(57)【要約】  本発明は、以下の工程、すなわち、ａ）２，６−ジメチル−ｐ−ベンゾキノンを有機溶媒中で水素化触媒の存在下において水素で水素化して２，６−ジメチル−ヒドロ−ｐ−ベンゾキノンを得る工程と、ｂ）有機溶媒中で２，６−ジメチル−ヒドロ−ｐ−ベンゾキノンと第二級アミンおよびホルムアルデヒドとを反応させて２，６−ジメチル−３−（Ｎ，Ｎ−二置換アミノメチル）−ヒドロ−ｐ−ベンゾキノンを得る工程と、ｃ）有機溶媒中で水素化分解触媒の存在下において２，６−ジメチル−３−（Ｎ，Ｎ−二置換アミノメチル）−ヒドロ−ｐ−ベンゾキノンと水素とを反応させて２，３，５−トリメチルヒドロ−ｐ−ベンゾキノンを得る工程とを含む２，３，５−トリメチル−ヒドロ−ｐ−ベンゾキノンの製造方法であって、全ての工程ａ）、ｂ）およびｃ）における有機溶媒は、メチルｔｅｒｔ．−ブチルエーテル、エチルｔｅｒｔ．−ブチルエーテル、メチルｔｅｒｔ．−アミルエーテル、メトキシシクロペンタンおよびそれらの任意の混合物からなる群から独立して選択される、方法に関する。好ましくは、全ての工程ａ）、ｂ）およびｃ）で使用される有機溶媒は同じである。【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の工程、すなわち、
ａ）２，６−ジメチル−ｐ−ベンゾキノンを有機溶媒中で水素化触媒の存在下において水素で水素化して２，６−ジメチル−ヒドロ−ｐ−ベンゾキノンを得る工程と、
ｂ）有機溶媒中で２，６−ジメチル−ヒドロ−ｐ−ベンゾキノンと第二級アミンおよびホルムアルデヒドとを反応させて２，６−ジメチル−３−（Ｎ，Ｎ−二置換アミノメチル）−ヒドロ−ｐ−ベンゾキノンを得る工程と、
ｃ）有機溶媒中で水素化分解触媒の存在下において２，６−ジメチル−３−（Ｎ，Ｎ−二置換アミノメチル）−ヒドロ−ｐ−ベンゾキノンと水素とを反応させて２，３，５−トリメチルヒドロ−ｐ−ベンゾキノンを得る工程と
を含む２，３，５−トリメチル−ヒドロ−ｐ−ベンゾキノンの製造方法であって、工程ａ）、ｂ）およびｃ）で使用される前記有機溶媒は、メチルｔｅｒｔ．−ブチルエーテル、エチルｔｅｒｔ．−ブチルエーテル、メチルｔｅｒｔ．−アミルエーテル、メトキシシクロペンタンおよびそれらの任意の混合物からなる群から独立して選択される、方法。
【請求項２】
全ての工程ａ）、ｂ）およびｃ）における前記有機溶媒が同じである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
全ての工程ａ）、ｂ）およびｃ）で使用される前記有機溶媒が、メチルｔｅｒｔ．−ブチルエーテルである、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
工程ｃ）で使用される前記触媒が、Ｐｄ／Ｃ、Ｐｄ／ＳｉＯ２、Ｐｄ／Ａｌ２Ｏ３、Ｐｄ／ＴＲＩＳＯＰＥＲＬ（登録商標）およびＮｉ合金からなる群から選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
工程ｂ）で使用される前記ホルムアルデヒドが、ホルマリンの形態で使用される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
工程ｂ）で使用される前記第二級アミンがＮ，Ｎ−二置換アミンＬ−Ｎ（Ｈ）−Ｌ１であり、ここでＬおよびＬ１は、互いに独立して、ＯおよびＮなどのヘテロ原子を任意選択で含有し得る脂肪族直鎖アルキル基、ＯおよびＮなどのヘテロ原子を任意選択で含有し得る脂肪族分岐アルキル基、ＯおよびＮなどのヘテロ原子を任意選択で含有し得る単不飽和もしくは多不飽和の直鎖アルク（モノ−／オリゴ−／ポリ）エニル基、ＯおよびＮなどのヘテロ原子を任意選択で含有し得る単不飽和もしくは多不飽和の分岐アルク（モノ−／オリゴ−／ポリ）エニル基であるか、またはＬおよびＬ１は、ＯおよびＮなどのさらなるヘテロ原子を任意選択で含有し得る脂肪族Ｎ含有シクロアルカンもしくは芳香族Ｎ含有複素環を構成し得、好ましくは、工程ｂ）で使用される前記第二級アミンが、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジ−ｎ−プロピルアミン、ジエタノールアミン、ピペリジン、１−メチル−ピペラジン、ピロリジンもしくはモルホリンであり、より好ましくは、工程ｂ）で使用される前記第二級アミンは、モルホリンである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
有機溶媒中で水素化分解触媒の存在下において２，６−ジメチル−３−（Ｎ，Ｎ−二置換アミノメチル）−ヒドロ−ｐ−ベンゾキノン（好ましくは２，６−ジメチル−３−モルホリノメチル−ヒドロ−ｐ−ベンゾキノン）と水素とを反応させて２，３，５−トリメチル−ヒドロ−ｐ−ベンゾキノンを得る工程を含む２，３，５−トリメチル−ヒドロ−ｐ−ベンゾキノンの製造方法であって、前記有機溶媒は、メチルｔｅｒｔ．−ブチルエーテル、エチルｔｅｒｔ．−ブチルエーテル、メチルｔｅｒｔ．−アミルエーテル、メトキシシクロペンタンおよびそれらの任意の混合物からなる群から選択される、方法。
【請求項８】
以下の工程、すなわち、
ｉ）有機溶媒中で２，６−ジメチル−ヒドロ−ｐ−ベンゾキノンと第二級アミン（好ましくはモルホリン）およびホルムアルデヒドとを反応させて２，６−ジメチル−３−（Ｎ，Ｎ−二置換アミノメチル）−ヒドロ−ｐ−ベンゾキノン（好ましくは２，６−ジメチル−３−モルホリノメチル−ヒドロ−ｐ−ベンゾキノン）を得る工程と、
ｉｉ）有機溶媒中で水素化分解触媒の存在下において２，６−ジメチル−３−（Ｎ，Ｎ−二置換アミノメチル）−ヒドロ−ｐ−ベンゾキノン（好ましくは２，６−ジメチル−３−モルホリノメチル−ヒドロ−ｐ−ベンゾキノン）と水素とを反応させて２，３，５−トリメチル−ヒドロ−ｐ−ベンゾキノンを得る工程と
を含む２，３，５−トリメチルヒドロ−ｐ−ベンゾキノンの製造方法であって、工程ｉ）およびｉｉ）で使用される前記有機溶媒は、メチルｔｅｒｔ．−ブチルエーテル、エチルｔｅｒｔ．−ブチルエーテル、メチルｔｅｒｔ．−アミルエーテル、メトキシシクロペンタンおよびそれらの任意の混合物からなる群から独立して選択される、方法。
【請求項９】
有機溶媒中で２，６−ジメチル−ヒドロ−ｐ−ベンゾキノンと第二級アミン（好ましくはモルホリン）およびホルムアルデヒドとを反応させて２，６−ジメチル−３−（Ｎ，Ｎ−二置換アミノメチル）−ヒドロ−ｐ−ベンゾキノン（好ましくは２，６−ジメチル−３−モルホリノメチル−ヒドロ−ｐ−ベンゾキノン）を得る工程を含む２，６−ジメチル−３−（Ｎ，Ｎ−二置換アミノメチル）−ヒドロ−ｐ−ベンゾキノン（好ましくは２，６−ジメチル−３−モルホリノメチル−ヒドロ−ｐ−ベンゾキノン）の製造方法であって、前記有機溶媒は、メチルｔｅｒｔ．−ブチルエーテル、エチルｔｅｒｔ．−ブチルエーテル、メチルｔｅｒｔ．−アミルエーテル、メトキシシクロペンタンおよびそれらの任意の混合物からなる群から選択される、方法。
【請求項１０】
以下の工程、すなわち、
−２，６−ジメチル−ｐ−ベンゾキノンを有機溶媒中で水素化触媒の存在下において水素で水素化して２，６−ジメチル−ヒドロ−ｐ−ベンゾキノンを得る工程と、
−有機溶媒中で２，６−ジメチル−ヒドロ−ｐ−ベンゾキノンと第二級アミン（好ましくはモルホリン）およびホルムアルデヒドとを反応させて２，６−ジメチル−３−（Ｎ，Ｎ−二置換アミノメチル）−ヒドロ−ｐ−ベンゾキノン（好ましくは２，６−ジメチル−３−モルホリノメチル−ヒドロ−ｐ−ベンゾキノン）を得る工程と
を含む２，６−ジメチル−３−（Ｎ，Ｎ−二置換アミノメチル）−ヒドロ−ｐ−ベンゾキノン（好ましくは２，６−ジメチル−３−モルホリノメチル−ヒドロ−ｐ−ベンゾキノン）の製造方法であって、両工程における前記有機溶媒は、メチルｔｅｒｔ．−ブチルエーテル、エチルｔｅｒｔ．−ブチルエーテル、メチルｔｅｒｔ．−アミルエーテル、メトキシシクロペンタンおよびそれらの任意の混合物からなる群から独立して選択される、方法。
【請求項１１】
２，６−ジメチル−ｐ−ベンゾキノンを有機溶媒中で水素化触媒の存在下において水素で水素化する工程を含む２，６−ジメチル−ヒドロ−ｐ−ベンゾキノンの製造方法であって、前記有機溶媒は、メチルｔｅｒｔ．−ブチルエーテル、エチルｔｅｒｔ．−ブチルエーテル、メチルｔｅｒｔ．−アミルエーテル、メトキシシクロペンタンおよびそれらの任意の混合物からなる群から選択される、方法。
【請求項１２】
２，３，５−トリメチル−ヒドロ−ｐ−ベンゾキノンを得るための請求項１に記載の前記工程ａ）〜ｃ）のうちの少なくとも１つを含むビタミンＥの製造方法であって、前記２，３，５−トリメチル−ヒドロ−ｐ−ベンゾキノンを、イソフィトールおよび／またはフィトールおよび／またはイソフィトールもしくはフィトールの誘導体とさらに反応させてビタミンＥとする、方法。
【請求項１３】
２，３，５−トリメチル−ヒドロ−ｐ−ベンゾキノンを得るための請求項１に記載の前記工程ａ）〜ｃ）のうちの少なくとも１つを含むビタミンＥアセテートの製造方法であって、前記２，３，５−トリメチル−ヒドロ−ｐ−ベンゾキノンを、次いで、２，３，５−トリメチル−ヒドロ−ｐ−ベンゾキノンアセテートに転化し、これを、イソフィトールおよび／またはフィトールおよび／またはイソフィトールもしくはフィトールの誘導体とさらに反応させてビタミンＥとする、方法。
【請求項１４】
