(57)【要約】  本願発明は、本願明細書に記載および定義される一般式（Ｉ）で示される置換された（ヘテロアリールメチル）チオヒダントイン化合物に、その製造方法に、障害の治療および／または予防における使用に、および障害、特に前立腺癌の治療および／または予防用の医薬の製造における使用に関する。2013504523.tif 000114
2013504523.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2013504523.tif 000110
［式中
Ｘは窒素またはＣＨ基を意味し、
Ｒ１は
フッ素化Ｃ１−Ｃ３−アルキル−基；
フッ素化されていてもよいＣ１−Ｃ４−アルコキシ−基；
メチル、フッ素およびトリフルオロメチルからなる群より選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよいヒドロキシ−Ｃ２−Ｃ４−アルコキシ−基；
メチル、フッ素およびトリフルオロメチルからなる群より選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよいメトキシ−Ｃ２−Ｃ４−アルコキシ−基；
（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル）オキシ−基；
ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チエニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、フラニル、チアゾリルおよびオキサジアゾリルからなる群より選択される置換されていてもよい５員ヘテロ芳香族基であって、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ−、トリフルオロメトキシ−、塩素、フッ素、ヒドロキシ、アミノ、ヒドロキシメチルおよびシアノからなる群より選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい５員ヘテロ芳香族基；
ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジアゼパニル、テトラヒドロフラニル、ピロリニル、イミダゾリジニルおよびオキサゼパニルから選択される置換されていてもよい５、６または７員ヘテロ環基であって、メチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、フッ素、ヒドロキシ、オキソ、オキシド、イミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルイミノ、メチルイミノ、シアノイミノおよびシアノからなる群より選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい５、６または７員ヘテロ環基；
残基−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−Ｙであって、ここでｎ＝２またはｎ＝３であり、Ｙがピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジアゼパニル、テトラヒドロフラニル、ピロリニル、イミダゾリジニルおよびオキサゼパニルから選択される置換されていてもよい５、６または７員ヘテロ環基であり、ここで該５、６または７員ヘテロ環基がメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、フッ素、ヒドロキシ、オキソ、オキシド、イミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルイミノ−およびシアノからなる群より選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい、残基；あるいは
残基−Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）Ｒ３Ｒ４であって、ここでＲ３がアリール基またはフェニル基を示し、Ｒ４がＣ１−Ｃ４−アルキルまたはメチル基を示す、残基を意味し；
Ｒ２は水素、メチル、アミノまたはフッ素を意味する］
で示される化合物またはその塩、溶媒和物もしくは溶媒和物の塩。
【請求項２】
Ｘが窒素またはＣＨ基を意味し、
Ｒ１が
ペルフッ素化Ｃ１−Ｃ３−アルキル−基；
Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−基；
メチルおよびフッ素からなる群より選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいヒドロキシ−Ｃ２−Ｃ４−アルコキシ−基；
メトキシ−Ｃ２−Ｃ４−アルコキシ−基；
（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル）オキシ−基；
ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チエニルおよびイミダゾリルからなる群より選択される置換されていてもよい５員ヘテロ芳香族基であって、メチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチルまたは塩素からなる群より選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい５員ヘテロ芳香族基；
ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、イミダゾリジニルおよびジアゼパニルから選択される置換されていてもよい５、６または７員ヘテロ環基であって、メチル、ヒドロキシメチル、イミノ、メチルイミノ、シアノイミノ、オキシドおよびオキソからなる群より選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい５、６または７員ヘテロ環基；
残基−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−Ｙであって、ここでｎ＝２であり、Ｙがモルホリン−４−イル基または２−オキソイミダゾリジン−１−イル基である残基；または
残基−Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）Ｒ３Ｒ４であって、ここでＲ３がフェニル基を示し、Ｒ４がメチル基を示す残基を意味し；
Ｒ２が水素、メチルまたはアミノを意味する、請求項１記載の化合物またはその塩、溶媒和物もしくは溶媒和物の塩。
【請求項３】
Ｘが窒素またはＣＨ基を意味し、
Ｒ１が
メチルおよびフッ素からなる群より選択される１または２個の置換基により置換されていてもよいヒドロキシ−Ｃ２−Ｃ４−アルコキシ−基；
メトキシ−Ｃ２−Ｃ４−アルコキシ−基；
（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル）オキシ−基；
ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリルおよびイミダゾリルからなる群より選択される置換されていてもよい５員ヘテロ芳香族基であって、メチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチルおよび塩素からなる群より選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい５員ヘテロ芳香族基；
ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニルまたはイミダゾリジニルから選択される置換されていてもよい５または６員ヘテロ環基であって、メチル、イミノ、メチルイミノ、シアノイミノ、オキシドおよびオキソからなる群より選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい５または６員ヘテロ環基；または
残基−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−Ｙであって、ｎ＝２およびＹが２−オキソイミダゾリジン−１−イル基である残基を意味し；
Ｒ２が水素またはメチルを意味する、請求項１または２記載の化合物またはその塩もしくは溶媒和物、または溶媒和物の塩。
【請求項４】
Ｘが窒素またはＣＨ基を意味し、
Ｒ１が
メチル基で置換されていてもよいヒドロキシ−Ｃ２−Ｃ４−アルコキシ−基；
（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル）オキシ−基；
ピラゾリルおよびイミダゾリルからなる群より選択される置換されていてもよい５員ヘテロ芳香族基であって、メチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチルおよび塩素からなる群より選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい５員ヘテロ芳香族基；
ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニルまたはイミダゾリジニルより選択される置換されていてもよい５または６員ヘテロ環基であって、メチル、イミノ、メチルイミノ、オキシドおよびオキソからなる群より選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい５または６員ヘテロ環基；または
残基−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−Ｙであって、ｎ＝２およびＹが２−オキソイミダゾリジン−１−イル基である、残基を意味し、
Ｒ２が水素またはメチルを意味する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物またはその塩もしくは溶媒和物、または溶媒和物の塩。
【請求項５】
ＸがＣＨ基を意味し、
Ｒ１が
メチルおよびフッ素からなる群より選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいヒドロキシプロポキシ−基；
ピラゾリルおよびイミダゾリルからなる群より選択される置換されていてもよい５員ヘテロ芳香族基であって、メチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチルおよび塩素からなる群より選択される１個の置換基で置換されていてもよい５員ヘテロ芳香族基；
Ｒ２が水素を意味する、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物またはその塩もしくは溶媒和物、または溶媒和物の塩。
【請求項６】
ＸがＣＨ基を意味し、
Ｒ１が
メチルで置換されていてもよいヒドロキシプロポキシ−基；
トリフルオロメチル基で置換されていてもよいイミダゾリル基；
Ｒ２が水素を意味する、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物またはその塩もしくは溶媒和物、または溶媒和物の塩。
【請求項７】
４−（３−｛［６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝−４,４−ジメチル−５−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、
４−（４,４−ジメチル−５−オキソ−２−チオキソ−３−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝イミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、
４−［４,４−ジメチル−３−（｛６−［２−（モルホリン−４−イル）エトキシ］ピリジン−３−イル｝メチル）−５−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、
４−（４,４−ジメチル−３−｛［６−（モルホリン−４−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝−５−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、
４−（４,４−ジメチル−５−オキソ−３−｛［６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ピリジン−３−イル］メチル｝−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、
４−（３−｛［４−アミノ−２−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−５−イル］メチル｝−４,４−ジメチル−５−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、
４−（４,４−ジメチル−３−｛［６−（２−メチルモルホリン−４−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝−５−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、
４−｛３−［（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル］−４,４−ジメチル−５−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル｝−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、
４−（３−｛［６−（１−イミノ−１−オキシド−１λ６−チオモルホリン−４−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝−４,４−ジメチル−５−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、
４−（３−｛［６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピリジン−３−イル］メチル｝−４,４−ジメチル−５−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、
４−（３−｛［６−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−３−イル］メチル｝−４,４−ジメチル−５−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、
４−（４,４−ジメチル−３−｛［６−（４−メチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝−５−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、
４−（４,４−ジメチル−３−｛［２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−５−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、
４−［３−（｛６−［４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝メチル）−４,４−ジメチル−５−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、
４−（４,４−ジメチル−３−｛［６−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝−５−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、
４−（３−｛［６−（４,４−ジメチル−２−オキソピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝−４,４−ジメチル−５−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、
４−（３−｛［２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリミジン−５−イル］メチル｝−４,４−ジメチル−５−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、
４−（４,４−ジメチル−３−｛［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝−５−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、
４−（４,４−ジメチル−３−｛［６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝−５−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、
４−（４,４−ジメチル−３−｛［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝−５−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、
４−（３−｛［６−（４−クロロ−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝−４,４−ジメチル−５−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、
４−［４,４−ジメチル−３−（｛６−［１−（メチルイミノ）−１−オキシド−１λ６−チオモルホリン−４−イル］ピリジン−３−イル｝メチル）−５−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、
４−［４,４−ジメチル−５−オキソ−２−チオキソ−３−（｛６−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ピリジン−３−イル｝メチル）イミダゾリジン−１−イル］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、
４−（４,４−ジメチル−５−オキソ−３−｛［６−（チエン−２−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、
４−（４,４−ジメチル−５−オキソ−３−｛［６−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、
４−｛４,４−ジメチル−３−［（６−｛［メチル（オキシド）フェニル−λ６−スルファニリデン］アミノ｝ピリジン−３−イル）メチル］−５−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル｝−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、
４−（４,４−ジメチル−３−｛［６−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝−５−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、
４−（３−｛［６−（２,２−ジフルオロ−３−ヒドロキシプロポキシ）ピリジン−３−イル］メチル｝−４,４−ジメチル−５−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、
４−（４,４−ジメチル−５−オキソ−２−チオキソ−３−｛［６−（１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝イミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、
４−（４,４−ジメチル−５−オキソ−２−チオキソ−３−｛［６−（２Ｈ−１,２,３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝イミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、
４−（４,４−ジメチル−５−オキソ−３−｛［６−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、
４−（３−｛［６−（４,５−ジクロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝−４,４−ジメチル−５−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、
４−［４,４−ジメチル−５−オキソ−２−チオキソ−３−（｛６−［３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル］ピリジン−３−イル｝メチル）イミダゾリジン−１−イル］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、
４−［３−（｛６−［４−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ピリジン−３−イル｝メチル）−４,４−ジメチル−５−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、
４−［４,４−ジメチル−５−オキソ−３−（｛６−［２−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）エトキシ］ピリジン−３−イル｝メチル）−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、
｛４−［５−（｛３−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５,５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル｝メチル）ピリジン−２−イル］−１−オキシド−１λ６−チオモルホリン−１−イリデン｝シアナミド、
４−（３−｛［６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−２−メチルピリジン−３−イル］メチル｝−４,４−ジメチル−５−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、または
４−（４,４−ジメチル−３−｛［６−（５−メチル−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝−５−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
から選択される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物またはその塩もしくは溶媒和物、または溶媒和物の塩。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物の製造方法であって、一般式（２）：
【化２】
2013504523.tif 000111
の中間体の化合物を、一般式（５）
【化３】
2013504523.tif 000112
［式中、Ｘ、Ｒ１およびＲ２は一般式（Ｉ）の化合物についての記載と同意義である］
で示される化合物と反応させ、こうして一般式（６）：
【化４】
2013504523.tif 000113
の化合物を得、ついでそれを加水分解して一般式（Ｉ）の化合物とし、得られた式（Ｉ）の化合物を、必要ならば、その溶媒和物、塩および／またはその塩の溶媒和物に対応する（ｉ）溶媒、および／または（ｉｉ）塩基または酸と反応させることを含む、方法。
【請求項９】
障害の治療および／または予防に用いるための請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
請求項１〜７のいずれかに記載の化合物と、少なくとも１または複数のさらに活性な成分とを組み合わせて含む、組成物。
【請求項１１】
少なくとも１または複数のさらに活性な成分が、
ＬＨＲＨ（黄体形成ホルモン放出ホルモン）アゴニスト、
ＬＨＲＨ（黄体形成ホルモン放出ホルモン）アンタゴニスト、
Ｃ（１７,２０）−リアーゼ阻害剤、
５−アルファ−レダクターゼ阻害剤Ｉ型、
５−アルファ−レダクターゼ阻害剤ＩＩ型、
細胞増殖抑制剤、
ＶＥＧＦ（血管内皮成長因子）−キナーゼ阻害剤、
アンチゲスタゲン、
アンチエストロゲン、
ＥＧＦ抗体、
エストロゲンまたは
他のアンドロゲン受容体アンタゴニスト
より選択される、請求項１０記載の組成物。
【請求項１２】
請求項１〜７のいずれかに記載の化合物と、１または複数の不活性で、非毒性の医薬的に好適なアジュバントとを組み合わせて含む、医薬。
【請求項１３】
前立腺癌の治療および／または予防のための請求項１２記載の医薬。
【請求項１４】
前立腺癌が去勢耐性前立腺癌である、請求項１３記載の医薬。
【請求項１５】
有効量の請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物、または請求項１０または１１に記載の組成物、または請求項１２〜１４のいずれか一項に記載の医薬を過剰増殖障害の治療を必要とする哺乳動物に投与することを含む、該障害の治療法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願発明は、本願明細書に記載および定義される一般式（Ｉ）で示される置換された（ヘテロアリールメチル）チオヒダントイン化合物に、その製造方法に、障害の治療および／または予防における使用に、および障害、特に前立腺癌の治療および／または予防用の医薬の製造における使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
先進工業国では、前立腺癌は、肺癌に続いて、男性の癌による死亡の第２の主たる原因である。５５歳以上の男性において、死全体の４％が前立腺腫瘍障害に起因しており、８０歳を越える男性では、７０％近くが前立腺癌であることが検死調査から分かる。死亡率はまだ相対的に低いが、毎年約１４％増加している。前立腺腫瘍であると診断された男性の数が最近では３０％増加しており、それは新たな疾患数が増加したというよりも、むしろ母集団が一般に歳を重ねているという事実、診断方法が改良されているという事実、および系統的スクリーニング計画が導入されたという事実によるものとすることができる（E. J. Small、D. M. Reese、Curr. Opi. Oncol. 2000, 12, 265-272）。
【０００３】
前立腺腫瘍はアンドロゲンに依存して成長します。腫瘍が局所的に前立腺に限定される限り、該腫瘍は外科的介入、または放射線療法により取り除くことができるが、これらの方法では裏付けのある危険性を伴う。腫瘍がもはや前立腺被膜に限定されず、すでに転移癌を形成している場合には、アンドロゲンの腫瘍への供給を減らすことで該腫瘍は処置される。このことは外科的に去勢により、または医薬的に抗アンドロゲン（ビカルタミド、酢酸シプロテロン、フルタミド）、ＬＨＲＨアゴニスト（ロイプロリド、ゴセレリン、ブセレリン）、ＬＨＲＨアンタゴニスト（セトロレリックス）または５α−レダクターゼ阻害剤（フィナステリド）を用いて治療することで達成される。副腎アンドロゲン合成は外科的去勢において影響を受けないままであるので、外科的去勢と薬物処置を組み合わせることがしばしばである（S. Leewansangtong、E. D. Crawford、Endocrine-Related Cancer 1998、5、325-339）。しかしながら、これらの処置は、一時的に成功するだけであって、少なくとも２年後には、腫瘍の再発が観察され、それにその大部分は現在の化学的去勢療法に対して耐性である（L. J. Denis、K. Griffith、Semin. in Surg. Onc. 2000, 18, 52-74）。この５０年の集中した研究にもかかわらず、これら進行した段階に対して本当に効果的処置は分かっていない。去勢耐性前立腺癌患者の５年間の生存率は１５％未満である。
【０００４】
アンドロゲン受容体が、腫瘍が進行する初期のホルモン依存性段階だけでなく、後期の去勢耐性段階においても、前立腺腫瘍の発症と成長において重要な役割を果たしていることを示す複数の証拠がある。
【０００５】
アンドロゲン受容体は、リガンド依存性転写因子として機能する、ステロイドホルモン受容体のファミリーに属する。細胞質性で、非リガンドのアンドロゲン受容体は、シャペロン蛋白との複合体を形成する。アンドロゲンとの結合で、構造的変化が起こり、シャペロンが複合体より解離し、リガンド形成したアンドロゲン受容体は核に移行する。遺伝子調節領域にある同種ＤＮＡ応答因子に結合し、補因子が補充された後、アンドロゲン受容体は標的遺伝子の所定のサブセットを活性化または抑制する（D. J. Lambら、Vitam. Horm。 2001、62、199-230）。
