(57)【要約】  サリチレート誘導体の脂肪酸複合体及びその組成物を開示する。さらに本開示に従った少なくとも一種の化合物の有効量を投与することを含む、炎症性疾患、たとえば炎症及び/または炎症性大腸炎(IBD)、脂質異常症、たとえば混合型脂質異常症、及び/または高グリセリド血症、高血中脂質、たとえばトリグリセリド及び/またはコレステロール、メタボリックシンドローム、末梢インスリン耐性、糖尿病、アテローム性動脈硬化症の処置及び/または予防法；non-HDLコレステロールを低下させる方法；及びHDL-コレステロールを上昇させる方法を開示する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式I：
【化１】
2013517322.tif 000353
｛式中、R1、R2、R3、及びR4はそれぞれ独立してH、Cl、F、CN、NH2、-NH(C1-C3アルキル)、-N(C1-C3アルキル)2、-NH(C(O)C1-C3アルキル)、-N(C(O)C1-C3アルキル)2、-C(O)H、-C(O)C1-C3アルキル、-C(O)OC1-C3アルキル、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C3アルキル)、-C(O)N(C1-C3アルキル)2、-C1-C3アルキル、-O-C1-C3アルキル、-S(O)C1-C3アルキル、及び-S(O)2C1-C3アルキルから選択される；
W1及びW2はそれぞれ独立して結合、O、若しくは-N(R)-であるか、またはW1及びW2が両方ともNHであるとき、W1及びW2の両方は一緒になってピペリジン部分を形成することができる；
----は任意の結合を表し、これが存在する場合には、AAは0であることが必要であり；
a及びcはそれぞれ独立してH、CH3、-OCH3、-OCH2CH3、またはC(O)OHであり；
bはH、CH3、C(O)OH、またはO-Zであり；
dはHまたはC(O)OHであり；
n、o、p、及びqはそれぞれ独立して0または1であり；
Zはそれぞれ独立してHまたは
【化２】
2013517322.tif 000354
であり、但し、前記化合物中には少なくとも一つの
【化３】
2013517322.tif 000355
が存在し；
tはそれぞれ独立して0または1であり；
R5及びR6はそれぞれ独立して水素原子、ヒドロキシ基、アルキル基、ハロゲン原子、アルコキシ基、アシルオキシ基、アシル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アルキルチオ基、アルコキシカルボニル基、カルボキシ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、アミノ基、及びアルキルアミノ基から選択され；
Xは、O、S、SO、SO2及びCH2から選択され；
Yは、C10-C24アルキル、1から6個の二重結合をもつC10-C24アルケニル、及び1から6個の三重結合をもつC10-C22アルキニルから選択され；
QはH、C(O)CH3、Z、
【化４】
2013517322.tif 000356
であり；
eはHであるか、または天然に生じるアミノ酸側鎖のいずれか一つであり；
W3は結合、-O-、または-N(R)-であり；
RはHまたはC1-C3アルキルであり；
AAは0または1であり；及び
TはH、C(O)CH3、またはZである｝
の化合物またはその医薬的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー若しくは立体異性体。
【請求項２】
前記化合物が、ジアステレオマーの混合物として、またはラセミ体(racemic  form)で存在する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記化合物が、ジアステレオマーまたはエナンチオマーの形状である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Yが３から６個の二重結合をもつC10-C22アルケニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Yが、メチレンで中断された３から６個の二重結合(3-6-methylene  interrupted  double  bonds)をZ配置でもつC10-C22アルケニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
R5及びR6は、水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、メトキシ基、エトキシ基、及びエチルチオ基から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
式Ia：
【化５】
2013517322.tif 000357
｛式中、R1、R2、R3、及びR4はそれぞれ独立してH、Cl、F、CN、NH2、-NH(C1-C3アルキル)、-N(C1-C3アルキル)2、-NH(C(O)C1-C3アルキル)、-N(C(O)C1-C3アルキル)2、-C(O)H、-C(O)C1-C3アルキル、-C(O)OC1-C3アルキル、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C3アルキル)、-C(O)N(C1-C3アルキル)2、-C1-C3アルキル、-O-C1-C3アルキル、-S(O)C1-C3アルキル、及び-S(O)2C1-C3アルキルから選択され；
R5及びR6はそれぞれ独立して水素原子、ヒドロキシ基、アルキル基、ハロゲン原子、アルコキシ基、アシルオキシ基、アシル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アルキルチオ基、アルコキシカルボニル基、カルボキシ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、アミノ基、及びアルキルアミノ基から選択され；
Xは、O、S、SO、SO2及びCH2から選択され；
Yは、C10-C24アルキル、１から６個の二重結合をもつC10-C24アルケニル、及び１から６個の三重結合をもつC10-C22アルキニルから選択される｝
の請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー若しくは立体異性体。
【請求項８】
前記化合物がジアステレオマーの混合物としてまたはラセミ体で存在する、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
前記化合物がジアステレオマーまたはエナンチオマーの形状である、請求項７に記載の化合物。
【請求項１０】
Yが、３から６個の二重結合をもつC10-C22アルケニルである、請求項７に記載の化合物。
【請求項１１】
Yがメチレンで中断された３から６個の二重結合をZ配置でもつC10-C22アルケニルである、請求項７に記載の化合物。
【請求項１２】
R5及びR6は、水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、メトキシ基、エトキシ基、及びエチルチオ基から選択される、請求項７に記載の化合物。
【請求項１３】
式：
【化６】
2013517322.tif 000358
2-((2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエン-1-イルオキシ)ブタノイル)オキシ)安息香酸である、請求項１または７に記載の化合物。
【請求項１４】
式：
【化７】
2013517322.tif 000359
2-((2-エチル-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエン-1-イルチオ)ブタノイル)オキシ)安息香酸である、請求項１または７に記載の化合物。
【請求項１５】
式：
【化８】
2013517322.tif 000360
2-((2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-ドコサ-4,7,10,13,16,19-ヘキサエン-1-イルオキシ)ブタノイル)オキシ)安息香酸である、請求項１または７に記載の化合物。
【請求項１６】
式：
【化９】
2013517322.tif 000361
2-((2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-ドコサ-4,7,10,13,16,19-ヘキサエン-1-イルチオ)-2-エチルブタノイル)オキシ)安息香酸である、請求項１または７に記載の化合物。
【請求項１７】
式Ig：
｛式中、R1、R2、R3、及びR4はそれぞれ独立してH、Cl、F、CN、NH2、-NH(C1-C3アルキル)、-N(C1-C3アルキル)2、-NH(C(O)C1-C3アルキル)、-N(C(O)C1-C3アルキル)2、-C(O)H、-C(O)C1-C3アルキル、-C(O)OC1-C3アルキル、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C3アルキル)、-C(O)N(C1-C3アルキル)2、-C1-C3アルキル、-O-C1-C3アルキル、-S(O)C1-C3アルキル、及び-S(O)2C1-C3アルキルから選択され；
W3は結合、O、または-N(R)-であり；
RはHまたはC1-C3アルキルであり；
tはそれぞれ独立して0または1であり；
R5及びR6はそれぞれ独立して水素原子、ヒドロキシ基、アルキル基、ハロゲン原子、アルコキシ基、アシルオキシ基、アシル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アルキルチオ基、アルコキシカルボニル基、カルボキシ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、アミノ基、及びアルキルアミノ基から選択され；
Xは、O、S、SO、SO2及びCH2から選択され；
Yは、C10-C24アルキル、１から６個の二重結合をもつC10-C24アルケニル、及び１から６個の三重結合をもつC10-C22アルキニルから選択され；及び
eはHであるか、天然に生じるアミノ酸の側鎖のいずれか一つである｝
【化１０】
2013517322.tif 000362
の請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー若しくは立体異性体。
【請求項１８】
前記化合物が、ジアステレオマーの混合物としてまたはラセミ体で存在する、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
前記化合物が、ジアステレオマーまたはエナンチオマーの形状である、請求項１７に記載の化合物。
【請求項２０】
Yが３から６個の二重結合をもつC10-C22アルケニルである、請求項１７に記載の化合物。
【請求項２１】
Yがメチレンで中断された３から６個の二重結合をZ配置でもつC10-C22アルケニルである、請求項１７に記載の化合物。
【請求項２２】
R5及びR6が、水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、メトキシ基、エトキシ基、及びエチルチオ基から選択される、請求項１７に記載の化合物。
【請求項２３】
式：
【化１１】
2013517322.tif 000363
｛式中、R5及びR6はそれぞれ独立して水素原子、ヒドロキシ基、アルキル基、ハロゲン原子、アルコキシ基、アシルオキシ基、アシル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アルキルチオ基、アルコキシカルボニル基、カルボキシ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、アミノ基、及びアルキルアミノ基から選択され；
XはO、S、SO、SO2及びCH2から選択され；
Yは、C10-C24アルキル、１から６個の二重結合をもつC10-C24アルケニル、及び１から６個の三重結合をもつC10-C22アルキニルから選択される｝
の請求項１または１７に記載の化合物。
【請求項２４】
前記化合物がジアステレオマーの混合物としてまたはラセミ体で存在する、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
前記化合物はジアステレオマーまたはエナンチオマーの形状で存在する、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２６】
Yは、３から６個の二重結合をもつC10-C22アルケニルである、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２７】
Yは、メチレンで中断された３から６個の二重結合をZ配置でもつC10-C22アルケニルである、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２８】
R5及びR6は、水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、メトキシ基、エトキシ基、及びエチルチオ基から選択される、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２９】
式：
【化１２】
2013517322.tif 000364
2-((2-(2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエン-1-イルオキシ)ブタンアミド)-4-メチルペンタノイル)オキシ)安息香酸である、請求項２３に記載の化合物。
【請求項３０】
式：
【化１３】
2013517322.tif 000365
2-((2-(2-エチル-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエン-1-イルチオ)ブタンアミド)-4-メチルペンタノイル)オキシ)安息香酸である、請求項２３に記載の化合物。
【請求項３１】
式：
【化１４】
2013517322.tif 000366
2-((2-(2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-ドコサ-4,7,10,13,16,19-ヘキサエン-1-イルオキシ)ブタンアミド)-4-メチルペンタノイル)オキシ)安息香酸である、請求項２３に記載の化合物。
【請求項３２】
式：
【化１５】
2013517322.tif 000367
2-((2-(2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-ドコサ-4,7,10,13,16,19-ヘキサエン-1-イルチオ)-2-エチルブタンアミド)-4-メチルペンタノイル)オキシ)安息香酸である、請求項２３に記載の化合物。
【請求項３３】
式：
【化１６】
2013517322.tif 000368
｛式中、R5及びR6はそれぞれ独立して水素原子、ヒドロキシ基、アルキル基、ハロゲン原子、アルコキシ基、アシルオキシ基、アシル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アルキルチオ基、アルコキシカルボニル基、カルボキシ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、アミノ基、及びアルキルアミノ基から選択され；
XはO、S、SO、SO2及びCH2から選択され；
Yは、C10-C24アルキル、１から６個の二重結合をもつC10-C24アルケニル、及び１から６個の三重結合をもつC10-C22アルキニルから選択される｝
の請求項１に記載の化合物。
【請求項３４】
前記化合物がジアステレオマーの混合物としてまたはラセミ体で存在する、請求項３３に記載の化合物。
【請求項３５】
前記化合物がジアステレオマーまたはエナンチオマーの形状で存在する、請求項３３に記載の化合物。
【請求項３６】
Yは３から６個の二重結合をもつC10-C22アルケニルである、請求項３３に記載の化合物。
【請求項３７】
Yは、メチレン基で中断された３から６個の二重結合をZ配置でもつC10-C22アルケニルである、請求項３３に記載の化合物。
【請求項３８】
R5及びR6は水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、メトキシ基、エトキシ基、及びエチルチオ基から選択される、請求項３３に記載の化合物。
【請求項３９】
式：
【化１７】
2013517322.tif 000369
2-ヒドロキシ-N-(2-(2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエン-1-イルオキシ)ブタンアミド)エチル)ベンズアミドである、請求項３３に記載の化合物。
【請求項４０】
式：
【化１８】
2013517322.tif 000370
N-(2-(2-エチル-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエン-1-イルチオ)ブタンアミド)エチル)-2-ヒドロキシベンズアミドである、請求項３３に記載の化合物。
【請求項４１】
式：
【化１９】
2013517322.tif 000371
N-(2-(2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-ドコサ-4,7,10,13,16,19-ヘキサエン-1-イルオキシ)ブタンアミド)エチル)-2-ヒドロキシベンズアミドである、請求項３３に記載の化合物。
【請求項４２】
式：
【化２０】
2013517322.tif 000372
N-(2-(2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-ドコサ-4,7,10,13,16,19-ヘキサエン-1-イルチオ)-2-エチルブタンアミド)エチル)-2-ヒドロキシベンズアミドである、請求項３３に記載の化合物。
【請求項４３】
式：
【化２１】
2013517322.tif 000373
｛式中、R5及びR6はそれぞれ独立して水素原子、ヒドロキシ基、アルキル基、ハロゲン原子、アルコキシ基、アシルオキシ基、アシル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アルキルチオ基、アルコキシカルボニル基、カルボキシ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、アミノ基、及びアルキルアミノ基から選択され；
XはO、S、SO、SO2及びCH2から選択され；
Yは、C10-C24アルキル、１から６個の二重結合をもつC10-C24アルケニル、及び１から６個の三重結合をもつC10-C22アルキニルから選択される｝
の請求項１に記載の化合物。
【請求項４４】
前記化合物がジアステレオマーの混合物としてまたはラセミ体で存在する、請求項４３に記載の化合物。
【請求項４５】
前記化合物がジアステレオマーまたはエナンチオマーの形状である、請求項４３に記載の化合物。
【請求項４６】
Yは３から６個の二重結合をもつC10-C22アルケニルである、請求項４３に記載の化合物。
【請求項４７】
Yはメチレンにより中断された３から６個の二重結合をZ配置でもつC10-C22アルケニルである、請求項４３に記載の化合物。
【請求項４８】
R5及びR6は水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、メトキシ基、エトキシ基、及びエチルチオ基から選択される、請求項４３に記載の化合物。
【請求項４９】
式：
【化２２】
2013517322.tif 000374
2-(2-ヒドロキシベンズアミド)エチル2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-ドコサ-4,7,10,13,16,19-ヘキサエン-1-イルオキシ)ブタノエートである、請求項４３に記載の化合物。
【請求項５０】
式：
【化２３】
2013517322.tif 000375
2-(2-ヒドロキシベンズアミド)エチル2-エチル-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエン-1-イルチオ)ブタノエートである、請求項４３に記載の化合物。
【請求項５１】
式：
【化２４】
2013517322.tif 000376
2-(2-ヒドロキシベンズアミド)エチル2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-ドコサ-4,7,10,13,16,19-ヘキサエン-1-イルチオ)-2-エチルブタノエートである、請求項４３に記載の化合物。
【請求項５２】
式：
【化２５】
2013517322.tif 000377
2-(2-ヒドロキシベンズアミド)エチル2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエン-1-イルオキシ)ブタノエートである、請求項４３に記載の化合物。
【請求項５３】
式：
【化２６】
2013517322.tif 000378
｛式中、R5及びR6はそれぞれ独立して、水素原子、ヒドロキシ基、アルキル基、ハロゲン原子、アルコキシ基、アシルオキシ基、アシル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アルキルチオ基、アルコキシカルボニル基、カルボキシ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、アミノ基、及びアルキルアミノ基から選択され；
XはO、S、SO、SO2及びCH2から選択され；
Yは、C10-C24アルキル、１から６個の二重結合をもつC10-C24アルケニル、及び１から６個の三重結合をもつC10-C22アルキニルから選択される｝
の請求項１に記載の化合物。
【請求項５４】
前記化合物がジアステレオマーの混合物としてまたはラセミ体で存在する、請求項５３に記載の化合物。
【請求項５５】
前記化合物がジアステレオマーまたはエナンチオマーの形状である、請求項５３に記載の化合物。
【請求項５６】
Yは、３から６個の二重結合をもつC10-C22アルケニルである、請求項５３に記載の化合物。
【請求項５７】
Yはメチレンで中断された３から６個の二重結合をZ配置でもつC10-C22アルケニルである、請求項５３に記載の化合物。
【請求項５８】
R5及びR6が水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、メトキシ基、エトキシ基、及びエチルチオ基から選択される、請求項５３に記載の化合物。
【請求項５９】
式：
【化２７】
2013517322.tif 000379
2-(2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエン-1-イルオキシ)ブタンアミド)エチル2-ヒドロキシベンゾエートである、請求項５３に記載の化合物。
【請求項６０】
式：
【化２８】
2013517322.tif 000380
2-(2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-ドコサ-4,7,10,13,16,19-ヘキサエン-1-イルオキシ)ブタンアミド)エチル2-ヒドロキシベンゾエートである、請求項５３に記載の化合物。
【請求項６１】
式：
【化２９】
2013517322.tif 000381
2-(2-エチル-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエン-1-イルチオ)ブタンアミド)エチル2-ヒドロキシベンゾエートである、請求項５３に記載の化合物。
【請求項６２】
式：
【化３０】
2013517322.tif 000382
2-(2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-ドコサ-4,7,10,13,16,19-ヘキサエン-1-イルチオ)-2-エチルブタンアミド)エチル2-ヒドロキシベンゾエートである、請求項５３に記載の化合物。
【請求項６３】
式II：
【化３１】
2013517322.tif 000383
｛式中、W1及びW2はそれぞれ独立して、結合、O、若しくは-N(R)-であるか、またはW1及びW2が両方ともNHであるとき、W1及びW2の両方は一緒になってピペリジン部分を形成することができる；
-----は任意の結合を表し、これが存在する場合には、AAは0であることが必要であり；
a及びcはそれぞれ独立して、H、CH3、-OCH3、-OCH2CH3、またはC(O)OHであり；
bはそれぞれH、CH3、C(O)OH、またはO-Zであり；
dはそれぞれHまたはC(O)OHであり；
n、o、p、及びqはそれぞれ独立して0または1であり；
ZはそれぞれHであるか、
【化３２】
2013517322.tif 000384
であり、
但し、前記化合物中には少なくとも一つの
【化３３】
2013517322.tif 000385
が存在し；
tはそれぞれ独立して0または1であり；
R5及びR6はそれぞれ独立して水素原子、ヒドロキシ基、アルキル基、ハロゲン原子、アルコキシ基、アシルオキシ基、アシル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アルキルチオ基、アルコキシカルボニル基、カルボキシ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、アミノ基、及びアルキルアミノ基から選択され；
XはO、S、SO、SO2及びCH2から選択され；
Yは、C10-C24アルキル、１から６個の二重結合をもつC10-C24アルケニル、及び１から６個の三重結合をもつC10-C22アルキニルから選択され；
uは0または1であり；
QはH、C(O)CH3、Z、
【化３４】
2013517322.tif 000386
であり；
eはHであるか、または天然に生じるアミノ酸側鎖のいずれか一つであり；
W3は結合、-O-、または-N(R)-であり；
RはHまたはC1-C3アルキルであり；
AAは0または1であり；及び
TはH、C(O)CH3、またはZである｝
の化合物またはその医薬的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー、若しくは立体異性体。
【請求項６４】
式：
【化３５】
2013517322.tif 000387
｛式中、R5及びR6はそれぞれ独立して水素原子、ヒドロキシ基、アルキル基、ハロゲン原子、アルコキシ基、アシルオキシ基、アシル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アルキルチオ基、アルコキシカルボニル基、カルボキシ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、アミノ基、及びアルキルアミノ基から選択され；
XはO、S、SO、SO2及びCH2から選択され；
Yは、C10-C24アルキル、１から６個の二重結合をもつC10-C24アルケニル、及び１から６個の三重結合をもつC10-C22アルキニルから選択される｝
の請求項６３に記載の化合物。
【請求項６５】
前記化合物がジアステレオマーの混合物としてまたはラセミ体で存在する、請求項６３または６４に記載の化合物。
【請求項６６】
前記化合物がジアステレオマーまたはエナンチオマーの形状である、請求項６３または６４に記載の化合物。
【請求項６７】
Yが３から６個の二重結合をもつC10-C22アルケニルである、請求項６３または６４に記載の化合物。
【請求項６８】
Yがメチレンで中断された３から６個の二重結合をZ配置でもつC10-C22アルケニルである、請求項６３または６４に記載の化合物。
【請求項６９】
R5及びR6は水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、メトキシ基、エトキシ基、及びエチルチオ基から選択される、請求項６３または６４に記載の化合物。
【請求項７０】
式：
【化３６】
2013517322.tif 000388
2-ヒドロキシ-5-(2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエン-1-イルオキシ)ブタンアミド)安息香酸である、請求項６４に記載の化合物。
【請求項７１】
式：
【化３７】
2013517322.tif 000389
5-(2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-ドコサ-4,7,10,13,16,19-ヘキサエン-1-イルオキシ)ブタンアミド)-2-ヒドロキシ安息香酸である、請求項６４に記載の化合物。
【請求項７２】
式：
【化３８】
2013517322.tif 000390
5-(2-エチル-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエン-1-イルチオ)ブタンアミド)-2-ヒドロキシ安息香酸である、請求項６４に記載の化合物。
【請求項７３】
式：
【化３９】
2013517322.tif 000391
5-(2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-ドコサ-4,7,10,13,16,19-ヘキサエン-1-イルチオ)-2-エチルブタンアミド)-2-ヒドロキシ安息香酸である、請求項６４に記載の化合物。
【請求項７４】
式：
【化４０】
2013517322.tif 000392
｛式中、R5及びR6はそれぞれ独立して水素原子、ヒドロキシ基、アルキル基、ハロゲン原子、アルコキシ基、アシルオキシ基、アシル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アルキルチオ基、アルコキシカルボニル基、カルボキシ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、アミノ基、及びアルキルアミノ基から選択され；
XはO、S、SO、SO2及びCH2から選択され；
YはC10-C24アルキル、１から６個の二重結合をもつC10-C24アルケニル、及び１から６個の三重結合をもつC10-C22アルキニルから選択され；
W3は結合、-O-、または-N(R)-であり；及び
eはHであるか、天然に生じるアミノ酸側鎖のいずれか一つである｝
の請求項６３に記載の化合物。
【請求項７５】
前記化合物がジアステレオマーの混合物としてまたはラセミ体で存在する、請求項７４に記載の化合物。
【請求項７６】
前記化合物がジアステレオマーまたはエナンチオマーの形状である、請求項７４に記載の化合物。
【請求項７７】
Yは３から６個の二重結合をもつC10-C22アルケニルである、請求項７４に記載の化合物。
【請求項７８】
Yはメチレンにより中断された３から６個の二重結合をZ配置でもつC10-C22アルケニルである、請求項７４に記載の化合物。
【請求項７９】
R5及びR6は、水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、メトキシ基、エトキシ基、及びエチルチオ基から選択される、請求項７４に記載の化合物。
【請求項８０】
式：
【化４１】
2013517322.tif 000393
｛式中、R5及びR6はそれぞれ独立して水素原子、ヒドロキシ基、アルキル基、ハロゲン原子、アルコキシ基、アシルオキシ基、アシル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アルキルチオ基、アルコキシカルボニル基、カルボキシ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、アミノ基、及びアルキルアミノ基から選択され；
XはO、S、SO、SO2及びCH2から選択され；
YはC10-C24アルキル、１から６個の二重結合をもつC10-C24アルケニル、及び１から６個の三重結合をもつC10-C22アルキニルから選択される｝
の請求項７４に記載の化合物。
【請求項８１】
式：
【化４２】
2013517322.tif 000394
2-ヒドロキシ-5-(2-(2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエン-1-イルオキシ)ブタンアミド)-4-メチルペンタンアミド)安息香酸である、請求項７４または８０に記載の化合物。
【請求項８２】
式：
【化４３】
2013517322.tif 000395
5-(2-(2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-ドコサ-4,7,10,13,16,19-ヘキサエン-1-イルオキシ)ブタンアミド)-4-メチルペンタンアミド)-2-ヒドロキシ安息香酸である、請求項７４または８０に記載の化合物。
【請求項８３】
式：
【化４４】
2013517322.tif 000396
5-(2-(2-エチル-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエン-1-イルチオ)ブタンアミド)-4-メチルペンタンアミド)-2-ヒドロキシ安息香酸である、請求項７４または８０に記載の化合物。
【請求項８４】
式：
【化４５】
2013517322.tif 000397
5-(2-(2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-ドコサ-4,7,10,13,16,19-ヘキサエン-1-イルチオ)-2-エチルブタンアミド)-4-メチルペンタンアミド)-2-ヒドロキシ安息香酸である、請求項７４または８０に記載の化合物。
【請求項８５】
式：
【化４６】
2013517322.tif 000398
｛式中、R5及びR6はそれぞれ独立して水素原子、ヒドロキシ基、アルキル基、ハロゲン原子、アルコキシ基、アシルオキシ基、アシル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アルキルチオ基、アルコキシカルボニル基、カルボキシ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、アミノ基、及びアルキルアミノ基から選択され；
XはO、S、SO、SO2及びCH2から選択され；
YはC10-C24アルキル、１から６個の二重結合をもつC10-C24アルケニル、及び１から６個の三重結合をもつC10-C22アルキニルから選択される｝
の請求項６３に記載の化合物。
【請求項８６】
前記化合物がジアステレオマーの混合物としてまたはラセミ体で存在する、請求項８５に記載の化合物。
【請求項８７】
前記化合物がジアステレオマーまたはエナンチオマーの形状である、請求項８５に記載の化合物。
【請求項８８】
Yが３から６個の二重結合をもつC10-C22アルケニルである、請求項８５に記載の化合物。
【請求項８９】
Yがメチレンにより中断された３から６個の二重結合をZ配置でもつC10-C22アルケニルである、請求項８５に記載の化合物。
【請求項９０】
R5及びR6は水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、メトキシ基、エトキシ基、及びエチルチオ基から選択される、請求項８５に記載の化合物。
【請求項９１】
式：
【化４７】
2013517322.tif 000399
2-ヒドロキシ-5-(((2-(2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエン-1-イルオキシ)ブタンアミド)エトキシ)カルボニル)アミノ)安息香酸である、請求項８５に記載の化合物。
【請求項９２】
式：
【化４８】
2013517322.tif 000400
5-(((2-(2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-ドコサ-4,7,10,13,16,19-ヘキサエン-1-イルオキシ)ブタンアミド)エトキシ)カルボニル)アミノ)-2-ヒドロキシ安息香酸である、請求項８５に記載の化合物。
【請求項９３】
式：
【化４９】
2013517322.tif 000401
5-(((2-(2-エチル-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエン-1-イルチオ)ブタンアミド)エトキシ)カルボニル)アミノ)-2-ヒドロキシ安息香酸である、請求項８５に記載の化合物。
【請求項９４】
式：
【化５０】
2013517322.tif 000402
5-(((2-(2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-ドコサ-4,7,10,13,16,19-ヘキサエン-1-イルチオ)-2-エチルブタンアミド)エトキシ)カルボニル)アミノ)-2-ヒドロキシ安息香酸である、請求項８５に記載の化合物。
【請求項９５】
式：
【化５１】
2013517322.tif 000403
｛式中、R5及びR6はそれぞれ独立して水素原子、ヒドロキシ基、アルキル基、ハロゲン原子、アルコキシ基、アシルオキシ基、アシル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アルキルチオ基、アルコキシカルボニル基、カルボキシ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、アミノ基、及びアルキルアミノ基から選択され；
XはO、S、SO、SO2及びCH2から選択され；
Yは、C10-C24アルキル、１から６個の二重結合をもつC10-C24アルケニル、及び１から６個の三重結合をもつC10-C22アルキニルから選択される｝
の請求項６３に記載の化合物。
【請求項９６】
前記化合物がジアステレオマーの混合物としてまたはラセミ体で存在する、請求項９５に記載の化合物。
【請求項９７】
前記化合物がジアステレオマーまたはエナンチオマーの形状である、請求項９５に記載の化合物。
【請求項９８】
Yが３から６個の二重結合をもつC10-C22アルケニルである、請求項９５に記載の化合物。
【請求項９９】
Yがメチレンにより中断された３から６個の二重結合をZ配置でもつC10-C22アルケニルである、請求項９５に記載の化合物。
【請求項１００】
R5及びR6が水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、メトキシ基、エトキシ基、及びエチルチオ基から選択される、請求項９５に記載の化合物。
【請求項１０１】
式：
【化５２】
2013517322.tif 000404
2-ヒドロキシ-5-(3-(2-(2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエン-1-イルオキシ)ブタンアミド)エチル)ウレイド)安息香酸である、請求項９５に記載の化合物。
【請求項１０２】
式：
【化５３】
2013517322.tif 000405
5-(3-(2-(2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-ドコサ-4,7,10,13,16,19-ヘキサエン-1-イルオキシ)ブタンアミド)エチル)ウレイド)-2-ヒドロキシ安息香酸である、請求項９５に記載の化合物。
【請求項１０３】
式：
【化５４】
2013517322.tif 000406
5-(3-(2-(2-エチル-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエン-1-イルチオ)ブタンアミド)エチル)ウレイド)-2-ヒドロキシ安息香酸である、請求項９５に記載の化合物。
【請求項１０４】
式：
【化５５】
2013517322.tif 000407
5-(3-(2-(2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-ドコサ-4,7,10,13,16,19-ヘキサエン-1-イルチオ)-2-エチルブタンアミド)エチル)ウレイド)-2-ヒドロキシ安息香酸である、請求項９５に記載の化合物。
【請求項１０５】
請求項１から１０４のいずれか１項に従った少なくとも一種の化合物を、炎症の予防または処置の必要な被験者に投与することを含む、炎症の予防または処置法。
【請求項１０６】
請求項１から１０４のいずれか１項に従った少なくとも一種の化合物を、関節リウマチの予防または処置の必要な被験者に投与することを含む、関節リウマチの予防または処置法。
【請求項１０７】
請求項１から１０４のいずれか１項に従った少なくとも一種の化合物を、炎症性大腸炎(IBD)の予防または処置の必要な被験者に投与することを含む、炎症性大腸炎(IBD)の予防または処置法。
【請求項１０８】
請求項１から１０４のいずれか１項に従った少なくとも一種の化合物を、アテローム性動脈硬化症の予防または処置の必要な被験者に投与することを含む、アテローム性動脈硬化症の予防または処置法。
【請求項１０９】
請求項１から１０４のいずれか１項に従った少なくとも一種の化合物を、糖尿病の予防または処置の必要な被験者に投与することを含む、糖尿病の予防または処置法。
【請求項１１０】
前記糖尿病が２型糖尿病である、請求項１０９に記載の方法。
