(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の新規なヘプシジン拮抗薬に関するものであり、医薬組成物ならびに特には鉄代謝障害、例えば、特には鉄欠乏性疾患および貧血、特に慢性炎症性疾患に関連する貧血（ＡＣＤ、慢性疾患の貧血およびＡＩ、炎症の貧血）の治療のための医薬としてのそれらの使用を含む。    【化１】2013503833.tif 000258
2013503833.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（Ｉ）の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【化１】
2013503833.tif 000209
［式中、
Ｘは、ＮまたはＣ−Ｒ１からなる群から選択され、
Ｒ１は、
−水素、
−ヒドロキシル、
−ハロゲン、
−カルボキシル、
−スルホン酸残基（−ＳＯ３Ｈ）、
−置換されていても良いアミノカルボニル、
−置換されていても良いアミノスルホニル、
−置換されていても良いアミノ、
−置換されていても良いアルキル、
−置換されていても良いアシル、
−置換されていても良いアルコキシカルボニル、
−置換されていても良いアシルオキシ、
−置換されていても良いアルコキシ、
−置換されていても良いアルケニル、
−置換されていても良いアルキニル、
−置換されていても良いアリール、
−置換されていても良いヘテロシクリル
からなる群から選択され；
Ｒ２およびＲ３は同一であるか異なっており、それぞれ
−水素、
−ヒドロキシル、
−ハロゲン、
−カルボキシル、
−スルホン酸残基（−ＳＯ３Ｈ）、
−置換されていても良いアミノカルボニル、
−置換されていても良いアミノスルホニル、
−置換されていても良いアミノ、
−置換されていても良いアルキル、
−置換されていても良いアシル、
−置換されていても良いアルコキシカルボニル、
−置換されていても良いアシルオキシ、
−置換されていても良いアルコキシ、
−置換されていても良いアルケニル、
−置換されていても良いアルキニル、
−置換されていても良いアリール、
−置換されていても良いヘテロシクリル
からなる群から選択され；
Ｙは、
−水素、
−ヒドロキシル、
−ハロゲン、
−置換されていても良いアリールオキシ、及び
【化２】
2013503833.tif 000210
からなる群から選択され；
ここで、Ｒ４およびＲ５は同一であるか異なっており、それぞれ
−水素、
−置換されていても良いアミノ、
−置換されていても良いアミノカルボニル、
−置換されていても良いアルキル−、アリール−またはヘテロシクリルスルホニル、
−置換されていても良いアルキル、
−置換されていても良いアルケニル、
−置換されていても良いアルキニル、
−置換されていても良いアシル、
−置換されていても良いアリール、
−置換されていても良いヘテロシクリル
からなる群から選択されるか、
Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している窒素原子とともに、飽和もしくは不飽和の置換されていても良い３から８員環を形成しており、それはさらなるヘテロ原子を含んでいても良い。］
【請求項２】
請求項１に記載の一般式（Ｉ′）の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【化３】
2013503833.tif 000211
［式中、
Ｘは、ＮまたはＣ−Ｒ１からなる群から選択され、
Ｒ１は、
−水素、
−ヒドロキシル、
−ハロゲン、
−カルボキシル、
−スルホン酸残基（−ＳＯ３Ｈ）、
−置換されていても良いアミノカルボニル、
−置換されていても良いアミノスルホニル、
−置換されていても良いアミノ、
−置換されていても良いアルキル、
−置換されていても良いアシル、
−置換されていても良いアルコキシカルボニル、
−置換されていても良いアシルオキシ、
−置換されていても良いアルコキシ、
−置換されていても良いアルケニル、
−置換されていても良いアルキニル、
−置換されていても良いアリール、
−置換されていても良いヘテロシクリル
からなる群から選択され；
Ｒ２およびＲ３は同一であるか異なっており、それぞれ
−水素、
−ヒドロキシル、
−ハロゲン、
−カルボキシル、
−スルホン酸残基（−ＳＯ３Ｈ）、
−置換されていても良いアミノカルボニル、
−置換されていても良いアミノスルホニル、
−置換されていても良いアミノ、
−置換されていても良いアルキル、
−置換されていても良いアシル、
−置換されていても良いアルコキシカルボニル、
−置換されていても良いアシルオキシ、
−置換されていても良いアルコキシ、
−置換されていても良いアルケニル、
−置換されていても良いアルキニル、
−置換されていても良いアリール、
−置換されていても良いヘテロシクリル
からなる群から選択され；
Ｒ４およびＲ５は同一であるか異なっており、それぞれ
−水素、
−置換されていても良いアミノ、
−置換されていても良いアルキル−、アリール−またはヘテロシクリルスルホニル、
−置換されていても良いアルキル、
−置換されていても良いアルケニル、
−置換されていても良いアルキニル、
−置換されていても良いアシル、
−置換されていても良いアリール、
−置換されていても良いヘテロシクリル
からなる群から選択されるか、
Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している窒素原子とともに、飽和もしくは不飽和の置換されていても良い３から８員環を形成しており、それは、さらなるヘテロ原子を含んでいても良い。］
【請求項３】
Ｘが、ＮまたはＣ−Ｒ１を表し、
Ｒ１が、
−水素、
−ハロゲン，
−置換されていても良いアミノ、
−置換されていても良いアルキル、
−置換されていても良いアルコキシ
−置換されていても良いアリール、
−置換されていても良いヘテロシクリルからなる群から選択され；
Ｒ２およびＲ３が同一であるか異なっており、それぞれ
−水素、
−ハロゲン、
−ヒドロキシ、
−置換されていても良いアミノ、
−置換されていても良いアミノカルボニル、
−置換されていても良いアルキル、
−置換されていても良いアルコキシ、
−置換されていても良いアリール、
−置換されていても良いヘテロシクリルからなる群から選択され；
Ｒ４およびＲ５は同一であるか異なっており、それぞれ
−水素、
−置換されていても良いアミノ、
−置換されていても良いアルキル、
−置換されていても良いアリール、
−置換されていても良いヘテロシクリル
からなる群から選択されるか、
−Ｒ４およびＲ５がそれらが結合している窒素原子とともに、飽和もしくは不飽和の置換されていても良い５から６員環を形成しており、それはさらなるヘテロ原子を含んでいても良い、
請求項１または２に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項４】
Ｘが、ＮまたはＣ−Ｒ１を表し、
Ｒ１が、
−水素、
−ハロゲン、
−置換されていても良いアルキル、
−置換されていても良いアルコキシ
−置換されていても良いアリール、
−置換されていても良いヘテロシクリル
からなる群から選択され；
Ｒ２およびＲ３が同一であるか異なっており、それぞれ
−水素、
−ハロゲン、
−ヒドロキシ、
−置換されていても良いアミノ、
−置換されていても良いアミノカルボニル、
−置換されていても良いアルコキシ、
−置換されていても良いアルキル、
−置換されていても良いアリール、
−置換されていても良いヘテロシクリル
からなる群から選択され；
Ｒ４およびＲ５は同一であるか異なっており、それぞれ
−水素、
−置換されていても良いアミノ、
−置換されていても良いアルキル、
−置換されていても良いアリール、
−置換されていても良いヘテロシクリル
からなる群から選択されるか、
−Ｒ４およびＲ５がそれらが結合している窒素原子とともに、飽和もしくは不飽和の置換されていても良い５から６員環を形成しており、それは１から２個の別のヘテロ原子を含んでいても良い、
請求項１、２または３のいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項５】
Ｘが、ＮまたはＣ−Ｒ１を表し、
Ｒ１が、
−水素、
−ハロゲン、
−置換されていても良いアルキル、
−置換されていても良いアルコキシ
からなる群から選択され；
Ｒ２およびＲ３が同一であるか異なっており、それぞれ
−水素、
−ハロゲン、
−ヒドロキシ、
−置換されていても良いアミノ、
−置換されていても良いアミノカルボニル、
−置換されていても良いアルコキシ、
−置換されていても良いアルキル、
−置換されていても良いヘテロシクリル
からなる群から選択され；
Ｒ４およびＲ５は同一であるか異なっており、それぞれ
−水素、
−置換されていても良いアミノ、
−置換されていても良いアルキル；
−置換されていても良いヘテロシクリル
からなる群から選択されるか、
Ｒ４およびＲ５がそれらが結合している窒素原子とともに、飽和もしくは不飽和の置換されていても良い５から６員環を形成しており、それは１から２個の別のヘテロ原子を含んでいても良い、
請求項１から４のいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項６】
Ｘが、Ｎを表す、請求項１から５のいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項７】
Ｘが、Ｃ−Ｒ１を表し；
Ｒ１が、
−水素、
−ハロゲン、または
−置換されていても良いアルキル、
−置換されていても良いアルコキシ
からなる群から選択される、
請求項１から６のいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項８】
Ｒ２およびＲ３が同一であるか異なっており、それぞれ
−水素、
−ハロゲン、
−ヒドロキシ、
−置換されていても良いアミノ、
−置換されていても良いアミノカルボニル、
−置換されていても良いアルコキシ、
−置換されていても良いアルキル、
−置換されていても良いヘテロシクリル
からなる群から選択される、
請求項１から７のいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項９】
Ｒ４およびＲ５が同一であるか異なっており、それぞれ
−水素、
−置換されていても良いアミノ；
−置換されていても良いアルキル；
−置換されていても良いヘテロシクリル
からなる群から選択され；または
−Ｒ４およびＲ５がそれらが結合している窒素原子とともに、飽和もしくは不飽和の置換されていても良い５から６員環を形成しており、その環は１から２個の別のヘテロ原子を含んでいても良い、
請求項１から８のいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項１０】
下記のもの：
【化４】
2013503833.tif 000212
2013503833.tif 000213
2013503833.tif 000214
またはこれらの製薬上許容される塩から選択される、ならびに下記のもの
【表１】
2013503833.tif 000215
2013503833.tif 000216
2013503833.tif 000217
2013503833.tif 000218
2013503833.tif 000219
2013503833.tif 000220
2013503833.tif 000221
2013503833.tif 000222
2013503833.tif 000223
2013503833.tif 000224
2013503833.tif 000225
2013503833.tif 000226
2013503833.tif 000227
2013503833.tif 000228
またはこれらの製薬上許容される塩から選択される請求項１から９の１以上に記載の化合物。
【請求項１１】
（ａ１）下記一般式の化合物：
【化５】
2013503833.tif 000229
（Ｒ２およびＲ３は上記で定義の通りであり、Ａは特に、ハロゲン、好ましくは塩素などの脱離基である）を、下記一般式の化合物：
【化６】
2013503833.tif 000230
（Ｒ４およびＲ５は上記で定義の通りである）と反応させて、下記一般式（Ｉａ）の化合物：
【化７】
2013503833.tif 000231
（Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は上記で定義の通りである）を形成する、または
（ａ２）下記一般式の化合物：
【化８】
2013503833.tif 000232
（Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は上記で定義の通りであり、Ａは特にはハロゲン、好ましくは塩素などの脱離基である）を、一般式Ｒ２−Ｅの化合物（Ｒ２は上記で定義の通りであり、ＥはＲ２によるＡの求核置換を可能とする好適な脱離基である）と反応させて、上記で定義の一般式（Ｉａ）化合物を形成する、または
（ａ３）下記一般式の化合物：
【化９】
2013503833.tif 000233
（Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は上記で定義の通りであり、Ａは特にはハロゲン、好ましくは塩素などの脱離基である）を、一般式Ｒ３−Ｅの化合物（Ｒ３は上記で定義の通りであり、ＥはＲ３によるＡの置換を可能とする好適な脱離基である）と反応させて、上記で定義の一般式（Ｉａ）の化合物を形成する、または
（ａ４）一般式の化合物：
【化１０】
2013503833.tif 000234
（Ｒ２およびＲ３は上記で定義の通りであり、Ａは特にはハロゲン、好ましくは塩素などの脱離基である）を、Ｈ２Ｎ−ＮＨ２と反応させて、下記一般式の化合物：
【化１１】
2013503833.tif 000235
（Ｒ２およびＲ３は上記で定義の通りである）を形成し、それを次に下記式の化合物：
【化１２】
2013503833.tif 000236
（Ｒ６およびＲ７は同一であるか異なっており、
−水素、
−置換されていても良いアルキル、
−置換されていても良いアルケニル、
−置換されていても良いアルキニル、
−置換されていても良いアリールもしくは
−置換されていても良いヘテロシクリル
から選択される）と反応させて、下記式の化合物：
【化１３】
2013503833.tif 000237
（Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７は上記で定義の通りである）を形成する、または
（ａ５）下記式の化合物：
【化１４】
2013503833.tif 000238
（Ａ、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７は上記で定義の通りである）を、Ｒ２−Ｅの化合物（Ｒ２は上記で定義の通りであり、ＥはＲ２によるＡの置換を可能とする好適な脱離基である）と反応させて、下記式の化合物：
【化１５】
2013503833.tif 000239
（Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７は上記で定義の通りである）を形成する、または
（ａ６）下記式の化合物
【化１６】
2013503833.tif 000240
（Ａ、Ｒ２、Ｒ６およびＲ７は上記で定義の通りである）を、式Ｒ３−Ｅの化合物（Ｒ３は上記で定義の通りであり、ＥはＲ３によるＡの置換を可能とする好適な脱離基である）と反応させて、下記式の化合物：
【化１７】
2013503833.tif 000241
（Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７は上記で定義の通りである）を形成する、または
（ｂ１）下記一般式の化合物：
【化１８】
2013503833.tif 000242
（Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記で定義の通りであり、Ａは特にはハロゲン、好ましくは塩素などの脱離基である）を、下記一般式の化合物：
【化１９】
2013503833.tif 000243
（Ｒ４およびＲ５は上記で定義の通りである）と反応させて、下記一般式（Ｉｂ）の化合物：
【化２０】
2013503833.tif 000244
（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は上記で定義の通りである）を形成する、または
（ｂ２）下記一般式の化合物：
【化２１】
2013503833.tif 000245
（Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は上記で定義の通りであり、Ａは、特にはハロゲン、好ましくは塩素などの脱離基である）を、一般式Ｒ２−Ｅの化合物（Ｒ２は上記で定義の通りであり、ＥはＲ２によるＡの置換を可能とする好適な脱離基である）と反応させて、上記で定義の一般式（Ｉａ）の化合物を形成する、または
（ｂ３）下記一般式の化合物：
【化２２】
2013503833.tif 000246
（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は上記で定義の通りであり、Ａは、特にハロゲン、好ましくは塩素などの脱離基である）を、一般式Ｒ３−Ｅの化合物（Ｒ３は上記で定義の通りであり、ＥはＲ３によるＡの置換を可能とする好適な脱離基である）と反応させて、上記で定義の一般式（Ｉｂ）の化合物を形成する、または
（ｂ４）下記一般式の化合物：
【化２３】
2013503833.tif 000247
（Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は上記で定義の通りであり、Ａは、特にハロゲン、好ましくは塩素などの脱離基である）を、一般式Ｒ１−Ｅの化合物（Ｒ１は上記で定義の通りであり、ＥはＲ１によるＡの置換を可能とする好適な脱離基である）と反応させて、上記で定義の一般式（Ｉｂ）の化合物を形成する、または
（ｂ５）下記一般式の化合物：
【化２４】
2013503833.tif 000248
（Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記で定義の通りであり、Ａは特にはハロゲン、好ましくは塩素などの脱離基である）を、Ｈ２Ｎ−ＮＨ２と反応させて、下記一般式の化合物：
【化２５】
2013503833.tif 000249
（Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記で定義の通りである）を形成して、それを次に下記式の化合物：
【化２６】
2013503833.tif 000250
（Ｒ６およびＲ７は同一であるか異なっており、上記で定義の通りである）と反応させて、下記式の化合物：
【化２７】
2013503833.tif 000251
（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７は上記で定義の通りである）を形成する、または
（ｂ６）下記式の化合物：
【化２８】
2013503833.tif 000252
（Ａ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７は上記で定義の通りである）を、式：Ｒ２−Ｅの化合物（Ｒ２は上記で定義の通りであり、ＥはＲ２によるＡの置換を可能とする好適な脱離基である）と反応させて、下記式の化合物：
【化２９】
2013503833.tif 000253
（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７は上記で定義の通りである）を形成する、または
（ｂ７）下記式の化合物：
【化３０】
2013503833.tif 000254
（Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６およびＲ７は上記で定義の通りである）を、式Ｒ３−Ｅの化合物（Ｒ３は上記で定義の通りであり、ＥはＲ３によるＡの置換を可能とする好適な脱離基である）と反応させて、下記式：
【化３１】
2013503833.tif 000255
（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７は上記で定義の通りである）を形成する、または
（ｂ８）下記式の化合物：
【化３２】
2013503833.tif 000256
（Ａ、Ｒ２、Ｒ６およびＲ７は上記で定義の通りである）を、式Ｒ１−Ｅの化合物（Ｒ１は上記で定義の通りであり、ＥはＲ１によるＡの置換を可能とする好適な脱離基である）と反応させて、下記式の化合物：
【化３３】
2013503833.tif 000257
（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７は上記で定義の通りである）を形成する、請求項１から１０のの１以上に記載の化合物の製造方法。
【請求項１２】
医薬として使用される請求項１から１０の１以上に記載の化合物。
【請求項１３】
鉄代謝障害の治療において、特には鉄欠乏性疾患および／または貧血、特に癌における貧血、化学療法によって誘発される貧血、炎症によって誘発される貧血（ＡＩ）、鬱血性心不全（ＣＨＦ）での貧血、慢性腎臓病段階３から５（ＣＫＤ３から５）での貧血、慢性炎症によって誘発される貧血（ＡＣＤ）、関節リウマチ（ＲＡ）での貧血、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）での貧血および炎症性腸疾患（ＩＢＤ）での貧血の治療のために使用される請求項１から１０の１以上に記載の化合物。
【請求項１４】
請求項１から１０の１以上に記載の化合物のうちの１以上および１以上の医薬担体および／または補助剤および／または溶媒を含む組成物。
【請求項１５】
請求項１から１０の１以上に記載の化合物のうちの１以上および少なくとも一つの別の医薬活性化合物、特に鉄代謝障害および関連症状の治療用の化合物、好ましくは鉄含有化合物を含む組み合わせ製剤。
【請求項１６】
ヘプシジン介在疾患および関連症状の治療用の、特には鉄代謝障害、特に鉄欠乏性疾患および／または貧血、特にＡＣＤおよびＡＩならびに関連症状の治療用の薬剤製造における、請求項１から１０の１以上に記載の化合物、請求項１４に記載の組成物および請求項１５に記載の組み合わせ製剤の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な一般式（Ｉ）のヘプシジン拮抗薬、それを含む医薬組成物および鉄代謝障害、特には慢性炎症性疾患関連の貧血（慢性疾患の貧血（ＡＣＤ）および炎症の貧血（ＡＩ））または鉄欠乏性障害および鉄欠乏性貧血の治療におけるそれらの使用に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
鉄はほとんど全ての生命体にとって必須微量元素であり、成長および血液形成において特に重要である。鉄代謝のバランスは主として、老齢の赤血球のヘモグロビンからの鉄回収レベルおよび食品中の鉄の十二指腸吸収で調節されている。放出された鉄は、腸を介して、特には固有の輸送系（ＤＭＴ−１、フェロポーチン、トランスフェリン、トランスフェリン受容体）によって吸収され、血流に輸送され、相当する組織および臓器に送られる。
【０００３】
元素の鉄は、ヒト身体に非常に重要であり、特に酸素輸送、酸素取り込み、ミトコンドリア電子輸送などの細胞機能において、最終的にエネルギー代謝において非常に重要である。
【０００４】
ヒト身体は、平均で４から５ｇの鉄を含み、それは酵素、ヘモグロビンおよびミオグロビンに存在し、フェリチンおよびヘモジデリンの形態で貯蔵鉄または保存鉄として存在している。
【０００５】
この鉄の約半量（約２ｇ）は、赤血球のヘモグロビンに結合したヘム鉄の形態である。これら赤血球は限られた寿命しか持たないことから（７５から１５０日）、新たな赤血球を連続的に形成し、古いものは排除しなければならない（新たな赤血球は、２００万個／秒を超える速度で形成される）。この高い再生能力は、マクロファージによって達成され、マクロファージが食作用的に老齢赤血球を吸収・溶解し、そうして、それに含まれる鉄を鉄代謝用に再利用することができる。赤血球生成に必要な鉄の大半、すなわち約２５ｍｇ／日が、このように提供される。
【０００６】
成人の１日鉄必要量は０．５から１．５ｍｇ／日であり、小児および妊婦は１日あたり２から５ｍｇの鉄を必要とする。例えば皮膚および上皮細胞の脱落による１日鉄損失は比較的軽微であり、例えば月経出血時の女性では鉄損失増加が起こる。血液２ｍＬ当たり約１ｍｇの鉄が失われることから、概して血液喪失によって鉄代謝はかなり低下し得るものである。通常の１日鉄損失約１ｍｇは通常、健常成人では１日食物摂取によって置き換えられる。鉄代謝は再吸収によって調節され、血液中に存在する鉄の再吸収速度は６から１２％であり、鉄欠乏症の場合には２５％までになる。その再吸収速度は、鉄必要量および鉄保存の規模の関数として生命体によって調節される。ヒト生命体は、２価および３価の両方の鉄イオンを用いる。鉄（ＩＩＩ）化合物は従来は、ｐＨが十分に酸性である場合には胃で溶解することから、再吸収に利用可能となる。鉄の再吸収は、上部小腸における粘膜細胞によって起こる。そのプロセスにおいては、３価の非ヘム鉄が最初に、例えば３価鉄還元酵素（膜に関連する十二指腸シトクロムｂ）により、腸細胞膜で還元されてＦｅ２＋となることから、それを輸送タンパク質ＤＭＴ１（２価金属輸送体１）によって腸細胞中に輸送することができる。他方、ヘム鉄は、細胞膜を介して、変化を受けずに腸細胞中に送られる。腸細胞において鉄は、沈着した鉄としてのフェリチンに蓄えられるか、トランスフェリンに結合した輸送タンパク質フェロポーチンを介して血液中に放出される。ヘプシジンは、鉄吸収の必須の調節因子であることから、このプロセスにおいて非常に重要な役割を演じる。フェロポーチンによって血液中に輸送された２価鉄は、オキシダーゼ（セルロプラスミン、ヘファエスチン）によって３価鉄に変換され、それは次にトランスフェリンによって生命体における関連する場所に輸送される（例えば″Ｂａｌａｎｃｉｎｇ  ａｃｔｓ：ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｃｏｎｔｒｏｌ  ｏｆ  ｍａｍｍａｌｉａｎ  ｉｒｏｎ  ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ″  Ｍ．  Ｗ．  Ｈｅｎｔｚｅ，  Ｃｅｌｌ  １１７，  ２００４，  ２８５−２９７参照）。
【０００７】
鉄レベルの調節は、ヘプシジンによって制御または調節される。
【０００８】
ヘプシジンは、肝臓で産生されるペプチドホルモンである。主要な活性形態は、２５個のアミノ酸を有する（例えば″Ｈｅｐｃｉｄｉｎ，  ａ  ｋｅｙ  ｒｅｇｕｌａｔｏｒ  ｏｆ  ｉｒｏｎ  ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ａｎｄ  ｍｅｄｉａｔｏｒ  ｏｆ  ａｎａｅｍｉａ  ｏｆ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ″，  Ｔ．  Ｇａｎｚ  Ｂｌｏｏｄ  １０２，  ２００３，  ７８３−８を参照）が、アミノ末端で短くなった二つの形態ヘプシジン−２２およびヘプシジン−２０が認められている。ヘプシジンは、腸および胎盤を介した鉄の吸収ならびに細網内皮系からの鉄の放出に対して作用する。身体において、ヘプシジンは、肝臓においてプロ−ヘプシジンと称されるものから合成され、プロ−ヘプシジンはＨＡＭＰ遺伝子と称される遺伝子によってコードされている。生命体に十分鉄および酸素が供給されれば、より多くのヘプシジンが形成される。ヘプシジンは、小腸粘膜細胞およびマクロファージにおいて、フェロポーチンと結合し、そのフェロポーチンによって、鉄は通常、細胞内部から血液中に輸送される。
【０００９】
輸送タンパク質であるフェロポーチンは、５７１個のアミノ酸からなる膜貫通タンパク質であり、それは肝臓、脾臓、腎臓、心臓、腸および胎盤で形成され、局在する。特に、フェロポーチンは、腸上皮細胞の側底膜に局在している。従って、このように結合しているフェロポーチンは、鉄の血液中への送出をもたらす。この場合、フェロポーチンが鉄をＦｅ２＋として輸送することが最も可能性として高い。ヘプシジンがフェロポーチンに結合しているとすれば、フェロポーチンは細胞内部に輸送され、分解することから、細胞からの鉄放出はほぼ完全に遮断される。フェロポーチンがヘプシジンによって失活することで、粘膜細胞に蓄えられている鉄を運び出すことができない場合、その鉄は便を介した細胞の自然の脱落に伴って失われる。従って、腸での鉄の吸収は、ヘプシジンによって減る。他方、血清中の鉄含有量が低下すると、肝臓の肝細胞でのヘプシジン産生が低下することから、ヘプシジンの放出が少なくなり、従って失活するフェロポーチンが減ることで、より大量の鉄を血清に輸送することができる。
【００１０】
さらに、フェロポーチンは細網内皮系（ＲＥＳ）に顕著に局在しており、マクロファージもその系に属する。
【００１１】
鉄代謝が慢性炎症によって障害されている場合には、ヘプシジンはこの場合重要な役割を果たすが、それは、特にそのような炎症の場合にインターロイキン−６が増加して、ヘプシジンレベルが上昇するためである。結果として、マクロファージのフェロポーチンにより多くのヘプシジンが結合することによって、鉄の放出が遮断され、それが最終的に炎症による貧血に至る（ＡＣＤまたはＡＩ）。
【００１２】
哺乳生物は鉄を能動的に排泄できないことから、鉄代謝は基本的に、ヘプシジンによるマクロファージ、肝細胞および腸細胞からの鉄の細胞放出を介して制御される。
【００１３】
従って、ヘプシジンは機能性貧血において重要な役割を有する。この場合、鉄蓄積が十分であったとしても、骨髄の鉄必要量は、赤血球生成を十分に満足させるものではない。この理由は、特にフェロポーチンを遮断することによってマクロファージからの鉄輸送を制限し、従って食作用的に再利用された鉄の放出を大きく低下させるヘプシジン濃度上昇であると仮定される。
【００１４】
従って、ヘプシジン調節機序の障害は、生命における鉄代謝に直接影響する。例えば、例えば遺伝的欠陥のためにヘプシジン発現が防止される場合、それによって直接、鉄蓄積症である血色素症と称される鉄過剰に至る。
【００１５】
他方、例えば慢性炎症での炎症プロセスのためのヘプシジンの過剰発現によって、直接、血清鉄レベル低下に至る。病的な場合、これによってヘモグロビン含有量の低下、赤血球産生の低下が生じ得ることから、貧血に至り得る。
【００１６】
使用される化学療法薬によって生じる赤血球形成低下状態が、貧血が存在することでさらに増悪することから、癌治療における化学療法薬の処方期間は、貧血が存在することで大きく短縮され得る。
【００１７】
貧血のさらなる症状には、疲労、蒼白および集中力低下などがある。貧血の臨床症状には、低血清鉄含有量（鉄欠乏性貧血）、低ヘモグロビン含有量、低ヘマトクリットレベルならびに低赤血球数、網赤血球減少、可溶性トランスフェリン受容体値上昇などがある。
【００１８】
鉄欠乏性障害または鉄貧血は通常、鉄供給によって治療される。鉄を経口または静脈投与することで鉄置換が行われる。エリスロポエチンおよび他の赤血球生成刺激物質を用いて、貧血治療における赤血球形成を促進することもできる。
【００１９】
慢性疾患、例えば慢性炎症性疾患によって引き起こされる貧血は、これらの従来の治療法によっては不十分にしか治療できない。特にサイトカイン類、特に炎症性サイトカイン類は、慢性炎症プロセスに基づく貧血において非常に重要な役割を果たす。ヘプシジン過剰発現は、特にこれらの慢性炎症性疾患において起こり、赤血球形成のための鉄の利用性を低下させることが知られている。
【００２０】
従って、ヘプシジン介在貧血、特には慢性炎症性疾患（ＡＣＤおよびＡＩ）によって生じる貧血などの従来の鉄置換によって治療できない貧血の有効な治療方法が必要とされている。
【００２１】
貧血はとりわけ、上記の慢性炎症性疾患および栄養不良そして低鉄食または不均衡な低鉄摂取習慣によるものである。貧血は、例えば胃切除術またはクローン病などの障害による鉄吸収低下もしくは鉄吸収不良の結果としても起こる。鉄欠乏は、例えば怪我、多量月経出血または輸血による大幅な血液損失の結果としても起こり得る。鉄必要量の増加は、青年および小児の成長期および妊婦において起こることも知られている。鉄欠乏は赤血球形成低下だけでなく生命体への酸素供給不足も生じ、それらは疲労、蒼白および集中力低下などの上記の症状、そして青年の間では長期の認知発達障害も起こし得ることから、従来の公知の置換療法は別とした特に有効な治療法も、この分野において特に興味深いものである。
【００２２】
ヘプシジンまたはフェロポーチンに結合することから、ヘプシジンのフェロポーチンへの結合を阻害し、従って次にヘプシジンによるフェロポーチンの失活を妨げる化合物、またはヘプシジンがフェロポーチンに結合していなくともヘプシジン−フェロポーチン複合体の内部移行を妨げることから、ヘプシジンによるフェロポーチンの失活を妨げる化合物は、ヘプシジン拮抗薬と記載することができる。
【００２３】
これらヘプシジン拮抗薬を用いることで、例えばヘプシジン発現を阻害するか、ヘプシジン−フェロポーチン相互作用を遮断することでヘプシジン調節機序に直接働きかけ、そしてこの方法によって、輸送タンパク質フェロポーチンを介した細胞マクロファージ、肝細胞および粘膜細胞から血清への鉄輸送経路の遮断を妨げることも可能となる。従って、この種類のヘプシジン拮抗薬またはヘプシジン発現阻害薬は、貧血、特には慢性炎症性疾患での貧血の治療用の医薬組成物または医薬品の製造に好適な物質を代表するものである。これらの物質はマクロファージを介した再利用ヘム鉄の放出増加に直接影響し、食物から腸管に放出される鉄の吸収を増加させることから、それらをそのような障害および結果的に生じる疾患の治療に用いることができる。従って、この種の物質、ヘプシジン発現阻害薬およびヘプシジン拮抗薬を、鉄欠乏性疾患、貧血および貧血関連疾患などの鉄代謝障害の治療に用いることができる。特に、これには例えばリウマチ様多発性関節炎などの骨関節疾患のような急性または慢性炎症性疾患または炎症性症候群関連の疾患によって引き起こされる貧血などもある。従って、この種類の物質は、特に癌、特に結腸直腸癌、多発性骨髄腫、卵巣癌および子宮体癌および前立腺癌、ＣＫＤ３−５（慢性腎疾患３から５期）、ＣＨＦ（慢性心不全）、ＲＡ（関節リウマチ）、ＳＬＥ（全身性紅斑性狼瘡）およびＩＢＤ（炎症性腸疾患）において特別に有用なものとなり得る。
【００２４】
先行技術
ヘプシジン拮抗薬または鉄代謝における生化学的調節経路に対して阻害もしくは支持効果を有する化合物は基本的に先行技術から知られている。
【００２５】
例えば、ＷＯ２００８／０３６９３３には、細胞でのヒトＨＡＭＰ遺伝子の発現に対して阻害効果を有することから、鉄代謝経路における非常に初期でのＨＡＭＰ遺伝子によってコードされたヘプシジンの形成を抑制する二本鎖ｄｓＲＮＡが記載されている。従って、ヘプシジン形成が少なくなることから、ヘプシジンはフェロポーチンを阻害するのに使用することができず、鉄をフェロポーチンによる細胞から血液中にスムーズに輸送することができる。
【００２６】
ヘプシジン発現を低下させることを直接意図した別の化合物が、ＨＩＦ−αを安定化させることから、ヘプシジン発現低下をもたらす化合物を開示するＵＳ２００５／０２０４８７から知られている。
【００２７】
ＵＳ２００７／００４６１８は、ヘプシジン−ｍＲＮＡ発現に対して直接の阻害効果を有するｓｉＲＮＡに関するものである。
【００２８】
従って、これらの化合物および方法はいずれも、ヘプシジンが形成される前の鉄代謝経路で始まるものであり、早期でのそれの形成を低下させるものである。しかしながらさらに、身体ですでに形成されているヘプシジンに結合することから、それの膜貫通タンパク質フェロポーチンへの結合を阻害することで、ヘプシジンによるフェロポーチンの失活がそれ以上できないようにする物質および化合物が知られており、先行技術で開示されている。従ってこれらの化合物はヘプシジン拮抗薬として知られ、特にはヘプシジン抗体に基づくこの群の構成員が知られている。例えばアンチセンスＲＮＡまたはＤＮＡ分子、リボザイムおよび抗ヘプシジン抗体を用いてヘプシジン発現に作用する各種機序を開示した先行技術の文書も知られている。これらは、例えばＥＰ１３９２３４５に開示されている。
【００２９】
ＷＯ０９／０５８７９７にはさらに、抗ヘプシジン抗体ならびにヒトヘプシジン−２５への特異的結合へのそれの使用、従って鉄レベル低下、特には貧血の治療的処置のためのそれの使用が開示されている。
【００３０】
ヘプシジン拮抗薬として作用し、ヘプシジン抗体の群から形成されるさらに別の化合物が、ＥＰ１５７８２５４、ＷＯ０８／０９７４６１、ＵＳ２００６／０１９３３９、ＷＯ０９／０４４２８４またはＷＯ０９／０２７７５２から知られている。
【００３１】
さらに、フェロポーチン−１に結合することから、フェロポーチンを活性化して、それによって細胞から血清中への鉄の輸送を促進することができる抗体も知られている。この種類のフェロポーチン−１抗体は、例えばＵＳ２００７／２１８０５５から知られている。
【００３２】
ヘプシジン拮抗薬として作用するか、ヘプシジン発現を阻害する前述の化合物はいずれも、比較的高分子量化合物であり、特には主として遺伝子工学で取得可能なものである。
【００３３】
鉄代謝において何らかの役割を果たし、阻害効果もしくは促進効果を有することができる低分子量化合物も知られている。
【００３４】
そこで、ＷＯ０８／１０９８４０には、特に、例えばフェロポーチン障害などの鉄代謝障害の治療に用いることができる具体的な三環系化合物が開示されており、それらの化合物はＤＭＴ−１を調節することによって阻害または活性化の作用を行うことができる。ＷＯ０８／１０９８４０における化合物は特に、ＤＭＴ−１阻害薬と記載されており、それは、それら化合物が好ましくは鉄蓄積増加が関与する疾患または血色素症などの鉄蓄積症の場合に用いることができることを意味している。
【００３５】
ＤＭＴ−１機序を調節する低分子量化合物は、ＷＯ０８／１２１８６１からも知られている。この文書は特に、具体的なピラゾール系化合物およびピロール系化合物を扱うものであり、特には、例えばフェロポーチン障害に基づく鉄過剰障害の治療もこの文書に開示されている。
【００３６】
さらに、ＵＳ２００８／２３４３８４は、ＤＭＴ−１阻害薬として作用することで、特に鉄蓄積増加による障害の治療にも使用可能な、例えばフェロポーチン障害などの鉄代謝障害の治療用の具体的なジアリール化合物およびジヘテロアリール化合物に関するものである。しかしながら、鉄欠乏症状の場合に使用することができる可能なＤＭＴ−１調節機序も、この文書に非常に一般的な形で言及されている。
【００３７】
ＤＭＴ−１調節に作用することから、鉄代謝障害の治療に用いることができる具体的な芳香族およびヘテロ芳香族化合物を開示するＷＯ０８／１５１２８８にも、同じことが当てはまる。
【００３８】
従って、鉄代謝に対して作用する、先行技術に開示の低分子量化合物は、ＤＭＴ−１調節機序に使用されるものであり、特には血色素症などの鉄蓄積障害または鉄過剰症候群の治療用の薬剤としての使用に関して開示されている。
【００３９】
現在までのところ、鉄代謝障害治療との関連でキノキザリノン類の構造に基づく化合物は開示されていない。さらに、ヘプシジン拮抗薬として作用することから鉄代謝障害の治療に好適な低分子量化学構造も、まだ開示されていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００４０】
【特許文献１】ＷＯ２００８／０３６９３３
【特許文献２】ＵＳ２００５／０２０４８７
【特許文献３】ＵＳ２００７／００４６１８
【特許文献４】ＥＰ１３９２３４５
【特許文献５】ＷＯ０９／０５８７９７
【特許文献６】ＥＰ１５７８２５４
【特許文献７】ＷＯ０８／０９７４６１
【特許文献８】ＵＳ２００６／０１９３３９
【特許文献９】ＷＯ０９／０４４２８４
【特許文献１０】ＷＯ０９／０２７７５２
【特許文献１１】ＵＳ２００７／２１８０５５
【特許文献１２】ＷＯ０８／１０９８４０
【特許文献１３】ＷＯ０８／１２１８６１
【特許文献１４】ＵＳ２００８／２３４３８４
【特許文献１５】ＷＯ０８／１５１２８８
【非特許文献】
【００４１】
【非特許文献１】″Ｂａｌａｎｃｉｎｇ  ａｃｔｓ：ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｃｏｎｔｒｏｌ  ｏｆ  ｍａｍｍａｌｉａｎｉｒｏｎ  ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ″  Ｍ．  Ｗ．  Ｈｅｎｔｚｅ，  Ｃｅｌｌ  １１７，  ２００４，  ２８５−２９７．
【非特許文献２】″Ｈｅｐｃｉｄｉｎ，  ａ  ｋｅｙ  ｒｅｇｕｌａｔｏｒ  ｏｆ  ｉｒｏｎ  ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ａｎｄ  ｍｅｄｉａｔｏｒ  ｏｆ  ａｎａｅｍｉａ  ｏｆ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ″，  Ｔ．  Ｇａｎｚ  Ｂｌｏｏｄ  １０２，  ２００３，  ７８３−８．
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００４２】
本発明の目的は、具体的には、鉄欠乏性障害または貧血、特にはＡＣＤおよびＡＩの治療に使用可能であり、特にヘプシジン拮抗薬として鉄代謝に作用することから、鉄代謝におけるヘプシジン−フェロポーチン相互作用に拮抗し、従ってそれを調節する化合物を提供することにあった。本発明の別の目的は、具体的には、低分子量化合物の群から選択され、遺伝子工学によって得ることができるＲＮＡ、ＤＮＡまたは抗体などの拮抗的ヘプシジン阻害化合物より簡単な合成によって製造することができる化合物を提供することにあった。
【課題を解決するための手段】
【００４３】
本発明者らは、キノキザリノン類の群からの特定の化合物がヘプシジン拮抗薬として作用することを見出した。
【００４４】
本発明は、下記一般式（Ｉ）の化合物またはそれの製薬上許容される塩に関するものである。
【００４５】
【化１】
2013503833.tif 000003
式中、
Ｘは、ＮまたはＣ−Ｒ１からなる群から選択され、
Ｒ１は、
−水素、
−ヒドロキシル、
−ハロゲン、
−カルボキシル、
−スルホン酸残基（−ＳＯ３Ｈ）、
−置換されていても良いアミノカルボニル、
−置換されていても良いアミノスルホニル、
−置換されていても良いアミノ、
−置換されていても良いアルキル、
−置換されていても良いアシル、
−置換されていても良いアルコキシカルボニル、
−置換されていても良いアシルオキシ、
−置換されていても良いアルコキシ、
−置換されていても良いアルケニル、
−置換されていても良いアルキニル、
−置換されていても良いアリール、
−置換されていても良いヘテロシクリル
からなる群から選択され；
Ｒ２およびＲ３は同一であるか異なっており、それぞれ
−水素、
−ヒドロキシル、
−ハロゲン、
−カルボキシル、
−スルホン酸残基（−ＳＯ３Ｈ）、
−置換されていても良いアミノカルボニル、
−置換されていても良いアミノスルホニル、
−置換されていても良いアミノ、
−置換されていても良いアルキル、
−置換されていても良いアシル、
−置換されていても良いアルコキシカルボニル、
−置換されていても良いアシルオキシ、
−置換されていても良いアルコキシ、
−置換されていても良いアルケニル、
−置換されていても良いアルキニル、
−置換されていても良いアリール、
−置換されていても良いヘテロシクリル
からなる群から選択され；
Ｙは、
−水素、
−ヒドロキシル、
−ハロゲン、好ましくは塩素、
−置換されていても良いアリールオキシ、好ましくはフェノキシ、及び
【００４６】
【化２】
2013503833.tif 000004
（＊は、当箇所および今後の説明において、指定残基の結合場所を意味する）
からなる群から選択され；
ここで、Ｒ４およびＲ５は同一であるか異なっており、それぞれ
−水素、
−置換されていても良いアミノ、
−置換されていても良いアミノカルボニル、
−置換されていても良いアルキル−、アリール−またはヘテロシクリルスルホニル、
−置換されていても良いアルキル、
−置換されていても良いアルケニル、
−置換されていても良いアルキニル、
−置換されていても良いアシル、
−置換されていても良いアリール、
−置換されていても良いヘテロシクリル
からなる群から選択されるか、
Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している窒素原子とともに、飽和もしくは不飽和の置換されていても良い３から８員環を形成しており、それはさらなるヘテロ原子を含んでいても良い。
【００４７】
本発明はさらに、特には下記一般構造式（Ｉ′）の化合物またはそれの製薬上許容される塩に関するものである。
【００４８】
【化３】
2013503833.tif 000005
式中、
Ｘは、ＮまたはＣ−Ｒ１からなる群から選択され、
Ｒ１は、
−水素、
−ヒドロキシル、
−ハロゲン、
−カルボキシル、
−スルホン酸残基（−ＳＯ３Ｈ）、
−置換されていても良いアミノカルボニル、
−置換されていても良いアミノスルホニル、
−置換されていても良いアミノ、
−置換されていても良いアルキル、
−置換されていても良いアシル、
−置換されていても良いアルコキシカルボニル、
−置換されていても良いアシルオキシ、
−置換されていても良いアルコキシ、
−置換されていても良いアルケニル、
−置換されていても良いアルキニル、
−置換されていても良いアリール、
−置換されていても良いヘテロシクリル
からなる群から選択され；
Ｒ２およびＲ３は同一であるか異なっており、それぞれ
−水素、
−ヒドロキシル、
−ハロゲン、
−カルボキシル、
−スルホン酸残基（−ＳＯ３Ｈ）、
−置換されていても良いアミノカルボニル、
−置換されていても良いアミノスルホニル、
−置換されていても良いアミノ、
−置換されていても良いアルキル、
−置換されていても良いアシル、
−置換されていても良いアルコキシカルボニル、
−置換されていても良いアシルオキシ、
−置換されていても良いアルコキシ、
−置換されていても良いアルケニル、
−置換されていても良いアルキニル、
−置換されていても良いアリール、
−置換されていても良いヘテロシクリル
からなる群から選択され；
Ｒ４およびＲ５は同一であるか異なっており、それぞれ
−水素、
−置換されていても良いアミノ、
−置換されていても良いアルキル−、アリール−またはヘテロシクリルスルホニル、
−置換されていても良いアルキル、
−置換されていても良いアルケニル、
−置換されていても良いアルキニル、
−置換されていても良いアシル、
−置換されていても良いアリール、
−置換されていても良いヘテロシクリル
からなる群から選択されるか、
Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している窒素原子とともに、飽和もしくは不飽和の置換されていても良い３から８員環を形成しており、それは、さらなるヘテロ原子を含んでいても良い。
【図面の簡単な説明】
【００４９】
【図１】図１は、実施例１による化合物の結果を示す図である。
【図２】図２は、実施例３による化合物の結果を示す図である。
【図３】図３は、実施例５による化合物の結果を示す図である。
【図４】図４は、実施例６による化合物の結果を示す図である。
【図５】図５は、実施例７による化合物の結果を示す図である。
【図６】図６は、実施例８による化合物の結果を示す図である。
【図７】図７は、実施例９による化合物の結果を示す図である。
【図８】図８は、実施例１０による化合物の結果を示す図である。
【図９】図９は、実施例１１による化合物の結果を示す図である。
【図１０】図１０は、実施例１３の化合物のＭＳクロマトグラム、ＭＳスペクトラムおよびＰＤＡクロマトグラムを示す図である。
【図１１】図１１は、実施例１４の化合物のＭＳクロマトグラム、ＭＳスペクトラムおよびＰＤＡクロマトグラムを示す図である。
【図１２】図１２は、実施例１５の化合物のＬＣクロマトグラム、ＭＳスペクトラムおよびＭＳクロマトグラムを示す図である。
【図１３】図１３は、実施例１６の化合物のＭＳクロマトグラム、ＭＳスペクトラムおよびＰＤＡクロマトグラムを
【図１４】図１４は、実施例１７の化合物のＭＳクロマトグラム、ＭＳスペクトラムおよびＰＤＡクロマトグラムを示す図である。
【図１５】図１５は、実施例１８の化合物のＭＳクロマトグラム、ＭＳスペクトラムおよびＰＤＡクロマトグラムを示す図である。
【図１６】図１６は、実施例１９の化合物のＭＳクロマトグラム、ＭＳスペクトラムおよびＰＤＡクロマトグラムを示す図である。
【図１７】図１７は、実施例２０の化合物のＭＳクロマトグラム、ＭＳスペクトラムおよびＰＤＡクロマトグラムを示す図である。
【図１８】図１８は、実施例２１の化合物のＭＳクロマトグラム、ＭＳスペクトラムおよびＰＤＡクロマトグラムを示す図である。
【図１９】図１９は、実施例２２の化合物のＭＳクロマトグラム、ＭＳスペクトラムおよびＰＤＡクロマトグラムを示す図である。
【図２０】図２０は、実施例２３の化合物のＭＳクロマトグラム、ＭＳスペクトラムおよびＰＤＡクロマトグラムを示す図である。
【図２１】図２１は、実施例２４の化合物のＭＳクロマトグラム、ＭＳスペクトラムおよびＰＤＡクロマトグラムを示す図である。
【図２２】図２２は、実施例２５の化合物のＭＳクロマトグラム、ＭＳスペクトラムおよびＰＤＡクロマトグラムを示す図である。
【図２３】図２３は、実施例２６の化合物のＭＳクロマトグラム、ＭＳスペクトラムおよびＰＤＡクロマトグラムを示す図である。
【図２４】図２４は、実施例２７の化合物のＭＳクロマトグラム、ＭＳスペクトラムおよびＰＤＡクロマトグラムを示す図である。
【図２５】図２５は、実施例２８の化合物のＭＳクロマトグラム、ＭＳスペクトラムおよびＰＤＡクロマトグラムを示す図である。
【図２６】図２６は、実施例２９の化合物のＭＳクロマトグラム、ＭＳスペクトラムおよびＰＤＡクロマトグラムを示す図である。
【図２７】図２７は、実施例３０の化合物のＭＳクロマトグラム、ＭＳスペクトラムおよびＰＤＡクロマトグラムを示す図である。
【図２８】図２８は、実施例３１の化合物のＭＳクロマトグラム、ＭＳスペクトラムおよびＰＤＡクロマトグラムを示す図である。
【図２９】図２９は、実施例３２の化合物のＭＳクロマトグラム、ＭＳスペクトラムおよびＰＤＡクロマトグラムを示す図である。
【図３０】図３０は、実施例３３の化合物のＭＳクロマトグラム、ＭＳスペクトラムおよびＰＤＡクロマトグラムを示す図である。
【図３１】図３１は、実施例３４の化合物のＭＳクロマトグラム、ＭＳスペクトラムおよびＰＤＡクロマトグラムを示す図である。
【図３２】図３２は、実施例３５の化合物のＭＳクロマトグラム、ＭＳスペクトラムおよびＰＤＡクロマトグラムを示す図である。
【図３３】図３３は、実施例３６の化合物のＭＳクロマトグラム、ＭＳスペクトラムおよびＰＤＡクロマトグラムを示す図である。
【図３４】図３４は、実施例３７の化合物のＭＳクロマトグラム、ＭＳスペクトラムおよびＰＤＡクロマトグラムを示す図である。
【図３５】図３５は、実施例３８の化合物のＭＳクロマトグラム、ＭＳスペクトラムおよびＰＤＡクロマトグラムを示す図である。
【図３６】図３６は、実施例３９の化合物のＭＳクロマトグラム、ＭＳスペクトラムおよびＰＤＡクロマトグラムを示す図である。
【図３７】図３７は、実施例４０の化合物のＭＳクロマトグラム、ＭＳスペクトラムおよびＰＤＡクロマトグラムを示す図である。
【図３８】図３８は、実施例４１の化合物のＭＳクロマトグラム、ＭＳスペクトラムおよびＰＤＡクロマトグラムを示す図である。
【図３９】図３９は、実施例４２の化合物のＭＳクロマトグラム、ＭＳスペクトラムおよびＰＤＡクロマトグラムを示す図である。
【図４０】図４０は、実施例４３の化合物のＭＳクロマトグラム、ＭＳスペクトラムおよびＰＤＡクロマトグラムを示す図である。
【図４１】図４１は、実施例４４の化合物のＭＳクロマトグラム、ＭＳスペクトラムおよびＰＤＡクロマトグラムを示す図である。
【図４２】図４２は、実施例４５の化合物のＭＳクロマトグラム、ＭＳスペクトラムおよびＰＤＡクロマトグラムを示す図である。
【図４３】図４３は、実施例４６の化合物のＭＳクロマトグラム、ＭＳスペクトラムおよびＰＤＡクロマトグラムを示す図である。
【図４４】図４４は、実施例４７の化合物のＭＳクロマトグラム、ＭＳスペクトラムおよびＰＤＡクロマトグラムを示す図である。
【図４５】図４５は、実施例４８の化合物のＭＳクロマトグラム、ＭＳスペクトラムおよびＰＤＡクロマトグラムを示す図である。
【図４６】図４６は、実施例４９の化合物のＭＳクロマトグラム、ＭＳスペクトラムおよびＰＤＡクロマトグラムを示す図である。
【図４７】図４７は、実施例５０の化合物のスペクトラム／クロマトグラムを示す図である。
【図４８】図４８は、実施例５１の化合物のＭＳクロマトグラム、ＭＳスペクトラムおよびＰＤＡクロマトグラムを示す図である。
【図４９】図４９は、実施例５２の化合物のＭＳクロマトグラム、ＭＳスペクトラムおよびＰＤＡクロマトグラムを示す図である。
【図５０】図５０は、実施例５３の化合物のＭＳクロマトグラム、ＭＳスペクトラムおよびＰＤＡクロマトグラムを示す図である。
【図５１】図５１は、実施例５４の化合物のＭＳクロマトグラム、ＭＳスペクトラムおよびＰＤＡクロマトグラムを示す図である。
【図５２】図５２は、実施例５５の化合物のＭＳクロマトグラム、ＭＳスペクトラムおよびＰＤＡクロマトグラムを示す図である。
