(57)【要約】  本発明は、ヘテロアリールオキシ５−メチル置換ピペリジン誘導体および薬剤としてのその使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩
【化１】
2013502447.tif 000036
（式中、
Ａｒ２は、Ｃ１〜４アルキル、ハロ、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロＣ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルコキシおよびシアノから選択される基により置換されたフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニルまたはピラジニルであって、かつ、Ｙ基によりさらに置換されており、ここでＹは、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、オキサジアゾリル、フェニルオキシ、ピリジニルオキシ、ピリミジニルオキシ、ピリダジニルオキシ、ピラジニルオキシ、オキサジアゾリルオキシ、またはＮ、ＯもしくはＳから選択される１個、２個、３個または４個のヘテロ原子を含む複素５員環基であり、Ｙ基は、Ｃ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロＣ１〜４アルコキシ、シアノまたはハロから選択される基により置換されていてもよく；
Ａｒ１は、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニルまたはピラジニルからなる群から選択されるヘテロアリール基であり、前記ヘテロアリール基は、Ｃ１〜４アルキル、ハロ、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロＣ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルコキシおよびシアノからなる群から独立に選択される１個、２個または３個の置換基により置換されていてもよく；あるいはＡｒ１は、８〜１０員二環式ヘテロシクリル基であり、前記二環式ヘテロシクリル基は、Ｃ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルキルまたはハロにより置換されていてもよく；
ｎは１または２である）。
【請求項２】
Ａｒ２が、Ｃ１〜４アルキル、ハロ、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロＣ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルコキシおよびシアノから選択される基により置換されたフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニルまたはピラジニルであって、かつ、Ｙ基によりさらに置換されており、ここでＹが、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、オキサジアゾリル、フェニルオキシ、ピリジニルオキシ、ピリミジニルオキシ、ピリダジニルオキシ、ピラジニルオキシ、オキサジアゾリルオキシ、またはＮ、ＯもしくはＳから選択される１個、２個、３個または４個のヘテロ原子を含む複素５員環基であり、Ｙ基が、Ｃ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロＣ１〜４アルコキシ、シアノまたはハロから選択される基により置換されていてもよく；Ａｒ１が、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニルまたはピラジニルからなる群から選択されるヘテロアリール基であり、前記ヘテロアリール基が、Ｃ１〜４アルキル、ハロ、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロＣ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルコキシおよびシアノからなる群から独立に選択される１個、２個または３個の置換基により置換されていてもよく；かつ、ｎが１または２である、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項３】
Ａｒ２が、Ｃ１〜４アルキル、ハロ、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロＣ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルコキシおよびシアノから選択される基により置換されたピリジニルであって、かつ、Ｙ基によりさらに置換されており、ここでＹが、Ｃ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロＣ１〜４アルコキシ、シアノまたはハロから選択される基により置換されていてもよいピリミジニルである、請求項１または請求項２に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項４】
Ａｒ２が、Ｃ１〜４アルキルにより置換されたピリジニルであって、かつ、Ｙ基によりさらに置換されており、ここでＹが、ピリミジニルである、請求項３に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項５】
Ａｒ１が、Ｃ１〜４アルキル、ハロおよびハロＣ１〜４アルキルからなる群から独立に選択される１個または２個の置換基により置換されたピリジニルである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項６】
Ａｒ２が、メチルにより置換されたピリジニルであって、かつ、Ｙ基によりさらに置換されており、ここでＹが、ピリミジニルであり；Ａｒ１が、メチル、フルオロおよびトリフルオロメチルからなる群から独立に選択される１個または２個の置換基により置換されたピリジニルであり；かつ、ｎが１である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項７】
２−（６−メチル−２−｛［（２Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−２−（｛［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］オキシ｝メチル）−１−ピペリジニル］カルボニル｝−３−ピリジニル）ピリミジン；
２−（６−メチル−２−｛［（２Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−２−（｛［４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］オキシ｝メチル）−１−ピペリジニル］カルボニル｝−３−ピリジニル）ピリミジン；
２−（２−｛［（２Ｓ，５Ｓ）−２−（｛［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］オキシ｝メチル）−５−メチル−１−ピペリジニル］カルボニル｝−６−メチル−３−ピリジニル）ピリミジン；
２−｛［（（２Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−１−｛［６−メチル−３−（２−ピリミジニル）−２−ピリジニル］カルボニル｝−２−ピペリジニル）メチル］オキシ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン；
２−｛［（（２Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−１−｛［６−メチル−３−（２−ピリミジニル）−２−ピリジニル］カルボニル｝−２−ピペリジニル）メチル］オキシ｝−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン；
２−（２−｛［（２Ｓ，５Ｓ）−２−（｛［２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］オキシ｝メチル）−５−メチル−１−ピペリジニル］カルボニル｝−６−メチル−３−ピリジニル）ピリミジン；
２−｛２−［（（２Ｓ，５Ｓ）−２−｛２−［（５−フルオロ−２−ピリジニル）オキシ］エチル｝−５−メチル−１−ピペリジニル）カルボニル］−６−メチル−３−ピリジニル｝ピリミジン；および
２−［（（２Ｓ，５Ｓ）−２−｛２−［（５−フルオロ−２−ピリジニル）オキシ］エチル｝−５−メチル−１−ピペリジニル）カルボニル］−６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン；
からなる群から選択される式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項８】
治療で使用するための、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項９】
ヒトオレキシン受容体のアンタゴニストを必要とする疾患または障害の治療において使用するための、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１０】
疾患または障害が、睡眠障害、うつ病もしくは気分障害、不安障害、物質関連障害または摂食障害である、請求項９に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１１】
疾患または障害が、睡眠障害である、請求項１０に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１２】
睡眠障害が、原発性不眠症（３０７．４２）、原発性過眠症（３０７．４４）、ナルコレプシー（３４７）、呼吸関連睡眠障害（７８０．５９）、概日リズム睡眠障害（３０７．４５）および特定不能の他の睡眠異常（３０７．４７）などの睡眠異常；睡眠時随伴症（例えば悪夢障害（３０７．４７）、夜驚症（３０７．４６）、夢遊症障害（３０７．４６）および特定不能の他の睡眠時随伴症（３０７．４７））などの原発性睡眠異常；別の精神障害に関連する不眠症（３０７．４２）および別の精神障害に関連する過眠症（３０７．４４）などの別の精神障害に関連する睡眠障害；一般的健康状態に起因する睡眠障害、特に神経学的障害、神経因性疼痛、下肢静止不能症候群、心臓および肺の疾患などの疾患に付随する睡眠障害；ならびに不眠症型サブタイプ、過眠症型サブタイプ、睡眠時随伴症型サブタイプ、および混合型サブタイプを含む物質誘導性睡眠障害；睡眠時無呼吸および時差ぼけ症候群からなる群から選択される、請求項１１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１３】
ヒトオレキシン受容体のアンタゴニストを必要とする疾患または障害の治療において使用するための薬剤の製造における、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩の使用。
【請求項１４】
疾患または障害が、睡眠障害、うつ病もしくは気分障害、不安障害、物質関連障害または摂食障害である、請求項１３に記載の使用。
【請求項１５】
疾患または障害が、睡眠障害である、請求項１４に記載の使用。
【請求項１６】
睡眠障害が、原発性不眠症（３０７．４２）、原発性過眠症（３０７．４４）、ナルコレプシー（３４７）、呼吸関連睡眠障害（７８０．５９）、概日リズム睡眠障害（３０７．４５）および特定不能の他の睡眠異常（３０７．４７）などの睡眠異常；睡眠時随伴症（例えば悪夢障害（３０７．４７）、夜驚症（３０７．４６）、夢遊症障害（３０７．４６）および特定不能の他の睡眠時随伴症（３０７．４７））などの原発性睡眠異常；別の精神障害に関連する不眠症（３０７．４２）および別の精神障害に関連する過眠症（３０７．４４）などの別の精神障害に関連する睡眠障害；一般的健康状態に起因する睡眠障害、特に神経学的障害、神経因性疼痛、下肢静止不能症候群、心臓および肺の疾患などの疾患に付随する睡眠障害；ならびに不眠症型サブタイプ、過眠症型サブタイプ、睡眠時随伴症型サブタイプ、および混合型サブタイプを含む物質誘導性睡眠障害；睡眠時無呼吸および時差ぼけ症候群からなる群から選択される、請求項１５に記載の使用。
【請求項１７】
ヒトオレキシン受容体のアンタゴニストを必要とする疾患または障害の治療方法であって、それを必要とする被験体に、有効量の請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を投与することを含んでなる、方法。
【請求項１８】
疾患または障害が、睡眠障害、うつ病もしくは気分障害、不安障害、物質関連障害または摂食障害である、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
疾患または障害が、睡眠障害である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
睡眠障害が、原発性不眠症（３０７．４２）、原発性過眠症（３０７．４４）、ナルコレプシー（３４７）、呼吸関連睡眠障害（７８０．５９）、概日リズム睡眠障害（３０７．４５）および特定不能の他の睡眠異常（３０７．４７）などの睡眠異常；睡眠時随伴症（例えば悪夢障害（３０７．４７）、夜驚症（３０７．４６）、夢遊症障害（３０７．４６）および特定不能の他の睡眠時随伴症（３０７．４７））などの原発性睡眠異常；別の精神障害に関連する不眠症（３０７．４２）および別の精神障害に関連する過眠症（３０７．４４）などの別の精神障害に関連する睡眠障害；一般的健康状態に起因する睡眠障害、特に神経学的障害、神経因性疼痛、下肢静止不能症候群、心臓および肺の疾患などの疾患に付随する睡眠障害；ならびに不眠症型サブタイプ、過眠症型サブタイプ、睡眠時随伴症型サブタイプ、および混合型サブタイプを含む物質誘導性睡眠障害；睡眠時無呼吸および時差ぼけ症候群からなる群から選択される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
ａ）請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩と、ｂ）１つ以上の医薬的に許容される担体とを含んでなる医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヘテロアリールオキシ５−メチル置換ピペリジン誘導体および薬剤としてのその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
多くの医学的に重要な生物学的過程は、Ｇタンパク質および／または二次情報伝達物質に関するシグナル伝達経路に関与するタンパク質により媒介されている。
【０００３】
ヒト７回膜貫通型Ｇタンパク質共役神経ペプチド受容体、オレキシン−１（ＨＦＧＡＮ７２）をコードするポリペプチドおよびポリヌクレオチドは同定されており、ＥＰ８７５５６５、ＥＰ８７５５６６およびＷＯ９６／３４８７７に開示されている。第２ヒトオレキシン受容体、オレキシン−２（ＨＦＧＡＮＰ）をコードするポリペプチドおよびポリヌクレオチドは同定されており、ＥＰ８９３４９８に開示されている。
【０００４】
オレキシン１−受容体に対するリガンド、例えば、オレキシン−Ａ（Ｌｉｇ７２Ａ）であるポリペプチドをコードするポリペプチドおよびポリヌクレオチドは、ＥＰ８４９３６１に開示されている。
【０００５】
オレキシンリガンドおよび受容体系は、その発見以来よく特徴づけられている（例えば、Ｓａｋｕｒａｉ，Ｔ．等（１９９８）Ｃｅｌｌ、９２  ５７３〜５８５頁；Ｓｍａｒｔ等（１９９９）Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  １２８  １〜３頁；Ｗｉｌｌｉｅ等（２００１）Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  ２４  ４２９〜４５８頁；Ｓａｋｕｒａｉ（２００７）Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  ８  １７１〜１８１頁；ＯｈｎｏおよびＳａｋｕｒａｉ（２００８）Ｆｒｏｎｔ．Ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  ２９  ７０〜８７頁参照）。これらの研究から、オレキシンおよびオレキシン受容体が、哺乳動物においていくつかの重要な生理的役割を果たし、本明細書下記の種々の疾患および障害のための新規の治療的処置の構築の可能性を開くことが明らかになっている。
【０００６】
実験は、リガンドオレキシン−Ａの中枢投与が、自由摂食ラットの食物摂取を４時間刺激することを示した。この増加は、ビヒクルを投与されている対照ラットに対して約４倍であった。これらのデータは、オレキシン−Ａが食欲の内因性調節因子であり得ることを示唆している（Ｓａｋｕｒａｉ，Ｔ．等（１９９８）Ｃｅｌｌ、９２  ５７３〜５８５頁；Ｐｅｙｒｏｎ等（１９９８）Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  １８  ９９９６〜１００１５頁；Ｗｉｌｌｉｅ等（２００１）Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  ２４  ４２９〜４５８頁）。そのため、オレキシン−Ａ受容体のアンタゴニストは、肥満および糖尿病の治療において有用であり得る。この裏付けとして、オレキシン受容体アンタゴニストＳＢ３３４８６７が、ラットの快楽摂食を強力に減少させ（Ｗｈｉｔｅ等（２００５）Ｐｅｐｔｉｄｅｓ  ２６  ２２３１〜２２３８頁）、ラットの高脂肪ペレット自己投与も弱めることが示されている（Ｎａｉｒ等（２００８）Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、２００８年１月２８日オンラインで公開）。肥満および他の摂食障害を治療する新規療法の探索は、重要な挑戦である。ＷＨＯの定義によると、３９の研究における３５％の被験体の平均値は体重超過であり、西洋化社会ではさらに２２％が臨床的に肥満であった。米国の全医療費の５．７％が肥満の結果であると推測されている。２型糖尿病患者の約８５％は肥満である。食事および運動は、全ての糖尿病患者において価値がある。西洋化した国々において診断された糖尿病の罹患率は、典型的には５％であり、診断されていない数と同等であると推測される。両疾患の罹患率は上昇しており、有効ではないかまたは心血管系作用を含む毒性の危険性があり得る現在の治療の不十分さを立証している。スルホニル尿素またはインスリンによる糖尿病の治療は、低血糖を引き起こし得る一方で、メトホルミンはＧＩ副作用を引き起こす。２型糖尿病に対する薬物治療が、この疾患の長期合併症を減少させることは示されていない。インスリン増感剤は、多くの糖尿病患者に有用であろうが、これらは抗肥満効果を有していない。
【０００７】