【請求項１１１】
請求項１から１０４のいずれか１項に従った少なくとも一種の化合物を、末梢インスリン耐性の予防または処置の必要な被験者に投与することを含む、末梢インスリン耐性の予防または処置法。
【請求項１１２】
請求項１から１０４のいずれか１項に従った少なくとも一種の化合物を、脂質異常症の予防または処置の必要な被験者に投与することを含む、脂質異常症の予防または処置法。
【請求項１１３】
前記脂質異常症が混合脂質異常症である、請求項１１２に記載の方法。
【請求項１１４】
前記脂質異常症が高グリセリド血症である、請求項１１２に記載の方法。
【請求項１１５】
請求項１から１０４のいずれか１項に従った少なくとも一種の化合物を、メタボリックシンドロームの予防または処置の必要な被験者に投与することを含む、メタボリックシンドロームの予防または処置法。
【請求項１１６】
請求項１から１０４のいずれか１項に従った少なくとも一種の化合物を、コレステロール低下の必要な被験者に投与することを含む、コレステロールを低下させる方法。
【請求項１１７】
前記コレステロールがnon-HDLコレステロールである、請求項１１６に記載の方法。
【請求項１１８】
前記コレステロールがLDLコレステロール及び/またはVLDLコレステロールである、請求項１１６に記載の方法。
【請求項１１９】
請求項１から１０４のいずれか１項に従った少なくとも一種の化合物を、HDLコレステロールを上昇させる必要のある被験者に投与することを含む、HDLコレステロールを上昇させる方法。
【請求項１２０】
Yがオメガ-3アルケニルである、請求項１、７、１７、２３、３３、４３、５３、６３、６４、７４、８０、８５及び９５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２１】
請求項１から１０４のいずれか１項に従った少なくとも一種の化合物及び医薬的に許容可能なキャリヤを含む医薬組成物。
【請求項１２２】
薬剤としての請求項１から１０４のいずれか１項に従った少なくとも一種の化合物の使用。
【請求項１２３】
炎症の予防または処置のための請求項１から１０４のいずれか１項に従った少なくとも一種の化合物の使用。
【請求項１２４】
炎症性大腸炎(IBD)の予防または処置のための請求項１から１０４のいずれか１項に従った少なくとも一種の化合物の使用。
【請求項１２５】
関節リウマチの予防または処置のための請求項１から１０４のいずれか１項に従った少なくとも一種の化合物の使用。
【請求項１２６】
アテローム性動脈硬化症の予防または処置のための請求項１から１０４のいずれか１項に従った少なくとも一種の化合物の使用。
【請求項１２７】
糖尿病の予防または処置のための請求項１から１０４のいずれか１項に従った少なくとも一種の化合物の使用。
【請求項１２８】
前記糖尿病が２型糖尿病である、請求項１２７に記載の使用。
【請求項１２９】
末梢インスリン耐性の予防または処置のための請求項１から１０４のいずれか１項に従った少なくとも一種の化合物の使用。
【請求項１３０】
脂質異常症の予防または処置のための請求項１から１０４のいずれか１項に従った少なくとも一種の化合物の使用。
【請求項１３１】
前記脂質異常症が混合脂質異常症である、請求項１３０に記載の使用。
【請求項１３２】
前記脂質異常症が高グリセリド血症である、請求項１３０に記載の使用。
【請求項１３３】
メタボリックシンドロームの予防または処置のための請求項１から１０４のいずれか１項に従った少なくとも一種の化合物の使用。
【請求項１３４】
コレステロールを低下させるための請求項１から１０４のいずれか１項に従った少なくとも一種の化合物の使用。
【請求項１３５】
前記コレステロールがnon-HDLコレステロールである、請求項１３４に記載の使用。
【請求項１３６】
前記コレステロールがLDLコレステロール及び/またはVLDLコレステロールである、請求項１３４に記載の使用。
【請求項１３７】
HDLコレステロールを上昇させるための請求項１から１０４のいずれか１項に従った少なくとも一種の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、2010年1月20日出願の米国仮特許出願第61/296,717号に基づく優先権を主張し、その全体が参照として本明細書中に含まれる。
【０００２】
本開示は、一般にサリチレート誘導体(salicylate  derivative)の脂肪酸複合体並びにその組成物及びその使用に関する。本開示の組成物は、サリチレート誘導体の脂肪酸複合体の有効量を含むことができる。また、本開示に従った少なくとも一種の化合物の有効量を投与することを含む、炎症性疾患、たとえば炎症及び/または炎症性大腸炎(IBD)、脂質異常症、たとえば混合型脂質異常症及び/または高グリセリド血症、高血中脂質(elevated  blood  lipid)、たとえばトリグリセリド及び/またはコレステロール、メタボリックシンドローム、末梢インスリン耐性、糖尿病及びアテローム性動脈硬化症の処置及び/または予防法；non-HDL（非HDL）コレステロールを低下させる方法；並びにHDL-コレステロールを上昇させる方法を開示する。
【背景技術】
【０００３】
世界的に蔓延している肥満は、糖尿病及び心疾患の主要危険因子である。従って、肥満の人々の糖尿病を防ぐために有効な治療介入が急務となっている。肥満及び糖尿病において生活様式を改善することの重要性はよく理解されている。しかし、これらの処置を長期にわたって行った結果は不本意なものであり、薬剤介入への関心が高まってきた。肥満及び高脂肪の洋風の食事は炎症過程を活性化して、インスリン耐性の進行を促進する。従って炎症経路を標的とすることは、糖尿病の予防及び処置に対する新規治療介入である。
【０００４】
世界保健機構(World  Health  Organization：WHO)によると、世界中で2.2億人を超える人々が糖尿病を患っている。糖尿病は、心疾患(Cardiovascular  Disease：CVD)を進行させる重要な原因であることが公知である。2005年には、1750万人もの人がCVDで死亡した。これは、全世界ではすべての死亡例の30パーセントであり、主要な死因の一つであることを示している。
【０００５】
2型糖尿病の有病率は世界的に急速に増加しており、糖尿病にかかっている殆どの人は糖尿病に関連した合併症の結果、死亡するか障害を負うだろう。一般に、糖尿病に罹患している人は、糖尿病に罹患していない人と比較して、致死性冠動脈事象(fatal  coronary  event)の危険性が約3倍高いと考えられている。
【０００６】
耐糖能異常(impaired  glucose  tolerance：IGT)及び空腹時血糖異常(impaired  fasting  glycaemia：IFG)は、正常と糖尿病との間の転移における中間状態である。IGTまたはIFGに罹患している人々は2型糖尿病が進行する危険性が高いが、避けられないわけではない。
【０００７】
炎症性プロセスとして肥満の人々で糖尿病の進行を説明する証拠が増えている。従って、抗炎治療処置は、糖尿病に関連する疾患を予防するいくつかの方法のうちの一つとみなすことができる。
【０００８】
サリチレートは、もっとも一般的に使用される非ステロイド系抗炎症薬である。糖尿病の処置に関するサリチレートの利点は長い間認識はされていた。高用量(4-7g/日)のサリチレートアスピリンは、糖尿病患者の空腹時及び食後高血糖を改善する。近年の研究では、サリチレートの血糖降下作用が再調査され、分子標的は、IKBキナーゼ複合体β(IKKβ)/核因子(nuclear  factor)KB(NF-KB)経路、炎症反応を促進するシグナルの中央統合装置(central  integrator)であることが同定された。しかしながら、高用量のアスピリンの治療的有効性は出血の危険性のため制限される。サルサラート、サリチル酸の二量体は、リウマチ痛に数十年にわたる使用の後、その安全性プロフィールが確立した。非アセチル化サリチレートとして、サルサラートはNK-kBの等効力の阻害剤であるが、アスピリンよりも出血の危険性が低い。
【０００９】
新しく発表された研究結果は、サルサラートが血糖を低下させ、過体重の人の炎症性心血管の危険指標を改善しえることを明示している(Fleischman，2008年)(非特許文献１)。これらのデータは、亜急性炎症が肥満に関連する脂質異常症の発症の一因となること、及び炎症を標的とすることにより糖尿病を予防するための治療経路(therapeutic  route)を提供しえるのではないかという仮説を裏付ける。さらに別の新しく発表された研究結果は、サルサラートがインビボでのグルコース及び脂質ホメオスタシスを改善し、2型糖尿病での治療方法として炎症及びNF-KBの標的化を支持することを明示している(Goldfine，2008年)(非特許文献２)。
【００１０】
炎症は、インスリン耐性、2型糖尿病(T2D)、及び心疾患(CVD)の病因に関与している。体重増加及び肥満は、脂肪組織及び肝臓における少なくとも二つの炎症経路、ストレスキナーゼJNK6、7及び転写因子NF-KBを活性化させることを伴い、これにより炎症性サイトカイン及びケモカイン(たとえば、TNF-α、IL-6、IL-1β、レジスチン、及びMCP-1)の産生を高め、マクロファージを脂肪組織へ動員するのを促進する。炎症性メディエーターは、局所的には脂肪及び肝臓に、全身的には骨格筋にインスリン耐性を誘発する。従って、肥満の亜急性炎症は介入用の薬理学的標的を提供するかもしれない(Goldfine，2008年)(非特許文献２)。
【００１１】
高用量(約7g/日)のアスピリンの2週間コースは、糖尿病患者においてグルコース及び脂質レベルを低下させ、且つインスリン感受性を改善するものの、そのような高用量のアスピリンに長期に暴露すると、許容できない副作用、特に潜在的に深刻な消化管出血をもたらすだろう。非アセチル化サリチレートはCox酵素を修飾することも、血小板を阻害することも、出血時間も長期化することもないので、高い出血リスクと結びつかない。サルサラート(Salsalate：Disalsid(商標))、二つのエステル化サリチレート部分を含む二量体プロドラッグは、リウマチ疾患の患者の処置に使用されている。サルサラートはサリチル酸ナトリウムよりも都合がよい。というのも、サルサラートは胃酸pHでは不溶性で、懸濁したまま通過し、小腸には溶解せず、胃粘膜に直接触れないからである。とはいえ血中サリチル酸レベルは、サリチル酸ナトリウム投与後のレベルと匹敵する。さらに、サルサラートはジェネリック医薬品であり安価であるので、糖尿病における実証された安全性及び効能は世界的に健康-経済的潜在的利益があるだろう。概念実証研究において、本出願人は2型糖尿病の患者の低血糖に対してサルサラートを使用して炎症を標的化する効果を評価した。
【００１２】
進行中の研究、「メタボリックシンドロームにおける血管機能の炎症を低下させる影響」(The  Impact  of  Reducing  Inflammation  on  Vascular  Function  in  the  Metabolic  Syndrome(ClinicalTrials．Gov  Identifier：NCT00762827))(非特許文献３)では、メタボリックシンドロームの患者において、細胞内炎症の低下が、インスリン介在及び内皮細胞依存性血管拡張を修復するという仮説を試験する準備ができている。
【００１３】
TINSAL-T2D-II(ClinicalTrials．Gov  Identifier：NCT00799643)(非特許文献４)は現在進行中の研究で、その主目的は、サリチレートが糖尿病管理のための新しい薬理学的選択権(pharmacological  option)を表すかどうかを判定することである。この研究は二段階で実施される。ステージIの主目的は、耐性があり且つ血糖コントロールの改善傾向を示すサルサラート用量を選択することであった。ステージIIの主目的は、以下の項目：
糖尿病で血糖管理におけるサルサラートの効果；
2型糖尿病(T2D)の患者におけるサルサラート使用の耐容性；
炎症、メタボリックシンドローム及び心リスク(cardia  risk)の処置におけるサルサラートの効果
を評価することである。
【００１４】
別のTINSAL研究は、TINSAL-CVD(Clinical  Trials．Gov  Identifier：NCT00624923)(非特許文献３)であり、研究者らはマルチスライスCT断層撮影血管造影法(multi-detector  computed  tomographic  angiography：MDCTA)により評価した冠状動脈プラーク容積において、プラセボと比較してサルサラートを使用する炎症標的化作用を評価している。このTINSAL研究からの結果はまだ発表されていない。
【００１５】
オメガ-3脂肪酸の抗炎症性作用は広く研究されており、幾つかの慢性炎症性疾患に対する肯定的な結果がある。TNFα及びIL-6は炎症プロセスの間に著しく増加するサイトカインであり、一般に炎症のマーカーとして測定される。オメガ-3PUFAをたくさん摂取すると、循環TNFα及びIL-6のより低レベル並びに、たとえばよく特徴付けられた抗炎症性サイトカインIL-10などの消炎のマーカーレベルとよく関連していることが判明した(Ferruccciら，2006)(非特許文献５)。さらに、大腸炎の動物モデルは、魚油が結腸障害及び炎症、体重減少並びに死亡率を減少させることを示している。
【００１６】
EPA及びDHAは、血漿中脂質レベル、心臓血管及び免疫機能、インスリン作用並びに神経発生及び視覚機能の調節などの通常の健康状態(normal  health)及び慢性疾患に影響を与える多様な生理学的プロセスに影響を与える。冠状動脈性心臓病、脂質異常症、2型糖尿病、インスリン耐性及び高血圧の予防及び管理におけるそれらの有益な役割に関しては、確固たる証拠がある(Simonopoulos，1999年(非特許文献６)；Geleijnse，2002年(非特許文献７)；Storlien，1998年(非特許文献８))。
【００１７】
PUFAはインビボ安定性が限定されていること、及び生物学的特異性が十分にないことにより、治療薬として幅広く使用されてこなかった。n-3多価不飽和脂肪酸の化学修飾は、その代謝効果を変更または増加させるために、幾つかの研究グループにより実施されてきた。
【００１８】
たとえば、EPAの脂質低下作用は、EPAのα-またはβ-位置にメチルまたはエチルを導入することにより薬効が高められた(Vaagenes，1999年)(非特許文献９)。この化合物も血漿遊離脂肪酸も低下させたが、EPA  EEは全く効果がなかった。
【００１９】
アルファ-メチルEPAは、インビトロ(Larsen，1998年)(非特許文献１０)及びインビボ(Willumsen，1998年)(非特許文献１１)の両方で、EPAよりも血小板凝集の強力な阻害剤であることが判明した。
【００２０】
3-位置に硫黄または酸素をもつ数種の多価不飽和脂肪酸誘導体が製造されてきた(Flockら，Acta  Chemica  Scand.，1999年，53巻，436頁)(非特許文献１２)。メチル(すべて-Z)-3-チア-6,9,12,15-オクタデカテトラエノエートはウィスターラットモデルで試験され、その効果はTTAの効果と比較された。その結果から、飽和脂肪酸も不飽和脂肪酸もいずれもが血漿トリグリセリドを同じ程度低下させたことが提言された(Willumsenら，J．Lipid  Mediators  Cell  Signalling，1997年，17巻，115頁)(非特許文献１３)。
【００２１】
幾つかの研究グループによっては、β-位置に酸素を取り込んだ不飽和脂肪酸を製造した(Flock，Sら，Acta  Chemica  Scandinavica，1999年：53巻，436頁(非特許文献１４)；Pitt，MJら，Synthesis，1997年，1240-42頁(非特許文献１５))。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００２２】
【非特許文献１】Fleischman，2008年
【非特許文献２】Goldfine，2008年
【非特許文献３】ClinicalTrials．Gov  Identifier：NCT00762827
【非特許文献４】ClinicalTrials．Gov  Identifier：NCT00799643
【非特許文献５】Ferruccciら，2006年
【非特許文献６】Simonopoulos，1999年
【非特許文献７】Geleijnse，2002年
【非特許文献８】Storlien，1998年
【非特許文献９】Vaagenes，1999年
【非特許文献１０】Larsen，1998年
【非特許文献１１】Willumsen，1998年
【非特許文献１２】Flockら，Acta  Chemica  Scand.，1999年，53巻，436頁
【非特許文献１３】Willumsenら，J．Lipid  Mediators  Cell  Signalling，1997年，17巻，115頁
【非特許文献１４】Flock，Sら，Acta  Chemica  Scandinavica，1999年：53巻，436頁
【非特許文献１５】Pitt，MJら，Synthesis，1997年，1240-42頁
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００２３】
サリチレート誘導体とEPA及びDHAのようなオメガ-3脂肪酸との複合体(conjugate)はすでに炎症症状を処置するために提案されてきた。これらの化合物の活性は、組み合わせて二種類の成分を摂取した合計よりも高いと報告されている(PCT国際出願国際公開第WO2010/006085号)。本出願の開示は、天然のオメガ-3脂肪酸、たとえばEPA及びDHAよりもずっとより強力である複合体に脂肪酸誘導体を導入することによって、この効果を増強する。
【００２４】
本開示は、サリチレート誘導体の脂肪酸複合体(fatty  acid  conjugate)、サリチレート誘導体の脂肪酸複合体を含む医薬組成物などの組成物、及び本開示に従った少なくとも一種の化合物の有効量を投与することを含む、炎症性疾患、たとえば炎症及び/または炎症性大腸炎(IBD)、脂質異常症、たとえば混合型脂質異常症及び高グリセリド血症、高血中脂質(elevated  blood  lipid)、たとえばトリグリセリド及びコレステロール、メタボリックシンドローム、末梢インスリン耐性、糖尿病、アテローム性動脈硬化症の処置及び/または予防法；non-HDLコレステロールを低下させる方法；及びHDL-コレステロールを上昇させる方法に関する。
【００２５】
従って、一態様において、式I：
【化１】
2013517322.tif 000002
の化合物またはその医薬的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー若しくは立体異性体を開示する｛式中、R1、R2、R3、及びR4はそれぞれ独立してH、Cl、F、CN、NH2、-NH(C1-C3アルキル)、-N(C1-C3アルキル)2、-NH(C(O)C1-C3アルキル)、-N(C(O)C1-C3アルキル)2、-C(O)H、-C(O)C1-C3アルキル、-C(O)OC1-C3アルキル、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C3アルキル)、-C(O)N(C1-C3アルキル)2、-C1-C3アルキル、-O-C1-C3アルキル、-S(O)C1-C3アルキル、及び-S(O)2C1-C3アルキルから選択される；
W1及びW2はそれぞれ独立して結合、O、若しくは-N(R)-であるか、またはW1及びW2が両方ともNHであるとき、W1及びW2の両方は一緒になってピペリジン部分を形成することができる；
----は任意の結合を表し、これが存在する場合には、AAは0であることが必要であり；
a及びcはそれぞれ独立してH、CH3、-OCH3、-OCH2CH3、またはC(O)OHであり；
bはH、CH3、C(O)OH、またはO-Zであり；
dはHまたはC(O)OHであり；
n、o、p、及びqはそれぞれ独立して0または1であり；
Zはそれぞれ独立してHまたは
【化２】
2013517322.tif 000003
であり、但し、前記化合物中には少なくとも一つの
【化３】
2013517322.tif 000004
が存在し；
tはそれぞれ独立して0または1であり；
R5及びR6はそれぞれ独立して水素原子、ヒドロキシ基、アルキル基、ハロゲン原子、アルコキシ基、アシルオキシ基、アシル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アルキルチオ基、アルコキシカルボニル基、カルボキシ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、アミノ基、及びアルキルアミノ基から選択され；
Xは、-CH2-、O、S、SO及びSO2から選択され；
Yは、C10-C24アルキル、1から6個の二重結合をもつC10-C24アルケニル、及び1から6個の三重結合をもつC10-C22アルキニルから選択され；
Qは、C(O)CH3、Z、
【化４】
2013517322.tif 000005
であり；
eはHであるか、または天然に生じるアミノ酸側鎖のいずれか一つであり；
W3は結合、-O-、または-N(R)-であり；
RはHまたはC1-C3アルキルであり；
AAは0または1であり；及び
TはH、C(O)CH3、またはZである｝。
【００２６】
別の態様において、式Ia：
【化５】
2013517322.tif 000006
の化合物またはその医薬的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー若しくは立体異性体を開示する｛式中、R1、R2、R3、及びR4はそれぞれ独立してH、Cl、F、CN、NH2、-NH(C1-C3アルキル)、-N(C1-C3アルキル)2、-NH(C(O)C1-C3アルキル)、-N(C(O)C1-C3アルキル)2、-C(O)H、-C(O)C1-C3アルキル、-C(O)OC1-C3アルキル、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C3アルキル)、-C(O)N(C1-C3アルキル)2、-C1-C3アルキル、-O-C1-C3アルキル、-S(O)C1-C3アルキル、及び-S(O)2C1-C3アルキルから選択され；
tはそれぞれ独立して0または1であり；
R5及びR6はそれぞれ独立して水素原子、ヒドロキシ基、アルキル基、ハロゲン原子、アルコキシ基、アシルオキシ基、アシル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アルキルチオ基、アルコキシカルボニル基、カルボキシ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、アミノ基、及びアルキルアミノ基から選択され；
Xは、-CH2-、O、S、SO、及びSO2から選択され；
Yは、C10-C24アルキル、１から６個の二重結合をもつC10-C24アルケニル、及び１から６個の三重結合をもつC10-C22アルキニルから選択される｝。
【００２７】
別の態様では、式Ib：
【化６】
2013517322.tif 000007
の化合物またはその医薬的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー若しくは立体異性体を開示する｛式中、R1、R2、R3、R4、R1'、R2'、R3'、及びR4'はそれぞれ独立してH、Cl、F、CN、NH2、-NH(C1-C3アルキル)、-N(C1-C3アルキル)2、-NH(C(O)C1-C3アルキル)、-N(C(O)C1-C3アルキル)2、-C(O)H、-C(O)C1-C3アルキル、-C(O)OC1-C3アルキル、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C3アルキル)、-C(O)N(C1-C3アルキル)2、-C1-C3アルキル、-O-C1-C3アルキル、-S(O)C1-C3アルキル、及び-S(O)2C1-C3アルキルから選択され；
W1及びW2はそれぞれ独立して結合、O、若しくは-N(R)-であり、ここでRはH若しくはC1-C3アルキルであるか、またはW1及びW2が両方ともNHであるとき、W1及びW2の両方は一緒になってピペリジン部分を形成することができる；
a及びcはそれぞれ独立してH、CH3、-OCH3、-OCH2CH3、またはC(O)OHであり；
bはH、CH3、C(O)OH、またはO-Zであり；
dはHまたはC(O)OHであり；
n、o、p、及びqはそれぞれ独立して0または1であり；
並びにTはH、C(O)CH3、またはZであり、
ここでZはそれぞれHまたは
【化７】
2013517322.tif 000008
であり、但し、前記化合物中には少なくとも一つの
【化８】
2013517322.tif 000009
が存在し；
tはそれぞれ独立して0または1であり；
R5及びR6はそれぞれ独立して水素原子、ヒドロキシ基、アルキル基、ハロゲン原子、アルコキシ基、アシルオキシ基、アシル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アルキルチオ基、アルコキシカルボニル基、カルボキシ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、アミノ基、及びアルキルアミノ基から選択され；
Xは、-CH2-、O、S、SO、及びSO2から選択され；
Yは、C10-C24アルキル、1から6個の二重結合をもつC10-C24アルケニル、及び1から6個の三重結合をもつC10-C22アルキニルから選択される｝。
【００２８】
別の態様では、式Ic：
【化９】
2013517322.tif 000010
の化合物またはその医薬的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、エナンチオマー若しくは立体異性体を開示する｛式中、R1、R2、R3、及びR4はそれぞれ独立してH、Cl、F、CN、NH2、-NH(C1-C3アルキル)、-N(C1-C3アルキル)2、-NH(C(O)C1-C3アルキル)、-N(C(O)C1-C3アルキル)2、-C(O)H、-C(O)C1-C3アルキル、-C(O)OC1-C3アルキル、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C3アルキル)、-C(O)N(C1-C3アルキル)2、-C1-C3アルキル、-O-C1-C3アルキル、-S(O)C1-C3アルキル、及び-S(O)2C1-C3アルキルから選択され；
W1及びW2はそれぞれ独立して結合、O、若しくは-N(R)-であり、ここでRはH若しくはC1-C3アルキルであり、またはW1及びW2が両方ともNHであるとき、W1及びW2の両方は一緒になってピペリジン部分を形成することができる；
a及びcはそれぞれ独立してH、CH3、-OCH3、-OCH2CH3、またはC(O)OHであり；
bはH、CH3、C(O)OH、またはO-Zであり；
dはHまたはC(O)OHであり；
n、o、p、及びqはそれぞれ独立して0または1であり；
ZはH、または
【化１０】
2013517322.tif 000011
であり、但し、前記化合物には少なくとも一つの
【化１１】
2013517322.tif 000012
が存在し；
tはそれぞれ独立して0または1であり；
R5及びR6はそれぞれ独立して水素原子、ヒドロキシ基、アルキル基、ハロゲン原子、アルコキシ基、アシルオキシ基、アシル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アルキルチオ基、アルコキシカルボニル基、カルボキシ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、アミノ基、及びアルキルアミノ基から選択され；
Xは-CH2-、O、S、SO、及びSO2から選択され；
YはC10-C24アルキル、1から6個の二重結合をもつC10-C24アルケニル、及び1から6個の三重結合をもつC10-C22アルキニルから選択される｝。
【００２９】
別の態様では、式Id：
【化１２】
2013517322.tif 000013
の化合物またはその医薬的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー若しくは立体異性体を開示する｛式中、R1、R2、R3、及びR4はそれぞれ独立してH、Cl、F、CN、NH2、-NH(C1-C3アルキル)、-N(C1-C3アルキル)2、-NH(C(O)C1-C3アルキル)、-N(C(O)C1-C3アルキル)2、-C(O)H、-C(O)C1-C3アルキル、-C(O)OC1-C3アルキル、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C3アルキル)、-C(O)N(C1-C3アルキル)2、-C1-C3アルキル、-O-C1-C3アルキル、-S(O)C1-C3アルキル、及び-S(O)2C1-C3アルキルから選択され；
W1及びW2はそれぞれ独立して結合、O、若しくは-N(R)-であり、ここでRはH若しくはC1-C3アルキルであるか、またはW1及びW2が両方ともNHであるとき、W1及びW2の両方は一緒になってピペリジン部分を形成することができる；
a及びcはそれぞれ独立してH、CH3、-OCH3、-OCH2CH3、またはC(O)OHであり；
bはH、CH3、C(O)OH、またはO-Zであり；
dはHまたはC(O)OHであり；
n、o、p、及びqはそれぞれ独立して0または1であり；
ZはH、または
【化１３】
2013517322.tif 000014
であり、但し、前記化合物中には少なくとも一つの
【化１４】
2013517322.tif 000015
が存在し；
tはそれぞれ独立して0または1であり；
R5及びR6はそれぞれ独立して水素原子、ヒドロキシ基、アルキル基、ハロゲン原子、アルコキシ基、アシルオキシ基、アシル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アルキルチオ基、アルコキシカルボニル基、カルボキシ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、アミノ基、及びアルキルアミノ基から選択され；
Xは-CH2-、O、S、SO、及びSO2から選択され；
YはC10-C24アルキル、1から6個の二重結合をもつC10-C24アルケニル、及び1から6個の三重結合をもつC10-C22アルキニルから選択される｝。
【００３０】
別の態様では、式Ie：
【化１５】
2013517322.tif 000016
の化合物またはその医薬的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー若しくは立体異性体を開示する｛式中、R1、R2、R3、及びR4はそれぞれ独立してH、Cl、F、CN、NH2、-NH(C1-C3アルキル)、-N(C1-C3アルキル)2、-NH(C(O)C1-C3アルキル)、-N(C(O)C1-C3アルキル)2、-C(O)H、-C(O)C1-C3アルキル、-C(O)OC1-C3アルキル、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C3アルキル)、-C(O)N(C1-C3アルキル)2、-C1-C3アルキル、-O-C1-C3アルキル、-S(O)C1-C3アルキル、及び-S(O)2C1-C3アルキルから選択され；
Zはそれぞれ独立してH、-C(O)CH3または
【化１６】
2013517322.tif 000017
であり、但し、前記化合物中には少なくとも一つの
【化１７】
2013517322.tif 000018
が存在し；
tはそれぞれ独立して0または1であり；
R5及びR6はそれぞれ独立して水素原子、ヒドロキシ基、アルキル基、ハロゲン原子、アルコキシ基、アシルオキシ基、アシル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アルキルチオ基、アルコキシカルボニル基、カルボキシ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、アミノ基、及びアルキルアミノ基から選択され；
Xは-CH2-、O、S、SO、及びSO2から選択され；
Yは、C10-C24アルキル、1から6個の二重結合をもつC10-C24アルケニル、及び1から6個の三重結合をもつC10-C22アルキニルから選択される｝。
【００３１】
別の側面では、式If：
【化１８】
2013517322.tif 000019
の化合物またはその医薬的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー若しくは立体異性体を開示する｛式中、R1、R2、R3、及びR4はそれぞれ独立してH、Cl、F、CN、NH2、-NH(C1-C3アルキル)、-N(C1-C3アルキル)2、-NH(C(O)C1-C3アルキル)、-N(C(O)C1-C3アルキル)2、-C(O)H、-C(O)C1-C3アルキル、-C(O)OC1-C3アルキル、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C3アルキル)、-C(O)N(C1-C3アルキル)2、-C1-C3アルキル、-O-C1-C3アルキル、-S(O)C1-C3アルキル、及び-S(O)2C1-C3アルキルから選択され；
W2は結合、O、または-N(R)-であり；
a及びcはそれぞれ独立してH、CH3、-OCH3、-OCH2CH3、またはC(O)OHであり；
bはH、CH3、C(O)OH、またはO-Zであり；
dはHまたはC(O)OHであり；
ZはH、または
【化１９】
2013517322.tif 000020
であり、但し、前記化合物中には少なくとも一つの
【化２０】
2013517322.tif 000021
が存在し；
tはそれぞれ独立して0または1であり；
R5及びR6はそれぞれ独立して水素原子、ヒドロキシ基、アルキル基、ハロゲン原子、アルコキシ基、アシルオキシ基、アシル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アルキルチオ基、アルコキシカルボニル基、カルボキシ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、アミノ基、及びアルキルアミノ基から選択され；
Xは-CH2-、O、S、SO、及びSO2から選択され；
Yは、C10-C24アルキル、1から6個の二重結合をもつC10-C24アルケニル、及び1から6個の三重結合をもつC10-C22アルキニルから選択され；
W1はOまたは-N(R)-であり、ここでRはHまたはC1-C3アルキルであり；並びに
o、p、及びqはそれぞれ独立して0または1である｝。
【００３２】
別の態様では、式Ig：
【化２１】
2013517322.tif 000022
の化合物またはその医薬的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー若しくは立体異性体を開示する｛式中、R1、R2、R3、及びR4はそれぞれ独立してH、Cl、F、CN、NH2、-NH(C1-C3アルキル)、-N(C1-C3アルキル)2、-NH(C(O)C1-C3アルキル)、-N(C(O)C1-C3アルキル)2、-C(O)H、-C(O)C1-C3アルキル、-C(O)OC1-C3アルキル、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C3アルキル)、-C(O)N(C1-C3アルキル)2、-C1-C3アルキル、-O-C1-C3アルキル、-S(O)C1-C3アルキル、及び-S(O)2C1-C3アルキルから選択され；
W3は結合、O、または-N(R)-であり；
RはHまたはC1-C3アルキルであり；
tはそれぞれ独立して0または1であり；
R5及びR6はそれぞれ独立して水素原子、ヒドロキシ基、アルキル基、ハロゲン原子、アルコキシ基、アシルオキシ基、アシル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アルキルチオ基、アルコキシカルボニル基、カルボキシ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、アミノ基、及びアルキルアミノ基から選択され；
Xは-CH2-、O、S、SO、及びSO2から選択され；
Yは、C10-C24アルキル、1から6個の二重結合をもつC10-C24アルケニル、及び1から6個の三重結合をもつC10-C22アルキニルから選択され；
eはHであるか、または天然に生じるアミノ酸側鎖のいずれか一つである｝。
【００３３】
別の態様では、式II：
【化２２】
2013517322.tif 000023
の化合物またはその医薬的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー、若しくは立体異性体を開示する｛式中、W1及びW2はそれぞれ独立して、結合、O、若しくは-N(R)-であるか、またはW1及びW2が両方ともNHであるとき、W1及びW2の両方は一緒になってピペリジン部分を形成することができる；
-----は任意の結合を表し、これが存在する場合には、AAは0であることが必要であり；
a及びcはそれぞれ独立して、H、CH3、-OCH3、-OCH2CH3、またはC(O)OHであり；
bはそれぞれH、CH3、C(O)OH、またはO-Zであり；
dはそれぞれHまたはC(O)OHであり；
n、o、p、及びqはそれぞれ独立して0または1であり；
ZはそれぞれHであるか、
【化２３】
2013517322.tif 000024
であり、
但し、前記化合物中には少なくとも一つの
【化２４】
2013517322.tif 000025
が存在し；
tはそれぞれ独立して0または1であり；
R5及びR6はそれぞれ独立して水素原子、ヒドロキシ基、アルキル基、ハロゲン原子、アルコキシ基、アシルオキシ基、アシル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アルキルチオ基、アルコキシカルボニル基、カルボキシ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、アミノ基、及びアルキルアミノ基から選択され；
Xは-CH2-、O、S、SO、及びSO2から選択され；
Yは、C10-C24アルキル、１から６個の二重結合をもつC10-C24アルケニル、及び１から６個の三重結合をもつC10-C22アルキニルから選択され；
uは0または1であり；
QはH、C(O)CH3、Z、
【化２５】
2013517322.tif 000026
であり；
eはHであるか、または天然に生じるアミノ酸側鎖のいずれか一つであり；
W3は結合、-O-、または-N(R)-であり；
RはHまたはC1-C3アルキルであり；
AAは0または1であり；及び
TはH、C(O)CH3、またはZである｝。
【００３４】
さらに別の態様では、式IIa：
【化２６】
2013517322.tif 000027
の化合物またはその医薬的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー、若しくは立体異性体を開示する｛式中、W1及びW2はそれぞれ独立して、結合、O、若しくは-N(R)-であるか、またはW1及びW2が両方ともNHであるとき、W1及びW2の両方は一緒になってピペリジン部分を形成することができる；
-----は任意の結合を表し、これが存在する場合には、AAが0であることが必要であり；
a及びcはそれぞれ独立して、H、CH3、-OCH3、-OCH2CH3、またはC(O)OHであり；
bはそれぞれH、CH3、C(O)OH、またはO-Zであり；
dはそれぞれHまたはC(O)OHであり；
n、o、p、及びqはそれぞれ独立して0または1であり；
ZはそれぞれHであるか、
【化２７】
2013517322.tif 000028
であり、
但し、前記化合物中には少なくとも一つの
【化２８】
2013517322.tif 000029
が存在し；
tはそれぞれ独立して0または1であり；
R5及びR6はそれぞれ独立して水素原子、ヒドロキシ基、アルキル基、ハロゲン原子、アルコキシ基、アシルオキシ基、アシル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アルキルチオ基、アルコキシカルボニル基、カルボキシ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、アミノ基、及びアルキルアミノ基から選択され；
Xは-CH2-、O、S、SO、及びSO2から選択され；
Yは、C10-C24アルキル、１から６個の二重結合をもつC10-C24アルケニル、及び１から６個の三重結合をもつC10-C22アルキニルから選択され；
QはH、C(O)CH3、Z、
【化２９】
2013517322.tif 000030
であり；
eはHであるか、または天然に生じるアミノ酸側鎖のいずれか一つであり；
W3は結合、-O-、または-N(R)-であり；
