(57)【要約】本発明は、癌および哺乳動物腫瘍のような疾患を治療するための治療法および投与レジメンであって、（１）３週間ごとに１日目および８日目に少なくとも約９０ｍｇ／ｍ２の量；（２）３週間ごとに１日目、２日目および３日目に少なくとも約３０ｍｇ／ｍ２の量；（３）４週間ごとに１日目、８日目および１５日目に少なくとも約４５ｍｇ／ｍ２の量；ならびに（４）３週間ごとに１日目、８日目および１５日目に少なくとも約４５ｍｇ／ｍ２の量からなる群より選択されるスケジュールで１ｍｇ／分以下の初期注入速度での注入による、マイタンシノイド毒素のような抗体−毒素コンジュゲートの投与による細胞毒性薬物での治療が適切である治療法および投与レジメンに関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
癌治療のための方法であって、
治療を必要とする被検体を予防的副腎皮質ステロイド剤により前治療することと、
続いて、抗ＣＤ５６−マイタンシノイドコンジュゲートを、（１）３週間ごとに１日目および８日目に少なくとも約９０ｍｇ／ｍ２の量；ならびに（２）３週間ごとに１日目、２日目および３日目に少なくとも約３０ｍｇ／ｍ２の量からなる群より選択されるスケジュールで、１ｍｇ／分以下の初期注入速度での注入により投与することと
を含む方法。
【請求項２】
前記癌治療法が哺乳動物腫瘍の治療をさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記抗ＣＤ５６−マイタンシノイドコンジュゲートがＩＭＧＮ９０１である、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記抗ＣＤ５６−マイタンシノイドコンジュゲートを、
（ａ）３週間ごとに１日目および８日目に少なくとも約９０ｍｇ／ｍ２ならびに
（ｂ）３週間ごとに１日目および８日目に少なくとも約１１２ｍｇ／ｍ２
からなる群より選択される用量で投与する、請求項２に記載の方法。
【請求項５】
前記抗ＣＤ５６−マイタンシノイドコンジュゲートを、
（ａ）３週間ごとに１日目、２日目および３日目に少なくとも約３０ｍｇ／ｍ２、
（ｂ）３週間ごとに１日目、２日目および３日目に少なくとも約３６ｍｇ／ｍ２、
（ｃ）３週間ごとに１日目、２日目および３日目に少なくとも約４８ｍｇ／ｍ２、
（ｄ）３週間ごとに１日目、２日目および３日目に少なくとも約６０ｍｇ／ｍ２ならびに
（ｅ）３週間ごとに１日目、２日目および３日目に少なくとも約７５ｍｇ／ｍ２
からなる群より選択される用量で投与する、請求項２に記載の方法。
【請求項６】
前記癌が、小細胞肺癌；卵巣癌；非小細胞肺癌；メルケル細胞癌、肺大細胞神経内分泌癌、膵臓および消化管神経内分泌腫瘍からなる群より選択される神経内分泌腫瘍；乳癌；定型および非定型肺カルチノイド；神経芽腫；肉腫；骨肉腫；星状細胞腫；ウイルムス腫瘍；シュワン細胞腫；多発性骨髄腫；ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞リンパ腫；ならびに急性骨髄球性白血病からなる群より選択される、請求項２に記載の方法。
【請求項７】
前記副腎皮質ステロイド剤が、デキサメタゾン、ベクロメタゾン、ブデソニド、フルニソリド、プロピオン酸フルチカゾン、ヒドロクトリゾン（ｈｙｄｒｏｃｔｏｒｉｓｏｎｅ）、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾンおよびトリマシノリオンアセトニド（ｔｒｉｍａｃｉｎｏｌｉｏｎｅ  ａｃｅｔｏｎｉｄｅ）からなる群より選択される、請求項２に記載の方法。
【請求項８】
前記副腎皮質ステロイド剤がデキサメタゾンである、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
抗癌剤の投与をさらに含む、請求項２に記載の方法。
【請求項１０】
前記前治療が、副腎皮質ステロイド剤と組み合わせた抗ヒスタミン剤をさらに含む、請求項２に記載の方法。
【請求項１１】
前記抗ヒスタミン剤がジフェンヒドラミンである、請求項２に記載の方法。
【請求項１２】
前記初期注入速度が忍容される場合に、注入速度を漸増的に３ｍｇ／分まで増加させることをさらに含む、請求項２に記載の方法。
【請求項１３】
前記初期注入速度が忍容される場合に、注入速度を０．５ｍｇ／分の増分で３ｍｇ／分まで増加させることをさらに含む、請求項２に記載の方法。
【請求項１４】
癌治療のための投与レジメンであって、
治療を必要とする被検体を予防的副腎皮質ステロイド剤により前治療することと、
続いて、抗ＣＤ５６−マイタンシノイドコンジュゲートを、（１）３週間ごとに１日目および８日目に少なくとも約９０ｍｇ／ｍ２の量；ならびに（２）３週間ごとに１日目、２日目および３日目に少なくとも約３０ｍｇ／ｍ２の量からなる群より選択されるスケジュールで、１ｍｇ／分以下の初期注入速度での注入により投与することと
を含む投与レジメン。
【請求項１５】
前記癌治療が哺乳動物腫瘍の治療をさらに含む、請求項１４に記載の投与レジメン。
【請求項１６】
前記抗ＣＤ５６−マイタンシノイドコンジュゲートがＩＭＧＮ９０１である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
前記抗ＣＤ５６−マイタンシノイドコンジュゲートを、
（ａ）３週間ごとに１日目および８日目に少なくとも約９０ｍｇ／ｍ２ならびに
（ｂ）３週間ごとに１日目および８日目に少なくとも約１１２ｍｇ／ｍ２
からなる群より選択される用量で投与する、請求項１４に記載の方法。
【請求項１８】
前記抗ＣＤ５６−マイタンシノイドコンジュゲートを、
（ａ）３週間ごとに１日目、２日目および３日目に少なくとも約３０ｍｇ／ｍ２、
（ｂ）３週間ごとに１日目、２日目および３日目に少なくとも約３６ｍｇ／ｍ２、
（ｃ）３週間ごとに１日目、２日目および３日目に少なくとも約４８ｍｇ／ｍ２、
（ｄ）３週間ごとに１日目、２日目および３日目に少なくとも約６０ｍｇ／ｍ２ならびに
（ｅ）３週間ごとに１日目、２日目および３日目に少なくとも約７５ｍｇ／ｍ２
からなる群より選択される用量で投与する、請求項１４に記載の方法。
【請求項１９】
前記癌が、小細胞肺癌；卵巣癌；非小細胞肺癌；メルケル細胞癌、肺大細胞神経内分泌癌、膵臓および消化管神経内分泌腫瘍からなる群より選択される神経内分泌腫瘍；乳癌；定型および非定型肺カルチノイド；神経芽腫；肉腫；骨肉腫；星状細胞腫；ウイルムス腫瘍；シュワン細胞腫；多発性骨髄腫；ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞リンパ腫；ならびに急性骨髄球性白血病からなる群より選択される、請求項１４に記載の方法。
【請求項２０】
前記副腎皮質ステロイド剤が、デキサメタゾン、ベクロメタゾン、ブデソニド、フルニソリド、プロピオン酸フルチカゾン、ヒドロクトリゾン（ｈｙｄｒｏｃｔｏｒｉｓｏｎｅ）、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾンおよびトリマシノリオンアセトニド（ｔｒｉｍａｃｉｎｏｌｉｏｎｅ  ａｃｅｔｏｎｉｄｅ）からなる群より選択される、請求項１４に記載の方法。
【請求項２１】
前記副腎皮質ステロイド剤がデキサメタゾンである、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記前治療が、副腎皮質ステロイド剤と組み合わせた抗ヒスタミン剤をさらに含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項２３】
前記抗ヒスタミン剤がジフェンヒドラミンである、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記初期注入速度が忍容される場合に、注入速度を漸増的に３ｍｇ／分まで増加させることをさらに含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項２５】
前記初期注入速度が忍容される場合に、注入速度を０．５ｍｇ／分の増分で３ｍｇ／分まで増加させることをさらに含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項２６】
癌治療のための方法であって、
治療を必要とする被検体を予防的副腎皮質ステロイド剤により前治療することと、
続いて、抗ＣＤ５６−マイタンシノイドコンジュゲートを、（１）４週間ごとに１日目、８日目および１５日目に少なくとも約４５ｍｇ／ｍ２の量；ならびに（２）３週間ごとに１日目および８日目に少なくとも約４５ｍｇ／ｍ２の量からなる群より選択されるスケジュールで、別の抗癌治療と組み合わせて、１ｍｇ／分以下の初期注入速度での注入により投与することと
を含む方法。
【請求項２７】
前記癌治療法が哺乳動物腫瘍の治療をさらに含む、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記抗ＣＤ５６−マイタンシノイドコンジュゲートがＩＭＧＮ９０１である、請求項２６に記載の方法。
【請求項２９】
前記抗ＣＤ５６−マイタンシノイドコンジュゲートを、
（ａ）４週間ごとに１日目、８日目および１５日目に少なくとも約４５ｍｇ／ｍ２、
（ｂ）４週間ごとに１日目、８日目および１５日目に少なくとも約６０ｍｇ／ｍ２、
（ｃ）４週間ごとに１日目、８日目および１５日目に少なくとも約４５ｍｇ／ｍ２、
（ｄ）４週間ごとに１日目、８日目および１５日目に少なくとも約６０ｍｇ／ｍ２、
（ｅ）４週間ごとに１日目、８日目および１５日目に少なくとも約７５ｍｇ／ｍ２、
（ｆ）４週間ごとに１日目、８日目および１５日目に少なくとも約９０ｍｇ／ｍ２ならびに
（ｇ）４週間ごとに１日目、８日目および１５日目に少なくとも約１１２ｍｇ／ｍ２
からなる群より選択される用量で投与する、請求項２６に記載の方法。
【請求項３０】
前記抗ＣＤ５６−マイタンシノイドコンジュゲートを、
（ａ）３週間ごとに１日目および８日目に少なくとも約４５ｍｇ／ｍ２、
（ｂ）３週間ごとに１日目および８日目に少なくとも約６０ｍｇ／ｍ２、
（ｃ）３週間ごとに１日目および８日目に少なくとも約７５ｍｇ／ｍ２、
（ｄ）３週間ごとに１日目および８日目に少なくとも約９０ｍｇ／ｍ２ならびに
（ｅ）３週間ごとに１日目および８日目に少なくとも約１１２ｍｇ／ｍ２
からなる群より選択される用量で投与する、請求項２６に記載の方法。
【請求項３１】
前記別の抗癌治療がレナリドマイドおよびデキサメタゾンである、請求項２６に記載の方法。
【請求項３２】
レナリドマイドを４週間ごとに、１日目〜２１日目まで１日約２５ｍｇの量で投与する、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
デキサメタゾンを４週間ごとに、１日目、８日目、１５日目および２２日目に１日約４０ｍｇの量で投与する、請求項３１に記載の方法。
【請求項３４】
デキサメタゾンを４週間ごとに、１日目、８日目、１５日目および２２日目に１日約４０ｍｇの量で投与する、請求項３２に記載の方法。
【請求項３５】
レナリドマイドおよびデキサメタゾンを経口投与する、請求項３１に記載の方法。
【請求項３６】
前記別の抗癌治療がエトポシドおよびカルボプラチンである、請求項２６に記載の方法。
【請求項３７】
３週間ごとに、エトポシドを１日目、２日目および３日目に約７５〜１２０ｍｇ／ｍ２の量で投与し、かつカルボプラチンを１日目に約５〜６ＡＵＣの量で投与する、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
エトポシドを約１００ｍｇ／ｍ２の量で投与する、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
カルボプラチンを約６ＡＵＣの量で投与する、請求項３７に記載の方法。
【請求項４０】