２，６−ジメチル−ヒドロ−ｐ−ベンゾキノンとジエチルアミン、ジ−ｎ−プロピルアミン、ジエタノールアミン、ピペリジン、１−メチル−ピペラジンおよびピロリジンとのマンニッヒ付加物からなる群から選択される化合物。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
周知のとおり、（全−ｒａｃ）−α−トコフェロール（または、先行技術においてこれが主に示されてきたとおり、「ｄ，ｌ−α−トコフェロール」）は、ビタミンＥ群の生物学的に最も活性でかつ工業的に最も重要なメンバーである２，５，７，８−テトラメチル−２−（４’，８’，１２’−トリメチル−トリデシル）−６−クロマノール（α−トコフェロール）のエナンチオマーの４つのジアステレオマー対の混合物である。
【０００２】
触媒または触媒系の存在下でかつ溶媒または溶媒系中での２，３，５−トリメチル−ヒドロ−ｐ−ベンゾキノン（ＴＭＨＱ）とイソフィトールまたはフィトールとの反応による「ｄ，ｌ−α−トコフェロール」（以下で検討される文献ではこのように呼ばれている）の多くの製造方法が、文献に記載されている。
【０００３】
２，３，６−トリメチルフェノール（「２，３，６−ＴＭＰ」、ＴＭＨＱのための出発物質）の製造のための原料の１つは、ｍ−クレゾールである。ｍ−クレゾールの入手可能性が限られている上に需要が増えてきたため、ｍ−クレゾールおよび２，３，６−ＴＭＰの価格が上昇しつつある。したがって、ｍ−クレゾールに依存しないＴＭＨＱの入手方法が、強く望まれる。
【０００４】
ｍ−クレゾールを用いないＴＭＨＱの入手方法の選択肢の１つは、２，６−ジメチル−ｐ−ベンゾキノン（「２，６−ＤＭＱ」）から出発する反応シークエンスであり得る。
【０００５】
２，６−ＤＭＱから２，６−ジメチル−ヒドロ−ｐ−ベンゾキノン（「２，６−ＤＭＨＱ」）への水素化は、文献から既知の反応である。種々の溶媒中で化学量論的還元剤（例えば、亜二チオン酸ナトリウム［Ｎａ２（Ｓ２Ｏ４）］）を用いる手順がある（Ｃａｒｐｉｎｏ，Ｌｏｕｉｓ  Ａ．；Ｔｒｉｏｌｏ，Ｓａｌｖａｔｏｒｅ  Ａ．；Ｂｅｒｇｌｕｎｄ，Ｒｉｃｈａｒｄ  Ａ．；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８９年、５４（１４），３３０３〜３３１０頁；Ｈｅ，Ｌｉ；Ｚｈｕ，Ｃｈｅｎｊｉａｎｇ；Ｈｅ，Ｘｉａｏｐｅｎｇ；Ｔａｎｇ，Ｙａｎｈｕｉ；Ｃｈｅｎ，Ｇｕｏｒｏｎｇ；Ｚｈｏｎｇｇｕｏ  Ｙｉｙａｏ  Ｇｏｎｇｙｅ  Ｚａｚｈｉ  ２００６年，３７（５）、３０１〜３０２頁；および中国特許出願公開第１６９９３５６Ａ号明細書参照）。
【０００６】
最近の合成は、豪州特許出願公開第２００４２０１１４９Ａ１号明細書で特許請求されているように、不均一触媒の存在下［例えば、Ｐｄ触媒、メタノール、室温］で水素を用いる接触水素化について記載している。
【０００７】
ＤＭＱからＴＭＨＱへの反応シークエンス（図１参照）についての最新の従来技術は、特開２００６−２４９０３６号公報に開示されている。
【０００８】
この反応シークエンスにおいて、３つの反応工程の各々は、異なる溶媒中で行われる。２，６−ＤＭＱから２，６−ＤＭＨＱへの水素化には、アルコール（イソ−プロパノール）、アルキルエステル（酢酸ブチル）またはエーテル（ジエチルエーテル）が、溶媒として特許請求されている。２，６−ＤＭＨＱのアミノメチル化は、芳香族炭化水素（例えば、トルエン、ベンゼン、エチルベンゼンまたはキシレン）中で行われる。そして、最後の脱アミノ化は、低級脂肪族アルコール（メタノール、イソ−プロパノール）、アルキルエステル（酢酸ブチル）またはエーテル（テトラヒドロフラン、ジオキサン）中で記載されている。この手順は、種々の溶媒の使用だけでなく、２〜３回の溶媒変更のための技術的操作（蒸留）も必要とする。
【０００９】
溶媒変更という欠点を回避するため、ならびに高い選択率および収率を達成するために、２，６−ＤＭＱからＴＭＨＱへの反応シークエンスのできる限り多くの工程を同じ溶媒中で行うことが検討された。そのような反応工程に特に適した溶媒を見出すことがさらに検討された。ＭＴＢＥ（メチルｔｅｒｔ．−ブチルエーテル）、メトキシシクロペンタン、エチルｔｅｒｔ．−ブチルエーテル（ＥＴＢＥ）およびｔｅｒｔ．−アミルメチルエーテルが、本発明の目的に特に好適であると認められた。ＭＴＢＥ、ＥＴＢＥおよびメトキシシクロペンタンには、それらが安価であるという、経済的観点から見たさらなる利点がある。例えばＥＴＢＥは、バイオディーゼルのためのアンチノッキング剤として使用されている。ＭＴＢＥには、それは過酸化物を形成しないため、後処理を容易にすることになるというさらなる利点がある。
【００１０】
先行技術から知られている方法の欠点は、さらに、より多量のビス−マンニッヒ（Ｍａｎｎｉｃｈ）付加物（例えば、３，５−ジメチル−２，６−ビスモルホリノメチル−ヒドロ−ｐ−ベンゾキノンなど）が、副生物として形成されることである。ＴＭＨＱをイソフィトールおよび／またはフィトールおよび／またはイソフィトールもしくはフィトールの誘導体とさらに反応させてビタミンＥとするには、これらの副生物を除去しなければならない。なぜなら、ビス−マンニッヒ付加物自体よりもさらなる反応生成物を除去することの方がはるかに困難であるからである。有利には、これらのビス−マンニッヒ付加物は、本発明に従う溶媒を用いる場合ははるかに少ない量で形成される。
【００１１】
したがって、本発明は、以下の工程、すなわち、
ａ）２，６−ジメチル−ｐ−ベンゾキノンを有機溶媒中で水素化触媒の存在下において水素で水素化して２，６−ジメチル−ヒドロ−ｐ−ベンゾキノンを得る工程と、
ｂ）有機溶媒中で２，６−ジメチル−ヒドロ−ｐ−ベンゾキノンと第二級アミンおよびホルムアルデヒドとを反応させて２，６−ジメチル−３−（Ｎ，Ｎ−二置換アミノメチル）−ヒドロ−ｐ−ベンゾキノンを得る工程と、
ｃ）有機溶媒中で水素化分解触媒の存在下において２，６−ジメチル−３−（Ｎ，Ｎ−二置換アミノメチル）−ヒドロ−ｐ−ベンゾキノンと水素とを反応させて２，３，５−トリメチル−ヒドロ−ｐ−ベンゾキノンを得る工程と
を含む２，３，５−トリメチル−ヒドロ−ｐ−ベンゾキノンの製造方法であって、全ての工程ａ）、ｂ）およびｃ）における有機溶媒は、メチルｔｅｒｔ．−ブチルエーテル、エチルｔｅｒｔ．−ブチルエーテル、メチルｔｅｒｔ．−アミルエーテル、メトキシシクロペンタンおよびそれらの任意の混合物からなる群から独立して選択される、方法に関する。
【００１２】
好ましくは、全ての工程ａ）、ｂ）およびｃ）における有機溶媒は同じである。より好ましくは、この有機溶媒は、メチルｔｅｒｔ．−ブチルエーテルである。
【００１３】
その得られた２，３，５−トリメチル−ヒドロ−ｐ−ベンゾキノンは、イソフィトールおよび／またはフィトールおよび／またはイソフィトールもしくはフィトールビタミンＥの誘導体とさらに反応し得るので、本発明はまた、
２，３，５−トリメチル−ヒドロ−ｐ−ベンゾキノンを得るための本発明の方法に従う工程ａ）〜ｃ）のうちの少なくとも１つを含むビタミンＥの製造方法であって、２，３，５−トリメチル−ヒドロ−ｐ−ベンゾキノンを、当業者に知られている方法に従ってイソフィトールおよび／またはフィトールおよび／またはイソフィトールもしくはフィトールビタミンＥの誘導体とさらに反応させる方法に関する。
【００１４】
２，３，５−トリメチル−ヒドロ−ｐ−ベンゾキノンがまず２，３，５−トリメチル−ヒドロ−ｐ−ベンゾキノンアセテートに転化され、それからこの２，３，５−トリメチル−ヒドロ−ｐ−ベンゾキノンアセテートが当業者に知られている方法に従ってイソフィトールおよび／またはフィトールおよび／またはイソフィトールもしくはフィトールの誘導体と反応してビタミンＥアセテートとされ得るので、本発明は、さらにまた、
２，３，５−トリメチル−ヒドロ−ｐ−ベンゾキノンを得るための本発明の方法に従う工程ａ）〜ｃ）のうちの少なくとも１つを含むビタミンＥアセテートの製造方法であって、その２，３，５−トリメチル−ヒドロ−ｐ−ベンゾキノンを、次いで、２，３，５−トリメチル−ヒドロ−ｐ−ベンゾキノンアセテートに転化し、これをイソフィトールおよび／またはフィトールおよび／またはイソフィトールもしくはフィトールの誘導体とさらに反応させてビタミンＥとする、方法に関する。
【００１５】
各個々の工程が、こうした溶媒を用いては今までに記載されたことがないので、本発明はまた、
・２，６−ジメチル−ｐ−ベンゾキノンを有機溶媒中で水素化触媒の存在下において水素で水素化する工程を含む２，６−ジメチル−ヒドロ−ｐ−ベンゾキノンの製造方法であって、その有機溶媒は、メチルｔｅｒｔ．−ブチルエーテル、エチルｔｅｒｔ．−ブチルエーテル、メチルｔｅｒｔ．−アミルエーテル、メトキシシクロペンタンおよびそれらの任意の混合物からなる群から選択される、方法と、
・有機溶媒中で２，６−ジメチル−ヒドロ−ｐ−ベンゾキノンと第二級アミン（好ましくはモルホリン）およびホルムアルデヒドとを反応させて２，６−ジメチル−３−（Ｎ，Ｎ−二置換アミノメチル）−ヒドロ−ｐ−ベンゾキノン（好ましくは２，６−ジメチル−３−モルホリノメチル−ヒドロ−ｐ−ベンゾキノン）を得る工程を含む２，６−ジメチル−３−（Ｎ，Ｎ−二置換アミノメチル）−ヒドロ−ｐ−ベンゾキノン（好ましくは、２，６−ジメチル−３−モルホリノメチル−ヒドロ−ｐ−ベンゾキノン）の製造方法であって、その有機溶媒は、メチルｔｅｒｔ．−ブチルエーテル、エチルｔｅｒｔ．−ブチルエーテル、メチルｔｅｒｔ．−アミルエーテル、メトキシシクロペンタンおよびそれらの任意の混合物からなる群から選択される、方法と、