RはHまたはC1-C3アルキルであり；
AAは0または1であり；及び
TはH、C(O)CH3、またはZである｝。
【００３５】
別の態様では、式III：
【化３０】
2013517322.tif 000031
の化合物またはその医薬的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー、若しくは立体異性体を開示する｛式中、W1及びW2はそれぞれ独立して結合、O、または-N(R)-であり；
-----は任意の結合を表し、これが存在する場合には、AAが0であることが必要であり；
a及びcはそれぞれ独立してH、CH3、-OCH3、-OCH2CH3、またはC(O)OHであり；
bはH、CH3、C(O)OH、またはO-Zであり；
dはHまたはC(O)OHであり；n、o、p、及びqはそれぞれ独立して0または1であり；
ZはそれぞれHであるか、
【化３１】
2013517322.tif 000032
であり、但し、前記化合物中には少なくとも一つの
【化３２】
2013517322.tif 000033
が存在し；
tはそれぞれ独立して0または1であり；
R5及びR6はそれぞれ独立して水素原子、ヒドロキシ基、アルキル基、ハロゲン原子、アルコキシ基、アシルオキシ基、アシル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アルキルチオ基、アルコキシカルボニル基、カルボキシ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、アミノ基、及びアルキルアミノ基から選択され；
Xは-CH2-、O、S、SO、及びSO2から選択され；
Yは、C10-C24アルキル、１から６個の二重結合をもつC10-C24アルケニル、及び１から６個の三重結合をもつC10-C22アルキニルから選択され；
QはH、C(O)CH3、Z、または
【化３３】
2013517322.tif 000034
であり、
eはH、-C(O)OH、または天然に生じるアミノ酸側鎖のいずれか一つであり；
W3は結合、-O-、-N(R)-であり；
AAは0または1であり；及び
RはHまたはC1-C3アルキルである｝。
【００３６】
別の態様では、式IIIa：
【化３４】
2013517322.tif 000035
の化合物またはその医薬的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー、若しくは立体異性体を開示する｛式中、R5及びR6はそれぞれ独立して水素原子、ヒドロキシ基、アルキル基、ハロゲン原子、アルコキシ基、アシルオキシ基、アシル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アルキルチオ基、アルコキシカルボニル基、カルボキシ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、アミノ基、及びアルキルアミノ基から選択され；
Xは-CH2-、O、S、SO、及びSO2から選択され；
Yは、C10-C24アルキル、１から６個の二重結合をもつC10-C24アルケニル、及び１から６個の三重結合をもつC10-C22アルキニルから選択され；
tは0または1である｝。
【００３７】
別の態様では、式IIIb：
【化３５】
2013517322.tif 000036
の化合物またはその医薬的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、エナンチオマー及び立体異性体を開示する｛式中、W1及びW2はそれぞれ独立して、結合、O、または-N(R)-であり、ここでRはHまたはC1-C3アルキルであり；
a及びcはそれぞれ独立してH、CH3、-OCH3、-OCH2CH3、またはC(O)OHであり；
bはH、CH3、C(O)OH、またはO-Zであり；
dはHまたはC(O)OHであり；
n、o、p、及びqはそれぞれ独立して0または1であり；
ZはH、または
【化３６】
2013517322.tif 000037
であり、tはそれぞれ独立して0または1であり；
R5及びR6はそれぞれ独立して水素原子、ヒドロキシ基、アルキル基、ハロゲン原子、アルコキシ基、アシルオキシ基、アシル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アルキルチオ基、アルコキシカルボニル基、カルボキシ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、アミノ基、及びアルキルアミノ基から選択され；
Xは-CH2-、O、S、SO、及びSO2から選択され；
Yは、C10-C24アルキル、１から６個の二重結合をもつC10-C24アルケニル、及び１から６個の三重結合をもつC10-C22アルキニルから選択される｝。
【００３８】
別の態様では、式IIIc：
【化３７】
2013517322.tif 000038
の化合物またはその医薬的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー、若しくは立体異性体を開示する｛式中、W1及びW2はそれぞれ独立して結合、O、または-N(R)-であり、ここでRはHまたはC1-C3アルキルであり；
a及びcはそれぞれ独立してH、CH3、-OCH3、-OCH2CH3、またはC(O)OHであり；
bはH、CH3、C(O)OH、またはO-Zであり；
dはHまたはC(O)OHであり；
n、o、p、及びqはそれぞれ独立して0または1であり；
Zはそれぞれ独立してH、または
【化３８】
2013517322.tif 000039
であり、但し、前記化合物中には少なくとも一つの
【化３９】
2013517322.tif 000040
が存在し；
tはそれぞれ独立して0または1であり；
R5及びR6はそれぞれ独立して水素原子、ヒドロキシ基、アルキル基、ハロゲン原子、アルコキシ基、アシルオキシ基、アシル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アルキルチオ基、アルコキシカルボニル基、カルボキシ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、アミノ基、及びアルキルアミノ基から選択され；
Xは-CH2-、O、S、SO、及びSO2から選択され；
Yは、C10-C24アルキル、１から６個の二重結合をもつC10-C24アルケニル、及び１から６個の三重結合をもつC10-C22アルキニルから選択される｝。
【００３９】
別の態様では、式IIId：
【化４０】
2013517322.tif 000041
の化合物またはその医薬的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー、若しくは立体異性体を開示する｛式中、Zは独立してH、または
【化４１】
2013517322.tif 000042
であり、但し、前記化合物中には少なくとも一つの
【化４２】
2013517322.tif 000043
が存在し；
tはそれぞれ独立して0または1であり；
R5及びR6はそれぞれ独立して水素原子、ヒドロキシ基、アルキル基、ハロゲン原子、アルコキシ基、アシルオキシ基、アシル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アルキルチオ基、アルコキシカルボニル基、カルボキシ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、アミノ基、及びアルキルアミノ基から選択され；
Xは-CH2-、O、S、SO、及びSO2から選択され；
Yは、C10-C24アルキル、１から６個の二重結合をもつC10-C24アルケニル、及び１から６個の三重結合をもつC10-C22アルキニルから選択される｝。
【００４０】
別の態様では、式IIIe：
【化４３】
2013517322.tif 000044
の化合物またはその医薬的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー、若しくは立体異性体を開示する｛式中、W1はOまたは-N(R)-であり；
W2は結合、O、または-N(R)-であり、式中、RはHまたはC1-C3アルキルであり；
a及びcはそれぞれ独立してH、CH3、-OCH3、-OCH2CH3、またはC(O)OHであり；
bはH、CH3、C(O)OH、またはO-Zであり；
dはHまたはC(O)OHであり；
o、p、及びqはそれぞれ独立して0または1であり；
ZはHまたは
【化４４】
2013517322.tif 000045
であり；
tはそれぞれ独立して0または1であり；
R5及びR6はそれぞれ独立して水素原子、ヒドロキシ基、アルキル基、ハロゲン原子、アルコキシ基、アシルオキシ基、アシル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アルキルチオ基、アルコキシカルボニル基、カルボキシ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、アミノ基、及びアルキルアミノ基から選択され；
Xは-CH2-、O、S、SO、及びSO2から選択され；
Yは、C10-C24アルキル、１から６個の二重結合をもつC10-C24アルケニル、及び１から６個の三重結合をもつC10-C22アルキニルから選択される｝。
【００４１】
別の態様では、式IIIf：
【化４５】
2013517322.tif 000046
の化合物またはその医薬的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー、若しくは立体異性体を開示する｛式中、eはH、-C(O)OHまたは天然に生じるアミノ酸側鎖のいずれか一つであり；
W3は結合、-O-、-N(R)-であり；
R5及びR6はそれぞれ独立して水素原子、ヒドロキシ基、アルキル基、ハロゲン原子、アルコキシ基、アシルオキシ基、アシル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アルキルチオ基、アルコキシカルボニル基、カルボキシ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、アミノ基、及びアルキルアミノ基から選択され；
tは0または1であり；
Xは-CH2-、O、S、SO、及びSO2から選択され；
Yは、C10-C24アルキル、１から６個の二重結合をもつC10-C24アルケニル、及び１から６個の三重結合をもつC10-C22アルキニルから選択され；
RはHまたはC1-C3アルキルである｝。
【００４２】
別の態様では、式IIIgの化合物：
【化４６】
2013517322.tif 000047
の化合物またはその医薬的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー、若しくは立体異性体を開示する｛式中、RはHまたはC1-C3アルキルであり；
W1及びW2はそれぞれ独立して結合、O、または-N(R)-であり；
a及びcはそれぞれ独立してH、CH3、-OCH3、-OCH2CH3、またはC(O)OHであり；
bはH、CH3、C(O)OH、またはO-Zであり；
dはHまたはC(O)OHであり；
n、o、p、及びqは独立して0または1であり；
ZはHまたは
【化４７】
2013517322.tif 000048
であり；
tはそれぞれ独立して0または1であり；
R5及びR6はそれぞれ独立して水素原子、ヒドロキシ基、アルキル基、ハロゲン原子、アルコキシ基、アシルオキシ基、アシル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アルキルチオ基、アルコキシカルボニル基、カルボキシ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、アミノ基、及びアルキルアミノ基から選択され；
Xは-CH2-、O、S、SO、及びSO2から選択され；
Yは、C10-C24アルキル、１から６個の二重結合をもつC10-C24アルケニル、及び１から６個の三重結合をもつC10-C22アルキニルから選択される｝。
【００４３】
さらに別の態様では、式IV：
【化４８】
2013517322.tif 000049
の化合物またはその医薬的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー、若しくは立体異性体を開示する｛式中、W1及びW2はそれぞれ独立して結合、O、または-N(R)-であり；
-----は任意の結合を表し、これが存在する場合には、AAが0であることが必要であり；
a及びcはそれぞれ独立してH、CH3、-OCH3、-OCH2CH3、またはC(O)OHであり；
bはH、CH3、C(O)OH、またはO-Zであり；
dはHまたはC(O)OHであり；n、o、p、及びqはそれぞれ独立して0または1であり；
Zはそれぞれ独立してH、または
【化４９】
2013517322.tif 000050
であり、但し、前記化合物中には少なくとも一つの
【化５０】
2013517322.tif 000051
が存在し；
tはそれぞれ独立して0または1であり；
R5及びR6はそれぞれ独立して水素原子、ヒドロキシ基、アルキル基、ハロゲン原子、アルコキシ基、アシルオキシ基、アシル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アルキルチオ基、アルコキシカルボニル基、カルボキシ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、アミノ基、及びアルキルアミノ基から選択され；
Xは-CH2-、O、S、SO、及びSO2から選択され；
Yは、C10-C24アルキル、１から６個の二重結合をもつC10-C24アルケニル、及び１から６個の三重結合をもつC10-C22アルキニルから選択され；
QはH、C(O)CH3、Z、または
【化５１】
2013517322.tif 000052
であり；
W3は結合、-O-、-N(R)-であり；
RはHまたはC1-C3アルキルであり；
AAは0または1であり；並びに
eはH、-C(O)OHであるか、天然に生じるアミノ酸側鎖のいずれか一つである｝。
【００４４】
さらに別の態様では、式V：
【化５２】
2013517322.tif 000053
の化合物またはその医薬的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー、若しくは立体異性体を開示する｛式中、W1及びW2はそれぞれ独立して結合、O、または-N(R)-であり；
-----は任意の結合を表し、これが存在する場合には、AAが0であることが必要であり；
a及びcはそれぞれ独立してH、CH3、-OCH3、-OCH2CH3、またはC(O)OHであり；
bはH、CH3、C(O)OH、またはO-Zであり；
dはHまたはC(O)OHであり；
n、o、p、及びqはそれぞれ独立して0または1であり；
ZはそれぞれHまたは
【化５３】
2013517322.tif 000054
であり、但し、前記化合物中には、少なくとも一つの
【化５４】
2013517322.tif 000055
が存在し；
tはそれぞれ独立して0または1であり；
R5及びR6はそれぞれ独立して水素原子、ヒドロキシ基、アルキル基、ハロゲン原子、アルコキシ基、アシルオキシ基、アシル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アルキルチオ基、アルコキシカルボニル基、カルボキシ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、アミノ基、及びアルキルアミノ基から選択され；
Xは-CH2-、O、S、SO、及びSO2から選択され；
Yは、C10-C24アルキル、１から６個の二重結合をもつC10-C24アルケニル、及び１から６個の三重結合をもつC10-C22アルキニルから選択され；
QはH、C(O)CH3、Z、または
【化５５】
2013517322.tif 000056
であり、
eはH、-C(O)OH、または天然に生じるアミノ酸側鎖のいずれか一つであり；
W3は結合、-O-、-N(R)-であり；
AAは0または1であり；並びに
RはHまたはC1-C3アルキルである｝。
【００４５】
別の態様では、式Va：
【化５６】
2013517322.tif 000057
の化合物またはその医薬的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー、若しくは立体異性体を開示する｛式中、tはそれぞれ独立して0または1であり；
R5及びR6はそれぞれ独立して水素原子、ヒドロキシ基、アルキル基、ハロゲン原子、アルコキシ基、アシルオキシ基、アシル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アルキルチオ基、アルコキシカルボニル基、カルボキシ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、アミノ基、及びアルキルアミノ基から選択され；
Xは-CH2-、O、S、SO、及びSO2から選択され；
Yは、C10-C24アルキル、１から６個の二重結合をもつC10-C24アルケニル、及び１から６個の三重結合をもつC10-C22アルキニルから選択される｝。
【００４６】
別の態様では、式Vb：
【化５７】
2013517322.tif 000058
の化合物またはその医薬的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー、若しくは立体異性体を開示する｛式中、W1及びW2はそれぞれ独立して結合、O、または-N(R)-であり、式中、RはHまたはC1-C3アルキルであり；
a及びcはそれぞれ独立してH、CH3、-OCH3、-OCH2CH3、またはC(O)OHであり；
bはH、CH3、C(O)OH、またはO-Zであり；
dはHまたはC(O)OHであり；
n、o、p、及びqはそれぞれ独立して0または1であり；
ZはHまたは
【化５８】
2013517322.tif 000059
であり、
tはそれぞれ独立して0または1であり；
R5及びR6はそれぞれ独立して水素原子、ヒドロキシ基、アルキル基、ハロゲン原子、アルコキシ基、アシルオキシ基、アシル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アルキルチオ基、アルコキシカルボニル基、カルボキシ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、アミノ基、及びアルキルアミノ基から選択され；
Xは-CH2-、O、S、SO、及びSO2から選択され；
Yは、C10-C24アルキル、１から６個の二重結合をもつC10-C24アルケニル、及び１から６個の三重結合をもつC10-C22アルキニルから選択される｝。
【００４７】
別の態様では、式Vc：
【化５９】
2013517322.tif 000060
の化合物またはその医薬的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー、若しくは立体異性体を開示する｛式中、W1及びW2はそれぞれ独立して結合、O、または-N(R)-であり、式中、RはHまたはC1-C3アルキルであり；
a及びcはそれぞれ独立してH、CH3、-OCH3、-OCH2CH3、またはC(O)OHであり；
bはH、CH3、C(O)OH、またはO-Zであり；
dはHまたはC(O)OHであり；
n、o、p、及びqはそれぞれ独立して0または1であり；
Zはそれぞれ独立してH、または
【化６０】
2013517322.tif 000061
であり、但し、前記化合物中には少なくとも一つの
【化６１】
2013517322.tif 000062
が存在し；
tはそれぞれ独立して0または1であり；
R5及びR6はそれぞれ独立して水素原子、ヒドロキシ基、アルキル基、ハロゲン原子、アルコキシ基、アシルオキシ基、アシル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アルキルチオ基、アルコキシカルボニル基、カルボキシ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、アミノ基、及びアルキルアミノ基から選択される；
Xは-CH2-、O、S、SO、及びSO2から選択され；
Yは、C10-C24アルキル、１から６個の二重結合をもつC10-C24アルケニル、及び１から６個の三重結合をもつC10-C22アルキニルから選択される｝。
【００４８】
別の態様では、式Vd：
【化６２】
2013517322.tif 000063
の化合物またはその医薬的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー、若しくは立体異性体を開示する｛式中、Zはそれぞれ独立してH、-C(O)CH3または
【化６３】
2013517322.tif 000064
であり、但し、前記化合物中には少なくとも一つの
【化６４】
2013517322.tif 000065
が存在し；
tはそれぞれ独立して0または1であり；
R5及びR6はそれぞれ独立して水素原子、ヒドロキシ基、アルキル基、ハロゲン原子、アルコキシ基、アシルオキシ基、アシル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アルキルチオ基、アルコキシカルボニル基、カルボキシ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、アミノ基、及びアルキルアミノ基から選択され；
Xは-CH2-、O、S、SO、及びSO2から選択され；
Yは、C10-C24アルキル、１から６個の二重結合をもつC10-C24アルケニル、及び１から６個の三重結合をもつC10-C22アルキニルから選択される｝。
【００４９】
別の態様では、式Ve：
【化６５】
2013517322.tif 000066
の化合物またはその医薬的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー、若しくは立体異性体を開示する｛式中、W1はOまたは-N(R)-であり；
W2は結合、O、または-N(R)-であり、式中、RはHまたはC1-C3アルキルであり；
a及びcはそれぞれ独立してH、CH3、-OCH3、-OCH2CH3、またはC(O)OHであり；
bはH、CH3、C(O)OH、またはO-Zであり；
dはHまたはC(O)OHであり；
o、p、及びqはそれぞれ独立して0または1であり；
ZはHまたは
【化６６】
2013517322.tif 000067
であり；
tはそれぞれ独立して0または1であり；
R5及びR6はそれぞれ独立して水素原子、ヒドロキシ基、アルキル基、ハロゲン原子、アルコキシ基、アシルオキシ基、アシル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アルキルチオ基、アルコキシカルボニル基、カルボキシ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、アミノ基、及びアルキルアミノ基から選択され；
Xは-CH2-、O、S、SO、及びSO2から選択され；
Yは、C10-C24アルキル、１から６個の二重結合をもつC10-C24アルケニル、及び１から６個の三重結合をもつC10-C22アルキニルから選択される｝。
【００５０】
別の態様では、式Vf：
【化６７】
2013517322.tif 000068
の化合物またはその医薬的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー、若しくは立体異性体を開示する｛式中、eはH、-C(O)OHまたは天然に生じるアミノ酸側鎖のいずれか一つであり；
W3は結合、-O-、-N(R)-であり；
R5及びR6はそれぞれ独立して水素原子、ヒドロキシ基、アルキル基、ハロゲン原子、アルコキシ基、アシルオキシ基、アシル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アルキルチオ基、アルコキシカルボニル基、カルボキシ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、アミノ基、及びアルキルアミノ基から選択され；
tは0または1であり；
Xは-CH2-、O、S、SO、及びSO2から選択され；
Yは、C10-C24アルキル、１から６個の二重結合をもつC10-C24アルケニル、及び１から６個の三重結合をもつC10-C22アルキニルから選択される；並びに
RはHまたはC1-C3アルキルである｝。
【００５１】
別の側面では、式Vg：
【化６８】
2013517322.tif 000069
の化合物またはその医薬的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー、若しくは立体異性体を開示する｛式中、RはHまたはC1-C3アルキルであり；
W1及びW2はそれぞれ独立して結合、O、または-N(R)-であり；
a及びcはそれぞれ独立してH、CH3、-OCH3、-OCH2CH3、またはC(O)OHであり；
bはH、CH3、C(O)OH、またはO-Zであり；
dはHまたはC(O)OHであり；
n、o、p、及びqはそれぞれ独立して0または1であり；
ZはHまたは
【化６９】
2013517322.tif 000070
であり；
tはそれぞれ独立して0または1であり；
R5及びR6はそれぞれ独立して水素原子、ヒドロキシ基、アルキル基、ハロゲン原子、アルコキシ基、アシルオキシ基、アシル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アルキルチオ基、アルコキシカルボニル基、カルボキシ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、アミノ基、及びアルキルアミノ基から選択され；
Xは-CH2-、O、S、SO、及びSO2から選択され；
Yは、C10-C24アルキル、１から６個の二重結合をもつC10-C24アルケニル、及び１から６個の三重結合をもつC10-C22アルキニルから選択される｝。
【００５２】
別の態様では、式VI：
【化７０】
2013517322.tif 000071
の化合物またはその医薬的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー、若しくは立体異性体を開示する｛式中、W1及びW2はそれぞれ独立して結合、O、または-N(R)-であり；
-----は任意の結合を表し、これが存在する場合には、AAは0であることが必要であり；
a及びcはそれぞれ独立してH、CH3、-OCH3、-OCH2CH3、またはC(O)OHであり；
bはH、CH3、C(O)OH、またはO-Zであり；
dはHまたはC(O)OHであり；
n、o、p、及びqはそれぞれ独立して0または1であり；
ZはそれぞれHまたは
【化７１】
2013517322.tif 000072
であり、但し、前記化合物中には、少なくとも一つの
【化７２】
2013517322.tif 000073
が存在し；
tはそれぞれ独立して0または1であり；
R5及びR6はそれぞれ独立して水素原子、ヒドロキシ基、アルキル基、ハロゲン原子、アルコキシ基、アシルオキシ基、アシル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アルキルチオ基、アルコキシカルボニル基、カルボキシ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、アミノ基、及びアルキルアミノ基から選択され；
Xは-CH2-、O、S、SO、及びSO2から選択され；
Yは、C10-C24アルキル、１から６個の二重結合をもつC10-C24アルケニル、及び１から６個の三重結合をもつC10-C22アルキニルから選択され；
QはH、C(O)CH3、Z、または
【化７３】
2013517322.tif 000074
であり；
W3は結合、-O-、-N(R)-であり；
RはHまたはC1-C3アルキルであり；
AAは0または1であり；並びに
eはH、-C(O)OHまたは天然に生じるアミノ酸側鎖のいずれか一つである｝。
【００５３】
上記式のいずれにおいても、任意の一つ以上のHは重水素で置換することができる。上記式のいずれにおいても、メチル置換基は、C1-C6アルキルで置換することができるものと理解される。さらに少なくとも一つの態様において、R5及びR6は両方が水素であることはない。
【００５４】
本明細書に開示の式に従った少なくとも一種の化合物を含む医薬製剤も開示する。
【００５５】
また、本開示に従った少なくとも一種の化合物を細胞に投与することにより、同時に細胞内における抗炎症経路(anti-inflammation  pathway)をアップレギュレーション(上向き調節)及び炎症促進経路(pro-inflammation  pathway)をダウンレギュレーション(下向き調節)する方法を開示する。
【００５６】
また、本開示に従った少なくとも一種の化合物の有効量を患者に投与することにより、同時に抗炎症経路をアップレギュレーション及び患者の炎症促進経路をダウンレギュレーションすることが必要な患者において、同時に抗炎症経路をアップレギュレーション及び患者の炎症促進経路をダウンレギュレーションする方法を開示する。
【００５７】
また、本開示に従った少なくとも一種の化合物の有効量を患者に投与することにより、本開示に従った少なくとも一種の化合物での処置に対して感受性の疾患の処置の必要な患者における、かかる処置法を開示する。
【００５８】
また、炎症に関連する疾患の処置の必要な患者に、本開示に従った少なくとも一種の化合物の有効量を投与することによる、炎症に関連する処置の処置法を開示する。
【００５９】
また、炎症性大腸炎(IBD)、糖尿病、混合脂質異常症、メタボリックシンドローム、末梢インスリン耐性、及び/またはアテローム性動脈硬化症の予防及び/または処置の必要な患者に本開示に従った少なくとも一種の化合物の有効量を投与することによる、炎症性大腸炎(IBD)、糖尿病、混合脂質異常症、メタボリックシンドローム、末梢インスリン耐性、及び/またはアテローム性動脈硬化症の予防及び/または処置法を開示する。
【００６０】
また、コレステロール、たとえばnon-HDLコレステロール、たとえばLDLコレステロール及びVLDLコレステロールを低下させることが必要な患者に、本開示に従った少なくとも一種の化合物の有効量を投与することによる、コレステロール、たとえばnon-HDLコレステロール、たとえばLDLコレステロール及びVLDLコレステロールの低下法を開示する。
【００６１】
また、HDLコレステロールを上昇させることが必要な患者に、本開示に従った少なくとも一種の化合物の有効量を投与することによる、HDLコレステロールを上昇させる方法を開示する。
【００６２】
また、トリグリセリドを低下させることが必要な患者に、本開示に従った少なくとも一種の化合物の有効量を投与することによる、トリグリセリドを低下させる方法、たとえば高トリグリセリド血症の予防または処置法を開示する。
【００６３】
本開示は、本開示に従った少なくとも一種の化合物の有効量と、医薬的に許容可能なキャリヤとを含む医薬組成物も包含する。本組成物は、炎症性疾患、並びに本明細書中に開示の他の疾患及び症状の処置または予防に有用である。本開示は、医薬的に許容可能なプロドラッグ、水和物、塩、たとえば医薬的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、またはその混合物として提供する際に、本開示の化合物を含む。
【００６４】
本開示の詳細は、以下の記載に明記される。本明細書に開示されたものと同様または等価の任意の方法及び材料を本開示の実施または試験で使用することができるが、事例的方法及び材料を開示する。本開示の他の特徴、目的及び好都合な点は、以下の記載及び請求の範囲から明らかになるだろう。明細書及び付記請求の範囲において、文脈から明らかに指示されない限り、単数形は複数形も包含する。
【発明を実施するための形態】
【００６５】
定義
以下の定義は、サリチレート誘導体の脂肪酸複合体と関連して用いられる。
【００６６】
「本開示の化合物」なる用語は、本明細書で開示されるサリチレート誘導体の脂肪酸複合体(fatty  acid  conjugate  of  salicylate  delivative)をさし、このサリチレート誘導体としては、サリチル酸及び置換サリチレート、たとえばアミノサリチル酸、ジフルニサル誘導体またはトリフルサル誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。「本開示の化合物」なる用語は、本開示の二つ以上の化合物をさし、サリチレート誘導体の脂肪酸複合体またはその何らかの組み合わせでありえる。本開示の化合物としては、そのありとあらゆる可能な異性体、立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物及びプロドラッグが挙げられる。
【００６７】
本開示で使用される「ひとつの("a"及び"an")」なる用語は、冠詞の文法的の目的の一つまたは二つ以上(すなわち、少なくとも一つ)をいうために用いられる。たとえば、「一つの元素」は、一つの元素または二つ以上の元素を意味する。
【００６８】
「及び/または」なる用語は、本明細書中、他に記載しない限り、「及び」または「または」のいずれかを意味するために使用する。
【００６９】
具体的に定義しない限り、「アリール」なる用語は、単環式または二環式、たとえばフェニル、ビフェニルまたはナフチルなどを含む１または２個の芳香環をもつ環式、芳香族炭化水素基をさす。二つの芳香環(二環式など)を含む場合、アリール基の芳香環は、単一の点で結合するか（たとえばビフェニル）、または融合する(たとえばナフチル)ことができる。アリール基は、結合の任意の点で、一つ以上の置換基、たとえば1から5個の置換基で場合により置換されていてもよい。置換基は、それ自体場合により置換されていてもよい。
【００７０】
「C1-C3アルキル」は、1から3個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素をさす。C1-C3アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル及びイソプロピルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００７１】
「C1-C6アルキル」は、1から6個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素をさす。C1-C6アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロピル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、イソペンチル及びネオペンチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００７２】
本明細書中で使用される「天然に生じるアミノ酸の側鎖のいずれか一つ」なる用語は、以下のアミノ酸のいずれか一つの側鎖を意味する：イソロイシン、アラニン、ロイシン、アスパラギン、リジン、アスパルテート、メチオニン、システイン、フェニルアラニン、グルタメート、トレオニン、グルタミン、トリプトファン、グリシン、バリン、プロリン、アルギニン、セリン、ヒスチジン及びチロシンが挙げられる。
【００７３】
「被験者」または「患者」は、哺乳類、たとえばヒト、マウス、ラット、モルモット、イヌ、ネコ、馬、牛、豚または非ヒト霊長類、たとえばサル、チンパンジー、ヒヒ若しくはアカゲザルである。
【００７４】
本発明の開示としては、本開示の少なくとも一種の化合物の有効量と、医薬的に許容可能なキャリヤとを含む医薬組成物も挙げられる。本発明の開示は、医薬的に許容可能なプロドラッグ、水和物、塩、たとえば医薬的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体若しくはその混合物として提供される際に、本発明の開示の化合物を含む。
【００７５】
例示的な「医薬的に許容可能な塩」としては、水溶性及び水不溶性の塩、たとえば酢酸塩、アムソネート(amsonate)(4,4-ジアミノスチルベン-2,2-ジスルホネート)、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩(benzonate，benzoate)、重炭酸塩、重硫酸塩、酒石酸水素塩(bitartrate)、ホウ酸塩、臭化物、酪酸塩、カルシウム、エデト酸カルシウム(calcium  edetate)、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クエン酸塩、クラブラニン酸塩(clavulariate)、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート(estolate)、エシレート(esylate)、フィウナラート(fiunarate)、グルセプテート(gluceptate)、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアサニラート(glycollylarsanilate)、ヘキサフルオロリン酸塩、ヘキシルレゾルシネート(hexylresorcinate)、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエート、ヨウ化物、イソチオネート(isothionate)、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、マグネシウム、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、臭化メチル、硝酸メチル、硫酸メチル、粘液酸塩(mucate)、ナプシル酸塩、硝酸塩、N-メチルグルカミンアンモニウム塩、3-ヒドロキシ-2-ナフトエート、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩(1,1-メテン-ビス-2-ヒドロキシ-3-ナフトエート、アインボエート(einbonate))、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ピクリン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、スラメート(suramate)、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩(teoclate)、トシル酸塩、トリエチオダイド(triethiodide)及び吉草酸塩などが挙げられる。
【００７６】
本発明の開示で使用される「キャリヤ」なる用語は、キャリヤ、賦形剤及び希釈剤を包含し、一つの臓器、若しくは体の一部から別の臓器、若しくは体の別の部分に医薬製剤を運ぶまたは輸送する際に関与する、液体若しくは固体充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒若しくは封入剤などの材料、組成物またはビヒクルを意味する。
【００７７】
被験者に関する「処置する(treating)」なる用語は、被験者の疾患の少なくとも一つの症状を改善することをさす。処置は、前記疾患を治癒、改善、または少なくとも部分的に改善することができる。
【００７８】
本発明の開示で使用される「疾患」なる用語は、他に記載しない限り、疾病、症状または病気をさし、且つこれらと交換可能に使用される。
【００７９】
本発明の開示で使用する「投与する(administer)」、「投与している(administering)」または「投与(administration)」なる用語は、被験者に化合物または前記化合物の医薬的に許容可能な塩または組成物を直接投与することか、あるいは被験者に前記化合物のプロドラッグ誘導体若しくは類似体または前記化合物の医薬的に許容可能な塩または組成物を投与することのいずれかをさし、これは被験者の体内で当量の活性化合物を形成することができる。
【００８０】
本発明の開示で使用される「プロドラッグ」なる用語は、代謝手段(たとえば加水分解により)本発明開示の化合物にインビボで変換可能である化合物を意味する。
【００８１】
本発明の開示は、本明細書中に明記されるように式I、式Ia、式Ib、式Ic、式Id、式Ie、式If、式Ig、式II、式IIa、式III、式IIIa、式IIIb、式IIIc、式IIId、式IIIe、式IIIf、式IIIg、式IV、式V、式Va、式Vb、式Vc、式Vd、式Ve、式Vf、式Vg、及び式VIに従ったサリチレート誘導体の脂肪酸複合体を提供する。
【００８２】
例示的な態様は、以下のカテゴリーAからIにより提供される。式中、R5、R6、X、及びYは上記定義の通りである。
【００８３】
カテゴリーA：
【化７４】
2013517322.tif 000075
例：
【化７５】
2013517322.tif 000076
