(57)【要約】本発明は、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体を対象に投与することによって、対象における乾癬を治療する方法を提供する。
2013504598.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象における乾癬を治療するための方法であって、対象に、第一の用量のＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を周期性に従って投与すること、および第二の用量の抗体またはその抗原結合部分を同じ周期性に従って投与することを含み、よって対象における乾癬を治療する方法。
【請求項２】
対象における乾癬を治療するための方法であって、対象に、第一の用量のＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を第一の周期性に従って投与すること、および第二の用量の抗体またはその抗原結合部分を第二の周期性に従って投与することを含み、よって対象における乾癬を治療する方法。
【請求項３】
抗体またはその抗原結合部分の第一の用量が、少なくとも約１００ｍｇから約２００ｍｇである、請求項１または２の方法。
【請求項４】
抗体またはその抗原結合部分の第一の用量が、少なくとも約１００ｍｇである、請求項１または２の方法。
【請求項５】
抗体またはその抗原結合部分の第一の用量が、少なくとも約２００ｍｇである、請求項１または２の方法。
【請求項６】
抗体またはその抗原結合部分の第二の用量が、少なくとも約２００ｍｇである、請求項１または２の方法。
【請求項７】
抗体またはその抗原結合部分の第二の用量が、少なくとも約１００ｍｇである、請求項１または２の方法。
【請求項８】
抗体またはその抗原結合部分の第二の用量が、抗体またはその抗原結合部分の第一の用量と同じである、請求項１または２の方法。
【請求項９】
抗体またはその抗原結合部分の第二の用量が、抗体またはその抗原結合部分の第一の用量と異なる、請求項１または２の方法。
【請求項１０】
抗体またはその抗原結合部分の第二の用量が、抗体またはその抗原結合部分の第一の用量の約４０から６０％である、請求項９の方法。
【請求項１１】
抗体またはその抗原結合部分の第二の用量が、抗体またはその抗原結合部分の第一の用量の約１９０から２１０％である、請求項９の方法。
【請求項１２】
抗体またはその抗原結合部分の投与の周期性が、約１週間に１回である、請求項１の方法。
【請求項１３】
抗体またはその抗原結合部分の投与の周期性が、約２週間に１回である、請求項１の方法。
【請求項１４】
抗体またはその抗原結合部分の投与の周期性が、約４週間に１回である、請求項１の方法。
【請求項１５】
抗体またはその抗原結合部分の投与の第一の周期性が、約１週間に１回である、請求項２の方法。
【請求項１６】
抗体またはその抗原結合部分の投与の第一の周期性が、約２週間に１回である、請求項２の方法。
【請求項１７】
抗体またはその抗原結合部分の投与の第一の周期性が、約４週間に１回である、請求項２の方法。
【請求項１８】
抗体またはその抗原結合部分の投与の第二の周期性が、約１週間に１回である、請求項２の方法。
【請求項１９】
抗体またはその抗原結合部分の投与の第二の周期性が、約２週間に１回である、請求項２の方法。
【請求項２０】
抗体またはその抗原結合部分の投与の第二の周期性が、約４週間に１回である、請求項２の方法。
【請求項２１】
抗体またはその抗原結合部分の投与の第二の周期性が、約３０から２００日間に１回である、請求項２の方法。
【請求項２２】
第一の周期性の継続期間が、約１２週間である、請求項１または２の方法。
【請求項２３】
第一の周期性の継続期間が、約８週間である、請求項１または２の方法。
【請求項２４】
第一の周期性の継続期間が、約４週間である、請求項１または２の方法。
【請求項２５】
第一の周期性の継続期間が、約２週間である、請求項１または２の方法。
【請求項２６】
第一の周期性の継続期間が、約１週間である、請求項１または２の方法。
【請求項２７】
第二の周期性の継続期間が、約６０週間である、請求項１または２の方法。
【請求項２８】
第二の周期性の継続期間が、約４４週間である、請求項１または２の方法。
【請求項２９】
第二の周期性の継続期間が、約１２週間である、請求項１または２の方法。
【請求項３０】
第二の周期性の継続期間が、約４週間である、請求項１または２の方法。
【請求項３１】
第二の周期性の継続期間が、約２週間である、請求項１または２の方法。
【請求項３２】
第二の周期性の継続期間が、約１週間である、請求項１または２の方法。
【請求項３３】
第二の周期性の継続期間が、少なくとも約１２週間である、請求項１または２の方法。
【請求項３４】
第二の周期性の継続期間が、少なくとも約４４週間である、請求項１または２の方法。
【請求項３５】
第二の周期性の継続期間が、少なくとも約６０週間である、請求項１または２の方法。
【請求項３６】
第二の用量が、対象に、乾癬のフレアの際に投与される、請求項１または２の方法。
【請求項３７】
第二の用量が、対象に、乾癬のフレアの前に投与される、請求項１または２の方法。
【請求項３８】
乾癬のフレアが、乾癬面積および重度指数（ＰＡＳＩ）９０応答の喪失により示される、請求項３６または３７の方法。
【請求項３９】
乾癬のフレアが、乾癬面積および重度指数（ＰＡＳＩ）７５応答の喪失である、請求項３６または３７の方法。
【請求項４０】
乾癬のフレアが、乾癬面積および重度指数（ＰＡＳＩ）５０応答の喪失である、請求項３６または３７の方法。
【請求項４１】
ＰＡＳＩ応答の喪失が、単一の身体領域のＰＡＳＩ応答の喪失である、請求項３８から４０のいずれか一項の方法。
【請求項４２】
ＰＡＳＩ応答の喪失が、２つの身体領域のＰＡＳＩ応答の喪失である、請求項３８から４０のいずれか一項の方法。
【請求項４３】
ＰＡＳＩ応答の喪失が、３つの身体領域のＰＡＳＩ応答の喪失である、請求項３８から４０のいずれか一項の方法。
【請求項４４】
ＰＡＳＩ応答の喪失が、４つの身体領域のＰＡＳＩ応答の喪失である、請求項３８から４０のいずれか一項の方法。
【請求項４５】
身体領域が、体幹、下肢、上肢ならびに頭部および頸部からなる群より選択される、請求項４１から４４のいずれか一項の方法。
【請求項４６】
乾癬のフレアが、無または最小限の医師の全体的評価（ＰＧＡ）評点の喪失である、請求項３６または３７の方法。
【請求項４７】
乾癬が、慢性の乾癬である、請求項１または２の方法。
【請求項４８】
乾癬が、対象の≧約２０％の体表面積を冒す慢性の乾癬である、請求項１または２の方法。
【請求項４９】
乾癬が、尋常性乾癬である、請求項１または２の方法。
【請求項５０】
尋常性乾癬が、中等度から重度の尋常性乾癬である、請求項４９の方法。
【請求項５１】
抗体が、皮下投与される、請求項１から５０のいずれか一項の方法。
【請求項５２】
対象における乾癬を治療するための方法であって、対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を、約４週間に１回の周期性に従って投与することを含み、よって対象における乾癬を治療する方法。
【請求項５３】
対象における乾癬を治療するための方法であって、対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を、約１２週間に１回の周期性に従って投与することを含み、よって対象における乾癬を治療する方法。
【請求項５４】
対象における乾癬を治療するための方法であって、対象に、
ａ）第一の用量のＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分および
ｂ）第一の用量の約４０から６０％である第二の用量の抗体またはその抗原結合部分を、約１２週間に１回の周期性に従って、
投与することを含み、よって対象における乾癬を治療する方法。
【請求項５５】
対象が、少なくとも０または１のＰＧＡスコアを達成する、請求項５２から５４のいずれか一項の方法。
【請求項５６】
対象が、少なくともＰＡＳＩ７５応答を達成する、請求項５２から５４のいずれか一項の方法。
【請求項５７】
対象が、少なくともＰＡＳＩ９０応答を達成する、請求項５２から５４のいずれか一項の方法。
【請求項５８】
対象が、少なくともＰＡＳＩ１００応答を達成する、請求項５２から５４のいずれか一項の方法。
【請求項５９】
対象が、０または１のＰＧＡスコアを少なくとも４週間維持する、請求項５５の方法。
【請求項６０】
対象が、ＰＡＳＩ７５応答を少なくとも４週間維持する、請求項５６の方法。
【請求項６１】
対象が、ＰＡＳＩ９０応答を少なくとも４週間維持する、請求項５７の方法。
【請求項６２】
第一の用量が、少なくとも約２００ｍｇである、請求項５２から６１のいずれか一項の方法。
【請求項６３】
第二の用量が、少なくとも約１００ｍｇである、請求項５２から６１のいずれか一項の方法。
【請求項６４】
対象における乾癬を治療するための方法であって、対象に、
ａ）第一の用量のＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を、約４週間に１回の第一の周期性に従って、
ｂ）第一の用量の約４０から６０％である第二の用量の抗体またはその抗原結合部分を、約４週間に１回の第二の周期性に従って、
投与することを含み、よって対象における乾癬を治療する方法。
【請求項６５】
第一の用量が、少なくとも約２００ｍｇである、請求項６４の方法。
【請求項６６】
第二の用量が、少なくとも約１００ｍｇである、請求項６４の方法。
【請求項６７】
第一の周期性の継続期間が、少なくとも約８週間である、請求項６４の方法。
【請求項６８】
第二の周期性の継続期間が、少なくとも約４週間である、請求項６４の方法。
【請求項６９】
第二の周期性の継続期間が、少なくとも約１６週間である、請求項６４の方法。
【請求項７０】
第二の周期性の継続期間が、少なくとも約４４週間である、請求項６２の方法。
【請求項７１】
対象における乾癬を治療するための方法であって、対象に、
ａ）第一の用量のＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を、約４週間に１回の第一の周期性に従って、
ｂ）第一の用量の約４０から６０％である第二の用量の抗体またはその抗原結合部分を、約４週間に１回の第二の周期性に従って、および
ｃ）第二の用量の抗体またはその抗原結合部分を、約１２週間に１回の第三の周期性に従って、
投与することを含み、よって対象における乾癬を治療する方法。
【請求項７２】
第一の用量が、少なくとも約２００ｍｇである、請求項７１の方法。
【請求項７３】
第二の用量が、少なくとも約１００ｍｇである、請求項７１の方法。
【請求項７４】
第一の周期性の継続期間が、少なくとも約８週間である、請求項７１の方法。
【請求項７５】
第二の周期性の継続期間が、少なくとも約４週間である、請求項７１の方法。
【請求項７６】
第三の周期性の継続期間が、少なくとも約１２週間である、請求項７１の方法。
【請求項７７】
第三の周期性の継続期間が、少なくとも約３６週間である、請求項７１の方法。
【請求項７８】
対象が、０または１のＰＧＡスコアを達成する、請求項６４から７７のいずれか一項の方法。
【請求項７９】
対象が、少なくともＰＡＳＩ７５応答を達成する、請求項６４から７７のいずれか一項の方法。
【請求項８０】
対象が、少なくともＰＡＳＩ９０応答を達成する、請求項６４から７７のいずれか一項の方法。
【請求項８１】
対象が、少なくともＰＡＳＩ１００応答を達成する、請求項６４から７７のいずれか一項の方法。
【請求項８２】
対象が、０または１のＰＧＡスコアを少なくとも４週間維持する、請求項７８の方法。
【請求項８３】
対象が、ＰＡＳＩ７５応答を少なくとも４週間維持する、請求項７９の方法。
【請求項８４】
対象が、ＰＡＳＩ９０応答を少なくとも４週間維持する、請求項８０の方法。
【請求項８５】
集団内の各対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与することを含み、対象の集団の少なくとも６０％は、ＰＡＳＩ７５応答を約１２週目までに達成する、対象の集団における乾癬を治療するための方法。
【請求項８６】
集団内の各対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与することを含み、対象の集団の少なくとも２５％は、ＰＡＳＩ９０応答を約１２週目までに達成する、対象の集団における乾癬を治療するための方法。
【請求項８７】
集団内の各対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与することを含み、対象の集団の少なくとも１０％は、ＰＡＳＩ１００応答を約１２週目までに達成する、対象の集団における乾癬を治療するための方法。
【請求項８８】
集団内の各対象に、
ａ）第一の用量の抗体またはその抗原結合部分を、約４週間に１回の第一の周期性に従って、および
ｂ）第一の用量の約４０から６０％である第二の用量の抗体またはその抗原結合部分を、約４週間に１回の第二の周期性に従って
投与することを含む、請求項８５から８７のいずれか一項の方法。
【請求項８９】
集団内の各対象に、
ａ）第一の用量の抗体またはその抗原結合部分を、約４週間に１回の第一の周期性に従って、および
ｂ）第一の用量の約４０から６０％である第二の用量の抗体またはその抗原結合部分を、約４週間に１回の第二の周期性に従って、および
ｃ）第二の用量の抗体またはその抗原結合部分を、約１２週間に１回の第三の周期性に従って
投与することを含む、請求項８５から８７のいずれか一項の方法。
【請求項９０】
乾癬が、中等度から重度の乾癬または慢性の乾癬である、請求項５２から８９のいずれかの方法。
【請求項９１】
乾癬が、尋常性乾癬である、請求項５２から８９のいずれかの方法。
【請求項９２】
抗体が、皮下投与される、請求項５２から８９のいずれか一項の方法。
【請求項９３】
抗体が、ヒト抗体である、請求項５２から８９のいずれか一項の方法。
【請求項９４】
抗体が、ＡＢＴ−８７４である、請求項５２から８７のいずれか一項の方法。
【請求項９５】
対象または対象の集団が、少なくともＰＡＳＩ７５応答を約２４週目までに達成する、請求項１から９４のいずれか一項の方法。
【請求項９６】
対象または対象の集団が、少なくともＰＡＳＩ７５応答を約５２週目までに達成する、請求項１から９５のいずれか一項の方法。
【請求項９７】
対象または対象の集団が、少なくとも０または１のＰＧＡスコアを約２４週目までに達成する、請求項１から９６のいずれか一項の方法。
【請求項９８】
対象または対象の集団が、少なくとも０または１のＰＧＡスコアを約５２週目までに達成する、請求項１から９７のいずれかの方法。
【請求項９９】
集団内の各対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与することを含み、対象の集団の少なくとも４１％は、少なくともＰＡＳＩ７５応答を約２４週目までに達成する、対象の集団における乾癬を治療するための方法。
【請求項１００】
集団内の各対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与することを含み、対象の集団の少なくとも３５％は、少なくとも０または１のＰＧＡスコアを約２４週目までに達成する、対象の集団における乾癬を治療するための方法。
【請求項１０１】
集団内の各対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与することを含み、対象の集団の少なくとも２５％は、少なくともＰＡＳＩ７５応答を約５２週目までに達成する、対象の集団における乾癬を治療するための方法。
【請求項１０２】
集団内の各対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与することを含み、対象の集団の少なくとも２１％は、少なくとも０または１のＰＧＡスコアを約５２週目までに達成する、対象の集団における乾癬を治療するための方法。
【請求項１０３】
対象または対象の集団が、皮膚科学的生活の質指数（ＤＬＱＩ）スコアまたは平均の皮膚科学的生活の質指数（ＤＬＱＩ）スコアにおける少なくとも約−９の改善を達成する、請求項１から１０２のいずれか一項の方法。
【請求項１０４】
対象または対象の集団が、短縮版３６健康調査の身体的健康度（ＰＣＳ）スコアまたは平均の短縮版３６健康調査の身体的健康度（ＰＣＳ）スコアにおける少なくとも約２の改善を達成する、請求項１から１０３のいずれか一項の方法。
【請求項１０５】
対象または対象の集団が、短縮版３６健康調査の精神的健康度（ＭＣＳ）スコアまたは平均の短縮版３６健康調査の精神的健康度（ＭＣＳ）スコアにおける少なくとも約４の改善を達成する、請求項１から１０４のいずれか一項の方法。
【請求項１０６】
対象または対象の集団が、乾癬関連疼痛についての視覚的アナログ尺度スコア（ＶＡＳ−Ｐｓ）または平均の視覚的アナログ尺度スコアにおける少なくとも約−２５の改善を達成する、請求項１から１０５のいずれか一項の方法。
【請求項１０７】
対象または対象の集団が、乾癬性関節炎関連疼痛についての視覚的アナログ尺度スコア（ＶＡＳ−ＰｓＡ）または乾癬性関節炎関連疼痛についての平均の視覚的アナログ尺度スコア（ＶＡＳ−ＰｓＡ）における少なくとも約−３２の改善を達成する、請求項１から１０６のいずれか一項の方法。
【請求項１０８】
集団内の各対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与することを含み、対象の集団が、少なくとも約６０％の乾癬関連疼痛（ＶＡＳ−Ｐｓ）についての臨床的に意義のある最小の差（ＭＣＩＤ）応答率を達成する、対象の集団における乾癬を治療するための方法。
【請求項１０９】
集団内の各対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与することを含み、対象の集団は、少なくとも約７０％の皮膚科学的生活の質指数（ＤＬＱＩ）についての臨床的に意義のある最小の差（ＭＣＩＤ）応答率を約１２週目までに達成する、対象の集団における乾癬を治療するための方法。
【請求項１１０】
集団内の各対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与することを含み、対象の集団は、少なくとも約８１％の皮膚科学的生活の質指数（ＤＬＱＩ）についての臨床的に意義のある最小の差（ＭＣＩＤ）応答率を約５２週目までに達成する、対象の集団における乾癬を治療するための方法。
【請求項１１１】
集団内の各対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与することを含み、対象の集団は、少なくとも約４５％の全活動障害（ＴＡＩ）についての臨床的に意義のある最小の差（ＭＣＩＤ）応答率を約１２週目までに達成する、対象の集団における乾癬を治療するための方法。
【請求項１１２】
集団内の各対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与することを含み、対象の集団は、少なくとも約５７％の全活動障害（ＴＡＩ）についての臨床的に意義のある最小の差（ＭＣＩＤ）応答率を約５２週目までに達成する、対象の集団における乾癬を治療するための方法。
【請求項１１３】
集団内の各対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与することを含み、対象の集団の少なくとも６５％は、少なくともＰＧＡ０／１応答を約１２週目までに達成し、各対象は、抗体の投与の前に生物学的物質で治療されている、対象の集団における乾癬を治療するための方法。
【請求項１１４】
集団内の各対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与することを含み、対象の集団の少なくとも７４％は、少なくともＰＡＳＩ７５応答を約１２週目までに達成し、各対象は、抗体の投与の前に生物学的物質で治療されている、対象の集団における乾癬を治療するための方法。
【請求項１１５】
集団内の各対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与することを含み、対象の集団の少なくとも７８％は、少なくともＰＧＡ０／１応答を約１２週目までに達成し、いずれの対象も、抗体の投与の前に生物学的物質で治療されていない、対象の集団における乾癬を治療するための方法。
【請求項１１６】
集団内の各対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与することを含み、対象の集団の少なくとも８２％は、少なくともＰＡＳＩ７５応答を約１２週目までに達成し、いずれの対象も、抗体の投与の前に生物学的物質で治療されていない、対象の集団における乾癬を治療するための方法。
【請求項１１７】
集団内の各対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与することを含み、対象の集団の少なくとも７８％は、少なくともＰＧＡ０／１応答を約５２週目までに達成し、各対象は、抗体の投与の前に生物学的物質で治療されている、対象の集団における乾癬を治療するための方法。
【請求項１１８】
集団内の各対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与することを含み、対象の集団の少なくとも７９％は、少なくともＰＧＡ０／１応答を約５２週目までに達成し、いずれの対象も、抗体の投与の前に生物学的物質で治療されていない、対象の集団における乾癬を治療するための方法。
【請求項１１９】
集団内の各対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与することを含み、対象の集団の少なくとも７１％は、少なくともＰＧＡ０／１応答を約１２週目までに達成し、各対象は、乾癬性関節炎の既往歴を有する、対象の集団における乾癬を治療するための方法。
【請求項１２０】
集団内の各対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与することを含み、対象の集団の少なくとも７８％は、少なくともＰＡＳＩ７５応答を約１２週目までに達成し、各対象は、乾癬性関節炎の既往歴を有する、対象の集団における乾癬を治療するための方法。
【請求項１２１】
集団内の各対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与することを含み、対象の集団の少なくとも７７％は、少なくともＰＧＡ０／１応答を約１２週目までに達成し、いずれの対象も、乾癬性関節炎の既往歴を有さない、対象の集団における乾癬を治療するための方法。
【請求項１２２】
集団内の各対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与することを含み、対象の集団の少なくとも８１％は、少なくともＰＡＳＩ７５応答を約１２週目までに達成し、いずれの対象も、乾癬性関節炎の既往歴を有さない、対象の集団における乾癬を治療するための方法。
【請求項１２３】
集団内の各対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与することを含み、対象の集団の少なくとも７７％は、少なくともＰＧＡ０／１応答を約５２週目までに達成し、各対象は、乾癬性関節炎の既往歴を有する、対象の集団における乾癬を治療するための方法。
【請求項１２４】
集団内の各対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与することを含み、対象の集団の少なくとも７９％は、少なくともＰＧＡ０／１応答を約５２週目までに達成し、いずれの対象も、乾癬性関節炎の既往歴を有さない、対象の集団における乾癬を治療するための方法。
【請求項１２５】
抗体またはその抗原結合部分で治療された対象が主要有害心イベントを発生する危険性を減少させるための方法であって、
（ａ）（ｉ）３０より高い肥満度指数（ＢＭＩ）、（ｉｉ）糖尿病の既往歴、（ｉｉｉ）１４０／９０より高い血圧、（ｉｖ）心筋梗塞の既往歴、（ｖ）入院を必要とする狭心症の既往歴、（ｖｉ）血管再生を必要とする冠動脈疾患の既往歴、（ｖｉｉ）末梢動脈疾患の既往歴、（ｖｉｉｉ）入院を必要とするうっ血性心不全の既往歴、（ｉｘ）脳卒中または一過性脳虚血発作の既往歴からなる群より選択される２つ未満の危険因子を有する対象を選択すること、および
（ｂ）ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を、選択された対象に投与すること、
を含み、
よって対象が主要有害心イベント（ＭＡＣＥ）を発生する危険性を減少させる方法。
【請求項１２６】
抗体が、ＡＢＴ−８７４である、請求項１２５の方法。
【請求項１２７】
対象が、１つの危険因子を有する、請求項１２５または１２６の方法。
【請求項１２８】
対象が、０の危険因子を有する、請求項１２５または１２６の方法。
【請求項１２９】
ＭＡＣＥが、心筋梗塞である、請求項１から１２８のいずれか一項の方法。
【請求項１３０】
ＭＡＣＥが、脳血管発作である、請求項１２５から１２８のいずれか一項の方法。
【請求項１３１】
抗体またはその抗原結合部分が、少なくとも約１００ｍｇから約２００ｍｇの第一の用量で投与される、請求項１から１３０のいずれか一項の方法。
【請求項１３２】
抗体またはその抗原結合部分が、少なくとも約１００ｍｇから約２００ｍｇの第二の用量で投与される、請求項１から１３１のいずれか一項の方法。
【請求項１３３】
危険因子が、対象への第二の用量の投与前に再評価される、請求項１３２の方法。
【請求項１３４】
対象が、ＰＡＳＩスコアにおける少なくとも５０％の低下を達成する、請求項５２から５４および６４から７７のいずれか一項の方法。
【請求項１３５】
対象が、ＰＡＳＩスコアにおける少なくとも８０％の低下を達成する、請求項５２から５４および６４から７７のいずれか一項の方法。
【請求項１３６】
集団内の各対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与することを含み、対象の集団の少なくとも６９％は、少なくともＰＧＡ０／１応答を約１２週目までに達成し、各対象は、抗体の投与前に２０より大きいベースラインＰＡＳＩを有する、対象の集団における乾癬を治療するための方法。
【請求項１３７】
集団内の各対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与することを含み、対象の集団の少なくとも７９％は、少なくともＰＧＡ０／１応答を約１２週目までに達成し、各対象は、抗体の投与前に２０以下のベースラインＰＡＳＩを有する、対象の集団における乾癬を治療するための方法。
【請求項１３８】
集団内の各対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与することを含み、対象の集団の少なくとも７９％は、少なくともＰＡＳＩ７５応答を約１２週目までに達成し、各対象は、抗体の投与前に２０より大きいベースラインＰＡＳＩを有する、対象の集団における乾癬を治療するための方法。
【請求項１３９】
集団内の各対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与することを含み、対象の集団の少なくとも８１％は、少なくともＰＡＳＩ７５応答を約１２週目までに達成し、各対象は、抗体の投与前に２０以下のベースラインＰＡＳＩを有する、対象の集団における乾癬を治療するための方法。
【請求項１４０】
集団内の各対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与することを含み、対象の集団の少なくとも６７％は、少なくともＰＧＡ０／１応答を約１２週目までに達成し、各対象は、抗体の投与前に１００キログラム以上のベースライン体重を有する、対象の集団における乾癬を治療するための方法。
【請求項１４１】
集団内の各対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与することを含み、対象の集団の少なくとも８０％は、少なくともＰＧＡ０／１応答を約１２週目までに達成し、各対象は、抗体の投与前に１００キログラム未満のベースライン体重を有する、対象の集団における乾癬を治療するための方法。
【請求項１４２】
集団内の各対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与することを含み、対象の集団の少なくとも７２％は、少なくともＰＡＳＩ７５応答を約１２週目までに達成し、各対象は、抗体の投与前に１００キログラム以上のベースライン体重を有する、対象の集団における乾癬を治療するための方法。
【請求項１４３】
集団内の各対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与することを含み、対象の集団の少なくとも８５％は、少なくともＰＡＳＩ７５応答を約１２週目までに達成し、各対象は、抗体の投与前に１００キログラム未満のベースライン体重を有する、対象の集団における乾癬を治療するための方法。
【請求項１４４】
集団内の各対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与することを含み、対象の集団の少なくとも４１％は、少なくともＰＧＡ０／１応答を治療の少なくとも５２週を通じて維持する、対象の集団における乾癬を治療するための方法。
【請求項１４５】
集団内の各対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与することを含み、対象の集団の少なくとも７９％は、少なくともＰＧＡ０／１応答を、治療の少なくとも５２週を通じて維持する、対象の集団における乾癬を治療するための方法。
【請求項１４６】
集団内の各対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与することを含み、対象の集団の少なくとも４５％は、少なくともＰＡＳＩ７５応答を治療の少なくとも５２週を通じて維持する、対象の集団における乾癬を治療するための方法。
【請求項１４７】
集団内の各対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与することを含み、対象の集団の少なくとも８２％は、少なくともＰＡＳＩ７５応答を治療の少なくとも５２週を通じて維持する、対象の集団における乾癬を治療するための方法。
【請求項１４８】
集団内の各対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与することを含み、対象の集団の少なくとも２３％は、少なくともＰＡＳＩ７５応答を治療の少なくとも５２週を通じて維持する、対象の集団における乾癬を治療するための方法。
【請求項１４９】
集団内の各対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与することを含み、対象の集団の少なくとも６３％は、少なくともＰＡＳＩ７５応答を治療の少なくとも５２週を通じて維持する、対象の集団における乾癬を治療するための方法。
【請求項１５０】
集団内の各対象に、
ａ）第一の用量の抗体またはその抗原結合部分を、約４週間に１回の第一の周期性に従って、および
ｂ）第一の用量の約４０から６０％である第二の用量の抗体またはその抗原結合部分を、約４週間に１回の第二の周期性に従って
投与することを含む、請求項１４４、１４６および１４８のいずれか一項の方法。
【請求項１５１】
集団内の各対象に、
ａ）第一の用量の抗体またはその抗原結合部分を、約４週間に１回の第一の周期性に従って、および
ｂ）第一の用量の約４０から６０％である第二の用量の抗体またはその抗原結合部分を、約４週間に１回の第二の周期性に従って、および
ｃ）第二の用量の抗体またはその抗原結合部分を、約１２週間に１回の第三の周期性に従って
投与することを含む、請求項１４５、１４７および１４９のいずれか一項の方法。
【請求項１５２】
対象が、０または１のＰＧＡを約１７１日未満で達成する、請求項５２から５４および６４から６７のいずれか一項の方法。
【請求項１５３】
患者が、０または１のＰＧＡを約６９日までに達成する、請求項１５２の方法。
【請求項１５４】
患者が、ＰＡＳＩ７５応答を約１４０日未満で達成する、請求項５２から５４および６４から６７のいずれか一項の方法。
【請求項１５５】
患者が、ＰＡＳＩ７５を約５６日までに達成する、請求項１５４の方法。
【請求項１５６】
対象が、ＰＡＳＩスコアにおける少なくとも６０％の改善を達成し、ならびにＰＡＳＩスコアにおける少なくとも６０％の改善を、治療の少なくとも５２週を通じて維持する、請求項５２から５４および６４から６７のいずれか一項の方法。
【請求項１５７】
集団内の各対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与することを含み、対象の集団の少なくとも１０％は、０のＰＧＡスコアを治療の２４週目までに達成する、対象の集団における乾癬を治療するための方法。
【請求項１５８】
集団内の各対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与することを含み、対象の集団の少なくとも５％は、少なくともＰＡＳＩ５０応答を約２週目までに達成する、対象の集団における乾癬を治療するための方法。
【請求項１５９】
集団内の各対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与することを含み、対象の集団の少なくとも７０％は、少なくともＰＡＳＩ５０応答を達成し、ならびに少なくともＰＡＳＩ５０応答を治療の少なくとも５２週を通じて維持する、対象の集団における乾癬を治療するための方法。
【請求項１６０】
集団内の各対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与することを含み、対象の集団の少なくとも５％は、少なくともＰＡＳＩ７５応答を約４週目までに達成する、対象の集団における乾癬を治療するための方法。
【請求項１６１】
集団内の各対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与することを含み、対象の集団の少なくとも４０％は、少なくともＰＡＳＩ７５応答を達成し、ならびに少なくともＰＡＳＩ７５応答を治療の少なくとも５２週を通じて維持する、対象の集団における乾癬を治療するための方法。
【請求項１６２】
集団内の各対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与することを含み、対象の集団の少なくとも１０％は、少なくともＰＡＳＩ９０応答を約８週目までに達成する、対象の集団における乾癬を治療するための方法。
【請求項１６３】
集団内の各対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与することを含み、対象の集団の少なくとも２５％は、少なくともＰＡＳＩ９０応答を達成し、ならびに少なくともＰＡＳＩ９０応答を治療の少なくとも５２週を通じて維持する、対象の集団における乾癬を治療するための方法。
【請求項１６４】
集団内の各対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与することを含み、対象の集団の少なくとも５％は、少なくともＰＡＳＩ１００応答を約８週目までに達成する、対象の集団における乾癬を治療するための方法。
【請求項１６５】
集団内の各対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与することを含み、対象の集団の少なくとも１０％は、少なくともＰＡＳＩ１００応答を達成し、ならびに少なくともＰＡＳＩ１００応答を治療の少なくとも５２週を通じて維持する、対象の集団における乾癬を治療するための方法。
【請求項１６６】
集団内の各対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与することを含み、対象の集団の少なくとも５％は、少なくとも０または１のＰＧＡスコアを約４週目までに達成する、対象の集団における乾癬を治療するための方法。
【請求項１６７】
集団内の各対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与することを含み、対象の集団の少なくとも３５％は、少なくとも０または１のＰＧＡスコアを達成し、ならびに少なくとも０または１のＰＧＡスコアを治療の少なくとも５２週を通じて維持する、対象の集団における乾癬を治療するための方法。
【請求項１６８】
対象が、約２．１以下の爪乾癬重度指数（ＮＡＰＳＩ）スコアを達成する、請求項５２から５４および６４から６７のいずれか一項の方法。
【請求項１６９】
対象が、約１．２以下の爪乾癬重度指数（ＮＡＰＳＩ）スコアを達成する、請求項５２から５４および６４から６７のいずれか一項の方法。
【請求項１７０】
対象が、約０または１の皮膚科学的生活の質指数（ＤＬＱＩ）スコアを達成する、請求項５２から５４および６４から６７のいずれか一項の方法。
【請求項１７１】
対象が、皮膚科学的生活の質指数（ＤＬＱＩ）スコアの臨床的に意義のある低下を達成する、請求項５２から５４および６４から６７のいずれか一項の方法。
【請求項１７２】
対象が、ＤＬＱＩスコアの臨床的に意義のある低下を約２４週目までに達成する、請求項１７１の方法。
【請求項１７３】
対象が、ＤＬＱＩスコアの臨床的に意義のある低下を約５２週目までに達成する、請求項１７１の方法。
【請求項１７４】
対象または対象の集団が、少なくとも約−７の皮膚科学的生活の質指数（ＤＬＱＩ）スコアの改善を１２週目までに達成する、請求項５２から５４および６４から６７のいずれか一項の方法。
【請求項１７５】
集団内の各対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与することを含み、対象の集団の少なくとも３５％は、０または１の皮膚科学的生活の質指数（ＤＬＱＩ）スコアを約２４週目までに達成する、対象の集団における乾癬を治療するための方法。
【請求項１７６】
集団内の各対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与することを含み、対象の集団の少なくとも１８％は、０または１の皮膚科学的生活の質指数（ＤＬＱＩ）スコアを約５２週目までに達成する、対象の集団における乾癬を治療するための方法。
【請求項１７７】
集団内の各対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与することを含み、対象の集団の少なくとも５０％は、皮膚科学的生活の質指数（ＤＬＱＩ）スコアの臨床的に意義のある低下を約２４週目までに達成する、対象の集団における乾癬を治療するための方法。
【請求項１７８】
集団内の各対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与することを含み、対象の集団の少なくとも２０％は、皮膚科学的生活の質指数（ＤＬＱＩ）スコアの臨床的に意義のある低下を約５２週目までに達成する、対象の集団における乾癬を治療するための方法。
【請求項１７９】
対象が、皮膚科学的生活の質指数（ＤＬＱＩ）、全活動障害（ＴＡＩ）、Ｐｓ関連疼痛（ＶＡＳ−Ｐｓ）、乾癬性関節炎関連疼痛（ＶＡＳ−ＰｓＡ）、短縮版３６健康調査の精神的健康度スコア（ＭＣＳ）および短縮版３６健康調査の精神的健康度スコア（ＰＣＳ）からなる群より選択される１以上の健康関連の生活の質の成果の臨床的に意義のある最小の差（ＭＣＩＤ）を達成する、請求項５２から５４および６４から７７のいずれか一項の方法。
【請求項１８０】
対象または集団内の各対象に、
ａ）第一の用量の抗体またはその抗原結合部分を、約４週間に１回の第一の周期性に従って、および
ｂ）第一の用量の約４０−６０％である第二の用量の抗体またはその抗原結合部分を、約４週間に１回の第二の周期性に従って
投与することを含む、請求項１から１７９のいずれか一項の方法。
【請求項１８１】
対象または集団内の各対象に、
ａ）約２００ｍｇのＡＢＴ−８７４を４週間に１回、２回の服用で、および
ｂ）約１００ｍｇのＡＢＴ−８７４をその後４週間ごとに
投与することを含む、請求項１から１８０のいずれか一項の方法。
【請求項１８２】
対象または集団内の各対象に、
ａ）約２００ｍｇのＡＢＴ−８７４を０週目および４週目に、および
ｂ）約１００ｍｇのＡＢＴ−８７４を８週目およびその後４週間ごとに
投与することを含む、請求項１から１８１のいずれか一項の方法。
【請求項１８３】
対象に、
ａ）約２００ｍｇのＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を、４週間に１回、２回の服用で、および
ｂ）約１００ｍｇの抗体またはその抗原結合部分をその後４週間ごとに、
投与することを含み、よって対象における乾癬を治療する、対象における乾癬を治療するための方法。
【請求項１８４】
対象に、
ａ）約２００ｍｇのＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を、０週目および４週目に、および
ｂ）約１００ｍｇの抗体またはその抗原結合部分を８週目およびその後４週間ごとに
投与することを含み、
よって対象における乾癬を治療する、対象における乾癬を治療するための方法。
【請求項１８５】
抗体が、ＡＢＴ−８７４である、請求項１８３または１８４の方法。
【請求項１８６】
対象に、
ａ）約２００ｍｇのＡＢＴ−８７４を４週間に１回、２回の服用で、および
ｂ）約１００ｍｇのＡＢＴ−８７４をその後４週間ごとに、
投与することを含み、
よって対象における乾癬を治療する、対象における乾癬を治療するための方法。
【請求項１８７】
対象に、
ａ）約２００ｍｇのＡＢＴ−８７４を０週目および４週目に、および
ｂ）約１００ｍｇのＡＢＴ−８７４を８週目およびその後４週間ごとに、
投与することを含み、
よって対象における乾癬を治療する、対象における乾癬を治療するための方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
関連出願
本出願は、２００９年９月１４日に出願された、乾癬を治療するための方法という表題の米国特許出願第６１／２４２，２８８号、２００９年９月２５日に出願された、乾癬を治療するための方法という表題の米国特許出願第６１／２４５，９６７号、２０１０年１月２２日に出願された、乾癬を治療するための方法という表題の米国特許出願第６１／２９７６２３号、および２０１０年６月３０日に出願された、乾癬を治療するための方法という表題の米国特許出願第６１／３６０，２９９号（これらのそれぞれの内容全体は、本明細書に参照により明示的に組み込まれている）の優先権を主張する。
【０００２】
発明の背景
乾癬は、最も一般的な自己免疫疾患の１つであると考えられるＴ細胞媒介性の炎症疾患であり、世界での罹病率は大きく変動するが、成人の約２％から３％が罹患している（Ｓｔｅｒｎ  Ｒ．Ｓ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ  Ｓｙｍｐ  Ｐｒｏｃ  ２００４，９：１３６−３９；Ｄａｖｉｄｓｏｎ  Ａ  ａｎｄ  Ｄｉａｍｏｎｄ  Ｂ．  Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ２００１，３４５：３４０−５０；Ｌａｎｇｌｅｙ  Ｒ．Ｇ．Ｂ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｎｎ  Ｒｈｅｕｍ  Ｄｉｓ  ２００５，６４（Ｓｕｐｐｌ  ＩＩ）：ｉｉ１８−２３）。乾癬は、生活の質に対して多大な影響を有し（ｄｅ  Ｋｏｒｔｅ  Ｊ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ  Ｓｙｍｐ  Ｐｒｏｃ  ２００４，９：１４０−７；Ｋｒｕｅｇｅｒ  Ｇ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｒｃｈ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ  ２００１，１３７：２８０−４；Ｆｉｎｌａｙ  ＡＹおよびＣｏｌｅｓ  ＥＣ，  Ｂｒ  Ｊ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ  １９９５，１３２：２３６−４４）、多数の心理学的および精神社会学的な問題と関連する（Ｋｉｍｂａｌｌ  ＡＢ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｍ  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ  ２００５，６：３８３−９２；Ｒｕｓｓｏ  ＰＡ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｕｓｔｒａｌａｓ  Ｊ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ  ２００４，４５：１５５−９）。多くの伝統的な乾癬治療は、毒性の副作用を有しており、従って、長期的な使用は制限される（Ｌｅｂｗｏｈｌ  Ｍ．  ａｎｄ  Ａｌｉ  Ｓ．，  Ｊ  Ａｍ  Ａｃａｄ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ  ２００１，４５：４８７−９８；Ｌｅｂｗｏｈｌ  Ｍ．  ａｎｄ  ＡＩｉ  Ｓ．，  Ｊ  Ａｍ  Ａｃａｄ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ  ２００１，４５：６４９−６１）。さらに、多くの乾癬患者は伝統的な治療法に満足しておらず（Ｓｔｅｒｎ  ＲＳ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ  Ｓｙｍｐ  Ｐｒｏｃ  ２００４，９：１３６−３９；Ｆｉｎｌａｙ  ＡＹおよびＯｒｔｏｎｎｅ  ＪＰ，  Ｊ  Ｃｕｔａｎ  Ｍｅｄ  Ｓｕｒｇ  ２００４，８：３１０−２０）、従って、より安全および簡単に使用し、長期間にわたって処方することができる治療法に対する明瞭な要望が存在する。
【０００３】
インターロイキン−１２（ＩＬ−１２）および関連するサイトカインＩＬ−２３は、共通のｐ４０サブユニットを有するサイトカインのＩＬ−１２スーパーファミリーのメンバーである（Ａｎｄｅｒｓｏｎ  ＥＪＲ，  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ  Ｓｅｍｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｐａｔｈｏｌ  ２００６，２７：４２５−４２）。両サイトカインは、乾癬中でのＩ型Ｔヘルパー細胞（Ｔｈ１）免疫応答の発生に寄与するが、それぞれは、特有の役割を有している（Ｒｏｓｍａｒｉｎ  Ｄ  ａｎｄ  Ｓｔｒｏｂｅｒ  ＢＥ，  Ｊ  Ｄｒｕｇｓ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ  ２００５，４：３１８−２５；Ｈｏｎｇ  Ｋ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １９９９，１６２：７４８０−９１；Ｙａｗａｌｋａｒ  Ｎ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ  Ｉｎｖｅｓｔ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ  １９９８，１１１：１０５３−５７）。ＩＬ−１２は、Ｔｈ１細胞の分化およびその後のインターフェロン−γの分泌を主に刺激するのに対して、ＩＬ−２３は、炎症促進性媒介物質であるＩＬ−１７を分泌するナイーブＴ細胞のエフェクターＴヘルパー細胞（Ｔｈ１７）の分化を優先的に刺激する（Ｒｏｓｍａｒｉｎ  Ｄ  ａｎｄ  Ｓｔｒｏｂｅｒ  ＢＥ，  Ｊ  Ｄｒｕｇｓ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ  ２００５，４：３１８−２５；Ｈａｒｒｉｎｇｔｏｎ  Ｌｅ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ２００５，６：１１２３−３２；Ｐａｒｋ  Ｈ，  ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ２００５，６：１１３２−４１）。乾癬性皮膚病変中でのＩＬ−１２ｐ４０およびＩＬ−２３ｐ４０メッセンジャーＲＮＡの過剰発現は、ＩＬ−１２／２３ｐ４０サブユニットタンパク質に対する中和抗体によるＩＬ−１２およびＩＬ−２３の阻害が乾癬の治療のための有効な治療的アプローチを提供し得ることを示唆する（Ｙａｗａｌｋａｒ  Ｎ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ  Ｉｎｖｅｓｔ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ  １９９８，１１１：１０５３−５７；Ｌｅｅ  Ｅ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ  Ｅｘｐ  Ｍｅｄ  ２００４，１９９：１２５−３０；Ｓｈａｋｅｒ  ＯＧ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｌｉｎ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  ２００６，３９：１１９−２５；Ｐｉｓｋｉｎ  Ｇ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ２００６，１７６：１９０８−１５）。乾癬を治療するためのこのような治療的アプローチは、本分野において明確に必要とされている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】Ｓｔｅｒｎ  Ｒ．Ｓ．，他、Ｊ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ  Ｓｙｍｐ  Ｐｒｏｃ  ２００４，９、ｐｐ．１３６−３９
【非特許文献２】Ｄａｖｉｄｓｏｎ  Ａ  ａｎｄ  Ｄｉａｍｏｎｄ  Ｂ．  Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ２００１，３４５、ｐｐ．３４０−５０
【非特許文献３】Ｌａｎｇｌｅｙ  Ｒ．Ｇ．Ｂ．，  他、Ａｎｎ  Ｒｈｅｕｍ  Ｄｉｓ  ２００５，６４（Ｓｕｐｐｌ  ＩＩ）、ｐｐ．ｉｉ１８−２３
【非特許文献４】ｄｅ  Ｋｏｒｔｅ  Ｊ，  他、Ｊ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ  Ｓｙｍｐ  Ｐｒｏｃ  ２００４，９、ｐｐ．１４０−７
【非特許文献５】Ｋｒｕｅｇｅｒ  Ｇ，  他、Ａｒｃｈ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ  ２００１，１３７、ｐｐ．２８０−４
【非特許文献６】Ｆｉｎｌａｙ  ＡＹおよびＣｏｌｅｓ  ＥＣ，  Ｂｒ  Ｊ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ  １９９５，１３２、ｐｐ．２３６−４４
【非特許文献７】Ｋｉｍｂａｌｌ  ＡＢ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｍ  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ  ２００５，６、ｐｐ．３８３−９２
【非特許文献８】Ｒｕｓｓｏ  ＰＡ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｕｓｔｒａｌａｓ  Ｊ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ  ２００４，４５、ｐｐ．１５５−９
【非特許文献９】Ｌｅｂｗｏｈｌ  Ｍ．  ａｎｄ  Ａｌｉ  Ｓ．，  Ｊ  Ａｍ  Ａｃａｄ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ  ２００１，４５、ｐｐ．４８７−９８
【非特許文献１０】Ｌｅｂｗｏｈｌ  Ｍ．  ａｎｄ  ＡＩｉ  Ｓ．，  Ｊ  Ａｍ  Ａｃａｄ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ  ２００１，４５、ｐｐ．６４９−６１
