(57)【要約】  本発明は、式Ｉ；2013535442.tif 000230の化合物、本発明の化合物の製造方法およびその治療使用を提供する。本発明は、さらに複数の薬理学活性剤の組合せおよび医薬組成物を提供する。
2013535442.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)：
【化１】
2013535442.tif 000226
〔式中、
ｍは０、１または２であり；
ｎは０または１であり、ここで、ｍ＋ｎは１、２または３であり；
Ｒ１はＣ３−Ｃ１０アルキニルまたはフェニルであり、該フェニルはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロＣ１−Ｃ４アルキルおよびＣ１−Ｃ４アルコキシから成る群から独立して選択される０個、１個、２個または３個の置換基で置換されており、そして該アルキニルは場合によりＣ３−Ｃ７シクロアルキル置換基で置換されていてよく、該シクロアルキルは場合により１個または２個の独立して選択されるＣ１−Ｃ４アルキル基で置換されていてよく；
Ｒ２はＣＯ２Ｈ、テトラゾールまたはカルボン酸アイソスターであり；
Ｒ３は０個、１個、２個または３個のハロゲン原子で置換されているＣ３−Ｃ７シクロアルキルであり；
Ｒ３ａはヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシから成る群から独立して選択される０個、１個、２個、３個または４個の基であり、ここで、各アルキルまたはアルコキシ置換基はヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホン、Ｎ(Ｒ３ｂ)２、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ３ｂ)、４〜７個の環原子とＮ、ＯまたはＳから選択される１個または２個の環ヘテロ原子を含むヘテロ環および５員または６員ヘテロアリールから独立して選択される０個、１個または２個の置換基で置換されており；または２個のジェミナルＲ３ａ置換基は一体となってスピロ環式３〜６員シクロアルキルまたはヘテロ環を形成し；
Ｒ３ｂはそれぞれ独立して水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルキルおよびＣ１−Ｃ４アルカノイルから選択され；またはＮ(Ｒ３ｂ)２は一体となって、０個または１個のＮ、ＯまたはＳから選択されるさらなる環ヘテロ原子を有する４〜６員ヘテロ環を形成し；
ＸはＯ、Ｎ−Ｌ−Ｒ４またはＣＲ５Ｒ６であり；
Ｌは結合、Ｓ(Ｏ)２またはＣ(Ｏ)；
Ｒ４はＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ７シクロアルキルであり、その各々は０個、１個または２個のヒドロキシおよびシアノ、Ｓ(Ｏ)２−Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＣＯ２ＨまたはＮＲ４ａＲ４ｂまたはフェニルから選択される０個または１個の置換基で置換されており；
Ｒ４はナフチルまたはフェニルであり、該フェニルはハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ６アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＯＣ(Ｏ)ＮＨ−、Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ４ａＲ４ｂ、フェニル、フェノキシ、１個もしくは２個の環窒素原子を有し、かつ０個、１個もしくは２個のＣ１−Ｃ４アルキル置換基を有するヘテロアリールから独立して選択される０個、１個、２個または３個の置換基で置換されておりまたは２個の置換基は一体となって縮合ヘテロ環式環を形成し、該ヘテロ環は５個、６個または７個の環原子、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１個または２個の環ヘテロ原子を有し、該ヘテロ環はＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択される０個、１個または２個の置換基で置換されており；または
Ｒ４はＮ、ＯまたはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５員または６員ヘテロアリールであり、該ヘテロアリールはハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、ＮＲ４ａＲ４ｂ、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＯＣ(Ｏ)ＮＨ−、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ７シクロアルケニル、フェニル、５Ｎ、ＯまたはＳから選択される１個または２個の環ヘテロ原子を有する５員または６員ヘテロアリールまたは飽和もしくは一部不飽和の単環式もしくは二環式ヘテロ環から成る群から独立して選択される０個、１個または２個の置換基で置換されており、該ヘテロ環は各環に１個または２個の環Ｎ、ＯまたはＳ原子、５〜７個の環原子を有し、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)−、−Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)ＣＨ２−、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルキルおよびＮＲ４ａＲ４ｂから成る群から独立して選択される０個、１個または２個の置換基で置換されており、ここで、該フェニルまたはヘテロアリール置換基は非置換であるか、またはハロゲン、ＣＯ２Ｈ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＣＨ２ＮＲ４ａＲ４ｂまたはＣ(Ｏ)ＮＲ４ａＲ４ｂから独立して選択される１個または２個の置換基で置換されており；または
Ｒ４は１個の環窒素およびＮ、ＯまたはＳから選択される０個または１個のさらなる環ヘテロ原子を有する飽和ヘテロ環であり、該ヘテロ環式環はＣ１−Ｃ６アルキル、ＣＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣＯ２ベンジルから成る群から独立して選択される０個、１個または２個の置換基で置換されており；
Ｒ４ａはそれぞれ水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから成る群から選択され、ここで、該アルキル置換基は非置換であるかまたはヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、アミノまたはモノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノで置換されており；
Ｒ４ｂはそれぞれ水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ４アルカノイルから成る群から選択され、ここで、該アルキル置換基は非置換であるかまたはヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、アミノまたはモノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノで置換されており；または
ＮＲ４ａＲ４ｂは一体となって、１個の環窒素原子とＮ、ＯおよびＳから選択される０個または１個のさらなる環ヘテロ原子を有するヘテロ環式環を形成し、該ヘテロ環式環はハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルキルおよびモノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノから成る群から独立して選択される０個、１個、２個または３個の置換基で置換されており；
Ｒ５は存在しないかまたは水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから成る群から選択され；
Ｒ６はオキソ、水素、ヒドロキシ、アミノ、Ｎ(Ｈ)−Ｊ−Ｒ７；
Ｊは存在しないか、Ｃ(Ｏ)またはＳ(Ｏ)２であり；
Ｒ７はＣ１−Ｃ６アルキル、フェニルまたはベンジルであり、その各々は場合によりＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、フェニルまたはフェノキシで置換されていてよい。〕
の化合物またはその塩。
【請求項２】
式II：
【化２】
2013535442.tif 000227
〔式中、
ＺはＣＨまたはＮであり；
Ｒ８は水素、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ−Ｃ４アルコキシ、シアノまたはハロゲンから選択され；
Ｒ９はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、フェニル、ＮＲ９ａＲ９ｂ、Ｎ(Ｈ)−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびヘテロ環から選択され、ここで、該ヘテロ環は１個または２個の環を有し、各環は５個、６個または７個環原子、１個の環窒素原子およびＮ、ＯまたはＳから選択される０個または１個のさらなる環ヘテロ原子を有しおよびここで、該ヘテロ環非置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルキルおよびモノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノから独立して選択される１個、２個または３個の置換基で置換されており；または
Ｒ８およびＲ９は一体となって、−Ｏ(ＣＨ２)ｐＯ−、−Ｏ(ＣＨ２)２ＮＨ−または−Ｏ(ＣＨ２)２Ｎ(ＣＨ３)−から選択される二価基であり
Ｒ９ａは水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから成る群から選択され、ここで、該アルキル置換基は非置換であるかまたはヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、アミノまたはモノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノで置換されており；
Ｒ９ｂは水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ４アルカノイルから成る群から選択され、ここで、該アルキル置換基は非置換であるかまたはヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、アミノまたはモノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノで置換されている。〕
の化合物またはその塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式III：
【化３】
2013535442.tif 000228
〔式中、
Ｒ６は水素、ヒドロキシ、アミノまたはＮ(Ｈ)−Ｊ−Ｒ７であり；
ＪはＣ(Ｏ)またはＳ(Ｏ)２であり；
Ｒ７は
(ａ)  場合によりフェニルまたはフェノキシで置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキル、または
(ｂ)  場合によりＣ１−Ｃ４アルキル、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ４アルコキシで置換されていてよいフェニル
であり；
Ｒ１０は水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、該アルキルは０個、１個または２個のヒドロキシおよびシアノ、ＳＯ２ＣＨ３、メトキシ、エトキシ、Ｎ(Ｒ１０ａ)２およびＣ(Ｏ)(ＮＲ１０ａ)２から選択される０個または１個の置換基で置換されており；
Ｒ１０ａはそれぞれ水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから成る群から選択され、それはヒドロキシ、メトキシまたはエトキシから選択される０個または１個の置換基で置換されており；
Ｒ１１は水素、フルオロ、シアノ、ヒドロキシおよびＣ１−Ｃ４アルキルから成る群から選択される。〕
の化合物またはその塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
式IV：
【化４】
2013535442.tif 000229
〔式中、
Ｒ１０およびＲ１１は独立して水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、該アルキルは０個、１個または２個のヒドロキシおよびＳＯ２ＣＨ３、シアノ、メトキシ、エトキシ、Ｎ(Ｒ１０ａ)２およびＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１０ａ)２から選択される０個または１個の置換基で置換されており；
Ｒ１０ａはそれぞれ水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから成る群から選択され、それはヒドロキシ、メトキシまたはエトキシから選択される０個または１個の置換基で置換されておりまたはＮ(Ｒ１０ａ)２は一体となって、４〜６員ヘテロ環式環を形成し；
Ｒ１２は水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから成る群から選択される。〕
の化合物またはその塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１がｔｅｒｔ−ブチルエチニル、フェニルまたはＦ、Ｃｌ、Ｍｅでパラ置換されているフェニルである、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１がｔｅｒｔ−ブチルエチニルである、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２がＣＯ２Ｈである、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３がシクロヘキシルである、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ６が水素であり；
Ｒ１０が水素またはヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１１が水素、メチル、ヒドロキシまたはフルオロである、請求項３に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１０がヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１１が水素またはメチルであり；
Ｒ１２が水素またはメチルである、
請求項４に記載の化合物。
【請求項１１】
次のものから成る群から選択される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩：
３−((Ｓ)−２−シクロヘキシル−５−オキソ−ピロリジン−１−イル)−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸；
３−(２−シクロヘキシル−６−オキソ−ピペリジン−１−イル)−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸；
３−(３−シクロヘキシル−５−オキソ−モルホリン−４−イル)−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸；
３−[(Ｒ)−２−シクロヘキシル−６−オキソ−４−(トルエン−４−スルホニル)−ピペラジン−１−イル]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸；
３−(２−シクロヘキシル−６−オキソ−ピペリジン−１−イル)−５−(３,３−ジメチル−ブト−１−イニル)−チオフェン−２−カルボン酸；
３−((Ｓ)−２−シクロヘキシル−６−オキソ−ピペリジン−１−イル)−５−(３,３−ジメチル−ブト−１−イニル)−チオフェン−２−カルボン酸；
３−(２−シクロヘキシル−６−オキソ−ピペリジン−１−イル)−５−(４−フルオロ−フェニル)−チオフェン−２−カルボン酸；
３−(２−シクロヘキシル−６−オキソ−ピペリジン−１−イル)−５−ｐ−トリル−チオフェン−２−カルボン酸；
５−(４−クロロ−フェニル)−３−(２−シクロヘキシル−６−オキソ−ピペリジン−１−イル)−チオフェン−２−カルボン酸；
３−[２−シクロヘキシル−４−(６−ジプロピルアミノ−ピリジン−３−スルホニル)−６−オキソ−ピペラジン−１−イル]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸；
３−{(Ｒ)−２−シクロヘキシル−４−[６−((Ｒ)−２−メチル−ピロリジン−１−イル)−ピリジン−３−スルホニル]−６−オキソ−ピペラジン−１−イル}−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸；
３−[(Ｒ)−２−シクロヘキシル−６−オキソ−４−(６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−スルホニル)−ピペラジン−１−イル]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸；
３−{(Ｒ)−２−シクロヘキシル−４−[６−((２Ｓ,５Ｒ)−２,５−ジメチル−ピロリジン−１−イル)−ピリジン−３−スルホニル]−６−オキソ−ピペラジン−１−イル}−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸；
３−[２−シクロヘキシル−６−オキソ−４−(トルエン−４−スルホニル)−ピペラジン−１−イル]−５−(３,３−ジメチル−ブト−１−イニル)−チオフェン−２−カルボン酸；
３−{(Ｒ)−２−シクロヘキシル−４−[６−((２Ｒ,６Ｓ)−２,６−ジメチル−モルホリン−４−イル)−ピリジン−３−スルホニル]−６−オキソ−ピペラジン−１−イル}−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸；
３−[２−シクロヘキシル−４−(６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−スルホニル)−６−オキソ−ピペラジン−１−イル]−５−(３,３−ジメチル−ブト−１−イニル)−チオフェン−２−カルボン酸；
３−[(Ｒ)−２−シクロヘキシル−４−(６−ジエチルアミノ−ピリジン−３−スルホニル)−６−オキソ−ピペラジン−１−イル]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸；
３−[(Ｒ)−２−シクロヘキシル−６−オキソ−４−(３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,２’]ビピリジニル−５’−スルホニル)−ピペラジン−１−イル]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸；
３−((Ｒ)−４−シクロヘキシル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル)−５−(３,３−ジメチル−ブト−１−イニル)−チオフェン−２−カルボン酸；
３−[(Ｒ)−２−シクロヘキシル−４−(６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−スルホニル)−６−オキソ−ピペラジン−１−イル]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸；
３−[(Ｒ)−２−シクロヘキシル−４−(４−メトキシ−ベンゼンスルホニル)−６−オキソ−ピペラジン−１−イル]−５−(３,３−ジメチル−ブト−１−イニル)−チオフェン−２−カルボン酸；
３−[(Ｒ)−２−シクロヘキシル−４−(６−メトキシ−ピリジン−３−スルホニル)−６−オキソ−ピペラジン−１−イル]−５−(３,３−ジメチル−ブト−１−イニル)−チオフェン−２−カルボン酸；
３−[(Ｒ)−２−シクロヘキシル−４−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホニル)−６−オキソ−ピペラジン−１−イル]−５−(３,３−ジメチル−ブト−１−イニル)−チオフェン−２−カルボン酸；
３−{(Ｒ)−２−シクロヘキシル−４−[６−(８−オキサ−３−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−３−イル)−ピリジン−３−スルホニル]−６−オキソ−ピペラジン−１−イル}−５−ｐ−トリル−チオフェン−２−カルボン酸；
３−(２−シクロヘキシル−５−オキソ−ピロリジン−１−イル)−５−(３,３−ジメチル−ブト−１−イニル)−チオフェン−２−カルボン酸；
３−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−５−オキソ−モルホリン−４−イル)−５−(３,３−ジメチル−ブト−１−イニル)−チオフェン−２−カルボン酸；
３−((４Ｓ,５Ｒ)−５−シクロヘキシル−３,４−ジメチル−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル)−５−(３,３−ジメチル−ブト−１−イニル)−チオフェン−２−カルボン酸；
５−(４−クロロ−フェニル)−３−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−５−オキソ−モルホリン−４−イル)−チオフェン−２−カルボン酸；
３−[(Ｒ)−５−シクロヘキシル−２−(２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル)−３−オキソ−モルホリン−４−イル]−５−(３,３−ジメチル−ブト−１−イニル)−チオフェン−２−カルボン酸；
３−[(Ｒ)−５−シクロヘキシル−２−(３−ヒドロキシ−プロピル)−３−オキソ−モルホリン−４−イル]−５−(３,３−ジメチル−ブト−１−イニル)−チオフェン−２−カルボン酸；
３−[(Ｒ)−５−シクロヘキシル−２−(３−メタンスルホニル−プロピル)−３−オキソ−モルホリン−４−イル]−５−(３,３−ジメチル−ブト−１−イニル)−チオフェン−２−カルボン酸；
３−{(Ｒ)−５−シクロヘキシル−２−[(２−メトキシ−エチルアミノ)−メチル]−３−オキソ−モルホリン−４−イル}−５−(３,３−ジメチル−ブト−１−イニル)−チオフェン−２−カルボン酸；
３−(４−シクロヘキシル−２−オキソ−[１,３]オキサジナン−３−イル)−５−(３,３−ジメチル−ブト−１−イニル)−チオフェン−２−カルボン酸；
３−((Ｒ)−５−シクロヘキシル−２−モルホリン−４−イルメチル−３−オキソ−モルホリン−４−イル)−５−(３,３−ジメチル−ブト−１−イニル)−チオフェン−２−カルボン酸；
３−[(２Ｒ,５Ｒ)−５−シクロヘキシル−２−(３−ヒドロキシ−プロピル)−２−メチル−３−オキソ−モルホリン−４−イル]−５−(３,３−ジメチル−ブト−１−イニル)−チオフェン−２−カルボン酸；
３−((２Ｓ,５Ｒ)−２−シアノメチル−５−シクロヘキシル−２−メチル−３−オキソ−モルホリン−４−イル)−５−(３,３−ジメチル−ブト−１−イニル)−チオフェン−２−カルボン酸；
３−(６−シクロヘキシル−３−ヒドロキシ−２−オキソ−ピペリジン−１−イル)−５−(３,３−ジメチル−ブト−１−イニル)−チオフェン−２−カルボン酸；
３−((Ｒ)−５−シクロヘキシル−２,２−ジメチル−３−オキソ−モルホリン−４−イル)−５−ｐ−トリル−チオフェン−２−カルボン酸；
３−(６−シクロヘキシル−３−ヒドロキシ−２−オキソ−ピペリジン−１−イル)−５−ｐ−トリル−チオフェン−２−カルボン酸；
３−[(２Ｓ,５Ｒ)−５−シクロヘキシル−２−(３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル)−２−メチル−３−オキソ−モルホリン−４−イル]−５−(３,３−ジメチル−ブト−１−イニル)−チオフェン−２−カルボン酸；
３−[(２Ｒ,５Ｒ)−５−シクロヘキシル−２−(３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル)−２−メチル−３−オキソ−モルホリン−４−イル]−５−(３,３−ジメチル−ブト−１−イニル)−チオフェン−２−カルボン酸；
３−[(２Ｓ,５Ｒ)−５−シクロヘキシル−２−((Ｒ)−３−ヒドロキシ−ブチル)−２−メチル−３−オキソ−モルホリン−４−イル]−５−(３,３−ジメチル−ブト−１−イニル)−チオフェン−２−カルボン酸；
３−[(２Ｒ,５Ｒ)−５−シクロヘキシル−２−((Ｒ)−３−ヒドロキシ−ブチル)−２−メチル−３−オキソ−モルホリン−４−イル]−５−(３,３−ジメチル−ブト−１−イニル)−チオフェン−２−カルボン酸；
３−((Ｓ)−６−シクロヘキシル−３−ヒドロキシ−２−オキソ−ピペリジン−１−イル)−５−(３,３−ジメチル−ブト−１−イニル)−チオフェン−２−カルボン酸；
３−[(２Ｒ,５Ｒ)−５−シクロヘキシル−２−(２−ヒドロキシ−エチル)−２−メチル−３−オキソ−モルホリン−４−イル]−５−(３,３−ジメチル−ブト−１−イニル)−チオフェン−２−カルボン酸；
３−(６−シクロヘキシル−３−ヒドロキシ−３−メチル−２−オキソ−ピペリジン−１−イル)−５−ｐ−トリル−チオフェン−２−カルボン酸；
３−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−５−オキソ−１,９−ジオキサ−４−アザ−スピロ[５.５]ウンデク−４−イル)−５−(３,３−ジメチル−ブト−１−イニル)−チオフェン−２−カルボン酸；
３−[６−シクロヘキシル−３−(３−ヒドロキシ−プロピル)−２−オキソ−ピペリジン−１−イル]−５−(３,３−ジメチル−ブト−１−イニル)−チオフェン−２−カルボン酸；
３−[(２Ｓ,５Ｒ)−５−シクロヘキシル−２−(２,３−ジヒドロキシ−プロピル)−２−メチル−３−オキソ−モルホリン−４−イル]−５−(３,３−ジメチル−ブト−１−イニル)−チオフェン−２−カルボン酸；
３−[(２Ｓ,５Ｒ)−５−シクロヘキシル−２−(２−ヒドロキシ−エチル)−２−メチル−３−オキソ−モルホリン−４−イル]−５−(３,３−ジメチル−ブト−１−イニル)−チオフェン−２−カルボン酸；
３−((Ｒ)−５−シクロヘキシル−２−ヒドロキシメチル−３−オキソ−モルホリン−４−イル)−５−(３,３−ジメチル−ブト−１−イニル)−チオフェン−２−カルボン酸；
３−[(２Ｒ,５Ｒ)−５−シクロヘキシル−２−(２,３−ジヒドロキシ−プロピル)−２−メチル−３−オキソ−モルホリン−４−イル]−５−(３,３−ジメチル−ブト−１−イニル)−チオフェン−２−カルボン酸；
３−[(２Ｓ,５Ｒ)−５−シクロヘキシル−２−(２,３−ジヒドロキシ−プロピル)−３−オキソ−モルホリン−４−イル]−５−(３,３−ジメチル−ブト−１−イニル)−チオフェン−２−カルボン酸；
３−[(２Ｓ,５Ｒ)−５−シクロヘキシル−２−(２−ヒドロキシ−エチル)−３−オキソ−モルホリン−４−イル]−５−(３,３−ジメチル−ブト−１−イニル)−チオフェン−２−カルボン酸；
３−[６−シクロヘキシル−３−ヒドロキシ−３−(３−ヒドロキシ−プロピル)−２−オキソ−ピペリジン−１−イル]−５−(３,３−ジメチル−ブト−１−イニル)−チオフェン−２−カルボン酸；
３−[(２Ｒ,５Ｒ)−５−シクロヘキシル−２−(２,３−ジヒドロキシ−プロピル)−３−オキソ−モルホリン−４−イル]−５−(３,３−ジメチル−ブト−１−イニル)−チオフェン−２−カルボン酸；
３−[(２Ｒ,５Ｒ)−５−シクロヘキシル−２−(２−ヒドロキシ−エチル)−３−オキソ−モルホリン−４−イル]−５−(３,３−ジメチル−ブト−１−イニル)−チオフェン−２−カルボン酸；
３−[(２Ｓ,５Ｒ)−５−シクロヘキシル−２−(３−ヒドロキシ−プロピル)−２−メチル−３−オキソ−モルホリン−４−イル]−５−(３,３−ジメチル−ブト−１−イニル)−チオフェン−２−カルボン酸；
３−((Ｓ)−６−シクロヘキシル−３−ヒドロキシ−２−オキソ−ピペリジン−１−イル)−５−(３,３−ジメチル−ブト−１−イニル)−チオフェン−２−カルボン酸；
３−[(２Ｒ,５Ｒ)−５−シクロヘキシル−２−(３−ヒドロキシ−プロピル)−３−オキソ−モルホリン−４−イル]−５−(３,３−ジメチル−ブト−１−イニル)−チオフェン−２−カルボン酸；
３−[(２Ｓ,５Ｒ)−５−シクロヘキシル−２−(３−ヒドロキシ−プロピル)−３−オキソ−モルホリン−４−イル]−５−(３,３−ジメチル−ブト−１−イニル)−チオフェン−２−カルボン酸；
３−[(２Ｒ,５Ｒ)−５−シクロヘキシル−２−((Ｒ)−２−ヒドロキシ−プロピル)−３−オキソ−モルホリン−４−イル]−５−(３,３−ジメチル−ブト−１−イニル)−チオフェン−２−カルボン酸；
３−[(２Ｒ,５Ｒ)−５−シクロヘキシル−２−((Ｓ)−２−ヒドロキシ−プロピル)−３−オキソ−モルホリン−４−イル]−５−(３,３−ジメチル−ブト−１−イニル)−チオフェン−２−カルボン酸；
３−[(Ｓ)−６−シクロヘキシル−３−(３−ヒドロキシ−プロピル)−２−オキソ−ピペリジン−１−イル]−５−(３,３−ジメチル−ブト−１−イニル)−チオフェン−２−カルボン酸；
３−((Ｓ)−３−アミノ−６−シクロヘキシル−２−オキソ−ピペリジン−１−イル)−５−(３,３−ジメチル−ブト−１−イニル)−チオフェン−２−カルボン酸；  ａｎｄ
３−[(Ｓ)−６−シクロヘキシル−３−(２−ヒドロキシ−エチル)−２−オキソ−ピペリジン−１−イル]−５−(３,３−ジメチル−ブト−１−イニル)−チオフェン−２−カルボン酸。
【請求項１２】
治療有効量の請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物および１種以上の薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項１３】
治療有効量の請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物および１種以上の治療活性剤を含む組合せ、特に組合せ剤(pharmaceutical combination)。
【請求項１４】
対象におけるウイルス負荷を軽減する方法であって、該対象に治療有効量の請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項１５】
対象におけるＨＣＶ感染が原因であるまたはそれに関連する障害または疾患を処置する方法であって、該対象に治療有効量の請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項１６】
該障害または疾患がＨＣＶ感染、肝硬変、慢性肝疾患、肝細胞癌、クリオグロブリン血症、非ホジキンリンパ腫、肝線維症および細胞内自然免疫応答抑制から選択される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
医薬として使用するための、請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物。
【請求項１８】
対象におけるＨＣＶ感染が原因であるまたはそれに関連する障害または疾患の処置用医薬の製造における、請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１９】
対象におけるＨＣＶ感染が原因であるまたはそれに関連する障害または疾患の処置のための、請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項２０】
該障害または疾患がＨＣＶ感染、肝硬変、慢性肝疾患、肝細胞癌、クリオグロブリン血症、非ホジキンリンパ腫、肝線維症および細胞内自然免疫応答抑制から選択される、請求項１９に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
化合物および組成物、その製造方法および患者における、少なくとも一部はフラビウイルス科に属するウイルスが介在するウイルス感染症の処置におけるそれらの使用を開示する。
【背景技術】
【０００２】
最新技術
ＨＣＶの慢性感染症は、肝硬変、肝細胞癌および肝不全と関係する重大な健康問題である。世界で推定１億７０００万名の慢性キャリアは肝疾患を発症するリスクを有する(Szabo, E. et al., Pathol.Oncol.Res. 2003, 9:215-221; Hoofnagle J.H., Hepatology 1997, 26:15S-20S)。米国だけで２７０万名がＨＣＶに慢性的に感染しており、２０００年のＨＣＶ関連死者数は８,０００〜１０,０００名と推定され、この数はその後数年にわたって有意に増加したと推定される。ＨＣＶ感染は、慢性的に感染したキャリアにおいて高い比率で潜行性であり、長年臨床症状を経験しない可能性がある。肝硬変は最終的に肝不全に移行し得る。慢性ＨＣＶ感染に起因する肝不全は、現在、肝臓移植の主原因と理解されている。
【０００３】
ＨＣＶは、動物およびヒトに感染するＲＮＡウイルスのフラビウイルス科ファミリーに属する。ゲノムはＲＮＡの〜９.６キロベース一本鎖であり、５’末端および３’末端両方が未翻訳領域(５’−および３’−ＵＴＲ)によって挟まれた〜３０００個のアミノ酸のポリタンパク質をコードする１個のオープン・リーディング・フレームから成る。このポリタンパク質は、後代ウイルス粒子の複製および組立に必須の少なくとも１０種の独立したウイルスタンパク質の前駆体として働く。ＨＣＶポリタンパク質における構造的および非構造的タンパク質の構成は次のとおりである：Ｃ−Ｅ１−Ｅ２−ｐ７−ＮＳ２−ＮＳ３−ＮＳ４ａ−ＮＳ４ｂ−ＮＳ５ａ−ＮＳ５ｂ。ＨＣＶの複製サイクルはいかなるＤＮＡ中間体も関与せず、このウイルスは宿主ゲノムに統合されないため、ＨＣＶ感染は理論的には治癒可能である。
【０００４】
現在、慢性ＨＣＶの標準的処置はペグ化インターフェロンアルファ(ＩＦＮ−アルファ)とリバビリンの組合せであり、これは少なくとも６ヶ月の処置を必要とする。ＩＦＮ−アルファは天然に存在する小タンパク質のファミリーに属し、いくつかの疾患、特にウイルス感染症に応答してほとんどの動物有核細胞で産生され、分泌される、抗ウイルス活性、免疫調節活性および抗腫瘍活性のような特徴的生物学的効果を有する。ＩＦＮ−アルファは細胞コミュニケーションおよび免疫学的制御に影響する増殖および分化の重要なレギュレーターである。インターフェロンでのＨＣＶ処置はしばしば疲労、発熱、悪寒、頭痛、筋肉痛、関節痛、軽度脱毛症、精神作用および関連障害、自己免疫性事象および関連障害および甲状腺機能不全のような有害副作用を伴う。イノシン５’−一リン酸デヒドロゲナーゼ(ＩＭＰＤＨ)阻害剤であるリバビリンは、ＨＣＶ処置におけるＩＦＮ−アルファの効果を増強する。リバビリンの導入にもかかわらず、５０％を超える患者で、インターフェロン−アルファ(ＩＦＮ)とリバビリンの現在の標準的治療でウイルスが除去されない。今日では、慢性Ｃ型肝炎の標準的治療はペグ化ＩＦＮ−アルファとリバビリンの組合せに変わっている。しかしながら、多数の患者でなお主としてリバビリンに関連する顕著な副作用が発生する。リバビリンは、現在の推奨投与量で処置した患者の１０〜２０％で顕著な溶血を起こし、本薬物は催奇形性および胎児毒性を有する。近年の改良でも、相当な割合の患者が、ウイルス負荷の持続的減少という応答をせず、ＨＣＶ感染のより有効な抗ウイルス治療に対する明らかな要求がある(Fried, M.W., et al. N. Engl. J Med 2002, 347:975-982)。
【０００５】
ウイルス阻止のために多くの手段が検討されている。この中には、例えば、ＨＣＶの複製を阻害するためのアンチセンスオリゴヌクレオチド類またはリボザイム類の応用が含まれる。さらに、直接ＨＣＶタンパク質を阻止し、ウイルス複製を阻害する低分子量化合物がＨＣＶ感染を制御するための魅力的な戦略と考えられる。ウイルス標的の中で、ＮＳ３／４ａプロテアーゼおよびＮＳ５ｂ  ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼが、新薬の最も有望なウイルス標的と考えられる(Ni, Z. J.  and Wagman, A. S. Curr. Opin. Drug Discov. Devel. 2004, 7, 446-459; Beaulieu, P. L.  and Tsantrizos, Y. S. Curr. Opin. Investig. Drugs 2004, 5, 838-850;およびGriffith, R. C. et al., Ann. Rep. Med. Chem 39, 223-237, 2004参照)。しかしながら、これらの化合物はいずれも臨床治験以上には進んでいない。
【０００６】
ＨＣＶおよびフラビウイルス科のウイルスの他のメンバーの世界的流行レベルに鑑み、さらに限られた処置選択肢に鑑み、これらのウイルスが原因である感染症を処置する新規で有効な薬物に対する強い要求がある。
【発明の概要】
【０００７】
発明の要約
第一の態様において、本発明は、式(Ｉ)の化合物、その組成物およびウイルス感染を処置するためのその使用方法を提供する。特に、式(Ｉ)により定義される本発明の化合物は、Ｃ型肝炎ウイルス感染およびＨＣＶ感染に関連するまたはそれに起因する疾患の処置または予防に有用である。式(Ｉ)の化合物の構造は次のとおりである：
【化１】
2013535442.tif 000003
式(Ｉ)の化合物はその塩類を含む。式(Ｉ)に存在する可変基の定義は下に示す。
【０００８】
特にことわらない限り、用語“本発明の化合物”は、式(Ｉ)およびその下位の式(必要に応じて他のさらなる下位構造式を追加)の化合物、そのプロドラッグ、該化合物および／またはプロドラッグの塩類、該化合物の水和物または溶媒和物、塩類および／またはプロドラッグ、ならびに全ての立体異性体(ジアステレオ異性体およびエナンチオマーを含む)、互変異性体および同位体標識された化合物(重水素置換体を含む)、ならびに固有の形成形態(例えば、多形、溶媒和物および／または水和物)を意味する。
【０００９】
一つの態様において、薬学的に許容される担体および治療有効量の式(Ｉ)の化合物を含む医薬組成物が提供される。
【００１０】
他の態様において、式(Ｉ)の化合物およびその組成物の製造方法およびその治療上の使用のための方法が提供される。一つの態様において、患者における、少なくとも一部はフラビウイルス科に属するウイルスが介在するウイルス感染症の処置方法であって、該患者に式(Ｉ)の化合物または塩を含む組成物を投与することを含む、方法が提供される。いくつかの面において、ウイルス感染にはＣ型肝炎ウイルスが介在する。
【００１１】
本発明のこれらおよび他の態様を、次に記載する。
【００１２】
発明の詳細な記載
本明細書をとおして、化合物、組成物および方法に関連する多様な態様を記載する。記載する多様な態様は、多様な説明的例示を提供することを意図し、代替態様の記載と解釈してはならない。むしろ、ここに提供する多様な態様の記載は範囲が重複し得る。ここに開示する態様は単に説明的であり、本発明の範囲を限定する意図はない。
【００１３】
本明細書の解釈のために、次の定義を適用し、適当である限り、単数表現で使用する用語は複数も含み、またその逆もある。
【００１４】
ここで使用する用語“アルキル”は、最大２０個の炭素原子を有する完全に飽和された分枝または非分枝炭化水素基を意味する。特にことわらない限り、アルキルは、１〜１６個の炭素原子、１〜１０個の炭素原子、１〜７個の炭炭素原子または１〜４個の炭素原子を有する炭化水素部分を意味する。アルキルの代表例はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、３−メチルヘキシル、２,２−ジメチルペンチル、２,３−ジメチルペンチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシルなどを含むが、これらに限定されない。
【００１５】
ここで使用する用語“アルキレン”は、１〜２０個の炭素原子を有する、２価の上に定義したアルキル基を意味する。それは１〜２０個の炭素原子を含み、特にことわらない限り、アルキレンは１〜１６個の炭素原子、１〜１０個の炭素原子、１〜７個の炭炭素原子または１〜４個の炭素原子を有する基を意味する。アルキレンの代表例はメチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、イソ−プロピレン、ｎ−ブチレン、ｓｅｃ−ブチレン、イソ−ブチレン、ｔｅｒｔ−ブチレン、ｎ−ペンチレン、イソペンチレン、ネオペンチレン、ｎ−ヘキシレン、３−メチルヘキシレン、２,２−ジメチルペンチレン、２,３−ジメチルペンチレン、ｎ−ヘプチレン、ｎ−オクチレン、ｎ−ノニレン、ｎ−デシレンなどを含むが、これらに限定されない。
【００１６】
ここで使用する用語“ハロアルキル”は、ここで定義する１個以上のハロ基で置換されている、ここで定義するアルキルを意味する。ハロアルキルはモノハロアルキル、ジハロアルキルまたはペルハロアルキルを含むポリハロアルキルであり得る。モノハロアルキルはアルキル基内に１個のヨード、ブロモ、クロロまたはフルオロを有し得る。ジハロアルキル基およびポリハロアルキル基は、アルキル内に同じハロ原子を２個以上または異なるハロ基の組合せを有し得る。典型的にポリハロアルキルは最大１２個または１０個または８個または６個または４個または３個または２個のハロ基を有する。ハロアルキルの非限定的例はフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチルおよびジクロロプロピルを含む。ペルハロアルキルは、全ての水素原子がハロ原子で置換されたアルキルを意味する。
【００１７】
