(57)【要約】  ヘッジホッグシグナル伝達を阻害するための化合物、医薬組成物、および、方法が本明細書に記載される。前記化合物、医薬組成物、および、方法は、ヒトと動物の疾患と障害の処置に有用である。【選択図】図１
2013516480.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の構造を有する化合物：
【化１】
2013516480.tif 000111
または、その立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物、あるいは、薬学的に許容可能な塩を有し、
Ｘは−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）−、または、−Ｎ（Ｒ１）−であり、
Ｙは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＣＮ、または、−ＣＦ３であり、
ｎは０、１、２、または、３であり、
Ｇ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＣＮ、−ＣＦ３、または、アリールであり、
Ｇ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＣＮ、または、−ＣＦ３であり、
Ｒ１は、ＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり、
Ｒ２は水素、ハロゲン、−ＣＮ、アルキル、−ＣＦ３、アリール、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−ＣＨ２−アリール、−ＣＨ２−ヘテロアリール、−ＮＨ−アリール、−ＳＯ２−アリール、ＳＯ２−アルキル−ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨ−アルキル、−ＣＨ２−ＮＨ−アルキル、−ＣＨ２−Ｎ（アルキル）２、−ＣＨ２−（Ｎ結合型複素環）、−ＣＨ２−（Ｃ結合型複素環）、Ｎ結合型複素環、および、Ｃ結合型複素環から選択され、
Ｒ４は水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２−アルキル、−ＮＨＳＯ２−アリール、−ＮＨＣＯ−アルキル、−ＮＨＣＯ−アリール、−ＮＨＣＯＮＨ−アルキル、−ＮＨＣＯＮＨ−アリール、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ−アルキル、−ＣＯＮＨ−アリール、−ＣＯＮ（アルキル）２、−ＣＯＮ（アリール）２、−ＣＯ２Ｈ、および、−ＣＯ２アルキルから選択され、
Ｒ３、Ｒ５、および、Ｒ６は各々、水素、ハロゲン、−ＣＮ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ結合型複素環、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、Ｎ結合型複素環、−ＮＨ−アルキル、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ−アリール、−ＮＨヘテロアリール、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２アルキル、−ＳＯ２アルキル、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨアルキル、−ＳＯ２Ｎ（アルキル）２、−ＮＨＳＯ２アルキル、−ＮＨＳＯ２アリール、−ＮＨＣＯＮＨ−アルキル、−ＮＨＣＯＮ（アルキル）２、−Ｎ（アルキル）ＣＯＮＨ２、−Ｎ（アルキル）ＣＯＮＨ（アルキル）、および、−Ｎ（アルキル）ＣＯＮ（アルキル）２から独立して選択され、
Ｒ７は、ＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルであることを特徴とする化合物。
【請求項２】
Ｘが−Ｓ−、−Ｏ−であることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｇ１とＧ２が両方とも水素にはなりえないことを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｘは−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）−、または、−Ｎ（Ｒ１）−であり、
Ｙは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＣＮ、または、−ＣＦ３であり、
ｎは０、１、２、または、３であり、
Ｇ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＣＮ、または、−ＣＦ３であり、
Ｇ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＣＮ、または、−ＣＦ３であり、ここで、Ｇ１およびＧ２は両方とも水素になりえず、
Ｒ１は、ＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり、
Ｒ２はハロゲン、−ＣＮ、アルキル、アリール、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−ＣＨ２−アリール、−ＣＨ２−ヘテロアリール、−ＮＨ−アリール、−ＳＯ２−アリール、−ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨ−アルキル、−ＣＨ２−ＮＨ−アルキル、−ＣＨ２−Ｎ（アルキル）２、−ＣＨ２−（Ｎ結合型複素環）、−ＣＨ２−（Ｃ結合型複素環）、Ｎ結合型複素環、および、Ｃ結合型複素環から選択され、
Ｒ４は、アルコキシ、−ＣＮ、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２−アルキル、−ＮＨＳＯ２−アリール、−ＮＨＣＯ−アルキル、−ＮＨＣＯ−アリール、−ＮＨＣＯＮＨ−アルキル、−ＮＨＣＯＮＨ−アリール、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ−アルキル、−ＣＯＮＨ−アリール、−ＣＯＮ（アルキル）２、−ＣＯＮ（アリール）２、−ＣＯ２Ｈ、および、−ＣＯ２アルキルから選択され、
および、
Ｒ３、Ｒ５、および、Ｒ６は各々、水素、ハロゲン、−ＣＮ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ結合型複素環、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、Ｎ結合型複素環、−ＮＨ−アルキル、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ−アリール、−ＮＨヘテロアリール、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２アルキル、−ＳＯ２アルキル、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨアルキル、−ＳＯ２Ｎ（アルキル）２、−ＮＨＳＯ２アルキル、−ＮＨＳＯ２アリール、−ＮＨＣＯＮＨ−アルキル、−ＮＨＣＯＮ（アルキル）２、−Ｎ（アルキル）ＣＯＮＨ２、−Ｎ（アルキル）ＣＯＮＨ（アルキル）、および、−Ｎ（アルキル）ＣＯＮ（アルキル）２から独立して選択されることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
ｎが０であることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
ｎが１であることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｇ２がＨであることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｇ２がＨで、Ｇ１がアルキルであることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｘが−Ｓ−であることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２が−ＣＨ２−ＮＨ−アルキル、−ＣＨ２−Ｎ（アルキル）２、−ＣＨ２−（Ｎ結合型複素環）、または、−ＣＨ２−（Ｃ結合型複素環）であることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２がハロゲン、−ＣＮ、−アルキル、−ＣＦ３であることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ４が−ＳＯ２Ｍｅまたは−ＯＭｅであることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ２がハロゲンで、Ｒ４が−ＳＯ２Ｍｅであることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ２がハロゲンで、Ｒ４が−ＯＭｅであることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
ｎが０であり、Ｇ２がＨであり、Ｇ１がアルキルであり、Ｘが−Ｓ−であり、Ｒ２がハロゲンであり、Ｒ４が−ＯＭｅであることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
ｎが０であり、Ｇ２がＨであり、Ｇ１がアルキルであり、Ｘが−Ｓ−であり、Ｒ２がハロゲンであり、Ｒ４が−ＳＯ２Ｍｅであることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
式（Ｉ）の化合物、または、その立体異性体、水和物、溶媒和物、あるいは、薬学的に許容可能な塩、および、少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物であって、
式（Ｉ）の化合物は以下の構造：
【化２】
2013516480.tif 000112
または、その立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物、あるいは、薬学的に許容可能な塩を有し、
Ｘは−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）−、または、−Ｎ（Ｒ１）−であり、
Ｙは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＣＮ、または、−ＣＦ３であり、
ｎは０、１、２、または、３であり、
Ｇ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＣＮ、−ＣＦ３、または、アリールであり、
Ｇ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＣＮ、または、−ＣＦ３であり、
Ｒ１は、ＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり、
Ｒ２は水素、ハロゲン、−ＣＮ、アルキル、−ＣＦ３、アリール、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−ＣＨ２−アリール、−ＣＨ２−ヘテロアリール、−ＮＨ−アリール、−ＳＯ２−アリール、ＳＯ２−アルキル−ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨ−アルキル、−ＣＨ２−ＮＨ−アルキル、−ＣＨ２−Ｎ（アルキル）２、−ＣＨ２−（Ｎ結合型複素環）、−ＣＨ２−（Ｃ結合型複素環）、Ｎ結合型複素環、および、Ｃ結合型複素環から選択され、
Ｒ４は水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２−アルキル、−ＮＨＳＯ２−アリール、−ＮＨＣＯ−アルキル、−ＮＨＣＯ−アリール、−ＮＨＣＯＮＨ−アルキル、−ＮＨＣＯＮＨ−アリール、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ−アルキル、−ＣＯＮＨ−アリール、−ＣＯＮ（アルキル）２、−ＣＯＮ（アリール）２、−ＣＯ２Ｈ、および、−ＣＯ２アルキルから選択され、
Ｒ３、Ｒ５、および、Ｒ６は、各々、水素、ハロゲン、−ＣＮ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ結合型複素環、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、Ｎ結合型複素環、−ＮＨ−アルキル、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ−アリール、−ＮＨヘテロアリール、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２アルキル、−ＳＯ２アルキル、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨアルキル、−ＳＯ２Ｎ（アルキル）２、−ＮＨＳＯ２アルキル、−ＮＨＳＯ２アリール、−ＮＨＣＯＮＨ−アルキル、−ＮＨＣＯＮ（アルキル）２、−Ｎ（アルキル）ＣＯＮＨ２、−Ｎ（アルキル）ＣＯＮＨ（アルキル）、および、−Ｎ（アルキル）ＣＯＮ（アルキル）２から独立して選択され、
Ｒ７は、ＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルであることを特徴とする組成物。
【請求項１８】
細胞内のヘッジホッグ経路を阻害する方法であって、
前記方法は、阻害濃度の式（Ｉ）の化合物、
【化３】
2013516480.tif 000113
または、その立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物、あるいは、薬学的に許容可能な塩を、細胞と接触させる工程を含み、
Ｘは−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）−、または、−Ｎ（Ｒ１）−であり、
Ｙは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＣＮ、または、−ＣＦ３であり、
ｎは０、１、２、または、３であり、
Ｇ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＣＮ、−ＣＦ３、または、アリールであり、
Ｇ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＣＮ、または、−ＣＦ３であり、
Ｒ１は、ＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり、
Ｒ２は水素、ハロゲン、−ＣＮ、アルキル、−ＣＦ３、アリール、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−ＣＨ２−アリール、−ＣＨ２−ヘテロアリール、−ＮＨ−アリール、−ＳＯ２−アリール、ＳＯ２−アルキル−ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨ−アルキル、−ＣＨ２−ＮＨ−アルキル、−ＣＨ２−Ｎ（アルキル）２、−ＣＨ２−（Ｎ結合型複素環）、−ＣＨ２−（Ｃ結合型複素環）、Ｎ結合型複素環、および、Ｃ結合型複素環から選択され、
Ｒ４は水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２−アルキル、−ＮＨＳＯ２−アリール、−ＮＨＣＯ−アルキル、−ＮＨＣＯ−アリール、−ＮＨＣＯＮＨ−アルキル、−ＮＨＣＯＮＨ−アリール、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ−アルキル、−ＣＯＮＨ−アリール、−ＣＯＮ（アルキル）２、−ＣＯＮ（アリール）２、−ＣＯ２Ｈ、および、−ＣＯ２アルキルから選択され、
Ｒ３、Ｒ５、および、Ｒ６は、各々、水素、ハロゲン、−ＣＮ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ結合型複素環、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、Ｎ結合型複素環、−ＮＨ−アルキル、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ−アリール、−ＮＨヘテロアリール、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２アルキル、−ＳＯ２アルキル、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨアルキル、−ＳＯ２Ｎ（アルキル）２、−ＮＨＳＯ２アルキル、−ＮＨＳＯ２アリール、−ＮＨＣＯＮＨ−アルキル、−ＮＨＣＯＮ（アルキル）２、−Ｎ（アルキル）ＣＯＮＨ２、−Ｎ（アルキル）ＣＯＮＨ（アルキル）、および、−Ｎ（アルキル）ＣＯＮ（アルキル）２から独立して選択され、
Ｒ７は、ＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルであることを特徴とする方法。
【請求項１９】
細胞内のｓｍｏｏｔｈｅｎｅｄタンパク質の活性を阻害する方法であって、
前記方法は、阻害濃度の式（Ｉ）の化合物、
【化４】
2013516480.tif 000114
または、その立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物、あるいは、薬学的に許容可能な塩を、ｓｍｏｏｔｈｅｎｅｄタンパク質と接触させる工程を含み、
Ｘは−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）−、または、−Ｎ（Ｒ１）−であり、
Ｙは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＣＮ、または、−ＣＦ３であり、
ｎは０、１、２、または、３であり、
Ｇ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＣＮ、−ＣＦ３、または、アリールであり、
Ｇ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＣＮ、または、−ＣＦ３であり、
Ｒ１は、ＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり、
Ｒ２は水素、ハロゲン、−ＣＮ、アルキル、−ＣＦ３、アリール、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−ＣＨ２−アリール、−ＣＨ２−ヘテロアリール、−ＮＨ−アリール、−ＳＯ２−アリール、ＳＯ２−アルキル−ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨ−アルキル、−ＣＨ２−ＮＨ−アルキル、−ＣＨ２−Ｎ（アルキル）２、−ＣＨ２−（Ｎ結合型複素環）、−ＣＨ２−（Ｃ結合型複素環）、Ｎ結合型複素環、および、Ｃ結合型複素環から選択され、
Ｒ４は水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２−アルキル、−ＮＨＳＯ２−アリール、−ＮＨＣＯ−アルキル、−ＮＨＣＯ−アリール、−ＮＨＣＯＮＨ−アルキル、−ＮＨＣＯＮＨ−アリール、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ−アルキル、−ＣＯＮＨ−アリール、−ＣＯＮ（アルキル）２、−ＣＯＮ（アリール）２、−ＣＯ２Ｈ、および、−ＣＯ２アルキルから選択され、
Ｒ３、Ｒ５、および、Ｒ６は、各々、水素、ハロゲン、−ＣＮ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ結合型複素環、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、Ｎ結合型複素環、−ＮＨ−アルキル、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ−アリール、−ＮＨヘテロアリール、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２アルキル、−ＳＯ２アルキル、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨアルキル、−ＳＯ２Ｎ（アルキル）２、−ＮＨＳＯ２アルキル、−ＮＨＳＯ２アリール、−ＮＨＣＯＮＨ−アルキル、−ＮＨＣＯＮ（アルキル）２、−Ｎ（アルキル）ＣＯＮＨ２、−Ｎ（アルキル）ＣＯＮＨ（アルキル）、および、−Ｎ（アルキル）ＣＯＮ（アルキル）２から独立して選択され、
Ｒ７は、ＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルであることを特徴とする方法。
【請求項２０】
細胞内のＧｌｉ転写調節因子の転写の活性を抑制する方法であって、
前記方法は、阻害濃度の式（Ｉ）の化合物、
【化５】
2013516480.tif 000115
または、その立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物、あるいは、薬学的に許容可能な塩を、細胞と接触させる工程を含み、
Ｘは−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）−、または、−Ｎ（Ｒ１）−であり、
Ｙは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＣＮ、または、−ＣＦ３であり、
ｎは０、１、２、または、３であり、
Ｇ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＣＮ、−ＣＦ３、または、アリールであり、
Ｇ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＣＮ、または、−ＣＦ３であり、
Ｒ１は、ＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり、
Ｒ２は水素、ハロゲン、−ＣＮ、アルキル、−ＣＦ３、アリール、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−ＣＨ２−アリール、−ＣＨ２−ヘテロアリール、−ＮＨ−アリール、−ＳＯ２−アリール、ＳＯ２−アルキル−ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨ−アルキル、−ＣＨ２−ＮＨ−アルキル、−ＣＨ２−Ｎ（アルキル）２、−ＣＨ２−（Ｎ結合型複素環）、−ＣＨ２−（Ｃ結合型複素環）、Ｎ結合型複素環、および、Ｃ結合型複素環から選択され、
Ｒ４は水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２−アルキル、−ＮＨＳＯ２−アリール、−ＮＨＣＯ−アルキル、−ＮＨＣＯ−アリール、−ＮＨＣＯＮＨ−アルキル、−ＮＨＣＯＮＨ−アリール、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ−アルキル、−ＣＯＮＨ−アリール、−ＣＯＮ（アルキル）２、−ＣＯＮ（アリール）２、−ＣＯ２Ｈ、および、−ＣＯ２アルキルから選択され、
Ｒ３、Ｒ５、および、Ｒ６は、各々、水素、ハロゲン、−ＣＮ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ結合型複素環、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、Ｎ結合型複素環、−ＮＨ−アルキル、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ−アリール、−ＮＨヘテロアリール、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２アルキル、−ＳＯ２アルキル、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨアルキル、−ＳＯ２Ｎ（アルキル）２、−ＮＨＳＯ２アルキル、−ＮＨＳＯ２アリール、−ＮＨＣＯＮＨ−アルキル、−ＮＨＣＯＮ（アルキル）２、−Ｎ（アルキル）ＣＯＮＨ２、−Ｎ（アルキル）ＣＯＮＨ（アルキル）、および、−Ｎ（アルキル）ＣＯＮ（アルキル）２から独立して選択され、
