(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）のアリールオキシアルキレン置換ヒドロキシフェニルヘキシン酸誘導体、及びそれらの生理学的に適合性のある塩に関する。これらの化合物は、それらがＧＰＲ４０受容体を活性化することによってインスリン放出の増加をもたらすので、例えば、糖尿病の処置に適している。【化１】2013535410.tif 000114
2013535410.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2013535410.tif 000113
［式中、
Ｒ１は、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキルであり、上記において、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル基、（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル基及び（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル基は、それぞれ、Ｆによって一置換又は多置換されていてもよく；
Ｒ２、Ｒ３は、それぞれ、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル又はＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり、上記において、ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル基、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル基及びＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル基は、それぞれ、Ｆによって一置換又は多置換されていてもよく；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１は、それぞれ、独立して、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、（Ｃ6−Ｃ10）−アリール、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）−アリール、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、Ｏ−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン−ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン−Ｏ−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキルであり、上記において、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル基、（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル基、（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル基、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル基、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）−アリール基、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル基、Ｏ−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル基、（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン−ＯＨ基、（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル基、（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル基及び（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン−Ｏ−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル基は、それぞれ、Ｆによって一置換又は多置換されていてもよく；
ｑ、ｒは、それぞれ、独立して、０、１であり；
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４は、それぞれ、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ2、ＣＮ、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、ＳＯ2−ＣＨ3、ＳＯ2−ＮＨ2、ＳＯ2−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ2−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2、ＳＦ5、（Ｃ6−Ｃ10）−アリール、（Ｃ3−Ｃ10）−シクロアルキル又は４〜１２員のヘテロ環であり、上記において、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル基、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル基、（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル基、ＳＯ2−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル基、ＳＯ2−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2基、ＣＯＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル基及びＣＯＮ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2基は、それぞれ、Ｆによって一置換又は多置換されていてもよく、そして上記において、（Ｃ6−Ｃ10）−アリール基、（Ｃ3−Ｃ10）−シクロアルキル基及び４〜１２員のヘテロ環は、それぞれ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、ＯＣＨＦ2、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2、ＳＯ2−ＣＨ3、ＳＯ2−ＮＨ2、ＳＯ2−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ2−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2又はＳＦ5によって、一置換〜三置換されていてもよく；
Ａは、（Ｃ6−Ｃ10）−アリール、（Ｃ3−Ｃ10）−シクロアルキル又は４〜１２員のヘテロ環である］
の化合物及びその生理学的に適合性のある塩。
【請求項２】
Ｒ１は、ＣＨ3であり；
Ｒ２、Ｒ３は、それぞれ、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル又はＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり、上記において、ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル基、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル基及びＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル基は、それぞれ、Ｆによって一置換又は多置換されていてもよく；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１は、それぞれ、独立してＨ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、（Ｃ6−Ｃ10）−アリール、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）−アリール、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、Ｏ−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン−ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン−Ｏ−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキルであり、上記において、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル基、（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル基、（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル基、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル基、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）−アリール基、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル基、Ｏ−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル基、（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン−ＯＨ基、（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル基、（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル基及び（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン−Ｏ−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル基は、それぞれ、Ｆによって一置換又は多置換されていてもよく；
ｑ、ｒは、それぞれ、独立して、０、１であり；
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４は、それぞれ、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ2、ＣＮ、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、ＳＯ2−ＣＨ3、ＳＯ2−ＮＨ2、ＳＯ2−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ2−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2、ＳＦ5、（Ｃ6−Ｃ10）−アリール、（Ｃ3−Ｃ10）−シクロアルキル又は４〜１２員のヘテロ環であり、上記において、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル基、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル基、（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル基、ＳＯ2−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル基、ＳＯ2−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2基、ＣＯＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル基及びＣＯＮ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2基は、それぞれ、Ｆによって一置換又は多置換されていてもよく、そして上記において、（Ｃ6−Ｃ10）−アリール基、（Ｃ3−Ｃ10）−シクロアルキル基及び４〜１２員のヘテロ環は、それぞれ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＣＨＦ2
、ＣＨ2Ｆ、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、ＯＣＨＦ2、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2、ＳＯ2−ＣＨ3、ＳＯ2−ＮＨ2、ＳＯ2−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ2−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2又はＳＦ5によって、一置換〜三置換されていてもよく；
Ａは、（Ｃ6−Ｃ10）−アリール、（Ｃ3−Ｃ10）−シクロアルキル又は４〜１２員のヘテロ環である、
請求項１に記載の化合物及びその生理学的に適合性のある塩。
【請求項３】
Ｒ１は、ＣＨ3であり；
Ｒ２、Ｒ３は、Ｈであり；
Ｒ４、Ｒ５は、それぞれ、独立して、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり；
Ｒ６、Ｒ７は、それぞれ、独立して、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、フェニル、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレンフェニル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、Ｏ−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン−ＯＨ；（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン−Ｏ−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキルであり；
Ｒ８、Ｒ９は、それぞれ、独立して、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり；
Ｒ１０、Ｒ１１は、それぞれ、独立して、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり；
ｑ、ｒは、それぞれ、独立して、０、１であり；
Ｒ１２、Ｒ１３は、それぞれ、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり、上記において、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル基及び（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル基は、それぞれ、Ｆによって一置換又は多置換されていてもよく；
Ｒ１４は、Ｈであり；
Ａは、フェニル、ピリジル、ピラジニルである、
請求項１又は２に記載の化合物及びその生理学的に適合性のある塩。
【請求項４】
Ｒ１は、ＣＨ3であり；
Ｒ２、Ｒ３は、Ｈであり；
Ｒ４、Ｒ５は、それぞれ、独立して、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり；
Ｒ６、Ｒ７は、それぞれ、独立して、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、フェニル、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレンフェニル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、Ｏ−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン−ＯＨ；（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン−Ｏ−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキルであり；
Ｒ８、Ｒ９は、それぞれ、独立して、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり；
Ｒ１０、Ｒ１１は、それぞれ、独立して、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり；
ｑ、ｒは、それぞれ、独立して、０、１であり；
Ｒ１２、Ｒ１３は、それぞれ、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり、上記において、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル基及び（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル基は、それぞれ、Ｆによって一置換又は多置換されていてもよく；
Ｒ１４は、Ｈであり；
Ａは、フェニル、ピリジルである、
請求項１又は２に記載の化合物及びその生理学的に適合性のある塩。
【請求項５】
Ｒ１は、ＣＨ3であり；
Ｒ２、Ｒ３は、Ｈであり；
Ｒ４、Ｒ５は、それぞれ、独立して、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり；
Ｒ６、Ｒ７は、それぞれ、独立して、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、フェニル、−ＯＨ、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレンフェニル、（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン−ＯＨ；（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキルであり；
Ｒ８、Ｒ９は、それぞれ、独立して、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり；
Ｒ１０、Ｒ１１は、それぞれ、独立して、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり；
ｑ、ｒは、それぞれ、独立して、０、１であり；
Ｒ１２、Ｒ１３は、それぞれ、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり、上記において、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル基及び（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル基は、それぞれ、Ｆによって一置換又は多置換されていてもよく；
Ｒ１４は、Ｈであり；
Ａは、フェニル、２−ピリジル、３−ピリジル、２−ピラジニルである、
請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物及びその生理学的に適合性のある塩。
【請求項６】
薬剤として使用するための、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
請求項１〜５のいずれか１項に記載の１つ又はそれより多い化合物を含んでなる薬剤。
【請求項８】
少なくとも１つの更なる活性成分を含んでなる、請求項７に記載の薬剤。
【請求項９】
更なる活性成分として、１つ又はそれより多い、抗糖尿病薬、活性な血糖降下成分、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、ＰＰＡＲガンマアゴニスト、ＰＰＡＲアルファアゴニスト、ＰＰＡＲアルファ／ガンマアゴニスト、ＰＰＡＲデルタアゴニスト、フィブラート類、ＭＴＰ阻害剤、胆汁酸吸収阻害剤、ＣＥＴＰ阻害剤、ポリマー胆汁酸吸着剤、ＬＤＬ受容体インデューサー、ＡＣＡＴ阻害剤、抗酸化剤、リポタンパク質リパーゼ阻害剤、ＡＴＰクエン酸リアーゼ阻害剤、スクアレン合成酵素阻害剤、リポタンパク質（ａ）アンタゴニスト、ＨＭ７４Ａ受容体アゴニスト、リパーゼ阻害剤、インスリン類、スルホニルウレア、ビグアニド、メグリチニド、チアゾリジンジオン類、α−グルコシダーゼ阻害剤、ベータ細胞のＡＴＰ依存性カリウムチャネルに作用する活性成分、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グルカゴン受容体アンタゴニスト、グルコキナーゼの活性化剤、糖新生の阻害剤、フルクトース １，６−ビスホスファターゼの阻害剤、グルコース輸送体４のモジュレーター、グルタミン：フルクトース−６−リン酸アミドトランスフェラーゼの阻害剤、ジペプチジルペプチダーゼＩＶの阻害剤、１１−ベータ−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１の阻害剤、タンパク質チロシンホスファターゼ１Ｂ阻害剤、ナトリウム依存性グルコース輸送体１又は２のモジュレーター、ホルモン感受性リパーゼの阻害剤、アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼの阻害剤、ホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼの阻害剤、グリコーゲン合成酵素キナーゼ−３ベータの阻害剤、プロテインキナーゼＣベータの阻害剤、エンドセリン−Ａ受容体アンタゴニスト、ＩカッパＢキナーゼの阻害剤、グルココルチコイド受容体のモジュレーター、ＣＡＲＴアゴニスト、ＮＰＹアゴニスト、ＭＣ４アゴニスト、オレキシンアゴニスト、Ｈ３アゴニスト、ＴＮＦアゴニスト、ＣＲＦアゴニスト、ＣＲＦ ＢＰアンタゴニスト、ウロコルチンアゴニスト、β３アゴニスト、ＣＢ１受容体アンタゴニスト、ＭＳＨ（メラニン細胞刺激ホルモン）アゴニスト、ＣＣＫアゴニスト、セロトニン再取り込み阻害剤、混合型セロトニン作動性及びノルアドレナリン作動性化合物、５ＨＴアゴニスト、ボンベシンアゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、成長ホルモン、成長ホルモン放出化合物、ＴＲＨアゴニスト、脱共役タンパク質２又は３モジュレーター、レプチンアゴニスト、ＤＡアゴニスト、リパーゼ／アミラーゼ阻害剤、ＰＰＡＲモジュレーター、ＲＸＲモジュレーター又はＴＲ−β−アゴニスト又はアンフェタミン類を含んでなる、請求項８に記載の薬剤。
【請求項１０】
更なる活性成分として、メトホルミン、アカルボース、グリベンクラミド、グリメピリド、グリクラジド、グリキドン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、エクセナチド、ミグリトール、ビルダグリプチン、シタグリプチン、レパグリニド、ナテグリニド又はミチグリニドを含んでなる、請求項８に記載の薬剤。
【請求項１１】
更なる活性成分としてリキシセナチドを含んでなる、請求項８に記載の薬剤。
【請求項１２】
血糖を降下させるための請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
糖尿病を処置するための請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
インスリン分泌を増加させるための請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
活性成分を製薬学的に適した担体と混和する工程、及びこの混合物を投与に適した形態に変換する工程を含んでなる、請求項１〜５のいずれか１項に記載の１つ又はそれより多い化合物を含む薬剤の製造方法。
【請求項１６】
ａ）有効な量の、請求項１〜５のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物、及び
ｂ）有効な量の更なる医薬活性成分
の別々のパッケージを含んでなるキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
説明
アリールオキシアルキレン置換ヒドロキシフェニルへキシン酸、その製造方法、及び医薬としてのその使用
【０００２】
本発明は、アリールオキシアルキレン置換ヒドロキシフェニルヘキシン酸誘導体、及びその生理学的に適合性のある塩に関する。
【背景技術】
【０００３】
構造的に類似の化合物は、先行技術に既に記載されており（Eisai、特許文献１参照）、それはＰＰＡＲアゴニスト又はアンタゴニストとしてその用途を有している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】ＷＯ２００２／１００８１２
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の目的は、治療的に利用可能な作用を示す化合物を提供することにあった。更なる目的は、高血糖症の処置、及び糖尿病の処置に適した新規な化合物を見出すことにあった。更なる目的は、ＧＰＲ４０受容体を活性化し、従って、高血糖症の処置、及び糖尿病の処置に適している新規な化合物を見出すことであった。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
それ故、本発明は、式Ｉ：
【化１】
2013535410.tif 000003
［式中、
Ｒ１は、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキルであり、上記において、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル基、（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル基及び（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル基は、それぞれ、Ｆによって一置換又は多置換されていてもよく；
【０００７】
Ｒ２、Ｒ３は、それぞれ、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）
−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル又はＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり、上記において、ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル基、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル基及びＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル基は、それぞれ、Ｆによって一置換又は多置換されて（mono-or polysubstituted）いてもよく；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１は、それぞれ、独立して、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、（Ｃ6−Ｃ10）−アリール、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）−アリール、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、Ｏ−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン−ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン−Ｏ−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキルであり、上記において、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル基、（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル基、（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル基、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル基、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）−アリール基、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル基、Ｏ−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル基、（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン−ＯＨ基、（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル基、（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル基及び（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン−Ｏ−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル基は、それぞれ、Ｆによって一置換又は多置換されていてもよく；
ｑ、ｒは、それぞれ、独立して、０、１であり；
【０００８】
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４は、それぞれ、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ2、ＣＮ、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、ＳＯ2−ＣＨ3、ＳＯ2−ＮＨ2、ＳＯ2−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ2−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2、ＳＦ5、（Ｃ6−Ｃ10）−アリール、（Ｃ3−Ｃ10）−シクロアルキル又は４〜１２員のヘテロ環であり、上記において、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル基、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル基、（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル基、ＳＯ2−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル基、ＳＯ2−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2基、ＣＯＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル基及びＣＯＮ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2基は、それぞれ、Ｆによって一置換又は多置換されていてもよく、そして上記において、（Ｃ6−Ｃ10）−アリール基、（Ｃ3−Ｃ10）−シクロアルキル基及び４〜１２員のヘテロ環は、それぞれ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、ＯＣＨＦ2、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2、ＳＯ2−ＣＨ3、ＳＯ2−ＮＨ2、ＳＯ2−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ2−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2又はＳＦ5によって、一置換〜三置換されて（mono-to trisubstiruted）いてもよく；
Ａは、（Ｃ6−Ｃ10）−アリール、（Ｃ3−Ｃ10）−シクロアルキル又は４〜１２員のヘテロ環である］
の化合物、及びその生理学的に適合する塩に関する。
【０００９】
更なる実施態様は、式Ｉの化合物において１つ又はそれより多い基が次の定義：
Ｒ１は、ＣＨ3であり；
Ｒ２、Ｒ３は、それぞれ、独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル又はＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり、上記において、ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル基、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル基及びＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル基は、それぞれ、Ｆによって一置換又は多置換されていてもよく；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１は、それぞれ、独立して、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、（Ｃ6−Ｃ10）−アリール、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）−アリール、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、Ｏ−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン−ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン−Ｏ−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキルであり、上記において、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル基、（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル基、（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル基、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル基、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）−アリール基、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル基、Ｏ−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル基、（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン−ＯＨ基、（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル基、（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル基及び（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン−Ｏ−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル基は、それぞれ、Ｆによって一置換又は多置換されていてもよく；
ｑ、ｒは、それぞれ、独立して、０、１であり；
【００１０】
