(57)【要約】  本発明は、ジペプチジルペプチダーゼ−４阻害剤とピオグリタゾンとの多剤混合薬を含む二層医薬組成物、そのような医薬組成物の調製方法、及びそのような医薬組成物を使用した２型糖尿病の治療方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
二層錠剤の形態の医薬組成物であって、
（ａ）約２０〜４５重量％のジペプチジルペプチダーゼ−４阻害剤、又はその薬学的に許容される塩を含む第１の層と、
（ｂ）約７〜２４重量％のピオグリタゾン塩酸塩を含む第２の層と
を含む、医薬組成物。
【請求項２】
前記第１の層が、（ｉ）希釈剤、（ｉｉ）崩壊剤、及び（ｉｉｉ）滑沢剤からなる群から選択される１種類以上の賦形剤をさらに含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記第１の層が結合剤をさらに含む、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記第１の層が、（ｉ）約４０〜８０重量％の希釈剤、（ｉｉ）約０．５〜６重量％の崩壊剤、及び（ｉｉｉ）約０．７５〜１０重量％の滑沢剤からなる群から選択される賦形剤をさらに含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記第２の層が、（ｉ）希釈剤、（ｉｉ）崩壊剤、（ｉｉｉ）結合剤、及び（ｉｖ）滑沢剤からなる群から選択される１種類以上の賦形剤をさらに含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記第２の層が、（ｉ）約６０〜８０重量％の希釈剤、（ｉｉ）約２〜１２重量％の崩壊剤、及び（ｉｉｉ）約１〜７重量％の結合剤、及び（ｉｖ）約０．２５〜４重量％の滑沢剤からなる群から選択される賦形剤をさらに含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項７】
（ａ）第１の層であって、
（ｉ）約２０〜４５重量％のジペプチジルペプチダーゼ−４阻害剤、又はその薬学的に許容される塩、
（ｉｉ）約４０〜８０重量％の希釈剤、
（ｉｉｉ）約０．５〜６重量％の崩壊剤、及び
（ｉｖ）約０．７５〜１０重量％の滑沢剤
を含む第１の層と、
（ｂ）第２の層であって、
（ｉ）約７〜２４重量％のピオグリタゾン塩酸塩、
（ｉｉ）約６０〜８０重量％の希釈剤、
（ｉｉｉ）約２〜１２重量％の崩壊剤、
（ｉｖ）約１〜７重量％の結合剤、及び
（ｖ）約０．２５〜４重量％の滑沢剤
を含む第２の層と
を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記第１の層中の前記希釈剤が、微結晶性セルロース、マンニトール、及び無水二塩基性リン酸カルシウム、或いはそれらの混合物からなる群から選択され、前記崩壊剤が、クロスポビドン及びクロスカルメロースナトリウム、又はそれらの混合物からなる群から選択され、前記滑沢剤が、ステアリン酸マグネシウム及びステアリルフマル酸ナトリウム、或いはそれらの混合物からなる群から選択される、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記第１の層中の前記希釈剤が微結晶性セルロースとマンニトールとの混合物であり、前記崩壊剤がクロスポビドンであり、前記滑沢剤がステアリン酸マグネシウムとステアリルフマル酸ナトリウムとの混合物である、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記第１の層中の前記希釈剤が微結晶性セルロースと無水二塩基性リン酸カルシウムとの混合物であり、前記崩壊剤がクロスカルメロースナトリウムであり、前記滑沢剤がステアリン酸マグネシウムとステアリルフマル酸ナトリウムとの混合物である、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記第２の層中の前記希釈剤が、ラクトース一水和物、微結晶性セルロース、及びマンニトール、或いはそれらの混合物からなる群から選択され、前記崩壊剤が、クロスポビドン及びクロスカルメロースナトリウム、或いはそれらの混合物からなる群から選択され、前記結合剤がヒドロキシプロピルセルロースであり、前記滑沢剤が、ステアリン酸マグネシウム、及びステアリルフマル酸ナトリウム、或いはそれらの混合物からなる群から選択される、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記第２の層中の前記希釈剤がラクトース一水和物であり、前記崩壊剤がクロスポビドンであり、前記結合剤がヒドロキシプロピルセルロースであり、前記滑沢剤がステアリン酸マグネシウムである、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記第２の層中の前記希釈剤がラクトース一水和物であり、前記崩壊剤がクロスポビドンであり、前記結合剤がヒドロキシプロピルセルロースであり、前記滑沢剤がステアリルフマル酸ナトリウムである、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記ジペプチジルペプチダーゼ−４阻害剤が、アログリプチン、カルメグリプチン、デナグリプチン、デュトグリプチン、リナグリプチン、メログリプチン、サクサグリプチン、シタグリプチン、及びビルダグリプチン、或いはそれらのそれぞれの薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記ジペプチジルペプチダーゼ−４阻害剤が、シタグリプチン、又はそのリン酸二水素塩である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
（ａ）第１の層であって、
（ｉ）約２５〜３５重量％のジペプチジルペプチダーゼ−４阻害剤、又はその薬学的に許容される塩、
（ｉｉ）約５０〜７０重量％の希釈剤、
（ｉｉｉ）約１〜４重量％の崩壊剤、及び
（ｉｖ）約１．５〜７重量％の滑沢剤
を含む第１の層と、
（ｂ）第２の層であって、
（ｉ）約１２〜２０重量％のピオグリタゾン塩酸塩、
（ｉｉ）約６５〜７５重量％の希釈剤、
（ｉｉｉ）約３〜１１重量％の崩壊剤、
（ｉｖ）約２〜５重量％の結合剤、及び
（ｖ）約０．５〜２．５重量％の滑沢剤
を含む第２の層と
を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記第１の層中の前記ジペプチジルペプチダーゼ−４阻害剤がシタグリプチン、又はその薬学的に許容される塩であり、前記希釈剤が、微結晶性セルロースとマンニトールとの混合物、又は微結晶性セルロースと無水二塩基性リン酸カルシウムとの混合物であり、前記崩壊剤が、クロスカルメロースナトリウム又はクロスポビドンであり、前記滑沢剤が、ステアリン酸マグネシウム、及びステアリルフマル酸ナトリウム、或いはそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
前記第２の層中の前記希釈剤がラクトース一水和物であり、前記崩壊剤がクロスポビドンであり、前記結合剤がヒドロキシプロピルセルロースであり、前記滑沢剤がステアリン酸マグネシウムである、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
前記第２の層中の前記希釈剤がラクトース一水和物であり、前記崩壊剤がクロスポビドンであり、前記結合剤がヒドロキシプロピルセルロースであり、前記滑沢剤がステアリルフマル酸ナトリウムである、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
前記ジペプチジルペプチダーゼ−４阻害剤が２５、５０、７５、１００、１５０、又は２００ｍｇの単位用量強度で存在し、前記ピオグリタゾンが１５、３０、又は４５ｍｇの単位用量強度で存在する、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
前記ジペプチジルペプチダーゼ−４阻害剤がシタグリプチン、又はその薬学的に許容される塩である、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
前記シタグリプチンが５０又は１００ｍｇの単位用量強度で存在し、前記ピオグリタゾンが１５、３０、又は４５ｍｇの単位用量強度で存在する、請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
前記組成物が錠剤の剤形である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
治療を必要とするヒトの２型糖尿病の治療方法であって、前記ヒトに請求項１に記載の医薬組成物を経口投与するステップを含む、方法。
【請求項２５】
着香料、着色剤、及び甘味料からなる群から選択される１種類以上の物質をさらに含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
前記二層錠剤にフィルムコーティング剤がコーティングされている、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
前記ＤＰＰ−４阻害剤がビルダグリプチン、又はそのそれぞれの薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
前記ＤＰＰ−４阻害剤がサクサグリプチン、又はそのそれぞれの薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
前記ＤＰＰ−４阻害剤がアログリプチン、又はそのそれぞれの薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
２型糖尿病は、インスリン抵抗性及び低下したインスリン分泌の二重の内分泌欠陥を伴う、複雑な病態生理によって生じる慢性で進行性の疾患である。２型糖尿病の治療は、典型的には食事及び運動から始まり、続いて経口抗糖尿病単独療法が行われる。多くの患者の場合、これらの養生法は、長期治療中の糖血症が十分に制御されないため、引き続く数年以内の診断で併用療法が必要となる。しかし、２種類以上の経口抗糖尿病薬の同時処方は、複雑であり多くの患者にとって従うのが困難な治療計画が必要となる場合がある。２種類以上の経口抗糖尿病薬を１つの錠剤に組み合わせることは、患者の毎日の計画が複雑になることなく併用療法を行う将来性のある手段となる。このような製剤は、高血圧（ロサルタンカリウムとヒドロクロロチアジドとの組み合わせであるＨＹＺＡＡＲ（商標））及びコレステロール低下（シンバスタチンとエゼチミブとの組み合わせであるＶＹＴＯＲＩＮ（商標））などの他の疾患での使用において十分容認されている。有効で十分に容認された治療の選択は、配合剤の設計における重要な段階である。さらに、各成分が、相補的な作用機序及び適合性の薬物動態プロファイルを有することが重要である。２種類の経口抗糖尿病薬を含有する市販の配合剤の例としては、Ｇｌｕｃｏｖａｎｃｅ（商標）（メトホルミン及びグリブリド）、Ａｖａｎｄａｍｅｔ（商標）（メトホルミン及びロシグリタゾン）、及びＭｅｔａｇｌｉｐ（商標）（メトホルミン及びグリピジド）が挙げられる。
【０００２】
現在、シタグリプチンリン酸塩一水和物及びピオグリタゾンＨＣｌは、２型糖尿病の治療用にそれぞれ別々の錠剤として入手可能である。異なる標的に対して作用するシタグリプチンリン酸塩一水和物及びピオグリタゾンＨＣｌの組み合わせでの２型糖尿病の治療は、シタグリプチンリン酸塩一水和物又はピオグリタゾンＨＣｌのいずれかを単独で使用する治療よりも優れた有効性が得られる。本発明は、２型糖尿病の治療において優れた有効性及び安定性が得られる、シタグリプチン又はその薬学的に許容される塩と、ピオグリタゾンＨＣｌとを１つの二層錠剤中に含む医薬組成物を提供する。本発明の二層錠剤中の分離したピオグリタゾンＨＣｌ層は、ピオグリタゾン層の安定性が増加し、二層錠剤中のピオグリタゾン層中のピオグリタゾンＨＣｌの不均化が減少するいう利点が得られる。
【０００３】
ピオグリタゾン塩酸塩（ＡＣＴＯＳ（登録商標））は、主としてインスリン抵抗性が低下することによる２型真性糖尿病（インスリン非依存性糖尿病又は成人発症糖尿病としても知られる）の管理に使用されるチアゾリジンジオンＰＰＡＲ−γアゴニストである。薬理学的研究によって、ピオグリタゾン塩酸塩は、筋組織及び脂肪組織におけるインスリンに対する感受性を改善し、肝臓での糖新生を阻害し、血糖コントロールを改善しながら循環インスリン値を減少させることが示されている。
【０００４】
ジペプチジルペプチダーゼ−４（ＤＰＰ−４）阻害剤は、２型糖尿病の患者の血糖コントロールにおいて治療又は改善のために開発された新しい種類の物質である。現在２型糖尿病の治療のための臨床試験にある具体的なＤＰＰ−４阻害剤としては、シタグリプチンリン酸塩（ＭＫ−０４３１）、ビルダグリプチン（ＬＡＦ−２３７）、サクサグリプチン（ＢＭＳ−４７７１８）、アログリプチン（Ｘ）、カルメグリプチン（Ｘ）、メログリプチン（Ｘ）、デュトグリプチン（Ｘ）、デナグリプチン（Ｘ）、リナグリプチン（Ｘ）、Ｐ９３／０１（Ｐｒｏｓｉｄｉｏｎ）、ＳＹＲ３２２（武田）、ＧＳＫ  ８２３０９３、Ｒｏｃｈｅ  ０７３０６９９、ＴＳ０２１（大正）、Ｅ３０２４（エーザイ）、及びＰＨＸ−１１４９（Ｐｈｅｎｏｍｉｘ）が挙げられる。例えば、ビルダグリプチン又はシタグリプチンのヒト２型糖尿病患者への経口投与によって、空腹時血糖値及び食後血糖値の変動が減少し、ＨｂＡ１ｃ値の大きな減少を伴うことが分かっている。２型糖尿病の治療へのＤＰＰ−４阻害剤の使用に関するレビューについては、以下の刊行物が参照される。（１）Ｈ．−Ｕ．Ｄｅｍｕｔｈ，ｅｔ  ａｌ，「Ｔｙｐｅ  ２  ｄｉａｂｅｔｅｓ−Ｔｈｅｒａｐｙ  ｗｉｔｈ  ｄｉｐｅｐｔｉｄｙｌ  ｐｅｐｔｉｄａｓｅ  ＩＶ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ，Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ，１７５１：３３−４４（２００５）、及び（２）Ｋ．Ａｕｇｕｓｔｙｎｓ，ｅｔ  ａｌ．，「Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ｐｒｏｌｉｎｅ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｄｉｐｅｐｔｉｄｙｌ  ｐｅｐｔｉｄａｓｅｓ：ＤＰＰ  ＩＶ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ａｓ  ａ  ｎｏｖｅｌ  ａｐｐｒｏａｃｈ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｔｙｐｅ  ２  ｄｉａｂｅｔｅｓ」，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ，１５：１３８７−１４０７（２００５）。