・有機溶媒中で水素化分解触媒の存在下において２，６−ジメチル−３−（Ｎ，Ｎ−二置換アミノメチル）−ヒドロ−ｐ−ベンゾキノン（好ましくは２，６−ジメチル−３−モルホリノメチル−ヒドロ−ｐ−ベンゾキノン）と水素とを反応させて２，３，５−トリメチル−ヒドロ−ｐ−ベンゾキノンを得る工程を含む２，３，５−トリメチル−ヒドロ−ｐ−ベンゾキノンの製造方法であって、その有機溶媒は、メチルｔｅｒｔ．−ブチルエーテル、エチルｔｅｒｔ．−ブチルエーテル、メチルｔｅｒｔ．−アミルエーテル、メトキシシクロペンタンおよびそれらの任意の混合物からなる群から選択される、方法と、
ならびに、それらの３つの工程のうちの２つがこうした溶媒中で行われる方法、すなわち、
・以下の工程、すなわち、
−２，６−ジメチル−ｐ−ベンゾキノンを有機溶媒中で水素化触媒の存在下において水素で水素化して２，６−ジメチル−ヒドロ−ｐ−ベンゾキノンを得る工程と、
−有機溶媒中で２，６−ジメチル−ヒドロ−ｐ−ベンゾキノンと第二級アミン（好ましくはモルホリン）およびホルムアルデヒドとを反応させて２，６−ジメチル−３−（Ｎ，Ｎ−二置換アミノメチル）−ヒドロ−ｐ−ベンゾキノン（好ましくは２，６−ジメチル−３−モルホリノメチル−ヒドロ−ｐ−ベンゾキノン）を得る工程と
を含む２，６−ジメチル−３−（Ｎ，Ｎ−二置換アミノメチル）−ヒドロ−ｐ−ベンゾキノン（好ましくは２，６−ジメチル−３−モルホリノメチル−ヒドロ−ｐ−ベンゾキノン）の製造方法であって、その有機溶媒は、メチルｔｅｒｔ．−ブチルエーテル、エチルｔｅｒｔ．−ブチルエーテル、メチルｔｅｒｔ．−アミルエーテル、メトキシシクロペンタンおよびそれらの任意の混合物からなる群から独立して選択される、方法と、
・以下の工程、すなわち、
ｉ）有機溶媒中で２，６−ジメチル−ヒドロ−ｐ−ベンゾキノンと第二級アミン（好ましくはモルホリン）およびホルムアルデヒドとを反応させて２，６−ジメチル−３−（Ｎ，Ｎ−二置換アミノメチル）−ヒドロ−ｐ−ベンゾキノン（好ましくは２，６−ジメチル−３−モルホリノメチル−ヒドロ−ｐ−ベンゾキノン）を得る工程と、
ｉｉ）有機溶媒中で水素化分解触媒の存在下において２，６−ジメチル−３−（Ｎ，Ｎ−二置換アミノメチル）−ヒドロ−ｐ−ベンゾキノン（好ましくは２，６−ジメチル−３−モルホリノメチル−ヒドロ−ｐ−ベンゾキノン）と水素とを反応させて２，３，５−トリメチル−ヒドロ−ｐ−ベンゾキノンを得る工程と
を含む２，３，５−トリメチル−ヒドロ−ｐ−ベンゾキノンの製造方法であって、工程ｉ）およびｉｉ）で使用される有機溶媒は、メチルｔｅｒｔ．−ブチルエーテル、エチルｔｅｒｔ．−ブチルエーテル、メチルｔｅｒｔ．−アミルエーテル、メトキシシクロペンタンおよびそれらの任意の混合物からなる群から独立して選択される、方法と、
・以下の工程、すなわち、
ａ）２，６−ジメチル−ｐ−ベンゾキノンを有機溶媒中で水素化触媒の存在下において水素で水素化して２，６−ジメチル−ヒドロ−ｐ−ベンゾキノンを得る工程と、
ｂ）有機溶媒中で２，６−ジメチル−ヒドロ−ｐ−ベンゾキノンと第二級アミン（好ましくはモルホリン）およびホルムアルデヒドとを反応させて２，６−ジメチル−３−（Ｎ，Ｎ−二置換アミノメチル）−ヒドロ−ｐ−ベンゾキノン（好ましくは２，６−ジメチル−３−モルホリノメチル−ヒドロ−ｐ−ベンゾキノン）を得る工程と、
ｃ）有機溶媒中で水素化分解触媒の存在下において２，６−ジメチル−３−（Ｎ，Ｎ−二置換アミノメチル）−ヒドロ−ｐ−ベンゾキノン（好ましくは２，６−ジメチル−３−モルホリノメチル−ヒドロ−ｐ−ベンゾキノン）と水素とを反応させて２，３，５−トリメチル−ヒドロ−ｐ−ベンゾキノンを得る工程と
を含む２，３，５−トリメチル−ヒドロ−ｐ−ベンゾキノンの製造方法であって、工程ａ）およびｃ）における有機溶媒は、メチルｔｅｒｔ．−ブチルエーテル、エチルｔｅｒｔ．−ブチルエーテル、メチルｔｅｒｔ．−アミルエーテル、メトキシシクロペンタンおよびそれらの任意の混合物からなる群から独立して選択される、方法と
に関する。
【００１６】
また、ここでも、好ましくは、有機溶媒は２つの工程において同じである。より好ましくは、この有機溶媒は、メチルｔｅｒｔ．−ブチルエーテルである。
【００１７】
次に、以下に各個々の工程をより詳細に説明する。
【００１８】
本発明の主要な利点は、全ての工程ａ）〜ｃ）が、同じ溶媒中で行われ得るため、溶媒変更が必要ないことである。工程ａ）および工程ｂ）の生成物を、使用した溶媒から分離する必要すらないが、この分離は、任意選択で行うことができる。
【００１９】
工程ｂ）において、マンニッヒ（Ｍａｎｎｉｃｈ）試薬の余剰は分離して取り出され得、再利用され得る。これは、より大規模に再循環させるのに重要であり、後処理の間に行われる。後処理については、実行可能な手段の１つは、水性後処理であり、第２の実行可能な手段は、参照によりその内容が本明細書に援用される米国特許第６，０６６，７３１号明細書に記載されているとおり、蒸留である；特に、米国特許第６，０６６，７３１号明細書の第５欄８行目以降および実施例６を参照されたい。マンニッヒ試薬（すなわち、第二級アミン＋ホルムアルデヒド）からの成分の蒸留は、その際、好ましくは、溶媒の蒸留と結合される。
【００２０】
［工程ａ）２，６−ジメチル−ｐ−ベンゾキノン（ＤＭＱ）から２，６−ジメチル−ヒドロ−ｐ−ベンゾキノン（ＤＭＨＱ）への水素化］
Ｐｄ触媒による２，６−ＤＭＱの水素化は、驚くべきことに、ＭＴＢＥ（メチルｔｅｒｔ．−ブチルエーテル）、メトキシシクロペンタン、エチルｔｅｒｔ．−ブチルエーテル（ＥＴＢＥ）、ｔｅｒｔ．−アミルメチルエーテルおよびそれらの任意の混合物中、より好ましくはＭＴＢＥおよびＥＴＢＥおよびそれらの任意の混合物中で、優れた収率で成功裏に行われ得る。
【００２１】
使用される溶媒の量および出発物質（＝ＤＭＱ）の純度は、重要ではない。出発物質（＝２，６−ＤＭＱ）と溶媒と触媒とを含有するスラリー中で行うことさえ可能であり得る。好ましくは、２，６−ＤＭＱの１〜５ｍｏｌ当たり１Ｌの溶媒が使用される。
【００２２】
白金族金属群由来の貴金属担持触媒は、２，６−ＤＭＱから２，６−ＤＭＨＱへの水素化のための効率的な触媒である。好ましくは、貴金属は、ＰｄまたはＰｔである。触媒は、炭素または酸化物（例えば、シリカおよびアルミナまたはそれらの任意の混合物）、好ましくはアルミナに、担持され得る。
【００２３】
金属添加量は、担体に対して１〜１０重量％、好ましくは３〜６重量％であり得る。基質／触媒比（ｓ／ｃ）は、２０〜５’０００、好ましくは４０〜１’０００の範囲内にあり得る。
【００２４】
炭素に担持された貴金属触媒は、好ましくは、８００〜１５００ｍ２／ｇの範囲内のＢＥＴ表面積を有し、より好ましくは、これらは、９００〜１２００ｍ２／ｇの範囲内のＢＥＴ表面積を有する。最も好ましくは、炭素に担持されたこれらの貴金属触媒の粒子の５０％は、さらに、≦２０〜５０μｍの大きさも有する（すなわち、いわゆる粒径Ｄ５０≦２０〜５０μｍ）。
【００２５】
シリカおよびアルミナまたはそれらの任意の混合物などの酸化物に担持された触媒は、好ましくは、５０〜５００ｍ２／ｇの範囲内のＢＥＴ表面積を有し、より好ましくは、これらは、８０〜３００ｍ２／ｇの範囲内のＢＥＴ表面積を有し、最も好ましくは、これらのＢＥＴ表面積を有するエッグシェル型触媒である。
【００２６】
本発明の文脈における「エッグシェル型」触媒は、触媒活性金属（Ｐｄ、Ｐｔなど）が担体上に不均一な分布を有し、主としてそのような触媒のシェル上に位置するような触媒である。
【００２７】
２，６−ＤＭＱの水素化は、１〜１２０ｂａｒａ、好ましくは２〜１５ｂａｒａで行われ得る。この反応は、３ｂａｒａまたは６ｂａｒａの水素圧下でより迅速に（１時間未満）進行するが、この反応はまた、より長い反応時間（例えば、２３℃または４０℃にて５％Ｐｄ／Ｃ（ｓ／ｃ  １００）を用いて１６〜２０時間の反応時間）を伴うものの、常圧でも行われ得る。
【００２８】
反応系の十分な混合は、質量輸送制限を回避するのに重要である。
【００２９】
この反応は、０〜１５０℃の範囲内の温度、好ましくは１０〜９０℃の範囲内の温度で行われ得、特に好ましくは、２０〜７０℃の範囲内の温度である。
【００３０】
［工程ｂ）２，６−ジメチル−ヒドロ−ｐ−ベンゾキノンのマンニッヒ付加物の製造］
好ましくは、工程ｂ）は、工程ａ）と同じ溶媒中で行われる。
【００３１】
以下の溶媒、すなわち、ＭＴＢＥ（メチルｔｅｒｔ．−ブチルエーテル）、メトキシシクロペンタン、エチルｔｅｒｔ．−ブチルエーテル（ＥＴＢＥ）、ｔｅｒｔ．−アミルメチルエーテルおよびそれらの任意の混合物、好ましくはＭＴＢＥおよびｔｅｒｔ．−アミルメチルエーテルおよびそれらの任意の混合物が使用される。
【００３２】
使用される溶媒の量は好ましくは、２，６−ＤＭＨＱの１〜５ｍｏｌ当たり１Ｌ、より好ましくは２，６−ＤＭＨＱの１〜１０ｍｏｌ当たり１Ｌである。
【００３３】