Ｒ７は、ＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルであることを特徴とする方法。
【請求項２１】
細胞内のＧｌｉを媒介とした遺伝子転写を阻害する方法であって、
前記方法は、阻害濃度の式（Ｉ）の化合物、
【化６】
2013516480.tif 000116
または、その立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物、あるいは、薬学的に許容可能な塩を、細胞と接触させる工程を含み、
Ｘは−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）−、または、−Ｎ（Ｒ１）−であり、
Ｙは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＣＮ、または、−ＣＦ３であり、
ｎは０、１、２、または、３であり、
Ｇ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＣＮ、−ＣＦ３、または、アリールであり、
Ｇ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＣＮ、または、−ＣＦ３であり、
Ｒ１は、ＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり、
Ｒ２は水素、ハロゲン、−ＣＮ、アルキル、−ＣＦ３、アリール、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−ＣＨ２−アリール、−ＣＨ２−ヘテロアリール、−ＮＨ−アリール、−ＳＯ２−アリール、ＳＯ２−アルキル−ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨ−アルキル、−ＣＨ２−ＮＨ−アルキル、−ＣＨ２−Ｎ（アルキル）２、−ＣＨ２−（Ｎ結合型複素環）、−ＣＨ２−（Ｃ結合型複素環）、Ｎ結合型複素環、および、Ｃ結合型複素環から選択され、
Ｒ４は水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２−アルキル、−ＮＨＳＯ２−アリール、−ＮＨＣＯ−アルキル、−ＮＨＣＯ−アリール、−ＮＨＣＯＮＨ−アルキル、−ＮＨＣＯＮＨ−アリール、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ−アルキル、−ＣＯＮＨ−アリール、−ＣＯＮ（アルキル）２、−ＣＯＮ（アリール）２、−ＣＯ２Ｈ、および、−ＣＯ２アルキルから選択され、
Ｒ３、Ｒ５、および、Ｒ６は、各々、水素、ハロゲン、−ＣＮ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ結合型複素環、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、Ｎ結合型複素環、−ＮＨ−アルキル、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ−アリール、−ＮＨヘテロアリール、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２アルキル、−ＳＯ２アルキル、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨアルキル、−ＳＯ２Ｎ（アルキル）２、−ＮＨＳＯ２アルキル、−ＮＨＳＯ２アリール、−ＮＨＣＯＮＨ−アルキル、−ＮＨＣＯＮ（アルキル）２、−Ｎ（アルキル）ＣＯＮＨ２、−Ｎ（アルキル）ＣＯＮＨ（アルキル）、および、−Ｎ（アルキル）ＣＯＮ（アルキル）２から独立して選択され、
Ｒ７は、ＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルであることを特徴とする方法。
【請求項２２】
細胞がｐａｔｃｈｅｄ機能喪失型の表現型によって特徴付けられることを特徴とする請求項１８乃至２１のいずれかに記載の方法。
【請求項２３】
細胞がｓｍｏｏｔｈｅｎｅｄ機能獲得型の表現型によって特徴付けられることを特徴とする請求項１８乃至２１のいずれかに記載の方法。
【請求項２４】
細胞が構成的に活性なｓｍｏｏｔｈｅｎｅｄ表現型によって特徴付けられることを特徴とする請求項１８乃至２１のいずれかに記載の方法。
【請求項２５】
細胞がＧｌｉの発現によって特徴付けられることを特徴とする請求項１８乃至２１のいずれかに記載の方法。
【請求項２６】
ヘッジホッグ経路によって媒介されるヒトの疾患または障害を処置する方法であって、
前記方法は、式（Ｉ）の化合物、または、その立体異性体、水和物、溶媒和物、あるいは、薬学的に許容可能な塩を含む治療上有効な量の組成物を患者に投与する工程を含み、ここで、式（Ｉ）の化合物は以下の構造、
【化７】
2013516480.tif 000117
または、その立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物、あるいは、薬学的に許容可能な塩を有し、
Ｘは−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）−、または、−Ｎ（Ｒ１）−であり、
Ｙは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＣＮ、または、−ＣＦ３であり、
ｎは０、１、２、または、３であり、
Ｇ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＣＮ、−ＣＦ３、または、アリールであり、
Ｇ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＣＮ、または、−ＣＦ３であり、
Ｒ１は、ＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり、
Ｒ２は水素、ハロゲン、−ＣＮ、アルキル、−ＣＦ３、アリール、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−ＣＨ２−アリール、−ＣＨ２−ヘテロアリール、−ＮＨ−アリール、−ＳＯ２−アリール、ＳＯ２−アルキル−ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨ−アルキル、−ＣＨ２−ＮＨ−アルキル、−ＣＨ２−Ｎ（アルキル）２、−ＣＨ２−（Ｎ結合型複素環）、−ＣＨ２−（Ｃ結合型複素環）、Ｎ結合型複素環、および、Ｃ結合型複素環から選択され、
Ｒ４は水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２−アルキル、−ＮＨＳＯ２−アリール、−ＮＨＣＯ−アルキル、−ＮＨＣＯ−アリール、−ＮＨＣＯＮＨ−アルキル、−ＮＨＣＯＮＨ−アリール、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ−アルキル、−ＣＯＮＨ−アリール、−ＣＯＮ（アルキル）２、−ＣＯＮ（アリール）２、−ＣＯ２Ｈ、および、−ＣＯ２アルキルから選択され、
Ｒ３、Ｒ５、および、Ｒ６は、各々、水素、ハロゲン、−ＣＮ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ結合型複素環、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、Ｎ結合型複素環、−ＮＨ−アルキル、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ−アリール、−ＮＨヘテロアリール、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２アルキル、−ＳＯ２アルキル、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨアルキル、−ＳＯ２Ｎ（アルキル）２、−ＮＨＳＯ２アルキル、−ＮＨＳＯ２アリール、−ＮＨＣＯＮＨ−アルキル、−ＮＨＣＯＮ（アルキル）２、−Ｎ（アルキル）ＣＯＮＨ２、−Ｎ（アルキル）ＣＯＮＨ（アルキル）、および、−Ｎ（アルキル）ＣＯＮ（アルキル）２から独立して選択され、
Ｒ７は、ＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルであることを特徴とする方法。
【請求項２７】
疾患または障害が増殖性疾患であることを特徴とする請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
増殖性疾患が結腸癌、肺癌、膵臓癌、胃癌、前立腺癌、および、肝細胞癌から選択されることを特徴とする請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
増殖性疾患が、基底細胞癌、乳癌、骨肉腫、軟部組織肉腫、慢性骨髄白血病、急性骨髄白血病、血液癌、髄芽腫、横紋筋肉腫、神経芽細胞腫、膵臓癌、乳癌、髄膜腫、膠芽腫、星細胞腫、メラノーマ、胃癌、食道癌、胆道癌、前立腺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、膠細胞癌、多発性骨髄腫、結腸癌、神経外胚葉性腫瘍、神経内分泌腫瘍、肥満細胞腫、および、ゴーリン症候群から選択されることを特徴とする請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
増殖性疾患が基底細胞癌であることを特徴とする請求項２８に記載の方法。
【請求項３１】
ヘッジホッグ経路によって媒介される動物の疾患または障害を処置する方法であって、
前記方法は、式（Ｉ）の化合物、または、その立体異性体、水和物、溶媒和物、あるいは、薬学的に許容可能な塩を含む治療上有効な量の組成物を被験体に投与する工程を含み、ここで、式（Ｉ）の化合物は以下の構造、
【化８】
2013516480.tif 000118
または、その立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物、あるいは、薬学的に許容可能な塩を有し、
Ｘは−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）−、または、−Ｎ（Ｒ１）−であり、
Ｙは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＣＮ、または、−ＣＦ３であり、
ｎは０、１、２、または、３であり、
Ｇ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＣＮ、−ＣＦ３、または、アリールであり、
Ｇ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＣＮ、または、−ＣＦ３であり、
Ｒ１は、ＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり、
Ｒ２は水素、ハロゲン、−ＣＮ、アルキル、−ＣＦ３、アリール、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−ＣＨ２−アリール、−ＣＨ２−ヘテロアリール、−ＮＨ−アリール、−ＳＯ２−アリール、ＳＯ２−アルキル−ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨ−アルキル、−ＣＨ２−ＮＨ−アルキル、−ＣＨ２−Ｎ（アルキル）２、−ＣＨ２−（Ｎ結合型複素環）、−ＣＨ２−（Ｃ結合型複素環）、Ｎ結合型複素環、および、Ｃ結合型複素環から選択され、
Ｒ４は水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２−アルキル、−ＮＨＳＯ２−アリール、−ＮＨＣＯ−アルキル、−ＮＨＣＯ−アリール、−ＮＨＣＯＮＨ−アルキル、−ＮＨＣＯＮＨ−アリール、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ−アルキル、−ＣＯＮＨ−アリール、−ＣＯＮ（アルキル）２、−ＣＯＮ（アリール）２、−ＣＯ２Ｈ、および、−ＣＯ２アルキルから選択され、
Ｒ３、Ｒ５、および、Ｒ６は、各々、水素、ハロゲン、−ＣＮ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ結合型複素環、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、Ｎ結合型複素環、−ＮＨ−アルキル、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ−アリール、−ＮＨヘテロアリール、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２アルキル、−ＳＯ２アルキル、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨアルキル、−ＳＯ２Ｎ（アルキル）２、−ＮＨＳＯ２アルキル、−ＮＨＳＯ２アリール、−ＮＨＣＯＮＨ−アルキル、−ＮＨＣＯＮ（アルキル）２、−Ｎ（アルキル）ＣＯＮＨ２、−Ｎ（アルキル）ＣＯＮＨ（アルキル）、および、−Ｎ（アルキル）ＣＯＮ（アルキル）２から独立して選択され、
Ｒ７は、ＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルであることを特徴とする方法。
【請求項３２】
疾患または障害は肥満細胞腫または骨肉腫から選択される増殖性疾患であることを特徴とする請求項３１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２０１０年１月７日に出願された米国仮出願第６１／２９３，１２８号の利益を主張し、その全体は引用によって本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
ヘッジホッグシグナル伝達の阻害のための化合物、医薬組成物および方法が本明細書に記載されている。前記化合物、医薬組成物および方法は、ヒトと動物の疾患および障害の処置において有用性を有している。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
１つの実施形態は、式（Ｉ）の構造を有する化合物：
【０００４】
【化１】
2013516480.tif 000003
【０００５】
または、その立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物、あるいは、薬学的に許容可能な塩を提供し、
Ｘは−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）−、または、−Ｎ（Ｒ１）−であり、
Ｙは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＣＮ、または、−ＣＦ３であり、
ｎは０、１、２、または、３であり、
Ｇ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＣＮ、−ＣＦ３、または、アリールであり、
Ｇ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＣＮ、または、−ＣＦ３であり、
Ｒ１は、ＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり、
Ｒ２は水素、ハロゲン、−ＣＮ、アルキル、−ＣＦ３、アリール、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−ＣＨ２−アリール、−ＣＨ２−ヘテロアリール、−ＮＨ−アリール、−ＳＯ２−アリール、ＳＯ２−アルキル−ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨ−アルキル、−ＣＨ２−ＮＨ−アルキル、−ＣＨ２−Ｎ（アルキル）２、−ＣＨ２−（Ｎ結合型複素環）、−ＣＨ２−（Ｃ結合型複素環）、Ｎ結合型複素環、および、Ｃ結合型複素環から選択され、
Ｒ４は水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２−アルキル、−ＮＨＳＯ２−アリール、−ＮＨＣＯ−アルキル、−ＮＨＣＯ−アリール、−ＮＨＣＯＮＨ−アルキル、−ＮＨＣＯＮＨ−アリール、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ−アルキル、−ＣＯＮＨ−アリール、−ＣＯＮ（アルキル）２、−ＣＯＮ（アリール）２、−ＣＯ２Ｈ、および、−ＣＯ２アルキルから選択され、
Ｒ３、Ｒ５、および、Ｒ６は各々、水素、ハロゲン、−ＣＮ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ結合型複素環、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、Ｎ結合型複素環、−ＮＨ−アルキル、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ−アリール、−ＮＨヘテロアリール、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２アルキル、−ＳＯ２アルキル、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨアルキル、−ＳＯ２Ｎ（アルキル）２、−ＮＨＳＯ２アルキル、−ＮＨＳＯ２アリール、−ＮＨＣＯＮＨ−アルキル、−ＮＨＣＯＮ（アルキル）２、−Ｎ（アルキル）ＣＯＮＨ２、−Ｎ（アルキル）ＣＯＮＨ（アルキル）、および、−Ｎ（アルキル）ＣＯＮ（アルキル）２から独立して選択され、
Ｒ７は、ＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルである。
【０００６】
別の実施形態は、Ｘが−Ｓ−、−Ｏ−である、式（Ｉ）の構造を有する化合物を提供する。
【０００７】
別の実施形態は、Ｇ１とＧ２が両方とも水素にはなりえない式（Ｉ）の構造を有する化合物を提供する。
【０００８】
別の実施形態は、式（Ｉ）の構造を有する化合物を提供し、
Ｘは−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）−、または、−Ｎ（Ｒ１）−であり、
Ｙは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＣＮ、または、−ＣＦ３であり、
ｎは０、１、２、または、３であり、
Ｇ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＣＮ、または、−ＣＦ３であり、
Ｇ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＣＮ、または、−ＣＦ３であり、ここで、Ｇ１およびＧ２は両方とも水素になりえず、
Ｒ１は、ＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり、
Ｒ２はハロゲン、−ＣＮ、アルキル、アリール、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−ＣＨ２−アリール、−ＣＨ２−ヘテロアリール、−ＮＨ−アリール、−ＳＯ２−アリール、−ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨ−アルキル、−ＣＨ２−ＮＨ−アルキル、−ＣＨ２−Ｎ（アルキル）２、−ＣＨ２−（Ｎ結合型複素環）、−ＣＨ２−（Ｃ結合型複素環）、Ｎ結合型複素環、および、Ｃ結合型複素環から選択され、
Ｒ４は、アルコキシ、−ＣＮ、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２−アルキル、−ＮＨＳＯ２−アリール、−ＮＨＣＯ−アルキル、−ＮＨＣＯ−アリール、−ＮＨＣＯＮＨ−アルキル、−ＮＨＣＯＮＨ−アリール、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ−アルキル、−ＣＯＮＨ−アリール、−ＣＯＮ（アルキル）２、−ＣＯＮ（アリール）２、−ＣＯ２Ｈ、および、−ＣＯ２アルキルから選択され、
および、
Ｒ３、Ｒ５、および、Ｒ６は各々、水素、ハロゲン、−ＣＮ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ結合型複素環、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、Ｎ結合型複素環、−ＮＨ−アルキル、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ−アリール、−ＮＨヘテロアリール、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２アルキル、−ＳＯ２アルキル、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨアルキル、−ＳＯ２Ｎ（アルキル）２、−ＮＨＳＯ２アルキル、−ＮＨＳＯ２アリール、−ＮＨＣＯＮＨ−アルキル、−ＮＨＣＯＮ（アルキル）２、−Ｎ（アルキル）ＣＯＮＨ２、−Ｎ（アルキル）ＣＯＮＨ（アルキル）、および、−Ｎ（アルキル）ＣＯＮ（アルキル）２から独立して選択される。
【０００９】
別の実施形態は、ｎが０である式（Ｉ）の構造を有する化合物を提供する。
【００１０】
別の実施形態は、ｎが１である式（Ｉ）の構造を有する化合物を提供する。
【００１１】
別の実施形態は、Ｇ２がＨである式（Ｉ）の構造を有する化合物を提供する。
【００１２】
別の実施形態は、Ｇ２がＨで、Ｇ１がアルキルの式（Ｉ）の構造を有する化合物を提供する。
【００１３】
別の実施形態は、Ｘが−Ｓ−である式（Ｉ）の構造を有する化合物を提供する。
【００１４】
別の実施形態は、Ｒ２が−ＣＨ２−ＮＨ−アルキル、−ＣＨ２−Ｎ（アルキル）２、−ＣＨ２−（Ｎ結合型複素環）、または、−ＣＨ２−（Ｃ結合型複素環）である式（Ｉ）の構造を有する化合物を提供する。
【００１５】
別の実施形態は、Ｒ２がハロゲン、−ＣＮ、−アルキル、−ＣＦ３である式（Ｉ）の構造を有する化合物を提供する。
【００１６】
別の実施形態は、Ｒ４が−ＳＯ２Ｍｅまたは−ＯＭｅである式（Ｉ）の構造を有する化合物を提供する。
【００１７】
別の実施形態は、Ｒ２がハロゲンで、Ｒ４が−ＳＯ２Ｍｅである式（Ｉ）の構造を有する化合物を提供する。
【００１８】
別の実施形態は、Ｒ２がハロゲンで、Ｒ４が−ＯＭｅである式（Ｉ）の構造を有する化合物を提供する。
【００１９】
別の実施形態は、ｎが０であり、Ｇ２がＨであり、Ｇ１がアルキルであり、Ｘが−Ｓ−であり、Ｒ２がハロゲンであり、Ｒ４が−ＯＭｅである式（Ｉ）の構造を有する化合物を提供する。
【００２０】
別の実施形態は、ｎが０であり、Ｇ２がＨであり、Ｇ１がアルキルであり、Ｘが−Ｓ−であり、Ｒ２がハロゲンであり、Ｒ４が−ＳＯ２Ｍｅである式（Ｉ）の構造を有する化合物を提供する。
【００２１】
１つの実施形態は、式（Ｉ）の化合物（ｃｏｍｐｏｎｄ）、または、その立体異性体、水和物、溶媒和物、あるいは、薬学的に許容可能な塩、および、少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物を提供し、ここで、式（Ｉ）の化合物は以下の構造：
【００２２】
【化２】
2013516480.tif 000004
【００２３】
または、その立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物、あるいは、薬学的に許容可能な塩を有し、
