(57)【要約】  本発明は、脂肪酸合成酵素（ＦＡＳ）の活性又は機能を調節、特に阻害するためのトリアゾロン誘導体の使用に関する。適切には、本発明は、癌の治療におけるトリアゾロン類の使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）の化合物又はその薬学上許容される塩：
【化１】
2013520443.tif 000219
（式中、
Ｒ１は、置換又は未置換の６員のアリール環又はヘテロアリール環であって、隣接する置換基が一緒になって、更に置換されていてもよい５員環又は６員環を形成してもよく、これらの環が０〜３個のヘテロ原子及び０〜２個の二重結合を含み、
各Ｒ３は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシル、及びアルコキシからなる群より選択され、
Ｒ４は、Ｈ又はＣ１−６アルキルであり、
Ｒ５は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、−ＯＣ１−６アルキル、Ｃ４−６ヘテロシクロアルキル、アミノ及びアルキルアミノからなる群より選択され、
ｍは、０〜３であり、ｎは、０〜１である）。
【請求項２】
前記化合物が、下記式（Ｉ）（Ａ）により表される、式（Ｉ）の化合物：
【化２】
2013520443.tif 000220
。
【請求項３】
前記化合物が、下記式（Ｉ）（Ｂ）により表される、式（Ｉ）の化合物：
【化３】
2013520443.tif 000221
。
【請求項４】
Ｒ１が、置換又は未置換の６員のアリール環であって、隣接する置換基が一緒になって、更に置換されていてもよい５員環又は６員環を形成してもよく、これらの環が０〜３個のヘテロ原子及び０〜２個の二重結合を含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学上許容される塩類。
【請求項５】
Ｒ１が、置換又は未置換の６員のヘテロアリール環であって、隣接する置換基が一緒になって、更に置換されていてもよい５員環又は６員環を形成してもよく、これらの環が０〜３個のヘテロ原子及び０〜２個の二重結合を含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学上許容される塩。
【請求項６】
Ｒ１が、ベンズイミダゾール、インドール、ベンゾフラン、ジヒドロベンゾフラン、ジヒドロインドール、イミダゾピリジン、キノリン、アザインドール、イソキノリン、イソキノロン、キナゾリン、ナフタレン、ジヒドロインデン、インデン、及びインダゾールからなる群より選択される、置換されていてもよい二環式環である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学上許容される塩類、又はその薬学上許容される塩。
【請求項７】
Ｒ３が、フルオロ、クロロ、ヒドロキシル、メトキシ、又はメチルであり、ｍが０〜１である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学上許容される塩類。
【請求項８】
請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物と、薬学上許容される担体とを含んでなる、医薬組成物。
【請求項９】
Ｒ５が、シクロプロピル、エチル、メチル、又はイソプロピルである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学上許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ５が、シクロプロピルである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１が、置換又は未置換のピリジン又はピリミジンであって、隣接する置換基が一緒になって、更に置換されていてもよい５員環又は６員環を形成してもよく、これらの環が０〜３個のヘテロ原子及び０〜２個の二重結合を含む、請求項４に記載の化合物、又はその薬学上許容される塩類。
【請求項１２】
Ｒ４が、Ｈである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学上許容される塩類。
【請求項１３】
Ｒ１が、請求項５に記載の未置換の二環式環である、請求項６に記載の化合物、又はその薬学上許容される塩類。
【請求項１４】
有効な量の請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物を、それを必要とするヒトに投与することを含んでなる、癌を治療する方法。
【請求項１５】
前記癌が、脳癌（神経膠腫）、膠芽腫、白血病、Ｂａｎｎａｙａｎ−Ｚｏｎａｎａ症候群、カウデン病、レルミット−デュクロス病(Lhermitte-Duclos disease)、乳癌、炎症性乳癌、ウィルムス腫瘍、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、脳室上衣腫、髄芽細胞腫、結腸癌、頭頸部癌、腎臓癌、肺癌、肝臓癌、黒色腫、腎臓癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、肉腫、骨肉腫、骨巨細胞腫、及び甲状腺癌からなる群から選択される、請求項１３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、脂肪酸合成酵素（ＦＡＳ）の阻害剤である新規トリアゾロン類、それを含有する医薬組成物、その調製方法、及び癌を治療するための治療法におけるその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
脂肪酸は、膜の構成部分、膜タンパク質を標的とするためのアンカー、脂質二次伝達物質の合成における前駆体、及びエネルギーを貯蔵する媒体として等、様々な細胞過程において不可欠な役割を有する（Ｍｅｎｅｎｄｅｚ  ＪＳ及びＬｕｐｕ  Ｒ，Ｆａｔｔｙ  ａｃｉｄ  ｓｙｎｔｈａｓｅ  ａｎｄ  ｔｈｅ  ｌｉｐｏｇｅｎｉｃ  ｐｈｅｎｏｔｙｐｅ  ｉｎ  ｃａｎｃｅｒ  ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｃａｎｃｅｒ，７：７６３−７７７（２００７年））。脂肪酸は、食事から得ることもでき、又は炭水化物前駆体からデノボ合成することもできる。後者の生合成は、多機能なホモ二量体ＦＡＳによって触媒される。ＦＡＳは、プライマーとしてアセチル−ＣｏＡを用い、２炭素ドナーとしてマロニル−ＣｏＡを用い、そして、還元当量としてＮＡＤＰＨを用いることにより長鎖脂肪酸を合成する（Ｗａｋｉｌ  ＳＪ，Ｌｉｐｉｄｓ，Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ａｎｄ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｎｉｍａｌ  ｆａｔｔｙ  ａｃｉｄ  ｓｙｎｔｈａｓｅ，３９：１０４５−１０５３（２００４年）、Ａｓｔｕｒｉａｓ  ＦＪら，Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ａｎｄ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｍａｍｍａｌｉａｎ  ｆａｔｔｙ  ａｃｉｄ  ｓｙｎｔｈａｓｅ，Ｎａｔｕｒｅ  Ｓｔｒｕｃｔ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１２：２２５−２３２（２００５年）、Ｍａｉｅｒ  Ｔ，ら，Ａｒｃｈｉｔｅｃｔｕｒｅ  ｏｆ  Ｍａｍｍａｌｉａｎ  Ｆａｔｔｙ  Ａｃｉｄ  Ｓｙｎｔｈａｓｅ  ａｔ  ４．５  Å  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ３１１：１２５８−１２６２（２００６年））。
【０００３】
デノボ脂肪酸合成は、胚発生中に、及び脂肪酸を肺表面活性剤の産生に使用する胎児肺において活発に行われる。成体では、大部分の正常なヒト組織は、優先的に食事から脂肪酸を得る。したがって、デノボ脂質生合成のレベル、及び脂質生合成酵素の発現は低い（Ｗｅｉｓｓ  Ｌ，ら，Ｆａｔｔｙ−ａｃｉｄ  ｂｉｏｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｉｎ  ｍａｎ，ａ  ｐａｔｈｗａｙ  ｏｆ  ｍｉｎｏｒ  ｉｍｐｏｒｔａｎｃｅ．Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ，ｏｐｔｉｍａｌ  ａｓｓａｙ  ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ，ａｎｄ  ｏｒｇａｎ  ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ  ｏｆ  ｆａｔｔｙ−ａｃｉｄ  ｓｙｎｔｈａｓｅ．Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｈｏｐｐｅ−Ｓｅｙｌｅｒ  ３６７（９）：９０５−９１２（１９８６年））。対照的に、多くの腫瘍では、デノボ脂肪酸合成の割合が高い（Ｍｅｄｅｓ  Ｇ，ら，Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ｏｆ  Ｎｅｏｐｌａｓｔｉｃ  Ｔｉｓｓｕｅ．ＩＶ．Ａ  Ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  Ｌｉｐｉｄ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｉｎ  Ｎｅｏｐｌａｓｔｉｃ  Ｔｉｓｓｕｅ  Ｓｌｉｃｅｓ  ｉｎ  Ｖｉｔｒｏ，Ｃａｎ  Ｒｅｓ，１３：２７−２９，（１９５３年））。ＦＡＳは、前立腺、卵巣、結腸、子宮内膜肺、膀胱、胃及び腎臓を含む多数の種類の癌において過剰発現することが現在示されている（Ｋｕｈａｊｄａ  ＦＰ，Ｆａｔｔｙ−ａｃｉｄ  ｓｙｎｔｈａｓｅ  ａｎｄ  ｈｕｍａｎ  ｃａｎｃｅｒ：ｎｅｗ  ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ  ｏｎ  ｉｔｓ  ｒｏｌｅ  ｉｎ  ｔｕｍｏｒ  ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ；１６：２０２−２０８（２０００年））。腫瘍及び正常細胞におけるＦＡＳのこの発現及び機能の違いは、実質的な治療濃度域の可能性を有する癌治療のためのアプローチを提供する。
【０００４】
薬理学的な及び低分子干渉ＲＮＡによって媒介されるＦＡＳの阻害は、癌細胞の増殖を優先的に阻害することが実証されている。更に、これら阻害剤は、インビトロでは癌細胞のアポトーシスを誘導し、インビボではマウス異種移植モデルにおけるヒト腫瘍の増殖を遅らせる（Ｍｅｎｅｎｄｅｚ  ＪＳ及びＬｕｐｕ  Ｒ，Ｆａｔｔｙ  ａｃｉｄ  ｓｙｎｔｈａｓｅ  ａｎｄ  ｔｈｅ  ｌｉｐｏｇｅｎｉｃ  ｐｈｅｎｏｔｙｐｅ  ｉｎ  ｃａｎｃｅｒ  ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｃａｎｃｅｒ，７：７６３−７７７（２００７年））。これら所見に基いて、ＦＡＳは、抗悪性腫瘍性介入の重要な潜在的標的であると考えられる。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、下記式（Ｉ）の化合物、又はその薬学上許容される塩類：
【化１】
2013520443.tif 000002
（式中、
Ｒ１は、置換又は未置換の６員のアリール環又はヘテロアリール環であって、隣接する置換基が一緒になって、更に置換されていてもよい５員環又は６員環を形成してもよく、これらの環が０〜３個のヘテロ原子及び０〜２個の二重結合を含み、
各Ｒ３は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシル、及びアルコキシからなる群より選択され、
Ｒ４は、Ｈ又はＣ１−６アルキルであり、
Ｒ５は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、−ＯＣ１−６アルキル、Ｃ４−６ヘテロシクロアルキル、アミノ及びアルキルアミノからなる群より選択され、
ｍは０〜３であり、ｎは０〜１である）
に関する。
【０００６】
また、本発明は、式（Ｉ）の化合物と薬学上許容される担体とを含んでなる、医薬組成物に関する。
【０００７】
また、本発明は、有効な量の式（Ｉ）の化合物を、それを必要とするヒトに投与することを含んでなる、癌の治療方法に関する。
【０００８】
また、本発明は、式（Ｉ）の化合物と第２の化合物とを、それを必要とするヒトに共投与することを含んでなる、癌の治療方法に関する。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学上許容される塩類に関する。
【００１０】
また、本発明は、式（Ｉ）（Ａ）の化合物、又はその薬学上許容される塩類：
【化２】
2013520443.tif 000003
（式中、
Ｒ１は、置換又は未置換の６員のアリール環又はヘテロアリール環であって、隣接する置換基が一緒になって、更に置換されていてもよい５員環又は６員環を形成してもよく、これらの環が０〜３個のヘテロ原子及び０〜２個の二重結合を含み、
各Ｒ３は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシル、及びアルコキシからなる群より選択され、
Ｒ４は、Ｈ又はＣ１−６アルキルであり、
Ｒ５は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、−ＯＣ１−６アルキル、Ｃ４−６ヘテロシクロアルキル、アミノ及びアルキルアミノからなる群より選択され、
ｍは、０〜３である）
に関する。
【００１１】
また、本発明は、式（Ｉ）（Ｂ）の化合物：
【化３】
2013520443.tif 000004
（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びｍは、式（Ｉ）に従って定義される）
に関する。
【００１２】
１つの実施形態では、本発明は、また、式（Ｉ）（Ａ）又は（Ｉ）（Ｂ）の化合物（式中、Ｒ１は、置換又は未置換の６員アリール環であって、隣接する置換基が一緒になって、更に置換されていてもよい５員環又は６員環を形成してもよく、これらの環が０〜３個のヘテロ原子及び０〜２個の二重結合を含む）、又はその薬学上許容される塩類に関する。
【００１３】
別の実施形態では、本発明は、また、式（Ｉ）（Ａ）又は（Ｉ）（Ｂ）の化合物（式中、Ｒ１は、置換又は未置換の６員ヘテロアリール環であって、隣接する置換基が一緒になって、更に置換されていてもよい５員環又は６員環を形成してもよく、これらの環が０〜３個のヘテロ原子及び０〜２個の二重結合を含む）、又はその薬学上許容される塩類に関する。
【００１４】
別の実施形態では、本発明は、また、式（Ｉ）（Ａ）又は（Ｉ）（Ｂ）の化合物（式中、Ｒ１は、置換又は未置換のピリジン又はピリミジンであって、隣接する置換基が一緒になって、更に置換されていてもよい５員環又は６員環を形成してもよく、これらの環が０〜３個のヘテロ原子及び０〜２個の二重結合を含む、ピリジン又はピリミジンである）、又はその薬学上許容される塩類に関する。
【００１５】
別の実施形態では、本発明は、また、式（Ｉ）（Ａ）又は（Ｉ）（Ｂ）の化合物（式中、Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、置換アミノ、スルファミド、及びシアノからなる群より選択される１〜３個の置換基によって置換されていてもよい６員アリールである）、又はその薬学上許容される塩類に関する。
【００１６】
別の実施形態では、本発明は、また、式（Ｉ）（Ａ）又は（Ｉ）（Ｂ）の化合物（式中、Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、置換アミノ、スルファミド、及びシアノからなる群より選択される１〜３個の置換基によって置換されていてもよい６員ヘテロアリールである）、又はその薬学上許容される塩類に関する。
【００１７】
別の実施形態では、本発明は、また、式（Ｉ）（Ａ）又は（Ｉ）（Ｂ）の化合物（式中、Ｒ１は、ベンズイミダゾール、インドール、ベンゾフラン、ジヒドロベンゾフラン、ジヒドロインドール、イミダゾピリジン、キノリン、アザインドール、イソキノリン、イソキノロン、キナゾリン、ナフタレン、ジヒドロインデン、インデン、及びインダゾールからなる群より選択される、置換されていてもよい二環式環である）、又はその薬学上許容される塩類に関する。
【００１８】
別の実施形態では、本発明は、また、Ｒ３が、フルオロ、クロロ、ヒドロキシル、メトキシ、又はメチルであり、ｍが０〜１である上記実施形態のいずれか記載の化合物、又はその薬学上許容される塩類に関する。
【００１９】
別の実施形態では、本発明は、Ｒ４がＨである上記実施形態のいずれか記載の化合物、又はその薬学上許容される塩類に関する。
【００２０】
別の実施形態では、本発明は、Ｒ５が、シクロプロピル、メチル、エチル、又はイソプロピルである上記実施形態のいずれか記載の化合物、又はその薬学上許容される塩類に関する。
【００２１】
別の実施形態では、本発明は、Ｒ５がシクロプロピルである上記実施形態のいずれか記載の化合物、又はその薬学上許容される塩類に関する。
【００２２】
また、本発明は、以下の化合物：
４−［４−（１−ベンゾフラン−５−イル）フェニル］−５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン、
５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−［４−（１Ｈ−インドール−６−イル）フェニル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン、
５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−［４’−（メチルオキシ）−４−ビフェニルイル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン、
４’−（３−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−オキソ−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−４−ビフェニルカルボニトリル、
５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−（２’，４’−ジクロロ−４−ビフェニルイル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン、
５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−（４−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イルフェニル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン、
４−［４−（１−ベンゾフラン−５−イル）フェニル］−５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−メチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン、
（４−［４−（１−ベンゾフラン−５−イル）フェニル］−３−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）酢酸、
４−［４−（１−ベンゾフラン−５−イル）フェニル］−５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−（１−メチルエチル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン、
４−［４−（１−ベンゾフラン−５−イル）フェニル］−５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−［２−（メチルオキシ）エチル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン、
メチル（４−［４−（１−ベンゾフラン−５−イル）フェニル］−３−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）酢酸塩、
４−［４−（１−ベンゾフラン−５−イル）フェニル］−５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−（２−ヒドロキシエチル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン、
５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−［４−（１Ｈ−インドール−４−イル）フェニル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン、
４−［４−（１−ベンゾフラン−６−イル）フェニル］−５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン、
Ｎ’−［４’−（３−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−オキソ−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−３−ビフェニルイル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファミド、
５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−［４−（３−メチル−１−ベンゾフラン−５−イル）フェニル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン、
５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−［４−（１Ｈ−インドール−５−イル）フェニル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン、
５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−［４−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）フェニル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン、
５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−［４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）フェニル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン、
５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−（４−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イルフェニル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン、
２−（４−［４−（１−ベンゾフラン−５−イル）フェニル］−３−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アセトアミド、
（４−［４−（１−ベンゾフラン−５−イル）フェニル］−３−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アセトニトリル、
５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−［４−（１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）フェニル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン、
５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−［４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）フェニル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン、
２−（２−アミノエチル）−４−［４−（１−ベンゾフラン−５−イル）フェニル］−５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン、
５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−［４−（３−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）フェニル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン、
５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−［４−（２−メチル−１−ベンゾフラン−５−イル）フェニル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン、
５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−［４−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）フェニル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン、
４−［４−（１−ベンゾフラン−５−イル）フェニル］−５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン、
５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−［２−フルオロ−４−（１Ｈ−インドール−６−イル）フェニル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン、
５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−［２−フルオロ−４−（１Ｈ−インドール−５−イル）フェニル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン、
４−［４−（１−ベンゾフラン−５−イル）−２−フルオロフェニル］−５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン、
５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−［４−（７−メチル−１−ベンゾフラン−５−イル）フェニル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン、
５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−（４’−フルオロ−４−ビフェニルイル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン、
５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−［４−（６−キノリニル）フェニル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン、
５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−［４−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）フェニル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン、
５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−［４−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）フェニル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン、
４−［４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）フェニル］−５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン、
５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−［４’−（ジメチルアミノ）−４−ビフェニルイル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン、
４−［４−（１−ベンゾフラン−５−イル）−２−メチルフェニル］−５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン、
５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−［４−（１Ｈ−インドール−５−イル）−２−メチルフェニル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン、
５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−［４−（１Ｈ−インドール−６−イル）−２−メチルフェニル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン、
５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−（４’−フルオロ−３−メチル−４−ビフェニルイル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン、
４−［４−（１−ベンゾフラン−５−イル）フェニル］−５−｛［（３Ｓ）−１−プロパノイル−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン、
４−［４−（１−ベンゾフラン−５−イル）フェニル］−５−｛［（３Ｓ）−１−（２−メチルプロパノイル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン、
４−（４’−アミノ−４−ビフェニルイル）−５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン、
４−［４−（６−アミノ−３−ピリジニル）フェニル］−５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン、
５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−（３，３’−ジフルオロ−４’−メチル−４−ビフェニルイル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン、
４−（３’−クロロ−３−フルオロ−４’−メチル−４−ビフェニルイル）−５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン、
４−［４−（１−ベンゾフラン−５−イル）−２，６−ジフルオロフェニル］−５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン、
５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−［２，６−ジフルオロ−４−（７−キノリニル）フェニル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン、
４’−（３−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−オキソ−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−３’，５’−ジフルオロ−３−メチル−４−ビフェニルカルボニトリル、
５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−［２，６−ジフルオロ−４−（１Ｈ−インドール−６−イル）フェニル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン、
５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−［３，５−ジフルオロ−４’−（メチルオキシ）−４−ビフェニルイル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン、
４−（４’−クロロ−２’，３，５−トリフルオロ−４−ビフェニルイル）−５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン、
４−（４’−クロロ−３，５−ジフルオロ−４−ビフェニルイル）−５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン、
４−［４−（１−ベンゾフラン−５−イル）−３−（メチルオキシ）フェニル］−５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン、
４−［４−（１−ベンゾフラン−５−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン、
４−［４−（１−ベンゾフラン−５−イル）−２−ヒドロキシフェニル］−５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン、
４−［４−（１−ベンゾフラン−５−イル）−２，５−ジフルオロフェニル］−５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン、
５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−［２，５−ジフルオロ−４−（７−キノリニル）フェニル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン、
４’−（３−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−オキソ−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−２’，５’−ジフルオロ−３−メチル−４−ビフェニルカルボニトリル、
５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−［２，５−ジフルオロ−４−（１Ｈ−インドール−６−イル）フェニル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン、
４−［４−（１−ベンゾフラン−５−イル）−２，３−ジフルオロフェニル］−５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン、
５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−［２，３−ジフルオロ−４−（７−キノリニル）フェニル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン、
５−｛［１−（シクロプロピルカルボニル）−３−アゼチジニル］メチル｝−４−［４−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）フェニル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン、
５−｛［１−（シクロプロピルカルボニル）−３−アゼチジニル］メチル｝−４−［４−（１Ｈ−インドール−６−イル）フェニル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン、
５−｛［１−（シクロプロピルカルボニル）−３−アゼチジニル］メチル｝−４−［４−（６−キノリニル）フェニル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン、
５−｛［１−（シクロプロピルカルボニル）−３−アゼチジニル］メチル｝−４−［４’−（メチルオキシ）−４−ビフェニルイル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン、
５−｛［１−（シクロプロピルカルボニル）−３−アゼチジニル］メチル｝−４−［４’−（ジメチルアミノ）−４−ビフェニルイル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン、
４−［４−（１−ベンゾフラン−５−イル）フェニル］−５−｛［１−（シクロプロピルカルボニル）−３−アゼチジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン、
５−｛［１−（シクロプロピルカルボニル）−３−アゼチジニル］メチル｝−４−［２−フルオロ−４−（１Ｈ−インドール−６−イル）フェニル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン、
４’−（３−｛［１−（シクロプロピルカルボニル）−３−アゼチジニル］メチル｝−５−オキソ−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−３’−フルオロ−４−ビフェニルカルボニトリル、
５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−［３’−（フェニルカルボニル）−４−ビフェニルイル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン、
５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−［３−フルオロ−３’−（フェニルカルボニル）−４−ビフェニルイル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン、
４−［２−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−５−イル）フェニル］−５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン、
４−［２−クロロ−４−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）フェニル］−５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン、
４−［４−（１−ベンゾフラン−５−イル）−２−クロロフェニル］−５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン、
４−［２−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−６−イル）フェニル］−５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン、
５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−［４’−フルオロ−３−（メチルオキシ）−４−ビフェニルイル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン、
５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−［４−（１Ｈ−インドール−５−イル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン、
４−［４−（１−ベンゾフラン−５−イル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン、
５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−［４−（１Ｈ−インドール−６−イル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン、
４’−（３−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−オキソ−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−３’−（メチルオキシ）−４−ビフェニルカルボニトリル、
５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−［４−（７−フルオロ−１−ベンゾフラン−５−イル）フェニル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン、
４−［４−（２，１，３−ベンゾキサジアゾール−５−イル）フェニル］−５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン、
５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−［２−フルオロ−４−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）フェニル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン、
５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−［２−フルオロ−４−（６−キノリニル）フェニル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン、
５−［４−（３−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−オキソ−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）フェニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、
５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−［４−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）フェニル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン、
７−［４−（３−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−オキソ−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）フェニル］−１（２Ｈ）−イソキノリノン、
５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−［４−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−２−フルオロフェニル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン、
５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−［４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−フルオロフェニル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン、
４−［４−（１，３−ベンゾチアゾール−５−イル）フェニル］−５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン、
５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−｛４’−［（ジメチルアミノ）メチル］−４−ビフェニルイル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン、
５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−（３’−フルオロ−４−ビフェニルイル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン、
５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−［３’−（メチルオキシ）−４−ビフェニルイル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン、
５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−［３’−（ジメチルアミノ）−４−ビフェニルイル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン、
５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−［４’−（ヒドロキシメチル）−４−ビフェニルイル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン、
５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−［３’−（ヒドロキシメチル）−４−ビフェニルイル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン、
４−［４−（１，３−ベンゾキサゾール−５−イル）フェニル］−５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン、
５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−［４’−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−ビフェニルイル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン、
５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−［３’−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−ビフェニルイル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン、
４−［４−（１，３−ベンゾチアゾール−５−イル）−２−フルオロフェニル］−５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン、
５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−［４−（２−ナフタレニル）フェニル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン、
５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−［３’−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−ビフェニルイル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン、
５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−［４’−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−ビフェニルイル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン、
４−［４−（１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）フェニル］−５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン、
５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−｛３’−［（ジメチルアミノ）メチル］−４−ビフェニルイル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン、
５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−（３，４’−ジフルオロ−４−ビフェニルイル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン、
４’−（３−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−オキソ−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−３’−フルオロ−４−ビフェニルカルボニトリル、
５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−［４’−（ジメチルアミノ）−３−フルオロ−４−ビフェニルイル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン、
４’−（３−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−オキソ−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−３，３’−ジフルオロ−４−ビフェニルカルボニトリル、
５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−［３−フルオロ−４’−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−ビフェニルイル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン、
５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−［２−フルオロ−４−（５−キノリニル）フェニル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン、
５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−［３−フルオロ−４’−（メチルオキシ）−４−ビフェニルイル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン、
４’−（３−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−オキソ−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−３’−フルオロ−３−メチル−４−ビフェニルカルボニトリル、
４’−（３−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−オキソ−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−３’−フルオロ−３−（メチルオキシ）−４−ビフェニルカルボニトリル、
５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−［２−フルオロ−４−（６−キノキサリニル）フェニル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン、
５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−［４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）フェニル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン、
５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−［２−フルオロ−４−（６−キナゾリニル）フェニル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン、
５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−［２−フルオロ−４−（２−メチル−６−キノリニル）フェニル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン、
５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−［４−（１−ナフタレニル）フェニル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン、
５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−［２−フルオロ−４−（７−キノリニル）フェニル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン、
５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−（１，１’：４’，１’’−テルフェニル−４−イル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン、
５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−［４−（３−キノリニル）フェニル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン、
５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−［３，３’−ジフルオロ−４’−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−ビフェニルイル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン、
４’−（３−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−オキソ−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−２，３’−ジフルオロ−４−ビフェニルカルボニトリル、
４’−（３−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−オキソ−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−３’−フルオロ−２−メチル−４−ビフェニルカルボニトリル、
３−クロロ−４’−（３−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−オキソ−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−３’−フルオロ−４−ビフェニルカルボニトリル、
５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−［４−（６−ヒドロキシ−２−ナフタレニル）フェニル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン、
５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−［２−フルオロ−４−（６−イソキノリニル）フェニル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン、
５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−［２−フルオロ−４−（７−イソキノリニル）フェニル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン、
５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−［４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）フェニル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン、
５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−［２−フルオロ−４−（２−メチル−７−キノリニル）フェニル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン、
５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−［４’−（ジメチルアミノ）−３−フルオロ−３’−メチル−４−ビフェニルイル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン、
５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−［２−フルオロ−４−（１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）フェニル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン、
５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−［２−フルオロ−４−（３−キノリニル）フェニル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン、
５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−（３’，４’−ジクロロ−３−フルオロ−４−ビフェニルイル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン、
５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−［４’−（ジメチルアミノ）−３−フルオロ−２’−メチル−４−ビフェニルイル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン、
４−（４’−クロロ−３，３’−ジフルオロ−４−ビフェニルイル）−５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン、
４−（４’−クロロ−３−フルオロ−３’−メチル−４−ビフェニルイル）−５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン、
４−［４’−クロロ−３−フルオロ−３’−（メチルオキシ）−４−ビフェニルイル］−５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン、
５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−（２’，４’−ジクロロ−３−フルオロ−４−ビフェニルイル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン、
４−（４’−クロロ−２’，３−ジフルオロ−４−ビフェニルイル）−５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン、
４−（４’−クロロ−３−フルオロ−２’−メチル−４−ビフェニルイル）−５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン、
５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−［２−フルオロ−４−（７−キナゾリニル）フェニル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン、
４−（４’−クロロ−３−フルオロ−４−ビフェニルイル）−５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン、
５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−［４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２−フルオロフェニル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン、
５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−［２−フルオロ−４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）フェニル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン、
５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−［４’−（４−モルホリニル）−４−ビフェニルイル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン、
５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−［４’−（１Ｈ−ピロール−１−イル）−４−ビフェニルイル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン、
５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−［４’−（１−ピロリジニル）−４−ビフェニルイル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン、
５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−［４−（７−キノリニル）フェニル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン、
５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−（２’，３，４’−トリフルオロ−４−ビフェニルイル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン、
５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−［２’，３−ジフルオロ−４’−（メチルオキシ）−４−ビフェニルイル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン、
５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−［２−フルオロ−４−（４−キノリニル）フェニル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン、
Ｎ−［４’−（３−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−オキソ−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−３’−フルオロ−４−ビフェニルイル］アセトアミド、
４−［４−（１−ベンゾフラン−５−イル）フェニル］−５−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン、
４’−（３−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−オキソ−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−３’−フルオロ−４−ビフェニルカルボン酸、
４’−（３−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−オキソ−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−３’−フルオロ−３−ビフェニルカルボン酸、
５−｛［１−（シクロプロピルカルボニル）−３−アゼチジニル］メチル｝−４−［４−（７−キノリニル）フェニル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン、
５−｛［１−（シクロプロピルカルボニル）−３−アゼチジニル］メチル｝−４−［２−フルオロ−４−（７−キノリニル）フェニル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン、
４−［２−フルオロ−４−（７−キノリニル）フェニル］−５−［（１−プロパノイル−３−アゼチジニル）メチル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン、
５−［（１−プロパノイル−３−アゼチジニル）メチル］−４−［４−（７−キノリニル）フェニル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン、
３−（｛４−［２−フルオロ−４−（７−キノリニル）フェニル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−アゼチジンカルボキサミド、
４−［２−フルオロ−４−（７−キノリニル）フェニル］−５−（｛１−［（１−メチルシクロプロピル）カルボニル］−３−アゼチジニル｝メチル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン、
４−［５−クロロ−２−フルオロ−４−（７−キノリニル）フェニル］−５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン、
４−［４−（１−ベンゾフラン−５−イル）−５−クロロ−２−フルオロフェニル］−５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン、
５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−［２−フルオロ−５−メチル−４−（７−キノリニル）フェニル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン、
４−［４−（１−ベンゾフラン−５−イル）−２−フルオロ−５−メチルフェニル］−５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン、
４−［４−（１−ベンゾフラン−５−イル）−２−クロロ−６−フルオロフェニル］−５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン、
４−［４−（１−ベンゾフラン−５−イル）−３−ヒドロキシフェニル］−５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン、
６−［４−（３−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−オキソ−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−３−フルオロフェニル］−４（１Ｈ）−キナゾリノン、
７−［４−（３−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−オキソ−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−３−フルオロフェニル］−４（１Ｈ）−キナゾリノン、
４−（４’−アセチル−３−フルオロ−４−ビフェニルイル）−５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン、
Ｎ−［４’−（３−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−オキソ−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−３’−フルオロ−３−ビフェニルイル］アセトアミド、
５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−［３−フルオロ−４’−（１−ピロリジニル）−４−ビフェニルイル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン、
５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−［４’−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）−４−ビフェニルイル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン、
５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−［４’−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−４−ビフェニルイル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン、
５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−［２−フルオロ−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）フェニル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン、
５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−［４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−フルオロフェニル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン、
５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−［３−フルオロ−４’−（２−オキソ−１−ピロリジニル）−４−ビフェニルイル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン、
５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−［２−フルオロ−４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キノリニル）フェニル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン、
５−｛［（３Ｓ）−１−アセチル−３−ピロリジニル］メチル｝−４−［４−（７−キノリニル）フェニル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン、
５−｛［（３Ｓ）−１−プロパノイル−３−ピロリジニル］メチル｝−４−［４−（７−キノリニル）フェニル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン、
（３Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（｛５−オキソ−４−［４−（７−キノリニル）フェニル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝メチル）−１−ピロリジンカルボキサミド、
５−｛［（３Ｓ）−１−（２−メチルプロパノイル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−［４−（７−キノリニル）フェニル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン、
５−｛［（３Ｓ）−１−（２，２−ジメチルプロパノイル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−［４−（７−キノリニル）フェニル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン、
５−（｛（３Ｓ）−１−［（１−メチルシクロプロピル）カルボニル］−３−ピロリジニル｝メチル）−４−［４−（７−キノリニル）フェニル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン、
（３Ｓ）−３−（｛４−［３−フルオロ−４’−（メチルオキシ）−４−ビフェニルイル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−ピロリジンカルボキサミド、
４−［３−フルオロ−４’−（メチルオキシ）−４−ビフェニルイル］−５−｛［（３Ｓ）−１−プロパノイル−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン、
５−｛［（３Ｓ）−１−（２，２−ジメチルプロパノイル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−［３−フルオロ−４’−（メチルオキシ）−４−ビフェニルイル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン、
（３Ｓ）−３−（｛４−［２−フルオロ−４−（７−キノリニル）フェニル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−ピロリジンカルボキサミド、
４−［３−フルオロ−４’−（メチルオキシ）−４−ビフェニルイル］−５−（｛（３Ｓ）−１−［（１−メチルシクロプロピル）カルボニル］−３−ピロリジニル｝メチル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン、
４−［２−フルオロ−４−（７−キノリニル）フェニル］−５−｛［（３Ｓ）−１−プロパノイル−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン、
５−｛［（３Ｓ）−１−（２，２−ジメチルプロパノイル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−［２−フルオロ−４−（７−キノリニル）フェニル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン、
４−［２−フルオロ−４−（７−キノリニル）フェニル］−５−（｛（３Ｓ）−１−［（１−メチルシクロプロピル）カルボニル］−３−ピロリジニル｝メチル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン、
（３Ｓ）−Ｎ−エチル−３−（｛４−［２−フルオロ−４−（７−キノリニル）フェニル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝メチル）−１−ピロリジンカルボキサミド、
５−｛［（３Ｓ）−１−（４−モルホリニルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−［４−（７−キノリニル）フェニル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン、
４−［３−フルオロ−４’−（メチルオキシ）−４−ビフェニルイル］−５−｛［（３Ｓ）−１−（２−メチルプロパノイル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン、
４−［２−フルオロ−４−（７−キノリニル）フェニル］−５−｛［（３Ｓ）−１−（２−メチルプロパノイル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン、
