(57)【要約】  本発明は、ＪＡＫとＳＹＫを阻害して、自己免疫疾患と炎症性疾患の治療に有用である、式（Ｉ）［式中、可変基のＱ、Ｒ２、Ｒ３、及びＹは、本明細書に記載のように定義される］の新規ピロロピラジン誘導体の使用に関する。
2013522337.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2013522337.tif 000027
［式中：
Ｙは、Ｃ（Ｒ１）２（Ｃ（Ｒ１’）２）ｍであり；
ｍは、０又は１であり；
それぞれのＲ１は、Ｈ又はＲ１ａであり；
それぞれのＲ１ａは、独立して、１以上のＲ１ａ’で置換されていてもよい、低級アルキル、低級アルコキシ、フェニル、ベンジル、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はシクロアルキル低級アルキルであり；
Ｒ１ａ’は、ハロゲン、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、オキソ、ヒドロキシ、又はシアノであり；
それぞれのＲ１’は、独立して、Ｈ、低級アルキル、又は低級ハロアルキルであり；
Ｒ２は、独立して、Ｈ又はＲ２ａであり；
Ｒ２ａは、独立して、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、シアノ低級アルキル、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルである；
又はＲ２ａとＲ１ａは、一緒になって、１以上のハロゲン、低級アルキル、シアノ、シアノ低級アルキル、ヒドロキシ、低級ハロアルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシ、低級アルキルアミノ、又は低級ジアルキルアミノで置換されていてもよい環を形成し；
Ｒ３は、独立して、Ｈ又はＲ３ａであり；
Ｒ３ａは、独立して、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、シアノ低級アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３ａ’、又はＳ（＝Ｏ）２Ｒ３ａ’であり；
それぞれのＲ３ａ’は、独立して、Ｈ又は低級アルキルである；
Ｑは、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、又はＱ’であり；
Ｑ’は、１以上のＱａで置換されていてもよい、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキル、フェニル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり；
Ｑａは、Ｑｂ又はＱｃであり；
Ｑｂは、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、−ＣＮ、−ＳＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、又は−Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３であり；
Ｑｃは、Ｑｄ又はＱｅである；
又は２つのＱａは、一緒になって、１以上のＱｂ又はＱｃで置換されていてもよい二環式の環系を形成し；
Ｑｄは、−Ｏ（Ｑｅ）、−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｑｅ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｑｅ）２、−Ｓ（Ｏ）２（Ｑｅ）、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｑｅ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｑｅ）、−Ｎ（Ｑｅ）２、−Ｎ（Ｑｅ）Ｃ（＝Ｏ）（Ｑｅ）、−Ｎ（Ｑｅ）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｑｅ）、又は−Ｎ（Ｑｅ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｑｅ）２であり；
それぞれのＱｅは、独立して、Ｈ又はＱｅ’であり；
それぞれのＱｅ’は、独立して、１以上のＱｆで置換されていてもよい、低級アルキル、フェニル、ベンジル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり；
Ｑｆは、Ｑｇ又はＱｈであり；
Ｑｇは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、又は−Ｃ（＝Ｏ）（Ｑｈ）であり；
Ｑｈは、１以上のＱｉで置換されていてもよい、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、アミノ、フェニル、ベンジル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり；そして
Ｑｉは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、低級アルキル、低級ハロアルキル、又は低級アルコキシである］の化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
Ｑが、１以上のＱａで置換されていてもよい、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルである、請求項１の化合物。
【請求項３】
Ｑが、１以上のＱａで置換されていてもよいシクロプロピルである、請求項１又は２のいずれか１項の化合物。
【請求項４】
Ｑがシクロアルキルである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
一方のＲ１が低級アルキルであって、他方のＲ１がＨである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
一方のＲ１が、Ｈ、低級アルキル、又はシクロアルキルであるか、又はＲ２ａとＲ１が一緒になってピペリジニル環を形成して、他方のＲ１がＨである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
ｍが０である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
それぞれのＲ１が、独立して、Ｈ、低級アルキル、又はシクロアルキルである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１が、メチル、シクロプロピル、又はｓｅｃ−ブチルである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２ａとＲ１ａが、一緒に、低級アルキル、シアノ、又はシアノ低級アルキルによって置換されていてもよい環を形成する、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
ｍが１であり、そしてそれぞれのＲ１’がＨである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ２とＲ３が、独立して、Ｈ、低級アルキル、シクロアルキル、シアノ低級アルキル、又は低級ハロアルキルである、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸カルバモイルメチル−アミド；
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［１−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチルカルバモイル）−エチル］−アミド；
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（２−エチルカルバモイル−１−メチル−エチル）−アミド；
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（１−メチル−２−プロピルカルバモイル−エチル）−アミド；
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（２−シクロプロピルカルバモイル−１−メチル−エチル）−アミド；
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｒ）−１−ジメチルカルバモイル−エチル）−アミド；
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（２−カルバモイル−１−シクロプロピル−２−メチル−プロピル）−アミド；
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−１−（シアノメチル−メチル−カルバモイル）−エチル］−アミド；
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−１−ジメチルカルバモイル−エチル）−アミド；及び
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｒ）−１−ジメチルカルバモイル−３−メチル−ブチル）−アミドからなる群より選択される化合物。
【請求項１４】
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｒ）−２−オキソ−ピペリジン−３−イル）−アミド；
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｒ）−１−メチル−２−オキソ−ピペリジン−３−イル）−アミド；及び
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−１−（２−シアノ−エチル）−２−オキソ−ピペリジン−３−イル］−アミドからなる群より選択される化合物。
【請求項１５】
炎症又は自己免疫状態を治療することを必要とする患者へ請求項１〜１４のいずれか１項の化合物の治療有効量を投与することを含んでなる、それを治療するための方法。
【請求項１６】
化学療法剤又は抗増殖剤、抗炎症剤、免疫調節剤又は免疫抑制剤、神経栄養因子、心臓血管系疾患を治療するための薬剤、糖尿病を治療するための薬剤、又は免疫不全障害を治療するための薬剤より選択される追加の治療薬剤を投与することをさらに含んでなる、請求項１５の方法。
【請求項１７】
関節リウマチを治療することを必要とする患者へ請求項１〜１４のいずれか１項の化合物の治療有効量を投与することを含んでなる、それを治療するための方法。
【請求項１８】
喘息を治療することを必要とする患者へ請求項１〜１４のいずれか１項の化合物の治療有効量を投与することを含んでなる、それを治療するための方法。
【請求項１９】
狼瘡が含まれる免疫障害、多発性硬化症、関節リウマチ、乾癬、Ｉ型糖尿病、臓器移植、異種移植由来の合併症、糖尿病、癌、喘息、アトピー性皮膚炎、自己免疫甲状腺障害、潰瘍性大腸炎、クローン病、アルツハイマー病、及び白血病を治療することを必要とする患者へ請求項１〜１４のいずれか１項の化合物の治療有効量を投与することを含んでなる、それを治療するための方法。
【請求項２０】
請求項１〜１４のいずれか１項の化合物を少なくとも１つの医薬的に許容される担体、賦形剤、又は希釈剤と混合して含んでなる医薬組成物。
【請求項２１】
化学療法剤又は抗増殖剤、抗炎症剤、免疫調節剤又は免疫抑制剤、神経栄養因子、心臓血管系疾患を治療するための薬剤、糖尿病を治療するための薬剤、又は免疫不全障害を治療するための薬剤より選択される追加の治療薬剤をさらに含んでなる、請求項２０の医薬組成物。
【請求項２２】
炎症又は自己免疫状態を治療するための、請求項１〜１４のいずれか１項の化合物。
【請求項２３】
請求項２１〜２５に言及される状態のいずれか１つを治療するための、請求項１〜１４のいずれか１項の化合物。
【請求項２４】
炎症障害又は自己免疫障害の治療用医薬品の製造における、請求項１〜１４のいずれか１項の化合物の使用。
【請求項２５】
本明細書の上記に記載のような発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＪＡＫ及びＳＹＫ阻害剤であってＪＡＫ３を選択的に阻害して、自己免疫疾患及び炎症性疾患の治療に有用である新規ピロロピラジン誘導体の使用に関する。
【発明の概要】
【０００２】
プロテインキナーゼは、最大のヒト酵素ファミリーの１つを構成して、リン酸基をタンパク質へ付加することによって、多くの異なるシグナル伝達プロセスを調節する；特に、チロシンキナーゼは、タンパク質をチロシン残基のアルコール部分でリン酸化する。チロシンキナーゼファミリーには、細胞の増殖、遊走、及び分化を制御するメンバーが含まれる。癌、自己免疫疾患、及び炎症性疾患が含まれる多様なヒト疾患において、異常なキナーゼ活性との関連が示唆されてきた。プロテインキナーゼが細胞シグナル伝達の重要な調節因子の１つであるので、それらは、キナーゼ活性の低分子阻害剤で細胞機能を調節するための手段を提供して、それにより良好なドラッグデザインの標的となる。キナーゼ媒介性疾患プロセスの治療に加えて、キナーゼ活性の選択的で有効な阻害剤は、細胞シグナル伝達プロセスの検討と療法上興味深い他の細胞標的の同定にも有用である。
【０００３】
ＪＡＫ（ＪＡｎｕｓキナーゼ）は、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、及びＴＹＫ２が含まれる、細胞質プロテインチロシンキナーゼのファミリーである。ＪＡＫのそれぞれは、別々のサイトカイン受容体の細胞質内部分と選好的に会合している（Annu. Rev. Immunol. 16 (1998), pp. 293-322）。ＪＡＫは、リガンド結合に続いて活性化されて、それ自体は固有のキナーゼ活性を欠いているサイトカイン受容体をリン酸化することによって、シグナル伝達を始動させる。このリン酸化により、ＳＴＡＴタンパク質（シグナル伝達兼転写活性化因子）として知られる他の分子の受容体上にドッキング部位が創出されて、リン酸化されたＪＡＫは、様々なＳＴＡＴタンパク質へ結合する。ＳＴＡＴタンパク質、又はＳＴＡＴは、チロシン残基のリン酸化によって活性化されるＤＮＡ結合タンパク質であり、シグナル伝達分子としても転写因子としても機能して、最終的には、サイトカイン応答遺伝子のプロモーターに存在する特定のＤＮＡ配列へ結合する（Leonard et al., (2000), J. Allergy Clin. Immunol. 105: 877-888）。
【０００４】
アレルギー、喘息、移植（同種移植片）拒絶のような自己免疫疾患、関節リウマチ、筋萎縮性側索硬化症、及び多発性硬化症、並びに固形悪性腫瘍と白血病及びリンパ腫のような血液悪性腫瘍といった多くの異常な免疫応答の媒介において、ＪＡＫ／ＳＴＡＴシグナル伝達との関連が示唆されてきた。
【０００５】
従って、ＪＡＫとＳＴＡＴは、多数の潜在的に相互関連するシグナル伝達経路の成分であり（Oncogene 19 (2000), pp. 5662-5679）、このことは、他のシグナル伝達経路に干渉することなくＪＡＫ−ＳＴＡＴ経路の１つの要素を特異的に標的化することの難しさを示している。
【０００６】
ＪＡＫ３が含まれるＪＡＫキナーゼは、急性リンパ芽球性白血病（小児癌の最も一般的な形態）の小児由来の原発性白血病細胞において豊富に発現されていて、諸研究により、ある種の細胞におけるＳＴＡＴ活性化がアポトーシスを調節するシグナルと関連付けられてきた（Demoulin et al., (1996), Mol. Cell. Biol. 16: 4710-6; Jurlander et al., (1997), Blood. 89: 4146-52; Kaneko et al., (1997), Clin. Exp. Immun. 109: 185-193; 及び Nakamura et al., (1996), J. Biol. Chem. 271: 19483-8）。それらは、リンパ球の分化、機能、及び生存にも重要であることが知られている。特にＪＡＫ３は、リンパ球、マクロファージ、及び肥満細胞の機能において必須の役割を担っている。このＪＡＫキナーゼの重要性からすれば、ＪＡＫ経路を調節する化合物は、ＪＡＫ３に選択的なものを含めて、リンパ球、マクロファージ、又は肥満細胞の機能に関連する疾患又は状態を治療するのに有用であり得る（Kudlacz et al., (2004) Am. J. Transplant 4: 51-57; Changelian (2003) Science 302: 875-878）。ＪＡＫ経路の標的化又はＪＡＫキナーゼ（特に、ＪＡＫ３）の調節が療法上有用であると考慮される状態には、白血病、リンパ腫、移植拒絶（例、膵島移植拒絶）、骨髄移植適用（例、移植片対宿主病）、自己免疫疾患（例、糖尿病）、及び、炎症（例、喘息、アレルギー反応）が含まれる。ＪＡＫ３の阻害が有益であり得る状態については、以下でより詳しく考察する。
【０００７】
しかしながら、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、及びＴｙｋ２の比較的普遍的な発現と対照的に、ＪＡＫ３は、より制限されて調節された発現を有する。数種のＪＡＫ（ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、Ｔｙｋ２）が多様なサイトカイン受容体によって使用される一方で、ＪＡＫ３は、その受容体にγｃを含有するサイトカインによってのみ使用される。故に、ＪＡＫ３は、その受容体が一般的なγ鎖を使用することが今日までに示されたサイトカイン（ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−７、ＩＬ−９、ＩＬ−１５、及びＩＬ−２１）のサイトカインシグナル伝達においてある役割を担っている。ＪＡＫ１がとりわけサイトカインのＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−７、ＩＬ−９、及びＩＬ−２１の受容体と相互作用するのに対し、ＪＡＫ２は、とりわけ、ＩＬ−９及びＴＮＦ−αの受容体と相互作用する。あるサイトカイン（例、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−７、ＩＬ−９、ＩＬ−１５、及びＩＬ−２１）がその受容体へ結合するとすぐに、受容体のオリゴマー形成が生じ、会合したＪＡＫキナーゼの細胞質テールの近傍化をもたらして、そのＪＡＫキナーゼ上のチロシン残基のトランスリン酸化を促進する。このトランスリン酸化により、ＪＡＫキナーゼの活性化がもたらされる。
【０００８】
動物試験により、Ｂ及びＴリンパ球の成熟化においてＪＡＫ３が不可欠な役割を担うだけでなく、Ｔ細胞の機能を維持するのにもＪＡＫ３が構成的に必要とされることが示唆された。この新規機序を介した免疫活性の調節は、移植拒絶や自己免疫疾患のようなＴ細胞増殖性障害の治療に有用であることが証明される可能性がある。
【０００９】
特に、ＪＡＫ３は、多様な生物学的プロセスに関連していることが示唆されてきた。例えば、ＩＬ−４及びＩＬ−９によって誘導されるマウス肥満細胞の増殖及び生存は、ＪＡＫ３及びγ鎖のシグナル伝達に依存することが示された（Suzuki et al., (2000), Blood 96: 2172-2180）。ＪＡＫ３はまた、ＩｇＥ受容体媒介性の肥満細胞脱顆粒反応において不可欠な役割を担っていて（Malaviya et al., (1999), Biochem. Biophys. Res. Commun. 257: 807-813）、ＪＡＫ３キナーゼの阻害は、アナフィラキシーが含まれるＩ型過敏反応を予防することが示された（Malaviya et al., (1999), J. Biol. Chem. 274: 27028-27038）。ＪＡＫ３阻害は、同種移植片拒絶への免疫抑制をもたらすことも示された（Kirken, (2001), Transpl. Proc. 33: 3268-3270）。ＪＡＫ３キナーゼはまた、関節リウマチ（Muller-Ladner et al., (2000), J. Immunal. 164: 3894-3901）；家族性筋萎縮性側索硬化症（Trieu et al., (2000), Biochem Biophys. Res. Commun. 267: 22-25）；白血病（Sudbeck et al., (1999), Clin. Cancer Res. 5: 1569-1582）；菌状息肉腫［Ｔ細胞リンパ腫の１形態］（Nielsen et al., (1997), Prac. Natl. Acad. Sci. USA 94: 6764-6769）；及び、異常な細胞増殖（Yu et al., (1997), J. Immunol. 159: 5206-5210; Catlett-Falcone et al., (1999), Immunity 10: 105-115）の早期及び後期に関与する機序にも関連することが示唆された。