【０００５】
以下の構造式Ｉで表されるシタグリプチンリン酸塩は、（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−α］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンのリン酸二水素塩である。
【化１】
2013508370.tif 000002
【０００６】
一実施形態では、シタグリプチンリン酸塩は、結晶性無水物又は一水和物の形態である。この実施形態の一クラスでは、シタグリプチンリン酸塩は結晶性一水和物の形態である。シタグリプチン遊離塩基及びその薬学的に許容される塩は、米国特許第６，６９９，８７１号明細書に開示されており、その記載内容全体が参照により本明細書に組み入れられる。結晶性シタグリプチンリン酸塩一水和物は、２００５年１月１３日に公開された国際公開第２００５／００３１３３５号パフレットに開示されている。その合成及び薬理学的性質を含めたシタグリプチンリン酸塩（ＭＫ−０４３１）に関するレビューについては、以下の刊行物が参照される。（１）Ｃ．Ｆ．Ｄｅａｃｏｎ，「ＭＫ−４３１」，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ，６：４１９−４２６（２００５）、及び（２）「ＭＫ−０４３１」，Ｄｒｕｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｆｕｔｕｒｅ」，３０：３３７−３４３（２００５）。
【０００７】
ビルダグリプチン（ＬＡＦ−２３７）は、構造式ＩＩで表され、一般名は（Ｓ）−１−［（３−ヒドロキシ−１−アダマンチル）アミノ］アセチル−２−シアノ−ピロリジンである。ビルダグリプチンは、特に米国特許第６，１６６，０６３号明細書に開示されており、その記載内容全体が参照により本明細書に組み入れられる。
【化２】
2013508370.tif 000003
【０００８】
サクサグリプチン（ＢＭＳ−４７７１８）は、以下の構造式ＩＩＩのメタノプロリンニトリルである。サクサグリプチンは、特に、米国特許第６，３９５，７６７号明細書に開示されており、その記載内容全体が参照により本明細書に組み入れられる。
【化３】
2013508370.tif 000004
【０００９】
アログリプチン（ＳＹＲ−３２２）は、２型糖尿病の治療のための、研究中の以下の構造式ＩＶのＤＰ−ＩＶ阻害剤である。
【化４】
2013508370.tif 000005
【００１０】
本発明の製剤中で有用となる他のＤＰ−ＩＶ阻害剤としては、限定するものではないが、アログリプチン、カルメグリプチン、メログリプチン、デュトグリプチン、デナグリプチン、リナグリプチン、サクサグリプチン、及びビルダグリプチンが挙げられる。
【００１１】
本発明は、乾式又は湿式処理方法によって調製されるジペプチジルペプチダーゼ−４阻害剤（ＤＰＰ−４阻害剤）とピオグリタゾンとの多剤混合薬の医薬組成物を提供する。本発明の医薬組成物は、２種類の有効医薬成分を短時間で放出する。一実施形態では、本発明の医薬組成物は、錠剤の剤形であり、特にフィルムコート錠である。
【００１２】
本発明は、乾式及び湿式処理方法による、ＤＰＰ−４阻害剤とピオグリタゾンとの多剤混合薬の医薬組成物の調製方法も提供する。乾式処理方法としては、乾式圧縮及び乾式造粒が挙げられ、湿式処理方法としては、流動床造粒及び高剪断造粒などの湿式造粒が挙げられる。一実施形態では、ＤＰＰ−４阻害剤層は直接圧縮によって調製され、ピオグリタゾン層は流動床造粒によって調製される。
【００１３】
本発明の別の一態様は、２型糖尿病の治療方法であって、治療有効量の本発明の医薬組成物をそのような治療を必要とするホストに投与することによる方法を提供する。
【００１４】
これら及びその他の態様は、以下の詳細な説明から容易に明らかとなるであろう。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１５】
【特許文献１】米国特許第６，１６６，０６３号明細書
【特許文献１】米国特許第６，３９５，７６７号明細書
【非特許文献】
【００１６】
【非特許文献１】Ｈ．−Ｕ．Ｄｅｍｕｔｈ，ｅｔ  ａｌ，「Ｔｙｐｅ  ２  ｄｉａｂｅｔｅｓ−Ｔｈｅｒａｐｙ  ｗｉｔｈ  ｄｉｐｅｐｔｉｄｙｌ  ｐｅｐｔｉｄａｓｅ  ＩＶ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ，Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ，１７５１：３３−４４（２００５）
【非特許文献２】Ｋ．Ａｕｇｕｓｔｙｎｓ，ｅｔ  ａｌ．，「Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ｐｒｏｌｉｎｅ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｄｉｐｅｐｔｉｄｙｌ  ｐｅｐｔｉｄａｓｅｓ：ＤＰＰ  ＩＶ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ａｓ  ａ  ｎｏｖｅｌ  ａｐｐｒｏａｃｈ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｔｙｐｅ  ２  ｄｉａｂｅｔｅｓ」，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ，１５：１３８７−１４０７（２００５）
【非特許文献３】Ｃ．Ｆ．Ｄｅａｃｏｎ，「ＭＫ−４３１」，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ，６：４１９−４２６（２００５）
【非特許文献４】「ＭＫ−０４３１」，Ｄｒｕｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｆｕｔｕｒｅ」，３０：３３７−３４３（２００５）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１７】
本発明は、ジペプチジルペプチダーゼ−４阻害剤（ＤＰＰ−４阻害剤）及びピオグリタゾン、或いはそれらのそれぞれの薬学的に許容される塩の多剤混合薬を含む新規な医薬組成物、そのような医薬組成物の調製方法、並びにそのような医薬組成物による２型糖尿病の治療方法に関する。特に、本発明は、シタグリプチンリン酸塩とピオグリタゾン塩酸塩との多剤混合薬を含む医薬組成物に関する。
【００１８】
本発明の一態様は、ジペプチジルペプチダーゼ−４阻害剤（ＤＰＰ−４阻害剤）とピオグリタゾンとの多剤混合薬の医薬品投与の剤形に関する。この剤形は、粉末又は固体形態、例えば限定するものではないが、錠剤、カプセル、及びサッシェであってよい。特定の固体剤形の１つは、ＤＰＰ−４阻害剤とピオグリタゾン塩酸塩（［（±）−５−［［４−［２−（５−エチル−２−ピリジニル）エトキシ］フェニル］−メチル］−２，４−］チアゾリジンジオン一塩酸塩としても知られる）との多剤混合薬を含む錠剤に関する。
【００１９】
本発明の特定の一態様では、二層錠剤の形態の医薬組成物は、（ａ）ジペプチジルペプチダーゼ−４阻害剤、又はその薬学的に許容される塩を含む第１の層と、（ｂ）ピオグリタゾン塩酸塩を含む第２の層とを含む。本発明の一実施形態では、第１の二層は、（ｉ）希釈剤、（ｉｉ）崩壊剤、及び（ｉｉｉ）滑沢剤からなる群から選択される１種類以上の賦形剤をさらに含む。本発明の別の一実施形態では、第２の二層は、（ｉ）希釈剤、（ｉｉ）崩壊剤、（ｉｉｉ）結合剤、及び（ｉｖ）滑沢剤からなる群から選択される１種類以上の賦形剤をさらに含む。本発明の別の一実施形態では、医薬組成物は、１種類以上の界面活性剤又は湿潤剤、並びに１種類以上の酸化防止剤をさらに含有することができる。
【００２０】
本発明のこの態様の別の一実施形態では、ＤＰＰ−４阻害剤は、シタグリプチン、ビルダグリプチン、サクサグリプチン、Ｐ９３／０１、ＳＹＲ３２２、ＧＳＫ  ８２３０９３、Ｒｏｃｈｅ  ０７３０６９９、ＴＳ０２１、Ｅ３０２４、及びＰＨＸ−１１４９からなる群から選択される。この実施形態の一クラスでは、ＤＰＰ−４阻害剤は、アログリプチン、カルメグリプチン、メログリプチン、デュトグリプチン、デナグリプチン、リナグリプチン、シタグリプチン、ビルダグリプチン、又はサクサグリプチンである。このクラスの一サブクラスでは、ＤＰＰ−４阻害剤はシタグリプチンである。
【００２１】
シタグリプチンの好ましい薬学的に許容される塩の１つは、前出の構造式Ｉのリン酸二水素塩（シタグリプチンリン酸塩）である。リン酸二水素シタグリプチン塩の好ましい形態は、国際公開第２００５／００３１３３５号に開示されている結晶性一水和物（シタグリプチンリン酸塩一水和物）である。
【００２２】
シタグリプチン及びその薬学的に許容される塩の調製は、米国特許第６，６９９，８７１号明細書に開示されており、その記載内容全体が参照により本明細書に組み入れられる。シタグリプチンリン酸塩一水和物の調製は、２００５年１月１３日に公開された国際公開第２００５／００３１３３５号に開示されており、その記載内容全体が参照により本明細書に組み入れられる。
【００２３】
本発明の医薬組成物中に混入する場合のＤＰＰ−４阻害剤の有効性成分含量は、約１ｍｇ〜約２５０ｍｇの活性部分の量である。ＤＰＰ−４阻害剤の好ましい有効性成分含量は、約２５ｍｇ〜約２００ｍｇの活性部分の量である。離散的な有効性成分含量は、２５、５０、７５、１００、１５０、及び２００ｍｇのＤＰＰ−４阻害剤活性部分に相当する。「活性部分」とは、無水物としてのＤＰＰ−４阻害剤の遊離塩基形態を意味する。
【００２４】
本発明の多剤混合薬の医薬組成物中に混入する場合のシタグリプチン遊離塩基無水物（活性部分）の単位用量強度は、２５、５０、７５、１００、１５０、又は２００ｍｇである。シタグリプチンの好ましい有効性成分含量は５０又は１００ｍｇである。シタグリプチン遊離塩基無水物に対するシタグリプチンリン酸塩一水和物の等価量、すなわち、それぞれ３２．１３、６４．２５、９６．３８、１２８．５、１９２．７５、及び２５７ｍｇが医薬組成物中に使用される。
【００２５】
本発明の医薬組成物中に混入する場合のピオグリタゾンの有効性成分含量は、約１ｍｇ〜約１００ｍｇの量の活性部分である。ピオグリタゾンの好ましい有効性成分含量は約１５ｍｇ〜約４５ｍｇの量の活性部分である。離散的な有効性成分含量は、１５、３０、及び４５ｍｇのピオグリタゾン活性部分に相当する。「活性部分」とは、ピオグリタゾンの遊離塩基形態を意味する。
【００２６】
本発明の多剤混合薬の医薬組成物中に混入する場合のピオグリタゾン（活性部分）の単位用量強度は、１５ｍｇ、３０ｍｇ、及び４５ｍｇである。ピオグリタゾン遊離塩基（又は活性部分）に対するピオグリタゾン塩酸塩の等価量、すなわち、それぞれ１６．５３ｍｇ、３３．０６ｍｇ及び４９．５９ｍｇが医薬組成物中に使用される。ピオグリタゾンのこれらの単位用量強度は、２型糖尿病の治療用に市販するために米国で承認されている有効性成分含量である。
【００２７】
本発明の多剤混合薬中のシタグリプチン及びピオグリタゾンの有効性成分含量の具体的な実施形態は以下の通りである。
【００２８】
（１）５０ｍｇのシタグリプチン（６４．２５ｍｇのシタグリプチンリン酸塩一水和物に相当）及び１５ｍｇのピオグリタゾン（１６．５３ｍｇのピオグリタゾン塩酸塩に相当）、
（２）５０ｍｇのシタグリプチン（６４．２５ｍｇのシタグリプチンリン酸塩一水和物に相当）及び３０ｍｇのピオグリタゾン（３３．０６ｍｇのピオグリタゾン塩酸塩に相当）、
（３）５０ｍｇのシタグリプチン（６４．２５ｍｇのシタグリプチンリン酸塩一水和物に相当）及び４５ｍｇのピオグリタゾン（４９．５９ｍｇのピオグリタゾン塩酸塩に相当）、
（４）１００ｍｇのシタグリプチン（１２８．５ｍｇのシタグリプチンリン酸塩一水和物に相当）及び１５ｍｇのピオグリタゾン（１６．５３ｍｇのピオグリタゾン塩酸塩に相当）、
（５）１００ｍｇのシタグリプチン（１２８．５ｍｇのシタグリプチンリン酸塩一水和物に相当）及び３０ｍｇのピオグリタゾン（３３．０６ｍｇのピオグリタゾン塩酸塩に相当）、並びに
（６）１００ｍｇのシタグリプチン（１２８．５ｍｇのシタグリプチンリン酸塩一水和物に相当）及び４５ｍｇのピオグリタゾン（４９．５９ｍｇのピオグリタゾン塩酸に相当）。
【００２９】
本発明の医薬組成物は、乾式及び湿式処理方法によって調製される。一実施形態では、ピオグリタゾンＨＣｌ層は、湿式処理方法によって調製される。この実施形態の一クラスでは、ピオグリタゾンＨＣｌ層は湿式造粒方法によって調製される。湿式造粒の場合、高剪断造粒又は流動床造粒のいずれかを使用することができる。この実施形態の別の一クラスでは、ピオグリタゾンＨＣｌ層は流動床造粒によって調製される。流動床造粒処理は、より高い直径強度を有する錠剤が得られるという利点を有する。湿式処理方法によって、ピオグリタゾンＨＣｌの化学安定性が向上する。特に、湿式処理方法では、ピオグリタゾンＨＣｌのピオグリタゾン遊離塩基への不均化が最小限となり、適切な包装材料中で保管した場合に、多剤混合薬の保管寿命にわたって、ピオグリタゾンＨＣｌの一貫した溶解性が得られる。別の一実施形態では、ＤＰＰ−４層は乾式処理方法によって調製される。この実施形態の一クラスでは、ＤＰＰ−４層は直接圧縮によって調製される。さらに、クロスポビドンなどの崩壊剤を含有する別個のピオグリタゾンＨＣｌ層を有する二層錠剤を使用することで、ピオグリタゾンＨＣｌの不均化がさらに減少し、錠剤安定性がさらに増加する。
【００３０】
乾式及び湿式処理方法によって得られた本発明の医薬組成物は、錠剤に圧縮したり、カプセル化したり、サッシェ中に計量供給したりすることができる。
【００３１】
本発明の医薬組成物は、１種類以上の滑沢剤又は流動促進剤を含有する。滑沢剤の例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、ステアリルフマル酸ナトリウム、水素化ヒマシ油、及びそれらの混合物が挙げられる。一実施形態では、滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウム又はステアリルフマル酸ナトリウム、或いはそれらの混合物である。別の一実施形態では、滑沢剤はステアリン酸マグネシウムである。別の一実施形態では、滑沢剤はステアリルフマル酸ナトリウムである。流動促進剤の例としては、コロイド状二酸化ケイ素、三塩基性リン酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、及びタルクが挙げられる。
