ｒ１は、−Ｙ−Ａ２−Ｙ−Ｒ２であり；そしてそれぞれのＲ２は、独立して、水素、ＰＬ基、又はＮＰＬ基である。いくつかの態様において、ｍは、１、２、又は３である。いくつかの態様において、ｍは、１又は２である。
【０１２９】
本発明において有用である式ＩＩ又はＩＩａの化合物（ポリマー及びオリゴマーのような）又はその医薬的に許容される塩は、例えば、米国特許出願公開公報番号：２００６−００４１０２３、米国特許第７，１７３，１０２号、国際特許公開公報番号：ＷＯ２００４／０８２６４３、国際特許公開公報番号：ＷＯ２００６０９３８１３、及び米国特許出願シリアル番号：１２／５１０，５９３（２００９年７月２８日出願）に記載される方法によって作製することができる。いくつかの態様において、本発明において有用である式ＩＩ又はＩＩａの化合物（ポリマー及びオリゴマーのような）又はその医薬的に許容される塩は、米国特許出願公開公報番号：２００６−００４１０２３、米国特許第７，１７３，１０２号、国際特許公開公報番号：ＷＯ２００４／０８２６４３、国際特許公開公報番号：ＷＯ２００６０９３８１３、及び米国特許出願シリアル番号：１２／５１０，５９３（２００９年７月２８日出願）に記載されるものより選択することができる。いくつかの態様において、本発明において有用である式ＩＩ又はＩＩａの化合物（ポリマー及びオリゴマーのような）又はその医薬的に許容される塩は、本明細書の下記の表１にある化合物１〜３、５、６、及び８６〜８８より選択される化合物又はその医薬的に許容される塩である。
【０１３０】
いくつかの態様において、本発明の方法に有用な化合物（複数）は、そのそれぞれがその全体において参照により本明細書に組み込まれる、米国特許出願公開公報番号：２００６−００４１０２３、米国特許第７，１７３，１０２号、国際特許公開公報番号：ＷＯ２００５／１２３６６０、国際特許公開公報番号：ＷＯ２００４／０８２６４３、国際特許公開公報番号：ＷＯ２００６／０９３８１３、及び米国特許出願シリアル番号：１２／５１０，５９３（２００９年７月２８日出願）に開示される化合物（即ち、属、亜属、及び種）の１以上より選択することができる。
【０１３１】
いくつかの態様において、本発明は、式ＩＩＩ：
【０１３２】
【化１５】
2013516470.tif 000017
【０１３３】
［式中：
それぞれのＸは、独立して、ＮＲ８であり；
それぞれのＹは、Ｃ＝Ｏであり；
それぞれのＲ８は、独立して、水素又はアルキルであり；
それぞれのＡ２は、置換されていてもよいアリーレン又は置換されていてもよいヘテロアリーレンであって、それぞれのＡ１は、−（ＣＨ２）ｑ−（ここでｑは、１〜７である）であり、ここでＡ１とＡ２は、それぞれ独立して、１以上のＰＬ基（複数）、１以上のＮＰＬ基（複数）、又は１以上のＰＬ基（複数）と１以上のＮＰＬ基（複数）の組合せで置換されていてもよく；
Ｒ２ａとＲ２ｂは、それぞれ独立して、水素、ＰＬ基、ＮＰＬ基、又は−Ｘ−Ａ１−Ｙ−Ｒ１１（ここでＲ１１は、水素、ＰＬ基、又はＮＰＬ基である）である；又は
Ｒ２ａとＲ２ｂは、式Ｉの下でＲ１とＲ２について上記に記載した通りであり；
Ｌ１は、１以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−１０アルキレンであり、ここでそれぞれの置換基は、独立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシルアルキル、Ｖ、又は−（ＣＨ２）ｐＰＬ−Ｖ（ここでｐＰＬは、１〜５の整数である）であり；
それぞれのＮＰＬ基は、独立して、−Ｂ（ＯＲ４）２又は−（ＮＲ３’）ｑ１ＮＰＬ−ＵＮＰＬ−ＬＫＮＰＬ−（ＮＲ３’’）ｑ２ＮＰＬ−Ｒ４’であり、ここで：
Ｒ３、Ｒ３’、及びＲ３’’は、それぞれ独立して、水素、アルキル、又はアルコキシであり；
Ｒ４とＲ４’は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここで該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールのそれぞれは、１以上の置換基で置換されていてもよく、ここでそれぞれの置換基は、独立して、アルキル、ハロ、又はハロアルキルであり；
それぞれのＵＮＰＬは、独立して、非存在であるか又は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、ＮＲ３、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ＝Ｎ−ＮＲ３−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３−Ｎ＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｎ−ＮＲ３−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｎ（Ｒ３）２）−、−Ｃ（＝ＮＲ３）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）２Ｏ−、−Ｓ−Ｃ＝Ｎ−、又は−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３−Ｏ−であり（ここで２つの化学的に非等価な末端がある基は、両方の可能な配向をとることができる）；
それぞれのＬＫＮＰＬは、独立して、−（ＣＨ２）ｐＮＰＬ−及びＣ２−８アルケニレニルであり、ここで該−（ＣＨ２）ｐＮＰＬ及びＣ２−８アルケニレニルのそれぞれは、１以上の置換基で置換されていてもよく、ここでそれぞれの置換基は、独立して、アミノ、ヒドロキシル、アミノアルキル、ヒドロキシルアルキル、又はアルキルであり；
それぞれのｐＮＰＬは、独立して、０〜８の整数であり；
ｑ１ＮＰＬとｑ２ＮＰＬは、それぞれ独立して、０、１、又は２であり；
それぞれのＰＬ基は、独立して、ハロ、ヒドロキシエトキシメチル、メトキシエトキシメチル、ポリオキシエチレン、又は−（ＮＲ５’）ｑ１ＰＬ−ＵＰＬ−ＬＫＰＬ−（ＮＲ５’’）ｑ２ＰＬ−Ｖであり、ここで：
Ｒ５、Ｒ５’、及びＲ５’’は、それぞれ独立して、水素、アルキル、又はアルコキシであり；
それぞれのＵＰＬは、独立して、非存在であるか又は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、ＮＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ５−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ＝Ｎ−ＮＲ５−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ５−Ｎ＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｎ−ＮＲ５−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｎ（Ｒ５）２）−、−Ｃ（＝ＮＲ５）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）２Ｏ−、−Ｓ−Ｃ＝Ｎ−、又は−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ５−Ｏ−であり（ここで２つの化学的に非等価な末端がある基は、２つの可能な配向の一方をとることができる）；
それぞれのＶは、独立して、ニトロ、シアノ、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ２（ここでｐは、１〜５である）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ２（ここでｐは、１〜５である）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２（ここでｐは、１〜５である）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２（ここでｐは、１〜５である）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−アルキル、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）２、ジアザミノ、アミジノ、グアニジノ、ウレイド、カルバモイル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ＯＨ、−Ｏ−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、ＮＲｄＲｅ、セミカルバゾン、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり、ここで該アリール及びシクロアルキルのそれぞれは、１以上の置換基で置換され、ここで該ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリールのそれぞれは、１以上の置換基で置換されていてもよく、そしてここで該アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、及びヘテロアリールの置換基のそれぞれは、独立して、ニトロ、シアノ、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ２（ここでｐは、１〜５である）、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）２、ジアザミノ、アミジノ、グアニジノ、ウレイド、カルバモイル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ＯＨ、−Ｏ−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、ＮＲｄＲｅ、セミカルバゾン、アミノスルホニル、アミノアルコキシ、アミノアルキルチオ、低級アシルアミノ、又はベンジルオキシカルボニルであり；
それぞれのＲｃは、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、又はヘテロシクロアルキルアルキルであり、それぞれ１以上の置換基によって置換されていてもよく、ここでそれぞれの置換基は、独立して、ＯＨ、アミノ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり；
ＲｄとＲｅは、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、又はヘテロシクロアルキルアルキルであり、ここで該Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、及びヘテロシクロアルキルアルキルのそれぞれは、ＯＨ、アミノ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルによって置換されていてもよい；
又はＲｄとＲｅは、それらが付くＮ原子と一緒に、４、５、６、７又は８員のヘテロシクロアルキルを形成し；
それぞれのＬＫＰＬは、独立して、−（ＣＨ２）ｐＰＬ−又はＣ２−８アルケニレニルであり、ここで該−（ＣＨ２）ｐＮＰＬ−及びＣ２−８アルケニレニルのそれぞれは、１以上の置換基で置換されていてもよく、ここでそれぞれの置換基は、独立して、アミノ、ヒドロキシル、アミノアルキル、ヒドロキシルアルキル、又はアルキルであり；
それぞれのｐＰＬは、独立して、０〜８の整数であり；
ｑ１ＰＬとｑ２ＰＬは、それぞれ独立して、０、１、又は２であり；
ｍ１１は、１〜約２０の整数であり；そして
ｍ１２は、１〜約２０の整数である］の化合物又はその医薬的に許容される塩と、それを哺乳動物へ投与することを含んでなる、抗凝固剤（例えば、未分画ヘパリン、低分子量ヘパリン、及び合成修飾ヘパリン誘導体又は低分子ヘパリン誘導体が含まれる）に拮抗するための方法を提供する。
【０１３４】
式ＩＩＩの化合物又はその医薬的に許容される塩のいくつかの態様において：
【０１３５】
【化１６】
2013516470.tif 000018
【０１３６】
のそれぞれの部分は、独立して：
【０１３７】
【化１７】
2013516470.tif 000019
【０１３８】
［式中、それぞれのＲ９は、独立して、Ｈ、ＰＬ基、又はＮＰＬ基であり；
それぞれのＲ１０は、独立して、Ｈ、ＰＬ基、又はＮＰＬ基であり；
それぞれのＲ１１ａは、独立して、ＰＬ基又はＮＰＬ基であり；そして
それぞれのｔ１は、独立して、０、１、又は２である］の部分である。
【０１３９】
式ＩＩＩの化合物又はその医薬的に許容される塩のいくつかの態様において、それぞれのＲ９は、独立して、ＰＬ基又はＮＰＬ基であり；そしてそれぞれのＲ１０は、Ｈである；又はそれぞれのＲ９とＲ１０は、一緒になって、Ｄ又はＬ−αアミノ酸の側鎖を構成する。
【０１４０】
式ＩＩＩの化合物又はその医薬的に許容される塩のいくつかの態様において、それぞれのＲ９は、独立して、アルキル又は（ＣＨ２）ｐＰＬ−Ｖ（ここでｐＰＬは、１〜５の整数である）であり；それぞれのＲ１０は、Ｈであり；そしてそれぞれのＲ１１ａは、独立して、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−（ＣＨ２）ｐＰＬ−Ｖ、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＰＬ−Ｖ、又は−Ｓ（ＣＨ２）ｐＰＬ−Ｖ（ここでｐＰＬは、１〜５の整数である）である。
【０１４１】
式ＩＩＩの化合物又はその医薬的に許容される塩のいくつかの態様において：
それぞれのＲ９は、独立して、アルキル、−（ＣＨ２）−Ｖ、−（ＣＨ２）２−Ｖ、−（ＣＨ２）３−Ｖ、−（ＣＨ２）４−Ｖ、又は−（ＣＨ２）５−Ｖであり；
それぞれのＲ１０は、Ｈである；
又はそれぞれのＲ９とＲ１０は、一緒になって、Ｄ又はＬ−αアミノ酸の側鎖を構成し；
それぞれのＶは、独立して、ヒドロキシル、アミノ、ヘテロアリールアミノ、ウレイド、グアニジノ、カルバモイル、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ＯＨ、−Ｏ−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリノ、アゼパニル、アゾカニル、テトラゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、インドリル、又は置換フェニルであり、ここで置換フェニルは、１以上の置換基で置換され、ここでそれぞれの置換基は、独立して、ＯＨ又はアミノであり；そして
それぞれのＲ１１ａは、独立して、アルコキシである。
【０１４２】
式ＩＩＩの化合物又はその医薬的に許容される塩のいくつかの態様において：
それぞれのＲ９は、独立して、ＣＨ３、−（ＣＨ２）−Ｖ、−（ＣＨ２）２−Ｖ、−（ＣＨ２）３−Ｖ、−（ＣＨ２）４−Ｖ、及び−（ＣＨ２）５−Ｖであり；
それぞれのＲ１０は、Ｈである；
又はそれぞれのＲ９とＲ１０は、一緒になって、Ｄ又はＬ−αアミノ酸の側鎖を構成し；
それぞれのＶは、独立して、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ２（ここでｐは、１〜５である）、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）２、グアニジノ、アミジノ、ウレイド、又はインドリルであり；そして
それぞれのＲ１１ａは、独立して、アルコキシである。
【０１４３】
式ＩＩＩの化合物又はその医薬的に許容される塩のいくつかの態様において：
それぞれのＲ９は、独立して、ＣＨ３、−（ＣＨ２）−Ｖ、−（ＣＨ２）２−Ｖ、−（ＣＨ２）３−Ｖ、−（ＣＨ２）４−Ｖ、及び−（ＣＨ２）５−Ｖであり；
それぞれのＲ１０は、Ｈであり；
それぞれのＶは、独立して、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ２（ここでｐは、１〜５である）、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）２、グアニジノ、アミジノ、ウレイド、又はインドリルであり；そして
それぞれのＲ１１ａは、メトキシである。
【０１４４】
式ＩＩＩの化合物又はその医薬的に許容される塩のいくつかの態様において、
【０１４５】
【化１８】
2013516470.tif 000020
【０１４６】
のそれぞれの部分は、独立して、
【０１４７】
【化１９】
2013516470.tif 000021
【０１４８】
の部分である。
式ＩＩＩの化合物又はその医薬的に許容される塩のいくつかの態様において、Ｒ２ａとＲ２ｂは、それぞれ独立して、ＮＨ２、アミジノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ２（ここでｐは、１〜５である）、又は−ＮＨ−（ＣＨ２）ｐＰＬ−Ｖ１０であり、ここでＶは、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ２（ここでｐは、１〜５である）、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）２、グアニジノ、アミジノ、ウレイド、又はカルバモイルであり；そして、Ｌ１は、１以上の置換基で置換されていてもよいＣ５−１０アルキレンであり、ここでそれぞれの置換基は、独立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アミノアルキル、又はヒドロキシルアルキルである。いくつかの態様において、Ｒ２ａとＲ２ｂは、式Ｉの下でＲ１とＲ２について上記に記載した通りである。
【０１４９】
式ＩＩＩの化合物又はその医薬的に許容される塩のいくつかの態様において、Ｒ２ａとＲ２ｂのそれぞれは、ＮＨ２であり；そして、Ｌ１は、例えば、Ｃ７−１０アルキレン又はＣ７−９アルキレンのようなＣ５−１０アルキレンである。
【０１５０】
式ＩＩＩの化合物又はその医薬的に許容される塩のいくつかの態様において、ｍ１１は、１〜約１０の整数であり；そしてｍ１２は、１〜約１０の整数である。いくつかの態様において、ｍ１１は、３〜７の整数であり；そしてｍ１２は、３〜７の整数である。いくつかの態様において、ｍ１１は、３〜５の整数であり；そしてｍ１２は、３〜５の整数である。
【０１５１】
いくつかの態様において、本発明は、式ＩＶ：
R1-[-X-A1-Y-X-A2-Y-]m13-X-L1-Y-[-X-A1-Y-X-A2-Y-]m14-R2      ＩＶ
［式中：
それぞれのＸは、独立して、ＮＲ８であり；
それぞれのＹは、Ｃ＝Ｏであり；
それぞれのＲ８は、独立して、水素又はアルキルであり；
それぞれのＡ２は、置換されていてもよいアリーレン又は置換されていてもよいヘテロアリーレンであって、それぞれのＡ１は、−（ＣＨ２）ｑ−（ここでｑは、１〜７である）であり、ここでＡ１とＡ２は、それぞれ独立して、１以上のＰＬ基（複数）、１以上のＮＰＬ基（複数）、又は１以上のＰＬ基（複数）と１以上のＮＰＬ基（複数）の組合せで置換されていてもよく；
Ｒ１は、水素、ＰＬ基、又はＮＰＬ基であって、Ｒ２は、−Ｘ−Ａ１−Ｙ−Ｒ１１（ここでＲ１１は、水素、ＰＬ基、又はＮＰＬ基である）である；又は
Ｒ１とＲ２は、それぞれ独立して、水素、ＰＬ基、又はＮＰＬ基である；又は
Ｒ１とＲ２は、一緒に単結合である；又は
Ｒ１は、−Ｙ−Ａ２−Ｘ−Ｒ１２（ここでＲ１２は、水素、ＰＬ基、又はＮＰＬ基である）であって、Ｒ２は、水素、ＰＬ基、又はＮＰＬ基である；又は
Ｒ１とＲ２は、単独で、又は組合せにおいて、式Ｉについて上記に記載したＲ１及びＲ２の置換基であり；
Ｌ１は、１以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−１０アルキレンであり、ここでそれぞれの置換基は、独立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシルアルキル、Ｖ、又は−（ＣＨ２）ｐＰＬ−Ｖ（ここでｐＰＬは、１〜５の整数である）であり；
それぞれのＶは、独立して、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド、−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ２（ここでｐは、１〜５である）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ２（ここでｐは、１〜５である）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２（ここでｐは、１〜５である）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２（ここでｐは、１〜５である）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−アルキル、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）２、グアニジノ、アミジノ、ウレイド、カルバモイル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ＯＨ、−Ｏ−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、ＮＲｄＲｅ、置換アリール基、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり、ここで該ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリールのそれぞれは、１以上の置換基で置換されていてもよく、ここでそれぞれの置換基は、独立して、アミノ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ２（ここでｐは、１〜５である）、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）２、アミジノ、グアニジノ、アミノスルホニル、アミノアルコキシ、アミノアルキルチオ、低級アシルアミノ、又はベンジルオキシカルボニルであり；ここでそれぞれの置換アリール基は、１以上の置換基で置換され、ここでそれぞれの置換基は、独立して、アミノ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ２（ここでｐは、１〜５である）、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）２、アミジノ、グアニジノ、アミノスルホニル、アミノアルコキシ、アミノアルキルチオ、低級アシルアミノ、又はベンジルオキシカルボニルであり；
それぞれのＮＰＬ基は、独立して、−Ｂ（ＯＲ４）２又は−（ＮＲ３’）ｑ１ＮＰＬ−ＵＮＰＬ−ＬＫＮＰＬ−（ＮＲ３’’）ｑ２ＮＰＬ−Ｒ４’であり、ここで：
Ｒ３、Ｒ３’、及びＲ３’’は、それぞれ独立して、水素、アルキル、又はアルコキシであり；
Ｒ４とＲ４’は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここで該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールのそれぞれは、１以上の置換基で置換されていてもよく、ここでそれぞれの置換基は、独立して、アルキル、ハロ、又はハロアルキルであり；
それぞれのＵＮＰＬは、独立して、非存在であるか又は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、ＮＲ３、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ＝Ｎ−ＮＲ３−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３−Ｎ＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｎ−ＮＲ３−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｎ（Ｒ３）２）−、−Ｃ（＝ＮＲ３）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）２Ｏ−、−Ｓ−Ｃ＝Ｎ−、又は−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３−Ｏ−であり（ここで２つの化学的に非等価な末端がある基は、両方の可能な配向をとることができる）；