【００１０】
ＪＡＫ３阻害剤は、臓器移植、異種移植、狼瘡、多発性硬化症、関節リウマチ、乾癬、Ｉ型糖尿病と糖尿病由来の合併症、癌、喘息、アトピー性皮膚炎、自己免疫甲状腺障害、潰瘍性大腸炎、クローン病、アルツハイマー病、白血病、及び免疫抑制が望ましい他の適応症のための免疫抑制剤として有用な療法である。
【００１１】
ＪＡＫ３の非造血系の発現も報告されてきたが、このことの機能上の意義はまだ明確化されていない（J. Immunol. 168 (2002), pp. 2475-2482）。ＳＣＩＤへの骨髄移植が治癒的である（Blood 103 (2004), pp. 2009-2018）ので、ＪＡＫ３が他の組織又は臓器において本質的な非重複機能を有する可能性は低いらしい。従って、免疫抑制薬の他の標的とは対照的に、制限されたＪＡＫ３の分布は、魅力的である。発現が免疫系に限られた分子標的に作用する薬剤は、最適の効力／毒性比をもたらすことだろう。故に、ＪＡＫ３に標的指向することは、理論上は、免疫抑制が必要とされる場所で（即ち、免疫反応に活発に参画している細胞上で）、これら細胞集団の外側では何ら効果ももたらすことなく、免疫抑制を提供するはずである。様々なＳＴＡＴ-／-系統において免疫反応の欠陥が記載されてきた（J. Investig. Med. 44 (1996), pp. 304-311; Curr. Opin. Cell Biol. 9 (1997), pp. 233-239）が、ＳＴＡＴの普遍的な分布と、低分子阻害剤で標的指向し得る酵素活性をこれらの分子が欠いているという事実は、免疫抑制の主要な標的としてのそれらの非選択性に貢献してきた。
【００１２】
ＳＹＫ（脾臓チロシンキナーゼ）は、ＢＣＲシグナル伝達を介したＢ細胞活性化に必須である非受容体チロシンキナーゼである。ＳＹＫは、リン酸化されたＢＣＲへの結合時に活性化されるので、ＢＣＲ活性化に続く早期のシグナル伝達事象を始動させる。ＳＹＫが欠損したマウスは、Ｂ細胞発生において早期のブロックを示す（Cheng et al. Nature 378:303, 1995; Turner et al. Nature 378:298, 1995）。故に、ＳＹＫ酵素活性の細胞中での阻害は、自己抗体の産生に対するその効果を介した、自己免疫疾患の治療法として提唱されている。
【００１３】
ＢＣＲシグナル伝達及びＢ細胞活性化におけるその役割に加えて、ＳＹＫは、ＦｃaＲＩ媒介性の肥満細胞脱顆粒化及び好酸球活性化にも重要な役割を担う。従って、ＳＹＫは、喘息が含まれるアレルギー障害に関連している可能性がある（Wong et al. Expert Opin Investig Drugs 13: 743, 2004 に概説されている）。ＳＹＫは、ＦｃaＲＩのリン酸化されたγ鎖へそのＳＨ２ドメインを介して結合して、下流のシグナル伝達に必須である（Taylor et al. Mol. Cell. Biol. 15:4149, 1995）。ＳＹＫ欠損肥満細胞は、欠陥のある脱顆粒、アラキドン酸及びサイトカイン分泌を示す（Costello et al. Oncogene 13: 2595, 1996）。このことは、肥満細胞中のＳＹＫ活性を阻害する薬剤についても示されてきた（Yamamoto et al. J Pharmacol Exp Ther 306:1174, 2003）。喘息の動物モデルにおいて、ＳＹＫアンチセンスオリゴヌクレオチドでの処置は、抗原誘発性の好酸球及び好中球浸潤を阻害する（Stenton et al. J Immunol 169:1028, 2002）。ＳＹＫ欠損好中球はまた、ＦｃεＲ刺激に反応して、障害性の活性化を示す（Lach-Trifilieffe et al. Blood 96: 2506, 2000）。故に、ＳＹＫの低分子阻害剤は、喘息が含まれるアレルギー誘発性の炎症性疾患の治療に有用であろう。
【００１４】
ＪＡＫ及び／又はＳＹＫ経路の調節に関与する治療が有益であると考慮される数多くの状態に鑑みれば、ＪＡＫ及び／又はＳＹＫ経路を調節する新規化合物とこれらの化合物を使用する方法が多種多様な患者へ実質的な治療利益をもたらすはずであることはすぐに明らかである。本発明で提供するのは、ＪＡＫ及び／又はＳＹＫ経路の標的化又はＪＡＫ又はＳＹＫキナーゼ（特にＪＡＫ３）の阻害が自己免疫疾患及び炎症性疾患の治療に療法的に有用である状態の治療における使用のための新規ピロロピラジン誘導体である。
【００１５】
本発明で提供する新規ピロロピラジン誘導体は、ＪＡＫ３を選択的に阻害して、自己免疫疾患及び炎症性疾患の治療に有用である。本発明の化合物は、ＪＡＫ及び／又はＳＹＫ経路を調節して、自己免疫疾患及び炎症性疾患の治療に有用な新規ピロロピラジン誘導体であり、ここで好ましい化合物は、ＪＡＫ３を選択的に阻害する。例えば、本発明の化合物は、ＪＡＫ３及びＳＹＫを阻害し得て、ここで好ましい化合物は、ＪＡＫキナーゼのＪＡＫ３に選択的であって、自己免疫疾患及び炎症性疾患の治療に有用な新規ピロロピラジン誘導体である。さらに、本発明の化合物は、ＪＡＫ３とＪＡＫ２を阻害し得て、ここで好ましい化合物は、ＪＡＫキナーゼのＪＡＫ３に選択的であって、自己免疫疾患及び炎症性疾患の治療に有用な新規ピロロピラジン誘導体である。同様に、本発明の化合物は、ＪＡＫ３とＪＡＫ１を阻害し得て、ここで好ましい化合物は、ＪＡＫキナーゼのＪＡＫ３に選択的であって、自己免疫疾患及び炎症性疾患の治療に有用な新規ピロロピラジン誘導体である。
【００１６】
本出願は、式Ｉ：
【００１７】
【化１】
2013522337.tif 000003
【００１８】
［式中：
Ｙは、Ｃ（Ｒ１）２（Ｃ（Ｒ１’）２）ｍであり；
ｍは、０又は１であり；
それぞれのＲ１は、Ｈ又はＲ１ａであり；
それぞれのＲ１ａは、独立して、１以上のＲ１ａ’で置換されていてもよい、低級アルキル、低級アルコキシ、フェニル、ベンジル、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はシクロアルキル低級アルキルであり；
Ｒ１ａ’は、ハロゲン、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、オキソ、ヒドロキシ、又はシアノであり；
それぞれのＲ１’は、独立して、Ｈ、低級アルキル、又は低級ハロアルキルであり；
Ｒ２は、独立して、Ｈ又はＲ２ａであり；
Ｒ２ａは、独立して、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、シアノ低級アルキル、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルである；
又はＲ２ａとＲ１ａは、一緒になって、１以上のハロゲン、低級アルキル、シアノ、シアノ低級アルキル、ヒドロキシ、低級ハロアルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシ、低級アルキルアミノ、又は低級ジアルキルアミノで置換されていてもよい環を形成し；
Ｒ３は、独立して、Ｈ又はＲ３ａであり；
Ｒ３ａは、独立して、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、シアノ低級アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３ａ’、又はＳ（＝Ｏ）２Ｒ３ａ’であり；
それぞれのＲ３ａ’は、独立して、Ｈ又は低級アルキルである；
Ｑは、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、又はＱ’であり；
Ｑ’は、１以上のＱａで置換されていてもよい、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキル、フェニル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり；
Ｑａは、Ｑｂ又はＱｃであり；
Ｑｂは、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、−ＣＮ、−ＳＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、又は−Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３であり；
Ｑｃは、Ｑｄ又はＱｅである；
又は２つのＱａは、一緒になって、１以上のＱｂ又はＱｃで置換されていてもよい二環式の環系を形成し；
Ｑｄは、−Ｏ（Ｑｅ）、−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｑｅ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｑｅ）２、−Ｓ（Ｏ）２（Ｑｅ）、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｑｅ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｑｅ）、−Ｎ（Ｑｅ）２、−Ｎ（Ｑｅ）Ｃ（＝Ｏ）（Ｑｅ）、−Ｎ（Ｑｅ）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｑｅ）、又は−Ｎ（Ｑｅ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｑｅ）２であり；
それぞれのＱｅは、独立して、Ｈ又はＱｅ’であり；
それぞれのＱｅ’は、独立して、１以上のＱｆで置換されていてもよい、低級アルキル、フェニル、ベンジル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり；
Ｑｆは、Ｑｇ又はＱｈであり；
Ｑｇは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、又は−Ｃ（＝Ｏ）（Ｑｈ）であり；
Ｑｈは、１以上のＱｉで置換されていてもよい、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、アミノ、フェニル、ベンジル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり；そして
Ｑｉは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、低級アルキル、低級ハロアルキル、又は低級アルコキシである］の化合物又はその医薬的に許容される塩を提供する。
【００１９】
１つの側面において、本出願は、炎症及び／又は自己免疫状態を治療することを必要とする患者へ式Ｉの化合物の治療有効量を投与することを含んでなる、それを治療するための方法を提供する。
【００２０】
本出願は、式Ｉの化合物を少なくとも１つの医薬的に許容される担体、賦形剤、又は希釈剤と混合して含んでなる医薬組成物を提供する。
定義
本明細書に使用する「１つの（a or an）」実体という句は、その実体の１以上を意味し；例えば、「化合物（a compound）」は、１以上の化合物又は少なくとも１つの化合物を意味する。このように、「１つの（a or an）」、「１以上の」、及び「少なくとも１つの」という用語は、本明細書において交換可能的に使用することができる。
【００２１】
「上記に定義されるような」という句は、「発明の概要」、又は最も広義の特許請求項において提供されるような、それぞれの基についての最も広い定義に言及する。下記に提供される他のすべての態様において、それぞれの態様に存在し得て、明確には定義されない置換基は、「発明の概要」で提供される最も広い定義を保持する。
【００２２】
本明細書において使用されるように、特許請求項の移行句又は本体のいずれにあっても、「含む（comprise）」及び「含んでなる（comprising）」という用語は、無制約の意味を有すると解釈されたい。即ち、この用語は、「少なくとも〜を有する」又は「少なくとも〜が含まれる」という句と同義に解釈されたい。製造方法の文脈で使用される場合、「含んでなる」という用語は、その方法には少なくとも引用の工程が含まれるが、追加の工程も含まれてよいことを意味する。化合物又は組成物の文脈で使用される場合、「含んでなる」という用語は、その化合物又は組成物に少なくとも引用の特徴又は成分が含まれるが、追加の特徴又は成分も含まれてよいことを意味する。
【００２３】
本明細書に使用するように、他に具体的に示さなければ、「又は（or）」という単語は、「及び／又は」という「包含的な」意味で使用されて、「いずれか一方／又は」という「排他的な」意味では使用されない。
【００２４】
「独立して」という用語は、本明細書において、ある可変基（variable）が同じ化合物内で同じ定義又は異なる定義を有する可変基の存在又は非存在に拘らず、どの事例でも適用されることを示すために使用される。従って、Ｒ”が２回現れて、「独立して、炭素又は窒素」と定義される化合物では、両方のＲ”が炭素であっても、両方のＲ”が窒素であっても、一方のＲ”が炭素で他方が窒素であってもよい。
【００２５】
本発明において利用されるか又は特許請求される化合物について図示して記載するあらゆる部分又は式において、どの可変基（例、Ｒ、Ｒ’、又はＱ）でも１回より多く生じる場合、それぞれの出現でのその定義は、他のあらゆる出現での定義とは無関係である。また、置換基及び／又は可変基の複数の組合せも、そのような組合せが安定した化合物をもたらしさえすれば、許容される。
【００２６】
結合の最後にある「＊」、又は結合を通過して引かれる「----」という記号は、ある官能基又は他の化学部分が、それが一部である分子の残りへ付加する点をいずれも意味する。従って、例えば：
【００２７】
【化２】
2013522337.tif 000004
【００２８】
（異なる頂点で結合するのではなく）環系の中へ引かれる結合は、その結合が好適な環原子のいずれへ付いてもよいことを示す。
本明細書に使用する「任意選択の（optional）」又は「〜であってもよい（optionally）」という用語は、後続に記載される事象又は状況が生じても生じなくてもよいことを意味して、その記載には、その事象又は状況が生じる事例とそれが生じない事例が含まれる。例えば、「置換されていてもよい（optionally substituted）」は、その置換されていてもよい部分が水素又は置換基を取り込んでよいことを意味する。
【００２９】
本明細書に使用する「一緒になって二環式の環系を形成する」という句は、結合して二環式の環系を形成することを意味し、ここでそれぞれの環は、４〜７の炭素原子又は４〜７の炭素及びヘテロ原子のいずれでも構成されてよく、飽和でも不飽和でもよい。
【００３０】
本明細書に使用する「一緒になって環を形成する」という句は、置換基が付く原子から結合して環を形成することを意味し、ここでその環は、４〜７の炭素原子又は４〜７の炭素及びヘテロ原子のいずれでも構成されてよく、飽和でも不飽和でもよい。
【００３１】
「約」という用語は、「ほぼ」、「その付近」、「概ね」、又は「およそ」を意味するために本明細書に使用される。「約」という用語が数的範囲と共に使用される場合、それは、示される数値の上と下の境界を広げることによってその範囲を変化させる。一般に、「約」という用語は、本明細書において、数値を上述値の上下２０％の分散だけ変化させるために使用される。
【００３２】
本明細書に記載の定義は、「ヘテロアルキルアリール」、「ハロアルキルヘテロアリール」、「アリールアルキルヘテロシクリル」、「アルキルカルボニル」、「アルコキシアルキル」、「シクロアルキルアルキル」、等のような化学関連の組合せを形成するために付加してよい。「アルキル」という用語が、「フェニルアルキル」又は「ヒドロキシアルキル」にあるように、別の用語に続く接尾語として使用される場合、これは、下記に定義されるようなアルキル基が他の具体的に列挙される基より選択される１〜２の置換基で置換されていることを意味するものである。従って、例えば、「フェニルアルキル」は、１〜２のフェニル置換基を有するアルキル基を意味するので、ベンジル、フェニルエチル、及びビフェニルが含まれる。「アルキルアミノアルキル」は、１〜２のアルキルアミノ置換基を有するアルキル基である。「ヒドロキシアルキル」には、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシブチル、２−（ヒドロキシメチル）、３−ヒドロキシプロピル、等が含まれる。従って、本明細書に使用するように、「ヒドロキシアルキル」という用語は、下記に定義されるヘテロアルキル基の亜集合を明確化するために使用される。−ア（ラ）ルキルという用語は、未置換のアルキル又はアラルキル基のいずれかを意味する。（ヘテロ）アリール又は（ヘト）アリールという用語は、アリール又はヘテロアリール基のいずれかを意味する。
【００３３】
式Ｉの化合物は、互変異性を示す場合がある。互変異性の化合物は、２以上の相互交換可能な分子種として存在することができる。プロトン移動性の（prototropic）互変異性体は、共有結合した水素原子の２つの原子間の移動より生じる。一般に、互変異性体は、平衡状態で存在して、個々の互変異性体を単離する試みからは、通常、その化学及び物理特性が化合物の混合物と一致した混合物が生成される。平衡の位置は、その分子内の化学特性に依存する。例えば、アセトアルデヒドのような、多くの脂肪族アルデヒド及びケトンでは、ケト型が優勢であるのに対し、フェノール類では、エノール型が優勢である。よくあるプロトン移動性の互変異性体には、ケト／エノール（−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ−⇔−Ｃ（−ＯＨ）＝ＣＨ−）、アミド／イミド酸（−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−⇔−Ｃ（−ＯＨ）＝Ｎ−）、及びアミジン（−Ｃ（＝ＮＲ）−ＮＨ−⇔−Ｃ（−ＮＨＲ）＝Ｎ−）の互変異性体が含まれる。後の２つは、ヘテロアリール及び複素環式環において特に一般的であって、本発明には、該化合物のすべての互変異性型が含まれる。
【００３４】
本明細書に使用する技術及び科学用語は、他に定義されなければ、本発明が関連する技術分野の当業者によって通常理解される意味を有する。本明細書では、当業者に知られた様々な方法論及び材料が参照される。薬理学の一般原理について説明する標準的な参考文献には、「グッドマン・ギルマンの薬理書（Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics）」第１０版、マクグロー・ヒル・カンパニー社、ニューヨーク（2001）が含まれる。本発明を実行するときは、当業者に知られたどの好適な材料及び／又は方法も利用してよい。しかしながら、好ましい材料及び方法について記載する。以下の記載及び実施例において参照される材料、試薬、等は、他に述べなければ、市販の供給源より入手可能である。
【００３５】
本明細書に使用する「アシル」という用語は、式：−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ（ここでＲは、水素又は本明細書に定義されるような低級アルキルである）の基を意味する。本明細書に使用する「アルキルカルボニル」という用語は、式：Ｃ（＝Ｏ）Ｒ（ここでＲは、本明細書に定義されるようなアルキルである）の基を意味する。Ｃ１−６アシルという用語は、６までの炭素原子を含有する−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ基を意味する。本明細書に使用する「アリールカルボニル」という用語は、式：Ｃ（＝Ｏ）Ｒ（ここでＲは、アリール基である）の基を意味し；本明細書に使用する「ベンゾイル」という用語は、Ｒがフェニルである「アリールカルボニル」基を意味する。
【００３６】
本明細書に使用する「アルキル」という用語は、１〜１０の炭素原子を含有する、非分岐鎖又は分岐鎖で、飽和した、１価の炭化水素残基を示す。「低級アルキル」という用語は、１〜６の炭素原子を含有する、直鎖又は分岐鎖の炭化水素残基を示す。本明細書に使用する「Ｃ１−１０アルキル」は、１〜１０の炭素から構成されるアルキルを意味する。アルキル基の例には、限定されないが、低級アルキル基（メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル又はペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシルが含まれる）、ヘプチル、及びオクチルが含まれる。
【００３７】