【０００６】
強くかつ長期にわたって持続する抗アンドロゲン性作用を有する化合物の同定は、前立腺癌患者に新たな治療選択肢を提供するであろう。非ステロイド性抗アンドロゲンを用いる研究は、ステロイド性化合物との比較にて、該アンドロゲンが有利であって、したがって好ましいことを明らかにした。このように、非ステロイド性化合物で、副作用がより少なく、より選択的な作用を得ることができる。
【０００７】
例えば、米国特許第５４３４１７６号、米国特許第５４１１９８１号または米国再発行第３５９５６号（フェニルイミダゾリジン誘導体）、米国特許第５５８９４９７号、米国特許第６１６２４４４号、米国特許出願２００４／０００９９６９（ピペラジン誘導体）、米国特許出願２００９／０１１１８６４（ジアリールヒダントイン）、ＥＰ４９４８１９、ＥＰ５８０４５９、ＷＯ９５／１８７９４、ＷＯ９７／０００７１（特に、置換フェニルジメチルヒダントインならびにそのイミノであるかチオン誘導体）、ＷＯ００／３７４３０（フェニルアラニン、フェニルヒダントインならびにフェニル尿素）、ＷＯ０１／５８８５５（アミノプロパニリド）、ＥＰ１１２２２４２（置換シアノフェニルピペラジン）、ＷＯ２００６／１３３５６７、ＷＯ２００６／０１３８８７、ＷＯ２００６／０２８２２６またはＷＯ２００６／１２４１１８）などの多くの異なる特許または特許出願に、非ステロイド性抗アンドロゲンが記載されている。
【０００８】
ＷＯ２００６／１２４１１８は、ジアリールチオヒダントインを含む、ジアリールヒダントイン化合物、および去勢耐性前立腺癌の治療におけるその使用に関する。米国特許再発行第３５９５６号（以下にさらに記載する）とは異なり、ＷＯ２００６／１２４１１８は［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］置換チオヒダントインの代わりにアラルキル残基を用いることを示唆せず、その代わりにピリジルなどのヘテロアリールを含むアリールに焦点を当てている。ＷＯ２００６／１２４１１８に例示される２つのピリジル誘導体、ＲＤ８２とＲＤ８３は、「前立腺癌を治療するためのビカルタミドと同等であり」、したがって、段階４にランク付けられ、それはＷＯ２００６／１２４１１８の発明者によれば、クレームされているジアリールヒダントインのピリジル誘導体は特に有望な特性を有しないことを意味する。対照的に、ＷＯ２００６／１２４１１８のより有望な結果（段階１にランク付けられる）が置換フェニル残基により特徴付けられる化合物について得られた。
【０００９】
また、Tranら（Science, Vol.3234, (2009), 787-790）により記載される２種の抗アンドロゲン性ジアリールチオヒダントイン化合物、ＲＤ１６２とＭＤＶ３１００は、アンドロゲン受容体の発現の増加の場合にアンタゴニスト活性を保持する、置換フェニル残基により特徴付けられる。
【００１０】
米国特許再発行第３５９５６号は、一般に、とりわけ、［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］置換チオヒダントインまたは１２個までの炭素原子のアラルキルを有するヒダントインを開示する。米国特許再発行第３５９５６号によれば。「アラルキル」なる語は、特定のアリールで置換された特定のアルキルを含む。「アルキル」なる語は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルなどの１２個までの炭素原子のアルキルを包含する。「アリール」なる語は、フェニルおよびナフチルなどの炭素環式アリール、およびまた、酸素、硫黄および窒素からなる群より選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する５ないし６個の環原子のヘテロ環式アリールを含むものと定義される。米国特許再発行第３５９５６号は、ピリジン、ピリミジニル、ピリダジニルおよびピラジニルなどの６員環ヘテロアリールに詳細に言及している。米国特許再発行第３５９５６号にて詳細に開示される［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］置換ヒダントイン化合物の「アラルキル」基は、フェニルメチル（実施例２６）および置換フェニルメチル基［（４−フルオロフェニル）メチル］（実施例２７）、［（４−メトキシフェニル）メチル］（実施例２８）および［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］（実施例２９）に限定される。
【００１１】
米国特許再発行第３５９５６号に明確に示される［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］置換チオヒダントイン化合物は、非置換アルキル（実施例１２、３８、３９、８１）、ヒドロキシアルキル（実施例２３、７１、７５、７７）、アルコキシアルキル（実施例７９）と関連する。。
【００１２】
米国特許再発行第３５９５６号は、選択された化合物のラットのアンドロゲン受容体に対するアフィニティおよびマウスにおけるその抗アンドロゲン活性の各々に関するデータを提供する。ヒト「野生型」ＡＲ（Swiss-Prot Acc. No. P10275、Entry Version 159、Sequence Version 2）に関しても、Ｗ７４１ＬまたはＷ７４１Ｃ（Haraら、Cancer Research, 63: 149-153, 2003）またはＥ７０９Ｙ（Georgeら、Molecular Endocrinology, 20(4): 724-734, 2006）の変異形態の何れに対しても、これら個々の化合物がヒトアンドロゲン受容体に対して抗アンドロゲン活性を示すデータは開示されていない。米国特許再発行第３５９５６号はまた、特定の化合物のアゴニスト特性の可能性に関するデータを何ら提供しない。さらには、ヒト前立腺癌から派生する細胞にて抗増殖活性を示すデータ、あるいはこれら化合物を医薬用途、特に前立腺癌の効果的な治療に適するようにする、該化合物の合理的な代謝安定性またはクリアランスを示す、データを何ら開示していない。
【００１３】
抗アンドロゲン薬投与後の癌再発とアンドロゲン受容体変異との間の関連性に関する臨床的知見がいくらか報告されている。
【００１４】
フルタミドと去勢を組み合わせた内分泌療法の後に前立腺癌の再発を経験した１７の患者のうち５人でアンドロゲン受容体変異が観察され、そのすべての変異がアンドロゲン受容体の位置８７７でのアミノ酸のミスセンス変異であった（Taplinら、Cancer Res., 59: 2511-2515, 1999）。位置８７７の変異したこれら薬物のうち、フルタミドを含む、数種の抗アンドロゲン薬がアゴニストとして行動し、前立腺癌細胞の増殖を刺激することが判明した（Veldscholteら、Biochem. Biophys. Res. Commun., 173: 534-540, 1990）。
【００１５】
Haapalaら（Lab. Invest.、81: 1647-1651, 2001）は、アンドロゲン受容体の異なる変異を記載し、それがビカルタミドと外科的去勢を組み合わせた内分泌療法後に前立腺癌の再発を経験した患者から由来の生検サンプルにて同定された。検出された変異の３つがミスセンス変異（Ｇ１６６Ｓ、Ｗ７４１Ｃ、Ｍ７４９Ｉ）であり、２つがサイレント多形性であった。調査された腫瘍はどれも、アンドロゲン受容体の増殖を示さなかった。
【００１６】
Haapalaらは、前立腺腫瘍の異なる型のアンドロゲン受容体変種が種々の型のホルモン療法の間に選択されると結論つける。
【００１７】
Haraら（Cancer Research, 63: 149-153, 2003）は、ビカルタミドが最も一般的に使用される抗アンドロゲンであり、Ｗ７４１ＣおよびＷ７４１Ｌアンドロゲン受容体変異体の両方に対するアゴニストとして作用することを明らかにした。Ｗ７４１ＣおよびＷ７４１Ｋ変異はアンドロゲン受容体のリガンド結合ドメインにある同じコドン７４１に影響する。一のケースにて、コドン７４１のＴＧＧ（トリプトファン）がＴＧＴ（システイン）に変異する。他のケースでは、ＴＴＧ（ロイシン）に変異する。ビカルタミドにインビトロにて曝露したわずか６−１３週間以内に、ＬＮＣａＰ−ＦＧＣ細胞は、その成長が最初は抑制されるが、コドン７４１が変異しているため、生存するのに、ビカルタミドをアンドロゲン受容体アゴニストとして用いるようになった。
【００１８】
Ｗ７４１Ｃ変異がビカルタミドのアゴニストとしての作用を引き起こすとの付加的な証拠が異種移植片実験から由来のデータを介して提供された（Yoshidaら、Cancer Research、65：9611-9616, 2005）。
【００１９】
Georgetら（Molecular Endocrinology、20(4)：724-734, 2006）はＥ７０９Ｙ変異がビカルタミドの部分アゴニストへの変換を惹起することを明らかにした。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２０】
したがって、ヒト「野生型」アンドロゲン受容体だけでなく、Ｗ７４１ＬまたはＷ７４１Ｃ変異体などのアンドロゲン受容体の特定の変異形態を阻害する抗アンドロゲンの同定が、種々の段階にて、特に去勢耐性段階にて、および／またはアンドロゲン受容体のＷ７４１ＬまたはＷ７４１Ｃ変異を示すかかる患者群の前立腺腫瘍を治療するにおいて、思うに極めて有益であろう。
【００２１】
さらには、ヒト「野生型」アンドロゲン受容体に関して最小のアゴニスト活性を有し、ヒト「野生型」アンドロゲン受容体のアンドロゲン活性に拮抗する効能を有する化合物の同定が、異なる段階で、特にその治療耐性段階にて前立腺腫瘍を治療するために必要とされる。これらの化合物はまた、アンドロゲン受容体のＷ７４１Ｌおよび／またはＷ７４１Ｃおよび／またはＥ７０９Ｙ変異形態のアンドロゲン活性の拮抗作用においても有効であることが好ましい。
【００２２】
これらの特性に加えて、所望の化合物は、既知の化合物と比べて、前立腺腫瘍細胞に対して強い抗増殖活性を有し、および／または例えば妥当な代謝安定性または（血中）クリアランスなどの所望の薬理特性を示すことが好ましい。
【００２３】
したがって、本願発明の目的は、ヒト「野生型」アンドロゲン受容体に関して最小のアゴニスト活性を有し、ヒト「野生型」アンドロゲン受容体のアンドロゲン活性に拮抗する高い効能を有する化合物を提供することである。
【００２４】
本願発明のさらなる目的は、ヒト「野生型」アンドロゲン受容体に関する最小のアゴニスト活性に、およびヒト「野生型」アンドロゲン受容体に対する高いアンタゴニスト効能に加えて、ヒトアンドロゲン受容体のＷ７４１Ｌ変異形態のアンドロゲン活性に拮抗する効能を有する化合物を提供することである。
【００２５】
本願発明のもう一つ別の目的は、ヒト「野生型」アンドロゲン受容体に関する最小のアゴニスト活性に、およびヒト「野生型」アンドロゲン受容体に対する高いアンタゴニスト効能に加えて、ヒトアンドロゲン受容体のＷ７４１Ｌおよび／またはＷ７４１Ｃおよび／またはＥ７０９Ｙ変異形態のアンドロゲン活性に拮抗する効能を有し、および／または例えば妥当な代謝安定性またはクリアランスなどの所望の薬理特性を示す化合物を提供することである。
【００２６】
さらには、アンドロゲン受容体が去勢耐性前立腺癌にて頻繁に過剰発現されていることが示された（Linja MJら、Cancer Res 2001; 61: 3550-5；Latil Aら、Cancer Res 2001; 61: 1919-26）。加えて、去勢耐性前立腺癌の約３０％はアンドロゲン受容体遺伝子増幅を担持する（Visakorpi Tら、Nat Genet 1995; 9: 401-6）。アンドロゲン受容体が去勢耐性前立腺癌の発生に関与しているという機能的証明がChenら（Chen CDら、Nat Med 2004；10：33-9）によって示され、彼らはアンドロゲン受容体発現の増加が一貫して抗アンドロゲン療法耐性の発生に関連する修飾だけであり、異所性アンドロゲン受容体の過剰発現がアンドロゲン依存性前立腺癌細胞をアンドロゲン非依存性細胞に形質転換するのに十分であったことを明らかにした。また、異なるグループ（Kokontis Jら、Cancer Res 1994; 54: 1566-73; Waltering KKら、Cancer Res 2009, 69: 8141-9）は、以前に、ＬＮＣａＰ細胞の低レベルのアンドロゲンへの適合が内在性アンドロゲン受容体の発現の増加と関係していることを明らかにした。アンドロゲン受容体の過剰発現が去勢耐性前立腺癌で一般的であるとの知見と共に、このレセプターの過剰発現が前立腺癌の進行の鍵となる作用機序であることを、実験データは示唆します。
【００２７】
したがって、アンドロゲン受容体遺伝子の増幅によりアンドロゲン受容体を過剰発現する細胞系の増殖を阻害する抗アンドロゲンの同定は、種々の段階にある、特に去勢耐性段階にある前立腺腫瘍の治療にて、および／またはアンドロゲン受容体遺伝子の増幅によりアンドロゲン受容体の過剰発現を示すそのような患者群の前立腺腫瘍の治療にて、おそらく極めて有効であろう。
【００２８】
したがって、本願発明のもう一つ別の目的は、ヒト「野生型」アンドロゲン受容体に関する最小のアゴニスト活性に、およびヒト「野生型」アンドロゲン受容体に対する高いアンタゴニスト効能に加えて、ヒトアンドロゲン受容体のＷ７４１Ｌおよび／またはＷ７４１Ｃおよび／またはＥ７０９Ｙ変異形態のアンドロゲン活性に拮抗する効能を有し、ＶｃａＰなどのアンドロゲン受容体遺伝子の増幅と共に前立腺癌細胞系に対する抗増幅作用を示す（Korenchuk Sら、In Vivo 2001、15,163-8、2001；Liu Wら、Neoplasia 2008, 10：897-907）、化合物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００２９】
本願発明は、式（Ｉ）：
【化１】
2013504523.tif 000003
［式中
Ｘは窒素またはＣＨ基を意味し、
Ｒ１は
フッ素化Ｃ１−Ｃ３−アルキル−基、ペルフッ素化Ｃ１−Ｃ３−アルキル−基、トリフルオロメチル基；
所望によりフッ素化されていてもよいＣ１−Ｃ４−アルコキシ−基；
メチル、フッ素およびトリフルオロメチルからなる群より選択される１、２または３個の置換基で所望により置換されていてもよいヒドロキシ−Ｃ２−Ｃ４−アルコキシ−基；
メチル、フッ素およびトリフルオロメチルからなる群より選択される１、２または３個の置換基で所望により置換されていてもよいヒドロキシプロポキシ−基；
２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ−基；
メチル、フッ素およびトリフルオロメチルからなる群より選択される１、２または３個の置換基で所望により置換されていてもよいメトキシ−Ｃ２−Ｃ４−アルコキシ−基；
メチル、フッ素およびトリフルオロメチルからなる群より選択される１、２または３個の置換基で所望により置換されていてもよいメトキシエトキシ−基；
（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル）オキシ−基；
ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チエニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、フラニル、チアゾリルおよびオキサジアゾリルからなる群より選択される５員ヘテロ芳香族基であって、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ−、トリフルオロメトキシ−、塩素、フッ素、ヒドロキシ、アミノ、ヒドロキシメチルおよびシアノからなる群より選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい５員ヘテロ芳香族基；
ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジアゼパニル、テトラヒドロフラニル、ピロリニル、イミダゾリジニルおよびオキサゼパニルから選択される５、６または７員ヘテロ環基であって、メチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、フッ素、ヒドロキシ、オキソ、オキシド、イミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルイミノ、メチルイミノ、シアノイミノおよびシアノからなる群より選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい５、６または７員ヘテロ環基；
残基−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−Ｙであって、ここでｎ＝２またはｎ＝３であり、Ｙがピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジアゼパニル、テトラヒドロフラニル、ピロリニル、イミダゾリジニルおよびオキサゼパニルから選択される所望により置換されていてもよい５、６または７員ヘテロ環基であり、ここで該５、６または７員ヘテロ環基がメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、フッ素、ヒドロキシ、オキソ、オキシド、イミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルイミノ−およびシアノからなる群より選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい、残基；あるいは
残基−Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）Ｒ３Ｒ４であって、ここでＲ３がアリール基またはフェニル基を示し、Ｒ４はＣ１−Ｃ４−アルキルまたはメチル基を示す、残基を意味し；
Ｒ２は水素、メチル、アミノまたはフッ素を意味する］
で示される化合物またはその塩、溶媒和物もしくは溶媒和物の塩に関する。
【００３０】
本願発明の化合物は、式（Ｉ）の化合物およびその塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物、式（Ｉ）に包含される以下に示される式の化合物およびその塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物、および式（Ｉ）に包含され、以下に実施態様として示される化合物およびその塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物、および式（Ｉ）に包含されるが、以下、もはや塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物ではないとして言及される化合物である。
【００３１】
本願発明の化合物は、その構造に応じて、立体異性体の形態（エナンチオマー、ジアステレオマー）にて存在してもよい。 本願発明は、したがって、エナンチオマーまたはジアステレオマーおよびその各々の混合物に関する。立体異性的に純粋な成分はエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーのそのような混合物より既知の方法により単離され得る。
【００３２】
本願発明の化合物が互変異性体の形態であり得る場合、本願発明はすべての互変異性体の形態を包含する。
【００３３】
本願発明の目定のための好ましい塩は、本願発明の化合物の生理学的に許容される塩である。しかしながら、医薬用途、その用途には適しないが、例えば本願発明の化合物の単離または精製に用いることができる塩もまた含まれる。
【００３４】
本願発明の化合物の生理学的に許容される塩は、鉱酸、カルボン酸酸およびスルホン酸の酸付加塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸および安息香酸の酸付加塩を包含する。
【００３５】
本願発明の化合物の生理学的に許容される塩はまた、一例として、好ましくは、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウムおよびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウムおよびマグネシウム塩）、およびアンモニア、または一例として、好ましくは、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、アルギニン、リジン、エチレンジアミンおよびＮ−メチルピペリジンなどの１ないし１６個の炭素原子を有する有機アミンより由来のアンモニア塩などの、通常の塩基の塩を含む。
【００３６】
溶媒和物は、本願発明の目的のために、固体または液体状態にて配位結合により溶媒分子との複合体を形成する本願発明の化合物の形態について使用される用語である。水和物は配位結合が水との間で生じる溶媒和物の特定の形態である。水和物は本願発明の範囲内にある溶媒和物として好ましい。
【００３７】
加えて、本願発明は、本願発明の化合物のプロドラッグを包含する。 「プロドラッグ」なる語は、それ自体は生物学的に活性または不活性であるが、体内に滞留している間に（例えば、代謝作用または加水分解により）本願発明の化合物に変換される化合物を包含する。
【００３８】
本願発明の目的のために、置換基は、特記しない限り、以下の意義を有する：
【００３９】
「アルキル」なる語は、それ自体で、およびアルコキシ、アルキルカルボニル、アルキルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノおよびアルキルカルボニルアミノ中の「アルク」および「アルキル」なる語は、具体的に示される数の炭素原子を有する、例えばＣ１−３の１、２または３個の炭素原子、Ｃ２−４の２、３または４個の炭素原子を有する、直鎖または分岐鎖のアルキル基、一例として、好ましくは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、tert−ブチルを示す。炭素原子の数が特に示されていない場合、概して、１ないし６個の、好ましくは１ないし４個の、特に好ましくは１ないし３個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のアルキル基、一例として、好ましくは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチルおよびｎ−ヘキシルを示す。特に、アルキル基は１、２、３つまたは４個の炭素原子を有する「Ｃ１−Ｃ４−アルキル」であり、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチルまたはtert−ブチルである。好ましくは、アルキル基は１、２つまたは３個の炭素原子を有する「Ｃ１−Ｃ３−アルキル」であり、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはイソプロピルである。
【００４０】
「フッ素」および「塩素」なる語は、各々、フッ素および塩素から選択されるハロゲン原子を示す。
【００４１】
「フッ化Ｃ１−Ｃ３−アルキル−」基なる語は、好ましくは、直鎖または分岐鎖の飽和した一価の炭化水素基を意味するものとして理解されるべきであり、その中の「アルキル」なる語は、上記に定義したとおりであり、アルキル中の１または複数の水素原子が１個のフッ素原子により、あるいは２、３、４、５、６または７個のフッ素原子により置換されていると理解されるべきである。フッ化Ｃ１−Ｃ３−アルキル基は、例えば、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ２ＣＦ３または−ＣＨ２ＣＦ３基であり、ペルフルオロ化Ｃ１−Ｃ３−アルキル基または−ＣＦ３基であることが好ましい。
【００４２】
「アルコキシ」は、一例として、好ましくは、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシおよびtert−ブトキシを示す。「Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−」なる語は、好ましくは、直鎖または分岐鎖の飽和した一価の、式−Ｏ−アルキルで示される炭化水素基を意味するものとして理解されるべきであり、その中の「アルキル」なる語は、上記に定義したとおりであり、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、tert−ブトキシ、sec−ブトキシまたはその異性体である。 特に、「Ｃ１−Ｃ４アルコキシ」基は、メトキシであるもの、エトキシ、プロポキシまたは２−メチルプロポキシ基である。
【００４３】
「フッ化Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−」基なる語は、好ましくは、直鎖または分岐鎖の飽和した一価の炭化水素基を意味するものとして理解されるべきであり、その中の「アルコキシ」なる語は、上記に定義したとおりであり、アルコキシ中の１または複数の水素原子が１個のフッ素原子により、あるいは２、３、４、５、６、７、８または９個のフッ素原子により置換されていると理解されるべきである。フッ化Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ基は、例えば、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＨ２ＣＨＦ２、ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ２ＣＦ３、Ｏ−ＣＦ２ＣＨＦ２または−ＯＣＨ２ＣＦ３基である。
【００４４】
「ヒドロキシ−Ｃ２−Ｃ４アルコキシ」なる語は、好ましくは、直鎖または分岐鎖の飽和した一価の上記に定義したとおりのＣ２−４アルコキシ基を意味するものであり、その中の１または複数の水素原子が１個のヒドロキシ基により置換されていると理解されるべきである。Ｃ２−Ｃ４−ヒドロキシアルコキシ基は、例えば、２−ヒドロキシエトキシ、３−ヒドロキシプロポキシ、２−ヒドロキシプロポキシ、２,３−ジヒドロキシプロポキシ、２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ基、好ましくは２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ基である。
【００４５】
「メトキシ−Ｃ２−Ｃ４−アルコキシ−」なる語は、好ましくは、直鎖または分岐鎖の飽和した一価の上記に定義したとおりのＣ２−４アルコキシ基を意味するものであり、その中の１または複数の水素原子が１個のメトキシ基により置換されていると理解されるべきである。「メトキシ−Ｃ２−Ｃ４−アルコキシ基−」は、例えば、２−メトキシエトキシ、３−メトキシプロポキシ、２−メトキシプロポキシ、好ましくは２−メトキシエトキシ基である。
【００４６】
「ヘテロ芳香族基」は芳香族単環基を示す「５員ヘテロ芳香族基」は５個の環原子を有し、Ｓ、ＯおよびＮからなる群からのヘテロ原子を４個まで、３個まで、好ましくは２個まで有し、一例として、ピラゾリル、チエニル、フラニル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリルである。好ましくは、イミダゾリル、チエニル、トリアゾリル、テトラゾリルまたはピラゾリル基である。 また好ましくは、１Ｈ−ピラゾール−１−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１Ｈ−ピラゾール−５−イル、１Ｈ−イミダゾール−１−イル、１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル、２Ｈ−１,２,３−トリアゾール−２−イル、１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル、１Ｈ−テトラゾール−１−イルまたはチエン−２−イル基である。最も好ましくは、１Ｈ−イミダゾール−１−イル基である。
【００４７】
「ヘテロ環基」なる語は、概して、４−７個の、好ましくは５−６個の環原子を有し、３個までの、好ましくは２個までのヘテロ原子および／またはＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＳＯ（ＮＨ）からなる群からのヘテロ基を有する単環の非芳香族ヘテロ環基を示す。ヘテロシクリル基は飽和または部分飽和であり得る。Ｏ、ＮおよびＳからなる群からの２個までのヘテロ原子を有する５−７員の単環の飽和したヘテロシクリル基が好ましい。以下のテトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ジアゼパニル、オキサゼパニル、テトラヒドロピラニル、イミダゾリジニルが、一例として、言及される。好ましくは、ヘテロ環基は、モルホリニル、チオモルホリニルまたはピロリジニル基を示す。モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、イミダゾリジン−１−イルまたはピロリジン−１−イル基も好ましい。