それぞれのＬＫＮＰＬは、独立して、−（ＣＨ２）ｐＮＰＬ−又はＣ２−８アルケニレニルであり、ここで該−（ＣＨ２）ｐＮＰＬ及びＣ２−８アルケニレニルのそれぞれは、１以上の置換基で置換されていてもよく、ここでそれぞれの置換基は、独立して、アミノ、ヒドロキシル、アミノアルキル、ヒドロキシルアルキル、又はアルキルであり；
それぞれのｐＮＰＬは、独立して、０〜８の整数であり；
ｑ１ＮＰＬとｑ２ＮＰＬは、それぞれ独立して、０、１、又は２であり；
それぞれのＰＬ基は、独立して、ハロ、ヒドロキシエトキシメチル、メトキシエトキシメチル、ポリオキシエチレン、又は−（ＮＲ５’）ｑ１ＰＬ−ＵＰＬ−ＬＫＰＬ−（ＮＲ５’’）ｑ２ＰＬ−Ｖであり、ここで：
Ｒ５、Ｒ５’、及びＲ５’’は、それぞれ独立して、水素、アルキル、又はアルコキシであり；
それぞれのＵＰＬは、独立して、非存在であるか又は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、ＮＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ５−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ＝Ｎ−ＮＲ５−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ５−Ｎ＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｎ−ＮＲ５−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｎ（Ｒ５）２）−、−Ｃ（＝ＮＲ５）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）２Ｏ−、−Ｓ−Ｃ＝Ｎ−、又は−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ５−Ｏ−であり（ここで２つの化学的に非等価な末端がある基は、２つの可能な配向の一方をとることができる）；
それぞれのＲｃは、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、又はヘテロシクロアルキルアルキルであり、それぞれ１以上の置換基によって置換されていてもよく、ここでそれぞれの置換基は、独立して、ＯＨ、アミノ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり；
ＲｄとＲｅは、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、又はヘテロシクロアルキルアルキルであり、ここで該Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、及びヘテロシクロアルキルアルキルのそれぞれは、ＯＨ、アミノ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルによって置換されていてもよい；
又はＲｄとＲｅは、それらが付くＮ原子と一緒に、４、５、６、７又は８員のヘテロシクロアルキルを形成し；
それぞれのＬＫＰＬは、独立して、−（ＣＨ２）ｐＰＬ−又はＣ２−８アルケニレニルであり、ここで該−（ＣＨ２）ｐＮＰＬ−及びＣ２−８アルケニレニルのそれぞれは、１以上の置換基で置換されていてもよく、ここでそれぞれの置換基は、独立して、アミノ、ヒドロキシル、アミノアルキル、ヒドロキシルアルキル、又はアルキルであり；
それぞれのｐＰＬは、独立して、０〜８の整数であり；
ｑ１ＰＬとｑ２ＰＬは、それぞれ独立して、０、１、又は２であり；
ｍ１３は、１〜約１０の整数であり；そして
ｍ１４は、１〜約１０の整数である］の化合物又はその医薬的に許容される塩と、それを哺乳動物へ投与することを含んでなる、抗凝固剤（例えば、未分画ヘパリン、低分子量ヘパリン、及び合成修飾ヘパリン誘導体又は低分子ヘパリン誘導体が含まれる）に拮抗するための方法を提供する。
【０１５２】
式ＩＶの化合物又はその医薬的に許容される塩のいくつかの態様において：
【０１５３】
【化２０】
2013516470.tif 000022
【０１５４】
のそれぞれの部分は、独立して、
【０１５５】
【化２１】
2013516470.tif 000023
【０１５６】
［式中、それぞれのＲ９は、独立して、Ｈ、ＰＬ基、又はＮＰＬ基であり；
それぞれのＲ１０は、独立して、Ｈ、ＰＬ基、又はＮＰＬ基である；
又は、Ｒ９とＲ１０は、一緒になって、Ｄ又はＬ−αアミノ酸の側鎖を構成し；
それぞれのＲ１１ａは、独立して、ＰＬ基又はＮＰＬ基であり；そして
それぞれのｔ１は、独立して、０、１、又は２である］の部分である。
【０１５７】
式ＩＶの化合物又はその医薬的に許容される塩のいくつかの態様において、それぞれのＲ９は、独立して、ＰＬ基又はＮＰＬ基であり；そしてそれぞれのＲ１０は、Ｈである；又はＲ９とＲ１０は、一緒になって、Ｄ又はＬ−αアミノ酸の側鎖を構成する。
【０１５８】
式ＩＶの化合物又はその医薬的に許容される塩のいくつかの態様において、それぞれのＲ９は、独立して、アルキル又は（ＣＨ２）ｐＰＬ−Ｖ（ここでｐＰＬは、１〜５の整数である）であり；それぞれのＲ１０は、Ｈである；又はＲ９とＲ１０は、一緒になって、Ｄ又はＬ−αアミノ酸の側鎖を構成し；そしてそれぞれのＲ１１ａは、独立して、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−（ＣＨ２）ｐＰＬ−Ｖ、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＰＬ−Ｖ、又は−Ｓ（ＣＨ２）ｐＰＬ−Ｖ（ここでｐＰＬは、１〜５の整数である）である。
【０１５９】
式ＩＶの化合物又はその医薬的に許容される塩のいくつかの態様において：
それぞれのＲ９は、独立して、アルキル、−（ＣＨ２）−Ｖ、−（ＣＨ２）２−Ｖ、−（ＣＨ２）３−Ｖ、−（ＣＨ２）４−Ｖ、又は−（ＣＨ２）５−Ｖであり；
それぞれのＲ１０は、Ｈである；
又はＲ９とＲ１０は、一緒になって、Ｄ又はＬ−αアミノ酸の側鎖を構成し；
それぞれのＶは、独立して、ヒドロキシル、アミノ、ヘテロアリールアミノ、ウレイド、グアニジノ、カルバモイル、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ＯＨ、−Ｏ−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリノ、アゼパニル、アゾカニル、テトラゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、インドリル、又は置換フェニルであり、ここで置換フェニルは、１以上の置換基で置換され、ここでそれぞれの置換基は、独立して、ＯＨ又はアミノであり；そして
それぞれのＲ１１ａは、独立して、アルコキシである。
【０１６０】
式ＩＶの化合物又はその医薬的に許容される塩のいくつかの態様において、それぞれのＲ９は、独立して、ＣＨ３、−（ＣＨ２）−Ｖ、−（ＣＨ２）２−Ｖ、−（ＣＨ２）３−Ｖ、−（ＣＨ２）４−Ｖ、又は−（ＣＨ２）５−Ｖであり；それぞれのＲ１０は、Ｈであり；それぞれのＶは、独立して、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ２（ここでｐは、１〜５である）、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）２、グアニジノ、アミジノ、ウレイド、又はインドリルであり；そしてそれぞれのＲ１１ａは、独立して、アルコキシである。
【０１６１】
式ＩＶの化合物又はその医薬的に許容される塩のいくつかの態様において、それぞれのＲ９は、独立して、ＣＨ３、−（ＣＨ２）−Ｖ、−（ＣＨ２）２−Ｖ、−（ＣＨ２）３−Ｖ、−（ＣＨ２）４−Ｖ、又は−（ＣＨ２）５−Ｖであり；それぞれのＲ１０は、Ｈであり；それぞれのＶは、独立して、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ２（ここでｐは、１〜５である）、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）２、グアニジノ、アミジノ、ウレイド、又はインドリルであり；そしてそれぞれのＲ１１ａは、メトキシである。
【０１６２】
式ＩＶの化合物又はその医薬的に許容される塩のいくつかの態様において、
【０１６３】
【化２２】
2013516470.tif 000024
【０１６４】
のそれぞれの部分は、独立して、
【０１６５】
【化２３】
2013516470.tif 000025
【０１６６】
の部分である。
式ＩＶの化合物又はその医薬的に許容される塩のいくつかの態様において：
−Ｘ−Ｌ１−Ｙ−の部分は、−ＮＨ−Ｌ１−Ｃ（＝Ｏ）−の部分であり；
Ｒ１は、Ｈ又はアルキルであり；
Ｒ２は、ＮＨ２、アミジノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ２（ここでｐは、１〜５である）、又は−ＮＨ−（ＣＨ２）ｐＰＬ−Ｖ１０であり、ここでＶ１０は、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ２（ここでｐは、１〜５である）、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）２、グアニジノ、アミジノ、ウレイド、又はカルバモイルであり；そして
Ｌ１は、１以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−３アルキレンであり、ここでそれぞれの置換基は、独立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシルアルキル、Ｖ１１、又は−（ＣＨ２）ｐＰＬ−Ｖ１１（ここでｐＰＬは、１〜５の整数である）であり、ここでそれぞれのＶ１１は、独立して、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ２（ここでｐは、１〜５である）、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）２、グアニジノ、アミジノ、ウレイド、又はカルバモイルである。
【０１６７】
式ＩＶの化合物又はその医薬的に許容される塩のいくつかの態様において：
−Ｘ−Ｌ１−Ｙ−の部分は、−ＮＨ−Ｌ１−Ｃ（＝Ｏ）−の部分であり；
Ｒ１は、Ｈであり；
Ｒ２は、ＮＨ２であり；そして
Ｌ１は、１以上の置換基で置換されていてもよいＣ１アルキレンであり、ここでそれぞれの置換基は、独立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシルアルキル、Ｖ１１、又は−（ＣＨ２）ｐＰＬ−Ｖ１１（ここでｐＰＬは、１〜５の整数である）であり、ここでＶ１１は、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ２（ここでｐは、１〜５である）、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）２、グアニジノ、アミジノ、ウレイド、又はカルバモイルである。
【０１６８】
式ＩＶの化合物又はその医薬的に許容される塩のいくつかの態様において、ｍ１３は、１〜約５の整数であり；そしてｍ１４は、１〜約５の整数である。いくつかの態様において、ｍ１３は、１〜３の整数であり；そしてｍ１２は、１〜３の整数である。いくつかの態様において、ｍ１３とｍ１４の和は、３〜５の整数である。いくつかの態様において、ｍ１３とｍ１４の和は、４である。
【０１６９】
抗凝固剤（例えば、未分画ヘパリン、低分子量ヘパリン、及び合成修飾ヘパリン誘導体又は低分子ヘパリン誘導体が含まれる）に拮抗するのに有用である追加の化合物又はその塩は、例えば、本明細書の下記の表１にある化合物４、６６、７３、７４、及び７５、又はその医薬的に許容される塩である。
【０１７０】
別の側面において、本発明は、新規化合物とその医薬的に許容される塩を提供する。いくつかの態様において、本発明は、式Ｉの新規化合物又はその医薬的に許容される塩を提供する。いくつかの態様において、本発明は、式ＩＩ又はＩＩａの新規化合物又はその医薬的に許容される塩を提供する。いくつかの態様において、本発明は、式ＩＩＩの新規化合物又はその医薬的に許容される塩を提供する。いくつかの態様において、本発明は、式ＩＶの新規化合物又はその医薬的に許容される塩を提供する。いくつかの態様において、本発明は、化合物３〜５、７、及び９〜８８より選択される化合物又はその医薬的に許容される塩を提供する。いくつかの態様において、本発明は、化合物４、６６、７３、７４、及び７５より選択される化合物又はその医薬的に許容される塩を提供する。いくつかの態様において、本発明は、化合物６６、７３、７４、及び７５より選択される化合物又はその医薬的に許容される塩を提供する。いくつかの態様において、本発明は、化合物７１、８４、及び８５より選択される化合物又はその医薬的に許容される塩を提供する。いくつかの態様において、さらに本発明は、本発明の新規化合物又はその医薬的に許容される塩と医薬的に許容される担体を含んでなる医薬組成物を提供する。
【０１７１】
本発明はまた、一部、式Ｖ：
R1-[-X-A1-X-Y-A2-Y-]m-R2      Ｖ
［式中：
−Ｘ−Ａ１−Ｘ−の部分のそれぞれは、独立して、式ＸＸＩ−１、ＸＸＩ−２、ＸＸＩ−３、ＸＸＩ−４、ＸＸＩ−５、ＸＸＩ−６、ＸＸＩ−７、又はＸＸＩ−８：
【０１７２】
【化２４】
2013516470.tif 000026
【０１７３】
｛式中、Ｈｅｔは、あらゆる５若しくは６員環の複素環である｝の部分であり；
−Ｙ−Ａ２−Ｙ−の部分のそれぞれは、独立して、式ＸＸＩＩ−１、ＸＸＩＩ−２、ＸＸＩＩ−３、ＸＸＩＩ−４、又はＸＸＩＩ−５：
【０１７４】
【化２５】
2013516470.tif 000027
【０１７５】
の部分であり；
Ｒ１は、水素、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、又は−Ｙ−Ａ２−Ｙ−Ｒ１２であり；
Ｒ２は、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ２（ここでｐは、１〜５の整数である）、−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ（Ｃ１−４アルキル）（ここでｐは、１〜５の整数である）、−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮ（Ｃ１−４アルキル）２（ここでｐは、１〜５の整数である）、−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２（ここでｐは、１〜５の整数である）、Ｒ１２ａ、又は−Ｘ−Ａ１−Ｘ−Ｒ１３であり；
それぞれのＲ１０は、独立して、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ２（ここでｐは、１〜５の整数である）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ（Ｃ１−４アルキル）（ここでｐは、１〜５の整数である）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮ（Ｃ１−４アルキル）２（ここでｐは、１〜５の整数である）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２（ここでｐは、１〜５の整数である）、−ＯＣＨ３、又は−ＯＲ１０ａであり；
それぞれのＲ１０ａは、独立して、ＲＡで置換されたＣ１−８アルキルであり；
それぞれのＲＡは、独立して、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、又は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであり；
それぞれのＲ１１は、独立して、−ＯＣＨ３、−ＯＲ１１ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ２（ここでｐは、１〜５の整数である）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ（Ｃ１−４アルキル）（ここでｐは、１〜５の整数である）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮ（Ｃ１−４アルキル）２（ここでｐは、１〜５の整数である）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２（ここでｐは、１〜５の整数である）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、又は−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２よりそれぞれ独立して選択される、０、１、２、又は３の置換基でそれぞれ置換された、Ｃ１−８アルキル又はアリールであり、
それぞれのＲ１１ａは、独立して、ＲＢで置換されたＣ１−８アルキルであり；
それぞれのＲＢは、独立して、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２であり；
Ｒ１２は、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ２（ここでｐは、１〜５の整数である）、−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ（Ｃ１−４アルキル）（ここでｐは、１〜５の整数である）、−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮ（Ｃ１−４アルキル）２（ここでｐは、１〜５の整数である）、−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２（ここでｐは、１〜５の整数である）、又はＲ１２ａであり；
Ｒ１２ａは、式ＸＸＸＩ：
【０１７６】
【化２６】
2013516470.tif 000028
【０１７７】
の部分であり；
Ｒ１３は、水素又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１であり；
ｔ１は、０、１、又は２であり；そして
ｍは、１、２、３、又は４である］の化合物又はその医薬的に許容される塩を提供する［但し：
（ａ）式Ｖの化合物又はその医薬的に許容される塩は、式ＸＸＩ−４の少なくとも１つの部分を含む；
（ｂ）式Ｖの化合物又はその医薬的に許容される塩は、式ＸＸＩ−５の少なくとも１つの部分を含む；
（ｃ）式Ｖの化合物又はその医薬的に許容される塩は、式ＸＸＩ−１、ＸＸＩ−２、ＸＸＩ−３、ＸＸＩ−４、又はＸＸＩ−５の少なくとも２つの異なる部分を含む；
（ｄ）式Ｖの化合物又はその医薬的に許容される塩は、式ＸＸＩ−４の少なくとも１つの部分と、式ＸＸＩ−１、ＸＸＩ−２、ＸＸＩ−３、又はＸＸＩ−５の少なくとも１つの部分を含む；
（ｅ）式Ｖの化合物又はその医薬的に許容される塩は、式ＸＸＩ−５の少なくとも１つの部分と、式ＸＸＩ−１、ＸＸＩ−２、ＸＸＩ−３、又はＸＸＩ−４の少なくとも１つの部分を含む；
（ｆ）式Ｖの化合物又はその医薬的に許容される塩は、式ＸＸＩＩ−２の少なくとも１つの部分を含む；
（ｇ）式Ｖの化合物又はその医薬的に許容される塩は、式ＸＸＩＩ−３の少なくとも１つの部分を含む；
（ｈ）式Ｖの化合物又はその医薬的に許容される塩は、式ＸＸＩＩ−２の少なくとも１つの部分と、式ＸＸＩＩ−１、ＸＸＩＩ−３、又はＸＸＩＩ−４の少なくとも１つの部分を含む；
（ｉ）式Ｖの化合物又はその医薬的に許容される塩は、式ＸＸＩＩ−３の少なくとも１つの部分と、式ＸＸＩＩ−１、ＸＸＩＩ−２、又はＸＸＩＩ−４の少なくとも１つの部分を含む；
（ｊ）式Ｖの化合物又はその医薬的に許容される塩は、式ＸＸＩＩ−１、ＸＸＩＩ−２、ＸＸＩＩ−３、及びＸＸＩＩ−４の少なくとも２つの異なる部分を含む；
（ｋ）式Ｖの化合物又はその医薬的に許容される塩は、式ＸＸＩ−６、ＸＸＩ−７、又はＸＸＩ−８の少なくとも１つの部分を含む；
（ｌ）式Ｖの化合物又はその医薬的に許容される塩は、式ＸＸＩ−６、ＸＸＩ−７、又はＸＸＩ−８の少なくとも２つの異なる部分を含む；
（ｍ）式Ｖの化合物又はその医薬的に許容される塩は、式ＸＸＩ−６の少なくとも１つの部分と、式ＸＸＩ−７又はＸＸＩ−８の少なくとも１つの部分を含む；
（ｎ）式Ｖの化合物又はその医薬的に許容される塩は、式ＸＸＩ−７の少なくとも１つの部分と、式ＸＸＩ−８の少なくとも１つの部分を含む；
（ｏ）式Ｖの化合物又はその医薬的に許容される塩は、式ＸＸＩＩ−５の少なくとも１つの部分を含む；
（ｐ）式Ｖの化合物又はその医薬的に許容される塩は、式ＸＸＩＩ−５の少なくとも１つの部分と、式ＸＸＩＩ−１、ＸＸＩＩ−２、ＸＸＩＩ−３、又はＸＸＩＩ−４の少なくとも１つの部分を含む；
（ｑ）式Ｖの化合物又はその医薬的に許容される塩は、式ＸＸＩＩ−１、ＸＸＩＩ−２、ＸＸＩＩ−３、ＸＸＩＩ−４、及びＸＸＩＩ−５の少なくとも２つの異なる部分を含む；又は
（ｒ）式Ｖの化合物又はその医薬的に許容される塩は、式ＸＸＸＩの少なくとも１つの部分、又は化合物２０１〜４２７より選択される化合物又はその医薬的に許容される塩を含む］。
【０１７８】
いくつかの態様において、式Ｖの化合物又はその医薬的に許容される塩は、式ＸＸＩ−４の少なくとも１つの部分を含む。いくつかの態様において、式Ｖの化合物又はその医薬的に許容される塩は、式ＸＸＩ−５の少なくとも１つの部分を含む。いくつかの態様において、式Ｖの化合物又はその医薬的に許容される塩は、式ＸＸＩ−１、ＸＸＩ−２、ＸＸＩ−３、ＸＸＩ−４、又はＸＸＩ−５の少なくとも２つの異なる部分を含む。いくつかの態様において、式Ｖの化合物又はその医薬的に許容される塩は、式ＸＸＩ−４の少なくとも１つの部分と、式ＸＸＩ−１、ＸＸＩ−２、ＸＸＩ−３、又はＸＸＩ−５の少なくとも１つの部分を含む。いくつかの態様において、式Ｖの化合物又はその医薬的に許容される塩は、式ＸＸＩ−４又はＸＸＩ−５の少なくとも１つの部分と式ＸＸＩ−１の少なくとも１つの部分を含む。
【０１７９】
いくつかの態様において、式Ｖの化合物又はその医薬的に許容される塩は、式ＸＸＩＩ−２の少なくとも１つの部分を含む。いくつかの態様において、式Ｖの化合物又はその医薬的に許容される塩は、式ＸＸＩＩ−３の少なくとも１つの部分を含む。いくつかの態様において、式Ｖの化合物又はその医薬的に許容される塩は、式ＸＸＩＩ−２の少なくとも１つの部分と、式ＸＸＩＩ−１、ＸＸＩＩ−３、又はＸＸＩＩ−４の少なくとも１つの部分を含む。いくつかの態様において、式Ｖの化合物又はその医薬的に許容される塩は、式ＸＸＩＩ−３の少なくとも１つの部分と、式ＸＸＩＩ−１、ＸＸＩＩ−２、又はＸＸＩＩ−４の少なくとも１つの部分を含む。いくつかの態様において、式Ｖの化合物又はその医薬的に許容される塩は、式ＸＸＩＩ−１、ＸＸＩＩ−２、ＸＸＩＩ−３、及びＸＸＩＩ−４の少なくとも２つの異なる部分を含む。いくつかの態様において、式Ｖの化合物又はその医薬的に許容される塩は、式ＸＸＸＩの少なくとも１つの部分を含む。いくつかの態様において、式Ｖの化合物又はその医薬的に許容される塩は、ＸＸＩＩ−１−ａ又はＸＸＩＩ−１−ｂ：
【０１８０】
【化２７】
2013516470.tif 000029
【０１８１】
の部分である、式ＸＸＩＩ−１の部分を含む。
いくつかの態様において、式Ｖの化合物又はその医薬的に許容される塩は、ＸＸＩＩ−１−ａ：
【０１８２】
【化２８】
2013516470.tif 000030
【０１８３】
の部分である、式ＸＸＩＩ−１の部分を含む。
いくつかの態様において、式Ｖの化合物又はその医薬的に許容される塩は、ＸＸＩＩ−１−ｂ：
【０１８４】
【化２９】
2013516470.tif 000031
【０１８５】
の部分である、式ＸＸＩＩ−１の部分を含む。
本発明はまた、一部、式Ｖ：
R1-[-X-A1-X-Y-A2-Y-]m-R2      Ｖ
［式中：
−Ｘ−Ａ１−Ｘ−の部分のそれぞれは、独立して、式ＸＸＩ−１、ＸＸＩ−２、ＸＸＩ−３、ＸＸＩ−４、又はＸＸＩ−５：
【０１８６】
【化３０】
2013516470.tif 000032
【０１８７】
の部分であり；
−Ｙ−Ａ２−Ｙ−の部分のそれぞれは、独立して、式ＸＸＩＩ−１、ＸＸＩＩ−２、ＸＸＩＩ−３、又はＸＸＩＩ−４：
【０１８８】
【化３１】
2013516470.tif 000033
【０１８９】
の部分であり；
Ｒ１は、水素、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、又は−Ｙ−Ａ２−Ｙ−Ｒ１２であり；