４−［３−フルオロ−３’−（メチルオキシ）−４−ビフェニルイル］−５−｛［（３Ｓ）−１−プロパノイル−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン、
５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−［３−フルオロ−３’−（メチルオキシ）−４−ビフェニルイル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン、
５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−（３−フルオロ−３’−ヒドロキシ−４−ビフェニルイル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン、
５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−（３−フルオロ−４’−ヒドロキシ−４−ビフェニルイル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン、
５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−［２−フルオロ−４−（６−フルオロ−２−ナフタレニル）フェニル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン、
５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−［２−フルオロ−４−（８−フルオロ−２−ナフタレニル）フェニル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
及びこれらの薬学上許容される塩に関する。
【００２３】
また、本発明は、実施例の部分に例証される化合物に関する。
【００２４】
絶対にではないが、典型的に、本発明の塩は薬学上許容される塩である。用語「薬学上許容される塩」に含まれる塩は、本発明の化合物の無毒な塩を指す。本発明の化合物の塩は、酸付加塩を含み得る。一般的に、塩は、薬学上許容される無機酸及び有機酸から形成される。好適な酸塩のより具体的な例としては、マレイン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、フマル酸塩（ｆｕｍｉｃ）、酢酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、グリコール酸塩、ギ酸塩、乳酸塩、オレイン酸塩（ａｌｅｉｃ）、酒石酸塩、クエン酸塩、パルミチン酸塩（ｐａｌｍｏｉｃ）、マロン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、フェニル酢酸塩、グルタミン酸塩、ベンゾイン塩、サリチル酸塩、フマル酸塩、トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩（メシル酸塩）、ナフタレン−２−スルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化水素酸塩、リンゴ酸塩、プテロイン酸塩（ｔｅｒｏｉｃ）、タンニン酸塩等が挙げられる。
【００２５】
他の例示的な塩としては、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、酒石酸水素塩、ホウ酸塩、カルシウムエデト酸塩、カンシル酸塩、炭酸塩、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシレート、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニレート、ヘキシルレゾルシン酸塩（ｈｅｘｙｌｒｅｓｏｒｃｉｎａｔｅ）、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、硫酸メチル、モノカリウムマレイン酸塩、ムコ酸塩（ｍｕｃａｔｅ）、ナプシル酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩（エンボネート）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロ酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオダイド及び吉草酸塩が挙げられる。
【００２６】
薬学上許容されない他の塩が本発明の化合物の調製において有用である場合もあるので、これらも本発明の更なる態様を形成すると考えるべきである。シュウ酸又はトリフルオロ酢酸塩等のこれら塩は、それ自体薬学上許容されないが、本発明の化合物及びその薬学上許容される塩を得るための中間体として有用な塩の調製において有用である場合もある。
【００２７】
式（Ｉ）の化合物又はその塩は、立体異性体で存在する場合もある（例えば、１以上の不斉炭素原子を含有する）。個々の立体異性体（鏡像異性体及びジアステレオマー）及びこれらの混合物は、本発明の範囲内に含まれる。また、本発明は、１以上の不斉中心が反転しているその異性体との混合物として、式（Ｉ）により表される化合物又は塩の個々の異性体も網羅する。同様に、式（Ｉ）の化合物又は塩は、式で示されるもの以外の互変異性体で存在する場合もあり、これらも本発明の範囲内に含まれることが理解される。本発明は、上に定義する特定の基の全ての組合わせ及び部分集合を含むと理解されたい。本発明の範囲は、立体異性体の混合物に加えて、精製された鏡像異性体、又は鏡像異性的に／ジアステレオ異性的に濃縮された混合物を含む。また、式（Ｉ）によって表される化合物の個々の異性体に加えて、任意の全体的又は部分的に平衡化したその混合物も本発明の範囲内に含まれる。また、本発明は、式（Ｉ）により表される化合物又は塩の個々の異性体に加えて、１以上の不斉中心が反転しているその異性体との混合物も含む。本発明は、上に定義する特定の基の全ての組合わせ及び部分集合を含むと理解されたい。
【００２８】
定義
用語は、その通義内で使用される。以下の定義は、定義される用語を明確にすることを目的とするものであって、限定するものではない。
【００２９】
本発明で使用する用語「アルキル」（又は「アルキレン」）は、好ましくは１〜１２個の炭素原子を有し、置換されていなくても置換されていてもよく、飽和していても、本発明に含まれる複数の置換度で不飽和であってもよい直鎖アルキル又は分枝鎖アルキルを指す。好適な置換基は、以下からなる群より選択される：ハロゲン、アミノ、置換アミノ、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アミドスルホニル、カルボン酸、カルボン酸エステル、カルボキサミド、アミノカルボニル、及びヘテロシクリル。本発明で使用する「アルキル」の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソペンチル、ｎ−ペンチル等に加えて、これらの置換形が挙げられる。
【００３０】
本発明で使用する用語「シクロアルキル」は、置換されていない又は置換されている単環式又は多環式の非芳香族飽和環を指し、場合により、シクロアルキルがそれを通して結合し得るアルキレンリンカーを含む。例示的な「シクロアルキル」基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等に加えて、これらの置換されていない形及び置換されている形が挙げられる。
【００３１】
本発明で使用する用語「アルコキシ」は、基−ＯＲａ（式中、Ｒａは、上に定義されるＣ１−３アルキル又はＣ３−７シクロアルキルである）を指す。
【００３２】
本発明で使用する用語「置換アミノ」は、−ＮＲ’Ｒ’’（式中、各Ｒ’及びＲ’’は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、アシル、Ｃ３−７シクロアルキルを含む群より選択され、Ｒ’及びＲ’’のうちの少なくとも１つは水素ではない）を意味する。置換アミノの例としては、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ及びシクロアルキルアミノが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３３】
本発明で使用する用語「複素環」又は「ヘテロシクリル」又は「ヘテロシクロアルキル」は、１以上のヘテロ原子を含有する置換されていない及び置換されている単環式又は多環式の非芳香族環系を指す。好ましいヘテロ原子としては、Ｎ、Ｏ及びＳが挙げられ、Ｎ−酸化物、硫黄酸化物及びジオキシドを含む。好ましくは、環は、３〜８員であり、完全に飽和しているか、又は１以上の不飽和度を有する。多置換度は、本定義内に含まれる。「複素環式」基の例としては、テトラヒドロフラニル、ピラニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキサニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、アゼチジニル、ピペラジニル、ピロリジノニル、ピペラジノニル、ピラゾリジニル、及びこれらの様々な互変異性体に加えて、これらの置換されていない及び置換されている形が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３４】
本発明で使用する用語「アリール」は、特に指定されない限り、芳香族、炭化水素、環系を意味する。環系は、単環式であっても縮合多環式（例えば、二環式、三環式等）であってもよく、置換されていてもされていなくてもよい。様々な実施形態では、単環式アリール環は、Ｃ５−Ｃ１０、又はＣ５−Ｃ７、又はＣ５−Ｃ６であり、ここで、炭素数は、環系を形成する炭素原子の数を指す。Ｃ６環系、すなわちフェニル環は、好適なアリール基である。様々な実施形態では、多環式環は、二環式アリール基であり、ここで、好適な二環式アリール基はＣ８−Ｃ１２、又はＣ９−Ｃ１０である。１０個の炭素原子を有するナフチル環は、好適な多環式アリール基である。アリールに好適な置換基は、「置換されていてもよい」の定義に記載されている。
【００３５】
本発明で使用する用語「ヘテロアリール」は、特に定義しない限り、炭素及び少なくとも１つのヘテロ原子を含有する芳香族環系を意味する。ヘテロアリールは、単環式であっても多環式であってもよく、置換されていてもされていなくてもよい。単環式のヘテロアリール基は、環中に１〜４個のヘテロ原子を有し得るが、多環式のヘテロアリールは、１〜１０個のヘテロ原子を含有し得る。多環式のヘテロアリール環は、縮合、スピロ、又は架橋環接合を含有し得、例えば、二環式のヘテロアリール基は、多環式のヘテロアリールである。二環式のヘテロアリール環は、８〜１２個の員原子を含有し得る。単環式のヘテロアリール環は、５〜８個の員原子（炭素及びヘテロ原子）を含有し得る。例示的なヘテロアリール基としては、以下が挙げられる：ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、フラン、イミダゾール、インドール、イソチアゾール、オキサゾール、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、キノリン、キナゾリン、キノキサリン、チアゾール及びチオフェン。ヘテロアリールに好適な置換基は、「置換されていてもよい」の定義に記載されている。
【００３６】
本発明で使用する用語「シアノ」は、基−ＣＮを指す。
【００３７】
本発明で使用する用語「アセチル」は、基−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ（式中、Ｒｂは、アルキル、シクロアルキル、又はヘテロシクリルであり、それぞれ本明細書に定義される通りである）。
【００３８】
本発明で使用する用語「場合により」は、その後に記載される事象が生じても生じなくてもよいことを意味し、生じる事象及び生じない事象の両方を含む。
【００３９】
本発明で使用する語句「置換されていてもよい」又はその変形は、特に定義されない限り、１以上の置換基による任意の置換（多置換度を含む）を意味する。この語句は、本明細書に記載及び図示される置換と重複すると解釈されるべきではない。例示的な任意の置換基としては、アシル、アルキル、アルキルスルホニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、オキソ、アミド、スルファミド、尿素、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、フェニルカルボニル、ジアルキルアミノスルホンアミド、モルホリノ、スルホンアミド、チオ尿素、ニトロ、ピロリジニル、ピラゾリル、ピロリル、フェニル、及びテトラゾリルが挙げられ、ピロリジニル、ピラゾリル及びテトラゾリルは、１〜３個のＣ１−３アルキルで更に置換されていてもよい。
【００４０】
本発明は、更に、式（Ｉ）の化合物又はその薬学上許容される塩と、１以上の賦形剤（薬学分野では担体及び／又は希釈剤とも呼ばれる）とを含む医薬組成物（医薬製剤とも呼ばれる）を提供する。賦形剤は、製剤の他の成分と適合し、且つそのレシピエント（すなわち患者）に対して有害ではないという意味において許容しうる。
【００４１】
本発明の別の態様に従って、式（Ｉ）の化合物又はその塩を少なくとも１つの賦形剤と混合すること（又は混ぜること）を含む医薬組成物の調製方法を提供する。
【００４２】
医薬組成物
医薬組成物は、単位用量当たり所定の量の活性成分を含有する単位剤形であり得る。このような単位は、望ましい治療上有効な用量を得るために所与の時間に複数の単位剤形を投与できるように、治療上有効な用量の式（Ｉ）の化合物又はその塩、あるいは治療上有効な用量の一部を含有し得る。好ましい単位投薬製剤は、本明細書において上に記載した通りの日用量若しくはサブ用量、又はその適切な割合の活性成分を含有するものである。更に、このような医薬組成物は、薬学分野において周知である任意の方法で調製することができる。
【００４３】
医薬組成物は、任意の適切な経路、例えば、経口（頬側又は舌下を含む）、直腸、吸入、鼻内、局所（頬側、舌下、又は経皮を含む）、膣、又は非経口（皮下、筋肉内、静脈内、又は皮内）経路による投与に適応することができる。このような組成物は、薬学分野において公知である任意の方法によって、例えば、活性成分を賦形剤と会合させることによって調製することができる。
【００４４】
経口投与に適応する場合、医薬組成物は、錠剤又はカプセル剤；散剤又は顆粒剤；水性又は非水性の液体における液剤又は懸濁剤；可食性の発泡体又はホイップ；水中油型液体エマルション又は油中水型液体エマルション等の別個の単位であってもよい。また、本発明の化合物又はその塩、あるいは本発明の医薬組成物は、「迅速に溶解する」薬剤として投与するためにキャンディー、オブラート、及び／又はタングテープ（ｔｏｎｇｕｅ  ｔａｐｅ）製剤に組み込んでもよい。
【００４５】
例えば、錠剤又はカプセル剤の形態の経口投与については、活性薬物成分は、エタノール、グリセロール、水等の経口で無毒な薬学上許容される不活性担体と組み合わせてもよい。散剤又は顆粒剤は、化合物を好適な微細な大きさに粉砕し、例えば、デンプン又はマンニトール等の可食性炭水化物等の同様に粉砕された医薬担体と混合することによって調製される。また、着香剤、防腐剤、分散剤及び着色剤が存在してもよい。
【００４６】
カプセル剤は、上記の通り、粉末混合物を調製し、成形されたゼラチン又は非ゼラチン質のシースに充填することにより作製される。充填操作の前に、コロイダルシリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、固体ポリエチレングリコール等の流動促進剤及び滑沢剤を粉末混合物に添加してもよい。また、カプセル剤を服用するときの薬剤のアベイラビリティを改善するために、寒天、炭酸カルシウム又は炭酸ナトリウム等の崩壊剤又は可溶化剤を添加してもよい。
【００４７】
更に、望ましい場合又は必要な場合、好適な結合剤、滑沢剤、崩壊剤、及び着色剤を混合物に配合してもよい。好適な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、グルコース又はベータラクトース等の天然糖、コーンシロップ、アラビアゴム、トラガカントゴム、又はアルギン酸ナトリウム等の天然及び合成ゴム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ろう等が挙げられる。これら剤形において使用される滑沢剤としては、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム等が挙げられる。崩壊剤としては、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガム等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４８】
錠剤は、例えば、粉末混合物を調製し、顆粒化又はスラッグし、滑沢剤及び崩壊剤を添加し、錠剤に圧縮することによって製剤化される。粉末混合物は、好ましくは粉砕されている化合物を、上記のような希釈剤又は基剤と、場合によりカルボキシメチルセルロース、及びアルギン酸塩、ゼラチン又はポリビニルピロリドン等の結合剤、パラフィン等の溶解遅延剤、四級塩等の吸収促進剤、及び／又はベントナイト、カオリン若しくはリン酸二カルシウム等の吸着剤と混合することによって調製される。粉末混合物は、シロップ、デンプンペースト、アカディア粘液（ａｃａｄｉａ  ｍｕｃｉｌａｇｅ）、又はセルロース若しくは高分子物質の溶液等の結合剤で湿潤させ、篩過することによって顆粒化することができる。別の顆粒化法として、粉末混合物を打錠機に通し、その結果不完全に形成された小塊を顆粒にしてもよい。顆粒は、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルク又は鉱油を添加することにより、錠剤成形ダイにくっつくことを防ぐために潤滑してもよい。次いで、潤滑された混合物を錠剤に圧縮する。また、本発明の化合物又は塩を自由流動不活性担体と合わせ、顆粒化又はスラッグ工程を経ることなく直接錠剤に圧縮してもよい。セラックの封止コーティング、糖のコーティング、又は高分子物質、及びろうの光沢コーティングからなる透明不透明な保護コーティングを提供してもよい。異なる単位投薬量を識別するために、これらコーティングに染料を添加してもよい。
【００４９】
液剤、シロップ剤及びエリキシル剤等の口腔液は、所与の量が所定の量の活性成分を含有するように、単位剤形で調製してもよい。シロップ剤は、好適な着香水溶液に本発明の化合物又はその塩を溶解させることにより調製することができ、一方、エリキシル剤は、非毒性のアルコール性ビヒクルの使用を通して調製される。懸濁剤は、非毒性ビヒクルに本発明の化合物又は塩を分散させることにより製剤化することができる。エトキシ化イソステアリルアルコール及びポリオキシエチレンソルビトールエーテル等の可溶化剤及び乳化剤、保存剤、ハッカ油等の着香用添加剤、天然甘味料、サッカリン、又は他の人工甘味料等を添加してもよい。
【００５０】
適切な場合、経口投与用投薬量単位製剤をマイクロカプセル化してもよい。また、製剤は、例えば、ポリマー、ろう等の微粒子物質でコーティングするか又は埋め込むことにより、長時間又は持続して放出するように調製することもできる。
【００５１】
本発明では、医薬組成物を送達するために、錠剤及びカプセル剤が好ましい。
【００５２】
本発明で使用する用語「治療」は、予防を含み、特定の病状を緩和し、病状の１以上の症状をなくすか又は低減し、病状の進行を遅らせるか又は進行しないようにし、既に罹患又は診断されている患者又は被験体における病状の再発を防ぐか又は遅らせることを指す。予防（又は疾患の発症を防ぐか若しくは遅らせること）は、典型的に、疾患又は症状が発現している患者に投与するのと同じか又は類似の方法で薬物を投与することにより行われる。
【００５３】
本発明は、本化合物が標的とする疾患状態に罹患している哺乳類、特にヒトにおける治療方法を提供する。このような治療は、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物又はその塩を前記哺乳類、特にヒトに投与する工程を含む。また、治療は、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物又はその塩を含有する医薬組成物を前記哺乳類、特にヒトに投与する工程を含んでもよい。
【００５４】
本発明で使用する用語「有効な量」は、例えば、研究者又は臨床医によって求められている組織、系、動物、又はヒトの生物学的反応又は医学的反応を誘発する薬物又は薬剤の量を意味する。
【００５５】
用語「治療上有効な量」は、このような量を投与されていない対応する被験体と比較したとき、疾患、障害又は副作用の治療、治癒、予防若しくは回復を改善させるか、あるいは疾患又は障害の進行速度を低下させる任意の量を意味する。また、この用語は、正常な生理機能を増強するのに有効な量も範囲内に含む。治療で使用するために、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物及びその塩を、未加工の化学物質として投与してもよい。更に、活性成分は医薬組成物として提示されてもよい。
【００５６】
治療で使用するために、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物又はその塩を未加工の化学物質として投与することも可能であるが、典型的には、医薬組成物又は製剤の活性成分として提示される。
【００５７】
本発明の化合物又はその塩の正確な治療上有効な量は、治療を受ける被験体（患者）の年齢及び体重、治療を必要とする正確な障害及びその重篤度、医薬製剤／組成物の性質、及び投与経路が挙げられるがこれらに限定されない多数の要因に依存し、最終的には、主治医又は獣医師の裁量である。典型的に、式（Ｉ）の化合物又はその塩は、１日当たりレシピエント（患者、哺乳類）の体重１ｋｇ当たり約０．１〜１００ｍｇ、より通常は１日当たり体重１ｋｇ当たり０．１〜１０ｍｇで治療のために投与される。許容しうる日用量は、約１〜約１０００ｍｇ／日、好ましくは約１〜約１００ｍｇ／日であり得る。この量は、合計日用量が同じになるように、１日に１回投与してもよく、又は１日当たり複数回（２回、３回、４回、５回、又はそれ以上）に分けて投与してもよい。その塩の有効な量は、式（Ｉ）の化合物自体の有効な量の割合として決定することができる。同様の投薬量は、治療について本明細書に言及される他の病状の治療（予防を含む）に対して適切でなければならない。一般的に、適切な投薬量は、医学又は薬学分野の当業者であれば容易に決定することができる。
【００５８】
組合わせ
癌の治療のために式（Ｉ）の化合物を投与する場合、本発明で使用する用語「共投与」及びその派生語は、本明細書に記載するＦＡＳ阻害化合物と、化学療法及び放射線治療を含む癌の治療において有用であることが知られている更なる活性成分とを同時に投与するか、又は任意の方法で別々に順次投与することを意味する。本発明で使用する用語「更なる活性成分」は、癌の治療を必要としている患者に投与したとき、有利な特性を示すか又は示すことが知られている任意の化合物又は治療剤を含む。好ましくは、投与が同時ではない場合、化合物は、互いに近接した時間内に投与される。更に、同じ剤形で化合物を投与するかどうかは重要ではなく、例えば、ある化合物を局所的に投与してもよく、別の化合物を経口で投与してもよい。
【００５９】
典型的に、治療される易発性腫瘍に対する活性を有する任意の抗悪性腫瘍剤を、本発明の癌の治療において共投与してもよい。このような剤の例は、Ｃａｎｃｅｒ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｆ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、Ｖ．Ｔ．Ｄｅｖｉｔａ及びＳ．Ｈｅｌｌｍａｎ（編），第６版（２００１年２月１５日），Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ中に見出すことができる。当業者は、薬物及び関与する癌の具体的な特性に基づいて、どの剤の組合わせが有用であるかを見つけることができる。本発明において有用な典型的な抗悪性腫瘍剤としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：ジテルペノイド及び及びビンカアルカロイド等の抗微小管剤；白金配位錯体；ナイトロジェンマスタード、オキサザホスホリン、スルホン酸アルキル、ニトロソ尿素及びトリアゼン等のアルキル化剤；アントラサイクリン、アクチノマイシン及びブレオマイシン等の抗生物質；エピポドフィロトキシン等のトポイソメラーゼＩＩ阻害剤；プリン及びピリミジン類似体及び抗葉酸化合物等の代謝拮抗物質；カンプトテシン等のトポイソメラーゼＩ阻害剤；ホルモン及びホルモン類似体；シグナル伝達経路阻害剤；非受容体チロシンキナーゼ血管形成阻害剤；免疫治療剤；アポトーシス促進剤；及び細胞周期シグナル伝達阻害剤。
【００６０】
本ＦＡＳ阻害化合物と併用又は共投与するための更なる活性成分の例は、化学療法剤である。
【００６１】
抗微小管剤又は抗有系分裂剤は、細胞周期のＭ期又は有糸分裂期の間、腫瘍細胞の微小管に対して活性を有する期特異的剤である。抗微小管剤の例としては、ジテルペノイド及びビンカアルカロイドが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６２】
天然源に由来するジテルペノイドは、細胞周期のＧ２／Ｍ期で作用する期特異的抗癌剤である。ジテルペノイドは、微小管のβ−チューブリンサブユニットと結合することによりこのタンパク質を安定化させると考えられる。次いで、このタンパク質の分解が阻害され、有糸分裂が抑えられ、細胞死に至ると考えられる。ジテルペノイドの例としてはパクリタキセル及びその類似体であるドセタセルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６３】
パクリタキセル、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−ベンゾイル−３−フェニルイソセリンとの５β，２０ーエポキシ−１，２α，４，７β，１０β，１３α−ヘキサ−ヒドロキシタクス−１１−エン−９−オン  ４，１０−ジアセテート２−ベンゾエート１３−エステル；は、北米西岸原産のイチイ属の木本であるセイヨウイチイ（Ｔａｘｕｓ  ｂｒｅｖｉｆｏｌｉａ）から単離された天然のジテルペン産物であり、注射剤ＴＡＸＯＬ（登録商標）として市販されている。これは、テルペンのタキサンファミリーのメンバーである。これは、１９７１年にＷａｎｉらによって最初に単離され（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ，Ｓｏｃ．，９３：２３２５．１９７１）、化学的及びＸ線結晶学的な方法により構造が特性評価された。その活性の１つの機序は、チューブリンに結合し、それによって癌細胞の増殖を阻害するパクリタキセルの能力に関係がある。Ｓｃｈｉｆｆら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ，Ａｃａｄ，Ｓｃｉ．ＵＳＡ，７７：１５６１−１５６５（１９８０年）；Ｓｃｈｉｆｆら，Ｎａｔｕｒｅ，２７７：６６５−６６７（１９７９年）；Ｋｕｍａｒ，Ｊ．Ｂｉｏｌ，Ｃｈｅｍ，２５６：１０４３５−１０４４１（１９８１年）。幾つかのパクリタキセル誘導体の合成及び抗癌活性の概説については、以下を参照されたい：Ｄ．Ｇ．Ｉ．Ｋｉｎｇｓｔｏｎら，Ｓｔｕｄｉｅｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  第２６巻，「Ｎｅｗ  ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｎａｔｕｒａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １９８６」，Ａｔｔａｕｒ−Ｒａｈｍａｎ，Ｐ．Ｗ．Ｌｅ  Ｑｕｅｓｎｅ，編．（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ，１９８６年）ｐｐ２１９−２３５。
【００６４】
パクリタキセルは、米国で難治性卵巣癌の治療における臨床用途（Ｍａｒｋｍａｎら，Ｙａｌｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，６４：５８３，１９９１年；ＭｃＧｕｉｒｅら，Ａｎｎ．ｌｎｔｅｍ，Ｍｅｄ．，１１１：２７３，１９８９）及び乳癌の治療（Ｈｏｌｍｅｓら，Ｊ．Ｎａｔ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．，８３：１７９７，１９９１年．）について承認されている。それは、皮膚の悪性腫瘍（Ｅｉｎｚｉｇら，Ｐｒｏｃ．Ａｍ．Ｓｏｃ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．，２０：４６）及び頭頸部の癌腫（Ｆｏｒａｓｔｉｒｅら，Ｓｅｍ．Ｏｎｃｏｌ．，２０：５６，１９９０年）の治療に対する潜在的な候補である。また、化合物は、腎多嚢胞病（Ｗｏｏら，Ｎａｔｕｒｅ，３６８：７５０．１９９４年）、肺癌及びマラリアの治療の可能性を示す。パクリタキセルにより患者を治療すると、骨髄抑制が生じ（複数の細胞系統、Ｉｇｎｏｆｆ，Ｒ．Ｊ．ら，Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ  Ｐｏｃｋｅｔ  Ｇｕｉｄｅ，１９９８年））、これは閾値濃度（５０ｎＭ）を超える投薬期間に関連している（Ｋｅａｒｎｓ，Ｃ．Ｍ．ら，Ｓｅｍｉｎａｒｓ  ｉｎ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，３（６）ｐ．１６−２３，１９９５年）。
【００６５】
ドセタセル、５β，２０ーエポキシ−１，２α，４，７β，１０β，１３α−ヘキサヒドロキシタクサ−１１−エン−９−オン  ４−アセテート２−ベンゾエートとの（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−カルボキシ−３−フェニルイソセリン，Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル，１３−エステルは、注射剤ＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）として市販されている。ドセタセルは、乳癌の治療に処方される。ドセタセルは、ヨーロッパイチイの木本の針葉から抽出された天然の前駆体である１０−デアセチル−バッカチンＩＩＩを用いて調製される任意の量のパクリタキセルの半合成誘導体である。ドセタセルの用量制限毒性は好中球減少症である。
【００６６】
ビンカアルカロイドは、ツルニチニチソウに由来する期特異的抗悪性腫瘍剤である。ビンカアルカロイドは、特異的にチューブリンに結合することにより細胞周期のＭ期（有糸分裂）で作用する。結果的に、結合しているチューブリン分子は、微小管に重合することができない。有糸分裂が分裂中期で停止し、細胞死に至ると考えられる。ビンカアルカロイドの例としては、ビンブラスチン、ビンクリスチン及びビノレルビンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６７】
ビンブラスチン、ビンカロイコブラスチン硫酸塩は、注射剤として、ＶＥＬＢＡＮ（登録商標）として市販されている。様々な固形腫瘍の二次治療法として処方される場合もあるが、睾丸癌及びホジキン病を含む様々なリンパ腫；並びにリンパ球及び細網肉腫の治療では一次的に処方される。骨髄抑制が、ビンブラスチンの用量制限副作用である。
【００６８】
ビンクリスチン、ビンカロイコブラスチン、２２−オキソ−、硫酸塩は、注射剤として、ＯＮＣＯＶＩＮ（登録商標）として市販されている。ビンクリスチンは、急性白血病の治療のために処方され、またホジキン及び非ホジキン悪性リンパ腫に対する治療計画で利用されている。脱毛及び神経学的作用が、ビンクリスチンの最も一般的な副作用であり、より程度は低いが骨髄抑制及び胃腸の粘膜炎結果も生じる。
【００６９】
ビノレルビン、３’，４’−ジデヒドロ−４’−デオキシＣ’−ノルビンカロイコブラスチン［Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ＊）−２，３−ジヒドロキシブタンジオエート（１：２）（塩）］は、ビノレルビン酒石酸塩の注射剤として市販されており（ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（登録商標））、半合成のビンカアルカロイドである。ビノレルビンは、様々な固形腫瘍の治療、特に非小細胞肺癌、進行乳癌、及び難治性前立腺癌の治療において、単剤として、又はシスプラチン等の他の化学療法剤と組み合わせて処方される。骨髄抑制が、ビノレルビンの最も一般的な用量制限副作用である。
【００７０】
白金配位錯体は、非期特異的な抗癌剤であり、ＤＮＡと相互作用する。白金錯体は、腫瘍細胞に入り、アクア化を受け、ＤＮＡと鎖内及び鎖間架橋を形成して、腫瘍に対して有害な生物学的作用を引き起こす。白金配位錯体の例としては、シスプラチン及びカルボプラチンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００７１】
シスプラチン、シス−ジアンミンジクロロ白金は、注射剤として、ＰＬＡＴＩＮＯＬ（登録商標）として市販されている。シスプラチンは、転移性の睾丸及び卵巣癌、並びに進行膀胱癌で一次的に処方される。シスプラチンの主な用量制限副作用は、水和及び利尿によって制御することができる腎毒性、及び聴器毒性である。
【００７２】
カルボプラチン、白金、ジアンミン［１，１−シクロブタン−ジカルボキシレート（２−）−Ｏ，Ｏ’］は、注射剤として、ＰＡＲＡＰＬＡＴＩＮ（登録商標）として市販されている。カルボプラチンが、進行性卵巣癌の一次及び二次治療において処方される。骨髄抑制は、カルボプラチンの用量制限毒性である。
【００７３】
アルキル化剤は、非期特異的抗癌剤及び強い求電子剤である。典型的に、アルキル化剤は、ホスフェート、アミノ、スルフヒドリル、ヒドロキシル、カルボキシル、及びイミダゾール基等のＤＮＡ分子の求核部分を通してＤＮＡと、アルキル化によって、共有結合を形成する。このようなアルキル化は、核酸機能を混乱させ、細胞死を導く。アルキル化剤の例としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：シクロホスファミド、メルファラン及びクロラムブチル等のナイトロジェンマスタード；ブスルファン等のアルキルスルホネート；カルマスティン等のニトロソ尿素；及びダカルバジン等のトリアゼン。
【００７４】
シクロホスファミド、２−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］テトラヒドロ−２Ｈ−１，３，２−オキサザホスホリン２−酸化物一水和物は、注射剤又は錠剤として、ＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標）として市販されている。シクロホスファミドは、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫及び白血病の治療において単剤として、又は他の化学療法剤と組み合わせて処方される。脱毛、吐気、嘔吐及び白血球減少症が、シクロホスファミドの最も一般的な用量制限副作用である。
【００７５】
メルファラン、４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−Ｌ−フェニルアラニンは、注射剤又は錠剤として、ＡＬＫＥＲＡＮ（登録商標）として市販されている。メルファランは、多発性骨髄腫及び卵巣の切除不可能な上皮性悪性腫瘍の待期療法に処方される。骨髄抑制が、メルファランの最も一般的な用量制限副作用である。
【００７６】
クロラムブチル、４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］ベンゼンブタン酸は、ＬＥＵＫＥＲＡＮ（登録商標）錠剤として市販されている。クロラムブチルは、慢性リンパ性白血病、並びにリンパ肉腫、巨大濾胞性リンパ腫及びホジキン病等の悪性リンパ腫の待期療法に処方される。骨髄抑制が、クロラムブチルの最も一般的な用量制限副作用である。
【００７７】
ブスルファン、１，４−ブタンジオールジメタンスルホナートは、ＭＹＬＥＲＡＮ（登録商標）錠剤として市販されている。ブスルファンは、慢性骨髄性白血病の待期療法に処方される。骨髄抑制が、ブスルファンの最も一般的な用量制限副作用である。
【００７８】
カルマスティン、１，３−［ビス（２−クロロエチル）−１−ニトロソ尿素は、凍結乾燥された物質のシングルバイアルとして、ＢｉＣＮＵ（登録商標）として市販されている。カルマスティンは、脳腫瘍、多発性骨髄腫、ホジキン病及び非ホジキンリンパ腫のために単剤として、又は他の剤と組み合わせて待期療法に処方される。遅発性骨髄抑制が、カルマスティンの最も一般的な用量制限副作用である。
【００７９】
ダカルバジン、５−（３，３−ジメチル−１−トリアゼノ）−イミダゾール−４−カルボキサミドは、物質のシングルバイアルとして、ＤＴＩＣ−Ｄｏｍｅ（登録商標）として市販されている。ダカルバジンは、転移性悪性黒色腫の治療に、及びホジキン病の二次治療のために他の剤と組み合わせて処方される。吐気、嘔吐及び食欲不振が、ダカルバジンの最も一般的な用量制限副作用である。
【００８０】
抗生物質抗悪性腫瘍剤は、非期特異的な剤であり、ＤＮＡと結合するか又はＤＮＡを挿入する。典型的に、このような作用により安定したＤＮＡ複合体又は鎖切断が生じ、それによって、核酸の通常の機能が混乱し、細胞死を導く。抗生物質抗悪性腫瘍剤の例としては、ダクチノマイシン等のアクチノマイシン、ダウノルビシン及びドキソルビシン等のアントラサイクリン；及びブレオマイシンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８１】
ダクチノマイシンは、アクチノマイシンＤとしても知られており、ＣＯＳＭＥＧＥＮ（登録商標）として注射剤形態で市販されている。ダクチノマイシンは、ウィルムス腫瘍及び横紋筋肉腫の治療に処方される。吐気、嘔吐及び食欲不振が、ダクチノマイシンの最も一般的な用量制限副作用である。
【００８２】
ダウノルビシン、（８Ｓ−シス−）−８−アセチル−１０−［（３−アミノ−２，３，６−トリデオキシ−α−Ｌ−リキソ−ヘキソピラノシル）オキシ］−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６，８，１１−トリヒドロキシ−１−メトキシ−５，１２ナフタセンジオン塩酸塩は、リポソーム注射剤形態でＤＡＵＮＯＸＯＭＥ（登録商標）として、又は注射剤としてＣＥＲＵＢＩＤＩＮＥ（登録商標）として市販されている。ダウノルビシンは、急性非リンパ性白血病及び進行性ＨＩＶ関連カポジ肉腫の治療において寛解を誘導するために処方される。骨髄抑制が、ダウノルビシンの最も一般的な用量制限副作用である。
【００８３】
ドキソルビシン、（８Ｓ，１０Ｓ）−１０−［（３−アミノ−２，３，６−トリデオキシ−α−Ｌ−リキソ−ヘキソピラノシル）オキシ］−８−グリコロイル，７，８，９，１０−テトラヒドロ−６，８，１１−トリヒドロキシ−１−メトキシ−５，１２ナフタセンジオン塩酸塩は、注射剤形態でＲＵＢＥＸ（登録商標）又はＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ  ＲＤＦ（登録商標）として市販されている。ドキソルビシンは、急性リンパ芽球性白血病及び急性骨髄芽球白血病の治療に一次的に処方されるが、幾つかの固形腫瘍及びリンパ腫の治療における有用成分でもある。骨髄抑制が、ドキソルビシンの最も一般的な用量制限副作用である。
【００８４】
ブレオマイシン、Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ  ｖｅｒｔｉｃｉｌｌｕｓの株から単離された細胞毒性グリコペプチド抗生物質の混合物は、ＢＬＥＮＯＸＡＮＥ（登録商標）として市販されている。ブレオマイシンは、扁平上皮癌、リンパ腫及び睾丸癌腫の待期療法に、単剤として、又は他の剤と組み合わせて処方される。肺及び皮膚毒性が、ブレオマイシンの最も一般的な用量制限副作用である。
【００８５】
トポイソメラーゼＩＩ阻害剤としては、エピポドフィロトキシンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８６】
エピポドフィロトキシンは、マンダラゲ植物に由来する期特異的な抗悪性腫瘍剤である。エピポドフィロトキシンは、トポイソメラーゼＩＩとＤＮＡとの三元複合体を形成し、ＤＮＡ鎖切断を引き起すことにより、典型的に、細胞周期のＳ及びＧ２期の細胞に影響を与える。鎖の破損が蓄積され、細胞死に至る。エピポドフィロトキシンの例としては、エトポシド及びテニポシドが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８７】
エトポシド、４’−デメチル−エピポドフィロトキシン９［４，６−０−（Ｒ）−エチリデン−β−Ｄ−グルコピラノシド］は、注射剤又はカプセル剤として、ＶｅＰＥＳＩＤ（登録商標）として市販されており、ＶＰ−１６として一般に知られている。エトポシドは、睾丸癌及び非小細胞肺癌の治療において、単剤として、又は他の化学療法薬剤と組み合わせて処方される。骨髄抑制が、エトポシドの最も一般的な副作用である。白血球減少症の発生は、血小板減少症よりも重篤になる傾向がある。
【００８８】
テニポシド、４’−デメチル−エピポドフィロトキシン９［４，６−０−（Ｒ）−テニリデン−β−Ｄ−グルコピラノシド］は、注射剤としてＶＵＭＯＮ（登録商標）として市販されており、ＶＭ−２６として一般に知られている。テニポシドは、小児における急性白血病の治療において、単剤として、又は他の化学療法薬剤と組み合わせて処方されるる。骨髄抑制が、テニポシドの最も一般的な用量制限副作用である。テニポシドは、白血球減少症及び血小板減少症の両方を誘導する場合もある。
【００８９】
代謝拮抗物質悪性腫瘍剤は、ＤＮＡ合成を阻害することにより、あるいはプリン又はピリミジン塩基の合成を阻害してＤＮＡ合成を制限することにより、細胞周期のＳ期（ＤＮＡ合成）で作用する期特異的抗悪性腫瘍剤である。結果的に、Ｓ期は進行せず、細胞死に至る。代謝拮抗物質抗悪性腫瘍剤の例としては、フルオロウラシル、メトトレキセート、シタラビン、メルカプトプリン、チオグアニン、及びゲムシタビンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００９０】
５−フルオロウラシル、５−フルオロ−２，４−（１Ｈ，３Ｈ）ピリミジンジオンは、フルオロウラシルとして市販されている。５−フルオロウラシルの投与は、チミジル酸合成の阻害を導き、また、ＲＮＡ及びＤＮＡの両方に組み込まれる。結果は、典型的には細胞死である。５−フルオロウラシルは、乳房、結腸、直腸、胃及び膵臓の癌腫の治療において、単剤として、又は他の化学療法薬剤と組み合わせて処方される。骨髄抑制及び粘膜炎が、５−フルオロウラシルの用量制限副作用である。他のフルオロピリミジン類似体としては、５−フルオロデオキシウリジン（フロクスウリジン）及び５−フルオロデオキシウリジン一リン酸塩が挙げられる。
【００９１】
シタラビン、４−アミノ−１−β−Ｄ−アラビノフラノシル−２（１Ｈ）−ピリミジノンは、ＣＹＴＯＳＡＲ−Ｕ（登録商標）として市販されており、Ａｒａ−Ｃとして一般に知られている。シタラビンを成長しているＤＮＡ鎖の末端に組み込むことによって、ＤＮＡ鎖の伸長を阻害することにより、シタラビンはＳ期において細胞周期特異性を示すと考えられる。シタラビンは、急性白血病の治療において単剤として、又は他の化学療法薬剤と組み合わせて処方される。他のシチジン類似体としては、５−アザシチジン及び２’，２’−ジフルオロデオキシシチジン（ゲムシタビン）が挙げられる。シタラビンは、白血球減少症、血小板減少症及び粘膜炎を誘導する。
【００９２】
メルカプトプリン、１，７−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−チオン一水和物は、ＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ（登録商標）として市販されている。メルカプトプリンは、未だ特定されていない機序によってＤＮＡ合成を阻害することによりＳ期において細胞周期特異性を示す。メルカプトプリンは、急性白血病の治療において単剤として、又は他の化学療法薬剤と組み合わせて処方される。骨髄抑制及び胃腸の粘膜炎が、高用量のメルカプトプリンの予測される副作用である。有用なメルカプトプリン類似体は、アザチオプリンである。
【００９３】
チオグアニン、２−アミノ−１，７−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−チオンは、ＴＡＢＬＯＩＤ（登録商標）として市販されている。チオグアニンは、未だ特定されていない機序によってＤＮＡ合成を阻害することによりＳ期において細胞周期特異性を示す。チオグアニンは、急性白血病の治療において単剤として、又は他の化学療法薬剤と組み合わせて処方される。白血球減少症、血小板減少症及び貧血を含む骨髄抑制が、チオグアニン投与の最も一般的な用量制限副作用である。しかし、胃腸の副作用が生じ、それが用量制限になる場合もある。他のプリン類似体としては、ペントスタチン、エリスロヒドロキシノニルアデニン、リン酸フルダラビン及びクラドリビンが挙げられる。
【００９４】
ゲムシタビン、２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロシチジン一塩酸塩（β−異性体）は、ＧＥＭＺＡＲ（登録商標）として市販されている。ゲムシタビンは、Ｓ期において、Ｇ１／Ｓ期の境界を通して細胞の進行を遮断することにより細胞周期特異性を示す。ゲムシタビンは、局所的に進行した非小細胞肺癌の治療においてシスプラチンと組み合わせて、及び局所的に進行した膵臓癌の治療で単独で処方される。白血球減少症、血小板減少症及び貧血を含む骨髄抑制が、ゲムシタビン投与の最も一般的な用量制限副作用である。
【００９５】
メトトレキセート、Ｎ−［４［［（２，４−ジアミノ−６−プテリジニル）メチル］メチルアミノ］ベンゾイル］Ｌ−グルタミン酸は、メトトレキセートナトリウムとして市販されている。メトトレキセートは、プリンヌクレオチド及びチミジル酸の合成に必要なジヒドロ葉酸還元酵素の阻害を通して、ＤＮＡ合成、修復及び／又は複製を阻害することにより、Ｓ期特異的に細胞周期に対する作用を示す。メトトレキセートは、絨毛癌、髄膜白血病、非ホジキンリンパ腫、並びに乳房、頭部、頚部、卵巣及び膀胱の癌腫の治療において、単剤として、又は他の化学療法薬剤と組み合わせて処方される。骨髄抑制（白血球減少症、血小板減少症及び貧血）及び粘膜炎が、メトトレキセート投与の予測される副作用である。
【００９６】
カンプトテシン及びカンプトテシン誘導体を含むカンプトテシンは、トポイソメラーゼＩ阻害剤として入手可能であるか、又は開発中である。カンプトテシンの細胞毒性活性は、そのトポイソメラーゼＩ阻害活性と関係があると考えられる。カンプトテシンの例としては、イリノテカン、トポテカン、下記７−（４−メチルピペラジノ−メチレン）−１０，１１−エチレンジオキシ−２０−カンプトテシンの様々な光学形態が挙げられるが、これらに限定されない。
【００９７】
イリノテカンＨＣｌ、（４Ｓ）−４，１１−ジエチル−４−ヒドロキシ−９−［（４−ピペリジノピペリジノ）カルボニルオキシ］−１Ｈ−ピラノ［３’，４’，６，７］インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−３，１４（４Ｈ，１２Ｈ）−ジオン塩酸塩は、注射剤ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ（登録商標）として市販されている。
【００９８】
イリノテカンは、トポイソメラーゼＩ−ＤＮＡ複合体に、その活性代謝物であるＳＮ−３８と共に結合するカンプトテシンの誘導体である。トポイソメラーゼＩ：ＤＮＡ：イリノテカン又はＳＮ−３８の三元複合体と複製酵素との相互作用によって引き起こされる回復不能な二重鎖破損の結果、細胞毒性が生じると考えられる。イリノテカンは、結腸又は直腸の転移癌の治療に処方される。イリノテカンＨＣｌの用量制限副作用は、好中球減少症を含む骨髄抑制、及び下痢を含む胃腸影響である。
【００９９】
トポテカンＨＣｌ、（Ｓ）−１０−［（ジメチルアミノ）メチル］−４−エチル−４，９−ジヒドロキシ−１Ｈ−ピラノ［３’４’，６，７］インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−３，１４−（４Ｈ，１２Ｈ）−ジオン一塩酸塩は、注射剤ＨＹＣＡＭＴＩＮ（登録商標）として市販されている。トポテカンは、トポイソメラーゼＩ−ＤＮＡ複合体に結合し、ＤＮＡ分子のねじれひずみに応答してトポイソメラーゼＩによって引き起される一本鎖の破損物が再びライゲーションするのを防ぐカンプトテシンの誘導体である。トポテカンは、卵巣及び小細胞肺癌の転移性癌の二次治療に処方される。トポテカンＨＣｌの用量制限副作用は、骨髄抑制、主に好中球減少症である。
【０１００】
また、Ｒ及びＳの鏡像異性体に加えてラセミ混合物（Ｒ，Ｓ）形態を含む、現在開発中の、以下の式Ａのカンプトテシン誘導体も対象となる：
【化４】
2013520443.tif 000005
これは、化学名「７−（４−メチルピペラジノ−メチレン）−１０，１１−エチレンジオキシ−２０（Ｒ，Ｓ）−カンプトテシン（ラセミ混合物）、又は「７−（４−メチルピペラジノ−メチレン）−１０，１１−エチレンジオキシ−２０（Ｒ）−カンプトテシン（Ｒ鏡像異性体）、又は「７−（４−メチルピペラジノ−メチレン）−１０，１１−エチレンジオキシ−２０（Ｓ）−カンプトテシン（Ｓ鏡像異性体）として知られている。米国特許第６，０６３，９２３号明細書；米国特許第５，３４２，９４７号明細書；米国特許第５，５５９，２３５号明細書；米国特許第５，４９１，２３７号明細書、及び係属中の米国特許出願公開第０８／９７７，２１７号明細書（１９９７年１１月２４日出願）には、このような化合物及び関連化合物について、製造方法と共に記載されている。
【０１０１】
ホルモン及びホルモン類似体は、ホルモンと癌の増殖及び／又は増殖の欠如との間に関連が存在する癌を治療するために有用な化合物である。癌治療に有用なホルモン及びホルモン類似体の例としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：小児における悪性リンパ腫及び急性白血病の治療に有用なプレドニゾン及びプレドニゾロン等の副腎皮質ステロイド；エストロゲン受容体を含有する副腎皮質癌及びホルモン依存性乳癌の治療に有用なアナストロゾール、レトロゾール、ボロゾール、及びエキセメスタン等のアミノグルテチミド及び他のアロマターゼ阻害剤；ホルモン依存性乳癌及び子宮内膜癌の治療に有用な酢酸メゲストロール等のプロゲスチン；前立腺癌及び良性前立腺肥大の治療に有用なエストロゲン、アンドロゲン、並びにフルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、酢酸シプロテロン等の抗アンドロゲン、並びにフィナステリド及びデュタステリド等の５α−還元酵素；ホルモン依存性乳癌及び他の易発性癌の治療に有用なタモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、ヨードキシフェン等の抗エストロゲンに加えて、米国特許第５，６８１，８３５号明細書、米国特許第５，８７７，２１９号、及び米国特許第６，２０７，７１６号明細書に記載されているもの等の選択的エストロゲン受容体調節因子（ＳＥＲＭＳ）；並びに、前立腺癌を治療するための黄体形成ホルモン（ＬＨ）及び／又は濾胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）の放出を刺激する性腺刺激ホルモン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）及びその類似体、例えば、酢酸ゴセレリン及びロイプロリド等のＬＨＲＨアゴニスト及びアンタゴニスト。
【０１０２】
シグナル伝達経路阻害剤は、細胞内の変化を誘発する化学プロセスをブロック又は阻害する阻害剤である。本明細書で使用するとき、この変化は細胞増殖又は分化である。本発明で有用なシグナル伝達阻害剤としては、受容体チロシンキナーゼ、非受容体チロシンキナーゼ、ＳＨ２／ＳＨ３ドメインブロッカー、セリン／トレオニンキナーゼ、ホスファチジルイノシトール−３キナーゼ、ミオイノシトールシグナル伝達、及びＲａｓ癌遺伝子の阻害剤が挙げられる。
【０１０３】
幾つかのタンパク質チロシンキナーゼは、細胞増殖の制御に関与する様々なタンパク質において特定のチロシン残基のリン酸化を触媒する。このようなタンパク質チロシンキナーゼは、受容体キナーゼ又は非受容体キナーゼに広く分類することができる。
【０１０４】
受容体チロシンキナーゼは、細胞外リガンド結合ドメイン、膜貫通領域及びチロシンキナーゼドメインを有する膜貫通型タンパク質である。受容体チロシンキナーゼは、細胞増殖の制御に関与し、一般に成長因子受容体と呼ばれる。例えば過剰発現又は突然変異によりこれらキナーゼのうちの多くが不適切に又は制御されずに活性化されると、すなわち異常なキナーゼ成長因子受容体活性により、制御されていない細胞増殖が生じることが示されている。したがって、このようなキナーゼの異常な活性は、悪性組織の増殖に関連している。結果的に、このようなキナーゼの阻害剤は、癌の治療方法を提供することができた。成長因子受容体としては、例えば、表皮成長因子受容体（ＥＧＦｒ）、血小板由来成長因子受容体（ＰＤＧＦｒ）、ｅｒｂＢ２、ｅｒｂＢ４、血管内皮成長因子受容体（ＶＥＧＦｒ）、免疫グロブリン様及び上皮成長因子相同ドメインを有するチロシンキナーゼ（ＴＩＥ−２）、インスリン成長因子−Ｉ（ＩＧＦＩ）受容体、マクロファージコロニー刺激因子（ｃｆｍｓ）、ＢＴＫ、ｃｋｉｔ、ｃｍｅｔ、繊維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）受容体、Ｔｒｋ受容体（ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ及びＴｒｋＣ）、エフリン（ｅｐｈ）受容体及びＲＥＴ癌原遺伝子が挙げられる。増殖受容体の幾つかの阻害剤が開発中であり、リガンドアンタゴニスト、抗体、チロシンキナーゼ阻害剤及び抗センスオリゴヌクレオチドが挙げられる。成長因子受容体及び成長因子受容体を阻害する剤の機能は、例えば、Ｋａｔｈ，Ｊｏｈｎ  Ｃ．，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ（２０００年）１０（６）：８０３−８１８；Ｓｈａｗｖｅｒら  ＤＤＴ  第２巻２号，１９９７年２月；及びＬｏｆｔｓ，Ｆ．Ｊ．ら，「Ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ａｓ  ｔａｒｇｅｔｓ」，Ｎｅｗ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｔａｒｇｅｔｓ  ｆｏｒ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，編．Ｗｏｒｋｍａｎ，Ｐａｕｌ及びＫｅｒｒ，Ｄａｖｉｄ，ＣＲＣ  ｐｒｅｓｓ  １９９４年，Ｌｏｎｄｏｎに記載されている。
【０１０５】
成長因子受容体キナーゼではないチロシンキナーゼを非受容体チロシンキナーゼと呼ぶ。抗癌薬の標的又は潜在的な標的である、本発明において有用な非受容体チロシンキナーゼとしては、ｃＳｒｃ、Ｌｃｋ、Ｆｙｎ、Ｙｅｓ、Ｊａｋ、ｃＡｂｌ、ＦＡＫ（焦点接着キナーゼ）、ブルトン型チロシンキナーゼ、及びＢｃｒ−Ａｂｌが挙げられる。非受容体チロシンキナーゼ機能を阻害するこのような非受容体キナーゼ及び剤は、Ｓｉｎｈ，Ｓ．及びＣｏｒｅｙ，Ｓ．Ｊ．，（１９９９年）Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈｅｍａｔｏｔｈｅｒａｐｙ  ａｎｄ  Ｓｔｅｍ  Ｃｅｌｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ８（５）：４６５−８０；及びＢｏｌｅｎ，Ｊ．Ｂ．，Ｂｒｕｇｇｅ，Ｊ．Ｓ．，（１９９７年）Ａｎｎｕａｌ  ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ．１５：３７１−４０４に記載されている。
【０１０６】
ＳＨ２／ＳＨ３ドメインブロッカーは、ＰＩ３−Ｋ  ｐ８５サブユニット、Ｓｒｃファミリーキナーゼ、アダプター分子（Ｓｈｃ、Ｃｒｋ、Ｎｃｋ、Ｇｒｂ２）及びＲａｓ−ＧＡＰを含む様々な酵素又はアダプタータンパク質においてＳＨ２又はＳＨ３ドメインの結合を混乱させる剤である。抗癌薬の標的としてのＳＨ２／ＳＨ３ドメインについては、Ｓｍｉｔｈｇａｌｌ，Ｔ．Ｅ．（１９９５年），Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｍｅｔｈｏｄｓ．３４（３）１２５−３２で論じられている。
【０１０７】
セリン／トレオニンキナーゼの阻害剤は、Ｒａｆキナーゼ（ｒａｆｋ）、マイトジェン又は細胞外調節キナーゼ（ＭＥＫ）、及び細胞外調節キナーゼ（ＥＲＫ）のブロッカーを含むＭＡＰキナーゼカスケードブロッカー；並びにＰＫＣ（アルファ、ベータ、ガンマ、イプシロン、ミュー、ラムダ、イオタ、ゼータ）のブロッカーを含むプロテインキナーゼＣファミリーのブロッカーを含む。ＩｋＢキナーゼファミリー（ＩＫＫａ、ＩＫＫｂ）、ＰＫＢファミリーキナーゼ、ＡＫＴキナーゼファミリー及びＴＧＦベータ受容体キナーゼ。このようなセリン／トレオニンキナーゼ及びその阻害剤については、Ｙａｍａｍｏｔｏ，Ｔ．，Ｔａｙａ，Ｓ．，Ｋａｉｂｕｃｈｉ，Ｋ．，（１９９９年），Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．１２６（５）７９９−８０３；Ｂｒｏｄｔ，Ｐ，Ｓａｍａｎｉ，Ａ．，及びＮａｖａｂ，Ｒ．（２０００年），Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，６０．１１０１−１１０７；Ｍａｓｓａｇｕｅ，Ｊ．，Ｗｅｉｓ−Ｇａｒｃｉａ，Ｆ．（１９９６年）Ｃａｎｃｅｒ  Ｓｕｒｖｅｙｓ．２７：４１−６４；Ｐｈｉｌｉｐ，Ｐ．Ａ．，及びＨａｒｒｉｓ，Ａ．Ｌ．（１９９５年），Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ａｎｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ．７８：３−２７，Ｌａｃｋｅｙ，Ｋ．らＢｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，（１０），２０００年，２２３−２２６；米国特許第６，２６８，３９１号；並びにＭａｒｔｉｎｅｚ−Ｉａｃａｃｉ，Ｌ．，ら，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ（２０００年），８８（１），４４−５２に記載されている。
【０１０８】
また、ＰＩ３キナーゼ、ＡＴＭ、ＤＮＡ−ＰＫ及びＫｕのブロッカーを含むホスファチジルイノシトール−３キナーゼファミリーの阻害剤も、本発明において有用である。このようなキナーゼは、Ａｂｒａｈａｍ，Ｒ．Ｔ．（１９９６年），Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ．８（３）４１２−８；Ｃａｎｍａｎ，Ｃ．Ｅ．，Ｌｉｍ，Ｄ．Ｓ．（１９９８年），Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  １７（２５）３３０１−３３０８；Ｊａｃｋｓｏｎ，Ｓ．Ｐ．（１９９７年），Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ．２９（７）：９３５−８；及びＺｈｏｎｇ，Ｈ．ｅｔ  ａｌ，Ｃａｎｃｅｒ  ｒｅｓ，（２０００年）６０（６），１５４１−１５４５で論じられている。
【０１０９】
また、ホスホリパーゼＣブロッカー及びミオイノシトール類似体等のミオイノシトールシグナル伝達阻害剤も本発明において有用である。このようなシグナル阻害剤は、Ｐｏｗｉｓ，Ｇ．，及びＫｏｚｉｋｏｗｓｋｉ  Ａ．，（１９９４年）Ｎｅｗ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｔａｒｇｅｔｓ  ｆｏｒ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，Ｐａｕｌ  Ｗｏｒｋｍａｎ及びＤａｖｉｄ  Ｋｅｒｒ編，ＣＲＣ  ｐｒｅｓｓ  １９９４年，Ｌｏｎｄｏｎに記載されている。
【０１１０】
シグナル伝達経路阻害剤の別の群は、Ｒａｓ癌遺伝子の阻害剤である。このような阻害剤としては、ファルネシルトランスフェラーゼ、ゲラニル−ゲラニルトランスフェラーゼ、及びＣＡＡＸプロテアーゼの阻害剤に加えて、アンチセンスオリゴヌクレオチド、リボザイム及び免疫療法が挙げられる。このような阻害剤は、野性型突然変異体ｒａｓを含有する細胞におけるｒａｓ活性化をブロックして、抗増殖剤として作用することが示されている。Ｒａｓ癌遺伝子の阻害については、Ｓｃｈａｒｏｖｓｋｙ，Ｏ．Ｇ．，Ｒｏｚａｄｏｓ，Ｖ．Ｒ．，Ｇｅｒｖａｓｏｎｉ，Ｓ．Ｉ．Ｍａｔａｒ，Ｐ．（２０００年），Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ．７（４）２９２−８；Ａｓｈｂｙ，Ｍ．Ｎ．（１９９８年），Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｌｉｐｉｄｏｌｏｇｙ．９（２）９９−１０２；及びＢｉｏＣｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ，（１９８９９）１４２３（３）：１９−３０で論じられている。
【０１１１】
上述の通り、受容体キナーゼリガンド結合に対する抗体アンタゴニストもシグナル伝達阻害剤として機能し得る。この群のシグナル伝達経路阻害剤は、受容体チロシンキナーゼの細胞外リガンド結合ドメインに対するヒト化抗体の使用を含む。例えば、Ｉｍｃｌｏｎｅ  Ｃ２２５  ＥＧＦＲ特異的抗体（Ｇｒｅｅｎ，Ｍ．Ｃ．ら，Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｔｈｅｒａｐｙ  ｆｏｒ  Ｓｏｌｉｄ  Ｔｕｍｏｒｓ，Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｒｅａｔ．Ｒｅｖ．，（２０００年），２６（４），２６９−２８６を参照されたい）；Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）ｅｒｂＢ２抗体（Ｔｙｒｏｓｉｎｅ  Ｋｉｎａｓｅ  Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ  ｉｎ  Ｂｒｅａｓｔ  ｃａｎｃｅｒ：ｅｒｂＢ  Ｆａｍｉｌｙ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｔｙｒｏｓｉｎｅ  Ｋｎｉａｓｅｓ，Ｂｒｅａｓｔ  ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，２０００年，２（３），１７６−１８３を参照されたい）；及び２ＣＢ  ＶＥＧＦＲ２特異的抗体（Ｂｒｅｋｋｅｎ，Ｒ．Ａ．ら，Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ＶＥＧＦＲ２  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｂｙ  ａ  ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉ−ＶＥＧＦ  ａｎｔｉｂｏｄｙ  ｂｌｏｃｋｓ  ｔｕｍｏｒ  ｇｒｏｗｔｈ  ｉｎ  ｍｉｃｅ，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．（２０００年）６０，５１１７−５１２４を参照されたい）。
【０１１２】
また、非受容体キナーゼ血管形成阻害剤を本発明で利用してもよい。血管形成関連ＶＥＧＦＲ及びＴＩＥ２の阻害剤は、シグナル伝達阻害剤に関して上で論じたものである（両方の受容体とも受容体チロシンキナーゼである）。ｅｒｂＢ２及びＥＧＦＲの阻害剤は血管形成（主にＶＥＧＦ発現）を阻害ことが示されているので、血管形成は、一般的に、ｅｒｂＢ２／ＥＧＦＲシグナル伝達に関連している。したがって、ｅｒｂＢ２／ＥＧＦＲ阻害剤と血管形成の阻害剤とを組み合わせることは道理にかなっている。したがって、本発明のＥＧＦＲ／ｅｒｂＢ２阻害剤と組み合わせて非受容体チロシンキナーゼ阻害剤を使用してもよい。例えば、ＶＥＧＦＲ（受容体チロシンキナーゼ）を認識しないが、リガンドに結合する抗ＶＥＧＦ抗体；血管形成を阻害するインテグリン（アルファｖベータ３）の小分子阻害剤；エンドスタチン及びアンジオスタチン（非ＲＴＫ）も、開示されるｅｒｂファミリー阻害剤と組み合わせて有用であることを証明し得る。（Ｂｒｕｎｓ  ＣＪら（２０００年），Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，６０：２９２６−２９３５；Ｓｃｈｒｅｉｂｅｒ  ＡＢ，Ｗｉｎｋｌｅｒ  ＭＥ，及びＤｅｒｙｎｃｋ  Ｒ．（１９８６年），Ｓｃｉｅｎｃｅ，２３２：１２５０−１２５３；Ｙｅｎ  Ｌら（２０００年），Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  １９：３４６０−３４６９を参照されたい）。
【０１１３】
免疫治療計画において使用される剤は、式（Ｉ）の化合物と組み合わせても有用であり得る。ｅｒｂＢ２又はＥＧＦＲに対する免疫応答を生じさせる、多くの免疫学的ストラテジーが存在する。これらストラテジーは、腫瘍ワクチンの領域において一般的である。小分子阻害剤を使用してｅｒｂＢ２／ＥＧＦＲシグナル伝達経路を複合的に阻害することによって、免疫学的アプローチの有効性を大幅に増大させることができる。ｅｒｂＢ２／ＥＧＦＲに対する免疫学的／腫瘍ワクチンアプローチに関する議論は、Ｒｅｉｌｌｙ  ＲＴら（２０００年），Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．６０：３５６９−３５７６；並びにＣｈｅｎ  Ｙ，Ｈｕ  Ｄ，Ｅｌｉｎｇ  ＤＪ，Ｒｏｂｂｉｎｓ  Ｊ，及びＫｉｐｐｓ  ＴＪ．（１９９８年），Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．５８：１９６５−１９７１に見出される。
【０１１４】
アポトーシス促進計画において使用される剤（例えば、ｂｃｌ−２アンチセンスオリゴヌクレオチド）を本発明の組み合わせにおいて使用してもよい。タンパク質のＢｃｌ−２ファミリーのメンバーは、アポトーシスをブロックする。したがって、ｂｃｌ−２のアップレギュレートは、化学耐性に関連している。上皮成長因子（ＥＧＦ）がｂｃｌ−２ファミリーの抗アポトーシス性メンバー（すなわち、ｍｃｌ−１）を刺激することが研究により示されている。したがって、腫瘍におけるｂｃｌ−２の発現をダウンレギュレートするために設計されたストラテジー（すなわち、ＧｅｎｔａのＧ３１３９  ｂｃｌ−２アンチセンスオリゴヌクレオチド）は、臨床的有用性が実証されており、現在、第ＩＩ／ＩＩＩ相臨床試験中である。アンチセンスオリゴヌクレオチドストラテジーをｂｃｌ−２に使用するこのようなアポトーシス促進計画については、Ｗａｔｅｒ  ＪＳら（２０００年），Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．１８：１８１２−１８２３；及びＫｉｔａｄａ  Ｓら（１９９４年），Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ  Ｒｅｓ．Ｄｅｖ．４：７１−７９で論じられている。
【０１１５】
細胞周期シグナル伝達阻害剤は、細胞周期の制御に関与する分子を阻害する。サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）と呼ばれるプロテインキナーゼのファミリー、及びそのサイクリンと名付けられたタンパク質のファミリーとの相互作用は、真核細胞周期全体を通じて進行を制御する。異なるサイクリン／ＣＤＫ複合体が協調して活性化及び不活性化されることは、細胞周期全体を通じて正常な進行に必要である。幾つかの細胞周期シグナル伝達の阻害剤が、開発中である。例えば、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、及びＣＤＫ６を含むサイクリン依存性キナーゼ、並びにその阻害剤の例は、例えば、Ｒｏｓａｎｉａら，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ（２０００年）１０（２）：２１５−２３０に記載されている。
【０１１６】
１つの実施形態では、請求される発明の癌の治療方法は、式（Ｉ）の化合物及び／又はその薬学上許容される塩、水和物、溶媒和物、若しくはプロドラッグと、抗微小管剤、白金配位錯体、アルキル化剤、抗生物質剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、代謝拮抗物質、トポイソメラーゼＩ阻害剤、ホルモン及びホルモン類似体、シグナル伝達経路阻害剤、非受容体チロシンキナーゼ血管形成阻害剤、免疫治療剤、アポトーシス促進剤、及び細胞周期シグナル伝達阻害剤からなる群より選択されるもの等の少なくとも１つの抗悪性腫瘍剤とを共投与することを含む。
【実施例】
【０１１７】
略語：Ｂｏｃ、ｔ−ブチルオキシカルボニル；ＤＣＣ、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド；ＤＣＭ、ジクロロメタン；ＤＩＥＡ、ジイソプロピルエチルアミン；ＤＭＡＰ、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン；ＤＭＦ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ＤＭＳＯ、ジメチルスルホキシド；ＥＤＣ、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩；ＥｔＯＡｃ、酢酸エチル；ＥｔＯＨ、エタノール；ＨＯＡｃ、酢酸；ＨＯＡｔ、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール；ＨＯＢｔ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール；ＭｅＯＨ、メタノール；ＴＥＡ、トリエチルアミン；
【０１１８】
調製
下記一般法により、本明細書に記載する誘導体を調製した：
【０１１９】
スキーム／実験
スキームＩに従って、ラセミ化合物又は光学活性出発物質からピロリジンアミド又はカルバミン酸塩中間体を調製することができる。標準的な条件下で酸をエステルに変換することができる。保護されたピロリジンを用いてエステルから、又は図示する通りピロリジンアミドの脱保護及び形成後にヒドラジドを形成することができる。
【化５】
2013520443.tif 000006
条件：ａ）ＥｔＯＨ、ＥＤＣ、ＤＭＡＰ（触媒）、Ｅｔ２Ｏ；ｂ）ＨＣｌ、ジオキサン；ｃ）Ｒ５−Ｃ（Ｏ）Ｃｌ、ＤＩＰＥＡ、ＣＨ２Ｃｌ２；ｄ）Ｈ２ＮＮＨ２Ｈ２Ｏ、ＥｔＯＨ、８０℃。
【０１２０】
スキームＩＩに概説する通り、標準的な条件下でヒドラジドを様々なイソシアネートと縮合させることができる。次いで、還流水性炭酸カリウム下でこの中間体をトリアゾロンに環化させることができる。
【化６】
2013520443.tif 000007
条件：ａ）ＣＨ２Ｃｌ２、０℃からｒｔ；ｂ）ａｑ  Ｋ２ＣＯ３、還流。
【０１２１】
次いで、鈴木カップリング条件下でトリアゾロンブロミドをアリールボロン酸／エステルとカップリングさせてもよく、又はまずトリアゾロンブロミドを中間体ボロン酸エステルに変換して、アリールハロゲン化物又はスルホネートと金属媒介クロスカップリングさせてもよい（スキームＩＩＩ）。
【化７】
2013520443.tif 000008
条件：ａ）Ｒ１−Ｂ（ＯＲ）２、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ（触媒）、２Ｍ  ａｑ  Ｋ２ＣＯ３、ジオキサン、１００〜１５０℃；ｂ）（ＲＯ）２Ｂ−Ｂ（ＯＲ）２、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ（触媒）、ＫＯＡｃ、ジオキサン、１００℃；ｃ）Ｒ１−Ｘ、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ（触媒）、２Ｍ  ａｑ  Ｋ２ＣＯ３、ジオキサン、１００℃。
【０１２２】
スキームＩＶに示す通り、アミド窒素において塩基性アルキル化条件下でトリアゾロンコアを置換させることができる。
【化８】
2013520443.tif 000009
条件：ａ）Ｒ４−Ｘ、Ｋ２ＣＯ３、ＤＭＦ、８０〜１８０℃。
【０１２３】
また、Ｒ５位における官能化は、スキームＶに概説する経路に従って後続工程で進めてもよい。保護されたヒドラジドを様々なイソシアネートと縮合させ、次いで、環化させて、上記実施例と同様の条件を用いてトリアゾロンコアを形成することができる。次いで、ピロリジンの再保護、様々なアリールボロン酸／エステルとの鈴木クロスカップリング、次いで、ピロリジンの脱保護によりピロリジン中間体を得、これを標準的な条件下でアシル化して、完全に官能化された化合物を得ることができる。
【化９】
2013520443.tif 000010
条件：ａ）ＣＨ２Ｃｌ２、ｒｔ；ｂ）ａｑ  Ｋ２ＣＯ３、還流；ｃ）ＢＯＣ２Ｏ、ａｑ  ＮａＯＨ）；ｄ）Ｒ１−Ｂ（ＯＲ）２、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ（触媒）、飽和ａｑ  ＮａＨＣＯ３、ジオキサン、１００℃；ｅ）ＨＣｌ、ジオキサン；ｆ）Ｒ５−Ｃ（Ｏ）Ｃｌ、ＤＩＰＥＡ、ＣＨ２Ｃｌ２。
【０１２４】
同様に、以下の実施例で実証するように、アゼチジン酢酸から出発するピロリジン中間体についての上記スキームで概説した通り、アゼチジンアミド又はカルバメート中間体を調製することができる。
【０１２５】
実施例１
４−［４−（１−ベンゾフラン−５−イル）フェニル］−５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【化１０】
2013520443.tif 000011
ａ）１，１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−［２−（エチルオキシ）−２−オキソエチル］−１−ピロリジンカルボキシレート
窒素下でオーブンで乾燥させた２Ｌの丸底フラスコ内において、ジエチルエーテル（６００ｍＬ）に溶解した（３Ｓ）−１−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−３−ピロリジニル）酢酸（６０ｇ、２６２ｍｍｏｌ）を、室温の１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（５５．２ｇ、２８８ｍｍｏｌ）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（３．２０ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）、及びエタノール（３３．６ｍｌ、５７６ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を４０時間撹拌した。反応混合物は白色の懸濁液として出発したが、次いで、１時間後、フラスコの底部に粘着性の黄色の物質が存在する淡黄色の溶液になり、これは撹拌が困難であった。混合物を撹拌するために別の撹拌棒を追加したが；渦が生じなかったので、反応物を一晩以上撹拌して、反応を確実に完了させた。反応混合物をエーテル（４００ｍＬ）で希釈し、１Ｍの水性硫酸水素ナトリウム溶液（８００ｍＬ）及び飽和水性重炭酸ナトリウム溶液（８００ｍＬ）で洗浄した。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮乾固させて、透明な淡黄色の液体として表題化合物を得た（６４．１ｇ、２４９ｍｍｏｌ、９５％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ２５８．２［Ｍ＋Ｈ］＋，２８０．２［Ｍ＋Ｎａ］＋．
【０１２６】
ｂ）エチル［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］酢酸塩