「アルキル」という用語が、「フェニルアルキル」又は「ヒドロキシアルキル」にあるように、別の用語に続く接尾語として使用される場合、これは、上記に定義されるようなアルキル基が他の具体的に列挙される基より選択される１〜２の置換基で置換されていることを意味するものである。従って、例えば、「フェニルアルキル」は、Ｒ’Ｒ”−残基（ここでＲ’は、フェニル残基であり、Ｒ”は、本明細書に定義されるようなアルキレン残基である）を示し、フェニルアルキル部分の付加点は、アルキレン残基上にあると理解される。アリールアルキル残基の例には、限定されないが、ベンジル、フェニルエチル、３−フェニルプロピルが含まれる。「アリールアルキル」、「アリールアルキル」、又は「アラルキル」という用語は、Ｒ’がアリール残基であること以外は、同様に解釈される。「ヘテロアリール−アルキル」又は「ヘテロアリールアルキル」という用語は、Ｒ’がアリール又はヘテロアリール残基のいずれでもあってよいこと以外は、同様に解釈される。
【００３８】
本明細書に使用する「ハロアルキル」という用語は、１、２、又は３以上の水素原子がハロゲンによって置換されている、上記に定義されるような非分岐鎖又は分岐鎖のアルキル基を示す。「低級ハロアルキル」という用語は、１、２、又は３以上の水素原子がハロゲンによって置換されている、１〜６の炭素原子を含有する、直鎖又は分岐鎖の炭化水素残基を示す。例は、１−フルオロメチル、１−クロロメチル、１−ブロモメチル、１−ヨードメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、トリブロモメチル、トリヨードメチル、１−フルオロエチル、１−クロロエチル、１−ブロモエチル、１−ヨードエチル、２−フルオロエチル、２−クロロエチル、２−ブロモエチル、２−ヨードエチル、２，２−ジクロロエチル、３−ブロモプロピル、又は２，２，２−トリフルオロエチルである。
【００３９】
本明細書に使用する「アルキレン」という用語は、他に示さなければ、１〜１０の炭素原子の二価飽和直鎖炭化水素残基（例、（ＣＨ２）ｎ）、又は２〜１０の炭素原子の分岐鎖飽和二価炭化水素残基（例、−ＣＨＭｅ−又は−ＣＨ２ＣＨ（ｉ−Ｐｒ）ＣＨ２−）を示す。メチレンの場合を除いて、アルキレン基の開いた原子価は、同じ原子へ付かない。アルキレン残基の例には、限定されないが、メチレン、エチレン、プロピレン、２−メチル−プロピレン、１，１−ジメチル−エチレン、ブチレン、２−エチルブチレンが含まれる。
【００４０】
本明細書に使用する「アルコキシ」という用語は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、ｉ−プロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、ｉ−ブチルオキシ、ｔ−ブチルオキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシのような、−Ｏ−アルキル基（ここでアルキルは、上記に定義される通りである）を意味して、それらの異性体が含まれる。本明細書に使用する「低級アルコキシ」は、先に定義したような「低級アルキル」基があるアルコキシ基を示す。本明細書に使用する「Ｃ１−１０アルコキシ」は、−Ｏ−アルキル（ここでアルキルは、Ｃ１−１０である）を意味する。
【００４１】
本明細書に使用する「ヒドロキシアルキル」という用語は、異なる炭素原子上の１〜３の水素原子がヒドロキシル基に置き換わっている、本明細書に定義されるようなアルキル残基を示す。
【００４２】
本明細書に使用する「シクロアルキル」という用語は、３〜８の炭素原子を含有する飽和の炭素環式環、即ち、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、又はシクロオクチルを意味する。本明細書に使用する「Ｃ３−７シクロアルキル」は、炭素環式環に３〜７の炭素を含むシクロアルキルを意味する。
【００４３】
「シクロアルケニル」という用語は、他に特定されなければ、５〜７の炭素原子を含有してその環内に炭素−炭素二重結合を有する、一部不飽和の炭素環を意味する。例えば、Ｃ５−６シクロアルケニルは、５〜６員の原子を有するシクロアルケニル基を意味する。ある態様において、シクロアルケニル基は、１つの炭素−炭素二重結合をその環内に有する。他の態様において、シクロアルケニル基は、１より多い炭素−炭素二重結合をその環内に有する。しかしながら、シクロアルケニル環は、芳香族ではない。シクロアルケニル基は、１以上の置換基で置換されていてもよい。シクロアルケニルの例には、限定されないが、シクロペンテニルとシクロヘキセニルが含まれる。
【００４４】
本明細書に使用する「ハロゲン」又は「ハロ」という用語は、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素を意味する。
本明細書に使用する「アミノ」という用語には、−ＮＲ２（ここでそれぞれのＲ基は、独立して、Ｈ又は低級アルキルであり、ここで低級アルキルは、本明細書に定義される通りである）が含まれる。アミノ基の例には、ジメチルアミノ、メチルアミノ、及びＮＨ２が含まれる。
【００４５】
本明細書に使用するように、「アリール」という用語は、単環式又は二環式（「ビアリール」とも呼ばれる）で、置換又は未置換の炭素環式芳香族基を意味する。アリール基の例は、フェニル、ナフチル、等である。
【００４６】
本明細書に使用する「ヘテロアリール」という用語は、各環に４〜８の原子を含有する少なくとも１つの芳香族環を有し、１以上のＮ、Ｏ、又はＳヘテロ原子を取り込んで、残る原子は炭素である、５〜１８の環原子の単環式、二環式（「ヘテロビアリール」）、又は三環式の残基を意味し、ヘテロアリール残基の付加点は、芳香族環上にあると理解される。当業者によく知られているように、ヘテロアリール環は、そのすべてが炭素の対照物より少ない芳香族特性を有する。従って、本発明の目的では、ヘテロアリール基は、ある度合いの芳香族特性を有しさえすればよい。ヘテロアリール部分の例には、５〜６の環原子と１〜３のヘテロ原子を有する単環式の芳香族複素環が含まれて、限定されないが、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、アルコキシ、チオ、低級ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロ、ハロアルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、及びジアルキルアミノアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニル及びカルバモイル、アルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、アルキルカルボニルアミノ及びアリールカルボニルアミノより選択される１以上の、好ましくは１又は２の置換基で置換されていてもよい、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、インドリル、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、トリアゾリン、トリアゾリル、チオフェニル、フラニル、チアジアゾール、及びオキサジアキソリンが含まれる。二環式部分の例には、限定されないが、キノリニル、インダゾリル、イソキノリニル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、ピロロピリジニル、ピロロピラジニル、及びベンゾイソチアゾールが含まれる。
【００４７】
本明細書に使用する「ヘテロシクロアルキル」、「ヘテロシクリル」又は「複素環」という用語は、各環に３〜８の原子がある、１以上の環、好ましくは１〜２の環からなり、１以上の環炭素原子と１以上の環ヘテロ原子（Ｎ、Ｏ、又はＳ（＝Ｏ）０−２より選択される）を取り込む、１価の飽和環式残基を意味し、ここで付加点は、炭素原子又はヘテロ原子のいずれを介してもよく、そしてそれは、他に示さなければ、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノより選択される１以上、好ましくは１又は２又は３の置換基で独立的に置換されていてもよい。複素環式残基の例には、限定されないが、アゼチジニル、ピロリジニル、ヘキサヒドロアゼピニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イソインドリニル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロカルボリニル、イミダゾリニル、チオモルホリニル、キヌクリジニル、及びイミダゾリニルが含まれる。
【００４８】
「臓器拒絶」という句には、血管化及び／又は非血管化（例、骨髄、膵島細胞）移植の状況での急性同種移植片又は異種移植片拒絶と慢性同種移植片又は異種移植片拒絶が含まれる。
【００４９】
ＪＡＫの阻害剤
本出願は、式Ｉ：
【００５０】
【化３】
2013522337.tif 000005
【００５１】
［式中：
Ｙは、Ｃ（Ｒ１）２（Ｃ（Ｒ１’）２）ｍであり；
ｍは、０又は１であり；
それぞれのＲ１は、Ｈ又はＲ１ａであり；
それぞれのＲ１ａは、独立して、１以上のＲ１ａ’で置換されていてもよい、低級アルキル、低級アルコキシ、フェニル、ベンジル、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はシクロアルキル低級アルキルであり；
Ｒ１ａ’は、ハロゲン、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、オキソ、ヒドロキシ、又はシアノであり；
それぞれのＲ１’は、独立して、Ｈ、低級アルキル、又は低級ハロアルキルであり；
Ｒ２は、独立して、Ｈ又はＲ２ａであり；
Ｒ２ａは、独立して、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、シアノ低級アルキル、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルである；
又はＲ２ａとＲ１ａは、一緒になって、１以上のハロゲン、低級アルキル、シアノ、シアノ低級アルキル、ヒドロキシ、低級ハロアルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシ、低級アルキルアミノ、又は低級ジアルキルアミノで置換されていてもよい環を形成し；
Ｒ３は、独立して、Ｈ又はＲ３ａであり；
Ｒ３ａは、独立して、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、シアノ低級アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３ａ’、又はＳ（＝Ｏ）２Ｒ３ａ’であり；
それぞれのＲ３ａ’は、独立して、Ｈ又は低級アルキルである；
Ｑは、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、又はＱ’であり；
Ｑ’は、１以上のＱａで置換されていてもよい、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキル、フェニル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり；
Ｑａは、Ｑｂ又はＱｃであり；
Ｑｂは、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、−ＣＮ、−ＳＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、又は−Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３であり；
Ｑｃは、Ｑｄ又はＱｅである；
又は２つのＱａは、一緒になって、１以上のＱｂ又はＱｃで置換されていてもよい二環式の環系を形成し；
Ｑｄは、−Ｏ（Ｑｅ）、−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｑｅ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｑｅ）２、−Ｓ（Ｏ）２（Ｑｅ）、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｑｅ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｑｅ）、−Ｎ（Ｑｅ）２、−Ｎ（Ｑｅ）Ｃ（＝Ｏ）（Ｑｅ）、−Ｎ（Ｑｅ）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｑｅ）、又は−Ｎ（Ｑｅ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｑｅ）２であり；
それぞれのＱｅは、独立して、Ｈ又はＱｅ’であり；
それぞれのＱｅ’は、独立して、１以上のＱｆで置換されていてもよい、低級アルキル、フェニル、ベンジル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり；
Ｑｆは、Ｑｇ又はＱｈであり；
Ｑｇは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、又は−Ｃ（＝Ｏ）（Ｑｈ）であり；
Ｑｈは、１以上のＱｉで置換されていてもよい、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、アミノ、フェニル、ベンジル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり；そして
Ｑｉは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、低級アルキル、低級ハロアルキル、又は低級アルコキシである］の化合物又はその医薬的に許容される塩を提供する。
【００５２】
本出願は、Ｑが、１以上のＱａで置換されていてもよい、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルである、上記の式Ｉの化合物を提供する。
本出願は、Ｑがシクロアルキルである、上記の式Ｉの化合物を提供する。
【００５３】
本出願は、Ｑが１以上のＱａで置換されていてもよいシクロプロピルである、上記の式Ｉの化合物を提供する。
本出願は、一方のＲ１が、Ｈ、低級アルキル、又はシクロアルキルであるか、又はＲ２ａとＲ１が一緒になってピペリジニル環を形成して、他方のＲ１がＨである、式Ｉの化合物を提供する。
【００５４】
本出願は、一方のＲ１が低級アルキル又はシクロアルキルであって、他方のＲ１がＨである、式Ｉの化合物を提供する。
本出願は、一方のＲ１が低級アルキルであって、他方のＲ１がＨである、式Ｉの化合物を提供する。
【００５５】
本出願は、Ｑが１以上のＱａで置換されていてもよいシクロプロピルであり、一方のＲ１が低級アルキルであって、他方のＲ１がＨである、式Ｉの化合物を提供する。
本出願は、ｍが０である、式Ｉの化合物を提供する。
【００５６】
本出願は、Ｑが１以上のＱａで置換されていてもよいシクロプロピルであり、ｍが０である、式Ｉの化合物を提供する。
本出願は、それぞれのＲ１が、独立して、Ｈ、低級アルキル、又はシクロアルキルである、式Ｉの化合物を提供する。
【００５７】
本出願は、Ｑが１以上のＱａで置換されていてもよいシクロプロピルであり、それぞれのＲ１が、独立して、Ｈ、低級アルキル、又はシクロアルキルである、式Ｉの化合物を提供する。
【００５８】
本出願は、Ｒ１が、メチル、シクロプロピル、又はｓｅｃ−ブチルである、式Ｉの化合物を提供する。
本出願は、Ｒ１が、メチル、シクロプロピル、又はｓｅｃ−ブチルであり、Ｑが１以上のＱａで置換されていてもよいシクロプロピルであり、そしてそれぞれのＲ１が、独立して、Ｈ、低級アルキル、又はシクロアルキルである、式Ｉの化合物を提供する。
【００５９】
本出願は、Ｒ２ａとＲ１ａが、一緒に、低級アルキル、シアノ、又はシアノ低級アルキルによって置換されていてもよい環を形成する、式Ｉの化合物を提供する。
本出願は、Ｑが１以上のＱａで置換されていてもよいシクロプロピルであり、ｍが０であり、そしてＲ２ａとＲ１ａが、一緒に、低級アルキル、シアノ、又はシアノ低級アルキルによって置換されていてもよい環を形成する、式Ｉの化合物を提供する。
【００６０】
本出願は、ｍが１であり、そしてそれぞれのＲ１’がＨである、式Ｉの化合物を提供する。
本出願は、Ｑが１以上のＱａで置換されていてもよいシクロプロピルであり、ｍが１であり、そしてそれぞれのＲ１’がＨである、式Ｉの化合物を提供する。
【００６１】
本出願は、それぞれのＲ１が、独立して、Ｈ、低級アルキル、又はシクロアルキルであり、Ｑが１以上のＱａで置換されていてもよいシクロプロピルであり、ｍが１であり、そしてそれぞれのＲ１’がＨである、式Ｉの化合物を提供する。
【００６２】
本出願は、Ｒ２とＲ３が、独立して、Ｈ、低級アルキル、シクロアルキル、シアノ低級アルキル、又は低級ハロアルキルである、式Ｉの化合物を提供する。
本出願は、Ｒ２とＲ３が、独立して、Ｈ、低級アルキル、シクロアルキル、シアノ低級アルキル、又は低級ハロアルキルであり、そしてＱが１以上のＱａで置換されていてもよいシクロプロピルである、式Ｉの化合物を提供する。
【００６３】
本出願は、Ｒ２とＲ３が、独立して、Ｈ、低級アルキル、シクロアルキル、シアノ低級アルキル、又は低級ハロアルキルである、式Ｉの化合物を提供する。
本出願は、Ｒ２とＲ３が、独立して、Ｈ、低級アルキル、シクロアルキル、シアノ低級アルキル、又は低級ハロアルキルであり、Ｑが１以上のＱａで置換されていてもよいシクロプロピルであり、そしてｍが０である、式Ｉの化合物を提供する。
【００６４】
本出願は、Ｒ２とＲ３が、独立して、Ｈ、低級アルキル、シクロアルキル、シアノ低級アルキル、又は低級ハロアルキルである、式Ｉの化合物を提供する。
本出願は、Ｑが１以上のＱａで置換されていてもよいシクロプロピルであり、ｍが１であり、それぞれのＲ１’がＨであり、そしてＲ２とＲ３が、独立して、Ｈ、低級アルキル、シクロアルキル、シアノ低級アルキル、又は低級ハロアルキルである、式Ｉの化合物を提供する。
【００６５】
本出願は：
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸カルバモイルメチル−アミド；
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［１−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチルカルバモイル）−エチル］−アミド；
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（２−エチルカルバモイル−１−メチル−エチル）−アミド；
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（１−メチル−２−プロピルカルバモイル−エチル）−アミド；
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（２−シクロプロピルカルバモイル−１−メチル−エチル）−アミド；
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｒ）−１−ジメチルカルバモイル−エチル）−アミド；
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（２−カルバモイル−１−シクロプロピル−２−メチル−プロピル）−アミド；
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−１−（シアノメチル−メチル−カルバモイル）−エチル］−アミド；
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−１−ジメチルカルバモイル−エチル）−アミド；及び
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｒ）−１−ジメチルカルバモイル−３−メチル−ブチル）−アミドからなる群より選択される化合物を提供する。
【００６６】
本出願は：
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｒ）−２−オキソ−ピペリジン−３−イル）−アミド；
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｒ）−１−メチル−２−オキソ−ピペリジン−３−イル）−アミド；及び
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−１−（２−シアノ−エチル）−２−オキソ−ピペリジン−３−イル］−アミドからなる群より選択される化合物を提供する。
【００６７】
本出願は、炎症又は自己免疫状態を治療することを必要とする患者へ式Ｉの化合物の治療有効量を投与することを含んでなる、それを治療するための方法を提供する。