Ｒ２は、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ２（ここでｐは、１〜５の整数である）、−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ（Ｃ１−４アルキル）（ここでｐは、１〜５の整数である）、−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮ（Ｃ１−４アルキル）２（ここでｐは、１〜５の整数である）、−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２（ここでｐは、１〜５の整数である）、Ｒ１２ａ、又は−Ｘ−Ａ１−Ｘ−Ｒ１３であり；
それぞれのＲ１０は、独立して、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ２（ここでｐは、１〜５の整数である）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ（Ｃ１−４アルキル）（ここでｐは、１〜５の整数である）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮ（Ｃ１−４アルキル）２（ここでｐは、１〜５の整数である）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２（ここでｐは、１〜５の整数である）、−ＯＣＨ３、又は−ＯＲ１０ａであり；
それぞれのＲ１０ａは、独立して、ＲＡで置換されたＣ１−８アルキルであり；
それぞれのＲＡは、独立して、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、又は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであり；
それぞれのＲ１１は、独立して、−ＯＣＨ３、−ＯＲ１１ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ２（ここでｐは、１〜５の整数である）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ（Ｃ１−４アルキル）（ここでｐは、１〜５の整数である）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮ（Ｃ１−４アルキル）２（ここでｐは、１〜５の整数である）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２（ここでｐは、１〜５の整数である）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、又は−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２よりそれぞれ独立して選択される、０、１、２、又は３の置換基でそれぞれ置換された、Ｃ１−８アルキル又はアリールであり、
それぞれのＲ１１ａは、独立して、ＲＢで置換されたＣ１−８アルキルであり；
それぞれのＲＢは、独立して、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２であり；
Ｒ１２は、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ２（ここでｐは、１〜５の整数である）、−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ（Ｃ１−４アルキル）（ここでｐは、１〜５の整数である）、−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮ（Ｃ１−４アルキル）２（ここでｐは、１〜５の整数である）、−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２（ここでｐは、１〜５の整数である）、又はＲ１２ａであり；
Ｒ１２ａは、式ＸＸＸＩ：
【０１９０】
【化３２】
2013516470.tif 000034
【０１９１】
の部分であり；
Ｒ１３は、水素又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１であり；
ｔ１は、０、１、又は２であり；そして
ｍは、１、２、３、又は４である］の化合物又はその医薬的に許容される塩［但し：
（ａ）式Ｖの化合物又はその医薬的に許容される塩は、式ＸＸＩ−４の少なくとも１つの部分を含む；
（ｂ）式Ｖの化合物又はその医薬的に許容される塩は、式ＸＸＩ−５の少なくとも１つの部分を含む；
（ｃ）式Ｖの化合物又はその医薬的に許容される塩は、式ＸＸＩ−１、ＸＸＩ−２、ＸＸＩ−３、ＸＸＩ−４、又はＸＸＩ−５の少なくとも２つの異なる部分を含む；
（ｄ）式Ｖの化合物又はその医薬的に許容される塩は、式ＸＸＩ−４の少なくとも１つの部分と、式ＸＸＩ−１、ＸＸＩ−２、ＸＸＩ−３、又はＸＸＩ−５の少なくとも１つの部分を含む；
（ｅ）式Ｖの化合物又はその医薬的に許容される塩は、式ＸＸＩ−５の少なくとも１つの部分と、式ＸＸＩ−１、ＸＸＩ−２、ＸＸＩ−３、又はＸＸＩ−４の少なくとも１つの部分を含む；
（ｆ）式Ｖの化合物又はその医薬的に許容される塩は、式ＸＸＩＩ−２の少なくとも１つの部分を含む；
（ｇ）式Ｖの化合物又はその医薬的に許容される塩は、式ＸＸＩＩ−３の少なくとも１つの部分を含む；
（ｈ）式Ｖの化合物又はその医薬的に許容される塩は、式ＸＸＩＩ−２の少なくとも１つの部分と、式ＸＸＩＩ−１、ＸＸＩＩ−３、又はＸＸＩＩ−４の少なくとも１つの部分を含む；
（ｉ）式Ｖの化合物又はその医薬的に許容される塩は、式ＸＸＩＩ−３の少なくとも１つの部分と、式ＸＸＩＩ−１、ＸＸＩＩ−２、又はＸＸＩＩ−４の少なくとも１つの部分を含む；
（ｊ）式Ｖの化合物又はその医薬的に許容される塩は、式ＸＸＩＩ−１、ＸＸＩＩ−２、ＸＸＩＩ−３、及びＸＸＩＩ−４の少なくとも２つの異なる部分を含む；又は
（ｋ）式Ｖの化合物又はその医薬的に許容される塩は、式ＸＸＸＩの少なくとも１つの部分を含む］、又は化合物２０１〜４２７より選択される化合物又はその医薬的に許容される塩を哺乳動物へ投与することを提供する。
【０１９２】
いくつかの態様において、式Ｖの化合物又はその医薬的に許容される塩は、式ＸＸＩ−４の少なくとも１つの部分を含む。いくつかの態様において、式Ｖの化合物又はその医薬的に許容される塩は、式ＸＸＩ−５の少なくとも１つの部分を含む。いくつかの態様において、式Ｖの化合物又はその医薬的に許容される塩は、式ＸＸＩ−１、ＸＸＩ−２、ＸＸＩ−３、ＸＸＩ−４、又はＸＸＩ−５の少なくとも２つの異なる部分（例えば、式ＸＸＩ−４の少なくとも１つの部分と式ＸＸＩ−５の少なくとも１つの部分）を含む。いくつかの態様において、式Ｖの化合物又はその医薬的に許容される塩は、式ＸＸＩ−４の少なくとも１つの部分と、式ＸＸＩ−１、ＸＸＩ−２、ＸＸＩ−３、又はＸＸＩ−５の少なくとも１つの部分を含む。いくつかの態様において、式Ｖの化合物又はその医薬的に許容される塩は、式ＸＸＩ−４の少なくとも１つの部分と式ＸＸＩ−１の少なくとも１つの部分を含む。いくつかの態様において、式Ｖの化合物又はその医薬的に許容される塩は、式ＸＸＩ−５の少なくとも１つの部分と式ＸＸＩ−１、ＸＸＩ−２、ＸＸＩ−３、又はＸＸＩ−４の少なくとも１つの部分を含む。いくつかの態様において、式Ｖの化合物又はその医薬的に許容される塩は、式ＸＸＩ−５の少なくとも１つの部分と式ＸＸＩ−１の少なくとも１つの部分を含む。いくつかの態様において、式Ｖの化合物又はその医薬的に許容される塩は、式ＸＸＩ−４又はＸＸＩ−５の少なくとも１つの部分と式ＸＸＩ−１の少なくとも１つの部分を含む。いくつかの態様において、式Ｖの化合物又はその医薬的に許容される塩は、式ＸＸＩＩ−２の少なくとも１つの部分を含む。いくつかの態様において、式Ｖの化合物又はその医薬的に許容される塩は、式ＸＸＩＩ−３の少なくとも１つの部分を含む。いくつかの態様において、式Ｖの化合物又はその医薬的に許容される塩は、式ＸＸＩＩ−２の少なくとも１つの部分と式ＸＸＩＩ−１、ＸＸＩＩ−３、又はＸＸＩＩ−４の少なくとも１つの部分を含む。いくつかの態様において、式Ｖの化合物又はその医薬的に許容される塩は、式ＸＸＩＩ−２の少なくとも１つの部分と式ＸＸＩＩ−１の少なくとも１つの部分を含む。いくつかの態様において、式Ｖの化合物又はその医薬的に許容される塩は、式ＸＸＩＩ−２の唯１つの部分と式ＸＸＩＩ−１の１以上の部分を含む。いくつかの態様において、式Ｖの化合物又はその医薬的に許容される塩は、式ＸＸＩＩ−３の少なくとも１つの部分と式ＸＸＩＩ−１、ＸＸＩＩ−２、又はＸＸＩＩ−４の少なくとも１つの部分を含む。いくつかの態様において、式Ｖの化合物又はその医薬的に許容される塩は、式ＸＸＩＩ−３の少なくとも１つの部分と式ＸＸＩＩ−１の少なくとも１つの部分を含む。いくつかの態様において、式Ｖの化合物又はその医薬的に許容される塩は、式ＸＸＩＩ−３の唯１つの部分と式ＸＸＩＩ−１の１以上の部分を含む。いくつかの態様において、式Ｖの化合物又はその医薬的に許容される塩は、式ＸＸＩＩ−１、ＸＸＩＩ−２、ＸＸＩＩ−３、及びＸＸＩ−４の少なくとも２つの異なる部分を含む。いくつかの態様において、式Ｖの化合物又はその医薬的に許容される塩は、式ＸＸＸＩの少なくとも１つの部分を含む。
【０１９３】
式Ｖの化合物又はその医薬的に許容される塩のいくつかの態様において、式ＸＸＩＩ−１の部分は、ＸＸＩＩ−１−ａ又はＸＩＩＸ−１−ｂ：
【０１９４】
【化３３】
2013516470.tif 000035
【０１９５】
の部分である。
式Ｖの化合物又はその医薬的に許容される塩のいくつかの態様において、式ＸＸＩＩ−１の部分は、ＸＸＩＩ−１−ａ：
【０１９６】
【化３４】
2013516470.tif 000036
【０１９７】
の部分である。
式Ｖの化合物又はその医薬的に許容される塩いくつかの態様において、式ＸＸＩＩ−１の部分は、ＸＸＩＩ−１−ｂ：
【０１９８】
【化３５】
2013516470.tif 000037
【０１９９】
の部分である。
式Ｖの化合物又はその医薬的に許容される塩のいくつかの態様において、Ｒ１は、水素である。
【０２００】
式Ｖの化合物又はその医薬的に許容される塩のいくつかの態様において：Ｒ１は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１であり；Ｒ１１は、−ＯＣＨ３、−ＯＲ１１ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ２（ここでｐは、１〜５の整数である）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ（Ｃ１−４アルキル）（ここでｐは、１〜５の整数である）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮ（Ｃ１−４アルキル）２（ここでｐは、１〜５の整数である）、又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２（ここでｐは、１〜５の整数である）よりそれぞれ独立して選択される１、２、又は３の置換基で置換されたアリールであり；それぞれのＲ１１ａは、独立して、ＲＢで置換されたＣ３−６アルキルであり；そしてそれぞれのＲＢは、独立して、−ＮＨ２又は−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２である。
【０２０１】
式Ｖの化合物又はその医薬的に許容される塩のいくつかの態様において、Ｒ１は、−Ｙ−Ａ２−Ｙ−Ｒ１２であって、Ｒ１２は、Ｒ１２ａ、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮ（Ｃ１−４アルキル）２（ここでｐは、１〜５の整数である）、又は−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２（ここでｐは、１〜５の整数である）である。
【０２０２】
式Ｖの化合物又はその医薬的に許容される塩のいくつかの態様において、Ｒ１は、−Ｙ−Ａ２−Ｙ−Ｒ１２であって、Ｒ１２は、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮ（Ｃ１−４アルキル）２（ここでｐは、１〜５の整数である）、又は−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２（ここでｐは、１〜５の整数である）である。
【０２０３】
式Ｖの化合物又はその医薬的に許容される塩のいくつかの態様において、Ｒ１は、−Ｙ−Ａ２−Ｙ−Ｒ１２であって、Ｒ１２は、−ＮＨ２又は−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮ（ＣＨ３）２（ここでｐは、２又は３である）である。
【０２０４】
式Ｖの化合物又はその医薬的に許容される塩のいくつかの態様において、Ｒ２は、ＯＨである。
式Ｖの化合物又はその医薬的に許容される塩のいくつかの態様において、Ｒ２は、−ＮＨ２である。
【０２０５】
式Ｖの化合物又はその医薬的に許容される塩のいくつかの態様において、Ｒ２は、−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ２（ここでｐは、１〜５の整数である）又は−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮ（Ｃ１−４アルキル）２（ここでｐは、１〜５の整数である）である。
【０２０６】
式Ｖの化合物又はその医薬的に許容される塩のいくつかの態様において、Ｒ２は、−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮ（Ｃ１−４アルキル）２（ここでｐは、２又は３である）である。
式Ｖの化合物又はその医薬的に許容される塩のいくつかの態様において、Ｒ２は、−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮ（ＣＨ３）２（ここでｐは、２又は３である）である。
【０２０７】
式Ｖの化合物又はその医薬的に許容される塩のいくつかの態様において、Ｒ２は、Ｒ１２ａ（即ち、式ＸＸＸＩの部分）である。
式Ｖの化合物又はその医薬的に許容される塩のいくつかの態様において、Ｒ１は、−Ｙ−Ａ２−Ｙ−Ｒ１２であって、Ｒ１２は、−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮ（ＣＨ３）２（ここでｐは、２又は３である）であり；そしてＲ２は、−ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮ（ＣＨ３）２（ここでｐは、２又は３である）である。
【０２０８】
式Ｖの化合物又はその医薬的に許容される塩のいくつかの態様において：Ｒ２は、−Ｘ−Ａ１−Ｘ−Ｒ１３であり；Ｒ１３は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１であり；Ｒ１１は、−ＯＣＨ３、−ＯＲ１１ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ２（ここでｐは、１〜５の整数である）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ（Ｃ１−４アルキル）（ここでｐは、１〜５の整数である）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮ（Ｃ１−４アルキル）２（ここでｐは、１〜５の整数である）、又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２（ここでｐは、１〜５の整数である）よりそれぞれ独立して選択される１、２、又は３の置換基で置換されたアリールであり；それぞれのＲ１１ａは、独立して、ＲＢで置換されたＣ２−６アルキルであり；そしてそれぞれのＲＢは、独立して、−ＮＨ２又は−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２である。
【０２０９】
式Ｖの化合物又はその医薬的に許容される塩のいくつかの態様において：Ｒ２は、−Ｘ−Ａ１−Ｘ−Ｒ１３であり；Ｒ１３は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１であり；Ｒ１１は、−ＯＣＨ３、−ＯＲ１１ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ２（ここでｐは、１〜５の整数である）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ（Ｃ１−４アルキル）（ここでｐは、１〜５の整数である）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮ（Ｃ１−４アルキル）２（ここでｐは、１〜５の整数である）、又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２（ここでｐは、１〜５の整数である）よりそれぞれ独立して選択される１、２、又は３の置換基で置換されたアリールであり；それぞれのＲ１１ａは、独立して、ＲＢで置換されたＣ３−６アルキル（Ｃ４−６アルキルのような）であり；そしてそれぞれのＲＢは、独立して、−ＮＨ２又は−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２である。
【０２１０】
式Ｖの化合物又はその医薬的に許容される塩のいくつかの態様において：それぞれのＲ１０は、独立して、−ＯＣＨ３又は−ＯＲ１０ａであり；それぞれのＲ１０ａは、独立して、ＲＡで置換されたＣ１−８アルキルであり；それぞれのＲＡは、独立して、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２である。いくつかの態様において、ＲＡは、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨである。
【０２１１】
式Ｖの化合物又はその医薬的に許容される塩のいくつかの態様において：それぞれのＲ１０は、独立して、−ＯＣＨ３又は−ＯＲ１０ａであり；それぞれのＲ１０ａは、独立して、メチル又はＣ２−６アルキル（Ｃ３−６アルキル又はＣ４−６アルキルのような）であり、それぞれＲＡで置換され；それぞれのＲＡは、独立して、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２である。
【０２１２】
式Ｖの化合物又はその医薬的に許容される塩のいくつかの態様において：それぞれのＲ１０は、独立して、−ＯＣＨ３又は−ＯＲ１０ａであり；それぞれのＲ１０ａは、独立して、メチル又はＣ２−６アルキル（Ｃ３−６アルキル又はＣ４−６アルキルのような）であり、それぞれＲＡで置換され；それぞれのＲＡは、独立して、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨである。
【０２１３】
式Ｖの化合物又はその医薬的に許容される塩のいくつかの態様において：それぞれのＲ１０は、独立して、−ＯＣＨ３、又は−ＯＲ１０ａであり；それぞれのＲ１０ａは、独立して、メチル又はＣ３−６アルキル（Ｃ４−６アルキルのような）であり、それぞれＲＡで置換され；それぞれのＲＡは、独立して、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２である。
【０２１４】
式Ｖの化合物又はその医薬的に許容される塩のいくつかの態様において、ｍは、１である。式Ｖの化合物又はその医薬的に許容される塩のいくつかの態様において、ｍは、２である。式Ｖの化合物又はその医薬的に許容される塩のいくつかの態様において、ｍは、３である。式Ｖの化合物又はその医薬的に許容される塩のいくつかの態様において、ｍは、４である。
【０２１５】
本発明はまた、先述態様のいずれもの化合物又はその医薬的に許容される塩のあらゆる１以上も含んでなる組成物を提供する。いくつかの態様において、組成物は、先述態様のいずれもの化合物又はその医薬的に許容される塩のあらゆる１以上と医薬的に許容される担体を含んでなる医薬組成物である。いくつかの態様において、組成物は、式Ｖの化合物又はその医薬的に許容される塩を含む。いくつかの態様において、組成物は、化合物２０１〜４２７より選択される化合物又はその医薬的に許容される塩を含む。いくつかの態様において、該化合物、又はそれを含んでなる組成物は、化合物２０１〜４２７のあらゆる組合せより選択することができる。いくつかの態様において、該化合物、又はそれを含んでなる組成物は、化合物２０１〜４２７のどの１以上も除いて、化合物２０１〜４２７のあらゆる組合せより選択することができる。
【０２１６】
本発明はまた、化合物２０１〜４２７より選択される化合物又はその医薬的に許容される塩のような、先述態様のいずれもの化合物又はその医薬的に許容される塩を哺乳動物へ投与することを含んでなる、抗凝固薬（例えば、未分画ヘパリン、低分子量ヘパリン、及び合成修飾ヘパリン誘導体又は低分子ヘパリン誘導体が含まれるヘパリンのような）に拮抗するための方法を提供する。いくつかの態様において、投与される化合物又はそれを含んでなる組成物は、化合物２０１〜４２７のあらゆる組合せより選択することができる。いくつかの態様において、投与される化合物又はそれを含んでなる組成物は、化合物２０１〜４２７のどの１以上も除いて、化合物２０１〜４２７のあらゆる組合せより選択することができる。
【０２１７】
本発明において有用である、本明細書に開示される式Ｖの化合物又は化合物２０１〜４２７（ポリマー及びオリゴマーのような）又はその医薬的に許容される塩は、例えば、米国特許出願公開公報番号：２００６−００４１０２３、米国特許第７，１７３，１０２号、国際特許公開公報番号：ＷＯ２００４／０８２６４３、国際特許公開公報番号：ＷＯ２００６０９３８１３、及び米国特許出願シリアル番号：１２／５１０，５９３（２００９年７月２８日出願）に記載される方法によって作製することができる。いくつかの態様において、本発明において有用である、本明細書に開示される式Ｖの化合物又は化合物２０１〜４２７（ポリマー及びオリゴマーのような）又はその医薬的に許容される塩は、米国特許出願公開公報番号：２００６−００４１０２３、米国特許第７，１７３，１０２号、国際特許公開公報番号：ＷＯ２００４／０８２６４３、国際特許公開公報番号：ＷＯ２００６０９３８１３、及び米国特許出願シリアル番号：１２／５１０，５９３（２００９年７月２８日出願）に記載されるものより選択することができる。
【０２１８】
いくつかの態様において、本発明の方法に有用な化合物（複数）は、そのそれぞれがその全体において参照により本明細書に組み込まれる、米国特許出願公開公報番号：２００６−００４１０２３、米国特許第７，１７３，１０２号、国際特許公開公報番号：ＷＯ２００５／１２３６６０、国際特許公開公報番号：ＷＯ２００４／０８２６４３、国際特許公開公報番号：ＷＯ２００６／０９３８１３、及び米国特許出願シリアル番号：１２／５１０，５９３（２００９年７月２８日出願）に開示される化合物（即ち、属、亜属、及び種）の１以上より選択することができる。
【０２１９】
抗凝固薬（例えば、未分画ヘパリン、低分子量ヘパリン、及び合成修飾ヘパリン誘導体又は低分子ヘパリン誘導体が含まれるヘパリンのような）に拮抗するのに有用である、追加の化合物又はその医薬的に許容される塩は、例えば、本明細書に開示される化合物２０１〜４２７又はその医薬的に許容される塩より選択することができる。いくつかの態様において、該化合物、又はそれを含んでなる組成物は、化合物２０１〜４２７のあらゆる組合せより選択することができる。いくつかの態様において、該化合物、又はそれを含んでなる組成物は、化合物２０１〜４２７のどの１以上も除いて、化合物２０１〜４２７のあらゆる組合せより選択することができる。
【０２２０】
本明細書における様々な箇所で、本発明の化合物の置換基を群で、又は範囲で開示する。本発明には、そのような群及び範囲のメンバーのありとあらゆる個別の副組合せ（subcombination）が含まれると具体的に企図される。例えば、「Ｃ１−６アルキル」という用語は、具体的には、メチル、エチル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキル、及びＣ６アルキルを個別に開示するように企図される。
【０２２１】