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４は、それぞれ、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ2、ＣＮ、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、ＳＯ2−ＣＨ3、ＳＯ2−ＮＨ2、ＳＯ2−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ2−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2、ＳＦ5、（Ｃ6−Ｃ10）−アリール、（Ｃ3−Ｃ10）−シクロアルキル又は４〜１２員のヘテロ環であり、上記において、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル基、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル基、（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル基、ＳＯ2−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル基、ＳＯ2−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2基、ＣＯＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル基及びＣＯＮ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2基は、それぞれ、Ｆによって一置換又は多置換されていてもよく、そして上記において、（Ｃ6−Ｃ10）−アリール基、（Ｃ3−Ｃ10）−シクロアルキル基及び４〜１２員のヘテロ環は、それぞれ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、ＯＣＨＦ2、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2、ＳＯ2−ＣＨ3、ＳＯ2−ＮＨ2、ＳＯ2−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ2−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2又はＳＦ5によって、一置換〜三置換されていてもよく；
Ａは、（Ｃ6−Ｃ10）−アリール、（Ｃ3−Ｃ10）−シクロアルキル又は４〜１２員のヘテロ環である；
を有する式Ｉの化合物、及びその生理学的に適合性のある塩に関する。
【００１１】
更なる実施態様は、式Ｉの化合物において１つ又はそれより多い基が次の定義：
Ｒ１は、ＣＨ3であり；
Ｒ２、Ｒ３は、Ｈであり；
Ｒ４、Ｒ５は、それぞれ、独立して、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり；
Ｒ６、Ｒ７は、それぞれ、独立して、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、フェニル、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレンフェニル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、Ｏ−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン−ＯＨ；（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ6）
−シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン−Ｏ−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキルであり；
Ｒ８、Ｒ９は、それぞれ、独立して、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり；
Ｒ１０、Ｒ１１は、それぞれ、独立して、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり；
ｑ、ｒは、それぞれ、独立して、０、１であり；
Ｒ１２、Ｒ１３は、それぞれ、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり、上記において、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル基及び（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル基は、それぞれ、Ｆによって一置換又は多置換されていてもよく；
Ｒ１４は、Ｈであり；
Ａは、フェニル、ピリジルである；
を有する式Ｉの化合物、及びその生理学的に適合性のある塩に関する。
【００１２】
更なる実施態様は、式Ｉの化合物において１つ又はそれより多い基が次の定義：
Ｒ１は、ＣＨ3であり；
Ｒ２、Ｒ３は、Ｈであり；
Ｒ４、Ｒ５は、それぞれ、独立して、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり；
Ｒ６、Ｒ７は、それぞれ、独立して、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、フェニル、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレンフェニル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、Ｏ−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン−ＯＨ；（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン−Ｏ−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキルであり；
Ｒ８、Ｒ９は、それぞれ、独立して、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり；
Ｒ１０、Ｒ１１は、それぞれ、独立して、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり；
ｑ、ｒは、それぞれ、独立して０、１であり；
Ｒ１２、Ｒ１３は、それぞれ、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり、上記において、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル基及び（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル基は、それぞれ、Ｆによって一置換又は多置換されていてもよく；
Ｒ１４は、Ｈであり；
Ａは、フェニルである；
を有する式Ｉの化合物、及びその生理学的に適合性のある塩に関する。
【００１３】
更なる実施態様は、式Ｉの化合物において１つ又はそれより多い基が次の定義：
Ｒ１は、ＣＨ3であり；
Ｒ２、Ｒ３は、Ｈであり；
Ｒ４、Ｒ５は、それぞれ、独立して、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり；
Ｒ６、Ｒ７は、それぞれ、独立して、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、フェニル、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレンフェニル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、Ｏ−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン−ＯＨ；（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン−Ｏ−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキルであり；
Ｒ８、Ｒ９は、それぞれ、独立して、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり；
Ｒ１０、Ｒ１１は、それぞれ、独立して、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり；
ｎ、ｐ、ｑ、ｒは、それぞれ、独立して、０、１であり；
Ｒ１２、Ｒ１３は、それぞれ、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり、上記において、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル基及び（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル基は、それぞれ、Ｆによって一置換又は多置換されていてもよく；
Ｒ１４は、Ｈであり；
Ａは、ピリジルである；
を有する式Ｉの化合物、及びその生理学的に適合性のある塩に関する。
【００１４】
更なる実施態様は、式Ｉの化合物において１つ又はそれより多い基が次の定義：
Ｒ１は、ＣＨ3であり；
Ｒ２、Ｒ３は、Ｈであり；
Ｒ４、Ｒ５は、それぞれ、独立して、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり；
Ｒ６、Ｒ７は、それぞれ、独立して、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、フェニル、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレンフェニル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、Ｏ−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン−ＯＨ；（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン−Ｏ−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキルであり；
Ｒ８、Ｒ９は、それぞれ、独立して、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり；
Ｒ１０、Ｒ１１は、それぞれ、独立して、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり；
ｎ、ｐ、ｑ、ｒは、それぞれ、独立して、０、１であり；
Ｒ１２、Ｒ１３は、それぞれ、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり、上記において、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル基及び（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル基は、それぞれ、Ｆによって一置換又は多置換されていてもよく；
Ｒ１４は、Ｈであり；
Ａは、ピラジニルである；
を有する式Ｉの化合物、及びその生理学的に適合性のある塩に関する。
【００１５】
更なる実施態様は、式Ｉの化合物において１つ又はそれより多い基が次の定義：
Ｒ１は、ＣＨ3であり；
Ｒ２、Ｒ３は、Ｈであり；
Ｒ４、Ｒ５は、それぞれ、独立して、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり；
Ｒ６、Ｒ７は、それぞれ、独立して、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、フェニル、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレンフェニル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、Ｏ−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン−ＯＨ；（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン−Ｏ−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキルであり；
Ｒ８、Ｒ９は、それぞれ、独立して、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり；
Ｒ１０、Ｒ１１は、それぞれ、独立して、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり；
ｑ、ｒは、それぞれ、独立して、０、１であり；
Ｒ１２、Ｒ１３は、それぞれ、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり、上記において、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル基及び（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル基は、それぞれ、Ｆによって一置換又は多置換
されていてもよく；
Ｒ１４は、Ｈであり；
Ａは、フェニル、ピリジル、ピラジニルである；
を有する式Ｉの化合物、及びその生理学的に適合性のある塩に関する。
【００１６】
更なる実施態様は、式Ｉの化合物において１つ又はそれより多い基が次の定義：
Ｒ１は、ＣＨ3であり；
Ｒ２、Ｒ３は、Ｈであり；
Ｒ４、Ｒ５は、それぞれ、独立して、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり；
Ｒ６、Ｒ７は、それぞれ、独立して、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、フェニル、−ＯＨ、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレンフェニル、（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン−ＯＨ；（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキルであり；
Ｒ８、Ｒ９は、それぞれ、独立して、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり；
Ｒ１０、Ｒ１１は、それぞれ、独立して、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり；
ｑ、ｒは、それぞれ、独立して、０、１であり；
Ｒ１２、Ｒ１３は、それぞれ、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり、上記において、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル基及び（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル基は、それぞれ、Ｆによって一置換又は多置換されていてもよく；
Ｒ１４は、Ｈであり；
Ａは、フェニル、２−ピリジル、３−ピリジル、２−ピラジニルである；
を有する式Ｉの化合物、及びその生理学的に適合性のある塩に関する。
【００１７】
更なる実施態様は、式Ｉの化合物において１つ又はそれより多い基が、それぞれ、下記の通り定義される式Ｉの化合物に関する：
ｑ、ｒは、それぞれ、独立して、０、１であり；上記において、ｑとｒの合計は０であり、
そして他の基及び数は、すべて、式Ｉの化合物の一般的定義中の、又は本発明の特定の実施態様の１つ中の、あるいは構造エレメントの定義中の定義と同様である。
【００１８】
更なる実施態様は、式Ｉの化合物において１つ又はそれより多い基が、それぞれ、下記の通り定義される式Ｉの化合物に関する：
ｑ、ｒは、それぞれ、独立して、０、１であり；上記において、ｑとｒの合計は１であり、
そして他の基及び数は、すべて、式Ｉの化合物の一般的定義中の、又は本発明の特定の実施態様の１つ中の、あるいは構造エレメントの定義中の定義と同様である。
【００１９】
更なる実施態様は、式Ｉの化合物において１つ又はそれより多い基が、それぞれ、下記の通り定義される式Ｉの化合物に関する：
ｑ、ｒは、それぞれ、独立して、０、１であり；上記において、ｑとｒの合計は２であり、
そして他の基及び数は、すべて、式Ｉの化合物の一般的定義中の、又は本発明の特定の実施態様の１つ中の、あるいは構造エレメントの定義中の定義と同様である。
【００２０】
更なる実施態様は、式Ｉの化合物において１つ又はそれより多い基が、それぞれ、下記の通り定義される式Ｉの化合物に関する：
Ａは、フェニル又は５〜６員のヘテロ環であり；
そして他の基及び数は、すべて、式Ｉの化合物の一般的定義中の、又は本発明の特定の実施態様の１つ中の、あるいは構造エレメントの定義中の定義と同様である。
【００２１】
更なる実施態様は、式Ｉの化合物において１つ又はそれより多い基が、それぞれ、下記の通り定義される式Ｉの化合物に関する：
Ａは、フェニル又は６員のヘテロ環であり；
そして他の基及び数は、すべて、式Ｉの化合物の、又は本発明の特定の実施態様の１つ中の一般的定義、あるいは構造エレメントの定義中の定義と同様である。
【００２２】
更なる実施態様は、式Ｉの化合物において１つ又はそれより多い基が、それぞれ、下記の通り定義される式Ｉの化合物に関する：
Ａは、フェニル又は６員の窒素を含むヘテロ環であり；
そして他の基及び数は、すべて、式Ｉの化合物の一般的定義中の、又は本発明の特定の実施態様の１つ中の、あるいは構造エレメントの定義中の定義と同様である。
【００２３】
更なる実施態様は、式Ｉの化合物において１つ又はそれより多い基が、それぞれ、下記の通り定義される式Ｉの化合物に関する：
Ａは、フェニルであり；
そして他の基及び数は、すべて、式Ｉの化合物の一般的定義中の、又は本発明の特定の実施態様の１つ中の、あるいは構造エレメントの定義中の定義と同様である。
【００２４】
更なる実施態様は、式Ｉの化合物において１つ又はそれより多い基が、それぞれ、下記の通り定義される式Ｉの化合物に関する：
Ａは、６員の窒素を含むヘテロ環であり；
そして他の基及び数は、すべて、式Ｉの化合物の一般的定義中の、又は本発明の特定の実施態様の１つ中の、あるいは構造エレメントの定義中の定義と同様である。
【００２５】
基又は置換基が、式Ｉの化合物中で１回より多く出現しうる場合には、それらは、それぞれ、独立して、特定化された通り定義されえ、そして同一又は相異なることができる。
【００２６】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３基中のアルキル及びアルキニル基は、直鎖状であっても、それとも分岐状であってもよい。
【００２７】
本発明は、その塩、ラセミ化合物（racemates）、ラセミ混合物（racemic mixtures）及び純エナンチオマーの形、及びそのジアステレオマー及びその混合物の形の式Ｉの化合物に関する。
【００２８】
本発明は更に、式Ｉの立体異性体混合物及び式Ｉの純立体異性体の双方、また、式Ｉのジアステレオマー混合物及び純ジアステレオマーを提供する。この混合物は、例えば、クロマトグラフィー手段によって分離される。
【００２９】
この発明は、式Ｉの化合物の生じうる互変異性体形態をすべて包含する。
【００３０】
出発又は塩基化合物（base compounds）と比較して、それらのより高い水溶性のために、製薬学的に許容される塩が医学応用に特に適している。こうした塩は製薬学的に許容されるアニオン又はカチオンを有しなければならない。
【００３１】
同様に、製薬学的に許容されないアニオンとの塩も、製薬学的に許容される塩の製造又は精製のための、及び／又は非治療的利用（例えば、インビトロで）で使用するための有用な中間体として、本発明の範囲の一部を形成する。
【００３２】
本発明化合物はまた、種々の多形形態、例えば、非晶性及び結晶性多形形態で存在しうる。本発明化合物の多形形態はすべて、本発明の範囲の一部を形成し、そして本発明の更なる局面である。
【００３３】
以下において、“式Ｉの化合物（compound(s) of formula I）”の言及はすべて、上記に述べられている式Ｉの化合物（複数を含む）、並びに、本明細書中に述べられているその塩及び溶媒和物を意味する。
【００３４】
アルキル基は、直鎖状又は分岐状の炭化水素鎖［例えば、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ヘキシル］を意味するものと理解される。このアルキル基は、上記に述べられているように一置換されていても、それとも多置換されていてもよい。
【００３５】
ヘテロ環（Heterocycle）又はヘテロ環式基（heterocyclic radical）は、炭素以外に、更にヘテロ原子、例えば、窒素、酸素又は硫黄を含む環及び環系を意味するものと理解される。加えて、この定義はまた、ヘテロ環又はヘテロ環式基が更なる環系と縮合している環系を含む。このヘテロ環又はヘテロ環式基は飽和、部分的飽和であってもよいし、それとも芳香族であってもよい。
【００３６】
本発明はまた、式Ｉの化合物の溶媒和物、水和物及びアルコール付加物を包含する。
【００３７】
式Ｉの化合物（複数を含む）はまた、更なる活性成分と組み合わせて投与することができる。
【００３８】
所望の生物学的作用を達成するのに必要な式Ｉの化合物の量は、例えば、選択される具体的な化合物、使用意図、投与方式及び患者の臨床状態のような、いくつかのファクターに左右される。１日投与量は一般に、１日、体重１ｋｇあたり０．３ｍｇ〜１００ｍｇ（通例、３ｍｇ〜５０ｍｇ）の範囲であり、例えば、３〜１０ｍｇ／ｋｇ／日である。静脈内投与量は、例えば、０．３ｍｇ〜１．０ｍｇ／ｋｇの範囲であり、１ｋｇあたり、そして１分あたり１０ｎｇ〜１００ｎｇの注入として投与するのが適切でありうる。こうした目的のための適切な注入溶液は、１ミリリットルあたり、例えば、０．１ｎｇ〜１００ｍｇ、通例１ｎｇ〜１００ｍｇを含むことができる。単回投与量は、例えば、１ｍｇ〜１０ｇの活性成分を含むことができる。従って、注射用アンプルは、例えば、１ｍｇ〜１００ｍｇを含むことができ、そして例えば、錠剤又はカプセル剤である経口的に投与可能な単回投与製剤は、例えば、１．０〜１０００ｍｇ、通例、１０〜６００ｍｇを含むことができる。上述した状態の処置の場合には、式Ｉの化合物単独で化合物として使用することができるが、それらは、医薬組成物の形で適合する担体と共に存在することが好ましい。この担体は、この組成物の他の成分と適合性があり、そして患者の健康に有害でないという意味で適合可能でなければならないことは当然である。この担体は、固体であってもよいし、それとも液体であってもよいし、それともその双方であってもよく、そして、単回投与として、例えば、錠剤としての化合物と共に製剤化することが好ましく、それは０．０５％〜９５％（重量）の活性化合物を含むことができる。式Ｉの更なる化合物（複数を含む）を含めて、更なる医薬的に活性な物質（複数を含む）が同じように存在することができる。本発明の医薬組成物は、こうした成分を薬理学的に許容される担体及び／又は賦形剤と共に混和することを本質的に含む、公知の製薬方法の１つによって製造することができる。
【００３９】
最も適切な投与方式は、それぞれの個々の場合において、処置される状態の特質及び重症度、並びにそれぞれの場合に使用される式Ｉの化合物の特質に左右されるが、本発明の医薬組成物は、経口（oral）、直腸、局所、経口（peroral）（例えば、舌下）及び非経口（例えば、皮下、筋肉内、皮内又は静脈内）投与に適する組成物である。被覆製剤及び被覆徐放性製剤もまた、本発明の範囲の一部を形成する。酸及び胃液抵抗性製剤が優先される。胃液に抵抗性のある適切な被覆剤には、酢酸フタル酸セルロース、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、及びメタクリル酸とメタクリル酸メチルのアニオン性重合体が含まれる。
【００４０】
経口投与のための適切な医薬化合物は、別々の単位、例えば、カプセル剤、カシェ剤、ロゼンジ剤（lozenges）又は錠剤の形でありえ、それらはいずれも、粉末剤又は顆粒剤として；水性又は非水性液中の溶液又は懸濁液として；あるいは水中油型又は油中水型エマルションとして、決められた量の式Ｉの化合物を含んでいる。こうした組成物は、すでに言及したように、活性成分及び担体（１つ又はそれより多い追加の成分で構成されていてもよい）を接触せしめる工程を含む任意の適切な製薬学的方法によって製造することができる。この組成物は通例、活性成分を液体及び／又は微粉化した固体担体と、均一かつ均質に混和させることによって製造され、その後この生成物を必要ならば成型する。例えば、錠剤は、この化合物の粉末又は顆粒を、必要に応じて、１つ又はそれより多い補助的な成分と共に圧縮又は成型することによって製造することができる。圧縮錠剤は、必要に応じて、結合剤、滑剤（glidant）、不活性希釈剤及び／又は１つ（又は複数）の界面活性剤（複数を含む）／分散剤（複数を含む）と共に、例えば、粉末又は顆粒などの自由流動性形態で化合物を、適切な器械で錠剤化することによって製造することができる。湿性錠剤は、粉末形態であり、そして不活性な液体希釈剤で湿潤させた化合物を、適切な器械で成型することによって製造することができる。
【００４１】
経口（舌下）投与に適している医薬組成物は、式Ｉの化合物を、香味料、通例、スクロース、及びアラビア又はトラガカントガムと共に含有するロゼンジ剤、並びに化合物を、ゼラチン、及びグリセロール又はスクロース及びアラビアガムなどの不活性基剤中に含有するトローチ剤（pastilles）を含む。
【００４２】
非経口投与に適する医薬組成物は、式Ｉの化合物の滅菌した水性製剤を含むことが好ましく、該製剤は意図するレシピエントの血液と等張とすることが好ましい。こうした製剤では、投与は皮下、筋肉内又は皮内注射によっても行うことができるが、静脈内に投与することが好ましい。こうした製剤は、好ましくは、化合物を水と混和し、そしてその結果生じる溶液を滅菌し、そして血液と等張とすることによって製造することができる。注入可能な発明組成物は通例、０．１〜５％（重量）の活性化合物を含む。
【００４３】
直腸投与に適する医薬組成物は、単回投与坐薬の形であることが好ましい。こうしたものは、式Ｉの化合物を、１つ又はそれより多い従来使用されている固体担体、例えば、カカオ脂と混和し、そしてその結果得られる混合物を成型することによって製造することができる。
【００４４】
皮膚への局所使用に適する医薬組成物は、軟膏、クリーム、ローション、パスタ剤、スプレー剤、エアロゾル又はオイルの形態であることが好ましい。使用する担体は、ワセリン（petrolatum）、ラノリン、ポリエチレングリコール類、アルコール類、及び２つ又はそれより多いこうした物質の組合せであることができる。活性成分は通例、組成物の０．１〜１５％（重量）、例えば０．５〜２％の濃度で存在する。
【００４５】
経皮投与もまた可能である。経皮使用に適した医薬組成物は、患者の表皮に長期間にわたって密接に接触するのに適している単一のパッチの形でありうる。こうしたパッチは、必要に応じて緩衝化されており、粘着剤中に溶解及び／又は分散されているか、あるいはポリマー中に分散されている水性溶液中に、活性成分が含有されていることが適切である。適切な活性成分の濃度は、およそ１％〜３５％、好ましくは、およそ３％〜１５％である。特定の選択としては、活性成分を、例えば、Pharmaceutical Research, 2(6): 318（1986）中に記載されている、エレクトロトランスポート（electrotransport）又はイオン導入法（iontophoresis）によって放出することである。
【００４６】
組み合わせ製剤の場合の更なる適切な活性成分には、以下がある：
ローテ・リステ2010, 12章（Rote Liste 2010, chapter 12）中に言及される全ての抗糖尿病薬；Rote Liste 2010, 1章に記述される全ての減量剤（weight-reducing agents）／食欲抑制薬；Rote Liste 2010, 36章に言及される全ての利尿薬；Rote Liste 2010, 58章に言及される全ての脂質低下剤。こうしたものは、特に作用の相乗改善のために、式Ｉの発明化合物と組み合わせることができる。活性成分組み合わせは、患者に活性成分を別々に投与することもできるし、それとも複数の活性成分が１つの医薬製剤中に存在する合剤（combination products）の形で投与することができる。これらの活性成分が、活性成分の別々の投与によって投与されるときには、こうした投与は、同時に、あるいは連続して行うことができる。以下に言及される活性成分の大部分は、USP Dictionary of USAN and International Drug Names, US Pharmacopeia, Rockville 2006中に開示されている。
【００４７】
抗糖尿病薬としては、以下を含む：インスリン及びインスリン誘導体、例えばランタス（Lantus（登録商標））（www.lantus.com参照）又はＨＭＲ １９６４又はレベミル（Levemir（登録商標））（インスリンデテミル）、ヒューマログ（Humalog(R)）（インスリンリスプロ）、インスリンデグルデク、インスリンアスパルト、ＷＯ２００９１５２１２８中に記載されているようなポリエチレングリコシダイズされた（polyethylene glycosidized）（ＰＥＧ化）インスリンリスプロ、ヒューマリン（Humulin(R)）、バイアジェクト（VIAjectTM）、SuliXen(R)、バイアジェクト（VIAjectTM）又はＷＯ２００５００５４７７（Novo Nordisk）に記載されるているようなもの、速効性インスリン類（ＵＳ６，２２１，６３３参照）、吸入可能なインスリン類、例えば、エクスベラ（Exubera（登録商標））、NasulinTM、又は経口インスリン類、例えば、ＩＮ−１０５（Nobex）又はOral-lynTM（Generex Biotechnology）、又はTechnosphere(R)インスリン（MannKind）又はCobalaminTM 経口インスリン又はＯＲＭＤ−０８０１、又はＷＯ２００７１２８８１５、ＷＯ２００７１２８８１７、ＷＯ２００８０３４８８１、ＷＯ２００８０４９７１１、ＷＯ２００８１４５７２１、ＷＯ２００９０３４１１７、ＷＯ２００９０６００７１、ＷＯ２００９１３３０９９に記載されているようなインスリン類、又はインスリン前駆体、又は経皮的に投与することができるインスリン類；更に例えば、ＷＯ２００９１２１８８４中に記載されているような二官能性リンカーによってアルブミンに結合するそうしたインスリン誘導体もまた含まれる；
【００４８】
ＧＬＰ−１誘導体及びＧＬＰ−１アゴニスト、例えば、ＷＯ２００８０６１３５５、ＷＯ２００９０８００２４、ＷＯ２００９０８００３２に記載されているような、例えば、エクセナチド又はその特定の製剤、リラグルチド、タスポグルチド（taspoglutide）（Ｒ−１５８３）、アルビグルチド（albiglutide）、リキシセナチド（lixisenatide）、又はNovo Nordisk A/SによってＷＯ９８／０８８７１、ＷＯ２００５０２７９７８、ＷＯ２００６０３７８１１、ＷＯ２００６０３７８１０中に、ZealandによってＷＯ０１／０４１５６中に、又はBeaufour-IpsenによってＷＯ００／３４３３１に開示されているもの、酢酸プラムリンチド（Symlin；Amylin Pharmaceuticals）、吸入可能なＧＬＰ−１（ＭＫＣ−２５３（MannKind））、ＡＶＥ−００１０、ＢＩＭ−５１０７７（Ｒ−１５８３、ＩＴＭ−０７７）、ＰＣ−ＤＡＣ：エキセンディン−４（組み換えヒトアルブミンに共有結合で結合するエキセンディン−４アナログ）、ビオチン化エキセンディン（ＷＯ２００９１０７９００）、ＵＳ２００９２３８８７９中に記載されているようなエキセンディン−４の特定の製剤、ＣＶＸ−７３、ＣＶＸ−９８及びＣＶｘ−９６（ＧＬＰ−１ペプチドに対する特異的結合部位を有するモノクローナル抗体に共有結合で結合するＧＬＰ−１アナログ）、ＣＮＴＯ−７３６（抗体のＦｃ部分を含むドメインと結合するＧＬＰ−１アナログ）、ＰＧＣ−ＧＬＰ−１（ナノキャリアと結合させたＧＬＰ−１）、例えば、D. Chen et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 104 (2007) 943中に記載されているようなアゴニスト又はモジュレーター、ＷＯ２００６１２４５２９、ＷＯ２００７１２４４６１、ＷＯ２００８０６２４５７、ＷＯ２００８０８２２７４、ＷＯ２００８１０１０１７、ＷＯ２００８０８１４１８、ＷＯ２００８１１２９３９、ＷＯ２００８１１２９４１、ＷＯ２００８１１３６０１、ＷＯ２００８１１６２９４、ＷＯ２００８１１６６４８、ＷＯ２００８１１９２３８、ＷＯ２００８１４８８３９、ＵＳ２００８２９９０９６、ＷＯ２００８１５２４０３、ＷＯ２００９０３０７３８、ＷＯ２００９０３０７７１、ＷＯ２００９０３０７７４、ＷＯ２００９０３５５４０、ＷＯ２００９０５８７３４、ＷＯ２００９１１１７００、ＷＯ２００９１２５４２４、ＷＯ２００９１２９６９６、ＷＯ２００９１４９１４８中に記載されているようなもの、ペプチド、例えば、オビネピチド（obinepitide）（ＴＭ−３０３３８）、経口で活性なＧＬＰ−１アナログ（例えば、ＮＮ９９２４（Novo Nordisk））、例えば、ＷＯ２００７１０４７８９、ＷＯ２００９０３４１１９中に記載されているようなアミリン受容体アゴニスト、ＷＯ２００７１２０８９９、ＷＯ２００８０２２０１５、ＷＯ２００８０５６７２６中に記載されているようなヒトＧＬＰ−１のアナログ、例えば、ＷＯ２００８１０１０１７、ＷＯ２００９１５５２５７、ＷＯ２００９１５５２５８中に記載されているようなＧＬＰ−１及びグルカゴン残基双方を含むキメラペグ化ペプチド（chimeric pegylated peptides）、ＷＯ２００９１５３９６０中に記載されているようなグリコシル化ＧＬＰ−１誘導体、並びに経口的に活性な血糖降下成分。
【００４９】
抗糖尿病薬にはまた、ガストリンアナログ、例えば、ＴＴ−２２３が含まれる。
【００５０】
更に、抗糖尿病薬には、例えば、インターロイキン１ベータ（ＩＬ−１β）に対するポリ又はモノクローナル抗体、例えば、ＸＯＭＡ−０５２が含まれる。
【００５１】
更に、抗糖尿病薬には、例えば、ＷＯ２００９０４９２２２中に記載されているようなヒト膵島ペプチド（human pro-islet peptide）（ＨＩＰ）受容体に結合することができるペプチドが含まれる。
【００５２】
抗糖尿病薬にはまた、例えば、ＷＯ２００６１２１８６０中に記載されているようなグルコース依存性インスリン分泌性ポリペプチド（ＧＩＰ）受容体のアゴニストも含まれる。
【００５３】
抗糖尿病薬にはまた、例えば、ＷＯ２００８０２１５６０、ＷＯ２０１００１６９３５、ＷＯ２０１００１６９３６、ＷＯ２０１００１６９３８、ＷＯ２０１００１６９４０、ＷＯ２０１００１６９４４中に記載されているような、グルコース依存性インスリン分泌性ポリペプチド（ＧＩＰ）、及び類縁の化合物もまた含まれる。
【００５４】
更に、例えば、ＷＯ２００９００７７１４中に記載されているようなヒト膵臓ポリペプチドのアナログ及び誘導体が含まれる。
【００５５】
更に、抗糖尿病薬には、封入インスリン産生ブタ細胞（encapsulated insulin-producing porcine cells）、例えば、ディアベセル（DiabeCell（R））が含まれる。
【００５６】
抗糖尿病薬にはまた、例えば、ＷＯ２００９１４９１７１、ＷＯ２０１０００６２１４中に記載されているような、線維芽細胞増殖因子２１（ＦＧＦ−２１）のアナログ及び誘導体も含まれる。
【００５７】
経口で活性な血糖降下成分としては、好ましくは
スルホニルウレア類、
ビグアニジン類、
メグリチニド類、
オキサジアゾリジンジオン類、
チアゾリジンジオン類、
ＰＰＡＲ及びＲＸＲモジュレーター、
グルコシダーゼ阻害剤、
グリコーゲンホスホリラーゼの阻害剤、
グルカゴン受容体アンタゴニスト、
グルコキナーゼ活性化剤、
フルクトース １，６−ビスホスファターゼの阻害剤
グルコース輸送体４（ＧＬＵＴ４）のモジュレーター、
グルタミンの阻害剤：フルクトース−６−リン酸アミドトランスフェラーゼ（ＧＦＡＴ）、
ＧＬＰ−１アゴニスト、
カリウムチャネル開口薬、例えば、ピナシジル、クロマカリム、ジアゾキシド、ジアゾキシドコリン塩、又はR. D. Carr et al., Diabetes 52, 2003, 2513.2518、J. B. Hansen et al., Current Medicinal Chemistry 11, 2004, 1595-1615、 T. M. Tagmose et al., J. Med. Chem. 47, 2004, 3202-3211又はM. J. Coghlan et al., J. Med. Chem. 44, 2001, 1627-1653中に記載されているようなもの、又はNovo Nordisk A/SによってＷＯ９７／２６２６５及びＷＯ９９／０３８６１中に開示されているもの、
ベータ細胞のＡＴＰ依存性カリウムチャネルに作用する活性成分、
ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）の阻害剤、
インスリン感受性改善薬（insulin sensitizers）、
糖新生及び／又はグリコーゲン分解の刺激に関与する肝臓酵素の阻害剤、
グルコース取り込み、グルコース輸送及びグルコース再吸収のモジュレーター、
ナトリウム依存性グルコース輸送体１又は２（ＳＧＬＴ１、ＳＧＬＴ２）のモジュレーター、
１１−ベータ−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ−１（１１β−ＨＳＤ１）の阻害剤、
タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）の阻害剤、
ニコチン酸受容体アゴニスト、
ホルモン感受性又は内皮リパーゼの阻害剤、
アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ１及び／又はＡＣＣ２）の阻害剤、又は
ＧＳＫ−３βの阻害剤が含まれる。
【００５８】
以下の脂質代謝を改変する化合物もまた含まれる：
例えば、
活性な抗高脂血症成分及び活性な抗脂血症成分、
ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、
ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）モジュレーター、
フィブラート類、
コレステロール吸収阻害剤、
ＣＥＴＰ阻害剤、
胆汁酸吸収阻害剤、
ＭＴＰ阻害剤、
エストロゲン受容体ガンマのアゴニスト（ＥＲＲγアゴニスト）、
シグマ−１受容体アンタゴニスト、
ソマトスタチン５受容体（ＳＳＴ５受容体）のアンタゴニスト；
食物摂取を減少させる化合物、及び
熱産生を増加させる化合物。
【００５９】
本発明の一実施態様では、式Ｉの化合物は、インスリンと組み合わせて投与される。
【００６０】
本発明の別の実施態様では、式Ｉの化合物は、インスリン感受性改善薬、例えば、ＰＮ−２０３４又はＩＳＩＳ−１１３７１５と組み合わせて投与される。
【００６１】
一実施態様では、式Ｉの化合物は、ベータ細胞のＡＴＰ依存性カリウムチャネルに作用する活性成分、例えば、スルホニルウレア類、例えば、トルブタミド、グリベンクラミド、グリピジド、グリクラジド又はグリメピリド、あるいは、例えば、ＥＰ２１０３３０２中に記載されているようなそうした製剤と組み合わせて投与される。
【００６２】
一実施態様では、式Ｉの化合物は、急速に放出されるグリメピリドと、長期間にわたって放出するメトホルミン（metoformin）（例えば、ＵＳ２００７２６４３３１、ＷＯ２００８０５０９８７、ＷＯ２００８０６２２７３中に記載されているようもの）の双方を含んでいる錠剤と組み合わせて投与される。
【００６３】
一実施態様では、式Ｉの化合物は、ビグアニド、例えば、メトホルミン又はその塩の１つと組み合わせて投与される。
【００６４】
更なる実施態様では、式Ｉの化合物は、グアニジン、例えば、ベンジルグアニジン又はその塩の１つ、あるいはＷＯ２００９０８７３９５中に記載されているような、そうしたグアニジン類と組み合わせて投与される。
【００６５】
別の実施態様では、式Ｉの化合物は、メグリチニド、例えば、レパグリニド、ナテグリニド又はミチグリニドと組み合わせて投与される。
【００６６】
更なる実施態様では、式Ｉの化合物は、ミチグリニドとグリタゾン（例えば、塩酸ピオグリタゾン）との組み合わせと共に投与される。
【００６７】
更なる実施態様では、式Ｉの化合物は、ミチグリニドとアルファ−グルコシダーゼ阻害剤との組み合わせと共に投与される。
【００６８】
更なる実施態様では、式Ｉの化合物は、ＷＯ２００７０９５４６２、ＷＯ２００７１０１０６０、ＷＯ２００７１０５６５０中に記載されているような、抗糖尿病性化合物と組み合わせて投与される。
【００６９】
更なる実施態様では、式Ｉの化合物は、ＷＯ２００７１３７００８、ＷＯ２００８０２０６０７中に記載されているような、抗低血糖性（antihypoglycemic）化合物と組み合わせて投与される。
【００７０】
一実施態様では、式Ｉの化合物は、チアゾリジンジオン、例えば、トログリタゾン、シグリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、又はDr. Reddy's Research FoundationによってＷＯ９７／４１０９７中に開示されている化合物、特に５−［［４−［（３，４−ジヒドロ−３−メチル−４−オキソ−２−キナゾリニルメトキシ］フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオンと組み合わせて投与される。
【００７１】
本発明の一実施態様では、式Ｉの化合物は、ＰＰＡＲガンマアゴニスト、例えば、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、ＪＴＴ−５０１、Ｇｌ ２６２５７０、Ｒ−４８３、ＣＳ
−０１１（リボグリタゾン）、ＤＲＬ−１７５６４、ＤＲＦ−２５９３（バラグリタゾン）、ＩＮＴ−１３１、Ｔ−２３８４、又はＷＯ２００５０８６９０４、ＷＯ２００７０６０９９２、ＷＯ２００７１０００２７、ＷＯ２００７１０３２５２、ＷＯ２００７１２２９７０、ＷＯ２００７１３８４８５、ＷＯ２００８００６３１９、ＷＯ２００８００６９６９、ＷＯ２００８０１０２３８、ＷＯ２００８０１７３９８、ＷＯ２００８０２８１８８、ＷＯ２００８０６６３５６、ＷＯ２００８０８４３０３、ＷＯ２００８０８９４６１〜ＷＯ２００８０８９４６４、ＷＯ２００８０９３６３９、ＷＯ２００８０９６７６９、ＷＯ２００８０９６８２０、ＷＯ２００８０９６８２９、ＵＳ２００８１９４６１７、ＷＯ２００８０９９９４４、ＷＯ２００８１０８６０２、ＷＯ２００８１０９３３４、ＷＯ２００８１１００６２、ＷＯ２００８１２６７３１、ＷＯ２００８１２６７３２、ＷＯ２００８１３７１０５、ＷＯ２００９００５６７２、ＷＯ２００９０３８６８１、ＷＯ２００９０４６６０６、ＷＯ２００９０８０８２１、ＷＯ２００９０８３５２６、ＷＯ２００９１０２２２６、ＷＯ２００９１２８５５８、ＷＯ２００９１３９３４０中に記載されているようなものと組み合わせて投与される。
【００７２】
本発明の一実施態様では、式Ｉの化合物は、塩酸ピオグリタゾンと塩酸メトホルミンとの固体合剤（solid combination）であるコンペタクト（CompetactTM）と組み合わせて投与される。
【００７３】
本発明の一実施態様では、式Ｉの化合物は、ピオグリタゾンとグリメピリドとの固体合剤であるタンデマクト（TandemactTM）と組み合わせて投与される。
【００７４】
本発明の更なる実施態様では、式Ｉの化合物は、塩酸ピオグリタゾンとアンギオテンシンＩＩアゴニスト（例えば、ＴＡＫ−５３６）との固体合剤と組み合わせて投与される。
【００７５】
本発明の一実施態様では、式Ｉの化合物は、ＰＰＡＲアルファアゴニスト又はＰＰＡＲアルファ／ＰＰＡＲデルタ混合型（mixed）アゴニスト、例えば、ＧＷ９５７８、ＧＷ−５９０７３５、Ｋ−１１１、ＬＹ−６７４、ＫＲＰ−１０１、ＤＲＦ−１０９４５、ＬＹ−５１８６７４、ＣＰ−９００６９１、ＢＭＳ−６８７４５３、ＢＭＳ−７１１９３９、又はＷＯ２００１０４０２０７、ＷＯ２００２０９６８９４、ＷＯ２００５０９７０７６、ＷＯ２００７０５６７７１、ＷＯ２００７０８７４４８、ＷＯ２００７０８９６６７、ＷＯ２００７０８９５５７、ＷＯ２００７１０２５１５、ＷＯ２００７１０３２５２、ＪＰ２００７２４６４７４、ＷＯ２００７１１８９６３、ＷＯ２００７１１８９６４、ＷＯ２００７１２６０４３、ＷＯ２００８００６０４３、ＷＯ２００８００６０４４、ＷＯ２００８０１２４７０、ＷＯ２００８０３５３５９、ＷＯ２００８０８７３６５、ＷＯ２００８０８７３６６、ＷＯ２００８０８７３６７、ＷＯ２００８１１７９８２、ＪＰ２００９０２３９７５、ＷＯ２００９０３３５６１、ＷＯ２００９０４７２４０、ＷＯ２００９０７２５８１、ＷＯ２００９０８０２４８、ＷＯ２００９０８０２４２、ＷＯ２００９１４９８１９、ＷＯ２００９１４９８２０、ＷＯ２００９１４７１２１、ＷＯ２００９１５３４９６、ＷＯ２０１０００８２９９、ＷＯ２０１００１４７７１中に記載されているようなものと組み合わせて投与される。
【００７６】
本発明の一実施態様では、式Ｉの化合物は、ＰＰＡＲアルファ／ガンマ混合型アゴニスト、例えば、ナベグリタザール（naveglitazar）、アレグリタザール（aleglitazar）、ＬＹ−５１０９２９、ＯＮＯ−５１２９、Ｅ−３０３０、ＡＶＥ ８０４２、ＡＶＥ ８１３４、ＡＶＥ ０８４７、ＣＫＤ−５０１（硫酸ロベグリタゾン）、ＭＢＸ−２１３、ＫＹ−２０１、ＢＭＳ−７５９５０９、又はＷＯ００／６４８８８、ＷＯ００／６４８７６、ＷＯ０３／０２０２６９、ＷＯ２００４０２４７２６、ＷＯ２００７０９９５５３、ＵＳ２００７２７６０４１、ＷＯ２００７０８５１３５、ＷＯ２００７０８５１３６、ＷＯ２００７１４１４２３、ＷＯ２００８０１６１７５、ＷＯ２００８０５３３３１、ＷＯ２００８１０９６９７、ＷＯ２００８１０９７００、ＷＯ２００８１０８７３５、ＷＯ２００９０２６６５７、ＷＯ２００９０２６６５８、ＷＯ２００９１４９８１９、ＷＯ２００９１４９８２０、又はJ. P. Berger et al., TRENDS in Pharmacological Sciences 28(5), 244-251, 2005中に記載されているようなものと組み合わせて投与される。
【００７７】
本発明の一実施態様では、式Ｉの化合物は、ＰＰＡＲデルタアゴニスト、例えば、ＧＷ−５０１５１６、又はＷＯ２００６０５９７４４、ＷＯ２００６０８４１７６、ＷＯ２００６０２９６９９、ＷＯ２００７０３９１７２〜ＷＯ２００７０３９１７８、ＷＯ２００７０７１７６６、ＷＯ２００７１０１８６４、ＵＳ２００７２４４０９４、ＷＯ２００７１１９８８７、ＷＯ２００７１４１４２３、ＵＳ２００８００４２８１、ＷＯ２００８０１６１７５、ＷＯ２００８０６６３５６、ＷＯ２００８０７１３１１、ＷＯ２００８０８４９６２、ＵＳ２００８１７６８６１、ＷＯ２００９０１２６５０、ＵＳ２００９１３７６７１、ＷＯ２００９０８０２２３、ＷＯ２００９１４９８１９、ＷＯ２００９１４９８２０、ＷＯ２０１００００３５３中に記載されているようなものと組み合わせて投与される。
【００７８】
本発明の一実施態様では、式Ｉの化合物は、汎（pan）−ＳＰＰＡＲＭ（選択的ＰＰＡＲモジュレーターアルファ、ガンマ、デルタ）、例えば、ＧＦＴ−５０５、インデグリタザール（indeglitazar）、又はＷＯ２００８０３５３５９、ＷＯ２００９０７２５８１中に記載されているようなものと組み合わせて投与される。
【００７９】
一実施態様では、式Ｉの化合物は、メタグリダセン、又はＭＢＸ−２０４４又は他の部分ＰＰＡＲガンマアゴニスト／アンタゴニスト（partial PPAR gamma agonists/antagonists）と組み合わせて投与される。
【００８０】
一実施態様では、式Ｉの化合物は、α−グルコシダーゼ阻害剤、例えば、ミグリトール又はアカルボース、又は例えば、ＷＯ２００７１１４５３２、ＷＯ２００７１４０２３０、ＵＳ２００７２８７６７４、ＵＳ２００８１０３２０１、ＷＯ２００８０６５７９６、ＷＯ２００８０８２０１７、ＵＳ２００９０７６１２９中に記載されているようなものと組み合わせて投与される。
【００８１】
一実施態様では、式Ｉの化合物は、グリコーゲンホスホリラーゼの阻害剤、例えば、ＰＳＮ−３５７又はＦＲ−２５８９００、又はＷＯ２００３０８４９２２、ＷＯ２００４００７４５５、ＷＯ２００５０７３２２９〜３１、ＷＯ２００５０６７９３２、ＷＯ２００８０６２７３９、ＷＯ２００８０９９０００、ＷＯ２００８１１３７６０、ＷＯ２００９０１６１１８、ＷＯ２００９０１６１１９、ＷＯ２００９０３０７１５、ＷＯ２００９０４５８３０、ＷＯ２００９０４５８３１、ＷＯ２００９１２７７２３中に記載されているようなものと組み合わせて投与される。
【００８２】
別の実施態様では、例えば、ＷＯ２００９０３０７１５中に記載されているような、肝臓グリコーゲンホスホリラーゼのタンパク質ＰＰＰ１Ｒ３（グリコーゲン会合タンパク質ホスファターゼ１（ＰＰ１）のＧＬサブユニット）との相互作用の阻害剤と組み合わせて投与される。
【００８３】
一実施態様では、式Ｉの化合物は、グルカゴン受容体アンタゴニスト、例えば、Ａ−７７００７７又はＮＮＣ−２５−２５０４、又はＷＯ２００４１００８７５、ＷＯ２００５０６５６８０、ＷＯ２００６０８６４８８、ＷＯ２００７０４７１７７、ＷＯ２００７１０６１８１、ＷＯ２００７１１１８６４、ＷＯ２００７１２０２７０、ＷＯ２００７１２０２８４、ＷＯ２００７１２３５８１、ＷＯ２００７１３６５７７、ＷＯ２００８０４２２２３、ＷＯ２００８０９８２４４、ＷＯ２００９０５７７８４、ＷＯ２００９０５８６６２、ＷＯ２００９０５８７３４、ＷＯ２００９１１０５２０、ＷＯ２００９１２０５３０、ＷＯ２００９１４０３４２、ＷＯ２０１００１９８２８中に記載されているようなものと組み合わせて投与される。
【００８４】
更なる実施態様では、式Ｉの化合物は、グルカゴン受容体の産生を阻害する、アンチセンス化合物、例えば、ＩＳＩＳ−３２５５６８と組み合わせて投与される。
【００８５】
一実施態様では、式Ｉの化合物は、グルコキナーゼの活性化剤、例えば、ＬＹ−２１２１２６０（ＷＯ２００４０６３１７９）、ＰＳＮ−１０５、ＰＳＮ−１１０、ＧＫＡ−５０、又は例えば、ＷＯ２００４０７２０３１、ＷＯ２００４０７２０６６、ＷＯ２００５０８０３６０、ＷＯ２００５０４４８０１、ＷＯ２００６０１６１９４、ＷＯ２００６０５８９２３、ＷＯ２００６１１２５４９、ＷＯ２００６１２５９７２、ＷＯ２００７０１７５４９、ＷＯ２００７０１７６４９、ＷＯ２００７００７９１０、ＷＯ２００７００７０４０〜４２、ＷＯ２００７００６７６０〜６１、ＷＯ２００７００６８１４、ＷＯ２００７００７８８６、ＷＯ２００７０２８１３５、ＷＯ２００７０３１７３９、ＷＯ２００７０４１３６５、ＷＯ２００７０４１３６６、ＷＯ２００７０３７５３４、ＷＯ２００７０４３６３８、ＷＯ２００７０５３３４５、ＷＯ２００７０５１８４６、ＷＯ２００７０５１８４５、ＷＯ２００７０５３７６５、ＷＯ２００７０５１８４７、ＷＯ２００７０６１９２３、ＷＯ２００７０７５８４７、ＷＯ２００７０８９５１２、ＷＯ２００７１０４０３４、ＷＯ２００７１１７３８１、ＷＯ２００７１２２４８２、ＷＯ２００７１２５１０３、ＷＯ２００７１２５１０５、ＵＳ２００７２８１９４２、ＷＯ２００８００５９１４、ＷＯ２００８００５９６４、ＷＯ２００８０４３７０１、ＷＯ２００８０４４７７７、ＷＯ２００８０４７８２１、ＵＳ２００８０９６８７７、ＷＯ２００８０５０１１７、ＷＯ２００８０５０１０１、ＷＯ２００８０５９６２５、ＵＳ２００８１４６６２５、ＷＯ２００８０７８６７４、ＷＯ２００８０７９７８７、ＷＯ２００８０８４０４３、ＷＯ２００８０８４０４４、ＷＯ２００８０８４８７２、ＷＯ２００８０８９８９２、ＷＯ２００８０９１７７０、ＷＯ２００８０７５０７３、ＷＯ２００８０８４０４３、ＷＯ２００８０８４０４４、ＷＯ２００８０８４８７２、ＷＯ２００８０８４８７３、ＷＯ２００８０８９８９２、ＷＯ２００８０９１７７０、ＪＰ２００８１８９６５９、ＷＯ２００８１０４９９４、ＷＯ２００８１１１４７３、ＷＯ２００８１１６１０７、ＷＯ２００８１１８７１８、ＷＯ２００８１２０７５４、ＵＳ２００８２８０８７５、ＷＯ２００８１３６４２８、ＷＯ２００８１３６４４４、ＷＯ２００８１４９３８２、ＷＯ２００８１５４５６３、ＷＯ２００８１５６１７４、ＷＯ２００８１５６７５７、ＵＳ２００９０３００４６、ＷＯ２００９０１８０６５、ＷＯ２００９０２３７１８、ＷＯ２００９０３９９４４、ＷＯ２００９０４２４３５、ＷＯ２００９０４６７８４、ＷＯ２００９０４６８０２、ＷＯ２００９０４７７９８、ＷＯ２００９０６３８２１、ＷＯ２００９０８１７８２、ＷＯ２００９０８２１５２、ＷＯ２００９０８３５５３、ＷＯ２００９０９１０１４、ＵＳ２００９１８１９８１、ＷＯ２００９０９２４３２、ＷＯ２００９０９９０８０、ＷＯ２００９１０６２０３、ＷＯ２００９１０６２０９、ＷＯ２００９１０９２７０、ＷＯ２００９１２５８７３、ＷＯ２００９１２７５４４、ＷＯ２００９１２７５４６、ＷＯ２００９１２８４８１、ＷＯ２００９１３３６８７、ＷＯ２００９１４０６２４、ＷＯ２０１００１３１６１、ＷＯ２０１００１５８４９、ＷＯ２０１００１８８００中に記載されているようなものと組み合わせて投与される。
【００８６】
一実施態様では、式Ｉの化合物は、例えば、ＦＲ−２２５６５４、ＷＯ２００８０５３４４６に記載されているような、糖新生の阻害剤と組み合わせて投与される。
【００８７】
一実施態様では、式Ｉの化合物は、フルクトース １，６−ビスホスファターゼ（ＦＢＰａｓｅ）の阻害剤、例えば、ＭＢ−０７７２９、ＣＳ−９１７（ＭＢ−０６３２２）又はＭＢ−０７８０３、あるいはＷＯ２００６０２３５１５、ＷＯ２００６１０４０３０、ＷＯ２００７０１４６１９、ＷＯ２００７１３７９６２、ＷＯ２００８０１９３０９、ＷＯ２００８０３７６２８、ＷＯ２００９０１２０３９、ＥＰ２０５８３０８、ＷＯ２００９０６８４６７、ＷＯ２００９０６８４６８中に記載されているようなものと組み合わせて投与される。
【００８８】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、グルコース輸送体４（ＧＬＵＴ４）のモジュレーター、例えば、ＫＳＴ−４８（D.-O. Lee et al.: Arzneim.-Forsch. Drug Res. 54 (12), 835 (2004））と組み合わせて投与される。
【００８９】
一実施態様では、式Ｉの化合物は、例えば、ＷＯ２００４１０１５２８中に記載されているような、グルタミン：フルクトース−６−リン酸アミドトランスフェラーゼ（ＧＦＡＴ）の阻害剤と組み合わせて投与される。
【００９０】
一実施態様では、式Ｉの化合物は、ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）の阻害剤、例えば、ビルダグリプチン（ＬＡＦ−２３７）、シタグリプチン（ＭＫ−０４３１）、シタグリプチンリン酸塩、サクサグリプチン（ＢＭＳ−４７７１１８）、ＧＳＫ−８２３０９３、ＰＳＮ−９３０１、ＳＹＲ−３２２、ＳＹＲ−６１９、ＴＡ−６６６６、ＴＳ−０２１、ＧＲＣ−８２００（メログリプチン）、ＧＷ−８２５９６４Ｘ、ＫＲＰ−１０４、ＤＰ−８９３、ＡＢＴ−３４１、ＡＢＴ−２７９又はその別の塩、Ｓ−４００１０、Ｓ−４０７５５、ＰＦ−００７３４２００、ＢＩ−１３５６、ＰＨＸ−１１４９、ＤＳＰ−７２３８、アログリプチン安息香酸塩、リナグリプチン、メログリプチン、カルメグリプチン、又はＷＯ２００３０７４５００、ＷＯ２００３１０６４５６、ＷＯ２００４０３７１６９、ＷＯ２００４５０６５８、ＷＯ２００５０３７８２８、ＷＯ２００５０５８９０１、ＷＯ２００５０１２３１２、ＷＯ２００５／０１２３０８、ＷＯ２００６０３９３２５、ＷＯ２００６０５８０６４、ＷＯ２００６０１５６９１、ＷＯ２００６０１５７０１、ＷＯ２００６０１５６９９、ＷＯ２００６０１５７００、ＷＯ２００６０１８１１７、ＷＯ２００６０９９９４３、ＷＯ２００６０９９９４１、ＪＰ２００６１６０７３３、ＷＯ２００６０７１７５２、ＷＯ２００６０６５８２６、ＷＯ２００６０７８６７６、ＷＯ２００６０７３１６７、ＷＯ２００６０６８１６３、ＷＯ２００６０８５６８５、ＷＯ２００６０９０９１５、ＷＯ２００６１０４３５６、ＷＯ２００６１２７５３０、ＷＯ２００６１１１２６１、ＵＳ２００６８９０８９８、ＵＳ２００６８０３３５７、ＵＳ２００６３０３６６１、ＷＯ２００７０１５７６７（ＬＹ−２４６３６６５）、ＷＯ２００７０２４９９３、ＷＯ２００７０２９０８６、ＷＯ２００７０６３９２８、ＷＯ２００７０７０４３４、ＷＯ２００７０７１７３８、ＷＯ２００７０７１５７６、ＷＯ２００７０７７５０８、ＷＯ２００７０８７２３１、ＷＯ２００７０９７９３１、ＷＯ２００７０９９３８５、ＷＯ２００７１００３７４、ＷＯ２００７１１２３４７、ＷＯ２００７１１２６６９、ＷＯ２００７１１３２２６、ＷＯ２００７１１３６３４、ＷＯ２００７１１５８２１、ＷＯ２００７１１６０９２、ＵＳ２００７２５９９００、ＥＰ１８５２１０８、ＵＳ２００７２７０４９２、ＷＯ２００７１２６７４５、ＷＯ２００７１３６６０３、ＷＯ２００７１４２２５３、ＷＯ２００７１４８１８５、ＷＯ２００８０１７６７０、ＵＳ２００８０５１４５２、ＷＯ２００８０２７２７３、ＷＯ２００８０２８６６２、ＷＯ２００８０２９２１７、ＪＰ２００８０３１０６４、ＪＰ２００８０６３２５６、ＷＯ２００８０３３８５１、ＷＯ２００８０４０９７４、ＷＯ２００８０４０９９５、ＷＯ２００８０６０４８８、ＷＯ２００８０６４１０７、ＷＯ２００８０６６０７０、ＷＯ２００８０７７５９７、ＪＰ２００８１５６３１８、ＷＯ２００８０８７５６０、ＷＯ２００８０８９６３６、ＷＯ２００８０９３９６０、ＷＯ２００８０９６８４１、ＷＯ２００８１０１９５３、ＷＯ２００８１１８８４８、ＷＯ２００８１１９００５、ＷＯ２００８１１９２０８、ＷＯ２００８１２０８１３、ＷＯ２００８１２１５０６、ＷＯ２００８１３０１５１、ＷＯ２００８１３１１４９、ＷＯ２００９００３６８１、ＷＯ２００９０１４６７６、ＷＯ２００９０２５７８４、ＷＯ２００９０２７２７６、ＷＯ２００９０３７７１
９、ＷＯ２００９０６８５３１、ＷＯ２００９０７０３１４、ＷＯ２００９０６５２９８、ＷＯ２００９０８２１３４、ＷＯ２００９０８２８８１、ＷＯ２００９０８４４９７、ＷＯ２００９０９３２６９、ＷＯ２００９０９９１７１、ＷＯ２００９０９９１７２、ＷＯ２００９１１１２３９、ＷＯ２００９１１３４２３、ＷＯ２００９１１６０６７、ＵＳ２００９２４７５３２、ＷＯ２０１００００４６９、ＷＯ２０１００１５６６４中に記載されているようなそうした化合物と組み合わせて投与される。
【００９１】
一実施態様では、式Ｉの化合物は、シタグリプチンリン酸塩と塩酸メトホルミンとの固体合剤であるジャヌメット（JanumetTM）と組み合わせて投与される。
【００９２】
一実施態様では、式Ｉの化合物は、ビルダグリプチンとメトホルミン塩酸塩との固体合剤であるユークレアス（Eucreas(R)）と組み合わせて投与される。
【００９３】
更なる実施態様では、式Ｉの化合物は、アログリプチン安息香酸塩とピオグリタゾンとの固体合剤と組み合わせて投与される。
【００９４】
一実施態様では、式Ｉの化合物は、シタグリプチンの塩とメトホルミン塩酸塩との固体合剤と組み合わせて投与される。
【００９５】
一実施態様では、式Ｉの化合物は、例えば、ＷＯ２００７１２８８０１中に記載されているような、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤とオメガ−３脂肪酸又はオメガ−３脂肪酸エステルとの併用（combination）と組み合わせて投与される。
【００９６】
一実施態様では、式Ｉの化合物は、例えば、ＷＯ２００９１２１９４５中に記載されているようなＤＰＰ−ＩＶ阻害剤とメトホルミン塩酸塩との併用と組み合わせて投与される。
【００９７】
一実施態様では、式Ｉの化合物は、例えば、ＷＯ２００９１２３９９２中に記載されているようなＤＰＰ−ＩＶ阻害剤とＧＰＲ−１１９アゴニストとの併用と組み合わせて投与される。
【００９８】
一実施態様では、式Ｉの化合物は、例えば、ＷＯ２００９１３９３６２中に記載されているようなＤＰＰ−ＩＶ阻害剤とミグリトールとの併用と組み合わせて投与される。
【００９９】
一実施態様では、式Ｉの化合物は、シタグリプチンの塩とメトホルミン塩酸塩との固体合剤と組み合わせて投与される。
【０１００】
一実施態様では、式Ｉの化合物は、アログリプチン安息香酸塩（alopliptin benzoate）とピオグリタゾン塩酸塩との固体合剤と組み合わせて投与される。
【０１０１】
一実施態様では、式Ｉの化合物は、インスリン分泌を増強する物質、例えば、ＫＣＰ−２６５（ＷＯ２００３０９７０６４）、又はＷＯ２００７０２６７６１、ＷＯ２００８０４５４８４、ＵＳ２００８１９４６１７、ＷＯ２００９１０９２５９、ＷＯ２００９１０９３４１中に記載されているようなものと組み合わせて投与される。
【０１０２】
一実施態様では、式Ｉの化合物は、グルコース依存性インスリン分泌性受容体（ＧＤＩＲ）のアゴニスト、例えば、ＡＰＤ−６６８と組み合わせて投与される。
【０１０３】
本発明の一実施態様では、式Ｉの化合物は、ＡＴＰクエン酸リアーゼ阻害剤、例えば、ＳＢ−２０４９９０と組み合わせて投与される。
【０１０４】
一実施態様では、式Ｉの化合物は、ナトリウム依存性グルコース輸送体１及び／又は２（ＳＧＬＴ１、ＳＧＬＴ２）のモジュレーター、例えば、ＫＧＡ−２７２７、Ｔ−１０９５、ＳＧＬ−００１０、ＡＶＥ ２２６８、ＳＡＲ ７２２６、ＳＧＬ−５０８３、ＳＧＬ−５０８５、ＳＧＬ−５０９４、ＩＳＩＳ−３８８６２６、セルグリフロジン、ダパグリフロジン若しくはエタボン酸レモグリフロジン（remogliflozin etabonate）、カナグリフロジン、又は例えば、ＷＯ２００４００７５１７、ＷＯ２００４５２９０３、ＷＯ２００４５２９０２、ＰＣＴ／ＥＰ２００５／００５９５９、ＷＯ２００５０８５２３７、ＪＰ２００４３５９６３０、ＷＯ２００５１２１１６１、ＷＯ２００６０１８１５０、ＷＯ２００６０３５７９６、ＷＯ２００６０６２２２４、ＷＯ２００６０５８５９７、ＷＯ２００６０７３１９７、ＷＯ２００６０８０５７７、ＷＯ２００６０８７９９７、ＷＯ２００６１０８８４２、ＷＯ２００７０００４４５、ＷＯ２００７０１４８９５、ＷＯ２００７０８０１７０、ＷＯ２００７０９３６１０、ＷＯ２００７１２６１１７、ＷＯ２００７１２８４８０、ＷＯ２００７１２９６６８、ＵＳ２００７２７５９０７、ＷＯ２００７１３６１１６、ＷＯ２００７１４３３１６、ＷＯ２００７１４７４７８、ＷＯ２００８００１８６４、ＷＯ２００８００２８２４、ＷＯ２００８０１３２７７、ＷＯ２００８０１３２８０、ＷＯ２００８０１３３２１、ＷＯ２００８０１３３２２、ＷＯ２００８０１６１３２、ＷＯ２００８０２００１１、ＪＰ２００８０３１１６１、ＷＯ２００８０３４８５９、ＷＯ２００８０４２６８８、ＷＯ２００８０４４７６２、ＷＯ２００８０４６４９７、ＷＯ２００８０４９９２３、ＷＯ２００８０５５８７０、ＷＯ２００８０５５９４０、ＷＯ２００８０６９３２７、ＷＯ２００８０７０６０９、ＷＯ２００８０７１２８８、ＷＯ２００８０７２７２６、ＷＯ２００８０８３２００、ＷＯ２００８０９０２０９、ＷＯ２００８０９０２１０、ＷＯ２００８１０１５８６、ＷＯ２００８１０１９３９、ＷＯ２００８１１６１７９、ＷＯ２００８１１６１９５、ＵＳ２００８２４２５９６、ＵＳ２００８２８７５２９、ＷＯ２００９０２６５３７、ＷＯ２００９０４９７３１、ＷＯ２００９０７６５５０、ＷＯ２００９０８４５３１、ＷＯ２００９０９６５０３、ＷＯ２００９１００９３６、ＷＯ２００９１２１９３９、ＷＯ２００９１２４６３８、ＷＯ２００９１２８４２１、ＷＯ２００９１３５６７３、ＷＯ２０１０００９１９７、ＷＯ２０１００１８４３５、ＷＯ２０１００１８４３８中に記載されているようなもの、又はA. L. HandlonによってExpert Opin. Ther. Patents (2005) 15(11), 1531-1540中によって記載されているようなものと組み合わせて投与される。
【０１０５】
本発明の更なる実施態様では、式Ｉの化合物は、ＷＯ２００９０９１０８２中に記載されているような、ＳＧＬＴ阻害剤とＤＰＰ−ＩＶ阻害剤との固体合剤と組み合わせて投与される。
【０１０６】
一実施態様では、式Ｉの化合物は、ＷＯ２００８１３６３９２、ＷＯ２００８１３６３９３中に記載されているような、グルコース輸送のスティミュレーター（stimulator of glucose transport）と組み合わせて投与される。
【０１０７】
一実施態様では、式Ｉの化合物は、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ−１（１１β−ＨＳＤ１）の阻害剤、例えば、ＢＶＴ−２７３３、ＪＮＪ−２５９１８６４６、ＩＮＣＢ−１３７３９、ＩＮＣＢ−２０８１７、ＤＩＯ−９２（（−）−ケトコナゾール）、又は例えば、ＷＯ２００１９００９０−９４、ＷＯ２００３４３９９９、ＷＯ２００４１１２７８２、ＷＯ２００３４４０００、ＷＯ２００３４４００９、ＷＯ２００４１１２７７９、ＷＯ２００４１１３３１０、ＷＯ２００４１０３９８０、ＷＯ２００４１１２７８４、ＷＯ２００３０６５９８３、ＷＯ２００３１０４２０７、ＷＯ２００３１０４２０８、ＷＯ２００４１０６２９４、ＷＯ２００４０１１４１０、ＷＯ２００４０３３４２７、ＷＯ２００４０４１２６４、ＷＯ２００４０３７２５１、ＷＯ２００４０５６７４４、ＷＯ２００４０５８７３０、ＷＯ２００４０６５３５１、ＷＯ２００４０８９３６７、ＷＯ２００４０８９３８０、ＷＯ２００４０８９４７０〜７１、ＷＯ２００４０８９８９６、ＷＯ２００５０１６８７７、ＷＯ２００５０６３２４７、ＷＯ２００５０９７７５９、ＷＯ２００６０１０５４６、ＷＯ２００６０１２２２７、ＷＯ２００６０１２１７３、ＷＯ２００６０１７５４２、ＷＯ２００６０３４８０４、ＷＯ２００６０４０３２９、ＷＯ２００６０５１６６２、ＷＯ２００６０４８７５０、ＷＯ２００６０４９９５２、ＷＯ２００６０４８３３１、ＷＯ２００６０５０９０８、ＷＯ２００６０２４６２７、ＷＯ２００６０４０３２９、ＷＯ２００６０６６１０９、ＷＯ２００６０７４２４４、ＷＯ２００６０７８００６、ＷＯ２００６１０６４２３、ＷＯ２００６１３２４３６、ＷＯ２００６１３４４８１、ＷＯ２００６１３４４６７、ＷＯ２００６１３５７９５、ＷＯ２００６１３６５０２、ＷＯ２００６１３８５０８、ＷＯ２００６１３８６９５、ＷＯ２００６１３３９２６、ＷＯ２００７００３５２１、ＷＯ２００７００７６８８、ＵＳ２００７０６６５８４、ＷＯ２００７０２９０２１、ＷＯ２００７０４７６２５、ＷＯ２００７０５１８１１、ＷＯ２００７０５１８１０、ＷＯ２００７０５７７６８、ＷＯ２００７０５８３４６、ＷＯ２００７０６１６６１、ＷＯ２００７０６８３３０、ＷＯ２００７０７０５０６、ＷＯ２００７０８７１５０、ＷＯ２００７０９２４３５、ＷＯ２００７０８９６８３、ＷＯ２００７１０１２７０、ＷＯ２００７１０５７５３、ＷＯ２００７１０７４７０、ＷＯ２００７１０７５５０、ＷＯ２００７１１１９２１、ＵＳ２００７２０７９８５、ＵＳ２００７２０８００１、ＷＯ２００７１１５９３５、ＷＯ２００７１１８１８５、ＷＯ２００７１２２４１１、ＷＯ２００７１２４３２９、ＷＯ２００７１２４３３７、ＷＯ２００７１２４２５４、ＷＯ２００７１２７６８８、ＷＯ２００７１２７６９３、ＷＯ２００７１２７７０４、ＷＯ２００７１２７７２６、ＷＯ２００７１２７７６３、ＷＯ２００７１２７７６５、ＷＯ２００７１２７９０１、ＵＳ２００７２７０４２４、ＪＰ２００７２９１０７５、ＷＯ２００７１３０８９８、ＷＯ２００７１３５４２７、ＷＯ２００７１３９９９２、ＷＯ２００７１４４３９４、ＷＯ２００７１４５８３４、ＷＯ２００７１４５８３５��ＷＯ２００７１４６７６１、ＷＯ２００８０００９５０、ＷＯ２００８０００９５１、ＷＯ２００８００３６１１、ＷＯ２００８００５９１０、ＷＯ２００８００６７０２、ＷＯ２００８００６７０３、ＷＯ２００８０１１４５３、ＷＯ２００８０１２５３２、ＷＯ２００８０２４４９７、ＷＯ２００８０２４８９２、ＷＯ２００８０３２１６４、ＷＯ２００８０３４０３２、ＷＯ２００８０４３５４４、ＷＯ２００８０４４６５６、ＷＯ２００８０４６７５８、ＷＯ２００８０５２６３８、ＷＯ２００８０５３１９４、ＷＯ２００８０７１１６９、ＷＯ２００８０７４３８４、ＷＯ２００８０７６３３６、ＷＯ２００８０７６８６２、ＷＯ２００８０７８７２５、ＷＯ２００８０８７６５４、ＷＯ２００８０８８５４０、ＷＯ２００８０９９１４５、ＷＯ２００８１０１８８５、ＷＯ２００８１０１８８６、ＷＯ２００８１０１９０７、ＷＯ２００８１０１９１４、ＷＯ２００８１０６１２８、ＷＯ２００８１１０１９６、ＷＯ２００８１１９０１７、ＷＯ２００８１２０６５５、ＷＯ２００８１２７９２４、ＷＯ２００８１３０９５１、ＷＯ２００８１３４２２１、ＷＯ２００８１４２８５９、ＷＯ２００８１４２９８６、ＷＯ２００８１５７７５２、ＷＯ２００９００１８１７、ＷＯ２００９０１０４１６、ＷＯ２００９０１７６６４、ＷＯ２００９０２０１４０、ＷＯ２００９０２３１８０、ＷＯ２００９０２３１８１、ＷＯ２００９０２３６６４、ＷＯ２００９０２６４２２、ＷＯ２００９０３８０６４、ＷＯ２００９０４５７５３、ＷＯ２００９０５６８８１、ＷＯ２００９０５９６６６、ＷＯ２００９０６１４９８、ＷＯ２００９０６３０６１、ＷＯ２００９０７０４９７、ＷＯ２００９０７４７８９、ＷＯ２００９０７５８３５、ＷＯ２００９０８８９９７、ＷＯ２００９０９０２３９、ＷＯ２００９０９４１６９、ＷＯ２００９０９８５０１、ＷＯ２００９１００８７２、ＷＯ２００９１０２４２８、ＷＯ２００９１０２４６０、ＷＯ２００９１０２７６１、ＷＯ２００９１０６８１７、ＷＯ２００９１０８３３２、ＷＯ２００９１１２６９１、ＷＯ２００９１１２８４５、ＷＯ２００９１１４１７３、ＷＯ２００９１１７１０９、ＵＳ２００９２６４４０１、ＷＯ２００９１１８４７３、ＷＯ２００９１３１６６９、ＷＯ２００９１３２９８６、ＷＯ２００９１３４３８４、ＷＯ２００９１３４３８７、ＷＯ２００９１３４３９２、ＷＯ２００９１３４４００、ＷＯ２００９１３５５８１、ＷＯ２００９１３８３８６、ＷＯ２０１０００６９４０、ＷＯ２０１００１０１５７、ＷＯ２０１００１０１７４、ＷＯ２０１００１１９１７中に記載されているようなものと組み合わせて投与される。
【０１０８】
一実施態様では、式Ｉの化合物は、例えば、ＷＯ２００１１９８３０〜３１、ＷＯ２００１１７５１６、ＷＯ２００４５０６４４６、ＷＯ２００５０１２２９５、ＷＯ２００５１１６００３、ＷＯ２００５１１６００３、ＷＯ２００６００７９５９、ＤＥ１０ ２００４ ０６０５４２．４、ＷＯ２００７００９９１１、ＷＯ２００７０２８１４５、ＷＯ２００７０６７６１２〜６１５、ＷＯ２００７０８１７５５、ＷＯ２００７１１５０５８、ＵＳ２００８００４３２５、ＷＯ２００８０３３４５５、ＷＯ２００８０３３９３１、ＷＯ２００８０３３９３２、ＷＯ２００８０３３９３４、ＷＯ２００８０８９５８１、ＷＯ２００８１４８７４４、ＷＯ２００９０３２３２１、ＷＯ２００９１０９９９９、ＷＯ２００９１０９９９８中に記載されているような、タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤と組み合わせて投与される。
【０１０９】
更なる実施態様では、式Ｉの化合物は、ＷＯ２０１００１４６１３中に記載されているような、チロシンキナーゼＢ（Ｔｒｋ−Ｂ）のスティミュレーター（stimulators of tyrosine kinase B (Trk-B））と組み合わせて投与される。
【０１１０】
本発明の一実施態様では、式Ｉの化合物は、ＧＰＲ１０９Ａのアゴニスト（ＨＭ７４Ａ受容体アゴニスト；ＮＡＲアゴニスト（ニコチン酸受容体アゴニスト））、例えば、ＭＫ−０５２４Ａ（ラロピプラント（laropiprant））若しくはＭＫ−０５２４と併用するニコチン酸又は徐放性ナイアシン、又はＷＯ２００４０４１２７４、ＷＯ２００６０４５５６５、ＷＯ２００６０４５５６４、ＷＯ２００６０６９２４２、ＷＯ２００６０８５１０８、ＷＯ２００６０８５１１２、ＷＯ２００６０８５１１３、ＷＯ２００６１２４４９０、ＷＯ２００６１１３１５０、ＷＯ２００７００２５５７、ＷＯ２００７０１７２６１、ＷＯ２００７０１７２６２、ＷＯ２００７０１７２６５、ＷＯ２００７０１５７４４、ＷＯ２００７０２７５３２、ＷＯ２００７０９２３６４、ＷＯ２００７１２０５７５、ＷＯ２００７１３４９８６、ＷＯ２００７１５００２５、ＷＯ２００７１５００２６、ＷＯ２００８０１６９６８、ＷＯ２００８０５１４０３、ＷＯ２００８０８６９４９、ＷＯ２００８０９１３３８、ＷＯ２００８０９７５３５、ＷＯ２００８０９９４４８、ＵＳ２００８２３４２７７、ＷＯ２００８１２７５９１中に記載されているようなそれらの化合物と組み合わせて投与される。
【０１１１】
本発明の別の実施態様では、式Ｉの化合物は、ナイアシンとシンバスタチンとの固体合剤と組み合わせて投与される。
【０１１２】
本発明の別の実施態様では、式Ｉの化合物は、ＭＫ−０５２４Ａ（ラロピプラント）と併用するニコチン酸又は徐放性ナイアシンと組み合わせて投与される。
【０１１３】
本発明の更なる実施態様では、式Ｉの化合物は、ＭＫ−０５２４Ａ（ラロピプラント）及びシンバスタチンと併用するニコチン酸又は徐放性ナイアシンと組み合わせて投与される。
【０１１４】
本発明の一実施態様では、式Ｉの化合物は、ニコチン酸若しくは別のニコチン酸受容体アゴニスト及びプロスタグランジンＤＰ受容体アンタゴニスト（例えば、ＷＯ２００８０３９８８２中に記載されているようなもの）と組み合わせて投与される。
【０１１５】
本発明の別の実施態様では、式Ｉの化合物は、ナイアシンとメロキシカムの固体合剤（例えば、ＷＯ２００９１４９０５６中に記載されているようなもの）と組み合わせて投与される。
【０１１６】
本発明の別の実施態様では、式Ｉの化合物は、例えば、ＷＯ２００６０６７５３１、ＷＯ２００６０６７５３２中に記載されているような、ＧＰＲ１１６のアゴニストと組み合わせて投与される。
【０１１７】