【非特許文献１１】Ｆｉｎｌａｙ  ＡＹおよびＯｒｔｏｎｎｅ  ＪＰ，  Ｊ  Ｃｕｔａｎ  Ｍｅｄ  Ｓｕｒｇ  ２００４，８、ｐｐ．３１０−２０
【非特許文献１２】Ａｎｄｅｒｓｏｎ  ＥＪＲ，  他、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ  Ｓｅｍｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｐａｔｈｏｌ  ２００６，２７、ｐｐ．４２５−４２
【非特許文献１３】Ｒｏｓｍａｒｉｎ  Ｄ  ａｎｄ  Ｓｔｒｏｂｅｒ  ＢＥ，  Ｊ  Ｄｒｕｇｓ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ  ２００５，４、ｐｐ．３１８−２５
【非特許文献１４】Ｈｏｎｇ  Ｋ，  他、Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １９９９，１６２、ｐｐ．７４８０−９１
【非特許文献１５】Ｙａｗａｌｋａｒ  Ｎ，  他、Ｊ  Ｉｎｖｅｓｔ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ  １９９８，１１１、ｐｐ．１０５３−５７
【非特許文献１６】Ｈａｒｒｉｎｇｔｏｎ  Ｌｅ，  他、Ｎａｔｕｒｅ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ２００５，  ６、ｐｐ．１１２３−３２
【非特許文献１７】Ｐａｒｋ  Ｈ，  ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ２００５，６、ｐｐ．１１３２−４１
【非特許文献１８】Ｌｅｅ  Ｅ，  他、Ｊ  Ｅｘｐ  Ｍｅｄ  ２００４，１９９、ｐｐ．１２５−３０
【非特許文献１９】Ｓｈａｋｅｒ  ＯＧ，  他、Ｃｌｉｎ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  ２００６，３９、ｐｐ．１１９−２５
【非特許文献２０】Ｐｉｓｋｉｎ  Ｇ，  他、Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ２００６，１７６、ｐｐ．１９０８−１５
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
（発明の要旨）
本発明は、ヒトＩＬ−１２および／またはヒトＩＬ−２３を結合する抗体またはその抗原結合部分を用いて、乾癬（例えば、慢性の乾癬）を治療するための方法および組成物を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
一態様において、本発明は、対象に、第一の用量のＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を、周期性に従って投与し、第二の用量の抗体またはその抗原結合部分を同じ周期性で投与し、よって対象における乾癬を治療することを含む、対象における乾癬を治療する方法を提供する。
【０００７】
別の態様において、本発明は、対象に、第一の用量のＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を、第一の周期性に従って投与し、第二の用量の抗体またはその抗原結合部分を、第二の周期性に従って投与し、よって対象における乾癬を治療することを含む、対象における乾癬を治療するための方法を提供する。
【０００８】
様々な実施形態において、抗体またはその抗原結合部分の第一の用量は、少なくとも約１００ｍｇから約２００ｍｇであり、少なくとも約１００ｍｇでありまたは少なくとも約２００ｍｇである。他の実施形態において、抗体またはその抗原結合部分の第一の用量は、約１００ｍｇ、１１０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１９０ｍｇ、約２００ｍｇである。
【０００９】
抗体またはその抗原結合部分の第二の用量は、抗体またはその抗原結合部分の第一の用量と同一であってよくまたは抗体またはその抗原結合部分の第一の用量と異なっていてもよい。様々な実施形態において、抗体またはその抗原結合部分の第二の用量は、少なくとも約１００ｍｇから約２００ｍｇであり、少なくとも約２００ｍｇでありまたは少なくとも約１００ｍｇである。他の実施形態において、抗体またはその抗原結合部分の第二の用量は、抗体もしくはその抗原結合部分の第一の用量の約４０−６０％でありまたは抗体もしくはその抗原結合部分の第一の用量の約１９０−２１０％である。他の実施形態において、抗体またはその抗原結合部分の第一の用量は、約１００ｍｇ、１１０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１９０ｍｇ、２００ｍｇである。
【００１０】
抗体またはその抗原結合部分の投与の第一および第二の周期性は、約１週間に１回、約２週間に１回、約４週間に１回であってよい。一実施形態において、抗体またはその抗原結合部分の投与の第二の周期性は、約３０−２００日間に１回である。
【００１１】
第一の周期性の継続期間は、約１２週間、約８週間、約４週間、約２週間または約１週間であってよい。第一の周期性の継続期間は、少なくとも約１２週間、少なくとも約８週間、少なくとも約４週間、少なくとも約２週間または少なくとも約１週間であってよい。
【００１２】
第二の周期性の継続期間は、約６０週間、約４４週間、約１２週間、約４週間、約２週間または約１週間であってよい。第二の周期性の継続期間は、少なくとも約６０週間、少なくとも約４４週間、少なくとも約１２週間、少なくとも約４週間、少なくとも約２週間または少なくとも約１週間であってよい。
【００１３】
一実施形態において、第二の用量は、対象に、乾癬のフレアの際に投与される。別の実施形態において、第二の用量は、対象に、乾癬のフレアの前に投与される。
【００１４】
乾癬のフレアは、乾癬面積および重度指数（ＰＡＳＩ）９０応答の喪失により、乾癬面積および重度指数（ＰＡＳＩ）７５応答の喪失により、乾癬面積および重度指数（ＰＡＳＩ）５０応答の喪失によりまたは無もしくは最小限の医師の全体的評価（Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ  Ｇｌｏｂａｌ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ：ＰＧＡ）評点の喪失により示すことができる。
【００１５】
ＰＡＳＩ応答の喪失は、単一の身体領域のＰＡＳＩ応答の喪失、２つの身体領域のＰＡＳＩ応答の喪失、３つの身体領域のＰＡＳＩ応答の喪失または４つの身体領域のＰＡＳＩ応答の喪失であり得る。
【００１６】
身体領域は、体幹、下肢、上肢または頭部および頸部であり得る。
【００１７】
別の態様において、本発明は、対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を、約４週間に１回の周期性に従って投与し、よって対象における乾癬を治療することを含む、対象における乾癬を治療するための方法を提供する。
【００１８】
さらに別の態様において、本発明は、対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を、約１２週間に１回の周期性に従って投与し、よって対象における乾癬を治療することを含む、対象における乾癬を治療するための方法を提供する。
【００１９】
関連する態様において、本発明は、対象に、ａ）第一の用量のＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分およびｂ）第一の用量の約４０−６０％である第二の用量の抗体またはその抗原結合部分を、約１２週間に１回の周期性に従って投与し、よって対象における乾癬を治療することを含む、対象における乾癬を治療するための方法を提供する。
【００２０】
一実施形態において、対象は、少なくとも０または１のＰＧＡスコアを達成する。一実施形態において、対象は、少なくともＰＡＳＩ７５応答を達成する。一実施形態において、対象は、少なくともＰＡＳＩ９０応答を達成する。一実施形態において、対象は、少なくともＰＡＳＩ１００応答を達成する。一実施形態において、対象は、治療中に０または１のＰＧＡスコアを維持する。一実施形態において、対象は、治療中にＰＡＳＩ７５応答を維持する。一実施形態において、対象は、治療中にＰＡＳＩ９０応答を維持する。
【００２１】
一実施形態において、第一の用量は、少なくとも約２００ｍｇである。
【００２２】
一実施形態において、第二の用量は、少なくとも約１００ｍｇである。
【００２３】
別の態様において、本発明は、対象に、ａ）第一の用量のＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を、約４週間に１回の第一の周期性に従って投与し、ｂ）第一の用量の約４０−６０％である第二の用量の抗体またはその抗原結合部分を、約４週間に１回の第二の周期性に従って投与し、よって対象における乾癬を治療することを含む、対象における乾癬を治療するための方法を提供する。
【００２４】
一実施形態において、第一の用量は、少なくとも約２００ｍｇである。
【００２５】
一実施形態において、第二の用量は、少なくとも約１００ｍｇである。
【００２６】
一実施形態において、第一の周期性の継続期間は、少なくとも約８週間である。
【００２７】
一実施形態において、第二の周期性の継続期間は、少なくとも約４週間、少なくとも約１６週間または少なくとも約４４週間である。
【００２８】
別の態様において、本発明は、対象に、ａ）第一の用量のＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を、約４週間に１回の第一の周期性に投与し、ｂ）第一の用量の約４０−６０％である第二の用量の抗体またはその抗原結合部分を、約４週間に１回の第二の周期性に投与し、ｃ）第二の用量の抗体またはその抗原結合部分を、約１２週間に１回の第三の周期性に従って投与し、よって対象における乾癬を治療することを含む、対象における乾癬を治療するための方法を提供する。
【００２９】
一実施形態において、第一の用量は、少なくとも約２００ｍｇである。
【００３０】
一実施形態において、第二の用量は、少なくとも約１００ｍｇである。
【００３１】
一実施形態において、第一の周期性の継続期間は、少なくとも約８週間である。
【００３２】
一実施形態において、第二の周期性の継続期間は、少なくとも約４週間である。
【００３３】
一実施形態において、第三の周期性の継続期間は、少なくとも約１２週間または少なくとも約３６週間である。
【００３４】
一実施形態において、対象は、０または１のＰＧＡスコアを、例えば約１２週目までに達成する。一実施形態において、対象は、少なくともＰＡＳＩ７５応答を、例えば約１２週目までに達成する。一実施形態において、対象は、少なくともＰＡＳＩ９０応答を、例えば約１２週目までに達成する。一実施形態において、対象は、少なくともＰＡＳＩ１００応答を、例えば約１２週目までに達成する。
【００３５】
一実施形態において、対象は、０または１のＰＧＡスコアを、治療期間を通じて維持する。一実施形態において、対象は、ＰＡＳＩ７５応答を、治療期間を通じて維持する。一実施形態において、対象は、ＰＡＳＩ９０応答を、治療期間を通じて維持する。
【００３６】
別の態様において、本発明は、集団内の各対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与することを含み、対象の集団の少なくとも６０％は、ＰＡＳＩ７５応答を約１２週目までに達成する、対象の集団における乾癬を治療するための方法を提供する。
【００３７】
さらに別の実施形態において、本発明は、集団内の各対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与することを含み、対象の集団の少なくとも２５％は、ＰＡＳＩ９０応答を約１２週目までに達成する、対象の集団における乾癬を治療するための方法を提供する。
【００３８】
まだ別の態様において、本発明は、集団内の各対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与することを含み、対象の集団の少なくとも１０％は、ＰＡＳＩ１００応答を約１２週目までに達成する、対象の集団における乾癬を治療するための方法を提供する。
【００３９】
一実施形態において、方法は、集団内の各対象に、ａ）第一の用量の抗体またはその抗原結合部分を、約４週間に１回の第一の周期性に従って投与し、ｂ）第一の用量の約４０−６０％である第二の用量の抗体またはその抗原結合部分を、約４週間に１回の第二の周期性に従って投与することを含む。
【００４０】
一実施形態において、方法は、集団内の各対象に、ａ）第一の用量の抗体またはその抗原結合部分を、約４週間に１回の第一の周期性に投与し、ｂ）第一の用量の約４０−６０％である第二の用量の抗体またはその抗原結合部分を、約４週間に１回の第二の周期性に投与し、ｃ）抗体またはその抗原結合部分の第二の用量を、約１２週間に１回の第三の周期性に従って投与することを含む。
【００４１】
一実施形態において、抗体は、皮下投与される。
【００４２】
一実施形態において、抗体は、ヒト抗体である。好ましい実施形態において、抗体は、ＡＢＴ−８７４である。
【００４３】
一実施形態において、対象または対象の集団は、少なくともＰＡＳＩ７５応答を約２４週目までにまたは少なくともＰＡＳＩ７５応答を約５２週目までに達成する。別の実施形態において、対象または対象の集団は、少なくとも０または１のＰＧＡスコアを約２４週目までにまたは少なくとも０または１のＰＧＡスコアを約５２週目までに達成する。
【００４４】
別の態様において、本発明は、集団内の各対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与することにより、対象の集団における乾癬を治療するための方法を対象とし、対象の集団の少なくとも４１％は、少なくともＰＡＳＩ７５応答を約２４週目までに達成する。
【００４５】
さらに別の態様において、本発明は、集団内の各対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与することにより、対象の集団における乾癬を治療するための方法を対象とし、対象の集団の少なくとも３５％は、少なくとも０または１のＰＧＡスコアを約２４週目までに達成する。
【００４６】
さらなる態様において、本発明は、集団内の各対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与することにより、対象の集団における乾癬を治療するための方法を対象とし、対象の集団の少なくとも２５％は、少なくともＰＡＳＩ７５応答を約５２週目までに達成する。
【００４７】
別の態様において、本発明は、集団内の各対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与することにより、対象の集団における乾癬を治療するための方法を対象とし、対象の集団の少なくとも２１％は、少なくとも０または１のＰＧＡスコアを約５２週目までに達成する。
【００４８】
上記の態様のあるいくつかの実施形態において、対象または対象の集団は、（ｉ）皮膚科学的生活の質指数（ＤＬＱＩ）スコアまたは平均の皮膚科学的生活の質指数（ＤＬＱＩ）スコアにおける少なくとも約−９の改善、（ｉｉ）短縮版３６健康調査の身体的健康度（ＰＣＳ）スコアまたは平均の身体的健康度（ＰＣＳ）スコアにおける少なくとも約２の改善、（ｉｉｉ）短縮版３６健康調査の精神的健康度（ＭＣＳ）スコアまたは平均の短縮版３６健康調査の精神的健康度（ＭＣＳ）スコアにおける少なくとも約４の改善、（ｉｖ）乾癬関連疼痛についての視覚的アナログ尺度スコア（ＶＡＳ−Ｐｓ）または平均の視覚的アナログ尺度スコアにおける少なくとも約−２５の改善、（ｖ）乾癬性関節炎関連疼痛（ＶＡＳ−ＰｓＡ）についての視覚的アナログ尺度スコアまたは乾癬性関節炎関連疼痛（ＶＡＳ−ＰｓＡ）についての平均の視覚的アナログ尺度スコアにおける少なくとも約−３２の改善および／または（ｖｉ）少なくとも約６０％の乾癬関連疼痛（ＶＡＳ−Ｐｓ）についての臨床的に意義のある最小の差（ＭＣＩＤ）応答率を達成する。
【００４９】
様々な態様において、本発明は、集団内の各対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与することを含み、対象の集団は、（ｉ）少なくとも約７０％の皮膚科学的生活の質指数（ＤＬＱＩ）についての臨床的に意義のある最小の差（ＭＣＩＤ）応答率を約１２週目までに、（ｉｉ）少なくとも約８１％の皮膚科学的生活の質指数（ＤＬＱＩ）についての臨床的に意義のある最小の差（ＭＣＩＤ）応答率を約５２週目までに、（ｉｉｉ）少なくとも約４５％の全活動障害（ＴＡＩ）についての臨床的に意義のある最小の差（ＭＣＩＤ）応答率を約１２週目までにおよび／または（ｉｖ）少なくとも約５７％の全活動障害（ＴＡＩ）についての臨床的に意義のある最小の差（ＭＣＩＤ）応答率を約５２週目までに達成する、対象の集団における乾癬を治療するための方法を対象とする。一実施形態において、抗体またはその抗原結合部分は、４週間に１回投与される。別の実施形態において、抗体またはその抗原結合部分は、１２週間に１回投与される。
【００５０】
さらなる態様において、本発明は、集団内の各対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与することにより対象の集団における乾癬を治療するための方法を対象とし、（ｉ）対象の集団の少なくとも６５％は、少なくともＰＧＡ０／１応答を約１２週目までに達成し、各対象は、抗体の投与の前に生物学的物質で治療されており、（ｉｉ）対象の集団の少なくとも７４％は、少なくともＰＡＳＩ７５応答を約１２週目までに達成し、各対象は、抗体の投与の前に生物学的物質で治療されており、（ｉｉｉ）対象の集団の少なくとも７８％は、少なくともＰＧＡ０／１応答を約１２週目までに達成し、対象は、抗体の投与の前に生物学的物質で治療されておらず、（ｉｖ）対象の集団の少なくとも８２％は、少なくともＰＡＳＩ７５応答を約１２週目までに達成し、対象は、抗体の投与の前に生物学的物質で治療されておらず、（ｖ）対象の集団の少なくとも７８％は、少なくともＰＧＡ０／１応答を約５２週目までに達成し、各対象は、抗体の投与の前に生物学的物質で治療されており、（ｖｉ）対象の集団の少なくとも７９％は、少なくともＰＧＡ０／１応答を約５２週目までに達成し、対象は、抗体の投与の前に生物学的物質で治療されておらず、（ｖｉｉ）対象の集団の少なくとも７１％は、少なくともＰＧＡ０／１応答を約１２週目までに達成し、各対象は、乾癬性関節炎の既往歴を有し、（ｖｉｉｉ）対象の集団の少なくとも７８％は、少なくともＰＡＳＩ７５応答を約１２週目までに達成し、各対象は、乾癬性関節炎の既往歴を有し、（ｉｘ）対象の集団の少なくとも７７％は、少なくともＰＧＡ０／１応答を約１２週目までに達成し、対象は、乾癬性関節炎の既往歴を有さず、（ｘ）対象の集団の少なくとも８１％は、少なくともＰＡＳＩ７５応答を約１２週目までに達成し、対象は、乾癬性関節炎の既往歴を有さず、（ｘｉ）対象の集団の少なくとも７７％は、少なくともＰＧＡ０／１応答を約５２週目までに達成し、各対象は、乾癬性関節炎の既往歴を有し、および／または（ｘｉｉ）対象の集団の少なくとも７９％は、少なくともＰＧＡ０／１応答を約５２週目までに達成し、対象は、乾癬性関節炎の既往歴を有さない。
【００５１】
さらに別の態様において、本発明は、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分で治療された対象が主要有害心イベント（ＭＡＣＥ）を発生する危険性を減少させるための方法を対象とする。方法は、（ａ）（ｉ）３０より高い肥満度指数（ＢＭＩ）、（ｉｉ）糖尿病の既往歴、（ｉｉｉ）１４０／９０より高い血圧、（ｉｖ）心筋梗塞の既往歴、（ｖ）入院を必要とする狭心症の既往歴、（ｖｉ）血管再生を必要とする冠動脈疾患の既往歴、（ｖｉｉ）末梢動脈疾患の既往歴、（ｖｉｉｉ）入院を必要とするうっ血性心不全の既往歴、（ｉｘ）脳卒中または一過性脳虚血発作の既往歴からなる群より選択される２つ未満の危険因子を有する対象を選択することおよび（ｂ）抗体またはその抗原結合部分を、選択された対象に投与することを含み、よって対象が主要有害心イベントを発生する危険性を減少させる。具体的な実施形態において、抗体は、ＡＢＴ−８７４またはウステキヌマブである。
【００５２】
あるいくつかの実施形態において、対象は、０または１つの危険因子を有する。あるいくつかの実施形態において、ＭＡＣＥは、心筋梗塞および／または脳血管発作である。
【００５３】
他の実施形態において、抗体またはその抗原結合部分は、選択された対象に、少なくとも約１００ｍｇから約２００ｍｇの第一の用量で投与される。さらなる実施形態において、抗体またはその抗原結合部分は、選択された対象に、約１００ｍｇから約２００ｍｇの第二の用量で投与される。あるいくつかの実施形態において、危険因子は、選択された対象への第二の用量の投与前に再評価される。
【００５４】
本発明の様々な態様のあるいくつかの実施形態において、対象は、ＰＡＳＩスコアにおける少なくとも５０％の低下を達成する。一態様において、対象は、ＰＡＳＩスコアにおける少なくとも５０％の低下を、約４週目までに達成する。
【００５５】
本発明の様々な態様の他の実施形態において、対象は、ＰＡＳＩスコアにおける少なくとも８０％の低下を達成する。一態様において、対象は、ＰＡＳＩスコアにおける少なくとも８０％の低下を、約１２週目までに達成する。
【００５６】
さらなる態様において、本発明は、集団内の各対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与することを含み、（ｉ）対象の集団の少なくとも６９％は、少なくともＰＧＡ０／１応答を約１２週目までに達成し、各対象は、抗体の投与前に２０より大きいベースラインＰＡＳＩを有し、（ｉｉ）対象の集団の少なくとも７９％は、少なくともＰＧＡ０／１応答を約１２週目までに達成し、各対象は、抗体の投与前に２０以下のベースラインＰＡＳＩを有し、（ｉｉｉ）対象の集団の少なくとも７９％は、少なくともＰＡＳＩ７５応答を約１２週目までに達成し、各対象は、抗体の投与前に２０より大きいベースラインＰＡＳＩを有し、（ｉｖ）対象の集団の少なくとも８１％は、少なくともＰＡＳＩ７５応答を約１２週目までに達成し、各対象は、抗体の投与前に２０以下のベースラインＰＡＳＩを有し、（ｖ）対象の集団の少なくとも６７％は、少なくともＰＧＡ０／１応答を約１２週目までに達成し、各対象は、抗体の投与前に１００キログラム以上のベースライン体重を有し、（ｖｉ）対象の集団の少なくとも８０％は、少なくともＰＧＡ０／１応答を約１２週目までに達成し、各対象は、抗体の投与前に１００キログラム未満のベースライン体重を有し、（ｖｉｉ）対象の集団の少なくとも７２％は、少なくともＰＡＳＩ７５応答を約１２週目までに達成し、各対象は、抗体の投与前に１００キログラム以上のベースライン体重を有しおよび／または（ｖｉｉｉ）対象の集団の少なくとも８５％は、少なくともＰＡＳＩ７５応答を約１２週目までに達成し、各対象は、抗体の投与前に１００キログラム未満のベースライン体重を有する、対象の集団における乾癬を治療するための方法を対象とする。
【００５７】
まださらなる態様において、本発明は、集団内の各対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与することを含み、（ｉ）対象の集団の少なくとも４１％は、少なくともＰＧＡ０／１応答を治療の少なくとも５２週を通じて維持し、（ｉｉ）対象の集団の少なくとも７９％は、少なくともＰＧＡ０／１応答を、治療の少なくとも５２週を通じて維持し、（ｉｉｉ）対象の集団の少なくとも４５％は、少なくともＰＡＳＩ７５応答を治療の少なくとも５２週を通じて維持し、（ｉｖ）対象の集団の少なくとも８２％は、少なくともＰＡＳＩ７５応答を治療の少なくとも５２週を通じて維持し、（ｖ）対象の集団の少なくとも２３％は、少なくともＰＡＳＩ７５応答を治療の少なくとも５２週を通じて維持しおよび／または（ｖｉ）対象の集団の少なくとも６３％は、少なくともＰＡＳＩ７５応答を治療の少なくとも５２週を通じて維持する、対象の集団における乾癬を治療するための方法を対象とする。
【００５８】
本発明の様々な態様のあるいくつかの実施形態において、乾癬を治療するための方法は、集団内の各対象に、ａ）第一の用量の抗体またはその抗原結合部分を、約４週間に１回の第一の周期性に従って投与し、ｂ）第一の用量の約４０−６０％である第二の用量の抗体またはその抗原結合部分を、約４週間に１回の第二の周期性に従って投与することを含む。
【００５９】
本発明の様々な態様の他の実施形態において、乾癬を治療するための方法は、集団内の各対象に、ａ）第一の用量の抗体またはその抗原結合部分を、約４週間に１回の第一の周期性に従って投与し、ｂ）第一の用量の約４０−６０％である第二の用量の抗体またはその抗原結合部分を、約４週間に１回の第二の周期性に従って投与し、ｃ）第二の用量の抗体またはその抗原結合部分を、約１２週間に１回の第三の周期性に従って投与することを含む。
【００６０】
本発明の様々な態様のあるいくつかの実施形態において、乾癬について治療された対象は、０または１のＰＧＡを約１７１日未満で達成する。いくつかの実施形態において、乾癬について治療された対象は、０または１のＰＧＡを約３０、４０、５０、６０、７０、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１６５、１６６、１６７、１６８、１６９または１７０日未満で達成する。あるいくつかの実施形態において、患者は、０または１のＰＧＡを約６９日までに達成する。
【００６１】
本発明の様々な態様の関連する実施形態において、患者は、ＰＡＳＩ７５応答を約１４０日未満で達成する。いくつかの実施形態において、乾癬について治療された対象は、ＰＡＳＩ７５を、約３０、４０、５０、６０、７０、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１３６、１３７、１３８または１３９日未満で達成する。あるいくつかの実施形態において、患者は、ＰＡＳＩ７５を約５６日までに達成する。
【００６２】
本発明の様々な態様のまだ他の実施形態において、対象は、ＰＡＳＩスコアにおける少なくとも６０％の改善を達成し、ＰＡＳＩスコアにおける少なくとも６０％の改善を、例えば治療の少なくとも５２週を通じて維持する。
【００６３】
別の態様において、本発明は、集団内の各対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与することを含み、（ｉ）対象の集団の少なくとも１０％は、０のＰＧＡスコアを治療の２４週目までに達成し、（ｉｉ）対象の集団の少なくとも５％は、少なくともＰＡＳＩ５０応答を約２週目までに達成し、（ｉｉｉ）対象の集団の少なくとも７０％は、少なくともＰＡＳＩ５０応答を達成し、少なくともＰＡＳＩ５０応答を治療の少なくとも５２週を通じて維持し、（ｉｖ）対象の集団の少なくとも５％は、少なくともＰＡＳＩ７５応答を約４週目までに達成し、（ｖ）対象の集団の少なくとも４０％は、少なくともＰＡＳＩ７５応答を達成し、少なくともＰＡＳＩ７５応答を治療の少なくとも５２週を通じて維持し、（ｖｉ）対象の集団の少なくとも１０％は、少なくともＰＡＳＩ９０応答を約８週目までに達成し、（ｖｉｉ）対象の集団の少なくとも２５％は、少なくともＰＡＳＩ９０応答を達成し、少なくともＰＡＳＩ９０応答を治療の少なくとも５２週を通じて維持し、（ｖｉｉｉ）対象の集団の少なくとも５％は、少なくともＰＡＳＩ１００応答を約８週目までに達成し、（ｉｘ）対象の集団の少なくとも１０％は、少なくともＰＡＳＩ１００応答を達成し、少なくともＰＡＳＩ１００応答を治療の少なくとも５２週を通じて維持し、（ｘ）対象の集団の少なくとも５％は、少なくとも０または１のＰＧＡスコアを約４週目までに達成しおよび／または（ｘｉ）対象の集団の少なくとも３５％は、少なくとも０または１のＰＧＡスコアを達成し、少なくとも０または１のＰＧＡスコアを治療の少なくとも５２週を通じて維持する、対象の集団における乾癬を治療するための方法を対象とする。
【００６４】
本発明の様々な態様のあるいくつかの実施形態において、対象は、約２．１以下の爪乾癬重度指数（ＮＡＰＳＩ）スコアを達成する。あるいくつかの実施形態において、対象は、約２．１以下の爪乾癬重度指数（ＮＡＰＳＩ）スコアを約２４週目までに達成する。本発明の様々な態様の関連する実施形態において、対象は、約１．２以下の爪乾癬重度指数（ＮＡＰＳＩ）スコアを達成する。あるいくつかの実施形態において、対象は、約１．２以下の爪乾癬重度指数（ＮＡＰＳＩ）スコアを約５２週目までに達成する。
【００６５】
本発明の様々な態様の他の実施形態において、対象は、約０または１の皮膚科学的生活の質指数（ＤＬＱＩ）スコアを達成する。あるいくつかの実施形態において、対象は、約０または１の皮膚科学的生活の質指数（ＤＬＱＩ）スコアを約２４週目までまたは約５２週目までに達成する。
【００６６】
あるいくつかの実施形態において、対象は、皮膚科学的生活の質指数（ＤＬＱＩ）スコアの臨床的に意義のある低下を達成する。皮膚科学的生活の質指数（ＤＬＱＩ）スコアの臨床的に意義のある低下は、例えば、５点より大きいＤＬＱＩスコアの減少であり得る。一実施形態において、対象は、ＤＬＱＩスコアの臨床的に意義のある低下を約２４週目までに達成する。一実施形態において、対象は、ＤＬＱＩスコアの臨床的に意義のある低下を約５２週目までに達成する。
【００６７】
あるいくつかの実施形態において、対象または対象の集団は、少なくとも約−７の皮膚科学的生活の質指数（ＤＬＱＩ）スコアの改善を、例えば１２週目までに達成する。
【００６８】
さらなる態様において、本発明は、集団内の各対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与することを含み、（ｉ）対象の集団の少なくとも３５％は、０または１の皮膚科学的生活の質指数（ＤＬＱＩ）スコアを約２４週目までに達成し、（ｉｉ）対象の集団の少なくとも１８％は、０または１の皮膚科学的生活の質指数（ＤＬＱＩ）スコアを約５２週目までに達成し、（ｉｉｉ）対象の集団の少なくとも５０％は、皮膚科学的生活の質指数（ＤＬＱＩ）スコアの臨床的に意義のある低下を約２４週目までに達成しおよび／または（ｉｖ）対象の集団の少なくとも２０％は、皮膚科学的生活の質指数（ＤＬＱＩ）スコアの臨床的に意義のある低下を約５２週目までに達成する、対象の集団における乾癬を治療するための方法を対象とする。
【００６９】
本発明の様々な態様のいくつかの実施形態において、対象は、皮膚科学的生活の質指数（ＤＬＱＩ）、全活動障害（ＴＡＩ）、Ｐｓ関連疼痛（ＶＡＳ−Ｐｓ）、乾癬性関節炎関連疼痛（ＶＡＳ−ＰｓＡ）、短縮版３６健康調査の精神的健康度スコア（ＭＣＳ）および短縮版３６健康調査の精神的健康度スコア（ＰＣＳ）からなる群より選択される１以上の健康関連の生活の質の成果の臨床的に意義のある最小の差（ＭＣＩＤ）を達成する。様々な実施形態において、対象は、皮膚科学的生活の質指数（ＤＬＱＩ）、全活動障害（ＴＡＩ）、Ｐｓ関連疼痛（ＶＡＳ−Ｐｓ）、乾癬性関節炎関連疼痛（ＶＡＳ−ＰｓＡ）、短縮版３６健康調査の精神的健康度スコア（ＭＣＳ）または短縮版３６健康調査の身体的健康度スコア（ＰＣＳ）の２、３、４、５または６つ全ての臨床的に意義のある最小の差（ＭＣＩＤ）を達成する。
【００７０】
関連する実施形態において、対象の集団は、皮膚科学的生活の質指数（ＤＬＱＩ）、全活動障害（ＴＡＩ）、Ｐｓ関連疼痛（ＶＡＳ−Ｐｓ）、乾癬性関節炎関連疼痛（ＶＡＳ−ＰｓＡ）、短縮版３６健康調査の精神的健康度スコア（ＭＣＳ）および短縮版３６健康調査の精神的健康度スコア（ＰＣＳ）からなる群より選択される１以上の健康関連の生活の質の成果についての臨床的に意義のある最小の差（ＭＣＩＤ）応答率を達成する。様々な実施形態において、対象の集団は、皮膚科学的生活の質指数（ＤＬＱＩ）、全活動障害（ＴＡＩ）、Ｐｓ関連疼痛（ＶＡＳ−Ｐｓ）、乾癬性関節炎関連疼痛（ＶＡＳ−ＰｓＡ）、短縮版３６健康調査の精神的健康度スコア（ＭＣＳ）または短縮版３６健康調査の身体的健康度スコア（ＰＣＳ）の２、３、４、５または６つ全てについて臨床的に意義のある最小の差（ＭＣＩＤ）応答率を達成する。
【００７１】
本発明の上記の全ての態様のある実施形態において、方法は、対象または集団内の各対象に、ａ）第一の用量の抗体またはその抗原結合部分を、約４週間に１回の第一の周期性に従って投与し、ｂ）第一の用量の約４０−６０％である第二の用量の抗体またはその抗原結合部分を、約４週間に１回の第二の周期性に従って投与することを含む。
【００７２】
本発明の上記の全ての態様の別の実施形態において、方法は、対象または集団内の各対象に、ａ）約２００ｍｇのＡＢＴ−８７４を４週間に１回、２回の服用で投与し、ｂ）約１００ｍｇのＡＢＴ−８７４をその後４週間ごとに投与することを含む。
【００７３】
本発明の上記の全ての態様のまだ別の実施形態において、方法は、対象または集団内の各対象に、ａ）約２００ｍｇのＡＢＴ−８７４を０週目および４週目に投与し、ｂ）約１００ｍｇのＡＢＴ−８７４を８週目およびその後４週間ごとに投与することを含む。一実施形態において、抗体は、ＡＢＴ−８７４（すなわち、ブリアキヌマブ（商標））である。
【００７４】
さらなる態様において、本発明は、対象に、ａ）ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる約２００ｍｇの抗体またはその抗原結合部分を、４週間に１回、２回の服用で投与し、ｂ）約１００ｍｇの抗体またはその抗原結合部分をその後４週間ごとに投与し、よって対象における乾癬を治療することを含む、対象における乾癬を治療するための方法を提供する。一実施形態において、抗体は、ＡＢＴ−８７４である。一実施形態において、乾癬は、尋常性乾癬、例えば中等度から重度の慢性の尋常性乾癬のような慢性の尋常性乾癬である。
【００７５】
なおさらなる態様において、本発明は、対象に、ａ）ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる約２００ｍｇの抗体またはその抗原結合部分を、０週目および４週目に投与し、ｂ）約１００ｍｇの抗体またはその抗原結合部分を８週目およびその後４週間ごとに投与し、よって対象における乾癬を治療することを含む、対象における乾癬を治療するための方法を提供する。一実施形態において、抗体は、ＡＢＴ−８７４である。一実施形態において、乾癬は、尋常性乾癬、例えば中等度から重度の慢性の尋常性乾癬のような慢性の尋常性乾癬である。
【００７６】
まださらなる態様において、本発明は、対象に、ａ）約２００ｍｇのＡＢＴ−８７４を４週間に１回、２回の服用で投与し、ｂ）約１００ｍｇのＡＢＴ−８７４をその後４週間ごとに投与し、よって対象における乾癬を治療することを含む、対象における乾癬を治療するための方法を提供する。一実施形態において、抗体は、ＡＢＴ−８７４である。一実施形態において、乾癬は、尋常性乾癬、例えば中等度から重度の慢性の尋常性乾癬のような慢性の尋常性乾癬である。
【００７７】
まださらなる態様において、本発明は、対象に、ａ）約２００ｍｇのＡＢＴ−８７４を０週目および４週目に投与し、ｂ）約１００ｍｇのＡＢＴ−８７４を８週目およびその後４週間ごとに投与し、よって対象における乾癬を治療することを含む、対象における乾癬を治療するための方法を提供する。一実施形態において、抗体は、ＡＢＴ−８７４である。一実施形態において、乾癬は、尋常性乾癬、例えば中等度から重度の慢性の尋常性乾癬のような慢性の尋常性乾癬である。
【００７８】
一実施形態において、乾癬は、慢性の乾癬である。一実施形態において、乾癬は、尋常性乾癬、例えば慢性の尋常性乾癬である。別の実施形態において、乾癬は、慢性の乾癬、例えば慢性の尋常性乾癬である。なお別の実施形態において、乾癬は、中等度から重度の乾癬、例えば中等度から重度の尋常性乾癬、中等度から重度の慢性の乾癬または中等度から重度の慢性の尋常性乾癬である。一実施形態において、対象は、少なくとも６ヶ月間、乾癬の臨床診断を有している。別の実施形態において、対象は、少なくとも２ヶ月間、安定な尋常性乾癬を有している。
【００７９】
一実施形態において、抗体は、皮下注射を介して投与される。
【００８０】
一実施形態において、本発明の方法において使用される抗体またはその抗原結合部分は、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットのエピトープに結合することができる。
【００８１】
別の実施形態において、抗体またはその抗原結合部分は、ｐ４０サブユニットがＩＬ−１２のｐ３５サブユニットに結合されているときに、ｐ４０サブユニットのエピトープに結合することができる。さらに別の実施形態において、抗体またはその抗原結合部分は、ｐ４０サブユニットがｐ１９サブユニット、すなわちＩＬ−２３のｐ１９サブユニットに結合されているときに、ｐ４０サブユニットのエピトープに結合することができる。一実施形態において、抗体またはその抗原結合部分は、ｐ４０サブユニットがＩＬ−１２のｐ３５サブユニットに結合されているときにおよびｐ４０サブユニットがｐ１９サブユニットに結合されているときに、ｐ４０サブユニットのエピトープに結合することができる。
【００８２】
一実施形態において、抗体またはその抗原結合部分は、Ｙ６１およびＪ６９５からなる群から選択される抗体が結合するＩＬ−１２のｐ４０サブユニットのエピトープに結合する。
【００８３】
別の実施形態において、抗体は第一のヘテロ二量体にさらに結合することができ、第二のヘテロ二量体に結合することもでき、第一のヘテロ二量体はＩＬ−１２のｐ４０サブユニットおよびＩＬ−１２のｐ３５サブユニットを含み、ならびに第二のヘテロ二量体はＩＬ−１２のｐ４０サブユニットおよびｐ１９サブユニット、すなわちＩＬ−２３のｐ１９サブユニットを含む。
【００８４】
さらなる実施形態において、抗体は、第一のヘテロ二量体の活性を中和する。別の実施形態において、抗体は、第二のヘテロ二量体の活性を中和する。さらに別の実施形態において、抗体は、第一のヘテロ二量体および第二のヘテロ二量体の活性を中和する。
【００８５】
さらなる実施形態において、本発明の方法において使用される抗体またはその抗原結合部分は、１×１０−９Ｍもしくはそれ以下のＩＣ５０でインビトロＰＨＡアッセイにおいてフィトヘマグルチニン芽球増殖を阻害し、または１×１０−１０Ｍもしくはそれ以下のＩＣ５０でヒトＩＦＮγ産生を阻害する。
【００８６】
一実施形態において、本発明の方法において使用される抗体またはその抗原結合部分は、表面プラズモン共鳴によって測定された場合に、１×１０−１０Ｍもしくはそれ以下のＫｄまたは１×１０−３秒−１もしくはそれ以下のｋｏｆｆ速度定数で、ＩＬ−１２のｐ４０サブユニットから解離する。
【００８７】
一実施形態において、本発明の方法において使用される単離された抗体またはその抗原結合部分は、キメラ抗体、ヒト化抗体またはヒト抗体である。
【００８８】
別の実施形態において、本発明の方法において使用される抗体またはその抗原結合部分は、配列番号２５のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３および配列番号２６のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３を有する。
【００８９】
さらなる実施形態において、本発明の方法において使用される抗体またはその抗原結合部分は、配列番号２７のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２および配列番号２８のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２を有する。
【００９０】
一実施形態において、本発明の方法において使用される抗体またはその抗原結合部分は、配列番号２９のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１および配列番号３０のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１を有する。
【００９１】
別の実施形態において、本発明の方法において使用される抗体またはその抗原結合部分は、ｐ４０サブユニットを含むインターロイキンに結合することができる。一実施形態において、インターロイキンはｐ４０サブユニットおよびｐ３５サブユニットを含み、例えば、インターロイキンはＩＬ−１２である。別の実施形態において、インターロイキンは、ｐ４０サブユニットおよびｐ１９サブユニットを含み、例えばインターロイキンはＩＬ−２３である。さらに別の実施形態において、抗体またはその抗原結合部分は、インターロイキンの活性を中和する。
【００９２】
一実施形態において、抗体またはその抗原結合部分は、ｐ４０サブユニットのエピトープに結合する。
【００９３】
一実施形態において、抗体またはその抗原結合部分は、抗体またはその抗原結合部分および医薬として許容される担体を含む医薬組成物中において対象に投与される。医薬組成物は、治療剤（例えば、ブデノシド、上皮成長因子、コルチコステロイド、シクロスポリン、スルファサラジン、アミノサリチラート、６−メルカプトプリン、アザチオプリン、メトロニダゾール、リポキシゲナーゼ阻害剤、メサラミン、オルサラジン、バルサラジド、抗酸化剤、トロンボキサン阻害剤、ＩＬ−１受容体アンタゴニスト、抗ＩＬ−１βモノクローナル抗体、抗ＩＬ−６モノクローナル抗体、成長因子、エラスターゼ阻害剤、ピリジニル−イミダゾール化合物、ＴＮＦ、ＬＴ、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−１５、ＩＬ−１６、ＩＬ−１８、ＥＭＡＰ−ＩＩ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＦＧＦおよびＰＤＧＦの抗体またはアゴニスト、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ２５、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ４５、ＣＤ６９、ＣＤ９０の抗体またはこれらのリガンド、メトトレキサート、シクロスポリン、ＦＫ５０６、ラパマイシン、ミコフェノラート・モフェチル、レフルノミド、ＮＳＡＩＤ、イブプロフェン、コルチコステロイド、プレドニソロン、ホスホジエステラーゼ阻害剤、アデノシンアゴニスト、抗血栓剤、補体阻害剤、アドレナリン作動剤、ＩＲＡＫ、ＮＩＫ、ＩＫＫ、ｐ３８、ＭＡＰキナーゼ阻害剤、ＩＬ−１β変換酵素阻害剤、ＴＮＦα変換酵素阻害剤、Ｔ細胞シグナル伝達阻害剤、メタロプロテイナーゼ阻害剤、スルファサラジン、アザチオプリン、６−メルカプトプリン、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、可溶性サイトカイン受容体、可溶性ｐ５５ＴＮＦ受容体、可溶性ｐ７５ＴＮＦ受容体、ｓＩＬ−１ＲＩ、ｓＩＬ−１ＲＩＩ、ｓＩＬ−６Ｒ、抗炎症性サイトカイン、ＩＬ−４、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１、ＩＬ−１３およびＴＧＦβ）などのさらなる剤も含み得る。
【００９４】
別の実施形態において、対象に投与される医薬組成物中の治療剤は、抗ＴＮＦ抗体およびその抗体断片、ＴＮＦＲ−Ｉｇ構築物、ＴＡＣＥ阻害剤、ＰＤＥ４阻害剤、コルチコステロイド、ブデノシド、デキサメタゾン、スルファサラジン、５−アミノサリチル酸、オルサラジン、ＩＬ−１β変換酵素阻害剤、ＩＬ−１ｒａ、チロシンキナーゼ阻害剤、６−メルカプトプリンおよびＩＬ−１１からなる群から選択され得る。
【００９５】
別の実施形態において、治療剤は、コルチコステロイド、プレドニソロン、メチルプレドニソロン、アザチオプリン、シクロホスファミド、シクロスポリン、メトトレキサート、４−アミノピリジン、チザニジン、インターフェロンβ１ａ、インターフェロン−β１ｂ、コポリマー１、高圧酸素、静脈内免疫グロブリン、クラブリビン、ＴＮＦ、ＬＴ、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−１５、ＩＬ−１６、ＩＬ−１８、ＥＭＡＰ−ＩＩ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＦＧＦ、ＰＤＧＦの抗体またはアゴニスト、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ２５、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ４５、ＣＤ６９、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ９０に対する抗体またはこれらのリガンド、メトトレキサート、シクロスポリン、ＦＫ５０６、ラパマイシン、ミコフェノラート・モフェチル、レフルノミド、ＮＳＡＩＤ、イブプロフェン、コルチコステロイド、プレドニソロン、ホスホジエステラーゼ阻害剤、アデノシンアゴニスト、抗血栓剤、補体阻害剤、アドレナリン作動剤、ＩＲＡＫ、ＮＩＫ、ＩＫＫ、ｐ３８またはＭＡＰキナーゼ阻害剤、ＩＬ−１β変換酵素阻害剤、ＴＡＣＥ阻害剤、Ｔ細胞シグナル伝達阻害剤、キナーゼ阻害剤、メタロプロテイナーゼ阻害剤、スルファサラジン、アザチオプリン、６−メルカプトプリン、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、可溶性サイトカイン受容体、可溶性ｐ５５ＴＮＦ受容体、可溶性ｐ７５ＴＮＦ受容体、ｓＩＬ−１ＲＩ、ｓＩＬ−１ＲＩＩ、ｓＩＬ−６Ｒ、ｓＩＬ−１３Ｒ、抗Ｐ７、ｐ−セレクチン糖タンパク質リガンド（ＰＳＧＬ）、抗炎症性サイトカイン、ＩＬ−４、ＩＬ−１０、ＩＬ−１３およびＴＧＦβからなる群から選択され得る。
【００９６】
一実施形態において、本発明の方法において使用される抗体またはその抗原結合部分は、表面プラズモン共鳴によって測定された場合に、１×１０−１０Ｍまたはそれ以下のＫｄおよび１×１０−３秒−１またはそれ以下のｋｏｆｆ速度定数で、それぞれ、ヒトＩＬ−１２および／またはヒトＩＬ−２３に結合し、ならびにヒトＩＬ−１２および／またはヒトＩＬ−２３から解離する。一実施形態において、抗体またはその抗原結合部分は、１×１０−４秒−１またはそれ以下のｋｏｆｆ速度定数で、ヒトＩＬ−１２および／またはヒトＩＬ−２３から解離する。別の実施形態において、抗体またはその抗原結合部分は、１×１０−５秒−１またはそれ以下のｋｏｆｆ速度定数で、ヒトＩＬ−１２および／またはヒトＩＬ−２３から解離する。
【００９７】
別の実施形態において、抗体またはその抗原結合部分は、表面プラズモン共鳴によって測定された場合に、１×１０−２秒−１またはそれ以下のｋｏｆｆ速度定数で、それぞれ、ヒトＩＬ−１２および／またはヒトＩＬ−２３に結合し、ならびにヒトＩＬ−１２および／またはヒトＩＬ−２３から解離する。さらに別の実施形態において、抗体またはその抗原結合部分は、１×１０−３秒−１またはそれ以下のｋｏｆｆ速度定数で、ヒトＩＬ−１２および／またはヒトＩＬ−２３から解離する。さらに別の実施形態において、抗体またはその抗原結合部分は、１×１０−４秒−１またはそれ以下のｋｏｆｆ速度定数で、ヒトＩＬ−１２および／またはヒトＩＬ−２３から解離する。別の実施形態において、抗体またはその抗原結合部分は、１×１０−５秒−１またはそれ以下のｋｏｆｆ速度定数で、ヒトＩＬ−１２および／またはヒトＩＬ−２３から解離する。
【００９８】
さらに別の実施形態において、抗体またはその抗原結合部分は、１．３４×１０−１０Ｍまたはそれ以下のＫｄで、それぞれ、ヒトＩＬ−１２および／またはヒトＩＬ−２３に結合し、ならびにヒトＩＬ−１２および／またはヒトＩＬ−２３から解離する。さらに別の実施形態において、抗体またはその抗原結合部分は、９．７４×１０−１１Ｍまたはそれ以下のｋｄで、それぞれ、ヒトＩＬ−１２および／またはヒトＩＬ−２３に結合し、ならびにヒトＩＬ−１２および／またはヒトＩＬ−２３から解離する。一実施形態において、抗体またはその抗原結合部分は、組換え抗体またはその抗原結合部分である。
【００９９】
一実施形態において、本発明の方法において使用される抗体またはその抗原結合部分は、中和抗体であり、例えば、ヒトＩＬ−１２および／またはヒトＩＬ−２３の活性を中和する。一実施形態において、中和抗体またはその抗原結合部分は、１×１０−９Ｍまたはそれ以下のＩＣ５０で、インビトロＰＨＡアッセイにおいて、フィトヘマグルチニン芽球増殖を阻害する。別の実施形態において、中和抗体またはその抗原結合部分は、１×１０−１０Ｍまたはそれ以下のＩＣ５０で、インビトロＰＨＡアッセイにおいて、フィトヘマグルチニン芽球増殖を阻害する。さらに別の実施形態において、中和抗体またはその抗原結合部分は、１×１０−１１Ｍまたはそれ以下のＩＣ５０で、インビトロＰＨＡアッセイにおいて、フィトヘマグルチニン芽球増殖を阻害する。さらに別の実施形態において、中和抗体またはその抗原結合部分は、１×１０−７Ｍまたはそれ以下のＩＣ５０で、インビトロフィトヘマグルチニン芽球増殖アッセイ（ＰＨＡアッセイ）において、フィトヘマグルチニン芽球増殖を阻害する。さらに別の実施形態において、中和抗体またはその抗原結合部分は、１×１０−８Ｍまたはそれ以下のＩＣ５０で、インビトロＰＨＡアッセイにおいて、フィトヘマグルチニン芽球増殖を阻害する。一実施形態において、中和抗体またはその抗原結合部分は、１×１０−１０Ｍまたはそれ以下のＩＣ５０で、ヒトＩＦＮγ産生を阻害する。さらに別の実施形態において、中和抗体またはその抗原結合部分は、１×１０−１１Ｍまたはそれ以下のＩＣ５０で、ヒトＩＦＮγ産生を阻害する。さらなる実施形態において、中和抗体またはその抗原結合部分は、５×１０−１２Ｍまたはそれ以下のＩＣ５０で、ヒトＩＦＮγ産生を阻害する。
【０１００】
一実施形態において、本発明の方法において使用される抗体またはその抗原結合部分は、
ａ）１×１０−９Ｍまたはそれ以下のＩＣ５０で、インビトロＰＨＡアッセイにおいてフィトヘマグルチニン芽球増殖を阻害し、
ｂ）配列番号２５のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３を有し、
ｃ）配列番号２６のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３を有する。
一実施形態において、抗体は、配列番号２７のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２および配列番号２８のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２をさらに有する。さらに別の実施形態において、抗体またはその抗原結合部分は、配列番号２９のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１および配列番号３０のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１をさらに有する。さらに別の実施形態において、抗体またはその抗原結合部分は、１×１０−１０Ｍまたはそれ以下のＩＣ５０で、インビトロＰＨＡアッセイにおいて、フィトヘマグルチニン芽球増殖をさらに阻害する。さらに別の実施形態において、抗体またはその抗原結合部分は、１×１０−１１Ｍまたはそれ以下のＩＣ５０で、インビトロＰＨＡアッセイにおいて、フィトヘマグルチニン芽球増殖をさらに阻害する。
【０１０１】
一実施形態において、本発明の方法において使用される抗体またはその抗原結合部分は、配列番号３１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および配列番号３２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する。
【０１０２】
一実施形態において、本発明の方法において使用される抗体またはその抗原結合部分は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＭ、ＩｇＡおよびＩｇＥ定常領域からなる群から選択される重鎖定常領域を含む。一実施形態において、抗体重鎖定常領域は、ＩｇＧ１である。別の実施形態において、抗体はＦａｂ断片、Ｆ（ａｂ’）２断片または一本鎖Ｆｖ断片である。
【０１０３】