【００４８】
「アリール」なる語は、好ましくは、一価の、芳香族の単環式炭化水素環、特に６個の炭素原子を有する環（「Ｃ６−アリール」基）、好ましくはフェニル基を意味するとして理解されるべきである。
【００４９】
本願明細書を通して、例えばＣ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルイミノの定義に関連して使用される「Ｃ１−Ｃ４」なる語は、１ないし４個の有限数の、すなわち、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキル基を意味するものとして理解されるべきである。さらには、「Ｃ１−Ｃ４」なる語は、その中に含まれる、下位群、例、Ｃ１−Ｃ４、Ｃ１−Ｃ３、Ｃ１−Ｃ２、Ｃ２−Ｃ４、Ｃ２−Ｃ３、Ｃ３−Ｃ４として解釈されると理解されるべきである。
【００５０】
本願明細書を通して、例えばペルフルオロ化されたＣ１−Ｃ３−アルキルの定義に関連して使用される「Ｃ１−Ｃ３」なる語は、１ないし３個の有限数の炭素原子、すなわち、１、２または３個の炭素原子を有するアルキル基を意味するものとして理解されるべきである。さらには、「Ｃ１−Ｃ３」なる語は、その中に含まれる、下位群、例、Ｃ１−Ｃ３、Ｃ１−Ｃ２、Ｃ２−Ｃ３として解釈されると理解されるべきである。
【００５１】
同様に、本願明細書を通して、例えば「ヒドロキシ−Ｃ２−Ｃ４アルコキシル」または「メトキシ−Ｃ２−Ｃ４アルコキシル」の定義に関連して使用される「Ｃ２−Ｃ４」なる語は、２ないし４個の有限数の炭素原子、すなわち２、３または４個の炭素原子を有するアルキル基を意味するものとして理解されるべきである。さらには、「Ｃ２−Ｃ４」なる語は、その中に含まれる、下位群、例、Ｃ２−Ｃ４、Ｃ２−Ｃ３、Ｃ３−Ｃ４として解釈されると理解されるべきである。
【００５２】
本願明細書にて使用される、例えば、本願発明の一般式の化合物の置換基の定義にある「１または複数の」なる語は、１、２、３、４または５個の、特に１、２、３または４個の、さらに詳細には１、２または３個の、さらにより詳細には１または２個の個数を意味すると理解される。
【００５３】
化合物、塩、水和物、溶媒和物等の複数の形態が使用される場合、このことはまた、単一の化合物、塩、異性体、水和物、溶媒和物等を意味するように取り扱われる。
【００５４】
本願発明の化合物の基が置換されている場合、該基は、特記しない限り、一回または複数回置換されていてもよい。本願発明の範囲内で、繰り返して生じる基のすべての意味は相互に独立している。１、２または３個の同一または異なる置換基による置換が好ましい。 １個の置換基による置換がとりわけ特に好ましい。
【００５５】
好ましい式（Ｉ）の化合物は、
Ｘが窒素またはＣＨ基を意味し、
Ｒ１が
フッ素化Ｃ１−Ｃ３−アルキル−基、ペルフッ素化Ｃ１−Ｃ３−アルキル−基、トリフルオロメチル基；
Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−基、Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ−基、メトキシ基；
メチルおよびフッ素からなる群より選択される１または２個の置換基で所望により置換されていてもよいヒドロキシ−Ｃ２−Ｃ４−アルコキシ−基；
メチルおよびフッ素からなる群より選択される１または２個の置換基で所望により置換されていてもよいヒドロキシプロポキシ−基；
２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ−基、２，２−ジヒドロ−３−ヒドロキシプロポキシ−基；
メトキシ−Ｃ２−Ｃ４−アルコキシ−基、メトキシエトキシ−基；
（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル）オキシ−基；
ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チエニルおよびイミダゾリルからなる群より選択される５員ヘテロ芳香族基であって、メチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチルまたは塩素からなる群より選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい５員ヘテロ芳香族基；
ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジアゼパニル、イミダゾリジニルから選択される５、６または７員ヘテロ環基であって、メチル、ヒドロキシメチル、イミノ、メチルイミノ、シアノイミノ、オキシドおよびオキソからなる群より選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい５、６または７員ヘテロ環基；
残基−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−Ｙであって、ここでｎ＝２であり、Ｙがモルホリン−４−イル基または２−オキソイミダゾリジン−１−イル基を示す残基；または
残基−Ｎ＝Ｓ（＝Ｏ）Ｒ３Ｒ４であって、ここでＲ３がフェニル基を示し、Ｒ４がメチル基を示す残基を意味し；
Ｒ２が水素、メチルまたはアミノを意味する、化合物またはその塩、溶媒和物もしくは溶媒和物の塩である。
【００５６】
式（Ｉ）のさらに好ましい化合物は、
Ｘが窒素またはＣＨ基を意味し、
Ｒ１が
メチルおよびフッ素からなる群より選択される１または２個の置換基により所望により置換されていてもよいヒドロキシ−Ｃ２−Ｃ４−アルコキシ−基；
メトキシ−Ｃ２−Ｃ４−アルコキシ−基；
（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル）オキシ−基；
ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリルおよびイミダゾリルからなる群より選択される所望により置換されていてもよい５員ヘテロ芳香族基であって、メチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチルおよび塩素からなる群より選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい５員ヘテロ芳香族基；
ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニルまたはイミダゾリジニルから選択される所望により置換されていてもよい５または６員ヘテロ環基であって、メチル、イミノ、メチルイミノ、シアノイミノ、オキシドおよびオキソからなる群より選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい５または６員ヘテロ環基；または
残基−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−Ｙであって、ｎ＝ ２およびＹが２−オキソイミダゾリジン−１−イル基である残基を意味し；
Ｒ２が水素またはメチルを意味する、化合物またはその塩もしくは溶媒和物、または溶媒和物の塩である。
【００５７】
式（Ｉ）のさらに好ましい化合物は、
ＸがＣＨ基を意味し、
Ｒ１が
フッ素化Ｃ１−Ｃ３−アルキル−基、ペルフッ素化Ｃ１−Ｃ３−アルキル−基、特に好ましくはトリフルオロメチル基；
Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−基、Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ基、メトキシ基；
メチルおよびフッ素からなる群より選択される１または２個の置換基で所望により置換されていてもよいヒドロキシ−Ｃ２−Ｃ４−アルコキシ基；
メチルおよびフッ素からなる群より選択１または２個の置換基で所望により置換されていてもよいヒドロキシプロポキシ−基；
２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ基、２,２−ジフルオロ−３−ヒドロキシプロポキシ−基；
メトキシ−Ｃ２−Ｃ４−アルコキシ−基、メトキシエトキシ−基；
（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル）オキシ−基；
ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリルおよびイミダゾリルからなる群より選択される所望により置換されていてもよい５員ヘテロ芳香族基であって、メチルで置換されていてもよい５員ヘテロ芳香族基；
ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、イミダゾリジニルおよびピロリジニルからなる群より選択される所望により置換されていてもよい５または６員ヘテロ環基であって、メチル、ヒドロキシメチル、イミノ、メチルイミノ、オキシドおよびオキソからなる群より選択される、１、２または３個の置換基で置換されていてもよい５または６員ヘテロ環基；または
残基−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−Ｙであって、ｎ＝２およびＹがモルホリン−４−イル基または２−オキソイミダゾリジン−１−イル基である残基を意味し；
Ｒ２が水素、メチルまたはアミノを意味する、化合物またはその塩もしくは溶媒和物、または溶媒和物の塩である。
【００５８】
式（Ｉ）のさらに好ましい化合物は、
ＸがＣＨ基を意味し、
Ｒ１が
フッ素化Ｃ１−Ｃ３−アルキル−基、ペルフッ素化Ｃ１−Ｃ３−アルキル−基、トリフルオロメチル基；
メチルおよびフッ素からなる群より選択される１または２個の置換基で所望により置換されていてもよいヒドロキシ−Ｃ２−Ｃ４−アルコキシ−基；
メチルまたはフッ素で所望により置換されていてもよいヒドロキシプロポキシ−基；
２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ−基、２,２−ジフルオロ−３−ヒドロキシプロポキシ−基；
メトキシ−Ｃ２−Ｃ４−アルコキシ−基、メトキシエトキシ−基；
（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル）オキシ−基、（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ−基；
トリアゾリル、テトラゾリルおよびイミダゾリルからなる群より選択される所望により置換されていてもよい５員ヘテロ芳香族基であって、メチルで置換されていてもよい５員ヘテロ芳香族基；
ピロリジニル、イミダゾリジニル、モルホリニルおよびチオモルホリニルからなる群より選択される所望により置換されていてもよい５または６員ヘテロ環基であって、メチル、イミノ、メチルイミノ、オキシドおよびオキソからなる群より選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい５または６員ヘテロ環基；または
残基−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−Ｙであって、ｎ＝２およびＹがモルホリン−４−イル基または２−オキソイミダゾリジン−１−イル基である残基を意味し；
Ｒ２が水素またはメチルを意味する、化合物またはその塩もしくは溶媒和物、または溶媒和物の塩である。
【００５９】
式（Ｉ）のさらに特に好ましい化合物は、
Ｘが窒素またはＣＨ基を意味し、
Ｒ１が
メチル基で所望により置換されていてもよいヒドロキシ−Ｃ２−Ｃ４−アルコキシ−基；
（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル）オキシ−基；
ピラゾリルおよびイミダゾリルからなる群より選択される所望により置換されていてもよい５員ヘテロ芳香族基であって、メチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチルおよび塩素からなる群より選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい５員ヘテロ芳香族基；
ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニルまたはイミダゾリジニルより選択される所望により置換されていてもよい５または６員ヘテロ環基であって、メチル、イミノ、メチルイミノ、オキシドおよびオキソからなる群より選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい５または６員ヘテロ環基；または
残基−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−Ｙであって、ｎ＝２およびＹが２−オキソイミダゾリジン−１−イル基である、残基を意味し、
Ｒ２が水素またはメチルを意味する、化合物またはその塩もしくは溶媒和物、または溶媒和物の塩である。
【００６０】
式（Ｉ）のとりわけ好ましい化合物は、
Ｘが窒素またはＣＨ基を意味し、
Ｒ１が
メチルで所望により置換されていてもよいヒドロキシ−Ｃ２−Ｃ４−アルコキシ−基；
メチルで所望により置換されていてもよいヒドロキシプロポキシ−基；
２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ−基；
トリフルオロメチル基で所望により置換されていてもよいイミダゾリル基を意味し；
Ｒ２が水素を意味する、化合物またはその塩もしくは溶媒和物、または溶媒和物の塩である。
【００６１】
とりわけ好ましい実施態様において、本願発明は、ＸがＣＨ基である、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００６２】
もう一つ別の好ましい実施態様において、本願発明は、式（Ｉ）の化合物であって、
Ｒ１がメチルおよびフッ素からなる群より選択される１または２個の置換基で所望により置換されていてもよいヒドロキシプロポキシ−基を意味する、化合物に関する。
【００６３】
もう一つ別の好ましい実施態様において、本願発明は、式（Ｉ）の化合物であって、
Ｒ１がメチル基で所望により置換されていてもよいヒドロキシプロポキシ−基を意味する、化合物に関する。
【００６４】
特に好ましい実施態様において、本願発明は、式（Ｉ）の化合物であって、
Ｒ１が２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ−基を意味する、化合物に関する。
【００６５】
もう一つ別の好ましい実施態様において、本願発明は、式（Ｉ）の化合物であって、
Ｒ１がピラゾリルおよびイミダゾリルからなる群より選択される所望により置換されていてもよい５員ヘテロ芳香族基であり、メチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチルまたは塩素からなる群より選択される１個の置換基で置換されていてもよい５員ヘテロ芳香族基を意味する、化合物に関する。
【００６６】
もう一つ別の好ましい実施態様において、本願発明は、式（Ｉ）の化合物であって、
Ｒ１がトリフルオロメチル基で所望により置換されていてもよいイミダゾリル基を意味する、化合物に関する。
【００６７】
特に好ましい実施態様において、本願発明は、式（Ｉ）の化合物であって、
Ｒ１がトリフルオロメチル基で所望により置換されていてもよい１Ｈ−イミダゾール−１−イル基を意味する、化合物に関する。
【００６８】
もう一つ別の特に好ましい実施態様において、本願発明は、式（Ｉ）の化合物であって、
Ｒ１が４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル基を意味する、化合物に関する。
【００６９】
もう一つ別の特に好ましい実施態様において、本願発明は、式（Ｉ）の化合物であって、
Ｒ２が水素を意味する、化合物に関する。
【００７０】
個々の組み合わせ、または好ましい組み合わせにて、個別に記載されている部分の定義はまた、必要ならば、他の組み合わせの部分の定義と、個々に詳細に記載されている組み合わせとは独立して、置き換えられる。
【００７１】
上記した好ましい範囲の２またはそれ以上の組み合わせが極めて特に好ましい。
【００７２】
特に、本願発明の対象は以下の化合物である：
４−（３−｛［６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝−４,４−ジメチル−５−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、
４−（４,４−ジメチル−５−オキソ−２−チオキソ−３−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝イミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、
４−［４,４−ジメチル−３−（｛６−［２−（モルホリン−４−イル）エトキシ］ピリジン−３−イル｝メチル）−５−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、
４−（４,４−ジメチル−３−｛［６−（モルホリン−４−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝−５−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、
４−（４,４−ジメチル−５−オキソ−３−｛［６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ピリジン−３−イル］メチル｝−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、
４−（３−｛［４−アミノ−２−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−５−イル］メチル｝−４,４−ジメチル−５−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、
４−（４,４−ジメチル−３−｛［６−（２−メチルモルホリン−４−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝−５−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、
４−｛３−［（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル］−４,４−ジメチル−５−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル｝−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、
４−（３−｛［６−（１−イミノ−１−オキシド−１λ６−チオモルホリン−４−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝−４,４−ジメチル−５−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、
４−（３−｛［６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピリジン−３−イル］メチル｝−４,４−ジメチル−５−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、
４−（３−｛［６−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−３−イル］メチル｝−４,４−ジメチル−５−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、
４−（４,４−ジメチル−３−｛［６−（４−メチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝−５−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、
４−（４,４−ジメチル−３−｛［２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−５−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、
４−［３−（｛６−［４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝メチル）−４,４−ジメチル−５−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、
４−（４,４−ジメチル−３−｛［６−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝−５−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、
４−（３−｛［６−（４,４−ジメチル−２−オキソピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝−４,４−ジメチル−５−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、
４−（３−｛［２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリミジン−５−イル］メチル｝−４,４−ジメチル−５−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、
４−（４,４−ジメチル−３−｛［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝−５−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、
４−（４,４−ジメチル−３−｛［６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝−５−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、
４−（４,４−ジメチル−３−｛［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝−５−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、
４−（３−｛［６−（４−クロロ−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝−４,４−ジメチル−５−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、
４−［４,４−ジメチル−３−（｛６−［１−（メチルイミノ）−１−オキシド−１λ６−チオモルホリン−４−イル］ピリジン−３−イル｝メチル）−５−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、
４−［４,４−ジメチル−５−オキソ−２−チオキソ−３−（｛６−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ピリジン−３−イル｝メチル）イミダゾリジン−１−イル］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、
４−（４,４−ジメチル−５−オキソ−３−｛［６−（チエン−２−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、
４−（４,４−ジメチル−５−オキソ−３−｛［６−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、
４−｛４,４−ジメチル−３−［（６−｛［メチル（オキシド）フェニル−λ６−スルファニリデン］アミノ｝ピリジン−３−イル）メチル］−５−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル｝−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、
４−（４,４−ジメチル−３−｛［６−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝−５−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、
４−（３−｛［６−（２,２−ジフルオロ−３−ヒドロキシプロポキシ）ピリジン−３−イル］メチル｝−４,４−ジメチル−５−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、
４−（４,４−ジメチル−５−オキソ−２−チオキソ−３−｛［６−（１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝イミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、
４−（４,４−ジメチル−５−オキソ−２−チオキソ−３−｛［６−（２Ｈ−１,２,３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝イミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、
４−（４,４−ジメチル−５−オキソ−３−｛［６−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、
４−（３−｛［６−（４,５−ジクロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝−４,４−ジメチル−５−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、
４−［４,４−ジメチル−５−オキソ−２−チオキソ−３−（｛６−［３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル］ピリジン−３−イル｝メチル）イミダゾリジン−１−イル］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、
４−［３−（｛６−［４−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ピリジン−３−イル｝メチル）−４,４−ジメチル−５−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、
４−［４,４−ジメチル−５−オキソ−３−（｛６−［２−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）エトキシ］ピリジン−３−イル｝メチル）−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、
｛４−［５−（｛３−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５,５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル｝メチル）ピリジン−２−イル］−１−オキシド−１λ６− チオモルホリン−１−イリデン｝シアナミド、
４−（３−｛［６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−２−メチルピリジン−３−イル］メチル｝−４,４−ジメチル−５−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、
４−（４,４−ジメチル−３−｛［６−（５−メチル−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝−５−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、
またはその塩、溶媒和物あるいはその溶媒和物の塩である。
【００７３】
本願発明のもう一つ別の態様は、化合物（Ｒ）−４−｛４,４−ジメチル−３−［（６−｛［メチル（オキシド）フェニル−λ６−スルファニリデン］アミノ｝ピリジン−３−イル）メチル］−５−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル｝−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルである。
【００７４】
特に好ましい態様において、本願発明は、４−［４,４−ジメチル−５−オキソ−２−チオキソ−３−（｛６−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ピリジン−３−イル｝メチル）イミダゾリジン−１−イル］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルに関する。
【００７５】
