(57)【要約】  水性懸濁液中にＡ１アゴニストの微粒子を含む点眼製剤、およびその製造プロセスが本明細書において提供される。さらに具体的には、界面活性剤および保存剤中にＡ１アゴニストの微粒子を懸濁することによって得られる、局所投与される点眼水性懸濁液；およびその製剤を使用して眼内圧を下げる方法、およびその水性懸濁液の製造プロセスが本明細書において提供される。
2013508420.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）Ａ１アゴニストの微粒子の水性懸濁液、
（ｂ）界面活性剤、
（ｃ）保存剤、
を含む、局所投与用の点眼製剤。
【請求項２】
Ａ１アゴニストの前記懸濁液が、５０マイクロメートル未満の微粒子を含む、請求項１に記載の点眼製剤。
【請求項３】
前記微粒子が１０マイクロメートル未満である、請求項２に記載の点眼製剤。
【請求項４】
前記微粒子が３〜７マイクロメートルである、請求項２に記載の点眼製剤。
【請求項５】
前記Ａ１アゴニストが：
化合物Ａ
【化１】
2013508420.tif 000033
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−（シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチルニトレート、
化合物Ｂ
【化２】
2013508420.tif 000034
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−（シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチルニトレート、
化合物Ｃ
【化３】
2013508420.tif 000035
ナトリウム（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−（シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチルスルフェート、
化合物Ｄ
【化４】
2013508420.tif 000036
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（６−（テトラヒドロフラン−３−イルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−２−イル）メチルニトレート、
化合物Ｅ
【化５】
2013508420.tif 000037
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−（シクロヘキシルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチルニトレート、
化合物Ｆ
【化６】
2013508420.tif 000038
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−（ビサイクル−［２．２．１］−ヘプタン−２−イルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチルニトレート、
化合物Ｇ
【化７】
2013508420.tif 000039
ナトリウム（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−（シクロヘキシルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチルスルフェート、および
化合物Ｈ
【化８】
2013508420.tif 000040
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−（シクロヘキシルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチルニトレート、
から選択される、請求項１に記載の点眼製剤。
【請求項６】
前記Ａ１アゴニストが化合物Ａ
【化９】
2013508420.tif 000041
化合物Ａ
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−（シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチルニトレート
である、請求項１に記載の点眼製剤。
【請求項７】
前記界面活性剤が、ポリソルベート８０、ポリソルベート６０、ポリソルベート４０、ポリソルベート２０、ポリオキシル４０ステアレート、ポロキサマー、チロキサポール、ＰＯＥ３５およびヒマシ油から選択される、請求項１に記載の点眼製剤。
【請求項８】
前記保存剤が、塩化ベンザルコニウムなどの第４級アンモニウム塩、セトリミド、クロ
ロブタノール、ソルビン酸、ホウ酸、および局所点眼製品で使用される場合に安全かつ有効であることが知られている任意の他の保存剤から選択される、請求項１に記載の点眼製剤。
【請求項９】
オスモル濃度剤をさらに含む、請求項１に記載の点眼製剤。
【請求項１０】
前記オスモル濃度剤が、塩化ナトリウムおよびグリセリンから選択される、請求項９に記載の点眼製剤。
【請求項１１】
緩衝剤をさらに含む、請求項１に記載の点眼製剤。
【請求項１２】
前記緩衝剤が、単独で、または組み合わせて、眼を刺激しない、または不快にしないレベルで、クエン酸塩、酢酸塩、リン酸塩、マレイン酸塩および薬学的に許容される他のバッファーから選択される、請求項１１に記載の点眼製剤。