本出願は、化学療法剤又は抗増殖剤、抗炎症剤、免疫調節剤又は免疫抑制剤、神経栄養因子、心臓血管系疾患を治療するための薬剤、糖尿病を治療するための薬剤、又は免疫不全障害を治療するための薬剤より選択される追加の治療薬剤を投与することをさらに含んでなる、上記の方法を提供する。
【００６８】
本出願は、関節リウマチを治療することを必要とする患者へ式Ｉの化合物の治療有効量を投与することを含んでなる、それを治療するための方法を提供する。
本出願は、喘息を治療することを必要とする患者へ式Ｉの化合物の治療有効量を投与することを含んでなる、それを治療するための方法を提供する。
【００６９】
本出願は、炎症状態を治療することを必要とする患者へ式Ｉの化合物の治療有効量を投与することを含んでなる、それを治療するための方法を提供する。
本出願は、Ｔ細胞増殖性障害を阻害することを必要とする患者へ式Ｉの化合物の治療有効量を投与することを含んでなる、それを阻害するための方法を提供する。
【００７０】
本出願は、Ｔ細胞増殖性障害を阻害することを必要とする患者へ式Ｉの化合物の治療有効量を投与することを含んでなる、それを阻害するための方法を提供する。
本出願は、増殖性障害が癌である、上記の方法を提供する。
【００７１】
本出願は、Ｂ細胞増殖性障害を治療することを必要とする患者へ式Ｉの化合物の治療有効量を投与することを含んでなる、それを治療するための方法を提供する。
本出願は、狼瘡が含まれる免疫障害、多発性硬化症、関節リウマチ、乾癬、Ｉ型糖尿病、臓器移植、異種移植由来の合併症、糖尿病、癌、喘息、アトピー性皮膚炎、自己免疫甲状腺障害、潰瘍性大腸炎、クローン病、アルツハイマー病、及び白血病を治療することを必要とする患者へ式Ｉの化合物の治療有効量を投与することを含んでなる、それを治療するための方法を提供する。
【００７２】
本出願は、血管化又は非血管化移植の急性同種移植片又は異種移植片拒絶と慢性同種移植片又は異種移植片拒絶が含まれるあらゆる形態の臓器拒絶を予防又は治療することを必要とする患者へ式Ｉの化合物を投与することを含んでなる、それらを予防又は治療するための方法を提供する。
【００７３】
本出願は、ＪＡＫ３活性の in vitro 生化学アッセイにおいて５０マイクロモル濃度以下のＩＣ５０を示す式Ｉの化合物を投与することを含んでなる、ＪＡＫ３活性を阻害するための方法を提供する。
【００７４】
本出願は、該化合物がＪＡＫ３活性の in vitro 生化学アッセイにおいて１００ナノモル濃度以下のＩＣ５０を示す、上記の方法を提供する。
本出願は、該化合物がＪＡＫ３活性の in vitro 生化学アッセイにおいて１０ナノモル濃度以下のＩＣ５０を示す、上記の方法を提供する。
【００７５】
本出願は、ＳＹＫ活性の in vitro 生化学アッセイにおいて５０マイクロモル濃度以下のＩＣ５０を示す式Ｉの化合物を投与することを含んでなる、ＳＹＫ活性を阻害するための方法を提供する。
【００７６】
本出願は、該化合物がＳＹＫ活性の in vitro 生化学アッセイにおいて１００ナノモル濃度以下のＩＣ５０を示す、上記の方法を提供する。
本出願は、該化合物がＳＹＫ活性の in vitro 生化学アッセイにおいて１０ナノモル濃度以下のＩＣ５０を示す、上記の方法を提供する。
【００７７】
本出願は、炎症状態を治療することを必要とする患者へ式Ｉの化合物と組み合わせて抗炎症化合物の治療有効量を同時投与することを含んでなる、それを治療するための方法を提供する。
【００７８】
本出願は、免疫障害を治療することを必要とする患者へ式Ｉの化合物と組み合わせて免疫抑制化合物の治療有効量を同時投与することを含んでなる、それを治療するための方法を提供する。
【００７９】
本出願は、式Ｉの化合物を少なくとも１つの医薬的に許容される担体、賦形剤、又は希釈剤と混合して含んでなる医薬組成物を提供する。
本出願は、化学療法剤又は抗増殖剤、抗炎症剤、免疫調節剤又は免疫抑制剤、神経栄養因子、心臓血管系疾患を治療するための薬剤、糖尿病を治療するための薬剤、及び免疫不全障害を治療するための薬剤より選択される追加の治療薬剤をさらに含んでなる、上記の組成物を提供する。
【００８０】
本出願は、式Ｉの化合物を製造するための方法を提供する。
本出願は、上記に記載の化合物を炎症又は自己免疫状態を治療するために提供する。
本出願は、上記に記載の化合物を上記に言及した状態のいずれかを治療するために提供する。
【００８１】
本出願は、式Ｉの化合物の、炎症障害の治療用医薬品の製造における使用を提供する。
本出願は、式Ｉの化合物の、自己免疫障害の治療用医薬品の製造における使用を提供する。
【００８２】
本出願は、上記に記載のような発明を提供する。
本出願は、式Ｉ’：
【００８３】
【化４】
2013522337.tif 000006
【００８４】
［式中：
Ｙは、Ｃ（Ｒ１）２（Ｃ（Ｒ１’）２）ｍであり；
ｍは、０又は１であり；
それぞれのＲ１は、Ｈ又はＲ１ａであり；
それぞれのＲ１ａは、独立して、１以上のＲ１ａ’で置換されていてもよい、低級アルキル、低級アルコキシ、フェニル、ベンジル、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はシクロアルキル低級アルキルであり；
Ｒ１ａ’は、ハロゲン、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、オキソ、ヒドロキシ、又はシアノであり；
それぞれのＲ１’は、独立して、Ｈ、低級アルキル、又は低級ハロアルキルであり；
Ｒ２は、独立して、Ｈ又はＲ２ａであり；
Ｒ２ａは、独立して、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、シアノ低級アルキル、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルである；
又はＲ２ａとＲ１ａは、一緒になって、１以上のハロゲン、低級アルキル、シアノ、シアノ低級アルキル、ヒドロキシ、低級ハロアルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシ、低級アルキルアミノ、又は低級ジアルキルアミノで置換されていてもよい環を形成し；
Ｒ３は、独立して、Ｈ又はＲ３ａであり；
Ｒ３ａは、独立して、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、シアノ低級アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３ａ’、又はＳ（＝Ｏ）２Ｒ３ａ’であり；
それぞれのＲ３ａ’は、独立して、Ｈ又は低級アルキルである；
Ｑは、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、又はＱ’であり；
Ｑ’は、１以上のＱａで置換されていてもよい、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキル、フェニル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり；
Ｑａは、Ｑｂ又はＱｃであり；
Ｑｂは、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、−ＣＮ、−ＳＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、又は−Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３であり；
Ｑｃは、Ｑｄ又はＱｅである；
又は２つのＱａは、一緒になって、１以上のＱｂ又はＱｃで置換されていてもよい二環式の環系を形成し；
Ｑｄは、−Ｏ（Ｑｅ）、−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｑｅ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｑｅ）２、−Ｓ（Ｏ）２（Ｑｅ）、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｑｅ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｑｅ）、−Ｎ（Ｑｅ）２、−Ｎ（Ｑｅ）Ｃ（＝Ｏ）（Ｑｅ）、−Ｎ（Ｑｅ）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｑｅ）、又は−Ｎ（Ｑｅ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｑｅ）２であり；
それぞれのＱｅは、独立して、Ｈ又はＱｅ’であり；
それぞれのＱｅ’は、独立して、１以上のＱｆで置換されていてもよい、低級アルキル、フェニル、ベンジル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり；
Ｑｆは、Ｑｇ又はＱｈであり；
Ｑｇは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、又は−Ｃ（＝Ｏ）（Ｑｈ）であり；
Ｑｈは、１以上のＱｉで置換されていてもよい、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、アミノ、フェニル、ベンジル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり；そして
Ｑｉは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、低級アルキル、低級ハロアルキル、又は低級アルコキシである］の化合物又はその医薬的に許容される塩を提供する。
【００８５】
式Ｉ’の１つの変形形態では、Ｒ１がＨである。
式Ｉ’の１つの変形形態では、Ｒ１がＲ１ａである。
式Ｉ’の１つの変形形態では、Ｑが、１以上のＲ１ａ’で置換されていてもよい、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルである。
【００８６】
式Ｉ’の１つの変形形態では、Ｑが、１以上のＲ１ａ’で置換されていてもよいシクロアルキルである。
式Ｉ’の１つの変形形態では、Ｑが、１以上のＲ１ａ’で置換されていてもよいシクロプロピルである。
【００８７】
式Ｉ’の１つの変形形態では、Ｒ１ａ’が低級アルキルである。
式Ｉ’の１つの変形形態では、Ｑがシクロプロピルである。
式Ｉ’の１つの変形形態では、Ｑが、１以上のＲ１ａ’で置換されていてもよいヘテロシクロアルキルである。
【００８８】
式Ｉ’の１つの変形形態では、Ｑがピラゾリルである。
式Ｉ’の１つの変形形態では、ｍが０である。
式Ｉ’の１つの変形形態では、それぞれのＲ１が、独立して、Ｈ、低級アルキル、又はシクロアルキルである。
【００８９】
式Ｉ’の１つの変形形態では、ＹがＣＨＲ１ａである。
式Ｉ’の１つの変形形態では、Ｒ１ａが低級アルキル又はシクロアルキルである。
式Ｉ’の１つの変形形態では、Ｒ１ａが、メチル、シクロプロピル、又はｓｅｃ−ブチルである。
【００９０】
式Ｉ’の１つの変形形態では、Ｒ２ａとＲ１ａが、一緒に、低級アルキル、シアノ、又はシアノ低級アルキルによって置換されていてもよい環を形成する。
式Ｉ’の１つの変形形態では、Ｒ２ａとＲ１ａが一緒に環を形成する。
【００９１】
式Ｉ’の１つの変形形態では、ｍが１である。
式Ｉ’の１つの変形形態では、それぞれのＲ１が、独立して、Ｈ、低級アルキル、又はシクロアルキルである。
【００９２】
式Ｉ’の１つの変形形態では、Ｒ２とＲ３が、独立して、Ｈ、低級アルキル、シクロアルキル、シアノ低級アルキル、又は低級ハロアルキルである。
式Ｉ’の１つの変形形態では、Ｒ２又はＲ３の一方がＨである。
【００９３】
本出願は：
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸カルバモイルメチル−アミド；
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［１−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチルカルバモイル）−エチル］−アミド；
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（２−エチルカルバモイル−１−メチル−エチル）−アミド；
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（１−メチル−２−プロピルカルバモイル−エチル）−アミド；
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（２−シクロプロピルカルバモイル−１−メチル−エチル）−アミド；
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｒ）−１−ジメチルカルバモイル−エチル）−アミド；
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（２−カルバモイル−１−シクロプロピル−２−メチル−プロピル）−アミド；
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−１−（シアノメチル−メチル−カルバモイル）−エチル］−アミド；
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−１−ジメチルカルバモイル−エチル）−アミド；
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｒ）−１−ジメチルカルバモイル−３−メチル−ブチル）−アミド；
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｒ）−２−オキソ−ピペリジン−３−イル）−アミド；
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｒ）−１−メチル−２−オキソ−ピペリジン−３−イル）−アミド；及び
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−１−（２−シアノ−エチル）−２−オキソ−ピペリジン−３−イル］−アミドからなる群より選択される化合物を提供する。
【００９４】
１つの側面において、本出願は、炎症及び／又は自己免疫状態を治療することを必要とする患者へ式Ｉの化合物の治療有効量を投与することを含んでなる、それを治療するための方法を提供する。
【００９５】
上記の方法の１つの変形形態において、上記方法は、化学療法剤又は抗増殖剤、抗炎症剤、免疫調節剤又は免疫抑制剤、神経栄養因子、心臓血管系疾患を治療するための薬剤、糖尿病を治療するための薬剤、又は免疫不全障害を治療するための薬剤より選択される追加の治療薬剤を投与することをさらに含む。
【００９６】
１つの側面において、本出願は、炎症状態を治療することを必要とする患者へ式Ｉの化合物の治療有効量を投与することを含んでなる、それを治療するための方法を提供する。
１つの側面において、本出願は、Ｔ細胞増殖性障害を阻害することを必要とする患者へ式Ｉの化合物の治療有効量を投与することを含んでなる、それを阻害するための方法を提供する。
【００９７】
上記方法の１つの変形形態において、増殖性障害は、癌である。
１つの側面において、本出願は、Ｂ細胞増殖性障害を治療することを必要とする患者へ式Ｉの化合物の治療有効量を投与することを含んでなる、それを治療するための方法を提供する。
【００９８】
１つの側面において、本出願は、狼瘡が含まれる免疫障害、多発性硬化症、関節リウマチ、乾癬、Ｉ型糖尿病、臓器移植、異種移植由来の合併症、糖尿病、癌、喘息、アトピー性皮膚炎、自己免疫甲状腺障害、潰瘍性大腸炎、クローン病、アルツハイマー病、及び白血病を治療することを必要とする患者へ式Ｉの化合物の治療有効量を投与することを含んでなる、それを治療するための方法を提供する。
【００９９】
１つの側面において、本出願は、血管化又は非血管化移植の急性同種移植片又は異種移植片拒絶と慢性同種移植片又は異種移植片拒絶が含まれるあらゆる形態の臓器拒絶を予防又は治療することを必要とする患者へ式Ｉの化合物を投与することを含んでなる、それらを予防又は治療するための方法を提供する。
【０１００】
１つの側面において、本出願は、ＪＡＫ３活性の in vitro 生化学アッセイにおいて５０マイクロモル濃度以下のＩＣ５０を示す式Ｉの化合物を投与することを含んでなる、ＪＡＫ３活性を阻害するための方法を提供する。
【０１０１】
上記方法の１つの変形形態において、該化合物は、ＪＡＫ３活性の in vitro 生化学アッセイにおいて１００ナノモル濃度以下のＩＣ５０を示す。
上記方法の１つの変形形態において、該化合物は、ＪＡＫ３活性の in vitro 生化学アッセイにおいて１０ナノモル濃度以下のＩＣ５０を示す。
【０１０２】
１つの側面において、本出願は、ＳＹＫ活性の in vitro 生化学アッセイにおいて５０マイクロモル濃度以下のＩＣ５０を示す式Ｉの化合物を投与することを含んでなる、ＳＹＫ活性を阻害するための方法を提供する。
【０１０３】
上記方法の１つの変形形態において、該化合物は、ＳＹＫ活性の in vitro 生化学アッセイにおいて１００ナノモル濃度以下のＩＣ５０を示す。
上記方法の１つの変形形態において、該化合物は、ＳＹＫ活性の in vitro 生化学アッセイにおいて１０ナノモル濃度以下のＩＣ５０を示す。
【０１０４】
１つの側面において、本出願は、炎症状態を治療することを必要とする患者へ式Ｉの化合物の治療有効量と組み合わせて抗炎症化合物を同時投与することを含んでなる、それを治療するための方法を提供する。
【０１０５】
１つの側面において、本出願は、免疫障害を治療することを必要とする患者へ式Ｉの化合物の治療有効量と組み合わせて免疫抑制化合物を同時投与することを含んでなる、それを治療するための方法を提供する。
【０１０６】
本出願は、式Ｉ’の化合物を少なくとも１つの医薬的に許容される担体、賦形剤、又は希釈剤と混合して含んでなる医薬組成物を提供する。
１つの変形形態において、上記の医薬組成物は、化学療法剤又は抗増殖剤、抗炎症剤、免疫調節剤又は免疫抑制剤、神経栄養因子、心臓血管系疾患を治療するための薬剤、糖尿病を治療するための薬剤、及び免疫不全障害を治療するための薬剤より選択される追加の治療薬剤をさらに含む。
【０１０７】
１つの側面において、本出願は、式Ｉの化合物の、炎症障害の治療用医薬品の製造における使用を提供する。
１つの側面において、本出願は、式Ｉの化合物の、自己免疫障害の治療用医薬品の製造における使用を提供する。
【０１０８】
本出願は、本明細書に記載のような化合物又は方法を提供する。
化合物
本発明によって、そして本発明の範囲内に含まれる代表的な化合物の例を以下の表に提供する。以下に続くこれらの実施例及び製法を提供するのは、当業者が本発明をより明確に理解して実践することを可能にするためである。それらは本発明の範囲を制限するものではなく、単にそれを例示して代表するものとみなすべきである。
【０１０９】
概して、本出願において使用する命名法は、ＡＵＴＯＮＯＭＴＭ  ｖ．４．０（ＩＵＰＡＣ系統命名法の作成用のバイルシュタイン研究所コンピュータ化システム）に基づく。図示される構造とその構造に付与される名称の間に矛盾があれば、図示される構造が重視されるべきである。さらに、ある構造又は構造の一部の立体化学が、例えば、実線又は点線で示されなければ、その構造又は構造の一部には、そのすべての立体異性体が含まれると解釈されるべきである。
【０１１０】
表Ｉは、式Ｉに従う例示の化合物を図示する。
表Ｉ
【０１１１】
【表１−１】
2013522337.tif 000007
【０１１２】
【表１−２】
2013522337.tif 000008
【０１１３】
【表１−３】
2013522337.tif 000009
【０１１４】
合成
一般スキーム
【０１１５】
【化５】
2013522337.tif 000010
【０１１６】