用語“アリール”は、環部分に６〜２０個の炭素原子を有する芳香族性炭化水素基を意味する。典型的に、アリールは、６〜２０個の炭素原子を有する単環式、二環式または三環式アリールである。
【００１８】
さらに、ここで使用する用語“アリール”は、芳香族単環または互いに縮合した芳香族多環であり得る芳香族性置換基を意味する。
【００１９】
非限定的例はフェニル、ナフチルまたはテトラヒドロナフチルを含み、この各々は、場合によりアルキル、トリフルオロメチル、シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アシル、アルキル−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−、アリール−Ｏ−、ヘテロアリール−Ｏ−、アミノ、チオール、アルキル−Ｓ−、アリール−Ｓ−、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルキル−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−、カルバモイル、アルキル−Ｓ(Ｏ)−、スルホニル、スルホンアミド、フェニルおよびヘテロシクリルのような１〜４個の置換基で置換されていてよい。
【００２０】
ここで使用する用語“アルコキシ”はアルキル−Ｏ−(ここで、アルキルは上に定義したとおりである)を意味する。アルコキシの代表例はメトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、シクロプロピルオキシ−、シクロヘキシルオキシ−などを含むが、これらに限定されない。典型的に、アルコキシ基は約１〜７個、より好ましくは約１〜４個の炭素を有する。
【００２１】
ここで使用する用語“ヘテロシクリル”または“ヘテロシクロ”は、飽和または不飽和非芳香環または環系を意味し、例えば、それは４員、５員、６員または７員単環式、６員、７員、８員、９員、１０員、１１員または１２員二環式または１０員、１１員、１２員、１３員、１４員または１５員三環式環系であり、少なくとも１個のＯ、ＳおよびＮから選択されるヘテロ原子を含み、ここで、ＮおよびＳはまた場合により種々の酸化状態で酸化されていてよい。ヘテロ環基はヘテロ原子または炭素原子で結合し得る。ヘテロシクリルは縮合または架橋環ならびにスピロ環状環も含む。ヘテロ環の例は、テトラヒドロフラン(ＴＨＦ)、ジヒドロフラン、１,４−ジオキサン、モルホリン、１,４−ジチアン、ピペラジン、ピペリジン、１,３−ジオキソラン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピロリン、ピロリジン、テトラヒドロピラン、ジヒドロピラン、オキサチオラン、ジチオラン、１,３−ジオキサン、１,３−ジチアン、オキサチアンおよびチオモルホリンを含む。
【００２２】
用語“ヘテロシクリル”は、さらに、次のものから成る群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されている、ここに定義するヘテロ環基を含む：
(ａ)アルキル；
(ｂ)ヒドロキシ(または保護されたヒドロキシ)；
(ｃ)ハロ；
(ｄ)オキソ、すなわち、＝Ｏ；
(ｅ)アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ；
(ｆ)アルコキシ；
(ｇ)シクロアルキル；
(ｈ)カルボキシル；
(ｉ)ヘテロシクロオキシ(ここで、ヘテロシクロオキシは酸素架橋により結合しているヘテロ環基を意味する)；
(ｊ)アルキル−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−；
(ｋ)メルカプト；
(ｌ)アミドまたはカルボキサミド
(ｍ)シアノ；
(ｎ)スルファモイル、スルファミドまたはスルホンアミド；
(ｏ)アリール；
(ｐ)アルキル−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−；
(ｑ)アリール−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−；
(ｒ)アリール−Ｓ−；
(ｓ)アリールオキシ；
(ｔ)アルキル−Ｓ−；
(ｕ)ホルミル、すなわち、ＨＣ(Ｏ)−；
(ｖ)カルバモイル；
(ｗ)アリール−アルキル−；および
(ｘ)アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキル−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはハロゲンで置換されたアリール；
(ｙ)シクロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキル−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはハロゲンで置換されたアルキル。
【００２３】
ここで使用する用語“シクロアルキル”は、３〜１２個の炭素原子の飽和または不飽和単環式、二環式または三環式炭化水素基を意味する。特にことわらない限り、シクロアルキルは、３〜９環炭素原子または３〜７環炭素原子を有する環状炭化水素基を意味し、その各々は、場合によりアルキル、ハロ、オキソ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル−Ｃ(Ｏ)−、アシルアミノ、カルバモイル、アルキル−ＮＨ−、(アルキル)２Ｎ−、チオール、アルキル−Ｓ−、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルキル−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−、スルホニル、スルホンアミド、スルファモイル、スルファミドおよびヘテロシクリルから成る群から独立して選択される１個または２個または３個またはそれ以上の置換基で置換されていてよい。例示的単環式炭化水素基はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシルおよびシクロヘキセニルなどを含むが、これらに限定されない。例示的二環式炭化水素基はボロニル、インジル、ヘキサヒドロインジル、テトラヒドロナフチル、デカヒドロナフチル、ビシクロ[２.１.１]ヘキシル、ビシクロ[２.２.１]ヘプチル、ビシクロ[２.２.１]ヘプテニル、６,６−ジメチルビシクロ[３.１.１]ヘプチル、２,６,６−トリメチルビシクロ[３.１.１]ヘプチル、ビシクロ[２.２.２]オクチルなどを含む。例示的三環式炭化水素基はアダマンチルなどを含む。
【００２４】
ここで使用する用語“アリールオキシ”は、−Ｏ−アリールおよび−Ｏ−ヘテロアリール基(ここで、アリールおよびヘテロアリールはここに定義する)の両方を意味する。
【００２５】
ここで使用する用語“ヘテロアリール”は、１〜８個のＮ、ＯまたはＳから選択されるヘテロ原子を有する５〜１４員単環式または二環式または三環式芳香環系を意味する。典型的に、ヘテロアリールは５〜１０員環系(例えば、５〜７員単環または８〜１０員二環)または５〜７員環系である。典型的ヘテロアリール基は２−または３−チエニル、２−または３−フリル、２−または３−ピロリル、２−、４−または５−イミダゾリル、３−、４−または５−ピラゾリル、２−、４−または５−チアゾリル、３−、４−または５−イソチアゾリル、２−、４−または５−オキサゾリル、３−、４−または５−イソオキサゾリル、３−または５−１,２,４−トリアゾリル、４−または５−１,２、３−トリアゾリル、テトラゾリル、２−、３−または４−ピリジル、３−または４−ピリダジニル、３−、４−または５−ピラジニル、２−ピラジニルおよび２−、４−または５−ピリミジニルを含む。
【００２６】
用語“ヘテロアリール”はまたヘテロ芳香環が１個以上のアリール、シクロ脂肪族またはヘテロシクリル環に縮合し、結合基または結合点がヘテロ芳香環上にある基も意味する。非限定的例は１−、２−、３−、５−、６−、７−または８−インドリジニル、１−、３−、４−、５−、６−または７−イソインドリル、２−、３−、４−、５−、６−または７−インドリル、２−、３−、４−、５−、６−または７−インダゾリル、２−、４−、５−、６−、７−または８−プリニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−または９−キノリジニル、２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−キノリイル(quinoliyl)、１−、３−、４−、５−、６−、７−または８−イソキノリイル、１−、４−、５−、６−、７−または８−フタラジニル、２−、３−、４−、５−または６−ナフチリジニル、２−、３−、５−、６−、７−または８−キナゾリニル、３−、４−、５−、６−、７−または８−シンノリニル、２−、４−、６−または７−プテリジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−４ａＨカルバゾリル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−カルバゾリル、１−、３−、４−、５−、６−、７−、８−または９−カルボリニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−、９−または１０−フェナントリジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−、８−または９−アクリジニル、１−、２−、４−、５−、６−、７−、８−または９−ペリミジニル、２−、３−、４−、５−、６−、８−、９−または１０−フェナトロリニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−または９−フェナジニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−、９−または１０−フェノチアジニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−、９−または１０−フェノキサジニル、２−、３−、４−、５−、６−またはｌ−、３−、４−、５−、６−、７−、８−、９−または１０−ベンズイソキノリニル、２−、３−、４−またはチエノ[２,３−ｂ]フラニル、２−、３−、５−、６−、７−、８−、９−、１０−または１１−７Ｈ−ピラジノ[２,３−ｃ]カルバゾリル,２−、３−、５−、６−または７−２Ｈ−フロ[３,２−ｂ]−ピラニル、２−、３−、４−、５−、７−または８−５Ｈ−ピリド[２,３−ｄ]−ｏ−オキサジニル、１−、３−または５−１Ｈ−ピラゾロ[４,３−ｄ]−オキサゾリル、２−、４−または５４Ｈ−イミダゾ[４,５−ｄ]チアゾリル、３−、５−または８−ピラジノ[２,３−ｄ]ピリダジニル、２−、３−、５−または６−イミダゾ[２,１−ｂ]チアゾリル、１−、３−、６−、７−、８−または９−フロ[３,４−ｃ]シンノリニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、８−、９−、１０または１１−４Ｈ−ピリド[２,３−ｃ]カルバゾリル、２−、３−、６−または７−イミダゾ[１,２−ｂ][１,２,４]トリアジニル、７−ベンゾ[ｂ]チエニル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾオキサゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾイミダゾリル、２−、４−、４−、５−、６−または７−ベンゾチアゾリル、１−、２−、４−、５−、６−、７−、８−または９−ベンズオキサピニル、２−、４−、５−、６−、７−または８−ベンゾオキサジニル、１−、２−、３−、５−、６−、７−、８−、９−、１０−または１１−１Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ][２]ベンズアゼピニルを含む。典型的縮合ヘテロアリール基は２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−キノリニル、１−、３−、４−、５−、６−、７−または８−イソキノリニル、２−、３−、４−、５−、６−または７−インドリル、２−、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾ[ｂ]チエニル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾオキサゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾイミダゾリルおよび２−、４−、５−、６−または７−ベンゾチアゾリルを含むが、これらに限定されない。
【００２７】
ヘテロアリール基は次のものから成る群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてよい：
(ａ)アルキル；
(ｂ)ヒドロキシ(または保護されたヒドロキシ)；
(ｃ)ハロ；
(ｄ)オキソ、すなわち、＝Ｏ；
(ｅ)アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ；
(ｆ)アルコキシ；
(ｇ)シクロアルキル；
(ｈ)カルボキシル；
(ｉ)ヘテロシクロオキシ(ここで、ヘテロシクロオキシは酸素架橋を介して結合したヘテロ環基を意味する)；
(ｊ)アルキル−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−；
(ｋ)メルカプト；
(ｌ)アミドまたはカルボキサミド
(ｍ)シアノ；
(ｎ)スルファモイル、スルファミドまたはスルホンアミド；
(ｏ)アリール；
(ｐ)アルキル−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−；
(ｑ)アリール−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−；
(ｒ)アリール−Ｓ−；
(ｓ)アリールオキシ；
(ｔ)アルキル−Ｓ−；
(ｕ)ホルミル、すなわち、ＨＣ(Ｏ)−；
(ｖ)カルバモイル；
(ｗ)アリール−アルキル−；および
(ｘ)アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキル−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはハロゲンで置換されているアリール；
(ｙ)シクロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキル−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはハロゲンで置換されているアルキル。
【００２８】
ここで使用する用語“ハロゲン”または“ハロ”はフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味する。
【００２９】
ここで使用する用語“場合により置換されていてよい”は、特記されない限り非置換であるかまたは次のものからなる群から独立して選択される１個以上、典型的に１個、２個、３個または４個の、適当な非水素置換基で置換されている基を意味する：
(ａ)アルキル；
(ｂ)ヒドロキシ(または保護されたヒドロキシ)；
(ｃ)ハロ；
(ｄ)オキソ、すなわち、＝Ｏ；
(ｅ)アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ；
(ｆ)アルコキシ；
(ｇ)シクロアルキル；
(ｈ)カルボキシル；
(ｉ)ヘテロシクロオキシ(ここで、ヘテロシクロオキシは酸素架橋を介して結合したヘテロ環基を意味する)；
(ｊ)アルキル−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−；
(ｋ)メルカプト；
(ｌ)アミドまたはカルボキサミド
(ｍ)シアノ；
(ｎ)スルファモイル、スルファミドまたはスルホンアミド；
(ｏ)アリール；
(ｐ)アルキル−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−；
(ｑ)アリール−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−；
(ｒ)アリール−Ｓ−；
(ｓ)アリールオキシ；
(ｔ)アルキル−Ｓ−；
(ｕ)ホルミル、すなわち、ＨＣ(Ｏ)−；
(ｖ)カルバモイル；
(ｗ)アリール−アルキル−；および
(ｘ)アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキル−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはハロゲンで置換されているアリール；(ｙ)シクロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキル−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはハロゲンで置換されているアルキル。
【００３０】
一つの局面において、式(Ｉ)の化合物が提供される：
１. 式(Ｉ)：
【化２】
2013535442.tif 000004
〔式中、
ｍは０、１または２であり；
ｎは０または１であり、ここで、ｍ＋ｎは１、２または３であり；
Ｒ１はＣ３−Ｃ１０アルキニルまたはフェニルであり、該フェニルはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロＣ１−Ｃ４アルキルおよびＣ１−Ｃ４アルコキシから成る群から独立して選択される０個、１個、２個または３個の置換基で置換されており、そして該アルキニルは場合によりＣ３−Ｃ７シクロアルキル置換基で置換されていてよく、該シクロアルキルは場合により１個または２個の独立して選択されるＣ１−Ｃ４アルキル基で置換されていてよく；
Ｒ２はＣＯ２Ｈ、テトラゾール、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３またはカルボン酸アイソスターであり；
Ｒ３は０個、１個、２個または３個のハロゲン原子で置換されているＣ３−Ｃ７シクロアルキルであり；
Ｒ３ａはヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシから成る群から独立して選択される０個、１個、２個、３個または４個の基であり、ここで、各アルキルまたはアルコキシ置換基はヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホン、Ｎ(Ｒ３ｂ)２、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ３ｂ)、４〜７個の環原子とＮ、ＯまたはＳから選択される１個または２個の環ヘテロ原子を含むヘテロ環および５員または６員ヘテロアリールから独立して選択される０個、１個または２個の置換基で置換されており；または２個のジェミナルＲ３ａ置換基は一体となってスピロ環式３〜６員シクロアルキルまたはヘテロ環を形成し；
Ｒ３ｂはそれぞれ独立して水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルキルおよびＣ１−Ｃ４アルカノイルから選択され；またはＮ(Ｒ３ｂ)２は一体となって、０個または１個のＮ、ＯまたはＳから選択されるさらなる環ヘテロ原子を有する４〜６員ヘテロ環を形成し；
ＸはＯ、Ｎ−Ｌ−Ｒ４またはＣＲ５Ｒ６であり；
Ｌは結合、Ｓ(Ｏ)２、Ｃ(Ｏ)またはＣ(Ｏ)Ｏであり；
Ｒ４はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルまたはＣ３−Ｃ７シクロアルキルＣ１−Ｃ４アルキルであり、その各々は０個、１個または２個のヒドロキシおよびシアノ、Ｓ(Ｏ)２−Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＮＲ４ａＲ４ｂ、フェニルまたはピリジルから独立して選択される０個または１個の置換基で置換されており、ここで、該フェニルまたはピリジル置換基はＣ１−Ｃ４アルキル、ハロゲン、ＮＲ４ａＲ４ｂまたは１個もしくは２個の環窒素原子を有する５員もしくは６員ヘテロアリールから選択される０個、１個または２個の置換基で置換されており；
【００３１】
Ｒ４はナフチルまたはフェニルであり、該フェニルはハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＯＣ(Ｏ)ＮＨ−、Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−、ＮＲ４ａＲ４ｂ。ＣＯ２Ｈ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ４ａＲ４ｂ、フェニル、フェノキシ、１個もしくは２個の環窒素原子を有し、かつ０個、１個もしくは２個のＣ１−Ｃ４アルキル置換基を有するヘテロアリールから独立して選択される０個、１個、２個または３個の置換基で置換されているかまたは２個の置換基が一体となって縮合ヘテロ環またはヘテロアリール環を形成し、該縮合ヘテロ環は５個、６個または７個の環原子、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１個または２個の環ヘテロ原子を有し、該縮合ヘテロ環はＣ１−Ｃ６アルキルまたはオキソから独立して選択される０個、１個または２個の置換基で置換されており、該縮合ヘテロアリールは５個または６個の環原子を有し、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１個または２個の環ヘテロ原子を有し、該縮合ヘテロアリールはＣ１−Ｃ４アルキル置換基から独立して選択される０個、１個または２個の基で置換されており；または
Ｒ４はＮ、ＯまたはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５員または６員ヘテロアリールであり、該ヘテロアリールはハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、ＮＲ４ａＲ４ｂ、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＯＣ(Ｏ)ＮＨ−、ＣＯ２Ｈ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ７シクロアルケニル、フェニル、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１個または２個の環ヘテロ原子を有する５員または６員ヘテロアリール、飽和もしくは一部不飽和の単環式もしくは二環式ヘテロ環から独立して選択される０個、１個、２個または３個の置換基で置換されておりまたは２個の置換基が一体となって、５個または６個の環原子でＮ、ＯまたはＳから選択される１個または２環ヘテロ原子を有する飽和ヘテロ環式環を形成し、ここで、該ヘテロ環はＣ１−Ｃ４アルキル置換基から独立して選択される０個、１個または２個の基で置換されており；ここで、単環式または二環式ヘテロ環は各環に１個または２個の環Ｎ、ＯまたはＳ原子、５〜７環原子を有し、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)−、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)ＣＨ２−、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルキルおよびＮＲ４ａＲ４ｂから成る群から独立して選択される０個、１個または２個の置換基で置換されており、ここで、該フェニルまたはヘテロアリール置換基はハロゲン、ＣＯ２Ｈ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＮＲ４ａＲ４ｂ、ＣＨ２ＮＲ４ａＲ４ｂ、Ｃ(Ｏ)ＮＲ４ａＲ４ｂから独立して選択される０個、１個または２個の置換基で置換されておりまたは２個のフェニル置換基は一体となって二価−Ｏ−(ＣＨ２)ｑ−Ｏ−置換基(式中、ｑは１、２または３である)を形成し；または
Ｒ４は１個の環窒素およびＮ、ＯまたはＳから選択される０個または１個のさらなる環ヘテロ原子を有する飽和ヘテロ環であり、該ヘテロ環式環はＣ１−Ｃ６アルキル、ＣＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣＯ２ベンジルから独立して選択される０個、１個または２個の置換基で置換されており；
Ｒ４ａはそれぞれ独立して水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから成る群から選択され、ここで、該アルキル置換基は非置換であるかまたはヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、アミノまたはモノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノで置換されており；
Ｒ４ｂはそれぞれ水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルカノイルおよび４〜７個の環原子とそれぞれＮ、ＯまたはＳから独立して選択される１個または２個の環ヘテロ原子を有するヘテロ環から成る群から選択され、ここで、該アルキル置換基は非置換であるかまたはヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、アミノまたはモノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノで置換されており；または
ＮＲ４ａＲ４ｂは一体となって、１個の環窒素原子とＮ、ＯおよびＳから選択される０個または１個のさらなる環ヘテロ原子を有するヘテロ環式環を形成し、該ヘテロ環式環はハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルカノイル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルキルおよびモノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノから成る群から独立して選択される０個、１個、２個または３個の置換基で置換されており；
Ｒ５は存在しないかまたは水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから成る群から選択され；
Ｒ６はオキソ、水素、ヒドロキシ、アミノまたはＮ(Ｈ)−Ｊ−Ｒ７であり；
Ｊは存在しないか、Ｃ(Ｏ)またはＳ(Ｏ)２であり；
Ｒ７はＣ１−Ｃ６アルキル、フェニルまたはベンジルであり、その各々は場合によりＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、フェニルまたはフェノキシで置換されていてよい。〕
の化合物またはその塩。
【００３２】
本発明により提供されるある種の式(Ｉ)の化合物は式(Ｉａ)：
【化３】
2013535442.tif 000005
〔式中、
Ｒ１はＣ３−Ｃ８アルキニルまたはフェニルであり、該フェニルはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＣ１−Ｃ４アルコキシから成る群から独立して選択される０個、１個、２個または３個の置換基で置換されており、そして該アルキニルは場合によりＣ３−Ｃ７シクロアルキル置換基で置換されていてよく、該シクロアルキルは場合により１個または２個の独立して選択されるＣ１−Ｃ４アルキル基で置換されていてよく；
Ｒ３ａはそれぞれヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシから成る群から独立して選択される０個、１個、２個、３個または４個の基であり、ここで、各アルキルまたはアルコキシ置換基はヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホキシドおよびＮ(Ｒ３ｂ)から独立して選択される０個、１個または２個の置換基で置換されており；または２個のジェミナルＲ３ａ置換基は一体となってスピロ環式３〜６員シクロアルキルまたはヘテロ環を形成し；
Ｒ３ｂはそれぞれ、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルキルから独立して選択されまたはＮ(Ｒ３ｂ)２は一体となって、０個または１個のＮ、ＯまたはＳから選択されるさらなる環ヘテロ原子を有する４〜６員ヘテロ環を形成し；
ＸはＯ、Ｎ−Ｌ−Ｒ４またはＣＲ５Ｒ６であり；
Ｌは結合、Ｓ(Ｏ)２またはＣ(Ｏ)であり；
Ｒ４はＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ７シクロアルキルであり、その各々はＣＯ２ＨまたはＮＲ４ａＲ４ｂまたはＣ１−Ｃ４アルキルフェニルから選択される０個または１個の置換基で置換されておりまたは
Ｒ４はナフチルまたはフェニルであり、該フェニルはハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ６アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＯＣ(Ｏ)ＮＨ−、Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ４ａＲ４ｂ、フェニル、フェノキシ、１個もしくは２個の環窒素原子を有し、かつ０個、１個もしくは２個のＣ１−Ｃ４アルキル置換基を有するヘテロアリールから成る群から独立して選択される０個、１個、２個または３個の置換基で置換されておりまたは２個の置換基は一体となって、縮合ヘテロ環式環を形成し、該ヘテロ環は５個、６個または７個の環原子と、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１個または２個の環ヘテロ原子を有し、該ヘテロ環はＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択される０個、１個または２個の置換基で置換されており；または
Ｒ４はＮ、ＯまたはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５員または６員ヘテロアリールであり、該ヘテロアリールはハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、ＮＲ４ａＲ４ｂ、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＯＣ(Ｏ)ＮＨ−、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ７シクロアルケニル、フェニル、場合によりＣＯ２Ｈで置換されていてよいチエニルまたは飽和もしくは一部不飽和の単環式もしくは二環式ヘテロ環から成る群から独立して選択される０個、１個または２個の置換基で置換されとり、該ヘテロ環は各環に１個または２個の環Ｎ、ＯまたはＳ原子、５〜７個の環原子を有し、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＣＨ２Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルキルおよびＮＲ４ａＲ４ｂから独立して選択される０個、１個または２個の置換基で置換されておりまたはヘテロアリール環上の２個の置換基は一体となって縮合ヘテロ環式環を形成し、該ヘテロ環は５個、６個または７個の環原子、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１個または２個の環ヘテロ原子を有し、該ヘテロ環はＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択される０個、１個または２個の置換基で置換されており、該フェニル置換基は非置換であるかまたはハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ(Ｏ)ＮＲ４ａＲ４ｂで置換されており；または
Ｒ４は１個の環窒素およびＮ、ＯまたはＳから選択される０個または１個のさらなる環ヘテロ原子を有する飽和ヘテロ環であり、該ヘテロ環式環はＣ１−Ｃ６アルキル、ＣＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣＯ２ベンジルから成る群から独立して選択される０個、１個または２個の置換基で置換されており；
Ｒ４ａはそれぞれ水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから成る群から選択され、ここで、該アルキル置換基は非置換であるかまたはヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、アミノまたはモノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノで置換されており；
Ｒ４ｂはそれぞれ水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ４アルカノイルから成る群から選択され、ここで、該アルキル置換基は非置換であるかまたはヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、アミノまたはモノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノで置換されており；または
ＮＲ４ａＲ４ｂは一体となって、１個の環窒素原子とＮ、ＯおよびＳから選択される０個または１個のさらなる環ヘテロ原子を有するヘテロ環式環を形成し、該ヘテロ環式環はハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルキルおよびモノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノから成る群から独立して選択される０個、１個、２個または３個の置換基で置換されており；
Ｒ５は存在しないかまたは水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから成る群から選択され；
Ｒ６はオキソ、水素、ヒドロキシ、アミノ、Ｎ(Ｈ)−Ｊ−Ｒ７であり；
Ｊは存在しないか、Ｃ(Ｏ)またはＳ(Ｏ)２であり；
Ｒ７はＣ１−Ｃ６アルキル、フェニルまたはベンジルであり、その各々は場合によりＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、フェニルまたはフェノキシで置換されていてよい。〕
の化合物およびその塩類を含む。
【００３３】
一つの局面において、式(Ｉ)の化合物は式(II)：
【化４】
2013535442.tif 000006
〔式中、
ＺはＣＨまたはＮであり；
Ｒ８は水素、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ−Ｃ４アルコキシ、シアノまたはハロゲンから選択され；
Ｒ９はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、フェニル、ＮＲ９ａＲ９ｂ、Ｎ(Ｈ)−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびヘテロ環から選択され、ここで、該ヘテロ環は１個または２個の環を有し、各環は５個、６個または７個の環原子、１個の環窒素原子およびＮ、ＯまたはＳから選択される０個または１個のさらなる環ヘテロ原子を有し、ここで、該ヘテロ環非置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルキルおよびモノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノから独立して選択される１個、２個または３個の置換基で置換されており；または
Ｒ８およびＲ９は一体となって、−Ｏ(ＣＨ２)ｐＯ−、−Ｏ(ＣＨ２)２ＮＨ−または−Ｏ(ＣＨ２)２Ｎ(ＣＨ３)−から選択される二価基であり；
Ｒ９ａは水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから成る群から選択され、ここで、該アルキル置換基は非置換であるかまたはヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、アミノまたはモノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノで置換されており；
Ｒ９ｂは水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ４アルカノイルから成る群から選択され、ここで、該アルキル置換基は非置換であるかまたはヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、アミノまたはモノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノで置換されている。〕
の化合物およびその塩類を含む。
【００３４】
ある局面において、式(II)の化合物はＲ８が水素、ＣＯ２Ｈ、メチル、メトキシまたはヒドロキシメチルから選択される化合物を含む。
【００３５】
ある他の式(II)の化合物は、Ｒ９がモルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニルおよびピロリジニルから成る群から選択され、その各々は非置換であるかまたはＣ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノおよびＣ１−Ｃ４アルコキシカルボニルから成る群から独立して選択される１個または２個の置換基で置換されている化合物を含む。
【００３６】
さらに別の式(II)の化合物は、ＺがＮである化合物を含む。
【００３７】
さらに別の局面において、式(II)の化合物は
Ｒ８が水素、ＣＯ２Ｈ、メチル、メトキシまたはヒドロキシメチルから選択され；
Ｒ９がモルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニルおよびピロリジニルから成る群から選択され、その各々は非置換であるかまたはＣ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノおよびＣ１−Ｃ４アルコキシカルボニルから成る群から独立して選択される１個または２個の置換基で置換されており；
ＺがＮである
化合物を含む。
【００３８】
ある局面において、式(Ｉ)、(Ｉａ)または(II)の化合物は、式(IIａ)
【化５】
2013535442.tif 000007
〔式中、
Ｙは結合、Ｏ、ＮＲ１７またはＣＲ１７Ｒ１８であり；
Ｒ１ａはＨ、Ｆ、ＣｌまたはＣＨ３であり；
Ｒ８は水素、メチル、ＣＯ２Ｈまたはメトキシであり；
Ｒ１３およびＲ１４は、各々独立して水素またはＣ１−Ｃ４アルキルから選択され；
Ｒ１５およびＲ１６は、各々独立して水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、アミノまたはモノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノから選択され；
Ｒ１７は、各々独立して水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ１−Ｃ４アルコキシカルボニルから選択され；および
Ｒ１８は、各々独立して水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、アミノまたはアミノＣ１−Ｃ４アルキルから選択される。〕
の化合物およびその塩類を含む。
【００３９】
他の局面において、式(Ｉ)の化合物は、式(III)：
【化６】
2013535442.tif 000008
〔式中、
Ｒ６は水素、ヒドロキシ、アミノまたはＮ(Ｈ)−Ｊ−Ｒ７であり；
ＪはＣ(Ｏ)またはＳ(Ｏ)２であり；
Ｒ７は
(ａ)  場合によりフェニルまたはフェノキシで置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキル、または
(ｂ)  場合によりＣ１−Ｃ４アルキル、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ４アルコキシで置換されていてよいフェニル
であり；
Ｒ１０は水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、該アルキルは非置換であるかまたはＯＨ、シアノ、ＳＯ２ＣＨ３、メトキシ、エトキシ、Ｎ(Ｒ１０ａ)２およびＣ(Ｏ)(ＮＲ１０ａ)２から選択される１個または２個の置換基で置換されており；
Ｒ１０ａはそれぞれ水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから成る群から選択され、それは、ヒドロキシ、メトキシまたはエトキシから選択される０個または１個の置換基で置換されており；
Ｒ１１は水素、フルオロ、ヒドロキシおよびＣ１−Ｃ４アルキルから成る群から選択される。〕
の化合物およびその塩類を含む。
【００４０】
他の局面において、式(III)の化合物は、Ｒ１０が水素または１個もしくは２個のヒドロキシ置換基またはシアノ、ＳＯ２ＣＨ３、メトキシ、エトキシ、アミノ、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ２アルキルアミノ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)ＭｅおよびＣ(Ｏ)ＮＭｅ２から成る群から独立して選択される１個の置換基で置換されているＣ１−Ｃ６アルキルである化合物を含む。ある他の式(III)の化合物において、Ｒ１０は１個もしくは２個のヒドロキシ置換基またはシアノ、ＳＯ２ＣＨ３、メトキシ、エトキシ、アミノまたはモノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ２アルキルアミノから成る群から選択される１個の置換基で置換されているＣ１−Ｃ６アルキルである。
【００４１】