カルボプラチンを約６ＡＵＣの量で投与する、請求項３８に記載の方法。
【請求項４１】
エトポシドを経口投与する、請求項３６に記載の方法。
【請求項４２】
エトポシドを静脈内投与する、請求項３６に記載の方法。
【請求項４３】
カルボプラチンを静脈内投与する、請求項３６に記載の方法。
【請求項４４】
前記癌が、小細胞肺癌；卵巣癌；非小細胞肺癌；メルケル細胞癌、肺大細胞神経内分泌癌、膵臓および消化管神経内分泌腫瘍からなる群より選択される神経内分泌腫瘍；乳癌；定型および非定型肺カルチノイド；神経芽腫；肉腫；骨肉腫；星状細胞腫；ウイルムス腫瘍；シュワン細胞腫；多発性骨髄腫；ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞リンパ腫；ならびに急性骨髄球性白血病からなる群より選択される、請求項２６に記載の方法。
【請求項４５】
前記副腎皮質ステロイド剤が、デキサメタゾン、ベクロメタゾン、ブデソニド、フルニソリド、プロピオン酸フルチカゾン、ヒドロクトリゾン（ｈｙｄｒｏｃｔｏｒｉｓｏｎｅ）、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾンおよびトリマシノリオンアセトニド（ｔｒｉｍａｃｉｎｏｌｉｏｎｅ  ａｃｅｔｏｎｉｄｅ）からなる群より選択される、請求項２６に記載の方法。
【請求項４６】
前記副腎皮質ステロイド剤がデキサメタゾンである、請求項２６に記載の方法。
【請求項４７】
前記前治療が、副腎皮質ステロイド剤と組み合わせた抗ヒスタミン剤をさらに含む、請求項２６に記載の方法。
【請求項４８】
前記抗ヒスタミン剤がジフェンヒドラミンである、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
前記初期注入速度が忍容される場合に、注入速度を漸増的に３ｍｇ／分まで増加させることをさらに含む、請求項４７に記載の方法。
【請求項５０】
前記初期注入速度が忍容される場合に、注入速度を０．５ｍｇ／分の増分で３ｍｇ／分まで増加させることをさらに含む、請求項４７に記載の方法。
【請求項５１】
癌治療のための投与レジメンであって、
治療を必要とする被検体を予防的副腎皮質ステロイド剤により前治療することと、
続いて、抗ＣＤ５６−マイタンシノイドコンジュゲートを、（１）４週間ごとに１日目、８日目および１５日目に少なくとも約４５ｍｇ／ｍ２の量；ならびに（２）３週間ごとに１日目および８日目目に少なくとも約４５ｍｇ／ｍ２の量からなる群より選択されるスケジュールで、別の抗癌治療と組み合わせて、１ｍｇ／分以下の初期注入速度での注入により投与することと
を含む投与レジメン。
【請求項５２】
前記癌治療が哺乳動物腫瘍の治療をさらに含む、請求項５１に記載の投与レジメン。
【請求項５３】
前記抗ＣＤ５６−マイタンシノイドコンジュゲートがＩＭＧＮ９０１である、請求項５１に記載の方法。
【請求項５４】
前記抗ＣＤ５６−マイタンシノイドコンジュゲートを、
（ａ）４週間ごとに１日目、８日目および１５日目に少なくとも約４５ｍｇ／ｍ２、
（ｂ）４週間ごとに１日目、８日目および１５日目に少なくとも約６０ｍｇ／ｍ２、
（ｃ）４週間ごとに１日目、８日目および１５日目に少なくとも約７５ｍｇ／ｍ２、
（ｄ）４週間ごとに１日目、８日目および１５日目に少なくとも約９０ｍｇ／ｍ２ならびに
（ｅ）４週間ごとに１日目、８日目および１５日目に少なくとも約１１２ｍｇ／ｍ２
からなる群より選択される用量で投与する、請求項５１に記載の方法。
【請求項５５】
前記抗ＣＤ５６−マイタンシノイドコンジュゲートを、
（ａ）３週間ごとに１日目および８日目に少なくとも約４５ｍｇ／ｍ２、
（ｂ）３週間ごとに１日目および８日目に少なくとも約６０ｍｇ／ｍ２、
（ｃ）３週間ごとに１日目および８日目に少なくとも約７５ｍｇ／ｍ２、
（ｄ）３週間ごとに１日目および８日目に少なくとも約９０ｍｇ／ｍ２ならびに
（ｅ）３週間ごとに１日目および８日目に少なくとも約１１２ｍｇ／ｍ２
からなる群より選択される用量で投与する、請求項５１に記載の方法。
【請求項５６】
前記別の抗癌治療がレナリドマイドおよびデキサメタゾンである、請求項５１に記載の方法。
【請求項５７】
レナリドマイドを４週間ごとに、１日目〜２１日目まで１日約２５ｍｇの量で投与する、請求項５６に記載の方法。
【請求項５８】
デキサメタゾンを４週間ごとに、１日目、８日目、１５日目および２２日目に１日約４０ｍｇの量で投与する、請求項５６に記載の方法。
【請求項５９】
デキサメタゾンを４週間ごとに、１日目、８日目、１５日目および２２日目に１日約４０ｍｇの量で投与する、請求項５７に記載の方法。
【請求項６０】
レナリドマイドおよびデキサメタゾンを経口投与する、請求項５６に記載の方法。
【請求項６１】
前記別の抗癌治療がエトポシドおよびカルボプラチンである、請求項５１に記載の方法。
【請求項６２】
３週間ごとに、エトポシドを１日目、２日目および３日目に約７５〜１２０ｍｇ／ｍ２の量で投与し、かつカルボプラチンを１日目に約５〜６ＡＵＣの量で投与する、請求項６１に記載の方法。
【請求項６３】
エトポシドを約１００ｍｇ／ｍ２の量で投与する、請求項６２に記載の方法。
【請求項６４】
カルボプラチンを約６ＡＵＣの量で投与する、請求項６２に記載の方法。
【請求項６５】
カルボプラチンを約６ＡＵＣの量で投与する、請求項６３に記載の方法。
【請求項６６】
エトポシドを経口投与する、請求項６１に記載の方法。
【請求項６７】
エトポシドを静脈内投与する、請求項６１に記載の方法。
【請求項６８】
カルボプラチンを静脈内投与する、請求項６１に記載の方法。
【請求項６９】
前記癌が、小細胞肺癌；卵巣癌；非小細胞肺癌；メルケル細胞癌、肺大細胞神経内分泌癌、膵臓および消化管神経内分泌腫瘍からなる群より選択される神経内分泌腫瘍；乳癌；定型および非定型肺カルチノイド；神経芽腫；肉腫；骨肉腫；星状細胞腫；ウイルムス腫瘍；シュワン細胞腫；多発性骨髄腫；ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞リンパ腫；ならびに急性骨髄球性白血病からなる群より選択される、請求項５１に記載の方法。
【請求項７０】
前記副腎皮質ステロイド剤が、デキサメタゾン、ベクロメタゾン、ブデソニド、フルニソリド、プロピオン酸フルチカゾン、ヒドロクトリゾン（ｈｙｄｒｏｃｔｏｒｉｓｏｎｅ）、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾンおよびトリマシノリオンアセトニド（ｔｒｉｍａｃｉｎｏｌｉｏｎｅ  ａｃｅｔｏｎｉｄｅ）からなる群より選択される、請求項５１に記載の方法。
【請求項７１】
前記副腎皮質ステロイド剤がデキサメタゾンである、請求項７０に記載の方法。
【請求項７２】
前記前治療が、副腎皮質ステロイド剤と組み合わせた抗ヒスタミン剤をさらに含む、請求項５１に記載の方法。
【請求項７３】
前記抗ヒスタミン剤がジフェンヒドラミンである、請求項７２に記載の方法。
【請求項７４】
前記初期注入速度が忍容される場合に、注入速度を漸増的に３ｍｇ／分まで増加させることをさらに含む、請求項５１に記載の方法。
【請求項７５】
前記初期注入速度が忍容される場合に、注入速度を０．５ｍｇ／分の増分で３ｍｇ／分まで増加させることをさらに含む、請求項５１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる、２００９年１０月２１日に出願された米国特許仮出願第６１／２５３，８０４号の利益を主張する。
【０００２】
配列表
本願は配列表を含む。２０１０年１０月２０日に作製されたファイル名Ａ１０４２０ＳｅｑｕｅｎｃｅＬｉｓｔｉｎｇ．ｔｘｔ（ファイルサイズ：８．２１ＫＢ）のＡＳＣＩＩテキストファイルの全内容が参照により本明細書に組み込まれる。
【０００３】
本発明は投与レジメンおよび治療法、例えば、抗体が毒素、例えばマイタンシノイドなどと共有結合している、抗原と特異的に結合する抗体またはそのフラグメントのコンジュゲート（「抗原特異的マイタンシノイドコンジュゲートまたはイムノコンジュゲート」）である薬剤の投与により、例えば癌および哺乳動物腫瘍などの疾患を治療するための投与方法などに関する。この方法は、間欠投与スケジュールを用いて、例えば、著しく高い用量のコンジュゲートによる治療の抗腫瘍効果を最大化すると同時に用量制限毒性副作用を最小化する。本発明に有用な抗体としては、例えば、ＣＤ５６、ＣＤ２０、ヒト上皮増殖因子受容体（ＨＥＲ１）、ＩｇＥ、血管内皮増殖因子、ＨＥＲ二量体化阻害剤、Ｂｃｌ−２ファミリータンパク質、ＭＥＴ、ＩＬ−１３、ＩＦＮアルファ、ＥＧＦＬ７、ＣＤ４０、ＤＲ４およびＤＲ５、ＰＩ３キナーゼ、リンホトキシンアルファ、ベータ７インテグリン、アミロイドベータ、ＣＲＩｇ、ＴＮＦ、補体（Ｃ５）、ＣＢＬ、ＣＤ１４７、ＩＬ−８、ｇｐ１２０、ＶＬＡ−４、ＣＤ１１ａ、ＣＤ１８、ＶＥＧＦ、ＣＤ４０Ｌ、Ｉｄ、ＩＣＡＭ−１、ＣＤ２、ＥＧＦＲ、ＴＧＦ−ベータ、ＴＮＦ−アルファ、Ｅ−セレクチン、ＦａｃｔＶＩＩ、ＴＮＦ、Ｈｅｒ２／ｎｅｕ、Ｆ  ｇｐ、ＣＤ１１／１８、ＣＤ１４、ＩＣＡＭ−３、ＣＤ８０、ＣＤ４０Ｌ、ＣＤ４、ＣＤ２３、ベータ２−インテグリン、アルファ４ベータ７、ＣＤ５２、ＨＬＡ  ＤＲ、ＣＤ２２、ＣＤ６４（ＦｃＲ）、ＴＣＲアルファベータ、ＣＤ２、ＣＤ３、Ｈｅｐ  Ｂ、ＣＡ１２５、ＥｐＣＡＭ、ｇｐ１２０、ＣＭＶ、ｇｐＩＩｂＩＩＩａ、ＩｇＥ、ＩＬ５、ＩＬ−４、ＣＤ２５、ＣＤ３、ＣＤ３３、ＣＤ３０、ＨＬＡ、ＶＮＲインテグリン、ＣＤ２５、ＩＬ−２３およびＩＬ−１２と特異的に結合する抗体が挙げられる。投与レジメンは、コンジュゲートの初期注入速度を低下させ、予防的薬剤で患者を前治療し、以下のいずれかのスケジュール：（１）３週間ごとに１日目および８日目；（２）３週間ごとに１日目、２日目および３日目；または（３）４週間ごとに１日目、８日目、および１５日目でコンジュゲートを投与することによる、例えば重度の頭痛などの用量制限副作用を実質的に誘発することのない、高用量の１つまたは複数のコンジュゲートの投与レジメンを含む。
【背景技術】
【０００４】
有害な細胞をより効率的に標的化して殺す医薬品の発達により、様々な疾患の治療法が著しく進歩している。熱心に研究されている、標的療法に適した疾患の１つが癌である。研究者らはこの目的に向けて、癌細胞により選択的に発現される細胞表面受容体および抗原を利用して、腫瘍特異的または腫瘍関連抗原と結合する抗体に基づく薬物を開発してきた。この点に関して、細菌および植物毒素、放射性核種ならびに特定の化学療法薬のような細胞毒性分子を、腫瘍特異的または腫瘍関連細胞表面抗原と結合する抗体と化学的に結合させてきた（例えば、国際出願（ＰＣＴ）公開第００／０２５８７号、同第０２／０６０９５５号および同第０２／０９２１２７号、米国特許第５，４７５，０９２号、同第２６，３４０，７０１号、同第６，１７１，５８６号、米国特許出願公開第２００３／０００４２１０  Ａ１号、およびＧｈｅｔｉｅら，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ，１１２，２６７−２７７（１９８８）を参照されたい）。このような化合物は通常、毒素、放射性核種および薬物「コンジュゲート」と呼ばれる。またこれらは、イムノコンジュゲート、放射性イムノコンジュゲートおよびイムノトキシンと呼ばれることも多い。腫瘍細胞殺作用は、薬物コンジュゲートと腫瘍細胞との結合およびマイタンシノイドの細胞毒性の活性化の際に生じる。薬物コンジュゲートによりもたらされる選択性は、正常細胞に対する毒性を最小化することにより、患者における薬物の忍容性を増大させる。
【０００５】
癌治療のようないくつかの治療法の抗癌効果を最大化するためには、体内の腫瘍細胞を殺すことにより腫瘍を根絶するか少なくとも腫瘍サイズを減少させると同時に、毒性用量制限副作用を最小化するように、抗癌剤の用量を最大化することが重要である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