一実施態様では、式Ｉの化合物は、例えば、ＷＯ２００７０１３６８９、ＷＯ２００７０３３００２、ＷＯ２００７１０６４６９、ＵＳ２００７２６５３３２、ＷＯ２００７１２３２２５、ＷＯ２００７１３１６１９、ＷＯ２００７１３１６２０、ＷＯ２００７１３１６２１、ＵＳ２００７２６５３３２、ＷＯ２００７１３１６２２、ＷＯ２００７１３６５７２、ＷＯ２００８００１９３１、ＷＯ２００８０３０５２０、ＷＯ２００８０３０６１８、ＷＯ２００８０５４６７４、ＷＯ２００８０５４６７５、ＷＯ２００８０６６０９７、ＵＳ２００８１７６９１２、ＷＯ２００８１３０５１４、ＷＯ２００９０３８２０４、ＷＯ２００９０３９９４２、ＷＯ２００９０３９９４３、ＷＯ２００９０４８５２７、ＷＯ２００９０５４４７９、ＷＯ２００９０５８２３７、ＷＯ２００９１１１０５６、ＷＯ２０１００１２６５０中に記載されているような、ＧＰＲ４０のモジュレーターと組み合わせて投与される。
【０１１８】
一実施態様では、式Ｉの化合物は、ＧＰＲ１１９（Ｇ−タンパク質共役グルコース依存性インスリン分泌性受容体）のモジュレーター、例えば、ＰＳＮ−１１９−１、ＰＳＮ−８２１、ＰＳＮ−１１９−２、ＭＢＸ−２９８２、又は例えば、ＷＯ２００４０６５３８０、ＷＯ２００５０６１４８９（ＰＳＮ−６３２４０８）、ＷＯ２００６０８３４９１、ＷＯ２００７００３９６０〜６２及びＷＯ２００７００３９６４、ＷＯ２００７０３５３５５、ＷＯ２００７１１６２２９、ＷＯ２００７１１６２３０、ＷＯ２００８００５５６９、ＷＯ２００８００５５７６、ＷＯ２００８００８８８７、ＷＯ２００８００８８９５、ＷＯ２００８０２５７９８、ＷＯ２００８０２５７９９、ＷＯ２００８０２５８００、ＷＯ２００８０７０６９２、ＷＯ２００８０７６２４３、ＷＯ２００８０７６９２、ＷＯ２００８０８１２０４、ＷＯ２００８０８１２０５、ＷＯ２００８０８１２０６、ＷＯ２００８０８１２０７、ＷＯ２００８０８１２０８、ＷＯ２００８０８３２３８、ＷＯ２００８０８５３１６、ＷＯ２００８１０９７０２、ＷＯ２００８１３０５８１、ＷＯ２００８１３０５８４、ＷＯ２００８１３０６１５、ＷＯ２００８１３７４３５、ＷＯ２００８１３７４３６、ＷＯ２００９０１２２７５、ＷＯ２００９０１２２７７、ＷＯ２００９０１４９１０、ＷＯ２００９０３４３８８、ＷＯ２００９０３８９７４、ＷＯ２００９０５０５２２、ＷＯ２００９０５０５２３、ＷＯ２００９０５５３３１、ＷＯ２００９１０５７１５、ＷＯ２００９１０５７１７、ＷＯ２００９１０５７２２、ＷＯ２００９１０６５６１、ＷＯ２００９１０６５６５、ＷＯ２００９１１７４２１、ＷＯ２００９１２５４３４、ＷＯ２００９１２６５３５、ＷＯ２００９１２９０３６、ＵＳ２００９２８６８１２、ＷＯ２００９１４３０４９、ＷＯ２００９１５０１４４、ＷＯ２０１０００１１６６、ＷＯ２０１０００４３４３、ＷＯ２０１０００４３４４、ＷＯ２０１０００４３４５、ＷＯ２０１０００４３４６、ＷＯ２０１０００４３４７、ＷＯ２０１０００４３４８、ＷＯ２０１０００８７３９、ＷＯ２０１０００６１９１、ＷＯ２０１０００９１８３、ＷＯ２０１０００９１９５、ＷＯ２０１０００９２０７、ＷＯ２０１０００９２０８、ＷＯ２０１００１４５９３中に記載されているようなものと組み合わせて投与される。
【０１１９】
更なる実施態様では、式Ｉの化合物は、例えば、ＥＰ１６８８１３８、ＷＯ２００８０６６１３１、ＷＯ２００８０６６１３１、ＷＯ２００８１０３５００、ＷＯ２００８１０３５０１、ＷＯ２００８１３９８７９、ＷＯ２００９０３８２０４、ＷＯ２００９１４７９９０、ＷＯ２０１０００８８３１中に記載されているような、ＧＰＲ１２０のモジュレーターと組み合わせて投与される。
【０１２０】
別の実施態様では、式Ｉの化合物は、例えば、ＷＯ２００９００００８７、ＷＯ２００９０７０８７３中に記載されているような、ＧＰＲ１０５のアンタゴニストと組み合わせて投与される。
【０１２１】
更なる実施態様では、式Ｉの化合物は、ＧＰＲ４３のアゴニスト、例えば、ＥＳＮ−２８２と組み合わせて投与される。
【０１２２】
一実施態様では、式Ｉの化合物は、例えば、ＷＯ２００５０７３１９９、ＷＯ２００６０７４９５７、ＷＯ２００６０８７３０９、ＷＯ２００６１１１３２１、ＷＯ２００７０４２１７８、ＷＯ２００７１１９８３７、ＷＯ２００８１２２３５２、ＷＯ２００８１２２３５７、ＷＯ２００９００９２８７中に記載されているような、ホルモン感受性リパーゼ（ＨＳＬ）及び／又はホスホリパーゼの阻害剤と組み合わせて投与される。
【０１２３】
一実施態様では、式Ｉの化合物は、例えば、ＷＯ２００７１１０２１６中に記載されているような、内皮リパーゼ（endothelial lipase）の阻害剤と組み合わせて投与される。
【０１２４】
一実施態様では、式Ｉの化合物は、ホスホリパーゼＡ２阻害剤、例えば、ダラプラディブ（darapladib）又はＡ−００２、又はＷＯ２００８０４８８６６、ＷＯ２００８０４８８８６７、ＵＳ２００９０６２３６９中に記載されているようなものと組み合わせて投与される。
【０１２５】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、ミリシトリン（myricitrin）、リパーゼ阻害剤（ＷＯ２００７１１９８２７）と組み合わせて投与される。
【０１２６】
一実施態様では、式Ｉの化合物は、例えば、ＵＳ２００５２２２２２０、ＷＯ２００５０８５２３０、ＷＯ２００５１１１０１８、ＷＯ２００３０７８４０３、ＷＯ２００４０２２５４４、ＷＯ２００３１０６４１０、ＷＯ２００５０５８９０８、ＵＳ２００５０３８０２３、ＷＯ２００５００９９９７、ＵＳ２００５０２６９８４、ＷＯ２００５０００８３６、ＷＯ２００４１０６３４３、ＥＰ１４６００７５、ＷＯ２００４０１４９１０、ＷＯ２００３０７６４４２、ＷＯ２００５０８７７２７、ＷＯ２００４０４６１１７、ＷＯ２００７０７３１１７、ＷＯ２００７０８３９７８、ＷＯ２００７１２０１０２、ＷＯ２００７１２２６３４、ＷＯ２００７１２５１０９、ＷＯ２００７１２５１１０、ＵＳ２００７２８１９４９、ＷＯ２００８００２２４４、ＷＯ２００８００２２４５、ＷＯ２００８０１６１２３、ＷＯ２００８０２３２３９、ＷＯ２００８０４４７００、ＷＯ２００８０５６２６６、ＷＯ２００８０５７９４０、ＷＯ２００８０７７１３８、ＥＰ１９３９１９１、ＥＰ１９３９１９２、ＷＯ２００８０７８１９６、ＷＯ２００８０９４９９２、ＷＯ２００８１１２６４２、ＷＯ２００８１１２６５１、ＷＯ２００８１１３４６９、ＷＯ２００８１２１０６３、ＷＯ２００８１２１０６４、ＥＰ−１９９２６２０、ＥＰ−１９９２６２１、ＥＰ１９９２６２４、ＥＰ−１９９２６２５、ＷＯ２００８１３０３１２、ＷＯ２００９００７０２９、ＥＰ２０２０２３２、ＷＯ２００９０１７４５２、ＷＯ２００９０３５６３４、ＷＯ２００９０３５６８４、ＷＯ２００９０３８３８５、ＷＯ２００９０９５７８７、ＷＯ２００９０９５７８８、ＷＯ２００９０９５７８９、ＷＯ２００９０９５７９２、ＷＯ２００９１４５８１４、ＵＳ２００９２９１９８２、ＷＯ２００９１５４６９７、ＷＯ２００９１５６８５７、ＷＯ２００９１５６８５９、ＷＯ２００９１５６８６０、ＷＯ２００９１５６８６１、ＷＯ２００９１５６８６３、ＷＯ２００９１５６８６４、ＷＯ２００９１５６８６５、ＷＯ２０１００１３１６８、ＷＯ２０１００１４７９４中に記載されているような、グリコーゲン合成酵素キナーゼ−３ベータ（ＧＳＫ−３ベータ）の阻害剤と組み合わせて投与される。
【０１２７】
一実施態様では、式Ｉの化合物は、ホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ（ＰＥＰＣＫ）の阻害剤、例えば、ＷＯ２００４０７４２８８中に記載されているようなものと組み合わせて投与される。
【０１２８】
一実施態様では、式Ｉの化合物は、ホスホイノシチドキナーゼ−３（ＰＩ３Ｋ）の阻害剤、例えば、ＷＯ２００８０２７５８４、ＷＯ２００８０７０１５０、ＷＯ２００８１２５８３３、ＷＯ２００８１２５８３５、ＷＯ２００８１２５８３９、ＷＯ２００９０１０５３０、ＷＯ２００９０２６３４５、ＷＯ２００９０７１８８８、ＷＯ２００９０７１８９０、ＷＯ２００９０７１８９５中に記載されているようなものと組み合わせて投与される。
【０１２９】
一実施態様では、式Ｉの化合物は、例えば、ＷＯ２００６０７２３５４、ＷＯ２００７０９３２６４、ＷＯ２００８００９３３５、ＷＯ２００８０８６８５４、ＷＯ２００８１３８４４８中に記載されているような、血清／グルココルチコイド調節キナーゼ（serum/glucocorticoid-regulated kinase）（ＳＧＫ）の阻害剤と組み合わせて投与される。
【０１３０】
一実施態様では、式Ｉの化合物は、例えば、ＷＯ２００８０５７８５５、ＷＯ２００８０５７８５６、ＷＯ２００８０５７８５７、ＷＯ２００８０５７８５９、ＷＯ２００８０５７８６２、ＷＯ２００８０５９８６７、ＷＯ２００８０５９８６６、ＷＯ２００８０５９８６５、ＷＯ２００８０７０５０７、ＷＯ２００８１２４６６５、ＷＯ２００８１２４７４５、ＷＯ２００８１４６８７１、ＷＯ２００９０１５０６７、ＷＯ２００９０４０２８８、ＷＯ２００９０６９７３６、ＷＯ２００９１４９１３９中に記載されているような、グルココルチコイド受容体のモジュレーターと組み合わせて投与される。
【０１３１】
一実施態様では、式Ｉの化合物は、ミネラルコルチコイド受容体（ＭＲ）のモジュレーター、例えば、ドロスピレノン、又はＷＯ２００８１０４３０６、ＷＯ２００８１１９９１８中に記載されているようなものと組み合わせて投与される。
【０１３２】
一実施態様では、式Ｉの化合物は、プロテインキナーゼＣベータ（ＰＫＣβ）の阻害剤、例えば、ルボキシスタウリン、又はＷＯ２００８０９６２６０、ＷＯ２００８１２５９４５に記載されているようなものと組み合わせて投与される。
【０１３３】
一実施態様では、式Ｉの化合物は、プロテインキナーゼＤの阻害剤、例えば、ドキサゾシン（ＷＯ２００８０８８００６）と組み合わせて投与される。
【０１３４】
更なる実施態様では、式Ｉの化合物は、例えば、ＷＯ２００７０６２５６８、ＷＯ２００８００６４３２、ＷＯ２００８０１６２７８、ＷＯ２００８０１６７３０、ＷＯ２００８０２０６０７、ＷＯ２００８０８３１２４、ＷＯ２００８１３６６４２、ＷＯ２００９０１９４４５、ＷＯ２００９０１９４４６、ＷＯ２００９０１９６００、ＷＯ２００９０２８８９１、ＷＯ２００９０６５１３１、ＷＯ２００９０７６６３１、ＷＯ２００９０７９９２１、ＷＯ２００９１００１３０、ＷＯ２００９１２４６３６、ＷＯ２００９１３５５８０、ＷＯ２００９１５２９０９中に記載されているような、ＡＭＰ−活性化プロテインキナーゼ（ＡＭＰＫ）の活性化剤／モジュレーターと組み合わせて投与される。
【０１３５】
一実施態様では、式Ｉの化合物は、例えば、ＷＯ２００７１１２９１４、ＷＯ２００７１４９８６５中に記載されているような、セラミドキナーゼの阻害剤と組み合わせて投与される。
【０１３６】
更なる実施態様では、式Ｉの化合物は、例えば、ＷＯ２００７１０４０５３、ＷＯ２００７１１５８２２、ＷＯ２００８００８５４７、ＷＯ２００８０７５７４１中に記載されているような、ＭＡＰＫ−相互作用キナーゼ１又は２（ＭＮＫ１又は２）の阻害剤と組み合わせて投与される。
【０１３７】
一実施態様では、式Ｉの化合物は、例えば、ＷＯ２００１０００６１０、ＷＯ２００１０３０７７４、ＷＯ２００４０２２０５７、ＷＯ２００４０２２５５３、ＷＯ２００５０９７１２９、ＷＯ２００５１１３５４４、ＵＳ２００７２４４１４０、ＷＯ２００８０９９０７２、ＷＯ２００８０９９０７３、ＷＯ２００８０９９０７３、ＷＯ２００８０９９０７４、ＷＯ２００８０９９０７５、ＷＯ２００９０５６６９３、ＷＯ２００９０７５２７７、ＷＯ２００９０８９０４２、ＷＯ２００９１２０８０１中に記載されているような、“Ｉ−カッパＢキナーゼ”の阻害剤（ＩＫＫ阻害剤）と組み合わせて投与される。
【０１３８】
別の実施態様では、式Ｉの化合物は、ＮＦ−カッパＢ（ＮＦＫＢ）活性化の阻害剤、例えば、サルサラートと組み合わせて投与される。
【０１３９】
更なる実施態様では、式Ｉの化合物は、例えば、ＷＯ２００８０１６１３１、ＷＯ２００９１２３９８６に記載されているような、ＡＳＫ−１（アポトーシスシグナル調節キナーゼ１）の阻害剤と組み合わせて投与される。
【０１４０】
本発明の一実施態様では、式Ｉの化合物は、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、例えば、シンバスタチン、フルバスタチン、プラバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、ロスバスタチン、ピタバスタチン、Ｌ−６５９６９９、ＢＭＳ−６４４９５０、ＮＣＸ−６５６０、又はＵＳ２００７２４９５８３、ＷＯ２００８０８３５５１、ＷＯ２００９０５４６８２中に記載されているようなものと組み合わせて投与される。
【０１４１】
本発明の更なる実施態様では、式Ｉの化合物は、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）モジュレーター、例えば、ＷＡＹ−３６２４５０、又はＷＯ２００３０９９８２１、ＷＯ２００５０５６５５４、ＷＯ２００７０５２８４３、ＷＯ２００７０７０７９６、ＷＯ２００７０９２７５１、ＪＰ２００７２３０９０９、ＷＯ２００７０９５１７４、ＷＯ２００７１４０１７４、ＷＯ２００７１４０１８３、ＷＯ２００８０００６４３、ＷＯ２００８００２５７３、ＷＯ２００８０２５５３９、ＷＯ２００８０２５５４０、ＪＰ２００８２１４２２２、ＪＰ２００８２７３８４７、ＷＯ２００８１５７２７０、ＵＳ２００８２９９１１８、ＵＳ２００８３００２３５、ＷＯ２００９００５９９８、ＷＯ２００９０１２１２５、ＷＯ２００９０２７２６４、ＷＯ２００９０６２８７４、ＵＳ２００９１３１４０９、ＵＳ２００９１３７５５４、ＵＳ２００９１６３５５２、ＷＯ２００９１２７３２１、ＥＰ２１２８１５８中に記載されているようなものと組み合わせて投与される。
【０１４２】
本発明の別の実施態様では、式Ｉの化合物は、例えば、ＷＯ２００７０９２９６５、ＷＯ２００８０４１００３、ＷＯ２００８０４９０４７、ＷＯ２００８０６５７５４、ＷＯ２００８０７３８２５、ＵＳ２００８２４２６７７、ＷＯ２００９０２０６８３、ＵＳ２００９０３００８２、ＷＯ２００９０２１８６８、ＵＳ２００９０６９３７３、ＷＯ２００９０２４５５０、ＷＯ２００９０４０２８９、ＷＯ２００９０８６１２３、ＷＯ２００９０８６１２９、ＷＯ２００９０８６１３０、ＷＯ２００９０８６１３８、ＷＯ２００９１０７３８７、ＵＳ２００９２４７５８７、ＷＯ２００９１３３６９２、ＷＯ２００８１３８４３８、ＷＯ２００９１４４９６１、ＷＯ２００９１５０１０９中に記載されているような、肝臓Ｘ受容体（ＬＸＲ）のリガンドと組み合わせて投与される。
【０１４３】
本発明の一実施態様では、式Ｉの化合物は、フィブラート類、例えば、フェノフィブラート、クロフィブラート、ベザフィブラート、又はＷＯ２００８０９３６５５中に記載されているようなものと組み合わせて投与される。
【０１４４】
本発明の一実施態様では、式Ｉの化合物は、フィブラート類、例えば、フェノフィブラートのコリン塩（ＳＬＶ−３４８；トリリピックス（TrilipixTM）と組み合わせて投与される。
【０１４５】
本発明の一実施態様では、式Ｉの化合物は、フィブラート類［例えば、フェノフィブラートのコリン塩（トリリピックス（TrilipixTM）］及びＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤（例えば、ロスバスタチン）と組み合わせて投与される。
【０１４６】
本発明の更なる実施態様では、式Ｉの化合物は、ベザフィブラート及びジフルニサルと組み合わせて投与される。
【０１４７】
本発明の更なる実施態様では、式Ｉの化合物は、フェノフィブラート又はその塩と、シンバスタチン、ロスバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、セリバスタチン、プラバスタチン、ピタバスタチン又はアトルバスタチンとの固体合剤と組み合わせて投与される。
【０１４８】
本発明の更なる実施態様では、式Ｉの化合物は、フェノフィブラートとメトホルミンとの固体合剤、シノルディア（Synordia（Ｒ））と組み合わせて投与される。
【０１４９】
本発明の別の実施態様では、式Ｉの化合物は、ＷＯ２００９０９０２１０中に記載されているような、メトホルミンとＭＴＰ阻害剤との固体合剤と組み合わせて投与される。
【０１５０】
本発明の一実施態様では、式Ｉの化合物は、コレステロール吸収阻害剤、例えば、エゼチミブ（ezetimibe）、チクエシド（tiqueside）、パマクエシド（pamaqueside）、ＦＭ−ＶＰ４（シトスタノール／カンペステロール アスコルビルホスファート（sitostanol/campesterol ascorbyl phosphate）；Forbes Medi-Tech, ＷＯ２００５０４２６９２、ＷＯ２００５００５４５３）、ＭＤ−０７２７（Microbia Inc., ＷＯ２００５０２１４９７、ＷＯ２００５０２１４９５）と、又はＷＯ２００２０６６４６４、ＷＯ２００５０００３５３（Kotobuki Pharmaceutical Co. Ltd.）又はＷＯ２００５０４４２５６又はＷＯ２００５０６２８２４（Merck & Co.）又はＷＯ２００５０６１４５１及びＷＯ２００５０６１４５２（AstraZeneca AB）及びＷＯ２００６０１７２５７（Phenomix）又はＷＯ２００５０３３１００（Lipideon Biotechnology AG）中に記載されている化合物と、又はＷＯ２００２０５００６０、ＷＯ２００２０５００６８、ＷＯ２００４０００８０３、ＷＯ２００４０００８０４、ＷＯ２００４０００８０５、ＷＯ２００４０８７６５５、ＷＯ２００４０９７６５５、ＷＯ２００５０４７２４８、ＷＯ２００６０８６５６２、ＷＯ２００６１０２６７４、ＷＯ２００６１１６４９９、ＷＯ２００６１２１８６１、ＷＯ２００６１２２１８６、ＷＯ２００６１２２２１６、ＷＯ２００６１２７８９３、ＷＯ２００６１３７７９４、ＷＯ２００６１３７７９６、ＷＯ２００６１３７７８２、ＷＯ２００６１３７７９３、ＷＯ２００６１３７７９７、ＷＯ２００６１３７７９５、ＷＯ２００６１３７７９２、ＷＯ２００６１３８１６３、ＷＯ２００７０５９８７１、ＵＳ２００７２３２６８８、ＷＯ２００７１２６３５８、ＷＯ２００８０３３４３１、ＷＯ２００８０３３４６５、ＷＯ２００８０５２６５８、ＷＯ２００８０５７３３６、ＷＯ２００８０８５３００、ＷＯ２００８１０４８７５、ＵＳ２００８２８０８３６、ＷＯ２００８１０８４８６中に記載されているような化合物と組み合わせて投与される。
【０１５１】
本発明の一実施態様では、式Ｉの化合物は、ＮＰＣ１Ｌ１アンタゴニスト，例えば、ＷＯ２００８０３３４６４、ＷＯ２００８０３３４６５中に記載されているようなものと組み合わせて投与される。
【０１５２】
本発明の一実施態様では、式Ｉの化合物は、エゼチミブとシンバスタチンの固体合剤であるバイトリン（VytorinTM）と組み合わせて投与される。
【０１５３】
本発明の一実施態様では、式Ｉの化合物は、エゼチミブとアトルバスタチンの固体合剤と組み合わせて投与される。
【０１５４】
本発明の一実施態様では、式Ｉの化合物は、エゼチミブとフェノフィブラートの固体合剤と組み合わせて投与される。
【０１５５】
本発明の一実施態様では、更なる活性成分は、例えば、ＵＳ６，９９２，０６７又はＵＳ７，２０５，２９０中に記載されているようなジフェニルアゼチジノン誘導体である。
【０１５６】
本発明の更なる実施態様では、更なる活性成分は、例えば、ＵＳ６，９９２，０６７又はＵＳ７，２０５，２９０中に記載されているようなジフェニルアゼチジノン誘導体であり、スタチン、例えば、シンバスタチン、フルバスタチン、プラバスタチン、ロバスタチン、セリバスタチン、アトルバスタチン、ピタバスタチン又はロスバスタチンと併用される。
【０１５７】
本発明の一実施態様では、式Ｉの化合物は、ラパキスタット（スクアレン合成酵素阻害剤）とアトルバスタチンとの固体合剤と組み合わせて投与される。
【０１５８】
本発明の更なる実施態様では、式Ｉの化合物は、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤であるアトルバスタチンと、レニン阻害剤であるアリスキレンから成るコンジュゲート（ＷＯ２００９０９０１５８）と組み合わせて投与される。
【０１５９】
本発明の一実施態様では、式Ｉの化合物は、ＣＥＴＰ阻害剤、例えば、トルセトラピブ、アナセトラピブ又はＪＴＴ−７０５（ダルセトラピブ）、又はＷＯ２００６００２３４２、ＷＯ２００６０１０４２２、ＷＯ２００６０１２０９３、ＷＯ２００６０７３９７３、ＷＯ２００６０７２３６２、ＷＯ２００７０８８９９６、ＷＯ２００７０８８９９９、ＵＳ２００７１８５０５８、ＵＳ２００７１８５１１３、ＵＳ２００７１８５１５４、ＵＳ２００７１８５１８２、ＷＯ２００６０９７１６９、ＷＯ２００７０４１４９４、ＷＯ２００７０９０７５２、ＷＯ２００７１０７２４３、ＷＯ２００７１２０６２１、ＵＳ２００７２６５２５２、ＵＳ２００７２６５３０４、ＷＯ２００７１２８５６８、ＷＯ２００７１３２９０６、ＷＯ２００８００６２５７、ＷＯ２００８００９４３５、ＷＯ２００８０１８５２９、ＷＯ２００８０５８９６１、ＷＯ２００８０５８９６７、ＷＯ２００８０５９５１３、ＷＯ２００８０７０４９６、ＷＯ２００８１１５４４２、ＷＯ２００８１１１６０４、ＷＯ２００８１２９９５１、ＷＯ２００８１４１０７７、ＵＳ２００９１１８２８７、ＷＯ２００９０６２３７１、ＷＯ２００９０７１５０９中に記載されているようなものと組み合わせて投与される。
【０１６０】
本発明の一実施態様では、式Ｉの化合物は、胆汁酸吸収阻害剤（bile acid absorption
inhibitors）（腸胆汁酸輸送体（ＩＢＡＴ）の阻害剤）（例えば、ＵＳ６，２４５，７４４、ＵＳ６，２２１，８９７又はＷＯ００／６１５６８を参照）、例えば、ＨＭＲ １７４１、又はＤＥ １０ ２００５ ０３３０９９．１及びＤＥ １０ ２００５ ０３３１００．９、ＤＥ １０ ２００６ ０５３６３５、ＤＥ １０ ２００６ ０５３６３７、ＷＯ２００７００９６５５〜５６、ＷＯ２００８０５８６２８、ＷＯ２００８０５８６２９、ＷＯ２００８０５８６３０、ＷＯ２００８０５８６３１中に記載されているようなものと組み合わせて投与される。
【０１６１】
一実施態様では、式Ｉの化合物は、ＧＰＢＡＲ１（Ｇ−タンパク質共役胆汁酸受容体−１；ＴＧＲ５）のアゴニスト、例えば、ＩＮＴ−７７７、又は例えば、ＵＳ２００６０１９９７９５、ＷＯ２００７１１０２３７、ＷＯ２００７１２７５０５、ＷＯ２００８００９４０７、ＷＯ２００８０６７２１９、ＷＯ２００８０６７２２２、ＦＲ２９０８３１０、ＷＯ２００８０９１５４０、ＷＯ２００８０９７９７６、ＵＳ２００９０５４３０４、ＷＯ２００９０２６２４１、ＷＯ２００９１４６７７２、ＷＯ２０１００１４７３９、ＷＯ２０１００１４８３６中に記載されているようなものと組み合わせて投与される。
【０１６２】
一実施態様では、式Ｉの化合物は、ヒストンデアセチラーゼのモジュレーター、例えば、ＷＯ２００９０１１４２０中に記載されているようなウルソデオキシコール酸と組み合わせて投与される。
【０１６３】
一実施態様では、式Ｉの化合物は、例えば、ＷＯ２００８０９７５０４、ＷＯ２００９０３８７２２中に記載されているような、ＴＲＰＭ５チャネル（ＴＲＰカチオンチャネルＭ５）の阻害剤／モジュレーターと組み合わせて投与される。
【０１６４】
一実施態様では、式Ｉの化合物は、例えば、ＵＳ２００９１７６８８３、ＷＯ２００９０８９０８３、ＷＯ２００９１４４５４８中に記載されているような、ＴＲＰＡ１チャネル（ＴＲＰカチオンチャネルＡ１）の阻害剤／モジュレーターと組み合わせて投与される。
【０１６５】
一実施態様では、式Ｉの化合物は、例えば、ＷＯ２００９０８４０３４、ＷＯ２００９１３０５６０中に記載されているような、ＴＲＰＶ３チャネル（ＴＲＰカチオンチャネルＶ３）の阻害剤／モジュレーターと組み合わせて投与される。
【０１６６】
本発明の一実施態様では、式Ｉの化合物は、ポリマー胆汁酸吸着剤、例えば、コレスチラミン、コレセベラム塩酸塩と組み合わせて投与される。
【０１６７】
本発明の一実施態様では、式Ｉの化合物は、コレセベラム塩酸塩及びメトホルミン又はスルホニルウレア又はインスリンと組み合わせて投与される。
【０１６８】
本発明の一実施態様では、式Ｉの化合物は、トコトリエノール及びインスリン又はインスリン誘導体と組み合わせて投与される。
【０１６９】
本発明の一実施態様では、式Ｉの化合物は、フィトステロール（ReductolTM）を含むチューインガムと組み合わせて投与される。
【０１７０】
本発明の一実施態様では、式Ｉの化合物は、ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質の阻害剤（ＭＴＰ阻害剤）、例えば、インプリタピド、ＢＭＳ−２０１０３８、Ｒ−１０３７５７、ＡＳ−１５５２１３３、ＳＬｘ−４０９０、ＡＥＧＲ−７３３、ＪＴＴ−１３０、又はＷＯ２００５０８５２２６、ＷＯ２００５１２１０９１、ＷＯ２００６０１０４２３、ＷＯ２００６１１３９１０、ＷＯ２００７１４３１６４、ＷＯ２００８０４９８０６、ＷＯ２００８０４９８０８、ＷＯ２００８０９０１９８、ＷＯ２００８１００４２３、ＷＯ２００９０１４６７４中に記載されているようなものと組み合わせて投与される。
【０１７１】
本発明の更なる実施態様では、式Ｉの化合物は、ＷＯ２００８０３０３８２又はＷＯ２００８０７９３９８中に記載されているような、コレステロール吸収阻害剤（例えば、エゼチミブ）と、トリグリセリド輸送タンパク質の阻害剤（ＭＴＰ阻害剤）（例えば、インプリタピド）の併用と組み合わせて投与される。
【０１７２】
本発明の一実施態様では、式Ｉの化合物は、活性な抗高トリグリセリド血症成分、例えば、ＷＯ２００８０３２９８０中に記載されているようなものと組み合わせて投与される。
【０１７３】
本発明の別の実施態様では、式Ｉの化合物は、ソマトスタチン５受容体（ＳＳＴ５受容体）のアンタゴニスト、例えば、ＷＯ２００６０９４６８２中に記載されているようなものと組み合わせて投与される。
【０１７４】
本発明の一実施態様では、式Ｉの化合物は、ＡＣＡＴ阻害剤、例えば、アバシミブ、ＳＭＰ−７９７又はＫＹ−３８２、又はＷＯ２００８０８７０２９、ＷＯ２００８０８７０３０、ＷＯ２００８０９５１８９、ＷＯ２００９０３０７４６、ＷＯ２００９０３０７４７、ＷＯ２００９０３０７５０、ＷＯ２００９０３０７５２、ＷＯ２００９０７０１３０、ＷＯ２００９０８１９５７、ＷＯ２００９０８１９５７中に記載されているようなものと組み合わせて投与される。
【０１７５】
本発明の更なる実施態様では、式Ｉの化合物は、例えば、ＷＯ２００７０６３０１２、ＷＯ２００７０９６２５１（ＳＴ−３４７３）、ＷＯ２００８０１５０８１、ＵＳ２００８１０３１８２、ＷＯ２００８０７４６９２、ＷＯ２００８１４５５９６、ＷＯ２００９０１９１９９、ＷＯ２００９１５６４７９、ＷＯ２０１０００８４７３中に記載されているような、肝臓カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ−１（Ｌ−ＣＰＴ１）の阻害剤と組み合わせて投与される。
【０１７６】
本発明の別の実施態様では、式Ｉの化合物は、例えば、ＵＳ２００９２７０５００、ＵＳ２００９２７０５０５、ＷＯ２００９１３２９７８、ＷＯ２００９１３２９７９中に記載されているような、カルニチン−Ｏ−パルミトイルトランスフェラーゼＩＩ（ＣＰＴ２）の阻害剤と組み合わせて投与される。
【０１７７】
本発明の更なる実施態様では、式Ｉの化合物は、例えば、ＷＯ２００８０３１０３２、ＷＯ２００８０４６０７１、ＷＯ２００８０８３２８０、ＷＯ２００８０８４３００中に記載されているような、セリンパルミトイルトランスフェラーゼ（ＳＰＴ）のモジュレーターと組み合わせて投与される。
【０１７８】
本発明の一実施態様では、式Ｉの化合物は、スクアレン合成酵素阻害剤、例えば、ＢＭＳ−１８８４９４、ＴＡＫ−４７５（ラパキスタットアセテート）、又はＷＯ２００５０７７９０７、ＪＰ２００７０２２９４３、ＷＯ２００８００３４２４、ＷＯ２００８１３２８４６、ＷＯ２００８１３３２８８、ＷＯ２００９１３６３９６中に開示されているようなものと組み合わせて投与される。
【０１７９】
本発明の一実施態様では、式Ｉの化合物は、ＩＳＩＳ−３０１０１２（ミポメルセン（mipomersen））、アポリポタンパク質Ｂ遺伝子を調節することができるアンチセンスオリゴヌクレオチドと組み合わせて投与される。
【０１８０】
本発明の一実施態様では、式Ｉの化合物は、ｓｉＲＮＡ（ＡｐｏＢ遺伝子を標的とする）を含む治療物質であるアポリポタンパク質（ＡｐｏＢ）ＳＮＡＬＰと組み合わせて投与される。
【０１８１】
本発明の一実施態様では、式Ｉの化合物は、例えば、ＷＯ２００８０９２２３１中に記載されているような、ＡｐｏＡ−１遺伝子のスティミュレーター（stimulator）と組み合わせて投与される。
【０１８２】
本発明の一実施態様では、式Ｉの化合物は、アポリポタンパク質Ｃ−ＩＩＩの合成のモジュレーター（modulator of the synthesis of apolipoprptein C-III）、例えば、ＩＳ
ＩＳ−ＡＰＯＣＩＩＩＲｘと組み合わせて投与される。
【０１８３】
本発明の一実施態様では、式Ｉの化合物は、ＬＤＬ受容体インデューサー（LDL receptor inducer）（ＵＳ６，３４２，５１２参照）、例えば、ＨＭＲ１１７１、ＨＭＲ１５８６、又はＷＯ２００５０９７７３８、ＷＯ２００８０２０６０７中に記載されているようなものと組み合わせて投与される。
【０１８４】
本発明の別の実施態様では、式Ｉの化合物は、ＨＤＬコレステロール上昇剤（HDL cholesterol-elevating agent）、例えば、ＷＯ２００８０４０６５１、ＷＯ２００８０９９２７８、ＷＯ２００９０７１０９９、ＷＯ２００９０８６０９６、ＵＳ２００９２４７５５０中に記載されているようなものと組み合わせて投与される。
【０１８５】
本発明の一実施態様では、式Ｉの化合物は、例えば、ＷＯ２００６０７２３９３、ＷＯ２００８０６２８３０、ＷＯ２００９１００３２６中に記載されているような、ＡＢＣＡ１発現エンハンサーと組み合わせて投与される。
【０１８６】
本発明の一実施態様では、式Ｉの化合物は、リポタンパク質リパーゼモジュレーター、例えば、イブロリピム（ＮＯ−１８８６）と組み合わせて投与される。
【０１８７】
本発明の一実施態様では、式Ｉの化合物は、リポタンパク質（ａ）アンタゴニスト、例えば、ゲムカベン（ＣＩ−１０２７）と組み合わせて投与される。
【０１８８】
本発明の一実施態様では、式Ｉの化合物は、リパーゼ阻害剤、例えば、オルリスタット又はセチリスタット（ＡＴＬ−９６２）と組み合わせて投与される。
【０１８９】
本発明の一実施態様では、式Ｉの化合物は、アデノシンＡ１受容体アゴニスト（アデノシンＡ１ Ｒ）、例えば、ＣＶＴ−３６１９、又は例えば、ＥＰ１２５８２４７、ＥＰ１３７５５０８、ＷＯ２００８０２８５９０、ＷＯ２００８０７７０５０、ＷＯ２００９０５０１９９、ＷＯ２００９０８０１９７、ＷＯ２００９１００８２７、ＷＯ２００９１１２１５５中に記載されているようなものと組み合わせて投与される。
【０１９０】
本発明の一実施態様では、式Ｉの化合物は、アデノシンＡ２Ｂ受容体アゴニスト（アデノシンＡ２Ｂ Ｒ）、例えば、ＡＴＬ−８０１と組み合わせて投与される。
【０１９１】
本発明の別の実施態様では、式Ｉの化合物は、例えば、ＷＯ２００７１１１９５４、ＷＯ２００７１２１９１８、ＷＯ２００７１２１９２１、ＷＯ２００７１２１９２３、ＷＯ２００８０７０６６１、ＷＯ２００９０１０８７１中に記載されているような、アデノシンＡ２Ａ及び／又はアデノシンＡ３受容体のモジュレーターと組み合わせて投与される。
【０１９２】
本発明の更なる実施態様では、式Ｉの化合物は、例えば、ＷＯ２００８０６４７８８、ＷＯ２００８０６４７８９、ＷＯ２００９０８０１９８、ＷＯ２００９１００８２７、ＷＯ２００９１４３９９２中に記載されているような、アデノシンＡ１／Ａ２Ｂ受容体のリガンドと組み合わせて投与される。
【０１９３】
本発明の一実施態様では、式Ｉの化合物は、ＵＳ２００７２７０４３３、ＷＯ２００８０２７５８５、ＷＯ２００８０８０４６１、ＷＯ２００９０３７４６３、ＷＯ２００９０３７４６７、ＷＯ２００９０３７４６８、ＷＯ２００９１１８７５９中に記載されているような、アデノシンＡ２Ｂ受容体アンタゴニスト（アデノシンＡ２Ｂ Ｒ）と組み合わせて投与される。
【０１９４】
一実施態様では、式Ｉの化合物は、アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ１及び／又はＡＣＣ２）の阻害剤、例えば、ＷＯ１９９９４６２６２、ＷＯ２００３７２１９７、ＷＯ２００３０７２１９７、ＷＯ２００５０４４８１４、ＷＯ２００５１０８３７０、ＪＰ２００６１３１５５９、ＷＯ２００７０１１８０９、ＷＯ２００７０１１８１１、ＷＯ２００７０１３６９１、ＷＯ２００７０９５６０１〜６０３、ＷＯ２００７１１９８３３、ＷＯ２００８０６５５０８、ＷＯ２００８０６９５００、ＷＯ２００８０７０６０９、ＷＯ２００８０７２８５０、ＷＯ２００８０７９６１０、ＷＯ２００８０８８６８８、ＷＯ２００８０８８６８９、ＷＯ２００８０８８６９２、ＵＳ２００８１７１７６１、ＷＯ２００８０９０９４４、ＪＰ２００８１７９６２１、ＵＳ２００８２００４６１、ＷＯ２００８１０２７４９、ＷＯ２００８１０３３８２、ＷＯ２００８１２１５９２、ＷＯ２００９０８２３４６、ＵＳ２００９２５３７２５、ＪＰ２００９１９６９６６、ＷＯ２００９１４４５５４、ＷＯ２００９１４４５５５、ＷＯ２０１０００３６２４、ＷＯ２０１０００２０１０中に記載されているようなものと組み合わせて投与される。
【０１９５】
別の実施態様では、式Ｉの化合物は、ミクロソームアシル−ＣｏＡ：グリセロール−３−リン酸アシルトランスフェラーゼ３（glycerol-3-phosphate acyltransferase 3）（ＧＰＡＴ３，ＷＯ２００７１００７８９中に記載されている）のモジュレーターと、又はミクロソームアシル−ＣｏＡ：グリセロール−３−リン酸アシルトランスフェラーゼ４（ＧＰＡＴ４，ＷＯ２００７１００８３３中に記載されている）のモジュレーターと、又はＷＯ２０１０００５９２２中に記載されているミトコンドリアグリセロール−３−リン酸 Ｏ−アシルトランスフェラーゼ（modulators of mitochondrial glycerol-3-phosphate O-acyltransferase）のモジュレーターと組み合わせて投与される。
【０１９６】
更なる実施態様では、式Ｉの化合物は、キサンチンオキシドレダクターゼ（ＸＯＲ）のモジュレーターと組み合わせて投与される。
【０１９７】
別の実施態様では、式Ｉの化合物は、例えば、ＷＯ２００８０５１８７３、ＷＯ２００８０５１８７５、ＷＯ２００８０７３６２３、ＷＯ２００８０９４８６９、ＷＯ２００８１１２０２２、ＷＯ２００９０１１８７２、ＷＯ２００９０４９１５４、ＷＯ２００９０４９１５７、ＷＯ２００９０４９１６５、ＷＯ２００９０７３７７２、ＷＯ２００９０９７４７６、ＷＯ２００９１１１２０７、ＷＯ２００９１２９５０８、ＷＯ２００９１５１８００中に記載されているような、可溶性エポキシドヒドロラーゼ（ｓＥＨ）の阻害剤と組み合わせて投与される。
【０１９８】
更なる実施態様では、式Ｉの化合物は、下記に挙げるものと組み合わせて投与される：
【０１９９】
ＣＡＲＴモジュレーター（“Cocaine-amphetamine-regulated transcript influences energy metabolism, anxiety and gastric emptying in mice” Asakawa, A. et al.: Hormone and Metabolic Research (2001), 33(9), 554-558参照）；
【０２００】
ＮＰＹアンタゴニスト、例えば、４−［（４−アミノキナゾリン−２−イルアミノ）メチル］−シクロヘキシルメチルナフタレン−１−スルホンアミド・塩酸塩（ＣＧＰ ７１６８３Ａ）又はベルネペリット（velneperit）又はＷＯ２００９１１０５１０中に記載されているようなもの；
【０２０１】
ＮＰＹ−５受容体アンタゴニスト／受容体モジュレーター、例えば、Ｌ−１５２８０４又はBanyuからの化合物“ＮＰＹ−５−ＢＹ”、又は、例えば、ＷＯ２００６００１３１８、ＷＯ２００７１０３２９５、ＷＯ２００７１２５９５２、ＷＯ２００８０２６５６３、ＷＯ２００８０２６５６４、ＷＯ２００８０５２７６９、ＷＯ２００８０９２８８７、ＷＯ２００８０９２８８８、ＷＯ２００８０９２８９１、ＷＯ２００８１２９００７、ＷＯ２００８１３４２２８、ＷＯ２００９０５４４３４、ＷＯ２００９０９５３７７、ＷＯ２００９１３１０９６中に記載されているようなもの；
【０２０２】
例えば、ＷＯ２００７０３８９４２中に記載されているような、ＮＰＹ−４受容体アンタゴニスト；
【０２０３】
例えば、ＷＯ２００７０３８９４３、ＷＯ２００９００６１８５、ＵＳ２００９０９９１９９、ＵＳ２００９０９９２４３、ＵＳ２００９０９９２４４、ＷＯ２００９０７９５９３、ＷＯ２００９０７９５９７中に記載されているような、ＮＰＹ−２受容体アンタゴニスト／モジュレーター；