【請求項１３】
懸濁化剤をさらに含む、請求項１に記載の点眼製剤。
【請求項１４】
前記懸濁化剤が、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ）、ヒドロキシエチルセルロース、ヒプロメロース、ポリビニルアルコール、ポビドン、カルボマー、ヒアルロン酸およびその塩、コンドロイチン硫酸およびその塩、天然ゴム、および薬学的に許容される他のポリマーから選択される、請求項１に記載の点眼製剤。
【請求項１５】
安定剤としてグリシンをさらに含む、請求項１に記載の点眼製剤。
【請求項１６】
前記製剤のｐＨが３．０〜７．０である、請求項１に記載の点眼製剤。
【請求項１７】
前記製剤のｐＨが約４．５〜５．５である、請求項１６に記載の点眼製剤。
【請求項１８】
前記製剤のｐＨが約５．０〜５．２である、請求項１７に記載の点眼製剤。
【請求項１９】
前記製剤中に存在する前記Ａ１アゴニストが０．０５〜５．０％（ｗ／ｖ）である、請求項１に記載の点眼製剤。
【請求項２０】
前記製剤中に存在する前記界面活性剤が０．２〜０．５％（ｗ／ｖ）である、請求項１に記載の点眼製剤。
【請求項２１】
前記製剤中に存在する前記保存剤が０．００５〜０．０１５％（ｗ／ｖ）である、請求項１に記載の点眼製剤。
【請求項２２】
以下のものを含む、請求項１に記載の点眼製剤。
【表１】
2013508420.tif 000042
【請求項２３】
以下のものを含む、請求項１に記載の点眼製剤。
【表２】
2013508420.tif 000043
【請求項２４】
以下のものを含む、請求項１に記載の点眼製剤。
【表３】
2013508420.tif 000044
【請求項２５】
以下のものを含む、請求項１に記載の点眼製剤。
【表４】
2013508420.tif 000045
【請求項２６】
以下のものを含む、請求項１に記載の点眼製剤。
【表５】
2013508420.tif 000046
【請求項２７】
以下のものを含む、請求項１に記載の点眼製剤。
【表６】
2013508420.tif 000047
【請求項２８】
以下のものを含む、請求項１に記載の点眼製剤。
【表７】
2013508420.tif 000048
【請求項２９】
以下のものを含む、請求項１に記載の点眼製剤。
【表８】
2013508420.tif 000049
【請求項３０】
以下のものを含む、請求項１に記載の点眼製剤。
【表９】
2013508420.tif 000050
【請求項３１】
被検者の罹患眼に、請求項１〜３０のいずれか一項に記載の点眼製剤の有効量を投与する工程をさらに含む、眼内圧を下げる方法。
【請求項３２】
前記点眼製剤が、前記被検者の前記罹患眼に３０〜５０μｌの液滴で投与される、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記点眼製剤が、１日１回または２回、１〜２滴で投与される、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記被検者が、正常眼圧緑内障、ＯＨＴまたはＰＯＡＧを有する、請求項３１に記載の方法。
【請求項３５】
（ａ）Ａ１アゴニストの形態を約５０マイクロメートル未満の粒径に粉砕する工程；
（ｂ）前記粉砕されたＡ１アゴニストを滅菌する工程；
（ｃ）界面活性剤と保存剤とを含む水性懸濁液中に、前記Ａ１アゴニストの粒子を無菌で懸濁する工程；
を含む、請求項１〜３０のいずれか一項に記載の点眼製剤を製造するプロセス。
【請求項３６】
前記粉砕されたＡ１アゴニストが、最高４０グレイ（Ｇｙ）までのγ線照射によって滅菌される、請求項３５に記載のプロセス。
【請求項３７】
前記水性懸濁液のｐＨを３．０〜７．０に調整する更なる工程を含む、請求項３５に記載のプロセス。
【請求項３８】
前記水性懸濁液のｐＨを５．１±０．１に調整する更なる工程を含む、請求項３５に記載のプロセス。
【請求項３９】
前記水性懸濁液中の前記Ａ１アゴニストの濃度が、０．０５〜５．０％（ｗ／ｖ）に調節される、請求項３５に記載のプロセス。
【請求項４０】
前記懸濁液中の前記Ａ１アゴニストの濃度が、約０．１〜２．０％（ｗ／ｖ）に調節される、請求項３９に記載のプロセス。
【請求項４１】
前記懸濁液中の前記Ａ１アゴニストの濃度が、約０．３〜１．０％（ｗ／ｖ）に調節される、請求項３９に記載のプロセス。
【請求項４２】
前記懸濁液中の前記Ａ１アゴニストの濃度が、１〜５０ｍｇ／ｍｌである、請求項３９に記載のプロセス。
【請求項４３】
前記懸濁液中の前記Ａ１アゴニストの濃度が、１〜２０ｍｇ／ｍｌである、請求項４２に記載のプロセス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
水性懸濁液中にＡ１アゴニストの微粒子を含む点眼製剤、およびその製造プロセスが本明細書において提供される。さらに具体的には、界面活性剤と保存剤中にＡ１アゴニストの微粒子を懸濁することによって得られる、局所的に投与される点眼水性懸濁液；その製剤を使用して眼内圧を下げる方法、およびその水性懸濁液を製造するプロセスが提供される。
【背景技術】
【０００２】
関連出願
本出願は、「ＯＰＨＴＨＡＬＭＩＣ  ＦＯＲＭＵＬＡＴＩＯＮ  ＡＮＤ  ＭＥＴＨＯＤ