イムノコンジュゲート、例えば、重度の頭痛などを引き起こし得る、ロルボツズマブ・メルタンシンとしても知られるＩＭＧＮ９０１などによる患者の治療に関連した制限を克服する投与法を開発する必要性が生じている。効果を向上させる一方で、毒性副作用を改善することが必要である。
【０００７】
本発明は、コンジュゲートの従来の用法・用量の欠点に対処する治療法に関する。例えば、本発明は、癌および哺乳動物腫瘍の治療のためのコンジュゲートの用法・用量の欠点に対処する治療法に関する。
【０００８】
意外なことに、コンジュゲートの初期注入速度を低下させること、および副腎皮質ステロイド剤の予防レジメンにより患者を前治療することにより、コンジュゲートを、（１）３週間ごとに１、８日目、（２）３週間ごとに１、２、３日目、（３）４週間ごとに１、８、１５日目のいずれかのスケジュールで投与した場合、著しく高い用量（最初の６週間の治療期間にわたり少なくとも２５％の増加）で、かつ用量制限の重度の頭痛を誘発することなく患者に安全に投与し得ることがわかった。
【０００９】
抗原、例えばＤ５６、ＣＤ２０、ヒト上皮増殖因子受容体（ＨＥＲ１）、ＩｇＥ、血管内皮増殖因子、ＨＥＲ二量体化阻害剤、Ｂｃｌ−２ファミリータンパク質、ＭＥＴ、ＩＬ−１３、ＩＦＮアルファ、ＥＧＦＬ７、ＣＤ４０、ＤＲ４およびＤＲ５、ＰＩ３キナーゼ、リンホトキシンアルファ、ベータ７インテグリン、アミロイドベータ、ＣＲＩｇ、ＴＮＦ、補体（Ｃ５）、ＣＢＬ、ＣＤ１４７、ＩＬ−８、ｇｐ１２０、ＶＬＡ−４、ＣＤ１１ａ、ＣＤ１８、ＶＥＧＦ、ＣＤ４０Ｌ、Ｉｄ、ＩＣＡＭ−１、ＣＤ２、ＥＧＦＲ、ＴＧＦ−ベータ、ＴＮＦ−アルファ、Ｅ−セレクチン、ＦａｃｔＶＩＩ、ＴＮＦ、Ｈｅｒ２／ｎｅｕ、Ｆ  ｇｐ、ＣＤ１１／１８、ＣＤ１４、ＩＣＡＭ−３、ＣＤ８０、ＣＤ４０Ｌ、ＣＤ４、ＣＤ２３、ベータ２−インテグリン、アルファ４ベータ７、ＣＤ５２、ＨＬＡ  ＤＲ、ＣＤ２２、ＣＤ６４（ＦｃＲ）、ＴＣＲアルファベータ、ＣＤ２、ＣＤ３、Ｈｅｐ  Ｂ、ＣＡ１２５、ＥｐＣＡＭ、ｇｐ１２０、ＣＭＶ、ｇｐＩＩｂＩＩＩａ、ＩｇＥ、ＩＬ５、ＩＬ−４、ＣＤ２５、ＣＤ３、ＣＤ３３、ＣＤ３０、ＨＬＡ、ＶＮＲインテグリン、ＣＤ２５、ＩＬ−２３またはＩＬ−１２などに対する抗体コンジュゲートなどの抗体コンジュゲートの用量を最大化すると同時に用量制限毒性を最小化することにより癌を治療するための方法を提供することが、本発明の目的である。
【００１０】
抗体−マイタンシノイドコンジュゲートを最大化すると同時に用量制限毒性を最小化することにより哺乳動物腫瘍を治療するための方法を提供することが、本発明の別の目的である。
【００１１】
抗体−マイタンシノイドコンジュゲートの用量を最大化すると同時に用量制限毒性を最小化することにより、癌、例えば、小細胞肺癌、卵巣癌、非小細胞肺癌、神経内分泌腫瘍、例えばメルケル細胞癌、肺大細胞神経内分泌癌、膵臓および消化管神経内分泌腫瘍など；乳癌；定型および非定型肺カルチノイド、神経芽腫、骨肉腫を含めた肉腫、星状細胞腫、ウイルムス腫瘍、シュワン細胞腫、多発性骨髄腫、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞リンパ腫；急性骨髄球性白血病、固形腫瘍を発現する他の任意のＣＤ５６および血液悪性腫瘍を発現する他の任意のＣＤ５６などを治療するための方法を提供することが、本発明の別の目的である。
【００１２】
抗体−マイタンシノイドコンジュゲートの用量を最大化すると同時に用量制限毒性を最小化することにより、哺乳動物血液系悪性腫瘍、例えば多発性骨髄腫、抗原陽性リンパ腫および白血病、ならびに急性骨髄球性白血病、ならびにＮＫ細胞リンパ腫などを治療するための方法を提供することが、本発明の別の目的である。
【００１３】
抗体−マイタンシノイドコンジュゲートの用量を最大化すると同時に用量制限毒性を最小化することにより、癌を治療するための投与レジメンを提供することが、本発明の別の目的である。
【００１４】
抗体−マイタンシノイドコンジュゲートの用量を最大化すると同時に用量制限毒性を最小化することにより、哺乳動物腫瘍を治療するための投与レジメンを提供することが、本発明の目的である。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
より具体的には、本発明は、用量制限毒性を伴わずに抗体−マイタンシノイドコンジュゲートにより癌を治療するための方法に関し、この方法は、治療を必要とする被検体を予防的副腎皮質ステロイド剤により前治療することと、続いて、（１）３週間ごとに１日目および８日目に少なくとも約９０ｍｇ／ｍ２の量；（２）３週間ごとに１日目、２日目および３日目に少なくとも約３０ｍｇ／ｍ２の量；ならびに（３）４週間ごとに１日目、８日目および１５日目に少なくとも約６０ｍｇ／ｍ２の量からなる群より選択されるスケジュールで、１ｍｇ／分以下の初期注入速度での注入により抗体−マイタンシノイドコンジュゲートを投与することとを含む。
【００１６】
別の態様では、本発明は、用量制限毒性を伴わず哺乳動物腫瘍を治療するための方法に関し、この方法は、治療を必要とする被検体を予防的副腎皮質ステロイド剤により前治療することと、続いて、（１）３週間ごとに１日目および８日目に少なくとも約９０ｍｇ／ｍ２の量；（２）３週間ごとに１日目、２日目および３日目に少なくとも約３０ｍｇ／ｍ２の量；ならびに（３）４週間ごとに１日目、８日目および１５日目に少なくとも約６０ｍｇ／ｍ２の量からなる群より選択されるスケジュールで、１ｍｇ／分以下の初期注入速度での注入により抗体−マイタンシノイドコンジュゲートを投与することとを含む。
【００１７】
また本発明は、抗体−マイタンシノイドコンジュゲートの投与による癌および哺乳動物腫瘍の治療において使用し、抗癌剤の用量を最大化すると同時に用量制限毒性を最小化するための投与レジメンにも関する。
【００１８】
より具体的には、本発明は、用量制限毒性を伴わない癌治療のための投与レジメンに関し、この投与レジメンは、治療を必要とする被検体を予防的副腎皮質ステロイド剤により前治療することと、続いて、（１）３週間ごとに１日目および８日目に少なくとも約９０ｍｇ／ｍ２の量；（２）３週間ごとに１日目、２日目および３日目に少なくとも約３０ｍｇ／ｍ２の量；ならびに（３）４週間ごとに１日目、８日目および１５日目に少なくとも約６０ｍｇ／ｍ２の量からなる群より選択されるスケジュールで、１ｍｇ／分以下の初期注入速度での注入により抗体−マイタンシノイドを投与することとを含む。
【００１９】
別の態様では、本発明は、用量制限毒性を伴わずに哺乳動物腫瘍を治療するための投与レジメンに関し、この投与レジメンは、治療を必要とする被検体を予防的副腎皮質ステロイド剤により前治療することと、続いて、（１）３週間ごとに１日目および８日目に少なくとも約９０ｍｇ／ｍ２の量；（２）３週間ごとに１日目、２日目および３日目に少なくとも約６０ｍｇ／ｍ２の量；ならびに（３）４週間ごとに１日目、８日目および１５日目に少なくとも約６０ｍｇ／ｍ２の量からなる群より選択されるスケジュールで、１ｍｇ／分の初期注入速度での注入により抗体−マイタンシノイドコンジュゲートを投与することとを含む。
【００２０】
さらに別の態様では、本発明は、用量制限毒性を伴わずに、抗原陽性血液悪性腫瘍のような哺乳動物腫瘍を治療するための投与レジメンに関し、この投与レジメンは、治療を必要とする被検体を予防的副腎皮質ステロイド剤により前治療することと、続いて、（１）４週間ごとに１日目、８日目および１５日目に少なくとも約４５ｍｇ／ｍ２の量または（２）３週間ごとに１日目および８日目に少なくとも約４５ｍｇ／ｍ２の量のスケジュールで、１ｍｇ／分以下の初期注入速度での注入により、第二の抗癌剤と組み合わせて抗体−マイタンシノイドコンジュゲートを投与することとを含む。
【００２１】
本発明では、忍容性が認められる場合、１ｍｇ／分以下の初期注入速度を３ｍｇ／分まで、好ましくは漸増的に、より好ましくは０．５ｍｇ／分の増分で増加させ得る。１ｍｇ／分以下で１５分間の初回投与量の投与後に、被検体が中程度の強度以下（またはＮＣＩ  ＣＴＣＡＥ基準のグレード２未満）の兆候または症状を示す場合、初期注入速度は許容される（その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる、Ｃｏｍｍｏｎ  Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ  Ｃｒｉｔｅｒｉａ  ｆｏｒ  Ａｄｖｅｒｓｅ  Ｅｖｅｎｔｓ，Ｖｅｒｓｉｏｎ  ４．０，Ｍａｙ  ２８，２００９，Ｖｅｒｓｉｏｎ  ４．０３，Ｊｕｎｅ  １４，２０１０；Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐｔ．Ｈｅａｌｔｈ  ａｎｄ  Ｈｕｍａｎ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓを参照されたい）。
【００２２】
本発明の投与レジメンは、６週間にわたり少なくとも約３６０ｍｇ／ｍ２および１２週間にわたり少なくとも約５４０ｍｇ／ｍ２の抗体−マイタンシノイドの用量強度をもたらし得る。
【００２３】
好適な態様では、抗原はＣＤ５６であり、抗ＣＤ５６−マイタンシノイドコンジュゲートはＩＭＧＮ９０１である。
【００２４】
さらなる態様は、ＣＤ２０が抗原である方法である。
【００２５】
さらなる態様は、ヒト上皮増殖因子受容体が抗原である方法である。
【００２６】
さらなる態様は、ＩｇＥが抗原である方法である。
【００２７】
さらなる態様は、血管内皮増殖因子が抗原である方法である。
【００２８】
さらなる態様は、ＨＥＲ二量体化阻害剤が抗原である方法である。
【００２９】
さらなる態様は、Ｂｃｌ−２ファミリータンパク質が抗原である方法である。
【００３０】
さらなる態様は、ＭＥＴ、ＩＬ−１３、ＩＦＮアルファ、ＥＧＦＬ７、ＣＤ４０、ＤＲ４およびＤＲ５、ＰＩ３キナーゼ、リンホトキシンアルファ、ベータ７インテグリン、アミロイドベータ、ＣＲＩｇ、ＴＮＦ、補体（Ｃ５）、ＣＢＬ、ＣＤ１４７、ＩＬ−８、ｇｐ１２０、ＶＬＡ−４、ＣＤ１１ａ、ＣＤ１８、ＶＥＧＦ、ＣＤ４０Ｌ、Ｉｄ、ＩＣＡＭ−１、ＣＤ２、ＥＧＦＲ、ＴＧＦ−ベータ、ＴＮＦ−アルファ、Ｅ−セレクチン、ＦａｃｔＶＩＩ、ＴＮＦ、Ｈｅｒ２／ｎｅｕ、Ｆ  ｇｐ、ＣＤ１１／１８、ＣＤ１４、ＩＣＡＭ−３、ＣＤ８０、ＣＤ４０Ｌ、ＣＤ４、ＣＤ２３、ベータ２−インテグリン、アルファ４ベータ７、ＣＤ５２、ＨＬＡ  ＤＲ、ＣＤ２２、ＣＤ６４（ＦｃＲ）、ＴＣＲアルファベータ、ＣＤ２、ＣＤ３、Ｈｅｐ  Ｂ、ＣＡ  １２５、ＥｐＣＡＭ、ｇｐ１２０、ＣＭＶ、ｇｐＩＩｂＩＩＩａ、ＩｇＥ、ＩＬ５、ＩＬ−４、ＣＤ２５、ＣＤ３、ＣＤ３３、ＣＤ３０、ＨＬＡ、ＶＮＲインテグリン、ＣＤ２５、ＩＬ−２３またはＩＬ−１２のいずれか１つが抗原である方法である。
【発明を実施するための形態】
【００３１】
本発明のコンジュゲートは、マイタンシノイドのような細胞毒性薬物と抗体またはその抗原結合フラグメントとのコンジュゲーションにより合成されるイムノコンジュゲートである。
【００３２】
本明細書で使用される「抗体」などは、免疫グロブリン分子の少なくとも一部分、例えば、特に限定されないが、重鎖もしくは軽鎖またはそのリガンド結合部分の少なくとも１つの相補性決定領域（ＣＤＲ）、重鎖もしくは軽鎖可変領域、重鎖もしくは軽鎖定常領域、フレームワーク領域またはそれらの任意の部分などを含む分子を含有する任意のタンパク質またはペプチドも包含する。
【００３３】