【０２０４】
ペプチドＹＹ３−３６（ＰＹＹ３−３６）又は類縁化合物、例えば、ＣＪＣ−１６８２（Ｃｙｓ３４を介してヒト血清アルブミンとコンジュゲートされたＰＹＹ３−３６）又はＣＪＣ−１６４３（ＰＹＹ３−３６の誘導体、これはインビボで血清アルブミンにコンジュゲートされる）、又はＷＯ２００５０８０４２４、ＷＯ２００６０９５１６６、ＷＯ２００８００３９４７、ＷＯ２００９０８０６０８中に記載されているようなもの；
【０２０５】
例えば、ＷＯ２００９０８０６０８中に記載されているような、ＮＰＹ−２受容体アゴニスト；
【０２０６】
ＷＯ２００６０９６８４７によって記載されているようなペプチドであるオベスタチンの誘導体；
【０２０７】
ＣＢ１Ｒ（カンナビノイド受容体１）アンタゴニスト／逆アゴニスト（inverse agonist）、例えば、リモナバント（rimonabant）、スリナバント（surinabant）（ＳＲ１４７７７８）、ＳＬＶ−３１９（イビピナバント（ibipinabant））、ＡＶＥ−１６２５、タラナバント（taranabant）（ＭＫ−０３６４）若しくはその塩、オテナバント（otenabant）（ＣＰ−９４５，５９８）、ロソナバント（rosonabant）、Ｖ−２４３４３、又は例えば、ＥＰ０６５６３５４、ＷＯ００／１５６０９、ＷＯ２００１／６４６３２〜６４６３４、ＷＯ０２／０７６９４９、ＷＯ２００５０８０３４５、ＷＯ２００５０８０３２８、ＷＯ２００５０８０３４３、ＷＯ２００５０７５４５０、ＷＯ２００５０８０３５７、ＷＯ２００１７０７００、ＷＯ２００３０２６６４７〜４８、ＷＯ２００３０２７７６、ＷＯ２００３０４０１０７、ＷＯ２００３００７８８７、ＷＯ２００３０２７０６９、ＵＳ６，５０９，３６７、ＷＯ２００１３２６６３、ＷＯ２００３０８６２８８、ＷＯ２００３０８７０３７、ＷＯ２００４０４８３１７、ＷＯ２００４０５８１４５、ＷＯ２００３０８４９３０、ＷＯ２００３０８４９４３、ＷＯ２００４０５８７４４、ＷＯ２００４０１３１２０、ＷＯ２００４０２９２０４、ＷＯ２００４０３５５６６、ＷＯ２００４０５８２４９、ＷＯ２００４０５８２５５、ＷＯ２００４０５８７２７、ＷＯ２００４０６９８３８、ＵＳ２００４０２１４８３７、ＵＳ２００４０２１４８５５、ＵＳ２００４０２１４８５６、ＷＯ２００４０９６２０９、ＷＯ２００４０９６７６３、ＷＯ２００４０９６７９４、ＷＯ２００５０００８０９、ＷＯ２００４０９９１５７、ＵＳ２００４０２６６８４５、ＷＯ２００４１１０４５３、ＷＯ２００４１０８７２８、ＷＯ２００４０００８１７、ＷＯ２００５０００８２０、ＵＳ２００５０００９８７０、ＷＯ２００５００９７４、ＷＯ２００４１１１０３３〜３４、ＷＯ２００４１１０３８〜３９、ＷＯ２００５０１６２８６、ＷＯ２００５００７１１１、ＷＯ２００５００７６２８、ＵＳ２００５００５４６７９、ＷＯ２００５０２７８３７、ＷＯ２００５０２８４５６、ＷＯ２００５０６３７６１〜６２、ＷＯ２００５０６１５０９、ＷＯ２００５０７７８９７、ＷＯ２００６０１８６６２、ＷＯ２００６０４７５１６、ＷＯ２００６０６０４６１、ＷＯ２００６０６７４２８、ＷＯ２００６０６７４４３、ＷＯ２００６０８７４８０、ＷＯ２００６０８７４７６、ＷＯ２００６１００２０８、ＷＯ２００６１０６０５４、ＷＯ２００６１１１８４９、ＷＯ２００６１１３７０４、ＷＯ２００７００９７０５、ＷＯ２００７０１７１２４、ＷＯ２００７０１７１２６、ＷＯ２００７０１８４５９、ＷＯ２００７０１８４６０、ＷＯ２００７０１６４６０、ＷＯ２００７０２０５０２、ＷＯ２００７０２６２１５、ＷＯ２００７０２８８４９、ＷＯ２００７０３１７２０、ＷＯ２００７０３１７２１、ＷＯ２００７０３６９４５、ＷＯ２００７０３８０４５、ＷＯ２００７０３９７４０、ＵＳ２００７００１５８１０、ＷＯ２００７０４６５４８、ＷＯ２００７０４７７３７、ＷＯ２００７０５７６８７、ＷＯ２００７０６２１９３、ＷＯ２００７０６４２７２、ＷＯ２００７０７９６８１、ＷＯ２００７０８４３１９、ＷＯ２００７０８４４５０、ＷＯ２００７０８６０８０、ＥＰ１８１６１２５、ＵＳ２００７２１３３０２、ＷＯ２００７０９５５１３、ＷＯ２００７０９６７６４、ＵＳ２００７２５４８６３、ＷＯ２００７１１９００１、ＷＯ２００７１２０４５４、ＷＯ２００７１２１６８７、ＷＯ２００７１２３９４９、ＵＳ２００７２５９９３４、ＷＯ２００７１３１２１９、ＷＯ２００７１３３８２０、ＷＯ２００７１３６５７１、ＷＯ２００７１３６６０７、ＷＯ２００７１３６５７１、ＵＳ７２９７７１０、ＷＯ２００７１３８０５０、ＷＯ２００７１３９４６４、ＷＯ２００７１４０３８５、ＷＯ２００７１４０４３９、ＷＯ２００７１４６７６１、ＷＯ２００７１４８０６１、ＷＯ２００７１４８０６２、ＵＳ２００７２９３５０９、ＷＯ２００８００４６９８、ＷＯ２００８０１７３８１、ＵＳ２００８０２１０３１、ＷＯ２００８０２４２８４、ＷＯ２００８０３１７３４、ＷＯ２００８０３２１６４、ＷＯ２００８０３４０３２、ＷＯ２００８０３５３５６、ＷＯ２００８０３６０２１、ＷＯ２００８０３６０２２、ＷＯ２００８０３９０２３、ＷＯ２９９８０４３５４４、ＷＯ２００８０４４１１１、ＷＯ２００８０４８６４８、ＥＰ１９２１０７２−Ａ１、ＷＯ２００８０５３３４１、ＷＯ２００８０５６３７７、ＷＯ２００８０５９２０７、ＷＯ２００８０５９３３５、ＷＯ２００８０６２４２４、ＷＯ２００８０６８４２３、ＷＯ２００８０６８４２４、ＷＯ２００８０７０３０５、ＷＯ２００８０７０３０６、ＷＯ２００８０７４８１６、ＷＯ２００８０７４９８２、ＷＯ２００８０７５０１２、ＷＯ２００８０７５０１３、ＷＯ２００８０７５０１９、ＷＯ２００８０７５１１８、ＷＯ２００８０７６７５４、ＷＯ２００８０８１００９、ＷＯ２００８０８４０５７、ＥＰ１９４４２９５、ＵＳ２００８０９０８０９、ＵＳ２００８０９０８１０、ＷＯ２００８０９２８１６、ＷＯ２００８０９４４７３、ＷＯ２００８０９４４７６、ＷＯ２００８０９９０７６、ＷＯ２００８０９９１３９、ＷＯ２００８１０１９９５、ＵＳ２００８２０７７０４、ＷＯ２００８１０７１７９、ＷＯ２００８１０９０２７、ＷＯ２００８１１２６７４、ＷＯ２００８１１５７０５、ＷＯ２００８１１８４１４、ＷＯ２００８１１９９９９、ＷＯ２００８１２０００、ＷＯ２００８１２１２５７、ＷＯ２００８１２７５８５、ＷＯ２００８１２９１５７、ＷＯ２００８１３０６１６、ＷＯ２００８１３４３００、ＵＳ２００８２６２０６６、ＵＳ２００８２８７５０５、ＷＯ２００９００５６４５、ＷＯ２００９００５６４６、ＷＯ２００９００５６７１、ＷＯ２００９０２３２９２、ＷＯ２００９０２３６５３、ＷＯ２００９０２４８１９、ＷＯ２００９０３３１２５、ＥＰ２０４２１７５、ＷＯ２００９０５３５４８〜ＷＯ２００９０５３５５３、ＷＯ２００９０５４９２３、ＷＯ２００９０５４９２９、ＷＯ２００９０５９２６４、ＷＯ２００９０７３１３８、ＷＯ２００９０７４７８２、ＷＯ２００９０７５６９１、ＷＯ２００９０７８４９８、ＷＯ２００９０８７２８５、ＷＯ２００９０７４７８２、ＷＯ２００９０９７５９０、ＷＯ２００９０９７９９５、ＷＯ２００９０９７９９６、ＷＯ２００９０９７９９８、ＷＯ２００９０９７９９９、ＷＯ２００９０９８０００、ＷＯ２００９１０６７０８、ＵＳ２００９２３９９０９、ＷＯ２００９１１８４７３、ＵＳ２００９２６４４３６、ＵＳ２００９２６４４７６、ＷＯ２００９１３０２３４、ＷＯ２００９１３１８１４、ＷＯ２００９１３１８１５、ＵＳ２００９２８６７５８、ＷＯ２００９１４１５３２、ＷＯ２００９１４１５３３、ＷＯ２００９１５３５６９、ＷＯ２０１０００３７６０、ＷＯ２０１００１２４３７、ＷＯ２０１００１９７６２中に記載されているようなそうした化合物；
【０２０８】
カンナビノイド受容体１／カンナビノイド受容体２（ＣＢ１／ＣＢ２）をモジュレートする化合物（modulating compounds）、例えば、デルタ−９−テトラヒドロカンナビバリン（delta-9-tetrahydrocannabivarin）、又は、例えば、ＷＯ２００７００１９３９、ＷＯ２００７０４４２１５、ＷＯ２００７０４７７３７、ＷＯ２００７０９５５１３、ＷＯ２００７０９６７６４、ＷＯ２００７１１２３９９、ＷＯ２００７１１２４０２、ＷＯ２００８１２２６１８、ＷＯ２００９００７６９７、ＷＯ２００９０１２２２７、ＷＯ２００９０８７５６４、ＷＯ２００９０９３０１８、ＷＯ２００９０９５７５２、ＷＯ２００９１２０６６０、ＷＯ２０１００１２９６４中に記載されているようなもの；
【０２０９】
カンナビノイド受容体２（ＣＢ２）をモジュレートする化合物(modulating compounds）、一例を挙げれば、例えば、ＷＯ２００８０６３６２５、ＷＯ２００８１５７５００、ＷＯ２００９００４１７１、ＷＯ２００９０３２７５４、ＷＯ２００９０５５３５７、ＷＯ２００９０６１６５２、ＷＯ２００９０６３４９５、ＷＯ２００９０６７６１３、ＷＯ２００９１１４５６６中に記載されているようなもの；
【０２１０】
例えば、ＷＯ２００７１４０００５、ＷＯ２００８０１９３５７、ＷＯ２００８０２１６２５、ＷＯ２００８０２３７２０、ＷＯ２００８０３０５３２、ＷＯ２００８１２９１２９、ＷＯ２００８１４５８３９、ＷＯ２００８１４５８４３、ＷＯ２００８１４７５５３、ＷＯ２００８１５３７５２、ＷＯ２００９０１１９０４、ＷＯ２００９０４８１０１、ＷＯ２００９０８４９７０、ＷＯ２００９１０５２２０、ＷＯ２００９１０９５０４、ＷＯ２００９１０９７４３、ＷＯ２００９１１７４４４、ＷＯ２００９１２７９４４、ＷＯ２００９１３８４１６、ＷＯ２００９１５１９９１、ＷＯ２００９１５２０２５、ＷＯ２００９１５４７８５、ＷＯ２０１０００５５７２、ＷＯ２０１００１７０７９中に記載されているような、ＦＡＡＨ（脂肪酸アミドヒドロラーゼ）のモジュレーター；
【０２１１】
例えば、ＷＯ２００８０５７５８５、ＷＯ２００８０５９２１４、ＷＯ２００８０７５０６４、ＷＯ２００８０７５０７０、ＷＯ２００８０７５０７７、ＷＯ２００９０７９８６０中に記載されているような、脂肪酸合成酵素（ＦＡＳ）の阻害剤；
【０２１２】
例えば、ＷＯ２００８１２０６５３、ＷＯ２００９０３８０２１、ＷＯ２００９０４４７８８、ＷＯ２００９０８１７８９、ＷＯ２００９０９９０８６中に記載されているような、ＬＣＥ（長鎖脂肪酸伸長酵素）／長鎖脂肪酸ＣｏＡリガーゼの阻害剤（inhibitors of LCE (long chain fatty acid elongase)/long chain fatty acid CoA ligase）；
【０２１３】
例えば、ＷＯ２００７０９１９４８、ＷＯ２００７１２９１８８、ＷＯ２００７１３３６３７、ＷＯ２００８００７７８０、ＷＯ２００８０１００６１、ＷＯ２００８００７２１１、ＷＯ２００８０１００６１、ＷＯ２００８０１５３３５、ＷＯ２００８０１８８２７、ＷＯ２００８０２４４３３、ＷＯ２００８０２４４３８、ＷＯ２００８０３２２０４、ＷＯ２００８０５０１９９、ＷＯ２００８０５９３３９、ＷＯ２００８０５９３７０、ＷＯ２００８０６６６６４、ＷＯ２００８０７５１５０、ＷＯ２００８０９０３８２、ＷＯ２００８０９０４３４、ＷＯ２００８０９３０２４、ＷＯ２００８１０７５４３、ＷＯ２００８１０７５４４、ＷＯ２００８１１０８６３、ＷＯ２００８１２５２９５、ＷＯ２００８１２５２９６、ＷＯ２００８１２５３３７、ＷＯ２００８１２５３４２、ＷＯ２００８１３２６００、ＷＯ２００８１３３９７３、ＷＯ２００９０１０５２９、ＷＯ２００９０１０８２４、ＷＯ２００９０１６２４１、ＷＯ２００９０２３５３９、ＷＯ２００９０３８８１２、ＷＯ２００９０５０３４８、ＷＯ２００９０５５６２９、ＷＯ２００９０５５７４９、ＷＯ２００９０６４４４９、ＷＯ２００９０８１２２２、ＷＯ２００９０８９０５７、ＷＯ２００９１０９７１０、ＷＯ２００９１１２６７７、ＷＯ２００９１１２６７８、ＷＯ２００９１１２６７９、ＷＯ２００９１２１０３６、ＷＯ２００９１２４５５１、ＷＯ２００９１３６６２５、ＷＯ２０１０００２２０９中に記載されているような、バニロイド−１受容体モジュレーター（ＴＲＰＶ１のモジュレーター）；
【０２１４】
オピオイド受容体のモジュレーター、リガンド、アンタゴニスト又は逆アゴニスト、例えば、ＧＳＫ−９８２、又は例えば、ＷＯ２００７０４７３９７、ＷＯ２００８０２１８４９、ＷＯ２００８０２１８５１、ＷＯ２００８０３２１５６、ＷＯ２００８０５９３３５、ＷＯ２００８１２５３４８、ＷＯ２００８１２５３４９、ＷＯ２００８１４２４５４、ＷＯ２００９０３０９６２、ＷＯ２００９１０３５５２、ＷＯ２００９１１５２５７中に記載されているようなもの；
【０２１５】
例えば、ＵＳ２００８２４９１２２、ＷＯ２００８０８９２０１中に記載されているような、“オーファンオピオイド（ＯＲＬ−１）受容体”のモジュレーター；
【０２１６】
プロスタグランジン受容体のアゴニスト、例えば、ビマトプロスト又はＷＯ２００７１１１８０６中に記載されているようなそうした化合物；
【０２１７】
ＭＣ４受容体アゴニスト（メラノコルチン−４受容体アゴニスト、ＭＣ４Ｒアゴニスト、例えば、Ｎ−［２−（３ａ−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチル］−１−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド；（ＷＯ０１／９１７５２））、又はＬＢ５３２８０、ＬＢ５３２７９、ＬＢ５３２７８又はＴＨＩＱ、ＭＢ２４３、ＲＹ７６４、ＣＨＩＲ−７８５、ＰＴ−１４１、ＭＫ−０４９３、又はＷＯ２００５０６０９８５、ＷＯ２００５００９９５０、ＷＯ２００４０８７１５９、ＷＯ２００４０７８７１７、ＷＯ２００４０７８７１６、ＷＯ２００４０２４７２０、ＵＳ２００５０１２４６５２、ＷＯ２００５０５１３９１、ＷＯ２００４１１２７９３、ＷＯＵＳ２００５０２２２０１４、ＵＳ２００５０１７６７２８、ＵＳ２００５０１６４９１４、ＵＳ２００５０１２４６３６、ＵＳ２００５０１３０９８８、ＵＳ２００４０１６７２０１、ＷＯ２００４００５３２４、ＷＯ２００４０３７７９７、ＷＯ２００４０８９３０７、ＷＯ２００５０４２５１６、ＷＯ２００５０４０１０９、ＷＯ２００５０３０７９７、ＵＳ２００４０２２４９０１、ＷＯ２００５０１９２１、ＷＯ２００５０９１８４、ＷＯ２００５０００３３９、ＥＰ１４６００６９、ＷＯ２００５０４７２５３、ＷＯ２００５０４７２５１、ＷＯ２００５１１８５７３、ＥＰ１５３８１５９、ＷＯ２００４０７２０７６、ＷＯ２００４０７２０７７、ＷＯ２００６０２１６５５〜５７、ＷＯ２００７００９８９４、ＷＯ２００７０１５１６２、ＷＯ２００７０４１０６１、ＷＯ２００７０４１０５２、ＪＰ２００７１３１５７０、ＥＰ−１８４２８４６、ＷＯ２００７０９６１８６、ＷＯ２００７０９６７６３、ＷＯ２００７１４１３４３、ＷＯ２００８００７９３０、ＷＯ２００８０１７８５２、ＷＯ２００８０３９４１８、ＷＯ２００８０８７１８６、ＷＯ２００８０８７１８７、ＷＯ２００８０８７１８９、ＷＯ２００８０８７１８６〜ＷＯ２００８０８７１９０、ＷＯ２００８０９０３５７、ＷＯ２００８１４２３１９、ＷＯ２００９０１５８６７、ＷＯ２００９０６１４１１、ＵＳ２００９０７６０２９、ＵＳ２００９１３１４６５、ＷＯ２００９０７１１０１、ＵＳ２００９３０５９６０、ＷＯ２００９１４４４３２、ＷＯ２００９１５１３８３、ＷＯ２０１００１５９７２中に記載されているようなもの；
【０２１８】
例えば、ＷＯ２００９０１０２９９、ＷＯ２００９０７４１５７中に記載されているような、ＭＣ４受容体モジュレーター（メラノコルチン−４受容体モジュレーター）；
【０２１９】
オレキシン受容体１アンタゴニスト（ＯＸ１Ｒアンタゴニスト）、オレキシン受容体２アンタゴニスト（ＯＸ２Ｒアンタゴニスト）又は混合型ＯＸ１Ｒ／ＯＸ２Ｒアンタゴニスト（例えば、１−（２−メチル−ベンゾオキサゾール−６−イル）−３−［１，５］ナフチリジン−４−イルウレア・塩酸塩（ＳＢ−３３４８６７−Ａ）、又は例えば、ＷＯ２００１９６３０２、ＷＯ２００１８５６９３、ＷＯ２００４０８５４０３、ＷＯ２００５０７５４５８、ＷＯ２００６０６７２２４、ＷＯ２００７０８５７１８、ＷＯ２００７０８８２７６、ＷＯ２００７１１６３７４、ＷＯ２００７１２２５９１、ＷＯ２００７１２６９３４、ＷＯ２００７１２６９３５、ＷＯ２００８００８５１７、ＷＯ２００８００８５１８、ＷＯ２００８００８５５１、ＷＯ２００８０２０４０５、ＷＯ２００８０２６１４９、ＷＯ２００８０３８２５１、ＵＳ２００８１３２４９０、ＷＯ２００８０６５６２６、ＷＯ２００８０７８２９１、ＷＯ２００８０８７６１１、ＷＯ２００８０８１３９９、ＷＯ２００８１０８９９１、ＷＯ２００８１０７３３５、ＵＳ２００８２４９１２５、ＷＯ２００８１４７５１８、ＷＯ２００８１５０３６４、ＷＯ２００９００３９９３、ＷＯ２００９００３９９７、ＷＯ２００９０１１７７５、ＷＯ２００９０１６０８７、ＷＯ２００９０２０６４２、ＷＯ２００９０５８２３８、ＵＳ２００９１８６９２０、ＵＳ２００９２０３７３６、ＷＯ２００９０９２６４２、ＷＯ２００９１００９９４、ＷＯ２００９１０４１５５、ＷＯ２００９１２４９５６、ＷＯ２００９１３３５２２、ＷＯ２００９１５６９５１、ＷＯ２０１００１７２６０中に記載されているようなもの）；
【０２２０】
ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニスト（例えば、３−シクロヘキシル−１−（４，４−ジメチル−１，４，６，７−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）プロパン−１−オン・シュウ酸塩（ＷＯ００／６３２０８）、又はＷＯ２０００６４８８４、ＷＯ２００５０８２８９３、ＷＯ２００５１２３７１６、ＵＳ２００５１７１１８１（例えば、ＰＦ−００３８９０２７）、ＷＯ２００６１０７６６１、ＷＯ２００７００３８０４、ＷＯ２００７０１６４９６、ＷＯ２００７０２０２１３、ＷＯ２００７０４９７９８、ＷＯ２００７０５５４１８、ＷＯ２００７０５７３２９、ＷＯ２００７０６２９９９、ＷＯ２００７０６５８２０、ＷＯ２００７０６８６２０、ＷＯ２００７０６８６４１、ＷＯ２００７０７５６２９、ＷＯ２００７０８０１４０、ＷＯ２００７０８２８４０、ＷＯ２００７０８８４５０、ＷＯ２００７０８８４６２、ＷＯ２００７０９４９６２、ＷＯ２００７０９９４２３、ＷＯ２００７１００９９０、ＷＯ２００７１０５０５３、ＷＯ２００７１０６３４９、ＷＯ２００７１１０３６４、ＷＯ２００７１１５９３８、ＷＯ２００７１３１９０７、ＷＯ２００７１３３５６１、ＵＳ２００７２７０４４０、ＷＯ２００７１３５１１１、ＷＯ２００７１３７９５５、ＵＳ２００７２８１９２３、ＷＯ２００７１３７９６８、ＷＯ２００７１３８４３１、ＷＯ２００７１４６１２２、ＷＯ２００８００５３３８、ＷＯ２００８０１２０１０、ＷＯ２００８０１５１２５、ＷＯ２００８０４５３７１、ＥＰ１７５７５９４、ＷＯ２００８０６８１７３、ＷＯ２００８０６８１７４、ＵＳ２００８０１７１７５３、ＷＯ２００８０７２７０３、ＷＯ２００８０７２７２４、ＵＳ２００８１８８４８４、ＵＳ２００８１８８４８６、ＵＳ２００８１８８４８７、ＷＯ２００８１０９３３３、ＷＯ２００８１０９３３６、ＷＯ２００８１２６８８６、ＷＯ２００８１５４１２６、ＷＯ２００８１５１９５７、ＵＳ２００８３１８９５２、ＷＯ２００９００３００３、ＷＯ２００９０１３１９５、ＷＯ２００９０３６１３２、ＷＯ２００９０３９４３１、ＷＯ２００９０４５３１３、ＷＯ２００９０５８３００、ＷＯ２００９０６３９５３、ＷＯ２００９０６７４０１、ＷＯ２００９０６７４０５、ＷＯ２００９０６７４０６、ＵＳ２００９１６３４６４、ＷＯ２００９１００１２０、ＷＯ２００９１０５２０６、ＷＯ２００９１２１８１２、ＷＯ２００９１２６７８２、ＷＯ２０１００１１６５３、ＷＯ２０１００１１６５７中に記載されているようなもの）；
【０２２１】
ヒスタミンＨ１／ヒスタミンＨ３モジュレーター、例えば、ベタヒスチン又はその二塩酸塩；
【０２２２】
例えば、ＷＯ２００８００２８１６、ＷＯ２００８００２８１７、ＷＯ２００８００２８１８、ＷＯ２００８００２８２０中に記載されているような、ヒスタミンＨ３輸送体のモジュレーター又はヒスタミンＨ３／セロトニン輸送体のモジュレーター；
【０２２３】
例えば、ＷＯ２００９１２６３０５中に記載されているような、小胞モノアミン輸送体２（ＶＭＡＴ２）のモジュレーター；
【０２２４】
例えば、ＷＯ２００７１１７３９９、ＵＳ２００９１５６６１３中に記載されているような、ヒスタミンＨ４モジュレーター；
【０２２５】
ＣＲＦアンタゴニスト（例えば、［２−メチル−９−（２，４，６−トリメチルフェニル）−９Ｈ−１，３，９−トリアザフルオレン−４−イル］ジプロピルアミン（ＷＯ００／６６５８５）、又はＷＯ２００７１０５１１３、ＷＯ２００７１３３７５６、ＷＯ２００８０３６５４１、ＷＯ２００８０３６５７９、ＷＯ２００８０８３０７０、ＷＯ２０１００１５６２８、ＷＯ２０１００１５６５５中に記載されているようなそうしたＣＲＦ１アンタゴニスト）；
【０２２６】
ＣＲＦ ＢＰアンタゴニスト（例えばウロコルチン）；
【０２２７】
ウロコルチンアゴニスト；
【０２２８】
ベータ−３アドレノセプター（β-3 adrenoceptor）のモジュレーター、例えば、１−（４−クロロ−３−メタンスルホニルメチルフェニル）−２−［２−（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−６−イルオキシ）エチルアミノ］−エタノール・塩酸塩（ＷＯ０１／８３４５１）又はソラベグロン（solabegron）（ＧＷ−４２７３５３）又はＮ−５９８４（ＫＲＰ−２０４）、又はＪＰ２００６１１１５５３、ＷＯ２００２０３８５４３、ＷＯ２００２０３８５４４、ＷＯ２００７０４８８４０〜８４３、ＷＯ２００８０１５５５８、ＥＰ１９４７１０３、ＷＯ２００８１３２１６２中に記載されているようなもの；
【０２２９】
ＭＳＨ（メラニン細胞刺激ホルモン）アゴニスト；
【０２３０】
ＭＣＨ（メラニン凝集ホルモン）受容体アンタゴニスト（例えば、ＮＢＩ−８４５、Ａ−７６１、Ａ−６６５７９８、Ａ−７９８、ＡＴＣ−０１７５、Ｔ−２２６２９６、Ｔ−７１（ＡＭＧ−０７１、ＡＭＧ−０７６）、ＧＷ−８５６４６４、ＮＧＤ−４７１５、ＡＴＣ−０４５３、ＡＴＣ−０７５９、ＧＷ−８０３４３０、又はＷＯ２００５０８５２００、ＷＯ２００５０１９２４０、ＷＯ２００４０１１４３８、ＷＯ２００４０１２６４８、ＷＯ２００３０１５７６９、ＷＯ２００４０７２０２５、ＷＯ２００５０７０８９８、ＷＯ２００５０７０９２５、ＷＯ２００４０３９７８０、ＷＯ２００４０９２１８１、ＷＯ２００３０３３４７６、ＷＯ２００２００６２４５、ＷＯ２００２０８９７２９、ＷＯ２００２００２７４４、ＷＯ２００３００４０２７、ＦＲ２８６８７８０、ＷＯ２００６０１０４４６、ＷＯ２００６０３８６８０、ＷＯ２００６０４４２９３、ＷＯ２００６０４４１７４、ＪＰ２００６１７６４４３、ＷＯ２００６０１８２８０、ＷＯ２００６０１８２７９、ＷＯ２００６１１８３２０、ＷＯ２００６１３００７５、ＷＯ２００７０１８２４８、ＷＯ２００７０１２６６１、ＷＯ２００７０２９８４７、ＷＯ２００７０２４００４、ＷＯ２００７０３９４６２、ＷＯ２００７０４２６６０、ＷＯ２００７０４２６６８、ＷＯ２００７０４２６６９、ＵＳ２００７０９３５０８、ＵＳ２００７０９３５０９、ＷＯ２００７０４８８０２、ＪＰ２００７０９１６４９、ＷＯ２００７０９２４１６；ＷＯ２００７０９３３６３〜３６６、ＷＯ２００７１１４９０２、ＷＯ２００７１１４９１６、ＷＯ２００７１４１２００、ＷＯ２００７１４２２１７、ＵＳ２００７２９９０６２、ＷＯ２００７１４６７５８、ＷＯ２００７１４６７５９、ＷＯ２００８００１１６０、ＷＯ２００８０１６８１１、ＷＯ２００８０２０７９９、ＷＯ２００８０２２９７９、ＷＯ２００８０３８６９２、ＷＯ２００８０４１０９０、ＷＯ２００８０４４６３２、ＷＯ２００８０４７５４４、ＷＯ２００８０６１１０９、ＷＯ２００８０６５０２１、ＷＯ２００８０６８２６５、ＷＯ２００８０７１６４６、ＷＯ２００８０７６５６２、ＪＰ２
００８０８８１２０、ＷＯ２００８０８６４０４、ＷＯ２００８０８６４０９、ＵＳ２００８２６９１１０、ＷＯ２００８１４０２３９、ＷＯ２００９０２１７４０、ＵＳ２００９０１１９９４、ＵＳ２００９０８２３５９、ＷＯ２００９０４１５６７、ＷＯ２００９０７６３８７、ＷＯ２００９０８９４８２、ＷＯ２００９１０３４７８、ＷＯ２００９１１９７２６、ＷＯ２００９１２０６５５、ＷＯ２００９１２３１９４、ＷＯ２００９１３７２７０、ＷＯ２００９１４６３６５、ＷＯ２００９１５４１３２中に記載されているようなそうした化合物）；
【０２３１】
ＣＣＫ−Ａ（ＣＣＫ−１）アゴニスト／モジュレーター（例えば、｛２−［４−（４−クロロ−２，５−ジメトキシ−フェニル）−５−（２−シクロヘキシルエチル）チアゾール−２−イルカルバモイル］−５，７−ジメチルインドール−１−イル｝酢酸・トリフルオロ酢酸塩（ＷＯ９９／１５５２５）又はＳＲ−１４６１３１（ＷＯ０２４４１５０）又はＳＳＲ−１２５１８０）、又はＷＯ２００５１１６０３４、ＷＯ２００７１２０６５５、ＷＯ２００７１２０６８８、ＷＯ２００７１２０７１８、ＷＯ２００８０９１６３１中に記載されているようなもの；
【０２３２】
セロトニン再取り込み阻害剤（例えば、デクスフェンフルラミン）、又はＷＯ２００７１４８３４１、ＷＯ２００８０３４１４２、ＷＯ２００８０８１４７７、ＷＯ２００８１２０７６１、ＷＯ２００８１４１０８１、ＷＯ２００８１４１０８２、ＷＯ２００８１４５１３５、ＷＯ２００８１５０８４８、ＷＯ２００９０４３８３４、ＷＯ２００９０７７８５８中に記載されているようなもの；
【０２３３】
混合型セロトニン／ドーパミン再取り込み阻害剤（例えば、ブプロピオン）、又はＷＯ２００８０６３６７３中に記載されているようなもの、又はブプロピオンとナルトレキソンとの固体合剤、若しくはブプロピオンとゾニサミドとの固形合剤；
【０２３４】
混合型再取り込み阻害剤、例えば、ＤＯＶ−２１９４７、又はＷＯ２００９０１６２１４、ＷＯ２００９０１６２１５、ＷＯ２００９０７７５８４、ＷＯ２００９０９８２０８、ＷＯ２００９０９８２０９、ＷＯ２００９１０６７６９、ＷＯ２００９１０９５１７、ＷＯ２００９１０９５１８、ＷＯ２００９１０９５１９、ＷＯ２００９１０９６０８、ＷＯ２００９１４５３５７、ＷＯ２００９１４９２５８中に記載されているようなもの；
【０２３５】
混合型セロトニン作動性及びノルアドレナリン作動性化合物（例えば、ＷＯ００／７１５４９）；
【０２３６】
５−ＨＴ受容体アゴニスト、例えば１−（３−エチルベンゾフラン−７−イル）ピペラジン・シュウ酸塩（ＷＯ０１／０９１１１）；
【０２３７】
混合型ドーパミン／ノルエピネフリン／アセチルコリン再取り込み阻害剤（例えば、テソフェンシン）、又はＷＯ２００６０８５１１８、ＷＯ２００８１５０４８０中に記載されているようなもの；
【０２３８】
例えば、ＷＯ２００８０７９８３８、ＷＯ２００８０７９８３９、ＷＯ２００８０７９８４７、ＷＯ２００８０７９８４８中に記載されているような、ドーパミンアンタゴニスト；
【０２３９】
例えば、ＵＳ２００８０７６７２４、ＷＯ２００９０６２３１８中に記載されているような、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤；
【０２４０】
例えば、ＷＯ２００９００６２２７、ＷＯ２００９１３７６７９、ＷＯ２００９１３７７３２中に記載されているような、５−ＨＴ１Ａ受容体モジュレーター；
【０２４１】
例えば、ＷＯ２００７１３８３４３中に記載されているような、５−ＨＴ２Ａ受容体アンタゴニスト；
【０２４２】
５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニスト（例えば、ロルカセリン塩酸塩（ＡＰＤ−３５６）又はＢＶＴ−９３３、又はＷＯ２０００７７０１０、ＷＯ２０００７７００１−０２、ＷＯ２００５０１９１８０、ＷＯ２００３０６４４２３、ＷＯ２００２４２３０４、ＷＯ２００５０３５５３３、ＷＯ２００５０８２８５９、ＷＯ２００６００４９３７、ＵＳ２００６０２５６０１、ＷＯ２００６０２８９６１、ＷＯ２００６０７７０２５、ＷＯ２００６１０３５１１、ＷＯ２００７０２８１３２、ＷＯ２００７０８４６２２、ＵＳ２００７２４９７０９；ＷＯ２００７１３２８４１、ＷＯ２００７１４０２１３、ＷＯ２００８００７６６１、ＷＯ２００８００７６６４、ＷＯ２００８００９１２５、ＷＯ２００８０１００７３、ＷＯ２００８１０８４４５、ＷＯ２００９０６３９９１、ＷＯ２００９０６３９９２、ＷＯ２００９０６３９９３、ＷＯ２００９０７９７６５中に記載されているようなもの）；
【０２４３】
５−ＨＴ６受容体モジュレーター、例えば、Ｅ−６８３７、ＢＶＴ−７４３１６、ＰＦ−３２４６７９９又はＰＲＸ−０７０３４、又は例えば、ＷＯ２００５０５８８５８、ＷＯ２００７０５４２５７、ＷＯ２００７１０７３７３、ＷＯ２００７１０８５６９、ＷＯ２００７１０８７４２〜７４４、ＷＯ２００８００３７０３、ＷＯ２００８０２７０７３、ＷＯ２００８０３４８１５、ＷＯ２００８０５４２８８、ＥＰ１９４７０８５、ＷＯ２００８０８４４９１、ＷＯ２００８０８４４９２、ＷＯ２００８０９２６６５、ＷＯ２００８０９２６６６、ＷＯ２００８１０１２４７、ＷＯ２００８１１０５９８、ＷＯ２００８１１６８３１、ＷＯ２００８１１６８３３、ＷＯ２００８１１７１６９、ＷＯ２００８１３６０１７、ＷＯ２００８１４７８１２、ＥＰ２０３６８８８、ＷＯ２００９０１３０１０、ＷＯ２００９０３４５８１、ＷＯ２００９０５３９９７、ＷＯ２００９０５６６３２、ＷＯ２００９０７３１１８、ＷＯ２００９１１５５１５、ＷＯ２００９１３５９２５、ＷＯ２００９１３５９２７、ＷＯ２０１００００４５６、ＷＯ２０１００１２８０６、ＥＰ２１４５８８７中に記載されているようなもの；
【０２４４】
例えば、ＷＯ２００７１３１００５、ＷＯ２００８０５２７０９中に記載されているような、エストロゲン受容体ガンマのアゴニスト（ＥＲＲγアゴニスト）；
【０２４５】
例えば、ＷＯ２００８１０９７２７中に記載されているような、エストロゲン受容体アルファのアゴニスト（ＥＲＲα／ＥＲＲ１アゴニスト）；
【０２４６】
例えば、ＷＯ２００９０５５７３４、ＷＯ２００９１００３３５、ＷＯ２００９１２７６８６中に記載されているような、エストロゲン受容体ベータのアゴニスト（ＥＲＲβアゴニスト）;
【０２４７】
例えば、ＷＯ２００７０９８９５３、ＷＯ２００７０９８９６１、ＷＯ２００８０１５２６６、ＷＯ２００８０５５９３２、ＷＯ２００８０５５９３３、ＷＯ２００９０７１６５７中に記載されているような、シグマ−１受容体アンタゴニスト；
【０２４８】
例えば、ＷＯ２００７１１０７８２、ＷＯ２００８０４１１８４中に記載されているような、ムスカリン３受容体（Ｍ３Ｒ）アンタゴニスト；
【０２４９】
例えば、ＷＯ２００８０５１４０４、ＷＯ２００８０５１４０５、ＷＯ２００８０５１４０６、ＷＯ２００８０７３３１１中に記載されているような、ボンベシン受容体アゴニ
スト（ＢＲＳ−３アゴニスト）；
【０２５０】
ガラニン受容体アンタゴニスト；
【０２５１】
成長ホルモン（例えば、ヒト成長ホルモン又はＡＯＤ−９６０４）；
【０２５２】
成長ホルモン放出化合物（ｔｅｒｔ−ブチル ６−ベンジルオキシ−１−（２−ジイソプロピルアミノエチルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボキシラート（ＷＯ０１／８５６９５））；
【０２５３】
成長ホルモン分泌促進因子受容体アンタゴニスト（グレリンアンタゴニスト）、例えば、Ａ−７７８１９３、又はＷＯ２００５０３０７３４、ＷＯ２００７１２７４５７、ＷＯ２００８００８２８６、ＷＯ２００９０５６７０７中に記載されているようなもの；
【０２５４】
成長ホルモン分泌促進因子受容体モジュレーター（グレリンモジュレーター）、例えば、ＪＭＶ−２９５９、ＪＭＶ−３００２、ＪＭＶ−２８１０、ＪＭＶ−２９５１、又はＷＯ２００６０１２５７７（例えば、ＹＩＬ−７８１又はＹＩＬ−８７０）、ＷＯ２００７０７９２３９、ＷＯ２００８０９２６８１、ＷＯ２００８１４５７４９、ＷＯ２００８１４８８５３、ＷＯ２００８１４８８５４、ＷＯ２００８１４８８５６、ＷＯ２００９０４７５５８、ＷＯ２００９０７１２８３、ＷＯ２００９１１５５０３中に記載されているようなもの；
【０２５５】
ＴＲＨアゴニスト（例えば、ＥＰ０４６２８８４参照）；
【０２５６】
脱共役タンパク質２又は３モジュレーター（decoupling protein 2 or 3 modulators）（例えば、ＷＯ２００９１２８５８３中に記載されているようなもの）；
【０２５７】
化学的脱共役剤（chemical decouplers）（例えば、ＷＯ２００８０５９０２３、ＷＯ２００８０５９０２４、ＷＯ２００８０５９０２５、ＷＯ２００８０５９０２６）；
【０２５８】
レプチン受容体アゴニスト（例えば、Lee, Daniel W.; Leinung, Matthew C.; Rozhavskaya-Arena, Marina; Grasso, Patricia. Leptin agonists as a potential approach to
the treatment of obesity. Drugs of the Future (2001), 26(9), 873-881参照）；
【０２５９】
例えば、ＷＯ２００９０１９４２７、ＷＯ２００９０７１６５８、ＷＯ２００９０７１６６８、ＷＯ２００９０７１６７７、ＷＯ２００９０７１６７８、ＷＯ２００９１４７２１１、ＷＯ２００９１４７２１６、ＷＯ２００９１４７２１９、ＷＯ２００９１４７２２１中に記載されているような、レプチン受容体モジュレーター；
【０２６０】
ＤＡアゴニスト（ブロモクリプチン、ブロモクリプチンメシラート、ドプレキシン（doprexin）、又はＵＳ２００９１４３３９０中に記載されているようなもの；
【０２６１】
リパーゼ／アミラーゼ阻害剤（例えば、ＷＯ００／４０５６９、ＷＯ２００８１０７１８４、ＷＯ２００９０４９４２８、ＷＯ２００９１２５８１９）；
【０２６２】
ジアシルグリセロール Ｏ−アシルトランスフェラーゼ（ＤＧＡＴｓ）の阻害剤、例えば、ＢＡＹ−７４−４１１３、又は、例えば、ＵＳ２００４／０２２４９９７、ＷＯ２００４０９４６１８、ＷＯ２０００５８４９１、ＷＯ２００５０４４２５０、ＷＯ２００５０７２７４０、ＪＰ２００５２０６４９２、ＷＯ２００５０１３９０７、ＷＯ２００６００４２００、ＷＯ２００６０１９０２０、ＷＯ２００６０６４１８９、ＷＯ２００６０８２９５２、ＷＯ２００６１２０１２５、ＷＯ２００６１１３９１９、ＷＯ２００６１３４３１７、ＷＯ２００７０１６５３８、ＷＯ２００７０６０１４０、ＪＰ２００７１３１５８４、ＷＯ２００７０７１９６６、ＷＯ２００７１２６９５７、ＷＯ２００７１３７１０３、ＷＯ２００７１３７１０７、ＷＯ２００７１３８３０４、ＷＯ２００７１３８３１１、ＷＯ２００７１４１５０２、ＷＯ２００７１４１５１７、ＷＯ２００７１４１５３８、ＷＯ２００７１４１５４５、ＷＯ２００７１４４５７１、ＷＯ２００８０１１１３０、ＷＯ２００８０１１１３１、ＷＯ２００８０３９００７、ＷＯ２００８０４８９９１、ＷＯ２００８０６７２５７、ＷＯ２００８０９９２２１、ＷＯ２００８１２９３１９、ＷＯ２００８１４１９７６、ＷＯ２００８１４８８４０、ＷＯ２００８１４８８４９、ＷＯ２００８１４８８５１、ＷＯ２００８１４８８６８、ＷＯ２００９０１１２８５、ＷＯ２００９０１６４６２、ＷＯ２００９０２４８２１、ＵＳ２００９０７６２７５、ＷＯ２００９０４０４１０、ＷＯ２００９０７１４８３、ＷＯ２００９０８１１９５、ＷＯ２００９１１９５３４、ＷＯ２００９１２６６２４、ＷＯ２００９１２６８６１、ＷＯ２０１０００７０４６、ＷＯ２０１００１７０４０中に記載されているようなもの；
【０２６３】
例えば、ＷＯ２００８０３８７６８中に記載されているような、モノアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ（２−アシルグリセロール Ｏ−アシルトランスフェラーゼ；ＭＧＡＴ）の阻害剤；
【０２６４】
脂肪酸合成酵素（ＦＡＳ）の阻害剤、例えば、Ｃ７５、又はＷＯ２００４００５２７７、ＷＯ２００８００６１１３中に記載されているようなもの；
【０２６５】
例えば、ＷＯ２００７００９２３６、ＷＯ２００７０４４０８５、ＷＯ２００７０４６８６７、ＷＯ２００７０４６８６８、ＷＯ２００７０５０１１２４、ＷＯ２００７０５６８４６、ＷＯ２００７０７１０２３、ＷＯ２００７１３００７５、ＷＯ２００７１３４４５７、ＷＯ２００７１３６７４６、ＷＯ２００７１４３５９７、ＷＯ２００７１４３８２３、ＷＯ２００７１４３８２４、ＷＯ２００８００３７５３、ＷＯ２００８０１７１６１、ＷＯ２００８０２４３９０、ＷＯ２００８０２９２６６、ＷＯ２００８０３６７１５、ＷＯ２００８０４３０８７、ＷＯ２００８０４４７６７、ＷＯ２００８０４６２２６、ＷＯ２００８０５６６８７、ＷＯ２００８０６２２７６、ＷＯ２００８０６４４７４、ＷＯ２００８０７４８２４、ＷＯ２００８０７４８３２、ＷＯ２００８０７４８３３、ＷＯ２００８０７４８３４、ＷＯ２００８０７４８３５、ＷＯ２００８０８９５８０、ＷＯ２００８０９６７４６、ＷＯ２００８１０４５２４、ＷＯ２００８１１６８９８、ＵＳ２００８２４９１００、ＷＯ２００８１２０７４４、ＷＯ２００８１２０７５９、ＷＯ２００８１２３４６９、ＷＯ２００８１２７３４９、ＷＯ２００８１２８３３５、ＷＯ２００８１３５１４１、ＷＯ２００８１３９８４５、ＷＯ２００８１４１４５５、ＵＳ２００８０２５５１３０、ＵＳ２００８２５５１６１、ＷＯ２００８１４１４５５、ＷＯ２００９０１０５６０、ＷＯ２００９０１６２１６、ＷＯ２００９０１２５７３、ＷＯ２００９０２４２８７、ＪＰ２００９０１９０１３、ＷＯ２００９０３７５４２、ＷＯ２００９０５６５５６、ＷＯ２００９０６００５３、ＷＯ２００９０６００５４、ＷＯ２００９０７０５３３、ＷＯ２００９０７３９７３、ＷＯ２００９１０３７３９、ＷＯ２００９１１７６５９、ＷＯ２００９１１７６７６、ＵＳ２００９２５３６９３、ＵＳ２００９２５３７３８、ＷＯ２００９１２４２５９、ＷＯ２００９１２６１２３、ＷＯ２００９１２６５２７、ＷＯ２００９１２９６２５、ＷＯ２００９１３７２０１、ＷＯ２００９１５０１９６、ＷＯ２００９１５６４８４、ＷＯ２０１０００６９６２、ＷＯ２０１０００７４８２中に記載されているような、ステアロイル−ＣｏＡデルタ９デサチュラーゼ（ＳＣＤ１）の阻害剤；