丸底フラスコ内において、ジオキサン（６００ｍＬ、２４００ｍｍｏｌ）中４ＭのＨＣｌ中の１，１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−［２−（エチルオキシ）−２−オキソエチル］−１−ピロリジンカルボキシレート（６４．１ｇ、２４９ｍｍｏｌ）の溶液を１時間室温で撹拌した。ＬＣＭＳによりアリコートを分析して、出発物質からＢＯＣ基が完全に除去されていることを確認した。反応物を真空中で濃縮して、淡橙色の液体を得た。ジクロロメタン（５００ｍＬ）中のＨＣｌ塩としてのこの中間体の溶液を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８７ｍＬ、４９８ｍｍｏｌ））で処理し、室温で５分間撹拌した。黄色の溶液を０℃に冷却し、シリンジによってシクロプロパンカルボニル塩化物（２４．９ｍＬ、２７４ｍｍｏｌ）で処理した。得られた橙色の溶液を室温に加温し、１時間撹拌した。反応物を水（４００ｍＬ）で希釈し、層を分離し、水層を２００ｍＬのジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、高真空下で汲み上げて、橙色の液体として表題化合物を得た（２４９ｍｍｏｌ、定量）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ２２６．２［Ｍ＋Ｈ］＋，４５１．１［２Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１２７】
ｃ）２−［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］アセトヒドラジド
還流冷却器を装備した丸底フラスコ内において、橙色のエチル［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］酢酸塩（５６．１ｇ、２４９ｍｍｏｌ）のエタノール（３５６ｍＬ）溶液をヒドラジン一水和物（２４２ｍＬ、４．９８ｍｏｌ）で処理した。得られた黄色の溶液を１５時間８０℃で撹拌した（還流）。反応物を室温に冷却し、真空中で濃縮した。エタノール（１００ｍＬ）を添加し、反応物を濃縮して（２×）、淡黄色の透明な油状物を得た。前記油状物をジクロロメタンに溶解させ（白い溶液がみられた）、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、一晩（１６時間）高真空下で汲み上げて、透明な淡黄色の油状物として表題化合物を得た（２４９ｍｍｏｌ、定量）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ２１２．０［Ｍ＋Ｈ］＋，４２３．２［２Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１２８】
ｄ）Ｎ−（４−ブロモフェニル）−２−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］アセチル｝ヒドラジンカルボキサミド
窒素下で丸底フラスコ内において、２−［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］アセトヒドラジド（５２．６ｇ、２４９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３５６ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、４−ブロモフェニルイソシアナート（４９．３ｇ、２４９ｍｍｏｌ）を添加した。イソシアネートが溶解したら、冷却浴を除去し、反応物を室温に加温し、２７時間撹拌した。白色の沈殿物が直ちに形成された。反応物を濾過して白色の沈殿物を回収し、５０ｍＬの冷ジクロロメタンで洗浄し、空気乾燥させた。白色の固体を更なる冷ジクロロメタン（３００ｍＬ）で洗浄し、一晩真空吸引下で乾燥させて、表題化合物を得た（１０８．２９ｇ、純度６３％、１６７ｍｍｏｌ、収率６７％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４０９．２，４１１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１２９】
ｅ）４−（４−ブロモフェニル）−５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
還流冷却器、機械的撹拌機及び栓を装備した１０Ｌの３つ口丸底フラスコ内において、水（６Ｌ）中の粗Ｎ−（４−ブロモフェニル）−２−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］アセチル｝ヒドラジンカルボキサミド（１０８．２９ｇ、純度６３％、１６７ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１１５ｇ、８３３ｍｍｏｌ）の混合物を、１８時間還流させながら（ｖａｒｉａｃ加熱マントル  約１３０℃）撹拌した。ｖａｒｉａｃによる加温を停止し、マントルからフラスコを取り出し、約７０℃に冷却した。この間に、白色の固体がフラスコの底部に沈降した。重力及び最初に水を充填したｔｙｇｏｎチューブを使用して液体層を２Ｌのエルレンマイヤーフラスコに吸い上げた。それ以上液体を吸い上げることができなくなったら、残りのスラリーを濾過した。濾液をエルレンマイヤーフラスコに添加し、これらフラスコの内容物全てを、大きなＢｕｃｈｉロータリーエバポレーターを使用して真空中で濃縮した。濾過した白色の固体のＬＣＭＳ分析により、前記固体が望ましい生成物を含有することが示された。濾過した固体を、ロータリーエバポレーターから得られた固体に添加した。酢酸エチル（２Ｌ）及び水（５００ｍＬ）をフラスコの内容物に添加し、６Ｎ  ａｑ  ＨＣｌ溶液を使用して、混合物をｐＨ約５．５に酸性化した。水層を酢酸エチル（５×５００ｍＬ）で抽出した。次いで、前記水層を３つに分け、各々を酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、白色の固体を得た。固体をジクロロメタン（５０ｍＬ）と共に粉砕し、次いで、真空吸引乾燥して、白色の固体として表題化合物を得た（５９．２７ｇ、純度７４％、１１２ｍｍｍｏｌ、収率６７％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ３９１．１，３９３．３［Ｍ＋Ｈ］＋．濾液を真空中で濃縮し、最小限のジクロロメタンに溶解させ、シリカゲルカラムに直接ロードした。シリカゲルクロマトグラフィー（Ａｎａｌｏｇｉｘ  ＩＦ２８０、０〜１００％ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ２Ｃｌ２中１０％のＭｅＯＨ（０〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２が有効）、ＳＦ６５−４００ｇ、６０分間）により精製して、白色の固体として表題化合物の別のバッチを得た（９．５ｇ、純度９０％、２２ｍｍｏｌ、１３％）。シリカゲルクロマトグラフィー（Ａｎａｌｏｇｉｘ  ＩＦ２８０、３０分間以上０〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、次いで１５分間以上５〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により不純な生成物を更に精製して、白色の固体として純粋な望ましい生成物を得た。精製された物質を後続反応で使用した。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ３９１．１，３９２．８［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１３０】
ｆ）４−［４−（１−ベンゾフラン−５−イル）フェニル］−５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
マイクロ波バイアル内において、２Ｍ  ａｑ炭酸カリウム溶液（１．５ｍＬ、３ｍｍｏｌ）及び１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中の、４−（４−ブロモフェニル）−５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（３２２ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−ベンゾフラン（２０８ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（３２ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の混合物を３時間１００℃で撹拌した。反応物を室温に冷却した。層を分離し、ＬＣＭＳにより塩基性炭酸カリウム水層のアリコートを分析したところ、望ましい生成物が存在することが示された。ｐＨ試験紙によってｐＨ約６になるまで、１Ｎ  ａｑ  ＨＣｌ溶液を使用して水層を酸性化し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（Ａｎａｌｏｇｉｘ  ＩＦ２８０、０〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、ＳＦ１５−１２ｇ、２０分間）により残渣を精製し、次いで、別の精製（１０分間１００％ＥｔＯＡｃ、次いで、１５分間０〜８％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）を行い、最後に、シリカゲルクロマトグラフィー（Ａｎａｌｏｇｉｘ  ＩＦ２８０、ＳＦ１５−４ｇ、溶媒Ａ＝ＥｔＯＡｃ；溶媒Ｂ＝１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２；勾配：１０分間  １００％Ａ、次いで、２０分間かけて１００％Ｂに勾配を変化させて（すなわち、０〜１００％Ｂ／Ａ）、淡黄色の固体として表題化合物を得た（２３２ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、６９％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４２８．９［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１３１】
実施例２
５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−［４−（１Ｈ−インドール−６−イル）フェニル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【化１１】
2013520443.tif 000012
４−（４−ブロモフェニル）−５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（０．１００ｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）、１Ｈ−インドール−６−イルボロン酸（０．０８２ｇ、０．５１１ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０３０ｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（０．２１７ｇ、１．０２２ｍｍｏｌ）を、エタノール（４ｍＬ）及び水（４ｍＬ）中で合わせ、Ｎ２でパージし、１１０℃で１時間マイクロ波反応器内で照射し、その後ＬＣＭＳで完全に変換されていることが示された。反応混合物をＣｅｌｉｔｅを通して濾過し、１００ｍＬのＥｔＯＨで希釈し、濃縮乾固させた。ジクロロメタンと水との間で残渣を分配し（完全に溶解させるために最低限の量のＣＨ３ＯＨを添加した）、有機相を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。残渣を４０ｇのシリカゲル上で１００％ＥｔＯＡｃ〜１０％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出して精製し、白色の発泡体として５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−［４−（１Ｈ−インドール−６−イル）フェニル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン｝（０．１１５ｇ、０．２６９ｍｍｏｌ、定量的収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ  ４２６．５１［Ｍ−１］．ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４２８．３０［Ｍ＋Ｈ］．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １１．７２（ｄ，Ｊ＝４．０８Ｈｚ，１Ｈ），１１．２３（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．４９，２．７９Ｈｚ，２Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．２７Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．４３，６．５０Ｈｚ，２Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝２．６９Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．２７，１．５０Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｔ，Ｊ＝２．０４Ｈｚ，１Ｈ），３．６１−３．８６（ｍ，１Ｈ），３．４７−３．６０（ｍ，１Ｈ），２．８７−３．４３（ｍ，２Ｈ），２．３４−２．６６（ｍ，３Ｈ），１．９１−２．１３（ｍ，１Ｈ），１．４４−１．７４（ｍ，２Ｈ），０．６１−０．７３（ｍ，４Ｈ）．
【０１３２】
実施例３
５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−［４’−（メチルオキシ）−４−ビフェニルイル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【化１２】
2013520443.tif 000013
バイアルに、エタノール（４．０ｍＬ）及び水（４．００ｍＬ）中の、４−（４−ブロモフェニル）−５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（１００ｍｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）、［４−（メチルオキシ）フェニル］ボロン酸（７８ｍｇ、０．５１１ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２９．５ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）及びリン酸三カリウム（２１７ｍｇ、１．０２２ｍｍｏｌ）のスラリーを入れ、窒素でパージし、標準的なテフロン隔膜（圧着したアルミニウムシール）で密閉した。次いで、反応物を３時間１１０℃で、アルミニウムブロック内にて加熱した。得られた黄色のスラリーをエタノールで希釈し、次いで、減圧下で蒸発乾固させた。残渣をジクロロメタンと共に粉砕し、次いで、デカントした溶液を標準的なストックシリカカラム（Ａｎａｌｏｇｉｘ  ＳＦ２５−４０ｇ）に直接適用し、まず５分間１００％酢酸エチルで溶出し、次いで、ジクロロメタン中７％のメタノールで溶出した。合わせた望ましい画分を蒸発させて無色の油状物を得、これをヘキサン／酢酸エチルから結晶化させて、白色の固体として表題化合物を得た（７８ｍｇ、７２．２％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４１９．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１３３】
実施例４
４’−（３−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−オキソ−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−４−ビフェニルカルボニトリル
【化１３】
2013520443.tif 000014
バイアルに、エタノール（４．０ｍＬ）及び水（４．００ｍＬ）中の、４−（４−ブロモフェニル）−５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（１００ｍｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）、（４−（シアノフェニル）ボロン酸（７５ｍｇ、０．５１１ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２９．５ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）及びリン酸三カリウム（２１７ｍｇ、１．０２２ｍｍｏｌ）のスラリーを入れ、次いで、窒素でパージし、標準的なテフロン隔膜（圧着したアルミニウムシール）で密閉した。次いで、反応物を２時間１１０℃で、アルミニウムブロック内にて加熱した。得られた黄色のスラリーをエタノールで希釈し、シリカ粉末（２ｇ）で処理し、次いで、減圧下で蒸発させた。乾燥した粉末を、標準的なストックカラムシリカカラム（Ａｎａｌｏｇｉｘ  ＳＦ２５−４０ｇ）に取り付けたアダプター（Ａｎａｌｏｇｉｘ  Ｄａｓｉアダプター）に入れ、１０分間酢酸エチルで溶出し、次いで、ジクロロメタン中７％のメタノールで溶出した。合わせた望ましい画分を蒸発させて無色の油状物を得、これをヘキサン／酢酸エチルから結晶化させて、白色の固体として表題化合物を得た（３０ｍｇ、２８．１％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４１４．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１３４】
実施例５
５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−（２’，４’−ジクロロ−４−ビフェニルイル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【化１４】
2013520443.tif 000015
バイアルに、エタノール（４．０ｍＬ）及び水（４．００ｍＬ）中の、４−（４−ブロモフェニル）−５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（１００ｍｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）、（２，４−ジクロロフェニル）ボロン酸（９８ｍｇ、０．５１１ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２９．５ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）及びリン酸三カリウム（２１７ｍｇ、１．０２２ｍｍｏｌ）のスラリーを入れ、次いで、窒素でパージし、標準的なテフロン隔膜（圧着したアルミニウムシール）で密閉した。次いで、反応物を２時間１１０℃で、アルミニウムブロック内にて加熱した。冷却した反応物をエタノールで希釈し、次いで減圧下で蒸発させて黄色の残渣を得た。残渣をメタノールと共に粉砕し、濾過したメタノール層を逆相ＨＰＬＣ（ＬＵＮＡ  Ｃ−１８：３０×５０ｍｍカラム；２０−７０％アセトニトリル＋０．１％ＴＦＡ／水＋０．１％ＴＦＡ）により精製した。望ましい生成物の画分を合わせ、真空中で蒸発させて残渣を得、これをヘキサン／酢酸エチルから再結晶化させて、白色の固体として表題化合物を得た（２６ｍｇ、２１．８％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４５７．０，４５９．２［Ｍ＋Ｈ］＋，塩素のパターン。
【０１３５】
実施例６
５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−（４−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イルフェニル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【化１５】
2013520443.tif 000016
バイアルに、無水エタノール（５．０ｍＬ）及び水（５．００ｍＬ）中の、４−（４−ブロモフェニル）−５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（１００ｍｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イルボロン酸（８３ｍｇ、０．５１１ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２９．５ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）及びリン酸三カリウム（２１７ｍｇ、１．０２２ｍｍｏｌ）のスラリーを入れ、次いで、窒素でパージし、標準的なテフロン隔膜（圧着したアルミニウムシール）で密閉した。次いで、反応物を６時間９５℃で、アルミニウムブロック内にて加熱した。得られた黄色の溶液を真空中で蒸発させて残渣を得、これをＤＭＳＯ中で粉砕し、ナイロンシリンジアダプタを通して濾過し、次いで、逆相ＨＰＬＣ（ＬＵＮＡ  Ｃ−１８：３０×５０ｍｍカラム；１０−４０％アセトニトリル＋０．１％ＴＦＡ／水＋０．１％ＴＦＡ）によって精製した。望ましい生成物の画分を合わせ、飽和水性重炭酸ナトリウムで処理し、蒸発させて残渣を得、これをジクロロメタン中５％のＭｅＯＨにおいてスラリー化し、シリカ（約２ｇ）の短いパッドに通して濾過した。濾液を真空中で蒸発させて、黄褐色の固体として表題化合物を得た（５６ｍｇ、４８．６％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４２９．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１３６】
実施例７
４−［４−（１−ベンゾフラン−５−イル）フェニル］−５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−メチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【化１６】
2013520443.tif 000017
ａ）５ｍＬのマイクロ波処理可能なバイアル内において、４−［４−（１−ベンゾフラン−５−イル）フェニル］−５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（８５ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（５５ｍ  ｍｇ、０．３９８ｍｍｏｌ、２ｅｑ）及びヨウ化メチル（ｔ−ブチルメチルエーテル中２Ｍ、０．１００ｍＬ、１ｅｑ）を添加した。反応バイアルに蓋をし、窒素ガスでパージし、８０℃で１６時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳによる分析で、反応が７０％まで進行していることが示された。ヨウ化メチルの２Ｍ溶液を更に０．０５０ｍＬ添加し、反応混合物を６時間８０℃で撹拌した。ＬＣ／ＭＳによる分析で、反応が９５％まで進行していることが示された。反応混合物を室温に冷却し、次いで、ジクロロメタン及び水の混合物に注いだ。有機層を分離した。水層をジクロロメタンで洗浄した。有機抽出物を合わせ、薄いブライン溶液で３回洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（ＬＵＮＡ  Ｃ−１８：３０×５０ｍｍカラム；２３−５５％アセトニトリル＋０．１％ＴＦＡ／水＋０．１％ＴＦＡ）により精製した。飽和ａｑ重炭酸ナトリウムを添加して生成物の画分を中和し、合わせ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物を得た（３７ｍｇ、４２％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４４３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１３７】
実施例８
（４−［４−（１−ベンゾフラン−５−イル）フェニル］−３−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）酢酸
【化１７】
2013520443.tif 000018
ａ）５ｍＬのマイクロ波処理可能なバイアル内において、４−［４−（１−ベンゾフラン−５−イル）フェニル］−５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（５０ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（８０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、５ｅｑ）及びｔ−ブチルクロロアセテート（２１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を添加した。バイアルに蓋をし、窒素ガスでパージし、８０℃で１６時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳによる分析で、反応が完了していることが示された。反応混合物を室温に冷却し、次いで、ジクロロメタン及び水の混合物に注いだ。有機層を分離した。水層をジクロロメタンで洗浄した。有機抽出物を合わせ、薄いブライン溶液で３回洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗中間体エステルを得た（ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ  ４８７．３［Ｍ＋Ｈ］＋）。５０ｍＬの丸底フラスコ内において、粗１，１−ジメチルエチル（４−［４−（１−ベンゾフラン−５−イル）フェニル］−３−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）酢酸塩を９ｍＬのジクロロメタンに溶解させた。トリフルオロ酢酸（１ｍＬ、１２．９８ｍｍｏｌ）を溶液に添加し、それを窒素バブラー下で１６時間室温で撹拌した。ＬＣ／ＭＳによる分析で、反応が完了していることが示された。反応物を濃縮乾固させ、残渣を逆相ＨＰＬＣ（ＬＵＮＡ  Ｃ−１８：３０×５０ｍｍカラム；１０−７５％アセトニトリル＋０．１％ＴＦＡ／水＋０．１％ＴＦＡ）により精製した。飽和ａｑ重炭酸ナトリウムを添加して生成物の画分を中和し、合わせ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物を得た（３２ｍｇ、５６％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４８７．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１３８】
実施例９
４−［４−（１−ベンゾフラン−５−イル）フェニル］−５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−（１−メチルエチル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【化１８】
2013520443.tif 000019
ａ）５ｍＬのマイクロ波処理可能なバイアル内において、４−［４−（１−ベンゾフラン−５−イル）フェニル］−５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（６０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（６０ｍｇ、０．４３４ｍｍｏｌ、３．１ｅｑ）及び２−ヨードプロパン（３４ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ、１．４ｅｑ）を添加した。バイアルに蓋をし、窒素ガスでパージし、反応物を８０℃で１６時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳによる分析で、反応が１５％しか進行していないことが示された。反応混合物に、別の等価な２−ヨードプロパンを添加し、３０分間１６０℃で溶液にマイクロ波を照射した。ＬＣ／ＭＳによる分析で、反応が３５％完了していることが示された。反応混合物を、反応温度及び反応時間を増加させながら、最終条件が１８０℃で３時間に達するまで、幾つかのマイクロ波照射条件に曝露した。ＬＣ／ＭＳによる分析を介して、反応が９０％完了していると判定された。反応混合物をジクロロメタン及び水の混合物に注いだ。有機層を分離した。水層をジクロロメタンで洗浄した。有機抽出物を合わせ、薄いブライン溶液で３回洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（ＬＵＮＡ  Ｃ−１８：３０×５０ｍｍカラム；２５−６５％アセトニトリル＋０．１％ＴＦＡ／水＋０．１％ＴＦＡ）により精製した。飽和ａｑ重炭酸ナトリウムを添加して生成物の画分を中和し、合わせ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物を得た（１８ｍｇ、２７％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４７１．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１３９】
実施例１０
４−［４−（１−ベンゾフラン−５−イル）フェニル］−５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−［２−（メチルオキシ）エチル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【化１９】
2013520443.tif 000020
ａ）５ｍＬのマイクロ波処理可能なバイアル内において、４−［４−（１−ベンゾフラン−５−イル）フェニル］−５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（６０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（６０ｍｇ、０．４３４ｍｍｏｌ、３．１ｅｑ）及び２−クロロエチルメチルエーテル（２１ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を添加した。バイアルに蓋をし、窒素ガスでパージし、反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳによる分析で、反応が８０％完了していることが示された。反応混合物を室温に冷却し、ジクロロメタン及び水の混合物に注いだ。有機層を分離した。水層をジクロロメタンで洗浄した。有機抽出物を合わせ、薄いブライン溶液で３回洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（ＬＵＮＡ  Ｃ−１８：３０×５０ｍｍカラム；２５−６５％アセトニトリル＋０．１％ＴＦＡ／水＋０．１％ＴＦＡ）により精製した。飽和ａｑ重炭酸ナトリウムを添加して生成物の画分を中和し、合わせ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物を得た（２４ｍｇ、３３％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４８７．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１４０】
実施例１１
メチル（４−［４−（１−ベンゾフラン−５−イル）フェニル］−３−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）酢酸塩
【化２０】
2013520443.tif 000021
ａ）５ｍＬのマイクロ波処理可能なバイアル内において、４−［４−（１−ベンゾフラン−５−イル）フェニル］−５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（５５ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（６０ｍｇ、０．４３４ｍｍｏｌ、３．３ｅｑ）及びメチルクロロアセテート（２５ｍｇ、０．２２７ｍｍｏｌ、１．７ｅｑ）を添加した。バイアルに蓋をし、窒素ガスでパージし、反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳによる分析で、反応が完了していることが示された。反応混合物を室温に冷却し、ジクロロメタン及び水の混合物に注いだ。有機層を分離した。水層をジクロロメタンで洗浄した。有機抽出物を合わせ、薄いブライン溶液で３回洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（ＬＵＮＡ  Ｃ−１８：３０×５０ｍｍカラム；２０−５５％アセトニトリル＋０．１％ＴＦＡ／水＋０．１％ＴＦＡ）により精製した。飽和ａｑ重炭酸ナトリウムを添加して生成物の画分を中和し、合わせ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物を得た（３７ｍｇ、５７％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ５０１．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１４１】
実施例１２
４−［４−（１−ベンゾフラン−５−イル）フェニル］−５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−（２−ヒドロキシエチル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【化２１】
2013520443.tif 000022
ａ）５ｍＬのマイクロ波処理可能なバイアル内において、４−［４−（１−ベンゾフラン−５−イル）フェニル］−５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（５５ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（６０ｍｇ、０．４３４ｍｍｏｌ、３．３ｅｑ）及び２−クロロエタノール（２４ｍｇ、０．２９９ｍｍｏｌ、２．３ｅｑ）を添加した。バイアルを蓋をし、窒素ガスでパージし、反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳによる分析で、反応が完了していることが示された。反応混合物を室温に冷却し、ジクロロメタン及び水の混合物に注いだ。有機層を分離した。水層をジクロロメタンで洗浄した。有機抽出物を合わせ、薄いブライン溶液で３回洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（ＬＵＮＡ  Ｃ−１８：３０×５０ｍｍカラム；２０−５５％アセトニトリル＋０．１％ＴＦＡ／水＋０．１％ＴＦＡ）により精製した。飽和ａｑ重炭酸ナトリウムを添加して生成物の画分を中和し、合わせ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物を得た（４１ｍｇ、６７％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４７３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１４２】
実施例１３
５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−［４−（１Ｈ−インドール−４−イル）フェニル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【化２２】
2013520443.tif 000023
ａ）４−（４−ブロモフェニル）−５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（０．２５６ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）溶液を、１Ｈ−インドール−４−イルボロン酸（０．３８６ｍｍｏｌ）、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）−ジクロロメタン付加物（１０．４ｍｇ）、及び２Ｍ  ａｑ炭酸カリウム（０．５１１ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を窒素でパージし、密閉し、１００℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈した。１Ｎ  ａｑ  ＨＣｌを用いて、水層をｐＨ約４に酸性化し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。茶色の残渣を逆相ＨＰＬＣ（ＬＵＮＡ  Ｃ−１８：３０×５０ｍｍカラム；２０−４０％アセトニトリル＋０．１％ＴＦＡ／水＋０．１％ＴＦＡ）により精製した。飽和ａｑ重炭酸ナトリウムを添加して、合わせた生成物の画分を中和し、減圧下で濃縮し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた固体を、フラッシュクロマトグラフィー（０−７％メタノール／ジクロロメタン）により更に精製して、白色の非晶質固体として表題化合物を得た（５５ｍｇ、収率４８％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４２８．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１４３】
実施例１４
４−［４−（１−ベンゾフラン−６−イル）フェニル］−５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【化２３】
2013520443.tif 000024
ａ）５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
４−（４−ブロモフェニル）−５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（０．２５６ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）溶液を、ビス（ピノコラト）ジボロン（０．２６８ｍｍｏｌ）、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）−ジクロロメタン付加物（１０．４ｍｇ）及び酢酸カリウム（０．６３９ｍｍｏｌ）で処理した。黒色の反応混合物を窒素でパージし、密閉し、１００℃で６時間撹拌した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、Ｃｅｌｉｔｅを通して濾過した。濾液を真空中で濃縮乾固させ、茶色の固体（定量）として粗表題化合物を得
た。それ以上精製を行わず、生成物をそのまま使用した。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ  ４３９．０［Ｍ＋Ｈ］＋（ボロン酸エステルは、ＬＣ／ＭＳでＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ  ３５７．０［Ｍ＋Ｈ］＋の遊離酸に部分的に加水分解する）。
【０１４４】
ｂ）４−［４−（１−ベンゾフラン−６−イル）フェニル］−５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（０．２３５ｍｍｏｌ）のジオキサン（１．５ｍＬ）溶液を、１−ベンゾフラン−６−イルトリフルオロメタンスルホナート（０．２３０ｍｍｏｌ）、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）−ジクロロメタン付加物（１１．５ｍｇ）、及び２Ｍ  ａｑ炭酸カリウム（０．７０５ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を窒素でパージし、密閉し、１００℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈した。１Ｎ  ａｑ  ＨＣｌを用いて、水層をｐＨ約４に酸性化し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０−８％メタノール／ジクロロメタン）により精製し、次いで、逆相ＨＰＬＣ（ＬＵＮＡ  Ｃ−１８：３０×５０ｍｍカラム；２０−４５％アセトニトリル＋０．１％ＴＦＡ／水＋０．１％ＴＦＡ）により精製する。飽和水性重炭酸ナトリウムを添加して、合わせた生成物の画分を中和し、減圧下で濃縮し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、オフホワイトの非晶質固体として表題化合物を得た（１６ｍｇ、収率１５％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４２８．９［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１４５】
実施例１５
Ｎ’−［４’−（３−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−オキソ−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−３−ビフェニルイル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファミド
【化２４】
2013520443.tif 000025
ａ）実施例１３ａに記載の手順に従って、（３−｛［（ジメチルアミノ）スルホニル］アミノ｝フェニル）ボロン酸（１．０５ｅｑ）を用いて、白色の固体として表題化合物を得た（３７％）。この化合物の精製には、逆相ＨＰＬＣ（ＬＵＮＡ  Ｃ−１８：３０×５０ｍｍカラム；５−２５％アセトニトリル＋０．１％ＴＦＡ／水＋０．１％ＴＦＡ）を利用した。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ５１１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１４６】
実施例１６
５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−［４−（３−メチル−１−ベンゾフラン−５−イル）フェニル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【化２５】
2013520443.tif 000026
ａ）［（２−アセチル−４−ブロモフェニル）オキシ］酢酸
１−（５−ブロモ−２−ヒドロキシフェニル）エタノン（９．５３ｍｍｏｌ）の水（７０ｍＬ）溶液を、クロロ酢酸（１１．６４ｍｍｏｌ）及びＮａＯＨ（２１．２５ｍｍｏｌ）の水（２０ｍＬ）溶液で処理した。得られた黄色の懸濁液にＮ２を通し、還流させながら一晩撹拌した。ＬＣＭＳによる分析で、出発物質が消費され、望ましい生成物が形成されたことが示された。反応物を室温に冷却し、次いで、１Ｎ  ａｑ  ＨＣｌでｐＨ約３に酸性化した。次いで、混合物を０℃に冷却したところ、沈殿物が形成された。灰色の粘性固体を濾過し、更に精製することなく用いた。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ  ２７３／２７５［Ｍ＋Ｈ］＋（臭化物同位体のパターン）。
【０１４７】
ｂ）５−ブロモ−３−メチル−１−ベンゾフラン
［（２−アセチル−４−ブロモフェニル）オキシ］酢酸（１．６４８ｍｍｏｌ）の酢酸（２．０７５ｍＬ）溶液を、酢酸ナトリウム（９．８９ｍｍｏｌ）及び無水酢酸（２１．４２ｍｍｏｌ）で処理した。反応溶液を、撹拌しながら３．５時間かけて１４０℃に加熱した。ＬＣＭＳによる分析で、イオン化しなかった主生成物及び出発物質の消費が示された。混合物を水及び酢酸エチルで希釈し、水相が塩基性（ｐＨ約１２）になるまで、１Ｎ  ａｑ  ＮａＯＨで洗浄した。混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中濃縮して油状物を得た。それ以上の精製は行わなかった。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ７．６７（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．３８−７．４５（ｍ，２Ｈ）７．３２−７．３８（ｍ，１Ｈ）２．２４（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１４８】
ｃ）５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−［４−（３−メチル−１−ベンゾフラン−５−イル）フェニル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
実施例１４ｂに記載の手順に従って、５−ブロモ−３−メチル−１−ベンゾフランを用いて、オフホワイトの固体として表題化合物を得た（３３％）。この化合物の精製には、逆相ＨＰＬＣ（ＬＵＮＡ  Ｃ−１８：３０×５０ｍｍカラム；１５−４５％アセトニトリル＋０．１％ＴＦＡ／水＋０．１％ＴＦＡ）を利用した。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４４３．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１４９】
実施例１７
５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−［４−（１Ｈ−インドール−５−イル）フェニル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【化２６】
2013520443.tif 000027
ａ）実施例１３ａに記載の手順に従って、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール（１．０５ｅｑ）を用いて、ピンク色の固体として表題化合物を得た（４５％）。この化合物の精製には、逆相ＨＰＬＣ（ＬＵＮＡ  Ｃ−１８：３０×５０ｍｍカラム；１５−３５％アセトニトリル＋０．１％ＴＦＡ／水＋０．１％ＴＦＡ）を利用した。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４２８．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１５０】
実施例１８
５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−［４−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）フェニル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【化２７】
2013520443.tif 000028
ａ）実施例１４ｂに記載の手順に従って、５−ブロモ−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾールを用いて表題化合物を得た。しかし、表題化合物はジクロロメタンにわずかしか溶解しなかったので、完成した反応混合物を室温に冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈した。１Ｎ  ａｑ  ＨＣｌを用いて、水層をｐＨ約４に酸性化し、真空中で濃縮乾固させた。粗物質をメタノールと共に粉砕し、濾過し、真空中で濃縮乾固させた。次いで、茶色の残渣を逆相ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ、Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｃ−１８：１９×１００ｍｍカラム；０−３５％アセトニトリル／水＋０．１％ＮＨ４ＯＨ）により精製して、オフホワイトの固体として表題化合物を得た（１９％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４４３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１５１】
実施例１９
５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−［４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）フェニル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【化２８】
2013520443.tif 000029
ａ）実施例１４ｂに記載の手順に従って、５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドールを用いて、白色の固体として表題化合物を得た（１８％）。この化合物の精製には、シリカゲルクロマトグラフィー（０−９％メタノール／ジクロロメタン）及び逆相ＨＰＬＣ（ＬＵＮＡ  Ｃ−１８：３０×５０ｍｍカラム；０−２５％アセトニトリル＋０．１％ＴＦＡ／水＋０．１％ＴＦＡ）を利用した。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４３０．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１５２】
実施例２０
５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−（４−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イルフェニル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【化２９】
2013520443.tif 000030
ａ）実施例１４ｂに記載の手順に従って、５−ブロモイミダゾ［１，５−ａ］ピリジンを用いてオフホワイトの固体として表題化合物を得た（２２％）。この化合物の精製には、逆相ＨＰＬＣ（ＬＵＮＡ  Ｃ−１８：３０×５０ｍｍカラム；０−２５％アセトニトリル＋０．１％ＴＦＡ／水＋０．１％ＴＦＡ）を利用した。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４２９．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１５３】
実施例２１
２−（４−［４−（１−ベンゾフラン−５−イル）フェニル］−３−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アセトアミド
【化３０】
2013520443.tif 000031
ａ）５ｍＬのマイクロ波処理可能なバイアル内において、４−［４−（１−ベンゾフラン−５−イル）フェニル］−５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（５０ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（５０ｍｇ、０．３６２ｍｍｏｌ、３．１ｅｑ）及び２−クロロアセトアミド（１６ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を添加した。バイアルに蓋をし、窒素ガスでパージし、反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳによる分析で、反応が完了していることが示された。反応混合物を室温に冷却し、ジクロロメタン及び水の混合物に注いだ。有機層を分離した。水層をジクロロメタンで洗浄した。有機抽出物を合わせ、薄いブライン溶液で３回洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（ＬＵＮＡ  Ｃ−１８：３０×５０ｍｍカラム；２０−５０％アセトニトリル＋０．１％ＴＦＡ／水＋０．１％ＴＦＡ）により精製した。飽和ａｑ重炭酸ナトリウムを添加して生成物の画分を中和し、合わせ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物を得た（２５ｍｇ、４４％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４８６．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１５４】
実施例２２
（４−［４−（１−ベンゾフラン−５−イル）フェニル］−３−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アセトニトリル
【化３１】
2013520443.tif 000032
ａ）５ｍＬのマイクロ波処理可能なバイアル内において、４−［４−（１−ベンゾフラン−５−イル）フェニル］−５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（５５ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（７０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、４ｅｑ）及びクロロアセトニトリル（１７ｍｇ、０．２３１ｍｍｏｌ、１．８ｅｑ）を添加した。バイアルに蓋をし、窒素ガスでパージし、反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳによる分析で、反応が完了していることが示された。反応混合物を室温に冷却し、ジクロロメタン及び水の混合物に注いだ。有機層を分離した。水層をジクロロメタンで洗浄した。有機抽出物を合わせ、薄いブライン溶液で３回洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（ＬＵＮＡ  Ｃ−１８：３０×５０ｍｍカラム；２５−６０％アセトニトリル＋０．１％ＴＦＡ／水＋０．１％ＴＦＡ）により精製した。飽和ａｑ重炭酸ナトリウムを添加して生成物の画分を中和し、合わせ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物を得た（２９ｍｇ、４８％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４６８．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１５５】
実施例２３
５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−［４−（１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）フェニル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【化３２】
2013520443.tif 000033
ａ）実施例１４ｂに記載の手順に従って、５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾールを用いて、オフホワイトの固体として表題化合物を得た（６％）。この化合物の精製には、逆相ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ、Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｃ−１８：１９×１００ｍｍカラム；０−３５％アセトニトリル／水＋０．１％ＮＨ４ＯＨ）を利用した。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４４３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１５６】
実施例２４
５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−［４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）フェニル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【化３３】
2013520443.tif 000034
ａ）５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インドール
５−ブロモ−１Ｈ−インドール（１．５３０ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）溶液を、ＮａＯＨ（２．２９５ｍｍｏｌ）で処理し、３０分間室温で撹拌した。次いで、溶液をヨウ化メチル（４．５９ｍｍｏｌ）で処理し、室温で３日間撹拌した。溶液を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。更に精製することなく、黄色の油状物を使用した。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ  ２１０／２１２［Ｍ＋Ｈ］＋（臭化物同位体のパターン）。
【０１５７】
ｂ）５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−［４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）フェニル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
実施例１４ｂに記載の手順に従って、５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インドールを用いて、オフホワイトの固体として表題化合物を得た（２８％）。この化合物の精製には、逆相ＨＰＬＣ（ＬＵＮＡ  Ｃ−１８：３０×５０ｍｍカラム；０−１０％アセトニトリル＋０．１％ＴＦＡ／水＋０．１％ＴＦＡ）を利用した。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４４２．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１５８】
実施例２５
２−（２−アミノエチル）−４−［４−（１−ベンゾフラン−５−イル）フェニル］−５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【化３４】
2013520443.tif 000035
ａ）２−［２−（４−［４−（１−ベンゾフラン−５−イル）フェニル］−３−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）エチル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン
５ｍＬのマイクロ波処理可能なバイアル内において、４−［４−（１−ベンゾフラン−５−イル）フェニル］−５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（３００ｍｇ、０．６９９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（３００ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ、３ｅｑ）及びＮ−（２−クロロエチル）フタルイミド（３００ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を添加した。バイアルに蓋をし、窒素ガスでパージし、反応混合物を９０℃で１６時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳによる分析で、反応が２０％完了していることが示された。反応物に６０分間１８５℃でマイクロ波を照射した。ＬＣ／ＭＳによる分析で、反応が完了していることが示された。反応混合物をジクロロメタン及び水の混合物に注いだ。有機層を分離した。水層をジクロロメタンで洗浄した。有機抽出物を合わせ、薄いブライン溶液で３回洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（ＬＵＮＡ  Ｃ−１８：３０×５０ｍｍカラム；３０−６０％アセトニトリル＋０．１％ＴＦＡ／水＋０．１％ＴＦＡ）により精製した。飽和ａｑ重炭酸ナトリウムを添加して生成物の画分を中和し、合わせ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、中間体化合物を得た（１４２ｍｇ、３３％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ６０２．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１５９】
ｂ）２−（２−アミノエチル）−４−［４−（１−ベンゾフラン−５−イル）フェニル］−５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
２−［２−（４−［４−（１−ベンゾフラン−５−イル）フェニル］−３−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）エチル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（１３０ｍｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）及びエタノール（４ｍＬ）を収容している５０ｍＬの丸底フラスコに、ヒドラジン一水和物（８２ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ、１１ｅｑ）を添加した。フラスコは冷却器を装備しており、反応物を１時間６０℃で撹拌した。ＬＣ／ＭＳによる分析で、フタルイミドの脱保護が完了していることが示された。反応物を室温に冷却し、真空中で濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（ＬＵＮＡ  Ｃ−１８：３０×５０ｍｍカラム；１０−４５％アセトニトリル＋０．１％ＴＦＡ／水＋０．１％ＴＦＡ）により精製した。飽和ａｑ重炭酸ナトリウムを添加して生成物の画分を中和し、合わせ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物を得た（６５ｍｇ、６３％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４７２．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１６０】
実施例２６
５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−［４−（３−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）フェニル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【化３５】
2013520443.tif 000036
ａ）実施例１４ｂに記載の手順に従って、５−ブロモ−３−メチル−１Ｈ−インドールを用いて、オフホワイトの固体として表題化合物を得た（２１％）。この化合物の精製には、逆相ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ、Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｃ−１８：１９×１００ｍｍカラム；２０−５０％アセトニトリル／水＋０．１％ＮＨ４ＯＨ）を利用した。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４４２．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１６１】
実施例２７
５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−［４−（２−メチル−１−ベンゾフラン−５−イル）フェニル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【化３６】
2013520443.tif 000037
ａ）２−［（４−ブロモ−２−ホルミルフェニル）オキシ］プロパン酸
５−ブロモ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（４．９７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３０ｍＬ）溶液を、炭酸カリウム（１４．９２ｍｍｏｌ）及びエチル２−ブロモプロパノエート（５．９７ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を、一晩室温で撹拌した。ＬＣＭＳによる分析で、望ましい中間体エステルの形成が示され、反応混合物を真空中で濃縮乾固させた。粗物質を３：１メタノール：水混合物（２０ｍＬ）に溶解させ、撹拌しながら５０℃に加熱した。次いで、反応物を室温に冷却し、１Ｎ  ａｑ  ＨＣｌを用いてｐＨ約３に酸性化した。メタノールを真空中で除去し、得られた水性懸濁液を水（１００ｍＬ）で希釈した。溶液をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。それ以上精製することなく、得られたベージュ色の固体を用いた（１．３８グラム、収率８０％）。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ  ２７３／２７５［Ｍ＋Ｈ］＋（臭化物同位体のパターン）。
【０１６２】
ｂ）５−ブロモ−２−メチル−１−ベンゾフラン
２−［（４−ブロモ−２−ホルミルフェニル）オキシ］プロパン酸（５．０８ｍｍｏｌ）の無水酢酸（６ｍＬ）溶液を、酢酸ナトリウム（１５．２５ｍｍｏｌ）で処理した。得られた溶液を加熱還流させ、一晩撹拌した。茶色の反応溶液を室温に冷却し、トルエン（１０ｍＬ）で希釈した。次いで、溶液を１Ｎ  ａｑ  ＮａＯＨ（１０ｍＬ）で処理し、２０分間室温で撹拌した。次いで、溶液を水（５０ｍＬ）で更に希釈し、酢酸エチルを用いて抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた茶色の残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン）により精製して、透明な油状物として表題化合物を得た（６６０ｍｇ、収率６２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ７．７３（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）７．４７（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）７．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．７２，２．１５Ｈｚ，１Ｈ）６．５８（ｓ，１Ｈ）２．４５（ｄ，Ｊ＝１．０１Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１６３】
ｃ）５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−［４−（２−メチル−１−ベンゾフラン−５−イル）フェニル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
実施例１４ｂに記載の手順に従って、５−ブロモ−２−メチル−１−ベンゾフランを用いて、オフホワイトの固体として表題化合物を得た（１４％）。この化合物の精製には、逆相ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ、Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｃ−１８：１９×１００ｍｍカラム；２０−５０％アセトニトリル／水＋０．１％ＮＨ４ＯＨ）を利用した。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ  ４４３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６４】
実施例２８
５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−［４−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）フェニル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【化３７】
2013520443.tif 000038
ａ）実施例１４ｂに記載の手順に従って、５−ブロモ−２−メチル−１Ｈ−インドールを用いて、オフホワイトの固体として表題化合物を得た（２５％）。この化合物の精製には、逆相ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ、Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｃ−１８：１９×１００ｍｍカラム；２０−５０％アセトニトリル／水＋０．１％ＮＨ４ＯＨ）及びフラッシュクロマトグラフィー（０−８％メタノール／ジクロロメタン）を利用した。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ  ４４２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６５】
実施例２９
４−［４−（１−ベンゾフラン−５−イル）フェニル］−５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【化３８】
2013520443.tif 000039
ａ）５ｍＬのマイクロ波処理可能なバイアル内において、４−［４−（１−ベンゾフラン−５−イル）フェニル］−５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（１００ｍｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（１００ｍｇ、０．７２４ｍｍｏｌ、３．１ｅｑ）及び１−クロロ−２−メチル−２−プロパノール（５０ｍｇ、０．４６１ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を添加した。バイアルに蓋をし、窒素ガスでパージし、反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳによる分析で、反応していないことが示された。次いで、溶液に６０分間１８５℃でマイクロ波を照射した。ＬＣ／ＭＳによる分析で、反応が完了していることが示された。反応混合物をジクロロメタン及び水の混合物に注いだ。有機層を分離した。水層をジクロロメタンで洗浄した。有機抽出物を合わせ、薄いブライン溶液で３回洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（ＬＵＮＡ  Ｃ−１８：３０×５０ｍｍカラム；２５−５５％アセトニトリル＋０．１％ＴＦＡ／水＋０．１％ＴＦＡ）により精製した。飽和ａｑ重炭酸ナトリウムを添加して生成物の画分を中和し、合わせ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物を得た（５６ｍｇ、４８％）。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ  ５０１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６６】
実施例３０
５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−［２−フルオロ−４−（１Ｈ−インドール−６−イル）フェニル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【化３９】
2013520443.tif 000040
ａ）実施例３２ｄに記載の手順に従って、１Ｈ−インドール−６−イルボロン酸（１．０ｅｑ）を用いてオフホワイトの固体（５８％）として表題化合物を得た。この化合物の精製には、逆相ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ、Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｃ−１８：１９×１００ｍｍカラム；２５−５０％アセトニトリル／水＋０．１％ＮＨ４ＯＨ）を利用した。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ  ４４６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６７】
実施例３１
５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−［２−フルオロ−４−（１Ｈ−インドール−５−イル）フェニル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【化４０】
2013520443.tif 000041
ａ）実施例３２ｄに記載の手順に従って、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドールを用いて、オフホワイトの固体として表題化合物を得た（４５％）。この化合物の精製には、逆相ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ、Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｃ−１８：１９×１００ｍｍカラム；２５−５０％アセトニトリル／水＋０．１％ＮＨ４ＯＨ）を利用した。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ  ４４６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６８】
実施例３２
４−［４−（１−ベンゾフラン−５−イル）−２−フルオロフェニル］−５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【化４１】
2013520443.tif 000042
【０１６９】
ａ）１，１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−（２−ヒドラジノ−２−オキソエチル］−１−ピロリジンカルボキシレート
（（３Ｓ）−１−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−３−ピロリジニル）酢酸（５ｇ、２１．８１ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（５０ｍＬ）溶液を、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−ピリジンアミン（２．１８１ｍｍｏｌ）、Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ’−エチルカルボジイミド（ＨＣｌ）（２３．９９ｍｍｏｌ）、及びエタノール（４８．０ｍｍｏｌ）で処理し、室温で一晩撹拌した。ＬＣＭＳによる分析で、全ての出発物質が望ましいメチルエステルに変換されていることが示された。反応内容物をエーテル（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ａｑ  ＮａＨＳＯ４溶液、水及びブラインで洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮乾固させた。得られた透明な油状物をエタノール（２５ｍＬ）に溶解させ、ヒドラジン一水和物（４３６ｍｍｏｌ）で処理し、８０℃で一晩撹拌した。ＬＣＭＳ分析により、中間体が完全に変換されていることが示された。反応溶液を真空中で濃縮乾固させて、透明な油状物として表題化合物を得た（４．６５グラム、収率８８％）。それ以上の精製は行わなかった。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ  ２４４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７０】