食物摂取において役割を有するのと同様に、オレキシン系はまた、睡眠および覚醒にも関与する。ラット睡眠／ＥＥＧ研究は、オレキシン−Ａ、オレキシン受容体のアゴニストの中枢投与が、正常な睡眠時間の開始時に投与されると、逆説睡眠および第２の徐波睡眠を大きく減少させて、用量依存的に覚醒の増大を引き起こすことを示している（Ｈａｇａｎ等（１９９９）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．９６  １０９１１〜１０９１６頁）。睡眠および覚醒におけるオレキシン系の役割は、最近よく確立されている（Ｓａｋｕｒａｉ（２００７）Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  ８  １７１〜１８１頁；ＯｈｎｏおよびＳａｋｕｒａｉ（２００８）Ｆｒｏｎｔ．Ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  ２９  ７０〜８７頁；Ｃｈｅｍｅｌｌｉ等（１９９９）Ｃｅｌｌ  ９８  ４３７〜４５１頁；Ｌｅｅ等（２００５）Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  ２５  ６７１６〜６７２０頁；Ｐｉｐｅｒ等（２０００）Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  １２  ７２６〜７３０頁ならびにＳｍａｒｔおよびＪｅｒｍａｎ（２００２）Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  ９４  ５１〜６１頁）。そのため、オレキシン受容体のアンタゴニストは、不眠症を含む睡眠障害の治療において有用であり得る。ラット（例えば、Ｓｍｉｔｈ等（２００３）Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ３４１  ２５６〜２５８頁参照）ならびにより最近では、イヌおよびヒト（Ｂｒｉｓｂａｒｅ−Ｒｏｃｈ等（２００７）Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  １３（２）  １５０〜１５５頁）における、オレキシン受容体アンタゴニスト、例えば、ＳＢ３３４８６７を使用した研究がこのことをさらに裏付ける。
【０００８】
さらに、最近の研究は、報酬探求行動、例えば、薬物嗜癖および物質乱用に関する障害などの動機付け障害の治療におけるオレキシンアンタゴニストの役割を示唆している（Ｂｏｒｇｌａｎｄ等（２００６）Ｎｅｕｒｏｎ  ４９（４）５８９〜６０１頁；Ｂｏｕｔｒｅｌ等（２００５）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．１０２（５２）１９１６８〜１９１７３頁；Ｈａｒｒｉｓ等（２００５）Ｎａｔｕｒｅ  ４３７  ５５６〜５５９頁）。
【０００９】
オレキシン受容体アンタゴニストとして、国際特許出願ＷＯ９９／０９０２４、ＷＯ９９／５８５３３、ＷＯ００／４７５７７およびＷＯ００／４７５８０は、フェニル尿素誘導体を開示し、ＷＯ００／４７５７６は、キノリニルシンナミド誘導体を開示している。オレキシンアンタゴニストとして、ＷＯ０５／１１８５４８は、置換１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン誘導体を開示している。
【００１０】
ＷＯ０１／９６３０２、ＷＯ０２／４４１７２、ＷＯ０２／８９８００、ＷＯ０３／００２５５９、ＷＯ０３／００２５６１、ＷＯ０３／０３２９９１、ＷＯ０３／０３７８４７、ＷＯ０３／０４１７１１およびＷＯ０８／０３８２５１は全て、環状アミン誘導体を開示している。
【００１１】
ＷＯ０４／０２６８６６は、ジアルキルＮ−アロイル環状アミンを開示している。本発明者等は、最近になって、特定のヘテロアリールオキシ５−メチル置換ピペリジン誘導体が、例えば、従来技術の化合物と比較して増加した効力を含む有益な特性を有することを見出した。本発明の化合物は、優れた生物学的利用性および脳透過性を有し、このような特性は、これらのヘテロアリールオキシ５−メチル置換ピペリジン誘導体を、２型（インスリン非依存性）糖尿病患者で観察される肥満を含む肥満、睡眠障害、不安症、うつ病、統合失調症、薬物依存症もしくは強迫行為の予防または治療において有用であり得る潜在的薬剤として非常に魅力的にする。さらに、これらの化合物は、脳卒中、特に虚血性脳卒中もしくは出血性脳卒中の治療、および／または嘔吐反応の阻害において有用、すなわち、悪心および嘔吐の治療において有用であり得る。
【００１２】
したがって、本発明は、式（Ｉ）
【化１】
2013502447.tif 000002
（式中：
Ａｒ２は、Ｃ１〜４アルキル、ハロ、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロＣ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルコキシおよびシアノから選択される基により置換されたフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニルまたはピラジニルであって、かつ、Ｙ基によりさらに置換されており、ここでＹは、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、オキサジアゾリル、フェニルオキシ、ピリジニルオキシ、ピリミジニルオキシ、ピリダジニルオキシ、ピラジニルオキシ、オキサジアゾリルオキシ、またはＮ、ＯもしくはＳから選択される１個、２個、３個または４個のヘテロ原子を含む複素５員環基であり、Ｙ基は、Ｃ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロＣ１〜４アルコキシ、シアノまたはハロから選択される基により置換されていてもよく；
Ａｒ１は、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニルまたはピラジニルからなる群から選択されるヘテロアリール基であり、該ヘテロアリール基は、Ｃ１〜４アルキル、ハロ、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロＣ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルコキシおよびシアノからなる群から独立に選択される１個、２個または３個の置換基により置換されていてもよく；あるいはＡｒ１は、８〜１０員二環式ヘテロシクリル基であり、該二環式ヘテロシクリル基は、Ｃ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルキルまたはハロにより置換されていてもよく；
ｎは１または２である）
の化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
一実施形態では、Ａｒ２は、Ｃ１〜４アルキル、ハロ、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロＣ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルコキシおよびシアノから選択される基により置換されたフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニルまたはピラジニルであって、かつ、Ｙ基によりさらに置換されており、ここでＹは、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、オキサジアゾリル、フェニルオキシ、ピリジニルオキシ、ピリミジニルオキシ、ピリダジニルオキシ、ピラジニルオキシ、オキサジアゾリルオキシ、またはＮ、ＯもしくはＳから選択される１個、２個、３個または４個のヘテロ原子を含む複素５員環基であり、Ｙ基は、Ｃ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロＣ１〜４アルコキシ、シアノまたはハロから選択される基により置換されていてもよく；Ａｒ１は、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニルまたはピラジニルからなる群から選択されるヘテロアリール基であり、該ヘテロアリール基は、Ｃ１〜４アルキル、ハロ、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロＣ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルコキシおよびシアノからなる群から独立に選択される１個、２個または３個の置換基により置換されていてもよく；ｎは１または２である。
【００１４】
一実施形態では、Ａｒ２は、Ｃ１〜４アルキル、ハロ、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロＣ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルコキシおよびシアノから選択される基により置換されたピリジニルであって、かつ、Ｙ基によりさらに置換されており、ここでＹは、Ｃ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロＣ１〜４アルコキシ、シアノまたはハロから選択される基により置換されていてもよいピリミジニルである。
【００１５】
別の実施形態では、Ａｒ２は、Ｃ１〜４アルキルにより置換されたピリジニルであって、かつ、Ｙ基によりさらに置換されており、ここでＹは、ピリミジニルである。
【００１６】
さらなる実施形態では、Ａｒ２は、メチルにより置換されたピリジニルであって、かつ、Ｙ基によりさらに置換されており、ここでＹは、ピリミジニルである。
【００１７】
一実施形態では、Ａｒ１は、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニルまたはピラジニルからなる群から選択されるヘテロアリール基であり、該ヘテロアリール基は、Ｃ１〜４アルキル、ハロ、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロＣ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルコキシおよびシアノからなる群から独立に選択される１個、２個または３個の置換基により置換されていてもよい。
【００１８】
別の実施形態では、Ａｒ１は、Ｃ１〜４アルキル、ハロ、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロＣ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルコキシおよびシアノからなる群から独立に選択される１個、２個または３個の置換基により置換されていてもよいピリジニルである。
【００１９】
さらなる実施形態では、Ａｒ１は、Ｃ１〜４アルキル、ハロおよびハロＣ１〜４アルキルからなる群から独立に選択される１個または２個の置換基により置換されたピリジニルである。
【００２０】
なおさらなる実施形態では、Ａｒ１は、メチル、フルオロおよびトリフルオロメチルからなる群から独立に選択される１個または２個の置換基により置換されたピリジニルである。
【００２１】
一実施形態では、Ａｒ２は、Ｃ１〜４アルキル、ハロ、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロＣ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルコキシおよびシアノから選択される基により置換されたピリジニルであって、かつ、Ｙ基によりさらに置換されており、ここでＹは、Ｃ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロＣ１〜４アルコキシ、シアノまたはハロから選択される基により置換されていてもよいピリミジニルであり；Ａｒ１は、Ｃ１〜４アルキル、ハロ、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロＣ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルコキシおよびシアノからなる群から独立に選択される１個、２個または３個の置換基により置換されていてもよいピリジニルであり；ｎは１である。
【００２２】
別の実施形態では、Ａｒ２は、Ｃ１〜４アルキルにより置換されたピリジニルであって、かつ、Ｙ基によりさらに置換されており、ここでＹは、ピリミジニルであり；Ａｒ１は、Ｃ１〜４アルキル、ハロおよびハロＣ１〜４アルキルからなる群から独立に選択される１個または２個の置換基により置換されたピリジニルであり；ｎは１である。
【００２３】
さらなる実施形態では、Ａｒ２は、メチルにより置換されたピリジニルであって、かつ、Ｙ基によりさらに置換されており、ここでＹは、ピリミジニルであり；Ａｒ１は、メチル、フルオロおよびトリフルオロメチルからなる群から独立に選択される１個または２個の置換基により置換されたピリジニルであり；ｎは１である。
【００２４】
一実施形態では、Ａｒ２は、Ｃ１〜４アルキル、ハロ、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロＣ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルコキシおよびシアノから選択される基により置換されたピリジニルであって、かつ、Ｙ基によりさらに置換されており、ここでＹは、Ｃ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロＣ１〜４アルコキシ、シアノまたはハロから選択される基により置換されていてもよいピリミジニルであり；Ａｒ１は、Ｃ１〜４アルキル、ハロ、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロＣ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルコキシおよびシアノからなる群から独立に選択される１個、２個または３個の置換基により置換されていてもよいピリジニルであり；ｎは２である。
【００２５】
別の実施形態では、Ａｒ２は、Ｃ１〜４アルキルにより置換されたピリジニルであって、かつ、Ｙ基によりさらに置換されており、ここでＹは、ピリミジニルであり；Ａｒ１は、Ｃ１〜４アルキル、ハロおよびハロＣ１〜４アルキルからなる群から独立に選択される１個または２個の置換基により置換されたピリジニルであり；ｎは２である。
【００２６】
さらなる実施形態では、Ａｒ２は、メチルにより置換されたピリジニルであって、かつ、Ｙ基によりさらに置換されており、ここでＹは、ピリミジニルであり；Ａｒ１は、メチル、フルオロおよびトリフルオロメチルからなる群から独立に選択される１個または２個の置換基により置換されたピリジニルであり；ｎは２である。
【００２７】
一実施形態では、ピペリジン環の５位のメチルは、５Ｓ立体配置にある。
【００２８】
一実施形態では、本発明は、
２−（６−メチル−２−｛［（２Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−２−（｛［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］オキシ｝メチル）−１−ピペリジニル］カルボニル｝−３−ピリジニル）ピリミジン；
２−（６−メチル−２−｛［（２Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−２−（｛［４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］オキシ｝メチル）−１−ピペリジニル］カルボニル｝−３−ピリジニル）ピリミジン；
２−（２−｛［（２Ｓ，５Ｓ）−２−（｛［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］オキシ｝メチル）−５−メチル−１−ピペリジニル］カルボニル｝−６−メチル−３−ピリジニル）ピリミジン；
２−｛［（（２Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−１−｛［６−メチル−３−（２−ピリミジニル）−２−ピリジニル］カルボニル｝−２−ピペリジニル）メチル］オキシ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン；
２−｛［（（２Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−１−｛［６−メチル−３−（２−ピリミジニル）−２−ピリジニル］カルボニル｝−２−ピペリジニル）メチル］オキシ｝−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン；
２−（２−｛［（２Ｓ，５Ｓ）−２−（｛［２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］オキシ｝メチル）−５−メチル−１−ピペリジニル］カルボニル｝−６−メチル−３−ピリジニル）ピリミジン；
２−｛２−［（（２Ｓ，５Ｓ）−２−｛２−［（５−フルオロ−２−ピリジニル）オキシ］エチル｝−５−メチル−１−ピペリジニル）カルボニル］−６−メチル−３−ピリジニル｝ピリミジン；および
２−［（（２Ｓ，５Ｓ）−２−｛２−［（５−フルオロ−２−ピリジニル）オキシ］エチル｝−５−メチル−１−ピペリジニル）カルボニル］−６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン；
からなる群から選択される式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。
【００２９】
Ａｒ１基は、リンカー中の酸素原子とＡｒ１環中の任意の炭素または窒素原子との間の結合によって、アルキルオキシリンカーに付着し得る。好ましくは、Ａｒ１基は、リンカー中の酸素原子とＡｒ１基環中の炭素原子との間の結合によってリンカーに付着している。
【００３０】
Ｎ、ＯもしくはＳから選択される１個、２個、３個または４個の原子を含む５員ヘテロシクリル基の例としては、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリルまたはピラゾリルが挙げられる。
【００３１】
化合物が、単独で、またはより大きな基、例えば、Ｃ１〜４アルコキシの一部を形成するＣ１〜４アルキル基を含む場合、アルキル基は、直鎖、分枝鎖もしくは環状、またはこれらの組み合わせであり得る。Ｃ１〜４アルキルの例としては、メチルまたはエチルが挙げられる。Ｃ１〜４アルコキシの例としては、メトキシが挙げられる。
【００３２】
ハロＣ１〜４アルキルの例としては、トリフルオロメチル（すなわち、−ＣＦ３）が挙げられる。
【００３３】
Ｃ１〜４アルコキシの例としては、メトキシおよびエトキシが挙げられる。
【００３４】
ハロＣ１〜４アルコキシの例としては、トリフルオロメトキシ（すなわち、−ＯＣＦ３）が挙げられる。
【００３５】
ハロゲンまたは「ハロ」（例えば、ハロＣ１〜４アルキルで使用する場合）は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。
【００３６】
本発明が、本明細書上記の具体的な基および置換基の全ての組み合わせを包含することを理解すべきである。
【００３７】