好適な第二級アミンは、Ｎ，Ｎ−二置換アミンＬ−Ｎ（Ｈ）−Ｌ１であり、ここでＬおよびＬ１は、互いに独立して、ＯおよびＮなどのヘテロ原子を任意選択で含有し得る脂肪族直鎖アルキル基、ＯおよびＮなどのヘテロ原子を任意選択で含有し得る脂肪族分岐アルキル基、ＯおよびＮなどのヘテロ原子を任意選択で含有し得るアリール基であるか、またはＬおよびＬ１は、ＯおよびＮなどのさらなるヘテロ原子を任意選択で含有し得る脂肪族Ｎ含有シクロアルカンを構成し得る。
【化１】
2013539465.tif 000002
【００３４】
ＬおよびＬ１が、互いに独立して、ＯおよびＮなどのヘテロ原子を任意選択で含有し得る脂肪族直鎖アルキル基である、第二級アミンの例は、
・ＬおよびＬ１が、互いに独立して、脂肪族直鎖Ｃ１〜１０アルキル基（好ましくはＣ１〜６アルキル基）である、第二級アミン；
・ＬおよびＬ１が、互いに独立して、１個以上のヒドロキシ基を含有する（好ましくは、これらは１個のヒドロキシ基を含有する）脂肪族直鎖Ｃ１〜１０アルキル基（好ましくはＣ１〜６アルキル基）であり、これらのヒドロキシ基は、第三級、第二級または第一級ヒドロキシ基であり得る、第二級アミン；
・Ｌが、脂肪族直鎖Ｃ１〜１０アルキル基（好ましくはＣ１〜６アルキル基）であり、そしてＬ１が、１個以上のヒドロキシ基を含有する（好ましくは、これは１個のヒドロキシ基を含有する）脂肪族直鎖Ｃ１〜１０アルキル基（好ましくはＣ１〜６アルキル基）であるか、またはその逆であり、これらのヒドロキシ基は、第三級、第二級または第一級ヒドロキシ基であり得る、第二級アミン；
・ＬおよびＬ１が、互いに独立して、１個以上のアミノ基を含有する（好ましくは、これらは１個のアミノ基を含有する）脂肪族直鎖Ｃ１〜１０アルキル基（好ましくはＣ１〜６アルキル基）であり、これらのアミノ基は、第三級、第二級または第一級アミノ基であり得る、第二級アミン；
・Ｌが、脂肪族直鎖Ｃ１〜１０アルキル基（好ましくはＣ１〜６アルキル基）であり、そしてＬ１が、１個以上のアミノ基を含有する（好ましくは、これは１個のアミノ基を含有する）脂肪族直鎖Ｃ１〜１０アルキル基（好ましくはＣ１〜６アルキル基）であるか、またはその逆であり、これらのアミノ基は、第三級、第二級または第一級アミノ基であり得る、第二級アミン；
・Ｌが、１個以上のヒドロキシ基を含有する（好ましくは、これは１個のヒドロキシ基を含有する）脂肪族直鎖Ｃ１〜１０アルキル基（好ましくはＣ１〜６アルキル基）であり、そしてＬ１が、１個以上のアミノ基を含有する（好ましくは、これは１個のアミノ基を含有する）脂肪族直鎖Ｃ１〜１０アルキル基（好ましくはＣ１〜６アルキル基）であるか、またはその逆であり、これらのアミノ基は、第三級、第二級または第一級アミノ基であり得る、第二級アミン；
・ＬおよびＬ１が、互いに独立して、１個以上（好ましくは１個）のアミノ基および１個以上（好ましくは１個）のヒドロキシ基を含有する脂肪族直鎖Ｃ１〜１０アルキル基（好ましくはＣ１〜６アルキル基）であり、これらのアミノ基およびヒドロキシ基は、互いに独立して、第三級、第二級または第一級であり得る、第二級アミン
であり、以下のスキーム１、２および３に部分的に示されるとおりである。
【化２】
2013539465.tif 000003
【化３】
2013539465.tif 000004
【化４】
2013539465.tif 000005
【００３５】
上記第二級アミンの好ましい例は、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジエタノールアミンおよびジ−ｎ−プロピルアミンである。
【００３６】
ＬおよびＬ１が、互いに独立して、ＯおよびＮなどのヘテロ原子を任意選択で含有し得る脂肪族分岐アルキル基である、第二級アミンの例は、
・ＬおよびＬ１が、互いに独立して、脂肪族分岐Ｃ３〜１０アルキル基（好ましくはＣ３〜６アルキル基）である、第二級アミン；
・ＬおよびＬ１が、互いに独立して、１個以上のヒドロキシ基を含有する（好ましくは、これらは１個のヒドロキシ基を含有する）脂肪族分岐Ｃ３〜１０アルキル基（好ましくはＣ３〜６アルキル基）であり、これらのヒドロキシ基は、第三級、第二級または第一級ヒドロキシ基であり得る、第二級アミン；
・Ｌが、脂肪族分岐Ｃ３〜１０アルキル基（好ましくはＣ３〜６アルキル基）であり、そしてＬ１が、１個以上のヒドロキシ基を含有する（好ましくは、これは１個のヒドロキシ基を含有する）脂肪族分岐Ｃ３〜１０アルキル基（好ましくはＣ３〜６アルキル基）であるか、またはその逆であり、これらのヒドロキシ基は、第三級、第二級または第一級ヒドロキシ基であり得る、第二級アミン；
・ＬおよびＬ１が、互いに独立して、１個以上のアミノ基を含有する（好ましくは、これらは１個のアミノ基を含有する）脂肪族分岐Ｃ３〜１０アルキル基（好ましくはＣ３〜６アルキル基）であり、これらのアミノ基は、第三級、第二級または第一級アミノ基であり得る、第二級アミン；
・Ｌが、脂肪族分岐Ｃ３〜１０アルキル基（好ましくはＣ３〜６アルキル基）であり、そしてＬ１が、１個以上のアミノ基を含有する（好ましくは、これは１個のアミノ基を含有する）脂肪族分岐Ｃ３〜１０アルキル基（好ましくはＣ３〜６アルキル基）であるか、またはその逆であり、これらのアミノ基は、第三級、第二級または第一級アミノ基であり得る、第二級アミン；
・Ｌが、１個以上のヒドロキシ基を含有する（好ましくは、これは１個のヒドロキシ基を含有する）脂肪族分岐Ｃ３〜１０アルキル基（好ましくはＣ３〜６アルキル基）であり、そしてＬ１が、１個以上のアミノ基を含有する（好ましくは、これは１個のアミノ基を含有する）脂肪族分岐Ｃ３〜１０アルキル基（好ましくはＣ３〜６アルキル基）であるか、またはその逆であり、これらのヒドロキシ基およびアミノ基は、第三級、第二級または第一級アミノ基であり得る、第二級アミン；
・ＬおよびＬ１が、互いに独立して、１個以上（好ましくは１個）のアミノ基および１個以上（好ましくは１個）のヒドロキシ基を含有する脂肪族分岐Ｃ３〜１０アルキル基（好ましくはＣ３〜６アルキル基）であり、これらのアミノ基およびヒドロキシ基は、互いに独立して、第三級、第二級または第一級であり得る、第二級アミン
である。
【００３７】
これらの第二級アミンの式は、上記のスキーム１〜３に示された式と類似のものである。
【００３８】
上記第二級アミンの好ましい例は、ジ−イソ−プロピルアミンである。
【００３９】
ＬおよびＬ１が、ＯおよびＮなどのさらなるヘテロ原子を任意選択で含有し得る脂肪族Ｎ含有シクロアルカンを構成し得る、第二級アミンの例は、ピペリジン、１−メチル−ピペラジン、ピロリジンおよびモルホリンである。
【００４０】
用語「第二級アミン」はまた、ＬおよびＬ１が、互いに独立して、ＯおよびＮなどのヘテロ原子を任意選択で含有し得る単不飽和もしくは多不飽和の直鎖アルク（モノ−／オリゴ−／ポリ）エニル（ａｌｋ（ｍｏｎｏ−／ｏｌｉｇｏ−／ｐｏｌｙ）ｅｎｙｌ）基、ＯおよびＮなどのヘテロ原子を任意選択で含有し得る単不飽和もしくは多不飽和の分岐アルク（モノ−／オリゴ−／ポリ）エニル基であるか、またはＬおよびＬ１は、ＯおよびＮなどのさらなるヘテロ原子を任意選択で含有し得る芳香族Ｎ含有複素環を構成し得る、Ｎ，Ｎ−二置換アミンＬ−Ｎ（Ｈ）−Ｌ１も含む。
【００４１】
ＬおよびＬ１が、互いに独立して、ＯおよびＮなどのヘテロ原子を任意選択で含有し得る単不飽和もしくは多不飽和の直鎖アルク（モノ−／オリゴ−／ポリ）エニル基である、第二級アミンの例は、
・ＬおよびＬ１が、互いに独立して、単不飽和もしくは多不飽和の直鎖Ｃ２〜１０アルク（モノ−／オリゴ−／ポリ）エニル基（好ましくはＣ３〜６アルク（モノ−／オリゴ−／ポリ）エニル基）である、第二級アミン；
・ＬおよびＬ１が、互いに独立して、ヒドロキシ基を含有する単不飽和もしくは多不飽和の直鎖Ｃ２〜１０アルク（モノ−／オリゴ−／ポリ）エニル基（好ましくはＣ３〜６アルク（モノ−／オリゴ−／ポリ）エニル基）であり、これらのヒドロキシ基は、第一級、第二級または第三級ヒドロキシ基であり得る、第二級アミン；
・ＬおよびＬ１が、互いに独立して、アミノ基を含有する単不飽和もしくは多不飽和の直鎖Ｃ２〜１０アルク（モノ−／オリゴ−／ポリ）エニル基（好ましくはＣ３〜６アルク（モノ−／オリゴ−／ポリ）エニル基）であり、これらのアミノ基は、第一級、第二級または第三級アミノ基であり得る、第二級アミン；
・ＬおよびＬ１が、互いに独立して、アミノ基およびヒドロキシ基を含有する単不飽和もしくは多不飽和の直鎖Ｃ２〜１０アルク（モノ−／オリゴ−／ポリ）エニル基（好ましくはＣ３〜６アルク（モノ−／オリゴ−／ポリ）エニル基）であり、これらのアミノ基およびヒドロキシ基は、互いに独立して、第一級、第二級または第三級であり得る、第二級アミン
である。
【００４２】
これらの第二級アミンの式は、上記のスキーム１〜３に示された式と類似のものである。
【００４３】
ＬおよびＬ１が、互いに独立して、ＯおよびＮなどのヘテロ原子を任意選択で含有し得る単不飽和もしくは多不飽和の分岐アルク（モノ−／オリゴ−／ポリ）エニル基である、第二級アミンの例は、
・ＬおよびＬ１が、互いに独立して、単もしくは多分岐直鎖Ｃ３〜１０アルク（モノ−／オリゴ−／ポリ）エニル基（好ましくはＣ３〜６アルク（モノ−／オリゴ−／ポリ）エニル基）である、第二級アミン；
・ＬおよびＬ１が、互いに独立して、ヒドロキシ基を含有する単もしくは多分岐直鎖Ｃ３〜１０アルク（モノ−／オリゴ−／ポリ）エニル基（好ましくはＣ３〜６アルク（モノ−／オリゴ−／ポリ）エニル基）であり、これらのヒドロキシ基は、第一級、第二級または第三級ヒドロキシ基であり得る、第二級アミン；