【図５３】図５３は、実施例５６の化合物のＭＳクロマトグラム、ＭＳスペクトラムおよびＰＤＡクロマトグラムを示す図である。
【図５４】図５４は、実施例５７の化合物のＭＳクロマトグラム、ＭＳスペクトラムおよびＰＤＡクロマトグラムを示す図である。
【図５５】図５５は、実施例５８の化合物のＭＳクロマトグラム、ＭＳスペクトラムおよびＰＤＡクロマトグラムを示す図である。
【図５６】図５６は、実施例５９の化合物のＭＳクロマトグラム、ＭＳスペクトラムおよびＰＤＡクロマトグラムを示す図である。
【図５７】図５７は、実施例６０の化合物のＭＳクロマトグラム、ＭＳスペクトラムおよびＰＤＡクロマトグラムを示す図である。
【図５８】図５８は、実施例６１の化合物のＭＳクロマトグラム、ＭＳスペクトラムおよびＰＤＡクロマトグラムを示す図である。
【図５９】図５９は、実施例６２の化合物のＭＳクロマトグラム、ＭＳスペクトラムおよびＰＤＡクロマトグラムを示す図である。
【図６０】図６０は、実施例６３の化合物のＭＳクロマトグラム、ＭＳスペクトラムおよびＰＤＡクロマトグラムを示す図である。
【図６１】図６１は、実施例６４の化合物のＭＳクロマトグラム、ＭＳスペクトラムおよびＰＤＡクロマトグラムを示す図である。
【図６２】図６２は、実施例６５の化合物のＭＳクロマトグラム、ＭＳスペクトラムおよびＰＤＡクロマトグラムを示す図である。
【図６３】図６３は、実施例６６の化合物のＭＳクロマトグラム、ＭＳスペクトラムおよびＰＤＡクロマトグラムを示す図である。
【図６４】図６４は、実施例６７の化合物のＭＳクロマトグラム、ＭＳスペクトラムおよびＰＤＡクロマトグラムを示す図である。
【図６５】図６５は、実施例６８の化合物のＭＳクロマトグラム、ＭＳスペクトラムおよびＰＤＡクロマトグラムを示す図である。
【図６６】図６６は、実施例６９の化合物のＭＳクロマトグラム、ＭＳスペクトラムおよびＰＤＡクロマトグラムを示す図である。
【図６７】図６７は、実施例７０の化合物のＭＳクロマトグラム、ＭＳスペクトラムおよびＰＤＡクロマトグラムを示す図である。
【図６８】図６８は、実施例７１の化合物のＭＳクロマトグラム、ＭＳスペクトラムおよびＰＤＡクロマトグラムを示す図である。
【図６９】図６９は、実施例７２の化合物のＭＳクロマトグラム、ＭＳスペクトラムおよびＰＤＡクロマトグラムを示す図である。
【図７０】図７０は、実施例７３の化合物のＭＳクロマトグラム、ＭＳスペクトラムおよびＰＤＡクロマトグラムを示す図である。
【図７１】図７１は、実施例７４の化合物のＭＳクロマトグラム、ＭＳスペクトラムおよびＰＤＡクロマトグラムを示す図である。
【図７２】図７２は、実施例７５の化合物のＭＳクロマトグラム、ＭＳスペクトラムおよびＰＤＡクロマトグラムを示す図である。
【図７３】図７３は、実施例７６の化合物のＭＳクロマトグラム、ＭＳスペクトラムおよびＰＤＡクロマトグラムを示す図である。
【図７４】図７４は、実施例７７の化合物のＭＳクロマトグラム、ＭＳスペクトラムおよびＰＤＡクロマトグラムを示す図である。
【図７５】図７５は、実施例７８の化合物のＭＳクロマトグラム、ＭＳスペクトラムおよびＰＤＡクロマトグラムを示す図である。
【図７６】図７６は、実施例７９の化合物のＭＳクロマトグラム、ＭＳスペクトラムおよびＰＤＡクロマトグラムを示す図である。
【図７７】図７７は、実施例８０の化合物のＭＳクロマトグラム、ＭＳスペクトラムおよびＰＤＡクロマトグラムを示す図である。
【図７８】図７８は、実施例８１の化合物のＭＳクロマトグラム、ＭＳスペクトラムおよびＰＤＡクロマトグラムを示す図である。
【図７９】図７９は、実施例８２の化合物のＭＳクロマトグラム、ＭＳスペクトラムおよびＰＤＡクロマトグラムを示す図である。
【図８０】図８０は、実施例８３の化合物のＭＳクロマトグラム、ＭＳスペクトラムおよびＰＤＡクロマトグラムを示す図である。
【図８１】図８１は、実施例８４の化合物のＭＳクロマトグラム、ＭＳスペクトラムおよびＰＤＡクロマトグラムを示す図である。
【図８２】図８２は、実施例８５の化合物のＭＳクロマトグラム、ＭＳスペクトラムおよびＰＤＡクロマトグラムを示す図である。
【図８３】図８３は、実施例８６の化合物のＭＳクロマトグラム、ＭＳスペクトラムおよびＰＤＡクロマトグラムを示す図である。
【図８４】図８４は、実施例８７の化合物のＭＳクロマトグラム、ＭＳスペクトラムおよびＰＤＡクロマトグラムを示す図である。
【図８５】図８５は、実施例８８の化合物のＭＳクロマトグラム、ＭＳスペクトラムおよびＰＤＡクロマトグラムを示す図である。
【図８６】図８６は、実施例８９の化合物のＭＳクロマトグラム、ＭＳスペクトラムおよびＰＤＡクロマトグラムを示す図である。
【図８７】図８７は、実施例９０の化合物のＭＳクロマトグラム、ＭＳスペクトラムおよびＰＤＡクロマトグラムを示す図である。
【図８８】図８８は、実施例９１の化合物のＭＳクロマトグラム、ＭＳスペクトラムおよびＰＤＡクロマトグラムを示す図である。
【図８９】図８９は、実施例９２の化合物のＭＳクロマトグラム、ＭＳスペクトラムおよびＰＤＡクロマトグラムを示す図である。
【図９０】図９０は、実施例９３の化合物のＬＣクロマトグラム、ＭＳスペクトラムおよびＭＳクロマトグラムを示す図である。
【図９１】図９１は、実施例９４の化合物のＭＳクロマトグラム、ＭＳスペクトラムおよびＰＤＡクロマトグラムを示す図である。
【図９２】図９２は、実施例９５の化合物のＭＳクロマトグラム、ＭＳスペクトラムおよびＰＤＡクロマトグラムを示す図である。
【図９３】図９３は、実施例９６の化合物のＭＳクロマトグラム、ＭＳスペクトラムおよびＰＤＡクロマトグラムを示す図である。
【図９４】図９４は、実施例９７の化合物のＭＳクロマトグラム、ＭＳスペクトラムおよびＰＤＡクロマトグラムを示す図である。
【図９５】図９５は、実施例９８の化合物のＭＳクロマトグラム、ＭＳスペクトラムおよびＰＤＡクロマトグラムを示す図である。
【図９６】図９６は、実施例９９の化合物のＭＳクロマトグラム、ＭＳスペクトラムおよびＰＤＡクロマトグラムを示す図である。
【図９７】図９７は、実施例１００の化合物のスペクトラム／クロマトグラムを示す図である。
【図９８】図９８は、実施例１０１の化合物のＭＳクロマトグラム、ＭＳスペクトラムおよびＰＤＡクロマトグラムを示す図である。
【図９９】図９９は、実施例１０２の化合物のＭＳクロマトグラム、ＭＳスペクトラムおよびＰＤＡクロマトグラムを示す図である。
【図１００】図１００は、実施例１０３の化合物のＭＳクロマトグラム、ＭＳスペクトラムおよびＰＤＡクロマトグラムを示す図である。
【図１０１】図１０１は、実施例１０４の化合物のＭＳクロマトグラム、ＭＳスペクトラムおよびＰＤＡクロマトグラムを示す図である。
【図１０２】図１０２は、実施例１０６の化合物のＭＳクロマトグラム、ＭＳスペクトラムおよびＰＤＡクロマトグラムを示す図である。
【図１０３】図１０３は、実施例１０７の化合物のＭＳクロマトグラム、ＭＳスペクトラムおよびＰＤＡクロマトグラムを示す図である。
【図１０４】図１０４は、実施例１０８の化合物のＭＳクロマトグラム、ＭＳスペクトラムおよびＰＤＡクロマトグラムを示す図である。
【図１０５】図１０５は、実施例１０９の化合物のＭＳクロマトグラム、ＭＳスペクトラムおよびＰＤＡクロマトグラムを示す図である。
【図１０６】図１０６は、実施例１１０の化合物のＭＳクロマトグラム、ＭＳスペクトラムおよびＰＤＡクロマトグラムを示す図である。
【図１０７】図１０７は、実施例１１１の化合物のＭＳクロマトグラム、ＭＳスペクトラムおよびＰＤＡクロマトグラムを示す図である。
【図１０８】図１０８は、実施例１１２の化合物のＭＳクロマトグラム、ＭＳスペクトラムおよびＰＤＡクロマトグラムを示す図である。
【図１０９】図１０９は、実施例１１３の化合物のＭＳクロマトグラム、ＭＳスペクトラムおよびＰＤＡクロマトグラムを示す図である。
【図１１０】図１１０は、実施例１１４の化合物のＭＳクロマトグラム、ＭＳスペクトラムおよびＰＤＡクロマトグラムを示す図である。
【図１１１】図１１１は、実施例１１５の化合物のＭＳクロマトグラム、ＭＳスペクトラムおよびＰＤＡクロマトグラムを示す図である。
【図１１２】図１１２に、実施例１２の化合物のＭＳクロマトグラム、ＭＳスペクトラムおよびＰＤＡクロマトグラムを示す図である。
【図１１３】図１１３は、実施例１１６の化合物のＭＳクロマトグラム、ＭＳスペクトラムおよびＰＤＡクロマトグラムを示す図である。
【図１１４】図１１４は、実施例１１７の化合物のＭＳクロマトグラム、ＭＳスペクトラムおよびＰＤＡクロマトグラムを示す図である。
【図１１５】図１１５は、実施例２の化合物のクロマトグラフィー／スペクトラムを示す図である。
【図１１６】図１１６は、実施例４の化合物のＭＳクロマトグラム、ＭＳスペクトラムおよびＰＤＡクロマトグラムを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００５０】
本発明を通じて、上記の置換基は下記のように定義される。
【００５１】
好ましくは、置換されていても良いアルキルには、好ましくは１から８、より好ましくは１から６個、特に好ましくは１から４個の炭素原子を含む直鎖もしくは分岐のアルキルなどがある。本発明の１実施形態では、置換されていても良い直鎖もしくは分岐のアルキルには、好ましくは１から３個の炭素原子が相当する窒素、酸素または硫黄含有ヘテロ類縁基によって置き換わっているアルキル基などもあり得る。これは特に、例えば前記アルキル残基における１以上のメチレン基がＮＨ、ＯまたはＳによって置き換わっていることができることを意味する。
【００５２】
置換されていても良いアルキルにはさらに、好ましくは３から８、より好ましくは５もしくは６、特に好ましくは６個の炭素原子を含むシクロアルキルなどもある。
【００５３】
上記で定義の置換されていても良いアルキルの置換基には好ましくは、例えば下記で定義の置換されていても良いシクロアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、下記で定義のアルコキシ、下記で定義の置換されていても良いアリールオキシ、下記で定義の置換されていても良いヘテロシクリルオキシ、カルボキシ、下記で定義の置換されていても良いアシル、下記で定義の置換されていても良いアリール、下記で定義の置換されていても良いヘテロシクリル、下記で定義の置換されていても良いアミノ、メルカプト、置換されていても良いアルキル、アリールまたは下記で定義のヘテロシクリルスルホニル（Ｒ−ＳＯ２−）からなる群から選択される１から３個の同一もしくは異なる置換基などがある。
【００５４】
１から８個の炭素原子を含むアルキル残基の例には、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｉ−ペンチル基、ｓｅｃ−ペンチル基、ｔ−ペンチル基、２−メチルブチル基、ｎ−ヘキシル基、１−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、４−メチルペンチル基、１−エチルブチル基、２−エチルブチル基、３−エチルブチル基、１，１−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、３，３−ジメチルブチル基、１−エチル−１−メチルプロピル基、ｎ−ヘプチル基、１−メチルヘキシル基、２−メチルヘキシル基、３−メチルヘキシル基、４−メチルヘキシル基、５−メチルヘキシル基、１−エチルペンチル基、２−エチルペンチル基、３−エチルペンチル基、４−エチルペンチル基、１，１−ジメチルペンチル基、２，２−ジメチルペンチル基、３，３−ジメチルペンチル基、４，４−ジメチルペンチル基、１−プロピルブチル基、ｎ−オクチル基、１−メチルヘプチル基、２−メチルヘプチル基、３−メチルヘプチル基、４−メチルヘプチル基、５−メチルヘプチル基、６−メチルヘプチル基、１−エチルヘキシル基、２−エチルヘキシル基、３−エチルヘキシル基、４−エチルヘキシル基、５−エチルヘキシル基、１，１−ジメチルヘキシル基、２，２−ジメチルヘキシル基、３，３−ジメチルヘキシル基、４，４−ジメチルヘキシル基、５，５−ジメチルヘキシル基、１−プロピルペンチル基、２−プロピルペンチル基などがある。１から６個の炭素原子を含むもの、特にメチル、エチル、ｎ−プロピルおよびｉ−プロピルが好ましい。Ｃ１−Ｃ４アルキル、特に、メチル、エチルおよびｉ−プロピルが最も好ましい。
【００５５】
−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＨ−などの１以上のヘテロ類縁基による置き換えによって得られるアルキル基の例には、好ましくは、１以上のメチレン基が−Ｏ−によって置き換わっていることでメトキシメチル、エトキシメチル、２−メトキシエチルなどの１以上のエーテル基が形成されているものがある。本発明によれば、特にポリ（エチレンオキシ）基などのポリエーテル基も、アルキルの定義に含まれる。
【００５６】
３から８個の炭素原子を含むシクロアルキル残基には好ましくは、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基およびシクロオクチル基などがある。シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基およびシクロヘキシル基が好ましい。シクロペンチル基およびシクロヘキシル基が特に好ましい。
【００５７】
本発明の定義の範囲内で、ハロゲンにはフッ素、塩素、臭素およびヨウ素、好ましくはフッ素または塩素などがある。
【００５８】
直鎖もしくは分岐のハロゲンによって置換され、１から８個の炭素原子を含むアルキル残基の例には、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、クロロメチル基、ジクロロメチル基、トリクロロメチル基、ブロモメチル基、ジブロモメチル基、トリブロモメチル基、１−フルオロエチル基、１−クロロエチル基、１−ブロモエチル基、２−フルオロエチル基、２−クロロエチル基、２−ブロモエチル基、１，２−ジフルオロエチル基、１，２−ジクロロエチル基、１，２−ジブロモエチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、ヘプタフルオロエチル基、１−フルオロプロピル基、１−クロロプロピル基、１−ブロモプロピル基、２−フルオロプロピル基、２−クロロプロピル基、２−ブロモプロピル基、３−フルオロプロピル基、３−クロロプロピル基、３−ブロモプロピル基、１，２−ジフルオロプロピル基、１，２−ジクロロプロピル基、１，２−ジブロモプロピル基、２，３−ジフルオロプロピル基、２，３−ジクロロプロピル基、２，３−ジブロモプロピル基、３，３，３−トリフルオロプロピル基、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル基、２−フルオロブチル基、２−クロロブチル基、２−ブロモブチル基、４−フルオロブチル基、４−クロロブチル基、４−ブロモブチル基、４，４，４−トリフルオロブチル基、２，２，３，３，４，４，４−ヘプタフルオロブチル基、パーフルオロブチル基、２−フルオロペンチル基、２−クロロペンチル基、２−ブロモペンチル基、５−フルオロペンチル基、５−クロロペンチル基、５−ブロモペンチル基、パーフルオロペンチル基、２−フルオロヘキシル基、２−クロロヘキシル基、２−ブロモヘキシル基、６−フルオロヘキシル基、６−クロロヘキシル基、６−ブロモヘキシル基、パーフルオロヘキシル基、２−フルオロヘプチル基、２−クロロヘプチル基、２−ブロモヘプトイル基、７−フルオロヘプチル基、７−クロロヘプチル基、７−ブロモヘプチル基、パーフルオロヘプチル基などがある。フルオロアルキル、ジフルオロアルキルおよびトリフルオロアルキルが特に挙げられ、トリフルオロメチルが好ましい。
【００５９】
ハロゲンによって置換され、３から８個の炭素原子を含むシクロアルキル残基の例には、２−フルオロシクロペンチル基、２−クロロシクロペンチル基、２−ブロモシクロペンチル基、３−フルオロシクロペンチル基、３−クロロシクロペンチル基、３−ブロモシクロペンチル基、２−フルオロシクロヘキシル基、２−クロロシクロヘキシル基、２−ブロモシクロヘキシル基、３−フルオロシクロヘキシル基、３−クロロシクロヘキシル基、３−ブロモシクロヘキシル基、４−フルオロシクロヘキシル基、４−クロロシクロヘキシル基、４−ブロモシクロヘキシル基、ジ−フルオロシクロペンチル基、ジ−クロロシクロペンチル基、ジ−ブロモシクロペンチル基、ジ−フルオロシクロヘキシル基、ジ−クロロシクロヘキシル基、ジ−ブロモシクロヘキシル基、トリ−フルオロシクロヘキシル基、トリ−クロロシクロヘキシル基、トリ−ブロモシクロヘキシル基などがある。クロロシクロアルキル、ジクロロシクロアルキルおよびトリクロロシクロアルキルならびにフルオロシクロアルキル、ジフルオロシクロアルキルおよびトリフルオロシクロアルキルが特に挙げられる。
【００６０】
ヒドロキシ置換されたアルキル残基の例には、例えばヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピルなどの１から３個のヒドロキシル残基を含む上記のアルキル残基などがある。
【００６１】
アルコキシ置換されたアルキル残基の例には、例えばメトキシメチル、エトキシメチル、２−メトキシエチレンなどの１から３個の下記で定義のアルコキシ残基を含む上記のアルキル残基などがある。
【００６２】
アリールオキシ置換されたアルキル残基の例には、例えばフェノキシメチル、２−フェノキシエチルおよび２−または３−フェノキシプロピルなどの１から３個の下記で定義のアリールオキシ残基を含む上記のアルキル残基などがある。２−フェノキシエチルが特に好ましい。
【００６３】
ヘテロシクリルオキシ置換されたアルキル残基の例には、例えばピリジン−２−イルオキシメチル、エチルもしくはプロピル、ピリジン−３−イルオキシメチル、エチルもしくはプロピル、チオフェン−２−イルオキシメチル、エチルもしくはプロピル、チオフェン−３−イルオキシメチル、エチルもしくはプロピル、フラン−２−イルオキシメチル、エチルもしくはプロピル、フラン−３−イルオキシメチル、エチルもしくはプロピルなどの１から３個の下記で定義のヘテロシクリルオキシ残基を含む上記のアルキル残基などがある。
【００６４】
アシル置換されたアルキル残基の例には、１から３個の下記で定義のアシル残基を含む上記のアルキル残基などがある。
【００６５】
シクロアルキル置換されたアルキル基の例には、１から３個、好ましくは１個の（置換されていても良い）例えばシクロヘキシルメチル、２−シクロヘキシルエチル、２−または３−シクロヘキシルプロピルなどのシクロアルキル基を含む上記のアルキル残基などがある。
【００６６】
アリール置換されたアルキル基の例には、例えばフェニルメチル、２−フェニルエチル、２−または３−フェニルプロピルなどの１から３個、好ましくは１個（置換されていても良い）の下記で定義のアリール基を含む上記のアルキル残基などがあり、フェニルメチルが好ましい。下記で定義の置換されたアリールによって、特にハロゲン置換されたアリール、特に好ましくは２−フルオロフェニルメチルなどによって置換された上記で定義のアルキル基も特に好ましい。
【００６７】
ヘテロシクリル置換されたアルキル基の例には、例えば２−ピリジン−２−イル−エチル、２−ピリジン−３−イル−エチル、ピリジン−２−イル−メチル、ピリジン−３−イル−メチル、２−フラン−２−イル−エチル、２−フラン−３−イル−エチル、フラン−２−イル−メチル、フラン−３−イル−メチル、２−チオフェン−２−イル−エチル、２−チオフェン−３−イル−エチル、チオフェン−２−イル−メチル、チオフェン−３−イル−メチル、２−モルホリニルエチル、モルホリニルメチルなどの１から３個、好ましくは１個（置換されていても良い）の下記で定義のヘテロシクリル基を含む上記のアルキル残基などがある。
【００６８】
アミノ置換されたアルキル残基の例には、例えばメチルアミノメチル、メチルアミノエチル、メチルアミノプロピル、２−エチルアミノメチル、３−エチルアミノメチル、２−エチルアミノエチル、３−エチルアミノエチルなどの１から３個、好ましくは１（置換されていても良い）の下記で定義のアミノ基を含む上記のアルキル残基などがある。
【００６９】
特に好ましいものは、下記で定義の置換されたアミノによって置換された、特に置換されていても良いアリールまたはヘテロシクリルによって置換されたアミノ基によって置換された上記で定義のアルキル基であり、特に好ましくは６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル−アミノメチル、５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル−アミノメチル、４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル−アミノメチル、３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル−アミノメチル、６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル−アミノメチル、５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル−アミノメチル、４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル−アミノメチル、２−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル−アミノメチル、２−［６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル−アミノ］エチル、２−［５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル−アミノ］エチル、２−［４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル−アミノ］エチル、２−［３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル−アミノ］エチル、２−［６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル−アミノ］エチル、２−［５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル−アミノ］エチル、２−［４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル−アミノ］エチル、２−［２−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル−アミノ］エチルなどである。
【００７０】
特に好ましいものは、２−［５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル−アミノ］エチル：
【００７１】
【化４】
2013503833.tif 000006
および
２−［４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル−アミノ］エチル：
【００７２】
【化５】
2013503833.tif 000007
である。
【００７３】
置換されていても良いアルコキシには、置換されていても良いアルキル−Ｏ−基などがあり、前述のアルキル基の定義を参照することができる。好ましいアルコキシ基は、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロピルオキシ基、ｉ−プロピルオキシ基、ｎ−ブチルオキシ基、ｉ−ブチルオキシ基、ｓｅｃ−ブチルオキシ基、ｔ−ブチルオキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、ｉ−ペンチルオキシ基、ｓｅｃ−ペンチルオキシ基、ｔ−ペンチルオキシ基、２−メチルブトキシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基、ｉ−ヘキシルオキシ基、ｔ−ヘキシルオキシ基、ｓｅｃ−ヘキシルオキシ基、２−メチルペンチルオキシ基、３−メチルペンチルオキシ基、１−エチルブチルオキシ基、２−エチルブチルオキシ基、１，１−ジメチルブチルオキシ基、２，２−ジメチルブチルオキシ基、３，３−ジメチルブチルオキシ基、１−エチル−１−メチルプロピルオキシ基などの６個以下の炭素原子を含む直鎖もしくは分岐のアルコキシ基、ならびにシクロペンチルオキシ基またはシクロヘキシルオキシ基などのシクロアルキルオキシ基である。メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロピルオキシ基、ｉ−プロピルオキシ基、ｎ−ブチルオキシ基、ｉ−ブチルオキシ基、ｓｅｃ−ブチルオキシ基およびｔ−ブチルオキシ基が好ましい。メトキシ基が特に好ましい。
【００７４】
置換されていても良いアリールオキシには、置換されていても良いアリール−Ｏ−基などがあり、アリール基の定義に関しては置換されていても良いアリールについての下記の定義を参照することができる。好ましいアリールオキシ基には、５員および６員のアリール基などがあり、そのうち置換されていても良いフェノキシが好ましい。
【００７５】
置換されていても良いヘテロシクリルオキシには、置換されていても良いヘテロシクリル−Ｏ−基などがあり、ヘテロシクリル基の定義に関してはヘテロシクリルについての下記の定義を参照することができる。好ましいヘテロシクリルオキシ基には、飽和もしくは不飽和の、例えば芳香族の５員および６員ヘテロシクリルオキシ基などがあり、そのうち、ピリジン−２−イルオキシ、ピリジン−３−イルオキシ、チオフェン−２−イルオキシ、チオフェン−３−イルオキシ、フラン−２−イルオキシおよびフラン−３−イルオキシが好ましい。
【００７６】
本発明を通じての置換されていても良いアルケニルには好ましくは、２から８個の炭素原子を含む直鎖もしくは分岐のアルケニルおよび３から８個の炭素原子を含むシクロアルケニルなどがあり、それらは好ましくは１から３個のヒドロキシ、ハロゲンまたはアルコキシなどの同一もしくは異なる置換基によって置換されていても良い。例としては、ビニル、１−メチルビニル、アリル、１−ブテニル、イソプロペニル、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニルなどがある。ビニルまたはアリルが好ましい。
【００７７】
本発明を通じて、置換されていても良いアルキニルには好ましくは、２から８個の炭素原子を含む直鎖もしくは分岐のアルキニルおよび５から８個の炭素原子を含むシクロアルキニルなどがあり、それらは好ましくは１から３個の同一もしくは異なる置換基によって置換されていても良い。置換されていても良いアルキニルの定義に関して複数の炭素原子を含む置換されていても良いアルキルの前述の定義を参照し、前記置換されていても良いアルキン類は少なくとも１個のＣ≡Ｃ三重結合を含む。例としては、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニルおよび上記で定義のそれらの置換されていても良い変形形態などがある。エチニルおよび置換されていても良いエチニルが好ましい。
【００７８】
本発明を通じて、置換されていても良いアリールには好ましくは、６から１４個の炭素原子（存在し得る置換基の炭素原子を除く）を含む芳香族炭化水素残基などがあり、それらは単環式または二環式であることができ、好ましくはヒドロキシ、上記で定義のハロゲン、シアノ、下記で定義の置換されていても良いアミノ、メルカプト、上記で定義の置換されていても良いアルキル、下記で定義の置換されていても良いアシル、および上記で定義の置換されていても良いアルコキシ、上記で定義の置換されていても良いアリールオキシ、上記で定義の置換されていても良いヘテロシクリルオキシ、本明細書で定義の置換されていても良いアリール、下記で定義の置換されていても良いヘテロシクリルから選択される１から３個の同一もしくは異なる置換基によって置換されていても良い。６から１４個の炭素原子を含む芳香族炭化水素残基には、例えばフェニル、ナフチル、フェナントレニルおよびアントラセニルなどがあり、それらは同一もしくは異なる残基によって１箇所または複数箇所で置換されていても良い。置換されていても良いフェニルが好ましく、ハロゲン置換されたフェニルなどがある。
【００７９】
アルキル置換されたアリール基の例には好ましくは、上記の１から８個、好ましくは１から４個の炭素原子を含む直鎖もしくは分岐のアルキルによって置換された上記のアリールなどがある。トルイルが好ましいアルキルアリールである。
【００８０】
ヒドロキシ置換されたアリール基の例には好ましくは、１から３個のヒドロキシル残基によって置換された上記のアリールなどがあり、例えば２−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、２，４−ジ−ヒドロキシフェニル、２，５−ジ−ヒドロキシフェニル、２，６−ジ−ヒドロキシフェニル、３，５−ジ−ヒドロキシフェニル、３，６−ジ−ヒドロキシフェニル、２，４，６−トリ−ヒドロキシフェニルなどがある。２−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシフェニルおよび２，４−ジ−ヒドロキシフェニルが好ましい。
【００８１】
ハロゲン置換されたアリール基の例には好ましくは、１から３個のハロゲン原子によって置換された上記のアリールなどがあり、例えば２−クロロ−またはフルオロフェニル、３−クロロ−またはフルオロフェニル、４−クロロ−またはフルオロフェニル、２，４−ジ−（クロロ−および／またはフルオロ）フェニル、２，５−ジ−（クロロ−および／またはフルオロ）フェニル、２，６−ジ−（クロロ−および／またはフルオロ）フェニル、３，５−ジ−（クロロ−および／またはフルオロ）フェニル、３，６−ジ−（クロロ−および／またはフルオロ）フェニル、２，４，６−トリ−（クロロ−および／またはフルオロ）フェニルなどがある。２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニルおよび２，４−ジ−フルオロフェニルが好ましい。
【００８２】
アルコキシ置換されたアリール基の例には好ましくは、上記の１から３個のアルコキシ残基によって置換された上記のアリールなどがあり、好ましくは２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、２−エトキシフェニル、３−エトキシフェニル、４−エトキシフェニル、２，４−ジ−メトキシフェニルなどがある。
【００８３】
ヒドロキシ−およびアルコキシ置換されたアリール基の例には好ましくは、１から２個の上記のアルコキシ残基によって、そして上記の１から２個のメトキシ残基によって置換された上記のアリールなどがある。２−ヒドロキシ−５−メトキシフェニルが好ましい。
【００８４】
本発明を通じて、置換されていても良いヘテロシクリルには好ましくは、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される１から３個、好ましくは１から２個のヘテロ原子を含み、好ましくは１から３個の置換基によって置換されていても良い脂肪族で飽和もしくは不飽和の複素環５から８員環状残基などがあり、存在し得る置換基に関しては存在し得るアルキル置換基の定義を参照することができる。５員もしくは６員の飽和もしくは不飽和の置換されていても良いヘテロシクリル残基が好ましく、例えばテトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロ−チオフェン−２−イル、テトラヒドロ−チオフェン−３−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、モルホリン−１−イル、モルホリン−２−イル、モルホリン−３−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ピペラジン−１−イル、ピペラジン−２−イル、テトラヒドロピラン−２−イル、テトラヒドロピラン−３−イル、テトラヒドロピラン−４−イルなどがあり、それらは芳香環と縮合していても良い。
【００８５】
本発明を通じて、置換されていても良いヘテロシクリルには、４から９個の環炭素原子を含むヘテロ芳香族炭化水素残基などもあり、それらはさらに、好ましくは環中に１から３個の同一もしくは異なるＳ、Ｏ、Ｎのシリーズからのヘテロ原子を含み、従って好ましくは５から１２員ヘテロ芳香族残基を形成しており、その残基は好ましくは単環式でも二環式でも良い。好ましい芳香族ヘテロシクリル残基には、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イルおよびピリジン−４−イルなどのピリジニル、ピリジル−Ｎ−オキサイド、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、チエニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリルまたはイソオキサゾリル、インドリジニル、インドリル、ベンゾ［ｂ］チエニル、ベンゾ［ｂ］フリル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル、ナフチリジニル、キナゾリニルなどがある。例えばピリジニル、特にピリジン−２−イル、ピリジル−Ｎ−オキサイド、ピリミジル、ピリダジニル、フリルおよびチエニルなどの５員のまたは６員の芳香族ヘテロシクリルが好ましい。
【００８６】
本発明によるヘテロシクリル残基は、好ましくは例えばヒドロキシ、上記で定義のハロゲン、シアノ、下記で定義のアミノ、メルカプト、上記で定義のアルキル、下記で定義のアシル、および上記で定義のアルコキシ、上記で定義のアリールオキシ、上記で定義のヘテロシクリルオキシ、上記で定義のアリール、本明細書で定義のヘテロシクリルから選択される１から３個の同一もしくは異なる置換基によって置換されていても良い。
【００８７】
ヘテロシクリルには好ましくは、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニルまたはテトラヒドロピラニル、ピリジニル、ピリジル−Ｎ−オキサイド、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、チエニル、フラニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリルまたはイソオキサゾリル、インドリジニル、インドリル、ベンゾ［ｂ］チエニル、ベンゾ［ｂ］フリル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル、ナフチリジニル、キナゾリニル、キノキザゾリニルなどがある。例えばモルホリニルなどの５員のまたは６員のヘテロシクリル、および例えばピリジル、ピリジル−Ｎ−オキサイド、ピリミジル、ピリダジニル、フラニルおよびチエニルなどの芳香族ヘテロシクリル、ならびにキノリルおよびイソキノリルが好ましい。モルホリニル、ピリジル、ピリミジルおよびフラニルが好ましい。特に好ましいヘテロシクリルには、モルホリニル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イルなどのピリジル、ピリミジン−２−イルおよびピリミジン−５−イルなどのピリミジニル、ピラジン−２−イル、チエン−２−イルおよびチエン−３−イルなどのチエニル、ならびにフラン−２−イルおよびフラン−３−イルなどのフラニルなどがある。
【００８８】
アルキル置換されたヘテロシクリル基の例には好ましくは、上記の１から８個、好ましくは１から４個の炭素原子を含む直鎖もしくは分岐の置換されていても良いアルキルによって置換された上記のヘテロシクリルなどがある。メチルピリジニル、トリフルオロメチルピリジニル、特に３−または４−トリフルオロメチルピリジン−２−イル、メチルフリル、メチルピリミジル、メチルピロリルおよびメチルキノリニル、特に２−メチルキノリン−６−イルが好ましい。
【００８９】
【化６】
2013503833.tif 000008
ヒドロキシ置換されたヘテロシクリル基の例には好ましくは、１から３個のヒドロキシル残基によって置換された上記のヘテロシクリルなどがあり、例えば３−ヒドロキシピリジル、４−ヒドロキシピリジル３−ヒドロキシフリル、２−ヒドロキシピリミジル５−ヒドロキシピリミジル、３−ヒドロキシピロリル、３，５−ジ−ヒドロキシピリジル、２，５−ジ−ヒドロキシピリミジルなどである。
【００９０】
アルコキシ置換されたヘテロシクリル基の例には好ましくは、上記の１から３個のアルコキシ残基によって置換された上記のヘテロシクリルなどがあり、好ましくは３−アルコキシピリジル、４−アルコキシピリジル３−アルコキシフリル、２−アルコキシピリミジル５−アルコキシピリミジル、３−アルコキシピロリル、３，５−ジ−アルコキシピリジン−２−イル、２，５−ジ−アルコキシピリミジルなどがある。
【００９１】
本記載および下記の記載において、置換されていても良いアシルには、ホルミル（−ＣＨ（＝Ｏ））、置換されていても良い脂肪族アシル（アルカノイル＝アルキル−ＣＯ（アルキル基に関して、置換されていても良いアルキルについての前述の定義を参照することができる））、置換されていても良い芳香族アシル（アロイル＝アリール−ＣＯ−（アリール基に関して、置換されていても良いアリールについての前述の定義を参照することができる））または複素環アシル（ヘテロシクロイル＝ヘテロシクリル−ＣＯ−（ヘテロシクリル基に関して、置換されていても良いヘテロシクリルについての前述の定義を参照することができる））などがある。ヘテロ芳香族アシル＝ヘテロアリール−ＣＯ−が好ましい。
【００９２】
置換されていても良い脂肪族アシル（アルカノイル）には好ましくは、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイルなどのＣ１からＣ６アルカノイルなどがある。
【００９３】
置換された脂肪族アシルの例には、例えばアリール置換またはヘテロシクリル置換されていても良いＣ２からＣ６アルカノイルなどがあり（アリール、ヘテロシクリルおよびＣ２からＣ６アルカノイルに関して、アリールについての前述の定義を参照することができる）、例えばフェニルアセチル、チオフェン−２−イル−アセチル、チオフェン−３−イル−アセチル、フラン−２−イル−アセチル、フラン−３−イル−アセチル、２−または３−フェニルプロピオニル、２−または３−チオフェン−２−イル−プロピオニル、２−または３−チオフェン−３−イル−プロピオニル、２−または３−フラン−２−イル−プロピオニル、２−または３−フラン−３−イル−プロピオニル、好ましくはチオフェン−２−イル−アセチルである。
【００９４】
置換されていても良い芳香族アシル（アロイル）には、ベンゾイル、トルオイル、キシロイルなどのＣ６からＣ１０アロイルなどがある。
【００９５】
置換されていても良いヘテロ芳香族アシル（ヘテロアロイル）には、特にはフラノイル、ピリジノイルなどのＣ６からＣ１０ヘタロイルなどがある。
【００９６】
本発明を通じて、置換されていても良いアミノには好ましくは、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、モノもしくはジアリールアミノ、（ｎ−アルキル）（ｎ−アリール）アミノ、モノもしくはジヘテロシクリルアミノ、（ｎ−アルキル）（ｎ−ヘテロシクリル）アミノ、（ｎ−アリール）（ｎ−ヘテロシクリル）アミノ、モノもしくはジアシルアミノなどがあり、アルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびアシルに関しては、置換されていても良いアルキル、置換されていても良いアリール、置換されていても良いヘテロシクリルおよび置換されていても良いアシルについての相当する前記定義を参照することができ、置換されたアルキルには好ましくは、この場合にはアリールまたはヘテロシクリルで置換されたアルキルなどがある。
【００９７】
モノもしくはジアルキルアミノには、特に各アルキル基で上記のように置換されていても良い１から８個、好ましくは１から４個の飽和もしくは不飽和の炭素原子を含む直鎖もしくは分岐のモノもしくはジアルキルアミノなどがあり、特にはメチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノであり、前記アルキル基は好ましくは１個の置換基によって置換されていても良い。
【００９８】
モノもしくはジアリールアミノには、特には上記のように置換されていても良い３から８員、好ましくは５から６員のアリール残基を有するモノもしくはジアリールアミノなどがあり、特にはフェニルアミノまたはジフェニルアミノであり、前記アリール基は１個もしくは２個の置換基によって置換されていても良い。
【００９９】
（Ｎ−アルキル）（Ｎ−アリール）アミノは、特には窒素原子でアルキル残基およびアリール残基によって置換されている置換されたアミノを説明するものであり、特には（Ｎ−メチル）（Ｎ−フェニル）アミノである。
【０１００】
モノもしくはジヘテロシクリルアミノには、特には上記のように置換されていても良い３から８員、好ましくは５から６員の複素環残基を有するモノもしくはジ複素環アミノなどがあり、特にはピリジルアミノまたはジピリジルアミノである。
【０１０１】
（Ｎ−アルキル）（Ｎ−ヘテロシクリル）アミノは、特には各場合で窒素原子でアルキル残基および複素環残基によって置換されている置換されたアミノを説明するものである。
【０１０２】
（Ｎ−アルキル）（Ｎ−ヘテロシクリル）アミノは、特には各場合で窒素原子でアリール残基および複素環残基によって置換されている置換されたアミノを説明するものである。
【０１０３】
モノもしくはジアシルアミノには、特には１個もしくは２個のアシル残基によって置換されている置換されたアミノなどがある。
【０１０４】
アルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびアシルに関しては、置換されていても良いアルキル、置換されていても良いアリールおよび置換されていても良いヘテロシクリルおよび置換されていても良いアシルについての相当する前述の定義を参照することができる。
【０１０５】
置換されていても良いアミノにはさらに、好ましくは置換されたメチレンアミノ基：
【０１０６】
【化７】
2013503833.tif 000009
などもあり、式中において、この場合のＲはそれぞれ有機基および／または水素であり、特にＲ６およびＲ７は下記で定義の通りである。この場合、Ｒは好ましくは水素および／または各場合で上記で定義の通りである置換されていても良いアルキル−、アリール−またはヘテロシクリル基である。この場合、Ｒが水素および置換されていても良いアリール基であるか、Ｒが置換されていても良いアルキル基および例えば下記のような置換されていても良いアリール基である場合が、特に好ましい。
【０１０７】
【化８】
2013503833.tif 000010
Ｒ５の定義において、上記の置換されていても良いアミノ基は、それが結合している窒素原子とともに好ましくは、ヒドラジニルなどの置換されていても良いヒドラジン基（−ＮＨ−ＮＨ２）、置換されていても良いメチルヒドラジンなどの置換されていても良いモノもしくはジアルキルヒドラジニル基（−ＮＨ−ＮＨＲまたは−ＮＨ−ＮＲ２）、メチレンヒドラジン（−ＮＨ−Ｎ＝ＣＲ２）、エチルヒドラジン、プロピルヒドラジンなど、または例えば（置換されていても良い）フェニルヒドラジン（−ＮＨ−ＮＨ−フェニル）などの（置換されていても良い）アリール−および／またはヘテロシクリルヒドラジニルを形成している。
【０１０８】
置換されていても良いアミノ基が特に好ましい。アミノ、ジフェニルアミノ、（Ｎ−メチル）（Ｎ−フェニル）アミノならびに上記で定義の下記式：
【０１０９】
【化９】
2013503833.tif 000011
のアミノ基、好ましくはＲがこの場合に、水素、置換されていても良いアルキル基または置換されていても良いアリール基を表すもの、特には
２−ヒドロキシ−フェニル−メト−（ＥまたはＺ）−イリデン］−アミノ：
【０１１０】
【化１０】
2013503833.tif 000012
（３−ヒドロキシ−フェニル）−メト−（ＥまたはＺ）−イリデン］−アミノ：
【０１１１】
【化１１】
2013503833.tif 000013
１−（２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−メト−（ＥまたはＺ）−イリデン］−アミノ
【０１１２】
【化１２】
2013503833.tif 000014
１−（２−ヒドロキシ−５−メトキシ−フェニル）−メト−（ＥまたはＺ）−イリデン］−アミノ：
【０１１３】
【化１３】
2013503833.tif 000015
１−（４−フルオロフェニル）−エト−（ＥまたはＺ）−イリデンアミノ：
【０１１４】
【化１４】
2013503833.tif 000016
である。
【０１１５】
本発明を通じて、置換されていても良いアミノカルボニルは、置換されていても良いアミノ−ＣＯ−を表し、置換されていても良いアミノの定義に関しては、前述の定義を参照することができる。置換されていても良いアミノカルボニルは好ましくは、Ｈ２ＮＣＯ−、モノもしくはジアルキルアミノカルボニル（Ｈ（アルキル）Ｎ−ＣＯ−または（アルキル）２Ｎ−ＣＯ−）、モノもしくはジアリールアミノカルボニル（Ｈ（アリール）Ｎ−ＣＯ−または（アリール）２Ｎ−ＣＯ−）またはモノもしくはジヘテロシクリルアミノカルボニル（Ｈ（ヘテロシクリル）Ｎ−ＣＯ−または（ヘテロシクリル）２Ｎ−ＣＯ−）などの置換されていても良いカルバモイル（Ｈ２ＮＣＯ−）を表し、アルキル、アリールまたはヘテロシクリルの定義に関しては、置換されていても良いアルキル、アリールまたはヘテロシクリルについての前述の説明を参照することができる。
【０１１６】
本発明を通じて、置換されていても良いアミノスルホニルは、置換されていても良いアミノ−ＳＯ２−を表し、置換されていても良いアミノの定義に関しては、前述の定義を参照することができる。スルファモイル（Ｈ２Ｎ−ＳＯ２−）またはモノもしくはジアルキルアミノスルホニル（アルキル）２Ｎ−ＳＯ２−などの置換されていても良いスルファモイル（Ｈ２Ｎ−ＳＯ２−）が好ましく、アルキルの定義に関しては、置換されていても良いアルキルについての前記説明を参照することができる。
【０１１７】
置換されていても良いアルキル−、アリール−またはヘテロシクリルスルホニル（Ｒ−ＳＯ２−、Ｒはそれぞれ上記で定義の通りである置換されていても良いアルキル、置換されていても良いアリールまたは置換されていても良いヘテロシクリルである）はさらに好ましくは、メチルスルホニル、エチルスルホニル、フェニルスルホニル、トリルスルホニルまたはベンジルスルホニルを表す。
【０１１８】
置換されていても良いアルコキシカルボニル（ＲＯ（Ｏ＝）Ｃ−）には、アルコキシの定義に関しての上記の置換されていても良いアルコキシなどがある。
【０１１９】
置換されていても良いアシルオキシル（Ｒ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−）には、アシルの定義に関しての上記の置換されていても良いアシルなどがある。
【０１２０】
好ましい実施形態
好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、下記の置換基定義を有する。
【０１２１】
Ｘは、ＮまたはＣ−Ｒ１を表し、
Ｒ１は、
−水素、
−ハロゲン，
−置換されていても良いアミノ、
−置換されていても良いアルキル、
−置換されていても良いアルコキシ
−置換されていても良いアリール、
−置換されていても良いヘテロシクリルからなる群から選択され；
Ｒ２およびＲ３は同一であるか異なっており、それぞれ
−水素、
−ハロゲン、
−置換されていても良いアミノ、
−置換されていても良いアルキル、
−置換されていても良いアルコキシ、
−置換されていても良いアリール、
−置換されていても良いヘテロシクリルからなる群から選択され；
Ｒ４およびＲ５は同一であるか異なっており、それぞれ
−水素、
−置換されていても良いアミノ、
−置換されていても良いアルキル、
−置換されていても良いアリール、
−置換されていても良いヘテロシクリル
からなる群から選択されるか、
−Ｒ４およびＲ５がそれらが結合している窒素原子とともに、飽和もしくは不飽和の置換されていても良い５から６員環を形成しており、それはさらなるヘテロ原子を含んでいても良い。
【０１２２】
別のより好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、下記の置換基定義を有する。
【０１２３】
Ｘは、ＮまたはＣ−Ｒ１を表し、
Ｒ１は、
−水素、
−ハロゲン、
−置換されていても良いアルキル、
−置換されていても良いアルコキシ
−置換されていても良いアリール、
−置換されていても良いヘテロシクリル
からなる群から選択され；
Ｒ２およびＲ３は同一であるか異なっており、それぞれ
−水素、
−ハロゲン、
−置換されていても良いアミノ、
−置換されていても良いアルキル、
−置換されていても良いアリール、
−置換されていても良いヘテロシクリル
からなる群から選択され；
Ｒ４およびＲ５は同一であるか異なっており、それぞれ
−水素、
−置換されていても良いアミノ、
−置換されていても良いアルキル、
−置換されていても良いアリール、
−置換されていても良いヘテロシクリル
からなる群から選択されるか、
−Ｒ４およびＲ５がそれらが結合している窒素原子とともに、飽和もしくは不飽和の置換されていても良い５から６員環を形成しており、それは１から２個の別のヘテロ原子を含んでいても良い。
【０１２４】
別のより好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、下記の置換基定義を有する。
【０１２５】
Ｘは、ＮまたはＣ−Ｒ１を表し、
Ｒ１は、
−水素、
−ハロゲン、
−置換されていても良いアルキル、
−置換されていても良いアルコキシ
からなる群から選択され；
Ｒ２およびＲ３は同一であるか異なっており、
−水素、
−置換されていても良いアミノ、
−置換されていても良いアルキル、
−置換されていても良いヘテロシクリル
からなる群から選択され；
Ｒ４およびＲ５は同一であるか異なっており、それぞれ
−水素、
−置換されていても良いアミノ、
−置換されていても良いアルキル；
−置換されていても良いヘテロシクリル
からなる群から選択されるか、
Ｒ４およびＲ５がそれらが結合している窒素原子とともに、飽和もしくは不飽和の置換されていても良い５から６員環を形成しており、それは１から２個の別のヘテロ原子を含んでいても良い。
【０１２６】
一般式（Ｉ）および（Ｉ′）の別の好ましい実施形態では、個々の置換基は、各場合で下記の定義を有する。
【０１２７】
１．Ｙは、−ＮＲ４Ｒ５を表す。
【０１２８】
２．ＸはＮを表し、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、上記の実施形態のうちの一つを表す。
【０１２９】
３．ＸはＣ−Ｒ１を表し、Ｒ１は、
−水素、
−ハロゲン、
−置換されていても良いアルキル、
−置換されていても良いアルコキシ
からなる群から選択され、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、上記の実施形態のうちの一つを表す。
【０１３０】
４．Ｒ２およびＲ３は同一であるか異なっており、
−水素、
−置換されていても良いアミノ、
−置換されていても良いアルキル、
−置換されていても良いヘテロシクリル
からなる群から選択され、
Ｘ、Ｒ１、Ｒ４およびＲ５は、上記の実施形態のうちの一つを表す。
【０１３１】
５．Ｒ４およびＲ５は同一であるか異なっており、それぞれ
−水素、
−置換されていても良いアミノ；
−置換されていても良いアルキル；
−置換されていても良いヘテロシクリルからなる群から選択されるか、
Ｒ４およびＲ５がそれらが結合している窒素原子とともに、飽和もしくは不飽和の置換されていても良い５から６員環を形成しており、それは１から２個の別のヘテロ原子を含んでいても良く、
Ｘ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、上記の実施形態のうちの一つを表す。
【０１３２】
一般式（Ｉ）の好ましい実施形態では、個々の置換基は、各場合で下記の定義を有する。
【０１３３】
ＸはＮまたはＣ−Ｒ１を表し、Ｒ１は、
−水素、
−ハロゲン、特に塩素、
−置換されていても良いアルキル、特には上記で定義の直鎖もしくは分岐のアルキル、特に好ましくはメチル（それは（置換されていても良い、例えばアルキル−、ハロゲン−および／またはアルコキシ置換された）上記で定義のアリールによって置換されていても良い）、特にはアルキル−、ハロゲン−および／またはアルコキシ置換されたアリールによって置換されていても良いアルキル、例えばベンジル、ハロゲン−、アルキル−および／またはアルコキシ置換されたベンジル、例えば、
【０１３４】
【化１５】
2013503833.tif 000017
好ましくは２−フルオロフェニルメチル：
【０１３５】
【化１６】
2013503833.tif 000018
（＊は本記載および下記において、Ｒ１のこの場合における残基の個々の結合位置を指す）；
または
−イソプロポキシ、メトキシなどの置換されていても良いアルコキシ、特にはメトキシ
からなる群から選択され；
Ｒ２は、
−水素、
−ヒドロキシ、
−塩素などのハロゲン、
−置換されていても良いアルキル、特に上記のように置換されていても良い上記で定義の直鎖もしくは分岐のアルキル（特にはメチルが好ましい）、