さらに別の面において、式(Ｉ)の化合物は式(IV)：
【化７】
2013535442.tif 000009
〔式中、
Ｒ１０およびＲ１１は独立して水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、該アルキルは非置換であるかまたはＯＨ、ＳＯ２ＣＨ３、シアノ、メトキシ、エトキシ、Ｎ(Ｒ１０ａ)２およびＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１０ａ)２から選択される１個または２個の置換基で置換されており；
Ｒ１０ａはそれぞれ水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから成る群から選択され、それは、ヒドロキシ、メトキシまたはエトキシから選択される０個または１個の置換基で置換されており；
またはＮ(Ｒ１０ａ)２は３〜６員シクロアルキルまたはヘテロ環を形成でき；
Ｒ１２は水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから成る群から選択される。〕
の化合物およびその塩類を含む。
【００４２】
他の局面において、式(IV)の化合物はＲ１０が水素または１個もしくは２個のヒドロキシ置換基またはシアノ、ＳＯ２ＣＨ３、メトキシ、エトキシ、アミノ、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ２アルキルアミノ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)ＭｅおよびＣ(Ｏ)ＮＭｅ２から成る群から独立して選択される１個の置換基で置換されているＣ１−Ｃ６アルキルである化合物を含む。ある他の式(IV)の化合物において、Ｒ１０は１個もしくは２個のヒドロキシ置換基またはシアノ、ＳＯ２ＣＨ３、メトキシ、エトキシ、アミノまたはモノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ２アルキルアミノから成る群から選択される１個の置換基で置換されているＣ１−Ｃ６アルキルである化合物を含む。
【００４３】
一つの局面において、式(Ｉ)、(Ｉａ)、(II)、(IIａ)、(III)または(IV)の化合物は、Ｒ１がｔｅｒｔ−ブチルエチニル、フェニルまたはＦ、Ｃｌまたはメチルでパラ置換されているフェニルである化合物を含む。ある例において、同定した式の化合物は、Ｒ１がフェニルまたはｔｅｒｔ−ブチルエチニルである化合物を含む。ある他の式(Ｉ)、(Ｉａ)、(II)、(IIａ)、(III)および／または(IV)の化合物において、Ｒ１がフェニルである。さらに別の式(Ｉ)、(Ｉａ)、(II)、(IIａ)、(III)および／または(IV)の化合物において、Ｒ１がｔｅｒｔ−ブチルエチニルである。
【００４４】
他の局面において、式(Ｉ)、(II)、(IIａ)、(III)または(IV)の化合物はＲ２がＣＯ２Ｈである化合物を含む。
【００４５】
一つの局面において、式(Ｉ)、(Ｉａ)、(II)、(IIａ)、(III)または(IV)の化合物はＲ３がシクロヘキシルである化合物を含む。
【００４６】
さらに別の面において、式(III)の化合物は
Ｒ６が水素であり；
Ｒ１０が水素またはヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１１が水素、メチル、ヒドロキシまたはフルオロである
化合物を含む。
【００４７】
さらに別の面において、式(III)の化合物は、
Ｒ６が水素であり；
Ｒ１０がヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１１が水素、メチル、ヒドロキシまたはフルオロである
化合物を。
【００４８】
さらに別の面において、式(IV)の化合物は、
Ｒ１０がヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１１が水素またはメチルであり；
Ｒ１２が水素またはメチルである
化合物を含む。
【００４９】
ある局面において、式(III)の化合物は、
Ｒ１がｔｅｒｔ−ブチルエチニル、フェニルまたはＦ、Ｃｌまたはメチルでパラ置換されているフェニルであり；
Ｒ２がＣＯ２Ｈであり；
Ｒ３がシクロヘキシルであり；
Ｒ６が水素であり；
Ｒ１０がヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１１が水素、ヒドロキシ、メチルまたはフルオロである
ものが提供される。
【００５０】
ある局面において、式(III)の化合物は、
Ｒ１がｔｅｒｔ−ブチルエチニルであり；
Ｒ２がＣＯ２Ｈであり；
Ｒ３がシクロヘキシルであり；
Ｒ６が水素であり；
Ｒ１０がヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１１が水素、ヒドロキシ、メチルまたはフルオロである
ものが提供される。
【００５１】
ある局面において、式(IV)の化合物は、
Ｒ１がｔｅｒｔ−ブチルエチニルであり；
Ｒ２がＣＯ２Ｈであり；
Ｒ３がシクロヘキシルであり；
Ｒ１０がヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１１およびＲ１２が独立して水素およびメチルから成る群から選択される
ものが提供される。
【００５２】
ある他の面において、本発明は、式(Ｖ)
【化８】
2013535442.tif 000010
〔式中、
Ｒ１１は水素またはメチルであり；
Ｒ１０はＣ２−Ｃ６ヒドロキシアルキルであり、ここで、該ヒドロキシル基は１級、２級または３級アルコールである。〕
の化合物またはその塩を提供する。例えばＲ１０は−(ＣＨ２)ａＯＨ、−(ＣＨ２)ｂＣＨ(ＣＨ３)ＯＨまたは−(ＣＨ２)ｂＣ(ＣＨ３)２ＯＨから選択され、ここで、ａは２、３または４であり、ｂは１、２または３である。ある式(Ｖ)の化合物において、ａは２または３であり、ｂは１または２である。
【００５３】
ここで使用する用語“異性体”は、同じ分子式を有するが、原子の配列および配置が異なる、別の化合物を意味する。またここで使用する用語“光学異性体”または“立体異性体”は、ある本発明の化合物で存在し得、幾何異性体を含む多様な立体異性配置のいずれかを意味する。置換基がキラル中心の炭素原子に結合し得ることは当然である。それ故、本発明は、本化合物のエナンチオマー、ジアステレオマーまたはラセミ体を含む。“エナンチオマー”は、互いに重なり合わない鏡像である一対の立体異性体である。一対のエナンチオマーの１：１混合物は“ラセミ”混合物である。本用語は、適切であるならばラセミ混合物を指定するために使用する。“ジアステレオ異性体”は、少なくとも２個の不斉原子を有するが、互いに鏡像ではない立体異性体である。絶対的立体化学は、カーン・インゴールド・プレローグＲ−Ｓシステムに従い特定する。化合物が純粋エナンチオマーであるとき、各キラル炭素での立体化学はＲまたはＳにより特定され得る。絶対配置が未知である分割された化合物は、ナトリウムＤ線の波長で平面偏光を回転させる方向(右旋性または左旋性)により(＋)または(−)に指定できる。ここに記載する化合物のいくつかは、１個以上の不斉中心を有し、それ故に、エナンチオマー、ジアステレオマーおよび絶対立体化学の点で、(Ｒ)−または(Ｓ)−と定義し得る他の立体異性形態を生じ得る。本発明は、ラセミ混合物、光学的に純粋な形態および中間的な混合物を含む、全てのかかる可能な異性体を含むことを意図する。光学活性(Ｒ)−および(Ｓ)−異性体は、キラルシントンまたはキラル反応材を使用してまたは慣用法による分割により製造できる。化合物が二重結合を含むとき、置換基はＥまたはＺ配置であり得る。化合物が二置換シクロアルキルを含むとき、シクロアルキル置換基はｃｉｓ−またはｔｒａｎｓ−配置を有し得る。全ての互変異性体が含まれることも意図する。
【００５４】
ここで使用する、用語“塩”または“塩類”は、本発明の化合物の酸添加または基礎付加塩を表す。“塩類”は特に“薬学的に許容される塩類”を含む。ここで使用する用語“薬学的に許容される塩類”は、本発明の化合物の生物学的有効性および特性を保持し、典型的に生物学的にまたは他の点で望ましくないものではない塩類を意味する。多くの場合では、本発明の化合物は、アミノ基および／またはカルボキシル基またはそれらに類似した基の存在により、酸および／または塩基塩を形成することができる。
【００５５】
薬学的に許容される酸付加塩類は無機酸類および有機酸類と形成でき、例えば、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、ブロマイド／ヒドロブロマイド、ビカーボネート／カーボネート、ビスルフェート／スルフェート、カンファースルホン酸塩、クロライド／ヒドロクロライド、クロルテオフィロネート、クエン酸塩、エタンジスルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、馬尿酸塩、ヒドロアイオダイド”アイオダイド、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシレート、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ホスフェート／ハイドロジェン・ホスフェート／ジハイドロジェン・ホスフェート、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩およびトリフルオロ酢酸塩類である。
【００５６】
塩類を生じ得る無機酸類は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などを含む。
【００５７】
塩類を生じ得る有機酸類は、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルホサリチル酸などを含む。薬学的に許容される、塩基付加塩類は無機および有機塩基と形成できる。
【００５８】
塩類が由来する場合がある無機塩基は、例えば、アンモニウム塩および周期表のＩからXII欄までの金属を含む。ある態様では、塩類は、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、銀、亜鉛および銅に由来する；特に適切な塩類はアンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウムおよびマグネシウム塩を含む。
【００５９】
塩類が由来し得る有機塩基は、例えば、１級、２級および３級アミン、天然に存在する置換アミンを含む、置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂などを含む。ある種の有機アミンはイソプロピルアミン、ベンザチン、コリネート、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、リジン、メグルミン、ピペラジンおよびトロメタミンを含む。
【００６０】
本発明の薬学的に許容される塩類は、慣用の化学方法により親化合物から、塩基性または酸性基により合成できる。一般に、そのような塩類は適切な塩基(例えばＮａ、Ｃａ、ＭｇまたはＫの水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩など)の化学量論量とこれらの化合物の遊離酸形態を反応させることによりまたは適切な酸の化学量論量をこれらの化合物の遊離塩基形態と反応させることにより製造することができる。かかる反応は典型的に水または有機溶媒中またはこれら２種の混合物中で行う。一般的に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルのような非水性媒体が、実用的であれば好ましい。適当な塩類のさらなる一覧は、例えば、“Remington's Pharmaceutical Sciences”, 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa.,(1985); および“Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use” by Stahl and Wermuth(Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)に見ることができる。
【００６１】
ここに記載したいずれの式も、該化合物の非標識形態ならびに同位体標識形態を表わすことが意図される。同位体標識化合物は、１個以上の原子が選択された原子質量または質量数を有する原子で置換されている以外、ここに示す式により示される構造を有する。本発明の化合物に包含できる同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、亜リン酸、フッ素および塩素の同位体、例えば、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ  ３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、１２５Ｉを含む。本発明は、ここで定義した種々に同位体標識された化合物、例えば、３Ｈ、１３Ｃおよび１４Ｃのような放射性同位体が存在するものを含む。かかる同位体標識された化合物は代謝試験(１４Ｃで)、反応動力学研究(例えば２Ｈまたは３Ｈで)、薬物または基質の組織分布アッセイおよび患者の放射活性処置における検出または造影法、例えば陽電子放出断層撮影(ＰＥＴ)または単光子放射型コンピュータ断層撮影法(ＳＰＥＣＴ)に有用である。特に、１８Ｆまたは標識化合物は、特にＰＥＴまたはＳＰＥＣＴ試験に望ましい。同位体標識された本発明の化合物およびそのプロドラッグは、一般的に下に記載するスキームまたは実施例および製造に開示した方法を非同位体標識反応材を容易に入手可能な同位体標識された反応材に変えて実施することにより製造できる。
【００６２】
さらに、重い同位体、特に、重水素(すなわち２ＨまたはＤ)での置換は、大きな代謝安定性に起因するある種の治療上の利点、例えば、生体内の半減期延長または必要用量低減または治療係数の改善をもたらし得る。こうした背景から、重水素が式(Ｉ)の化合物の置換基と見なされることが理解される。このような重い同位体(特に重水素)の濃度は同位体富化指数により定義されてもよい。本発明の化合物における置換基が重水素と指定されているならば、かかる化合物は、各指定された重水素原子について、少なくとも３５００(各指定された重水素原子について５２.５％重水素取り込み)、少なくとも４０００(６０％重水素取り込み)、少なくとも４５００(６７.５％重水素取り込み)、少なくとも５０００(７５％重水素取り込み)、少なくとも５５００(８２.５％重水素取り込み)、少なくとも６０００(９０％重水素取り込み)、少なくとも６３３３.３(９５％重水素取り込み)、少なくとも６４６６.７(９７％重水素取り込み)、少なくとも６６００(９９％重水素取り込み)または少なくとも６６３３.３(９９.５％重水素取り込み)の同位体富化指数を有する。
【００６３】
同位体標識した式(Ｉ)の化合物は、一般に当業者に知られている慣用の方法を使用してまたは添付する実施例および製造に記載した方法に準じて、適当な同位体標識した反応材を先に用いた非標識反応材に代えて使用することにより製造できる。
【００６４】
本発明による薬学的に許容される溶媒和物は、結晶化溶媒が同位体置換されていてよく、例えばＤ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯを含む。
【００６５】
水素結合のドナーおよび／またはアクセプターとして作用できる基を含む本発明の化合物、すなわち式(Ｉ)の化合物は、適当な共結晶形成剤と共結晶を形成できる。これらの共結晶は、式(Ｉ)の化合物から、知られている共結晶形成法により製造できる。かかる方法は粉砕、加熱、共昇華、共融解または溶液中での式(Ｉ)の化合物と共結晶形成剤の結晶化条件下での接触とそれにより形成された共結晶の単離を含む。適当な共結晶形成剤はＷＯ２００４／０７８１６３に開示されたものを含む。それ故に、本発明はさらに式(Ｉ)の化合物を含む共結晶を提供する。
【００６６】
ここで使用する用語“薬学的に許容される担体”は、当業者に知られているとおり、任意のおよび全ての溶媒、分散媒体、コーティング、界面活性剤、抗酸化剤、防腐剤(例えば、抗細菌剤、抗真菌剤)、等張剤、吸収遅延剤、塩類、防腐剤、薬物、薬物安定化剤、結合剤、添加物、崩壊剤、平滑剤、甘味剤、風味剤、色素などおよびそれらの組合せを含む(例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289 - 1329参照)。何れかの慣用の担体が有効成分と不適合ではない限り、治療組成物または医薬組成物におけるその使用が意図される。
【００６７】
本発明の化合物の“治療有効量”なる用語は、対象に生物学的または医学的応答、例えば、酵素またはタンパク質活性の低下もしくは阻害または症状の軽減、状態の改善、疾患進行の減速または遅延または疾患の予防などを誘発する本発明の化合物の量を意味する。一つの非限定的態様において、用語“治療有効量”は、対象に投与したとき(１)少なくとも(ｉ)ＨＣＶ感染が仲介するまたは(ii)ＨＣＶ感染と関連する状態または障害または疾患少なくとも一部軽減する、阻止する、予防するおよび／または改善する；または(２)ＨＣＶのウイルス複製またはウイルス負荷を低下または阻害する量を意味する。他の非限定的態様において、用語“治療有効量”は、細胞または組織または非細胞性生物学的材料または媒体に投与したとき、ＮＳ５ｂの活性を少なくとも一部低下または阻害する；またはＨＣＶの複製を少なくとも一部低下または阻害するのに有効である本発明の化合物の量を意味する。
【００６８】
ここで使用する用語“対象“は動物を意味する。典型的に、動物は哺乳動物である。対象はまた例えば、霊長類(例えば、ヒト、男性または女性)、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、魚類、鳥類なども意味する。ある態様において、対象は霊長類である。さらに他の態様において、対象はヒトである。
【００６９】
ここで使用する用語“阻害”、“阻害し”または“阻害する”は、ある状態、症状または障害または疾患の軽減または抑制または生物学的活性または過程のベースライン活性の顕著な減少を意味する。
【００７０】
ここで使用する任意の疾患または障害を“処置”、“処置し”または“処置する”なる用語は、一つの態様において、疾患または障害の改善(すなわち、疾患またはその症状の少なくとも一つの進行の遅延または停止または減少)を意味する。他の態様において、“処置”、“処置し”または“処置する”は、患者が自覚できない可能性のあるものを含む身体パラメータの少なくとも一つの軽減または改善を意味する。さらに他の態様において、“処置”、“処置し”または“処置する”は、疾患または障害を身体的に(例えば、自覚症状の安定化)、生理学的に(例えば、身体パラメータの安定化)またはその両方で調節することを意味する。さらに他の態様において、“処置”、“処置し”または“処置する”は、疾患または障害の予防または発病または発症または進行の遅延を意味する。
【００７１】
ここで使用する、対象は、かかる対象がそのような処置から生物学上、医学的にまたはクオリティ・オブ・ライフで利益を得る場合、処置を“必要とする”。
【００７２】
ここで使用する単数表現の用語は、本発明の情況で(特に特許請求の範囲の情況で)、特記しない限りまたは文脈から明らかに他の解釈が必要でない限り、単数および複数の両方を包含すると解釈すべきである。
【００７３】
ここに記載する全ての方法は、ここに特記しない限りまたは文脈から明らかに他の解釈が必要でない限り、任意の適当な順番で実施できる。ここに提供する何れかのおよび全ての例または例示的用語(例えば“のような”)は、本発明をよりよく説明することのみを意図し、他の点では請求していない本発明の範囲を限定すると解釈すべきではない。
【００７４】
ある態様において、各不斉原子は(Ｒ)−または(Ｓ)−配置で少なくとも５０％エナンチオマー過剰、少なくとも６０％エナンチオマー過剰、少なくとも７０％エナンチオマー過剰、少なくとも８０％エナンチオマー過剰、少なくとも９０％エナンチオマー過剰、少なくとも９５％エナンチオマー過剰または少なくとも９９％エナンチオマー過剰を有する。不飽和結合を有する原子での置換基は、可能であれば、ｃｉｓ−(ｚ)−またはｔｒａｎｓ−(Ｅ)−形態で存在する。
【００７５】
従って、ここで使用する本発明の化合物は、可能な異性体、回転異性体、アトロプ異性体、互変異性体またはその混合物の一つの形態、例えば、実質的に純粋な幾何(ｃｉｓまたはｔｒａｎｓ)異性体、ジアステレオマー、光学異性体(アンチポード)、ラセミ体またはその混合物の形態であり得る。
【００７６】
得られる何らかの異性体混合物は、その構成要素の物理化学的差異に基づき、純粋なまたは実質的に純粋な幾何または光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体に、例えば、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶により分割できる。
【００７７】
最終産物または中間体について得られるすべてのラセミ体は、知られている方法により、例えば、光学活性酸または塩基と形成させたそのジアステレオマー塩類を分割し、光学活性酸性または塩基性化合物を遊離させることにより、光学アンチポードに分割できる。特に、塩基性部分を用いて、例えば、光学活性酸、例えば、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジ−Ｏ，Ｏ’−ｐ−トルオイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸またはカンファー−１０−スルホン酸と形成された塩の分別結晶により本発明の化合物をその光学アンチポードに分割し得る。ラセミ体生成物を、キラル吸着剤を使用したキラルクロマトグラフィー、例えば、高速液体クロマトグラフィー(ＨＰＬＣ)によっても分割できる。
【００７８】
本発明の化合物は遊離形で、その塩としてまたはそのプロドラッグ誘導体として得られる。
【００７９】
塩基性基および酸性基の両方が同じ分子に存在するとき、本発明の化合物はさらに分子内塩、例えば両性イオン分子を形成し得る。
【００８０】
本発明はまたインビボで本発明の化合物に変換する本発明の化合物のプロドラッグも提供する。プロドラッグは、対象へのプロドラッグの投与後、インビボで生理学的作用、例えば加水分解、代謝などを介して、本発明の化合物への化学的に修飾される活性または不活性化合物である。プロドラッグの適性および製造および使用に関する方法は当業者に知られている。プロドラッグは、概念的に二つの非排他的カテゴリー、バイオプレカーサープロドラッグおよび担体プロドラッグに分けることができる。The Practice of Medicinal Chemistry, Ch. 31-32(Ed. Wermuth, Academic Press, San Diego, Calif., 2001)参照。一般に、バイオプレカーサープロドラッグは、不活性であるか、対応する活性医薬化合物と比べて低活性であり、１個以上の保護基を含み、代謝または加溶媒分解により活性化合物に変換される化合物である。活性医薬形態および全ての遊離された代謝性生成物は許容可能な低毒性を有しなければならない。
【００８１】
担体プロドラッグは、例えば、作用部位への取り込みおよび／または局在化を改善する輸送部分を含む医薬化合物である。かかる担体プロドラッグに望ましいのは、医薬部分と輸送部分の間の架橋が共有結合であり、プロドラッグは、不活性であるか、医薬化合物と比べて低活性であり、全ての遊離される輸送部分は許容可能に非毒性である。輸送部分が取り込みを促進することが意図されるプロドラッグは、典型的に輸送部分の遊離が速くなければならない。他の場合において、遅い遊離を提供する部分、例えば、ある種のポリマー類または他の部分、例えばシクロデキストリン類の使用が望ましい。担体プロドラッグは、例えば、次の特性の１つ以上を改善するために使用できる：親油性増大、薬理学的作用時間延長、部位特異性増大、毒性および有害応答低減および／または医薬製剤の改善(例えば、安定性、水溶解性、望ましくない感覚刺激性または生理化学的特性の抑制)。例えば、親油性は、(ａ)ヒドロキシル基の親油性カルボン酸(例えば少なくとも１個の親油性部分を有するカルボン酸)でのエステル化または(ｂ)カルボン酸基の親油性アルコール(例えば少なくとも１個の親油性部分を有するアルコール、例えば脂肪族アルコール)でのエステル化により高め得る。
【００８２】
典型的なプロドラッグは、例えば遊離カルボン酸のエステルおよびチオール類のＳ−アシル誘導体およびアルコール類またはフェノール類のＯ−アシル誘導体(ここで、アシルはここに定義した意味を有する)である。好ましいのは生理学的条件下で親カルボン酸に加溶媒分解される薬学的に許容されるエステル誘導体、例えば、低級アルキルエステル類、シクロアルキルエステル類、低級アルケニルエステル類、ベンジルエステル類、モノ−またはジ−置換低級アルキルエステル類、例えばω−(アミノ、モノ−またはジ−低級アルキルアミノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル)−低級アルキルエステル類、α−(低級アルカノイルオキシ、低級アルコキシカルボニルまたはジ−低級アルキルアミノカルボニル)−低級アルキルエステル類、例えばピバロイルオキシメチルエステルなど当分野で慣用的に使用されているものである。加えて、アミン類はアリールカルボニルオキシメチル置換誘導体としてマスクされ、それはインビボでエステラーゼ類により開裂されて遊離薬物およびホルムアルデヒドを遊離する(Bundgaard, J. Med. Chem. 2503(1989))。さらに、酸性ＮＨ基、例えばイミダゾール、イミド、インドールなどを含む薬物は、Ｎ−アシルオキシメチル基でマスクされている(Bundgaard, Design of Prodrugs, Elsevier(1985))。ヒドロキシ基はエステル類およびエーテル類としてマスクされている。ＥＰ０３９,０５１(Sloan and Little)は、マンニッヒ塩基ヒドロキサム酸プロドラッグ、それらの製造および使用を開示する。
【００８３】
さらに、本発明の化合物は、その塩類を含み、その水和物の形でも得ることができ、またそれらの結晶化に使用した溶媒を含み得る。本発明の化合物は本来的にまたは意図的に薬学的に許容される溶媒(水を含む)と溶媒和物を形成する；したがって、本発明が溶媒和されたおよび溶媒和されていない両方の形態を含むことが意図される。用語“溶媒和物”は、本発明の化合物(その薬学的に許容される塩類を含む)と１個以上の溶媒分子との分子錯体を表す。かかる溶媒分子は、受容者に無害であることが知られる医薬分野で一般に使用されるもの、例えば水、エタノールなどである。用語“水和物”は溶媒分子が水であるときの複合体を表す。
【００８４】
本発明の化合物は、その塩類、水和物および溶媒和物を含み、内在的にまたは設計により多形を形成し得る。
【００８５】
他の面において、本発明は、本発明の化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。医薬組成物は、特定の投与経路、例えば経口投与、非経腸投与および直腸投与などのために製剤できる。加えて、本発明の医薬組成物は、固体形態(カプセル剤、錠剤、丸剤、顆粒剤、散剤または坐薬を含むがこれらに限定されない)または液体形態(溶液、懸濁液またはエマルジョンを含むがこれらに限定されない)に製剤できる。医薬組成物は慣用の製薬操作、例えば滅菌に付してよくおよび／または慣用の不活性希釈剤、平滑剤または緩衝剤、ならびにアジュバント、例えば防腐剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤および緩衝剤などを含んでよい。
【００８６】
典型的に、医薬組成物は、活性成分を
ａ)  希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび／またはグリシン；
ｂ)  滑剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウムまたはカルシウム塩および／またはポリエチレングリコール；錠剤についてはまた
ｃ)  結合剤、例えば、ケイ酸アルミニウム・マグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび／またはポリビニルピロリドン；所望により
ｄ)  崩壊剤、例えば、デンプン類、寒天、アルギン酸またはそのナトリウム塩または起沸性混合物；および／または
ｅ)  吸収剤、着色剤、香味剤および甘味剤
と共に含む錠剤またはゼラチンカプセルである。
【００８７】
錠剤は当分野で知られている方法に従いフィルムコーティングされていても、腸溶性コーティングされていてもよい。
【００８８】
経口投与に適する組成物は、錠剤、ロゼンジ剤、水性または油性懸濁液、分散性粉末剤または顆粒、エマルジョン、硬または軟カプセルまたはシロップ剤またはエリキシル剤の形で有効量の本発明の化合物を含む。経口使用を意図する組成物は、医薬組成物の製造について当分野で知られている任意の方法に従い製造し、かかる組成物は薬学的に洗練され、のみやすい製剤を提供するために甘味剤、風味剤、着色剤および防腐剤から成る群から選択される１種以上の添加物を含んでよい。錠剤は有効成分を錠剤の製造に適する非毒性の薬学的に許容される添加物と混合して含む。これらの添加物は、例えば不活性の希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム；造粒および崩壊剤、例えばコーンスターチまたはアルギン酸；結合剤、例えばデンプン、ゼラチン、アラビアゴム；および平滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルクである。錠剤はコーティングされていないかまたは胃腸管での崩壊および吸収を遅延させ、それにより長時間にわたる作用の持続を提供するための知られている方法でコーティングされている。例えば、時間遅延物質、例えばモノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルを用いることができる。経口使用のための製剤は、有効成分が不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合されている硬ゼラチンカプセルとして、または有効成分が水または油性媒体、例えば、ピーナツ油、液体パラフィンまたはオリーブ油と混合されている軟ゼラチンカプセルとして提示できる。
【００８９】
ある種の注射用組成物は、水性等張溶液または懸濁液であり、坐薬は有利には脂肪エマルジョンまたは懸濁液から製造される。該組成物は滅菌してよくおよび／またはアジュバント、例えば防腐剤、安定化剤、湿潤剤または乳化剤、溶解促進剤、浸透圧調整用塩類および／または緩衝剤を含んでよい。加えて、それらは他の治療的に価値のある物質も含んでよい。該組成物は、それぞれ慣用の混合、造粒またはコーティング法に従い製造し、約０．１〜７５％または約１〜５０％の有効成分を含む。
【００９０】
経皮適用のために適当な組成物は有効量の本発明の化合物と適当な担体を含む。経皮送達に適する担体は、宿主の皮膚の通過を助けるための吸収性の薬理学的に許容される溶媒を含む。例えば、経皮デバイスは、裏打ち部材、化合物を所望により担体と共に含む貯蔵部、場合により化合物を宿主皮膚に制御され、かつ予定された速度で長期間にわたり送達するための速度制御バリアおよび該デバイスを皮膚に固定するための手段を含む、バンデージの形態である。
【００９１】
例えば、皮膚および眼への局所適用のために適当な組成物は、水溶液、懸濁液、軟膏、クリーム、ゲルまたは例えばエアロゾルなどに送達のための噴霧可能製剤などを含む。かかる局所送達系は、例えば、皮膚癌の処置のために、例えば、日焼け止めクリーム、ローション、スプレーなどにおける予防的使用のために、皮膚的湯に特に適する。それらは、それ故に、当分野で知られている化粧用を含む局所製剤における使用に特に適する。それらは可溶化剤、安定化剤、張性増加剤、緩衝剤および防腐剤を含み得る。
【００９２】
ここで使用する局所適用はまた吸入または鼻腔内適用にも関し得る。それらは、好都合には、乾燥粉末の形で（単独で、混合物として、例えばラクトースとの乾燥混合物でまたは例えばリン脂質との混合成分粒子として）乾燥粉末吸入器からまたは適当な噴射剤を含みまたは含まずに、加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザーまたはネブライザーからのエアロゾルスプレーの形で送達され得る。
【００９３】
本発明は、水がある種の化合物の分解を促し得ることを利用して、有効成分として本発明の化合物を含む無水化された医薬組成物および投与形態を提供する。
【００９４】
本発明の無水化医薬組成物および投与形態は無水または低水分含有成分および低湿度または低湿気条件下で製造できる。無水化医薬組成物は、その無水特性が維持されるように製造および貯蔵し得る。従って、無水化組成物は、好ましくは適当な製剤キットに含め得るように、水への暴露を防止することで知られている物質を使用して包装する。適当なパッケージングは密封ホイル、プラスチック、単位投与量容器（例えばバイアル）、ブリスターパックおよびストリップパックを含むが、これらに限定されない。
【００９５】
本発明は、さらに、有効成分としての本発明の化合物が分解される速度を減じる１種以上の薬物を含む医薬組成物および投与形態を提供する。かかる添加物は、ここでは“安定化剤”と呼ばれ、アスコルビン酸のような抗酸化剤、ｐＨ緩衝剤または塩緩衝剤などを含むが、これらに限定されない。
【００９６】
遊離形または塩形の式(Ｉ)の化合物は、例えば、次章に示すインビトロおよびインビボ試験で示されるとおり価値ある薬理学的特性、例えばＮＳ５ｂ阻害特性を示し、それ故に、治療に適応される。
【００９７】
一つの態様において、本発明は、ＨＣＶ関連障害の処置方法であって、かかる処置を必要とする対象に薬学的に許容される量の本発明の化合物を投与し、それによりＨＣＶ関連障害を処置することを含む、方法を提供する。
【００９８】
他の態様において、本発明はＨＩＶ感染の処置方法であって、それを必要とする対象に薬学的に許容される量の本発明の化合物を投与することを含む、方法を提供する。
【００９９】
さらに別の態様において、本発明は、処置を必要とする対象におけるＨＣＶ活性を処置、阻害または防止する方法であって、該対象に薬学的に許容される量の本発明の化合物を投与することを含む、方法を提供する。一つの態様において、本発明の化合物はＮＳ２プロテアーゼ、ＮＳ３プロテアーゼ、ＮＳ３ヘリカーゼ、ＮＳ５ａタンパク質および／またはＮＳ５ｂポリメラーゼの活性を阻害する。他の態様において、ＮＳ３プロテアーゼとＮＳ４Ａ補因子の相互作用を妨害する。さらに他の態様において、本発明の化合物は、ＨＣＶのＮＳ４Ａ−ＮＳ４Ｂ、ＮＳ４Ｂ−ＮＳ５ＡおよびＮＳ５Ａ−ＮＳ５Ｂジャンクションの１個以上の切断を阻害するか、変更する。他の態様において、本発明は、セリンプロテアーゼ活性を阻害する方法であって、該セリンプロテアーゼと本発明の化合物を接触させる工程を含む、方法を提供する。他の態様において、本発明は処置を必要とする対象におけるＨＣＶ活性を処置、阻害または防止する方法であって、該対象に薬学的に許容される量の本発明の化合物を投与することを含み、ここで、該化合物がＨＣＶライフサイクルにおける何らかの標的と相互作用する、方法を提供する。一つの態様において、ＨＣＶのライフサイクルの標的はＮＳ２プロテアーゼ、ＮＳ３プロテアーゼ、ＮＳ３ヘリカーゼ、ＮＳ５ａタンパク質およびＮＳ５ｂポリメラーゼから成る群から選択される。
【０１００】
他の態様において、本発明は、処置を必要とする対象におけるＨＣＶのＲＮＡ量を低減させる方法であって、該対象に薬学的に許容される量の本発明の化合物を投与することを含む、方法を提供する。
【０１０１】
他の態様において、本発明の化合物はＨＣＶプロテアーゼ活性を示す。一つの態様において、化合物はＨＣＶ  ＮＳ３−４Ａプロテアーゼ阻害剤である。
【０１０２】
他の態様において、本発明は対象におけるＨＣＶ関連障害の処置方法であって、かかる処置を必要とする対象に薬学的に許容される量の本発明の化合物および薬学的に許容される担体をＨＣＶ関連障害が処置されるように投与することを含む、方法を提供する。
【０１０３】
さらに別の態様において、本発明はＨＣＶ関連障害の処置方法であって、処置を必要とする対象に薬学的に有効量の本発明の化合物を、薬学的に有効量のさらなるＨＣＶ調節化合物、例えばインターフェロンまたは誘導化インターフェロンまたはシトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼ阻害剤と組み合わせて、ＨＣＶ関連障害が処置されるように投与することを含む、方法を提供する。一つの態様において、さらなるＨＣＶ調節化合物はＮＩＭ８１１、ＩＴＭＮ１９１、ＭＫ−７００９、ＴＭＣ  ４３５３５０、Ｓｃｈ  ５０３０３４およびＶＸ−９５０から成る群から選択される。
【０１０４】
他の態様において、本発明は、細胞中のＣ型肝炎ウイルス複製を阻害する方法であって、該細胞と本発明の化合物を接触させることを含む、方法を提供する。
【０１０５】
さらに他の態様において、本発明は、本発明のＨＣＶ調節化合物を、ＨＣＶ関連障害の処置のために有効量のＨＣＶ調節化合物を使用する指示と共に包装して含む、パッケージ化されたＨＣＶ関連障害処置を提供する。
【０１０６】
ある態様において、ＨＣＶ関連障害はＨＣＶ感染、肝硬変、慢性肝疾患、肝細胞癌、クリオグロブリン血症、非ホジキンリンパ腫、肝線維症および細胞内自然免疫応答抑制から成る群から選択されるが、これらに限定されない。
【０１０７】
他の態様において、本発明は、処置を必要とする対象におけるＨＣＶ感染、肝硬変、慢性肝疾患、肝細胞癌、クリオグロブリン血症、非ホジキンリンパ腫、肝線維症および／または細胞内自然免疫応答抑制の処置方法であって、該対象に薬学的に許容される量の本発明の化合物を投与することを含む、方法を提供する。
【０１０８】
一つの態様において、処置するＨＣＶはあらゆるＨＣＶ遺伝子型から選択される。他の態様において、ＨＣＶはＨＣＶ遺伝子型１、２および／または３から選択される。
【０１０９】
本発明の医薬組成物または組合せは、約５０〜７０kgの対象のための約１〜１０００mgの有効成分(複数も可)または約１〜５００mgまたは約１〜２５０mgまたは約１〜１５０mgまたは約０．５〜１００mgまたは約１〜５０mgの有効成分の単位投与量であり得る。化合物、医薬組成物またはそれらの組合せの治療有効投与量は対象の種、体重、年齢および個々の状態、処置する障害または疾患またはその重症度による。通常の技術の医師、臨床医または獣医は、障害または疾患の予防、処置または進行の阻止に必要な各有効成分の有効量を容易に決定できる。
【０１１０】
上記投与量特性は、有利には哺乳動物、例えば、マウス、ラット、イヌ、サルまたは単離臓器、組織およびその調製物を使用してインビトロおよびインビボ試験で証明できる。本発明の化合物は、インビトロで、溶液、例えば、好ましくは水溶液の形で、そしてインビボで、経腸的に、非経腸的に、有利には静脈内に、例えば、懸濁液または水溶液として適用する。インビトロでの投与量は約１０−３〜１０−９モル濃度の範囲であり得る。インビボでの治療有効量は投与経路により、約０．１〜５００mg／kgまたは約１〜１００mg／kgの範囲であり得る。
【０１１１】
本発明の化合物の活性は、下に示すインビトロおよびインビボ方法で評価できる。
【０１１２】
本発明の化合物は少なくとも1種の他の治療剤と同時にまたはその前にまたは後に投与してよい。本発明の化合物を、別々に、同一または異なる投与経路でまたは一緒に同じ医薬組成物で投与してよい。一つの態様において、本発明は、式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩および少なくとも1種の他の治療剤を、治療において同時に、別々にまたは連続して使用するための組合せ製剤として含む、製品を提供する。
【０１１３】
一つの態様において、本発明は、式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩および少なくとも1種の他の治療剤を、治療において同時に、別々にまたは連続して使用するための組合せ製剤として含む、製品を提供する。一つの態様において、治療はウイルス感染またはウイルス感染に関連した疾患またはＣ型肝炎ウイルスが仲介する状態の処置である。組合せ製剤として提供される製品は、式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩および他の治療剤(複数も可)を共に同一医薬組成物中に含む組成物または式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩および他の治療剤(複数も可)を別個の形態で含む、例えば、キットの形態を含む。
【０１１４】
一つの態様において、本発明は、式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩および他の治療剤(複数も可)を含む医薬組成物を提供する。場合により、医薬組成物は上に記載した薬学的に許容される添加剤を含んでよい。
【０１１５】
一つの態様において、本発明は、その少なくとも１個が、式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む２個以上の別個の医薬組成物を含むキットを提供する。一つの態様において、キットは、該組成物を別個に保持する手段、例えば、容器、分割されたビンまたは分割されたホイルパケットを含む。かかるキットの例は、錠剤、カプセルなどの包装に典型的に使用されている、ブリスターパックである。
【０１１６】
本発明のキットは、異なる投与形態、例えば、経口および非経腸投与で投与するために、異なる投与間隔で別の組成物を投与するためにまたは別個の組成物を相互に用量決定するために使用し得る。コンプライアンスを補助するために、本発明のキットは、典型的に投与指示書を含む。
【０１１７】