ｂ）１，１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−［２−（２−｛［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）アミノ］カルボニル｝ヒドラジノ）−２−オキソエチル］−１−ピロリジンカルボキシレート
１，１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−（２−ヒドラジノ−２−オキソエチル）−１−ピロリジンカルボキシレート（６．５８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、４−ブロモ−２−フルオロ−１−イソシアナトベンゼン（６．５８ｍｍｏｌ）で滴下処理した。反応物を室温に加温したところ、約３０分後、白色の固体が形成された。反応内容物を真空中で濃縮乾固させた。得られた白色の固体（３．０１グラム、１００％）に対してそれ以上精製を行わなかった。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ  ４５９／４６１［Ｍ＋Ｈ］＋（臭化物同位体のパターン）。
【０１７１】
ｃ）４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
１，１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−［２−（２−｛［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）アミノ］カルボニル｝ヒドラジノ）−２−オキソエチル］−１−ピロリジンカルボキシレート（３．５９ｍｍｏｌ）の水（１５０ｍＬ）溶液を、炭酸カリウム（１７．９６ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を加熱還流させ、一晩撹拌した。水溶液上で白色の固体が形成された。反応物を室温まで冷却した。ＬＣＭＳによる分析で、出発物質が完全に消費されていることが示され、混合物を真空中で濃縮乾固させた。粗物質をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解させ、シクロプロパンカルボニル塩化物（３．５９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液で処理した。３０分間撹拌した後、ＬＣＭＳ分析で、中間体アミンが、望ましい生成物とビスアシル化生成物に相当する生成物との混合物に変換されていることが示された。反応溶液を真空中で濃縮乾固させ、メタノール（５０ｍＬ）に溶解させた。懸濁液を３０分間室温で撹拌した。ＬＣＭＳによる分析で、望ましい生成物及び中間体アミンの混合物としてその時点で多数の物質が存在していることが示された。シクロプロパンカルボニル塩化物（３．５９ｍｍｏｌ）の更なる部分を（３０分間隔で）２回反応混合物に添加した。ＬＣＭＳによる分析で、中間体アミンが完全に変換されていることが示された。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ａｑ  ＨＣｌを使用して、ｐＨ約４に酸性化した。メタノールを真空中で除去し、得られた水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を飽和ａｑ重炭酸ナトリウムで洗浄し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮乾固させた。得られた固体を、フラッシュクロマトグラフィー（０−１０％メタノール／ジクロロメタン）により精製して、白色の非晶質固体として表題化合物を得た（８５０ｍｇ、収率５８％）。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ  ４０９／４１１［Ｍ＋Ｈ］＋（臭化物同位体のパターン）。
【０１７２】
ｄ）４−［４−（１−ベンゾフラン−５−イル）−２−フルオロフェニル］−５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（０．２４４ｍｍｏｌ）のジオキサン（１．５ｍＬ）溶液を、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−ベンゾフラン（０．２６９ｍｍｏｌ）、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）−ジクロロメタン付加物（９．９ｍｇ）、及び２Ｍ  ａｑ炭酸カリウム（０．７３３ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を窒素でパージし、密閉し、１００℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈した。１Ｎ  ａｑ  ＨＣｌを用いて、水層をｐＨ約４に酸性化し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。茶色の残渣を逆相ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ、Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｃ−１８：１９×１００ｍｍカラム；２５−５５％アセトニトリル／水＋０．１％ＮＨ４ＯＨ）により精製した。生成物の画分を選択し、合わせ、真空中で濃縮乾固させて、白色の非晶質固体として表題化合物を得た（５７ｍｇ、収率５０％）。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ  ４４７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７３】
実施例３３
５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−［４−（７−メチル−１−ベンゾフラン−５−イル）フェニル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【化４２】
2013520443.tif 000043
ａ）［（４−クロロ−２−ホルミル−６−メチルフェニル）オキシ］酢酸
５−クロロ−２−ヒドロキシ−３−メチルベンズアルデヒド（５．８６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３０ｍＬ）溶液を炭酸カリウム（１７．５９ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を３０分間撹拌し、次いで、メチルブロモアセテート（７．０３ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を、一晩室温で撹拌した。ＬＣＭＳによる分析で、望ましい中間体エステルが形成されていることが示され、反応混合物を真空中で濃縮乾固させた。粗物質を３：１メタノール：水混合物（２０ｍＬ）に溶解させ、撹拌しながら５０℃に加熱した。次いで、反応物を室温に冷却し、１Ｎ  ａｑ  ＨＣｌを用いてｐＨ約３に酸性化した。メタノールを真空中で除去し、得られた水性懸濁液を水（１００ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。それ以上精製することなく、得られたベージュ色の固体を用いた（１．０７グラム、収率８０％）。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ  ２２９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７４】
ｂ）５−クロロ−７−メチル−１−ベンゾフラン
［（４−クロロ−２−ホルミル−６−メチルフェニル）オキシ］酢酸（４．６９ｍｍｏｌ）の無水酢酸（２０ｍＬ）溶液を、酢酸ナトリウム（１４．０７ｍｍｏｌ）で処理した。得られた溶液を加熱還流させ、３日間撹拌した。茶色の反応溶液を室温に冷却し、トルエン（１０ｍＬ）で希釈した。次いで、溶液を１Ｎ  ａｑ  ＮａＯＨ（１０ｍＬ）で処理し、２０分間室温で撹拌した。溶液を水（５０ｍＬ）で更に希釈し、酢酸エチルを用いて抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた茶色の残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン）により精製して、透明な油状物として表題化合物を得た（１２０ｍｇ、収率１５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．０７（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）７．５５（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．２０（ｄ，Ｊ＝１．０１Ｈｚ，１Ｈ）６．９４（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）２．４７（ｓ，３Ｈ）．
【０１７５】
ｃ）５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−［４−（７−メチル−１−ベンゾフラン−５−イル）フェニル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
実施例１４ｂに記載の手順に従って、５−クロロ−７−メチル−１−ベンゾフラン（１．２ｅｑ）を用い、３日間撹拌して、オフホワイトの固体として表題化合物を得た（２１％）。この化合物の精製には、逆相ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ、Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｃ−１８：１９×１００ｍｍカラム；２０−５０％アセトニトリル／水＋０．１％ＮＨ４ＯＨ）を利用した。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ  ４４３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７６】
実施例３４
５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−（４’−フルオロ−４−ビフェニルイル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【化４３】
2013520443.tif 000044
ａ）実施例１３ａの手順に従って、（４−フルオロフェニル）ボロン酸（１．１ｅｑ）を用いて、白色の固体として表題化合物を得た（５９％）。この化合物の精製には、逆相ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ、Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｃ−１８：１９×１００ｍｍカラム；２０−５０％アセトニトリル／水＋０．１％ＮＨ４ＯＨ）を利用した。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ  ４０７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７７】
実施例３５
５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−［４−（６−キノリニル）フェニル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【化４４】
2013520443.tif 000045
ａ）実施例１３ａに記載の手順に従って、６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キノリン（１．０ｅｑ）を用いて、白色の固体として表題化合物を得た（５８％）。この化合物の精製には、逆相ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ、Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｃ−１８：１９×１００ｍｍカラム；１０−４０％アセトニトリル／水＋０．１％ＮＨ４ＯＨ）を利用した。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ  ４４０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７８】
実施例３６
５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−［４−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）フェニル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【化４５】
2013520443.tif 000046
ａ）実施例１３ａに記載の手順に従って、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（１．０ｅｑ）を用いて、オフホワイトの非晶質固体として表題化合物を得た（４６％）。この化合物の精製には、逆相ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ、Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｃ−１８：１９×１００ｍｍカラム；１０−４０％アセトニトリル／水＋０．１％ＮＨ４ＯＨ）を利用した。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ  ４２９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７９】
実施例３７
５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−［４−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）フェニル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【化４６】
2013520443.tif 000047
ａ）実施例１３ａに記載の手順に従って、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イルボロン酸（１．１ｅｑ）を用いてオフホワイトの非晶質固体（５４％）として表題化合物を得た。この化合物の精製には、逆相ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ、Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｃ−１８：１９×１００ｍｍカラム；２０−５０％アセトニトリル／水＋０．１％ＮＨ４ＯＨ）を利用した。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ  ４３１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８０】
実施例３８
４−［４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）フェニル］−５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【化４７】
2013520443.tif 000048
ａ）実施例１３ａに記載の手順に従って、１，３−ベンゾジオキソール−５−イルボロン酸（１．１ｅｑ）を用いてオフホワイトの非晶質固体（３９％）として表題化合物を得た。この化合物の精製には、逆相ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ、Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｃ−１８：１９×１００ｍｍカラム；２０−５０％アセトニトリル／水＋０．１％ＮＨ４ＯＨ）を利用した。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ  ４３３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８１】
実施例３９
５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−［４’−（ジメチルアミノ）−４−ビフェニルイル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【化４８】
2013520443.tif 000049
ａ）実施例１３ａに記載の手順に従って、［４−（ジメチルアミノ）フェニル］ボロン酸（１．１ｅｑ）を用いてオフホワイトの非晶質固体（６３％）として表題化合物を得た。この化合物の精製には、逆相ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ、Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｃ−１８：１９×１００ｍｍカラム；２０−５０％アセトニトリル／水＋０．１％ＮＨ４ＯＨ）を利用した。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ  ４３２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８２】
実施例４０
４−［４−（１−ベンゾフラン−５−イル）−２−メチルフェニル］−５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【化４９】
2013520443.tif 000050
ａ）Ｎ−（４−ブロモ−２−メチルフェニル）−２−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］アセチル｝ヒドラジンカルボキサミド
２−［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］アセトヒドラジド（８００ｍｇ、３．７９ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に、４−ブロモ−１−イソシアナト−２−メチルベンゼン（８０３ｍｇ、３．７９ｍｍｏｌ）を添加した。反応を室温で１時間進行させた（撹拌することができない濃い懸濁液になった）。反応混合物をジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、濾過により沈殿物を回収した。濾過により第２の生成物を得、２つの生成物を合わせ、最小限のジクロロメタンですすぎ、高真空下で一定重量まで乾燥させて、白色の固体として表題化合物を得た（１．５４ｇ、３．６４ｍｍｏｌ、収率９６％）。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ  ４２２．９［Ｍ＋Ｈ］＋。この物質は、ＬＣＭＳ（ＵＶ２１４）によれば純度７６％であり、そのまま次の工程で用いられた。
【０１８３】
ｂ）４−（４−ブロモ−２−メチルフェニル）−５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
Ｎ−（４−ブロモ−２−メチルフェニル）−２−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］アセチル｝ヒドラジンカルボキサミド（９２５ｍｇ、２．１８５ｍｍｏｌ）の水（４５ｍＬ）懸濁液に、Ｋ２ＣＯ３（１５１０ｍｇ、１０．９３ｍｍｏｌ）を添加した。反応フラスコは還流冷却器を装備しており、撹拌しながら加熱還流させた（浴＝１３０℃）。５時間後（ＬＣＭＳは、出発物質が残っていないことを示した）、反応混合物を室温に冷却し、濾過して少量の白色の沈殿物を回収した（これは、非常に少量の生成物しか含有していないと判定されたので、廃棄した）。１Ｎ  ａｑ  ＨＣｌを用いてｐＨ約５．５に水性の濾液を調節し、３×１００ｍＬの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、高真空下で一定重量まで乾燥させて、白色の固体として４−（４−ブロモ−２−メチルフェニル）−５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（４８５ｍｇ、１．１９７ｍｍｏｌ、収率５４．８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ  ４０５．２，４０７．４［Ｍ＋Ｈ］＋。生成物は、ＬＣＭＳ（ＵＶ２１４）により純度９０％であると判定されたので、それ以上の精製を行わず、次の工程を実施した。
【０１８４】
ｃ）４−［４−（１−ベンゾフラン−５−イル）−２−メチルフェニル］−５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
マイクロ波処理可能なバイアルに、４−（４−ブロモ−２−メチルフェニル）−５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（１００ｍｇ、０．２４７ｍｍｏｌ）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−ベンゾフラン（６３．２ｍｇ、０．２５９ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（９．０３ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（８５ｍｇ、０．６１７ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（３ｍＬ）及び水（１ｍＬ）を入れた。反応物を窒素でパージし、密閉し、３０分間１５０℃にてマイクロ波反応器内で加熱した（ＬＣＭＳにより、出発物質が望ましい生成物に完全に変換されていることが示された）。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＤＭＳＯに溶解させ、シリンジフィルタを通して濾過し、逆相ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ、ＹＭＣ−Ｐａｃｋ  ＯＤＳ−Ａ  Ｃ１８  ５μｍ  ７５×３０ｍｍカラム、１０−９０％ＭｅＣＮ／水＋０．１％ＴＦＡ、３×１ｍＬ注入）によって精製した。適切な画分を濃縮乾固させ、残渣を水（１０ｍＬ）で希釈し、濃ＮＨ４ＯＨでｐＨ５に調節した。得られた沈殿物を濾過により回収し、真空下で一定重量まで乾燥させて、白色の固体として表題化合物を得た（４０ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ、収率３６．６％）。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ  ４４３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８５】
実施例４１
５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−［４−（１Ｈ−インドール−５−イル）−２−メチルフェニル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【化５０】
2013520443.tif 000051
ａ）マイクロ波処理可能なバイアルに、４−（４−ブロモ−２−メチルフェニル）−５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（１００ｍｇ、０．２４７ｍｍｏｌ）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール（６０．０ｍｇ、０．２４７ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（９．０３ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（８５ｍｇ、０．６１７ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（３ｍＬ）及び水（１ｍＬ）を入れた。反応物を窒素でパージし、密閉し、３０分間１５０℃にてマイクロ波反応器内で加熱した（ＬＣＭＳにより、出発物質が望ましい生成物に完全に変換されていることが示された）。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＤＭＳＯに溶解させ、シリンジフィルタを通して濾過し、逆相ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ、ＹＭＣ−Ｐａｃｋ  ＯＤＳ−Ａ  Ｃ１８  ５μｍ  ７５×３０ｍｍカラム、１０−９０％ＭｅＣＮ／水＋０．１％ＴＦＡ、３×１ｍＬ注入）によって精製した。適切な画分を濃縮して大部分のＭｅＣＮを除去したところ、生成物の水性懸濁液が残った。沈殿物を濾過により回収し、最小限の水ですすぎ、真空下で一定重量まで乾燥させて、白色の固体として表題化合物を得た（５８ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ、収率５３．２％）。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ  ４４２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １１．７３（ｄ，Ｊ＝４．０４Ｈｚ，１Ｈ），１１．２１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．５７−７．６７（ｍ，１Ｈ），７．４３−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．３２−７．４３（ｍ，２Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ），３．６０−３．８９（ｍ，１Ｈ），３．４７−３．５９（ｍ，１Ｈ），３．３９−２．８６（ｍ，２Ｈ），２．２８−２．４９（ｍ，３Ｈ），２．１３−２．２１（ｍ，３Ｈ），１．９６（ｄ，Ｊ＝９．３５Ｈｚ，１Ｈ），１．４１−１．７５（ｍ，２Ｈ），０．６０−０．７６（ｍ，４Ｈ）．
【０１８６】
実施例４２
５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−［４−（１Ｈ−インドール−６−イル）−２−メチルフェニル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【化５１】
2013520443.tif 000052
ａ）マイクロ波バイアルに、４−（４−ブロモ−２−メチルフェニル）−５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（１０５ｍｇ、０．２５９ｍｍｏｌ）、１Ｈ−インドール−６−イルボロン酸（４１．７ｍｇ、０．２５９ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（９．４８ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（９０ｍｇ、０．６４８ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（３ｍＬ）及び水（１ｍＬ）を入れた。反応物を窒素でパージし、密閉し、３０分間１５０℃にてマイクロ波反応器内で加熱した（ＬＣＭＳにより、出発物質が望ましい生成物に完全に変換されていることが示された）。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＤＭＳＯに溶解させ、シリンジフィルタを通して濾過し、逆相ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ、ＹＭＣ−Ｐａｃｋ  ＯＤＳ−Ａ  Ｃ１８  ５μｍ  ７５×３０ｍｍカラム、１０−９０％ＭｅＣＮ／水＋０．１％ＴＦＡ、３×１ｍＬ注入）によって精製した。適切な画分を濃縮して大部分のＭｅＣＮを除去したところ、生成物の水性懸濁液が残った。沈殿物を濾過により回収し、最小限の水ですすぎ、真空下で一定重量まで乾燥させて、白色の固体として表題化合物を得た（５６ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ、収率４９．０％）。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ  ４４２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １１．７４（ｄ，Ｊ＝３．７９Ｈｚ，１Ｈ），１１．２４（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ），７．３１−７．４４（ｍ，３Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ），３．６３−３．８５（ｍ，１Ｈ），２．８７−３．５７（ｍ，３Ｈ），２．３０−２．４７（ｍ，３Ｈ），２．１３−２．２１（ｍ，３Ｈ），２．０８（ｓ，１Ｈ），１．４４−１．７６（ｍ，２Ｈ），０．６１−０．７８（ｍ，４Ｈ）．
【０１８７】
実施例４３
５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−（４’−フルオロ−３−メチル−４−ビフェニルイル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【化５２】
2013520443.tif 000053
ａ）マイクロ波バイアルに、４−（４−ブロモ−２−メチルフェニル）−５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（６０．０ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）、（４−フルオロフェニル）ボロン酸（２０．７１ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（５．４２ｍｇ、７．４０μｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（５１．２ｍｇ、０．３７０ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（３ｍＬ）及び水（１ｍＬ）を入れた。反応物を窒素でパージし、密閉し、３０分間１５０℃にてマイクロ波反応器内で加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＤＭＳＯに溶解させ、シリンジフィルタを通して濾過し、逆相ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ、ＹＭＣ−Ｐａｃｋ  ＯＤＳ−Ａ  Ｃ１８  ５μｍ  ７５×３０ｍｍカラム、１０−９０％ＭｅＣＮ／水＋０．１％ＴＦＡ、２×１ｍＬ注入）によって精製した。適切な画分を濃縮して大部分のＭｅＣＮを除去した。残りの水性混合物（生成物は溶け出した）をジクロロメタンで２回抽出した。合わせたジクロロメタン層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、真空下で一定重量まで乾燥させて、黄色の固体として表題化合物を得た（３６ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ、収率５７．８％）。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ  ４２１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １１．７５（ｄ，Ｊ＝４．０４Ｈｚ，１Ｈ），７．７５−７．８６（ｍ，２Ｈ），７．７３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．５８−７．６６（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｔｄ，Ｊ＝８．３４，４．２９Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，２Ｈ），３．５９−３．８８（ｍ，１Ｈ），３．４６−３．５９（ｍ，１Ｈ），２．８２−３．３８（ｍ，２Ｈ），２．２８−２．４９（ｍ，３Ｈ），２．１２−２．２０（ｍ，３Ｈ），１．８７−２．０７（ｍ，１Ｈ），１．３９−１．７６（ｍ，２Ｈ），０．５９−０．７６（ｍ，４Ｈ）．
【０１８８】
実施例４４
４−［４−（１−ベンゾフラン−５−イル）フェニル］−５−｛［（３Ｓ）−１−プロパニル−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【化５３】
2013520443.tif 000054
ａ）１，１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−（２−ヒドラジノ−２−オキソエチル）−１−ピロリジンカルボキシレート
実施例１ｃに記載の手順に従って、１，１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−［２−（エチルオキシ）−２−オキソエチル］−１−ピロリジンカルボキシレートを用いて、濃い透明な油状物として表題化合物を得た（８５％）。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ  ２４４．４［Ｍ＋Ｈ］＋，４８７．５［２Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８９】
ｂ）１，１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−［２−（２−｛［（４−ブロモフェニル）アミノ］カルボニル｝ヒドラジノ）−２−オキソエチル］−１−ピロリジンカルボキシレート
実施例１ｄに記載の手順に従って、室温で１時間、１，１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−（２−ヒドラジノ−２−オキソエチル）−１−ピロリジンカルボキシレートを用いて、白色の固体として表題化合物を得た（８６％）。この化合物を精製するために酢酸エチル／ヘキサン中で粉砕した。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ  ４４１．１，４４３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９０】
ｃ）１，１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−｛［４−（４−ブロモフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］メチル｝−１−ピロリジンカルボキシレート
丸底フラスコ内において、水（４３０ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−［２−（２−｛［（４−ブロモフェニル）アミノ］カルボニル｝ヒドラジノ）−２−オキソエチル］−１−ピロリジンカルボキシレート（９．４９ｇ、２１．５０ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１４．８６ｇ、１０８ｍｍｏｌ）の混合物を加熱還流させ（１３０℃の油浴）、６９時間撹拌した。反応混合物は、最初、溶解していない白色の固体を含有していたが、４時間後、白色の固体はほとんど完全に溶解して無色の溶液が得られた。反応物を室温に冷却した。ＬＣＭＳによる分析で、望ましいＢＯＣ脱保護及び環化された中間体に完全に変換されていることが示された。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ  ３２２．９，３２５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。反応物を真空中で濃縮させ、固体を高真空下で一晩汲み上げた。白色の固体を１Ｍ  ａｑ水酸化ナトリウム溶液（４３．０ｍＬ、４３．０ｍｍｏｌ）に溶解させ、室温でジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（４．９９ｍＬ、２１．５０ｍｍｏｌ）で処理した。長い週末の間、反応物を室温で撹拌した。反応が完了していなかったので、更なるジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（４．９９ｍＬ、２１．５０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を３時間撹拌した。次いで、反応混合物を酢酸エチル（４００ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ａｑ  ＨＣｌ溶液を使用して、ｐＨ試験紙によってｐＨ約６に酸性化した。水層を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Ａｎａｌｏｇｉｘ  ＩＦ２８０、ＳＦ４０−１１５ｇ、５分間１００％酢酸エチル、次いで、０−５０％（ジクロロメタン中１０％メタノール）／酢酸エチル）の勾配により精製して、白色の泡状固体として表題化合物を得た（５．８６ｇ、６４．４％）。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ  ４２２．９［Ｍ＋Ｈ］＋。カラムから小さなピークを含有する画分と、大きな（生成物の）ピークから得られた幾つかのトレーリングチューブ（ｔｒａｉｌｉｎｇ  ｔｕｂｅ）とを合わせ、濃縮することにより、生成物の別のバッチを得た。ＬＣＭＳによって、微量生成物がビス−ＢＯＣ化合物であったと考えられた。メタノール（２０ｍＬ）、１０Ｎ  ａｑ水酸化ナトリウム溶液及び３つのペレットの水酸化ナトリウムを室温で添加し、黄色の溶液を６日間室温で撹拌した。反応混合物を濃縮して水性スラリーを得、酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈した。フラスコを氷浴に入れながら、６Ｎ  ａｑ  ＨＣｌ溶液を使用して、ｐＨ試験紙によってｐＨ約５．５に混合物を酸性化した。水層を酢酸エチル（３００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Ａｎａｌｏｇｉｘ  ＩＦ２８０、ＳＦ２５−４０ｇ、５分間１００％酢酸エチル、次いで、０−５０％（ジクロロメタン中１０％メタノール）／酢酸エチル）の勾配により精製して、白色の泡状固体として表題化合物の第２のバッチを得た（０．５６９ｇ、６．３％）。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ  ４２２．９，４２４．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９１】
ｄ）１，１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−（｛４−［４−（１−ベンゾフラン−５−イル）フェニル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝メチル）−１−ピロリジンカルボキシレート
密閉した圧力管内において、１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−｛［４−（４−ブロモフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］メチル｝−１−ピロリジンカルボキシレート（２．５ｇ、５．９１ｍｍｏｌ）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−ベンゾフラン（１．５１４ｇ、６．２０ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（０．２４１ｇ、０．２９５ｍｍｏｌ）及び重炭酸ナトリウム（１．４８８ｇ、１７．７２ｍｍｏｌ）の混合物を２４時間１００℃で撹拌した。反応物を室温に冷却した。反応物を酢酸エチル（３００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）で希釈し、層を分離した。１Ｎ  ａｑ  ＨＣｌ溶液を使用して、水層をｐＨ約６に酸性化し、次いで、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（Ａｎａｌｏｇｉｘ  ＩＦ２８０、ＳＦ４０−１１５ｇ、溶媒Ａ：酢酸エチル；溶媒Ｂ：１０％メタノール／ジクロロメタン；勾配：１０分間１００％Ａ、次いで２０分間以上０−５０％Ｂ／Ａ）により残渣を精製して、黄褐色の固体として表題化合物を得た（２．６ｇ、９６％）。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ  ４６１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９２】
ｅ）４−［４−（１−ベンゾフラン−５−イル）フェニル］−５−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イルメチル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン塩酸塩
窒素下で丸底フラスコ内において、ジオキサン（１．４０ｍＬ、５．６０ｍｍｏｌ）中４ＭのＨＣｌ中のｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（｛４−［４−（１−ベンゾフラン−５−イル）フェニル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（２．５８ｇ、５．６０ｍｍｏｌ）の黄色の混合物を、３０分間室温で撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。フラスコにエタノール（３００ｍＬ）を添加し、溶媒を真空中で濃縮により除去して、クリーム色の固体として表題化合物を得た（２．１４ｇ、９６％）。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ  ３６１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９３】
ｆ）４−［４−（１−ベンゾフラン−５−イル）フェニル］−５−｛［（３Ｓ）−１−プロパニル−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
窒素下で、ジクロロメタン（１．３ｍＬ）中の、４−［４−（１−ベンゾフラン−５−イル）フェニル］−５−［（３Ｓ）−３−ピロリジニルメチル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン塩酸塩（１１６ｍｇ、０．２９２ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１５ｍＬ、０．８８ｍｍｏｌ）の混合物を２分間室温で撹拌した。混合物を０℃に冷却し、シリンジによって塩化プロピオニル（０．０２６ｍＬ、０．２９２ｍｍｏｌ）で滴下処理した。混合物は暗褐色の溶液になり、反応物を０℃で９０分間撹拌した。反応物を水（２ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈した。混合物を分液漏斗に移し、水（１０ｍＬ）を添加し、層を分離した。水層のｐＨをｐＨ試験紙により試験したところ、ｐＨ約５〜６であることが見出された。水層を酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、黄褐色の泡状固体を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（Ａｎａｌｏｇｉｘ  ＩＦ２８０、ＳＦ１０−４ｇ、０−１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ、３０分間）により残渣を精製して、象牙色の固体として表題化合物を得た（７４ｍｇ、６１％）。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ  ４１７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９４】
実施例４５
４−［４−（１−ベンゾフラン−５−イル）フェニル］−５−｛［（３Ｓ）−１−（２−メチルプロパノイル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【化５４】
2013520443.tif 000055
ａ）実施例４４ｆに記載の手順に従って、塩化イソブチリルを使用して、象牙色の固体として表題化合物を得た（５９％）。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ  ４３１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９５】
実施例４６
４−（４’−アミノ−４−ビフェニルイル）−５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【化５５】
2013520443.tif 000056
ａ）４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン及び１．００ｍｍｏｌの２Ｍ  ａｑ炭酸カリウムを使用して、実施例１３ａに記載の手順に従った。＜１０％の出発物質が残ったら、反応混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ、１Ｎ  ａｑ  ＨＣｌを添加してｐＨを５に調節した。水層を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１００％酢酸エチル、次いで、０−１０％メタノール／酢酸エチルで溶出）により残渣を精製し、次いで、固体生成物を酢酸エチル中で沈殿させ、濾過し、真空中で濃縮して、黄褐色の固体として表題化合物を得た（１４％）。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ  ４０４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９６】
実施例４７
４−［４−（６−アミノ−３−ピリジニル）フェニル］−５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【化５６】
2013520443.tif 000057
ａ）実施例４６ａに記載の手順に従って、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−ピリジンアミンを用いて、黄褐色の固体として表題化合物を得た（１０％）。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ  ４０５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９７】
実施例４８
５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−（３，３’−ジフルオロ−４’−メチル−４−ビフェニルイル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【化５７】
2013520443.tif 000058
ａ）ジオキサン（２．０ｍＬ）及び２Ｍ  ａｑ炭酸カリウム（０．５ｍＬ）中の４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（０．２４４ｍｍｏｌ）、（３−フルオロ−４−メチルフェニル）ボロン酸（０．３７０ｍｍｏｌ）、及びジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）−ジクロロメタン付加物（０．０１２ｍｍｏｌ）の混合物に、１５分間１５０℃でマイクロ波を照射した。反応混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ、１Ｎ  ａｑ  ＨＣｌを添加してｐＨを５に調節した。水層を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１００％酢酸エチル）、次いで、逆相ＨＰＬＣ（３０−６５％アセトニトリル／水＋０．１％ＮＨ４ＯＨ）により残渣を精製して、黄褐色の固体として表題化合物を得た（５８％）。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ  ４３９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９８】
実施例４９
４−（３’−クロロ−３−フルオロ−４’−メチル−４−ビフェニルイル）−５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【化５８】
2013520443.tif 000059
ａ）実施例４８ａの手順に従って、（３−クロロ−４−メチルフェニル）ボロン酸を使用して、黄褐色の固体として表題化合物を得た（４４％）。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ  ４５５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９９】
実施例５０
４−［４−（１−ベンゾフラン−５−イル）−２，６−ジフルオロフェニル］−５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【化５９】
2013520443.tif 000060
ａ）Ｎ−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］アセチル｝ヒドラジンカルボキサミド
丸底フラスコ内において、５−ブロモ−１，３−ジフルオロ−２−イソシアナトベンゼン（１５５０ｍｇ、６．６２ｍｍｏｌ）を窒素下でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させ、−７８℃に冷却した。別々のバイアル内において、２−［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］アセトヒドラジド（１３５７ｍｇ、６．４２ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、次いで、冷却した溶液に添加した。得られた反応混合物を室温に加温し、１時間撹拌した。沈殿物が形成され始め、ＬＣＭＳによる分析で、望ましい生成物の形成が示された。吸引濾過下で沈殿した生成物を回収し、ジクロロメタンで洗浄して、白色の固体として表題化合物を得た（２８５０ｍｇ、９９％）。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ  ４４５．２，４４７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２００】
ｂ）４−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）−５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
丸底フラスコに、Ｎ−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）−２−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］アセチル｝ヒドラジンカルボキサミド（２８６０ｍｇ、６．４２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（４０００ｍｇ、２８．９ｍｍｏｌ）を添加し、水（２００ｍＬ）に懸濁させた。混合物を１１５℃で１６時間還流させた。ＬＣＭＳによる分析で、出発物質が消費され、に望ましい生成物及び出発物質に関連する副生成物が形成されていることが示された。溶液を１Ｎ  ａｑ  ＨＣｌでｐＨ＝７に中和し、１５０ｍＬの酢酸エチルを添加した。水相を酢酸エチル（３×）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０−２０％イソプロパノール／酢酸エチル）により残渣を精製して、白色の固体として表題化合物を得た（３６０ｍｇ、１３％）。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ  ４２６．９，４２８．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０１】
ｃ）４−［４−（１−ベンゾフラン−５−イル）−２，６−ジフルオロフェニル］−５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
マイクロ波バイアルに、４−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）−５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（５０．５ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−ベンゾフラン（４６ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１０５ｍｇ、０．３２２ｍｍｏｌ）及びジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）−ジクロロメタン付加物（６．０ｍｇ、０．００７３５ｍｍｏｌ）をマイクロ波バイアルに添加し、窒素でパージした。混合物に１，４−ジオキサン（１ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）を添加し、次いで、１００℃で一晩加熱した。ＬＣＭＳによる分析で、望ましい生成物が形成され、出発物質が消費されていることが示された。シリンジフィルタを通して混合物を濾過し、逆相ＨＰＬＣ（１０−９０％アセトニトリル／水＋０．１％ＴＦＡ）によって精製した。望ましい生成物の画分を回収し、酢酸エチルを収容する分液漏斗に添加した。水相をｐＨ約７に調節し、次いで、酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、白色の固体として表題化合物を得た（１９ｍｇ、４０％）。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ  ４６５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０２】
実施例５１
５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−［２，６−ジフルオロ−４−（７−キノリニル）フェニル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【化６０】
2013520443.tif 000061
ａ）実施例５０ｃに記載の手順に従って、７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キノリンを用いて、象牙色の固体として表題化合物を得た（３３ｍｇ、５９％）。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ  ４７６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０３】
実施例５２
４’−（３−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−オキソ−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−３’，５’−ジフルオロ−３−メチル−４−ビフェニルカルボニトリル
【化６１】
2013520443.tif 000062
ａ）実施例５０ｃに記載の手順に従って、２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリルを用いて、白色の固体として表題化合物を得た（３６ｍｇ、６５％）。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ  ４６４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０４】
実施例５３
５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−［２，６−ジフルオロ−４−（１Ｈ−インドール−６−イル）フェニル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【化６２】
2013520443.tif 000063
ａ）実施例５０ｃに記載の手順に従って、６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドールを用いて、白色の固体として表題化合物を得た（１４ｍｇ、２６％）。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ  ４６４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０５】
実施例５４
５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−［３，５−ジフルオロ−４’−（メチルオキシ）−４−ビフェニルイル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【化６３】
2013520443.tif 000064
ａ）実施例５０ｃに記載の手順に従って、４，４，５，５−テトラメチル−２−［４−（メチルオキシ）フェニル］−１，３，２−ジオキサボロランを用いて、象牙色の固体として表題化合物を得た（３０ｍｇ、５７％）。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ  ４５５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０６】
実施例５５
４−（４’−クロロ−２’，３，５−トリフルオロ−４−ビフェニルイル）−５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【化６４】
2013520443.tif 000065
ａ）実施例５０ｃに記載の手順に従って、２−（４−クロロ−２−フルオロメチル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを用いて、象牙色の固体として表題化合物を得た（１０ｍｇ、１８％）。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ  ４７７．０，４７８．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０７】
実施例５６
４−（４’−クロロ−３，５−ジフルオロ−４−ビフェニルイル）−５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【化６５】
2013520443.tif 000066
ａ）実施例５０ｃに記載の手順に従って、２−（４−クロロフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを用いて、象牙色の固体として表題化合物を得た（２３ｍｇ、４２％）。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ  ４５９．２，４６１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０８】
実施例５７
４−［４−（１−ベンゾフラン−５−イル）−３−（メチルオキシ）フェニル］−５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【化６６】
2013520443.tif 000067
ａ）Ｎ−［４−ブロモ−３−（メチルオキシ）フェニル］−２−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］アセチル｝ヒドラジンカルボキサミド
丸底フラスコに、トリホスゲン（０．５１４ｇ、１．７３２ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（３０ｍＬ）を窒素下で添加し、溶液を−７８℃に冷却した。別々のバイアル内において、３−メトキシ４−ブロモアニリン（１ｇ、４．９５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解させ、ヒューニッヒ塩基（１．７５３ｍＬ、９．９０ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を冷却した溶液にゆっくり添加し、次いで、反応物を室温に加温した。ＬＣＭＳによる分析で、望ましい中間体が形成されていることが示された。反応物を−７８℃に再度冷却し、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の２−［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］アセトヒドラジド（０．５７５ｇ、２．７２ｍｍｏｌ）にゆっくり添加した。反応物を室温に加温し、ＬＣＭＳによる分析で、望ましい生成物が形成されていることが示された。反応物を分液漏斗に注ぎ、飽和ａｑ重炭酸ナトリウムで分配した。水層をジクロロメタン（３×）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して油状物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（０−４０％イソプロパノール／酢酸エチル）により残渣を精製した。望ましい生成物の画分を合わせ、真空中で濃縮して、黄褐色の固体として表題化合物を得た（５００ｍｇ、４２％）。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ  ４３９．０，４４１．１  Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０９】
ｂ）４−［４−ブロモ−３−（メチルオキシ）フェニル］−５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
Ｎ−［４−ブロモ−３−（メチルオキシ）フェニル］−２−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］アセチル｝ヒドラジンカルボキサミド（５００ｍｇ、０．９１１ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（４４５ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ）を丸底フラスコに添加し、水（５０ｍＬ）に懸濁させた。混合物を１１５℃で一晩還流させた。ＬＣＭＳによる分析で、望ましい生成物（及び他の主な副生成物）が形成されていることが示された。白色の固体（これは望ましい生成物ではなかった）をフラスコの底部で回収し、濾取した。１Ｎ  ａｑ  ＨＣｌを用いて濾液のｐＨを約６に調節し、酢酸エチルで分配した。水層を酢酸エチル（３×）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して油状物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（０−１００％イソプロパノール／酢酸エチル、次いで０−３０％酢酸エチル／ヘキサン）により残渣を精製した。望ましい生成物の画分を合わせ、真空中で濃縮して、オフホワイトの固体として表題化合物を得た（１５１ｍｇ、３８％）。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ  ４２１．０，４２２．９  Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１０】
ｃ）４−［４−（１−ベンゾフラン−５−イル）−３−（メチルオキシ）フェニル］−５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
マイクロ波バイアルに、４−［４−ブロモ−３−（メチルオキシ）フェニル］−５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（３５ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−ベンゾフラン（３０．４ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（９５ｍｇ、０．２９１ｍｍｏｌ）及びジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）−ジクロロメタン付加物（６．０ｍｇ、０．００７３５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を窒素でパージした。混合物に１，４−ジオキサン（１ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）を添加し、これを１００℃で一晩加熱した。ＬＣＭＳによる分析で、望ましい生成物が形成され、出発物質が消費されていることが示された。シリンジフィルタを通して混合物を濾過し、逆相ＨＰＬＣ（１０−９０％アセトニトリル／水＋０．１％ＴＦＡ）によって精製した。望ましい画分を回収し、酢酸エチルを収容する分液漏斗に添加した。１Ｎ  ａｑ  ＨＣｌを用いて水相をｐＨ約６に調節した。水相を酢酸エチル（３×）で抽出し、合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、白色の固体として表題化合物を得た（２１ｍｇ、５５％）。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ  ４５９．３  Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１１】
実施例５８
４−［４−（１−ベンゾフラン−５−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【化６７】
2013520443.tif 000068
ａ）Ｎ−［４−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］アセチル｝ヒドラジンカルボキサミド
丸底フラスコに、４−ブロモ−１−イソシアナト−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（０．４ｍＬ、２．５５ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（１０ｍＬ）を窒素下で添加した。混合物を−７８℃に冷却し、次いで、２−［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］アセトヒドラジド（５２０ｍｇ、２．４６１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液を冷却した溶液に添加し、直ちに室温に加温した。１時間後、ＬＣＭＳによる分析で、望ましい生成物が形成されていることが示された。得られた沈殿物を回収し、真空濾過下で乾燥させて、白色の固体として表題化合物を得た（１３０ｍｇ、８８％）。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ  ４７６．９，４７８．９  Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１２】
ｂ）４−［４−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
丸底フラスコに、Ｎ−［４−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］アセチル｝ヒドラジンカルボキサミド（１０２５ｍｇ、２．１４８ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１２０３ｍｇ、８．７０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を水（１００ｍＬ）に懸濁させ、１１５℃で１６時間還流させた。ＬＣＭＳによる分析で、出発物質が消費され、望ましい生成物及び出発物質に関連する副生成物が形成されていることが示された。溶液を１Ｎ  ａｑ  ＨＣｌでｐＨ＝７に中和し、１５０ｍＬの酢酸エチルで希釈した。水相を酢酸エチル（３×）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０−２０％イソプロパノール／酢酸エチル）によりこの物質を精製して、表題化合物を得た（１７７ｍｇ、１８％）。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ  ４５９．２，４６１．２  Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１３】
ｃ）４−［４−（１−ベンゾフラン−５−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
マイクロ波バイアルに、４−［４−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（５５ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）、４−［４−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（５５ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（８２ｍｇ、０．２５１ｍｍｏｌ）及びジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）−ジクロロメタン付加物（６．０ｍｇ、０．００７３５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を窒素でパージした。混合物に１，４−ジオキサン（１ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）を添加し、これを１００℃で一晩加熱した。ＬＣＭＳによる分析で、望ましい生成物が形成され、出発物質が消費されていることが示された。シリンジフィルタを通して混合物を濾過し、逆相ＨＰＬＣ（１０−９０％アセトニトリル／水＋０．１％ＴＦＡ）によって精製した。望ましい画分を回収し、酢酸エチルを収容する分液漏斗に添加した。１Ｎ  ａｑ  ＨＣｌを用いて水相をｐＨ約６に調節した。水相を酢酸エチル（３×）で抽出し、合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、黄褐色の固体として表題化合物を得た（１５ｍｇ、４１％）。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ  ４９７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１４】
実施例５９
４−［４−（１−ベンゾフラン−５−イル）−２−ヒドロキシフェニル］−５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【化６８】
2013520443.tif 000069
ａ）４−（４−ブロモ−２−ヒドロキシフェニル）−５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
マイクロ波バイアルに、４−［４−ブロモ−２−（メチルオキシ）フェニル］−５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（１３２ｍｇ、０．３１３ｍｍｏｌ）を添加し、固体を窒素でパージした。固体にジクロロメタン（１．５ｍＬ）を添加し、０℃に冷却した。三臭化ホウ素（２．０３７ｍＬ、２．０３７ｍｍｏｌ、ジクロロメタン中１Ｍ）を冷却した溶液に添加し、室温に加温した。ＬＣＭＳによる分析で、望ましい生成物及び出発物質が存在することが示された。溶液を０℃に再冷却し、三臭化ホウ素（２．０３７ｍＬ、２．０３７ｍｍｏｌ、ジクロロメタン中１Ｍ）の別の部分でゆっくり処理した。ＬＣＭＳによる分析で、出発物質が消費され、望ましい生成物が存在することが示された。溶液を濃縮し、２ｍＬのジメチルスルホキシドに溶解させ、逆相ＨＰＬＣ（１０−９０％アセトニトリル／水＋０．１％ＴＦＡ）によって精製した。望ましい画分を回収し、酢酸エチルを収容する分液漏斗に添加した。１Ｎ  ａｑ  ＨＣｌを用いて水相をｐＨ約６に調節した。水相を酢酸エチル（３×）で抽出し、合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、白色の固体として表題化合物を得た（９５ｍｇ、７５％）。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ  ４０７．１，４０９．０  Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１５】
ｂ）４−［４−（１−ベンゾフラン−５−イル）−２−ヒドロキシフェニル］−５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
マイクロ波バイアルに、４−（４−ブロモ−２−ヒドロキシフェニル）−５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（４５ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−ベンゾフラン（４５ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１３０ｍｇ、０．３９９ｍｍｏｌ）及びジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）−ジクロロメタン付加物（６．０ｍｇ、０．００７３５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を窒素でパージした。混合物に１，４−ジオキサン（１ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）を添加し、これを１００℃で一晩加熱した。ＬＣＭＳによる分析で、望ましい生成物が形成され、出発物質が消費されていることが示された。シリンジフィルタを通して混合物を濾過し、逆相ＨＰＬＣ（１０−９０％アセトニトリル／水＋０．１％ＴＦＡ）によって精製した。望ましい画分を回収し、酢酸エチルを収容する分液漏斗に添加した。１Ｎ  ａｑ  ＨＣｌを用いて水相をｐＨ約６に調節した。水相を酢酸エチル（３×）で抽出し、合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、白色の固体として表題化合物を得た（１８ｍｇ、３７％）。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ  ４４５．３  Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１６】
実施例６０
４−［４−（１−ベンゾフラン−５−イル）−２，５−ジフルオロフェニル］−５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【化６９】
2013520443.tif 000070
ａ）Ｎ−（４−ブロモ−２，５−ジフルオロフェニル）−２−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］アセチル｝ヒドラジンカルボキサミド