−置換されていても良いアルコキシ、特には置換されていても良いアリールによって置換されたアルコキシ、例えば下記のもの：
【０１３６】
【化１７】
2013503833.tif 000019
−アミノ、モノもしくはジアルキルアミノなどの置換されていても良いアミノ、例えばイソプロピルアミノ、特にはアミノ（−ＮＨ２）；
−置換されていても良いヘテロシクリル、特には上記の脂肪族ヘテロシクリル（その中では、モルホリニル、特にモルホリニル−４−イル：
【０１３７】
【化１８】
2013503833.tif 000020
が好ましい）
からなる群から選択され；
Ｒ３は、
−水素、
−置換されていても良いアルキル、特には上記のように置換されていても良い上記で定義の直鎖もしくは分岐のアルキル、例えばアミノメチルおよびメチル（特にはメチルが好ましい）；
−置換されていても良いアミノ、特にはジアリールアミノ（アリールは上記のように置換されていても良く、ジフェニルアミノが好ましい）、または（Ｎ−アルキル）（Ｎ−アリール）アミノ（アルキルおよびアリールは上記のように置換されていても良く、（Ｎ−メチル）（Ｎ−フェニル）アミノが好ましい）；または
−置換されていても良いアリール、例えばフェニル
−置換されていても良いヘテロシクリル、特には上記の脂肪族ヘテロシクリル（モルホリニル、特にはモルホリニル−４−イル：
【０１３８】
【化１９】
2013503833.tif 000021
が好ましい）、または上記の置換されていても良い不飽和および／または芳香族のヘテロシクリル、例えば置換されていても良い、特には窒素含有ヘテロシクリル、例えば
【０１３９】
【化２０】
2013503833.tif 000022
（ピリジニル、特には２−ピリジニル：
【０１４０】
【化２１】
2013503833.tif 000023
が特に好ましい）
からなる群から選択され；
Ｒ４およびＲ５は同一であるか異なっており、
−水素（好ましくは、Ｒ４またはＲ５が水素であるか、両方が水素である）、
−置換されていても良いアルキル、特には上記で定義の直鎖、分岐および／または環状アルキル、特に好ましくはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル（特に好ましい）
【０１４１】
【化２２】
2013503833.tif 000024
、ｎ−ブチル、イソブチル
【０１４２】
【化２３】
2013503833.tif 000025
、シクロプロピルメチル
【０１４３】
【化２４】
2013503833.tif 000026
、シクロヘキシルメチル
【０１４４】
【化２５】
2013503833.tif 000027
（これらは上記で定義の（置換されていても良い）アミノによって置換されていても良い）（特には、（置換されていても良い）アリール−またはヘテロシクリル置換されたアミノによって置換されたアルキルが好ましい）、特にはベンジル、フェネチル、フェニルプロピル
【０１４５】
【化２６】
2013503833.tif 000028
、ヒドロキシフェネチル（
【０１４６】
【化２７】
2013503833.tif 000029
など）、２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミノ）−エチル：
【０１４７】
【化２８】
2013503833.tif 000030
および２−（４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミノ）−エチル：
【０１４８】
【化２９】
2013503833.tif 000031
−置換されていても良いアシルアミノ基などの置換されていても良いアミノ、例えば：
【０１４９】
【化３０】
2013503833.tif 000032
、好ましくは１もしくは２置換されたメチレンアミノ基：
【０１５０】
【化３１】
2013503833.tif 000033
（この場合のＲは、それぞれ有機基および／または水素であり、特には下記で定義のＲ６およびＲ７である。Ｒは好ましくは水素および／または各場合で上記で定義の置換されていても良いアルキル−、アリール−またはヘテロシクリル基である。この場合、Ｒが水素および置換されていても良いアリール基であるか、Ｒが置換されていても良いアルキル基および置換されていても良いアリール基、例えば：
【０１５１】
【化３２】
2013503833.tif 000034
である場合が特に好ましい。）を表す。
【０１５２】
Ｒ５において特に好ましい置換されていても良いアミノ基は、
２−ヒドロキシ−フェニル−メト−（ＥまたはＺ）−イリデン］−アミノ：
【０１５３】
【化３３】
2013503833.tif 000035
（３−ヒドロキシ−フェニル−メト−（ＥまたはＺ）−イリデン］−アミノ：
【０１５４】
【化３４】
2013503833.tif 000036
１−（２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−メト−（ＥまたはＺ）−イリデン］−アミノ：
【０１５５】
【化３５】
2013503833.tif 000037
１−（２−ヒドロキシ−５−メトキシ−フェニル）−メト−（ＥまたはＺ）−イリデン］−アミノ：
【０１５６】
【化３６】
2013503833.tif 000038
または
１−（４−フルオロフェニル）−エト−（ＥまたはＺ）−イリデンアミノ：
【０１５７】
【化３７】
2013503833.tif 000039
または
【０１５８】
【化３８】
2013503833.tif 000040
−置換されていても良いヘテロシクリル、特には上記の芳香族ヘテロシクリル（特には、キノリルまたは５−メチルキノリルなどのアルキル置換されたキノリルが好ましい）；
−置換されていても良いアシル、特に脂肪族または芳香族アシル、例えばアセチル、ベンゾイル、
−置換されていても良いアルキル−またはアリールスルホニル、メチルスルホニル、フェニルスルホニル、
−置換されていても良いアミノカルボニル、例えばモノもしくはジアルキルおよび／またはアリールアミノカルボニル、例えば
【０１５９】
【化３９】
2013503833.tif 000041
または
−Ｒ４およびＲ５がそれらが結合している窒素原子とともに、飽和もしくは不飽和の置換されていても良い５から６員環を形成しているもの（それは１から２個の別のヘテロ原子を含んでいても良く、特にＲ４およびＲ５は好ましくは、それらが結合している窒素原子とともに、飽和もしくは不飽和の例えば芳香族５から６員複素環、特には置換されていても良いピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル；ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、例えば４−メチルピペラジニル、ピロリジニルを形成している。Ｒ４およびＲ５が一体となって、下記式：
【０１６０】
【化４０】
2013503833.tif 000042
の残基を形成していることが特に好ましい。）である。
【０１６１】
特に好ましい変形形態では、Ｒ４は水素であり、Ｒ５はイソプロピルである。
【０１６２】
特に好ましい一般式（Ｉ）の化合物を、下記の表に示してある。
【０１６３】
【表１】
2013503833.tif 000043
2013503833.tif 000044
2013503833.tif 000045
2013503833.tif 000046
2013503833.tif 000047
2013503833.tif 000048
2013503833.tif 000049
2013503833.tif 000050
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2013503833.tif 000060
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2013503833.tif 000098
2013503833.tif 000099
2013503833.tif 000100
2013503833.tif 000101
これらの製薬上許容される塩も含む。
【０１６４】
構造に応じて、本発明による化合物は、不斉炭素原子存在下に立体異性体型（エナンチオマー、ジアステレオマー）で存在し得る。従って本発明には、そのエナンチオマーまたはジアステレオマーおよびそれらの個々の混合物の使用が含まれる。純粋なエナンチオマー型は、光学活性化合物との反応によるそれのジアステレオマーの分別結晶などの従来の光学分割法によって得ても良い。本発明による化合物は互変異型で生じる場合があることから、本発明は全ての互変異型の使用を網羅するものである。
【０１６５】
本発明に従って提供される化合物は、各種可能な異性体型、特には例えばＥおよびＺ、シンおよびアンチなどの立体異性体ならびに光学異性体の混合物として存在し得る。Ｅ−異性体とさらにはＺ−異性体ならびに光学異性体およびこれら異性体のあらゆる混合物が特許請求される。
【０１６６】
一般構造式（Ｉ）の本発明による化合物は基本的に、下記の方法および一般的手順（例えば製造例１３から１０４の経路１から２０の相当する段階、製造例１０５から１１２の経路１から７の相当する段階、さらには製造例１１３から１１７の経路１から５の相当する段階参照）によって得ることができ、それらの方法は下記の通りである。
【０１６７】
（ａ１）下記一般式の化合物：
【０１６８】
【化４１】
2013503833.tif 000102
（Ｒ２およびＲ３は上記で定義の通りであり、Ａは特に、ハロゲン、好ましくは塩素などの脱離基である）を、下記一般式の化合物：
【０１６９】
【化４２】
2013503833.tif 000103
（Ｒ４およびＲ５は上記で定義の通りである）と反応させて、下記一般式（Ｉａ）の化合物：
【０１７０】
【化４３】
2013503833.tif 000104
（Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は上記で定義の通りである）（例えば、製造例１３から１０４の経路１、２、３、４、６、７、１０、１２、１３、１４、１５、１６、１９、２０の相当する段階、および製造例１０５から１１２の経路１、２、３の相当する段階、および製造例１１３から１１７の経路１、２、３、４、５の相当する段階を参照）を形成する。または
（ａ２）下記一般式の化合物：
【０１７１】
【化４４】
2013503833.tif 000105
（Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は上記で定義の通りであり、Ａは特にはハロゲン、好ましくは塩素などの脱離基である）を、一般式Ｒ２−Ｅの化合物（Ｒ２は上記で定義の通りであり、Ｅは本記載および本発明を通じて下記において、例えばＲ２によるＡの求核置換を可能とするＨ（特にはＲがアミノ基の場合）、金属（特にはＲが炭化水素基である場合）、特にはリチウム、ナトリウムおよびカリウムなどのアルカリ金属、カルシウムまたはマグネシウムなどのアルカリ土類金属、−ＭｇＢｒ（グリニャル化合物）などのＲ２を求核剤にする好適な基もしくは好適な元素である。）と反応させて、上記で定義の一般式（Ｉａ）化合物を形成する（例えば、製造例１３から１０４の経路１、２、３、４、６、７、１０、１２、１３、１４、１５、１６、１９、２０の相当する段階、および製造例１０５から１１２の経路１、２、３の相当する段階、および製造例１１３から１１７の経路１、２、３、４、５の相当する段階を参照）。または
（ａ３）下記一般式の化合物：
【０１７２】
【化４５】
2013503833.tif 000106
（Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は上記で定義の通りであり、Ａは特にはハロゲン、好ましくは塩素などの脱離基である）を、一般式Ｒ３−Ｅの化合物（Ｒ３は上記で定義の通りであり、ＥはＲ３によるＡの置換を可能とする上記で定義の好適な脱離基である）と反応させて、上記で定義の一般式（Ｉａ）の化合物を形成する（例えば、製造例１３から１０４の経路１、２、３、４、６、７、１０、１２、１３、１４、１５、１６、１９、２０のの相当する段階、および製造例１０５から１１２の経路１、２、３の相当する段階、および製造例１１３から１１７の経路１、２、３、４、５の相当する段階を参照する）。または
（ａ４）一般式の化合物：
【０１７３】
【化４６】
2013503833.tif 000107
（Ｒ２およびＲ３は上記で定義の通りであり、Ａは特にはハロゲン、好ましくは塩素などの脱離基である）を、Ｈ２Ｎ−ＮＨ２と反応させて、下記一般式の化合物：
【０１７４】
【化４７】
2013503833.tif 000108
（Ｒ２およびＲ３は上記で定義の通りである）を形成し、それを次に下記式の化合物：
【０１７５】
【化４８】
2013503833.tif 000109
（Ｒ６およびＲ７は同一であるか異なっており、
−水素、
−置換されていても良いアルキル、
−置換されていても良いアルケニル、
−置換されていても良いアルキニル、
−置換されていても良いアリールもしくは
−置換されていても良いヘテロシクリル
から選択される）と反応させて、下記式の化合物：
【０１７６】
【化４９】
2013503833.tif 000110
（Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７は上記で定義の通りである（例えば、製造例１０５から１１２の経路１、２、３の相当する段階参照）を形成する。または
（ａ５）下記式の化合物：
【０１７７】
【化５０】
2013503833.tif 000111
（Ａ、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７は上記で定義の通りである）を、Ｒ２−Ｅの化合物（Ｒ２は上記で定義の通りであり、ＥはＲ２によるＡの置換を可能とする上記で定義の好適な脱離基である）と反応させて、下記式の化合物：
【０１７８】
【化５１】
2013503833.tif 000112
（Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７は上記で定義の通りである）を形成する。または
（ａ６）下記式の化合物
【０１７９】
【化５２】
2013503833.tif 000113
（Ａ、Ｒ２、Ｒ６およびＲ７は上記で定義の通りである）を、式Ｒ３−Ｅの化合物（Ｒ３は上記で定義の通りであり、Ｅは上記で定義の通りであり、Ｒ３によるＡの置換を可能とする好適な脱離基である）と反応させて、下記式の化合物：
【０１８０】
【化５３】
2013503833.tif 000114
（Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７は上記で定義の通りである）を形成する。または
（ｂ１）下記一般式の化合物：
【０１８１】
【化５４】
2013503833.tif 000115
（Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記で定義の通りであり、Ａは特にはハロゲン、好ましくは塩素などの脱離基である）を、下記一般式の化合物：
【０１８２】
【化５５】
2013503833.tif 000116
（Ｒ４およびＲ５は上記で定義の通りである）と反応させて、下記一般式（Ｉｂ）の化合物：
【０１８３】
【化５６】
2013503833.tif 000117
（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は上記で定義の通りである）を形成する（例えば製造例１３から１０４の経路１、２、３、４、６、７、１０、１２、１３、１４、１５、１６、１９、２０の相当する段階、および製造例１０５から１１２の経路１、２、３の相当する段階、および製造例１１３から１１７の経路１、２、３、４、５の相当する段階を参照）。または
（ｂ２）下記一般式の化合物：
【０１８４】
【化５７】
2013503833.tif 000118
（Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は上記で定義の通りであり、Ａは脱離基、特にはハロゲン、好ましくは塩素である）を、一般式Ｒ２−Ｅの化合物（Ｒ２は上記で定義の通りであり、ＥはＲ２によるＡの置換を可能とする上記で定義の好適な脱離基である）と反応させて、上記で定義の一般式（Ｉｂ）の化合物を形成する（例えば、製造例１３から１０４の経路１、２、３、４、６、７、１０、１２、１３、１４、１５、１６、１９、２０の相当する段階、および製造例１０５から１１２の経路１、２、３の相当する段階、および製造例１１３から１１７の経路１、２、３、４、５の相当する段階を参照）。または
（ｂ３）下記一般式の化合物：
【０１８５】
【化５８】
2013503833.tif 000119
（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は上記で定義の通りであり、Ａは脱離基、特にハロゲン、好ましくは塩素である）を、一般式Ｒ３−Ｅの化合物（Ｒ３は上記で定義の通りであり、ＥはＲ３によるＡの置換を可能とする上記で定義の好適な脱離基である）と反応させて、上記で定義の一般式（Ｉｂ）の化合物を形成する（例えば、製造例１３から１０４の経路１、２、３、４、６、７、１０、１２、１３、１４、１５、１６、１９、２０の相当する段階、および製造例１０５から１１２の経路１、２、３の相当する段階、および製造例１１３から１１７の経路１、２、３、４、５の相当する段階を参照する）。または
（ｂ４）下記一般式の化合物：
【０１８６】
【化５９】
2013503833.tif 000120
（Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は上記で定義の通りであり、Ａは脱離基、特にハロゲン、好ましくは塩素である）を、一般式Ｒ１−Ｅの化合物（Ｒ１は上記で定義の通りであり、ＥはＲ１によるＡの置換を可能とする上記で定義の好適な脱離基である）と反応させて、上記で定義の一般式（Ｉｂ）の化合物を形成する（例えば、製造例１３から１０４の経路１、２、３、４、６、７、１０、１２、１３、１４、１５、１６、１９、２０の相当する段階、および製造例１０５から１１２の経路１、２、３の相当する段階、および製造例１１３から１１７の経路１、２、３、４、５の相当する段階を参照）。または
（ｂ５）下記一般式の化合物：
【０１８７】
【化６０】
2013503833.tif 000121
（Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記で定義の通りであり、Ａは特にはハロゲン、好ましくは塩素などの脱離基である）を、Ｈ２Ｎ−ＮＨ２と反応させて、下記一般式の化合物：
【０１８８】
【化６１】
2013503833.tif 000122
（Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記で定義の通りである）を形成して、それを次に下記式の化合物：
【０１８９】
【化６２】
2013503833.tif 000123
（Ｒ６およびＲ７は同一であるか異なっており、上記で定義の通りである）と反応させて、下記式の化合物：
【０１９０】
【化６３】
2013503833.tif 000124
（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７は上記で定義の通りである）を形成する（例えば製造例１０５から１１２の経路１、２、３の相当する段階を参照する）。または
（ｂ６）下記式の化合物：
【０１９１】
【化６４】
2013503833.tif 000125
（Ａ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７は上記で定義の通りである）を、式：Ｒ２−Ｅの化合物（Ｒ２は上記で定義の通りであり、ＥはＲ２によるＡの置換を可能とする上記で定義の好適な脱離基である）と反応させて、下記式の化合物：
【０１９２】
【化６５】
2013503833.tif 000126
（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７は上記で定義の通りである）を形成する。または
（ｂ７）下記式の化合物：
【０１９３】
【化６６】
2013503833.tif 000127
（Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６およびＲ７は上記で定義の通りである）を、式Ｒ３−Ｅの化合物（Ｒ３は上記で定義の通りであり、ＥはＲ３によるＡの置換を可能とする上記で定義の好適な脱離基である）と反応させて、下記式：
【０１９４】
【化６７】
2013503833.tif 000128
（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７は上記で定義の通りである）を形成する。または
（ｂ８）下記式の化合物：
【０１９５】
【化６８】
2013503833.tif 000129
（Ａ、Ｒ２、Ｒ６およびＲ７は上記で定義の通りである）を、式Ｒ１−Ｅの化合物（Ｒ１は上記で定義の通りであり、ＥはＲ１によるＡの置換を可能とする上記で定義の好適な脱離基である）と反応させて、下記式の化合物：
【０１９６】
【化６９】
2013503833.tif 000130
（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７は上記で定義の通りである）を形成する。
【０１９７】
特に、一般構造式（Ｉ）の本発明による化合物は、下記の方法によって得ることができる。
【０１９８】
ＸがＣ−Ｒ１を表し、Ｒ１がアルコキシ、ハロゲン、置換されていても良いアルキル、置換されていても良いアリールまたは置換されていても良いヘテロシクリルの群から選択され、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が前記の定義のいずれかを有する一般式（Ｉ）の化合物の合成についての出発点は、市販の一般式（ＩＩ）のアルキルイミドアミドであり、それを標準的な条件下で［例えばＨｅｎｚｅ  ｅｔ  ａｌ，  ＪＯＣ，  １７，  １９５２，  １３２０−１３２２；Ｒ．  Ｆｅｒｒｉｓ，  ＪＡＣＳ，  ６２，  １９４０，  ６０６；Ｓ．  Ｂｉｇｇｓ，  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，  １９５９，  １８４９−１８５４参照］、一般式（ＩＩＩ）の１，３−ジケト化合物と環化して、一般式（ＩＶ）のピリミジノンを形成することができる。
【０１９９】
【化７０】
2013503833.tif 000131
次に、公知の方法［例えばＢ．  Ｓｉｎｇｈ，  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，  ３１，  １９９０，  ２１６３−２１７２を参照する］によって、一般式（ＩＶ）のピリミジノンをホスホリルクロライドで処理することで、一般式（Ｖ）の相当する塩素置換されたピリミジン類を得ることができる。
【０２００】
【化７１】
2013503833.tif 000132
次に、一般式（ＶＩ）のアミンとの塩基性反応条件下に当業者に公知の標準的な条件下で［例えば、Ｋ．Ａ．  Ｋｏｌｍａｋｏｖ，  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ４５，  ２００８，  ５３３−５３９を参照］、これらを誘導体化して、一般式（Ｉ）の最終化合物を形成することができる。
【０２０１】
【化７２】
2013503833.tif 000133
ピリミジンの製造についての別の類似の一般に利用可能な方法について、例えば製造例１３から１０４の経路３、４、１０、１３、１４、１７、１８、１９および２０に記載されている。
【０２０２】
文献においては、置換されたピリミジン合成の別の方法が非常に多数ある。一般式（Ｉ）の高度に置換されたピリミジンを製造するこれら合成方法のうちの一つは下記の通りである［例えば、Ａ．Ｇ．  Ｍａｒｔｉｎｅｚ，  ＪＯＣ，  ５７，  １９９２，  １６２７を参照］。
【０２０３】
一般式（ＩＩＩ′）のケトンを無水トリフルオロ酢酸による触媒作用下に、ニトリル類、特にはクロロシアンと縮合させて、一般式（Ｖ′）のピリミジンを形成する。
【０２０４】
【化７３】
2013503833.tif 000134
次に、一般式（Ｖ′）の化合物を、当業者に公知の好適な方法［例えば、Ｂ．  Ｓｉｎｇｈ，  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，  ３１，１９９０，  ２１６３−２１７２を参照する］によって反応させて一般式（Ｖ）の化合物を形成することができ、さらには上記の公知の方法［例えば、Ｋ．Ａ．  Ｋｏｌｍａｋｏｖ，  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ４５，  ２００８，  ５３３−５３９を参照する］によって反応させて、一般式（Ｉ）の化合物を形成することができる。
【０２０５】
【化７４】
2013503833.tif 000135
この場合、上記のＥは、Ｒ３によるＣｌの置換を可能とする好適な脱離基を表す。
【０２０６】
特に、本発明による化合物は、上記の合成経路によって実施例１、２、３および４に従って得ることもできる。
【０２０７】
ＸがＣ−Ｒ１を表し、Ｒ１が水素を表し、さらにＲ２が上記で定義の置換されていても良いアミノを表し、さらにＲ３が前記のうちの一つを表し、Ｒ４およびＲ５も前記のうちの一つを表し、置換基Ｒ４またはＲ５のうちの一つが置換されていても良いアミノを表し、結合している窒素原子とともに置換されていても良いヒドラゾン基を形成するそれの基から選択される一般式（Ｉ）の本発明による化合物の製造に好適な本発明による別の手順がある。
【０２０８】
本発明によるこの種類の化合物の合成の出発点は、市販の２，４，６−トリクロロピリミジン（ＶＩＩ）であり、それは当業者には公知の標準的な方法［例えばＢ．  Ｓｉｎｇｈ，  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，  ３１，１９９０，  ２１６３−２１７２参照］によって反応させて、一般式（ＶＩＩＩ′）の化合物を形成することができる。次にこれらを、当業者には公知の条件下に［例えばＴ．Ｊ．  Ｄｅｌｉａ，  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ３６，  １９９９，  １２５９−１２６２参照］、式Ｒ２−Ｈの化合物（Ｒ２は置換されていても良いアミノ化合物を表す）で誘導体化して、一般式（ＶＩＩＩ）の化合物を形成する。次に、これらを、さらなる段階で、標準的な条件下に［例えばＣｈｅｓｔｅｒｆｉｅｌｄ  ｅｔ  ａｌ，  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，  １９５５，  ３４７８−３４８１参照］、ヒドラジン水和物で一般式（ＩＸ）のヒドラジンに変換し、次に下記の手順に従って一般式Ｒ６−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ７のアルデヒドとの反応によって反応させて、一般式（Ｘ）の相当するヒドラゾンを形成する［例えばＣｌａｅｓｅｎ，  Ｂｕｌｌｅｔｉｎ  ｄｅｓ  Ｓｏｃｉｅｔｅｓ  Ｃｈｉｍｉｑｕｅｓ  Ｂｅｌｇｅｓ，  ６８，  １９５９，  ４７−５７；  Ｌ．Ｆ．  Ｋｕｙｐｅｒ，  Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ４，  １９９６，  ５９３−６０２参照］。そのプロセスにおいて、最初に式（ＶＩＩＩ′）の化合物をヒドラジン水和物およびアルデヒドと反応させて相当するヒドラゾンを形成し、次に化合物Ｒ２−Ｅによる誘導体化を行うことも基本的に可能である。下記の手順において、Ｅは、Ｒ２またはＲ３によるＣｌの置換を可能とする上記で定義の好適な脱離基を表し、Ｒ６およびＲ７は同一であるか異なっており、
−水素、
−置換されていても良いアルキル、
−置換されていても良いアルケニル、
−置換されていても良いアルキニル、
−置換されていても良いアリール、または
−置換されていても良いヘテロシクリル
から選択される。
【０２０９】
【化７５】
2013503833.tif 000136
（この場合および明細書を通じて、
【０２１０】
【化７６】
2013503833.tif 000137
という表現は、この窒素原子が、本発明に定義の定義による置換基を有することを意味するものとする。
【０２１１】
本発明を通じて、Ｒ２＝Ｒ３である場合、相当する標的化合物へのＲ２およびＲ３との反応は基本的に、１段階で行うこともできる（例えば、製造例１０５から１１２の経路１、２、３の相当する段階を参照する））。
【０２１２】
このようにして得ることができる化合物（Ｘ）は、ＸがＣを表し、Ｒ１＝Ｈであり、Ｒ２が特に置換されていても良いアミノ基を表し、Ｒ３が本発明による前記定義のうちのいずれかを有し、置換基Ｒ４またはＲ５のうちの一方が水素であり、他方の個々の置換基が、置換されていても良いアミノから選択されるそれらが結合している窒素原子とともに置換されていても良いヒドラゾン基を形成しているそれの基である式（Ｉ）の本発明による化合物に相当する。
【０２１３】
【化７７】
2013503833.tif 000138
実施例６および８による本発明による化合物は特には、上記の合成経路によって得ることもできる。
【０２１４】
Ｒ３がさらに、置換されていても良いアミノ基を表す本発明による化合物を得るためには、式Ｒ３−Ｈの化合物（Ｒ３は置換されていても良いアミノ化合物を表す）を用い、当業者には公知の条件下に［例えばＴ．Ｊ．  Ｄｅｌｉａ，  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ３６，  １９９９，  ５９−１２６２参照］、前記の合成手順に従って、式（ＶＩＩ）の化合物の反応を行うことで、一般式（ＶＩＩＩ"）の化合物を形成し、次に上記で定義のＲ２−Ｅによる誘導体化、および上記で示した相当するヒドラゾン化合物を得る反応を行う。
【０２１５】
【化７８】
2013503833.tif 000139
そこでの化合物（Ｘ）において、置換基Ｒ２および置換基Ｒ３の両方が、それぞれの窒素原子を介してピリミジン環に結合している。
【０２１６】
【化７９】
2013503833.tif 000140
実施例５および７による本発明による化合物は特には、この合成経路によっても得ることができる。
【０２１７】
下記の合成経路は、ＸがＮを表し、置換基Ｒ２およびＲ３が、ヘテロ窒素原子を介して結合している置換されていても良いアミノ化合物または置換されていても良い複素環化合物を表す一般式（Ｉ）の本発明による化合物の製造方法を提供する。
【０２１８】
この種類の式（Ｉ）の化合物の合成における出発点は、市販の式（ＸＩ）の２，４，６−トリクロロ−１，３，５−トリアジンであり、それを当業者に公知の記載の方法に従って反応させることができる。
【０２１９】
そのプロセスでは、当業者には公知の標準的な方法［例えばＫ．Ａ．  Ｋｏｌｍａｋｏｖ，  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ４５，  ２００８，  ５３３−５３９参照］により、塩基性反応条件下に、市販のトリアジン（ＸＩ）を一般式Ｒ４−ＮＨ−Ｒ５のアミンと反応させて、一般式（ＸＩ′）の化合物を形成する。次に、得られたアミノトリアジン（ＸＩ′）を、ジアミノトリアジン（ＸＩ′′）を介して、塩基性反応条件下に別のアミンであるＲ３−ＨおよびＲ２−Ｈと同様に反応させて、所望の一般式（Ｉ）の化合物を形成することができる［例えばＨ．  Ｅ．  Ｂｉｒｋｅｔｔ，  Ｍａｇｎｅｔｉｃ  Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ  ｉｎ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ４１，  ２００３，３２４−３３６；  Ｊ．  Ｐ．  Ｍａｔｈｉａｓ，  ＪＡＣＳ，  １１６，  １９９４，  ４３２６−４３４０参照］。
【０２２０】
【化８０】
2013503833.tif 000141
ここでの化合物（Ｉ）において、置換基Ｒ２および置換基Ｒ３の両方とも、下記一般式の定義の範囲内でそれぞれの窒素原子を介してトリアジン環に結合している。
【０２２１】
【化８１】
2013503833.tif 000142
実施例９、１０、１１および１２による本発明による化合物は特には、この合成経路によって得ることもできる（例えば、製造例１１３から１１７の経路１から５の相当する段階も参照する）。
【０２２２】
Ｒ２またはＲ３が、置換されていても良いアミノ化合物の定義とはＲ２およびＲ３についての上記の定義の別のものを有する相当するトリアジン化合物を得るため、相当するジアミノトリアジン（ＸＩ′′）および（ＸＩ′′′）を、他の求核剤と反応させて、化合物（Ｉ）を形成することもできる［例えばＰ．Ａ．  Ｂｅｌｙａｋｏｙ，  Ｒｕｓｓｉａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｂｕｌｌｅｔｉｎ，  ５４，  ２００５，  ２４４１−２４５１参照］。
【０２２３】
【化８２】
2013503833.tif 000143
式中、Ｒ２は本発明による前記定義のうちの一つを有し、Ｅは上記で定義の好適な脱離基である。あるいは、
【０２２４】
【化８３】
2013503833.tif 000144
式中、Ｒ３は本発明による前記定義のうちの一つを有し、Ｅは上記で定義の好適な脱離基である。
【０２２５】
本発明の文脈において、化合物Ｒ−Ｅ、特にはＲ３−ＥおよびＲ２−Ｅは、Ｒ２およびＲ３が上記で定義の定義を有し、Ｅが特には上記で定義の基Ｒによる相当するトリアジニルまたはピリミジン親物質中の塩素原子の置換を行うことができる好適な脱離基である化合物である。
【０２２６】
本明細書に示した反応経路は、それ自体公知であり、それ自体公知の方法で実施することができる種類の反応を表す。相当する塩は、製薬上許容される塩基または酸との反応によって得られる。
【０２２７】
各種反応物の間の反応は、各種溶媒中で行うことができ、この点に関して制限はない。従って、好適な溶媒の例には、水、エタノール、アセトン、ジクロロエタン、ジクロロメタン、ジメトキシエタン、ジグライム、アセトニトリル、ブチロニトリル、ＴＨＦ、ジオキサン、酢酸エチル、酢酸ブチル、ジメチルアセトアミド、トルエンおよびクロロベンゼンなどがある。有機溶媒が水と混和性である場合、水および溶媒の実質的に均質な混合物中で反応を行うことも可能である。
【０２２８】
反応物間の本発明による反応は、例えば環境温度で行う。しかしながら、環境温度より高い温度、例えば７０℃までの温度、および環境温度より低い温度、例えば−２０℃以下の温度も使用可能である。
【０２２９】
反応物間の本発明による反応、特にはＲ２およびＲ３置換を行うｐＨは、好適に調節される。
【０２３０】
そのｐＨは、特にはＲ２およびＲ３置換の際、およびＲ４−ＮＨ−Ｒ５を用いたアミノ化の際に、好ましくは塩基添加によって調節される。好適な塩基には、有機および無機の両方の塩基などがある。好ましくは、例えばＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｃａ（ＯＨ）２、Ｂａ（ＯＨ）２、Ｌｉ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３などの無機塩基またはアミン類（例えば好ましくはトリエチルアミン、ジエチルイソプロピルアミン）、Ｂｕ４ＮＯＨ、ピペリジン、モルホリン、アルキルピリジン類などの有機塩基を用いる。特に好ましくは無機塩基を用い、最も好ましくはＮａ２ＣＯ３、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨおよびＫＯＨを用いる。
【０２３１】
ｐＨは、特にはピリミジノンへの環化時に酸を用いて調節しても良い。好適な酸には、有機および無機の両方の酸などがある。従って、このましくは、例えばＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＦ、Ｈ２ＳＯ４、Ｈ３ＰＯ４などの無機酸またはＣＦ３ＣＯＯＨ、ＣＨ３ＣＯＯＨ、ｐ−トルエンスルホン酸などの有機酸ならびにこれらの塩を用いる。特に好ましくは、ＨＣｌおよびＨ２ＳＯ４などの無機酸およびトリフルオロ酢酸（ＣＦ３ＣＯＯＨ）、無水トリフルオロ酢酸（Ｔｆ２Ｏ）および酢酸（ＣＨ３ＣＯＯＨ）などの有機酸またはこれらのナトリウム塩（ＥｔＯＮａ）を用いる。
【０２３２】
当業者であれば、最も好適な溶媒および至適な反応条件、特には相当する合成経路における温度、ｐＨ、触媒および溶媒に関する条件を選択することができる。
【０２３３】
本発明者らは驚くべきことに、本発明の主題を形成する化合物および一般構造式（Ｉ）に相当する化合物がヘプシジン拮抗薬として作用し、従ってヘプシジン介在疾患ならびに随伴症状または関連症状の治療用の薬剤としての使用に好適であることを見出した。特に、本発明による化合物は、鉄代謝障害の治療に好適であり、鉄欠乏疾患および／または貧血、特にはＡＣＤおよびＡＩでの治療に特に好適である。
【０２３４】
一般構造式（Ｉ）の化合物を含む薬剤は、ヒト医薬および動物薬での使用に好適である。
【０２３５】
従って、本発明による化合物は、例えば疲労、倦怠感、集中力低下、認識効率低下、正しい言葉を見出す上での困難、健忘症、異常蒼白、興奮性、心拍数増加（頻脈）、舌痛または腫れ上がった舌、脾腫、妊娠時渇望（異食症）、頭痛、食欲低下、感染への感受性上昇、憂鬱気分またはＡＣＤもしくはＡＩなどの鉄欠乏性貧血の症状を患う患者の治療用の医薬製造に好適でもある。
【０２３６】
従って、本発明による化合物は、鉄欠乏性貧血の症状を患う患者の治療用の医薬製造にも好適である。
【０２３７】
投与は数ヶ月の期間にわたって行う場合があり、例えば患者のヘモグロビン値、トランスフェリン飽和およびフェリチン値によって反映される鉄レベル改善が生じるまで、または鉄欠乏性貧血またはＡＣＤもしくはＡＩによって生じる健康状態の障害に所望の改善があるまで行うことができる。
【０２３８】
本発明による製剤は、小児、青年および成人が摂取することができる。
【０２３９】
本発明の化合物はさらに、鉄代謝障害の治療に関して公知の別の有効成分または薬剤および／または鉄代謝障害、特には鉄欠乏および／または貧血に関連する疾患の治療用の薬剤と併用で投与される有効成分または薬剤との併用で用いることもできる。鉄代謝障害および鉄欠乏および／または貧血に関連する他の疾患の治療用に併用可能なそのような薬剤の例には、例えば鉄塩などの鉄含有化合物、鉄−マルトースまたは鉄−デキストリン錯体などの鉄炭水化物錯体、ビタミンＤおよび／またはそれらの誘導体などがある。
【０２４０】
本発明による化合物と併用される化合物は、経口および非経口の両方で投与可能であるか、本発明による化合物と併用される化合物を、前記投与方法の組み合わせによって投与することができる。
【０２４１】
本発明による化合物ならびに別の有効成分もしくは薬剤と本発明による化合物の前記組み合わせは、特には鉄欠乏性疾患などの鉄代謝障害および／または貧血、特には癌における貧血、化学療法によって誘発される貧血、炎症（ＡＩ）によって誘発される貧血、鬱血性心不全（ＣＨＦ）での貧血、慢性腎臓病段階３から５（ＣＫＤ３から５）での貧血、慢性炎症（ＡＣＤ）によって誘発される貧血、関節リウマチ（ＲＡ）での貧血、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）での貧血および炎症性腸疾患（ＩＢＤ）での貧血の治療において、またはこれら疾患の治療のための医薬製造に用いることができる。
【０２４２】
本発明による化合物ならびに別の有効成分もしくは薬剤と本発明による化合物の前記組み合わせは特に、妊婦における鉄欠乏性貧血、小児および青年での潜在性鉄欠乏性貧血、胃腸異常による鉄欠乏性貧血、例えば血液喪失による（例えば消化管出血（例えば、潰瘍、癌、痔核、炎症障害、アセチルサリチル酸摂取によるもの）、月経、怪我による）鉄欠乏性貧血、脱毛（スプルー）による鉄欠乏性貧血、特に選択的食事を行う小児および青年の場合での食品からの鉄吸収低減による鉄欠乏性貧血、鉄欠乏性貧血による免疫不全、鉄欠乏性貧血による脳機能障害、下肢静止不能症候群などの鉄欠乏性貧血の治療用の医薬製造に用いることができる。
【０２４３】
本発明による使用によって、鉄、ヘモグロビン、フェリチンおよびトランスフェリンの値に改善が生じ、それに伴って、特に青年および小児において、しかし成人においても、短期記憶試験（ＳＴＭ）、長期記憶試験（ＬＴＭ）、レーヴン漸進的マトリックス、ウェクスラー成人知能検査（ＷＡＩＳ）および／または感情係数（Ｂａｒｏｎ  ＥＱ−Ｉ、ＹＶ試験；青年版）における改善、または好中球レベル、抗体レベルおよび／またはリンパ球機能に改善がある。
【０２４４】
本発明はさらに、１以上の式（Ｉ）に相当する本発明による化合物、および適宜に１以上の別の医薬活性化合物および適宜に１以上の薬理的に許容される担体および／または補助剤および／または溶媒を含む医薬組成物に関するものである。
【０２４５】
これらは従来の医薬担体、補助剤または溶媒である。前記医薬組成物は、例えば静脈投与、腹腔内投与、筋肉投与、膣内投与、口腔内投与、経皮的投与、皮下投与、粘膜皮膚投与、経口投与、直腸投与、経皮投与、局所投与、皮内投与、胃内投与または皮内投与に好適であり、例えば丸薬、錠剤、腸溶コート錠、フィルム錠、層錠、経口投与、皮下投与もしくは皮膚投与用徐放製剤（特に、硬膏剤として）、持続放出製剤、糖衣錠、ペッサリー、ゲル、軟膏、シロップ、粒剤、坐剤、乳濁液、分散液、マイクロカプセル、マイクロ製剤、ナノ製剤、リポソーム製剤、カプセル、腸溶コートカプセル、粉剤、吸入粉末、微結晶製剤、吸入噴霧剤、粉剤、滴剤、点鼻薬、鼻腔用スプレー、エアロゾル、アンプル、液剤、ジュース、懸濁液、注入液または注射液などの形態で存在する。
【０２４６】
本発明による化合物およびこれらの化合物を含む医薬組成物は、好ましくは経口投与および／または非経口投与され、特には静脈投与される。
【０２４７】
これに関して、本発明による化合物は、好ましくは丸薬、錠剤、腸溶コート錠、フィルム錠、層錠、経口投与用徐放製剤、持続放出製剤、糖衣錠、粒剤、乳濁液、分散液、マイクロカプセル、マイクロ製剤、ナノ製剤、リポソーム製剤、カプセル、腸溶コートカプセル、粉剤、微結晶製剤、粉剤、滴剤、アンプル、液剤、懸濁液、注入液または注射液の形態で医薬組成物中に存在する。
【０２４８】
本発明による化合物は、医薬的目的、特に固体医薬製剤に従来使用される種類の各種有機または無機担体および／または補助剤、例えば賦形剤（ショ糖、デンプン、マンニトール、ソルビトール、乳糖、グルコース、セルロース、タルク、リン酸カルシウム、炭酸カルシウムなど）、結合剤（セルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリプロピルピロリジン、ゼラチン、アラビアガム、ポリエチレングリコール、ショ糖、デンプンなど）、崩壊剤（デンプン、加水分解デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースのカルシウム塩、ヒドロキシプロピルデンプン、ナトリウムグリコールデンプン、重炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、クエン酸カルシウムなど）、潤滑剤または平滑剤（ステアリン酸マグネシウム、タルク、ラウリル硫酸ナトリウムなど）、香味剤（クエン酸、メントール、グリシン、オレンジ粉末など）、保存剤（安息香酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、メチルパラベン、プロピルパラベンなど）、安定剤（クエン酸、クエン酸ナトリウム、酢酸など）および例えばジエチレントリアミンペンタ酢酸（ＤＴＰＡ）などのチトリプレックスシリーズからの多価カルボン酸、懸濁剤（メチルセルロース、ポリビニルピロリジン、ステアリン酸アルミニウムなど）、分散剤、希釈剤（水、有機溶媒など）、蜜ロウ、カカオバター、ポリエチレングリコール、白色ワセリンなどを含むことができる医薬組成物で投与することができる。
【０２４９】
液剤、懸濁液およびゲルなどの液体薬剤製剤は、従来においては水および／または製薬上許容される有機溶媒などの液体担体を含む。さらに、この種の液体製剤は、ｐＨ調節剤、乳化剤もしくは分散剤、緩衝剤、保存剤、湿展剤、ゲル化剤（例えばメチルセルロース）、着色剤および／または香味剤を含むこともできる。本発明による組成物は等張性であることができ、すなわちそれらは血液と同じ浸透圧を有することができる。組成物の等張性は、塩化ナトリウムまたは例えばブドウ糖、マルトース、ホウ酸、酒石酸ナトリウム、プロピレングリコールまたは他の無機もしくは有機可溶性物質などの他の製薬上許容される薬剤を用いることで調節することができる。液体組成物の粘度は、メチルセルロースなどの製薬上許容される増粘剤を用いて調節することができる。他の好適な増粘剤には、例えばキサンタン、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボマーなどがある。増粘剤の好ましい濃度は、選択される薬剤によって決まる。製薬上許容される保存剤を用いて、液体組成物の安定性を高めることができる。ベンジルアルコールが好適であり得るが、例えばパラベン、チメロサール、クロロブタノールまたは塩化ベンザルコニウムなどの非常に多くの保存剤も使用可能である。
【０２５０】
有効成分は例えば、１から４回／日以内にて０．００１ｍｇ／ｋｇから５００ｍｇ／ｋｇの単位用量などで投与することができる。用量は、患者の年齢、体重、状態、疾患の重度または投与方法に従って増減させることができる。
【０２５１】
ある好ましい実施形態は、経口および非経口投与用薬剤を製造する上での、本発明による化合物の使用、ならびに本発明による化合物を含む組成物の使用、ならびに本発明による化合物および組成物を含む本発明による組み合わせ製剤の使用に関するものである。
【０２５２】
下記の実施例により、本発明をより詳細に説明する。これら実施例は単に説明のためのものであり、投与業者であれば、具体的な実施例をさらなる特許請求の化合物に拡大することができる。
【０２５３】
実施例
薬理アッセイ
下記の材料を使用した。
【０２５４】
【表２】
2013503833.tif 000145
本発明のピリミジンおよびトリアジン化合物のヘプシジンに対する拮抗効果を、下記に記載のフェロポーチン内部移行アッセイによって測定した。
【０２５５】
フェロポーチン内部移行アッセイの原理
受容体に対するヘプシジンの生理効果を妨害する低分子量有機化合物である鉄輸送体フェロポーチン（Ｆｐｎ）を、生存細胞でのＦｐｎのヘプシジン誘発内部移行を阻害する能力に基づいて確認した。安定な細胞系（Ｍａｄｉｎ−Ｄａｒｂｙイヌ腎臓、ＭＤＣＫ）をそのために製造して、Ｃ末端で蛍光レポータータンパク質（ＨａｌｏＴａｇ（登録商標）、Ｐｒｏｍｅｇａ社）と組換え的に融合したヒトフェロポーチンを構成的に発現させた。Ｆｐｎの内部移行は、Ｆｐｎと融合したＨａｌｏＴａｇレポーター遺伝子に共有結合的に結合した蛍光リガンド（ＨａｌｏＴａｇ（登録商標）ＴＭＲ、テトラメチルローダミン）で、これらの細胞をマーキングすることによってモニタリングした。共焦点蛍光顕微鏡によって得られた画像は、ヘプシジン非存在下でのＦｐｎの細胞表面局在化とヘプシジン存在下でのＦｐｎ着色がないことを示していた。至適画像解析アルゴリズムを用いて、細胞表面を検出し、Ｆｐｎ−ＨａｌｏＴａｇ融合タンパク質関連の相当する膜蛍光を定量した。このアッセイによって、Ｆｐｎのヘプシジン誘発内部移行を遮断することができる化合物を迅速に評価するための定量的画像解析が可能となる。このアッセイは、候補薬剤に提起されているイン・ビボ作用機序とイン・ビトロ的に直接等価であることから、受容体であるフェロポーチンに対するヘプシジンの効果を妨害する化合物を確認するための高処理能力を有する初期アッセイとして好適である。
【０２５６】
アッセイ手順の詳細
・ウェル当たりで、細胞７５００個／ウェル（ＭＤＣＫ−ＦＰＮ−ＨａｌｏＴａｇ）を、３８４ウェルを有するマイクロタイタープレート（３８４細胞担体プレート、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、カタログ番号６００７４３０）で、ＤＭＥＭ培地５０μＬ（１％ペニシリン、１％ストレプトマイシンおよび４５０μｇ／ｍＬＧ−４１８を含む１０％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）の入ったダルベッコ変法イーグル培地）に移し入れ、３７℃／５％ＣＯ２で終夜インキュベートした。
【０２５７】
・培地の容量を１０μＬに減らし、５μＭ  ＨａｌｏＴａｇ−ＴＭＲリガンド（Ｐｒｏｍｅｇａ、カタログ番号Ｇ８２５１）１０μＬをＤＭＥＭ培地に加えて、Ｆｐｎ−ＨａｌｏＴａｇ融合タンパク質を染色した。
【０２５８】
・３７℃／５％ＣＯ２で１５分間インキュベートした。
【０２５９】
・ＨａｌｏＴａｇ−ＴＭＲリガンドを除去し、細胞を新鮮なＤＭＥＭ培地で洗浄し、体積を減らしてＤＭＥＭ培地２０ｍＬとした。
【０２６０】
・ウェル当たり、試験化合物の溶液（ＤＭＳＯに溶かしたもの）３μＬを加えた（最終容量１０μＬ）。
【０２６１】
・ウェル当たり、４３μｍヘプシジン（Ｐｅｐｔｉｄｅｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、カタログ番号ＰＬＰ−４３９２−ｓ、ＤＭＥＭ培地で希釈した１００μＭ原液（水溶液））７μＬを加えて、最終ヘプシジン濃度を１００ｎＭとした。
【０２６２】
・細胞を３７℃／５％ＣＯ２で終夜インキュベートした。
【０２６３】
・パラホルムアルデヒド（ＰＦＡ、Ｅｌｅｃｔｒｏｎ  Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、カタログ番号１５７１０−Ｓ）を細胞に直接加えることで細胞を固定して最終濃度４％とし、次に室温で１５から２０分間インキュベートした。
【０２６４】
・ＰＦＡ溶液を除去し、細胞をＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水）で洗浄して、３０μＬが各場合でプレートに残った。
【０２６５】
・Ｄｒａｑ５（Ｂｉｏｓｔａｔｕｓ、カタログ番号ＤＲ５１０００）２０μＬを加えて最終濃度２．５μＭとして核を染色し、プレートをホイルプレートシールで密閉した。
【０２６６】
・Ｏｐｅｒａプレート撮像装置（Ｏｐｅｒａ共焦点プレート撮像装置、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を用いてプレートを分析し、ウェル当たり７個の画像を得て、画像当たりの露光時間４４０ｍｓ、１μＭ焦点高さであった。
【０２６７】
データ解析
・至適アルゴリズムを画像解析に用いて、Ｆｐｎ−ＨａｌｏＴａｇの細胞表面局在化の尺度として細胞表面関連の蛍光を検出および定量した。
【０２６８】
・最終表示は、膜蛍光を示した細胞のパーセントに相当するものであった。１００ｎＭヘプシジンで処理したウェルは最低値を生じ（陰性対照表示＝Ｆｐｎ内部移行の０％阻害）、ヘプシジンで処理しておかなかったウェルでは膜蛍光を有する細胞のパーセントが最大であった（陽性対照表示＝Ｆｐｎ内部移行の１００％阻害）。
【０２６９】
・各プレートに関して、６個の陽性対照値および６個の陰性対照値の中央値を用いて、下記式に従って、試験化合物の阻害パーセントを計算した。
【０２７０】
【数１】
2013503833.tif 000146
式中、
Ｒｐｏｓは、陽性対照表示値（中央値）であり；
Ｒｎｅｇは、陰性対照表示値（中央値）であり；
Ｒｃｏｍｐｏｕｎｄは、試験化合物の表示値であり；
Ｉは、個々の化合物の阻害パーセントである。
【０２７１】
・用量活性アッセイで、化合物の連続希釈（１１種類の濃度、１：２希釈段階）の試験を行い（濃度範囲は０．０４から４０μＭ）および反復試験の標準シグナル値（独立のプレートで平均６回の力価測定）を、４パラメータ（下側漸近線、上側漸近線、ＩＣ５０、勾配）を用いるロバスト標準用量作用モデルに従う曲線適合に用いた。
【０２７２】
下記の結果が実施例について得られた。
【０２７３】
【表３】
2013503833.tif 000147
2013503833.tif 000148
2013503833.tif 000149
2013503833.tif 000150
【０２７４】
【表４】
2013503833.tif 000151
2013503833.tif 000152
2013503833.tif 000153
2013503833.tif 000154
2013503833.tif 000155
2013503833.tif 000156
2013503833.tif 000157
2013503833.tif 000158
2013503833.tif 000159
2013503833.tif 000160
2013503833.tif 000161
2013503833.tif 000162
2013503833.tif 000163
2013503833.tif 000164
2013503833.tif 000165
2013503833.tif 000166
製造例１から１２
化合物１から１２の識別および純度を、ＨＰＬＣ−ＭＳ（高速液体クロマトグラフィー＋質量分析）またはＨＰＬＣ＋ＵＶ検出（ＰＤＡ：フォトダイオードアレイ）によって分析した。