2-((2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエン-1-イルオキシ)ブタノイル)オキシ)安息香酸；
【化７６】
2013517322.tif 000077
2-(((S)-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエン-1-イルオキシ)ブタノイル)オキシ)安息香酸；
【化７７】
2013517322.tif 000078
2-(((R)-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエン-1-イルオキシ)ブタノイル)オキシ)安息香酸；
【化７８】
2013517322.tif 000079
2-((2-((3Z,6Z,9Z,12Z)-ペンタデカ-3,6,9,12-テトラエン-1-イルオキシ)ブタノイル)オキシ)安息香酸；
【化７９】
2013517322.tif 000080
2-((2-((9Z,12Z,15Z)-オクタデカ-9,12,15-トリエン-1-イルオキシ)ブタノイル)オキシ)安息香酸；
【化８０】
2013517322.tif 000081
2-((2-((3Z,6Z,9Z,12Z,15Z)-オクタデカ-3,6,9,12,15-ペンタエン-1-イルオキシ)ブタノイル)オキシ)安息香酸；
【化８１】
2013517322.tif 000082
2-((2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-ドコサ-4,7,10,13,16,19-ヘキサエン-1-イルオキシ)ブタノイル)オキシ)安息香酸；
【化８２】
2013517322.tif 000083
2-((2-エチル-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエン-1-イルチオ)ブタノイル)オキシ)安息香酸；
【化８３】
2013517322.tif 000084
2-((2-エチル-2-((3Z,6Z,9Z,12Z)-ペンタデカ-3,6,9,12-テトラエン-1-イルチオ)ブタノイル)オキシ)安息香酸；
【化８４】
2013517322.tif 000085
2-((2-エチル-2-((9Z,12Z,15Z)-オクタデカ-9,12,15-トリエン-1-イルチオ)ブタノイル)オキシ)安息香酸；
【化８５】
2013517322.tif 000086
2-((2-エチル-2-((3Z,6Z,9Z,12Z,15Z)-オクタデカ-3,6,9,12,15-ペンタエン-1-イルチオ)ブタノイル)オキシ)安息香酸；
【化８６】
2013517322.tif 000087
2-((2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-ドコサ-4,7,10,13,16,19-ヘキサエン-1-イルチオ)-2-エチルブタノイル)オキシ)安息香酸；
【化８７】
2013517322.tif 000088
2-((2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエン-1-イルチオ)ブタノイル)オキシ)安息香酸；
【化８８】
2013517322.tif 000089
2-(((S)-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエン-1-イルチオ)ブタノイル)オキシ)安息香酸；
【化８９】
2013517322.tif 000090
2-(((R)-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエン-1-イルチオ)ブタノイル)オキシ)安息香酸；
【化９０】
2013517322.tif 000091
2-((2-エチル-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエン-1-イルオキシ)ブタノイル)オキシ)安息香酸；
【化９１】
2013517322.tif 000092
2-(2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエン-1-イルオキシ)-2-メトキシアセトキシ)安息香酸；
【化９２】
2013517322.tif 000093
2-(2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエン-1-イルチオ)-2-メトキシアセトキシ)安息香酸；
【化９３】
2013517322.tif 000094
2-(2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエン-1-イルオキシ)アセトキシ)安息香酸；及び
【化９４】
2013517322.tif 000095
2-(2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエン-1-イルチオ)アセトキシ)安息香酸。
【００８４】
カテゴリーB：
【化９５】
2013517322.tif 000096
例：
【化９６】
2013517322.tif 000097
2-((2-(2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエン-1-イルオキシ)ブタンアミド)-4-メチルペンタノイル)オキシ)安息香酸；
【化９７】
2013517322.tif 000098
2-((2-((S)-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエン-1-イルオキシ)ブタンアミド)-4-メチルペンタノイル)オキシ)安息香酸；
【化９８】
2013517322.tif 000099
2-((2-((R)-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエン-1-イルオキシ)ブタンアミド)-4-メチルペンタノイル)オキシ)安息香酸；
【化９９】
2013517322.tif 000100
2-((4-メチル-2-(2-((3Z,6Z,9Z,12Z)-ペンタデカ-3,6,9,12-テトラエン-1-イルオキシ)ブタンアミド)ペンタノイル)オキシ)安息香酸；
【化１００】
2013517322.tif 000101
2-((4-メチル-2-(2-((9Z,12Z,15Z)-オクタデカ-9,12,15-トリエン-1-イルオキシ)ブタンアミド)ペンタノイル)オキシ)安息香酸；
【化１０１】
2013517322.tif 000102
2-((4-メチル-2-(2-((3Z,6Z,9Z,12Z,15Z)-オクタデカ-3,6,9,12,15-ペンタエン-1-イルオキシ)ブタンアミド)ペンタノイル)オキシ)安息香酸；
【化１０２】
2013517322.tif 000103
2-((2-(2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-ドコサ-4,7,10,13,16,19-ヘキサエン-1-イルオキシ)ブタンアミド)-4-メチルペンタノイル)オキシ)安息香酸；
【化１０３】
2013517322.tif 000104
2-((2-(2-エチル-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエン-1-イルチオ)ブタンアミド)-4-メチルペンタノイル)オキシ)安息香酸；
【化１０４】
2013517322.tif 000105
2-((2-(2-エチル-2-((3Z,6Z,9Z,12Z)-ペンタデカ-3,6,9,12-テトラエン-1-イルチオ)ブタンアミド)-4-メチルペンタノイル)オキシ)安息香酸；
【化１０５】
2013517322.tif 000106
2-((2-(2-エチル-2-((9Z,12Z,15Z)-オクタデカ-9,12,15-トリエン-1-イルチオ)ブタンアミド)-4-メチルペンタノイル)オキシ)安息香酸；
【化１０６】
2013517322.tif 000107
2-((2-(2-エチル-2-((3Z,6Z,9Z,12Z,15Z)-オクタデカ-3,6,9,12,15-ペンタエン-1-イルチオ)ブタンアミド)-4-メチルペンタノイル)オキシ)安息香酸；
【化１０７】
2013517322.tif 000108
2-((2-(2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-ドコサ-4,7,10,13,16,19-ヘキサエン-1-イルチオ)-2-エチルブタンアミド)-4-メチルペンタノイル)オキシ)安息香酸；
【化１０８】
2013517322.tif 000109
2-((2-(2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエン-1-イルチオ)ブタンアミド)-4-メチルペンタノイル)オキシ)安息香酸；
【化１０９】
2013517322.tif 000110
2-((2-((S)-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエン-1-イルチオ)ブタンアミド)-4-メチルペンタノイル)オキシ)安息香酸；
【化１１０】
2013517322.tif 000111
2-((2-((R)-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエン-1-イルチオ)ブタンアミド)-4-メチルペンタノイル)オキシ)安息香酸；
【化１１１】
2013517322.tif 000112
2-((2-(2-エチル-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエン-1-イルオキシ)ブタンアミド)-4-メチルペンタノイル)オキシ)安息香酸；
【化１１２】
2013517322.tif 000113
2-((2-(2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエン-1-イルオキシ)-2-メトキシアセトアミド)-4-メチルペンタノイル)オキシ)安息香酸；
【化１１３】
2013517322.tif 000114
2-((2-(2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエン-1-イルチオ)-2-メトキシアセトアミド)-4-メチルペンタノイル)オキシ)安息香酸；
【化１１４】
2013517322.tif 000115
2-((2-(2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエン-1-イルオキシ)アセトアミド)-4-メチルペンタノイル)オキシ)安息香酸；及び
【化１１５】
2013517322.tif 000116
2-((2-(2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエン-1-イルチオ)アセトアミド)-4-メチルペンタノイル)オキシ)安息香酸。
【００８５】
カテゴリーC：
【化１１６】
2013517322.tif 000117
例：
【化１１７】
2013517322.tif 000118
2-ヒドロキシ-N-(2-(2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエン-1-イルオキシ)ブタンアミド)エチル)ベンズアミド；
【化１１８】
2013517322.tif 000119
2-ヒドロキシ-N-(2-((S)-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエン-1-イルオキシ)ブタンアミド)エチル)ベンズアミド；
【化１１９】
2013517322.tif 000120
2-ヒドロキシ-N-(2-((R)-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエン-1-イルオキシ)ブタンアミド)エチル)ベンズアミド；
【化１２０】
2013517322.tif 000121
2-ヒドロキシ-N-(2-(2-((3Z,6Z,9Z,12Z)-ペンタデカ-3,6,9,12-テトラエン-1-イルオキシ)ブタンアミド)エチル)ベンズアミド；
【化１２１】
2013517322.tif 000122
2-ヒドロキシ-N-(2-(2-((9Z,12Z,15Z)-オクタデカ-9,12,15-トリエン-1-イルオキシ)ブタンアミド)エチル)ベンズアミド；
【化１２２】
2013517322.tif 000123
2-ヒドロキシ-N-(2-(2-((3Z,6Z,9Z,12Z,15Z)-オクタデカ-3,6,9,12,15-ペンタエン-1-イルオキシ)ブタンアミド)エチル)ベンズアミド；
【化１２３】
2013517322.tif 000124
N-(2-(2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-ドコサ-4,7,10,13,16,19-ヘキサエン-1-イルオキシ)ブタンアミド)エチル)-2-ヒドロキシベンズアミド；
【化１２４】
2013517322.tif 000125
N-(2-(2-エチル-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエン-1-イルチオ)ブタンアミド)エチル)-2-ヒドロキシベンズアミド；
【化１２５】
2013517322.tif 000126
N-(2-(2-エチル-2-((3Z,6Z,9Z,12Z)-ペンタデカ-3,6,9,12-テトラエン-1-イルチオ)ブタンアミド)エチル)-2-ヒドロキシベンズアミド；
【化１２６】
2013517322.tif 000127
N-(2-(2-エチル-2-((9Z,12Z,15Z)-オクタデカ-9,12,15-トリエン-1-イルチオ)ブタンアミド)エチル)-2-ヒドロキシベンズアミド；
【化１２７】
2013517322.tif 000128
N-(2-(2-エチル-2-((3Z,6Z,9Z,12Z,15Z)-オクタデカ-3,6,9,12,15-ペンタエン-1-イルチオ)ブタンアミド)エチル)-2-ヒドロキシベンズアミド；
【化１２８】
2013517322.tif 000129
N-(2-(2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-ドコサ-4,7,10,13,16,19-ヘキサエン-1-イルチオ)-2-エチルブタンアミド)エチル)-2-ヒドロキシベンズアミド；
【化１２９】
2013517322.tif 000130
2-ヒドロキシ-N-(2-(2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエン-1-イルチオ)ブタンアミド)エチル)ベンズアミド；
【化１３０】
2013517322.tif 000131
2-ヒドロキシ-N-(2-((S)-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエン-1-イルチオ)ブタンアミド)エチル)ベンズアミド；
【化１３１】
2013517322.tif 000132
2-ヒドロキシ-N-(2-((R)-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエン-1-イルチオ)ブタンアミド)エチル)ベンズアミド；
【化１３２】
2013517322.tif 000133
N-(2-(2-エチル-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエン-1-イルオキシ)ブタンアミド)エチル)-2-ヒドロキシベンズアミド；
【化１３３】
2013517322.tif 000134
2-ヒドロキシ-N-(2-(2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエン-1-イルオキシ)-2-メトキシアセトアミド)エチル)ベンズアミド；
【化１３４】
2013517322.tif 000135
2-ヒドロキシ-N-(2-(2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエン-1-イルチオ)-2-メトキシアセトアミド)エチル)ベンズアミド；
【化１３５】
2013517322.tif 000136
2-ヒドロキシ-N-(2-(2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエン-1-イルオキシ)アセトアミド)エチル)ベンズアミド；及び
【化１３６】
2013517322.tif 000137
2-ヒドロキシ-N-(2-(2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエン-1-イルチオ)アセトアミド)エチル)ベンズアミド。
【００８６】
カテゴリーD：
【化１３７】
2013517322.tif 000138
例：
【化１３８】
2013517322.tif 000139
2-(2-ヒドロキシベンズアミド)エチル2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエン-1-イルオキシ)ブタノエート；
【化１３９】
2013517322.tif 000140
(S)-2-(2-ヒドロキシベンズアミド)エチル2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエン-1-イルオキシ)ブタノエート；
【化１４０】
2013517322.tif 000141
(R)-2-(2-ヒドロキシベンズアミド)エチル2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエン-1-イルオキシ)ブタノエート；
【化１４１】
2013517322.tif 000142
2-(2-ヒドロキシベンズアミド)エチル2-((3Z,6Z,9Z,12Z)-ペンタデカ-3,6,9,12-テトラエン-1-イルオキシ)ブタノエート；
【化１４２】
2013517322.tif 000143
2-(2-ヒドロキシベンズアミド)エチル2-((9Z,12Z,15Z)-オクタデカ-9,12,15-トリエン-1-イルオキシ)ブタノエート；
【化１４３】
2013517322.tif 000144
2-(2-ヒドロキシベンズアミド)エチル2-((3Z,6Z,9Z,12Z,15Z)-オクタデカ-3,6,9,12,15-ペンタエン-1-イルオキシ)ブタノエート；
【化１４４】
2013517322.tif 000145
2-(2-ヒドロキシベンズアミド)エチル2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-ドコサ-4,7,10,13,16,19-ヘキサエン-1-イルオキシ)ブタノエート；
【化１４５】
2013517322.tif 000146
2-(2-ヒドロキシベンズアミド)エチル2-エチル-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエン-1-イルチオ)ブタノエート；
【化１４６】
2013517322.tif 000147
2-(2-ヒドロキシベンズアミド)エチル2-エチル-2-((3Z,6Z,9Z,12Z)-ペンタデカ-3,6,9,12-テトラエン-1-イルチオ)ブタノエート；
【化１４７】
2013517322.tif 000148
2-(2-ヒドロキシベンズアミド)エチル2-エチル-2-((9Z,12Z,15Z)-オクタデカ-9,12,15-トリエン-1-イルチオ)ブタノエート；
【化１４８】
2013517322.tif 000149
2-(2-ヒドロキシベンズアミド)エチル2-エチル-2-((3Z,6Z,9Z,12Z,15Z)-オクタデカ-3,6,9,12,15-ペンタエン-1-イルチオ)ブタノエート；
【化１４９】
2013517322.tif 000150
2-(2-ヒドロキシベンズアミド)エチル2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-ドコサ-4,7,10,13,16,19-ヘキサエン-1-イルチオ)-2-エチルブタノエート；
【化１５０】
2013517322.tif 000151
2-(2-ヒドロキシベンズアミド)エチル2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエン-1-イルチオ)ブタノエート；
【化１５１】
2013517322.tif 000152
(S)-2-(2-ヒドロキシベンズアミド)エチル2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエン-1-イルチオ)ブタノエート；
【化１５２】
2013517322.tif 000153
(R)-2-(2-ヒドロキシベンズアミド)エチル2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエン-1-イルチオ)ブタノエート；
【化１５３】
2013517322.tif 000154
2-(2-ヒドロキシベンズアミド)エチル2-エチル-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエン-1-イルオキシ)ブタノエート；
【化１５４】
2013517322.tif 000155
2-(2-ヒドロキシベンズアミド)エチル2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエン-1-イルオキシ)-2-メトキシアセテート；
【化１５５】
2013517322.tif 000156
2-(2-ヒドロキシベンズアミド)エチル2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエン-1-イルチオ)-2-メトキシアセテート；
【化１５６】
2013517322.tif 000157
2-(2-ヒドロキシベンズアミド)エチル2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエン-1-イルオキシ)アセテート；及び
【化１５７】
2013517322.tif 000158
2-(2-ヒドロキシベンズアミド)エチル2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエン-1-イルチオ)アセテート。
【００８７】
カテゴリーE：
【化１５８】
2013517322.tif 000159
例：
【化１５９】
2013517322.tif 000160
2-(2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエン-1-イルオキシ)ブタンアミド)エチル2-ヒドロキシベンゾエート；
【化１６０】
2013517322.tif 000161
2-((S)-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエン-1-イルオキシ)ブタンアミド)エチル2-ヒドロキシベンゾエート；
【化１６１】
2013517322.tif 000162
2-((R)-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエン-1-イルオキシ)ブタンアミド)エチル2-ヒドロキシベンゾエート；
【化１６２】
2013517322.tif 000163
2-(2-((3Z,6Z,9Z,12Z)-ペンタデカ-3,6,9,12-テトラエン-1-イルオキシ)ブタンアミド)エチル2-ヒドロキシベンゾエート；
【化１６３】
2013517322.tif 000164
2-(2-((9Z,12Z,15Z)-オクタデカ-9,12,15-トリエン-1-イルオキシ)ブタンアミド)エチル2-ヒドロキシベンゾエート；
【化１６４】
2013517322.tif 000165
2-(2-((3Z,6Z,9Z,12Z,15Z)-オクタデカ-3,6,9,12,15-ペンタエン-1-イルオキシ)ブタンアミド)エチル2-ヒドロキシベンゾエート；
【化１６５】
2013517322.tif 000166
2-(2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-ドコサ-4,7,10,13,16,19-ヘキサエン-1-イルオキシ)ブタンアミド)エチル2-ヒドロキシベンゾエート；
【化１６６】
2013517322.tif 000167
2-(2-エチル-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエン-1-イルチオ)ブタンアミド)エチル2-ヒドロキシベンゾエート；
【化１６７】
2013517322.tif 000168
2-(2-エチル-2-((3Z,6Z,9Z,12Z)-ペンタデカ-3,6,9,12-テトラエン-1-イルチオ)ブタンアミド)エチル2-ヒドロキシベンゾエート；
【化１６８】
2013517322.tif 000169
2-(2-エチル-2-((9Z,12Z,15Z)-オクタデカ-9,12,15-トリエン-1-イルチオ)ブタンアミド)エチル2-ヒドロキシベンゾエート；
【化１６９】
2013517322.tif 000170
2-(2-エチル-2-((3Z,6Z,9Z,12Z,15Z)-オクタデカ-3,6,9,12,15-ペンタエン-1-イルチオ)ブタンアミド)エチル2-ヒドロキシベンゾエート；
【化１７０】
2013517322.tif 000171
2-(2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-ドコサ-4,7,10,13,16,19-ヘキサエン-1-イルチオ)-2-エチルブタンアミド)エチル2-ヒドロキシベンゾエート；
【化１７１】
2013517322.tif 000172
2-(2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエン-1-イルチオ)ブタンアミド)エチル2-ヒドロキシベンゾエート；
【化１７２】
2013517322.tif 000173
2-((S)-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエン-1-イルチオ)ブタンアミド)エチル2-ヒドロキシベンゾエート；
【化１７３】
2013517322.tif 000174
2-((R)-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエン-1-イルチオ)ブタンアミド)エチル2-ヒドロキシベンゾエート；
【化１７４】
2013517322.tif 000175
2-(2-エチル-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエン-1-イルオキシ)ブタンアミド)エチル2-ヒドロキシベンゾエート；
【化１７５】
2013517322.tif 000176
2-(2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエン-1-イルオキシ)-2-メトキシアセトアミド)エチル2-ヒドロキシベンゾエート；
【化１７６】
2013517322.tif 000177
2-(2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエン-1-イルチオ)-2-メトキシアセトアミド)エチル2-ヒドロキシベンゾエート；
【化１７７】
2013517322.tif 000178
2-(2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエン-1-イルオキシ)アセトアミド)エチル2-ヒドロキシベンゾエート；及び
【化１７８】
2013517322.tif 000179
2-(2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエン-1-イルチオ)アセトアミド)エチル2-ヒドロキシベンゾエート。
【００８８】
カテゴリーF：
【化１７９】
2013517322.tif 000180
例：
【化１８０】
2013517322.tif 000181
2-ヒドロキシ-5-(2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエン-1-イルオキシ)ブタンアミド)安息香酸；
【化１８１】
2013517322.tif 000182
2-ヒドロキシ-5-((S)-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエン-1-イルオキシ)ブタンアミド)安息香酸；
【化１８２】
2013517322.tif 000183
2-ヒドロキシ-5-((R)-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエン-1-イルオキシ)ブタンアミド)安息香酸；
【化１８３】
2013517322.tif 000184
2-ヒドロキシ-5-(2-((3Z,6Z,9Z,12Z)-ペンタデカ-3,6,9,12-テトラエン-1-イルオキシ)ブタンアミド)安息香酸；
【化１８４】
2013517322.tif 000185
2-ヒドロキシ-5-(2-((9Z,12Z,15Z)-オクタデカ-9,12,15-トリエン-1-イルオキシ)ブタンアミド)安息香酸；
【化１８５】
2013517322.tif 000186
2-ヒドロキシ-5-(2-((3Z,6Z,9Z,12Z,15Z)-オクタデカ-3,6,9,12,15-ペンタエン-1-イルオキシ)ブタンアミド)安息香酸；
【化１８６】
2013517322.tif 000187
5-(2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-ドコサ-4,7,10,13,16,19-ヘキサエン-1-イルオキシ)ブタンアミド)-2-ヒドロキシ安息香酸；
【化１８７】
2013517322.tif 000188
5-(2-エチル-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエン-1-イルチオ)ブタンアミド)-2-ヒドロキシ安息香酸；
【化１８８】
2013517322.tif 000189
5-(2-エチル-2-((3Z,6Z,9Z,12Z)-ペンタデカ-3,6,9,12-テトラエン-1-イルチオ)ブタンアミド)-2-ヒドロキシ安息香酸；
【化１８９】
2013517322.tif 000190
5-(2-エチル-2-((9Z,12Z,15Z)-オクタデカ-9,12,15-トリエン-1-イルチオ)ブタンアミド)-2-ヒドロキシ安息香酸；
【化１９０】
2013517322.tif 000191
5-(2-エチル-2-((3Z,6Z,9Z,12Z,15Z)-オクタデカ-3,6,9,12,15-ペンタエン-1-イルチオ)ブタンアミド)-2-ヒドロキシ安息香酸；
【化１９１】
2013517322.tif 000192
5-(2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-ドコサ-4,7,10,13,16,19-ヘキサエン-1-イルチオ)-2-エチルブタンアミド)-2-ヒドロキシ安息香酸；
【化１９２】
2013517322.tif 000193
2-ヒドロキシ-5-(2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエン-1-イルチオ)ブタンアミド)安息香酸；
【化１９３】
2013517322.tif 000194
2-ヒドロキシ-5-((S)-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエン-1-イルチオ)ブタンアミド)安息香酸；
【化１９４】
2013517322.tif 000195
2-ヒドロキシ-5-((R)-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエン-1-イルチオ)ブタンアミド)安息香酸；
【化１９５】
2013517322.tif 000196
5-(2-エチル-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエン-1-イルオキシ)ブタンアミド)-2-ヒドロキシ安息香酸；
【化１９６】
2013517322.tif 000197
2-ヒドロキシ-5-(2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエン-1-イルオキシ)-2-メトキシアセトアミド)安息香酸；
【化１９７】
2013517322.tif 000198
2-ヒドロキシ-5-(2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエン-1-イルチオ)-2-メトキシアセトアミド)安息香酸；
【化１９８】
2013517322.tif 000199
2-ヒドロキシ-5-(2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエン-1-イルオキシ)アセトアミド)安息香酸；及び
【化１９９】
2013517322.tif 000200
2-ヒドロキシ-5-(2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエン-1-イルチオ)アセトアミド)安息香酸。
【００８９】
カテゴリーG：
【化２００】
2013517322.tif 000201
例：
【化２０１】
2013517322.tif 000202
2-ヒドロキシ-5-(2-(2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエン-1-イルオキシ)ブタンアミド)-4-メチルペンタンアミド)安息香酸；
【化２０２】
2013517322.tif 000203
2-ヒドロキシ-5-(2-((S)-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエン-1-イルオキシ)ブタンアミド)-4-メチルペンタンアミド)安息香酸；
【化２０３】
2013517322.tif 000204
2-ヒドロキシ-5-(2-((R)-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエン-1-イルオキシ)ブタンアミド)-4-メチルペンタンアミド)安息香酸；
【化２０４】
2013517322.tif 000205
2-ヒドロキシ-5-(4-メチル-2-(2-((3Z,6Z,9Z,12Z)-ペンタデカ-3,6,9,12-テトラエン-1-イルオキシ)ブタンアミド)ペンタンアミド)安息香酸；
【化２０５】
2013517322.tif 000206
2-ヒドロキシ-5-(4-メチル-2-(2-((9Z,12Z,15Z)-オクタデカ-9,12,15-トリエン-1-イルオキシ)ブタンアミド)ペンタンアミド)安息香酸；
【化２０６】
2013517322.tif 000207
2-ヒドロキシ-5-(4-メチル-2-(2-((3Z,6Z,9Z,12Z,15Z)-オクタデカ-3,6,9,12,15-ペンタエン-1-イルオキシ)ブタンアミド)ペンタンアミド)安息香酸；
【化２０７】
2013517322.tif 000208
5-(2-(2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-ドコサ-4,7,10,13,16,19-ヘキサエン-1-イルオキシ)ブタンアミド)-4-メチルペンタンアミド)-2-ヒドロキシ安息香酸；
【化２０８】
2013517322.tif 000209
5-(2-(2-エチル-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエン-1-イルチオ)ブタンアミド)-4-メチルペンタンアミド)-2-ヒドロキシ安息香酸；
【化２０９】
2013517322.tif 000210
5-(2-(2-エチル-2-((3Z,6Z,9Z,12Z)-ペンタデカ-3,6,9,12-テトラエン-1-イルチオ)ブタンアミド)-4-メチルペンタンアミド)-2-ヒドロキシ安息香酸；
【化２１０】
2013517322.tif 000211
5-(2-(2-エチル-2-((9Z,12Z,15Z)-オクタデカ-9,12,15-トリエン-1-イルチオ)ブタンアミド)-4-メチルペンタンアミド)-2-ヒドロキシ安息香酸；
【化２１１】
2013517322.tif 000212
5-(2-(2-エチル-2-((3Z,6Z,9Z,12Z,15Z)-オクタデカ-3,6,9,12,15-ペンタエン-1-イルチオ)ブタンアミド)-4-メチルペンタンアミド)-2-ヒドロキシ安息香酸；
【化２１２】
2013517322.tif 000213
5-(2-(2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-ドコサ-4,7,10,13,16,19-ヘキサエン-1-イルチオ)-2-エチルブタンアミド)-4-メチルペンタンアミド)-2-ヒドロキシ安息香酸；
【化２１３】
2013517322.tif 000214
2-ヒドロキシ-5-(2-(2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエン-1-イルチオ)ブタンアミド)-4-メチルペンタンアミド)安息香酸；
【化２１４】
2013517322.tif 000215
2-ヒドロキシ-5-(2-((S)-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエン-1-イルチオ)ブタンアミド)-4-メチルペンタンアミド)安息香酸；
【化２１５】
2013517322.tif 000216
2-ヒドロキシ-5-(2-((R)-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエン-1-イルチオ)ブタンアミド)-4-メチルペンタンアミド)安息香酸；
【化２１６】
2013517322.tif 000217
5-(2-(2-エチル-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエン-1-イルオキシ)ブタンアミド)-4-メチルペンタンアミド)-2-ヒドロキシ安息香酸；
【化２１７】
2013517322.tif 000218
2-ヒドロキシ-5-(2-(2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエン-1-イルオキシ)-2-メトキシアセトアミド)-4-メチルペンタンアミド)安息香酸；
【化２１８】
2013517322.tif 000219
2-ヒドロキシ-5-(2-(2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエン-1-イルチオ)-2-メトキシアセトアミド)-4-メチルペンタンアミド)安息香酸；
【化２１９】
2013517322.tif 000220
2-ヒドロキシ-5-(2-(2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエン-1-イルオキシ)アセトアミド)-4-メチルペンタンアミド)安息香酸；及び
【化２２０】
2013517322.tif 000221
2-ヒドロキシ-5-(2-(2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエン-1-イルチオ)アセトアミド)-4-メチルペンタンアミド)安息香酸。
【００９０】
カテゴリーH：
【化２２１】
2013517322.tif 000222
例：
【化２２２】
2013517322.tif 000223
2-ヒドロキシ-5-(((2-(2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエン-1-イルオキシ)ブタンアミド)エトキシ)カルボニル)アミノ)安息香酸；
【化２２３】
2013517322.tif 000224
2-ヒドロキシ-5-(((2-((S)-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエン-1-イルオキシ)ブタンアミド)エトキシ)カルボニル)アミノ)安息香酸；
【化２２４】
2013517322.tif 000225
2-ヒドロキシ-5-(((2-((R)-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエン-1-イルオキシ)ブタンアミド)エトキシ)カルボニル)アミノ)安息香酸；
【化２２５】
2013517322.tif 000226
2-ヒドロキシ-5-(((2-(2-((3Z,6Z,9Z,12Z)-ペンタデカ-3,6,9,12-テトラエン-1-イルオキシ)ブタンアミド)エトキシ)カルボニル)アミノ)安息香酸；
【化２２６】
2013517322.tif 000227
2-ヒドロキシ-5-(((2-(2-((9Z,12Z,15Z)-オクタデカ-9,12,15-トリエン-1-イルオキシ)ブタンアミド)エトキシ)カルボニル)アミノ)安息香酸；