・ＬおよびＬ１が、互いに独立して、アミノ基を含有する単不飽和もしくは多不飽和の分岐Ｃ３〜１０アルク（モノ−／オリゴ−／ポリ）エニル基（好ましくはＣ３〜６アルク（モノ−／オリゴ−／ポリ）エニル基）であり、これらのアミノ基は、第一級、第二級または第三級アミノ基であり得る、第二級アミン；
・ＬおよびＬ１が、互いに独立して、アミノ基およびヒドロキシ基を含有する単不飽和もしくは多不飽和の分岐Ｃ３〜１０アルク（モノ−／オリゴ−／ポリ）エニル基（好ましくはＣ３〜６アルク（モノ−／オリゴ−／ポリ）エニル基）であり、これらのアミノ基およびヒドロキシ基は、互いに独立して、第一級、第二級または第三級であり得る、第二級アミン
である。
【００４４】
これらの第二級アミンの式は、上記のスキーム１〜３に示された式と類似のものである。
【００４５】
ＬおよびＬ１が、ＯおよびＮなどのさらなるヘテロ原子を任意選択で含有し得る芳香族Ｎ含有複素環を構成し得る、第二級アミンの例は、ピリジン、ピロールおよびイミダゾールである。
【００４６】
Ｌが、脂肪族直鎖Ｃ１〜１０アルキル基または分岐Ｃ３〜１０アルキル基であり、そしてＬ１が、ＯおよびＮなどのヘテロ原子を任意選択で含有し得るアリール基である、第二級アミンの例は、例えば、Ｎ−メチルＮ−フェニルアミン、Ｎ−エチルＮ−フェニルアミン、Ｎ−メチルＮ−ピリジルアミンなどである。
【００４７】
好ましくは、以下の第二級アミン、すなわち、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジ−ｎ−プロピルアミン、ジエタノールアミン、ピペリジン、１−メチル−ピペラジン、ピロリジンおよびモルホリンが使用される。より好ましくは、モルホリンおよびピペリジンが使用される。最も好ましくは、モルホリンである。
【００４８】
マンニッヒ試薬の当量：１．０〜１．５ｍｏｌ当量；より広い範囲は、２，６−ＤＭＨＱの１ｍｏｌ当たり０．８〜２．０当量である。
【００４９】
工程ｂ）で使用されるホルムアルデヒドは、ガス状ホルムアルデヒド、ホルマリン（＝３７重量％ホルムアルデヒド水溶液）、トリオキサンおよびパラ−ホルムアルデヒドの形態で使用され得、好ましくは、これは、ホルマリン（すなわち３７重量％水溶液）の形態で使用される。ホルムアルデヒド水溶液はまた、３７重量％より濃くされても薄くされてもよく、その濃度は、例えば、１０〜５０重量％、２５〜５０重量％、３５〜５５重量％または３５〜４０重量％の範囲内にあり得る。
【００５０】
ホルムアルデヒド／ホルマリン／パラ−ホルムアルデヒドは、好ましくは第二級アミンの１ｍｏｌに基づき０．７〜１．２ｍｏｌの量で、より好ましくは第二級アミンの１ｍｏｌに基づき０．９〜１．１ｍｏｌの量で、最も好ましくは第二級アミンの量に基づき等モル量で、使用される。
【００５１】
好ましくは、この工程は、２０〜８０℃の範囲内の温度、より好ましくは２３〜６０℃の範囲内の温度で行われる。
【００５２】
この反応は、加圧（Ｎ２雰囲気）下で行われ得るが、この反応は常圧でも円滑に進行するので、加圧は、通常は必要ない。
【００５３】
通常、この反応は、２〜４８時間の範囲内、好ましくは６〜２４時間の範囲内の時間の間に進行する。
【００５４】
この反応工程についてのさらなる詳細に関しては、参照によりその内容が本明細書に援用される米国特許第６，０６６，７３１号明細書、特に第２欄および第３欄、ならびに実施例１〜３および８を参照されたい。マンニッヒ試薬はまた、事前に形成され得る。
【００５５】
［工程ｃ）２，６−ジメチル−３−（Ｎ，Ｎ−二置換アミノメチル）−ヒドロ−ｐ−ベンゾキノンから２，３，５−トリメチル−ヒドロ−ｐ−ベンゾキノンへの水素化分解］
好ましくは、工程ｃ）は、工程ｂ）と同じ溶媒中で行われる。より好ましくは、工程ｃ）は、工程ａ）および工程ｂ）と同じ溶媒中で行われる。
【００５６】
以下の溶媒、すなわち、ＭＴＢＥ（メチルｔｅｒｔ．−ブチルエーテル）、メトキシシクロペンタン、エチルｔｅｒｔ．−ブチルエーテル（ＥＴＢＥ）、ｔｅｒｔ．−アミルメチルエーテルおよびそれらの任意の混合物、好ましくはＭＴＢＥおよびｔｅｒｔ．−アミルメチルエーテルおよびそれらの任意の混合物が使用される。
【００５７】
通常、出発物質（＝二置換の２，６−ジメチル−３−（Ｎ，Ｎ−二置換アミノメチル−ヒドロ−ｐ−ベンゾキノン、好ましくは２，６−ジメチル−３−モルホリノメチル−ヒドロ−ｐ−ベンゾキノン）の０．２〜１０ｍｏｌ当たり１Ｌの溶媒が使用され、好ましくは、出発物質（＝二置換の２，６−ジメチル−３−（Ｎ，Ｎ−二置換アミノメチル−ヒドロ−ｐ−ベンゾキノン、好ましくは２，６−ジメチル−３−モルホリノメチル−ヒドロ−ｐ−ベンゾキノン）の０．３〜５ｍｏｌ当たり１Ｌの溶媒が使用される。
【００５８】
［反応温度］
１２０℃〜２００℃の範囲は、調製上（ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅｌｙ）有用であり、より具体的な有用な温度範囲は、１４０〜１８０℃であり、最も好ましい温度範囲は、１５０〜１７０℃である。
【００５９】
水素圧は、典型的には５〜１００ｂａｒａの範囲内、好ましくは１５〜５５ｂａｒａの範囲内にある。
【００６０】
この反応は、通常、２〜１０時間の範囲内の時間の間に進行し、好ましくは、この反応は、４〜６時間の範囲内の時間で完結する。
【００６１】
白金族金属群由来の貴金属担持触媒、およびニッケルが、この水素化分解のための効率的な触媒である。この触媒は、炭素または酸化物（例えば、シリカおよびアルミナまたはそれらの任意の混合物）に担持され得るとともに、多孔質ガラス（例えば、ＴＲＩＳＯＰＥＲＬ（登録商標））にも担持され得る。
【００６２】
工程ｃ）で使用される触媒は、好ましくは、Ｐｄ／Ｃ、Ｐｄ／ＳｉＯ２、Ｐｄ／Ａｌ２Ｏ３、Ｐｄ／ＴＰ（ＴＰ＝ＴＲＩＳＯＰＥＲＬ（登録商標））およびＲａ−Ｎｉ（＝Ｎｉ合金）からなる群から選択される。より好ましい触媒は、Ｐｄ／Ｃ、Ｐｄ／ＴＰおよびＰｄ／ＳｉＯ２である。最も好ましい触媒は、Ｐｄ／ＣおよびＰｄ／ＴＰである。
【００６３】
炭素に担持された貴金属触媒（特にＰｄ）は、好ましくは、８００〜１５００ｍ２／ｇの範囲内のＢＥＴ表面積を有し、より好ましくは、これらは、９００〜１２００ｍ２／ｇの範囲内のＢＥＴ表面積を有する。最も好ましくは、炭素に担持されたこれらの貴金属触媒の粒子の５０％は、さらに、≦２０〜５０μｍの大きさも有する（すなわち、いわゆる粒径Ｄ５０≦２０〜５０μｍ）。
【００６４】
シリカおよびアルミナまたはそれらの任意の混合物などの酸化物に担持された触媒は、好ましくは、５０〜５００ｍ２／ｇの範囲内のＢＥＴ表面積を有し、より好ましくは、これらは８０〜３００ｍ２／ｇの範囲内のＢＥＴ表面積を有する。最も好ましくは、エッグシェル型触媒である。
【００６５】
好ましくは、これらの触媒に含有される貴金属（Ｐｄ、Ｎｉ）とこの工程の出発物質（＝上に示されるような選好を伴う２，６−ジメチル−３−（Ｎ，Ｎ−二置換アミノメチル）−ヒドロ−ｐ−ベンゾキノン）との重量比は、１：（２０〜１００００）、好ましくは１：（５０〜１０００）、より好ましくは約１：２００である。
【００６６】
次に、以下の非限定的な実施例により、本発明をさらに説明する。
【００６７】
［実施例］
以下の略語を使用した（図２も参照）、すなわち、
ＭＴＢＥ＝ｔｅｒｔ．−ブチルメチルエーテル
ｒｐｍ＝毎分回転数
ｗｔ％＝重量％
ＤＭ−２−ＭＨＱ＝ジメチル−２−モルホリノメチル−キノン
（２，６−）ＤＭＱ＝２，６−ジメチルベンゾキノン（工程ａ）のための出発物質であり、その純度は重要ではない）
（２，６−）ＤＭＨＱ＝２，６−ジメチル−ヒドロ−ｐ−ベンゾキノン
３，５−ＤＭ−２−ＭＱ＝３，５−ジメチル−２−モルホリノメチル−キノン
３，５−ＤＭ−２−ＭＨＱ＝３，５−ジメチル−２−モルホリノメチル−ヒドロ−ｐ−ベンゾキノン（＝２，６−ジメチル−３−モルホリノメチル−ヒドロ−ｐ−ベンゾキノン）
３，５−ＤＭ−２，６−ＢＭＨＱ＝３，５−ジメチル−２，６−ビスモルホリノメチル−ヒドロ−ｐ−ベンゾキノン
３，５−ＤＭ−２，６−ＢＭＱ＝３，５−ジメチル−２，６−ビスモルホリノメチル−ｐ−ベンゾキノン
ＴＭＨＱ＝２，３，５−トリメチル−ヒドロ−ｐ−ベンゾキノン
ＴＭＱ＝２，３，６−トリメチルベンゾキノン
テトラＭＨＱ＝２，３，５，６−テトラメチルヒドロ−ｐ−ベンゾキノン
ｓ／ｃ＝基質／触媒比
ｂａｒａ＝絶対バール
【００６８】
［触媒］
以下の触媒を使用した。
・例えば「Ｐｄ／Ｃ（５％）Ｅ  １０１  Ｎ／Ｄ（Ｅｖｏｎｉｋ）」という商品名でＥｖｏｎｉｋから市販されているような、１０００ｍ２／ｇのＢＥＴ表面積ならびに以下の粒度分布：粒子の１０％≦６μｍ、粒子の５０％≦２８μｍ、および粒子の９０％≦７９μｍを有する、５％Ｐｄ／Ｃ触媒（「触媒Ａ」）；
・例えば「Ｐｄ／Ｃ（１０％）Ｅ  １０１  Ｎ／Ｄ（Ｅｖｏｎｉｋ）」という商品名でＥｖｏｎｉｋから市販されているような、１０００ｍ２／ｇのＢＥＴ表面積および１．１ｍｌ／ｇの細孔体積を有する、１０％Ｐｄ／Ｃ触媒（「触媒Ｂ」）；
・例えば「Ｐｄ／Ｃ（１０％）：Ｅ  １０１  ＮＮ／Ｄ（Ｅｖｏｎｉｋ）」という商品名でＥｖｏｎｉｋから市販されているような、１０％Ｐｄ／Ｃエッグシェル型触媒（「触媒Ｃ」）；