Ｘは−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）−、または、−Ｎ（Ｒ１）−であり、
Ｙは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＣＮ、または、−ＣＦ３であり、
ｎは０、１、２、または、３であり、
Ｇ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＣＮ、−ＣＦ３、または、アリールであり、
Ｇ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＣＮ、または、−ＣＦ３であり、
Ｒ１は、ＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり、
Ｒ２は水素、ハロゲン、−ＣＮ、アルキル、−ＣＦ３、アリール、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−ＣＨ２−アリール、−ＣＨ２−ヘテロアリール、−ＮＨ−アリール、−ＳＯ２−アリール、ＳＯ２−アルキル−ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨ−アルキル、−ＣＨ２−ＮＨ−アルキル、−ＣＨ２−Ｎ（アルキル）２、−ＣＨ２−（Ｎ結合型複素環）、−ＣＨ２−（Ｃ結合型複素環）、Ｎ結合型複素環、および、Ｃ結合型複素環から選択され、
Ｒ４は水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２−アルキル、−ＮＨＳＯ２−アリール、−ＮＨＣＯ−アルキル、−ＮＨＣＯ−アリール、−ＮＨＣＯＮＨ−アルキル、−ＮＨＣＯＮＨ−アリール、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ−アルキル、−ＣＯＮＨ−アリール、−ＣＯＮ（アルキル）２、−ＣＯＮ（アリール）２、−ＣＯ２Ｈ、および、−ＣＯ２アルキルから選択され、
Ｒ３、Ｒ５、および、Ｒ６は、各々、水素、ハロゲン、−ＣＮ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ結合型複素環、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、Ｎ結合型複素環、−ＮＨ−アルキル、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ−アリール、−ＮＨヘテロアリール、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２アルキル、−ＳＯ２アルキル、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨアルキル、−ＳＯ２Ｎ（アルキル）２、−ＮＨＳＯ２アルキル、−ＮＨＳＯ２アリール、−ＮＨＣＯＮＨ−アルキル、−ＮＨＣＯＮ（アルキル）２、−Ｎ（アルキル）ＣＯＮＨ２、−Ｎ（アルキル）ＣＯＮＨ（アルキル）、および、−Ｎ（アルキル）ＣＯＮ（アルキル）２から独立して選択され、
Ｒ７は、ＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルである。
【００２４】
１つの実施形態は細胞内のヘッジホッグ経路を阻害する方法を提供し、該方法は、阻害濃度の式（Ｉ）の化合物、
【００２５】
【化３】
2013516480.tif 000005
【００２６】
または、その立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物、あるいは、薬学的に許容可能な塩を、細胞と接触させる工程を含み、
Ｘは−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）−、または、−Ｎ（Ｒ１）−であり、
Ｙは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＣＮ、または、−ＣＦ３であり、
ｎは０、１、２、または、３であり、
Ｇ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＣＮ、−ＣＦ３、または、アリールであり、
Ｇ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＣＮ、または、−ＣＦ３であり、
Ｒ１は、ＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり、
Ｒ２は水素、ハロゲン、−ＣＮ、アルキル、−ＣＦ３、アリール、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−ＣＨ２−アリール、−ＣＨ２−ヘテロアリール、−ＮＨ−アリール、−ＳＯ２−アリール、ＳＯ２−アルキル−ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨ−アルキル、−ＣＨ２−ＮＨ−アルキル、−ＣＨ２−Ｎ（アルキル）２、−ＣＨ２−（Ｎ結合型複素環）、−ＣＨ２−（Ｃ結合型複素環）、Ｎ結合型複素環、および、Ｃ結合型複素環から選択され、
Ｒ４は水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２−アルキル、−ＮＨＳＯ２−アリール、−ＮＨＣＯ−アルキル、−ＮＨＣＯ−アリール、−ＮＨＣＯＮＨ−アルキル、−ＮＨＣＯＮＨ−アリール、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ−アルキル、−ＣＯＮＨ−アリール、−ＣＯＮ（アルキル）２、−ＣＯＮ（アリール）２、−ＣＯ２Ｈ、および、−ＣＯ２アルキルから選択され、
Ｒ３、Ｒ５、および、Ｒ６は、各々、水素、ハロゲン、−ＣＮ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ結合型複素環、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、Ｎ結合型複素環、−ＮＨ−アルキル、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ−アリール、−ＮＨヘテロアリール、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２アルキル、−ＳＯ２アルキル、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨアルキル、−ＳＯ２Ｎ（アルキル）２、−ＮＨＳＯ２アルキル、−ＮＨＳＯ２アリール、−ＮＨＣＯＮＨ−アルキル、−ＮＨＣＯＮ（アルキル）２、−Ｎ（アルキル）ＣＯＮＨ２、−Ｎ（アルキル）ＣＯＮＨ（アルキル）、および、−Ｎ（アルキル）ＣＯＮ（アルキル）２から独立して選択され、
Ｒ７は、ＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルである。
【００２７】
別の実施形態は、細胞がｐａｔｃｈｅｄ機能喪失型の表現型（ｌｏｓｓ−ｏｆ−ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｐｈｅｎｏｔｙｐｅ）であることによって特徴付けられる方法を提供する。別の実施形態は、細胞がｓｍｏｏｔｈｅｎｅｄ機能獲得型の表現型によって特徴付けられる方法を提供する。別の実施形態は、細胞が構成的に活性なｓｍｏｏｔｈｅｎｅｄ表現型によって特徴付けられる方法を提供する。別の実施形態は、細胞がＧｌｉの発現によって特徴付けられる方法を提供する。
【００２８】
１つの実施形態は、細胞内のｓｍｏｏｔｈｅｎｅｄタンパク質の活性を阻害する方法を提供し、該方法は、阻害濃度の式（Ｉ）の化合物、
【００２９】
【化４】
2013516480.tif 000006
【００３０】
または、その立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物、あるいは、薬学的に許容可能な塩を、ｓｍｏｏｔｈｅｎｅｄタンパク質と接触させる工程を含み、
Ｘは−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）−、または、−Ｎ（Ｒ１）−であり、
Ｙは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＣＮ、または、−ＣＦ３であり、
ｎは０、１、２、または、３であり、
Ｇ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＣＮ、−ＣＦ３、または、アリールであり、
Ｇ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＣＮ、または、−ＣＦ３であり、
Ｒ１は、ＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり、
Ｒ２は水素、ハロゲン、−ＣＮ、アルキル、−ＣＦ３、アリール、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−ＣＨ２−アリール、−ＣＨ２−ヘテロアリール、−ＮＨ−アリール、−ＳＯ２−アリール、ＳＯ２−アルキル−ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨ−アルキル、−ＣＨ２−ＮＨ−アルキル、−ＣＨ２−Ｎ（アルキル）２、−ＣＨ２−（Ｎ結合型複素環）、−ＣＨ２−（Ｃ結合型複素環）、Ｎ結合型複素環、および、Ｃ結合型複素環から選択され、
Ｒ４は水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２−アルキル、−ＮＨＳＯ２−アリール、−ＮＨＣＯ−アルキル、−ＮＨＣＯ−アリール、−ＮＨＣＯＮＨ−アルキル、−ＮＨＣＯＮＨ−アリール、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ−アルキル、−ＣＯＮＨ−アリール、−ＣＯＮ（アルキル）２、−ＣＯＮ（アリール）２、−ＣＯ２Ｈ、および、−ＣＯ２アルキルから選択され、
Ｒ３、Ｒ５、および、Ｒ６は、各々、水素、ハロゲン、−ＣＮ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ結合型複素環、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、Ｎ結合型複素環、−ＮＨ−アルキル、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ−アリール、−ＮＨヘテロアリール、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２アルキル、−ＳＯ２アルキル、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨアルキル、−ＳＯ２Ｎ（アルキル）２、−ＮＨＳＯ２アルキル、−ＮＨＳＯ２アリール、−ＮＨＣＯＮＨ−アルキル、−ＮＨＣＯＮ（アルキル）２、−Ｎ（アルキル）ＣＯＮＨ２、−Ｎ（アルキル）ＣＯＮＨ（アルキル）、および、−Ｎ（アルキル）ＣＯＮ（アルキル）２から独立して選択され、
Ｒ７は、ＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルである。
【００３１】
別の実施形態は、細胞がＰａｔｃｈｅｄ機能喪失型の表現型によって特徴付けられる方法を提供する。別の実施形態は、細胞がｓｍｏｏｔｈｅｎｅｄ機能獲得型の表現型によって特徴付けられる方法を提供する。別の実施形態は、細胞が構成的に活性なｓｍｏｏｔｈｅｎｅｄ表現型によって特徴付けられる方法を提供する。別の実施形態は、細胞がＧｌｉの発現によって特徴付けられる方法を提供する。
【００３２】
１つの実施形態は、細胞内のＧｌｉ転写調節因子の転写の活性を抑制する方法を提供し、該方法は、阻害濃度の式（Ｉ）の化合物、
【００３３】
【化５】
2013516480.tif 000007
【００３４】
または、その立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物、あるいは、薬学的に許容可能な塩を、細胞と接触させる工程を含み、
Ｘは−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）−、または、−Ｎ（Ｒ１）−であり、
Ｙは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＣＮ、または、−ＣＦ３であり、
ｎは０、１、２、または、３であり、
Ｇ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＣＮ、−ＣＦ３、または、アリールであり、
Ｇ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＣＮ、または、−ＣＦ３であり、
Ｒ１は、ＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり、
Ｒ２は水素、ハロゲン、−ＣＮ、アルキル、−ＣＦ３、アリール、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−ＣＨ２−アリール、−ＣＨ２−ヘテロアリール、−ＮＨ−アリール、−ＳＯ２−アリール、ＳＯ２−アルキル−ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨ−アルキル、−ＣＨ２−ＮＨ−アルキル、−ＣＨ２−Ｎ（アルキル）２、−ＣＨ２−（Ｎ結合型複素環）、−ＣＨ２−（Ｃ結合型複素環）、Ｎ結合型複素環、および、Ｃ結合型複素環から選択され、
Ｒ４は水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２−アルキル、−ＮＨＳＯ２−アリール、−ＮＨＣＯ−アルキル、−ＮＨＣＯ−アリール、−ＮＨＣＯＮＨ−アルキル、−ＮＨＣＯＮＨ−アリール、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ−アルキル、−ＣＯＮＨ−アリール、−ＣＯＮ（アルキル）２、−ＣＯＮ（アリール）２、−ＣＯ２Ｈ、および、−ＣＯ２アルキルから選択され、
Ｒ３、Ｒ５、および、Ｒ６は、各々、水素、ハロゲン、−ＣＮ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ結合型複素環、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、Ｎ結合型複素環、−ＮＨ−アルキル、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ−アリール、−ＮＨヘテロアリール、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２アルキル、−ＳＯ２アルキル、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨアルキル、−ＳＯ２Ｎ（アルキル）２、−ＮＨＳＯ２アルキル、−ＮＨＳＯ２アリール、−ＮＨＣＯＮＨ−アルキル、−ＮＨＣＯＮ（アルキル）２、−Ｎ（アルキル）ＣＯＮＨ２、−Ｎ（アルキル）ＣＯＮＨ（アルキル）、および、−Ｎ（アルキル）ＣＯＮ（アルキル）２から独立して選択され、
Ｒ７は、ＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルである。
【００３５】
別の実施形態は、細胞がＰａｔｃｈｅｄ機能喪失型の表現型によって特徴付けられる方法を提供する。別の実施形態は、細胞がｓｍｏｏｔｈｅｎｅｄ機能獲得型の表現型によって特徴付けられる方法を提供する。別の実施形態は、細胞が構成的に活性なｓｍｏｏｔｈｅｎｅｄ表現型によって特徴付けられる方法を提供する。別の実施形態は、細胞がＧｌｉの発現によって特徴付けられる方法を提供する。
【００３６】
１つの実施形態は、細胞内のＧｌｉを媒介とした遺伝子転写を阻害する方法を提供し、該方法は、阻害濃度の式（Ｉ）の化合物、
【００３７】
【化６】
2013516480.tif 000008
【００３８】
または、その立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物、あるいは、薬学的に許容可能な塩を、細胞と接触させる工程を含み、
Ｘは−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）−、または、−Ｎ（Ｒ１）−であり、
Ｙは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＣＮ、または、−ＣＦ３であり、
ｎは０、１、２、または、３であり、
Ｇ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＣＮ、−ＣＦ３、または、アリールであり、
Ｇ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＣＮ、または、−ＣＦ３であり、
Ｒ１は、ＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり、
Ｒ２は水素、ハロゲン、−ＣＮ、アルキル、−ＣＦ３、アリール、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−ＣＨ２−アリール、−ＣＨ２−ヘテロアリール、−ＮＨ−アリール、−ＳＯ２−アリール、ＳＯ２−アルキル−ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨ−アルキル、−ＣＨ２−ＮＨ−アルキル、−ＣＨ２−Ｎ（アルキル）２、−ＣＨ２−（Ｎ結合型複素環）、−ＣＨ２−（Ｃ結合型複素環）、Ｎ結合型複素環、および、Ｃ結合型複素環から選択され、
Ｒ４は水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２−アルキル、−ＮＨＳＯ２−アリール、−ＮＨＣＯ−アルキル、−ＮＨＣＯ−アリール、−ＮＨＣＯＮＨ−アルキル、−ＮＨＣＯＮＨ−アリール、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ−アルキル、−ＣＯＮＨ−アリール、−ＣＯＮ（アルキル）２、−ＣＯＮ（アリール）２、−ＣＯ２Ｈ、および、−ＣＯ２アルキルから選択され、
Ｒ３、Ｒ５、および、Ｒ６は、各々、水素、ハロゲン、−ＣＮ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ結合型複素環、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、Ｎ結合型複素環、−ＮＨ−アルキル、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ−アリール、−ＮＨヘテロアリール、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２アルキル、−ＳＯ２アルキル、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨアルキル、−ＳＯ２Ｎ（アルキル）２、−ＮＨＳＯ２アルキル、−ＮＨＳＯ２アリール、−ＮＨＣＯＮＨ−アルキル、−ＮＨＣＯＮ（アルキル）２、−Ｎ（アルキル）ＣＯＮＨ２、−Ｎ（アルキル）ＣＯＮＨ（アルキル）、および、−Ｎ（アルキル）ＣＯＮ（アルキル）２から独立して選択され、
Ｒ７は、ＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルである。
【００３９】
別の実施形態は、細胞がｐａｔｃｈｅｄ機能喪失型の表現型によって特徴付けられる方法を提供する。別の実施形態は、細胞がｓｍｏｏｔｈｅｎｅｄ機能獲得型の表現型によって特徴付けられる方法を提供する。別の実施形態は、細胞が構成的に活性なｓｍｏｏｔｈｅｎｅｄ表現型によって特徴付けられる方法を提供する。別の実施形態は、細胞がＧｌｉの発現によって特徴付けられる方法を提供する。
【００４０】
１つの実施形態は、ヘッジホッグ経路によって媒介されるヒトの疾患または障害を処置する方法を提供し、該方法は、式（Ｉ）の化合物、または、その立体異性体、水和物、溶媒和物、あるいは、薬学的に許容可能な塩を含む治療上有効な量の組成物を患者に投与する工程を含み、ここで、式（Ｉ）の化合物は以下の構造、
【００４１】
【化７】
2013516480.tif 000009
【００４２】
または、その立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物、あるいは、薬学的に許容可能な塩を有し、
Ｘは−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）−、または、−Ｎ（Ｒ１）−であり、
Ｙは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＣＮ、または、−ＣＦ３であり、
ｎは０、１、２、または、３であり、
Ｇ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＣＮ、−ＣＦ３、または、アリールであり、
Ｇ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＣＮ、または、−ＣＦ３であり、
Ｒ１は、ＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり、
Ｒ２は水素、ハロゲン、−ＣＮ、アルキル、−ＣＦ３、アリール、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−ＣＨ２−アリール、−ＣＨ２−ヘテロアリール、−ＮＨ−アリール、−ＳＯ２−アリール、ＳＯ２−アルキル−ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨ−アルキル、−ＣＨ２−ＮＨ−アルキル、−ＣＨ２−Ｎ（アルキル）２、−ＣＨ２−（Ｎ結合型複素環）、−ＣＨ２−（Ｃ結合型複素環）、Ｎ結合型複素環、および、Ｃ結合型複素環から選択され、
Ｒ４は水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２−アルキル、−ＮＨＳＯ２−アリール、−ＮＨＣＯ−アルキル、−ＮＨＣＯ−アリール、−ＮＨＣＯＮＨ−アルキル、−ＮＨＣＯＮＨ−アリール、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ−アルキル、−ＣＯＮＨ−アリール、−ＣＯＮ（アルキル）２、−ＣＯＮ（アリール）２、−ＣＯ２Ｈ、および、−ＣＯ２アルキルから選択され、
Ｒ３、Ｒ５、および、Ｒ６は、各々、水素、ハロゲン、−ＣＮ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ結合型複素環、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、Ｎ結合型複素環、−ＮＨ−アルキル、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ−アリール、−ＮＨヘテロアリール、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２アルキル、−ＳＯ２アルキル、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨアルキル、−ＳＯ２Ｎ（アルキル）２、−ＮＨＳＯ２アルキル、−ＮＨＳＯ２アリール、−ＮＨＣＯＮＨ−アルキル、−ＮＨＣＯＮ（アルキル）２、−Ｎ（アルキル）ＣＯＮＨ２、−Ｎ（アルキル）ＣＯＮＨ（アルキル）、および、−Ｎ（アルキル）ＣＯＮ（アルキル）２から独立して選択され、
Ｒ７は、ＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルである。