【化２２７】
2013517322.tif 000228
2-ヒドロキシ-5-(((2-(2-((3Z,6Z,9Z,12Z,15Z)-オクタデカ-3,6,9,12,15-ペンタエン-1-イルオキシ)ブタンアミド)エトキシ)カルボニル)アミノ)安息香酸；
【化２２８】
2013517322.tif 000229
5-(((2-(2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-ドコサ-4,7,10,13,16,19-ヘキサエン-1-イルオキシ)ブタンアミド)エトキシ)カルボニル)アミノ)-2-ヒドロキシ安息香酸；
【化２２９】
2013517322.tif 000230
5-(((2-(2-エチル-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエン-1-イルチオ)ブタンアミド)エトキシ)カルボニル)アミノ)-2-ヒドロキシ安息香酸；
【化２３０】
2013517322.tif 000231
5-(((2-(2-エチル-2-((3Z,6Z,9Z,12Z)-ペンタデカ-3,6,9,12-テトラエン-1-イルチオ)ブタンアミド)エトキシ)カルボニル)アミノ)-2-ヒドロキシ安息香酸；
【化２３１】
2013517322.tif 000232
5-(((2-(2-エチル-2-((9Z,12Z,15Z)-オクタデカ-9,12,15-トリエン-1-イルチオ)ブタンアミド)エトキシ)カルボニル)アミノ)-2-ヒドロキシ安息香酸；
【化２３２】
2013517322.tif 000233
5-(((2-(2-エチル-2-((3Z,6Z,9Z,12Z,15Z)-オクタデカ-3,6,9,12,15-ペンタエン-1-イルチオ)ブタンアミド)エトキシ)カルボニル)アミノ)-2-ヒドロキシ安息香酸；
【化２３３】
2013517322.tif 000234
5-(((2-(2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-ドコサ-4,7,10,13,16,19-ヘキサエン-1-イルチオ)-2-エチルブタンアミド)エトキシ)カルボニル)アミノ)-2-ヒドロキシ安息香酸；
【化２３４】
2013517322.tif 000235
2-ヒドロキシ-5-(((2-(2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエン-1-イルチオ)ブタンアミド)エトキシ)カルボニル)アミノ)安息香酸；
【化２３５】
2013517322.tif 000236
2-ヒドロキシ-5-(((2-((S)-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエン-1-イルチオ)ブタンアミド)エトキシ)カルボニル)アミノ)安息香酸；
【化２３６】
2013517322.tif 000237
2-ヒドロキシ-5-(((2-((R)-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエン-1-イルチオ)ブタンアミド)エトキシ)カルボニル)アミノ)安息香酸；
【化２３７】
2013517322.tif 000238
5-(((2-(2-エチル-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエン-1-イルオキシ)ブタンアミド)エトキシ)カルボニル)アミノ)-2-ヒドロキシ安息香酸；
【化２３８】
2013517322.tif 000239
2-ヒドロキシ-5-(((2-(2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエン-1-イルオキシ)-2-メトキシアセトアミド)エトキシ)カルボニル)アミノ)安息香酸；
【化２３９】
2013517322.tif 000240
2-ヒドロキシ-5-(((2-(2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエン-1-イルチオ)-2-メトキシアセトアミド)エトキシ)カルボニル)アミノ)安息香酸；
【化２４０】
2013517322.tif 000241
2-ヒドロキシ-5-(((2-(2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエン-1-イルオキシ)アセトアミド)エトキシ)カルボニル)アミノ)安息香酸；
【化２４１】
2013517322.tif 000242
2-ヒドロキシ-5-(((2-(2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエン-1-イルチオ)アセトアミド)エトキシ)カルボニル)アミノ)安息香酸。
【００９１】
カテゴリーI：
【化２４２】
2013517322.tif 000243
例：
【化２４３】
2013517322.tif 000244
2-ヒドロキシ-5-(3-(2-(2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエン-1-イルオキシ)ブタンアミド)エチル)ウレイド)安息香酸；
【化２４４】
2013517322.tif 000245
2-ヒドロキシ-5-(3-(2-((S)-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエン-1-イルオキシ)ブタンアミド)エチル)ウレイド)安息香酸；
【化２４５】
2013517322.tif 000246
2-ヒドロキシ-5-(3-(2-((R)-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエン-1-イルオキシ)ブタンアミド)エチル)ウレイド)安息香酸；
【化２４６】
2013517322.tif 000247
2-ヒドロキシ-5-(3-(2-(2-((3Z,6Z,9Z,12Z)-ペンタデカ-3,6,9,12-テトラエン-1-イルオキシ)ブタンアミド)エチル)ウレイド)安息香酸；
【化２４７】
2013517322.tif 000248
2-ヒドロキシ-5-(3-(2-(2-((9Z,12Z,15Z)-オクタデカ-9,12,15-トリエン-1-イルオキシ)ブタンアミド)エチル)ウレイド)安息香酸；
【化２４８】
2013517322.tif 000249
2-ヒドロキシ-5-(3-(2-(2-((3Z,6Z,9Z,12Z,15Z)-オクタデカ-3,6,9,12,15-ペンタエン-1-イルオキシ)ブタンアミド)エチル)ウレイド)安息香酸；
【化２４９】
2013517322.tif 000250
5-(3-(2-(2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-ドコサ-4,7,10,13,16,19-ヘキサエン-1-イルオキシ)ブタンアミド)エチル)ウレイド)-2-ヒドロキシ安息香酸；
【化２５０】
2013517322.tif 000251
5-(3-(2-(2-エチル-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエン-1-イルチオ)ブタンアミド)エチル)ウレイド)-2-ヒドロキシ安息香酸；
【化２５１】
2013517322.tif 000252
5-(3-(2-(2-エチル-2-((3Z,6Z,9Z,12Z)-ペンタデカ-3,6,9,12-テトラエン-1-イルチオ)ブタンアミド)エチル)ウレイド)-2-ヒドロキシ安息香酸；
【化２５２】
2013517322.tif 000253
5-(3-(2-(2-エチル-2-((9Z,12Z,15Z)-オクタデカ-9,12,15-トリエン-1-イルチオ)ブタンアミド)エチル)ウレイド)-2-ヒドロキシ安息香酸；
【化２５３】
2013517322.tif 000254
5-(3-(2-(2-エチル-2-((3Z,6Z,9Z,12Z,15Z)-オクタデカ-3,6,9,12,15-ペンタエン-1-イルチオ)ブタンアミド)エチル)ウレイド)-2-ヒドロキシ安息香酸；
【化２５４】
2013517322.tif 000255
5-(3-(2-(2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-ドコサ-4,7,10,13,16,19-ヘキサエン-1-イルチオ)-2-エチルブタンアミド)エチル)ウレイド)-2-ヒドロキシ安息香酸；
【化２５５】
2013517322.tif 000256
2-ヒドロキシ-5-(3-(2-(2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエン-1-イルチオ)ブタンアミド)エチル)ウレイド)安息香酸；
【化２５６】
2013517322.tif 000257
2-ヒドロキシ-5-(3-(2-((S)-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエン-1-イルチオ)ブタンアミド)エチル)ウレイド)安息香酸；
【化２５７】
2013517322.tif 000258
2-ヒドロキシ-5-(3-(2-((R)-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエン-1-イルチオ)ブタンアミド)エチル)ウレイド)安息香酸；
【化２５８】
2013517322.tif 000259
5-(3-(2-(2-エチル-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエン-1-イルオキシ)ブタンアミド)エチル)ウレイド)-2-ヒドロキシ安息香酸；
【化２５９】
2013517322.tif 000260
2-ヒドロキシ-5-(3-(2-(2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエン-1-イルオキシ)-2-メトキシアセトアミド)エチル)ウレイド)安息香酸；
【化２６０】
2013517322.tif 000261
2-ヒドロキシ-5-(3-(2-(2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエン-1-イルチオ)-2-メトキシアセトアミド)エチル)ウレイド)安息香酸；
【化２６１】
2013517322.tif 000262
2-ヒドロキシ-5-(3-(2-(2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエン-1-イルオキシ)アセトアミド)エチル)ウレイド)安息香酸；及び
【化２６２】
2013517322.tif 000263
2-ヒドロキシ-5-(3-(2-(2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエン-1-イルチオ)アセトアミド)エチル)ウレイド)安息香酸。
【００９２】
少なくとも一つの態様において、Zは
【化２６３】
2013517322.tif 000264
であり、式中、R5は水素であり、R6はアルキル基であり、XはCH2、O、またはSであり、及びYは、１から６個の二重結合をもつC10-C24アルケニル、たとえば5個の二重結合をもつC20アルケニル、たとえば6個の二重結合をもつC22アルケニルから選択される。
【００９３】
少なくとも一つの態様において、Zは
【化２６４】
2013517322.tif 000265
であり、式中、R5は水素であり、R6はアルキル基であり、XはCH2、O、またはSであり、及びYは１から６個の二重結合をもつC10-C24アルケニル、たとえば5個の二重結合をもつC16アルケニル、たとえば6個の二重結合をもつC19アルケニルから選択される。
【００９４】
例示的な化合物としては、以下のものが挙げられる：
【化２６５】
2013517322.tif 000266
2-(((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-2-エチルドコサ-4,7,10,13,16,19-ヘキサエノイル)オキシ)安息香酸；
【化２６６】
2013517322.tif 000267
2-(((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-2-エチルイコサ-5,8,11,14,17-ペンタエノイル)オキシ)安息香酸；
【化２６７】
2013517322.tif 000268
2-((2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-2-エチルドコサ-4,7,10,13,16,19-ヘキサエンアミド)-4-メチルペンタノイル)オキシ)安息香酸；
【化２６８】
2013517322.tif 000269
2-((2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-2-エチルイコサ-5,8,11,14,17-ペンタエンアミド)-4-メチルペンタノイル)オキシ)安息香酸；
【化２６９】
2013517322.tif 000270
N-(2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-2-エチルイコサ-5,8,11,14,17-ペンタエンアミド)エチル)-2-ヒドロキシベンズアミド；
【化２７０】
2013517322.tif 000271
N-(2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-2-エチルドコサ-4,7,10,13,16,19-ヘキサエンアミド)エチル)-2-ヒドロキシベンズアミド；
【化２７１】
2013517322.tif 000272
5-(2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-2-エチルイコサ-5,8,11,14,17-ペンタエンアミド)-4-メチルペンタンアミド)-2-ヒドロキシ安息香酸；
【化２７２】
2013517322.tif 000273
5-(2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-2-エチルドコサ-4,7,10,13,16,19-ヘキサエンアミド)-4-メチルペンタンアミド)-2-ヒドロキシ安息香酸；
【化２７３】
2013517322.tif 000274
5-(((2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-2-エチルイコサ-5,8,11,14,17-ペンタエンアミド)エトキシ)カルボニル)アミノ)-2-ヒドロキシ安息香酸；
【化２７４】
2013517322.tif 000275
5-(((2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-2-エチルドコサ-4,7,10,13,16,19-ヘキサエンアミド)エトキシ)カルボニル)アミノ)-2-ヒドロキシ安息香酸；
【化２７５】
2013517322.tif 000276
5-(3-(2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-2-エチルイコサ-5,8,11,14,17-ペンタエンアミド)エチル)ウレイド)-2-ヒドロキシ安息香酸；
【化２７６】
2013517322.tif 000277
5-(3-(2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-2-エチルドコサ-4,7,10,13,16,19-ヘキサエンアミド)エチル)ウレイド)-2-ヒドロキシ安息香酸；
【化２７７】
2013517322.tif 000278
5-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-2-エチルイコサ-5,8,11,14,17-ペンタエンアミド)-2-ヒドロキシ安息香酸；
【化２７８】
2013517322.tif 000279
5-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-2-エチルドコサ-4,7,10,13,16,19-ヘキサエンアミド)-2-ヒドロキシ安息香酸；
【化２７９】
2013517322.tif 000280
(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-2-(2-ヒドロキシベンズアミド)エチル2-エチルイコサ-5,8,11,14,17-ペンタエノエート；
【化２８０】
2013517322.tif 000281
(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-2-(2-ヒドロキシベンズアミド)エチル2-エチルドコサ-4,7,10,13,16,19-ヘキサエノエート；
【化２８１】
2013517322.tif 000282
2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-2-エチルイコサ-5,8,11,14,17-ペンタエンアミド)エチル2-ヒドロキシベンゾエート；及び
【化２８２】
2013517322.tif 000283
2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-2-エチルドコサ-4,7,10,13,16,19-ヘキサエンアミド)エチル2-ヒドロキシベンゾエート。
【００９５】
少なくとも一つの態様において、Zは
【化２８３】
2013517322.tif 000284
であり、式中、R5及びR6は水素であり、XはCH2、O、またはSであり、及びYは１から６個の二重結合をもつC10-C24アルケニル、たとえば1個の二重結合をもつC14アルケニル、または1個の三重結合をもつC10-C22アルキニル、たとえば1個の三重結合をもつC14アルキニルから選択される。
【００９６】
例示的な化合物としては、以下のものが挙げられる：
【化２８４】
2013517322.tif 000285
(Z)-2-(2-(テトラデク-6-エン-1-イルチオ)アセトキシ)安息香酸；
【化２８５】
2013517322.tif 000286
2-(2-(テトラデク-12-イン-1-イルチオ)アセトキシ)安息香酸；
【化２８６】
2013517322.tif 000287
(Z)-2-((4-メチル-2-(2-(テトラデク-6-エン-1-イルチオ)アセトアミド)ペンタノイル)オキシ)安息香酸；
【化２８７】
2013517322.tif 000288
2-((4-メチル-2-(2-(テトラデク-12-イン-1-イルチオ)アセトアミド)ペンタノイル)オキシ)安息香酸；
【化２８８】
2013517322.tif 000289
(Z)-2-ヒドロキシ-N-(2-(2-(テトラデク-6-エン-1-イルチオ)アセトアミド)エチル)ベンズアミド；
【化２８９】
2013517322.tif 000290
2-ヒドロキシ-N-(2-(2-(テトラデク-12-イン-1-イルチオ)アセトアミド)エチル)ベンズアミド；
【化２９０】
2013517322.tif 000291
(Z)-2-ヒドロキシ-5-(4-メチル-2-(2-(テトラデク-6-エン-1-イルチオ)アセトアミド)ペンタンアミド)安息香酸；
【化２９１】
2013517322.tif 000292
2-ヒドロキシ-5-(4-メチル-2-(2-(テトラデク-12-イン-1-イルチオ)アセトアミド)ペンタンアミド)安息香酸；
【化２９２】
2013517322.tif 000293
(Z)-2-ヒドロキシ-5-(((2-(2-(テトラデク-6-エン-1-イルチオ)アセトアミド)エトキシ)カルボニル)アミノ)安息香酸；
【化２９３】
2013517322.tif 000294
2-ヒドロキシ-5-(((2-(2-(テトラデク-12-イン-1-イルチオ)アセトアミド)エトキシ)カルボニル)アミノ)安息香酸；
【化２９４】
2013517322.tif 000295
(Z)-2-ヒドロキシ-5-(3-(2-(2-(テトラデク-6-エン-1-イルチオ)アセトアミド)エチル)ウレイド)安息香酸；
【化２９５】
2013517322.tif 000296
2-ヒドロキシ-5-(3-(2-(2-(テトラデク-12-イン-1-イルチオ)アセトアミド)エチル)ウレイド)安息香酸；
【化２９６】
2013517322.tif 000297
(Z)-2-ヒドロキシ-5-(2-(テトラデク-6-エン-1-イルチオ)アセトアミド)安息香酸；
【化２９７】
2013517322.tif 000298
2-ヒドロキシ-5-(2-(テトラデク-12-イン-1-イルチオ)アセトアミド)安息香酸；
【化２９８】
2013517322.tif 000299
(Z)-2-(2-ヒドロキシベンズアミド)エチル2-(テトラデク-6-エン-1-イルチオ)アセテート；
【化２９９】
2013517322.tif 000300
2-(2-ヒドロキシベンズアミド)エチル2-(テトラデク-12-イン-1-イルチオ)アセテート；
【化３００】
2013517322.tif 000301
(Z)-2-(2-(テトラデク-6-エン-1-イルチオ)アセトアミド)エチル2-ヒドロキシベンゾエート；及び
【化３０１】
2013517322.tif 000302
2-(2-(テトラデク-12-イン-1-イルチオ)アセトアミド)エチル2-ヒドロキシベンゾエート。
【００９７】
本発明の開示は、細胞内における抗炎症性経路のアップレギュレーション及び炎症促進経路のダウンレギュレーションの方法も包含する。
【００９８】
一態様において、本方法は、細胞内において抗炎症性経路をアップレギュレーション及び炎症促進経路をダウンレギュレーションするのに十分な量の本発明で開示の少なくとも一種の化合物を細胞と接触させることを含む。一般に、炎症活性をもつか、若しくは炎症活性をもちうるか、またはNFKBを発現し得る任意の細胞を使用することができる。細胞は、任意の形状で提供することができる。たとえば、細胞は、インビトロ、エクスビボ、またはインビボで提供することができる。炎症活性は、Tran  P.O.ら(Diabetes，51巻；1772-8頁，2002年)により開示された方法など、当業界で公知の任意の方法を使用して測定することができる。炎症活性能がある細胞の代表例としては、免疫細胞、たとえば単球、マクロファージ、T-細胞、Th-I、Th-2、Th-17、Treg、リンパ球、脾臓細胞、筋肉、脂肪(adiposeまたはfat)、血管細胞、たとえば内皮若しくは周皮細胞、骨、歯肉(gum)、神経、脳、神経膠(glial)、星状細胞、神経、肝臓、腎臓、膵臓、たとえばランゲルハンス島細胞、たとえばベータ細胞を含む、肺、心臓、胸、膀胱、胃、結腸、直腸、小腸、皮膚、食道、眼、喉頭、子宮、卵巣、前立腺、腱、骨髄、血液、リンパ、精巣、膣及び腫瘍性細胞が挙げられるが、これらに限定されない。
【００９９】
本発明においては、また、被験者において炎症または炎症性疾患を抑制、予防または処置する方法を提供する。炎症は、炎症がその疾患の原因の一つになる疾患または炎症性疾患と結びつきうる。炎症性疾患は、体内組織の炎症がある場所に発生しえる。これらの例としては、局所的炎症反応及び全身炎症が挙げられる。かかる疾患の例としては、臓器移植拒否反応；臓器移植由来の再酸素化傷害(Gruppら，J．Mol．Cell  Cardiol．31巻：297-303頁(1999年))、たとえば以下の臓器の移植：心臓、肺、肝臓及び腎臓が挙げられるが、これらに限定されない；関節の慢性炎症性疾患、たとえば関節炎、関節リウマチ、変形性関節症及び増加した骨吸収に関連する骨疾患；炎症性腸疾患、たとえば回腸炎、潰瘍性大腸炎、バレット症候群、及びクローン病；炎症性肺疾患、たとえば喘息、成人呼吸窮迫症候群、成人慢性閉塞性気道疾患、及び膿胞性線維症；目の炎症性疾患、たとえば角膜ジストロフィー、トラコーマ、オンコセルカ症、ブドウ膜炎、交換性眼炎及び眼内炎；歯肉の慢性炎症性疾患、たとえば歯肉炎及び歯周炎；腎臓の炎症性疾患、たとえば尿毒症の合併症(uremic  complication)、糸球体腎炎及びネフローゼ；皮膚の炎症性疾患、たとえば硬化性皮膚炎、乾癬及び湿疹；中枢神経系の炎症性疾患、たとえば神経系の慢性脱髄疾患、多発性硬化症、AIDS-関連神経変性及びアルツハイマー病、感染性髄膜炎、脳脊髄炎、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、筋委縮性側索硬化症及びウイルス性及び自己免疫性脳炎、代謝病、たとえば2型糖尿病；1型糖尿病の予防；脂質異常症(dyslipedemia)；高トリグリセリド血症；糖尿病性合併症、これらに限定されないが、たとえば緑内障、網膜症、黄斑浮腫、ネフロパシー、たとえば微量アルブミン尿及び漸進性糖尿病性腎症、多発性ニューロパシー(神経障害)、糖尿病性多発性神経障害、アテローム硬化性冠状動脈の疾患、末梢動脈疾患、非ケトン性高血糖性高浸透圧性昏睡、単神経障害、自律性ニューロパシー、関節障害及び皮膚または粘膜の合併症、たとえば感染、脛の吹き出物(shin  spot)、カンジダ感染症または糖尿病性リポイド類壊死症；免疫複合体脈管炎、全身性エリテマトーデス；心臓の炎症性疾患、たとえば心筋症、虚血性心疾患、高コレステロール血症及びアテローム性動脈硬化症；並びに重要な炎症性要素をもちうるさまざまな他の疾患、たとえば子癇前症；慢性肝不全、脳及び脊髄損傷、並びに癌が挙げられるが、これらに限定されない。また、炎症性疾患は体の全身性炎症でもありえ、グラム陽性若しくはグラム陰性ショック、出血性ショック若しくはアナフィキラシーショック、または炎症促進性サイトカインに関連したショックなどの炎症促進性サイトカインに対する応答の癌化学療法により誘発されたショックが挙げられる。このようなショックは、たとえば、癌の処置などとして投与される化学療法薬によって誘発されえる。他の疾患としては、うつ、肥満、アレルギー性疾患、急性心血管自己、不整脈、急死の予防、筋肉の消耗性疾患(muscle  wasting  disease)、たとえばデュシェンヌ型筋ジストロフィー、炎症性ミオパシー、たとえば皮膚筋炎、封入体筋炎、及び多発性筋炎、並びに癌悪液質が挙げられる。また手術及び外傷に由来する炎症も、本発明の開示の少なくとも一種の化���物で処置しえる。
【０１００】
末梢インスリン耐性の予防または処置の必要な被験者に、本発明で開示する少なくとも一種の化合物を投与することを含む、末梢インスリン耐性の予防または処置法も提供する。
【０１０１】
少なくとも一つの態様において、non-HDLコレステロールなどのコレステロール、たとえばLDLコレステロール及びVLDLコレステロールを低下させる必要のある被験者に、本発明で開示する少なくとも一種の化合物を投与することを含む、non-HDLコレステロールなどのコレステロール、たとえばLDLコレステロール及びVLDLコレステロールを低下させる方法も提供する。
【０１０２】
幾つかの態様において、前記被験者には本発明で開示する少なくとも一種の化合物の有効量を投与する。
【０１０３】
本発明で開示する化合物は、被験者において炎症性疾患若しくは再潅流を処置または予防及び/またはかかる疾患の進行を予防するのに十分な量でそれぞれ投与することができる。本発明で開示する化合物は、本明細書に開示の他の症状のいずれか一つを処置または予防するのに十分な量でそれぞれ投与することができる。
【０１０４】
本発明の開示の化合物の投与は、治療薬の投与用の任意の様式で達成することができる。これらの様式としては、全身または局所投与、たとえば経口、経鼻、非経口、経皮、皮下、膣内、頬内、直腸または局所投与様式が挙げられる。
【０１０５】
目的とする投与様式に依存して、組成物は、固体、半固体または液体剤形、たとえば時には単位剤形の、慣用の薬務と一致する注射物質、錠剤、坐剤、丸薬(pill)、徐放性カプセル、エリキシル剤、チンキ剤、エマルション、シロップ、粉末、液体、懸濁液などでありえる。同様に、これらは静脈(ボーラス投与または点滴)、腹腔内、皮下、または筋肉内形で投与することもでき、これらはすべて医薬業界の当業者に公知の形態を使用する。
【０１０６】
組成物は、それぞれ慣用の混合、造粒またはコーティング法に従って調製することができ、本発明の医薬組成物は、本発明で開示する少なくとも一種の化合物を約0.1(重量または容積)%〜約99%、約5(重量または容積)%〜約90%、または約1(重量または容積)%〜約20%含むことができる。
【０１０７】
本発明開示の少なくとも一種の化合物を使用する投薬計画は、患者の型、種、年齢、体重、性別及び病状；処置すべき症状の重篤度；投与経路；患者の腎臓または肝臓機能；並びに使用する本発明開示の特定の化合物などの種々の因子に従って選択する。当業界の通常の技術をもつ医師または獣医師は、症状の進行を予防、反撃及び阻止するのに必要な薬剤の有効量を容易に決定及び処方することができる。
【０１０８】
表示の効果のために使用する場合には、本発明の開示の化合物の有効な薬剤量範囲は、1日当たり本発明の開示の少なくとも一種の化合物約20mgから約5000mgを変動する。インビボまたはインビトロ使用のための組成物は、本発明の開示の少なくとも一種の化合物を約20mg、50mg、75mg、100mg、150mg、250mg、500mg、750mg、1000mg、1250mg、2500mg、または3500mg含むことができる。好ましい態様では、この範囲は約20mgから約1000mgである。一態様において、組成物は記録しえる錠剤の形態である。本発明で開示する少なくとも一種の化合物の有効な血漿中濃度は、1日当たり体重1kg当たり約0.002mgから約100mgを変動しえる。本発明で開示する化合物の好適な用量は、L．S．Goodmanら、“The  Pharmacological  Basis  of  Therapeutics”、201-26頁(第5版、1975年)に記載の通りに決定することができる。
【０１０９】
本発明の開示の化合物は、一日1回の用量で投与することができるか、一日の全用量は、1日当たり２、３または４回に分けた用量で投与することができる。さらに、本発明に開示の化合物は、好適な経鼻投与ビヒクルの局所使用、または当業者に公知の経皮パッチの形態を使用して経皮経路により鼻腔内で投与することができる。経皮送達系の形状で投与するためには、用量投与は、投薬計画の間じゅう、断続的ではなく連続的でありえる。他の具体的な局所製剤の例としては、クリーム、軟膏、ローション、エーロゾルスプレー及びゲルが挙げられ、本発明で開示する少なくとも一種の化合物の濃度は、約0.1(w/wまたはw/v)%から約15(w/wまたはw/v)％を変動する。
【０１１０】
本明細書で記載する化合物の合成の一般的な方法
一般式I及びIIの化合物は、以下の一般的な手順に従って製造することができる。
【０１１１】
式A、E、J、K、P、U、Y及びAFの化合物は、市販されているか、文献公知であるか、あるいは当業界で公知の標準的なプロセスにより製造することができる。
【０１１２】
式Bの化合物は、方法XII、XIII、XIV、XV及びXVIに従って製造することができる。
【０１１３】
本明細書で記載した反応の一つは、ペプチド(アミド)結合の形成である。これらは、好適な溶媒系で好適なカップリング剤(たとえば、EDC、DCC、CDIまたはTBTU)の存在下、場合により好適な溶媒系中でアミン塩基(たとえば、トリエチルアミン若しくはNMM)及び/または触媒(たとえば、DMAP)の存在下で、カルボン酸とアミンとを結合することによって形成することができる。あるいは、アミンは、たとえば好適な溶媒系中、アミン塩基(たとえば以下に記載のもの)及び/または触媒(たとえば、DMAP)の存在下で、カルボン酸の活性化酸ハロゲン化物誘導体、たとえば酸クロリドと反応することができる。
【０１１４】
本明細書中に記載の反応の一つは、エステル結合の形成である。これらは、好適な溶媒系で、好適なカップリング剤(たとえば、EDC、DCC、CDI若しくはTBTU)の存在下、場合によりアミン塩基(たとえば、トリエチルアミン若しくはNMM)及び/または触媒(たとえば、DMAP)の存在下でカルボン酸とアルコールとを結合することにより形成することができる。あるいは、アルコールは、たとえば好適な溶媒系中、アミン塩基(たとえば以下に記載のもの)及び/または触媒(たとえば、DMAP)の存在下で、カルボン酸の活性化酸ハロゲン化物誘導体、たとえば酸クロリドと反応することができる。エステル結合は、当業者には知られている標準的なまたは非標準的なMitsunobu条件下でカルボン酸とアルコールとを一緒に結合することによっても形成することができる。
【０１１５】
本明細書に記載の反応によっては、都合の悪い副反応を避けるために、特定の官能基を保護することが必要または望ましい。保護が必要、または望ましい場合には、慣用の保護基を使用することができる。そのような保護基を含む化合物は市販で入手可能であるか、市販の出発物質から当業者に公知の標準的なプロセスにより製造することができる(説明に関しては、Greeneら、“Protecting  Groups  in  Organic  Chemistry”、第四版、John  Wiley&Sons，2007年を参照されたい)。
【０１１６】
ヒドロキシ基の好適な保護基としては、アシル基(たとえばアセチルなどのアルカノイル基)、アロイル基(たとえば、ベンゾイル)またはアリール-メチル基(たとえば、ベンジル)が挙げられる。カルボキシル基の好適な保護基は、エステル化基(esterifying  group)(たとえば、メチル、エチル、tert-ブチルまたはベンジル基)である。アリールアミノまたはアルキルアミノ基の好適な保護基としては、アルコキシカルボニル基(たとえば、tert-ブトキシカルボニル(t-BOC)基)またはアリールメトキシカルボニル基(たとえば、9-フルオレニルメチルオキシカルボニル(Fmoc)若しくはカルボキシベンジル(Cbz)基)が挙げられる。
【０１１７】
上記保護基の脱保護条件は、保護基の選択及びそれらが存在する化合物の性質で変動する。方法の選択は、Greeneら、“Protecting  Groups  in  Organic  Chemistry”、第四版、John  Wiley  &  Sons，2007年に知見することができる。アルカノイル若しくはアロイル基などのアシル基として保護されたヒドロキシ基の保護は、好適な溶媒系において、アルカリ金属の水酸化物(たとえば、LiOH、NaOH若しくはKOH)などの好適な塩基との加水分解によって実施することができる。ベンジル基などのアリールメチル基は、好適な溶媒系において、炭素に担持したパラジウムなどの触媒上での水素化によって除去することができる。メチル若しくはエチル基などのエステル化基は、好適な溶媒系において、アルカリ金属の水酸化物(たとえば、LiOH、NaOH若しくはKOH)などの塩基を使用する、または無機塩（たとえばLiCl）と一緒に有機塩基(たとえば、Et3N)を使用する、アルカリ加水分解によりカルボキシ基から開裂することができる。tert-ブチル基は好適な溶媒系において、酸(たとえば、トリフルオロ酢酸若しくはギ酸などの有機酸)で処理することによって除去することができる。ベンジル基などのアリールメチル基は、たとえば好適な溶媒系において、炭素に担持したパラジウムなどの触媒上で水素化によって除去することができる。tert-ブトキシカルボニル(t-BOC)基などのアルコキシカルボニル基として保護したアリールアミノまたはアルキルアミノ基の脱保護は、好適な溶媒系において、HClまたはトリフルオロ酢酸などの好適な酸との処理により実施することができる。カルボキシベンジル(Cbz)基などのアリールメトキシカルボニル基は、好適な溶媒系において、炭素に担持したパラジウムなどの触媒上での水素化により除去することができる。9-フルオレニルメチルオキシカルボニル(Fmoc)は、好適な溶媒系において、ピペリジンまたはモルホリンなどの好適な塩基との処理により開裂することができる。
【０１１８】
これらの方法に従った化合物の製造により、立体異性体の混合物が得られるかもしれない。必要によりこれらの異性体は、当業者に公知の方法によって、キラル分割剤により及び/またはキラルカラムクロマトグラフィーによって分離することができる。
【０１１９】
方法I：
カテゴリーAに記載の化合物は、以下の一般的な手順に従って製造することができる。
【化３０２】
2013517322.tif 000303
【０１２０】
方法Iを使用して、式A及びBの化合物は一緒に結合してエステル結合を形成し、式Cの化合物を形成することができる。式Aの化合物に存在するカルボキシル基のための好適な保護基は、メチル基であってもよい。式Cの化合物中に存在する保護基の開裂により式Dの化合物が得られる。
【０１２１】
方法II：
カテゴリーBに記載の化合物は、以下の一般的な手順に従って製造することができる。
【化３０３】
2013517322.tif 000304
【０１２２】
方法IIを使用して、式A及びEの化合物は一緒に結合してエステル結合を形成し、式Fの化合物を形成することができる。式Aの化合物に存在するカルボキシル基のための好適な保護基(PG1)はメチル基であってもよい。式Eの化合物に存在する保護基(PG2)はt-BOC基であってもよい。式Fの化合物に存在するPG2を除去することにより、式Gの化合物が得られる。化合物G及びBの化合物は一緒に結合してアミド結合を形成し、式Hの化合物を形成することができる。式Hの化合物に存在するPG1の開裂により、式Iの化合物が得られる。
【０１２３】
あるいは、一般式Eについて記載したものと類似の化合物(ここで前記カルボン酸は、好適な保護基(たとえばメチル基)により保護されており、前記アミン基は保護されていない)は、式Bの化合物と反応して、アミド結合を形成することができる。保護基の開裂後、得られた化合物は式Aの化合物と結合して、エステル結合を形成して、式Hの化合物を形成することができる。式Aの化合物に存在するカルボキシル基の好適な保護基はメチル基であってもよい。式Hの得られた生成物中の保護基の開裂により、式Iの化合物が得られる。
【０１２４】
方法III：
カテゴリーCに記載の化合物は、以下の一般的な手順に従って製造することができる。
【化３０４】
2013517322.tif 000305
【０１２５】
方法IIIを使用して、式J及びKの化合物を一緒に結合してアミド結合を形成し、式Lの化合物を形成することができる。式Jの化合物に存在するヒドロキシ基のための好適な保護基(PG1)はアセチル基であってもよい。式Kの化合物に存在するアミノ基の好適な保護基(PG2)はt-BOC基であってもよい。式Lの化合物に存在するPG2の除去により、式Mの化合物が得られる。式M及びBの化合物を一緒に結合してアミド結合を形成し、式Nの化合物を形成することができる。式Nの化合物中に存在するPG1の開裂により、式Oの化合物が得られる。
【０１２６】
あるいは、式Kの化合物は式Bの化合物と反応して、アミド結合を形成することができる。式Kの化合物に存在するアミノ基のための好適な保護基(PG2)はt-BOC基であってもよい。保護基の開裂後、得られたアミンは式Jの化合物と結合してアミド結合を形成して、式Nの化合物を形成することができる。式Jの化合物に存在するカルボキシル基の好適な保護基はアセチル基であってもよい。式Nの得られた生成物中の保護基の開裂により、式Oの化合物が得られる。
【０１２７】
方法IV：
カテゴリーDに記載の化合物は、以下の一般的な手順に従って製造することができる。
【化３０５】
2013517322.tif 000306
【０１２８】
方法IVを使用して、式J及びPの化合物を一緒に結合してエステル結合を形成して、式Qの化合物を形成することができる。式Jの化合物に存在するヒドロキシル基のための好適な保護基(PG1)はアセチル基であってもよい。式Pの化合物に存在するアミノ基のための好適な保護基(PG2)は、t-BOC基であってもよい。式Qの化合物に存在するPG2を除去すると、式Rの化合物が得られる。式R及びBの化合物を一緒に結合させてアミド結合を形成して、式Sの化合物を形成することができる。式Sの化合物に存在するPG1の開裂により、式Tの化合物が得られる。
【０１２９】
あるいは、一般式Pについて記載したものと類似の化合物(ここで前記ヒドロキシル基は、好適な保護基(たとえばアセチル基)により保護されており、前記アミン基は保護されていない)は、式Bの化合物と反応して、アミド結合を形成することができる。保護基の開裂後、得られた化合物は式Jの化合物と結合して、エステル結合を形成して、式Sの化合物を形成することができる。式Jの化合物に存在するカルボキシル基の好適な保護基はアセチル基であってもよい。式Sの得られた生成物中の保護基の開裂により、式Tの化合物が得られる。
【０１３０】
方法V：
カテゴリーEに記載の化合物は、以下の一般的な手順に従って製造することができる。
【化３０６】
2013517322.tif 000307
【０１３１】
方法Vを使用して、式J及びUの化合物は一緒に結合してアミド結合を形成して、式Vの化合物を形成することができる。化合物Jに存在するヒドロキシル基のための好適な保護基(PG)はアセチル基であってもよい。式V及びBの化合物は一緒に結合してエステル結合を形成して、式Wの化合物を形成することができる。式Wの化合物に存在する保護基の開裂により、式Xの化合物が得られる。