【００３２】
本発明の医薬組成物は、１種類以上の結合剤を場合により含有する。結合剤実施形態としては、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシエチルセルロース、スターチ１５００、ポリビニルピロリドン（ポビドン）、及びコポビドンが挙げられる。一実施形態では、結合剤はポリビニルピロリドンである。別の一実施形態では、結合剤はヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）である。別の一実施形態では、結合剤は、溶液中のヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）である。別の一実施形態では、結合剤は水溶液中のヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）である。別の一実施形態では、結合剤はヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）である。
【００３３】
本発明の医薬組成物は、１種類以上の希釈剤を場合により含有することができる。希釈剤の例としては、マンニトール、ソルビトール、無水二塩基性リン酸カルシウム、ラクトース一水和物、二塩基性リン酸カルシウム二水和物、微結晶性セルロース、及び粉末セルロースが挙げられる。一実施形態では、希釈剤は、マンニトール、無水二塩基性リン酸カルシウム、ラクトース一水和物及び微結晶性セルロース、或いはそれらのいずれか２、３、又は４種類の混合物から選択される。一実施形態では、希釈剤は、無水二塩基性リン酸カルシウム、ラクトース一水和物及び微結晶性セルロース、或いはそれらのいずれかの２又は３種類の組み合わせから選択される。別の一実施形態では、希釈剤は微結晶性セルロースである。微結晶性セルロースは、いくつかの供給元から入手可能であり、そのようなものとしては、ＦＭＣ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ製造のＡｖｉｃｅｌ、Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ  １０１、Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ  １０２、Ａｖｉｃｅｌ、ＰＨ  １０３、Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ  １０５、及びＡｖｉｃｅｌ  ＰＨ  ２００が挙げられる。別の一実施形態では、希釈剤はマンニトールである。別の一実施形態では、希釈剤は、微結晶性セルロース及びマンニトールの混合物である。別の一実施形態では、希釈剤は、微結晶性セルロースとマンニトールとの２：１〜１：２混合物である。別の一実施形態では、希釈剤は、微結晶性セルロース、マンニトール、及び無水二塩基性リン酸カルシウムである。別の一実施形態では、希釈剤は、微結晶性セルロース又はマンニトール又は無水二塩基性リン酸カルシウムである。別の一実施形態では、希釈剤は、微結晶性セルロース及び無水二塩基性リン酸カルシウムである。別の一実施形態では、希釈剤は、マンニトール及び無水二塩基性リン酸カルシウムである。別の一実施形態では、希釈剤は無水二塩基性リン酸カルシウムである。本発明の別の一実施形態では、希釈剤はラクトース一水和物である。
【００３４】
本発明の医薬組成物は、崩壊剤も場合により含有することができる。崩壊剤は、数種類の加工デンプン、変性セルロースポリマー、又はポリカルボン酸、例えばクロスカルメロースナトリウム、スターチグリコレートナトリウム、ポラクリリン（ｐｏｌａｃｒｉｌｌｉｎ）カリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム（ＣＭＣカルシウム）、及びクロスポビドンの中の１つであってよい。一実施形態では、崩壊剤は、ポラクリリンカリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム（ＣＭＣカルシウム）、及びクロスポビドンから選択される。別の一実施形態では、崩壊剤は、クロスポビドン及びクロスカルメロースナトリウムである。別の一実施形態では、崩壊剤はクロスポビドンである。別の一実施形態では、崩壊剤はクロスカルメロースナトリウムである。
【００３５】
本発明の医薬組成物は、１種類以上の界面活性剤又は湿潤剤を場合により含有することもできる。界面活性剤は、陰イオン性、陽イオン性、又は中性であってよい。陰イオン性界面活性剤としては、ラウリル硫酸ナトリウム、ドデカンスルホン酸ナトリウム、オレイル硫酸ナトリウム、並びにラウリン酸ナトリウムをステアレート及びタルクと混合したものが挙げられる。陽イオン性界面活性剤としては、塩化ベンザルコニウム、及び臭化アルキルトリメチルアンモニウムが挙げられる。中性界面活性剤としては、グリセリルモノオレエート、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリビニルアルコール、及びソルビタンエステルが挙げられる。湿潤剤の実施形態としては、ポロキサマー、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、及びポリオキシエチレンステアレートが挙げられる。
【００３６】
本発明の医薬組成物は、製剤に化学安定性を付与することができる酸化防止剤を場合により含有することもできる。酸化防止剤は、α−トコフェロール、γ−トコフェロール、δ−トコフェロール、トコフェロールに富む天然起源の抽出物、Ｌ−アスコルビン酸及びそのナトリウム塩又はカルシウム塩、パルミチン酸アスコルビル、没食子酸プロピル、没食子酸オクチル、没食子酸ドデシル、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、並びにブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）からなる群から選択される。一実施形態では、酸化防止剤はＢＨＴ又はＢＨＡである。
【００３７】
本発明の医薬組成物の好ましい剤形は、圧縮方法によって調製される錠剤である。このような錠剤には、二酸化チタン及び／又は酸化鉄、染料、及びレーキなどの他の着色剤を含有するヒドロキシプロピルセルロースとヒドロキシプロピルメチルセルロースとの混合物、二酸化チタン及び／又は酸化鉄、染料、及びレーキなどの他の着色剤を含有するポリビニルアルコール（ＰＶＡ）とポリエチレングリコール（ＰＥＧ）との混合物、或いはあらゆる他の好適な速放性フィルムコーティング剤などでフィルムコーティングすることができる。このコーティングは、味を分からなくしたり、最終錠剤にさらに安定を付与したりする。市販のフィルムコーティング剤は、Ｃｏｌｏｒｃｏｎより提供される配合粉末混合物のＯｐａｄｒｙ（登録商標）である。本発明において有用なＯｐａｄｒｙ（登録商標）の実施形態としては、限定するものではないが、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）Ｉ（ＨＰＣ／ＨＰＭＣ）、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）２０Ａ１８３３４、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩ、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩＨＰ（ＰＶＡ−ＰＥＧ）、又は別の好適なＯｐａｄｒｙ（登録商標）懸濁液（着色剤を有する場合も有さない場合もある、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、二酸化チタン、及びタルクなど）が挙げられる。
【００３８】
最後に、所望により甘味料及び／又は着香料を加えることができる。
【課題を解決するための手段】
【００３９】
本発明の一実施形態では、本発明の医薬組成物は、
（ａ）約２０〜４５重量％のジペプチジルペプチダーゼ−４阻害剤、又はその薬学的に許容される塩を含む第１の層と、
（ｂ）約７〜２４重量％のピオグリタゾン塩酸塩を含む第２の層
とを含む。
【００４０】
この実施形態の一クラスでは、第１の層は、（ｉ）希釈剤、（ｉｉ）崩壊剤、及び（ｉｉｉ）滑沢剤からなる群から選択される１種類以上の賦形剤をさらに含む。このクラスの一サブクラスでは、第１の層は、（ｉ）２種類の希釈剤、（ｉｉ）崩壊剤、及び（ｉｉｉ）２種類の滑沢剤からなる群から選択される１種類以上の賦形剤をさらに含む。
【００４１】
この実施形態の別の一クラスでは、第１の層は、（ｉ）約４０〜８０重量％の希釈剤、（ｉｉ）約０．５〜６重量％の崩壊剤、及び（ｉｉｉ）約０．７５〜１０重量％の滑沢剤からなる群から選択される１種類以上の賦形剤をさらに含む。このクラスの一サブクラスでは、第１の層は、（ｉ）約４０〜８０重量％の２種類の希釈剤、（ｉｉ）約０．５〜６重量％の崩壊剤、及び（ｉｉｉ）約０．７５〜１０重量％の２種類の滑沢剤からなる群から選択される１種類以上の賦形剤をさらに含む。
【００４２】
この実施形態の別の一クラスでは、第１の層は、（ｉ）約２０〜４０重量％の第１の希釈剤、（ｉｉ）約２０〜４０％の第２の希釈剤、（ｉｉｉ）約０．５〜６重量％の崩壊剤、（ｉｖ）約０．２５〜４重量％の第１の滑沢剤、及び（ｖ）約０．５〜６重量％の第２の滑沢剤からなる群から選択される１種類以上の賦形剤をさらに含む。このクラスの一サブクラスでは、第１の希釈剤は微結晶性セルロースであり、第２の希釈剤は無水二塩基性リン酸カルシウムであり、崩壊剤はクロスカルメロースナトリウムであり、第１の滑沢剤はステアリン酸マグネシウムであり、第２の滑沢剤はステアリルフマル酸ナトリウムである。
【００４３】
この実施形態の別の一クラスでは、第２の層は、（ｉ）希釈剤、（ｉｉ）崩壊剤、（ｉｉｉ）結合剤、及び（ｉｖ）滑沢剤からなる群から選択される１種類以上の賦形剤をさらに含む。
【００４４】
この実施形態の別の一クラスでは、第２の層は、（ｉ）約６０〜８０重量％の希釈剤、（ｉｉ）約２〜１２重量％の崩壊剤、及び（ｉｉｉ）約１〜７重量％の結合剤、及び（ｉｖ）約０．２５〜４重量％の滑沢剤からなる群から選択される１種類以上の賦形剤をさらに含む。
【００４５】
この実施形態の別の一クラスでは、ジペプチジルペプチダーゼ−４阻害剤は、アログリプチン、カルメグリプチン、デナグリプチン、デュトグリプチン、リナグリプチン、メログリプチン、サクサグリプチン、シタグリプチン、及びビルダグリプチン、或いはそれらのそれぞれの薬学的に許容される塩からなる群から選択される。この実施形態の別の一クラスでは、ジペプチジルペプチダーゼ−４阻害剤は、シタグリプチン、ビルダグリプチン、及びサクサグリプチン、或いはそれらのそれぞれの薬学的に許容される塩からなる群から選択される。このクラスの一サブクラスでは、ジペプチジルペプチダーゼ−４阻害剤はシタグリプチン、又はそのリン酸二水素塩である。
【００４６】
本発明の第２の実施形態においては、本発明の医薬組成物は、
（ａ）第１の層であって、
（ｉ）約２０〜４５重量％のジペプチジルペプチダーゼ−４阻害剤、又はその薬学的に許容される塩、
（ｉｉ）約４０〜８０重量％の希釈剤、
（ｉｉｉ）約０．５〜６重量％の崩壊剤、及び
（ｉｖ）約０．７５〜１０重量％の滑沢剤
を含む第１の層と、
（ｂ）第２の層であって、
（ｉ）約７〜２４重量％のピオグリタゾン塩酸塩、
（ｉｉ）約６０〜８０重量％の希釈剤、
（ｉｉｉ）約２〜１２重量％の崩壊剤、
（ｉｖ）約１〜７重量％の結合剤、及び
（ｖ）約０．２５〜４重量％の滑沢剤
を含む第２の層
とを含む。
【００４７】
この実施形態の別の一クラスでは、第１の層は、（ｉ）約４０〜８０重量％の２種類の希釈剤、（ｉｉ）約０．５〜６重量％の崩壊剤、及び（ｉｉｉ）約０．７５〜１０重量％の２種類の滑沢剤からなる群から選択される１種類以上の賦形剤をさらに含む。
【００４８】
この実施形態の別の一クラスでは、第１の層は、（ｉ）約２０〜４０重量％の第１の希釈剤、（ｉｉ）約２０〜４０％の第２の希釈剤、（ｉｉｉ）約０．５〜６重量％の崩壊剤、（ｉｖ）約０．２５〜４重量％の第１の滑沢剤、及び（ｖ）約０．５〜６重量％の第２の滑沢剤からなる群から選択される１種類以上の賦形剤をさらに含む。このクラスの一サブクラスでは、第１の希釈剤は微結晶性セルロースであり、第２の希釈剤は無水二塩基性リン酸カルシウムであり、崩壊剤はクロスカルメロースナトリウムであり、第１の滑沢剤はステアリン酸マグネシウムであり、第２の滑沢剤はステアリルフマル酸ナトリウムである。
【００４９】
この実施形態の別の一クラスでは、本発明の医薬組成物は、第１の層であって、希釈剤が、微結晶性セルロース、マンニトール、及び無水二塩基性リン酸カルシウム、或いはそれらの混合物からなる群から選択され、崩壊剤が、クロスポビドン及びクロスカルメロースナトリウム、或いはそれらの混合物からなる群から選択され、滑沢剤が、ステアリン酸マグネシウム及びステアリルフマル酸ナトリウム、或いはそれらの混合物からなる群から選択される第１の層を含む。この実施形態の別の一クラスでは、医薬組成物は、第１の層であって、希釈剤が、微結晶性セルロースとマンニトールとの混合物、又は微結晶性セルロースと無水二塩基性リン酸カルシウムとの混合物であり、崩壊剤がクロスポビドン又はクロスカルメロースナトリウムであり、滑沢剤が、ステアリン酸マグネシウムとステアリルフマル酸ナトリウムとの混合物である第１の層を含む。
【００５０】
この実施形態の別の一クラスでは、本発明の医薬組成物は、第１の層であって、希釈剤が微結晶性セルロースとマンニトールとの混合物であり、崩壊剤がクロスポビドンであり、滑沢剤がステアリン酸マグネシウムとステアリルフマル酸ナトリウムとの混合物である第１の層を含む。
【００５１】
この実施形態の別の一クラスでは、本発明の医薬組成物は、第１の層であって、希釈剤が微結晶性セルロースと無水二塩基性リン酸カルシウムとの混合物であり、崩壊剤がクロスカルメロースナトリウムであり、滑沢剤がステアリン酸マグネシウムとステアリルフマル酸ナトリウムとの混合物である第１の層を含む。
【００５２】