【０２７５】
下記の方法をここでは用いた。
【０２７６】
方法：ＭＳ１９＿７ＭＩＮ＿ＨＩＲＥＳ＿ＰＯＳ／高分解能法
固定相／カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｔｌａｎｔｉｓ  ｄＣ１８  １００×２．１ｍｍ、３μｍカラム、４０℃；
移動相：Ａ−０．１％ギ酸（水）
Ｂ−０．１％ギ酸（アセトニトリル）
流量：０．６ｍＬ／分
注入容量：３μＬ
ＵＶ検出器：２１５ｎｍ（公称）
または
ＭＳ検出：ＴＩＣ（総イオンカウント）
【０２７７】
【表５】
2013503833.tif 000167
ＨＰＬＣ−ＭＳシステム：島津ＬＣＭＳ  ２０１０ＥＶシステム
質量範囲：１００から１０００ｍ／ｚ
走査速度：２０００ａｍｕ／秒。
【０２７８】
実施例１による化合物
イソプロピル−（５−メトキシ−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イル）−アミン
【０２７９】
【化８４】
2013503833.tif 000168
ＨＰ−Ｂ００２０１２−Ｃ０１
ＭＷ：２４４．２９
製造者：ＢＩＯＮＥＴ
ＵＶスペクトラム：λｍａｘ［ｎｍ］：２１４、２３５、３２１、３４５。
【０２８０】
ＨＰＬＣ−ＭＳ：［ｍ／ｚ］：２４５。
【０２８１】
結果は図１に示してある。
【０２８２】
実施例２による化合物
Ｎ−（５−クロロ−６−メチル−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イル）−Ｎ′−（４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エタン−１，２−ジアミン
経路２１
【０２８３】
【化８５】
2013503833.tif 000169
一般手順６５
Ｎ＊１＊−（４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エタン−１，２−ジアミン
２−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン（５００ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）およびエタン−１，２−ジアミン（１２．５ｍＬ、１８７．５ｍｍｏｌ）を還流下に２時間加熱した。冷却後、混合物を減圧下に濃縮し、残留物をＤＣＭと水との間で分配した。水相をＤＣＭで抽出し、合わせた有機相を水で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮して、標題化合物（３３０ｍｇ、７２％）を得て、それをそれ以上精製せずに用いた。その化合物はＨＰＬＣＭＳによって検出できなかったことから、構造はＮＭＲによって確認した。
【０２８４】
一般手順６６
Ｎ−（５−クロロ−６−メチル−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イル）−Ｎ′−（４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エタン−１，２−ジアミン（実施例２）
４，５−ジクロロ−６−メチル−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン（１４４ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を、Ｎ＊１＊−（４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エタン−１，２−ジアミン（１２０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（５ｍＬ）中溶液に加え、混合物を室温で１８時間撹拌し、次に還流下に４時間加熱した。冷却後、混合物を減圧下に濃縮した。粗残留物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘプタン（０：１００から１００：０）を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（３５ｍｇ、１３％）。
【０２８５】
ＭＷ：４０８．８。
【０２８６】
ＨＰＬＣＭＳ（実施例１３から１０４の化合物について記載の方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：４０８．９。
【０２８７】
図１１５には、実施例２の化合物のクロマトグラフィー／スペクトラムを示してある。
【０２８８】
ＩＣ５０［μＭ］：＞４０。
【０２８９】
実施例３による化合物
５−（２−フルオロ−ベンジル）−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４，６−ジアミン
【０２９０】
【化８６】
2013503833.tif 000170
ＨＰ−ＡＢ００２０２０−Ｂ０９
ＭＷ：２９５．３１
製造者：ＢＩＯＮＥＴ
ＵＶスペクトラム：λｍａｘ［ｎｍ］：１９５、２２５、２９３
ＨＰＬＣ−ＭＳ：［ｍ／ｚ］：２９６。
【０２９１】
結果は図２に示してある。
【０２９２】
実施例４による化合物
Ｎ＊１＊−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エタン−１，２−ジアミン
経路２１一般手順６５（実施例２参照）を用いて同様の方法で、２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（１００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）およびエタン−１，２−ジアミン（２．５ｍＬ、３７．５ｍｍｏｌ）から標題化合物（６０ｍｇ、６５％）を得て、それをそれ以上精製せずに用いた。その化合物はＨＰＬＣＭＳによって検出できなかったことから、構造はＮＭＲによって確認した。
【０２９３】
Ｎ−（５−クロロ−６−メチル−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イル）−Ｎ′−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エタン−１，２−ジアミン（実施例４）
経路２１一般手順６６（実施例２参照）を用いて同様の方法で、ジオキサン（５ｍＬ）中のＮ＊１＊−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エタン−１，２−ジアミン（６０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）および４，５−ジクロロ−６−メチル−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン（７７ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）から標題化合物を得た。
【０２９４】
ＭＷ：４０８．８
ＨＰＬＣＭＳ（実施例１３から１０４の化合物について記載の方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：４０９。
【０２９５】
図１１６には、実施例４の化合物のＭＳクロマトグラム、ＭＳスペクトラムおよびＰＤＡクロマトグラムを示してある。
【０２９６】
ＩＣ５０［μＭ］：＞４０。
【０２９７】
実施例５による化合物
３−［（２，６−ジモルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル）−ヒドラゾノメチル］−フェノール
【０２９８】
【化８７】
2013503833.tif 000171
ＨＰ−ＡＮ００３０３０−Ｅ１１
ＭＷ：３８４．４３
製造者：ＶＩＴＡＳ  Ｍ  ＬＡＢＳ
ＵＶスペクトラム：λｍａｘ［ｎｍ］：２１４、２３５、３２１、３４５。
【０２９９】
ＨＰＬＣ−ＭＳ：［ｍ／ｚ］：３８５。
【０３００】
結果は図３に示してある。
【０３０１】
実施例６による化合物
４−［（２−メチル−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル）−ヒドラゾノメチル］−ベンゼン−１，３−ジオール
【０３０２】
【化８８】
2013503833.tif 000172
ＨＰ−ＡＡ００４１６８−Ｂ１１
ＭＷ：３２９．３５
製造者：ＡＳＩＮＥＸ
ＵＶスペクトラム：λｍａｘ［ｎｍ］：２１２、２４１、３４６
ＨＰＬＣ−ＭＳ：［ｍ／ｚ］：３３０。
【０３０３】
結果は図４に示してある。
【０３０４】
実施例７による化合物
２−［（２，６−ジモルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル）−ヒドラゾノメチル］−フェノール
【０３０５】
【化８９】
2013503833.tif 000173
ＨＰ−ＡＮ００３０３０−Ｆ１１
ＭＷ：３８４．４３
製造者：ＶＩＴＡＳ  Ｍ  ＬＡＢＳ
ＵＶスペクトラム：λｍａｘ［ｎｍ］：２２２、２８４、３３２
ＨＰＬＣ−ＭＳ：［ｍ／ｚ］：３８５。
【０３０６】
結果は図５示してある
実施例８による化合物
Ｎ−［１−（４−フルオロ−フェニル）−エチリデン］−Ｎ′−（２−メチル−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル）−ヒドラジン
【０３０７】
【化９０】
2013503833.tif 000174
ＨＰ−ＡＡ００４１６８−Ｄ１１
ＭＷ：３２９．３７
製造者：ＡＳＩＮＥＸ
ＵＶスペクトラム：λｍａｘ［ｎｍ］：１９８、２３０、３２２
ＨＰＬＣ−ＭＳ：［ｍ／ｚ］：３３０。
【０３０８】
結果は図６に示してある。
【０３０９】
実施例９による化合物
２−［（４，６−ジモルホリン−４−イル−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−ヒドラゾノメチル］−４−メトキシ−フェノール
【０３１０】
【化９１】
2013503833.tif 000175
ＨＰ−ＡＡ００４１５４−Ａ０１
ＭＷ：４１５．４５
製造者：ＡＳＩＮＥＸ
ＵＶスペクトラム：λｍａｘ［ｎｍ］：２３２、２９０、３４３
ＨＰＬＣ−ＭＳ：［ｍ／ｚ］：４１６。
【０３１１】
結果は図７に示してある。
【０３１２】
実施例１０による化合物
（４−イミダゾール−１−イル−６−モルホリン−４−イル−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−ジフェニル−アミン
【０３１３】
【化９２】
2013503833.tif 000176
ＨＰ−ＡＮ００４０３９−Ｈ０４
ＭＷ：３９９．４８
製造者：ＶＩＴＡＳＭＬＡＢ
ＵＶスペクトラム：λｍａｘ［ｎｍ］：１９５、２３９
ＨＰＬＣ−ＭＳ：［ｍ／ｚ］：４００。
【０３１４】
結果は図８に示してある。
【０３１５】
実施例１１による化合物
（４−イミダゾール−１−イル−６−モルホリン−４−イル−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−メチル−フェニル−アミン
【０３１６】
【化９３】
2013503833.tif 000177
ＨＰ−ＡＮ００４０３９−Ｆ０４
ＭＷ：３３７．３８
製造者ＶＩＴＡＳＭＬＡＢ
ＵＶスペクトラム：λｍａｘ［ｎｍ］：１９０、２０２、２３５
ＨＰＬＣ−ＭＳ：［ｍ／ｚ］：３３８。
【０３１７】
結果は図９に示してある。
【０３１８】
実施例１２
（４，６−ジモルホリン−４−イル−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−（２−メチル−キノリン−６−イル）−アミン
【０３１９】
【化９４】
2013503833.tif 000178
６−アミノ−２−メチルキノリン（３０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を、２−クロロ−４，６−ジモルホリン−４−イル−［１，３，５］トリアジン（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のジオキサン（０．５ｍＬ）中溶液に加え、次にＤＩＰＥＡ（９２μＬ、０．５３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃で１時間加熱した。温度を上昇させて９０℃として１時間経過させ、１００℃で１８時間経過させた。生じた所望の生成物への変換が４％のみであったことから、混合物を、過剰の６−アミノ−２−メチルキノリンおよび触媒量のトリフ酸スカンジウムとともにマイクロ波管に移した。混合物をマイクロ波装置において合計３．５時間にわたり１５０℃で加熱した。冷却後、混合物を減圧下に濃縮した。粗残留物をＭｅＯＨから磨砕して、標題化合物を得た（１７ｍｇ、２４％）。
【０３２０】
ＭＷ：４０７．４８
ＨＰＬＣＭＳ（実施例１１３から１１７の化合物について記載の方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：４０８。
【０３２１】
図１１２に、実施例１２の化合物のＭＳクロマトグラム、ＭＳスペクトラムおよびＰＤＡクロマトグラムを示してある。
【０３２２】
ＩＣ５０［μＭ］：＜５０。
【０３２３】
製造例１３から１０４
下記の実施例１３から１０４では、下記の分析方法を採用した。
【０３２４】
分析ＨＰＬＣ−ＭＳ
方法Ａ
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｔｌａｎｔｉｓ  ｄＣ１８（２．１×１００ｍｍ、３μｍカラム）
流量：０．６ｍＬ／分
溶媒Ａ：０．１％ギ酸／水
溶媒Ｂ：０．１％ギ酸／アセトニトリル
注入容量：３μＬ
カラム温度：４０℃
ＵＶ検出波長：２１５ｎｍ
溶離液：０分（＝分間）から５分、９５％溶媒Ａ＋５％溶媒Ｂから１００％溶媒Ｂへの一定勾配；５分から５．４分、１００％溶媒Ｂ；５．４分から５．４２分、１００％溶媒Ｂから９５％溶媒Ａ＋５％溶媒Ｂへの一定勾配；５．４２分から７．００分、９５％溶媒Ａ＋５％溶媒Ｂ。
【０３２５】
方法Ｂ
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｔｌａｎｔｉｓ  ｄＣ１８（２．１×５０ｍｍ、３μｍ）
溶媒Ａ：０．１％ギ酸／水
溶媒Ｂ：０．１％ギ酸／アセトニトリル
流量：１ｍＬ／分
注入容量：３μＬ
ＵＶ検出波長：２１５ｎｍ
溶離液：０から２．５分、９５％溶媒Ａ＋５％溶媒Ｂから１００％溶媒Ｂへの一定勾配；２．５分から２．７分、１００％溶媒Ｂ；２．７１から３．０分、９５％溶媒Ａ＋５％溶媒Ｂ。
【０３２６】
方法Ｃ
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｔｌａｎｔｉｓ  ｄＣ１８（２．１×３０ｍｍ、３μｍカラム）
流量：１ｍＬ／分
溶媒Ａ：０．１％ギ酸／水
溶媒Ｂ：０．１％ギ酸／アセトニトリル
注入容量：３μＬ
ＵＶ検出波長：２１５ｎｍ
溶離液：０分から１．５分、９５％溶媒Ａ＋５％溶媒Ｂから１００％溶媒Ｂへの一定勾配；１．５分から１．６分、１００％溶媒Ｂ；１．６０分から１．６１分、１００％溶媒Ｂから９５％溶媒Ａ＋５％溶媒Ｂへの一定勾配；１．６１分から２．００分、９５％溶媒Ａ＋５％溶媒Ｂ。
【０３２７】
Ｗａｔｅｒｓ  ＬＣＴまたはＬＣＴ  ＰｒｅｍｉｅｒまたはＺＱもしくはＺＭＤを用いるＭＳ検出。
【０３２８】
Ｗａｔｅｒｓ２９９６フォトダイオードアレイまたはＷａｔｅｒｓ２７８７ＵＶまたはＷａｔｅｒｓ２７８８ＵＶを用いるＵＶ検出。
【０３２９】
方法Ｄ
カラム：Ａｔｌａｎｔｉｓ  ｄＣ１８５０ｍｍ×３ｍｍ；３μｍ
移動相Ａ：０．１％ギ酸／水
移動相Ｂ：０．１％ギ酸／アセトニトリル
流量０．８ｍＬ／分．
検出波長：ダイオードアレイスペクトラムλｍａｘ（２１０から３５０ｎｍの範囲での走査実施）
サンプリング速度：５
カラム温度：３５℃
注入容量：５μＬ
溶離液：０分、９５％溶媒Ａ＋５％溶媒Ｂ、０．２分、９５％溶媒Ａ＋５％溶媒Ｂ；０．２から３．２分、９５％溶媒Ａ＋５％溶媒Ｂから５％溶媒Ａおよび９５％溶媒Ｂへの一定勾配；５分、５％溶媒Ａおよび９５％溶媒Ｂ；５分から５．２分、５％溶媒Ａおよび９５％溶媒Ｂから９５％溶媒Ａ＋５％溶媒Ｂへの一定勾配；５．５分、９５％溶媒Ａおよび５％溶媒Ｂ。
【０３３０】
ＷａｔｅｒｓＬＣＴまたはＬＣＴ  Ｐｒｅｍｉｅｒ、またはＺＱもしくはＺＭＤを用いるＭＳ検出。
【０３３１】
Ｗａｔｅｒｓ２９９６フォトダイオードアレイまたはＷａｔｅｒｓ２７８７ＵＶまたはＷａｔｅｒｓ２７８８ＵＶを用いるＵＶ検出。
【０３３２】
方法Ｅ
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８  ２．０×１００ｍｍ；３μｍ
移動相Ａ：２ｍＭ重炭酸アンモニウム、ｐＨ＝１０に緩衝
移動相Ａ：アセトニトリル
流量０．５ｍＬ／分
ＵＶ検出波長：２１５ｎｍ
カラム温度：６０℃
注入容量：３μＬ
溶離液：０分、９５％溶媒Ａ＋５％溶媒Ｂ、０．２分から５．５０分、９５％溶媒Ａ＋５％溶媒Ｂから１００％溶媒Ｂへの一定勾配；５．５０から５．９０分、１００％溶媒Ｂ；５．９０から５．９２分、１００％溶媒Ｂから９５％溶媒Ａ＋５％溶媒Ｂの勾配。
【０３３３】
分取ＨＰＬＣ−中性条件
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ（５μｍ１９×１００ｍｍ）
流量２０ｍＬ／分
溶媒Ａ：水
溶媒Ｂ：アセトニトリル
注入容量：１０００μＬ
カラム温度：環境温度
検出：ＵＶ基準
溶離液：０分から２分、５％溶媒Ｂ＋９５％溶媒Ａ；２分から２．５分、１０％溶媒Ｂ＋９０％溶媒への一定勾配Ａ、２．５分から１４．５分、１００％溶媒Ｂへの一定勾配；１４．５分から１６．５分、１００％溶媒Ｂ；１６．５から１６．７分、５％Ｂ＋９５％Ａへの一定勾配；１６．７分から１７．２分、５％溶媒Ｂ＋９５％溶媒Ａ。
【０３３４】
１１９ＵＶ検出器および５．１１Ｕｎｉｐｏｉｎｔ制御ソフトウェアを搭載したＧｉｌｓｏｎ半分取ＨＰＬＣモジュール。
【０３３５】
分取ＨＰＬＣ−酸性条件
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ（５μｍ１９×１００ｍｍ）
流量２６ｍＬ／分
溶媒Ａ：０．１％ＴＦＡ／水
溶媒Ｂ：０．１％ＴＦＡ／アセトニトリル
注入容量：１０００μＬ
カラム温度：環境温度
検出：質量基準
溶離液：０分から１分、９０％溶媒Ａ＋１０％溶媒Ｂ；１分から７．５分、９０％溶媒Ａ＋１０％溶媒Ｂから１００％溶媒Ｂへの一定勾配；７．５分から９分、１００％溶媒Ｂ；９分から９．１分、１０００％溶媒Ｂから９０％溶媒Ａ＋１０％溶媒Ｂへの一定勾配；９．１分から１０分、９０％溶媒Ａ＋１０％溶媒Ｂ。
【０３３６】
Ｗａｔｅｒｓ  ＭｉｃｒｏｍａｓｓプラットホームＬＣＺシングル四重極質量分析計。
【０３３７】
Ｗａｔｅｒｓ６００溶媒送出システム
Ｗａｔｅｒｓ５１５補助ポンプ
Ｗａｔｅｒｓ２４８７ＵＶ検出器
Ｇｉｌｓｏｎ２１５オートサンプラーおよびフラクションコレクター。
【０３３８】
分取ＨＰＬＣ−塩基性条件
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ（５μｍ１９×１００ｍｍ）
流量２０ｍＬ／分
溶媒Ａ：水＋０．２％水酸化アンモニウム
溶媒Ｂ：アセトニトリル＋０．２％水酸化アンモニウム
注入容量：１０００μＬ
カラム温度：環境温度
検出：指向性ＵＶ
溶離液：０分から２分、５％溶媒Ｂ＋９５％溶媒Ａ；２分から２．５分、１０％溶媒Ｂ＋９０％溶媒Ａへの一定勾配、２．５分から１４．５分、１００％溶媒Ｂへの一定勾配；１４．５分から１６．５分、１００％溶媒Ｂ；１６．５から１６．７分、５％Ｂ＋９５％Ａへの一定勾配；１６．７分から１７．２分５％溶媒Ｂ＋９５％溶媒Ａ。
【０３３９】
１１９ＵＶ検出器および５．１１Ｕｎｉｐｏｉｎｔ制御ソフトウェア搭載Ｇｉｌｓｏｎ半分取ＨＰＬＣモジュール。
【０３４０】
フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーは、シリカゲル２３０−４００メッシュまたはプレパックシリカカートリッジで実施した。
【０３４１】
マイクロ波反応は、ＣＥＭ  ＤｉｓｃｏｖｅｒまたはＥｘｐｌｏｒｅｒ集束マイクロ波装置を用いて実施した。
【０３４２】
化合物の命名
一部の化合物は、ＴＦＡ塩またはＨＣｌ塩として単離したが、これはそれらの化学名に反映されない。従って、本発明の文脈において、化学名は中性型での化合物、そしてＴＦＡ塩もしくは何らかの他の塩、特には適用可能である場合には製薬上許容される塩を指すものである。
【０３４３】
略称：
ｎＢｕＬｉ：ｎ−ブチルリチウム
ｎＢｕＯＨ：ｎ−ブタノール
ｃａｔ：触媒量の
ｍＣＰＢＡ：ｍ−クロロ過安息香酸
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
Ｅｔ２Ｏ：ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＥｔＯＨ：エタノール
ｈ：時間
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
ＬｉＨＭＤＳ：リチウムヘキサメチルジシラジド
ＭｅＣＮ：アセトニトリル
ＭｅＯＨ：メタノール
ｍｉｎ：分
ＭＷ：分子量
ＮａＯＭｅ：ナトリウムメトキシド
Ｐｄ２（ｄｂａ）３：トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
ｎＰｒＯＨ：ｎ−プロパノール
Ｐｙ：ピリジン
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＭＳＯＴｆ：トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル。
【０３４４】
ＩＣ５０［μＭ］値は、上記の方法で求めた。
【０３４５】
一部の原料化合物は市販されており、例えば一部のジクロロピリミジン類およびトリクロロピリミジン類がある。当業者には公知の概要記載の合成方法（特許文面および下記の一般手順を参照）と同様の方法によってこれらを反応させて、最終生成物を形成する。Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈからの４，６−ジクロロピリミジン［１１９３−２１−１］および２，４，６−トリクロロピリミジン［３７６４−０１−０１］が、市販の原料化合物の例として挙げられる。
【０３４６】
実施例１３
の化合物実施例１３を、下記の経路１に従って製造した。
【０３４７】
経路１
【０３４８】
【化９５】
2013503833.tif 000179
一般手順１
２−（クロロ−５−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−イソプロピル−アミン
イソ−プロピルアミン（０．８６ｍＬ、１０．０２ｍｍｏｌ）を２，４−ジクロロ−５−メトキシ−ピリミジン（１．６３ｇ、９．１１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．９１ｍＬ、１０．９３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３３ｍＬ）中溶液に滴下した。反応混合物を室温で２９時間撹拌し、減圧下に濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄した。有機相を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮した。粗生成物を溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘプタン（４５：５５）を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（１．１ｇ、６０％）。
【０３４９】
ＭＷ：２０１．６６
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｂ）：［ｍ／ｚ］：２０２。
【０３５０】
一般手順２
イソプロピル−（５−メトキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−イル）−アミン（実施例１３）
マイクロ波管中にて、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロライド（２７ｍｇ、３６μｍｏｌ）を、（２−クロロ−５−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−イソプロピル−アミン（１５０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（９０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１Ｍ水溶液、０．７５ｍＬ、１．５０ｍｍｏｌ）およびＭｅＣＮ（１．５ｍＬ）の混合物に加えた。混合物をＮ２で５分間脱気した。反応混合物を、マイクロ波装置で１５０℃にて５分間加熱した。反応混合物を濾過し、濾液の有機相を分離した。水相をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機相を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（中性条件）によって精製して、標題化合物を得た（９５ｍｇ、５２％）。
【０３５１】
ＭＷ：２４３．３１
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：２４４
図１０には、実施例１３の化合物のＭＳクロマトグラム、ＭＳスペクトラムおよびＰＤＡクロマトグラムを示してある。
【０３５２】
ＩＣ５０［μＭ］：＞５０。
【０３５３】
実施例１４
イソプロピル−（５−メトキシ−２−ピリジン−４−イル−ピリミジン−４−イル）−アミン
経路１一般手順２を用いて同様の方法で、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロライド（３６ｍｇ、５１μｍｏｌ）、（２−クロロ−５−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−イソプロピル−アミン（２００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ピリジン−４−イルボロン酸（１２０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１Ｍ水溶液、０．５ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）から、分取ＨＰＬＣ（中性条件）による精製後に標題化合物（２０ｍｇ、７％）を得た。
【０３５４】
ＭＷ：２４４．３０
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：２４５。
【０３５５】
図１１には、実施例１４の化合物のＭＳクロマトグラム、ＭＳスペクトラムおよびＰＤＡクロマトグラムを示してある。
【０３５６】
ＩＣ５０［μＭ］：＞５０。
【０３５７】
実施例１５
一般手順３
イソプロピル−［５−メトキシ−２−（１Ｈ−ピロール−２−イル）ピリミジン−４−イル］−アミン
ＤＭＦ（３ｍＬ）および水（１．５ｍＬ）中の（２−クロロ−５−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−イソプロピル−アミン（０．２ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．２７ｇ、１．９ｍｍｏｌ）、Ｎ−Ｂｏｃ−２−ピロールボロン酸（０．３１ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を脱気し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）をアルゴン下に加えた。反応混合物を、マイクロ波装置において１５０℃で１０分間加熱した。水（１０ｍＬ）を加え、水相をＤＣＭで抽出した（３回）。合わせた有機相を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮した。粗残留物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：９から３：７）を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（０．０４８ｇ、２１％）。
【０３５８】
ＭＷ：２３２．２８
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：２３３。
【０３５９】
図１２に、実施例１５の化合物のＬＣクロマトグラム、ＭＳスペクトラムおよびＭＳクロマトグラムを示してある。
【０３６０】
ＩＣ５０［μＭ］：＞５０。
【０３６１】
実施例１６
イソプロピル−［５−メトキシ−２−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリミジン−４−イル］−アミン
経路１、一般手順３を用いて同様の方法で、（２−クロロ−５−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−イソプロピル−アミン（０．１ｇ、０．４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．１４ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）、１Ｈ−ピラゾール−５−ボロン酸（８２ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０６ｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）によって、溶離液としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９８：２）を用いるカラムクロマトグラフィーによる精製後に標題化合物を得た（２７ｍｇ、２５％）。
【０３６２】
ＭＷ：２３３．２７
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：２３４。
【０３６３】
図１３に、実施例１６の化合物のＭＳクロマトグラム、ＭＳスペクトラムおよびＰＤＡクロマトグラムを示してある。
【０３６４】
ＩＣ５０［μＭ］：＞５０。
【０３６５】
経路２
【０３６６】
【化９６】
2013503833.tif 000180
一般手順４
（２−クロロ−５−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−エチル−アミン
２，４−ジクロロ−５−メトキシピリミジン（０．１ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、エチルアミン（２７ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１２ｍＬ、０．６７ｍｍｏｌ）をエタノール（２ｍＬ）に溶かし、混合物を室温で１５時間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮した。残留物を水（１５ｍＬ）で希釈し、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機相を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た（１０４ｍｇ、１００％）。
【０３６７】
ＭＷ：１８７．６３
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｄ）：［ｍ／ｚ］：１８８。
【０３６８】
（２−クロロ−５−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−イソブチル−アミン
経路２一般手順４を用いて同様の方法で、２，４−ジクロロ−５−メトキシピリミジン（０．３ｇ、１．６ｍｍｏｌ）、イソ−ブチルアミン（０．１３ｇ、１．８４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．５８ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）から標題化合物を得た（０．３６ｇ、９９％）。
【０３６９】
ＭＷ：２１５．６８
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｄ）：［ｍ／ｚ］：２１６。
【０３７０】
（２−クロロ−５−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−シクロプロピルメチル−アミン
経路２一般手順４を用いて同様の方法で、２，４−ジクロロ−５−メトキシピリミジン（０．３ｇ、１．６ｍｍｏｌ）、シクロプロパンメチルアミン塩酸塩（０．２０ｇ、１．８４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．５８ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）から標題化合物を得た（０．３６ｇ、９９％）。
【０３７１】
ＭＷ：２１３．６７
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｄ）：［ｍ／ｚ］：２１４。
【０３７２】
ベンジル−（２−クロロ−５−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−アミン
経路２一般手順４を用いて同様の方法で、２，４−ジクロロ−５−メトキシピリミジン（０．３ｇ、１．６ｍｍｏｌ）、ベンジルアミン（０．２０ｇ、１．８４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．５８ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）から標題化合物を得た（０．４２ｇ、９７％）。
【０３７３】
ＭＷ：２４９．７０
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｄ）：［ｍ／ｚ］：２５０。
【０３７４】
（２−クロロ−５−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−シクロヘキシルメチル−アミン
経路２一般手順４を用いて同様の方法で、２，４−ジクロロ−５−メトキシピリミジン（０．３ｇ、１．６ｍｍｏｌ）、シクロヘキサンメチルアミン（０．２１ｇ、１．８４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．５８ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）から標題化合物を得た（０．４３ｇ、１００％）。
【０３７５】
ＭＷ：２５５．７５
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｄ）：［ｍ／ｚ］：２５８。
【０３７６】
（２−クロロ−５−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−ジメチル−アミン
経路２一般手順４を用いて同様の方法で、２，４−ジクロロ−５−メトキシピリミジン（０．３ｇ、１．６ｍｍｏｌ）、ジメチルアミン（８３ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．５８ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）から標題化合物を得た（０．３１ｇ、９７％）。
【０３７７】
ＭＷ：１８７．６３
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｄ）：［ｍ／ｚ］：１８８。
【０３７８】
（２−クロロ−５−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−ジエチル−アミン
経路２一般手順４を用いて同様の方法で、２，４−ジクロロ−５−メトキシピリミジン（０．３ｇ、１．６ｍｍｏｌ）、ジエチルアミン（０．１３ｇ、１．８４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．５８ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）から標題化合物を得た（０．３４ｇ、９４％）。
【０３７９】
ＭＷ：２１５．６８
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｄ）：［ｍ／ｚ］：２１６。
【０３８０】
ベンジル−（２−クロロ−５−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−メチル−アミン
経路２一般手順４を用いて同様の方法で、２，４−ジクロロ−５−メトキシピリミジン（０．３ｇ、１．６ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルベンジルアミン（０．２２ｇ、１．８４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．５８ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）から標題化合物を得た（０．３７ｇ、８３％）。
【０３８１】
ＭＷ：２６３．７３
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｄ）：［ｍ／ｚ］：２６４。
【０３８２】
２−クロロ−５−メトキシ−４−ピペリジン−１−イル−ピリミジン
経路２一般手順４を用いて同様の方法で、２，４−ジクロロ−５−メトキシピリミジン（０．３ｇ、１．６ｍｍｏｌ）、ピペリジン（０．１６ｇ、１．８４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．５８ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）から標題化合物を得た（０．３７ｇ、９６％）。
【０３８３】
ＭＷ：２２７．７
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｄ）：［ｍ／ｚ］：２２８。
【０３８４】
４−（２−クロロ−５−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−モルホリン
経路２一般手順４を用いて同様の方法で、２，４−ジクロロ−５−メトキシピリミジン（０．３ｇ、１．６ｍｍｏｌ）、モルホリン（０．１６ｇ、１．８４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．５８ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）から標題化合物を得た（０．３８ｇ、９８％）。
【０３８５】
ＭＷ：２２９．６７
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｄ）：［ｍ／ｚ］：２３０。
【０３８６】
一般手順５：
トリス（プロパン−２−イルオキシ）（ピリジン−２−イル）ホウ酸リチウム
ｎ−ＢｕＬｉ（７９１μＬ、１．７４ｍｍｏｌ）をトリイソプロポキシボレート（４００μＬ、１．７４ｍｍｏｌ）および２−ブロモピリジン（２５０ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／トルエン（１：４、７．５ｍＬ）中溶液に−７８℃で滴下した。反応液を−７８℃で１．５時間撹拌し、終夜で昇温させて室温とした。反応液を減圧下に濃縮して標題化合物（４２１ｍｇ、８８％）を得て、それをそれ以上精製せずに用いた。その化合物はＨＰＬＣＭＳによって検出できなかったことから、構造はＮＭＲによって確認した。
【０３８７】
（５−メトキシピリジン−２−イル）トリス（プロパン−２−イルオキシ）ホウ酸リチウム
経路２一般手順５を用いて同様の方法で、ｎ−ＢｕＬｉ（７９１μＬ、１．７４ｍｍｏｌ）、トリイソプロポキシボレート（４００μＬ、１．７４ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−５−メトキシ−ピリジン（１９８ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）から標題化合物を得て（４０４ｍｇ、９４％）、それをそれ以上精製せずに用いた。その化合物はＨＰＬＣＭＳによって検出できなかったことから、構造は１Ｈ−ＮＭＲによって確認した。
【０３８８】
一般手順６
実施例１７
エチル−（５−メトキシ−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イル）−アミン
Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）をトリス（プロパン−２−イルオキシ）（ピリジン−２−イル）ホウ酸リチウム（３６７ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）、ＫＦ（８７ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）、ｔ−Ｂｕ２ＰＨＯ（１０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）および（２−クロロ−５−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−エチル−アミン（９４ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の脱気ジオキサン（２ｍＬ）中混合物に加えた。反応液を加熱して１１０℃として４８時間経過させた。反応混合物を放冷し、濾過した。フィルターケーキをＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液を水で洗浄した。水系洗浄液をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた有機相を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮した。粗残留物を分取ＨＰＬＣ（中性条件）によって精製して、標題化合物を得た（９ｍｇ、８％）。
【０３８９】
ＭＷ：２３０．２６
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：２３１。
【０３９０】
図１４には、実施例１７の化合物のＭＳクロマトグラム、ＭＳスペクトラムおよびＰＤＡクロマトグラムを示してある。
【０３９１】
ＩＣ５０［μＭ］：＜５０。
【０３９２】
実施例１８
イソブチル−（５−メトキシ−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イル）−アミン
経路２一般手順６を用いて同様の方法で、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、トリス（プロパン−２−イルオキシ）（ピリジン−２−イル）ホウ酸リチウム（３６７ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）、ＫＦ（８７ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）、ｔ−Ｂｕ２ＰＨＯ（１０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）および（２−クロロ−５−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−イソブチル−アミン（１０１ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）から、分取ＨＰＬＣ（中性条件）による精製後に標題化合物を得た（５ｍｇ、４％）。
【０３９３】
ＭＷ：２５８．３２
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：２５９
図１５には、実施例１８の化合物のＭＳクロマトグラム、ＭＳスペクトラムおよびＰＤＡクロマトグラムを示してある。
【０３９４】
ＩＣ５０［μＭ］：＜５０。
【０３９５】
実施例１９
シクロプロピルメチル−（５−メトキシ−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イル）−アミン
経路２一般手順６を用いて同様の方法で、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、トリス（プロパン−２−イルオキシ）（ピリジン−２−イル）ホウ酸リチウム（３６７ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）、ＫＦ（８７ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）、ｔ−Ｂｕ２ＰＨＯ（１０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）および（２−クロロ−５−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−シクロプロピルメチル−アミン（１０７ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）から、分取ＨＰＬＣ（中性条件）による精製後に標題化合物を得た（４ｍｇ、３％）。
【０３９６】
ＭＷ：２５６．３０
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：２５７。
【０３９７】
図１６には、実施例１９の化合物のＭＳクロマトグラム、ＭＳスペクトラムおよびＰＤＡクロマトグラムを示してある。
【０３９８】
ＩＣ５０［μＭ］：＜５０。
【０３９９】
実施例２０
ベンジル−（５−メトキシ−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イル）−アミン
経路２一般手順６を用いて同様の方法で、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１９ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、トリス（プロパン−２−イルオキシ）（ピリジン−２−イル）ホウ酸リチウム（７８０ｍｇ、３．１９ｍｍｏｌ）、ＫＦ（１８５ｍｇ、３．１９ｍｍｏｌ）、ｔ−Ｂｕ２ＰＨＯ（２１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびベンジル−（２−クロロ−５−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−アミン（２６５ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）から、分取ＨＰＬＣ（酸性条件）による精製後に標題化合物を得た（４ｍｇ、３％）。
【０４００】
ＭＷ：２９２．３４
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：２９３。
【０４０１】
図１７には、実施例２０の化合物のＭＳクロマトグラム、ＭＳスペクトラムおよびＰＤＡクロマトグラムを示してある。
【０４０２】
ＩＣ５０［μＭ］：＜５０。
【０４０３】
実施例２１
シクロヘキシルメチル−（５−メトキシ−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イル）−アミン
経路２一般手順６を用いて同様の方法で、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、トリス（プロパン−２−イルオキシ）（ピリジン−２−イル）ホウ酸リチウム（３６７ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）、ＫＦ（８７ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）、ｔ−Ｂｕ２ＰＨＯ（１０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）および（２−クロロ−５−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−シクロヘキシルメチル−アミン（１２８ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）から、分取ＨＰＬＣ（酸性条件）による精製後に標題化合物を得た（９ｍｇ、６％）。
【０４０４】
ＭＷ：２９８．３８
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：２９９。
【０４０５】
図１８には、実施例２１の化合物のＭＳクロマトグラム、ＭＳスペクトラムおよびＰＤＡクロマトグラムを示してある。
【０４０６】
ＩＣ５０［μＭ］：＜５０。
【０４０７】
実施例２２
（５−メトキシ−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イル）−ジメチル−アミン
経路２一般手順６を用いて同様の方法で、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、トリス（プロパン−２−イルオキシ）（ピリジン−２−イル）ホウ酸リチウム（７９０ｍｇ、３．２５ｍｍｏｌ）、ＫＦ（１８９ｍｇ、３．２５ｍｍｏｌ）、ｔ−Ｂｕ２ＰＨＯ（２１７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）および（２−クロロ−５−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−ジメチル−アミン（２０３ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）から、分取ＨＰＬＣ（酸性条件）による精製後に標題化合物を得た（２７ｍｇ、２３％）。
【０４０８】
ＭＷ：２３０．２７
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：２３０．９５。
【０４０９】
図１９には、実施例２２の化合物のＭＳクロマトグラム、ＭＳスペクトラムおよびＰＤＡクロマトグラムを示してある。
【０４１０】
ＩＣ５０［μＭ］：＜５０。
【０４１１】
実施例２３
ジエチル−（５−メトキシ−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イル）−アミン
経路２一般手順６を用いて同様の方法で、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、トリス（プロパン−２−イルオキシ）（ピリジン−２−イル）ホウ酸リチウム（３６７ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）、ＫＦ（８７ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ）、ｔ−Ｂｕ２ＰＨＯ（１０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）および（２−クロロ−５−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−ジエチル−アミン（１０８ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）から、分取ＨＰＬＣ（酸性条件）による精製後に標題化合物を得た（１１ｍｇ、９％）。
【０４１２】
ＭＷ：２５８．３２
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：２５９。
【０４１３】
図２０には、実施例２３の化合物のＭＳクロマトグラム、ＭＳスペクトラムおよびＰＤＡクロマトグラムを示してある。
【０４１４】
ＩＣ５０［μＭ］：＞５０。
【０４１５】
実施例２４
ベンジル−（５−メトキシ−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イル）−メチル−アミン
経路２一般手順６を用いて同様の方法で、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、トリス（プロパン−２−イルオキシ）（ピリジン−２−イル）ホウ酸リチウム（３６７ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）、ＫＦ（８７ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）、ｔ−Ｂｕ２ＰＨＯ（１０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）およびベンジル−（２−クロロ−５−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−メチル−アミン（１３２ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）から、分取ＨＰＬＣ（酸性条件）による精製後に標題化合物を得た（１６ｍｇ、１０％）。
【０４１６】
ＭＷ：３０６．３６