ＯＦ  ＭＡＮＵＦＡＣＴＵＲＥ  ＴＨＥＲＥＯＦ」というタイトルの２００９年１０月２６日出願の米国仮特許出願第６１／２５４，９２３号明細書、代理人整理番号ＩＴＪ−０４５−１への優先権を主張する。本明細書全体を通して記載される特許、特許出願、および参考文献の内容は、その全体が照により本明細書に組み込まれる。
【０００３】
係属中の米国特許出願第１２／７７１，２８９号明細書において、出願人は、緑内障を有するヒト被検者においてＡ１アゴニストを使用した、眼内圧の臨床的に有意な低下を示している。米国特許出願第１２／７７１，２８９号明細書は、あたかも個々に記載されているがごとくその全体が本明細書に組み込まれる。
【０００４】
米国特許出願第１２／７７１，２８９号の明細書には、以下に示される濃度で、注射用０．９％生理食塩水（アメリカ薬局方）で再構成されたＡ１アゴニスト１部対ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン（ＨＰβＣＤ）２０部（つまり、１：２０（ｗｔ／ｗｔ））を含む製剤が記述されている。
【０００５】
【表１】
2013508420.tif 000003
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
ＨＰβＣＤ製剤が有する問題は、この製剤が、使用前に生理食塩水で再構成する必要がある親液性物質（ｌｙｏｐｈｉｌｅ）として調製されることであった。これは、Ａ１アゴ
ニストの安定性が限られており、その後、化合物Ａの副生成物が形成され始めると考えられるためであった。第１相臨床試験においてＨＰβＣＤ製剤を使用することができ、かつ治療に有効であると示されたが、本出願者は、向上した安定性を有し、かつ親液性物質を調製し、続いて再構成する必要がない、新たな製剤を開発しようと努めていた。したがって、Ａ１アゴニストを送達するための安定な点眼製剤およびその点眼製剤を製造するプロセスを開発する必要があった。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明の第１の態様において、
（ａ）Ａ１アゴニストの微粒子の水性懸濁液、
（ｂ）界面活性剤、
（ｃ）保存剤、
を含む点眼製剤が提供される。
【０００８】
一実施形態において、Ａ１アゴニストの懸濁液は、５０マイクロメートル未満の微粒子を含む。他の実施形態では、微粒子は１０マイクロメートル未満である。更なる実施形態では、微粒子は３〜７マイクロメートルである。
【０００９】
一実施形態において、Ａ１アゴニストは：
化合物Ａ
【００１０】
【化１】
2013508420.tif 000004
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−（シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチルニトレート、
化合物Ｂ
【００１１】
【化２】
2013508420.tif 000005
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−（シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチルニトレート、
化合物Ｃ
【００１２】
【化３】
2013508420.tif 000006
ナトリウム（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−（シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチルスルフェート、
化合物Ｄ
【００１３】
【化４】
2013508420.tif 000007
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（６−（テトラヒドロフラン−３−イルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−２−イル）メチルニトレート、
化合物Ｅ
【００１４】
【化５】
2013508420.tif 000008
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−（シクロヘキシルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチルニトレート、
化合物Ｆ
【００１５】
【化６】
2013508420.tif 000009
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−（ビサイクル−［２．２．１］−ヘプタン−２−イルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチルニトレート、
化合物Ｇ
【００１６】
【化７】
2013508420.tif 000010
ナトリウム（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−（シクロヘキシルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチルスルフェート、および
化合物Ｈ
【００１７】
【化８】
2013508420.tif 000011
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−（シクロヘキシルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチルニトレート、
から選択される。
【００１８】