もう一つ別の特に好ましい態様において、本願発明は、４−（３−｛［６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピリジン−３−イル］メチル｝−４,４−ジメチル−５−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルに関する。
【００７６】
本願発明は、さらには、本願発明の式（Ｉ）の化合物の調製方法であって、一般式（２）：
【化２】
2013504523.tif 000004
の中間体を、一般式（５）
【化３】
2013504523.tif 000005
［式中、Ｘ、Ｒ１およびＲ２は一般式（Ｉ）の化合物についての記載と同意義である］
で示される化合物と反応させ、こうして一般式（６）：
【化４】
2013504523.tif 000006
の化合物を得、ついでそれを加水分解して一般式（Ｉ）の化合物とし、得られた式（Ｉ）の化合物を、必要ならば、その溶媒和物、塩および／またはその塩の溶媒和物に対応する（ｉ）溶媒、および／または（ｉｉ）塩基または酸と反応させることを含む方法に関する。
【００７７】
一般式（２）の化合物と、一般式（５）の化合物との反応は、非プロトン性溶媒、特にテトラヒドロフラン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはまたはジメチルスルホキシドもしくはこれらの溶媒の混合液中、好ましくはテトラヒドロフランまたはＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド中で実施され得る。該反応は室温（＝２０℃）から溶媒の沸点までの範囲にある温度で実施される。該反応は適当な塩基、特にトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン、好ましくはトリエチルアミンの存在下で実施され得る。反応は１ないし２４時間の反応時間の後に完了するのが好ましい。
【００７８】
一般式（６）の化合物の所望の式（Ｉ）の化合物への加水分解は、プロトン性溶媒、好ましくはメタノールまたはエタノール中、塩化水素または硫酸の希釈溶液などの適当な酸、好ましくは塩化水素の４Ｎ溶液を添加することで行われる。該反応は室温（＝２０℃）から溶媒の沸点までの温度で行われる。該反応は１ないし２４時間の反応時間の後に完了するのが好ましい。
【００７９】
本願発明は、式（６）の化合物の製造方法であって、一般式（２）：
【化５】
2013504523.tif 000007
の中間化合物を、一般式（５）：
【化６】
2013504523.tif 000008
［式中、Ｘ、Ｒ１およびＲ２は一般式（Ｉ）の化合物についての記載と同意義である］
で示される化合物と反応させ、こうして一般式（６）：
【化７】
2013504523.tif 000009
の化合物を得る、方法に関する。
【００８０】
一般的用語または好ましい範囲にて詳細に記載されている部分の上記した定義はまた、式（Ｉ）の最終生成物、同様に各々の製造にて要求される出発物質および中間体にも適用される。
【００８１】
本願発明の化合物の調製は以下の合成経路により説明され得る：
【化８】
2013504523.tif 000010
【００８２】
その対応するイソチオシアネート（２）は、４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（１）から出発し、既知の方法（Katritzkyら、Comprehensive Heterocyclic Chemistry；Permagon Press：Oxford UK（1984）. March. Advanced Organic Chemistry、第３版；John Wiley：New York（1985））を用いて合成されてもよい。例えば、４−イソチオシアナト−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（２）は、以下に記載されるように、テトラヒドロフラン中、室温（＝２０℃）での４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（１）とチオホスゲンとの反応から入手可能である。別に、４−イソチオシアナト−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルは市販されている（例、Fluorochem、Oakwood、UK）。
【００８３】
アセトンシアノヒドリン（３）とアミン（４）を反応させてアミノイソブチロニトリル（５）を得る（例えば、ａ）Buchererら、Chemische Berichte 1906、39、992；ｂ）Cleveら、米国特許出願２００４／０００９９６９を参照のこと）。該反応は、例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中、室温（＝２０℃）でモレキュラーシーブを用いて下記のように実施され得る。もう一つ別の可能な方法が、化合物３と４を、溶媒なしで高温で、例えば８０℃で、硫酸マグネシウムの存在下で反応させることである（Jungら、米国出願２００７／０２５４９３３）。アミノイソブチロニトリル（５）をイソチオシアネート（２）と反応させ、６の型の化合物を得ることができる（Cleveら、米国出願２００４／０００９９６９）。該反応は、例えば、テトラヒドロフランまたはＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒を用いて、トリエチルアミンなどの適当な塩基の存在下、高温で実施され得る。最後に、６の型の化合物は式（Ｉ）の所望の化合物に加水分解され得る（Cleveら、米国出願２００４／０００９９６９）。該反応は、例えば、メタノールなどの溶媒中、塩化水素の４Ｎ溶液を室温（＝２０℃）で添加することにより実施され得る。
【００８４】
４の型のアミンは市販されているか、あるいは確立された合成方法により容易に入手可能である。
【００８５】
【化９】
2013504523.tif 000011
【００８６】
例えば、７の型の２−クロロ−ピリジンまたは２−クロロ−ピリミジン誘導体と、８の型の適当なアルコール誘導体と反応させることで、９の型の化合物が得られる。この型のＣ−Ｏ結合形成反応は、ジメチルスルホキシドまたはＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、水素化ナトリウムなどの塩基の存在下、０℃ないし７０℃の範囲にある温度で、例えば、本願明細書にて記載されるように実施され得る（例えば、Arientiら、米国出願２００５／７０５５０を参照のこと）。最後に、触媒として、例えばラネーニッケルを用いて９の型の化合物を水素化することで所望の生成物１０が得られる（例えば、Forrestら、J. Chem. Soc. 1948, 1939を参照のこと）。
【００８７】
【化１０】
2013504523.tif 000012
【００８８】
１１の型の２−クロロ−ピリジンまたは２−クロロ−ピリミジン誘導体と、１２の型の適当なアミン誘導体を反応させて、１３の型の化合物を得る。この型のＣ−Ｎ結合形成反応は、ジメチルスルホキシドまたはＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下、室温（＝２０℃）ないし１００℃の範囲にある温度で、例えば、本願明細書に記載されるように実施され得る（例えば、Hammondら、ＷＯ２００５／００５３９９を参照のこと）。最後に、触媒として、例えばラネーニッケルを用いて１３の型の化合物を水素化することで所望の生成物１４が得られる（例えば、Nettekoven、米国出願２００６／１２２１８７を参照のこと）。
【００８９】
【化１１】
2013504523.tif 000013
【００９０】
１５の型の２−クロロ−ピリジンまたは２−クロロ−ピリミジン誘導体と、１６の型の適当なアミド誘導体を反応させて、１７の型の化合物を得る。この型のＣ−Ｎ結合形成反応は、ジメチルスルホキシド、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはトルエンなどの溶媒中、水素化ナトリウムなどの塩基の存在下、７０℃ないし１００℃の範囲にある温度で、例えば、本願明細書に記載されるように実施され得る。
【００９１】
【化１２】
2013504523.tif 000014
【００９２】
１９の型の２−クロロ−ピリジンまたは２−クロロ−ピリミジン誘導体と、２０の型のＮ−Ｈ基を有する適当な５員ヘテロ芳香族化合物を反応させて、２１の型の化合物を得る。この型のＣ−Ｎ結合形成反応は、ジメチルスルホキシドまたはＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、炭酸カリウムなどの塩基の存在下、外界温度ないし１２０℃の範囲にある温度で、例えば、本願明細書に記載されるように実施され得る（例えば、Hirano、米国出願２００４／１９０４５を参照のこと）。最後に、触媒として、例えばラネーニッケルを用いて２１の型の化合物を水素化することで所望の生成物２２が得られる。
【００９３】
【化１３】
2013504523.tif 000015
【００９４】
２３の型の２−クロロ−ピリジンまたは２−クロロ−ピリミジン誘導体と、２４の型のボロン酸またはエステル部分を有する適当な５員ヘテロ芳香族化合物を反応させて、２５の型の化合物を得る。このススキ反応型のＣ−Ｃ結合形成反応は、１，２−ジメトキシエタンまたはＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などの触媒および炭酸ナトリウムなどの塩基の存在下、９０℃ないし１４０℃の範囲にある温度で、例えば、本願明細書に記載されるように実施され得る（例えば、Berdiniら、ＷＯ２００５／０６１４６３を参照のこと）。
【００９５】
本願発明の化合物は、予測できない作用の有用な薬理学的および薬物動態学的スペクトルを示す。
【００９６】
したがって、該化合物はヒトおよび動物の障害の治療および／または予防用医薬として用いるのに適している。
【００９７】
本願発明の範囲内で、「治療」なる語は予防を包含する。
【００９８】
本願発明の化合物の薬理活性は、ヒト「野生型」アンドロゲン受容体に対してアゴニスト活性が最も小さく、ヒト「野生型」アンドロゲン受容体のアンドロゲン活性に拮抗する高い能力を有する、抗アンドロゲンとしての作用により説明することができる。
【００９９】
さらには、本願発明の化合物は、ヒトアンドロゲン受容体のＷ７４１Ｌおよび／またはＷ７４１Ｃおよび／またはＥ７０９Ｙの成熟形態のアンドロゲン活性を強力に拮抗する。
【０１００】
さらには、本願発明の化合物は望ましい薬理特性を示す。例えば、実施例１、２、９、１０、１３、１７、１８、２１、２３および２４の化合物は、各々、ヒト肝ミクロソームにて、０．２６  ｌ／時間／ｋｇ（実施例１）、０．３９  ｌ／時間／ｋｇ（実施例２）、０．４８  ｌ／時間／ｋｇ（実施例９）、０．３５  ｌ／時間／ｋｇ（実施例１０）、０．１９  ｌ／時間／ｋｇ（実施例１３）、０．０９  ｌ／時間／ｋｇ（実施例１７）、０．１１  ｌ／時間／ｋｇ（実施例１８）、０．４０  ｌ／時間／ｋｇ（実施例２１）、１．０ｘ１０−４  ｌ／時間／ｋｇ（実施例２３）および０．４  ｌ／時間／ｋｇ（実施例２４）のインビボでの肝血中クリアランス値（ＣＬ）を示した。本願発明との関連で、インビボでの肝血中クリアランス値（ＣＬ）（calculated hepatic in vivo blood clearance）は、以下に記載の方法（「（インビボでの肝血中クリアランス（ＣＬ）および最大経口バイオアベイラビリティ（Ｆｍａｘ）の値を含む）インビトロでの代謝安定性の測定」）に従って測定されるのが好ましい。
【０１０１】
さらには、本願発明の化合物はＬＮＣａＰおよび／またはＶＣａＰなどの前立腺腫瘍細胞系での抗増殖活性を媒介する。例えば、実施例 １、２、３、４、５、７、８、９、１０、１３、１５、１６、１８、１９、２０、２２および２３の化合物は、各々、５９ｎＭ（実施例１）、３１４ｎＭ（実施例２）、１２７ｎＭ（実施例３）、１１７ｎＭ（実施例４）、２００ｎＭ（実施例５）、１１８ｎＭ（実施例７）、１２０ｎＭ（実施例８）、３０３ｎＭ（実施例９）、２８３ｎＭ（実施例１０）、１２４ｎＭ（実施例１３）、１１６ｎＭ（実施例１５）、１２１ｎＭ（実施例１６）、１１７ｎＭ（実施例１８）、９６ｎＭ（実施例１９）、４６ｎＭ（実施例２０）、１３５ｎＭ（実施例２２）および１６０ｎＭ（実施例２３）の阻害ＩＣ５０（ＬＮＣａＰ）を示した。例えば、実施例４、７、８および１０の化合物は、各々、１２４ｎＭ（実施例４）、１０６ｎＭ（実施例７）、９２ｎＭ（実施例８）および２２９ｎＭ（実施例１０）の阻害ＩＣ５０（ＶＣａＰ）を示した。本願発明との関連で、ＬＮＣａＰおよび／またはＶＣａＰなどの前立腺腫瘍細胞系についてのＩＣ５０は、以下に記載の方法（「ＬＮＣａＰ細胞での増殖」；「ＶＣａＰ細胞での増殖」）に従って測定されるのが好ましい。
【０１０２】
本願発明は、障害の、好ましくは高増殖性障害、好ましくはアンドロゲン受容体介在障害、またはアンドロゲン感受性障害であって、その進行がアンドロゲン受容体の活性化により助成される障害を治療および／または予防するための（＝障害の治療および／または予防におけるもちいるための）本願発明の化合物の使用に関する。本願発明の化合物は細胞増殖および／または細胞分裂を阻害し、遮断し、軽減し、減少させ、および／またはアポトーシスを生成するのに利用され得る。この方法は、ヒトを含む、それを必要とする哺乳動物に、一定量の本願発明の化合物、または障害を治療するのに効果的なその医薬上許容される塩、異性体、多形態、代謝物、水和物、溶媒和物またはエステルを投与することを含む。
【０１０３】
高増殖性障害は、限定されるものではないが、例えば、前立腺癌、乳癌、呼吸器系癌、脳癌、男女生殖器官癌、消化管癌、尿路癌、眼癌、肝臓癌、皮膚癌、頭頸部癌、甲状腺、副甲状腺およびその遠隔転移癌などの充実性腫瘍、およびリンパ腫、肉腫および白血病などの血液腫瘍を包含する。該障害はまた、良性前立腺肥大（ＢＰＨ）ならびに乾癬およびケロイドなどの皮膚に影響を及ぼす過形成を包含する。さらには、本願発明の化合物はアクネ、脂漏症、多毛症、アンドロゲン性脱毛症、男性脱毛、性的早熟と多嚢胞性卵巣症候群などの障害の治療および／または予防に使用される。
【０１０４】
男性生殖器官の腫瘍は、限定されるものではないが、前立腺、精巣および精巣上体癌を含む。前立腺癌の例は、限定されないが、インサイチュ癌腫、前立腺上皮内腫瘍、腺癌、転移癌、ホルモン耐性前立腺癌および去勢耐性前立腺癌を包含する。特に、本願発明は、アンドロゲン依存性前立腺癌または去勢耐性前立腺癌の治療および／または予防にて用いるための、および/または良性前立腺肥大症（ＢＰＨ）の治療および／または予防に用いるための本願発明の化合物の使用に関する。
【０１０５】
特に、本願発明は、去勢耐性前立腺癌の、特に化学療法にナイーブな形態の去勢耐性前立腺癌の、および／または化学療法耐性形態の去勢耐性前立腺癌の治療および／または予防に用いるための本願発明の化合物の使用に関する。
【０１０６】
さらには、本願発明は、アンドロゲン受容体遺伝子の増幅によるアンドロゲン受容体の過剰発現により特徴付けられる、去勢耐性前立腺癌の治療および／または予防のための本願発明の化合物の使用に関する。
【０１０７】
さらには、本願発明は、アンドロゲン受容体のＷ７４１Ｌおよび／またはＷ７４１Ｃおよび／またはＥ７０９Ｙの変異により特徴付けられる、去勢耐性前立腺癌の治療および／または予防のための本願発明の化合物の使用に関する。
【０１０８】
本願発明の関連において、「アンドロゲン依存性前立腺癌」なる語は、ＧｎＲＨ（ＬＨＲＨ）リガンドおよび抗アンドロゲンを用いる治療に応答し、血中ＰＳＡレベルの低下により測定される、前立腺腫瘍を意味するものとして理解されるべきである。
【０１０９】
本願発明の関連において、「去勢耐性前立腺癌」なる語は、アンドロゲン除去療法の後に、例えばＧｎＲＨ（ＬＨＲＨ）リガンドおよび抗アンドロゲンを用いる治療の後に進行する前立腺腫瘍として理解されるべきである。これは、通常、血中ＰＳＡレベルまたは速度の上昇により測定される。
【０１１０】
「化学療法にナイーブな形態」なる語の去勢耐性前立腺癌は、アンドロゲン除去療法に対する耐性の出現の後に、化学療法での治療がなされなかったことを意味するものとして理解されるべきである。
「化学療法耐性形態」なる語の去勢耐性前立腺癌は、タキサンまたはミトキサントロンなどの化学療法での治療に対する応答を示さない、前立腺癌を意味するものとして理解されるべきである。
【０１１１】
本願発明の関連において、「良性前立腺過形成（ＢＰＨ）」なる語は、尿の流れに干渉する、前立腺の間質および上皮細胞の過形成をいう。
【０１１２】
女性生殖器官の腫瘍は、限定されるものではないが、子宮癌、子宮頸癌、卵巣癌、膣癌および外陰癌、ならびに子宮肉腫を包含する。子宮内膜（子宮内膜症）および子宮筋層（子宮筋腫、子宮平滑筋腫）の良性過増殖性障害も同様に包含される。
【０１１３】
乳癌の例は、限定されるものではないが、浸潤性腺管癌、浸潤性小葉癌、腺管上皮内癌および小葉上皮内癌を包含する。
【０１１４】
呼吸器の癌の例は、限定されるものではないが、小細胞および非小細胞肺癌、ならびに気管支腺腫および胸膜肺芽腫を包含する。
【０１１５】
脳癌の例は、限定されるものではないが、脳幹および視床下部膠腫、小脳および大脳星細胞腫、髄芽細胞腫、上衣細胞腫ならびに神経外胚葉細胞および松果体腫瘍を包含する。 
【０１１６】
消化管癌の例は、限定されるものではないが、肛門、結腸、結腸直腸、食道、胆嚢、胃、膵臓、直腸、小腸および唾液腺癌を包含する。
【０１１７】
尿路癌は、限定されるものではないが、膀胱、陰茎、腎臓、腎う、尿管、尿道およびヒト乳頭状腎細胞癌を包含する。
【０１１８】
眼癌は、限定されるものではないが、眼内黒色腫および網膜芽細胞腫を包含する。
【０１１９】
肝臓癌は、限定されるものではないが、肝細胞癌（線維総板変異体を含むまたは含まない肝臓細胞癌）、胆管癌（肝内胆管癌）、および混合型肝細胞胆管癌を包含する。
【０１２０】
皮膚癌は、限定されるものではないが、扁平上皮細胞癌、カポジ肉腫、悪性黒色腫、メルケル細胞皮膚癌および非黒色腫皮膚癌を包含する。
【０１２１】
頭頸部癌は、限定されるものではないが、咽頭癌、下咽頭癌、鼻咽頭癌、口腔咽頭癌、唇口腔癌および扁平上皮細胞癌を包含する。リンパ腫は、限定されるものではないが、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、ホジキン病および中枢神経系のリンパ腫を包含する。
【０１２２】
肉腫は、限定されるものではないが、軟組織の肉腫、骨肉腫、悪性線維性組織球腫、リンパ肉腫および横紋筋肉腫を包含する。 
【０１２３】
白血病は、限定されるものではないが、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病およびヘアリー細胞白血病を包含する。
【０１２４】
これらの障害はヒトで十分に特徴付けられているが、他の哺乳動物でも同様の病因で存在し、本願発明の医薬組成物を投与することで治療することができる。
【０１２５】
本願明細書を通して使用される「治療する」または「治療」なる語は、通常、例えば、癌などの疾患または障害の症状を根絶、緩和、減少、軽減、改善の目的のために該対象を取扱または介護するのに用いられる。
【０１２６】
本願発明のさらなる発明特定要件は、障害、特に上記した障害の治療および／または予防のための本願発明の使用である。
【０１２７】
本願発明のさらなる発明特定要件は、上記した高増殖性障害の、特に前立腺癌の、および／またはアンドロゲン依存性前立腺癌の、および／または去勢耐性前立腺癌の、および／または良性前立腺過形成（ＢＰＨ）の治療方法にて用いるための本願発明の化合物である。 
【０１２８】
特に、本願発明は、去勢耐性前立腺癌の、特に化学療法的にナイーブな形態の去勢耐性前立腺癌の、および／または化学療法耐性形態の去勢耐性前立腺癌の治療および／または予防のための方法にて用いるための本願発明の化合物に関する。
【０１２９】
本願発明のさらなる発明特定要件は、障害、特に上記した障害の治療および／または予防のための医薬の製造における本願発明の化合物の使用である。
【０１３０】
本願発明のさらなる発明特定要件は、有効量の本願発明の化合物を用いる、障害、特に上記した障害の治療および／または予防のための方法である。
【０１３１】
本願発明のさらなる発明特定要件は、少なくとも１種の本願発明の化合物および少なくと１または複数のさらに活性な成分を含む、特に上記した障害の治療および／または予防のための組成物、好ましくは医薬併用剤または医薬である。一例として、好ましいと称される組み合わせに適する活性成分は：
【０１３２】
ＬＨＲＨ（黄体形成ホルモン放出ホルモン）アゴニスト（＝ＧｎＲＨ（ゴンアドトロピン放出ホルモン）アゴニスト）、
ＬＨＲＨ（黄体形成ホルモン放出ホルモン）アンタゴニスト（＝ＧｎＲＨ（ゴンアドトロピン放出ホルモン）アンタゴニスト）、
Ｃ（１７,２０）−リアーゼ阻害剤、
５−アルファ−レダクターゼ阻害剤Ｉ型、
５−アルファ−レダクターゼ阻害剤ＩＩ型、
細胞増殖抑制剤、
ＶＥＧＦ（血管内皮成長因子）−キナーゼ阻害剤、
アンチゲスタゲン、
アンチエストロゲン、
ＥＧＦ抗体、
エストロゲンまたは
他のＡＲ（アンドロゲン受容体）アンタゴニストである。
【０１３３】
例えば、本願発明の化合物は、既知の抗高増殖性薬または他の適応薬等、ならびにその混合物および組み合わせと併用され得る。他の適応薬は、限定されるものではないが、抗血管形成剤、分裂阻害剤、アルキル化剤、抗代謝産物、ＤＮＡ挿入剤、成長因子阻害剤、細胞周期阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、生物学的応答修飾剤または抗ホルモン剤を包含する。
【０１３４】
付加的な医薬製剤は、アルデスロイキン、アレンドロン酸、アルファフェロン、アリトレチノイン、アロプリノール、アロプリム、アロキシ、アルトレタミン、アミノグルテチミド、アミホスチン、アムルビシン、アムスクリン、アナストロゾール、アンズメット、アラネスプ、アルグラビン、アルセニックトリオキシド、アロマシン、５−アザシチジン、アザチオプリン、ＢＣＧまたはタイスＢＣＧ、ベスタチン、ベタメタゾンアセテート、ベタメタゾンリン酸ナトリウム、ベキサロテン、ブレオマイシンスルフェート、ブロックスリジン、ボルテゾミブ、ブスルファン、カルシトニン、カンパス、クラドリビン、クロドロン酸、シクロホスファミド、シタラビン、ダカラバジン、ダクチノマイシン、ダウノキソーム、デカドロン、デカドロンホスフェート、デレストロゲン、デニロイキンジフチトックス、デオメドロール、デスロレリン、デキストラゾキサン、ジエチルスチルベストロール、ジフルカン、ドセタキセール、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ドロナビノール、ＤＷ−１６６ＨＣ、エリガード、エリテック、エレンス、エメンド、エピルビシン、エポエチンアルファ、エポゲン、エプタプラチン、エルガミソール、エストレース、エストラジオール、エストラムスチンホスフェートナトリウム、エチニルエストラジオール、エチオール、エチドロン酸、エトポホス、エトポシド、ファドロゾール、ファルストン、フィルグラスチム、フィナステリド、フリグラスチム、フロクスリジン、フルコナゾール、フルドラビン、５−フルオロデオキシウリジンモノホスフェート、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、フルオキシメステロン、フルタミド、ホルメスタン、ホステアビン、ホテムスチン、フルベストラン、ガンマガード、ゲムシタビン、ゲムツズマブ、グレベック、グリアデル、ゴセレリン、塩酸グラニセトロン、ヒストレリン、ヒカムチン、ヒドロコルトン、エリスロヒドロキシノニルアデニン、ヒドロキシウレア、イブリツモマブチウキセタン、イダルビシン、イフォスファミド、インターフェロンアルファ、インターフェロンアルファ２、インターフェロンアルファ−２Ａ、インターフェロンアルファ−２Ｂ、インターフェロンアルファ−ｎ１、インターフェロンアルファ−ｎ３、インターフェロンベータ、インターフェロンガンマ−１ａ、インターロイキン−２、イントロンＡ、イリノテカン、キトリル、レンチナンスルフェート、レトロゾール、ロイコボリン、酢酸ロイプロリド、レバミソール、レボフォリン酸カルシウム塩、レボトロイド、レボキシル、ロムスチン、ロニダミン、マリノール、メクロレタミン、メコバラミン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、メルファラン、メネスト、６−メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、メトビックス、ミルテホシン、ミノシクリン、ミトマイシンＣ、ミトタン、ミトキサントロン、モドレナル、ミオセット、ネダプラチン、ネウラスタ、ネウメガ、ネウポゲン、ニルタミド、ノルバデックス、ＮＳＣ−６３１５７０、ＯＣＴ−４３、オクトレオチド、塩酸オンダンセトロン、オラプレッド、オキサリプラチン、パクリタキセル、ペジアプレッド、ペガスパルガーゼ、ペガシス、ペントスタチン、ペシバニル、塩酸ピロカルピン、ピラルビシン、プリカマイシン、ポルフィメルナトリウム、プレドニムスチン、プレドニゾロン、プレドニゾン、プレマリン、プロカルバジン、プロクリット、ラルチトレキセッド、レビフ、レニウム−１８６エチドロネート、リツキシマブ、ロフェロン−Ａ、ロムルチド、サラゲン、サンドスタチン、サルグラモスチム、セムスチン、シゾフィラン、ソブゾキサン、ソルメドロール、スパルフォシン酸、幹細胞療法剤、ストレプトゾシン、ストロンチウム−８９クロリド、シントロイド、タモキシフェン、タムスロシン、タソネルミン、タストラクトン、タキサン、タキソテレ、テセロイキン、テモゾロミド、テニポシド、プロピオン酸テストステロン、テストレッド、チオグアニン、チオテパ、サイロトロピン、チルドロン酸、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレオスルファン、トレチノイン、トレキサール、トリメチルメラミン、トリメトレキセート、酢酸トリプトレリン、パモ酸トリプトレリン、ＵＦＴ、ウリジン、バルルビシン、ベスナリノン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ビルリジン、ジネカルド、ジノスタチンスチマラマー、ゾフラン、ＡＢＩ−００７、アコルビフェン、アクチムン、アフィニタック、アミノプテリン、アルゾキシフェン、アソプリスニル、アタメスタン、アトラセンタン、ソラフェニブ、アバスチン、ＣＣＩ−７７９、ＣＤＣ−５０１、セレブレックス、セツキシマブ、クリスナトール、酢酸サイプトテロン、デシタビン、ＤＮ−１０１、ドキソルビシン−ＭＴＣ、ｄＳＬＩＭ、ヅタステリド、エドテカリン、エフロルニチン、エキサテカン、フェンレチニド、二塩酸ヒスタミン、ヒストレリンヒドロゲルインプラント、ホルミウム−１６６ＤＯＴＭＰ、イバンドロン酸、インターフェロンガンマ、イントロン−ＰＥＧ、イキサベピロン、キーホールリンペットヘモシアニン、Ｌ−６５１５８２、ランレオチド、ラソフォキシフェン、リブラ、ラナファルニブ、ミプロキシフェン、ミノドロネート、ＭＳ−２０９、リポソームＭＴＰ−ＰＥ、ＭＸ−６、ナファレリン、ネモルビシン、ネオバスタット、ノラトレキセッド、オブリメルセン、オンコ−ＴＣＳ、オシデム、パクリタキセルポリグルタメート、パミドロネートジナトリウム、ＰＮ−４０１、ＱＳ−２１、クアゼパム、Ｒ−１５４９、ラロキシフェン、ランピルナーゼ、１３−シス −レチノイン酸、サトラプラチン、セオカルチトール、Ｔ−１３８０６７、テルセバ、タキソプレキン、チモシンアルファ１、チアゾフリン、チプファルニブ、チラパザミン、ＴＬＫ−２８６、トレミフェン、トランスＭＩＤ−１０７Ｒ、バルスポダル、バプレオチド、バタラニブ、ベルテポルフィン、ビンフルニン、Ｚ−１００、ゾレドロン酸またはその組み合わせであり得る。 
【０１３５】
組成物に添加することのできる任意の抗高増殖性剤は、限定されるものではないが、出典明示により本願明細書の一部とする、Merck Index（１９９６）の第１１版の癌化学療法の薬物投与計画に列挙されている化合物を包含し、例えば、アスパラギナーゼ、ブレオマイシン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブチル、シスプラチン、コラスパーゼ、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、デクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、エピルビシン、エトポシド、５−フルオロウラシル、ヘキサメチルメラミン、ヒドロキシウレア、イホスファミド、イリノテカン、ロイコボリン、ロムスチン、メクロレタミン、６−メルカプトプリン、メスナ、メトトレキセート、ミトマイシンＣ、ミトキサントロン、プレドニソロン、プレドニソン、プロカルバジン、ラロキシフェン、ストレプトドシン、タモキシフェン、チオグアニン、トポテカン、ビンブラスチン、ビンクリスチンおよびビンデシンが挙げられる。