薬剤で使用するために、式（Ｉ）の化合物の塩は、医薬的に許容されるべきであることが認識されよう。適当な医薬的に許容される塩は、当業者に明らかであろう。医薬的に許容される塩には、Ｂｅｒｇｅ、ＢｉｇｈｌｅｙおよびＭｏｎｋｈｏｕｓｅ  Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ（１９７７）６６、１〜１９頁に記載のものが含まれる。このような医薬的に許容される塩には、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸またはリン酸および有機酸、例えば、コハク酸、マレイン酸、酢酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸またはナフタレンスルホン酸と形成される酸付加塩が含まれる。他の塩、例えば、シュウ酸塩またはギ酸塩は、例えば、式（Ｉ）の化合物の単離に使用されてもよく、本発明の範囲内に含まれる。
【００３８】
式（Ｉ）の特定の化合物は、１当量以上の酸と酸付加塩を形成し得る。本発明は、全ての可能な化学量論的および非化学量論的形態をその範囲内に含む。
【００３９】
式（Ｉ）の化合物は、結晶形態または非結晶形態で調製されてもよく、結晶形態の場合、例えば、水和物として溶媒和されてもよい。本発明は、化学量論的溶媒和物（例えば、水和物）ならびに可変量の溶媒（例えば、水）を含有する化合物をその範囲内に含む。
【００４０】
本発明には、式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容される誘導体が含まれること、およびこれらが本発明の範囲内に含まれることが理解されよう。
【００４１】
本明細書で使用する「医薬的に許容される誘導体」には、レシピエントに投与すると、式（Ｉ）の化合物またはその活性代謝産物もしくは残渣を（直接的または間接的に）提供することができる、任意の式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容されるエステルまたはこのようなエステルの塩が含まれる。
【００４２】
式（Ｉ）の化合物は、２Ｓエナンチオマーである。追加のキラル中心が式（Ｉ）の化合物に存在する場合、本発明は、その混合物を含む、全ての可能なエナンチオマーおよびジアステレオ異性体をその範囲内に含む。異なる異性体は、従来の方法により一方からもう一方を分離または分解され得るか、あるいは任意の所与の異性体は、従来の合成法によりまたは立体特異的もしくは不斉合成により得られ得る。本発明はまた、任意の互変異性体またはその混合物にまで及ぶ。
【００４３】
本発明はまた、１個または複数個の原子が自然界で最も一般的に見出される原子量または質量数と異なる原子量または質量数を有する原子に置換された点以外は、式（Ｉ）に記載のものと同一である、同位体標識化合物を含む。本発明の化合物に組み込まれ得る同位体の例としては、３Ｈ、１１Ｃ、１４Ｃ、１８Ｆ、１２３Ｉまたは１２５Ｉなどの水素、炭素、窒素、酸素、フッ素、ヨウ素および塩素の同位体が挙げられる。
【００４４】
上記同位体および／または他の原子の他の同位体を含有する、本発明の化合物および前記化合物の医薬的に許容される塩は、本発明の範囲内である。本発明の同位体標識化合物、例えば、３Ｈまたは１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれたものは、薬物および／または基質組織分布アッセイに有用である。トリチウム化、すなわち、３Ｈ、および炭素−１４、すなわち、１４Ｃ同位体が、それらの調製および検出を容易にするために特に好ましい。１１Ｃおよび１８Ｆ同位体は、ＰＥＴ（陽電子放射断層撮影）に特に有用である。
【００４５】
式（Ｉ）の化合物を医薬組成物中に使用することを意図するので、それらは、各々好ましくは、実質的に純粋な形態、例えば、少なくとも６０％純粋、より適当には少なくとも７５％純粋、好ましくは少なくとも８５％、特に少なくとも９８％純粋（％は、重量／重量に基づく）な形態で提供されることが容易に理解されよう。医薬組成物で使用するより純粋な形態を調製するために、化合物の不純な調製物を使用してもよい。
【００４６】
本発明のさらなる態様によると、式（Ｉ）の化合物およびその誘導体の調製方法が提供される。以下のスキームは、本発明の化合物へのいくつかの合成経路を詳述する。以下のスキームにおいて、反応基は、よく確立された技術にしたがって、保護基により保護され、そして脱保護され得る。
スキーム
【００４７】
本発明のさらなる特徴にしたがって、式（Ｉ）の化合物またはその塩の調製方法が提供される。以下は、本発明の化合物を合成するために使用され得る合成スキームの例である。
【化２】
2013502447.tif 000003
【００４８】
本発明の特定の化合物が、標準的化学法にしたがって本発明の他の化合物に変換され得ることは、当業者により理解されよう。
【００４９】
スキームに使用する出発物質は、商業的に入手可能であるか、文献公知のものであるかまたは既知の方法で調製することができる。例えば、（Ｓ）−（＋）−マンデル酸［（Ｓ）−（α）−ヒドロキシフェニル酢酸、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｍ２００４］および３メチルピペリジン（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｍ７３００１）。
【００５０】
医薬的に許容される塩は、適当な酸または酸誘導体との反応により従来法で調製され得る。
【００５１】
本発明は、ヒト薬剤または動物薬剤に使用するための、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。
【００５２】
式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩は、ヒトオレキシン受容体のアンタゴニストを必要とする疾患または障害、例えば、原発性不眠症（３０７．４２）、原発性過眠症（３０７．４４）、ナルコレプシー（３４７）、呼吸関連睡眠障害（７８０．５９）、概日リズム睡眠障害（３０７．４５）および特定不能の他の睡眠異常（３０７．４７）などの睡眠異常；睡眠時随伴症（例えば、悪夢障害（３０７．４７）、夜驚症（３０７．４６）、夢遊症障害（３０７．４６）および特定不能の他の睡眠時随伴症（３０７．４７））などの原発性睡眠異常；別の精神障害に関連する不眠症（３０７．４２）および別の精神障害に関連する過眠症（３０７．４４）などの別の精神障害に関連する睡眠障害；一般的健康状態に起因する睡眠障害、特に神経学的障害、神経因性疼痛、下肢静止不能症候群、心臓および肺の疾患などの疾患に付随する睡眠障害；ならびに不眠症型サブタイプ、過眠症型サブタイプ、睡眠時随伴症型サブタイプ、および混合型サブタイプを含む物質誘導性睡眠障害；睡眠時無呼吸および時差ぼけ症候群からなる群から選択される睡眠障害の治療または予防に有用であり得る。
【００５３】
さらに、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩は、ヒトオレキシン受容体のアンタゴニストを必要とする疾患または障害、例えば、うつ病ならびに大うつ病エピソード、躁病エピソード、混合エピソードおよび軽躁エピソードを含む気分障害；大うつ病性障害、気分変調性障害（３００．４）、特定不能の他の抑うつ障害（３１１）を含む抑うつ障害；Ｉ型双極性障害、ＩＩ型双極性障害（軽躁エピソードを伴う再発性大うつ病エピソード）（２９６．８９）、気分循環性障害（３０１．１３）および特定不能の他の双極性障害（２９６．８０）を含む双極性障害；うつ病性特徴、大うつ病様エピソード、躁病性特徴および混合性特徴を伴うサブタイプを含む一般的健康状態に起因する気分障害（２９３．８３）を含む他の気分障害、物質誘導性気分障害（うつ病性特徴、躁病性特徴および混合性特徴を伴うサブタイプを含む）および特定不能の他の気分障害（２９６．９０）の治療または予防に有用であり得る。
【００５４】
さらに、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩は、ヒトオレキシン受容体のアンタゴニストを必要とする疾患または障害、例えば、パニック発作；広場恐怖症を伴わないパニック障害（３００．０１）および広場恐怖症を伴うパニック障害（３００．２１）；広場恐怖症；パニック障害の病歴のない広場恐怖症（３００．２２）；動物型、自然環境型、血液注入傷害型、状況型および他の型のサブタイプを含む特定恐怖症（３００．２９、以前は単一恐怖症）、社会恐怖症（社会不安障害、３００．２３）、強迫性障害（３００．３）、心的外傷後ストレス障害（３０９．８１）、急性ストレス障害（３０８．３）、全般性不安障害（３００．０２）、一般的健康状態に起因する不安障害（２９３．８４）、物質誘導性不安障害、分離不安障害（３０９．２１）、不安を伴う適応障害（３０９．２４）および特定不能の他の不安障害（３００．００）を含む不安障害の治療または予防に有用であり得る。
【００５５】
さらに、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩は、ヒトオレキシン受容体のアンタゴニストを必要とする疾患または障害、例えば、物質依存、物質渇望および物質乱用などの物質使用障害；物質中毒、物質離脱、物質誘導性せん妄、物質誘導性持続性認知症、物質誘導性持続性健忘障害、物質誘導性精神病性障害、物質誘導性気分障害、物質誘導性不安障害、物質誘導性性的機能不全、物質誘導性睡眠障害および幻覚剤持続性知覚障害（フラッシュバック）などの物質誘導性障害；アルコール依存（３０３．９０）、アルコール乱用（３０５．００）、アルコール中毒（３０３．００）、アルコール離脱（２９１．８１）、アルコール中毒せん妄、アルコール離脱せん妄、アルコール誘導性持続性認知症、アルコール誘導性持続性健忘障害、アルコール誘導性精神病性障害、アルコール誘導性気分障害、アルコール誘導性不安障害、アルコール誘導性性的機能不全、アルコール誘導性睡眠障害および特定不能の他のアルコール関連障害（２９１．９）などのアルコール関連障害；アンフェタミン依存（３０４．４０）、アンフェタミン乱用（３０５．７０）、アンフェタミン中毒（２９２．８９）、アンフェタミン離脱（２９２．０）、アンフェタミン中毒せん妄、アンフェタミン誘導性精神病性障害、アンフェタミン誘導性気分障害、アンフェタミン誘導性不安障害、アンフェタミン誘導性性的機能不全、アンフェタミン誘導性睡眠障害および特定不能の他のアンフェタミン関連障害（２９２．９）などのアンフェタミン（またはアンフェタミン様）関連障害；カフェイン中毒（３０５．９０）、カフェイン誘導性不安障害、カフェイン誘導性睡眠障害および特定不能の他のカフェイン関連障害（２９２．９）などのカフェイン関連障害；大麻依存（３０４．３０）、大麻乱用（３０５．２０）、大麻中毒（２９２．８９）、大麻中毒せん妄、大麻誘導性精神病性障害、大麻誘導性不安障害および特定不能の他の大麻関連障害（２９２．９）などの大麻関連障害；コカイン依存（３０４．２０）、コカイン乱用（３０５．６０）、コカイン中毒（２９２．８９）、コカイン離脱（２９２．０）、コカイン中毒せん妄、コカイン誘導性精神病性障害、コカイン誘導性気分障害、コカイン誘導性不安障害、コカイン誘導性性的機能不全、コカイン誘導性睡眠障害および特定不能の他のコカイン関連障害（２９２．９）などのコカイン関連障害；幻覚剤依存（３０４．５０）、幻覚剤乱用（３０５．３０）、幻覚剤中毒（２９２．８９）、幻覚剤持続性知覚障害（フラッシュバック）（２９２．８９）、幻覚剤中毒せん妄、幻覚剤誘導性精神病性障害、幻覚剤誘導性気分障害、幻覚剤誘導性不安障害および特定不能の他の幻覚剤関連障害（２９２．９）などの幻覚剤関連障害；吸入剤依存（３０４．６０）、吸入剤乱用（３０５．９０）、吸入剤中毒（２９２．８９）、吸入剤中毒せん妄、吸入剤誘導性持続性認知症、吸入剤誘導性精神病性障害、吸入剤誘導性気分障害、吸入剤誘導性不安障害および特定不能の他の吸入剤関連障害（２９２．９）などの吸入剤関連障害；ニコチン依存（３０５．１）、ニコチン離脱（２９２．０）および特定不能の他のニコチン関連障害（２９２．９）などのニコチン関連障害；オピオイド依存（３０４．００）、オピオイド乱用（３０５．５０）、オピオイド中毒（２９２．８９）、オピオイド離脱（２９２．０）、オピオイド中毒せん妄、オピオイド誘導性精神病性障害、オピオイド誘導性気分障害、オピオイド誘導性性的機能不全、オピオイド誘導性睡眠障害および特定不能の他のオピオイド関連障害（２９２．９）などのオピオイド関連障害；フェンシクリジン依存（３０４．６０）、フェンシクリジン乱用（３０５．９０）、フェンシクリジン中毒（２９２．８９）、フェンシクリジン中毒せん妄、フェンシクリジン誘導性精神病性障害、フェンシクリジン誘導性気分障害、フェンシクリジン誘導性不安障害および特定不能の他のフェンシクリジン関連障害（２９２．９）などのフェンシクリジン（またはフェンシクリジン様）関連障害；鎮静剤、催眠剤または抗不安剤依存（３０４．１０）、鎮静剤、催眠剤または抗不安剤乱用（３０５．４０）、鎮静剤、催眠剤または抗不安剤中毒（２９２．８９）、鎮静剤、催眠剤または抗不安剤離脱（２９２．０）、鎮静剤、催眠剤または抗不安剤中毒せん妄、鎮静剤、催眠剤または抗不安剤離脱せん妄、鎮静剤、催眠剤または抗不安剤持続性認知症、鎮静剤、催眠剤または抗不安剤持続性健忘障害、鎮静剤、催眠剤または抗不安剤誘導性精神病性障害、鎮静剤、催眠剤または抗不安剤誘導性気分障害、鎮静剤、催眠剤または抗不安剤誘導性不安障害、鎮静剤、催眠剤または抗不安剤誘導性性的機能不全、鎮静剤、催眠剤または抗不安剤誘導性睡眠障害および特定不能の他の鎮静剤、催眠剤または抗不安剤関連障害（２９２．９）などの鎮静剤、催眠剤または抗不安剤関連障害；多物質依存（３０４．８０）などの多物質関連障害；ならびにタンパク質同化ステロイド、硝酸塩吸入剤および亜酸化窒素などの他の（または未知の）物質関連障害を含む物質関連障害の治療または予防に有用であり得る。
【００５６】
さらに、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩は、ヒトオレキシン受容体のアンタゴニストを必要とする疾患または障害、例えば、神経性過食症、過食症、２型（インスリン非依存性）糖尿病患者で観察される肥満を含む肥満などの摂食障害の治療または予防に有用であり得る。さらに、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩は、ヒトオレキシン受容体のアンタゴニストを必要とする疾患または障害、例えば、脳卒中、特に虚血性脳卒中もしくは出血性脳卒中の治療または予防ならびに／あるいは嘔吐反応、すなわち悪心および嘔吐の阻止に有用であり得る。
【００５７】
列挙した疾患の後の括弧内の数字は、ＤＳＭ−ＩＶにおける分類コードを示す：アメリカ精神医学会により出版された精神障害の診断および統計学的マニュアル、第４版。本明細書中に記載の障害の種々のサブタイプは、本発明の一部と考えられる。
【００５８】
本発明はまた、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を、それを必要とする被験体に投与することを含んでなる、前記被験体のヒトオレキシン受容体のアンタゴニストを必要とする疾患または障害、例えば、本明細書上記の疾患および障害の治療方法を提供する。
【００５９】
本発明はまた、ヒトオレキシン受容体のアンタゴニストを必要とする疾患または障害、例えば、本明細書上記の疾患および障害の治療または予防において使用するための、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。
【００６０】
本発明はまた、ヒトオレキシン受容体のアンタゴニストを必要とする疾患または障害、例えば、本明細書上記の疾患および障害の治療または予防において使用するための薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩の使用を提供する。
【００６１】
治療で使用するために、本発明の化合物は、通常、医薬組成物として投与される。本発明はまた、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩と、医薬的に許容される担体とを含んでなる医薬組成物を提供する。
【００６２】
式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩は、任意の好都合な方法により、例えば、経口、非経口、頬側、舌下、経鼻、直腸または経皮投与により投与され、適宜適合させた医薬組成物が投与され得る。
【００６３】
経口投与される場合に活性である式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩は、液体または固体として、例えば、シロップ、懸濁液、乳液、錠剤、カプセル剤またはロゼンジ剤として製剤化され得る。
【００６４】
液体製剤は、一般的に、適当な液体担体（単数または複数）、例えば、水、エタノールもしくはグリセリンなどの水性溶媒またはポリエチレングリコールもしくは油などの非水性溶媒中の有効成分の懸濁液または溶液からなるであろう。製剤はまた、懸濁化剤、保存剤、香味剤および／または着色剤を含有していてもよい。
【００６５】
錠剤の形態中の組成物は、固体製剤を調製するために日常的に使用される任意の適当な医薬担体（単数または複数）、例えば、ステアリン酸マグネシウム、デンプン、乳糖、ショ糖およびセルロースを使用して調製することができる。
【００６６】
カプセル剤の形態中の組成物は、常用のカプセル化法を使用して調製することができる、例えば、有効成分を含有するペレットは、標準的担体を使用して調製し、次いで、硬ゼラチンカプセルに充填することができる；あるいは、分散液または懸濁液は、任意の適当な医薬担体（単数または複数）、例えば、水性ゴム、セルロース、ケイ酸塩または油を使用して調製し、次いで、分散液または懸濁液は軟ゼラチンカプセルに充填することができる。
【００６７】
典型的な非経口組成物は、滅菌水性担体または非経口的に許容される油、例えば、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、レシチン、ラッカセイ油もしくはゴマ油中の有効成分の溶液または懸濁液からなる。あるいは、溶液は、凍結乾燥され、次いで、投与直前に適当な溶媒で再構成することができる。
【００６８】
経鼻投与のための組成物は、好都合には、エアロゾル、滴剤、ゲルおよび粉末として製剤化され得る。エアロゾル製剤は、典型的には、医薬的に許容される水性もしくは非水性溶媒中の有効成分の溶液または微粒子懸濁液を含んでなる、通常、カートリッジの形態をとり得るかまたは噴霧装置で使用するために補充可能な密封容器中に滅菌形態の単一用量または複数用量で提供される。あるいは、密封容器は、計量バルブが取り付けられた単一用量鼻吸入器またはエアロゾルディスペンサーなどの使い捨て分配装置であってもよい。剤形がエアロゾルディスペンサーを含んでなる場合、圧縮気体、例えば、空気、またはフルオロクロロヒドロカーボンもしくはヒドロフルオロカーボンなどの有機噴霧剤であり得る噴霧剤を含有するであろう。エアロゾル剤形はまた、ポンプ式噴霧器の形態をとることができる。
【００６９】
頬側投与または舌下投与に適当な組成物には、有効成分が担体、例えば、砂糖およびアカシア、トラガカント、またはゼラチンおよびグリセリンと製剤化される錠剤、ロゼンジ剤およびトローチが含まれる。