【００４３】
別の実施形態は、疾患または障害が増殖性疾患である方法を提供する。別の実施形態は、増殖性疾患が結腸癌、肺癌、膵臓癌、胃癌、前立腺癌、および、肝細胞癌から選択される方法を提供する。別の実施形態は、増殖性疾患が、基底細胞癌、乳癌、骨肉腫、軟部組織肉腫、慢性骨髄白血病、急性骨髄白血病、血液癌、髄芽腫、横紋筋肉腫（ｒｈａｂｄｏｍｙｏｓａｒａｃｏｍａ）、神経芽細胞腫、膵臓癌、乳癌、髄膜腫、膠芽腫、星細胞腫、メラノーマ、胃癌、食道癌、胆道癌、前立腺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、膠細胞癌（ｇｌｉａｌ  ｃｅｌｌ  ｃａｎｃｅｒ）、多発性骨髄腫、結腸癌、神経外胚葉性腫瘍、神経内分泌腫瘍、肥満細胞腫、および、ゴーリン症候群から選択される方法を提供する。別の実施形態は、増殖性疾患が基底細胞癌である方法を提供する。
【００４４】
１つの実施形態は、ヘッジホッグ経路によって媒介される動物の疾患または障害を処置する方法を提供し、該方法は、式（Ｉ）の化合物、または、その立体異性体、水和物、溶媒和物、あるいは、薬学的に許容可能な塩を含む治療上有効な量の組成物を被験体に投与する工程を含み、ここで、式（Ｉ）の化合物は以下の構造、
【００４５】
【化８】
2013516480.tif 000010
【００４６】
または、その立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物、あるいは、薬学的に許容可能な塩を有し、
Ｘは−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）−、または、−Ｎ（Ｒ１）−であり、
Ｙは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＣＮ、または、−ＣＦ３であり、
ｎは０、１、２、または、３であり、
Ｇ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＣＮ、−ＣＦ３、または、アリールであり、
Ｇ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＣＮ、または、−ＣＦ３であり、
Ｒ１は、ＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり、
Ｒ２は水素、ハロゲン、−ＣＮ、アルキル、−ＣＦ３、アリール、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−ＣＨ２−アリール、−ＣＨ２−ヘテロアリール、−ＮＨ−アリール、−ＳＯ２−アリール、ＳＯ２−アルキル−ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨ−アルキル、−ＣＨ２−ＮＨ−アルキル、−ＣＨ２−Ｎ（アルキル）２、−ＣＨ２−（Ｎ結合型複素環）、−ＣＨ２−（Ｃ結合型複素環）、Ｎ結合型複素環、および、Ｃ結合型複素環から選択され、
Ｒ４は水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２−アルキル、−ＮＨＳＯ２−アリール、−ＮＨＣＯ−アルキル、−ＮＨＣＯ−アリール、−ＮＨＣＯＮＨ−アルキル、−ＮＨＣＯＮＨ−アリール、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ−アルキル、−ＣＯＮＨ−アリール、−ＣＯＮ（アルキル）２、−ＣＯＮ（アリール）２、−ＣＯ２Ｈ、および、−ＣＯ２アルキルから選択され、
Ｒ３、Ｒ５、および、Ｒ６は、各々、水素、ハロゲン、−ＣＮ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ結合型複素環、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、Ｎ結合型複素環、−ＮＨ−アルキル、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ−アリール、−ＮＨヘテロアリール、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２アルキル、−ＳＯ２アルキル、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨアルキル、−ＳＯ２Ｎ（アルキル）２、−ＮＨＳＯ２アルキル、−ＮＨＳＯ２アリール、−ＮＨＣＯＮＨ−アルキル、−ＮＨＣＯＮ（アルキル）２、−Ｎ（アルキル）ＣＯＮＨ２、−Ｎ（アルキル）ＣＯＮＨ（アルキル）、および、−Ｎ（アルキル）ＣＯＮ（アルキル）２から独立して選択され、
Ｒ７は、ＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルである。
【００４７】
別の実施形態は、動物の疾患または障害を処置する方法を提供し、疾患または障害は肥満細胞腫または骨肉腫から選択される増殖性疾患である。
【００４８】
（引用による組み込み）
この明細書で言及されるすべての公報および特許出願は、個々の出版物または特許出願が特異的にかつ個別に引用によって組み込まれると意図されたような同程度まで、引用によって本明細書に組み込まれる。
【図面の簡単な説明】
【００４９】
本発明の新規な特徴は、とりわけ添付の特許請求の範囲内に説明される。本発明の特徴および利点のより良い理解は、本発明の原理が用いられている実施形態を説明する下記の詳細な説明と、以下の添付図面とを引用することによって得られるであろう。
【００５０】
【図１】本明細書に記載されているアルカリフォスファターゼアッセイにおける、シクロパミン（陽性対照）の用量反応を示す。
【図２】本明細書に記載されているアルカリフォスファターゼアッセイにおける実施例４の化合物の用量反応を示す。
【発明を実施するための形態】
【００５１】
（複素環式ベンズアミドヘッジホッグ阻害剤）
１つの実施形態は、式（Ｉ）の構造を有する化合物、
【００５２】
【化９】
2013516480.tif 000011
【００５３】
または、その立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物、あるいは、薬学的に許容可能な塩を提供し、
Ｘは−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）−、または、−Ｎ（Ｒ１）−であり、
Ｙは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＣＮ、または、−ＣＦ３であり、
ｎは０、１、２、または、３であり、
Ｇ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＣＮ、−ＣＦ３、または、アリールであり、
Ｇ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＣＮ、または、−ＣＦ３であり、
Ｒ１は、ＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり、
Ｒ２は水素、ハロゲン、−ＣＮ、アルキル、−ＣＦ３、アリール、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−ＣＨ２−アリール、−ＣＨ２−ヘテロアリール、−ＮＨ−アリール、−ＳＯ２−アリール、ＳＯ２−アルキル−ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨ−アルキル、−ＣＨ２−ＮＨ−アルキル、−ＣＨ２−Ｎ（アルキル）２、−ＣＨ２−（Ｎ結合型複素環）、−ＣＨ２−（Ｃ結合型複素環）、Ｎ結合型複素環、および、Ｃ結合型複素環から選択され、
Ｒ４は水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２−アルキル、−ＮＨＳＯ２−アリール、−ＮＨＣＯ−アルキル、−ＮＨＣＯ−アリール、−ＮＨＣＯＮＨ−アルキル、−ＮＨＣＯＮＨ−アリール、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ−アルキル、−ＣＯＮＨ−アリール、−ＣＯＮ（アルキル）２、−ＣＯＮ（アリール）２、−ＣＯ２Ｈ、および、−ＣＯ２アルキルから選択され、
Ｒ３、Ｒ５、および、Ｒ６は、各々、水素、ハロゲン、−ＣＮ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ結合型複素環、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、Ｎ結合型複素環、−ＮＨ−アルキル、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ−アリール、−ＮＨヘテロアリール、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２アルキル、−ＳＯ２アルキル、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨアルキル、−ＳＯ２Ｎ（アルキル）２、−ＮＨＳＯ２アルキル、−ＮＨＳＯ２アリール、−ＮＨＣＯＮＨ−アルキル、−ＮＨＣＯＮ（アルキル）２、−Ｎ（アルキル）ＣＯＮＨ２、−Ｎ（アルキル）ＣＯＮＨ（アルキル）、および、−Ｎ（アルキル）ＣＯＮ（アルキル）２から独立して選択され、
Ｒ７は、ＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルである。
【００５４】
別の実施形態は、Ｘが−Ｓ−、−Ｏ−である式（Ｉ）の構造を有する化合物を提供する。
【００５５】
別の実施形態は、Ｇ１とＧ２が両方とも水素にはなりえない式（Ｉ）の構造を有する化合物を提供する。
【００５６】
別の実施形態は、式（Ｉ）の構造を有する化合物を提供し、
Ｘは−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）−、または、−Ｎ（Ｒ１）−であり、
Ｙは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＣＮ、または、−ＣＦ３であり、
ｎは０、１、２、または、３であり、
Ｇ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＣＮ、または、−ＣＦ３であり、
Ｇ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＣＮ、または、−ＣＦ３であり、ここでＧ１とＧ２は両方とも水素になりえず、
Ｒ１は、ＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり、
Ｒ２はハロゲン、−ＣＮ、アルキル、アリール、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−ＣＨ２−アリール、−ＣＨ２−ヘテロアリール、−ＮＨ−アリール、−ＳＯ２−アリール、−ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨ−アルキル、−ＣＨ２−ＮＨ−アルキル、−ＣＨ２−Ｎ（アルキル）２、−ＣＨ２−（Ｎ結合型複素環）、−ＣＨ２−（Ｃ結合型複素環）、Ｎ結合型複素環、および、Ｃ結合型複素環から選択され、
Ｒ４は、アルコキシ、−ＣＮ、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２−アルキル、−ＮＨＳＯ２−アリール、−ＮＨＣＯ−アルキル、−ＮＨＣＯ−アリール、−ＮＨＣＯＮＨ−アルキル、−ＮＨＣＯＮＨ−アリール、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ−アルキル、−ＣＯＮＨ−アリール、−ＣＯＮ（アルキル）２、−ＣＯＮ（アリール）２、−ＣＯ２Ｈ、および、−ＣＯ２アルキルから選択され、ならびに、
Ｒ３、Ｒ５、および、Ｒ６は、各々、水素、ハロゲン、−ＣＮ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ結合型複素環、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、Ｎ結合型複素環、−ＮＨ−アルキル、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ−アリール、−ＮＨヘテロアリール、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２アルキル、−ＳＯ２アルキル、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨアルキル、−ＳＯ２Ｎ（アルキル）２、−ＮＨＳＯ２アルキル、−ＮＨＳＯ２アリール、−ＮＨＣＯＮＨ−アルキル、−ＮＨＣＯＮ（アルキル）２、−Ｎ（アルキル）ＣＯＮＨ２、−Ｎ（アルキル）ＣＯＮＨ（アルキル）、および、−Ｎ（アルキル）ＣＯＮ（アルキル）２から独立して選択される。
【００５７】
別の実施形態は、ｎが０である式（Ｉ）の構造を有する化合物を提供する。
【００５８】
別の実施形態は、ｎが１である式（Ｉ）の構造を有する化合物を提供する。
【００５９】
別の実施形態は、Ｇ２がＨである式（Ｉ）の構造を有する化合物を提供する。
【００６０】
別の実施形態は、Ｇ２がＨで、Ｇ１がアルキルである式（Ｉ）の構造を有する化合物を提供する。
【００６１】
別の実施形態は、Ｘが−Ｓ−である式（Ｉ）の構造を有する化合物を提供する。
【００６２】
別の実施形態は、Ｒ２が−ＣＨ２−ＮＨ−アルキル、−ＣＨ２−Ｎ（アルキル）２、−ＣＨ２−（Ｎ結合型複素環）、または、−ＣＨ２−（Ｃ結合型複素環）である、式（Ｉ）の構造を有する化合物を提供する。
【００６３】
別の実施形態は、Ｒ２がハロゲン、−ＣＮ、−アルキル、または、−ＣＦ３である式（Ｉ）の構造を有する化合物を提供する。
【００６４】
別の実施形態は、Ｒ４が−ＳＯ２Ｍｅまたは−ＯＭｅである式（Ｉ）の構造を有する化合物を提供する。
【００６５】
別の実施形態は、Ｒ２がハロゲンでＲ４が−ＳＯ２Ｍｅである式（Ｉ）の構造を有する化合物を提供する。
【００６６】
別の実施形態は、Ｒ２がハロゲンでＲ４が−ＯＭｅである式（Ｉ）の構造を有する化合物を提供する。
【００６７】
別の実施形態は、ｎが０で、Ｇ２がＨで、Ｇ１がアルキルで、Ｘが−Ｓ−で、Ｒ２がハロゲンで、および、Ｒ４が−ＯＭｅである式（Ｉ）の構造を有する化合物を提供する。
【００６８】
別の実施形態は、ｎが０で、Ｇ２がＨで、Ｇ１がアルキルで、Ｘが−Ｓ−で、Ｒ２がハロゲンで、および、Ｒ４が−ＳＯ２Ｍｅである式（Ｉ）の構造を有する化合物を提供する。
【００６９】
特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は表１に示される構造を有する。
【００７０】
【表１−１】
2013516480.tif 000012
【００７１】
【表１−２】
2013516480.tif 000013
【００７２】
【表１−３】
2013516480.tif 000014
【００７３】
【表１−４】
2013516480.tif 000015
【００７４】
さらなる実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、例１９−１９３として以下に示された構造から選択される。
【００７５】
【化１０】
2013516480.tif 000016
【００７６】
【化１１】
2013516480.tif 000017
【００７７】
【化１２】
2013516480.tif 000018
【００７８】
【化１３】
2013516480.tif 000019
【００７９】
【化１４】
2013516480.tif 000020
【００８０】
【化１５】
2013516480.tif 000021
【００８１】
【化１６】
2013516480.tif 000022
【００８２】
【化１７】
2013516480.tif 000023
【００８３】
【化１８】
2013516480.tif 000024
【００８４】
【化１９】
2013516480.tif 000025
【００８５】
【化２０】
2013516480.tif 000026
【００８６】
【化２１】
2013516480.tif 000027
【００８７】
【化２２】
2013516480.tif 000028
【００８８】
（定義）
本明細書と添付の請求項で用いられているように、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈が他に明確に指示していない限り、複数の指示対象を含む。したがって、例えば、「化合物」への言及は、複数のそのような化合物を含み、「細胞」への言及は、１以上の細胞（または複数の細胞）と、当業者にとって知られているその同等物への言及を含む。分子量などの物理的特性、または、化学式などの化学的特性について、様々な範囲が本明細書で使用される場合、範囲のすべての組み合わせと部分的な組み合わせ、および、その特定の実施形態はすべて含まれるように意図される。用語「約（ａｂｏｕｔ）」は、数または数の範囲について言及する際、その数または数の範囲が、実験のばらつきの範囲内（または、統計的な実験誤差の範囲内）の近似値であり、したがって、その数または数の範囲が、記載される数または数の範囲の１％と１５％の間で変動してもよいことを意味する。用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」（および、「ｃｏｍｐｒｉｓｅ」または「ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ」または「ｈａｖｉｎｇ」または「ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ」のような関連する用語）は、他の特定の実施形態、例えば、本明細書に記載の任意の物質の組成物、組成物、方法、または、工程などの実施形態において、それを除外するようには意図されず、記載される特徴「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔ  ｏｆ）」か、または、「から本質的にはな（ｃｏｎｓｉｓｔ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ）」ってもよい。
【００８９】
「アミノ」は−ＮＨ２ラジカルを指す。
【００９０】
「シアノ」は−ＣＮラジカルを指す。
【００９１】
「ニトロ」は−ＮＯ２ラジカルを指す。
【００９２】
「オキサ」は−Ｏ−ラジカルを指す。
【００９３】
「オキソ」は＝Ｏラジカルを指す。
【００９４】
「イミノ」は＝ＮＨラジカルを指す。
【００９５】
「チオキソ」は＝Ｓラジカルを指す。
【００９６】
「アルキル」とは、１乃至１５の炭素原子を有し（例えば、Ｃ１−Ｃ１５アルキル）、不飽和をまったく含まない、炭素と水素の原子のみからなる、直線状の、または、分枝した炭化水素鎖ラジカルを指す。特定の実施形態では、アルキルは１乃至１３の炭素原子を含む（例えば、Ｃ１−Ｃ１３アルキル）。特定の実施形態では、アルキルは１乃至８の炭素原子を含む（例えば、Ｃ１−Ｃ８アルキル）。他の実施形態では、アルキルは１乃至５の炭素原子を含む（例えば、Ｃ１−Ｃ５アルキル）。他の実施形態では、アルキルは１乃至４の炭素原子を含む（例えば、Ｃ１−Ｃ４アルキル）。他の実施形態では、アルキルは１乃至３の炭素原子を含む（例えば、Ｃ１−Ｃ３アルキル）。他の実施形態では、アルキルは１乃至２の炭素原子を含む（例えば、Ｃ１−Ｃ２アルキル）。アルキルは単結合による分子の残りに付けられ、その例は例えば、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、ｎ−プロピル、１−メチルエチル（イソ−プロピル）、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、１，１−ジメチルエチル（ｔ−ブチル）、３−メチルヘキシル、２−メチルヘキシルなどである。明細書に別段の定めのない限り、アルキル基は、以下の置換基：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、および、Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）の１以上によって随意に置換され、各々のＲａは、独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｙｌ）、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌ）、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、または、ヘテロアリールアルキルである。明細書に別段の定めのない限り、アルキル基は、随意に、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＦ３などのフッ素化した、または、全フッ素置換したアルキル基である。
【００９７】
「アルケニル」は、炭素と水素の原子のみからなり、少なくとも１つの二重結合を含み、かつ、２乃至１２の炭素原子を有する、直線状の、または、分枝した炭化水素鎖ラジカル基を指す。特定の実施形態では、アルケニルは２乃至８の炭素原子を含む。他の実施形態では、アルケニルは２乃至４の炭素原子を含む。アルケニルは単結合によって分子の残りに付けられ、その例は例えば、エテニル（すなわち、ビニール）、ｐｒｏｐ−１−ｅｎｙｌ（すなわち、アリール）、ｂｕｔ−１−ｅｎｙｌ、ｐｅｎｔ−１−ｅｎｙｌ、ｐｅｎｔａ−１，４−ｄｉｅｎｙｌなどである。本明細書に別段の定めのない限り、アルケニル基は、以下の置換基：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、および、−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）の１つ以上によって随意に置換され、各々のＲａは、独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、または、ヘテロアリールアルキルである。
【００９８】
「アルキニル」は、炭素と水素の原子のみからなり、少なくとも１つの三重結合を含み、２乃至１２の炭素原子を有する、直線状の、または、分枝した、炭化水素鎖ラジカル基を指す。特定の実施形態では、アルキニルは２乃至８の炭素原子を含む。他の実施形態では、アルキニルは２乃至４の炭素原子を有する。アルキニルは単結合によって分子の残りに付けられ、その例は例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなどである。明細書に別段の定めのない限り、アルキニル基は、以下の置換基：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、および、−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）の１つ以上によって随意に置換され、各々のＲａは、独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、または、ヘテロアリールアルキルである。
【００９９】