・例えば「Ｐｄ／ＳｉＯ２（５％）Ｅ  ＥＸＰ／Ｄ（Ｅｖｏｎｉｋ）」という商品名でＥｖｏｎｉｋから市販されているような、２７５ｍ２／ｇのＢＥＴ表面積、１．７ｍｌ／ｇの細孔体積、０．６６ｍｌ／ｇのメソ細孔体積および１．０４ｍｌ／ｇのマクロ細孔体積を有する、５％Ｐｄ／ＳｉＯ２触媒（「触媒Ｄ」）；
・例えば「５％Ｐｄ／ＣａＣＯ３  Ｅ  ４０７  Ｒ／Ｄ」という商品名でＥｖｏｎｉｋから市販されているような、８ｍ２／ｇのＢＥＴ表面積、０．３７ｋｇ／Ｌの嵩密度を有し、粒子の５０％が≦５μｍの大きさを有する、５％Ｐｄ／ＣａＣＯ３エッグシェル型触媒（「触媒Ｅ」）；
・例えば「５％Ｐｄ／Ａｌ２Ｏ３  Ｅ  ２１３  Ｒ／Ｄ」という商品名でＥｖｏｎｉｋから市販されているような、９３ｍ２／ｇのＢＥＴ表面積および０．３ｍｌ／ｇの細孔体積を有する、５％Ｐｄ／Ａｌ２Ｏ３エッグシェル型触媒（「触媒Ｆ」）；
・例えば「５％Ｐｔ／Ｃ  Ｆ  １０１  Ｒ／Ｄ」という商品名でＥｖｏｎｉｋから市販されているような、１００ｍ２／ｇのＢＥＴ表面積、０．３５ｍｌ／ｇのミクロ細孔体積、０．３５ｍｌ／ｇのメソ細孔体積、０．３０ｍｌ／ｇのマクロ細孔体積および細孔体積１．０ｍｌ／ｇを有する、５％Ｐｔ／Ｃ触媒（「触媒Ｇ」）；
・例えば「ＲａＮｉ  ＭＣ７００  Ｂ．２０６３」という商品名で市販されているような、触媒の総重量に基づき９０〜９５重量％の範囲内の量のＮｉ、触媒の総重量に基づき５．５〜８重量％の範囲内の量のアルミニウム、触媒の総重量に基づき≦０．４重量％の範囲内の量の鉄を含有し、以下の粒度分布、すなわち、粒子の１０％≦５〜１３μｍ、粒子の５０％≦３５〜７０μｍ、および粒子の９０％≦３００μｍを有する、ラネー−ニッケル（Ｒａｎｅｙ−Ｎｉｃｋｅｌ）触媒（「触媒Ｈ」）；
・１％Ｐｄ／ＴＰ触媒（「触媒Ｉ」）。この触媒の製造は以下に説明される。
【００６９】
［１％Ｐｄ／ＴＰを次のように製造した］
２１ｍｇのＰｄ（ＯＡｃ）２（０．０９ｍｍｏｌ）を、５０ｍＬのジクロロメタンに懸濁させた。１ｇのＴＲＩＳＯＰＥＲＬ（登録商標）を添加し、溶媒を除去した（浴温度：４０℃／圧力：９５０ｍｂａｒａ）。Ｐｄ（ＯＡｃ）２でドープされた担体を、２時間にわたり３００℃にてオーブン中で焼成した（オーブンを１０００Ｗで２０分間３００℃まで予熱）。担体に対する触媒の添加量は、したがって、約１重量％Ｐｄ、すなわち、１ｇの担体に対して１０ｍｇのＰｄであった。Ｓｃｈｕｌｌｅｒ  ＧｍｂＨ（Ｗｅｒｔｈｅｉｍ／Ｇｅｒｍａｎｙ）によるＴＲＩＳＯＰＥＲＬ（登録商標）は、１００〜２００μｍの範囲内の平均粒径、５４．４７ｎｍの平均細孔径、９３．７２ｍ２／ｇの比表面および１２５５．５ｍｍ３／ｇの平均細孔体積を有する多孔質シリカガラスである。
【００７０】
［溶媒］
アセトニトリル、ｔｅｒｔ．−アミルメチルエーテル、ｔｅｒｔ．−ブチルエチルエーテル、酢酸エチル、メタノール、メトキシシクロペンタン、ｔｅｒｔ．−ブチルメチルエーテル、イソ−プロパノールおよびトルエンは、全て市販されており、そのまま使用した。
【００７１】
２，６−ジメチルヒドロキノン、ジエタノールアミン、ジ−ｎ−プロピルアミン、ピロリジン、１−メチル−ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、ジメチルアミン溶液（４０％水溶液）、およびホルムアルデヒド溶液（３７％水溶液）は市販されており、さらなる精製なしに使用した。
【００７２】
［Ｉ）２，６−ジメチル−ｐ−ベンゾキノン（ＤＭＱ）から２，６−ジメチル−ヒドロ−ｐ−ベンゾキノン（ＤＭＨＱ）への水素化］
２，６−ＤＭＱから２，６−ＤＭＨＱへの水素化に関して、触媒（担体）、水素圧および温度を変えるとともに、種々の溶媒を試験した。反応後、生成物を単離し、ＤＭＱに基づくＤＭＨＱの純度および収率を、ＧＣおよび定量的１Ｈ−ＮＭＲにより測定した。
【００７３】
その結果ならびにその反応条件およびパラメータを、以下の表にまとめる。その実験のいくつかを、以下により詳細に説明する。
【００７４】
【表１】
2013539465.tif 000006
【００７５】
［実施例Ｉ．３の詳細な説明］
アルゴン（３×６ｂａｒａ）でフラッシュした１３ｍｌガラスフラスコ中で、２７５ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）のＤＭＱを、１．６３ｇ（２，２ｍｌ）のｔｅｒｔ．−ブチルエチルエーテルに溶解させた。その溶液に、２０．０ｍｇ（ｓ／ｃ  １００）のＰｄ／Ｃ（触媒の総重量に基づき１０重量％のＰｄ）触媒を添加した。オートクレーブを水素でフラッシュし、電磁撹拌（５００ｒｐｍ）しながら４０℃に加熱した。反応温度に達すると、オートクレーブを６ｂａｒａの水素で加圧し、撹拌を１’０００ｒｐｍに増大した。３．５時間の反応時間後に、その懸濁液を２３℃に冷却し、水素圧を解放した。懸濁液を濾過し、触媒を１ｍｌのＭＴＢＥで洗浄した。合わせた有機層を、減圧下で４０℃にて濃縮した。収率８８％および純度９１％で生成物を得た。
【００７６】
【表２】
2013539465.tif 000007
【００７７】
水素圧の検討により、６ｂａｒａにおいて、２，６−ＤＭＱのＰｄ触媒による水素化は、４０℃にて１時間の反応時間以内に完結し、約９７％の選択率であるということが分かった。同様の結果が３ｂａｒａの水素圧でも得られる。常圧で行う場合、この反応はより緩慢に進行するが、２０時間後には９９．６％の転化率を９６．２％の選択率と共に達成する（表２）。
【００７８】
［実施例Ｉ．５の詳細な説明］
アルゴン（３×６ｂａｒａ）でフラッシュした３０ｍｌ鋼オートクレーブ中で、１５４．２ｍｇ（１．１ｍｍｏｌ）のＤＭＱを、０．８２ｇ（１．１ｍｌ）のＭＴＢＥに溶解させた。その溶液に、１２．４ｍｇ（ｓ／ｃ  １００）のＰｄ／Ｃ（触媒の総重量に基づき１０重量％のＰｄ）触媒を添加した。オートクレーブを水素でフラッシュし、電磁撹拌（５００ｒｐｍ）しながら４０℃に加熱した。反応温度に達すると、オートクレーブを６ｂａｒａの水素で加圧し、撹拌を１’０００ｒｐｍに増大した。１時間の反応時間後に、撹拌を１００ｒｐｍに低減し、その懸濁液を２３℃に冷却し、水素圧を解放した。懸濁液をシリンジフィルター（０．４５μｍ）により濾過し、触媒を５ｍｌのＭＴＢＥで洗浄し、合わせた有機層を減圧下で４０℃にて濃縮した。収率９４％および純度８７％で生成物を得た。
【００７９】
［実施例Ｉ．７の詳細な説明］
５０ｍｌ丸底フラスコ中で、アルゴン雰囲気下において、４．６ｇ（２９．８ｍｍｏｌ）のＤＭＱを、３３ｍｌのＭＴＢＥに溶解させた。その溶液に、３１８ｍｇ（ｓ／ｃ  １００）のＰｄ／Ｃ（触媒の総重量に基づき１０重量％のＰｄ）触媒を添加し、アルゴン雰囲気を水素と交換した（３サイクル）。その後、反応混合物を、水素雰囲気（バルーン）下で４０℃にて１６時間にわたり撹拌した（８００ｒｐｍ）。その黒色懸濁液を濾過し、触媒を１０ｍｌのＭＴＢＥで洗浄した。有機層を減圧下で４０℃にて濃縮し、固体生成物を１５ｍｂａｒａで４０℃にて１時間にわたり乾燥させた。収率９２％および純度９０％で生成物を得た。
【００８０】
【表３】
2013539465.tif 000008
【００８１】
反応温度は、水素圧と比べて小さい役割を果たす（表３）。
【００８２】
【表４】
2013539465.tif 000009
【００８３】
Ｐｄ／Ａｌ２Ｏ３を用いる場合、Ｐｄ／ＳｉＯ２またはＰｄ／Ｃを用いるよりも僅かに高い収率および選択率が観察される（表４）。
【００８４】
［実施例Ｉ．１７］
２リットル鋼オートクレーブ中で、２３℃で窒素雰囲気下において、１２５．７ｇ（８１５ｍｍｏｌ）のＤＭＱを、９１０ｍｌのｔｅｒｔ．−ブチルメチルエーテル（ＭＴＢＥ）に溶解させた。この溶液に、８．６４ｇ（ｓ／ｃ  １００）のＰｄ／Ｃ（触媒の総重量に基づき１０重量％のＰｄ）触媒を添加した。撹拌（ガス分散撹拌機、１０００ｒｐｍ）しながら、オートクレーブを水素で６ｂａｒａに加圧した。この過程の間に、温度は３０℃に上昇した。発熱反応が終わってから、その反応混合物を４０℃に加熱した。７５分後に、触媒を濾別し、１４０ｍｌのＭＴＢＥで洗浄した。合わせたエーテル層を減圧下で４０℃にて濃縮し、固体粗生成物を４０℃にて２時間にわたり乾燥させた。収率９２％および純度８５％で、オフホワイトの結晶質のＤＭＨＱを得た。
【００８５】
ほとんどの反応を、１５０〜３００ｍｇの規模で行った。実験Ｉ．１７は、スクリーニング実験からの反応条件がより大きな実験室規模（１２５ｇ）にも適用されることを実証している。この例においては、水素化は、２リットル鋼オートクレーブ中で行った。溶液中への良好な水素移動を確実にするために、ガスエントレインメント撹拌機（ｇａｓ  ｅｎｔｒａｉｎｍｅｎｔ  ｓｔｉｒｒｅｒ）を使用した。この構成により、９２％の良好な収率および９５．６％の選択率で生成物を得た。
【００８６】
［ＩＩ）２，６−ジメチル−ヒドロ−ｐ−ベンゾキノンのマンニッヒ付加物の製造］
［実施例ＩＩ．１：ｔｅｒｔ．−ブチルメチルエーテル中でのアミノメチル化］