【０１３６】
本願発明の組成物に用いるのに適する他の抗高増殖性剤は、限定されるものではないが、出典明示により本願明細書の一部とする、Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics（第９版）、編集者  Molinoffら、McGraw-Hill公開  １２２５−１２８７頁（１９９６）の新生物疾患の治療に用いられると認識される化合物を包含し、アミノグルテチミド、Ｌ−アスパラギナーゼ、アザチオプリン、５−アザシチジンクラドリビン、ブスルファン、ジエチルスチルベストロール、２',２'−ジフルオロデオキシシチジン、ドセタキセル、エリスロヒドロキシノニルアデニン、エチニルエストラジオール、５−フルオロデオキシウリジン、５−フルオロデオキシウリジンモノホスフェート、フルダラビンホスフェート、フルオキシメステロン、フルタミド、ヒドロキシプロゲステロンカプロエート、イダルビシン、インターフェロン、メドロキシプロゲステロンアセテート、メゲストロールアセテート、メルファラン、ミトタン、パクチタキセル、ペントスタチン、Ｎ−ホスホノアセチル−Ｌ−アスパルテート（ＰＡＬＡ）、プリカマイシン、セムスチン、テニポシド、テストステロンプロピオネート、チオテパ、トリメチルメラミン、ウリジン、およびビノレルビンが挙げられる。
【０１３７】
本願発明の組成物に用いるのに適する他の抗高増殖性剤は、限定されるものではないが、エポチロンおよびその誘導体、イリノテカン、ラロキシフェンおよびトポテカンなどの他の抗癌剤を包含する。
【０１３８】
本願発明の化合物はまた、蛋白治療薬と組み合わせて投与されてもよい。癌または他の血管形成障害の治療に適し、本願発明の組成物での使用に適するかかる蛋白治療薬は、限定されるものではないが、インターフェロン（例、インターフェロンアルファ、ベータまたはガンマ）、超アゴニストモノクローナル抗体、ツエビンゲン、ＴＲＰ−１蛋白ワクチン、コロストリニン、抗ＦＡＰ抗体、ＹＨ−１６、ゲンツズマブ、インフリキシマブ、セツキシマブ、トラスツズマブ、デニロイキンジフチトックス、リツキシマブ、チモシンアルファ１、ベバシズマブ、メカセルミン、メカセルミンリンファベート、オプレルベキン、ナタリズマブ、ｒｈＭＢＬ、ＭＰＥ−ＣＰ１＋ＺＤ−２７６７−Ｐ、ＡＢＴ−８２８、ＥｒｂＢ特異的イムノトキシン、ＳＧＮ−３５、ＭＴ−１０３、リンファベート、ＡＳ−１４０２、Ｂ４３−ゲニステイン、Ｌ−１９をベースとする放射性免疫治療薬、ＡＣ−９３０１、ＮＹ−ＥＳＯ−１ワクチン、ＩＭＣ−１Ｃ１１、ＣＴ−３２２、ｒｈＣＣ１０、ｒ（ｍ）ＣＲＰ、ＭＯＲＡｂ−００９、ビスクミン、ＭＤＸ−１３０７、Ｈｅｒ−２ワクチン、ＡＰＣ−８０２４、ＮＧＲ−ｈＴＮＦ、ｒｈＨ１.３、ＩＧＮ−３１１、エンドスタチン、ボロシキシマブ、ＰＲＯ−１７６２、レキサツムマブ、ＳＧＮ−４０、ペルツズマブ、ＥＭＤ−２７３０６３、Ｌ１９−ＩＬ−２融合蛋白、ＰＲＸ−３２１、ＣＮＴＯ−３２８、ＭＤＸ−２１４、チガポチド、ＣＡＴ−３８８８、ラベツズマブ、アルファ粒子放出放射性同位体連結のリンツズマブ、ＥＭ−１４２１、超急性ワクチン、ツコツズマブセルモロイキン、ガリキシマブ、ＨＰＶ−１６−Ｅ７、ジャベリン−前立腺癌、ジャベリン−メラノーマ、ＮＹ−ＥＳＯ−１ワクチン、ＥＧＦワクチン、ＣＹＴ−００４−ＭｅｌＱｂＧ１０、ＷＴ１ペプチド、オレゴボマブ、オファツズマブ、ザルツズマブ、シントレデキンベスドトックス、ＷＸ−Ｇ２５０、アルブフェロン、アフリベルセプト、デノスマブ、ワクチン、ＣＴＰ−３７、エフングマブまたは１３１Ｉ−ｃｈＴＮＴ−１／Ｂを包含する。蛋白療法に有用なモノクローナル抗体は、限定されるものではないが、ムロモナブ−ＣＤ３、アブシキシマブ、エドレコロマブ、ダクリズマブ、ゲンツズマブ、アレムツズマブ、イブリツモマブ、セツキシマブ、ベビシズマブ、エファチズマブ、アダリムマブ、オマリズマブ、ムロモマブ−ＣＤ３、チルキシマブ、ダクリズマブ、トラスツズマブ、パリビズマブ、バシリキシマブおよびインフリキシマブを包含する。
【０１３９】
一般に、細胞障害性および／または細胞増殖抑制性薬物と、本願発明の化合物または組成物との併用は：
（１）いずれかの薬物を単独で投与した場合と比べて、腫瘍の成長を減少させるか、または腫瘍を消滅さえさせる、より優れた効能を提供すること、
（２）より少量の化学療法剤の投与を提供すること、
（３）単一薬剤での化学療法および特定の他の併用療法で観察されるよりも有害な薬理学的合併症の少ない、患者にて十分に許容される化学療法的処置を提供すること、
（４）哺乳動物、特にヒトにてより広範囲の異なる型の癌の治療を提供すること、
（５）治療された患者の間でより高い応答を提供すること、
（６）標準的化学療法処置と比べて、処置された患者の間でより長期の生存期間を提供すること、
（７）腫瘍の進行に長期間を費やさせること、および／または
（８）他の癌治療薬の併用がアンタゴニスト作用を付与する既知の場合と比べて、薬剤を単独で用いた結果と少なくとも同等の効能および許容性の結果を付与すること
に役立つであろう。
【０１４０】
本願発明の化合物は、全身的に、および／または局所的に作用しうる。この目的ために、該化合物は、例えば、経口、非経口、経肺、経鼻、舌下、舌側、頬側、経直腸、皮膚、経皮、経結腸または経耳経路などの適切な方法にて、またはインプラントまたはステントとして投与され得る。
【０１４１】
これらの投与経路では、本願発明の化合物を適当な投与形態にて投与することが可能である。
【０１４２】
経口投与には、先行文献に記載されるように作用し、本願発明の化合物を迅速に、および／または修飾された形態にて送達する、投与形態が適しており、それは、本願発明の化合物を、例えば、錠剤（被覆または被覆されていない錠剤、例えば、腸溶性コーティング剤またはその溶解を遅らせるか、不溶性であり、本願発明の化合物の放出を調節するコーティング剤で被覆された錠剤）、口腔にて速やかに分解する錠剤、またはフィルム／ウェハー、フィルム／凍結乾燥産物、カプセル（例えば、ハードまたはソフトゼラチンカプセル）、糖衣錠、顆粒、ペレット、散剤、エマルジョン、懸濁液、エアロゾルまたは液剤などの結晶および／または非晶質および／または溶解した形態にて含む。
【０１４３】
非経口投与は吸収工程を回避して（例えば、静脈内、動脈内、静脈内、髄腔内または腰内）にて、または吸収工程を含むんで（例えば、筋肉内、皮下、皮内、経皮または腹腔内）で起こり得る。非経口投与に適する投与形態は、とりわけ、液剤、懸濁液、エマルジョン、凍結乾燥産物または滅菌散剤の形態の注射および注入用製剤である。
【０１４４】
他の投与経路に適する例は、吸入用医薬形態（とりわけ、散剤吸入器、噴霧器）、点鼻剤／液剤／スプレー； 舌側、舌下または頬側投与される錠剤、フィルム／ウェハーまたは懸濁液、坐剤、眼または耳用製剤、膣カプセル、水性懸濁液（ローション、振盪性混合物）、親油性懸濁液、軟膏、クリーム、経皮治療システム（例えば、プラスターなど）、乳液、ペースト、フォーム、散布剤、インプラントまたはステントである。
【０１４５】
本願発明の化合物は所定の投与形態に変換され得る。これは不活性な非毒性の医薬的に適切なアジュバントと混合することで自体公知な方法でなされ得る。これらのアジュバントは、とりわけ、キャリア（例えば、微結晶セルロース、ラクトース、マンニトール）、溶媒（例えば、液体ポリエチレングリコール）、乳化剤および分散剤または湿潤剤（例えば、ドデシル硫酸ナトリウム、ポリオキシソルビタンオレイン酸）、結合剤（例えば、ポリビニルピロリドン）、合成および天然ポリマー（例えば、アルブミン）、安定化剤（例えば、アスコルビン酸などの酸化防止剤）、着色剤（例えば、酸化鉄などの無機顔料）および矯味および／または矯臭剤を包含する。
【０１４６】
したがって、本願発明は、少なくとも１つの本願発明の化合物を、通常、１または複数の不活性な非毒性の医薬的に適切なアジュバントと一緒に含む医薬、および上記した高増殖性障害の治療および／または予防のための使用を提供する。
【０１４７】
標準的な毒性試験および標準的な薬理学的アッセイにより哺乳動物にて上記した症状の治療を決定し、これらの結果をこれらの症状を治療するのに用いられる既知の医薬の結果と比較することで、高増殖性障害の治療に有用な化合物を評価するのに標準的な既知の実験室技法に基づき、本願発明の化合物の有効量は所望の各々の適応症の治療について容易に決定され得る。これらのうちの一つの症状の治療にて投与されるべき活性成分の量は、使用される個々の化合物および投与単位、投与方法、治療期間、治療される患者の年齢および性別、および治療される症状の特性および程度に応じて、大きく変化し得る。
【０１４８】
投与されるべき活性成分の総合量は、一般に、一日当たり約０.００１ｍｇ／ｋｇないし約２００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは一日当たり約０.０１ｍｇ／ｋｇないし約２０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲にあろう。臨床的に有用な投与計画は、一日に１ないし３回の投与から、４週間に１回の投与まで一定の範囲にあろう。加えて、患者が特定の期間薬物を服用しない休薬期間は、薬理作用と耐容性の間の全体のバランスに効果的である可能性がある。単位用量は約０.５ｍｇないし約１５００ｍｇの活性成分を含有してもよく、一日に１または複数の回数または一日に１回より少ない回数投与され得る。経口投与について一日当たりの平均用量は約０.０５ないし１０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０.１ないし４ｍｇ／ｋｇ体重である。静脈内、筋肉内、皮下および非経口注射を含む注射による投与、および注入技法の使用による一日の平均用量は、好ましくは、０.０１ないし２００ｍｇ／ｋｇ全体重であろう。経直腸投与による一日の平均量は、好ましくは、０.０１ないし２００ｍｇ／ｋｇ全体重であろう。経膣投与による一日の平均量は、好ましくは、０.０１ないし２００ｍｇ／ｋｇ全体重であろう。局所投与による一日の平均量は０.１ないし１０００ｍｇ、好ましくは０.１ないし２００ｍｇの範囲にあり、一日に１ないし４回投与されるであろう。経皮濃度は、一日の用量を０.０１ないし２００ｍｇ／ｋｇに維持するのに必要である濃度であるのが好ましい。吸入投与による一日の平均量は、好ましくは、０.０１ないし１００ｍｇ／ｋｇ全体重であろう。
【０１４９】
それでも、必要ならば、体重、投与経路、活性成分に対する個々の応答、調製モード、投与する期間または間隔に応じて、上記した量を逸脱する必要があるかもしれない。かくして、ある場合には、用量を上記した最小量よりも少なくしても十分であり、他の場合には、上記した上限を越えなければならない。より多量で投与する場合には、その用量を一日で複数の個々の用量に分割することが望ましい。
【０１５０】
もちろん、各患者の初期の投与計画とそれに続く投与計画は、顧問診断医により決定される症状の特性および重篤度、使用される個々の化合物の活性、患者の年齢および一般的症状、投与期間、投与経路、薬物の排泄速度、薬物の組み合わせ等に従って変化するであろう。本願発明の化合物、あるいはその医薬上許容される塩またはエステルまたは組成物による望ましい治療法および投与回数は、通常の治療試験を用いて当業者により確認され得る。
【０１５１】
本願発明の化合物は、腫瘍増殖および転移、特に腫瘍増殖の予治療を行った、または行っていない、すべての適応および段階の充実性腫瘍の、治療および予防、すなわち防止にて用いることができる。
【０１５２】
本願発明はまた、有効量の少なくとも１の本願発明の化合物または本願発明の医薬を投与することで、ヒトおよび動物の、例えば前立腺癌などの高増殖性障害を調節する方法に関する。
【０１５３】
本願発明はまた、哺乳動物の高増殖性障害を治療する方法であって、かかる治療を必要とする哺乳動物に有効量の本願発明の化合物または本願発明の医薬または本願発明の組成物を投与することを含む、方法に関する。
【０１５４】
以下の試験および実施例におけるデータ％は、特記しない限り、重量％であり；部は重量部である。液体／液体の溶液の溶媒比、希釈比および濃度データは、各ケースにて、容量をベースとする。
【０１５５】
アッセイ：
化合物のインビトロ薬理特性は以下のアッセイに従って決定され得る：
【０１５６】
野生型ヒトアンドロゲン受容体に対する細胞をベースとするトランス活性化アッセイ
ヒトアンドロゲン受容体（Swiss−Prot Acc. No. P10275、Entry Version 159、Sequence Version 2）およびＭＭＴＶプロモータ（Catoら、EMBO J. 6：363-8、1987）を含有するｐＧＬ４.１４（＃Ｅ６６９１、Promega Corporation、Madison、WI、USA）をベースとする受容体プラスミドで安定的にトランスフェクトしたＰＣ−３細胞（Kaighnら、Invest. Urol. 17：16-23、1979）を用いた。該細胞を５％チャコールストリップの培地で成長させ、３８４ウェルプレートにて一ウェル当たりに１０００個の濃度で細胞を播種した。アンタゴニスト活性を測定するのに、該プレートは５.１２ｘ１０−１２から１ｘ１０−５Ｍの範囲で変化する濃度で試験されるべき化合物を含有した。該アッセイを１ｘ１０−１０  Ｒ１８８１（メチルトリエノロンとしても公知）の存在下で行った。３７℃、５％ＣＯ２雰囲気中で一夜インキュベートした後、１５μｌのSteady Glo Lysis and Detection試薬（Promega Corporation. Madison、WI、USAからのSteady Glo Luciferase assay system E2550）を添加した。抗アンドロゲン活性についてのＩＣ５０を計算し、ならびに２μＭの化合物の存在下での阻害％を非刺激性ルシフェラーゼシグナルと比較した。上記のように、Ｒ１８８１の不在下で、ルシフェラーゼ活性を測定することで、同じ濃度範囲の化合物を用いてアゴニスト活性を測定した。ＥＣ５０をアンドロゲン活性について計算した。アッセイ／リードプレート（ポリスチロール；３８４、ＮＶ−ホワイトセル培養プレート；Perkin Elmer）を用いた。
【０１５７】
ヒトアンドロゲン受容体変異体Ｗ７４１ＬまたはＷ７４１Ｃに対する細胞をベースとするトランス活性化アッセイ
ＰＣ−３細胞（Kaighnら、Invest. Urol. 17：16-23、1979）を５％チャコールストリップの培地で成長させ、９６ウェルプレートにて一ウェル当たりに１００００個の濃度で細胞を播種した。該細胞を、ヒトアンドロゲン受容体Ｗ７４１ＬまたはＷ７４１Ｃ変異体（Haraら、Cancer Research、63：149-153、2003）をコードするｐＳＧ５誘導のプラスミド（Stratagene、La Jolla、CA、USAからの＃２１６２０１）、およびｐＧＬ４.１４  １４（＃Ｅ６６９１、Promega Corporation、Madison、WI、USA）をベースとするＭＭＴＶ−ルシフェラーゼ受容体プラスミドで一時的にトランスフェクトした。試験されるべき化合物を１ｘ１０−９ないし１ｘ１０−６Ｍで変化する濃度範囲で、１ｘ１０−１０  Ｒ１８８１と一緒に添加した。３７℃、５％ＣＯ２雰囲気で２４時間インキュベートした後、１００μｌのSteady Glo Lysis and Detection試薬（Promega Corporation. Madison、WI、USAからのSteady Glo Luciferase assay system E2550）を添加した。Steady Glo Luciferase Assay（Ｅ２５５０、Promega）を用い、Victor 3 Luminometer（PerkinElmer、Waltham、MA、USA）にてルシフェラーゼ活性を測定することで、アンタゴニスト活性を測定した。ＩＣ５０値を抗アンドロゲン活性について計算した。
【０１５８】
ヒトアンドロゲン受容体変異体Ｅ７０９Ｙに対する細胞をベースとするトランス活性化アッセイ
ＰＣ−３細胞（Kaighnら、Invest. Urol. 17：16-23、1979）を５％チャコールストリップの培地で成長させ、９６ウェルプレートにて一ウェル当たりに１００００個の濃度で細胞を播種した。該細胞を、ヒトアンドロゲン受容体Ｅ７０９Ｙ変異体（Georgetら、Molecular Endocrinology、20（4）：724-734、2006）をコードするｐＳＧ５誘導のプラスミド（Stratagene、La Jolla、CA、USAからの＃２１６２０１）、およびｐＧＬ４.１４  １４（＃Ｅ６６９１、Promega Corporation、Madison、WI、USA）をベースとするＭＭＴＶ−ルシフェラーゼ受容体プラスミドで一時的にトランスフェクトした。試験されるべき化合物を１ｘ１０−９ないし１ｘ１０−６Ｍで変化する濃度範囲で、１ｘ１０−１０  Ｒ１８８１と一緒に添加した。３７℃、５％ＣＯ２雰囲気で２４時間インキュベートした後、１００μｌのSteady Glo Lysis and Detection試薬（Promega Corporation. Madison、WI、USAからのSteady Glo Luciferase assay system E2550）を添加した。Steady Glo Luciferase Assay（Ｅ２５５０、Promega）を用い、Victor 3 Luminometer（PerkinElmer、Waltham、MA、USA）にてルシフェラーゼ活性を測定することで、アンタゴニスト活性を測定した。ＩＣ５０値を抗アンドロゲン活性について計算した。
【０１５９】
ＬＮＣａＰ細胞を用いる増殖アッセイ
ＬＮＣａＰ細胞（Horoszewiczら、「Models for Prostate Cancer」（G.P. Murphy編）、Alan R. Liss、New York 1981、115-132頁；Horoszewiczら、Cancer Res. 43：1809-1818、1983）を、フェノールレッドを含まず、５％チャコールストリップの血清を捕捉したＲＰＭＩ（Ｆ１２３５、Biochrom AG、Berlin、Germany）中、９６ウェルプレートにて２０００個細胞／ウェルで播種した。３日後に、細胞をＲ１８８１（１ｘ１０−１０）および化合物で処理した（０日目）。０日目および７日目にAlamar Blue（ＤＡＬ１１００、Invitrogen、Life Technologies、Lohne、Germany）染色操作（２.５時間）により細胞数を決定した。蛍光をVictor 3 （励起５３０ｎｍ；発光５９０ｎｍ）にて測定した。刺激誘導成長はＲ１８８１だけで処理した細胞について７日目に測定されたシグナルとして定義された。基底レベルはＲ１８８１なしで成長させた細胞について７日目に測定されたシグナルとして定義された。
【０１６０】
ＶＣａＰ細胞を用いる増殖アッセイ
ＶＣａＰ細胞（Korenchukら、In Vivo 15：163-168、2001）を、フェノールレッドを含み、１０％チャコールストリップの血清を捕捉したＤＭＥＭ（Ｆ０４４５、Biochrom AG、Berlin、Germany）中、９６ウェルプレートにて１６０００個細胞／ウェルで播種した。１日後に、細胞をＲ１８８１（１ｘ１０−１０）および化合物で処理した（０日目）。０日目および７日目にAlamar Blue（ＤＡＬ１１００、Invitrogen、Life Technologies、Lohne、Germany）染色操作（２.５時間）により細胞数を決定した。蛍光をVictor 3 （励起５３０ｎｍ；発光５９０ｎｍ）にて測定した。刺激誘導成長はＲ１８８１だけで処理した細胞について７日目に測定されたシグナルとして定義された。基底レベルはＲ１８８１なしで成長させた細胞について７日目に測定されたシグナルとして定義された。
【０１６１】
化合物のインビトロでの薬物動態特性は以下のアッセイに示されうる：
インビトロでの代謝安定性の測定（肝臓のインビボ血中クリアランス（ＣＬ）および最大経口生物学的利用能（Ｆｍａｘ）の計算を含む））
【０１６２】
試験化合物のインビトロでの代謝安定性を、該化合物を１μＭで、ヒト肝臓ミクロソームの１００ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ７．４、ＮａＨ２ＰＯ４ｘＨ２Ｏ＋Ｎａ２ＨＰＯ４ｘ２Ｈ２Ｏ）中懸濁液と一緒に、０．５ｍｇ／ｍｌの蛋白濃度で、３７℃でインキュベートすることで測定した。１．２ｍｇのＮＡＤＰ、３ＩＵのグルコース−６−ホスフェートデヒドロゲナーゼ、１４.６ｍｇのグルコース−６−ホスフェートおよび４.９ｍｇのＭｇＣｌ２をリン酸緩衝液（ｐＨ７.４）中に含有する共同因子の混合物を添加することで、反応を活性化させた。インキュベーションにおける有機溶媒を＜０.２％のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）および＜１％のメタノールに限定した。インキュベーションの間に、ミクロソーム懸濁液を連続して振盪し、アリコートを２、８、１６、３０、４５および６０分で採取し、それに等容量の冷メタノールを直ちに添加した。サンプルを−２０℃で一夜にわたって凍結させ、その後で３０００ｒｐｍで１５分間遠心分離に付し、ＬＣＭＳ／ＭＳ検出と共に、Agilent 1200 HPLCシステムで上澄を解析した。
【０１６３】
試験化合物の半減期を濃度−時間でプロットして測定した。半減期より、内因性クリアランスを計算した。付加的なパラメータである、肝血流量、肝比重およびミクロソーム蛋白含量と一緒に、肝臓のインビボ血中クリアランス（ＣＬ）および最大経口生物学的利用能（Ｆｍａｘ）を異なる種類で計算した。以下のパラメータ値を用いた：肝血流量−ヒト１ｋｇに付き１.３リットル／時間；肝比重−ヒト１ｋｇに付き２１ｇ；ミクロソーム蛋白含量−４０ｍｇ／ｇ。
【０１６４】
該記載のアッセイで、ミクロソームのＩ期の代謝作用だけが、例えば、典型的には、チトクロムＰ４５０およびフラビンモノオキシゲナーゼ（ＦＭＯ）による酸化還元反応、およびエステラーゼ（エステルおよぼアミド）による加水分解反応で反映される。
【０１６５】
本願明細書に記載の実施例は本願発明を説明するものであり、該発明はその所定の実施例に限定されるものではない。
【０１６６】
実施例１
４−（３−｛［６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝−４,４−ジメチル−５−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
【化１４】
2013504523.tif 000016
【０１６７】
１ａ）中間体の生成
中間体１.１：
４−イソチオシアナト−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
【化１５】
2013504523.tif 000017
【０１６８】
チオホスゲン（６.３ｍｌ；８２.７ミリモル）を水浴中で室温に冷却しながら４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（１４.０ｇ；７５.２ミリモル）のテトラヒドロフラン（１４０.０ｍｌ）中溶液にゆっくりと添加した。反応物を室温で２時間撹拌し、最後に蒸発させて濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶かし、塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄した。有機相をホワットマンフィルター（Whatman filter）を用いて濾過し、蒸発させて濃縮した。粗生成物を最後にクロマトグラフィー（ヘキサン→ヘキサン／酢酸エチル  ２：１）に付して精製し、所望の生成物（１６.６ｇ；７２.７ミリモル）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７.８４（ｍ，１Ｈ）、７.５９（ｍ，１Ｈ）、７.４８（ｍ，１Ｈ）
【０１６９】
４−イソチオシアナト−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルも市販されている（例、Fluorochem、Oakwood、UK）。
【０１７０】
中間体１.２：
６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−カルボニトリル
【化１６】
2013504523.tif 000018
【０１７１】
炭酸カリウム（４.９９ｇ；３６.１ミリモル）を撹拌しながら６−クロロピリジン−３−カルボニトリル（５.００ｇ；３６.１ミリモル）および１Ｈ−イミダゾール（２.４６ｇ；３６.１ミリモル）のジメチルスルホキシド（３５.０ｍｌ）中溶液に室温で添加した。反応混合物を１００℃で４.５時間撹拌し、１Ｈ−イミダゾール（０.４９ｇ；７.２ミリモル）を再び添加した。混合物をさらに１時間１００℃で撹拌した。冷却した後、反応混合物を氷水に添加した。沈殿物を冷水で洗浄し、減圧下５０℃で乾燥させ、所望の生成物（４.４５ｇ；２６.２ミリモル）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８.７６（ｍ，１Ｈ）、８.４２（ｍ，１Ｈ）、８.０９（ｍ，１Ｈ）、７.６６（ｍ，１Ｈ）、７.４７（ｍ，１Ｈ）、７.２４（ｍ，１Ｈ）
【０１７２】
中間体１.３：
１−［６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］メタナミン
【化１７】
2013504523.tif 000019
【０１７３】
６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−カルボニトリル（４.４５ｇ；２６.２ミリモル）のアンモニアのメタノール中７Ｎ溶液（１００ｍｌ）中溶液をオートクレーブ中２０バールの水素雰囲気下でラネーニッケル（４.５ｇ；５０％）を用いて２５℃で４時間水素添加した。バッチを濾過し、蒸発させて濃縮し、粗生成物（４.６０ｇ）を得、それをさらに精製することなく使用した。
【０１７４】
１ｂ）最終生成物の生成
６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−メタナミン（４.５５ｇ；２６.１ミリモル）をテトラヒドロフラン（８０.０ｍｌ）に懸濁させた。アセトンシアノヒドリン（８.０ｍｌ；８７.２ミリモル、Fluka）、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（６.０ｍｌ）およびモレキュラーシーブ（４Å）を添加した後、反応物を室温で一夜撹拌した。反応物を濾過し、蒸発させて濃縮した。
【０１７５】
残渣をテトラヒドロフラン（１００.０ｍｌ）に溶かした。４−イソチオシアナト−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（５.４１ｇ；２３.７ミリモル）およびトリエチルアミン（６.６ｍｌ；４７.５ミリモル）を加え、反応物を１時間還流し、該反応物を蒸発させて濃縮した。
【０１７６】
残渣をメタノール（６８.０ｍｌ）に溶かした。塩化水素のメタノール中４Ｎ溶液（２３.７ｍｌ）を加え、該反応物を室温で一夜撹拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウムおよび塩化ナトリウムの飽和溶液で洗浄した。有機相をホワットマンフィルターを用いて濾過し、蒸発させて濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／エタノール  ９５：５）に付して精製し、所望の生成物（３.０３ｇ；６.４ミリモル）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８.５４（ｍ，１Ｈ）、８.３６（ｍ，１Ｈ）、８.０４（ｍ，１Ｈ）、７.９８（ｍ，１Ｈ）、７.９２（ｍ，１Ｈ）、７.８０（ｍ，１Ｈ）、７.６４（ｍ，１Ｈ）、７.３８（ｍ，１Ｈ）、７.２１（ｍ，１Ｈ）、５.１３（ｓ，２Ｈ）、１.５５（ｓ，６Ｈ）
【０１７７】
実施例２
４−（４,４−ジメチル−５−オキソ−２−チオキソ−３−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝イミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
【化１８】
2013504523.tif 000020
【０１７８】
実施例２は実施例１の調製に記載の条件と同様の条件を用いて調製された。必要な出発材料６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−メタナミンはApollo Scientific Limited、UKより購入された。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８.７９（ｍ，１Ｈ）、８.０４（ｍ，２Ｈ）、７.９１（ｍ，１Ｈ）、７.８０（ｍ，１Ｈ）、７.７１（ｍ，１Ｈ）、５.１６（ｓ，２Ｈ）、１.５４（ｓ，６Ｈ）
【０１７９】
実施例３