【００７０】
直腸投与のための組成物は、好都合には、ココアバターなどの従来の坐剤基剤を含有する坐剤の形態である。
【００７１】
経皮投与に適当な組成物には、軟膏、ゲルおよびパッチ剤が含まれる。
【００７２】
一実施形態では、組成物は、錠剤、カプセル剤またはアンプルなどの単位用量形態である。
【００７３】
組成物は、投与方法に応じて、０．１重量％〜１００重量％、例えば、１０重量％〜６０重量％の活性物質を含み得る。組成物は、投与方法に応じて、０重量％〜９９重量％、例えば、４０重量％〜９０重量％の担体を含み得る。組成物は、投与方法に応じて、０．０５ｍｇ〜１０００ｍｇ、例えば、１．０ｍｇ〜５００ｍｇの活性物質を含み得る。組成物は、投与方法に応じて、５０ｍｇ〜１０００ｍｇ、例えば、１００ｍｇ〜４００ｍｇの担体を含み得る。上記障害の治療において使用する化合物の用量は、障害の重症度、罹患者の体重および他の同様の因子で通常通り変化するだろう。しかしながら、目安として、適当な単位用量は、０．０５〜１０００ｍｇ、より適当には、１．０〜５００ｍｇであってよく、前記単位用量は、１日１回以上、例えば、１日２または３回投与され得る。このような療法は、何週間または何ヶ月間に伸びてもよい。
【００７４】
オレキシン−Ａ（Ｓａｋｕｒａｉ，Ｔ．等（１９９８）Ｃｅｌｌ、９２  ５７３〜５８５頁）は、オレキシン−１またはオレキシン−２受容体のリガンドの活性化を阻害する化合物のスクリーニング法に使用することができる。
【００７５】
一般に、このようなスクリーニング法は、表面上にオレキシン−１またはオレキシン−２受容体を発現する適当な細胞を提供するステップを含む。このような細胞には、哺乳動物、酵母、ショウジョウバエまたは大腸菌からの細胞が含まれる。特に、オレキシン−１またはオレキシン−２受容体をコードするポリヌクレオチドは、細胞に形質移入して受容体を発現させるために使用する。次いで、発現した受容体を、必要に応じて、試験化合物およびオレキシン−１またはオレキシン−２受容体リガンドと接触させて、機能的反応の阻害を観察する。このような１つのスクリーニング法は、ＷＯ９２／０１８１０に記載のように、オレキシン−１またはオレキシン−２受容体を発現させるために形質移入されるメラニン保有細胞の使用を含む。
【００７６】
別のスクリーニング法は、一過性に受容体を発現させるためにオレキシン−１またはオレキシン−２受容体をコードするＲＮＡをアフリカツメガエル卵母細胞に導入するステップを含む。次いで、受容体卵母細胞を、受容体リガンドおよび試験化合物と接触させ、引き続いて、リガンドにより受容体の活性化を阻害すると考えられている化合物のスクリーニングの場合には、シグナルの阻害を検出する。
【００７７】
別の方法は、表面上にオレキシン−１またはオレキシン−２受容体を（必要に応じて）有する細胞への標識オレキシン−１またはオレキシン−２受容体リガンドの結合の阻害を測定することによる、受容体の活性化を阻害する化合物のスクリーニングを含む。この方法は、細胞がその表面上に受容体を発現するようにオレキシン−１またはオレキシン−２受容体をコードするＤＮＡを真核細胞に形質移入し、標識形態のオレキシン−１またはオレキシン−２受容体リガンドの存在下で細胞または細胞膜調製物を化合物と接触させるステップを含む。リガンドは、放射性標識を含有し得る。受容体に結合した標識リガンドの量は、例えば、放射能を測定することにより測定される。
【００７８】
さらに別のスクリーニング法は、必要に応じてオレキシン−１またはオレキシン−２受容体リガンドとオレキシン−１またはオレキシン−２受容体との相互作用に影響を及ぼすことにより、細胞内カルシウムイオンまたは他のイオンの動員を阻害する試験化合物の高処理スクリーニング系のためのＦＬＩＰＲ装置の使用を含む。
【００７９】
本明細書および添付の特許請求の範囲において、文脈上他の意味に解すべき場合を除き、「ｃｏｍｐｒｉｓｅ」という語、ならびに「ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ」および「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ」などの変化は、既定の整数または工程または整数の群を含むことを意味するものであるが、その他の整数または工程または整数もしくは工程の群を除くことを意味するものではないことが理解されよう。
【００８０】
本明細書で引用される、特許および特許出願を含むがこれらに限定されない全ての刊行物は、個々の刊行物が十分に開示されているかのように、具体的かつ個別的に参照により本明細書に組み込まれることが明示されているかのように、参照により本明細書に組み込まれる。
【００８１】
以下の実施例は、特定の式（Ｉ）の化合物またはその塩の調製を説明する。記載例１〜２３は、式（Ｉ）の化合物またはその塩を製造するために使用される中間体の調製を説明する。
【００８２】
以下の方法では、典型的には、各出発物質の後に、記載例への言及がなされる。これは、単に当業化学者を支援するためになされている。出発物質は、必ずしも言及した記載例から調製されたわけではないかもしれない。
【００８３】
収率は、特に明記しない限り、生成物が純度１００％であると仮定して計算した。
【００８４】
記載例および実施例の化合物の立体化学は、キラル中間体１，１−ジメチルエチル（２Ｓ，５Ｓ）−２−ホルミル−５−メチル−１−ピペリジンカルボキシラートＤ３が合成される記載例から絶対配置が維持されると仮定して特定された。
【００８５】
化合物は、ＡＣＤ／Ｎａｍｅ  ＰＲＯ６．０２化合物命名ソフトウェア（Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｉｎｃ．、Ｔｏｒｏｎｔｏ、Ｏｎｔａｒｉｏ、Ｍ５Ｈ２Ｌ３、カナダ）を使用して命名する。
【００８６】
陽子磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、４００、５００もしくは６００ＭＨｚのＶａｒｉａｎ機器、または４００ＭＨｚのＢｒｕｋｅｒ機器のいずれかで記録した。化学シフトは、内部標準として残留溶媒系を使用してｐｐｍ（δ）で記録する。分裂パターンは、ｓ、シングレット；ｄ、ダブレット；ｔ、トリプレット；ｑ、カルテット；ｍ、マルチプレット；ｂ、ブロードとして作成する。ＮＭＲスペクトルは、２５〜９０℃にわたる温度で記録した。２つ以上の配座異性体が検出された場合、最も豊富なものの化学シフトが通常報告される。
【００８７】
特に指定しない限り、ＨＰＬＣ（ｗａｌｋ−ｕｐ）：ｒｔ（保持時間）＝ｘ分により示されるＨＰＬＣ分析は、Ｌｕｎａ  ３ｕ  Ｃ１８（２）１００Ａカラム（５０ｘ２．０ｍｍ、粒径３μｍ）［移動相および勾配：１００％（水＋０．０５％ＴＦＡ）〜９５％（アセトニトリル＋０．０５％ＴＦＡ）で８分。カラムＴ＝４０℃。流速＝１ｍＬ／分。ＵＶ検出波長＝２２０ｎｍ］を使用してＡｇｉｌｅｎｔ  １１００シリーズ機器で行った。ＨＰＬＣ（ｗａｌｋ−ｕｐ、３分法）により示される他のＨＰＬＣ分析は、Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ−Ｃ１８カラム（５０ｘ３．０ｍｍ、粒径１．８μｍ）［移動相および勾配：１００％（水＋０．０５％ＴＦＡ）〜９５％（アセトニトリル＋０．０５％ＴＦＡ）で２．５分、０．５分保持。カラムＴ＝６０℃。流速＝１．５ｍＬ／分。ＵＶ検出波長＝２２０ｎｍ］を使用して行った。
【００８８】
記載の化合物の分析的特性評価において、「ＭＳ」は、直接注入質量スペクトルにより取得される質量スペクトルまたはＵＰＬＣ／ＭＳもしくはＨＰＬＣ／ＭＳ分析により取得されるピークに付随する質量スペクトルを指し、ここで使用する質量分析計は以下に記載の通りである。
【００８９】
直接注入質量スペクトル（ＭＳ）は、ＥＳ（＋）およびＥＳ（−）イオン化モード［ＥＳ（＋）：質量範囲：１００〜１０００ａｍｕ。注入溶媒：水＋０．１％ＨＣＯ２Ｈ／ＣＨ３ＣＮ５０／５０。ＥＳ（−）：質量範囲：１００〜１０００ａｍｕ。注入溶媒：水＋０．０５％ＮＨ４ＯＨ／ＣＨ３ＣＮ５０／５０］で作動するＡｇｉｌｅｎｔ  ＭＳＤ  １１００質量分析計で実行した。
【００９０】
ピークに付随するＭＳおよびＵＶスペクトルは、正または負のエレクトロスプレーイオン化モードならびに酸性および塩基性勾配条件の両条件で作動するＨＰＬＣ機器Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００シリーズと連結したＡｇｉｌｅｎｔ  ＬＣ／ＭＳＤ  １１００質量分析計で取得した［酸性勾配ＬＣ／ＭＳ−ＥＳ（＋または−）：Ｓｕｐｅｌｃｏｓｉｌ  ＡＢＺ＋Ｐｌｕｓカラム（３３ｘ４．６ｍｍ、３μｍ）で行われた分析。移動相：Ａ−水＋０．１％ＨＣＯ２Ｈ／Ｂ−ＣＨ３ＣＮ。勾配（標準法）：ｔ＝０分  ０％（Ｂ）、５分で１．５分間続く０％（Ｂ）から９５％（Ｂ）、０．１分で９５％（Ｂ）から０％（Ｂ）、停止時間８．５分。カラムＴ＝室温。流速＝１ｍＬ／分。勾配（高速法）：ｔ＝０分  ０％（Ｂ）、３分で１分間続く０％（Ｂ）から９５％（Ｂ）、０．１分で９５％（Ｂ）から０％（Ｂ）、停止時間４．５分。カラムＴ＝室温。流速＝２ｍＬ／分。
塩基性ＬＣ／ＭＳ−ＥＳ（＋または−）：ＸＴｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８カラム（３０ｘ４．６ｍｍ、２．５μｍ）で行われた分析。移動相：Ａ−５ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液＋アンモニア（ｐＨ１０）／Ｂ−ＣＨ３ＣＮ。勾配：ｔ＝０分  ０％（Ｂ）、０．４分で０％（Ｂ）から５０％（Ｂ）、３．６分で１分間続く５０％（Ｂ）から９５％（Ｂ）、０．１分で９５％（Ｂ）から０％（Ｂ）、停止時間５．８分。カラム温度＝室温。流速＝１．５ｍＬ／分］。質量範囲ＥＳ（＋または−）：１００〜１０００ａｍｕ。ＵＶ検出範囲：２２０〜３５０ｎｍ。この方法論の使用は、記載の化合物の分析的特性評価において「ＬＣ−ＭＳ」で示される。
【００９１】
ピークに付随するＭＳおよびＵＶスペクトルと共に全イオン電流（ＴＩＣ）およびＤＡＤ  ＵＶクロマトグラフィートレースを、２９９６  ＰＤＡ検出器を備え、正または負のエレクトロスプレーイオン化モードで作動するＷａｔｅｒｓ  Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ（商標）質量分析計と連結したＵＰＬＣ／ＭＳ  Ａｃｑｕｉｔｙ（商標）システムで取得した［ＬＣ／ＭＳ−ＥＳ（＋または−）：Ａｃｑｕｉｔｙ（商標）ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８カラム（５０ｘ２１ｍｍ、粒径１．７μｍ）、カラム温度４０℃を使用して行われた分析。移動相：Ａ−水＋０．１％ＨＣＯＯＨ／Ｂ−ＣＨ３ＣＮ＋０．０７５％ＨＣＯＯＨ、流速：１．０ｍＬ／分、勾配：ｔ＝０分  ３％Ｂ、ｔ＝０．０５分  ６％Ｂ、ｔ＝０．５７分  ７０％Ｂ、ｔ＝１．４分  ９９％Ｂ、ｔ＝１．４５分  ３％Ｂ）］。この方法論の使用は、記載の化合物の分析的特性評価において「ＵＰＬＣ」で示される。
［ＬＣ／ＭＳ−ＥＳ（＋または−）：Ａｃｑｕｉｔｙ（商標）ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８カラム（５０ｘ２．１ｍｍ、粒径１．７μｍ）、カラム温度４０℃を使用して行われた分析。移動相：Ａ−水＋０．１％ＨＣＯ２Ｈ／Ｂ−ＣＨ３ＣＮ＋０．０６％または０．１％ＨＣＯ２Ｈ。勾配：ｔ＝０分  ３％Ｂ、ｔ＝１．５分  １００％Ｂ、ｔ＝１．９分  １００％Ｂ、ｔ＝２分  ３％Ｂ  停止時間２分。カラムＴ＝４０℃。流速＝１．０ｍＬ／分。質量範囲：ＥＳ（＋）：１００〜１０００ａｍｕまたはＥＳ（＋）：５０〜８００ａｍｕ。ＥＳ（−）：１００〜８００ａｍｕ。ＵＶ検出範囲：２１０〜３５０ｎｍ。この方法論の使用は、記載の化合物の分析的特性評価において「ＵＰＬＣ（酸性ＩＰＱＣ）」で示される。
［ＬＣ／ＭＳ−ＥＳ（＋または−）：Ａｃｑｕｉｔｙ（商標）ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８カラム（５０ｘ２．１ｍｍ、粒径１．７μｍ）、カラム温度４０℃を使用して行われた分析。移動相：Ａ−水＋０．１％ＨＣＯ２Ｈ／Ｂ−ＣＨ３ＣＮ＋０．０６％または０．１％ＨＣＯ２Ｈ。勾配：ｔ＝０分  ３％Ｂ、ｔ＝０．０５分  ６％Ｂ、ｔ＝０．５７分  ７０％Ｂ、ｔ＝１．０６分  ０．３８９分間続く９９％Ｂ、ｔ＝１．４５分  ３％Ｂ、停止時間１．５分。カラムＴ＝４０℃。流速＝１．０ｍＬ／分。質量範囲：ＥＳ（＋）：１００〜１０００ａｍｕまたはＥＳ（＋）：５０〜８００ａｍｕ。ＥＳ（−）：１００〜８００ａｍｕ。ＵＶ検出範囲：２１０〜３５０ｎｍ。この方法論の使用は、記載の化合物の分析的特性評価において「ＵＰＬＣ（酸性ＱＣ＿ＰＯＳ＿５０〜８００またはＧＥＮ＿ＱＣまたはＦＩＮＡＬ＿ＱＣ）」で示される。
［ＬＣ／ＭＳ−ＥＳ（＋または−）：Ａｃｑｕｉｔｙ（商標）ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８カラム（５０ｘ２．１ｍｍ、粒径１．７μｍ）、カラム温度４０℃を使用して行われた分析。移動相：Ａ−水＋０．１％ＨＣＯ２Ｈ／Ｂ−ＣＨ３ＣＮ＋０．０６％または０．１％ＨＣＯ２Ｈ。勾配：ｔ＝０分  ３％Ｂ、ｔ＝１．０６分  ９９％Ｂ、ｔ＝１．４５分  ９９％Ｂ、ｔ＝１．４６分  ３％Ｂ、停止時間１．５分。カラムＴ＝４０℃。流速＝１．０ｍＬ／分。質量範囲：ＥＳ（＋）：１００〜１０００ａｍｕ。ＥＳ（−）：１００〜８００ａｍｕ。ＵＶ検出範囲：２１０〜３５０ｎｍ。この方法論の使用は、記載の化合物の分析的特性評価において「ＵＰＬＣ（酸性ＧＥＮ＿ＱＣ＿ＳＳ）」で示される。
【００９２】
ピークに付随するＭＳおよびＵＶスペクトルと共に全イオン電流（ＴＩＣ）およびＤＡＤ  ＵＶクロマトグラフィートレースを、ＰＤＡ検出器を備え、正および負の交互エレクトロスプレーイオン化モードで作動するＷａｔｅｒｓ  ＳＱＤ質量分析計と連結したＵＰＬＣ／ＭＳ  Ａｃｑｕｉｔｙ（商標）システムで取得した［ＬＣ／ＭＳ−ＥＳ（＋または−）：Ａｃｑｕｉｔｙ（商標）ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８カラム（５０ｘ２．１ｍｍ、粒径１．７μｍ）、カラム温度４０℃を使用して行われた分析。移動相：Ａ−ＮＨ４ＨＣＯ３の１０ｍＭ水溶液（アンモニアでｐＨ１０に調整）／Ｂ−ＣＨ３ＣＮ。勾配：ｔ＝０分  ３％Ｂ、ｔ＝１．０６分  ０．３９分間続く９９％Ｂ、ｔ＝１．４６分  ３％Ｂ、停止時間１．５分。カラムＴ＝４０℃。流速＝１．０ｍＬ／分。質量範囲：ＥＳ（＋）：１００〜１０００ａｍｕまたはＥＳ（＋）：５０〜８００ａｍｕ。ＥＳ（−）：１００〜１０００ａｍｕ。ＵＶ検出範囲：２２０〜３５０ｎｍ。この方法論の使用は、記載の化合物の分析的特性評価において「ＵＰＬＣ（塩基性ＧＥＮ＿ＱＣまたはＱＣ＿ＰＯＳ＿５０〜８００）」で示される。
【００９３】
特に指定しない限り、分取ＬＣ−ＭＳ精製は、ＭＤＡＰ（質量検出器自動精製）Ｗａｔｅｒｓ機器（ＭＤＡＰ  ＦｒａｃｔｉｏｎＬｙｎｘ）で実行した。［ＬＣ／ＭＳ−ＥＳ（＋）：Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８  ＡＸＩＡカラム（５０ｘ２１ｍｍ、粒径５μｍ）を使用して行われた分析。移動相：Ａ−ＮＨ４ＨＣＯ３溶液  １０ｍＭ、ｐＨ１０；Ｂ−ＣＨ３ＣＮ。流速：１７ｍＬ／分。勾配は、その都度特定されるだろう。］
【００９４】
分取ＬＣ−ＭＳ精製はまた、ＭＤＡＰ（質量検出器自動精製）Ｗａｔｅｒｓ機器でも実行した。この方法論の使用は、記載の化合物の分析的特性評価において「Ｆｒａｃｉｏｎ  Ｌｙｎｘ」で示される。
【００９５】
マイクロ波照射を伴う反応のために、Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＥｍｒｙｓＴＭ  Ｏｐｔｍｉｚｅｒを使用した。
【００９６】
いくつかの調製においては、Ｂｉｏｔａｇｅ手動フラッシュクロマトグラフィー（Ｆｌａｓｈ＋）、Ｂｉｏｔａｇｅ自動フラッシュクロマトグラフィー（Ｈｏｒｉｚｏｎ、ＳＰ１およびＳＰ４）、Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（ＩＳＣＯ）自動フラッシュクロマトグラフィー、Ｆｌａｓｈ  Ｍａｓｔｅｒ  ＰｅｒｓｏｎａｌまたはＶｅｃ  Ｍａｓｔｅｒシステムを使用して精製を行った。
【００９７】
シリカゲル２３０〜４００メッシュ（Ｍｅｒｋ  ＡＧ  Ｄａｒｍｓｔａｄｔ、ドイツが供給）、Ｖａｒｉａｎ  Ｍｅｇａ  Ｂｅ−Ｓｉプレパックカートリッジ、プレパックＢｉｏｔａｇｅシリカカートリッジ（例えば、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰカートリッジ）、ＫＰ−ＮＨプレパックフラッシュカートリッジまたはＩＳＣＯ  ＲｅｄｉＳｅｐ  Ｓｉｌｉｃａカートリッジでフラッシュクロマトグラフィーを行った。
【００９８】
ＳＰＥ−ＳＣＸカートリッジは、Ｖａｒｉａｎが供給するイオン交換固相抽出カラムである。ＳＰＥ−ＳＣＸカートリッジと使用する溶出液は、ＤＣＭおよびＭｅＯＨまたはＭｅＯＨのみ、引き続いてＭｅＯＨ中２Ｎアンモニア溶液である。回収する分画は、ＭｅＯＨ中アンモニア溶液で溶出するものである。
【００９９】
ＳＰＥ−Ｓｉカートリッジは、Ｖａｒｉａｎが供給するシリカ固相抽出カラムである。
【０１００】
以下の表は、使用する略語を列挙する。
ＡｃＣｌ              塩化アセチル
ＡＣＮ                アセトニトリル
ＡｃＯＨ              酢酸
ａｔｍ                雰囲気
ｂｓまたはｂｒ．ｓ    ブロードシグナル
Ｂｏｃ                 ｔ−ブトキシカルボニル
ＢｎＮＨ２              ベンジルアミン
ｎ−ＢｕＬｉ            ｎ−ブチルリチウム
ｓ−ＢｕＬｉ            ｓ−ブチルリチウム
ＣＶ                    カラム体積
Ｃｙ                    シクロヘキサン
ＤＣＥ                  １，２−ジクロロエタン
ＤＣＭ                  ジクロロメタン
ＤＩＡＤ                ジ−ｔ−ブチルアザジカルボキシラート
ＤＩＰＥＡ              Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミン
ＤＭＦ                  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ                ジメチルスルホキシド
Ｅｔ２Ｏ                ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ              酢酸エチル
ｅｑ．                  当量
ＭｅＯＨ                メタノール
ＯＡｃ                  アセトキシ
ＴＢＡＦ                テトラブチルフッ化アンモニウム