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：３０７。
【０４１７】
図２１には、実施例２４の化合物のＭＳクロマトグラム、ＭＳスペクトラムおよびＰＤＡクロマトグラムを示してある。
【０４１８】
ＩＣ５０［μＭ］：＞５０。
【０４１９】
実施例２５
５−メトキシ−４−ピペリジン−１−イル−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン
経路２一般手順６を用いて同様の方法で、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、トリス（プロパン−２−イルオキシ）（ピリジン−２−イル）ホウ酸リチウム（３６７ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）、ＫＦ（８７ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）、ｔ−Ｂｕ２ＰＨＯ（１０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）および２−クロロ−５−メトキシ−４−ピペリジン−１−イル−ピリミジン（１１４ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）から、分取ＨＰＬＣ（酸性条件）による精製後に標題化合物を得た（２０ｍｇ、１５％）。
【０４２０】
ＭＷ：２７０．３３
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：２７１。
【０４２１】
図２２には、実施例２５の化合物のＭＳクロマトグラム、ＭＳスペクトラムおよびＰＤＡクロマトグラムを示してある。
【０４２２】
ＩＣ５０［μＭ］：＞５０。
【０４２３】
実施例２６
４−（５−メトキシ−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イル）−モルホリン
経路２一般手順６を用いて同様の方法で、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、トリス（プロパン−２−イルオキシ）（ピリジン−２−イル）ホウ酸リチウム（８２０ｍｇ、３．３５ｍｍｏｌ）、ＫＦ（１９４ｍｇ、３．３５ｍｍｏｌ）、ｔ−Ｂｕ２ＰＨＯ（２２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）および４−（２−クロロ−５−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−モルホリン（２５６ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）から、分取ＨＰＬＣ（酸性条件）による精製後に標題化合物を得た（４２ｍｇ、１５％）。
【０４２４】
ＭＷ：２７２．３０
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：２７３。
【０４２５】
図２３には、実施例２６の化合物のＭＳクロマトグラム、ＭＳスペクトラムおよびＰＤＡクロマトグラムを示してある。
【０４２６】
ＩＣ５０［μＭ］：＜５０。
【０４２７】
実施例２７
イソプロピル−［５−メトキシ−２−（５−メトキシ−ピリジン−２−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミン
経路２一般手順６を用いて同様の方法で、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、（５−メトキシピリジン−２−イル）トリス（プロパン−２−イルオキシ）ホウ酸リチウム（９０２ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ）、ＫＦ（１７３ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ）、ｔ−Ｂｕ２ＰＨＯ（１９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）および（２−クロロ−５−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−イソプロピル−アミン（２００ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）から、分取ＨＰＬＣ（酸性条件）による精製後に標題化合物を得た（５５ｍｇ、２０％）。
【０４２８】
ＭＷ：２７４．３２
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：２７５。
【０４２９】
図２４には、実施例２７の化合物のＭＳクロマトグラム、ＭＳスペクトラムおよびＰＤＡクロマトグラムを示してある。
【０４３０】
ＩＣ５０［μＭ］：＜５０。
【０４３１】
経路３
【０４３２】
【化９７】
2013503833.tif 000181
一般手順７
実施例２８
ピリミジン−２−カルボキシアミジン（原料）
リチウムヘキサメチルジシラジド（１Ｍ  ＴＨＦ中溶液、２０．０ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ）をピリミジン−２−カルボニトリル（１．０ｇ、９．５ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ（３０ｍＬ）中溶液に０℃で加えた。反応液を終夜にて昇温させて室温とした。反応液を冷却して０℃とし、３Ｍ  ＨＣｌ（５４ｍＬ）を加え、反応液を３０分間撹拌した。水（１３５ｍＬ）を加え、有機相を分離し、廃棄した。水相を、飽和ＮａＯＨ水溶液でｐＨ１４の塩基性とし、ＤＣＭで抽出した（３回）。合わせた有機抽出液を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た（０．４６ｇ、４０％）。
【０４３３】
ＭＷ：１２２．１３
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｂ）：［ｍ／ｚ］：１２３。
【０４３４】
一般手順８
５−メトキシ−［２，２′］ビピリミジニル−４−オール（実施例２８）
ＮａＯＭｅ（０．４９ｇ、９．００ｍｍｏｌ）をメトキシ酢酸メチル（０．８１ｍＬ、８．１９ｍｍｏｌ）およびギ酸エチル（０．９９ｍＬ、１２．２８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中溶液に加えた。反応混合物を室温で５時間撹拌した。ピリミジン−２−カルボキシアミジン（１．０ｇ、８．１９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中溶液を加え、次にＮａＯＭｅ（０．４４ｇ、８．１９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を還流下に１８時間加熱し、減圧下に濃縮した。粗残留物を、溶離液としてＭｅＯＨ／ＤＣＭ（５：９５から５０：５０）を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（０．５５ｇ、２２％）。
【０４３５】
ＭＷ：２０４．１９
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：２０５。
【０４３６】
図２５には、実施例２８の化合物のＭＳクロマトグラム、ＭＳスペクトラムおよびＰＤＡクロマトグラムを示してある。
【０４３７】
ＩＣ５０［μＭ］：＞５０。
【０４３８】
実施例２９
一般手順９
４−クロロ−５−メトキシ−［２，２′］ビピリミジニル
ＤＭＦ（触媒量）を５−メトキシ−［２，２′］ビピリミジニル−４−オール（５２０ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）の塩化チオニル（５ｍＬ）中溶液に加え、混合物を８０℃で１５分間加熱した。混合物を減圧下に濃縮した。残留物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）で塩基性とし、ＤＣＭで抽出した（３回）。合わせた有機相を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た（５７０ｍｇ、１００％）。
【０４３９】
ＭＷ：２２２．６４
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：２２３。
【０４４０】
図２６には、実施例２９の化合物のＭＳクロマトグラム、ＭＳスペクトラムおよびＰＤＡクロマトグラムを示してある。
【０４４１】
ＩＣ５０［μＭ］：＞５０。
【０４４２】
実施例３０
一般手順１０
イソプロピル−（５−メトキシ−［２，２′］ビピリミジニル−４−イル）−アミン
ジイソプロピルアミン（１７３μＬ、２．０２ｍｍｏｌ）を４−クロロ−５−メトキシ−［２，２′］ビピリミジニル（１００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１．０ｍＬ）中溶液に加え、混合物を還流下に１８時間加熱した。反応混合物を減圧下に濃縮した。残留物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１ｍＬ）で塩基性とし、ＤＣＭで抽出した（３回）。有機相を水（２回）で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た（８９ｍｇ、８１％）。
【０４４３】
ＭＷ：２４５．２９
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：２４６。
【０４４４】
図２７には、実施例３０の化合物のＭＳクロマトグラム、ＭＳスペクトラムおよびＰＤＡクロマトグラムを示してある。
【０４４５】
ＩＣ５０［μＭ］：＞５０。
【０４４６】
経路４
【０４４７】
【化９８】
2013503833.tif 000182
一般手順１１
ピリジン−２−カルボキシアミジン
ナトリウム金属（７４ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中溶液を２−シアノピリジン（３ｇ、２８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中溶液に加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。塩化アンモニウム（４．５ｇ、８４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を７０℃で３時間撹拌した。冷却後、混合物を減圧下に濃縮した。残留物をＥｔＯＨ（４０ｍＬ）で希釈し、混合物を還流下に０．５時間加熱した。冷却後、混合物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。粗残留物をＥｔ２Ｏ／イソ−プロパノール（４：１）で洗浄し、高真空下に乾燥して、標題化合物をＨＣｌ塩として得た（４．５ｇ、９９％）。
【０４４８】
ＭＷ：１２１．４
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｄ）：［ｍ／ｚ］：１２２。
【０４４９】
ピラジン−２−カルボキシアミジン
経路４一般手順１１を用いて同様の方法で、ピラジン−２−カルボニトリル（２ｇ、１９ｍｍｏｌ）、ナトリウム金属（４９ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（２３ｍＬ）および塩化アンモニウム（３．０５ｇ、５７．１ｍｍｏｌ）から、ＥｔＯＨからの磨砕後に標題化合物を得た（２．７ｇ、９３％）。
【０４５０】
ＭＷ：１２２．１３
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｄ）：［ｍ／ｚ］：１２２。
【０４５１】
一般手順１２
５−メトキシ−２−ピリジン−２−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン
ナトリウム（０．８７ｇ、３８ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）中懸濁液を撹拌しながら、それにメトキシ酢酸メチル（４．０ｇ、３８ｍｍｏｌ）およびギ酸エチル（２．８１ｇ、３８ｍｍｏｌ）を同時に加え、混合物を室温で１２時間撹拌した。トルエンを傾斜法で除去し、残留物をＥｔＯＨ（２０ｍＬ）で希釈し、ピリジン−２−カルボキシアミジン（４．７ｇ、３０ｍｍｏｌ）を加え、次にナトリウムエトキシド溶液（Ｎａ  １．３９ｇ、６０ｍｍｏｌおよびエタノール５ｍＬから製造）を加えた。反応混合物を還流下に１５時間加熱した。冷却後、混合物を濾過し、残留物を１Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）で中和した。混合物を減圧下に濃縮した。粗残留物をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で希釈し、０．２５時間撹拌し、セライトで濾過した。濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物を得た（３．７ｇ、６１％）。
【０４５２】
ＭＷ：２０３．１９
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｄ）：［ｍ／ｚ］：２０４。
【０４５３】
５−メトキシ−２−ピラジン−２−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン
経路４一般手順１２を用いて同様の方法で、メトキシ酢酸メチル（１．０ｇ、９．６ｍｍｏｌ）、ギ酸エチル（０．７１ｇ、９．６ｍｍｏｌ）およびナトリウム（０．２２ｇ、９．６ｍｍｏｌ）と、次にピラジン−２−カルボキシアミジン（１．２ｇ、７．６ｍｍｏｌ）およびナトリウムエトキシド（Ｎａ  ０．１７ｇ、７．６ｍｍｏｌおよびエタノール５ｍＬから製造）から、ＭｅＯＨからの磨砕による精製後に標題化合物を得た（０．７５ｇ、３８％）。
【０４５４】
ＭＷ：２０４．１８
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：２０５。
【０４５５】
５−メトキシ−２−ピリジン−３−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン
経路４一般手順１２を用いて同様の方法で、トルエン（２０ｍＬ）中のメトキシ酢酸メチル（２．０ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）、ギ酸エチル（１．４２ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）、ナトリウム（０．４４ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）、ニコチンアミジン塩酸塩（２．４ｇ、１５ｍｍｏｌ）から標題化合物を得た（１．２３ｇ、３９％）。
【０４５６】
ＭＷ：２０３．１９
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｄ）：［ｍ／ｚ］：２０４。
【０４５７】
一般手順１３
４−クロロ−５−メトキシ−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン
Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（６ｍＬ）中の５−メトキシ−２−ピリジン−２−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（４．２ｇ、２０．６８ｍｍｏｌ）およびＰＯＣｌ３（３１．５８ｇ、２０６ｍｍｏｌ）を還流下に１時間加熱した。冷却後、混合物を氷（２００ｍＬ）に投入し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で混合物をｐＨ８から９の塩基性とした。水相をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機相を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮した。粗残留物を、溶離液としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９７：３）を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（２．２ｇ、４８％）。
【０４５８】
ＭＷ：２２１．６４
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｄ）：［ｍ／ｚ］：２２３。
【０４５９】
４−クロロ−５−メトキシ−２−ピラジン−２−イル−ピリミジン
経路４一般手順１３を用いて同様の方法で、５−メトキシ−２−ピラジン−２−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（０．６ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）、ＰＯＣｌ３（４．５ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアニリン（０．８ｍＬ）から、溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３：７）を用いるカラムクロマトグラフィーによる精製後に標題化合物を得た（４４ｍｇ、６％）
ＭＷ：２２２．６３
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｄ）：［ｍ／ｚ］：２２３。
【０４６０】
４−クロロ−５−メトキシ−２−ピリジン−３−イル−ピリミジン
経路４一般手順１３を用いて同様の方法で、５−メトキシ−２−ピリジン−３−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（０．４ｇ、１９ｍｍｏｌ）、ＰＯＣｌ３（３ｇ、１９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアニリン（０．３ｍＬ）から、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９５：５）を用いるカラムクロマトグラフィーによる精製後に標題化合物を得た（０．１６ｇ、４３％）。
【０４６１】
ＭＷ：２２１．６４
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｄ）：［ｍ／ｚ］：２２２。
【０４６２】
実施例３１
一般手順１４
（５−メトキシ−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イル）−（３−フェニル−プロピル）−アミン
４−クロロ−５−メトキシ−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン（０．１ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、３−フェニルプロパン−１−アミン（７３ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１２ｇ、０．９ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２ｍＬ）に溶かし、混合物を８０℃で１５時間撹拌した。冷却後、混合物を減圧下に濃縮した。残留物を水（１５ｍＬ）で希釈し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機相を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮した。粗残留物を、溶離液としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９５：５）を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（６５ｍｇ、４５％）。
【０４６３】
ＭＷ：３２０．３８
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：３２１。
【０４６４】
図２８には、実施例３１の化合物のＭＳクロマトグラム、ＭＳスペクトラムおよびＰＤＡクロマトグラムを示してある。
【０４６５】
ＩＣ５０［μＭ］：＞５０。
【０４６６】
実施例３２
エチル−（５−メトキシ−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イル）−メチル−アミン
経路４一般手順１４を用いて同様の方法で、４−クロロ−５−メトキシ−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン（５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルエチルアミン（１５μＬ、０．２７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（５０μＬ、０．２７ｍｍｏｌ）から、溶離液としてＤＣＭ／１％［ＮＨ３／ＭｅＯＨ］（９５：５）を用いるカラムクロマトグラフィーによる精製後に標題化合物を得た（２９ｍｇ、５３％）。
【０４６７】
ＭＷ：２４４．２９
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：２４５。
【０４６８】
図２９には、実施例３２の化合物のＭＳクロマトグラム、ＭＳスペクトラムおよびＰＤＡクロマトグラムを示してある。
【０４６９】
ＩＣ５０［μＭ］：＜５０。
【０４７０】
実施例３３
イソプロピル−（５−メトキシ−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イル）−メチル−アミン
経路４一般手順１４を用いて同様の方法で、４−クロロ−５−メトキシ−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン（５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチル−イソ−プロピルアミン（１９ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０５ｍＬ、０．２７ｍｍｏｌ）から、溶離液としてＤＣＭ／［１％ＮＨ３／ＭｅＯＨ］（９５：５）を用いるカラムクロマトグラフィーによる精製後に標題化合物を得た（２３ｍｇ、３９％）。
【０４７１】
ＭＷ：２５８．３１
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：２５９。
【０４７２】
図３０には、実施例３３の化合物のＭＳクロマトグラム、ＭＳスペクトラムおよびＰＤＡクロマトグラムを示してある。
【０４７３】
ＩＣ５０［μＭ］：＞５０。
【０４７４】
実施例３４
イソブチル−（５−メトキシ−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イル）−メチル−アミン
経路４一般手順１４を用いて同様の方法で、４−クロロ−５−メトキシ−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン（５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチル−イソ−ブチルアミン（２０μＬ、０．２７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（５０μＬ、０．２７ｍｍｏｌ）から、溶離液としてＤＣＭ／［１％ＮＨ３／ＭｅＯＨ］（９５：５）を用いるカラムクロマトグラフィーによる精製後に標題化合物を得た（３０ｍｇ、４９％）。
【０４７５】
ＭＷ：２７２．３５
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：２７３。
【０４７６】
図３１には、実施例３４の化合物のＭＳクロマトグラム、ＭＳスペクトラムおよびＰＤＡクロマトグラムを示してある。
【０４７７】
ＩＣ５０［μＭ］：＞５０。
【０４７８】
実施例３５
（５−メトキシ−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イル）−プロピル−アミン
経路４一般手順１４を用いて同様の方法で、４−クロロ−５−メトキシ−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン（５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、プロピルアミン（１５μＬ、０．２７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（５０μＬ、０．２７ｍｍｏｌ）から、溶離液としてＤＣＭ／［１％ＮＨ３／ＭｅＯＨ］（９５：５）を用いるカラムクロマトグラフィーによる精製後に標題化合物を得た（２４ｍｇ、４４％）。
【０４７９】
ＭＷ：２４４．２９
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：２４５。
【０４８０】
図３２には、実施例３５の化合物のＭＳクロマトグラム、ＭＳスペクトラムおよびＰＤＡクロマトグラムを示してある。
【０４８１】
ＩＣ５０［μＭ］：＜５０。
【０４８２】
実施例３６
ブチル−（５−メトキシ−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イル）−アミン
経路４一般手順１４を用いて同様の方法で、４−クロロ−５−メトキシ−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン（５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ブチルアミン（２０μＬ、０．２７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（５０μＬ、０．２７ｍｍｏｌ）から、溶離液としてＤＣＭ／［１％ＮＨ３／ＭｅＯＨ］（９５：５）を用いるカラムクロマトグラフィーによる精製後に標題化合物を得た（２６ｍｇ、４５％）。
【０４８３】
ＭＷ：２５８．３１
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：２５９。
【０４８４】
図３３には、実施例３６の化合物のＭＳクロマトグラム、ＭＳスペクトラムおよびＰＤＡクロマトグラムを示してある。
【０４８５】
ＩＣ５０［μＭ］：＜５０。
【０４８６】
実施例３７
（５−メトキシ−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イル）−フェネチル−アミン
経路４一般手順１４を用いて同様の方法で、４−クロロ−５−メトキシ−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン（５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、フェニルエチルアミン（３０μＬ、０．２７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（５０μＬ、０．２７ｍｍｏｌ）から、溶離液としてＤＣＭ／［１％ＮＨ３／ＭｅＯＨ］（９５：５）を用いるカラムクロマトグラフィーによる精製後に標題化合物を得た（２８ｍｇ、４８％）。
【０４８７】
ＭＷ：３０６．３２
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：３０７。
【０４８８】
図３４には、実施例３７の化合物のＭＳクロマトグラム、ＭＳスペクトラムおよびＰＤＡクロマトグラムを示してある。
【０４８９】
ＩＣ５０［μＭ］：＜５０。
【０４９０】
実施例３８
イソプロピル−（５−メトキシ−２−ピラジン−２−イル−ピリミジン−４−イル）−アミン
経路４一般手順１４を用いて同様の方法で、４−クロロ−５−メトキシ−２−ピラジン−２−イル−ピリミジン（４４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、イソプロピルアミン（２５μＬ、０．２９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（６７μＬ、０．３９ｍｍｏｌ）から、溶離液としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９５：５）を用いるカラムクロマトグラフィーによる精製後に標題化合物を得た（２７ｍｇ、６０％）。
【０４９１】
ＭＷ：２４５．２８
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）［ｍ／ｚ］：２４６。
【０４９２】
図３５には、実施例３８の化合物のＭＳクロマトグラム、ＭＳスペクトラムおよびＰＤＡクロマトグラムを示してある。
【０４９３】
ＩＣ５０［μＭ］：＞５０。
【０４９４】
実施例３９
イソプロピル−（５−メトキシ−２−ピリジン−３−イル−ピリミジン−４−イル）−アミン
一般手順１４を用いて同様の方法で、４−クロロ−５−メトキシ−２−ピリジン−３−イル−ピリミジン（０．１５ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、イソプロピルアミン（４３μＬ、０．７４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１３ｍＬ、０．８１ｍｍｏｌ）から、溶離液としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９８：２）を用いるカラムクロマトグラフィーによる精製後に標題化合物を得た（３９ｍｇ、２４％）。
【０４９５】
ＭＷ：２４４．２９
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：２４５。
【０４９６】
図３６には、実施例３９の化合物のＭＳクロマトグラム、ＭＳスペクトラムおよびＰＤＡクロマトグラムを示してある。
【０４９７】
ＩＣ５０［μＭ］：＞５０。
【０４９８】
経路５
【０４９９】
【化９９】
2013503833.tif 000183
実施例４０
一般手順１５
５−メトキシ−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン
亜鉛末（１．０ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）および水（２．４ｍＬ）を４−クロロ−５−メトキシ−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン（０．２ｇ、０．９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５．４ｍＬ）中溶液に加え、混合物を６０℃で５時間加熱した。冷却後、混合物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。粗残留物を、溶離液としてＤＣＭ／［１％ＮＨ３／ＭｅＯＨ］（９５：５）を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（２３ｍｇ、１４％）。
【０５００】
ＭＷ：１８７．２０
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：１８８。
【０５０１】
図３７には、実施例４０の化合物のＭＳクロマトグラム、ＭＳスペクトラムおよびＰＤＡクロマトグラムを示してある。
【０５０２】
ＩＣ５０［μＭ］：＞５０。
【０５０３】
経路６
【０５０４】
【化１００】
2013503833.tif 000184
一般手順１６
実施例４１
５−メトキシ−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イルアミン
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の４−クロロ−５−メトキシ−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン（１．０ｇ、４．５２ｍｍｏｌ）を、０℃で０．３時間にわたりアンモニアガスでパージした。反応混合物を１４０℃で１２時間加熱した。冷却後、混合物を減圧下に濃縮した。粗残留物を、溶離液としてＤＣＭ／［１％ＮＨ３／ＭｅＯＨ］（９７：３）を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（０．７ｇ、７８％）。
【０５０５】
ＭＷ：２０２．２１
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：２０３。
【０５０６】
図３８には、実施例４１の化合物のＭＳクロマトグラム、ＭＳスペクトラムおよびＰＤＡクロマトグラムを示してある。
【０５０７】
ＩＣ５０［μＭ］：＞５０。
【０５０８】
実施例４２
一般手順１７
Ｎ−（５−メトキシ−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イル）−アセトアミド
無水酢酸（０．０５ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を５−メトキシ−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イルアミン（０．０５ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のピリジン（０．５ｍＬ）中溶液に０℃で加え、混合物を室温で１２時間撹拌した。混合物を水（７ｍＬ）で希釈し、水相をＤＣＭで抽出した（３回）。合わせた有機相を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮した。粗残留物を、溶離液としてＤＣＭ／［１％ＮＨ３／ＭｅＯＨ］（９５：５）および１％アンモニアを用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（２５ｍｇ、４１％）。
【０５０９】
ＭＷ：２４４．２９
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：２４５。
【０５１０】
図３９には、実施例４２の化合物のＭＳクロマトグラム、ＭＳスペクトラムおよびＰＤＡクロマトグラムを示してある。
【０５１１】
ＩＣ５０［μＭ］：＞５０。
【０５１２】
実施例４３
Ｎ−（５−メトキシ−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イル）−ベンズアミド
経路６一般手順１７を用いて同様の方法で、５−メトキシ−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イルアミン（４５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ベンゾイルクロライド（５９ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．５ｍＬ）から、溶離液としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９５：５）を用いるカラムクロマトグラフィーによる精製後に標題化合物を得た（２０ｍｇ、２９％）。
【０５１３】
ＭＷ：３０６．３１
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：３０７。
【０５１４】
図４０には、実施例４３の化合物のＭＳクロマトグラム、ＭＳスペクトラムおよびＰＤＡクロマトグラムを示してある。
【０５１５】
ＩＣ５０［μＭ］：＜５０。
【０５１６】
経路７
【０５１７】
【化１０１】
2013503833.tif 000185
一般手順１８
実施例４４
Ｎ−（５−メトキシ−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イル）−メタンスルホンアミドの合成
メタンスルホンアミド（４７ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を、水素化ナトリウム（鉱油中６０％品、２０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．５ｍＬ）中溶液に加え、混合物を室温で０．５時間撹拌した。ＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）中の４−クロロ−５−メトキシ−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン（０．１０ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１２０℃で１時間加熱した。冷却後、混合物を減圧下に濃縮した。粗残留物を、溶離液としてＤＣＭ／［１％ＮＨ３／ＭｅＯＨ］（９７：３）を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（２７ｍｇ、２７％）。
【０５１８】
ＭＷ：２８０．３０
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：２８１。
【０５１９】
図４１には、実施例４４の化合物のＭＳクロマトグラム、ＭＳスペクトラムおよびＰＤＡクロマトグラムを示してある。
【０５２０】
ＩＣ５０［μＭ］：＜５０。
【０５２１】
経路８
【０５２２】
【化１０２】
2013503833.tif 000186
一般手順１９
実施例４５
Ｎ−（５−メトキシ−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イル）−ベンゼンスルホンアミド
ベンゼンスルホニルクロライド（４３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を５−メトキシ−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イルアミン（５０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のピリジン（０．３ｍＬ）中溶液に加え、混合物を８０℃で１６時間加熱した。冷却後、反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、水相をＤＣＭで抽出した（３回）。合わせた有機相を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮した。粗残留物を、溶離液としてＤＣＭ／［１％ＮＨ３／ＭｅＯＨ］（９５：５）を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（１５ｍｇ、１８％）。
【０５２３】
ＭＷ：３４２．３７
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：３４３
図４２には、実施例４５の化合物のＭＳクロマトグラム、ＭＳスペクトラムおよびＰＤＡクロマトグラムを示してある。
【０５２４】
ＩＣ５０［μＭ］：＜５０。
【０５２５】
経路９
【０５２６】
【化１０３】
2013503833.tif 000187
一般手順２０
実施例４６
１−（５−メトキシ−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イル）−３−メチル−尿素
５−メトキシ−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イルアミン（５０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１ｍＬ）中溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％品、１２ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を０℃で加え、混合物を０．２５時間撹拌した。Ｎ−スクシニミジル−Ｎ−メチルカーバメート（５１ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を氷水（１０ｍＬ）で希釈し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた有機相をブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮した。粗残留物を、溶離液としてＤＣＭ／０．［１％ＮＨ３／ＭｅＯＨ］（９７：３）を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（２１ｍｇ、３２％）。
【０５２７】
ＭＷ：２５９．２６
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：２６０。
【０５２８】
図４３には、実施例４６の化合物のＭＳクロマトグラム、ＭＳスペクトラムおよびＰＤＡクロマトグラムを示してある。
【０５２９】
ＩＣ５０［μＭ］：＞５０。
【０５３０】
実施例４７
一般手順２１
１−イソプロピル−３−（５−メトキシ−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イル）−尿素
水素化ナトリウム（鉱油中６０％品、１３ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を５−メトキシ−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イルアミン（５０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１ｍＬ）中溶液に加え、混合物を室温で０．２５時間撹拌した。イソ−プロピルイソシアネート（４２ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を室温で加え、混合物を８０℃で１４時間撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた有機相をブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮した。粗残留物を、溶離液としてＤＣＭ／［３％ＮＨ３／ＭｅＯＨ］（９５：５）を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（２３ｍｇ、３２％）。
【０５３１】
ＭＷ：２８７．３１
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：２８８。
【０５３２】
図４４には、実施例４７の化合物のＭＳクロマトグラム、ＭＳスペクトラムおよびＰＤＡクロマトグラムを示してある。
【０５３３】
ＩＣ５０［μＭ］：＞５０。
【０５３４】
実施例４８
１−（５−メトキシ−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イル）−３−フェニル−尿素の合成
経路９一般手順２１と同様にして、５−メトキシ−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イルアミン（５０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（鉱油中６０％品、１２ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）およびフェニルイソシアネート（３５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）から、溶離液としてＤＣＭ／０．［１％ＮＨ３／ＭｅＯＨ］（９５：５）を用いるカラムクロマトグラフィーによる精製後に標題化合物を得た（１６ｍｇ、２０％）。
【０５３５】
ＭＷ：３２１．３３
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：３２２。
【０５３６】
図４５には、実施例４８の化合物のＭＳクロマトグラム、ＭＳスペクトラムおよびＰＤＡクロマトグラムを示してある。
【０５３７】
ＩＣ５０［μＭ］：＞５０。
【０５３８】
経路１０
【０５３９】
【化１０４】
2013503833.tif 000188
一般手順２２
イソプロポキシ−酢酸
クロロ酢酸のナトリウム塩（２０ｇ、１７１ｍｍｏｌ）を、８０℃でナトリウムイソプロポキシド溶液（ナトリウム５．９２ｇおよびイソ−プロパノール６０ｍＬから製造）に少量ずつ加えた。反応混合物を還流下に４時間加熱した。冷却後、混合物を減圧下に濃縮した。残留物を水（８０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ２から３の酸性とした。水相をＥｔＯＡｃで抽出した（６回）。合わせた有機相を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮して標題化合物（１８ｇ、８９％）を得て、それを精製せずに用いた。
【０５４０】
一般手順２３
イソプロポキシ−酢酸メチルエステル
塩化チオニル（２２．２ｍＬ、３０３ｍｍｏｌ）をイソプロポキシ−酢酸（１７．９ｇ、１７９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（７０ｍＬ）中溶液に−５℃で滴下した。反応混合物を還流下に９時間加熱した。冷却後、混合物を減圧下に濃縮した。残留物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）で希釈し、Ｅｔ２Ｏで抽出した（２回）。合わせた有機相をブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮して、標題化合物を黄色油状物として得て（１５．５ｇ、７８％）、それを精製せずに用いた。
【０５４１】
一般手順２４
５−イソプロポキシ−２−ピリジン−２−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン
ナトリウム（０．１８ｇ、７．５ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）中懸濁液を撹拌しながら、それにイソプロポキシ−酢酸メチルエステル（１．０ｇ、７．５ｍｍｏｌ）およびギ酸エチル（０．５６ｇ、７．５ｍｍｏｌ）を同時に加え、混合物を室温で１２時間撹拌した。トルエンを傾斜法で除去し、残留物をＥｔＯＨ（２０ｍＬ）で希釈し、ピリジン−２−カルボキシアミジン（０．８３ｇ、５．３ｍｍｏｌ）を加え、次にナトリウムエトキシドの溶液（ＥｔＯＨ  ５ｍＬ中でＮａ  ０．３５ｇ、１５ｍｍｏｌから製造）を加えた。反応混合物を還流下に２０時間加熱した。混合物を濾過し、残留物を１Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）で中和した。混合物を減圧下に濃縮し、粗残留物を、溶離液としてＤＣＭ／［１％ＮＨ３／ＭｅＯＨ］（９８：２）を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（０．１８ｇ、１１％）。
【０５４２】
ＭＷ：２３１．２５
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｄ）：［ｍ／ｚ］：２３２。
【０５４３】
一般手順２５
４−クロロ−５−イソプロポキシ−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン
５−イソプロポキシ−２−ピリジン−２−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（０．１８ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）およびＰＯＣｌ３（０．７６ｍＬ、７．８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアニリン（０．２２ｍＬ）中溶液を還流下に１時間加熱した。反応混合物を氷（５０ｍＬ）に投入し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ８から９の塩基性とした。水相をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機相を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮した。粗残留物を、溶離液としてＤＣＭ／［１％ＮＨ３／ＭｅＯＨ］（９８：２）を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（０．１４ｇ、７２％）。
【０５４４】
ＭＷ：２４９．６９
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｄ）：［ｍ／ｚ］：２５０。
【０５４５】
一般手順２６
実施例４９
（５−イソプロポキシ−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イル）−イソプロピル−アミン
４−クロロ−５−イソプロポキシ−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン（０．１３ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、イソ−プロピルアミン（４５μＬ、０．５２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１８ｍＬ、１．０４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２ｍＬ）に溶かし、混合物を８０℃で１５時間撹拌した。冷却後、混合物を減圧下に濃縮した。残留物を水（１５ｍＬ）で希釈し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機相を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮した。粗残留物を、溶離液としてＤＣＭ／［１％ＮＨ３／ＭｅＯＨ］（９５：５）を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（５５ｍｇ、３８％）。
【０５４６】
ＭＷ：２７２．３４
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：２７３。
【０５４７】
図４６には、実施例４９の化合物のＭＳクロマトグラム、ＭＳスペクトラムおよびＰＤＡクロマトグラムを示してある。
【０５４８】
ＩＣ５０［μＭ］：＞５０。
【０５４９】
経路１２
【０５５０】
【化１０５】
2013503833.tif 000189
一般手順３０
５−メトキシ−２−メチルスルファニル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン
ナトリウム（０．４４ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）中懸濁液を撹拌しながら、それにメトキシ酢酸メチル（２．０ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）およびギ酸エチル（１．４２ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）を同時に加え、混合物を室温で１２時間撹拌した。トルエンを傾斜法で除去し、粗残留物をＥｔＯＨ（２０ｍＬ）で希釈し、Ｓ−メチルチオ尿素（１．３ｇ、１５ｍｍｏｌ）を１回で加え、次にナトリウムエトキシドの溶液（Ｎａ  ０．３５ｇ、１５ｍｍｏｌおよびＥｔＯＨ  ５ｍＬから製造）を加えた。反応混合物を還流下に１５時間加熱した。混合物を濾過し、残留物を１Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）で中和した。溶媒を減圧下に除去した。粗残留物をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で希釈し、０．２５時間撹拌し、セライトで濾過した。濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物を得た（０．５ｇ、２１％）。
【０５５１】
ＭＷ：１７２．２０
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｄ）：［ｍ／ｚ］：１７３。
【０５５２】
一般手順３１
４−クロロ−５−メトキシ−２−メチルスルファニル−ピリミジン
５−メトキシ−２−メチルスルファニル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（０．７７ｇ、４．４ｍｍｏｌ）およびＰＯＣｌ３（６．８ｇ、４４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアニリン（０．４ｍＬ）中溶液を還流下に１時間加熱した。反応混合物を氷（５０ｍＬ）に投入し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ８から９の塩基性とし、水相をＤＣＭで抽出した（３回）。合わせた有機相を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮した。粗残留物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：９から４：６）を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（０．２ｇ、３３％）。