一実施形態において、本発明の方法において使用される抗体またはその抗原結合部分は、１×１０−１０Ｍまたはそれ以下のＫｄで、ヒトＩＬ−１２および／またはヒトＩＬ−２３から解離し、ならびにヒトＩＬ−１２および／またはヒトＩＬ−２３のｐ４０サブユニット上のエピトープに結合する。
【０１０４】
一実施形態において、本発明の方法において使用される抗体またはその抗原結合部分は、
ａ）表面プラズモン共鳴によって測定された場合に、１×１０−３秒−１またはそれ以下のｋｏｆｆ速度定数で、ヒトＩＬ−１２から解離し、
ｂ）配列番号２５のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３を有し、
ｃ）配列番号２６のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３を有する、ヒト抗体またはその抗原結合部分である。
【０１０５】
別の実施形態において、本発明の方法において使用される抗体またはその抗原結合部分は、１×１０−４秒−１またはそれ以下のｋｏｆｆ速度定数で、ヒトＩＬ−１２から解離する。さらなる実施形態において、ヒト抗体またはその抗原結合部分は、１×１０−５秒−１またはそれ以下のｋｏｆｆ速度定数で、ヒトＩＬ−１２から解離する。
【０１０６】
一実施形態において、本発明の方法において使用される抗体またはその抗原結合部分は、ヒトＩＬ−１２に結合し、ならびに
配列番号２６のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３ドメインおよび
配列番号２５のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３ドメイン
を含むヒト抗体またはその抗原結合部分である。
【０１０７】
一実施形態において、抗体またはその抗原結合部分は、配列番号２６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメインを有する軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）および配列番号２５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメインを有する重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）を有する。別の実施形態において、抗体またはその抗原結合部分は、配列番号２８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメインをさらに有するＬＣＶＲおよび配列番号２７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２をさらに含むＨＣＶＲを含む。さらに別の実施形態において、ＬＣＶＲは配列番号３０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインをさらに有し、およびＨＣＶＲは配列番号２９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメインを有する。
【０１０８】
一実施形態において、抗体またはその抗原結合部分は、ヒトＩＬ−１２および／またはヒトＩＬ−２３を結合し、抗体Ｊ６９５（ＡＢＴ−８７４とも称される。）またはその抗原結合部分である。
【０１０９】
一実施形態において、抗体またはその抗原結合部分は、１．３４×１０−１０Ｍまたはそれ以下のＫｄで、ヒトＩＬ−１２および／またはヒトＩＬ−２３に結合し、ならびにヒトＩＬ−１２および／またはヒトＩＬ−２３から解離し、ならびにヒトＩＬ−１２および／またはヒトＩＬ−２３を中和する。一実施形態において、抗体またはその抗原結合部分は、９．７４×１０−１１Ｍまたはそれ以下のＫｄで、ヒトＩＬ−１２および／またはヒトＩＬ−２３から解離する。一実施形態において、抗体またはその抗原結合部分は、１×１０−７Ｍまたはそれ以下のＩＣ５０で、インビトロＰＨＡアッセイにおいて、フィトヘマグルチニン芽球増殖を阻害する。一実施形態において、抗体またはその抗原結合部分は、１×１０−８Ｍまたはそれ以下のＩＣ５０で、インビトロＰＨＡアッセイにおいて、フィトヘマグルチニン芽球増殖を阻害する。一実施形態において、抗体またはその抗原結合部分は、１×１０−９Ｍまたはそれ以下のＩＣ５０で、インビトロＰＨＡアッセイにおいて、フィトヘマグルチニン芽球増殖を阻害する。一実施形態において、抗体またはその抗原結合部分は、１×１０−１０Ｍまたはそれ以下のＩＣ５０で、インビトロＰＨＡアッセイにおいて、フィトヘマグルチニン芽球増殖を阻害する。一実施形態において、抗体またはその抗原結合部分は、１×１０−１１Ｍまたはそれ以下のＩＣ５０で、インビトロＰＨＡアッセイにおいて、フィトヘマグルチニン芽球増殖を阻害する。一実施形態において、抗体またはその抗原結合部分は、１×１０−１０Ｍまたはそれ以下のＩＣ５０で、ヒトＩＦＮγ産生を阻害する。一実施形態において、抗体またはその抗原結合部分は、１×１０−１１Ｍまたはそれ以下のＩＣ５０で、ヒトＩＦＮγ産生を阻害する。一実施形態において、抗体またはその抗原結合部分は、５×１０−１２Ｍまたはそれ以下のＩＣ５０で、ヒトＩＦＮγ産生を阻害する。
【０１１０】
一実施形態において、本発明の方法において使用される抗体またはその抗原結合部分は、１×１０−９Ｍまたはそれ以下のＩＣ５０で、それぞれ、ＩＬ−１２またはＩＬ−２３受容体結合アッセイ（ＲＢＡ）において、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３の、その受容体への結合を阻害する。一実施形態において、抗体またはその抗原結合部分は、１×１０−１０Ｍまたはそれ以下のＩＣ５０で、それぞれ、ＩＬ−１２またはＩＬ−２３受容体結合アッセイ（ＲＢＡ）において、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３の、その受容体への結合を阻害する。一実施形態において、抗体またはその抗原結合部分は、１×１０−１１Ｍまたはそれ以下のＩＣ５０で、それぞれ、ＩＬ−１２またはＩＬ−２３受容体結合アッセイ（ＲＢＡ）において、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３の、その受容体への結合を阻害する。
【図面の簡単な説明】
【０１１１】
【図１】患者の試験配分を示す。「ｅｏｗ」という語は、隔週投薬を表す。）。
【図２】試験の１２週部分の間に、乾癬面積および重度指数の少なくとも７５％の改善（ＰＡＳＩ７５）を有する患者のパーセントを示す。８週までに、２００ｍｇ×１の群を除き、ＰＡＳＩ７５応答を有する患者のパーセントは、治療企図集団に対して観察されたデータの分散分析に基づくと、プラセボとの各比較に関して、各ＡＢＴ−８７４治療群において統計的に有意に大きかった（ｐ＜０．００１））。（「ｅｏｗ」という語は、隔週投薬を表す。）。
【図３】ベースラインからの乾癬面積および重度指数（ＰＡＳＩ）スコアによる平均改善パーセンテージを示す。データは、治療企図集団に対して観察されたデータの分散分析に基づくと、全ての時点で（１週での１００ｍｇ隔週投薬を除く、ｐ＝０．０２３）、プラセボと比較した各ＡＢＴ−８７４治療群に関して、＊ｐ＜０．００１であることを示す。（「ｅｏｗ」という語は、隔週投薬を表す。）。
【図４Ａ】試験の２４週の時点で、すなわち、抗体の投与の中断から１２週後に、それぞれ、ＰＡＳＩ５０、ＰＡＳＩ７５およびＰＡＳＩ９０応答を維持した患者のパーセントを示す。
【図４Ｂ】試験の２４週の時点で、すなわち、抗体の投与の中断から１２週後に、それぞれ、ＰＡＳＩ５０、ＰＡＳＩ７５およびＰＡＳＩ９０応答を維持した患者のパーセントを示す。
【図４Ｃ】試験の２４週の時点で、すなわち、抗体の投与の中断から１２週後に、それぞれ、ＰＡＳＩ５０、ＰＡＳＩ７５およびＰＡＳＩ９０応答を維持した患者のパーセントを示す。
【図４Ｄ】試験の２４週の期間の間に、ＰＡＳＩ７５応答を維持する患者のパーセントを示す。
【図５Ａ】４週から１２週までの、ベースラインからのＰＡＳＩスコアによる平均改善パーセンテージを示す。
【図５Ｂ】再治療後の４週から１２週までの、ベースラインからのＰＡＳＩスコアによる平均改善パーセンテージを示す。
【図６Ａ】ＡＢＴ−８７４の静脈内投薬に対する血清濃度・時間曲線を示す。
【図６Ｂ】ＡＢＴ−８７４の皮下投薬に対する血清濃度・時間曲線を示す。
【図７Ａ】再治療後に、ＰＡＳＩ７５応答を再達成する患者のパーセントを示す。
【図７Ｂ】再治療の間に、全てのＡＢＴ−８７４投薬群にわたってＰＡＳＩ７５応答を達成する中央値時間を示す。
【図７Ｃ】治療の最初の１２週後における、ＰＡＳＩ７５応答の喪失までの中央値時間を示す。
【図７Ｄ】再治療後に、０または１のＰＧＡスコアを達成する患者のパーセントを示す。
【図８Ａ】生殖系列配列Ｃｏｓ−３／ＪＨ３およびＤｐｌ１８Ｌｖ１０４２と比較した、ヒトＩＬ−１２を結合する一連のヒト抗体の重鎖可変領域アミノ酸配列並置を示す。アミノ酸位置を特定するために、Ｋａｂａｔ番号が使用されている。Ｊｏｅ９野生型に関しては、完全な配列が示されている。他の抗体に関しては、Ｊｏｅ９野生型と異なるアミノ酸位置のみが示されている。
【図８Ｂ】生殖系列配列Ｃｏｓ−３／ＪＨ３およびＤｐｌ１８Ｌｖ１０４２と比較した、ヒトＩＬ−１２を結合する一連のヒト抗体の重鎖可変領域アミノ酸配列並置を示す。アミノ酸位置を特定するために、Ｋａｂａｔ番号が使用されている。Ｊｏｅ９野生型に関しては、完全な配列が示されている。他の抗体に関しては、Ｊｏｅ９野生型と異なるアミノ酸位置のみが示されている。
【図８Ｃ】ヒトＩＬ−１２を結合する一連のヒト抗体の軽鎖可変領域アミノ酸配列並置を示す。アミノ酸位置を特定するために、Ｋａｂａｔ番号が使用されている。Ｊｏｅ９野生型に関しては、完全な配列が示されている。他の抗体に関しては、Ｊｏｅ９野生型と異なるアミノ酸位置のみが示されている。
【図８Ｄ】ヒトＩＬ−１２を結合する一連のヒト抗体の軽鎖可変領域アミノ酸配列並置を示す。アミノ酸位置を特定するために、Ｋａｂａｔ番号が使用されている。Ｊｏｅ９野生型に関しては、完全な配列が示されている。他の抗体に関しては、Ｊｏｅ９野生型と異なるアミノ酸位置のみが示されている。
【図９Ａ】部位指定突然変異誘発によって変異されたＹ６１抗体の重鎖中のＣＤＲ位置および各位置におけるそれぞれのアミノ酸置換を示している。図面の右側のグラフは、変異されていないＹ６１（白抜きバー）と比較した、置換された抗体（黒塗りバー）に対するｏｆｆ速度を示す。
【図９Ａ−１】部位指定突然変異誘発によって変異されたＹ６１抗体の重鎖中のＣＤＲ位置および各位置におけるそれぞれのアミノ酸置換を示している。図面の右側のグラフは、変異されていないＹ６１（白抜きバー）と比較した、置換された抗体（黒塗りバー）に対するｏｆｆ速度を示す。
【図９Ａ−２】部位指定突然変異誘発によって変異されたＹ６１抗体の重鎖中のＣＤＲ位置および各位置におけるそれぞれのアミノ酸置換を示している。図面の右側のグラフは、変異されていないＹ６１（白抜きバー）と比較した、置換された抗体（黒塗りバー）に対するｏｆｆ速度を示す。
【図９Ａ−３】部位指定突然変異誘発によって変異されたＹ６１抗体の重鎖中のＣＤＲ位置および各位置におけるそれぞれのアミノ酸置換を示している。図面の右側のグラフは、変異されていないＹ６１（白抜きバー）と比較した、置換された抗体（黒塗りバー）に対するｏｆｆ速度を示す。
【図９Ａ−４】部位指定突然変異誘発によって変異されたＹ６１抗体の重鎖中のＣＤＲ位置および各位置におけるそれぞれのアミノ酸置換を示している。図面の右側のグラフは、変異されていないＹ６１（白抜きバー）と比較した、置換された抗体（黒塗りバー）に対するｏｆｆ速度を示す。
【図９Ｂ】部位指定突然変異誘発によって変異されたＹ６１抗体の重鎖中のＣＤＲ位置および各位置におけるそれぞれのアミノ酸置換を示している。図面の右側のグラフは、変異されていないＹ６１（白抜きバー）と比較した、置換された抗体（黒塗りバー）に対するｏｆｆ速度を示す。
【図９Ｂ−１】部位指定突然変異誘発によって変異されたＹ６１抗体の重鎖中のＣＤＲ位置および各位置におけるそれぞれのアミノ酸置換を示している。図面の右側のグラフは、変異されていないＹ６１（白抜きバー）と比較した、置換された抗体（黒塗りバー）に対するｏｆｆ速度を示す。
【図９Ｂ−２】部位指定突然変異誘発によって変異されたＹ６１抗体の重鎖中のＣＤＲ位置および各位置におけるそれぞれのアミノ酸置換を示している。図面の右側のグラフは、変異されていないＹ６１（白抜きバー）と比較した、置換された抗体（黒塗りバー）に対するｏｆｆ速度を示す。
【図９Ｂ−３】部位指定突然変異誘発によって変異されたＹ６１抗体の重鎖中のＣＤＲ位置および各位置におけるそれぞれのアミノ酸置換を示している。図面の右側のグラフは、変異されていないＹ６１（白抜きバー）と比較した、置換された抗体（黒塗りバー）に対するｏｆｆ速度を示す。
【図９Ｂ−４】部位指定突然変異誘発によって変異されたＹ６１抗体の重鎖中のＣＤＲ位置および各位置におけるそれぞれのアミノ酸置換を示している。図面の右側のグラフは、変異されていないＹ６１（白抜きバー）と比較した、置換された抗体（黒塗りバー）に対するｏｆｆ速度を示す。
【図９Ｃ】部位指定突然変異誘発によって変異されたＹ６１抗体の重鎖中のＣＤＲ位置および各位置におけるそれぞれのアミノ酸置換を示している。図面の右側のグラフは、変異されていないＹ６１（白抜きバー）と比較した、置換された抗体（黒塗りバー）に対するｏｆｆ速度を示す。
【図９Ｃ−１】部位指定突然変異誘発によって変異されたＹ６１抗体の重鎖中のＣＤＲ位置および各位置におけるそれぞれのアミノ酸置換を示している。図面の右側のグラフは、変異されていないＹ６１（白抜きバー）と比較した、置換された抗体（黒塗りバー）に対するｏｆｆ速度を示す。
【図９Ｃ−２】部位指定突然変異誘発によって変異されたＹ６１抗体の重鎖中のＣＤＲ位置および各位置におけるそれぞれのアミノ酸置換を示している。図面の右側のグラフは、変異されていないＹ６１（白抜きバー）と比較した、置換された抗体（黒塗りバー）に対するｏｆｆ速度を示す。
【図９Ｄ】部位指定突然変異誘発によって変異されたＹ６１抗体の重鎖中のＣＤＲ位置および各位置におけるそれぞれのアミノ酸置換を示している。図面の右側のグラフは、変異されていないＹ６１（白抜きバー）と比較した、置換された抗体（黒塗りバー）に対するｏｆｆ速度を示す。
【図９Ｄ−１】部位指定突然変異誘発によって変異されたＹ６１抗体の重鎖中のＣＤＲ位置および各位置におけるそれぞれのアミノ酸置換を示している。図面の右側のグラフは、変異されていないＹ６１（白抜きバー）と比較した、置換された抗体（黒塗りバー）に対するｏｆｆ速度を示す。
【図９Ｄ−２】部位指定突然変異誘発によって変異されたＹ６１抗体の重鎖中のＣＤＲ位置および各位置におけるそれぞれのアミノ酸置換を示している。図面の右側のグラフは、変異されていないＹ６１（白抜きバー）と比較した、置換された抗体（黒塗りバー）に対するｏｆｆ速度を示す。
【図９Ｄ−３】部位指定突然変異誘発によって変異されたＹ６１抗体の重鎖中のＣＤＲ位置および各位置におけるそれぞれのアミノ酸置換を示している。図面の右側のグラフは、変異されていないＹ６１（白抜きバー）と比較した、置換された抗体（黒塗りバー）に対するｏｆｆ速度を示す。
【図９Ｄ−４】部位指定突然変異誘発によって変異されたＹ６１抗体の重鎖中のＣＤＲ位置および各位置におけるそれぞれのアミノ酸置換を示している。図面の右側のグラフは、変異されていないＹ６１（白抜きバー）と比較した、置換された抗体（黒塗りバー）に対するｏｆｆ速度を示す。
【図９Ｅ】部位指定突然変異誘発によって変異されたＹ６１抗体の重鎖中のＣＤＲ位置および各位置におけるそれぞれのアミノ酸置換を示している。図面の右側のグラフは、変異されていないＹ６１（白抜きバー）と比較した、置換された抗体（黒塗りバー）に対するｏｆｆ速度を示す。
【図９Ｅ−１】部位指定突然変異誘発によって変異されたＹ６１抗体の重鎖中のＣＤＲ位置および各位置におけるそれぞれのアミノ酸置換を示している。図面の右側のグラフは、変異されていないＹ６１（白抜きバー）と比較した、置換された抗体（黒塗りバー）に対するｏｆｆ速度を示す。
【図９Ｅ−２】部位指定突然変異誘発によって変異されたＹ６１抗体の重鎖中のＣＤＲ位置および各位置におけるそれぞれのアミノ酸置換を示している。図面の右側のグラフは、変異されていないＹ６１（白抜きバー）と比較した、置換された抗体（黒塗りバー）に対するｏｆｆ速度を示す。
【図９Ｆ】部位指定突然変異誘発によって変異されたＹ６１抗体の軽鎖中のＣＤＲ位置および各位置におけるそれぞれのアミノ酸置換を示している。図面の右側のグラフは、変異されていないＹ６１（白抜きバー）と比較した、置換された抗体（黒塗りバー）に対するｏｆｆ速度を示す。
【図９Ｆ−１】部位指定突然変異誘発によって変異されたＹ６１抗体の軽鎖中のＣＤＲ位置および各位置におけるそれぞれのアミノ酸置換を示している。図面の右側のグラフは、変異されていないＹ６１（白抜きバー）と比較した、置換された抗体（黒塗りバー）に対するｏｆｆ速度を示す。
【図９Ｆ−２】部位指定突然変異誘発によって変異されたＹ６１抗体の軽鎖中のＣＤＲ位置および各位置におけるそれぞれのアミノ酸置換を示している。図面の右側のグラフは、変異されていないＹ６１（白抜きバー）と比較した、置換された抗体（黒塗りバー）に対するｏｆｆ速度を示す。
【図９Ｆ−３】部位指定突然変異誘発によって変異されたＹ６１抗体の軽鎖中のＣＤＲ位置および各位置におけるそれぞれのアミノ酸置換を示している。図面の右側のグラフは、変異されていないＹ６１（白抜きバー）と比較した、置換された抗体（黒塗りバー）に対するｏｆｆ速度を示す。
【図９Ｇ】部位指定突然変異誘発によって変異されたＹ６１抗体の軽鎖中のＣＤＲ位置および各位置におけるそれぞれのアミノ酸置換を示している。図面の右側のグラフは、変異されていないＹ６１（白抜きバー）と比較した、置換された抗体（黒塗りバー）に対するｏｆｆ速度を示す。
【図９Ｇ−１】部位指定突然変異誘発によって変異されたＹ６１抗体の軽鎖中のＣＤＲ位置および各位置におけるそれぞれのアミノ酸置換を示している。図面の右側のグラフは、変異されていないＹ６１（白抜きバー）と比較した、置換された抗体（黒塗りバー）に対するｏｆｆ速度を示す。
【図９Ｇ−２】部位指定突然変異誘発によって変異されたＹ６１抗体の軽鎖中のＣＤＲ位置および各位置におけるそれぞれのアミノ酸置換を示している。図面の右側のグラフは、変異されていないＹ６１（白抜きバー）と比較した、置換された抗体（黒塗りバー）に対するｏｆｆ速度を示す。
【図９Ｈ】部位指定突然変異誘発によって変異されたＹ６１抗体の軽鎖中のＣＤＲ位置および各位置におけるそれぞれのアミノ酸置換を示している。図面の右側のグラフは、変異されていないＹ６１（白抜きバー）と比較した、置換された抗体（黒塗りバー）に対するｏｆｆ速度を示す。
【図９Ｈ−１】部位指定突然変異誘発によって変異されたＹ６１抗体の軽鎖中のＣＤＲ位置および各位置におけるそれぞれのアミノ酸置換を示している。図面の右側のグラフは、変異されていないＹ６１（白抜きバー）と比較した、置換された抗体（黒塗りバー）に対するｏｆｆ速度を示す。
【図９Ｈ−２】部位指定突然変異誘発によって変異されたＹ６１抗体の軽鎖中のＣＤＲ位置および各位置におけるそれぞれのアミノ酸置換を示している。図面の右側のグラフは、変異されていないＹ６１（白抜きバー）と比較した、置換された抗体（黒塗りバー）に対するｏｆｆ速度を示す。
【図９Ｈ−３】部位指定突然変異誘発によって変異されたＹ６１抗体の軽鎖中のＣＤＲ位置および各位置におけるそれぞれのアミノ酸置換を示している。図面の右側のグラフは、変異されていないＹ６１（白抜きバー）と比較した、置換された抗体（黒塗りバー）に対するｏｆｆ速度を示す。
【図１０】再治療時の平均のＰＡＳＩスコアを示すグラフである。５８名全ての患者（観察／再治療相の間のＰＡＳＩ５０応答の喪失の後に再治療を受けた）についての再治療での平均の（ＳＤ）ＰＡＳＩスコア。Ｎの値は、再治療を受けている患者の数を表す。ＥＯＷ＝隔週；ＰＡＳＩ＝乾癬面積および重度指数。
【図１１】観察／再治療相の間のＰＡＳＩ７５を喪失する時間を示すグラフである。観察／再治療相の間の応答を喪失する時間が示される。この喪失は、初期の１２週の終点でのＰＡＳＩ７５応答の一次的な達成の後である。応答の喪失は、研究の最初の１２週間の間に受けた最後の投薬時から計算された。Ｎの値は、応答を喪失している患者の数を表す。ＥＯＷ＝隔週；ＰＡＳＩ＝乾癬面積および重度指数。
【図１２】観察／再治療相の間のＰＡＳＩ７５を達成する時間を示すグラフである。観察／再治療相の間のＡＢＴ−８７４再治療の後にＰＡＳＩ７５応答を達成した患者のうちの、応答を達成する時間を各ＡＢＴ−８７４治療群について示す。Ｎの値は、応答を達成している患者の数を表す。ＥＯＷ＝隔週；ＰＡＳＩ＝乾癬面積および重度指数。
【図１３】ＰＡＳＩ７５およびＰＡＳＩ９０を１２週目に達成している患者のパーセンテージを示すグラフである。
【図１４Ａ】ＰＡＳＩ７５およびＰＡＳＩ９０を１２週目に４つの特定の身体領域において達成している患者のパーセンテージを示すグラフである：（Ａ）頭部および頸部；（Ｂ）上肢；（Ｃ）体幹ならびに（Ｄ）下肢。
【図１４Ｂ】ＰＡＳＩ７５およびＰＡＳＩ９０を１２週目に４つの特定の身体領域において達成している患者のパーセンテージを示すグラフである：（Ａ）頭部および頸部；（Ｂ）上肢；（Ｃ）体幹ならびに（Ｄ）下肢。
【図１４Ｃ】ＰＡＳＩ７５およびＰＡＳＩ９０を１２週目に４つの特定の身体領域において達成している患者のパーセンテージを示すグラフである：（Ａ）頭部および頸部；（Ｂ）上肢；（Ｃ）体幹ならびに（Ｄ）下肢。
【図１４Ｄ】ＰＡＳＩ７５およびＰＡＳＩ９０を１２週目に４つの特定の身体領域において達成している患者のパーセンテージを示すグラフである：（Ａ）頭部および頸部；（Ｂ）上肢；（Ｃ）体幹ならびに（Ｄ）下肢。
【図１５】ＰＡＳＩ７５およびＰＡＳＩ９０を１２週目に達成している患者のパーセンテージを示すグラフである。
【図１６】ＰＡＳＩ７５を１２週目に達成している患者のパーセンテージをベースライン体重により示すグラフである。
【図１７】乾癬性関節炎の既往歴を有するおよび有さない患者における、ＰＡＳＩ７５を１２週目に達成している患者のパーセンテージを示すグラフである。
【図１８】重度または極めて重度のベースラインの医師の全体的評価を有する患者における、ＰＡＳＩ７５応答を１２週目に達成している患者のパーセンテージを示すグラフである。
【図１９】ＰＡＳＩ７５を１２週目に達成している患者のパーセンテージをベースラインＰＡＳＩにより示すグラフである。
【図２０】実施例１２のＶＥＲＯ研究のデザインを示す図である。
【図２１】実施例１２のＶＥＲＯ研究中の対象の分配を示す図である。
【図２２】ＶＥＲＯ研究の１２週目にて「無」または「最小限」のＰＧＡの応答を示すグラフである。
【図２３】ＶＥＲＯ研究の１２週目でのＰＡＳＩ応答率を示すグラフである。
【図２４】ＶＥＲＯ研究の非応答者のデータ補完を用いて分析した、１２週目から５２週目までのＰＧＡ０／１応答率の維持を示すグラフである。
【図２５】ＶＥＲＯ研究の非応答者のデータ補完を用いて分析した、５２週目にてＰＡＳＩ７５および９０応答を維持している患者のパーセンテージを示すグラフである。
【図２６】ＶＥＲＯ研究の研究薬投薬に関する主要有害心イベントのタイミングを示す表である。
【図２７】実施例１３の研究のデザインを示す図である。
【図２８】ＰＧＡ０／１（「無」または「最小限」）を１２週目＊にて達成している患者のパーセンテージを示すグラフである。ＰＧＡ＝医師の全体的評価；非応答者のデータ補完；Ｐ＜０．００１、ＡＢＴ−８７４対プラセボおよびＡＢＴ−８７４対エタネルセプト。
【図２９】ＰＡＳＩ７５応答を１２週目＊にて達成している患者のパーセンテージを示すグラフである。ＰＡＳＩ＝乾癬面積および重度指数；＊非応答者のデータ補完；Ｐ＜０．００１、ＡＢＴ−８７４対プラセボおよびＡＢＴ−８７４対エタネルセプト。
【図３０】ＰＡＳＩ９０応答を１２週目＊にて達成している患者のパーセンテージを示すグラフである。ＰＡＳＩ＝乾癬面積および重度指数；＊非応答者のデータ補完；Ｐ＜０．００１、ＡＢＴ−８７４対プラセボおよびＡＢＴ−８７４対エタネルセプト。
【図３１】ＰＡＳＩ１００応答を１２週目＊にて達成している患者のパーセンテージを示すグラフである。ＰＡＳＩ＝乾癬面積および重度指数；＊非応答者のデータ補完；Ｐ＜０．００１、ＡＢＴ−８７４対プラセボおよびＡＢＴ−８７４対エタネルセプト。
【図３２】実施例１４における研究のデザインを示す図である。
【図３３】ＰＧＡ０／１（「無」または「最小限」）を１２週目にて達成している患者のパーセンテージを示すグラフである。＊Ｐ＜０．００１、ＡＢＴ−８７４対プラセボ、†Ｐ＜０．００１、ＡＢＴ−８７４対ＥＴＮ、ＮＲＩ。
【図３４】ＰＡＳＩ７５応答を１２週目にて達成している患者のパーセンテージを示すグラフである。＊Ｐ＜０．００１、ＡＢＴ−８７４対プラセボ、†Ｐ＜０．００１、ＡＢＴ−８７４対ＥＴＮ、ＮＲＩ。
【図３５】１２週目でのＰＡＳＩ９０応答率を示すグラフである。＊Ｐ＜０．００１、ＡＢＴ−８７４対プラセボ、†Ｐ＜０．００１、ＡＢＴ−８７４対ＥＴＮ、ＮＲＩ。
【図３６】１２週目でのＰＡＳＩ１００応答率を示すグラフである。＊Ｐ＜０．００１、ＡＢＴ−８７４対プラセボ、†Ｐ＜０．００１、ＡＢＴ−８７４対ＥＴＮ、ＮＲＩ。
【図３７】実施例２３に記載された、中等度から重度の乾癬におけるＡＢＴ−８７４の有効性を明示するあるいくつかの第ＩＩＩ相臨床研究の結果を示すグラフである。
【図３８】実施例２３に記載された、暫定的有効性の結果、具体的にはＡＢＴ−８７４での治療の際の経時的なＰＡＳＩ７５を示すグラフである。
【図３９】実施例２３に記載された、暫定的有効性の結果、具体的にはＡＢＴ−８７４での治療の際の経時的なＰＡＳＩ１００を示すグラフである。
【図４０】実施例２３に記載された、ＡＢＴ−８７４の投与の際のＭＡＣＥの頻度を示すグラフである。
【図４１】実施例２４に記載された研究のデザインを示す図である。Ａ＝２：１無作為化；Ｂ＊＝「無」または「最小限」の医師の全体的評価スコアを１２週目に有した全ての患者を、誘導相の間に受けた治療により階層分けし、２：２：１に再無作為化した。
【図４２】実施例２４に記載された研究の流れおよび患者の分配を示す図である。＊有効性の欠如は、「穏やか」以上のＰＧＡスコアとして定義された。†有効性の欠如は、「中等度」以上のＰＧＡスコアとして定義された。
【図４３】実施例２４に記載された誘導相の間の治療群による「無」または「最小限」の医師の全体的評価スコアを示すグラフである。治療企図分析：医師の全体的評価スコアが欠落している患者は、非応答者とみなした。施設により調整したＣｏｃｈｒａｎ−Ｍａｎｔｅｌ−Ｈａｅｎｓｚｅｌ検定に基づいて、１２週目にてｐ＜０．００１；カイ二乗検定に基づいて、１週目についてｐ＝０．１８６および４週目から１２週目についてｐ＜０．００１。
【図４４】実施例２４に記載された誘導相の間の治療群による乾癬面積および重度指数スコアによる平均の改善を示すグラフである。治療企図分析：欠落している乾癬面積および重度スコアは、ベースラインを除く最終観察の引き延ばし補完を用いて補完した。治療を因子としておよびベースライン値を共変数として用いるＡＮＣＯＶＡに基づいて、全ての時点についてｐ＜０．００１。
【図４５Ａ】実施例２４に記載された、５２週を通じての「無」または「最小限」の医師の全体的評価スコアの維持（Ａ）ならびに５２週を通じてＰＡＳＩ７５応答（Ｂ）およびＰＡＳＩ１００応答（Ｃ）を達成している比率を示すグラフである。＊４週間ごとのＡＢＴ−８７４群における１名の患者は再無作為化されたが、維持相においていずれの研究薬も受けなかった。†は、誘導相においてＡＢＴ−８７４を受けた全ての患者が、１２週目にて「無」または「最小限」の医師の全体的評価スコアを有し、維持相において再無作為化されたことを表す。治療企図分析：医師の全体的評価スコアが欠落している患者は、非応答者とみなした（Ａ）。治療企図分析：ＰＡＳＩスコアが欠落している患者は、非応答者とみなされた（ＢおよびＣ）。カイ二乗検定に基づくｐ値。
【図４５Ｂ】実施例２４に記載された、５２週を通じての「無」または「最小限」の医師の全体的評価スコアの維持（Ａ）ならびに５２週を通じてＰＡＳＩ７５応答（Ｂ）およびＰＡＳＩ１００応答（Ｃ）を達成している比率を示すグラフである。＊４週間ごとのＡＢＴ−８７４群における１名の患者は再無作為化されたが、維持相においていずれの研究薬も受けなかった。†は、誘導相においてＡＢＴ−８７４を受けた全ての患者が、１２週目にて「無」または「最小限」の医師の全体的評価スコアを有し、維持相において再無作為化されたことを表す。治療企図分析：医師の全体的評価スコアが欠落している患者は、非応答者とみなした（Ａ）。治療企図分析：ＰＡＳＩスコアが欠落している患者は、非応答者とみなされた（ＢおよびＣ）。カイ二乗検定に基づくｐ値。
【図４５Ｃ】実施例２４に記載された、５２週を通じての「無」または「最小限」の医師の全体的評価スコアの維持（Ａ）ならびに５２週を通じてＰＡＳＩ７５応答（Ｂ）およびＰＡＳＩ１００応答（Ｃ）を達成している比率を示すグラフである。＊４週間ごとのＡＢＴ−８７４群における１名の患者は再無作為化されたが、維持相においていずれの研究薬も受けなかった。†は、誘導相においてＡＢＴ−８７４を受けた全ての患者が、１２週目にて「無」または「最小限」の医師の全体的評価スコアを有し、維持相において再無作為化されたことを表す。治療企図分析：医師の全体的評価スコアが欠落している患者は、非応答者とみなした（Ａ）。治療企図分析：ＰＡＳＩスコアが欠落している患者は、非応答者とみなされた（ＢおよびＣ）。カイ二乗検定に基づくｐ値。
【図４６】実施例２５に記載された研究のデザインおよび投薬治療計画を示す図である。ａ２４週目にて、ＰＡＳＩ≧７５および０または１のＰＧＡを達成した患者は、それらの現行の毎週のＭＴＸ用量を、５１週を通じて維持した。用量は、検査異常についてのみ調整した。ＰＡＳＩ≧７５または０もしくは１のＰＧＡを達成しなかった治療群または２４週目の後に応答を喪失した（ＰＡＳＩ＜５０およびＰＧＡ≧３と定義される）治療群のいずれかの患者は、試験を中止し、ブリアキヌマブ（商標）の非盲検長期投与研究に参加する資格を有した。ＭＴＸ、メトトレキサート；ＰＡＳＩ、乾癬活性および重度指数；ＰＧＡ、医師の全体的評価。
【図４７】実施例２５に記載された患者の分配を示す図である。ＭＴＸ、メトトレキサート。
【図４８Ａ】実施例２５に記載された、５２週を通じての乾癬活性および重度指数（ＰＡＳＩ）応答を示すグラフである。ＰＡＳＩ７５（Ａ）、ＰＡＳＩ５０（Ｂ）、ＰＡＳＩ９０（Ｃ）およびＰＡＳＩ１００（Ｄ）を達成している患者のパーセンテージは、ブリアキヌマブ（商標）群において、メトトレキサート（ＭＴＸ）群よりも、８週目（またはそれより早く）までおよび５２週を通じての全ての時点にて有意により大きかった。＊ｐ＜０．００１対ＭＴＸ。  非応答者のデータ補完を用いて、欠落しているデータを取り扱った。
【図４８Ｂ】実施例２５に記載された、５２週を通じての乾癬活性および重度指数（ＰＡＳＩ）応答を示すグラフである。ＰＡＳＩ７５（Ａ）、ＰＡＳＩ５０（Ｂ）、ＰＡＳＩ９０（Ｃ）およびＰＡＳＩ１００（Ｄ）を達成している患者のパーセンテージは、ブリアキヌマブ（商標）群において、メトトレキサート（ＭＴＸ）群よりも、８週目（またはそれより早く）までおよび５２週を通じての全ての時点にて有意により大きかった。＊ｐ＜０．００１対ＭＴＸ。  非応答者のデータ補完を用いて、欠落しているデータを取り扱った。
【図４８Ｃ】実施例２５に記載された、５２週を通じての乾癬活性および重度指数（ＰＡＳＩ）応答を示すグラフである。ＰＡＳＩ７５（Ａ）、ＰＡＳＩ５０（Ｂ）、ＰＡＳＩ９０（Ｃ）およびＰＡＳＩ１００（Ｄ）を達成している患者のパーセンテージは、ブリアキヌマブ（商標）群において、メトトレキサート（ＭＴＸ）群よりも、８週目（またはそれより早く）までおよび５２週を通じての全ての時点にて有意により大きかった。＊ｐ＜０．００１対ＭＴＸ。  非応答者のデータ補完を用いて、欠落しているデータを取り扱った。
【図４８Ｄ】実施例２５に記載された、５２週を通じての乾癬活性および重度指数（ＰＡＳＩ）応答を示すグラフである。ＰＡＳＩ７５（Ａ）、ＰＡＳＩ５０（Ｂ）、ＰＡＳＩ９０（Ｃ）およびＰＡＳＩ１００（Ｄ）を達成している患者のパーセンテージは、ブリアキヌマブ（商標）群において、メトトレキサート（ＭＴＸ）群よりも、８週目（またはそれより早く）までおよび５２週を通じての全ての時点にて有意により大きかった。＊ｐ＜０．００１対ＭＴＸ。  非応答者のデータ補完を用いて、欠落しているデータを取り扱った。
【図４９】実施例２５に記載された、ベースラインからの乾癬活性および重度指数（ＰＡＳＩ）スコアによる平均の改善パーセンテージを示すグラフである。各訪問時に、ベースラインからの平均の改善パーセンテージは、ブリアキヌマブ（商標）群において、メトトレキサート（ＭＴＸ）群よりも有意により大きかった（全ての時点にてｐ＜０．００１）。最終観察の引き延ばし補完を用いて、欠落しているデータを取り扱った。
【図５０】実施例２５に記載された、５２週を通じて０または１（「無」または「最小限」）の医師の全体的評価（ＰＧＡ）を達成している患者のパーセンテージを示すグラフである。＊ｐ＜０．００１対メトトレキサート（ＭＴＸ）。
【図５１】実施例２５に記載された訪問ごとの皮膚科学的生活の質指数（ＤＬＱＩ）スコアのベースラインからの変化を示すグラフである。ブリアキヌマブ（商標）群の患者は、ＭＴＸ群と比較して、評価した全ての時点において、ＤＬＱＩスコアのベースラインからの統計学的に有意により大きい減少を有した。＊ｐ＜０．００１対メトトレキサート（ＭＴＸ）
【発明を実施するための形態】
【０１１２】
本発明がさらに容易に理解され得るようにするために、まず、ある種の用語を定義する。
【０１１３】
「活性増強アミノ酸残基」という用語は、抗体の活性を改善するアミノ酸残基を含む。活性増強アミノ酸残基は、接触、高頻度変異または好ましい選択的突然変異誘発位置のアミノ酸残基を置換し得、さらに、２以上の活性増強アミノ酸残基は１つまたはそれ以上のＣＤＲ内に存在し得ることを理解すべきである。活性増強アミノ酸残基には、抗体の結合特異性／親和性、例えば、ヒトＩＬ−１２への抗ヒトＩＬ−１２抗体の結合を改善するアミノ酸残基が含まれる。活性増強アミノ酸残基は、抗体（例えば、ヒトＩＬ−１２を阻害するヒトＩＬ−１２抗体）の中和能を改善するアミノ酸残基も含むものとする。
【０１１４】
「抗体」という用語は、４つのポリペプチド鎖（ジスルフィド結合によって相互に接続された２つの重（Ｈ）鎖および２つの軽（Ｌ）鎖）から構成された免疫グロブリン分子を含む。各重鎖は、重鎖可変領域（本明細書において、ＨＣＶＲまたはＶＨと略称される。）および重鎖定常領域から構成される。重鎖定常領域は、３つのドメインＣＨ１、ＣＨ２およびＣＨ３から構成される。各軽鎖は、軽鎖可変領域（本明細書において、ＬＣＶＲまたはＶＬと略称される。）および軽鎖定常領域から構成される。軽鎖定常領域は、１つのドメインＣＬから構成される。ＶＨおよびＶＬ領域は、より保存されている領域（フレームワーク領域（ＦＲ）と呼ばれる。）が介在された超可変性の領域（相補性決定領域（ＣＤＲ）と呼ばれる。）へさらに細分され得る。各ＶＨおよびＶＬは、以下の順序、ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、ＦＲ４で、アミノ酸末端からカルボキシ末端へ配置された３つのＣＤＲおよび４つのＦＲから構成される。一実施形態において、本発明の組成物および方法において使用される抗体は、参照により、本明細書に組み込まれる米国特許第６，９１４，１２８号に記載されている抗体である。別の実施形態において、本発明の組成物および方法において使用される抗体は、抗体ＡＢＴ−８７４（Ｊ６９５とも称される。ＡｂｂｏｔｔＬａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）である。
【０１１５】
抗体の「抗原結合部分」（または、「抗体部分」）という用語は、抗原へ特異的に結合する能力を保持する抗体（例えば、ｈＩＬ−１２）の断片を含む。抗体の抗原結合機能は完全長抗体の断片によって発揮され得ることが示されている。抗体の「抗原結合部分」という用語内に包含される結合断片の例には、（ｉ）Ｆａｂ断片（ＶＬ、ＶＨ、ＣＬおよびＣＨ１ドメインからなる一価断片）；（ｉｉ）Ｆ（ａｂ’）２断片（ヒンジ領域において、ジスルフィド架橋によって連結された２つのＦａｂ断片を含む二価断片；（ｉｉｉ）ＶＨおよびＣＨ１ドメインからなるＦｄ断片；（ｉｖ）抗体の単一アームのＶＬおよびＶＨドメインからなるＦｖ断片；（ｖ）ＶＨドメインからなるｄＡｂ断片（Ｗａｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，（１９８９）Ｎａｔｕｒｅ３４１：５４４−５４６）；ならびに（ｖｉ）単離された相補性決定領域（ＣＤＲ）が含まれる。さらに、Ｆｖ断片の２つのドメインＶＬおよびＶＨは別個の遺伝子によってコードされるが、これらは、組換え法を用いて、ＶＬおよびＶＨ領域が対を成して一価分子を形成する単一のタンパク質鎖（一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）として知られる。例えば、Ｂｉｒｄ  ｅｔ  ａｌ．（１９８８）Ｓｃｉｅｎｃｅ２４２：４２３−４２６およびＨｕｓｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．（１９８８）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ８５：５８７９−５８８３参照）として、これらを作製することを可能にする合成リンカーによって連結することができる。このような一本鎖抗体も、抗体の「抗原結合部分」という用語内に包含されるものとする。ダイアボディなどの一本鎖抗体の他の形態も包含される。ダイアボディは、ＶＨおよびＶＬドメインが単一のポリペプチド鎖上に発現されている二価の二重特異的抗体であるが、同じ鎖上の２つのドメイン間での対合を可能にするには短すぎ、これにより、ドメインを別の鎖の相補的ドメインと強制的に対合させ、２つの抗原結合部位を作製するリンカーを使用する（例えば、Ｈｏｌｌｉｇｅｒ，  Ｐ．，  ｅｔ  ａｌ．（１９９３）  Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９０：６４４４−６４４８；Ｐｏｌｊａｋ，  Ｒ．Ｊ．，  ｅｔ  ａｌ．（１９９４）  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ２：１１２１−１１２３参照）。さらに、抗体またはその抗原結合部分は、１つまたはそれ以上の他のタンパク質またはペプチドとの抗体または抗体部分の共有または非共有的会合によって形成されたより大きな免疫接着分子の一部であり得る。このような免疫接着分子の例には、四量体ｓｃＦｖ分子を作製するためのストレプトアビジンコア領域の使用（Ｋｉｐｒｉｙａｎｏｖ，  Ｓ．Ｍ．，  ｅｔ  ａｌ．（１９９５）  Ｈｕｍａｎ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  ａｎｄ  Ｈｙｂｒｉｄｏｍａｓ  ６：９３−１０１）および二価の、ビオチン化されたｓｃＦｖ分子を作製するための、システイン残基、マーカーペプチドおよびＣ末端ポリヒスチジンタグの使用（Ｋｉｐｒｉｙａｎｏｖ，Ｓ．Ｍ．，  ｅｔ  ａｌ．（１９９４）  Ｍｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．  ３１：１０４７−１０５８）が含まれる。ＦａｂおよびＦ（ａｂ’）２断片などの抗体部分は、それぞれ、完全な抗体のパパインまたはペプシン消化などの慣用技術を用いて、完全な抗体から調製することができる。���らに、抗体、抗体部分および免疫接着分子は、本明細書に記載されているように、標準的な組換えＤＮＡ技術を用いて取得することができる。好ましい抗原結合部分は、完全なドメインまたは完全なドメインの対である。
【０１１６】
「逆変異」という用語は、ヒト抗体の体細胞変異されたアミノ酸の一部または全部が相同的な生殖系列抗体配列由来の対応する生殖系列残基と置換される過程を表す。本発明のヒト抗体の重鎖および軽鎖配列は、最高の相同性を有する配列を同定するために、ＶＢＡＳＥデータベース中の生殖系列配列と別々に並置される。本発明のヒト抗体中の差は、このような異なるアミノ酸をコードする所定のヌクレオチド位置を変異することによって、生殖系列の配列へ復帰される。逆変異のための候補としてこのように同定された各アミノ酸の役割は、抗原結合における直接的または間接的な役割に関して調査されるべきであり、ヒト抗体の何らかの望ましい特徴に影響を及ぼすことが変異後に見出されたいずれのアミノ酸も、最終のヒト抗体中に含めるべきでない。一例として、選択的な突然変異誘発アプローチによって同定された活性増強アミノ酸は逆変異へ供されない。逆変異に供されるアミノ酸の数を最小限にするために、最も近い生殖系列配列と異なるが、第二の生殖系列配列中の対応するアミノ酸と同一であることが見出されたアミノ酸位置は、そのままにすることができるが、但し、第二の生殖系列配列は、問題のアミノ酸の両側で、少なくとも１０、好ましくは１２アミノ酸に関して、本発明のヒト抗体の配列と同一であり、および同一線上にある。逆変異は、抗体の最適化のいずれの段階においても行われ得る。好ましくは、逆変異は、選択的突然変異誘発アプローチの直前または直後に行われる。より好ましくは、逆変異は、選択的突然変異誘発アプローチの直前に行われる。
【０１１７】
本明細書において使用される「ヒトインターロイキン１２」（本明細書において、ｈＩＬ−１２またはＩＬ−１２と略称される。）という用語には、マクロファージおよび樹状細胞によって主として分泌されるヒトサイトカインが含まれる。この用語は、いずれもジスルフィド結合で一緒に連結された３５ｋＤサブユニット（ｐ３５）と４０ｋＤサブユニット（ｐ４０）を含むヘテロ二量体タンパク質を含む。このヘテロ二量体タンパク質は、「ｐ７０サブユニット」と称される。ヒトＩＬ−１２の構造は、例えば、「Ｋｏｂａｙａｓｈｉ，ｅｔ  ａｌ．（１９８９）Ｊ．ＥｘｐＭｅｄ．１７０：８２７−８４５；Ｓｅｄｅｒ，ｅｔ  ａｌ．（１９９３）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．９０：１０１８８−１０１９２；Ｌｉｎｇ，ｅｔ  ａｌ．（１９９５）Ｊ．ＥｘｐＭｅｄ．１５４：１１６−１２７；Ｐｏｄｌａｓｋｉ，ｅｔ  ａｌ．（１９９２）Ａｒｃｈ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．２９４：２３０−２３７」にさらに記載されている。ヒトＩＬ−１２という用語は、標準的な組換え発現法によって調製することができる組換えヒトＩＬ−１２（ｒｈＩＬ−１２）を含むものとする。
【０１１８】
「Ｋａｂａｔ付番」、「Ｋａｂａｔ定義」および「Ｋａｂａｔ標識」という用語は、本明細書において、互換的に使用される。本分野において認知されているこれらの用語は、抗体またはその抗原結合部分の重鎖および軽鎖可変領域中の他のアミノ酸残基に比べて、より可変的な（すなわち、超可変的な）アミノ酸残基に付番するシステムを表す（Ｋａｂａｔ  ｅｔ  ａｌ．（１９７１）Ａｎｎ．ＮＹ  Ａｃａｄ，Ｓｃｉ．１９０：３８２−３９１およびＫａｂａｔ，Ｅ．Ａ．，ｅｔ  ａｌ．（１９９１）Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，Ｆｉｆｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ  ａｎｄ  Ｈｕｍａｎ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ，ＮＩＨ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ  ＮＯ．９１−３２４２）。重鎖可変領域の場合、超可変領域は、ＣＤＲ１に対するアミノ酸位置３１から３５、ＣＤＲ２に対するアミノ酸位置５０から６５およびＣＤＲ３に対するアミノ酸位置９５から１０２にわたる。軽鎖可変領域の場合、超可変領域は、ＣＤＲ１に対するアミノ酸位置２４から３４、ＣＤＲ２に対するアミノ酸位置５０から５６およびＣＤＲ３に対するアミノ酸位置８９から９７にわたる。
【０１１９】
本明細書において、Ｋａｂａｔ付番は、本発明の抗体中に施されるアミノ酸修飾の位置を示すために使用される。例えば、Ｙ６１抗ＩＬ−１２抗体は、重鎖ＣＤＲ１の３１位において、セリン（Ｓ）からグルタミン酸（Ｅ）へ変異されることができ（Ｈ３１Ｓ→Ｅ）、または軽鎖ＣＤＲ３の９４位において、グリシン（Ｇ）をチロシン（Ｙ）へ変異させることができる（Ｌ９４Ｇ→Ｙ）。
【０１２０】
「ヒト抗体」という用語は、Ｋａｂａｔら（Ｋａｂａｔ，ｅｔ  ａｌ．（１９９１）Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，Ｆｉｆｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ  ａｎｄ  Ｈｕｍａｎ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ，ＮＩＨ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｎｏ．９１−３２４２参照。）によって記載されているように、ヒト生殖系列の免疫グロブリン配列に対応する可変および定常領域を有する抗体を含む。本発明のヒト抗体は、例えば、ＣＤＲ、特にＣＤＲ３中に、ヒト生殖系列免疫グロブリン配列によってコードされないアミノ酸残基（例えば、インビトロでの無作為のもしくは部位特異的な突然変異誘発によって、またはインビボでの体細胞変異によって導入された変異）を含み得る。変異は、好ましくは、本明細書に記載されている「選択的突然変異誘発アプローチ」を用いて導入される。ヒト抗体は、アミノ酸残基、例えば、ヒト生殖系列免疫グロブリン配列によってコードされていない活性増強アミノ酸残基で置換された少なくとも１つの位置を有することができる。ヒト抗体は、ヒト生殖系列免疫グロブリン配列の一部でないアミノ酸残基と置換された最大２０の位置を有することができる。他の実施形態において、最大１０個、最大５個、最大３個または最大２個の位置が置換される。好ましい実施形態において、これらの置換は、以下に詳述されているようにＣＤＲ領域内にある。しかしながら、本明細書において使用される「ヒト抗体」という用語は、マウスなどの別の哺乳動物種の生殖系列に由来するＣＤＲ配列がヒトフレームワーク配列上に移植された抗体を含まないものとする。
【０１２１】
「組換えヒト抗体」という用語には、宿主細胞中に形質移入された組換え発現ベクターを用いて発現された抗体（以下で、ＩＩ節において、さらに記載されている。）、組換え、コンビナトリアルヒト抗体ライブラリー（以下で、ＩＩＩ節において、さらに記載されている。）から単離された抗体、ヒト免疫グロブリン遺伝子に対して遺伝子導入される動物（例えば、マウス）から単離された抗体（例えば、Ｔａｙｌｏｒ，Ｌ．Ｄ．ｅｔ  ａｌ．（１９９２）Ｎｕｃｌ．ＡｃｉｄｓＲｅｓ．２０：６２８７−６２９５を参照。）など、組換え手段によって、調製され、発現され、作製され、もしくは単離されたヒト抗体、またはヒト免疫グロブリン遺伝子配列の、他のＤＮＡ配列へのスプライシングを伴う他のいずれかの手段によって調製され、発現され、作製され、もしくは単離された抗体が含まれる。このような組換えヒト抗体は、ヒト生殖系列免疫グロブリン配列に由来する可変および定常領域を有する（Ｋａｂａｔ，Ｅ．Ａ．，ｅｔ  ａｌ．（１９９１）Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，Ｆｉｆｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ  ａｎｄ  Ｈｕｍａｎ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ，ＮＩＨ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｎｏ．９１−３２４２参照。）。しかしながら、ある種の実施形態において、このような組換えヒト抗体は、インビトロ突然変異誘発（または、ヒトＩｇ配列に対して遺伝子導入された動物が使用される場合には、インビボ体細胞突然変異誘発）に供され、従って、組換え抗体のＶＨおよびＶＬ領域のアミノ酸配列は、ヒト生殖系列ＶＨおよびＶＬ配列に由来し、これらの配列に関連しつつも、インビボで、ヒト抗体生殖系列レパートリー内には、天然に存在しない場合があり得る配列である。しかしながら、ある種の実施形態において、このような組換え抗体は、選択的突然変異誘発アプローチまたは逆突然変異または両者の結果である。
【０１２２】
「単離された抗体」には、異なる抗原特異性を有する他の抗体を実質的に含まない（例えば、ｈＩＬ−１２を特異的に結合する単離された抗体は、ｈＩＬ−１２以外の抗原を特異的に結合する抗体を実質的に含まない。）抗体が含まれる。ｈＩＬ−１２を特異的に結合する単離された抗体は、他の種から得られるＩＬ−１２分子を結合し得る（以下に、さらに詳しく論述されている。）。さらに、単離された抗体は、他の細胞物質および／または化学物質を実質的に含まないことができる。
【０１２３】
「中和抗体」（または「ｈＩＬ−１２活性を中和した抗体」）には、ｈＩＬ−１２へのその結合が、ｈＩＬ−１２の生物活性の阻害をもたらす抗体が含まれる。ｈＩＬ−１２の生物活性のこの阻害は、フィトヘマグルチニン芽球増殖アッセイ（ＰＨＡ）におけるヒトフィトヘマグルチニン芽球増殖の阻害またはヒトＩＬ−１２受容体結合アッセイにおける受容体結合の阻害など、ｈＩＬ−１２生物活性の１つまたはそれ以上の指標を測定することによって評価することができる（米国特許第６，９１４，１２８号の実施例３−インターフェロンγ誘導アッセイ参照）。ｈＩＬ−１２生物活性のこれらの指標は、本分野において公知の標準的ないくつかのインビトロまたはインビボアッセイの１つまたはそれ以上によって評価することができる（米国特許第６，９１４，１２８号の実施例３参照）。
【０１２４】
「活性」という用語には、抗原に対する抗体（例えば、ＩＬ−１２抗原に結合する抗ｈＩＬ−１２抗体）の結合特異性／親和性、および／または、抗体（例えば、ｈＩＬ−１２へのその結合がｈＩＬ−１２の生物活性を阻害する抗ｈＩＬ−１２抗体）の中和能、例えば、ＰＨＡ芽球増殖の阻害またはヒトＩＬ−１２受容体結合アッセイにおける受容体結合の阻害（米国特許第６，９１４，１２８号の実施例３参照）などの活性が含まれる。
【０１２５】
「表面プラズモン共鳴」という用語には、例えば、ＢＩＡｃｏｒｅシステム（Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｂｉｏｓｅｎｓｏｒ  ＡＢ，Ｕｐｐｓａｌａ，Ｓｗｅｄｅｎ  ａｎｄ  Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，ＮＪ）を用いて、バイオセンサーマトリックス内のタンパク質濃度の変化を検出することによって、リアルタイムな生物特異的相互作用の分析を可能とする光学現象が含まれる。さらなる記述に関しては、米国特許第６，９１４，１２８号の実施例５および「Ｊｏｎｓｓｏｎ，Ｕ．，ｅｔ  ａｌ．（１９９３）Ａｎｎ．Ｂｉｏｌ．Ｃｌｉｎ．５１：１９−２６；Ｊｏｎｓｓｏｎ，Ｕ．，ｅｔ  ａｌ．（１９９１）Ｂｉｏｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ１１：６２０−６２７；Ｊｏｈｎｓｓｏｎ，Ｂ．，ｅｔ  ａｌ．（１９９５）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｒｅｃｏｇｎｉｔ．８：１２５−１３１；およびＪｏｈｎｎｓｏｎ，Ｂ．，ｅｔ  ａｌ．（１９９１）Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１９８：２６８−２７７」を参照されたい。
【０１２６】
本明細書において使用される「Ｋｏｆｆ」という用語は、抗体／抗原複合体からの抗体の解離に対するｏｆｆ速度定数を表すものとする。
【０１２７】
本明細書において使用される「Ｋｄ」という用語は、特定の抗体抗原相互作用の解離定数を表すものとする。
【０１２８】
「核酸分子」という用語は、ＤＮＡ分子およびＲＮＡ分子を含む。核酸分子は、一本鎖または二本鎖であり得るが、好ましくは二本鎖ＤＮＡである。
【０１２９】