さらに「抗体」という用語は、抗体、その消化フラグメント、特定部分およびバリアントを包含することが意図され、抗体模倣物を含めた、あるいは一本鎖抗体およびそのフラグメントを含めた抗体またはその特定のフラグメントもしくは一部分の構造および／または機能を模倣する抗体の一部分を含む。機能的フラグメントとしては、抗原、例えばＣＤ５６などと結合する抗原結合フラグメントが挙げられる。例えば、特に限定されないがＦａｂ（例えば、パパイン消化による）、Ｆａｂ’（例えば、ペプシン消化および部分的還元による）およびＦ（ａｂ’）２（例えば、ペプシン消化による）、ｆａｃｂ（例えば、プラスミン消化による）、ｐＦｃ’（例えば、ペプシンまたはプラスミン消化による）、Ｆｄ（例えば、ペプシン消化、部分的還元および再会合による）、ＦｖまたはｓｃＦｖ（例えば、分子生物学的技術による）フラグメントを含めた、ＣＤ５６と結合することができる抗体フラグメントが本発明に包含される（例えば、Ｃｏｌｌｉｇａｎ，Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙを参照されたい）。
【００３４】
本発明の抗体のヒト化または操作は、既知の方法、例えば、特に限定されないが、それぞれ全体が参照により本明細書に組み込まれる、Ｗｉｎｔｅｒ（Ｊｏｎｅｓら，Ｎａｔｕｒｅ  ３２１：５２２（１９８６）；Ｒｉｅｃｈｍａｎｎら，Ｎａｔｕｒｅ  ３３２：３２３（１９８８）；Ｖｅｒｈｏｅｙｅｎら，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２３９：１５３４（１９８８）），Ｓｉｍｓら，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５１：２２９６（１９９３）；ＣｈｏｔｈｉａおよびＬｅｓｋ，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９６：９０１（１９８７），Ｃａｒｔｅｒら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．８９：４２８５（１９９２）；Ｐｒｅｓｔａら，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５１：２６２３（１９９３），米国特許第５，７２３，３２３号、同第５，９７６，８６２号、同第５，８２４，５１４号、同第５，８１７，４８３号、同第５，８１４，４７６号、同第５，７６３，１９２号、同第５，７２３，３２３号、同第５，７６６，８８６号、同第５，７１４，３５２号、同第６，２０４，０２３号、同第６，１８０，３７０号、同第５，６９３，７６２号、同第５，５３０，１０１号、同第５，５８５，０８９号、同第５，２２５，５３９号、同第４，８１６，５６７号、国際出願ＰＣＴ／：ＵＳ９８／１６２８０号、ＵＳ９６／１８９７８号、ＵＳ９１／０９６３０号、ＵＳ９１／０５９３９号、ＵＳ９４／０１２３４号、ＧＢ８９／０１３３４号、ＧＢ９１／０１１３４号、ＧＢ９２／０１７５５号；国際公開第９０／１４４４３号、同第９０／１４４２４号、同第９０／１４４３０号、欧州特許第２２９２４６号、そこに引用されている記載参考文献に記載されている方法などを用いて行い得る。抗体のリサーフィス（ｒｅｓｕｒｆａｃｉｎｇ）またはＣＤＲ移植は、全体が参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第５，６３９，６４１号に開示されている通りに行い得る。
【００３５】
ヒト抗原と結合するヒト抗体レパートリーを産生することができるトランスジェニックマウスは、既知の方法により作製し得る（例えば、特に限定されないが、それぞれ全体が参照により本明細書に組み込まれる、Ｌｏｎｂｅｒｇらに対して発行された米国特許第５，７７０，４２８号、同第５，５６９８２５号、同第５，５４５，８０６号、同第５，６２５，１２６号、同第５，６２５，８２５号、同第５，６３３，４２５号、同第５，６６１，０１６号および同第５，７８９，６５号；Ｊａｋｏｂｏｖｉｔｓら，国際公開第９８／５０４３３号、Ｊａｋｏｂｏｖｉｔｓら，国際公開第９８／２４８９３号、Ｌｏｎｂｅｒｇら，国際公開第９８／２４８８４号、Ｌｏｎｂｅｒｇら，国際公開第９７／１３８５２号、Ｌｏｎｂｅｒｇら，国際公開第９４／２５５８５号、Ｋｕｃｈｅｒｌａｐａｔｅら，国際公開第９６／３４０９６号、Ｋｕｃｈｅｒｌａｐａｔｅら，欧州特許第０４６３  １５１  Ｂ１号、Ｋｕｃｈｅｒｌａｐａｔｅら，欧州特許出願公開第０７１０  ７１９  Ａ１号、Ｓｕｒａｎｉら，米国特許第５，５４５，８０７号、Ｂｒｕｇｇｅｍａｎｎら，国際公開第９０／０４０３６号、Ｂｒｕｇｇｅｍａｎｎら，欧州特許第０４３８  ４７４  Ｂ１号、Ｌｏｎｂｅｒｇら，欧州特許出願公開第０８１４  ２５９  Ａ２号、Ｌｏｎｂｅｒｇら，英国特許出願公開第２  ２７２  ４４０  Ａ号、Ｌｏｎｂｅｒｇら，Ｎａｔｕｒｅ  ３６８：８５６−８５９（１９９４），Ｔａｙｌｏｒら，Ｉｎｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．６（４）５７９−５９１（１９９４），Ｇｒｅｅｎら，Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  ７：１３−２１（１９９４），Ｍｅｎｄｅｚら，Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  １５：１４６−１５６（１９９７），Ｔａｙｌｏｒら，Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ２０（２３）：６２８７−６２９５（１９９２），Ｔｕａｉｌｌｏｎら，Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  ９０（８）３７２０−３７２４（１９９３），Ｌｏｎｂｅｒｇら，Ｉｎｔ  Ｒｅｖ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １３（１）：６５−９３（１９９５）およびＦｉｓｈｗａｌｄら，Ｎａｔ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ  １４（７）：８４５−８５１（１９９６））。一般に上記マウスは、機能的に再編成された、または機能的再編成を受け得る少なくとも１つのヒト免疫グロブリン遺伝子座に由来するＤＮＡを含む導入遺伝子を、少なくとも１つ含む。このようなマウスの内在性免疫グロブリン遺伝子座は、内在性遺伝子によりコードされる抗体を産生するその個体の能力を排除するように破壊または削除され得る。
【００３６】
本発明に有用な抗体としては、例えば、ＣＤ５６、ＣＤ２０、ヒト上皮増殖因子受容体（ＨＥＲ１）、ＩｇＥ、血管内皮増殖因子、ＨＥＲ二量体化阻害剤、Ｂｃｌ−２ファミリータンパク質、ＭＥＴ、ＩＬ−１３、ＩＦＮアルファ、ＥＧＦＬ７、ＣＤ４０、ＤＲ４およびＤＲ５、ＰＩ３キナーゼ、リンホトキシンアルファ、ベータ７インテグリン、アミロイドベータ、ＣＲＩｇ、ＴＮＦ、補体（Ｃ５）、ＣＢＬ、ＣＤ１４７、ＩＬ−８、ｇｐ１２０、ＶＬＡ−４、ＣＤ１１ａ、ＣＤ１８、ＶＥＧＦ、ＣＤ４０Ｌ、Ｉｄ、ＩＣＡＭ−１、ＣＤ２、ＥＧＦＲ、ＴＧＦ−ベータ、ＴＮＦ−アルファ、Ｅ−セレクチン、ＦａｃｔＶＩＩ、ＴＮＦ、Ｈｅｒ２／ｎｅｕ、Ｆ  ｇｐ、ＣＤ１１／１８、ＣＤ１４、ＩＣＡＭ−３、ＣＤ８０、ＣＤ４０Ｌ、ＣＤ４、ＣＤ２３、ベータ２−インテグリン、アルファ４ベータ７、ＣＤ５２、ＨＬＡ  ＤＲ、ＣＤ２２、ＣＤ６４（ＦｃＲ）、ＴＣＲアルファベータ、ＣＤ２、ＣＤ３、Ｈｅｐ  Ｂ、ＣＡ  １２５、ＥｐＣＡＭ、ｇｐ１２０、ＣＭＶ、ｇｐＩＩｂＩＩＩａ、ＩｇＥ、ＩＬ５、ＩＬ−４、ＣＤ２５、ＣＤ３、ＣＤ３３、ＣＤ３０、ＨＬＡ、ＶＮＲインテグリン、ＣＤ２５、ＩＬ−２３およびＩＬ−１２と特異的に結合する抗体が挙げられる。
【００３７】
抗体またはそのフラグメントは、好ましくはヒト、リサーフィス（ｒｅｓｕｒｆａｃｅｄ）キメラまたはヒト化抗体である。より具体的には、抗体は、リサーフィス（ｒｅｓｕｒｆａｃｅｄ）もしくはヒト化マウスＮ９０１抗体またはそのフラグメントであってよく、このＮ９０１抗体は重鎖および軽鎖を含み、前記重鎖はマウス抗体Ｎ９０１のＨＣＣＤＲ１、ＨＣＣＤＲ２およびＨＣＣＤＲ３を含む３つの相補性決定領域を含み、かつ前記軽鎖はマウス抗体Ｎ９０１のＬＣＣＤＲ１、ＬＣＣＤＲ２およびＬＣＣＤＲ３を含む３つの相補性決定領域を含む。さらにより具体的には、リサーフィス（ｒｅｓｕｒｆａｃｅｄ）抗体はｈｕＮ９０１またはその抗原結合フラグメントである。さらにより具体的には、ｈｕＮ９０１のアミノ酸配列は当該技術分野で公知である。例えば、完全長ｈｕＮ９０１軽鎖および重鎖のアミノ酸配列ならびに軽鎖および重鎖可変領域のアミノ酸配列を以下に示すが、本発明において有用なアミノ酸配列は、例えば、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる、Ｒｏｇｕｓｋａら（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，Ｖｏｌ．９１，ｐｐ  ９６９−９７３，Ｆｅｂｒｕａｒｙ  １９９４）、米国特許第７，３４２，１１０号および米国特許第５，５５２，２９３号など、当該技術分野で公知である。
【００３８】
ｈｕＮ９０１軽鎖
ＤＶＶＭＴＱＳＰＬＳＬＰＶＴＬＧＱＰＡＳＩＳＣＲＳＳＱＩＩＩＨＳＤＧＮＴＹＬＥＷＦＱＱＲＰＧＱＳＰＲＲＬＩＹＫＶＳＮＲＦＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳ
ＧＳＧＴＤＦＴＬＫＩＳＲＶＥＡＥＤＶＧＶＹＹＣＦＱＧＳＨＶＰＨＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬ
ＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶ
ＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号１）。
ｈｕＮ９０１重鎖
ＱＶＱＬＶＥＳＧＧＧＶＶＱＰＧＲＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＳＦＧＭＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＹＩＳＳＧＳＦＴＩＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩ
ＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＭＲＫＧＹＡＭＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴ
ＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶ
ＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹ
ＴＬＰＰＳＲＤＥＬＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱ
ＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ（配列番号２）。
ｈｕＮ９０１ＬＣＶ
ＤＶＶＭＴＱＳＰＬＳＬＰＶＴＬＧＱＰＡＳＩＳＣＲＳＳＱＩＩＩＨＳＤＧＮＴＹＬＥＷＦＱＱＲＰＧＱＳＰＲＲＬＩＹＫＶＳＮＲＦＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳ
ＧＳＧＴＤＦＴＬＫＩＳＲＶＥＡＥＤＶＧＶＹＹＣＦＱＧＳＨＶＰＨＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲ（配列番号３）。
ｈｕＮ９０１ＨＣＶ
ＱＶＱＬＶＥＳＧＧＧＶＶＱＰＧＲＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＳＦＧＭＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＹＩＳＳＧＳＦＴＩＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩ
ＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＭＲＫＧＹＡＭＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号４）。
【００３９】
本発明の一態様では、上記抗体は、マイタンシノイドのような細胞毒性薬物と化学的に結合している。
【００４０】
本発明の一態様では、毒素コンジュゲートはマイタンシノイドである。マイタンシノイドは最初、ハリツルマサキ属（Ｍａｙｔｅｎｕｓ）に属する東アフリカの低木から単離されたが、後にアクチノシンネマ・プレチオスム（Ａｃｔｉｎｏｓｙｎｎｅｍａ  ｐｒｅｔｉｏｓｕｍ）のような土壌細菌の代謝産物であることも発見された（例えば、米国特許第３，８９６，１１１号を参照されたい）。マイタンシノイドは、有糸分裂阻害を介して細胞毒性を誘導する。マイタンシノイドが微小管タンパク質チューブリンの重合を阻害することにより有糸分裂を阻害して微小管の形成を妨害することが、実験的証拠により示されている（例えば、米国特許第６，４４１，１６３号およびＲｅｍｉｌｌａｒｄら，Ｓｃｉｅｎｃｅ，１８９，１００２−１００５（１９７５）を参照されたい）。マイタンシノイドが腫瘍細胞増殖を阻害するということが、細胞培養モデルを用いてインビトロで、また実験動物系を用いてインビボで示されている。さらに、マイタンシノイドの細胞毒性は、従来の化学療法剤、例えばメトトレキサート、ダウノルビシンおよびビンクリスチンなどよりも１０００倍高い（例えば、米国特許第５，２０８，０２０号を参照されたい）。マイタンシノイドには、マイタンシン、マイタンシノール、マイタンシノールのＣ−３エステルならびにその他のマイタンシノール類似体および誘導体があるということが当該技術分野で公知である（例えば、米国特許第５，２０８，０２０号および同第６，４４１，１６３号を参照されたい）。マイタンシノールのＣ−３エステルは、天然に存在し得るか、または合成により誘導され得る。さらに、天然に存在するおよび合成のＣ−３マイタンシノールエステルは共に、単純カルボン酸を有するＣ−３エステルまたはＮ−メチル−Ｌ−アラニンの誘導体を有するＣ−３エステルに分類することができ、後者は前者よりも細胞毒性が高い。また合成マイタンシノイド類似体も当該技術分野で公知であり、例えば、Ｋｕｐｃｈａｎら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２１，３１−３７（１９７８）に記載されている。マイタンシノールならびにその類似体および誘導体を作製するための方法は、例えば米国特許第４，１５１，０４２号に記載されている。
【００４１】
本発明での使用に適したマイタンシノイドは、当該技術分野で公知の方法を用いて、天然源から単離されるか、合成的に生成されるか、または半合成的に生成され得る。さらに、最終的なコンジュゲート分子に十分な細胞毒性が存在する限り、任意の適当な方法でマイタンシノイドを修飾することができる。この点に関して、マイタンシノイドは抗体が連結され得る適当な官能基を欠く。
【００４２】
マイタンシノイドと抗体を連結してコンジュゲートするために連結部分を用いる。連結部分は、特定の部位でのマイタンシノイド細胞毒性の活性化を可能にする化学結合を含んでいる。適当な化学結合は当該技術分野で公知であり、これにはジスルフィド結合、酸に不安定な結合、感光性の結合、ペプチダーゼに不安定な結合、スルフィドリル基／マレイミド基間に形成されるチオエーテル結合およびエステラーゼに不安定な結合が含まれる。最も好ましくは、連結部分はジスルフィド結合を含む。本発明に従えば、連結部分は、好ましくは反応性の化学基を含む。特に好適な反応性の化学基は、Ｎ−スクシンイミジルエステルおよびＮ−スルホスクシンイミジルエステルである。好適な態様では、反応性の化学基は、チオール基間のジスルフィド結合を介してマイタンシノイドと共有結合し得る。したがって、本発明に記載のように修飾されたマイタンシノイドは、好ましくはチオール基を含む。チオール基は水素原子と結合した硫黄原子を含み、当該技術分野において通常はスルフィドリル基とも呼ばれ、「−−ＳＨ」または「ＲＳＨ」と表され得ることを、当業者は理解するであろう。
【００４３】
反応性の化学基を含む連結部分を含むマイタンシノイドは、連結部分がジスルフィド結合を含み、かつ化学反応基がＮ−スクシンイミジルまたはＮ−スルホスクシンイミジルエステルを含む、マイタンシノールのＣ−３エステルおよびその類似体であるのが特に好ましい。マイタンシノイド上の数多くの位置が、連結部分を化学的に連結するための位置として働き得る。例えば、ヒドロキシル基を有するＣ−３位、ヒドロキシメチルで修飾されたＣ−１４位、ヒドロキシで修飾されたＣ−１５位、およびヒドロキシ基を有するＣ−２０位はすべて有用である。連結部分は、最も好ましくはマイタンシノールのＣ−３位と連結している。最も好ましくは、本発明に関連して使用されるマイタンシノイドは、Ｎ２’−デアセチル−Ｎ２’−（３−メルカプト−１−オキソプロピル）−マイタンシン（ＤＭ１）、Ｎ２’−デアセチル−Ｎ−２’（４−メルカプト−１−オキソペンチル）−マイタンシン（ＤＭ３）またはＮ２’−デアセチル−Ｎ２’−（４−メルカプト−４−メチル−１−オキソペンチル）−マイタンシン（ＤＭ４）である。
【００４４】
その他の化学結合を有する連結部分も本発明との関連において使用することができ、同様に他のマイタンシノイドも使用することができる。その他の化学結合の具体例としては、酸に不安定な結合、チオエーテル結合、感光性結合、ペプチダーゼに不安定な結合およびエステラーゼに不安定な結合が挙げられる。連結部分を有するマイタンシノイドを生成するための方法は、例えば、米国特許第５，２０８，０２０号、同第５，４１６，０６４号および同第６，３３３，４１０号に記載されている。
【００４５】
切断可能なリンカーとは、穏やかな条件下、すなわち、マイタンシノイド薬物の活性が影響を受けない条件下で切断され得るリンカーのことである。多数の既知のリンカーがこの種類に該当し、これらを以下に記載する。
【００４６】
ジスルフィド含有リンカーは、生理的条件下で生じ得るジスルフィド交換を介して切断可能なリンカーである。
【００４７】
酸に不安定なリンカーは、酸性ｐＨにおいて切断可能なリンカーである。例えば、エンドソームおよびリソソームのような特定の細胞内区画は酸性ｐＨ（ｐＨ４〜５）を有し、酸に不安定なリンカーを切断するのに適した条件をもたらす。
【００４８】
光に不安定なリンカーは、光が届きやすい体表および数多くの体腔において有用である。さらに、赤外光は組織透過することができる。
【００４９】
いくつかのリンカーはペプチダーゼにより切断され得る。特定のペプチドのみが細胞内外で容易に切断され、例えば、Ｔｒｏｕｅｔら，７９  Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，６２６−６２９（１９８２）およびＵｍｅｍｏｔｏら，４３  Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ，６７７−６８４（１９８９）を参照されたい。さらに、ペプチドはα−アミノ酸およびペプチド結合からなり、ペプチド結合は、化学的には１つのアミノ酸のカルボキシル酸と第二のアミノ酸のα−アミノ基との間のアミド結合である。その他のアミド結合、例えばカルボキシル酸とリジンのε−アミノ基との間の結合などは、ペプチド結合ではないと理解されており、切断可能でないと見なされる。
【００５０】
いくつかのリンカーはエステラーゼにより切断され得る。同様に特定のエステルのみが細胞内外に存在するエステラーゼにより切断され得る。エステルは、カルボン酸とアルコールの縮合により形成される。単純エステルは、脂肪族アルコールのような単純アルコール、ならびに低分子環状および低分子芳香族アルコールを用いて生成される。例えば、本発明者らは、エステルのアルコール要素であるマイタンシノールが非常に大きく複雑であるため、マイタンシンのＣ−３においてエステルを切断するエステラーゼを全く見出さなかった。
【００５１】
切断可能でないリンカーとは、マイタンシノイドと細胞結合剤を安定で共有結合的な方法で連結することが可能であり、かつ切断可能なリンカーとして上に挙げた種類に該当しない、任意の化学的部分のことである。したがって、切断可能でないリンカーは、酸による切断、光による切断、ペプチダーゼによる切断、エステラーゼによる切断およびジスルフィド結合切断に対して実質的に耐性である。
【００５２】
切断に対して「実質的に耐性である」は、細胞結合剤マイタンシノイドコンジュゲート群の少なくとも８０％、好ましくは少なくとも８５％、より好ましくは少なくとも９０％、さらにより好ましくは少なくとも９５％、最も好ましくは少なくとも９９％におけるリンカー中またはリンカーに隣接する化学結合が、上記薬剤のいずれかによる数時間〜数日以内の処置の間、切断可能なリンカーの化学結合（ジスルフィド結合など）を切断する酸、感光性切断剤、ペプチダーゼ、エステラーゼ、または化学的もしくは生理的化合物により切断可能でない状態であることを意味する。
【００５３】
さらに、「切断可能でない」は、リンカー中またはリンカーに隣接する化学結合が、マイタンシノイドまたは細胞結合剤がその活性を失わない条件において、ジスルフィド結合を切断する酸、感光性切断剤、ペプチダーゼ、エステラーゼ、または化学的もしくは生理的化合物により誘発される切断に抵抗する能力を指す。
【００５４】
当業者は、切断可能でないリンカーと切断可能なリンカーを容易に区別するであろう。
【００５５】
特に好適なリンカー分子としては、例えばＮ−スクシンイミジル３−（２−ピリジルジチオ）プロピオナート（ＳＰＤＰ）（例えば、Ｃａｒｌｓｓｏｎら，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．，１７３，７２３−７３７（１９７８）を参照されたい）、Ｎ−スクシンイミジル４−（２−ピリジルジチオ）ブタノアート（ＳＰＤＢ）（例えば、米国特許第４，５６３，３０４号を参照されたい）、Ｎ−スクシンイミジル４−（２−ピリジルジチオ）ペンタノアート（ＳＰＰ）（例えば、ＣＡＳ登録番号３４１４９８−０８−６を参照されたい）、Ｎ−スクシンイミジル４−（Ｎ−マレイミドメチル）シクロヘキサン−１−カルボキシラート（ＳＭＣＣ）（例えば、Ｙｏｓｈｉｔａｋｅら，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，１０１，３９５−３９９（１９７９）を参照されたい）およびＮ−スクシンイミジル４−メチル−４−［２−（５−ニトロ−ピリジル）−ジチオ］ペンタノアート（ＳＭＮＰ）（例えば、米国特許第４，５６３，３０４号を参照されたい）が挙げられる。本発明での使用に最も好適なリンカー分子はＳＰＰおよびＳＰＤＢである。
【００５６】
本発明の一態様は、細胞毒性マイタンシノイド薬物ＤＭ１とリサーフィス（ｒｅｓｕｒｆａｃｅｄ）型のマウスモノクローナル抗体Ｎ９０１とのコンジュゲーションにより合成されるイムノコンジュゲートである、ＩＭＧＮ９０１（ｈｕＮ９０１−ＤＭ１）である。平均して、各抗体分子と連結した約３．５分子のＤＭ１が存在する。ＩＭＧＮ９０１の調製および製剤化のための方法は、それぞれその内容全体が参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第７，３７４，７６２号、米国特許出願公開第２００７／００３１４０２号、米国特許出願公開第２００７／００４８３１４号および米国特許出願公開第２００６／０１８２７５０号に記載されている。
【００５７】