本発明の組合せ治療において、本発明の化合物および他の治療剤を、同一または別個の製造者が製造および／または製剤してよい。さらに、本発明の化合物および他の治療剤を：(i)組合せ製品が医師に開放される前に(例えば、本発明の化合物および他の治療剤を含むキットの場合)；(ii)医師自身が(または医師の指導の下に)投与直前に；(iii)患者自身が、例えば、本発明の化合物および他の治療剤の連続的投与の間に組合せ治療にしてよい。
【０１１８】
従って、本発明は、ＨＣＶ感染が原因であるかまたはそれに関連する疾患または状態の処置のための式(Ｉ)の化合物使用を提供し、ここで該医薬は他の治療剤と投与するために製造する。本発明はまたＨＣＶ感染が原因であるかまたはそれに関連する疾患または状態の処置のための他の治療剤を提供し、ここで該医薬を式(Ｉ)の化合物と投与する。
【０１１９】
本発明はまたＨＣＶ感染が原因であるかまたはそれに関連する疾患または状態の処置方法に使用するための式(Ｉ)の化合物を提供し、ここで、式(Ｉ)の化合物を他の治療剤と投与する。本発明はまたＨＣＶ感染が原因であるかまたはそれに関連する疾患または状態の処置方法に使用するための他の治療剤を提供し、ここで該他の治療剤を式(Ｉ)の化合物と共に投与するために製造する。本発明はまたＨＣＶ感染が原因であるかまたはそれに関連する疾患または状態の処置方法に使用するための式(Ｉ)の化合物を提供し、ここで、式(Ｉ)の化合物を他の治療剤と投与する。本発明はまたＨＣＶ感染が原因であるかまたはそれに関連する疾患または状態の処置方法に使用するための他の治療剤を提供し、ここで該他の治療剤を式(Ｉ)の化合物と投与する。
【０１２０】
本発明はまたＨＣＶ感染が原因であるかまたはそれに関連する疾患または状態の処置のための式(Ｉ)の化合物の使用を提供し、ここで該患者は前もって(例えば２４時間以内に)他の治療剤で処置されている。本発明はまたＨＣＶ感染が原因であるかまたはそれに関連する疾患または状態の処置のための他の治療剤の使用を提供し、ここで該患者は前もって(例えば２４時間以内に)式(Ｉ)の化合物で処置されている。
【０１２１】
一つの態様において、他の治療剤はウイルス、特に、ＨＣＶに対して活性な第二治療剤から選択される。本化合物と該薬物は一つのまたは別々の製剤で投与してよい。ＨＣＶに対して活性な薬物は、インターフェロン−α、ペグ化インターフェロン−α(ペグインターフェロン−α)、ａｌｂインターフェロン−α２ｂ(ａｌｂＩＦＮ、Novartis/Human Genome Science)、ＰＥＧ−インターフェロンラムダ(BMS/ZymoGenetics)、リバビリン、レボビリン、ビラミジン、インターフェロン−αとリバビリンの組合せ、ペグインターフェロン−αとリバビリンの組合せ、ａｌｂＩＦＮとリバビリンの組合せ、インターフェロン−αとレボビリンの組合せ、ペグインターフェロン−αとレボビリンの組合せおよびａｌｂＩＦＮとレボビリンの組合せを含むが、これらに限定されない。インターフェロン−αは、組み換えインターフェロン−α２ａ(例えばHoffman-LaRoche, Nutley, NJから入手可能なROFERONインターフェロン)、インターフェロン−α２ｂ(例えばSchering Corp., Kenilworth, New Jersey, USAから入手可能なIntron-Aインターフェロン)、コンセンサスインターフェロンおよび精製インターフェロン−α製品を含むが、これらに限定されない。ペグ化インターフェロン−αは、ＰＥＧＩＦＮ−α２ａ(例えばHoffman-LaRoche, Nutley, NJから入手可能なPegsys)、ＰＥＧＩＦＮ−α２ｂ(例えばSchering Corp., Kenilworth, New Jersey, USAから入手可能なPegIntron)を含む。リバビリンおよびそのＨＣＶに対する活性についての議論は、J.O. Saunders and S.A. Raybuck, “Inosine Monophosphate Dehydrogenase: Consideration of Structure, Kinetics and Therapeutic Potential,” Ann. Rep. Med. Chem., 35:201-210(2000)を参照のこと。
【０１２２】
Ｃ型肝炎ウイルスに対して活性な薬物はまたＨＣＶ  ＮＳ２プロテアーゼまたはＮＳ３プロテアーゼ、ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼ、ＨＣＶ  ＮＳ５Ａタンパク質、ＨＣＶ  ＮＳ３ヘリカーゼ、ＨＣＶ  ＮＳ４Ｂタンパク質、ＨＣＶ  ｐ７タンパク質、ＨＣＶ  ＮＳ４Ａタンパク質、ＨＣＶ  ＩＲＥＳおよびタンパク質翻訳、ＨＣＶ侵入、ＨＣＶ集合、ＨＣＶ放出およびイノシン５’−一リン酸デヒドロゲナーゼ、シクロフィリン類またはＨＣＶ複製に必須の他の宿主因子を阻害する薬物も含む。さらに別の化合物は、ＷＯ２００４／０１４３１３およびＷＯ２００４／０１４８５２およびその中で引用された文献に記載のものを含む。
【０１２３】
具体的抗ウイルス剤は、BI-201335(Boehringer Ingelheim)、テラプレビル(Vertex)、VX-813(Vertex)、VX-500(Vertex)、ボセプレビル(Schering-Plough)、Sch 900518(Schering-Plough)、ITMN-191/R7227(Intermune/Roche)、ITMN-5489(Intermune)、MK-7009(Merck)、TMC435(Tibotec)、BMS-650032(Bristol-Myers-Squibb)、PHX1766(Phenomix)、GS-9256(Gilead)、VCH-916(Vertex)、VCH-759(Vertex)、VCH-222/VX-222(Vertex)、ABT-333(Abbott)、ANA-598(Anadys)、PF-868,554(Pfizer)、MK-3281(Merck)、PSI-7851(Pharmasset)、R7128(Pharmasset/Roche)、R1626(Roche)、GS9190(Gilead)、BI-207127(Boehringer Ingelheim)、JTK-652(日本たばこ産業株式会社)、IDX375(Idenix)、Valopicitabine/NM283(Idenix)、IDX-184(Idenix)、AZD2836/A-831(Arrow/AstraZeneca)、AZD7295/A-689(Arrow/AstraZeneca)、BMS-790052(Bristol-Myers-Squibb)、PPI-461(Presidio)、EDP-239(Enanta)、Ceplene(Maxim Pharmaceuticals)、Civacir(Nabi Biopharmaceuticals Inc.)、VX-497(Vertex Pharmaceuticals Inc.)、XTL-002(XTL Biopharmaceuticals)、イサトリビンおよびそのプロドラッグANA971,ANA975およびANA773(Anadys)、NIM811(Novartis)、DEBIO-025(DebioPharm/Novartis)、SCY-635(Scynexis)およびニタゾキサニド(Romark)、IDN-6556(Idun Pharmaceuticals)、IP-501(Indevus Pharmaceuticals)、ISIS 14803(ISIS Pharmaceuticals Inc.)を含むが、これらに限定されない。
【０１２４】
ある態様において、本発明の組成物および方法は本発明の化合物およびインターフェロンを含む。いくつかの面において、インターフェロンはインターフェロンアルファ２Ｂ、ペグ化インターフェロンアルファ、コンセンサスインターフェロン、インターフェロンアルファ２Ａおよびリンパ芽球様インターフェロンタウから成る群から選択される。
【０１２５】
他の態様において、本発明の組成物および方法は、本発明の化合物およびインターロイキン２、インターロイキン６、インターロイキン１２、１型ヘルパーＴ細胞応答の進展を亢進する化合物、ＲＮＡ干渉、アンチセンスＲＮＡ、イミキモド、リバビリン、イノシン５’−一リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤、アマンタジンおよびリマンタジンから成る群から選択される抗ＨＣＶ活性を有する化合物から選択される。
【０１２６】
さらに別の態様において、抗ＨＣＶ活性を有する化合物はリバビリン、レボビリン、ビラミジン、チモシンアルファ−１、ＮＳ３セリンプロテアーゼ阻害剤およびイノシン一リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤、インターフェロン−アルファまたはペグ化インターフェロン−アルファ単独またはそれとリバビリンまたはビラミジンとの組合せである。
【０１２７】
他の態様において、抗ＨＣＶ活性を有する化合物は、インターフェロン−アルファまたはペグ化インターフェロン−アルファ単独またはそれとリバビリンまたはビラミジンとの組合せである。
【０１２８】
一般的合成方法
ここに開示する化合物は、以下の一般的方法および下に示す実施例に従い製造できる。典型的なまたは好ましい製造条件(すなわち、反応温度、時間、反応材のモル比、溶媒、圧力など)が記載されているとき、特記しない限り他の製造条件も使用できることは当然である。最適反応条件は使用する特定の反応材または溶媒により変わり得るが、かかる条件は、当業者が日常的な最適化手順により決定しでいる。
【０１２９】
さらに、当業者には当然であるが、慣用の保護基が、ある官能基が望まない反応に参加するのを阻止するために必要であり得る。種々の官能基のための適当な保護基ならびに特定の官能基の保護および脱保護に適当な条件は当分野でよく知られている。例えば、多くの保護基がT. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Third Edition, Wiley, New York, 1999およびその中に引用された文献に記載されている。
【０１３０】
本発明の化合物が一個所以上のキラル中心を有するとき、かかる化合物は純粋立体異性体として、すなわち、個々のエナンチオマーまたはジアステレオマーとしてまたは立体異性体富化混合物として製造または単離できる。全てのかかる立体異性体(および富化混合物)は、特記しない限り、本発明の範囲内にある。純粋立体性体(または富化混合物)は、例えば、当分野でよく知られている光学活性出発物質または立体選択的反応材を使用して製造し得る。あるいは、かかる化合物のラセミ混合物を、例えば、キラルカラムクロマトグラフィー、キラル分割剤などを使用して分割できる。
【０１３１】
典型的に、式(Ｉ)の化合物を下に示すスキームに従い製造できる。
一般法
実施例Ａ
一般構造Ａ−３の化合物は、フラグメントＡ−１とフラグメントＡ−２を、プロモーターとしてＣｕＩおよびｔｒａｎｓ−シクロヘキサンジアミンを用いてカップリング反応し、続いてメチルエステルを塩基性条件下に加水分解することにより合成できる。
スキームＩ
【化９】
2013535442.tif 000011
【０１３２】
実施例Ｂ
一般構造Ｂ−３の化合物を次の方法に従い合成できる(スキームII)。Ｂ−１をＢ−２に塩基性条件下でメチルエステルを加水分解し、続いてＢｏｃをＨＣｌで開裂することにより変換できる。Ｂ−２を塩化スルホニルと反応させて、スルホンアミドＢ−３を得ることができる。またはＢ−２をアルデヒドを用いる還元的アミノ化に付して、アミンＢ−４を得ることができる。
スキームII
【化１０】
2013535442.tif 000012
【０１３３】
実施例Ｃ
一般構造Ｃ−３およびＣ−５の化合物は、次の方法に従い合成できる。アミンＣ−１を、ピリジンスルホニルクロライドと反応させることによりピリジルスルホンアミドＣ−２に変換できる。クロライドのアミンによる置換によりＣ−３を得る。Ｃ−１を４−フルオロフェニルスルホニルクロライドと反応させてＣ−４を得ることができる。フルオライドのアミンによる置換により、Ｃ−５を得る。
スキームIII
【化１１】
2013535442.tif 000013
【０１３４】
本発明はさらに、任意の段階で得られた中間体を出発物質として使用して残りの工程を行うかまたは出発物質をインサイチュで本反応条件下に製造するかまたは反応成分をその塩類または光学的に純粋なアンチポードで使用するあらゆる変法を含む。
【０１３５】
本発明の化合物および中間体をまた当業者に一般的に知られた方法により製造できる。
【０１３６】
この明細書の範囲内で、本発明の化合物の特定の所望の最終生成物の構成要素ではない容易に除去できる基のみを、特にことわらない限り“保護基”と呼ぶ。かかる保護基での官能基の保護、保護基自体およびその開裂反応は、例えば標準参考書、例えばJ. F. W. McOmie, “Protective Groups in Organic Chemistry”, Plenum Press, London and New York 1973, in T. W. Greene and P. G. M. Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”, Third edition, Wiley, New York 1999, in “The Peptides”; Volume 3(editors: E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981, in “Methoden der organischen Chemie”(Methods of Organic Chemistry), Houben Weyl, 4th edition, Volume 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, in H.-D. Jakubke and H. Jeschkeit, “Aminosaeuren, Peptide, Proteine”(Amino acids, Peptides, Proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982, and in Jochen Lehmann, “Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate”(Chemistry of Carbohydrates: Monosaccharides and Derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974に記載されている。保護基の特徴は、容易に(すなわち望まない二次反応を伴わずに)、例えば加溶媒分解、還元、光分解または生理学的条件下(例えば酵素開裂)により容易に除去できることである。
【０１３７】
少なくとも１個の塩形成基を有する本発明の化合物の塩は、当業者に知られている方法で製造できる。例えば、酸基を有する本発明の化合物の塩類は、例えば、本化合物を金属化合物、例えば適当な有機カルボン酸類のアルカリ金属塩類、例えば２−エチルヘキサン酸のナトリウム塩、有機アルカリ金属またはアルカリ土類金属化合物、例えば対応する水酸化物、炭酸塩または炭酸水素塩、例えばナトリウムまたはカリウムの水酸化物、炭酸塩または炭酸水素塩、対応するカルシウム化合物またはアンモニアまたは適当な有機アミンで処理することにより形成でき、化学量論量またはわずかに過剰の塩形成剤を好ましくは使用する。本発明の化合物の酸付加塩類は慣用法で、例えば本化合物を酸または適当なアニオン交換体で処理することにより得る。酸および塩基性塩形成基、例えば遊離カルボキシ基と遊離アミノ基を含む本発明の化合物分子内塩類を、例えば塩類、例えば酸付加塩類の、例えば弱塩基での東電点までの中和によりまたはイオン交換体での処理により形成し得る。
【０１３８】
塩類を、当業者に知られている方法により遊離化合物に変換できる。金属およびアンモニウム塩類を、例えば、適当な酸類および酸付加塩類での処理により、例えば、適当な塩基性剤での処理により変換できる。
【０１３９】
本発明により得られる異性体混合物を、当業者に知られている方法で個々の異性体に分割できる；ジアステレオ異性体を、例えば、多相溶媒混合物への分配、再結晶化および／またはクロマトグラフィー分離、例えばシリカゲルまたは例えば逆相カラムでの中圧液体クロマトグラフィーにより分割でき、ラセミ体を、例えば、光学的に純粋な塩形成剤と塩を形成させ、得られたジアステレオ異性体混合物を、例えば分別結晶または光学活性カラム材でのクロマトグラフィーにより分離することにより分割できる。
【０１４０】
中間体および最終生成物は、標準的方法に従い、例えばクロマトグラフィー法、分配法、(再)結晶化などを使用して後処理および／または精製できる。
【０１４１】
以下のものは一般に上におよび下に記載する全ての工程に当てはまる。
【０１４２】
全ての上記方法工程は、具体的に記載のものを含む当業者に知られている反応条件下、例えば、使用する反応材に不活性であり、それらを溶解する溶媒または希釈剤を含む、溶媒または希釈剤の存在下または慣習的に存在下、触媒、縮合剤または中和剤、例えばイオン交換体、例えばＨ＋形態の、例えばカチオン交換体の非存在下または存在下、反応および／または反応材の性質によって、低温、常温または高温で、例えば、約−８０℃〜約１５０℃、例えば−８０〜−６０℃、室温、−２０〜４０℃または還流温度を含む、例えば約−１００℃〜約１９０℃の範囲の温度で、大気圧下または密閉容器中、適当であれば加圧下および／または不活性雰囲気中、例えばアルゴンまたは窒素雰囲気下に行うことができる。
【０１４３】
反応の全工程で、形成した異性体混合物を個々の異性体、例えばジアステレオ異性体またはエナンチオマーまたは任意の所望の異性体混合物、例えばラセミ体またはジアステレオ異性体の混合物に、例えば“付加的反応工程”の下に記載の方法に準じて分割できる。
【０１４４】
何らかの特定の反応に適当な溶媒を選択し得る溶媒は具体的に記載のものまたは方法の記載において特記しない限り、例えば、水、エステル類、例えば低級アルキル−低級アルカノエート類、例えば酢酸エチル、エーテル類、例えば脂肪族エーテル類、例えばジエチルエーテルまたは環状エーテル類、例えばテトラヒドロフランまたはジオキサン、液体芳香族性炭化水素類、例えばベンゼンまたはトルエン、アルコール類、例えばメタノール、エタノールまたは１−または２−プロパノール、ニトリル類、例えばアセトニトリル、ハロゲン化炭化水素類、例えば塩化メチレンまたはクロロホルム、酸アミド類、例えばジメチルホルムアミドまたはジメチルアセトアミド、塩基類、例えばヘテロ環式窒素塩基類、例えばピリジンまたはＮ−メチルピロリジン−２−オン、カルボン酸無水物、例えば低級アルカン酸無水物、例えば酢酸無水物、環状、線状または分枝状炭化水素類、例えばシクロヘキサン、ヘキサンまたはイソペンタン、メチルシクロヘキサンまたはこれらの溶媒の混合物、例えば水溶液を含む。かかる溶媒混合物はまた、例えばクロマトグラフィーまたは分配による後処理に使用できる。
【０１４５】
本化合物は、その塩類を含み、水和物の形態でも得ることができまたはそれらの結晶は、例えば、結晶化に使用した溶媒を含み得る。多様な結晶形態が存在し得る。
【０１４６】
本発明はまた中間体として任意の段階で得られる化合物を出発物質として使用して残りの工程を行うかまたは出発物質を反応条件下で形成させるかまたは誘導体の形、例えば保護された形または塩の形で使用するかまたは本発明の方法で得られる化合物を反応条件下に製造して、さらにインサイチュで加工する方法の形態にも関する。
【０１４７】
本発明の化合物に使用する全ての出発物質、構成要素、反応材、酸類、塩基類、脱水剤、溶媒および触媒は販売されているかまたは当業者に知られている有機合成法により製造できる(Houben-Weyl 4th Ed. 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, Volume 21)。
【０１４８】
一つの態様において、本発明は、対象におけるウイルス活性を調節する方法であって、該対象に治療有効量の式(Ｉ)の定義による化合物を投与することを含む、方法を提供する。対象におけるウイルス複製を阻害するまたはウイルス負荷を阻害する方法を提供し、ここで該ウイルスはウイルスの科のフラビウイルス科のメンバー、例えばＣ型肝炎ウイルスである。
【０１４９】
一つの態様において、本発明は対象におけるＨＣＶ感染が原因であるかまたはそれに関連する障害または疾患の処置方法であって、該対象に治療有効量の式(Ｉ)の定義に従う化合物を投与することを含む、方法を提供する。
【０１５０】
一つの態様において、本発明は対象におけるＨＣＶ感染が原因であるかまたはそれに関連する障害または疾患の処置方法を提供し、ここで該障害または疾患はＨＣＶ感染、肝硬変、慢性肝疾患、肝細胞癌、クリオグロブリン血症、非ホジキンリンパ腫、肝線維症および細胞内自然免疫応答抑制から選択される。
【０１５１】
一つの態様において、本発明は、医薬として使用するための式(Ｉ)の定義による化合物を提供する。
【０１５２】
一つの態様において、本発明は、対象におけるＨＣＶ感染が原因であるまたはそれに関連する障害または疾患の処置のための、式(Ｉ)の定義による化合物の使用を提供する。
【０１５３】
一つの態様において、本発明は、対象におけるＨＣＶ感染が原因であるまたはそれに関連する障害または疾患の処置用医薬の製造における式(Ｉ)の定義による化合物の使用を提供し、該障害または疾患は特にＨＣＶ感染、肝硬変、慢性肝疾患、肝細胞癌、クリオグロブリン血症、非ホジキンリンパ腫、肝線維症および細胞内自然免疫応答抑制から選択される。
【０１５４】
一つの態様において、本発明は、対象におけるＨＣＶ感染が原因であるまたはそれに関連する障害または疾患の処置のための式(Ｉ)の定義による化合物の使用を提供し、ここで該障害または疾患はＨＣＶ感染、肝硬変、慢性肝疾患、肝細胞癌、クリオグロブリン血症、非ホジキンリンパ腫、肝線維症および細胞内自然免疫応答抑制から選択される。
【０１５５】
他の態様において、本発明は、下に提供する例示化合物を含む、式(Ｉ)の定義による化合物を提供する。本発明により提供されるある式(Ｉ)の化合物は、次のものから成る群から選択される化合物を含む：
1. ３−((Ｓ)−２−シクロヘキシル−５−オキソ−ピロリジン−１−イル)−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸
2. ３−(２−シクロヘキシル−６−オキソ−ピペリジン−１−イル)−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸
3. ３−(３−シクロヘキシル−５−オキソ−モルホリン−４−イル)−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸
4. ３−[(Ｒ)−２−シクロヘキシル−６−オキソ−４−(トルエン−４−スルホニル)−ピペラジン−１−イル]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸
5. ３−(２−シクロヘキシル−６−オキソ−ピペリジン−１−イル)−５−(３,３−ジメチル−ブト−１−イニル)−チオフェン−２−カルボン酸
6. ３−((Ｓ)−２−シクロヘキシル−６−オキソ−ピペリジン−１−イル)−５−(３,３−ジメチル−ブト−１−イニル)−チオフェン−２−カルボン酸
7. ３−(２−シクロヘキシル−６−オキソ−ピペリジン−１−イル)−５−(４−フルオロ−フェニル)−チオフェン−２−カルボン酸
8. ３−(２−シクロヘキシル−６−オキソ−ピペリジン−１−イル)−５−ｐ−トリル−チオフェン−２−カルボン酸
9. ５−(４−クロロ−フェニル)−３−(２−シクロヘキシル−６−オキソ−ピペリジン−１−イル)−チオフェン−２−カルボン酸
10. ３−[２−シクロヘキシル−４−(６−ジプロピルアミノ−ピリジン−３−スルホニル)−６−オキソ−ピペラジン−１−イル]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸
11. ３−{(Ｒ)−２−シクロヘキシル−４−[６−((Ｒ)−２−メチル−ピロリジン−１−イル)−ピリジン−３−スルホニル]−６−オキソ−ピペラジン−１−イル}−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸
12. ３−[(Ｒ)−２−シクロヘキシル−６−オキソ−４−(６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−スルホニル)−ピペラジン−１−イル]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸
13. ３−{(Ｒ)−２−シクロヘキシル−４−[６−((２Ｓ,５Ｒ)−２,５−ジメチル−ピロリジン−１−イル)−ピリジン−３−スルホニル]−６−オキソ−ピペラジン−１−イル}−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸
14. ３−[２−シクロヘキシル−６−オキソ−４−(トルエン−４−スルホニル)−ピペラジン−１−イル]−５−(３,３−ジメチル−ブト−１−イニル)−チオフェン−２−カルボン酸
15. ３−{(Ｒ)−２−シクロヘキシル−４−[６−((２Ｒ,６Ｓ)−２,６−ジメチル−モルホリン−４−イル)−ピリジン−３−スルホニル]−６−オキソ−ピペラジン−１−イル}−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸
16. ３−[２−シクロヘキシル−４−(６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−スルホニル)−６−オキソ−ピペラジン−１−イル]−５−(３,３−ジメチル−ブト−１−イニル)−チオフェン−２−カルボン酸
17. ３−[(Ｒ)−２−シクロヘキシル−４−(６−ジエチルアミノ−ピリジン−３−スルホニル)−６−オキソ−ピペラジン−１−イル]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸
18. ３−[(Ｒ)−２−シクロヘキシル−６−オキソ−４−(３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,２’]ビピリジニル−５’−スルホニル)−ピペラジン−１−イル]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸
19. ３−((Ｒ)−４−シクロヘキシル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル)−５−(３,３−ジメチル−ブト−１−イニル)−チオフェン−２−カルボン酸
20. ３−[(Ｒ)−２−シクロヘキシル−４−(６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−スルホニル)−６−オキソ−ピペラジン−１−イル]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸
21. ３−[(Ｒ)−２−シクロヘキシル−４−(４−メトキシ−ベンゼンスルホニル)−６−オキソ−ピペラジン−１−イル]−５−(３,３−ジメチル−ブト−１−イニル)−チオフェン−２−カルボン酸
22. ３−[(Ｒ)−２−シクロヘキシル−４−(６−メトキシ−ピリジン−３−スルホニル)−６−オキソ−ピペラジン−１−イル]−５−(３,３−ジメチル−ブト−１−イニル)−チオフェン−２−カルボン酸
23. ３−[(Ｒ)−２−シクロヘキシル−４−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホニル)−６−オキソ−ピペラジン−１−イル]−５−(３,３−ジメチル−ブト−１−イニル)−チオフェン−２−カルボン酸
24. ３−{(Ｒ)−２−シクロヘキシル−４−[６−(８−オキサ−３−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−３−イル)−ピリジン−３−スルホニル]−６−オキソ−ピペラジン−１−イル}−５−ｐ−トリル−チオフェン−２−カルボン酸
25. ３−(２−シクロヘキシル−５−オキソ−ピロリジン−１−イル)−５−(３,３−ジメチル−ブト−１−イニル)−チオフェン−２−カルボン酸
26. ３−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−５−オキソ−モルホリン−４−イル)−５−(３,３−ジメチル−ブト−１−イニル)−チオフェン−２−カルボン酸
27. ３−((４Ｓ,５Ｒ)−５−シクロヘキシル−３,４−ジメチル−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル)−５−(３,３−ジメチル−ブト−１−イニル)−チオフェン−２−カルボン酸
28. ５−(４−クロロ−フェニル)−３−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−５−オキソ−モルホリン−４−イル)−チオフェン−２−カルボン酸
29. ３−[(Ｒ)−５−シクロヘキシル−２−(２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル)−３−オキソ−モルホリン−４−イル]−５−(３,３−ジメチル−ブト−１−イニル)−チオフェン−２−カルボン酸
30. ３−[(Ｒ)−５−シクロヘキシル−２−(３−ヒドロキシ−プロピル)−３−オキソ−モルホリン−４−イル]−５−(３,３−ジメチル−ブト−１−イニル)−チオフェン−２−カルボン酸
31. ３−[(Ｒ)−５−シクロヘキシル−２−(３−メタンスルホニル−プロピル)−３−オキソ−モルホリン−４−イル]−５−(３,３−ジメチル−ブト−１−イニル)−チオフェン−２−カルボン酸
32. ３−{(Ｒ)−５−シクロヘキシル−２−[(２−メトキシ−エチルアミノ)−メチル]−３−オキソ−モルホリン−４−イル}−５−(３,３−ジメチル−ブト−１−イニル)−チオフェン−２−カルボン酸
33. ３−(４−シクロヘキシル−２−オキソ−[１,３]オキサジナン−３−イル)−５−(３,３−ジメチル−ブト−１−イニル)−チオフェン−２−カルボン酸
【０１５６】
34. ３−((Ｒ)−５−シクロヘキシル−２−モルホリン−４−イルメチル−３−オキソ−モルホリン−４−イル)−５−(３,３−ジメチル−ブト−１−イニル)−チオフェン−２−カルボン酸
35. ３−[(２Ｒ,５Ｒ)−５−シクロヘキシル−２−(３−ヒドロキシ−プロピル)−２−メチル−３−オキソ−モルホリン−４−イル]−５−(３,３−ジメチル−ブト−１−イニル)−チオフェン−２−カルボン酸
36. ３−((２Ｓ,５Ｒ)−２−シアノメチル−５−シクロヘキシル−２−メチル−３−オキソ−モルホリン−４−イル)−５−(３,３−ジメチル−ブト−１−イニル)−チオフェン−２−カルボン酸
37. ３−(６−シクロヘキシル−３−ヒドロキシ−２−オキソ−ピペリジン−１−イル)−５−(３,３−ジメチル−ブト−１−イニル)−チオフェン−２−カルボン酸
38. ３−((Ｒ)−５−シクロヘキシル−２,２−ジメチル−３−オキソ−モルホリン−４−イル)−５−ｐ−トリル−チオフェン−２−カルボン酸
39. ３−(６−シクロヘキシル−３−ヒドロキシ−２−オキソ−ピペリジン−１−イル)−５−ｐ−トリル−チオフェン−２−カルボン酸
40. ３−[(２Ｓ,５Ｒ)−５−シクロヘキシル−２−(３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル)−２−メチル−３−オキソ−モルホリン−４−イル]−５−(３,３−ジメチル−ブト−１−イニル)−チオフェン−２−カルボン酸
41. ３−[(２Ｒ,５Ｒ)−５−シクロヘキシル−２−(３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル)−２−メチル−３−オキソ−モルホリン−４−イル]−５−(３,３−ジメチル−ブト−１−イニル)−チオフェン−２−カルボン酸
42. ３−[(２Ｓ,５Ｒ)−５−シクロヘキシル−２−((Ｒ)−３−ヒドロキシ−ブチル)−２−メチル−３−オキソ−モルホリン−４−イル]−５−(３,３−ジメチル−ブト−１−イニル)−チオフェン−２−カルボン酸
43. ３−[(２Ｒ,５Ｒ)−５−シクロヘキシル−２−((Ｒ)−３−ヒドロキシ−ブチル)−２−メチル−３−オキソ−モルホリン−４−イル]−５−(３,３−ジメチル−ブト−１−イニル)−チオフェン−２−カルボン酸
44. ３−((Ｓ)−６−シクロヘキシル−３−ヒドロキシ−２−オキソ−ピペリジン−１−イル)−５−(３,３−ジメチル−ブト−１−イニル)−チオフェン−２−カルボン酸
45. ３−[(２Ｒ,５Ｒ)−５−シクロヘキシル−２−(２−ヒドロキシ−エチル)−２−メチル−３−オキソ−モルホリン−４−イル]−５−(３,３−ジメチル−ブト−１−イニル)−チオフェン−２−カルボン酸
46. ３−(６−シクロヘキシル−３−ヒドロキシ−３−メチル−２−オキソ−ピペリジン−１−イル)−５−ｐ−トリル−チオフェン−２−カルボン酸
47. ３−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−５−オキソ−１,９−ジオキサ−４−アザ−スピロ[５.５]ウンデク−４−イル)−５−(３,３−ジメチル−ブト−１−イニル)−チオフェン−２−カルボン酸
48. ３−[６−シクロヘキシル−３−(３−ヒドロキシ−プロピル)−２−オキソ−ピペリジン−１−イル]−５−(３,３−ジメチル−ブト−１−イニル)−チオフェン−２−カルボン酸
49. ３−[(２Ｓ,５Ｒ)−５−シクロヘキシル−２−(２,３−ジヒドロキシ−プロピル)−２−メチル−３−オキソ−モルホリン−４−イル]−５−(３,３−ジメチル−ブト−１−イニル)−チオフェン−２−カルボン酸
50. ３−[(２Ｓ,５Ｒ)−５−シクロヘキシル−２−(２−ヒドロキシ−エチル)−２−メチル−３−オキソ−モルホリン−４−イル]−５−(３,３−ジメチル−ブト−１−イニル)−チオフェン−２−カルボン酸
51. ３−((Ｒ)−５−シクロヘキシル−２−ヒドロキシメチル−３−オキソ−モルホリン−４−イル)−５−(３,３−ジメチル−ブト−１−イニル)−チオフェン−２−カルボン酸
52. ３−[(２Ｒ,５Ｒ)−５−シクロヘキシル−２−(２,３−ジヒドロキシ−プロピル)−２−メチル−３−オキソ−モルホリン−４−イル]−５−(３,３−ジメチル−ブト−１−イニル)−チオフェン−２−カルボン酸
53. ３−[(２Ｓ,５Ｒ)−５−シクロヘキシル−２−(２,３−ジヒドロキシ−プロピル)−３−オキソ−モルホリン−４−イル]−５−(３,３−ジメチル−ブト−１−イニル)−チオフェン−２−カルボン酸
54. ３−[(２Ｓ,５Ｒ)−５−シクロヘキシル−２−(２−ヒドロキシ−エチル)−３−オキソ−モルホリン−４−イル]−５−(３,３−ジメチル−ブト−１−イニル)−チオフェン−２−カルボン酸
55. ３−[６−シクロヘキシル−３−ヒドロキシ−３−(３−ヒドロキシ−プロピル)−２−オキソ−ピペリジン−１−イル]−５−(３,３−ジメチル−ブト−１−イニル)−チオフェン−２−カルボン酸
56. ３−[(２Ｒ,５Ｒ)−５−シクロヘキシル−２−(２,３−ジヒドロキシ−プロピル)−３−オキソ−モルホリン−４−イル]−５−(３,３−ジメチル−ブト−１−イニル)−チオフェン−２−カルボン酸
57. ３−[(２Ｒ,５Ｒ)−５−シクロヘキシル−２−(２−ヒドロキシ−エチル)−３−オキソ−モルホリン−４−イル]−５−(３,３−ジメチル−ブト−１−イニル)−チオフェン−２−カルボン酸
58. ３−[(２Ｓ,５Ｒ)−５−シクロヘキシル−２−(３−ヒドロキシ−プロピル)−２−メチル−３−オキソ−モルホリン−４−イル]−５−(３,３−ジメチル−ブト−１−イニル)−チオフェン−２−カルボン酸
59. ３−((Ｓ)−６−シクロヘキシル−３−ヒドロキシ−２−オキソ−ピペリジン−１−イル)−５−(３,３−ジメチル−ブト−１−イニル)−チオフェン−２−カルボン酸
60. ３−[(２Ｒ,５Ｒ)−５−シクロヘキシル−２−(３−ヒドロキシ−プロピル)−３−オキソ−モルホリン−４−イル]−５−(３,３−ジメチル−ブト−１−イニル)−チオフェン−２−カルボン酸
61. ３−[(２Ｓ,５Ｒ)−５−シクロヘキシル−２−(３−ヒドロキシ−プロピル)−３−オキソ−モルホリン−４−イル]−５−(３,３−ジメチル−ブト−１−イニル)−チオフェン−２−カルボン酸
62. ３−[(２Ｒ,５Ｒ)−５−シクロヘキシル−２−((Ｒ)−２−ヒドロキシ−プロピル)−３−オキソ−モルホリン−４−イル]−５−(３,３−ジメチル−ブト−１−イニル)−チオフェン−２−カルボン酸
63. ３−[(２Ｒ,５Ｒ)−５−シクロヘキシル−２−((Ｓ)−２−ヒドロキシ−プロピル)−３−オキソ−モルホリン−４−イル]−５−(３,３−ジメチル−ブト−１−イニル)−チオフェン−２−カルボン酸
64. ３−[(Ｓ)−６−シクロヘキシル−３−(３−ヒドロキシ−プロピル)−２−オキソ−ピペリジン−１−イル]−５−(３,３−ジメチル−ブト−１−イニル)−チオフェン−２−カルボン酸
65. ３−((Ｓ)−３−アミノ−６−シクロヘキシル−２−オキソ−ピペリジン−１−イル)−５−(３,３−ジメチル−ブト−１−イニル)−チオフェン−２−カルボン酸
66. ３−[(Ｓ)−６−シクロヘキシル−３−(２−ヒドロキシ−エチル)−２−オキソ−ピペリジン−１−イル]−５−(３,３−ジメチル−ブト−１−イニル)−チオフェン−２−カルボン酸。
【０１５７】
次の実施例は本発明を説明することを意図し、これに限定すると解釈してはならない。温度は摂氏で示す。特にことわらない限り、全ての蒸発は減圧下、典型的に約１５mmHg〜１００mmHg(＝２０−１３３mbar)で行う。最終生成物、中間体および出発物質の構造は、標準分析法、例えば、微量分析および分光分析、例えば、ＭＳ、ＩＲ、ＮＭＲにより確認する。使用する略語は当分野で慣用のものである。
【０１５８】
本発明の化合物に使用する全ての出発物質、構成要素、反応材、酸類、塩基類、脱水剤、溶媒および触媒は販売されているかまたは当業者に知られている有機合成法により製造できる(Houben-Weyl 4th Ed. 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, Volume 21)。さらに、本発明の化合物を、下の実施例に示すとおり、当業者に知られている有機合成方法により製造できる。
【０１５９】
略語一覧
【表１】
2013535442.tif 000014
【表２】
2013535442.tif 000015
【０１６０】
ＨＰＬＣ法：
Ａ. ４.６mm×１５０mm  Ｃ１８逆相カラム、５.０μm粒子径、５−９５％ＭｅＣＮ／水(０.１％ギ酸)の勾配で、２０分間、流速１.５mL／分で３０℃で流す。ＤＡＤ−ＵＶ検出、２２０−６００nm
Ｂ. ３mm×１００mm  Ｃ１８逆相カラム、３.０μm粒子径、５−９５％ＭｅＣＮ／水(０.１％ギ酸)の勾配で、７.４５分間、流速１mL／分で４０℃で流す。ＤＡＤ−ＵＶ検出、２２０−６００nm。
Ｃ. ４.６mm×５０mm  Ｃ１８逆相カラム、５.０μm粒子径、５−９５％ＭｅＣＮ／水(０.１％ギ酸)の勾配で、３.４分間、流速２mL／分で４０℃で流す。ＤＡＤ−ＵＶ検出、２２０−６００nm。
Ｄ. ４.６mm×５０mm  Ｃ１８逆相カラム、５.０μm粒子径、５−９５％ＭｅＣＮ／水(０.１％ギ酸アンモニウム)の勾配で、３.４分間、流速２mL／分で４０℃で流す。ＤＡＤ−ＵＶ検出、２２０−６００nm。
Ｅ. ３.０mm×３３mm  Ｃ８逆相カラム、３.０μm粒子径、５−９５％ＭｅＣＮ／水(０.１％ギ酸アンモニウム)の勾配で、２.０分間、流速２mL／分で５０℃で流す。ＤＡＤ−ＵＶ検出、２２０−６００nm。
【０１６１】
方法
実施例１
３−[−２−シクロヘキシル−４−(２−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−６−オキソ−ピペラジン−１−イル]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸[化合物４０]の合成
【化１２】
2013535442.tif 000016
【０１６２】
工程１. [(Ｒ)−シクロヘキシル−(メトキシ−メチル−カルバモイル)−メチル]−カルバミン酸ベンジルエステルの合成
【化１３】
2013535442.tif 000017
(Ｒ)−ベンジルオキシカルボニルアミノ−シクロヘキシル−酢酸(２５ｇ、８８mmol)のＤＭＦ(１００mL)溶液に、−１０℃で、ＨＡＴＵ(３６.７ｇ、９６mmol、１.０当量)、Ｎ,Ｏ−ジメチルヒドロキシアミンＨＣｌ塩(１０.３ｇ、１０５mmol、１.２当量)を添加した。この溶液にＮ−メチルモルホリン(２８.９mL、２６３mmol、３.０当量)をゆっくり添加した。内部温度を注意深く監視した。添加中、内部温度は０℃に上昇した。溶液を０℃で２時間撹拌し、その後溶液をＥｔＯＡｃ(５００mL)で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水、１.０Ｎ  ＨＣｌ水溶液および塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ＤＭＦを含む溶媒を真空下に除去した。残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、溶液を水、塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濃縮して、生成物[(Ｒ)−シクロヘキシル−(メトキシ−メチル−カルバモイル)−メチル]−カルバミン酸ベンジルエステル２６ｇ(収率９０％)を得た。
【０１６３】
工程２. ((Ｒ)−１−シクロヘキシル−２−オキソ−エチル)−カルバミン酸ベンジルエステルの合成
【化１４】
2013535442.tif 000018