丸底フラスコに、窒素下で４−ブロモ−２，５−ジフルオロアニリン（２ｇ、９．６２ｍｍｏｌ）及びトリホスゲン（０．９９９ｇ、３．３７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を−７８℃に冷却した。ジクロロメタン（４０ｍＬ）を添加し、次いで、ヒューニッヒ塩基（３．３６ｍＬ、１９．２３ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。反応物を室温に冷却した。ＬＣＭＳによる分析で、望ましい中間体が形成されていることが示された。溶液を−７８℃に再冷却し、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の２−［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］アセトヒドラジド（１．２１９ｇ、５．７７ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温に加温し、ＬＣＭＳによる分析で、望ましい生成物が形成されていることが示された。室温で２時間撹拌した後、望ましい生成物が溶液から沈殿し始めたので、濾過により回収し、吸引濾過を介して乾燥させて、白色の固体として表題化合物を得た（１３４０ｍｇ、６２％）。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ  ４４５．１，４４６．９  Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１７】
ｂ）４−（４−ブロモ−２，５−ジフルオロフェニル）−５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
丸底フラスコに、Ｎ−（４−ブロモ−２，５−ジフルオロフェニル）−２−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］アセチル｝ヒドラジンカルボキサミド（１．８０ｇ、４．０４ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１．９５５ｇ、１４．１５ｍｍｏｌ）及び水（２００ｍＬ）を添加した。得られた懸濁液を１１５℃で１６時間還流させた。１Ｎ  ａｑ  ＨＣｌを用いて溶液のｐＨを約６に低下させ、次いで、１５０ｍＬの酢酸エチルで分配した。水相を酢酸エチル（３×）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＮａＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０−１００％酢酸エチル／ヘキサン、次いで０−２５％イソプロパノール／酢酸エチル）により残渣を精製し、望ましい画分を合わせ、真空中で濃縮して、オフホワイトの固体として表題化合物を得た（４００ｍｇ、３１％）。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ  ４２６．９，４２８．８  Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１８】
ｃ）４−［４−（１−ベンゾフラン−５−イル）−２，５−ジフルオロフェニル］−５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
マイクロ波バイアルに、４−（４−ブロモ−２，５−ジフルオロフェニル）−５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（５０ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−ベンゾフラン（４２．８ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１１４ｍｇ、０．３５１ｍｍｏｌ）及びジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）−ジクロロメタン付加物（６．０ｍｇ、０．００７３５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素でパージし、次いで、１，４−ジオキサン（１ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）を添加した。懸濁液を１００℃で一晩加熱し、ＬＣＭＳによる分析で、望ましい生成物が形成され、出発物質が消費されていることが示された。シリンジフィルタを通して混合物を濾過し、逆相ＨＰＬＣ（１０−９０％アセトニトリル／水＋０．１％ＴＦＡ）によって精製した。望ましい画分を回収し、酢酸エチルを収容する分液漏斗に添加した。１Ｎ  ａｑ  ＨＣｌを用いて水相をｐＨ約６に調節した。水相を酢酸エチル（３×）で抽出し、合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、真空中で濃縮して、白色の固体として表題化合物を得た（２５ｍｇ、４６％）。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ  ４６５．２  Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１９】
実施例６１
５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−［２，５−ジフルオロ−４−（７−キノリニル）フェニル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【化７０】
2013520443.tif 000071
ａ）実施例６０ｃに記載の手順に従って、７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キノリンを用いて、象牙色の固体として表題化合物を得た（３９ｍｇ、７０％）。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ  ４７６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２０】
実施例６２
４’−（３−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−オキソ−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−２’，５’−ジフルオロ−３−メチル−４−ビフェニルカルボニトリル
【化７１】
2013520443.tif 000072
ａ）実施例６０ｃに記載の手順に従って、２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリルを用いて、象牙色の固体として表題化合物を得た（４０ｍｇ、８１％）。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ  ４６４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２１】
実施例６３
５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−［２，５−ジフルオロ−４−（１Ｈ−インドール−６−イル）フェニル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【化７２】
2013520443.tif 000073
ａ）実施例６０ｃに記載の手順に従って、６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドールを用いて、象牙色の固体として表題化合物を得た（１４ｍｇ、２６％）。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ  ４６４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２２】
実施例６４
４−［４−（１−ベンゾフラン−５−イル）−２，３−ジフルオロフェニル］−５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【化７３】
2013520443.tif 000074
ａ）Ｎ−（４−ブロモ−２，３−ジフルオロフェニル）−２−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］アセチル｝ヒドラジンカルボキサミド
丸底フラスコに、窒素下で４−ブロモ−２，３−ジフルオロアニリン（２ｇ、９．６２ｍｍｏｌ）及びトリホスゲン（０．９９９ｇ、３．３７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を−７８℃に冷却した。ジクロロメタン（４０ｍＬ）を添加し、次いで、ヒューニッヒ塩基（３．３６ｍＬ、１９．２３ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。反応物を室温に加温し、ＬＣＭＳによる分析で、望ましい中間体が形成されていることが示された。溶液を−７８℃に再冷却し、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の２−［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］アセトヒドラジド（１．０５１ｇ、４．９７ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温に加温し、ＬＣＭＳによる分析で、望ましい生成物が形成されていることが示された。室温で２時間撹拌した後、溶液に対して窒素を穏やかに吹き付けたところ、望ましい生成物が沈殿し始めたので、濾過によって回収し、吸引濾過を介して乾燥させて、表題化合物を得た（１４００ｍｇ、６３％）。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ  ４４５．１，４４７．１  Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２３】
ｂ）４−（４−ブロモ−２，３−ジフルオロフェニル）−５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
丸底フラスコに、Ｎ−（４−ブロモ−２，５−ジフルオロフェニル）−２−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］アセチル｝ヒドラジンカルボキサミド（１．４０ｇ、３．１４ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１．８００ｇ、１３．０２ｍｍｏｌ）及び水（１００ｍＬ）を添加した。得られた懸濁液を１１０℃で１６時間還流させた。１Ｎ  ａｑ  ＨＣｌを用いて溶液のｐＨを約６に低下させ、１５０ｍＬの酢酸エチルで分配した。水相を酢酸エチル（３×）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＮａＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０−１００％酢酸エチル／ヘキサン、次いで０−２５％イソプロパノール／酢酸エチル）により残渣を精製し、望ましい画分を合わせ、真空中で濃縮して、白色の固体として表題化合物を得た（３８０ｍｇ、２７％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４２６．９，４２８．６  Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２２４】
ｃ）４−［４−（１−ベンゾフラン−５−イル）−２，３−ジフルオロフェニル］−５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
マイクロ波バイアルに、４−（４−ブロモ−２，３−ジフルオロフェニル）−５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（５０ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−ベンゾフラン（４２．８ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１１４ｍｇ、０．３５１ｍｍｏｌ）及びジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）−ジクロロメタン付加物（６．０ｍｇ、０．００７３５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素でパージし、次いで、１，４−ジオキサン（１ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）を添加した。得られた懸濁液を１００℃で一晩加熱し、その時点におけるＬＣＭＳによる分析で、望ましい生成物が形成され、出発物質が消費されていることが示された。シリンジフィルタを通して混合物を濾過し、逆相ＨＰＬＣ（１０−９０％アセトニトリル／水＋０．１％ＴＦＡ）によって精製した。望ましい画分を回収し、酢酸エチルを収容する分液漏斗に添加した。１Ｎ  ａｑ  ＨＣｌを用いて水相をｐＨ約６に調節した。水相を酢酸エチル（３×）で抽出し、合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、白色の固体として表題化合物を得た（３７ｍｇ、６８％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４６５．１  Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２２５】
実施例６５
５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−［２，３−ジフルオロ−４−（７−キノリニル）フェニル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【化７４】
2013520443.tif 000075
ａ）実施例６４ｃに記載の手順に従って、７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キノリンを用いて、象牙色の固体として表題化合物を得た（２２ｍｇ、４０％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４７６．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２２６】
実施例６６
５−｛［１−（シクロプロピルカルボニル）−３−アゼチジニル］メチル｝−４−［４−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）フェニル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【化７５】
2013520443.tif 000076
ａ）１，１−ジメチルエチル３−［２−（エチルオキシ）−２−オキソエチル］−１−アゼチジンカルボキシレート
窒素下でオーブンで乾燥させた２５０ｍＬの丸底フラスコ内において、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）中の（１−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−３−アゼチジニル）酢酸（１０ｇ、４６．５ｍｍｏｌ）の混合物を、室温にてＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（９．８０ｇ、５１．１ｍｍｏｌ）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（０．５６８ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）、及びエタノール（５．９８ｍＬ、１０２ｍｍｏｌ）で処理し、白色の混合物を週末の間撹拌した。白色の反応混合物は、１時間後にフラスコの底部に粘着性の物質が存在する無色の溶液になった。反応混合物をエーテル（３００ｍＬ）で希釈し、１Ｍ  ａｑ  ＮａＨＳＯ４溶液（１５０ｍＬ）及び飽和ａｑ  ＮａＨＣＯ３溶液（１５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、無色透明の液体として表題化合物を得た（１０．５５ｇ、９３％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ２４４．４［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２２７】
ｂ）エチル［１−（シクロプロピルカルボニル）−３−アゼチジニル］酢酸塩
丸底フラスコ内において、ジオキサン（５０ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）中４ＭのＨＣｌ中の１，１−ジメチルエチル３−［２−（エチルオキシ）−２−オキソエチル］−１−アゼチジンカルボキシレート（１０．５５ｇ、４３．３ｍｍｏｌ）の溶液を１時間室温で撹拌した。ＬＣＭＳによる分析で、反応が完了していたことが示され；ｄｅｓ−ＢＯＣ中間体［Ｍ＋Ｈ］＋＝１４４．０（ＥＬＳによる、ＵＶ２１４検出無し）及び未知の［Ｍ＋Ｈ］＋＝１７９．９への変換が観察された。反応物を真空中で濃縮した。（ＨＣｌ塩としての）この中間体のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液をＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１５．１４ｍＬ、８７ｍｍｏｌ）で処理し、室温で２分間撹拌した。淡黄色の溶液を、室温でシリンジによってシクロプロパンカルボニル塩化物（４．３３ｍＬ、４７．７ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、１時間撹拌した。反応物を水（２００ｍＬ）で希釈し、層を分離し、水層をジクロロメタン（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮させて、橙色の液体として表題化合物を得た（１０．５４ｇ、純度６５％、収率７５％）。また、ジクロロメタン中１０％のＴＦＡを使用することにより、この生成物を調製することもできた。ＤＭＳＯ−ｄ６における１Ｈ  ＮＭＲは、約２：１の望ましい生成物：副生成物を示した。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ２１１．９［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２２８】
ｃ）２−［１−（シクロプロピルカルボニル）−３−アゼチジニル］アセトヒドラジド
窒素下で還流冷却器を装備した丸底フラスコ内において、エチル［１−（シクロプロピルカルボニル）−３−アゼチジニル］酢酸塩（０．４３３ｇ、２．０９７ｍｍｏｌ）及びヒドラジン一水和物（１．３ｍＬ、４１．９ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液を１６．５時間８０℃で撹拌した。反応物を室温に冷却し、真空中で濃縮した。次いで、メタノール、次いでトルエンから残渣を濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解させ、硫酸ナトリウムを通して濾過し、真空中で濃縮して、無色の油状物を得た。油状物は濡れているように見え、また重すぎたので、ジクロロメタンに再度溶解させ、硫酸ナトリウムを通して濾過し、更にジクロロメタンですすいだ。合わせた有機物を真空中で濃縮し、次いで、高真空圧下で濃縮して、黄色の油状物として粗表題化合物を得た（０．３１６ｇ、純度８６％、収率６６％）。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ  １９８．１［Ｍ＋Ｈ］＋，３９５．１［２Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２９】
ｄ）Ｎ−（４−ブロモフェニル）−２−｛［１−（シクロプロピルカルボニル）−３−アゼチジニル］アセチル｝ヒドラジンカルボキサミド
丸底フラスコ内において、２−［１−（シクロプロピルカルボニル）−３−アゼチジニル］アセトヒドラジド（０．３１６ｇ、１．６０２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液を４−ブロモフェニルイソシアナート（０．３１７ｇ、１．６０２ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を１時間室温で撹拌した（白色の沈殿物が形成された）。白色の固体を濾過し、冷ジクロロメタン（４×）ですすぎ、空気吸引下で乾燥させて、表題化合物を得た（０．４５５ｇ、純度８７％、収率６２％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ３９４．９，３９６．６［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２３０】
ｅ）４−（４−ブロモフェニル）−５−｛［１−（シクロプロピルカルボニル）−３−アゼチジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
還流冷却器を装備した丸底フラスコ内において、水（４００ｍＬ）中のＮ−（４−ブロモフェニル）−２−｛［１−（シクロプロピルカルボニル）−３−アゼチジニル］アセチル｝ヒドラジンカルボキサミド（４．７１ｇ、５．４８ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（３．７９ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）の混合物を、１４時間還流させながら（油浴温度＝１３０Ｃ）撹拌した。反応物を室温に冷却した。反応混合物を真空中で濃縮し、次いで、酢酸エチル（２５０ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）中に入れた。１Ｎ  ａｑ  ＨＣｌ溶液を用いて混合物のｐＨを約５〜５．５（ｐＨ試験紙）に調節し、次いで、層を分離した。水層を酢酸エチル（２×１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０−１０％メタノール／酢酸エチル）により残渣を精製し、次いで、真空オーブン（７０℃）内で一晩乾燥させて、白色の固体として表題化合物を得た（０．９３ｇ、３８．７％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ３７７．０，３７９．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２３１】
ｆ）５−｛［１−（シクロプロピルカルボニル）−３−アゼチジニル］メチル｝−４−［４−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）フェニル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
窒素でパージしたマイクロ波バイアル内において、１，４−ジオキサン（２ｍＬ）及び２Ｍ  ａｑ炭酸カリウム（０．７ｍＬ、１．４００ｍｍｏｌ）中の、４−（４−ブロモフェニル）−５−｛［１−（シクロプロピルカルボニル）−３−アゼチジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（７０ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（８ｍｇ、９．８０μｍｏｌ）、及び５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（５０ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）の混合物を、１６時間油浴中で１００℃にて撹拌した。反応物を室温に冷却し、酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、１Ｎ  ａｑ  ＨＣｌを使用して、水層をｐＨ約６〜６．５に調節した。水層を酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（１０−９０％アセトニトリル／水＋０．１％ＮＨ４ＯＨ）により残渣を精製して、白色の固体として表題化合物を得た（２０ｍｇ、２６％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４１５．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２３２】
実施例６７
５−｛［１−（シクロプロピルカルボニル）−３−アゼチジニル］メチル｝−４−［４−（１Ｈ−インドール−６−イル）フェニル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【化７６】
2013520443.tif 000077
ａ）実施例６６ｆに記載の手順に従って、１Ｈ−インドール−６−イルボロン酸を使用し、フラッシュクロマトグラフィー（０−５％メタノール／酢酸エチル）により精製して、象牙色の固体として表題化合物を得た（６８％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４１４．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２３３】
実施例６８
５−｛［１−（シクロプロピルカルボニル）−３−アゼチジニル］メチル｝−４−［４−（６−キノリニル）フェニル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【化７７】
2013520443.tif 000078
ａ）実施例６６ｆに記載の手順に従って、６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キノリンを使用し、フラッシュクロマトグラフィー（０−５％メタノール／酢酸エチル）により精製して、象牙色の固体として表題化合物を得た（５５％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４２６．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２３４】
実施例６９
５−｛［１−（シクロプロピルカルボニル）−３−アゼチジニル］メチル｝−４−［４’−（メチルオキシ）−４−ビフェニルイル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【化７８】
2013520443.tif 000079
ａ）実施例６６ｆに記載の手順に従って、［４−（メチルオキシ）フェニル］ボロン酸を使用し、フラッシュクロマトグラフィー（０−５％メタノール／酢酸エチル）により精製して、橙色の固体として表題化合物を得た（６７％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４０５．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２３５】
実施例７０
５−｛［１−（シクロプロピルカルボニル）−３−アゼチジニル］メチル｝−４−［４’−（ジメチルアミノ）−４−ビフェニルイル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【化７９】
2013520443.tif 000080
ａ）実施例６６ｆに記載の手順に従って、［４−（ジメチルアミノ）フェニル］ボロン酸を使用し、フラッシュクロマトグラフィー（０−５％メタノール／酢酸エチル）、次いで逆相ＨＰＬＣ（１０−７０％アセトニトリル／水＋０．１％ＮＨ４ＯＨ）により精製して、白色の固体として表題化合物を得た（３８％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４１８．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２３６】
実施例７１
４−［４−（１−ベンゾフラン−５−イル）フェニル］−５−｛［１−（シクロプロピルカルボニル）−３−アゼチジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【化８０】
2013520443.tif 000081
ａ）窒素でパージしたマイクロ波バイアル内において、１，４−ジオキサン（２ｍＬ）及び２Ｍ  ａｑ炭酸カリウム（０．５ｍＬ、１．００ｍｍｏｌ）中の、４−（４−ブロモフェニル）−５−｛［１−（シクロプロピルカルボニル）−３−アゼチジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（８３ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（９ｍｇ、１１μｍｏｌ）、及び５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾフラン（５９ｍｇ、０．２４２ｍｍｏｌ）の混合物を、２２時間油浴中で１００℃にて撹拌した。更なる５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−ベンゾフラン（５９ｍｇ、０．２４２ｍｍｏｌ）及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（９ｍｇ、１１μｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２０時間油浴内で１００℃にて加熱した。反応物を室温に冷却し、水（５０ｍＬ）に注ぎ、１Ｎ  ａｑ  ＨＣｌを用いてｐＨ約４．５に調節した。水層を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ
、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル、次いで０−１０％メタノール／酢酸エチル）により精製し、次いで逆相ＨＰＬＣ（２０−７０％アセトニトリル／水＋０．１％ＮＨ４ＯＨ）による第２の精製を行って、象牙色の固体として表題化合物を得た（３７ｍｇ、３８％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４１５．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２３７】
実施例７２
５−｛［１−（シクロプロピルカルボニル）−３−アゼチジニル］メチル｝−４−［２−フルオロ−４−（１Ｈ−インドール−６−イル）フェニル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【化８１】
2013520443.tif 000082
ａ）Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−｛［１−（シクロプロピルカルボニル）−３−アゼチジニル］アセチル｝ヒドラジンカルボキサミド
実施例６６ｄに記載の手順に従って、４−ブロモ−２−フルオロフェニルイソシアナートを使用して、白色の固体として表題化合物を得た（純度４５％、収率３８％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４１３．１，４１５．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２３８】
ｂ）４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−｛［１−（シクロプロピルカルボニル）−３−アゼチジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
実施例６６ｅに記載の手順に従って、Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−｛［１−（シクロプロピルカルボニル）−３−アゼチジニル］アセチル｝ヒドラジンカルボキサミド、並びにフラッシュクロマトグラフィー（０−５％メタノール／酢酸エチル）を介する第２の精製を用いて、白色の固体として表題化合物を得た（９％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ３９４．９，３９６．８［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２３９】
ｃ）５−｛［１−（シクロプロピルカルボニル）−３−アゼチジニル］メチル｝−４−［２−フルオロ−４−（１Ｈ−インドール−６−イル）フェニル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
窒素でパージしたマイクロ波バイアル内において、１，４−ジオキサン（１．５ｍＬ）及び２Ｍ  ａｑ炭酸カリウム（０．５ｍＬ、１．０００ｍｍｏｌ）中の、４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−｛［１−（シクロプロピルカルボニル）−３−アゼチジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（６４ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（１５ｍｇ、０．００１８ｍｍｏｌ）、及び１Ｈ−インドール−６−イルボロン酸（３０ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）の混合物を、１６時間油浴中で１００℃にて撹拌した。反応物を室温に冷却し、酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、次いで層を分離した。１Ｎ  ａｑ  ＨＣｌを使用して水層を中和し、次いで、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０−５％メタノール／酢酸エチル）により残渣を精製して、不純な固体として表題化合物を得た。その後、この固体を逆相ＨＰＬＣ（１０−７０％アセトニトリル／水＋０．１％ＮＨ４ＯＨ）により精製し、次いで、週末の間真空オーブン内で乾燥させて、白色の固体として表題化合物を得た（１６ｍｇ、２３％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｚ  ４３２．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２４０】
実施例７３
４’−（３−｛［１−（シクロプロピルカルボニル）−３−アゼチジニル］メチル｝−５−オキソ−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−３’−フルオロ−４−ビフェニルカルボニトリル
【化８２】
2013520443.tif 000083
ａ）実施例７２ｃに記載の手順に従って、（４−シアノフェニル）ボロン酸を使用し、ジクロロメタン／ジエチルエーテル、ジクロロメタン中で連続的に粉砕して、白色の固体として表題化合物を得た（７２％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４１８．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２４１】
実施例７４
５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−［３’−（フェニルカルボニル）−４−ビフェニルイル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【化８３】
2013520443.tif 000084
ａ）封管内において、２Ｍ  ａｑ炭酸カリウム（０．５ｍＬ、１．００ｍｍｏｌ）及び１，４−ジオキサン（１．５ｍＬ）中の、５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（１７９ｍｇ、０．２６５ｍｍｏｌ）、３−ブロモベンゾフェノン（６６ｍｇ、０．２５３ｍｍｏｌ）、及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（１０ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）の混合物を、１時間１００℃で撹拌した。反応物を室温に冷却し、反応混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、１Ｎ  ａｑ  ＨＣｌを使用して、水層をｐＨ約５に酸性化した。次いで、水層を酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０−３％メタノール／酢酸エチル）により残渣を精製して、４日間真空オーブン（７０℃）内で乾燥させた後、象牙色の固体として表題化合物を得た（６８ｍｇ、５５％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ４９３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２４２】
実施例７５
５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−［３−フルオロ−３’−（フェニルカルボニル）−４−ビフェニルイル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【化８４】
2013520443.tif 000085
ａ）窒素下で、密閉マイクロ波バイアル内において、１，４−ジオキサン（２．５ｍＬ）中の、４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（１２４ｍｇ、０．３０３ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（８１ｍｇ、０．３１８ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（８９ｍｇ、０．９０９ｍｍｏｌ）、及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（１２．３７ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を１時間油浴中で１００℃にて撹拌した。反応物を室温に冷却した。ＬＣＭＳによる分析で、ボロン酸エステル中間体に完全に変換されていることが示された（酸へのボロン酸エステルの開裂も、水／ＴＦＡ条件によってＬＣＭＳで観察された）。３−ブロモベンゾフェノン（７９ｍｇ、０．３０３ｍｍｏｌ）及び２Ｍ  ａｑ炭酸カリウム（０．４５ｍＬ、０．９０９ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。得られた反応混合物を１時間油浴内で１００℃にて撹拌した。反応物を室温に冷却した。次いで、反応混合物を分液漏斗に移し、層を分離した。１Ｎ  ａｑ  ＨＣｌ溶液を使用して、水層をｐＨ約５に調節し、次いで、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０−５％メタノール／酢酸エチル）により残渣を精製して、白色の固体として望ましい生成物を得、これを一晩真空オーブン（７０℃）内で乾燥させた。逆相ＨＰＬＣ（１０−８０％アセトニトリル／水＋０．１％ＮＨ４ＯＨ）により固体を更に精製した。望ましい生成物をアセトニトリル（２ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）に溶解させ、凍結させ、週末の間凍結乾燥させた。固体を一晩真空オーブン（７０℃）内で更に乾燥させて、白色の固体として表題化合物を得た（７２ｍｇ、４６％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ５１１．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２４３】
実施例７６
４−［２−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−５−イル）フェニル］−５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【化８５】
2013520443.tif 000086
ａ）Ｎ−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−２−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］アセチル｝ヒドラジンカルボキサミド
２−［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］アセトヒドラジド（７００ｍｇ、３．３１ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液に、４−ブロモ−２−クロロ−１−イソシアナトベンゼン（７７０ｍｇ、３．３１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を一晩撹拌し、ヘキサン（１５ｍＬ）で希釈し、沈殿物を回収し、ヘキサンで洗浄して、白色の固体として表題化合物を得た（１．３ｇ、２．９３ｍｍｏｌ、収率８８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ９．８５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．８２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．５０−８．２３（ｍ，１Ｈ），８．０５（ｄｄ，Ｊ＝５．３，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｄｄ，Ｊ＝７．６，９．９Ｈｚ，０．５Ｈ），３．７７−３．３９（ｍ，２Ｈ），３．３１−３．１３（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｄ，Ｊ＝１９．５Ｈｚ，０．５Ｈ），２．６４−２．５４（ｍ，０．５Ｈ），２．４７−２．３９（ｍ，０．５Ｈ），２．２８（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．１７−１．８８（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．４７（ｍ，２Ｈ），０．８１−０．６１（ｍ，４Ｈ）．
【０２４４】
ｂ）４−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
Ｎ−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−２−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］アセチル｝ヒドラジンカルボキサミド（１．３ｇ、２．９３ｍｍｏｌ）の水（６０ｍＬ）懸濁液に、Ｋ２ＣＯ３（２．０２５ｇ、１４．６５ｍｍｏｌ）を添加した。反応フラスコは還流冷却器を装備しており、撹拌しながら加熱還流させた（浴＝１２０℃）。５時間後（ＬＣＭＳによる分析で、出発物質が残っていないことが示された）、反応混合物を室温に冷却し、濾過して少量の白色の沈殿物を回収した（これは、非常に少量の生成物しか含有していないと判定されたので、廃棄した）。１Ｎ  ａｑ  ＨＣｌを用いて水性濾液をｐＨ約５．５に調節し、酢酸エチル（２×）で抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、発泡体として表題化合物を得た（５７０ｍｇ、１．３３９ｍｍｏｌ、収率４６％）。生成物は、ＬＣＭＳ（ＵＶ２１４）により純度７５％であると判定されたので、それ以上の精製を行わず、次の工程を実施した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．８０（ｄｔ，Ｊ＝２．３，５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６８−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．２８−７．２２（ｍ，１Ｈ），４．０１−３．３５（ｍ，２Ｈ），３．３４−２．９９（ｍ，１Ｈ），２．７４−２．０８（ｍ，３Ｈ），１．８２−１．６６（ｍ，１Ｈ），１．５９−１．５１（ｍ，１Ｈ），１．１２−０．９１（ｍ，１Ｈ），０．８３−０．６９（ｍ，１Ｈ）．
【０２４５】
ｃ）４−［２−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−５−イル）フェニル］−５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
１，４−ジオキサン（５ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中の、４−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（１４０ｍｇ、０．３２９ｍｍｏｌ）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール（８０ｍｇ、０．３２９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１８２ｍｇ、１．３１５ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１９．０ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）を３．５時間１２０℃で加熱した。反応混合物を冷却し、シリカゲルプレカラム上にロードし、フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタンからジクロロメタン中６％のメタノール）により精製して、表題生成物を得た（７３ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ、収率４８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ８．９６−８．７８（ｍ，１Ｈ），８．３７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．９２−７．８２（ｍ，２Ｈ），７．７６−７．６４（ｍ，１Ｈ），７．５６−７．４７（ｍ，１Ｈ），７．４７−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．３６−７．３０（ｍ，１Ｈ），６．７６−６．６１（ｍ，１Ｈ），４．０４−３．０２（ｍ，４Ｈ），２．８０−２．３９（ｍ，３Ｈ），２．３４−２．０３（ｍ，１Ｈ），１．８４−１．６０（ｍ，１Ｈ），１．０７−０．９４（ｍ，２Ｈ），０．７６（ｄｄ，Ｊ＝３．３，７．８Ｈｚ，２Ｈ）．
【０２４６】
実施例７７
４−［２−クロロ−４−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）フェニル］−５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【化８６】
2013520443.tif 000087
ａ）実施例７６ｃに記載の手順に従って、１Ｈ−インダゾール−５−イルボロン酸を使用して、固体として表題化合物を得た（２７ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ、収率１８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １０．４５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），９．２８−９．１１（ｍ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８８−７．７９（ｍ，１Ｈ），７．７４−７．５２（ｍ，３Ｈ），７．５０−７．４０（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｄｔ，Ｊ＝６．６，９．９Ｈｚ，０．５Ｈ），３．８６−３．７１（ｍ，１Ｈ），３．７１−３．５８（ｍ，１Ｈ），３．４８−３．３８（ｍ，０．５Ｈ），３．３８−３．０２（ｍ，１Ｈ），２．８３−２．３８（ｍ，３Ｈ），２．３３−２．００（ｍ，１Ｈ），１．９２−１．６２（ｍ，１Ｈ），１．３４−１．２６（ｍ，１Ｈ），１．０９−０．９４（ｍ，２Ｈ），０．７７（ｄｄ，Ｊ＝３．０，７．８Ｈｚ，２Ｈ）．
【０２４７】
実施例７８
４−［４−（１−ベンゾフラン−５−イル）−２−クロロフェニル］−５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【化８７】
2013520443.tif 000088
ａ）実施例７６ｃに記載の手順に従って、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−ベンゾフランを用いて、固体として表題化合物を得た（７７ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ、収率５１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ９．４０（ｂｒ．ｄ，１Ｈ），７．９７−７．７９（ｍ，２Ｈ），７．７９−７．６０（ｍ，３Ｈ），７．５８−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．５０−７．４０（ｍ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），４．１０−３．２４（ｍ，４Ｈ），３．２４−３．０５（ｍ，０．５Ｈ），２．８３−２．３６（ｍ，３Ｈ），２．３５−２．０４（ｍ，１Ｈ），１．８６−１．７１（ｍ，０．５Ｈ），１．６０−１．５１（ｍ，１Ｈ），１．０８−０．９２（ｍ，２Ｈ），０．８６−０．６９（ｍ，２Ｈ）．
【０２４８】
実施例７９
４−［２−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−６−イル）フェニル］−５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【化８８】
2013520443.tif 000089
ａ）実施例７６ｃに記載の手順に従って、１Ｈ−インドール−６−イルボロン酸を使用して、固体として表題化合物を得た（５２ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ、収率３４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ９．３２−９．１３（ｍ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄｔ，Ｊ＝２．１，７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄｄ，Ｊ＝３．９，８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７３−７．６４（ｍ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４７−７．３０（ｍ，３Ｈ），６．７４−６．５３（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｄｔ，Ｊ＝７．３，１０．０Ｈｚ，０．５Ｈ），３．８４−３．７０（ｍ，１Ｈ），３．７０−３．５７（ｍ，１Ｈ），３．４７−３．２７（ｍ，０．５Ｈ），３．１１（ｄｄｄ，Ｊ＝４．７，７．３，１２．０Ｈｚ，０．５Ｈ），２．７９−２．３９（ｍ，３Ｈ），２．３２−２．０３（ｍ，１Ｈ），１．８４−１．６９（ｍ，０．５Ｈ），１．６６−１．５４（ｍ，１Ｈ），１．０８−０．９３（ｍ，２Ｈ），０．８３−０．６９（ｍ，２Ｈ）．
【０２４９】
実施例８０
５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−［４’−フルオロ−３−（メチルオキシ）−４−ビフェニルイル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【化８９】
2013520443.tif 000090
ａ）Ｎ−［４−ブロモ−２−（メチルオキシ）フェニル］−２−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］アセチル｝ヒドラジンカルボキサミド
実施例７６ａに記載の手順に従って、４−ブロモ−１−イソシアナト−２−（メチルオキシ）ベンゼンを使用して、固体として表題化合物を得た（１．４８ｇ、３．３７ｍｍｏｌ、収率９７％）。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ  ４４０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５０】
ｂ）４−［４−ブロモ−２−（メチルオキシ）フェニル］−５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
実施例７６ｂに記載の手順に従って、Ｎ−［４−ブロモ−２−（メチルオキシ）フェニル］−２−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］アセチル｝ヒドラジンカルボキサミドを使用し、フラッシュクロマトグラフィー（０−５％メタノール／ジクロロメタン）により残渣を精製して、発泡体として表題化合物を得た（５８７ｍｇ、１．３９３ｍｍｏｌ、収率４１％）。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ  ４２２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５１】
ｃ）５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−［４’−フルオロ−３−（メチルオキシ）−４−ビフェニルイル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
実施例７６ｃに記載の手順に従って、４−［４−ブロモ−２−（メチルオキシ）フェニル］−５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン及び（４−フルオロフェニル）ボロン酸を使用して、固体として表題化合物を得た（６０ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ、収率７２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ９．２７−９．０５（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝５．３，７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．３４（ｄｄｄ，Ｊ＝２．３，４．０，７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．１１（ｍ，３Ｈ），４．０２−３．８７（ｍ，３Ｈ），３．８０−３．６７（ｍ，１Ｈ），３．６２（ｄｄｄ，Ｊ＝４．２，８．０，１１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．４９−２．９６（ｍ，１Ｈ），２．７７−２．３６（ｍ，２Ｈ），２．３２−１．９９（ｍ，１Ｈ），１．８８−１．６７（ｍ，１Ｈ），１．５９−１．５０（ｍ，１Ｈ），１．０９−０．９２（ｍ，２Ｈ），０．８４−０．６７（ｍ，２Ｈ）．
【０２５２】
実施例８１
５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−［４−（１Ｈ−インドール−５−イル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【化９０】
2013520443.tif 000091
ａ）実施例８０ｃに記載の手順に従って、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドールを用いて、固体として表題化合物を得た（６５ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ、収率７５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ９．３２−９．０９（ｍ，１Ｈ），８．４３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．５３−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．３９−７．２９（ｍ，３Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０１−３．８７（ｍ，３Ｈ），３．８２−３．６９（ｍ，１Ｈ），３．６９−３．５３（ｍ，１Ｈ），３．４８−３．０１（ｍ，１Ｈ），２．７６−２．３６（ｍ，２Ｈ），２．２７−２．０１（ｍ，１Ｈ），１．８３−１．６７（ｍ，１Ｈ），１．６１−１．５１（ｍ，１Ｈ），１．０８−０．９１（ｍ，２Ｈ），０．８３−０．６８（ｍ，２Ｈ）．
【０２５３】
実施例８２
４−［４−（１−ベンゾフラン−５−イル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【化９１】
2013520443.tif 000092
ａ）実施例８０ｃに記載の手順に従って、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−ベンゾフランを用いて、固体として表題化合物を得た（６５ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ、収率７５％）。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ  ４３１．０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ９．００−８．７８（ｍ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．７５−７．６９（ｍ，１Ｈ），７．６６−７．５８（ｍ，１Ｈ），７．５８−７．４３（ｍ，１Ｈ），７．４０−７．３１（ｍ，１Ｈ），６．８７（ｄｔ，Ｊ＝１．１，２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９９−３．８８（ｍ，５Ｈ），３．８１−３．６９（ｍ，１Ｈ），３．６９−３．５３（ｍ，１Ｈ），３．４８−３．２２（ｍ，１Ｈ），３．１４−２．６３（ｍ，１Ｈ），２．６３−２．３９（ｍ，３Ｈ），２．３２−１．９９（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．６２（ｍ，１Ｈ），１．０６−０．９５（ｍ，２Ｈ），０．８１−０．７１（ｍ，２Ｈ）．
【０２５４】
実施例８３
５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−［４−（１Ｈ−インドール−６−イル）−２−（メチルオキシ）フェニル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【化９２】
2013520443.tif 000093
ａ）実施例８０ｃに記載の手順に従って、１Ｈ−インドール−６−イルボロン酸を使用して、固体として表題化合物を得た（６８ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ、収率７８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ９．５７−９．３０（ｍ，１Ｈ），８．５４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．７４（ｄｄ，Ｊ＝３．２，８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４３−７．３０（ｍ，３Ｈ），６．６２（ｑ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０１−３．３５（ｍ，５Ｈ），３．３５−３．００（ｍ，１Ｈ），２．７７−２．３５（ｍ，２Ｈ），２．３２−２．００（ｍ，１Ｈ），１．８３−１．６８（ｍ，１Ｈ），１．６１−１．４９（ｍ，１Ｈ），１．０８−０．９４（ｍ，２Ｈ），０．８２−０．６９（ｍ，２Ｈ）．
【０２５５】
実施例８４
４’−（３−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−オキソ−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−３’−（メチルオキシ）−４−ビフェニルカルボニトリル
【化９３】
2013520443.tif 000094
ａ）実施例８０ｃに記載の手順に従って、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリルを使用し、逆相ＨＰＬＣ（１０−９０％アセトニトリル／水＋０．１％ＴＦＡ）により第２の精製を行って、固体として表題化合物を得た（２０ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ、収率２４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ９．０７（ｄ，１Ｈ），７．８４−７．７５（ｍ，２Ｈ），７．７５−７．６７（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｄｄｄ，Ｊ＝２．１，５．２，７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．１８（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．８０−３．６８（ｍ，１Ｈ），３．６８−３．５４（ｍ，１Ｈ），３．５０−３．２２（ｍ，１Ｈ），３．１２−２．６３（ｍ，１Ｈ），２．６３−２．３８（ｍ，２Ｈ），２．３２−２．１８（ｍ，１Ｈ），２．１６−２．０２（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．５２（ｍ，２Ｈ），１．０８−０．９４（ｍ，２Ｈ），０．７８（ｄｄ，Ｊ＝３．５，７．８Ｈｚ，２Ｈ）．
【０２５６】
実施例８５
５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−［４−（７−フルオロ−１−ベンゾフラン−５−イル）フェニル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【化９４】
2013520443.tif 000095
ａ）［（４−ブロモ−２−フルオロ−６−ホルミルフェニル）オキシ］酢酸
５−ブロモ−３−フルオロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（４．５７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３０ｍＬ）溶液を炭酸カリウム（１２．６６ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を３０分間撹拌し、次いで、メチルブロモアセテート（５．４８ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を、一晩室温で撹拌した。ＬＣＭＳによる分析で、望ましい中間体エステルの形成が示され、反応混合物を真空中で濃縮乾固させた。粗物質を３：１メタノール：水混合物（２０ｍＬ）に溶解させ、２時間かけて撹拌しながら５０℃に加熱した。次いで、反応物を室温に冷却し、１Ｎ  ａｑ  ＨＣｌを用いてｐＨ約３に酸性化した。メタノールを真空中で除去し、得られた水性懸濁液を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和水性重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗表題化合物を得た。それ以上精製することなく、ベージュ色の固体を用いた（１．０５ｇ、収率８３％）。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ  ２７６．９，２７８．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５７】
ｂ）５−ブロモ−７−フルオロ−１−ベンゾフラン−２−カルボン酸
［（４−ブロモ−２−フルオロ−６−ホルミルフェニル）オキシ］酢酸（３．７９ｍｍｏｌ）の無水酢酸（１０ｍＬ）溶液を、酢酸ナトリウム（１１．３７ｍｍｏｌ）で処理した。得られた溶液を加熱還流させ、一晩撹拌した。茶色の反応溶液を室温に冷却し、トルエン（１０ｍＬ）で希釈した。次いで、溶液を１Ｎ  ａｑ  ＮａＯＨ（２０ｍＬ）で処理し、３０分間室温で撹拌した。溶液を水（５０ｍＬ）で更に希釈し、ヘキサンを用いて抽出した。次いで、１Ｎ  ａｑ  ＨＣｌを使用して水相をｐＨ約１に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を合わせ、飽和水性重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物を得（０．４７ｇ、収率４８％）、それを更に精製することなく用いた。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ  ２５８．５，２６０．７［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ７．８８（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．７５（ｄｄ，Ｊ＝１０．３６，１．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．６９（ｄ，Ｊ＝２．５３Ｈｚ，１Ｈ）．
【０２５８】
ｃ）５−ブロモ−７−フルオロ−１−ベンゾフラン
５−ブロモ−７−フルオロ−１−ベンゾフラン−２−カルボン酸（１．２７４ｍｍｏｌ）のキノリン（２ｍＬ）溶液を銅粉（０．２３６ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を窒素でパージし、密閉し、６０分間２３０℃にてマイクロ波反応器内で照射した。溶液を酢酸エチルで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅに通して濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン）により精製して、透明な油状物として表題化合物を得た（２８０ｍｇ、収率１００％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．１７（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）７．７７（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．５５（ｄｄ，Ｊ＝１０．４８，１．６４Ｈｚ，１Ｈ）７．０７（ｄｄ，Ｊ＝３．１６，２．１５Ｈｚ，１Ｈ）．
【０２５９】
ｄ）５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−［４−（７−フルオロ−１−ベンゾフラン−５−イル）フェニル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（０．２９７ｍｍｏｌ）のジオキサン（１．５ｍＬ）溶液を、５−ブロモ−７−フルオロ−１−ベンゾフラン（０．２９７ｍｍｏｌ）、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）−ジクロロメタン付加物（１７ｍｇ）、及び２Ｍ  ａｑ炭酸カリウム（０．８９ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を窒素でパージし、密閉し、１００℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈した。１Ｎ  ａｑ  ＨＣｌを用いて、水層をｐＨ約４に酸性化し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を逆相ＨＰＬＣ（２０−５０％アセトニトリル／水＋０．１％ＮＨ４ＯＨ）により精製して、ベージュ色の固体として表題化合物を得た（４７％）。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ  ４４７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６０】
実施例８６
４−［４−（２，１，３−ベンゾキサジアゾール−５−イル）フェニル］−５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【化９５】
2013520443.tif 000096
ａ）実施例８５ｄに記載の手順に従って、５−ブロモ−２，１，３−ベンゾキサジアゾールを用いて、ベージュ色の固体として表題化合物を得た（４０％）。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ  ４３１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６１】
実施例８７
５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−［２−フルオロ−４−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）フェニル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【化９６】
2013520443.tif 000097
ａ）４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（０．２４４ｍｍｏｌ）のジオキサン（１．５ｍＬ）溶液を、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（０．２６９ｍｍｏｌ）、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）−ジクロロメタン付加物（１０ｍｇ）、及び２Ｍ  ａｑ炭酸カリウム（０．７３３ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を窒素でパージし、密閉し、１００℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈した。１Ｎ  ａｑ  ＨＣｌを用いて、水層をｐＨ約４に酸性化し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を逆相ＨＰＬＣ（１０−５０％アセトニトリル／水＋０．１％ＮＨ４ＯＨ）により精製して、ベージュ色の固体として表題化合物を得た（３２％）。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ  ４４７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６２】
実施例８８
５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−［２−フルオロ−４−（６−キノリニル）フェニル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【化９７】
2013520443.tif 000098
ａ）実施例８７ａに記載の手順に従って、６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キノリンを用いて、白色の固体として表題化合物を得た（５７％）。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ  ４５８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６３】
実施例８９
５−［４−（３−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−オキソ−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）フェニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン
【化９８】
2013520443.tif 000099
ａ）実施例８５ｄに記載の手順に従って、５−ブロモ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンを用いて、象牙色の固体として表題化合物を得た（２９％）。この化合物の精製には、逆相ＨＰＬＣ（１０−４０％アセトニトリル／水＋０．１％ＮＨ４ＯＨ）を利用した。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ  ４４４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６４】
実施例９０
５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−［４−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）フェニル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【化９９】
2013520443.tif 000100
ａ）実施例８５ｄに記載の手順に従って、６−ブロモ−１Ｈ−インダゾールを用いて、象牙色の固体として表題化合物を得た（４０％）。この化合物の精製には、逆相ＨＰＬＣ（１０−４０％アセトニトリル／水＋０．１％ＮＨ４ＯＨ）を利用した。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ  ４２９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６５】
実施例９１
７−［４−（３−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−オキソ−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）フェニル］−１（２Ｈ）イソキノリノン
【化１００】
2013520443.tif 000101
ａ）実施例８５ｄに記載の手順に従って、７−ブロモ−１（２Ｈ）−イソキノリノンを用いて、象牙色の固体として表題化合物を得た（３７％）。この化合物の精製には、逆相ＨＰＬＣ（１０−４０％アセトニトリル／水＋０．１％ＮＨ４ＯＨ）を利用した。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ  ４５６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６６】
実施例９２
５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−［４−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−２−フルオロフェニル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【化１０１】
2013520443.tif 000102
ａ）５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（０．７３３ｍｍｏｌ）のジオキサン（３ｍＬ）溶液を、ビス（ピノコラト）ジボロン（０．７３３ｍｍｏｌ）、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）−ジクロロメタン付加物（３０ｍｇ）、及び酢酸カリウム（１．４６６ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を窒素でパージし、密閉し、１００℃で一晩撹拌した。次いて、反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、Ｃｅｌｉｔｅに通して濾過した。濾液を真空中で濃縮乾固させ、茶色の固体（定量）として粗表題化合物を得、これをそのまま用いた。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ  ４４７．３［Ｍ＋Ｈ］＋（ボロン酸エステルは、ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ  ３７５．０［Ｍ＋Ｈ］＋の遊離酸にほとんど完全に加水分解する）。