ＴＢＤＰＳ              ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル
ＴＢＴＵ                Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート
ＴＥＡ                  トリエチルアミン
ＴＦＡ                  トリフルオロ酢酸
ＴＨＡ                  テトラヒドロフラン
Ｗｔ                    重量
【０１０１】
記載例
記載例１：（２Ｓ）−ヒドロキシ（フェニル）エタン酸−（３Ｓ）−３−メチルピペリジン（１：１）（Ｄ１）
【化３】
2013502447.tif 000004
【０１０２】
１０Ｌ反応器中、窒素雰囲気下で、ＭｅＯＨ（１Ｌ）中ラセミ３−メチルピペリジン（２７０ｇ、２．７２ｍｏｌ）および（Ｓ）−（＋）−マンデル酸（３９４ｇ、２．５９ｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却した。攪拌せずに、Ｅｔ２Ｏ（６．２１Ｌ）を数回に分けて添加した：２０分毎に（１０ｘ５４０ｍｌ）および最後の添加から３０分後に８１０ｍｌ。各々のＥｔ２Ｏ添加後に、短時間ゆっくり攪拌して、均一な相を得た。最終的なスラリーを一晩０℃で静置した。沈殿した固体を、濾過により回収し、冷Ｅｔ２Ｏ（２ｘ５４０ｍｌ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、標記化合物Ｄ１を得た（１５０ｇ、０．６０ｍｏｌ、収率２３％）［光学純度（９４％）は、Ｍｏｓｈｅｒアミド誘導体の調製により決定した。ＮＭＲ分光法により決定したＭｏｓｈｅｒアミドのジアステレオマー過剰率は、前駆物質のエナンチオマー過剰率を表す］。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：７．４３〜７．５０（ｍ、２Ｈ）、７．２０〜７．３４（ｍ、３Ｈ）、４．８９（ｓ、１Ｈ）、２．８９〜３．０５（ｍ、２Ｈ）、２．１７（ｄｔ、１Ｈ）、２．０６（ｔ、１Ｈ）、１．３９〜１．７３（ｍ、４Ｈ）、０．８３〜０．９８（ｍ、１Ｈ）、０．８０（ｄ、３Ｈ）。
【０１０３】
記載例２：１，１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペリジンカルボキシラート（Ｄ２）
【化４】
2013502447.tif 000005
【０１０４】
０℃で冷却した２．５Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（６００ｍｌ、１．５０ｍｏｌ）中（２Ｓ）−ヒドロキシ（フェニル）エタン酸−（３Ｓ）−３−メチルピペリジン（１：１）Ｄ１（１５０ｇ、０．６０ｍｏｌ）の混合物に、ＴＨＦ（１．２Ｌ）中Ｂｏｃ２Ｏ（１３０ｇ、０．６０ｍｏｌ）の溶液を、激しい撹拌下で、１時間にわたって（内部温度を９℃未満に維持して）滴加した。いったん添加が完了したら、混合物を室温まで到達させ、一晩撹拌下で放置した。揮発性物質を蒸発させ、水相をＥｔ２Ｏ（３ｘ５００ｍｌ）で抽出した。回収した有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮乾固した。得られた粗製物質を、シリカゲルパッドを通して溶出し（Ｃｙ／ＥｔＯＡｃ９０／１０）、標記化合物Ｄ２を得た（１０３ｇ、０．５２ｍｏｌ。収率８７％）。ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：２００（Ｍ＋１）。Ｃ１１Ｈ２１ＮＯ２理論値１９９。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：３．９５（ｂｄ、２Ｈ）、２．７０（ｄｔ、１Ｈ）、２．２１〜２．５５（ｍ、１Ｈ）、１．７３〜１．８６（ｍ、１Ｈ）、１．５１〜１．６８（ｍ、３Ｈ）、１．４７（ｓ、９Ｈ）、０．９６〜１．１２（ｍ、１Ｈ）、０．８８（ｄ、３Ｈ）。
【０１０５】
記載例３：１，１−ジメチルエチル（２Ｓ，５Ｓ）−２−ホルミル−５−メチル−１−ピペリジンカルボキシラート（Ｄ３）
【化５】
2013502447.tif 000006
【０１０６】
窒素雰囲気下、−７８℃で冷却した無水Ｅｔ２Ｏ（２５０ｍｌ）中１，１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペリジンカルボキシラート（Ｄ２）（２５ｇ、０．１３ｍｏｌ）の溶液に、ＴＭＥＤＡ（２２．６ｍｌ、０．１５ｍｏｌ）を添加し、引き続いて、４０分間にわたってｓ−ＢｕＬｉ（Ｃｙ中１．４Ｍ溶液１０８ｍｌ、０．１５ｍｏｌ）を滴加した（発熱添加：内部温度を−７０℃未満に維持した）。淡黄色反応混合物を−７８℃で３０分間、撹拌下で放置し、次いで、徐々に−５０℃まで加温し、この温度で３０分間撹拌した。反応物を再度−７８℃に冷却し、次いで、ＴＭＡＤＡ（さらに０．３当量）を添加し、引き続いて、ｓ−ＢｕＬｉ（さらに０．３当量）を滴加した。混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、徐々に−５０℃まで加温し、この温度で３０分間撹拌し、次いで、−７８℃に冷却した。乾燥ＤＭＦ（２９．１ｍｌ、０．３８ｍｏｌ）を滴加した（内部温度を−７０℃未満に維持した）。得られた混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、次いで、０℃まで加温させた。反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２００ｍｌ）および水（１００ｍｌ）でクエンチした。層を分離し、水相をＥｔ２Ｏ（３ｘ２００ｍｌ）で逆抽出した。有機相を回収し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮して、粗製黄色油を得た。物質をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィーにより精製した（Ｂｉｏｔａｇｅ  ７５Ｌカラム、Ｃｙ／ＥｔＯＡｃ９０／１０）。回収した分画は、標記化合物Ｄ３を与えた（１５ｇ、０．０６６ｍｏｌ、収率５３％）。
【０１０７】
１Ｈ  ＮＭＲ［化合物の相対立体化学を、ＮＭＲ分光法により測定した。１Ｈスペクトルは、化合物が、Ｃ＝Ｏ基の回転障害のために２種のゆっくり交換する配座異性体の混合物をもたらすことを示している。１Ｈ，１Ｈスカラーカップリング［３Ｊ（Ｈ３，Ｈ２）約５Ｈｚおよび３Ｊ（Ｈ６ａｘ，Ｈ５ａｘ）約１２Ｈｚ］ならびにＨ７とＨ４ａｘとの間の１Ｈ，１Ｈ双極子双極子相関は、六員環が、エクアトリアル位のＨ２およびアキシアル位のＨ５を有するいす型配座を有することを決定する。そのため、相対立体化学は、ＳＹＮである。ＡＮＴＩ立体異性体は、約２５％存在する。２種のジアステレオ異性体間の比は、各々のジアステレオ異性体のＨ７プロトンシグナルの積分間の比に基づいて決定した。絶対配置は、Ｄ２の絶対配置が保持されると仮定して、２Ｓ，５Ｓである。割当は、ＳＹＮ異性体に言及する］（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：９．５３（ｄ、１Ｈ）、４．５３〜４．７２（ｍ、１Ｈ）、３．７３〜３．９１（ｍ、１Ｈ）、２．３９（ｔ、１Ｈ）、２．１６〜２．２７（ｍ、１Ｈ）、１．５２〜１．７２（ｍ、３Ｈ）、１．４０（ｓ、９Ｈ）、０．８０（ｄ、３Ｈ）、０．６８〜０．７７（ｍ、１Ｈ）。
【０１０８】
記載例４：１，１−ジメチルエチル（２Ｓ，５Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−１−ピペリジンカルボキシラート（Ｄ４）
【化６】
2013502447.tif 000007
【０１０９】
１，１−ジメチルエチル（２Ｓ，５Ｓ）−２−ホルミル−５−メチル−１−ピペリジンカルボキシラートＤ３（２ｇ、８．８０ｍｍｏｌ）、Ｎ１０６３７−８２−１（０．７９ｇ）およびＮ２４５２−７１−４（１．２１ｇ）をＭｅＯＨ（８０ｍｌ）に溶解し、該溶液を０℃で冷却し（氷浴）、水素化ホウ素ナトリウム（０．３９９ｇ、１０．５６ｍｍｏｌ）を添加し、添加後に氷浴を除去した。反応混合物を２３℃で３０分間攪拌し、次いで、水（８０ｍｌ）を添加した。有機溶媒を減圧下で除去し、残留水分をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させて、無色油の標記化合物Ｄ４を得た（２ｇ、８．７２ｍｍｏｌ、ｙ＝９９％）。ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：５３４（Ｍ＋１）。Ｃ１２Ｈ２３ＮＯ３理論値２２９。
【０１１０】
記載例５：１，１−ジメチルエチル（２Ｓ，５Ｓ）−２−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）−５−メチル−１−ピペリジンカルボキシラート（Ｄ５）
【化７】
2013502447.tif 000008
【０１１１】
１，１−ジメチルエチル（２Ｓ，５Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−１−ピペリジンカルボキシラートＤ４（２ｇ、８．７２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５５ｍｌ）に溶解し、次いで、イミダゾール（２．０７８ｇ、３０．５ｍｍｏｌ）およびＴＢＤＰＳＣｌ（２．４６４ｍｌ、９．５９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で３時間攪拌した。水２００ｍｌを添加し、生成物をＥｔ２Ｏで抽出した。全有機分画を回収して合わせて、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、相分離管を通して濾過し、真空下で濃縮して粗製物を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィーにより）精製して（ＳＮＡＰ  ＫＰ−シリカ１００ｇ；Ｃｙ／ＥｔＯＡｃ１５ＣＶ  １００％Ｃｙから９５／５までで溶出）、標記化合物Ｄ５を得た（３．５ｇ、７．４８ｍｍｏｌ、収率８６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：７．５４〜７．７２（ｍ、４Ｈ）、７．３６〜７．５３（ｍ、６Ｈ）、４．１１〜４．３７（ｍ、１Ｈ）、３．５５〜３．８９（ｍ、３Ｈ）、２．１１〜２．３０（ｍ、１Ｈ）、１．１３〜１．９８（ｍ、１４Ｈ）、１．００（ｓ、９Ｈ）、０．６９〜０．８６（ｍ、３Ｈ）。
【０１１２】
記載例６：（２Ｓ，５Ｓ）−２−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）−５−メチルピペリジン（Ｄ６）
【化８】
2013502447.tif 000009
【０１１３】
ＤＣＭ（７５ｍｌ）中１，１−ジメチルエチル（２Ｓ，５Ｓ）−２−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）−５−メチル−１−ピペリジンカルボキシラートＤ５（３．５ｇ、７．４８ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、ＴＦＡ（１８．７５ｍｌ、２４３ｍｍｏｌ）を添加した。氷浴を除去し、反応混合物を２３℃で１．５時間攪拌した。この後、揮発性物を減圧下で除去して、茶色油を得て、これを２０ｇ  ＳＣＸに充填し、黄色油の標記化合物Ｄ６（２．５２ｇ、６．８６ｍｍｏｌ、収率９２％）を得た。ＵＰＬＣ（塩基性ＧＥＮ＿ＱＣ）：ｒｔ＝１．２８分、観察されたピーク：３６８（Ｍ＋１）。Ｃ２３Ｈ３３ＮＯＳｉ理論値３６７。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：０．９３（ｄ、３Ｈ）、１．００（ｓ、９Ｈ）、１．２６〜１．７５（ｍ、５Ｈ）、１．９３（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、２．５２〜２．５９（ｍ、１Ｈ）、２．６０〜２．７１（ｍ、２Ｈ）、３．４３〜３．６１（ｍ、２Ｈ）、７．３６〜７．５３（ｍ、６Ｈ）、７．５５〜７．７１（ｍ、４Ｈ）。
【０１１４】
記載例７：３−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−６−メチル−２−ピリジンカルボニトリル（Ｄ７）
【化９】
2013502447.tif 000010
【０１１５】
２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（３．４９ｍｌ、２０．５２ｍｍｏｌ）を、アルゴン下乾燥ＴＨＦ（２５ｍｌ）に溶解し、−３０℃で攪拌した；ヘキサン中ＢｕＬｉ（１３．３３ｍｌ、２１．３３ｍｍｏｌ）１．６Ｍを５分間にわたって添加した（温度が、決して−２５℃を超えないようにした）。黄色溶液を−３０℃で２０分間攪拌し、次いで、−７８℃で冷却し、トリス（１−メチルエチル）ホウ酸塩（４．３８ｍｌ、１８．９６ｍｍｏｌ）を５分間にわたって添加した（温度が、決して−７３℃を超えないようにした）。
【０１１６】
１０分後、−７８℃で、乾燥ＴＨＦ（１４ｍｌ）に溶解した６−メチル−２−ピリジンカルボニトリル（２．０ｇ、１６．９３ｍｍｏｌ）を、内部温度を−７３℃未満に維持しながら（２０分間にわたって）滴加したところ、混合物は、暗褐色になった。混合物を−７３℃で２時間攪拌した。混合物を、−７３℃でＡｃＯＨ（２．３７４ｍｌ、４１．５ｍｍｏｌ）を滴加することによりクエンチした（温度が、決して−６０℃を超えないようにし、混合物は鮮やかなオレンジ色になった）。冷却浴を除去し、混合物を放置して室温に到達させた：この間、混合物は濃厚になり、よりよく攪拌するために新たなＴＨＦ（８ｍｌ）を添加しなければならなかった。混合物を室温で１０分間攪拌し、次いで、２，２−ジメチル−１，３−プロパンジオール（２．４０９ｇ、２３．１３ｍｍｏｌ）を一回で添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。
【０１１７】
溶媒を蒸発させ、オレンジ色の残渣をＤＣＭ（１００ｍｌ）およびＫＨ２ＰＯ４の１０％水溶液（１００ｍｌ）に溶解した。相を分離し、水相をＤＣＭ（５０ｍｌ）で逆抽出した。合わせた有機相をＫＨ２ＰＯ４の１０％水溶液（５０ｍｌ）で洗浄した。ＤＣＭを蒸発させた。残渣をＥｔ２Ｏ（１００ｍｌ）に溶解し、ＮａＯＨ  ０．０５Ｍ（５ｘ５０ｍｌ、水相中のボロン酸エステル）で抽出した。水相を合わせて、ＫＨ２ＰＯ４の１０％水溶液（５０ｍｌ）でｐＨをｐＨ＝４とｐＨ＝５との間に調整した。このようにして得られた黄色溶液を、ＡｃＯＥｔで抽出した。合わせた全有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させて、黄色油として標記化合物Ｄ７  ２．２９ｇを得た。この黄色油は静置すると凝固した。Ｃ１２Ｈ１５ＢＮ２Ｏ２理論値２３０。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：７．９７〜８．１５（ｍ、１Ｈ）、７．３１〜７．３６（ｍ、１Ｈ）、３．８５（ｍ、４Ｈ）、２．５２〜２．７３（ｓ、３Ｈ）、０．９７〜１．１０（ｍ、６Ｈ）。
【０１１８】
記載例８：６−メチル−３−（２−ピリミジニル）−２−ピリジンカルボニトリル（Ｄ８）
【化１０】
2013502447.tif 000011
【０１１９】
Ａ）イソプロピルマグネシウムクロリド−ＬｉＣｌ（３７．９ｍｌ、３６．５ｍｍｏｌ）を、−７０℃（内部温度）に冷却したＴＨＦ（１５０ｍｌ）中３−ブロモ−６−メチル−２−ピリジンカルボニトリル（４ｇ、２０．３０ｍｍｏｌ）の溶液に（全体として１０分で）一部ずつ添加した。反応物を、１５分間その温度に維持した。次いで、それを全体として１時間で穏やかに−４０℃まで加温した。次いで、それを−７８℃に冷却し、塩化亜鉛（３．３２ｇ、２４．３６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１時間で室温まで加温した。Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（２．３４６ｇ、２．０３０ｍｍｏｌ）、２−クロロピリミジン（３ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）を添加し、出発クロロピリミジンが完全に消費されるまで（３時間）、混合物を還流した（外部温度１００℃）。反応混合物を室温に冷却し、１０℃に冷却した水（２００ｍｌ）中に注ぎ入れた。次いで、それをＥｔＯＡｃで抽出した。大量のコロイド物質および水を含有する、回収した有機相を、食塩水（２００ｍｌ）で洗浄した。水相をグーチるつぼで濾過し、固体物質をさらなるＥｔＯＡｃで洗浄した。回収した有機相をＮａ２ＳＯ４で一晩乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製物質（７ｇ）を得て、これを精製して（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｓｐ１  ２５ｇプレカラムを備えた２４０ｇ  Ｓｉｌｉｃａ  Ａｎｏｌｇｉｘカラムを通して）、黄色固体（１．８ｇ）として標記化合物Ｄ８を得た。ＵＰＬＣ（酸性ＧＥＮ＿ＱＣ＿ＳＳ）：ｒｔ＝０．５８分、観察されたピーク：１９７（Ｍ＋１）。Ｃ１１Ｈ８Ｎ４理論値１９６。
【０１２０】
Ｂ）３−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−６−メチル−２−ピリジンカルボニトリルＤ７（５０．６ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）を、バイアル中窒素下で１，４−ジオキサン（１ｍｌ）に溶解し、次いで、２−ブロモピリミジン（４２．０ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）、ＣｓＦ（６７ｍｇ、０．４４１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（１２ｍｇ、１０．３８μｍｏｌ）およびＣｕＩ（７ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）を順に添加した。次いで、バイアルの蓋をして、６５℃で撹拌し、１時間後に溶媒を減圧下で除去し、残渣をＡｃＯＥｔとＮａＨＣＯ３（飽和溶液、１０ｍｌ）との間に分配した。相を分離し、水相をＡｃＯＥｔで抽出した。有機分画を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させ、オレンジ色油性残渣を得て、これを精製して（Ｂｉｏｔａｇｅ、Ｓｎａｐ２５ｇシリカゲルカラム、ＣｙからＡｃＯＥｔ／Ｃｙ５０：５０）、淡黄色固体（２７．６ｍｇ）として標記化合物Ｄ８を得た。
【０１２１】
記載例９：６−メチル−３−（２−ピリミジニル）−２−ピリジンカルボン酸（Ｄ９）
【化１１】
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【０１２２】