４−［４,４−ジメチル−３−（｛６−［２−（モルホリン−４−イル）エトキシ］ピリジン−３−イル｝メチル）−５−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
【化１９】
2013504523.tif 000021
【０１８０】
３ａ）中間体の生成
中間体３.１：
６−［２−（４−モルホリニル）エトキシ］−３−ピリジンカルボニトリル
【化２０】
2013504523.tif 000022
【０１８１】
アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム（６０％；０.６５ｇ；１６.２ミリモル）を室温で４−モルホリンエタノール（１.４２ｇ；１１.０ミリモル）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（９０ｍｌ）中溶液に添加した。バッチを室温で１０分間撹拌し、ついで６０℃で１時間撹拌した。室温に冷却した後、６−クロロピリジン−３−カルボニトリル（１.５０ｇ；１１.０ミリモル）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中溶液を加え、該バッチを一夜撹拌した。炭酸水素ナトリウム飽和溶液を加え、該バッチをクロロホルムで抽出した。有機相をホワットマンフィルターを用いて濾過し、蒸発させて濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル  ２：３）に付して精製、所望の生成物（１.４８ｇ；６.４ミリモル）を得た。
【０１８２】
３ｂ）最終生成物の生成
実施例３は、６−［２−（４−モルホリニル）エトキシ］−３−ピリジンカルボニトリルより出発し、実施例１の調製に記載の条件と同様の条件を用いて調製された。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：８.３４（ｍ，１Ｈ）、８.２７（ｍ，２Ｈ）、８.０４（ｍ，１Ｈ）、７.７９（ｍ，１Ｈ）、６.７７（ｍ，１Ｈ）、５.０１（ｓ，２Ｈ）、４.３２（ｔｒ，２Ｈ）、３.５２（ｂｒ，４Ｈ）、２.６３（ｂｒ，２Ｈ）、２.４０（ｂｒ，４Ｈ）、１.４３（ｓ，６Ｈ）
【０１８３】
実施例４
４−（４,４−ジメチル−３−｛［６−（モルホリン−４−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝−５−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
【化２１】
2013504523.tif 000023
【０１８４】
４ａ）中間体の生成
中間体４.１：
６−（モルホリン−４−イル）ピリジン−３−カルボニトリル
【化２２】
2013504523.tif 000024
【０１８５】
ジイソプロピルエチルアミン（１２.４ｍｌ；７２.５ミリモル）およびモルホリン（７.２ｍｌ；８２.９ミリモル）を、６−クロロピリジン−３−カルボニトリル（１０.１ｇ；７３.０ミリモル）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（７８.０ｍｌ）および水（２６.０ｍｌ）中溶液に室温で滴下した。バッチを９０℃で一夜撹拌した。室温に冷却した後、塩化ナトリウムおよび炭酸水素ナトリウムの希釈溶液を添加し、該バッチを酢酸エチル（２ｘ）で抽出した。合わせた有機相をホワットマンフィルターを用いて濾過し、蒸発させて濃縮し、粗生成物（１３.６ｇ）を得、それをさらに精製することなく使用した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８.４１（ｍ，１Ｈ）、７.６２（ｍ，１Ｈ）、６.５８（ｍ，１Ｈ）、３.８０（ｍ，４Ｈ）、３.６５（ｍ，４Ｈ）
【０１８６】
４ｂ）最終生成物の生成
実施例４は、６−（モルホリン−４−イル）ピリジン−３−カルボニトリルより出発し、実施例１の調製に記載の条件と同様の条件を用いて調製された。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８.２４（ｍ，１Ｈ）、７.９６（ｍ，１Ｈ）、７.９０（ｍ，１Ｈ）、７.７８（ｍ，１Ｈ）、７.７２（ｍ，１Ｈ）、６.６３（ｍ，１Ｈ）、５.０１（ｓ，２Ｈ）、３.８２（ｔｒ，４Ｈ）、３.５１（ｔｒ，４Ｈ）、１.５０（ｓ，６Ｈ）
【０１８７】
実施例５
４−（４,４−ジメチル−５−オキソ−３−｛［６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ピリジン−３−イル］メチル｝−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
【化２３】
2013504523.tif 000025
【０１８８】
実施例５は実施例１の調製に記載の条件と同様の条件を用いて調製された。必要な出発材料６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ピリジン−３−カルボニトリルはABCR GmbH & Co. KG、Germanyより購入された。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：８.３４（ｍ，１Ｈ）、８.２８（ｍ，１Ｈ）、８.２４（ｍ，１Ｈ）、８.０４（ｍ，１Ｈ）、７.７９（ｍ，１Ｈ）、６.７５（ｍ，１Ｈ）、５.１１（ｍ，１Ｈ）、５.００（ｓ，２Ｈ）、３.８１（ｍ，２Ｈ）、３.４３（ｍ，２Ｈ）、１.９４（ｍ，２Ｈ）、１.５７（ｍ，２Ｈ）、１.４３（ｓ，６Ｈ）
【０１８９】
実施例６
４−（３−｛［４−アミノ−２−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−５−イル］メチル｝−４,４−ジメチル−５−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
【化２４】
2013504523.tif 000026
【０１９０】
６ａ）中間体の生成
中間体６.１：
４−アミノ−２−（４−モルホリニル）−５−ピリミジンカルボニトリル
【化２５】
2013504523.tif 000027
【０１９１】
４−アミノ−２−クロロ−５−ピリミジンカルボニトリル（３.０ｇ；１９.０ミリモル）およびモルホリン（２.０ｍｌ、２３.３ミリモル）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０.０ｍｌ）中溶液を６０℃で撹拌した。２０ 時間後に、さらにモルホリン（１.０ｍｌ；１１.６ミリモル）を添加し、該バッチをさらに５時間撹拌した。バッチを蒸発させて濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶かし、１０％クエン酸溶液、炭酸水素ナトリウム飽和溶液、最後に塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて濃縮し、所望の生成物（３.５ｇ）を得、それをさらに精製することなく使用した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：８.２４（ｓ，１Ｈ）、７.２７（ｂｒ，２Ｈ）、３.６７（ｍ，４Ｈ）、３.５６（ｍ，４Ｈ）
【０１９２】
６ｂ）最終生成物の生成
実施例６は、４−アミノ−２−（４−モルホリニル）−５−ピリミジンカルボニトリルより出発し、実施例１の調製に記載の条件と同様の条件を用いて調製された。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７.９７（ｍ，１Ｈ）、７.９０（ｍ，１Ｈ）、７.８６（ｍ，１Ｈ）、７.７５（ｍ，１Ｈ）、５.５５（ｂｒ，２Ｈ）、５.０５（ｓ，２Ｈ）、３.７４（ｍ，８Ｈ）、１.５３（ｓ，６Ｈ）
【０１９３】
実施例７
４−（４,４−ジメチル−３−｛［６−（２−メチルモルホリン−４−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝−５−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
【化２６】
2013504523.tif 000028
【０１９４】
実施例７は実施例１の調製に記載の条件と同様の条件を用いて調製された。必要な出発材料６−（２−メチルモルホリン−４−イル）ピリジン−３−メタナミンはUkrorgsyn-BB、Chinaより購入された。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８.２２（ｍ，１Ｈ）、７.９７（ｍ，１Ｈ）、７.９１（ｍ，１Ｈ）、７.７９（ｍ，１Ｈ）、７.７１（ｍ，１Ｈ）、６.６２（ｍ，１Ｈ）、５.０１（ｓ，２Ｈ）、４.０２（ｍ，３Ｈ）、３.７０（ｍ，２Ｈ）、２.９６（ｍ，１Ｈ）、２.６２（ｍ，１Ｈ）、１.５０（ｓ，６Ｈ）、１.２６（ｄ，３Ｈ）
【０１９５】
実施例８
４−｛３−［（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル］−４,４−ジメチル−５−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル｝−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
【化２７】
2013504523.tif 000029
【０１９６】
実施例８は実施例１の調製に記載の条件と同様の条件を用いて調製された。必要な出発材料６−メトキシピリジン−３−メタナミンはEnamine Ltd.、Ukraineより調製された。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８.２１（ｍ，１Ｈ）、７.９７（ｍ，１Ｈ）、７.９１（ｍ，１Ｈ）、７.８０（ｍ，１Ｈ）、７.７７（ｍ，１Ｈ）、６.７６（ｍ，１Ｈ）、５.０５（ｓ，２Ｈ）、３.９４（ｓ，３Ｈ）、１.４９（ｓ，６Ｈ）
【０１９７】
実施例９
４−（３−｛［６−（１−イミノ−１−オキシド−１λ６−チオモルホリン−４−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝−４,４−ジメチル−５−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
【化２８】
2013504523.tif 000030
【０１９８】
９ａ）中間体の生成
中間体９.１：
６−（チオモルホリン−４−イル）ピリジン−３−カルボニトリル
【化２９】
2013504523.tif 000031
【０１９９】
チオモルホリン（１.３４ｇ；１３.０ミリモル）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（２.０ｍｌ）中溶液を６−クロロピリジン−３−カルボニトリル（１.００ｇ；７.２ミリモル）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（８.０ｍｌ）中溶液に室温で滴下した。該バッチを室温で一夜撹拌した。冷水（５０.０ｍｌ）を加え、該バッチを濾過した。沈殿物を水／エタノール（４：１）で洗浄し、最後に真空下で乾燥させ、所望の生成物（１.０８ｇ；５.３ミリモル）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：８.４５（ｍ，１Ｈ）、７.８１（ｍ，１Ｈ）、６.９１（ｍ，１Ｈ）、３.９７（ｍ，４Ｈ）、２.５８（ｍ，４Ｈ）
【０２００】
中間体９.２：
６−（１−オキシドチオモルホリン−４−イル）ピリジン−３−カルボニトリル
【化３０】
2013504523.tif 000032
【０２０１】
塩化鉄（ＩＩＩ）（１２ｍｇ；０.０７ミリモル）を６−（チオモルホリン−４−イル）ピリジン−３−カルボニトリル（５００ｍｇ；２.４ミリモル）のアセトニトリル（１.８ｍｌ）中溶液に添加し、該バッチを室温で１０分間撹拌した。過塩素酸（５００ｍｇ；２.６ミリモル）を加え、該バッチを室温で２.５時間撹拌した。該バッチを酢酸エチルで希釈し、塩化ナトリウムの飽和溶液で洗浄した。有機相をホワットマンフィルターを用いて濾過し、 真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／エタノール ９：１）に付して精製し、所望の生成物（２４８ｍｇ；１.０ミリモル）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：８.５０（ｍ，１Ｈ）、７.８７（ｍ，１Ｈ）、７.０６（ｍ，１Ｈ）、４.２７（ｍ，２Ｈ）、３.８９（ｍ，２Ｈ）、２.８４（ｍ，２Ｈ）、２.６８（ｍ，２Ｈ）
【０２０２】
中間体９.３：
Ｎ−［４−（５−シアノピリジン−２−イル）−１−オキシド−１λ６−チオモルホリン−１−イリデン］−２,２,２−トリフルオロアセトアミド
【化３１】
2013504523.tif 000033
【０２０３】
６−（１−オキシドチオモルホリン−４−イル）ピリジン−３−カルボニトリル（１８７ｍｇ；０.８５ミリモル）、トリフルオロアセトアミド（１９１ｍｇ；１.６９ミリモル）、酸化マンガン（１３６ｍｇ；３.３８ミリモル）および酢酸ロジウム（ＩＩ）二量体（１７ｍｇ；０.０９ミリモル）のジクロロメタン（２０ｍｌ）中懸濁液に、ヨードベンゼンジアセテート（４０８ｍｇ；１.２７ミリモル）を４０℃で添加した。得られた混合物を４０℃で６時間撹拌し、最後にシリカ上で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／エタノール  ９７：３）に付して精製し、所望の生成物（２６６ｍｇ、０.８０ミリモル）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：８.５６（ｍ，１Ｈ）、７.９７（ｍ，１Ｈ）、７.１３（ｍ，１Ｈ）、４.４６（ｍ，２Ｈ）、３.８９（ｍ，４Ｈ）、３.８１（ｍ，２Ｈ）
【０２０４】
中間体９.４：
６−（１−イミノ−１−オキシド−１λ６−チオモルホリン−４−イル）ピリジン−３−カルボニトリル
【化３２】
2013504523.tif 000034
【０２０５】
Ｎ−［４−（５−シアノピリジン−２−イル）−１−オキシド−１λ６−チオモルホリン−１−イリデン］−２,２,２−トリフルオロアセトアミド（２４８ｍｇ；０.７５ミリモル）のメタノール（１６.０ｍｌ）中溶液に、室温で、炭酸カリウム（５１６ｍｇ；３.７１ミリモル）を添加した。混合物を室温で1時間撹拌した。該バッチを酢酸エチルで希釈し、塩化ナトリウムの飽和溶液で洗浄した。有機相をホワットマンフィルターを用いて濾過し、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／エタノール ９５：５）に付して精製し、所望の生成物（１０４ｍｇ；０.４４ミリモル）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８.４８（ｍ，１Ｈ）、７.７２（ｍ，１Ｈ）、６.７４（ｍ，１Ｈ）、４.２９（ｍ，２Ｈ）、４.１７（ｍ，２Ｈ）、３.１１（ｍ，４Ｈ）、２.６６（ｂｒ，１Ｈ）
【０２０６】
中間体９.５：
［４−（５−シアノピリジン−２−イル）−１−オキシド−１λ６−チオモルホリン−１−イリデン］カルバミン酸エチル
【化３３】
2013504523.tif 000035
【０２０７】
６−（１−イミノ−１−オキシド−１λ６−チオモルホリン−４−イル）ピリジン−３−カルボニトリル（１００ｍｇ；０.４２ミリモル）のピリジン（４.０ｍｌ）中溶液に、０℃でクロロギ酸エチル（６０ｍｇ；０.５５ミリモル）を添加した。混合物を室温にゆっくりと加温し、一夜撹拌した。該バッチを真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶かした。有機相を塩化ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、ホワットマンフィルターを用いて濾過し、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／エタノール ９５：５）に付して精製し、所望の生成物（９１ｍｇ；０.２９ミリモル）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８.４９（ｍ，１Ｈ）、７.７６（ｍ，１Ｈ）、６.７８（ｍ，１Ｈ）、４.４３（ｍ，２Ｈ）、４.１６（ｑ，２Ｈ）、４.０８（ｍ，２Ｈ）、３.６９（ｍ，２Ｈ）、３.３０（ｍ，２Ｈ）、１.３１（ｔｒ，３Ｈ）
【０２０８】
中間体９.６：
｛４−［５−（｛３−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５,５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル｝メチル）ピリジン−２−イル］−１−オキシド−１λ６−チオモルホリン−１−イリデン｝カルバミン酸エチル
【化３４】
2013504523.tif 000036
【０２０９】
中間体９.６は、［４−（５−シアノピリジン−２−イル）−１−オキシド−１λ６−チオモルホリン−１−イリデン］カルバミン酸エチルから出発し、実施例１の調製に記載の条件と同様の条件を用いて調製された。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８.２８（ｍ，１Ｈ）、７.９７（ｍ，１Ｈ）、７.９１（ｍ，１Ｈ）、７.８０（ｍ，２Ｈ）、６.７６（ｍ，１Ｈ）、５.０１（ｓ，２Ｈ）、４.３６（ｍ，２Ｈ）、４.１６（ｑ，２Ｈ）、４.００（ｍ，２Ｈ）、３.６７（ｍ，２Ｈ）、３.２９（ｍ，２Ｈ）、１.５３（ｓ，６Ｈ）、１.３０（ｔｒ，３Ｈ）
【０２１０】
９ｂ）最終生成物の生成
｛４−［５−（｛３−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５,５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル｝メチル）ピリジン−２−イル］−１−オキシド−１λ６−チオモルホリン−１−イリデン｝カルバミン酸エチル（２９ｍｇ；０.０４８ミリモル）を撹拌しながら濃硫酸（０.５４ｍｌ）に室温で溶かした。２５時間後、該バッチを注意して氷水に添加し、炭酸水素ナトリウム飽和溶液で塩基性にした。該バッチを酢酸エチル（２ｘ）で抽出した。合わせた有機相をホワットマンフィルターを用いて濾過し、最後に真空下で濃縮した。残渣をＨＰＬＣクロマトグラフィーに付して精製し、所望の生成物（１２ｍｇ；０.０２ミリモル）を得た。
【０２１１】
システム：Waters Autopurificationsystem：Pump 254、Sample Manager 2767、CFO、DAD 2996、ELSD 2424、SQD 3001
カラム：Kromasil C18  ５μｍ  １５０ｘ２１.２ｍｍ
溶媒：Ａ＝Ｈ２Ｏ＋０.１％  ＨＣＯＯＨ
Ｂ＝アセトニトリル
勾配：０−１分１０％Ｂ、１−７.５分１０−１００％Ｂ、７.５−１０分１００％Ｂ
流速：２５ｍＬ／分
温度：室温
検出：DADスキャン範囲  ２１０−４００ｎｍ
MS ESI＋、ESI−、スキャン範囲  １６０−１０００ｍ／ｚ
ELSD
保持時間：６.４−６.８分
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８.２６（ｍ，１Ｈ）、７.９７（ｍ，１Ｈ）、７.９１（ｍ，１Ｈ）、７.７８（ｍ，２Ｈ）、６.７３（ｍ，１Ｈ）、５.０１（ｓ，２Ｈ）、４.２１（ｍ，２Ｈ）、４.０９（ｍ，２Ｈ）、３.１０（ｔｒ，４Ｈ）、２.６０（ｂｒ，１Ｈ）、１.５２（ｓ，６Ｈ）
【０２１２】
実施例１０
４−（３−｛［６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピリジン−３−イル］メチル｝−４,４−ジメチル−５−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
【化３５】
2013504523.tif 000037
【０２１３】
１０ａ）中間体の生成
中間体１０.１：
６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピリジン−３−カルボニトリル
【化３６】
2013504523.tif 000038
【０２１４】
水素化ナトリウム（６０％；３４６ｍｇ）を２−メチルプロパン−１,２−ジオール（６５０ｍｇ；７.２ミリモル）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（６６.７ｍｌ）中溶液に加え、該バッチを室温で１時間攪拌した。６−クロロピリジン−３−カルボニトリル（１０００ｍｇ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（６.７ｍｌ）中溶液を加え、該バッチを室温で一夜攪拌した。混合物を氷および塩化ナトリウム希釈溶液で希釈し、酢酸エチル（３ｘ）で抽出した。合わせた有機相を塩化ナトリウム希釈溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン→ヘキサン／酢酸エチル  １：１）に付して精製し、所望の生成物（５０８ｍｇ；２.６ミリモル）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８.４６（ｍ，１Ｈ）、７.８１（ｍ，１Ｈ）、６.８８（ｍ，１Ｈ）、４.２６（ｓ，２Ｈ）、２.３５（ｂｒ，１Ｈ）、１.３３（ｓ，６Ｈ）
【０２１５】
１０ｂ）最終生成物の生成
実施例１０は、６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピリジン−３−カルボニトリルから出発し、実施例１の調製に記載の条件と同様の条件を用いて調製された。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８.１７（ｍ，１Ｈ）、７.９７（ｍ，１Ｈ）、７.９１（ｍ，１Ｈ）、７.８１（ｍ，２Ｈ）、６.８２（ｍ，１Ｈ）、５.０５（ｓ，２Ｈ）、４.２１（ｓ，２Ｈ）、３.０８（ｂｒ，１Ｈ）、１.５０（ｓ，６Ｈ）、１.３３（ｓ，６Ｈ）
【０２１６】
実施例１１
４−（３−｛［６−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−３−イル］メチル｝−４,４−ジメチル−５−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
【化３７】
2013504523.tif 000039
【０２１７】
１１ａ）中間体の生成
中間体１１.１：
４−｛３−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−４,４−ジメチル−５−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル｝−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
【化３８】
2013504523.tif 000040
【０２１８】
中間体１１.１は、６−クロロピリジン−３−メタナミン（Aldrich）から出発し、実施例１の調製に記載の条件と同様の条件を用いて調製された。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８.４５（ｍ，１Ｈ）、７.９８（ｍ，１Ｈ）、７.９１（ｍ，１Ｈ）、７.８７（ｍ，１Ｈ）、７.７９（ｍ，１Ｈ）、７.３５（ｍ，１Ｈ）、５.０８（ｓ，２Ｈ）、１.５１（ｓ，６Ｈ）
【０２１９】
１１ｂ）最終生成物の生成
カリウムtert-ブチレートのテトラヒドロフラン中１Ｎ溶液（０.１８ｍｌ；０.１８ミリモル）をアルゴン下で２−メトキシ−エタノール（１１ｍｇ；０.１５ミリモル）のテトラヒドロフラン（０.６ｍｌ）中溶液に室温で添加した。該バッチを５０℃で３０分間攪拌し、４−｛３−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−４,４−ジメチル−５−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル｝−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（８０ｍｇ；０.１８ミリモル）のテトラヒドロフラン（０.２ｍｌ）中溶液を添加した。１９時間還流させた後、さらに２−メトキシ−エタノール（１１ｍｇ；０.１５ミリモル）およびカリウムtert-ブチレートのテトラヒドロフラン中１Ｎ溶液（０.１８ｍｌ；０.１８ミリモル）を加え、該バッチをさらに２８時間還流させた。さらに、２−メトキシ−エタノール（５５ｍｇ；０.７５ミリモル）を加え、該バッチを２日間還流させた。最後に、さらなるカリウムtert-ブチレートのテトラヒドロフラン中１Ｎ溶液（０.４４ｍｌ；０.４４ミリモル）を加え、該バッチを２日間還流させた。冷却した後、該バッチを水で希釈し、ジクロロメタン（２ｘ）で抽出した。合わせた有機相をホワットマンフィルターを用いて濾過し、蒸発させて濃縮した。残渣をＨＰＬＣに付して精製し、所望の生成物（５ｍｇ；０.０１ミリモル）を得た。
【０２２０】
システム：Waters Autopurification
カラム：XBridge C18  ５μｍ  １００ｘ３０ｍｍ
溶媒：Ａ＝Ｈ２Ｏ＋０.１％  ＨＣＯＯＨ
Ｂ＝アセトニトリル
勾配：：０分          ９９％Ａ    １％Ｂ
１.００分      ９９％Ａ    １％Ｂ
７.５０分      １％Ａ      ９９％Ｂ
１０.００分    １％Ａ      ９９％Ｂ
流速：  ５０.０ｍＬ／分
検出装置：ＤＡＤスキャン範囲  ２１０−４００ｎｍ
ＭＳ  ＥＳＩ＋、ＥＳＩ−、スキャン範囲  １６０−１０００ｍ／ｚ
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８.１８（ｍ，１Ｈ）、７.９７（ｍ，１Ｈ）、７.９１（ｍ，１Ｈ）、７.７７（ｍ，２Ｈ）、６.８２（ｍ，１Ｈ）、５.０５（ｓ，２Ｈ）、４.４７（ｍ，２Ｈ）、３.７５（ｍ，２Ｈ）、３.４４（ｓ，３Ｈ）、１.４８（ｓ，６Ｈ）
【０２２１】
実施例１２
４−（４,４−ジメチル−３−｛［６−（４−メチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝−５−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
【化３９】
2013504523.tif 000041
【０２２２】
最終生成物の生成
実施例１２は実施例１の調製に記載の条件と同様の条件を用いて調製された。必要な出発材料６−（４−メチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）ピリジン−３−メタナミンはUkrorgsyn（詳細については、上記を参照のこと）より購入された。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８.１７（ｍ，１Ｈ）、７.９５（ｍ，２Ｈ）、７.７８（ｍ，１Ｈ）、７.６４（ｍ，１Ｈ）、６.４６（ｍ，１Ｈ）、４.９８（ｓ，２Ｈ）、３.６１（ｍ，２Ｈ）、３.８１（ｔｒ，２Ｈ）、２.６９（ｍ，２Ｈ）、２.５７（ｍ，２Ｈ）、２.３８（ｓ，３Ｈ）、２.０１（ｍ，２Ｈ）、１.５０（ｓ，６Ｈ）
【０２２３】
実施例１３
４−（４,４−ジメチル−３−｛［２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−５−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
【化４０】
2013504523.tif 000042
【０２２４】
実施例１３は実施例１の調製に記載の条件と同様の条件を用いて調製された。必要な出発材料２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−カルボニトリルはFluorochem、Oakwood、UKより購入された。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７.９９（ｍ，１Ｈ）、７.９５（ｍ，１Ｈ）、７.８４（ｍ，１Ｈ）、７.７０（ｍ，１Ｈ）、７.５４（ｍ，１Ｈ）、５.０８（ｓ，２Ｈ）、２.７２（ｓ，３Ｈ）、１.５３（ｓ，６Ｈ）
【０２２５】
実施例１４
４−［３−（｛６−［４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝メチル）−４,４−ジメチル−５−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
【化４１】
2013504523.tif 000043
【０２２６】
実施例１４は実施例１の調製に記載の条件と同様の条件を用いて調製された。必要な出発材料１−［５−（アミノメチル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−メタノールはUkrorgsyn（詳細については、上記を参照のこと）より購入された。.