一実施形態において、Ａ１アゴニストは化合物Ａ
【００１９】
【化９】
2013508420.tif 000012
化合物Ａ
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−（シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチルニトレートである。
【００２０】
一実施形態において、界面活性剤は、ポリソルベート８０、ポリソルベート６０、ポリソルベート４０、ポリソルベート２０、ポリオキシル４０ステアレート、ポロキサマー、チロキサポール、ＰＯＥ３５およびヒマシ油から選択される。
【００２１】
一実施形態において、保存剤は、塩化ベンザルコニウムなどの第４級アンモニウム塩、セトリミド、クロロブタノール、ソルビン酸、ホウ酸、および局所点眼製品で使用される場合に安全かつ有効であることが知られている他の保存剤から選択される。
【００２２】
他の実施形態において、点眼製剤はさらに、塩化ナトリウムおよびグリセリンなどのオスモル濃度剤（ｏｓｍｏｌａｒｉｔｙ  ａｇｅｎｔ）を含む。
他の実施形態において、点眼製剤はさらに、眼を刺激しない、または不快にしないレベルで、単独で、または組み合わせて、硝酸塩、酢酸塩、リン酸塩、マレイン酸塩、および他の薬学的に許容されるバッファーから選択される緩衝剤を含む。他の実施形態において、点眼製剤はさらに、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ）、ヒドロキシエチルセルロース、ヒプロメロース、ポリビニルアルコール、ポビドン、カルボマー、ヒアルロン酸およびその塩、コンドロイチン硫酸およびその塩、天然ゴム、および他の薬学的に許容されるポリマーから選択される懸濁化剤を含む。
【００２３】
他の実施形態において、請求項１に記載の点眼製剤はさらに、安定剤としてグリシンを含む。
一実施形態において、点眼製剤のｐＨは３．０〜７．０である。他の実施形態において、製剤のｐＨは４．５〜５．５である。更なる実施形態において、製剤のｐＨは５．０〜５．２である。
【００２４】
一実施形態において、点眼製剤に存在するＡ１アゴニストは０．０５〜５．０％（ｗ／ｖ）である。一実施形態において、点眼製剤に存在する界面活性剤は０．２〜０．５％（ｗ／ｖ）である。他の実施形態において、点眼製剤に存在する保存剤は０．００５〜０．０１５％（ｗ／ｖ）である。
【００２５】
一実施形態において、点眼製剤は以下のものを含む。
【００２６】
【表２】
2013508420.tif 000013
一実施形態において、点眼製剤は以下のものを含む。
【００２７】
【表３】
2013508420.tif 000014
他の実施形態において、点眼製剤は以下のものを含む。
【００２８】
【表４】
2013508420.tif 000015
一実施形態において、点眼製剤は以下のものを含む。
【００２９】
【表５】
2013508420.tif 000016
一実施形態において、点眼製剤は以下のものを含む。
【００３０】
【表６】
2013508420.tif 000017
一実施形態において、点眼製剤は以下のものを含む。
【００３１】
【表７】
2013508420.tif 000018
一実施形態において、点眼製剤は以下のものを含む。
【００３２】
【表８】
2013508420.tif 000019
一実施形態において、点眼製剤は以下のものを含む。
【００３３】
【表９】
2013508420.tif 000020
一実施形態において、点眼製剤は以下のものを含む。
【００３４】
【表１０】
2013508420.tif 000021
その他の態様において、本発明は、被検者の罹患眼に上述の有効量の点眼製剤を投与する工程を含む、眼内圧を下げる方法を提供する。一実施形態において、点眼製剤は、被検者の罹患眼に液滴３０〜５０μｌで投与される。他の実施形態において、点眼製剤は１日１回または２回、１〜２滴投与される。他の実施形態において、被検者は、正常眼圧緑内障、ＯＨＴ、またはＰＯＡＧを有する。
【００３５】
その他の態様において、
（ａ）Ａ１アゴニストの形態を約５０マイクロメートル未満の粒径に粉砕する工程；
（ｂ）粉砕されたＡ１アゴニストを滅菌する工程；
（ｃ）界面活性剤と保存剤を含む水性懸濁液中にＡ１アゴニストの粒子を無菌で懸濁する工程；
を含む、上述の点眼製剤を製造するプロセスが提供される。
【００３６】
一実施形態において、粉砕されたＡ１アゴニストは、最高４０グレイ（Ｇｙ）までのγ線照射によって滅菌される。
他の実施形態において、このプロセスは、水性懸濁液のｐＨを３．０〜７．０に調整する更なる工程を含む。
【００３７】
その他の実施形態において、懸濁液中のＡ１アゴニストの濃度は、０．０５〜５．０％（ｗ／ｖ）に調節され、または他の実施形態において、懸濁液中のＡ１アゴニストの濃度は、約０．３〜２．０％（ｗ／ｖ）に調節される。
【００３８】
一実施形態において、懸濁液中のＡ１アゴニストの濃度は１〜５０ｍｇ／ｍｌであり、または他の実施形態において、懸濁液中のＡ１アゴニストの濃度は３〜３０ｍｇ／である。
【００３９】
前述の概要には、本発明の特定の実施形態の特徴および技術的な利点が広く記述されている。以下の本発明の詳細な説明に、更なる技術的な利点が記述される。添付の図面および実施例と関連するとみなされる場合、本発明に特有であると考えられる新しい特徴は、本発明の詳細な説明からより良く理解されよう。しかしながら、本明細書で提供される図面および実施例は、本発明を例証するのを助けること、または本発明の理解を助けることを意図するものであり、本発明の範囲の定義であることを意図するものではない。