Ａ）６−メチル−３−（２−ピリミジニル）−２−ピリジンカルボニトリルＤ８（０．８ｇ、４．０８ｍｍｏｌ）を、８０℃で３時間、６Ｍ  ＨＣｌ水溶液（４０ｍｌ、２４０ｍｍｏｌ）中で反応させ、次いで、溶媒を真空下で除去し、得られた粗製物を精製して（７０ｇ  Ｖａｒｉａｎ  Ｃ１８カラム  ＭｅＯＨ、次いで、水で調節、水中に充填、水で洗浄、生成物を１００％ＭｅＯＨで溶出した）、黄色固体として標記化合物Ｄ９（０．６ｇ）Ｎ１１３５８−３４−１を得た。ＵＰＬＣ（酸性ＧＥＮ＿ＱＣ＿ＳＳ）：ｒｔ＝０．３０分、観察されたピーク：２１６（Ｍ＋１）。Ｃ１１Ｈ９Ｎ３Ｏ２理論値２１７。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１３．０７（ｂｓ、１Ｈ）、８．７８〜９．０１（ｍ、２Ｈ）、８．３９（ｍ、１Ｈ）、７．３９〜７．６７（ｍ、２Ｈ）、２．５６〜２．６７（ｓ、３Ｈ）。
【０１２３】
Ｂ）６−メチル−３−（２−ピリミジニル）−２−ピリジンカルボニトリルＤ８（０．４８１ｇ、２．４５１ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（５ｍｌ）に懸濁し、水（５ｍｌ）中ＮａＯＨ（０．４９０ｇ、１２．２６ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。黄色混合物を１００℃で一晩撹拌した。黄色溶液を２５℃に冷却し、ＨＣｌ６Ｍ（１．０ｍｌ）をｐＨ＝４．５まで滴加した。溶媒を除去して黄色粉末の標記化合物Ｄ９を得て、これを５０℃／真空で１．５時間乾燥させて１．２４２ｇを得た。
【０１２４】
記載例１０：２−（２−｛［（２Ｓ，５Ｓ）−２−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）−５−メチル−１−ピペリジニル］カルボニル｝−６−メチル−３−ピリジニル）ピリミジン（Ｄ１０）
【化１２】
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【０１２５】
５００ｍｌ丸底フラスコ中、（２Ｓ，５Ｓ）−２−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）−５−メチルピペリジンＤ６（２．５２ｇ、６．８６ｍｍｏｌ）、６−メチル−３−（２−ピリミジニル）−２−ピリジンカルボン酸Ｄ９（４．６１ｇ、６．８６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１５０ｍｌ）に溶解した。この溶液に、ＤＩＰＥＡ（３．５９ｍｌ、２０．５７ｍｍｏｌ）およびＴＢＴＵ（２．４２１ｇ、７．５４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で撹拌した。１時間後、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液を添加し、有機層を分離した。水層をＤＣＭで逆抽出し、相分離器カートリッジを通した分離後、回収した有機層を減圧下で蒸発させた。得られたオレンジ色油をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して（ＳＮＡＰ  ＫＰ−ＮＨ、５０ｇ＋１００ｇカートリッジ；Ｃｙ／ＥｔＯＡｃ  １ＣＶ  １００％Ｃｙ、３ＣＶ  １００％から８０／２０、３ＣＶ  ８０／２０、３ＣＶ  ８０／２０から６０／４０、５ＣＶ  ６０／４０で溶出した）、黄色がかった標記化合物Ｄ１０  Ｎ１０６３７−９２−１（２．５ｇ、４．４３ｍｍｏｌ、収率６４．６％）を得た。ＵＰＬＣ（酸性ＩＰＱＣ）：ｒｔ＝１．６０分、観察されたピーク：５６５（Ｍ＋１）。Ｃ３４Ｈ４０Ｎ４Ｏ２Ｓｉ理論値５６４。ＮＭＲ
【０１２６】
記載例１１：（（２Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−１−｛［６−メチル−３−（２−ピリミジニル）−２−ピリジニル］カルボニル｝−２−ピぺリジニル）メタノール（Ｄ１１）
【化１３】
2013502447.tif 000014
【０１２７】
２０℃のＴＨＦ（２０ｍｌ）中２−（２−｛［（２Ｓ，５Ｓ）−２−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）−５−メチル−１−ピペリジニル］カルボニル｝−６−メチル−３−ピリジニル）ピリミジンＤ１０（２．５ｇ、４．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（４．４３ｍｌ、４．４３ｍｍｏｌ）中ＴＢＡＦ１Ｍを添加した。１６時間後、ＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液４０ｍｌ）を添加し、混合物をＤＣＭで抽出し、溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して（ＳＮＡＰ  ＫＰ−Ｓｉｌ５０ｇ＋１００ｇ；７ＣＶ  Ｃｙ／ＥｔＯＡｃ５０／５０、次いで、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ３ＣＶ  １００％ＤＣＭ、５ＣＶ  ７５／２５、１０ＣＶ  ５０／５０で溶出した）、黄色がかった固体の標記化合物Ｄ１１  Ｎ１０６３７−９４−１（１．３ｇ、３．９８ｍｍｏｌ、収率９０％）を得て、これを４０℃真空下で５時間放置した。ＵＰＬＣ（酸性ＩＰＱＣ）：ｒｔ１＝０．６９分およびｒｔ２＝０．７３分（回転異性体が存在する）、観察されたピーク：３２７（Ｍ＋１）。Ｃ１８Ｈ２２Ｎ４Ｏ２理論値３２６。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：８．８８（ｄ、２Ｈ）、８．４４（ｄ、１Ｈ）、７．４０〜７．５０（ｍ、２Ｈ）、４．６３（ｔ、１Ｈ）、４．３０〜４．３９（ｍ、１Ｈ）、３．４７〜３．７３（ｍ、３Ｈ）、２．５４（ｓ、３Ｈ）、２．３８（ｔ、１Ｈ）、１．２２〜１．７５（ｍ、５Ｈ）、０．９３（ｄ、３Ｈ）。
【０１２８】
記載例１２：１，１−ジメチルエチル（２Ｓ，５Ｓ）−２−エチル−５−メチル−１−ピペリジンカルボキシラート（Ｄ１２）
【化１４】
2013502447.tif 000015
【０１２９】
室温のＴＨＦ（２００ｍｌ）中メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（２２．００ｇ、６１．６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＫＯｔＢｕ（６．９１ｇ、６１．６ｍｍｏｌ）を添加した（黄色懸濁液）。混合物を２時間５０℃に加熱した。次いで、室温で、１，１−ジメチルエチル（２Ｓ，５Ｓ）−２−ホルミル−５−メチル−１−ピペリジンカルボキシラートＤ３（７ｇ、３０．８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３飽和水溶液を添加し、混合物をＤＣＭで２回抽出した。回収したＤＣＭ相を乾燥させ、溶媒を除去して、粗製生成物を得て、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して（粗製物を２つの部分に分け、各々の部分を、ＣｙからＣｙ／ＥｔＯＡｃ７０／３０の３４０ｇカラム勾配溶出液により精製した）、黄色油として標記化合物Ｄ１２  Ｎ１０６４９−５８−１（４．２３ｇ、１８．７７ｍｍｏｌ、収率６１％）を得た。ＵＰＬＣ（酸性ＧＥＮ＿ＱＣ）：ｒｔ１＝０．９１分、観察されたピーク：２２６（Ｍ＋１）。Ｃ１３Ｈ２３ＮＯ２理論値２２５。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：５．６７〜５．９０（ｍ、１Ｈ）、５．１３〜５．１９（ｍ、１Ｈ）、４．９２〜５．００（ｍ、１Ｈ）、４．５４〜４．７４（ｍ、１Ｈ）、３．６１〜３．９０（ｍ、１Ｈ）、２．２２〜２．４６（ｍ、１Ｈ）、１．３８〜１．８５（ｍ、４Ｈ）、１．３８（ｓ、９Ｈ）、０．９７〜１．１０（ｍ、１Ｈ）、０．８０（ｄ、３Ｈ）。
【０１３０】
記載例１３：１，１−ジメチルエチル（２Ｓ，５Ｓ）−２−（２−ヒドロキシエチル）−５−メチル−１−ピペリジンカルボキシラート（Ｄ１３）
【化１５】
2013502447.tif 000016
【０１３１】
窒素下室温で撹拌したＴＨＦ（４０ｍｌ）中１，１−ジメチルエチル（２Ｓ，５Ｓ）−２−エチル−５−メチル−１−ピペリジンカルボキシラートＤ１２（２ｇ、８．８８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（２６．６ｍＬ、２６．６ｍｍｏｌ）中ＢＨ３．ＴＨＦ１Ｍの溶液を滴加した。反応混合物を７０℃で２０時間撹拌した。次いで、室温で、水（０．４８０ｍｌ、２６．６ｍｍｏｌ）を添加し（注意！）、水（３．５５ｍＬ、３．５５ｍｍｏｌ）中ＮａＯＨ１Ｍおよび水（１．３６０ｍｌ、１３．３１ｍｍｏｌ）中Ｈ２Ｏ２３０％Ｗｔをゆっくり添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。Ｅｔ２Ｏを添加し、次いで、水を添加し、水相をＥｔ２Ｏで抽出し、相を分離し、合わせた有機溶媒を疎水性フィルターに通し、有機溶媒を除去して、粗製物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィーにより精製して（シリカ１００ｇカラム、ＣｙからＣｙ／ＥｔＯＡｃ６５／３５の勾配溶出）、黄色油として標記化合物Ｄ１３  Ｎ１０６４９−６３−１（１．２５ｇ、５．１４ｍｍｏｌ、収率５８％）を得た。ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：２４４（Ｍ＋１）。Ｃ１３Ｈ２５ＮＯ３理論値２４３。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：４．２７〜４．４６（ｍ、１Ｈ）、３．６６〜３．９６（ｍ、２Ｈ）、３．３４〜３．４９（ｍ、２Ｈ）、２．２１〜２．４５（ｍ、１Ｈ）、１．６５〜１．９５（ｍ、２Ｈ）、１．４６〜１．６５（ｍ、３Ｈ）、１．１６〜１．４５（ｍ、１１Ｈ）、０．７６〜０．９５（ｍ、３Ｈ）。
【０１３２】
記載例１４：１，１−ジメチルエチル（２Ｓ，５Ｓ）−２−｛２−［（５−フルオロ−２−ピリジニル）オキシ］エチル｝−５−メチル−１−ピペリジンカルボキシラート（Ｄ１４）
【化１６】
2013502447.tif 000017
【０１３３】
窒素下５０℃で攪拌したＴＨＦ（３０ｍｌ）中１，１−ジメチルエチル（２Ｓ，５Ｓ）−２−（２−ヒドロキシエチル）−５−メチル−１−ピペリジンカルボキシラートＤ１３（１ｇ、４．１１ｍｍｏｌ）、５−フルオロ−２（１Ｈ）−ピリジノン（０．４６５ｇ、４．１１ｍｍｏｌ）およびトリブチルホスファン（２．０２８ｍｌ、８．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ１０ｍｌ中ＤＩＡＤ（１．８９２ｇ、８．２２ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を５０℃で１８時間攪拌した。揮発性物質を除去して粗製物を得て、これをフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して（シリカ１２０ｇカラム、ＣｙからＣｙ／ＥｔＯＡｃ８０／２０の勾配溶出）、標記化合物Ｄ１４  Ｎ１０６４９−６４−１（７５３ｍｇ、２．２２５ｍｍｏｌ、収率５４％）を得た。ＵＰＬＣ（酸性ＧＥＮ＿ＱＣ）：ｒｔ１＝０．９７分、観察されたピーク：３３９（Ｍ＋１）。Ｃ１８Ｈ２７ＦＮ２Ｏ３理論値３３８。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：８．０５〜８．１６（ｍ、１Ｈ）、７．６１〜７．７４（ｍ、１Ｈ）、６．７７〜６．８６（ｍ、１Ｈ）、４．２５〜４．４２（ｍ、１Ｈ）、４．０５〜４．２４（ｍ、２Ｈ）、３．６６〜３．９７（ｍ、１Ｈ）、２．２８〜２．４０（ｍ、１Ｈ）、２．０１〜２．２５（ｍ、１Ｈ）、１．６７〜１．８７（ｍ、１Ｈ）、１．２８〜１．６０（ｍ、５Ｈ）、１．２４〜１．２９（ｍ、９Ｈ）、０．８４（ｄ、３Ｈ）。
【０１３４】
記載例１５：５−フルオロ−２−（｛２−［（２Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−２−ピペリジニル］エチル｝オキシ）ピリジン（Ｄ１５）
【化１７】
2013502447.tif 000018
【０１３５】
室温で攪拌したＤＣＭ（３０ｍｌ）中１，１−ジメチルエチル（２Ｓ，５Ｓ）−２−｛２−［（５−フルオロ−２−ピリジニル）オキシ］エチル｝−５−メチル−１−ピペリジンカルボキシラートＤ１４（７５０ｍｇ、２．２１６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＭ（３０ｍｌ）中ＴＦＡ（１．７０７ｍｌ、２２．１６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１８時間攪拌した。次いで、揮発性物質を除去して粗製生成物を得て、これをＳＣＸ２０ｇにより精製し、このようにして得られた生成物をシリカフラッシュクロマトグラフィーにより精製して（１０ｇカラム、ＥｔＯＡｃ／ＣｙからＥｔＯＡｃからＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ７０／３０）、標記化合物Ｄ１５  Ｎ１０６４９−６５−１（５２０ｍｇ、２．１８２ｍｍｏｌ、収率９８％）を得た。ＵＰＬＣ（方法：酸性ＧＥＮ＿ＱＣ）：ｒｔ１＝０．４７分、観察されたピーク：２３９（Ｍ＋１）。Ｃ１３Ｈ１９ＦＮ２Ｏ理論値２３８。
【０１３６】
記載例１６：２−メチルフロ［３，４−ｂ］ピリジン−５，７−ジオン（Ｄ１６）
【化１８】
2013502447.tif 000019
【０１３７】
１００ｍｌ丸底フラスコ中に６−メチル−２，３−ピリジンジカルボン酸（１０ｇ、５５．２ｍｍｏｌ）および無水酢酸（２６ｍｌ、２７６ｍｍｏｌ）を添加し、１００℃窒素下で５時間加熱した。この後、真空下で揮発性物質を除去してわずかに茶色の固体として標記化合物Ｄ１６（８．２ｇ、５０．３ｍｍｏｌ、収率９１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：８．４１（ｄ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、１Ｈ）、２．７３（ｓ、３Ｈ）。
【０１３８】
記載例１７：６−メチル−２−［（メチルオキシ）カルボニル］−３−ピリジンカルボン酸（Ｄ１７）
【化１９】
2013502447.tif 000020
【０１３９】
２−メチルフロ［３，４−ｂ］ピリジン−５，７−ジオンＤ１６（３ｇ、１８．３９ｍｍｏｌ）を、０℃で攪拌したＭｅＯＨ（２０ｍｌ）に５分間にわたって一部ずつ添加した。混合物を０℃で３０分間、次いで、室温でさらに２．５時間攪拌した。溶液を減圧下で蒸発させ、残渣をトルエン（５０ｍｌ）から再結晶化した。固体を濾過し、高真空下で３０分間乾燥させ、淡茶色固体として標記化合物Ｄ１７の第１バッチ（１．１６ｇ）を得た。トルエン溶液から新しい固体が沈殿した：この固体を濾過し、高真空下で３０分間乾燥させて、淡黄色固体として標記化合物Ｄ１７の第２バッチ（３５２ｍｇ）を得た。次いで、トルエン溶液を減圧下で蒸発させ、残渣をトルエン（２５ｍｌ）から再度再結晶化した。固体を濾過し、高真空下で３０分間乾燥させて、淡黄色固体として標記化合物Ｄ１７の第３バッチ（６１５ｍｇ）を得た。ＵＰＬＣ（塩基性ＧＥＮ＿ＱＣ）：ｒｔ＝０．２３分、観察されたピーク：１９５（Ｍ＋１）。Ｃ９Ｈ９ＮＯ４理論値１９６。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１３．６１（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、８．０９〜８．３１（ｍ、１Ｈ）、７．５１（ｍ、１Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、２．５５（ｓ、３Ｈ）。
【０１４０】
記載例１８：メチル３−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−６−メチル−２−ピリジンカルボキシラート（Ｄ１８）
【化２０】
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【０１４１】
６−メチル−２−［（メチルオキシ）カルボニル］−３−ピリジンカルボン酸Ｄ１７（１．１５ｇ、５．８９ｍｍｏｌ）を、トルエン（４０ｍｌ）に懸濁させ、ＤＩＰＥＡ（１．２５ｍｌ、７．１６ｍｍｏｌ）を添加し、固体を完全に溶解させた。この混合物を室温で１０分攪拌し、次いで、ジフェニルリン酸アジド（１．３５ｍｌ、６．２６ｍｍｏｌ）を一度に添加し、混合物を還流状態で１時間攪拌した。溶液を室温で冷却し、ｔ−ＢｕＯＨ（２．５ｍｌ、２６ｍｍｏｌ）を一度に添加した。
【０１４２】
次いで、混合物を７０℃で１時間攪拌し、次いで、室温で冷却し、Ｅｔ２Ｏ（５０ｍｌ）を添加し、得られた溶液をＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄した。水相を合わせて、Ｅｔ２Ｏで逆抽出した。２つの有機溶液を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、淡黄色油として粗製標的物質を得た。この物質をシリカゲルでフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（Ｂｉｏｔａｇｅ、ＥｔＯＡｃ／Ｃｙ１０／９０から７０／３０；Ｓｎａｐ−１００ｇカラム）。標記化合物Ｄ１８を白色固体として得た（１．３１５ｇ）。ＵＰＬＣ（塩基性ＧＥＮ＿ＱＣ）：ｒｔ＝０．６８分、観察されたピーク：２６７（Ｍ＋１）。Ｃ１３Ｈ１８Ｎ２Ｏ４理論値２６６。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１０．１３（ｂｓ．、１Ｈ）、８．７７（ｄ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、１Ｈ）、４．０３（ｓ、３Ｈ）、２．５９（ｓ、３Ｈ）、１．５３〜１．５６（ｍ、９Ｈ）。
【０１４３】
記載例１９：メチル３−アミノ−６−メチル−２−ピリジンカルボキシラート（Ｄ１９）
【化２１】
2013502447.tif 000022
【０１４４】
メチル３−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−６−メチル−２−ピリジンカルボキシラートＤ１８（１．３ｇ、４．８８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（８０ｍｌ）に溶解し、混合物を０℃で攪拌した。ＤＣＭ（１０ｍｌ）中ＴＦＡ（５ｍｌ、６４．９ｍｍｏｌ）の溶液を、冷混合物中に３分間にわたって滴下した。得られた溶液を０℃で３０分間、攪拌下で放置し、次いで、混合物を室温で一晩静置した。ＤＣＭ（１０ｍｌ）中に溶解したＴＦＡ（４ｍｌ、５１．９ｍｍｏｌ）を３分間にわたって添加し、混合物を室温で５時間再度攪拌した。溶液をＳＣＸ−２５ｇカラムに充填し、白色固体として標記化合物Ｄ１９（７７０ｍｇ、４．６３ｍｍｏｌ、収率９５％）を得た。ＵＰＬＣ（塩基性ＧＥＮ＿ＱＣ）：ｒｔ＝０．４４分、観察されたピーク：１６７（Ｍ＋１）。Ｃ８Ｈ１０Ｎ２Ｏ２理論値１６６。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：７．１４（ｄ、１Ｈ）、７．０１（ｄ、１Ｈ）、３．９９（ｓ、３Ｈ）、２．５２（ｓ、３Ｈ）。