ある可変基（variable）が１回より多く現れる本発明の化合物では、それぞれの可変基は、その可変基を定義するマーカッシュ群（Markush group）より選択される、異なる部分であり得る。例えば、ＮＰＬ基及びＰＬ基のそれぞれは、その可変基を定義するマーカッシュ群より選択される異なる部分であり得る。例えば、同じ化合物上に同時に存在する２つのＲ基を有する構造について記載される場合、この２つのＲ基は、Ｒについて定義されるマーカッシュ群より選択される異なる部分を表すことができる。別の例では、多数であってもよい置換基が：
【０２２２】
【化３６】
2013516470.tif 000038
【０２２３】
の形式で指定される場合、置換基Ｒは、この環上にｓの回数で現れることができて、Ｒは、それぞれの出現時で異なる部分であり得ると理解される。さらに、上記の例では、Ｔ１がＣＨ２、ＮＨ、等であるときのように、可変基Ｔ１に水素が含まれると定義される場合、上記の例のＲのようなどの流動的な置換基も、Ｔ１可変基の水素だけでなく、この環の他の非可変成分中の水素にも置き換わることができる。
【０２２４】
本発明のある種の特徴は、明確性のために、別々の態様の文脈において記載されるが、単一の態様中に組合せても提供され得ると、さらに理解される。逆に、本発明の様々な特徴は、簡潔性のために、単一の態様の文脈において記載されるが、別々に、又はどの好適な副組合せでも提供され得る。
【０２２５】
他に定義されなければ、すべての技術及び科学用語は、開示態様が属する技術分野の当業者により通常理解されるのと同じ意味を有する。
本明細書に使用するように、「含んでなる」（及び、「含む」、「含む（３人称単数）」、及び「含まれる」のような、「含んでなる」のあらゆる形態）、「有している」（及び、「有する」及び「有する（３人称単数）」のような、「有している」のあらゆる形態）、「含まれる」（及び、「含まれる（３人称単数）」及び「含まれる」のような、「含まれる」のあらゆる形態）、又は「含有している」（及び、「含有する（３人称単数）」及び「含有する」のような、「含有している」のあらゆる形態）という用語は、包括的又は無制限であって、追加の非引用要素又は方法工程を排除しない。
【０２２６】
本明細書に使用するように、「ａ」又は「ａｎ」（不定冠詞）という用語は、文脈が明らかに他のやり方で示さなければ、「少なくとも１つ」又は「１以上」を意味する。
本明細書に使用するように、「約」という用語は、その数値が概数であって、そのわずかな変動ならば、開示態様の実践に有意には影響を及ぼさないことを意味する。数的制限が使用される場合、文脈により他のやり方で示されなければ、「約」は、その数値が±１０％だけ変動して、開示態様の範囲内に留まる可能性があることを意味する。
【０２２７】
本明細書に使用するように、「ｎ員」（ここでｎは、整数である）という用語は、典型的には、ある部分中の環形成原子の数について記載して、ここで環形成原子の数は、ｎである。例えば、ピリジンは、６員ヘテロアリール環の例であり、チオフェンは、５員ヘテロアリール環の例である。
【０２２８】
本明細書に使用するように、「アルキル」という用語は、直鎖又は分岐鎖である飽和炭化水素基を意味する。アルキル基は、１〜２０、２〜２０、１〜１０、１〜８、１〜６、１〜４、又は１〜３炭素原子を含有する可能性がある。アルキル基の例には、限定されないが、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（例、ｎ−プロピル及びイソプロピル）、ブチル（例、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル）、ペンチル（例、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル）、等が含まれる。
【０２２９】
本明細書に使用するように、「アルキレン」又は「アルキレニル」という用語は、２価のアルキル連結基を意味する。アルキレン（又はアルキレニル）の例は、メチレン又はメチレニル（即ち、−ＣＨ２−）である。
【０２３０】
本明細書に使用するように、「アルケニル」という用語は、１以上の炭素−炭素二重結合を有するアルキル基を意味する。アルケニル基の例には、限定されないが、エテニル、プロペニル、シクロヘキセニル、等が含まれる。
【０２３１】
本明細書に使用するように、「アルケニレニル」という用語は、２価の連結アルケニル基を意味する。
本明細書に使用するように、「アルキニル」という用語は、１以上の炭素−炭素三重結合を有するアルキル基を意味する。アルキニル基の例には、限定されないが、エチニル、プロピニル、等が含まれる。
【０２３２】
本明細書に使用するように、「アルキニレニル」という用語は、２価の連結アルキニル基を意味する。
本明細書に使用するように、「ハロアルキル」という用語は、１以上のハロゲン置換基を有するアルキル基を意味する。ハロアルキル基の例には、限定されないが、ＣＦ３、Ｃ２Ｆ５、ＣＨＦ２、ＣＣｌ３、ＣＨＣｌ２、Ｃ２Ｃｌ５、ＣＨ２ＣＦ３、等が含まれる。
【０２３３】
本明細書に使用するように、「アリール」という用語は、単環式又は多環式（例、２、３、又は４の縮合環を有する）の芳香族炭化水素を意味する。いくつかの態様において、アリール基は、６〜約２０の炭素原子を有する。いくつかの態様において、アリール基は、６〜１０の炭素原子を有する。アリール基の例には、限定されないが、フェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、インダニル、インデニル、等が含まれる。
【０２３４】
本明細書に使用するように、「シクロアルキル」という用語は、非芳香族の環式炭化水素を意味して、２０までの環形成炭素原子を含有する、環化したアルキル、アルケニル、及びアルキニル基が含まれる。シクロアルキル基には、縮合環系、架橋環系、及びスピロ環系のような単環又は多環式の環系を含めることができる。いくつかの態様において、多環式環系には、２、３、又は４の縮合環が含まれる。シクロアルキル基は、３〜約１５、３〜１０、３〜８、３〜６、４〜６、３〜５、又は５〜６の環形成炭素原子を含有する可能性がある。シクロアルキル基の環形成炭素原子は、オキソ又はスルフィドによって置換されていてもよい。シクロアルキル基の例には、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプタトリエニル、ノルボルニル、ノルピニル、ノルカルニル、アダマンチル、等が含まれる。シクロアルキルの定義にまた含まれるのは、１以上の芳香族環がシクロアルキル環へ縮合した（即ち、結合を共有して有する）部分、例えば、ペンタン、ペンテン、ヘキサン、等のベンゾ又はチエニル誘導体（例、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル、又は１Ｈ−インデン−２（３Ｈ）−オン−１−イル）である。
【０２３５】
本明細書に使用するように、「ヘテロアリール」という用語は、２０までの環形成炭素原子を有して、イオウ、酸素、又は窒素のような少なくとも１つのヘテロ原子環員（環形成原子）を有する芳香族複素環を意味する。いくつかの態様において、ヘテロアリール基は、少なくとも１以上のヘテロ原子環形成原子を有して、そのそれぞれが、独立して、イオウ、酸素、又は窒素である。いくつかの態様において、ヘテロアリール基は、１〜約２０の炭素原子、１〜５、１〜４、１〜３、又は１〜２の炭素原子を環形成原子として有する。いくつかの態様において、ヘテロアリール基は、３〜１４、３〜７、又は５〜６の環形成原子を含有する。いくつかの態様において、ヘテロアリール基は、１〜４、１〜３、又は１〜２ヘテロ原子を有する。ヘテロアリール基には、単環式又は多環式（例、２、３、又は４の縮合環を有する）の環系が含まれる。ヘテロアリール基の例には、限定されないが、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フリル、キノリル、イソキノリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル（インドール−３−イルのような）、ピリル（pyrryl）、オキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンズチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インダゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾチエニル、プリニル、カルバゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリニル、等が含まれる。
【０２３６】
本明細書に使用するように、「ヘテロシクロアルキル」という用語は、２０までの環形成原子を有する非芳香族複素環を意味し、環化したアルキル、アルケニル、及びアルキニル基が含まれて、ここでは、環形成炭素原子の１以上がＯ、Ｎ、又はＳ原子のようなヘテロ原子に置き換わっている。ヘテロシクロアルキル基は、単環式又は多環式（例、縮合、架橋、又はスピロ環系）であり得る。いくつかの態様において、ヘテロシクロアルキル基は、１〜約２０の炭素原子又は３〜約２０の炭素原子を有する。いくつかの態様において、ヘテロシクロアルキル基は、３〜１４、３〜７、又は５〜６の環形成原子を含有する。いくつかの態様において、ヘテロシクロアルキル基は、１〜４、１〜３、又は１〜２のヘテロ原子を有する。いくつかの態様において、ヘテロシクロアルキル基は、０〜３の二重結合を含有する。いくつかの態様において、ヘテロシクロアルキル基は、０〜２の三重結合を含有する。ヘテロシクロアルキル基の例には、限定されないが、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、２，３−ジヒドロベンゾフリル、１，３−ベンゾジオキソール、ベンゾ−１，４−ジオキサン、ピペリジニル、ピロリジニル、イソオキサゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、ピロリジン−２−オン−３−イル、等が含まれる。加えて、ヘテロシクロアルキル基の環形成炭素原子及びヘテロ原子は、オキソ又はスルフィドによって置換されていてもよい。例えば、環形成Ｓ原子は、１又は２のオキソによって置換されていてもよい（即ち、Ｓ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２を形成する）。別の例では、環形成Ｃ原子がオキソによって置換されてよい（即ち、カルボニルを形成する）。ヘテロシクロアルキルの定義にまた含まれるのは、１以上の芳香族環が非芳香族の複素環式環へ縮合した（即ち、結合を共有する）部分であり、限定されないが、ピリジニル、チオフェニル、フタリミジル、ナフタリミジルと、インドレン、イソインドレン、イソインドリン−１−オン−３−イル、４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル、５，６−ジヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７（４Ｈ）−オン−５−イル、及び３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン−３−イル基のような複素環のベンゾ誘導体が含まれる。ヘテロシクロアルキル基の環形成炭素原子及びヘテロ原子は、オキソ又はスルフィドによって置換されていてもよい。
【０２３７】
本明細書に使用するように、「ハロ」という用語は、ハロゲン基を意味して、限定されないが、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードが含まれる。
本明細書に使用するように、「アルコキシ」という用語は、−Ｏ−アルキル基を意味する。アルコキシ基の例には、限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（例、ｎ−プロポキシ及びイソプロポキシ）、ｔ−ブトキシ、等が含まれる。
【０２３８】
本明細書に使用するように、「ハロアルコキシ」という用語は、−Ｏ−ハロアルキル基を意味する。ハロアルコキシ基の例は、ＯＣＦ３である。
本明細書に使用するように、「アルキルチオ」という用語は、−Ｓ−アルキル基を意味する。アルキルチオ基の例は、−ＳＣＨ２ＣＨ３である。
【０２３９】
本明細書に使用するように、「アリールアルキル」という用語は、アリールによって置換されたＣ１−６アルキルを意味して、「シクロアルキルアルキル」は、シクロアルキルによって置換されたＣ１−６アルキルを意味する。
【０２４０】
本明細書に使用するように、「ヘテロアリールアルキル」という用語は、ヘテロアリール基によって置換されたＣ１−６アルキル基を意味して、「ヘテロシクロアルキルアルキル」は、ヘテロシクロアルキルによって置換されたＣ１−６アルキルを意味する。
【０２４１】
本明細書に使用するように、「アミノ」という用語は、ＮＨ２を意味する。
本明細書に使用するように、「アルキルアミノ」という用語は、アルキル基によって置換されたアミノ基を意味する。アルキルアミノの例は、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３である。
【０２４２】
本明細書に使用するように、「アリールアミノ」という用語は、アリール基によって置換されたアミノ基を意味する。アルキルアミノの例は、−ＮＨ（フェニル）である。
本明細書に使用するように、「アミノアルキル」という用語は、アミノ基によって置換されたアルキル基を意味する。アミノアルキルの例は、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２である。
【０２４３】
本明細書に使用するように、「アミノスルホニル」という用語は、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２を意味する。
本明細書に使用するように、「アミノアルコキシ」という用語は、アミノ基によって置換されたアルコキシ基を意味する。アミノアルコキシの例は、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２である。
【０２４４】
本明細書に使用するように、「アミノアルキルチオ」という用語は、アミノ基によって置換されたアルキルチオ基を意味する。アミノアルキルチオの例は、−ＳＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２である。
【０２４５】
本明細書に使用するように、「アミジノ」という用語は、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２を意味する。
本明細書に使用するように、「アシルアミノ」という用語は、アシル基（例、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈ又は−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル）によって置換されたアミノ基を意味する。アシルアミノの例は、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ又は−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３である。「低級アシルアミノ」という用語は、低級アシル基（例、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈ又は−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル）によって置換されたアミノ基を意味する。低級アシルアミノの例は、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ又は−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３である。
【０２４６】
本明細書に使用するように、「カルバモイル」という用語は、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２を意味する。
本明細書に使用するように、「シアノ」という用語は、−ＣＮを意味する。
【０２４７】
本明細書に使用するように、「ジアルキルアミノ」という用語は、２つのアルキル基によって置換されたアミノ基を意味する。
本明細書に使用するように、「ジアザミノ」という用語は、−Ｎ（ＮＨ２）２を意味する。
【０２４８】
本明細書に使用するように、「グアニジノ」という用語は、−ＮＨ（＝ＮＨ）ＮＨ２を意味する。
本明細書に使用するように、「ヘテロアリールアミノ」という用語は、ヘテロアリール基によって置換されたアミノ基を意味する。アルキルアミノの例は、−ＮＨ−（２−ピリジル）である。
【０２４９】
本明細書に使用するように、「ヒドロキシアルキル」又は「ヒドロキシルアルキル」という用語は、ヒドロキシル基によって置換されたアルキル基を意味する。ヒドロキシルアルキルの例には、限定されないが、−ＣＨ２ＯＨ及び−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨが含まれる。
【０２５０】
本明細書に使用するように、「ニトロ」という用語は、−ＮＯ２を意味する。
本明細書に使用するように、「セミカルバゾン」という用語は、＝ＮＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２を意味する。
【０２５１】
本明細書に使用するように、「ウレイド」という用語は、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−ＮＨ２を意味する。
本明細書に使用するように、「置換されていてもよい」という句は、その置換があってもなくてもよいことを意味するので、未置換と置換の両方の原子及び部分が含まれる。「置換（された）」原子又は部分は、指定の原子又は部分上のどの水素も、指定の置換基からの選択物で置き換えることができることを示す。但し、指定の原子又は部分の通常の原子価を超えないこと、そしてその置換が安定した化合物をもたらすことが条件である。例えば、メチル基が置換されていてもよいならば、その炭素原子上の３つの水素原子を置換基で置き換えることができる。
【０２５２】
本明細書に使用するように、「化合物」という用語は、本明細書に記載される化合物のすべての立体異性体、互変異性体、及び同位体を意味する。
本明細書に使用するように、「実質的に単離された」という句は、それが生成又は検出される環境より少なくとも部分的に、又は実質的に分離された化合物に関連する。
【０２５３】
本明細書に使用するように、「医薬的に許容される」という句は、健全な医学的判断の範囲内で、ヒト及び動物の組織との接触における使用に適した、化合物、材料、組成物、及び／又は剤形に関連する。
【０２５４】
本明細書に使用するように、「動物」という用語には、限定されないが、ヒトと、野生動物、家畜動物、及び農園動物のような非ヒト脊椎動物が含まれる。
本明細書に使用するように、「接触させる」という用語は、指定の部分を in vitro 系又は in vivo 系において一緒にすることを意味する。例えば、本発明の化合物とヘパリンを「接触させること」には、ヘパリンを含有する細胞又は精製された調製物を含有する試料中へ本発明の化合物を導入することだけでなく、ヘパリンを投与されたヒトのような個体又は患者への本発明の化合物の投与、又は個体がヘパリンを投与される前の投与が含まれる。
【０２５５】
本明細書に使用するように、「個体」又は「患者」という用語は、交換可能的に使用されて、マウス、ラット、他の齧歯動物、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ、又は霊長動物（ヒトのような）のような哺乳動物が含まれる、あらゆる動物を意味する。
【０２５６】
本明細書に使用するように、「治療有効量」という句は、研究者、獣医学者、医学博士、又は他の臨床医によって、組織、系、動物、個体、又はヒトにおいて求められている生物学的又は医学的な応答を引き起こす、活性化合物又は医薬品の量を意味する。
【０２５７】
本明細書に記載の化合物は、不斉である（例えば、１以上の立体中心を有する）可能性がある。他に示されなければ、エナンチオマー及びジアステレオマーのようなすべての立体異性体が本発明の範囲内に含まれると企図される。不斉に置換された炭素原子を含有する本発明の化合物を光学活性型又はラセミ型で単離することができる。当該技術分野では、ラセミ混合物の分割によるか又は立体選択合成によるように、光学活性のある出発材料からの光学活性型の製造の方法が知られている。本明細書に記載の化合物には、オレフィン、Ｃ＝Ｎ二重結合、等の多くの幾何異性体も存在する可能性があり、本発明では、すべてのそのような安定した異性体が考慮される。本発明の化合物のシス及びトランス幾何異性体も本発明の範囲内に含まれて、異性体の混合物として、又は分離された異性体型として単離することができる。立体異性又は幾何異性の可能な化合物がその構造又は名称において特定のＲ／Ｓ又はシス／トランス配置に拘らず指定される場合、すべてのそのような異性体が考慮されると企図される。
【０２５８】
化合物のラセミ混合物の分割は、当該技術分野で知られた数多くの方法のいずれによって行ってもよく、例えば、光学活性のある、塩生成性の有機酸であるキラル分割酸を使用する分別再結晶が含まれる。分別再結晶法に適した分割剤には、限定されないが、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸のＤ及びＬ型のような光学活性酸と、β−カンファースルホン酸のような様々な光学活性カンファースルホン酸が含まれる、分別結晶法に適した他の分割剤には、限定されないが、α−メチルベンジルアミン、２−フェニルグリシノール、ノルエフェドリン、エフェドリン、Ｎ−メチルエフェドリン、シクロヘキシルエチルアミン、１，２−ジアミノシクロヘキサン、等の立体異性的に純粋な形態（例、Ｓ及びＲ型、又はジアステレオ異性的に純粋な形態）が含まれる。
【０２５９】
ラセミ混合物の分割は、光学活性のある分割剤（例、ジニトロベンゾイルフェニルグリシン）で充填したカラムでの溶出によっても行うことができる。好適な溶出溶媒組成物は、当業者によって決定され得る。
【０２６０】
本発明の化合物には、互変異性型も含まれる。互変異性型は、プロトンの移動に伴う、単結合の隣接二重結合との交換より生じる。互変異性型には、同じ実験式と全電荷を有する、異性体プロトン化状態である、プロトトロピック（prototropic）互変異性体が含まれる。プロトトロピック互変異性体の例には、限定されないが、ケト−エノール対、アミド−イミド酸対、ラクタム−ラクチム対、アミド−イミド酸対、エナミン−イミン対、並びに、プロトンが複素環系の２以上の位置を占有し得る環状型が含まれ、限定されないが、１Ｈ−及び３Ｈ−イミダゾール、１Ｈ、２Ｈ及び４Ｈ−１，２，４−トリアゾール、１Ｈ及び２Ｈ−イソインドール、及び、１Ｈ及び２Ｈ−ピラゾールが含まれる。互変異性型は、平衡状態であり得るか、適正な置換によって一方の型へ立体的に制約することができる。
【０２６１】
本発明の化合物には、無水型及び非溶媒和型だけでなく、水和型及び溶媒和型も含まれる。
すべての化合物とその医薬的に許容される塩が製造し得るか又は水及び溶媒のような他の物質と一緒に存在し得る（例、水和物及び溶媒和物）、又は単離され得る。
【０２６２】
本発明の化合物には、中間体又は最終化合物に出現する原子のすべての同位体も含めることができる。同位体には、同じ原子数を有するが異なる質量数を有する原子が含まれる。例えば、水素の同位体には、トリチウムと重水素が含まれる。
【０２６３】
いくつかの態様において、本発明の化合物又はその塩は、実質的に単離されている。部分分離には、例えば、本発明の化合物が濃縮された組成物を含めることができる。実質的な分離には、本発明の化合物又はその塩の重量にして少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９７％、又は少なくとも約９９％を含有する組成物を含めることができる。化合物とその塩を単離するための方法は、当該技術分野でルーチンである。
【０２６４】
本発明の化合物には、安定した構造のある化合物が含まれると企図される。本明細書に使用するように、「安定した化合物」及び「安定した構造」という句は、ラセミ混合物からの有用な度合いの純度への単離と、有効な治療薬剤への製剤化に耐えるのに十分頑丈である化合物に関連する。
【０２６５】