【０１３２】
方法VI：
カテゴリーFに記載の化合物は、以下の一般的な手順に従って製造することができる。
【化３０７】
2013517322.tif 000308
【０１３３】
方法Vを使用して、式Y及びBの化合物は一緒に結合してアミド結合を形成して、式Zの化合物を形成することができる。式Yの化合物に存在するカルボキシル基の好適な保護基はメチル基であってもよい。式Zの化合物に存在する保護基の除去により、式AAの化合物が得られる。
【０１３４】
方法VII：
カテゴリーGに記載の化合物は、以下の一般的な手順に従って製造することができる。
【化３０８】
2013517322.tif 000309
【０１３５】
方法VIIを使用して、式Y及びEの化合物を一緒に結合してアミド結合を形成して、式ABの化合物を形成することができる。式Yの化合物に存在するカルボキシル基の好適な保護基(PG1)はメチル基であってもよい。式Eの化合物に存在するアミノ基の好適な保護基(PG2)はt-BOC基であってもよい。式ABの化合物に存在するPG2を除去すると、式ACの化合物が得られる。式AC及びBの化合物は一緒に結合してアミド結合を形成し、式ADの化合物を形成することができる。式ADの化合物に存在するPG1を除去すると、式AEの化合物が得られる。
【０１３６】
あるいは、一般式Eについて記載したものと類似の化合物(ここで前記カルボン酸は、好適な保護基(たとえばメチル基)により保護されており、前記アミン基は保護されていない)は、式Bの化合物と反応して、アミド結合を形成することができる。保護基の開裂後、得られた化合物は式Yの化合物と結合して、アミド結合を形成して、式ADの化合物を形成することができる。式Yの化合物に存在するカルボキシル基の好適な保護基はメチル基であってもよい。式ADの得られた生成物中の保護基の加水分解により、式AEの化合物が得られる。
【０１３７】
方法VIII：
カテゴリーHに記載の化合物は、以下の一般的な手順に従って製造することができる。
【化３０９】
2013517322.tif 000310
【０１３８】
方法VIIIを使用して、当業者に公知の条件下で、式AF及びPの化合物の間の付加反応により、式AGの化合物が得られる。式AFの化合物に存在するカルボキシル基の好適な保護基(PG1)はメチル基であってもよい。式Pの化合物に存在するアミノ基の好適な保護基(PG2)はt-BOC基であってもよい。式AGの化合物に存在するPG2を除去すると、式AHの化合物が得られる。化合物AH及びBの化合物は一緒に結合してアミド結合を形成し、式AIの化合物を形成することができる。式AIの化合物中に存在するPG1の開裂により、式AJの化合物が得られる。
【０１３９】
あるいは、一般式Pについて記載したものと類似の化合物(ここで前記カルボキシル基は、好適な保護基(たとえばアセチル基)により保護されており、前記アミン基は保護されていない)は、式Bの化合物と反応して、アミド結合を形成することができる。保護基の開裂後、得られたアルコールは当業者に公知の条件下で、式AFの化合物に付加して、式AIの化合物を形成することができる。式AFの化合物に存在するカルボキシル基の好適な保護基はメチル基であってもよい。式AIの得られた生成物中の保護基の開裂により、式AJの化合物が得られる。
【０１４０】
方法IX：
カテゴリーHに記載の化合物は、以下の一般的な手順に従って製造することができる。
【化３１０】
2013517322.tif 000311
【０１４１】
方法IXを使用して、式B及びPの化合物を一緒に結合してアミド結合を形成して、式AKの化合物を形成することができる。式AKの化合物は、好適な溶媒系において、アミン塩基(たとえばN,N-ジイソプロピルエチルアミン)などの好適な塩基の存在下、たとえばトリクロロメチルクロロホーメートなどとAKとの求核アシル置換によって、式ALの化合物に転換することができる。上記と同様の条件下でのALとYの間の求核アシル置換により、式AIの化合物が得られる。式Yの化合物に存在するカルボキシル基の好適な保護基(PG1)はメチル基であってもよい。式AIの化合物に存在するPG1の開裂により、式AJの化合物が得られる。
【０１４２】
方法X：
カテゴリーIに記載の化合物は、以下の一般的な手順に従って製造することができる。
【化３１１】
2013517322.tif 000312
【０１４３】
方法Xを使用して、当業者に公知の条件下、式AF及びKの間の付加反応により、式AMの化合物が得られる。式AFの化合物に存在するカルボキシル基の好適な保護基(PG1)はメチル基であってもよい。式Kの化合物に存在するアミノ基の好適な保護基(PG2)はt-BOC基であってもよい。式AMの化合物に存在するPG2を除去すると、式ANの化合物が得られる。式AN及びBの化合物は一緒に結合してアミド結合を形成して、式AOの化合物を形成することができる。式AOの化合物中に存在するPG1を除去することにより、式APの化合物が得られる。
【０１４４】
あるいは、式Kの化合物は式Bの化合物と反応してアミド結合を形成することができる。式Kに存在するアミノ基の好適な保護基(PG2)はt-BOC基であってもよい。保護基の開裂後、当業者に公知の条件下で、得られたアミンを式AFの化合物に付加し、式AOの化合物を形成することができる。式AFの化合物に存在するカルボキシル基に対する好適な保護基はメチル基であってもよい。式AOの化合物での保護基の開裂により、式APの化合物が得られる。
【０１４５】
方法XI：
カテゴリーIに記載の化合物は、以下の一般的な手順に従って製造することができる。
【化３１２】
2013517322.tif 000313
【０１４６】
方法XIを使用して、式B及びKの化合物は一緒に結合してアミド結合を形成し、式AQの化合物を形成することができる。式Kの化合物に存在するアミノ基に好適な保護基(PG2)はt-BOC基であってもよい。式AQの化合物に存在するPG2を除去すると、式ARの化合物が得られる。好適な溶媒系において、アミン塩基(たとえば1,8-ビス(ジメチルアミノ)-ナフタレン)などの好適な塩基の存在下、これらをトリクロロメチルクロロホーメートと反応させることによって、官能基相互交換を利用して、式ARの化合物をイソシアネート(式ASの化合物)に転換することができる。当業者に公知の条件下、式AS及びYの化合物の間の付加反応により、式AOの化合物が得られる。式Yの化合物に存在するカルボキシル基の好適な保護基(PG1)はメチル基であってもよい。式AOの化合物に存在するPG1を除去すると、式APの化合物が得られる。
【０１４７】
一般式Bの化合物は、以下の一般的な手順により製造することができる。
【０１４８】
式AT、AU、AX及びAYの化合物は市販されているか、これらは当業者に公知の標準的なプロセスにより製造される。
【０１４９】
A-基は、カルボン酸または、カルボン酸エステルなどのその誘導体を表す。使用される酸誘導体がカルボン酸エステルである場合、遊離脂肪酸を得るには加水分解を実施することができる。
【０１５０】
式AU及びAWの化合物に存在する脱離基(LG)は、たとえばメシレート、トシレートまたは好適なハロゲン(たとえば、臭素またはヨウ素)であってもよい。
【０１５１】
方法XII、XIII及びXIVは、式B(式中、XはOである)の化合物（AVという）を得るために適用することができる。
【０１５２】
方法XV及びXVIは、式B(式中、XはS(AZという)または、SO若しくはSO2(AAAという)である)の化合物を得るために適用することができる。
【０１５３】
方法XII：
【化３１３】
2013517322.tif 000314
【０１５４】
方法XIIを使用して、式ATのアルコールは、好適な溶媒系において、アルカリ金属の水酸化物(たとえばNaOH)などの塩基の存在下、式AUの化合物との置換反応で反応して、式AVの化合物を形成することができる。好適な溶媒系としては、トルエン及び水などの二相混合物が挙げられるが、これは四級アンモニウム塩(たとえばテトラブチルアンモニウムクロリド)などの相転移触媒の使用が必要になるかもしれない。
【０１５５】
方法XIII：
【化３１４】
2013517322.tif 000315
【０１５６】
方法XIIIを使用して、式ATのアルコールは、当業者に公知の方法により、官能基相互交換を使用して、末端のヒドロキシ基が好適な脱離基(LG)に転換された化合物に転換することができる。たとえば臭化物は、好適な溶媒系でアルコールを四臭化炭素とトリフェニルホスフィンと反応させることにより形成することができる。これらの化合物は、好適な溶媒系で、アルカリ金属の水酸化物(たとえばNaOH)などの塩基の存在下、好適に置換したヒドロキシ酢酸の誘導体(式AXの化合物)との置換反応でさらに反応して(段階II)、式AVの化合物を形成することができる。好適な溶媒系としてはトルエンと水などの二相混合物が挙げられるが、これは四級アンモニウム塩(たとえばテトラブチルアンモニウムクロリド)などの相転移触媒の使用が必要になるかもしれない。
【０１５７】
方法XIV：
【化３１５】
2013517322.tif 000316
【０１５８】
方法XIVを使用して、当業者に公知の方法を使用して、標準的なまたは非標準的なMitsubobu条件下、式ATのアルコールは好適に置換したヒドロキシ酢酸誘導体(式AXの化合物)と反応して、式AVの化合物を生成することができる。
【０１５９】
方法XV：
【化３１６】
2013517322.tif 000317
【０１６０】
方法XVを使用して、式ATのアルコールは、官能基相互交換を使用して、当業者に公知の方法により(段階I)、末端ヒドロキシ基が好適な脱離基(LG)に転換された化合物に転換することができる。これらの化合物は、好適な溶媒系において、塩基(たとえばナトリウムエトキシド)の存在下、好適に置換されたチオール酢酸誘導体(式AYの化合物)との置換反応でさらに反応して(段階II)、式AZの化合物を生成することができる。
【０１６１】
対応するスルホキシド及びスルホンは、好適な酸化剤(段階III)を使用するチオールエーテル(式AZの化合物)の酸化により製造することができる。酸化剤の例としては、m-クロロ-過安息香酸(MCPBA)、過酸化水素(H2O2)及びオキソン(ペルオキシ一硫酸カリウム)がある。酸化剤1当量以下を使用することにより、主生成物はスルホキシドである。過剰量(たとえば2当量)の酸化剤を使用すると、主生成物はスルホンである。
【０１６２】
方法XVI：
【化３１７】
2013517322.tif 000318
【０１６３】
方法XVIを使用して、式ATのアルコールは、対応するチオール(式AABの化合物)に転換することができる。これらは、たとえばMitsunobu条件下などで、最初にアルコールとエタンチオS酸(ethanethioic  S-acid)と反応させてチオエステルを形成することができる。次いでチオエステルは好適な溶媒系中、たとえば好適な塩基(たとえば、K2CO3またはアルカリ金属の水酸化物、たとえばLiOH、NaOH若しくはKOH)による加水分解により、あるいは還元剤(たとえば、LiAlH4)による還元により、チオールに転換することができる。次いでこのチオールは、好適な溶媒系において、塩基(たとえばナトリウムエトキシド)の存在下、式AUの化合物との置換反応でさらに反応して(段階II)、式AZの化合物を与えることができる。
【０１６４】
対応するスルホキシド及びスルホンは、方法XVに記載のように、好適な酸化剤(段階III)を用いるチオエーテル(式AZの化合物)の酸化により製造することができる。
【実施例】
【０１６５】
本発明の開示は以下の非限定的な実施例により詳細に説明することができ、以下の非限定的な実施例においては、当業者に公知の標準的な方法及びこれらの実施例に記載のものと類似の技術を適宜使用することができる。当業者は、本明細書に提供された開示と一致する追加の態様を想定するだろう。
【０１６６】
他に記載しない限り、すべての反応は室温(RT)、通常18〜25℃の範囲で実施し、無水条件下、HPLC等級の溶媒を使用し、撹拌子を使用して攪拌した。
【０１６７】
本明細書に記載のすべての反応並びに化合物の取り扱い及び貯蔵は、可能であれば不活性雰囲気中で実施した。
【０１６８】
蒸発は、真空中、ロータリーエバポレーターにより実施した。
【０１６９】
カラムクロマトグラフィーは、シリカゲル上のフラッシュ手段により、または分光光度計を備えたLa  Prep  HPLCによるか、またはダイオードアレイ検出器を備えたAgilent、LCシステム1100シリーズのいずれかにより、C18カラム上の高速液体クロマトグラフィー(HPLC)により実施した。
【０１７０】
核磁気共鳴(NMR)シフト値は、Bruker  Avance  DPX  200または300装置で記録し、ピークの多重度は以下のように記載した：s、一重線；d、二重線；dd、二重の二重線；t、三重線；q、四重線；p、五重線；m、多重線；br、ブロード。
【０１７１】
マススペクトルは、G1956A質量分析計または、Waters  Qtof  II質量分析計で記録し、いずれの装置にもエレクトロスプレーイオン化(ESI)がついていた。
【０１７２】
HR-MS(ESI)はMicromas  Q-TOF-2で実施した。
【０１７３】
記録した収率は例示的なものであり、必ずしも達成しえる最大収率を表すものではない。
【０１７４】
実施例1：tert-ブチル2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエン-1-イルオキシ)ブタノエートの製造
【化３１８】
2013517322.tif 000319
テトラブチルアンモニウムクロリド(0.55g，1.98mmol)をトルエン(35mL)中の(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエン-1-オール(3.50g，12.1mmol)の溶液に添加した。NaOH(50%(w/w)，11.7mL)の水溶液を室温で激しく攪拌しながら添加し、続いてt-ブチル2-ブロモブチラート(5.41g，24.3mmol)を添加した。得られた混合物を50℃に加熱し、追加のt-ブチル2-ブロモブチラートを1.5時間後(2.70g，12.1mmol)、3.5時間後(2.70g、12.1mmol)及び4.5時間後(2.70g、12.1mmol)に添加し、全部で12時間攪拌した。室温に冷却後、氷水(25mL)を添加し、得られた二相を分離した。有機相を5%NaOH(水溶液)及び塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、ろ過し、濃縮した。残渣は、溶離液としてヘプタン中0〜5％EtOAcの勾配液を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。好適な画分を濃縮すると、表記化合物1.87g(収率36%)が得られた。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.85-1.10(m，6H)，1.35-1.54(m，11H)，1.53-1.87(m，4H)，1.96-2.26(m，4H)，2.70-3.02(m，8H)，3.31(dt，1H)，3.51-3.67(m，2H)，5.10-5.58(m，10H)。
【０１７５】
実施例2：2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエン-1-イルオキシ)ブタン酸の製造
【化３１９】
2013517322.tif 000320
tert-ブチル2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエン-1-イルオキシ)ブタノエート(19.6g，45.5mmol)をジクロロメタン(DCM)(200mL)に溶解し、窒素下においた。トリフルオロ酢酸(TFA)(50mL)を添加し、反応混合物を一時間攪拌した。水を添加し、水性相をDCMで二回抽出した。混合した有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、濃縮した。残渣は、溶離液としてヘプタン(1％FAも含む)中の10〜20%EtOAc(1%ギ酸(FA)を含む)の勾配液を使用するフラッシュクロマトグラフィーにかけた。好適な画分を濃縮すると、表記化合物12.1g(収率71%)が得られた。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.90-1.00(m，6H)，1.50(m，2H)，1.70(m，2H)，1.80(m，2H)，2.10(m，4H)，2.80-2.90(m，8H)，3.50(m，1H)，3.60(m，1H)，3.75(t，1H)，5.30-5.50(m，10H)。MS(ESI)：373.2[M-H]-。
【０１７６】
実施例3：tert-ブチル2-((2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエン-1-イルオキシ)ブタノイル)オキシ)ベンゾエートの製造
【化３２０】
2013517322.tif 000321
1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(EDC)(316mg，1.65mmol)及び4-ジメチルアミノピリジン(DMAP)(20mg，0.15mmol)を、DCM(10mL)中の2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエン-1-イルオキシ)ブタン酸(561mg，1.5mmol)の溶液に添加し、反応混合物を10分間攪拌した。tert-ブチル2-ヒドロキシベンゾエート(291mg，1.5mmol)を添加し、混合物を3時間攪拌した。塩水を添加し、得られた二相を分離した。水性相をDCMで抽出し、合わせた有機相を乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣は、溶離液としてヘプタン中5%EtOAcの混合物を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。好適な画分を濃縮すると、表記化合物500mg(収率61%)が得られた。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.98(t，3H)，1.11(t，3H)，1.13(t，3H)，1.45-1.75(m，4H)，1.56(s，9H)，1.90-2.20(m，6H)，2.80-2.90(m，8H)，3.45-3.60(m，1H)，3.80-3.90(m，1H)，4.05-4.15(m，1H)，5.25-5.50(m，10H)，7.06(m，1H)，7.28(m，1H)，7.52(m，1H)，7.89(m，1H)。MS(ESI)：573[M+Na]+。
【０１７７】
実施例4：2-((2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエン-1-イルオキシ)ブタノイル)オキシ)安息香酸の製造
【化３２１】
2013517322.tif 000322
FA(10mL)中のtert-ブチル2-((2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエン-1-イルオキシ)ブタノイル)オキシ)ベンゾエート(500mg，0.9mmol)の溶液を二日間、攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣は、溶離液としてヘプタン(5％FAも含む)中の1〜5%EtOAc(5%ギ酸(FA)を含む)の勾配液を使用するフラッシュクロマトグラフィーにかけた。好適な画分をためておき、濃縮し、残渣は、溶離液としてヘプタン中1〜10％EtOAcの勾配液を使用する第二のフラッシュクロマトグラフィーによりさらに精製した。好適な画分を濃縮すると、表記化合物75mg(収率17%)が得られた。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.99(t，3H)，1.13(t，3H)，1.45-1.60(m，2H)，1.65-1.70(m，2H)，1.90-2.15(m，6H)，2.80-2.90(m，8H)，3.45-3.55(m，1H)，3.80-3.90(m，1H)，4.05-4.15(m，1H)，5.30-5.45(m，10H)，7.14(d，1H)，7.35-7.45(m，1H)，7.60-7.70(m，1H)，8.10-8.15(m，1H)。MS(ESI)：517[M+Na]+。
【０１７８】
実施例5：(2S)-エチル2-(2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエン-1-イルオキシ)ブタンアミド)-4-メチルペンタノエートの製造
【化３２２】
2013517322.tif 000323
N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)(1.13g，5.5mmol)-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)(0.74g，5.5mmol)及びトリエチルアミン(TEA)(1.58mL，11.4mmol)を、テトラヒドロフラン(THF)(20mL)中の2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエン-1-イルオキシ)ブタン酸(1.87g，5.0mmol)の溶液に添加し、混合物を10分間、攪拌した。L-ロイシン-エチルエステル塩酸塩(0.89g，4.6mmol)を添加し、得られた混合物を2時間攪拌した。混合物を真空中で濃縮し、Et2O(100mL)に溶解し、1M  HCl(水性)、飽和NaHCO3(水性)及び塩水で洗浄した。有機相を乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣は、溶離液としてヘプタン中10〜15％EtOAcの勾配液を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。好適な画分を濃縮すると、表記化合物1.88g(収率80%)が得られた。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.90-1.05(m，12H)，1.25-1.35(m，3H)，1.45-1.85(m，9H)，2.05-2.20(m，4H)，2.80-2.90(m，8H)，3.40-3.70(m，3H)，4.18(q，2H)，4.55-4.70(m，1H)，5.30-5.45(m，10H)，6.80-6.95(m，1H)。MS(ESI)：538[M+Na]+。
【０１７９】
実施例6：(2S)-2-(2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエン-1-イルオキシ)ブタンアミド)-4-メチルペンタン酸
【化３２３】
2013517322.tif 000324
水(10mL)中のLiOH(700mg，29mmol)の溶液を、EtOH(20mL)中の(2S)-エチル2-(2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエン-1-イルオキシ)ブタンアミド)-4-メチルペンタノエート(1.88g，3.65mmol)の溶液に添加し、反応混合物を40℃で1時間攪拌した。混合物を周囲温度に冷却し、pHが〜２になるまで3MのHCl(水性)を添加した。得られた混合物をEt2Oで抽出し、合わせた有機相を乾燥し(NaSO4)、ろ過し、減圧下で濃縮すると、表記化合物1.55g(収率87%)が得られた。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.90-1.05(m，12H)，1.45-1.55(m，2H)，1.65-1.85(m，7H)，2.05-2.20(m，4H)，2.80-2.90(m，8H)，3.45-3.65(m，2H)，3.70-3.80(m，1H)，4.55-4.70(m，1H)，5.30-5.45(m，10H)，6.85-7.00(m，1H)，10.30(br  s，1H)。MS  (ESI)；510[M+Na]+。
【０１８０】
実施例7：tert-ブチル2-(((2S)-2-(2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエン-1-イルオキシ)ブタンアミド)-4-メチルペンタノイル)オキシ)ベンゾエート
【化３２４】
2013517322.tif 000325
2-ヒドロキシ安息香酸tert-ブチルエステル(291mg，1.5mmol)、TEA(0.46mL，3.3mmol)及びO-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N´,N´-テトラメチルウロニウムヘキサフルホロホスフェート(TBTU)(500mg，1.65mmol)を、ジメチルホルムアミド(DMF)(10mL)中の(2S)-2-(2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエン-1-イルオキシ)ブタンアミド)-4-メチルペンタン酸(730mg，1.5mmol)の溶液に添加した。反応混合物を65℃で2時間加熱し、室温に冷却し、Et2O(100mL)を添加した。得られた二相を分離し、有機相を10%NH4Cl(水性)及び塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣は、溶離液としてヘプタン中10％EtOAcを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。好適な画分を濃縮すると、表記化合物404mg(収率41%)が得られた。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.90-1.05(m，12H)，1.40-1.55(m，2H)，1.57(s，9H)，1.60-1.85(m，6H)，2.00-2.20(m，5H)，2.80-2.90(m，8H)，3.40-3.60(m，2H)，3.70-3.80(m，1H)，4.90-5.05(m，1H)，5.30-5.45(m，10H)，7.10(d，2H)，7.25-7.35(m，1H)，7.50-7.55(m，1H)，7.85-7.95(m，1H)。MS(ESI)：686[M+Na]+。
【０１８１】
実施例8：2-(((2S)-2-(2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエン-1-イルオキシ)ブタンアミド)-4-メチルペンタノイル)オキシ)安息香酸の製造
【化３２５】
2013517322.tif 000326
TFA(1mL)を、0℃でDCM(4mL)中のtert-ブチル2-(((2S)-2-(2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエン-1-イルオキシ)ブタンアミド)-4-メチルペンタノイル)オキシ)ベンゾエート(150mg，0.23mmol)の溶液に添加し、反応混合物を40分間攪拌した。トルエン(10mL)を添加し、混合物を真空中で濃縮した。残渣は、溶離液としてヘプタン(0.1％FAも含む)中13%EtOAc(0.1%FAを含む)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。好適な画分を濃縮し、残渣(100mg)をEt2O(50mL)に溶解した。溶液を飽和NaHCO3(水性)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、真空中で濃縮すると、所望の生成物60mgが得られた。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.85-1.05(m，12H)，1.35-2.15(m，13H)，2.75-2.90(m，8H)，3.40-3.60(m，2H)，3.70-3.80(m，1H)，4.85-5.05(m，1H)，5.30-5.45(m，10H)，7.0-7.20(m，2H)，7.25-7.40(m，1H)，7.50-7.65(m，1H)，8.00-8.15(m，1H)。MS(ESI)；630[M+Na]+。HR-MS(ESI)：C37H53NO6+Naの計算値：630.3770，実測値：630.3786。
【０１８２】
実施例9：tert-ブチル(2-(2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエン-1-イルオキシ)ブタンアミド)エチル)カルバメートの製造
【化３２６】
2013517322.tif 000327
DCC(1.73g，8.4mmol)及びHOBt(1.14g，8.4mmol)を、0℃でTHF(25mL)中の2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエン-1-イルオキシ)ブタン酸(3.14g，8.4mmol)の溶液に添加し、混合物を20分間攪拌した。THF(1mL)中のN-Boc-エチレンジアミンの溶液を滴下添加し、得られた混合物を室温で1.5時間攪拌した。Et2O(200mL)を添加し、混合物を水、1MのHCl(水性)、飽和NaHCO3(水性)及び塩水で洗浄した。残渣を乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣は、溶離液としてヘプタン(0.5％FAも含む)中の24％EtOAc(0.5％FAを含む)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。好適な画分を濃縮すると、表記化合物3.0g(収率83%)が得られた。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.90(t，3H)，0.96(t，3H)，1.43(s，9H)，1.40-1.80(m，6H)，2.05-2.20(m，4H)，2.75-2.90(m，8H)，3.20-3.60(m，6H)，3.65-3.75(m，1H)，5.02(brs，1H)，5.30-5.45(m，10H)，7.01(br  s，1H)。MS(ESI)：539[M+Na]+。
【０１８３】
実施例10：2-ヒドロキシ-N-(2-(2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエン-1-イルオキシ)ブタンアミド)エチル)ベンズアミドの製造
【化３２７】
2013517322.tif 000328
TFA(2mL)をDCM(8mL)中のtert-ブチル(2-(2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエン-1-イルオキシ)ブタンアミド)エチル)カルバメート(668mg，1.3mmol)の溶液に添加し、得られた混合物を1.5時間攪拌した。混合物を真空中で濃縮すると、粗な生成物としてN-(2-アミノエチル)-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエン-1-イルオキシ)ブタンアミドのTFA塩が得られた(800mg，MS(ESI)：417[M+H]+，439[M+Na]+)。残渣をDCM(10mL)に溶解し、DCC(320mg，1.55mmol)、TEA(0.36mL，2.6mmol)及びHOBt(210mg，1.55mmol)を添加した。15分後、DCM(1mL)中のサリチル酸(214mg，1.55mmol)の溶液を滴下添加し、得られた混合物を一晩攪拌した。混合物を濃縮し、残渣をEt2O(100mL)に溶解し、水、1MのHCl(水性)、飽和NaHCO3(水性)及び塩水で洗浄した。有機相を乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、真空中で濃縮した。粗な油状物を、溶離液としてヘプタン(5％FAも含む)中の4〜15%EtOAc(5%FAも含む)の勾配液を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。好適な画分を濃縮すると、表記化合物110mg(2段階で収率16%)が得られた。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.89(t，3H)，0.99(t，3H)，1.35-1.50(m，2H)，1.60-1.90(m，4H)，2.05-2.20(m，4H)，2.8-2.9(m，8H)，3.47(t，2H)，3.50-3.70(m，4H)，3.70-3.80(m，1H)，5.30-5.45(m，10H)，6.85-6.95(m，1H)，6.97(dd，1H)，7.14(br  s，1H)，7.35-7.45(m，1H)，7.48(dd，1H)，7.95(br  s，1H)，12.51(br  s，1H)。MS(ESI)：537[M+H]+，559[M+Na]+。
【０１８４】
実施例11：2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)エチル2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエン-1-イルオキシ)ブタノエートの製造
【化３２８】
2013517322.tif 000329
O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU)(800mg，2.1mmol)及びTEA(0.56mL，4mmol)を、DCM(10mL)中の2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエン-1-イルオキシ)ブタン酸(748mg，2mmol)の溶液に添加し、反応混合物を20分間攪拌した。DCM(1mL)中のtert-ブチルN-(2-ヒドロキシエチル)カルバメート(340mg，2.1mmol)の溶液を添加し、得られた混合物を室温で一晩攪拌した。Et2O(100mL)を添加し、混合物を水、1MのHCl(水性)、飽和NaHCO3(水性)及び塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣は、溶離液としてヘプタン中の10〜20%EtOAcの勾配液を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。好適な画分を濃縮すると、表記化合物780mg(収率76%)が得られた。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.98(t，6H)，1.40-1.55(m，2H)，1.45(s，9H)，1.60-1.85(m，4H)，2.05-2.20(m，4H)，2.75-2.90(m，8H)，3.30-3.45(m，3H)，3.55-3.65(m，1H)，3.75-3.80(m，1H)，4.20-4.25(m，2H)，4.76(br  s，1H)，5.30-5.45(m，10H)。MS(ESI)：540[M+Na]+。
【０１８５】
実施例12：2-(2-アセトキシベンズアミド)エチル2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエン-1-イルオキシ)ブタノエートの製造
【化３２９】
2013517322.tif 000330
塩化アセチル(1mL)を、0℃でMeOH(5mL)中の2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)エチル2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエン-1-イルオキシ)ブタノエート(300mg，0.58mmol)の溶液に添加し、反応混合物を室温で１時間攪拌した。混合物を真空中で濃縮すると、粗な生成物として2-アミノエチル2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエン-1-イルオキシ)ブタノエート(286mg)のHCl塩が得られた。TEA(109μL，0.78mmol)を、DCM(10mL)中のアセチルサリチル酸(137mg，0.76mmol)の溶液に添加し、混合物を0℃に冷却した。エチルクロロフォーメート(75μL，0.78mmol)を滴下添加し、反応混合物を2時間攪拌した。次いでこの溶液を、DCM(10mL)及びTEA(2mL)の混合物中の2-アミノエチル2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエン-1-イルオキシ)ブタノエートのHCl塩の粗生成物の溶液に添加した。得られた混合物を室温で3.5時間攪拌し、次いで水を添加した。得られた二相を分離し、水性相をDCMで二度抽出した。合わせた有機相を1MのHCl(水性)、飽和NaHCO3(水性)及び水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣は、溶離液としてヘプタン中20%EtOAcを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。好適な画分を濃縮すると、表記化合物90mg(収率23%)が得られた。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.95-1.05(m，6H)，1.35-1.45(m，2H)，1.55-1.70(m，2H)，1.70-1.85(m，2H)，2.05-2.15(m，4H)，2.35(s，3H)，2.80-2.90(m，8H)，3.30-3.40(m，1H)，3.55-3.65(m，1H)，3.70-3.85(m，3H)，4.33(t，2H)，5.30-5.45(m，10H)，6.61(br  s，1H)，7.10-7.15(m，1H)，7.25-7.35(m，1H)，7.45-7.50(m，1H)，7.70-7.75(m，1H)。MS(ESI)；602[M+Na]+。
【０１８６】
実施例13：2-(2-ヒドロキシベンズアミド)エチル2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエン-1-イルオキシ)ブタノエートの製造
【化３３０】
2013517322.tif 000331
アンモニア(水溶液，28%，20滴)を、2-プロパノール(9mL)及び水(3mL)中の2-(2-アセトキシベンズアミド)エチル2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエン-1-イルオキシ)ブタノエート(99mg，0.17mmol)の溶液に滴下添加し、反応混合物を10分間攪拌した。水を添加し、得られた混合物をEt2Oで二回抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣は、溶離液としてヘプタン中0〜40%EtOAcの勾配液を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。好適な画分を濃縮すると、表記化合物33mg(収率36%)が得られた。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.95-1.05(m，6H)，1.35-1.45(m，2H)，1.60-1.70(m，2H)，1.70-1.85(m，2H)，2.05-2.20(m，4H)，2.80-2.90(m，8H)，3.35-3.45(m，1H)，3.50-3.60(m，1H)，3.75-3.85(m，3H)，4.40-4.50(m，2H)，5.30-5.45(m，10H)，6.80-6.90(m，2H)，6.95-7.05(m，1H)，7.35-7.45(m，1H)，12.22(s，1H)。MS(ESI)：560[M+Na]+。
【０１８７】
実施例14：N-(2-ヒドロキシエチル)-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエン-1-イルオキシ)ブタンアミドの製造
【化３３１】
2013517322.tif 000332
塩化オキサリル(8.4mL，100mmol)、続いてDMF2滴を、DCM(100mL)中の2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエン-1-イルオキシ)ブタン酸(4.5g，12mmol)の溶液に添加した。混合物を30分間攪拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣をDCM(100mL)に溶解し、TEA(3.34mL，24mmol)及びエタノールアミン(1.08mL，18mmol)を添加した。2時間後、水(300mL)を添加し、得られた混合物をDCMで2回抽出した。合わせた有機相を乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣は、溶離液としてヘプタン中20〜50%EtOAcの勾配液を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。好適な画分を濃縮すると、表記化合物4.6g(収率92%)が得られた。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.90-1.05(m，6H)，1.40-1.55(m，2H)，1.60-1.90(m，4H)，2.05-2.20(m，4H)，2.75-2.90(m，8H)，3.05(br  s，1H)，3.40-3.55(m，4H)，3.70-3.80(m，3H)，5.30-5.45(m，10H)，7.04(br  s，1H)。MS(ESI)；440[M+Na]+。