ｈＩＬ−１２を結合する抗体（「単離された抗体」を含む。）または抗体部分（例えば、ＶＨ、ＶＬ、ＣＤＲ３）をコードする核酸に対して本明細書で使用される「単離された核酸分子」という用語には、抗体または抗体部分をコードするヌクレオチド配列がｈＩＬ−１２以外の抗原を結合する抗体または抗体部分をコードする他のヌクレオチド配列（この他の配列は、ヒトゲノムＤＮＡ中の核酸で、天然に隣接し得る。）を含まない核酸分子が含まれる。従って、例えば、抗ＩＬ−１２抗体のＶＨ領域をコードする本発明の単離された核酸は、ＩＬ−１２以外の抗原を結合する他のＶＨ領域をコードする他の配列を含有しない。「単離された核酸分子」という用語は、二価の、二重特異抗体（ＶＨおよびＶＬ領域が、ダイアボディの配列以外の他の配列を含有しないダイアボディなど）をコードする配列も含むものとする。
【０１３０】
「ベクター」という用語は、核酸分子に連結されている別の核酸を輸送することができる核酸分子を含む。ベクターの１つの種類は「プラスミド」であり、これは、その中にさらなるＤＮＡセグメントを連結し得る環状二本鎖ＤＮＡループを表す。ベクターの別の種類はウイルスベクターであり、ウイルスベクターにおいて、追加のＤＮＡセグメントはウイルスゲノム中に連結され得る。ある種のベクターは、当該ベクターがその中に導入された宿主細胞中で自律的複製を行うことができる（例えば、細菌の複製起点およびエピソーム哺乳動物ベクターを有する細菌ベクター）。他のベクター（例えば、非エピソーム哺乳動物ベクター）は、宿主細胞中への導入時に、宿主細胞のゲノム中に組み込まれることが可能であり、これにより、宿主ゲノムとともに複製される。さらに、ある種のベクターは、それらが作用可能に連結されている遺伝子の発現を誘導することが可能である。このようなベクターは、本明細書において、「組換え発現ベクター」（または単に、「発現ベクター」）と称される。一般に、組換えＤＮＡ技術において有用な発現ベクターは、しばしば、プラスミドの形態である。プラスミドは、最も一般的に使用されるベクターの形態であるので、本明細書において、「プラスミド」および「ベクター」は互換的に使用され得る。しかしながら、本発明は、均等な機能を果たす、ウイルスベクターなどの（例えば、複製欠損レトロウイルス、アデノウイルスおよびアデノ随伴ウイルス）発現ベクターのこのような他の形態を含むものとする。
【０１３１】
「組換え宿主細胞」（または単に、「宿主細胞」）という用語は、組換え発現ベクターがその中に導入されている細胞を含む。このような単語は、当該細胞を表すのみならず、このような細胞の子孫も表すことを理解すべきである。変異または環境的な影響のために、後続の世代中にある種の修飾が生じ得るので、このような子孫は、実際には、親細胞と同一でないことがあり得るが、本明細書において使用される「宿主細胞」という用語の範囲に、なお含まれる。
【０１３２】
本明細書において使用される「修飾する」という用語は、抗体またはその抗原結合部分中の１つまたはそれ以上のアミノ酸を変化させることを表すものとする。変化は、１つまたはそれ以上の位置においてアミノ酸を付加、置換または欠失させることによって生成させることができる。変化は、ＰＣＲ突然変異誘発などの公知の技術を用いて生成させることができる。
【０１３３】
「接触位置」という用語には、２６の公知の抗体抗原構造の１つにおいて抗原に接触するアミノ酸によって占められている、抗体の重鎖可変領域または軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２またはＣＤＲ３中のアミノ酸位置が含まれる。抗体抗原複合体の２６の公知の解明された構造のいずれかの中のＣＤＲアミノ酸が抗原と接触すれば、そのアミノ酸は、接触位置を占有すると考えることができる。接触位置は、非接触位置より、抗原に接触するアミノ酸によって占有される可能性がより高い。好ましくは、接触位置は、２６の構造のうち３より多い構造中で（＞１１．５％）抗原に接触するアミノ酸を含有するＣＤＲ位置である。最も好ましくは、接触位置は、２５の構造のうち８より多い構造中で（＞３２％）抗原に接触するアミノ酸を含有するＣＤＲ位置である。
【０１３４】
「高頻度変異位置」という用語には、抗体のインビボ親和性成熟の間に、体細胞高頻度変異に対する高い頻度または確率を有すると考えられている抗体の重鎖可変領域または軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２またはＣＤＲ３領域中の位置を占めるアミノ酸残基が含まれる。「体細胞性高頻度変異に対する高い頻度または確率」には、抗体のインビボ親和性成熟の間に、残基が体細胞性高頻度変異を受ける５から約４０％の頻度または確率が含まれる。この表記されている範囲内の全ての範囲、例えば５から約３０％、例えば５から約１５％、例えば１５から約３０％も、この発明の一部であることが意図されることを理解すべきである。
【０１３５】
「好ましい選択的突然変異誘発位置」という用語には、接触および高頻度変異位置の両方であると考えることができる、重鎖可変領域または軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２またはＣＤＲ３領域中の位置を占めるアミノ酸残基が含まれる。
【０１３６】
「選択的突然変異誘発アプローチ」という用語には、少なくとも１つの好ましい選択的突然変異誘発位置、高頻度変異および／または接触位置のＣＤＲアミノ酸を選択し、個別に変異させることによって、抗体の活性を改善する方法が含まれる。「選択的に変異された」ヒト抗体とは、選択的突然変異誘発アプローチを用いて選択された位置に変異を含有する抗体である。別の実施形態において、選択的突然変異誘発アプローチは、抗体の重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２もしくはＣＤＲ３（以下、それぞれ、Ｈ１、Ｈ２およびＨ３）または軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２またはＣＤＲ３（以下、それぞれ、Ｌ１、Ｌ２およびＬ３と称される。）中の選択された各アミノ酸残基を優先的に変異させる方法を提供することが意図される。アミノ酸残基は、好ましい選択的突然変異誘発位置、接触位置または高頻度変異位置から選択され得る。各アミノ酸は、軽鎖または重鎖可変領域中の位置に基づいて選択される。高頻度変異位置は接触位置でもあり得ることを理解すべきである。一実施形態において、選択的突然変異誘発アプローチは、「標的化されたアプローチ」である。「標的化されたアプローチ」という用語には、標的化された様式で、抗体の重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２もしくはＣＤＲ３または軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２もしくはＣＤＲ３中の選択された各アミノ酸残基を優先的に変異させる方法が含まれるものとする（例えば、「群ごとの標的化されたアプローチ」または「ＣＤＲごとの標的化されたアプローチ」）。「群ごとの標的化されたアプローチ」では、群Ｉ（Ｌ３およびＨ３を含む。）、ＩＩ（Ｈ２およびＬ１を含む。）およびＩＩＩ（Ｌ２およびＨ１を含む。）を含む選択的変異に対して、特定の群中の各アミノ酸残基が標的とされる（群は、標的化が好ましい順序で列記されている。）。「ＣＤＲごとの標的化されたアプローチ」では、標的化が好ましい以下の順で、Ｈ３、Ｌ３、Ｈ２、Ｌ１、Ｈ１およびＬ２、特定のＣＤＲ中の各アミノ酸残基が選択的変異に対する標的とされる。選択されたアミノ酸残基は、例えば、少なくとも２つの他のアミノ酸残基へ変異され、抗体の活性に対する変異の効果が測定される。活性は、抗体の結合特異性／親和性および／または抗体の中和能の変化として測定される。選択的突然変異誘発アプローチは、ファージディスプレイ、ヒトＩｇＧ生殖系列遺伝子を有するトランスジェニック動物、ヒトＢ細胞から単離されたヒト抗体を含むあらゆる源に由来するあらゆる抗体の最適化のために使用することができることを理解すべきである。好ましくは、選択的突然変異誘発アプローチは、ファージディスプレイ技術を用いてさらに最適化することができない抗体に対して使用される。ファージディスプレイ、ヒトＩｇＧ生殖系列遺伝子を有するトランスジェニック動物、ヒトＢ細胞から単離されたヒト抗体を含むあらゆる源に由来する抗体は、選択的突然変異誘発アプローチの前または後に、逆変異へ供され得ることを理解すべきである。
【０１３７】
「活性増強アミノ酸残基」という用語は、抗体の活性を改善するアミノ酸残基を含む。活性増強アミノ酸残基は、好ましい選択的突然変異誘発位置、接触位置または高頻度変異位置のアミノ酸残基を置換し得、さらに、２以上の活性増強アミノ酸残基が１つまたはそれ以上のＣＤＲ内に存在し得ることを理解すべきである。活性増強アミノ酸残基には、抗体の結合特異性／親和性、例えば、ヒトＩＬ−１２への抗ヒトＩＬ−１２抗体の結合を改善するアミノ酸残基が含まれる。活性増強アミノ酸残基は、抗体（例えば、ヒトＩＬ−１２を阻害するヒトＩＬ−１２抗体）の中和能を改善するアミノ酸残基も含むものとする。
【０１３８】
「Ｃｍａｘ」という用語は、剤の投与後に、対象中に観察された剤の最大またはピーク血清または血漿濃度を表す。
【０１３９】
「Ｔｍａｘ」という用語は、Ｃｍａｘが生じた時を表す。
【０１４０】
「生物学的利用可能性」または「Ｆ％」という用語は、所与の剤形の投与後に、吸収され、全身循環に入る投薬の割合またはパーセントを表す。剤の投薬は、あらゆる経路を通じて、好ましくは、静脈内または皮下注射を介して投与され得る。
【０１４１】
「第二の剤と組み合わせた第一の剤」という用語におけるような「組み合わせ」という用語には、例えば、同じ医薬として許容される担体中に溶解もしくは相互混合され得る第一の剤と第二の剤の同時投与または第一の剤に続く第二の剤の投与または第二の剤に続く第一の剤の投与が含まれる。従って、本発明は、組み合わせ治療的処置の方法および組み合わせ医薬組成物を含む。
【０１４２】
「同時治療的処置」という用語におけるような「同時」という用語は、第二の剤の存在下である剤を投与することを含む。同時治療的処置法には、第一、第二、第三またはさらなる剤が同時投与される方法が含まれる。同時治療的処置法には、第二の剤またはさらなる剤の存在下で、第一またはさらなる剤が投与され、第二の剤またはさらなる剤は、例えば、予め投与され得る方法も含まれる。同時の治療的処置法は、異なる行為者によって、段階的に実施され得る。例えば、第一の剤（およびさらなる剤）が第二の剤（およびさらなる剤）の存在下での投与後である限り、ある行為者が第一の剤を対象に投与し、別の行為者が第二の剤を対象に投与することができ、投与する工程は、同時に、またはほぼ同時に、または離れた時間で実施することができる。行為者および対象は、同じ実体（例えば、ヒト）であり得る。
【０１４３】
本明細書において使用される「組み合わせ療法」という用語は、２つまたはそれ以上の治療用物質（例えば、抗ＩＬ−１２、抗ＩＬ−２３抗体および別の薬物）の投与を表す。他の薬物は、抗ＩＬ−１２、抗ＩＬ−２３抗体の投与と同時、投与前または投与後に投与され得る。
【０１４４】
本明細書において使用される「投薬」という用語は、治療目的を達成するための（例えば、乾癬の治療）、物質（例えば、抗ＩＬ−１２、抗ＩＬ−２３抗体）の投与を表す。
【０１４５】
本明細書において使用される「用量」という用語は、対象に投与される物質の量、例えばミリグラム（ｍｇ）を表す。一実施形態において、用量は、固定用量であり、例えば、物質が投与される対象の体重に依存しない。別の実施形態において、用量は、固定用量でなく、例えば、物質が投与される対象の体重に依存する。本発明の方法で用いるための典型的な用量、例えば固定用量は、約１００ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１８０ｍｇまたは約１９０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２１０ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２３０ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２６０ｍｇ、約２７０ｍｇ、約２８０ｍｇ、約２９０ｍｇまたは約３００ｍｇを含む。一実施形態において、用量は、約１００から約３００ｍｇである。なお別の実施形態において、用量は、約１００から約２００ｍｇである。上記の範囲の中間の範囲も、本発明により構想される。例えば、これらの値のいずれか１つを上限または下限として有する範囲、例えば約１１０ｍｇから約１７０ｍｇ、約１５０ｍｇから約２２０ｍｇなども本発明の一部分であると意図される。
【０１４６】
本明細書において使用される「周期性」という用語は、これが物質（例えばＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合する抗体）の投与に関連する場合、対象への物質の投与の（規則正しい）繰り返しサイクルを表す。一実施形態において、対象への物質の投与の繰り返しサイクルは、治療目的を達成する。物質の投与の周期性は、約１週間に１回、２週間に１回、約３週間に１回、約４週間に１回、約５週間に１回、約６週間に１回、約７週間に１回、約８週間に１回、約９週間に１回、約１０週間に１回、約１１週間に１回、約１２週間に１回、約１３週間に１回、約１４週間に１回、約１５週間に１回、約１６週間に１回、約１７週間に１回、約１８週間に１回、約１９週間に１回、約２０週間に１回、約２１週間に１回、約２２週間に１回、約２３週間に１回、約２４週間に１回、約５−１０日間に１回、約１０−２０日間に１回、約１０−５０日間に１回、約１０−１００日間に１回、約１０−２００日間に１回、約２５−３５日間に１回、約２０−５０日間に１回、約２０−１００日間に１回、約２０−２００日間に１回、約３０−５０日間に１回、約３０−９０日間に１回、約３０−１００日間に１回、約３０−２００日間に１回、約５０−１５０日間に１回、約５０−２００日間に１回、約６０−１８０日間に１回または約８０−１００日間に１回であり得る。上記の時間の中間の周期性も、本発明により構想される。上記の範囲の中間の範囲も、本発明により構想される。例えば、これらの値のいずれか１つを上限または下限として有する範囲、例えば約１１０日間から約１７０日間、約１６０日間から約２２０日間なども本発明の一部分であると意図される。
【０１４７】
本明細書において使用される「約４週間に１回の周期性」という用語は、これが物質（例えばＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合する抗体）の投与に関連する場合、約４週間に１回、約２８日間に１回または約１ヶ月に１回の対象への物質の投与の（規則正しい）繰り返しサイクルを表す。一実施形態において、対象への物質の投与の繰り返しサイクルは、単独でまたは物質を投与する他の繰り返しサイクル（例えば第一の周期性ならば、第二のおよび／または第三の周期性とともに、第二の周期性ならば、第一のおよび／または第三の周期性とともにならびに第三の周期性ならば、第一のおよび第二の周期性とともに）とともにのいずれかで、治療目的（例えば乾癬を治療すること）を達成または維持する。好ましくは、物質は、２２−３４日間に１回、２４−３２日間に１回、さらにより好ましくは２６−３０日間に１回（例えば２６、２７、２８、２９または３０日間に１回）、最も好ましくは２８日間に１回投与される。
【０１４８】
本明細書において使用される「約１２週間に１回の周期性」という用語は、これが物質（例えばＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合する抗体）の投与に関連する場合、約１２週間に１回、約８４日間に１回または約３ヶ月に１回の対象への物質の投与の（規則正しい）繰り返しサイクルを表す。一実施形態において、対象への物質の投与の繰り返しサイクルは、単独でまたは物質を投与する他の繰り返しサイクル（例えば第一の周期性ならば、第二のおよび／または第三の周期性とともに、第二の周期性ならば、第一のおよび／または第三の周期性とともにならびに第三の周期性ならば、第一のおよび第二の周期性とともに）とともにのいずれかで、治療目的（例えば乾癬を治療すること）を達成または維持する。好ましくは、物質は、７８−９０日間に１回、８０−８８日間に１回、さらにより好ましくは８２−８６日間に１回（例えば８２、８３、８４、８５または８６日間に１回）、最も好ましくは８４日間に１回投与される。
【０１４９】
「周期性の継続期間」とは、投与の繰り返しサイクルが繰り返される時間を表す。
【０１５０】
例えば、物質の投与の周期性の継続期間は、その間の投与の周期性が約１週間に１回である約１２週間であり得る。例えば、周期性の継続期間は、その間の投与の周期性が約４週間に１回、例えば物質が０週目と４週目とに投与される約６週間であり得る。
【０１５１】
周期性の継続期間は、約１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約５週間、約６週間、約７週間、約８週間、約９週間、約１０週間、約１１週間、約１２週間、約１５週間、約２０週間、約２５週間、約３０週間、約３５週間、約４０週間、約４５週間、約５０週間、約５２週間、約５５週間、約６０週間、約７０週間、約８０週間、約９０週間もしくは約１００週間またはそれより長くであり得る。一実施形態において、周期性の継続期間は、治療目的、例えば治療、治療の維持などを達成する、例えばＰＡＳＩ５０、ＰＡＳＩ７５、ＰＡＳＩ９０、ＰＡＳＩ１００スコアまたは０もしくは１のＰＧＡスコアを維持するために必要なまたは必要とされる長さについてである。上記の時間の中間の周期性の継続期間も、本発明により構想される。
【０１５２】
周期性の継続期間は、約４週間、約８週間、約１２週間、約１６週間、約２０週間、約２４週間、約２８週間、約３２週間、約３６週間、約４０週間、約４４週間、約４８週間、約５２週間またはそれより長くであり得る。周期性の継続期間は、少なくとも約４週間、少なくとも約８週間、少なくとも約１２週間、少なくとも約１６週間、少なくとも約２０週間、少なくとも約２４週間、少なくとも約２８週間、少なくとも約３２週間、少なくとも約３６週間、少なくとも約４０週間、少なくとも約４４週間、少なくとも約４８週間または少なくとも約５２週間であり得る。
【０１５３】
さらに、周期性の継続期間は、少なくとも約１週間、少なくとも約２週間、少なくとも約３週間、少なくとも約４週間、少なくとも約５週間、少なくとも約６週間、少なくとも約７週間、少なくとも約８週間、少なくとも約９週間、少なくとも約１０週間、少なくとも約１１週間、少なくとも約１２週間、少なくとも約１５週間、少なくとも約２０週間、少なくとも約２５週間、少なくとも約３０週間、少なくとも約３５週間、少なくとも約４０週間、少なくとも約４５週間、少なくとも約５０週間、少なくとも約５５週間、少なくとも約６０週間、少なくとも約７０週間、少なくとも約８０週間、少なくとも約９０週間または少なくとも約１００週間であり得る。
【０１５４】
「治療された」、「治療する」または「治療」との用語は、治療される状態、障害または疾患と関連するまたはそれにより引き起こされる少なくとも１つの症状の縮小または緩和を含む。例えば、治療は、障害の１以上の症状の縮小または障害の完全な根絶であり得る。「治療」または「治療する」（例えば乾癬を治療する）とは、治療目的を達成または維持することを意味する。「治療」または「治療する」は、以前の治療に対する応答（例えば第一の周期性に従う第一の用量の投与の後に達成される；または第一の周期性に従う第一の用量および第二の周期性に従う第二の用量の投与の後に達成される；または第一の周期性に従う第一の用量および第二の周期性に従う第一もしくは第二の用量および第三の周期性に従う第一、第二もしくは第三の用量の投与の後に達成される以前の応答）を維持することを意味し得る。乾癬の「治療」または乾癬を「治療する」は、治療の間または治療の後のある期間にわたって（例えば少なくとも２、４、６、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２２、２４、２６、２８、３０、３２、３４、３６、３８、４０、４２、４６、４８、５０、５２、５４、５６、５８もしくは６０週間またはそれより長くにわたって）０／１のＰＧＡスコアまたはＰＡＳＩ５０、ＰＡＳＩ７５、ＰＡＳＩ９０もしくはＰＡＳＩ１００応答スコアを達成または維持することを意味することがある。乾癬の「治療」または乾癬を「治療する」は、健康関連の生活の質（ＨＲＱＯＬ）成果を達成または維持することも意味することがある。ＨＲＱＯＬ成果は、皮膚科学的生活の質指数（ＤＬＱＩ）、Ｐｓ関連疼痛（ＶＡＳ−Ｐｓ）および乾癬性関節炎関連疼痛（ＶＡＳ−ＰｓＡ）についての視覚的アナログ尺度、短縮版３６健康調査精神的（ＭＣＳ）および身体的（ＰＣＳ）要素サマリースコアならびに全活動障害（ＴＡＩ）スコアを含む。乾癬の「治療」または乾癬を「治療する」は、本明細書で提供されるＨＲＱＯＬ成果のいずれか、例えばＤＬＱＩ、ＶＡＳ−Ｐｓ、ＶＡＳ−ＰｓＡ、ＭＣＳ、ＰＣＳおよびＴＡＩのいずれか１つまたは組み合わせについての臨床的に意義のある最小の差（ＭＣＩＤ）を達成または維持することも意味することがある。乾癬の「治療」または乾癬を「治療する」は、本明細書で提供されるＨＲＱＯＬ成果のいずれか、例えばＤＬＱＩ、ＶＡＳ−Ｐｓ、ＶＡＳ−ＰｓＡ、ＭＣＳ、ＰＣＳおよびＴＡＩのいずれか１つまたは組み合わせについての臨床的に意義のある最小の差（ＭＣＩＤ）応答率を達成または維持することも意味することがある。乾癬の「治療」または乾癬を「治療する」は、本明細書で提供されるＨＲＱＯＬ成果のいずれか、例えばＤＬＱＩ、ＶＡＳ−Ｐｓ、ＶＡＳ−ＰｓＡ、ＭＣＳ、ＰＣＳおよびＴＡＩのいずれか１つまたは組み合わせについての臨床的に意義のある低下を達成または維持することも意味することがある。乾癬の「治療」または乾癬を「治療する」は、治療の間または治療の後のある期間にわたって（例えば少なくとも２、４、６、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２２、２４、２６、２８、３０、３２、３４、３６、３８、４０、４２、４６、４８、５０、５２、５４、５６、５８もしくは６０週間またはそれより長くにわたって）爪乾癬重度指数（ＮＡＰＳＩ）スコアを達成または維持することも意味することがある。乾癬の「治療」または乾癬を「治療する」は、本明細書で提供される成果のいずれかを、対象の集団のあるパーセンテージ（例えば対象の集団の少なくとも約１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９９％または１００％）において達成または維持することも意味することがある。
【０１５５】
本明細書において使用される「キット」という用語は、ＩＬ−１２関連疾患を治療するために、それを用いて本発明の抗ＩＬ−１２、抗ＩＬ−２３抗体を投与するための成分を含むパッケージ化された製品を表す。キットは、好ましくは、キットの成分を保持する箱または容器を含む。箱または容器には、ラベルまたは食品医薬品局によって承認されたプロトコールが添付される。箱または容器は、プラスチック、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレンまたはプロピレン容器内に好ましくは含有される本発明の成分を保持する。容器は、蓋されたチューブまたは瓶であり得る。キットは、抗ＩＬ−１２、抗ＩＬ−２３抗体を投与するための指示書も含むことができる。
【０１５６】
本発明の様々な態様が、以下の小節中に、さらに詳しく記載されている。
Ｉ．ヒトＩＬ−１２／ヒトＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合するヒト抗体
本発明は、乾癬の治療のために、ヒトＩＬ−１２に結合するヒト抗体またはその抗原結合部分を使用する方法および組成物を提供する。本発明は、ＩＬ−１２およびＩＬ−２３の両方を結合する抗体を使用する方法および組成物も含む。好ましくは、本発明において使用されるヒト抗体は、組換え、中和ヒト抗ｈＩＬ−１２／ＩＬ−２３抗体である。
【０１５７】
一実施形態において、本発明において使用される抗体は、抗体ＡＢＴ−８７４である（米国特許第６，９１４，１２８号を参照）。ＡＢＴ−８７４は、インターロイキン１２（ＩＬ−１２）およびＩＬ−２３に対する完全ヒト抗体である。ＡＢＴ−８７４は、乾癬（Ｐｓ）の治療における有効性が確認された標的であるＩＬ−１２およびＩＬ−２３の両方に共通するｐ４０サブユニットへ大きな親和性で結合する。
【０１５８】
ヒトＩＬ−１２／ＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合する抗体は、米国特許第６，９１４，１２８号の実施例１に記載されているファージディスプレイ技術によるなど、例えば、ｈＩＬ−１２を用いて、１つまたはそれ以上のヒトＶＬおよびＶＨｃＤＮＡライブラリーをスクリーニングすることによって選択することができる。ヒトＶＬおよびＶＨｃＤＮＡライブラリーのスクリーニングは、まず、一連の抗ＩＬ−１２抗体を同定し、さらなる開発のために、そのうちの１つの抗体（本明細書において、「Ｊｏｅ９」（または「Ｊｏｅ９野生型」と称される。）を選択した。Ｊｏｅ９は、相対的に低い親和性のヒトＩＬ−１２抗体（例えば、約０．１秒−１のＫｏｆｆ）であるが、ｈＩＬ−１２を特異的に結合し、検出するのに有用である。Ｊｏｅ９抗体の親和性は、重鎖および軽鎖ＣＤＲの突然変異誘発を実施し、「ミックスおよびマッチされ」、さらに変異を受けた軽鎖および重鎖可変領域のパネルを作製し、ｈＩＬ−１２に対して増加した親和性を有する多くのさらなる抗ｈＩＬ−１２抗体をもたらすことによって改善された（実施例１、米国特許第６，９１４，１２８号の表２（本明細書に添付されている添付書類Ａの表２参照）および米国特許第６，９１４，１２８号の図１ＡからＤの配列並置参照（本明細書の図８ＡからＤ参照））。
【０１５９】
これらの抗体のうち、本明細書においてＹ６１と称されるヒト抗ｈＩＬ−１２抗体が、結合親和性の著しい改善を示した（例えば、約２×１０−４秒−１のＫｏｆｆ）。Ｙ６１抗ｈＩＬ−１２抗体は、重鎖および軽鎖ＣＤＲ内の特異的アミノ酸残基を個別に変異させることによって、さらなる親和性成熟のために選択された。Ｙ６１のアミノ酸残基は、好ましい選択的突然変異誘発位置、接触および／または高頻度変異位置を占めるアミノ酸残基に基づいて、部位特異的変異（選択的突然変異誘発アプローチ）のために選択された。重鎖および軽鎖ＣＤＲ中の選択された位置での置換の要約が、米国特許第６，９１４，１２８号の図２Ａから２Ｈ（本明細書の図９ＡからＨ）に示されている。本明細書においてＪ６９５（ＡＢＴ−８７４とも称される。）（Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）と称される本発明の好ましい組換え中和抗体は、Ｙ６１の軽鎖ＣＤＲ２の５０位におけるＧｌｙからＴｙｒへの置換およびＹ６１の軽鎖ＣＤＲ３の９４位におけるＧｌｙからＴｙｒへの置換から生じた。
【０１６０】
Ｊｏｅ９野生型からＪ６９５への系統上での、本発明において使用される抗ＩＬ−１２抗体のパネルの重鎖および軽鎖可変領域のアミノ酸配列並置が、米国特許第６，９１４，１２８号の図１Ａから１Ｄ（本明細書中の図８ＡからＤ）に示されている。これらの配列並置によって、Ｊｏｅ９からＪ６９５への系統上に、ｈＩＬ−１２を結合する本発明の抗体の好ましい重鎖および軽鎖可変領域に対するコンセンサス配列ならびにＣＤＲ３、ＣＤＲ２およびＣＤＲ１に対するコンセンサス配列の同定が可能となった。さらに、米国特許第６，９１４，１２８号の図２Ａから２Ｈ（本明細書中の図９ＡからＨ）にまとめられているＹ６１突然変異誘発分析によって、Ｙ６１からの修飾を有するが、優れたｈＩＬ−１２結合特性をなお保持する配列を包含するＹ６１からＪ６９５への系統上に、ｈＩＬ−１２を結合する重鎖および軽鎖可変領域に対するコンセンサス配列ならびにｈＩＬ−１２を結合するＣＤＲ３、ＣＤＲ２およびＣＤＲ１に対するコンセンサス配列の同定が可能となった。添付の配列表中の配列識別子によって特定される本発明の好ましいＣＤＲ、ＶＨおよびＶＬ配列（コンセンサス配列を含む。）が、以下に要約されている。
【０１６１】
【表１】
2013504598.tif 000003
2013504598.tif 000004
【０１６２】
Ｊｏｅ９野生型の親和性成熟から産生された抗体は、ＫｄおよびＫｏｆｆ速度を測定するために、表面プラズモン共鳴分析によって機能的に性質決定された。約０．１ｓ−１から約１×１０−５ｓ−１の範囲内のＫｏｆｆ速度、より好ましくは、約１×１０−４ｓ−１から１×１０−５ｓ−１またはそれ以下のＫｏｆｆを有する一連の抗体が作製された。抗体は、米国特許第６，９１４，１２８号の実施例３に記載されているように、フィトヘマグルチニン（ＰＨＡ）芽球増殖を阻害する能力に関しても、インビトロで性質決定された。約１×１０−６Ｍから約１×１０−１１Ｍ、より好ましくは、約１×１０−１０Ｍから約１×１０−１１Ｍまたはそれ以下の範囲のＩＣ５０値を有する一連の抗体が作製された。
【０１６３】
従って、一態様において、本発明は、ヒトＩＬ−１２に結合し、表面プラズモン共鳴によって測定された場合に、０．１ｓ−１もしくはそれ以下のＫｏｆｆ速度定数でヒトＩＬ−１２から解離し、または１×１０−６Ｍもしくはそれ以下のＩＣ５０でインビトロフィトヘマグルチニン芽球増殖アッセイ（ＰＨＡアッセイ）において、フィトヘマグルチニン芽球増殖を阻害する単離されたヒト抗体またはその抗原結合部分を使用するための方法および組成物を提供する。好ましい実施形態において、単離されたヒトＩＬ−１２抗体またはその抗原結合部分は、１×１０−２ｓ−１もしくはそれ以下のＫｏｆｆ速度定数でヒトＩＬ−１２から解離し、またはインビトロでのＰＨＡアッセイにおいて、１×１０−７Ｍもしくはそれ以下のＩＣ５０でフィトヘマグルチニン芽球増殖を阻害する。さらに好ましい実施形態において、単離されたヒトＩＬ−１２抗体またはその抗原結合部分は、１×１０−３ｓ−１もしくはそれ以下のＫｏｆｆ速度定数でヒトＩＬ−１２から解離し、またはインビトロでのＰＨＡアッセイにおいて、１×１０−８Ｍもしくはそれ以下のＩＣ５０でフィトヘマグルチニン芽球増殖を阻害する。さらに好ましい実施形態において、単離されたヒトＩＬ−１２抗体またはその抗原結合部分は、１×１０−４ｓ−１もしくはそれ以下のＫｏｆｆ速度定数でヒトＩＬ−１２から解離し、またはインビトロでのＰＨＡアッセイにおいて、１×１０−９Ｍもしくはそれ以下のＩＣ５０でフィトヘマグルチニン芽球増殖を阻害する。さらに好ましい実施形態において、単離されたヒトＩＬ−１２抗体またはその抗原結合部分は、１×１０−５ｓ−１もしくはそれ以下のＫｏｆｆ速度定数でヒトＩＬ−１２から解離し、またはインビトロでのＰＨＡアッセイにおいて、１×１０−１０Ｍもしくはそれ以下のＩＣ５０でフィトヘマグルチニン芽球増殖を阻害する。さらに好ましい実施形態において、単離されたヒトＩＬ−１２抗体またはその抗原結合部分は、１×１０−５ｓ−１もしくはそれ以下のＫｏｆｆ速度定数でヒトＩＬ−１２から解離し、またはインビトロでのＰＨＡアッセイにおいて、１×１０−１１Ｍもしくはそれ以下のＩＣ５０でフィトヘマグルチニン芽球増殖を阻害する。
【０１６４】
ＩＬ−１２抗体の解離速度定数（Ｋｏｆｆ）は、表面プラズモン共鳴（米国特許第６，９１４，１２８号の実施例５参照）によって測定することができる。一般に、表面プラズモン共鳴分析は、ＢＩＡｃｏｒｅシステム（Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｂｉｏｓｅｎｓｏｒ，  Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，  ＮＪ）を用いて、表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）により、リガンド（バイオセンサーマトリックス上に固定された組換えヒトＩＬ−１２）と分析物（溶液中の抗体）の間のリアルタイム結合相互作用を測定する。表面プラズモン分析は、分析物（バイオセンサーマトリックス上の抗体）を固定化し、リガンド（溶液中の組換えＩＬ−１２）を提示することによっても実施することができる。ＩＬ−１２抗体またはその抗原結合部分の中和活性は、いくつかの適切なインビトロアッセイの１つまたはそれ以上を用いて評価することができる（米国特許第６，９１４，１２８号の実施例３参照）。
【０１６５】
抗体重鎖および軽鎖ＣＤＲは、抗原に対する抗体の結合特異性／親和性において重要な役割を果たしていることが本分野において周知である。従って、本発明は、Ｊｏｅ９の軽鎖および重鎖ＣＤＲを有するヒト抗体ならびに該抗体の結合特異性／親和性を改善するために修飾されたＣＤＲを有する他の抗体を包含する。米国特許第６，９１４，１２８号の実施例１に示されているように、軽鎖および重鎖ＣＤＲに対する一連の修飾は、ヒト抗ｈＩＬ−１２抗体の親和性成熟をもたらす。ヒトＩＬ−１２を結合するＪｏｅ９野生型からＪ６９５にわたる一連のヒト抗体の重鎖および軽鎖可変領域アミノ酸配列の並置が、米国特許第６，９１４，１２８号の図１Ａから１Ｄ（本明細書の図８ＡからＤ）に示されている。抗体のＣＤＲに対するコンセンサス配列モチーフは、配列の並置から決定することができる。例えば、Ｊｏｅ９からＪ６９５への系統のＶＨＣＤＲ３に対するコンセンサスモチーフは、アミノ酸配列：（Ｈ／Ｓ）−Ｇ−Ｓ−（Ｈ／Ｙ）−Ｄ−（Ｎ／Ｔ／Ｙ）（配列番号１）を含み、これは、配列番号７に示されているコンセンサスＨＣＶＲの９５位から１０２位までのアミノ酸を包含する。ＶＬＣＤＲ３に対するコンセンサスモチーフは、配列番号８に示されているコンセンサスＬＣＶＲの８９から９７位までのアミノ酸を包含するアミノ酸配列：Ｑ−（Ｓ／Ｔ）−Ｙ−（Ｄ／Ｅ）−（Ｓ／Ｒ／Ｋ）−（Ｓ／Ｇ／Ｙ）−（Ｌ／Ｆ／Ｔ／Ｓ）−（Ｒ／Ｓ／Ｔ／Ｗ／Ｈ）−（Ｇ／Ｐ）−（Ｓ／Ｔ／Ａ／Ｌ）−（Ｒ／Ｓ／Ｍ／Ｔ／Ｌ−Ｖ／Ｉ／Ｔ／Ｍ／Ｌ）（配列番号２）を含む。
【０１６６】
従って、別の態様において、本発明は、
ａ）１×１０−６Ｍまたはそれ以下のＩＣ５０で、インビトロＰＨＡアッセイにおいてフィトヘマグルチニン芽球増殖を阻害する特徴、
ｂ）配列番号１のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３を有する特徴、および
ｃ）配列番号２のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３を有する特徴
を有する単離されたヒト抗体またはその抗原結合部分を含む方法および組成物を提供する。
【０１６７】
好ましい実施形態において、抗体は、アミノ酸配列：Ｆ−Ｉ−Ｒ−Ｙ−Ｄ−Ｇ−Ｓ−Ｎ−Ｋ−Ｙ−Ｙ−Ａ−Ｄ−Ｓ−Ｖ−Ｋ−Ｇ（配列番号３）（アミノ酸配列配列番号７を含むコンセンサスＨＣＶＲの５０から６５位までのアミノ酸を包含する。）を含むＶＨＣＤＲ２をさらに含み、およびアミノ酸配列（Ｇ／Ｙ）−Ｎ−（Ｄ／Ｓ）−（Ｑ／Ｎ）−Ｒ−Ｐ−Ｓ（配列番号４）（アミノ酸配列配列番号８を含むコンセンサスＬＣＶＲの５０から５６位までのアミノ酸を包含する。）を含むＶＬＣＤＲ２をさらに含む。
【０１６８】
別の好ましい実施形態において、抗体は、アミノ酸配列：Ｆ−Ｔ−Ｆ−Ｓ−（Ｓ／Ｅ）−Ｙ−Ｇ−Ｍ−Ｈ（配列番号５）（アミノ酸配列配列番号７を含むコンセンサスＨＣＶＲの２７から３５位までのアミノ酸を包含する。）を含むＶＨＣＤＲ１をさらに含み、およびアミノ酸配列：（Ｓ／Ｔ）−Ｇ−（Ｇ／Ｓ）−（Ｒ／Ｓ）−Ｓ−Ｎ−Ｉ−（Ｇ／Ｖ）−（Ｓ／Ａ）−（Ｎ／Ｇ／Ｙ）−（Ｔ／Ｄ）−Ｖ−（Ｋ／Ｈ）（配列番号６）（アミノ酸配列配列番号８を含むコンセンサスＬＣＶＲの２４から３４位までのアミノ酸を包含する。）を含むＶＬＣＤＲ１をさらに含む。
【０１６９】
さらに別の好ましい実施形態において、本発明において使用される抗体は、配列番号７のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲおよび配列番号８のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲを含む。
【０１７０】
さらなるコンセンサスモチーフは、Ｊ６９５抗体をもたらしたＹ６１に対して行われた変異分析に基づいて決定することができる（米国特許第６，９１４，１２８号の図２Ａから２Ｈに要約されている。本明細書中の図９ＡからＨ）。米国特許第６，９１４，１２８号の図２Ａから２Ｈ（本明細書中の図９ＡからＨ）に示されているグラフによって示されるように、Ｙ６１の重鎖および軽鎖ＣＤＲのある種の残基は、抗体のｈＩＬ−１２結合特性を著しく損なわない置換に適していた。例えば、１２の異なるアミノ酸残基でのＣＤＲＨ１中の３０位の各置換は、抗体のＫｏｆｆ速度を著しく低下させず、この位置が、様々な異なるアミノ酸残基での置換に適していることを示唆する。従って、変異分析に基づいて（すなわち、他のアミノ酸残基による置換に適したＹ６１内の位置）、コンセンサスモチーフが決定された。重鎖および軽鎖ＣＤＲ３に対するコンセンサスモチーフが、それぞれ、配列番号９および１０に示されており、重鎖および軽鎖ＣＤＲ２に対するコンセンサスモチーフが、それぞれ、配列番号１１および１２に示されており、ならびに重鎖および軽鎖ＣＤＲ１に対するコンセンサスモチーフが、それぞれ、配列番号１３および１４に示されている。ＶＨおよびＶＬ領域に対するコンセンサスモチーフが、それぞれ、配列番号１５および１６に示されている。
【０１７１】
従って、一態様において、本発明は、
ａ）１×１０−９Ｍまたはそれ以下のＩＣ５０で、インビトロＰＨＡアッセイにおいてフィトヘマグルチニン芽球増殖を阻害する特徴、
ｂ）配列番号９のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３を有する特徴、および
ｃ）配列番号１０のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３を有する特徴
を有する単離されたヒト抗体またはその抗原結合部分を含む。
【０１７２】
好ましい実施形態において、抗体は、配列番号１１のアミノ酸配列を含むＶＨＣＤＲ２をさらに含み、および配列番号１２のアミノ酸配列を含むＶＬＣＤＲ２をさらに含む。
【０１７３】
別の好ましい実施形態において、抗体は、配列番号１３のアミノ酸配列を含むＶＨＣＤＲ１をさらに含み、および配列番号１４のアミノ酸配列を含むＶＬＣＤＲ１をさらに含む。
【０１７４】
さらに別の好ましい実施形態において、本発明において使用される抗体は、配列番号１５のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲおよび配列番号１６のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲを含む。
【０１７５】
本発明において使用される好ましい抗体であるヒト抗ｈＩＬ−１２抗体Ｙ６１は、（米国特許第６，９１４，１２８号の実施例１に記載されているように）ＣＤＲ３のＰＣＲ突然変異誘発によるＪｏｅ９野生型の親和性成熟によって作製することができる。Ｙ６１は、表面プラズモン共鳴によっておよびインビトロ中和アッセイによって測定された、改善された特異性／結合親和性を有していた。Ｙ６１の重鎖および軽鎖ＣＤＲ３が、それぞれ、配列番号１７および１８に示されており、Ｙ６１の重鎖および軽鎖ＣＤＲ２が、それぞれ、配列番号１９および２０に示されており、ならびにＹ６１の重鎖および軽鎖ＣＤＲ１が、それぞれ、配列番号２１および２２に示されている。Ｙ６１のＶＨは配列番号２３のアミノ酸配列を有しており、Ｙ６１のＶＬは配列番号２４のアミノ酸配列を有している（これらの配列は、Ｊｏｅ９と並置されて、米国特許第６，９１４，１２８号の図１Ａから１Ｄ（本明細書中の図８ＡからＤ）にも示されている。）。
【０１７６】
従って、別の態様において、本発明は、
ａ）１×１０−９Ｍまたはそれ以下のＩＣ５０で、インビトロＰＨＡアッセイにおいてフィトヘマグルチニン芽球増殖を阻害し、
ｂ）配列番号１７のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３を有し、
ｃ）配列番号１８のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３を有する、
単離されたヒト抗体またはその抗原結合部分の使用を特徴とする。
【０１７７】
好ましい実施形態において、本発明の方法および組成物において使用される単離されたヒト抗体またはその抗原結合部分は、配列番号１９のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２および配列番号２０のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２を有する。
【０１７８】
別の好ましい実施形態において、本発明の方法および組成物において使用される単離されたヒト抗体またはその抗原結合部分は、配列番号２１のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１および配列番号２２のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１を有する。
【０１７９】
さらに別の好ましい実施形態において、本発明の方法および組成物において使用される単離されたヒト抗体またはその抗原結合部分は、配列番号２３のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および配列番号２４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
【０１８０】
ある種の実施形態において、完全長抗体は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＭ、ＩｇＡおよびＩｇＥ定常領域などの重鎖定常領域およびＫａｂａｔ（Ｋａｂａｔ，Ｅ．Ａ．，ｅｔ  ａｌ．（１９９１）Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，Ｆｉｆｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ  ａｎｄ  Ｈｕｍａｎ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ，ＮＩＨ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｎｏ．９１−３２４２）に記載されているその中のあらゆるアロタイプのバリアントを含む。好ましくは、抗体重鎖定常領域はＩｇＧ１重鎖定常領域である。あるいは、抗体部分は、Ｆａｂ断片、Ｆ（ａｂ’２）断片または一本鎖Ｆｖ断片であり得る。
【０１８１】
Ｙ６１の各残基の修飾は、米国特許第６，９１４，１２８号の図２Ａから２Ｈ（本明細書中の図９ＡからＨ）に示されている抗体パネルの作製をもたらした。各抗体の特異性／結合親和性は、表面プラズモン共鳴によっておよび／またはインビトロ中和アッセイによって測定された。
【０１８２】
従って、別の態様において、本発明は、
ａ）インビトロでのＰＨＡアッセイにおいて、１×１０−９Ｍまたはそれ以下のＩＣ５０でフィトヘマグルチニン芽球増殖を阻害し、
ｂ）配列番号４０４から配列番号４６９からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３を有し、
ｃ）配列番号５３４から配列番号５７９からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３を有する、
単離されたヒト抗体またはその抗原結合部分を特徴とする。
【０１８３】
好ましい実施形態において、本発明の方法および組成物において使用される単離されたヒト抗体またはその抗原結合部分は、配列番号３３５から配列番号４０３からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２および配列番号５０６から配列番号５３３からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２を有する。
【０１８４】
別の好ましい実施形態において、単離されたヒト抗体またはその抗原結合部分は、配列番号２８８から配列番号３３４からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１および配列番号４７０から配列番号５０５からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１を有する。
【０１８５】
さらに別の好ましい実施形態において、単離されたヒト抗体またはその抗原結合部分は、配列番号２３のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および配列番号２４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
【０１８６】
ある種の実施形態において、完全長抗体は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＭ、ＩｇＡおよびＩｇＥ定常領域などの重鎖定常領域およびＫａｂａｔ（Ｋａｂａｔ，Ｅ．Ａ．，ｅｔ  ａｌ．（１９９１）Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，Ｆｉｆｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ  ａｎｄ  Ｈｕｍａｎ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ，ＮＩＨ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｎｏ．９１−３２４２）に記載されているその中のあらゆるアロタイプのバリアントを含む。好ましくは、抗体重鎖定常領域はＩｇＧ１重鎖定常領域である。あるいは、抗体部分は、Ｆａｂ断片、Ｆ（ａｂ’２）断片または一本鎖Ｆｖ断片であり得る。
【０１８７】
本発明において使用され得る特に好ましい組換え中和抗体Ｊ６９５は、抗体Ｙ６１の接触および高頻度変異アミノ酸残基の部位指定突然変異誘発によって作製された（米国特許第６，９１４，１２８号の実施例２および以下のＩＩＩ節参照）。Ｊ６９５は、軽鎖ＣＤＲ２の５０位のＹ６１におけるＧｌｙからＴｙｒへの置換および軽鎖ＣＤＲ３の９４位のＧｌｙからＴｙｒへの置換がＹ６１と異なる。Ｊ６９５の重鎖および軽鎖ＣＤＲ３が、それぞれ、配列番号２５および２６に示されており、Ｊ６９５の重鎖および軽鎖ＣＤＲ２が、それぞれ、配列番号２７および２８に示されており、ならびにＪ６９５の重鎖および軽鎖ＣＤＲ１が、それぞれ、配列番号２９および３０に示されている。Ｊ６９５のＶＨは配列番号３１のアミノ酸配列を有しており、Ｊ６９５のＶＬは配列番号３２のアミノ酸配列を有している（これらの配列は、Ｊｏｅ９と並置されて、米国特許第６，９１４，１２８号の図１Ａから１Ｄ（本明細書中の図８ＡからＤ）にも示されている。）。
【０１８８】
従って、別の態様において、本発明は、ａ）１×１０−９Ｍまたはそれ以下のＩＣ５０で、インビトロＰＨＡアッセイにおいてフィトヘマグルチニン芽球増殖を阻害し、ｂ）配列番号２５のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３を有し、およびｃ）配列番号２６のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３を有する、単離されたヒト抗体またはその抗原結合部分を特徴とする。
【０１８９】
好ましい実施形態において、本発明において使用される単離されたヒト抗体またはその抗原結合部分は、配列番号２７のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２および配列番号２８のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２を有する。
【０１９０】
別の好ましい実施形態において、本発明において使用される単離されたヒト抗体またはその抗原結合部分は、配列番号２９のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１および配列番号３０のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１を有する。
【０１９１】
さらに別の好ましい実施形態において、本発明において使用される単離されたヒト抗体またはその抗原結合部分は、配列番号３１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および配列番号３２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する。
【０１９２】
ある種の実施形態において、完全長抗体は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＭ、ＩｇＡおよびＩｇＥ定常領域などの重鎖定常領域およびＫａｂａｔ（Ｋａｂａｔ，Ｅ．Ａ．，ｅｔ  ａｌ．（１９９１）Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，Ｆｉｆｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ  ａｎｄ  Ｈｕｍａｎ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ，ＮＩＨ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｎｏ．９１−３２４２）に記載されているその中のあらゆるアロタイプのバリアントを含む。好ましくは、抗体重鎖定常領域はＩｇＧ１重鎖定常領域である。あるいは、抗体部分は、Ｆａｂ断片、Ｆ（ａｂ’２）断片または一本鎖Ｆｖ断片であり得る。
【０１９３】
本発明のさらなる抗ＩＬ−１２抗体を提供するために、Ｊｏｅ９からＪ６９５または系統Ｙ６１からＪ６９５への系列上の抗体のＣＤＲ３、ＣＤＲ２およびＣＤＲ１に対する好ましいコンセンサス配列中にさらなる突然変異を施すことができる。ＰＣＲ突然変異誘発などの標準的な分子生物学技術を使用し、軽鎖および／または重鎖ＣＤＲ中の各接触または高頻度変異アミノ酸残基を標的化した後、本明細書に記載されているように、修飾された抗体の速度論的および機能的分析（例えば、米国特許第６，９１４，１２８号の実施例３に記載されている中和アッセイおよび米国特許第６，９１４，１２８号の実施例５に記載されているＢＩＡｃｏｒｅ分析によって）によって、このような修飾方法を実施することができる。
【０１９４】
従って、別の態様において、本発明は、
ａ）インビトロでのＰＨＡアッセイにおいて、１×１０−６Ｍまたはそれ以下のＩＣ５０でフィトヘマグルチニン芽球増殖を阻害し、
ｂ）配列番号１のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３、配列番号３のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２および配列番号５のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１または好ましい選択的突然変異誘発位置もしくは高頻度変異位置に１つもしくはそれ以上のアミノ酸置換を有するこれらの変異体（前記変異体は、配列番号１のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３、配列番号３のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２および配列番号５のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１を含む抗体より最大１０倍高いｋｏｆｆ速度を有する。）を含み、
ｃ）配列番号２のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３、配列番号４のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２および配列番号６のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１または好ましい選択的突然変異誘発位置もしくは高頻度変異位置に１つもしくはそれ以上のアミノ酸置換を有するこれらの変異体（前記変異体は、配列番号２のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３、配列番号４のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２および配列番号６のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１を含む抗体より最大１０倍高いＫｏｆｆ速度を有する。）を含む、