この実施形態の別の一クラスでは、本発明の医薬組成物は、第２の層であって、希釈剤が、無水二塩基性リン酸カルシウム、ラクトース一水和物、微結晶性セルロース、及びマンニトール、或いはそれらの混合物からなる群から選択され、崩壊剤が、クロスポビドン及びクロスカルメロースナトリウム、或いはそれらの混合物からなる群から選択され、結合剤がヒドロキシプロピルセルロースであり、滑沢剤が、ステアリン酸マグネシウム及びステアリルフマル酸ナトリウム、或いはそれらの混合物からなる群から選択される第２の層を含む。このクラスの一サブクラスでは、希釈剤は、ラクトース一水和物、微結晶性セルロース、及びマンニトール、或いはそれらの混合物からなる群から選択され、崩壊剤は、クロスポビドン及びクロスカルメロースナトリウムからなる群から選択され、結合剤はヒドロキシプロピルセルロースであり、滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウム及びステアリルフマル酸ナトリウム、或いはそれらの混合物からなる群から選択される。このクラスの別の一サブクラスでは、医薬組成物は、第２の層であって、希釈剤がラクトース一水和物であり、崩壊剤がクロスポビドンであり、結合剤がヒドロキシプロピルセルロースであり、滑沢剤がステアリン酸マグネシウムである第２の層を含む。このクラスの別の一サブクラスでは、医薬組成物は、第２の層であって、希釈剤がラクトース一水和物であり、崩壊剤がクロスポビドンであり、結合剤がヒドロキシプロピルセルロースであり、滑沢剤がステアリルフマル酸ナトリウムである第２の層を含む。
【００５３】
この実施形態の別の一クラスでは、ジペプチジルペプチダーゼ−４阻害剤は、アログリプチン、カルメグリプチン、デナグリプチン、デュトグリプチン、リナグリプチン、メログリプチン、サクサグリプチン、シタグリプチン、及びビルダグリプチン、或いはそれらのそれぞれの薬学的に許容される塩からなる群から選択される。この実施形態の別の一クラスでは、ジペプチジルペプチダーゼ−４阻害剤は、シタグリプチン、ビルダグリプチン、及びサクサグリプチン、或いはそれらのそれぞれの薬学的に許容される塩からなる群から選択される。このクラスの一サブクラスでは、ジペプチジルペプチダーゼ−４阻害剤は、シタグリプチン、又はそのリン酸二水素塩である。
【００５４】
本発明の第３の実施形態では、本発明の医薬組成物は、
（ａ）第１の層であって、
（ｉ）約２５〜３５重量％のジペプチジルペプチダーゼ−４阻害剤、又はその薬学的に許容される塩、
（ｉｉ）約５０〜７０重量％の希釈剤、
（ｉｉｉ）約１〜４重量％の崩壊剤、及び
（ｉｖ）約１．５〜７重量％の滑沢剤
を含む第１の層と、
（ｂ）第２の層であって、
（ｉ）約１２〜２０重量％のピオグリタゾン塩酸塩、
（ｉｉ）約６５〜７５重量％の希釈剤、
（ｉｉｉ）約３〜１１重量％の崩壊剤、
（ｉｖ）約２〜５重量％の結合剤、及び
（ｖ）約０．５〜２．５重量％の滑沢剤
を含む第２の層
とを含む。
【００５５】
この実施形態の一クラスでは、医薬組成物は、（ａ）第１の層であって、（ｉ）約２５〜３５重量％のジペプチジルペプチダーゼ−４阻害剤、又はその薬学的に許容される塩、（ｉｉ）約５０〜７０重量％の２種類の希釈剤、（ｉｉｉ）約１〜４重量％の崩壊剤、及び（ｉｖ）約１．５〜７重量％の２種類の滑沢剤を含む第１の層を含む。
【００５６】
この実施形態の別の一クラスでは、第１の層は、（ｉ）約２５〜３５重量％の第１の希釈剤、（ｉｉ）約２５〜３５％の第２の希釈剤、（ｉｉｉ）約１〜４重量％の崩壊剤、（ｉｖ）約０．５〜２重量％の第１の滑沢剤、及び（ｖ）約１〜５重量％の第２の滑沢剤からなる群から選択される１種類以上の賦形剤をさらに含む。このクラスの一サブクラスでは、第１の希釈剤は微結晶性セルロースであり、第２の希釈剤は無水二塩基性リン酸カルシウムであり、崩壊剤はクロスカルメロースナトリウムであり、第１の滑沢剤はステアリン酸マグネシウムであり、第２の滑沢剤はステアリルフマル酸ナトリウムである。
【００５７】
この実施形態の別の一クラスでは、本発明の医薬組成物は、第１の層であって、ジペプチジルペプチダーゼ−４阻害剤がシタグリプチン、又はその薬学的に許容される塩であり、希釈剤が、微結晶性セルロースとマンニトールとの混合物、又は微結晶性セルロースと無水二塩基性リン酸カルシウムとの混合物であり、崩壊剤がクロスカルメロースナトリウム又はクロスポビドンであり、滑沢剤が、ステアリン酸マグネシウムとステアリルフマル酸ナトリウムとの混合物である第１の層を含む。この実施形態の別の一クラスでは、医薬組成物は、第１の層であって、ジペプチジルペプチダーゼ−４阻害剤がシタグリプチン、又はその薬学的に許容される塩であり、希釈剤が微結晶性セルロースと無水二塩基性リン酸カルシウムとの混合物であり、崩壊剤がクロスカルメロースナトリウムであり、滑沢剤がステアリン酸マグネシウムとステアリルフマル酸ナトリウムとの混合物である第１の層を含む。
【００５８】
この実施形態の別の一クラスでは、本発明の医薬組成物は、第２の層であって、希釈剤がラクトース一水和物であり、崩壊剤がクロスポビドンであり、結合剤がヒドロキシプロピルセルロースであり、滑沢剤がステアリン酸マグネシウムである第２の層を含む。この実施形態の別の一クラスでは、医薬組成物は、第２の層であって、希釈剤がラクトース一水和物であり、崩壊剤がクロスポビドンであり、結合剤がヒドロキシプロピルセルロースであり、滑沢剤はステアリルフマル酸ナトリウムである第２の層を含む。
【００５９】
この実施形態の別の一クラスでは、ジペプチジルペプチダーゼ−４阻害剤は、アログリプチン、カルメグリプチン、デナグリプチン、デュトグリプチン、リナグリプチン、メログリプチン、サクサグリプチン、シタグリプチン、及びビルダグリプチン、或いはそれらのそれぞれの薬学的に許容される塩からなる群から選択される。この実施形態の別の一クラスでは、ジペプチジルペプチダーゼ−４阻害剤は、シタグリプチン、ビルダグリプチン、及びサクサグリプチン、或いはそれらのそれぞれの薬学的に許容される塩からなる群から選択される。このクラスの一サブクラスでは、ジペプチジルペプチダーゼ−４阻害剤はシタグリプチン、又はそのリン酸二水素塩である。
【００６０】
本発明の実施形態の別の一クラスでは、本発明の医薬組成物は約２０〜４５重量％のリン酸二水素シタグリプチンを含有する。このクラスの一サブクラスでは、組成物は約２５〜３５％のリン酸二水素シタグリプチンを含有する。このクラスの別の一サブクラスでは、組成物は約３２．１２％のリン酸二水素シタグリプチンを含有する。
【００６１】
本発明の実施形態の別の一クラスでは、本発明の医薬組成物は、約２５〜４５重量％のシタグリプチン、又はその薬学的に許容される塩を含有する。このクラスの一サブクラスでは、組成物は約２５〜３５％のシタグリプチン、又はその薬学的に許容される塩を含有する。このクラスの別の一サブクラスでは、組成物は約３２．１２％のシタグリプチン、又はその薬学的に許容される塩を含有する。
【００６２】
本発明の実施形態の別の一クラスでは、本発明の医薬組成物は約７〜２４重量％のピオグリタゾンＨＣｌを含有する。このクラスの一サブクラスでは、組成物は約１２〜２０％のピオグリタゾンＨＣｌを含有する。このクラスの別の一サブクラスでは、組成物は約１６．５３％のピオグリタゾンＨＣｌを含有する。
【００６３】
本発明の実施形態の別の一クラスでは、本発明の医薬組成物は、約７〜２４重量％のピオグリタゾン又はその薬学的に許容される塩を含有する。このクラスの一サブクラスでは、組成物は約１２〜２０％のピオグリタゾン又はその薬学的に許容される塩を含有する。このクラスの別の一サブクラスでは、組成物は約１６．５３％のピオグリタゾン又はその薬学的に許容される塩を含有する。
【００６４】
本発明の実施形態の別の一クラスでは、本発明の医薬組成物の第１の層（シタグリプチン層）は、約４０〜８０重量％の希釈剤を含有する。このクラスの一サブクラスでは、組成物は約５０〜７０％の希釈剤を含有する。このクラスの別の一サブクラスでは、組成物は約６１．８８％の希釈剤を含有する。このクラスの別の一サブクラスでは、組成物は約６０．８８％の希釈剤を含有する。このクラスの別の一サブクラスでは、組成物は約２０〜４０％の第１の希釈剤を含有し、約２０〜４０％の第２の希釈剤を含有する。このクラスの別の一サブクラスでは、組成物は約２５〜３５％の第１の希釈剤を含有し、約２５〜３５％の第２の希釈剤を含有する。このクラスの別の一サブクラスでは、組成物は約３０〜３１％の第１の希釈剤を含有し、約３０〜３１％の第２の希釈剤を含有する。このクラスの別の一サブクラスでは、組成物は約３０．９４％の第１の希釈剤を含有する。このクラスの別の一サブクラスでは、組成物は約３０．９４％の第２の希釈剤を含有する。このクラスの別の一サブクラスでは、組成物は約３０．４４％の第１の希釈剤を含有する。このクラスの別の一サブクラスでは、組成物は約３０．４４％の第２の希釈剤を含有する。このクラスの別の一サブクラスでは、希釈剤は微結晶性セルロース又はマンニトールである。このクラスの別の一サブクラスでは、希釈剤は微結晶性セルロース及びマンニトールである。このクラスの別の一サブクラスでは、第１の希釈剤は微結晶性セルロースであり、第２の希釈剤はマンニトールである。このクラスの別の一サブクラスでは、希釈剤は微結晶性セルロースである。このクラスの別の一サブクラスでは、希釈剤はマンニトールである。このクラスの別の一サブクラスでは、希釈剤は微結晶性セルロース又は無水二塩基性リン酸カルシウムである。このクラスの別の一サブクラスでは、希釈剤は微結晶性セルロース及び無水二塩基性リン酸カルシウムである。このクラスの別の一サブクラスでは、第１の希釈剤は微結晶性セルロースであり、第２の希釈剤は無水二塩基性リン酸カルシウムである。
【００６５】
本発明の実施形態の別の一クラスでは、本発明の医薬組成物の第２の層（ピオグリタゾン層）は約６０〜８０重量％の希釈剤を含有する。このクラスの一サブクラスでは、組成物は約６５〜７５％の希釈剤を含有する。このクラスの別の一サブクラスでは、組成物は約７１〜７５％の希釈剤を含有する。このクラスの別の一サブクラスでは、組成物は約７１．４７％の希釈剤を含有する。このクラスの別の一サブクラスでは、組成物は約７２．４７％の希釈剤を含有する。このクラスの別の一サブクラスでは、組成物は約７３．４７％の希釈剤を含有する。このクラスの別の一サブクラスでは、組成物は約７４．４７％の希釈剤を含有する。このクラスの別の一サブクラスでは、希釈剤は微結晶性セルロース又はマンニトールである。このクラスの別の一サブクラスでは、希釈剤は微結晶性セルロース及びマンニトールである。このクラスの別の一サブクラスでは、希釈剤は微結晶性セルロースである。このクラスの別の一サブクラスでは、希釈剤はマンニトールである。このクラスの別の一サブクラスでは、希釈剤はラクトース一水和物である。
【００６６】
本発明の実施形態の別の一クラスでは、本発明の医薬組成物の第１の層（シタグリプチン層）は約０．５〜６重量％の崩壊剤を含有する。このクラスの一サブクラスでは、組成物は約１〜４％の崩壊剤を含有する。このクラスの別の一サブクラスでは、組成物は約２〜３％の崩壊剤を含有する。このクラスの別の一サブクラスでは、組成物は約２％の崩壊剤を含有する。このクラスの別の一サブクラスでは、組成物は約３％の崩壊剤このクラスの別の一サブクラスでは、崩壊剤はクロスカルメロースナトリウムである。このクラスの別の一サブクラスでは、崩壊剤はクロスポビドンである。
【００６７】
本発明の実施形態の別の一クラスでは、医薬組成物の第２の層（ピオグリタゾン層）は約２〜１２重量％の崩壊剤を含有する。このクラスの一サブクラスでは、組成物は約３〜１１％の崩壊剤を含有する。このクラスの別の一サブクラスでは、組成物は約３％の崩壊剤を含有する。このクラスの別の一サブクラスでは、組成物は約５％の崩壊剤を含有する。このクラスの別の一サブクラスでは、組成物は約６％の崩壊剤を含有する。このクラスの別の一サブクラスでは、組成物は約８％の崩壊剤を含有する。このクラスの別の一サブクラスでは、組成物は約１０〜１１％の崩壊剤を含有する。別の一サブクラスでは、崩壊剤はクロスポビドンである。
【００６８】
本発明の実施形態の別の一クラスでは、本発明の医薬組成物の第１の層（シタグリプチン層）は約０．７５〜１０重量％の滑沢剤を含有する。このクラスの一サブクラスでは、組成物は約１．５〜７％の滑沢剤を含有する。このクラスの別の一サブクラスでは、組成物は約４％の滑沢剤を含有する。このクラスの別の一サブクラスでは、組成物は約０．２５〜４％の第１の滑沢剤を含有し、約０．５〜６％の第２の滑沢剤を含有する。このクラスの別の一サブクラスでは、組成物は約０．５〜２％の第１の滑沢剤を含有し、約１〜５％の第２の滑沢剤を含有する。このクラスの別の一サブクラスでは、組成物は、約１％の第１の滑沢剤を含有し、約３％の第２の滑沢剤を含有する。このクラスの別の一サブクラスでは、滑沢剤はステアリルフマル酸ナトリウム又はステアリン酸マグネシウムである。このクラスの別の一サブクラスでは、滑沢剤はステアリルフマル酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムである。このクラスの別の一サブクラスでは、滑沢剤はステアリルフマル酸ナトリウムである。このクラスの別の一サブクラスでは、滑沢剤はステアリン酸マグネシウムである。この実施形態の別の一クラスでは、結合剤はヒドロキシプロピルセルロース又はポリビニルピロリドンであり、滑沢剤はステアリルフマル酸ナトリウム又はステアリン酸マグネシウムである。この実施形態の別の一クラスでは、結合剤はヒドロキシプロピルセルロースであり、滑沢剤はステアリルフマル酸ナトリウムである。この実施形態の別の一クラスでは、結合剤はヒドロキシプロピルセルロースであり、滑沢剤はステアリン酸マグネシウムである。この実施形態の別の一クラスでは、結合剤はヒドロキシプロピルセルロースであり、滑沢剤はステアリルフマル酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムであるこの実施形態の別の一クラスでは、結合剤はヒドロキシプロピルセルロースであり、第２の滑沢剤はステアリルフマル酸ナトリウムであり、第１の滑沢剤はステアリン酸マグネシウムである。
【００６９】