ｔｅｒｔ．−ブチルメチルエーテル（ＭＴＢＥ、７５ｍｌ）中のＤＭＨＱ（２０．８ｇ、９９．５ｗｔ％、１５０．０ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、アルゴン雰囲気下において、米国特許第６，０６６，７３１号明細書の実施例１に従いモルホリンおよびパラホルムアルデヒドから調製されたマンニッヒ試薬（２６．３５ｇ、２２５．０ｍｍｏｌ、１．５ｍｏｌ当量）を添加した。結果として生じた褐色溶液を、６時間にわたり６０℃（油浴温度７０℃）に加熱した。この時間の間に、その褐色溶液は懸濁液に変わった。その反応混合物を氷浴中で０℃まで冷却し、無色の結晶を吸引濾過（Ｐ３フリット）により濾別し、各１０ｍｌの冷（０℃）ＭＴＢＥで２回洗浄し、高真空下で室温にて一晩（１６時間）乾燥させた。得られた無色の結晶（３１．７０４ｇ）を、定量的ＨＰＬＣにより分析した。母液を真空中（４０℃、２０ｍｂａｒａ）で蒸発させ、高真空下で室温にて一晩（１６時間）さらに乾燥させた。その１１．３６９ｇの暗赤色油を、定量的ＨＰＬＣにより分析した。
【００８７】
定量的ＨＰＬＣに基づく収率（結晶＋母液）：９１．３％  ３，５−ＤＭ−２−ＭＨＱ、１．０％  ２，６−ＤＭＨＱ、０．５％  ３，５−ＤＭ−２−ＭＱ、０．０％  ２，６−ＤＭＱ、０．０％  ３，５−ＤＭ−２，６−ＢＭＨＱ、０．２％  ３，５−ＤＭ−２，６−ＢＭＱ。
【００８８】
［実施例ＩＩ．２：ｔｅｒｔ．−ブチルエチルエーテル中でのアミノメチル化］
実施例ＩＩ．１において説明した実験をｔｅｒｔ．−ブチルエチルエーテルを溶媒として用いて行って、以下の結果を得た。
【００８９】
定量的ＨＰＬＣに基づく収率（結晶＋母液）：８５．１％  ３，５−ＤＭ−２−ＭＨＱ、０．７％  ２，６−ＤＭＨＱ、０．４％  ３，５−ＤＭ−２−ＭＱ、０．０％  ２，６−ＤＭＱ、０．０％  ３，５−ＤＭ−２，６−ＢＭＨＱ、０．７％  ３，５−ＤＭ−２，６−ＢＭＱ。
【００９０】
［実施例ＩＩ．３：ｔｅｒｔ．−アミルメチルエーテル中でのアミノメチル化］
実施例ＩＩ．１において説明した実験をｔｅｒｔ．−アミルメチルエーテルを溶媒として用いて行って、以下の結果を得た。
【００９１】
定量的ＨＰＬＣに基づく収率（結晶＋母液）：８９．５％  ３，５−ＤＭ−２−ＭＨＱ、０．７％  ２，６−ＤＭＨＱ、１．９％  ３，５−ＤＭ−２−ＭＱ、０．０％  ２，６−ＤＭＱ、０．０％  ３，５−ＤＭ−２，６−ＢＭＨＱ、１．０％  ３，５−ＤＭ−２，６−ＢＭＱ。
【００９２】
［実施例ＩＩ．４：メトキシシクロペンタン中でのアミノメチル化］
実施例ＩＩ．１において説明した実験をメトキシシクロペンタンを溶媒として用いて行って、以下の結果を得た。
【００９３】
定量的ＨＰＬＣに基づく収率（結晶＋母液）：８４．４％  ３，５−ＤＭ−２−ＭＨＱ、０．６％  ２，６−ＤＭＨＱ、１．６％  ３，５−ＤＭ−２−ＭＱ、０．０％  ２，６−ＤＭＱ、０．０％  ３，５−ＤＭ−２，６−ＢＭＨＱ、１．２％  ３，５−ＤＭ−２，６−ＢＭＱ。
【００９４】
［比較例ＩＩ−Ｃ１：トルエン中でのアミノメチル化］
トルエン（２．５ｍｌ）中の２，６−ジメチル−ヒドロ−ｐ−ベンゾキノン（０．６９７ｇ、９９．１ｗｔ％、５．０ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、アルゴン雰囲気下において、モルホリン（０．５２８ｇ、６．０ｍｍｏｌ、１．２ｍｏｌ当量）を添加した。１０分間の撹拌後に、パラホルムアルデヒド溶液（Ｈ２Ｏ中３７％、０．４８７ｇ、６．０ｍｍｏｌ、１．２ｍｏｌ当量のホルムアルデヒド）を一度に添加すると、２３℃から３０℃に温度が上昇した。次いで、結果として生じた褐色の二相混合物を、１６時間にわたり５５℃（油浴温度７０℃）で加熱した。３０℃まで冷却後、１０ｍｌのＨ２Ｏおよび３０ｍｌの酢酸エチルを添加した。相分離後に、２０ｍｌの酢酸エチルで水層を抽出し、合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過および真空中での蒸発（４０℃／２０ｍｂａｒａ）およびさらなる乾燥（２時間、高真空、室温）後、結果として生じた１．１３６ｇの赤褐色固体を、定量的ＨＰＬＣにより分析した。
【００９５】
収率：７０．３％  ３，５−ＤＭ−２−ＭＨＱ、１．２％  ２，６−ＤＭＨＱ、４．９％  ３，５−ＤＭ−２−ＭＱ、０．１％  ２，６−ＤＭＱ、３．１％  ３，５−ＤＭ−２，６−ＢＭＨＱ、０．７％  ３，５−ＤＭ−２，６−ＢＭＱ。
【００９６】
［モルホリンマンニッヒ付加物についての分析データ］
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ＝６．３５（ｓ，１Ｈ，ＣＨ），３．５５（ｔ，４Η，Ｊ＝４．５２Ｈｚ，ＣＨ２Ｏ），３．５３（ｓ，２Η，Ａｒ−ＣＨ２Ｎ），２．４０（ｂｒ  ｔ，４Η，Ｊ＝４．５２Ｈｚ，ＣＨ２ＣＨ２Ｎ），２．１１（ｓ，３Η，ＣＨ３），２．０８（ｓ，３Η，ＣＨ３）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ＝１４９．７（ＣＯＨ），１４５．２（ＣＯＨ），１２５．１（ＣＣＨ３），１２４．７（ＣＣＨ３），１１８．２（ＣＣＨ２），１１４．３（ＣＨ），６６．２（ＣＨ２Ｏ），５５．２（Ａｒ−ＣＨ２Ｎ），５２．６（ＣＨ２ＣＨ２Ｎ），１６．８（ＣＨ３），１２．３（ＣＨ３）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：２３８［Ｍ＋Ｈ＋］，１５１［Ｍ＋Ｈ＋−モルホリン］。
ＩＲ（ＡＴＲ，ｃｍ−１）：３３４８（ｍ，−ＯＨ），３０１１（ｗ，Ａｒ−Ｈ），２９５６，２９３３，（ｍ，−ＣＨ３，−ＣＨ２−ＣＨ３，−ＣＨ２−），２８４８（ｍ，−ＮＲ３），１４７０（ｍ），１２３０（ｓ），１００９（ｓ）。
【００９７】
類似のやり方で、ピペリジン、１−メチル−ピペラジン、ピロリジン、ジエタノールアミン、ジ−ｎ−プロピルアミン、ジエチルアミンまたはジメチルアミンとのマンニッヒ付加物を合成した。その分析データを以下に示す。
【００９８】
［ピペリジンマンニッヒ付加物についての分析データ］
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ＝６．３０（ｓ，１Ｈ，ＣＨ），３．５４（ｓ，２Η，Ａｒ−ＣＨ２Ｎ），２．４０（ｂｒ，２Η，ＣＨ２ＣＨ２Ｎ），２．０７（ｓ，６Η，ＣＨ３），１．５０（ｂｒ  ｑｕｉｎ，４Η，ＣＨ２ＣＨ２Ｎ），１．４２（ｂｒ  ｔ，２Ｈ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ＝１５０．４（ＣＯＨ），１４５．０（ＣＯＨ），１２４．５（ＣＣＨ３），１２４．２（ＣＣＨ３），１１８．０（ＣＣＨ２），１１４．４（ＣＨ），５６．７（Ａｒ−ＣＨ２Ｎ），５３．２（ＣＨ２ＣＨ２Ｎ），２５．５（ＣＨ２ＣＨ２Ｎ），２３．７（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ），１６．８（ＣＨ３），１２．２（ＣＨ３）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：２３６［Ｍ＋Ｈ＋］，１５１［Ｍ＋Ｈ＋−ピペリジン］。
ＩＲ（ＡＴＲ，ｃｍ−１）：３３４８（ｍ，−ＯＨ），３０１１（ｗ，Ａｒ−Ｈ），２９５６，２９３３，（ｍ，−ＣＨ３，−ＣＨ２−ＣＨ３，−ＣＨ２−），２８４８（ｍ，−ＮＲ３），１４７０（ｍ），１２３０（ｓ），１００９（ｓ）。
【００９９】
［１−メチル−ピペラジンマンニッヒ付加物についての分析データ］
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ＝６．３２（ｓ，１Ｈ，ＣＨ），３．５５（ｓ，２Η，Ａｒ−ＣＨ２Ｎ），２．４７−２．２２（ｂｒ，８Η，ＮＣＨ２ＣＨ２Ｎ），２．１５（ｓ，３Η，ＣＨ３），２．０８（ｓ，３Η，ＣＨ３），２．０７（ｓ，３Η，ＣＨ３Ｎ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ＝１５０．０（ＣＯＨ），１４５．１（ＣＯＨ），１２４．６（ＣＣＨ３），１２４．６（ＣＣＨ３），１１８．１（ＣＣＨ２），１１４．４（ＣＨ），５５．４（Ａｒ−ＣＨ２Ｎ），５４．７（ＮＣＨ２ＣＨ２Ｎ），５１．９（ＮＣＨ２ＣＨ２Ｎ），４５．６（ＮＣＨ３），１６．８（ＣＨ３），１２．３（ＣＨ３）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：２５１［Ｍ＋Ｈ＋］，１５１［Ｍ＋Ｈ＋−１−メチルピペラジン］。
【０１００】
［ピロリジンマンニッヒ付加物についての分析データ］
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ＝６．３０（ｓ，１Ｈ，ＣＨ），３．７２（ｓ，２Η，Ａｒ−ＣＨ２Ｎ），２．５３（ｍ，４Η，ＣＨ２ＣＨ２Ｎ），２．０９（ｓ，３Η，ＣＨ３），２．０７（ｓ，３Η，ＣＨ３），１．７２（ｍ，４Η，ＣＨ２ＣＨ２Ｎ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ＝１５０．３（ＣＯＨ），１４４．９（ＣＯＨ），１２４．４（ＣＣＨ３），１２３．９（ＣＣＨ３），１１９．０（ＣＣＨ２），１１４．３（ＣＨ），５３．３（Ａｒ−ＣＨ２Ｎ），５３．０（ＣＨ２ＣＨ２Ｎ），２３．２（ＣＨ２ＣＨ２Ｎ），１６．８（ＣＨ３），１２．２（ＣＨ３）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：２２２［Ｍ＋Ｈ＋］，１５１［Ｍ＋Ｈ＋−ピロリジン］。
【０１０１】
［ジエタノールアミンマンニッヒ付加物についての分析データ］