「アルキレン」または「アルキレン鎖」は、分子の残りをラジカル基につなぎ、炭素と水素の原子のみからなり、不飽和を含まず、および、１乃至１２の炭素原子、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、ｎブチレンなどを有する、直線状の、または、分枝した、二価の炭化水素鎖を指す。アルキレン鎖は、単結合を介して分子の残りに、および、単結合を介してラジカル基に取り付けられる。分子の残りとラジカル基へのアルキレン鎖の付着点は、アルキレン鎖中の１つの炭素を介するか、または、鎖内の任意の２つの炭素を介するものであってもよい。明細書に別段の定めのない限り、アルキレン鎖は、以下の置換基：ハロ、シアノ、ニトロ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、酸素、チオキソ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ここでｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ここでｔは１または２である）、および、−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）の１つ以上によって随意に置換され、ここで、各々のＲａは独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、または、ヘテロアリールアルキルである。
【０１００】
「アルケニレン」または「アルケニレン鎖」は、分子の残りをラジカル基につなぎ、炭素と水素の原子のみからなり、少なくとも１つの二重結合を含み、および、２乃至１２の炭素原子、例えば、エチレン、プロピレン、ｎブチレンなどを有する、直線状の、または、分枝した、二価の炭化水素鎖を指す。アルケニレン鎖は、二重結合または単結合を介して分子の残りに付けられ、二重結合または単結合を介してラジカル基に付けられる。分子の残りとラジカル基へのアルケニレン鎖の付着点は、鎖内の１つの炭素または任意の２つの炭素を介するものであってもよい。明細書に別段の定めのない限り、アルケニレン鎖は、以下の置換基：ハロ、シアノ、ニトロ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、オキソ、チオキソ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、および、−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）の１つ以上によって随意に置換され、各々のＲａは、独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール（随意に１つ以上のハロ基によって置換される）、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、または、ヘテロアリールアルキルであって、別段の定めのない限り、上記の置換基の各々は非置換型である。
【０１０１】
「アリール」は、環炭素原子から水素原子を取り除くことによる、芳香族の単環式または多環式の炭化水素環系に由来するラジカルを指す。芳香族の単環式または多環式の炭化水素環系は、水素と、６乃至１８の炭素原子の炭素のみを含み、環系における環の少なくとも１つは完全に不飽和であり、すなわち、ヒュッケル理論に従って、環式の非局在化した（４ｎ＋２）π−電子系を含む。アリール基は、フェニル、フルオレニル、および、ナフタレニルなどの基を含むが、これらに限定されない。明細書で別段の定めのない限り、用語「アリール」または接頭辞「ａｒ−」（「アラルキル」のように）は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、シアノ、ニトロ、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたアラルケニル、随意に置換されたアラルキニル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたカルボシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたヘテロアリールアルキル、−Ｒｂ−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｏ−Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、および、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）から独立して選択される１つ以上の置換基によって随意に置換されたアリールラジカルを含むように意図され、各々のＲａは、独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール（随意に１つ以上のハロ基により置換された）、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、または、ヘテロアリールアルキルであり、各々のＲｂは、独立して、直接結合、または、直線状のあるいは分枝したアルキレンまたはアルケニレン鎖であり、Ｒｃは直線状のまたは分枝したアルキレンまたはアルケニレン鎖であり、および、別段の定めのない限り、上記の置換基の各々は非置換型である。
【０１０２】
Ｒｃが例えばベンジル、ジフェニルメチルなど、上に定義されるようなアルキレン鎖である場合、「アラルキル」は式−Ｒｃ−アリールのラジカルを指す。アラルキルラジカルのアルキレン鎖部分は、アルキレン鎖について先に記載されたように随意に置換される。アラルキルラジカルのアリール部分は、アリール基について先に記載されたように随意に置換される。
【０１０３】
Ｒｄが上に定義されるようなアルケニレン鎖である場合、「アラルケニル」は、式−Ｒｄ−アリールのラジカルを指す。アラルケニルラジカルのアリール部分は、アリール基について先に記載されたように随意に置換される。アラルケニルラジカルのアルケニレン鎖部分は、アルケニレン基について先に定義されるように随意に置換される。
【０１０４】
Ｒｅが上に定義されるようなアルキニレン鎖である場合、「アラルキニル」は式−Ｒｅ−アリールのラジカルを指す。アラルキニルラジカルのアリール部分は、アリール基について先に記載されたように随意に置換される。アラルキニルラジカルのアルキニレン鎖部分は、アルキニレン鎖について先に定義されるように随意に置換される。
【０１０５】
「カルボシクリル」は、３乃至１５の炭素原子を有する、縮合環または架橋環の系を含む、炭素と水素の原子のみからなる、安定した非芳香族の単環式または多環式の炭化水素ラジカルを指す。特定の実施形態では、カルボシクリルは３乃至１０の炭素原子を含む。他の実施形態では、カルボシクリルは５乃至７の炭素原子を含む。カルボシクリルは単結合によって分子の残りに付けられる。カルボシクリルは随意に飽和されるか（すなわち、単一のＣ−Ｃ結合のみを含む）、または、不飽和である（すなわち、１つ以上の二重結合または三重結合を含む）。完全飽和したカルボシクリルラジカルも「シクロアルキル」と呼ばれる。単環式のシクロアルキルの例は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、および、シクロオクチルを含む。不飽和のカルボシクリルも「シクロアルケニル」と呼ばれる。単環式のシクロアルケニルの例は、例えば、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、および、シクロオクテニルを含む。多環式のカルボシクリルラジカルは、例えば、アダマンチル、ノルボルニル（ｎｏｒｂｏｒｎｙｌ）（すなわち、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル）、ノルボルネニル、デカリニル（ｄｅｃａｌｉｎｙｌ）、７，７−ジメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタニルなどを含む。明細書に別段の定めのない限り、用語「カルボシクリル」は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたアラルケニル、随意に置換されたアラルキニル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたカルボシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたヘテロアリールアルキル、−Ｒｂ−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＳＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｏ−Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、および、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）から独立して選択される１以上の置換基によって随意に置換されるカルボシクリルラジカルを含むように意図され、各々のＲａは、独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、または、ヘテロアリールアルキルであり、各々のＲｂは、独立して、直接結合、または、直線状のあるいは分枝したアルキレンまたはアルケニレン鎖であり、Ｒｃは直線状のまたは分枝したアルキレンまたはアルケニレン鎖であり、および、別段の定めのない限り、上記の置換基の各々が非置換型である。
【０１０６】
「カルボシクリルアルキル」とは、Ｒｃが上に定義されるようなアルキレン鎖である、式−Ｒｃ−カルボシクリルのラジカルを指す。アルキレン鎖およびカルボシクリルラジカルは、先に定義されるように随意に置換される。
【０１０７】
「ハロ」または「ハロゲン」は、ブロモ、クロロ、フルオロ、または、ヨードの置換基を指す。
【０１０８】
「フルオロアルキル」は、先に定義されるようにアルキルラジカルを指し、例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１−フルオロメチル−２−フルオロエチルなど、上に定義されるような１以上のフルオロラジカルによって置換される。フルオロアルキルラジカルのアルキル部分は、アルキルについて先に定義されるように随意に置換される。
【０１０９】
「ヘテロシクリル」は、２乃至１２の炭素原子と、窒素、酸素および硫黄から選択される１乃至６のヘテロ原子とを含む、安定した３乃至１８員の非芳香環ラジカルを指す。明細書に別段の定めのない限り、ヘテロシクリルラジカルは、単環式、二環式、三環式、または、四環式の環系であり、縮合環系または架橋環系を含む。ヘテロシクリルラジカル中のヘテロ原子は随意に酸化される。１つ以上の窒素原子は、もし存在すれば、随意に４分割される。ヘテロシクリルラジカルは、部分的にまたは完全に飽和される。ヘテロシクリルは環の任意の原子によって分子の残りに付けられる。そのようなヘテロシクリルラジカルの例は限定されないが、ジオキソラニル、チエニル［１，３］ジチアニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル（ｉｓｏｔｈｉａｚｏｌｉｄｉｎｙｌ）、イソオキサゾリジニル（ｉｓｏｘａｚｏｌｉｄｉｎｙｌ）、モルホリニル、オクタヒドロインドリル（ｏｃｔａｈｙｄｒｏｉｎｄｏｌｙｌ）、オクタヒドロイソインドリル（ｏｃｔａｈｙｄｒｏｉｓｏｉｎｄｏｌｙｌ）、２−オキソピペラジニル（ｏｘｏｐｉｐｅｒａｚｉｎｙｌ）、２−オキソピぺリジニル（ｏｘｏｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ）、２−オキソピロリジニル（ｏｘｏｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｙｌ）、オキサゾリジニル（ｏｘａｚｏｌｉｄｉｎｙｌ）、ピぺリジニル（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ）、ピペラジニル、４−ピペリドニル（ｐｉｐｅｒｉｄｏｎｙｌ）、ピロリジニル（ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｙｌ）、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル（ｔｈｉａｚｏｌｉｄｉｎｙｌ）、テトラヒドロフリル、トリチアニル（ｔｒｉｔｈｉａｎｙｌ）、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、１−オキソ−チオモルホリニル、および、１，１−ジオキソ−チオモルホリニルを含む。明細書に別段の定めのない限り、用語「ヘテロシクリル」は、随意にアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたアラルケニル、随意に置換されたアラルキニル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたカルボシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたヘテロアリールアルキル、−Ｒｂ−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＳＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｏ−Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、および、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）から選択される１以上の置換基によって随意に置換される、先に定義されるようなヘテロシクリルラジカルを含むことを意図され、各々のＲａは独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、各々のＲｂは独立して、直接結合、または、直線状のあるいは分枝したアルキレンまたはアルケニレン鎖であり、Ｒｃは直線状のまたは分枝したアルキレンまたはアルケニレン鎖であり、および、別段の定めのない限り、上記の置換基の各々は非置換型である。
【０１１０】
「Ｎ−ヘテロシクリル」または「Ｎが付いたヘテロシクリル」とは、少なくとも１つの窒素を含有する先に定義されるようなヘテロシクリルラジカルを指し、分子の残りに対するヘテロシクリルラジカルの付着点は、ヘテロシクリルラジカル内の窒素原子を介したものである。Ｎ−ヘテロシクリルラジカルは、ヘテロシクリルラジカルについて先に記載されたように随意に置換される。そのようなＮ−ヘテロシクリルラジカルの例は、限定されないが、１−モルホリニル、１−ピぺリジニル、１−ピペラジニル、１−ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニルおよびイミダゾリジニルを含んでいる。
【０１１１】
「Ｃ−ヘテロシクリル」または「Ｃが付いたヘテロシクリル」は、少なくとも１つのヘテロ原子を包含する、先に定義されるようなヘテロシクリルラジカルを指し、分子の残りに対するヘテロシクリルラジカルの付着点は、ヘテロシクリルラジカル内の炭素原子を介したものである。Ｃ−ヘテロシクリルラジカルは、ヘテロシクリルラジカルについて先に記載されたように随意に置換される。そのようなＣ−ヘテロシクリルラジカルの例は、限定されないが、２−モルホリニル、２−または３−または４−ピぺリジニル、２−ピペラジニル、２−または３−ピロリジニルなどを含んでいる。
【０１１２】
「ヘテロシクリルアルキル」は、Ｒｃが先に定義されるようなアルキレン鎖である、式−Ｒｃ−ヘテロシクリルのラジカルを指す。ヘテロシクリルが窒素を含有するヘテロシクリルである場合、ヘテロシクリルは窒素原子でアルキルラジカルに随意に付けられる。ヘテロシクリルアルキルラジカルのアルキレン鎖は、アルキレン鎖について先に定義されるように随意に置換される。ヘテロシクリルアルキルラジカルのヘテロシクリル部分は、ヘテロシクリル基について先に定義されるように随意に置換される。
【０１１３】
「ヘテロアリール」は、２乃至１７の炭素原子と、窒素、酸素および硫黄から選ばれる１乃至６のヘテロ原子とを含む、３乃至１８員の芳香族環ラジカルに由来したラジカルを指す。本明細書で使用されているように、ヘテロアリールラジカルは、単環式、二環式、三環式、四環式の環系であり、環系における環の少なくとも１つは完全に不飽和であり、すなわち、それは、ヒュッケル理論に従って、環式の非局在化した（４ｎ＋２）π−電子系を含む。ヘテロアリールは、縮合環系または架橋環系を含む。
ヘテロアリールラジカル内のヘテロ原子は随意に酸化する。１つ以上の窒素原子は、存在する場合、随意に４分割される。ヘテロアリールは環の任意の原子によって分子の残りに付けられる。ヘテロアリールの例は、限定されないが、アゼピニル、アクリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンズインドリル、１，３−ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾ［ｄ］チアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニル（ｄｉｏｘｅｐｉｎｙｌ）、ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニル、１，４−ベンゾジオキサニル、ベンゾナフトフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル、ベンゾチエニル（ベンゾチオフェニル）、ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［４，６］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、カルバゾリル、シノリニル、シクロペンタ［ｄ］ピリミジニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリニル、５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］シノリニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、フラノニル、フロ［３，２−ｃ］ピリジニル、５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリミジニル、５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリダジニル、５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリジニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリル、インドリジニル、イソオキサゾリル、５，８−メタノ−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリニル、ナフチリジニル、１，６−ナフチリジノニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、オキサゾリル、オキシラニル、５，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリニル、１−フェニル−１Ｈ−ピロリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジニル、ピリジニル、ピリド［３，２−ｄ］ピリミジニル、ピリド［３，４−ｄ］ピリミジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリニル、５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，５−ｃ］ピリダジニル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、チエノ［３，２−ｄ］ピリミジニル、チエノ［２，３−ｃ］ピリジニル、および、チオフェニル（すなわち、チエニル）を含む。明細書に別段の定めのない限り、用語「ヘテロアリール」は、先に定義されるようにヘテロアリールラジカルを含むよう意図とされ、該ヘテロアリールラジカルは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたアラルケニル、随意に置換されたアラルキニル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたカルボシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたヘテロアリールアルキル、−Ｒｂ−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＳＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｏ−Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、および、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）から選択される１以上の置換基によって随意に置換され、各々のＲａは独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、または、ヘテロアリールアルキルであり、各々のＲｂは独立して、直接結合、または、直線状のあるいは分枝したアルキレンまたはアルケニレン鎖であり、Ｒｃは直線状のまたは分枝したアルキレンまたはアルケニレン鎖であり、および、別段の定めのない限り、上記の置換基の各々は非置換型である。
【０１１４】
「Ｎ−ヘテロアリール」は少なくとも１つの窒素を含有する、先に定義されるようなヘテロアリールラジカルを指し、分子の残りに対するヘテロアリールラジカルの付着点は、ヘテロアリールラジカル内の窒素原子を介したものである。ヘテロアリールラジカルについて先に記載されたように、Ｎ−ヘテロアリールラジカルは随意に置換される。
【０１１５】
「Ｃ−ヘテロアリール」は上に定義されるようなヘテロアリールラジカルを指し、分子の残りに対するヘテロアリールラジカルの付着点は、ヘテロアリールラジカル内の炭素原子を介したものである。ヘテロアリールラジカルについて先に記載されたように、Ｃ−ヘテロアリールラジカルは随意に置換される。
【０１１６】
「ヘテロアリールアルキル」は、Ｒｃが先に定義されるようなアルキレン鎖である、式−Ｒｃ−ヘテロアリールのラジカルを指す。ヘテロアリールが窒素を含有するヘテロアリールである場合、ヘテロアリールは窒素原子でアルキルラジカルに随意に付けられる。ヘテロアリールアルキルラジカルのアルキレン鎖は、アルキレン鎖について先に定義されるように、随意に置換される。ヘテロアリールアルキルラジカルのヘテロアリールの一部は、ヘテロアリール基について先に定義されるように、随意に置換される。
【０１１７】
化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、１以上の不斉中心を包含してもよく、アミノ酸について、（Ｒ）−または（Ｓ）−として、あるいは、（Ｄ）−または（Ｌ）−として、絶対的な立体化学の観点から定義されるエナンチオマー、ジアステレオマーおよび他の立体異性形状を生じさせてもよい。本明細書に記載の化合物がオレフィンの二重結合または幾何学的非対称な他の中心を包含する場合、別段定めのない限り、化合物はＥとＺの両方の幾何異性体（例えば、ｃｉｓまたはｔｒａｎｓ）を含むように意図される。同様に、すべての起こりうる異性体が、そのラセミで光学上純粋な形状およびすべての互変異性形状と同様に、含まれるように意図されている。
【０１１８】
「立体異性体」は、同じ結合によって接合した同じ原子から構成されるが重ねることができない異なる三次元構造を有する、２以上の化合物の関係のことを指す。用語「エナンチオマー」は、重ねることができない互いの鏡像である２つの立体異性体を指す。本明細書に開示される化合物の様々な立体異性体とその混合物は、本開示の範囲内であり、とりわけエナンチオマーを含んでいると考えられる。
【０１１９】