本発明の実施形態の別の一クラスでは、本発明の医薬組成物の第２の層（ピオグリタゾン層）は約０．２５〜４重量％の滑沢剤を含有する。このクラスの一サブクラスでは、組成物は約０．５〜２．５％の滑沢剤を含有する。このクラスの一サブクラスでは、組成物は約０．５〜１．１％の滑沢剤を含有する。このクラスの別の一サブクラスでは、組成物は約１．０５％の滑沢剤を含有する。このクラスの別の一サブクラスでは、組成物は約１％の滑沢剤を含有する。このクラスの別の一サブクラスでは、組成物は約０．５％の滑沢剤を含有する。このクラスの別の一サブクラスでは、滑沢剤はステアリルフマル酸ナトリウム又はステアリン酸マグネシウムである。このクラスの別の一サブクラスでは、滑沢剤はステアリルフマル酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムであるこのクラスの別の一サブクラスでは、滑沢剤はステアリルフマル酸ナトリウムである。このクラスの別の一サブクラスでは、滑沢剤はステアリン酸マグネシウムである。この実施形態の別の一クラスでは、結合剤はヒドロキシプロピルセルロース又はポリビニルピロリドンであり、滑沢剤はステアリルフマル酸ナトリウム又はステアリン酸マグネシウムである。この実施形態の別の一クラスでは、結合剤はヒドロキシプロピルセルロースであり、滑沢剤はステアリルフマル酸ナトリウムである。この実施形態の別の一クラスでは、結合剤はヒドロキシプロピルセルロースであり、滑沢剤はステアリン酸マグネシウムである。
【００７０】
本発明の実施形態の別の一クラスでは、本発明の医薬組成物の第２の層（ピオグリタゾン層）は約１〜７重量％の結合剤を含有する。このクラスの一サブクラスでは、組成物は約２〜５％の結合剤を含有する。このクラスの別の一サブクラスでは、組成物は約３〜５％の結合剤を含有する。このクラスの別の一サブクラスでは、組成物は約３％の結合剤を含有する。このクラスの別の一サブクラスでは、組成物は約５％の結合剤を含有する。このクラスの別の一サブクラスでは、結合剤はヒドロキシプロピルセルロース又はポリビニルピロリドンである。このクラスの別の一サブクラスでは、結合剤はヒドロキシプロピルセルロースである。このクラスの別の一サブクラスでは、結合剤はヒドロキシプロピルセルロース又はポリビニルピロリドンであり、滑沢剤はステアリルフマル酸ナトリウム又はステアリン酸マグネシウムである。このクラスの別の一サブクラスでは、結合剤はヒドロキシプロピルセルロースであり、滑沢剤はステアリルフマル酸ナトリウムである。このクラスの別の一サブクラスでは、結合剤はヒドロキシプロピルセルロースであり、滑沢剤はステアリン酸マグネシウムである。
【００７１】
本発明のさらなる実施形態では、本発明の医薬組成物の商業開発を想定している。
【００７２】
５０ｍｇのジペプチジルペプチダーゼ−４阻害剤／１５ｍｇのピオグリタゾンの効力の錠剤
第１の層の場合：第１の層の約３２．１２重量％のジペプチジルペプチダーゼ−４阻害剤又はその薬学的に許容される塩、第１の層の約６１〜６２重量％の希釈剤、第１の層の約２〜３重量％の崩壊剤、及び第１の層の約４重量％の滑沢剤。第２の層の場合：第２の層の約１６．５３重量％のピオグリタゾンＨＣｌ、第２の層の約７１〜７５重量％の希釈剤、第２の層の約３〜１１重量％の崩壊剤、第２の層の約０．５〜１．５重量％の滑沢剤、及び第２の層の約３〜５重量％の結合剤。この実施形態の一クラスでは、ジペプチジルペプチダーゼ−４阻害剤は、アログリプチン、カルメグリプチン、メログリプチン、デュトグリプチン、デナグリプチン、リナグリプチン、サクサグリプチン、及びビルダグリプチン、或いはその薬学的に許容される塩からなる群から選択され、希釈剤は、微結晶性セルロース、マンニトール、ラクトース一水和物、又はそれらの混合物からなる群から選択され、崩壊剤はクロスポビドンであり、滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、又はそれらの混合物からなる群から選択され、結合剤はヒドロキシプロピルセルロースである。このクラスの一サブクラスでは、第１の層中の希釈剤は微結晶性セルロースとマンニトールとの混合物であり、第２の層中の希釈剤はラクトース一水和物であり、第１の層中の滑沢剤はステアリン酸マグネシウムとステアリルフマル酸ナトリウムとの混合物であり、第２の層中の滑沢剤はステアリン酸マグネシウムである。別の一サブクラスでは、ジペプチジルペプチダーゼ−４阻害剤はシタグリプチン、又はその薬学的に許容される塩である。
【００７３】
或いは、第１の層の場合、第１の層の約３２．１２重量％のジペプチジルペプチダーゼ−４阻害剤又はその薬学的に許容される塩、第１の層の約６２重量％の希釈剤、第１の層の約２重量％の崩壊剤、及び第１の層の約４重量％の滑沢剤。第２の層中：第２の層の約１６．５３重量％のピオグリタゾンＨＣｌ、第２の層の約７４重量％の希釈剤、第２の層の約６重量％の崩壊剤、第２の層の約３重量％の結合剤、及び第２の層の約０．５重量％の滑沢剤。この実施形態の一クラスでは、ジペプチジルペプチダーゼ−４阻害剤は、アログリプチン、カルメグリプチン、メログリプチン、デュトグリプチン、デナグリプチン、リナグリプチン、サクサグリプチン、及びビルダグリプチン、或いはその薬学的に許容される塩からなる群から選択され、希釈剤は、微結晶性セルロース、無水二塩基性リン酸カルシウム、及びラクトース一水和物、或いはそれらの混合物からなる群から選択され、崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウム、及びクロスポビドン、或いはそれらの混合物からなる群から選択され、滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、又はそれらの混合物からなる群から選択され、結合剤はヒドロキシプロピルセルロースである。このクラスの一サブクラスでは、第１の層中の希釈剤は微結晶性セルロースと無水二塩基性リン酸カルシウムとの混合物であり、第２の層中の希釈剤はラクトース一水和物であり、第１の層中の滑沢剤はステアリン酸マグネシウムとステアリルフマル酸ナトリウムとの混合物であり、第２の層中の滑沢剤はステアリン酸マグネシウムであり、第１の層中の崩壊剤はクロスカルメロースナトリウムであり、第２の層中の崩壊剤はクロスポビドンである。このクラスの一サブクラスでは、第１の層中の希釈剤は微結晶性セルロースと無水二塩基性リン酸カルシウムとの混合物であり、第２の層中の希釈剤はラクトース一水和物であり、第１の層中の滑沢剤はステアリン酸マグネシウムとステアリルフマル酸ナトリウムとの混合物であり、第２の層中の滑沢剤はステアリルフマル酸ナトリウムであり、第１の層中の崩壊剤はクロスカルメロースナトリウムであり、第２の層中の崩壊剤はクロスポビドンである。別の一サブクラスでは、ジペプチジルペプチダーゼ−４阻害剤はシタグリプチン、又はその薬学的に許容される塩である。
【００７４】
５０ｍｇのジペプチジルペプチダーゼ−４阻害剤／３０ｍｇのピオグリタゾンの効力の錠剤
第１の層の場合：第１の層の約３２．１２重量％のジペプチジルペプチダーゼ−４阻害剤又はその薬学的に許容される塩、第１の層の約６０〜６２重量％の希釈剤、第１の層の約２〜３重量％の崩壊剤、及び第１の層の約４重量％の滑沢剤。第２の層の場合：第２の層の約１６．５３重量％のピオグリタゾンＨＣｌ、第２の層の約７１〜７５重量％の希釈剤、第２の層の約３〜１１重量％の崩壊剤、第２の層の約０．５〜１．５重量％の滑沢剤、及び第２の層の約３〜５重量％の結合剤。この実施形態の一クラスでは、ジペプチジルペプチダーゼ−４阻害剤は、アログリプチン、カルメグリプチン、メログリプチン、デュトグリプチン、デナグリプチン、リナグリプチン、サクサグリプチン、及びビルダグリプチン、或いはその薬学的に許容される塩からなる群から選択され、希釈剤は、微結晶性セルロース、マンニトール、ラクトース一水和物、又はそれらの混合物からなる群から選択され、崩壊剤はクロスポビドンであり、滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、又はそれらの混合物からなる群から選択され、結合剤はヒドロキシプロピルセルロースである。このクラスの一サブクラスでは、第１の層中の希釈剤は微結晶性セルロースとマンニトールとの混合物であり、第２の層中の希釈剤はラクトース一水和物であり、第１の層中の滑沢剤はステアリン酸マグネシウムとステアリルフマル酸ナトリウムとの混合物であり、第２の層中の滑沢剤はステアリン酸マグネシウムである。別の一サブクラスでは、ジペプチジルペプチダーゼ−４阻害剤はシタグリプチン、又はその薬学的に許容される塩である。
【００７５】
或いは、第１の層の場合、第１の層の約３２．１２重量％のジペプチジルペプチダーゼ−４阻害剤又はその薬学的に許容される塩、第１の層の約６２重量％の希釈剤、第１の層の約２重量％の崩壊剤、及び第１の層の約４重量％の滑沢剤。第２の層中：第２の層の約１６．５３重量％のピオグリタゾンＨＣｌ、第２の層の約７４重量％の希釈剤、第２の層の約６重量％の崩壊剤、第２の層の約３重量％の結合剤、及び第２の層の約０．５重量％の滑沢剤。この実施形態の一クラスでは、ジペプチジルペプチダーゼ−４阻害剤は、アログリプチン、カルメグリプチン、メログリプチン、デュトグリプチン、デナグリプチン、リナグリプチン、サクサグリプチン、及びビルダグリプチン、或いはその薬学的に許容される塩からなる群から選択され、希釈剤は、微結晶性セルロース、無水二塩基性リン酸カルシウム、及びラクトース一水和物、或いはそれらの混合物からなる群から選択され、崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウム、及びクロスポビドン、或いはそれらの混合物からなる群から選択され、滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、又はそれらの混合物からなる群から選択され、結合剤はヒドロキシプロピルセルロースである。このクラスの一サブクラスでは、第１の層中の希釈剤は微結晶性セルロースと無水二塩基性リン酸カルシウムとの混合物であり、第２の層中の希釈剤はラクトース一水和物であり、第１の層中の滑沢剤はステアリン酸マグネシウムとステアリルフマル酸ナトリウムとの混合物であり、第２の層中の滑沢剤はステアリン酸マグネシウムであり、第１の層中の崩壊剤はクロスカルメロースナトリウムであり、第２の層中の崩壊剤はクロスポビドンである。このクラスの一サブクラスでは、第１の層中の希釈剤は微結晶性セルロースと無水二塩基性リン酸カルシウムとの混合物であり、第２の層中の希釈剤はラクトース一水和物であり、第１の層中の滑沢剤はステアリン酸マグネシウムとステアリルフマル酸ナトリウムとの混合物であり、第２の層中の滑沢剤はステアリルフマル酸ナトリウムであり、第１の層中の崩壊剤はクロスカルメロースナトリウムであり、第２の層中の崩壊剤はクロスポビドンである。別の一サブクラスでは、ジペプチジルペプチダーゼ−４阻害剤はシタグリプチン、又はその薬学的に許容される塩である。
【００７６】
５０ｍｇのジペプチジルペプチダーゼ−４阻害剤／４５ｍｇのピオグリタゾンの効力の錠剤
第１の層の場合：第１の層の約３２．１２重量％のジペプチジルペプチダーゼ−４阻害剤又はその薬学的に許容される塩、第１の層の約６０〜６２重量％の希釈剤、第１の層の約２〜３重量％の崩壊剤、及び第１の層の約４重量％の滑沢剤。第２の層の場合：第２の層の約１６．５３重量％のピオグリタゾンＨＣｌ、第２の層の約７１〜７５重量％の希釈剤、第２の層の約３〜１１重量％の崩壊剤、第２の層の約０．５〜１．５重量％の滑沢剤、及び第２の層の約３〜５重量％の結合剤。この実施形態の一クラスでは、ジペプチジルペプチダーゼ−４阻害剤は、アログリプチン、カルメグリプチン、メログリプチン、デュトグリプチン、デナグリプチン、リナグリプチン、サクサグリプチン、及びビルダグリプチン、或いはその薬学的に許容される塩からなる群から選択され、希釈剤は、微結晶性セルロース、マンニトール、ラクトース一水和物、又はそれらの混合物からなる群から選択され、崩壊剤はクロスポビドンであり、滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、又はそれらの混合物からなる群から選択され、結合剤はヒドロキシプロピルセルロースである。このクラスの一サブクラスでは、第１の層中の希釈剤は微結晶性セルロースとマンニトールとの混合物であり、第２の層中の希釈剤はラクトース一水和物であり、第１の層中の滑沢剤はステアリン酸マグネシウムとステアリルフマル酸ナトリウムとの混合物であり、第２の層中の滑沢剤はステアリン酸マグネシウムである。別の一サブクラスでは、ジペプチジルペプチダーゼ−４阻害剤はシタグリプチン、又はその薬学的に許容される塩である。
【００７７】
或いは、第１の層の場合、第１の層の約３２．１２重量％のジペプチジルペプチダーゼ−４阻害剤又はその薬学的に許容される塩、第１の層の約６２重量％の希釈剤、第１の層の約２重量％の崩壊剤、及び第１の層の約４重量％の滑沢剤。第２の層中：第２の層の約１６．５３重量％のピオグリタゾンＨＣｌ、第２の層の約７４重量％の希釈剤、第２の層の約６重量％の崩壊剤、第２の層の約３重量％の結合剤、及び第２の層の約０．５重量％の滑沢剤。この実施形態の一クラスでは、ジペプチジルペプチダーゼ−４阻害剤は、アログリプチン、カルメグリプチン、メログリプチン、デュトグリプチン、デナグリプチン、リナグリプチン、サクサグリプチン、及びビルダグリプチン、或いはその薬学的に許容される塩からなる群から選択され、希釈剤は、微結晶性セルロース、無水二塩基性リン酸カルシウム、及びラクトース一水和物、或いはそれらの混合物からなる群から選択され、崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウム、及びクロスポビドン、或いはそれらの混合物からなる群から選択され、滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、又はそれらの混合物からなる群から選択され、結合剤はヒドロキシプロピルセルロースである。このクラスの一サブクラスでは、第１の層中の希釈剤は微結晶性セルロースと無水二塩基性リン酸カルシウムとの混合物であり、第２の層中の希釈剤はラクトース一水和物であり、第１の層中の滑沢剤はステアリン酸マグネシウムとステアリルフマル酸ナトリウムとの混合物であり、第２の層中の滑沢剤はステアリン酸マグネシウムであり、第１の層中の崩壊剤はクロスカルメロースナトリウムであり、第２の層中の崩壊剤はクロスポビドンである。このクラスの一サブクラスでは、第１の層中の希釈剤は微結晶性セルロースと無水二塩基性リン酸カルシウムとの混合物であり、第２の層中の希釈剤はラクトース一水和物であり、第１の層中の滑沢剤はステアリン酸マグネシウムとステアリルフマル酸ナトリウムとの混合物であり、第２の層中の滑沢剤はステアリルフマル酸ナトリウムであり、第１の層中の崩壊剤はクロスカルメロースナトリウムであり、第２の層中の崩壊剤はクロスポビドンである。別の一サブクラスでは、ジペプチジルペプチダーゼ−４阻害剤はシタグリプチン、又はその薬学的に許容される塩である。