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８.２０（ｍ，１Ｈ）、７.９３（ｍ，２Ｈ）、７.７８（ｍ，１Ｈ）、７.６５（ｍ，１Ｈ）、６.６５（ｍ，１Ｈ）、４.９８（ｓ，２Ｈ）、４.３０（ｍ，２Ｈ）、３.５３（ｍ，２Ｈ）、２.８７（ｍ，２Ｈ）、２.７０（ｂｒ，１Ｈ）、１.７８（ｍ，３Ｈ）、１.４９（ｓ，６Ｈ）、１.２８（ｍ，２Ｈ）
【０２２７】
実施例１５
４−（４,４−ジメチル−３−｛［６−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝−５−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
【化４２】
2013504523.tif 000044
【０２２８】
実施例１５は実施例１の調製に記載の条件と同様の条件を用いて調製された。必要な出発材料６−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−メタナミンはUkrorgsyn（詳細については、上記を参照のこと）より購入された。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８.６０（ｍ，１Ｈ）、８.０４（ｍ，１Ｈ）、７.９９（ｍ，１Ｈ）、７.９３（ｍ，１Ｈ）、７.８１（ｍ，１Ｈ）、７.３５（ｍ，１Ｈ）、７.３０（ｍ，１Ｈ）、７.０５（ｍ，１Ｈ）、５.１５（ｓ，２Ｈ）、２.６３（ｓ，３Ｈ）、１.５６（ｓ，６Ｈ）
【０２２９】
実施例１６
４−（３−｛［６−（４,４−ジメチル−２−オキソピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝−４,４−ジメチル−５−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
【化４３】
2013504523.tif 000045
【０２３０】
１６ａ）中間体の生成
中間体１６.１：
６−（４,４−ジメチル−２−オキソピロリジン−１−イル）ピリジン−３−カルボニトリル
【化４４】
2013504523.tif 000046
【０２３１】
４,４−ジメチルピロリジン−２−オン（Key Organics Limited、UKより購入；９９１ｍｇ、８.７６ミリモル）のトルエン（２ｍｌ）中溶液を、水素化ナトリウム（６０％、１９２ｍｇ）のトルエン（１ｍｌ）中懸濁液に０℃で添加した。バッチを室温に加温し、６−クロロピリジン−３−カルボニトリル（６０６ｍｇ；４.４ミリモル）のトルエン（２ｍｌ）中懸濁液を添加した。該バッチを９５℃で５時間攪拌した。冷却した後、該バッチを氷水に添加し、酢酸エチル（２ｘ）で抽出した。合わせた有機相をホワットマンフィルターを用いて濾過し、蒸発させて濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル  １：１）に付して精製し、所望の生成物（３８３ｍｇ、１.７８ミリモル）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８.５９（ｍ，２Ｈ）、７.９０（ｍ，１Ｈ）、３.８３（ｓ，２Ｈ）、２.５２（ｓ，２Ｈ）、１.２４（ｓ，６Ｈ）
【０２３２】
ｂ）最終生成物の生成
実施例１６は、６−（４,４−ジメチル−２−オキソピロリジン−１−イル）ピリジン−３−カルボニトリルから出発し、実施例１の調製に記載の条件と同様の条件を用いて調製された。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８.４３（ｍ，１Ｈ）、８.４１（ｍ，１Ｈ）、７.９７（ｍ，１Ｈ）、７.９１（ｍ，１Ｈ）、７.８２（ｍ，２Ｈ）、５.０８（ｓ，２Ｈ）、３.８２（ｓ，２Ｈ）、２.４９（ｓ，２Ｈ）、１.５０（ｓ，６Ｈ）、１.２４（ｓ，６Ｈ）
【０２３３】
実施例１７
４−（３−｛［２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリミジン−５−イル］メチル｝−４,４−ジメチル−５−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
【化４５】
2013504523.tif 000047
【０２３４】
実施例１７は、Anichem Inc、North Brunswick、USAより購入した、２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリミジン−５−メタナミン塩酸塩から出発し、実施例１の調製に記載の条件と同様の条件を用いて調製された。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８.８５（ｍ，２Ｈ）、８.６１（ｍ，１Ｈ）、７.９９（ｍ，１Ｈ）、７.９０（ｍ，１Ｈ）、７.８７（ｍ，１Ｈ）、７.７８（ｍ，１Ｈ）、７.１８（ｍ，１Ｈ）. ５.０６（ｓ，２Ｈ）、１.６１（ｓ，６Ｈ）
【０２３５】
実施例１８
４−（４,４−ジメチル−３−｛［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝−５−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
【化４６】
2013504523.tif 000048
【０２３６】
１８ａ）中間体の生成
中間体１８.１：
６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−カルボニトリル
【化４７】
2013504523.tif 000049
【０２３７】
アルゴン下、炭酸ナトリウム（３４８ｍｇ、３.２８ミリモル）の水（１.５ｍｌ）中溶液を、６−クロロピリジン−３−カルボニトリル（２００ｍｇ、１.４４ミリモル）および１−メチル−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（２７４ｍｇ、１.３２ミリモル）の１,２−ジメトキシエタン（２.９ｍｌ）中溶液に添加した。最後に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１６６ｍｇ、０.１４ミリモル）を加え、該バッチを、密封管中、マイクロ波にて１３５℃で３０分間攪拌した。冷却した後、該バッチを酢酸エチルで希釈し、０．５Ｎの水酸化ナトリウムおよび塩化ナトリウムの希釈溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン→酢酸エチル）に付して精製し、所望の生成物（１９０ｍｇ；１.０３ミリモル）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：８.８７（ｍ，１Ｈ）、８.４０（ｍ，１Ｈ）、８.１９（ｍ，１Ｈ）、８.０８（ｍ，１Ｈ）、７.８１（ｍ，１Ｈ）、３.８６（ｓ，３Ｈ）
【０２３８】
ｂ）最終生成物の生成
実施例１８は、６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−カルボニトリルより出発し、実施例１の調製に記載の条件と同様の条件を用いて調製された。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８.５９（ｍ，１Ｈ）、７.９７（ｍ，１Ｈ）、７.９４（ｍ，１Ｈ）、７.９２（ｍ，２Ｈ）、７.８２（ｍ，２Ｈ）、７.４５（ｍ，１Ｈ）、５.１１（ｓ，２Ｈ）、３.９６（ｓ，３Ｈ）、１.５２（ｓ，６Ｈ）
【０２３９】
実施例１９
４−（４,４−ジメチル−３−｛［６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝−５−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
【化４８】
2013504523.tif 000050
【０２４０】
１９ａ）中間体の生成
中間体１９.１：
６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−カルボニトリル
【化４９】
2013504523.tif 000051
【０２４１】
炭酸カリウム（２.００ｇ；１４.４ミリモル）を、攪拌しながら、６−クロロピリジン−３−カルボニトリル（２.００ｇ；１４.４ミリモル）および４−メチル−１Ｈ−イミダゾール（１.４２ｇ；１７.３ミリモル）のジメチルスルホキシド（１８.０ｍｌ）中溶液に室温で添加した。反応混合物を１００℃で６時間攪拌し、さらに炭酸カリウム（０.４０ｇ；２.９ミリモル）および４−メチル−１Ｈ−イミダゾール（０.２４ｇ；２.９ミリモル）を添加した。混合物を１００℃でさらに３時間攪拌した。冷却した後、該反応混合物を氷水に添加した。沈殿物を冷水で洗浄し、乾燥させ、所望の生成物（１.８６ｇ；１０.１ミリモル）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：８.９５（ｍ，１Ｈ）、８.５４（ｍ，１Ｈ）、８.４９（ｍ，１Ｈ）、７.９６（ｍ，１Ｈ）、７.７４（ｍ，１Ｈ）、２.１９（ｓ，３Ｈ）
【０２４２】
ｂ）最終生成物の生成
実施例１９は、６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−カルボニトリルから出発し、実施例１の調製に記載の条件と同様の条件を用いて調製された。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８.５１（ｍ，１Ｈ）、８.３５（ｍ，１Ｈ）、８.００（ｍ，２Ｈ）、７.９２（ｍ，１Ｈ）、７.８０（ｍ，１Ｈ）、７.３４（ｍ，２Ｈ）、５.１２（ｓ，２Ｈ）、２.３２（ｓ，３Ｈ）、１.５４（ｓ，６Ｈ）
【０２４３】
実施例２０
４−（４,４−ジメチル−３−｛［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝−５−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
【化５０】
2013504523.tif 000052
【０２４４】
２０ａ）中間体の生成
中間体２０.１：
６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−３−カルボニトリル
【化５１】
2013504523.tif 000053
【０２４５】
アルゴン下、炭酸ナトリウム（８７０ｍｇ、８.２１ミリモル）の水（３.６ｍｌ）中溶液を、６−クロロピリジン−３−カルボニトリル（５００ｍｇ、３.６１ミリモル）および１−メチル−５−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（６８５ｍｇ、３.３０ミリモル）の１,２−ジメトキシエタン（７.３ｍｌ）中溶液に添加した。最後に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４１７ｍｇ、０.３６ミリモル）を加え、該バッチを密封管中マイクロ波にて１３５℃で３０分間攪拌した。冷却した後、該バッチを酢酸エチルで希釈し、水酸化ナトリウムおよび塩化ナトリウムの０．５Ｎ希釈溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン→酢酸エチル）に付して精製し、所望の生成物（５６０ｍｇ；３.０４ミリモル）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：９.０７（ｍ，１Ｈ）、８.３６（ｍ，１Ｈ）、８.０１（ｍ，１Ｈ）、７.５１（ｍ，１Ｈ）、６.９８（ｍ，１Ｈ）、４.１４（ｓ，３Ｈ）
【０２４６】
ｂ）最終生成物の生成
実施例２０は、６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−３−カルボニトリルから出発し、実施例１の調製に記載の条件と同様の条件を用いて調製された。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８.７２（ｍ，１Ｈ）、７.９９（ｍ，１Ｈ）、７.９１（ｍ，２Ｈ）、７.８１（ｍ，１Ｈ）、７.６１（ｍ，１Ｈ）、７.５１（ｍ，１Ｈ）、６.６１（ｍ，１Ｈ）. ５.１５（ｓ，２Ｈ）、４.２５（ｓ，３Ｈ）、１.５４（ｓ，６Ｈ）
【０２４７】
実施例２１
４−（３−｛［６−（４−クロロ−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝−４,４−ジメチル−５−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
【化５２】
2013504523.tif 000054
【０２４８】
２１ａ）中間体の生成
中間体２１.１：
６−（４−クロロ−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−カルボニトリル
【化５３】
2013504523.tif 000055
【０２４９】
炭酸カリウム（７３４ｍｇ；５.３ミリモル）は、攪拌しながら、６−クロロピリジン−３−カルボニトリル（７３５ｍｇ；５.３ミリモル）および５−クロロ−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール（６１９ｍｇ；５.３ミリモル）のジメチルスルホキシド（５.２ｍｌ）中溶液に室温で添加された。反応混合物を１００℃で２時間攪拌した。冷却した後、該反応混合物を氷水に添加した。沈殿物を冷水で洗浄し、乾燥させ、所望の生成物（９３５ｍｇ；４.３ミリモル）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：９.０３（ｍ，１Ｈ）、８.５４（ｍ，１Ｈ）、７.８９（ｍ，１Ｈ）、７.８４（ｍ，１Ｈ）、２.５６（ｓ，３Ｈ）
【０２５０】
ｂ）最終生成物の生成
実施例２１は、６−（４−クロロ−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−カルボニトリルより出発し、実施例１の調製に記載の条件と同様の条件を用いて調製された。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８.６１（ｍ，１Ｈ）、８.０７（ｍ，１Ｈ）、７.９９（ｍ，１Ｈ）、７.９３（ｍ，１Ｈ）、７.８１（ｍ，１Ｈ）、７.３３（ｍ，１Ｈ）、７.２１（ｍ，１Ｈ）、５.１５（ｓ，２Ｈ）、２.６０（ｓ，３Ｈ）、１.５７（ｓ，６Ｈ）
【０２５１】
実施例２２
４−［４,４−ジメチル−３−（｛６−［１−（メチルイミノ）−１−オキシド−１λ６−チオモルホリン−４−イル］ピリジン−３−イル｝メチル）−５−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
【化５４】
2013504523.tif 000056
【０２５２】
２２ａ）中間体の生成
中間体２２.１：
６−［１−（メチルイミノ）−１−オキシド−１λ６−チオモルホリン−４−イル］ピリジン−３−カルボニトリル
【化５５】
2013504523.tif 000057
【０２５３】
ホルムアルデヒド（０.１２ｍｌ、４.２ミリモル）を、６−（１−イミノ−１−オキシド−１λ６−チオモルホリン−４−イル）ピリジン−３−カルボニトリル（中間体１２.４）（２００ｍｇ、０.８５ミリモル）のギ酸（４.３０ｍｌ）中溶液に添加し、該バッチを８０℃で２４時間攪拌した。冷却した後、該バッチを水に加え、酢酸エチル（１ｘ）およびジクロロメタン（３ｘ）で抽出した。合わせた有機相をホワットマンフィルターを用いて濾過し、蒸発させて濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／エタノール  ９５：５）に付して精製し、所望の生成物（８２ｍｇ、０.３３ミリモル）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：８.５１（ｍ，１Ｈ）、７.９２（ｍ，１Ｈ）、７.０６（ｍ，１Ｈ）、４.２６（ｍ，２Ｈ）、３.７６（ｍ，２Ｈ）、３.１４（ｍ，２Ｈ）、３.０２（ｍ，２Ｈ）、２.６３（ｓ，３Ｈ）
【０２５４】
ｂ）最終生成物の生成
実施例２２は、６−［１−（メチルイミノ）−１−オキシド−１λ６−チオモルホリン−４−イル］ピリジン−３−カルボニトリルより出発し、実施例１の調製に記載の条件と同様の条件を用いて調製された。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８.２５（ｍ，１Ｈ）、７.９７（ｍ，１Ｈ）、７.９１（ｍ，１Ｈ）、７.７７（ｍ，２Ｈ）、６.７２（ｍ，１Ｈ）、５.００（ｓ，２Ｈ）、４.２１（ｍ，２Ｈ）. ４.０１（ｓ，２Ｈ）、３.０１（ｍ，４Ｈ）、２.８５（ｓ，３Ｈ）、１.５２（ｓ，６Ｈ）
【０２５５】
実施例２３
４−［４,４−ジメチル−５−オキソ−２−チオキソ−３−（｛６−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ピリジン−３−イル｝メチル）イミダゾリジン−１−イル］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
【化５６】
2013504523.tif 000058
【０２５６】
２３ａ）中間体の生成
中間体２３.１：
６−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニトリル
【化５７】
2013504523.tif 000059
【０２５７】
炭酸カリウム（１.０２ｇ；７.３ミリモル）を、攪拌しながら、６−クロロピリジン−３−カルボニトリル（１.０２ｇ；７.３ミリモル）および４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール（１.００ｇ；７.３ミリモル）のジメチルスルホキシド（７.１ｍｌ）中溶液に室温で添加した。該反応混合物を１００℃で２時間攪拌した。冷却した後、反応混合物を氷水に添加した。沈殿物を冷水で洗浄し、乾燥させ、所望の生成物（１.４９ｇ；６.３ミリモル）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：９.０２（ｍ，１Ｈ）、８.８２（ｍ，１Ｈ）、８.６８（ｍ，１Ｈ）、８.６１（ｍ，１Ｈ）、８.１６（ｍ，１Ｈ）
【０２５８】
ｂ）最終生成物の生成
実施例２３は、６−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニトリルより出発し、実施例１の調製と同様にして調製された。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８.５８（ｍ，１Ｈ）、８.３６（ｍ，１Ｈ）、８.０９（ｍ，１Ｈ）、７.９９（ｍ，２Ｈ）、７.９３（ｍ，１Ｈ）、７.８１（ｍ，１Ｈ）、７.４２（ｍ，１Ｈ）、５.１５（ｓ，２Ｈ）、１.５６（ｓ，６Ｈ）
【０２５９】
実施例２４
４−（４,４−ジメチル−５−オキソ−３−｛［６−（チエン−２−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
【化５８】
2013504523.tif 000060
【０２６０】
２４ａ）中間体の生成
中間体２４.１：６−（チエン−２−イル）ピリジン−３−カルボニトリル
【化５９】
2013504523.tif 000061
【０２６１】
アルゴン下、炭酸ナトリウム（８７０ｍｇ、８.２ミリモル）の水（３.６ｍｌ）中溶液を、６−クロロピリジン−３−カルボニトリル（５００ｍｇ、３.６ミリモル）および４,４,５,５−テトラメチル−２−（チエン−２−イル）−１,３,２−ジオキサボロラン（６９２ｍｇ、３.３ミリモル）の１,２−ジメトキシエタン（７.３ｍｌ）中溶液に添加した。最後に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４１７ｍｇ、０.４ミリモル）を加え、該バッチを密封管中マイクロ波にて１３５℃で３０分間攪拌した。冷却した後、該バッチを酢酸エチルで希釈し、０.５Ｎの水酸化ナトリウムおよび塩化ナトリウムの希釈溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン→酢酸エチル）に付して精製し、所望の生成物（４９０ｍｇ；２.６ミリモル）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：８.９１（ｍ，１Ｈ）、８.２９（ｍ，１Ｈ）、８.０９（ｍ，１Ｈ）、７.９８（ｍ，１Ｈ）、７.７７（ｍ，１Ｈ）、７.２１（ｍ，１Ｈ）
【０２６２】
ｂ）最終生成物の生成
実施例２４は６−（チエン−２−イル）ピリジン−３−カルボニトリルから出発し、実施例１の調製と同様にして調製された。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８.６１（ｍ，１Ｈ）、７.９９（ｍ，１Ｈ）、７.９３（ｍ，１Ｈ）、７.８８（ｍ，１Ｈ）、７.８０（ｍ，１Ｈ）、７.６７（ｍ，１Ｈ）、７.５９（ｍ，１Ｈ）、７.４２（ｍ，１Ｈ）、７.１３（ｍ，１Ｈ）、５.１１（ｓ，２Ｈ）、１.５２（ｓ，６Ｈ）
【０２６３】
実施例２５
４−（４,４−ジメチル−５−オキソ−３−｛［６−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
【化６０】
2013504523.tif 000062
【０２６４】
２５ａ）中間体の生成
中間体２５.１：
６−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ピリジン−３−カルボニトリル
【化６１】
2013504523.tif 000063
【０２６５】
攪拌しながら、イミダゾリジン−２−オン（２.５１ｇ、２８.０ミリモル）のジメチルスルホキシド（６.０ｍｌ）中溶液を、水素化ナトリウム（６０％）（０.６２ｇ、１５.４ミリモル）のトルエン（３ｍｌ）中懸濁液に０℃でアルゴン下にて添加した。バッチを室温に加温し、６−クロロピリジン−３−カルボニトリル（２.００ｇ；１４.０ミリモル）のジメチルスルホキシド（６ｍｌ）中溶液を添加した。バッチを９５℃で５時間攪拌した。冷却した後、該反応混合物を氷水に添加し、酢酸エチル（２ｘ）で抽出した。合わせた有機相をホワットマンフィルターを用いて濾過し、蒸発させて濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／エタノール  ９：１）に付して精製し、所望の生成物（８９ｍｇ、０.５ミリモル）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８.５６（ｍ，１Ｈ）、８.４１（ｍ，１Ｈ）、７.８１（ｍ，１Ｈ）、５.３２（ｂｒ，１Ｈ）、４.１９（ｔｒ，２Ｈ）、３.６２（ｔｒ，２Ｈ）
【０２６６】
ｂ）最終生成物の生成
実施例２５は、６−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ピリジン−３−カルボニトリルから出発し、実施例１の調製と同様にして調製された。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８.３７（ｍ，１Ｈ）、８.２８（ｍ，１Ｈ）、７.９７（ｍ，１Ｈ）、７.９１（ｍ，１Ｈ）、７.７７（ｍ，２Ｈ）、５.０６（ｓ，２Ｈ）、４.９３（ｂｒ，１Ｈ）、４.１７（ｔｒ，２Ｈ）、３.５９（ｔｒ，２Ｈ）、１.４９（ｓ，６Ｈ）
【０２６７】
実施例２６
（Ｒ）−４−｛４,４−ジメチル−３−［（６−｛［メチル（オキシド）フェニル−λ６−スルファニリデン］アミノ｝ピリジン−３−イル）メチル］−５−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル｝−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
【化６２】
2013504523.tif 000064
【０２６８】
２６ａ）中間体の生成
中間体２６.１：
（Ｒ）−６−｛［メチル（オキシド）フェニル−λ６−スルファニリデン］アミノ｝ピリジン−３−カルボニトリル
【化６３】
2013504523.tif 000065
【０２６９】
水素化ナトリウム（６０％）（７９ｍｇ、２.０ミリモル）を（Ｒ）−（−）−Ｓ−メチル−Ｓ−フェニルスルホキシミン（５６０ｍｇ、３.６ミリモル）のトルエン（１.０ｍｌ）中溶液に０℃でアルゴン下にて添加した。６−クロロピリジン−３−カルボニトリル（２５０ｍｇ；１.８ミリモル）のトルエン（２ｍｌ）およびＤＭＦ（２ｍｌ）中溶液を加え、バッチを９５℃で６時間攪拌した。冷却した後、該反応混合物を氷水に添加し、酢酸エチル（２ｘ）で抽出した。合わせた有機相をホワットマンフィルターを用いて濾過し、蒸発させて濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／エタノール  ９５：５）に付して精製し、所望の生成物（８７ｍｇ、０.３ミリモル）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８.３１（ｍ，１Ｈ）、７.９９（ｍ，２Ｈ）、７.６７（ｍ，２Ｈ）、７.５７（ｍ，２Ｈ）、６.８９（ｍ，１Ｈ）、３.４０（ｓ，３Ｈ）
【０２７０】
ｂ）最終生成物の生成
実施例２６は、（Ｒ）−６−｛［メチル（オキシド）フェニル−λ６−スルファニリデン］アミノ｝ピリジン−３−カルボニトリルから出発し、実施例１の調製と同様にして調製された。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８.１２（ｍ，１Ｈ）、８.０１（ｍ，２Ｈ）、７.９６（ｍ，１Ｈ）、７.９０（ｍ，１Ｈ）、７.７８（ｍ，１Ｈ）、７.６７（ｍ，１Ｈ）、７.６２（ｍ，１Ｈ）、７.５６（ｍ，２Ｈ）、６.８７（ｍ，１Ｈ）、５.０２（ｄ，１Ｈ）、４.９３（ｄ，１Ｈ）、３.３７（ｓ，３Ｈ）、１.４２（ｓ，６Ｈ）
【０２７１】
実施例２７
４−（４,４−ジメチル−３−｛［６−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝−５−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
【化６４】
2013504523.tif 000066
【０２７２】
２７ａ）中間体の生成
中間体２７.１：
６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−カルボニトリルおよび６−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−カルボニトリルの混合物
【化６５】
2013504523.tif 000067
【０２７３】
炭酸カリウム（２.００ｇ；１４.４ミリモル）を、攪拌しながら、６−クロロピリジン−３−カルボニトリル（２.００ｇ；１４.４ミリモル）および３−メチル−１Ｈ−ピラゾール（１.００ｍｌ；１４.４ミリモル）のジメチルスルホキシド（１４.０ｍｌ）中溶液に室温で添加した。反応混合物を１００℃で２時間攪拌した。冷却した後、該反応混合物を氷水に添加した。沈殿物を冷水で洗浄し、減圧下、５０℃で乾燥させ、所望の生成物の混合物（１.２８ｇ；７.０ミリモル）を得た。
【０２７４】
ｂ）最終生成物の生成
実施例２７は、６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−カルボニトリル および６−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−カルボニトリルの混合物より出発し、実施例１の調製と同様にして調製された。生成物は分取性ＨＰＬＣを用いて単離された。
【０２７５】
システム：Dionex：Pump P 580、Gilson：Liquid Handler 215、Knauer：UV-Detector K-2501
カラム：Chiralpak IA ５μｍ  ２５０ｘ３０ｍｍ
溶媒：エタノール／メタノール  ５０：５０＋０.１％ジエチルアミン
流速：２５ｍＬ／分
温度：室温
検出：ＵＶ  ２５４ｎｍ
保持時間：１１.０−１２.１分
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８.５１（ｍ，１Ｈ）、７.９８（ｍ，１Ｈ）、７.９２（ｍ，３Ｈ）、７.８２（ｍ，１Ｈ）、７.５９（ｍ，１Ｈ）、６.２０（ｍ，１Ｈ）、５.１５（ｓ，２Ｈ）、２.７０（ｓ，３Ｈ）、１.５２（ｓ，６Ｈ）
【０２７６】
実施例２８
４−（３−｛［６−（２,２−ジフルオロ−３−ヒドロキシプロポキシ）ピリジン−３−イル］メチル｝−４,４−ジメチル−５−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
【化６６】
2013504523.tif 000068
【０２７７】
２８ａ）中間体の生成
中間体２８.１：
６−（２,２−ジフルオロ−３−ヒドロキシプロポキシ）ピリジン−３−カルボニトリル
【化６７】
2013504523.tif 000069
【０２７８】
水素化ナトリウム（６０％；４２８ｍｇ）を、２,２−ジフルオロプロパン−１,３−ジオール（１０００ｍｇ；８.９ミリモル、SALTIGO Fluorine Team、Leverkusen、Germanyより購入）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０.０ｍｌ）中溶液に添加し、該バッチを室温で１時間攪拌した。６−クロロピリジン−３−カルボニトリル（６１８ｍｇ、４.５ミリモル）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（５.０ｍｌ）中溶液を加え、該バッチを室温で一夜攪拌した。混合物を氷および塩化ナトリウム希釈溶液で希釈し、酢酸エチル（３ｘ）で抽出した。合わせた有機相を塩化ナトリウム希釈溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン→ヘキサン／酢酸エチル  ６：４）に付して精製し、所望の生成物（５９６ｍｇ；２.８ミリモル）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８.４９（ｍ，１Ｈ）、７.８８（ｍ，１Ｈ）、６.９５（ｍ，１Ｈ）、４.７２（ｔｒ，２Ｈ）、３.８８（ｔｒｄ，２Ｈ）、２.５７（ｔｒ，１Ｈ）
【０２７９】
ｂ）最終生成物の生成