【０１４５】
記載例２０：メチル３−ヨード−６−メチル−２−ピリジンカルボキシラート（Ｄ２０）
【化２２】
2013502447.tif 000023
【０１４６】
水（４．５ｍｌ、２７．０ｍｍｏｌ）中ＨＣｌ６Ｍ溶液を、メチル３−アミノ−６−メチル−２−ピリジンカルボキシラートＤ１９（７６８ｍｇ、４．６２ｍｍｏｌ）に添加し、得られた淡黄色混合物を水（４ｘ５ｍｌ）で順次希釈し、０℃（内部温度）で冷却した。水（２ｍｌ）中亜硝酸ナトリウム（４８０ｍｇ、６．９６ｍｍｏｌ）の溶液を、混合物に１分間にわたって滴下した。この添加後、混合物を０℃で３０分間攪拌し、次いで、水（２ｍｌ）中ＫＩ（１．６９ｇ、１０．１８ｍｍｏｌ）の溶液を１分間にわたって添加して、暗紫色のクラストを形成させた（適度な気体発生）。混合物を攪拌下で１時間放置した：この間、温度は０℃から＋５℃まで変化した。次いで、ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）を、攪拌した混合物に添加し、暗色固体を溶解させた。水（５０ｍｌ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）を添加し、混合物全体を分液漏斗中に注ぎ入れた。２相の分離後、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。全有機相を合わせて、ＮａＨＣＯ３飽和溶液で洗浄した；酸性水相を以前使用したＮａＨＣＯ３飽和溶液を添加して中和し、得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。全有機相を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、暗褐色／紫色油として粗製標的物質を得た。この物質をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４  Ｓｎａｐ−１００ｇカラム、ＥｔＯＡｃ／Ｃｙ１０／９０から３０／７０）。標記化合物Ｄ２０を淡茶色固体（１．１ｇ、３．９９ｍｍｏｌ、収率８６％）として得た。ＵＰＬＣ（塩基性ＧＥＮ＿ＱＣ）：ｒｔ＝０．６８分、観察されたピーク：２７８（Ｍ＋１）。Ｃ８Ｈ８ＩＮＯ２理論値２７７。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：８．１２（ｄ、１Ｈ）、７．０１（ｄ、１Ｈ）、４．０１（ｓ、３Ｈ）、２．５８（ｓ、３Ｈ）。
【０１４７】
記載例２１：メチル６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−２−ピリジンカルボキシラート（Ｄ２１）
【化２３】
2013502447.tif 000024
【０１４８】
ＤＭＦ（１．５ｍｌ）を、マイクロ波バイアル中のメチル３−ヨード−６−メチル−２−ピリジンカルボキシラートＤ２０（１００ｍｇ、０．３６１ｍｍｏｌ）、１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（４９．９ｍｇ、０．７２２ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，２−シクロヘキサンジアミン（１０．２７ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（３．４４ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３炭酸塩（２３５ｍｇ、０．７２２ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。混合物を３回の真空／窒素サイクルにより脱気し、次いで、シングルモードマイクロ波反応装置中１２０℃で２０分間照射した。混合物をシングルモードマイクロ波反応装置中１２０℃でさらに４０分間照射した。反応混合物を冷却し、濾過して、固体をＥｔＯＡｃで洗浄した。固体をｐＨ＝３の緩衝液（５ｍｌ）に溶解した；この水溶液のＵＰＬＣ確認は、この水溶液がかなりの量の６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−２−ピリジンカルボン酸を含有していることを示した。水相をＤＣＭで繰り返し抽出した；合わせたＤＣＭ抽出物をＭｅＯＨ（５０ｍｌ）で希釈し、ＴＭＳ−ジアゾメタンで処理した。揮発性物質を蒸発させて黄色残渣を得て、これをシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィーにより精製して（Ｂｉｏｔａｇｅ、ＳＮＡＰ１０ｇカラム、１０％〜５０％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン）、白色固体として標記化合物Ｄ２１（３８ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ、収率４８％）を得た。ＵＰＬＣ：ｒｔ＝０．５７分、観察されたピーク：２１９（Ｍ＋１）。Ｃ１０Ｈ１０Ｎ４Ｏ２理論値２１８。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：８．２０（ｄ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、２Ｈ）、７．４４（ｄ、１Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）、２．７１（ｓ、３Ｈ）。
【０１４９】
記載例２２：６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−２−ピリジンカルボン酸（Ｄ２２）
【化２４】
2013502447.tif 000025
【０１５０】
ＴＨＦ／水（２：１、３ｍｌ）中メチル６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−２−ピリジンカルボキシラートＤ２１（３６ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ（５．９３ｍｇ、０．２４７ｍｍｏｌ）の溶液を、一晩撹拌した。混合物を減圧下で蒸発させた；残渣を水（２ｍｌ）に溶解し、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液で中和し、次いで、予め調節したＣ１８カラム（５ｇ）に充填した。カラムを水、および次いでＭｅＯＨで溶出した。メタノール分画を減圧下で蒸発させて、白色固体として標記化合物Ｄ２２（３４ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ、ＮＭＲによる純度９５％、収率９６％）を得た。ＵＰＬＣ：ｒｔ＝０．３０分。観察されたピーク：２０５（Ｍ＋１）。Ｃ９Ｈ８Ｎ４Ｏ２理論値２０４。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δｐｐｍ：８．２４（ｄ、１Ｈ）、７．９９（ｓ、２Ｈ）、７．６１（ｄ、１Ｈ）、２．６７（ｓ、３Ｈ）。
【０１５１】
記載例２３：２−（｛［（２Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−２−ピペリジニル］メチル｝オキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（Ｄ２３）
【化２５】
2013502447.tif 000026
【０１５２】
窒素下室温で撹拌したＴＨＦ（１０ｍｌ）中１，１−ジメチルエチル（２Ｓ，５Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−１−ピペリジンカルボキシラートＤ４（４００ｍｇ、１．７４４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（４６．０ｍｇ、１．９１９ｍｍｏｌ）を一回で添加し、反応混合物を室温で２０分間撹拌し、次いで、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（３８０ｍｇ、２．０９３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８０℃で４時間加熱した。次いで、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液を添加し、ＴＨＦを減圧下で除去し、水相をＤＣＭで抽出した。合わせた有機溶媒を除去して粗製生成物を得て、これを乾燥ＤＣＭに再溶解し、ＴＦＡ（１．３４４ｍｌ、１７．４４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で５時間撹拌した。次いで、溶媒を除去し、ＭｅＯＨ中冷ＮＨ３  ２Ｍを添加し、白色沈殿を濾過し、ＤＣＭで洗浄した。有機濾液を蒸発させて粗製Ｎ１０６４９−４８−１を得て、これをシリカで精製して（１０ｇカラム、ＥｔＯＡｃからＥｔＯＡＣ／ＭｅＯＨ８：２）、標記化合物Ｄ２３（８０ｍｇ、０．２９２ｍｍｏｌ、収率１７％）を得た。ＵＰＬＣ（塩基性ＧＥＮ＿ＱＣ）：ｒｔ＝０．９９分、観察されたピーク：２７５（Ｍ＋１）。Ｃ１３Ｈ１７Ｆ３Ｎ２Ｏ理論値２７４。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：８．３７（ｓ、１Ｈ）、７．７７（ｍ、１Ｈ）、６．８８（ｍ、１Ｈ）、４．４４〜４．６９（ｍ、２Ｈ）、３．５７（ｍ、１Ｈ）、３．１１（ｍ、１Ｈ）、２．８８（ｍ、１Ｈ）、２．０１〜２．１３（ｍ、１Ｈ）、１．８２〜２．０１（ｍ、２Ｈ）、１．６３〜１．８２（ｍ、１Ｈ）、１．４４〜１．６３（ｍ、１Ｈ）、１．０１〜１．１３（ｍ、３Ｈ）。
【実施例】
【０１５３】
実施例１：２−（６−メチル−２−｛［（２Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−２−（｛［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］オキシ｝メチル）−１−ピペリジニル］カルボニル｝−３−ピリジニル）ピリミジン（Ｅ１）
【化２６】
2013502447.tif 000027
【０１５４】
窒素下室温で攪拌したＤＣＭ（１０ｍｌ）中２−（｛［（２Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−２−ピペリジニル］メチル｝オキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジンＤ２３（８０ｍｇ、０．２９２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１５３ｍｌ、０．８７５ｍｍｏｌ）および６−メチル−３−（２−ピリミジニル）−２−ピリジンカルボン酸Ｄ９（２０９ｍｇ、０．２９２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＴＵ（１１２ｍｇ、０．３５０ｍｍｏｌ）を一回で添加した。反応混合物を室温で１８時間攪拌した。ＮａＨＣＯ３飽和水溶液を添加し、水相をＤＣＭで抽出し、相を疎水性フリットで分離し、合わせた有機溶媒を除去して、粗製生成物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィーにより精製して（シリカ−ＮＨ５０ｇカラム、ＣｙからＣｙ／ＥｔＯＡｃ４：６で勾配溶出）生成物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィーにより精製して（シリカ−ＮＨ２８ｇカラム、ＣｙからＣｙ／ＥｔＯＡｃ４：６で勾配溶出）、標記化合物Ｅ１（４７ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ、収率３４％）を得た。ＵＰＬＣ（塩基性ＧＥＮ＿ＱＣ）：ｒｔ１＝０．９４分およびｒｔ２＝０．９７分（回転異性体が存在する）、観察されたピーク：４７２（Ｍ＋１）。Ｃ２４Ｈ２４Ｆ３Ｎ５Ｏ２理論値４７１。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：８．８５（ｄ、２Ｈ）、８．６１（ｄ、１Ｈ）、８．５０（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｄｄ、１Ｈ）、７．１７〜７．３２（ｍ、２Ｈ）、６．９０（ｄ、１Ｈ），５．１９〜５．２６（ｍ、１Ｈ）、４．５１〜４．７８（ｍ、２Ｈ）、３．２５（ｄｄ、１Ｈ）、２．７５（ｔ、１Ｈ）、２．６４（ｓ、３Ｈ）、２．０４〜２．１４（ｍ、１Ｈ）、１．８５〜１．９６（ｍ、１Ｈ）、１．５３〜１．８３（ｍ、２Ｈ）、１．２４〜１．４４（ｍ、１Ｈ）、０．７５（ｄ、３Ｈ）。
【０１５５】
実施例２：２−（６−メチル−２−｛［（２Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−２−（｛［４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］オキシ｝メチル）−１−ピペリジニル］カルボニル｝−３−ピリジニル）ピリミジン（Ｅ２）
【化２７】
2013502447.tif 000028
【０１５６】
乾燥ＤＭＦ（０℃Ｎ２フラックス下で２ｍｌ）中（（２Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−１−｛［６−メチル−３−（２−ピリミジニル）−２−ピリジニル］カルボニル｝−２−ピぺリジニル）メタノールＤ１１（５０ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（６．７４ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で５分間攪拌し、次いで、２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン（３０．３ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５５℃に加温し、その温度で１時間攪拌した。冷却後、混合物をＥｔ２Ｏで希釈し、水で洗浄した。有機相を乾燥させ、蒸発させて、得られた粗製物をシリカでフラッシュクロマトグラフィーにより精製して（ＫＰ−ＳｉｌカラムＳＮＡＰ１０ｇ  ＤＣＭ／ＭｅＯＨ９：１で溶出）、白色泡として標記化合物Ｅ２（６０ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ、収率８３％）を得た。ＵＰＬＣ（酸性ＧＥＮ＿ＱＣ＿ＳＳ）：ｒｔ１＝０．９９分およびｒｔ２＝１．０分（回転異性体が存在する）、観察されたピーク：４７２（Ｍ＋１）。Ｃ２４Ｈ２４Ｆ３Ｎ５Ｏ２理論値４７１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：０．７６（ｄ、３Ｈ）、１．０３（ｄ、２Ｈ）、１．２４〜１．４９（ｍ、２Ｈ）、１．６４〜１．８３（ｍ、５Ｈ）、１．８３〜２．０１（ｍ、１Ｈ）、２．１０（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、２．５０〜２．６２（ｍ、３Ｈ）、２．６２〜２．６９（ｍ、３Ｈ）、２．７０〜２．８２（ｍ、１Ｈ）、３．２５（ｄ、１Ｈ）、４．０１（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、４．５１（ｄｄ、１Ｈ）、４．５９〜４．８３（ｍ、４Ｈ）、５．２３（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、６．８６（ｓ、１Ｈ）、７．００〜７．０７（ｍ、２Ｈ）、７．１１（ｄ、１Ｈ）、７．２１（ｑ、２Ｈ）、７．３１（ｄ、２Ｈ）、８．１４（ｄ、１Ｈ）、８．３７（ｄ、１Ｈ）、８．５５（ｄ、１Ｈ）、８．６１（ｄ、１Ｈ）、８．７７（ｄ、１Ｈ）、８．８５（ｄ、２Ｈ）。
【０１５７】
以下の化合物は、実施例２について記載したものと同様の手順を使用して調製した。各々の化合物は、（（２Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−１−｛［６−メチル−３−（２−ピリミジニル）−２−ピリジニル］カルボニル｝−２−ピぺリジニル）メタノールＤ１１を、適当なハロ誘導体と反応させることにより得た。これは、単に当業化学者を支援するために提供されている。出発物質は、必ずしも言及したバッチから調製されたわけではないかもしれない。
【表１】
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【０１５８】
実施例７：２−｛２−［（（２Ｓ，５Ｓ）−２−｛２−［（５−フルオロ−２−ピリジニル）オキシ］エチル｝−５−メチル−１−ピペリジニル）カルボニル］−６−メチル−３−ピリジニル｝ピリミジン（Ｅ７）
【化２８】
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【０１５９】
窒素下室温で攪拌したＤＣＭ（５ｍｌ）中５−フルオロ−２−（｛２−［（２Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−２−ピペリジニル］エチル｝オキシ）ピリジンＤ１５（１００ｍｇ、０．４２０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２２０ｍＬ、１．２５９ｍｍｏｌ）および６−メチル−３−（２−ピリミジニル）−２−ピリジンカルボン酸Ｄ９（３９１ｍｇ、０．５４６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＴＢＴＵ（１７５ｍｇ、０．５４６ｍｍｏｌ）を一回で添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、次いで、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液を添加し、水相をＤＣＭで抽出し、相を疎水性フィルターで分離し、合わせた有機溶媒を除去して、粗製生成物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィーにより精製して（シリカ２５ｇカラム、ＣｙからＣｙ／ＥｔＯＡｃ９０／１０で勾配溶出）、このようにして得られた生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して（シリカ−ＮＨ２８ｇカラム、ＣｙからＣｙ／ＥｔＯＡｃ３５／６５で勾配溶出）、標記化合物Ｅ７（６５ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ、収率３５％）を得た。ＵＰＬＣ（塩基性ＧＥＮ＿ＱＣ）：ｒｔ１＝０．８６分およびｒｔ２＝０．９０分（回転異性体が存在する）、観察されたピーク：４３６（Ｍ＋１）。Ｃ２４Ｈ２６ＦＮ５Ｏ２理論値４３５。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：８．７０〜８．８２（ｍ、２Ｈ）、８．５３（ｄ、１Ｈ）、７．８５〜７．９０（ｍ、１Ｈ）、７．３３（ｔ、１Ｈ）、７．２２〜７．２８（ｍ、１Ｈ）、７．１５〜７．２１（ｍ、１Ｈ）、６．４１（ｄｄ、１Ｈ）、４．６９（ｄ、１Ｈ）、４．１５〜４．３０（ｍ、２Ｈ）、３．７５〜３．８５（ｍ、１Ｈ）、２．５３（ｓ、３Ｈ）、２．５２（ｔ、１Ｈ）、２．２９〜２．４４（ｍ、１Ｈ）、１．８７〜２．０１（ｍ、１Ｈ）、１．１２〜１．８８（ｍ、５Ｈ）、０．７３（ｄ、３Ｈ）。