【図面の簡単な説明】
【００４０】
【図１】投与前および投与後の時間の経過にしたがった、Ａ１アゴニスト化合物Ａを含まない３つのプラシーボ点眼製剤のダッチベルテッドウサギにおけるＩＯＰに対する効果を示す。
【図２】投与前および投与後の時間の経過にしたがった、Ａ１アゴニスト化合物Ａを含む３つの点眼製剤のダッチベルテッドウサギにおけるＩＯＰに対する効果を示す。
【発明を実施するための形態】
【００４１】
定義
「界面活性剤」という用語は、液体の表面張力を低減する、または２つの液体の間または液体と固体の間の界面張力を低減する可溶性化合物を意味し、表面張力は液体の表面上で働く力であり、表面の面積を最小限にする傾向がある。界面活性剤は、標的組織への薬物の吸収またはその送達を改良するために医薬製剤において使用される。よく知られている界面活性剤としては、ポリソルベート（ポリオキシエチレン誘導体；Ｔｗｅｅｎ）ならびにＰｌｕｒｏｎｉｃが挙げられる。一実施形態において、界面活性剤は、ポリソルベート８０、ポリソルベート６０、ポリソルベート４０、ポリソルベート２０、ポリオキシル４０ステアレート、ポロキサマー、チロキサポール、ＰＯＥ３５およびヒマシ油から選択される。
【００４２】
「保存剤」という用語は、抗菌剤として作用する、医薬製剤における化合物を意味する。一実施形態において、保存剤は、塩化ベンザルコニウムなどの第４級アンモニウム塩、セトリミド、クロロブタノール、ソルビン酸、ホウ酸、および局所点眼製品で使用される場合に安全かつ有効であることが知られている他の保存剤から選択される。
【００４３】
本明細書で使用される「局所投与」とは、被検者の外部角膜表面に液体、ゲルまたは軟膏として投与することを意味する。
「被検者」という用語は、ヒト被検者または動物被検者を意味する。
【００４４】
本明細書で使用される「有効量」とは、（ｉ）高いＩＯＰを治療または予防する；または（ｉｉ）被検者のＩＯＰを下げるのに有効である、点眼製剤の量を意味する。
本発明で使用することができる「微粒子」の粒径は好ましくは、５０マイクロメートル以下であり、局所製剤において眼科的に許容されるおよその最大粒径である。その粒径は、１〜５０マイクロメートル、例えば５０マイクロメートル未満、４０マイクロメートル未満、３０マイクロメートル未満、２０マイクロメートル未満、または１０マイクロメートル未満とし得る。一実施形態において、「微粒子」は、「微粉化」粒子とも呼ばれる。
【００４５】
本明細書で使用される「滴」という用語は、液滴と類似する、眼科的に許容可能な液体の量を意味する。一実施形態において、１滴は、約５〜約２００μｌ、例えば約３０〜約８０μｌ、例えば約５０μｌに等しい液体体積を意味する。
【００４６】
以下の略語が本明細書で使用され、かつ示される定義を有する：ＩＯＰは眼内圧であり；ＯＨＴは高眼圧症であり、またはＰＯＡＧは原発性開放隅角緑内障であり；ＨＰβＣＤはヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリンであり；ナトリウムＣＭＣはナトリウムカルボキシメチルセルロースである。
【００４７】
微粒子化合物
微粒子の本発明の懸濁液中のＡ１アゴニストは、アデノシンＡ１受容体に対して選択的であり、限定されないが、
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−（シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチルニトレート；
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−（シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチルニトレート；
ナトリウム（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−（シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチルスルフェート；
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（６−（テトラヒドロフラン−３−イルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−２−イル）メチルニトレート；
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−（シクロヘキシルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチルニトレート；
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−（ビサイクル−［２．２．１］−ヘプタン−２−イルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチルニトレート；
ナトリウム（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−（シクロヘキシルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチルスルフェート；および