単離されたヒト抗体またはその抗原結合部分の使用を特徴とする。
【０１９５】
別の態様において、本発明は、
ａ）インビトロでのＰＨＡアッセイにおいて、１×１０−９Ｍまたはそれ以下のＩＣ５０でフィトヘマグルチニン芽球の増殖を阻害し、
ｂ）配列番号９のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３、配列番号１１のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２および配列番号１３のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１または好ましい選択的突然変異誘発位置、接触位置もしくは高頻度変異位置に１つもしくはそれ以上のアミノ酸置換を有するこれらの変異体（前記変異体は、配列番号９のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３、配列番号１１のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２および配列番号１３のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１を含む抗体より最大１０倍高いｋｏｆｆ速度を有する。）を含み、
ｃ）配列番号１０のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３、配列番号１２のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２および配列番号１４のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１または好ましい選択的突然変異誘発位置、接触位置もしくは高頻度変異位置に１つもしくはそれ以上のアミノ酸置換を有するこれらの変異体（前記変異体は、配列番号１０のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３、配列番号１２のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２および配列番号１４のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１を含む抗体より最大１０倍高いＫｏｆｆ速度を有する。）を含む、
単離されたヒト抗体またはその抗原結合部分の使用を特徴とする。
【０１９６】
当業者は、本発明のさらなる抗ＩＬ−１２抗体を提供するために、抗体のＣＤＲ領域に対して、例えばＹ６１中またはＪ６９５中にさらなる変異を施し得ることも理解する。このような修飾の方法は、上に記載されているように、標準的な分子生物学技術を用いて実施することができる。修飾された抗体の機能的および速度論的分析は、それぞれ、米国特許第６，９１４，１２８号の実施例３および米国特許第６，９１４，１２８号の実施例５に記載されているように実施することができる。Ｊ６９５の同定をもたらしたＹ６１の各残基の修飾は、米国特許第６，９１４，１２８号の図２Ａから２Ｈ（本明細書中の図９ＡからＨ）に示されており、米国特許第６，９１４，１２８号の実施例２に記載されている。
【０１９７】
従って、別の態様において、本発明は、
ａ）インビトロでのＰＨＡアッセイにおいて、１×１０−９Ｍまたはそれ以下のＩＣ５０でフィトヘマグルチニン芽球増殖を阻害し、
ｂ）配列番号１７のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３、配列番号１９のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２および配列番号２１のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１または好ましい選択的突然変異誘発位置もしくは高頻度変異位置に１つもしくはそれ以上のアミノ酸置換を有するこれらの変異体（前記変異体は、配列番号１７のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３、配列番号１９のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２および配列番号２１のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１を含む抗体より最大１０倍高いｋｏｆｆ速度を有する。）を含み、
ｃ）配列番号１８のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３、配列番号２０のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２および配列番号２２のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１または好ましい選択的突然変異誘発位置もしくは高頻度変異位置に１つもしくはそれ以上のアミノ酸置換を有するこれらの変異体（前記変異体は、配列番号１８のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３、配列番号２０のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２および配列番号２２のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１を含む抗体より最大１０倍高いＫｏｆｆ速度を有する。）を含む、
単離されたヒト抗体またはその抗原結合部分の使用を特徴とする。
【０１９８】
別の態様において、本発明は、
ａ）インビトロでのＰＨＡアッセイにおいて、１×１０−９Ｍまたはそれ以下のＩＣ５０でフィトヘマグルチニン芽球増殖を阻害し、
ｂ）配列番号２５のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３、配列番号２７のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２および配列番号２９のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１または好ましい選択的突然変異誘発位置もしくは高頻度変異位置に１つもしくはそれ以上のアミノ酸置換を有するこれらの変異体（前記変異体は、配列番号２５のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３、配列番号２７のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２および配列番号２９のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１を含む抗体より最大１０倍高いｋｏｆｆ速度を有する。）を含み、
ｃ）配列番号２６のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３、配列番号２８のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２および配列番号３０のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１または好ましい選択的突然変異誘発位置もしくは高頻度変異位置に１つもしくはそれ以上のアミノ酸置換を有するこれらの変異体（前記変異体は、配列番号２６のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３、配列番号２８のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２および配列番号３０のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１を含む抗体より最大１０倍高いＫｏｆｆ速度を有する。）を含む、
単離されたヒト抗体またはその抗原結合部分の使用を特徴とする。
【０１９９】
さらに別の実施形態において、本発明は、ヒトＩＬ−１２ならびにヒヒＩＬ−１２、マーモセットＩＬ−１２、チンパンジーＩＬ−１２、カニクイザルＩＬ−１２およびアカゲザルＩＬ−１２からなる群から選択される少なくとも１つのさらなる霊長類ＩＬ−１２の活性を中和するが、マウスＩＬ−１２の活性を中和しない単離されたヒト抗体またはその抗原結合部分の使用を提供する。
【０２００】
ＩＩ組換えヒト抗体の選択
本発明において使用され得る組換えヒト抗体は、ヒトリンパ球由来のｍＲＮＡから調製されたヒトＶＬおよびＶＨｃＤＮＡを用いて調製された組換えコンビナトリアル抗体ライブラリー、好ましくはｓｃＦＶファージディスプレイライブラリーのスクリーニングによって単離することができる。本発明の方法および組成物において使用され得る抗体を同定するための方法は、参照により、本明細書に組み込まれる米国特許第６，９１４，１２８号に記載されている。このようなライブラリーを調製し、スクリーニングする方法は、本分野において公知である。ファージディスプレイライブラリーを作製するための市販のキット（例えば、Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ  Ｐｈａｇｅ  Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｓｙｓｔｅｍ、カタログ番号２７−９４００−０１；およびＳｔｒａｔａｇｅｎｅ  ＳｕｒｆＺＡＰＴＭファージディスプレイキット、カタログ番号２４０６１２）に加えて、抗体ディスプレイライブラリーを作製およびスクリーニングする際に使用するのに特に適した方法および試薬の例は、例えば、Ｋａｎｇ他のＰＣＴ国際公開ＷＯ９２／１８６１９号；Ｗｉｎｔｅｒ他のＰＣＴ国際公開ＷＯ９２／２０７９１号；Ｂｒｅｉｔｌｉｎｇ他のＰＣＴ国際公開ＷＯ９３／０１２８８号；ＭｃＣａｆｆｅｒｔｙ他のＰＣＴ国際公開ＷＯ９２／０１０４７号；Ｇａｒｒａｒｄ他のＰＣＴ国際公開ＷＯ９２／０９６９０号；Ｆｕｃｈｓ  ｅｔ  ａｌ．（１９９１）Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ９：１３７０−１３７２；Ｈａｙ  ｅｔ  ａｌ．（１９９２）Ｈｕｍ  Ａｎｔｉｂｏｄ  Ｈｙｂｒｉｄｏｍａｓ３：８１−８５；Ｈｕｓｅ  ｅｔ  ａｌ．（１９８９）Ｓｃｉｅｎｃｅ２４６：１２７５−１２８１；ＭｃＣａｆｆｅｒｔｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ（１９９０）３４８：５５２−５５４；Ｇｒｉｆｆｉｔｈｓ  ｅｔ  ａｌ．（１９９３）ＥＭＢＯＪ１２：７２５−７３４；Ｈａｗｋｉｎｓ  ｅｔ  ａｌ．（１９９２）Ｊ  Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ２２６：８８９−８９６；Ｃｌａｃｋｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．（１９９１）Ｎａｔｕｒｅ３５２：６２４−６２８；Ｇｒａｍ  ｅｔ  ａｌ．（１９９２）ＰＮＡＳ８９：３５７６−３５８０；Ｇａｒｒａｄ  ｅｔ  ａｌ．（１９９１）Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ９：１３７３−１３７７；Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍ  （１９９９）Ｎｕｃ  Ａｃｉｄ  Ｒｅｓ１９：４１３３−４１３７；およびＢａｒｂａｓ  ｅｔ  ａｌ．（１９９１）ＰＮＡＳ８８：７９７８−７９８２に見出すことができる。
【０２０１】
この方法において使用される抗体ライブラリーは、好ましくは、ヒトＶＬおよびＶＨｃＤＮＡから調製されたｓｃＦｖライブラリーである。ｓｃＦＶ抗体ライブラリーは、ＩＬ−１２に対して結合活性を有するヒト重鎖および軽鎖配列を選択するための抗原として組換えヒトＩＬ−１２を用いて好ましくスクリーニングされる。ＩＬ−１２のｐ３５サブユニットまたはｐ７０ヘテロ二量体に対して特異的な抗体を選択するために、過剰の遊離ｐ４０サブユニットの存在下で、スクリーニングアッセイを行った。サブユニットの選好性は、米国特許第６，９１４，１２８号の実施例１に記載されているようなｍｉｃｒｏ−Ｆｒｉｇｕｅｔ滴定によって測定することができる。
【０２０２】
最初のヒトＶＬおよびＶＨセグメントが選択されたら、好ましいＶＬ／ＶＨ対の組み合わせを選択するために、選択されたＶＬおよびＶＨセグメントの異なる対をＩＬ−１２結合についてスクリーニングする「ミックス＆マッチ」実験が行われる（米国特許第６，９１４，１２８号の実施例１参照）。さらに、ｈＩＬ−１２結合に対する親和性をさらに向上させ、および／またはｈＩＬ−１２結合に対するｏｆｆ速度定数を低下させるために、天然の免疫応答の間に抗体の親和性成熟のために必要とされるインビボ体細胞変異プロセスと類似のプロセスにおいて、好ましくはＶＨおよび／またはＶＬのＣＤＲ３領域内で、好ましいＶＬ／ＶＨ対のＶＬおよびＶＨセグメントを無作為に変異させることが可能である。このインビトロ親和性成熟は、それぞれ、ＶＨＣＤＲ３またはＶＬＣＤＲ３に対して相補的なＰＣＲプライマーを用いてＶＨおよびＶＬ領域を増幅することによって達成することが可能であり、得られるＰＣＲ産物が、ＶＨおよび／またはＶＬＣＤＲ３領域中にランダムな変異が導入されたＶＨおよびＶＬセグメントをコードするように、プライマーは、ある位置において、４つのヌクレオチド塩基のランダムな混合物で「スパイク」されている。これらの無作為に変異されたＶＨおよびＶＬセグメントは、ｈＩＬ−１２への結合に関して再選択し、再スクリーニングすることが可能であり、ＩＬ−１２結合に対して高い親和性と低いｏｆｆ速度を示す配列を選択することが可能である。米国特許第６，９１４，１２８号の添付書類Ａの表２（本明細書の添付書類Ａの表２参照）は、ディスプレイされた抗体が、インビトロ親和性成熟の結果として生じた結合特異性／親和性を変化させたことを示している。
【０２０３】
組換え免疫グロブリンディスプレイライブラリーから得られた本発明の抗ｈＩＬ−１２抗体の選択、単離およびスクリーニングに続いて、選択された抗体をコードする核酸を、ファージ粒子から（例えば、ファージゲノムから）回収し、標準的な組換えＤＮＡ技術によって、他の発現ベクター中にサブクローニングすることが可能である。所望であれば、本発明の他の抗体形態を作製するために、核酸にさらに操作（例えば、さらなる定常領域などの、さらなる免疫グロブリンドメインをコードする核酸への連結）を施すことが可能である。コンビナトリアルライブラリーのスクリーニングによって単離された組換えヒト抗体を発現させるために、以下の第ＩＶ節でさらに詳しく記載されているように、組換え発現ベクター中に、抗体をコードするＤＮＡをクローニングし、哺乳動物宿主細胞中に導入される。
【０２０４】
ファージディスプレイ技術によってヒトＩＬ−１２結合抗体を選択する方法およびＣＤＲ領域の無作為または部位指定突然変異誘発による選択された抗体の親和性成熟は、米国特許第６，９１４，１２８号の実施例１にさらに詳しく記載されている。
【０２０５】
米国特許第６，９１４，１２８号の実施例１に記載されているように、ヒトＶＬおよびＶＨｃＤＮＡライブラリーのスクリーニングによって、一連の抗ＩＬ−１２抗体が同定され、このうち、Ｊｏｅ９抗体をさらなる開発のために選択した。Ｊｏｅ９の重鎖可変領域をＶＢＡＳＥデータベースから選択された重鎖生殖系列配列と比較することによって、Ｊｏｅ９はＣＯＳ−３生殖系列配列と類似していることが明らかとなった。ＣＯＳ−３は、生殖系列配列のＶＨ３ファミリーに属する。
【０２０６】
ＶＨ３ファミリーは、ヌクレオチド配列の相同性に基づいて７つのファミリーＶＨ１−ＶＨ７にグループ分けされるヒトＶＨ生殖系列レパートリーの一部である（Ｔｏｍｌｉｎｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．（１９９２）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，２２７，７７６−７９８およびＣｏｏｋ  ｅｔ  ａｌ．（１９９５）Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  Ｔｏｄａｙ，  １６，  ２３７−２４２）。ＶＨ３ファミリーは、メンバーの数を最も多く含み、生殖系列のレパートリーに最大の寄与をしている。与えられた全てのヒトＶＨ３生殖系列抗体配列に関して、ＶＨ３ファミリー全体内のアミノ酸配列の同一性は高い（例えば、Ｔｏｍｌｉｎｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．（１９９２）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，  ２２７，  ７７６−７９８およびＣｏｏｋ  ｅｔ  ａｌ．（１９９５）Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  Ｔｏｄａｙ，  １６，  ２３７−２４２参照。）。ＶＨ３ファミリーの２つのいずれかの生殖系列ＶＨ配列間のアミノ酸配列の同一性の範囲は、約１００ＶＨ残基のうち６９から９８残基を変動する（すなわち、いずれかの２つの生殖系列ＶＨ配列間で６９から９８％アミノ酸配列の相同性）。生殖系列配列の多くの対に対して、少なくとも８０またはそれ以上の同一のアミノ酸残基が存在する（すなわち、少なくとも８０％のアミノ酸配列の相同性）。ＶＨ３ファミリーのメンバー間のアミノ酸配列の相同性の高い程度は、ＶＨ鎖のＣＤＲおよびフレームワーク領域中の中心部位に存在するある種のアミノ酸残基の存在をもたらす。これらのアミノ酸残基は、ＣＤＲに対して構造的な特徴を付与する。
【０２０７】
ＣＤＲおよびフレームワーク領域中のある位置を占める中心的アミノ酸残基に基づいて、抗体構造の研究は、ＣＤＲの立体構造が標準的ＣＤＲ構造のファミリーへグループ分けできることを示している。その結果、同一の中心的アミノ酸残基を有する標準的構造を有する異なる抗体中に類似の局所的ＣＤＲ立体構造が存在する（Ｃｈｏｔｈｉａ  ｅｔ  ａｌ．（１９８７）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，  １９６，  ９０１−９１７およびＣｈｏｔｈｉａ  ｅｔ  ａｌ．（１９８９）Ｎａｔｕｒｅ，  ３４２，  ８７７−８８３）。ＶＨ３ファミリー内に、ＣＤＲ１およびＣＤＲ２標準構造に対する中心的部位にアミノ酸残基の同一性の保存が存在する（Ｃｈｏｔｈｉａ  ｅｔ  ａｌ．（１９９２）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ，２２７，７９９−８１７）。
【０２０８】
ＣＯＳ−３生殖系列ＶＨ遺伝子はＶＨ３ファミリーのメンバーであり、３−３０（ＤＰ−４９）生殖系列ＶＨ対立遺伝子のバリアントである。ＣＯＳ−３は、５つ位置において、Ｊｏｅ９ＶＨアミノ酸配列と異なるに過ぎない。Ｊｏｅ９ＶＨとＣＯＳ−３間のおよびＪｏｅ９ＶＨと他のＶＨ３ファミリーのメンバー間のアミノ酸配列相同性の高い程度も、ＣＤＲ構造の相同性の高い程度を付与する（Ｃｈｏｔｈｉａ  ｅｔ  ａｌ．（１９９２）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ，２２７，７９９−８１７；Ｃｈｏｔｈｉａ  ｅｔ  ａｌ．（１９８７）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，１９６，９０１−９１７およびＣｈｏｔｈｉａ  ｅｔ  ａｌ．（１９８９）Ｎａｔｕｒｅ，３４２，８７７−８８３）。
【０２０９】
当業者は、Ｊｏｅ９に対するアミノ酸配列および標準構造の高い類似性に基づいて、他のＶＨ３ファミリーのメンバーも、ヒトＩＬ−１２に結合する抗体を作製するためにも使用できることを理解する。これは、例えば、鎖シャッフリング技術（Ｗｉｎｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（１９９４）Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，  １２，  ４３３−５５）によって適切なＶＬを選択することにより、またはげっ歯類もしくは他のヒト抗体由来のＣＤＲ（本発明の抗体に由来するＣＤＲを含む。）をＶＨ３ファミリーのフレームワーク上に移植することによって実施することができる。
【０２１０】
ヒトＶλ生殖系列レパートリーは、ヌクレオチド配列相同性に基づいて、１０のファミリーへグループ分けされている（Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ｅｔ  ａｌ．（１９９６）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，２６４，２２０−２３２）。Ｊｏｅ９の軽鎖可変領域をＶＢＡＳＥデータベースから選択された軽鎖生殖系列の配列と比較することによって、Ｊｏｅ９はＤＰＬ８λ生殖系列と類似することが明らかとなった。Ｊｏｅ９ＶＬは、４つのフレームワーク位置において、ＤＰＬ８配列と異なるに過ぎず、他のＶλ１ファミリーのメンバーのフレームワーク配列と極めて相同的である。Ｊｏｅ９に対する高いアミノ酸配相同性および標準構造の類似性に基づいて、他のＶλ１ファミリーのメンバーも、ヒトＩＬ−１２に結合する抗体を作製するために使用され得る。これは、例えば、鎖シャッフリング技術（Ｗｉｎｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．上記）によって適切なＶＨを選択することにより、またはげっ歯類もしくは他のヒト抗体由来のＣＤＲ（本発明の抗体に由来するＣＤＲを含む。）をＶλ１ファミリーのフレームワーク上に移植することによって実施することができる。
【０２１１】
本発明の方法は、生殖系列配列のＶＨ３ファミリーのメンバーに由来する重鎖可変領域と生殖系列配列のＶλ１ファミリーのメンバーに由来する軽鎖可変領域とを含む、ｈＩＬ−１２に結合する組換え抗体を含むものとする。さらに、当業者は、ＶＨ３ファミリー重鎖配列のいずれのメンバーも、Ｖλ１ファミリー軽鎖配列のいずれのメンバーと組み合わせ得ることを理解する。
【０２１２】
当業者は、生殖系列のアミノ酸配列の変化をもたらすＤＮＡ配列多型が集団（例えば、ヒト集団）内に存在し得ることも理解する。このような生殖系列配列中の遺伝的多型は、天然の対立遺伝子変動に起因して、集団内の個体間に存在し得る。このような天然の対立遺伝子の変動は、典型的には、遺伝子のヌクレオチド配列の１から５％の変動をもたらすことができる。天然の対立遺伝子の変動の結果である生殖系列配列中のこのようなヌクレオチドの変動およびその結果生じる一切のあらゆるアミノ酸多型が本発明の範囲に含まれるものとする。
【０２１３】
従って、一態様において、本発明は、
ａ）ヒトＩＬ−１２に結合し、表面プラズモン共鳴によって測定された場合に０．１ｓ−１もしくはそれ以下のＫｏｆｆ速度定数でヒトＩＬ−１２から解離し、またはインビトロでのフィトヘマグルチニン芽球増殖アッセイ（ＰＨＡアッセイ）において、１×１０−６Ｍまたはそれ以下のＩＣ５０でフィトヘマグルチニン芽球増殖を阻害する特徴、
ｂ）ＶＨ３生殖系列ファミリーのメンバーから選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（該重鎖可変領域は、接触または高頻度変異位置に活性増強アミノ酸残基での変異を有する。）を有す特徴、
ｃ）Ｖλ１生殖系列ファミリーのメンバーから選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（該軽鎖可変領域は、好ましい選択的突然変異誘発位置、接触または高頻度変異位置に活性増強アミノ酸残基での変異を有する。）を有する特徴
を有する単離されたヒト抗体またはその抗原結合部分を特徴とする。
【０２１４】
好ましい実施形態において、単離されたヒト抗体または抗原結合は重鎖ＣＤＲ３中に変異を有する。別の好ましい実施形態において、単離されたヒト抗体または抗原結合は軽鎖ＣＤＲ３中に変異を有する。別の好ましい実施形態において、単離されたヒト抗体または抗原結合は重鎖ＣＤＲ２中に変異を有する。別の好ましい実施形態において、単離されたヒト抗体または抗原結合は軽鎖ＣＤＲ２中に変異を有する。別の好ましい実施形態において、単離されたヒト抗体または抗原結合は重鎖ＣＤＲ１中に変異を有する。別の好ましい実施形態において、単離されたヒト抗体または抗原結合は軽鎖ＣＤＲ１中に変異を有する。
【０２１５】
当業者は、ＶＨ３生殖系列ファミリーのメンバー間のまたは軽鎖Ｖλ１生殖系列ファミリーのメンバー間の高いアミノ酸配列類似性に基づいて、生殖系列配列に対する変異はヒトＩＬ−１２に結合するさらなる抗体を与え得ることを理解する。米国特許第６，９１４，１２８号の表１（本明細書に添付された添付書類Ａの表１参照）は、ＶＨ３ファミリーのメンバーの生殖系列配列を示しており、ファミリーのメンバー内での著しい配列相同性を示している。米国特許第６，９１４，１２８号の表１（本明細書に添付された添付書類Ａの表１参照）には、Ｖλ１ファミリーのメンバーに対する生殖系列配列も示されている。Ｊｏｅ９の重鎖および軽鎖配列が、比較として挙げられている。ＶＨ３またはＶλ１ファミリーメンバーの生殖系列配列に対する変異は、例えば、本発明の抗体中で施されたのと同じアミノ酸位置において施され得る（例えば、Ｊｏｅ９中の変異）。ＰＣＲ突然変異誘発などの標準的な分子生物学技術を使用し、生殖系列配列中の各アミノ酸残基を標的化した後、本明細書に記載されている修飾された抗体の速度論的および機能的分析（例えば、米国特許第６，９１４，１２８号の実施例３に記載されている中和アッセイおよび米国特許第６，９１４，１２８号の実施例５に記載されているＢＩＡｃｏｒｅ分析によって）によって、修飾を実施することができる。
【０２１６】
従って、一態様において、本発明は、
ａ）配列番号５９５から６６７からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（該重鎖可変領域は、好ましい選択的突然変異誘発位置、接触または高頻度変異位置に活性増強アミノ酸残基での変異を有する。）を有する特徴、
ｂ）配列番号６６９から６７５からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（該軽鎖可変領域は、好ましい選択的突然変異誘発位置、接触または高頻度変異位置に活性増強アミノ酸残基での変異を有する。）を有する特徴
を有する単離されたヒト抗体またはその抗原結合部分の使用を特徴とする。
【０２１７】
当業者は、Ｊｏｅ９とＣＯＳ−３重鎖生殖系列配列の間およびＪｏｅ９とＤＰＬ８λ生殖系列配列の間の高いアミノ酸配列類似性に基づいて、これらの生殖系列配列のＣＤＲ領域に対する他の変異はヒトＩＬ−１２に結合するさらなる抗体を与え得ることを理解する。このような修飾の方法は、上に記載されているように、標準的な分子生物学技術を用いて実施することができる。
【０２１８】
従って、一態様において、本発明は、
ａ）ヒトＩＬ−１２に結合し、表面プラズモン共鳴によって測定された場合に０．１ｓ−１もしくはそれ以下のＫｏｆｆ速度定数でヒトＩＬ−１２から解離し、またはインビトロでのフィトヘマグルチニン芽球増殖アッセイ（ＰＨＡアッセイ）において、１×１０−６Ｍもしくはそれ以下のＩＣ５０でフィトヘマグルチニン芽球増殖を阻害する特徴、
ｂ）ＣＯＳ−３生殖系列アミノ酸配列を含む重鎖可変領域（該重鎖可変領域は、好ましい選択的突然変異誘発位置、接触または高頻度変異位置に活性増強アミノ酸残基での変異を有する。）を有する特徴、
ｃ）ＤＰＬ８生殖系列アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（該軽鎖可変領域は、好ましい選択的突然変異誘発位置、接触または高頻度変異位置に活性増強アミノ酸残基での変異を有する。）を有する特徴
を有する単離されたヒト抗体またはその抗原結合部分の使用を特徴とする。
【０２１９】
軽鎖および重鎖可変領域中のＣＤＲおよびフレームワーク領域中の中心的部位を占めるある種のアミノ酸残基のために、構造的な特徴がこれらの領域に付与される。特に、ＣＤＲ２およびＣＤＲ１領域は、標準的な構造上の分類に供せられる。ファミリーのメンバー間にはアミノ酸配列相同性の高い程度が存在するので、これらの標準的な特徴は、ファミリーのメンバー間に存在する。これらの標準的構造を付与するアミノ酸残基での修飾はＩＬ−１２へ結合するさらなる抗体を産生することが、当業者に理解される。修飾は、上に記載されているように、標準的な分子生物学技術を用いて実施することができる。
【０２２０】
従って、別の態様において、本発明は、
ａ）ヒトＩＬ−１２に結合し、表面プラズモン共鳴によって測定された場合に０．１ｓ−１またはそれ以下のｋｏｆｆ速度定数でヒトＩＬ−１２から解離し、またはインビトロでのフィトヘマグルチニン芽球増殖アッセイ（ＰＨＡアッセイ）において、１×１０−６Ｍまたはそれ以下のＩＣ５０でフィトヘマグルチニン芽球増殖を阻害する特徴、
ｂ）ＶＨ３生殖系列ファミリーのメンバーから選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（重鎖可変領域は、他のＶＨ３生殖系列ファミリーのメンバーから得られるＣＤＲ２と構造的に類似するＣＤＲ２および他のＶＨ３生殖系列ファミリーのメンバーから得られるＣＤＲ１と構造的に類似するＣＤＲ１を含み、ならびに重鎖可変領域は、好ましい選択的突然変異誘発位置、接触または高頻度変異位置に活性増強アミノ酸残基による変異を有する。）を有する特徴、
ｃ）Ｖλ１生殖系列ファミリーのメンバーから選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（軽鎖可変領域は、他のＶλ１生殖系列ファミリーのメンバーから得られるＣＤＲ２と構造的に類似するＣＤＲ２および他のＶλ１生殖系列ファミリーのメンバーから得られるＣＤＲ１と構造的に類似するＣＤＲ１を含み、ならびに軽鎖可変領域は、好ましい選択的突然変異誘発位置、接触または高頻度変異位置に活性増強アミノ酸残基での変異を有する。）を有する特徴
を有する単離されたヒト抗体またはその抗原結合部分の使用を特徴とする。
【０２２１】
本発明において使用される組換えヒト抗体は、ＶＢＡＳＥデータベースから選択されるヒト生殖系列免疫グロブリン配列に対して相同的である可変および定常領域を有する。（例えば、無作為突然変異誘発またはＰＣＲ突然変異誘発による）組換えヒト抗体に対する変異は、ヒト生殖系列免疫グロブリン配列によってコードされていないアミノ酸をもたらす。また、ヒトドナーに由来した組換え抗体のライブラリーは、Ｂ細胞の発達中に起こる体細胞変異の正常な過程のために、それらの対応する生殖系列配列と異なる抗体配列を含有する。ＰＣＲ増幅によって得られた「生殖系列」配列が、真の生殖系列配置から得られるフレームワーク領域中にアミノ酸の差（すなわち、真の生殖系列配列と比較した、増幅された配列の差）をコードする場合には、これらのアミノ酸の差を変化させて真の生殖系列配列に戻すこと（すなわち、生殖系列配置へのフレームワーク残基の「逆変異」）が望ましいことがあり得ることに注目すべきである。従って、本発明は、逆変異工程を場合によって含み得る。これを実施するために、最も近い生殖系列配列と異なる変異された免疫グロブリンフレームワーク配列中のアミノ酸残基を同定するために、まず、（ＶＢＡＳＥデータベース中に例として見出されるような）生殖系列によってコードされる重鎖および軽鎖のアミノ酸配列を変異された免疫グロブリン重鎖および軽鎖フレームワークアミノ酸配列と比較する。次いで、いずれのヌクレオチド変化を施すべきかを決定するために遺伝子コードを用いて、変異された免疫グロブリン配列の適切なヌクレオチドを生殖系列配列に対応させるために逆変異させる。変異された免疫グロブリンフレームワーク配列の突然変異誘発は、ＰＣＲによって媒介される突然変異誘発（ＰＣＲ産物が変異を含有するように、変異されたヌクレオチドがＰＣＲプライマー中に取り込まれている。）または部位特異的突然変異誘発などの標準的な方法によって実施される。逆変異のための候補として同定された各アミノ酸の役割は、抗原結合における直接的または間接的な役割に関して調べるべきであり、ヒト抗体の何らかの望ましい特徴に影響を及ぼすことが変異後に見出されたいずれのアミノ酸も、最終のヒト抗体中に含めるべきでない。一例として、選択的な突然変異導入アプローチによって同定された活性増強アミノ酸は逆変異へ供されない。突然変異誘発から生じた抗体の特徴を決定するためのアッセイには、ＥＬＩＳＡ、競合的ＥＬＩＳＡ、インビトロおよびインビボ中和アッセイおよび／または（例えば、米国特許第６，９１４，１２８号の実施例３参照）様々な源（ヒト、霊長類および／または他の種を含む。）由来の組織切片を用いた免疫組織化学が含まれ得る。
【０２２２】
逆変異に供されるアミノ酸の数を最小限にするために、最も近い生殖系列配列と異なるが、第二の生殖系列配列中の対応するアミノ酸と同一であることが見出されたアミノ酸位置は、そのままにすることができるが、但し、第二の生殖系列配列は、問題のアミノ酸の両側で、少なくとも１０、好ましくは１２アミノ酸に関して、本発明のヒト抗体の配列と同一であり、および同一線上にある。これにより、本発明のヒト抗体で治療された対象中の専門の抗原提示細胞によって免疫系に提示されるあらゆるペプチドエピトープが外来でなく、自己抗原（すなわち、第二の生殖系列配列によってコードされる免疫グロブリン）と同一であることが確保される。逆変異は、抗体の最適化のいずれの段階においても行われ得る。好ましくは、逆変異は、選択的突然変異誘発アプローチの直前または直後に行われる。より好ましくは、逆変異は、選択的突然変異誘発アプローチの直前に行われる。
【０２２３】
ＩＩＩ．好ましい選択的突然変異誘発位置、接触および／または高頻度変異位置への修飾
典型的には、改善された親和性を有する抗体の選択は、上記第ＩＩ節および本明細書中に組み込まれる米国特許第６，９１４，１２８号に記載されているように、ファージディスプレイ法を用いて実施することができる。これは、ＣＤＲ残基の組み合わせを無作為に変異させること、および異なる配列の抗体を含有する大規模なライブラリーを作製することによって達成することができる。しかしながら、これらの選択法が機能するために、抗体−抗原反応は、長時間にわたって、抗原に対してより高い親和性の抗体の優先的結合を可能にするために平衡状態となる傾向がなければならない。親和性のあるレベル（すなわち、抗体Ｙ６１のレベル）が達成された時点で、選択された抗ＩＬ−１２抗体の親和性を改善するために、ファージディスプレイ法が使用された場合、（おそらく、抗原とファージ粒子間のさらなる非特異的相互作用のために）平衡状態を確立することができる選択条件を決定することはできない。従って、ファージディスプレイ法によって、さらに高い親和性を有する抗体を選択することはできない。従って、少なくともある種の抗体または抗原に対しては、高度に改善された結合特異性／親和性を有する抗体を選択する能力において、ファージディスプレイ法には限界がある。従って、この限界を克服するために、抗体のファージディスプレイ親和性成熟を必要としない選択的突然変異誘発アプローチと名づけられた方法が確立され、本発明によって提供される。この選択的突然変異誘発アプローチは、ファージディスプレイ系を用いた限界を克服するために開発されたが、この方法は、ファージディスプレイ系とともに使用することもできることに注意すべきである。さらに、選択的突然変異誘発アプローチは、あらゆる抗体の活性を改善するために使用することができる。
【０２２４】
抗体の活性（例えば、親和性または中和活性）を向上させるために、理想的には、重鎖および軽鎖の両方中のあらゆるＣＤＲ位置を他のあらゆる可能なアミノ酸残基に変異することが望まれる。しかしながら、抗体内には、平均して、７０のＣＤＲ位置が存在するので、このようなアプローチには、多大な時間と労力が必要である。従って、本発明の方法は、重鎖および／または軽鎖ＣＤＲ内のある選択された残基のみを変異させることによって、抗体の活性を改善することを可能にする。さらに、本発明の方法は、抗体の他の望ましい特性に影響を与えずに、抗体の活性を改善することを可能にする。
【０２２５】
一次配列または可変領域内でのそれらの位置に基づいて、抗体可変領域のいずれのアミノ酸残基が抗原と接触しているかを決定することは正確に予想できない。それにも関わらず、異なる特異性を有する抗体由来の配列の並置がＫａｂａｔ他によって実施されることにより、抗体間で著しく異なる可変領域内の局所的領域としてＣＤＲが同定された（Ｋａｂａｔ  ｅｔ  ａｌ．（１９７１）Ａｎｎ．ＮＹ  Ａｃａｄ．，  Ｓｃｉ．１９０：３８２−３９３，，Ｋａｂａｔ，  Ｅ．Ａ．，  ｅｔ  ａｌ．（１９９１）Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，  Ｆｉｆｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ  ａｎｄ  Ｈｕｍａｎ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ，  ＮＩＨ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｎｏ．９１−３２４２）。構造的研究は、抗原結合表面がＣＤＲ中に存在するアミノ酸残基によって形成されることを示した。ＣＤＲ外の他のアミノ酸残基は、構造的役割を果たし、または抗原結合に直接関与することも知られている。従って、各抗原抗体対に対して、ＣＤＲ内およびＣＤＲ外のアミノ酸残基が重要であり得る。
【０２２６】
Ｔｏｍｌｉｓｏｎ他による配列並置研究によって、重鎖および軽鎖ＣＤＲ１およびＣＤＲ２の中にならびに体細胞変異が頻繁に生じる部位であるκ鎖ＣＤＲ３の一部に多数の位置が同定された。（Ｔｏｍｌｉｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ（１９９６）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２５６：８１３−８１７）。特に、位置Ｈ３１、Ｈ３１Ｂ、Ｈ３３、Ｈ３３Ｂ、Ｈ５２Ｂ、Ｈ５６、Ｈ５８、Ｌ３０、Ｌ３１、Ｌ３１Ａ、Ｌ５０、Ｌ５３、Ｌ９１、Ｌ９２、Ｌ９３およびＬ９４が、体細胞変異が頻繁に生じる部位として同定された。しかしながら、この分析は、重要な重鎖ＣＤＲ３領域および抗体結合部位の中心に位置することが知られており、抗原との重要な相互作用を与える可能性を秘める軽鎖ＣＤＲ３の区域を除外している。さらに、Ｔｏｍｌｉｓｏｎ他は、体細胞の多様性単独では、抗原結合における特定のアミノ酸の役割を必ずしも予測せず、抗原に接触する保存されたアミノ酸残基および抗原と接触しない多岐にわたるアミノ酸残基を示唆しないことを提唱している。この結論は、抗体親和性に対する体細胞変異の役割に関する変異研究によってさらに裏付けられている（Ｓｈａｒｏｎ，（１９９０），ＰＮＡＳ，８７：４８１４−７）。高親和性抗ｐ−アゾフェニルアルソン酸（Ａｒｓ）抗体中の１９個の体細胞変異がそれらの対応する生殖系列残基と同時に置き換えられ、活性が２００倍低下した抗Ａｒｓ抗体の生殖系列バージョンが得られた。１９の体細胞変異のうちわずか３つを回復させることによって抗Ａｒｓ抗体の完全な親和性を回復することができ、抗原結合活性に寄与していない多くの体細胞変異が許容され得ることを示している。
【０２２７】
この結果は、１つには、抗体の多様性そのものによって説明することができる。未成熟Ｂ細胞は、多数の自己または非自己抗原を認識する低親和性抗体を当初産生し得る。さらに、抗体は、親和性成熟の過程において、自己反応性を引き起こし得る配列変動を受ける場合があり得る。このような低親和性抗体の高頻度変異は自己反応性を喪失させる役割を果たし（「負の選択」）、外来抗原に対する親和性を増加させ得る。従って、多数の抗体の一次および構造的データの分析は、（１）望ましくない抗原に対する親和性を減少させるプロセスと比較した、親和性成熟プロセスにおける体細胞高頻度変異部位の役割または（２）あるアミノ酸が、特異的な抗原抗体対の特性にどのように寄与するかを予測する方法を与えない。
【０２２８】
抗原認識における特定のアミノ酸残基の役割を明らかにするための他の試みは、抗原抗体複合体の多数の結晶構造を分析することによって為された（ＭａｃＣａｌｌｕｍ  ｅｔ  ａｌ．（１９９６）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２６２：７３２−７４５）。ＣＤＲ内およびＣＤＲ外に位置する位置の潜在的な役割が示された。分析された２６の構造のうち１０を超える構造において、抗原結合に関与するＣＤＲ中の位置には、重鎖中のＨ３１、Ｈ３３、Ｈ５０、Ｈ５２、Ｈ５３、Ｈ５４、Ｈ５６、Ｈ５８、Ｈ９５、Ｈ９６、Ｈ９７、Ｈ９８およびＨ１００ならびに軽鎖中のＬ３０Ａ、Ｌ３２、Ｌ９１、Ｌ９２、Ｌ９３、Ｌ９４、Ｌ９６が含まれた。しかしながら、著者は、これらおよび他の構造的データを用いた抗原接触の予測は、接触位置を過大にまたは過小に予測し得、異なる戦略を異なる抗原に対して適用しなければならない可能性があるという推測に至った。
【０２２９】
Ｐｉｎｉ他は、抗体親和性を素早く増加させるために、大規模なファージディスプレイライブラリー中の抗体ＣＤＲ配列中の複数の残基を無作為化することについて記載している（Ｐｉｎｉ  ｅｔ  ａｌ．（１９９８）Ｊ．Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．２７３：２１７６９−２１７７６）。しかしながら、Ｐｉｎｉ他によって論述されている高親和性抗体は、合計８つの位置に変異を有しており、必要とされるアミノ酸の最小に対して、可能な多数の組み合わせを調べなければならないために、抗体の親和性を改善するためにいずれの変化が絶対に必要とされるかという還元的（ｒｅｄｕｃｔｉｏｎａｒｙ）分析は非実用的なものとなる。
【０２３０】
さらに、複数残基の無作為化は、抗体の他の所望される特性を必ずしも保持し得ない。抗体の望ましい特性または特徴は本分野において認知されており、例えば、例えば他のタンパク質またはヒト組織との非交叉反応性の保持およびヒト生殖系列免疫グロブリン配列に近い抗体配列の保持、中和能の改善が含まれる。他の望ましい特性または特徴には、種の交叉反応性を保持する能力、エピトープ特異性を保持する能力および哺乳動物細胞中のタンパク質の高い発現レベルを保持する能力が含まれる。望ましい特性または特徴は、ＥＬＩＳＡ、競合的ＥＬＩＳＡ、インビトロおよびインビボ中和アッセイ（例えば、米国特許第６，９１４，１２８号の実施例３参照）、必要に応じてヒト、霊長類または他の源などの異なる源から得られた組織切片を用いた免疫組織化学および一過性発現または安定な発現を用いた哺乳動物細胞中での発現研究などの（但し、これらに限定されない。）本分野で認知された技術を用いて観察または測定することができる。
【０２３１】
さらに、Ｐｉｎｉ他の方法は、親和性を改善するために実際に必要とされる最少数より多い変化を導入する可能性があり、ヒト対象中の抗ヒト抗体（ＨＡＭＡ）形成の引き金を引く抗体をもたらし得る。
【０２３２】
さらに、他の箇所で論述されているように、ここに示されているファージディスプレイまたはその他の関連する方法（リボソームディスプレイなど）は、抗体と抗原間のある親和性に到達すると適切に機能しなくなる場合があり得、他のファージまたはリボソーム成分および抗原との相互作用などのさらなる相互作用のために、平衡に到達するために必要な条件が合理的な時間枠内に確立されない場合があり得る。
【０２３３】
当業者は、上に論述されている参考文献の教示から抗体の多様性の起源に関する興味深い科学的情報を収集し得る。しかしながら、本発明は、抗体の他の適切な特徴または望ましい特徴を保持しつつ、特異的な抗原抗体対の抗体親和性を増加させる方法を提供する。抗原結合など、複数の異なる特徴を特異的抗体に対して付与することの望ましさを考えると、これは特に重要である。
【０２３４】
出発抗体が保持される必要がある望ましい特性または特徴を有する場合には、選択的突然変異誘発アプローチは、抗体の活性を改善しながら、これらの望ましい特性を保持するための最良の戦略であり得る。例えば、Ｙ６１の突然変異誘発において、目的は、所望の特性を保持しながら、ｈＩＬ−１２に対する親和性を増加させることおよび抗体の中和能を改善することであった。Ｙ６１の所望される特性には、（１）他のタンパク質またはヒト組織との非交叉反応性の保持、（２）優れたエピトープ特異性の保持（すなわち、好ましくはｐ７０（ｐ４０／ｐ３５）ヘテロ二量体におけるｐ４０エピトープを認識することにより、遊離の可溶性ｐ４０からの結合妨害を抑制する。）、および（３）それぞれの生殖系列免疫グロブリン配列に可能な限り近い重鎖および軽鎖アミノ酸配列を有する抗体の作製が含まれた。
【０２３５】
一実施形態において、本発明の方法は、親和性および／または中和能を改善しながら、抗体の望ましい特性または特徴を保持するための戦略として、選択的突然変異誘発アプローチを提供する。「選択的突然変異誘発アプローチ」という用語は上に定義されているとおりであり、選択されたアミノ酸残基を個別に変異させる方法を含む。まず好ましい選択的突然変異誘発位置から、次いで接触位置から、次いで高頻度変異位置から、変異されるべきアミノ酸残基を選択し得る。選択された各位置は、少なくとも２つの他のアミノ酸残基へ変異させることが可能であり、抗体の所望の特性および抗体活性の改善の両者に対する変異の効果が測定される。
【０２３６】
選択的突然変異誘発アプローチは、
１）好ましい選択的突然変異誘発位置、２）接触位置、３）高頻度変異位置の順序で候補位置を選択する工程、抗体の重鎖および軽鎖可変領域内の位置の配置に基づいて候補位置に順位を付ける工程（ＣＤＲ３はＣＤＲ２より好ましく、ＣＤＲ２はＣＤＲ１より好ましい）、
順位の順に、候補の好ましい選択的突然変異誘発位置、高頻度変異および／または接触位置を、他の全ての可能なアミノ酸残基へと個別に変異させ、活性増強アミノ酸残基を決定するために、抗体の活性に対して各変異が及ぼす影響を分析する工程、
必要であれば、各活性増強アミノ酸残基の段階的な組み合わせを作製し、および抗体の活性に対する様々な組み合わせの効果を分析する工程；活性増強アミノ酸残基を有する変異抗体を選択し、アミノ酸置換の免疫原性の可能性に関して、アミノ酸置換の位置と種類に基づいて変異抗体を順位付けする工程を含む。生殖系列データベース中に記載されている可変領域配列とほぼ同じアミノ酸配列を含む変異抗体または他のヒト抗体と同等のアミノ酸配列を有する変異抗体に対して最も高い順位が与えられる。生殖系列配列または別のヒト抗体の配列のいずれかにおいて稀に遭遇されるアミノ酸置換を含有する変異抗体には、より低い順位が与えられる。生殖系列配列または別のヒト抗体の配列中で遭遇されないアミノ酸置換を有する変異抗体には、最も低い順位が与えられる。上述されているように、ＣＤＲ３中に配置された少なくとも１つの活性増強アミノ酸残基を含む変異抗体は、ＣＤＲ２中に配置されたものより好ましく、ＣＤＲ２中に配置されたものは、ＣＤＲ１中に配置されたものより好ましい。重鎖可変領域のＣＤＲは、軽鎖可変領域のＣＤＲより好ましい。
【０２３７】
変異抗体は、例えば対応する親抗体と比較したときの活性の改善に関して研究することもできる。変異抗体の活性の改善は、例えば、中和アッセイまたは表面プラズモン共鳴分析による結合特異性／親和性によって測定することができる（米国特許第６，９１４，１２８号の実施例３参照）。好ましくは、活性の改善は、親抗体より少なくとも２から２０倍高くなり得る。活性の改善は、親抗体より少なくとも「Ｘ１」から「Ｘ２」倍高くなり得、「Ｘ１」および「Ｘ２」は２と２０の間の整数（２から２０を含む。）であり、表記範囲内の範囲（例えば、２から１５、例えば、５から１０）を含む。
【０２３８】
活性増強アミノ酸残基を有する変異抗体は、少なくとも１つの他の望ましい特性が変異後に保持されているかどうかを測定するために研究することもできる。例えば、抗ｈＩＬ−１２抗体を用いて、（１）他のタンパク質またはヒト組織との非交叉反応性の保持、（２）エピトープ認識の保持（すなわち、好ましくはｐ７０（ｐ４０／ｐ３５）ヘテロ二量体におけるｐ４０エピトープを認識することにより、遊離の可溶性ｐ４０からの結合妨害を抑制する。）、および（３）それぞれの生殖系列免疫グロブリン配列に可能な限り近い重鎖および軽鎖アミノ酸配列を有する抗体の作製および生殖系列配列からの差の数に基づく、いずれがヒト免疫応答を惹起する可能性が最も低いかという測定に関して検査される。望ましい特性または特徴の保持が起こったかどうかを決定するために、２以上の活性増強アミノ酸残基（例えば、少なくとも２つまたは少なくとも３つの活性増強アミノ酸残基）を有する抗体に対する同じ観察を行うことができる。
【０２３９】
Ｙ６１の突然変異誘発における「選択的突然変異誘発アプローチ」の使用の例が以下に記載されている。各変異Ｈ３１Ｓ→Ｅ、Ｌ５０→ＹまたはＬ９４Ｇ→Ｙは、それぞれ、抗体の中和活性を改善した。しかしながら、組み合わせクローンを検査すると、組み合わせクローンＨ３１Ｓ→Ｅ＋Ｌ５０→Ｙ＋Ｌ９４Ｇ→Ｙの活性は、Ｌ５０→Ｙ＋Ｌ９４Ｇ→Ｙ（Ｊ６９５）より優れていなかった。従って、ＣＤＲ１の３１位の生殖系列アミノ酸残基ＳｅｒからＧｌｕへの変更は、Ｙ６１に対してＪ６９５の活性を改善させるのに不要であった。従って、選択的突然変異誘発アプローチは、最終活性に寄与する変化の最少数を特定し、これにより、最終抗体の免疫原性の可能性を低下させ、抗体の他の所望の特性を保持する。
【０２４０】
選択された突然変異誘発アプローチによって作製されたＶＨおよびＶＬをコードする単離されたＤＮＡは、第ＩＶ節に記載されているように、完全長抗体鎖遺伝子、Ｆａｂ断片遺伝子、ｓｃＦＶ遺伝子へ転化され得る。第ＩＶ節に詳しく記載されているように、様々な宿主細胞中に、選択された突然変異誘発アプローチによって作製されたＶＨおよびＶＬ領域の発現のために、重鎖および軽鎖をコードする発現ベクターを形質移入することができる。好ましい宿主細胞には、原核宿主細胞、例えば、イー・コリ（Ｅ．ｃｏｌｉ）または真核宿主細胞、例えば、酵母細胞、例えば、Ｓ．セレビサエ（Ｓ．ｃｅｒｅｖｉｓａｅ）が含まれる。最も好ましい真核宿主細胞は哺乳動物宿主細胞であり、第ＩＶ節に詳しく記載されている。
【０２４１】
選択的突然変異誘発アプローチは、他の手段による抗体の事前の親和性成熟なしに、改善された活性を有する抗体を作製する方法を提供する。選択的突然変異誘発アプローチは、逆転移に供された、改善された親和性を有する抗体を作製する方法を提供する。選択的突然変異誘発アプローチは、親和性成熟された抗体の活性を改善させる方法も提供する。
【０２４２】
当業者は、本分野で公知の標準的な抗体操作技術において、選択的突然変異誘発アプローチを使用できることを認識する。例には、ＣＤＲ移植抗体、キメラ抗体、ｓｃＦＶ断片、完全長抗体のＦａｂ断片および他の源（例えば、トランスジェニックマウス）から得られたヒト抗体が含まれるが、これらに限定されない。
【０２４３】
抗体の迅速な大規模変異分析には、リボソームディスプレイ技術を用いたインビトロ転写および翻訳が含まれる（例えば、Ｈａｎｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，（１９９７）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．９４：４９３７−４９４２；Ｄａｌｌ  Ａｃｑｕａ  ｅｔ  ａｌ．，（１９９８）Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｓｔｒｕｃ．Ｂｉｏｌ．８：４４３−４５０；Ｈｅ  ｅｔ  ａｌ．，（１９９７）Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄ  Ｒｅｓ．２５：５１３２−５１３４およびＫａｗａｓａｋｉに対して付与された米国特許第５，６４３，７６８号および米国特許第５，６５８，７５４号参照）。選択的突然変異誘発アプローチは、リボソームディスプレイ技術を用いて選択することができる、改善された活性を有する抗体を作製する方法も提供する。
【０２４４】
本発明の方法において、抗体またはその抗原結合部分は、ＨＣＶＲおよび／またはＬＣＶＲのＣＤＲ中の各位置を変化させることによってさらに修飾される。これらの修飾はファージディスプレイされた抗体中に施すことができるが、細菌、酵母または哺乳動物細胞発現系などの宿主系の他の種類中で発現される抗体を用いて実施できる点で、この方法は有利である。修飾のために選択されたＣＤＲ内の各位置は、接触および／または高頻度変異位置である位置を基礎とする。