【０２６７】
ｂ）５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−［４−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−２−フルオロフェニル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（０．３５１ｍｍｏｌ）のジオキサン（１．５ｍＬ）溶液を、５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン（０．３１９ｍｍｏｌ）、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）−ジクロロメタン付加物（１８ｍｇ）、及び２Ｍ  ａｑ炭酸カリウム（０．９５６ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を窒素でパージし、密閉し、１００℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈した。１Ｎ  ａｑ  ＨＣｌを用いて、水層をｐＨ約４に酸性化し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を逆相ＨＰＬＣ（２０−５０％アセトニトリル／水＋０．１％ＮＨ４ＯＨ）により精製して、表題化合物を得た（２９％）。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ  ４４９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６８】
実施例９３
５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−［４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−フルオロフェニル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【化１０２】
2013520443.tif 000103
ａ）実施例９２ｂに記載の手順に従って、５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドールを使用し、後処理中に水層のｐＨを約７に調節して、象牙色の固体として表題化合物を得た（１３％）。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ  ４４８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６９】
実施例９４
４−［４−（１，３−ベンゾジチアゾール−５−イル）フェニル］−５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【化１０３】
2013520443.tif 000104
ａ）（反応混合物を週末の間撹拌したことを除いて）実施例８５ｄに記載の手順に従って、５−ブロモ−１，３−ベンゾチアゾールを用いて、象牙色の固体として表題化合物を得た（４１％）。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ  ４４６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７０】
実施例９５
５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−｛４’−［（ジメチルアミノ）メチル］−４−ビフェニルイル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【化１０４】
2013520443.tif 000105
ａ）４−（４−ブロモフェニル）−５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（０．２５６ｍｍｏｌ）のジオキサン（１．５ｍＬ）溶液を、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］メタンアミンのＨＣｌ塩（０．２８１ｍｍｏｌ）、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）−ジクロロメタン付加物（１０ｍｇ）、及び２Ｍ  ａｑ炭酸カリウム（０．７６７ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を窒素でパージし、密閉し、１００℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈した。１Ｎ  ａｑ  ＨＣｌを用いて、水層をｐＨ約４に酸性化し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、Ｓｉ−チオール（Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ、２０ｍｇ）で処理し、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を逆相ＨＰＬＣ（２０−５０％アセトニトリル／水＋０．１％ＮＨ４ＯＨ）により精製して、ベージュ色の非晶質固体として表題化合物を得た（２８％）。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ  ４４６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７１】
実施例９６
５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−（３’−フルオロ−４−ビフェニルイル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【化１０５】
2013520443.tif 000106
ａ）実施例９５ａの手順に従って、（３−フルオロフェニル）ボロン酸を用いて、ベージュ色の非晶質固体として表題化合物を得た（５９％）。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ  ４０７．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７２】
実施例９７
５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−［３’−（メチルオキシ）−４−ビフェニルイル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【化１０６】
2013520443.tif 000107
ａ）（Ｓｉ−チオール処理を行わないことを除いて）実施例９５ａに記載の手順に従って、［３−（メチルオキシ）フェニル］ボロン酸を用いて、一晩後不完全な反応物を得た。更にジクロロ［１’１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）−ジクロロメタン付加物（１０ｍｇ）を添加し、反応物に１０分間１５０℃でマイクロ波を照射して（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ）、ベージュ色の非晶質固体として表題化合物を得た（５６％）。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ  ４１９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７３】
実施例９８
５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−［３’−（ジメチルアミノ）−４−ビフェニルイル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【化１０７】
2013520443.tif 000108
ａ）実施例９５ａの手順に従って、［３−（ジメチルアミノ）フェニル］ボロン酸を用い、Ｓｉ−チオール処理は行わず、ベージュ色の非晶質固体として表題化合物を得た（５９％）。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ  ４３２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７４】
実施例９９
５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−［４’−（ヒドロキシメチル）−４−ビフェニルイル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【化１０８】
2013520443.tif 000109
ａ）実施例９５ａの手順に従って、［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］ボロン酸を用い、Ｓｉ−チオール処理は行わず、ベージュ色の非晶質固体として表題化合物を得た（６８％）。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ  ４１９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７５】
実施例１００
５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−［３’−（ヒドロキシメチル）−４−ビフェニルイル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【化１０９】
2013520443.tif 000110
ａ）実施例９５ａに記載の手順に従って、［［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］ボロン酸（１．０ｅｑ）を用い、Ｓｉ−チオール処理を行わず、象牙色の非晶質固体として表題化合物を得た（５９％）。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ  ４１９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７６】
実施例１０１
４−［４−（１，３−ベンゾキサゾール−５−イル）フェニル］−５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【化１１０】
2013520443.tif 000111
ａ）（濾過前に、Ｓｉ−チオール（Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ、２０ｍｇ）による処理を加えたことを除いて）実施例８５ｄに記載の手順に従って、１４時間５−ブロモ−１，３−ベンゾキサゾールを用い、フラッシュクロマトグラフィー（０−１０％メタノール／ジクロロメタン）により第２の精製を行って、白色の非晶質固体として表題化合物を得た（２８％）。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ  ４３０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７７】
実施例１０２
５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−［４’−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−ビフェニルイル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【化１１１】
2013520443.tif 000112
ａ）実施例９５ａに記載の手順に従って、［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］ボロン酸を用いて、ピンク色の非晶質固体として表題化合物を得た（５３％）。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ  ４５５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７８】
実施例１０３
５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−［３’−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−ビフェニルイル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【化１１２】
2013520443.tif 000113
ａ）実施例９５ａに記載の手順に従って、［３−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］ボロン酸を用いて、象牙色の非晶質固体として表題化合物を得た（３３％）。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ  ４５５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７９】
実施例１０４
４−［４−（１，３−ベンゾチアゾール−５−イル）−２−フルオロフェニル］−５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【化１１３】
2013520443.tif 000114
ａ）５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（０．２３０ｍｍｏｌ）のジオキサン（１．５ｍＬ）溶液を、５−ブロモ−１，３−ベンゾチアゾール（０．２３０ｍｍｏｌ）、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）−ジクロロメタン付加物（９ｍｇ）及び２Ｍ  ａｑ炭酸カリウム（０．６９０ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を窒素でパージし、密閉し、１００℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈した。１Ｎ  ａｑ  ＨＣｌを用いて、水層をｐＨ約４に酸性化し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、Ｓｉ−チオール（Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ、２０ｍｇ）で処理し、濾過し、真空中で濃縮した。この化合物の精製には、シリカゲルクロマトグラフィー（０−８％メタノール／ジクロロメタン）及び逆相ＨＰＬＣ（２０−５０％アセトニトリル＋０．１％ＴＦＡ／水＋０．１％ＴＦＡ）を利用した。ＨＰＬＣからの生成物の画分を合わせ、飽和ａｑ重炭酸ナトリウムを添加してｐＨ約５に調節し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、オフホワイトの非晶質固体として表題化合物（３９％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ  ４６４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８０】
実施例１０５
５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−［４−（２−ナフタレニル）フェニル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【化１１４】
2013520443.tif 000115
ａ）実施例９５ａの手順に従って、２−ナフタレニルボロン酸を用いて、ピンク色の非晶質固体として表題化合物を得た（５６％）。この化合物の精製には、逆相ＨＰＬＣ（２５−５５％アセトニトリル＋０．１％ＴＦＡ／水＋０．１％ＴＦＡ）を利用した。ＨＰＬＣからの生成物の画分を合わせ、飽和ａｑ重炭酸ナトリウムを添加してｐＨ約５に調節し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ  ４３９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８１】
実施例１０６
５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−［３’−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−ビフェニルイル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【化１１５】
2013520443.tif 000116
ａ）実施例９５ａに記載の手順に従って、１−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール（１．０ｅｑ）を用いて、象牙色の非晶質固体として表題化合物を得た（５３％）。この化合物の精製には、逆相ＨＰＬＣ（２５−５５％アセトニトリル＋０．１％ＴＦＡ／水＋０．１％ＴＦＡ）を利用した。ＨＰＬＣからの生成物の画分を合わせ、飽和ａｑ重炭酸ナトリウムを添加してｐＨ約５に調節し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ  ４５５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８２】
実施例１０７
５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−［４’−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−ビフェニルイル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【化１１６】
2013520443.tif 000117
ａ）実施例９５ａに記載の手順に従って、［４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］ボロン酸を用いて、象牙色の非晶質固体として表題化合物を得た（８％）。この化合物の精製には、逆相ＨＰＬＣ（２５−５５％アセトニトリル／水＋０．１％ＮＨ４ＯＨ）を利用した。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ  ４５５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８３】
実施例１０８
４−［４−（１，３−ベンゾジチアゾール−６−イル）フェニル］−５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【化１１７】
2013520443.tif 000118
ａ）実施例１０１ａに記載の手順に従って、６−ブロモ−１，３−ベンゾチアゾールを用いて、オフホワイトの非晶質固体として表題化合物を得た（５４％）。この化合物の精製には、逆相ＨＰＬＣ（１５−４０％アセトニトリル／水＋０．１％ＮＨ４ＯＨ）を利用した。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ  ４４６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８４】
実施例１０９
５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−｛３’−［（ジメチルアミノ）メチル］−４−ビフェニルイル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【化１１８】
2013520443.tif 000119
ａ）（粗反応混合物をブライン（５０ｍＬ）で希釈し、次いで、ジクロロメタンではなくテトラヒドロフランで抽出したこと、及びＳｉ−チオール処理を利用しなかったことを除いて）実施例９５ａに記載の手順に従って、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］メタンアミンのＨＣｌ塩を用いて、白色の非晶質固体として表題化合物を得た（４％）。この化合物の精製には、最初に逆相ＨＰＬＣ（２０−５０％アセトニトリル＋０．１％ＴＦＡ／水＋０．１％ＴＦＡ）を利用し、次いで、逆相ＨＰＬＣ（２０％アセトニトリル／ａｑ．ギ酸アンモニウム（ｐＨ約４））を利用した。画分を合わせ、ＮＨ４ＯＨを使用してｐＨ約９に調節し、ジクロロメタンで溶液を抽出した。得られた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ  ４４６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８５】
実施例１１０
５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−（３，４’−ジフルオロ−４−ビフェニルイル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【化１１９】
2013520443.tif 000120
ａ）４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（０．２４４ｍｍｏｌ）のジオキサン（１．５ｍＬ）溶液を、（４−フルオロフェニル）ボロン酸（０．２６９ｍｍｏｌ）、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）−ジクロロメタン付加物（１０ｍｇ）、及び２Ｍ  ａｑ炭酸カリウム（０．７３３ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を窒素でパージし、密閉し、１０分間１５０℃でマイクロ波（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ）を照射した。反応混合物を室温に冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈した。１Ｎ  ａｑ  ＨＣｌを用いて、水層をｐＨ約４に酸性化し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、Ｓｉ−チオール（Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ、２０ｍｇ）で処理し、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を逆相ＨＰＬＣ（２０−５０％アセトニトリル／水＋０．１％ＮＨ４ＯＨ）により精製して、オフホワイトの固体として表題化合物を得た（６１％）。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ  ４２５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８６】
実施例１１１
４’−（３−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−オキソ−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−３’−フルオロ−４−ビフェニルカルボニトリル
【化１２０】
2013520443.tif 000121
ａ）実施例１１０ａの手順に従って、（４−シアノフェニル）ボロン酸を用いて、白色の非晶質固体として表題化合物を得た（５５％）。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ  ４３２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８７】
実施例１１２
５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−［４’−（ジメチルアミノ）−３−フルオロ−４−ビフェニルイル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【化１２１】
2013520443.tif 000122
ａ）実施例１１０ａの手順に従って、［４−（ジメチルアミノ）フェニル］ボロン酸を用いて、白色の非晶質固体として表題化合物を得た（５０％）。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ  ４５０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８８】
実施例１１３
４’−（３−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−オキソ−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−３，３’−ジフルオロ−４−ビフェニルカルボニトリル
【化１２２】
2013520443.tif 000123
ａ）実施例１１０ａの手順に従って、（４−シアノ−４−フルオロフェニル）ボロン酸を用いて、白色の非晶質固体として表題化合物を得た（５９％）。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ  ４５０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８９】
実施例１１４
５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−［３−フルオロ−４’−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−ビフェニルイル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【化１２３】
2013520443.tif 000124
ａ）実施例１１０ａに記載の手順に従って（１５分間マイクロ波を照射）、［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］ボロン酸を用いて、オフホワイトの非晶質固体として表題化合物を得た（４８％）。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ  ４７３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９０】
実施例１１５
５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−［２−フルオロ−４−（５−キノリニル）フェニル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【化１２４】
2013520443.tif 000125
ａ）実施例１１４ａに記載の手順に従って、５−キノリニルボロン酸を用いて、オフホワイトの非晶質固体として表題化合物を得た（５９％）。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ  ４５８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９１】
実施例１１６
５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−［３−フルオロ−４’−（メチルオキシ）−４−ビフェニルイル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【化１２５】
2013520443.tif 000126
ａ）実施例１１４ａの手順に従って、［４−（メチルオキシ）フェニル］ボロン酸を用いて、オフホワイトの非晶質固体として表題化合物を得た（６２％）。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ  ４３７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９２】
実施例１１７
４’−（３−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−オキソ−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−３’−フルオロ−３−メチル−４−ビフェニルカルボニトリル
【化１２６】
2013520443.tif 000127
ａ）５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（０．２４５ｍｍｏｌ）のジオキサン（１．５ｍＬ）溶液を、４−ブロモ−２−メチルベンゾニトリル（０．２４５ｍｍｏｌ）、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）−ジクロロメタン付加物（１０ｍｇ）及び２Ｍ  ａｑ炭酸カリウム（０．７３６ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を窒素でパージし、密閉し、１５分間１５０℃にてマイクロ波（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ）を照射した。反応混合物を室温に冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈した。１Ｎ  ａｑ  ＨＣｌを用いて、水層をｐＨ約４に酸性化し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、Ｓｉ−チオール（Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ、２０ｍｇ）で処理し、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を逆相ＨＰＬＣ（２０−５０％アセトニトリル／水＋０．１％ＮＨ４ＯＨ）により精製して、非晶質のオフホワイトの固体として表題化合物を得た（５７％）。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ  ４４６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９３】
実施例１１８
４’−（３−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−オキソ−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−３’−フルオロ−３−（メチルオキシ）−４−ビフェニルカルボニトリル
【化１２７】
2013520443.tif 000128
ａ）実施例１１７ａに記載の手順に従って、４−ブロモ−２−（メチルオキシ）ベンゾニトリルを用いて、オフホワイトの非晶質固体として表題化合物を得た（２６％）。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ  ４６２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９４】
実施例１１９
５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−［２−フルオロ−４−（６−キノキサリニル）フェニル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【化１２８】
2013520443.tif 000129
ａ）実施例１１７ａに記載の手順に従って、６−ブロモキノキサリンを用いて、オフホワイトの非晶質固体として表題化合物を得た（３３％）。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ  ４５９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９５】
実施例１２０
５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−［４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）フェニル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【化１２９】
2013520443.tif 000130
ａ）６−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インドール
６−ブロモ−１Ｈ−インドール（１．５３０ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）溶液を、炭酸カリウム（４．５９ｍｍｏｌ）で処理し、３０分間室温で撹拌した。次いで、溶液をヨウ化メチル（１．６８３ｍｍｏｌ）で処理し、室温で一晩撹拌した。溶液を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン）により精製して、黄色の油状物として表題化合物を得た（６２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ７．７０（ｓ，１Ｈ）７．５０（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ）７．３５（ｄ，Ｊ＝３．０３Ｈｚ，１Ｈ）７．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．３４，１．７７Ｈｚ，１Ｈ）６．４４（ｄ，Ｊ＝３．０３Ｈｚ，１Ｈ）３．７８（ｓ，３Ｈ）．
【０２９６】
ｂ）５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−［４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）フェニル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
実施例１０１ａに記載の手順に従って、６−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インドールを用いて、オフホワイトの非晶質固体として表題化合物を得た（３０％）。この化合物の精製には、逆相ＨＰＬＣ（２０−５０％アセトニトリル／水＋０．１％ＮＨ４ＯＨ）、シリカゲルクロマトグラフィー（０−８％メタノール／ジクロロメタン）、及び逆相ＨＰＬＣ（１０−９０％アセトニトリル／水＋０．１％ＮＨ４ＯＨ）を利用した。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ  ４４２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９７】
実施例１２１
５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−［２−フルオロ−４−（６−キナゾリニル）フェニル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【化１３０】
2013520443.tif 000131
ａ）実施例１１７ａの手順に従って、６−ブロモキナゾリンを用いて、白色の非晶質固体として表題化合物を得た（１８％）。この化合物の精製には、逆相ＨＰＬＣ（１０−４０％アセトニトリル／水＋０．１％ＮＨ４ＯＨ）を利用し、得られた固体をヘキサンと共に粉砕した。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ  ４５９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９８】
実施例１２２
５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−［２−フルオロ−４−（２−メチル−６−キノリニル）フェニル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【化１３１】
2013520443.tif 000132
ａ）実施例１１７ａに記載の手順に従って、６−ブロモ−２−メチルキノリンを用いて、象牙色の非晶質固体として表題化合物を得た（２５％）。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ  ４７２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９９】
実施例１２３
５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−［４−（１−ナフタレニル）フェニル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【化１３２】
2013520443.tif 000133
ａ）４−（４−ブロモフェニル）−５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（０．２５６ｍｍｏｌ）のジオキサン（１．５ｍＬ）溶液を、１−ナフタレニルボロン酸（０．２８１ｍｍｏｌ）、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）−ジクロロメタン付加物（１０ｍｇ）、及び２Ｍ  ａｑ炭酸カリウム（０．７６７ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を窒素でパージし、密閉し、１５分間１５０℃にてマイクロ波（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ）を照射した。反応混合物を室温に冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈した。１Ｎ  ａｑ  ＨＣｌを用いて、水層をｐＨ約４に酸性化し、ジクロロメタンで抽出した。有機層をＳｉ−チオール（Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ、２０ｍｇ）で処理し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を逆相ＨＰＬＣ（３０−６０％アセトニトリル＋０．１％ＴＦＡ／水＋０．１％ＴＦＡ）により精製した。ＨＰＬＣからの生成物の画分を合わせ、飽和ａｑ重炭酸ナトリウムを添加してｐＨ約５に調節し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、白色の非晶質固体として表題化合物（５６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ  ４３９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３００】
実施例１２４
５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−［２−フルオロ−４−（７−キノリニル）フェニル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【化１３３】
2013520443.tif 000134
ａ）実施例１１７ａの手順に従って、７−ブロモキノリンを用いて、黄褐色の非晶質固体として表題化合物を得た（５５％）。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ  ４５８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０１】
実施例１２５
５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−（１，１’：４’，１’’−テルフェニル−４−イル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【化１３４】
2013520443.tif 000135
ａ）実施例１２３ａの手順に従って、４−ビフェニルイルボロン酸を用いて、黄褐色の非晶質固体として表題化合物を得た（３７％）。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ  ４６５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０２】
実施例１２６
５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−［４−（３−キノリニル）フェニル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【化１３５】
2013520443.tif 000136
ａ）実施例１２３ａに記載の手順に従って、３−キノリニルボロン酸（１．０ｅｑ）を用いて、象牙色の非晶質固体として表題化合物を得た（２９％）。この化合物の精製には、逆相ＨＰＬＣ（２０−５０％アセトニトリル／水＋０．１％ＮＨ４ＯＨ）、並びに逆相ＨＰＬＣ（１０−３５％アセトニトリル＋０．１％ＴＦＡ／水＋０．１％ＴＦＡ）を利用した。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ  ４４０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０３】
実施例１２７
５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−［３，３’−ジフルオロ−４’−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−ビフェニルイル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【化１３６】
2013520443.tif 000137
ａ）実施例１１４ａに記載の手順に従って、１−［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾールを用いて、象牙色の非晶質固体として表題化合物を得た（４７％）。この化合物の精製には、逆相ＨＰＬＣ（２５−５５％アセトニトリル＋０．１％ＴＦＡ／水＋０．１％ＴＦＡ）を利用した。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ  ４６５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０４】
実施例１２８
４’−（３−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−オキソ−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−２，３’−ジフルオロ−４−ビフェニルカルボニトリル
【化１３７】
2013520443.tif 000138
ａ）実施例１１７ａに記載の手順に従って、４−ブロモ−３−フルオロベンゾニトリルを用いて、象牙色の非晶質固体として表題化合物を得た（３９％）。この化合物の精製には、逆相ＨＰＬＣ（２５−５５％アセトニトリル＋０．１％ＴＦＡ／水＋０．１％ＴＦＡ）及びシリカゲルクロマトグラフィー（０−８％メタノール／ジクロロメタン）を利用した。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ  ４５０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０５】
実施例１２９
４’−（３−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−オキソ−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−３’−フルオロ−２−メチル−４−ビフェニルカルボニトリル
【化１３８】
2013520443.tif 000139
ａ）実施例１１４ａの手順に従って、（４−シアノ−２−メチルフェニル）ボロン酸を用いて、表題化合物を得た（６６％）。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ  ４４６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０６】
実施例１３０
３−クロロ−４’−（３−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−オキソ−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−３’−フルオロ−４−ビフェニルカルボニトリル
【化１３９】
2013520443.tif 000140
ａ）実施例１１７ａに記載の手順に従って、４−ブロモ−２−クロロベンゾニトリルを用いて、白色の非晶質固体として表題化合物を得た（４８％）。この化合物の精製には、逆相ＨＰＬＣ（２０−５０％アセトニトリル＋０．１％ＴＦＡ／水＋０．１％ＴＦＡ）を利用した。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ  ４６６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０７】
実施例１３１
５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−［４−（６−ヒドロキシ−２−ナフタレニル）フェニル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【化１４０】
2013520443.tif 000141
ａ）４−（４−ブロモフェニル）−５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（０．２５６ｍｍｏｌ）のジオキサン（１．５ｍＬ）溶液を、（６−ヒドロキシ−２−ナフタレニル）ボロン酸（０．２８１ｍｍｏｌ）、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）−ジクロロメタン付加物（１０ｍｇ）、及び２Ｍ  ａｑ炭酸カリウム（０．７６７ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を窒素でパージし、密閉し、１５分間１５０℃にてマイクロ波（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ）を照射した。反応混合物を室温に冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈した。１Ｎ  ａｑ  ＨＣｌを用いて、水層をｐＨ約４に酸性化し、ジクロロメタンで抽出した。次いで、水相をブライン（５０ｍＬ）で希釈し、テトラヒドロフランで抽出し、これをジクロロメタン有機相と合わせた。得られた有機相をＳｉ−チオール（Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ、２０ｍｇ）で処理し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を逆相ＨＰＬＣ（２０−５０％アセトニトリル＋０．１％ＴＦＡ／水＋０．１％ＴＦＡ）により精製した。ＨＰＬＣからの生成物の画分を合わせ、飽和ａｑ重炭酸ナトリウムを添加してｐＨ約５に調節し、ブラインで更に希釈し、テトラヒドロフランで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた生成物を逆相ＨＰＬＣ（１０−４０％アセトニトリル／水＋０．１％ＮＨ４ＯＨ）により精製して、白色の非晶質固体として表題化合物を得た（２３％）。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ  ４５５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０８】
実施例１３２
５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−［２−フルオロ−４−（６−イソキノリニル）フェニル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【化１４１】
2013520443.tif 000142
ａ）実施例１１７ａの手順に従って、６−ブロモイソキノリンを用いて、象牙色の非晶質固体として表題化合物を得た（４７％）。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ  ４５８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０９】
実施例１３３
５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−［２−フルオロ−４−（７−イソキノリニル）フェニル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【化１４２】
2013520443.tif 000143
ａ）実施例１１７ａの手順に従って、７−ブロモイソキノリンを用いて、白色の非晶質固体として表題化合物を得た（４７％）。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ  ４５８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１０】
実施例１３４
５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−［４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）フェニル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【化１４３】
2013520443.tif 000144
ａ）５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン
１００ｍＬのＮａｌｇｅｎｅ丸底フラスコ内において５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（４．７４ｍｍｏｌ）のＨＦ−ピリジン（５ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、トリエチルシラン（１１．８５ｍｍｏｌ）で５分間処理した。反応溶液を室温に加温し、３時間撹拌した。ＬＣＭＳによる分析で、出発物質が部分的にしか変換されていないことが示されたので、反応内容物を０℃に冷却し、更にトリエチルシラン（１１．８５ｍｍｏｌ）で処理した。反応溶液を室温に加温し、２日間撹拌した。反応物を５０ｍＬの氷水で冷却し、１時間後、更なる５０ｍＬの水で更に希釈した。混合物をジクロロメタンで抽出した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン）により精製して、透明な油状物として表題化合物を得た（６５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．３５（ｓ，１Ｈ）７．２３（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）７．０８（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）２．７９−２．９６（ｍ，４Ｈ）２．０５−２．１１（ｍ，２Ｈ）．
【０３１１】
ｂ）５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−［４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）フェニル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（０．２５２ｍｍｏｌ）のジオキサン（１．５ｍＬ）溶液を、５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン（０．２５２ｍｍｏｌ）、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）−ジクロロメタン付加物（１０ｍｇ）、及び２Ｍ  ａｑ炭酸カリウム（０．７５６ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を窒素でパージし、密閉し、１５分間１５０℃にてマイクロ波（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ）を照射した。反応混合物を室温に冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈した。１Ｎ  ａｑ  ＨＣｌを用いて、水層をｐＨ約４に酸性化し、ジクロロメタンで抽出した。得られた有機相をＳｉ−チオール（Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ、２０ｍｇ）で処理し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を逆相ＨＰＬＣ（３５−６５％アセトニトリル＋０．１％ＴＦＡ／水＋０．１％ＴＦＡ）により精製した。ＨＰＬＣからの生成物の画分を合わせ、飽和ａｑ重炭酸ナトリウムを添加してｐＨ約５に調節し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、オフホワイトの非晶質固体として表題化合物（３９％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ  ４２９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１２】
実施例１３５
５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−［２−フルオロ−４−（２−メチル−７−キノリニル）フェニル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【化１４４】
2013520443.tif 000145
ａ）実施例１１７ａに記載の手順に従って、７−ブロモ−２−メチルキノリンを用いて、象牙色の非晶質固体として表題化合物を得た（５５％）。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ  ４７２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１３】
実施例１３６
５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−［４’−（ジメチルアミノ）−３−フルオロ−３’−メチル−４−ビフェニルイル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【化１４５】
2013520443.tif 000146
ａ）実施例１１４ａに記載の手順に従って、［４−（ジメチルアミノ）−３−メチルフェニル］ボロン酸（１．０ｅｑ）を用いて象牙色の非晶質固体として表題化合物を得た（６０％）。この化合物の精製には、逆相ＨＰＬＣ（２０−５０％アセトニトリル＋０．１％ＴＦＡ／水＋０．１％ＴＦＡ）を利用した。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ  ４６４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１４】
実施例１３７
５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−［２−フルオロ−４−（１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）フェニル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【化１４６】
2013520443.tif 000147
ａ）実施例１１４ａに記載の手順に従って、１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドールを用いて、白色の非晶質固体として表題化合物を得た（２４％）。この化合物の精製には、逆相ＨＰＬＣ（２０−５０％アセトニトリル／水＋０．１％ＮＨ４ＯＨ）、シリカゲルクロマトグラフィー（０−８％メタノール／ジクロロメタン）、逆相ＨＰＬＣ（２０−５０％アセトニトリル＋０．１％ＴＦＡ／水＋０．１％ＴＦＡ）及びキラルＨＰＬＣ（３０％メタノール／アセトニトリル）を全て利用した。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ  ４６２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１５】
実施例１３８
５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−［２−フルオロ−４−（３−キノリニル）フェニル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【化１４７】
2013520443.tif 000148
ａ）実施例１１４ａの手順に従って、３−キノリニルボロン酸を用いて、象牙色の非晶質固体として表題化合物を得た（５７％）。この化合物の精製には、逆相ＨＰＬＣ（１０−４０％アセトニトリル＋０．１％ＴＦＡ／水＋０．１％ＴＦＡ）を利用した。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ  ４５８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１６】
実施例１３９
５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−（３’，４’−ジクロロ−３−フルオロ−４−ビフェニルイル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【化１４８】
2013520443.tif 000149
ａ）実施例１１４ａの手順に従って、（３，４−ジクロロフェニル）ボロン酸を用いて、象牙色の非晶質固体として表題化合物を得た（３８％）。この化合物の精製には、逆相ＨＰＬＣ（３５−６５％アセトニトリル＋０．１％ＴＦＡ／水＋０．１％ＴＦＡ）を利用した。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ  ４７５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１７】
実施例１４０
５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−［４’−（ジメチルアミノ）−３−フルオロ−２’−メチル−４−ビフェニルイル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【化１４９】
2013520443.tif 000150
ａ）実施例１１７ａに記載の手順に従って、（４−ブロモ−３−メチルフェニル）ジメチルアミンを用いて、象牙色の非晶質固体として表題化合物を得た（２２％）。この化合物の精製には、逆相ＨＰＬＣ（２０−５０％アセトニトリル＋０．１％ＴＦＡ／水＋０．１％ＴＦＡ）及び逆相ＨＰＬＣ（３０−６０％アセトニトリル／水＋０．１％ＮＨ４ＯＨ）を利用した。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ  ４６４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１８】
実施例１４１
４−（４’−クロロ−３，３’−ジフルオロ−４−ビフェニルイル）−５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【化１５０】
2013520443.tif 000151
ａ）実施例１１４ａの手順に従って、（４−クロロ−３−フルオロフェニル）ボロン酸を用いて、象牙色の非晶質固体として表題化合物を得た（１８％）。この化合物の精製には、逆相ＨＰＬＣ（３５−６５％アセトニトリル＋０．１％ＴＦＡ／水＋０．１％ＴＦＡ）及び逆相ＨＰＬＣ（１０−４０％アセトニトリル／水＋０．１％ＮＨ４ＯＨ）を利用した。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ  ４５９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１９】
実施例１４２
４−（４’−クロロ−３−フルオロ−３’−メチル−４−ビフェニルイル）−５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【化１５１】
2013520443.tif 000152
ａ）実施例１１４ａの手順に従って、（４−クロロ−４−メチルフェニル）ボロン酸を用いて、象牙色の非晶質固体として表題化合物を得た（４３％）。この化合物の精製には、逆相ＨＰＬＣ（３５−６５％アセトニトリル＋０．１％ＴＦＡ／水＋０．１％ＴＦＡ）を利用した。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ  ４５５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２０】
実施例１４３
４−［４’−クロロ−３−フルオロ−３’−（メチルオキシ）−４−ビフェニルイル］−５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【化１５２】
2013520443.tif 000153
ａ）実施例１１４ａの手順に従って、［４−クロロ−３−（メチルオキシ）フェニル］ボロン酸を用いて、象牙色の非晶質固体として表題化合物を得た（４５％）。この化合物の精製には、逆相ＨＰＬＣ（３５−６５％アセトニトリル＋０．１％ＴＦＡ／水＋０．１％ＴＦＡ）を利用した。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ  ４７１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２１】
実施例１４４
５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−（２’，４’−ジクロロ−３−フルオロ−４−ビフェニルイル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【化１５３】
2013520443.tif 000154
ａ）実施例１１４ａの手順に従って、（２，４−ジクロロフェニル）ボロン酸を用いて、象牙色の非晶質固体として表題化合物を得た（４３％）。この化合物の精製には、逆相ＨＰＬＣ（３５−６５％アセトニトリル＋０．１％ＴＦＡ／水＋０．１％ＴＦＡ）を利用した。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ  ４７５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２２】
実施例１４５
４−（４’−クロロ−２’，３−ジフルオロ−４−ビフェニルイル）−５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【化１５４】
2013520443.tif 000155
ａ）実施例１１４ａの手順に従って、（４−クロロ−４−フルオロフェニル）ボロン酸を用いて、象牙色の非晶質固体として表題化合物を得た（４０％）。この化合物の精製には、逆相ＨＰＬＣ（３５−６５％アセトニトリル＋０．１％ＴＦＡ／水＋０．１％ＴＦＡ）を利用した。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ  ４５９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２３】
実施例１４６
４−（４’−クロロ−３−フルオロ−２’−メチル−４−ビフェニルイル）−５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【化１５５】
2013520443.tif 000156
ａ）実施例１１４ａの手順に従って、（４−クロロ−２−メチルフェニル）ボロン酸を用いて、象牙色の非晶質固体として表題化合物を得た（４３％）。この化合物の精製には、逆相ＨＰＬＣ（３５−６５％アセトニトリル＋０．１％ＴＦＡ／水＋０．１％ＴＦＡ）を利用した。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ  ４５５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２４】
実施例１４７
５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−［２−フルオロ−４−（７−キナゾリニル）フェニル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【化１５６】
2013520443.tif 000157
ａ）実施例１１７ａの手順に従って、７−ブロモキナゾリンを用いて、白色の非晶質固体として表題化合物を得た（２１％）。この化合物の精製には、逆相ＨＰＬＣ（２０−５０％アセトニトリル＋０．１％ＴＦＡ／水＋０．１％ＴＦＡ）及び逆相ＨＰＬＣ（１０−４０％アセトニトリル／水＋０．１％ＮＨ４ＯＨ）を利用した。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ  ４５９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２５】
実施例１４８
４−（４’−クロロ−３−フルオロ−４−ビフェニルイル）−５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【化１５７】
2013520443.tif 000158
ａ）実施例１１４ａの手順に従って、（４−クロロフェニル）ボロン酸（１．０ｅｑ）を用いて、黄褐色の非晶質固体として表題化合物を得た（３０％）。この化合物の精製には、逆相ＨＰＬＣ（３５−６５％アセトニトリル＋０．１％ＴＦＡ／水＋０．１％ＴＦＡ）を利用した。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ  ４４１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２６】
実施例１４９
５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−［４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２−フルオロフェニル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【化１５８】
2013520443.tif 000159
ａ）実施例１１７ａに記載の手順に従って、５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン（１．１ｅｑ）を用いて、象牙色の非晶質固体として表題化合物を得た（３２％）。この化合物の精製には、逆相ＨＰＬＣ（３５−６５％アセトニトリル＋０．１％ＴＦＡ／水＋０．１％ＴＦＡ）及び逆相ＨＰＬＣ（３５−６５％アセトニトリル／水＋０．１％ＮＨ４ＯＨ）を利用した。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ  ４４７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２７】
実施例１５０
５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−［２−フルオロ−４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）フェニル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【化１５９】
2013520443.tif 000160
ａ）実施例１１７ａに記載の手順に従って、５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンを用いて、象牙色の非晶質固体として表題化合物を得た（３９％）。この化合物の精製には、逆相ＨＰＬＣ（１０−９０％アセトニトリル＋０．１％ＴＦＡ／水＋０．１％ＴＦＡ）を利用した。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ  ４６１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２８】
実施例１５１
５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−［４’−（４−モルホリニル）−４−ビフェニルイル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【化１６０】
2013520443.tif 000161
ａ）実施例１２３ａの手順に従って、［４−（４−モルホリニル）フェニル］ボロン酸を用いて、象牙色の非晶質固体として表題化合物を得た（７１％）。この化合物の精製には、逆相ＨＰＬＣ（２５−５５％アセトニトリル／水＋０．１％ＮＨ４ＯＨ）を利用した。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ  ４７４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２９】
実施例１５２
５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−［４’−（１Ｈ−ピロール−１−イル）−４−ビフェニルイル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【化１６１】
2013520443.tif 000162
ａ）５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（０．２５２ｍｍｏｌ）のジオキサン（１．５ｍＬ）溶液を、１−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−ピロール（０．２５２ｍｍｏｌ）、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）−ジクロロメタン付加物（１０ｍｇ）、及び２Ｍ  ａｑ炭酸カリウム（０．７５６ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を窒素でパージし、密閉し、１５分間１５０℃にてマイクロ波（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ）を照射した。反応混合物を室温に冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈した。１Ｎ  ａｑ  ＨＣｌを用いて、水層をｐＨ約４に酸性化し、ジクロロメタンで抽出した。得られた有機相をＳｉ−チオール（Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ、２０ｍｇ）で処理し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（３５−６５％アセトニトリル／水＋０．１％ＮＨ４ＯＨ）により粗残渣を精製した。得られた生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（０−８％メタノール／ジクロロメタン）により精製して、白色の非晶質固体として表題化合物を得た（４２％）。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ  ４５４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３０】
実施例１５３
５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−［４’−（１−ピロリジニル）−４−ビフェニルイル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【化１６２】
2013520443.tif 000163
ａ）実施例１２３ａに記載の手順に従って、１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピロリジンを用いて、白色の非晶質固体として表題化合物を得た（４１％）。この化合物の精製には、逆相ＨＰＬＣ（３０−６０％アセトニトリル／水＋０．１％ＮＨ４ＯＨ）を利用した。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ  ４５８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３１】
実施例１５４
５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−［４−（７−キノリニル）フェニル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【化１６３】
2013520443.tif 000164
ａ）実施例１５２ａの手順に従って、７−ブロモキノリンを用いて、白色の非晶質固体として表題化合物を得た（６３％）。この化合物の精製には、逆相ＨＰＬＣ（１０−４０％アセトニトリル＋０．１％ＴＦＡ／水＋０．１％ＴＦＡ）を利用した。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ  ４４０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３２】
実施例１５５
５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−（２’，３，４’−トリフルオロ−４−ビフェニルイル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【化１６４】
2013520443.tif 000165
ａ）実施例１１４ａの手順に従って、（２，４−ジフルオロフェニル）ボロン酸を用いて、白色の非晶質固体として表題化合物を得た（５４％）。この化合物の精製には、逆相ＨＰＬＣ（２５−５５％アセトニトリル＋０．１％ＴＦＡ／水＋０．１％ＴＦＡ）を利用した。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ  ４４３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３３】
実施例１５６
５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−［２’３−ジフルオロ−４’−（メチルオキシ）−４−ビフェニルイル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【化１６５】
2013520443.tif 000166
ａ）実施例１１４ａの手順に従って、［２−フルオロ−４−（メチルオキシ）フェニル］ボロン酸を用いて、白色の非晶質固体として表題化合物を得た（５７％）。この化合物の精製には、逆相ＨＰＬＣ（２５−５５％アセトニトリル＋０．１％ＴＦＡ／水＋０．１％ＴＦＡ）を利用した。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ  ４５５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３４】
実施例１５７
５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−［２−フルオロ−４−（４−キノリニル）フェニル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【化１６６】
2013520443.tif 000167
ａ）実施例１１４ａの手順に従って、４−キノリニルボロン酸を用いて、白色の非晶質固体として表題化合物を得た（３７％）。この化合物の精製には、逆相ＨＰＬＣ（５−２５％アセトニトリル＋０．１％ＴＦＡ／水＋０．１％ＴＦＡ）を利用した。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ  ４５８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３５】
実施例１５８