「互変異性体」は、分子の１つの原子から同じ分子の別の原子までのプロトン移動が可能な化合物を指す。本明細書に示される化合物は互変異性体として存在してもよい。互変異性化が可能な解決策において、互変異性体の化学平衡は存在する。互変異性体の正確な比は、温度、溶媒、および、ｐＨを含むいくつかの因子に依存する。互変体の平衡のいくつかの例は以下に示される。
【０１２０】
【化２３】
2013516480.tif 000029
【０１２１】
「随意の」または「随意に」は、以後に記載される事象または状況が生じたり、生じたりしなかったりすること、および、その記載が、その事象または状況が生じる場合の例と、その事象または状況が生じない場合の例を含むことを意味する。例えば、「随意に置換されるアリール」は、アリールラジカルが置換されるかまたは置換されないことと、その記載が置換されたアリールラジカルと置換を含まないアリールラジカルとの両方を含むことを意味する。
【０１２２】
複素環ベンズアミドヘッジホッグ阻害剤の合成のための一般的な方法
合成模式図１乃至５は、ベンズアミドヘッジホッグ阻害剤の合成のための一般的な方法を示す。模式図１乃至５で示される一般的な置換は、以前に本明細書で示された式（Ｉ）によって定義される。
【０１２３】
模式図１は、ベンズアミドヘッジホッグ阻害剤の合成を示す。メチル２−ヨード−４−メチルスルホニルベンゾアートはエステルの加水分解にさらされ、その後、複素環式置換アニリンとの結合によって高度なベンズアミド中間物がもたらされる。様々なクロスカップリング反応（特に、Ｄ．Ａ．Ｅｖａｎｓらによる「Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９９８，３９，２９３７−２９４０」、「Ｄ．Ｍ．Ｔ．Ｃｈａｎらによる「Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，１９９８，３９，２９３３−２９３６」、Ｐ．Ｙ．Ｓ．Ｌａｍらによる「Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，１９９８，３９，２９４１−２９４４」、Ｙ．−Ｃ．Ｗｏｎｇらによる「Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，２００６，８，５６１３−５６１６」、Ｓ．Ａ．Ｗｅｉｓｓｍａｎ、Ｄ．Ｚｅｗｇｅ、Ｃ．Ｃｈｅｎによる「Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００５，７０，１５０８−１５１０」、Ｍ．ＭｃＬａｕｇｈｌｉｎによる「Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，２００５， ７，４８７５−４８７８」、Ａ．Ｃｗｉｋ、Ｚ．Ｈｅｌｌ、Ｆ．Ｆｉｇｕｅｒａｓによる「Ｏｒｇ．Ｂｉｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２００５，３，４３０７−４３０９」、Ｒ．Ｋｕｗａｎｏ、Ｍ．Ｙｏｋｏｇｉによる「Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，２００５，７，９４５−９４７」で記載されたもの）は、ハロベンズアミド（ｈａｌｏｂｅｎｚａｍｉｄｅ）上で、または、ボリル化（ｂｏｒｙｌａｔｅｄ）ベンズアミド（Ｔ． Ｉｓｈｉｙａｍａらの「Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９５，６０，７５０８−７５１０」の手順によって入手可能）で行うことができる。
【０１２４】
【化２４】
2013516480.tif 000030
【０１２５】
【化２５】
2013516480.tif 000031
【０１２６】
模式図２は、ベンズアミドヘッジホッグ阻害剤の合成を示す。酸の４−ヨードアニリンとの結合は、４−ヨードベンズアミドを与える。チアゾールボロン酸又はチアゾールスタナンと４−ヨードベンズアミドの間のパラジウムで触媒されたクロスカップリング反応は、ベンズアミドヘッジホッグ阻害剤を与える。
【０１２７】
【化２６】
2013516480.tif 000032
【０１２８】
模式図３は、ベンズアミドヘッジホッグ阻害剤の合成を示す。Ｔ．  Ｉｓｈｉｙａｍａ  ｅｔ  ａｌ，  Ｊ．  Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．，  １９９５，  ６０，  ７５０８−７５１０の方法によって調製された、メチル３−ヨード−４−置換された安息香酸塩誘導体、又は３−ボリル誘導体は、クロスカップリング反応にさらされ（とりわけ、Ｄ．  Ａ．  Ｅｖａｎｓ，  ｅｔ  ａｌ，  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，  １９９８，  ３９，  ２９３７−２９４０； Ｄ．  Ｍ．  Ｔ．  Ｃｈａｎ，  ｅｔ  ａｌ，  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，  １９９８，  ３９，  ２９３３−２９３６； Ｐ．  Ｙ．  Ｓ．  Ｌａｍ，  ｅｔ  ａｌ，  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，  １９９８，  ３９，  ２９４１−２９４４； Ｙ．−Ｃ． Ｗｏｎｇ，  ｅｔ  ａｌ，  Ｏｒｇ． Ｌｅｔｔ．，  ２００６，  ８，  ５６１３−５６１６； Ｓ．  Ａ．  Ｗｅｉｓｓｍａｎ，  Ｄ．  Ｚｅｗｇｅ，  Ｃ．  Ｃｈｅｎ，  Ｊ．  Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．，  ２００５，  ７０，  １５０８−１５１０； Ｍ．  ＭｃＬａｕｇｈｌｉｎ，  Ｏｒｇ． Ｌｅｔｔ．，  ２００５，  ７，  ４８７５−４８７８； Ａ．  Ｃｗｉｋ，  Ｚ．  Ｈｅｌｌ，  Ｆ．  Ｆｉｇｕｅｒａｓ，  Ｏｒｇ． Ｂｉｏｍｏｌ． Ｃｈｅｍ．，  ２００５，  ３，  ４３０７−４３０９； Ｒ．  Ｋｕｗａｎｏ，  Ｍ．  Ｙｏｋｏｇｉ，  Ｏｒｇ． Ｌｅｔｔ．，  ２００５，  ７，  ９４５−９４７に記載される反応）、官能化された安息香酸塩を与える。エステルの加水分解及び官能化されたアニリンとの結合は、ベンズアミドヘッジホッグ阻害剤を与える。
【０１２９】
【化２７】
2013516480.tif 000033
【０１３０】
模式図４は、所望の生成物を形成するための、適切なカルボン酸に結合され得るアニリン中間物の一般的な合成を示す。
【０１３１】
【化２８】
2013516480.tif 000034
【０１３２】
模式図５は、ヘキサフルオロホスファート（ｏ−（７−アザベンゾ−トリアゾル−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム（ＨＡＴＵ）とのアミド結合形成に基づいた、チアゾールベースのヘッジホッグ阻害剤の合成をさらに示す。
【０１３３】
（ヘッジホッグ経路）
１９９０年代以降、科学者は、正常細胞が癌細胞になる、いくつかの複雑なプロセスを解明してきており、腫瘍の異種混合の性質についてのより深い知識を発展させてきた。大量の腫瘍細胞における異常な成長因子のシグナル伝達という結果をもたらす、突然変異事象は、「腫瘍誘発遺伝子依存」の理論につながり、これは特定の経路の活性化への依存又はこれらの経路内の腫瘍形成性のタンパク質の活性への依存に対する癌細胞の増殖及び生存に帰する。より最近では、研究者は、ヒト原発腫瘍サンプル内に、一般に癌幹細胞と呼ばれる、「幹細胞」様の特性を備える腫瘍細胞の小さな個体群を発見した。これらの新しく記載された癌幹細胞は、よりゆっくり複製し、従来の化学療法に対してより耐性があり、及びそれらの生存は、手術及び／又は化学療法の後の腫瘍再成長に対する主な一因であるように見える。大量の腫瘍細胞とは対照的に、癌幹細胞は、それらの増殖及び生存の特性に関する胚の経路により依存しているように見える。
【０１３４】
ヘッジホッグ経路：いくつかの重要なシグナル伝達経路（例えばＨｅｄｇｅｈｏｇ，Ｎｏｔｃｈ，Ｗｎｔ）は、胚の正常な発達にとって不可欠なほとんどのプロセスに関係する。ヘッジホッグ経路は、Ｄｒ．  Ｅｒｉｃ  Ｗｉｅｓｃｈａｕｓ  ａｎｄ  Ｄｒ．  Ｃｈｒｉｓｔｉａｎｅ  Ｎｕｓｓｌｅｉｎ−Ｖｏｌｈａｒｄによってショウジョウバエにおいて最初に発見され、細胞分化、組織極性及び細胞増殖に関する主要なレギュレーターである。ヘッジホッグ経路は、変異又は他の機構のいずれかを介して成体組織において再活性化される時に、腫瘍形成に重大な役割を果たし得ることも明らかになりつつある。ヘッジホッグ経路は、すべてのタイプの癌の少なくとも１／３において腫瘍形成の重要な駆動機構（ｄｒｉｖｅｒ）であると考えられる。
【０１３５】
ヘッジホッグ経路における腫瘍形成性の変異は、基底細胞癌及び髄芽細胞腫において見出され、Ｈｈ過剰発現（Ｈｈ  ｏｖｅｒ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ）は、少なくとも膵臓、結腸、胃、肝臓及び前立腺癌に関係する。米国におけるＨｈのリガンド依存の活性化を有する癌の推定された事例は、毎年２００，０００件以上であり、世界中で約１０倍高い（表２を参照）。
【０１３６】
【表２】
2013516480.tif 000035
【０１３７】
より多くのことが、再発における癌幹細胞の役割及び癌の蔓延についてより知られつつある。癌幹細胞の自己複製と分化プロセスの制御は、ヘッジホッグを含む胚の経路によって規制されると考えられる。増加する証拠が示すのは、これらの経路がいくつかの場合において規制緩和され、これが異常な細胞拡大及び癌の形成につながるということである。
【０１３８】
（ヘッジホッグ経路のシグナル伝達）
ヒトソニックヘッジホッグタンパク質（ＳＨｈ）は、正常なヘッジホッグ経路のシグナル伝達の原因である２０ｋＤａフラグメントをもたらすために自己分割を経験する４５ｋＤａ前駆体タンパク質として合成される。細胞表面では、そのヘッジホッグシグナルは、１２の膜貫通ドメインのタンパク質、Ｐａｔｃｈｅｄ（Ｐｔｃ）及び７の膜貫通ドメインのタンパク質、Ｓｍｏｏｔｈｅｎｅｄ（Ｓｍｏ）を介して中継されると考えられる。正常な成体細胞において、Ｐｔｃは、Ｓｍｏ活性の負の規制として役立つ。Ｐｔｃに対するＳＨｈの結合は、Ｓｍｏに対するＰｔｃの正常な阻害効果を阻害し、Ｓｍｏが形質膜にわたってＳＨｈシグナルを変換することを可能にする。Ｓｍｏによって開始されるシグナルのカスケードは、核に移動するＧｌｉ転写因子の活性化を結果的にもたらし、そこでＧｌｉ転写因子は、胚細胞の細胞増殖及び分化をもたらす標的転写因子を制御し、成体細胞の制御されない活性化は、悪性腫瘍に関係する。
【０１３９】
（ヘッジホッグシグナル伝達を阻害する方法）
１つの実施形態は、細胞を、阻害濃度の式（Ｉ）の化合物：
【０１４０】
【化２９】
2013516480.tif 000036
【０１４１】
又はその立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物又は薬学的に許容可能な塩と接触させる工程を含む、細胞においてヘッジホッグ経路を阻害する方法を提供し、ここで、
Ｘは、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）−又は−Ｎ（Ｒ１）−であり、
Ｙは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＣＮ、又は−ＣＦ３であり、
ｎは、０、１、２又は３であり、
Ｇ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＣＮ、−ＣＦ３、又はアリールであり、
Ｇ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＣＮ、又は−ＣＦ３であり、
Ｒ１は、Ｈ又はＣ１−Ｃ３アルキルであり、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、アルキル、−ＣＦ３、アリール、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−ＣＨ２−アリール、−ＣＨ２−ヘテロアリール、−ＮＨ−アリール、−ＳＯ２−アリール、ＳＯ２−アルキル−ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨ−アルキル、−ＣＨ２−ＮＨ−アルキル、−ＣＨ２−Ｎ（アルキル）２、−ＣＨ２−（Ｎ結合型複素環）、−ＣＨ２−（Ｃ結合型複素環）、Ｎ結合型複素環、及びＣ結合型複素環から選択され、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２−アルキル、−ＮＨＳＯ２−アリール、−ＮＨＣＯ−アルキル、−ＮＨＣＯ−アリール、−ＮＨＣＯＮＨ−アルキル、−ＮＨＣＯＮＨ−アリール、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ−アルキル、−ＣＯＮＨ−アリール、−ＣＯＮ（アルキル）２、−ＣＯＮ（アリール）２、−ＣＯ２Ｈ、及び−ＣＯ２アルキルから選択され、
Ｒ３、Ｒ５及びＲ６は、各々、水素、ハロゲン、−ＣＮ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ結合型複素環、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、Ｎ結合型複素環、−ＮＨ−アルキル、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ−アリール、−ＮＨヘテロアリール、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２アルキル、−ＳＯ２アルキル、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨアルキル、−ＳＯ２Ｎ（アルキル）２、−ＮＨＳＯ２アルキル、−ＮＨＳＯ２アリール、−ＮＨＣＯＮＨ−アルキル、−ＮＨＣＯＮ（アルキル）２、−Ｎ（アルキル）ＣＯＮＨ２、−Ｎ（アルキル）ＣＯＮＨ（アルキル）、及び−Ｎ（アルキル）ＣＯＮ（アルキル）２から独立して選択され、
Ｒ７は、Ｈ又はＣ１−Ｃ３アルキルである。
【０１４２】
別の実施形態は、細胞がｐａｔｃｈｅｄ機能喪失型の表現型によって特徴付けられる方法を提供する。別の実施形態は、細胞がｓｍｏｏｔｈｅｎｅｄ機能獲得型の表現型によって特徴付けられる方法を提供する。別の実施形態は、細胞が構成的に活性なｓｍｏｏｔｈｅｎｅｄ表現型によって特徴付けられる方法を提供する。別の実施形態は、細胞がＧｌｉの発現によって特徴付けられる方法を提供する。
【０１４３】
１つの実施形態は、ｓｍｏｏｔｈｅｎｅｄタンパク質を、阻害濃度の式（Ｉ）の化合物：
【０１４４】
【化３０】
2013516480.tif 000037
【０１４５】
又はその立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物又は薬学的に許容可能な塩と接触させる工程を含む、細胞においてｓｍｏｏｔｈｅｎｅｄタンパク質の活性を阻害する方法を提供し、ここで、
Ｘは、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）−又は−Ｎ（Ｒ１）−であり、
Ｙは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＣＮ、又は−ＣＦ３であり、
ｎは、０、１、２又は３であり、
Ｇ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＣＮ、−ＣＦ３、又はアリールであり、
Ｇ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＣＮ、又は−ＣＦ３であり、
Ｒ１は、Ｈ又はＣ１−Ｃ３アルキルであり、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、アルキル、−ＣＦ３、アリール、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−ＣＨ２−アリール、−ＣＨ２−ヘテロアリール、−ＮＨ−アリール、−ＳＯ２−アリール、ＳＯ２−アルキル−ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨ−アルキル、−ＣＨ２−ＮＨ−アルキル、−ＣＨ２−Ｎ（アルキル）２、−ＣＨ２−（Ｎ結合型複素環）、−ＣＨ２−（Ｃ結合型複素環）、Ｎ結合型複素環、及びＣ結合型複素環から選択され、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２−アルキル、−ＮＨＳＯ２−アリール、−ＮＨＣＯ−アルキル、−ＮＨＣＯ−アリール、−ＮＨＣＯＮＨ−アルキル、−ＮＨＣＯＮＨ−アリール、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ−アルキル、−ＣＯＮＨ−アリール、−ＣＯＮ（アルキル）２、−ＣＯＮ（アリール）２、−ＣＯ２Ｈ、及び−ＣＯ２アルキルから選択され、
Ｒ３、Ｒ５及びＲ６は、各々、水素、ハロゲン、−ＣＮ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ結合型複素環、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、Ｎ結合型複素環、−ＮＨ−アルキル、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ−アリール、−ＮＨヘテロアリール、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２アルキル、−ＳＯ２アルキル、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨアルキル、−ＳＯ２Ｎ（アルキル）２、−ＮＨＳＯ２アルキル、−ＮＨＳＯ２アリール、−ＮＨＣＯＮＨ−アルキル、−ＮＨＣＯＮ（アルキル）２、−Ｎ（アルキル）ＣＯＮＨ２、−Ｎ（アルキル）ＣＯＮＨ（アルキル）、及び−Ｎ（アルキル）ＣＯＮ（アルキル）２から独立して選択され、
Ｒ７は、Ｈ又はＣ１−Ｃ３アルキルである。
【０１４６】
別の実施形態は、細胞がｐａｔｃｈｅｄ機能喪失型の表現型によって特徴付けられる方法を提供する。別の実施形態は、細胞がｓｍｏｏｔｈｅｎｅｄ機能獲得型の表現型によって特徴付けられる方法を提供する。別の実施形態は、細胞が構成的に活性なｓｍｏｏｔｈｅｎｅｄ表現型によって特徴付けられる方法を提供する。別の実施形態は、細胞がＧｌｉの発現によって特徴付けられる方法を提供する。
【０１４７】
１つの実施形態は、細胞を、阻害濃度の式（Ｉ）の化合物：
【０１４８】
【化３１】
2013516480.tif 000038
【０１４９】
又はその立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物又は薬学的に許容可能な塩と接触させる工程を含む、細胞においてＧｌｉ転写因子の転写活性を阻害する方法を提供し、ここで、
Ｘは、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）−又は−Ｎ（Ｒ１）−であり、
Ｙは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＣＮ、又は−ＣＦ３であり、
ｎは、０、１、２又は３であり、
Ｇ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＣＮ、−ＣＦ３、又はアリールであり、
Ｇ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＣＮ、又は−ＣＦ３であり、
Ｒ１は、Ｈ又はＣ１−Ｃ３アルキルであり、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、アルキル、−ＣＦ３、アリール、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−ＣＨ２−アリール、−ＣＨ２−ヘテロアリール、−ＮＨ−アリール、−ＳＯ２−アリール、ＳＯ２−アルキル−ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨ−アルキル、−ＣＨ２−ＮＨ−アルキル、−ＣＨ２−Ｎ（アルキル）２、−ＣＨ２−（Ｎ結合型複素環）、−ＣＨ２−（Ｃ結合型複素環）、Ｎ結合型複素環、及びＣ結合型複素環から選択され、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２−アルキル、−ＮＨＳＯ２−アリール、−ＮＨＣＯ−アルキル、−ＮＨＣＯ−アリール、−ＮＨＣＯＮＨ−アルキル、−ＮＨＣＯＮＨ−アリール、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ−アルキル、−ＣＯＮＨ−アリール、−ＣＯＮ（アルキル）２、−ＣＯＮ（アリール）２、−ＣＯ２Ｈ、及び−ＣＯ２アルキルから選択され、
Ｒ３、Ｒ５及びＲ６は、各々、水素、ハロゲン、−ＣＮ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ結合型複素環、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、Ｎ結合型複素環、−ＮＨ−アルキル、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ−アリール、−ＮＨヘテロアリール、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２アルキル、−ＳＯ２アルキル、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨアルキル、−ＳＯ２Ｎ（アルキル）２、−ＮＨＳＯ２アルキル、−ＮＨＳＯ２アリール、−ＮＨＣＯＮＨ−アルキル、−ＮＨＣＯＮ（アルキル）２、−Ｎ（アルキル）ＣＯＮＨ２、−Ｎ（アルキル）ＣＯＮＨ（アルキル）、及び−Ｎ（アルキル）ＣＯＮ（アルキル）２から独立して選択され、
Ｒ７は、Ｈ又はＣ１−Ｃ３アルキルである。
【０１５０】
別の実施形態は、細胞がｐａｔｃｈｅｄ機能喪失型の表現型によって特徴付けられる方法を提供する。別の実施形態は、細胞がｓｍｏｏｔｈｅｎｅｄ機能獲得型の表現型によって特徴付けられる方法を提供する。別の実施形態は、細胞が構成的に活性なｓｍｏｏｔｈｅｎｅｄ表現型によって特徴付けられる方法を提供する。別の実施形態は、細胞がＧｌｉの発現によって特徴付けられる方法を提供する。
【０１５１】
１つの実施形態は、細胞を、阻害濃度の式（Ｉ）の化合物：
【０１５２】
【化３２】
2013516480.tif 000039
又はその立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物又は薬学的に許容可能な塩と接触させる工程を含む、細胞においてＧｌｉ媒介性遺伝子の転写を阻害する方法を提供し、ここで、
Ｘは、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）−又は−Ｎ（Ｒ１）−であり、
Ｙは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＣＮ、又は−ＣＦ３であり、
ｎは、０、１、２又は３であり、
Ｇ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＣＮ、−ＣＦ３、又はアリールであり、
Ｇ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＣＮ、又は−ＣＦ３であり、