本発明にはまた、本明細書に記載の化合物の四級アンモニウム塩（ここで該化合物は、１以上の三級アミン部分を有する）が含まれる。本明細書に使用するように、「四級アンモニウム塩」という句は、１以上の三級アミン部分がある、開示化合物の誘導体を意味し、ここでは、親化合物中の三級アミン部分の少なくとも１つが、その三級アミン部分をアルキル化（例えば、メチル化又はエチル化）によって四級アンモニウムカチオンへ変換する（そしてそのカチオンは、Ｃｌ−、ＣＨ３ＣＯＯ−、及びＣＦ３ＣＯＯ−のようなアニオンによって均衡化される）ことによって修飾されている。
【０２６６】
本発明の化合物の中には、分子の極性及び非極性領域の異なる空間領域への分離を可能にして、いくつかの使用の基礎を提供する両親媒性コンホメーションをとることが可能であり得るものがある。例えば、本発明のいくつかの化合物は、ヘパリン（例えば、未分画ヘパリン、低分子ヘパリン、及び合成修飾ヘパリン誘導体又は低分子ヘパリン誘導体が含まれる）へ結合することが可能である両親媒性コンホメーションをとる場合がある。特別な理論によって束縛されることを望まないが、本発明の化合物は、静電相互作用を介してヘパリンと相互作用することができると考えられている。
【０２６７】
式Ｉ、Ｉａ、Ｉａ−１、Ｉａ−２、Ｉａ−３、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩＩ、ＩＶ、及びＶの化合物の多くは、その天然に存在する対照物より有意に小さくて、製造するのが容易である。さらに、本発明の非ペプチド化合物は、ヒト赤血球に対して有意に低毒性であり、製造するのがずっと廉価で、in vivo でより十分に安定であることが期待される。
【０２６８】
本発明の化合物は、いくつかの適応症において、抗ヘパリン剤（即ち、未分画ヘパリン、低分子ヘパリン、及びヘパリン又は低分子ヘパリンの誘導体のような抗凝固剤の抗凝固効果に拮抗する）として有用であり得る。例えば、本発明の化合物は、ヒトと、野生動物、家畜動物、及び農園動物のような非ヒト脊椎動物が含まれる動物のような患者に存在する抗凝固剤（例えば、未分画ヘパリン、低分子ヘパリン、及びヘパリン又は低分子ヘパリンの誘導体のような抗凝固剤）の効果に拮抗するために療法的に使用してよい。患者に存在する抗凝固剤（例えば、未分画ヘパリン、低分子ヘパリン、又はヘパリン又は低分子ヘパリンの誘導体）の抗凝固効果は、本発明の化合物又はその塩、又は本発明の化合物又はその塩を含んでなる医薬組成物の有効量を患者へ投与することによって拮抗させることができる。本化合物又は塩、又はその組成物は、全身的又は局所的に投与し得て、どの身体部位又は組織へも投与し得る。
【０２６９】
本明細書に使用するように、他に特定しなければ、「ヘパリン」は、天然に存在する未分画ヘパリンと低分子量ヘパリンを意味するが、これは、血栓症を特徴とする疾患において抗凝固薬として、並びに、血栓症の高リスクをもたらす状況では予防用に使用され得る。天然のヘパリンは、様々な長さ又は分子量の多糖鎖を有する（塩類が含まれる）。天然のヘパリンは、約５０００〜４０，０００ダルトン以上の分子量の多糖鎖を有する。対照的に、低分子量ヘパリン（ＬＭＷＨ）は、未分画ヘパリンの断片であって、短い多糖鎖を有する（塩類が含まれる）。ＬＭＷＨは、８０００Ｄａ未満の平均分子量を有して、全鎖の少なくとも６０％が８０００Ｄａ未満の分子量を有する。ＬＭＷＨの例には、限定されないが、エノキサパリン、レビパリン、及びチンザパリンが含まれる。本明細書に使用するように、「ヘパリン」という用語には、未分画ヘパリン及び／又はＬＭＷＨの（例えば、化学修飾によるか又は酵素法を介した）誘導体である抗凝固剤がさらに含まれる。そのようなヘパリン誘導体（例えば、化学修飾した未分画ヘパリン及び／又はＬＭＷＨ）の例には、フォンダパリヌクスが含まれる。
【０２７０】
本開示化合物は好適であるが、同様の結果を期待して、該化合物へ他の官能基を取り込むことができる。特に、チオアミドとチオエステルは、きわめて類似した特性を有することが期待される。芳香族環の間の距離は、該化合物の幾何学的パターンに影響を及ぼす可能性があり、この距離は、置換されていてもよいか又はアミノ酸、ジカルボン酸、又はジアミンを含んでもよい、様々な長さの脂肪族鎖を取り込むことによって変化させることができる。化合物内のモノマー間の距離とその相対配向はまた、追加の原子を有する代用物（surrogate）でアミド結合を置き換えることによって変化させることができる。このように、カルボニル基をジカルボニルで置き換えると、モノマー間の距離と、２つのカルボニル部分が反対の配置をとって、化合物の周期性を変化させようとするジカルボニル単位の傾向が変化する。無水ピロメリト酸（pyromellitic anhydride）は、この化合物のコンホメーションと物理特性を変化させることができる、単純なアミド連結へのなお別の選択肢の代表である。最新の固相有機化学の方法（E. Atherton and R. C. Sheppard「固相ペプチド合成：実践アプローチ（Solid Phase Peptide Synthesis A Practical Approach）」ＩＲＬプレス、オックスフォード、1989）では、分子量が５，０００ダルトンに近いホモ分散性化合物の合成が今や可能である。他の置換パターンも同等に有効である。
【０２７１】
本発明の化合物には、プロドラッグと呼ばれる誘導体も含まれる。本明細書に使用するように、「プロドラッグ」という用語は、既知の直接作用性の薬物の誘導体を意味して、該誘導体は、その薬物と比べて増強された送達特性と治療価値を有して、酵素的又は化学的なプロセスによって活性薬物へ変換される。
【０２７２】
本発明には、適用可能な場合には、本発明の化合物の立体異性体、ジアステレオマー、及び光学異性体、並びにそれらの混合物の、ヘパリンの抗凝固効果に拮抗するための使用が含まれると理解される。さらに、本発明の化合物の立体異性体、ジアステレオマー、及び光学異性体、並びにそれらの混合物は、本発明の範囲内にあると理解される。非限定的な例として、該混合物は、ラセミ化合物であっても、また該混合物は、ある特別な立体異性体の他の立体異性体に対する不均等な比率を含んでもよい。さらに、本発明の化合物は、実質的に純粋な立体異性体、ジアステレオマー、及び光学異性体（エピマーのような）として提供することができる。
【０２７３】
本発明の化合物は、ヘパリンの抗凝固効果に拮抗するために許容される塩（即ち、医薬的に許容される塩）の形態で提供することができる。塩は、医薬使用のために、又は本発明の化合物の医薬的に望まれる形態を製造するときの中間体として提供することができる。許容されると考慮され得る塩の１例は、塩酸付加塩である。医薬的に活性な薬剤がプロトン化され得るアミン基を有するときは、塩酸付加塩がしばしば許容される塩である。本発明の化合物は、ポリアミンのように多価イオン性であり得るので、許容される塩は、ポリ（塩酸アミン）の形態で提供される可能性がある。
【０２７４】
いくつかの態様において、本発明の方法は、未分画ヘパリンの抗凝固効果に効果的に拮抗することができる。いくつかの態様において、本発明の方法は、エノキサパリンのような低分子量ヘパリンの抗凝固効果に効果的に拮抗することができる。いくつかの態様において、本発明の方法は、フォンダパリヌクスのような合成修飾ヘパリン誘導体の抗凝固効果に効果的に拮抗することができる。
【０２７５】
本明細書に使用するように、「拮抗する」又は「拮抗すること」という用語は、ヘパリンの抗凝固効果を抑制するか又は完全に消失させることを意味する。いくつかの態様において、本発明の方法は、ヘパリンの抗凝固効果の約５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、８８％、９０％、９２％、９５％、９８％、９９％、９９．２％、９９．５％、９９．８％、又は９９．９％より多く拮抗することができる。
【０２７６】
いくつかの態様において、本発明に使用する化合物又はその塩は、ヘパリン（例えば、未分画ヘパリン、低分子量ヘパリン、及び合成修飾ヘパリン誘導体又は低分子ヘパリン誘導体が含まれる）へ約１００、９０、８０、７０、６０、５０、４０、３０、２０、１５、１０、５、２、１、０．９、０．８、０．７、０．６、０．５、０．４、０．３、０．２、０．１、０．０９、０．０８、０．０７、０．０６、０．０５、０．０２、０．０１、０．００１、０．０００１、又は０．００００１μｇ／ｍＬ未満のＥＣ５０で結合する。いくつかの態様において、本発明に使用する化合物又はその塩は、ヘパリン（例えば、未分画ヘパリン、低分子量ヘパリン、及び合成修飾ヘパリン誘導体又は低分子ヘパリン誘導体が含まれる）へ約３０、２０、１５、１０、５、２、１、０．９、０．８、０．７、０．６、０．５、０．４、０．３、０．２、０．１、０．０１、０．００１、０．０００１、又は０．００００１μｇ／ｍＬ未満のＥＣ５０で結合する。
【０２７７】
いくつかの態様において、本発明に使用する化合物又はその塩は、ヘパリン（例えば、未分画ヘパリン、低分子量ヘパリン、及び合成修飾ヘパリン誘導体又は低分子ヘパリン誘導体が含まれる）へ約１００、９０、８０、７０、６０、５０、４０、３０、２０、１５、１０、５、２、１、０．９、０．８、０．７、０．６、０．５、０．４、０．３、０．２、０．１、０．０９、０．０８、０．０７、０．０６、０．０５、０．０２、０．０１、０．００１、０．０００１、又は０．００００１μＭ未満のＥＣ５０で結合する。いくつかの態様において、本発明に使用する化合物又はその塩は、ヘパリン（例えば、未分画ヘパリン、低分子量ヘパリン、及び合成修飾ヘパリン誘導体又は低分子ヘパリン誘導体が含まれる）へ約３０、２０、１５、１０、５、２、１、０．９、０．８、０．７、０．６、０．５、０．４、０．３、０．２、０．１、０．０１、０．００１、０．０００１、又は０．００００１μＭ未満のＥＣ５０で結合する。いくつかの態様において、本発明に使用する化合物又はその塩は、ヘパリン（例えば、未分画ヘパリン、低分子量ヘパリン、及び合成修飾ヘパリン誘導体又は低分子ヘパリン誘導体が含まれる）へ約５００、２００、１００、９０、８０、７０、６０、５０、４０、３０、２０、１５、１０、５、２、１、０．１、０．０１、０．００１、０．０００１、又は０．００００１μＭ未満のＥＣ５０で結合する。
【０２７８】
いくつかの態様において、本発明に使用する化合物又はその塩は、ヘパリン（例えば、未分画ヘパリン、低分子量ヘパリン、及び合成修飾ヘパリン誘導体又は低分子ヘパリン誘導体が含まれる）へプロタミン（硫酸プロタミンのようなプロタミン塩が含まれる）のＥＣ５０未満のＥＣ５０で結合する。
【０２７９】
いくつかの態様において、本発明に使用する化合物又はその塩は、抗凝固剤（例えば、未分画ヘパリン、低分子量ヘパリン、及び合成修飾ヘパリン誘導体又は低分子ヘパリン誘導体が含まれる）の抗凝固効果に、ヘパリンに対して（重量で）約１０、９、８、７、６、５、４、３、２、又は１当量未満の投与量で効果的に拮抗することができる。いくつかの態様において、本発明に使用する化合物又はその塩は、ヘパリンの抗凝固効果に、ヘパリンの投与量に対して（重量で）約５、４、２、又は１当量未満の投与量で効果的に拮抗することができる。いくつかの態様において、本発明に使用する化合物又はその塩は、ヘパリンの投与量に対して（重量で）約１０、９、８、７、６、５、４、３、２、又は１当量未満の投与量で、抗凝固剤（例えば、未分画ヘパリン、低分子量ヘパリン、及び合成修飾ヘパリン誘導体又は低分子ヘパリン誘導体が含まれる）の抗凝固効果の約４０％、５０％、６０％、７０％、８０、９０％、９５％、９８％、９９％、又は９９．５％より多く拮抗する（又は中和する）ことができる。いくつかの態様において、本発明に使用する化合物又はその塩は、ヘパリンの投与量に対して（重量で）約１０、９、８、７、６、５、４、３、２、又は１当量未満の投与量で、抗凝固剤（例えば、未分画ヘパリン、低分子量ヘパリン、及び合成修飾ヘパリン誘導体又は低分子ヘパリン誘導体が含まれる）の抗凝固効果の１００％（即ち、完全に）拮抗する（又は中和する）ことができる。いくつかの態様において、本発明に使用する化合物又はその塩は、抗凝固剤（例えば、未分画ヘパリン、低分子量ヘパリン、及び合成修飾ヘパリン誘導体又は低分子ヘパリン誘導体が含まれる）の抗凝固効果にプロタミンより効果的に拮抗する。
【０２８０】
いくつかの態様において、本発明に使用する化合物又はその塩は、抗凝固剤（例えば、未分画ヘパリン、低分子量ヘパリン、及び合成修飾ヘパリン誘導体又は低分子ヘパリン誘導体が含まれる）の抗凝固効果に、ヘパリンのＡＴ活性、ヘパリンの抗第Ｘａ因子活性、ヘパリンの抗第ＩＩａ因子活性、又はこれらのあらゆる組合せに拮抗することを介して効果的に拮抗することができる。
【０２８１】
いくつかの態様において、本発明の方法は、抗凝固剤（例えば、未分画ヘパリン、低分子量ヘパリン、及び合成修飾ヘパリン誘導体又は低分子ヘパリン誘導体が含まれる）の抗凝固効果に迅速に拮抗する、例えば、ヘパリンの抗凝固効果の約４０％、５０％、６０％、７０％、８０、９０％、９５％、９８％、９９％、又は９９．５％より多くに、約３０、２０、１５、１０、８、５、２、１、０．９、０．８、０．７、０．６、０．５、０．４、０．３、０．２、又は０．１分未満で拮抗する（又は中和する）ことができる。いくつかの態様において、本発明の方法は、ヘパリンの抗凝固効果の約４０％、５０％、６０％、７０％、８０、９０％、９５％、９８％、９９％、又は９９．５％より多くに、約１０、８、５、２、又は１分未満で拮抗する（又は中和する）ことができる。いくつかの態様において、本発明の方法は、ヘパリンの抗凝固効果の約４０％、５０％、６０％、７０％、８０、９０％、９５％、９８％、９９％、又は９９．５％より多くに、約６０、５５、５０、４５、４０、３５、３０、２５、２０、１５、１０、８、５、２、又は１秒未満で拮抗する（又は中和する）ことができる。
【０２８２】
いくつかの態様では、抗凝固療法の間の患者において、ヘパリンの抗凝固効果が本発明の方法によって（例えば、８０％以上）拮抗された後で、新たな用量のヘパリンが抗凝固療法を効果的に回復させることができる（例えば、新たな用量のヘパリンの抗凝固効果の約８０％又は９０％より多くが約２０、１５、１０、８、５、２、又は１分未満で達成され得る）。
【０２８３】
いくつかの態様において、本発明は、ヘパリンの抗凝固効果に、低毒性又は無毒性で、血行力学的及び／又は血液学的に有害な副作用を伴わずに拮抗するための方法を提供する。いくつかの態様において、本発明の方法は、プロタミンの使用に関連した、全身性の血管拡張及び低血圧、徐脈、肺動脈高血圧、肺血管狭窄、血小板減少症、及び好中球減少症より選択される１以上のような副作用をわずかに有するか又は全く有さない。いくつかの態様において、本発明の方法は、プロタミンの使用に関連した、非免疫原性と免疫原性の両方の媒介経路が関与するアナフィラキシー型反応のような副作用をわずかに有するか又は全く有さない。いくつかの態様において、本発明に使用する化合物及び／又は塩は、プロタミン分子に比較して、抗原性及び／又は免疫原性をわずかに有するか又は全く有さない。いくつかの態様において、ヘパリンの抗凝固効果に拮抗するための本方法は、点滴の間及び／又は点滴の後のような血行力学的安定性を保つことができる。
【０２８４】
いくつかの態様において、ヘパリンの抗凝固効果に拮抗するための本方法は、抗凝固療法を受ける、例えば、フォンダパリヌクスを人工股関節修復及び／又は置換術、膝置換術、及び腹部手術に続く深在性静脈血栓症の予防に使用する；又は、ＵＦＨ又はＬＭＷＨを冠バイパス手術に使用する患者において使用することができる。
【０２８５】
本発明に有用であるポリアミド及びポリエステルは、典型的な縮合重合及び付加重合の方法によって製造することができる。例えば, G. Odian,「重合化の原理（Principles of Polymerization）」ジョン・ウィリー・アンド・サンズ、第３版（1991）、及び、M. Steven,「Polymer Chemistry（高分子化学）」オックスフォード大学出版局（1999）を参照のこと。最も一般的には、ポリアミドは、ａ）カルボン酸のアミン塩の加熱脱水、ｂ）酸クロリドのアミンとの反応、及びｃ）エステルのアミノ分解によって製造される。方法ａ）及びｃ）は、一般的には酸クロリドを利用して製造されるアニリン誘導体の重合化に限って有用である。しかしながら、熟練した化学者は、酸クロリドに換わり得て、製造される特別なポリマーによっては、酸クロリドに優る場合がある、多くの代わりの活性アシル化剤（例えば、ホスホリル無水物、活性エステル又はアジド）があることを認められよう。この酸クロリド経路は、おそらくは最も普遍的であって、芳香族ポリアミドの合成に広く使用されてきた。
【０２８６】
置換アミノ安息香酸誘導体より誘導されるホモポリマーも、段階的な形式で製造することができる。段階合成法は、Ｎ−保護化アミノ酸をアミン（又はヒドロキシ基）へカップリングする工程と、引き続き、そのアミン保護基を外す工程、並びにこの方法を反復する工程を含む。これらの技術は、特定のペプチドの合成用にきわめて洗練化されてきて、特定配列の合成を可能にするので、ペプチド合成の固相と溶液の両方の技術が本発明にそのまま適用可能である。本発明の代わりの態様は、カルボン酸クロリドにスルホニル塩化物を代用することによって類似のやり方で製造し得る、対応するポリスルホンアミドである。
【０２８７】
ポリ尿素の製造のための最も一般的な方法は、ジアミンのジイソシアネートとの反応である（Yamaguchi, et al, Polym. Bull., 2000, 44, 247）を参照のこと。この発熱反応は、溶液技術によるか又は界面技術によって行うことができる。有機及び高分子化学の当業者は、ジイソシアネートを他の様々なビスアシル化剤（ホスゲン又はＮ，Ｎ’−（ジイミダゾリル）カルボニルのような）で置き換えて、同様の結果を伴うことができることを理解されよう。ポリウレタンは、ジイソシアネートとジアルコールを使用する同等の技術によるか又はジアミンのビスクロロホルメートとの反応によって製造される。
【０２８８】
本発明の化合物の合成は、例えば、そのいずれもその内容全体が参照により本明細書に組み込まれる、米国特許出願公開公報番号：ＵＳ２００５−０２８７１０８、２００６−００４１０２３、米国特許第７，１７３，１０２号、国際特許出願公開公報：ＷＯ２００５／１２３６６０、ＷＯ２００４／０８２６４３、及びＷＯ２００６／０９３８１３、並びに米国特許出願シリアル番号：１２／５１０，５９３（２００９年７月２８日出願）に開示されるような、定型及び／又は既知の方法によって行うことができる。極性及び非極性の側鎖を取り込むために、数多くの経路が利用可能である。モノマー上のフェノール基は、アルキル化することができる。市販フェノールのアルキル化は、臭化エチルをアルキル化剤とする、非極性側鎖についての標準ウィリアムソン（Williamson）エーテル合成で達成されよう。極性の側鎖は、ＢＯＣ−ＮＨ（ＣＨ２）２Ｂｒのような二官能性アルキル化剤で導入することができる。あるいは、フェノール基は、所望の極性側鎖官能基を取り付けるために、ＢＯＣ−ＮＨ（ＣＨ２）２−ＯＨ、トリフェニルホスフィン、及びアセチレンジカルボン酸ジエチルでの Mitsunobu 反応を利用することによってアルキル化することができる。ニトロ基の還元とエステルの加水分解の標準条件によって、アミノ酸が得られる。アニリンと安息香酸を制御すれば、カップリングを多様な条件の下で行うことができる。あるいは、（ジ）ニトロフェノールのヒドロキシ基を脱離基へ変換して、芳香族求核置換条件の下で官能基を導入することができる。同様の順序で製造し得る他の潜在的な分子骨格（scaffolds）は、２−ニトロ−４−ヒドロキシ安息香酸メチルと２−ヒドロキシ−４−ニトロ安息香酸メチルである。
【０２８９】
本発明の化合物はまた、両親媒性の特性を具体化するために、デノボ（de novo）設計技術のようなコンピュータ支援計算技術を使用して設計することができる。一般に、化合物のデノボ設計は、分子動力学と量子力場の計算を使用してモノマーの反復配列より組み立てた骨格の三次元フレームワークを規定することによって実施する。次に、多様性を最大化して薬物様の特性を維持するために、その骨格上へ種々の側鎖を計算的に移植する。次いで、官能基の最良の組合せを計算的に選択して、カチオン性、両親媒性の構造を産生する。この選択したライブラリーより代表的な化合物を合成して、構造を検証してその生物学的活性を試験することができる。このアプローチのために新規の分子動力学及び粗視化モデリングのプログラムも開発されてきたのは、ペプチドのような生体分子用に開発された既存の力場が上記のオリゴマー応用において信頼できなかったからである（Car et al., Phys. Rev. Lett., 1985, 55, 2471-2474; Siepmann et al., Mol. Phys., 1992, 75, 59-70; Martin et al., J. Phys. Chem., 1999, 103, 4508-4517; 及び Brooks et al., J. Comp. Chem., 1983, 4, 187-217 を参照のこと）。数種の化学構造系列の化合物が製造されてきた。例えば、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる、国際特許出願公開公報：ＷＯ０２／１００２９５を参照のこと。本発明の化合物は、同様のやり方で製造することができる。設計アプローチには、分子動力学及び粗視化モデリングのプログラムを使用することができる。例えば、そのいずれもその内容全体が参照により本明細書に組み込まれる、米国特許出願シリアル番号：１０／４４６，１７１（２００３年５月２８日出願）及び米国特許出願シリアル番号：１０／４５９，６９８（２００３年６月１２日出願）を参照のこと。
【０２９０】
その構造の計算予測値と熱力学的特性を、同様のねじれパターンを有して、その実験データが利用可能である分子と比較することによって力場の適格性を検証した後で、次いで、適合したねじれを、ＣＨＡＲＭＭ（Brooks et al., J. Comp. Chem., 1983, 4,187-217) and TraPPE (Martin et al., J. Phys. Chem., 1999, 103, 4508-4517; 及び Wick et al., J. Phys. Chem., 2000, 104, 3093-3104 を参照のこと）の分子動力学の力場より借用する、結合伸縮、屈曲、ワン−フォア（one-four）、ファン・デル・ワールス力、及び静電ポテンシャルと組み合わせることができる。極性基と無極性基が反対側に整列した周期的なフォールディングパターンをとり得るコンホメーションを確定するために、Gaussian パッケージを用いて初期構造を得ることができる（Frisch, M., et al., Gaussian 98 (改訂 A.7) Gaussian 社、ペンシルヴェニア州ピッツバーグ、1998 を参照のこと）。次いで、平行化平面波 Car-Parrinello CP-MD（Car et al., Phys. Rev. Lett., 1985, 55, 2471-2474 を参照のこと）プログラム（Rothlisberger, U., et al., J. Chem. Phys. 1996, 3692-3700 を参照のこと）を使用して、最小で拘束されたジオメトリーでのエネルギーを入手することができる。側鎖のない化合物のコンホメーションは、気相において検討することができる。このコンホメーションをサンプリングするには、ＭＤ法とＭＣ法をともに使用することができる。前者は、化合物の全体的な運動に有用である。バイアシング（biasing）技術（Siepmann et al., Mol. Phys., 1992, 75, 59-70; Martin et al., J. Phys. Chem., 1999, 103, 4508-4517; 及び Vlugt et al., Mol. Phys., 1998, 94, 727-733 を参照のこと）を用いることで、後者では、相対的に大きなバリアによって分離される、多数の局所最小配置のある化合物の効率的なサンプリングが可能になる。
【０２９１】
両親媒性の特徴を二次構造へ付与するペンダント基を付ける位置について、潜在的なコンホメーションを検証する。両親媒性を導入するのに適した骨格コンホメーションと最適な位置での側鎖での気相試験より選択した化合物について、モデル界面系においてさらに評価することができる。ｎ−ヘキサン／水を選択し得るのは、それが液体／水の二層環境を十分に模倣する一方で、計算が単純で安価だからである。周期的に反復される様々なシンメトリーの単位格子系列を使用する上記の計算（いわゆる、変分格子（variable cell)分子動力学又はモンテカルロ技術）を溶媒の有無で繰り返すことによって、化合物間相互作用を必要とする化合物の二次構造を同定することができる。これらの計算の結果により、合成の候補品の選択を導くことができる。