【０５５３】
ＭＷ：１９０．６５
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｄ）：［ｍ／ｚ］：１９１。
【０５５４】
一般手順３２
４−クロロ−２−メタンスルホニル−５−メトキシ−ピリミジン
３−クロロ過安息香酸（０．４ｇ、２．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液を４−クロロ−５−メトキシ−２−メチルスルファニル−ピリミジン（０．１５ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に滴下し、混合物を室温で１２時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を加え、水相をＤＣＭで抽出し、減圧下に濃縮した。粗残留物を、溶離液としてＤＣＭ／［１％ＮＨ３／ＭｅＯＨ］（９８：２）を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（０．１８ｇ、１００％）。
【０５５５】
ＭＷ：２２２．６４
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｄ）：［ｍ／ｚ］：２２３。
【０５５６】
一般手順３３
４−クロロ−５−メトキシ−ピリミジン−２−カルボニトリル
シアン化ナトリウム、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（１６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）および水（０．６ｍＬ）中溶液に、４−クロロ−２−メタンスルホニル−５−メトキシ−ピリミジン（０．１８ｇ、０．８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を加え、混合物をＤＣＭで抽出し（２回）、合わせた有機相を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮した。粗残留物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：９から４：６）を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（６５ｍｇ、５０％）。
【０５５７】
ＭＷ：１６９．５６
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｄ）：［ｍ／ｚ］：１７０。
【０５５８】
一般手順３４
４−イソプロピルアミノ−５−メトキシ−ピリミジン−２−カルボニトリル
４−クロロ−５−メトキシ−ピリミジン−２−カルボニトリル（６５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、イソ−プロピルアミン（３４μＬ、０．４２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（７５μＬ、０．４６ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２ｍＬ）に溶かし、混合物を室温で１５時間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮した。残留物を水（１５ｍＬ）で希釈し、反応混合物を酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機相を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮した。粗残留物をペンタンから磨砕して、標題化合物を得た（３０ｍｇ、４０％）。
【０５５９】
ＭＷ：１９２．２１
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｄ）：［ｍ／ｚ］：１９３。
【０５６０】
実施例５０
一般手順３５
（２−アミノメチル−５−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−イソプロピル−アミン
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の４−イソプロピルアミノ−５−メトキシ−ピリミジン−２−カルボニトリル（３０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を、水素化リチウムアルミニウム（１９ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液に０℃で滴下し、混合物を室温で０．７５時間撹拌した。残留物を１Ｎ  ＮａＯＨ溶液（５ｍＬ）で希釈し、混合物を減圧下に濃縮した。粗残留物を、溶離液としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９８：２）を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（２９ｍｇ、９６％）。
【０５６１】
ＭＷ：１９６．２７
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｄ）：［ｍ／ｚ］：１９７。
【０５６２】
図４７には、実施例５０の化合物のスペクトラム／クロマトグラムを示してある。
【０５６３】
ＩＣ５０［μＭ］：＜５０。
【０５６４】
経路１３
【０５６５】
【化１０６】
2013503833.tif 000190
一般手順３６
ピリジン−２−カルボキシアミジン
リチウムヘキサメチルジシラジド（１Ｍ  ＴＨＦ中溶液、６０．５ｍＬ、６０．５ｍｍｏｌ）をピリジン−２−カルボニトリル（３．０ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ（３０ｍＬ）中溶液に０℃で加えた。反応液を終夜で昇温させて室温とした。反応液を冷却して０℃とし、３Ｍ  ＨＣｌ（５４ｍＬ）を加え、反応液を３０分間撹拌した。水（１３５ｍＬ）を加え、有機相を分離し、廃棄した。水層を、飽和ＮａＯＨ水溶液でｐＨ１４の塩基性とし、ＤＣＭで抽出した（３回）。合わせた有機抽出液を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た（１．７０ｇ、４９％）。
【０５６６】
ＭＷ：１２１．１４
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｂ）：［ｍ／ｚ］：１２２。
【０５６７】
ニコチンアミジン
経路１３一般手順３６を用いて同様の方法で、Ｅｔ２Ｏ（３０ｍＬ）中のリチウムヘキサメチルジシラジド（１Ｍ  ＴＨＦ中溶液、４０．４ｍＬ、４０．４ｍｍｏｌ）、ニコチノニトリル（２．０ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）から、標題化合物を得た（０．９５ｇ、４１％）。
【０５６８】
ＭＷ：１２１．１４
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｂ）：［ｍ／ｚ］：１２２。
【０５６９】
一般手順３７
３−（２−フルオロ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル
塩化チオニル（０．６５ｍＬ、９．８２ｍｍｏｌ）を、３−（２−フルオロ−フェニル）−プロピオン酸（１．０ｇ、５．９５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中溶液に０℃で滴下した。混合物を昇温させて室温とし、還流下に２時間加熱した。反応混合物を減圧下に濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）で希釈し、Ｅｔ２Ｏで抽出した（３回）。合わせた有機相をブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た（１．０ｇ、９３％）。
【０５７０】
ＭＷ：１８２．２０
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｂ）：［ｍ／ｚ］：１８３。
【０５７１】
一般手順３８
２−（２−フルオロ−ベンジル）−３−オキソ−プロピオン酸メチルエステル
３−（２−フルオロ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（０．５ｇ、２．７４ｍｍｏｌ）およびギ酸エチル（０．３３ｍＬ、４．１１ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）中溶液に、塩化チタン（ＩＶ）（０．９１ｍＬ、８．２４ｍｍｏｌ）、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（２５μＬ、０．１４ｍｍｏｌ）、次にトリ−ｎ−ブチルアミン（２．９ｍＬ、１２．３５ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温で１８時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を加え、水相をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた有機相をブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮した。溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘプタン（８：９２）を用いるカラムクロマトグラフィーによる部分精製から、低純度物で標題化合物を得た（２００ｍｇ、３５％）。生成物を、それ以上精製せずに次の段階で用いた。その化合物はＨＰＬＣＭＳによって検出できなかったことから、構造は１Ｈ−ＮＭＲによって確認した。
【０５７２】
実施例５１
一般手順３９
５−（２−フルオロ−ベンジル）−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−オール
２−（２−フルオロ−ベンジル）−３−オキソ−プロピオン酸メチルエステル（５００ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）およびピリジン−２−カルボキシアミジン３３（２００ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中溶液に、ＮａＯＭｅ（１３３ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で６５時間撹拌した。反応液を減圧下に濃縮し、溶離液としてＭｅＯＨ／ＤＣＭ（５：９５）を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製した。得られた固体をＥｔ２Ｏから磨砕して、標題化合物を得た（２６２ｍｇ、４５％）。
【０５７３】
ＭＷ：２８１．２８
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：２８２。
【０５７４】
図４８には、実施例５１の化合物のＭＳクロマトグラム、ＭＳスペクトラムおよびＰＤＡクロマトグラムを示してある。
【０５７５】
ＩＣ５０［μＭ］：＜５０。
【０５７６】
実施例５２
５−（２−フルオロ−ベンジル）−２−ピリジン−３−イル−ピリミジン−４−オール
経路１３一般手順３９を用いて同様の方法で、ＮａＯＭｅ（１６７ｍｇ、３．１０ｍｍｏｌ）、２−（２−フルオロ−ベンジル）−３−オキソ−プロピオン酸メチルエステル（６５０ｍｇ、３．１０ｍｍｏｌ）およびニコチンアミジン７３（２５０ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）から、溶離液としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９７：３）を用いるカラムクロマトグラフィー、次にＥｔ２Ｏからの磨砕による精製後に標題化合物を得た（２７９ｍｇ、３７％）。
【０５７７】
ＭＷ：２８１．２８
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：２８２。
【０５７８】
図４９には、実施例５２の化合物のＭＳクロマトグラム、ＭＳスペクトラムおよびＰＤＡクロマトグラムを示してある。
【０５７９】
ＩＣ５０［μＭ］：＞５０。
【０５８０】
実施例５３
一般手順４０
４−クロロ−５−（２−フルオロ−ベンジル）−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン
ＤＭＦ（触媒量）を、５−（２−フルオロ−ベンジル）−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−オール（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の塩化チオニル（１ｍＬ）中溶液に加え、混合物を８０℃で１時間加熱した。冷却後、反応混合物を減圧下に濃縮した。残留物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）で塩基性とし、ＤＣＭで抽出した（３回）。合わせた有機相を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た（１０７ｍｇ、１００％）。
【０５８１】
ＭＷ：２９９．７３
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：３００。
【０５８２】
図５０には、実施例５３の化合物のＭＳクロマトグラム、ＭＳスペクトラムおよびＰＤＡクロマトグラムを示してある。
【０５８３】
ＩＣ５０［μＭ］：＜５０。
【０５８４】
実施例５４
４−クロロ−５−（２−フルオロ−ベンジル）−２−ピリジン−３−イル−ピリミジン
経路１３一般手順４０を用いて同様の方法で、ＤＭＦ（触媒量）、５−（２−フルオロ−ベンジル）−２−ピリジン−３−イル−ピリミジン−４−オール（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）および塩化チオニル（１ｍＬ）から、水系後処理後に標題化合物を得た（１０７ｍｇ、１００％）。
【０５８５】
ＭＷ：２９９．７４
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：３００。
【０５８６】
図５１には、実施例５４の化合物のＭＳクロマトグラム、ＭＳスペクトラムおよびＰＤＡクロマトグラムを示してある。
【０５８７】
ＩＣ５０［μＭ］：＞５０。
【０５８８】
一般手順４１
４−クロロ−５−（２−フルオロ−ベンジル）−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン
Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（０．０７ｍＬ）中の５−（２−フルオロベンジル）−２−（ピリジン−２−イル）ピリミジン−４−オール（７０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびＰＯＣｌ３（０．３９ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を還流下に１時間加熱した。反応混合物を氷（５０ｍＬ）に投入し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ８から９の塩基性とした。水相をＤＣＭで抽出した（３回）。合わせた有機相を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮した。粗残留物を、溶離液としてＤＣＭを用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（２５ｍｇ、３３％）。
【０５８９】
ＭＷ：２９９．７４
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｄ）［ｍ／ｚ］：３００。
【０５９０】
実施例５５
一般手順４２
［５−（２−フルオロ−ベンジル）−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イル］−イソプロピル−アミン
ジイソプロピルアミン（６９μＬ、０．８０ｍｍｏｌ）を４−クロロ−５−（２−フルオロ−ベンジル）−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン（１０７ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１．１ｍＬ）中溶液に加え、混合物を還流下に１８時間加熱した。冷却後、反応混合物を減圧下に濃縮した。残留物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１ｍＬ）で塩基性とし、ＤＣＭで抽出した（３回）。有機相を水で洗浄し（２回）、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た（９２ｍｇ、７８％）。
【０５９１】
ＭＷ：３２２．３９
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：３２３。
【０５９２】
図５２には、実施例５５の化合物のＭＳクロマトグラム、ＭＳスペクトラムおよびＰＤＡクロマトグラムを示してある。
【０５９３】
ＩＣ５０［μＭ］：＜５０。
【０５９４】
実施例５６
［５−（２−フルオロ−ベンジル）−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イル］−メチル−アミン
経路１３一般手順４２を用いて同様の方法で、ＥｔＯＨ（１ｍＬ）中の４−クロロ−５−（２−フルオロ−ベンジル）−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン（１０３ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、メチルアミン（２Ｍ  ＴＨＦ中溶液、０．７５ｍＬ、１．５３ｍｍｏｌ）によって、分取ＨＰＬＣ（酸性条件）による精製後に標題化合物（５７ｍｇ、５７％）を得た。
【０５９５】
ＭＷ：２９４．３２
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：２９５。
【０５９６】
図５３には、実施例５６の化合物のＭＳクロマトグラム、ＭＳスペクトラムおよびＰＤＡクロマトグラムを示してある。
【０５９７】
ＩＣ５０［μＭ］：＞５０。
【０５９８】
実施例５７
ジエチル−［５−（２−フルオロ−ベンジル）−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イル］−アミン
経路１３一般手順４２を用いて同様の方法で、ＥｔＯＨ（１ｍＬ）中の４−クロロ−５−（２−フルオロ−ベンジル）−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン（１０３ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、ジエチルアミン（０．１６ｍＬ、１．５３ｍｍｏｌ）によって、さらなる精製を行わずに塩基性後処理後に標題化合物を得た（８８ｍｇ、７７％）。
【０５９９】
ＭＷ：３３６．４１
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：３３７。
【０６００】
図５４には、実施例５７の化合物のＭＳクロマトグラム、ＭＳスペクトラムおよびＰＤＡクロマトグラムを示してある。
【０６０１】
ＩＣ５０［μＭ］：＜５０。
【０６０２】
実施例５８
シクロヘキシルメチル−［５−（２−フルオロ−ベンジル）−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イル］−アミン
経路１３一般手順４２を用いて同様の方法で、ＥｔＯＨ（１ｍＬ）中の４−クロロ−５−（２−フルオロ−ベンジル）−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン（１０３ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、シクロヘキサンメチルアミン（０．２０ｍＬ、１．５３ｍｍｏｌ）によって、分取ＨＰＬＣ（酸性条件）による精製により標題化合物を得た（８０ｍｇ、６３％）。
【０６０３】
ＭＷ：３７６．４７
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：３７７。
【０６０４】
図５５には、実施例５８の化合物のＭＳクロマトグラム、ＭＳスペクトラムおよびＰＤＡクロマトグラムを示してある。
【０６０５】
ＩＣ５０［μＭ］：＞５０。
【０６０６】
実施例５９
４−［５−（２−フルオロ−ベンジル）−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イル］−モルホリン
経路１３一般手順４２を用いて同様の方法で、ＥｔＯＨ（１ｍＬ）中の４−クロロ−５−（２−フルオロ−ベンジル）−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン（１０３ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、モルホリン（０．１３ｍＬ、１．５３ｍｍｏｌ）によって、さらなる精製を行わずに塩基性後処理後に標題化合物を得た（８２ｍｇ、６９％）。
【０６０７】
ＭＷ：３５０．３９
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：３５１。
【０６０８】
図５６には、実施例５９の化合物のＭＳクロマトグラム、ＭＳスペクトラムおよびＰＤＡクロマトグラムを示してある。
【０６０９】
ＩＣ５０［μＭ］：＜５０。
【０６１０】
実施例６０
５−（２−フルオロ−ベンジル）−４−ピペリジン−１−イル−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン
経路１３一般手順４２を用いて同様の方法で、ＥｔＯＨ（１ｍＬ）中の４−クロロ−５−（２−フルオロ−ベンジル）−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン（１０３ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、ピペリジン（０．１５ｍＬ、１．５３ｍｍｏｌ）によって、さらなる精製を行わずに塩基性後処理後に標題化合物を得た（８８ｍｇ、７４％）。
【０６１１】
ＭＷ：３４８．４２
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：３４９。
【０６１２】
図５７には、実施例６０の化合物のＭＳクロマトグラム、ＭＳスペクトラムおよびＰＤＡクロマトグラムを示してある。
【０６１３】
ＩＣ５０［μＭ］：＜５０。
【０６１４】
実施例６１
ベンジル−［５−（２−フルオロ−ベンジル）−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イル］−メチル−アミン
経路１３一般手順４２を用いて同様の方法で、ＥｔＯＨ（１ｍＬ）中の４−クロロ−５−（２−フルオロ−ベンジル）−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン（１０３ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルベンジルアミン（０．２０ｍＬ、１．５３ｍｍｏｌ）によって、分取ＨＰＬＣ（酸性条件）による精製により標題化合物を得た（９７ｍｇ、７４％）。
【０６１５】
ＭＷ：３８４．４５
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：３８５。
【０６１６】
図５８には、実施例６１の化合物のＭＳクロマトグラム、ＭＳスペクトラムおよびＰＤＡクロマトグラムを示してある。
【０６１７】
ＩＣ５０［μＭ］：＞５０。
【０６１８】
実施例６２
［５−（２−フルオロ−ベンジル）−２−ピリジン−３−イル−ピリミジン−４−イル］−イソプロピル−アミン
経路１３一般手順４２を用いて同様の方法で、ジイソプロピルアミン（１２６μＬ、１．４９ｍｍｏｌ）および４−クロロ−５−（２−フルオロ−ベンジル）−２−ピリジン−３−イル−ピリミジン（９８ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）から、水系後処理後に標題化合物を得た（８３ｍｇ、７９％）。
【０６１９】
ＭＷ：３２２．３９
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：３２３。
【０６２０】
図５９には、実施例６２の化合物のＭＳクロマトグラム、ＭＳスペクトラムおよびＰＤＡクロマトグラムを示してある。
【０６２１】
ＩＣ５０［μＭ］：＞５０。
【０６２２】
実施例６３
一般手順４３
５−（２−フルオロ−ベンジル）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン
４−クロロ−５−（２−フルオロ−ベンジル）−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン（２５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、１−メチルピペラジン（０．０１ｍＬ、０．１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１７μＬ、０．１ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２ｍＬ）に溶かし、混合物を室温で１５時間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮した。残留物を水（１５ｍＬ）で希釈し、反応混合物を酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機相を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮した。粗残留物を、溶離液としてＤＣＭ／［１％ＮＨ３／ＭｅＯＨ］（９６：４）を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（１４ｍｇ、４６％）。
【０６２３】
ＭＷ：３６４．４４
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）［ｍ／ｚ］：３６４。
【０６２４】
図６０には、実施例６３の化合物のＭＳクロマトグラム、ＭＳスペクトラムおよびＰＤＡクロマトグラムを示してある。
【０６２５】
ＩＣ５０［μＭ］：＜５０。
【０６２６】
経路１４
【０６２７】
【化１０７】
2013503833.tif 000191
一般手順４４
５−フルオロ−ピリジン−２−カルボキシアミジン
ＮＨ４Ｃｌ（２．６３ｇ、４９．１４ｍｍｏｌ）の脱水トルエン（２０ｍＬ）中溶液を０℃で高撹拌しながら、それにトリメチルアルミニウム（３．５４ｇ、４９．１４ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を昇温させて室温とし、１５分間撹拌した。５−フルオロピリジン−２−カルボニトリル（２．００ｇ、１６．３８ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）中溶液を滴下した。反応混合物を８０℃で１８時間加熱した。冷却後、混合物を高撹拌および冷却した（０℃）シリカ（２０．０ｇ）のクロロホルム（１５０ｍＬ）中スラリーに移し、１０分間撹拌した。混合物を濾過し、フィルターケーキをＭｅＯＨで洗浄した（３回）。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を１Ｍ  ＨＣｌ（１５０ｍＬ）およびＥｔ２Ｏ（７０ｍＬ）に溶かした。有機相を分離し、廃棄した。水相を飽和ＮａＯＨ水溶液で塩基性とし、クロロホルムで抽出した（２回）。合わせた有機抽出液を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た（３９４ｍｇ、１７％）。その化合物はＨＰＬＣＭＳによって検出できなかったことから、構造は１Ｈ−ＮＭＲによって確認した。
【０６２８】
一般手順４５
２−ベンジル−マロン酸ジメチルエステル
ＮａＨ（鉱油中６０％分散品、１４０ｍｇ、３．５１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中懸濁液に０℃で、マロン酸ジメチルエステル（３６９μＬ、３．２２ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を冷却して０℃とし、ベンジルブロミド（３５０μＬ、２．９２ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を終夜にて昇温させて室温とした。ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を加え、次に飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）を加えた。相を分離し、有機相を水で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮した。粗残留物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘプタン（５：９５）を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た（３２５ｍｇ、２５％）。
【０６２９】
ＭＷ：２２２．２４
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｂ）：［ｍ／ｚ］：２２３。
【０６３０】
２−（２−フルオロ−ベンジル）−マロン酸ジメチルエステル
経路１４一般手順４５を用いて同様の方法で、ＴＨＦ（６０ｍＬ）中のマロン酸ジメチルエステル（２．０ｍＬ、１７．４６ｍｍｏｌ）、ＮａＨ（鉱油中６０％分散品、０．７６ｇ、１９．０５ｍｍｏｌ）、２−フルオロベンジルブロミド（２．１ｍＬ、１９．０５ｍｍｏｌ）から、標題化合物を得た（１．８０ｇ、４７％）。
【０６３１】
ＭＷ：２４０．２３
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｂ）：［ｍ／ｚ］：２４１。
【０６３２】
実施例６４
一般手順４６
５−ベンジル−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４，６−ジオール
２−ベンジル−マロン酸ジメチルエステル（６５０ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ）およびピリジン−２−カルボキシアミジン（３５４ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中溶液に、ＮａＯＭｅ（３１６ｍｇ、５．８５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で４０分間撹拌し、次に７０℃で１時間撹拌した。冷却後、反応混合物を減圧下に濃縮した。粗残留物を、ＥｔＯＡｃからの磨砕によって精製して、標題化合物を得た（４３１ｍｇ、５３％）。
【０６３３】
ＭＷ：２７９．２９
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：２８０。
【０６３４】
図６１には、実施例６４の化合物のＭＳクロマトグラム、ＭＳスペクトラムおよびＰＤＡクロマトグラムを示してある。
【０６３５】
ＩＣ５０［μＭ］：＞５０。
【０６３６】
実施例６５
５−（２−フルオロ−ベンジル）−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４，６−ジオール
経路１４一般手順４６を用いて同様の方法で、ＮａＯＭｅ（１１１ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）、２−（２−フルオロ−ベンジル）−マロン酸ジメチルエステル（４９６ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）およびピリジン−２−カルボキシアミジン（２５０ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）から標題化合物を得た（３６１ｍｇ、５９％）。
【０６３７】
ＭＷ：２９７．２８
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：２９８。
【０６３８】
図６２には、実施例６５の化合物のＭＳクロマトグラム、ＭＳスペクトラムおよびＰＤＡクロマトグラムを示してある。
【０６３９】
ＩＣ５０［μＭ］：＞５０。
【０６４０】
５−（２−フルオロ−ベンジル）−２−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−ピリミジン−４，６−ジオール
経路１４一般手順４６を用いて同様の方法で、ＮａＯＭｅ（１５３ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）、２−（２−フルオロ−ベンジル）−マロン酸ジメチルエステル（６８０ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）および５−フルオロ−ピリジン−２−カルボキシイミドアミド（３９４ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）から標題化合物を得た（５９７ｍｇ、６７％）。
【０６４１】
ＭＷ：３１５．２７
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｂ）：［ｍ／ｚ］：３１６。
【０６４２】
実施例６６
一般手順４７
５−ベンジル−４，６−ジクロロ−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン
ＰＯＣｌ３（３１６μＬ、３．４ｍｍｏｌ）のトルエン（３ｍＬ）中溶液を５−ベンジル−２−（ピリジン−２−イル）ピリミジン−４，６−ジオール（４３０ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２１５μＬ、１．５４ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）中懸濁液に１００℃で滴下した。反応混合物を還流下に１６時間加熱した。冷却して室温とし、次に０℃とした後、水（３ｍＬ）を滴下し、混合物を昇温させて室温とした。ＥｔＯＡｃによる抽出を試みたが不首尾であったため、混合物を減圧下に濃縮した。残留物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性とし、ＤＣＭで抽出し（２回）、次にクロロホルムで抽出した（２回）。合わせた有機相を脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た（３２７ｍｇ、６７％）。
【０６４３】
ＭＷ：３１６．１９
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：３１７。
【０６４４】
図６３には、実施例６６の化合物のＭＳクロマトグラム、ＭＳスペクトラムおよびＰＤＡクロマトグラムを示してある。
【０６４５】
ＩＣ５０［μＭ］：＞５０。
【０６４６】
実施例６７
４，６−ジクロロ−５−（２−フルオロ−ベンジル）−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン
経路１４一般手順４７を用いて同様の方法で、ＰＯＣｌ３（６９μＬ、０．７４ｍｍｏｌ）、５−（２−フルオロ−ベンジル）−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４，６−ジオール（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（４７μＬ、０．３４ｍｍｏｌ）から標題化合物を得た（１１２ｍｇ、７７％）。
【０６４７】
ＭＷ：３３４．１８
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：３３５。
【０６４８】
図６４には、実施例６７の化合物のＭＳクロマトグラム、ＭＳスペクトラムおよびＰＤＡクロマトグラムを示してある。
【０６４９】
ＩＣ５０［μＭ］：＞５０。
【０６５０】
実施例６８
４，６−ジクロロ−５−（２−フルオロ−ベンジル）−２−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−ピリミジン
経路１４一般手順４７を用いて同様の方法で、ＰＯＣｌ３（３８４μＬ、４．１２ｍｍｏｌ）、５−（２−フルオロ−ベンジル）−２−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−ピリミジン−４，６−ジオール（５９０ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２６０μＬ、１．８７ｍｍｏｌ）から標題化合物を得た（４９６ｍｇ、７５％）。
【０６５１】
ＭＷ：３５２．１７
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：３５２。
【０６５２】
図６５には、実施例６８の化合物のＭＳクロマトグラム、ＭＳスペクトラムおよびＰＤＡクロマトグラムを示してある。
【０６５３】
ＩＣ５０［μＭ］：＞５０。
【０６５４】
実施例６９
一般手順４８
５−ベンジル−６−クロロ−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イルアミン
マイクロ波管に入った５−ベンジル−４，６−ジクロロ−２−（ピリジン−２−イル）ピリミジン（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＮＨ４ＯＨ（３５％水溶液、１ｍＬ、９．３ｍｍｏｌ）中懸濁液を、マイクロ波装置において１００℃で３０分間加熱した。ＥｔＯＨ（１ｍＬ）を加え、マイクロ波装置において反応液を１００℃でさらに３０分間加熱した。得られた固体を濾過によって回収し、ＥｔＯＨ（１ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥して、標題化合物を得た（３０ｍｇ、６４％）。
【０６５５】
ＭＷ：２９６．７５
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：２９７。
【０６５６】
図６６には、実施例６９の化合物のＭＳクロマトグラム、ＭＳスペクトラムおよびＰＤＡクロマトグラムを示してある。
【０６５７】
ＩＣ５０［μＭ］：＞５０。
【０６５８】
実施例７０
６−クロロ−５−（２−フルオロ−ベンジル）−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イルアミン
経路１４一般手順４８を用いて同様の方法で、４，６−ジクロロ−５−（２−フルオロ−ベンジル）−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン（３９０ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）およびＮＨ４ＯＨ（３５％水溶液、３．１ｍＬ、２９．２８ｍｍｏｌ）から標題化合物を得た（３３４ｍｇ、９１％）。
【０６５９】
ＭＷ：３１４．７５
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：３１５。
【０６６０】
図６７には、実施例７０の化合物のＭＳクロマトグラム、ＭＳスペクトラムおよびＰＤＡクロマトグラムを示してある。
【０６６１】
ＩＣ５０［μＭ］：＞５０。
【０６６２】
６−クロロ−５−（２−フルオロ−ベンジル）−２−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−ピリミジン−４−イルアミン
経路１４一般手順４８を用いて同様の方法で、４，６−ジクロロ−５−（２−フルオロ−ベンジル）−２−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−ピリミジン（３７７ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）およびＮＨ４ＯＨ（３５％水溶液、２．９ｍＬ、２６．７６ｍｍｏｌ）から標題化合物を得た（３０７ｍｇ、８６％）。
【０６６３】
ＭＷ：３３２．７４
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｂ）：［ｍ／ｚ］：３３３。
【０６６４】
実施例７１
一般手順４９
５−ベンジル−Ｎ−イソプロピル−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４，６−ジアミン
マイクロ波管において、イソプロピルアミン（８７μＬ、１．０１ｍｍｏｌ）を、５−ベンジル−６−クロロ−２−（ピリジン−２−イル）ピリミジン−４−アミン（３０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のｎ−ＢｕＯＨ（１ｍＬ）中溶液に加えた。混合物を、マイクロ波装置において１９３℃で１時間加熱した。イソプロピルアミン（１．０ｍＬ、１１．６１ｍｍｏｌ）を加え、混合物をマイクロ波装置において１９３℃でさらに１５０分間加熱した。冷却後、水を加え、得られた沈澱を濾過によって回収し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、真空乾燥して、標題化合物を得た（２９ｍｇ、９０％）。
【０６６５】
ＭＷ：３１９．４０
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：３２０．７０。
【０６６６】
図６８には、実施例７１の化合物のＭＳクロマトグラム、ＭＳスペクトラムおよびＰＤＡクロマトグラムを示してある。
【０６６７】
ＩＣ５０［μＭ］：＜５０。
【０６６８】
実施例７２
５−（２−フルオロ−ベンジル）−Ｎ−イソプロピル−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４，６−ジアミン
経路１４一般手順４９を用いて同様の方法で、イソプロピルアミン（２７３μＬ、３．１８ｍｍｏｌ）および６−クロロ−５−（２−フルオロ−ベンジル）−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イルアミン（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）から標題化合物を得た（５８ｍｇ、５４％）。
【０６６９】
ＭＷ：３３７．４０
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：３３８。
【０６７０】
図６９には、実施例７２の化合物のＭＳクロマトグラム、ＭＳスペクトラムおよびＰＤＡクロマトグラムを示してある。
【０６７１】
ＩＣ５０［μＭ］：＜５０。
【０６７２】
実施例７３
５−ベンジル−６−モルホリン−４−イル−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イルアミン
経路１４一般手順４９を用いて同様の方法で、５−ベンジル−６−クロロ−２−（ピリジン−２−イル）ピリミジン−４−アミン（３０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびモルホリン（１ｍＬ）から標題化合物を得た（３５ｍｇ、１００％）。
【０６７３】
ＭＷ：３４７．４１
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：３４８。
【０６７４】
図７０には、実施例７３の化合物のＭＳクロマトグラム、ＭＳスペクトラムおよびＰＤＡクロマトグラムを示してある。
【０６７５】
ＩＣ５０［μＭ］：＜５０。
【０６７６】
実施例７４
５−（２−フルオロ−ベンジル）−６−モルホリン−４−イル−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イルアミン
経路１４一般手順４９を用いて同様の方法で、６−クロロ−５−（２−フルオロ−ベンジル）−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イルアミン（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびモルホリン（１ｍＬ）から標題化合物を得た（１１１ｍｇ、９６％）。
【０６７７】
ＭＷ：３６５．４０
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：３６６。
【０６７８】
図７１には、実施例７４の化合物のＭＳクロマトグラム、ＭＳスペクトラムおよびＰＤＡクロマトグラムを示してある。
【０６７９】
ＩＣ５０［μＭ］：＜５０。
【０６８０】
実施例７５
一般手順５０
５−（２−フルオロ−ベンジル）−Ｎ，Ｎ′−ジイソプロピル−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４，６−ジアミン
マイクロ波管において、イソプロピルアミン（２５７μＬ、２．９９ｍｍｏｌ）を、４，６−ジクロロ−５−（２−フルオロ−ベンジル）−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のｎ−ＢｕＯＨ（１ｍＬ）中溶液に加えた。混合物を、マイクロ波装置において２００℃で５時間加熱した。反応混合物を水（１ｍＬ）で希釈し、減圧下に濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）に溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および水で洗浄した。有機相を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た（８２ｍｇ、７２％）。
【０６８１】
ＭＷ：３７９．４８
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：３８０。
【０６８２】
図７２には、実施例７５の化合物のＭＳクロマトグラム、ＭＳスペクトラムおよびＰＤＡクロマトグラムを示してある。
【０６８３】
ＩＣ５０［μＭ］：＞５０。
【０６８４】
実施例７６
一般手順５１
４−［５−ベンジル−６−（モルホリン−４−イル）−２−（ピリジン−２−イル）ピリミジン−４−イル］モルホリン
マイクロ波管中の５−ベンジル−４，６−ジクロロ−２−（ピリジン−２−イル）ピリミジン（６５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のモルホリン（１ｍＬ）中溶液を、マイクロ波装置において２００℃で１時間加熱した。溶液を水（３ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで抽出した（３回）。合わせた有機相を脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮した。残留物をＥｔ２Ｏ（４ｍＬ）に溶かし、水（２回）およびブラインで洗浄した。有機相を脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮した。粗残留物を、Ｅｔ２Ｏからの磨砕によって精製して、標題化合物を得た（２５ｍｇ、２９％）。
【０６８５】
ＭＷ：４１７．５
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：４１８。
【０６８６】
図７３には、実施例７６の化合物のＭＳクロマトグラム、ＭＳスペクトラムおよびＰＤＡクロマトグラムを示してある。
【０６８７】
ＩＣ５０［μＭ］：＞５０。
【０６８８】
実施例７７
４−｛５−［（２−フルオロフェニル）メチル］−６−（モルホリン−４−イル）−２−（ピリジン−２−イル）ピリミジン−４−イル｝モルホリン
経路１４一般手順５１を用いて同様の方法で、４，６−ジクロロ−５−（２−フルオロ−ベンジル）−２−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−ピリミジン（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）およびモルホリン（１ｍＬ）から標題化合物を得た（６０ｍｇ、４６％）。
【０６８９】
ＭＷ：４３５．４９
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：４３６。
【０６９０】
図７４には、実施例７７の化合物のＭＳクロマトグラム、ＭＳスペクトラムおよびＰＤＡクロマトグラムを示してある。
【０６９１】
ＩＣ５０［μＭ］：＞５０。
【０６９２】
経路１５
【０６９３】
【化１０８】
2013503833.tif 000192
一般手順５２
実施例７８
５−（２−フルオロ−ベンジル）−６−モルホリン−４−イル−２−（５−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−イル）−ピリミジン−４−イルアミン
マイクロ波管中の６−クロロ−５−（２−フルオロ−ベンジル）−２−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−ピリミジン−４−イルアミン（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のモルホリン（１ｍＬ）中溶液を、マイクロ波装置において２００℃で１時間加熱した。Ｅｔ２Ｏ（０．５ｍＬ）を加え、得られた沈澱を濾過によって回収した。固体をＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）に溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および水で洗浄した。有機相を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮した。粗残留物をＥｔ２Ｏからの磨砕によって精製して、標題化合物を得た（１００ｍｇ、７４％）。
【０６９４】
ＭＷ：４５０．５１．４１
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：４５１。
【０６９５】
図７５には、実施例７８の化合物のＭＳクロマトグラム、ＭＳスペクトラムおよびＰＤＡクロマトグラムを示してある。
【０６９６】
ＩＣ５０［μＭ］：＞５０。
【０６９７】
実施例７９
経路１６
【０６９８】
【化１０９】
2013503833.tif 000193
一般手順５３
５−ベンジル−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４，６−ジアミン
マイクロ波管中、５−ベンジル−４，６−ジクロロ−２−（ピリジン−２−イル）ピリミジン（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＮＨ４ＯＨ（１ｍＬ、９．３ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（１ｍＬ）中懸濁液を、マイクロ波装置において１３０℃で３０分間加熱した。反応液を段階的に再加熱して１５０℃で合計６０．５経過させた。反応液を水で希釈し、得られた固体を濾過によって回収し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、真空乾燥して、標題化合物を得た（３２ｍｇ、７３％）。
【０６９９】
ＭＷ：２７７．３２
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：２７８。
【０７００】
図７６には、実施例７９の化合物のＭＳクロマトグラム、ＭＳスペクトラムおよびＰＤＡクロマトグラムを示してある。
【０７０１】
ＩＣ５０［μＭ］：＜５０。
【０７０２】
経路１７
【０７０３】
【化１１０】
2013503833.tif 000194
一般手順５４
２−（２−エトキシ−ベンジル）−マロノニトリル