[(Ｒ)−シクロヘキシル−(メトキシ−メチル−カルバモイル)−メチル]−カルバミン酸ベンジルエステル(２７ｇ、８２mmol)のＴＨＦ(４００mL)溶液に、−２０℃で、ＬｉＡｌＨ４(４.０６ｇ、１０６mmol、１.３当量)をゆっくり添加した。ＬｉＡｌＨ４はAldrichから購入したペレットから新たに粉砕した。添加中、内部温度を注意深く監視し、０℃を超えて上昇させなかった。添加後混合物を０℃で撹拌し、反応をＴＬＣおよびＬＣＭＳで監視した。１時間後、反応溶液を−１０℃に冷却し、飽和ＫＨＳＯ４水溶液をｐＨ＝５まで添加することにより反応停止させた。混合物を水およびＥｔＯＡｃに分配した。相を分離し、有機層を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、溶液を水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、生成物((Ｒ)−１−シクロヘキシル−２−オキソ−エチル)−カルバミン酸ベンジルエステル２２ｇ(９９％)を得た。本物質を次工程にさらに精製せずに使用した。
【０１６４】
工程３. ((Ｒ)−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−シクロヘキシル−エチルアミノ)−酢酸メチルエステルの合成
【化１５】
2013535442.tif 000019
アルデヒド(２５ｇ、９１mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(３５０mL)溶液に、０℃で、メチルグリシン塩酸塩(２２.８ｇ、１８２mmol、２.０当量)、ＤＩＰＥＡ(２３.８mL、１３６mmol、１.５当量)を添加した。溶液にナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(２８.９ｇ、１３６mmol、１.５当量)を添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液をｐＨ＝８まで添加することにより反応停止させた。相を分離し、水性層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を水、塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濃縮して、生成物((Ｒ)−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−シクロヘキシル−エチルアミノ)−酢酸メチルエステル(３４ｇ、１０７％収率)を得た。不純物および溶媒を含む粗製の生成物を、さらに精製せずに次工程に使用した。
【０１６５】
工程４. (Ｒ)−６−シクロヘキシル−ピペラジン−２−オンの合成
【化１６】
2013535442.tif 000020
((Ｒ)−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−シクロヘキシル−エチルアミノ)−酢酸メチルエステル(２７ｇ、７７mmol)のＭｅＯＨ(３００mL)溶液を含む２.０Ｌ丸底フラスコに、Ｎ２流下、Ｐｄ(炭素上１０％、４.１ｇ、０.０５当量)を添加した。混合物を１.０気圧のＨ２下、１８時間撹拌した。混合物を１００mLのＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、セライトで濾過した。濾液を濃縮して、粗製の生成物(Ｒ)−６−シクロヘキシル−ピペラジン−２−オン１８ｇ(１２７％)を得た。不純物および溶媒を含む生成物を、さらに精製せずに次工程に使用した。
【０１６６】
工程５. (Ｒ)−３−シクロヘキシル−５−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
【化１７】
2013535442.tif 000021
(Ｒ)−６−シクロヘキシル−ピペラジン−２−オン(７.３ｇ、４０mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(２００mL)溶液に、(Ｂｏｃ)２Ｏ(１０.５ｇ、１１.１mmol、１.２当量)を添加した。溶液を室温で１時間撹拌し、溶媒を真空下に除去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(アセトン／ヘプタン、４０％)で精製した。回収したフラクションを〜１００mLの溶媒が残るまで濃縮した。固体を濾過し、乾燥させて、生成物(Ｒ)−３−シクロヘキシル−５−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル６.７ｇ(５９％)を得た。生成物のｅｅはキラルＳＦＣで＞９８％であることが判明した。
【０１６７】
工程６. ３−ブロモ−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルの合成
【化１８】
2013535442.tif 000022
環流コンデンサーを備えた２５０丸底フラスコに、ＣｕＢｒ２(１１.５ｇ、５１mmol、１.２当量)、ＣＨ３ＣＮ(２５０mL)および亜硝酸ｔ−ブチル(６.６３ｇ、６４.３mmol、１.５当量)を仕込んだ。溶液を６５℃に加熱し、この溶液に３−アミノ−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル(１０.０ｇ、４２.０mmol)のＣＨ３ＣＮ(５０mL)溶液を添加した。得られた混合物を６５℃で１時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、１.０Ｎ  ＨＣｌ水溶液に添加した。ＥｔＯＡｃを添加し、相を分離した。水性層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水、塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮した。残渣をシリカゲルで精製して、生成物３−ブロモ−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル７.５ｇを得た。
【０１６８】
工程７. (Ｒ)−３−シクロヘキシル−４−(２−メトキシカルボニル−５−フェニル−チオフェン−３−イル)−５−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
【化１９】
2013535442.tif 000023
チューブにｔｒａｎｓ−シクロヘキサンジアミン(１６２mg、１.４２mmol、０.５当量)、Ｋ２ＣＯ３(７８３mg、５.６７mmol、２.０当量)、３−ブロモ−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル(１.０１ｇ、３.４０mmol、１.２当量)、ＣｕＩ(２７０mg、１.４２mmol、０.５当量)、(Ｒ)−３−シクロヘキシル−５−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(８００mg、２.８３mmol、１.０当量)および１,４−ジオキサン(３.０mL)を仕込んだ。チューブをＮ２で通気し、密閉した。反応混合物を１１０℃で７２時間加熱し、それをＥｔＯＡｃで希釈し、濾過した。濾液を１.０Ｎ  ＨＣｌ水溶液、塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、５０％)で精製して、生成物(Ｒ)−３−シクロヘキシル−４−(２−メトキシカルボニル−５−フェニル−チオフェン−３−イル)−５−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル４１５mgを得た。
【０１６９】
工程８. ３−((Ｒ)−２−シクロヘキシル−６−オキソ−ピペラジン−１−イル)−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸の合成
【化２０】
2013535442.tif 000024
(Ｒ)−３−シクロヘキシル−４−(２−メトキシカルボニル−５−フェニル−チオフェン−３−イル)−５−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１.８ｇ、３.６mmol)のＴＨＦ／水／ＭｅＯＨ(１／１／１、３０mL)溶液に、水酸化リチウム一水和物(０.４５ｇ、１０.８mmol、３.０当量)を添加し、得られた溶液を５５℃で１時間加熱した。１.０Ｎ  ＨＣｌ水溶液をｐＨ＝５まで添加して、反応停止させた。溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮して、(Ｒ)−４−(２−カルボキシ−５−フェニル−チオフェン−３−イル)−３−シクロヘキシル−５−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−((Ｒ)−２−シクロヘキシル−６−オキソ−ピペラジン−１−イル)−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸(１.７ｇ、９７％)を得た。本物質を次工程にさらに精製せずに使用した。
(Ｒ)−４−(２−カルボキシ−５−フェニル−チオフェン−３−イル)−３−シクロヘキシル−５−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１.７ｇ)の１,４−ジオキサン(５.０mL)溶液に、ジオキサン中４.０Ｎ  ＨＣｌ溶液(２０mL)を添加し、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を真空下に除去して、生成物をＨＣｌ塩(１.４ｇ、９５％)として得た。
【０１７０】
工程９. ラセミ３−(２−シクロヘキシル−６−オキソ−ピペラジン−１−イル)−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸の合成
【化２１】
2013535442.tif 000025
(Ｒ)−ベンジルオキシカルボニルアミノ−シクロヘキシル−酢酸(１５ｇ、５１.５mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(６０mL)の溶液に、０℃で、Ｎ−メチルモルホリン(１２.５mL、１１３mmol、２.２当量)を添加し、−２５℃でクロロギ酸イソブチル(６.７６mL、５１.５mmol、１.０当量)を添加した。得られた溶液を−１０℃で１時間撹拌し、この溶液にＮ,Ｏ−ジメチルヒドロキシアミンＨＣｌ塩(５.５２ｇ、５６.５mmol、１.１当量)のＣＨ２Ｃｌ２(６０mL)懸濁液を添加した。混合物を室温で３時間撹拌し、溶液をＥｔＯＡｃ(５００mL)で希釈し、１.０Ｎ  ＨＣｌ水溶液および塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。ラセミ３−(２−シクロヘキシル−６−オキソ−ピペラジン−１−イル)−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸をこの物質から上記工程２〜８に従い製造した。
【０１７１】
工程１０. ３−[−２−シクロヘキシル−４−(２−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−６−オキソ−ピペラジン−１−イル]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸の合成
【化２２】
2013535442.tif 000026
３−(２−シクロヘキシル−６−オキソ−ピペラジン−１−イル)−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸(１５.０mg、０.０３６mmol、１.０当量)のＭｅＣＮ(０.２mL)溶液に、室温で、ＮａＯＨ(０.４０mL、１.５Ｎ溶液、０.６０mmol、１６.７当量)および２−フルオロ−ベンゼンスルホニルクロライド(１１.４mg、０.０５９mmol、１.６４当量)を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物を３Ｎ  ＨＣｌ(０.３mL)で酸性化し、ＥｔＯＡｃ(１０mL)で希釈した。混合物を水(５mL)、塩水(５mL)で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４で)、濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残渣をＨＰＬＣ(０.１％ＮＨ４ＯＨ)で精製して、生成物(５.０mg、２４％)を白色固体として得た. MS: 543 [M-H+]. 1H-NMR (400 MHZ, CDCl3): δ 1.12 (m, 3H), 1.34 (m, 1H), 1.45-1.90 (m, 7H), 2.70-2.87 (m, 2H), 3.34 (d, 1H), 3.60-3.70 (m, 2H), 3.95 (d, 1H), 4.18 (d, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.21 (t, 1H), 7.27 (t, 1H), 7.30-7.40 (m, 3H), 7.51-7.61 (m, 3H), 7.83 (t, 1H)。
【０１７２】
実施例２. ３−[(Ｒ)−２−シクロヘキシル−６−オキソ−４−(６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−スルホニル)−ピペラジン−１−イル]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸[化合物１３５]の合成
工程１. ３−[(Ｒ)−４−(６−クロロ−ピリジン−３−スルホニル)−２−シクロヘキシル−６−オキソ−ピペラジン−１−イル]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸の合成
【化２３】
2013535442.tif 000027
３−(２−シクロヘキシル−６−オキソ−ピペラジン−１−イル)−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸(０.８０ｇ、１.９０mmol、１.０当量)のＭｅＣＮ(２０mL)溶液に、室温で、６−クロロ−ピリジン−３−塩化スルホニル(１.１０ｇ、５.２０mmol、２.７当量)を添加し、ＮａＯＨ(６.９４mL、１.５Ｎ溶液、１０.４mmol、５.５当量)を滴下した。混合物を室温で１０分間撹拌した。混合物を３Ｎ  ＨＣｌ(２.５mL)で酸性化し、ＥｔＯＡｃ(５０mL)で希釈した。混合物を水(２５mL)、塩水(２５mL)で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４で)濾過し、濃縮して、粗製の生成物(１.０ｇ、９４％)を黄色−緑色固体として得た。MS: 560 [M-H+]。
【０１７３】
工程２. ３−[(Ｒ)−２−シクロヘキシル−６−オキソ−４−(６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−スルホニル)−ピペラジン−１−イル]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸の合成
【化２４】
2013535442.tif 000028
３−[(Ｒ)−４−(６−クロロ−ピリジン−３−スルホニル)−２−シクロヘキシル−６−オキソ−ピペラジン−１−イル]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸(１００mg、０.１８mmol、１.０当量)のＤＭＦ(０.８mL)溶液に、室温でピロリジン(１２７mg、１.７９mmol、１０.０当量)およびＥｔ３Ｎ(０.３７mL、２.６８mmol、１５.０当量)を添加した。混合物を７０℃で２時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を濃縮し、ＨＰＬＣ(０.１％ＮＨ４ＯＨ)で精製して、生成物(３５mg、３３％)を白色固体として得た。MS: 595 [M-H+]. 1H-NMR (400 MHZ, MeOD): δ 1.10-1.23 (m, 5H), 1.40-2.00 (m, 10H), 3.04-3.12 (m, 2H), 3.20 (t, 2H), 3.42 (d, 2H), 3.88 (d, 1H), 3.97 (br, 1H), 4.07 (d, 1H), 6.62 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.32 (t, 1H), 7.40 (t, 2H), 7.63 (d, 2H), 7.83 (m, 1H), 8.44 (d, 1H)。
【０１７４】
実施例３. ３−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−５−オキソ−モルホリン−４−イル)−５−(３,３−ジメチル−ブト−１−イニル)−チオフェン−２−カルボン酸[化合物２３６]の合成
【化２５】
2013535442.tif 000029
【０１７５】
工程１. (Ｒ)−５−シクロヘキシル−モルホリン−３−オンの合成
【化２６】
2013535442.tif 000030
３.８ｇ(２６.５mmol、１.０当量)の(Ｒ)−２−アミノ−２−シクロヘキシル−エタノールを１００mLのＴＨＦに含む溶液に、水素化ナトリウム(１.４ｇ、５８.４mmol、鉱油中６０％、２.２当量)を添加した。反応混合物を２５℃で３０分間撹拌し、その時点で水素発生は止んだ。混合物を０℃に冷却し、クロロ酢酸エチル(３.３ｇ、２６.５mmol、１.０当量)を５分間かけて滴下した。反応混合物を１時間、２５℃次いで２時間、還流で撹拌した。溶媒を真空下に除去し、残渣に１.０Ｎ  ＨＣｌ水溶液をｐＨ＝６まで添加した。混合物を酢酸エチルで抽出した。得られた有機抽出物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／ヘプタンから再結晶して、生成物２.８ｇを得た。母液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(アセトン／ヘプタン５０％)で精製して、生成物１.３ｇを得た。合わせた収率４.１ｇ(８４％)
【０１７６】
工程２. ５−(３,３−ジメチル−ブト−１−イニル)−チオフェン−２−カルボン酸の合成
【化２７】
2013535442.tif 000031
３５０mL  厚肉丸底フラスコにＴＥＡ(３３.７mL、２４mmol、５.０当量)、ＢＩＮＡＰ(３.０ｇ、４.８３mmol、０.１当量)、５−ブロモ−チオフェン−２−カルボン酸(４８.３mmol、１.０当量)、ＣｕＩ(０.１８４ｇ、０.９７mmol、０.０２当量)、Ｐｄ２ｄｂａ３(２.２ｇ、２.４mmol、０.０５当量)およびＤＭＦ(４０.０mL)を仕込んだ。フラスコをＮ２で通気し、混合物にｔ−ブチルアセチレン(１５.８ｇ、１９３mmol、４.０当量)を添加した。混合物を密閉し、７０℃で４８時間撹拌した。室温に冷却後、反応混合物を濾過し、濾液を真空下に濃縮した。残渣を３.０Ｎ  ＨＣｌでｐＨ＝４まで酸性化した。水性層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル(ＥｔＯＡｃ／ヘプタン５％〜ＥｔＯＡｃ／ヘプタン３０％と２％のＡｃＯＨ)で精製して、生成物６.５ｇ(収率６５％)を得た。
【０１７７】
工程３. ３−ブロモ−５−(３,３−ジメチル−ブト−１−イニル)−チオフェン−２−カルボン酸の合成
【化２８】
2013535442.tif 000032
５−(３,３−ジメチル−ブト−１−イニル)−チオフェン−２−カルボン酸(６.５ｇ、３１.３mmol、１.０当量)のＴＨＦ(１５０mL)溶液に、−７８℃でｎ−ＢｕＬｉ(４４.９mL、ヘプタン中１.６Ｍ、７１.９mmol、２.３当量)を添加し、得られた溶液を−７８℃で１時間で撹拌した。溶液に１,２−ジブロモ−１,１,２,２−テトラフルオロ−エタン(１６.２ｇ、６２.５mmol、２.０当量)を添加し、溶液を２時間かけて室温に温めた。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液の添加により反応停止させ、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗製の本物質を次工程にさらに精製せずに使用した。
【０１７８】
工程４. ３−ブロモ−５−(３,３−ジメチル−ブト−１−イニル)−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルの合成
【化２９】
2013535442.tif 000033
先の工程からの生成物をＤＭＦ(１５.０mL)に溶解し、溶液にＫ２ＣＯ３(８.６ｇ、６２.６mmol、２.０当量)およびＭｅＩ(８.９ｇ、６２.６mmol、２.０当量)を添加した。得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン／ＥｔＯＡｃ１５％)で精製して、生成物７.０ｇ(２工程で７４％収率)を得た。
【０１７９】
工程５. ３−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−５−オキソ−モルホリン−４−イル)−５−(３,３−ジメチル−ブト−１−イニル)−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルの合成
【化３０】
2013535442.tif 000034
厚肉フラスコにｔｒａｎｓ−シクロヘキサンジアミン(６２３mg、５.５mmol、０.５当量)、３−ブロモ−５−(３,３−ジメチル−ブト−１−イニル)−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル(４.２７ｇ、１４.２mmol、１.３当量)、Ｋ２ＣＯ３(３.０２ｇ、２１.８mmol、２.０当量)、ＣｕＩ(１.０４ｇ、５.５mmol、０.５当量)、５−シクロヘキシル−モルホリン−３−オン(２.０ｇ、１０.９mmol、１.０当量)および１,４−ジオキサン(１０.０mL)を仕込んだ。混合物をＮ２で通気し、１１０℃で４８時間撹拌した。混合物をセライトで濾過し、濾液を真空下に濃縮した。残渣をシリカゲル(ＥｔＯＡｃ／ヘプタン５０％)で精製して、生成物２.８ｇ(収率５０％)を得た。
【０１８０】
工程６. ３−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−５−オキソ−モルホリン−４−イル)−５−(３,３−ジメチル−ブト−１−イニル)−チオフェン−２−カルボン酸の合成
【化３１】
2013535442.tif 000035
メチルエステル(３５mg、０.０８７mmol、１.０当量)のＴＨＦ(０.５mL)、ＭｅＯＨ(０.５mL)、水(０.５mL)中の溶液に、水酸化リチウム一水和物(１０.９mg、０.２６mmol、３.０当量)を添加した。得られた混合物を５０℃で１時間撹拌し、１.０Ｎ  ＨＣｌ水溶液の添加により反応物をｐＨ＝６に中和した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣで精製して、生成物１８mg(収率５３％)を得た。MS: 390.1 [M+H+]. 1H-NMR (400MHz, CD3OD): 6.87(s, 1H), 4.19(s, 2H), 4.05(m, 2H), 3.82(s, 1H), 1.43-1.90(m, 6H), 1.06-1.39(m, 14H)。
【０１８１】
実施例４. ３−[(Ｒ)−５−シクロヘキシル−２−(３−ヒドロキシ−プロピル)−３−オキソ−モルホリン−４−イル]−５−(３,３−ジメチル−ブト−１−イニル)−チオフェン−２−カルボン酸[化合物２９９]の合成
【化３２】
2013535442.tif 000036
【０１８２】
工程１. シクロヘキシル−４−(４−メトキシ−ベンジル)−モルホリン−３−オンの合成
【化３３】
2013535442.tif 000037
５−シクロヘキシル−モルホリン−３−オン(１.０ｇ、５.５mmol、１.０当量)のＤＭＦ(１５.０mL)溶液に、０℃でＮａＨ(０.２６ｇ、油中６０％、６.５mmol、１.２当量)をゆっくり添加した。混合物を室温で３０分間撹拌し、それにＰＭＢＣｌ(０.９４ｇ、６.０mmol、１.１当量)を添加した。室温で２時間撹拌後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液の添加により反応停止させた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル(アセトン／ヘプタン３０％)で精製して、１.５ｇ(９１％)の５−シクロヘキシル−４−(４−メトキシ−ベンジル)−モルホリン−３−オンを得た。
【０１８３】
工程２. ２−[３−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−プロピル]−５−シクロヘキシル−４−(４−メトキシ−ベンジル)−モルホリン−３−オンの合成
【化３４】
2013535442.tif 000038
５−シクロヘキシル−４−(４−メトキシ−ベンジル)−モルホリン−３−オン(７００mg、２.３mmol、１.０当量)のＴＨＦ(１０.０mL)溶液に、−７８℃でｎ−ＢｕＬｉ(１.５８mL、ヘプタン中１.６Ｍ、２.５４mmol、１.１当量)を添加した。得られた溶液を−７８℃で３０分間撹拌し、ｔｅｒｔ−ブチル−(３−ヨード−プロポキシ)−ジメチル−シラン(６９３mg、２.３mmol、１.０当量)のＴＨＦ(１.０mL)溶液を添加した。溶液を−７８℃で３０分間、および２時間、室温で撹拌し、それを飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液の添加により反応停止させた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ヘプタン３０％)で精製して、生成物４８０mg(収率４４％)を得た。
【０１８４】
工程３. ５−シクロヘキシル−２−(３−ヒドロキシ−プロピル)−モルホリン−３−オンの合成
【化３５】
2013535442.tif 000039
２−[３−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−プロピル]−５−シクロヘキシル−４−(４−メトキシ−ベンジル)−モルホリン−３−オン(４００mg、０.８４mmol、１.０当量)のＣＨ３ＣＮ(０.３mL)および水(０.３mL)溶液に、ＣＡＮ(９２２mg、１.６８mmol、２.０当量)を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、２回目のＣＡＮ(９００mg)を添加した。室温で１時間撹拌後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、相を分離した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ヘプタン５０％〜１００％ＥｔＯＡｃ)で精製して、５−シクロヘキシル−２−(３−ヒドロキシ−プロピル)−モルホリン−３−オン１３４mgを得た。
【０１８５】
工程４. ３−[(Ｒ)−５−シクロヘキシル−２−(３−ヒドロキシ−プロピル)−３−オキソ−モルホリン−４−イル]−５−(３,３−ジメチル−ブト−１−イニル)−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルの合成
【化３６】
2013535442.tif 000040
１０mL  厚肉バイアルにｔｒａｎｓ−シクロヘキサンジアミン(１１.８mg、０.１０mmol、０.５当量)、３−ブロモ−５−(３,３−ジメチル−ブト−１−イニル)−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル(１２５mg、０.４１mmol、２.０当量)、Ｋ２ＣＯ３(５７mg、０.４１mmol、２.０当量)、ＣｕＩ(１９.７mg、０.１０mmol、０.５当量)、５−シクロヘキシル−２−(３−ヒドロキシ−プロピル)−モルホリン−３−オン(５０mg、０.２１mmol、１.０当量)および１,４−ジオキサン(０.５mL)を仕込んだ。混合物をＮ２で通気し、１１０℃で２４時間撹拌した。混合物をセライトで濾過し、濾液を真空下に濃縮した。残渣をシリカゲル(ＥｔＯＡｃ／ヘプタン３０％)で精製して、生成物１０mg(収率１０％)を得た。
【０１８６】
工程５. ３−[(Ｒ)−５−シクロヘキシル−２−(３−ヒドロキシ−プロピル)−３−オキソ−モルホリン−４−イル]−５−(３,３−ジメチル−ブト−１−イニル)−チオフェン−２−カルボン酸の合成
【化３７】
2013535442.tif 000041
メチルエステル(１０mg、０.０２２mmol、１.０当量)のＴＨＦ(０.２mL)、ＭｅＯＨ(０.２mL)、水(０.２mL)中の溶液に、水酸化リチウム水和物(４.５mg、０.１１mmol、５.０当量)を添加した。得られた混合物を５０℃で３０分間撹拌し、１.０Ｎ  ＨＣｌ水溶液の添加により反応物をｐＨ＝６に中和した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣで精製して、生成物２.６mgを得た。MS: 448.5 [M+H+]
【０１８７】
実施例５. ３−[(２Ｒ,５Ｒ)−５−シクロヘキシル−２−(３−ヒドロキシ−プロピル)−２−メチル−３−オキソ−モルホリン−４−イル]−５−(３,３−ジメチル−ブト−１−イニル)−チオフェン−２−カルボン酸[化合物３１１]の合成
【化３８】
2013535442.tif 000042
【０１８８】
工程１. (Ｒ)−２−[３−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−プロピル]−５−シクロヘキシル−４−(４−メトキシ−ベンジル)−２−メチル−モルホリン−３−オン
【化３９】
2013535442.tif 000043
ジイソプロピルアミン(１３８mg、１.３６mmol、１.３当量)のＴＨＦ(６.０mL)溶液に、−７８℃でｎ−ＢｕＬｉ(０.７９mL、ヘプタン中１.６mL、１.２６mmol、１.２当量)を添加し、得られた溶液を−７８℃で１０分間撹拌した。溶液に２−[３−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−プロピル]−５−シクロヘキシル−４−(４−メトキシ−ベンジル)−モルホリン−３−オン(５００mg、１.０５mmol、１.０当量)のＴＨＦ(２mL)溶液を添加し、溶液を−７８℃で３０分間撹拌した。ＭｅＩを添加し、溶液を−７８℃で１時間で撹拌し、２時間かけてゆっくり室温に温めた。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液の添加により反応停止させた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ヘプタン２０％)で精製して、生成物(Ｓ)−２−[３−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−プロピル]−５−シクロヘキシル−４−(４−メトキシ−ベンジル)−２−メチル−モルホリン−３−オン１１０mgおよび生成物(Ｒ)−２−[３−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−プロピル]−５−シクロヘキシル−４−(４−メトキシ−ベンジル)−２−メチル−モルホリン−３−オン２０５mgを得た。
【０１８９】
工程２. (Ｒ)−５−シクロヘキシル−２−(３−ヒドロキシ−プロピル)−２−メチル−モルホリン−３−オンの合成
【化４０】
2013535442.tif 000044
ＴＢＳエーテル(２００mg、０.４１mmol、１.０当量)のＣＨ３ＣＮ(１.０mL)および水(１.０mL)溶液に、ＣＡＮ(４６１mg、０.８２mmol、２.０当量)を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、２回目のＣＡＮ(４００mg)を添加した。室温で１時間撹拌後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、相を分離した。有機層を塩水で洗浄しおよびＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ヘプタン５０％〜１００％ＥｔＯＡｃ)で精製して、生成物４５mg(４３％収率)を得た。
【０１９０】
工程３. ３−[(２Ｒ,５Ｒ)−５−シクロヘキシル−２−(３−ヒドロキシ−プロピル)−２−メチル−３−オキソ−モルホリン−４−イル]−５−(３,３−ジメチル−ブト−１−イニル)−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルの合成
【化４１】
2013535442.tif 000045
１０mLバイアルに、ｔｒａｎｓ−シクロヘキサンジアミン(１３.４mg、０.１２mmol、１.０当量)、３−ブロモ−５−(３,３−ジメチル−ブト−１−イニル)−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル(７０.８mg、０.２４mmol、２.０当量)、Ｋ２ＣＯ３(３２.５mg、０.２４mmol、２.０当量)、ＣｕＩ(２２mg、０.１２mmol、１.０当量)、(Ｒ)−５−シクロヘキシル−２−(３−ヒドロキシ−プロピル)−２−メチル−モルホリン−３−オン(３０mg、０.１２mmol、１.０当量)および１,４−ジオキサン(０.４mL)を仕込んだ。混合物をＮ２で通気し、１２０℃で１８時間撹拌した。混合物をセライトで濾過し、濾液を真空下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ヘプタン８０％)で精製して、生成物１５mg(収率２６％)を得た。
【０１９１】
工程４. ３−[(２Ｒ,５Ｒ)−５−シクロヘキシル−２−(３−ヒドロキシ−プロピル)−２−メチル−３−オキソ−モルホリン−４−イル]−５−(３,３−ジメチル−ブト−１−イニル)−チオフェン−２−カルボン酸の合成
【化４２】
2013535442.tif 000046
メチルエステル(１５mg、０.０３２mmol、１.０当量)のＴＨＦ(０.５mL)、ＭｅＯＨ(０.５mL)、水(０.５mL)中の溶液に、水酸化リチウム(３.８mg、０.１６mmol、５.０当量)を添加した。得られた混合物を５０℃で３０分間撹拌し、１.０Ｎ  ＨＣｌ水溶液の添加により反応物をｐＨ＝６に中和した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣで精製して、生成物４.３mg(収率２９％)を得た. MW: 462.2 [M+H]-. 1H-NMR (400MHz, MeOD): δ 6.91(s, 1H), 4.23(d, 1H), 3.94(d, 1H), 3.62(m, 1H), 3.55(m, 2H), 1.96- 1.52(m, 10H), 1.45(s, 3H), 1.32(s, 9H), 1.21 (m, 4H), 1.05 (m, 1H)。
【０１９２】
実施例６. ３−[(２Ｓ,５Ｒ)−５−シクロヘキシル−２−(３−ヒドロキシ−プロピル)−２−メチル−３−オキソ−モルホリン−４−イル]−５−(３,３−ジメチル−ブト−１−イニル)−チオフェン−２−カルボン酸[化合物７]の合成
【化４３】
2013535442.tif 000047
実施例５工程１の(Ｓ)−２−[３−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−プロピル]−５−シクロヘキシル−４−(４−メトキシ−ベンジル)−２−メチル−モルホリン−３−オンを実施例５工程２〜工程４の方法に従い使用して、３−[(２Ｓ,５Ｒ)−５−シクロヘキシル−２−(３−ヒドロキシ−プロピル)−２−メチル−３−オキソ−モルホリン−４−イル]−５−(３,３−ジメチル−ブト−１−イニル)−チオフェン−２−カルボン酸を得た。MS: 462.2[M+H+]. 1H-NMR (400MHz, CD3OD): δ 6.93(s, 1H), 4.12(d, 1H), 3.91(d, 1H), 3.66(s, 1H), 3.54(t, 2H), 2.14(m, 1H), 1.91(m, 1H), 1.44-1.85(m, 8H), 1.41(s, 3H), 1.06-1.37(m, 14H)。
【０１９３】
実施例７. ３−[(２Ｒ,５Ｒ)−５−シクロヘキシル−２−(２,３−ジヒドロキシ−プロピル)−２−メチル−３−オキソ−モルホリン−４−イル]−５−(３,３−ジメチル−ブト−１−イニル)−チオフェン−２−カルボン酸[化合物３３０]の合成
【化４４】
2013535442.tif 000048
【０１９４】
工程１. ３−((Ｒ)−２−アリル−５−シクロヘキシル−３−オキソ−モルホリン−４−イル)−５−(３,３−ジメチル−ブト−１−イニル)−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルの合成
【化４５】
2013535442.tif 000049
３−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−５−オキソ−モルホリン−４−イル)−５−(３,３−ジメチル−ブト−１−イニル)−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル(６００mg、１.４９mmol、１.０当量)のＴＨＦ(５.０mL)溶液に、−７８℃でＬＤＡ(０.８２mL、ＴＨＦ中２.０Ｍ、１.６４mmol、１.１当量)を添加し、得られた溶液を−７８℃で２０分間撹拌した。溶液にヨウ化アリル(３００mg、１.７８mmol、１.２当量)を添加した。溶液を室温に温め、この温度で３０分間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液の添加により反応停止させた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ヘプタン２５％)で精製して、３−((２Ｓ,５Ｒ)−２−アリル−５−シクロヘキシル−３−オキソ−モルホリン−４−イル)−５−(３,３−ジメチル−ブト−１−イニル)−チオフェン−２−カルボン酸メチル１４０mg、３−((２Ｒ,５Ｒ)−２−アリル−５−シクロヘキシル−３−オキソ−モルホリン−４−イル)−５−(３,３−ジメチル−ブト−１−イニル)−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル６０mgおよび混合フラクション２００mgを得た。
【０１９５】
工程２. ３−((２Ｓ,５Ｒ)−２−アリル−５−シクロヘキシル−２−メチル−３−オキソ−モルホリン−４−イル)−５−(３,３−ジメチル−ブト−１−イニル)−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルおよび生成物３−((２Ｒ,５Ｒ)−２−アリル−５−シクロヘキシル−２−メチル−３−オキソ−モルホリン−４−イル)−５−(３,３−ジメチル−ブト−１−イニル)−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルの合成
【化４６】
2013535442.tif 000050
３−((Ｒ)−２−アリル−５−シクロヘキシル−３−オキソ−モルホリン−４−イル)−５−(３,３−ジメチル−ブト−１−イニル)−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル(１２０mg、０.２７mmol、１.０当量)のＴＨＦ(１.０mL)溶液に、−７８℃でＬＤＡ(０.１６mL、ＴＨＦ中２.０Ｍ、０.３２mmol、１.２当量)を添加し、得られた溶液を−７８℃で２０分間撹拌した。溶液にヨウ化メチル(１９２mg、１.３５mmol、５.０当量)を添加した。溶液を室温に温め、この温度で３０分間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液の添加により反応停止させた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ヘプタン２５％)で精製して、生成物３−((２Ｓ,５Ｒ)−２−アリル−５−シクロヘキシル−２−メチル−３−オキソ−モルホリン−４−イル)−５−(３,３−ジメチル−ブト−１−イニル)−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル１８mgおよび生成物３−((２Ｒ,５Ｒ)−２−アリル−５−シクロヘキシル−２−メチル−３−オキソ−モルホリン−４−イル)−５−(３,３−ジメチル−ブト−１−イニル)−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル５０mgを得た。
【０１９６】
工程３. ３−[(２Ｒ,５Ｒ)−５−シクロヘキシル−２−(２,３−ジヒドロキシ−プロピル)−２−メチル−３−オキソ−モルホリン−４−イル]−５−(３,３−ジメチル−ブト−１−イニル)−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルの合成
【化４７】
2013535442.tif 000051
３−((２Ｒ,５Ｒ)−２−アリル−５−シクロヘキシル−２−メチル−３−オキソ−モルホリン−４−イル)−５−(３,３−ジメチル−ブト−１−イニル)−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル(０.４０ｇ、０.８７mmol、１.０当量)のアセトン(６.０mL)溶液に、Ｎ−メチルモルホリンオキシド(０.３１ｇ、２.６３mmol、３.０当量)、水(２.０mL)およびＯｓＯ４(０.４４ｇ、０.０４４mmol、０.０５当量、ｔ−ブタノール中２.５ｗｔ％)を０℃で連続的に添加した。混合物を室温で６０分間撹拌し、塩水溶液(０.５mL)およびＥｔＯＡｃ(１０mL)の添加により反応停止させた。有機層を分離し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４で)、濃縮した。粗製の本物質を次工程にさらに精製せずに使用した。
【０１９７】
工程４. ３−[(２Ｒ,５Ｒ)−５−シクロヘキシル−２−(２,３−ジヒドロキシ−プロピル)−２−メチル−３−オキソ−モルホリン−４−イル]−５−(３,３−ジメチル−ブト−１−イニル)−チオフェン−２−カルボン酸の合成
【化４８】