Ｎ−［４’−（３−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−オキソ−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−３’−フルオロ−４−ビフェニルイル］アセトアミド
【化１６７】
2013520443.tif 000168
ａ）実施例１１４ａの手順に従って、［４−（アセチルアミノ）フェニル］ボロン酸を用いて、白色の非晶質固体として表題化合物を得た（６０％）。この化合物の精製には、逆相ＨＰＬＣ（１０−４０％アセトニトリル＋０．１％ＴＦＡ／水＋０．１％ＴＦＡ）を利用した。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ  ４６４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３６】
実施例１５９
４−［４−（１−ベンゾフラン−５−イル）フェニル］−５−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【化１６８】
2013520443.tif 000169
ａ）１，１−ジメチルエチル（３Ｒ）−３−［２−（エチルオキシ）−２−オキソエチル］−１−ピロリジンカルボキシレート
窒素下でオーブンで乾燥させた２５０ｍＬの丸底フラスコ内において、ジエチルエーテル（５ｍＬ）に溶解した（（３Ｒ）−１−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−３−ピロリジニル）酢酸（２．１８１ｍｍｏｌ）を、室温の１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２．４ｍｍｏｌ）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（０．２１８ｍｍｏｌ）、及びエタノール（４．８ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を一晩撹拌した。得られた白色の粘着性の沈殿物をエーテル（１００ｍＬ）で希釈し、１Ｍ  ａｑ硫酸水素ナトリウム溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、飽和ａｑ重炭酸ナトリウム溶液（１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、透明な油状物として表題化合物を得た（９５％）。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ  ２５８．１［Ｍ＋Ｈ］＋，２８０．０［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０３３７】
ｂ）エチル［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］酢酸塩
丸底フラスコ内において、ジオキサン（１０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）中４ＭのＨＣｌ中の１，１−ジメチルエチル（３Ｒ）−３−［２−（エチルオキシ）−２−オキソエチル］−１−ピロリジンカルボキシレート（２．０８ｍｍｏｌ）の溶液を１時間室温で撹拌した。ＬＣＭＳによりアリコートを分析して、出発物質からＢＯＣ基が完全に除去されていることを確認した。反応物を真空中で濃縮して淡黄色の液体を得、これをジエチルエーテルに溶解させ、真空中で濃縮乾固させて、白色の固体を得た。ＨＣｌ塩としてのこの中間体のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４．１６ｍｍｏｌ）で処理し、室温で５分間撹拌した。黄色の溶液をシリンジによりシクロプロパンカルボニル塩化物（２．２８７ｍｍｏｌ）で滴下処理した。溶液を室温に加温し、１時間撹拌した。反応物をジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、黄色の油状物として表題化合物を得た（定量）。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ  ２２６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３８】
ｃ）２−［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］アセトヒドラジド
還流冷却器を装備した丸底フラスコ内において、黄色のエチル［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］酢酸塩（２．０９５ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）溶液をヒドラジン一水和物（４１．９ｍｏｌ）で処理した。得られた黄色の溶液を一晩８０℃で撹拌した（還流）。反応物を室温に冷却し、真空中で濃縮した。エタノール（１０ｍＬ）を添加し、反応物を濃縮して、透明な油状物を得た。油状物をジクロロメタンに溶解させ（白い溶液が観察された）、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、透明な油状物として表題化合物を得た（定量）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ２１２．１［Ｍ＋Ｈ］＋，４２３．２［２Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３３９】
ｄ）Ｎ−（４−ブロモフェニル）−２−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］アセチル｝ヒドラジンカルボキサミド
窒素下で丸底フラスコ内において、２−［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］アセトヒドラジド（２．１６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、１−ブロモ−４−イソシアナトベンゼン（２．１６ｍｍｏｌ）を添加した。イソシアネートが溶解したら、冷却浴を除去し、反応物を室温に加温し、３時間撹拌した。反応物を濾過して白色の沈殿物を回収し、１０ｍＬの冷ジクロロメタンで洗浄し、１時間空気乾燥させ、次いで、一晩真空オーブン（６０℃）内で乾燥させて、表題化合物を得た（収率８８％）。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ  ４０９．１，４１１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４０】
ｅ）４−（４−ブロモフェニル）−５−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
還流冷却器を装備した丸底フラスコ内において、水（７５ｍＬ）中のＮ−（４−ブロモフェニル）−２−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］アセチル｝ヒドラジンカルボキサミド（１．８９６ｍｍｏｌ）を、炭酸カリウム（９．４８ｍｍｏｌ）で処理した。得られたスラリーを一晩還流させながら撹拌した（１５時間）。加熱を停止し、反応物を室温に冷却した。６Ｎ  ａｑ  ＨＣｌを使用して、ｐＨを約４に調節した。水溶液を真空中で約５０ｍＬに濃縮し、次いで、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（０−１０％メタノール／ジクロロメタン）により精製した。画分を真空中で濃縮して、オフホワイトの非晶質固体として表題化合物を得た（６５％）。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ  ３９１．１，３９３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４１】
ｆ）４−［４−（１−ベンゾフラン−５−イル）フェニル］−５−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
４−（４−ブロモフェニル）−５−｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（０．２５６ｍｍｏｌ）のジオキサン（１．５ｍＬ）溶液を、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−ベンゾフラン（０．２８１ｍｍｏｌ）、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）−ジクロロメタン付加物（１０ｍｇ）、及び２Ｍ  ａｑ炭酸カリウム（０．７６７ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を窒素でパージし、密閉し、１５分間１５０℃にてマイクロ波（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ）を照射した。反応混合物を室温に冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈した。１Ｎ  ａｑ  ＨＣｌを用いて、水層をｐＨ約４に酸性化し、ジクロロメタンで抽出した。得られた有機相をＳｉ−チオール（Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ、２０ｍｇ）で処理し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を逆相ＨＰＬＣ（２０−５０％アセトニトリル／水＋０．１％ＮＨ４ＯＨ）により精製して、白色の非晶質固体として表題化合物を得た（３５％）。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ  ４２９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４２】
実施例１６０
４’−（３−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−オキソ−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−３’−フルオロ−４−ビフェニルカルボン酸
【化１６９】
2013520443.tif 000170
ａ）マイクロ波バイアルに、４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（０．２９ｍｍｏｌ）、４−（ジヒドロキシボラニル）安息香酸（０．３２ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．０１５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．７３ｍｍｏｌ）の水（１ｍＬ）溶液、及び１，４−ジオキサン（３ｍＬ）を入れた。バイアルを窒素でパージし、密閉し、１３０℃で３０分間（圧力約３〜４ｂａｒ）マイクロ波反応器内で照射した。ＬＣＭＳにより粗反応物を分析したところ、約８０％が望ましい生成物に変換されていることが示された。ＬＣＭＳで判断された通り、１３０℃で３０分間反応物に再度マイクロ波を照射しても、それ以上反応は進行しなかった。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＤＭＳＯ（３ｍＬ）に溶解させ、シリンジフィルタを通して濾過し、逆相ＨＰＬＣ（１０−９０％アセトニトリル／水＋０．１％ＴＦＡ）により精製した。適切な生成物の画分を濃縮して大部分のアセトニトリルを除去し、生成物の水性懸濁液を残し、これを濾過により回収し、一定重量まで乾燥させて、オフホワイトの固体として表題化合物を得た（３８ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ、収率２９％）。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ  ４５１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４３】
実施例１６１
４’−（３−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−オキソ−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−３’−フルオロ−３−ビフェニルカルボン酸
【化１７０】
2013520443.tif 000171
ａ）マイクロ波バイアルに、４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（０．２９ｍｍｏｌ）、３−（ジヒドロキシボラニル）安息香酸（０．２９ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．０１５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．７３３ｍｍｏｌ）の水（１ｍＬ）溶液、及び１，４−ジオキサン（３ｍＬ）を入れた。バイアルを窒素でパージし、密閉し、１３０℃で３０分間（圧力約３〜４ｂａｒ）マイクロ波反応器内で照射した。ＬＣＭＳにより粗反応物を分析したところ、約８０％が望ましい生成物に変換されていることが示された。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＤＭＳＯ（３ｍＬ）に溶解させ、シリンジフィルタを通して濾過し、逆相ＨＰＬＣ（１０−９０％アセトニトリル／水＋０．１％ＴＦＡ）により精製した。適切な生成物の画分を濃縮して、大部分のアセトニトリルを除去した（生成物は崩壊しなかった）。１Ｎ  ａｑ  ＮａＯＨを用いて混合物をｐＨ約１２に調節し、酢酸エチルで分配した。水層を分離し、１Ｎ  ａｑ  ＨＣｌを用いてｐＨ約２に調節し、粘着性の沈殿物を形成させ、これを濾過により回収し、一定重量まで乾燥させて、黄褐色の固体として表題化合物を得た（３９ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ、収率３０％）。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ  ４５１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４４】
実施例１６２
５−｛［１−（シクロプロピルカルボニル）−３−アゼチジニル］メチル｝−４−［４−（７−キノリニル）フェニル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【化１７１】
2013520443.tif 000172
ａ）実施例６６ｆに記載の手順に従って、７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キノリンを用いて、白色の固体として表題化合物を得た（６１％）。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ  ４２６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４５】
実施例１６３
５−｛［１−（シクロプロピルカルボニル）−３−アゼチジニル］メチル｝−４−［２−フルオロ−４−（７−キノリニル）フェニル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【化１７２】
2013520443.tif 000173
ａ）実施例７２ｃに記載の手順に従って、７−キノリンボロン酸を用いて、逆相ＨＰＬＣ（０−７３％アセトニトリル／水＋０．１％ＮＨ４ＯＨ）により精製して、黄褐色の固体として表題化合物を得た（４９％）。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ  ４４４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４６】
実施例１６４
４−［２−フルオロ−４−（７−キノリニル）フェニル］−５−［（１−プロパノイル−３−アゼチジニル）メチル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【化１７３】
2013520443.tif 000174
ａ）１，１−ジメチルエチル３−（２−ヒドラジノ−２−オキソエチル）−１−アゼチジンカルボキシレート
実施例６６ｃに記載の手順に従って、１，１−ジメチルエチル３−［２−（エチルオキシ）−２−オキソエチル］−１−アゼチジンカルボキシレートを用いて、無色の油状物として表題化合物を得た（純度８７％、収率９２％）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ２３０．３［Ｍ＋Ｈ］＋，４５９．３［２Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３４７】
ｂ）１，１−ジメチルエチル３−［２−（２−｛［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）アミノ］カルボニル｝ヒドラジノ）−２−オキソエチル］−１−アゼチジンカルボキシレート
窒素下で丸底フラスコ内において、０℃の１，１−ジメチルエチル３−（２−ヒドラジノ−２−オキソエチル）−１−アゼチジンカルボキシレート（１５．１８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液を４−ブロモ−２−フルオロフェニルイソシアナート（１５．１８ｍｍｏｌ）で処理した。冷却浴を除去し、透明な黄色の溶液を１時間室温で撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、白色の泡状の固体として粗表題化合物を得た。それ以上精製せず、この物質を直接使用した。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ  ４４５．２，４４７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４８】
ｃ）４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−プロパノイル−５−［（１−プロパノイル−３−アゼチジニル）メチル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
還流冷却器及び撹拌棒を装備した２５０ｍＬの丸底フラスコ内において、１−プロパノール（２０ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）中の、１，１−ジメチルエチル３−［２−（２−｛［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）アミノ］カルボニル｝ヒドラジノ）−２−オキソエチル］−１−アゼチジンカルボキシレート（１５．１８ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（７６ｍｍｏｌ）の混合物を、２７時間還流させながら撹拌した（油浴、１３０℃）。反応混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮し、水（５０ｍＬ）及び酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、１Ｎ  ａｑ  ＨＣｌ溶液を使用して水層をｐＨ約５に酸性化し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０−１０％メタノール／酢酸エチル）により残渣を精製して、出発物質及びＢＯＣで保護された生成物の両方を含有する物質を１．５ｇ得た。このフラスコに、水（５０ｍＬ）及び炭酸カリウム（１４．４７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１６時間還流させながら撹拌した（油浴、１３０℃）。反応物を室温に冷却し、真空中で濃縮して、保護されていない環化した生成物を得た。これに、１Ｎ  ａｑ水酸化ナトリウム（５０ｍＬ）、次いで、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート（１５．１８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を一晩撹拌した。反応物を室温に冷却し、真空中で濃縮し、酢酸エチル（５０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、１Ｎ  ａｑ  ＨＣｌを使用して水層をｐＨ約５に酸性化した。水層を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０−５％メタノール／酢酸エチル）により残渣を精製したところ、望ましい生成物は得られていなかった。真空中で水層を濃縮し、ジクロロメタン（５０ｍＬ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２８．６ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で５分間撹拌し、次いで、塩化プロピオニル（１５．１８ｍｍｏｌ）をシリンジによって添加した。室温で１時間反応物を撹拌した。ＬＣＭＳによる分析で、４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−［（１−プロパノイル−３−アゼチジニル）メチル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オンについて反応が完了していることが示された。［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８３．０，３８４．７。反応物を水（２０ｍＬ）で冷却し、層を分離した。１Ｎ  ＨＣｌ溶液を使用して、水層をｐＨ約５に酸性化し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０−５％イソプロパノール／酢酸エチル）により残渣を精製して、オフホワイトの固体として表題化合物を得た（２７７ｍｇ、収率３％）。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ  ４３９．２，４４１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４９】
ｄ）４−［２−フルオロ−４−（７−キノリニル）フェニル］−５−［（１−プロパノイル−３−アゼチジニル）メチル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
窒素でパージしたマイクロ波バイアル内において、１，４−ジオキサン（２ｍＬ）及び２Ｍ  ａｑ炭酸カリウム（２ｍＬ）中の、４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−プロパノイル−５−［（１−プロパノイル−３−アゼチジニル）メチル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（０．３７ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（０．０２ｍｍｏｌ）、及び７−キノリンボロン酸（０．３９ｍｍｏｌ）の混合物を、１時間油浴中で１００℃にて撹拌した。反応物を室温に冷却し、層を分離した。１Ｎ  ＨＣｌ溶液を使用して、水層をｐＨ約５．５に酸性化し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、黄褐色の固体を得た。ジクロロメタン中で粉砕し、次いで、熱エタノール（５ｍＬ）で処理し、これを室温に冷却し、次いで、濾過して、白色の固体として望ましい生成物を得た（純度９３％）。次いで、逆相ＨＰＬＣ（２０−６０％アセトニトリル／水＋０．１％ＮＨ４ＯＨ）により濾液及び白色の固体を精製して、白色の固体として表題化合物を得た（１１９ｍｇ、７４％）。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ  ４３２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５０】
実施例１６５
５−［（１−プロパノイル−３−アゼチジニル）メチル］−４−［４−（７−キノリニル）フェニル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【化１７４】
2013520443.tif 000175
ａ）１，１−ジメチルエチル３−［２−（２−｛［（４−ブロモフェニル）アミノ］カルボニル｝ヒドラジノ）−２−オキソエチル］−１−アゼチジンカルボキシレート
実施例１６４ｂに記載の手順に従って、４−ブロモフェニルイソシアナートを用いて白色の泡状固体として粗表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ  ４２６．９，４２８．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５１】
ｂ）４−（４−ブロモフェニル）−５−［（１−プロパノイル−３−アゼチジニル）メチル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
還流冷却器を装備した丸底フラスコ内において、水（１１０ｍＬ）中の、１，１−ジメチルエチル３−［２−（２−｛［（４−ブロモフェニル）アミノ］カルボニル｝ヒドラジノ）−２−オキソエチル］−１−アゼチジンカルボキシレート（５．６９ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２８．５ｍｍｏｌ）の混合物を、１６時間還流させながら撹拌した（油浴、１３０℃）。反応混合物を室温に冷却し、真空中で部分的に濃縮し、次いで、一晩凍結乾燥させて、白色の固体を得た。固体をジクロロメタン（２０ｍＬ）、次いでＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１１．４５ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を１０分間室温で撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、塩化プロピオニル（５．７６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温に加温し、反応物を２時間室温で撹拌した。反応物を水（１００ｍＬ）及び１Ｎ  ＨＣｌ溶液（１０ｍＬ）で冷却し、１０分間撹拌し、次いで、１Ｎ  ａｑ  ＨＣｌを使用してｐＨ約５に酸性化した。層を分離し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で水層を抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０−７％メタノール／酢酸エチル）により残渣を精製して、淡黄色の固体（６６０ｍｇ）として４−（４−ブロモフェニル）−２−プロパノイル−５−［（１−プロパノイル−３−アゼチジニル）メチル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オンを得、象牙色の固体として表題化合物を得た（３４１ｍｇ、純度６０％、収率１０％）。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ  ３６５．０，３６６．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５２】
ｃ）５−［（１−プロパノイル−３−アゼチジニル）メチル］−４−［４−（７−キノリニル）フェニル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
実施例１６４ｄに記載の手順に従って、４−（４−ブロモフェニル）−５−［（１−プロパノイル−３−アゼチジニル）メチル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オンを用いて、白色の固体として表題化合物を得た（５５％）。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ  ４１４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５３】
実施例１６６
３−（｛４−［２−フルオロ−４−（７−キノリニル）フェニル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−アゼチジンカルボキサミド
【化１７５】
2013520443.tif 000176
ａ）５−（３−アゼチジニルメチル）−４−［２−フルオロ−４−（７−キノリニル）フェニル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
還流冷却器を装備した丸底フラスコ内において、１−プロパノール（１０ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）中のＮ−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−｛［１−（シクロプロピルカルボニル）−３−アゼチジニル］アセチル｝ヒドラジンカルボキサミド（４．７７ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２３．８４ｍｍｏｌ）の混合物を、２２時間激しく還流させながら（油浴温度＝１３０℃）撹拌した。淡黄色の溶液を室温に冷却し、真空中で濃縮した。水（１２ｍＬ）をフラスコに添加し、次いで、７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キノリン（５．２４ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（０．２４ｍｍｏｌ）及び１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）を添加した。反応混合物を収容するフラスコは、撹拌棒及び還流冷却器を装備しており、反応物を５時間１００℃で撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）で希釈し、層を分離した。１Ｎ  ＨＣｌ溶液を使用して、水層をｐＨ約５に調節し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。水層を凍結乾燥させて固体を得、これをメタノール（２５ｍＬ）、ジクロロメタン（２５ｍＬ）及び酢酸エチル（２５ｍＬ）に入れ、濾過して、塩を除去した。母液を真空中で濃縮した。メタノール（５ｍＬ）を添加したところ、沈殿物が形成された。沈殿物を濾取し、母液を真空中で濃縮して、油状物として表題化合物を得た（８１５ｍｇ、純度６７％、収率３１％）。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ  ３７６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５４】
ｂ）３−（｛４−［２−フルオロ−４−（７−キノリニル）フェニル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−アゼチジンカルボキサミド
室温にて窒素下で丸底フラスコ内において、ジクロロメタン（２ｍＬ）中の５−（３−アゼチジニルメチル）−４−［２−フルオロ−４−（７−キノリニル）フェニル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（０．３８ｍｍｏｌ）の混合物を、シリンジによりＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．７７ｍｍｏｌ）で処理し、２分間撹拌した。出発物質は溶解しなかった。Ｎ−メチル−２−ピロリドン（２ｍＬ）を混合物に添加したところ、一部の物質は溶解した。混合物をヒートガンで加熱して溶解を加速させ、次いで、放置して室温に冷却した。次いで、塩化ジメチルカルバモイル（０．３８ｍｍｏｌ）をシリンジにより反応物に滴下し、これを１時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、ジクロロメタンを除去した。逆相ＨＰＬＣ（１０−７０％アセトニトリル／水＋０．１％ＮＨ４ＯＨ）によって、得られた溶液を直接精製し、次いで、シリカゲルクロマトグラフィー（０−３％メタノール／酢酸エチル）により精製して、白色の固体として表題化合物を得た（３１ｍｇ、１８％）。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ  ４４７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５５】
実施例１６７
４−［２−フルオロ−４−（７−キノリニル）フェニル］−５−（｛１−［（１−メチルシクロプロピル）カルボニル］−３−アゼチジニル｝メチル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【化１７６】
2013520443.tif 000177
ａ）窒素下で丸底フラスコ内において、５−（３−アゼチジニルメチル）−４−［２−フルオロ−４−（７−キノリニル）フェニル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（１．０７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液を、１−メチルシクロプロパンカルボン酸（１．２８５ｍｍｏｌ）、Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（２．１４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．２１ｍｍｏｌ）、次いで、１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−オール（２．１４ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を１．５時間室温で撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（１０−７０％アセトニトリル／水＋０．１％ＮＨ４ＯＨ）、次いで、シリカゲルクロマトグラフィー（０−３％メタノール／酢酸エチル）により残渣を精製し、次いで、エタノール中で粉砕して、白色の固体として表題化合物を得た（４５ｍｇ、９．２％）。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ  ４５８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５６】
実施例１６８
４−［５−クロロ−２−フルオロ−４−（７−キノリニル）フェニル］−５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【化１７７】
2013520443.tif 000178
ａ）Ｎ−（４−ブロモ−５−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］アセチル｝ヒドラジンカルボキサミド
丸底フラスコに、トリホスゲン（２．６６ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（２０ｍＬ）を窒素下で添加し、溶液を−７８℃に冷却した。別々のバイアル内において、４−ブロモ−５−クロロ−２−フルオロアニリン（６．８３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解させ、ヒューニッヒ塩基（１７．１ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を冷却した溶液にゆっくり添加し、次いで、反応物を室温に加温した。１０分間後、ＬＣＭＳによる分析で、望ましい中間体が形成されていることが示された。反応物を−７８℃に再度冷却し、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の２−［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］アセトヒドラジド（３．９８ｍｍｏｌ）にゆっくり添加した。反応物を室温に加温し、３０分間撹拌した。ＬＣＭＳによる分析で、望ましい生成物が形成されていることが示された。反応物を分液漏斗に注ぎ、飽和ａｑ重炭酸ナトリウムで分配した。水層をジクロロメタン（３×）で抽出し、合わせた有機層をＮａＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して油状物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（０−１５％イソプロパノール／酢酸エチル）により残渣を精製した。望ましい画分を合わせ、濃縮して、油状物として表題生成物を得た（１．２１ｇ、６０％）。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ  ４６１．１，４６３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５７】
ｂ）４−（４−ブロモ−５−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
Ｎ−（４−ブロモ−５−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］アセチル｝ヒドラジンカルボキサミド（２．４２６ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（８．４９ｍｍｏｌ）を丸底フラスコに添加し、水（１０５ｍＬ）に懸濁させた。混合物を還流させながら（１１５℃）２１時間加熱した。ＬＣＭＳによる分析で、望ましい生成物（及び他の主な副生成物）が形成されていることが示された。反応物を室温に冷却し、１Ｎ  ａｑ  ＨＣｌを用いてｐＨを約６に調節し、酢酸エチルを収容する分液漏斗へ注いだ。水層を酢酸エチル（３×）で抽出し、合わせた有機層をＮａＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して油状物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（０−３０％イソプロパノール／酢酸エチル）により残渣を精製した。望ましい画分を合わせ、濃縮して、オフホワイトの固体として表題生成物を得た（４０１ｍｇ、３８％）。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ  ４４３．０，４４５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５８】
ｃ）４−［５−クロロ−２−フルオロ−４−（７−キノリニル）フェニル］−５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
マイクロ波バイアルに、４−（４−ブロモ−５−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（０．１２４ｍｍｏｌ）、７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キノリン（０．１６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．３７ｍｍｏｌ）及びジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）−ジクロロメタン付加物（０．００６２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素でパージし、１，４−ジオキサン（１ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）に懸濁させた。混合物を１００℃で１５時間加熱した。ＬＣＭＳによる分析で、望ましい生成物が形成され、出発物質が消費されていることが示された。シリンジフィルタを通して混合物を濾過し、逆相ＨＰＬＣ（１０−９０％アセトニトリル／水＋０．１％ＴＦＡ）によって精製した。望ましい画分を回収し、酢酸エチルを収容する分液漏斗に添加した。１Ｎ  ａｑ  ＨＣｌを用いて水相をｐＨ約６に調節した。水相を酢酸エチル（３×）で抽出し、合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、オフホワイトの固体として表題化合物を得た（２０ｍｇ、３３％）。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ  ４９２．２，４９４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５９】
実施例１６９
４−［４−（１−ベンゾフラン−５−イル）−５−クロロ−２−フルオロフェニル］−５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【化１７８】
2013520443.tif 000179
ａ）実施例１６８ｃに記載の手順に従って、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−ベンゾフランを用いて、オフホワイトの固体として表題化合物を得た（１７ｍｇ、２９％）。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ  ４８１．０，４８２．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６０】
実施例１７０
５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−［２−フルオロ−５−メチル−４−（７−キノリニル）フェニル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【化１７９】
2013520443.tif 000180
ａ）Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロ−５−メチルフェニル）−２−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］アセチル｝ヒドラジンカルボキサミド
丸底フラスコに、トリホスゲン（２．５７ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（２０ｍＬ）を窒素下で添加し、溶液を−７８℃に冷却した。別々のバイアル内において、４−ブロモ−２−フルオロ−５−メチルアニリン（７．３５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解させ、ヒューニッヒ塩基（１８．４ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を冷却した溶液にゆっくり添加し、次いで、反応物を室温に加温した。１０分間後、ＬＣＭＳによる分析で、望ましい中間体が形成されていることが示された。反応物を−７８℃に再度冷却し、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の２−［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］アセトヒドラジド（４．４１ｍｍｏｌ）にゆっくり添加した。反応物を室温に加温し、２０分間撹拌した。ＬＣＭＳによる分析で、望ましい生成物が形成されていることが示された。反応物を分液漏斗に注ぎ、飽和ａｑ重炭酸ナトリウムで分配した。水層をジクロロメタン（３×）で抽出し、合わせた有機層をＮａＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して油状物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（０−１５％イソプロパノール／酢酸エチル）により残渣を精製した。望ましい画分を合わせ、濃縮して、油状物として表題生成物を得た（１．９ｇ、５９％）。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ  ４４１．０，４４２．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６１】
ｂ）４−（４−ブロモ−５−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロ−５−メチルフェニル）−２−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］アセチル｝ヒドラジンカルボキサミド（４．３１ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１４．５ｍｍｏｌ）を丸底フラスコに添加し、水（１８０ｍＬ）に懸濁させた。混合物を還流させながら（１１５℃）１５時間加熱した。ＬＣＭＳによる分析で、望ましい生成物（及び他の主な副生成物）が形成されていることが示された。反応物を室温に冷却し、１Ｎ及び６Ｎのａｑ  ＨＣｌを用いてｐＨを約６に調節し、次いで、酢酸エチルを収容する分液漏斗へ注いだ。水層を酢酸エチル（３×）で抽出し、合わせた有機層をＮａＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して油状物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（０−２０％イソプロパノール／酢酸エチル）により残渣を精製した。望ましい画分を合わせ、濃縮して、オフホワイトの固体として表題生成物を得た（９１５ｍｇ、５０％）。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ  ４２２．９，４２４．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６２】
ｃ）５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−［２−フルオロ−５−メチル−４−（７−キノリニル）フェニル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
マイクロ波バイアルに、４−（４−ブロモ−２−フルオロ−５−メチルフェニル）−５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（０．１６０ｍｍｏｌ）、７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キノリン（０．２０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．３９ｍｍｏｌ）及びジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）−ジクロロメタン付加物（０．００６２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素でパージし、１，４−ジオキサン（１ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）に懸濁させた。混合物を１００℃で１５時間加熱した。ＬＣＭＳによる分析で、望ましい生成物が形成され、出発物質が消費されているが示された。シリンジフィルタを通して混合物を濾過し、逆相ＨＰＬＣ（１０−９０％アセトニトリル／水＋０．１％ＴＦＡ）によって精製した。望ましい画分を回収し、酢酸エチルを収容する分液漏斗に添加した。１Ｎ  ａｑ  ＨＣｌを用いて水相をｐＨ約６に調節した。水相を酢酸エチル（３×）で抽出し、合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、白色の固体として表題生成物を得た（５２ｍｇ、８４％）。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ  ４７２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６３】
実施例１７１
４−［４−（１−ベンゾフラン−５−イル）−２−フルオロ−５−メチルフェニル］−５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【化１８０】
2013520443.tif 000181
ａ）実施例１７０ｃに記載の手順に従って、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−ベンゾフランを用いて、オフホワイトの固体として表題化合物を得た（２８ｍｇ、４６％）。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ  ４６１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６４】
実施例１７２
４−［４−（１−ベンゾフラン−５−イル）−２−クロロ−６−フルオロフェニル］−５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【化１８１】
2013520443.tif 000182
ａ）Ｎ−（４−ブロモ−２−クロロ−６−フルオロフェニル）−２−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］アセチル｝ヒドラジンカルボキサミド
丸底フラスコに、トリホスゲン（２．６３ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（２０ｍＬ）を窒素下で添加し、溶液を−７８℃に冷却した。別々のバイアル内において、４−ブロモ−２−クロロ−６−フルオロアニリン（６．４６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解させ、ヒューニッヒ塩基（１７．２ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を冷却した溶液にゆっくり添加し、次いで、反応物を室温に加温した。５時間後、ＬＣＭＳによる分析で、望ましい中間体が形成されていることが示された。反応物を−７８℃に再度冷却し、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の２−［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］アセトヒドラジド（４．３１ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。反応物を室温に加温し、７０時間撹拌した。ＬＣＭＳによる分析で、望ましい生成物が形成されていることが示された。混合物を濃縮し、水（１３０ｍＬ）に懸濁させた。炭酸カリウム（９．８５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１８時間還流させながら（１１０℃）加熱した。ＬＣＭＳによる分析で、少量の望ましい生成物（及び他の主な副生成物）が示された。反応物を室温に冷却し、１Ｎ及び６Ｎのａｑ  ＨＣｌを用いてｐＨを約６に調節し、次いで、酢酸エチルを収容する分液漏斗へ注いだ。水層を酢酸エチル（３×）で抽出し、合わせた有機層をＮａＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して油状物を得た。逆相ＨＰＬＣ（１０−９０％アセトニトリル／水＋０．１％ＴＦＡ）により残渣を精製した。望ましい画分を回収し、酢酸エチルを収容する分液漏斗に添加した。１Ｎ  ａｑ  ＨＣｌを用いて水相をｐＨ約６に調節した。水相を酢酸エチル（３ｘ）で抽出し、合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、オフホワイトの固体として表題生成物を得た（１２ｍｇ、２工程で１％）。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ  ４４３．０，４４５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６５】
ｂ）４−［４−（１−ベンゾフラン−５−イル）−２−クロロ−６−フルオロフェニル］−５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
マイクロ波バイアルに、４−（４−ブロモ−２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（０．０２７ｍｍｏｌ）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−ベンゾフラン（０．０４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．０８ｍｍｏｌ）及びジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）−ジクロロメタン付加物（０．００１２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素でパージし、１，４−ジオキサン（０．３ｍＬ）及び水（０．１５ｍＬ）に懸濁させた。混合物を１００℃で１５時間加熱した。ＬＣＭＳによる分析で、望ましい生成物が形成され、出発物質が消費されていることが示された。シリンジフィルタを通して混合物を濾過し、逆相ＨＰＬＣ（１０−９０％アセトニトリル／水＋０．１％ＴＦＡ）によって精製した。望ましい画分を回収し、酢酸エチルを収容する分液漏斗に添加した。１Ｎ  ａｑ  ＨＣｌを用いて水相をｐＨ約６に調節した。水相を酢酸エチル（３×）で抽出し、合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、オフホワイトの固体及びほとんど等量のアトロプ異性ジアステレオマーの混合物として表題生成物を得た（７．０ｍｇ、５４％）。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ  ４８１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６６】
実施例１７３
４−［４−（１−ベンゾフラン−５−イル）−３−ヒドロキシフェニル］−５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【化１８２】
2013520443.tif 000183
ａ）４−（４−ブロモ−３−ヒドロキシフェニル）−５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
丸底フラスコに、４−［４−ブロモ−３−（メチルオキシ）フェニル］−５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（０．３４９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３．５ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却した。三臭化ボロン（２．４４３ｍｍｏｌ）を溶液にゆっくり添加し、次いで、これを室温に加温した。反応物を１時間撹拌し、ＬＣＭＳによる分析で、望ましい生成物に完全に変換されていることが示された。反応物を分液漏斗に注ぎ、飽和ａｑ重炭酸ナトリウムで分配した。ジクロロメタン（３×）で水層を抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄褐色の固体として表題生成物を得た（１１０ｍｇ、７７％）。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ  ４０７．１，４０８．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６７】
ｂ）４−［４−（１−ベンゾフラン−５−イル）−３−ヒドロキシフェニル］−５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
マイクロ波バイアルに、４−（４−ブロモ−３−ヒドロキシフェニル）−５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（０．１７２ｍｍｏｌ）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−ベンゾフラン（０．２６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．５２ｍｍｏｌ）及びジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）−ジクロロメタン付加物（０．００７３５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素でパージし、次いで、１，４−ジオキサン（１ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）を添加した。懸濁液を１００℃で１６時間加熱し、その時点におけるＬＣＭＳによる分析で、望ましい生成物が形成され、出発物質が消費されていることが示された。シリンジフィルタを通して混合物を濾過し、逆相ＨＰＬＣ（１０−９０％アセトニトリル／水＋０．１％ＴＦＡ）によって精製した。望ましい画分を回収し、酢酸エチルを収容する分液漏斗に添加した。１Ｎ  ａｑ  ＨＣｌを用いて水相をｐＨ約６に調節した。水相を酢酸エチル（３×）で抽出し、合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、白色の固体として表題生成物を得た（２０ｍｇ、２６％）。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ  ４４５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６８】
実施例１７４
６−［４−（３−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−オキソ−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−３−フルオロフェニル］−４（１Ｈ）−キナゾリノン
【化１８３】
2013520443.tif 000184
ａ）５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（０．２３８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１．５ｍＬ）溶液を、６−ブロモ−４（１Ｈ）−キナゾリノン（０．２３８ｍｍｏｌ）、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）−ジクロロメタン付加物（１０ｍｇ）及び２Ｍ  ａｑ炭酸カリウム（０．７１５ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を窒素でパージし、密閉し、１５分間１５０℃にてマイクロ波を照射した。反応混合物を室温に冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈した。１Ｎ  ａｑ  ＨＣｌを用いて、水層をｐＨ約４に酸性化し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、Ｓｉ−チオール（Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ、２０ｍｇ）で処理し、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を逆相ＨＰＬＣ（１０−４０％アセトニトリル＋０．１％ＴＦＡ／水＋０．１％ＴＦＡ）により精製した。ＨＰＬＣからの生成物の画分を合わせ、飽和ａｑ重炭酸ナトリウムを添加してｐＨ約５に調節し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。次いで、得られた生成物をフラッシュクロマトグラフィー（０−１０％メタノール／ジクロロメタン）により精製した。得られた生成物を水（０．５ｍＬ）に懸濁させ、白色の非晶質固体として表題化合物を得た（１１％）。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ  ４７５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６９】
実施例１７５
７−［４−（３−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−オキソ−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−３−フルオロフェニル］−４（１Ｈ）−キナゾリノン
【化１８４】
2013520443.tif 000185
ａ）実施例１７４ａに記載の手順に従って、７−クロロ−４（１Ｈ）−キナゾリノンを用いて、白色の非晶質固体として表題化合物を得た（１５％）。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ  ４７５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７０】
実施例１７６
４−（４’−アセチル−３−フルオロ−４−ビフェニルイル）−５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【化１８５】
2013520443.tif 000186
ａ）４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（０．２４４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１．５ｍＬ）溶液を、（４−アセチルフェニル）ボロン酸（０．２４４ｍｍｏｌ）、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）−ジクロロメタン付加物（１０ｍｇ）、及び２Ｍ  ａｑ炭酸カリウム（０．７３３ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を窒素でパージし、密閉し、１５分間１５０℃にてマイクロ波を照射した。反応混合物を室温に冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈した。１Ｎ  ａｑ  ＨＣｌを用いて、水層をｐＨ約４に酸性化し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、Ｓｉ−チオール（Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ、２０ｍｇ）で処理し、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を逆相ＨＰＬＣ（２０−５０％アセトニトリル＋０．１％ＴＦＡ／水＋０．１％ＴＦＡ）により精製した。ＨＰＬＣからの生成物の画分を合わせ、飽和ａｑ重炭酸ナトリウムを添加してｐＨ約５に調節し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、白色の非晶質固体として表題化合物を得た（５４％）。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ  ４４９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７１】
実施例１７７
Ｎ−［４’−（３−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−オキソ−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−３’−フルオロ−３−ビフェニルイル］アセトアミド
【化１８６】
2013520443.tif 000187
ａ）実施例１７６ａに記載の手順に従って、［３−（アセチルアミノ）フェニル］ボロン酸（１．１ｅｑ）を用いて白色の非晶質固体として表題化合物を得た（５４％）。この化合物の精製には、逆相ＨＰＬＣ（１０−４０％アセトニトリル＋０．１％ＴＦＡ／水＋０．１％ＴＦＡ）を利用した。ＨＰＬＣからの生成物の画分を合わせ、飽和ａｑ重炭酸ナトリウムを添加してｐＨ約５に調節し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ  ４６４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７２】
実施例１７８
５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−［３−フルオロ−４’−（１−ピロリジニル）−４−ビフェニルイル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【化１８７】
2013520443.tif 000188
ａ）実施例１７６ａに記載の手順に従って、１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピロリジン（１．１ｅｑ）を用いて、白色の非晶質固体として表題化合物を得た（６０％）。この化合物の精製には、逆相ＨＰＬＣ（３５−６５％アセトニトリル／水＋０．１％ＮＨ４ＯＨ）を利用した。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ  ４７６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７３】
実施例１７９
５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−［４’−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）−４−ビフェニルイル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【化１８８】
2013520443.tif 000189
ａ）４−（４−ブロモフェニル）−５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（０．２５６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１．５ｍＬ）溶液を、２−メチル−４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−１，３−チアゾール（０．２８１ｍｍｏｌ）、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）−ジクロロメタン付加物（１０ｍｇ）、及び２Ｍ  ａｑ炭酸カリウム（０．７６７ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を窒素でパージし、密閉し、１５分間１５０℃にてマイクロ波を照射した。反応混合物を室温に冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈した。１Ｎ  ａｑ  ＨＣｌを用いて、水層をｐＨ約４に酸性化し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、Ｓｉ−チオール（Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ、２０ｍｇ）で処理し、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を逆相ＨＰＬＣ（２５−５５％アセトニトリル＋０．１％ＴＦＡ／水＋０．１％ＴＦＡ）により精製した。ＨＰＬＣからの生成物の画分を合わせ、飽和ａｑ重炭酸ナトリウムを添加してｐＨ約５に調節し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。次いで、得られた生成物をフラッシュクロマトグラフィー（３−１０％メタノール／ジクロロメタン）により精製して、白色の非晶質固体として表題化合物を得た（４０％）。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ  ４８６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７４】
実施例１８０
５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−［４’−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−４−ビフェニルイル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【化１８９】
2013520443.tif 000190
ａ）実施例１７９ａに記載の手順に従って、［４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］ボロン酸を用いて、白色の非晶質固体として表題化合物を得た（６０％）。この化合物の精製には、逆相ＨＰＬＣ（１０−４０％アセトニトリル＋０．１％ＴＦＡ／水＋０．１％ＴＦＡ）を利用した。ＨＰＬＣからの生成物の画分を合わせ、飽和ａｑ重炭酸ナトリウムを添加してｐＨ約５に調節し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ  ４７１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７５】
実施例１８１
５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−［２−フルオロ−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）フェニル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【化１９０】
2013520443.tif 000191
ａ）実施例１７４ａに記載の手順に従って、６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンを用いて、象牙色の非晶質固体として表題化合物を得た（２１％）。この化合物の精製には、逆相ＨＰＬＣ（１５−４５％アセトニトリル＋０．１％ＴＦＡ／水＋０．１％ＴＦＡ）を利用した。ＨＰＬＣからの生成物の画分を合わせ、飽和ａｑ重炭酸ナトリウムを添加してｐＨ約５に調節し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ  ４６１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７６】
実施例１８２
５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−［４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−フルオロフェニル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【化１９１】
2013520443.tif 000192
ａ）実施例１７４ａに記載の手順に従って、６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドールを用いて、象牙色の非晶質固体として表題化合物を得た（２１％）。この化合物の精製には、逆相ＨＰＬＣ（２５−５５％アセトニトリル＋０．１％ＮＨ４ＯＨ）及びフラッシュクロマトグラフィー（０−１０％メタノール／ジクロロメタン）を利用した。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ  ４４８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７７】
実施例１８３
５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−［３−フルオロ−４’−（２−オキソ−１−ピロリジニル）−４−ビフェニルイル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【化１９２】
2013520443.tif 000193
ａ）実施例１７４ａに記載の手順に従って、１−（４−ブロモフェニル）−２−ピロリジノンを用いて、象牙色の非晶質固体として表題化合物を得た（１３％）。この化合物の精製には、逆相ＨＰＬＣ（１５−４５％アセトニトリル＋０．１％ＴＦＡ／水＋０．１％ＴＦＡ）、フラッシュクロマトグラフィー（０−１０％メタノール／ジクロロメタン）、及び逆相ＨＰＬＣ（１０−４０％アセトニトリル／水＋０．１％ＮＨ４ＯＨ）を利用した。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ  ４９０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７８】
実施例１８４
５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−［２−フルオロ−４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キノリニル）フェニル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【化１９３】
2013520443.tif 000194
ａ）（水性反応混合物を後処理時にｐＨ約６に調節したことを除いて）実施例１７４ａに記載の手順に従って、７−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（ＨＣｌ塩）を用いて象牙色の非晶質固体として表題化合物を得た（１４％）。この化合物の精製には、フラッシュクロマトグラフィー（０−１０％メタノール／ジクロロメタン）、逆相ＨＰＬＣ（１０−４０％アセトニトリル＋０．１％ＴＦＡ／水＋０．１％ＴＦＡ）、及び逆相ＨＰＬＣ（２０〜５０％アセトニトリル／水＋０．１％ＮＨ４ＯＨ）を利用した。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ  ４６２．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７９】
実施例１８５
５−｛［（３Ｓ）−１−アセチル−３−ピロリジニル］メチル｝−４−［４−（７−キノリニル）フェニル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【化１９４】
2013520443.tif 000195
ａ）４−（４−ブロモフェニル）−５−［（３Ｓ）−３−ピロリジニルメチル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン塩酸塩
窒素下で丸底フラスコ内において、ジオキサン（４０ｍｍｏｌ）中４ＭのＨＣｌ中の１，１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−｛［４−（４−ブロモフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］メチル｝−１−ピロリジンカルボキシレート（３．５４ｍｍｏｌ）を２時間室温で撹拌した。真空中で濃縮することにより溶媒を除去し、ＨＣｌ塩として表題化合物を得た（１．２５ｇ、収率９６％）。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ  ３２２．９，３２５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８０】
ｂ）５−｛［（３Ｓ）−１−アセチル−３−ピロリジニル］メチル｝−４−（４−ブロモフェニル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