【０２９２】
その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる、Tew, et al, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2002, 99:5110-5114 には、本発明の化合物の関連群である、アリールアミドポリマー及びオリゴマーの設計、合成、及び検証の例が提示されている。
【０２９３】
本発明の化合物は、当業者によく知られた固相合成手順によって合成することができる（Tew et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2002, 99, 5110-5114; Barany et al., Int. J. Pept. Prot. Res., 1987, 30, 705-739;「固相合成：実践ガイド（Solid-phase Synthesis: A Practical Guide）」Kates, S. A., and Albericio, F.（監修）、マーセル・デッカー、ニューヨーク（2000）；及びDorwald, F. Z.,「固相有機合成：支持体、リンカー、反応（Organic Synthesis on Solid Phase: Supports, Linkers, Reactions）」第２版、Wiley-VCH, ワインハイム（2002）を参照のこと）。
【０２９４】
本発明の化合物は、それらが活性であるどの経路によっても、慣用のやり方で投与することができる。投与は、全身、局所、又は経口であり得る。例えば、投与は、限定されないが、非経口、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、経皮、経口、頬内、又は眼の経路であり得て、膣内であっても、吸入によって、デポー注射剤によって、又はインプラント剤によってもよい。このように、本発明の化合物の投与の形式は（単独でも、他の医薬品と組み合わせても）、限定されないが、舌下、注射可能（皮下又は筋肉内に注射される即効、デポー、インプラント、及びペレットの形態が含まれる）であっても、膣クリーム剤、坐剤、ペッサリー剤、膣リング、直腸坐剤、子宮内デバイス、並びにパッチ剤及びクリーム剤のような経皮形態の使用によってもよい。投与の特定経路と投薬レジメンの選択は、所望の臨床応答を得るために、臨床医に知られた方法に従って、臨床医によって調整又は増減されるべきである。本発明の化合物の投与すべき量は、療法的に有効である量である。投与すべき投与量は、治療される被検者の特徴（例、治療される特別な動物、年齢、体重、健康状態、もしあれば併用治療の種類、及び治療の頻度）に依存して、当業者によって（例えば、臨床医によって）容易に決定され得る。プロタミンの標準投薬は、上記に記載の因子に依存して、使用して調整（即ち、増加又は減少）させることができる。
【０２９５】
本発明の化合物と好適な担体を含有する医薬組成物及び／又は製剤は、本発明の化合物の有効量を含んでなる、固体剤形（限定されないが、錠剤、カプセル剤、カシェ剤、ペレット剤、丸剤、散剤、及び顆粒剤が含まれる）；局所剤形（限定されないが、溶液剤、散剤、液状乳剤、液状懸濁液剤、半固形剤、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ゲル剤、及びゼリー剤、及びフォーム剤が含まれる）；及び、非経口剤形（限定されないが、溶液剤、懸濁液剤、乳剤、及び乾燥散剤が含まれる）であり得る。当該技術分野では、そのような製剤において、有効成分は、医薬的に許容される希釈剤、充填剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、界面活性剤、疎水性担体、水溶性担体、乳化剤、緩衝剤、保水剤、保湿剤、可溶化剤、保存剤、等とともに含有され得ることも知られている。当該技術分野では、投与の手段及び方法が知られていて、当業者は、様々な薬理学の参考文献をガイダンスに参照することができる（例えば、「現代の医薬品（Modern Pharmaceutics）」Banker & Rhodes, マーセル・デッカー社（1979）；及び、「グッドマン・ギルマン薬理書（Goodman & Gilman's The Pharmaceutical Basis of Therapeutics）」第６版、マクミラン・パブリッシング社、ニューヨーク（1980）を参照のこと）。
【０２９６】
本発明の化合物は、注射による（例えば、ボーラス注射又は連続注入によるような）非経口投与用に製剤化することができる。本発明の化合物は、約１５分〜約２４時間の時間帯にわたる連続注入によって皮下へ投与することができる。注射用の製剤は、アンプル剤又は多用量容器のような単位剤形において、保存剤を加えて提示することができる。該組成物は、油性又は水性の担体中の懸濁液剤、溶液剤、又は乳剤のような形態をとることができて、懸濁剤、安定化剤、及び／又は分散剤のような製剤用薬剤（formulatory agents）を含有することができる。
【０２９７】
経口投与のために、本発明の化合物は、当該技術分野でよく知られた医薬的に許容される担体とこれらの化合物を組み合わせることによって容易に製剤化することができる。このような担体により、本発明の化合物を、治療される患者による経口摂取用の錠剤、丸剤、糖衣錠、カプセル剤、液剤、ゲル剤、シロップ剤、スラリー剤、懸濁液剤、等として製剤化することが可能になる。経口使用のための医薬調製物は、例えば、固体賦形剤を加えること、得られる混合物を任意選択的に粉砕すること、及び、所望されるならば、好適な補助剤を加えた後で、この顆粒混合物を加工処理して錠剤又は糖衣錠芯を得ることによって入手することができる。好適な賦形剤には、限定されないが、糖（限定されないが、乳糖、ショ糖、マンニトール、及びソルビトールが含まれる）；セルロース調製物（限定されないが、とうもろこしデンプン、小麦デンプン、コメデンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及びポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）のような）のような充填剤が含まれる。所望されるならば、限定されないが、架橋連結ポリビニルピロリドン、寒天、又はアルギン酸、又はアルギン酸ナトリウムのようなその塩といった崩壊剤を加えることができる。
【０２９８】
糖衣錠芯は、好適なコーティング剤とともに提供することができる。この目的のために、濃縮糖溶液剤を使用することができて、これは、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カーボポールゲル、ポリエチレングリコール、及び／又は二酸化チタン、ラッカー溶剤、及び好適な有機溶媒又は溶媒混合物を含有してもよい。識別のために、又は活性化合物の用量の様々な組合せを特徴付けるために、錠剤又は糖衣錠コーティング剤へ色素又は着色剤を加えることができる。
【０２９９】
経口で使用し得る医薬調製物には、限定されないが、ゼラチン製の押込み式（push-fit）カプセル剤、並びに、ゼラチンと、グリセロール又はソルビトールのような可塑剤より作製される密封された軟カプセル剤が含まれる。押込み式カプセル剤は、乳糖のような充填剤、デンプンのような結合剤、及び／又はタルク又はステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤、そして任意選択的に安定化剤と混合して、有効成分を含有することができる。軟カプセル剤では、脂肪オイル、流動パラフィン、又は液体ポリエチレングリコールのような好適な液剤に活性化合物を溶解又は懸濁させることができる。さらに、安定化剤を加えることができる。経口投与用のすべての製剤は、そのような投与に適した剤形であるべきである。
【０３００】
頬内投与では、組成物は、簡便なやり方で製剤化される錠剤又は甘味入り錠剤のような形態をとることができる。
吸入による投与では、本発明による使用のための本発明の化合物は、簡便にも、好適な推進剤（ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、又は他の好適なガスのような）の使用により、加圧パック又はネブライザーからのエアゾールスプレー提示の形態で送達される。加圧エアゾール剤の場合、投与量単位は、目盛り量を送達するための栓を提供することによって決定することができる。例えば、吸入器又は通気器における使用のためのゼラチンのようなカプセル剤及びカートリッジ剤は、該化合物の粉末ミックスと、乳糖又はデンプンのような好適な粉末基剤を含有して製剤化することができる。
【０３０１】
本発明の化合物はまた、例えば、ココア脂又は他のグリセリドのような慣用の坐剤基剤を含有するような、坐剤又は停留浣腸剤のような直腸組成物において製剤化することができる。
【０３０２】
先に記載した製剤に加えて、本発明の化合物はまた、デポー調製物として製剤化することができる。このような長期作用型の製剤は、埋め込み（例えば、皮下又は筋肉内）によるか又は筋肉内注射によって投与することができる。デポー注射剤は、約１〜約６ヶ月、又はそれより長い間隔で投与することができる。従って、例えば、本発明の化合物は、好適な高分子材料又は疎水性材料（例えば、許容されるオイル中の乳剤として）又はイオン交換樹脂とともに、又はほとんど溶けない誘導体として（例えば、ほとんど溶けない塩として）製剤化することができる。
【０３０３】
経皮投与において、本発明の化合物は、例えば、硬膏剤へ塗布することができるか、又は生物へ結果的に供給される経皮療法システムによって適用することができる。
本発明の化合物の医薬組成物はまた、好適な固体又はゲル相の担体又は賦形剤を含むことができる。このような担体又は賦形剤の例には、限定されないが、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、様々な糖類、デンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、及び、ポリエチレングリコールのようなポリマーが含まれる。
【０３０４】
本発明の化合物はまた、例えば、抗ヘパリン剤（限定されないが、プロタミン分子が含まれる）のような他の有効成分と組み合わせて投与することができる。
従って、本発明はまた、ヘパリンの抗凝固効果に拮抗することを必要とする動物へ本発明の化合物の治療有効量を投与することを含んでなる、該動物においてそれをするための方法を提供する。本発明はまた、ヘパリンの抗凝固効果に拮抗することを必要とする動物へ本発明の組成物を投与することを含んでなる、該動物においてそれをするための方法を提供する。本発明はまた、本発明の化合物又は塩の有効量とヘパリンを接触させることを含んでなる、ヘパリンの抗凝固効果に拮抗するための方法を提供する。本発明はまた、本発明の組成物とヘパリンと接触させることを含んでなる、ヘパリンの抗凝固効果に拮抗するための方法を提供する。
【０３０５】
本発明はまた、本発明の化合物又はそれらを含んでなる組成物を、患者においてヘパリンの抗凝固効果に拮抗することにおける使用に提供する。本発明はまた、本発明の化合物又はそれらを含んでなる組成物を、ヘパリンの抗凝固効果に拮抗することにおける使用に提供する。本発明はまた、本発明の化合物又はそれらを含んでなる組成物を、患者においてヘパリンの抗凝固効果に拮抗するための医薬品の製造における使用に提供する。
【０３０６】
本明細書に開示される本発明がより効率的に理解され得るように、以下に実施例を提供する。これらの実施例は例示目的だけのものであり、決して本発明を限定するものとして解釈してはならないことを理解されたい。
【実施例】
【０３０７】
実施例１：合成
化合物１の合成
【０３０８】
【化３７】
2013516470.tif 000039
【０３０９】
工程１：二酸及びジアニリン（２当量）をピリジン中で混合して、ＥＤＣＩを加えた。この反応混合物を室温で２４時間撹拌した後で、溶媒を除去した。生じる固形物を水で洗浄して、ＤＣＭ／ヘキサンにおいて再結晶させた。
【０３１０】
工程２：工程１からの生成物と５−ビスＢｏｃグアニジノ五酸を混合して、ピリジンに溶かした。この溶液を０℃へ冷やした後で、この混合物へＰＯＣｌ３を加えた。この反応混合物を０℃で２時間撹拌した後で、氷水で反応停止させる。この生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製した。
【０３１１】
工程３：工程２からの生成物を酢酸エチル中のＨＣｌで６時間処理した。この生成物を濾過によって採取した。精製は、逆相カラムクロマトグラフィーによって行った。
化合物６、８７、及び８８は、第一工程において異なる二酸を使用して、同様の手順によって作製する。
【０３１２】
【化３８】
2013516470.tif 000040
【０３１３】
化合物４の合成
【０３１４】
【化３９】
2013516470.tif 000041
【０３１５】
工程１：酸（３．１８ｇ）及び濃Ｈ２ＳＯ４（約４ｍＬ）のメタノール（６４ｍＬ）溶液を還流下に２日間加熱した。この生成物を冷却時に入手して濾過して取って、少量のＭｅＯＨで洗浄して、純粋なメチルエステルを得た。
【０３１６】
工程２：フレーム乾燥させた１００ｍＬ丸底フラスコにジオール（２）（１．３２ｇ，５．８４ミリモル）、５−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−ペンタノール（２．３７ｇ，１１．７ミリモル）、Ｐｈ３Ｐ（３．０６ｇ，１１．７ミリモル）、及びＴＨＦ（１５ｍＬ）を入れた。生じる溶液をアルゴン下に０℃へ冷やて、この溶液へＤＥＡＤ（２．１６ｍＬ）を滴下して、濃赤色の溶液を得た。次いで、この混合物を室温へ温めて、出発材料が残らなくなるまで（約１０時間）撹拌した。ＴＨＦを除去して、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ヘキサン／エーテル＝４：４：１）によって精製して、純粋な生成物を得た。
【０３１７】
工程３：このジエステル（３．１１ミリモル）のメタノール（１０ｍＬ）溶液へ２Ｎ  ＬｉＯＨ（５．１ｍＬ）をゆっくり加えた。生じる溶液を室温で一晩撹拌してから、溶媒を真空で除去した。残渣を水（１５０ｍＬ）に再び溶かして、６Ｎ  ＨＣｌを使用して、この水溶液をｐＨ＝２へ酸性化した。純粋な生成物を濾過によって入手した。
【０３１８】
工程４：二酸、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（２当量）、ＨＯＡＴ（２当量）、ＨＡＴＵ（２当量）、及びＤＩＥＡ（５当量）をＤＭＦ中で混合して、室温で一晩撹拌した。この溶液を水で希釈して、この生成物を逆相クロマトグラフィーによって精製した。
【０３１９】
工程５：工程４からの生成物をＤＣＭ中５０％  ＴＦＡで３時間処理した。この溶液を濃縮してオイルとして、冷たいエーテルで摩砕した。この生成物を濾過によって採取して、真空下に乾燥させた。
【０３２０】
化合物２の合成
【０３２１】
【化４０】
2013516470.tif 000042
【０３２２】
工程１：１つの１Ｌ丸底フラスコに磁気撹拌冷却器、乾燥管、及び加熱マントルを取り付けた。二酸（２０ｇ）を加えて、トルエン（２５６ｍＬ）にスラリー化させた。ＤＭＦ（１ｍＬ）に続いてＳＯＣｌ２（６４ｍＬ）を加えた。生じるスラリーを還流で加熱して、１０分後に完全な溶液を入手した。この反応混合物を９０分の還流後に室温へ冷やして、一晩撹拌した。この溶液から生成物が晶出した。この混合物を５℃で１時間冷やした。この固形物を濾過によって採取して、冷たいトルエンで洗浄した。収量：１９．７１ｇ。
【０３２３】
工程２：このモノＢｏｃ保護化アミンをＤＣＭに溶かして、ＤＩＥＡを加えた。この溶液へ酸塩化物を加えて、この反応混合物を室温で２時間撹拌すると、生成物が析出した。この生成物を濾過によって採取した。
【０３２４】
工程３：この二酸、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタン−１、２−ジアミン（１当量）、ＨＯＡＴ（１当量）、ＨＡＴＵ（１当量）、及びＤＩＥＡ（２当量）をＤＭＦ中で混合して、室温で一晩撹拌した。この溶液を水で希釈して、生成物を逆相クロマトグラフィーによって精製した。
【０３２５】
工程４：ジアミン、酸（２．２当量）、ＨＯＡＴ（２．２当量）、ＨＡＴＵ（２．２当量）、及びＤＩＥＡ（５当量）をＤＭＦに溶かして、室温で一晩撹拌した。この混合物に水を加えて、ＤＣＭで抽出した。有機層を濃縮して、粗製の固形物を得た。この生成物を逆相クロマトグラフィーによって精製した。
【０３２６】
工程５：工程４からの生成物をＤＣＭ中５０％  ＴＦＡで３時間処理した。この溶液を濃縮してオイルとして、冷たいエーテルで摩砕した。この生成物を濾過によって採取して、真空下に乾燥させた。
【０３２７】
化合物３の合成
化合物３は、１つの余分な工程以外は、化合物２に似た手順によって作製した。
【０３２８】
【化４１】
2013516470.tif 000043
【０３２９】
５０％  ＴＦＡ／ＤＣＭでの処理によって前駆体のＢｏｃを外した。この固形物を洗浄して真空下に乾燥させた後で、これをアセトニトリルと水に溶かし、ＤＩＥＡ（１５当量）に続いてジＢｏｃピラゾールを加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を除去して、固形物をＤＣＭに再び溶かした。ヘキサン／ジエチルエーテルでの摩砕の後で、この生成物を濾過によって採取して、真空下に乾燥させた。
【０３３０】
化合物１０３、１０４、１０５、及び１０６の合成は、化合物３に似た方法を使用して合成した。
化合物５の合成
【０３３１】
【化４２】
2013516470.tif 000044
【０３３２】
このジアミン、一塩基酸（２当量）、ＨＡＴＵ（２当量）、及びＨＯＡＴ（２当量）を混合して、ＤＭＦに溶かした。このＤＭＦ溶液へＤＩＥＡ（４当量）を加えて、この反応混合物を室温で一晩撹拌した。この溶液を水で希釈して、ＤＣＭで抽出した。有機層を水で洗浄した後で、溶媒を除去した。
【０３３３】
この固形物をＤＣＭ中５０％  ＴＦＡで３時間処理した後で、この溶液を濃縮した。この生成物をジエチルエーテルで沈殿させて、逆相クロマトグラフィーによって精製した。
化合物８６の合成
【０３３４】
【化４３】
2013516470.tif 000045
【０３３５】
工程１：この二酸をクロロホルムに懸濁させて、クロロギ酸エチル（２．２当量）を加えた。この混合物へＤＩＥＡ（２．２当量）を加えて２時間撹拌した後で、モノＢｏｃヘキシルジアミン（２．２当量）を加えた。この反応混合物を４時間撹拌した後で、これにＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（１．５当量）を加えた。この反応混合物を一晩撹拌した。この溶液をＤＣＭで希釈して、水で洗浄した。溶媒を除去した後で、この生成物を逆相カラムクロマトグラフィーによって精製した。
【０３３６】
工程２：工程３からの生成物をＤＣＭ中５０％  ＴＦＡで２時間処理した後で、溶媒を除去した。この固形物を真空下に３５℃で２時間乾燥させた後で、これをＤＭＦに溶かした。この溶液へＨＡＴＵ、ＨＯＡＴ、及び一塩基酸を加えた。次いで、ＤＩＥＡを加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。水で希釈した後で、生成物をＤＣＭで抽出した。有機層を水で洗浄し、濃縮して固形物として、真空下に一晩乾燥させた。この固形物を５０％  ＴＦＡ／ＤＣＭで２時間処理した。この最終生成物を逆相カラムクロマトグラフィーによって精製した。
【０３３７】
化合物８９の合成
【０３３８】
【化４４】
2013516470.tif 000046
【０３３９】
４７．７５ｇ（１００．０ミリモル）の（１）と１８．１２ｇ（１００．０ミリモル）の（２）の５００ｍＬの無水ＣＨＣｌ３中の混合物をＡｒ下に室温で撹拌すると、３０分後に、澄明な橙色の溶液を観察した。反応をｔｌｃによって追跡すると、６０時間後に完了していることがわかった。この反応物を真空で濃縮して茶褐色のシロップとして、これをＥｔＯＡｃと水の間に溶かした。層を分離させて、水層をＥｔＯＡｃでさらに２回抽出した。このＥｔＯＡｃ画分を合わせて、水で４回抽出した（副生成物、ＨＯＳｕの除去をｔｌｃによって追跡した）。次いで、このＥｔＯＡｃ層を１０％クエン酸（水溶液）で１回、水で２回、飽和ＮａＨＣＯ３で（慎重に）３回、そして塩水で１回洗浄した。このＥｔＯＡｃ層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮して、５３．４８ｇ（９８％）の（３）を得た。
【０３４０】
【化４５】
2013516470.tif 000047
【０３４１】
２６．７４ｇ（４９．１９ミリモル）の（３）の２９４ｍＬのＴＨＦと１９６ｍＬのＭｅＯＨの混合物中の溶液を９８ｍＬの２．０Ｍ  ＬｉＯＨ（水溶液）（１９６ミリモル）で処理して、生じる混合物を室温で１８時間撹拌した。この反応混合物を氷浴に冷やしてから、１９６ｍＬの冷たい１．０Ｍ  ＨＣｌ（水溶液）で処理して、中和した。この反応停止させた反応物を真空で一部濃縮して水性のスラリーとして、抽出が完了していることをｔｌｃが示すまで、これをＥｔＯＡｃで抽出した。このＥｔＯＡｃ層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮して、２５．７１ｇ（９９％）の（４）をベージュ色の固形物として得た。
【０３４２】
【化４６】
2013516470.tif 000048
【０３４３】
すりガラス栓（Keck クランプによって締める）を取り付けた１Ｌ丸底フラスコへ（３）（２６．７４ｇ，４９．１９ミリモル）を導入して、３８５ｍＬの冷たいＴＦＡの１０％（ｖ／ｖ）ＣＨ２Ｃｌ２溶液（５００ミリモルのＴＦＡ）で処理した。生じる赤煉瓦色の溶液をそのまま室温へ温めた。この反応をｔｌｃによって追跡すると、すべての（３）が２４時間後に消費された。この反応物をその２倍容量のＣＨ３ＣＮで希釈して、加熱せずに真空で濃縮して、茶褐色のシロップとした。この残渣をＥｔＯＡｃに溶かして、飽和ＮａＨＣＯ３で３回（慎重に）抽出した。この水性画分を合わせ、固体ＮａＨＣＯ３で処理して、８のｐＨを確実にして、ＥｔＯＡｃで２回逆抽出した。このＥｔＯＡｃ画分を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して高真空へ処して、２４．８３ｇの（５）を得た。
【０３４４】
【化４７】
2013516470.tif 000049
【０３４５】
１．０６ｇ（２．００ミリモル）の（４）と１．０１ｇ（２．００ミリモル）の（５）の混合物を６０ｍＬの無水ＣＨＣｌ３に溶かした。０．５４ｇ（４．０ミリモル）のＨＯＢＴ、０．４６ｇ（２．４ミリモル）のＥＤＣ、及び０．３３ｍＬ（３．０ミリモル）のＮ−メチルモルホリンを加えて、生じる懸濁液をＡｒ下に室温で撹拌した。反応物は橙色の溶液になって、２４時間後、ｔｌｃとＭＳ／ＨＰＬＣは、反応が完了していることを示した。この反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈して、水で２回、飽和ＮａＨＣＯ３で２回、そして塩水で１回抽出した。このＣＨ２Ｃｌ２画分をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、１．９８ｇの茶褐色で皮殻質（crusty）のフォームを得て、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（１：１  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ〜１：３  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）へ処した。１．７１ｇ（８９％）の（６）を入手した。
【０３４６】
【化４８】
2013516470.tif 000050
【０３４７】
０．３３ｇ（０．３４６ミリモル）の（６）２．１ｍＬのＴＨＦと１．４ｍＬのＭｅＯＨの混合物中の溶液を０．７０ｍＬの２．０Ｍ  ＬｉＯＨ（水溶液）（１．４ミリモル）で処理して、生じる混合物を室温で８時間撹拌した。この反応混合物を氷浴に冷やしてから、１．４ｍＬの冷たい１．０Ｍ  ＨＣｌ（水溶液）で処理して、中和した。この反応停止させた反応物を真空中で一部濃縮して水性のスラリーとして、抽出が完全であることをｔｌｃが示すまで、これをＥｔＯＡｃで抽出した。このＥｔＯＡｃ層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮して、０．３２１ｇ（９９％）の（７）を得た。