２−エトキシベンズアルデヒド（７３６ｍｇ、４．９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３ｍＬ）中溶液をＥｔＯＨ（３ｍＬ）中のマロノニトリル（１６２ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）、ＭｅＣＮ（３ｍＬ）中のベンゼン−１，２−ジアミン（２６５ｍｇ、２．４５ｍｏｌ）および最後に水（１ｍＬ）中のプロリン（５６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）で処理し、溶液を室温で１時間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮し、残留物を溶離液としてＤＣＭ／ヘプタン（５０：５０から１００）を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（４０７ｍｇ、４２％）。その化合物はＨＰＬＣＭＳによって検出できなかったことから、構造は１Ｈ−ＮＭＲによって確認した。
【０７０４】
２−（２−メトキシ−５−メチル−ベンジル）−マロノニトリル
経路１７一般手順５４を用いて同様の方法で、２−メトキシ−５−ベンズアルデヒド（７３６ｍｇ、４．９ｍｍｏｌ）、マロノニトリル（１６２ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）、ベンゼン−１，２−ジアミン（２６５ｍｇ、２．４５ｍｏｌ）およびプロリン（５６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）から、溶離液としてＤＣＭ／ヘプタン（２５：７５から１００）を用いるカラムクロマトグラフィーによる精製後に標題化合物を得た（４７４ｍｇ、４８％）。その化合物はＨＰＬＣＭＳによって検出できなかったことから、構造は１Ｈ−ＮＭＲによって確認した。
【０７０５】
２−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−マロノニトリル
経路１７一般手順５４を用いて同様の方法で、２，４−ジメトキシベンズアルデヒド（８１４ｍｇ、４．９ｍｍｏｌ）、マロノニトリル（１６２ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）、ベンゼン−１，２−ジアミン（２６５ｍｇ、２．４５ｍｏｌ）およびプロリン（５６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）から、溶離液としてＤＣＭ／ヘプタン（２５：７５から１００）を用いるカラムクロマトグラフィーによる精製後に標題化合物を得た（３２５ｍｇ、３１％）。その化合物はＨＰＬＣＭＳによって検出できなかったことから、構造は１Ｈ−ＮＭＲによって確認した。
【０７０６】
２−（３−メトキシ−ベンジル）−マロノニトリル
経路１７一般手順５４を用いて同様の方法で、３−メトキシベンズアルデヒド（２．２６ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）、マロノニトリル（０．５５ｇ、８．３０ｍｍｏｌ）、ベンゼン−１，２−ジアミン（０．９０ｇ、８．３０ｍｏｌ）およびプロリン（０．１９ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）から、溶離液としてＤＣＭ／ヘプタン（２５：７５から１００）を用いるカラムクロマトグラフィーによる精製後に標題化合物を得た（４８１ｍｇ、３１％）。その化合物はＨＰＬＣＭＳによって検出できなかったことから、構造は１Ｈ−ＮＭＲによって確認した。
【０７０７】
２−（２−メチル−ベンジル）−マロノニトリル
経路１７一般手順５４を用いて同様の方法で、２−メチルベンズアルデヒド（１．９９ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）、マロノニトリル（０．５５ｇ、８．３０ｍｍｏｌ）、ベンゼン−１，２−ジアミン（０．９０ｇ、８．３０ｍｏｌ）およびプロリン（０．１９ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）から、溶離液としてＤＣＭ／ヘプタン（２５：７５から１００）を用いるカラムクロマトグラフィーによる精製後に標題化合物を得た（６７０ｍｇ、４７％）。その化合物はＨＰＬＣＭＳによって検出できなかったことから、構造は１Ｈ−ＮＭＲによって確認した。
【０７０８】
２−（３−メチル−ベンジル）−マロノニトリル
経路１７一般手順５４を用いて同様の方法で、３−メチルベンズアルデヒド（１．９９ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）、マロノニトリル（０．５５ｇ、８．３０ｍｍｏｌ）、ベンゼン−１，２−ジアミン（０．９０ｇ、８．３０ｍｏｌ）およびプロリン（０．１９ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）から、溶離液としてＤＣＭ／ヘプタン（２５：７５から１００）を用いるカラムクロマトグラフィーによる精製後に標題化合物を得た（８６２ｍｇ、６１％）。その化合物はＨＰＬＣＭＳによって検出できなかったことから、構造は１Ｈ−ＮＭＲによって確認した。
【０７０９】
２−（３−フルオロ−ベンジル）−マロノニトリル
経路１７一般手順５４を用いて同様の方法で、３−フルオロベンズアルデヒド（２．０６ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）、マロノニトリル（０．５５ｇ、８．３０ｍｍｏｌ）、ベンゼン−１，２−ジアミン（０．９０ｇ、８．３０ｍｏｌ）およびプロリン（０．１９ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）から、溶離液としてＤＣＭ／ヘプタン（２５：７５から１００）を用いるカラムクロマトグラフィーによる精製後に標題化合物を得た（４１０ｍｇ、６３％）。その化合物はＨＰＬＣＭＳによって検出できなかったことから、構造は１Ｈ−ＮＭＲによって確認した。
【０７１０】
２−（４−フルオロ−ベンジル）−マロノニトリル
経路１７一般手順５４を用いて同様の方法で、４−フルオロベンズアルデヒド（２．０６ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）、マロノニトリル（０．５５ｇ、８．３０ｍｍｏｌ）、ベンゼン−１，２−ジアミン（０．９０ｇ、８．３０ｍｏｌ）およびプロリン（０．１９ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）から、ＤＣＭ／ヘプタン（２５：７５から１００）を用いるカラムクロマトグラフィーによる精製後に溶離液として標題化合物を得た（１．３４ｇ、９２％）。その化合物はＨＰＬＣＭＳによって検出できなかったことから、構造は１Ｈ−ＮＭＲによって確認した。
【０７１１】
２−（３−クロロ−ベンジル）−マロノニトリル
経路１７一般手順５４を用いて同様の方法で、３−クロロベンズアルデヒド（２．３３ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）、マロノニトリル（０．５５ｇ、８．３０ｍｍｏｌ）、ベンゼン−１，２−ジアミン（０．９０ｇ、８．３０ｍｏｌ）およびプロリン（０．１９ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）から、溶離液としてＤＣＭ／ヘプタン（２５：７５から１００）を用いるカラムクロマトグラフィーによる精製後に標題化合物を得た（７８４ｍｇ、５０％）。その化合物はＨＰＬＣＭＳによって検出できなかったことから、構造は１Ｈ−ＮＭＲによって確認した。
【０７１２】
２−（２，５−ジフルオロ−ベンジル）−マロノニトリル
経路１７一般手順５４を用いて同様の方法で、２，５−ジフルオロ−ベンズアルデヒド（２．３６ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）、マロノニトリル（０．５５ｇ、８．３０ｍｍｏｌ）、ベンゼン−１，２−ジアミン（０．９０ｇ、８．３０ｍｏｌ）およびプロリン（０．１９ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）から、溶離液としてＤＣＭ／ヘプタン（２５：７５から１００）を用いるカラムクロマトグラフィーによる精製後に標題化合物を得た（６５０ｍｇ、４１％）。その化合物はＨＰＬＣＭＳによって検出できなかったことから、構造は１Ｈ−ＮＭＲによって確認した。
【０７１３】
２−（２−フルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−マロノニトリル
経路１７一般手順５４を用いて同様の方法で、２−フルオロ−４−メトキシベンズアルデヒド（２．３６ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）、マロノニトリル（０．５５ｇ、８．３０ｍｍｏｌ）、ベンゼン−１，２−ジアミン（０．９０ｇ、８．３０ｍｏｌ）およびプロリン（０．１９ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）から、溶離液としてＤＣＭ／ヘプタン（２５：７５から１００）を用いるカラムクロマトグラフィーによる精製後に標題化合物を得た（４７０ｍｇ、２０％）。その化合物はＨＰＬＣＭＳによって検出できなかったことから、構造は１Ｈ−ＮＭＲによって確認した。
【０７１４】
実施例８０
一般手順５５
５−（２−エトキシ−ベンジル）−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４，６−ジアミン
マイクロ波管中、Ｎ２下に、ＮａＯＭｅ（８９ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を、２−（２−エトキシベンジル）−マロノニトリル１１０（１７４ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）およびピリジン−２−カルボキシイミドアミド（１００ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）のｎ−ＰｒＯＨ（２ｍＬ）中溶液に加え、マイクロ波装置において混合物を１５０℃で１時間加熱した。粗反応混合物を水（８ｍＬ）で希釈した。濁った溶液を傾斜法で除去し、残留ガム状物をＥｔ２ＯおよびＭｅＣＮ（１：１、２ｍＬ）で磨砕して、標題化合物を得た（２６ｍｇ、１０％）。
【０７１５】
ＭＷ：３２１．３８
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：３２２。
【０７１６】
図７７には、実施例８０の化合物のＭＳクロマトグラム、ＭＳスペクトラムおよびＰＤＡクロマトグラムを示してある。
【０７１７】
ＩＣ５０［μＭ］：＞５０。
【０７１８】
実施例８１
５−（２−メトキシ−５−メチル−ベンジル）−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４，６−ジアミン
経路１７一般手順５５を用いて同様の方法で、ピリジン−２−カルボキシイミドアミド（１００ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、２−（２−メトキシ−５−メチル−ベンジル）−マロノニトリル（１７４ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）およびＮａＯＭｅ（８９ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）から、ＥｔＯＨからの磨砕による精製後に標題化合物を得た（５８ｍｇ、２２％）。
【０７１９】
ＭＷ：３２１．３８
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：３２２。
【０７２０】
図７８には、実施例８１の化合物のＭＳクロマトグラム、ＭＳスペクトラムおよびＰＤＡクロマトグラムを示してある。
【０７２１】
ＩＣ５０［μＭ］：＞５０。
【０７２２】
実施例８２
５−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４，６−ジアミン
経路１７一般手順５５を用いて同様の方法で、ピリジン−２−カルボキシイミドアミド（１００ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、２−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−マロノニトリル（１８８ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）およびＮａＯＭｅ（８９ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）から、ＭｅＣＮ／Ｅｔ２Ｏからの磨砕による精製後に標題化合物を得た（１１ｍｇ、４％）。
【０７２３】
ＭＷ：３３７．３８
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：３３８。
【０７２４】
図７９には、実施例８２の化合物のＭＳクロマトグラム、ＭＳスペクトラムおよびＰＤＡクロマトグラムを示してある。
【０７２５】
ＩＣ５０［μＭ］：＜５０。
【０７２６】
実施例８３
５−（３−メトキシ−ベンジル）−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４，６−ジアミン
経路１７一般手順５３を用いて同様の方法で、ピリジン−２−カルボキシイミドアミド３３（１００ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、２−（３−メトキシ−ベンジル）−マロノニトリル（１６２ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）およびＮａＯＭｅ（８９ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）から、ＭｅＣＮ／Ｅｔ２Ｏからの磨砕による精製後に標題化合物を得た（１５ｍｇ、６％）。
【０７２７】
ＭＷ：３０７．３５
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：３０８。
【０７２８】
図８０には、実施例８３の化合物のＭＳクロマトグラム、ＭＳスペクトラムおよびＰＤＡクロマトグラムを示してある。
【０７２９】
ＩＣ５０［μＭ］：＜５０。
【０７３０】
実施例８４
５−（２−メチル−ベンジル）−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４，６−ジアミン
経路１７一般手順５５を用いて同様の方法で、ピリジン−２−カルボキシイミドアミド（１００ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、２−（２−メチル−ベンジル）−マロノニトリル（１４８ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）およびＮａＯＭｅ（８９ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）から、ＭｅＣＮ／Ｅｔ２Ｏからの磨砕による精製後に標題化合物を得た（８ｍｇ、３％）。
【０７３１】
ＭＷ：２９１．３５
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：２９２。
【０７３２】
図８１には、実施例８４の化合物のＭＳクロマトグラム、ＭＳスペクトラムおよびＰＤＡクロマトグラムを示してある。
ＩＣ５０［μＭ］：＜５０。
【０７３３】
実施例８５
５−（３−メチル−ベンジル）−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４，６−ジアミン
経路１７一般手順５５を用いて同様の方法で、ピリジン−２−カルボキシアミジン（１００ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、２−（３−メチル−ベンジル）−マロノニトリル（１５５ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）およびＮａＯＭｅ（８９ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）から標題化合物を得た（４０ｍｇ、１５％）。
【０７３４】
ＭＷ：２９１．３５
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：２９２。
【０７３５】
図８２には、実施例８５の化合物のＭＳクロマトグラム、ＭＳスペクトラムおよびＰＤＡクロマトグラムを示してある。
【０７３６】
ＩＣ５０［μＭ］：＜５０。
【０７３７】
実施例８６
５−（３−フルオロ−ベンジル）−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４，６−ジアミン
経路１７一般手順５５を用いて同様の方法で、ピリジン−２−カルボキシアミジン（１００ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、２−（３−フルオロ−ベンジル）−マロノニトリル（１５８ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）およびＮａＯＭｅ（８９ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）から、ＭｅＣＮ／Ｅｔ２Ｏからの磨砕による精製後に標題化合物を得た（４９ｍｇ、１８％）。
【０７３８】
ＭＷ：２９５．３１
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：２９６。
【０７３９】
図８３には、実施例８６の化合物のＭＳクロマトグラム、ＭＳスペクトラムおよびＰＤＡクロマトグラムを示してある。
【０７４０】
ＩＣ５０［μＭ］：＜５０。
【０７４１】
実施例８７
５−（４−フルオロ−ベンジル）−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４，６−ジアミン
経路１７一般手順５５を用いて同様の方法で、ピリジン−２−カルボキシアミジン（１００ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、２−（４−フルオロ−ベンジル）−マロノニトリル（１５８ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）およびＮａＯＭｅ（８９ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）から、ＭｅＣＮ／Ｅｔ２Ｏからの磨砕による精製後に標題化合物を得た（２３ｍｇ、９％）。
【０７４２】
ＭＷ：２９５．３１
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：２９６。
【０７４３】
図８４には、実施例８７の化合物のＭＳクロマトグラム、ＭＳスペクトラムおよびＰＤＡクロマトグラムを示してある。
【０７４４】
ＩＣ５０［μＭ］：＜５０。
【０７４５】
実施例８８
５−（３−クロロ−ベンジル）−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４，６−ジアミン
経路１７一般手順５５を用いて同様の方法で、ピリジン−２−カルボキシアミジン（１００ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、２−（３−クロロ−ベンジル）−マロノニトリル（１７３ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）およびＮａＯＭｅ（８９ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）から、ＭｅＣＮ／Ｅｔ２Ｏからの磨砕による精製後に標題化合物を得た（２３ｍｇ、９％）。
【０７４６】
ＭＷ：３１１．７７
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：３１３。
【０７４７】
図８５には、実施例８８の化合物のＭＳクロマトグラム、ＭＳスペクトラムおよびＰＤＡクロマトグラムを示してある。
【０７４８】
ＩＣ５０［μＭ］：＜５０。
【０７４９】
実施例８９
５−（２，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４，６−ジアミン
経路１７一般手順５５を用いて同様の方法で、ピリジン−２−カルボキシアミジン（１００ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、２−（２，５−ジフルオロ−ベンジル）−マロノニトリル（１７５ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）およびＮａＯＭｅ（８９ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）から、ＭｅＣＮ／Ｅｔ２Ｏからの磨砕による精製後に標題化合物を得た（２１ｍｇ、７％）。
【０７５０】
ＭＷ：３１３．３０
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：３１４。
【０７５１】
図８６には、実施例８９の化合物のＭＳクロマトグラム、ＭＳスペクトラムおよびＰＤＡクロマトグラムを示してある。
【０７５２】
ＩＣ５０［μＭ］：＜５０。
【０７５３】
実施例９０
５−（２−フルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４，６−ジアミン
経路１７一般手順５５を用いて同様の方法で、ピリジン−２−カルボキシアミジン（１００ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、２−（２−フルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−マロノニトリル（１８６ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）およびＮａＯＭｅ（８９ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）から、ＭｅＣＮ／Ｅｔ２Ｏからの磨砕による精製後に標題化合物を得た（１４ｍｇ、５％）。
【０７５４】
ＭＷ：３２５．３４
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：３２６。
【０７５５】
図８７には、実施例９０の化合物のＭＳクロマトグラム、ＭＳスペクトラムおよびＰＤＡクロマトグラムを示してある。
【０７５６】
ＩＣ５０［μＭ］：＜５０。
【０７５７】
実施例９１
５−（４−メトキシ−ベンジル）−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４，６−ジアミン
経路１７一般手順５３を用いて同様の方法で、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中のピリジン−２−カルボキシアミジン（１００ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、２−（４−メトキシ−ベンジル）−マロノニトリル（１８６ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）およびＮａＯＭｅ（８９ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）から、ＭｅＣＮ／Ｅｔ２Ｏからの磨砕による精製後に標題化合物を得た（７２ｍｇ、２８％）。
【０７５８】
ＭＷ：３０７．３５
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：３０８。
【０７５９】
図８８には、実施例９１の化合物のＭＳクロマトグラム、ＭＳスペクトラムおよびＰＤＡクロマトグラムを示してある。
【０７６０】
ＩＣ５０［μＭ］：＞５０。
【０７６１】
実施例９２
経路１８
【０７６２】
【化１１１】
2013503833.tif 000195
一般手順５６
５−（２−フルオロ−ベンジル）−２−（５−メトキシ−ピリジン−２−イル）−ピリミジン−４，６−ジアミン
マイクロ波管中、Ｎ２下に、ＮａＯＭｅ（８９ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を、２−（２−フルオロ−ベンジル）−マロノニトリル（１３８ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）および５−フルオロ−ピリジン−２−カルボキシアミジン（１００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）中溶液に加え、マイクロ波装置において混合物を１５０℃で１時間加熱した。粗反応混合物を水（８ｍＬ）で希釈した。濁った溶液を傾斜法で除去し、残留ガム状物をＥｔ２ＯおよびＭｅＣＮ（１：１、２ｍＬ）で磨砕して、標題化合物を得た（３３ｍｇ、１４％）。
【０７６３】
ＭＷ：３２５．３５
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：３２６。
【０７６４】
図８９には、実施例９２の化合物のＭＳクロマトグラム、ＭＳスペクトラムおよびＰＤＡクロマトグラムを示してある。
【０７６５】
ＩＣ５０［μＭ］：＜５０。
【０７６６】
実施例９３
５−（２−フルオロ−ベンジル）−２−（５−プロポキシ−ピリジン−２−イル）−ピリミジン−４，６−ジアミン
経路１８一般手順５６を用いて同様の方法で、５−フルオロ−ピリジン−２−カルボキシアミジン（１００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、２−（２−フルオロ−ベンジル）−マロノニトリル（１３８ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）およびｎ−ＰｒＯＨ（２ｍＬ）中のＮａＯＭｅ（８９ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）から、分取ＨＰＬＣ（塩基性条件）による精製後に標題化合物を得た（９ｍｇ、４％）。
【０７６７】
ＭＷ：３５３．４０
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：３５５。
【０７６８】
図９０には、実施例９３の化合物のＬＣクロマトグラム、ＭＳスペクトラムおよびＭＳクロマトグラムを示してある。
ＩＣ５０［μＭ］：＜５０。
【０７６９】
経路１９
【０７７０】
【化１１２】
2013503833.tif 000196
一般手順５７
６−メチル−ピリジン−２−カルボキシアミジン
リチウムヘキサメチルジシラジド（１Ｍ  ＴＨＦ中溶液、３６．０ｍＬ、３６．０ｍｍｏｌ）を６−メチル−２−ピリジンカルボニトリル（２．０ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ（３０ｍＬ）中溶液に０℃で加えた。反応液を終夜で昇温させて室温とした。反応液を冷却して０℃とし、３Ｍ  ＨＣｌ（５４ｍＬ）を加え、反応液を３０分間撹拌した。水（１３５ｍＬ）を加え、有機相を分離し、廃棄した。水相を、飽和ＮａＯＨ水溶液でｐＨ１４の塩基性とし、ＤＣＭで抽出した（３回）。合わせた有機抽出液を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た（１．５５ｇ、６６％）。その化合物はＨＰＬＣＭＳによって検出できなかったことから、構造は１Ｈ−ＮＭＲによって確認した。
【０７７１】
一般手順５８
６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボニトリル
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３．２０ｇ、２．７７ｍｍｏｌ）を、２−ブロモ−６−トリフルオロメチルピリジン（３．１３ｇ、１３．８５ｍｍｏｌ）およびＺｎ（ＣＮ）２（１．６３ｇ、１３．８５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ中溶液にＮ２下で加えた。反応混合物を８５℃で終夜加熱した。冷却後、混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた有機相を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮した。粗残留物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘプタン（４：１から１：１）を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（１．３４ｇ、５６％）。その化合物はＨＰＬＣＭＳによって検出できなかったことから、構造は１Ｈ−ＮＭＲによって確認した。
【０７７２】
一般手順５９
６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボキシアミジン
ＮＨ４Ｃｌ（１．５６ｇ、２９．１１ｍｍｏｌ）の脱水トルエン（１５ｍＬ）中溶液を０℃で高撹拌しながら、それにトリメチルアルミニウム（２．１０ｇ、２９．１１ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を昇温させて室温とし、１５分間撹拌した。６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボニトリル（１．６７ｇ、９．７０３ｍｍｏｌ）のトルエン（１５ｍＬ）中溶液を滴下した。反応混合物を８０℃で１８時間加熱した。冷却後、混合物を高撹拌および冷却した（０℃）シリカ（２０．０ｇ）のクロロホルム（１５０ｍＬ）中スラリーに移し、１０分間撹拌した。混合物を濾過し、フィルターケーキをＭｅＯＨで洗浄した（３回）。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を１Ｍ  ＨＣｌ（１５０ｍＬ）およびＥｔ２Ｏ（７０ｍＬ）に溶かした。有機相を分離し、廃棄した。水相を飽和ＮａＯＨ水溶液で塩基性とし、クロロホルムで抽出した（２回）。合わせた有機抽出液を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た（９８０ｍｇ、５３％）。その化合物はＨＰＬＣＭＳによって検出できなかったことから、構造はＮＭＲによって確認した。
【０７７３】
実施例９４
一般手順６０
５−（２−フルオロ−ベンジル）−２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−ピリミジン−４，６−ジアミン
マイクロ波管中、Ｎ２下に、ＮａＯＭｅ（２００ｍｇ、３．７０ｍｍｏｌ）を、２−（２−フルオロベンジル）−マロノニトリル（３８７ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）および６−メチル−ピリジン−２−カルボキシイミドアミド（２００ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４ｍＬ）中溶液に加え、マイクロ波装置において混合物を１５０℃で１時間加熱した。冷却後、混合物を水（８ｍＬ）で希釈し、超音波処理し、得られた沈澱を濾過によって除去した。濾液を減圧下に濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃから磨砕し、真空乾燥して、標題化合物を得た（２４ｍｇ、５％）。
【０７７４】
ＭＷ：３０９．３４
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：３１０。
【０７７５】
図９１には、実施例９４の化合物のＭＳクロマトグラム、ＭＳスペクトラムおよびＰＤＡクロマトグラムを示してある。
【０７７６】
ＩＣ５０［μＭ］：＞５０。
【０７７７】
実施例９５
５−（２−フルオロ−ベンジル）−２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピリミジン−４，６−ジアミン
経路１９一般手順６０を用いて同様の方法で、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の２−（２−フルオロベンジル）−マロノニトリル（１０１ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボキシイミドアミド（１００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）およびＮａＯＭｅ（５７ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）から、Ｅｔ２Ｏ／ＭｅＣＮからの磨砕による精製後に標題化合物を得た（３１ｍｇ、１６％）。
【０７７８】
ＭＷ：３６３．３１
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：３６４。
【０７７９】
図９２には、実施例９５の化合物のＭＳクロマトグラム、ＭＳスペクトラムおよびＰＤＡクロマトグラムを示してある。
【０７８０】
ＩＣ５０［μＭ］：＞５０。
【０７８１】
経路２０
【０７８２】
【化１１３】
2013503833.tif 000197
実施例９６
一般手順６１
２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４，６−ジオール
ＮａＯＭｅ（０．２２ｇ、４．１３ｍｍｏｌ）を、マロン酸ジメチルエステル（０．５５ｇ、４．１３ｍｍｏｌ）およびピリジン−２−カルボキシアミジン（０．５ｇ、８４．１３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中溶液に加えた。反応混合物を還流下に４０分間加熱したところ、沈澱が生成した。反応混合物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）で希釈し、沈澱を磨砕し、濾過によって回収して、標題化合物を得た（０．５４ｇ、６９％）。
【０７８３】
ＭＷ：１８９．１７
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：１９０。
【０７８４】
図９３には、実施例９６の化合物のＭＳクロマトグラム、ＭＳスペクトラムおよびＰＤＡクロマトグラムを示してある。
【０７８５】
ＩＣ５０［μＭ］：＞５０。
【０７８６】
一般手順６２
４，６−ジクロロ−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン
ＰＯＣｌ３（２．７ｍＬ、２８．９７ｍｍｏｌ）を、２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４，６−ジオール１４０（５３２ｍｇ、２．８１ｍｍｏｌ）のトルエン（３．７ｍＬ）中溶液に０℃で滴下した。ＴＥＡ（１．５７ｍＬ、１１．２５ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を昇温させて室温としてから、１１０℃で１時間加熱した。反応混合物を減圧下に濃縮し、氷／水（１０ｍＬ）を加えることで残留物を反応停止した。水相をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機相をＮａＨＣＯ３および水で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た（３１０ｍｇ、４９％）。
【０７８７】
ＭＷ：２２６．０６
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｂ）：［ｍ／ｚ］：２２６。
【０７８８】
実施例９７
一般手順６３
６−クロロ−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イルアミン
マイクロ波管中、ＮＨ４ＯＨ（３５％水溶液、２．０ｍＬ、１８．５８ｍｍｏｌ）を、４，６−ジクロロ−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン（２１０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２ｍＬ）中溶液に加え、マイクロ波装置において混合物を１００℃で３０分間加熱した。反応混合物を減圧下に濃縮し、得られた残留物をイソ−プロピルアルコールからの磨砕によって精製して、標題化合物を得た（１３５ｍｇ、７０％）。
【０７８９】
ＭＷ：２０６．６３
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：２０７。
【０７９０】
図９４には、実施例９７の化合物のＭＳクロマトグラム、ＭＳスペクトラムおよびＰＤＡクロマトグラムを示してある。
【０７９１】
ＩＣ５０［μＭ］：＞５０。
【０７９２】
実施例９８
一般手順６４
Ｎ−イソプロピル−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４，６−ジアミン
マイクロ波管中、イソプロピルアミン（１８１μＬ、２．４２ｍｍｏｌ）を、６−クロロ−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イルアミン（１００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）のｎ−ＢｕＯＨ（１ｍＬ）中溶液に加え、マイクロ波装置において混合物を１８０℃で１時間加熱した。イソプロピルアミン（１８１μＬ、２．４２ｍｍｏｌ）を加え、マイクロ波装置において混合物を１８０℃でさらに７時間加熱した。反応混合物を水（１ｍＬ）で希釈し、減圧下に濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）に溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２ｍＬ）および水（２ｍＬ）で洗浄した。有機相を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮した。粗残留物を、Ｅｔ２Ｏからの磨砕によって精製して、標題化合物を得た（３２ｍｇ、２９％）。
【０７９３】
ＭＷ：２２９．２８
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：２３０。
【０７９４】
図９５には、実施例９８の化合物のＭＳクロマトグラム、ＭＳスペクトラムおよびＰＤＡクロマトグラムを示してある。
【０７９５】
ＩＣ５０［μＭ］：＜５０。
【０７９６】
実施例９９
５−メトキシ−２−ピリジン−２−イル−４−ピロリジン−１−イル−ピリミジン
ＭＷ：２５６．３０
製造者：Ｋｅｙ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：２５６．９５。
図９６には、実施例９９の化合物のＭＳクロマトグラム、ＭＳスペクトラムおよびＰＤＡクロマトグラムを示してある。
【０７９７】
ＩＣ５０［μＭ］：＜５０。
【０７９８】
実施例１００
５−メトキシ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン
ＭＷ：２８５．３４
製造者：Ｋｅｙ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｅ）：［ｍ／ｚ］：２８６。
【０７９９】
図９７は、実施例１００の化合物のスペクトラム／クロマトグラムを示してある。
【０８００】
ＩＣ５０［μＭ］：＞５０。
【０８０１】
実施例１０１
（５−メトキシ−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４−イル）−メチル−フェニル−アミン
ＭＷ：２９２．３６
製造者：Ｋｅｙ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：２９３。
【０８０２】
図９８には、実施例１０１の化合物のＭＳクロマトグラム、ＭＳスペクトラムおよびＰＤＡクロマトグラムを示してある。
【０８０３】
ＩＣ５０［μＭ］：＜５０。
【０８０４】
実施例１０２
５−メトキシ−４−フェノキシ−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン
ＭＷ：２７９．２９
製造者：Ｋｅｙ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：２８０。
【０８０５】
図９９には、実施例１０２の化合物のＭＳクロマトグラム、ＭＳスペクトラムおよびＰＤＡクロマトグラムを示してある。
【０８０６】
ＩＣ５０［μＭ］：＞５０。
【０８０７】
実施例１０３
５−（２−メトキシ−ベンジル）−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４，６−ジアミン
ＭＷ：３０７．３５
製造者：Ｋｅｙ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：３０８。
【０８０８】
図１００には、実施例１０３の化合物のＭＳクロマトグラム、ＭＳスペクトラムおよびＰＤＡクロマトグラムを示してある。
【０８０９】
ＩＣ５０［μＭ］：＜５０。
【０８１０】
実施例１０４
５−（２，４−ジクロロ−ベンジル）−２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−４，６−ジアミン
ＭＷ：３４６．２１
製造者：Ｋｅｙ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：３４７。
【０８１１】
図１０１には、実施例１０４の化合物のＭＳクロマトグラム、ＭＳスペクトラムおよびＰＤＡクロマトグラムを示してある。
【０８１２】
ＩＣ５０［μＭ］：＜５０。
【０８１３】
実施例１０５から１１２
下記の実施例において、続いて記載する分析方法等を用いた。
【０８１４】
分析ＨＰＬＣ−ＭＳ
方法Ａ
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｔｌａｎｔｉｓ  ｄＣ１８（２．１×１００Ｋｅｙ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ、３ｍｍカラム）
流量：０．６ｍＬ／分
溶媒Ａ：０．１％ギ酸／水
溶媒Ｂ：０．１％ギ酸／アセトニトリル
注入容量：３μＬ
カラム温度：４０℃
ＵＶ検出波長：２１５ｎｍ
溶離液：０分から５分、９５％溶媒Ａ＋５％溶媒Ｂから１００％溶媒Ｂへの一定勾配；５分から５．４分、１００％溶媒Ｂ；５．４分から５．４２分、１００％溶媒Ｂから９５％溶媒Ａ＋５％溶媒Ｂへの一定勾配；５．４２分から７．００分、９５％溶媒Ａ＋５％溶媒Ｂ
方法Ｂ
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｔｌａｎｔｉｓ  ｄＣ１８（２．１×５０ｍｍ、３ｍｍ）
溶媒Ａ：０．１％ギ酸／水
溶媒Ｂ：０．１％ギ酸／アセトニトリル
流量：１ｍＬ／分
注入容量３ｍＬ
ＵＶ検出波長：２１５ｎｍ
溶離液：０から２．５分、９５％溶媒Ａ＋５％溶媒Ｂから１００％溶媒Ｂへの一定勾配；２．５分から２．７分、１００％溶媒Ｂ；２．７１から３．０分、９５％溶媒Ａ＋５％溶媒Ｂ．
方法Ｃ
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｔｌａｎｔｉｓ  ｄＣ１８（２．１×３０ｍｍ、３ｍｍカラム）
流量：１ｍＬ／分
溶媒Ａ：０．１％ギ酸／水
溶媒Ｂ：０．１％ギ酸／アセトニトリル
注入容量：３ｍＬ
ＵＶ検出波長：２１５ｎｍ
溶離液：０分から１．５分、９５％溶媒Ａ＋５％溶媒Ｂから１００％溶媒Ｂへの一定勾配；１．５分から１．６分、１００％溶媒Ｂ；１．６０分から１．６１分、１００％溶媒Ｂから９５％溶媒Ａ＋５％溶媒Ｂへの一定勾配；１．６１分から２．００分、９５％溶媒Ａ＋５％溶媒Ｂ。
【０８１５】
ＷａｔｅｒｓＬＣＴもしくはＬＣＴ  Ｐｒｅｍｉｅｒ、またはＺＱもしくはＺＭＤを用いるＭＳ検出
Ｗａｔｅｒｓ２９９６フォトダイオードアレイまたはＷａｔｅｒｓ２７８７ＵＶまたはＷａｔｅｒｓ２７８８ＵＶを用いるＵＶ検出
分取ＨＰＬＣ−中性条件
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ（５ｍｍ１９×１００ｍｍ）
流量：２０ｍＬ／分
溶媒Ａ：水
溶媒Ｂ：アセトニトリル
注入容量：１０００μＬ
カラム温度：室温
検出：指向性ＵＶ
溶離液：０分から２分、５％溶媒Ｂ＋９５％溶媒Ａ；２分から２．５分、１０％溶媒Ｂ＋９０％溶媒Ａへの一定勾配、２．５分から１４．５分、１００％溶媒Ｂへの一定勾配；１４．５分から１６．５分１００％溶媒Ｂ；１６．５から１６．７分、５％Ｂ＋９５％Ａへの一定勾配；１６．７分から１７．２分５％溶媒Ｂ＋９５％溶媒Ａ。
【０８１６】
１１９ＵＶ検出器および５．１１Ｕｎｉｐｏｉｎｔ制御ソフトウェアを搭載したＧｉｌｓｏｎ半分取ＨＰＬＣモジュール
Ｗａｔｅｒｓ５１５補助ポンプ
Ｗａｔｅｒｓ２４８７ＵＶ検出器
Ｇｉｌｓｏｎ２１５オートサンプラーおよびフラクションコレクター。
【０８１７】
フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーは、シリカゲル２３０−４００メッシュまたはプレパックシリカカートリッジで実施した。
【０８１８】
マイクロ波反応は、ＣＥＭ  ＤｉｓｃｏｖｅｒまたはＥｘｐｌｏｒｅｒ集束マイクロ波装置を用いて実施した。
【０８１９】
化合物の命名
一部の化合物は、ＴＦＡ塩またはＨＣｌ塩として単離したが、これはそれらの化学名に反映されない。従って、本発明の定義の範囲内において、化学名は中性型での化合物、そしてＴＦＡ塩もしくは何らかの他の塩、特には適用可能である場合には製薬上許容される塩を表すものである。
【０８２０】
略称
ＡｃＯＨ：酢酸
ｎ−ＢｕＯＨ：ｎ−ブタノール
Ｃａｔ．：触媒量
ｄ：日
ＤＣＥ：１，２−ジクロロエタン
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン
ＥＤＣ．ＨＣｌ：Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩
Ｅｔ２Ｏ：ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＥｔＯＨ：エタノール
ｈ：時間
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
ＭｅＯＨ：メタノール
ｍｉｎ：分
ＭＷ：分子量
ｉ−ＰｒＯＨ：イソ−プロパノール
ＳＴＡＢ：水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ｐ−ＴＳＡ：パラ−トルエンスルホン酸。
【０８２１】
経路１
【０８２２】
【化１１４】
2013503833.tif 000198
一般手順１
４−（６−クロロ−２−メチル−ピリミジン−４−イル）−モルホリン
モルホリン（２．３６ｍＬ、２７．０ｍｍｏｌ）および４，６−ジクロロ−２−メチル−ピリミジン（２．０ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）の水（２０ｍＬ）中混合物を１００℃で２時間加熱した。反応液を放冷して室温とし、水（２０ｍＬ）で希釈した。得られた沈澱を濾過によって回収して、標題化合物を得た（１．９０ｇ、収率７２％）。
【０８２３】
ＭＷ：２１３．６７
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｂ）：［ｍ／ｚ］：２１４。
【０８２４】
一般手順２
（２−メチル−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル）−ヒドラジン
ヒドラジン・１水和物（１５０ｍＬ、３．０９ｍｍｏｌ）および４−（６−クロロ−２−メチル−ピリミジン−４−イル）−モルホリン（３００ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３ｍＬ）中混合物を還流下に終夜加熱した。追加のヒドラジン・１水和物（２００ｍＬ、４．２０ｍｍｏｌ）を加え、反応液を還流下にさらに２４時間加熱した。反応液を放冷して室温とした。得られた沈澱を濾過によって回収して、標題化合物を得た（２４６ｍｇ、収率８４％）。
【０８２５】
ＭＷ：２０９．２５
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｂ）：［ｍ／ｚ］：２１０。
【０８２６】
実施例１０５
一般手順３
２−［（２−メチル−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル）−ヒドラゾノメチル］−フェノール
２−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド（１５ｍＬ、０．１４ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸１水和物（触媒量）を、（２−メチル−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル）−ヒドラジン（３０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（０．６ｍＬ）中溶液に加えた。反応液を室温で２０分間撹拌した。得られた沈澱を濾過によって回収した。粗残留物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘプタン（５５％）を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（２４ｍｇ、収率５５％）。
【０８２７】
ＭＷ：３１３．３６
標題化合物はＨＰＬＣＭＳ条件に対して安定ではなかったため、ＮＭＲによって構造を確認した。
【０８２８】
経路２
【０８２９】
【化１１５】
2013503833.tif 000199
一般手順４
２，６−ジ−モルホリニル−４−クロロ−ピリミジン
モルホリン（４．７４ｍＬ、５４．５２ｍｍｏｌ）を２，４，６−トリクロロ−ピリミジン（２．０ｇ、１０．９０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中溶液に０℃で滴下した。反応液を昇温させて室温とし、５０℃で１６時間加熱した。反応液を冷却して室温とし、水（６０ｍＬ）で希釈し、Ｅｔ２Ｏで抽出した（３回）。合わせた有機相を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮した。粗残留物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘプタン（２０％から３０％勾配）を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（２．５２ｇ、収率８２％）。
【０８３０】
ＭＷ：２８４．７５
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｂ）：［ｍ／ｚ］：２８５。
【０８３１】
一般手順５
（２，６−ジ−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル）−ヒドラジン
ヒドラジン・１水和物（２５６ｍＬ、５．２７ｍｍｏｌ）を、２，６−ジ−モルホリニル−４−クロロ−ピリミジン（３００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）のｎ−ＢｕＯＨ（１．２ｍＬ）中溶液に滴下した。反応液を還流下に１６時間加熱した。反応液を減圧下に濃縮した。粗残留物をＥｔＯＨで磨砕して、標題化合物を得た（２７６ｍｇ、収率９４％）。
【０８３２】
ＭＷ：２８０．３３
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｂ）：［ｍ／ｚ］：２８１。
【０８３３】
実施例１０６
一般手順６
Ｎ−ベンジリデン−Ｎ′−（２，６−ジ−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル）−ヒドラジン
ｐ−トルエンスルホン酸１水和物（触媒量）を、（２，６−ジ−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル）−ヒドラジン（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびベンズアルデヒド（１８．２ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２ｍＬ）中溶液に加えた。得られた沈澱を濾過によって回収し、Ｅｔ２Ｏ、ＭｅＯＨおよびＤＣＭ（１：１：１）の溶液で磨砕して、標題化合物を得た（１３ｍｇ、収率１８％）。
【０８３４】
ＭＷ：３６８．４４
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：３６９。
【０８３５】
図１０２には、実施例１０６の化合物のＭＳクロマトグラム、ＭＳスペクトラムおよびＰＤＡクロマトグラムを示してある。
【０８３６】
ＩＣ５０［μＭ］：＞５０。
【０８３７】
実施例１０７
４−［（２，６−ジ−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル）−ヒドラゾノメチル］−ベンゼン−１，３−ジオール