2013535442.tif 000052
先の工程からの３−[(２Ｒ,５Ｒ)−５−シクロヘキシル−２−(２,３−ジヒドロキシ−プロピル)−２−メチル−３−オキソ−モルホリン−４−イル]−５−(３,３−ジメチル−ブト−１−イニル)−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルを４.０mlのＴＨＦに溶解し、０.３mLの溶液を反応のために取った。撹拌中の溶液にＴＨＦ(０.３mL)、ＭｅＯＨ(０.３mL)、水(０.３mL)およびＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ(２５.６mg、０.６１mmol、１０.０当量)を添加し、得られた溶液を室温で３０分間撹拌した。３.０Ｎ  ＨＣｌ水溶液をｐＨ＝５まで添加することにより反応停止させた。溶液にＥｔＯＡｃを添加し、相を分離した。水性層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４で)、濃縮した。残渣をＨＰＬＣ(０.１％ＮＨ４ＯＨ、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、１０％−９０％)で精製して、生成物(１１mg、３７.７％収率)を白色固体として得た。MS: 478 [M-H+]。
【０１９８】
実施例８. ３−[(２Ｒ,５Ｒ)−５−シクロヘキシル−２−(２−ヒドロキシ−エチル)−２−メチル−３−オキソ−モルホリン−４−イル]−５−(３,３−ジメチル−ブト−１−イニル)−チオフェン−２−カルボン酸[化合物３２３]の合成
【化４９】
2013535442.tif 000053
【０１９９】
工程１. ３−[(２Ｒ,５Ｒ)−５−シクロヘキシル−２−(２−ヒドロキシ−エチル)−２−メチル−３−オキソ−モルホリン−４−イル]−５−(３,３−ジメチル−ブト−１−イニル)−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルの合成
【化５０】
2013535442.tif 000054
実施例７工程３からの３−[(２Ｒ,５Ｒ)−５−シクロヘキシル−２−(２,３−ジヒドロキシ−プロピル)−２−メチル−３−オキソ−モルホリン−４−イル]−５−(３,３−ジメチル−ブト−１−イニル)−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルを４ml  ＴＨＦに溶解し、３.７mL溶液を反応に取った。撹拌中の溶液にＴＨＦ(２.３mL)、水(２.０mL)、過ヨウ素酸ナトリウム(０.２８ｇ、１.３１mmol、１.６当量)を０℃で添加した。得られた溶液を室温で３０分間撹拌した。そして０℃でさらに過ヨウ素酸ナトリウム(０.０９ｇ、０.４４mmol、０.５当量)を混合物に添加し、さらに３０分間、室温で撹拌した。塩水溶液(０.５mL)およびＥｔＯＡｃ(１０mL)の添加により反応停止させた。有機層を分離し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４で)、濃縮した。残渣をエタノール(６.０mL)に溶解し、得られた溶液に、０℃で水素化ホウ素ナトリウム(０.２７ｇ、７.０mmol、８.８当量)を添加した。混合物を０℃で１５分間撹拌し、水(２.０mL)およびＥｔＯＡｃ(１０mL)の添加により反応停止させた。有機層を分離し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４で)、濃縮して、生成物１２８mg(収率３５％)を得た。粗製の生成物をさらに精製せずに次工程に使用した。MS: 462 [M-H+]。
【０２００】
工程２. ３−[(２Ｒ,５Ｒ)−５−シクロヘキシル−２−(２−ヒドロキシ−エチル)−２−メチル−３−オキソ−モルホリン−４−イル]−５−(３,３−ジメチル−ブト−１−イニル)−チオフェン−２−カルボン酸の合成
【化５１】
2013535442.tif 000055
メチルエステル(１２８mg、０.２８mmol、１.０当量)のＴＨＦ(２.０mL)、ＭｅＯＨ(１.０mL)および水(１.０mL)中の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ(９３mg、２.２２mmol、８.０当量)を添加し、得られた溶液を室温で３０分間撹拌した。３.０Ｎ  ＨＣｌ水溶液をｐＨ＝５まで添加することにより反応停止させた。溶液にＥｔＯＡｃを添加し、相を分離した。水性層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４で)、濃縮した。残渣をＨＰＬＣ(０.１％ＮＨ４ＯＨ、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、１０％−９０％)で精製して、生成物(８７mg、７８.２％収率)を白色固体として得た。MS: 448.3 [M+H+]. 1H-NMR (400MHz, CD3OD): 6.87(s, 1H), 4.24(tert, 1H), 3.93(d, 1H), 3.62-3.82(m, 3H), 2.08-2.21(m, 1H), 1.88-2.04(m, 2H), 1.56-1.87(m, 4H), 1.43-1.56(m, 4H), 0.98-1.35(m, 14H)。
【０２０１】
実施例９. ３−[(２Ｒ,５Ｒ)−５−シクロヘキシル−２−(２−ヒドロキシ−エチル)−３−オキソ−モルホリン−４−イル]−５−(３,３−ジメチル−ブト−１−イニル)−チオフェン−２−カルボン酸[化合物８]の合成
工程１. ３−[(２Ｒ,５Ｒ)−５−シクロヘキシル−２−(２−ヒドロキシ−エチル)−３−オキソ−モルホリン−４−イル]−５−(３,３−ジメチル−ブト−１−イニル)−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルの合成
【化５２】
2013535442.tif 000056
３−((２Ｒ,５Ｒ)−２−アリル−５−シクロヘキシル−３−オキソ−モルホリン−４−イル)−５−(３,３−ジメチル−ブト−１−イニル)−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル(０.２０ｇ、０.４５mmol、１.０当量)のアセトン(３.０mL)溶液に、Ｎ−メチルモルホリンオキシド(０.１６０ｇ、１.３５mmol、３.０当量)、水(１.０mL)およびＯｓＯ４(０.２２ｇ、０.０２３mmol、０.０５当量、ｔ−ブタノール中２.５ｗｔ％)を０℃で連続的に添加した。混合物を室温で６０分間撹拌し、塩水溶液およびＥｔＯＡｃの添加により反応停止させた。有機層を分離し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４で)、濃縮した。粗製の本物質を次工程にさらに精製せずに使用した。
先の工程からの粗製の物質を３.０ml  ＴＨＦおよび水(１.０mL)に溶解し、溶液に過ヨウ素酸ナトリウム(０.１９ｇ、０.９２mmol、２.０当量)を０℃で添加した。得られた溶液を室温で３０分間撹拌し、塩水溶液およびＥｔＯＡｃを添加した。有機層を分離し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４で)、濃縮した。残渣をエタノール(３.０mL)に溶解し、得られた溶液に０℃で水素化ホウ素ナトリウム(０.１３６ｇ、３.６mmol、８.０当量)を添加した。混合物を０℃で１５分間撹拌し、水(２.０mL)およびＥｔＯＡｃ(１０mL)の添加により反応停止させた。有機層を分離し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４で)、濃縮して、生成物４５mg(収率２２％)を得た。粗製の生成物をさらに精製せずに次工程に使用した。
【０２０２】
工程２. ３−[(２Ｒ,５Ｒ)−５−シクロヘキシル−２−(２−ヒドロキシ−エチル)−３−オキソ−モルホリン−４−イル]−５−(３,３−ジメチル−ブト−１−イニル)−チオフェン−２−カルボン酸の合成
【化５３】
2013535442.tif 000057
メチルエステル(４５mg、０.１０mmol、１.０当量)のＴＨＦ(２.０mL)、ＭｅＯＨ(１.０mL)および水(１.０mL)中の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ(３３mg、０.８mmol、８.０当量)を添加し、得られた溶液を室温で３０分間撹拌した。３.０Ｎ  ＨＣｌ水溶液をｐＨ＝５まで添加することにより反応停止させた。溶液にＥｔＯＡｃを添加し、相を分離した。水性層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４で)、濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣで精製して、生成物(２５mg、５７％収率)を白色固体として得た。
MS: 434.2 [M+H+]. 1H-NMR (400MHz, CD3OD): δ 6.90(s, 1H), 4.24(tert, 1H), 4.13(d, 1H), 4.01(tert, 1H), 3.73(d, 1H), 3.71(d, 1H), 3.66(t, 1H), 2.21(m,1H), 1.41-1.98(m, 8H), 1.05-1.37(m, 15H)。
【０２０３】
実施例１０. ３−[(２Ｒ,５Ｒ)−５−シクロヘキシル−２−(３−ヒドロキシ−プロピル)−２−メチル−３−オキソ−モルホリン−４−イル]−５−(３,３−ジメチル−ブト−１−イニル)−チオフェン−２−カルボン酸[化合物３１１]の合成
【化５４】
2013535442.tif 000058
３−((２Ｒ,５Ｒ)−２−アリル−５−シクロヘキシル−２−メチル−３−オキソ−モルホリン−４−イル)−５−(３,３−ジメチル−ブト−１−イニル)−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル(５０mg、０.１１mmol、１.０当量)のＴＨＦ(１.０mL)溶液に、９−ＢＢＮ(ＴＨＦ中０.５Ｍ溶液、０.５５ml、０.２７mmol、２.５当量)を０℃で添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。氷水浴で冷却した溶液にＥｔＯＨ、ＮａＯＨ水溶液およびＨ２Ｏ２水溶液を添加した。添加中、反応内部温度を５℃〜１０℃に維持した。反応混合物を９０分間加熱環流した。室温に冷却後、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、生成物２６mgを得た。MW: 462.2 [M+H]-+. 1H-NMR (400MHz, MeOD): δ 6.91(s, 1H), 4.23(d, 1H), 3.94(d, 1H), 3.62(m, 1H), 3.55(m, 2H), 1.96- 1.52(m, 10H), 1.45(s, 3H), 1.32(s, 9H), 1.21 (m, 4H), 1.05(m, 1H)。
【０２０４】
実施例１１. ３−((Ｓ)−２−シクロヘキシル−６−オキソ−ピペリジン−１−イル)−５−(３,３−ジメチル−ブト−１−イニル)−チオフェン−２−カルボン酸[化合物３５]の合成
【化５５】
2013535442.tif 000059
【０２０５】
工程１. (Ｓ)−５−シクロヘキシル−５−((Ｓ)−１−フェニル−エチルアミノ)−ペンタン酸エチルエステルの合成
【化５６】
2013535442.tif 000060
ＴｉＣｌ４のＤＣＭ溶液(８.８mL、ＤＣＭ中１.０Ｍ溶液、８.８mmol、０.５当量)を、激しく撹拌中のｓ−メチルベンジルアミン(２.７８ｇ、２３.０mmol、１.３当量)およびＴＥＡ(１０.７ｇ、１０６mmol、６.０当量)のＤＣＭ(５０mL)の氷冷溶液に添加した。溶液を環流するまで加熱し、５−シクロヘキシル−５−オキソ−ペンタン酸エチルエステル(４.０ｇ、１７.６mmol、１.０当量)を１分間かけて添加した。溶液を２時間加熱環流し、それを室温に冷却し、エーテルで希釈し、セライトで濾過した。濁った溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をＥｔＯＨ(４０.０mL)に溶解し、−７８℃でＮａＢＨ４を添加した。３０分間撹拌後、反応混合物を０℃に温め、０℃で３０分間撹拌した。溶液に６.０Ｎ  ＨＣｌ水溶液をｐＨ＝３まで添加した。有機溶媒を真空下に除去し、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ＝９まで塩基性化した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル(ＥｔＯＡｃ／ヘプタン０−１５％)で精製して、生成物２.３ｇ(収率３９％)をカラムから最初に溶出する主生成物として得た。
【０２０６】
工程２. (Ｓ)−６−シクロヘキシル−ピペリジン−２−オンの合成
【化５７】
2013535442.tif 000061
(Ｓ)−５−シクロヘキシル−５−((Ｓ)−１−フェニル−エチルアミノ)−ペンタン酸エチルエステル(２.０ｇ、６.０mmol、１.０当量)のＭｅＯＨ(６０mL)溶液に、Ｐｄ(１.６ｇ、炭素上１０％、１.５１mmol、０.２５当量)およびギ酸アンモニウム(３.８ｇ、６０.３mmol、１０.０当量)を添加した。混合物を２時間加熱環流した。溶液を室温に冷却し、セライトで濾過した。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(アセトン／ヘプタン５０％)で精製して、生成物１.０５ｇ(９６％収率)を得た。
【０２０７】
工程３. ３−((Ｓ)−２−シクロヘキシル−６−オキソ−ピペリジン−１−イル)−５−(３,３−ジメチル−ブト−１−イニル)−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルの合成
【化５８】
2013535442.tif 000062
１０mLバイアルに、ｔｒａｎｓ−シクロヘキサンジアミン(２８３mg、２.５mmol、０.５当量)、３−ブロモ−５−(３,３−ジメチル−ブト−１−イニル)−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル(２.２４ｇ、７.４mmol、１.５当量)、Ｋ２ＣＯ３(１.３７ｇ、９.９mmol、２.０当量)、ＣｕＩ(４７３mg、２.５mmol、０.５当量)、(Ｓ)−６−シクロヘキシル−ピペリジン−２−オン(９００mg、５.０mmol、１.０当量)および１,４−ジオキサン(５.０mL)を添加した。混合物をＮ２で通気し、１１０℃で４８時間撹拌した。混合物をセライトで濾過し、濾液を真空下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ヘプタン３０％)で精製して、生成物８００mg(収率４０％)を得た。
【０２０８】
工程４. ３−((Ｓ)−２−シクロヘキシル−６−オキソ−ピペリジン−１−イル)−５−(３,３−ジメチル−ブト−１−イニル)−チオフェン−２−カルボン酸の合成
【化５９】
2013535442.tif 000063
メチルエステル(１０mg、０.０２５mmol、１.０当量)のＴＨＦ(０.３mL)、ＭｅＯＨ(０.３mL)、水(０.３mL)中の溶液に、水酸化リチウム一水和物(５.２mg、０.１２mmol、５.０当量)を添加した。得られた混合物を５０℃で１時間撹拌し、１.０Ｎ  ＨＣｌ水溶液の添加により反応物をｐＨ＝６に中和した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣで精製して、生成物６.０mg(収率６２％)を得た。MW: 388.4 [M+H]-+. 1H-NMR (400MHz, MeOD): δ 7.03(s, 1H), 3.81(m, 1H), 2.25(m, 1H), 1.88-1.38(m, 6H), 1.29(s, 9H), 1.18(m, 4H), 1.06 (m, 4H)。
【０２０９】
実施例１２. ３−((Ｓ)−アミノ−６−シクロヘキシル−２−オキソ−ピペリジン−１−イル)−５−(３,３−ジメチル−ブト−１−イニル)−チオフェン−２−カルボン酸[化合物３２２]の合成
工程１. ３−((３Ｓ,６Ｓ)−６−シクロヘキシル−３−ヒドロキシ−２−オキソ−ピペリジン−１−イル)−５−(３,３−ジメチル−ブト−１−イニル)−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルの合成
【化６０】
2013535442.tif 000064
３−((Ｓ)−２−シクロヘキシル−６−オキソ−ピペリジン−１−イル)−５−(３,３−ジメチル−ブト−１−イニル)−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル(３.２ｇ、７.９７mmol、１,０当量)のＴＨＦ(１５.０ml)溶液に、ＮａＨＭＤＳ(ＴＨＦ中１.０Ｍ)を−７８℃で添加し、得られた溶液を−７８℃で１.５時間撹拌した。この溶液に(Ｓ)−(＋)−(カンファースルホニル)オキサジリジン(３.６５ｇ、１５.９４mmol、２.０当量)のＴＨＦ(１０ml)溶液を添加し、反応混合物を−７８℃で３時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液の添加により反応停止させた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー((Ｅｔ２Ｏ／ＤＣＭ  ５％〜４０％)で精製して、１.５ｇの所望の生成物(収率４５％)を得た。MS: 418 [M+H+]
【０２１０】
工程２. ５−(３,３−ジメチル−ブト−１−イニル)−３−[(３Ｓ,６Ｓ)−６−(１−エチル−ペンチル)−３−ヒドロキシ−２−オキソ−ピペリジン−１−イル]−チオフェン−２−カルボン酸の合成
【化６１】
2013535442.tif 000065
３−((３Ｓ,６Ｓ)−６−シクロヘキシル−３−ヒドロキシ−２−オキソ−ピペリジン−１−イル)−５−(３,３−ジメチル−ブト−１−イニル)−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル(１.５ｇ、３.５９mmol、１当量)のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ(５.０mL／５.０mL／１.０mL)溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ(０.７９ｇ、１７.５６mmol、５.０当量)を室温で添加した。反応混合物を５０℃で２０分間撹拌した。３.０Ｎ  ＨＣｌ水溶液を添加することにより反応物をｐＨ＝５に酸性化し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ(XBridge Prep C 18  ５μm、３０×５０mm)で塩基性条件(０.１％ＮＨ４ＯＨ、１０％〜４５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、１０分間ラン、４０ml／分)で精製して、８５０mgの生成物(収率５７％)を得た。MS: 404 [M+H+]. 1H-NMR (400MHz, MeOD): δ 6.95(s, 1H), 4.09(m, 1H), 3.74(m, 1H), 2.09(m, 1H), 1.94-1.67(m, 8H), 1.38(m, 1H), 1.33(s, 9H), 1.17(m, 5H)。
【０２１１】
実施例１３. ３−(２−シクロヘキシル−６−オキソ−ピペリジン−１−イル)−５−(４−フルオロ−フェニル)−チオフェン−２−カルボン酸[化合物７０]の合成
【化６２】
2013535442.tif 000066
【０２１２】
工程１. ３−(１−シクロヘキシル−４−エトキシカルボニル−ブチルアミノ)−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルの合成
【化６３】
2013535442.tif 000067
フラスコに３−アミノ−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル(６００mg、３.８２mmol、１.０当量)、５−シクロヘキシル−５−オキソ−ペンタン酸エチルエステル(８６４mg、３.８２mmol、１.０当量)、フェニルシラン(４９６mg、４.５８mmol、１.２当量)、ジブチル・スズ二塩化物(１１６mg、０.３８mmol、０.１当量)およびジオキサン(３.０mL)を仕込んだ。得られた溶液を６０℃で１８時間加熱した。溶液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＣＨ２Ｃｌ２／ヘプタン３０％〜１００％)で精製して、３−(１−シクロヘキシル−４−エトキシカルボニル−ブチルアミノ)−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル８１０mg(収率５７％)を得た。
【０２１３】
工程２. ３−(４−カルボキシ−１−シクロヘキシル−ブチルアミノ)−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルの合成
【化６４】
2013535442.tif 000068
メチルエステル(３００mg、０.８２mmol、１.０当量)のＴＨＦ(１.０mL)溶液、ＭｅＯＨ(１.０mL)、水(１.０mL)に水酸化リチウム(５８.６mg、２.４５mmol、３.０当量)を添加した。得られた混合物を室温で４時間撹拌し、有機溶媒を真空下に除去した。得られた溶液を１.０Ｎ  ＨＣｌ水溶液の添加によりｐＨ＝６まで中和した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、所望のカルボン酸を得た。
【０２１４】
工程３. ３−(２−シクロヘキシル−６−オキソ−ピペリジン−１−イル)−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルの合成
【化６５】
2013535442.tif 000069
カルボン酸(７００mg、２.０６mmol、１.０当量)のトルエン(３０.０mL)溶液に、ピリジン(８１６mg、１０.３mmol、５.０当量)を０℃で、続いて塩化チオニル(２４５mg、２.０６mmol、１.０当量)を添加した。溶液を０℃で１時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液の添加により反応停止させた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル(ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  １／１)で精製して、生成物３５０mg(収率５３％)を得た。
【０２１５】
工程４. ３−(２−シクロヘキシル−６−オキソ−ピペリジン−１−イル)−５−(４−フルオロ−フェニル)−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルの合成
【化６６】
2013535442.tif 000070
５mLバイアルに３−(２−シクロヘキシル−６−オキソ−ピペリジン−１−イル)−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル(３２mg、０.１０mmol、１.０当量)、１−ブロモ−４−フルオロベンゼン(１７mg、０.１０mmol、１.０当量)、炭酸カリウム(２０.６mg、０.１５mmol、１.５当量)、トリシクロフェニルホスフィンテトラフルオロボレート(８.７mg、０.０２４mmol、０.２４当量)、Ｐｄ(ＯＡｃ)２(２.７mg、０.０１２mmol、０.１２当量)、ピバル酸(６.１mg、０.０６０mmol、０.６当量)およびＤＭＡ(０.３mL)を添加した。得られた混合物を窒素で通気し、１００℃で１８時間撹拌した。混合物をシリカゲルカラムに充填し、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン６７％で流して、生成物２７mg(収率６５％)を得た。
【０２１６】
工程５. ３−(２−シクロヘキシル−６−オキソ−ピペリジン−１−イル)−５−(４−フルオロ−フェニル)−チオフェン−２−カルボン酸の合成
【化６７】
2013535442.tif 000071
メチルエステル(２０mg、０.０４８mmol、１.０当量)のＴＨＦ(０.５mL)、ＥｔＯＨ(０.２mL)、水(０.５mL)溶液に水酸化リチウム一水和物(１９mg、０.４８mmol、１０.０当量)を添加した。得られた混合物を５５℃で３時間撹拌し、混合物を真空下に濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣで精製して、生成物１５.０mg(収率７８％)を得た。
【０２１７】
実施例１４：３−((Ｒ)−４−シクロヘキシル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル)−５−(３,３−ジメチル−ブト−１−イニル)−チオフェン−２−カルボン酸[化合物１８１]の合成
【化６８】
2013535442.tif 000072
【０２１８】
工程１. (Ｒ)−４−シクロヘキシル−オキサゾリジン−２−オンの合成
【化６９】
2013535442.tif 000073
(Ｒ)−２−アミノ−２−シクロヘキシル−エタノール・ＨＣｌ塩(１.０ｇ、５.５７mmol、１.０当量)のＣＨ２Ｃｌ２(３０.０mL)溶液に、０℃でＤＩＰＥＡ(１.９４mL、１１.１mmol、２.０当量)、トリホスゲン(４.９５ｇ、１６.７mmol、３.０当量)を添加し、得られた溶液を室温で１２時間撹拌した。溶液を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃで希釈した。溶液を水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー((ＥｔＯＡｃ  １００％)で精製して、生成物５２０mgを得た。
【０２１９】
工程２. ３−((Ｒ)−４−シクロヘキシル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル)−５−(３,３−ジメチル−ブト−１−イニル)−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルの合成
【化７０】
2013535442.tif 000074
厚肉フラスコにｔｒａｎｓ−シクロヘキサンジアミン(１８.９mg、０.１７mmol、０.５当量)、３−ブロモ−５−(３,３−ジメチル−ブト−１−イニル)−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル(１００mg、０.３３２mmol、１.０当量)、Ｋ２ＣＯ３(９２ｍｇ、０.６６４mmol、２.０当量)、ＣｕＩ(３１.６mg、０.１６６mmol、０.５当量)、(Ｒ)−４−シクロヘキシル−オキサゾリジン−２−オン(５６.２mg、０.３３２mmol、１.０当量)および１,４−ジオキサン(０.５mL)を仕込んだ。混合物をＮ２で通気し、１１０℃で１８時間撹拌し、混合物をセライトで濾過し、濾液を真空下に濃縮した。残渣をシリカゲル(ＥｔＯＡｃ／ヘプタン３０％)で精製して、生成物５４mg(収率４２％)を得た。
【０２２０】
工程３. ３−((Ｒ)−４−シクロヘキシル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル)−５−(３,３−ジメチル−ブト−１−イニル)−チオフェン−２−カルボン酸の合成
【化７１】
2013535442.tif 000075
メチルエステル(５０mg、０.１２８mmol、１.０当量)のＴＨＦ(０.５mL)、ＭｅＯＨ(０.５mL)、水(０.５mL)中の溶液に、水酸化リチウム一水和物(１６.２mg、０.３８mmol、３.０当量)を添加した。得られた混合物を５０℃で１時間撹拌し、１.０Ｎ  ＨＣｌ水溶液の添加により反応物をｐＨ＝６に中和した。混合物を直接逆相ＨＰＬＣで精製して、生成物２８mg(収率５８％)を得た。MS: 376.4 [M+H+]。
【０２２１】
実施例１５. ３−(２−シクロヘキシル−６−オキソ−ピペリジン−１−イル)−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸[化合物４]の合成
【化７２】
2013535442.tif 000076
【０２２２】
工程１. ３−(１−シクロヘキシル−４−エトキシカルボニル−ブチルアミノ)−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルの合成
【化７３】
2013535442.tif 000077
フラスコに３−アミノ−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル(５１５mg、２.２mmol、１.０当量)、５−シクロヘキシル−５−オキソ−ペンタン酸エチルエステル(５００mg、２.２mmol、１.０当量)、フェニルシラン(２４０mg、２.２mmol、１.０当量)、ジブチル・スズ二塩化物(６７mg、０.２２mmol、０.１当量)およびジオキサン(２.０mL)を仕込んだ。得られた溶液を１２０℃でマイクロ波で２時間加熱した。溶液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ヘプタン５％〜４０％)で精製して、出発物質を含む油状物を得た。物質をさらにシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＥｔＯＨ／ＤＣＭ  ２％〜１０％)で精製して、生成物１５０mg(収率１５％)を得た。
【０２２３】
工程２. ３−(４−カルボキシ−１−シクロヘキシル−ブチルアミノ)−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルの合成
【化７４】
2013535442.tif 000078
３−(１−シクロヘキシル−４−エトキシカルボニル−ブチルアミノ)−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル(４０mg、０.０９mmol、１.０当量)のＴＨＦ(０.４mL)、ＥｔＯＨ(０.２mL)、水(０.４mL)中の溶液に、水酸化リチウム(１８.９mg、０.４５mmol、５.０当量)を添加した。得られた混合物を５０℃で２時間撹拌し、有機溶媒を真空下に除去した。得られた溶液を１.０Ｎ  ＨＣｌ水溶液の添加によりｐＨ＝６まで中和した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、生成物３０mg(収率８３％)を得た。
【０２２４】
工程３. ３−(２−シクロヘキシル−６−オキソ−ピペリジン−１−イル)−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルの合成
【化７５】
2013535442.tif 000079
３−(４−カルボキシ−１−シクロヘキシル−ブチルアミノ)−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル(４０mg、０.０９６mmol、１.０当量)の１,２−ジオキサン(１.０mL)溶液を含むバイアルに、ピリジン(３.８mg、０.０４８mmol、０.５当量)およびＢｏｃ２Ｏ(２５mg、０.１６６mmol、１.２当量)を添加した。バイアルを密閉し、６５℃で１８時間加熱した。溶液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ヘプタン５％〜１００％)で精製して、生成物１５mg(収率３９％)を得た。
【０２２５】
工程４. ３−(２−シクロヘキシル−６−オキソ−ピペリジン−１−イル)−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸の合成
【化７６】
2013535442.tif 000080
メチルエステル(１５mg、０.０３８mmol、１.０当量)のＴＨＦ(０.２mL)、ＥｔＯＨ(０.２mL)、水(０.１mL)中の溶液に、水酸化リチウム一水和物(７.９mg、０.１９mmol、５.０当量)を添加した。得られた混合物を５０℃で２時間撹拌し、混合物を真空下に濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣで精製して、生成物５.０mg(収率３５％)を得た。MW: 384.1 [M+H]+. 1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.43(m, 2H), 7.21(m, 3H), 6.94(m, 1H), 3.68(m, 1H), 2.45(m, 2H), 2.21(m, 1H), 1.83-1.51 (m, 12H), 1.32(m, 2H)。
【０２２６】
実施例１６. ３−(２−シクロヘキシル−４−ヒドロキシ−６−オキソ−ピペリジン−１−イル)−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル[化合物１２]の合成
工程１. ３−(１−シクロヘキシル−２−エトキシカルボニル−エチルアミノ)−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル
【化７７】
2013535442.tif 000081
３−シクロヘキシル−３−オキソ−プロピオン酸エチルエステル(１.０ｇ、５.０mmol、１.０当量)のＴＨＦ(５.０mL)溶液に３−アミノ−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル(１.１７ｇ、５.０mmol、１.０当量)およびＳｎＢｕ２Ｃｌ２(０.１５ｇ、０.５０mmol、０.１当量)を室温で添加した。室温で５分間撹拌後、溶液をＰｈＳｉＨ３に添加した。得られた反応混合物を６５℃でＮ２下に１８時間撹拌し、溶液を真空下に濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、１０−６０％)で精製して、生成物(０.７ｇ)を得た。MS: 416 [M+H+]。
【０２２７】
工程２. ３−(２−カルボキシ−１−シクロヘキシル−エチルアミノ)−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル
【化７８】
2013535442.tif 000082
３−(１−シクロヘキシル−２−エトキシカルボニル−エチルアミノ)−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル(３００mg、０.７２mmol、１.０当量)のＴＨＦ(２.０mL)、ＥｔＯＨ(１.０mL)および水(２.０mL)中の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ(１５２mg、３.６mmol、５.０当量)を添加した。混合物を５５℃で２０分間撹拌した。有機溶媒を蒸発させた。得られた溶液に３.０Ｎ  ＨＣｌ水溶液をｐＨ＝５〜６になるまで添加した。固体を濾過により回収し、水で洗浄した。濾液をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。粗製の本物質を次工程にさらに精製せずに使用した。
【０２２８】
工程３. ３−(２−シクロヘキシル−４,６−ジオキソ−ピペリジン−１−イル)−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルの合成
【化７９】
2013535442.tif 000083
３−(２−カルボキシ−１−シクロヘキシル−エチルアミノ)−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル(２００mg、０.５２mmol、１.０当量)のＤＣＭ(１.０mL)溶液に、ＥＤＣ(１４８mg、０.７７mmol、１.５当量)、ＤＭＡＰ(９５mg、０.７７mmol、１.５当量)およびメルドラム酸(７５mg、０.５２mmol、１.０当量)を０℃で添加した。混合物を室温に温め、この温度で３時間撹拌した。反応混合物に飽和ＮａＨＳＯ４水溶液を添加した。混合物をＤＣＭで抽出し、有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。粗製の本物質を次工程にさらに精製せずに使用した。
先の工程からの粗製の生成物工程(２４０mg、０.４７mmol、１.０当量)をＥｔＯＡｃ(５.０mL)に溶解し、得られた溶液を２時間加熱環流した。混合物に飽和ＮａＨＳＯ４水溶液を室温で添加した。混合物をＤＣＭで抽出し、有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ヘプタン１０％〜６０％)で精製して、生成物(１６０mg)を得た。MS: 412 [M+H+]。
【０２２９】
工程４. ３−(２−シクロヘキシル−４−ヒドロキシ−６−オキソ−ピペリジン−１−イル)−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルの合成
【化８０】
2013535442.tif 000084
撹拌中の３−(２−シクロヘキシル−４,６−ジオキソ−ピペリジン−１−イル)−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル(６０mg、０.１５mmol、１.０当量)の無水ＤＣＭ(１.０mL)溶液に、ＮａＢＨ４(１１mg、０.２９mmol、２当量)およびＡｃＯＨ(０.８mg、０.０１mmol、０.１当量)を０℃で添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌し、水の添加により反応停止させた。混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、１０％〜６０％)で精製して、生成物１５mgを得た。生成物をＴＨＦ(０.２mL)、ＥｔＯＨ(０.１mL)および水(０.２mL)に溶解した。溶液にＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ(７.６mg、０.１８mmol、５当量)を添加し、得られた混合物を５５℃で１時間撹拌した。有機溶媒を蒸発させ、得られた溶液に１.０Ｎ  ＨＣｌ水溶液をｐＨ＝４になるまで添加した。溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。残渣をＨＰＬＣで精製して、生成物４(８mg)を得た。MS: 400 [M+H+]。
【０２３０】
実施例１７. ３−(４−ベンゾイルアミノ−２−シクロヘキシル−６−オキソ−ピペリジン−１−イル)−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸[化合物２１]の合成
【化８１】
2013535442.tif 000085
【０２３１】
工程１. ３−(４−アミノ−２−シクロヘキシル−６−オキソ−ピペリジン−１−イル)−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルの合成
【化８２】
2013535442.tif 000086
３−(２−シクロヘキシル−４,６−ジオキソ−ピペリジン−１−イル)−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル(４００mg、０.９８mmol、１.０当量)のＭｅＯＨ(２.０mL)溶液に、ＮＨ４ＯＡｃ(３７５mg、４.８６mmol、５当量)を添加し、得られた溶液を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、残渣をＭｅＯＨに溶解した。溶液にＮａＣＮＢＨ３(２４７mg、１.１６mmol、１.２当量)およびＨＯＡｃ(５６mg、０.９７mmol、１当量)を添加した。得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。溶媒を真空で除去した。残渣に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液をｐＨ＞８まで添加した。混合物をＤＣＭで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。粗製の本物質を次工程にさらに精製せずに使用した。
【０２３２】
工程２. ３−[２−シクロヘキシル−６−オキソ−４−(２−フェノキシ−アセチルアミノ)−ピペリジン−１−イル]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルの合成
【化８３】
2013535442.tif 000087
３−(４−アミノ−２−シクロヘキシル−６−オキソ−ピペリジン−１−イル)−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル(３０mg、０.０７３mmol、１.０当量)のＤＣＭ(１.０mL)溶液に、０℃でフェノキシアセチルクロライド(０.０２ml、０.１４５mmol、２.０当量)およびＴＥＡ(０.０２mL)を添加した。得られた混合物を０℃で２０分間撹拌し、溶媒を真空下に除去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ヘプタン１０％〜８０％)で精製して、生成物(２０mg)を得た。MS: 547 [M+H+])。
【０２３３】
工程３. ３−[２−シクロヘキシル−６−オキソ−４−(２−フェノキシ−アセチルアミノ)−ピペリジン−１−イル]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸の合成
【化８４】
2013535442.tif 000088