【０３４８】
【化４９】
2013516470.tif 000051
【０３４９】
（７）（０．７９８ｇ，０．８４９ミリモル）、ＨＯＢＴ（０．２２４ｇ，１．７０ミリモル）、ＥＤＣ（０．２７８ｇ，１．７０ミリモル）、及びＮＨ４Ｃｌ（０．０９９ｇ，１．７ミリモル）の混合物をＡｒ雰囲気下で８ｍＬのＤＭＦに溶かした。ＤＩＥＡ（０．５９ｍＬ、３．４ミリモル）を加えて、この反応混合物を室温で８時間撹拌した。この混合物を５ｍＬ  １Ｎ  ＨＣｌの混合物へ注いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＨ２Ｏと塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて溶媒を蒸発させて、０．７２９ｇ（９１％）の（８）を得て、これをさらに精製せずに後続の反応に使用した。
【０３５０】
【化５０】
2013516470.tif 000052
【０３５１】
化合物８（０．９００ｇ，０．９６ミリモル）を４．５ｍＬのＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２の３３（ｖ／ｖ）％溶液において室温で１．５時間撹拌した。Ｅｔ２Ｏを加えて、固形物を濾過するか又はこの混合物を遠心分離させて、溶媒をデカントした。生じる固形物をＥｔ２Ｏで摩砕して乾燥させて、０．７５ｇ（８２％）の一塩基性ＴＦＡ塩（９）を白色の粉末として得た。
【０３５２】
【化５１】
2013516470.tif 000053
【０３５３】
０．３２１ｇ（０．３４１ミリモル）の（７）と０．２８６ｇ（０．３４１ミリモル）の（９）（そのＴＦＡ塩より飽和ＮａＨＣＯ３とＥｔＯＡｃの間での抽出により遊離塩基とした）の混合物を１５ｍＬの無水ＣＨＣｌ３に溶かした。０．０９２ｇ（０．６８ミリモル）のＨＯＢＴ、０．０７９ｇ（０．４１ミリモル）のＥＤＣ、及び０．０５６ｍＬ（０．５１ミリモル）のＮ−メチルモルホリンを加えて、生じる懸濁液をＡｒ下に室温で撹拌した。反応物は黄色の溶液になって、４０時間後、ｔｌｃとＭＳ／ＨＰＬＣは、反応が完了していることを示した。この反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈して、水で２回、飽和ＮａＨＣＯ３で２回、１０％クエン酸（水溶液）で１回、そして塩水で２回抽出した。このＣＨ２Ｃｌ２画分をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、０．６０７ｇのベージュ色のワックスを得て、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２〜９７：３  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）へ処した。０．４１１ｇ（６８％）の（１０）をベージュ色の固形物として入手した。
【０３５４】
【化５２】
2013516470.tif 000054
【０３５５】
すりガラス栓（Keck クランプによって締める）を取り付けた１００ｍＬ丸底フラスコへ化合物１０（０．４１１ｇ，０．２３３ミリモル）を導入して、５ｍＬの冷たいＴＦＡの１０（ｖ／ｖ）％  ＣＨ２Ｃｌ２溶液で処理した。生じる赤煉瓦色の溶液をそのまま室温へ温めた。この反応をｔｌｃによって追跡すると、すべての（１０）が２４時間後に消費された。この反応物をＣＨ３ＣＮで希釈して、加熱せずに真空で濃縮して、茶褐色のシロップとした。この残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶かして、飽和ＮａＨＣＯ３で３回抽出した。この水性画分を合わせて、ＣＨ２Ｃｌ２で２回逆抽出した。このＣＨ２Ｃｌ２画分を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、０．３９４ｇ（理論値の１０１％）の粗製の（１１）の試料をベージュ色の非晶質固形物として得た。この粗生成物をさらに精製せずに後続の反応に使用した。
【０３５６】
【化５３】
2013516470.tif 000055
【０３５７】
バルーンを取り付けた三方活栓含有アダプターを装着した２５０ｍｌ丸底フラスコへ０．１９７ｇ（推定０．１１８ミリモル）の（１１）の粗製試料を導入した。（１１）を５ｍＬのＴＨＦと５ｍＬのＭｅＯＨの混合物に溶かし、０．５９ｍＬの１．０Ｍ  ＨＣｌ（水溶液）を加えて、この反応溶液にＡｒを泡立てて１５分間通した。小さじ量の１０％  Ｐｄ／Ｃを慎重に加えて、この反応物を１気圧のＨ２へバルーンを介して曝露した。激しく撹拌し、反応をＭＳ／ＨＰＬＣによって追跡して、バルーンにＨ２を必要に応じて再充填した。６０時間後、完了した反応物を（ＭｅＯＨを使用して移動を促進する）Ｃｅｌｉｔｅに通して吸引濾過し、採取した固形物を洗浄した。濾液を濃縮して、０．１５０ｇのベージュ色のロウ状固形物を得た。この最終生成物を逆相カラムクロマトグラフィーによって精製した。
【０３５８】
化合物１２の合成
【０３５９】
【化５４】
2013516470.tif 000056
【０３６０】
工程１：出発材料の５−ニトロサリチル酸（４０ｇ，０．２１８ｍｏｌ）を２２０ｍＬのＤＭＳＯに溶かして、ＫＣＯ３（１５１ｇ，１．０９ｍｏｌ）の添加を続けた。この溶液へヨウ化メチル（１３６ｍＬ，２．１８ｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を６０℃まで加熱して、一晩撹拌（機械的な撹拌）した。この反応混合物へ酢酸エチル（６Ｌ）を４分量で加えて、所望の生成物を完全に溶かした。この懸濁液を濾過して、固形物を除去した。有機層を１Ｎ  ＨＣｌ、飽和ＮａＣｌ、及び水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒をロータリーエバポレーターによって除去した。収量：４５．７ｇ，９９％。
【０３６１】
工程２及び３：エステル化合物１（１０ｇ，４７．３６ミリモル）の４：１  メタノール／アセトニトリル（２５０ｍＬ）中の溶液へ２Ｎ  ＬｉＯＨ（４７．４ｍＬ、９４．７ミリモル）を加えた。生じる溶液を、出発材料が残らなくなるまで（約３時間）室温で撹拌した。次いで、この溶液を冷たいＨＣｌでｐＨ＝４〜５へ酸性化し、ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ（１０％  ＭｅＯＨ）で５回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮して、９．５ｇの酸を得た。
【０３６２】
その加水分解からの生成物を１２０ｍＬのＭｅＯＨ−ＴＨＦ（５：１）に溶かして、Ｐｄ−Ｃ（１０重量％，１．７ｇ，９４．７ミリモル）を導入した。生じる混合物にバルーンより水素を充たして、室温で一晩撹拌した。触媒をセライトで濾過して、溶媒を減圧下に除去した。この生成物を真空下に一晩乾燥させた。収量：８．３ｇ，１００％。
【０３６３】
工程４：Ｆｍｏｃ−Ｄ−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ｏｐｆ（２５ｇ，３０．６８ミリモル）、化合物２（５．６４ｇ，３３．７５ミリモル）を無水ＤＭＦ（８５ｍＬ）に溶かした。この溶液へＨＯＡＴ（６１．４ｍＬのＤＭＦ中３０．７８ミリモル）とＤＩＥＡ（６．４１ｍｌ，３６．８２ミリモル）をＡｒ下に０℃で加えた。この溶液を室温まで温めて、一晩撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。この生成物を、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（２５：１〜１５：１）を使用するフラッシュカラムによって精製した。ＡｃＣＮ：水を使用するＣ１８逆相フラッシュでも精製を行った。収量：１５．４ｇ，５７％。
【０３６４】
工程５：Ｆｍｏｃ保護化化合物３（６．７４ｇ，８．４５ミリモル）、ＥＤＣ（３．２４ｇ，１６．９ミリモル）、ＨＯＢｔ（２．２８ｇ，１６．９ミリモル）、ＤＩＥＡ（４．３６ｇ，３３．８ミリモル）、及びＮＨ４Ｃｌ（０．９０４ｇ，１６．９ミリモル）を混合し、無水ＤＭＦ（３５ｍＬ）に溶かして、０℃で６時間撹拌した。この溶液をＥｔＯＡｃで希釈して、１０％クエン酸、飽和ＮａＨＣＯ３、及びＮａＣｌで洗浄した。この最終生成物をＤＣＭ：ＭｅＯＨ（３５：１〜２０：１）でのフラッシュカラムで精製した。収量：３．７７ｇ，５６％。
【０３６５】
工程６及び７：
Ｆｍｏｃ脱保護化：アミド４（３．７ｇ，４．６ミリモル）を６０ｍＬのＴＨＦ中のＥｔ２ＮＨ（７．７６ｍｌ）で、０℃で６時間処理した。この液体を真空下に除去した後で、固形物をＡｃＣＮ：ＭｅＯＨ（１：１）に再び溶かして、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。この方法を２回繰り返して、あらゆる残留Ｅｔ２ＮＨを除去した。生じる灰白色の泡状の材料をジエチルエーテル（６ｘ４０ｍＬ）で摩砕して、生じる濃厚な液体を真空ポンプで一晩乾燥させて、純粋な脱保護化アミンを得た。
【０３６６】
この脱保護化アミンを２０ｍＬの無水ＤＭＦに溶かした。化合物３（３．６９ｇ，４．６２ミリモル）、ＨＡＴＵ（１．７５５ｇ，４．６２ミリモル）、ＨＯＡＴ（４．６２ミリモル）、及びＤＩＥＡ（１．４９ｇ，１１．５７ミリモル）を３０ｍＬの無水ＤＭＦに溶かして、この脱保護化アミンの１０ｍＬのＤＭＦ溶液へ加えた。この反応混合物を室温で３時間撹拌した。この溶液を２００ｍＬのＤＣＭで希釈して、１０％クエン酸、飽和ＮａＨＣＯ３、塩水、及び水で洗浄した。有機層をロータリーエバポレーターで濃縮した。ＡｃＣＮ／水の勾配を使用するＣ１８逆相カラムで最終生成物を精製した。収量：４．７２ｇ，７５％。
【０３６７】
工程８及び９：
Ｆｍｏｃ脱保護化：アミド５（４．５ｇ，３．３２ミリモル）を２３ｍＬのＤＭＦに溶かして、０℃へ冷やした。この溶液へＥｔ２ＮＨ（５．１ｇ）をＡｒ下に滴下した。生じる溶液を０℃で３．５時間撹拌した。この液体を真空下に除去した後で、脱保護化アミンをＥｔＯＡｃ−ヘキサン（３：１）で３回摩砕して洗浄して、純粋な化合物を得た。
【０３６８】
この固形物を真空下に乾燥させた後で、ＤＭＦ中のＨＯＡＴ、ＨＡＴＵ、ＤＩＥＡを４時間使用して、これを化合物３とカップリングさせた（手順と反応体は、化合物５を合成するための手順と同じである）。Ｃ１８逆相カラムをＡｃＣＮ／水の勾配で使用して、生成物を精製した。収量：１．２１ｇ，２０％。
【０３６９】
工程１０及び１１：０．６８ミリモルの（６）より、化合物６を合成するのと同じ手順（Ｆｍｏｃ脱保護化及びカップリング）を使用して、化合物７を合成した。後処理の後で、粗製化合物７を精製せずに次の工程に使用した。
【０３７０】
工程１２及び１３：アミド７（１．６８ｇ，純度７０％）を１０ｍＬのＤＭＦ中のＥｔ２ＮＨ（０．７６７ｇ）で、０℃で１．５時間処理した。この脱保護化アミンを通常のように後処理した。２５０ｍＬのＴＦＡカクテル（９５％  ＴＦＡ、２．５％水、及び２．５％トリイソプロピルシラン）で１時間の処理によって、Ｐｂｆ基を外した。この反応混合物をロータリーエバポレーターでその半量まで濃縮して、氷水浴で冷やして、４００ｍＬの冷たいＭＴＢＥで摩砕した。この固形物を冷たいＭＴＢＥで２回洗浄して、真空下に乾燥させた。この最終生成物を、ＡｃＣＮ：水（０．１％  ＴＦＡ含有）の勾配を使用するＣ４逆相カラムでの分取用ＨＰＬＣによって精製した。収量：０．３７９ｇ，４３％。
【０３７１】
サリチルアミド：（化合物７〜８５、８９〜１０２、１０７〜１４６）の合成
同じ反復単位のあるサリチルアミドは、化合物１２及び８９の合成に類似した手順を使用して作製する。異なる組立て単位があるサリチルアミドは、以下に記載する固相合成により作製した：
サリチルアミドの固相合成手順：この合成は、Ｆｍｏｃ化学を使用して、０．２ミリモルスケールで行った。アミドオリゴマーにＰＡＬ−ＰＥＧ樹脂を使用して、酸オリゴマーにＷａｎｇ樹脂を使用した。カップリング試薬は、ＨＡＴＵ／ＨＯＡＴ＋ＤＩＥＡであり、溶媒はＤＭＦであった。Ｆｍｏｃ除去にピペリジン（ＤＭＦ中２０％）を使用した。切断と最終脱保護化は、９５％  ＴＦＡを５％  ＴＩＳとともに使用して実施した。最終生成物をＲＰ−ＨＰＬＣで精製した。
【０３７２】
標識化合物１２１の合成
【０３７３】
【化５５】
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【０３７４】
この化合物は、固相合成により作製した。以下の手順によって、固相合成用の最終組立てブロック（３）を作製した：
【０３７５】
【化５６】
2013516470.tif 000058
【０３７６】
工程１：Ｌ−Ｄ４−リジン（１２．４ミリモル）を３６ｍＬの水／ジオキサン（１：１）に溶かした。この溶液へＢｏｃ２Ｏ（３１ミリモル）に続いて１２．７ｍＬの１Ｎ  ＮａＯＨを加えた。この反応混合物を１８時間撹拌した後で、さらなるＢｏｃ２Ｏ（９．３ミリモル）、１Ｎ  ＮａＯＨ（６．５ｍＬ）、及びジオキサン（６ｍＬ）を加えた。この反応物をさらに１８時間撹拌した。氷浴で冷やしながら、この溶液のｐＨをＫＨＳＯ４で２〜３へ調整した。この生成物をＥｔＯＡｃによって４回抽出した。有機層を乾燥させて濃縮して、固形物とした。この生成物を精製せずに次の工程に使用した。
【０３７７】
工程２：工程１からの生成物（１．９ミリモル）を１３０ｍＬのクロロホルムに溶かした。この溶液へ９ミリモルの５−アミノ−２−メトキシ安息香酸メチル、ＨＯＢＴ（１８ミリモル）、ＥＤＣ（１０．８ミリモル）、及び１．５ｍＬのｎ−メチルモルホリンを加えた。この反応混合物を一晩撹拌した。この溶液をＤＣＭで希釈して、水で洗浄した。この水層をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３と塩水で洗浄して、乾燥させて濃縮して、固形物とした。この生成物を精製せずに次の工程に使用した。
【０３７８】
工程３：工程２からの生成物（（２），８．３７ミリモル）を５０ｍＬのＴＨＦ／３３ｍＬのＭｅＯＨに溶かした。この溶液へＬｉＯＨ（２Ｎ，１６．７５ｍＬ）を加えた。この反応混合物を一晩撹拌した。氷浴で冷やしながら、この溶液を１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ６〜７へ中和した。この生成物をＥｔＯＡｃによって抽出した。溶媒を除去した後で、生成物を真空下に乾燥させた。
【０３７９】
実施例２：抗ヘパリン剤としての評価用の化合物
以下の表１中の例示化合物（及び／又はその塩）は、米国特許出願公開公報番号ＵＳ２００５／０２８７１０８、ＵＳ２００６／００４１０２３、米国特許第７，１７３，１０２号、ＷＯ２００５／１２３６６０、ＷＯ２００４／０８２６４３、ＷＯ２００６／０９３８１３、及び米国特許出願シリアル番号：１２／５１０，５９３（２００９年７月２８日出願）に報告されるような方法によって製造した。
【０３８０】
表１
【０３８１】
【表１−１】
2013516470.tif 000059
【０３８２】
【表１−２】
2013516470.tif 000060
【０３８３】
【表１−３】
2013516470.tif 000061
【０３８４】
【表１−４】
2013516470.tif 000062
【０３８５】
【表１−５】
2013516470.tif 000063
【０３８６】
【表１−６】
2013516470.tif 000064
【０３８７】
【表１−７】
2013516470.tif 000065
【０３８８】
【表１−８】
2013516470.tif 000066
【０３８９】
【表１−９】
2013516470.tif 000067
【０３９０】
【表１−１０】
2013516470.tif 000068
【０３９１】
【表１−１１】
2013516470.tif 000069
【０３９２】
【表１−１２】
2013516470.tif 000070
【０３９３】
【表１−１３】
2013516470.tif 000071
【０３９４】
【表１−１４】
2013516470.tif 000072
【０３９５】
【表１−１５】
2013516470.tif 000073
【０３９６】
【表１−１６】
2013516470.tif 000074
【０３９７】
【表１−１７】
2013516470.tif 000075
【０３９８】
【表１−１８】
2013516470.tif 000076
【０３９９】
【表１−１９】
2013516470.tif 000077
【０４００】
【表１−２０】
2013516470.tif 000078
【０４０１】
【表１−２１】
2013516470.tif 000079
【０４０２】
【表１−２２】
2013516470.tif 000080
【０４０３】
【表１−２３】
2013516470.tif 000081
【０４０４】
【表１−２４】
2013516470.tif 000082
【０４０５】
実施例３：ＦＸａ化学発色アッセイ（血漿の非存在）
ヒトのアンチトロンビンを抗凝固剤（ＬＭＷＨ又はフォンダパリヌクス）と混合し；最終濃度は、ＬＭＷＨでは０．２２μｇ／ｍＬで、フォンダパリヌクスでは０．０７μｇ／ｍＬであった。異なる濃度（典型的には、０．０７〜９μｇ／ｍＬの範囲）の試験化合物に続いて第Ｘａ因子と基質（Ｓ−２７６５）を加えた。SpectraMax 250 機器（Molecular Devices 社）において、吸光度を４分間にわたり３０秒毎に読み取った。以下の式を使用する曲線適合プログラム（SoftMax Pro）によってＥＣ５０値を決定した：
Ｐ（Ｃｐ）＝１／［１＋（Ｋ／Ｃｐ）ｎ］
実施例４：ＦＩＩａ（トロンビン）化学発色アッセイ（血漿の非存在）
抗ＦＩＩａ活性を測定する手順は、ＦＩＩａとＳ−２２３８をＦＸａとＳ−２７６５の代わりにそれぞれ使用すること以外は、抗ＦＸａアッセイのそれと同様である。
【０４０６】
実施例５：ヒト血漿の存在下での凝固及びアミド分解アッセイ
８分量のプール化ヒト血漿に１分量のＬＭＷＨ又はＵＦＨを４μｇ／ｍＬの最終濃度で、又はフォンダパリヌクスを１．２５μｇ／ｍＬの最終濃度で補充した。次いで、９μＬの補充血漿へ１μＬの試験薬剤試料（試験薬剤の濃度範囲＝０．１５６〜２０μｇ／ｍＬ）を加えて、混合した。この補充された血漿について、下記に記載のような凝固及びアミド分解アッセイにおいてすぐに分析した。すべての試料を同一２検体で実施した。
【０４０７】
ａＰＴＴ凝固アッセイ。補充血漿をフィブロメーター中のａＰＴＴ試薬（活性化部分トロンボプラスチン時間試薬）（アクチベータ）へ加えた。ＣａＣｌ２の添加によって凝固を開始させて、凝固までの時間を記録した。
【０４０８】
すべての試験薬剤／化合物が、ヒト血漿中のＵＦＨによるａＰＴＴ阻害の用量依存的な拮抗作用を示した。例えば、化合物７、８、１６、４５、５２、及び５３のそれぞれは、約１〜３μｇ／ｍＬの濃度でＵＦＨ（４μｇ／ｍＬ）の抗凝固効果の約５０％を阻害／拮抗して、約６〜１６μｇ／ｍＬの濃度でＵＦＨ（４μｇ／ｍＬ）の抗凝固効果の約９０％〜１００％を阻害した。プロタミンは、化合物７に類似した用量依存性の拮抗効果を示した。
【０４０９】
ＨｅｐＴｅｓｔ凝固アッセイ。フィブロメーター中の補充血漿へ第Ｘａ因子を加えて、１２０秒間インキュベートした。レカルミクス（Recalmix）を加えて、凝固までの時間を記録した。
【０４１０】
トロンビン時間（ＴＴ）凝固アッセイ。フィブロメーター中の補充血漿へヒトトロンビンを加えて、凝固までの時間を記録した。
ＦＸａアミド分解アッセイ：補充血漿へウシ第Ｘａ因子を加えて、３７℃で５分間インキュベートした。スペクトロザイム（Spectrozyme）ＦＸａ基質を加えて、４０５ｎｍでの光学密度変化を３０秒間測定した。以下の等式を使用して、第Ｘａ因子阻害（％）を計算する：
阻害（％）＝［（ＯＤベースライン−ＯＤ試料）／ＯＤベースライン］ｘ１００
試験薬剤／化合物は、用量依存性の拮抗作用を示した。例えば、化合物８は、約１２〜１８μｇ／ｍＬの濃度でＵＦＨ（４μｇ／ｍＬ）の抗凝固効果の約５０％を阻害／拮抗して、約２５μｇ／ｍＬより高い濃度でＵＦＨ（４μｇ／ｍＬ）の抗凝固効果の約９０％〜１００％を阻害した。プロタミンは、約１２〜１８μｇ／ｍＬの濃度でＵＦＨ（４μｇ／ｍＬ）の抗凝固効果の約５０％を阻害／拮抗して、約２５μｇ／ｍＬより高い濃度でＵＦＨ（４μｇ／ｍＬ）の抗凝固効果の約８０％を阻害した。
【０４１１】
プロタミン（又は硫酸プロタミン）は、エノキサパリン（１０μｇ／ｍＬ）の抗凝固効果に拮抗するのに無効であった；約５０μｇ／ｍＬの濃度でも、それは、エノキサパリン（１０μｇ／ｍＬ）の抗凝固効果の約２０％しか阻害しなかった。化合物７と化合物３８のそれぞれは、約２５〜３０μｇ／ｍＬの濃度でエノキサパリン（１０μｇ／ｍＬ）の抗凝固効果の約５０％を阻害／拮抗して、約５０μｇ／ｍＬの濃度でエノキサパリン（１０μｇ／ｍＬ）の抗凝固効果の約９０％〜１００％を阻害した。化合物２８と化合物３０のそれぞれは、約２５〜３０μｇ／ｍＬの濃度でエノキサパリン（１０μｇ／ｍＬ）の抗凝固効果の約５０％を阻害／拮抗して、約５０μｇ／ｍＬの濃度でエノキサパリン（１０μｇ／ｍＬ）の抗凝固効果の約８０％〜９０％を阻害した。化合物８は、約５０μｇ／ｍＬの濃度でエノキサパリン（１０μｇ／ｍＬ）の抗凝固効果の約６０％を阻害した。化合物１６は、約５０μｇ／ｍＬの濃度でエノキサパリン（１０μｇ／ｍＬ）の抗凝固効果の約２０％を阻害した。
【０４１２】
プロタミンと化合物７、８、４１、及び４９について、フォンダパリヌクス（１．２５μｇ／ｍＬ）の抗凝固効果に抗するその拮抗効果を試験した。化合物７、８、４１、及び４９のそれぞれは、約１〜３μｇ／ｍＬの範囲に及ぶＥＣ５０を有した。プロタミンのＥＣ５０は、約２０μｇ／ｍＬより高い濃度で測定された。
【０４１３】
ＦＩＩａアミド分解アッセイ。補充血漿へヒトトロンビンを加えて、３７℃で１分間インキュベートした。スペクトロザイム（Spectrozyme）ＴＨ基質を加えて、SpectraMax 250 機器において、４０５ｎｍでの光学密度変化を３０秒間測定した。以下の等式を使用して、第ＩＩａ因子阻害（％）を計算した：
阻害（％）＝［（ＯＤベースライン−ＯＤ試料）／ＯＤベースライン］ｘ１００
試験薬剤／化合物は、用量依存性の拮抗作用を示した。例えば、化合物８は、約１４〜２０μｇ／ｍＬの濃度でＵＦＨ（４μｇ／ｍＬ）の抗凝固効果の約５０％を阻害／拮抗して、約２５μｇ／ｍＬより高い濃度でＵＦＨ（４μｇ／ｍＬ）の抗凝固効果の約９８％〜１００％を阻害した。プロタミンは、約１８〜２２μｇ／ｍＬの濃度でＵＦＨ（４μｇ／ｍＬ）の抗凝固効果の約５０％を阻害／拮抗して、約２５μｇ／ｍＬより高い濃度でＵＦＨ（４μｇ／ｍＬ）の抗凝固効果の約５０％を阻害／拮抗して、約２５μｇ／ｍＬより高い濃度でＵＦＨ（４μｇ／ｍＬ）の抗凝固効果の約８０％〜９０％を阻害した。
【０４１４】
実施例６：ヘパリン結合活性
ヘパリン（未分画）調製物は、チラミンで末端標識して、１２５ヨウ素で１〜２．５ｘ１０７ｃｐｍ／μｇの比活性へ放射標識した。１２５ｍＭ酢酸ナトリウム、５０ｍＭ  ＭＯＰＳＯ（３−（ｎ−モルホリノ）−２−ヒドロキシプロパンスルホン酸）、ｐＨ７．０）中１％アガロースゲル全体の個別ウェルへ増加濃度の試験薬剤（プロタミン又は本発明で提供される例示化合物）を加えた。放射標識ヘパリンをすぐ近傍の上部ウェルへ加えて、試験薬剤ウェルを通して電気泳動させた。乾燥させたゲル上で Phosphorimager を使用して、ヘパリン結合を可視化した。Lee と Lander の方法（Lee, M. K. and Lander, A. D.,「タンパク質のグリコサミノグリカンへの結合における親和性及び構造選択性の分析：高感度の電気泳動アプローチの開発（Analysis of affinity and structural selectivity in the binding of proteins to glycosaminoglycans: development of a sensitive electrophoretic approach）」Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1991, 88, 2768-2772 を参照のこと）に従って、低濃度の試験薬剤でのその完全可動位置と飽和濃度の試験薬剤でのその完全遅延位置の間でこの多糖が半分シフトするときの試験薬剤濃度（ｎ＝３）より、解離定数（Ｋｄ）を計算した。特別な理論によって束縛されることを望まないが、ヘパリン結合のＫｄは、ＵＦＨ拮抗作用についてのＥＣ５０データ（実施例４のａＰＴＴアッセイによる）に相関することが見出された。
【０４１５】
表２
【０４１６】
【表２】