４ｍＬのねじ口バイアル内に、４−（４−ブロモフェニル）−５−［（３Ｓ）−３−ピロリジニルメチル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン塩酸塩（０．４１７ｍｍｏｌ）及び１ｍＬのジクロロメタンを入れた。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．３７４ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルの内容物を１時間撹拌した。別々のバイアル内において、塩化アセチル（０．４１７ｍｍｏｌ）を１ｍＬのジクロロメタンで希釈し、ピペットを介して前記溶液に滴下した。バイアルに蓋をし、反応物を室温で一晩撹拌した。ＬＣＭＳによる分析で、反応が７０％しか完了していないことが示された。塩化アセチル（０．０５０ｍＬ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液を調製し、この溶液０．１００ｍＬを反応物に添加した。１時間後、ＬＣＭＳ分析によれば、反応物は９０％完了していた。塩化アセチルのジクロロメタン溶液の別の０．１００ｍＬを反応物に添加した。１時間後、ＬＣＭＳ分析により反応が完了していることが示された。飽和ａｑ  ＮＨ４Ｃｌで溶液を洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０−２０％イソプロパノール：酢酸エチル）により残渣を精製して、表題化合物を得た（７７ｍｇ、収率５０％）。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ  ３６５．０，３６６．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８１】
ｃ）５−｛［（３Ｓ）−１−アセチル−３−ピロリジニル］メチル｝−４−［４−（７−キノリニル）フェニル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
５−｛［（３Ｓ）−１−アセチル−３−ピロリジニル］メチル｝−４−（４−ブロモフェニル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（０．２１１ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）溶液を、７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キノリン（０．２１６ｍｍｏｌ）、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）−ジクロロメタン付加物（２０ｍｇ）、及び２Ｍ  ａｑ炭酸カリウム（１ｍＬ）で処理した。反応混合物を窒素でパージし、密閉し、１１０℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、６Ｎ  ａｑ  ＨＣｌを滴下して中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（１０−７０％アセトニトリル／水＋０．１％ＮＨ４ＯＨ）を利用して、表題化合物を精製した（２９ｍｇ、３３％）。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ  ４１３．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８２】
実施例１８６
５−｛［（３Ｓ）−１−プロパノイル−３−ピロリジニル］メチル｝−４−［４−（７−キノリニル）フェニル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【化１９５】
2013520443.tif 000196
ａ）４−（４−ブロモフェニル）−５−｛［（３Ｓ）−１−プロパノイル−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
４ｍＬのねじ口バイアル内に、４−（４−ブロモフェニル）−５−［（３Ｓ）−３−ピロリジニルメチル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン塩酸塩（０．２７８ｍｍｏｌ）を入れた。ジクロロメタン（２ｍＬ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．８５９ｍｍｏｌ）をバイアルに添加した。バイアルの内容物を１分間撹拌し、その時点で塩化プロパノイル（０．３１９ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルに蓋をし、内容物を室温で２時間撹拌した。反応物を飽和ａｑ  ＮＨ４Ｃｌ（１ｍＬ）で冷却し、溶液を１分間激しく撹拌した。溶液の沈降時に、２層の分離が生じた。有機層を除去し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０−１０％メタノール：酢酸エチル）を利用して表題化合物を精製した（６５ｍｇ、収率６１％）。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ  ３７９．１，３８０．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８３】
ｂ）５−｛［（３Ｓ）−１−プロパノイル−３−ピロリジニル］メチル｝−４−［４−（７−キノリニル）フェニル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
４−（４−ブロモフェニル）−５−｛［（３Ｓ）−１−プロパノイル−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（０．１７１ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）溶液を、７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キノリン（０．１７６ｍｍｏｌ）、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）−ジクロロメタン付加物（１５ｍｇ）、及び２Ｍ  ａｑ炭酸カリウム（１ｍＬ）で処理した。反応混合物を窒素でパージし、密閉し、１１０℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、６Ｎ  ａｑ  ＨＣｌを滴下して中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（１０−７０％アセトニトリル／水＋０．１％ＮＨ４ＯＨ）を利用して、表題化合物を精製した（４４ｍｇ、５９％）。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ  ４２７．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８４】
実施例１８７
（３Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（｛５−オキソ−４−［４−（７−キノリニル）フェニル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝メチル）−１−ピロリジンカルボキサミド
【化１９６】
2013520443.tif 000197
ａ）（３Ｓ）−３−｛［４−（４−ブロモフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］メチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−ピロリジンカルボキサミド
実施例１８６ａに記載の手順に従って、Ｎ，Ｎ’−ジメチルカルバモイル塩化物（１ｅｑ）を用いて表題化合物を得た（１００％）。この中間体物質に対して精製は行わなかった。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ  ３９３．８，３９５．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８５】
ｂ）（３Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（｛５−オキソ−４−［４−（７−キノリニル）フェニル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝メチル）−１−ピロリジンカルボキサミド
（３Ｓ）−３−｛［４−（４−ブロモフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］メチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−ピロリジンカルボキサミド（０．３４２ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）溶液を、７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キノリン（０．３５３ｍｍｏｌ）、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）−ジクロロメタン付加物（２５ｍｇ）、及び２Ｍ  ａｑ炭酸カリウム（１ｍＬ）で処理した。反応混合物を窒素でパージし、密閉し、１１０℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、６Ｎ  ａｑ  ＨＣｌを滴下して中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（１０−６５％アセトニトリル／水＋０．１％ＮＨ４ＯＨ）を利用して、表題化合物を精製した（６５ｍｇ、４２％）。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ  ４４２．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８６】
実施例１８８
５−｛［（３Ｓ）−１−（２−メチルプロパノイル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−［４−（７−キノリニル）フェニル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【化１９７】
2013520443.tif 000198
ａ）４−（４−ブロモフェニル）−５−｛［（３Ｓ）−１−（２−メチルプロパノイル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
実施例１８６ａに記載の手順に従って、塩化イソブチリル（１．０７ｅｑ）を用いて表題化合物を得た（７５ｍｇ、６８％）。この化合物の精製には、シリカゲルクロマトグラフィー（０−１０％メタノール：酢酸エチル）を利用した。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ  ３９３．１，３９５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８７】
ｂ）５−｛［（３Ｓ）−１−（２−メチルプロパノイル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−［４−（７−キノリニル）フェニル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
実施例１８６ｂに記載の手順に従って、４−（４−ブロモフェニル）−５−｛［（３Ｓ）−１−（２−メチルプロパノイル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オンを用いて、表題化合物を得た（４５ｍｇ、５４％）。この化合物の精製には、逆相ＨＰＬＣ（１０−７０％アセトニトリル／水＋０．１％ＮＨ４ＯＨ）を利用した。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ  ４４１．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８８】
実施例１８９
５−｛［（３Ｓ）−１−（２，２−ジメチルプロパノイル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−［４−（７−キノリニル）フェニル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【化１９８】
2013520443.tif 000199
ａ）４−（４−ブロモフェニル）−５−｛［（３Ｓ）−１−（２，２−ジメチルプロパノイル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
実施例１８６ａに記載の手順に従って、塩化トリメチルアセチル（１．０７ｅｑ）を用いて表題化合物を得た（１１３ｍｇ、５９％）。この化合物の精製には、シリカゲルクロマトグラフィー（０−１０％メタノール：酢酸エチル）を利用した。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ  ３９３．１，３９５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８９】
ｂ）５−｛［（３Ｓ）−１−（２，２−ジメチルプロパノイル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−［４−（７−キノリニル）フェニル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
４−（４−ブロモフェニル）−５−｛［（３Ｓ）−１−（２，２−ジメチルプロパノイル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（０．２７７ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）溶液を、７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キノリン（０．２９４ｍｍｏｌ）、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）−ジクロロメタン付加物（２０ｍｇ）、及び２Ｍ  ａｑ炭酸カリウム（１ｍＬ）で処理した。反応混合物を窒素でパージし、密閉し、１１０℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、６Ｎ  ａｑ  ＨＣｌを滴下して中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（１０−７０％アセトニトリル／水＋０．１％ＮＨ４ＯＨ）、次いで逆相ＨＰＬＣ（１０−４０％アセトニトリル＋０．１％ＴＦＡ／水＋０．１％ＴＦＡ）により残渣を精製した。合わせた生成物の画分を真空中で３０分間濃縮して、アセトニトリルを除去した。飽和水性重炭酸ナトリウムを添加して水溶液を中和し、ジクロロメタン（２×）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物を得た（４９ｍｇ、収率３８％）。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ  ４５６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９０】
実施例１９０
５−（｛［（３Ｓ）−１−［（１−メチルシクロプロピル）カルボニル］−３−ピロリジニル｝メチル）−４−［４−（７−キノリニル）フェニル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【化１９９】
2013520443.tif 000200
ａ）４−（４−ブロモフェニル）−５−（｛（３Ｓ）−１−［（１−メチルシクロプロピル）カルボニル］−３−ピロリジニル）｝メチル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン）
５ｍＬのマイクロ波バイアルに、４−（４−ブロモフェニル）−５−［（３Ｓ）−３−ピロリジニルメチル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン塩酸塩（０．４７３ｍｍｏｌ）、１−メチルシクロプロパンカルボン酸（０．４９９ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．２００ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．２０８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．４３１ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）を入れた。バイアルに蓋をし、内容物を室温で４時間撹拌した。逆相ＨＰＬＣ（１０−４０％アセトニトリル＋０．１％ＴＦＡ／水＋０．１％ＴＦＡ）により粗物質を精製し、次いで、回収し、望ましい画分を濃縮して、表題化合物を得た（１６６ｍｇ、８７％）。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ  ４０５．０，４０７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９１】
ｂ）５−（｛（３Ｓ）−１−［（１−メチルシクロプロピル）カルボニル］−３−ピロリジニル｝メチル）−４−［４−（７−キノリニル）フェニル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
実施例１８９ｂに記載の手順に従って、４−（４−ブロモフェニル）−５−（｛（３Ｓ）−１−［（１−メチルシクロプロピル）カルボニル］−３−ピロリジニル｝メチル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（１６６ｍｇ）を用いて、表題化合物を得た（２２ｍｇ、１１％）。この化合物の精製には、２回の逆相ＨＰＬＣ精製（１０−６０％アセトニトリル／水＋０．１％ＮＨ４ＯＨ、次いで、５−４０％アセトニトリル＋０．１％ＴＦＡ／水＋０．１％ＴＦＡ）を利用した。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ  ４５３．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９２】
実施例１９１
（３Ｓ）−３−（｛４−［３−フルオロ−４’−（メチルオキシ）−４−ビフェニルイル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−ピロリジンカルボキサミド
【化２００】
2013520443.tif 000201
ａ）１，１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−｛［４−（４−ブロモ−２フルオロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］メチル｝−１−ピロリジンカルボキシレート
２５０ｍＬの丸底フラスコに、１，１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−［２−（２−｛［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）アミノ］カルボニル｝ヒドラジノ）−２−オキソエチル］−１−ピロリジンカルボキシレート（４．３５ｍｍｏｌ）を入れた。フラスコにＫ２ＣＯ３（２１．７１ｍｍｏｌ）、水（１００ｍＬ）及び１−プロパノール（１０．００ｍＬ）を添加した。溶液を１６時間還流させながら（１４０℃）撹拌し、次いで、室温に冷却し、濾過して、未同定の固体を除去した。真空中で濾液を濃縮した。白色の固体に１Ｎ  ａｑ  ＮａＯＨ（１０ｍＬ）、次いでＢｏｃ２Ｏ（４．３５ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を一晩室温で撹拌した。１００ｍＬの酢酸エチルで溶液を希釈し、１Ｎ  ａｑ  ＨＣｌを添加してｐＨ＝７にした。有機層を分離し、酢酸エチルで２度水層を洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲル精製（１００％ジクロロメタン、０−１００％酢酸エチル、及び０−１０％メタノール：酢酸エチル）により表題化合物を得た（７９０ｍｇ、３９％）。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ  ４４２．０，４４３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９３】
ｂ）４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−［（３Ｓ）−３−ピロリジニルメチル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン塩酸塩
実施例１８５ａに記載の手順に従って、１，１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−｛［４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］メチル｝−１−ピロリジンカルボキシレートを用いて、ＨＣｌ塩として表題化合物を得た（８４６ｍｇ、１００％）。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ  ３４０．８，３４２．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９４】
ｃ）（３Ｓ）−３−｛［４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］メチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−ピロリジンカルボキサミド
４ｍＬのねじ口バイアルに、４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−［（３Ｓ）−３−ピロリジニルメチル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン塩酸塩（０．２６５ｍｍｏｌ）、ポリスチレン−ＤＩＥＡ（２１６ｍｇ、３．６８ｍｍｏｌ／ｇ  負荷、０．７９４ｍｍｏｌ）及び２ｍＬのジクロロメタンを入れた。内容物を軽く回転させた。別々のバイアル内において、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルバモイル塩化物（０．２６５ｍｍｏｌ）を１ｍＬのジクロロメタンに入れ、ピペットを介して出発物質に滴下した。バイアルに蓋をし、溶液を室温で一晩軽く撹拌した。ＬＣＭＳ分析により、反応が５０％しか完了していないことが示された。Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルバモイル塩化物（０．２６５ｍｍｏｌ）の別の当量を反応物に添加した。室温で８時間後、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルバモイル塩化物（０．２６５ｍｍｏｌ）の別の当量を添加し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１００ｍＬ）を添加した。１時間後、反応混合物は透明になった。溶液を濾過してポリスチレン−ＤＩＥＡを除去し、次いで、真空中で濃縮した。表題化合物（６０ｍｇ、５５％）の精製には、逆相ＨＰＬＣ（１０−４０％アセトニトリル＋０．１％ＴＦＡ／水＋０．１％ＴＦＡ）を利用した。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ  ４１２．３，４１４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９５】
ｄ）（３Ｓ）−３−（｛４−［３−フルオロ−４’−（メチルオキシ）−４−ビフェニルイル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−ピロリジンカルボキサミド
（３Ｓ）−３−｛［４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］メチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−ピロリジンカルボキサミド（０．１４６ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）溶液を、４−メトキシフェニルボロン酸（０．１６５ｍｍｏｌ）、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）−ジクロロメタン付加物（１０ｍｇ）、及び２Ｍ  ａｑ炭酸カリウム（１ｍＬ）で処理した。反応混合物を窒素でパージし、密閉し、１１０℃で２時間撹拌した。溶液を室温に冷却した。ジオキサン層を水層から分離し、ピペットを介して除去し、ｃｅｌｉｔｅのプラグ及び硫酸ナトリウムに通した。ジオキサン（４ｍＬ）でプラグを洗浄した。全てのジオキサン濾液を合わせ、真空中で濃縮した。表題化合物（２６ｍｇ、３９％）の精製には、逆相ＨＰＬＣ（１０−７０％アセトニトリル／水＋０．１％ＮＨ４ＯＨ）を利用した。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ  ４４０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９６】
実施例１９２
４−［３−フルオロ−４’−（メチルオキシ）−４−ビフェニルイル］−５−｛［（３Ｓ）−１−プロパノイル−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【化２０１】
2013520443.tif 000202
ａ）４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−｛［（３Ｓ）−１−プロパノイル−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
４ｍＬのねじ口バイアル内に、４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−［（３Ｓ）−３−ピロリジニルメチル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン塩酸塩（０．３１８ｍｍｏｌ）を入れた。ジクロロメタン（３ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．９１６ｍｍｏｌ）及び塩化プロパノイル（０．３１９ｍｍｏｌ）を連続してバイアルに添加した。バイアルに蓋をし、室温で一晩撹拌した。溶液を真空中で濃縮し、残渣を逆相ＨＰＬＣ（１０−４０％アセトニトリル  ＋０．１％ＴＦＡ／水  ＋０．１％ＴＦＡ）により精製した。合わせた生成物の画分を真空中で１時間濃縮して、アセトニトリルを除去した。飽和水性重炭酸ナトリウムを添加して水溶液を中和し、ジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物を得た（１００ｍｇ、収率７９％）。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ  ３９７．０，３９９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９７】
ｂ）４−［３−フルオロ−４’−（メチルオキシ）−４−ビフェニルイル］−５−｛［（３Ｓ）−１−プロパノイル−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
実施例１９１ｄに記載の手順に従って、４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−｛［（３Ｓ）−１−プロパノイル−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（０．２５２ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物を得た（６１ｍｇ、５７％）。この化合物の精製には、逆相ＨＰＬＣ（１０−７０％アセトニトリル／水＋０．１％ＮＨ４ＯＨ）を利用した。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ  ４２５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９８】
実施例１９３
５−｛［（３Ｓ）−１−（２，２−ジメチルプロパノイル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−［３−フルオロ−４’−（メチルオキシ）−４−ビフェニルイル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【化２０２】
2013520443.tif 000203
ａ）１，１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−（｛４−［３−フルオロ−４’−（メチルオキシ）−４−ビフェニルイル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝メチル）−１−ピロリジンカルボキシレート
実施例１９１ｄに記載の手順に従って、１，１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−｛［４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］メチル｝−１−ピロリジンカルボキシレート（４００ｍｇ）を用いて、表題化合物を得た（３１０ｍｇ、７０％）。この化合物の精製には、シリカゲルクロマトグラフィー（０−２０％メタノール：酢酸エチル）を利用した。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ  ４６９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９９】
ｂ）５−｛［（３Ｓ）−１−（２，２−ジメチルプロパノイル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−［３−フルオロ−４’−（メチルオキシ）−４−ビフェニルイル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
８ｍＬのねじ口バイアルに、１，１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−（｛４−［３−フルオロ−４’−（メチルオキシ）−４−ビフェニルイル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝メチル）−１−ピロリジンカルボキシレート（０．１６２ｍｍｏｌ）を入れた。ジオキサン（１ｍＬ）中４ＮのＨＣｌをバイアルに添加した。反応物に蓋をし、室温で２時間撹拌した。溶液を真空中で濃縮した。ジクロロメタン（１ｍＬ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５７３ｍｍｏｌ）をバイアルに添加した。別々のバイアル内において、塩化トリメチルアセチル（０．１６３ｍｍｏｌ）を１ｍＬのジクロロメタンに入れ、ピペットを介して出発物質に滴下した。バイアルに蓋をし、反応物を室温で２時間撹拌した。バイアルにジクロロメタン（２ｍＬ）を添加し、次いで、飽和ａｑ  ＮＨ４Ｃｌを添加した。バイアルに蓋をし、１分間軽く撹拌した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムのプラグを通して濾過し、真空中で濃縮した。表題化合物の精製（３７ｍｇ、５０％）には、逆相ＨＰＬＣ（１０−８０％アセトニトリル／水＋０．１％ＮＨ４ＯＨ）を利用した。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ  ４５３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４００】
実施例１９４
（３Ｓ）−３−（｛４−［２−フルオロ−４−（７−キノリニル）フェニル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−ピロリジンカルボキサミド
【化２０３】
2013520443.tif 000204
ａ）１，１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−（｛４−［２−フルオロ−４−（７−キノリニル）フェニル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝メチル）−１−ピロリジンカルボキシレート
１，１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−｛［４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］メチル｝−１−ピロリジンカルボキシレート（０．７７０ｍｍｏｌ）のジオキサン（６ｍＬ）溶液を、７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キノリン（０．７７０ｍｍｏｌ）、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）−ジクロロメタン付加物（５０ｍｇ）、及び２Ｍ  ａｑ炭酸カリウム（３ｍＬ）で処理した。反応混合物を窒素でパージし、密閉し、１１０℃で１時間撹拌した。溶液を室温に冷却し、ジオキサン層を水層から分離した。ピペットを介してジオキサン層を除去し、ｃｅｌｉｔｅのプラグ及び硫酸ナトリウムに通した。ジオキサン（６ｍＬ）でプラグを洗浄した。全てのジオキサン濾液を合わせ、真空中で濃縮した。表題化合物（２５０ｍｇ、６５％）の精製には、シリカゲルクロマトグラフィー（０−２０％メタノール：酢酸エチル）を利用した。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ  ４９０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０１】
ｂ）（３Ｓ）−３−（｛４−［２−フルオロ−４−（７−キノリニル）フェニル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−ピロリジンカルボキサミド
８ｍＬのねじ口バイアルに、１，１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−（｛４−［２−フルオロ−４−（７−キノリニル）フェニル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝メチル）−１−ピロリジンカルボキシレート（０．１６１ｍｍｏｌ）を入れた。ジオキサン（１ｍＬ）中４ＮのＨＣｌをバイアルに添加した。反応混合物に蓋をし、室温で２時間撹拌した。溶液を真空中で濃縮した。ジクロロメタン（１ｍＬ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５７３ｍｍｏｌ）をバイアルに添加した。別々のバイアル内において、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルバモイル塩化物（０．１６１ｍｍｏｌ）を１ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、ピペットを介して出発物質に滴下した。バイアルに蓋をし、反応物を室温で２時間撹拌した。更に２ｍＬのジクロロメタンをバイアルに添加し、次いで、飽和ａｑ  ＮＨ４Ｃｌ（２ｍＬ）を添加した。バイアルに蓋をし、１分間軽く撹拌した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムのプラグを通して濾過し、真空中で濃縮した。表題化合物の精製（４４ｍｇ、５９％）には、逆相ＨＰＬＣ（１０−６５％アセトニトリル／水＋０．１％ＮＨ４ＯＨ）を利用した。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ  ４６１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０２】
実施例１９５
４−［３−フルオロ−４’−（メチルオキシ）−４−ビフェニルイル］−５−（｛（３Ｓ）−１−［（１−メチルシクロプロピル）カルボニル］−３−ピロリジニル｝メチル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【化２０４】
2013520443.tif 000205
ａ）４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−（｛（３Ｓ）−１−［（１−メチルシクロプロピル）カルボニル］−３−ピロリジニル｝メチル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
実施例１９０ａに記載の手順に従って、４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−［（３Ｓ）−３−ピロリジニルメチル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン塩酸塩（０．２５２ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物を得た（４０ｍｇ、３７％）。この化合物の精製には、逆相ＨＰＬＣ（１５−４５％アセトニトリル＋０．１％ＴＦＡ／水＋０．１％ＴＦＡ）を利用した。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ  ４２３．０，４２５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０３】
ｂ）４−［３−フルオロ−４’−（メチルオキシ）−４−ビフェニルイル］−５−（｛（３Ｓ）−１−［（１−メチルシクロプロピル）カルボニル］−３−ピロリジニル｝メチル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
実施例１９１ｄに記載の手順に従って、４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−（｛（３Ｓ）−１−［（１−メチルシクロプロピル）カルボニル］−３−ピロリジニル｝メチル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（４０ｍｇ）を用いて、表題化合物を得た（１６ｍｇ、３７％）。この化合物の精製には、逆相ＨＰＬＣ（１０−７５％アセトニトリル／水＋０．１％ＮＨ４ＯＨ）を利用した。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ  ４５１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０４】
実施例１９６
４−［２−フルオロ−４−（７−キノリニル）フェニル］−５−｛［（３Ｓ）−１−プロパノイル−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【化２０５】
2013520443.tif 000206
ａ）実施例１９４ｂに記載の手順に従って、塩化プロパノイル（１６３ｍｍｏｌ）を用いて表題化合物を得た（３５ｍｇ、４８％）。この化合物の精製には、逆相ＨＰＬＣ（１０−７０％アセトニトリル／水＋０．１％ＮＨ４ＯＨ）を利用した。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ  ４４６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０５】
実施例１９７
５−｛［（３Ｓ）−１−（２，２−ジメチルプロパノイル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−［２−フルオロ−４−（７−キノリニル）フェニル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【化２０６】
2013520443.tif 000207
ａ）実施例１９４ｂに記載の手順に従って、塩化トリメチルアセチル（１８７ｍｍｏｌ）を用いて表題化合物を得た（４０ｍｇ、４５％）。この化合物の精製には、逆相ＨＰＬＣ（１０−７０％アセトニトリル／水＋０．１％ＮＨ４ＯＨ）を利用した。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ  ４７４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０６】
実施例１９８
４−［２−フルオロ−４−（７−キノリニル）フェニル］−５−（｛（３Ｓ）−１−［（１−メチルシクロプロピル）カルボニル］−３−ピロリジニル｝メチル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【化２０７】
2013520443.tif 000208
５０ｍＬの丸底フラスコに、１，１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−（｛４−［２−フルオロ−４−（７−キノリニル）フェニル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝メチル）−１−ピロリジンカルボキシレート（０．０８２ｍｍｏｌ）を入れた。ジオキサン（１．０ｍＬ）中４ＮのＨＣＬを添加した。溶液を１時間室温で撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。固体をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に入れた。１−メチルシクロプロパンカルボキシル酸（０．１００ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．１９６ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．１８３ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２８６ｍｍｏｌ）をフラスコに添加した。フラスコに蓋をし、室温で１時間撹拌した。逆相ＨＰＬＣ（１０−４０％アセトニトリル＋０．１％ＴＦＡ／水＋０．１％ＴＦＡ）に直接溶液を注入することにより、粗物質を精製した。望ましい画分を合わせ、真空中で濃縮した。回収した物質を１ｍＬのジクロロメタン及び１ｍＬのアセトニトリルに入れた。ＰＬ−ＨＣＯ３（Ａｃｉｄ  Ｒｅｍｏｖａｌ，Ｖａｒｉａｎ  ＩｎｄｕｓｔｒｉｅｓのためのＳｔｒａｔｏｓｐｈｅｒｅｓ  Ｓｏｌｉｄ  Ｐｈａｓｅ  Ｅｘｔｒａｃｔｉｏｎマクロ孔質樹脂）が充填された６ｍＬのチューブをジクロロメタン２ｍＬで前処理した。ピペットを介して樹脂上に生成物溶液を添加し、重力を介してカラムを自由に通過させた。ジクロロメタン（２ｍＬ）及びアセトニトリル（２ｍＬ）でカラムをすすいだ。回収した濾液を真空中で濃縮し、表題化合物を得た（２３ｍｇ、５９％）。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ  ４７２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０７】
実施例１９９
（３Ｓ）−Ｎ−エチル−３−（｛４−［２−フルオロ−４−（７−キノリニル）フェニル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝メチル）−１−ピロリジンカルボキサミド
【化２０８】
2013520443.tif 000209
ａ）（３Ｓ）−３−｛［４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］メチル｝−Ｎ−エチル−１−ピロリジンカルボキサミド
４ｍＬのバイアル内に、４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−［（３Ｓ）−３−ピロリジニルメチル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン塩酸塩（０．２１２ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（２ｍＬ）を入れた。連続して、トリエチルアミン（０．７１７ｍｍｏｌ）及びエチルイソシアネート（０．２５３ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルに蓋をし、溶液を室温で１時間撹拌した。溶液を、１：１ジクロロメタン：水の溶液１０ｍＬに注いだ。溶液を振盪し、沈降させた。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。表題化合物（７４ｍｇ、６８％）に対してそれ以上の精製を行わなかった。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ  ４１２．２，４１４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０８】
ｂ）（３Ｓ）−Ｎ−エチル−３−（｛４−［２−フルオロ−４−（７−キノリニル）フェニル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝メチル）−１−ピロリジンカルボキサミド
（３Ｓ）−３−｛［４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］メチル｝−Ｎ−エチル−１−ピロリジンカルボキサミド（０．１７９ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）溶液を、７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キノリン（０．１８０ｍｍｏｌ）、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）−ジクロロメタン付加物（１５ｍｇ）、及び２Ｍ  ａｑ炭酸カリウム（１ｍＬ）で処理した。反応混合物を窒素でパージし、密閉し、１１０℃で１時間撹拌した。溶液を室温に冷却し、ジオキサン層を水層から分離した。ピペットを介してジオキサン層を除去し、ｃｅｌｉｔｅのプラグ及び硫酸ナトリウムに通した。ジオキサン（２ｍＬ）でプラグを洗浄した。全てのジオキサン濾液を合わせ、真空中で濃縮した。表題化合物の精製（２９ｍｇ、３５％）には、逆相ＨＰＬＣ（１０−７０％アセトニトリル／水＋０．１％ＮＨ４ＯＨ）を利用した。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ  ４６１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０９】
実施例２００
５−｛［（３Ｓ）−１−（４−モルホリニルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−［４−（７−キノリニル）フェニル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【化２０９】
2013520443.tif 000210
ａ）１，１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−（｛５−オキソ−４−［４−（７−キノリニル）フェニル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝メチル）−１−ピロリジンカルボキシレート
１，１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−｛［４−（４−ブロモフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］メチル｝−１−ピロリジンカルボキシレート（１．１８１ｍｍｏｌ）のジオキサン（６ｍＬ）溶液を、７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キノリン（１．２１５ｍｍｏｌ）、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）−ジクロロメタン付加物（５０ｍｇ）、及び２Ｍ  ａｑ炭酸カリウム（３ｍＬ）で処理した。反応混合物を窒素でパージし、密閉し、１１０℃で１時間撹拌した。溶液を室温に冷却し、ジオキサン層を水層から分離した。ピペットを介してジオキサン層を除去し、ｃｅｌｉｔｅのプラグ及び硫酸ナトリウムに通した。ジオキサン（６ｍＬ）でプラグを洗浄した。全てのジオキサン濾液を合わせ、真空中で濃縮した。表題化合物（３８６ｍｇ、６９％）の精製には、シリカゲルクロマトグラフィー（０−２０％メタノール：酢酸エチル）を利用した。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ  ４７２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１０】
ｂ）５−［（３Ｓ）−３−ピロリジニルメチル］−４−［４−（７−キノリニル）フェニル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン塩酸塩
８ｍＬのねじ口バイアルに、１，１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−（｛５−オキソ−４−［４−（７−キノリニル）フェニル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝メチル）−１−ピロリジンカルボキシレート（０．３８２ｍｍｏｌ）を入れた。ジオキサン（２．０ｍＬ）中４ＮのＨＣｌを添加した。バイアルに蓋をし、溶液を室温で１時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮して、ＨＣｌ塩として表題化合物を得た（１５０ｍｇ、９６％）。この化合物に対してそれ以上精製を行わなかった。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ  ３７２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１１】
ｃ）５−｛［（３Ｓ）−１−（４−モルホリニルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−［４−（７−キノリニル）フェニル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
４ｍＬのバイアルに、５−［（３Ｓ）−３−ピロリジニルメチル］−４−［４−（７−キノリニル）フェニル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン塩酸塩（０．１４７ｍｍｏｌ）を入れた。ジクロロメタン（２ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４５８ｍｍｏｌ）及び４−モルホリンカルボニル塩化物（０．１５７ｍｍｏｌ）を連続して添加した。バイアルに蓋をし、溶液を室温で３０分間撹拌した。溶液を真空中で濃縮した。表題化合物の精製（２３ｍｇ、３１％）には、逆相ＨＰＬＣ（１０−７０％アセトニトリル／水＋０．１％ＮＨ４ＯＨ）を利用した。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ  ４８５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１２】
実施例２０１
４−［３−フルオロ−４’−（メチルオキシ）−４−ビフェニルイル］−５−｛［（３Ｓ）−１−（２−メチルプロパノイル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【化２１０】
2013520443.tif 000211
ａ）５０ｍＬの丸底フラスコに、１，１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−（｛４−［３−フルオロ−４’−（メチルオキシ）−４−ビフェニルイル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝メチル）−１−ピロリジンカルボキシレート（０．３４２ｍｍｏｌ）を入れた。ジオキサン（２ｍＬ）中４ＮのＨＣｌをフラスコに添加した。フラスコに蓋をし、内容物を室温で１時間撹拌した。溶液を真空中で濃縮した。ジクロロメタン（３ｍＬ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２００ｍＬ）を連続してフラスコに添加した。氷浴中でフラスコを０℃に冷却した。別々のバイアル内に、塩化イソブチル（０．３４８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）と共に入れ、ピペットを介して冷溶液に滴下した。氷浴を室温に加温しながら、反応物を２時間撹拌した。次いで、反応物をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ａｑ  ＮＨ４Ｃｌで洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。表題化合物の精製（６５ｍｇ、４３％）には、逆相ＨＰＬＣ（１０−７０％アセトニトリル／水＋０．１％ＮＨ４ＯＨ）を利用した。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ  ４３９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１３】
実施例２０２
４−［２−フルオロ−４−（７−キノリニル）フェニル］−５−｛［（３Ｓ）−１−（２−メチルプロパノイル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【化２１１】
2013520443.tif 000212
ａ）実施例２０１ａに記載の手順に従って、１，１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−（｛４−［２−フルオロ−４−（７−キノリニル）フェニル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝メチル）−１−ピロリジンカルボキシレート（０．１４３ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物を得た（１８ｍｇ、２７％）。この化合物の精製には、逆相ＨＰＬＣ（１０−７０％アセトニトリル／水＋０．１％ＮＨ４ＯＨ）を利用した。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ  ４６０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１４】
実施例２０３
４−［３−フルオロ−３’−（メチルオキシ）−４−ビフェニルイル］−５−｛［（３Ｓ）−１−プロパノイル−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【化２１２】
2013520443.tif 000213
ａ）１，１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−（｛４−［３−フルオロ−３’−（メチルオキシ）−４−ビフェニルイル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝メチル）−１−ピロリジンカルボキシレート
１，１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−｛［４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］メチル｝−１−ピロリジンカルボキシレート（０．４９９ｍｍｏｌ）のジオキサン（３ｍＬ）溶液を、３−メトキシフェニルボロン酸ピナコールエステル（０．５１３ｍｍｏｌ）、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）−ジクロロメタン付加物（３０ｍｇ）、及び２Ｍ  ａｑ炭酸カリウム（１．５ｍＬ）で処理した。反応混合物を窒素でパージし、密閉し、１１０℃で２時間撹拌した。溶液を室温に冷却し、ジオキサン層を水層から分離した。ピペットを介してジオキサン層を除去し、ｃｅｌｉｔｅのプラグ及び硫酸ナトリウムに通した。ジオキサン（１０ｍＬ）でプラグを洗浄した。全てのジオキサン濾液を合わせ、真空中で濃縮した。表題化合物（２１２ｍｇ、８８％）の精製には、シリカゲルクロマトグラフィー（１００％酢酸エチル）を利用した。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ  ４６９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１５】
ｂ）４−［３−フルオロ−３’−（メチルオキシ）−４−ビフェニルイル］−５−｛［（３Ｓ）−１−プロパノイル−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
４ｍＬのねじ口バイアルに、１，１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−（｛４−［３−フルオロ−３’−（メチルオキシ）−４−ビフェニルイル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝メチル）−１−ピロリジンカルボキシレート（０．２２６ｍｍｏｌ）を入れた。ジオキサン（２．０ｍＬ）中４ＮのＨＣｌをバイアルに添加した。バイアルに蓋をし、溶液を室温で２時間撹拌した。溶液を真空中で濃縮した。ジクロロメタン（１ｍＬ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１４ｍＬ）をバイアルに入れた。溶液を氷浴中で０℃に冷却した。別々のバイアルへ、塩化プロパノイル（０．２１７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍＬ）に入れ、次いで、この溶液０．５ｍＬを冷反応物に添加した。バイアルに蓋をし、１時間撹拌して、氷浴を室温にゆっくり加温した。反応が完了していなかったことが分かったので、塩化プロパノイルのジクロロメタン溶液を更に０．１０ｍＬ、反応物に添加した。１時間後、反応が完了した。ジクロロメタン（１ｍＬ）及び飽和ａｑ  ＮＨ４Ｃｌを反応物に添加した。バイアルを軽く撹拌し、液相を分離した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。表題化合物の精製（２１ｍｇ、２１％）には、逆相ＨＰＬＣ（１０−７０％アセトニトリル／水＋０．１％ＮＨ４ＯＨ）を利用した。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ  ４２４．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１６】
実施例２０４
５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−［３−フルオロ−３’−（メチルオキシ）−４−ビフェニルイル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【化２１３】
2013520443.tif 000214
ａ）実施例２０３ｂに記載の手順に従って、塩化シクロプロパンカルボニル（０．２１８ｍｍｏｌ）を用いて表題化合物を得た（２４ｍｇ、２４％）。この化合物の精製には、逆相ＨＰＬＣ（１０−７０％アセトニトリル／水＋０．１％ＮＨ４ＯＨ）を利用した。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ  ４３７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１７】
実施例２０５
５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−（３−フルオロ−３’−ヒドロキシ−４−ビフェニルイル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【化２１４】
2013520443.tif 000215
ａ）１，１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−｛［４−（３−フルオロ−３’−ヒドロキシ−４−ビフェニルイル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］メチル｝−１−ピロリジンカルボキシレート
実施例２０３ａに記載の手順に従って、３−ヒドロキシフェニルボロン酸（０．２９０ｍｍｏｌ）を用いて表題化合物を得た（１２１ｍｇ、１１７％）。この化合物の精製には、シリカゲルクロマトグラフィー（１００％酢酸エチル）を利用した。回収された重量は理論収率を超えていたが、更なる精製は行わなかった。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ  ４５５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１８】
ｂ）５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−（３−フルオロ−３’−ヒドロキシ−４−ビフェニルイル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
４ｍＬのねじ口バイアルに、１，１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−｛［４−（３−フルオロ−３’−ヒドロキシ−４−ビフェニルイル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］メチル｝−１−ピロリジンカルボキシレート（１２１ｍｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）を入れた。ジオキサン（２．０ｍＬ）中４ＮのＨＣｌをバイアルに添加した。溶液を２時間室温で撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。ジクロロメタン（２ｍＬ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１４ｍＬ）をフラスコに添加した。バイアルを氷浴中で０℃に冷却した。別々のバイアル内において、塩化シクロプロパンカルボニル（０．０２５ｍＬ）をジクロロメタン（１ｍＬ）に入れた。この混合物をピペットを介して冷蔵した反応物に滴下した。バイアルに蓋をし、氷浴をゆっくり室温に加温しながら、２時間反応物を撹拌した。バイアルに、飽和ａｑ  ＮＨ４Ｃｌ（０．５ｍＬ）を添加した。溶液を５分間撹拌し、次いで、相を沈降させ、分離した。有機層を除去し、硫酸ナトリウムのプラグに通した。真空中で濾液を濃縮した。表題化合物の精製（１６ｍｇ、１４％）には、逆相ＨＰＬＣ（１０−７０％アセトニトリル／水＋０．１％ＮＨ４ＯＨ）を利用した。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ  ４２２．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１９】
実施例２０６
５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−（３−フルオロ−４’−ヒドロキシ−４−ビフェニルイル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【化２１５】
2013520443.tif 000216
ａ）１，１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−｛［４−（３−フルオロ−４’−ヒドロキシ−４−ビフェニルイル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］メチル｝−１−ピロリジンカルボキシレート
実施例２０３ａに記載の手順に従って、４−ヒドロキシフェニルボロン酸（０．５０８ｍｍｏｌ）を用いて表題化合物を得た。この化合物（５６ｍｇ、１７％）の精製には、シリカゲルクロマトグラフィー（１００％酢酸エチル）を利用した。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ  ４５５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２０】
ｂ）５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−（３−フルオロ−４’−ヒドロキシ−４−ビフェニルイル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
実施例２０５ｂに記載の手順に従って、１，１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−｛［４−（３−フルオロ−４’−ヒドロキシ−４−ビフェニルイル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］メチル｝−１−ピロリジンカルボキシレート（０．１２３ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物を得た（３６ｍｇ、３１％）。この化合物の精製には、逆相ＨＰＬＣ（１０−７０％アセトニトリル／水＋０．１％ＮＨ４ＯＨ）を利用した。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ  ４２３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２１】
実施例２０７
５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−［２−フルオロ−４−（６−フルオロ−２−ナフタレニル）フェニル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【化２１６】
2013520443.tif 000217
ａ）５ｍＬのマイクロ波処理可能なバイアルに、４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（０．２４４ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．２４４ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．９７７ｍｍｏｌ）、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）−ジクロロメタン付加物（０．０２４ｍｍｏｌ）、及び１，４−ジオキサン（２ｍＬ）を入れた。バイアルに蓋をし、内容物を窒素でパージした。溶液を１６時間１００℃で撹拌した。ＬＣＭＳ分析で、少量の臭化物出発物質に加えて、ボロン酸エステル中間体の存在（ＬＣＭＳにおいて、ボロン酸エステルの酸への開裂も観察された）を示した。反応物を室温に冷却した。バイアルに２−ブロモ−６−フルオロナフタレン（０．２４４ｍｍｏｌ）及び２Ｍ  ａｑ炭酸カリウム（１ｍＬ）を添加した。バイアルに蓋をし、窒素でパージし、１時間１００℃で撹拌した。溶液を室温に冷却して、ジオキサン層を水層から分離した。ピペットを介してジオキサン層を除去し、ｃｅｌｉｔｅのプラグ及び硫酸ナトリウムに通した。ジオキサン（２ｍＬ）でプラグを洗浄した。全てのジオキサン濾液を合わせ、真空中で濃縮した。表題化合物の精製（２１ｍｇ、１７％）には、逆相ＨＰＬＣ（３０−８０％アセトニトリル／水＋０．１％ＮＨ４ＯＨ）を利用した。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ  ４７５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２２】
実施例２０８
５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−［２−フルオロ−４−（８−フルオロ−２−ナフタレニル）フェニル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【化２１７】
2013520443.tif 000218
ａ）５ｍＬのマイクロ波処理可能なバイアルに、４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（０．２４４ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．０２４ｍｍｏｌ）を入れた。２−（８−フルオロ−２−ナフタレニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．２９４ｍｍｏｌ；ＡＣＳ  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２０１０，１，３１６−３２０）の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）溶液を添加した。最後に２Ｍ  ａｑ炭酸カリウム（１．００ｍＬ）をバイアルに添加した。バイアルに蓋をし、内容物を窒素でパージし、溶液を１時間１００℃で撹拌した。溶液を室温に冷却して、ジオキサン層を水層から分離した。ピペットを介してジオキサン層を除去し、ｃｅｌｉｔｅのプラグ及び硫酸ナトリウムに通した。ジオキサン（４ｍＬ）でプラグを洗浄し、ジオキサン濾液を合わせ、真空中で濃縮した。表題化合物の精製（６４ｍｇ、５５％）には、逆相ＨＰＬＣ（２０−８０％アセトニトリル／水＋０．１％ＮＨ４ＯＨ）を利用した。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ  ４７５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２３】
生物学的アッセイ
ＦＡＳアッセイ
以下の２つのアッセイのうちの１つを用いてＦＡＳ活性を測定した。
【０４２４】
アッセイ＃１：
ＦＡＳアッセイをクエンチした後に残るＮＡＤＰＨ基質の検出に基いて、ＦＡＳ活性の阻害を測定することができる。このアッセイは、３８４ウェルフォーマットにおいて、１０μＬエンドポイントアッセイとして実行される。ここで反応物は、５０ｍＭのリン酸ナトリウム、ｐＨ７．０中に２０μＭのマロニル−ＣｏＡ、２μＭのアセチル−ＣｏＡ、３０μＭのＮＡＤＰＨ及び４０ｎＭのＦＡＳを含有する。このアッセイは、化合物のＤＭＳＯ溶液１００ｎＬが予め分注されている黒色の低体積アッセイプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ  ７８４０７６）に、５μＬのマロニル−ＣｏＡ溶液、次いで、酵素溶液（アセチル−ＣｏＡ及び及びＮＡＤＰＨを含有）を連続して分注することにより実行される。この反応物を６０分間周囲温度でインキュベートし、次いで、５０ｍＭのリン酸ナトリウム、ｐＨ  ７．０中９０μＭのリザズリン、０．３ＩＵ／ｍＬのジアホラーゼからなる顕色液５μＬでクエンチする。５３０ｎｍの励起波長フィルタ、５８０ｎｍの放射フィルタ及び５６１ｎｍのダイクロイックフィルタを使用して、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ａｎａｌｙｓｔ又はＡｃｑｕｅｓｔ（又は等価な）プレートリーダーで、顕色された反応を読み取る。１０ｍＭの濃度の未希釈のＤＭＳＯ中で試験化合物を調製する。阻害曲線については、３倍段階希釈を使用して化合物を希釈し、１１の濃度（例えば、２５μＭ〜０．４２ｎＭ）で試験した。ＡｃｔｉｖｉｔｙＢａｓｅ及びＸＬｆｉｔを使用して曲線を解析し、結果をｐＩＣ５０値として表す。
【０４２５】
アッセイ＃２：
また、チオ反応性クマリン染料を用いたＣｏＡ生成物の検出に基いて、ＦＡＳの阻害を定量することができる。このアッセイは、３８４ウェルフォーマットにおいて、１０μＬエンドポイントアッセイとして実行される。ここで反応物は、５０ｍＭのリン酸ナトリウム、ｐＨ７．０及び０．０４％のＴｗｅｅｎ−２０中に２０μＭのマロニルＣｏＡ、２０μＭのアセチルＣｏＡ、４０μＭのＮＡＤＰＨ及び２ｎＭのＦＡＳを含有する。このアッセイは、化合物のＤＭＳＯ溶液１００ｎＬが予め分注されている黒色の低体積アッセイプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ  ７８４０７６）に５μＬの酵素溶液を添加することにより実行される。３０分間後、５μＬの基質を添加し、反応物を更に６０分間周囲温度でインキュベートする。次いで、５０μＭのＣＰＭ（７−ジエチルアミノ−３−（４’−マレイミジルフェニル）−４−メチルクマリン（ＣＰＭ；チオ反応性染料）を含有する６Ｍグアニジン−ＨＣｌ１０μＬで反応をクエンチし、３０分間インキュベートする。３８０ｎｍの励起波長フィルタ及び４８６ｎｍの放射フィルタを使用して、Ｅｎｖｉｓｉｏｎ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）又は等価なプレートリーダーでプレートを読み取る。上記の通り、データの当てはめ及び化合物の調製を行う。
【０４２６】
生物学的データ
上記アッセイに従って例証された本発明の化合物を試験したところ、ＦＡＳの阻害剤であることが見出された。ＩＣ５０値は、約１〜約２０００ｎＭであった；好ましい化合物のＩＣ５０値は、約１〜約１００ｎＭであった。一般的に、本明細書に記載するアッセイに従って下記化合物を試験した。少なくとも１つの実験又は複数の実験の平均として各化合物のＩＣ５０を報告した。
実施例１：１０ｎＭ。
実施例４：１２６ｎＭ。
実施例７：２０ｎＭ。
実施例１４：６ｎＭ。
実施例２３：１３ｎＭ。
実施例３８：１５８ｎＭ。
実施例４２：５ｎＭ。
実施例６７：１６ｎＭ。
実施例９５：２００ｎＭ。
実施例１１６：４０ｎＭ。
実施例１３２：３ｎＭ。
実施例１５８：３９８ｎＭ。
【０４２７】
脂質生合成アッセイ
１０％の熱不活化ウシ胎児血清（ＩｎｖｉｔｒｏＧｅｎ、カタログ番号１６０００−０４４）を添加したＤＭＥＭ／Ｆ１２培地（ＩｎｖｉｔｒｏＧｅｎ、カタログ番号１１３３０−０３２）中０．２％のゼラチン（Ｓｉｇｍａ、カタログ番号Ｇ−６６５０）でコーティングされた９６ウェルプレート（Ｃｏｓｔａｒ、カタログ番号３５９８）において、培養された一次ヒト前脂肪細胞（Ｚｅｎ−Ｂｉｏ、カタログ番号ＡＳＣ０６２８０１）をコンフルエント（３×１０４細胞／ウェル）な状態でプレーティングする。翌日（１日目）、１０％の熱不活化ウシ胎児血清、２００μＭの３−イソブチル−１−メチルキサンチン（Ｓｉｇｍａ、カタログ番号Ｉ−５８７９）、２０ｎＭのデキサメタゾン（Ｓｉｇｍａ、カタログ番号Ｄ−８８９３）、２０ｎＭのＧＷ１９２９（Ｓｉｇｍａ、カタログ番号Ｇ５６６８）、及び２０ｎＭのインスリン（ＩｎｖｉｔｒｏＧｅｎ、カタログ番号  ０３−０１１０ＳＡ）を添加したＤＭＥＭ／Ｆ１２培地からなる分化培地に播種培地を置換することにより、細胞の分化を誘導する。７日目に、１０％の熱不活化血清及び２０ｎＭのインスリンを添加したＤＭＥＭ／Ｆ１２からなるリフィード培地に分化培地を置換する。その時点で、適切な濃度の試験化合物及び対照をこの培地に添加する。１２日目に、Ｔｒｉｎｄｅｒキット（Ｓｉｇｍａ、カタログ番号ＴＲ０１００）を使用することにより、細胞のトリグリセリドの相対量を評価する。リフィード培地を吸引し、ＰＢＳ（ＩｎｖｉｔｒｏＧｅｎ、カタログ番号１４１９０−１４４）で細胞を洗浄し、キットの製造業者のプロトコールに従ってアッセイを行う。簡潔に述べると、再構成溶液Ａ及びＢを０．０１％のジギトニン（Ｓｉｇｍａ、カタログ番号Ｄ−５６２８）と混合した後、アッセイを実施し、細胞に添加する；プレートを１時間３７℃でインキュベートする。吸光度を５４０ｎｍで読み取る。まず以下の等式を使用して、データを正規化する：１００＊（ＵＮＫ−対照１）／（対照２−対照１））（式中、対照１は、０％応答対照のロバスト平均であり、対照２は、１００％応答対照のロバスト平均である）。化合物の複数の希釈物を試験する場合、以下の等式：ｙ＝（ａ−ｄ）／（１＋（ｓ／ｃ）＾ｂ）＋ｄによる４パラメータ曲線当てはめ及び異常値に重み付けするＩＲＬＳ（Ｉｔｅｒａｔｉｖｅ  Ｒｅ−ｗｅｉｇｈｔｅｄ  Ｌｅａｓｔ  Ｓｑｕａｒｅｓ）アルゴリズム（Ｍｏｓｔｅｌｌｅｒ，Ｆ．＆  Ｔｕｋｅｙ  Ｊ．Ｗ．（１９７７年）Ｄａｔａ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ａｎｄ  Ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ，ｐｐ  ３５３−３６５，Ａｄｄｉｓｏｎ−Ｗｅｓｌｅｙ）を使用して、ｐＸＣ５０を曲線から計算する。
【国際調査報告】
2013520443.tif 000222
2013520443.tif 000223