【０１８８】
実施例15：2-(2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエン-1-イルオキシ)ブタンアミド)エチル2-アセトキシベンゾエートの製造
【化３３２】
2013517322.tif 000333
TBTU(0.85g，2.64mmol)及びTEA(0.8mL，5.3mmol)をDCM(20mL)中のアセチルサリチル酸(0.4g，2.4mmol)の溶液に添加し、混合物を10分間攪拌した。DCM(10mL)中のN-(2-ヒドロキシエチル)-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエン-1-イルオキシ)ブタンアミド(1.0g，1.4mmol)の溶液を添加し、反応混合物を室温で１時間攪拌し、次いで一晩還流した。水を添加し、得られた混合物をDCMで2回抽出した。合わせた有機相を乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣は、溶離液としてヘプタン中0〜20%EtOAcの勾配液を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。好適な画分を濃縮すると、表記化合物900mg(収率65%)が得られた。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.85-1.00(m，6H)，1.35-1.50(m，2H)，1.50-1.85(m，4H)，2.00-2.20(m，4H)，2.37(s，3H)，2.75-2.90(m，8H)，3.40-3.55(m，2H)，3.55-3.75(m，3H)，4.15-4.45(m，2H)，5.30-5.50(m，10H)，6.80-95(m，1H)，7.10-7.15(m，1H)，7.30-7.40(m，1H)，7.55-7.65(m，1H)，8.00-8.05(m，1H)。MS(ESI)：602[M+Na]+。
【０１８９】
実施例16：2-(2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエン-1-イルオキシ)ブタンアミド)エチル2-ヒドロキシベンゾエートの製造
【化３３３】
2013517322.tif 000334
アンモニア(水性，28%，3mL)を、2-プロパノール(27mL)及び水(9mL)中の2-(2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエン-1-イルオキシ)ブタンアミド)エチル2-アセトキシベンゾエート(390mg，0.67mmol)の溶液に滴下添加し、混合物を10分間攪拌した。水を添加し、得られた混合物をEt2Oで二回抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣は、溶離液としてヘプタン中0〜20%EtOAcの勾配液を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。好適な画分を濃縮すると、表記化合物63mg(収率18%)が得られた。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.91(t，3H)，0.97(t，3H)，1.35-1.45(m，2H)，1.55-1.90(m，4H)，2.00-2.15(m，4H)，2.80-2.90(m，8H)，3.44(t，2H)，3.65-3.80(m，3H)，4.40-4.50(m，2H)，5.30-5.45(m，10H)，6.85-6.95(m，2H)，6.95-7.05(m，1H)，7.40-7.50(m，1H)，7.80-7.85(m，1H)，10.63(s，1H)。MS(ESI)：560[M+Na]+。
【０１９０】
実施例17：メチル2-ヒドロキシ-5-(2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエン-1-イルオキシ)ブタンアミド)ベンゾエートの製造
【化３３４】
2013517322.tif 000335
2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエン-1-イルオキシ)ブタン酸(300mg，0.80mmol)、メチル5-アミノサリチレート(140mg，0.83mmol)及びTEA(0.22mL，1.60mmol)をMeCN(3mL)に溶解した。HATU(320mg，0.83mmol)を添加し、反応混合物を一晩攪拌した。次いで混合物を減圧下で濃縮し、残渣をEt2O(30mL)と塩水(20mL)の間で分配した。水性相をEt2O(20mL)で抽出し、合わせた有機相を2MのHCl(水性，15mL)、飽和NaHCO3(水性，15mL)及び塩水(15mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣は、溶離液としてヘプタン中5%EtOAcを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。好適な画分を濃縮すると、表記化合物320mg(収率77%)が得られた。MS(ESI)：546[M+Na]+。
【０１９１】
実施例18：2-ヒドロキシ-5-(2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエン-1-イルオキシ)ブタンアミド)安息香酸の製造
【化３３５】
2013517322.tif 000336
2MのNaOH(水性，6mL)を、MeOH(3mL)中のメチル2-ヒドロキシ-5-(2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエン-1-イルオキシ)ブタンアミド)ベンゾエート(320mg，0.61mmol)の溶液に添加し、反応混合物を50℃で一晩加熱した。混合物を周囲温度に冷却し、pHが〜２になるまで5MのHCl(水性)で酸性化した。得られた混合物をEtOAcで抽出し、有機相を乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣は、溶離液としてEtOAc中1〜2%MeOHの勾配液を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。好適な画分を濃縮すると、表記化合物85mg(収率27%)が得られた。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.90-1.05(t，3H)，1.20-1.30(m，1H)，1.45-1.60(m，2H)，1.65-1.75(m，2H)，1.80-1.95(m，2H)，2.05-2.20(m，4H)，2.80-2.90(m，8H)，3.50-3.65(m，2H)，3.85-3.95(m，1H)，5.30-5.45(m，10H)，6.90-7.00(m，1H)，7.58(br  s，1H)，8.11(br  s，1H)，8.40(s，1H)。MS(ESI)：508[M-H]―。
【０１９２】
実施例19：(2S)-エチル2-(2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエン-1-イルオキシ)ブタンアミド)-4-メチルペンタノエートの製造
【化３３６】
2013517322.tif 000337
DCC(1.13g，5.5mmol)及びHOBt(0.74g，5.5mmol)、続いてTEA(1.58mL，11.4mmol)を、THF(20mL)中の2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエン-1-イルオキシ)ブタン酸(1.87g，5.0mmol)の溶液に添加し、混合物を10分間攪拌した。L-ロイシン-エチルエステル塩酸塩(0.89g，4.6mmol)を添加し、得られた混合物を2時間攪拌した。EtOAc(100mL)を添加し、混合物を水、1MのHCl(水性)、飽和NaHCO3(水性)及び塩水で洗浄した。有機相を乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣は、溶離液としてヘプタン中10〜15%EtOAcの勾配液を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。好適な画分を濃縮すると、表記化合物1.84g(収率79%)が得られた。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.85-1.05(m，12H)，1.25-1.35(m，3H)，1.40-1.85(m，9H)，2.05-2.20(m，4H)，2.80-2.90(m，8H)，3.45-3.75(m，3H)，4.15-4.25(m，2H)，4.55-4.75(m，1H)，5.30-5.45(m，10H)，6.80-6.95(m，1H)。MS(ESI)：538[M+Na]+。
【０１９３】
実施例20：(2S)-2-(2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエン-1-イルオキシ)ブタンアミド)-4-メチルペンタン酸の製造
【化３３７】
2013517322.tif 000338
1MのLiOH(水性，28mL)を、EtOH(50mL)中の(2S)-エチル2-(2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエン-1-イルオキシ)ブタンアミド)-4-メチルペンタノエート(1.79g，3.5mmol)の溶液に添加し、反応混合物を50℃に2時間加熱した。混合物を周囲温度に冷却し、pHが〜２になるまで6MのHCl(水性)を添加した。得られた混合物をEt2Oで二回抽出し、合わせた有機相を乾燥し(NaSO4)、ろ過し、減圧下で濃縮すると、表記化合物1.61g(収率95%)が得られた。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.85-1.05(m，12H)，1.45-1.55(m，2H)，1.60-1.85(m，7H)，2.05-2.20(m，4H)，2.80-2.90(m，8H)，3.45-3.65(m，2H)，3.70-3.80(m，1H)，4.60-4.75(m，1H)，5.30-5.45(m，10H)，6.90-7.05(m，1H)，10.15(br  s，1H)。MS(ESI)：486[M-H]-。
【０１９４】
実施例21：メチル2-ヒドロキシ-5-((2S)-2-(2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエン-1-イルオキシ)ブタンアミド)-4-メチルペンタンアミド)ベンゾエートの製造
【化３３８】
2013517322.tif 000339
DCC(248mg，1.2mmol)及びHOBt(163mg，1.2mmol)を、THF(8mL)中の(2S)-2-(2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエン-1-イルオキシ)ブタンアミド)-4-メチルペンタン酸(487mg，1.0mmol)の溶液に0℃で添加した。THF(1mL)中のメチル5-アミノサリチレート(201mg，1.2mmol)を滴下添加し、反応混合物を室温で３時間攪拌した。Et2O(100mL)を添加し、混合物を水、1MのHCl(水性)、飽和NaHCO3(水性)及び塩水で洗浄した。有機相を乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣は、溶離液としてヘプタン(5％FAも含む)中の3〜15%EtOAc(5%FAを含む)の勾配液を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。好適な画分を濃縮すると、表記化合物197mg(収率31%)が得られた。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.85-1.05(m，12H)，1.40-1.50(m，2H)，1.60-1.90(m，7H)，2.05-2.20(m，4H)，2.80-2.90(m，8H)，3.45-3.55(m，2H)，3.75-3.80(m，1H)，3.94(s，1H)，4.55-4.65(m，1H)，5.30-5.45(m，10H)，6.90-7.00(m，2H)，7.45-7.50(m，1H)，8.00-8.10(m，1H)，8.66(s，1H)，10.59(s，1H)。MS(ESI)：659[M+Na]+。
【０１９５】
実施例22：2-ヒドロキシ-5-((2S)-2-(2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエン-1-イルオキシ)ブタンアミド)-4-メチルペンタンアミド)安息香酸の製造
【化３３９】
2013517322.tif 000340
1MのLiOH(水性，2.5mL)を、MeOH(5mL)中のメチル2-ヒドロキシ-5-((2S)-2-(2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエン-1-イルオキシ)ブタンアミド)-4-メチルペンタンアミド)ベンゾエート(190mg，0.3mmol)の溶液に添加した。反応混合物を50℃で5時間加熱し、次いで室温で３日間攪拌した。混合物をpHが〜２になるまで6MのHCl(水性)で酸性化し、溶媒の大部分を真空中で除去した。残渣をEt2Oで2回抽出し、合わせた有機相を乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣は、溶離液としてヘプタン(5％FAも含む)中の5〜25%EtOAc(5%FAを含む)の勾配液を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。好適な画分の濃縮により表記化合物100mg(収率54%)が得られた。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.90-1.05(m，12H)，1.40-1.50(m，2H)，1.60-1.90(m，7H)，2.05-2.20(m，4H)，2.80-2.90(m，8H)，3.45-3.60(m，2H)，3.80-3.90(m，1H)，4.60-4.75(m，1H)，5.30-5.45(m，10H)，6.89(d，1H)，7.24(d，1H)，7.70-7.90(m，2H)，9.02(d，1H)，10.37(d，1H)。MS(ESI)：623[M+H]+。
【０１９６】
実施例23：メチル2-ヒドロキシ-5-(((2-(2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエン-1-イルオキシ)ブタンアミド)エトキシ)カルボニル)アミノ)ベンゾエートの製造
【化３４０】
2013517322.tif 000341
ジホスゲン(0.16mL，1.3mmol)及びジイソプロピルアミン(0.16mL，0.96mmol)を、DCM(15mL)中のN-(2-ヒドロキシエチル)-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエン-1-イルオキシ)ブタンアミド(0.4g，0.96mmol)の溶液に0℃で添加した。反応混合物を0℃で1時間攪拌し、次いで室温で２時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をTHF(20mL)に懸濁した。懸濁液をろ過し、濾液を減圧下で濃縮した。次いで残渣をEt2Oに懸濁し、シリカパッドを通してろ過し、真空中で濃縮すると、粗な生成物として0.66gの2-(2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエン-1-イルオキシ)ブタンアミド)エチルカルボノクロリデート(carbonochloridate)が得られた。残渣をDCM(15mL)に溶解し、メチル5-アミノサリチレート(0.13g，0.77mmol)とTEA(0.2mL，1.54mmol)を添加した。反応混合物を2時間攪拌し、次いで水を添加した。得られた混合物をDCMで二回抽出し、合わせた有機相を乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣は、溶離液としてヘプタン中30〜50%EtOAcの勾配液を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。好適な画分を濃縮すると、表記化合物145mg(収率30%)が得られた。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.85-1.00(m，6H)，1.35-1.50(m，2H)，1.50-1.85(m，4H)，2.00-2.20(m，4H)，2.75-2.90(m，8H)，3.40-3.55(m，2H)，3.55-3.75(m，3H)，3.95(s，3H)，4.25-4.35(m，2H)，5.25-5.45(m，10H)，6.68(br  s，1H)，6.85-7.00(m，2H)，7.35-7.45(m，1H)，7.91(br  s，1H)，10.57(s，1H)。MS(ESI)：633[M+Na]+。
【０１９７】
実施例24：2-ヒドロキシ-5-(((2-(2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエン-1-イルオキシ)ブタンアミド)エトキシ)カルボニル)アミノ)安息香酸の製造
【化３４１】
2013517322.tif 000342
1MのLiOH(水性，1.9mL)を、MeOH(20mL)中のメチル2-ヒドロキシ-5-(((2-(2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエン-1-イルオキシ)ブタンアミド)エトキシ)カルボニル)アミノ)ベンゾエート(145mg，0.24mmol)の溶液に添加し、混合物を50℃で一晩加熱した。反応混合物を1MのHCl(水性)でpHを〜2に酸性化し、次いでEt2Oで二度抽出した。合わせた有機相を乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣を、溶離液としてヘプタン(5％FAも含む)中、20%EtOAc(5%FAを含む)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。好適な画分をためておき、濃縮した。残渣は、溶離液として水中(5％MeCN及び0.01％TFAを含む)30〜95%MeCNの勾配液を使用する分取HPLCによりさらに精製した。好適な画分をためておき、残渣をトルエンに溶解した。溶液を濃縮すると、表記化合物24mg(収率17%)が得られた。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.91-1.01(m，6H)，1.35-1.50(m，2H)，1.55-1.90(m，4H)，2.05-2.15(m，4H)，2.80-2.90(m，8H)，3.45-3.55(m，2H)，3.65-3.75(m，2H)，3.75-3.85(m，1H)，4.25-4.35(m，2H)，5.30-5.45(m，10H)，6.90-7.00(m，2H)，7.00-7.10(m，1H)，7.63(br  s，1H)，7.83(s，1H)，10.43(br  s，1H)。MS(ESI)：597[M+H]+。
【０１９８】
実施例25：N-(2-アミノエチル)-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエン-1-イルオキシ)ブタンアミドの製造
【化３４２】
2013517322.tif 000343
TFA(2mL)を、DCM(8mL)中のtert-ブチル(2-(2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエン-1-イルオキシ)ブタンアミド)エチル)カルバメート(774mg，1.5mmol)の溶液に添加した。反応混合物を30分間攪拌し、次いで真空中で濃縮した。Et2O(50mL)及び1MのNaOH(水性，50mL)を残渣に添加し、混合物を30分間激しく攪拌した。相を分離し、有機相を塩水で洗浄し、乾燥し(NaSO4)、ろ過し、減圧下で濃縮すると、表記化合物560mg(収率90%)が得られた。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.85-1.05(2xt，6H)，1.35-1.50(m，2H)，1.55-1.85(m，4H)，2.05-2.20(m，4H)，2.75-2.95(m，8H)，3.10-3.20(m，1H)，3.30-3.80(m，6H)，4.05-4.20(br  m，1H)，4.25-4.75(br  s，2H)，5.30-5.50(m，10H)。MS(ESI)：417[M+H]+，439[M+Na]+。
【０１９９】
実施例26：2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエン-1-イルオキシ)-N-(2-イソシアナトエチル)ブタンアミドの製造
【化３４３】
2013517322.tif 000344
1,8-ビス(ジメチルアミノ)ナフタレン(577mg，2.7mmol)を、DCM(10mL)中のN-(2-アミノエチル)-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエン-1-イルオキシ)ブタンアミド(560mg，1.35mmol)の溶液に添加し、混合物を0℃に冷却した。トリクロロメチルクロロフォーメート(98μL，0.81mmol)を滴下添加してから、冷却浴を外し、混合物を15分間攪拌した。1MのHCl(水性，30mL)及びDCM(30mL)を添加した。得られた二相を分離し、有機相を1MのHCl(水性)で四回、1MのNaOH(水性)で一回洗浄し、乾燥し(NaSO4)、ろ過し、減圧下で濃縮すると、粗な生成物として表記化合物500mg(収率84%)が得られた。MS(ESI)：465[M+Na]+。
【０２００】
実施例27：メチル2-ヒドロキシ-5-(3-(2-(2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエン-1-イルオキシ)ブタンアミド)エチル)ウレイド)ベンゾエートの製造
【化３４４】
2013517322.tif 000345
メチル5-アミノサリチレート(189mg，1.13mmol)を、DCM(5mL)中の2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエン-1-イルオキシ)-N-(2-イソシアナトエチル)ブタンアミド(500mg，1.13mmol)の溶液に添加した。反応混合物を2時間攪拌し、次いで真空中で濃縮した。残渣は、溶離液としてEtOAc中40〜0%ヘプタンの勾配液を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。好適な画分を濃縮すると、表記化合物230mg(収率33%)が得られた。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.85-1.05(2xt，6H)，1.35-1.50(m，2H)，1.55-1.85(m，4H)，2.05-2.20(m，4H)，2.75-2.95(m，8H)，3.35-3.50(m，6H)，3.65-3.75(m，1H)，3.94(s，3H)，5.30-5.50(m，10H)，6.95(d，1H)，7.10(br  s，1H)，7.40(dd，1H)，7.88(d，1H)，10.62(s，1H)。MS(ESI)；632[M+Na]+。
【０２０１】
実施例28：2-ヒドロキシ-5-(3-(2-(2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエン-1-イルオキシ)ブタンアミド)エチル)ウレイド)安息香酸の製造
【化３４５】
2013517322.tif 000346
1MのLiOH(水性，2.9mL)を、MeOH(10mL)中のメチル2-ヒドロキシ-5-(3-(2-(2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエン-1-イルオキシ)ブタンアミド)エチル)ウレイド)ベンゾエート(220mg、0.36mmol)の溶液に滴下添加し、混合物を50℃で一晩攪拌した。混合物を周囲温度に冷却し、次いで6MのHCl(水性)でpH〜2になるまで酸性化した。得られた混合物をEtOAcで二回抽出し、合わせた有機相を塩水で洗浄し、乾燥し(NaSO4)、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣は、溶離液としてヘプタン(5％FAも含む)中の5〜40%EtOAc(5%FAを含む)の勾配液を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。好適な画分の濃縮により、表記化合物92mg(収率43%)が得られた。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.91(t，3H)，0.98(t，3H)，1.40-1.50(m，2H)，1.60-1.90(m，4H)，2.05-2.20(m，4H)，2.80-2.90(m，8H)，3.40-3.60(m，6H)，3.75-3.80(m，1H)，5.30-5.45(m，10H)，6.90(d，1H)，7.25-7.35(m，1H)，7.45-7.55(m，1H)，7.80-7.95(m，2H)，10.56(br  s，1H)。MS(ESI)：596[M+H]+，618[M+Na]+。
【０２０２】
実施例29：メチル5-(2-エチル-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエン-1-イルチオ)ブタンアミド)-2-ヒドロキシベンゾエートの製造
【化３４６】
2013517322.tif 000347
N-メチルモルホリン(NMM)(291mg，2.88mmol)及びTBTU(644mg，2.0mmol)を、DCM(5mL)中の2-エチル-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエン-1-イルチオ)ブタン酸(400mg，0.96mmol)の溶液に添加した。反応混合物を15分間攪拌してから、メチル-5-アミノサリチレート(319mg，1.91mmol)を添加した。混合物を115時間攪拌し、次いで水(2×5mL)で二回洗浄した。有機相をNa2SO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣は、溶離液としてMeCN(0.1％酢酸も含む)中の10〜0〜10%水(0.1%酢酸を含む)の勾配液を使用する分取HPLCにより精製した。好適な画分をためておき、濃縮し、残渣をEtOAcに溶解した。溶液を乾燥し(Na2SO4)、濃縮すると、表記化合物164mg(収率30%)が得られた。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ10.64(s，1H)，8.90(s，1H)，8.15(s，1H)，7.60-7.47(m，1H)，7.06-6.92(m，1H)，5.38(m，10H)，3.96(s，3H)，2.97-2.72(m，8H)，2.56-2.36(m，2H)，2.16-2.01(m，4H)，2.01-1.87(m，2H)，1.87-1.70(m，2H)，1.69-1.55(m，2H)，1.55-1.40(m，2H)，1.04-0.92(m，9H)。
【０２０３】
実施例30：5-(2-エチル-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエン-1-イルチオ)ブタンアミド)-2-ヒドロキシ安息香酸の製造
【化３４７】
2013517322.tif 000348
2MのNaOH(水性，3ml)を、MeOH(2mL)中のメチル5-(2-エチル-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエン-1-イルチオ)ブタンアミド)-2-ヒドロキシベンゾエート(155mg，0.27mmol)の溶液に添加し、反応混合物を50℃で24時間攪拌した。室温に冷却した後、pHを5MのHCl(水性)により〜２に調節した。得られた混合物をEtOAc(2×10mL)で二回抽出し、合わせた有機抽出液を塩水(1×10mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、濃縮した。残渣は、溶離液としてMeCN(0.1％酢酸も含む)中の20〜0〜20%水(0.1%酢酸を含む)の勾配液を使用する分取HPLCにより精製した。好適な画分をためておき、濃縮し、残渣をEtOAcに溶解した。溶液を乾燥し(Na2SO4)、濃縮すると、表記化合物49mg(収率33%)が得られた。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ10.72-10.34(m，1H)，9.00(s，1H)，8.27-8.11(m，1H)，7.62-7.47(m，1H)，7.07-6.94(m，1H)，5.38(m，10H)，2.96-2.72(m，8H)，2.63-2.32(m，2H)，2.21-2.06(m，4H)，2.06-1.91(m，2H)，1.91-1.70(m，2H)，1.69-1.55(m，2H)，1.55-1.40(m，2H)，1.08-0.93(m，9H)。MS(ESI)：576.4[M+Na]+。
【０２０４】
実施例31：(S)-エチル2-(2-エチル-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエン-1-イルチオ)ブタンアミド)-4-メチルペンタノエートの製造
【化３４８】
2013517322.tif 000349
NMM(1.45g，14.3mmol)及びTBTU(3.1g，9.6mmol)を、DCM(20mL)中の2-エチル-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエン-1-イルチオ)ブタン酸(2.00g，4.78mmol)の溶液に添加した。反応混合物を15分間攪拌してから、L-ロイシン-エチルエステル塩酸塩(0.94g，4.8mmol)を添加した。得られた混合物を22時間攪拌し、次いで水(10mL)、1MのHCl(水性，10mL)、飽和NaHCO3(水性，10mL)及び塩水(10mL)で洗浄した。有機相を乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、濃縮すると、表記化合物2.14g(収率80%)が得られた。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.40(t，1H)，5.50-5.26(m，10H)，4.56(m，1H)，4.19(q，2H)，2.98-2.69(m，10H)，2.61-2.44(m，1H)，2.44-2.30(m，1H)，2.22-2.01(m，4H)，2.01-1.37(m，9H)，1.28(t，3H)，0.96(m，15H)。
【０２０５】
実施例32：(S)-2-(2-エチル-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエン-1-イルチオ)ブタンアミド)-4-メチルペンタン酸の製造
【化３４９】
2013517322.tif 000350
2MのNaOH(水性，15mL)を、MeOH(10mL)中の(S)-エチル2-(2-エチル-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエン-1-イルチオ)ブタンアミド)-4-メチルペンタノエート(2.10g，3.8mmol)の溶液に添加し、反応混合物を50℃で2時間攪拌した。室温に冷却した後、pHを〜2まで5MのHCl(水性)で調節した。得られた混合物をEtOAc(2×10mL)で二回抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、濃縮した。これにより表記化合物1.65g(収率83%)が得られた。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.40(d，1H)，5.55-5.21(m，10H)，4.68-4.44(m，1H)，2.98-2.72(m，10H)，2.60-2.20(m，2H)，2.20-2.02(m，4H)，2.02-1.36(m，9H)，1.10-0.82(m，15H)。
【０２０６】
実施例33：メチル5-((S)-2-(2-エチル-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエン-1-イルチオ)ブタンアミド)-4-メチルペンタンアミド)-2-ヒドロキシベンゾエートの製造
【化３５０】
2013517322.tif 000351
NMM(0.97mL，8.8mmol)及びTBTU(1.9g，5.9mmol)を、0℃でDCM(20mL)中の(S)-2-(2-エチル-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエン-1-イルチオ)ブタンアミド)-4-メチルペンタン酸(1.56g，2.93mmol)の溶液に添加した。反応混合物を0℃で15分間攪拌してから、DCM(10mL)中のメチル-5-アミノサリチレート(0.59g，3.5mmol)の溶液を添加した。得られた混合物を周囲温度で４時間攪拌し、次いで水(10mL)、1MのHCl(水性，10mL)、飽和NaHCO3(水性，10mL)及び塩水(10mL)で洗浄した。有機相を乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、濃縮すると、表記化合物1.67g(収率85%)が得られた。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.47(s，1H)，8.08(d，1H)，7.50(dd，1H)，7.34(d，1H)，7.06-6.86(m，1H)，5.55-5.17(m，10H)，4.65-4.42(m，1H)，3.95(s，3H)，3.68(dd，1H)，2.97-2.67(m，10H)，2.53-2.26(m，2H)，2.25-1.97(m，4H)，1.97-1.11(m，9H)，1.10-0.79(m，15H)。
【０２０７】
実施例34：5-((S)-2-(2-エチル-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエン-1-イルチオ)ブタンアミド)-4-メチルペンタンアミド)-2-ヒドロキシ安息香酸の製造
【化３５１】
2013517322.tif 000352
2MのNaOH(水性，9mL)を、MeOH(6mL)中のメチル5-((S)-2-(2-エチル-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエン-1-イルチオ)ブタンアミド)-4-メチルペンタンアミド)-2-ヒドロキシベンゾエート(1.6g，2.3mmol)の溶液に添加し、反応混合物を50℃で17時間攪拌した。室温に冷却後、pHを5MのHCl(水性)で〜２に調節した。得られた混合物をEtOAc(2×15mL)で2回抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、濃縮した。残渣は、溶離液としてMeCN(0.1％酢酸も含む)中の30〜0〜30%水(0.1%酢酸を含む)の勾配液を使用する分取HPLCを使用して精製した。好適な画分をためておき、濃縮し、残渣をEtOAcに溶解した。溶液を乾燥し(Na2SO4)、濃縮すると、表記化合物120mg(収率8%)が得られた。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ10.63-10.16(m，1H)，9.05-8.82(m，1H)，8.05-7.82(m，1H)，7.84-7.54(m，2H)，7.74-7.59(m，2H)，6.95-6.82(m，1H)，5.55-5.22(m，10H)，4.73-4.55(m，1H)，2.96-2.71(m，8H)，2.53-2.29(m，2H)，2.08(dd，4H)，1.77(d，7H)，1.66-1.50(m，1H)，1.50-1.33(m，1H)，0.99(s，15H)。MS(ESI)：689.4[M+Na]+。
【手続補正書】
【提出日】平成23年7月28日(2011.7.28)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式I：
【化１】
2013517322.tif 000408
｛式中、R1、R2、R3、及びR4はそれぞれ独立してH、Cl、F、CN、NH2、-NH(C1-C3アルキル)、-N(C1-C3アルキル)2、-NH(C(O)C1-C3アルキル)、-N(C(O)C1-C3アルキル)2、-C(O)H、-C(O)C1-C3アルキル、-C(O)OC1-C3アルキル、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C3アルキル)、-C(O)N(C1-C3アルキル)2、-C1-C3アルキル、-O-C1-C3アルキル、-S(O)C1-C3アルキル、及び-S(O)2C1-C3アルキルから選択される；
W1及びW2はそれぞれ独立して結合、O、若しくは-N(R)-であるか、またはW1及びW2が両方ともNHであるとき、W1及びW2の両方は一緒になってピペリジン部分を形成することができる；
----は任意の結合を表し、これが存在する場合には、AAは0であることが必要であり；
a及びcはそれぞれ独立してH、CH3、-OCH3、-OCH2CH3、またはC(O)OHであり；
bはH、CH3、C(O)OH、またはO-Zであり；
dはHまたはC(O)OHであり；
n、o、p、及びqはそれぞれ独立して0または1であり；
Zはそれぞれ独立してHまたは
【化２】
2013517322.tif 000409
であり、但し、前記化合物中には少なくとも一つの
【化３】
2013517322.tif 000410
があり；
tはそれぞれ独立して0または1であり；
R5及びR6はそれぞれ独立して水素原子、ヒドロキシ基、アルキル基、ハロゲン原子、アルコキシ基、アシルオキシ基、アシル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アルキルチオ基、アルコキシカルボニル基、カルボキシ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、アミノ基、及びアルキルアミノ基から選択され；
Xは、O、S、SO、SO2及びCH2から選択され、ここでXがCH2であるとき、R5及びR6は両方が水素であることはない；
Yは、C10-C24アルキル、1から6個の二重結合をもつC10-C24アルケニル、及び1から6個の三重結合をもつC10-C22アルキニルから選択され；
QはH、C(O)CH3、Z、
【化４】
2013517322.tif 000411
であり；
eはHであるか、または天然に生じるアミノ酸側鎖のいずれか一つであり；
W3は結合、-O-、または-N(R)-であり；
RはHまたはC1-C3アルキルであり；
AAは0または1であり；及び
TはH、C(O)CH3、またはZである｝
の化合物またはその医薬的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー若しくは立体異性体。
【請求項２】
前記化合物が、ジアステレオマーの混合物として、またはラセミ体(racemic  form)で存在する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記化合物が、ジアステレオマーまたはエナンチオマーの形状である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Yが３から６個の二重結合をもつC10-C22アルケニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Yが、メチレンで中断された３から６個の二重結合(3-6-methylene  interrupted  double  bonds)をZ配置でもつC10-C22アルケニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