【０２６６】
例えば、ＷＯ２００８０８９３１０中に記載されているような、脂肪酸デサチュラーゼ１（デルタ５デサチュラーゼ）の阻害剤；
【０２６７】
ＷＯ２００８１４５８４２中に記載されているような、モノグリセリドリパーゼ（ＭＧＬ）の阻害剤；
【０２６８】
ＷＯ２００８０３９０８７、ＷＯ２００９０５１１１９中に記載されているような、血糖降下性／高トリグリセリド血症（hypertriglyceridemic）インドリン化合物；
【０２６９】
“脂肪細胞脂肪酸結合タンパク質ａＰ２（adipocyte fatty acid-binding protein aP2）”の阻害剤、例えば、ＢＭＳ−３０９４０３又はＷＯ２００９０２８２４８中に記載されているようなもの；
【０２７０】
例えば、ＷＯ２００６０８２９７８、ＷＯ２００８１０５５３３、ＷＯ２００８１３６１７３中に記載されているような、アディポネクチン分泌の活性化剤（activators of adiponectin secretion）；
【０２７１】
例えば、ＷＯ２００７１２５９４６、ＷＯ２００８０３８７１２中に記載されているような、アディポネクチン産生のプロモーター；
【０２７２】
例えば、ＷＯ２００８１２１００９中に記載されているような、修飾アディポネクチン（modified adiponectins）；
【０２７３】
オキシントモジュリン又はそのアナログ（例えば、ＴＫＳ−１２２５）；
【０２７４】
オレオイル−エストロン
【０２７５】
又は、甲状腺ホルモン受容体のアゴニスト又は部分アゴニスト（甲状腺ホルモン受容体アゴニスト）、例えば：ＫＢ−２１１５（エプロチローム（eprotirome））、ＱＲＸ−４３１（ソベチロム（sobetirome））又はＤＩＴＰＡ、又はＷＯ２００５８２７９、ＷＯ２００１７２６９２、ＷＯ２００１９４２９３、ＷＯ２００３０８４９１５、ＷＯ２００４０１８４２１、ＷＯ２００５０９２３１６、ＷＯ２００７００３４１９、ＷＯ２００７００９９１３、ＷＯ２００７０３９１２５、ＷＯ２００７１１０２２５、ＷＯ２００７１１０２２６、ＷＯ２００７１２８４９２、ＷＯ２００７１３２４７５、ＷＯ２００７１３４８６４、ＷＯ２００８００１９５９、ＷＯ２００８１０６２１３、ＪＰ２００９１５５２６１中に記載されているようなもの；
【０２７６】
又は、甲状腺ホルモン受容体ベータ（ＴＲ−β）のアゴニスト、例えば、ＭＢ−０７８１１又はＭＢ−０７３４４、又はＷＯ２００８０６２４６９に記載されているようなもの。
【０２７７】
本発明の一実施態様では、式Ｉの化合物は、エプロチローム（eprotirome）とエゼチミブ（ezetimibe）の併用と組み合わせて投与される。
【０２７８】
本発明の一実施態様では、式Ｉの化合物は、サイト−１プロテアーゼ（site-1 protease）（Ｓ１Ｐ）の阻害剤、例えば、ＰＦ−４２９２４２と組み合わせて投与される。
【０２７９】
本発明の更なる実施態様では、式Ｉの化合物は、例えば、ＵＳ２００８１４６５２３、ＷＯ２００８０９２７８５中に記載されているような、“微量アミン関連受容体１（trace amine associated receptor 1）”（ＴＡＡＲ１）のモジュレーターと組み合わせて投与される。
【０２８０】
本発明の一実施態様では、式Ｉの化合物は、例えば、ＷＯ２００８０６７２７０中に記載されているような、成長因子受容体結合タンパク質２（ＧＲＢ２）の阻害剤と組み合わせて投与される。
【０２８１】
本発明の更なる実施態様では、式Ｉの化合物は、ＰＣＳＫ９（前駆体タンパク質転換酵素サブチリシン／ケキシン９型）を標的とするＲＮＡｉ（ｓｉＲＮＡ）治療剤と組み合わせて投与される。
【０２８２】
一実施態様では、式Ｉの化合物は、オマコール（Omacor（登録商標））又はロバザ（LovazaTM）（オメガ−３脂肪酸エステル；高濃度の、エイコサペンタエン酸及びドコサヘキサエン酸のエチルエステル）と組み合わせて投与される。
【０２８３】
一実施態様では、式Ｉの化合物は、リコペン（lycopene）と組み合わせて投与される。
【０２８４】
本発明の一実施態様では、式Ｉの化合物は、抗酸化剤、例えば、ＯＰＣ−１４１１７、ＡＧＩ−１０６７（スクシノブコール）、プロブコール、トコフェロール、アスコルビン酸、β−カロテン又はセレン、又はＷＯ２００９１３５９１８中に記載されているようなものと組み合わせて投与される。
【０２８５】
本発明の一実施態様では、式Ｉの化合物は、ビタミン、例えば、ビタミンＢ６又はビタミンＢ１２と組み合わせて投与される。
【０２８６】
一実施態様では、式Ｉの化合物は、１つより多い上述した化合物と組み合わせて、例えば、スルホニルウレアとメトホルミン、スルホニルウレアとアカルボース（acarbose）、レパグリニドとメトホルミン（プランディメット（PrandiMet（TM）））、インスリンとスルホニルウレア、インスリンとメトホルミン、インスリンとトログリタゾン、インスリンとロバスタチンなどと組み合わせて投与される。
【０２８７】
更なる実施態様では、式Ｉの化合物は、例えば、ＷＯ２００９０３２２４９中に記載されているような、可溶性グアニル酸シクラーゼ（soluble guanylate cyclase）（ｓＧＣ）の活性化剤と組み合わせて投与される。
【０２８８】
別の実施態様では、式Ｉの化合物は、カルボアンヒドラーゼ２型（炭酸脱水酵素２型）の阻害剤、例えば、ＷＯ２００７０６５９４８、ＷＯ２００９０５０２５２中に記載されているようなものと組み合わせて投与される。
【０２８９】
別の実施態様では、式Ｉの化合物は、ＷＯ２００８０２７５５７、ＵＳ２００９３０４７８９中に記載されているような、トピラマート（topiramat）又はその誘導体と組み合わせて投与される。
【０２９０】
更なる実施態様では、式Ｉの化合物は、トピラマートとフェンテルミンの固体合剤（キューネクサ（QnexaTM））と組み合わせて投与される。
【０２９１】
更なる実施態様では、式Ｉの化合物は、グルココルチコイド受容体の産生を阻害するアンチセンス化合物、例えば、ＩＳＩＳ−３７７１３１と組み合わせて投与される。
【０２９２】
別の実施態様では、式Ｉの化合物は、例えば、ＥＰ１８８６６９５、ＷＯ２００８１１９７４４中に記載されているような、アルドステロン合成酵素阻害剤及びグルココルチコイド受容体のアンタゴニスト、コルチゾール合成阻害剤及び／又はコルチコトロピン放出因子のアンタゴニストと組み合わせて投与される。
【０２９３】
一実施態様では、式Ｉの化合物は、例えば、ＷＯ２００７０３５３５５、ＷＯ２００８００５５７６中に記載されているような、ＲＵＰ３受容体のアゴニストと組み合わせて投与される。
【０２９４】
別の実施態様では、式Ｉの化合物は、血管拡張性失調症変異（ＡＴＭ）プロテインキナーゼをコードする遺伝子の活性化因子、例えば、クロロキンと組み合わせて投与される。
【０２９５】
一実施態様では、式Ｉの化合物は、例えば、ＷＯ２００７１１９４６３、ＷＯ２００９０３５１５９、ＷＯ２００９０３５１６２中に記載されているような、タウタンパク質キナーゼ１阻害剤（ＴＰＫ１阻害剤）と組み合わせて投与される。
【０２９６】
一実施態様では、式Ｉの化合物は、“ｃ−Ｊｕｎ Ｎ末端キナーゼ（c-Jun N-terminal kinase）”阻害剤（ＪＮＫ阻害剤）、例えば、Ｂ１−７８Ｄ３、又は例えば、ＷＯ２００７１２５４０５、ＷＯ２００８０２８８６０、ＷＯ２００８１１８６２６中に記載されているようなものと組み合わせて投与される。
【０２９７】
一実施態様では、式Ｉの化合物は、エンドセリンＡ受容体アンタゴニスト、例えば、アボセンタン（ＳＰＰ−３０１）と組み合わせて投与される。
【０２９８】
一実施態様では、式Ｉの化合物は、例えば、ＷＯ２００９１３８１２２、ＷＯ２００９１３５５２６中に記載されているような、中性エンドペプチダーゼの阻害剤（ＮＥＰ阻害剤）と組み合わせて投与される。
【０２９９】
一実施態様では、式Ｉの化合物は、グルココルチコイド受容体（ＧＲ）のモジュレーター、例えば、ＫＢ−３３０５、又は例えば、ＷＯ２００５０９０３３６、ＷＯ２００６０７１６０９、ＷＯ２００６１３５８２６、ＷＯ２００７１０５７６６、ＷＯ２００８１２０６６１、ＷＯ２００９０４０２８８、ＷＯ２００９０５８９４４、ＷＯ２００９１０８５２５、ＷＯ２００９１１１２１４中に記載されているようなそうした化合物と組み合わせて投与される。
【０３００】
一実施態様では、更なる活性成分は、バレニクリン酒石酸塩、α４β２ニコチン性アセチルコリン受容体の部分アゴニスト（partial agonist）である。
【０３０１】
一実施態様では、更なる活性成分は、例えば、ＷＯ２００９０１８５５１、ＷＯ２００９０７１５１９、ＷＯ２００９０７１５７６、ＷＯ２００９０７１５７７中に記載されているような、α７ニコチン性アセチルコリン受容体のアゴニストである。
【０３０２】
一実施態様では、更なる活性成分は、トロズスクエミンである。
【０３０３】
一実施態様では、更なる活性成分は、酵素ＳＩＲＴ１及び／又はＳＩＲＴ３（ＮＡＤ+−依存性タンパク質脱アセチル化酵素）のモジュレーターであり；この活性成分は、例えば、適切な製剤中のレスベラトロールであっても、それとも、ＷＯ２００７０１９４１６（例えば、ＳＲＴ−１７２０）、ＷＯ２００８０７３４５１、ＷＯ２００８１５６８６６、ＷＯ２００８１５６８６９、ＷＯ２００９０２６７０１、ＷＯ２００９０４９０１８、ＷＯ２００９０５８３４８、ＷＯ２００９０６１４５３、ＷＯ２００９１３４９７３、ＷＯ２００９１４６３５８、ＷＯ２０１０００３０４８中で特定されているようなそうした化合物であってもよい。
【０３０４】
本発明の一実施態様では、更なる活性成分は、ＤＭ−７１（ベタネコールを加えたＮ−
アセチル−Ｌ−システイン）である。
【０３０５】
一実施態様では、式Ｉの化合物は、例えば、ＷＯ２００４０００８０３、ＷＯ２００６０００８０４、ＷＯ２００４０００８０５、ＷＯ２００４０８７６５５、ＷＯ２００５１１３４９６、ＷＯ２００７０５９８７１、ＷＯ２００７１０７５８７、ＷＯ２００７１１１９９４、ＷＯ２００８０５２６５８、ＷＯ２００８１０６６００、ＷＯ２００８１１３７９６、ＵＳ２００８２８０８３６、ＷＯ２００９１１３９５２、ＵＳ２００９３１２３０２中に記載されているような、抗高コレステロール血症作用化合物と組み合わせて投与される。
【０３０６】
更なる実施態様では、式Ｉの化合物は、ＳＲＥＢＰ（ステロール調節エレメント結合タンパク質）の阻害剤、例えば、ファトスタチン、又は例えば、ＷＯ２００８０９７８３５中に記載されているようなものと組み合わせて投与される。
【０３０７】
別の実施態様では、式Ｉの化合物は、例えば、ＷＯ２００７１０１１４６、ＷＯ２００７１３３８２８中に記載されているような、ＶＰＡＣ２受容体の環状ペプチドアゴニストと組み合わせて投与される。
【０３０８】
更なる実施態様では、式Ｉの化合物は、例えば、ＷＯ２００７１１２０６９中に記載されているような、エンドセリン受容体のアゴニストと組み合わせて投与される。
【０３０９】
更なる実施態様では、式Ｉの化合物は、ＡＫＰ−０２０（ビス（エチルマルトラト）オキソバナジウム（ＩＶ））と組み合わせて投与される。
【０３１０】
別の実施態様では、式Ｉの化合物は、例えば、ＷＯ２００７０９９２００、ＷＯ２００７１３７８７４中に記載されているような、組織選択的アンドロゲン受容体モジュレーター（ＳＡＲＭ）と組み合わせて投与される。
【０３１１】
更なる実施態様では、式Ｉの化合物は、例えば、ＪＰ２００８０２４６７３中に記載されているような、ＡＧＥ（終末糖化産物（advanced glycation endproduct））阻害剤と組み合わせて投与される。
【０３１２】
本発明の一実施態様では、更なる活性成分はレプチンである；例えば、“Perspectives
in the therapeutic use of leptin”， Salvador, Javier; Gomez-Ambrosi, Javier; Fruhbeck, Gema, Expert Opinion on Pharmacotherapy (2001), 2(10), 1615-1622参照。
【０３１３】
本発明の別の実施態様では、更なる活性成分は、プラムリンチドと組み合わせたメトレレプチン（組み換え型メチオニル−レプチン）である。
【０３１４】
本発明の更なる実施態様では、更なる活性成分は、テトラペプチドＩＳＦ−４０２である。
【０３１５】
一実施態様では、更なる活性成分は、デクスアンフェタミン又はアンフェタミンである。
【０３１６】
一実施態様では、更なる活性成分は、フェンフルラミン又はデクスフェンフルラミンである。
【０３１７】
別の実施態様では、更なる活性成分は、シブトラミン、又はＷＯ２００８０３４１４２中に記載されているようなそうした誘導体である。
【０３１８】
一実施態様では、更なる活性成分は、マジンドール又はフェンテルミンである。
【０３１９】
更なる実施態様では、更なる活性成分は、ゲニポジド酸（ＷＯ２００７１００１０４）又はその誘導体（ＪＰ２００８１０６００８）である。
【０３２０】
別の実施態様では、更なる活性成分は、例えば、ＷＯ２００９０３８０１２中に記載されているような、神経ペプチドＦＦ２アゴニストである。
【０３２１】
一実施態様では、更なる活性成分は、鼻腔内に投与されるカルシウムチャネル遮断剤、例えば、ジルチアゼム、又はＵＳ７，１３８，１０７中に記載されているようなものである。
【０３２２】
一実施態様では、更なる活性成分は、ナトリウム−カルシウムイオン交換（sodium-calcium ion exchange）阻害剤であり、例えば、ＷＯ２００８０２８９５８、ＷＯ２００８０８５７１１中に記載されているようなものである。
【０３２３】
更なる実施態様では、更なる活性成分は、ＷＯ２００８０３３４３１、ＷＯ２００８０３３４４７、ＷＯ２００８０３３３５６、ＷＯ２００８０３３４６０、ＷＯ２００８０３３４６４、ＷＯ２００８０３３４６５、ＷＯ２００８０３３４６８、ＷＯ２００８０７３４６１中に記載されているような、カルシウムチャネル遮断剤［例えば、ＣａＶ３．２又はＣａＶ２．２］である。
【０３２４】
一実施態様では、更なる活性成分は、カルシウムチャネルのモジュレーターであり、例えば、ＷＯ２００８０７３９３４、ＷＯ２００８０７３９３６、ＷＯ２００９１０７６６０中に記載されているようなものである。
【０３２５】
一実施態様では、更なる活性成分は、カルシウム代謝の阻害剤であり、例えば、ＵＳ２００９１２４６８０中に記載されているようなものである。
【０３２６】
一実施態様では、更なる活性成分は、“Ｔ型カルシウムチャネル（T-type calcium channel）”の遮断剤であり、例えば、ＷＯ２００８０３３４３１、ＷＯ２００８１１０００８、ＵＳ２００８２８０９００、ＷＯ２００８１４１４４６、ＵＳ２００９２７０３３８、ＷＯ２００９１４６５４０、ＵＳ２００９３２５９７９、ＷＯ２００９１４６５３９中に記載されているようなものである。
【０３２７】
一実施態様では、更なる活性成分は、ＫＣＮＱカリウムチャネル２又は３の阻害剤であり、例えば、ＵＳ２００８０２７０４９、ＵＳ２００８０２７０９０中に記載されているようなものである。
【０３２８】
一実施態様では、更なる活性成分は、ＫＣＮＮカリウムチャネル１、２又は３のモジュレーター（ＳＫ１、ＳＫ２及び／又はＳＫ３チャネルのモジュレーター）であり、例えば、ＵＳ２００９０３６４７５中に記載されているようなものである。
【０３２９】
一実施態様では、更なる活性成分は、カリウムＫｖ１．３イオンチャネルの阻害剤であり、例えば、ＷＯ２００８０４００５７、ＷＯ２００８０４００５８、ＷＯ２００８０４６０６５、ＷＯ２００９０４３１１７中に記載されているようなものである。
【０３３０】
一実施態様では、更なる活性成分は、カリウムチャネルモジュレーターであり、例えば、ＷＯ２００８１３５４４７、ＷＯ２００８１３５４４８、ＷＯ２００８１３５５９１、
ＷＯ２００９０９９８２０中に記載されているようなものである。
【０３３１】
更なる実施態様では、更なる活性成分は、過分極活性化環状ヌクレオチド依存性（ＨＣＮ）カリウム−ナトリウムチャネル阻害剤（hyperpolarization-activated cyclic nucleotide-gated (HCN) potassium-sodium channel inhibitor）であり、例えば、ＵＳ２００９０６９２９６中に記載されているようなものである。
【０３３２】
別の実施態様では、更なる活性成分は、ナトリウム−カリウム−２塩素（ＮＫＣＣｌ）共輸送体の阻害剤（inhibitor of the sodium-potassium-2 chloride (NKCCl) cotransporter）であり、例えば、ＷＯ２００９１３０７３５中に記載されているようなものである。
【０３３３】
別の実施態様では、更なる活性成分は、電位開口型ナトリウムチャネル阻害剤（voltage-gated sodium channel inhibitor）であり、例えば、ＷＯ２００９０４９１８０、ＷＯ２００９０４９１８１中に記載されているようなものである。
【０３３４】
別の実施態様では、更なる活性成分は、ＭＣＰ−１受容体（単球走化性タンパク質−１（ＭＣＰ−１））のモジュレーターであり、例えば、ＷＯ２００８０１４３６０、ＷＯ２００８０１４３８１中に記載されているようなものである。
【０３３５】
一実施態様では、更なる活性成分は、ソマトスタチン受容体３（ＳＳＴＲ３）のモジュレーターであり、例えば、ＷＯ２００９０１１８３６中に記載されているようなものである。
【０３３６】
一実施態様では、更なる活性成分は、ソマトスタチン受容体５（ＳＳＴＲ５）のモジュレーターであり、例えば、ＷＯ２００８０１９９６７、ＵＳ２００８０６４６９７、ＵＳ２００８２４９１０１、ＷＯ２００８０００６９２、ＵＳ２００８２９３７５６、ＷＯ２００８１４８７１０中に記載されているようなものである。
【０３３７】
一実施態様では、更なる活性成分は、ソマトスタチン受容体２（ＳＳＴＲ２）のモジュレーターであり、例えば、ＷＯ２００８０５１２７２中に記載されているようなものである。
【０３３８】
一実施態様では、更なる活性成分は、レチノール結合タンパク質４（ＲＢＰ４）の量を減少させることができる化合物であり、例えば、ＷＯ２００９０５１２４４、ＷＯ２００９１４５２８６中に記載されているようなものである。
【０３３９】
一実施態様では、更なる活性成分は、エリスロポイエチン（ＥＰＯ）受容体アゴニストとして作用するエリスロポイエチン模倣ペプチドである。こうした分子は、例えば、ＷＯ２００８０４２８００中に記載されている。
【０３４０】
更なる実施態様では、更なる活性成分は、食欲抑制／血糖降下化合物であり、例えば、ＷＯ２００８０３５３０５、ＷＯ２００８０３５３０６、ＷＯ２００８０３５６８６中に記載されているようなものである。
【０３４１】
一実施態様では、更なる活性成分は、リポ酸合成酵素のインダクター（inductor）であり、例えば、ＷＯ２００８０３６９６６、ＷＯ２００８０３６９６７中に記載されているようなものである。
【０３４２】
一実施態様では、更なる活性成分は、内皮型一酸化窒素合成酵素（ｅＮＯＳ）のスティミュレーターであり、例えば、ＷＯ２００８０５８６４１、ＷＯ２００８０７４４１３中に記載されているようなものである。
【０３４３】
一実施態様では、更なる活性成分は、炭水化物及び／又は脂質代謝のモジュレーターであり、例えば、ＷＯ２００８０５９０２３、ＷＯ２００８０５９０２４、ＷＯ２００８０５９０２５、ＷＯ２００８０５９０２６中に記載されているようなものである。
【０３４４】
更なる実施態様では、更なる活性成分は、アンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストであり、例えば、ＷＯ２００８０６２９０５、ＷＯ２００８０６７３７８、ＷＯ２００８０６２９０５中に記載されているようなものである。
【０３４５】
一実施態様では、更なる活性成分は、スフィンゴシン−１−リン酸受容体（Ｓ１Ｐ）のアゴニストであり、例えば、ＷＯ２００８０６４３１５、ＷＯ２００８０７４８２０、ＷＯ２００８０７４８２１、ＷＯ２００８１３５５２２、ＷＯ２００９０１９１６７、ＷＯ２００９０４３０１３、ＷＯ２００９０８０６６３、ＷＯ２００９０８５８４７、ＷＯ２００９１５１５２９、ＷＯ２００９１５１６２１、ＷＯ２００９１５１６２６、ＷＯ２００９１５４７３７中に記載されているようなものである。
【０３４６】
一実施態様では、更なる活性成分は、胃排出を遅延させる薬剤であり、例えば、４−ヒドロキシイソロイシン（ＷＯ２００８０４４７７０）である。
【０３４７】
一実施態様では、更なる活性成分は、例えば、ＷＯ２００９０１４９７２中に記載されているような、消化管運動（gastrointestinal motility）をモジュレートするトリプトファン−５−ヒドロキシラーゼ阻害剤−１（ＴＰＨ１阻害剤）である。
【０３４８】
一実施態様では、更なる活性成分は、例えば、ＷＯ２００８０９０２００中に記載されているような、筋弛緩性物質（muscle-relaxing substance）である。
【０３４９】
更なる実施態様では、更なる活性成分は、モノアミン酸化酵素Ｂ（ＭＡＯ−Ｂ）の阻害剤であり、例えば、ＷＯ２００８０９２０９１、ＷＯ２００９０６６１５２中に記載されているようなものである。
【０３５０】
更なる実施態様では、更なる活性成分は、モノアミン酸化酵素Ａ（ＭＡＯ−Ａ）の阻害剤であり、例えば、ＷＯ２００９０３０９６８中に記載されているようなものである。
【０３５１】
別の実施態様では、更なる活性成分は、コレステロール及び／又はトリグリセリドのＳＣＰ−２タンパク質（ステロールキャリアタンパク質−２（sterol carrier protein-2））への結合の阻害剤であり、例えば、ＵＳ２００８１９４６５８中に記載されているようなものである。
【０３５２】
更なる実施態様では、更なる活性成分は、三量体ＧＴＰ結合タンパク質のβ−サブユニットに結合する化合物であり、例えば、ＷＯ２００８１２６９２０中に記載されているようなものである。
【０３５３】
一実施態様では、更なる活性成分は、例えば、ＷＯ２００９０７０７４０中に記載されているような、尿酸アニオン交換体阻害剤１（urate anion exchanger inhibitor 1）である。
【０３５４】
一実施態様では、更なる活性成分は、例えば、ＷＯ２００９１０８６５７中に記載されているような、ＡＴＰ輸送体のモジュレーターである。
【０３５５】
別の実施態様では、更なる活性成分は、インスリン産生細胞に対する自己免疫損傷を防止するリソフィリンである。
【０３５６】
更に別の実施態様では、更なる活性成分は、ＥＰ１９５５７０１中に記載されているような成分、サイトピロイン（cytopiloyne）を含むBidens pilosa由来の抽出物である。
【０３５７】
一実施態様では、更なる活性成分は、例えば、ＷＯ２００８１５０４８６中に記載されているような、グルコシルセラミド合成酵素の阻害剤である。
【０３５８】
本発明の更なる実施態様では、更なる活性成分は、例えば、ＷＯ２００９１１７８２９、ＷＯ２００９１５５７５３中に記載されているような、グリコシダーゼ阻害剤である。
【０３５９】
別の実施態様では、更なる活性成分は、ＵＳ２００９０４２８１３、ＥＰ２０４４８５２中に記載されているような、植物 Hoodia Gordonii由来の成分である。
【０３６０】
一実施態様では、更なる活性成分は、抗糖尿病薬であり、例えば、Ｄ−タガトースである。
【０３６１】
一実施態様では、更なる活性成分は、ＷＯ２００９０７９９０２中に記載されているようなクルクミンの亜鉛錯体である。
【０３６２】
一実施態様では、更なる活性成分は、ＷＯ２００９１４３３９１中に記載されているような、“ｃＡＭＰ応答配列結合タンパク質（cAMP response element binding protein）”（ＣＲＥＢ）の阻害剤である。
【０３６３】
別の実施態様では、更なる活性成分は、ＷＯ２００９１２４７４６中に記載されているような、ブラディキニンＢ１の受容体アンタゴニストである。
【０３６４】
更なる実施態様では、更なる活性成分は、糖尿病性末梢神経障害（ＤＰＮ）をモジュレートすることができる化合物である。こうしたモジュレーターは、例えば、ＦＫ−１７０６又はＳＢ−５０９、又はＷＯ１９８９００５３０４、ＷＯ２００９０９２１２９、ＷＯ２０１０００２９５６中に記載されているようなものである。
【０３６５】
一実施態様では、更なる活性成分は、糖尿病性腎障害をモジュレートすることができる化合物である。こうした化合物は、例えば、ＷＯ２００９０８９５４５、ＷＯ２００９１５３２６１中に記載されている。
【０３６６】
一実施態様では、更なる活性成分は、ＵＳ２００９１９６８２５中に記載されているようなＣＤ３８の阻害剤（例えば、抗ＣＤ３８抗体）である。
【０３６７】
一実施態様では、更なる活性成分は、例えば、ＷＯ２００９０４６１４１中に記載されているような、ヒト線維芽細胞増殖因子受容体４（ＦＧＦＲ４）の阻害剤である。
【０３６８】
本発明の更なる実施態様では、更なる活性成分は、ベータ細胞を保護する化合物であり、例えば、１４−α−リポイル−アンドログラホリド（14-alpha-lipolyl-andrographolide）（ＡＬ−１）である。
【０３６９】
本発明の更に別の実施態様では、更なる活性成分は、ＩＮＧＡＰ（膵島新生関連タンパク質（islet neogenesis associated protein））ペプチド、糖尿病に罹患している患者
におけるインスリン産生を回復させるペプチドである。
【０３７０】
本発明の一実施態様では、更なる活性成分は、例えば、ＵＳ２００９２４６１３７、ＵＳ２００９２６４４３３、ＵＳ２００９２６４４４１、ＵＳ２００９２６４４７１、ＵＳ２００９２６４４８１、ＵＳ２００９２６４４８６、ＷＯ２０１００１９２３９中に記載されているような、ＣＦＴＲ（嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子（cystic fibrosis transmembrane conductance regulator））のモジュレーターである。
【０３７１】
本発明の一実施態様では、更なる活性成分は、インスリン放出を刺激／モジュレートする化合物であり、例えば、ＷＯ２００９１０９２５８、ＷＯ２００９１３２７３９、ＵＳ２００９２８１０５７、ＷＯ２００９１５７４１８中に記載されているものである。
【０３７２】
本発明の一実施態様では、更なる活性成分は、例えば、ＷＯ２００９１２５０７１中に記載されているような、Hippophae rhamnoides由来の抽出物である、
【０３７３】
本発明の一実施態様では、更なる活性成分は、例えば、ＷＯ２００９１３３４５８中に記載されているような、Huanglian及びKu Ding Cha由来の抽出物である。
【０３７４】
別の実施態様では、更なる活性成分は、ＵＳ２００９２３８９００中に記載されているようなCipadessa baccifera由来の根抽出物である。
【０３７５】
本発明の一実施態様では、更なる活性成分は、例えば、ＵＳ２０１００１６２１３中に記載されているような、植物 Tinospora crispa種、ＳＤＨ−Ｖから単離することができるborapetoside A及び／又はborapetoside Cである。
【０３７６】
一実施態様では、式Ｉの化合物は、増量剤（bulking agents）、好ましくは、不溶性増量剤［例えば、Carob/Caromax（登録商標）（Zunft H J; et al., Carob pulp preparation for treatment of hypercholesterolemia, ADVANCES IN THERAPY (2001 Sep-Oct), 18(5), 230-6）参照。Caromaxは、Nutrinova, Nutrition Specialties & Food Ingredients GmbH, Industriepark Hoechst, 65926 Frankfurt/Main）製のイナゴマメ含有製品である］と組み合わせて投与される。Caromax（登録商標）との併用は、１つの製剤の形で、又は式Ｉの化合物をCaromax（登録商標）と別々に投与することにより可能である。Caromax（登録商標）はまた、食品、例えば、ベーカリー製品又はミューズリーバー（muesli bars）の形態で投与することもできる。
【０３７７】
本発明化合物（複数を含む）と、１つ又はそれより多い上述の化合物、及び所望により、１つ又はそれより多い他の薬理学的に活性な物質とのあらゆる適切な組み合わせが、この発明により付与される保護範囲内に包含されていると見なされることは理解されるところである。
【０３７８】
【化２】
2013535410.tif 000004
【０３７９】
【化３】
2013535410.tif 000005
【０３８０】
【化４】
2013535410.tif 000006
【０３８１】
【化５】
2013535410.tif 000007
【０３８２】
【化６】
2013535410.tif 000008
【０３８３】
【化７】
2013535410.tif 000009
【０３８４】
【化８】
2013535410.tif 000010
【０３８５】
【化９】
2013535410.tif 000011
【０３８６】
【化１０】
2013535410.tif 000012
【０３８７】
【化１１】
2013535410.tif 000013
【０３８８】
【化１２】
2013535410.tif 000014
【０３８９】
【化１３】
2013535410.tif 000015
【０３９０】
【化１４】
2013535410.tif 000016
【０３９１】
【化１５】
2013535410.tif 000017
【０３９２】
【化１６】
2013535410.tif 000018
【０３９３】
【化１７】
2013535410.tif 000019
【０３９４】
【化１８】
2013535410.tif 000020
【０３９５】
組み合わせ製剤の場合に、以下の活性成分もまた適切である：
Rote Liste 2010, 15章において明記されるすべての抗てんかん薬；
Rote Liste 2010, 17章において明記されるすべての降圧薬；
Rote Liste 2010, 19章において明記されるすべての低張薬（hypotonics）；
Rote Liste 2010, 20章において明記されるすべての抗凝固薬；
Rote Liste 2010, 25章において明記されるすべての動脈硬化症薬；
Rote Liste 2010, 27章において明記されすべてのベータ受容体、カルシウムチャネル遮断薬及びレニンアンギオテンシン系の阻害剤；
Rote Liste 2010, 36章及び37章において明記されるすべての利尿薬及び潅流促進薬（perfusion-promoting drugs）；
Rote Liste 2010, 39章において明記されるすべての離脱薬（withdrawal drugs）／嗜癖性障害（addictive disorders）の処置のための薬物；
Rote Liste 2010, 55章及び60章において明記されるすべての冠状動脈薬及び消化管系薬；
Rote Liste 2010, 61, 66及び70章において明記されるすべての片頭痛薬、神経障害製剤及びパーキンソン病薬。
【０３９６】
本発明化合物（複数を含む）と、１つ又はそれより多い上述の化合物、及び所望により、１つ又はそれより多い他の薬理学的に活性な物質とのあらゆる適切な組み合わせが、この発明により付与される保護範囲内に包含されていると見なされることは理解されるところである。
【０３９７】
下記に提示されている実施例は本発明を説明するために供されるものであって、しかし本発明を限定するものではない。
【０３９８】
【表１】
2013535410.tif 000021
【０３９９】
【表２】
2013535410.tif 000022
【０４００】
【表３】
2013535410.tif 000023
【０４０１】
【表４】
2013535410.tif 000024
【０４０２】
【表５】
2013535410.tif 000025
【０４０３】
【表６】
2013535410.tif 000026
【０４０４】
【表７】
2013535410.tif 000027
【０４０５】
【表８】
2013535410.tif 000028
【０４０６】
この化合物は、次のようにＬＣ／ＭＳによって詳細にキャラクタリゼーションされた：
【０４０７】
ＬＣ／ＭＳ方法
方法１：
カラム：           Waters UPLC BEH C18 ２．１*５０ｍｍ；１．７μｍ
溶媒：             Ｈ2Ｏ＋０．１％ ＦＡ：ＡｃＮ＋０．０８％ ＦＡ
グラジエント：     ９５：５（０分）〜５：９５（１．１分）〜５：９５（１．７分）〜９５：５（１．８分）〜９５：５（２分）
流量，温度：       ０．９ｍｌ／分，５５℃
【０４０８】
方法２
カラム：           Waters UPLC BEH C18 ２．１*５０ｍｍ；１．７μｍ
溶媒：             Ｈ2Ｏ＋０．０５％ＦＡ：ＡｃＮ＋０．０３５％ＦＡ
グラジエント：     ９５：５（０分）〜５：９５（１．１分）〜５：９５（１．７分）〜９５：５（１．８分）〜９５：５（２分）
流量，温度：       ０．９ｍｌ／分，５５℃
【０４０９】
方法３
カラム：           YMC-Pack Jsphere H80 ３３*２．１；４μｍ
溶媒：             Ｈ2Ｏ＋０．０５％ＴＦＡ：ＣＨ3ＯＨ＋０．０５％ＴＦＡ
グラジエント：     ９８：２（１分）〜５：９５（５．０分）〜５：９５（６．２５分）
流量，温度：       １．０ｍｌ／分，室温
【０４１０】
方法４
カラム：           Waters XBridge C18 ４．６*５０ｍｍ；２．５μｍ
溶媒：             Ｈ2Ｏ＋０．１％ＦＡ：ＡｃＮ＋０．１％ＦＡ
グラジエント：     ９７：３（０分）〜４０：６０（３．５分）〜２：９８（４分）〜２：９８（５分）〜９７：３（５．２分）〜９７：３（６．５分）
流量，温度：       １．３ｍｌ／分，４５℃
【０４１１】
方法５
カラム：           Waters UPLC BEH C18 ２．１*５０ｍｍ；１．７μｍ
溶媒：             Ｈ2Ｏ＋０．０５％ＦＡ：ＡｃＮ＋０．０３５％ＦＡ
グラジエント：     ９８．２（０分）〜５：９５（２分）〜５：９５（２．６分）〜９５：５（２．７分）〜９５：５（３分）
流量，温度：       ０．９ｍｌ／分，５５℃
【０４１２】
【表９】
2013535410.tif 000029
【０４１３】
【表１０】
2013535410.tif 000030
【０４１４】
【表１１】
2013535410.tif 000031
【０４１５】
本化合物の有効性は次のように試験された：
ＧＰＣＲ ＧＰＲ４０を発現する組み換え細胞を用いるインビトロにおけるＦＬＩＰＲアッセイ
機能試験アッセイをＦＬＩＰＲ手法（“蛍光イメージングプレートリーダー（Fluorescence Imaging Plate Reader）”，Molecular Devices Corp.）によって行なった。この目的を達成するために、Ｃａ2+の細胞内濃度のアゴニストによって誘発される変化をＧＰＣＲ ＧＰＲ４０（種：ラット）を発現する組み換えＨＥＫ２９３細胞内で決定した。
【０４１６】
検討の場合には、細胞を９６ウェルマイクロタイタープレート中に播種し（６００００細胞／ウェル）、そして終夜増殖させ続けた。培地を除去し、そして細胞を、蛍光色素Ｆｌｕｏ−４を含むバッファー中でインキュベートした。色素ローディングの後、この細胞を洗浄し、試験薬剤を加え、そして細胞内Ｃａ2+濃度の変化をＦＬＩＰＲユニット中で測定した。結果を対照（０％：試験薬剤を加えない；１００％：参照アゴニスト リノール酸１０μＭを加える）に対するパーセンテージ変化として提示し、用量／効果曲線を算出するために使用し、そしてＥＣ50値を決定した。
【０４１７】
【表１２】
2013535410.tif 000032
【０４１８】