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−（シクロヘキシルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチルニトレート；が挙げられる。
【００４８】
本明細書においても他においても、化合物名と化合物の構造との間に矛盾がある場合には、化学構造が支配する。
選択的アデノシンＡ１アゴニストとして働く化合物は公知であり、様々な有用性を示している。Ｊａｇｔａｐらによる米国特許第７，４２３，１４４号明細書および米国特許第７，７３２，４２４号明細書には、同時係属中の米国特許出願第１２／７７１，２８９号明細書に記述されるように、特定のＡ１アゴニストの合成が記述されている。これらの参考文献は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【００４９】
Ａ１アゴニストの微粒子を製造するプロセスは、ボールミル、ビーズミル、ジェットミル、およびハンマーミルなどの粉砕プロセス；噴霧乾燥；および結晶化などの成長（ｂｕｉｌｔ−ｕｐ）プロセスのいずれかを用いて行うことができる。
【００５０】
本発明の界面活性剤は湿潤剤または分散剤として使用され、微粉化Ａ１アゴニストの粒子をその微粉化粒子へとばらばらにし、粒子の表面を湿潤して水溶液との相溶性を維持する。界面活性剤は、主に非イオン性であり、かつ限定されないが、ポリソルベート８０、ポリソルベート６０、ポリソルベート４０、ポリソルベート２０、ポリオキシル４０ステ
アレート、ポロキサマー、チロキサポール、ＰＯＥ３５およびヒマシ油などの表面活性剤の群から選択される。局所点眼液として眼に投与する場合に、刺激または不快さを生じさせないレベルで、薬学的に許容される同様な表面活性剤を使用できることは理解されよう。本発明の保存剤は、保管中に点眼製剤を保存するために使用され、複数回投与の点眼製剤に必要である。適切な保存剤としては、塩化ベンザルコニウムなどの第４級アンモニウム塩、セトリミド、クロロブタノール、ソルビン酸、ホウ酸、および局所点眼製品で使用される場合に安全かつ有効であることが知られている他の保存剤が挙げられる。エデト酸二ナトリウムなどのキレート剤を添加することによって、特に第４級アンモニウム塩で抗菌有効性を高めることができることがある。
【００５１】
懸濁化剤を用いて、粘度を増加し、懸濁液中の微粉化粒子の沈降速度を低減し、かつ最終使用者による均一な投与が可能となる。懸濁化剤は、製造および充填プロセスにおいて均一性を確実にするのを助ける。懸濁化剤は主に、合成、半合成、または天然であり、かつ限定されないが：カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ）、ヒドロキシエチルセルロース、ヒプロメロースなどの可溶性セルロース誘導体；ポリビニルアルコール、ポビドン、カルボマー、ヒアルロン酸およびその塩、コンドロイチン硫酸およびその塩、天然ゴム、および薬学的に許容される他のポリマーなどの主なポリマーである。これらの懸濁化剤は、上記のようないくつかの界面活性剤の特性も提供し得ることを留意することは重要である。
【００５２】
緩衝剤を使用して、貯蔵寿命中にＡ１アゴニストの微粉化粒子の化学安定性を維持するのに最適な範囲にｐＨを維持する。適切な緩衝剤としては、単独で、または組み合わせて、眼を刺激しない、または不快にしないレベルでの、クエン酸塩、酢酸塩、リン酸塩、マレイン酸塩および薬学的に許容される他のバッファーが挙げられる。
【００５３】
一実施形態において、微粉化Ａ１アゴニスト（例えば、化合物Ａ）、懸濁化剤、保存剤、界面活性剤、緩衝剤、グリシン、およびＮａＣｌを含む局所投与用の点眼製剤が本明細書において提供される。この製剤は任意に、ｐＨ調整のためのＮａＯＨおよびＨＣｌ、および／または精製水を含み得る。本発明のＡ１アゴニスト含有率は、０．０５〜５％（ｗ／ｖ）であり、または一実施形態において０．３〜２．０％（ｗ／ｖ）である。他の実施形態において、微粉化化合物Ａ、低粘度ナトリウムＣＭＣ、塩化ベンザルコニウム、ポリソルベート８０、クエン酸一水和物、グリシン、およびＮａＣｌを含む局所投与用の点眼製剤が本明細書において提供される。この製剤は任意に、ｐＨ調整のためのＮａＯＨおよびＨＣｌ、および／または精製水を含み得る。
【００５４】
処置方法
同時係属中の米国特許出願第１２／７７１，２８９号明細書に記載のように、眼内圧を下げるのに有効であることが証明されている薬物療法は、房水の産生を減らす作用物質および房水流出率を増加する作用物質の両方を含む。かかる療法は一般に、可能性のある２つの経路：局所投与（眼への直接的な投与）または経口投与のうちの１つによって投与される。しかしながら、薬学の眼圧降下アプローチは、様々な望ましくない副作用を示していた。例えば、ピロカルピンなどの縮瞳薬は、かすみ目、頭痛、他のマイナスの視覚的副作用を起こし得る。全身投与される炭酸脱水酵素阻害薬もまた、悪心、消化不良、疲労、および代謝性アシドーシスを起こし得る。特定のプロスタグランジンは、充血、眼のかゆみ、および睫毛および眼窩周囲組織の黒ずみを生じる。さらに、特定のβ遮断薬は次第に、肺組織におけるβ−２受容体に対するその効果に起因し得る重篤な肺の副作用を伴うようになってきている。交感神経作用薬は、頻脈、不整脈および高血圧を生じさせる。かかるマイナスの副作用によって、正視が悪化し続けた結果、患者の服薬遵守が低下し得る、または治療が中止され得る。さらに、特定の既存の緑内障治療法を用いて治療する場合、単に十分に反応しない個体がある。