【０２４５】
本明細書中に定義されている好ましい接触位置および高頻度変異位置は米国特許第６，９１４，１２８号の表３（米国特許第６，９１４，１２８号の添付書類Ａおよび本明細書に添付されている添付書類Ａの表３参照）中に示されており、本発明の方法に従うそれらの修飾は、米国特許第６，９１４，１２８号の実施例２に詳しく記載されている。好ましい接触位置は、Ｈ３０、Ｈ３１、Ｈ３１Ｂ、Ｈ３２、Ｈ３３、Ｈ３５、Ｈ５０、Ｈ５２、Ｈ５２Ａ、Ｈ５３、Ｈ５４、Ｈ５６、Ｈ５８、Ｈ９５、Ｈ９６、Ｈ９７、Ｈ９８、Ｈ１０１、Ｌ３０、Ｌ３１、Ｌ３２、Ｌ３４、Ｌ５０、Ｌ５２、Ｌ５３、Ｌ５５、Ｌ９１、Ｌ９２、Ｌ９３、Ｌ９４およびＬ９６からなる群から選択される。好ましい高頻度変異位置は、Ｈ３０、Ｈ３１、Ｈ３１Ｂ、Ｈ３２、Ｈ５２、Ｈ５６、Ｈ５８、Ｌ３０、Ｌ３１、Ｌ３２、Ｌ５３およびＬ９３からなる群から選択される。より好ましいアミノ酸残基（「好ましい選択的突然変異誘発位置」と称される。）は接触および高頻度変異位置の両方であり、Ｈ３０、Ｈ３１、Ｈ３１Ｂ、Ｈ３２、Ｈ３３、Ｈ５２、Ｈ５６、Ｈ５８、Ｌ３０、Ｌ３１、Ｌ３２、Ｌ５０、Ｌ９１、Ｌ９２、Ｌ９３、Ｌ９４からなる群から選択される。特に好ましい接触位置は、Ｌ５０およびＬ９４からなる群から選択される。
【０２４６】
好ましい活性増強アミノ酸残基は、Ｈ３０、Ｈ３１、Ｈ３１Ｂ、Ｈ３２、Ｈ３３、Ｈ３５、Ｈ５０、Ｈ５２、Ｈ５２Ａ、Ｈ５３、Ｈ５４、Ｈ５６、Ｈ５８、Ｈ９５、Ｈ９６、Ｈ９７、Ｈ９８、Ｈ１０１、Ｌ３０、Ｌ３１、Ｌ３２、Ｌ３４、Ｌ５０、Ｌ５２、Ｌ５３、Ｌ５５、Ｌ９１、Ｌ９２、Ｌ９３、Ｌ９４およびＬ９６からなる群から選択される位置に位置するアミノ酸残基を置換する。より好ましい活性増強アミノ酸残基は、位置Ｈ３０、Ｈ３１、Ｈ３１Ｂ、Ｈ３２、Ｈ３３、Ｈ５２、Ｈ５６、Ｈ５８、Ｌ３０、Ｌ３１、Ｌ３２、Ｌ５０、Ｌ９１、Ｌ９２、Ｌ９３、Ｌ９４に位置するアミノ酸残基を置換する。特に、好ましい活性増強アミノ酸残基は、Ｌ５０およびＬ９４からなる群から選択される位置に位置するアミノ酸残基を置換する。
【０２４７】
一般に、本発明の方法は、目的の親抗体またはその抗原結合部分の重鎖または軽鎖のＣＤＲ内の特定の好ましい選択的突然変異誘発位置、接触および／または高頻度変異位置を選択すること、（例えば、修飾された抗体の「ミニライブラリー」を作製するために、変異原性オリゴヌクレオチドを用いた遺伝学的手段により）その各位置を無作為に変異させること、または活性増強アミノ酸残基を同定するために、特異的な所望のアミノ酸に対する位置を変異させ、発現させることおよび（例えば、非ファージディスプレイ宿主系中で）修飾された抗体を精製すること、（例えば、ＢＩＡｃｏｒｅ分析によってｋｏｆｆ速度を測定することによって）抗原に対する修飾された抗体の活性を測定すること、必要に応じて、他のＣＤＲ位置に対してこれらの工程を反復すること、ならびに改善された活性を有することが示された各変異を組み合わせること、ならびにこの組み合わせが、親抗体よりさらにより大きな活性（例えば、親和性または中和能）を有する抗体またはその抗原結合部分を生成するかどうかを検査することを含む。
【０２４８】
従って、一実施形態において、本発明は、
ａ）親抗体またはその抗原結合部分を提供すること；
ｂ）相補性決定領域（ＣＤＲ）内の、１）好ましい選択的突然変異誘発位置、２）接触位置または３）高頻度変異位置を順に変異のために選択することにより、選択された好ましい選択的突然変異誘発位置、接触または高頻度変異位置を特定すること；
ｃ）前記選択された好ましい選択的突然変異誘発位置、接触または高頻度変異位置を少なくとも２つの他のアミノ酸残基へ個別に変異させ、これにより変異された抗体またはその抗原結合部分のパネルを作製すること；
ｄ）親抗体またはその抗原結合部分と比べて、変異された抗体またはその抗原結合部分のパネルの活性を評価すること；
ｅ）少なくとも１つの他の好ましい選択的突然変異誘発位置、接触または高頻度変異位置に対して、工程ａ）からｄ）を場合によって反復すること；
ｆ）組み合わせ抗体またはその抗原結合部分を形成するために、改善された活性を有することが示された各変異を親抗体またはその抗原結合部分中で組み合わせること；ならびに
ｇ）親抗体またはその抗原結合部分と比べて改善された活性を有する抗体またはその抗原結合部分が得られるまで、親抗体またはその抗原結合部分に対して組み合わせ抗体またはその抗原結合部分の活性を評価すること、を含む、抗体またはその抗原結合部分の活性を改善する方法を提供する。好ましくは、選択された一以上の抗体は、上記親抗体の少なくとも１つの望ましい特徴または特性を喪失せずにまたは保持しながら、改善された活性を有する。望ましい特徴または特性は、本分野で認知された技術を用いて、当業者によって測定または観察され得る。
【０２４９】
好ましい接触位置は、Ｈ３０、Ｈ３１、Ｈ３１Ｂ、Ｈ３２、Ｈ３３、Ｈ３５、Ｈ５０、Ｈ５２、Ｈ５２Ａ、Ｈ５３、Ｈ５４、Ｈ５６、Ｈ５８、Ｈ９５、Ｈ９６、Ｈ９７、Ｈ９８、Ｈ１０１、Ｌ３０、Ｌ３１、Ｌ３２、Ｌ３４、Ｌ５０、Ｌ５２、Ｌ５３、Ｌ５５、Ｌ９１、Ｌ９２、Ｌ９３、Ｌ９４およびＬ９６からなる群から選択される。好ましい高頻度変異位置は、Ｈ３０、Ｈ３１、Ｈ３１Ｂ、Ｈ３２、Ｈ５２、Ｈ５６、Ｈ５８、Ｌ３０、Ｌ３１、Ｌ３２、Ｌ５３およびＬ９３からなる群から選択される。より好ましい選択的突然変異誘発位置は、Ｈ３０、Ｈ３１、Ｈ３１Ｂ、Ｈ３２、Ｈ３３、Ｈ５２、Ｈ５６、Ｈ５８、Ｌ３０、Ｌ３１、Ｌ３２、Ｌ５０、Ｌ９１、Ｌ９２、Ｌ９３およびＬ９４からなる群から選択される。特に好ましい接触位置は、Ｌ５０およびＬ９４からなる群から選択される。
【０２５０】
別の実施形態において、本発明は、
ａ）親抗体またはその抗原結合部分を提供すること；
ｂ）相補性決定領域（ＣＤＲ）内の好ましい選択的突然変異誘発位置、接触または高頻度変異位置を変異のために選択すること；
ｃ）これにより、変異された抗体またはその抗原結合部分のパネルを作製ために、前記選択された好ましい選択的突然変異誘発位置、接触または高頻度変異位置を少なくとも２つの他のアミノ酸残基へ個別に変異すること；
ｄ）親抗体またはその抗原結合部分と比べて、変異された抗体またはその抗原結合部分のパネルの活性を評価することにより、活性増強アミノ酸残基を同定すること；
ｅ）少なくとも１つの他の好ましい選択的突然変異誘発位置、接触または高頻度変異位置に対して、工程ａ）からｄ）を場合によって反復すること；
ｆ）組み合わせ抗体またはその抗原結合部分を形成するために、改善された活性を有することが示された２つの各活性増強アミノ酸残基を親抗体またはその抗原結合部分中で組み合わせること；ならびに
ｇ）親抗体またはその抗原結合部分と比べて改善された活性を有する抗体またはその抗原結合部分が得られるまで、親抗体またはその抗原結合部分と比べて、２つの活性増強アミノ酸残基を有する組み合わせ抗体またはその抗原結合部分の活性を評価すること、
を含む、抗体またはその抗原結合部分の活性を改善する方法を提供する。
【０２５１】
好ましい接触位置は、Ｈ３０、Ｈ３１、Ｈ３１Ｂ、Ｈ３２、Ｈ３３、Ｈ３５、Ｈ５０、Ｈ５２、Ｈ５２Ａ、Ｈ５３、Ｈ５４、Ｈ５６、Ｈ５８、Ｈ９５、Ｈ９６、Ｈ９７、Ｈ９８、Ｈ１０１、Ｌ３０、Ｌ３１、Ｌ３２、Ｌ３４、Ｌ５０、Ｌ５２、Ｌ５３、Ｌ５５、Ｌ９１、Ｌ９２、Ｌ９３、Ｌ９４およびＬ９６からなる群から選択される。好ましい高頻度変異位置は、Ｈ３０、Ｈ３１、Ｈ３１Ｂ、Ｈ３２、Ｈ５２、Ｈ５６、Ｈ５８、Ｌ３０、Ｌ３１、Ｌ３２、Ｌ５３およびＬ９３からなる群から選択される。より好ましい選択的突然変異誘発位置は、Ｈ３０、Ｈ３１、Ｈ３１Ｂ、Ｈ３２、Ｈ３３、Ｈ５２、Ｈ５６、Ｈ５８、Ｌ３０、Ｌ３１、Ｌ３２、Ｌ５０、Ｌ９１、Ｌ９２、Ｌ９３およびＬ９４からなる群から選択される。特に好ましい接触位置は、Ｌ５０およびＬ９４からなる群から選択される。
【０２５２】
別の実施形態において、本発明は、
ａ）親抗体またはその抗原結合部分を提供すること；
ｂ）相補性決定領域（ＣＤＲ）内の好ましい選択的突然変異誘発位置、接触または高頻度変異位置を変異のために選択すること；
ｃ）変異された抗体またはその抗原結合部分のパネルを作製するために、前記選択された好ましい選択的突然変異誘発位置、接触または高頻度変異位置を少なくとも２つの他のアミノ酸残基へ個別に変異すること；
ｄ）親抗体またはその抗原結合部分と比べて、変異された抗体またはその抗原結合部分のパネルの活性を評価することにより、活性増強アミノ酸残基を同定すること；
ｅ）少なくとも１つの他の好ましい選択的突然変異誘発位置、接触または高頻度変異位置に対して、工程ａ）からｄ）を場合によって反復すること；
ｆ）組み合わせ抗体またはその抗原結合部分を形成するために、改善された活性を有することが示された３つの各活性増強アミノ酸残基を親抗体またはその抗原結合部分中で組み合わせること；ならびに
ｇ）親抗体またはその抗原結合部分と比べて改善された活性を有する抗体またはその抗原結合部分が得られるまで、親抗体またはその抗原結合部分と比べて、２つの活性増強アミノ酸残基を有する組み合わせ抗体またはその抗原結合部分の活性を評価すること、
を含む、抗体またはその抗原結合部分の活性を改善する方法を提供する。
【０２５３】
好ましくは、活性増強アミノ酸残基は、Ｈ３０、Ｈ３１、Ｈ３１Ｂ、Ｈ３２、Ｈ３３、Ｈ３５、Ｈ５０、Ｈ５２、Ｈ５２Ａ、Ｈ５３、Ｈ５４、Ｈ５６、Ｈ５８、Ｈ９５、Ｈ９６、Ｈ９７、Ｈ９８、Ｈ１０１、Ｌ３０、Ｌ３１、Ｌ３２、Ｌ３４、Ｌ５０、Ｌ５２、Ｌ５３、Ｌ５５、Ｌ９１、Ｌ９２、Ｌ９３、Ｌ９４およびＬ９６からなる群から選択される位置に位置するアミノ酸残基を置換する。
【０２５４】
各選択された位置の突然変異誘発に続いて、各クローン中の選択された位置の中にいずれのアミノ酸残基が導入されたかを特定するために、変異されたクローンの配列を決定することができる。統計学的に１０から１５の特有の抗体を与えるはずであるクローンの少数（例えば、約２４）を配列決定のために選択することができるのに対して、選択された位置に全ての可能な置換を有する抗体が確実に同定されるようにするために、より多数のクローン（例えば、６０超）を配列決定することができる。
【０２５５】
一実施形態において、まず、重鎖および／または軽鎖のＣＤＲ３領域内の接触および／または高頻度変異位置が、突然変異誘発のために選択される。しかしながら、ファージディスプレイ選択を介したＣＤＲ３領域の無作為突然変異誘発によって、インビトロで既に親和性成熟されている抗体に関しては、好ましくは、まず、重鎖および／または軽鎖のＣＤＲ１またはＣＤＲ２内の接触および／または高頻度変異位置を選択することが好ましい場合があり得る。
【０２５６】
より好ましい実施形態において、まず、重鎖および／または軽鎖のＣＤＲ３領域内の好ましい選択的突然変異誘発位置が、突然変異誘発のために選択される。しかしながら、ファージディスプレイ選択を介したＣＤＲ３領域の無作為突然変異誘発によって、インビトロで既に親和性成熟されている抗体に関しては、まず、重鎖および／または軽鎖のＣＤＲ１またはＣＤＲ２内の好ましい選択的突然変異誘発位置を選択することが好ましい場合があり得る。
【０２５７】
別の好ましい実施形態において、選択的突然変異誘発アプローチによる選択された抗体の最適化は、以下のようにして、順次に行われる。まず、Ｈ３０、Ｈ３１、Ｈ３１Ｂ、Ｈ３２、Ｈ３３、Ｈ５２、Ｈ５６、Ｈ５８、Ｌ３０、Ｌ３１、Ｌ３２、Ｌ５０、Ｌ９１、Ｌ９２、Ｌ９３、Ｌ９４からなる群から選択される好ましい選択的突然変異誘発位置を、それぞれ、少なくとも２つの他のアミノ酸（好ましくは、５から１４の他のアミノ酸）へ変異し、増加した親和性、中和能に関して（および、おそらくは、他の箇所に論述されている少なくとも１つの他の保持された特徴または特性に関しても）、得られた抗体を性質決定する。単一の好ましい選択的突然変異誘発位置の変異が、親和性または中和能を全くまたは十分に増加させず、および好ましい選択的突然変異誘発位置中のアミノ酸を置換する複数の活性増強アミノ酸の組み合わせさえ、目標活性（親和性および／または中和能を含む。）を満たす組み合わせ抗体をもたらさない場合には、Ｈ３５、Ｈ５０、Ｈ５３、Ｈ５４、Ｈ９５、Ｈ９６、Ｈ９７、Ｈ９８、Ｌ３０ＡおよびＬ９６からなる群から得られる選択的突然変異誘発のために、さらなるアミノ酸残基が選択され、それぞれ、少なくとも２つの他のアミノ酸（好ましくは、５から１４の他のアミノ酸）へ変異され、増加した親和性、中和能に関して（および、おそらくは、他の箇所に論述されている少なくとも１つの他の保持された特徴または特性に関しても）、得られた抗体を性質決定する。
【０２５８】
Ｈ３５、Ｈ５０、Ｈ５３、Ｈ５４、Ｈ９５、Ｈ９６、Ｈ９７、Ｈ９８、Ｌ３０ＡおよびＬ９６からなる群から選択される単一のアミノ酸残基の変異が、活性（親和性および／または中和能を含む。）を全くまたは十分に増加させず、およびこれらの位置中のアミノ酸を置換する複数の活性増強アミノ酸の組み合わせさえ、目標とされる活性（親和性および／または標的中和能を含む。）を満たす組み合わせ抗体をもたらさない場合には、Ｈ３３Ｂ、Ｈ５２ＢおよびＬ３１Ａからなる群から、選択的突然変異誘発のために、さらなるアミノ酸残基が選択され、それぞれ、少なくとも２つの他のアミノ酸（好ましくは、５から１４の他のアミノ酸）へ変異され、増加した親和性、中和能に関して（および、おそらくは、他の箇所に論述されている少なくとも１つの他の保持された特徴または特性に関しても）、得られた抗体を性質決定する。
【０２５９】
順次行われる選択的突然変異誘発アプローチは、所望の活性（親和性および中和能を含む。）を有する抗体が同定された時点で直ちに、上に概説されている工程のいずれにおいても終了し得ることを理解すべきである。予め選択された位置の突然変異誘発が活性増強アミノ酸残基を同定したが、組み合わせ抗体が、活性（親和性および／または中和能を含む。）に対する目標の組をなお満たさない場合、および／または同定された活性増強アミノ酸が他の望ましい特徴にも影響を及ぼし、従って、許容できない場合には、残りのＣＤＲ残基が突然変異誘発に供せられ得る（ＩＶ節参照）。
【０２６０】
本発明の方法は、所定の目標活性（例えば、所定の親和性および／または中和能および／または所望の特性もしくは特徴）に到達するために、抗体またはその抗原結合部分の活性を改善するために使用することができる。
【０２６１】
従って、本発明は、
ａ）親抗体、その抗原結合部分を提供すること；
ｂ）Ｈ３０、Ｈ３１、Ｈ３１Ｂ、Ｈ３２、Ｈ３３、Ｈ５２、Ｈ５６、Ｈ５８、Ｌ３０、Ｌ３１、Ｌ３２、Ｌ５０、Ｌ９１、Ｌ９２、Ｌ９３、Ｌ９４からなる群から選択される好ましい選択的突然変異誘発位置を選択すること；
ｃ）変異された抗体またはその抗原結合部分の第一のパネルを作製するために、選択された好ましい選択的突然変異誘発位置を少なくとも２つの他のアミノ酸残基へ個別に変異すること；
ｄ）単一の選択的突然変異誘発位置の変異が所定の目標活性または部分的目標活性を有する抗体またはその抗原結合部分を与えるかどうかを決定するために、変異された抗体またはその抗原結合部分の第一のパネルの活性を評価すること；
ｅ）組み合わせ抗体またはその抗原結合部分を形成するために、改善された活性を有することが示された各変異を、段階的な様式で、親抗体またはその抗原結合部分中に組み合わせること；
ｆ）組み合わせ抗体またはその抗原結合部分が所定の目標活性または部分的目標活性を有するかどうかを決定するために、組み合わせ抗体またはその抗原結合部分の活性を評価すること；
ｇ）工程ｄ）またはｆ）が所定の目標活性を有する抗体もしくはその抗原結合部分をもたらさず、または部分活性を有するに過ぎない抗体をもたらした場合には、変異された抗体またはその抗原結合部分の第二のパネルを作製するために、Ｈ３５、Ｈ５０、Ｈ５３、Ｈ５４、Ｈ９５、Ｈ９６、Ｈ９７、Ｈ９８、Ｌ３０ＡおよびＬ９６からなる群から選択されるさらなるアミノ酸残基を少なくとも２つの他のアミノ酸残基へ変異させること、
ｈ）Ｈ３５、Ｈ５０、Ｈ５３、Ｈ５４、Ｈ９５、Ｈ９６、Ｈ９７、Ｈ９８、Ｌ３０ＡおよびＬ９６からなる群から選択される単一のアミノ酸残基の変異が所定の目標活性または部分活性を有する抗体またはその抗原結合部分をもたらすかどうかを決定するために、変異された抗体またはその抗原結合部分の第二のパネルの活性を評価すること；
ｉ）組み合わせ抗体またはその抗原結合部分を形成するために、改善された活性を有することが示された工程ｇ）の各変異を、段階的な様式で、親抗体またはその抗原結合部分中に組み合わせること；
ｊ）組み合わせ抗体またはその抗原結合部分が所定の目標活性または部分的目標活性を有するかどうかを決定するために、組み合わせ抗体またはその抗原結合部分の活性を評価すること；
ｋ）工程ｈ）またはｊ）が所定の目標活性を有する抗体もしくはその抗原結合部分をもたらさず、または部分活性を有するに過ぎない抗体をもたらした場合には、変異された抗体またはその抗原結合部分の第三のパネルを作製するために、Ｈ３３Ｂ、Ｈ５２ＢおよびＬ３１Ａからなる群から選択されるさらなるアミノ酸残基を少なくとも２つの他のアミノ酸残基へ変異させること；
ｌ）Ｈ３３Ｂ、Ｈ５２ＢおよびＬ３１Ａからなる群から選択される単一のアミノ酸残基の変異が所定の目標活性または部分活性を有する抗体またはその抗原結合部分をもたらすかどうかを決定するために、変異された抗体またはその抗原結合部分の第三のパネルの活性を評価すること；
ｍ）組み合わせ抗体またはその抗原結合部分を形成するために、改善された活性を有することが示された工程ｋ）の各変異を、段階的な様式で、親抗体またはその抗原結合部分中に組み合わせること；
ｎ）組み合わせ抗体またはその抗原結合部分が所定の目標活性を有するかどうかを決定するために、組み合わせ抗体またはその抗原結合部分の活性を評価し、これにより、所定の目標活性を有する抗体またはその抗原結合部分を与えること、を含む、所定の目標活性を達成するために、抗体またはその抗原結合部分の活性を改善する方法を提供する。
【０２６２】
ＰＣＲアセンブリー、Ｋｕｎｋｅｌ（ｄｕｔ−ｕｎｇ−）およびチオリン酸（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｓｃｕｌｐｔｏｒ  ｋｉｔ）オリゴヌクレオチド指定突然変異誘発を含む多数の突然変異誘発法を使用することができる。
【０２６３】
変異された抗体を発現させるために、細菌、酵母、バキュロウイルスおよび哺乳動物の発現系（およびファージディスプレイ発現系）を含む、多様な宿主発現系を使用することができる。適切な細菌性発現ベクターの例は、ｐＵＣ１１９（Ｓｆｉ）である。他の抗体発現系が本分野において公知であり、および／または以下のＶ節に記載されている。
【０２６４】
本発明の方法によって作製された、修飾された抗体またはその抗原結合部分は、選択のために、ファージディスプレイ法に依存することなく同定することができる。従って、本発明の方法は、ファージディスプレイ系中での選択によって得られるが、ファージディスプレイ系中での突然変異誘発によって、その活性をさらに改善することができない組換え親抗体またはその抗原結合部分の活性を改善するのに特に有利である。
【０２６５】
従って、別の実施形態において、本発明は、
ａ）ファージディスプレイ系における選択によって取得されたが、前記ファージディスプレイ系中での突然変異誘発によって、その活性をさらに改善することができない組換え親抗体またはその抗原結合部分を提供すること；
ｂ）変異のために相補性決定領域（ＣＤＲ）内の好ましい選択的突然変異誘発位置、接触または高頻度変異位置を選択することにより、選択された接触または高頻度変異位置を特定すること；
ｃ）前記選択された好ましい選択的突然変異誘発位置、接触または高頻度変異位置を少なくとも２つの他のアミノ酸残基へ個別に変異させ、それにより変異された抗体またはその抗原結合部分のパネルを作製し、非ファージディスプレイ系中で前記パネルを発現させること；
ｄ）親抗体またはその抗原結合部分と比べて、変異された抗体またはその抗原結合部分のパネルの活性を評価すること；
ｅ）少なくとも１つの他の好ましい選択的突然変異誘発位置、接触または高頻度変異位置に対して、工程ｂ）からｄ）を場合によって反復すること；
ｆ）組み合わせ抗体またはその抗原結合部分を形成するために、改善された活性を有することが示された各変異を親抗体またはその抗原結合部分中に組み合わせること；ならびに
ｇ）親抗体またはその抗原結合部分と比べて改善された活性を有する抗体またはその抗原結合部分が得られるまで、親抗体またはその抗原結合部分に対して組み合わせ抗体またはその抗原結合部分の活性を評価すること、
を含む、抗体またはその抗原結合部分の親和性を改善する方法を提供する。
【０２６６】
好ましい接触位置は、Ｈ３０、Ｈ３１、Ｈ３１Ｂ、Ｈ３２、Ｈ３３、Ｈ３５、Ｈ５０、Ｈ５２、Ｈ５２Ａ、Ｈ５３、Ｈ５４、Ｈ５６、Ｈ５８、Ｈ９５、Ｈ９６、Ｈ９７、Ｈ９８、Ｈ１０１、Ｌ３０、Ｌ３１、Ｌ３２、Ｌ３４、Ｌ５０、Ｌ５２、Ｌ５３、Ｌ５５、Ｌ９１、Ｌ９２、Ｌ９３、Ｌ９４およびＬ９６からなる群から選択される。好ましい高頻度変異位置は、Ｈ３０、Ｈ３１、Ｈ３１Ｂ、Ｈ３２、Ｈ５２、Ｈ５６、Ｈ５８、Ｌ３０、Ｌ３１、Ｌ３２、Ｌ５３およびＬ９３からなる群から選択される。より好ましい選択的突然変異誘発位置は、Ｈ３０、Ｈ３１、Ｈ３１Ｂ、Ｈ３２、Ｈ３３、Ｈ５２、Ｈ５６、Ｈ５８、Ｌ３０、Ｌ３１、Ｌ３２、Ｌ５０、Ｌ９１、Ｌ９２、Ｌ９３およびＬ９４からなる群から選択される。特に好ましい接触位置は、Ｌ５０およびＬ９４からなる群から選択される。
【０２６７】
利用可能な方法を用いて、上に論述されている抗体の他の特性または特徴を保持しながら、増加された結合親和性および中和能を有する抗体を誘導することは不可能であり、または極めて手間がかかる。しかしながら、本発明の方法は、このような抗体を容易に同定することができる。本発明の方法に供される抗体は、あらゆる採取源に由来し得る。
【０２６８】
従って、別の実施形態において、本発明は、
ａ）組換え親抗体またはその抗原結合部分を提供すること；
ｂ）変異のために相補性決定領域（ＣＤＲ）内の好ましい選択的突然変異誘発位置、接触または高頻度変異位置を選択することにより、選択された好ましい選択的突然変異誘発位置、接触または高頻度変異位置を特定すること；
ｃ）前記選択された好ましい選択的突然変異誘発位置、接触または高頻度変異位置を少なくとも２つの他のアミノ酸残基へ個別に変異させ、それにより変異された抗体またはその抗原結合部分のパネルを作製し、適切な発現系中で前記パネルを発現させること；
ｄ）親抗体またはその抗原結合部分と比べて、変異された抗体またはその抗原結合部分のパネルの活性を評価することにより、活性増強アミノ酸残基を同定すること；
ｅ）親抗体またはその抗原結合部分と比べて改善された活性および少なくとも１つの保持された特性または特徴を有する抗体またはその抗原結合部分が得られるまで、少なくとも１つの他の特性または特徴に関して（該特性または特徴は、抗体中に保持される必要がある特性または特徴である。）、親抗体またはその抗原結合部分と比べて、変異された抗体またはその抗原結合部分のパネルを評価すること、
を含む、抗体またはその抗原結合部分の活性を改善する方法を提供する。
【０２６９】
好ましい実施形態において、接触位置はＨ３０、Ｈ３１、Ｈ３１Ｂ、Ｈ３２、Ｈ３３、Ｈ３５、Ｈ５０、Ｈ５２、Ｈ５２Ａ、Ｈ５３、Ｈ５４、Ｈ５６、Ｈ５８、Ｈ９５、Ｈ９６、Ｈ９７、Ｈ９８、Ｈ１０１、Ｌ３０、Ｌ３１、Ｌ３２、Ｌ３４、Ｌ５０、Ｌ５２、Ｌ５３、Ｌ５５、Ｌ９１、Ｌ９２、Ｌ９３、Ｌ９４およびＬ９６からなる群から選択され、ならびに他の特徴は１）他のタンパク質またはヒト組織との非交叉反応性の保持、２）エピトープ認識の保持（すなわち、ｐ４０エピトープ、好ましくはｐ７０（遊離の可溶性ｐ４０からの結合妨害を抑制するｐ４０／ｐ３５ヘテロ二量体）におけるｐ４０エピトープを認識する。）および／または３）生殖系列免疫グロブリン配列に近い抗体を産生することから選択される。
【０２７０】
別の好ましい実施形態において、高頻度変異位置は、Ｈ３０、Ｈ３１、Ｈ３１Ｂ、Ｈ３２、Ｈ５２、Ｈ５６、Ｈ５８、Ｌ３０、Ｌ３１、Ｌ３２、Ｌ５３およびＬ９３からなる群から選択され、ならびに他の特徴は、１）他のタンパク質またはヒト組織との非交叉反応性の保持、２）エピトープ認識の保持（すなわち、ｐ４０エピトープ、好ましくはｐ７０（遊離の可溶性ｐ４０からの結合妨害を抑制するｐ４０／ｐ３５ヘテロ二量体）におけるｐ４０エピトープを認識する。）および／または３）生殖系列免疫グロブリン配列に近い抗体を産生することから選択される。
【０２７１】
より好ましい実施形態において、選択的突然変異誘発のための残基はＨ３０、Ｈ３１、Ｈ３１Ｂ、Ｈ３２、Ｈ３３、Ｈ５２、Ｈ５６、Ｈ５８、Ｌ３０、Ｌ３１、Ｌ３２、Ｌ５０、Ｌ９１、Ｌ９２、Ｌ９３、Ｌ９４からなる群から得られる好ましい選択的突然変異誘発位置から選択され、ならびに他の特徴は１）他のタンパク質またはヒト組織との非交叉反応性の保持、２）エピトープ認識の保持（すなわち、ｐ４０エピトープ、好ましくはｐ７０（遊離の可溶性ｐ４０からの結合妨害を抑制するｐ４０／ｐ３５ヘテロ二量体）におけるｐ４０エピトープを認識する。）および／または３）生殖系列免疫グロブリン配列に近い抗体を産生することから選択される。
【０２７２】
より好ましい実施形態において、接触位置は、Ｌ５０およびＬ９４からなる群より選択され、他の特徴は１）他のタンパク質またはヒト組織との非交叉反応性の保持、２）エピトープ認識の保持（すなわち、ｐ４０エピトープ、好ましくはｐ７０（遊離の可溶性ｐ４０からの結合妨害を抑制するｐ４０／ｐ３５ヘテロ二量体）におけるｐ４０エピトープを認識する。）および／または３）生殖系列免疫グロブリン配列に近い抗体を産生することから選択される。
【０２７３】
従って、特異的な抗原に対する抗体の親和性が改善されるべきであるが、ファージディスプレイ（またはリボソームディスプレイを含む関連する系）法がもはや適用可能でなく、他の望ましい特性または特徴が保持されるべき場合には、本発明の方法を使用することができる。従って、別の実施形態において、本発明は、
ａ）ファージディスプレイ系における選択によって取得されたが、前記ファージディスプレイ系中での突然変異誘発によって、その活性をさらに改善することができない組換え親抗体またはその抗原結合部分を準備すること、
ｂ）変異のために相補性決定領域（ＣＤＲ）内の好ましい選択的突然変異誘発位置、接触または高頻度変異位置を選択することにより、選択された好ましい選択的突然変異誘発位置、接触または高頻度変異位置を特定すること、
ｃ）前記選択された好ましい選択的突然変異誘発位置、接触または高頻度変異位置を少なくとも２つの他のアミノ酸残基へ個別に変異させ、それにより変異された抗体またはその抗原結合部分のパネルを作製し、非ファージディスプレイ系中で前記パネルを発現させること、
ｄ）親抗体またはその抗原結合部分と比べて、変異された抗体またはその抗原結合部分のパネルの活性を評価することにより、活性増強アミノ酸残基を同定すること、
ｅ）親抗体またはその抗原結合部分と比べて改善された活性および少なくとも１つの保持された特性または特徴を有する抗体またはその抗原結合部分が得られるまで、少なくとも１つの他の特性または特徴（該特性または特徴は保持される必要がある特性または特徴である。）に関して、親抗体またはその抗原結合部分と比べて、変異された抗体またはその抗原結合部分のパネルを評価すること、
ｆ）少なくとも１つの他の好ましい選択的突然変異誘発位置、接触または高頻度変異位置に対して、工程ａ）からｅ）を場合によって反復すること、
ｇ）組み合わせ抗体またはその抗原結合部分を形成するために、改善された活性および少なくとも１つの保持された特性または特徴を有することが示された少なくとも２つの各活性増強アミノ酸残基を親抗体またはその抗原結合部分中で組み合わせることならびに
ｈ）親抗体またはその抗原結合部分と比べて改善された活性および少なくとも１つの保持された他の特性または特徴を有する抗体またはその抗原結合部分が得られるまで、親抗体またはその抗原結合部分に対して組み合わせ抗体またはその抗原結合部分の活性を評価すること
を含む、抗体またはその抗原結合部分の活性を改善する方法を提供する。
【０２７４】
好ましい実施形態において、接触位置は、Ｈ３０、Ｈ３１、Ｈ３１Ｂ、Ｈ３２、Ｈ３３、Ｈ３５、Ｈ５０、Ｈ５２、Ｈ５２Ａ、Ｈ５３、Ｈ５４、Ｈ５６、Ｈ５８、Ｈ９５、Ｈ９６、Ｈ９７、Ｈ９８、Ｈ１０１、Ｌ３０、Ｌ３１、Ｌ３２、Ｌ３４、Ｌ５０、Ｌ５２、Ｌ５３、Ｌ５５、Ｌ９１、Ｌ９２、Ｌ９３、Ｌ９４およびＬ９６からなる群より選択され、他の特徴は１）他のタンパク質またはヒト組織との非交叉反応性の保持、２）エピトープ認識の保持（すなわち、ｐ４０エピトープ、好ましくはｐ７０（遊離の可溶性ｐ４０からの結合妨害を抑制するｐ４０／ｐ３５ヘテロ二量体）におけるｐ４０エピトープを認識する。）および／または３）生殖系列免疫グロブリン配列に近い抗体を産生することから選択される。
【０２７５】
別の好ましい実施形態において、高頻度変異位置は、Ｈ３０、Ｈ３１、Ｈ３１Ｂ、Ｈ３２、Ｈ５２、Ｈ５６、Ｈ５８、Ｌ３０、Ｌ３１、Ｌ３２、Ｌ５３およびＬ９３からなる群より選択され、他の特徴は１）他のタンパク質またはヒト組織との非交叉反応性の保持、２）エピトープ認識の保持（すなわち、ｐ４０エピトープ、好ましくはｐ７０（遊離の可溶性ｐ４０からの結合妨害を抑制するｐ４０／ｐ３５ヘテロ二量体）におけるｐ４０エピトープを認識する。）および／または３）生殖系列免疫グロブリン配列に近い抗体を産生することから選択される。
【０２７６】
より好ましい実施形態において、選択的突然変異誘発のための残基は、Ｈ３０、Ｈ３１、Ｈ３１Ｂ、Ｈ３２、Ｈ３３、Ｈ５２、Ｈ５６、Ｈ５８、Ｌ３０、Ｌ３１、Ｌ３２、Ｌ５０、Ｌ９１、Ｌ９２、Ｌ９３、Ｌ９４からなる群からの好ましい選択的突然変異誘発位置から選択され、他の特徴は１）他のタンパク質またはヒト組織との非交叉反応性の保持、２）エピトープ認識の保持（すなわち、ｐ４０エピトープ、好ましくはｐ７０（遊離の可溶性ｐ４０からの結合妨害を抑制するｐ４０／ｐ３５ヘテロ二量体）におけるｐ４０エピトープを認識する。）および／または３）生殖系列免疫グロブリン配列に近い抗体を産生することから選択される。
【０２７７】
より好ましい実施形態において、接触位置は、Ｌ５０およびＬ９４からなる群より選択され、他の特徴は１）他のタンパク質またはヒト組織との非交叉反応性の保持、２）エピトープ認識の保持（すなわち、ｐ４０エピトープ、好ましくはｐ７０（遊離の可溶性ｐ４０からの結合妨害を抑制するｐ４０／ｐ３５ヘテロ二量体）におけるｐ４０エピトープを認識する。）および／または３）生殖系列免疫グロブリン配列に近い抗体を産生することから選択される。
【０２７８】
別の実施形態において、本発明は、
ａ）ファージディスプレイ系における選択によって取得されたが、前記ファージディスプレイ系中での突然変異誘発によって、その活性をさらに改善することができない組換え親抗体またはその抗原結合部分を準備すること、
ｂ）変異のために相補性決定領域（ＣＤＲ）内の好ましい選択的突然変異誘発位置、接触または高頻度変異位置を選択することにより、選択された接触または高頻度変異位置を同定すること、
ｃ）前記選択された好ましい選択的突然変異誘発位置、接触または高頻度変異位置を少なくとも２つの他のアミノ酸残基へ個別に変異させ、それにより変異された抗体またはその抗原結合部分のパネルを作製し、非ファージディスプレイ系中で前記パネルを発現させること、
ｄ）親抗体またはその抗原結合部分と比べて、変異された抗体またはその抗原結合部分のパネルの活性を評価することにより、活性増強アミノ酸残基を同定することおよび
ｅ）親抗体またはその抗原結合部分と比べて改善された活性および少なくとも１つの保持された特性または特徴を有する抗体またはその抗原結合部分が得られるまで、少なくとも１つの他の特性または特徴（該特性または特徴は保持される必要がある特性または特徴である。）に関して、親抗体またはその抗原結合部分と比べて、変異された抗体またはその抗原結合部分のパネルを評価すること
を含む、抗体またはその抗原結合部分の活性を改善する方法を提供する。
【０２７９】
好ましい実施形態において、接触位置は、Ｈ３０、Ｈ３１、Ｈ３１Ｂ、Ｈ３２、Ｈ３３、Ｈ３５、Ｈ５０、Ｈ５２、Ｈ５２Ａ、Ｈ５３、Ｈ５４、Ｈ５６、Ｈ５８、Ｈ９５、Ｈ９６、Ｈ９７、Ｈ９８、Ｈ１０１、Ｌ３０、Ｌ３１、Ｌ３２、Ｌ３４、Ｌ５０、Ｌ５２、Ｌ５３、Ｌ５５、Ｌ９１、Ｌ９２、Ｌ９３、Ｌ９４およびＬ９６からなる群より選択され、他の特徴は１）他のタンパク質またはヒト組織との非交叉反応性の保持、２）エピトープ認識の保持（すなわち、ｐ４０エピトープ、好ましくはｐ７０（遊離の可溶性ｐ４０からの結合妨害を抑制するｐ４０／ｐ３５ヘテロ二量体）におけるｐ４０エピトープを認識する。）および／または３）生殖系列免疫グロブリン配列に近い抗体を産生することから選択される。
【０２８０】
別の好ましい実施形態において、高頻度変異位置は、Ｈ３０、Ｈ３１、Ｈ３１Ｂ、Ｈ３２、Ｈ５２、Ｈ５６、Ｈ５８、Ｌ３０、Ｌ３１、Ｌ３２、Ｌ５３およびＬ９３からなる群より選択され、他の特徴は１）他のタンパク質またはヒト組織との非交叉反応性の保持、２）エピトープ認識の保持（すなわち、ｐ４０エピトープ、好ましくはｐ７０（遊離の可溶性ｐ４０からの結合妨害を抑制するｐ４０／ｐ３５ヘテロ二量体）におけるｐ４０エピトープを認識する。）および／または３）生殖系列免疫グロブリン配列に近い抗体を産生することから選択される。
【０２８１】
より好ましい実施形態において、選択的突然変異誘発のための残基は、Ｈ３０、Ｈ３１、Ｈ３１Ｂ、Ｈ３２、Ｈ３３、Ｈ５２、Ｈ５６、Ｈ５８、Ｌ３０、Ｌ３１、Ｌ３２、Ｌ５０、Ｌ９１、Ｌ９２、Ｌ９３、Ｌ９４からなる群からの好ましい選択的突然変異誘発位置から選択され、他の特徴は１）他のタンパク質またはヒト組織との非交叉反応性の保持、２）エピトープ認識の保持（すなわち、ｐ４０エピトープ、好ましくはｐ７０（遊離の可溶性ｐ４０からの結合妨害を抑制するｐ４０／ｐ３５ヘテロ二量体）におけるｐ４０エピトープを認識する。）および／または３）生殖系列免疫グロブリン配列に近い抗体を産生することから選択される。
【０２８２】
より好ましい実施形態において、接触位置は、Ｌ５０およびＬ９４からなる群より選択され、他の特徴は１）他のタンパク質またはヒト組織との非交叉反応性の保持、２）エピトープ認識の保持（すなわち、ｐ４０エピトープ、好ましくはｐ７０（遊離の可溶性ｐ４０からの結合妨害を抑制するｐ４０／ｐ３５ヘテロ二量体）におけるｐ４０エピトープを認識する。）および／または３）生殖系列免疫グロブリン配列に近い抗体を産生することから選択される。
【０２８３】
別の実施形態において、本発明は、
ａ）ファージディスプレイ系における選択によって取得されたが、前記ファージディスプレイ系中での突然変異誘発によって、その活性をさらに改善することができない組換え親抗体またはその抗原結合部分を準備すること、
ｂ）変異のために相補性決定領域（ＣＤＲ）内の好ましい選択的突然変異誘発位置、接触または高頻度変異位置を選択することにより、選択された接触または高頻度変異位置を同定すること、
ｃ）前記選択された好ましい選択的突然変異誘発位置、接触または高頻度変異位置を少なくとも２つの他のアミノ酸残基へ個別に変異させ、それにより変異された抗体またはその抗原結合部分のパネルを作製し、非ファージディスプレイ系中で前記パネルを発現させること、
ｄ）親抗体またはその抗原結合部分と比べて、変異された抗体またはその抗原結合部分のパネルの活性を評価することにより、活性増強アミノ酸残基を同定すること、
ｅ）親抗体またはその抗原結合部分と比べて改善された活性および少なくとも１つの保持された特徴を有する抗体またはその抗原結合部分が得られるまで、少なくとも１つの他の特性または特徴（該特性または特徴は保持される必要がある特性または特徴である。）に関して、親抗体またはその抗原結合部分と比べて、変異された抗体またはその抗原結合部分のパネルを評価すること、
ｆ）少なくとも１つの他の好ましい選択的突然変異誘発位置、接触または高頻度変異位置に対して、工程ａ）からｅ）を場合によって反復すること、
ｇ）組み合わせ抗体またはその抗原結合部分を形成するために、改善された活性および少なくとも１つの保持された他の特徴を有することが示された少なくとも２つの各活性増強アミノ酸残基を親抗体またはその抗原結合部分中で組み合わせることならびに
ｈ）親抗体またはその抗原結合部分と比べて改善された活性および少なくとも１つの保持された他の特性または特徴を有する抗体またはその抗原結合部分が得られるまで、親抗体またはその抗原結合部分に対して組み合わせ抗体またはその抗原結合部分の活性を評価すること
を含む、抗体またはその抗原結合部分の活性を改善する方法を提供する。
【０２８４】
好ましい実施形態において、接触位置は、Ｈ３０、Ｈ３１、Ｈ３１Ｂ、Ｈ３２、Ｈ３３、Ｈ３５、Ｈ５０、Ｈ５２、Ｈ５２Ａ、Ｈ５３、Ｈ５４、Ｈ５６、Ｈ５８、Ｈ９５、Ｈ９６、Ｈ９７、Ｈ９８、Ｈ１０１、Ｌ３０、Ｌ３１、Ｌ３２、Ｌ３４、Ｌ５０、Ｌ５２、Ｌ５３、Ｌ５５、Ｌ９１、Ｌ９２、Ｌ９３、Ｌ９４およびＬ９６からなる群より選択され、他の特徴は１）他のタンパク質またはヒト組織との非交叉反応性の保持、２）エピトープ認識の保持（すなわち、ｐ４０エピトープ、好ましくはｐ７０（遊離の可溶性ｐ４０からの結合妨害を抑制するｐ４０／ｐ３５ヘテロ二量体）におけるｐ４０エピトープを認識する。）および／または３）生殖系列免疫グロブリン配列に近い抗体を産生することから選択される。
【０２８５】
別のより好ましい実施形態において、高頻度変異位置は、Ｈ３０、Ｈ３１、Ｈ３１Ｂ、Ｈ３２、Ｈ５２、Ｈ５６、Ｈ５８、Ｌ３０、Ｌ３１、Ｌ３２、Ｌ５３およびＬ９３からなる群より選択され、他の特徴は１）他のタンパク質またはヒト組織との非交叉反応性の保持、２）エピトープ認識の保持（すなわち、ｐ４０エピトープ、好ましくはｐ７０（遊離の可溶性ｐ４０からの結合妨害を抑制するｐ４０／ｐ３５ヘテロ二量体）におけるｐ４０エピトープを認識する。）および／または３）生殖系列免疫グロブリン配列に近い抗体を産生することから選択される。
【０２８６】
より好ましい実施形態において、選択的突然変異誘発のための残基は、Ｈ３０、Ｈ３１、Ｈ３１Ｂ、Ｈ３２、Ｈ３３、Ｈ５２、Ｈ５６、Ｈ５８、Ｌ３０、Ｌ３１、Ｌ３２、Ｌ５０、Ｌ９１、Ｌ９２、Ｌ９３、Ｌ９４からなる群からの好ましい選択的突然変異誘発位置から選択され、他の特徴は１）他のタンパク質またはヒト組織との非交叉反応性の保持、２）エピトープ認識の保持（すなわち、ｐ４０エピトープ、好ましくはｐ７０（遊離の可溶性ｐ４０からの結合妨害を抑制するｐ４０／ｐ３５ヘテロ二量体）におけるｐ４０エピトープを認識する。）および／または３）生殖系列免疫グロブリン配列に近い抗体を産生することから選択される。
【０２８７】
より好ましい実施形態において、接触位置は、Ｌ５０およびＬ９４からなる群より選択され、他の特徴は１）他のタンパク質またはヒト組織との非交叉反応性の保持、２）エピトープ認識の保持（すなわち、ｐ４０エピトープ、好ましくはｐ７０（遊離の可溶性ｐ４０からの結合妨害を抑制するｐ４０／ｐ３５ヘテロ二量体）におけるｐ４０エピトープを認識する。）および／または３）生殖系列免疫グロブリン配列に近い抗体を産生することから選択される。
【０２８８】
ＩＶ．他のＣＤＲ残基の修飾
最終的には、ある抗体−抗原結合対中の全てのＣＤＲ残基は、何らかの手段によって、活性増強アミノ酸残基として必要とされることが同定され、および／または抗原への結合のために、および／または抗体の他の望ましい特性もしくは特徴を保持するために直接もしくは間接に必要とされることが同定される。このようなＣＤＲ残基は、「好ましい選択的突然変異誘発位置」と称される。特別な状況では、抗体および抗原の同時結晶化ならびに分子モデル化などの他の手段によっても、好ましい選択的突然変異誘発残基を同定することができることに注意すべきである。
【０２８９】
上述されている好ましい選択的突然変異誘発位置、接触または高頻度変異位置に対して的を絞って活性増強アミノ酸を同定する好ましい試みが尽くされた場合、またはさらなる改良が必要とされる場合には、残りのＣＤＲ残基を、以下に記載されているように修飾し得る。上に論述されている実施形態に従って、いずれかの１つまたはそれ以上の接触または高頻度修飾位置において抗体は既に修飾され得るが、さらなる改善が必要な場合があり得ることを理解すべきである。従って、別の実施形態において、本発明は、
ａ）親抗体またはその抗体結合部分を提供すること；
ｂ）変異のために、Ｈ３０、Ｈ３１、Ｈ３１Ｂ、Ｈ３２、Ｈ３３、Ｈ３５、Ｈ５０、Ｈ５２、Ｈ５２Ａ、Ｈ５３、Ｈ５４、Ｈ５６、Ｈ５８、Ｈ９５、Ｈ９６、Ｈ９７、Ｈ９８、Ｈ１０１、Ｌ３０、Ｌ３１、Ｌ３２、Ｌ３４、Ｌ５０、Ｌ５２、Ｌ５３、Ｌ５５、Ｌ９１、Ｌ９２、Ｌ９３、Ｌ９４およびＬ９６以外の相補性決定領域（ＣＤＲ）内のアミノ酸残基を選択すること；
ｃ）前記選択された位置を、例えば少なくとも２つの他のアミノ酸残基へ個別に変異させ、それにより変異された抗体または変異された抗体のパネルまたはこれらの抗原結合部分を作製すること；
ｄ）親抗体またはその抗原結合部分と比べて、変異された抗体または変異された抗体のパネルまたはこれらの抗原結合部分の活性を評価することにより、活性増強アミノ酸残基を同定すること；
ｅ）親抗体またはその抗原結合部分と比べて改善された活性を有する抗体またはその抗原結合部分が得られるまで、少なくとも１つの他の特性または特徴の変化に関して、親抗体またはその抗原結合部分に対して変異された抗体または変異された抗体のパネルまたはこれらの抗原結合部分を評価すること、
を含む、抗体またはその抗原結合部分の活性を改善する方法を提供する。
【０２９０】
好ましくは、他の特徴または特性は、１）他のタンパク質またはヒト組織との非交叉反応性の保持、２）エピトープ認識の保持（すなわち、ｐ４０エピトープ、好ましくはｐ７０（遊離の可溶性ｐ４０からの結合妨害を抑制するｐ４０／ｐ３５ヘテロ二量体）におけるｐ４０エピトープを認識する。）および／または３）生殖系列免疫グロブリン配列に近い抗体を産生することから選択される。
【０２９１】
単一の残基の突然変異誘発が十分でない場合には、他の残基を含めることが可能である。従って、別の実施形態において、本発明は、
ａ）親抗体またはその抗原結合部分を提供すること；
ｂ）変異のために、Ｈ３０、Ｈ３１、Ｈ３１Ｂ、Ｈ３２、Ｈ３３、Ｈ３５、Ｈ５０、Ｈ５２、Ｈ５２Ａ、Ｈ５３、Ｈ５４、Ｈ５６、Ｈ５８、Ｈ９５、Ｈ９６、Ｈ９７、Ｈ９８、Ｈ１０１、Ｌ３０、Ｌ３１、Ｌ３２、Ｌ３４、Ｌ５０、Ｌ５２、Ｌ５３、Ｌ５５、Ｌ９１、Ｌ９２、Ｌ９３、Ｌ９４およびＬ９６以外の相補性決定領域（ＣＤＲ）内のアミノ酸残基を選択すること；
ｃ）前記選択された位置を少なくとも２つの他のアミノ酸残基へ個別に変異させ、それにより変異された抗体またはその抗原結合部分のパネルを作製すること；
ｄ）親抗体またはその抗原結合部分と比べて、変異された抗体またはその抗原結合部分のパネルの活性を評価することにより、活性増強アミノ酸残基を同定すること；
ｅ）ｂ）の下で選択された位置でなく、ならびにＨ３０、Ｈ３１、Ｈ３１Ｂ、Ｈ３２、Ｈ３３、Ｈ３５、Ｈ５０、Ｈ５２、Ｈ５２Ａ、Ｈ５３、Ｈ５４、Ｈ５６、Ｈ５８、Ｈ９５、Ｈ９６、Ｈ９７、Ｈ９８、Ｈ１０１、Ｌ３０、Ｌ３１、Ｌ３２、Ｌ３４、Ｌ５０、Ｌ５２、Ｌ５３、Ｌ５５、Ｌ９１、Ｌ９２、Ｌ９３、Ｌ９４およびＬ９６の位置でもない少なくとも１つの他のＣＤＲ位置に対して、工程ｂ）からｄ）を反復すること；
ｆ）組み合わせ抗体またはその抗原結合部分を形成するために、改善された活性を有することが示された少なくとも２つの各活性増強アミノ酸残基を親抗体またはその抗原結合部分中で組み合わせること；ならびに
ｇ）親抗体またはその抗原結合部分と比べて改善された活性を有する抗体またはその抗原結合部分が得られるまで、親抗体またはその抗原結合部分と比べて、２つの活性増強アミノ酸残基を有する組み合わせ抗体またはその抗原結合部分の活性を評価すること；
を含む、抗体またはその抗原結合部分の活性を改善する方法を提供する。
【０２９２】
上述されている接触または高頻度変異位置に的を絞って活性増強アミノ酸を同定するための好ましい試みが尽くされ、またはさらなる改良が必要とされ、および突然変異誘発およびファージディスプレイ（または関連するリボソームディスプレイ）法によって、問題の抗体をさらに最適化することができない場合には、以下に記載されているように、残りのＣＤＲ残基を修飾し得る。上に論述されている実施形態に従って、いずれかの１つまたはそれ以上の好ましい選択的突然変異誘発位置、接触または高頻度変異位置において抗体は既に修飾され得るが、さらなる改善が必要な場合があり得ることを理解すべきである。
【０２９３】
従って、別の実施形態において、本発明は、
ａ）ファージディスプレイ系における選択によって取得されたが、前記ファージディスプレイ系中での突然変異誘発によって、その活性をさらに改善することができない組換え親抗体またはその抗原結合部分を提供すること；
ｂ）変異のために、Ｈ３０、Ｈ３１、Ｈ３１Ｂ、Ｈ３２、Ｈ３３、Ｈ３５、Ｈ５０、Ｈ５２、Ｈ５２Ａ、Ｈ５３、Ｈ５４、Ｈ５６、Ｈ５８、Ｈ９５、Ｈ９６、Ｈ９７、Ｈ９８、Ｈ１０１、Ｌ３０、Ｌ３１、Ｌ３２、Ｌ３４、Ｌ５０、Ｌ５２、Ｌ５３、Ｌ５５、Ｌ９１、Ｌ９２、Ｌ９３、Ｌ９４以外の相補性決定領域（ＣＤＲ）内のアミノ酸残基を選択すること；ならびに
ｃ）前記選択された接触または高頻度変異位置を少なくとも２つの他のアミノ酸残基へ個別に変異させ、それにより変異された抗体またはその抗原結合部分のパネルを作製し、非ファージディスプレイ系中で前記パネルを発現させること；
ｄ）親抗体またはその抗原結合部分と比べて、変異された抗体またはその抗原結合部分のパネルの活性を評価することにより、活性増強アミノ酸残基を同定すること；
ｅ）親抗体またはその抗原結合部分と比べて改善された活性を有する抗体またはその抗原結合部分が得られるまで、少なくとも１つの他の特性または特徴の変化に関して、親抗体またはその抗原結合部分と比べて、変異された抗体またはその抗原結合部分のパネルを評価すること、
を含む、抗体またはその抗原結合部分の活性を改善する方法を提供する。
【０２９４】
好ましくは、他の特徴または特性は、１）他のタンパク質またはヒト組織との非交叉反応性の保持、２）エピトープ認識の保持（すなわち、ｐ４０エピトープ、好ましくはｐ７０（遊離の可溶性ｐ４０からの結合妨害を抑制するｐ４０／ｐ３５ヘテロ二量体）におけるｐ４０エピトープを認識する。）および／または３）生殖系列免疫グロブリン配列に近い抗体を産生することから選択される。
【０２９５】
抗体の親和性を増加させるのに、単一の突然変異誘発が十分でない場合には、他の残基を突然変異誘発の中に含め得る。従って、別の実施形態において、本発明は、
ａ）ファージディスプレイ系における選択によって取得されたが、前記ファージディスプレイ系中での突然変異誘発によって、その活性をさらに改善することができない親抗体またはその抗原結合部分を提供すること；
ｂ）変異のために、Ｈ３０、Ｈ３１、Ｈ３１Ｂ、Ｈ３２、Ｈ３３、Ｈ３５、Ｈ５０、Ｈ５２、Ｈ５２Ａ、Ｈ５３、Ｈ５４、Ｈ５６、Ｈ５８、Ｈ９５、Ｈ９６、Ｈ９７、Ｈ９８、Ｈ１０１、Ｌ３０、Ｌ３１、Ｌ３２、Ｌ３４、Ｌ５０、Ｌ５２、Ｌ５３、Ｌ５５、Ｌ９１、Ｌ９２、Ｌ９３、Ｌ９４およびＬ９６以外の相補性決定領域（ＣＤＲ）内のアミノ酸残基を選択すること；
ｃ）前記選択された位置を少なくとも２つの他のアミノ酸残基へ個別に変異させ、および非ファージディスプレイ系中で発現させ、それにより変異された抗体またはその抗原結合部分のパネルを作製すること；
ｄ）親抗体またはその抗原結合部分と比べて、変異された抗体またはその抗原結合部分の前記パネルの活性を評価することにより、活性増強アミノ酸残基を同定すること；
ｅ）ｂ）の下で選択された位置でなく、ならびにＨ３０、Ｈ３１、Ｈ３１Ｂ、Ｈ３２、Ｈ３３、Ｈ３５、Ｈ５０、Ｈ５２、Ｈ５２Ａ、Ｈ５３、Ｈ５４、Ｈ５６、Ｈ５８、Ｈ９５、Ｈ９６、Ｈ９７、Ｈ９８、Ｈ１０１、Ｌ３０、Ｌ３１、Ｌ３２、Ｌ３４、Ｌ５０、Ｌ５２、Ｌ５３、Ｌ５５、Ｌ９１、Ｌ９２、Ｌ９３、Ｌ９４の位置でもない少なくとも１つの他の位置に対して、工程ｂ）からｄ）を反復すること；
ｇ）組み合わせ抗体またはその抗原結合部分を形成するために、改善された活性を有することが示された少なくとも２つの各活性増強アミノ酸残基を親抗体またはその抗原結合部分中で組み合わせること；ならびに
ｈ）親抗体またはその抗原結合部分と比べて改善された活性を有する抗体またはその抗原結合部分が得られるまで、親抗体またはその抗原結合部分と比べて、２つの活性増強アミノ酸残基を有する組み合わせ抗体またはその抗原結合部分の活性および他の特性または特徴を評価すること、
を含む、抗体またはその抗原結合部分の活性を改善する方法を提供する。
【０２９６】
好ましくは、他の特徴または特性は、１）他のタンパク質またはヒト組織との非交叉反応性の保持、２）エピトープ認識の保持（すなわち、ｐ４０エピトープ、好ましくはｐ７０（遊離の可溶性ｐ４０からの結合妨害を抑制するｐ４０／ｐ３５ヘテロ二量体）におけるｐ４０エピトープを認識する。）および／または３）生殖系列免疫グロブリン配列に近い抗体を産生することから選択される。
【０２９７】
記載されている好ましい選択的突然変異誘発位置、接触または高頻度変異位置に対して的を絞った活性増強アミノ酸を同定するための好ましい試みが使い尽くされる場合があり得、またはさらなる改良が必要とされる場合があり得、抗体の他の特性または特徴を保持することが重要である。
【０２９８】
従って、別の実施形態において、本発明は、
ａ）親抗体またはその抗原結合部分を提供すること；
ｂ）変異のために、Ｈ３０、Ｈ３１、Ｈ３１Ｂ、Ｈ３２、Ｈ３３、Ｈ３５、Ｈ５０、Ｈ５２、Ｈ５２Ａ、Ｈ５３、Ｈ５４、Ｈ５６、Ｈ５８、Ｈ９５、Ｈ９６、Ｈ９７、Ｈ９８、Ｈ１０１、Ｌ３０、Ｌ３１、Ｌ３２、Ｌ３４、Ｌ５０、Ｌ５２、Ｌ５３、Ｌ５５、Ｌ９１、Ｌ９２、Ｌ９３、Ｌ９４およびＬ９６以外の相補性決定領域（ＣＤＲ）内のアミノ酸残基を選択すること；
ｃ）前記選択された位置を少なくとも２つの他のアミノ酸残基へ個別に変異させ、それにより変異された抗体またはその抗原結合部分のパネルを作製すること；
ｄ）親抗体またはその抗原結合部分と比べて、変異された抗体またはその抗原結合部分の前記パネルの活性を評価することにより、活性増強アミノ酸残基を同定すること；
ｅ）親抗体またはその抗原結合部分と比べて改善された活性および保持された他の特性または特徴を有する抗体またはその抗原結合部分が得られるまで、少なくとも１つの他の特性または特徴の変化に関して、親抗体またはその抗原結合部分と比べて、変異された抗体またはその抗原結合部分のパネルを評価すること；
を含む、他の特徴に影響を与えずに、抗体またはその抗原結合部分の活性を改善する方法を提供する。
【０２９９】
好ましくは、他の特徴または特性は、１）他のタンパク質またはヒト組織との非交叉反応性の保持、２）エピトープ認識の保持（すなわち、ｐ４０エピトープ、好ましくはｐ７０（遊離の可溶性ｐ４０からの結合妨害を抑制するｐ４０／ｐ３５ヘテロ二量体）におけるｐ４０エピトープを認識する。）および／または３）生殖系列免疫グロブリン配列に近い抗体を産生することから選択される。
【０３００】
単一の残基の突然変異誘発が十分でなければ、他の残基を含めることができる。従って、別の実施形態において、本発明は、
ａ）親抗体またはその抗原結合部分を提供すること；
ｂ）変異のために、Ｈ３０、Ｈ３１、Ｈ３１Ｂ、Ｈ３２、Ｈ３３、Ｈ３５、Ｈ５０、Ｈ５２、Ｈ５２Ａ、Ｈ５３、Ｈ５４、Ｈ５６、Ｈ５８、Ｈ９５、Ｈ９６、Ｈ９７、Ｈ９８、Ｈ１０１、Ｌ３０、Ｌ３１、Ｌ３２、Ｌ３４、Ｌ５０、Ｌ５２、Ｌ５３、Ｌ５５、Ｌ９１、Ｌ９２、Ｌ９３、Ｌ９４およびＬ９６以外の相補性決定領域（ＣＤＲ）内のアミノ酸残基を選択すること；
ｃ）前記選択された位置を少なくとも２つの他のアミノ酸残基へ個別に変異させ、それにより変異された抗体またはその抗原結合部分のパネルを作製すること；
ｄ）親抗体またはその抗原結合部分と比べて、変異された抗体またはその抗原結合部分の前記パネルの活性を評価することにより、活性増強アミノ酸残基を同定すること；
ｅ）少なくとも１つの他の特徴または特性の変化に関して、親抗体またはその抗原部分と比べて、変異された抗体またはその抗原結合部分のパネルを評価すること；
ｅ）ｂ）の下で選択された位置でなく、ならびにＨ３０、Ｈ３１、Ｈ３１Ｂ、Ｈ３２、Ｈ３３、Ｈ３５、Ｈ５０、Ｈ５２、Ｈ５２Ａ、Ｈ５３、Ｈ５４、Ｈ５６、Ｈ５８、Ｈ９５、Ｈ９６、Ｈ９７、Ｈ９８、Ｈ１０１、Ｌ３０、Ｌ３１、Ｌ３２、Ｌ３４、Ｌ５０、Ｌ５２、Ｌ５３、Ｌ５５、Ｌ９１、Ｌ９２、Ｌ９３、Ｌ９４およびＬ９６の位置でもない少なくとも１つの他のＣＤＲ位置に対して、工程ｂ）からｅ）を反復すること；
ｆ）組み合わせ抗体またはその抗原結合部分を形成するために、改善された活性を有しおよび少なくとも１つの他の特性または特徴に影響を与えないことが示された少なくとも２つの各活性増強アミノ酸残基を親抗体またはその抗原結合部分中で組み合わせること；ならびに