【００７８】
１００ｍｇのジペプチジルペプチダーゼ−４阻害剤／１５ｍｇのピオグリタゾンの効力の錠剤：
第１の層の場合：第１の層の約３２．１２重量％のジペプチジルペプチダーゼ−４阻害剤又はその薬学的に許容される塩、第１の層の約６０〜６２重量％の希釈剤、第１の層の約２〜３重量％の崩壊剤、及び第１の層の約４重量％の滑沢剤。第２の層の場合：第２の層の約１６．５３重量％のピオグリタゾンＨＣｌ、第２の層の約７１〜７５重量％の希釈剤、第２の層の約３〜１１重量％の崩壊剤、第２の層の約０．５〜１．５重量％の滑沢剤、及び第２の層の約３〜５重量％の結合剤。この実施形態の一クラスでは、ジペプチジルペプチダーゼ−４阻害剤は、アログリプチン、カルメグリプチン、メログリプチン、デュトグリプチン、デナグリプチン、リナグリプチン、サクサグリプチン、及びビルダグリプチン、或いはその薬学的に許容される塩からなる群から選択され、希釈剤は、微結晶性セルロース、マンニトール、ラクトース一水和物、又はそれらの混合物からなる群から選択され、崩壊剤はクロスポビドンであり、滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、又はそれらの混合物からなる群から選択され、結合剤はヒドロキシプロピルセルロースである。このクラスの一サブクラスでは、第１の層中の希釈剤は微結晶性セルロースとマンニトールとの混合物であり、第２の層中の希釈剤はラクトース一水和物であり、第１の層中の滑沢剤はステアリン酸マグネシウムとステアリルフマル酸ナトリウムとの混合物であり、第２の層中の滑沢剤はステアリン酸マグネシウムである。別の一サブクラスでは、ジペプチジルペプチダーゼ−４阻害剤はシタグリプチン、又はその薬学的に許容される塩である。
【００７９】
或いは、第１の層の場合、第１の層の約３２．１２重量％のジペプチジルペプチダーゼ−４阻害剤又はその薬学的に許容される塩、第１の層の約６２重量％の希釈剤、第１の層の約２重量％の崩壊剤、及び第１の層の約４重量％の滑沢剤。第２の層中：第２の層の約１６．５３重量％のピオグリタゾンＨＣｌ、第２の層の約７４重量％の希釈剤、第２の層の約６重量％の崩壊剤、第２の層の約３重量％の結合剤、及び第２の層の約０．５重量％の滑沢剤。この実施形態の一クラスでは、ジペプチジルペプチダーゼ−４阻害剤は、アログリプチン、カルメグリプチン、メログリプチン、デュトグリプチン、デナグリプチン、リナグリプチン、サクサグリプチン、及びビルダグリプチン、或いはその薬学的に許容される塩からなる群から選択され、希釈剤は、微結晶性セルロース、無水二塩基性リン酸カルシウム、及びラクトース一水和物、或いはそれらの混合物からなる群から選択され、崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウム、及びクロスポビドン、或いはそれらの混合物からなる群から選択され、滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、又はそれらの混合物からなる群から選択され、結合剤はヒドロキシプロピルセルロースである。このクラスの一サブクラスでは、第１の層中の希釈剤は微結晶性セルロースと無水二塩基性リン酸カルシウムとの混合物であり、第２の層中の希釈剤はラクトース一水和物であり、第１の層中の滑沢剤はステアリン酸マグネシウムとステアリルフマル酸ナトリウムとの混合物であり、第２の層中の滑沢剤はステアリン酸マグネシウムであり、第１の層中の崩壊剤はクロスカルメロースナトリウムであり、第２の層中の崩壊剤はクロスポビドンである。このクラスの別の一サブクラスでは、第１の層中の希釈剤は微結晶性セルロースと無水二塩基性リン酸カルシウムとの混合物であり、第２の層中の希釈剤はラクトース一水和物であり、第１の層中の滑沢剤はステアリン酸マグネシウムとステアリルフマル酸ナトリウムとの混合物であり、第２の層中の滑沢剤はステアリルフマル酸ナトリウムであり、第１の層中の崩壊剤はクロスカルメロースナトリウムであり、第２の層中の崩壊剤はクロスポビドンである。別の一サブクラスでは、ジペプチジルペプチダーゼ−４阻害剤はシタグリプチン、又はその薬学的に許容される塩である。
【００８０】
１００ｍｇのジペプチジルペプチダーゼ−４阻害剤／３０ｍｇのピオグリタゾンの効力の錠剤：
第１の層の場合：第１の層の約３２．１２重量％のジペプチジルペプチダーゼ−４阻害剤又はその薬学的に許容される塩、第１の層の約６０〜６２重量％の希釈剤、第１の層の約２〜３重量％の崩壊剤、及び第１の層の約４重量％の滑沢剤。第２の層の場合：第２の層の約１６．５３重量％のピオグリタゾンＨＣｌ、第２の層の約７１〜７５重量％の希釈剤、第２の層の約３〜１１重量％の崩壊剤、第２の層の約０．５〜１．５重量％の滑沢剤、及び第２の層の約３〜５重量％の結合剤。この実施形態の一クラスでは、ジペプチジルペプチダーゼ−４阻害剤は、アログリプチン、カルメグリプチン、メログリプチン、デュトグリプチン、デナグリプチン、リナグリプチン、サクサグリプチン、及びビルダグリプチン、或いはその薬学的に許容される塩からなる群から選択され、希釈剤は、微結晶性セルロース、マンニトール、ラクトース一水和物、又はそれらの混合物からなる群から選択され、崩壊剤はクロスポビドンであり、滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、又はそれらの混合物からなる群から選択され、結合剤はヒドロキシプロピルセルロースである。このクラスの一サブクラスでは、第１の層中の希釈剤は微結晶性セルロースとマンニトールとの混合物であり、第２の層中の希釈剤はラクトース一水和物であり、第１の層中の滑沢剤はステアリン酸マグネシウムとステアリルフマル酸ナトリウムとの混合物であり、第２の層中の滑沢剤はステアリン酸マグネシウムである。別の一サブクラスでは、ジペプチジルペプチダーゼ−４阻害剤はシタグリプチン、又はその薬学的に許容される塩である。
【００８１】
或いは、第１の層の場合、第１の層の約３２．１２重量％のジペプチジルペプチダーゼ−４阻害剤又はその薬学的に許容される塩、第１の層の約６２重量％の希釈剤、第１の層の約２重量％の崩壊剤、及び第１の層の約４重量％の滑沢剤。第２の層中：第２の層の約１６．５３重量％のピオグリタゾンＨＣｌ、第２の層の約７４重量％の希釈剤、第２の層の約６重量％の崩壊剤、第２の層の約３重量％の結合剤、及び第２の層の約０．５重量％の滑沢剤。この実施形態の一クラスでは、ジペプチジルペプチダーゼ−４阻害剤は、アログリプチン、カルメグリプチン、メログリプチン、デュトグリプチン、デナグリプチン、リナグリプチン、サクサグリプチン、及びビルダグリプチン、或いはその薬学的に許容される塩からなる群から選択され、希釈剤は、微結晶性セルロース、無水二塩基性リン酸カルシウム、及びラクトース一水和物、或いはそれらの混合物からなる群から選択され、崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウム、及びクロスポビドン、或いはそれらの混合物からなる群から選択され、滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、又はそれらの混合物からなる群から選択され、結合剤はヒドロキシプロピルセルロースである。このクラスの一サブクラスでは、第１の層中の希釈剤は微結晶性セルロースと無水二塩基性リン酸カルシウムとの混合物であり、第２の層中の希釈剤はラクトース一水和物であり、第１の層中の滑沢剤はステアリン酸マグネシウムとステアリルフマル酸ナトリウムとの混合物であり、第２の層中の滑沢剤はステアリン酸マグネシウムであり、第１の層中の崩壊剤はクロスカルメロースナトリウムであり、第２の層中の崩壊剤はクロスポビドンである。このクラスの別の一サブクラスでは、第１の層中の希釈剤は微結晶性セルロースと無水二塩基性リン酸カルシウムとの混合物であり、第２の層中の希釈剤はラクトース一水和物であり、第１の層中の滑沢剤はステアリン酸マグネシウムとステアリルフマル酸ナトリウムとの混合物であり、第２の層中の滑沢剤はステアリルフマル酸ナトリウムであり、第１の層中の崩壊剤はクロスカルメロースナトリウムであり、第２の層中の崩壊剤はクロスポビドンである。別の一サブクラスでは、ジペプチジルペプチダーゼ−４阻害剤はシタグリプチン、又はその薬学的に許容される塩である。
【００８２】
１００ｍｇのジペプチジルペプチダーゼ−４阻害剤／４５ｍｇのピオグリタゾンの効力の錠剤：
第１の層の場合：第１の層の約３２．１２重量％のジペプチジルペプチダーゼ−４阻害剤又はその薬学的に許容される塩、第１の層の約６０〜６２重量％の希釈剤、第１の層の約２〜３重量％の崩壊剤、及び第１の層の約４重量％の滑沢剤。第２の層の場合：第２の層の約１６．５３重量％のピオグリタゾンＨＣｌ、第２の層の約７１〜７５重量％の希釈剤、第２の層の約３〜１１重量％の崩壊剤、第２の層の約０．５〜１．５重量％の滑沢剤、及び第２の層の約３〜５重量％の結合剤。この実施形態の一クラスでは、ジペプチジルペプチダーゼ−４阻害剤は、アログリプチン、カルメグリプチン、メログリプチン、デュトグリプチン、デナグリプチン、リナグリプチン、サクサグリプチン、及びビルダグリプチン、或いはその薬学的に許容される塩からなる群から選択され、希釈剤は、微結晶性セルロース、マンニトール、ラクトース一水和物、又はそれらの混合物からなる群から選択され、崩壊剤はクロスポビドンであり、滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、又はそれらの混合物からなる群から選択され、結合剤はヒドロキシプロピルセルロースである。このクラスの一サブクラスでは、第１の層中の希釈剤は微結晶性セルロースとマンニトールとの混合物であり、第２の層中の希釈剤はラクトース一水和物であり、第１の層中の滑沢剤はステアリン酸マグネシウムとステアリルフマル酸ナトリウムとの混合物であり、第２の層中の滑沢剤はステアリン酸マグネシウムである。別の一サブクラスでは、ジペプチジルペプチダーゼ−４阻害剤はシタグリプチン、又はその薬学的に許容される塩である。
【００８３】
或いは、第１の層の場合、第１の層の約３２．１２重量％のジペプチジルペプチダーゼ−４阻害剤又はその薬学的に許容される塩、第１の層の約６２重量％の希釈剤、第１の層の約２重量％の崩壊剤、及び第１の層の約４重量％の滑沢剤。第２の層中：第２の層の約１６．５３重量％のピオグリタゾンＨＣｌ、第２の層の約７４重量％の希釈剤、第２の層の約６重量％の崩壊剤、第２の層の約３重量％の結合剤、及び第２の層の約０．５重量％の滑沢剤。この実施形態の一クラスでは、ジペプチジルペプチダーゼ−４阻害剤は、アログリプチン、カルメグリプチン、メログリプチン、デュトグリプチン、デナグリプチン、リナグリプチン、サクサグリプチン、及びビルダグリプチン、或いはその薬学的に許容される塩からなる群から選択され、希釈剤は、微結晶性セルロース、無水二塩基性リン酸カルシウム、及びラクトース一水和物、或いはそれらの混合物からなる群から選択され、崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウム、及びクロスポビドン、或いはそれらの混合物からなる群から選択され、滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、又はそれらの混合物からなる群から選択され、結合剤はヒドロキシプロピルセルロースである。このクラスの一サブクラスでは、第１の層中の希釈剤は微結晶性セルロースと無水二塩基性リン酸カルシウムとの混合物であり、第２の層中の希釈剤はラクトース一水和物であり、第１の層中の滑沢剤はステアリン酸マグネシウムとステアリルフマル酸ナトリウムとの混合物であり、第２の層中の滑沢剤はステアリン酸マグネシウムであり、第１の層中の崩壊剤はクロスカルメロースナトリウムであり、第２の層中の崩壊剤はクロスポビドンである。このクラスの別の一サブクラスでは、第１の層中の希釈剤は微結晶性セルロースと無水二塩基性リン酸カルシウムとの混合物であり、第２の層中の希釈剤はラクトース一水和物であり、第１の層中の滑沢剤はステアリン酸マグネシウムとステアリルフマル酸ナトリウムとの混合物であり、第２の層中の滑沢剤はステアリルフマル酸ナトリウムであり、第１の層中の崩壊剤はクロスカルメロースナトリウムであり、第２の層中の崩壊剤はクロスポビドンである。別の一サブクラスでは、ジペプチジルペプチダーゼ−４阻害剤はシタグリプチン、又はその薬学的に許容される塩である。
【００８４】
本発明の医薬錠剤組成物は、医薬製剤分野において公知の多種多様の賦形剤から選択される１種類以上の追加の配合成分を含有することもできる。医薬組成物の所望の性質に従って、錠剤組成物の調製における周知の使用に基づいて、単独又は組み合わせで、あらゆる数の成分を選択することができる。このような成分としては、限定するものではないが、希釈剤、圧縮助剤、流動促進剤、崩壊剤、滑沢剤、香料、風味相乗剤、甘味料、及び保存料が挙げられる。
【００８５】
本明細書において使用される場合、用語「錠剤」は、コーティングが行われた又は行われていないあらゆる形状及び大きさの圧縮医薬製剤を含むことを意図している。コーティングに使用できる物質としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、二酸化チタン、タルク、甘味料、着色剤、及び着香料が挙げられる。
【００８６】
本明細書において使用される場合、用語及び記号「重量％」及び「％」は、二層錠剤中のそれぞれの個別層中の賦形剤及び有効成分（ＤＰＰ−４阻害剤又はピオグリタゾンＨＣｌ）の重量％値を意味し、「個別層」は、二重錠剤の第１の層又は第２の層を意味する。
【００８７】
一実施形態では、本発明の医薬組成物は、湿式造粒（ピオグリタゾンＨＣｌ層）及び乾式処理（ＤＰＰ−４阻害剤層）によって調製される。この実施形態の一クラスでは、ピオグリタゾンＨＣｌ層は流動床湿式造粒によって調製した。この実施形態の別の一クラスでは、ＤＰＰ−４層は直接圧縮によって調製した。造粒は、結合剤を造粒溶液を介して加えるか、又は造粒ボウルに加えるかによって顆粒が形成される方法である。湿式造粒及び乾式処理方法中に含まれるステップは以下のものを含む。
【００８８】
（１）シタグリプチンリン酸塩を含有する第１の層の調製：
（ｉ）シタグリプチンリン酸塩、少なくとも１種類の希釈剤（微結晶性セルロース及び／又はマンニトール及び／又は無水二塩基性リン酸カルシウムなど）、及び少なくとも１種類の崩壊剤（クロスポビドン及び／又はクロスカルメロースナトリウムなど）を、好適なブレンダー中で混合してブレンドを形成し、