【００５５】
微粒子状の選択的アデノシンＡ１アゴニストは、臨床研究においてヒトのＩＯＰを下げることが判明している。特に、本明細書に記載の製剤は、その必要がある被検者（例えば、ヒト）の眼内圧を下げることができる微粒子状の式Ｉの化合物（例えば、化合物Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、ＧまたはＨ）である。同時係属中の米国特許出願第１２／７７１，２８９号明細書に示されるように、化合物Ａは、ＯＨＴまたはＰＯＡＧの結果として高い眼内圧を示すヒトの眼に化合物Ａを単回投与すると、ＩＯＰにおける統計学的に有意な用量に関連する減少を誘導することが判明している。注射用０．９％生理食塩水（アメリカ薬局方）で再構成された、ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン（ＨＰβＣＤ）２０部に対して１部で配合された化合物Ａ（つまり、１：２０（ｗｔ／ｗｔ））が、被検者１名につき片眼（試験対象の眼）に投与された。投薬量は、それぞれの処置群につき２．５〜７００マイクログラムの範囲であった。３５０ｍｃｇおよび７００ｍｃｇの処置群が、ＩＰＯの最も大きな減少を示した。
【実施例】
【００５６】
本発明はさらに、以下の実施例によって説明されるが、それに限定されると解釈すべきものではない。
調製実施例
本発明は、Ａ１アゴニストの微粒子の水性懸濁液を含む点眼製剤を提供する。ＡＰＩ状のＡ１アゴニスト、例えば化合物Ａを速度５０〜７０グラム／時およびミル圧力９０ｐｓｉにてループミルに供給した。このミルプロセスによって、平均粒径約５マイクロメートルと共に３〜７マイクロメートルの粒径範囲を有する微粒子が製造された。一般に、点眼製剤における５０マイクロメートル未満の粒径が、角膜または眼球組織に過度な刺激なく、角膜に局所投与することができると認識される。化合物Ａが粉砕されると、得られた微粒子をγ線照射プロセスによって滅菌した。４０グレイ（Ｇｙ）まで粒子に照射し、化合物Ａを滅菌した。
【００５７】
製剤の製造
ＣａｌｉｆｏｒｎｉａのＮｅｗｐｏｒｔ  Ｒｅｓｅａｒｃｈにて室温および気圧で化合物Ａの懸濁液バッチを調製し、そのバッチは、体積１０〜１２０ｍＬ、化合物Ａの濃度０．４〜２．５％の範囲であった。大部分のバッチは、最初の微粉化粒子に化合物Ａ凝集塊を適切に湿潤および分散するのに十分な剪断を提供するために、ステーター・ローターミキサー（高せん断ミキサー）を使用する必要があった。使用された具体的なミキサーは、１０ｍＬバッチ用１０ｍｍジェネレータ・プローブおよび１００〜１２０ｍＬバッチ用２０ｍｍジェネレータ・プローブを備えるＯＭＮＩ  ＭＩＸＥＲホモジナイザー、Ｍｏｄｅｌ  １７１０５であった。２０ｍＬのバッチは約２０〜３０分間超音波処理によって調製し、顕微鏡検査によって決定される適切な分散に十分であることが分かった。
【００５８】
滅菌製剤を製造するために行われる工程は以下のとおりであった：
１．カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ）を１つのバッチで水約７０〜９０％に溶解した。精製水（または注射用水）を使用してもよい。この工程は、温かい（５０〜７０℃）または室温の水を使用して行うことができる。
【００５９】
２．クエン酸をＣＭＣに添加し、混合して、溶解した。
３．適切な濃さの水酸化ナトリウムでｐＨを５．１±０．１に調整した。
４．ポリソルベート８０を添加し、混合した。泡立たないように、混合を穏やかに行った。
【００６０】
５．次いで、塩化ベンザルコニウムを添加し、泡立たないように穏やかに混合した。
６．次いで、塩化ナトリウムを添加し、泡立たないように混合した。
７．ｐＨを測定し、必要であれば、ｐＨを再び５．１±０．１に再調整した。
【００６１】
８．動力分配装置および適切なミキサー（１つまたは複数）を備えた滅菌製造タンクにおいて０．２マイクロメートル滅菌フィルターを通して、得られた溶液を濾過した。必要であれば、５または２０マイクロメートルなど、大きな孔径のプレフィルターを使用してもよい。
【００６２】
９．次いで、化合物Ａの滅菌および微粉化粒子を、工程８から得られた溶液に無菌で添加し、次いで混合して、化合物Ａの微粉化粒子を完全に湿潤／分散した。
１０．バッチにおける水の残り部分を添加し、均一性を確実にするために混合した。
【００６３】
１１．最後に、最終的なｐＨを測定し、必要な場合には、水酸化ナトリウムまたは塩酸でｐＨ５．１に調整した。
製剤実施例１
以下の製剤を上述の製剤製造の実施例に従って製造したが、クエン酸の後にグリシンを添加し、ｐＨを塩酸で調整した。
【００６４】
【表１１】
2013508420.tif 000022
製剤実施例２
以下の製剤を上述の製剤製造の実施例に従って製造した。
【００６５】
【表１２】
2013508420.tif 000023
製剤実施例３
以下の製剤を上述の製剤製造の実施例に従って製造したが、クエン酸の後にグリシンを添加し、ｐＨを塩酸で調整した。
【００６６】
【表１３】
2013508420.tif 000024
製剤実施例４
以下の製剤を上述の製剤製造の実施例に従って製造したが、クエン酸の後にグリシンを添加し、ｐＨを塩酸で調整した。
【００６７】
【表１４】
2013508420.tif 000025
製剤実施例５