ＩＭＧＮ９０１（ｈｕＮ９０１−ＤＭ１）は典型的な本発明の態様である。前臨床試験において、ＩＭＧＮ９０１は従来の細胞毒性物質よりも１００〜１０００倍高い効力を示している。ＩＭＧＮ９０１のもう１つの特性は、ジスルフィド結合によるマイタンシノイドと抗体との結合であり、これにより、血漿中では安定であるが、抗体が結合する標的細胞内では容易に切断されるコンジュゲートがもたらされる。
【００５８】
ＩＭＧＮ９０１の名称および構造を以下に示す。
コード名：ＩＭＧＮ９０１
一般名：マイタンシノイドＤＭ１−コンジュゲートヒト化モノクローナル抗体ｈｕＮ９０１
別名：ｈｕＮ９０１−ＤＭ１、ＩＭＧＮ９０１、ＢＢ−１０９０１、ロルボツズマブ・メルタンシン
化学名：Ｎ２’−デアセチル−Ｎ２’−（３−メルカプト−１−オキソプロピル）−マイタンシンコンジュゲートヒト化モノクローナル抗体Ｎ９０１
【００５９】
ヒト化Ｎ９０１抗体と結合したＤＭ１の略図を示すが、図中、ｎは平均約３．５である。
ＩＭＧＮ９０１（ｈｕＮ９０１抗体とコンジュゲートされたマイタンシノイドＤＭ１）
【化１】
2013508400.tif 000002
【００６０】
ＩＭＧＮ９０１は、神経細胞接着分子（ＮＣＡＭ）ファミリーの抗原であるＣＤ５６と高い親和性で結合する（Ａｌｅｔｓｅｅ−Ｕｆｒｅｃｈｔら，１９９０  ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ  ２６７：２９５）。コンジュゲートは、ＣＤ５６と結合すると、内部移行してＤＭ１を放出する。放出されたＤＭ１はチューブリン重合および微小管会合を阻害して、細胞死を引き起こす。ＩＭＧＮ９０１は、それが標的部位に到達するまでＤＭ１とｈｕＮ９０１とのコンジュゲーションにより細胞毒性薬物が不活性であるため、腫瘍活性化プロドラッグ（ＴＡＰ）と呼ばれる。
【００６１】
ＣＤ５６は典型的な本発明の抗原である。ＣＤ５６は、小細胞肺癌および神経内分泌腫瘍のような固形腫瘍、ならびに多発性骨髄腫（被検体の約７０％）および急性骨髄球性白血病のような血液系悪性腫瘍を含めた、様々なタイプの腫瘍で発現される（Ａｌｅｔｓｅｅ−Ｕｆｒｅｃｈｔら，１９９０  ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ  ２６７：２９５）。多発性骨髄腫（ＭＭ）を有する被検体において、ＣＤ５６が１５被検体のうち１０被検体（６６．６％）において発現されることが原発性多発性骨髄腫細胞の遺伝子発現プロファイルにより示され、２８被検体のうち２２被検体におけるＣＤ５６発現がＭＭ細胞のフローサイトメトリープロファイルにより明らかとなった（Ｔａｓｓｏｎｅら，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ２００４  ６４：４６２９）。
【００６２】
血液細胞に関するＣＤ５６の発現プロファイルは、ＮＣＡＭ糖タンパク質を発現するナチュラルキラー（ＮＫ）細胞および一部のＴリンパ球に限られている。ＣＤ５６は悪性形質細胞で発現されるが、正常形質細胞では発現されない。正常な造血コンパートメントにおける限定的なＣＤ５６発現と悪性形質細胞での発現とを考え合わせれば、多発性骨髄腫におけるイムノコンジュゲートベースの治療の標的としてＣＤ５６を評価するための概念的基礎が得られる。
【００６３】
ＭＧＮ９０１は、小細胞肺癌、卵巣癌、非小細胞肺癌、メルケル細胞癌のような神経内分泌腫瘍、肺大細胞神経内分泌癌の定型および非定型カルチノイド、乳癌、神経芽腫、骨肉腫およびその他の肉腫、星状細胞腫、ウイルムス腫瘍ならびにシュワン細胞腫のマウス異種移植腫瘍モデルにおいて十分に許容される用量で、極めて著しい抗腫瘍活性を有するということが、非臨床試験の知見により明らかになっている。
【００６４】
ＣＤ５６＋腫瘍を有する患者におけるＩＭＧＮ９０１の第Ｉ相臨床試験では、ＩＭＧＮ９０１の最大耐容量は、６週間ごとに２４０ｍｇ／ｍ２の最大用量強度では、６週間ごとに６０ｍｇ／ｍ２／週×４用量であった（Ｔｏｌｃｈｅｒら，Ｎｏｖｅｍｂｅｒ  ２００２，１４ｔｈ  ＥＯＲＴＣ−ＮＣＩ−ＡＡＣＲ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  ｏｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｔａｒｇｅｔｓ  ａｎｄ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  “Ａ  Ｐｈａｓｅ  Ｉ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ  Ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  ＢＢ１０９０１，ａ  ｍａｙｔａｎｓｉｎｏｉｄ  ｉｍｍｕｎｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ，ｉｎ  ＣＤ５６  ｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇ  ｔｕｍｏｒｓ”）。主要な用量制限毒性は、７５ｍｇ／ｍ２／週で治療した４患者のうちの２患者および６７．５ｍｇ／ｍ２／週で治療した４患者のうちの１患者で観察された重度の無菌性髄膜炎様頭痛であった。頭痛は、一過性（２４時間未満の持続時間）ではあったが、重度（グレード３、消耗性）であり、さらにＩＭＧＮ９０１を投与することはできなかった。
【００６５】
ＩＭＧＮ９０１の用量制限毒性に関する生物学的基礎は、神経系および／または造血細胞におけるＣＤ５６発現細胞に対するＩＭＧＮ９０１処置の影響に関連し得る。他の抗原（ＣＤ５６でない）を標的とするその他のいくつかの抗体−ＤＭ１イムノコンジュゲートは、第Ｉ相試験において、比較的高い用量でも無菌性髄膜炎頭痛のような重度の頭痛を誘発しなかった（Ｔｏｌｃｈｅｒら，Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ  ２００３  ２１：２１１；Ｇａｌｓｋｙら，Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ  ２００８  ２６：２１４７）。
【００６６】
ＩＭＧＮ９０１の用量制限毒性である重度の頭痛などは、リツキシマブ、トラスツズマブおよびセツキシマブを含めた数多くのモノクローナル抗体療法に関連した、よく記載されている注入関連毒性とは明らかに異なる。これらの認可された抗体療法の実施はサイトカイン注入反応または過敏性反応を伴い、これらの反応は患者によりその重症度および強度が異なる（Ｃｈｕｎｇ，Ｔｈｅ  Ｏｎｃｏｌｏｇｉｓｔ  ２００８，１３：７２５）。注入反応は、発熱、悪寒、潮紅および嘔気を特徴とし、これらの症状の開始は注入中またはその直後に生じる。抗ヒスタミン剤および副腎皮質ステロイド剤の前投薬が、抗体による注入関連毒性の発生率または重症度を低下させることが報告されている。例えば、抗ヒスタミン剤と副腎皮質ステロイド剤で前治療した患者は、セツキシマブに対する注入反応がより少なく、かつ重度がより低かった（Ｓｉｅｎａら，Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ  ２００７；２５（１８  ｓｕｐｐｌ）；Ａｂｓｔｒａｃｔ  ４１３７）。一般にこのような予防レジメンは、用量制限ではない注入関連毒性を管理するために抗体治療剤と併用されてきた。したがって、同様の予防レジメンが、ＩＭＧＮ９０１の用量制限毒性として定義される全く別の毒性である重度の頭痛を予防し得る、または患者において実質的により高いＩＭＧＮ９０１用量強度を可能にし得ることは予想されなかったであろう。
【００６７】
本発明よりも前に、６週間ごとに１、８、１５および２２日目に３ｍｇ／分の初期注入速度での注入により投与されたＩＭＧＮ９０１の最大耐容量が、６０ｍｇ／ｍ２であることが報告された。最大用量強度は６週間で約２４０ｍｇ／ｍ２であった（Ｔｏｌｃｈｅｒら，ＥＯＲＴＣ，Ｎｏｖ．２００２）。２治療サイクルでの用量強度は１２週間で４８０ｍｇ／ｍ２であった。
【００６８】
癌治療の抗癌効果を最大化するためには、体内の腫瘍細胞を殺すことにより腫瘍を根絶するか少なくとも腫瘍サイズを減少させると同時に、毒性副作用を最小化するように、抗癌剤の用量を最大化することが重要である（Ｌｅ  Ｔｏｕｒｎｅａｕら，ＪＮＣＩ  ２００９  １０１：７０８）。意外なことに、例えばＩＭＧＮ９０１の初期注入速度を低下させること、および副腎皮質ステロイド剤または抗ヒスタミン剤と併用する副腎皮質ステロイド剤の予防レジメンで患者を前治療することにより、例えばＩＭＧＮ９０１を、（１）３週間ごとに１、８日目（２）３週間ごとに１、２、３日目または（３）４週間ごとに１、８、１５日目のいずれかのスケジュールで投与した場合、著しく高い用量（最初の６週間の治療期間にわたり少なくとも２５％の増加）で、かつ用量制限の重度の頭痛を誘発することなく患者に安全に投与し得ることが見出された。投与スケジュール（１）および（２）により６週間で少なくとも約３６０ｍｇ／ｍ２の用量強度を得ることができ、また投与スケジュール（３）により１２週間で少なくとも約５４０ｍｇ／ｍ２の用量強度を得ることができる。
【００６９】
治療有効量の抗体−マイタンシノイドコンジュゲートを含む既知の組成物を本発明において使用し得る。「治療有効量」は、例えば、腫瘍細胞に対する細胞毒性、または特定の癌に関連したその他の関連病状（１つまたは複数）の治療、治癒、予防もしくは改善の少なくとも１つの態様を促進し、個人において有意義な効果を示すのに十分な量を意味する。治療有効量は、個人において望まれる生物学的効果、治療されるべき状態ならびに／またはコンジュゲートおよび個人の具体的特徴によって異なり得る。したがって、本明細書に記載の方法に従って、通常は担当医（または組成物の投与に対して責任のある他の医療専門家）が各個人の患者を治療するために用いる組成物の量を決定する。
【００７０】
抗体−マイタンシノイドコンジュゲートは、製薬学的用途、例えばそれを必要とするヒト宿主への投与などに対して許容される組成物に製剤化することが望ましい。この目的のために、好ましくは、コンジュゲート分子を生理的に許容される担体（例えば、添加剤または希釈剤）を含む組成物に製剤化する。生理的に許容される担体は公知であって、かつ容易に入手可能であり、緩衝剤、抗酸化剤、静菌剤、製剤をヒト患者の血液またはその他の体液と等張にする塩および溶質、ならびに懸濁化剤、可溶化剤、増粘剤、安定化剤を含み得る水性および非水性無菌懸濁剤（例えば、界面活性剤）、ならびに保存剤がこれに含まれる。担体の選択は、少なくとも部分的には、標的組織および／または細胞の位置、ならびに組成物を投与するために使用する特定の方法によって決まる。薬物コンジュゲート製剤での使用に適した担体および添加剤の例は、例えば、国際出願（ＰＣＴ）公開第００／０２５８７号、同第０２／０６０９５５号および同第０２／０９２１２７号ならびにＧｈｅｔｉｅら，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ，１１２，２６７−２７７（１９８８）において開示されている。最も好ましくは、組成物は、緩衝剤、界面活性剤、等張量（ｔｏｎｉｃｉｆｙｉｎｇ  ａｍｏｕｎｔ）の塩化ナトリウムおよび水を含む。
【００７１】
本発明の一態様では、組成物は、（ｉ）ＤＭ１と化学的に結合したｈｕＮ９０１を含む約５ｍｇ／ｍＬのコンジュゲート、（ｉｉ）約１０ｍＭのクエン酸ナトリウム緩衝剤、（ｉｉｉ）約０．０１％のポリソルベート２０、（ｉｖ）約１２０ｍＭの塩化ナトリウムおよび（ｖ）水（好ましくは、注射に適した水（ＷＦＩ））を含み、この組成物のｐＨは約５．５である。
【００７２】