2013516470.tif 000083
【０４１７】
実施例７：化合物とプロタミンのＥＣ５０データ
表３は、未分画ヘパリン（ＵＦＨ）、低分子量ヘパリン、エノキサパリン（ＥＮＯＸ）、及び五糖、フォンダパリヌクス（ＦＯＮＤＡＰＸ）に抗する、いくつかの化合物とプロタミンの in vitro 中和結果（ＥＣ５０データ）を示す。
【０４１８】
ＦＸａ化学発色アッセイ（血漿の非存在）。ヒトのアンチトロンビンを抗凝固剤（ＬＭＷＨ又はフォンダパリヌクス）と混合し；最終濃度は、ＬＭＷＨでは０．１μｇ／ｍＬで、フォンダパリヌクスでは０．０２μｇ／ｍＬであった。異なる濃度（典型的には、０．０１〜２２μｇ／ｍＬの範囲）の試験化合物に続いてウシ第Ｘａ因子と発色基質（Ｓ−２７６５）を加えた。SpectraMax 250 機器（Molecular Devices 社ＴＭ）において、吸光度を４分間にわたり３０秒毎に読み取った。それぞれの化合物濃度について、「吸光度」対「時間」の傾きを計算した。曲線適合プログラム（GraphPad Prism 5）を使用して、ＥＣ５０値を決定した。
【０４１９】
ａＰＴＴ凝固アッセイ。未分画ヘパリンを０．２Ｕ／ｍＬの最終濃度で血漿と混合した。異なる濃度（典型的には、０．１５〜２０μｇ／ｍＬの範囲）の化合物を加えた。ACL Elite Hemostasis アナライザー（Beckman CoulterＴＭ）を使用して、補充血漿へａＰＴＴ試薬（HemosIL SynthASil）を加えた。ＣａＣｌ２の添加によって凝固を開始させて、凝固への時間を記録した。曲線適合プログラム（GraphPad Prism 5）を使用して、ＥＣ５０値を決定した。
【０４２０】
表３
【０４２１】
【表３−１】
2013516470.tif 000084
【０４２２】
【表３−２】
2013516470.tif 000085
【０４２３】
【表３−３】
2013516470.tif 000086
【０４２４】
【表３−４】
2013516470.tif 000087
【０４２５】
【表３−５】
2013516470.tif 000088
【０４２６】
【表３−６】
2013516470.tif 000089
【０４２７】
実施例８：抗ヘパリン剤としての評価用の化合物
表４中の以下の例示化合物（及び／又はその塩）は、米国特許出願公開公報番号：２００５／０２８７１０８、ＵＳ２００６／００４１０２３、米国特許第７，１７３，１０２号、ＷＯ２００５／１２３６６０、ＷＯ２００４／０８２６４３、ＷＯ２００６／０９３８１３、及び米国特許出願シリアル番号：１２／５１０，５９３（２００９年７月２８日出願）に報告されるような方法によって製造した。
【０４２８】
表４
【０４２９】
【表４−１】
2013516470.tif 000090
【０４３０】
【表４−２】
2013516470.tif 000091
【０４３１】
【表４−３】
2013516470.tif 000092
【０４３２】
【表４−４】
2013516470.tif 000093
【０４３３】
【表４−５】
2013516470.tif 000094
【０４３４】
【表４−６】
2013516470.tif 000095
【０４３５】
【表４−７】
2013516470.tif 000096
【０４３６】
【表４−８】
2013516470.tif 000097
【０４３７】
【表４−９】
2013516470.tif 000098
【０４３８】
【表４−１０】
2013516470.tif 000099
【０４３９】
【表４−１１】
2013516470.tif 000100
【０４４０】
【表４−１２】
2013516470.tif 000101
【０４４１】
【表４−１３】
2013516470.tif 000102
【０４４２】
【表４−１４】
2013516470.tif 000103
【０４４３】
【表４−１５】
2013516470.tif 000104
【０４４４】
【表４−１６】
2013516470.tif 000105
【０４４５】
【表４−１７】
2013516470.tif 000106
【０４４６】
【表４−１８】
2013516470.tif 000107
【０４４７】
【表４−１９】
2013516470.tif 000108
【０４４８】
【表４−２０】
2013516470.tif 000109
【０４４９】
【表４−２１】
2013516470.tif 000110
【０４５０】
【表４−２２】
2013516470.tif 000111
【０４５１】
【表４−２３】
2013516470.tif 000112
【０４５２】
【表４−２４】
2013516470.tif 000113
【０４５３】
【表４−２５】
2013516470.tif 000114
【０４５４】
【表４−２６】
2013516470.tif 000115
【０４５５】
【表４−２７】
2013516470.tif 000116
【０４５６】
【表４−２８】
2013516470.tif 000117
【０４５７】
【表４−２９】
2013516470.tif 000118
【０４５８】
【表４−３０】
2013516470.tif 000119
【０４５９】
【表４−３１】
2013516470.tif 000120
【０４６０】
【表４−３２】
2013516470.tif 000121
【０４６１】
【表４−３３】
2013516470.tif 000122
【０４６２】
【表４−３４】
2013516470.tif 000123
【０４６３】
【表４−３５】
2013516470.tif 000124
【０４６４】
【表４−３６】
2013516470.tif 000125
【０４６５】
【表４−３７】
2013516470.tif 000126
【０４６６】
【表４−３８】
2013516470.tif 000127
【０４６７】
【表４−３９】
2013516470.tif 000128
【０４６８】
【表４−４０】
2013516470.tif 000129
【０４６９】
【表４−４１】
2013516470.tif 000130
【０４７０】
【表４−４２】
2013516470.tif 000131
【０４７１】
【表４−４３】
2013516470.tif 000132
【０４７２】
【表４−４４】
2013516470.tif 000133
【０４７３】
【表４−４５】
2013516470.tif 000134
【０４７４】
実施例９：細胞毒性
比色アッセイ：形質転換ヒト肝細胞系（ＨｅｐＧ２，ＨＢ−８０６５）とマウス胚性細胞系（ＮＩＨ／３Ｔ３細胞、ＣＲＬ−１６５８）を使用する比色アッセイにおいて、細胞毒性を評価した。このアッセイは、生きた細胞による、新規テトラゾリウム化合物の可溶性ホルマザン生成物への生体内還元を測定する。使用の２４時間前に、ＨｅｐＧ２細胞を１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）入りＭＥＭ培地中３ｘ１０４細胞／ウェルで９６ウェルプレートに播いた。使用の２４時間前に、ＮＩＨ／３Ｔ３細胞を１０％ウシ胎仔血清（ＢＣＳ）入りＤＭＥＭ培地中２ｘ１０４細胞／ウェルで９６ウェルプレートに播いた。細胞単層を無血清培地で濯いで、無血清培地中の試験薬剤とともに１時間インキュベートした。インキュベーションの後で、この培地を血清補充培地と交換して、CellTiter 96 Aqueous Non-Proliferation Assay キット（プロメガ、ウィスコンシン州マジソン）を使用して、生細胞を測定した。４変数対数式：Ｙ＝最小値＋（最大値−最小値）／（１＋１０＾（（ＬｏｇＥＣ５０−Ｘ）＊傾き））を使用して、ＥＣ５０値を決定した。いくつかの化合物についての結果を表２に示す。
【０４７５】
溶血アッセイ：単離ヒト赤血球を使用する溶血アッセイにおいても細胞毒性を評価した。プールしたヒト全血を遠心分離させて、赤血球（ＲＢＣ）を分離した。この単離ＲＢＣをトリス緩衝化生理食塩水（ＴＢＳ緩衝液、ｐＨ７．４）に希釈して、０．２２％  ＲＢＣストック懸濁液を得た。試験薬剤の連続２倍希釈液について、３７℃で１時間振り混ぜながら、１０００〜０．４８μｇ／ｍｌの濃度範囲にわたり検定した。このインキュベーション時間の最後に、試料を遠心分離させて、上清の３０μｌを１００μｌ  Ｈ２Ｏへ加えた。ヘモグロビン濃度に対するＯＤ４０５測定値を読み取った。陽性対照として、蜂毒ペプチドのメリチンを使用した。４変数対数式：Ｙ＝最小値＋（最大値−最小値）／（１＋１０＾（（ＬｏｇＥＣ５０−Ｘ）＊傾き））を使用して、ＥＣ５０値を決定した。いくつかの化合物についての結果を表５に示す。
【０４７６】
表５
【０４７７】
【表５−１】
2013516470.tif 000135
【０４７８】
【表５−２】
2013516470.tif 000136
【０４７９】
【表５−３】
2013516470.tif 000137
【０４８０】
実施例１０：凝固及びアミド分解アッセイ
ａＰＴＴ凝固アッセイ：未分画ヘパリンを０．４Ｕ／ｍＬの最終濃度（又は、ａＰＴＴ時間を１２０秒と３００秒の間へ増加させる濃度）で血漿と混合した。異なる濃度（典型的には、０．１５〜２０μｇ／ｍＬの範囲）の試験化合物を加えた。ACL Elite Hemostasis 分析機（Beckman CoulterＴＭ）を使用して、補充血漿へａＰＴＴ試薬（HemosIL SynthASil）を加えた。ＣａＣｌ２の添加によって凝固を開始させて、凝固への時間を記録した。曲線適合プログラム（GraphPad Prism 5）を使用して、ＥＣ５０値を決定した。数多くの化合物についての結果を表６に示す。
【０４８１】
ＦＸａアミド分解アッセイ：０．１μｇ／ｍｌの最終濃度のＬＭＷＨ（エノキサパリン又はチンザパリン）、０．０３ユニット／ｍＬの最終濃度のＵＦＨ、又は０．０２μｇ／ｍＬの最終濃度（又は、第Ｘａ因子を完全に阻害する濃度）のフォンダパリヌクスを０．０３６ユニット／ｍｌの最終濃度のヒトアンチトロンビンと合わせる。２μｌ（０．０１μｇ／ｍｌと２３μｇ／ｍｌの間の範囲）の試験薬剤を加えて、２３℃で５分間インキュベートする。ウシ第Ｘａ因子を０．６３６ｎｋａｔ／ｍＬの最終濃度へ加えて、２３℃でさらに１０分間インキュベートした。SpectraMax 250（Molecular Devices 社）と SoftMax Pro V.5 ソフトウェアを使用して、第一の読み取りの前に１０秒間振り混ぜて、読み取りの間に十分振り混ぜて、プレートを３０秒毎に４分間読み取る。各化合物について、曲線適合させて、ＥＣ５０（抗凝固効果の５０％逆転）値を報告する：Ｐ（Ｃｐ）＝１／［１＋（Ｋ／Ｃｐ）ｎ］。数多くの化合物についての結果を表６に示す。
【０４８２】
【表６−１】
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【０４８３】
【表６−２】
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【０４８４】
【表６−３】
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【０４８５】
【表６−４】
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【０４８６】
【表６−５】
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【０４８７】
【表６−６】
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【０４８８】
【表６−７】
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【０４８９】
実施例１１：ラットにおける未分画ヘパリンの in vivo 中和
本試験に使用する雄性スプリーグ・ドーリーラットは、チャールズリバーラボラトリーズ（ローリー）より入手した。それらは、試験の開始時に９週齢で、その体重は、２７９〜３３４ｇに及んだ。ラットを、１ｍＬ／ｋｇの投薬容量中１００Ｕ／ｋｇでの尾静脈へのＩＶ注射によって投与するＵＦＨで前処置した。次いで、このラットを、０．２５、０．５、及び１．０ｍｇ／ｋｇの用量で、生理食塩水、プロタミン、又は適正な試験化合物の単回ＩＶ注射で処置した。すべての処置薬は、１ｍＬ／ｋｇの容量で投薬した。各群３匹のラットから眼窩静脈叢より以下の処置後時点で血液を採取した：投薬前、１、３、１０、３０、及び６０分。各時点で、１ｍＬの血液を各動物より１本の試験管へ採取した。AMEX Destiny Plus Coagulation Analyzer を使用して、この血液について活性化部分トロンボプラスチン時間（ＡＰＴＴ）と抗第Ｘａ因子を分析した。
【０４９０】
２種の化合物、化合物２８３（サリチルアミド）と化合物３３５（アリールアミド）は、ａＰＴＴアッセイにおいて１ｍｇ／ｋｇの用量でＵＦＨ活性の完全な中和を示して、プロタミンと同じくらい有効である。結果を図１に示す。
【０４９１】
実施例１２：ラットにおけるエノキサパリンの in vivo 中和
化合物について、ラットにおいてエノキサパリン凝固阻害を中和するその能力を試験した。本試験では、雄性スプリーグ・ドーリーラット（チャールズリバーラボラトリーズ）を使用した。それらは、試験の開始時に１０週齢で、その体重は、３１９〜３６２ｇに及んだ。６匹のラットの群へのＩＶ注射によってエノキサパリン（２ｍｇ／ｋｇ）を投与した。３分後、生理食塩水、プロタミン、又は試験化合物をＩＶ注射によって投与した。エノキサパリンの投薬前と、標準品と試験化合物の投薬後１、３、１０、３０、及び６０分で血液を採取した。すべての処置薬は、１ｍＬ／ｋｇの容量で投薬した。各群３匹のラットから眼窩静脈叢より血液を採取した。各時点で、１ｍＬの血液を各動物より１本の試験管へ採取した。AMEX Destiny Plus Coagulation Analyzer を使用して、この血液について活性化部分トロンボプラスチン時間（ＡＰＴＴ）と抗第Ｘａ因子（低分子量）を分析した。
【０４９２】
すべての試験化合物が、ａＰＴＴアッセイと第Ｘａ因子アッセイの両方で、エノキサパリンを中和するのにプロタミンより有効であることが見出された（図２）。Ｌｙｓ誘導体の化合物２６６は、試験したすべての化合物の中で最も有効であった。プロタミンがエノキサパリン活性を一部逆転させるにすぎず、ＦＸａ活性を処置前レベルのほぼ８０％へ戻す（青色の棒）のに対して、５ｍｇ／ｋｇの化合物２６６は、エノキサパリンを数分以内に完全に中和する（緑色の棒）。化合物Ｂ（アリールアミド）と化合物２８３（Ａｒｇ誘導体）はともに、ＦＸａレベルを処置前レベルの９０％より高いレベルまで迅速に戻した。４−Ａｒｇ含有化合物（化合物３０５、化合物３１１）は、３−Ａｒｇ誘導体（化合物３０６）よりわずかに有効である。結果を図２に示す。
【０４９３】
化合物Ｂは、以下の式：
【０４９４】
【化５７】
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【０４９５】
実施例１３：ラット尾切除モデルにおけるエノキサパリン延長出血時間の正常化
今回、エノキサパリン処置によって引き起こされる延長出血時間に対する効果を検証するために諸試験を行った。雄性スプリーグドーリーラット（チャールズリバー）に２ｍｇ／ｋｇのエノキサパリンを尾静脈中へのＩＶ注射により投与して、３分後に、試験薬剤（ＩＶ，尾静脈）を２ｍｇ／ｋｇ及び５ｍｇ／ｋｇの用量で投与した。次いで、尾を速やかに切除して、吸収パッド上への出血時間を決定した。エノキサパリン単独（アンタゴニストなし）では、出血時間を１１秒から２４秒へ延長させる。化合物２８３と化合物３０５（２ｍｇ／ｋｇ）は、この長期化した出血時間を完全に中和した。化合物２６６は、さほど有効ではなく、５ｍｇ／ｋｇでも不完全な中和を示した。アリールアミドの化合物Ｂについてこのモデルで試験して、５ｍｇ／ｋｇで投与したときに、２ｍｇ／ｋｇのエノキサパリンの効果をやはり完全には逆転させないことを見出した。重要にも、化合物２８３及び化合物３０５とは異なって、５ｍｇ／ｋｇの投与量のプロタミンでは、正常な出血時間への部分的な回復しか得られなかった。故に、化合物２８３と化合物３０５はともに、エノキサパリンによって引き起こされる抗ＦＸａと延長出血時間の中和において、プロタミンに優っている。結果を図３に示す。
【０４９６】
実施例１４：ラットにおけるフォンダパリヌクスの in vivo 中和
化合物を選択して、フォンダパリヌクスの in vivo 中和を試験した。ラットを０．５ｍｇ／ｋｇでのＩＶ注射により投与するフォンダパリヌクスで前処置した。次いで、このラットを、生理食塩水、プロタミン、又はＰＭＸ化合物の単回ＩＶ注射で処置した。各群３匹のラットから眼窩静脈叢より以下の時点で血液を採取した：投薬前、１、３、１０、３０、及び６０分。AMEX Destiny Plus Coagulation Analyzer を使用する抗第Ｘａ因子活性の分析用に血漿試料を調製した。結果を図４に示す。
【０４９７】
２ｍｇ／ｋｇと５ｍｇ／ｋｇで投与したプロタミンは、処置ラットにおいて第Ｘａ因子レベルを低下させなかった。化合物Ｂと化合物２８３でも、同じ有効性の不足を観測した。
【０４９８】
化合物３１１は、有意な抗第Ｘａ因子活性を示した。投薬後１分で、第Ｘａ因子活性がそのピークにあるとき、２ｍｇ／ｋｇと５ｍｇ／ｋｇで処置されたラット中のレベルは、すでに顕著に低下した。この２用量での第Ｘａ因子活性のレベルは、１０分と３０分で有意により低くて、６０分までに、ほぼベースラインレベルへ戻った。
【０４９９】
化合物３０５は、第Ｘａ因子活性を抑制するのに有効であった。投薬後１分で、２ｍｇ／ｋｇと５ｍｇ／ｋｇで処置された群中の第Ｘａ因子レベルは、注目し得るほどに低下した。興味深いことに、２つの用量でのレベルは、ほぼ同一であった。１０分と３０分でのレベルも、生理食塩水対照より有意に低くて、６０分までに、ほぼベースラインレベルへ戻った。
【０５００】
化合物２６６は、より高い５ｍｇ／ｋｇの用量で有効であった。
化合物３３６も有効であった。両方の用量レベルで、抗第Ｘａ因子活性の有意な低下を観測した。
【０５０１】
in vitro での抗フォンダパリヌクス活性と in vivo 効果の順位序列には、優れた相関性がある；in vitro の第Ｘａ因子アッセイにおいてフォンダパリヌクスに対するＥＣ５０値が０．２μＭ以下の化合物は、in vivo でも有効である。これは、in vitro アッセイの有力な検証であって、新しい化合物合成のためにこの標的活性を利用する。
【０５０２】
実施例１５：麻酔ラットにおける血行力学的反応の緩和
カチオン性化合物の重要な安全性の課題は、投与直後の血圧低下である。この血行力学上の課題に対処するために、カルボン酸官能基を導入するという先行文献の医化学戦略をこのサリチルアミド系列の化合物へ適用した。このアプローチを検証するために製造した化合物の多くがヘパリン及び／又は低分子量ヘパリンの効果を中和する有意な in vitro 活性を示して、血行力学的効果を測定する安全性試験のために４つの化合物を選択した。外科的に準備された動物をチャールズリバーラボラトリーズ（ノースカロライナ州ローリー）より購入した。実験の当日、動物をイソフルラン（１．８〜４％）で麻酔した。血圧及び心拍数のデータを Grass Polygraph 記録計で採取した。試験品、担体、又はプロタミンの投薬調製物をヘパリン（５０Ｕ／ｋｇ）の単回静脈内注射から３分後に１０分の静脈内点滴によって各ラットへ１回投与した。各動物は、２．０ｍＬ／ｋｇの投薬容量を受けた。処置のほぼ１分前とヘパリン投与直後、担体投与直後、試験品又はプロタミンの投与直後、そして投薬後５、１５、３０、及び６０分で血圧を記録した。試験薬剤の用量は、８ｍｇ／ｋｇ又は１６ｍｇ／ｋｇのいずれかであった。１６ｍｇ／ｋｇでの血行力学的効果における差は、特に大きかった（図５）。in vitro 及び in vivo できわめて有効である３種の化合物（化合物２６６、化合物２８３、及び化合物３０５）は、いずれもプロタミンに優る血行力学上の応答プロフィールを保有することが見出された。しかしながら、化合物２６１として重要である分子中のカルボン酸官能基の位置は、改善された血行力学的効果プロフィールを示さなかった。結果を図５に示す。
【０５０３】
以下の観察がなされた：
サリチルアミド化合物では、末端芳香族部分の取込みにより、フォンダパリヌクスに抗する活性が劇的に増加する。Ｄ−Ａｒｇ及びＬ−Ａｒｇ類似体では、フォンダパリヌクスに抗する活性がさらに増加する。従って、本発明のいくつかの態様において、本明細書に記載するサリチルアミド化合物は、末端芳香族部分、又はＤ−Ａｒｇ、又はＬ−Ａｒｇの取込みによって修飾することが可能である。
【０５０４】
サリチルアミド化合物では、酸性基の付加によって、有害な血行力学上の副作用のいくつかが軽減される。従って、本発明のいくつかの態様において、本明細書に記載するサリチルアミド化合物は、酸性基の付加によって修飾することが可能である。
【０５０５】
優れた抗フォンダパリヌクス活性がある強力なＬＭＷＨアンタゴニストには、以下のサリチルアミド：化合物３０５、化合物３１１、化合物２６６、化合物３４８、化合物３５４、化合物２８３と以下のアリールアミド：化合物Ｂ、化合物３３６、化合物４１１、及び化合物３６３が含まれる。
【０５０６】
血行力学上の負債（liabilities）の低下が確かめられたＵＦＨ及びＬＭＷＨアンタゴニストには、以下のサリチルアミド：化合物２８３、化合物３０５、及び化合物２６６と以下のアリールアミド：化合物Ｂが含まれる。
【０５０７】
フォンダパリヌクスに対する in vivo 効果がある化合物には、以下のサリチルアミド：化合物３０５及び化合物３１１と以下のアリールアミド：化合物３３６が含まれる。
プロタミンに優る、抗第Ｘａ因子活性によりＬＭＷＨに対する in vivo 効果のある化合物には、以下のサリチルアミド：化合物２６６、化合物３０５、化合物２８３、及び化合物３４８と以下のアリールアミド：化合物Ｂ、化合物３６９、及び化合物３６３が含まれて、出血時間（に効果がある化合物）には、以下のサリチルアミド：化合物３０５及び化合物２８３が含まれる。
【０５０８】
サリチルアミド化合物２８３、３０５、及び２６６とアリールアミド化合物Ｂは、以下の活性を明示する：in vitro での強力な抗ＵＦＨ及び抗ＬＭＷＨ活性；in vivo での強力な抗ＵＦＨ活性；in vivo での強力な抗ＬＭＷＨ活性（プロタミンに優る）；非溶血性、及び低い細胞毒性；完全に有効な用量でのＲＯＴＥＭによる正常な凝固特性（プロタミンに優る）；血行力学上の負債の低下（プロタミンに優る）；化合物３０５と化合物２８３は、エノキサパリンに対して正常な出血時間を回復させる（プロタミンに優る）；及び、３０ｍｇ／ｋｇ以上の単回投与毒性（ＭＴＤ）。
【０５０９】
サリチルアミド化合物３０５及び３１１は、以下の活性を明示する：in vitro での強力な抗ＬＭＷＨ及び抗フォンダパリヌクス活性（プロタミンに優る）；in vivo での強力な抗ＬＭＷＨ及び抗フォンダパリヌクス活性（プロタミンに優る）；非溶血性、及び低い細胞毒性；完全に有効な用量でのＲＯＴＥＭによる正常な凝固特性（プロタミンに優る）；化合物３０５では、血行力学上の負債の低下（プロタミンに優る）；化合物３０５は、エノキサパリンに対して正常な出血時間を回復させる（プロタミンに優る）；及び、３０ｍｇ／ｋｇ以上の単回投与毒性（ＭＴＤ）。
【０５１０】
当業者には、上記の記載より、本明細書に記載したものに加えて、本発明の様々な変更形態が明らかであろう。このような変更形態も、付帯の特許請求項の範囲内にあると企図される。本出願に引用したそれぞれの参考文献（限定されないが、雑誌論文、米国及び非米国の特許、特許出願公開公報、国際特許出願公開公報、遺伝子バンク登録番号、等）は、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【図１】
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【図２】
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【図４】
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【図５】
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【図３】
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【国際調査報告】
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