（ｉｉ）上記ブレンドを、好適なブレンダー中で少なくとも１種類の滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム及び／又はステアリルフマル酸ナトリウムなど）で滑沢化して、滑沢化粉末ブレンドを形成し、
（ｉｉｉ）滑沢化粉末ブレンドを好適なローラー圧縮機中でローラー圧縮し、得られたリボンをインライン回転ミルで粉砕して、ローラー圧縮された顆粒を得て、及び
（ｉｖ）ローラー圧縮した粉末ブレンド顆粒を、好適なブレンダー中で少なくとも１種類の滑沢剤（ステアリルフマル酸ナトリウム及び／又はステアリン酸マグネシウムなど）で滑沢化する。
【００８９】
（２）ピオグリタゾンＨＣｌを含有する第２の層の調製：
（ｉ）ピオグリタゾンＨＣｌ、希釈剤（ラクトース一水和物など）、及び半分の少なくとも１種類の崩壊剤（クロスポビドンなど）を流動床造粒機中で混合して、粉末混合物を得て、
（ｉｉ）結合剤（ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）など）を水中に溶解させて、バインダー溶液噴霧用のバインダー溶液を得て、
（ｉｉｉ）流動床造粒機中でバインダー溶液噴霧をして、粉末混合物を造粒して、造粒を得て、
（ｉｖ）顆粒を流動床造粒機中で乾燥させ、
（ｖ）好適なミルを使用して、乾燥した顆粒の塊を分離して、塊が分離した顆粒を得て、
（ｖｉ）塊が分離した顆粒を、好適なブレンダー中で残りの半分の崩壊剤（クロスポビドン及び／又はクロスカルメロースナトリウムなど）と混合して、顆粒レンド（ｇｒａｎｕｌａｔｉｏｎ  ｌｅｎｄ）を得て、
（ｖｉｉ）上記顆粒レンドを、好適なブレンダー中で少なくとも１種類の滑沢剤（ステアリン酸マグネシウムなど）で滑沢化する。
【００９０】
（３）二層圧縮及びコーティングによる二層錠剤の調製：
（ｉ）シタグリプチン層を、二層プレス中の第１の層として使用して、軽く突き固め、
（ｉｉ）ピオグリタゾン層を加え、主圧縮力を加えて、二層錠剤を得て、
（ｉｉｉ）二層錠剤にＯｐａｄｒｙ  Ｉ（ＨＰＣ／ＨＰＭＣ）をコーティングする。
【００９１】
好適な処理方法の１つは以下のステップを含む。
【００９２】
（１）シタグリプチンリン酸塩を含有する第１の層の調製：
（ｉ）シタグリプチンリン酸塩、微結晶性セルロース、マンニトール及びクロスポビドンを好適なブレンダー中で混合して、ブレンドを形成し、
（ｉｉ）上記ブレンドを、好適なブレンダー中でステアリン酸マグネシウムで滑沢化し、
（ｉｉｉ）滑沢化粉末ブレンドを好適なローラー圧縮機中でローラー圧縮し、得られたリボンをインライン回転ミルで粉砕して、ローラー圧縮された顆粒を得て、
（ｉｖ）ローラー圧縮した顆粒を、好適なブレンダー中でステアリルフマル酸ナトリウムで滑沢化する。
【００９３】
（２）ピオグリタゾンＨＣｌを含有する第２の層の調製：
（ｉ）ピオグリタゾンＨＣｌ、ラクトース一水和物、及び半分のクロスポビドン流動床造粒機中で混合して、粉末混合物を得て、
（ｉｉ）ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）を水中に溶解させて、バインダー溶液噴霧用のバインダー溶液を得て、
（ｉｉｉ）流動床造粒機中の粉末混合物にバインダー溶液噴霧を行って造粒して、顆粒を得て、
（ｉｖ）顆粒を流動床造粒機中で乾燥させ、
（ｖ）好適なミルを使用して、乾燥した顆粒の塊を分離して、塊が分離した顆粒を得て、
（ｖｉ）好適なブレンダー中で、塊が分離した顆粒を残りのクロスポビドンと混合して、顆粒レンドを得て、及び
（ｖｉｉ）上記顆粒レンドを、好適なブレンダー中でステアリン酸マグネシウムで滑沢化する。
【００９４】
（３）二層圧縮及びコーティングによる二層錠剤の調製：
（ｉ）シタグリプチン層を、二層プレス中の第１の層として使用して、軽く突き固め、
（ｉｉ）ピオグリタゾン層を加え、主圧縮力を加えて、二層錠剤を得て、
（ｉｉｉ）二層錠剤にＯｐａｄｒｙ  Ｉ（ＨＰＣ／ＨＰＭＣ）をコーティングする。
【００９５】
別の好適な処理方法の１つは以下のステップを含む。
【００９６】
（１）シタグリプチンを含有する第１の層の調製：
（ｉ）シタグリプチンリン酸塩、微結晶性セルロース、無水二塩基性リン酸カルシウム、及びクロスカルメロースナトリウムを好適なブレンダー中でブレンドし、
（ｉｉ）上記ブレンドを、好適なブレンダー中でステアリン酸マグネシウム及びステアリルフマル酸ナトリウムで滑沢化する。
【００９７】
（２）ピオグリタゾンを含有する第２の層の調製：
（ｉ）ピオグリタゾンＨＣｌ、ラクトース一水和物、及び半分のクロスポビドン流動床造粒機中で混合して、粉末混合物を得て、
（ｉｉ）ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）を水中に溶解させて、バインダー溶液を得て、
（ｉｉｉ）流動床造粒機中の粉末混合物にバインダー溶液噴霧を使用して造粒して、顆粒を得て、
（ｉｖ）顆粒を流動床造粒機中で乾燥させ、
（ｖ）好適なミルを使用して、乾燥した顆粒の塊を分離し、
（ｖｉ）好適なブレンダー中で、塊が分離した顆粒を残りのクロスポビドンと混合して、顆粒レンドを得て、
（ｖｉｉ）上記顆粒レンドを、好適なブレンダー中でステアリン酸マグネシウムで滑沢化する。
【００９８】
（３）二層圧縮及びコーティングによる二層錠剤の調製：
（ｉ）シタグリプチン層を、二層プレス中の第１の層として使用して、軽く突き固め、
（ｉｉ）ピオグリタゾン層を加え、主圧縮力を加えて、二層錠剤を得て、
（ｉｉｉ）二層錠剤にＯｐａｄｒｙ  Ｉ（ＨＰＣ／ＨＰＭＣ）をコーティングする。
【００９９】
別の好適な処理方法の１つは以下のステップを含む。
【０１００】
（１）シタグリプチンを含有する第１の層の調製：
（ｉ）シタグリプチンリン酸塩、微結晶性セルロース、無水二塩基性リン酸カルシウム、及びクロスカルメロースナトリウムを好適なブレンダー中でブレンドし、
（ｉｉ）上記ブレンドを、好適なブレンダー中でステアリン酸マグネシウム及びステアリルフマル酸ナトリウムで滑沢化する。
【０１０１】
（２）ピオグリタゾンを含有する第２の層の調製：
（ｉ）ピオグリタゾンＨＣｌ、ラクトース一水和物、及び顆粒内部分のクロスポビドン（ピオグリタゾン層の重量の５％に相当）を、好適なブレンダー中で混合し、好適なミルで塊を分離して、ブレンドを得て、
（ｉｉ）ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）を６％ｗ／ｗで水中に溶解させて、バインダー溶液を得て、
（ｉｉｉ）ブレンドを流動床造粒機中に投入し、バインダー溶液を加えて造粒して、顆粒を得て、
（ｉｖ）顆粒を乾燥させ、
（ｖ）好適なミル（Ｃｏｍｉｌｌ又はＦｉｔｚｍｉｌｌなど）を使用して、乾燥した顆粒の塊を分解して、
（ｖｉ）好適なブレンダー中で、塊が分離した顆粒を顆粒外部分のクロスポビドン（ピオグリタゾン層の重量の３％に相当）と混合して、顆粒レンドを得て、
（ｖｉｉ）顆粒レンドを、好適なブレンダー中でステアリルフマル酸ナトリウムで滑沢化する。
【０１０２】
（３）二層圧縮及びコーティングによる二層錠剤の調製：
（ｉ）シタグリプチン層及びピオグリタゾン層を、好適な二層打錠機中で圧縮して、二層錠剤を得て、
（ｉｉ）二層錠剤を、所望の重量増加まで、Ｏｐａｄｒｙ  Ｉ（ＨＰＣ／ＨＰＭＣ）、又はＯｐａｄｒｙ  ＩＩ  ＨＰ（ＰＶＡ−ＰＥＧ）、又はＯｐａｄｒｙ  ＩＩ（ＰＶＡ−ＨＰＭＣ）コーティングシステムでコーティングする。
【０１０３】
第１の層（ＤＰＰ−４阻害剤層）は、二層錠剤の底部の層、又は二層錠剤の上部の層であってよい（第１又は第２のいずれかのダイに充填される）。第２の層（ピオグリタゾン層）は、は、二層錠剤の底部の層、又は二層錠剤の上部の層であってよい（第１又は第２のいずれかのダイに充填される）。
【０１０４】
本発明は、ジペプチジルペプチダーゼ−４（ＤＰＰ−４）阻害剤、又はその薬学的に許容される塩と、ピオグリタゾン、又はその薬学的に許容される塩との多剤混合薬であって、両方の薬剤が１つの錠剤中で安定となる多剤混合薬を提供する。特に、本発明は、ジペプチジルペプチダーゼ−４（ＤＰＰ−４）阻害剤、又はその薬学的に許容される塩の層と、ピオグリタゾンＨＣｌ層とを１つの二層錠剤中に含む多剤混合薬であって、不均化によるピオグリタゾンＨＣｌからピオグリタゾン遊離塩基への変換が最小限となる多剤混合薬を提供する。
【０１０５】
本発明は、２型糖尿病の治療方法であって、本発明の多剤混合薬医薬組成物の１つの治療有効量をそのような治療を必要とするホストに経口投与することによる方法も提供する。一実施形態では、そのような治療を必要とするホストは人間である。別の一実施形態では、医薬組成物は錠剤の剤形である。多剤混合薬を含む本発明の医薬組成物は、１日１回（ＱＤ）、１日２回（ＢＩＤ）、又は１日３回（ＴＩＤ）投与することができる。
【発明を実施するための形態】
【０１０６】
以下の実施例で、本発明の範囲内の実施形態をさらに説明し実証する。これらの実施例は、単位説明を目的として提供するものであり、本発明の限定として解釈されることを意図しておらず、本発明の意図及び範囲から逸脱することなく本発明の多くの変形が可能である。
【実施例１】
【０１０７】
二層錠剤１つ当たり１００ｍｇのシタグリプチン及び１５ｍｇのピオグリタゾンの多剤混合薬
【表１】
2013508370.tif 000006
【０１０８】
製造方法：
シタグリプチン含有層（シタグリプチン粉末ブレンド層）の調製：
シタグリプチンリン酸塩一水和物、微結晶性セルロース、無水二塩基性リン酸カルシウム、及びクロスカルメロースナトリウムをビンブレンダー中で１０分間混合した。ステアリルフマル酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムを＃６０シーブでふるい分けした。ふるい分けしたステアリルフマル酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムをシタグリプチンブレンドとさらに５分間混合して、滑沢化されたシタグリプチン粉末ブレンドを得た。
【０１０９】
ピオグリタゾン含有層（ピオグリタゾン顆粒層）の調製：
ピオグリタゾン塩酸塩、ラクトース、及び一部のクロスポビドン（全量の６２．５％）をＶシェルブレンダー中で１０分間混合した。コミルを使用して、この混合物の塊を分離した。塊を分離した混合物を流動床造粒機中に投入した。流動床造粒機中でヒドロキシプロピルセルロースの６％ｗ／ｗ溶液を使用して、混合物を造粒した。得られた未乾燥の塊状物を流動床造粒機中で乾燥させた。コミルを使用して、乾燥させた顆粒の塊を分離して、均一な顆粒を得た。粉砕した顆粒を残りのクロスポビドン（３７．５％）とＶシェルブレンダー中で１０分間混合した。ステアリルフマル酸ナトリウムを＃６０シーブでふるい分けした。ふるい分けしたステアリルフマル酸ナトリウムをピオグリタゾン顆粒とさらに５分間混合して、滑沢化されたピオグリタゾン顆粒ブレンドを得た。
【０１１０】
二層錠剤の圧縮及び形成：
シタグリプチン粉末ブレンドを第１の層として使用し、ピオグリタゾン顆粒を第２の層として使用して、Ｐｉｃｃｏｌａ二層錠剤プレス上で二層錠剤を圧縮した。約３％の重量増加まで、錠剤に好適なＯｐａｄｒｙ（登録商標）懸濁液（Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）２０Ａ１８３３４など）をフィルムコーティングして５１５ｍｇのコーティングされた錠剤を得た。
【実施例２】
【０１１１】
二層錠剤１つ当たり１００ｍｇのシタグリプチン及び３０ｍｇのピオグリタゾンの多剤混合薬
【表２】
2013508370.tif 000007
【０１１２】
製造方法：
シタグリプチン含有層（シタグリプチン粉末ブレンド層）の調製：
シタグリプチンリン酸塩一水和物、微結晶性セルロース、無水二塩基性リン酸カルシウム、及びクロスカルメロースナトリウムをビンブレンダー中で１０分間混合した。ステアリルフマル酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムを＃６０シーブでふるい分けした。ふるい分けしたステアリルフマル酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムをシタグリプチンブレンドとさらに５分間混合して、滑沢化されたシタグリプチン粉末ブレンドを得た。
【０１１３】
ピオグリタゾン含有層（ピオグリタゾン顆粒層）の調製：
ピオグリタゾン塩酸塩、ラクトース、及び一部のクロスポビドン（全量の６２．５％）をＶシェルブレンダー中で１０分間混合した。コミルを使用して、この混合物の塊を分離した。塊を分離した混合物を流動床造粒機中に投入した。流動床造粒機中でヒドロキシプロピルセルロースの６％ｗ／ｗ溶液を使用して、混合物を造粒した。得られた未乾燥の塊状物を流動床造粒機中で乾燥させた。コミルを使用して、乾燥させた顆粒の塊を分離して、均一な顆粒を得た。粉砕した顆粒を残りのクロスポビドン（３７．５％）とＶシェルブレンダー中で１０分間混合した。ステアリルフマル酸ナトリウムを＃６０シーブでふるい分けした。ふるい分けしたステアリルフマル酸ナトリウムをピオグリタゾン顆粒とさらに５分間混合して、滑沢化されたピオグリタゾン顆粒ブレンドを得た。
【０１１４】
二層錠剤の圧縮及び形成：
シタグリプチン粉末ブレンドを第１の層として使用し、ピオグリタゾン顆粒を第２の層として使用して、Ｐｉｃｃｏｌａ二層錠剤プレス上で二層錠剤を圧縮した。約３％の重量増加まで、錠剤に好適なＯｐａｄｒｙ（登録商標）懸濁液（Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）２０Ａ１８３３４など）をフィルムコーティングして６１８ｍｇのコーティングされた錠剤を得た。
【実施例３】
【０１１５】
二層錠剤１つ当たり１００ｍｇのシタグリプチン及び４５ｍｇのピオグリタゾンの多剤混合薬
【表３】
2013508370.tif 000008
【０１１６】
製造方法：
シタグリプチン含有層（シタグリプチン粉末ブレンド層）の調製：
シタグリプチンリン酸塩一水和物、微結晶性セルロース、無水二塩基性リン酸カルシウム、及びクロスカルメロースナトリウムをビンブレンダー中で１０分間混合した。ステアリルフマル酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムを＃６０シーブでふるい分けした。ふるい分けしたステアリルフマル酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムをシタグリプチンブレンドとさらに５分間混合して、滑沢化されたシタグリプチン粉末ブレンドを得た。
【０１１７】
ピオグリタゾン含有層（ピオグリタゾン顆粒層）の調製：