抗体（または一般にタンパク質）を含む組成物は酸化により不安定になる。したがって、本発明の別の態様では、組成物は抗酸化剤をさらに含む。任意の適当な抗酸化剤を組成物において使用し得る。適当な抗酸化剤は当該技術分野で公知であり、例えば、スーパーオキシドジスムターゼ、グルタチオンペルオキシダーゼ、トコトリエノール、ポリフェノール、亜鉛、マンガン、セレン、ビタミンＣ、ビタミンＥ、ベータカロテン、システインおよびメチオニンがこれに含まれる。組成物に関連して使用する抗酸化剤は、最も好ましくはメチオニンである。抗酸化剤は、任意の適当な濃度で組成物中に存在し得る。
【００７３】
抗酸化剤に加えて、スクロースの添加により組成物をさらに安定化させ得る。抗体製剤を安定化させるためのスクロースの使用は当業者に公知である。任意の適当な量のスクロースを組成物において使用し得る。
【００７４】
本明細書に記載の含水組成物（本明細書では「液体」または「水性」組成物とも呼ぶ）に加え、コンジュゲートを、（ｉ）マイタンシノイドと化学的に結合した抗体を含む治療有効量のコンジュゲート、（ｉｉ）緩衝剤、（ｉｉｉ）界面活性剤、（ｉｖ）凍結保護物質および（ｖ）増量剤を含み、水で復元したときのｐＨが約５〜６である、凍結乾燥組成物中に含有させ得る。「凍結乾燥」は、組成物が真空下で凍結乾燥されていることを意味する。凍結乾燥は通常、溶質が溶媒（１つまたは複数）から分離されるように特定の製剤を凍結させることにより行う。次いで、溶媒を昇華（すなわち、一次乾燥）、次に脱離（すなわち、二次乾燥）により除去する。本発明の他の態様に関連して上に記載されている、コンジュゲート（すなわち、マイタンシノイドと化学的に結合した抗体）、緩衝剤、界面活性剤およびそれらの構成成分に関する記述も、前述凍結乾燥組成物の同じ態様に適用される。凍結乾燥組成物の復元前に、凍結乾燥組成物を構成する各構成成分の相対量を、コンジュゲート１ｍｇ当たりの添加剤（例えば、緩衝剤、界面活性剤、増量剤、凍結保護物質）のｍｇ数で記載し得る。
【００７５】
凍結および乾燥の間の組成物の有効成分の分解を防ぐために、凍結乾燥組成物は凍結保護物質、好ましくは非晶質の凍結保護物質をさらに含む。本明細書で使用される「凍結保護物質」という用語は、凍結の間に不安定な分子を保護する添加剤を指す。組成物中での使用に適した凍結保護物質は当業者に公知であり、例えば、グリセロール、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、デキストラン、グルコース、トレハロースおよびスクロースがこれに含まれる。最も好ましくは、凍結保護物質はスクロースである。凍結保護物質は、任意の適当な量で凍結乾燥組成物中に存在し得る。
【００７６】
凍結乾燥組成物は、増量剤、好ましくは結晶化可能な増量剤をさらに含有し得る。増量剤は通常、凍結乾燥の結果として生成される「ケーク」に構造および重量を与えるために当該技術分野において使用される。当該技術分野で公知の任意の適当な増量剤を、凍結乾燥組成物に関連して使用し得る。適当な増量剤としては、例えば、マンニトール、デキストランおよびグリシンが挙げられる。組成物中で使用する増量剤は、最も好ましくはグリシンである。凍結乾燥組成物は、任意の適当な量の増量剤を含有し得る。
【００７７】
したがって、本発明に従えば、５ｍｇ／ｍＬのコンジュゲート（例えば、好ましくは抗体を含むコンジュゲート、例えばＤＭ１と化学的に結合したｈｕＮ９０１など）を含有するように復元される凍結乾燥組成物の内容物は、好ましくは（ｉ）コンジュゲート１ｍｇ当たり約０．３ｍｇのコハク酸ナトリウム緩衝剤、（ｉｉ）コンジュゲート１ｍｇ当たり約０．０２ｍｇのポリソルベート２０、（ｉｉｉ）コンジュゲート１ｍｇ当たり約１ｍｇのスクロースおよび（ｉｖ）コンジュゲート１ｍｇ当たり約３．８ｍｇのグリシンを含む。このような凍結乾燥組成物は、水で復元されると、好ましくは約５．５のｐＨを有する。さらに、凍結乾燥組成物を水で復元する場合、液体組成物に関連して上に記載したコンジュゲート、緩衝剤および界面活性剤の相対濃度に関する記述も前述凍結乾燥組成物に適用される。
【００７８】
本明細書に記載の好適な態様に加え、組成物（液体または凍結乾燥形態に関係なく）は、追加の治療剤または生物学的に活性な薬剤を含み得る。例えば、特定の適応症（例えば、癌）の治療において有用な治療因子が存在していてもよい。組成物のインビボ投与に関連した腫脹および炎症ならび生理的苦痛を低減するために、イブプロフェンまたは副腎皮質ステロイド剤のような、炎症を制御する因子が組成物の一部であってよい。疾患に対する身体の自然防御を上方制御するために、免疫増強剤が組成物中に含まれていてもよい。ビタミンおよびミネラル、抗酸化剤ならびに微量栄養素を組成物と共投与してもよい。組成物の投与に伴う処置に関連した感染およびその他の障害の危険性を減少させるために、抗生物質、すなわち殺菌剤および殺真菌剤が存在していてもよい。
【００７９】
本発明の方法は、ヒトへのコンジュゲートの投与を含む。
【００８０】
組成物をヒトに投与する任意の適当な手段を本発明との関連において使用し得るが、通常、好ましくは、注射を介して、最も好ましくは注入を介して組成物をヒトに投与する。「注射」という用語は、ヒトの標的組織内に組成物を強制的に導入することを意味する。「注入」という用語は、組成物をヒトの組織、通常、好ましくは静脈内に導入することを意味する。組成物は、任意の適当な経路によりヒトへ投与し得るが、好ましくは、ヒト静脈内または腹腔内に投与する。しかし、本発明の方法を用いて腫瘍細胞を殺す場合は、腫瘍内投与が特に好ましい。組成物を注射により投与する場合、任意の適当な注射装置を用いて、組成物を腫瘍に直接投与し得る。例えば、一般の医療用注射器を用いて、組成物を皮下腫瘍内に直接注射し得る。
【００８１】
本発明の第一の態様では、抗体−マイタンシノイドコンジュゲート、例えばＩＭＧＮ９０１などを、３週間ごとに１日目および８日目のスケジュールで投与する。
【００８２】
第一の態様では、ＩＭＧＮ９０１のような典型的な抗ＣＤ５６−マイタンシノイドコンジュゲートを、２１日ごとに１日目および８日目に、少なくとも約９０ｍｇ／ｍ２の用量で、単一薬剤治療として静脈内に投与する。典型的な抗ＣＤ５６−マイタンシノイドコンジュゲートを、１ｍｇ／分以下の速度で最初に注入する。忍容性が認められれば、続いて注入速度を３ｍｇ／分まで、好ましくは漸増的に、より好ましくは０．５ｍｇ／分の増分で増加させ得る。コンジュゲートの好適な用量は、所与の治療単位において９０ｍｇ／ｍ２および１１２ｍｇ／ｍ２である。ＩＭＧＮ９０１のような典型的な抗ＣＤ５６−マイタンシノイドコンジュゲートによる治療に先行して、抗ＣＤ５６−マイタンシノイドコンジュゲート投与の前日に、および投与日の注入前、好ましくは注入の約１時間前に副腎皮質ステロイド剤の予防レジメンを行うが、患者は、副腎皮質ステロイド剤による前投薬も受けるべきである。この投与スケジュールは、６週間の少なくとも約３６０ｍｇ／ｍ２の抗ＣＤ５６−マイタンシノイドコンジュゲートの用量強度をもたらし得る。
【００８３】
本発明の第二の態様では、ＩＭＧＮ９０１のような典型的な抗ＣＤ５６−マイタンシノイドコンジュゲートを、３週間ごとに１日目、２日目および３日目のスケジュールで投与する。
【００８４】
第二の態様では、典型的な抗ＣＤ５６−マイタンシノイドコンジュゲートを、３週間ごとに毎日３日間、単一薬剤治療として静脈内に投与する。ＩＭＧＮ９０１のような抗ＣＤ５６−マイタンシノイドコンジュゲートを、少なくとも約３０ｍｇ／ｍ２の用量で投与する。抗ＣＤ５６−マイタンシノイドコンジュゲートを、１ｍｇ／分以下の速度で最初に注入する。忍容性が認められれば、続いて注入速度を３ｍｇ／分まで、好ましくは漸増的に、より好ましくは０．５ｍｇ／分の増分で増加させ得る。コンジュゲートの好適な用量は、所与の治療単位において３０ｍｇ／ｍ２、３６ｍｇ／ｍ２、４８ｍｇ／ｍ２、６０ｍｇ／ｍ２および７５ｍｇ／ｍ２および９４ｍｇ／ｍ２である。抗ＣＤ５６−マイタンシノイドコンジュゲートによる治療に先行して、抗ＣＤ５６−マイタンシノイドコンジュゲート投与の前日に、および投与日に、好ましくは注入の約１時間前に、副腎皮質ステロイド剤の予防レジメンを行うべきである。この投与スケジュールは、６週間の少なくとも約３６０ｍｇ／ｍ２の抗ＣＤ５６−マイタンシノイドコンジュゲートの用量強度をもたらし得る。
【００８５】
本発明の第三の態様では、ＩＭＧＮ９０１のような典型的な抗ＣＤ５６−マイタンシノイドコンジュゲート治療剤を、４週間ごとに１日目、８日目および１５日目のスケジュールで投与する。
【００８６】
典型的な抗ＣＤ５６−マイタンシノイドコンジュゲートを、４週間ごとに１日目、８日目および１５日目に、単一薬剤として静脈内に投与する。典型的な抗ＣＤ５６−マイタンシノイドコンジュゲートを、少なくとも約６０ｍｇ／ｍ２の用量で投与する。典型的な抗ＣＤ５６−マイタンシノイドコンジュゲートを１ｍｇ／分以下の速度で最初に注入する。忍容性が認められれば、続いて注入速度を３ｍｇ／分まで、好ましくは漸増的に、より好ましくは０．５ｍｇ／分の増分で増加させ得る。コンジュゲートの好適な用量は、所与の治療単位において６０ｍｇ／ｍ２、７５ｍｇ／ｍ２、９０ｍｇ／ｍ２および１１２ｍｇ／ｍ２である。抗ＣＤ５６−マイタンシノイドコンジュゲートによる治療に先行して、抗ＣＤ５６−マイタンシノイドコンジュゲート投与の前日および当日に、好ましくは抗ＣＤ５６−マイタンシノイドコンジュゲート注入の約１時間前に、副腎皮質ステロイド剤の予防レジメンを行うべきである。この投与スケジュールは、１２週間の少なくとも約５４０ｍｇ／ｍ２の抗ＣＤ５６−マイタンシノイドコンジュゲートの用量強度をもたらし得る。
【００８７】
ＩＭＧＮ９０１のような本発明のコンジュゲートの第四の態様では、４週間ごとに１日目、８日目および１５日目、または３週間ごとに１日目および８日目のスケジュールで、他の抗癌剤または他の抗癌治療と組み合わせて治療を行う。抗癌剤は、癌治療において単独で、または組み合わせて使用される１つ以上の薬剤を意味する。同様に、抗癌治療は、癌治療において単独で、または組み合わせて使用される１つ以上の処置、レジメンまたは治療を意味する。例えば、レナリドマイドおよびデキサメタゾンと組み合わせた、またはエトポシドおよびカルボプラチンと組み合わせた典型的なＩＭＧＮ９０１は、ＣＤ５６陽性血液悪性腫瘍の治療に適応される。
【００８８】
第四の態様では、ＩＭＧＮ９０１のようなコンジュゲートを、別の抗癌剤、例えばレナリドマイドとデキサメタゾンまたはエトポシドとカルボプラチンなどと組み合わせて静脈内に投与する。ＩＭＧＮ９０１を、４週間ごとに１日目、８日目および１５日目に少なくとも約４５ｍｇ／ｍ２の用量で、または３週間ごとに１日目および８日目に少なくとも約４５ｍｇ／ｍ２の量で投与する。コンジュゲートを１ｍｇ／分以下の速度で最初に注入する。忍容性が認められれば、続いて注入速度を３ｍｇ／分まで、好ましくは漸増的に、より好ましくは０．５ｍｇ／分の増分で増加させ得る。好適なＩＭＧＮ９０１の用量は、所与の治療単位において６０ｍｇ／ｍ２、７５ｍｇ／ｍ２、９０ｍｇ／ｍ２および１１２ｍｇ／ｍ２である。治療に先行して、投与の前日に、および投与日に、好ましくは注入の約１時間前に、予防的ステロイドレジメンを行うべきである。この投与スケジュールは、１２週間の少なくとも約５４０ｍｇ／ｍ２のＩＭＧＮ９０１の用量強度をもたらし得る。
【００８９】
デキサメタゾン、ベクロメタゾン、ブデソニド、フルニソリド、プロピオン酸フルチカゾン、ヒドロクトリゾン（ｈｙｄｒｏｃｔｏｒｉｓｏｎｅ）、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾンおよびトリマシノリオンアセトニド（ｔｒｉｍａｃｉｎｏｌｉｏｎｅ  ａｃｅｔｏｎｉｄｅ）を含めた、一般に使用される既知の副腎皮質ステロイド剤を本発明において使用し得る。デキサメタゾンが好適なステロイド剤である。ジフェンヒドラミンを含めた既知の抗ヒスタミン剤を、本発明における予防的前治療として副腎皮質ステロイド剤と組み合わせて使用し得る。