ｇ）親抗体またはその抗原結合部分と比べて改善された活性および少なくとも１つの保持された他の特性または特徴を有する抗体またはその抗原結合部分が得られるまで、親抗体またはその抗原結合部分と比べて、２つの活性増強アミノ酸残基を有する組み合わせ抗体またはその抗原結合部分の活性および少なくとも１つの他の特性または特徴の保持を評価すること；
を含む、抗体またはその抗原結合部分の活性を改善する方法を提供する。
【０３０１】
好ましい選択的突然変異誘発位置、接触および高頻度変異残基の突然変異誘発が抗体の親和性を十分に増加させず、突然変異誘発およびファージディスプレイ法（または関連するリボソームディスプレイ法）が、もはや有用ではない場合があり得、抗体の少なくとも１つの他の特徴または特性を保持すべきである。
【０３０２】
従って、別の実施形態において、本発明は、
ａ）ファージディスプレイ系における選択によって取得されたが、前記ファージディスプレイ系中での突然変異誘発によって、その活性をさらに改善することができない親抗体またはその抗原結合部分を提供すること；
ｂ）変異のために、Ｈ３０、Ｈ３１、Ｈ３１Ｂ、Ｈ３２、Ｈ３３、Ｈ３５、Ｈ５０、Ｈ５２、Ｈ５２Ａ、Ｈ５３、Ｈ５４、Ｈ５６、Ｈ５８、Ｈ９５、Ｈ９６、Ｈ９７、Ｈ９８、Ｈ１０１、Ｌ３０、Ｌ３１、Ｌ３２、Ｌ３４、Ｌ５０、Ｌ５２、Ｌ５３、Ｌ５５、Ｌ９１、Ｌ９２、Ｌ９３、Ｌ９４およびＬ９６以外の相補性決定領域（ＣＤＲ）内のアミノ酸残基を選択すること；
ｃ）前記選択された位置を少なくとも２つの他のアミノ酸残基へ個別に変異させ、それにより変異された抗体またはその抗原結合部分のパネルを作製し、非ファージディスプレイ系中で発現させること；
ｄ）親抗体またはその抗原結合部分と比べて、変異された抗体またはその抗原結合部分のパネルの活性を評価することにより、活性増強アミノ酸残基を同定すること；
ｅ）親抗体またはその抗原結合部分と比べて改善された活性を有する抗体またはその抗原結合部分が得られるまで、少なくとも１つの他の特性または特徴の変化に関して、親抗体またはその抗原結合部分と比べて、変異された抗体またはその抗原結合部分のパネルを評価すること；
を含む、抗体またはその抗原結合部分の親和性を改善する方法を提供する。
【０３０３】
好ましくは、他の特徴または特性は、１）他のタンパク質またはヒト組織との非交叉反応性の保持、２）エピトープ認識の保持（すなわち、ｐ４０エピトープ、好ましくはｐ７０（遊離の可溶性ｐ４０からの結合妨害を抑制するｐ４０／ｐ３５ヘテロ二量体）におけるｐ４０エピトープを認識する。）および／または３）生殖系列免疫グロブリン配列に近い抗体を産生することから選択される。
【０３０４】
単一の残基の突然変異誘発が十分でなければ、他の残基を含めることができる。従って、別の実施形態において、本発明は、
ａ）ファージディスプレイ系における選択によって取得されたが、前記ファージディスプレイ系中での突然変異誘発によって、その活性をさらに改善することができない親抗体またはその抗原結合部分を提供すること；
ｂ）変異のために、Ｈ３０、Ｈ３１、Ｈ３１Ｂ、Ｈ３２、Ｈ３３、Ｈ３５、Ｈ５０、Ｈ５２、Ｈ５２Ａ、Ｈ５３、Ｈ５４、Ｈ５６、Ｈ５８、Ｈ９５、Ｈ９６、Ｈ９７、Ｈ９８、Ｈ１０１、Ｌ３０、Ｌ３１、Ｌ３２、Ｌ３４、Ｌ５０、Ｌ５２、Ｌ５３、Ｌ５５、Ｌ９１、Ｌ９２、Ｌ９３、Ｌ９４およびＬ９６以外の相補性決定領域（ＣＤＲ）内のアミノ酸残基を選択すること；
ｃ）前記選択された位置を少なくとも２つの他のアミノ酸残基へ個別に変異させ、それにより変異された抗体またはその抗原結合部分のパネルを作製し、非ファージディスプレイ系中で発現させること；
ｄ）親抗体またはその抗原結合部分と比べて、変異された抗体またはその抗原結合部分のパネルの活性および少なくとも１つの他の特性または特徴の保持を評価することにより、活性増強アミノ酸残基を同定すること；
ｅ）ｂ）の下で選択された位置でなく、ならびにＨ３０、Ｈ３１、Ｈ３１Ｂ、Ｈ３２、Ｈ３３、Ｈ３５、Ｈ５０、Ｈ５２、Ｈ５２Ａ、Ｈ５３、Ｈ５４、Ｈ５６、Ｈ５８、Ｈ９５、Ｈ９６、Ｈ９７、Ｈ９８、Ｈ１０１、Ｌ３０、Ｌ３１、Ｌ３２、Ｌ３４、Ｌ５０、Ｌ５２、Ｌ５３、Ｌ５５、Ｌ９１、Ｌ９２、Ｌ９３、Ｌ９４およびＬ９６の位置でもない少なくとも１つの他のＣＤＲ位置に対して、工程ｂ）からｄ）を反復すること；
ｆ）組み合わせ抗体またはその抗原結合部分を形成するために、改善された活性を有しおよび少なくとも１つの他の特性または特徴に影響を与えないことが示された少なくとも２つの各活性増強アミノ酸残基を親抗体またはその抗原結合部分中で組み合わせること；ならびに
ｇ）親抗体またはその抗原結合部分と比べて改善された活性および少なくとも１つの他の保持された特徴または特性を有する抗体またはその抗原結合部分が得られるまで、親抗体またはその抗原結合部分に対して２つの活性増強アミノ酸残基を有する組み合わせ抗体またはその抗原結合部分の活性および少なくとも１つの特性または特徴の保持を評価すること、
を含む、抗体またはその抗原結合部分の活性を改善する方法を提供する。
【０３０５】
Ｖ．抗体の発現
本発明の抗体または抗体部分は、宿主細胞中での、免疫グロブリン軽鎖および重鎖遺伝子の組換え発現によって調製することが可能である。抗体を組換え的に発現させるために、軽鎖および重鎖が宿主細胞中で発現されるように、および好ましくは、宿主細胞がその中で培養されている培地（抗体は、この培地から回収することが可能である。）中に分泌されるように、抗体の免疫グロブリン軽鎖および重鎖をコードするＤＮＡ断片を担持する１つまたはそれ以上の組換え発現ベクターで、宿主細胞が形質移入される。抗体重鎖および軽鎖遺伝子を取得し、これらの遺伝子を組換え発現ベクター中に組み込み、ベクターを宿主細胞中に導入するために、「Ｓａｍｂｒｏｏｋ，Ｆｒｉｔｓｃｈ  ａｎｄ  Ｍａｎｉａｔｉｓ（ｅｄｓ），Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ；Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，  Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ，  Ｎ．Ｙ．，（１９８９），  Ａｕｓｕｂｅｌ  Ｆ．Ｍ．  ｅｔ  ａｌ．（ｅｄｓ．）Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，  Ｇｒｅｅｎｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ，（１９８９）およびＢｏｓｓらによる米国特許第４，８１６，３９７号」に記載されているものなどの標準的な組換えＤＮＡ法が使用される。
【０３０６】
Ｊｏｅ９ｗｔまたはＪｏｅ９ｗｔ関連抗体の重鎖可変領域をコードするＤＮＡ断片を得るために、第ＩＩ節に記載されているように、ヒトＩＬ−１２に対して特異的な抗体をヒトライブラリーからスクリーニングし、変異する。Ｊｏｅ９ｗｔまたはＪｏｅ９ｗｔ関連ＶＨおよびＶＬセグメントをコードするＤＮＡ断片が得られたら、これらの配列の突然変異誘発は、ＰＣＲ部位指定突然変異誘発（ＰＣＲ産物が変異を含有するように、変異されたヌクレオチドがＰＣＲプライマー中に取り込まれるＰＣＲ媒介突然変異誘発）または他の部位指定突然変異誘発法などの標準的な方法によって実施される。例えば、可変領域遺伝子を完全長抗体鎖遺伝子、Ｆａｂ断片遺伝子またはｓｃＦｖ遺伝子へ転化するために、標準的な組換えＤＮＡ技術によって、望ましい活性および結合特異性／親和性のレベルを示したヒトＩＬ−１２抗体、例えばＪ６９５をさらに操作した。これらの操作では、ＶＬまたはＶＨをコードするＤＮＡ断片は、抗体定常領域または柔軟なリンカーなど、別のタンパク質をコードする別のＤＮＡ断片へ作用可能に連結されている。本明細書において使用される「作用可能に連結された」という用語は、２つのＤＮＡ断片によってコードされたアミノ酸配列が翻訳領域内に保たれるように、２つのＤＮＡ断片が連結されていることを意味するものとする。
【０３０７】
ＶＨ領域をコードする単離されたＤＮＡは、ＶＨをコードするＤＮＡを、重鎖定常領域（ＣＨ１、ＣＨ２およびＣＨ３）をコードする別のＤＮＡ分子へ作用可能に連結することによって、完全長重鎖遺伝子へと転化することが可能である。ヒト重鎖定常領域遺伝子の配列は、本分野において公知であり（例えば、Ｋａｂａｔ，  Ｅ．Ａ．，  ｅｔ  ａｌ．（１９９１）Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，  Ｆｉｆｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ  ａｎｄ  Ｈｕｍａｎ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ，  ＮＩＨ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｎｏ．９１−３２４２を参照）、これらの領域を包含するＤＮＡ断片は、標準的なＰＣＲ増幅によって取得することが可能である。重鎖定常領域は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ、ＩｇＥ、ＩｇＭもしくはＩｇＤ定常領域またはＫａｂａｔ（Ｋａｂａｔ，  Ｅ．Ａ．，ｅｔ  ａｌ．（１９９１）Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，  Ｆｉｆｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ  ａｎｄ  Ｈｕｍａｎ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ，  ＮＩＨ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｎｏ．９１−３２４２）に記載されているようなその中のあらゆるアロタイプバリアントであり得るが、最も好ましいのは、ＩｇＧ１またはＩｇＧ４定常領域である。Ｆａｂ断片重鎖遺伝子の場合、ＶＨをコードするＤＮＡは、重鎖ＣＨ１定常領域のみをコードする別のＤＮＡ分子へ作用可能に連結することが可能である。
【０３０８】
ＶＬ領域をコードする単離されたＤＮＡは、ＶＬをコードするＤＮＡを、軽鎖定常領域ＣＬをコードする別のＤＮＡ分子へ作用可能に連結することによって、完全長軽鎖遺伝子（およびＦａｂ軽鎖遺伝子）へ転化することが可能である。ヒト軽鎖定常領域遺伝子の配列は、本分野において公知であり（例えば、Ｋａｂａｔ，  Ｅ．Ａ．，  ｅｔ  ａｌ．（１９９１）Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，  Ｆｉｆｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ  ａｎｄ  Ｈｕｍａｎ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ，  ＮＩＨ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｎｏ．９１−３２４２を参照）、これらの領域を包含するＤＮＡ断片は、標準的なＰＣＲ増幅によって取得することが可能である。軽鎖定常領域は、κまたはλ定常領域であり得るが、最も好ましいのは、λ定常領域である。
【０３０９】
ｓｃＦｖ遺伝子を作製するために、ＶＨおよびＶＬ配列が連続する一本鎖タンパク質として発現され、ＶＬおよびＶＨ領域が柔軟なリンカーによって連結され得るように、ＶＨおよびＶＬをコードするＤＮＡ断片は、柔軟なリンカーをコードする（例えば、アミノ酸配列（Ｇｌｙ４−Ｓｅｒ）３をコードする）別の断片へ、作用可能に連結される（例えば、Ｂｉｒｄ  ｅｔ  ａｌ．（１９８８）Ｓｃｉｅｎｃｅ２４２：４２３−４２６；Ｈｕｓｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．（１９８８）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ８５：５８７９−５８８３；ＭｃＣａｆｆｅｒｔｙ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ（１９９０）３４８：５５２−５５４参照）。
【０３１０】
本発明の抗体または抗体部分を発現させるために、遺伝子が転写調節配列および翻訳調節配列へ作用可能に連結されるように、部分または完全長軽鎖および重鎖をコードするＤＮＡ（上述のように得られる。）は発現ベクター中に挿入される。本明細書において、「作用可能に連結された」という用語は、ベクター内の転写および翻訳調節配列が、抗体遺伝子の転写および翻訳を制御するという所期の機能を果たすように、抗体遺伝子がベクター中に連結されていることを意味するものとする。発現ベクターおよび発現調節配列は、使用される発現宿主細胞と適合的であるように選択される。抗体軽鎖遺伝子および抗体重鎖遺伝子は、別個のベクター中に挿入することが可能であり、またはより典型的には、両遺伝子は同一の発現ベクター中に挿入される。抗体遺伝子は、標準的な方法（例えば、抗体遺伝子断片およびベクター上の相補的制限部位の連結、または制限部位が存在しなければ、平滑末端連結）によって発現ベクター中に挿入される。Ｊ６９５またはＪ６９５関連軽鎖または重鎖配列の挿入の前に、発現ベクターは、既に、抗体定常領域配列を担持し得る。例えば、Ｊ６９５またはＪ６９５関連ＶＨおよびＶＬ配列を完全長抗体遺伝子へと転化するための１つのアプローチは、ＶＨセグメントがベクター内のＣＨセグメントへ作用可能に連結され、およびＶＬセグメントがベクター内のＣＬセグメントへ作用可能に連結されるように、それぞれ、既に重鎖定常領域および軽鎖定常領域をコードする発現ベクター中にそれらを挿入することである。これに加えてまたはこれに代えて、組換え発現ベクターは、宿主細胞からの抗体鎖の分泌を促進するシグナルペプチドをコードすることが可能である。シグナルペプチドが、抗体鎖遺伝子のアミノ末端へ、翻訳領域内において連結されるように、抗体鎖遺伝子はベクター中にクローニングすることが可能である。シグナルペプチドは、免疫グロブリンシグナルペプチドまたは異種のシグナルペプチド（すなわち、非免疫グロブリンタンパク質由来のシグナルペプチド）とすることが可能である。
【０３１１】
抗体鎖遺伝子に加えて、本発明の組換え発現ベクターは、宿主細胞中の抗体鎖遺伝子の発現を調節する制御配列を担持する。「制御配列」という用語は、プロモーター、エンハンサーおよび抗体鎖遺伝子の転写または翻訳を調節する他の発現調節要素（例えば、ポリアデニル化シグナル）を含むものとする。このような制御配列は、例えば、「Ｇｏｅｄｄｅｌ，  Ｇｅｎｅ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ：Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ  １８５，  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，  ＣＡ（１９９０）」に記載されている。制御配列の選択など、発現ベクターの設計は、形質転換されるべき宿主細胞の選択、所望されるタンパク質の発現レベルなどの要因に依存し得ることが、当業者によって理解される。哺乳動物の宿主細胞発現のための好ましい制御配列には、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）（ＣＭＶプロモーター／エンハンサーなど）、サルウイルス４０（ＳＶ４０）（ＳＶ４０プロモーター／エンハンサーなど）、アデノウイルス（例えば、アデノウイルス主要後期プロモーター（ＡｄＭＬＰ））およびポリオーマに由来するプロモーターおよび／またはエンハンサーなど、哺乳動物細胞中でタンパク質発現の高いレベルを誘導するウイルス要素が含まれる。ウイルス制御要素およびその配列のさらなる記述については、例えば、Ｓｔｉｎｓｋｉによる米国特許第５，１６８，０６２号、Ｂｅｌｌらによる米国特許４，５１０，２４５号およびＳｃｈａｆｆｎｅｒらによる米国特許第４，９６８，６１５号、Ｂｕｊａｒｄらによる米国特許第５，４６４，７５８号およびＢｕｊａｒｄらによる米国特許第５，６５４，１６８号を参照されたい。
【０３１２】
抗体鎖遺伝子および制御配列に加えて、本発明の組換え発現ベクターは、宿主細胞中でのベクターの複製を制御する配列（例えば、複製起点）および選択可能なマーカー遺伝子など、さらなる配列を担持し得る。選択可能なマーカー遺伝子は、その中にベクターが導入された宿主細胞の選択を容易にする（例えば、全てＡｘｅｌ他による米国特許第４，３９９，２１６号、米国特許第４，６３４，６６５号および米国特許第５，１７９，０１７号を参照されたい。）。例えば、典型的には、選択可能なマーカー遺伝子は、その中にベクターが導入されている宿主細胞に対して、Ｇ４１８、ハイグロマイシンまたはメトトレキサートなどの薬物に対する耐性を付与する。好ましい選択可能なマーカー遺伝子には、（メトトレキサート選択／増幅とともに、ｄｈｆｒ−宿主細胞中で使用するための）ジヒドロ葉酸還元酵素（ＤＨＦＲ）遺伝子およびｎｅｏ遺伝子（Ｇ４１８選択用）が含まれる。
【０３１３】
軽鎖および重鎖を発現させるために、重鎖および軽鎖をコードする発現ベクターは、標準的な技術によって、宿主細胞中に形質移入される。「形質移入」という用語の様々な形態は、原核または真核宿主細胞中への外来ＤＮＡの導入のために一般に使用される多様な技術、例えば、電気穿孔、リン酸カルシウム沈殿、ＤＥＡＥ−デキストラン形質移入などを包含するものとする。原核または真核宿主細胞のいずれの中でも、本発明の抗体を発現することは理論的に可能であるが、真核細胞、特に、哺乳動物細胞は、原核細胞に比べて、適切に折りたたまれ、免疫学的に活性な抗体を組み立てて、分泌する傾向がより大きいので、真核細胞、最も好ましくは哺乳動物宿主細胞中での抗体の発現が最も好ましい。本発明の組換え抗体を発現するための好ましい哺乳動物宿主細胞には、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ細胞）（Ｕｒｌａｕｂ  ａｎｄ  Ｃｈａｓｉｎ，（１９８０）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ７７：４２１６−４２２０に記載されており、例えば、Ｒ．Ｊ．Ｋａｕｆｍａｎ  ａｎｄ  Ｐ．Ａ．Ｓｈａｒｐ（１９８２）Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１５９：６０１−６２１に記載されているようにＤＨＦＲ選択可能マーカーとともに使用されるｄｈｆｒ−ＣＨＯ細胞を含む。）、ＮＳ０骨髄腫細胞、ＣＯＳ細胞およびＳＰ２細胞が含まれる。抗体遺伝子をコードする組換え発現ベクターが哺乳動物宿主細胞中に導入されると、宿主細胞中で抗体の発現を可能とするのに十分な期間にわたって、または、より好ましくは、宿主細胞がその中で増殖されている培地中への抗体の分泌を可能とするのに十分な期間にわたって、宿主細胞を培養することによって抗体が産生される。抗体は、標準的なタンパク質精製方法を用いて、培地から回収することが可能である。
【０３１４】
Ｆａｂ断片またはｓｃＦｖ分子など、完全な状態の抗体の部分を作製するために、宿主細胞を使用することも可能である。上記手技に対する改変は、本発明の範囲に属することが理解される。例えば、本発明の抗体の軽鎖または重鎖のいずれか（但し、両鎖ではない。）をコードするＤＮＡで宿主細胞を形質移入することが望ましい場合があり得る。ｈＩＬ−１２への結合に必要でない軽鎖および重鎖の一方または両方をコードするＤＮＡの一部または全部を除去するために、組換えＤＮＡ技術も使用し得る。このような末端切断されたＤＮＡ分子から発現された分子も、本発明の抗体によって包含される。さらに、１つの重鎖および１つの軽鎖が本発明の抗体であり、他の重鎖および軽鎖が、ｈＩＬ−１２以外の抗原に対して特異的である二機能性抗体は、標準的な化学架橋法によって、本発明の抗体を第二の抗体へ架橋することによって作製し得る。
【０３１５】
本発明の抗体またはその抗原結合部分の組換え発現用の好ましいシステムでは、リン酸カルシウムによって媒介された形質移入によって、抗体重鎖および抗体軽鎖の両方をコードする組換え発現ベクターが、ｄｈｆｒ−ＣＨＯ細胞中に導入される。組換え発現ベクター内で、抗体重鎖および軽鎖遺伝子は、遺伝子の転写の高いレベルを誘導するために、各々、（ＣＭＶエンハンサー／ＡｄＭＬＰプロモーター制御要素またはＳＶ４０エンハンサー／ＡｄＭＬＰプロモーター制御要素などの、例えば、ＳＶ４０，ＣＭＶ、アデノウイルスなどに由来する）エンハンサー／プロモーター制御要素へ作用可能に連結されている。組換え発現ベクターは、メトトレキサート選択／増幅を用いて、ベクターで形質移入されたＣＨＯ細胞の選択を可能とするＤＨＦＲ遺伝子も担持する。選択された形質転換体宿主細胞は、抗体重鎖および軽鎖の発現を可能とするために培養され、完全な状態の抗体が培地から回収される。組換え発現ベクターを調製し、宿主細胞を形質移入し、形質転換体を選択し、宿主細胞を培養し、培地から抗体を回収するために、標準的な分子生物学的技術が使用される。本発明の抗体またはその抗原結合部分は、ヒト免疫グロブリン遺伝子が遺伝子導入された動物（例えば、マウス）中で発現させることができる（例えば、Ｔａｙｌｏｒ，Ｌ．Ｄ．ｅｔ  ａｌ．（１９９２）Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．２０：６２８７−６２９５参照）。本発明の抗体またはその抗原結合部分を発現するトランスジェニック植物を作製するために、植物細胞を修飾することも可能である。
【０３１６】
以上に照らして、本発明の別の態様は、本発明の抗体および抗体部分の組換え発現のために使用することができる核酸、ベクターおよび宿主細胞組成物に関する。好ましくは、本発明は、Ｊ６９５のＣＤＲまたはＪ６９５の完全な重鎖および／または軽鎖可変領域をコードする単離された核酸を特徴とする。従って、一実施形態において、本発明は、配列番号２５のアミノ酸配列を含むＪ６９５重鎖ＣＤＲ３をコードする抗体重鎖可変領域をコードする単離された核酸を特徴とする。好ましくは、抗体重鎖可変領域をコードする核酸は、配列番号２７のアミノ酸配列を含むＪ６９５重鎖ＣＤＲ２をさらにコードする。より好ましくは、抗体重鎖可変領域をコードする核酸は、配列番号２９のアミノ酸配列を含むＪ６９５重鎖ＣＤＲ１をさらにコードする。さらにより好ましくは、単離された核酸は配列番号３１のアミノ酸配列（Ｊ６９５の完全なＶＨ領域）を含む抗体重鎖可変領域をコードする。
【０３１７】
別の実施形態において、本発明は、配列番号２６のアミノ酸配列を含むＪ６９５軽鎖ＣＤＲ３をコードする抗体軽鎖可変領域をコードする単離された核酸を特徴とする。好ましくは、抗体軽鎖可変領域をコードする核酸は、配列番号２８のアミノ酸配列を含むＪ６９５軽鎖ＣＤＲ２をさらにコードする。さらに好ましくは、抗体軽鎖可変領域をコードする核酸は、配列番号３０のアミノ酸配列を含むＪ６９５軽鎖ＣＤＲ１をさらにコードする。さらにより好ましくは、単離された核酸は配列番号３２のアミノ酸配列（Ｊ６９５の完全なＶＬ領域）を含む抗体軽鎖可変領域をコードする。
【０３１８】
本発明は、抗体重鎖と抗体軽鎖の両方をコードする組換え発現ベクターも提供する。例えば、一実施形態において、本発明は、
ａ）配列番号３１のアミノ酸を含む可変領域を有する抗体重鎖および
ｂ）配列番号３２のアミノ酸配列を含む可変領域を有する抗体軽鎖
をコードする組換え発現ベクターを提供する。
【０３１９】
本発明は、本発明の組換え発現ベクターの１つまたはそれ以上がその中に導入されている宿主細胞も提供する。好ましくは、宿主細胞は哺乳動物宿主細胞であり、より好ましくは、宿主細胞は、ＣＨＯ細胞、ＮＳ０細胞またはＣＯＳ細胞である。さらに、本発明は、本発明の組換えヒト抗体が合成されるまで、適切な培地中で、本発明の宿主細胞を培養することによって、本発明の組換えヒト抗体を合成する方法を提供する。この方法は、培地から組換えヒト抗体を単離することをさらに含むことが可能である。
【０３２０】
ＶＩ．医薬組成物および医薬の投与
本発明の抗体および抗体部分は、対象に投与するのに適した医薬組成物中に取り込ませることが可能である。典型的には、医薬組成物は、本発明の抗体または抗体部分と医薬として許容される担体とを含む。本明細書において使用される「医薬として許容される担体」には、生理的に適合性がある、全ての溶媒、分散媒、コーティング、抗菌剤および抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤などが含まれる。医薬として許容される担体の例には、水、生理的食塩水、リン酸緩衝化された生理的食塩水、デキストロース、グリセロール、エタノールなどの１つまたはそれ以上およびこれらの組み合わせが含まれる。多くの場合、組成物中に等張剤、例えば、糖、マニトール、ソルビトールなどの多価アルコールまたは塩化ナトリウムを含むことが好ましい。医薬として許容される担体は、抗体または抗体部分の保存寿命または有効性を増大させる、湿潤剤または乳化剤、防腐剤または緩衝剤などの補助物質の微量をさらに含み得る。
【０３２１】
本発明の抗体および抗体部分は、非経口投与に適した医薬組成物中に取り込ませることが可能である。好ましくは、抗体または抗体部分は、０．１から２５０ｍｇ／ｍＬの抗体を含有する注射可能溶液として調製される。注射可能溶液は、フリントまたは琥珀色容器、アンプルまたは予め充填された注射器中の液体または凍結乾燥された剤形から構成され得る。緩衝液は、Ｌ−ヒスチジン（１から５０ｍＭ）、最適には５から１０ｍＭ、ｐＨ５．０から７．０（最適にはｐＨ６．０）であり得る。他の適切な緩衝液には、コハク酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、リン酸ナトリウムまたはリン酸カリウムが含まれるが、これらに限定されない。０から３００ｍＭの濃度に（最適には、液体剤形に対して１５０ｍＭ）の溶液の毒性（ｔｏｘｉｃｉｔｙ）を修飾するために、塩化ナトリウムを使用することが可能である。凍結保護剤、原則として０から１０％（最適には、０．５から１．０％）のショ糖を、凍結乾燥された剤形に対して含めることができる。他の適切な凍結保護剤には、トレハロースおよびラクトースが含まれる。凍結乾燥された剤形に対して、充填剤、原則として、１から１０％のマニトール（最適には、２から４％）を含めることが可能である。液体および凍結乾燥された両剤形中で、安定化剤、原則として１から５０ｍＭのＬ−メチオニン（最適には、５から１０ｍＭ）を使用することが可能である。他の適切な充填剤には、グリシン、アルギニンが含まれ、０から０．０５％のポリソルベート−８０（最適には、０．００５から０．０１％）として含めることが可能である。さらなる界面活性剤には、ポリソルベート２０およびＢＲＩＪ界面活性剤が含まれるが、これらに限定されない。
【０３２２】
一実施形態において、本発明は、ポリオール、界面活性剤、安定化剤および約５から５のｐＨを有する緩衝系と組み合わせて抗体を含む製剤を提供する。一実施形態において、製剤は、金属を含まない。好ましい実施形態において、製剤は、抗体とマニトール、ヒスチジン、メチオニン、ポリソルベート８０、塩酸および水を含む。
【０３２３】
一実施形態において、ｐＨ緩衝溶液中に抗体を含む水性製剤が調製される。本発明の緩衝液は、約４から約８まで、好ましくは約４．５から約７．５まで、より好ましくは約５から約７まで、より好ましくは約５．５から約６．５までの範囲のｐＨを有し、最も好ましくは約６．０から約６．２のｐＨを有する。特に好ましい実施形態において、緩衝液は、約６のｐＨを有する。上記のｐＨの中間の範囲も、本発明の一部分であることが意図される。例えば、上記の値のいずれかの組み合わせを上限および／または下限として用いる値の範囲は、含まれると意図される。ｐＨをこの範囲内に制御する緩衝液の例は、酢酸塩（例えば酢酸ナトリウム）、コハク酸塩（例えばコハク酸ナトリウム）、グルコン酸塩、ヒスチジン、クエン酸塩、リン酸塩およびその他の有機酸の緩衝液を含む。本発明の好ましい実施形態において、製剤は、ヒスチジンを含む緩衝系を含有する。本発明の好ましい実施形態において、緩衝液は、ヒスチジン、例えばＬ−ヒスチジンである。好ましい実施形態において、本発明の製剤は、約１−１００ｍＭのヒスチジン、好ましくは約５−５０ｍＭのヒスチジン、最も好ましくは１０ｍＭのヒスチジンを含む緩衝系を含む。当業者は、塩化ナトリウムが例えば１−３００ｍＭ、場合によって１５０ｍＭの濃度にて液体の剤形に用いられ、溶液の毒性を修飾できることを認識している。
【０３２４】
等張化剤（ｔｏｎｉｃｉｆｉｅｒ）として作用し、抗体を安定化し得るポリオールも製剤に含まれる。ポリオールは、製剤に、製剤の所望の等張性に関して変動し得る量で加えられる。好ましくは、水性製剤は、等張性である。加えられるポリオールの量は、ポリオールの分子量にも関して変動してよい。例えば、二糖（例えばトレハロース）と比較して、より少量の単糖（例えばマニトール）が加えられることがある。本発明の好ましい実施形態において、製剤において等張剤（ｔｏｎｉｃｉｔｙ  ａｇｅｎｔ）として用いられるポリオールは、マニトールである。好ましい実施形態において、組成物は、約１０から約１００ｍｇ／ｍｌまたは約２０から約８０、約２０から約７０、約３０から約６０、約３０から約５０ｍｇ／ｍｌのマニトール、例えば約１０、約２０、約３０、約４０、約５０、約６０、約７０、約８０、約９０および約１００ｍｇ／ｍｌのマニトールを含む。好ましい実施形態において、製剤は、約４０ｍｇ／ｍｌのマニトール（約４％のマニトールに相当する。）を含む。好ましい実施形態において、組成物は、約１％から約１０％の間のマニトール、より好ましくは約２％から約６％の間のマニトール、最も好ましくは約４％のマニトールを含む。本発明の別の実施形態において、ポリオールであるソルビトールが製剤に含まれる。
【０３２５】
安定化剤または抗酸化剤も、抗体の製剤に加えられる。安定化剤は、液体および凍結乾燥された両剤形中に用いることができる。本発明の製剤は、好ましくは、安定化剤であるメチオニン、例えばＬ−メチオニンを含む。本発明の製剤において有用な他の安定化剤は、当業者に知られており、それらに限定されないが、グリシンおよびアルギニンを含む。凍結保護剤、原則としてショ糖（例えば１−１０％のショ糖、最適には、０．５−１．０％のショ糖）が、凍結乾燥された剤形に含まれ得る。他の適切な凍結保護剤は、トレハロースおよびラクトースを含む。
【０３２６】
洗浄剤または界面活性剤も、抗体の製剤に加えられる。典型的な洗浄剤は、ポリソルベート（例えばポリソルベート２０、８０など）またはポロキサマー（例えばポロキサマー１８８）のような非イオン洗浄剤を含む。加えられる洗浄剤の量は、それが、製剤化された抗体の凝集を低下させ、および／または製剤中の粒子の形成を最小限にし、および／または吸着を低下させるように加えられる。本発明の好ましい実施形態において、製剤は、ポリソルベートである界面活性剤を含む。本発明の別の好ましい実施形態において、製剤は、洗浄剤ポリソルベート８０またはＴｗｅｅｎ８０を含有する。Ｔｗｅｅｎ８０は、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエートを示すために用いられる用語である（Ｆｉｅｄｌｅｒ、Ｌｅｘｉｋｏｎ  ｄｅｒ  Ｈｉｆｓｓｔｏｆｆｅ、Ｅｄｉｔｉｏ  Ｃａｎｔｏｒ  Ｖｅｒｌａｇ  Ａｕｌｅｎｄｏｒｆ、第４版、１９９６年を参照されたい）。好ましい一実施形態において、製剤は、０．００１から約０．１％の間のポリソルベート８０または約０．００５と０．０５％の間のポリソルベート８０、例えば約０．００１、約０．００５、約０．０１、約０．０５もしくは約０．１％のポリソルベート８０を含有する。好ましい実施形態において、約０．０１％のポリソルベート８０が、本発明の製剤中で見出される。
【０３２７】
本発明の好ましい実施形態において、製剤は、以下の表１に示される成分を含有する容器内の１．０ｍＬの溶液である。別の実施形態において、製剤は、容器内の０．８ｍＬの溶液である。
【０３２８】
【表２】
2013504598.tif 000005
【０３２９】
一実施形態において、製剤は、Ｕ．Ｓ．２０１０／０１７２８６２Ａ１として公開された米国出願第１２／６２５，０５７号（その内容全体が、参照により本明細書に明示的に組み込まれている）に記載される製剤である。
【０３３０】
一実施形態において、製剤は、上記の剤（すなわち抗体、ポリオール、界面活性剤、安定化剤および緩衝液）を含有し、ベンジルアルコール、フェノール、ｍ−クレゾール、クロロブタノールおよびベンゼトニウムＣｌのような１以上の防腐剤を本質的に含まない。別の実施形態において、防腐剤は、製剤が多重投薬製剤である場合は特に製剤に含まれることがある。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ第１６版、Ｏｓｏｌ，Ａ．編（１９８０）に記載されるもののような１以上の他の医薬として許容される担体、賦形剤または安定化剤は、それらが製剤の所望の特徴に著しく有害に影響しないことを条件として、製剤中に含まれることがある。許容される担体、賦形剤または安定化剤は、採用される用量および濃度にて受容者に非毒性であり、追加の緩衝剤；共溶媒；アスコルビン酸のような抗酸化剤；ＥＤＴＡのようなキレート化剤；金属錯体（例えばＺｎ−タンパク質錯体）；ポリエステルのような生分解性ポリマー；および／またはナトリウムのような塩形成性対イオンを含む。
【０３３１】
一実施形態において、本発明の製剤は、当該分野で認められている製剤と比較して、改善された特性を有する。例えば、本発明の製剤は、当該分野で認識されている製剤と比較して、改善された保存寿命および／または安定性を有する。一実施形態において、本発明の製剤は、例えば液体の状態または固体の状態で少なくとも１８ヶ月の保存寿命を有する。別の実施形態において、本発明の製剤は、例えば液体の状態または固体の状態で少なくとも２４ヶ月の保存寿命を有する。好ましい実施形態において、本発明の製剤は、２−８℃の温度にて少なくとも２４ヶ月の保存寿命を有する。好ましい実施形態において、本発明の製剤は、約−２０と−８０℃の間の温度にて少なくとも１８ヶ月または少なくとも２４ヶ月の保存寿命を有する。別の実施形態において、本発明の製剤は、製剤の少なくとも５回の凍結／融解サイクルの後に安定性を維持する。好ましい態様において、本発明の製剤は、例えば、少なくともラムダ軽鎖の一部分を含む抗体、例えばＪ６９５を含み、該製剤は、当該分野で認識されている製剤と比較して、ラムダ軽鎖の断片化に対する耐性が増進され、例えばラムダ軽鎖の切断が低下している。
【０３３２】
一実施形態において、本発明の製剤は、金属を実質的に含まない。一実施形態において、本発明の製剤は、Ｆｅ２＋、Ｆｅ３＋、Ｃａ２＋およびＣｕ１＋からなる群より選択される金属を実質的に含まない。一実施形態において、本発明の製剤は、ヒスチジンの存在下でラムダ鎖の切断を低下しまたは妨げるのに十分に少量の金属を含み、例えば金属は、約５，０６０ｐｐｂ未満、約１，０６０ｐｐｂ未満、約５６０ｐｐｂ未満、約５００ｐｐｂ未満、約４５０ｐｐｂ未満、約４００ｐｐｂ未満、約３５０ｐｐｂ未満、約３１０ｐｐｂ未満、約３００ｐｐｂ未満、約２５０ｐｐｂ未満、約２００ｐｐｂ未満、約１６０ｐｐｂ未満、約１５０ｐｐｂ未満、約１４０ｐｐｂ未満、約１３０ｐｐｂ未満、約１２０ｐｐｂ未満、約１１０ｐｐｂ未満、約１００ｐｐｂ未満、約９０ｐｐｂ未満、約８０ｐｐｂ未満、約７０ｐｐｂ未満、約６０ｐｐｂ未満、約５０ｐｐｂ未満、約４０ｐｐｂ未満、約３０ｐｐｂ未満、約２０ｐｐｂ未満、約１０ｐｐｂ未満または約１ｐｐｂ未満の濃度で存在する。一実施形態において、金属は、約１６０ｐｐｂ未満の濃度で存在する。一実施形態において、金属は、約１１０ｐｐｂ未満の濃度で存在する。一実施形態において、金属は、約７０ｐｐｂ未満の濃度、例えば約６０ｐｐｂの濃度で存在する。上記の濃度の中間の最大濃度、例えば約６５ｐｐｂ未満も、本発明の一部であると意図される。さらに、上記の値のいずれかの組み合わせを上限および／または下限として用いる値の範囲、例えば約５０ｐｐｂと約７０ｐｐｂの間の濃度も、含まれることが意図される。
【０３３３】
一実施形態において、本発明の製剤は、ろ過、緩衝液交換、クロマトグラフィーまたは樹脂交換のような金属を除去する少なくとも１つの手順に供した後に、金属を実質的に含まない。本発明の製剤から金属を除去するために有用な手順は、当業者に知られており、本明細書にさらに記載される。一実施形態において、本発明の製剤は、例えば分子がヒンジ領域内で切断されないまたは金属キレート化剤の非存在下で観察される切断のレベル未満のレベルにてヒンジ領域内で切断されるように金属キレート化剤を含む。本発明の製剤において、金属キレート化剤は、例えば、シデロホア、カリキセレン（ｃａｌｉｘｅｒｅｎｅｓ）、アミノポリカルボン酸、ヒドロキシアミノカルボン酸、Ｎ−置換グリシン、２−（２−アミノ−２−オキソエチル）アミノエタンスルホン酸（ＢＥＳ）、二座、三座または六座鉄キレート化剤、銅キレート化剤ならびにそれらの誘導体、類似体および組み合わせであり得る。本発明の製剤中で有用な金属キレート化剤は、当業者に知られており、以下にさらに記載される。
【０３３４】
本発明の製剤中で有用な具体的なシデロホアは、それらに限定されないが、エアロバクチン、アグロバクチン、アゾトバクチン、バシリバクチン、Ｎ−（５−Ｃ３−Ｌ（５アミノペンチル）ヒドロキシカルバモイル）−プロピオンアミド）ペンチル）−３（５−（Ｎ−ヒドロキシアセトアミド）ペンチル）カルバモイル）−プロピオンヒドロキサム酸（デフェロキサミン、デスフェリオキサミンまたはＤＦＯもしくはＤＥＦ）、デスフェリチオシン、エンテロバクチン、エリスロバクチン、フェリクロム、フェリオキサミンＢ、フェリオキサミンＥ、フルビアバクチン、フサリニンＣ、マイコバクチン、パラバクチン、シュードバクチン、ビブリオバクチン、ブルニバクチン、エルシニアバクチン、オルニバクチンならびにそれらの誘導体、類似体および組み合わせを含む。
【０３３５】
本発明の製剤中で有用なアミノポリカルボン酸は、それらに限定されないが、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ニトリロ酢酸（ＮＴＡ）、トランス−ジアミノシクロヘキサン四酢酸（ＤＣＴＡ）、ジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）、Ｎ−２−アセトアミド−２−イミノ二酢酸（ＡＤＡ）、アスパラギン酸、ビス（アミノエチル）グリコールエーテルＮ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−四酢酸（ＥＧＴＡ）、グルタミン酸およびＮ，Ｎ’−ビス（２−ヒドロキシベンジル）エチレンジアミン−Ｎ，Ｎ’−二酢酸（ＨＢＥＤ）ならびにそれらの誘導体、類似体および組み合わせを含む。
【０３３６】
本発明の製剤中で有用なヒドロキシアミノカルボン酸は、それらに限定されないが、Ｎ−ヒドロキシエチルイミノ二酢酸（ＨＩＭＤＡ）、Ｎ，Ｎ−ビスヒドロキシエチルグリシン（ビシン）およびＮ−（トリスヒドロキシメチルメチル）グリシン（トリシン）ならびにそれらの誘導体、類似体および組み合わせを含む。Ｎ−置換グリシン、例えばグリシルグリシンならびにそれらの誘導体、類似体および組み合わせも、本発明の製剤中で金属キレート化剤として有用である。金属キレート化剤２−（２−アミノ−２−オキソエチル）アミノエタンスルホン酸（ＢＥＳ）ならびにそれらの誘導体、類似体および組み合わせも用いることができる。
【０３３７】
本発明の製剤中で有用な具体的なカリックスアレンは、それらに限定されないが、フェノールおよびアルデヒドのヒドロキシアルキル化生成物に基づく大環状または環状オリゴマーならびにそれらの誘導体、類似体および組み合わせを含む。本発明において有用な具体的な銅キレート化剤は、トリエチレンテトラミン（トリエンチン）、エトラエチレンペンタミン（ｅｔｒａｅｔｈｙｌｅｎｅｐｅｎｔａｍｉｎｅ）、Ｄ−ペニシラミン、エチレンジアミン、ビスピリジン、フェナントロリン、バトフェナントロリン、ネオクプロイン、バトクプロインスルホン酸塩、クプリゾン、シス，シス−１，３，５，−トリアミノシクロヘキサン（ＴＡＣＨ）、タクピルならびにそれらの誘導体、類似体および組み合わせを含む。
【０３３８】
本発明の製剤中に採用できる追加の金属キレート化剤は、ヒドロキシピリジン−誘導体、ヒドラゾン−誘導体およびヒドロキシルフェニル−誘導体またはニコチニル−誘導体、例えば１，２−ジメチル−３−ヒドロキシピリジン−４−オン（デフェリプロン、ＤＦＰまたはフェリプロックス）；２−デオキシ−２−（Ｎ−カルバモイルメチル−［Ｎ’−２’−メチル−３’−ヒドロキシピリジン−４’−オン］）−Ｄ−グルコピラノース（フェラレックス−Ｇ）、ピリドキサールイソニコチニルヒドラゾン（ＰＩＨ）；４，５−ジヒドロ−２−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−メチルチアゾール−４−カルボン酸（ＧＴ５６−２５２）、４−［３，５−ビス（２−ヒドロキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾール−１−イル］安息香酸（ＩＣＬ−６７０）；Ｎ，Ｎ’−ビス（ｏ−ヒドロキシベンジル）エチレンジアミン−Ｎ，Ｎ’−二酢酸（ＨＢＥＤ）、５−クロロ−７−ヨード−キノリン−８−オール（クリオキノール）ならびにそれらの誘導体、類似体および組み合わせを含む。
【０３３９】
上記の金属キレート化剤のいずれかの２つ以上の組み合わせを、本発明の製剤中で組み合わせて用いることができることが認識される。例えば、本発明の具体的な実施形態において、製剤は、ＤＴＰＡおよびＤＥＦの組み合わせを含む。別の実施形態において、製剤は、ＥＤＴＡ、ＥＧＴＡおよびＤＥＦの組み合わせを含む。
【０３４０】
製剤中に存在する抗体の量は、例えば、所望の投薬容量と投与の形態（複数可）を考慮することにより決定される。本発明の一実施形態において、製剤中の抗体の濃度は、液体製剤１ｍｌあたり約０．１と約２５０ｍｇの間の抗体である。本発明の一実施形態において、製剤中の抗体の濃度は、液体製剤１ｍｌあたり約１から約２００ｍｇの間の抗体である。様々な実施形態において、製剤中の抗体の濃度は、１ｍｌあたり約３０から約１４０ｍｇの間、約４０から約１２０ｍｇ／ｍｌの間、約５０から約１１０ｍｇ／ｍｌの間または約６０から約１００ｍｇ／ｍｌの間である。製剤は、１５ｍｇ／ｍｌを超える多量の抗体用量に特に適切である。様々な実施形態において、製剤中の抗体の濃度は、約１、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、２００、２１０、２２０、２３０、２４０または２５０ｍｇ／ｍｌである。好ましい実施形態において、抗体の濃度は、５０ｍｇ／ｍｌである。別の好ましい実施形態において、抗体の濃度は、１００ｍｇ／ｍｌである。好ましい実施形態において、抗体の濃度は、少なくとも約１００ｍｇ／ｍｌ、少なくとも約１１０ｍｇ／ｍｌまたは少なくとも約１２０ｍｇ／ｍｌである。
【０３４１】
本発明の様々な実施形態において、製剤中の抗体の濃度は、約０．１−２５０ｍｇ／ｍｌ、０．５−２２０ｍｇ／ｍｌ、１−２１０ｍｇ／ｍｌ、約５−２００ｍｇ／ｍｌ、約１０−１９５ｍｇ／ｍｌ、約１５−１９０ｍｇ／ｍｌ、約２０−１８５ｍｇ／ｍｌ、約２５−１８０ｍｇ／ｍｌ、約３０−１７５ｍｇ／ｍｌ、約３５−１７０ｍｇ／ｍｌ、約４０−１６５ｍｇ／ｍｌ、約４５−１６０ｍｇ／ｍｌ、約５０−１５５ｍｇ／ｍｌ、約５５−１５０ｍｇ／ｍｌ、約６０−１４５ｍｇ／ｍｌ、約６５−１４０ｍｇ／ｍｌ、約７０−１３５ｍｇ／ｍｌ、約７５−１３０ｍｇ／ｍｌ、約８０−１２５ｍｇ／ｍｌ、約８５−１２０ｍｇ／ｍｌ、約９０−１１５ｍｇ／ｍｌ、約９５−１１０ｍｇ／ｍｌ、約９５−１０５ｍｇ／ｍｌまたは約１００ｍｇ／ｍｌである。上記の濃度の中間の範囲、例えば約３１−１７４ｍｇ／ｍｌも、本発明の一部分であると意図される。例えば、上記の値のいずれかの組み合わせを上限および／または下限として用いる値の範囲は、含まれると意図される。
【０３４２】
一つにおいて、製剤は、有効成分である抗体の注射あたり４０ｍｇ、５０ｍｇ、８０ｍｇ、１００ｍｇまたは２００ｍｇの有効用量を提供する。別の実施形態において、製剤は、約０．１から２５０ｍｇまでの抗体の範囲の有効用量を提供する。所望であれば、医薬製剤の有効１日用量は、１日を通して適当な間隔で別々に投与される２、３、４、５、６またはそれより多い部分用量として、場合によって単位剤形で投与してよい。本発明の実施形態において、製剤中の抗体の用量は、約１から約２００ｍｇの間である。ある実施形態において、製剤中の抗体の用量は、約３０と約１４０ｍｇの間、約４０と約１２０ｍｇの間、約５０と約１１０ｍｇの間、約６０と約１００ｍｇの間または約７０と約９０ｍｇの間である。一実施形態において、医薬組成物は、約１００から約２００ｍｇの用量で抗体を含む。さらなる実施形態において、組成物は、約１、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、２００、２１０、２２０、２３０、２４０または２５０ｍｇで抗体を含む。
【０３４３】
上記の用量の中間の範囲、例えば約２−１３９ｍｇも、本発明の一部分であると意図される。例えば、上記の値のいずれかの組み合わせを上限および／または下限として用いる値の範囲は、含まれると意図される。
【０３４４】
本発明の組成物は、様々な形態であり得る。これらには、例えば、液体溶液（例えば、注射可能および注入可能な溶液）、分散液または懸濁液、錠剤、丸薬、粉末、リポソームおよび坐剤などの液体、半固体および固体剤形が含まれる。好ましい形態は、予定される投与の様式および治療用途に依存する。典型的な好ましい組成物は、他の抗体を用いたヒトの受動免疫のために使用される組成物と同様の組成物など、注射可能溶液または注入可能溶液の形態である。投与の好ましい様式は、非経口（例えば、静脈内、皮下、腹腔内、筋肉内）である。好ましい実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、皮下注射によって投与される。
【０３４５】
治療組成物は、典型的には、製造および保存の条件下で、無菌および安定でなければならない。組成物は、溶液、ミクロエマルジョン、分散液、リポソームまたは高薬物濃度に適したその他の秩序化された構造として製剤化することが可能である。無菌注射可能溶液は、上に列記されている成分の１つまたは組み合わせを加えた適切な溶媒中に、必要な量で活性化合物（すなわち、抗体またはその抗体部分）を取り込ませ、必要に応じて、その後、ろ過された滅菌によって調製することが可能である。一般に、分散液は、塩基性分散溶媒および上に列記されたものから得られる必要なその他の成分を含有する無菌ビヒクル中に活性化合物を取り込ませることによって調製される。無菌注射可能溶液の調製のための無菌凍結乾燥粉末の場合には、調製の好ましい方法は、予め滅菌ろ過されたその溶液から、あらゆる追加の所望される成分を加えた活性成分の粉末を与える真空乾燥および噴霧乾燥である。溶液の適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティングを使用することによって、分散液の場合に必要な粒径を維持することによって、および界面活性剤を使用することによって維持することができる。注射可能組成物の延長された吸収は、吸収を遅延させる薬剤、例えば、モノステアリン酸塩およびゼラチンを組成物中に含めることによって実現することができる。
【０３４６】
多くの治療用途において、好ましい投与経路／様式は皮下注射、静脈内注射または注入であるが、本発明の抗体および抗体部分は、本分野で公知の様々な方法によって投与することが可能である。当業者によって理解されるように、投与の経路および／または様式は、所望される結果に応じて変動する。ある種の実施形態において、活性化合物は、インプラント、経皮パッチおよび微小封入された送達系を含む徐放製剤など、迅速な放出に対して化合物を保護する担体とともに調製され得る。エチレン酢酸ビニル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステルおよびポリ乳酸などの生物分解可能な生体適合性ポリマーを使用することが可能である。このような製剤の多くの調製方法には、特許が付与されており、または、一般に当業者に公知である。例えば、「Ｓｕｓｔａｉｎｅｄ  ａｎｄ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｊ．Ｒ．Ｒｏｂｉｎｓｏｎ，ｅｄ．，ＭａｒｃｅｌＤｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９７８」を参照されたい。
【０３４７】
ある種の実施形態において、本発明の抗体または抗体部分は、例えば、不活性希釈剤または同化可能な食用担体とともに、経口投与され得る。また、化合物（および、所望であれば、その他の成分）は、硬もしくは軟殻ゼラチンカプセル中に封入され、錠剤へと圧縮され、または対象の食事中に直接取り込ませ得る。経口治療的投与の場合、化合物は、賦形剤とともに取り込ませることができ、摂取可能な錠剤、口腔錠、トローチ、カプセル、エリキシル剤、懸濁液、シロップ、ウェハースなどの形態で使用し得る。非経口投与以外によって本発明の化合物を投与するために、その不活化を妨げるための物質で化合物を被覆し、またはその不活化を妨げるための物質とともに化合物を同時投与することが必要であり得る。
【０３４８】
補助的活性化合物も、組成物中に取り込ませることが可能である。ある実施形態において、本発明の抗体または抗体部分は、ＩＬ−１２活性が有害である疾患を治療するのに有用である、１つまたはそれ以上のさらなる治療剤とともに共製剤化され、および／または同時投与される。例えば、本発明の抗ｈＩＬ−１２抗体または抗体部分は、他の錠剤を結合する１つまたはそれ以上のさらなる抗体（例えば、他のサイトカインを結合する抗体または細胞表面分子を結合する抗体）とともに共製剤化され、および／または同時投与され得る。さらに、本発明の１つまたはそれ以上の抗体は、先述の治療剤の２つまたはそれ以上と組み合わせて使用され得る。このような組み合わせ療法は、投与される治療剤のより低い用量を有利に使用し得るので、様々な単独療法に伴って生じ得る毒性または合併症が回避される。組み合わせ療法の一部として本発明の抗体が使用される場合、抗体のみが対象に投与される場合と比べて、抗体のより低用量が望ましい場合があり得ることが当業者に理解される（例えば、組み合わせ療法の使用を通じて、相乗的な治療効果が達成され得、次いで、所望の治療効果を達成するために抗体のより低用量の使用を可能とする。）。
【０３４９】
インターロイキン１２は、免疫および炎症性要素を伴う様々な疾患と関連する病変において重要な役割を果たしている。これらの疾病には、関節リウマチ、骨関節炎、若年性慢性関節炎、ライム関節炎、乾癬性関節炎、反応性関節炎、脊椎関節症、全身性紅斑性狼瘡、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、インシュリン依存性糖尿病、甲状腺炎、喘息、アレルギー性疾患、乾癬、皮膚炎、強皮症、アトピー性皮膚炎、移植片対宿主病、臓器移植拒絶、臓器移植に伴う急性または慢性免疫疾患、サルコイドーシス、アテローム性動脈硬化症、播種性血管内凝固、川崎病、バセドウ病、ネフローゼ症候群、慢性疲労症候群、ウェゲナー肉芽腫症、ヘノッホ・シェーライン紫斑病、腎臓の顕微鏡的脈管炎、慢性活動性肝炎、ブドウ膜炎、敗血性ショック、毒物ショック症候群、敗血症症候群、悪液質、感染性疾患、寄生虫症、後天性免疫不全症候群、急性横断性脊髄炎、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病、アルツハイマー病、発作、原発性胆汁性肝硬変、溶血性貧血、悪性腫瘍、心不全、心筋梗塞、アジソン病、孤発性多内分泌腺機能低下症候群Ｉ型および多内分泌腺機能低下症候群ＩＩ型、シュミット症候群、成人（急性）呼吸窮迫症候群、脱毛症、円形脱毛症、血清反応陰性関節症、関節症、ライター病、乾癬性関節症、潰瘍性大腸炎性関節症、腸疾患性滑膜炎、クラミジア、エルシニアおよびサルモネラ関連関節症、脊椎関節症（ｓｐｏｎｄｙｌｏａｒｔｈｏｐａｔｈｙ）、アテローム性疾患／アテローム性動脈硬化症、アトピー性アレルギー、自己免疫性水疱症、尋常性天疱瘡、落葉状天疱瘡、類天疱瘡、線状ＩｇＡ病、自己免疫性溶血性貧血、クームス陽性溶血性貧血、後天性悪性貧血、若年性悪性貧血、筋痛性脳炎／ロイヤルフリー病、慢性粘膜皮膚カンジダ症、巨細胞動脈炎、原発性硬化性肝炎、突発性自己免疫性肝炎、後天性免疫不全症候群、後天性免疫不全症関連疾患、Ｃ型肝炎、一般的な可変免疫不全症（ｃｏｍｍｏｎ  ｖａｒｉｅｄ  ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ）（一般的な可変低ガンマグロブリン血症）、拡張型心筋症、女性不妊、卵巣障害、早発閉経、線維性肺疾患、突発性線維化性肺炎、炎症後間質性肺疾患、間質性肺炎、結合組織病関連間質性肺疾患、混合性結合組織病関連肺疾患、全身性硬化症関連間質性肺疾患、関節リウマチ関連間質性肺疾患、全身性紅斑性狼瘡関連肺疾患、皮膚筋炎／多発性筋炎関連肺疾患、シェーグレン病関連肺疾患、強直性脊椎炎関連肺疾患、脈管性びまん性肺疾患、ヘモシデリン沈着症関連肺疾患、薬物誘導性間質性肺疾患、放射線線維症、閉塞性細気管支炎、慢性好酸球性肺炎、リンパ球浸潤性肺疾患、感染後間質性肺疾患、通風性関節炎、自己免疫性肝炎、１型自己免疫性肝炎（古典的自己免疫性またはルポイド肝炎）、２型自己免疫性肝炎（抗ＬＫＭ抗体肝炎）、自己免疫媒介性低血糖、黒色表皮腫を伴うＢ型インシュリン抵抗性、副甲状腺機能低下症、臓器移植に関連する急性免疫疾患、臓器移植に関連する慢性免疫疾患、骨関節炎、原発性硬化性胆管炎、突発性白血球減少症、自己免疫性好中球減少症、特定不能な腎疾患、糸球体腎炎、腎臓の顕微鏡的脈管炎（ｖａｓｕｌｉｔｉｓ）、ライム病、円板状エリテマトーデス、突発性または特定不能��男性不妊、精子自己免疫、多発性硬化症（全てのサブタイプ）、インシュリン依存性糖尿病、交感性眼炎、結合組織病に続発する肺高血圧症、グッドパスチャー症候群、結節性多発性動脈炎の肺症状、急性リウマチ熱、リウマチ性脊椎炎、スティル病、全身性硬化症、高安病／動脈炎、自己免疫性血小板減少症、突発性血小板減少症、自己免疫性甲状腺疾患、甲状腺機能亢進症、甲状腺腫性自己免疫性甲状腺機能低下症（橋本病）、萎縮性自己免疫甲状腺機能低下症、原発性粘液水腫、水晶体起因性ブドウ膜炎、原発性脈管炎および白斑が含まれるが、これらに限定されない。本発明のヒト抗体および抗体部分は、リウマチ性脊椎炎、アレルギー、自己免疫性糖尿病、自己免疫性ブドウ膜炎など、自己免疫疾患、特に、炎症を伴う自己免疫疾患を治療するために使用することができる。