１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ＝１５０．５（ＣＯＨ），１４５．０（ＣＯＨ），１２４．５（ＣＣＨ３），１２４．３（ＣＣＨ３），１１９．１（ＣＣＨ２），１１４．５（ＣＨ），５８．４（ＨＯＣＨ２ＣＨ２ＮまたはＨＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ），５５．７（ＨＯＣＨ２ＣＨ２ＮまたはＨＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ），５３．１（Ａｒ−ＣＨ２Ｎ），１６．８（ＣＨ３），１２．３（ＣＨ３）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：２５６［Ｍ＋Ｈ＋］，１５１［Ｍ＋Ｈ＋−ジエタノールアミン］。
ＧＣ−ＭＳ（ＥＩ）（シリル化）ｍ／ｚ：５２８［Ｍ＋＋４ＴＭＳ−ＣＨ３］，４４０［Ｍ＋＋３ＴＭＳ−２ＣＨ３］２９５［Ｍ＋＋２ＴＭＳ−ジエタノールアミン］。
【０１０２】
［ジ−ｎ−プロピルアミンマンニッヒ付加物についての分析データ］
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ＝６．２９（ｓ，１Ｈ，ＣＨ），３．６３（ｓ，２Η，Ａｒ−ＣＨ２Ｎ），２．３８（ｔ，Ｊ＝７．５４Ｈｚ，４Ｈ，ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２Ｎ），２．０７（ｓ，３Η，ＣＨ３），１．４５（ｍ，Ｊ＝７．３５Ｈｚ，Ｊ＝７．５４Ｈｚ，４Ｈ，ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２Ｎ），０．８１（ｔ，Ｊ＝７．３５Ｈｚ，４Ｈ，ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２Ｎ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ＝１５０．６（ＣＯＨ），１４４．９（ＣＯＨ），１２４．４（ＣＣＨ３），１２４．１（ＣＣＨ３），１１８．５（ＣＣＨ２），１１４．４（ＣＨ），５４．９（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ），５３．１（Ａｒ−ＣＨ２Ｎ），１９．１（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ），１６．８（ＣＨ３），１２．１（ＣＨ３），１１．７（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ）。
ＧＣ−ＭＳ（ＥＩ）（シリル化）ｍ／ｚ：３９５［Ｍ＋＋２ＴＭＳ］，３８０［Ｍ＋＋２ＴＭＳ−ＣＨ３］２９５［Ｍ＋＋２ＴＭＳ−ジ−ｎ−プロピルアミン］。
【０１０３】
［ジメチルアミンマンニッヒ付加物についての分析データ］
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ＝６．３２（ｓ，１Ｈ，ＣＨ），３．４９（ｓ，２Η，Ａｒ−ＣＨ２Ｎ），２．１９（２，６Η，ＮＣＨ３），２．０８（ｓ，３Η，ＣＨ３），２．０７（ｓ，３Η，ＣＨ３）。
ＧＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：１９５［Ｍ＋］，１５０［Ｍ＋＋−ジメチルアミン］，１２２，１０７，４６［Ｈ２ＮＭｅ２＋］。
【０１０４】
［ＩＩＩ）２，６−ジメチル−３−モルホリノメチル−ヒドロ−ｐ−ベンゾキノンから２，３，５−トリメチル−ヒドロ−ｐ−ベンゾキノンへの水素化分解］
［実施例ＩＩＩ．１：ｔｅｒｔ．−ブチルメチルエーテル中での２，６−ジメチル−３−モルホリノメチル−ヒドロ−ｐ−ベンゾキノンの水素化分解］
Ａ）１００ｍｌ鋼オートクレーブ中で、窒素雰囲気下において、３，５−ジメチル−２−モルホリノメチル−ヒドロ−ｐ−ベンゾキノン（３，５−ＤＭ−２−ＭＨＱ、３．２５６ｇ、９１．１ｗｔ％、１２．５ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１０％）触媒（０．２６６ｇ、ｓ／ｃ  ５０）を、３０ｍｌのメチル−ｔｅｒｔ．−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）に懸濁させた。窒素での３回のフラッシュ後、オートクレーブを水素で６ｂａｒａに加圧し、次いで圧力を解放し、混合物を、撹拌（ガス分散撹拌機、１０００ｒｐｍ）しながら１６０℃まで３０分間加熱した。反応温度に達すると、オートクレーブを２２ｂａｒａのＨ２で加圧した。５時間後に、触媒を０．４５μｍメンブランフィルターを用いて空気の排除下で濾別し、６．５ｍｌのＭＴＢＥで洗浄した。合わせた暗黄色エーテル層を、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（４０ｍｌ）で２回、Ｈ２Ｏ（４０ｍｌ）で１回洗浄した（結果として生じたｐＨ＝２）。その水性洗浄液を、ＭＴＢＥ（４０ｍｌ）で再抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下（２０ｍｂａｒａ）で４０℃にて濃縮し、室温にて１時間にわたりさらに乾燥させて、１．７０３ｇのオフホワイトの結晶を得、これをＨＰＬＣにより分析した。
【０１０５】
定量的ＨＰＬＣに基づく収率：８２．３％  ＴＭＨＱ、０．０％  ３，５−ＤＭ−２−ＭＨＱ、０．１％  ＴＭＱ、２．９％  ２，６−ＤＭＨＱ、１．２％  テトラＭＨＱ。
【０１０６】
Ｂ）３０ｍｌ鋼オートクレーブに、２，６−ジメチル−３−モルホリノメチル−ヒドロ−ｐ−ベンゾキノン（３００ｍｇ、９９％）、メチルｔｅｒｔ．−ブチルエーテル（３ｍｌ）およびＰｄ／Ｃ（３０ｍｇ、５％パラジウム）を加えた。密閉したオートクレーブを、１４０℃で７時間にわたり撹拌した。水素圧を最初に６ｂａｒａに設定した。分析の目的のために、少量の試料をシリル化する。ＧＣ面積％によれば、２，３，５−トリメチル−ヒドロ−ｐ−ベンゾキノンの収率は、２，６−ジメチル−ヒドロ−ｐ−ベンゾキノンに基づき９３．５％（転化率９７．３％）である。
【０１０７】
［実施例ＩＩＩ．２：ｔｅｒｔ．−ブチルエチルエーテル中での２，６−ジメチル−３−モルホリノメチル−ヒドロ−ｐ−ベンゾキノンの水素化分解］
実施例ＩＩＩ．１において説明した実験を１２５ｍｌオートクレーブ中でｔｅｒｔ．−ブチルエチルエーテルを溶媒として用いて（２９ｂａｒａのＨ２、反応時間４時間で）行って、以下の結果を得た。
【０１０８】
収率：６７．０％  ＴＭＨＱ、０．０％  ３，５−ＤＭ−２−ＭＨＱ、０．１％  ＴＭＱ、１．９％  ２，６−ＤＭＨＱ、０．１％  テトラＭＨＱ。
【０１０９】
［実施例ＩＩＩ．３：ｔｅｒｔ．−アミルメチルエーテル中での２，６−ジメチル−３−モルホリノメチル−ヒドロ−ｐ−ベンゾキノンの水素化分解］
実施例ＩＩＩ．１において説明した実験を１２５ｍｌオートクレーブ中でｔｅｒｔ．−アミルメチルエーテルを溶媒として用いて（２７ｂａｒａのＨ２、反応時間４時間で；濾過後に触媒を洗浄するためのさらなる溶媒を用いず）行って、以下の結果を得た。
【０１１０】
収率：８０．１％  ＴＭＨＱ、０．０％  ３，５−ＤＭ−２−ＭＨＱ、０．５％  ＴＭＱ、１．７％  ２，６−ＤＭＨＱ、０．５％  テトラＭＨＱ。
【０１１１】
［実施例ＩＩＩ．４：メトキシシクロペンタン中での２，６−ジメチル−３−モルホリノメチル−ヒドロ−ｐ−ベンゾキノンの水素化分解］
実施例ＩＩＩ．１において説明した実験を１２５ｍｌオートクレーブ中でメトキシシクロペンタンを溶媒として用いて（２４ｂａｒａのＨ２、反応時間４時間で；濾過後に触媒を洗浄するためのさらなる溶媒を用いず）行って、以下の結果を得た。
【０１１２】
収率：８２．５％  ＴＭＨＱ、０．０％  ３，５−ＤＭ−２−ＭＨＱ、０．１％  ＴＭＱ、１．５％  ２，６−ＤＭＨＱ、０．１％  テトラＭＨＱ。
【０１１３】
［実施例ＩＩＩ．５〜ＩＩＩ．１４：種々の触媒を用いたｔｅｒｔ．−ブチルメチルエーテル中での２，６−ジメチル−３−モルホリノメチル−ヒドロ−ｐ−ベンゾキノンの水素化分解］
鋼オートクレーブ中に、メチルｔｅｒｔ．−ブチルエーテル、２，６−ジメチル−３−モルホリノメチル−ヒドロ−ｐ−ベンゾキノン（メチルｔｅｒｔ．−ブチルエーテル中１０重量％）および触媒（２，６−ジメチル−３−モルホリノメチル−ヒドロ−ｐ−ベンゾキノンに基づき１０〜５０重量％）を加えた。密閉したオートクレーブを、１２０〜１６０℃で７時間にわたり撹拌した（２５０ｒｐｍ）。水素圧を最初に６〜１１ｂａｒａに設定した。分析のために、少量のプローブをシリル化した。以下の表にその結果をまとめる（ＧＣ面積％に基づく＝「Ａ％」）。
【０１１４】
【表５】
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【図面の簡単な説明】
【０１１５】
【図１】図１は、ＤＭＱからＴＭＨＱへの３，５−ＤＭ−２−ＭＱを経る反応シークエンスを示している。
【図２】図２は、本発明の方法における各工程の出発物質、生成物および副生物の構造を示している。
【図３】図３は、本発明の化合物であるマンニッヒ付加物の構造を示している。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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