R5及びR6は、水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、メトキシ基、エトキシ基、及びエチルチオ基から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
式Ia：
【化５】
2013517322.tif 000412
｛式中、R1、R2、R3、及びR4はそれぞれ独立してH、Cl、F、CN、NH2、-NH(C1-C3アルキル)、-N(C1-C3アルキル)2、-NH(C(O)C1-C3アルキル)、-N(C(O)C1-C3アルキル)2、-C(O)H、-C(O)C1-C3アルキル、-C(O)OC1-C3アルキル、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C3アルキル)、-C(O)N(C1-C3アルキル)2、-C1-C3アルキル、-O-C1-C3アルキル、-S(O)C1-C3アルキル、及び-S(O)2C1-C3アルキルから選択され；
R5及びR6はそれぞれ独立して水素原子、ヒドロキシ基、アルキル基、ハロゲン原子、アルコキシ基、アシルオキシ基、アシル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アルキルチオ基、アルコキシカルボニル基、カルボキシ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、アミノ基、及びアルキルアミノ基から選択され；
Xは、O、S、SO、SO2及びCH2から選択され；
Yは、C10-C24アルキル、１から６個の二重結合をもつC10-C24アルケニル、及び１から６個の三重結合をもつC10-C22アルキニルから選択される｝
の請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー若しくは立体異性体。
【請求項８】
前記化合物がジアステレオマーの混合物としてまたはラセミ体で存在する、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
前記化合物がジアステレオマーまたはエナンチオマーの形状である、請求項７に記載の化合物。
【請求項１０】
Yが、３から６個の二重結合をもつC10-C22アルケニルである、請求項７に記載の化合物。
【請求項１１】
Yがメチレンで中断された３から６個の二重結合をZ配置でもつC10-C22アルケニルである、請求項７に記載の化合物。
【請求項１２】
R5及びR6は、水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、メトキシ基、エトキシ基、及びエチルチオ基から選択される、請求項７に記載の化合物。
【請求項１３】
式：
【化６】
2013517322.tif 000413
2-((2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエン-1-イルオキシ)ブタノイル)オキシ)安息香酸である、請求項１または７に記載の化合物。
【請求項１４】
式：
【化７】
2013517322.tif 000414
2-((2-エチル-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエン-1-イルチオ)ブタノイル)オキシ)安息香酸である、請求項１または７に記載の化合物。
【請求項１５】
式：
【化８】
2013517322.tif 000415
2-((2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-ドコサ-4,7,10,13,16,19-ヘキサエン-1-イルオキシ)ブタノイル)オキシ)安息香酸である、請求項１または７に記載の化合物。
【請求項１６】
式：
【化９】
2013517322.tif 000416
2-((2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-ドコサ-4,7,10,13,16,19-ヘキサエン-1-イルチオ)-2-エチルブタノイル)オキシ)安息香酸である、請求項１または７に記載の化合物。
【請求項１７】
式Ig：
【化１０】
2013517322.tif 000417
｛式中、R1、R2、R3、及びR4はそれぞれ独立してH、Cl、F、CN、NH2、-NH(C1-C3アルキル)、-N(C1-C3アルキル)2、-NH(C(O)C1-C3アルキル)、-N(C(O)C1-C3アルキル)2、-C(O)H、-C(O)C1-C3アルキル、-C(O)OC1-C3アルキル、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C3アルキル)、-C(O)N(C1-C3アルキル)2、-C1-C3アルキル、-O-C1-C3アルキル、-S(O)C1-C3アルキル、及び-S(O)2C1-C3アルキルから選択され；
W3は結合、O、または-N(R)-であり；
RはHまたはC1-C3アルキルであり；
tはそれぞれ独立して0または1であり；
R5及びR6はそれぞれ独立して水素原子、ヒドロキシ基、アルキル基、ハロゲン原子、アルコキシ基、アシルオキシ基、アシル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アルキルチオ基、アルコキシカルボニル基、カルボキシ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、アミノ基、及びアルキルアミノ基から選択され；
Xは、O、S、SO、SO2及びCH2から選択され；
Yは、C10-C24アルキル、１から６個の二重結合をもつC10-C24アルケニル、及び１から６個の三重結合をもつC10-C22アルキニルから選択され；及び
eはHであるか、天然に生じるアミノ酸の側鎖のいずれか一つである｝
の請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー若しくは立体異性体。
【請求項１８】
前記化合物が、ジアステレオマーの混合物としてまたはラセミ体で存在する、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
前記化合物が、ジアステレオマーまたはエナンチオマーの形状である、請求項１７に記載の化合物。
【請求項２０】
Yが３から６個の二重結合をもつC10-C22アルケニルである、請求項１７に記載の化合物。
【請求項２１】
Yがメチレンで中断された３から６個の二重結合をZ配置でもつC10-C22アルケニルである、請求項１７に記載の化合物。
【請求項２２】
R5及びR6が、水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、メトキシ基、エトキシ基、及びエチルチオ基から選択される、請求項１７に記載の化合物。
【請求項２３】
式：
【化１１】
2013517322.tif 000418
｛式中、R5及びR6はそれぞれ独立して水素原子、ヒドロキシ基、アルキル基、ハロゲン原子、アルコキシ基、アシルオキシ基、アシル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アルキルチオ基、アルコキシカルボニル基、カルボキシ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、アミノ基、及びアルキルアミノ基から選択され；
XはO、S、SO、SO2及びCH2から選択され；
Yは、C10-C24アルキル、１から６個の二重結合をもつC10-C24アルケニル、及び１から６個の三重結合をもつC10-C22アルキニルから選択される｝
の請求項１または１７に記載の化合物。
【請求項２４】
前記化合物がジアステレオマーの混合物としてまたはラセミ体で存在する、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
前記化合物はジアステレオマーまたはエナンチオマーの形状で存在する、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２６】
Yは、３から６個の二重結合をもつC10-C22アルケニルである、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２７】
Yは、メチレンで中断された３から６個の二重結合をZ配置でもつC10-C22アルケニルである、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２８】
R5及びR6は、水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、メトキシ基、エトキシ基、及びエチルチオ基から選択される、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２９】
式：
【化１２】
2013517322.tif 000419
2-((2-(2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエン-1-イルオキシ)ブタンアミド)-4-メチルペンタノイル)オキシ)安息香酸である、請求項２３に記載の化合物。
【請求項３０】
式：
【化１３】
2013517322.tif 000420
2-((2-(2-エチル-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエン-1-イルチオ)ブタンアミド)-4-メチルペンタノイル)オキシ)安息香酸である、請求項２３に記載の化合物。
【請求項３１】
式：
【化１４】
2013517322.tif 000421
2-((2-(2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-ドコサ-4,7,10,13,16,19-ヘキサエン-1-イルオキシ)ブタンアミド)-4-メチルペンタノイル)オキシ)安息香酸である、請求項２３に記載の化合物。
【請求項３２】
式：
【化１５】
2013517322.tif 000422
2-((2-(2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-ドコサ-4,7,10,13,16,19-ヘキサエン-1-イルチオ)-2-エチルブタンアミド)-4-メチルペンタノイル)オキシ)安息香酸である、請求項２３に記載の化合物。
【請求項３３】
式：
【化１６】
2013517322.tif 000423
｛式中、R5及びR6はそれぞれ独立して水素原子、ヒドロキシ基、アルキル基、ハロゲン原子、アルコキシ基、アシルオキシ基、アシル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アルキルチオ基、アルコキシカルボニル基、カルボキシ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、アミノ基、及びアルキルアミノ基から選択され；
XはO、S、SO、SO2及びCH2から選択され；
Yは、C10-C24アルキル、１から６個の二重結合をもつC10-C24アルケニル、及び１から６個の三重結合をもつC10-C22アルキニルから選択される｝
の請求項１に記載の化合物。
【請求項３４】
前記化合物がジアステレオマーの混合物としてまたはラセミ体で存在する、請求項３３に記載の化合物。
【請求項３５】
前記化合物がジアステレオマーまたはエナンチオマーの形状で存在する、請求項３３に記載の化合物。
【請求項３６】
Yは３から６個の二重結合をもつC10-C22アルケニルである、請求項３３に記載の化合物。
【請求項３７】
Yは、メチレン基で中断された３から６個の二重結合をZ配置でもつC10-C22アルケニルである、請求項３３に記載の化合物。
【請求項３８】
R5及びR6は水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、メトキシ基、エトキシ基、及びエチルチオ基から選択される、請求項３３に記載の化合物。
【請求項３９】
式：
【化１７】
2013517322.tif 000424
2-ヒドロキシ-N-(2-(2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエン-1-イルオキシ)ブタンアミド)エチル)ベンズアミドである、請求項３３に記載の化合物。
【請求項４０】
式：
【化１８】
2013517322.tif 000425
N-(2-(2-エチル-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエン-1-イルチオ)ブタンアミド)エチル)-2-ヒドロキシベンズアミドである、請求項３３に記載の化合物。
【請求項４１】
式：
【化１９】
2013517322.tif 000426
N-(2-(2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-ドコサ-4,7,10,13,16,19-ヘキサエン-1-イルオキシ)ブタンアミド)エチル)-2-ヒドロキシベンズアミドである、請求項３３に記載の化合物。
【請求項４２】
式：
【化２０】
2013517322.tif 000427
N-(2-(2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-ドコサ-4,7,10,13,16,19-ヘキサエン-1-イルチオ)-2-エチルブタンアミド)エチル)-2-ヒドロキシベンズアミドである、請求項３３に記載の化合物。
【請求項４３】
式：
【化２１】
2013517322.tif 000428
｛式中、R5及びR6はそれぞれ独立して水素原子、ヒドロキシ基、アルキル基、ハロゲン原子、アルコキシ基、アシルオキシ基、アシル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アルキルチオ基、アルコキシカルボニル基、カルボキシ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、アミノ基、及びアルキルアミノ基から選択され；
XはO、S、SO、SO2及びCH2から選択され；
Yは、C10-C24アルキル、１から６個の二重結合をもつC10-C24アルケニル、及び１から６個の三重結合をもつC10-C22アルキニルから選択される｝
の請求項１に記載の化合物。
【請求項４４】
前記化合物がジアステレオマーの混合物としてまたはラセミ体で存在する、請求項４３に記載の化合物。
【請求項４５】
前記化合物がジアステレオマーまたはエナンチオマーの形状である、請求項４３に記載の化合物。
【請求項４６】
Yは３から６個の二重結合をもつC10-C22アルケニルである、請求項４３に記載の化合物。
【請求項４７】
Yはメチレンにより中断された３から６個の二重結合をZ配置でもつC10-C22アルケニルである、請求項４３に記載の化合物。
【請求項４８】
R5及びR6は水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、メトキシ基、エトキシ基、及びエチルチオ基から選択される、請求項４３に記載の化合物。
【請求項４９】
式：
【化２２】
2013517322.tif 000429
2-(2-ヒドロキシベンズアミド)エチル2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-ドコサ-4,7,10,13,16,19-ヘキサエン-1-イルオキシ)ブタノエートである、請求項４３に記載の化合物。
【請求項５０】
式：
【化２３】
2013517322.tif 000430
2-(2-ヒドロキシベンズアミド)エチル2-エチル-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエン-1-イルチオ)ブタノエートである、請求項４３に記載の化合物。
【請求項５１】
式：
【化２４】
2013517322.tif 000431
2-(2-ヒドロキシベンズアミド)エチル2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-ドコサ-4,7,10,13,16,19-ヘキサエン-1-イルチオ)-2-エチルブタノエートである、請求項４３に記載の化合物。
【請求項５２】
式：
【化２５】
2013517322.tif 000432
2-(2-ヒドロキシベンズアミド)エチル2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエン-1-イルオキシ)ブタノエートである、請求項４３に記載の化合物。
【請求項５３】
式：
【化２６】
2013517322.tif 000433
｛式中、R5及びR6はそれぞれ独立して、水素原子、ヒドロキシ基、アルキル基、ハロゲン原子、アルコキシ基、アシルオキシ基、アシル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アルキルチオ基、アルコキシカルボニル基、カルボキシ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、アミノ基、及びアルキルアミノ基から選択され；
XはO、S、SO、SO2及びCH2から選択され；
Yは、C10-C24アルキル、１から６個の二重結合をもつC10-C24アルケニル、及び１から６個の三重結合をもつC10-C22アルキニルから選択される｝
の請求項１に記載の化合物。
【請求項５４】
前記化合物がジアステレオマーの混合物としてまたはラセミ体で存在する、請求項５３に記載の化合物。
【請求項５５】
前記化合物がジアステレオマーまたはエナンチオマーの形状である、請求項５３に記載の化合物。
【請求項５６】
Yは、３から６個の二重結合をもつC10-C22アルケニルである、請求項５３に記載の化合物。
【請求項５７】
Yはメチレンで中断された３から６個の二重結合をZ配置でもつC10-C22アルケニルである、請求項５３に記載の化合物。
【請求項５８】
R5及びR6が水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、メトキシ基、エトキシ基、及びエチルチオ基から選択される、請求項５３に記載の化合物。
【請求項５９】
式：
【化２７】
2013517322.tif 000434
2-(2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエン-1-イルオキシ)ブタンアミド)エチル2-ヒドロキシベンゾエートである、請求項５３に記載の化合物。
【請求項６０】
式：
【化２８】
2013517322.tif 000435
2-(2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-ドコサ-4,7,10,13,16,19-ヘキサエン-1-イルオキシ)ブタンアミド)エチル2-ヒドロキシベンゾエートである、請求項５３に記載の化合物。
【請求項６１】
式：
【化２９】
2013517322.tif 000436
2-(2-エチル-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエン-1-イルチオ)ブタンアミド)エチル2-ヒドロキシベンゾエートである、請求項５３に記載の化合物。
【請求項６２】
式：
【化３０】
2013517322.tif 000437
2-(2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-ドコサ-4,7,10,13,16,19-ヘキサエン-1-イルチオ)-2-エチルブタンアミド)エチル2-ヒドロキシベンゾエートである、請求項５３に記載の化合物。
【請求項６３】
式II：
【化３１】
2013517322.tif 000438
｛式中、W1及びW2はそれぞれ独立して、結合、O、若しくは-N(R)-であるか、またはW1及びW2が両方ともNHであるとき、W1及びW2の両方は一緒になってピペリジン部分を形成することができる；
-----は任意の結合を表し、これが存在する場合には、AAは0であることが必要であり；
a及びcはそれぞれ独立して、H、CH3、-OCH3、-OCH2CH3、またはC(O)OHであり；
bはそれぞれH、CH3、C(O)OH、またはO-Zであり；
dはそれぞれHまたはC(O)OHであり；
n、o、p、及びqはそれぞれ独立して0または1であり；
ZはそれぞれHであるか、
【化３２】
2013517322.tif 000439
であり、
但し、前記化合物中には少なくとも一つの
【化３３】
2013517322.tif 000440
が存在し；
tはそれぞれ独立して0または1であり；
R5及びR6はそれぞれ独立して水素原子、ヒドロキシ基、アルキル基、ハロゲン原子、アルコキシ基、アシルオキシ基、アシル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アルキルチオ基、アルコキシカルボニル基、カルボキシ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、アミノ基、及びアルキルアミノ基から選択され；
XはO、S、SO、SO2及びCH2から選択され、ここでXがCH2であるとき、R5及びR6は両方が水素であることはない；
Yは、C10-C24アルキル、１から６個の二重結合をもつC10-C24アルケニル、及び１から６個の三重結合をもつC10-C22アルキニルから選択され；
uは0または1であり；
QはH、C(O)CH3、Z、
【化３４】
2013517322.tif 000441
であり；
eはHであるか、または天然に生じるアミノ酸側鎖のいずれか一つであり；
W3は結合、-O-、または-N(R)-であり；
RはHまたはC1-C3アルキルであり；
AAは0または1であり；及び
TはH、C(O)CH3、またはZである｝
の化合物またはその医薬的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー、若しくは立体異性体。
【請求項６４】
式：
【化３５】
2013517322.tif 000442
｛式中、R5及びR6はそれぞれ独立して水素原子、ヒドロキシ基、アルキル基、ハロゲン原子、アルコキシ基、アシルオキシ基、アシル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アルキルチオ基、アルコキシカルボニル基、カルボキシ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、アミノ基、及びアルキルアミノ基から選択され；
XはO、S、SO、SO2及びCH2から選択され；
Yは、C10-C24アルキル、１から６個の二重結合をもつC10-C24アルケニル、及び１から６個の三重結合をもつC10-C22アルキニルから選択される｝
の請求項６３に記載の化合物。
【請求項６５】
前記化合物がジアステレオマーの混合物としてまたはラセミ体で存在する、請求項６３または６４に記載の化合物。
【請求項６６】
前記化合物がジアステレオマーまたはエナンチオマーの形状である、請求項６３または６４に記載の化合物。
【請求項６７】
Yが３から６個の二重結合をもつC10-C22アルケニルである、請求項６３または６４に記載の化合物。
【請求項６８】
Yがメチレンで中断された３から６個の二重結合をZ配置でもつC10-C22アルケニルである、請求項６３または６４に記載の化合物。
【請求項６９】
R5及びR6は水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、メトキシ基、エトキシ基、及びエチルチオ基から選択される、請求項６３または６４に記載の化合物。
【請求項７０】
式：
【化３６】
2013517322.tif 000443
2-ヒドロキシ-5-(2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエン-1-イルオキシ)ブタンアミド)安息香酸である、請求項６４に記載の化合物。
【請求項７１】
式：
【化３７】
2013517322.tif 000444
5-(2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-ドコサ-4,7,10,13,16,19-ヘキサエン-1-イルオキシ)ブタンアミド)-2-ヒドロキシ安息香酸である、請求項６４に記載の化合物。
【請求項７２】
式：
【化３８】
2013517322.tif 000445
5-(2-エチル-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエン-1-イルチオ)ブタンアミド)-2-ヒドロキシ安息香酸である、請求項６４に記載の化合物。
【請求項７３】
式：
【化３９】
2013517322.tif 000446
5-(2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-ドコサ-4,7,10,13,16,19-ヘキサエン-1-イルチオ)-2-エチルブタンアミド)-2-ヒドロキシ安息香酸である、請求項６４に記載の化合物。
【請求項７４】
式：
【化４０】
2013517322.tif 000447
｛式中、R5及びR6はそれぞれ独立して水素原子、ヒドロキシ基、アルキル基、ハロゲン原子、アルコキシ基、アシルオキシ基、アシル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アルキルチオ基、アルコキシカルボニル基、カルボキシ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、アミノ基、及びアルキルアミノ基から選択され；
XはO、S、SO、SO2及びCH2から選択され；
YはC10-C24アルキル、１から６個の二重結合をもつC10-C24アルケニル、及び１から６個の三重結合をもつC10-C22アルキニルから選択され；
W3は結合、-O-、または-N(R)-であり；及び
eはHであるか、天然に生じるアミノ酸側鎖のいずれか一つである｝
の請求項６３に記載の化合物。
【請求項７５】
前記化合物がジアステレオマーの混合物としてまたはラセミ体で存在する、請求項７４に記載の化合物。
【請求項７６】
前記化合物がジアステレオマーまたはエナンチオマーの形状である、請求項７４に記載の化合物。
【請求項７７】
Yは３から６個の二重結合をもつC10-C22アルケニルである、請求項７４に記載の化合物。
【請求項７８】
Yはメチレンにより中断された３から６個の二重結合をZ配置でもつC10-C22アルケニルである、請求項７４に記載の化合物。
【請求項７９】
R5及びR6は、水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、メトキシ基、エトキシ基、及びエチルチオ基から選択される、請求項７４に記載の化合物。
【請求項８０】
式：
【化４１】
2013517322.tif 000448
｛式中、R5及びR6はそれぞれ独立して水素原子、ヒドロキシ基、アルキル基、ハロゲン原子、アルコキシ基、アシルオキシ基、アシル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アルキルチオ基、アルコキシカルボニル基、カルボキシ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、アミノ基、及びアルキルアミノ基から選択され；
XはO、S、SO、SO2及びCH2から選択され；
YはC10-C24アルキル、１から６個の二重結合をもつC10-C24アルケニル、及び１から６個の三重結合をもつC10-C22アルキニルから選択される｝
の請求項７４に記載の化合物。
【請求項８１】
式：
【化４２】
2013517322.tif 000449
2-ヒドロキシ-5-(2-(2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエン-1-イルオキシ)ブタンアミド)-4-メチルペンタンアミド)安息香酸である、請求項７４または８０に記載の化合物。
【請求項８２】
式：
【化４３】
2013517322.tif 000450
5-(2-(2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-ドコサ-4,7,10,13,16,19-ヘキサエン-1-イルオキシ)ブタンアミド)-4-メチルペンタンアミド)-2-ヒドロキシ安息香酸である、請求項７４または８０に記載の化合物。
【請求項８３】
式：
【化４４】
2013517322.tif 000451
5-(2-(2-エチル-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエン-1-イルチオ)ブタンアミド)-4-メチルペンタンアミド)-2-ヒドロキシ安息香酸である、請求項７４または８０に記載の化合物。
【請求項８４】
式：
【化４５】
2013517322.tif 000452
5-(2-(2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-ドコサ-4,7,10,13,16,19-ヘキサエン-1-イルチオ)-2-エチルブタンアミド)-4-メチルペンタンアミド)-2-ヒドロキシ安息香酸である、請求項７４または８０に記載の化合物。
【請求項８５】
式：
【化４６】
2013517322.tif 000453
｛式中、R5及びR6はそれぞれ独立して水素原子、ヒドロキシ基、アルキル基、ハロゲン原子、アルコキシ基、アシルオキシ基、アシル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アルキルチオ基、アルコキシカルボニル基、カルボキシ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、アミノ基、及びアルキルアミノ基から選択され；
XはO、S、SO、SO2及びCH2から選択され；
YはC10-C24アルキル、１から６個の二重結合をもつC10-C24アルケニル、及び１から６個の三重結合をもつC10-C22アルキニルから選択される｝
の請求項６３に記載の化合物。
【請求項８６】
前記化合物がジアステレオマーの混合物としてまたはラセミ体で存在する、請求項８５に記載の化合物。
【請求項８７】
前記化合物がジアステレオマーまたはエナンチオマーの形状である、請求項８５に記載の化合物。
【請求項８８】
Yが３から６個の二重結合をもつC10-C22アルケニルである、請求項８５に記載の化合物。
【請求項８９】
Yがメチレンにより中断された３から６個の二重結合をZ配置でもつC10-C22アルケニルである、請求項８５に記載の化合物。
【請求項９０】
R5及びR6は水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、メトキシ基、エトキシ基、及びエチルチオ基から選択される、請求項８５に記載の化合物。
【請求項９１】
式：
【化４７】
2013517322.tif 000454
2-ヒドロキシ-5-(((2-(2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエン-1-イルオキシ)ブタンアミド)エトキシ)カルボニル)アミノ)安息香酸である、請求項８５に記載の化合物。
【請求項９２】
式：
【化４８】
2013517322.tif 000455
5-(((2-(2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-ドコサ-4,7,10,13,16,19-ヘキサエン-1-イルオキシ)ブタンアミド)エトキシ)カルボニル)アミノ)-2-ヒドロキシ安息香酸である、請求項８５に記載の化合物。
【請求項９３】
式：
【化４９】
2013517322.tif 000456
5-(((2-(2-エチル-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエン-1-イルチオ)ブタンアミド)エトキシ)カルボニル)アミノ)-2-ヒドロキシ安息香酸である、請求項８５に記載の化合物。
【請求項９４】
式：
【化５０】
2013517322.tif 000457
5-(((2-(2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-ドコサ-4,7,10,13,16,19-ヘキサエン-1-イルチオ)-2-エチルブタンアミド)エトキシ)カルボニル)アミノ)-2-ヒドロキシ安息香酸である、請求項８５に記載の化合物。
【請求項９５】
式：
【化５１】
2013517322.tif 000458
｛式中、R5及びR6はそれぞれ独立して水素原子、ヒドロキシ基、アルキル基、ハロゲン原子、アルコキシ基、アシルオキシ基、アシル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アルキルチオ基、アルコキシカルボニル基、カルボキシ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、アミノ基、及びアルキルアミノ基から選択され；
XはO、S、SO、SO2及びCH2から選択され；
Yは、C10-C24アルキル、１から６個の二重結合をもつC10-C24アルケニル、及び１から６個の三重結合をもつC10-C22アルキニルから選択される｝
の請求項６３に記載の化合物。
【請求項９６】
前記化合物がジアステレオマーの混合物としてまたはラセミ体で存在する、請求項９５に記載の化合物。
【請求項９７】
前記化合物がジアステレオマーまたはエナンチオマーの形状である、請求項９５に記載の化合物。
【請求項９８】
Yが３から６個の二重結合をもつC10-C22アルケニルである、請求項９５に記載の化合物。
【請求項９９】
Yがメチレンにより中断された３から６個の二重結合をZ配置でもつC10-C22アルケニルである、請求項９５に記載の化合物。
【請求項１００】
R5及びR6が水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、メトキシ基、エトキシ基、及びエチルチオ基から選択される、請求項９５に記載の化合物。
【請求項１０１】
式：
【化５２】
2013517322.tif 000459
2-ヒドロキシ-5-(3-(2-(2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエン-1-イルオキシ)ブタンアミド)エチル)ウレイド)安息香酸である、請求項９５に記載の化合物。
【請求項１０２】
式：
【化５３】
2013517322.tif 000460
5-(3-(2-(2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-ドコサ-4,7,10,13,16,19-ヘキサエン-1-イルオキシ)ブタンアミド)エチル)ウレイド)-2-ヒドロキシ安息香酸である、請求項９５に記載の化合物。
【請求項１０３】
式：
【化５４】
2013517322.tif 000461
5-(3-(2-(2-エチル-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-イコサ-5,8,11,14,17-ペンタエン-1-イルチオ)ブタンアミド)エチル)ウレイド)-2-ヒドロキシ安息香酸である、請求項９５に記載の化合物。
【請求項１０４】
式：
【化５５】
2013517322.tif 000462
5-(3-(2-(2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-ドコサ-4,7,10,13,16,19-ヘキサエン-1-イルチオ)-2-エチルブタンアミド)エチル)ウレイド)-2-ヒドロキシ安息香酸である、請求項９５に記載の化合物。
【請求項１０５】
請求項１から１０４のいずれか１項に従った少なくとも一種の化合物を、炎症の予防または処置の必要な被験者に投与することを含む、炎症の予防または処置法。
【請求項１０６】
請求項１から１０４のいずれか１項に従った少なくとも一種の化合物を、関節リウマチの予防または処置の必要な被験者に投与することを含む、関節リウマチの予防または処置法。
【請求項１０７】
請求項１から１０４のいずれか１項に従った少なくとも一種の化合物を、炎症性大腸炎(IBD)の予防または処置の必要な被験者に投与することを含む、炎症性大腸炎(IBD)の予防または処置法。
【請求項１０８】
請求項１から１０４のいずれか１項に従った少なくとも一種の化合物を、アテローム性動脈硬化症の予防または処置の必要な被験者に投与することを含む、アテローム性動脈硬化症の予防または処置法。
【請求項１０９】
請求項１から１０４のいずれか１項に従った少なくとも一種の化合物を、糖尿病の予防または処置の必要な被験者に投与することを含む、糖尿病の予防または処置法。
【請求項１１０】
前記糖尿病が２型糖尿病である、請求項１０９に記載の方法。
【請求項１１１】
請求項１から１０４のいずれか１項に従った少なくとも一種の化合物を、末梢インスリン耐性の予防または処置の必要な被験者に投与することを含む、末梢インスリン耐性の予防または処置法。
【請求項１１２】
請求項１から１０４のいずれか１項に従った少なくとも一種の化合物を、脂質異常症の予防または処置の必要な被験者に投与することを含む、脂質異常症の予防または処置法。
【請求項１１３】
前記脂質異常症が混合脂質異常症である、請求項１１２に記載の方法。
【請求項１１４】
前記脂質異常症が高グリセリド血症である、請求項１１２に記載の方法。
【請求項１１５】
請求項１から１０４のいずれか１項に従った少なくとも一種の化合物を、メタボリックシンドロームの予防または処置の必要な被験者に投与することを含む、メタボリックシンドロームの予防または処置法。
【請求項１１６】
請求項１から１０４のいずれか１項に従った少なくとも一種の化合物を、コレステロール低下の必要な被験者に投与することを含む、コレステロールを低下させる方法。
【請求項１１７】
前記コレステロールがnon-HDLコレステロールである、請求項１１６に記載の方法。
【請求項１１８】
前記コレステロールがLDLコレステロール及び/またはVLDLコレステロールである、請求項１１６に記載の方法。
【請求項１１９】
請求項１から１０４のいずれか１項に従った少なくとも一種の化合物を、HDLコレステロールを上昇させる必要のある被験者に投与することを含む、HDLコレステロールを上昇させる方法。
【請求項１２０】
Yがオメガ-3アルケニルである、請求項１、７、１７、２３、３３、４３、５３、６３、６４、７４、８０、８５及び９５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２１】
請求項１から１０４のいずれか１項に従った少なくとも一種の化合物及び医薬的に許容可能なキャリヤを含む医薬組成物。
【請求項１２２】
薬剤としての請求項１から１０４のいずれか１項に従った少なくとも一種の化合物の使用。
【請求項１２３】
炎症の予防または処置のための請求項１から１０４のいずれか１項に従った少なくとも一種の化合物の使用。
【請求項１２４】
炎症性大腸炎(IBD)の予防または処置のための請求項１から１０４のいずれか１項に従った少なくとも一種の化合物の使用。
【請求項１２５】
関節リウマチの予防または処置のための請求項１から１０４のいずれか１項に従った少なくとも一種の化合物の使用。
【請求項１２６】
アテローム性動脈硬化症の予防または処置のための請求項１から１０４のいずれか１項に従った少なくとも一種の化合物の使用。
【請求項１２７】
糖尿病の予防または処置のための請求項１から１０４のいずれか１項に従った少なくとも一種の化合物の使用。
【請求項１２８】
前記糖尿病が２型糖尿病である、請求項１２７に記載の使用。
【請求項１２９】
末梢インスリン耐性の予防または処置のための請求項１から１０４のいずれか１項に従った少なくとも一種の化合物の使用。
【請求項１３０】
脂質異常症の予防または処置のための請求項１から１０４のいずれか１項に従った少なくとも一種の化合物の使用。
【請求項１３１】
前記脂質異常症が混合脂質異常症である、請求項１３０に記載の使用。
【請求項１３２】
前記脂質異常症が高グリセリド血症である、請求項１３０に記載の使用。
【請求項１３３】
メタボリックシンドロームの予防または処置のための請求項１から１０４のいずれか１項に従った少なくとも一種の化合物の使用。
【請求項１３４】
コレステロールを低下させるための請求項１から１０４のいずれか１項に従った少なくとも一種の化合物の使用。
【請求項１３５】
前記コレステロールがnon-HDLコレステロールである、請求項１３４に記載の使用。
【請求項１３６】
前記コレステロールがLDLコレステロール及び/またはVLDLコレステロールである、請求項１３４に記載の使用。
【請求項１３７】
HDLコレステロールを上昇させるための請求項１から１０４のいずれか１項に従った少なくとも一種の化合物の使用。
【国際調査報告】
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