【００９０】
抗ＣＤ５６−マイタンシノイドコンジュゲートによる、改良された本発明の治療方法および投与レジメンは、６週間の初回治療期間を従来の方法と比較した場合、少なくとも２５％の用量強度の増加をもたらす。
【００９１】
本明細書で引用される、刊行物、特許出願および特許を含めたすべての参考文献は、各参考文献が参照により組み込まれるということが個別にかつ具体的に明記され、かつその内容全体が本明細書に記載された場合と同様に、参照により本明細書に組み込まれる。
【００９２】
実施例
以下の実施例は本発明をより詳細に記載するものであり、本発明を説明するが、限定するものではないことが意図される。
【００９３】
以下に開示する改良されたＩＭＧＮ９０１治療法は、６週間の初回治療期間を比較した場合、少なくとも２５％の用量強度の増加をもたらす。
【００９４】
実施例１．副腎皮質ステロイド剤による前治療および初期注入速度低下を伴うＩＭＧＮ９０１治療とそれらを伴わないＩＭＧＮ９０１治療との比較
ＭＭ、ＳＣＬＣおよびＭＣＣを評価する３つの第Ｉ相試験に登録された約１５０人の患者のデータにより、ＩＭＧＮ９０１の低い全身毒性が確認される。最も注目すべき有害事象（ＡＥ）は、頭痛を伴う、グレード３および４の髄膜炎様症状であった。いずれの試験における最大耐量（ＭＴＤ）でも、本発明の投与スケジュールに従った低い注入速度および治療前の所定のステロイド予防の実施後に、髄膜炎様症状は後に報告されず、グレード３および４の頭痛は報告されなかった。臨床的に有意な血液学的パラメーターの変化、特に骨髄抑制の証拠は見られなかった。これまでに経験された大部分のＡＥは、この十分に前治療された癌患者の患者群において予想されたものと一致する。
【００９５】
第一の試験では、最初に、予防的手段を施さずにＩＭＧＮ９０１をＩＶ注入により患者に投与した。２人の患者には薬物を７５ｍｇ／ｍ２で、１人の患者には６７．５ｍｇ／ｍ２で投与した。３人の各患者は、サイクル１の１日目に無菌性／化学的髄膜炎を有すると思われた。３人のすべての患者において、最初のＩＭＧＮ９０１注入を受けてから約８〜１２時間後に、重度の頭痛が生じた。各患者はＴｙｌｅｎｏｌおよびＺｏｆｒａｎを含む髄膜炎に対する治療に十分に応答し、患者の症状は急速に改善され、２〜５日で消散した。
【００９６】
次に、３人のさらなる患者にＩＭＧＮ９０１を６０ｍｇ／ｍ２の用量で投与し、患者はサイクル１の１日目の最初の注入を受けた後に、ＳＡＥとして報告されるグレード３または４の頭痛を発症した。患者を入院させ、頭痛の治療を受けさせた。数日ですべての症状が消散した。
【００９７】
次に、本発明による予防的手段を推奨するように、この試験のためのプロトコールを修正した。予防的手段は、ＩＭＧＮ９０１投与の前日および当日のデキサメタゾンを含んでいた。プロトコール修正の下では、予防的手段を用いて６０ｍｇ／ｍ２の用量で治療した１３人のさらなる患者において、重度の頭痛／無菌性髄膜炎は生じなかった。
【００９８】
第二の臨床試験では、３つの計画された７５ｍｇ／ｍ２でのＩＭＧＮ９０１の１日投与量のうちの最初のものを１人の患者に投与した。予防的手段は施さなかった。患者は同じ日に頭痛を発症し、パラセタモール（アセトアミノフェン）による治療にもかかわらず頭痛が悪化した後、嘔吐のエピソードを生じた。コデインおよび制吐剤による追加の治療を行った。６日以内にすべての症状が消散した。この患者が、ＩＭＧＮ９０１を４０分間で注入した後に重度の頭痛を発症したことを考慮し、６人のさらなる患者には、より低い１ｍｇ／分の注入速度でＩＭＧＮ９０１による治療を行った。７５ｍｇ／ｍ２の用量では、ＩＭＧＮ９０１に関連にしたグレード３または４の頭痛またはその他の毒性が観察されなかったが、次いで同用量で、より低い注入速度で治療した６人の患者のうち２人が、グレード２の頭痛を発症した。
【００９９】
実施例２．十分に前治療したＣＤ５６陽性多発性骨髄腫患者における、３週間ごとに１日目、８日目のスケジュールでのＩＭＧＮ９０１治療法
【０１００】
２１日ごとに１日目および８日目に、ＩＭＧＮ９０１を単一薬剤治療として、６週間の少なくとも３６０ｍｇ／ｍ２の用量強度が得られるように、少なくとも９０ｍｇ／ｍ２の用量で静脈内に投与した。３人の各患者に４０ｍｇ／ｍ２、６０ｍｇ／ｍ２、７５ｍｇ／ｍ２および９０ｍｇ／ｍ２の投与レベルで投与し、また８人の患者に１１２ｍｇ／ｍ２の投与レベルで投与し、また６人の患者に１４０ｍｇ／ｍ２の投与レベルで投与した。最初にＩＭＧＮ９０１を１ｍｇ／分の速度で注入した。忍容性が認められれば、１ｍｇ／分の初期注入速度を３ｍｇ／分まで増加させた。ＩＭＧＮ９０１による治療の前に、副腎皮質ステロイド剤の予防レジメンを行った。ＩＭＧＮ９０１投与の前日に、患者にデキサメタゾン８ｍｇ（または同様のステロイド同等物）をＢＩＤで経口的に投与した。ＩＭＧＮ９０１投与の当日、注入の約１時間前に、患者にデキサメタゾン１０ｍｇ（または同様のステロイド同等物）をＩＶで投与した。
【０１０１】
１４０ｍｇ／ｍ２で治療した１人の患者において、試験担当医師による報告で有効（ｐａｒｔｉａｌ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ）が観察され、この患者はそのまま１年間治療を受けている。６０、９０および１１２ｍｇ／ｍ２の用量において、それぞれ１人の患者で３例のやや有効（ｍｉｎｏｒ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ）が報告され、このうち２人は４５週間以上継続した。１１人の患者が安定（ｓｔａｂｌｅ  ｄｉｓｅａｓｅ）であり、このうち４人の患者がそのまま２４週間以上治療を受けている。１０人の患者では、ＩＭＧＮ９０１治療期間が患者の疾患経過の初期に用いたいくつかのレジメンを上回っていた。これらの１０人の患者のうち８人では、ＩＭＧＮ９０１治療期間が患者の疾患を治療するために用いた前回のレジメンよりも長かった（これら８人の患者ではＩＭＧＮ９０１による合計治療期間＝２８１週間であるのに対し、前回の骨髄腫レジメンの合計治療期間＝６９週間）。軽度から中等度までの頭痛、疲労および神経障害、ならびに軽度で一過性のいくつかの臨床検査異常が、もっともよく報告されたＩＭＧＮ９０１関連の有害事象であった。
【０１０２】
実施例３．ＣＤ５６陽性固形腫瘍患者における、３週間ごとに１日目、２日目、３日目のスケジュールでのＩＭＧＮ９０１治療法
３週間ごとに毎日３日間、ＩＭＧＮ９０１を単一薬剤治療として静脈内に投与した。少なくとも６０ｍｇ／ｍ２の用量でＩＭＧＮ９０１を投与し、６週間の少なくとも３６０ｍｇ／ｍ２の用量強度を得た。患者には以下のように投与した。
【０１０３】
【表１】
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【０１０４】
最初にＩＭＧＮ９０１を１ｍｇ／分の速度で注入した。忍容性が認められれば、１ｍｇ／分の初期注入速度を３ｍｇ／分まで増加させた。ＩＭＧＮ９０１による治療の前に、予防的副腎皮質ステロイド剤レジメンを行った。ＩＭＧＮ９０１投与の前日に、患者にデキサメタゾン８ｍｇ（または同様のステロイド同等物）をＢＩＤで経口的に投与した。ＩＭＧＮ９０１投与の当日、注入の約１時間前に、患者にデキサメタゾン１０ｍｇ（または同様のステロイド同等物）をＩＶで投与した。
【０１０５】
３６ｍｇ／ｍ２で治療した１人のメルケル細胞癌（「ＭＣＣ」）患者は著効（ｃｏｍｐｌｅｔｅ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ）を達成し、いかなる後続治療も受けずに５年以上無病である。６０ｍｇ／ｍ２で治療した１人のＭＣＣ患者は、臨床検査で有効（ｐａｒｔｉａｌ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ）であったが、後に著効（ｃｏｍｐｌｅｔｅ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ）となり、１７ヶ月間無病である。７５ｍｇ／ｍ２で治療した１人の小細胞肺癌（「ＳＣＬＣ」）患者は、未確定の有効（ｐａｒｔｉａｌ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ）であった（患者は難治性疾患を有していた）。全体で１３人の患者が、１．３〜１００パーセントの範囲の腫瘍体積の減少を経験した。さらに客観的奏効に対して、２７人の患者が臨床評価および腫瘍測定で、プロトコール定義による安定（ｓｔａｂｌｅ  ｄｉｓｅａｓｅ）であった。これには、（ｉ）３人のＭＣＣ患者（４サイクルの治療を受けた２人および７サイクルの治療を受けた１人）および（ｉｉ）安定（ｓｔａｂｌｅ  ｄｉｓｅａｓｅ）が少なくとも９０日続いた３人のＳＣＬＣ患者が含まれていた。６人の患者は、最新の前回治療よりも長い期間、ＩＭＧＮ９０１を投与された。
【０１０６】
実施例４．別の抗癌剤と組み合わせた、４週間ごとに１日目、８日目、１５日目のスケジュールのＩＭＧＮ９０１治療法
ＩＭＧＮ９０１を、レナリドマイドおよびデキサメタゾンと組み合わせて、４週間ごとに１日目、８日目、１５日目に静脈内に投与する。ＩＭＧＮ９０１を、１２週間で少なくとも４５ｍｇ／ｍ２の用量で投与する。最初にＩＭＧＮ９０１を１ｍｇ／分の速度で注入する。忍容性が認められれば、１ｍｇ／分の初期注入速度を３ｍｇ／分まで増加させる。初期注入速度を漸増的に、好ましくは０．５ｍｇ／分の増分で増加させる。本発明に従って投与し得るＩＭＧＮ９０１の用量は、４５ｍｇ／ｍ２、６０ｍｇ／ｍ２、７５ｍｇ／ｍ２、９０ｍｇ／ｍ２および１１２ｍｇ／ｍ２である。１２週間のＩＭＧＮ９０１の用量強度は、用いる特定の投与スケジュールに応じて、少なくとも４０５ｍｇ／ｍ２、５４０ｍｇ／ｍ２、６７５ｍｇ／ｍ２、８１０ｍｇ／ｍ２または１００８ｍｇ／ｍ２であることが予測される。レナリドマイドを４週間ごとに１日目〜２１日目まで、１日１回２５ｍｇの用量で投与し、またデキサメタゾンを４週間ごとに１、８、１５および２２日目に、１日１回４０ｍｇの用量で投与し得る。レナリドマイドおよびデキサメタゾンは共に、ＩＭＧＮ９０１注入の約３０分前に投与する。治療の前に、予防的ステロイドレジメンを行うべきである。ＩＭＧＮ９０１投与の前日に、患者にデキサメタゾン８ｍｇ（または同様のステロイド同等物）をＢＩＤで経口的に投与するべきであり、またＩＭＧＮ９０１投与の当日、注入の約１時間前に、患者にデキサメタゾン１０ｍｇ（または同様のステロイド同等物）をＩＶで投与するべきである。患者に４０ｍｇでデキサメタゾンを投与するのであれば、注入１時間前のＩＶによる１０ｍｇのデキサメタゾン投与を省略する。
【０１０７】
この試験は、多発性骨髄腫の現在の治療レジメンの効果を向上させる投与レジメンを特定することを目的とする。血中および尿中の骨髄腫タンパク質の減少、無進行生存、進行時間および全生存期間の向上のようなパラメーターを測定することにより、効果を腫瘍応答に基づき評価する。
【０１０８】
本発明の好適な態様が、本発明を実施するための本発明者らが知る最良の形態を含めて、本明細書に記載されている。上述の記載を読めば、上記好適な態様の変更が当業者に明らかとなるであろう。本発明者らは、当業者が必要に応じてこのような変更を用いることを予想し、また本発明者らは、本明細書に記載されている以外の方法で本発明が実施されることを意図する。したがって、本発明は、準拠法により許可される添付の特許請求の範囲において引用される対象物の修正および同等物をすべて含む。さらに、本明細書に別途明記されるか、または文脈と明らかに矛盾することがない限り、考え得るあらゆる変更における上記要素の任意の組合せが本発明に包含される。
【配列表】
2013508400000001.app
【国際調査報告】
2013508400.tif 000004
2013508400.tif 000005