上記のスキーム１に示すように、Ｑは、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、又はＱ’であり得て；Ｑ’は、１以上のＱａで置換されていてもよい、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキル、フェニル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり得て；Ｑａは、Ｑｂ又はＱｃであり得て；Ｑｂは、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、−ＣＮ、−ＳＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、又は−Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３であり得て；Ｑｃは、Ｑｄ又はＱｅであり得る；又は、２つのＱａは、一緒になって、１以上のＱｂ又はＱｃで置換されていてもよい二環式の環系を形成し；Ｑｄは、−Ｏ（Ｑｅ）、−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｑｅ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｑｅ）２、−Ｓ（Ｏ）２（Ｑｅ）、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｑｅ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｑｅ）、−Ｎ（Ｑｅ）２；−Ｎ（Ｑｅ）Ｃ（＝Ｏ）（Ｑｅ）、−Ｎ（Ｑｅ）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｑｅ）、又は−Ｎ（Ｑｅ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｑｅ）２であり得て；それぞれのＱｅは、独立して、Ｈ又はＱｅ’であり得て；それぞれのＱｅ’は、独立して、１以上のＱｆで置換されていてもよい、低級アルキル、フェニル、ベンジル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり得て；Ｑｆは、Ｑｇ又はＱｈであり得て；Ｑｇは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、又は−Ｃ（＝Ｏ）（Ｑｈ）であり得て；Ｑｈは、１以上のＱｉで置換されていてもよい、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、アミノ、フェニル、ベンジル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり得て；そしてＱｉは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、低級アルキル、低級ハロアルキル、又は低級アルコキシであり得る。
【０１１７】
上記のスキーム１に示すように、Ｙは、Ｃ（Ｒ１）２（Ｃ（Ｒ１’）２）ｍであり得て；ｍは、０又は１であり得て；それぞれのＲ１は、Ｈ又はＲ１ａであり得て；それぞれのＲ１ａは、独立して、１以上のＲ１ａ’で置換されていてもよい、低級アルキル、低級アルコキシ、フェニル、ベンジル、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はシクロアルキル低級アルキルであり得て；Ｒ１ａ’は、ハロゲン、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、オキソ、ヒドロキシ、又はシアノであり得て；それぞれのＲ１’は、独立して、Ｈ、低級アルキル、又は低級ハロアルキルであり得て；Ｒ２は、独立して、Ｈ又はＲ２ａであり得て；Ｒ２ａは、独立して、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、シアノ低級アルキル、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり得る；又はＲ２ａとＲ１ａは、一緒になって、１以上のハロゲン、低級アルキル、シアノ、シアノ低級アルキル、ヒドロキシ、低級ハロアルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシ、低級アルキルアミノ、又は低級ジアルキルアミノで置換されていてもよい環を形成し；Ｒ３は、独立して、Ｈ又はＲ３ａであり得て；Ｒ３ａは、独立して、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、シアノ低級アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３ａ’、又はＳ（＝Ｏ）２Ｒ３ａ’であり得て；そしてそれぞれのＲ３ａ’は、独立して、Ｈ又は低級アルキルであり得る。
【０１１８】
上記のスキーム１に示すように、２−ハロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジンの１，４−ジオキサン中の部分懸濁液へ２．０Ｍ  ＮａＯＨ水溶液とホルムアルデヒド水溶液を加えることができる。この反応混合物を室温で一晩撹拌し得て、有機物を減圧下に蒸発させて、水層を１．０Ｍ  ＨＣｌで中和して、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出することができる。次いで、合わせた有機物を濃縮し、水層より沈殿させて、濾過によって採取して乾燥させることができる。
【０１１９】
上記のスキーム１に示すように、上記の反応からの生成物のＴＨＦ（１５０ｍＬ）懸濁液へＮａＯＨ水溶液を加え、一晩撹拌して、有機物を減圧下に除去することができる。次いで、水性の残渣を１．０Ｍ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ４として、沈殿を濾過により採取して、Ｈ２Ｏで濯ぐことができる。
【０１２０】
上記のスキーム１に示すように、濃Ｈ２ＳＯ４をＣｒＯ３へ加えてからＨ２Ｏで希釈することによって、ジョーンズ（Jones）試薬のストック溶液を調製することができる。次いで、上記反応からの生成物のアセトン中の部分懸濁液へジョーンズ試薬を加えることができる。この反応混合物を撹拌し、ｉ−ＰｒＯＨで反応停止させて、Ｃｅｌｉｔｅで濾過し、アセトンで濯ぐことができる。濾液を濃縮してカルバルデヒドを得て、これをさらに精製せずに使用することができる。このカルバルデヒドの冷ＤＭＦ溶液へＮａＨを加え、この反応混合物を室温で撹拌し、冷やして、塩化２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭＣｌ）をゆっくり加えることができる。次いで、この反応混合物を室温へ温め、撹拌してから、Ｈ２Ｏで反応停止させて、ＥｔＯＡｃで抽出することができる。次いで、合わせた有機物をＨ２Ｏと塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、このカルバルデヒド残渣をクロマトグラフィーによって精製することができる。
【０１２１】
上記のスキーム１に示すように、次に、先のカルバルデヒドと置換ボロン酸、トリシクロヘキシルホスフィン、酢酸パラジウム（ＩＩ）、及び三塩基性リン酸カリウムの混合物を一晩加熱し、冷やし、濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄して、減圧下に濃縮することができる。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製することができる。
【０１２２】
上記のスキーム１に示すように、先のカルバルデヒドの冷たい１，４−ジオキサン／水中の溶液へスルファム酸を加えてから、亜塩素酸ナトリウム及びリン酸二水素カリウムの水溶液を滴下することができる。この添加の後で、この反応混合物を室温へ温め、撹拌して、水と酢酸エチルの間に分配することができる。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下に濃縮することができる。この残渣をヘキサンで摩砕して、カルボン酸を単離することができる。
【０１２３】
上記のスキーム１に示すように、上記カルボン酸のＣＨ２Ｃｌ２溶液へＥＤＣ、４−（ジメチルアミノ）ピリジン、及びアミンを加えることができる。この反応混合物を室温で一晩撹拌し、Ｈ２Ｏで希釈して、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出することができる。合わせた有機物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濃縮することができる。この残渣をクロマトグラフィーによって精製して、縮合したエステル生成物を入手することができる。
【０１２４】
上記のスキーム１に示すように、上記エステルのＴＨＦ／Ｈ２Ｏ溶液へＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏを加えてから、この反応混合物を酸水溶液で酸性化して、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出することができる。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、残渣をクロマトグラフィーによって精製して、酸生成物を入手することができる。
【０１２５】
上記のスキーム１に示すように、この酸のＣＨ２Ｃｌ２溶液へＥＤＣ、４−（ジメチルアミノ）ピリジン、及びアミンを加えることができる。この反応混合物を室温で撹拌してＨ２Ｏで希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出することができる。合わせた有機物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濃縮することができる。この残渣をクロマトグラフィーによって精製して、ビスアミド生成物を入手することができる。
【０１２６】
上記のスキーム１に示すように、このビスアミドのＣＨ２Ｃｌ２溶液へトリフルオロ酢酸を加えて、ＳＥＭ保護基を外してから、室温で撹拌して濃縮することができる。この残渣をＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏに溶かして、Ｅｔ３Ｎを加えることができる。この反応混合物を室温で一晩撹拌してから濃縮し、この残渣をクロマトグラフィーによって精製して、ビスアミドを入手することができる。
【０１２７】
ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−５−イル）の出発材料の合成について説明する具体的な手順を以下に続ける：
【０１２８】
【化６】
2013522337.tif 000011
【０１２９】
工程１
２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（５．０ｇ，２５．２ミリモル）の１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）中の部分懸濁液へ２．０Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（２５ｍＬ，５０．０ミリモル）と３７％ホルムアルデヒド水溶液（１９ｍＬ，２５２ミリモル）を加えた。この黒ずんだ均質の反応混合物を室温で一晩撹拌した。有機物を減圧下に蒸発させた。水層を１．０Ｍ  ＨＣｌで中和して、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。合わせた有機物を濃縮して、２．６ｇの橙色の固形物を得た。静置させると、濃厚な茶褐色の沈殿が水層に形成された。この沈殿を濾過によって採取して、乾燥させた。この茶褐色の固形物を熱い１０％  ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡＣ（３ｘ２００ｍＬ）で抽出した。この抽出物を合わせて蒸発させて、さらに３．０５ｇの橙色の固形物を得た。全体収量は、５．６５ｇ（８７％）の（２−ブロモ−７−ヒドロキシメチル−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−５−イル）−メタノールであった。
【０１３０】
工程２
（２−ブロモ−７−ヒドロキシメチル−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−５−イル）−メタノール（５．６５ｇ，２１．９ミリモル）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）懸濁液へ２．０Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（３３ｍＬ，６６ミリモル）を加えた。この均質な反応混合物を一晩撹拌してから、有機物を減圧下に除去した。水性の残渣を１．０Ｍ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ４とした。生じる沈殿を濾過により採取してＨ２Ｏで濯いで、３．６８ｇの黄色の固形物を得た。濾液をＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出して有機物を減圧下に濃縮して、さらに０．９２ｇの黄色の固形物を得た。全体収量は、４．６０ｇ（９２％）の（２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−メタノールであった。
【０１３１】
工程３
濃Ｈ２ＳＯ４（２．３ｍＬ）をＣｒＯ３（２．６７ｇ）へ慎重に加えてからＨ２Ｏで１０ｍＬへ希釈することによって、ジョーンズ試薬のストック溶液（２．６７Ｍ）を調製した。（２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−メタノール（４．６ｇ，２０．１ミリモル）のアセトン（３００ｍＬ）中の部分懸濁液へジョーンズ試薬（９ｍＬ，２４．０ミリモル）をゆっくり加えた。この添加の間に出発材料は徐々に溶けて、濃厚な緑色の沈殿が形成された。この反応混合物を１５分間撹拌してから、ｉ−ＰｒＯＨ（２ｍＬ）で反応停止させて、Ｃｅｌｉｔｅで濾過し、アセトンで濯いだ。濾液を濃縮して、４．７６ｇの２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルバルデヒドを黄橙色の固形物として得て、これをさらに精製せずに使用した。この固形物のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液へ０℃でＮａＨ（鉱油中６０％，１．２ｇ，３０．１ミリモル）を加えた。この反応混合物を室温で３０分間撹拌してから、再び０℃へ冷やして、塩化２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（４．３ｍＬ，２４．１ミリモル）をゆっくり加えた。この反応混合物を室温へ温めて１時間撹拌してから、Ｈ２Ｏで反応停止させて、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。合わせた有機物をＨ２Ｏ（３ｘ）と塩水で洗浄してから、ＭｇＳＯ４で乾燥させて濃縮した。この残渣をＳｉＯ２クロマトグラフィー（２０％〜３０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、３．８２ｇ（５３％）の２−ブロモ−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルバルデヒドを黄色の固形物として単離した。
【０１３２】
手順２
【０１３３】
【化７】
2013522337.tif 000012
【０１３４】
工程１
２−ブロモ−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルバルデヒド（０．３３ｇ，０．９３ミリモル）、シクロプロピルボロン酸（０．１２ｇ，１．３９ミリモル）、トリシクロヘキシルホスフィン（０．０２６ｇ，０．０９ミリモル）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０１ｇ，０．０４６ミリモル）、及び三塩基性リン酸カリウム（０．６３ｇ，２．９７ミリモル）の４ｍＬのトルエンと０．５ｍＬの水中の混合物をアルゴンで５分間満たしてから、１００℃で１８時間加熱した。冷やした混合物をＣｅｌｉｔｅのパッドに通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄して、減圧下に濃縮した。この残渣を１０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、０．２４ｇ（８１％）の２−シクロプロピル−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルバルデヒドを黄色の粉末として得た。
【０１３５】
工程２
２−シクロプロピル−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルバルデヒド（０．２４ｇ，０．７５ミリモル）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中の溶液へ０℃でスルファム酸（０．４４ｇ，４．５４ミリモル）を加えた。次いで、亜塩素酸ナトリウム（０．０９ｇ，０．９８ミリモル）及びリン酸二水素カリウム（１．２２ｇ，９．０ミリモル）の６ｍＬの水溶液を滴下した。添加の後で、この反応混合物を室温へ温めて２時間撹拌してから、水と酢酸エチルの間に分配した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下に濃縮した。この残渣をヘキサンで摩砕して、０．２２ｇ（８７％）の２−シクロプロピル−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸を淡黄色の粉末として得た。
【０１３６】
以下の実施例は、本発明の範囲内の化合物の製造と生物学的評価を例解する。以下に続くこれらの実施例及び製法を提供するのは、当業者が本発明をより明確に理解して実践することを可能にするためである。それらは、本発明の範囲を限定するものではなくて、その例示で代表にすぎないとみなすべきである。
【０１３７】
医薬組成物と投与
本発明の化合物は、多種多様な経口投与の剤形及び担体において製剤化してよい。経口投与は、錠剤、被覆錠剤、糖衣錠、硬ゼラチンカプセル剤及び軟ゼラチンカプセル剤、溶液剤、乳剤、シロップ剤、又は懸濁液剤の形態であり得る。本発明の化合物は、他の投与経路の中でも、連続した（静脈内点滴）局所の非経口、筋肉内、静脈内、皮下、経皮（これには、浸透増強剤を含めてよい）、頬内、経鼻、吸入、及び坐剤の投与が含まれる、他の投与経路によって投与されるときも有効である。好ましい投与の方法は、概して、疾病の度合いと有効成分に対する患者の応答に従って調整することができる、簡便な１日投薬レジメンを使用する経口投与であり得る。
【０１３８】
本発明の単数又は複数の化合物は、それらの医薬的に使用可能な塩と同様に、１以上の慣用の賦形剤、担体、又は希釈剤と一緒に、医薬組成物及び単位剤形の形態中へ入れてよい。医薬組成物と単位剤形は、追加の活性化合物又は成分の有り無しで、慣用の成分を慣用の比率で含んでよく、単位剤形は、利用するように企図される１日投与量範囲に釣り合った、どの好適な有効量の有効成分を含有してよい。医薬組成物は、錠剤又は充填カプセル剤のような固形剤、半固形剤、散剤、持続放出製剤、又は溶液剤、懸濁液剤、乳剤、エリキシル剤のような液剤、又は経口使用のための充填カプセル剤として；又は直腸又は膣投与用の坐剤の形態で；又は非経口使用のための無菌の注射可能な溶液剤の形態で利用してよい。典型的な調製物は、約５％〜約９５％（ｗ／ｗ）の単数又は複数の活性化合物を含有するものである。「調製物」又は「剤形」という用語には、活性化合物の固体製剤と液体製剤の両方が含まれると企図されて、当業者は、標的の臓器又は組織と所望される用量及び薬物動態変数に依存して、有効成分が異なる調製物で存在し得ることを理解されよう。
【０１３９】
本明細書に使用する「賦形剤」という用語は、医薬組成物を調製するのに有用であり、概して安全、無害で、生物学的にも他の点でも望ましくなくはない化合物を意味して、ヒトの医薬使用だけでなく獣医学上の使用にも許容される賦形剤が含まれる。本発明の化合物は、単独で投与することができるが、一般的には、企図される投与経路と標準の薬務（pharmaceutical practice）に関連して選択される１以上の好適な医薬賦形剤、希釈剤、又は担体と混合して投与されるものである。
【０１４０】
「医薬的に許容される」は、概して安全、無害で、生物学的にも他の点でも望ましくなくはない医薬組成物を調製するのに有用であることを意味して、ヒトの医薬使用だけでなく獣医学上の使用にも許容されることが含まれる。
【０１４１】
有効成分の「医薬的に許容される塩」形態には、非塩型には非存在であった、望ましい薬物動態特性を有効成分に初めて付与する場合もあって、体内における有効成分の治療活性に関してその薬力学に正の影響を及ぼす場合さえある。化合物の「医薬的に許容される塩」という句は、医薬的に許容されて、親化合物の望まれる薬理活性を保有する塩を意味する。そのような塩には：（１）塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、等のような無機酸とともに形成されるか、又は酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタン−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］−オクト−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフト酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコ酸、等のような有機酸とともに形成される酸付加塩、又は（２）親化合物に存在する酸性プロトンが金属イオン（例、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、又はアルミニウムイオン）に置き換えられるか又はエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミン、等のような有機塩基と配位結合するときに形成される塩が含まれる。