Ｒ１は、Ｈ又はＣ１−Ｃ３アルキルであり、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、アルキル、−ＣＦ３、アリール、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−ＣＨ２−アリール、−ＣＨ２−ヘテロアリール、−ＮＨ−アリール、−ＳＯ２−アリール、ＳＯ２−アルキル−ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨ−アルキル、−ＣＨ２−ＮＨ−アルキル、−ＣＨ２−Ｎ（アルキル）２、−ＣＨ２−（Ｎ結合型複素環）、−ＣＨ２−（Ｃ結合型複素環）、Ｎ結合型複素環、及びＣ結合型複素環から選択され、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２−アルキル、−ＮＨＳＯ２−アリール、−ＮＨＣＯ−アルキル、−ＮＨＣＯ−アリール、−ＮＨＣＯＮＨ−アルキル、−ＮＨＣＯＮＨ−アリール、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ−アルキル、−ＣＯＮＨ−アリール、−ＣＯＮ（アルキル）２、−ＣＯＮ（アリール）２、−ＣＯ２Ｈ、及び−ＣＯ２アルキルから選択され、
Ｒ３、Ｒ５及びＲ６は、各々、水素、ハロゲン、−ＣＮ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ結合型複素環、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、Ｎ結合型複素環、−ＮＨ−アルキル、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ−アリール、−ＮＨヘテロアリール、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２アルキル、−ＳＯ２アルキル、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨアルキル、−ＳＯ２Ｎ（アルキル）２、−ＮＨＳＯ２アルキル、−ＮＨＳＯ２アリール、−ＮＨＣＯＮＨ−アルキル、−ＮＨＣＯＮ（アルキル）２、−Ｎ（アルキル）ＣＯＮＨ２、−Ｎ（アルキル）ＣＯＮＨ（アルキル）、及び−Ｎ（アルキル）ＣＯＮ（アルキル）２から独立して選択され、
Ｒ７は、Ｈ又はＣ１−Ｃ３アルキルである。
【０１５３】
別の実施形態は、細胞がｐａｔｃｈｅｄ機能喪失型の表現型によって特徴付けられる方法を提供する。別の実施形態は、細胞がｓｍｏｏｔｈｅｎｅｄ機能獲得型の表現型によって特徴付けられる方法を提供する。別の実施形態は、細胞が構成的に活性なｓｍｏｏｔｈｅｎｅｄ表現型によって特徴付けられる方法を提供する。別の実施形態は、細胞がＧｌｉの発現によって特徴付けられる方法を提供する。
【０１５４】
（処置の方法）
１つの実施形態は、ヘッジホッグ経路によって媒介された、ヒトの疾患又は障害を処置する方法を提供し、該方法は、式（Ｉ）の化合物、又はその立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物又は薬学的に許容可能な塩を含む治療上有効な量の組成物を患者に投与する工程を含み、ここで、式（Ｉ）の化合物は、以下の構造：
【０１５５】
【化３３】
2013516480.tif 000040
【０１５６】
又はその立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物又は薬学的に許容可能な塩を有し、ここで、
Ｘは、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）−又は−Ｎ（Ｒ１）−であり、
Ｙは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＣＮ、又は−ＣＦ３であり、
ｎは、０、１、２又は３であり、
Ｇ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＣＮ、−ＣＦ３、又はアリールであり、
Ｇ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＣＮ、又は−ＣＦ３であり、
Ｒ１は、Ｈ又はＣ１−Ｃ３アルキルであり、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、アルキル、−ＣＦ３、アリール、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−ＣＨ２−アリール、−ＣＨ２−ヘテロアリール、−ＮＨ−アリール、−ＳＯ２−アリール、ＳＯ２−アルキル−ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨ−アルキル、−ＣＨ２−ＮＨ−アルキル、−ＣＨ２−Ｎ（アルキル）２、−ＣＨ２−（Ｎ結合型複素環）、−ＣＨ２−（Ｃ結合型複素環）、Ｎ結合型複素環、及びＣ結合型複素環から選択され、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２−アルキル、−ＮＨＳＯ２−アリール、−ＮＨＣＯ−アルキル、−ＮＨＣＯ−アリール、−ＮＨＣＯＮＨ−アルキル、−ＮＨＣＯＮＨ−アリール、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ−アルキル、−ＣＯＮＨ−アリール、−ＣＯＮ（アルキル）２、−ＣＯＮ（アリール）２、−ＣＯ２Ｈ、及び−ＣＯ２アルキルから選択され、
Ｒ３、Ｒ５及びＲ６は、各々、水素、ハロゲン、−ＣＮ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ結合型複素環、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、Ｎ結合型複素環、−ＮＨ−アルキル、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ−アリール、−ＮＨヘテロアリール、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２アルキル、−ＳＯ２アルキル、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨアルキル、−ＳＯ２Ｎ（アルキル）２、−ＮＨＳＯ２アルキル、−ＮＨＳＯ２アリール、−ＮＨＣＯＮＨ−アルキル、−ＮＨＣＯＮ（アルキル）２、−Ｎ（アルキル）ＣＯＮＨ２、−Ｎ（アルキル）ＣＯＮＨ（アルキル）、及び−Ｎ（アルキル）ＣＯＮ（アルキル）２から独立して選択され、
Ｒ７は、Ｈ又はＣ１−Ｃ３アルキルである。
【０１５７】
別の実施形態は、疾患又は障害が増殖性疾患である方法を提供する。別の実施形態は、増殖性疾患が、結腸癌、肺癌、膵臓癌、胃癌、前立腺癌、及び肝細胞癌から選択される方法を提供する。別の実施形態は、増殖性疾患が、基底細胞癌、乳癌、骨肉腫、軟部組織肉腫、慢性骨髄白血病、急性骨髄白血病、血液癌、髄芽細胞腫、横紋筋肉腫、神経芽腫、膵臓癌、乳癌、髄膜腫、膠芽腫、星細胞腫、メラノーマ、胃癌、食道癌、胆道癌、前立腺癌、肺小細胞癌、肺非小細胞癌、膠細胞癌、多発性骨髄腫、結腸癌、神経外胚葉性腫瘍、神経内分泌腫瘍、肥満細胞腫及びゴーリン症候群から選択される方法を提供する。別の実施形態は、増殖性疾患が基底細胞癌である方法を提供する。
【０１５８】
１つの実施形態は、ヘエジホッグ経路によって媒介された、動物の疾患又は障害を処置する方法を提供し、該方法は、式（Ｉ）の化合物、又はその立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物又は薬学的に許容可能な塩を含む治療上有効な量の組成物を患者に投与する工程を含み、ここで、式（Ｉ）の化合物は、以下の構造：
【０１５９】
【化３４】
2013516480.tif 000041
【０１６０】
又はその立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物又は薬学的に許容可能な塩を有し、ここで、
Ｘは、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）−又は−Ｎ（Ｒ１）−であり、
Ｙは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＣＮ、又は−ＣＦ３であり、
ｎは、０、１、２又は３であり、
Ｇ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＣＮ、−ＣＦ３、又はアリールであり、
Ｇ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＣＮ、又は−ＣＦ３であり、
Ｒ１は、Ｈ又はＣ１−Ｃ３アルキルであり、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、アルキル、−ＣＦ３、アリール、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−ＣＨ２−アリール、−ＣＨ２−ヘテロアリール、−ＮＨ−アリール、−ＳＯ２−アリール、ＳＯ２−アルキル−ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨ−アルキル、−ＣＨ２−ＮＨ−アルキル、−ＣＨ２−Ｎ（アルキル）２、−ＣＨ２−（Ｎ結合型複素環）、−ＣＨ２−（Ｃ結合型複素環）、Ｎ結合型複素環、及びＣ結合型複素環から選択され、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２−アルキル、−ＮＨＳＯ２−アリール、−ＮＨＣＯ−アルキル、−ＮＨＣＯ−アリール、−ＮＨＣＯＮＨ−アルキル、−ＮＨＣＯＮＨ−アリール、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ−アルキル、−ＣＯＮＨ−アリール、−ＣＯＮ（アルキル）２、−ＣＯＮ（アリール）２、−ＣＯ２Ｈ、及び−ＣＯ２アルキルから選択され、
Ｒ３、Ｒ５及びＲ６は、各々、水素、ハロゲン、−ＣＮ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ結合型複素環、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、Ｎ結合型複素環、−ＮＨ−アルキル、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ−アリール、−ＮＨヘテロアリール、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２アルキル、−ＳＯ２アルキル、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨアルキル、−ＳＯ２Ｎ（アルキル）２、−ＮＨＳＯ２アルキル、−ＮＨＳＯ２アリール、−ＮＨＣＯＮＨ−アルキル、−ＮＨＣＯＮ（アルキル）２、−Ｎ（アルキル）ＣＯＮＨ２、−Ｎ（アルキル）ＣＯＮＨ（アルキル）、及び−Ｎ（アルキル）ＣＯＮ（アルキル）２から独立して選択され、
Ｒ７は、Ｈ又はＣ１−Ｃ３アルキルである。
【０１６１】
別の実施形態は、動物の疾患又は障害を処置する方法を提供し、ここで、該疾患又は障害は、肥満細胞腫又は骨肉腫から選択される増殖性疾患である。
【実施例】
【０１６２】
Ｉ．化学合成
（中間物の合成）
中間物１：３−クロロ−（２−メチルチアゾール−４−イル）アニリン
【０１６３】
【化３５】
2013516480.tif 000042
【０１６４】
工程１：３−クロロ−４−（ブロモアセチル）ニトロベンゼン
【０１６５】
【化３６】
2013516480.tif 000043
【０１６６】
アセトニトリル（１００ｍＬ）中の（Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ２００５，  ４８，  ６０６６に記載されるように調製された）３−クロロ−４−アセチル−ニトロベンゼン（１．６８５ｇ、８．４４ｍｍｏｌ）及びパラトルエンスルホン酸（２．４１ｇ、１２．６６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、ＮＢＳ（１．５０３ｇ、８．４４ｍｍｏｌ）によって処理し、８０℃まで２３時間加熱した。別のグラムのＮＢＳを２１時間後に加えた。反応物を室温まで冷却し、真空内で濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ中に取り込み、有機質層を、水（２ｘ）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、シリカ上で吸収した。０〜４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配を使用するフラッシュクロマトグラフィーによるシリカ上の精製は、蝋様の固形物として５５４ｍｇの表題化合物をもたらした（２３％の収率）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．９５（ｓ、２Ｈ）、８．０９（ｄ、１Ｈ）、８．３５（ｄｄ、１Ｈ）、８．４４（ｄ、１Ｈ）。
工程２：３−クロロ−（２−メチルチアゾール−４−イル）アニリン
【０１６７】
無水のＥｔＯＨ（８ｍＬ）中の３−クロロ−４−（ブロモアセチル）ニトロベンゼン（５４６ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）及びチオアセトアミド（１６２ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）の溶液を、８５℃で１時間撹拌し、室温まで冷却した。溶媒を真空内で蒸発させた。無水のＥｔＯＨ（１２ｍＬ）中のＳｎＣｌ２．２Ｈ２Ｏ（１．４６ｇ、６．４７ｍｍｏｌ）及び濃塩酸（２ｍＬ）の懸濁液を、還流するまで加熱し、結果として生じた透明溶液を残留物に加えた。反応混合物を、還流で１時間撹拌し、室温まで冷却し、０℃で水（５０ｍＬ）中のＫＯＨ（４．４ｇ）の溶液へ注いだ。水層を、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出し、組み合わされた有機物を、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、真空内で濃縮し、暗黄色油（定量的収率）として４３８ｍｇの表題生成物を得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ２．７０（ｓ、３Ｈ）、５．６１（ｂｒｏａｄ ｓ、２Ｈ）、６．５９（ｄｄ、１Ｈ）、６．６９（ｄ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、１Ｈ）、７．６２（ｓ、１Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ＋］＋ｍ／ｚ ２２５。
【０１６８】
中間物２：２−クロロ−（４−メチルスルホニル）−Ｎ−（４−（２−エトキシカルボニルチアゾール−４−イル）フェニル）ベンズアミド及び２−クロロ−（４−メチルスルホニル）−Ｎ−（４−（チアゾール−４−イル）フェニル）ベンズアミド
【０１６９】
【化３７】
2013516480.tif 000044
【０１７０】
工程１：（２−エトキシカルボニルチアゾール−４−イル）ニトロベンゼン
【０１７１】
【化３８】
2013516480.tif 000045
【０１７２】
無水のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の４−ブロモアセチル−ニトロベンゼン（１．８ｇ、７．３７ｍｍｏｌ）及びエチルチオオキサマート（９８２ｍｇ、７．３７ｍｍｏｌ）の溶液を、８０℃で１９時間撹拌し、室温まで冷却し、飽和した水溶性の炭酸ナトリウムへ注いだ。結果として生じる沈澱物を、ろ過し、水で洗浄し、真空内で乾燥し、黄色固形物（８９％の収率）として１．８２６ｇの表題生成物を得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．４０（ｔ、３Ｈ）、４．４６（ｑ、２Ｈ）、８．３２（ｄ、２Ｈ）、８．３８（ｄ、２Ｈ）、８．８９（ｓ、１Ｈ）。
工程２：（２−エトキシカルボニルチアゾール−４−イル）アニリン及び４−（４−アミノフェニル）チアゾール
【０１７３】
【化３９】
2013516480.tif 000046
【０１７４】
無水のＥｔＯＨ（２５ｍＬ）中のＳｎＣｌ２．２Ｈ２Ｏ（４．０１ｇ、１７．７９ｍｍｏｌ）及び濃塩酸（５．４ｍＬ）の懸濁液を、還流するまで加熱し、結果として生じた透明溶液を、（２−エトキシカルボニルチアゾール−４−イル）ニトロベンゼン（１．５ｇ、５．３９ｍｍｏｌ）に加えた。反応混合物を、還流で２時間撹拌し、室温まで冷却し、０℃で水（１４０ｍＬ）中のＫＯＨ（１２．１ｇ）の溶液へ注いだ。水層を、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出し、組み合わされた有機物を、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、シリカのパッドを介してろ過し、真空内で濃縮し、暗黄色油として５４０ｍｇの表題生成物の（２：１）混合物を得た。
【０１７５】
工程３：２−クロロ−（４−メチルスルホニル）−Ｎ−（４−（２−エトキシカルボニルチアゾール−４−イル）フェニル）ベンズアミド及び２−クロロ−（４−メチルスルホニル）−Ｎ−（４−（チアゾール−４−イル）フェニル）ベンズアミド（１：１の混合物）
【０１７６】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（２−エトキシカルボニルチアゾール−４−イル）アニリン／４−（４−アミノフェニル）チアゾール混合物（５４０ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２−クロロ−４−メチルスルホニル安息香酸（５１０ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（２７ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５分間撹拌し、その後、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（５００ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）を加えた。１７時間撹拌した後に、反応混合物を、水とＥｔＯＡｃの間で分けた。有機質層を、分離し、水（２ｘ）及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、シリカ上で吸収した。１０〜７０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配を使用するフラッシュクロマトグラフィーによるシリカ上の精製は、黄色固形物として５２０ｍｇの表題化合物の（１：１）混合物をもたらした。
２−クロロ−（４−メチルスルホニル）−Ｎ−（４−（２−エトキシカルボニルチアゾール−４−イル）フェニル）ベンズアミド：［Ｍ＋Ｈ＋］＋ｍ／ｚ ４６５。
２−クロロ−（４−メチルスルホニル）−Ｎ−（４−（チアゾール−４−イル）フェニル）ベンズアミド：［Ｍ＋Ｈ＋］＋ｍ／ｚ ３９３。
【０１７７】
中間物３：４−メトキシ−２−（モルホリノメチル）安息香酸
【０１７８】
【化４０】
2013516480.tif 000047
【０１７９】
工程１：メチル２−（ブロモメチル）−４−メトキシベンゾアート
【０１８０】
【化４１】
2013516480.tif 000048
【０１８１】
ＣＣｌ４（２５ｍＬ）中のメチル４−メトキシ−２−安息香酸メチル（１ｇ、５．６ｍｍｏｌ）の溶液に、事前にＣＣｌ４（５ｍＬ）中に溶解した滴下のＮ−ブロモスクシンイミド（１．１ｇ、６．２ｍｍｏｌ）及び触媒量の過酸化ベンゾイルを加えた。混合物を、２時間還流され、室温まで冷却し、氷水上に注いだ。水性混合物を、ＤＣＭ（３ｘ）で抽出し、組み合わされた有機物を、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、真空内で濃縮し、淡黄色固形物（〜１００％の収率）として２．１ｇの表題生成物を提供した：［Ｍ＋Ｈ＋］ｍ／ｚ ２６０。
【０１８２】
工程２：メチル４−メトキシ−２−（モルホリノメチル）安息香酸塩
【０１８３】
【化４２】
2013516480.tif 000049
【０１８４】
ＤＣＭ（１８．５ｍＬ）中のメチル２−（ブロモメチル）−４−メトキシベンゾアート（９６０ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）の溶液に、モルホリン（０．６８ｍＬ、７．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温で一晩撹拌し、氷水上に注いだ。水性混合物を、ＤＣＭ（３ｘ）で抽出し、組み合わされた有機物を、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、真空内で濃縮し、黄色油を提供した：原料を、溶離剤としてヘキサン（０〜５０％）中のＥｔＯＡｃの勾配を使用して、シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。表題生成物を、透明油（４９０ｍｇ、５０％）として得た。
【０１８５】
工程３：４−メトキシ−２−（モルホリノメチル）安息香酸
【０１８６】
【化４３】
2013516480.tif 000050
【０１８７】
メチル２−（ブロモメチル）−４−メトキシベンゾアート（１６０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の溶液をＥｔＯＨ（５ｍＬ）中に溶解し、水酸化ナトリウムの水溶液を加えた（１Ｎ、６．１ｍＬ、６．１ｍｍｏｌ）。結果として生じた混合物を、室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮し、白色固形物を生成した。化合物を、次の工程のように使用した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：２５２．０９
【０１８８】
中間物４：４−（２−メチルオキサゾール−４−イル）アニリン
【０１８９】
【化４４】
2013516480.tif 000051
【０１９０】
２−メチル−４−（４−ニトロフェニル）オキサゾール（Ｊ．  Ｈｅｔｅｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  １９８１，  ８８５）（１．１２ｇ、５．４８ｍｍｏｌ）を、ＳｎＣｌ２．２Ｈ２Ｏ（６．３３ｇ、２８．１ｍｍｏｌ）、濃塩酸（１０ｍＬ）及びＥｔＯＨ（２０ｍＬ）の還流する溶液に加えた。反応物を、３０分間撹拌し、その後、室温まで冷却し、１００ｍＬの水中の２４ｇのＫＯＨの溶液へ注いだ。結果として生じた混合物を、氷浴内で冷却し、さらに３０分間撹拌した。生成物を、黄色固形物（１．３５ｇ、８３％）としてろ過によって収集した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：１９１
【０１９１】
基本手順：
【０１９２】
【化４５】
2013516480.tif 000052
【０１９３】
例１：２，４−ジクロロ−Ｎ−（４−（２−メチルチアゾール−４−イル）フェニル）ベンズアミド
【０１９４】
【化４６】
2013516480.tif 000053
【０１９５】