【表１３】
2013535410.tif 000033
【０４１９】
【表１４】
2013535410.tif 000034
【０４２０】
式Ｉの化合物は、ＧＰＲ４０受容体を活性化させ、従って、高血糖症、及び糖尿病の処置に極めて適切であることが表から理解することができる。この式Ｉの化合物は、インスリン分泌（insulin excretion）を増加させる（Itoh et al., Nature 2003, 422, 173-176参照）。
【０４２１】
ＧＰＲ４０受容体の活性化に起因して、式Ｉの化合物はまた、更なる障害の処置又は予防のために使用することができる。
【０４２２】
この発明の化合物は特に、以下の処置及び／又は予防に適切である；
【０４２３】
この発明の化合物は特に、以下の処置及び／又は予防に適切である；
【０４２４】
１．−脂肪酸代謝障害及びグルコース利用障害
−インスリン抵抗性が関与する障害
【０４２５】
２．糖尿病（Diabetes mellitus）、特に２型糖尿病（それに関連する後遺症の予防を含む）。
−これに関連する特定の局面には以下のものがある：
−高血糖症、
−インスリン抵抗性の改善、
−耐糖能の改善、
−膵臓β細胞の保護、
−大血管及び微小血管障害の予防。
【０４２６】
３．メタボリックシンドローム又はシンドロームＸに関連しうる、他の様々な状態、例えば、
−肥満症（ボディー・マス・インデックス（ＢＭＩ）の増加）
腹囲の増加（内臓肥満症）
−脂肪肝（非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）及びＮＡＳＨ）
−脂質異常症（dyslipidemia）（例えば、高トリグリセリド血症及び／又は低ＨＤＬ）
−インスリン抵抗性
−凝固性亢進（hypercoagulability）
−高尿酸血症
−ミクロアルブミン尿（microalbuminemia）
−血栓症、凝固亢進性及び血栓形成促進性（prothrombotic）の状態（動脈及び静脈）
−高血圧症
−例えば、（但し、以下に限定されない）心筋梗塞、高血圧性心疾患又は心筋症の後の、心不全
【０４２７】
４．記憶障害、認知欠損、ＣＮＳ障害、例えば、
−老年期認知症（age-related dementia）
−アルツハイマー病
−記銘力又は覚醒の減少の処置（treatment of reduced attentiveness or wakefulness）
−統合失調症
【０４２８】
５．消化管（ＧＩ）障害（Gastrointestinal (GI) disorders）
−ＧＩジスキネジア（GI dyskinesias）（過敏性腸管症候群（ＩＢＳ）、過敏性結腸及び“過敏腸（nervous bowel）”）
【０４２９】
一般的製造方法
式Ｉの本発明化合物は、次の反応スキームに従って製造することができる：
【０４３０】
【化１９】
2013535410.tif 000035
【０４３１】
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、ｑ及びｒが、それぞれ、上記に述べられている通り定義される一般式Ａの化合物を、Ｙ２がヒドロキシル基である場合には、例えば、ジクロロメタンである非プロトン性溶媒中、例えば、トリフェニルホスフィン及びジエチルジアゾジカルボキシラートの存在下、光延条件下にて、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が、それぞれ、上記に述べられている通り定義され、そしてＲがメチル又はエチルなどのアルキル基である、一般式Ｂのフェノールと反応させて、一般式Ｃの化合物を生じさせる。Ｙ２がハライド、例えば、ブロミド、あるいは脱離基、例えば、メシラート又はトシラートである場合には、一般式Ｃの化合物を生じさせるこの反応は、極性非プロトン性溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド中、例えば、炭酸セシウムである塩基の存在下で行なわれる。Ｙ２がヒドロキシル基である場合には、一般式Ｃの化合物を、例えば、ジクロロメタンである極性非プロトン性溶媒中、例えば、トリフェニルホスフィン及びジエチルジアゾジカルボキシラートの存在下で、光延条件下にて、Ａ、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４が、それぞれ、上記に述べられている通り定義される一般式Ｄの化合物と反応させて［また、Ｙ２が、例えば、フロリド、クロリド又はブロミドであるハライドである場合には、一般式Ｃの化合物を生じさせる反応は、例えば、ジメチルホルムアミドである非プロトン性溶媒中、例えば、水素化ナトリウムである塩基の存在下で行なわれる］、一般式Ｅの化合物を生じさせる。一般式Ｅの化合物はまた、これに代わって、まず、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、ｑ及びｒが、それぞれ、上記に述べられている通り定義される一般式Ａの化合物を、Ｙ１がヒドロキシル基である場合には、Ａ、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４が、それぞれ、上記に述べられている通り定義され、そしてＦＧがヒドロキシル基である一般式Ｄの化合物と、例えば、ジクロロメタンである非プロトン性溶媒中、例えば、トリフェニルホスフィン及びジエチルジアゾジカルボキシラートの存在下、光延条件下にて反応させることによって得ることができ、あるいは、Ｙ１がヒドロキシル基である場合では、例えば、ジメチルホルムアミド又はエチレングリコールである極性非プロトン性溶媒中、例えば、水素化ナトリウムである塩基の存在下で、芳香族求核置換反応の条件のもとで、Ａ、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４が、それぞれ上記に述べられている通り定義され、そしてＦＧが、フッ素、塩素又は臭素原子である一般式Ｄの化合物と反応させ、一般式Ｆの化合物を生じさせることによって得ることができる。Ｙ１がハライド、例えば、ブロミド、又は脱離基、例えば、メシラート又はトシラートであり、そしてＦＧがヒドロキシル基である場合には、一般式Ｆの化合物を生じさせるこの反応は、極性非プロトン性溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド中、炭酸セシウム又は炭酸カリウムである塩基の存在下で行なわれる。次いで一般式Ｆの化合物を、例えば、ジクロロメタンである非プロトン性溶媒中、例えば、トリフェニルホスフィン及びジエチルジアゾジカルボキシラートの存在下、光延条件下にて、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が、それぞれ、上記に述べられている通り定義され、そしてＲが、メチル又はエチルなどのアルキル基である一般式Ｂのフェノールと反応させて、一般式Ｅの化合物を生じさせる。Ｙ１がハライド、例えば、ブロミド、又は脱離基、例えば、メシラート又はトシラートである場合には、一般式Ｅの化合物を生じさせるこの反応は、例えば、ジメチルホルムアミドである極性非プロトン性溶媒中、例えば、炭酸セシウムである塩基の存在下で行なわれる。溶媒混合物［例えば、メタノール、テトラヒドロフラン及び水］中、例えば、水酸化ナトリウム又は水酸化リチウムである塩基の作用下にて、一般式Ｅのエステルを開裂させると、一般式Ｉの遊離のカルボン酸が得られる。
【０４３２】
この方法は、実施例１〜５１、５４〜６７、７２〜７４及び７８〜９３を製造するのに使用された。
【０４３３】
【化２０】
2013535410.tif 000036
【０４３４】
Ａ、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４が、それぞれ上記に述べられている通り定義される一般式Ｄのフェノールを、例えば、ジメチルホルムアミドである極性溶媒中、例えば、炭酸セシウムである塩基の存在下で、エピクロロヒドリンと反応させて、一般式Ｇのオキシランを生じさせる。一般式Ｇのオキシランを、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が、それぞれ、上記に述べられている通り定義され、そしてＲがメチル又はエチルなどのアルキル基である一般式Ｂのフェノール化合物と、例えば、ジメチルホルムアミドである極性溶媒中、例えば、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］ウンデセンである塩基の存在下で反応させて、一般式Ｈの化合物を生じさせる。一般式Ｈの化合物のアルコール部分を、アルキル化剤 Ｒ−Ｘ［ここで、Ｘは、ブロミド、ヨージド、メシラート又はトシラートなどの脱離基であり、Ｒは、例えば、メチル又はエチルであるアルキル基である］と、例えば、ジメチルホルムアミドである極性溶媒中、例えば、水素化ナトリウムである塩基の存在下で反応させて、一般式Ｉの化合物を生じさせる。溶媒混合物［例えば、メタノール、テトラヒドロフラン及び水］中、例えば、水酸化ナトリウムである塩基の作用下にて、一般式Ｉのエステルを開裂させると、一般式Ｉｂの遊離のカルボン酸が得られる。
【０４３５】
この方法は、実施例５２及び５３を製造するのに使用された。
【０４３６】
【化２１】
2013535410.tif 000037
【０４３７】
Ａ、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４が、それぞれ、上記に述べられている通り定義される一般式Ｊのフェノールを、例えば、ジクロロメタンである非プロトン性溶媒中、例えば、トリフェニルホスフィン及びジイソプロピルジアゾジカルボキシラートの存在下、光延条件下にて、２−ヒドロキシメチルプロパン−１，３−ジオールと反応させて、一般式Ｋの化合物を生じさせる。同じ条件下にて、一般式Ｋの化合物を、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が、それぞれ、上記に述べられている通り定義され、そしてＲがメチル又はエチルなどのアルキル基である一般式Ｂの化合物と反応させて、一般式Ｌの化合物を生じさせる。一般式Ｌの化合物のアルコール部分を、アルキル化剤Ｒ−Ｘ［ここで、Ｘは、ブロミド、ヨージド、メシラート又はトシラートなどの脱離基であり、そしてＲは、例えば、メチル又はエチルであるアルキル基である］と、例えば、ジメチルホルムアミドである極性溶媒中、例えば、水素化ナトリウムである塩基の存在下で反応させて、一般式Ｍの化合物を生じさせる。溶媒混合物［例えば、メタノール、テトラヒドロフラン及び水］中、例えば、水酸化ナトリウムである塩基の作用下にて、一般式Ｍのエステルを加水分解すると、一般式Ｉｃの遊離のカルボン酸が得られる。
【０４３８】
この方法は、実施例６８を製造するのに使用された。
【０４３９】
【化２２】
2013535410.tif 000038
【０４４０】
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が、それぞれ、上記に述べられている通り定義され、そしてＲが、メチル又はエチルなどのアルキル基である一般式Ｂのフェノール化合物を、例えば、ジメチルホルムアミドである極性溶媒中、例えば、水素化ナトリウムである塩基の存在下で、一般式Ｎ［式中、Ｘは、ブロミド、ヨージド、メシラート又はトシラートなどの脱離基である］のアルキル化剤と反応させて、一般式Ｏのジメチルアセタールを生じさせる。例えば、ＴＨＦである非プロトン溶媒中、酸、例えば、塩酸を用いるアセタール開裂（acetal
splitting）によって一般式Ｐのアルデヒドに変換する。トリフルオロメチル基を、トリメチル（トリフルオロメチル）シラン（trimethyltrifluoromethylsilane）及びフッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（tetra-n-butylammonium fluoride）を用いて導入し、その後、酸、例えば、塩酸を用いてトリメチルシリル基を分離して、一般式Ｑのアルコールを生じさせる。後者を、Ａ、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４が、それぞれ、上記に定義されている通りである一般式Ｒのフルオロ芳香族を用いて、例えば、ジメチルホルムアミドである極性溶媒中、例えば、水素化ナトリウムである塩基の存在下で、一般式Ｓの化合物に変換する。溶媒混合物［例えば、メタノール、テトラヒドロフラン及び水］中、例えば、水酸化ナトリウムである塩基の作用下にて、一般式Ｍのエステルを加水分解すると、一般式Ｉｄの遊離のカルボン酸がえられる。
【０４４１】
この方法は、実施例６９〜７１及び７５〜７７を製造するのに使用された。
【０４４２】
略語リスト：
Ａｃ              アセチル
ＡｃＮ            アセトニトリル
Ｂｎ              ベンジル
ｉＢｕ            イソブチル
ｔＢｕ            ｔｅｒｔ−ブチル
ＢｕＬｉ          ｎ−ブチルリチウム
ＴＬＣ            薄層クロマトグラフィー
ＤＥＡＤ          ジエチルアゾジカルボキシラート
ＤＣＩ            直接化学イオン化（ＭＳにおいて）
ＤＣＭ            ジクロロメタン
ＤＭＡＰ          ４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ            Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ          ジメチルスルホキシド
ＥＥ              酢酸エチル
ｅｎｔ            エナンチオマー／鏡像異性的に純粋な
ＥＩ              電子衝撃イオン化（ＭＳにおいて）
ｅｑ              当量
ＥＳＩ            電子スプレーイオン化（ＭＳにおいて）
ＦＡ              ギ酸
ＦＧ              官能基
Ｈａｌ            ハロゲン
ＨＰＬＣ          高圧、高性能液体クロマトグラフィー
ＬＣ−ＭＳ        液体クロマトグラフィー／質量分析法
ｍ                メタ
Ｍｅ              メチル
ＭｅＯＨ          メタノール
ＭＳ              質量分析法
Ｍｓ              メシル
ＮＭＲ            核磁気共鳴スペクトル法
ｏ                オルト
ｐ                パラ
Ｐｄ／Ｃ          パラジウム／炭素
ｉＰｒ            イソプロピル
ｎＰｒ            ｎ−プロピル
ｒａｃ            ラセミ（racemic）／ラセミ混合物（racemic mixture）
Ｒf               保持時間（retention time）（（Ｒf値）ＴＬＣ）
ＲＰ              逆相
ＴＦＡ            トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ            テトラヒドロフラン
Ｔｓ              トシル
【０４４３】
種々の方法による個々の実施例が以下に詳細に記載されている。
【０４４４】
実験：
方法Ａによる実施例合成：
実施例１
３−｛４−［３−（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）プロポキシ］フェニル｝ヘキサ−４−イン酸（3-[4-[3-(3-tert-Butylphenoxy)propoxy]phenyl]hex-4-ynoic acid）
【化２３】
2013535410.tif 000039
【０４４５】
３−（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）プロパン−１−オール
【化２４】
2013535410.tif 000040
三つ口フラスコ中で、６２０ｍｇの３−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール、０．５４６ｍｌの３−ブロモ−１−プロパノール及び２．０２ｇの炭酸セシウムを、１０ｍｌのアセトニトリル中に懸濁した。この反応混合物を６０℃で１時間撹拌した。５０ｍｌの水及び５０ｍｌの酢酸エチルを冷却した反応混合物に加えた。有機相を除去し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。これによって１．１ｇの３−（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）プロパン−１−オールが得られた；この物質は更なる精製をすることはせずに更に変換した。
Ｃ13Ｈ20Ｏ2（２０８．３０），ＬＣＭＳ（ＥＳＩ−陽イオン（ｐｏｓ））：２０９．２（Ｍ＋Ｈ+）。
【０４４６】
メチル ３−｛４−［３−（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）プロポキシ］フェニル｝ヘキサ−４−イノアート（Methyl 3-[4-[3-(3-tert-butylphenoxy)propoxy]phenyl]hex-4-ynoate）
【化２５】
2013535410.tif 000041
５２５ｍｇの３−（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）プロパン−１−オール、５００ｍｇのメチル ３−（４−ヒドロキシ−フェニル）ヘキサ−４−イノアート及び６００ｍｇのトリフェニルホスフィンを、１００ｍｌのジクロロメタン中に溶解した。氷で冷却しながら０．３１ｍｌのジエチルアゾジカルボキシラートを滴下した。その後、氷浴を除去し、この反応混合物を室温で３時間撹拌した。更に６００ｍｇのトリフェニルホスフィン及び０．３１ｍｌのジエチルアゾジカルボキシラートを加え、そしてこの反応混合物を室温で１２時間放置したままにした。５０ｍｌの水及び５０ｍｌの酢酸エチルをこの反応混合物に加えた。有機相を除去し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、ｎ−ヘプタン／酢酸エチル溶媒混合物を１００％ ｎ−ヘプタン→１００％ 酢酸エチルの直線勾配として用いて、シリカゲルによって精製した。これによって、２８０ｍｇのメチル ３−｛４−［３−（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）プロポキシ］フェニル｝ヘキサ−４−イノアートが得られた。
【０４４７】
３−｛４−［３−（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）プロポキシ］フェニル｝ヘキサ−４−イン酸
【化２６】
2013535410.tif 000042
２８０ｍｇのメチル ３−｛４−［３−（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）プロポキシ］フェニル｝ヘキサ−４−イノアートを、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／２Ｎ ＮａＯＨ＝１：１：１（それぞれ、５ｍｌ）の混合物中に溶解し、そして室温で撹拌した。１時間後、この混合物に２Ｎ ＨＣｌを添加することによって、酸性にしｐＨを１にした。５０ｍｌの水を加え、この混合物を、酢酸エチルで３回（各回、５０ｍｌ）抽出した。有機相を集め、これをＭｇＳＯ4上で乾燥し、次いで減圧下で濃縮し、そして残留物をｎ−ヘプタン／酢酸エチル溶媒混合物を１００％ ｎ−ヘプタン→１００％ 酢酸エチルの直線勾配として用いて精製した。これによって、８０ｍｇの３−｛４−［３−（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）プロポキシ］フェニル｝ヘキサ−４−イン酸が得られた。
【０４４８】
実施例２
３−｛４−［２−（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝ヘキサ−４−イン酸
【化２７】
2013535410.tif 000043
実施例１に準じて、３−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール、２−ブロモ−１−エタノール及びメチル ３−（４−ヒドロキシフェニル）ヘキサ−４−イノアートを用いて、３−｛４−［２−（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）−エトキシ］フェニル｝ヘキサ−４−イン酸を得た。
【０４４９】
実施例３
３−｛４−［４−（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）ブトキシ］フェニル｝ヘキサ−４−イン酸
【化２８】
2013535410.tif 000044
実施例１に準じて、３−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール、４−ブロモ−１−ブタノール及びメチル ３−（４−ヒドロキシフェニル）ヘキサ−４−イノアートを用いて、３−｛４−［４−（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）−ブトキシ］フェニル｝ヘキサ−４−イン酸を得た。
【０４５０】
実施例４
３−｛４−［３−（２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェノキシ）プロポキシ］フェニル｝ヘキサ−４−イン酸
【化２９】
2013535410.tif 000045
実施例１に準じて、２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェノール、３−ブロモ−１−プロパノール及びメチル ３−（４−ヒドロキシフェニル）ヘキサ−４−イノアートを用いて、３−｛４−［３−（２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェノキシ）プロポキシ］フェニル｝ヘキサ−４−イン酸を得た。
【０４５１】
実施例５
３−｛４−［３−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェノキシ）プロポキシ］フェニル｝ヘキサ−４−イン酸
【化３０】
2013535410.tif 000046
実施例１に準じて、３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェノール、３−ブロモ−１−プロパノール及びメチル ３−（４−ヒドロキシフェニル）ヘキサ−４−イノアートを用いて３−｛４−［３−（３，５−ビス−（トリフルオロメチル）フェノキシ）プロポキシ］フェニル｝ヘキサ−４−イン酸を得た。
【０４５２】
実施例６
３−｛４−［３−（２−トリフルオロメチルフェノキシ）プロポキシ］フェニル｝ヘキサ−４−イン酸
【化３１】
2013535410.tif 000047
実施例１に準じて、２−トリフルオロメチルフェノール、３−ブロモ−１−プロパノール及びメチル ３−（４−ヒドロキシフェニル）ヘキサ−４−イノアートを用いて、３−｛４−［３−（２−トリフルオロメチルフェノキシ）プロポキシ］フェニル｝ヘキサ−４−イン酸を得た。
【０４５３】
実施例７
３−｛４−［３−（２−クロロ−３−トリフルオロメチルフェノキシ）プロポキシ］フェニル｝ヘキサ−４−イン酸
【化３２】
2013535410.tif 000048
実施例１に準じて、２−クロロ−３−トリフルオロメチルフェノール、３−ブロモ−１−プロパノール及びメチル ３−（４−ヒドロキシフェニル）ヘキサ−４−イノアートを用いて３−｛４−［３−（２−クロロ−３−トリフルオロメチルフェノキシ）プロポキシ］フェニル｝ヘキサ−４−イン酸を得た。
【０４５４】
実施例８
３−｛４−［３−（６−トリフルオロメチルピリジン−３−イルオキシ）プロポキシ］フェニル｝ヘキサ−４−イン酸
【化３３】
2013535410.tif 000049
実施例１に準じて、６−トリフルオロメチルピリジン−３−オール、３−ブロモ−１−プロパノール及びメチル ３−（４−ヒドロキシフェニル）ヘキサ−４−イノアートを用いて３−｛４−［３−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルオキシ）プロポキシ］フェニル｝ヘキサ−４−イン酸を得た。
【０４５５】
実施例９
３−｛４−［３−（２−クロロ−５−トリフルオロメチルフェノキシ）プロポキシ］フェ
ニル｝ヘキサ−４−イン酸
【化３４】
2013535410.tif 000050
実施例１に準じて、２−クロロ−５−トリフルオロメチルフェノール、３−ブロモ−１−プロパノール及びメチル ３−（４−ヒドロキシフェニル）ヘキサ−４−イノアートを用いて３−｛４−［３−（２−クロロ−５−トリフルオロメチルフェノキシ）プロポキシ］フェニル｝ヘキサ−４−イン酸を得た。
【０４５６】
実施例１０
３−｛４−［２−（６−トリフルオロメチルピリジン−３−イルオキシ）エトキシ］フェニル｝ヘキサ−４−イン酸
【化３５】
2013535410.tif 000051
実施例１に準じて、６−トリフルオロメチルピリジン−３−オール、２−ブロモ−１−エタノール及びメチル ３−（４−ヒドロキシフェニル）ヘキサ−４−イノアートを用いて３−｛４−［２−（６−トリフルオロメチルピリジン−３−イルオキシ）エトキシ］フェニル｝ヘキサ−４−イン酸を得た。
【０４５７】
実施例１１
３−｛４−［３−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）プロポキシ］フェニル｝ヘキサ−４−イン酸
【化３６】
2013535410.tif 000052
【０４５８】
３−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）プロパン−１−オール
【化３７】
2013535410.tif 000053
５０ｍｌの三つ口フラスコ中で、７５０ｍｇの４−ヒドロキシベンゾトリフルオリド、０．６３ｍｌの３−ブロモ−１−プロパノール及び２．２６ｇの炭酸セシウムを１０ｍｌのアセトニトリル中に懸濁した。この反応混合物を６０℃で１時間撹拌した。５０ｍｌの水及び５０ｍｌの酢酸エチルを、冷却した反応混合物に加えた。有機相を除去し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。これによって、１．０ｇの３−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）プロパン−１−オールが得られた；この物質は更なる精製をすることはせずに更に変換した。
Ｃ10Ｈ11Ｆ3Ｏ2（２２０．１９），ＬＣＭＳ（ＥＳＩ−ｐｏｓ）：２２１．２（Ｍ＋Ｈ+）。
【０４５９】
メチル ３−｛４−［３−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）プロポキシ］フェニル｝ヘキサ−４−イノアート
【化３８】
2013535410.tif 000054
１００ｍｌの三つ口フラスコ中で、１．０ｇの３−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）プロパン−１−オール及び１．３５ｍｌのジイソプロピルエチルアミンを、最初に８０ｍｌのメチレンクロリド中に入れ、そして０℃に冷却した。引き続いて、０．７１ｍｌのメタンスルホニルクロリドを滴下した。その後、氷浴を除去し、そしてこの反応混合物を室温で１時間撹拌した。５０ｍｌの水及び５０ｍｌの酢酸エチルをこの反応混合物に加えた。有機相を除去し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。これによって、１．３ｇの３−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）プロピル メタンスルホナートが得られた；この物質は更なる精製をすることはせずに更に変換した。５０ｍｌの三つ口フラスコ中で、１．２３ｇの３−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）プロピルメタンスルホナート、３００ｍｇのメチル ３−（４−ヒドロキシフェニル）ヘキサ−４−イノアート及び１．３４ｇの炭酸セシウムを、２５ｍｌのアセトニトリル中に懸濁した。この反応混合物を６０℃で１時間撹拌した。５０ｍｌの水及び５０ｍｌの酢酸エチルを、冷却した反応混合物に加えた。有機相を除去し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、ｎ−ヘプタン／酢酸エチル溶媒混合物を１００％ ｎ−ヘプタン→１００％ 酢酸エチルの直線勾配として用いてシリカゲルによって精製した。これによって、４５ｍｇのメチル ３−｛４−［３−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）プロポキシ］フェニル｝ヘキサ−４−イノアートが得られた。
Ｃ23Ｈ23Ｆ3Ｏ4（４２０．４３），ＬＣＭＳ（ＥＳＩ−ｐｏｓ）：４２１．１（Ｍ＋Ｈ+）。
【０４６０】
３−｛４−［３−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）プロポキシ］フェニル｝ヘキサ−４−イン酸
【化３９】
2013535410.tif 000055
４５ｍｇのメチル ３−｛４−［３−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）プロポキシ］フェニル｝ヘキサ−４−イノアートを、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／２Ｎ ＮａＯＨ＝１：１：１（それぞれ、２ｍｌ）の混合物中に溶解し、そして室温で撹拌した。１時間後、この混合物に２Ｎ ＨＣｌを添加することによって、酸性にしｐＨを１にした。５０ｍｌの水を加え、そしてこの混合物を、酢酸エチルで３回（各回、５０ｍｌ）抽出した。有機相を集め、これをＭｇＳＯ4上で乾燥し、次いで減圧下で濃縮し、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣによって精製した。これによって、４０ｍｇの３−｛４−［３−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）プロポキシ］フェニル｝ヘキサ−４−イン酸が得られた。
【０４６１】
実施例１２
３−｛４−［３−ｍ−トリルオキシプロポキシ］フェニル｝ヘキサ−４−イン酸
【化４０】
2013535410.tif 000056
実施例１１に準じて、商業上入手可能な１−（３−ブロモプロポキシ）−３−メチルベンゼン及びメチル ３−（４−ヒドロキシフェニル）ヘキサ−４−イノアートを用いて、３−｛４−［３−ｍ−トリルオキシプロポキシ］フェニル｝ヘキサ−４−イン酸を得た。
【０４６２】
実施例１３
３−｛４−［３−（３−クロロフェノキシ）エトキシ］フェニル｝ヘキサ−４−イン酸
【化４１】
2013535410.tif 000057
実施例１１に準じて、商業上入手可能な２−（１−ブロモエトキシ）−３−クロロベンゼン及びメチル ３−（４−ヒドロキシフェニル）ヘキサ−４−イノアートを用いて、３−｛４−［３−（３−クロロフェノキシ）エトキシ］フェニル｝ヘキサ−４−イン酸を得た。
【０４６３】
実施例１４
３−｛４−［２−ｍ−トリルオキシエトキシ］フェニル｝ヘキサ−４−イン酸
【化４２】
2013535410.tif 000058
実施例１１に準じて、商業上入手可能な２−（１−ブロモエトキシ）−３−メチルベンゼン及びメチル ３−（４−ヒドロキシフェニル）ヘキサ−４−イノアートを用いて、３−［４−（２−ｍ−トリルオキシエトキシ）フェニル］ヘキサ−４−イン酸を得た。
【０４６４】
実施例１５
３−｛４−［２−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝ヘキサ−４−イン酸
【化４３】
2013535410.tif 000059
実施例１１に準じて、商業上入手可能な２−（１−ブロモエトキシ）−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン及びメチル ３−（４−ヒドロキシフェニル）ヘキサ−４−イノアートを用いて、３−｛４−［２−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝ヘキサ−４−イン酸を得た。
【０４６５】
実施例１６
３−｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝ヘキサ−４−イン酸
【化４４】
2013535410.tif 000060
実施例１１に準じて、商業上入手可能な１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２−クロロエトキシ）−ベンゼン及びメチル ３−（４−ヒドロキシフェニル）ヘキサ−４−イノアートを用いて、３−｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝ヘキサ−４−イン酸を得た。
【０４６６】
実施例１７
３−｛４−［２−フェノキシエトキシ］フェニル｝ヘキサ−４−イン酸
【化４５】
2013535410.tif 000061
実施例１１に準じて、商業上入手可能な２−ブロモフェニルエチルエーテル及びメチル
３−（４−ヒドロキシフェニル）ヘキサ−４−イノアートを用いて、３−｛４−［２−フェノキシ−エトキシ］フェニル｝ヘキサ−４−イン酸を得た。
【０４６７】
実施例１８
３−｛４−［２−（２−フルオロフェノキシ）エトキシ］フェニル｝ヘキサ−４−イン酸
【化４６】
2013535410.tif 000062
実施例１１に準じて、商業上入手可能な２−（１−ブロモエトキシ）−２−フルオロベンゼン及びメチル ３−（４−ヒドロキシフェニル）ヘキサ−４−イノアートを用いて、３−｛４−［２−（２−フルオロフェノキシ）エトキシ］フェニル｝ヘキサ−４−イン酸を得た。
【０４６８】
実施例１９
３−｛４−［２−（２−クロロフェノキシ）エトキシ］フェニル｝ヘキサ−４−イン酸
【化４７】
2013535410.tif 000063
実施例１１に準じて、商業上入手可能な２−（１−ブロモエトキシ）−２−クロロベンゼン及びメチル ３−（４−ヒドロキシフェニル）ヘキサ−４−イノアートを用いて、３−｛４−［２−（２−クロロフェノキシ）エトキシ］フェニル｝ヘキサ−４−イン酸を得た。
【０４６９】
実施例２０
３−｛４−［２−ｏ−トリルオキシエトキシ］フェニル｝ヘキサ−４−イン酸
【化４８】
2013535410.tif 000064
実施例１１に準じて、商業上入手可能な２−（１−ブロモエトキシ）−２−メチルベンゼン及びメチル ３−（４−ヒドロキシフェニル）ヘキサ−４−イノアートを用いて、３−［４−（２−ｏ−トリルオキシエトキシ）フェニル］ヘキサ−４−イン酸を得た。
【０４７０】
実施例２１
３−｛４−［２−（２−メトキシフェノキシ）エトキシ］フェニル｝ヘキサ−４−イン酸
【化４９】
2013535410.tif 000065
実施例１１に準じて、商業上入手可能な２−（１−ブロモエトキシ）−２−メトキシベンゼン及びメチル ３−（４−ヒドロキシフェニル）ヘキサ−４−イノアートを用いて、３−｛４−［２−（２−メトキシフェノキシ）エトキシ］フェニル｝ヘキサ−４−イン酸を得た。
【０４７１】
実施例２２
３−｛４−［２−（２−トリフルオロメチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝ヘキサ−４−イン酸
【化５０】
2013535410.tif 000066
実施例１１に準じて、商業上入手可能な２−（１−ブロモエトキシ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン及びメチル ３−（４−ヒドロキシフェニル）ヘキサ−４−イノアートを用いて、３−｛４−［２−（２−トリフルオロメチルフェノキシ）エトキシ］フェニル｝ヘキサ−４−イン酸を得た。
【０４７２】
実施例２３／２４
３−｛４−［（Ｓ又はＲ）−３−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）ブトキシ］フェニル｝−ヘキサ−４−イン酸及び３−｛４−［（Ｒ又はＳ）−３−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）ブトキシ］フェニル｝−ヘキサ−４−イン酸
【化５１】
2013535410.tif 000067
【０４７３】
（Ｓ又はＲ）−３−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）ブタン−１−オール及び（Ｒ又はＳ）−３−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）ブタン−１−オール
【化５２】