メチルエステル(１０mg、０.０１８mmol、１.０当量)のＴＨＦ(０.２mL)、ＥｔＯＨ(０.１mL)および水(０.２mL)中の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ(８mg、０.１８mmol、１０当量)を添加した。混合物を５５℃で３０分間撹拌した、有機溶媒を蒸発させた。得られた溶液に３.０Ｎ  ＨＣｌ水溶液をｐＨ＝５まで添加した。溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、生成物６mgを得た。MS: 533[M+H+]. 1H-NMR (400MHz, DMSO): δ 10.31(d, 1H), 7.63(d, 2H), 7.42(t, 2H), 7.31(t, 2H), 7.23(m, 2H), 7.14(s, 1H), 6.98(m, 3H), 4.61(m, 2H), 4.45(m, 1H), 4.10(m, 1H), 3.32(s, 2H), 2.20(m, 1H), 1.88-1.76(m, 4H), 1.65-1.58(m, 2H), 1.41-1.05(m, 6H)。
【０２３４】
実施例１８. ３−[(２Ｒ,５Ｒ)−５−シクロヘキシル−２−(３−ヒドロキシ−プロピル)−３−オキソ−モルホリン−４−イル]−５−(３,３−ジメチル−ブト−１−イニル)−チオフェン−２−カルボン酸および３−[(２Ｓ,５Ｒ)−５−シクロヘキシル−２−(３−ヒドロキシ−プロピル)−３−オキソ−モルホリン−４−イル]−５−(３,３−ジメチル−ブト−１−イニル)−チオフェン−２−カルボン酸[化合物２][化合物３]の合成
【化８５】
2013535442.tif 000089
３−((Ｒ)−２−アリル−５−シクロヘキシル−３−オキソ−モルホリン−４−イル)−５−(３,３−ジメチル−ブト−１−イニル)−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル(２００mg、０.４５mmol、１.０当量)のＴＨＦ(４.０mL)溶液に、０℃で９−ＢＢＮ(２.２mL、ＴＨＦ中０.５Ｍ、１.１mmol、２.５当量)を１０分間かけて添加し、得られた溶液を室温で１８時間撹拌した。溶液を０℃に冷却し、溶液にＥｔＯＨ、ＮａＯＨ水溶液、Ｈ２Ｏ２水溶液を添加した。反応混合物を９０分間加熱環流した。室温に冷却後、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、生成物３−[(２Ｒ,５Ｒ)−５−シクロヘキシル−２−(３−ヒドロキシ−プロピル)−３−オキソ−モルホリン−４−イル]−５−(３,３−ジメチル−ブト−１−イニル)−チオフェン−２−カルボン酸(２０mg)および３−[(２Ｓ,５Ｒ)−５−シクロヘキシル−２−(３−ヒドロキシ−プロピル)−３−オキソ−モルホリン−４−イル]−５−(３,３−ジメチル−ブト−１−イニル)−チオフェン−２−カルボン酸(２０mg)を得た。モルホリノンの２位の立体化学は確立していない。生成物１: MW: 448.3 [M+H]+. 1H-NMR (400MHz, CD3OD): δ 6.93(s, 1H), 4.14(m, 1H), 4.0(m, 1H), 3.62(m, 1H), 3.58(m, 2H), 2.02- 1.48(m, 10H), 1.32(s, 9H), 1.25-1.17(m, 6H)。生成物２: MW: 448.3 [M+H]+. 1H-NMR (400MHz, CD3OD): δ 6.97(s, 1H), 4.13(m, 1H), 3.90(m, 1H), 3,82(m, 1H), 3.57(m, 2H), 1.97- 1.48(m, 10H), 1.32(s, 9H), 1.26-1.09(m, 6H)。
【０２３５】
実施例１９：３−[(Ｒ)−２−シクロヘキシル−６−オキソ−４−(６−ピリミジン−５−イル−ピリジン−３−スルホニル)−ピペラジン−１−イル]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸[化合物２０６]の合成
【化８６】
2013535442.tif 000090
３−[(Ｒ)−４−(６−クロロ−ピリジン−３−スルホニル)−２−シクロヘキシル−６−オキソ−ピペラジン−１−イル]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸(１.２０ｇ、２.１４mmol、１.０当量)のアセトニトリル(１５.０mL)溶液に、リン酸カリウム(８.５８ml、１.０Ｍ水溶液、４.０当量)およびクロロ(２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’,４’,６’−トリ−ｉ−プロピル−１,１’−ビフェニル)[２−(２−アミノエチル)フェニル]Ｐｄ(II)Ｍｅ−ｔ−ブチルエーテル付加物(０.３２ｇ、０.４３mmol、０.２当量)を室温で添加した。混合物を室温で１０分間撹拌して、貯蔵溶液を形成した。０.８mLの上記溶液に、５−ピリミジニルボロン酸(１７.７mg、０.１４３mmol、２.０当量)およびアセトニトリル(０.５mL)を室温で添加した。混合物を８０℃で４時間撹拌した。混合物をＨＰＬＣ(０.１％ＮＨ４ＯＨ)で精製して、生成物(１５.９mg、３６.９％)を得た。MS: 603.2 [M-H+]。
【０２３６】
実施例２０：３−[(Ｒ)−２−シクロヘキシル−４−(３−フルオロ−２−モルホリン−４−イル−ベンジル)−６−オキソ−ピペラジン−１−イル]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸[化合物２６６]
【化８７】
2013535442.tif 000091
３−((Ｒ)−２−シクロヘキシル−６−オキソ−ピペラジン−１−イル)−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸(５０.０mg、０.１３mmol、１.０当量)および３−フルオロ−２−モルホリノベンズアルデヒド(１０８.８mg、０.５２mmol、４.０当量)の酢酸(０.２mL)およびメタノール(０.５mL)溶液を室温で６０分間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(１１０.２mg、０.５２mmol、４.０当量)を混合物に添加し、得られた混合物を７５℃で３時間撹拌した。溶媒をGenevacで除去し、残渣をＥｔＯＡｃ(６mL)に溶解した。有機相を塩水(３mL)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をＨＰＬＣ(０.１％ＮＨ４ＯＨ)で精製して、生成物(９mg、１２％)を得た。MS: 577.2 [M-H+]。
【０２３７】
実施例２１. ３−((Ｓ)−３−アミノ−６−シクロヘキシル−２−オキソ−ピペリジン−１−イル)−５−(３,３−ジメチル−ブト−１−イニル)−チオフェン−２−カルボン酸[化合物３４０]の合成
【化８８】
2013535442.tif 000092
【０２３８】
工程１. ３−((Ｓ)−３−ブロモ−６−シクロヘキシル−２−オキソ−ピペリジン−１−イル)−５−(３,３−ジメチル−ブト−１−イニル)−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルの合成
【化８９】
2013535442.tif 000093
３−((３Ｓ,６Ｓ)−６−シクロヘキシル−３−ヒドロキシ−２−オキソ−ピペリジン−１−イル)−５−(３,３−ジメチル−ブト−１−イニル)−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル(２００mg、０.７５mmol、１当量)のＣＨ２Ｃｌ２(１.０mL)溶液にＰＢｒ３(ＣＨ２Ｃｌ２中１.０Ｍ、０.０９ml、０.３８mmol、０.８当量)を室温で添加し、得られた溶液を室温で１８時間撹拌した。反応溶液を真空下に濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー((ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、１０％〜６０％)で精製して、生成物１６６mg(収率７６％)を得た。MS: 481 [M+H+]。
【０２３９】
工程２. ３−((Ｓ)−３−アジド−６−シクロヘキシル−２−オキソ−ピペリジン−１−イル)−５−(３,３−ジメチル−ブト−１−イニル)−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルの合成
【化９０】
2013535442.tif 000094
３−((Ｓ)−３−ブロモ−６−シクロヘキシル−２−オキソ−ピペリジン−１−イル)−５−(３,３−ジメチル−ブト−１−イニル)−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル(７８mg、０.１６mmol、１当量)のＤＭＦ(１.０mL)溶液に、ＮａＮ３(１２mg、０.１９mmol、１.２当量)を添加し、得られた混合物を６５℃で１８時間撹拌した。溶媒を真空下に除去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、１０％〜６０％)で精製して、生成物４２mg(収率５６％)を得た。MS: 442 [M+H+]。
【０２４０】
工程３. ３−((Ｓ)−３−アミノ−６−シクロヘキシル−２−オキソ−ピペリジン−１−イル)−５−(３,３−ジメチル−ブト−１−イニル)−チオフェン−２−カルボン酸の合成
【化９１】
2013535442.tif 000095
３−((Ｓ)−３−アジド−６−シクロヘキシル−２−オキソ−ピペリジン−１−イル)−５−(３,３−ジメチル−ブト−１−イニル)−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル(４０mg、０.０９mmol、１当量)のＭｅＯＨ(０.５mL)溶液に、ＳｎＣｌ２(１７mg、０.０９mmol、１当量)を添加し、得られた溶液を室温で１８時間撹拌した。溶媒を真空下に除去した。残渣をＴＨＦ／Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ(０.５mL／０.５mL／１.０mL)に溶解し、溶液にＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ(２１mg、０.４８mmol、５当量)を添加した。反応混合物を５０℃で２０分間撹拌した。有機溶媒を真空で除去し、残渣を３.０Ｎ  ＨＣｌ水溶液の添加によりｐＨ＝５に酸性化した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下に濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ(XBridge Prep C 18  ５μm、３０×５０mm)で塩基性条件(０.１％ＮＨ４ＯＨ、１０％〜４５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、１０分間ラン、４０ml／分)で精製して、生成物１２mgを得た. MS: 403 [M+H+]. 1H-NMR (400 MHZ, CD3OD): δ 6.81 (s, 1H), 3.96 (br, 1H), 3.48 (m, 1H), 2.06(m, 3H), 1.84(m, 3H), 1.70(br, 2H), 1.46 (m, 1H), 1.37(m, 1H), 1.31(s, 9H), 1.16(m, 5H)。
【０２４１】
実施例２２. ３−((Ｓ)−６−シクロヘキシル−３−(３−ヒドロキシ−プロピル)−２−オキソ−ピペリジン−１−イル)−５−(３,３−ジメチル−ブト−１−イニル)−チオフェン−２−カルボン酸[化合物３４１]の合成
【化９２】
2013535442.tif 000096
【０２４２】
工程１. ３−((Ｓ)−３−アリル−６−シクロヘキシル−２−オキソ−ピペリジン−１−イル)−５−(３,３−ジメチル−ブト−１−イニル)−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルの合成
【化９３】
2013535442.tif 000097
３−((Ｓ)−２−シクロヘキシル−６−オキソ−ピペリジン−１−イル)−５−(３,３−ジメチル−ブト−１−イニル)−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル(２００mg、０.５mmol、１,０当量)のＴＨＦ(２.０mL)溶液に、ＬＤＡ(ＴＨＦ中２.０Ｍ、０.３mL、０.６mmol、１.２当量)を−７８℃で添加し、得られた溶液を−７８℃で１０分間撹拌した。溶液に３−ヨード−プロペン(２５０mg、１.５mmol、３.０当量)を添加し、反応混合物を室温で１５分間撹拌した。水の添加により反応停止させた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン／ＤＣＭ(３％ＥｔＯＡｃ含有))で精製して、６０mgの低極性ジアステレオマーおよび１００mgの高極性ジアステレオマーを得た。MS: 442 [M+H+]。
【０２４３】
工程２. ３−((Ｓ)−６−シクロヘキシル−３−(３−ヒドロキシ−プロピル)−２−オキソ−ピペリジン−１−イル)−５−(３,３−ジメチル−ブト−１−イニル)−チオフェン−２−カルボン酸の合成
【化９４】
2013535442.tif 000098
３−((Ｓ)−３−アリル−６−シクロヘキシル−２−オキソ−ピペリジン−１−イル)−５−(３,３−ジメチル−ブト−１−イニル)−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル(先の工程からの低極性ジアステレオマー)(６０mg、０.１４mmol、１.０当量)の無水ＴＨＦ(２.０ml)溶液に、９−ＢＢＮ(ＴＨＦ中０.５Ｍ、０.６８ml、０.３４mmol、２.５当量)を０℃で添加し、得られた溶液を室温で２時間撹拌した。溶液を０℃に冷却し、溶液にＥｔＯＨ、１.０Ｍ  ＮａＯＨ水溶液およびＨ２Ｏ２水溶液を添加した。反応混合物を９０分間加熱環流し、室温に冷却した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下に濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ(０.１％ＮＨ４ＯＨ)で精製して、２０mgの所望の生成物(収率３３％)を得た。MS: 446 [M+H+]. 1H-NMR (400 MHZ, CD3OD): 6.81 (s, 1H), 4.00 (br, 1H), 3.53 (t, 2H), 2.27(br, 1H), 1.97(m, 3H), 1.82~1.64(m, 7H), 1.58 (m, 2H), 1.37(m, 2H), 1.31(s, 9H), 1.14(m, 5H)。
【０２４４】
実施例２３. ３−((Ｓ)−６−シクロヘキシル−３−(２−ヒドロキシ−エチル)−２−オキソ−ピペリジン−１−イル)−５−(３,３−ジメチル−ブト−１−イニル)−チオフェン−２−カルボン酸[化合物３４３]の合成
【化９５】
2013535442.tif 000099
【０２４５】
工程１. ３−[(Ｓ)−６−シクロヘキシル−３−(２−ヒドロキシ−エチル)−２−オキソ−ピペリジン−１−イル]−５−(３,３−ジメチル−ブト−１−イニル)−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルの合成
【化９６】
2013535442.tif 000100
３−((Ｓ)−３−アリル−６−シクロヘキシル−２−オキソ−ピペリジン−１−イル)−５−(３,３−ジメチル−ブト−１−イニル)−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル(先の工程からの低極性ジアステレオマー)(２００mg、０.４５mmol、１.０当量)のアセトン(３.０mL)溶液に、０℃でＮ−メチルモルホリンオキシド(１６０mg、１.３６mmol、３当量)、水(１.０mL)およびＯｓＯ４(２３０mg、０.０２mmol、０.０５当量)を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶液塩水およびＥｔＯＡｃに分配した。相を分離し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下に濃縮した。残渣をＴＨＦ／水(３.０mL／１.０mL)に溶解した。溶液にＮａＩＯ４(１９４mg、０.９mmol、２当量)を添加し、得られた混合物を室温で３０分間撹拌し、さらにＮａＩＯ４(０.５当量)を添加した。室温で３０分間撹拌後、混合物を塩水およびＥｔＯＡｃに分配した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をＥｔＯＨ(３.０ml)に溶解し、溶液を０℃に冷却した。溶液にＮａＢＨ４を添加し、混合物を０℃で１５分間撹拌した。水(２.０mL)およびＥｔＯＡｃ(１０.０mL)の添加により反応停止させた。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  １／１)で精製して、１２３mgの生成物(収率６０％)を得た。MS: 446 [M+H+]
【０２４６】
工程２. ３−((Ｓ)−６−シクロヘキシル−３−(２−ヒドロキシ−エチル)−２−オキソ−ピペリジン−１−イル)−５−(３,３−ジメチル−ブト−１−イニル)−チオフェン−２−カルボン酸の合成
【化９７】
2013535442.tif 000101
３−[(Ｓ)−６−シクロヘキシル−３−(２−ヒドロキシ−エチル)−２−オキソ−ピペリジン−１−イル]−５−(３,３−ジメチル−ブト−１−イニル)−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル(１２３mg、０.２８mmol、１当量)のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ(１.０mL／１.０mL／０.５mL)溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ(６０mg、１.３８mmol、５当量)を添加し、得られた溶液を５０℃で２０分間撹拌した。溶液を３.０Ｎ  ＨＣｌ水溶液の添加によりｐＨ＝５に酸性化した。溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ(XBridge Prep C 18  ５μm、３０×５０mm)で塩基性条件(０.１％ＮＨ４ＯＨ、１０％〜４５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、１０分間ラン、４０ml／分)で精製して、生成物２８mg(収率２３％)を得た。MS: 432 [M+H+]. 1H-NMR (400 MHZ, CD3OD): 6.85(s, 1H), 3.92 (br, 1H), 3.67 (m, 2H), 2.41(br, 1H), 2.15(m, 1H), 1.97(m, 2H), 1.78 (m, 7H), 1.37(m, 2H), 1.31(s, 9H), 1.14(m, 5H)。
【０２４７】
実施例２４. ３−[(２Ｒ,５Ｒ)−５−シクロヘキシル−２−((Ｒ)−２−ヒドロキシ−プロピル)−３−オキソ−モルホリン−４−イル]−５−(３,３−ジメチル−ブト−１−イニル)−チオフェン−２−カルボン酸[化合物３３６]の合成
【化９８】
2013535442.tif 000102
および３−[(２Ｒ,５Ｒ)−５−シクロヘキシル−２−((Ｓ)−２−ヒドロキシ−プロピル)−３−オキソ−モルホリン−４−イル]−５−(３,３−ジメチル−ブト−１−イニル)−チオフェン−２−カルボン酸[化合物３３７]
【化９９】
2013535442.tif 000103
【０２４８】
工程１. ３−[(２Ｒ,５Ｒ)−５−シクロヘキシル−３−オキソ−２−(２−オキソ−エチル)−モルホリン−４−イル]−５−(３,３−ジメチル−ブト−１−イニル)−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルの合成
【化１００】
2013535442.tif 000104
３−((２Ｒ、５Ｒ)−２−アリル−５−シクロヘキシル−３−オキソ−モルホリン−４−イル)−５−(３,３−ジメチル−ブト−１−イニル)−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル(３.１５ｇ、７.１０mmol、１.０当量)のアセトン(４０mL)溶液に、０℃でＮ−メチルモルホリンオキシド(２.５１ｇ、２１.３０mmol、３.０当量)、水(１４mL)および四酸化オスミウム(３.６０ｇ、ＴＨＦ中２.５％ｗｔ、０.３６mmol、０.０５当量)を添加した。混合物を室温で６０分間撹拌した。アセトンを真空下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ(８０mL)および塩水(１５mL)に分配した。相を分離し、有機層を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４で)、濃縮した。残渣にＴＨＦ(４０mL)および水(１４mL)を添加した。０℃で、過ヨウ素酸ナトリウム(２.２８ｇ、１０.６５mmol、１.５当量)を混合物に添加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。０℃に冷却した後、さらに過ヨウ素酸ナトリウム(０.７６ｇ、３.５５mmol、０.５当量)を添加した。混合物を室温でさらに３０分間撹拌した。揮発性溶媒を真空下に除去し、残渣をＥｔＯＡｃ(１００mL)および塩水(１０mL)に分配した。有機層を分離し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４で)、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、２５％〜５０％)で精製して、生成物(２.１ｇ、６６％)を得た。MS: 446.3 [M-H+]。
【０２４９】
工程２. ３−[(２Ｒ,５Ｒ)−５−シクロヘキシル−２−((Ｒ)−２−ヒドロキシ−プロピル)−３−オキソ−モルホリン−４−イル]−５−(３,３−ジメチル−ブト−１−イニル)−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルおよび３−[(２Ｒ,５Ｒ)−５−シクロヘキシル−２−((Ｓ)−２−ヒドロキシ−プロピル)−３−オキソ−モルホリン−４−イル]−５−(３,３−ジメチル−ブト−１−イニル)−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルの合成
【化１０１】
2013535442.tif 000105
３−[(２Ｒ,５Ｒ)−５−シクロヘキシル−３−オキソ−２−(２−オキソ−エチル)−モルホリン−４−イル]−５−(３,３−ジメチル−ブト−１−イニル)−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル(１.９ｇ、４.２６mmol、１.０当量)のＴＨＦ(２００mL)溶液に、−１０℃で、ＭｅＭｇＢｒ(１.８５mL、ＴＨＦ中３.０Ｍ溶液、５.５４mmol、１.３当量)を添加した。得られた溶液を−１０℃で２０分間撹拌した。ｐＨ＝１まで３.０Ｎ  ＨＣｌ水溶液を添加することにより反応停止させた。揮発性溶媒を真空下に除去し、残渣をＥｔＯＡｃ(１００mL)および塩水(５mL)に分配した。分離した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[Ｅｔ２Ｏ(２％ＥｔＯＡｃ)／ヘプタン、２５％〜５０％]で精製して、３−[(２Ｒ,５Ｒ)−５−シクロヘキシル−２−((Ｒ)−２−ヒドロキシ−プロピル)−３−オキソ−モルホリン−４−イル]−５−(３,３−ジメチル−ブト−１−イニル)−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル(０.５７ｇ、２９.０％)および３−[(２Ｒ,５Ｒ)−５−シクロヘキシル−２−((Ｓ)−２−ヒドロキシ−プロピル)−３−オキソ−モルホリン−４−イル]−５−(３,３−ジメチル−ブト−１−イニル)−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル(０.８０ｇ、４０.７％)を得た。MS: 462.4 [M-H+]。
【０２５０】
工程３. ３−[(２Ｒ,５Ｒ)−５−シクロヘキシル−２−((Ｒ)−２−ヒドロキシ−プロピル)−３−オキソ−モルホリン−４−イル]−５−(３,３−ジメチル−ブト−１−イニル)−チオフェン−２−カルボン酸の合成
【化１０２】
2013535442.tif 000106
３−[(２Ｒ,５Ｒ)−５−シクロヘキシル−２−((Ｒ)−２−ヒドロキシ−プロピル)−３−オキソ−モルホリン−４−イル]−５−(３,３−ジメチル−ブト−１−イニル)−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル(６５０mg、１.４１mmol、１.０当量)のＴＨＦ(１０mL)、ＭｅＯＨ(５mL)および水(５mL)中の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ(１７７mg、４.２２mmol、３.０当量)を添加した。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。揮発性溶媒を真空下に除去し、残渣に水(１５mL)を添加した。混合物を０℃に冷却し、３.０Ｎ  ＨＣｌ水溶液添加によりｐＨ＝１まで酸性化した。沈殿を濾過により単離して、生成物(５８６mg、９３％)を白色固体として得た。MS: 448.3 [M-H+]. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): 1.09 - 1.31 (m, 8 H) 1.32 (s, 9 H) 1.45 - 1.85 (m, 5 H) 1.89 - 2.10 (m, 3 H) 3.56 - 3.61 (m, 1 H) 3.93 - 4.00 (m, 1 H) 4.00 - 4.10 (m, 1 H) 4.12 - 4.22 (m, 2 H) 6.99 (s, 1 H)。
【０２５１】
工程４. ３−[(２Ｒ,５Ｒ)−５−シクロヘキシル−２−((Ｓ)−２−ヒドロキシ−プロピル)−３−オキソ−モルホリン−４−イル]−５−(３,３−ジメチル−ブト−１−イニル)−チオフェン−２−カルボン酸の合成
【化１０３】
2013535442.tif 000107
３−[(２Ｒ,５Ｒ)−５−シクロヘキシル−２−(２−ヒドロキシ−プロピル)−３−オキソ−モルホリン−４−イル]−５−(３,３−ジメチル−ブト−１−イニル)−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル(４２０mg、０.９１mmol、１.０当量)のＴＨＦ(８mL)、ＭｅＯＨ(４mL)および水(４mL)中の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ(１１５mg、２.７３mmol、３.０当量)を添加した。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。揮発性溶媒を真空下に除去し、残渣を３.０Ｎ  ＨＣｌ水溶液添加によりｐＨ＝１まで酸性化した。混合物をＥｔＯＡｃ(５０mL)で抽出した。分離した有機層を塩水(１０mL)で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４で)、濃縮した。残渣をＨＰＬＣ(０.１％ＮＨ４ＯＨ)で精製して、生成物(６８mg、１６.７％)を得た. MS: 448.2 [M-H+]. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.07 - 1.31 (m, 8 H) 1.32 (s, 9 H) 1.45 - 1.60 (m, 2 H) 1.63 - 1.85 (m, 4 H) 1.87 - 1.98 (m, 1 H) 2.02 - 2.11 (m, 1 H) 3.60 - 3.66 (m, 1 H) 3.93 - 4.03 (m, 2 H) 4.15 (d, 1 H) 4.26 - 4.35 (m, 1 H) 6.94 (s, 1 H)。
【０２５２】
本発明のさらなる非限定的例示化合物を表１に示す。表１の化合物は、一般的な合成の記載、実施例１〜２０の方法および／または熟練した医薬品化学に知られた合成法に準じて製造し得る。
【０２５３】
【表３】
2013535442.tif 000108
【表４】
2013535442.tif 000109
【０２５４】
【表５】
2013535442.tif 000110
【表６】
2013535442.tif 000111
【０２５５】
【表７】
2013535442.tif 000112
【表８】
2013535442.tif 000113
【０２５６】
【表９】
2013535442.tif 000114
【表１０】
2013535442.tif 000115
【０２５７】
【表１１】
2013535442.tif 000116
【表１２】
2013535442.tif 000117
【０２５８】
【表１３】
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【表１４】
2013535442.tif 000119
【０２５９】
【表１５】
2013535442.tif 000120
【表１６】
2013535442.tif 000121
【０２６０】
【表１７】
2013535442.tif 000122
【表１８】
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【０２６１】
【表１９】
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【表２０】
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【０２６２】
【表２１】
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【表２２】
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【０２６３】
【表２３】
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【表２４】
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【０２６４】
【表２５】
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【表２６】
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【０２６５】
【表２７】
2013535442.tif 000132
【表２８】
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【０２６６】
【表２９】
2013535442.tif 000134
【表３０】
2013535442.tif 000135
【０２６７】
【表３１】
2013535442.tif 000136
【表３２】
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【０２６８】
【表３３】
2013535442.tif 000138
【表３４】
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【０２６９】
【表３５】
2013535442.tif 000140
【表３６】
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【０２７０】
【表３７】
2013535442.tif 000142
【表３８】
2013535442.tif 000143
【０２７１】
【表３９】
2013535442.tif 000144
【表４０】
2013535442.tif 000145
【０２７２】
【表４１】
2013535442.tif 000146
【表４２】
2013535442.tif 000147
【０２７３】
【表４３】
2013535442.tif 000148
【表４４】
2013535442.tif 000149
【０２７４】
【表４５】
2013535442.tif 000150
【表４６】
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【０２７５】
【表４７】
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【表４８】
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【０２７６】
【表４９】
2013535442.tif 000154
【表５０】
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【０２７７】
【表５１】
2013535442.tif 000156
【表５２】
2013535442.tif 000157
【０２７８】
【表５３】
2013535442.tif 000158
【表５４】
2013535442.tif 000159
【０２７９】
【表５５】
2013535442.tif 000160
【表５６】
2013535442.tif 000161
【０２８０】
【表５７】
2013535442.tif 000162
【表５８】
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【０２８１】
【表５９】
2013535442.tif 000164
【表６０】
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【０２８２】
【表６１】
2013535442.tif 000166
【表６２】
2013535442.tif 000167
【０２８３】
【表６３】
2013535442.tif 000168
【表６４】
2013535442.tif 000169
【０２８４】
【表６５】
2013535442.tif 000170
【表６６】
2013535442.tif 000171
【０２８５】
【表６７】
2013535442.tif 000172
【表６８】
2013535442.tif 000173
【０２８６】
【表６９】
2013535442.tif 000174
【表７０】
2013535442.tif 000175
【０２８７】
【表７１】
2013535442.tif 000176
【表７２】
2013535442.tif 000177
【０２８８】
【表７３】
2013535442.tif 000178
【表７４】
2013535442.tif 000179
【０２８９】
【表７５】
2013535442.tif 000180
【表７６】
2013535442.tif 000181
【０２９０】
【表７７】
2013535442.tif 000182
【表７８】
2013535442.tif 000183
【０２９１】
【表７９】
2013535442.tif 000184
【表８０】
2013535442.tif 000185
【０２９２】
【表８１】
2013535442.tif 000186
【表８２】
2013535442.tif 000187
【０２９３】
【表８３】
2013535442.tif 000188
【表８４】
2013535442.tif 000189
【０２９４】
【表８５】
2013535442.tif 000190
【表８６】
2013535442.tif 000191
【０２９５】
【表８７】
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【表８８】
2013535442.tif 000193
【０２９６】
【表８９】
2013535442.tif 000194
【表９０】
2013535442.tif 000195
【０２９７】
【表９１】
2013535442.tif 000196
【表９２】
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【０２９８】
【表９３】
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【表９４】
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【０２９９】
【表９５】
2013535442.tif 000200
【表９６】
2013535442.tif 000201
【０３００】
【表９７】
2013535442.tif 000202
【表９８】
2013535442.tif 000203
【０３０１】
【表９９】
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【表１００】
2013535442.tif 000205
【０３０２】
【表１０１】
2013535442.tif 000206
【表１０２】
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【０３０３】
【表１０３】
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【表１０４】
2013535442.tif 000209
【０３０４】
ある種の本発明の化合物のＮＭＲデータを表２に記載する。
【表１０５】
2013535442.tif 000210
【表１０６】
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【０３０５】
【表１０７】
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【表１０８】
2013535442.tif 000213
【０３０６】
生物学的実施例
生物学的実施例１. 抗Ｃ型肝炎活性
本化合物は、ＨＣＶポリメラーゼの阻害により、複製サイクルに必要な他の酵素の阻害によりまたは他の経路により抗Ｃ型肝炎活性を示し得る。これらの活性を評価するための多くのアッセイが発表されている。ＨＣＶウイルスの大まかな増加を評価する方法は、Miles et al.の米国特許５,７３８,９８５に開示された。インビトロアッセイは、Ferrari et al. Jnl. of Vir., 73:1649-1654, 1999;Ishii et al., Hepatology, 29:1227-1235, 1999;Lohmann et al., Jnl of Bio. Chem., 274:10807-10815, 1999; およびYamashita et al., Jnl. of Bio. Chem., 273:15479-15486, 1998に報告されている。
【０３０７】
１９９５年９月出願の米国仮特許出願番号６０／００４,３８３に対する優先権を主張する、C. HagedornおよびA. Reinoldusが発明者であるEmory Universityにより１９９６年９月２７に出願されたＷＯ９７／１２０３３は、ここに記載する化合物の活性評価に使用できるＨＣＶポリメラーゼアッセイを記載する。他のＨＣＶポリメラーゼアッセイはBartholomeusz, et al., Hepatitis C Virus(HCV) RNA polymerase assay using cloned HCV non-structural proteins; Antiviral Therapy 1996:1(Supp 4) 18-24により報告されている。
【０３０８】
ＨＣＶ剤によるキナーゼ活性の低下を測定するスクリーニングは、米国特許６,０３０,７８５(Katze et al.)、米国特許６,２２８,５７６(Delvecchio)および米国特許５,７５９,７９５(Jubin et al.)に開示された。提案されたＨＣＶ剤のプロテアーゼ阻害活性を測定するスクリーニングは、米国特許５,８６１,２６７(Su et al.)、米国特許５,７３９,００２(De Francesco et al.)および米国特許５,５９７,６９１(Houghton et al.)に開示された。
【０３０９】
生物学的実施例２. レプリコンアッセイ
ＥＴ(Huh-lucubineo-ET)細胞株を、化合物をＨＣＶ  ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ阻害活性についてスクリーニングするために使用した。ＥＴ細胞株は、I389luc-ubi-neo/NS3-3'/ET；レプリコンとホタルルシフェラーゼ−ユビキチン−ネオマイシンホスホトランスフェラーゼ融合タンパク質および細胞培養適応性変異(Ｅ１２０２Ｇ；Ｔ１２８０Ｉ；Ｋ１８４６Ｔ)を含むＥＭＣＶ−ＩＲＥＳ駆動ＮＳ３−５Ｂポリタンパク質を担持するＲＮＡ転写物で安定にトランスフェクトされた(Krieger at al, 2001および未公表)。ＥＴ細胞を１０％ウシ胎児血清、２mM  グルタミン、ペニシリン(１００IU／mL)／ストレプトマイシン(１００μｇ／mL)、１×非必須アミノ酸類および２５０μｇ／mL  Ｇ４１８(“ジェネテシン”)を添加したＤＭＥＭ(ダルベッコ改変イーグル培地)で増殖させた。試薬は全てLife Technologies(Bethesda, MD)から入手可能であった。細胞を０.５〜１.０×１０４細胞／ウェルで９６ウェルプレートに播種し、２４時間インキュベートして、試験化合物を添加した。化合物を、細胞に０.１nM〜５０μMおよび最終ＤＭＳＯ(ジメチルスルホキシド)濃度０.５％となるように添加した。ルシフェラーゼ活性を４８時間後、溶解緩衝液および基質(Catalog number Glo-溶解緩衝液 E2661およびBright-GloルシフェラーゼシステムE2620 Promega, Madison, WI)を添加することにより測定した。細胞はアッセイ中コンフルエントになりすぎてはならない。複製データの阻害パーセントを、非化合物対照に対してプロットした。ＥＣ５０(最大阻害の５０％が達成される有効濃度)を決定するために、各化合物の１０点、３倍連続希釈を使用し、その濃度範囲は１０００倍であった。ＥＣ５０価を、各濃度の％阻害パーセントを次の式に当てはめることにより計算した：
【数１】