実施例２８は、６−（２,２−ジフルオロ−３−ヒドロキシプロポキシ）ピリジン−３−カルボニトリルより出発し、実施例１の調製と同様にして調製された。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８.１９（ｍ，１Ｈ）、７.９８（ｍ，１Ｈ）、７.９２（ｍ，１Ｈ）、７.８８（ｍ，１Ｈ）、７.８０（ｍ，１Ｈ）、６.８９（ｍ，１Ｈ）、５.０６（ｓ，２Ｈ）、４.６６（ｔｒ，２Ｈ）、３.８０（ｍ，３Ｈ）、１.５１（ｓ，６Ｈ）
【０２８０】
実施例２９
４−（４,４−ジメチル−５−オキソ−２−チオキソ−３−｛［６−（１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝イミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
【化６８】
2013504523.tif 000070
【０２８１】
２９ａ）中間体の生成
中間体２９.１：
６−（１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−３−カルボニトリルおよび６−（１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−カルボニトリル
【化６９】
2013504523.tif 000071
【０２８２】
炭酸カリウム（２.００ｇ；１４.４ミリモル）を、攪拌しながら、６−クロロピリジン−３−カルボニトリル（２.００ｇ；１４.４ミリモル）および１Ｈ−１,２,３−トリアゾール（０.８４ｍｌ；１４.４ミリモル）のジメチルスルホキシド（１４.０ｍｌ）中溶液に室温で添加した。反応混合物を１００℃で４時間攪拌した。冷却した後、反応混合物を氷水に添加した。沈殿物を冷水で洗浄し、減圧下で乾燥させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル  １：１）に付して精製し、生成物６−（１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−３−カルボニトリル（６７８ｍｇ、４.０ミリモル）および６−（１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−カルボニトリル（３６０ｍｇ、２.１ミリモル）を得た。
【０２８３】
６−（１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−３−カルボニトリル：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８.８１（ｍ，１Ｈ）、８.６３（ｍ，１Ｈ）、８.４０（ｍ，１Ｈ）、８.２１（ｍ，１Ｈ）、７.８８（ｍ，１Ｈ）
６−（１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−カルボニトリル：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８.８８（ｍ，１Ｈ）、８.２４（ｍ，１Ｈ）、８.１５（ｍ，１Ｈ）、７.９８（ｓ，２Ｈ）
【０２８４】
ｂ）最終生成物の生成
実施例２９は、６−（１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−３−カルボニトリルから出発し、実施例１の調製と同様にして調製された。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８.５９（ｍ，２Ｈ）、８.２４（ｍ，１Ｈ）、８.０８（ｍ，１Ｈ）、７.９９（ｍ，１Ｈ）、７.９３（ｍ，１Ｈ）、７.８３（ｍ，２Ｈ）、５.１７（ｍ，２Ｈ）、１.５５（ｓ，６Ｈ）
【０２８５】
実施例３０
４−（４,４−ジメチル−５−オキソ−２−チオキソ−３−｛［６−（２Ｈ−１,２,３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝イミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
【化７０】
2013504523.tif 000072
【０２８６】
ｂ）最終生成物の生成
実施例３０は、６−（１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−カルボニトリルから出発し、実施例１の調製と同様にして調製された。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８.６３（ｓ，１Ｈ）、８.１２（ｍ，２Ｈ）、７.９９（ｍ，１Ｈ）、７.９２（ｍ，３Ｈ）、７.８１（ｍ，１Ｈ）、５.１８（ｓ，２Ｈ）、１.５４（ｓ，６Ｈ）
【０２８７】
実施例３１
４−（４,４−ジメチル−５−オキソ−３−｛［６−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
【化７１】
2013504523.tif 000073
【０２８８】
３１ａ）中間体の生成
中間体３１.１：
６−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ピリジン−３−カルボニトリル
【化７２】
2013504523.tif 000074
【０２８９】
炭酸カリウム（２.００ｇ；１４.４ミリモル）を、攪拌しながら、６−クロロピリジン−３−カルボニトリル（２.００ｇ；１４.４ミリモル）および１Ｈ−テトラゾール（１.０１ｇ；１４.４ミリモル）のジメチルスルホキシド（１４.０ｍｌ）中溶液に室温にて添加した。反応混合物を１００℃で４時間攪拌した。冷却した後、反応混合物を氷水に添加した。沈殿物を冷水で洗浄し、減圧下で乾燥させた。粗生成物をさらに精製することなく用いた。
【０２９０】
ｂ）最終生成物の生成
実施例３１は、６−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ピリジン−３−カルボニトリルから出発して、実施例１の調製と同様にして調製された。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：９.５３（ｓ，１Ｈ）、８.６２（ｍ，１Ｈ）、８.１４（ｍ，２Ｈ）、７.９９（ｍ，１Ｈ）、７.９２（ｍ，１Ｈ）、７.８１（ｍ，１Ｈ）、５.１８（ｓ，２Ｈ）、１.５７（ｓ，６Ｈ）
【０２９１】
実施例３２
４−（３−｛［６−（４,５−ジクロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝−４,４−ジメチル−５−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
【化７３】
2013504523.tif 000075
【０２９２】
３２ａ）中間体の生成
中間体３２.１：
６−（４,５−ジクロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−カルボニトリル
【化７４】
2013504523.tif 000076
【０２９３】
炭酸カリウム（２.００ｇ；１４.４ミリモル）を、攪拌しながら、６−クロロピリジン−３−カルボニトリル（２.００ｇ；１４.４ミリモル）および４,５−ジクロロ１Ｈ−イミダゾール（１.９８ｇ；１４.４ミリモル）のジメチルスルホキシド（１４.０ｍｌ）中溶液に室温で添加した。反応混合物を１００℃で２時間攪拌した。冷却した後、該反応混合物を氷水に添加した。沈殿物を冷水で洗浄し、減圧下で乾燥させ、所望の生成物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８.８５（ｍ，１Ｈ）、８.２０（ｍ，１Ｈ）、８.１８（ｓ，１Ｈ）、７.８４（ｍ，１Ｈ）
【０２９４】
ｂ）最終生成物の生成
実施例３２は、６−（４,５−ジクロロ１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−カルボニトリルより出発し、実施例１の調製と同様にして調製された。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８.６２（ｍ，１Ｈ）、８.０９（ｍ，１Ｈ）、８.０６（ｓ，１Ｈ）、７.９９（ｍ，１Ｈ）、７.９２（ｍ，１Ｈ）、７.８１（ｍ，１Ｈ）、７.６３（ｍ，１Ｈ）、５.１６（ｓ，２Ｈ）、１.５７（ｓ，６Ｈ）
【０２９５】
実施例３３
４−［４,４−ジメチル−５−オキソ−２−チオキソ−３−（｛６−［３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル］ピリジン−３−イル｝メチル）イミダゾリジン−１−イル］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
【化７５】
2013504523.tif 000077
【０２９６】
３３ａ）中間体の生成
中間体３３.１：
６−［３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニトリル
【化７６】
2013504523.tif 000078
【０２９７】
炭酸カリウム（２.０１ｇ；１４.６ミリモル）を、攪拌しながら、６−クロロピリジン−３−カルボニトリル（２.０２ｇ；１４.６ミリモル）および３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール（２.００ｇ；１４.６ミリモル）のジメチルスルホキシド（１４.１ｍｌ）中溶液に室温で添加した。反応混合物を１００℃で２時間攪拌した。冷却した後、該反応混合物を氷水に添加した。沈殿物を冷水で洗浄し、減圧下で乾燥させ、所望の生成物（３.１４ｇ、１３.１ミリモル）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：９.７５（ｍ，１Ｈ）、９.０８（ｍ，１Ｈ）、８.５９（ｍ，１Ｈ）、８.０７（ｍ，１Ｈ）
【０２９８】
ｂ）最終生成物の生成
実施例３３は、６−［３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニトリルから出発し、実施例１の調製と同様にして調製された。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：９.２３（ｍ，１Ｈ）、８.５７（ｍ，１Ｈ）、８.０９（ｍ，１Ｈ）、７.９８（ｍ，２Ｈ）、７.９２（ｍ，１Ｈ）、７.８１（ｍ，１Ｈ）、５.１７（ｓ，２Ｈ）、１.５５（ｓ，６Ｈ）
【０２９９】
実施例３４
４−［３−（｛６−［４−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ピリジン−３−イル｝メチル）−４,４−ジメチル−５−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
【化７７】
2013504523.tif 000079
【０３００】
３４ａ）中間体の生成
中間体３４.１：
６−［４−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニトリル
【化７８】
2013504523.tif 000080
【０３０１】
炭酸カリウム（２.００ｇ；１４.４ミリモル）を、攪拌しながら、６−クロロピリジン−３−カルボニトリル（２.０２ｇ；１４.６ミリモル）および１Ｈ−イミダゾール−４−メタノール（１.４２ｇ；１４.４ミリモル）のジメチルスルホキシド（１４.０ｍｌ）中溶液に室温で添加した。反応混合物を１００℃で２時間攪拌した。冷却した後、該反応混合物を氷水に添加し、酢酸エチル（３ｘ）で抽出した。合わせた有機相を塩化ナトリウム希釈溶液で希釈し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて濾過した。濾液を真空下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）に付して精製し、所望の生成物（７２４ｍｇ；３.６ミリモル）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：８.９３（ｍ，１Ｈ）、８.５５（ｍ，１Ｈ）、８.４６（ｍ，１Ｈ）、８.００（ｍ，１Ｈ）、７.８２（ｍ，１Ｈ）、５.０７（ｔｒ，１Ｈ）、４.３８（ｄ，２Ｈ）
【０３０２】
ｂ）最終生成物の生成
実施例３４は、６−［４−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニトリルから出発し、実施例１の調製と同様にして調製された。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：８.６１（ｍ，１Ｈ）、８.４６（ｍ，１Ｈ）、８.３８（ｍ，１Ｈ）、８.３３（ｍ，１Ｈ）、８.０９（ｍ，２Ｈ）、７.７７（ｍ，２Ｈ）、５.１６（ｓ，２Ｈ）、５.００（ｔｒ，１Ｈ）、４.４３（ｄ，２Ｈ）、１.５２（ｓ，６Ｈ）
【０３０３】
実施例３５
４−［４,４−ジメチル−５−オキソ−３−（｛６−［２−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）エトキシ］ピリジン−３−イル｝メチル）−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
【化７９】
2013504523.tif 000081
【０３０４】
３５ａ）中間体の生成
中間体３５.１：
６−［２−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）エトキシ］ピリジン−３−カルボニトリル
【化８０】
2013504523.tif 000082
【０３０５】
１−（２−ヒドロキシエチル）イミダゾリジン−２−オン（１.０８ｇ、８.３ミリモル）を、水素化ナトリウム（６０％）（０.３７ｇ、９.１ミリモル）のトルエン（３.３ｍｌ）中懸濁液にアルゴン下で添加し、室温で１０分間撹拌した。６−クロロピリジン−３−カルボニトリル（１.１５ｇ；８.３ミリモル）を加え、バッチを９５℃で４時間攪拌した。冷却した後、、該反応混合物を氷水に添加し、酢酸エチル（２ｘ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させて濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／エタノール  ９：１）に付して精製し、所望の生成物（０.７０ｍｇ、３.０ミリモル）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：８.６８（ｍ，１Ｈ）、８.１４（ｍ，１Ｈ）、７.００（ｍ，１Ｈ）、６.３３（ｂｒ，１Ｈ）、４.４４（ｔｒ，２Ｈ）、３.４２（ｍ，４Ｈ）、３.２１（ｔｒ，２Ｈ）
【０３０６】
ｂ）最終生成物の生成
実施例３５は、６−［２−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）エトキシ］ピリジン−３−カルボニトリルより出発し、実施例１の調製と同様にして調製された。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８.１９（ｍ，１Ｈ）、７.９７（ｍ，１Ｈ）、７.９１（ｍ，１Ｈ）、７.７９（ｍ，２Ｈ）、６.７６（ｍ，１Ｈ）、５.０５（ｓ，２Ｈ）、４.４５（ｔｒ，２Ｈ）、３.６０（ｍ，４Ｈ）、３.４１（ｔｒ，２Ｈ）、１.５０（ｓ，６Ｈ）
【０３０７】
実施例３６
｛４−［５−（｛３−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５,５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル｝メチル）ピリジン−２−イル］−１−オキシド−１λ６,４−チオモルホリン−１−イリデン｝シアナミド
【化８１】
2013504523.tif 000083
【０３０８】
４−ジメチルアミノピリジン（６.０ｍｇ、０.０４９ミリモル）およびブロモシアン（９.４ｍｇ、０.０８９ミリモル）を、４−（３−｛［６−（１−イミノ−１−オキシド−１λ６−チオモルホリン−４−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝−４,４−ジメチル−５−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（２４.０ｍｇ、０.０４５ミリモル）のジクロロメタン（０.２２ｍｌ）中溶液に添加した。バッチを室温で４時間攪拌し、最後に濃縮した。残渣を分取性ＨＰＬＣに付して精製し、所望の生成物（１２.０ｍｇ、０.０２０ミリモル）を得た。
【０３０９】
システム：Agilent：Prep 1200、２ｘPrep Pump、DLA、MWD、ELSD、Prep FC
カラム：XBrigde C18 ５μｍ  １５０ｘ１９ｍｍ
溶媒Ａ：Ｈ２Ｏ／０.１％ ＨＣＯＯＨ
溶媒Ｂ：メタノール
勾配：０−１２.５分  ５０−８０％Ｂ、１２.５−１５分  ８０−１００％Ｂ
流速：２１ｍＬ／分
温度：室温
検出：MWD  ２１４ｎｍ／ELSD
保持時間：７.０−８.５分
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８.２９（ｍ，１Ｈ）、７.９７（ｍ，１Ｈ）、７.９０（ｍ，１Ｈ）、７.８６（ｍ，１Ｈ）、７.７９（ｍ，１Ｈ）、６.８０（ｍ，１Ｈ）、５.０２（ｓ，２Ｈ）、４.５４（ｍ，２Ｈ）、３.８９（ｍ，２Ｈ）、３.５４（ｍ，２Ｈ）、３.３３（ｍ，２Ｈ）、１.５２（ｓ，６Ｈ）
【０３１０】
実施例３７
４−（３−｛［６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−２−メチルピリジン−３−イル］メチル｝−４,４−ジメチル−５−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
【化８２】
2013504523.tif 000084
【０３１１】
３７ａ）中間体の生成
中間体３７.１：
６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−２−メチルピリジン−３−カルボニトリル
【化８３】
2013504523.tif 000085
【０３１２】
水素化ナトリウム（６０％）（３１４ｍｇ、７.９ミリモル）を、２−メチルプロパン−１,２−ジオール（５９１ｍｇ；６.６ミリモル）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０.５ｍｌ）中溶液に加え、該バッチを室温で１時間攪拌した。６−クロロ−２−メチルピリジン−３−カルボニトリル（１０００ｍｇ、６.６ミリモル）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（６.０ｍｌ）中溶液を添加し、該バッチを室温で一夜攪拌した。混合物を氷および塩化ナトリウム希釈溶液で希釈し、酢酸エチル（３ｘ）で抽出した。合わせた有機相を塩化ナトリウム希釈溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン→ヘキサン／酢酸エチル  １：１）に付して精製し、所望の生成物（４８９ｍｇ；２.４ミリモル）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７.７２（ｍ，１Ｈ）、６.６８（ｍ，１Ｈ）、４.２４（ｓ，２Ｈ）、２.７２（ｓ，１Ｈ）、２.６４（ｓ，３Ｈ）、１.３１（ｓ，６Ｈ）
【０３１３】
３７ｂ）最終生成物の生成
実施例３７は、６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−２−メチルピリジン−３−カルボニトリルより出発し、実施例１の調製と同様にして調製された。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７.９８（ｍ，１Ｈ）、７.９３（ｍ，１Ｈ）、７.８２（ｍ，１Ｈ）、７.５８（ｍ，１Ｈ）、６.６８（ｍ，１Ｈ）、５.０６（ｓ，２Ｈ）、４.２２（ｓ，２Ｈ）、２.５５（ｓ，３Ｈ）、１.４７（ｓ，６Ｈ）、１.３２（ｓ，６Ｈ）
【０３１４】
実施例３８
４−（４,４−ジメチル−３−｛［６−（５−メチル−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝−５−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
【化８４】
2013504523.tif 000086
【０３１５】
３８ａ）中間体の生成
中間体３８.１：
６−（５−メチル−１Ｈ−テトラゾール−２−イル）ピリジン−３−カルボニトリルおよび６−（５−メチル−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ピリジン−３−カルボニトリルの混合物
【化８５】
2013504523.tif 000087
【０３１６】
炭酸カリウム（１.７０ｇ；１２.３ミリモル）を、攪拌しながら、６−クロロピリジン−３−カルボニトリル（１.７１ｇ；１２.３ミリモル）および５−メチル−１Ｈ−テトラゾール（０.８７ｍｌ；１２.３ミリモル）のジメチルスルホキシド（１１.９ｍｌ）中溶液に室温で添加した。該反応混合物を１００℃で２時間攪拌した。冷却した後、該反応混合物を氷水に添加し、酢酸エチル（２ｘ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）に付して精製し、所望の生成物の混合物（１.２７ｇ；６.８ミリモル）を得、それをさらに精製することなく使用した。
【０３１７】
ｂ）最終生成物の生成
実施例３８は、６−（５−メチル−１Ｈ−テトラゾール−２−イル）ピリジン−３−カルボニトリルおよび６−（５−メチル−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ピリジン−３−カルボニトリルより出発し、実施例１の調製と同様にして調製された。生成物を分取性ＨＰＬＣを用いて単離した。
【０３１８】
システム：Dionex：Pump P 580、Gilson：Liquid Handler 215、Knauer：UV−Detector K−2501
カラム：Chiralpak IB ５μｍ  ２５０ｘ３０ｍｍ
溶媒：ヘキサン／エタノール  ５０：５０＋０.１％ジエチルアミン
流速：３０ｍＬ／分
温度：室温
検出：ＵＶ  ２５４ｎｍ
保持時間：７.８−１０.２分
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８.６５（ｍ，１Ｈ）、８.１０（ｍ，２Ｈ）、７.９９（ｍ，１Ｈ）、７.９３（ｍ，１Ｈ）、７.８２（ｍ，１Ｈ）、５.１８（ｓ，２Ｈ）、２.９６（ｓ，３Ｈ）、１.５７（ｓ，６Ｈ）
【０３１９】
実施例３９
化合物のインビトロでの薬理特性
表１
【表１−１】
2013504523.tif 000088
【表１−２】
2013504523.tif 000089
【表１−３】
2013504523.tif 000090
【表１−４】
2013504523.tif 000091
【表１−５】
2013504523.tif 000092
【表１−６】
2013504523.tif 000093
【表１−７】
2013504523.tif 000094
【表１−８】
2013504523.tif 000095
【表１−９】
2013504523.tif 000096
【表１−１０】
2013504523.tif 000097
【０３２０】
１、２＝上記したアッセイの「野生型ヒトアンドロゲン受容体に対する細胞をベースとするトランス活性化アッセイ」に従って測定
３＝上記したアッセイの「ヒトアンドロゲン受容体変異体Ｗ７４１ＬまたはＷ７４１Ｃに対する細胞をベースとするトランス活性化アッセイ」に従って測定
【０３２１】
４＝米国特許ＵＳ  ＲＥ３５９５６の実施例２６に記載のヒダントインのチオヒダントインアナログ
４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルおよびベンジルアミンより出発し、実施例１の調製に記載の条件と同様の条件を用いて、４−（３−ベンジル−４,４−ジメチル−５−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルが調製された。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７.９８（ｄ，１Ｈ）、７.９４（ｄ，１Ｈ）、７.８３（ｄｄ，１Ｈ）、７.４３（ｄｂｒ，２Ｈ）、７.３７（ｍ，２Ｈ）、７.３５（ｍ，１Ｈ）、５.１４（ｓ，２Ｈ）、１.４５（ｓ，６Ｈ）
【０３２２】
５＝米国特許ＵＳ  ＲＥ３５９５６の実施例２７に記載のヒダントインのチオヒダントインアナログ
４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルおよび４−フルオロベンジルアミンより出発し、実施例１の調製に記載の条件と同様の条件を用いて、４−［３−（４−フルオロベンジル）−４,４−ジメチル−５−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルが調製された。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７.９８（ｄ，１Ｈ）、７.９３（ｄ，１Ｈ）、７.８２（ｄｄ，１Ｈ）、７.４３（ｄｄ，２Ｈ）、７.０６（ｄｄ，２Ｈ）、５.１０（ｓ，２Ｈ）、１.４６（ｓ，６Ｈ）
【０３２３】
６＝米国特許ＵＳ  ＲＥ３５９５６の実施例２８に記載のヒダントインのチオヒダントインアナログ
４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルおよび４−メトキシベンジルアミンより出発し、実施例１の調製に記載の条件と同様の条件を用いて、４−［３−（４−メトキシベンジル）−４,４−ジメチル−５−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルが調製された。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７.９７（ｄ，１Ｈ）、７.９３（ｄ，１Ｈ）、７.８１（ｄｄ，１Ｈ）、７.３７（ｄ，２Ｈ）、６.８９（ｄ，２Ｈ）、５.０９（ｓ，２Ｈ）、３.８１（ｓ，３Ｈ）、１.４５（ｓ，６Ｈ）
【０３２４】
７＝米国特許ＵＳ  ＲＥ３５９５６の実施例２９に記載のヒダントインのチオヒダントインアナログ
４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルおよび４−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンより出発し、実施例１の調製に記載の条件と同様の条件を用いて、４−｛４,４−ジメチル−５−オキソ−２−チオキソ−３−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］イミダゾリジン−１−イル｝−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルが調製された。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７.９９（ｄ，１Ｈ）、７.９４（ｄ，１Ｈ）、７.８３（ｄｄ，１Ｈ）、７.６４（ｄ，２Ｈ）、７.５５（ｄ，２Ｈ）、５.１７（ｓ，２Ｈ）、１.４８（ｓ，６Ｈ）
【０３２５】
米国特許ＵＳ  ＲＥ３５９５６に開示されるジアリールチオヒダントイン化合物と比べて、本願発明の化合物が有利な特性を有することを示すのは表１より明らかである。特に、該化合物はアンドロゲン受容体（野生型）に対して高い効能を示すと同時に、アンドロゲン受容体（野生型）に対してほとんどアゴニスト効能を示さなかった。さらには、本願発明の化合物は変異アンドロゲン受容体Ｗ７４１Ｌの阻害に関して高い効能を示す。
【０３２６】
表２
【表２−１】
2013504523.tif 000098
【表２−２】
2013504523.tif 000099
【表２−３】
2013504523.tif 000100
【表２−４】
2013504523.tif 000101
【表２−５】
2013504523.tif 000102
【０３２７】
１＝上記したアッセイの「ヒトアンドロゲン受容体変異体Ｅ７０９Ｙに対する細胞をベースとするトランス活性化アッセイ」に従って測定
４＝米国特許ＵＳ  ＲＥ３５９５６の実施例２６に記載のヒダントインのチオヒダントインアナログ
５＝米国特許ＵＳ  ＲＥ３５９５６の実施例２７に記載のヒダントインのチオヒダントインアナログ
６＝米国特許ＵＳ  ＲＥ３５９５６の実施例２８に記載のヒダントインのチオヒダントインアナログ
７＝米国特許ＵＳ  ＲＥ３５９５６の実施例２９に記載のヒダントインのチオヒダントインアナログ
【０３２８】
表２は、本願発明の化合物が変異アンドロゲン受容体Ｅ７０９Ｙの阻害に関して高い効能を有することを示す。
【０３２９】
表３
【表３−１】
2013504523.tif 000103
【表３−２】
2013504523.tif 000104
【表３−３】
2013504523.tif 000105
【０３３０】
３＝上記したアッセイの「ヒトアンドロゲン受容体変異体Ｗ７４１ＬまたはＷ７４１Ｃに対する細胞をベースとするトランス活性化アッセイ」に従って測定
４＝米国特許ＵＳ  ＲＥ３５９５６の実施例２６に記載のヒダントインのチオヒダントインアナログ
５＝米国特許ＵＳ  ＲＥ３５９５６の実施例２７に記載のヒダントインのチオヒダントインアナログ
７＝米国特許ＵＳ  ＲＥ３５９５６の実施例２９に記載のヒダントインのチオヒダントインアナログ
【０３３１】
表３は本願発明の化合物が変異アンドロゲン受容体Ｗ７４１Ｃの阻害に関して高い効能を有することを示す。
【０３３２】
表４
【表４−１】
2013504523.tif 000106
【表４−２】
2013504523.tif 000107
【表４−３】
2013504523.tif 000108
【表４−４】
2013504523.tif 000109
【０３３３】
４＝米国特許ＵＳ  ＲＥ３５９５６の実施例２６に記載のヒダントインのチオヒダントインアナログ
５＝米国特許ＵＳ  ＲＥ３５９５６の実施例２７に記載のヒダントインのチオヒダントインアナログ
６＝米国特許ＵＳ  ＲＥ３５９５６の実施例２８に記載のヒダントインのチオヒダントインアナログ
７＝米国特許ＵＳ  ＲＥ３５９５６の実施例２９に記載のヒダントインのチオヒダントインアナログ
８＝上記したアッセイの「ＶＣａＰ細胞を用いる増殖アッセイ」に従って測定
【０３３４】
表４は本願発明の化合物がＶＣａＰ細胞にて高い抗増殖活性を有することを示す。
【国際調査報告】
2013504523.tif 000115
2013504523.tif 000116