室温でのジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の４−（２−メチルチアゾール−４−イル）アニリン（０．０５ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及び２，４−ジクロロ安息香酸（０．０５ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．０６７ｇ、０．０９ｍＬ、０．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（０．１４８ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応物を、室温で４時間撹拌し、その後、水（２００ｍＬ）に注ぎ、２０分間撹拌した。淡黄色固形物としての生成物（０．０９４ｇ、１００％）を、ろ過を介して収集した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：３６４。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄｍｓｏ−ｄ６）：１０．６７（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、２Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．８０−７．７７（ｍ、３Ｈ）、７．６９−７．５８（ｍ、２Ｈ）、２．７４（ｓ、３Ｈ）。
【０１９６】
例２、３、４、５及び６を、方法Ａに従って調整した（表３を参照）。
【０１９７】
【化４７】
2013516480.tif 000054
【０１９８】
例７：２−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−４−（２−メチルチアゾール−４−イル）フェニル）−４−（メチルスルホニル）ベンズアミド：
【０１９９】
【化４８】
2013516480.tif 000055
【０２００】
ＤＣＭ（８ｍＬ）中の３−クロロ−（２−メチルチアゾール−４−イル）アニリン（４３５ｍｇ、１．９３６ｍｍｏｌ）、２−クロロ−４−メチルスルホニル安息香酸（５４５ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（２３７ｍｇ、１．９３６ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（４４５ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）を加えた。一晩撹拌した後に、反応混合物を、水とＥｔＯＡｃの間で分けた。有機質層を、分離し、飽和した水溶性の炭酸水素ナトリウム、飽和した水溶性の塩化アンモニウム及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、シリカ上で吸収した。２０〜８０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配を使用するフラッシュクロマトグラフィーによるシリカ上の精製は、淡黄色固形物（６３％の収率）として５４３ｍｇの表題化合物をもたらした。あるいは、いくつかの化合物を、沈殿によって精製した：ＤＣＭを、反応混合物から取り除き、ＤＭＦ及び０．１ＭのＮＨ４Ｃｌ（化合物１８）又は１ＮのＨＣｌ（化合物１４、１５、１６、１７）を加え、これによって生成物は溶液から砕けた（ｃｒａｓｈ  ｏｕｔ）。
【０２０１】
例８、１４、１５、１６、１７、及び１８を、方法Ｂに従って調整した（表３を参照）
【０２０２】
【化４９】
2013516480.tif 000056
【０２０３】
例９：２−クロロ−Ｎ−メチル−４−（メチルスルホニル）−Ｎ−（４−（２−メチルチアゾール−４−イル）フェニル）ベンズアミド
【０２０４】
【化５０】
2013516480.tif 000057
【０２０５】
窒素雰囲気下でのＴＨＦ（１ｍｌ）中の２−クロロ−４−（メチルスルホニル）−Ｎ−（４−（２−メチルチアゾール−４−イル）フェニル）ベンズアミド（５０ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、滴下でｔＢｕＯＨ（０．１４ｍＬ）中のｔＢｕＯＫの１Ｍの溶液を加えた。１５分間撹拌した後に、ＣＨ３Ｉ（０．００９ｍＬ、０．１４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６０℃で１時間撹拌し、その後、水とＥｔＯＡｃの間で分けた。有機質層を、分離し、ブラインで洗浄し、シリカ上で吸収した。４０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配を使用するフラッシュクロマトグラフィーによるシリカ上の精製は、オフホワイト固形物（７７％の収率）として４０ｍｇの表題化合物をもたらした。
【０２０６】
【化５１】
2013516480.tif 000058
【０２０７】
例１０：２−クロロ−Ｎ−（４−（チアゾール−４−イル）フェニル）ベンズアミド
【０２０８】
【化５２】
2013516480.tif 000059
【０２０９】
窒素雰囲気下でのＴＨＦ（１ｍＬ）中の２−クロロ−（４−メチルスルホニル）−Ｎ−（４−（２−エトキシカルボニルチアゾール−４−イル）フェニル）ベンズアミド及び２−クロロ−（４−メチルスルホニル）−Ｎ−（４−（チアゾール−４−イル）フェニル）ベンズアミド（１：１の混合物）（１００ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液を、０℃まで冷却し、滴下でＴＨＦ（０．３２ｍＬ）中の１ＭのＬＡＨ溶液によって処理した。反応混合物を、０℃で１時間撹拌し、０．６４ｍＬの１Ｎの水溶性のＨＣｌでクエンチし、水とＥｔＯＡｃの間で分けた。水層を、単離し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出し、組み合わされた有機物を、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、シリカ上で吸収した。０〜８０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配を使用するフラッシュクロマトグラフィーによるシリカ上の精製は、黄色固形物（１８％の収率）として１２ｍｇの表題化合物をもたらした。
【０２１０】
【化５３】
2013516480.tif 000060
【０２１１】
例１１及び１２：２−クロロ−Ｎ−（４−（２−（ヒドロキシメチル）チアゾール−４−イル）フェニル）−４−（メチルスルホニル）ベンズアミド及び２−クロロ−Ｎ−（４−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）−４−（メチルスルホニル）ベンズアミド
【０２１２】
【化５４】
2013516480.tif 000061
【０２１３】
窒素雰囲気下でのＴＨＦ（１ｍＬ）中の２−クロロ−（４−メチルスルホニル）−Ｎ−（４−（２−エトキシカルボニルチアゾール−４−イル）フェニル）ベンズアミド及び２−クロロ−（４−メチルスルホニル）−Ｎ−（４−（チアゾール−４−イル）フェニル）ベンズアミド（１：１の混合物）（１００ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液を、０℃まで冷却し、滴下でトルエン／ＴＨＦ（０．７７ｍＬ）中の１．４ＭのＣＨ３ＭｇＢｒ溶液によって処理した。反応混合物を、０℃で１時間撹拌し、１ｍＬの１Ｎの水溶性のＨＣｌでクエンチし、水とＥｔＯＡｃの間で分けた。水層を、単離し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出し、組み合わされた有機物を、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、シリカ上で吸収した。０〜２０％のＣＨ３ＣＮ／ＤＣＭの勾配を使用するフラッシュクロマトグラフィーによるシリカ上の精製は、白色固形物として３８ｍｇの２−クロロ−Ｎ−（４−（２−（ヒドロキシメチル）チアゾール−４−イル）フェニル）−４−（メチルスルホニル）ベンズアミド、及びオフホワイト固形物として３４ｍｇの−クロロ−Ｎ−（４−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）−４−（メチルスルホニル）ベンズアミドをもたらした。
【０２１４】
【化５５】
2013516480.tif 000062
【０２１５】
例１３：２−クロロ−Ｎ−（−４−（２−（ヒドロキシメチル）チアゾール−４−イル）フェニル）−４−（メチルスルホニル）ベンズアミド
【０２１６】
【化５６】
2013516480.tif 000063
【０２１７】
窒素雰囲気下でのＴＨＦ（１ｍＬ）中の２−クロロ−（４−メチルスルホニル）−Ｎ−（４−（２−エトキシカルボニルチアゾール−４−イル）フェニル）ベンズアミド、及び２−クロロ−（４−メチルスルホニル）−Ｎ−（４−（チアゾール−４−イル）フェニル）ベンズアミド（１：１の混合物）（５０ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液を、滴下でＴＨＦ（０．１１ｍＬ）中の２ＭのＬｉＢＨ４溶液によって処理した。反応混合物を、６０℃で１時間撹拌し、水でクエンチし、水とＥｔＯＡｃの間で分けた。水層を、単離し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出し、組み合わされた有機物を、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、シリカ上で吸収した。０〜２０％のＣＨ３ＣＮ／ＤＣＭその後の１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配を使用するフラッシュクロマトグラフィーによるシリカ上の精製は、白色固形物として５ｍｇの表題生成物をもたらした。
【０２１８】
表３における化合物を、示された方法を使用して調製した。
【０２１９】
【表３−１】
2013516480.tif 000064
【０２２０】
【表３−２】
2013516480.tif 000065
【０２２１】
【表３−３】
2013516480.tif 000066
【０２２２】
【表３−４】
2013516480.tif 000067
【０２２３】
【表３−５】
2013516480.tif 000068
【０２２４】
例１９：４−メトキシ−２−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（４−（２−メチルチアゾール−４−イル）フェニル）ベンズアミド
【０２２５】
【化５７】
2013516480.tif 000069
【０２２６】
例１９を、以下の合成の模式図に従って、例５に関して記載される化学的性質（ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）を使用して合成する。
【０２２７】
【化５８】
2013516480.tif 000070
【０２２８】
例２０：２−（（２−ヒドロキシエチルアミノ）メチル）−４−メトキシ−Ｎ−（４−（２−メチルチアゾール−４−イル）フェニル）ベンズアミド
【０２２９】
【化５９】
2013516480.tif 000071
【０２３０】
例２０を、以下の合成の模式図に従って、例５に関して記載される化学的性質を使用して合成する。
【０２３１】
【化６０】
2013516480.tif 000072
【０２３２】
以下の化合物を、方法Ａ又はＢを用いて、適切なカルボン酸と結合される４−（２−メチルチアゾール−４−イル）アニリン（市販）を使用して合成する。
【０２３３】
【化６１】
2013516480.tif 000073
【０２３４】
以下の化合物を、方法Ａ又はＢを用いて、適切なカルボン酸と結合される中間物１を使用して合成する。
【０２３５】
【化６２】
2013516480.tif 000074
【０２３６】
中間物５：４−（２−（トリフルオロメチル）チアゾール−４−イル）アニリン
【０２３７】
【化６３】
2013516480.tif 000075
【０２３８】
化合物を、２，２，２−トリフルオロエタンチオアミドを使用して、以下の模式図に従って作る。
【０２３９】
【化６４】
2013516480.tif 000076
【０２４０】
以下の例を、方法Ａ又はＢを用いて、適切なカルボン酸と結合される中間物５を使用して合成する。
【０２４１】
【化６５】
2013516480.tif 000077
【０２４２】
中間物６：３−クロロ−４−（２−（トリフルオロメチル）チアゾール−４−イル）アニリン
【０２４３】
【化６６】
2013516480.tif 000078
【０２４４】
化合物を、２，２，２−トリフルオロエタンチオアミドを使用して、以下の模式図に従って作る（中間物１を参照）。
【０２４５】
【化６７】
2013516480.tif 000079
【０２４６】
以下の例を、方法Ａ又はＢを用いて、適切なカルボン酸と結合される中間物６を使用して合成する。
【０２４７】
【化６８】
2013516480.tif 000080
【０２４８】
中間物７：４−（２−エチルチアゾール−４−イル）アニリン
【０２４９】
【化６９】
2013516480.tif 000081
【０２５０】
化合物を、プロパンチオアミドを使用して、以下の模式図に従って作る。
【０２５１】
【化７０】
2013516480.tif 000082
【０２５２】
以下の例を、方法Ａ又はＢを用いて、適切なカルボン酸と結合される中間物７を使用して合成する：
【０２５３】
【化７１】
2013516480.tif 000083
【０２５４】
中間物８：３−クロロ−４−（２−エチルチアゾール−４−イル）アニリン
【０２５５】
【化７２】
2013516480.tif 000084
【０２５６】
化合物を、プロパンチオアミドを使用して、以下の模式図に従って作る（中間物１を参照）。
【０２５７】
【化７３】
2013516480.tif 000085
【０２５８】
以下の例を、方法Ａ又はＢを用いて、適切なカルボン酸と結合される中間物８を使用して合成する。
【０２５９】
【化７４】
2013516480.tif 000086
【０２６０】
中間物９：４−（２−イソプロピルチアゾール−４−イル）アニリン
【０２６１】
【化７５】
2013516480.tif 000087
【０２６２】
化合物を、２−メチルプロパンチオアミドを使用して、以下の模式図に従って作る。
【０２６３】
【化７６】
2013516480.tif 000088
【０２６４】
以下の例を、方法Ａ又はＢを用いて、適切なカルボン酸と結合される中間物９を使用して合成する。
【０２６５】
【化７７】
2013516480.tif 000089
【０２６６】
中間物１０：３−クロロ−４−（２−イソプロピルチアゾール−４−イル）アニリン
【０２６７】
【化７８】
2013516480.tif 000090
【０２６８】
化合物を、２−メチルプロパンチオアミドを使用して、以下の模式図に従って作る（中間物１を参照）。
【０２６９】
【化７９】
2013516480.tif 000091
【０２７０】
以下の例を、方法Ａ又はＢを用いて、適切なカルボン酸と結合される中間物１０を使用して合成する。
【０２７１】
【化８０】
2013516480.tif 000092
【０２７２】
中間物１１：４−（２−シクロプロピルチアゾール−４−イル）アニリン
【０２７３】
【化８１】
2013516480.tif 000093
【０２７４】
化合物を、シクロプロパンカルボチオアミドを使用して、以下の模式図に従って作る。
【０２７５】
【化８２】
2013516480.tif 000094
【０２７６】
以下の例を、方法Ａ又はＢを用いて、適切なカルボン酸と結合される中間物１１を使用して合成する。
【０２７７】
【化８３】
2013516480.tif 000095
【０２７８】
中間物１２：３−クロロ−４−（２−シクロプロピルチアゾール−４−イル）アニリン
【０２７９】
【化８４】
2013516480.tif 000096
【０２８０】
化合物を、シクロプロパンカルボチオアミドを使用して、以下の模式図に従って作る（中間物１を参照）。
【０２８１】
【化８５】
2013516480.tif 000097
【０２８２】
以下の例を、方法Ａ又はＢを用いて、適切なカルボン酸と結合される中間物１２を使用して合成する。
【０２８３】
【化８６】
2013516480.tif 000098
【０２８４】
中間物１３：４−（２−フェニルチアゾール−４−イル）アニリン
【０２８５】
【化８７】
2013516480.tif 000099
【０２８６】
化合物を、フェニルカルボチオアミドを使用して、以下の模式図に従って作る。
【０２８７】
【化８８】
2013516480.tif 000100
以下の例を、方法Ａ又はＢを用いて、適切なカルボン酸と結合される中間物１３を使用して合成する。
【０２８８】
【化８９】
2013516480.tif 000101
【０２８９】
中間物１４：３−クロロ−４−（２−フェニルチアゾール−４−イル）アニリン
【０２９０】
【化９０】
2013516480.tif 000102
【０２９１】
化合物を、フェニルカルボチオアミドを使用して、以下の模式図に従って作る（中間物１を参照）。
【０２９２】
【化９１】
2013516480.tif 000103
【０２９３】
以下の例を、方法Ａ又はＢを用いて、適切なカルボン酸と結合される中間物１４を使用して合成する。
【０２９４】
【化９２】
2013516480.tif 000104
【０２９５】
例１８０及び１８２を、以下の模式図に従って調整する。
【０２９６】
【化９３】
2013516480.tif 000105
【０２９７】
例１８１及び１８４を、以下の模式図に従って調製する。
【０２９８】
【化９４】
2013516480.tif 000106
【０２９９】
例１８３を、以下の模式図に従って調製する。
【０３００】
【化９５】
2013516480.tif 000107
【０３０１】
例１８５乃至１８７を、以下の模式図に従って調製する。
【０３０２】
【化９６】
2013516480.tif 000108
【０３０３】
例１８８及び１８９を、適切なカルボン酸を使用して、以下の模式図に従って調製する。
【０３０４】
【化９７】
2013516480.tif 000109
【０３０５】
例１９０乃至１９３を、適切なカルボン酸を使用して、以下の模式図に従って調製する。
【０３０６】
【化９８】
2013516480.tif 000110
【０３０７】
ＩＩ．生物学的評価
ヘッジホッグ経路のシグナル伝達を阻害する本発明に記載される化合物の能力を、以下の細胞分化アッセイから測定し（方法Ａ、又は下記に記載されるような修正された方法Ａ）、そのアッセイにおいて、下記に述べられるような修正を有する、文献（Ｗｕ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＆  Ｂｉｏｌｏｇｙ，  １１： １２２９−１２３８，  ２００４； Ｃｏｕｖｅ−Ｐｒｉｖａｔ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，  ６４； ３５５９−３５６５，  ２００４； Ｄｗｙｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ２８２： ８９５９−８９６８，  ２００７）に以前に記載されるように、細胞のアルカリフォスファターゼ活性を、対照ビヒクル又は試験化合物がある状態で評価する。
【０３０８】
方法Ａ：Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｔｉｓｓｕｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ  （Ｍａｒｙｌａｎｄ，  ＵＳＡ）から得られたマウスのＣ３Ｈ１０Ｔ１／２（ＣＣＬ−２２６（商標））又はＭ２−１０Ｂ４（ＣＲＬ−１９７２（商標））細胞を、加熱不活性化した１０％のウシ胎児血清を含むダルベッコ変法イーグル培地（Ｃ３Ｈ１０Ｔ１／２細胞）又は加熱不活性化した１０％のウシ胎児血清を含むＲＰＭＩ−１６４０媒体（Ｍ２−１０Ｂ４細胞）において、６０〜８０％のコンフルエンスまで培養した。細胞培養を、１０Ｕ／ｍＬのペニシリン、１００μｇ／ｍＬのストレプトマイシン及び２ｍＭのグルタミンにおいて維持した。その後、細胞を、トリプシン処理し、数え、５％のＣＯ２中に３７℃で一晩インキュベートする前に、９６ウェルの微量定量プレートへ平板培養した。翌朝、対照緩衝液又は組み替えマウスのソニックヘッジホッグ（Ｓｈｈ−Ｎ，  ＣＦ，  ４６１−ＳＨ−０２５／ＣＦ，  Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，  Ｍｉｎｎｅｓｏｔａ，  ＵＳＡ）を２μｇ／ｍＬの終末濃度に加える３０分前に、対照ビヒクル（ＤＭＳＯ）又は１００％のジＤＭＳＯ中に溶解された化合物を、個々のウェルに連続して加えた。その後、９６ウェルの微量定量プレートを、パラニトロフェニルリン酸（ｐＮＰＰ，  Ａｎａｓｐｅｃ，  Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ，  ＵＳＡ）を使用して、アルカリフォスファターゼ活性に関してアッセイされる前に、５％のＣＯ２中に３７℃で７２時間インキュベートした。簡潔に言うと、７２時間のインキュベーション後、細胞培養媒体を、９６ウェルの微量定量プレートのウェルから慎重に吸収し、細胞を、リン酸緩衝食塩水、ｐＨ７．４（ＰＢＳ）でそっと洗浄した。ＰＢＳの除去後に、細胞を、５０μＬのＲＩＰＡ溶解緩衝液中に溶解し、５０μＬのｐＮＰＰ反応混合物を３０分間加えた後に、アルカリフォスファターゼ活性をアッセイし、その間に、プレートをそっと撹拌することによって試薬を混合した。続いて、吸収度を４０５ｎｍで測定し、ソニックヘッジホッグの５０％の阻害を引き起こすのに必要な試験化合物の濃度は、用量反応曲線から計算されるアルカリフォスファターゼ活性（ＩＣ５０）を刺激した。同様に、ＩＣ９０を測定した。個々の試験化合物濃度に関する少なくとも三重の測定を行い、ＤＭＳＯ対照ビヒクルに対する平均＋標準偏差としてデータをプロットした。図１は、上に記載されるアッセイにおける、シクロパミン（陽性対照）の用量反応を示す。図２は、上に記載されるアッセイにおける、例４の化合物の用量反応を示す。例４の化合物は、６３ｎＭのＩＣ５０及び３００ｎＭのＩＣ９０を有することが見出された。
【０３０９】
修正された方法Ａ：ヘッジホッグ経路のシグナル伝達の阻害を評価するための更なる方法も適用され、その中で、１００ｎＭのｓｍｏｏｔｈｅｎｅｄアゴニスト、プルモルファミン（Ｓｔｅｍｇｅｎｔ，  Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）を、組み換え型のソニックヘッジホッグタンパク質の代わりにコンフルエントＣ３Ｈ１０Ｔ１／２細胞に加え、化合物を用いるコインキュベーションの７２時間後に、アルカリフォスファターゼ活性を、ＢｉｏＡｓｓａｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（Ｈａｙｗｏｏｄ，  Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）からのアルカリフォスファターゼアッセイキットを使用してアッセイした。
【０３１０】
本発明の好ましい実施形態が、本明細書に示され記載されているが、このような実施形態が、ほんの一例として提供されることが当業者に明白となるであろう。多数の変更、変化、及び置換が、本発明から逸脱することなく当業者によってここで理解される。本明細書に記載される本発明の実施形態の様々な代替案が、本発明を実行する際に利用され得ることを理解されたい。以下の特許請求の範囲が本発明の範囲を定義するものであり、これらの特許請求の範囲及びそれらの同等物の範囲内の方法及び構造がそれによって包含されることが意図される。
【図２】
2013516480.tif 000119
【図１】
2013516480.tif 000120
【国際調査報告】
2013516480.tif 000121