【０１６０】
以下の化合物は、実施例７について記載したものと同様の手順を使用して調製した。各々の化合物は、５−フルオロ−２−（｛２−［（２Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−２−ピペリジニル］エチル｝オキシ）ピリジンＤ１５と適当なカルボン酸とのアミドカップリングにより得た。これは、単に当業化学者を支援するために提供されている。出発物質は、必ずしも言及したバッチから調製されたわけではないかもしれない。
【表２】
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【０１６１】
実施例９：ＦＬＩＰＲを使用するヒトオレキシン−１および２受容体でのアンタゴニストアフィニティーの測定
細胞培養
組換えヒトオレキシン−１もしくはヒトオレキシン−２受容体を安定的に発現する接着チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞または組換えラットオレキシン−１もしくはラットオレキシン−２受容体を安定的に発現するラット好塩基球性白血病細胞（ＲＢＬ）を、１０％非補体化ウシ胎児血清（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、カタログ番号１０１０６−０７８）および４００μｇ／ｍＬジェネテシンＧ４１８（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ、カタログ番号３４５８１０）を追加したアルファ最小必須培地（Ｇｉｂｃｏ／Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、カタログ番号；２２５７１〜０２０）の培養液中で維持した。細胞を、９５％：５％空気：ＣＯ２下３７℃で、単層として成長させた。
【０１６２】
本実施例で使用するヒトオレキシン１、ヒトオレキシン２、ラットオレキシン１およびラットオレキシン２受容体の配列は、Ｓａｋｕｒａｉ，Ｔ．等（１９９８）Ｃｅｌｌ、９２  ５７３〜５８５頁中に公開されたとおりであった。
【０１６３】
ＦＬＩＰＲ（商標）を使用する［Ｃａ２＋］ｉの測定
細胞を、上記の培地中黒色透明底３８４ウェルプレートに播種し（１ウェル当たり細胞２００００個の密度）、一晩維持した（９５％：５％空気：ＣＯ２、３７℃）。実験日に、培地を廃棄し、細胞をプロベネシド２．５ｍＭとともに添加される標準緩衝液（ＮａＣｌ、１４５ｍＭ；ＫＣｌ、５ｍＭ；ＨＥＰＥＳ、２０ｍＭ；グルコース、５．５ｍＭ；ＭｇＣｌ２、１ｍＭ；ＣａＣｌ２、２ｍＭ）で３回洗浄した。次いで、プレートを、２μＭ  ＦＬＵＯ−４ＡＭ染料とともに暗中３７℃で６０分間インキュベートして、ＦＬＵＯ−４ＡＭの細胞取り込みを可能にし、その後、細胞内エステラーゼで細胞から遊離できないＦＬＵＯ−４に変換される。インキュベーション後、細胞を標準緩衝液で３回洗浄し、細胞外染料を除去し、洗浄後、緩衝液３０μＬを各々のウェルに入れた。
【０１６４】
本発明の化合物を１．６６×１０−５Ｍ〜１．５８×１０−１１Ｍの最終アッセイ濃度範囲で試験した。本発明の化合物を、１０ｍＭのストック濃度でジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解した。これらのストック溶液をＤＭＳＯで連続希釈し、各希釈液１μＬを３８４ウェル化合物プレートに移した。化合物を細胞に導入する直前に、緩衝溶液（５０μｌ／ウェル）をこのプレートに添加した。細胞のアゴニスト刺激を可能にするために、ヒトオレキシンＡ（ｈオレキシンＡ）の溶液を含有するストックプレートを、使用直前に緩衝液で最終濃度に希釈した。ｈオレキシンＡのこの最終濃度は、この検定システムにおけるｈオレキシンＡアゴニスト効力の計算ＥＣ８０と同等であった。実験と同日に、この値は、濃度反応曲線中のｈオレキシンＡを検定すること（少なくとも１６回反復）により得た。
【０１６５】
次いで、負荷細胞を試験化合物とともに３７℃で１０分間インキュベートした。次いで、プレートをＦＬＩＰＲ（商標）（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ、ＵＫ）に入れて、細胞蛍光を監視した（λｅｘ＝４８８ｎｍ、λＥＭ＝５４０ｎｍ）（Ｓｕｌｌｉｖａｎ  Ｅ、Ｔｕｃｋｅｒ  ＥＭ、Ｄａｌｅ  ＩＬ。Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ［Ｃａ２＋］ｉ  ｕｓｉｎｇ  ｔｈｅ  ｆｌｕｏｍｅｔｒｉｃ  ｉｍａｇｉｎｇ  ｐｌａｔｅ  ｒｅａｄｅｒ（ＦＬＩＰＲ）。Ｉｎ：Ｌａｍｂｅｒｔ  ＤＧ（編）、Ｃａｌｃｉｕｍ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ．Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ：Ｈｕｍａｎａ  Ｐｒｅｓｓ、１９９９、１２５〜１３６）。ベースライン蛍光測定値を、５〜１０秒間かけて取得し、次いで、ＥＣ８０  ｈオレキシンＡ溶液１０μＬを添加した。次いで、蛍光を４〜５分間かけて読み取った。
【０１６６】
データ分析
機能的反応を、ＦＬＩＰＲを使用してピーク蛍光強度−基準蛍光として測定し、同一プレートに対する非阻害性オレキシン−Ａ誘発反応のパーセントとして表した。４パラメータロジスティックモデルおよびマイクロソフトエクセルを使用して、反復性曲線適合およびパラメータ推定を行った（Ｂｏｗｅｎ  ＷＰ、Ｊｅｒｍａｎ  ＪＣ。Ｎｏｎｌｉｎｅａｒ  ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ  ｕｓｉｎｇ  ｓｐｒｅａｄｓｈｅｅｔｓ．Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．１９９５；１６：４１３〜４１７）。修正チェン−プルソフ（Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ）補正を使用して、アンタゴニストアフィニティー値（ＩＣ５０）を機能的ｐＫｉ値に変換した（Ｃｈｅｎｇ  ＹＣ、Ｐｒｕｓｏｆｆ  ＷＨ。Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ  ｂｅｔｗｅｅｎ  ｔｈｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｃｏｎｓｔａｎｔ（Ｋｉ）  ａｎｄ  ｔｈｅ  ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｗｈｉｃｈ  ｃａｕｓｅｓ  ５０  ｐｅｒｃｅｎｔ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ（ＩＣ５０）  ｏｆ  ａｎ  ｅｎｚｙｍａｔｉｃ  ｒｅａｃｔｉｏｎ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９７３、２２：３０９９〜３１０８）。
【数１】
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｛式中、［アゴニスト］はアゴニスト濃度であり、ＥＣ５０はアゴニスト用量反応曲線から得られる５０％活性化するアゴニストの濃度であり、ｎ＝用量反応曲線の傾き｝。ｎ＝１の場合、方程式は、よりよく知られたチェン−プルソフ式に崩壊する。
【０１６７】
実施例１〜８の化合物は、実施例９の方法にしたがって試験した。全化合物は、ヒトクローン化オレキシン−１受容体に対し７．１〜８．８、およびヒトクローン化オレキシン−２受容体に対し７．３〜８．９のｆｐＫｉ値をもたらした。
【手続補正書】
【提出日】平成24年4月24日(2012.4.24)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩
【化１】
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（式中、
Ａｒ２は、Ｃ１〜４アルキル、ハロ、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロＣ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルコキシおよびシアノから選択される基により置換されたフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニルまたはピラジニルであって、かつ、Ｙ基によりさらに置換されており、ここでＹは、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、オキサジアゾリル、フェニルオキシ、ピリジニルオキシ、ピリミジニルオキシ、ピリダジニルオキシ、ピラジニルオキシ、オキサジアゾリルオキシ、またはＮ、ＯもしくはＳから選択される１個、２個、３個または４個のヘテロ原子を含む複素５員環基であり、Ｙ基は、Ｃ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロＣ１〜４アルコキシ、シアノまたはハロから選択される基により置換されていてもよく；
Ａｒ１は、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニルまたはピラジニルからなる群から選択されるヘテロアリール基であり、前記ヘテロアリール基は、Ｃ１〜４アルキル、ハロ、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロＣ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルコキシおよびシアノからなる群から独立に選択される１個、２個または３個の置換基により置換されていてもよく；あるいはＡｒ１は、８〜１０員二環式ヘテロシクリル基であり、前記二環式ヘテロシクリル基は、Ｃ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルキルまたはハロにより置換されていてもよく；
ｎは１または２である）。
【請求項２】
Ａｒ２が、Ｃ１〜４アルキル、ハロ、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロＣ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルコキシおよびシアノから選択される基により置換されたフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニルまたはピラジニルであって、かつ、Ｙ基によりさらに置換されており、ここでＹが、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、オキサジアゾリル、フェニルオキシ、ピリジニルオキシ、ピリミジニルオキシ、ピリダジニルオキシ、ピラジニルオキシ、オキサジアゾリルオキシ、またはＮ、ＯもしくはＳから選択される１個、２個、３個または４個のヘテロ原子を含む複素５員環基であり、Ｙ基が、Ｃ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロＣ１〜４アルコキシ、シアノまたはハロから選択される基により置換されていてもよく；Ａｒ１が、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニルまたはピラジニルからなる群から選択されるヘテロアリール基であり、前記ヘテロアリール基が、Ｃ１〜４アルキル、ハロ、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロＣ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルコキシおよびシアノからなる群から独立に選択される１個、２個または３個の置換基により置換されていてもよく；かつ、ｎが１または２である、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項３】
Ａｒ２が、Ｃ１〜４アルキル、ハロ、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロＣ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルコキシおよびシアノから選択される基により置換されたピリジニルであって、かつ、Ｙ基によりさらに置換されており、ここでＹが、Ｃ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロＣ１〜４アルコキシ、シアノまたはハロから選択される基により置換されていてもよいピリミジニルである、請求項１または請求項２に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項４】
Ａｒ２が、Ｃ１〜４アルキルにより置換されたピリジニルであって、かつ、Ｙ基によりさらに置換されており、ここでＹが、ピリミジニルである、請求項３に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項５】
Ａｒ１が、Ｃ１〜４アルキル、ハロおよびハロＣ１〜４アルキルからなる群から独立に選択される１個または２個の置換基により置換されたピリジニルである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項６】
Ａｒ２が、メチルにより置換されたピリジニルであって、かつ、Ｙ基によりさらに置換されており、ここでＹが、ピリミジニルであり；Ａｒ１が、メチル、フルオロおよびトリフルオロメチルからなる群から独立に選択される１個または２個の置換基により置換されたピリジニルであり；かつ、ｎが１である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項７】
２−（６−メチル−２−｛［（２Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−２−（｛［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］オキシ｝メチル）−１−ピペリジニル］カルボニル｝−３−ピリジニル）ピリミジン；
２−（６−メチル−２−｛［（２Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−２−（｛［４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］オキシ｝メチル）−１−ピペリジニル］カルボニル｝−３−ピリジニル）ピリミジン；
２−（２−｛［（２Ｓ，５Ｓ）−２−（｛［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］オキシ｝メチル）−５−メチル−１−ピペリジニル］カルボニル｝−６−メチル−３−ピリジニル）ピリミジン；
２−｛［（（２Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−１−｛［６−メチル−３−（２−ピリミジニル）−２−ピリジニル］カルボニル｝−２−ピペリジニル）メチル］オキシ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン；
２−｛［（（２Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−１−｛［６−メチル−３−（２−ピリミジニル）−２−ピリジニル］カルボニル｝−２−ピペリジニル）メチル］オキシ｝−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン；
２−（２−｛［（２Ｓ，５Ｓ）−２−（｛［２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］オキシ｝メチル）−５−メチル−１−ピペリジニル］カルボニル｝−６−メチル−３−ピリジニル）ピリミジン；
２−｛２−［（（２Ｓ，５Ｓ）−２−｛２−［（５−フルオロ−２−ピリジニル）オキシ］エチル｝−５−メチル−１−ピペリジニル）カルボニル］−６−メチル−３−ピリジニル｝ピリミジン；および
２−［（（２Ｓ，５Ｓ）−２−｛２−［（５−フルオロ−２−ピリジニル）オキシ］エチル｝−５−メチル−１−ピペリジニル）カルボニル］−６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン；
からなる群から選択される式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項８】
治療で使用するための、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項９】
ヒトオレキシン受容体のアンタゴニストを必要とする疾患または障害の治療において使用するための、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１０】
疾患または障害が、睡眠障害、うつ病もしくは気分障害、不安障害、物質関連障害または摂食障害である、請求項９に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１１】
疾患または障害が、睡眠障害である、請求項１０に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１２】
睡眠障害が、原発性不眠症（３０７．４２）、原発性過眠症（３０７．４４）、ナルコレプシー（３４７）、呼吸関連睡眠障害（７８０．５９）、概日リズム睡眠障害（３０７．４５）および特定不能の他の睡眠異常（３０７．４７）などの睡眠異常；睡眠時随伴症（例えば悪夢障害（３０７．４７）、夜驚症（３０７．４６）、夢遊症障害（３０７．４６）および特定不能の他の睡眠時随伴症（３０７．４７））などの原発性睡眠異常；別の精神障害に関連する不眠症（３０７．４２）および別の精神障害に関連する過眠症（３０７．４４）などの別の精神障害に関連する睡眠障害；一般的健康状態に起因する睡眠障害、特に神経学的障害、神経因性疼痛、下肢静止不能症候群、心臓および肺の疾患などの疾患に付随する睡眠障害；ならびに不眠症型サブタイプ、過眠症型サブタイプ、睡眠時随伴症型サブタイプ、および混合型サブタイプを含む物質誘導性睡眠障害；睡眠時無呼吸および時差ぼけ症候群からなる群から選択される、請求項１１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１３】
ａ）請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩と、ｂ）１つ以上の医薬的に許容される担体とを含んでなる医薬組成物。
【国際調査報告】
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2013502447.tif 000039