【０１４２】
固体形態の調製物には、散剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤、及び分散性顆粒剤が含まれる。固体担体は、希釈剤、香味剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁剤、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤、又は被包化材料としても作用し得る、１以上の物質であってよい。散剤では、担体は、一般に、微細化された有効成分との混合物である、微細化された固形物である。錠剤では、有効成分は、一般に、必要な結合能力を有する担体と好適な比率で混合されて、所望される形状及び大きさへ圧縮される。好適な担体には、限定されないが、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、低融点ワックス、ココア脂、等が含まれる。固体形態の調製物は、有効成分に加えて、着色剤、フレーバー、安定化剤、緩衝剤、人工及び天然甘味料、分散剤、濃化剤、可溶化剤、等を含有してよい。
【０１４３】
液体製剤も経口投与に適していて、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤、水溶液剤、水性懸濁液剤が含まれる、液体製剤が含まれる。これらには、液体形態の調製物へ使用の直前に変換されることが企図された固体形態の調製物が含まれる。乳剤は、溶液剤において、例えば、水性プロピレングリコール溶液剤において調製しても、レシチン、ソルビタンモノオレエート、又はアカシアのような乳化剤を含有してもよい。水溶液剤は、有効成分を水に溶解して、好適な着色剤、フレーバー、安定化剤、及び濃化剤を加えることによって調製することができる。水性懸濁液剤は、微細化された有効成分を、天然又は合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースのような粘稠材料と他のよく知られた懸濁剤とともに水中に分散させることによって調製することができる。
【０１４４】
本発明の化合物は、非経口投与（例、注射、例えば、ボーラス注射又は連続注入による）用に製剤化してよく、保存剤を添加した、アンプル剤、プレ充填シリンジ剤、少量注入剤での単位用量形態でも、多用量容器でも提示してよい。本組成物は、油性又は水性媒体中の懸濁液剤、溶液剤、又は乳剤のような形態（例えば、ポリエチレングリコール水溶液中の溶液剤）をとってよい。油性又は非水性の担体、希釈剤、溶媒、又は媒体の例には、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油（例、オリーブ油）、及び注射可能な有機エステル（例、オレイン酸エチル）が含まれて、保存剤、湿潤剤、乳化剤又は懸濁剤、安定化剤及び／又は分散剤のような製剤化剤を含有してよい。あるいは、有効成分は、無菌固形物の無菌的単離によるか又は溶液からの凍結乾燥によって得られる、好適な媒体（例、無菌の発熱物質除去水）で使用前に復元されるための粉末形態であってよい。
【０１４５】
本発明の化合物は、表皮への局所投与用に、軟膏剤、クリーム剤又はローション剤として、又は経皮パッチ剤として製剤化してよい。軟膏剤及びクリーム剤は、例えば、好適な濃化剤及び／又はゲル化剤を加えた水性又は油性の基剤とともに製剤化してよい。ローション剤は、水性又は油性の基剤とともに製剤化してよく、一般的には、１以上の乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁剤、濃化剤、又は着色剤も含有する。口腔中の局所投与に適した製剤には、活性剤を香味基剤、通常は、ショ糖及びアカシア又はトラガカントに含んでなる口内錠；有効成分をゼラチン及びグリセリン又はショ糖及びアカシアのような不活性基剤に含んでなる香錠；並びに、有効成分を好適な液体担体に含んでなる洗口剤が含まれる。
【０１４６】
本発明の化合物は、坐剤としての投与用に製剤化してよい。脂肪酸グリセリドの混合物又はココア脂のような低融点ワックスを初めに融かして、有効成分を均質に（例えば、撹拌することによって）分散させる。次いで、この融けた均質混合物を簡便な大きさの型へ注いで、そのまま冷やして、固まらせる。
【０１４７】
本発明の化合物は、膣投与用に製剤化してよい。有効成分に加えて、当該技術分野において適正であることが知られているような担体を含有する、ペッサリー剤、タンポン剤、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、フォーム剤、又はスプレー剤である。
【０１４８】
本発明の化合物は、経鼻投与用に製剤化してよい。この溶液剤又は懸濁液剤は、慣用の手段によって、例えば、滴瓶、ピペット、又はスプレーで鼻腔へ直接適用する。この製剤は、単用量又は多用量の形態で提供してよい。滴瓶又はピペットの後者の場合、このことは、適正な所定量の溶液剤又は懸濁液剤を患者が投与することによって達成し得る。スプレー剤の場合、このことは、例えば、目盛り付きの噴霧スプレーポンプの手段によって達成し得る。
【０１４９】
本発明の化合物は、エアゾール投与（特に気道への投与で、鼻腔内投与が含まれる）用に製剤化してよい。該化合物は、一般に、例えば、５ミクロン以下の次数の小さな粒径を有する。そのような粒径は、当該技術分野で知られた手段によって、例えば、微粒子化によって得ることができる。有効成分は、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、又はジクロロテトラフルオロエタン、又は二酸化炭素、又は他の好適なガスといった好適な推進剤とともに加圧パックにおいて提供される。エアゾール剤は、簡便には、レシチンのような界面活性剤も含有してよい。薬物の用量は、目盛り付きの栓によって制御してよい。あるいは、有効成分は、乾燥粉末、例えば、乳糖、デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースのようなデンプン誘導体、及びポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）のような好適な粉末基剤中の化合物の粉末混合物の形態で提供してよい。この粉末担体は、鼻腔中でゲルを形成する。粉末組成物は、例えば、（例えば、ゼラチンの）カプセル剤又はカートリッジ剤又はブリスターパック剤において単位剤形で提示されてよく、そこからその粉末は、吸入器の手段によって投与してよい。
【０１５０】
所望される場合、有効成分の持続又は制御放出投与に適合した腸溶コーティング剤とともに製剤を調製することができる。例えば、本発明の化合物は、経皮又は皮下の薬物送達デバイスにおいて製剤化することができる。これらの送達系は、化合物の持続放出が必要であるとき、そして治療レジメンへの患者コンプライアンスが不可欠であるとき、有利である。経皮送達系では、しばしば、化合物を皮膚接着性の固体支持体へ付ける。関心対象の化合物は、浸透エンハンサー、例えば、アゾン（１−ドデシルアザ−シクロヘプタン−２−オン）と組み合わせることもできる。持続放出送達系は、外科手術又は注射によって真皮下の層へ皮下挿入する。この真皮下のインプラントは、化合物を脂溶性の膜（例、シリコンゴム）又は生分解性ポリマー（例、ポリ乳酸）に被包化する。
【０１５１】
好適な製剤については、医薬担体、希釈剤、及び賦形剤と共に、「レミントン：調剤の科学及び実践（Remington: The Science and Practice of Pharmacy）」1995, E. W. Martin 監修、マック・パブリッシング・カンパニー（第19版）、ペンシルベニア州イーストンに記載されている。熟練した製剤科学者は、本明細書の教示内で本製剤を修飾して、本発明の組成物を不安定にすることもその治療活性を損なうこともなく、特別な投与経路用に数多くの製剤を提供することができる。
【０１５２】
本発明の化合物を水や他の媒体により溶けやすくさせるための修飾は、例えば、当該技術分野の通常の技量内に十分にある、わずかな修飾（塩製剤化、エステル化、等）によって容易に達成することができる。また、患者における最大の有益効果のために本化合物の薬物動態を制御するために特別な化合物の投与経路と薬物投与法（dosage regimen）を修飾することも、当該技術分野の通常の技量内に十分にある。
【０１５３】
本明細書に使用する「治療有効量」という用語は、疾患の症状を個体において抑えるのに必要とされる量を意味する。この用量は、それぞれの特別な症例において、個々の必要条件に応じて調整される。投与量は、治療される疾患の重症度、患者の年齢と全般的な健康状況、患者が治療されている他の医薬品、投与の経路及び形式、並びに、関与する医療従事者の選好性及び経験といった数多くの要因に依存して、広い限度内で変動し得る。経口投与では、１日につき約０．０１ｍｇ／ｋｇ（体重）と約１０００ｍｇ／ｋｇ（体重）の間の１日投与量が単独療法において、及び／又は複合療法において適正であるべきである。好ましい１日投与量は、約０．１ｍｇ／ｋｇ（体重）と約５００ｍｇ／ｋｇ（体重）の間にあり、より好ましいのは、０．１ｍｇ／ｋｇ（体重）と約１００ｍｇ／ｋｇ（体重）の間にあり、そして最も好ましいのは、１日につき１．０ｍｇ／ｋｇ（体重）と約１０ｍｇ／ｋｇ（体重）の間にある。従って、７０ｋｇのヒトへの投与では、投与量範囲は、１日につき約７ｍｇ〜０．７ｇであろう。１日投与量は、単一投与量として、又は分割投与量で、典型的には１日につき１回〜５回の投与量で投与することができる。一般的には、化合物の最適用量より少ない、より少量の投与量で治療を開始する。その後、個々の患者の最適効果に達するまで、投与量をわずかな増分だけ増やしてゆく。当業者は、本明細書に記載の疾患を治療するにあたって、過度の実験なしに、そして自身の知識、経験と本出願の開示に依拠して、所与の疾患及び患者への本発明の化合物の治療有効量を確定することができよう。
【０１５４】
医薬調製物は、好ましくは、単位剤形にある。そのような形態において、調製物は、適正量の有効成分を含有する単位用量へ細分される。単位剤形は、包装された調製物であり得て、この包装品は、パケット錠剤、カプセル剤、及びバイアル又はアンプル中の散剤のように、離散量の調製物を含有する。また、単位剤形は、カプセル剤、錠剤、カシェ剤、又は口内錠そのものであっても、上記のいずれの適正数が包装形態にあるものであってもよい。
【０１５５】
適応症と治療法
本出願は、炎症又は自己免疫状態を治療することを必要とする患者へ式Ｉの化合物の治療有効量を投与することを含んでなる、それを治療するための方法を提供する。
【０１５６】
本出願は、化学療法剤又は抗増殖剤、抗炎症剤、免疫調節剤又は免疫抑制剤、神経栄養因子、心臓血管系疾患を治療するための薬剤、糖尿病を治療するための薬剤、又は免疫不全障害を治療するための薬剤より選択される追加の治療薬剤を投与することをさらに含んでなる、上記の方法を提供する。
【０１５７】
本出願は、関節リウマチを治療することを必要とする患者へ式Ｉの化合物の治療有効量を投与することを含んでなる、それを治療するための方法を提供する。
本出願は、喘息を治療することを必要とする患者へ式Ｉの化合物の治療有効量を投与することを含んでなる、それを治療するための方法を提供する。
【０１５８】
本出願は、炎症状態を治療することを必要とする患者へ式Ｉの化合物の治療有効量を投与することを含んでなる、それを治療するための方法を提供する。
本出願は、Ｔ細胞増殖性障害を阻害することを必要とする患者へ式Ｉの化合物の治療有効量を投与することを含んでなる、それを阻害するための方法を提供する。
【０１５９】
本出願は、Ｔ細胞増殖性障害を阻害することを必要とする患者へ式Ｉの化合物の治療有効量を投与することを含んでなる、それを阻害するための方法を提供する。
本出願は、増殖性障害が癌である、上記の方法を提供する。
【０１６０】
本出願は、Ｂ細胞増殖性障害を治療することを必要とする患者へ式Ｉの化合物の治療有効量を投与することを含んでなる、それを治療するための方法を提供する。
本出願は、狼瘡が含まれる免疫障害、多発性硬化症、関節リウマチ、乾癬、Ｉ型糖尿病、臓器移植、異種移植由来の合併症、糖尿病、癌、喘息、アトピー性皮膚炎、自己免疫甲状腺障害、潰瘍性大腸炎、クローン病、アルツハイマー病、及び白血病を治療することを必要とする患者へ式Ｉの化合物の治療有効量を投与することを含んでなる、それを治療するための方法を提供する。
【０１６１】
本出願は、血管化又は非血管化移植の急性同種移植片又は異種移植片拒絶と慢性同種移植片又は異種移植片拒絶が含まれるあらゆる形態の臓器拒絶を予防又は治療することを必要とする患者へ式Ｉの化合物を投与することを含んでなる、それらを予防又は治療するための方法を提供する。
【０１６２】
本出願は、ＪＡＫ３活性の in vitro 生化学アッセイにおいて５０マイクロモル濃度以下のＩＣ５０を示す式Ｉの化合物を投与することを含んでなる、ＪＡＫ３活性を阻害するための方法を提供する。
【０１６３】
本出願は、該化合物がＪＡＫ３活性の in vitro 生化学アッセイにおいて１００ナノモル濃度以下のＩＣ５０を示す、上記の方法を提供する。
本出願は、該化合物がＪＡＫ３活性の in vitro 生化学アッセイにおいて１０ナノモル濃度以下のＩＣ５０を示す、上記の方法を提供する。
【０１６４】
本出願は、ＳＹＫ活性の in vitro 生化学アッセイにおいて５０マイクロモル濃度以下のＩＣ５０を示す式Ｉの化合物を投与することを含んでなる、ＳＹＫ活性を阻害するための方法を提供する。
【０１６５】
本出願は、該化合物がＳＹＫ活性の in vitro 生化学アッセイにおいて１００ナノモル濃度以下のＩＣ５０を示す、上記の方法を提供する。
本出願は、該化合物がＳＹＫ活性の in vitro 生化学アッセイにおいて１０ナノモル濃度以下のＩＣ５０を示す、上記の方法を提供する。
【０１６６】
本出願は、炎症状態を治療することを必要とする患者へ式Ｉの化合物と組み合わせて抗炎症化合物の治療有効量を同時投与することを含んでなる、それを治療するための方法を提供する。
【０１６７】
本出願は、免疫障害を治療することを必要とする患者へ式Ｉの化合物と組み合わせて免疫抑制化合物の治療有効量を同時投与することを含んでなる、それを治療するための方法を提供する。
【実施例】
【０１６８】
以下の実施例は、本発明の範囲内にある化合物の製法と生物学的評価について例解する。以下に続くこれらの実施例及び製法を提供するのは、当業者が本発明をより明確に理解して実施することを可能にするためである。それらは、本発明の範囲を限定するものとみなすべきではなく、単にそれを例示して代表するものとみなすべきである。
【０１６９】
略語
よく使用される略語には：アセチル（Ａｃ）、アゾ−ビス−イソブチリルニトリル（ＡＩＢＮ）、気圧（Ａｔｍ）、９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（９−ＢＢＮ又はＢＢＮ）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ピロ炭酸ジｔｅｒｔ−ブチル又はｂｏｃ−無水物（ＢＯＣ２Ｏ）、ベンジル（Ｂｎ）、ブチル（Ｂｕ）、ケミカルアブストラクト登録番号（ＣＡＳＲＮ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ又はＺ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（ＤＡＳＴ）、ジベンジリデンアセトン（ｄｂａ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン（ＤＢＮ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ又はＤＩＢＡＬ−Ｈ）、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、１，１’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）エタン（ｄｐｐｅ）、１，１’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ｄｐｐｆ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、エチル（Ｅｔ）、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、２−エトキシ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（ＥＥＤＱ）、ジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ）、酢酸（ＨＯＡｃ）、１−Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、イソプロパノール（ＩＰＡ）、リチウムヘキサメチルジシラザン（ＬｉＨＭＤＳ）、メタノール（ＭｅＯＨ）、融点（ｍｐ）、ＭｅＳＯ２−（メシル又はＭｓ）、メチル（Ｍｅ）、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、ｍ−クロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）、質量スペクトル（ｍｓ）、メチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）、Ｎ−カルボキシ無水物（ＮＣＡ）、Ｎ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）、Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）、ジクロム酸ピリジニウム（ＰＤＣ）、フェニル（Ｐｈ）、プロピル（Ｐｒ）、イソプロピル（ｉ−Ｐｒ）、重量ポンド毎平方インチ（ｐｓｉ）、ピリジン（ｐｙｒ）、室温（ｒｔ又はＲＴ）、２−トリメチルシラニル−エトキシメチル（ＳＥＭ）、２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（ＳＥＭＣｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル又はｔ−ＢｕＭｅ２Ｓｉ（ＴＢＤＭＳ）、トリエチルアミン（ＴＥＡ又はＥｔ３Ｎ）、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン１−オキシル（ＴＥＭＰＯ）、トリフレート又はＣＦ３ＳＯ２−（Ｔｆ）、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、１，１’−ビス−２，２，６，６−テトラメチルヘプタン−２，６−ジオン（ＴＭＨＤ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム・テトラフルオロホウ酸塩（ＴＢＴＵ）、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、トリメチルシリル又はＭｅ３Ｓｉ（ＴＭＳ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（ＴｓＯＨ又はｐＴｓＯＨ）、４−Ｍｅ−Ｃ６Ｈ４ＳＯ２−又はトシル（Ｔｓ）、Ｎ−ウレタン−Ｎ−カルボキシ無水物（ＵＮＣＡ）。接頭語：ノルマル（ｎ−）、イソ（ｉ−）、二級（ｓｅｃ−）、三級（ｔｅｒｔ−）、及びｎｅｏ（ネオ）が含まれる慣用の命名法は、アルキル部分とともに使用されるとき、その通例の意味を有する（J. Rigaudy and D. P. Klesney,「有機化学の命名法（Nomenclature in Organic Chemistry）」IUPAC 1979 ペルガモン・プレス、オックスフォード）。
【０１７０】
製造の実施例
実施例１
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（２−エチルカルバモイル−１−メチル−エチル）−アミド
【０１７１】
【化８】
2013522337.tif 000013
【０１７２】
工程１