2013535410.tif 000068
５００ｍｇの４−ヒドロキシベンゾトリフルオリド、０．７０ｍｌの１，３−ブタンジオール及び１．６２ｇの樹脂結合（resin-bound）トリフェニルホスフィンを、まず、アルゴン下にて２０ｍｌのジクロロメタンを含む１００ｍｌの丸底フラスコ中に入れ、そして０℃に冷却した；この温度で、１０ｍｌのジクロロメタン中に溶解した１．２１ｍｌのジイソプロピルアゾジカルボキシラートを徐々に滴下した。氷冷を除去し、そしてこの混合物を終夜撹拌した。この反応混合物を樹脂からろ別し、そしてそれぞれ５０ｍｌのジメチルホルムアミド、ジクロロメタン及びメタノールで洗浄し、そしてろ液を減圧下で濃縮した。残留物をキラルＨＰＬＣによって精製した。これによって、３５ｍｇの（Ｓ又はＲ）−３−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）ブタン−１−オール及び３５ｍｇの（Ｒ又はＳ）−３−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）ブタン−１−オールが得られた。絶対配置は決定しなかった。これに加えて、１６５ｍｇの３−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）ブタン−１−オールが単離された。
【０４７４】
３−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）ブタン−１−オール：Ｃ11Ｈ13Ｆ3Ｏ2（３９２．３８），キラルＨＰＬＣ：ＡＤ／Ｈ５５，２５０＋４．６ｍｍ，溶離剤 ｎ−ヘプタン：イソプロパノール＝５０：１，Ｒt＝２２．３３３分及び２３．２１２分。
（Ｒ又はＳ）−３−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）ブタン−１−オール：Ｃ11Ｈ13Ｆ3Ｏ2（３９２．３８），キラルＨＰＬＣ：ＡＤ／Ｈ５５，２５０＋４．６ｍｍ，溶離剤 ｎ−ヘプタン：イソプロパノール＝５０：１，Ｒt＝１６．３１２分。
（Ｓ又はＲ）−３−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）ブタン−１−オール：Ｃ11Ｈ13Ｆ3Ｏ2（３９２．３８），キラルＨＰＬＣ：ＡＤ／Ｈ５５，２５０＋４．６ｍｍ，溶離剤 ｎ−ヘプタン：イソプロパノール＝５０：１，Ｒt＝２０．１２２分。
【０４７５】
実施例２３
３−｛４−［（Ｓ又はＲ）−３−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）ブトキシ］フェニル｝ヘキサ−４−イン酸
【化５３】
2013535410.tif 000069
実施例１に準じて、（Ｓ又はＲ）−３−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）ブタン−１−オール及びメチル ３−（４−ヒドロキシフェニル）ヘキサ−４−イノアートを用いて、３−｛４−［（Ｓ又はＲ）−３−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）ブトキシ］フェニル｝ヘキサ−４−イン酸を得た。
【０４７６】
実施例２４
３−｛４−［（Ｒ又はＳ）−３−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）ブトキシ］フェニル｝ヘキサ−４−イン酸
【化５４】
2013535410.tif 000070
実施例１に準じて、（Ｒ又はＳ）−３−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）ブタン−１−オール及びメチル ３−（４−ヒドロキシフェニル）ヘキサ−４−イノアートを用いて、３−｛４−［（Ｒ又はＳ）−３−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）ブトキシ］フェニル｝ヘキサ−４−イン酸を得た。
【０４７７】
実施例２５
３−｛４−［１−メチル−３−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）プロポキシ］フェニル｝ヘキサ−４−イン酸
【化５５】
2013535410.tif 000071
実施例１に準じて、３−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）ブタン−１−オール及びメチル ３−（４−ヒドロキシフェニル）ヘキサ−４−イノアートを用いて、３−｛４−［１−メチル−３−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）プロポキシ］フェニル｝ヘキサ−４−イン酸を得た。
【０４７８】
実施例２６
３−［４−（３−ｍ−トリルオキシブトキシ）フェニル］−ヘキサ−４−イン酸
【化５６】
2013535410.tif 000072
【０４７９】
４−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラニルオキシ）ブタン−２−オール
【化５７】
2013535410.tif 000073
まず、１００ｍｌの丸底フラスコに、２０ｍｌのテトラヒドロフラン中の２２２ｍｇの水素化ナトリウム（６０％（鉱油中））を入れた。１．０ｇの１，３−ブタンジオール及び１．４２ｍｌのｔｅｒｔ−ブチルジフェニルクロロシランを室温で加えた。この反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで終夜放置したままにした。次いで３０ｍｌの水及び３０ｍｌの酢酸エチルをこの反応混合物に加えた。有機相を除去し、そして水相を酢酸エチルで更に３回（各回、３０ｍｌ）抽出した。有機相を集め、これをＭｇＳＯ4上で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、ｎ−ヘプタン／酢酸エチル溶媒混合物を１００％ｎ−ヘプタン→１００％酢酸エチルの直線勾配として用いて、シリカゲルによって精製した。これによって、６６７ｍｇの４−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラニルオキシ）ブタン−２−オールが得られた。
Ｃ20Ｈ28Ｏ2Ｓｉ（３２８．５３），ＬＣＭＳ（ＥＳＩ−ｐｏｓ）：３２９．２（Ｍ＋Ｈ+）。
【０４８０】
３−ｍ−トリルオキシブタン−１−オール
【化５８】
2013535410.tif 000074
１２８．３ｍｇのｍ−クレゾール、２０９．９ｍｇの４−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラニルオキシ）ブタン−２−オール及び１２５．７ｍｇの樹脂結合トリフェニルホスフィンをまず、アルゴン下にて５ｍｌのジクロロメタン中に入れた。９４．４μｌのジイソプロピルアゾジカルボキシラートを滴下し、そしてこの反応混合物を、マイクロ波照射下にて１２０℃で、３０分間加熱した。この反応混合物を樹脂からろ別し、そしてろ液を減圧下で濃縮した。残留物を２ｍｌのテトラヒドロフラン中に溶解し、０．７７ｍｌのフッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（tetra-N-butylammonium trifluoride）溶液（１Ｍ（テトラヒドロフラン中））を加えた。この反応混合物を室温で３時間撹拌し、次いで終夜放置したままにした。この反応混合物を減圧下で濃縮し、そして残留物をＲＰ−ＨＰＬＣによって精製した。これによって４１．０ｍｇの３−ｍ−トリルオキシブタン−１−オールが得られた。
Ｃ11Ｈ16Ｏ2（１８０．２５），ＬＣＭＳ（ＥＳＩ−ｐｏｓ）：１８１．２（Ｍ＋Ｈ+）。
【０４８１】
３−［４−（３−ｍ−トリルオキシブトキシ）フェニル］ヘキサ−４−イン酸
【化５９】
2013535410.tif 000075
実施例１に準じて、３−ｍ−トリルオキシブタン−１−オール及びメチル ３−（４−ヒドロキシフェニル）−ヘキサ−４−イノアートを用いて、３−［４−（３−ｍ−トリルオキシブトキシ）フェニル］ヘキサ−４−イン酸を得た。
【０４８２】
実施例２７
３−［４−（（Ｒ）−３−ｍ−トリルオキシブトキシ）フェニル］ヘキサ−４−イン酸
【化６０】
2013535410.tif 000076
実施例２６に準じて、ｍ−クレゾール、（Ｒ）−１，３−ブタンジオール及びメチル ３−（４−ヒドロキシ−フェニル）ヘキサ−４−イノアートを用いて、３−［４−（（Ｒ）−３−ｍ−トリルオキシ−ブトキシ）フェニル］ヘキサ−４−イン酸を得た。
【０４８３】
実施例２８
３−［４−（（Ｓ）−３−ｍ−トリルオキシブトキシ）フェニル］ヘキサ−４−イン酸
【化６１】
2013535410.tif 000077
実施例２６に準じて、ｍ−クレゾール、（Ｓ）−１，３−ブタンジオール及びメチル ３−（４−ヒドロキシ−フェニル）ヘキサ−４−イノアートを用いて、３−［４−（（Ｓ）−３−ｍ−トリルオキシ−ブトキシ）フェニル］ヘキサ−４−イン酸を得た。
【０４８４】
実施例２９
３−｛４−［（Ｒ）−３−（２−トリフルオロメチルフェノキシ）ブトキシ］フェニル｝ヘキサ−４−イン酸
【化６２】
2013535410.tif 000078
実施例２６に準じて、２−トリフルオロメチルフェノール、（Ｒ）−１，３−ブタンジオール及びメチル ３−（４−ヒドロキシフェニル）ヘキサ−４−イノアートを用いて、３−｛４−［（Ｒ）−３−（２−トリフルオロメチルフェノキシ）ブトキシ］フェニル｝ヘキサ−４−イン酸を得た。
【０４８５】
実施例３０
３−｛４−［（Ｓ）−３−（２−トリフルオロメチルフェノキシ）ブトキシ］フェニル｝ヘキサ−４−イン酸
【化６３】
2013535410.tif 000079
実施例２６に準じて、２−トリフルオロメチルフェノール、（Ｓ）−１，３−ブタンジオール及びメチル ３−（４−ヒドロキシフェニル）ヘキサ−４−イノアートを用いて、３−｛４−［（Ｓ）−３−（２−トリフルオロメチルフェノキシ）ブトキシ］フェニル｝ヘキサ−４−イン酸を得た。
【０４８６】
実施例３１
３−｛４−［（Ｒ）−３−（２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェノキシ）ブトキシ］フェニル｝ヘキサ−４−イン酸
【化６４】
2013535410.tif 000080
実施例２６に準じて、２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェノール、（Ｒ）−１，３−ブタンジオール及びメチル ３−（４−ヒドロキシフェニル）ヘキサ−４−イノアートを用いて、３−｛４−［（Ｒ）−３−（２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェノキシ）ブトキシ］フェニル｝ヘキサ−４−イン酸を得た。
【０４８７】
実施例３２
３−｛４−［（Ｓ）−３−（２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェノキシ）ブトキシ］フェニル｝ヘキサ−４−イン酸
【化６５】
2013535410.tif 000081
実施例２６に準じて、２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェノール、（Ｓ）−１，３−ブタンジオール及びメチル ３−（４−ヒドロキシフェニル）ヘキサ−４−イノアートを用いて、３−｛４−［（Ｓ）−３−（２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェノキシ）ブトキシ］フェニル｝ヘキサ−４−イン酸を得た。
【０４８８】
実施例３３
３−｛４−［３−（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）−１−メチルプロポキシ］フェニル｝ヘキサ−４−イン酸
【化６６】
2013535410.tif 000082
実施例１に準じて、３−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール、１，３−ブタンジオール及びメチル ３−（４−ヒドロキシフェニル）ヘキサ−４−イノアートを用いて、３−｛４−［３−（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）−１−メチルプロポキシ］フェニル｝ヘキサ−４−イン酸を得た。
【０４８９】
実施例３４
３−｛４−［２−メチル−３−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）プロポキシ］フェニル｝ヘキサ−４−イン酸
【化６７】
2013535410.tif 000083
【０４９０】
メチル ３−［４−（３−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）フェニル］ヘキサ−４−イノアート
【化６８】
2013535410.tif 000084
５００ｍｇのメチル ３−（４−ヒドロキシフェニル）ヘキサ−４−イノアート、１．０１ｍｌの２−メチル−１，３−プロパンジオール及び１．２０ｇの樹脂結合トリフェニルホスフィンを、まずアルゴン下にて３０ｍｌのジクロロメタンを含む１００ｍｌの丸底フラスコに入れ、そして０℃に冷却した。この温度で、１０ｍｌのジクロロメタン中に溶解した０．９１ｍｌのジイソプロピルアゾジカルボキシラートを徐々に滴下した。氷冷を除去し、そしてこの混合物を室温で２日間撹拌した。この反応混合物を樹脂からろ別し、そしてジクロロメタンで３回（各回、５０ｍｌ）洗浄した。ろ液を３０ｍｌの１Ｎ ＨＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、次いで減圧下で濃縮した。残留物をＲＰ−ＨＰＬＣによって精製すると、４８６ｍｇのメチル ３−［４−（３−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）フェニル］ヘキサ−４−イノアートが得られた。
Ｃ17Ｈ22Ｏ4（２９０．３６），ＬＣＭＳ（ＥＳＩ−ｐｏｓ）：２９１．２（Ｍ＋Ｈ+）。
【０４９１】
メチル ３−｛４−［２−メチル−３−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）プロポキシ］フェニル｝ヘキサ−４−イノアート
【化６９】
2013535410.tif 000085
２００ｍｇのメチル ３−［４−（３−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）フェニル］ヘキサ−４−イノアート、２７９ｍｇの４−ヒドロキシベンゾトリフルオリド及び２７８ｍｇの樹脂結合トリフェニルホスフィンを、まず、アルゴン下にて１０ｍｌのジクロロメタンを含む１００ｍｌの丸底フラスコ中に入れ、そして０℃に冷却した。この温度で、１０ｍｌのジクロロメタン中に溶解した２７１μｌのジイソプロピルアゾジカルボキシラートを徐々に滴下した。氷冷を除去し、そしてこの混合物を室温で１日間撹拌した。この反応混合物を樹脂からろ別し、そしてジクロロメタンで３回（各回、５０ｍｌ）洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮し、そして残留物をＲＰ−ＨＰＬＣによって精製した。これによって１３２ｍｇのメチル ３−｛４−［２−メチル−３−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）プロポキシ］−フェニル｝ヘキサ−４−イノアートが得られた。
Ｃ24Ｈ25Ｆ3Ｏ4（４３４．４６），ＬＣＭＳ（ＥＳＩ−ｐｏｓ）：４３５．３（Ｍ＋Ｈ+）。
【０４９２】
３−｛４−［２−メチル−３−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）プロポキシ］フェニル｝ヘキサ−４−イン酸
【化７０】
2013535410.tif 000086
１３２ｍｇのメチル ３−｛４−［２−メチル−３−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）プロポキシ］フェニル｝ヘキサ−４−イノアートを、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／２Ｎ ＮａＯＨ＝１：１：１（それぞれ、２ｍｌ）の混合物の中に溶解し、そして室温で撹拌した。３時間後、この混合物に、２Ｎ ＨＣｌを添加することによって酸性にしｐＨを１にした。５０ｍｌの水を加え、そしてこの混合物を酢酸エチルで３回（各回、５０ｍｌ）抽出した。有機相を集め、これをＭｇＳＯ4上で乾燥し、次いで減圧下で濃縮した。これによって、１２６ｍｇの３−｛４−［２−メチル−３−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）プロポキシ］−フェニル｝ヘキサ−４−イン酸が得られた。
【０４９３】
実施例３５
３−｛４−［３−（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）−２−メチルプロポキシ］フェニル｝ヘキサ−４−イン酸
【化７１】
2013535410.tif 000087
実施例３４に準じて、３−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール、２−メチル−１，３−プロパンジオール及びメチル ３−（４−ヒドロキシフェニル）ヘキサ−４−イノアートを用いて、３−｛４−［３−（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）−２−メチルプロポキシ］フェニル｝ヘキサ−４−イン酸を得た。
【０４９４】
実施例３６
３−｛４−［３−（２−イソプロピル−５−メチルフェノキシ）−２−メチルプロポキシ］フェニル｝ヘキサ−４−イン酸
【化７２】
2013535410.tif 000088
実施例３４に準じて、２−イソプロピル−５−メチルフェノール、２−メチル−１，３−プロパンジオール及びメチル ３−（４−ヒドロキシフェニル）ヘキサ−４−イノアートを用いて、３−｛４−［３−（２−イソプロピル−５−メチルフェノキシ）−２−メチルプロポキシ］フェニル｝ヘキサ−４−イン酸を得た。
【０４９５】
実施例３７
３−｛４−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−クロロフェノキシ）−２−メチルプロポキシ］フェニル｝ヘキサ−４−イン酸
【化７３】
2013535410.tif 000089
実施例３４に準じて、４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−クロロフェノール、２−メチル−１，３−プロパンジオール及びメチル ３−（４−ヒドロキシフェニル）ヘキサ−４−イノアートを用いて、３−｛４−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−クロロフェノキシ）−２−メチルプロポキシ］フェニル｝ヘキサ−４−イン酸を得た。
【０４９６】
実施例３８
３−｛４−［２−メチル−３−（２−トリフルオロメチルフェノキシ）プロポキシ］フェニル｝ヘキサ−４−イン酸
【化７４】
2013535410.tif 000090
実施例３４に準じて、２−トリフルオロメチルフェノール、２−メチル−１，３−プロパンジオール及びメチル ３−（４−ヒドロキシフェニル）ヘキサ−４−イノアートを用いて、３−｛４−［２−メチル−３−（２−トリフルオロメチルフェノキシ）プロポキシ］フェニル｝ヘキサ−４−イン酸を得た。
【０４９７】
実施例３９
３−｛４−［３−（５−イソプロピル−２−メチルフェノキシ）−２−メチルプロポキシ］フェニル｝ヘキサ−４−イン酸
【化７５】
2013535410.tif 000091
実施例３４に準じて、５−イソプロピル−２−メチルフェノール、２−メチル−１，３−プロパンジオール及びメチル ３−（４−ヒドロキシフェニル）ヘキサ−４−イノアートを用いて、３−｛４−［３−（５−イソプロピル−２−メチルフェノキシ）−２−メチルプロポキシ］フェニル｝ヘキサ−４−イン酸を得た。
【０４９８】
実施例４０
３−｛４−［３−（４−ブロモ−３−クロロフェノキシ）−２−メチルプロポキシ］フェニル｝ヘキサ−４−イン酸
【化７６】
2013535410.tif 000092
実施例３４に準じて、４−ブロモ−３−クロロフェノール、２−メチル−１，３−プロパンジオール及びメチル ３−（４−ヒドロキシフェニル）ヘキサ−４−イノアートを用いて、３−｛４−［３−（４−ブロモ−３−クロロフェノキシ）−２−メチルプロポキシ］フェニル｝ヘキサ−４−イン酸を得た。
【０４９９】
実施例４１
３−｛４−［２，２−ジメチル−３−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）プロポキシ］フェニル｝ヘキサ−４−イン酸
【化７７】
2013535410.tif 000093
実施例３４に準じて、４−ヒドロキシベンゾトリフルオリド、２，２−ジメチル−１，３−プロパンジオール及びメチル ３−（４−ヒドロキシフェニル）ヘキサ−４−イノアートを用いて、３−｛４−［２，２−ジメチル−３−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）プロポキシ］フェニル｝ヘキサ−４−イン酸を得た。
【０５００】
実施例４２
３−｛４−［２−（４−トリフルオロメチルフェノキシメチル）ブトキシ］フェニル｝ヘキサ−４−イン酸
【化７８】
2013535410.tif 000094
実施例３４に準じて、４−ヒドロキシベンゾトリフルオリド、２−エチル−１，３−プロパンジオール及びメチル ３−（４−ヒドロキシフェニル）ヘキサ−４−イノアートを用いて、３−｛４−［２−（４−トリフルオロメチルフェノキシメチル）ブトキシ］フェニル｝ヘキサ−４−イン酸を得た。
【０５０１】
実施例４３
３−｛４−［２−（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシメチル）ブトキシ］フェニル｝ヘキサ−４−イン酸
【化７９】
2013535410.tif 000095
実施例３４に準じて、３−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール、２−エチル−１，３−プロパンジオール及びメチル ３−（４−ヒドロキシフェニル）ヘキサ−４−イノアートを用いて、３−｛４−［２−（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシメチル）ブトキシ］フェニル｝ヘキサ−４−イン酸を得た。
【０５０２】
実施例４４
３−｛４−［２−（４−トリフルオロメチルフェノキシメチル）ペンチルオキシ］フェニ
ル｝ヘキサ−４−イン酸
【化８０】
2013535410.tif 000096
実施例３４に準じて、４−ヒドロキシベンゾトリフルオリド、２−プロピル−１，３−プロパンジオール及びメチル ３−（４−ヒドロキシフェニル）ヘキサ−４−イノアートを用いて、３−｛４−［２−（４−トリフルオロメチルフェノキシメチル）ペンチルオキシ］フェニル｝ヘキサ−４−イン酸を得た。
【０５０３】
実施例４５
３−｛４−［２−（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシメチル）ペンチルオキシ］フェニル｝ヘキサ−４−イン酸
【化８１】
2013535410.tif 000097
実施例３４に準じて、３−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール、２−プロピル−１，３−プロパンジオール及びメチル ３−（４−ヒドロキシフェニル）ヘキサ−４−イノアートを用いて、３−｛４−［２−（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシメチル）ペンチルオキシ］フェニル｝ヘキサ−４−イン酸を得た。
【０５０４】
実施例４６
３−｛４−［２−フェニル−３−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）プロポキシ］フェニル｝ヘキサ−４−イン酸
【化８２】
2013535410.tif 000098
実施例３４に準じて、４−ヒドロキシベンゾトリフルオリド、２−フェニル−１，３−プロパンジオール及びメチル ３−（４−ヒドロキシフェニル）ヘキサ−４−イノアートを用いて、３−｛４−［２−フェニル−３−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）プロ
ポキシ］フェニル｝ヘキサ−４−イン酸を得た。
【０５０５】
実施例４７
３−｛４−［３−（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）−２−フェニルプロポキシ］フェニル｝ヘキサ−４−イン酸
【化８３】
2013535410.tif 000099
実施例３４に準じて、３−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール、２−フェニル−１，３−プロパンジオール及びメチル ３−（４−ヒドロキシフェニル）ヘキサ−４−イノアートを用いて、３−｛４−［３−（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）−２−フェニルプロポキシ］フェニル｝ヘキサ−４−イン酸を得た。
【０５０６】
実施例４８
３−｛４−［２−ベンジルオキシ−３−（２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェノキシ）プロポキシ］フェニル｝ヘキサ−４−イン酸
【化８４】
2013535410.tif 000100
実施例２５に準じて、３−クロロ−４−ヒドロキシベンゾトリフルオリド、２−ベンジルオキシ−１，３−プロパンジオール及びメチル ３−（４−ヒドロキシフェニル）ヘキサ−４−イノアートを用いて、３−｛４−［２−ベンジルオキシ−３−（２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェノキシ）プロポキシ］フェニル｝ヘキサ−４−イン酸を得た。
【０５０７】
実施例４９
３−｛４−［３−（３−クロロ−４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシメチルプロポキシ］フェニル｝ヘキサ−４−イン酸
【化８５】
2013535410.tif 000101
【０５０８】
２−クロロ−４−（３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチルプロポキシ）ベンゾニトリル
【化８６】
2013535410.tif 000102
５．０ｇの２−クロロ−４−フルオロベンゾニトリル及び１０．２ｇの２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパン−ジオールを、２３０ｍｌのＮ−メチルピロリドン中に溶解し、そして０℃に氷浴内で冷却した。この温度で１．４０ｇの水素化ナトリウム（５５％（鉱油中に分散））を入れた。氷浴を除去し、そしてこの反応混合物を室温で１２時間撹拌した。引き続いて、８０ｍｌの水を慎重に加え、そしてこの混合物を酢酸エチルで５回（それぞれ、１回８０ｍｌ）抽出した。有機相を集め、これを１００ｍｌの水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、次いで減圧下で濃縮した。残留物を、ｎ−ヘプタン／酢酸エチル溶媒混合物を１００％ ｎ−ヘプタン→１００％ 酢酸エチルの直線勾配として用いて、シリカゲルによって精製した。これによって、３．０ｇの２−クロロ−４−（３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチルプロポキシ）ベンゾニトリルが無色油状物として得られた。Ｃ11Ｈ12ＣｌＮＯ3（２４１．６８），ＴＬＣ（酢酸エチル中）：Ｒf＝０．２７。
【０５０９】
３−｛４−［３−（３−クロロ−４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシメチルプロポキシ］フェニル｝ヘキサ−４−イン酸
【化８７】
2013535410.tif 000103
実施例１に準じて、２−クロロ−４−（３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチルプロポキシ）−ベンゾニトリル及びメチル ３−（４−ヒドロキシフェニル）ヘキサ−４−イノアートを用いて、３−｛４−［３−（３−クロロ−４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシメチルプロポキシ］フェニル｝ヘキサ−４−イン酸を得た。
【０５１０】
実施例５０
３−｛４−［３−（３−クロロ−４−シアノフェノキシ）−２−メトキシメチルプロポキシ］フェニル｝ヘキサ−４−イン酸
【化８８】
2013535410.tif 000104
【０５１１】
３−｛４−［３−（３−クロロ−４−シアノフェノキシ）−２−メトキシメチルプロポキシ］フェニル｝ヘキサ−４−イン酸
【化８９】
2013535410.tif 000105
１５０ｍｇのメチル ３−｛４−［３−（３−クロロ−４−シアノ−フェノキシ）−２−ヒドロキシメチルプロポキシ］−フェニル｝ヘキサ−４−イノアート及び０．１１ｍｌのヨウ化メチル（methyl iodide）を、３ｍｌのジメチルホルムアミド中に溶解し、そして０℃に氷浴内で冷却した。この温度で、２２．２ｍｇの水素化ナトリウム（５５％（鉱油中に分散））を入れた。氷浴を除去し、そしてこの反応混合物を室温で２時間撹拌した。引き続いて、１０ｍｌの水を慎重に加え、そしてこの混合物を酢酸エチルで５回（それぞれ、１回１０ｍｌ）抽出した。有機相を集め、これを４０ｍｌの水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、次いで減圧下で濃縮した。これによって、１８０ｍｇの３−｛４−［３−（３−クロロ−４−シアノフェノキシ）−２−メトキシメチルプロポキシ］フェニル｝ヘキサ−４−イン酸が得られた；この物質は更なる精製をすることはせずに更に変換した。Ｃ25Ｈ26ＣｌＮＯ5（４５５．９４），ＬＣＭＳ（ＥＳＩ−ｐｏｓ）：４５６．２（Ｍ＋Ｈ+）。
【０５１２】
３−｛４−［３−（３−クロロ−４−シアノフェノキシ）−２−メトキシメチルプロポキシ］フェニル｝ヘキサ−４−イン酸
【化９０】
2013535410.tif 000106
実施例１に準じて、メチル ３−｛４−［３−（３−クロロ−４−シアノフェノキシ）−２−メトキシメチルプロポキシ］フェニル｝ヘキサ−４−イノアートを用いて、３−｛４−［３−（３−クロロ−４−シアノフェノキシ）−２−メトキシメチルプロポキシ］フェニル｝ヘキサ−４−イン酸を得た。
【０５１３】
実施例５１
３−｛４−［３−（３−クロロ−４−シアノフェノキシ）−２−シクロプロピルメトキシメチルプロポキシ］フェニル｝ヘキサ−４−イン酸
【化９１】
2013535410.tif 000107
実施例５０に準じて、メチル ３−｛４−［３−（３−クロロ−４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシメチルプロポキシ］フェニル｝ヘキサ−４−イノアート及びヨードメチルシクロプロパン（iodomethylcyclopropane）を用いて、３−｛４−［３−（３−クロロ−４−シアノフェノキシ）−２−シクロプロピルメトキシメチルプロポキシ］フェニル｝ヘキサ−４−イン酸を得た。
【０５１４】
方法Ｂによる実施例合成：
実施例５２
３−｛４−［３−（２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェノキシ）−２−ヒドロキシプロポキシ］フェニル｝ヘキサ−４−イン酸
【化９２】
2013535410.tif 000108
【０５１５】
２−（２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェノキシメチル）オキシラン
【化９３】
2013535410.tif 000109
０．４８ｍｌのエピクロロヒドリン（epichlorohydrin）及び６００ｍｇの３−クロロ−４−ヒドロキシベンゾトリフルオリドを、５０ｍｌのジメチルホルムアミド中に溶解し、そして２．４９ｇの炭酸セシウムを加えた。この反応混合物を２時間、７０℃に加熱した。引き続いて、５０ｍｌの水を冷却した反応混合物に慎重に加え、そしてこの混合物を酢酸エチルで３回（それぞれ、１回５０ｍｌ）抽出した。有機相を集め、これを８０ｍｌの水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、次いで減圧下で濃縮した。残留物を、ｎ−ヘプタン／酢酸エチル溶媒混合物を１００％ ｎ−ヘプタン→１００％ 酢酸エチルの直線勾配として用いて、シリカゲルによって精製した。これによって、５５０ｍｇの２−（２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェノキシメチル）オキシランが得られた。
Ｃ10Ｈ8ＣｌＦ3Ｏ2（２５２．６２），ＬＣＭＳ（ＥＳＩ−ｐｏｓ）：２３５．０（Ｍ−Ｈ2Ｏ＋Ｈ+）。
【０５１６】
メチル ３−｛４−［３−（２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェノキシ）−２−ヒドロキシプロポキシ］フェニル｝ヘキサ−４−イノアート
【化９４】
2013535410.tif 000110
４３４ｍｇの２−（２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェノキシメチル）オキシラン、２５０ｍｇのメチル ３−（４−ヒドロキシフェニル）ヘキサ−４−イノアート及び０．１９ｍｌの１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンを、１０ｍｌのＮ−メチルピロリドン中に溶解し、２０時間、８０℃に加熱した。引き続いて、５０ｍｌの水を冷却した反応混合物に慎重に加え、そしてこの混合物を酢酸エチルで３回（それぞれ、１回８０ｍｌ）抽出した。有機相を集め、これを１００ｍｌの水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、次いで減圧下で濃縮した。残留物を、ｎ−ヘプタン／酢酸エチル溶媒混合物を１００％ ｎ−ヘプタン→１００％ 酢酸エチルの直線勾配として用いて、シリカゲルによって精製した。これによって、９０ｍｇのメチル ３−｛４−［３−（２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェノキシ）−２−ヒドロキシプロポキシ］フェニル｝ヘキサ−４−イノアートが得られた。
Ｃ23Ｈ22ＣｌＦ3Ｏ5（４７０．８８），ＬＣＭＳ（ＥＳＩ−ｐｏｓ）：４７１．１（Ｍ＋Ｈ+），４９３．１（Ｍ＋Ｎａ+）。
【０５１７】
３−｛４−［３−（２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェノキシ）−２−ヒドロキシプロポキシ］フェニル｝ヘキサ−４−イン酸
【化９５】
2013535410.tif 000111
実施例１に準じて、メチル ３−｛４−［３−（２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェノキシ）−２−ヒドロキシプロポキシ］フェニル｝ヘキサ−４−イノアートを用いて、３−｛４−［３−（２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェノキシ）−２−ヒドロキシプロポキシ］フェニル｝ヘキサ−４−イン酸を得た。
【０５１８】
実施例５３
３−｛４−［３−（２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェノキシ）−２−メトキシプロポキシ］フェニル｝ヘキサ−４−イン酸
【化９６】
2013535410.tif 000112
実施例５１に準じて、メチル ３−｛４−［３−（２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェノキシ）−２−ヒドロキシプロポキシ］フェニル｝ヘキサ−４−イノアートを用いて、３−｛４−［３−（２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェノキシ）−２−メトキシプロポキシ］フェニル｝ヘキサ−４−イン酸を得た。
【０５１９】
他の実施例はすべて、表３に特定されている製造方法、Ａ、Ｂ、Ｃ又はＤによって、同様に合成された。これらの化合物は、ＬＣ／ＭＳを用いて分析された。全ての実施例において該当する分子ピーク又は除去生成物（elimination products）（実施例参照）がＬＣ／ＭＳによって検出された。
【国際調査報告】
2013535410.tif 000115
2013535410.tif 000116
2013535410.tif 000117
2013535410.tif 000118
2013535410.tif 000119
2013535410.tif 000120