ピオグリタゾン塩酸塩、ラクトース、及び一部のクロスポビドン（全量の６２．５％）をＶシェルブレンダー中で１０分間混合した。コミルを使用して、この混合物の塊を分離した。塊を分離した混合物を流動床造粒機中に投入した。流動床造粒機中でヒドロキシプロピルセルロースの６％ｗ／ｗ溶液を使用して、混合物を造粒した。得られた未乾燥の塊状物を流動床造粒機中で乾燥させた。コミルを使用して、乾燥させた顆粒の塊を分離して、均一な顆粒を得た。粉砕した顆粒を残りのクロスポビドン（３７．５％）とＶシェルブレンダー中で１０分間混合した。ステアリルフマル酸ナトリウムを＃６０シーブでふるい分けした。ふるい分けしたステアリルフマル酸ナトリウムをピオグリタゾン顆粒とさらに５分間混合して、滑沢化されたピオグリタゾン顆粒ブレンドを得た。
【０１１８】
二層錠剤の圧縮及び形成：
シタグリプチン粉末ブレンドを第１の層として使用し、ピオグリタゾン顆粒を第２の層として使用して、Ｐｉｃｃｏｌａ二層錠剤プレス上で二層錠剤を圧縮した。約３％の重量増加まで、錠剤に好適なＯｐａｄｒｙ（登録商標）懸濁液（Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）２０Ａ１８３３４など）をフィルムコーティングして７２１ｍｇのコーティングされた錠剤を得た。
【実施例４】
【０１１９】
二層錠剤１つ当たり１００ｍｇのシタグリプチン及び４５ｍｇのピオグリタゾンの多剤混合薬
【表４】
2013508370.tif 000009
【０１２０】
製造方法：
シタグリプチン含有層（シタグリプチン粉末ブレンド層）の調製：
シタグリプチンリン酸塩一水和物、微結晶性セルロース、無水二塩基性リン酸カルシウム、及びクロスカルメロースナトリウムをビンブレンダー中で１０分間混合した。ステアリルフマル酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムを＃６０シーブでふるい分けした。ふるい分けしたステアリルフマル酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムをシタグリプチンブレンドとさらに５分間混合して、滑沢化されたシタグリプチン粉末ブレンドを得た。
【０１２１】
ピオグリタゾン含有層（ピオグリタゾン顆粒層）の調製：
ピオグリタゾン塩酸塩、ラクトース、及び半分のクロスポビドンをＶシェルブレンダー中で１０分間混合した。コミルを使用して、この混合物の塊を分離した。塊を分離した混合物を流動床造粒機中に投入した。流動床造粒機中でヒドロキシプロピルセルロースの６％ｗ／ｗ溶液を使用して、混合物を造粒した。得られた未乾燥の塊状物を流動床造粒機中で乾燥させた。コミルを使用して、乾燥させた顆粒の塊を分離して、均一な顆粒を得た。粉砕した顆粒を残りのクロスポビドンとＶシェルブレンダー中で１０分間混合した。ステアリルフマル酸ナトリウムを＃６０シーブでふるい分けした。ふるい分けしたステアリルフマル酸ナトリウムをピオグリタゾン顆粒とさらに５分間混合して、滑沢化されたピオグリタゾン顆粒ブレンドを得た。
【０１２２】
二層錠剤の圧縮及び形成：
シタグリプチン粉末ブレンドを第１の層として使用し、ピオグリタゾン顆粒を第２の層として使用して、Ｐｉｃｃｏｌａ二層錠剤プレス上で二層錠剤を圧縮した。約３％の重量増加まで、錠剤に好適なＯｐａｄｒｙ（登録商標）懸濁液（Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）２０Ａ１８３３４など）をフィルムコーティングして７３７．４ｍｇのコーティングされた錠剤を得た。
【実施例５】
【０１２３】
二層錠剤１つ当たり１００ｍｇのシタグリプチン及び４５ｍｇのピオグリタゾンの多剤混合薬
【表５】
2013508370.tif 000010
【０１２４】
製造方法：
シタグリプチン含有層（シタグリプチン粉末ブレンド層）の調製：
シタグリプチンリン酸塩一水和物、微結晶性セルロース、無水二塩基性リン酸カルシウム、及びクロスカルメロースナトリウムをビンブレンダー中で１０分間混合した。ステアリルフマル酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムを＃６０シーブでふるい分けした。ふるい分けしたステアリルフマル酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムをシタグリプチンブレンドとさらに５分間混合して、滑沢化されたシタグリプチン粉末ブレンドを得た。
【０１２５】
ピオグリタゾン含有層（ピオグリタゾン顆粒層）の調製：
ピオグリタゾン塩酸塩、ラクトース及びクロスポビドンＶシェルブレンダー中で１０分間混合した。コミルを使用して、この混合物の塊を分離した。塊を分離した混合物を流動床造粒機中に投入した。流動床造粒機中でヒドロキシプロピルセルロースの６％ｗ／ｗ溶液を使用して、混合物を造粒した。得られた未乾燥の塊状物を流動床造粒機中で乾燥させた。コミルを使用して、乾燥させた顆粒の塊を分離して、均一な顆粒を得た。ステアリン酸マグネシウムを＃６０シーブでふるい分けした。ふるい分けしたステアリン酸マグネシウムをピオグリタゾン顆粒とさらに５分間混合して、滑沢化されたピオグリタゾン顆粒ブレンドを得た。
【０１２６】
二層錠剤の圧縮及び形成：
シタグリプチン粉末ブレンドを第１の層として使用し、ピオグリタゾン顆粒を第２の層として使用して、Ｐｉｃｃｏｌａ二層錠剤プレス上で二層錠剤を圧縮した。約３％の重量増加まで、錠剤に好適なＯｐａｄｒｙ（登録商標）懸濁液（Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）２０Ａ１８３３４など）をフィルムコーティングして７１２ｍｇのコーティングされた錠剤を得た。
【実施例６】
【０１２７】
二層錠剤１つ当たり１００ｍｇのシタグリプチン及び４５ｍｇのピオグリタゾンの多剤混合薬
【表６】
2013508370.tif 000011
【０１２８】
製造方法：
シタグリプチン含有層（シタグリプチン粉末ブレンド層）の調製：
シタグリプチンリン酸塩一水和物、微結晶性セルロース、無水二塩基性リン酸カルシウム、及びクロスカルメロースナトリウムをビンブレンダー中で１０分間混合した。ステアリルフマル酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムを＃６０シーブでふるい分けした。ふるい分けしたステアリルフマル酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムをシタグリプチンブレンドとさらに５分間混合して、滑沢化されたシタグリプチン粉末ブレンドを得た。
【０１２９】
ピオグリタゾン含有層（ピオグリタゾン顆粒層）の調製：
ピオグリタゾン塩酸塩、ラクトース及びクロスポビドンをＶシェルブレンダー中で１０分間混合した。コミルを使用して、この混合物の塊を分離した。塊を分離した混合物を流動床造粒機中に投入した。流動床造粒機中でヒドロキシプロピルセルロースの６％ｗ／ｗ溶液を使用して、混合物を造粒した。得られた未乾燥の塊状物を流動床造粒機中で乾燥させた。コミルを使用して、乾燥させた顆粒の塊を分離して、均一な顆粒を得た。ステアリルフマル酸ナトリウムを＃６０シーブでふるい分けした。ふるい分けしたステアリルフマル酸ナトリウムをピオグリタゾン顆粒とさらに５分間混合して、滑沢化されたピオグリタゾン顆粒ブレンドを得た。
【０１３０】
二層錠剤の圧縮及び形成：
シタグリプチン粉末ブレンドを第１の層として使用し、ピオグリタゾン顆粒を第２の層として使用して、Ｐｉｃｃｏｌａ二層錠剤プレス上で二層錠剤を圧縮した。約３％の重量増加まで、錠剤に好適なＯｐａｄｒｙ（登録商標）懸濁液（Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）２０Ａ１８３３４など）をフィルムコーティングして７２１ｍｇのコーティングされた錠剤を得た。
【実施例７】
【０１３１】
二層錠剤１つ当たり１００ｍｇのシタグリプチン及び４５ｍｇのピオグリタゾンの多剤混合薬
【表７】
2013508370.tif 000012
【０１３２】
製造方法：
シタグリプチン含有層（シタグリプチン粉末ブレンド層）の調製：
シタグリプチンリン酸塩一水和物、微結晶性セルロース、無水二塩基性リン酸カルシウム、及びクロスカルメロースナトリウムをビンブレンダー中で１０分間混合した。ステアリルフマル酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムを＃６０シーブでふるい分けした。ふるい分けしたステアリルフマル酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムをシタグリプチンブレンドとさらに５分間混合して、滑沢化されたシタグリプチン粉末ブレンドを得た。
【０１３３】
ピオグリタゾン含有層（ピオグリタゾン顆粒層）の調製：
ピオグリタゾン塩酸塩、ラクトース及びクロスポビドンをＶシェルブレンダー中で１０分間混合した。コミルを使用して、この混合物の塊を分離した。塊を分離した混合物を流動床造粒機中に投入した。流動床造粒機中でヒドロキシプロピルセルロースの６％ｗ／ｗ溶液を使用して、混合物を造粒した。得られた未乾燥の塊状物を流動床造粒機中で乾燥させた。コミルを使用して、乾燥させた顆粒の塊を分離して、均一な顆粒を得た。ステアリルフマル酸ナトリウムを＃６０シーブでふるい分けした。ふるい分けしたステアリルフマル酸ナトリウムをピオグリタゾン顆粒とさらに５分間混合して、滑沢化されたピオグリタゾン顆粒ブレンドを得た。
【０１３４】
二層錠剤の圧縮及び形成：
シタグリプチン粉末ブレンドを第１の層として使用し、ピオグリタゾン顆粒を第２の層として使用して、Ｐｉｃｃｏｌａ二層錠剤プレス上で二層錠剤を圧縮した。約３％の重量増加まで、錠剤に好適なＯｐａｄｒｙ（登録商標）懸濁液（Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）２０Ａ１８３３４など）をフィルムコーティングして７２１ｍｇのコーティングされた錠剤を得た。
【実施例８】
【０１３５】
二層錠剤１つ当たり１００ｍｇのシタグリプチン及び３０ｍｇのピオグリタゾンの多剤混合薬
【表８】
2013508370.tif 000013
【０１３６】
製造方法：
シタグリプチン含有層（シタグリプチン粉末ブレンド層）の調製：
シタグリプチンリン酸塩一水和物、微結晶性セルロース、無水二塩基性リン酸カルシウム及びクロスカルメロースナトリウムをビンブレンダー中で１０分間混合した。ステアリルフマル酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムを＃６０シーブでふるい分けした。ふるい分けしたステアリルフマル酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムをシタグリプチンブレンドとさらに５分間混合して、滑沢化されたシタグリプチン粉末ブレンドを得た。
【０１３７】
ピオグリタゾン含有層（ピオグリタゾン顆粒層）の調製：
ピオグリタゾン塩酸塩、ラクトース、及び半分のクロスポビドンをＶシェルブレンダー中で１０分間混合した。コミルを使用して、この混合物の塊を分離した。塊を分離した混合物を流動床造粒機中に投入した。流動床造粒機中でヒドロキシプロピルセルロースの６％ｗ／ｗ溶液を使用して、混合物を造粒した。得られた未乾燥の塊状物を流動床造粒機中で乾燥させた。コミルを使用して、乾燥させた顆粒の塊を分離して、均一な顆粒を得た。粉砕した顆粒を残りのクロスポビドンとＶシェルブレンダー中で１０分間混合した。ステアリン酸マグネシウムを＃６０シーブでふるい分けした。ふるい分けしたステアリン酸マグネシウムをピオグリタゾン顆粒とさらに５分間混合して、滑沢化されたピオグリタゾン顆粒ブレンドを得た。
【０１３８】
二層錠剤の圧縮及び形成：
シタグリプチン粉末ブレンドを第１の層として使用し、ピオグリタゾン顆粒を第２の層として使用して、Ｐｉｃｃｏｌａ二層錠剤プレス上で二層錠剤を圧縮した。約３％の重量増加まで、錠剤に好適なＯｐａｄｒｙ（登録商標）懸濁液（Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）２０Ａ１８３３４など）をフィルムコーティングして７２１ｍｇのコーティングされた錠剤を得た。
【実施例９】
【０１３９】
二層錠剤１つ当たり１００ｍｇのシタグリプチン及び４５ｍｇのピオグリタゾンの多剤混合薬
【表９】
2013508370.tif 000014
【０１４０】
製造方法：
シタグリプチン含有層（シタグリプチン粉末ブレンド層）の調製：
シタグリプチンリン酸塩一水和物、微結晶性セルロース、マンニトール、及びクロスポビドンをビンブレンダー中で１０分間混合した。ステアリン酸マグネシウム、及びステアリルフマル酸ナトリウムを＃６０シーブでふるい分けした。得られた粉末混合物をステアリン酸マグネシウムと５分間混合し、Ａｌｅｘａｎｄｅｒｗｅｋローラー圧縮機中でローラー圧縮した。得られたリボンを、ローラー圧縮機上の回転細粒製造アタッチメントで粉砕して、ローラー圧縮された顆粒を得た。これらの顆粒をステアリルフマル酸ナトリウムとビンブレンダー中で混合して、滑沢化されたシタグリプチン顆粒を得た。
【０１４１】
ピオグリタゾン含有層（ピオグリタゾン顆粒層）の調製：
ピオグリタゾン塩酸塩、ラクトース、及び半分のクロスポビドンをＶシェルブレンダー中で１０分間混合した。コミルを使用して、この混合物の塊を分離した。塊を分離した混合物を流動床造粒機中に投入した。流動床造粒機中でヒドロキシプロピルセルロースの６％ｗ／ｗ溶液を使用して、混合物を造粒した。得られた未乾燥の塊状物を流動床造粒機中で乾燥させた。コミルを使用して、乾燥させた顆粒の塊を分離して、均一な顆粒を得た。粉砕した顆粒を残りのクロスポビドンとＶシェルブレンダー中で１０分間混合した。ステアリン酸マグネシウムを＃６０シーブでふるい分けした。ふるい分けしたステアリン酸マグネシウムをピオグリタゾン顆粒とさらに５分間混合して、滑沢化されたピオグリタゾン顆粒ブレンドを得た。
【０１４２】
二層錠剤の圧縮及び形成：
シタグリプチン粉末ブレンドを第１の層として使用し、ピオグリタゾン顆粒を第２の層として使用して、Ｐｉｃｃｏｌａ二層錠剤プレス上で二層錠剤を圧縮した。約３％の重量増加まで、錠剤に好適なＯｐａｄｒｙ（登録商標）懸濁液（Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）２０Ａ１８３３４など）をフィルムコーティングして７２１ｍｇのコーティングされた錠剤を得た。
【国際調査報告】
2013508370.tif 000015