３−｛［２−シクロプロピル−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボニル］−アミノ｝−酪酸（０．１４ｇ，０．３３ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液へＥＤＣ（０．０８３ｇ，０．４３ミリモル）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（０．０５３ｇ，０．４３ミリモル）、及び塩酸エチルアミン（０．０３５ｇ，０．４３ミリモル）を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌してからＨ２Ｏで希釈して、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濃縮した。この残渣をＳｉＯ２クロマトグラフィー（２％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、０．１１４ｇ（７８％）の２−シクロプロピル−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（２−エチルカルバモイル−１−メチル−エチル）−アミドをオイルとして得た。
【０１７３】
工程２
２−シクロプロピル−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（２−エチルカルバモイル−１−メチル−エチル）−アミド（０．１１４ｇ，０．２５ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）溶液へトリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌してから、濃縮した。この残渣をＭｅＯＨ（７ｍＬ）に溶かして、Ｈ２Ｏ（０．５ｍＬ）とＥｔ３Ｎ（１ｍＬ）を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌してから、濃縮した。この残渣をＳｉＯ２クロマトグラフィー（４％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、０．０１２ｇ（１６％）の２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（２−エチルカルバモイル−１−メチル−エチル）−アミドを白色の固形物として得た。MS: (M+H)+ = 316; 融点 = 182.0-184.0。
【０１７４】
実施例２
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（１−メチル−２−プロピルカルバモイル−エチル）−アミド
【０１７５】
【化９】
2013522337.tif 000014
【０１７６】
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（１−メチル−２−プロピルカルバモイル−エチル）−アミド。先の実施例に概説した手順に従って、塩酸エチルアミンの代わりにｎ−プロピルアミンを用いて製造した。MS: (M+H)+ = 330; 融点 = 198.0-200.0。
【０１７７】
実施例３
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［１−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチルカルバモイル）−エチル］−アミド
【０１７８】
【化１０】
2013522337.tif 000015
【０１７９】
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［１−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチルカルバモイル）−エチル］−アミド。実施例１に概説する手順に従って、塩酸エチルアミンの代わりに塩酸２，２，２−トリフルオロエチルアミンを用いて製造した。MS: (M+H)+ = 370; 融点 = 230.0-232.0。
【０１８０】
実施例４
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（２−シクロプロピルカルバモイル−１−メチル−エチル）−アミド
【０１８１】
【化１１】
2013522337.tif 000016
【０１８２】
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（２−シクロプロピルカルバモイル−１−メチル−エチル）−アミド。実施例１に概説する手順に従って、塩酸エチルアミンの代わりにシクロプロピルアミンを用いて製造した。MS: (M+H)+ = 328; 融点 = 236.0-238.0。
【０１８３】
実施例５
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（２−カルバモイル−１−シクロプロピル−２−メチル−プロピル）−アミド
【０１８４】
【化１２】
2013522337.tif 000017
【０１８５】
工程１
イソブチロニトリル（０．３０ｇ，４．３５ミリモル）のＴＨＦ（８ｍＬ）溶液へ−７８℃でＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１．０Ｍ，４．８ｍＬ，４．８ミリモル）を加えた。この薄黄色の反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌してから、２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸１−シクロプロピル−メト−（Ｅ）−イリデンアミド（０．５０ｇ，２．９０ミリモル）［ＷＯ２００８／１４７８００に従って製造］のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液をゆっくり加えた。この反応混合物を−７８℃で２時間撹拌してから、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応停止させて、室温へ温めた。この混合物を水で希釈して、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させて濃縮して、０．７０ｇの２−メチルプロパン−２−スルフィン酸（２−シアノ−１−シクロプロピル−２，２−ジメチル−エチル）−アミドを粘稠な無色のオイルとして得た。
【０１８６】
工程２
２−メチルプロパン−２−スルフィン酸（２−シアノ−１−シクロプロピル−２，２−ジメチル−エチル）−アミド（０．７０ｇ，２．９０ミリモル）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液へ室温でジオキサン中４．０Ｍ  ＨＣｌ（１．５ｍＬ，６．０ミリモル）を加えた。この反応混合物を室温で１５分間撹拌してから濃縮して、０．４５ｇ（８９％，２工程）の３−アミノ−３−シクロプロピル−２，２−ジメチル−プロピオニトリル塩酸塩を白色の固形物として得た。
【０１８７】
工程３
フラスコ中で、２−シクロプロピル−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（１２０ｍｇ，０．３６ミリモル）、３−アミノ−３−シクロプロピル−２，２−ジメチル−プロピオニトリル塩酸塩（７５ｍｇ，０．４３ミリモル）、ＨＯＢｔ（５４ｍｇ，０．４０ミリモル）、及びＥＤＣ（７７ｍｇ，０．４０ミリモル）を合わせた。次いで、ＤＭＦ（２ｍＬ）に続いてジイソプロピルエチルアミン（０．１６ｍＬ，０．９０ミリモル）を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌してから、水で反応停止させて、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。合わせた有機物を水（３ｘ）で洗浄してから、ＭｇＳＯ４で乾燥させて濃縮した。この残渣をＳｉＯ２クロマトグラフィー（３０％〜５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、１２１ｍｇ（７４％）の２−シクロプロピル−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（２−シアノ−１−シクロプロピル−２，２−ジメチル−エチル）−アミドを灰白色のフォームとして得た。
【０１８８】
工程４
２−シクロプロピル−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（２−シアノ−１−シクロプロピル−２，２−ジメチル−エチル）−アミド（１６３ｍｇ，０．３６ミリモル）のＥｔＯＨ（９ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の溶液へ［ＰｔＨ（ＰＭｅ２ＯＨ）（ＰＭｅ２Ｏ）２Ｈ］（１５ｍｇ，０．０３６ミリモル）を加えた。この反応混合物を還流で６時間加熱した。追加の触媒（１０ｍｇ，０．０２３ミリモル）を加えて、加熱を一晩続けた。この反応混合物を室温へ冷やして濃縮した。この残渣をＳｉＯ２クロマトグラフィー（５０％〜１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、１０８ｍｇ（６４％）の２−シクロプロピル−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（２−カルバモイル−１−シクロプロピル−２−メチル−プロピル）−アミドを粘稠な無色のオイルとして得た。
【０１８９】
工程５
２−シクロプロピル−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（２−カルバモイル−１−シクロプロピル−２−メチル−プロピル）−アミド（１０８ｍｇ，０．２３ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）溶液へＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。この黄色の反応混合物を３時間撹拌してから濃縮した。この残渣をＣＨ２Ｃｌ２（４ｍｌ）に再び溶かして、エチレンジアミン（０．５ｍＬ）を加えた。この反応混合物を１時間撹拌してから濃縮した。この残渣をＳｉＯ２クロマトグラフィー（５０％〜１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜５％  ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）に続くＥｔ２Ｏでの摩砕によって精製して、４４ｍｇ（５６％）の２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（２−カルバモイル−１−シクロプロピル−２−メチル−プロピル）−アミドを白色の固形物として得た。MS: (M+H)+ = 342; 融点 = 222.0-224.0。
【０１９０】
実施例６
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸カルバモイルメチル−アミド
【０１９１】
【化１３】
2013522337.tif 000018
【０１９２】
工程１
２−シクロプロピル−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（０．２０ｇ，０．５９ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液へＥＤＣ（０．１４ｇ，０．７２ミリモル）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（０．０８８ｇ，０．７２ミリモル）、及びアミノアセトニトリル（０．０４１ｇ，０．７２ミリモル）を加えた。この反応混合物を室温で５時間撹拌してからＣＨ２Ｃｌ２で希釈して、Ｈ２Ｏと塩水で洗浄した。有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、濃縮した。この残渣をＳｉＯ２クロマトグラフィー（２５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、０．１９４ｇ（８８％）の２−シクロプロピル−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸シアノメチル−アミドを白色の固形物として入手した。
【０１９３】
工程２
２−シクロプロピル−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸シアノメチル−アミド（０．１９ｇ，０．５０ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）溶液へトリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌してから濃縮した。この残渣をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶かして、Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）とＥｔ３Ｎ（２ｍＬ）を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌してから濃縮した。この残渣をＥｔＯＨで摩砕して、０．０９３ｇ（７７％）の２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸カルバモイルメチル−アミドを淡黄色の固形物として得た。MS: (M+H)+ = 260; 融点 = 215.0-220.0。
【０１９４】
実施例７
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｒ）−１−ジメチルカルバモイル−エチル）−アミド
【０１９５】
【化１４】
2013522337.tif 000019
【０１９６】
工程１
（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパン酸（１．０ｇ，５．３ミリモル）とＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム・テトラフルオロホウ酸塩（１．８ｇ，５．６ミリモル）を１３ｍＬのジクロロメタンに溶かした。塩酸ジメチルアミン（０．６４ｇ，７．８ミリモル）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．６ｍＬ，２０．８ミリモル）を加えて、この混合物を室温で１６時間撹拌した。この反応混合物をジクロロメタンで希釈して、水を加えた。層を分離させて、水層をジクロロメタンでもう一度抽出した。合わせた有機層を塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮した。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、１．１６ｇ（１００％）の（（Ｒ）−１−ジメチルカルバモイル−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。
【０１９７】
工程２
（（Ｒ）−１−ジメチルカルバモイル−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．１ｇ，５．１ミリモル）を２６ｍＬの冷たいジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌに溶かした。１．５時間後、この反応物を蒸発させて、（Ｒ）−２−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−プロピオンアミド塩酸塩を得て、これをさらに精製せずに使用した。
【０１９８】
工程３
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｒ）−１−ジメチルカルバモイル−エチル）−アミド。実施例５、工程３及び５に概説する手順に従って、３−アミノ−３−シクロプロピル−２，２−ジメチル−プロピオニトリル塩酸塩の代わりに（Ｒ）−２−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−プロピオンアミド塩酸塩を用いて製造した。MS: (M+H)+ = 302; 融点 = 236.0-239.0；元素分析、計算値：C 59.79, H 6.26, N 23.24, 実測値：C 59.79, H 6.15, N 23.05。
【０１９９】
実施例８
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｒ）−１−メチル−２−オキソ−ピペリジン−３−イル）−アミド
【０２００】
【化１５】
2013522337.tif 000020
【０２０１】
工程１
（Ｒ）−３−アミノピペリジン−２−オン（１．００ｇ，８．７６ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）溶液へ室温でトリエチルアミン（１．２８ｍＬ，９．２ミリモル）と二炭酸ジｔｅｒｔ−ブチル（２．０１ｇ，９．２ミリモル）を加えた。この反応混合物を同じ温度で１２時間撹拌してから、真空下に濃縮した。この粗製の残渣をエーテル（５０ｍＬ）で希釈して、セライトのパッドで濾過した。濾液を蒸発乾固させ、ＳｉＯ２クロマトグラフィー（５０ｇ，ＥｔＯＡｃ  １００％）によって精製して、１．６５ｇ（８８％）の２−オキソピペリジン−３−イルカルバミン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルを無色のフォームとして得た。
【０２０２】
工程２
２−オキソピペリジン−３−イルカルバミン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（６４２ｍｇ，３．００ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）溶液へ室温で水素化ナトリウム（１３２ｍｇ，３．３ミリモル）を加えた。この反応混合物を３０分間撹拌してから、ヨードメタン（２０６μＬ，３．３ミリモル）を加えて、撹拌を１時間続けた。この反応混合物を水（５０ｍＬ）へ注いで、連続抽出装置を一晩使用して、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。この有機抽出物を真空下に蒸発乾固させて、この粗製の残渣をＳｉＯ２クロマトグラフィー（２３ｇ，ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ，１００：０：０〜９４：５．７：０．３）によって精製して、３１０ｍｇ（４５％）の１−メチル−２−オキソピペリジン−３−イルカルバミン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルを無色の粘稠なオイルとして得た。
【０２０３】
工程３
１−メチル−２−オキソピペリジン−３−イルカルバミン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３１０ｍｇ，１．３６ミリモル）の２，２，２−トリフルオロエタノール（４．９５ｍＬ，６７．９ミリモル）溶液をマイクロ波支援条件下に１５０℃で３時間加熱した。溶媒を蒸発乾固させて、この粗製の残渣をＳｉＯ２クロマトグラフィー（１１ｇ，ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ，１００：０：０〜９４：５．７：０．３）によって精製して、１２０ｍｇ（６９％）の（Ｒ）−３−アミノ−１−メチル−ピペリジン−２−オンを淡黄色のオイルとして得た。
【０２０４】
工程４
２−シクロプロピル−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（１５０ｍｇ，０．４５ミリモル）及び（Ｒ）−３−アミノ−１−メチル−ピペリジン−２−オン（１１５ｍｇ，０．９０ミリモル）のＤＭＦ（２．４ｍＬ）溶液へ室温でトリエチルアミン（０．１９ｍＬ，１．３５ミリモル）とＰｙＢＯＰ（２５７ｍｇ，０．５０ミリモル）を加えた。この反応混合物を一晩撹拌してから、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈して、水（４ｘ３０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて、真空下に蒸発させた。この粗製の残渣をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（１１ｇ，ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ，１００：０：０〜９４：５．７：０．３）によって精製して、１４９ｍｇ（７４％）の２−シクロプロピル−５−（２−トリメチルシラニルエトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｒ）−１−メチル−２−オキソ−ピペリジン−３−イル）−アミドを無色の粘稠なオイルとして得た。