経路２、一般手順６を用いて同様の方法で、ＥｔＯＨ（２ｍＬ）中のｐ−トルエンスルホン酸１水和物（触媒量）、（２，６−ジ−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル）−ヒドラジン（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）および２，４−ジヒドロキシ−ベンズアルデヒド（２４．６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）から、ＥｔＯＨからの磨砕による精製後に標題化合物を得た（３４ｍｇ、収率５１％）。
【０８３８】
ＭＷ：４００．４４
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：４０１。
【０８３９】
図１０３には、実施例１０７の化合物のＭＳクロマトグラム、ＭＳスペクトラムおよびＰＤＡクロマトグラムを示してある。
【０８４０】
ＩＣ５０［μＭ］：＞５０。
【０８４１】
実施例１０８
経路３
【０８４２】
【化１１６】
2013503833.tif 000200
一般手順７
２−ヒドロキシ−安息香酸Ｎ′−（２，６−ジ−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル）−ヒドラジド
ＥＤＣ．ＨＣｌ（９７ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を（２，６−ジ−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル）−ヒドラジン（１２７ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、２−ヒドロキシ−安息香酸（６３ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（触媒量）のＤＣＭ中溶液に加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した。粗残留物を、分取ＨＰＬＣ（中性条件）と、次にＥｔ２Ｏ／ＥｔＯＡｃからの磨砕によって精製して、標題化合物を得た（８ｍｇ、収率４％）。
【０８４３】
ＭＷ：４００．４４
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：４０１。
【０８４４】
図１０４には、実施例１０８の化合物のＭＳクロマトグラム、ＭＳスペクトラムおよびＰＤＡクロマトグラムを示してある。
【０８４５】
ＩＣ５０［μＭ］：＞５０。
【０８４６】
実施例１０９
経路４
【０８４７】
【化１１７】
2013503833.tif 000201
一般手順８
２−［２−（２，６−ジ−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イルオキシ）−エチル］−フェノール
Ｎ２下にマイクロ波管中、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散品、１４ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を２，６−ジ−モルホリニル−４−クロロ−ピリミジン（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）および２−（２−ヒドロキシ−エチル）−フェノール（２４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液に０℃で加えた。反応液を昇温させて室温とし、室温で１時間撹拌した。マイクロ波管にＮ２を流し込み、密閉し、マイクロ波装置において１２０℃で１１時間加熱した。反応液を水（１ｍＬ）で希釈し、０．１Ｍ  ＨＣｌ水溶液を滴下することで中和した。得られた溶液をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機相を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮した。粗残留物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘプタン（３０％から４５％の勾配）を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（１７ｍｇ、収率２５％）。
【０８４８】
ＭＷ：３８６．４５
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：３８７。
【０８４９】
図１０５には、実施例１０９の化合物のＭＳクロマトグラム、ＭＳスペクトラムおよびＰＤＡクロマトグラムを示してある。
【０８５０】
ＩＣ５０［μＭ］：＞５０。
【０８５１】
経路５
【０８５２】
【化１１８】
2013503833.tif 000202
一般手順９
２−（２−アミノ−エチル）−フェノール
三臭化ホウ素（１．０Ｍ  ＤＣＭ中溶液、３３．１ｍＬ、３３．１ｍｍｏｌ）を、２−（２−メトキシ−フェニル）−エチルアミン（２．０ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液に−７８℃で滴下した。反応液を終夜にて昇温させて室温とした。−７８℃でＭｅＯＨ（２０ｍＬ）を加えることで反応停止した。反応液を昇温させて室温とし、１時間撹拌した。得られた溶液を減圧下に濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）で希釈し、ｉ−ＰｒＯＨ／ＣＨＣｌ３で抽出した（１：１、３回）。合わせた有機相を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た（０．３４ｇ、収率１９％）。
【０８５３】
ＭＷ：１３７．１８
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｂ）：［ｍ／ｚ］：１３８。
【０８５４】
実施例１１０
一般手順１０
２−［２−（２，６−ジ−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イルアミノ）−エチル］−フェノール
濃ＨＣｌ（２滴）を２，６−ジ−モルホリニル−４−クロロ−ピリミジン（１８０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）および２−（２−アミノ−エチル）−フェノール１０（１３０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）のｉ−ＰｒＯＨ（３．５ｍＬ）中溶液に加えた。反応液を、マイクロ波装置において１７０℃で１時間加熱した。反応液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性とし、ＤＣＭで抽出した（３回）。合わせた有機相を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮した。粗残留物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘプタン（７５％）を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（３０ｍｇ、収率１２％）。
【０８５５】
ＭＷ：３８５．４７
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：３８６。
【０８５６】
図１０６には、実施例１１０の化合物のＭＳクロマトグラム、ＭＳスペクトラムおよびＰＤＡクロマトグラムを示してある。
【０８５７】
ＩＣ５０［μＭ］：＞５０。
【０８５８】
経路６
【０８５９】
【化１１９】
2013503833.tif 000203
一般手順１１
２−ヒドロキシ−ベンズイミド酸メチルエステル
アセチルクロライド（５．９ｍＬ、８３．９５ｍｍｏｌ）を、室温でＮ２下にＭｅＯＨ（１１ｍＬ）に滴下した。反応液を２時間撹拌し、２−ヒドロキシ−ベンゾニトリル（２．０ｇ、１６．７９ｍｍｏｌ）を加えた。４８時間後、反応液を減圧下に濃縮した。残留物をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶かし、Ｅｔ２Ｏを滴下して沈澱を形成した。沈澱を濾過によって回収して、標題化合物をＨＣｌ塩として得た（０．５９ｇ、収率１９％）。
【０８６０】
ＭＷ：１５１．１７
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｂ）：［ｍ／ｚ］：１５２。
【０８６１】
一般手順１２
２−［１−（２，６−ジ−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−フェノール
ＴＥＡ（１４８ｍＬ、１．０７ｍｍｏｌ）を、２−ヒドロキシ−ベンズイミド酸メチルエステルＨＣｌ（１６７ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３．５ｍＬ）中溶液に加えた。３０分後、（２，６−ジ−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル）−ヒドラジン（２７５ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を加え、反応液を還流下に６時間加熱した。別のフラスコ中、アセチルクロライド（６９ｍＬ、０．９８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３．５ｍＬ）に滴下し、室温で３０分間撹拌した。これを、前記の主反応混合物に０℃で加えた。反応液を室温で１０分間撹拌してから、減圧下に濃縮した。残留物をトルエン（５ｍＬ）に溶かし、オルトギ酸トリエチル（５ｍＬ）を加えた。反応液を１００℃で３０分間加熱した。冷却して８５℃とした後、ＥｔＯＨ（３ｍＬ）を加え、反応液を８５℃で３０分間維持した。冷却して室温とした後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性とした。相を分離し、水相をＤＣＭで抽出した（３回）。合わせた有機相を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮した。粗残留物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘプタン（２５％）を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製した。得られた固体をＭｅＯＨ中で磨砕して、標題化合物を得た（４０ｍｇ、収率１１％）。
【０８６２】
ＭＷ：４０９．４５
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：４１０。
【０８６３】
実施例１１１
一般手順１３
ナトリウム２−［１−（２，６−ジ−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−フェノキシド
ＮａＯＨ（０．１Ｍ水溶液、０．５ｍＬ、４８．８ｍｍｏｌ）を２−［１−（２，６−ジ−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−フェノール（２０ｍｇ、４８．８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ／ＴＨＦ（１：２０、５．２５ｍＬ）中懸濁液に加えた。反応混合物を減圧下に濃縮して、標題化合物を得た（２１ｍｇ、収率１００％）。
【０８６４】
ＭＷ：４０８．４４（アニオン）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：４１０。
【０８６５】
図１０７には、実施例１１１の化合物のＭＳクロマトグラム、ＭＳスペクトラムおよびＰＤＡクロマトグラムを示してある。
【０８６６】
ＩＣ５０［μＭ］：＞５０。
【０８６７】
経路７
【０８６８】
【化１２０】
2013503833.tif 000204
一般手順１４
４−（２−ヒドロキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
酢酸（３０８ｍＬ、５．３７ｍｍｏｌ）を、４μモレキュラーシーブスを入れたピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０ｇ、５．３７ｍｍｏｌ）および２−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド（５７０ｍＬ、５．３７ｍｍｏｌ）のＤＣＥ中溶液に加えた。反応液を室温で１時間撹拌し、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（２．２８ｇ、１０．７４ｍｍｏｌ）を加えた。さらに１６時間撹拌後、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で反応停止した。３０分間撹拌後、混合物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。粗残留物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘプタン（２５％）を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（０．６９ｇ、収率４４％）。
【０８６９】
ＭＷ：２９２．３８
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｂ）：［ｍ／ｚ］：２９３。
【０８７０】
一般手順１５
２−ピペラジン−１−イルメチル−フェノール
４−（２−ヒドロキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．６９ｇ、２．３６ｍｍｏｌ）をＴＦＡ／ＤＣＭ（１：３、７ｍＬ）に溶かし、混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、標題化合物をＴＦＡ塩として得た（０．９９ｇ、収率１００％）。
【０８７１】
ＭＷ：１９２．２６
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｂ）：［ｍ／ｚ］：１９３。
【０８７２】
一般手順１６
２−［４−（２，６−ジクロロ−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イルメチル］−フェノール
ＤＩＰＥＡ（０．５ｍＬ、２．８５ｍｍｏｌ）を２−ピペラジン−１−イルメチル−フェノールトリフルオロ酢酸塩（４００ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に加え、室温で３０分間撹拌した。得られた溶液を、２，４，６−トリクロロ−ピリミジン（１０９ｍＬ、０．９５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液を撹拌したものに０℃で滴下し、反応液を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を水（６ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機相を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮した。粗残留物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘプタン（２５％）を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（１４５ｍｇ、収率３５％）。
【０８７３】
ＭＷ：３３９．２３
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｂ）：［ｍ／ｚ］：３３９。
【０８７４】
実施例１１２
一般手順１７
２−［４−（２，６−ジ−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イルメチル］−フェノール
２−［４−（２，６−ジクロロ−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イルメチル］−フェノール（１２８ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）のモルホリン（４ｍＬ）中溶液を還流下に１８時間加熱した。混合物を減圧下に濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に溶かした。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。有機相を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮した。粗残留物をＥｔＯＡｃ中で磨砕して、標題化合物を得た（８４ｍｇ、収率５０％）。
【０８７５】
ＭＷ：４４０．５５
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：４４１。
【０８７６】
図１０８には、実施例１１２の化合物のＭＳクロマトグラム、ＭＳスペクトラムおよびＰＤＡクロマトグラムを示してある。
【０８７７】
ＩＣ５０［μＭ］：＞５０。
【０８７８】
実施例１１３から１１７
下記の実施例において、続いて記載する分析方法等を用いた。
【０８７９】
分析ＨＰＬＣ−ＭＳ
方法Ａ
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｔｌａｎｔｉｓ  ｄＣ１８（２．１×１００ｍｍ、３μｍカラム）
流量：０．６ｍＬ／分
溶媒Ａ：０．１％ギ酸／水
溶媒Ｂ：０．１％ギ酸／アセトニトリル
注入容量：３μＬ
カラム温度：４０℃
ＵＶ検出波長：２１５ｎｍ
溶離液：０分から５分、９５％溶媒Ａ＋５％溶媒Ｂから１００％溶媒Ｂへの一定勾配；５分から５．４分、１００％溶媒Ｂ；５．４分から５．４２分、１００％溶媒Ｂから９５％溶媒Ａ＋５％溶媒Ｂへの一定勾配；５．４２分から７．００分、９５％溶媒Ａ＋５％溶媒Ｂ。
【０８８０】
方法Ｂ
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｔｌａｎｔｉｓ  ｄＣ１８（２．１×５０ｍｍ、３μｍ）
溶媒Ａ：０．１％ギ酸／水
溶媒Ｂ：０．１％ギ酸／アセトニトリル
流量：１ｍＬ／分
注入容量３μＬ
ＵＶ検出波長：２１５ｎｍ
溶離液：０から２．５分、９５％溶媒Ａ＋５％溶媒Ｂから１００％溶媒Ｂへの一定勾配；２．５分から２．７分、１００％溶媒Ｂ；２．７１から３．０分、９５％溶媒Ａ＋５％溶媒Ｂ。
【０８８１】
ＷａｔｅｒｓＬＣＴもしくはＬＣＴ  Ｐｒｅｍｉｅｒ、またはＺＱもしくはＺＭＤを用いるＭＳ検出
Ｗａｔｅｒｓ２９９６フォトダイオードアレイまたはＷａｔｅｒｓ２７８７ＵＶまたはＷａｔｅｒｓ２７８８ＵＶを用いるＵＶ検出
シリカゲル２３０−４００メッシュまたはプレパックシリカカートリッジで、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーを実施した。
【０８８２】
略称
ｄ：日
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＥｔＯＨ：エタノール
ｈ：時間
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
ｍｉｎ：分
ＭＷ：分子量
ｐ−ＴＳＡ：パラ−トルエンスルホン酸
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
経路１
【０８８３】
【化１２１】
2013503833.tif 000205
一般手順１
２−クロロ−４，６−ジ−モルホリン−４−イル−［１，３，５］トリアジン
モルホリン（４．０ｍＬ、４５．８ｍｍｏｌ）の水（２ｍＬ）中溶液を、シアヌルクロライド（２．０ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）のアセトン（３０ｍＬ）中溶液に０℃で加え、混合物を０℃で１．７５時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を加え、得られた沈澱を濾過によって回収し、水で洗浄し、減圧下に４０℃で乾燥して、標題化合物を得た（２．８４ｇ、９１％）。
【０８８４】
ＭＷ：２８５．７４
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｂ）：［ｍ／ｚ］：２８６。
【０８８５】
一般手順２
（４，６−ジ−モルホリン−４−イル−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−ヒドラジン
ヒドラジン水和物（０．８８ｍＬ、１．７５ｍｍｏｌ）を、２−クロロ−４，６−ジ−モルホリン−４−イル−［１，３，５］トリアジン１（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１ｍＬ）中溶液に加え、混合物を還流下に１．５時間加熱した。冷却後、得られた固体を濾過によって回収し、ＥｔＯＨで洗浄して、標題化合物を得た（８５ｍｇ、８６％）。
【０８８６】
ＭＷ：２８１．３２
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｂ）：［ｍ／ｚ］：２８２。
【０８８７】
実施例１１３
一般手順３
２−［（４，６−ジ−モルホリン−４−イル−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−ヒドラゾノメチル］−フェノール
２−ヒドロキシベンズアルデヒド（１５μＬ、０．１４ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸（２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を、（４，６−ジ−モルホリン−４−イル−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−ヒドラジン（４０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（０．５ｍＬ）中溶液に０℃で加え、混合物を１．２５時間撹拌した。追加の２−ヒドロキシベンズアルデヒド（３μＬ）を加え、撹拌を０℃で３０分、室温で１８時間続けた。最後に混合物を５０℃で３時間加熱した。冷却後、得られた沈澱を濾過によって回収し、ＥｔＯＨで洗浄した。粗固体を、溶離液としてＭｅＯＨ／ＤＣＭ（２％）を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（２５ｍｇ、４６％）。
【０８８８】
ＭＷ：３８５．４３
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：３８６。
【０８８９】
図１０９には、実施例１１３の化合物のＭＳクロマトグラム、ＭＳスペクトラムおよびＰＤＡクロマトグラムを示してある。
【０８９０】
ＩＣ５０［μＭ］：＞５０。
【０８９１】
実施例１１４
４−［（４，６−ジ−モルホリン−４−イル−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−ヒドラゾノメチル］−ベンゼン−１，３−ジオール
経路１一般手順３を用いて同様の方法で、（４，６−ジ−モルホリン−４−イル−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−ヒドラジン（４０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、２，４−ジヒドロキシベンズアルデヒド（１９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸（２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）から、溶離液としてＭｅＯＨ／ＤＣＭ（０％から３％の勾配）を用いるカラムクロマトグラフィーによる精製後に標題化合物を得た（２０ｍｇ、３６％）。
【０８９２】
ＭＷ：４０１．４３
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：４０２。
【０８９３】
図１１０には、実施例１１４の化合物のＭＳクロマトグラム、ＭＳスペクトラムおよびＰＤＡクロマトグラムを示してある。
【０８９４】
ＩＣ５０［μＭ］：＞５０。
【０８９５】
経路２
【０８９６】
【化１２２】
2013503833.tif 000206
一般手順４
（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−（４，６−ジ−モルホリン−４−イル−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−アミン（本発明の範囲内）
２，４−ジメトキシベンジルアミン（０．７９ｍＬ、５．２５ｍｍｏｌ）を、２−クロロ−４，６−ジ−モルホリン−４−イル−［１，３，５］トリアジン（０．５ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）中溶液に加え、次にＤＩＰＥＡ（０．６１ｍＬ、３．５０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を９０℃で１８時間加熱した。冷却後、得られた懸濁液をセライトで濾過し、トルエンで洗浄した。濾液を減圧下に濃縮し、残留物をＤＣＭに溶かした。有機相を水（２回）およびブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮した。粗残留物を、溶離液としてＭｅＯＨ／ＤＣＭ（０％から５％勾配）を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（０．６４ｇ、８８％）。
【０８９７】
ＭＷ：４１６．４８
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｂ）：［ｍ／ｚ］：４１７。
【０８９８】
実施例１１５
一般手順５：４，６−ジ−モルホリン−４−イル−［１，３，５］トリアジン−２−イルアミン
ＴＦＡ（２．５ｍＬ）を、（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−（４，６−ジ−モルホリン−４−イル−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−アミン（０．５０ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に加え、混合物を室温で１８時間撹拌した。水を加え、混合物を１時間撹拌した。相を分離し、有機相を脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃおよびＮａ２ＣＯ３（水溶液）に溶かし、得られた混合物を３０分間撹拌した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮した。粗残留物の１／４（６０ｍｇ）を、溶離液としてＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（５４ｍｇ、全体で約６８％）。
【０８９９】
ＭＷ：２６６．３１
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：２６７。
【０９００】
図１１１には、実施例１１５の化合物のＭＳクロマトグラム、ＭＳスペクトラムおよびＰＤＡクロマトグラムを示してある。
【０９０１】
ＩＣ５０［μＭ］：＞５０。
【０９０２】
実施例１１６
経路４（経路３、実施例１２を参照）。
【０９０３】
【化１２３】
2013503833.tif 000207
２−［２−（４，６−ジ−モルホリン−４−イル−［１，３，５］トリアジン−２−イルオキシ）−エチル］−フェノール
２−（２−ヒドロキシ−エチル）−フェノール（７３ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を、２−クロロ−４，６−ジ−モルホリン−４−イル−［１，３，５］トリアジン（１５１ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中溶液に加え、次に水素化ナトリウム（鉱油中６０％懸濁品；１４ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌し、７０℃で１８時間加熱した。冷却後、混合物を水とＥｔＯＡｃとの間で分配し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮した。粗残留物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘプタン（０％から４０％勾配）を用いるカラムクロマトグラフィーと、次にＤＣＭ／ヘプタンからの磨砕によって精製して、標題化合物を得た（３０ｍｇ、１５％）。
【０９０４】
ＭＷ：３８７．４４
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：３８８。
【０９０５】
図１１３には、実施例１１６の化合物のＭＳクロマトグラム、ＭＳスペクトラムおよびＰＤＡクロマトグラムを示してある。
【０９０６】
ＩＣ５０［μＭ］：＞５０。
【０９０７】
経路５
【０９０８】
【化１２４】
2013503833.tif 000208
一般手順８
２−クロロ−４−メチル−６−モルホリン−４−イル−［１，３，５］トリアジン
メチルマグネシウムブロミド（３Ｍエーテル中溶液；３．４ｍＬ、１０．４ｍｍｏｌ）を、シアヌルクロライド（２．０ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）の脱水ＤＣＭ（４０ｍＬ）中溶液に０℃で加えた。添加完了後、混合物を２時間かけて昇温させて室温とした。混合物を冷却して０℃とし、モルホリン（０．９６ｍＬ、１０．９ｍｍｏｌ）を滴下し、次にＤＩＰＥＡ（１．９ｍＬ、１０．９ｍｍｏｌ）を加え、反応液を１時間かけて昇温させて室温とした。水を加え、得られた混合物をセライトで濾過した。有機相を水およびブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮した。粗残留物を、溶離液としてＭｅＯＨ／ＤＣＭ（０％から１０％勾配）を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（０．５４ｇ、２３％）。
【０９０９】
ＭＷ：２１４．６６
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｂ）：［ｍ／ｚ］：２１５。
【０９１０】
一般手順９
（４−メチル−６−モルホリン−４−イル−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−ヒドラジン
ヒドラジン水和物（０．１８ｍＬ、２．３５ｍｍｏｌ）を、２−クロロ−４−メチル−６−モルホリン−４−イル−［１，３，５］トリアジン（１００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１ｍＬ）中溶液に加え、混合物を還流下に１．５時間加熱した。冷却して０℃とした後、得られた固体を濾過によって回収し、ＥｔＯＨで洗浄して、標題化合物を得た（６４ｍｇ、６５％）。
【０９１１】
ＭＷ：２１０．２４
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｂ）：［ｍ／ｚ］：２１１。
【０９１２】
実施例１１７
一般手順１０
４−［（４−メチル−６−モルホリン−４−イル−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−ヒドラゾノメチル］−ベンゼン−１，３−ジオール
２，４−ジヒドロキシベンズアルデヒド（４０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸（３．５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を、（４−メチル−６−モルホリン−４−イル−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−ヒドラジン（６０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１ｍＬ）中溶液に０℃で加え、混合物を１．５時間撹拌した。得られた沈澱を濾過によって回収し、ＥｔＯＨで洗浄した。合わせた固体および濾液を、溶離液として［２Ｍアンモニア／ＭｅＯＨ］／ＤＣＭ（０％から７％勾配）を用いるカラムクロマトグラフィーと、次にイソ−プロピルアルコールからの磨砕によって精製して、標題化合物を得た（１３．５ｍｇ、１４％）。
【０９１３】
ＭＷ：３３０．３５
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：３３１
図１１４には、実施例１１７の化合物のＭＳクロマトグラム、ＭＳスペクトラムおよびＰＤＡクロマトグラムを示してある。
【０９１４】
ＩＣ５０［μＭ］：＞５０。
【図１】
2013503833.tif 000259
【図２】
2013503833.tif 000260
【図３】
2013503833.tif 000261
【図４】
2013503833.tif 000262
【図５】
2013503833.tif 000263
【図６】
2013503833.tif 000264
【図７】
2013503833.tif 000265
【図８】
2013503833.tif 000266
【図９】
2013503833.tif 000267
【図１０】
2013503833.tif 000268
【図１１】
2013503833.tif 000269
【図１２】
2013503833.tif 000270
【図１３】
2013503833.tif 000271
【図１４】
2013503833.tif 000272
【図１５】
2013503833.tif 000273
【図１６】
2013503833.tif 000274
【図１７】
2013503833.tif 000275
【図１８】
2013503833.tif 000276
【図１９】
2013503833.tif 000277
【図２０】
2013503833.tif 000278
【図２１】
2013503833.tif 000279
【図２２】
2013503833.tif 000280
【図２３】
2013503833.tif 000281
【図２４】
2013503833.tif 000282
【図２５】
2013503833.tif 000283
【図２６】
2013503833.tif 000284
【図２７】
2013503833.tif 000285
【図２８】
2013503833.tif 000286
【図２９】
2013503833.tif 000287
【図３０】
2013503833.tif 000288
【図３１】
2013503833.tif 000289
【図３２】
2013503833.tif 000290
【図３３】
2013503833.tif 000291
【図３４】
2013503833.tif 000292
【図３５】
2013503833.tif 000293
【図３６】
2013503833.tif 000294
【図３７】
2013503833.tif 000295
【図３８】
2013503833.tif 000296
【図３９】
2013503833.tif 000297
【図４０】
2013503833.tif 000298
【図４１】
2013503833.tif 000299
【図４２】
2013503833.tif 000300
【図４３】
2013503833.tif 000301
【図４４】
2013503833.tif 000302
【図４５】
2013503833.tif 000303
【図４６】
2013503833.tif 000304
【図４７】
2013503833.tif 000305
【図４８】
2013503833.tif 000306
【図４９】
2013503833.tif 000307
【図５０】
2013503833.tif 000308
【図５１】
2013503833.tif 000309
【図５２】
2013503833.tif 000310
【図５３】
2013503833.tif 000311
【図５４】
2013503833.tif 000312
【図５５】
2013503833.tif 000313
【図５６】
2013503833.tif 000314
【図５７】
2013503833.tif 000315
【図５８】
2013503833.tif 000316
【図５９】
2013503833.tif 000317
【図６０】
2013503833.tif 000318
【図６１】
2013503833.tif 000319
【図６２】
2013503833.tif 000320
【図６３】
2013503833.tif 000321
【図６４】
2013503833.tif 000322
【図６５】
2013503833.tif 000323
【図６６】
2013503833.tif 000324
【図６７】
2013503833.tif 000325
【図６８】
2013503833.tif 000326
【図６９】
2013503833.tif 000327
【図７０】
2013503833.tif 000328
【図７１】
2013503833.tif 000329
【図７２】
2013503833.tif 000330
【図７３】
2013503833.tif 000331
【図７４】
2013503833.tif 000332
【図７５】
2013503833.tif 000333
【図７６】
2013503833.tif 000334
【図７７】
2013503833.tif 000335
【図７８】
2013503833.tif 000336
【図７９】
2013503833.tif 000337
【図８０】
2013503833.tif 000338
【図８１】
2013503833.tif 000339
【図８２】
2013503833.tif 000340
【図８３】
2013503833.tif 000341
【図８４】
2013503833.tif 000342
【図８５】
2013503833.tif 000343
【図８６】
2013503833.tif 000344
【図８７】
2013503833.tif 000345
【図８８】
2013503833.tif 000346
【図８９】
2013503833.tif 000347
【図９０】
2013503833.tif 000348
【図９１】
2013503833.tif 000349
【図９２】
2013503833.tif 000350
【図９３】
2013503833.tif 000351
【図９４】
2013503833.tif 000352
【図９５】
2013503833.tif 000353
【図９６】
2013503833.tif 000354
【図９７】
2013503833.tif 000355
【図９８】
2013503833.tif 000356
【図９９】
2013503833.tif 000357
【図１００】
2013503833.tif 000358
【図１０１】
2013503833.tif 000359
【図１０２】
2013503833.tif 000360
【図１０３】
2013503833.tif 000361
【図１０４】
2013503833.tif 000362
【図１０５】
2013503833.tif 000363
【図１０６】
2013503833.tif 000364
【図１０７】
2013503833.tif 000365
【図１０８】
2013503833.tif 000366
【図１０９】
2013503833.tif 000367
【図１１０】
2013503833.tif 000368
【図１１１】
2013503833.tif 000369
【図１１２】
2013503833.tif 000370
【図１１３】
2013503833.tif 000371
【図１１４】
2013503833.tif 000372
【図１１５】
2013503833.tif 000373
【図１１６】
2013503833.tif 000374
【手続補正書】
【提出日】平成24年4月24日(2012.4.24)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（Ｉ）の化合物または該化合物の製薬上許容される塩を含む、鉄代謝障害の治療用の医薬組成物。
【化１】
2013503833.tif 000375
［式中、
Ｘは、ＮまたはＣ−Ｒ１からなる群から選択され、
Ｒ１は、
−水素、
−ヒドロキシル、
−ハロゲン、
−カルボキシル、
−スルホン酸残基（−ＳＯ３Ｈ）、
−置換されていても良いアミノカルボニル、
−置換されていても良いアミノスルホニル、
−置換されていても良いアミノ、
−置換されていても良いアルキル、
−置換されていても良いアシル、
−置換されていても良いアルコキシカルボニル、
−置換されていても良いアシルオキシ、
−置換されていても良いアルコキシ、
−置換されていても良いアルケニル、
−置換されていても良いアルキニル、
−置換されていても良いアリール、
−置換されていても良いヘテロシクリル
からなる群から選択され；
Ｒ２およびＲ３は同一であるか異なっており、それぞれ
−水素、
−ヒドロキシル、
−ハロゲン、
−カルボキシル、
−スルホン酸残基（−ＳＯ３Ｈ）、
−置換されていても良いアミノカルボニル、
−置換されていても良いアミノスルホニル、
−置換されていても良いアミノ、
−置換されていても良いアルキル、
−置換されていても良いアシル、
−置換されていても良いアルコキシカルボニル、
−置換されていても良いアシルオキシ、
−置換されていても良いアルコキシ、
−置換されていても良いアルケニル、
−置換されていても良いアルキニル、
−置換されていても良いアリール、
−置換されていても良いヘテロシクリル
からなる群から選択され；
Ｙは、
−水素、
−ヒドロキシル、
−ハロゲン、
−置換されていても良いアリールオキシ、及び
【化２】
2013503833.tif 000376
からなる群から選択され；
ここで、Ｒ４およびＲ５は同一であるか異なっており、それぞれ
−水素、
−置換されていても良いアミノ、
−置換されていても良いアミノカルボニル、
−置換されていても良いアルキル−、アリール−またはヘテロシクリルスルホニル、
−置換されていても良いアルキル、
−置換されていても良いアルケニル、
−置換されていても良いアルキニル、
−置換されていても良いアシル、
−置換されていても良いアリール、
−置換されていても良いヘテロシクリル
からなる群から選択されるか、
Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している窒素原子とともに、飽和もしくは不飽和の置換されていても良い３から８員環を形成しており、それはさらなるヘテロ原子を含んでいても良い。］
【請求項２】
前記化合物が一般式（Ｉ′）を有する、請求項１に記載の医薬組成物。
【化３】
2013503833.tif 000377
［式中、
Ｘは、ＮまたはＣ−Ｒ１からなる群から選択され、
Ｒ１は、
−水素、
−ヒドロキシル、
−ハロゲン、
−カルボキシル、
−スルホン酸残基（−ＳＯ３Ｈ）、
−置換されていても良いアミノカルボニル、
−置換されていても良いアミノスルホニル、
−置換されていても良いアミノ、
−置換されていても良いアルキル、
−置換されていても良いアシル、
−置換されていても良いアルコキシカルボニル、
−置換されていても良いアシルオキシ、
−置換されていても良いアルコキシ、
−置換されていても良いアルケニル、
−置換されていても良いアルキニル、
−置換されていても良いアリール、
−置換されていても良いヘテロシクリル
からなる群から選択され；
Ｒ２およびＲ３は同一であるか異なっており、それぞれ
−水素、
−ヒドロキシル、
−ハロゲン、
−カルボキシル、
−スルホン酸残基（−ＳＯ３Ｈ）、
−置換されていても良いアミノカルボニル、
−置換されていても良いアミノスルホニル、
−置換されていても良いアミノ、
−置換されていても良いアルキル、
−置換されていても良いアシル、
−置換されていても良いアルコキシカルボニル、
−置換されていても良いアシルオキシ、
−置換されていても良いアルコキシ、
−置換されていても良いアルケニル、
−置換されていても良いアルキニル、
−置換されていても良いアリール、
−置換されていても良いヘテロシクリル
からなる群から選択され；
Ｒ４およびＲ５は同一であるか異なっており、それぞれ
−水素、
−置換されていても良いアミノ、
−置換されていても良いアルキル−、アリール−またはヘテロシクリルスルホニル、
−置換されていても良いアルキル、
−置換されていても良いアルケニル、
−置換されていても良いアルキニル、
−置換されていても良いアシル、
−置換されていても良いアリール、
−置換されていても良いヘテロシクリル
からなる群から選択されるか、
Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している窒素原子とともに、飽和もしくは不飽和の置換されていても良い３から８員環を形成しており、それは、さらなるヘテロ原子を含んでいても良い。］
【請求項３】
Ｘが、ＮまたはＣ−Ｒ１を表し、
Ｒ１が、
−水素、
−ハロゲン，
−置換されていても良いアミノ、
−置換されていても良いアルキル、
−置換されていても良いアルコキシ
−置換されていても良いアリール、
−置換されていても良いヘテロシクリルからなる群から選択され；
Ｒ２およびＲ３が同一であるか異なっており、それぞれ
−水素、
−ハロゲン、
−ヒドロキシ、
−置換されていても良いアミノ、
−置換されていても良いアミノカルボニル、
−置換されていても良いアルキル、
−置換されていても良いアルコキシ、
−置換されていても良いアリール、
−置換されていても良いヘテロシクリルからなる群から選択され；
Ｒ４およびＲ５は同一であるか異なっており、それぞれ
−水素、
−置換されていても良いアミノ、
−置換されていても良いアルキル、
−置換されていても良いアリール、
−置換されていても良いヘテロシクリル
からなる群から選択されるか、
−Ｒ４およびＲ５がそれらが結合している窒素原子とともに、飽和もしくは不飽和の置換されていても良い５から６員環を形成しており、それはさらなるヘテロ原子を含んでいても良い、
請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
Ｘが、ＮまたはＣ−Ｒ１を表し、
Ｒ１が、
−水素、
−ハロゲン、
−置換されていても良いアルキル、
−置換されていても良いアルコキシ
−置換されていても良いアリール、
−置換されていても良いヘテロシクリル
からなる群から選択され；
Ｒ２およびＲ３が同一であるか異なっており、それぞれ
−水素、
−ハロゲン、
−ヒドロキシ、
−置換されていても良いアミノ、
−置換されていても良いアミノカルボニル、
−置換されていても良いアルコキシ、
−置換されていても良いアルキル、
−置換されていても良いアリール、
−置換されていても良いヘテロシクリル
からなる群から選択され；
Ｒ４およびＲ５は同一であるか異なっており、それぞれ
−水素、
−置換されていても良いアミノ、
−置換されていても良いアルキル、
−置換されていても良いアリール、
−置換されていても良いヘテロシクリル
からなる群から選択されるか、
−Ｒ４およびＲ５がそれらが結合している窒素原子とともに、飽和もしくは不飽和の置換されていても良い５から６員環を形成しており、それは１から２個の別のヘテロ原子を含んでいても良い、
請求項１、２または３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
Ｘが、ＮまたはＣ−Ｒ１を表し、
Ｒ１が、
−水素、
−ハロゲン、
−置換されていても良いアルキル、
−置換されていても良いアルコキシ
からなる群から選択され；
Ｒ２およびＲ３が同一であるか異なっており、それぞれ
−水素、
−ハロゲン、
−ヒドロキシ、
−置換されていても良いアミノ、
−置換されていても良いアミノカルボニル、
−置換されていても良いアルコキシ、
−置換されていても良いアルキル、
−置換されていても良いヘテロシクリル
からなる群から選択され；
Ｒ４およびＲ５は同一であるか異なっており、それぞれ
−水素、
−置換されていても良いアミノ、
−置換されていても良いアルキル；
−置換されていても良いヘテロシクリル
からなる群から選択されるか、
Ｒ４およびＲ５がそれらが結合している窒素原子とともに、飽和もしくは不飽和の置換されていても良い５から６員環を形成しており、それは１から２個の別のヘテロ原子を含んでいても良い、
請求項１から４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
Ｘが、Ｎを表す、請求項１から５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
Ｘが、Ｃ−Ｒ１を表し；
Ｒ１が、
−水素、
−ハロゲン、または
−置換されていても良いアルキル、
−置換されていても良いアルコキシ
からなる群から選択される、
請求項１から５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
Ｒ２およびＲ３が同一であるか異なっており、それぞれ
−水素、
−ハロゲン、
−ヒドロキシ、
−置換されていても良いアミノ、
−置換されていても良いアミノカルボニル、
−置換されていても良いアルコキシ、
−置換されていても良いアルキル、
−置換されていても良いヘテロシクリル
からなる群から選択される、
請求項１から７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
Ｒ４およびＲ５が同一であるか異なっており、それぞれ
−水素、
−置換されていても良いアミノ；
−置換されていても良いアルキル；
−置換されていても良いヘテロシクリル
からなる群から選択され；または
−Ｒ４およびＲ５がそれらが結合している窒素原子とともに、飽和もしくは不飽和の置換されていても良い５から６員環を形成しており、その環は１から２個の別のヘテロ原子を含んでいても良い、
請求項１から８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記化合物が、下記のもの：
【化４】
2013503833.tif 000378
2013503833.tif 000379
2013503833.tif 000380
またはこれらの製薬上許容される塩から選択され、又は、下記のもの
【表１】
2013503833.tif 000381
2013503833.tif 000382
2013503833.tif 000383
2013503833.tif 000384
2013503833.tif 000385
2013503833.tif 000386
2013503833.tif 000387
2013503833.tif 000388
2013503833.tif 000389
2013503833.tif 000390
2013503833.tif 000391
2013503833.tif 000392
2013503833.tif 000393
2013503833.tif 000394
またはこれらの製薬上許容される塩から選択される、請求項１から９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
鉄代謝障害が、鉄欠乏性疾患および／または貧血から選択される、請求項１から１０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
鉄代謝障害が、鉄欠乏性疾患および／または貧血、特に癌における貧血、化学療法によって誘発される貧血、炎症によって誘発される貧血（ＡＩ）、鬱血性心不全（ＣＨＦ）での貧血、慢性腎臓病段階３から５（ＣＫＤ３から５）での貧血、慢性炎症によって誘発される貧血（ＡＣＤ）、関節リウマチ（ＲＡ）での貧血、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）での貧血および炎症性腸疾患（ＩＢＤ）での貧血から選択される、請求項１から１０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
１以上の医薬担体および／または補助剤および／または溶媒を含む、請求項１から１０のいずれか１項に記載の鉄代謝障害の治療用の医薬組成物。
【請求項１４】
鉄代謝障害および関連症状の治療用の少なくとも一つの別の医薬活性化合物を含む、請求項１から１０のいずれか１項に記載の鉄代謝障害の治療用の医薬組成物。
【国際調査報告】
2013503833.tif 000395
2013503833.tif 000396
2013503833.tif 000397
2013503833.tif 000398
2013503833.tif 000399
2013503833.tif 000400
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