2013535442.tif 000214
(式中、ｂはヒル係数である)。
【０３１０】
ある面で、ある式(Ｉ)の化合物は、実施例２のアッセイに従い試験したとき、５０μM以下のＥＣ５０を示した。他の面で、ＥＣ５０は１０μM以下であった。さらに別の面で、ＥＣ５０は１μMであった。
【０３１１】
生物学的実施例３. 組み換えＨＣＶ−ＮＳ５ｂのクローニングおよび発現
ＮＳ５ｂタンパク質のコーディング配列を、ＷＯ２００５／０１２２８８の２６６ページに示すプライマーを使用して、Lohmann, V., et al.(1999) Science 285, 110-113に記載のとおりpFKI389luc／NS3-3’／ETからＰＣＲによりクローン化した。
クローン化フラグメントはＣ末端２１アミノ酸置換基を欠いた。クローン化フラグメントを、タンパク質のカルボキシ末端にエピトープタグ(Ｈｉｓ)６を備えたＩＰＴＧ誘発可能(イソプロピル−β−Ｄ−チオガラクトピラノシド)発現プラスミドに挿入した。
組み換え酵素をＸＬ−１細胞で発現させ、発現誘導後、タンパク質をニッケル−ＮＴＡ(ニトリロ三酢酸)カラムの親和性クロマトグラフィーを使用して精製した。貯蔵条件は１０mM  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ  ｐＨ７.５、５０mM  ＮａＣｌ、０.１mM  ＥＤＴＡ(エチレンジアミン四酢酸)、１mM  ＤＴＴ(ジチオスレイトール)および２０％グリセロール、−２０℃であった。
【０３１２】
生物学的実施例４. ヘテロポリマー基質を使用するＨＣＶ−ＮＳ５ｂ酵素アッセイ
ポリメラーゼ活性を、ＨＣＶゲノムの一部を含むビオチニル化、ヘテロ重合体鋳型を使用する放射標識ＵＴＰのＲＮＡ産物の取り込みの測定により評価した。典型的に、アッセイ混合物(５０μL)は１０mM  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ(ｐＨ７.５)、５mM  ＭｇＣｌ２、０.２mM  ＥＤＴＡ、１０mM  ＫＣｌ、１単位／μL  ＲＮＡｓｉｎ、１mM  ＤＴＴ、[３Ｈ]−ＵＴＰ(三リン酸ウリジン)を含むＮＴＰ(三リン酸ヌクレオシド)各１０μMおよび１０ng／μL  ヘテロ重合体鋳型を含んだ。試験化合物を最初に１００％ＤＭＳＯに溶解し、５％ＤＭＳＯを含む水性緩衝液でさらに希釈した。典型的に、化合物を１nM〜１００μM濃度で試験する。酵素添加により反応を開始させ、３７℃で２時間継続させた。反応を８μLの１００mM  ＥＤＴＡで停止させ、反応混合物(３０μL)をストレプトアビジン被覆シンチレーションプロキシミティマイクロタイタープレート(FlashPlates)に移し、室温で一夜インキュベートした。放射活性取り込みをシンチレーション計数により決定した。
【０３１３】
生物学的実施例５. ホモポリマー基質を使用するＨＣＶ−ＮＳ５ｂ酵素アッセイ
ポリメラーゼ活性を、ビオチニル化、ホモ重合体鋳型を使用して放射標識ＵＴＰのＲＮＡ産物への取り込みを測定することによりアッセイした。鋳型は、アデノシンホモポリマーを５’−ビオチン基でキャップされたウリジン２０量体(ビオチン−Ｕ２０)に１：４比でアニーリングすることにより形成させた。典型的に、アッセイ混合物(５０μL)は２５mM  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ(ｐＨ７.５)、４０mM  ＫＣｌ、０.３mM  ＭｇＣｌ２、０.０５mM  ＥＤＴＡ、０.２単位／μL  Superase RNAse阻害剤、５mM  ＤＴＴ、最終濃度１μMで０.４μＣｉ／μLの[３Ｈ]−ＵＴＰ(三リン酸ウリジン)を含む３０μM  ＵＴＰ(三リン酸ウリジン)および５０nMのホモ重合体鋳型を含んだ。試験化合物を最初に１００％ＤＭＳＯに溶解し、５％ＤＭＳＯを含む水性緩衝液でさらに希釈した。典型的に、化合物を２nM〜５０μMの濃度で試験した。酵素添加により反応を開始させ、３０℃で９０分間継続させた。反応を８μLの１００mM  ＥＤＴＡにより停止させ、反応混合物(３０μL)をトレプトアビジン被覆シンチレーションプロキシミティマイクロタイタープレート(FlashPlates)に移し、室温で一夜インキュベートした。放射活性取り込みをシンチレーション計数により決定した。
阻害剤ＩＣ５０価を、試験化合物を１０点で、最終反応濃度５％の１００％ＤＭＳＯ中２倍連続希釈で決定した。ＩＣ５０価を、化合物濃度に対する阻害％をプロットし、データを“４パラメータロジスティック方程式”に等しい制限４パラメータシグモイド曲線に適合させて計算した(ここで、底が最小Ｙ価であり、頂上が最大Ｙ価であり、ヒル傾斜が半対数曲線の直線部部の傾斜である)。頂上および底はそれぞれ０％および１００％の価を含んだ。これらの分析をGraphpad Prism v.4.0(Graphpad Software, Inc.)とDS Accord for EXCEL 6.0(Accelrys, Microsoft Corp.)を組み合わせて行った。
【０３１４】
生物学的実施例６
ポリメラーゼ活性を、ビオチニル化オリゴＧ１３プライマーとポリシチジル酸ＲＮＡ鋳型を使用するＲＮＡ産物への放射標識ＧＴＰの取り込みの測定によりアッセイした。典型的に、アッセイ混合物(４０μL)は５０mM  ＨＥＰＥＳ(ｐＨ７.３)、２.５mM  酢酸マグネシウム、２mM  塩化ナトリウム、３７.５mM  酢酸カリウム、５mM  ＤＴＴ、０.４  Ｕ／mL  ＲＮａｓｉｎ、２.５％グリセロール、３nM  ＮＳ５Ｂ、２０nM  ポリＣ  ＲＮＡ鋳型、２０nM  ビオチン−オリゴＧ１３プライマーおよび０.２μM  トリチウム化三リン酸グアノシンを含んだ。試験化合物を最初に１００％ＤＭＳＯに溶解し、さらに水性緩衝液で希釈し、最終濃度５％ＤＭＳＯとした。典型的に、化合物を０.２nM〜１０μMの濃度で試験した。反応をトリチウム化三リン酸グアノシンの添加により開始させ、３０℃で２時間継続させた。１０mM  ＥＤＴＡおよび１μg／mL  ストレプトアビジン被覆シンチレーションプロキシミティビーズを含む１００μL停止緩衝液で反応停止させた。反応プレートを４℃で１０時間インキュベートし、放射活性取り込みをシンチレーション計数により決定した。
【０３１５】
上の表１の化合物を生物学的実施例１のポリメラーゼアッセイで試験し、各化合物のＩＣ５０価を下記表３に記載する。表１の化合物のほとんどは、ここに記載する生物学的実施例２のレプリコンアッセイで１μM以下のＩＣ５０または５００nM以下のＩＣ５０を有する。例えば、実施例番号２、３、５、７、８、１０、１１、１９、３５、６９、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９９、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２５、１２６、１２７、１３０、１３５、１３７、１３８、１４０、１４１、１４３、１４５、１４６、１４７、１４８、１４９、１５０、１５１、１５２、１５４、１５５、１５６、１５７、１５８、１６０、１６１、１６２、１６３、１６４、１６５、１６７、１６８、１６９、１７０、１７１、１７２、１７３、１７６、１７７、１７９、１８０、１８２、１８３、１８４、１８５、１８６、１８７、１８８、１８９、１９０、１９１、１９２、１９３、１９４、１９５、１９６、１９７、１９８、１９９、２００、２０１、２０２、２０３、２０８、２１２、２１３、２１６、２１７、２１８、２１９、２２２、２２４、２２５、２２６、２２７、２２８、２２９、２３１、２３２、２３３、２３４、２３５、２３６、２３８、２３９、２４０、２４１、２４３、２４４、２４６、２４７、２４８、２５０、２５１、２５３、２５６、２５７、２５８、２７２、２７３、２７４、２７５、２７６、２７７、２７８、２７９、２８０、２８１、２８３、２８４、２８５、２８６、２８７、２８８、２８９、２９０、２９１、２９２、２９５、２９６、２９７、２９８、２９９、３０１、３０２、３０３、３０４、３０５、３０７、３０８、３１０、３１１、３１２、３１３、３１４、３１５、３１６、３１８、３１９、３２０、３２１、３２２、３２３、３２５、３２７、３２８、３２９、３３０、３３２、３３４、３３６、３３７、３３９、３４０、３４１、３４２、３４３の化合物は、生物学的実施例２のレプリコンアッセイで１００nM以下のＩＣ５０を示す。実施例番号１、４、６、１２、１３、１７、１８、２４、２６、２７、２９、３１、３６、３７、３８、３９、４０、４２、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、７０、７１、７２、７３、８３、９７、９８、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１３、１１４、１１５、１１６、１２４、１２８、１２９、１３１、１３６、１３９、１４２、１４４、１５３、１５９、１７８、１８１、２０４、２０５、２０６、２０７、２０９、２１１、２１４、２１５、２２０、２２１、２２３、２３０、２３７、２４２、２４５、２４９、２５２、２５４、２５５、２５９、２６０、２６２、２６７、２８２、２９３、２９４、３００、２０６、３０９、３１７、３２４、３２６、３３１、３３３、３３５、３３８の化合物は、生物学的実施例２で１００nM〜５.０μMのＩＣ５０を示す。実施例番号９、１５、１６、２０、２１、２２、２３、２５、２��、３０、３２、３３、３４、４１、４７、５７、１１０、１１１、１１２、１１７、１３２、１６６、１７４、１７５、２１０、２７１の化合物は、生物学的実施例２のレプリコンアッセイで５.０μM以上のＩＣ５０を示す。
【０３１６】
【表１０９】
2013535442.tif 000215
【表１１０】
2013535442.tif 000216
【０３１７】
【表１１１】
2013535442.tif 000217
【表１１２】
2013535442.tif 000218
【０３１８】
【表１１３】
2013535442.tif 000219
【表１１４】
2013535442.tif 000220
【０３１９】
【表１１５】
2013535442.tif 000221
【表１１６】
2013535442.tif 000222
【０３２０】
【表１１７】
2013535442.tif 000223
【表１１８】
2013535442.tif 000224
【表１１９】
2013535442.tif 000225
【手続補正書】
【提出日】平成25年3月19日(2013.3.19)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)：
【化１】
2013535442.tif 000231
〔式中、
ｍは０、１または２であり；
ｎは０または１であり、ここで、ｍ＋ｎは１、２または３であり；
Ｒ１はＣ３−Ｃ１０アルキニルまたはフェニルであり、該フェニルはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロＣ１−Ｃ４アルキルおよびＣ１−Ｃ４アルコキシから成る群から独立して選択される０個、１個、２個または３個の置換基で置換されており、そして該アルキニルは場合によりＣ３−Ｃ７シクロアルキル置換基で置換されていてよく、該シクロアルキルは場合により１個または２個の独立して選択されるＣ１−Ｃ４アルキル基で置換されていてよく；
Ｒ２はＣＯ２Ｈ、テトラゾールまたはカルボン酸アイソスターであり；
Ｒ３は０個、１個、２個または３個のハロゲン原子で置換されているＣ３−Ｃ７シクロアルキルであり；
Ｒ３ａはヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシから成る群から独立して選択される０個、１個、２個、３個または４個の基であり、ここで、各アルキルまたはアルコキシ置換基はヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホン、Ｎ(Ｒ３ｂ)２、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ３ｂ)、４〜７個の環原子とＮ、ＯまたはＳから選択される１個または２個の環ヘテロ原子を含むヘテロ環および５員または６員ヘテロアリールから独立して選択される０個、１個または２個の置換基で置換されており；または２個のジェミナルＲ３ａ置換基は一体となってスピロ環式３〜６員シクロアルキルまたはヘテロ環を形成し；
Ｒ３ｂはそれぞれ独立して水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルキルおよびＣ１−Ｃ４アルカノイルから選択され；またはＮ(Ｒ３ｂ)２は一体となって、０個または１個のＮ、ＯまたはＳから選択されるさらなる環ヘテロ原子を有する４〜６員ヘテロ環を形成し；
ＸはＯ、Ｎ−Ｌ−Ｒ４またはＣＲ５Ｒ６であり；
Ｌは結合、Ｓ(Ｏ)２またはＣ(Ｏ)；
Ｒ４はＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ７シクロアルキルであり、その各々は０個、１個または２個のヒドロキシおよびシアノ、Ｓ(Ｏ)２−Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＣＯ２ＨまたはＮＲ４ａＲ４ｂまたはフェニルから選択される０個または１個の置換基で置換されており；
Ｒ４はナフチルまたはフェニルであり、該フェニルはハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ６アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＯＣ(Ｏ)ＮＨ−、Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ４ａＲ４ｂ、フェニル、フェノキシ、１個もしくは２個の環窒素原子を有し、かつ０個、１個もしくは２個のＣ１−Ｃ４アルキル置換基を有するヘテロアリールから独立して選択される０個、１個、２個または３個の置換基で置換されておりまたは２個の置換基は一体となって縮合ヘテロ環式環を形成し、該ヘテロ環は５個、６個または７個の環原子、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１個または２個の環ヘテロ原子を有し、該ヘテロ環はＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択される０個、１個または２個の置換基で置換されており；または
Ｒ４はＮ、ＯまたはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５員または６員ヘテロアリールであり、該ヘテロアリールはハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、ＮＲ４ａＲ４ｂ、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＯＣ(Ｏ)ＮＨ−、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ７シクロアルケニル、フェニル、５Ｎ、ＯまたはＳから選択される１個または２個の環ヘテロ原子を有する５員または６員ヘテロアリールまたは飽和もしくは一部不飽和の単環式もしくは二環式ヘテロ環から成る群から独立して選択される０個、１個または２個の置換基で置換されており、該ヘテロ環は各環に１個または２個の環Ｎ、ＯまたはＳ原子、５〜７個の環原子を有し、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)−、−Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)ＣＨ２−、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルキルおよびＮＲ４ａＲ４ｂから成る群から独立して選択される０個、１個または２個の置換基で置換されており、ここで、該フェニルまたはヘテロアリール置換基は非置換であるか、またはハロゲン、ＣＯ２Ｈ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＣＨ２ＮＲ４ａＲ４ｂまたはＣ(Ｏ)ＮＲ４ａＲ４ｂから独立して選択される１個または２個の置換基で置換されており；または
Ｒ４は１個の環窒素およびＮ、ＯまたはＳから選択される０個または１個のさらなる環ヘテロ原子を有する飽和ヘテロ環であり、該ヘテロ環式環はＣ１−Ｃ６アルキル、ＣＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣＯ２ベンジルから成る群から独立して選択される０個、１個または２個の置換基で置換されており；
Ｒ４ａはそれぞれ水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから成る群から選択され、ここで、該アルキル置換基は非置換であるかまたはヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、アミノまたはモノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノで置換されており；
Ｒ４ｂはそれぞれ水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ４アルカノイルから成る群から選択され、ここで、該アルキル置換基は非置換であるかまたはヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、アミノまたはモノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノで置換されており；または
ＮＲ４ａＲ４ｂは一体となって、１個の環窒素原子とＮ、ＯおよびＳから選択される０個または１個のさらなる環ヘテロ原子を有するヘテロ環式環を形成し、該ヘテロ環式環はハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルキルおよびモノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノから成る群から独立して選択される０個、１個、２個または３個の置換基で置換されており；
Ｒ５は存在しないかまたは水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから成る群から選択され；
Ｒ６はオキソ、水素、ヒドロキシ、アミノ、Ｎ(Ｈ)−Ｊ−Ｒ７；
Ｊは存在しないか、Ｃ(Ｏ)またはＳ(Ｏ)２であり；
Ｒ７はＣ１−Ｃ６アルキル、フェニルまたはベンジルであり、その各々は場合によりＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、フェニルまたはフェノキシで置換されていてよい。〕
の化合物またはその塩。
【請求項２】
式II：
【化２】
2013535442.tif 000232
〔式中、
ＺはＣＨまたはＮであり；
Ｒ８は水素、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ−Ｃ４アルコキシ、シアノまたはハロゲンから選択され；
Ｒ９はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、フェニル、ＮＲ９ａＲ９ｂ、Ｎ(Ｈ)−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびヘテロ環から選択され、ここで、該ヘテロ環は１個または２個の環を有し、各環は５個、６個または７個環原子、１個の環窒素原子およびＮ、ＯまたはＳから選択される０個または１個のさらなる環ヘテロ原子を有しおよびここで、該ヘテロ環非置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルキルおよびモノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノから独立して選択される１個、２個または３個の置換基で置換されており；または
Ｒ８およびＲ９は一体となって、−Ｏ(ＣＨ２)ｐＯ−、−Ｏ(ＣＨ２)２ＮＨ−または−Ｏ(ＣＨ２)２Ｎ(ＣＨ３)−から選択される二価基であり
Ｒ９ａは水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから成る群から選択され、ここで、該アルキル置換基は非置換であるかまたはヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、アミノまたはモノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノで置換されており；
Ｒ９ｂは水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ４アルカノイルから成る群から選択され、ここで、該アルキル置換基は非置換であるかまたはヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、アミノまたはモノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノで置換されている。〕
の化合物またはその塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式III：
【化３】
2013535442.tif 000233
〔式中、
Ｒ６は水素、ヒドロキシ、アミノまたはＮ(Ｈ)−Ｊ−Ｒ７であり；
ＪはＣ(Ｏ)またはＳ(Ｏ)２であり；
Ｒ７は
(ａ)  場合によりフェニルまたはフェノキシで置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキル、または
(ｂ)  場合によりＣ１−Ｃ４アルキル、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ４アルコキシで置換されていてよいフェニル
であり；
Ｒ１０は水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、該アルキルは０個、１個または２個のヒドロキシおよびシアノ、ＳＯ２ＣＨ３、メトキシ、エトキシ、Ｎ(Ｒ１０ａ)２およびＣ(Ｏ)(ＮＲ１０ａ)２から選択される０個または１個の置換基で置換されており；
Ｒ１０ａはそれぞれ水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから成る群から選択され、それはヒドロキシ、メトキシまたはエトキシから選択される０個または１個の置換基で置換されており；
Ｒ１１は水素、フルオロ、シアノ、ヒドロキシおよびＣ１−Ｃ４アルキルから成る群から選択される。〕
の化合物またはその塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
式IV：
【化４】
2013535442.tif 000234
〔式中、
Ｒ１０およびＲ１１は独立して水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、該アルキルは０個、１個または２個のヒドロキシおよびＳＯ２ＣＨ３、シアノ、メトキシ、エトキシ、Ｎ(Ｒ１０ａ)２およびＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１０ａ)２から選択される０個または１個の置換基で置換されており；
Ｒ１０ａはそれぞれ水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから成る群から選択され、それはヒドロキシ、メトキシまたはエトキシから選択される０個または１個の置換基で置換されておりまたはＮ(Ｒ１０ａ)２は一体となって、４〜６員ヘテロ環式環を形成し；
Ｒ１２は水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから成る群から選択される。〕
の化合物またはその塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１がｔｅｒｔ−ブチルエチニル、フェニルまたはＦ、Ｃｌ、Ｍｅでパラ置換されているフェニルである、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１がｔｅｒｔ−ブチルエチニルである、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２がＣＯ２Ｈである、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３がシクロヘキシルである、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ６が水素であり；
Ｒ１０が水素またはヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１１が水素、メチル、ヒドロキシまたはフルオロである、請求項３に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１０がヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１１が水素またはメチルであり；
Ｒ１２が水素またはメチルである、
請求項４に記載の化合物。
【請求項１１】
次のものから成る群から選択される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩：
３−((Ｓ)−２−シクロヘキシル−５−オキソ−ピロリジン−１−イル)−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸；
３−(２−シクロヘキシル−６−オキソ−ピペリジン−１−イル)−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸；
３−(３−シクロヘキシル−５−オキソ−モルホリン−４−イル)−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸；
３−[(Ｒ)−２−シクロヘキシル−６−オキソ−４−(トルエン−４−スルホニル)−ピペラジン−１−イル]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸；
３−(２−シクロヘキシル−６−オキソ−ピペリジン−１−イル)−５−(３,３−ジメチル−ブト−１−イニル)−チオフェン−２−カルボン酸；
３−((Ｓ)−２−シクロヘキシル−６−オキソ−ピペリジン−１−イル)−５−(３,３−ジメチル−ブト−１−イニル)−チオフェン−２−カルボン酸；
３−(２−シクロヘキシル−６−オキソ−ピペリジン−１−イル)−５−(４−フルオロ−フェニル)−チオフェン−２−カルボン酸；
３−(２−シクロヘキシル−６−オキソ−ピペリジン−１−イル)−５−ｐ−トリル−チオフェン−２−カルボン酸；
５−(４−クロロ−フェニル)−３−(２−シクロヘキシル−６−オキソ−ピペリジン−１−イル)−チオフェン−２−カルボン酸；
３−[２−シクロヘキシル−４−(６−ジプロピルアミノ−ピリジン−３−スルホニル)−６−オキソ−ピペラジン−１−イル]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸；
３−{(Ｒ)−２−シクロヘキシル−４−[６−((Ｒ)−２−メチル−ピロリジン−１−イル)−ピリジン−３−スルホニル]−６−オキソ−ピペラジン−１−イル}−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸；
３−[(Ｒ)−２−シクロヘキシル−６−オキソ−４−(６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−スルホニル)−ピペラジン−１−イル]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸；
３−{(Ｒ)−２−シクロヘキシル−４−[６−((２Ｓ,５Ｒ)−２,５−ジメチル−ピロリジン−１−イル)−ピリジン−３−スルホニル]−６−オキソ−ピペラジン−１−イル}−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸；
３−[２−シクロヘキシル−６−オキソ−４−(トルエン−４−スルホニル)−ピペラジン−１−イル]−５−(３,３−ジメチル−ブト−１−イニル)−チオフェン−２−カルボン酸；
３−{(Ｒ)−２−シクロヘキシル−４−[６−((２Ｒ,６Ｓ)−２,６−ジメチル−モルホリン−４−イル)−ピリジン−３−スルホニル]−６−オキソ−ピペラジン−１−イル}−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸；
３−[２−シクロヘキシル−４−(６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−スルホニル)−６−オキソ−ピペラジン−１−イル]−５−(３,３−ジメチル−ブト−１−イニル)−チオフェン−２−カルボン酸；
３−[(Ｒ)−２−シクロヘキシル−４−(６−ジエチルアミノ−ピリジン−３−スルホニル)−６−オキソ−ピペラジン−１−イル]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸；
３−[(Ｒ)−２−シクロヘキシル−６−オキソ−４−(３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,２’]ビピリジニル−５’−スルホニル)−ピペラジン−１−イル]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸；
３−((Ｒ)−４−シクロヘキシル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル)−５−(３,３−ジメチル−ブト−１−イニル)−チオフェン−２−カルボン酸；
３−[(Ｒ)−２−シクロヘキシル−４−(６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−スルホニル)−６−オキソ−ピペラジン−１−イル]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸；
３−[(Ｒ)−２−シクロヘキシル−４−(４−メトキシ−ベンゼンスルホニル)−６−オキソ−ピペラジン−１−イル]−５−(３,３−ジメチル−ブト−１−イニル)−チオフェン−２−カルボン酸；
３−[(Ｒ)−２−シクロヘキシル−４−(６−メトキシ−ピリジン−３−スルホニル)−６−オキソ−ピペラジン−１−イル]−５−(３,３−ジメチル−ブト−１−イニル)−チオフェン−２−カルボン酸；
３−[(Ｒ)−２−シクロヘキシル−４−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホニル)−６−オキソ−ピペラジン−１−イル]−５−(３,３−ジメチル−ブト−１−イニル)−チオフェン−２−カルボン酸；
３−{(Ｒ)−２−シクロヘキシル−４−[６−(８−オキサ−３−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−３−イル)−ピリジン−３−スルホニル]−６−オキソ−ピペラジン−１−イル}−５−ｐ−トリル−チオフェン−２−カルボン酸；
３−(２−シクロヘキシル−５−オキソ−ピロリジン−１−イル)−５−(３,３−ジメチル−ブト−１−イニル)−チオフェン−２−カルボン酸；
３−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−５−オキソ−モルホリン−４−イル)−５−(３,３−ジメチル−ブト−１−イニル)−チオフェン−２−カルボン酸；
３−((４Ｓ,５Ｒ)−５−シクロヘキシル−３,４−ジメチル−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル)−５−(３,３−ジメチル−ブト−１−イニル)−チオフェン−２−カルボン酸；
５−(４−クロロ−フェニル)−３−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−５−オキソ−モルホリン−４−イル)−チオフェン−２−カルボン酸；
３−[(Ｒ)−５−シクロヘキシル−２−(２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル)−３−オキソ−モルホリン−４−イル]−５−(３,３−ジメチル−ブト−１−イニル)−チオフェン−２−カルボン酸；
３−[(Ｒ)−５−シクロヘキシル−２−(３−ヒドロキシ−プロピル)−３−オキソ−モルホリン−４−イル]−５−(３,３−ジメチル−ブト−１−イニル)−チオフェン−２−カルボン酸；
３−[(Ｒ)−５−シクロヘキシル−２−(３−メタンスルホニル−プロピル)−３−オキソ−モルホリン−４−イル]−５−(３,３−ジメチル−ブト−１−イニル)−チオフェン−２−カルボン酸；
３−{(Ｒ)−５−シクロヘキシル−２−[(２−メトキシ−エチルアミノ)−メチル]−３−オキソ−モルホリン−４−イル}−５−(３,３−ジメチル−ブト−１−イニル)−チオフェン−２−カルボン酸；
３−(４−シクロヘキシル−２−オキソ−[１,３]オキサジナン−３−イル)−５−(３,３−ジメチル−ブト−１−イニル)−チオフェン−２−カルボン酸；
３−((Ｒ)−５−シクロヘキシル−２−モルホリン−４−イルメチル−３−オキソ−モルホリン−４−イル)−５−(３,３−ジメチル−ブト−１−イニル)−チオフェン−２−カルボン酸；
３−[(２Ｒ,５Ｒ)−５−シクロヘキシル−２−(３−ヒドロキシ−プロピル)−２−メチル−３−オキソ−モルホリン−４−イル]−５−(３,３−ジメチル−ブト−１−イニル)−チオフェン−２−カルボン酸；
３−((２Ｓ,５Ｒ)−２−シアノメチル−５−シクロヘキシル−２−メチル−３−オキソ−モルホリン−４−イル)−５−(３,３−ジメチル−ブト−１−イニル)−チオフェン−２−カルボン酸；
３−(６−シクロヘキシル−３−ヒドロキシ−２−オキソ−ピペリジン−１−イル)−５−(３,３−ジメチル−ブト−１−イニル)−チオフェン−２−カルボン酸；
３−((Ｒ)−５−シクロヘキシル−２,２−ジメチル−３−オキソ−モルホリン−４−イル)−５−ｐ−トリル−チオフェン−２−カルボン酸；
３−(６−シクロヘキシル−３−ヒドロキシ−２−オキソ−ピペリジン−１−イル)−５−ｐ−トリル−チオフェン−２−カルボン酸；
３−[(２Ｓ,５Ｒ)−５−シクロヘキシル−２−(３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル)−２−メチル−３−オキソ−モルホリン−４−イル]−５−(３,３−ジメチル−ブト−１−イニル)−チオフェン−２−カルボン酸；
３−[(２Ｒ,５Ｒ)−５−シクロヘキシル−２−(３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル)−２−メチル−３−オキソ−モルホリン−４−イル]−５−(３,３−ジメチル−ブト−１−イニル)−チオフェン−２−カルボン酸；
３−[(２Ｓ,５Ｒ)−５−シクロヘキシル−２−((Ｒ)−３−ヒドロキシ−ブチル)−２−メチル−３−オキソ−モルホリン−４−イル]−５−(３,３−ジメチル−ブト−１−イニル)−チオフェン−２−カルボン酸；
３−[(２Ｒ,５Ｒ)−５−シクロヘキシル−２−((Ｒ)−３−ヒドロキシ−ブチル)−２−メチル−３−オキソ−モルホリン−４−イル]−５−(３,３−ジメチル−ブト−１−イニル)−チオフェン−２−カルボン酸；
３−((Ｓ)−６−シクロヘキシル−３−ヒドロキシ−２−オキソ−ピペリジン−１−イル)−５−(３,３−ジメチル−ブト−１−イニル)−チオフェン−２−カルボン酸；
３−[(２Ｒ,５Ｒ)−５−シクロヘキシル−２−(２−ヒドロキシ−エチル)−２−メチル−３−オキソ−モルホリン−４−イル]−５−(３,３−ジメチル−ブト−１−イニル)−チオフェン−２−カルボン酸；
３−(６−シクロヘキシル−３−ヒドロキシ−３−メチル−２−オキソ−ピペリジン−１−イル)−５−ｐ−トリル−チオフェン−２−カルボン酸；
３−((Ｒ)−３−シクロヘキシル−５−オキソ−１,９−ジオキサ−４−アザ−スピロ[５.５]ウンデク−４−イル)−５−(３,３−ジメチル−ブト−１−イニル)−チオフェン−２−カルボン酸；
３−[６−シクロヘキシル−３−(３−ヒドロキシ−プロピル)−２−オキソ−ピペリジン−１−イル]−５−(３,３−ジメチル−ブト−１−イニル)−チオフェン−２−カルボン酸；
３−[(２Ｓ,５Ｒ)−５−シクロヘキシル−２−(２,３−ジヒドロキシ−プロピル)−２−メチル−３−オキソ−モルホリン−４−イル]−５−(３,３−ジメチル−ブト−１−イニル)−チオフェン−２−カルボン酸；
３−[(２Ｓ,５Ｒ)−５−シクロヘキシル−２−(２−ヒドロキシ−エチル)−２−メチル−３−オキソ−モルホリン−４−イル]−５−(３,３−ジメチル−ブト−１−イニル)−チオフェン−２−カルボン酸；
３−((Ｒ)−５−シクロヘキシル−２−ヒドロキシメチル−３−オキソ−モルホリン−４−イル)−５−(３,３−ジメチル−ブト−１−イニル)−チオフェン−２−カルボン酸；
３−[(２Ｒ,５Ｒ)−５−シクロヘキシル−２−(２,３−ジヒドロキシ−プロピル)−２−メチル−３−オキソ−モルホリン−４−イル]−５−(３,３−ジメチル−ブト−１−イニル)−チオフェン−２−カルボン酸；
３−[(２Ｓ,５Ｒ)−５−シクロヘキシル−２−(２,３−ジヒドロキシ−プロピル)−３−オキソ−モルホリン−４−イル]−５−(３,３−ジメチル−ブト−１−イニル)−チオフェン−２−カルボン酸；
３−[(２Ｓ,５Ｒ)−５−シクロヘキシル−２−(２−ヒドロキシ−エチル)−３−オキソ−モルホリン−４−イル]−５−(３,３−ジメチル−ブト−１−イニル)−チオフェン−２−カルボン酸；
３−[６−シクロヘキシル−３−ヒドロキシ−３−(３−ヒドロキシ−プロピル)−２−オキソ−ピペリジン−１−イル]−５−(３,３−ジメチル−ブト−１−イニル)−チオフェン−２−カルボン酸；
３−[(２Ｒ,５Ｒ)−５−シクロヘキシル−２−(２,３−ジヒドロキシ−プロピル)−３−オキソ−モルホリン−４−イル]−５−(３,３−ジメチル−ブト−１−イニル)−チオフェン−２−カルボン酸；
３−[(２Ｒ,５Ｒ)−５−シクロヘキシル−２−(２−ヒドロキシ−エチル)−３−オキソ−モルホリン−４−イル]−５−(３,３−ジメチル−ブト−１−イニル)−チオフェン−２−カルボン酸；
３−[(２Ｓ,５Ｒ)−５−シクロヘキシル−２−(３−ヒドロキシ−プロピル)−２−メチル−３−オキソ−モルホリン−４−イル]−５−(３,３−ジメチル−ブト−１−イニル)−チオフェン−２−カルボン酸；
３−((Ｓ)−６−シクロヘキシル−３−ヒドロキシ−２−オキソ−ピペリジン−１−イル)−５−(３,３−ジメチル−ブト−１−イニル)−チオフェン−２−カルボン酸；
３−[(２Ｒ,５Ｒ)−５−シクロヘキシル−２−(３−ヒドロキシ−プロピル)−３−オキソ−モルホリン−４−イル]−５−(３,３−ジメチル−ブト−１−イニル)−チオフェン−２−カルボン酸；
３−[(２Ｓ,５Ｒ)−５−シクロヘキシル−２−(３−ヒドロキシ−プロピル)−３−オキソ−モルホリン−４−イル]−５−(３,３−ジメチル−ブト−１−イニル)−チオフェン−２−カルボン酸；
３−[(２Ｒ,５Ｒ)−５−シクロヘキシル−２−((Ｒ)−２−ヒドロキシ−プロピル)−３−オキソ−モルホリン−４−イル]−５−(３,３−ジメチル−ブト−１−イニル)−チオフェン−２−カルボン酸；
３−[(２Ｒ,５Ｒ)−５−シクロヘキシル−２−((Ｓ)−２−ヒドロキシ−プロピル)−３−オキソ−モルホリン−４−イル]−５−(３,３−ジメチル−ブト−１−イニル)−チオフェン−２−カルボン酸；
３−[(Ｓ)−６−シクロヘキシル−３−(３−ヒドロキシ−プロピル)−２−オキソ−ピペリジン−１−イル]−５−(３,３−ジメチル−ブト−１−イニル)−チオフェン−２−カルボン酸；
３−((Ｓ)−３−アミノ−６−シクロヘキシル−２−オキソ−ピペリジン−１−イル)−５−(３,３−ジメチル−ブト−１−イニル)−チオフェン−２−カルボン酸；  ａｎｄ
３−[(Ｓ)−６−シクロヘキシル−３−(２−ヒドロキシ−エチル)−２−オキソ−ピペリジン−１−イル]−５−(３,３−ジメチル−ブト−１−イニル)−チオフェン−２−カルボン酸。
【請求項１２】
治療有効量の請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物および１種以上の薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項１３】
治療有効量の請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物および１種以上の治療活性剤を含む組合せ、特に組合せ剤(pharmaceutical combination)。
【請求項１４】
請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物を有効成分として含む、ウイルス負荷を軽減するための薬剤。
【請求項１５】
請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物を有効成分として含む、ＨＣＶ感染が原因であるまたはそれに関連する障害または疾患を処置するための薬剤。
【請求項１６】
該障害または疾患がＨＣＶ感染、肝硬変、慢性肝疾患、肝細胞癌、クリオグロブリン血症、非ホジキンリンパ腫、肝線維症および細胞内自然免疫応答抑制から選択される、請求項１５に記載の薬剤。
【請求項１７】
医薬として使用するための、請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物。
【請求項１８】
対象におけるＨＣＶ感染が原因であるまたはそれに関連する障害または疾患の処置用医薬の製造における、請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１９】
該障害または疾患がＨＣＶ感染、肝硬変、慢性肝疾患、肝細胞癌、クリオグロブリン血症、非ホジキンリンパ腫、肝線維症および細胞内自然免疫応答抑制から選択される、請求項１８に記載の使用。
【国際調査報告】
2013535442.tif 000235
2013535442.tif 000236
2013535442.tif 000237