【０２０５】
工程５
２−シクロプロピル−５−（２−トリメチルシラニルエトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｒ）−１−メチル−２−オキソ−ピペリジン−３−イル）−アミド（１４５ｍｇ，０．３３ミリモル）のアセトニトリル（１４．２ｍＬ）溶液へ室温で１８−クラウン−６（８６．４ｍｇ，０．３３ミリモル）とフッ化セシウム（４９７ｍｇ，３．２７ミリモル）を加えた。この反応混合物を４８時間加熱して還流させてから、室温へ冷やして、セライトのパッドで濾過した。濾液を真空下に蒸発させて、この粗製の残渣をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）と水（２５ｍＬ）の間で分配した。この有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて、真空下に蒸発させた。この粗製の残渣をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（２５ｇ，ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ，１００：０：０〜９０：９．５：０．５）によって精製して、６０ｍｇ（５９％）の２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｒ）−１−メチル−２−オキソ−ピペリジン−３−イル）−アミドを白色の固形物として得た。MS: (M+H)+ = 314。
【０２０６】
実施例９
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｒ）−２−オキソ−ピペリジン−３−イル）−アミド
【０２０７】
【化１６】
2013522337.tif 000021
【０２０８】
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｒ）−２−オキソ−ピペリジン−３−イル）−アミド。実施例８に概説する手順に従って、工程１〜３を省略して、工程４において（Ｒ）−３−アミノ−１−メチル−ピペリジン−２−オンの代わりに（Ｒ）−３−アミノピペリジン−２−オンを用いて製造した。MS: (M+H)+ = 300。
【０２０９】
実施例１０
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−１−（２−シアノ−エチル）−２−オキソ−ピペリジン−３−イル］−アミド
【０２１０】
【化１７】
2013522337.tif 000022
【０２１１】
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−１−（２−シアノ−エチル）−２−オキソ−ピペリジン−３−イル］−アミド。表題化合物は、実施例９の手順からの副生成物として単離したが、実施例８に概説する手順に従って、工程２においてヨードメタンの代わりにアクリロニトリルを用いて製造することもできる。MS: (M+H)+ = 353。
【０２１２】
実施例１１
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｒ）−１−ジメチルカルバモイル−３−メチル−ブチル）−アミド
【０２１３】
【化１８】
2013522337.tif 000023
【０２１４】
工程１
Ｂｏｃ−Ｄ−ロイシン一水和物（２．０ｇ，８．０ミリモル）、トリエチルアミン（５．６ｍＬ，４０．１ミリモル）、及び塩酸ジメチルアミン（１．３１ｇ，１６．０ミリモル）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液へ室温でＰｙＢＯＰ（４．５９ｇ，８．８２ミリモル）を加えた。この反応混合物を一晩撹拌してからＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈して、水（４ｘ５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて、真空下に蒸発させた。この粗製の残渣をＳｉＯ２クロマトグラフィー（８０ｇ，ヘキサン／ＥｔＯＡｃ，１：１）によって精製して、１．１９ｇ（５８％）の（（Ｒ）−１−ジメチルカルバモイル−３−メチル−ブチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを無色の粘稠なオイルとして得た。
【０２１５】
工程２
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｒ）−１−ジメチルカルバモイル−３−メチル−ブチル）−アミド。実施例８、工程３〜５に概説する手順に従って、１−メチル−２−オキソピペリジン−３−イルカルバミン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに（（Ｒ）−１−ジメチルカルバモイル−３−メチル−ブチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用いて製造した。MS: (M+H)+ = 344。
【０２１６】
実施例１２
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−１−（シアノメチルメチル−カルバモイル）−エチル］−アミド
【０２１７】
【化１９】
2013522337.tif 000024
【０２１８】
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−１−（シアノメチルメチル−カルバモイル）−エチル］−アミド。実施例１１に概説する手順に従って、Ｂｏｃ−Ｄ−ロイシン一水和物の代わりにＢｏｃ−Ｄ−アラニンを、そして塩酸ジメチルアミンの代わりにメチルアミノアセトニトリル塩酸塩を用いて製造した。MS: (M+H)+ = 327。
【０２１９】
実施例１３
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−１−ジメチルカルバモイル−エチル）−アミド
【０２２０】
【化２０】
2013522337.tif 000025
【０２２１】
工程１
２−シクロプロピル−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（２５０ｍｇ，０．７５ミリモル）のＤＭＦ（６ｍＬ）溶液へ室温でトリエチルアミン（０．５２ｍＬ，３．７５ミリモル）、２−アミノプロパン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル塩酸塩（１３６ｍｇ，０．７５ミリモル）、及びＰｙＢＯＰ（４２９ｍｇ，０．８３ミリモル）を加えた。この反応混合物を一晩撹拌してからＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）へ注いで、水（４ｘ３０ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を合わせ、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて、減圧下に蒸発させた。この粗製の残渣をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（１２ｇ，ヘキサン／ＥｔＯＡｃ，７：３〜１：１）によって精製して、２８５ｍｇ（８５％）の２−（２−シクロプロピル−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキサミド）プロパン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルを粘稠なオイルとして得た。
【０２２２】
工程２
２−（２−シクロプロピル−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキサミド）プロパン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２６５ｍｇ，０．５８ミリモル）の２，２，２−トリフルオロエタノール（４ｍＬ）溶液をマイクロ波支援条件下に１５０℃で３時間加熱した。溶媒を真空下に除去して、２３０ｍｇ（９８％）の（Ｓ）−２−（２−シクロプロピル−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキサミド）プロパン酸をオイルとして得た。
【０２２３】
工程３
（Ｓ）−２−（２−シクロプロピル−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキサミド）プロパン酸（２５３ｍｇ，０．６３ミリモル）、トリエチルアミン（０．４４ｍＬ，３．１３ミリモル）、及び塩酸ジメチルアミン（１０２ｍｇ，１．２５ミリモル）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液へ室温でＰｙＢＯＰ（３５８ｍｇ，０．６９ミリモル）を加えた。この反応混合物を一晩撹拌してからＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈して、水（４ｘ２５ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を合わせて乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させてから、真空下に蒸発させた。この粗製の残渣をＳｉＯ２クロマトグラフィー（２４ｇ，ヘキサン：ＥｔＯＡｃ，３：７）によって精製して、１９０ｍｇ（７０％）の（Ｓ）−２−シクロプロピル−Ｎ−（１−（ジメチルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−５−（（２−（トリメチル−シリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキサミドを無色の粘稠なオイルとして得た。
【０２２４】
工程４
（Ｓ）−２−シクロプロピル−Ｎ−（１−（ジメチルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキサミド（１５０ｍｇ，０．３５ミリモル）のアセトニトリル（１５．８ｍＬ）溶液へ室温で１８−クラウン−６（９２ｍｇ，０．３５ミリモル）とフッ化セシウム（５２８ｍｇ，３．４８ミリモル）を加えた。この反応混合物を４８時間加熱して還流させてから室温へ冷やして、セライトのパッドで濾過した。濾液を真空下に蒸発させて、この粗製の残渣をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）と水（２５ｍＬ）の間で分配した。有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて、真空下に蒸発させた。この粗製の残渣を分取用ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ，９０：９．５：０．５）によって精製して、４８ｍｇ（４８％）の２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−１−ジメチルカルバモイル−エチル）−アミドを灰白色の固形物として得た。MS: (M+H)+ = 302。
【０２２５】
生物学的実施例
ＪＡＫアッセイ情報
Ｊａｎｕｓキナーゼ（ＪＡＫ）阻害のＩＣ５０の決定：
使用する酵素及びペプチド基質について下記に記載する：
ＪＡＫ１：組換えヒトキナーゼドメイン、Invitrogen（カタログ番号：ＰＶ４７７４）より。
【０２２６】
ＪＡＫ３：組換えヒトキナーゼドメイン、Millipore（カタログ番号：１４−６２９）より、又は調製する。
ＪＡＫ２：組換えヒトキナーゼドメイン、Millipore（カタログ番号：１４−６４０）より。
【０２２７】
基質：ＪＡＫ１の活性化ループより導かれるＮ末端ビオチニル化１４マーペプチド、このペプチド基質の配列：ビオチン−ＫＡＩＥＴＤＫＥＹＹＴＶＫＤ。
使用するアッセイ条件について下記に記載する：
アッセイ緩衝液：ＪＡＫキナーゼ緩衝液：５０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ［ｐＨ７．２］、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＤＴＴ、１ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡ。本アッセイは、この緩衝液において行った。
【０２２８】
アッセイフォーマット：放射活性のエンドポイントアッセイを使用して、そして微量の３３Ｐ−ＡＴＰを用いて、全３種のＪＡＫキナーゼのキナーゼ活性を測定した。本アッセイは、９６ウェルのポリプロピレンプレートにおいて行った。
【０２２９】
実験法：
すべての濃度は、反応混合物中での最終濃度であって、すべてのインキュベーションを室温で行った。アッセイ工程を以下に記載する：
化合物は、１００％  ＤＭＳＯで、典型的には１ｍＭの出発濃度から１０倍で連続的に希釈した。ＤＭＳＯの反応物中での最終濃度は、１０％であった。化合物を酵素（０．５ｎＭ  ＪＡＫ３（市販品を利用可能）、０．２ｎＭ  ＪＡＫ３（調製）、１ｎＭ  ＪＡＫ２、５ｎＭ  ＪＡＫ１）とともに１０分間プレインキュベートした。２種の基質（ＪＡＫキナーゼ緩衝液において予め混合したＡＴＰ及びペプチド）のカクテルの添加によって反応を開始した。ＪＡＫ２／ＪＡＫ３アッセイでは、ＡＴＰとそのペプチドをそれぞれ１．５μＭと５０μＭの濃度で使用した。ＪＡＫ１アッセイは、１０μＭのＡＴＰ濃度と５０μＭのペプチド濃度で行った。
【０２３０】
ＪＡＫ２とＪＡＫ３のアッセイ時間は、２０分である。ＪＡＫ１アッセイは、４０分間行った。３種の酵素のいずれでも、０．５Ｍ  ＥＤＴＡの１００ｍＭの最終濃度への添加によって反応を終結させた。
【０２３１】
終結反応物の２５μｌを、９６ウェル、１．２μｍ MultiScreen-BV フィルタープレートに５０ｍＭのＥＤＴＡを含有する、ＭｇＣｌ２（−）及びＣａＣｌ２（−）１ｘリン酸緩衝化生理食塩水中のストレプタビジンコート化セファロースビーズの７．５％（ｖ／ｖ）スラリーの１５０μｌへ移した。
【０２３２】
３０分のインキュベーションの後で、このビーズを真空下に以下の緩衝液で洗浄した：
２００μｌの２Ｍ  ＮａＣｌで３〜４回の洗浄。
２００μｌの２Ｍ  ＮａＣｌ＋１％（ｖ／ｖ）リン酸で３〜４回の洗浄。
【０２３３】
水で１回の洗浄。
洗浄したプレートを６０℃オーブンにおいて１〜２時間の間乾燥させた。
フィルタープレートの各ウェルへ７０μｌの Microscint 20 シンチレーション液を加えて、少なくとも３０分のインキュベーションの後で、Perkinelmer マイクロプレートシンチレーションカウンターにおいて放射活性カウントを測定した。
【０２３４】
代表的なＩＣ５０結果は、以下の表ＩＩである：
表ＩＩ
【０２３５】
【表２】
2013522337.tif 000026
【０２３６】
ＳＹＫアッセイ情報
脾臓チロシンキナーゼ（ＳＹＫ）阻害のＩＣ５０の決定：
ＳＹＫキナーゼアッセイは、９６ウェルプレートフォーマットへ適合した標準的なキナーゼアッセイである。このアッセイは、９６ウェルフォーマットにおいて、１０の半対数希釈液と４０μＬの反応容量を表す８つの試料でのＩＣ５０決定のために実施する。本アッセイは、天然に存在するホスホアクセプタコンセンサス配列に由来する、Ｎ末端ビオチニル化基質（ビオチン−１１ａａ  ＤＹ＊Ｅ）への放射標識３３ＰγＡＴＰの取込みを測定する。ＥＤＴＡでの反応の停止とストレプタビジンコート化ビーズの添加時にリン酸化産物を検出した。
【０２３７】
アッセイプレート：９６ウェルMultiScreen ０．６５μｍフィルタープレート（Millipore カタログ番号：ＭＡＤＶＮＯＢ１０）。
ストレプタビジンコート化ビーズ：ストレプタビジン Sepharose TM，５０ｍＭ  ＥＤＴＡ／ＰＢＳ希釈液（１：１００）中の懸濁液（５．０ｍＬ）（アマーシャム、カタログ番号：１７−５１１３−０１）。
【０２３８】
化合物：１００％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中１０ｍＭ、最終濃度：１０％  ＤＭＳＯ中０．００３〜１００μＭの化合物。
酵素：ＳＹＫ  ＲＰＡ精製、脾臓チロシンキナーゼの末端切断構築体、ａａ３６０〜６３５、ストック溶液：１ｍｇ／ｍＬ、ＭＷ：３１．２ＫＤａ、最終濃度：０．０００５μＭ。
【０２３９】
ペプチド１：ビオチニル化ペプチド（ビオチン−ＥＰＥＧＤＹＥＥＶＬＥ）は、天然に存在するホスホアアクセプターコンセンサス配列に由来する［ＱＣＢからの特注品］。ストック溶液：２０ｍＭ、最終濃度：５．０μＭ。
【０２４０】
ＡＴＰ：アデノシン−５’−三リン酸、２０ｍＭ（ロシュ、カタログ番号：９３２０２７２０）、最終濃度：２０μＭ。
緩衝液：ＨＥＰＥＳ：２−ヒドロキシエチルピペラジン−２−エタンスルホン酸（シグマ、カタログ番号：Ｈ−３３７５）、最終濃度：５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）。
【０２４１】
ＢＳＡ：ウシ血清アルブミン、第Ｖ画分、脂肪酸フリー（Roche Diagnostics GmbH，カタログ番号：９１００２２１）、０．１％の最終濃度へ希釈。
ＥＤＴＡ：ＥＤＴＡストック溶液、５００ｍＭ（ギブコ、カタログ番号：１５５７５−０３８）、最終濃度：０．１ｍＭ。
【０２４２】
ＤＴＴ：１，４−ジチオスレイトール（Roche Diagnostics GmbH，カタログ番号：１９７７７７）、最終濃度：１ｍＭ。
ＭｇＣｌ２ｘ６Ｈ２Ｏ：メルク、カタログ番号：１０５８３３．１０００、最終濃度：１０ｍＭ。
【０２４３】
アッセイ希釈緩衝液（ＡＤＢ）：５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、０．１ｍＭ  ＥＧＴＡ、０．１ｍＭバナジン酸Ｎａ、０．１ｍＭ  β−グリセロリン酸、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＤＴＴ、０，１％  ＢＳＡ（ｐＨ７．５）。
【０２４４】
ビーズ洗浄緩衝液：２Ｍ  ＮａＣｌ＋１％リン酸を含む、１０ｇ／Ｌ  ＰＢＳ（リン酸緩衝化生理食塩水）。
実験法：
４０μＬ容量において、２６μＬのＡＤＢ希釈、精製組換えヒトＳＹＫ３６０−６３５［０．５ｎＭ］を１０Ｘ濃度の試験化合物（通常、１０％  ＤＭＳＯ中１００μＭ〜０．００３μＭ）の４μＬと混合して、この混合物を室温で１０分間インキュベートした。
【０２４５】
ＤＹＥペプチド基質［０又は５μＭ］、ＡＴＰ［２０μＭ］、及び３３ＰγＡＴＰ［２μＣｉ／ｒｘｎ］を含有する１０μＬの４ｘ基質カクテルの添加によって、キナーゼ反応を開始した。３０℃で１５分間のインキュベーションの後で、ＰＢＳに２００μＬの５ｍＭ  ＥＤＴＡと２０％ストレプタビジンコート化ビーズを含有する９６ウェル０．６５μｍ Millipore ＭＡＤＶＮＯＢ膜／プレートへ２５μＬの反応液試料を移すことによって、反応を止めた。
【０２４６】
非結合の放射性ヌクレオチドを真空下に３ｘ２５０μＬ  ２Ｍ  ＮａＣｌ；２ｘ２５０μＬ  ２Ｍ  ＮａＣｌ＋１％リン酸；１ｘ２５０μＬ  Ｈ２Ｏで洗浄した。最後の洗浄の後で、膜／プレートをアダプタープレートへ移し、６０℃で１５分間加熱乾燥させて、各ウェルへシンチレーションカクテルを加えて、４時間後に、放射活性の量をトップカウンターで計数した。
【０２４７】
非阻害酵素率に基づいて、阻害パーセントを計算した：
阻害（％）＝１００／（１＋（ＩＣ５０／阻害剤濃度）ｎ）
ＸＬｆｉｔソフトウェア（ID Business Solution 社、サリー州ギルフォード、イギリス）での非線形曲線適合を使用して、ＩＣ５０を計算した。
【０２４８】
本発明について、明確化と理解の目的のために、例解と実施例によってやや詳しく記載した。当業者には、種々の変更及び修飾を付帯の特許請求項の範囲内で実施し得ることが明らかであろう。故に、上記の記載は、例解的であって、限定的ではないと理解されたい。故に、本発明の範囲は、上記の記載を参照して決定されるべきではなく、むしろ、以下の付帯の特許請求項を参照にして、そのような特許請求項により権利が付与される均等物の全範囲とともに決定されるべきである。
【０２４９】
本出願において引用されるすべての特許、特許出願、及び公報は、それぞれ個別の特許、特許出願、又は公報が全く個別に示されるのと同じ程度で、すべての目的のためにその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【国際調査報告】
2013522337.tif 000028
2013522337.tif 000029