製剤製造の実施例について上述と同じ手順を用いて、無菌条件下にて臨床試験材料（ＣＴＭ）のバッチを製造し、以下の配合に従って構成された。
【００６８】
【表１５】
2013508420.tif 000026
製剤実施例６
製剤製造の実施例について上述と同じ手順を用いて、無菌条件下にて臨床試験材料（ＣＴＭ）のバッチを製造し、以下の配合に従って構成された。
【００６９】
【表１６】
2013508420.tif 000027
製剤実施例７
製剤製造の実施例について上述と同じ手順を用いて、無菌条件下にて臨床試験材料（ＣＴＭ）のバッチを製造し、以下の配合に従って構成された。
【００７０】
【表１７】
2013508420.tif 000028
製剤実施例８
製剤製造の実施例について上述と同じ手順を用いて、無菌条件下にて臨床試験材料（ＣＴＭ）のバッチを製造し、以下の配合に従って構成された。
【００７１】
【表１８】
2013508420.tif 000029
製剤実施例９
製剤製造の実施例について上述と同じ手順を用いて、無菌条件下にて臨床試験材料（Ｃ
ＴＭ）のバッチを製造し、以下の配合に従って構成された。
【００７２】
【表１９】
2013508420.tif 000030
製剤実施例の使用
動物研究
正常眼圧のダッチベルテッドウサギを含む動物研究に、上記の製剤実施例１〜３を使用した。上述の製剤実施例１、２および３に相当するさらに３つのプラシーボ製剤を上記の製剤実施例１、２および３の通りに製造したが、化合物Ａを含まない。正常眼圧ダッチベルテッドウサギを研究のために準備し、各処置群に動物９匹（ｎ＝９）を選択した。各処置群において、動物６匹の治療される片眼の角膜に、製剤実施例を局所的に５０μｌ単回投与し、残りの動物３匹には、治療される片眼の角膜にそれぞれのプラシーボを局所投与した。各処置群におけるウサギそれぞれの処置された眼の眼内圧を、製剤実施例または各プラシーボの投与後１、２、４、６および８時間の時間間隔で測定した。
【００７３】
研究の結果を図１および２に示す。各プラシーボの投与前および投与後に見られるＩＯＰ値はベースラインレベルに匹敵することが、図１に示されるプロットから分かる。
各製剤実施例の投与時および投与後のＩＯＰ値は、投与後８時間にわたってベースラインレベルから低下したことが、図２に示されるプロットからさらに分かる。さらに、３つすべての製剤実施例がＩＯＰの同等な低下を示したことが分かる。同時係属中の米国特許出願第１２／７７１，２８９号明細書に記載のように本出願人によって完了された先行する臨床試験で得られたヒトにおけるＩＯＰの減少において同様な結果が見られることは理解されよう。
【００７４】
安定性の研究
製剤実施例４で製造された製剤の安定性を３ヶ月間にわたり２〜８℃で研究した。２週、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、６ヶ月および１２ヶ月の時点で試料を採取し、液体クロマトグラフィーによって分析した。安定性の結果は以下の表１に作表される。
【００７５】
【表２０】
2013508420.tif 000031
表１の結果から分かるように、製剤実施例４の懸濁液製剤は、２〜８℃で保管した場合に１２ヶ月間にわたって実質的に安定であった。
【００７６】
製剤実施例２で製造された製剤の安定性を６ヶ月間にわたり２〜８℃で研究した。１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月および６ヶ月の時点で試料を採取し、液体クロマトグラフィーによって分析した。安定性の結果は以下の表１に作表される。
【００７７】
【表２１】
2013508420.tif 000032
表２の結果から分かるように、製剤実施例２の懸濁液製剤は、２〜８℃で保管した場合に１２ヶ月間にわたって実質的に安定であった。
【００７８】
本出願を出願する時点で冷蔵条件（５℃）下にて、製剤実施例５〜９の安定性を３ヶ月間研究し、ｐＨ測定値は安定なままであり、かつ不純物全体のパーセンテージは実質的に変化せず、これらの製剤実施例の安定性は満足できるものと思われた。
【００７９】
本発明およびその実施形態が詳細に説明されている。しかしながら、本発明の範囲は、明細書に記載のプロセス、製造、物質の組成、化合物、手段、方法、および／または工程の特定の実施形態に制限されることを意図するものではない。本発明の精神および／または本質的な特徴から逸脱することなく、開示される材料に種々の修正、置換、および変更を加えることができる。したがって、本明細書に記載の実施形態と実質的に同じ機能を果たす、または実質的に同じ結果を達成する、後の修正、置換、および／または変更を、本発明の関連するかかる実施形態に従って用いてもよいことは、開示内容から当業者には容易に理解されよう。したがって、以下の特許請求の範囲は、本明細書に開示されるプロセス、製造、物質の組成、化合物、手段、方法、および／または工程に対する修正、置換、および変更をその範囲内で包含することが意図される。
【図１】
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【図２】
2013508420.tif 000052
【国際調査報告】
2013508420.tif 000053
2013508420.tif 000054
2013508420.tif 000055
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