【０３５０】
好ましくは、本発明の抗体またはその抗原結合部分は、第ＶＩＩ節により詳しく記載されているように、関節リウマチ、クローン病、多発性硬化症、インシュリン依存性糖尿病および乾癬を治療するために使用される。
【０３５１】
本発明のヒト抗体または抗体部分は、自己免疫疾患および炎症性疾患の治療において有用な１つまたはそれ以上のさらなる治療剤とともに投与することもできる。
【０３５２】
本発明の抗体またはその抗原結合部分は、このような疾病を治療するために、単独でまたは組み合わせて使用することができる。本発明のＩＬ−１２抗体またはその抗原結合部分は、単独で、または追加の因子、例えば治療剤と組み合わせて使用することが可能であり、追加の因子は、その意図される目的に対して、当業者によって選択されることを理解すべきである。例えば、追加の因子は、本発明の抗体によって治療されている疾病または症状を治療するのに有用であると本分野で認識されている治療剤であり得る。追加の因子は、治療用組成物に有益な属性を付与する因子、例えば、組成物に粘性をもたらす因子とすることも可能である。
【０３５３】
本発明に含まれるべき組み合わせは、それらの意図される目的に対して有用な組み合わせであることをさらに理解すべきである。以下に記されている因子は、例示を目的とするものであって、限定を意図するものではない。本発明の一部である組み合わせは、本発明の抗体および以下のリストから選択される少なくとも１つの追加の因子であり得る。当該組み合わせにおいて、形成された組成物がその意図される機能を発揮することが可能であれば、組み合わせは、２以上の追加の因子、例えば、２または３個の追加の因子を含むこともできる。さらに、ＩＬ−１２抗体と組み合わせて使用される本明細書中に記載されている追加の因子は、これらが治療のために原因とされる疾患に限定されない。
【０３５４】
好ましい組み合わせは、ＮＳＡＩＤとも称される非ステロイド性抗炎症薬（イブプロフェンのような薬物が含まれる。）である。他の好ましい組み合わせは、プレドニソロンなどのコルチコステロイドである。ステロイド使用の周知の副作用は、本発明の抗ＩＬ−１２抗体と組み合わせて患者を治療するときに必要とされるステロイド用量を徐々に減らすことによって、低減することが可能であり、または除去することさえ可能である。本発明の抗体または抗体部分とともに組み合わせることが可能な関節リウマチに対する治療剤の非限定的な例には、以下のもの：サイトカイン抑制性抗炎症薬（ＣＳＡＩＤ）；他のヒトサイトカインまたは成長因子（例えば、ＴＮＦ（アダリムマブ／ＨＵＭＩＲＡを含む。）、ＬＴ、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−１５、ＩＬ−１６、ＩＬ−１８、ＥＭＡＰ−ＩＩ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＦＧＦおよびＰＤＧＦ）に対する抗体またはこれらのアンタゴニストが含まれる。本発明の抗体またはその抗原結合部分は、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ２５、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ４５、ＣＤ６９、ＣＤ８０（Ｂ７．１）、ＣＤ８６（Ｂ７．２）、ＣＤ９０またはＣＤ１５４を含むこれらのリガンド（ｇｐ３９またはＣＤ４０Ｌ）などの細胞表面分子に対する抗体と組み合わせることが可能である。
【０３５５】
治療剤の好ましい組み合わせは、異なる点で、自己免疫およびこれに続く炎症カスケードを妨害し得る。好ましい例には、キメラヒト化またはヒトＴＮＦ抗体、Ｄ２Ｅ７、（１９９６年２月９日に出願された米国出願番号０８／５９９，２２６号）、ｃＡ２（ＲｅｍｉｃａｄｅＴＭ）、ＣＤＰ５７１、抗ＴＮＦ抗体断片（例えば、ＣＤＰ８７０）および可溶性ｐ５５またはｐ７５ＴＮＦ受容体、これらの誘導体、ｐ７５ＴＮＦＲＩｇＧ（ＥｎｂｒｅｌＴＭ）またはｐ５５ＴＮＦＲＩｇＧ（Ｌｅｎｅｒｃｅｐｔ）、可溶性ＩＬ−１３受容体（ｓＩＬ−１３）およびＴＮＦα変換酵素（ＴＡＣＥ）阻害剤などのようなＴＮＦアンタゴニストが含まれる。同様にＩＬ−１阻害剤（Ｖｘ７４０またはＩＬ−１ＲＡなどのインターロイキン−１変換酵素阻害剤）は、同じ理由のために有効であり得る。他の好ましい組み合わせには、インターロイキン１１、抗Ｐ７ｓおよびｐ−セレクチン糖タンパク質リガンド（ＰＳＧＬ）が含まれる。さらに別の好ましい組み合わせは、ＩＬ−１２機能と平行して、ＩＬ−１２機能に依存して、またはＩＬ−１２と協調して作用し得る自己免疫応答の他の中心的プレーヤーである。特に好ましいのは、ＩＬ−１８抗体または可溶性ＩＬ−１８受容体またはＩＬ−１８結合タンパク質などのＩＬ−１８アンタゴニストである。ＩＬ−１２およびＩＬ−１８は、重複しているが、異なる機能を有しており、両者に対するアンタゴニストの組み合わせは、最も有効であり得ることが示されている。さらに別の好ましい組み合わせは、非枯渇抗ＣＤ４阻害剤である。さらに別の好ましい組み合わせには、抗体、可溶性受容体または拮抗性リガンドを含む、共同刺激経路ＣＤ８０（Ｂ７．１）またはＣＤ８６（Ｂ７．２）のアンタゴニストが含まれる。
【０３５６】
本発明の抗ＩＬ−１２抗体またはその抗原結合部分は、メトトレキサート、６−ＭＰ、アザチオプリン、スルファサラジン、メサラジン、オルサラジン、クロロキニン／ヒドロキシクロロキン、ペニシラミン、アウロチオマラート（筋肉内および経口）、アザチオプリン、コルヒチン（ｃｏｃｈｉｃｉｎｅ）、コルチコステロイド（経口、吸入および局所注射）、β−２アドレナリン受容体アゴニスト（サルブタモール、テルブタリン、サルメテラール）、キサンチン（テオフィリン、アミノフィリン）、クロモグリカート、ネドクロミル、ケトチフェン、イプラトロピウムおよびオキシトロピウム、シクロスポリン、ＦＫ５０６、ラパマイシン、ミコフェノラート・モフェチル、レフルノミド、ＮＳＡＩＤ、例えば、イブプロフェン、プレドニゾロンなどのコルチコステロイド、ホスホジエステラーゼ阻害剤、アデノシンアゴニスト、抗血栓薬、補体阻害剤、アドレナリン系薬物、ＴＮＦαまたはＩＬ−１などの炎症促進性サイトカインによるシグナル伝達を妨害する因子（例えば、ＩＲＡＫ、ＮＩＫ、ＩＫＫ、ｐ３８またはＭＡＰキナーゼ阻害剤）、ＩＬ−１β変換酵素阻害剤（例えば、Ｖｘ７４０）、抗Ｐ７、ｐ−セレクチン糖タンパク質リガンド（ＰＳＧＬ）、ＴＮＦα変換酵素（ＴＡＣＥ）阻害剤、キナーゼ阻害剤などのＴ細胞シグナル伝達阻害剤、メタロプロテイナーゼ阻害剤、スルファサラジン、アザチオプリン、６−メルカプトプリン、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、可溶性サイトカイン受容体およびその誘導体（例えば、可溶性ｐ５５またはｐ７５ＴＮＦ受容体および誘導体ｐ７５ＴＮＦＲＩｇＧ（ＥｎｂｒｅｌＴＭ）およびｐ５５ＴＮＦＲＩｇＧ（Ｌｅｎｅｒｃｅｐｔ）、ｓＩＬ−１ＲＩ、ｓＩＬ−１ＲＩＩ、ｓＩＬ−６Ｒ、可溶性ＩＬ−１３受容体（ｓＩＬ−１３））ならびに炎症抑制性サイトカイン（例えば、ＩＬ−４、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１、ＩＬ−１３およびＴＧＦβ）などの因子とも組み合わされ得る。好ましい組み合わせには、メトトレキサートまたはレフルノミドが含まれ、中等度または重度の関節リウマチの症例では、シクロスポリンが含まれる。
【０３５７】
抗ＩＬ−１２抗体または抗体部分とともに組み合わせることが可能な炎症性腸疾患に対する治療剤の非限定的な例には、以下のもの：ブデノシド；上皮成長因子；コルチコステロイド；シクロスポリン；スルファサラジン；アミノサリチラート；６−メルカプトプリン；アザチオプリン；メトロニダゾール；リポキシゲナーゼ阻害剤；メサラミン；オルサラジン；バルサラジド；抗酸化剤；トロンボキサン阻害剤；ＩＬ−１受容体アンタゴニスト；抗ＩＬ−１βモノクローナル抗体；抗ＩＬ−６モノクローナル抗体；成長因子；エラスターゼ阻害剤；ピリジニル−イミダゾール化合物；他のヒトサイトカインまたは成長因子（例えば、ＴＮＦ（アダリムマブ／ＨＵＭＩＲＡを含む。）、ＬＴ、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−１５、ＩＬ−１６、ＩＬ−１８、ＥＭＡＰ−ＩＩ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＦＧＦおよびＰＤＧＦ）が含まれる。本発明の抗体またはその抗原結合部分は、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ２５、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ４５、ＣＤ６９、ＣＤ９０またはこれらのリガンドなどの細胞表面分子に対する抗体と組み合わせることが可能である。本発明の抗体またはその抗原結合部分は、メトトレキサート、シクロスポリン、ＦＫ５０６、ラパマイシン、ミコフェノラート・モフェチル、レフルノミド、ＮＳＡＩＤ、例えば、イブプロフェン、プレドニゾロンなどのコルチコステロイド、ホスホジエステラーゼ阻害剤、アデノシンアゴニスト、抗血栓剤薬、補体阻害剤、アドレナリン系薬物、ＴＮＦαまたはＩＬ−１などの炎症促進性サイトカインによるシグナル伝達を妨害する因子（例えば、ＩＲＡＫ、ＮＩＫ、ＩＫＫ、ｐ３８またはＭＡＰキナーゼ阻害剤）、ＩＬ−１β変換酵素阻害剤（例えば、Ｖｘ７４０）、抗Ｐ７、ｐ−セレクチン糖タンパク質リガンド（ＰＳＧＬ）、ＴＮＦα変換酵素阻害剤、キナーゼ阻害剤などのＴ細胞シグナル伝達阻害剤、メタロプロテイナーゼ阻害剤、スルファサラジン、アザチオプリン、６−メルカプトプリン、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、可溶性サイトカイン受容体およびその誘導体（例えば、可溶性ｐ５５またはｐ７５ＴＮＦ受容体、ｓＩＬ−１ＲＩ、ｓＩＬ−１ＲＩＩ、ｓＩＬ−６Ｒ、可溶性ＩＬ−１３受容体（ｓＩＬ−１３））および炎症抑制性サイトカイン（例えば、ＩＬ−４、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１、ＩＬ−１３およびＴＧＦβ）などの因子とも組み合わされ得る。
【０３５８】
抗体または抗原結合部分を組み合わせることが可能な、クローン病に対する治療剤の好ましい例には、以下のもの：ＴＮＦアンタゴニスト、例えば、抗ＴＮＦ抗体、Ｄ２Ｅ７（アダリムマブ／ＨＵＭＩＲＡ）、ｃＡ２（ＲｅｍｉｃａｄｅＴＭ）、ＣＤＰ５７１、抗ＴＮＦ抗体断片（例えば、ＣＤＰ７８０）、ＴＮＦＲ−Ｉｇ構築物（ｐ７５ＴＮＦＲＩｇＧ（ＥｎｂｒｅｌＴＭ）およびｐ５５ＴＮＦＲＩｇＧ（Ｌｅｎｅｒｃｅｐｔ））、抗ｐ７、ｐ−セレクチン糖タンパク質リガンド（ＰＳＧＬ）、可溶性ＩＬ−１３受容体（ｓＩＬ−１３）およびＰＤＥ４阻害剤が含まれる。本発明の抗体またはその抗原結合部分は、コルチコステロイド、例えば、ブデノシドおよびデキサメタゾンと組み合わせることが可能である。抗体は、スルファサラジン、５−アミノサリチル酸およびオルサラジンなどの因子と、ならびにＩＬ−１などの炎症促進性サイトカインの合成または作用を妨害する因子（例えば、ＩＬ−１β変換酵素阻害剤（例えば、Ｖｘ７４０）およびＩＬ−１ｒａとも組み合わされ得る。抗体またはその抗原結合部分は、Ｔ細胞シグナル伝達阻害剤、例えば、チロシンキナーゼ阻害剤６−メルカプトプリンとともに使用され得る。抗体またはその抗原結合部分は、ＩＬ−１１と組み合わせることが可能である。
【０３５９】
抗体または抗体部分と組み合わせることが可能な、多発性硬化症のための治療剤の非限定的な例には、以下のもの：コルチコステロイド；プレドニゾロン；メチルプレドニゾロン；アザチオプリン；シクロホスファミド；シクロスポリン；メトトレキサート；４−アミノピリジン；チザニジン；インターフェロン−β１ａ（Ａｖｏｎｅｘ；Ｂｉｏｇｅｎ）；インターフェロン−β１ｂ（Ｂｅｔａｓｅｒｏｎ；Ｃｈｉｒｏｎ／Ｂｅｒｌｅｘ）；コポリマー１（Ｃｏｐ−１；Ｃｏｐａｘｏｎｅ；Ｔｅｖａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．）；高圧酸素；静脈内免疫グロブリン；クラブリビン；他のヒトサイトカインまたは成長因子（例えば、ＴＮＦ、ＬＴ、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−１５、ＩＬ−１６、ＩＬ−１８、ＥＭＡＰ−ＩＩ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＦＧＦおよびＰＤＧＦ）に対する抗体またはこれらのアンタゴニストが含まれる。本発明の抗体またはその抗原結合部分は、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ２５、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ４５、ＣＤ６９、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ９０またはこれらのリガンドなどの細胞表面分子に対する抗体と組み合わせることが可能である。本発明の抗体またはその抗原結合部分は、メトトレキサート、シクロスポリン、ＦＫ５０６、ラパマイシン、ミコフェノラート・モフェチル、レフルノミド、ＮＳＡＩＤ、例えば、イブプロフェン、プレドニゾロンなどのコルチコステロイド、ホスホジエステラーゼ阻害剤、アデノシンアゴニスト、抗血栓薬、補体阻害剤、アドレナリン系薬物、ＴＮＦαまたはＩＬ−１などの炎症促進性サイトカインによるシグナル伝達を妨害する因子（例えば、ＩＲＡＫ、ＮＩＫ、ＩＫＫ、ｐ３８またはＭＡＰキナーゼ阻害剤）、ＩＬ−１β変換酵素阻害剤（例えば、Ｖｘ７４０）、抗Ｐ７、ｐ−セレクチン糖タンパク質リガンド（ＰＳＧＬ）、ＴＡＣＥ阻害剤、キナーゼ阻害剤などのＴ細胞シグナル伝達阻害剤、メタロプロテイナーゼ阻害剤、スルファサラジン、アザチオプリン、６−メルカプトプリン、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、可溶性サイトカイン受容体およびその誘導体（例えば、可溶性ｐ５５またはｐ７５ＴＮＦ受容体、ｓＩＬ−１ＲＩ、ｓＩＬ−１ＲＩＩ、ｓＩＬ−６Ｒ、可溶性ＩＬ−１３受容体（ｓＩＬ−１３））および炎症抑制性サイトカイン（例えば、ＩＬ−４、ＩＬ−１０、ＩＬ−１３およびＴＧＦβ）などの因子とも組み合わされ得る。
【０３６０】
抗体またはその抗原結合部分を組み合わせることが可能な、多発性硬化症のための治療剤の好ましい例には、インターフェロン−β、例えば、ＩＦＮβ１ａおよびＩＦＮ１ｂ；コパキソン、コルチコステロイド、ＩＬ−１阻害剤、ＴＮＦ阻害剤ならびにＣＤ４０リガンドおよびＣＤ８０に対する抗体が含まれる。
【０３６１】
抗体、抗体部分は、皮膚症状を治療するための他の因子と組み合わせて使用され得る。例えば、本発明の抗体、抗体部分または他のＩＬ−１２阻害剤は、ＰＵＶＡ治療と組み合わされる。ＰＵＶＡは、多くの異なる皮膚症状を治療するために使用される、ソラーレン（Ｐ）と長波長紫外線照射（ＵＶＡ）の組み合わせである。本発明の抗体、抗体部分または他のＩＬ−１２阻害剤は、ピメクロリムスと組み合わせることもできる。別の実施形態において、本発明の抗体は、乾癬を治療するために使用され、抗体は、タクロリムスと組み合わせて投与される。さらなる実施形態において、タクロリムスとＩＬ−１２阻害剤は、メトトレキサートおよび／またはシクロスポリンと組み合わせて投与される。さらに別の実施形態において、本発明のＩＬ−１２阻害剤は、乾癬を治療するためのエキシマレーザー治療とともに投与される。
【０３６２】
本発明の医薬組成物は、本発明の抗体または抗体部分の「治療的有効量」または「予防的有効量」が含まれ得る。「治療的有効量」は、所望の治療的結果を達成するために必要な用量で、および所望の治療的結果を達成するために必要な期間にわたって有効な量を表す。抗体または抗体部分の治療的有効量は、病状、年齢、性別および個体の体重ならびに抗体または抗体部分が、個体内で所望の応答を惹起する能力などの因子に従って変動し得る。治療的有効量は、治療的に有益な効果が抗体または抗体部分のあらゆる毒性効果または有害効果を上回る量でもある。「予防的有効量」は、所望の予防的結果を達成するために必要な用量で、および所望の予防的結果を達成するために必要な期間にわたって有効な量を表す。疾病のより初期段階の前にまたは疾病のより初期段階において、予防的投薬が対象に使用されるので、通例、予防的有効量は、治療的有効量を下回る。
【０３６３】
投薬計画は、最適な所望の応答（例えば、治療的応答または予防的応答）を与えるように調整され得る。例えば、単一のボーラスを投与することができ、複数の分割された用量を経時的に投与することができ、または、治療状況の緊急性によって示されるように、用量を比例的に減少もしくは増加させ得る。
【０３６４】
投与の容易さおよび用量の均一性のために、投薬単位形態で非経口組成物を製剤化することが特に有利である。本明細書において使用される投薬単位形態は、治療されるべき哺乳動物対象に対する統一された投薬として適した、物理的に分離された単位を表し、各単位は、必要とされる医薬担体とともに、所望される治療効果を生じるように計算された活性化合物の所定量を含有する。本発明の投薬単位形態に対する規格は、（ａ）活性化合物の特有の特徴および達成されるべき具体的な治療効果または予防効果ならびに（ｂ）個体における過敏症の治療用のこのような活性化合物を配合する分野に固有の制約によって規定され、これらに直接依存する。
【０３６５】
乾癬の治療は、物質の単回用量（または合計で用量になる１より多い部分用量）を単一の周期性に従って投与することにより達成できる。
【０３６６】
一実施形態において、対象における乾癬を治療するための方法は、対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を、約４週間に１回の周期性に従って投与し、よって対象における乾癬を治療することを含む。
【０３６７】
別の実施形態において、対象における乾癬を治療するための方法は、対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を、約１２週間に１回の周期性に従って投与し、よって対象における乾癬を治療することを含む。
【０３６８】
つまり、単一の周期性は、単一治療計画において採用してよい。代わりに、複数の周期性を、単一治療計画において採用してよい。例えば、第一の用量は、第一の周期性に従って投与してよく、次いで第一の用量または第二の用量は、第二の周期性に従って投与してよい。さらに、第二の周期性に従って投与される第一の用量または第二の用量は、場合によって、第三の周期性に従って投与される第一、第二または第三の用量が後に続いてよい。
【０３６９】
一実施形態において、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分は、対象に、第一の用量として周期性に従って投与され、対象に、第二の用量として同じ周期性にてさらに投与される。
【０３７０】
別の実施形態において、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分は、対象に、第一の用量として周期性に従って投与され、対象に、第二の用量として第二の周期性に従ってさらに投与される。
【０３７１】
一実施形態において、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分は、対象に、第一の用量として周期性に従って投与され、対象に、第二の用量として第二の周期性に従ってさらに投与され、対象に、第一、第二または第三の用量として第三の周期性に従ってさらに投与される。
【０３７２】
抗体またはその抗原結合部分の第一の用量は、少なくとも約１００ｍｇから約２００ｍｇであってよく、少なくとも約１００ｍｇでありまたは少なくとも約２００ｍｇである。抗体またはその抗原結合部分の第一の用量は、約１００ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１９０ｍｇまたは約２００ｍｇであってよい。一実施形態において、第一の用量は、約１８０−２２０ｍｇ、１８５−２１５ｍｇ、１９０−２１０ｍｇまたは１９５−２０５ｍｇである。一実施形態において、第一の用量は、２００ｍｇである。一実施形態において、第一の用量は、約８０−１２０ｍｇ、８５−１１５ｍｇ、９０−１１０ｍｇまたは９５−１０５ｍｇである。一実施形態において、第一の用量は、１００ｍｇである。上記の具体的な用量の中間の用量、例えば１０５ｍｇ、１２７ｍｇなども本明細書に含まれることに注意するべきである。
【０３７３】
抗体またはその抗原結合部分の第二の用量は、抗体もしくはその抗原結合部分の第一の用量と同じであってよくまたは抗体もしくはその抗原結合部分の第一の用量と異なっていてよい。抗体またはその抗原結合部分の第二の用量は、少なくとも約１００ｍｇから約２００ｍｇであってよく、少なくとも約２００ｍｇでありまたは少なくとも約１００ｍｇである。代わりに、抗体またはその抗原結合部分の第二の用量は、抗体もしくはその抗原結合部分もしくはその抗原結合部分の第一の用量の約４０−６０％（例えば４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９または６０％）、例えば約５０％、または抗体もしくはその抗原結合部分の第一の用量の約１９０−２１０％（例えば１９０、１９１、１９２、１９３、１９４、１９５、１９６、１９７、１９８、１９９、２００、２０１、２０２、２０３、２０４、２０５、２０６、２０７、２０８、２０９、２１０％）、例えば約２００％である。抗体またはその抗原結合部分の第二の用量は、約１００ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１９０ｍｇまたは約２００ｍｇであってよい。一実施形態において、第二の用量は、約８０−１２０ｍｇ、８５−１１５ｍｇ、９０−１１０ｍｇまたは９５−１０５ｍｇである。一実施形態において、第二の用量は、１００ｍｇである。別の実施形態において、第二の用量は、約１８０−２２０ｍｇ、１８５−２１５ｍｇ、１９０−２１０ｍｇまたは１９５−２０５ｍｇである。一実施形態において、第二の用量は、２００ｍｇである。上記の具体的な用量の中間の用量、例えば１０５ｍｇ、１２７ｍｇなども本明細書に含まれることに注意すべきである。
【０３７４】
抗体またはその抗原結合部分の投与の第一のおよび第二の周期性は、約１週間に１回、約２週間に１回、約４週間に１回であってよい。抗体またはその抗原結合部分の投与の第二の周期性は、約３０−２００日間に１回であってよい。
【０３７５】
第一の周期性の継続期間は、約１２週間、約８週間、約４週間、約２週間または約１週間であってよい。
【０３７６】
第二の周期性の継続期間は、約６０週間、約４４週間、約１２週間、約４週間、約２週間または約１週間であってよい。
【０３７７】
第三の周期性の継続期間は、例えば、約４週間、約１２週間、約２４週間、約３６週間、約４８週間または約６０週間であってよい。
【０３７８】
つまり、一態様において、対象における乾癬を治療するための方法は、対象に、第一の用量のＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分および第一の用量の約４０−６０％である第二の用量の抗体またはその抗原結合部分を、約１２週間に１回の周期性に従って投与し、よって対象における乾癬を治療することを含む。
【０３７９】
別の態様において、対象における乾癬を治療するための方法は、対象に、第一の用量のＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を、約４週間に１回の第一の周期性に従って投与し、第一の用量の約４０−６０％である第二の用量の抗体またはその抗原結合部分を、約４週間に１回の第二の周期性に従って投与し、よって対象における乾癬を治療することを含む。
【０３８０】
別の態様において、対象における乾癬を治療するための方法は、対象に、第一の用量のＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を、約４週間に１回の第一の周期性に投与し、第一の用量の約４０−６０％である第二の用量の抗体またはその抗原結合部分を、約４週間に１回の第二の周期性に投与し、第二の用量の抗体またはその抗原結合部分を、約１２週間に１回の第三の周期性に従って投与し、よって対象における乾癬を治療することを含む。
【０３８１】
一実施形態において、第二の用量は、対象に、乾癬のフレアの際に投与される。別の実施形態において、第二の用量は、対象に、乾癬のフレアの前に投与される。
【０３８２】
乾癬のフレアは、対象の乾癬面積および重度指数（ＰＡＳＩ）、例えばＰＡＳＩ１００応答、ＰＡＳＩ９０応答、ＰＡＳＩ７５応答、ＰＡＳＩ５０応答、単一の身体領域、２つの身体領域、３つの身体領域もしくは４つの身体領域、例えば体幹、下肢、上肢もしくは頭部および頸部のＰＡＳＩ応答を決定することにより監視できる。代わりに、乾癬のフレアは、対象の医師の全体的評価（ＰＧＡ）評点を決定することにより監視できる。
【０３８３】
一実施形態において、対象は、治療に対する特定の応答を達成または維持する。一実施形態において、対象は、少なくともＰＡＳＩ５０応答を達成または維持する。一実施形態において、対象は、少なくともＰＡＳＩ７５応答を達成または維持する。一実施形態において、対象は、少なくともＰＡＳＩ９０応答を達成または維持する。一実施形態において、対象は、少なくともＰＡＳＩ１００応答を達成または維持する。一実施形態において、ＰＡＳＩ５０、７５、９０または１００応答が、治療の後（例えば初期の治療、例えば０週目の後）約（例えば少なくとも約）４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１または５２週目までに達成される。一実施形態において、ＰＡＳＩ５０、７５、９０または１００応答は、例えば第一の周期性での第一の用量の投与の後または第二の周期性での第一もしくは第二の用量の投与の後または第三の周期性に従う第一、第二もしくは第三の用量の投与の後に、約（例えば少なくとも約）４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２週間維持される。一実施形態において、ＰＡＳＩ５０、７５、９０または１００応答は、一旦達成されると、治療の期間中維持される。
【０３８４】
一実施形態において、対象は、０または１のＰＧＡスコアを達成する。一実施形態において、０または１のＰＧＡスコアが、治療の後（例えば初期の治療、例えば０週目の後）約（例えば少なくとも約）４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１または５２週目までに達成される。一実施形態において、０または１のＰＧＡスコアは、例えば第一の周期性での第一の用量の投与の後または第二の周期性での第一もしくは第二の用量の投与の後または第三の周期性に従う第一、第二もしくは第三の用量の投与の後に、約（例えば少なくとも約）４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２週間維持される。一実施形態において、０または１のＰＧＡスコアは、一旦達成されると、治療の期間を通じて維持される。
【０３８５】
一実施形態において、対象は、０のＰＧＡスコア、すなわち完全な解消を達成する。一実施形態において、０のＰＧＡスコアは、治療の後（例えば初期の治療、例えば０週目の後）約（例えば少なくとも約）４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１または５２週目までに達成される。一実施形態において、０のＰＧＡスコアは、例えば第一の周期性での第一の用量の投与の後または第二の周期性での第一もしくは第二の用量の投与の後または第三の周期性に従う第一、第二もしくは第三の用量の投与の後に、約（例えば少なくとも約）４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２週間維持される。一実施形態において、０のＰＧＡスコアは、一旦達成されると、治療の期間中維持される。
【０３８６】
対象の集団における乾癬を治療するための方法は、集団内の各対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与することを含んでよく、対象の集団の少なくとも６０％が、ＰＡＳＩ７５応答を、例えば約１２週目までに達成する。
【０３８７】
対象の集団における乾癬を治療するための方法は、集団内の各対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与することを含んでよく、対象の集団の少なくとも２５％が、ＰＡＳＩ９０応答を、例えば約１２週目までに達成する。
【０３８８】
対象の集団における乾癬を治療するための方法は、集団内の各対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与することを含んでよく、対象の集団の少なくとも１０％が、ＰＡＳＩ１００応答を、例えば約１２週目までに達成する。
【０３８９】
対照または対象の集団における乾癬を治療するための方法は、対象または集団内の各対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与することを含んでよく、対象または対象の集団のパーセンテージ（例えば対象の集団の少なくとも約１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９９％または１００％）が、少なくともＰＡＳＩ５０応答を、約１２、２４、３６、４８、５２または６０週目までに達成する。
【０３９０】
対象または対象の集団における乾癬を治療するための方法は、対象または集団内の各対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与することを含んでよく、対象または対象の集団のパーセンテージ（例えば対象の集団の少なくとも約１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９９％または１００％）が、少なくともＰＡＳＩ７５応答を、約１２、２４、３６、４８、５２または６０週目までに達成する。
【０３９１】
対象または対象の集団における乾癬を治療するための方法は、対象または集団内の各対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与することを含んでよく、対象または対象の集団のパーセンテージ（例えば対象の集団の少なくとも約１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９９％または１００％）が、少なくともＰＡＳＩ９０応答を、約１２、２４、３６、４８、５２または６０週目までに達成する。
【０３９２】
対象または対象の集団における乾癬を治療するための方法は、対象または集団内の各対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与することを含んでよく、対象または対象の集団のパーセンテージ（例えば対象の集団の少なくとも約１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９９％または１００％）が、少なくともＰＡＳＩ１００応答を、約１２、２４、３６、４８、５２または６０週目までに達成する。
【０３９３】
対象または対象の集団における乾癬を治療するための方法は、対象または集団内の各対象に、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合することができる抗体またはその抗原結合部分を投与することを含んでよく、対象または対象の集団のパーセンテージ（例えば対象の集団の少なくとも約１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９９％または１００％）が、少なくとも０または１のＰＧＡスコアを、約１２、２４、３６、４８、５２または６０週目までに達成する。
【０３９４】
一態様において、治療された対象または対象の集団は、少なくとも約−６．８、−６．９、−７．０、−８．０、−８．５、−９、−１０、−１０．５、−１１、−１２、−１３、−１４、−１５、−１６、−１７、−１８、−１９、−２０またはそれより低い皮膚科学的生活の質指数（ＤＬＱＩ）スコアまたは平均の皮膚科学的生活の質指数（ＤＬＱＩ）スコアの改善を達成する。ＤＬＱＩの改善は、ＤＬＱＩスコアの低下、例えば少なくとも約６．８、６．９、７．０、８．０、８．５、９、１０、１０．５、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０またはそれより多くの低下である。皮膚科学的生活の質指数（ＤＬＱＩ）は、乾癬が健康関連の生活の質に影響を与える程度の患者により報告される指標である。ＤＬＱＩは、０から３０の範囲のスコアを与え、より低いスコアはより低い影響を示す。
【０３９５】
あるいくつかの実施形態において、対象は、皮膚科学的生活の質指数（ＤＬＱＩ）スコアの臨床的に意義のある低下を達成する。皮膚科学的生活の質指数（ＤＬＱＩ）スコアの臨床的に意義のある低下は、例えば、ＤＬＱＩスコアの５点より大きい減少であり得る。
【０３９６】
別の態様において、治療された対象または対象の集団は、少なくとも約２、３、４、５、６またはそれより多くの短縮版３６健康調査の身体的健康度（ＰＣＳ）スコアまたは平均の身体的健康度（ＰＣＳ）スコアの改善を達成する。ＰＣＳの改善は、ＰＣＳスコアの増加、例えば少なくとも約２、３、４、５、６またはそれより多くの増加である。
【０３９７】
別の態様において、治療された対象または対象の集団は、少なくとも約３．５、４、４．５、６、６．５、７またはそれより多くの短縮版３６健康調査の精神的健康度（ＭＣＳ）スコアまたは平均の精神的健康度（ＭＣＳ）スコアの改善を達成する。ＰＣＳの改善は、ＭＣＳスコアの増加、例えば少なくとも約３．５、４、４．５、６、６．５、７またはそれより多くの増加である。
【０３９８】
別の態様において、治療された対象または対象の集団は、少なくとも約−２５、−２６、−２７、−２８、−２９、−３０、−３１、−３２、−３３、−３４、−３５、−４０、−４５、−５０またはそれ未満の乾癬関連疼痛（ＶＡＳ−Ｐｓ）についての視覚的アナログ尺度スコアまたは平均の視覚的アナログ尺度スコアの改善を達成する。ＶＡＳ−Ｐｓの改善は、ＶＡＳ−Ｐｓスコアの低下、例えば少なくとも約２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、４０、４５、５０またはそれより多くの低下である。
【０３９９】
別の態様において、治療された対象または対象の集団は、少なくとも約−２５、−２６、−２７、−２８、−２９、−３０、−３１、−３２、−３３、−３４、−３５、−４０、−４５、−５０またはそれ未満の乾癬性関節炎関連疼痛（ＶＡＳ−ＰｓＡ）についての視覚的アナログ尺度スコアまたは乾癬性関節炎関連疼痛（ＶＡＳ−ＰｓＡ）についての平均の視覚的アナログ尺度スコアの改善を達成する。ＶＡＳ−ＰｓＡの改善は、ＶＡＳ−Ｐｓスコアの低下、例えば少なくとも約２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、４０、４５、５０またはそれより多くの低下である。
【０４００】
別の態様において、治療された対象の集団は、少なくとも約６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％の、例えばＤＬＱＩ、ＴＡＩ、ＶＡＳ−Ｐｓ、Ｖａｓ−ＰｓＡ、ＭＣＳおよびＰＣＳを含むいずれかの１以上のＨＲＱＯＬ成果の臨床的に意義のある最小の差（ＭＣＩＤ）応答率を達成する。
【０４０１】
別の態様において、治療された対象の集団は、少なくとも約６０％、６５％、７０％、７５％またはそれより多くの乾癬関連疼痛（ＶＡＳ−Ｐｓ）についての臨床的に意義のある最小の差（ＭＣＩＤ）応答率を、例えば約１２週目までまたは約５２週目までに達成する。
【０４０２】
別の態様において、治療された対象の集団は、少なくとも約７０％、７５％、８０％またはそれより多くの皮膚科学的生活の質指数（ＤＬＱＩ）についての臨床的に意義のある最小の差（ＭＣＩＤ）応答率を、約１２週目までに達成する。
【０４０３】
別の態様において、治療された対象の集団は、少なくとも約７５％、８０％、８５％、９０％またはそれより多くの皮膚科学的生活の質指数（ＤＬＱＩ）についての臨床的に意義のある最小の差（ＭＣＩＤ）応答率を、約５２週目までに達成する。
【０４０４】
別の態様において、治療された対象の集団は、少なくとも約４５％、５０％、５５％、６０％、７０％またはそれより多くの全活動障害（ＴＡＩ）についての臨床的に意義のある最小の差（ＭＣＩＤ）応答率を、約１２週目までに達成する。
【０４０５】
別の態様において、治療された対象の集団は、少なくとも約５０％、５５％、５７％、６０％、６５％またはそれより多くの全活動障害（ＴＡＩ）についての臨床的に意義のある最小の差（ＭＣＩＤ）応答率を、約５２週目までに達成する。
【０４０６】
別の態様において、有効性は、爪乾癬重度指数（ＮＡＰＳＩ）スコア（０（爪乾癬なし）から８０（１０本の指の爪全てに乾癬）までの範囲である。）により評価し得る。あるいくつかの実施形態において、対象は、約４０、３５、３０、２５、２０、１５、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、１またはそれ未満の爪乾癬重度指数（ＮＡＰＳＩ）スコアを達成する。あるいくつかの実施形態において、対象は、約２．１以下の爪乾癬重度指数（ＮＡＰＳＩ）スコアを達成する。あるいくつかの実施形態において、対象は、約２．１以下の爪乾癬重度指数（ＮＡＰＳＩ）スコアを、約２４週目までに達成する。あるいくつかの実施形態において、対象は、約１．２以下の爪乾癬重度指数（ＮＡＰＳＩ）スコアを達成する。あるいくつかの実施形態において、対象は、約１．２以下の爪乾癬重度指数（ＮＡＰＳＩ）スコアを、約５２週目までに達成する。
【０４０７】
別の態様において、治療された対象の集団の少なくとも４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％またはそれより多くは、少なくともＰＧＡ０／１応答を約１２週目までに達成し、各対象は、抗体の投与前に生物学的物質で治療されている。
【０４０８】
別の態様において、治療された対象の集団の少なくとも５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％は、少なくともＰＡＳＩ７５応答を約１２週目までに達成し、各対象は、抗体の投与前に生物学的物質で治療されている。
【０４０９】
別の態様において、治療された対象の集団の少なくとも６０％、６５％、７０％、７５％、７８％またはそれより多くは、少なくともＰＧＡ０／１応答を約１２週目までに達成し、いずれの対象も、抗体の投与前に生物学的物質で治療されていない。
【０４１０】
別の態様において、対象の集団の少なくとも６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８２％またはそれより多くは、少なくともＰＡＳＩ７５応答を約１２週目までに達成し、いずれの対象も、抗体の投与前に生物学的物質で治療されていない。
【０４１１】
別の態様において、治療された対象の集団の少なくとも６０％、６５％、７０％、７５％、７８％またはそれより多くは、少なくともＰＧＡ０／１応答を約５２週目までに達成し、各対象は、抗体の投与前に生物学的物質で治療されている。
【０４１２】
別の態様において、治療された対象の集団の少なくとも６０％、６５％、７０％、７５％、７９％、８０％、８２％またはそれより多くは、少なくともＰＧＡ０／１応答を約５２週目までに達成し、いずれの対象も、抗体の投与前に生物学的物質で治療されていない。
【０４１３】
別の態様において、治療された対象の集団の少なくとも５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７１％またはそれより多くは、少なくともＰＧＡ０／１応答を約１２週目までに達成し、治療された各対象は、乾癬性関節炎の既往歴を有する。
【０４１４】
別の態様において、治療された対象の集団の少なくとも６０％、６５％、７０％、７５％、７８％またはそれより多くは、少なくともＰＡＳＩ７５応答を約１２週目までに達成し、治療された各対象は、乾癬性関節炎の既往歴を有する。
【０４１５】
別の態様において、治療された対象の集団の少なくとも６０％、６５％、７０％、７５％、７７％またはそれより多くは、少なくともＰＧＡ０／１応答を約１２週目までに達成し、治療されたいずれの対象も、乾癬性関節炎の既往歴を有さない。
【０４１６】
別の態様において、治療された対象の集団の少なくとも６０％、６５％、７０％、７５％、８１％またはそれより多くは、少なくともＰＡＳＩ７５応答を約１２週目までに達成し、治療されたいずれの対象も、乾癬性関節炎の既往歴を有さない。
【０４１７】
別の態様において、治療された対象の集団の少なくとも６０％、６５％、７０％、７５％、７７％またはそれより多くは、少なくともＰＧＡ０／１応答を約５２週目までに達成し、治療された各対象は、乾癬性関節炎の既往歴を有する。
【０４１８】
別の態様において、治療された対象の集団の少なくとも６０％、６５％、７０％、７５％、７９％またはそれより多くは、少なくともＰＧＡ０／１応答を約５２週目までに達成し、治療されたいずれの対象も、乾癬性関節炎の既往歴を有さない。
【０４１９】
別の態様において、対象の集団の少なくとも５０％、５５％、６０％、６５％、６９％またはそれより多くは、少なくともＰＧＡ０／１応答を約１２週目までに達成し、各対象は、抗体の投与前に２０より大きいベースラインＰＡＳＩを有する。
【０４２０】
別の態様において、対象の集団の少なくとも６０％、６５％、７０％、７５％、７９％またはそれより多くは、少なくともＰＧＡ０／１応答を約１２週目までに達成し、各対象は、抗体の投与前に２０以下のベースラインＰＡＳＩを有する。
【０４２１】
別の態様において、対象の集団の少なくとも６０％、６５％、７０％、７５％、７９％またはそれより多くは、少なくともＰＡＳＩ７５応答を約１２週目までに達成し、各対象は、抗体の投与前に２０より大きいベースラインＰＡＳＩを有する。
【０４２２】
別の態様において、対象の集団の少なくとも６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８１％またはそれより多くは、少なくともＰＡＳＩ７５応答を約１２週目までに達成し、各対象は、抗体の投与前に２０以下のベースラインＰＡＳＩを有する。
【０４２３】
別の態様において、対象の集団の少なくとも５０％、５５％、６０％、６５％、６７％またはそれより多くは、少なくともＰＧＡ０／１応答を約１２週目までに達成し、各対象は、抗体の投与前に１００キログラム以上のベースライン体重を有する。
【０４２４】
別の態様において、対象の集団の少なくとも６０％、６５％、７０％、７５％、８０％またはそれより多くは、少なくともＰＧＡ０／１応答を約１２週目までに達成し、各対象は、抗体の投与前に１００キログラム未満のベースライン体重を有する。
【０４２５】
別の態様において、対象の集団の少なくとも５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７２％またはそれより多くは、少なくともＰＡＳＩ７５応答を約１２週目までに達成し、各対象は、抗体の投与前に１００キログラム以上のベースライン体重を有する。
【０４２６】
別の態様において、対象の集団の少なくとも６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％またはそれより多くは、少なくともＰＡＳＩ７５応答を約１２週目までに達成し、各対象は、抗体の投与前に１００キログラム未満のベースライン体重を有する。
【０４２７】
緩和されるべき症状の種類および重度に応じて、用量の値が変動し得ることに注意すべきである。いずれの具体的な対象に対しても、個別の要求に従って、および組成物の投与を行いまたは監督している者の専門的判断に従って、特異的投薬計画を経時的に調整すべきこと、および、本明細書に記載されている用量の範囲は典型的なものに過ぎず、特許請求の範囲に記載されている組成物の範囲または実施を限定することを意図したものではないことをさらに理解すべきである。
【０４２８】
ＶＩＩ．本発明の使用
本発明は、ＩＬ−１２活性が有害である疾患に罹患している対象中のＩＬ−１２活性を阻害するための方法を提供する。
【０４２９】
ＩＬ−１２は、多岐にわたる疾患の病態生理への関与が推測されている（Ｗｉｎｄｈａｇｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，（１９９５）Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１８２：１９８５−１９９６；Ｍｏｒｉｔａ  ｅｔ  ａｌ．（１９９８）Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  ａｎｄ  Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ．４１：３０６−３１４；Ｂｕｃｈｔ  ｅｔ  ａｌ，（１９９６）Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１０３：３４７−３６７；Ｆａｉｓ  ｅｔ  ａｌ．（１９９４）Ｊ．Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ  Ｒｅｓ．１４：２３５−２３８；Ｐａｒｒｏｎｃｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，（１９９７）Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈ．１５０：８２３−８３２；Ｍｏｎｔｅｌｅｏｎｅ  ｅｔ  ａｌ．，（１９９７）Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ．１１２：１１６９−１１７８およびＢｅｒｒｅｂｉ  ｅｔ  ａｌ．，（１９９８）Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈ１５２：６６７−６７２；Ｐａｒｒｏｎｃｈｉ  ｅｔ  ａｌ（１９９７）Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈ．１５０：８２３−８３２）。本発明は、このような疾患に罹患している対象中のＩＬ−１２活性が阻害されるように、本発明の抗体または抗体部分を対象に投与することを含む、このような疾患に罹患している対象中のＩＬ−１２活性を阻害するための方法を提供する。好ましくは、ＩＬ−１２はヒトＩＬ−１２であり、および対象はヒト対象である。あるいは、対象は、本発明の抗体が交叉反応するＩＬ−１２を発現している哺乳動物であり得る。さらなる主題は、（例えば、ｈＩＬ−１２の投与によって、またはｈＩＬ−１２導入遺伝子の発現によって）ｈＩＬ−１２がその中に導入された哺乳動物であり得る。本発明の抗体は、治療目的のために、ヒト対象へ投与することができる（以下で、さらに論述されている。）。さらに、本発明の抗体は、獣医学的目的のために、またはヒト疾病の動物モデルとして、該抗体と交叉反応するＩＬ−１２を発現しているヒト以外の哺乳動物へ投与することができる。後者に関して、このような動物モデルは、本発明の抗体の治療効果（例えば、用量の検査および投与の時間経過）を評価するために有用であり得る。
【０４３０】
本明細書において、「ＩＬ−１２活性が有害である疾患」という用語には、当該疾患に罹患している対象中にＩＬ−１２が存在することが示されており、またはＩＬ−１２の存在が当該疾患の病態生理の原因であることが疑われており、もしくは当該疾患の悪化に寄与する要因であることが疑われている疾病およびその他の疾患を含むものとする。従って、ＩＬ−１２活性が有害である疾患は、ＩＬ−１２活性の阻害が疾患の症候および／または進行を緩和すると予想される疾患である。このような疾患は、例えば、当該疾患に罹患している対象の生物学的流体中のＩＬ−１２の濃度の増加（例えば、対象の血清、血漿、滑液などの中のＩＬ−１２の濃度の増加）によって明示され得、ＩＬ−１２の濃度の増加は、例えば、上述されているような抗ＩＬ−１２抗体を用いて検出することができる。ＩＬ−１２活性が有害である疾患の多数の例が存在する。一実施形態において、抗体またはその抗原結合部分は、本明細書に記載されている疾病または疾患を治療するための治療法において使用することができる。別の実施形態において、抗体またはその抗原結合部分は、本明細書に記載されている疾病または疾患を治療するための医薬を製造するために使用することができる。いくつかの非限定的な具体的疾患の治療における本発明の抗体および抗体部分の使用が、以下でさらに論述されている。
【０４３１】
Ａ．関節リウマチ：
インターロイキン−１２は、関節リウマチなどの炎症性疾患において役割を果たしていると推測されている。関節リウマチ患者から得られた滑液中に誘導性ＩＬ−１２ｐ４０メッセージが検出されており、関節リウマチを有する患者から得られた滑液中にＩＬ−１２が存在することが示されている（例えば、Ｍｏｒｉｔａ  ｅｔ  ａｌ．，（１９９８）Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  ａｎｄ  Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ４１：３０６−３１４参照）。関節リウマチ滑膜の下内層中に、ＩＬ−１２陽性細胞が存在することが見出されている。本発明のヒト抗体および抗体部分は、例えば、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、ライム関節炎、リウマチ性脊椎炎、骨関節炎および通風性関節炎を治療するために使用することができる。典型的には、抗体または抗体部分は全身的に投与されるが、ある種の疾患に関しては、抗体または抗体部分の局所投与が有益であり得る。本発明の抗体または抗体部分は、自己免疫疾患の治療において有用な１つまたはそれ以上のさらなる治療剤とともに投与することもできる。
【０４３２】
関節リウマチに対するコラーゲン誘導性関節炎（ＣＩＡ）マウスモデルにおいて、関節炎の前に、抗ＩＬ−１２ｍＡｂ（ラット抗マウスＩＬ−１２モノクローナル抗体Ｃ１７．１５）でマウスを治療すると、疾病の開始が大幅に抑制され、疾病の発生および重度が低下された。関節炎の発生後早期に抗ＩＬ−１２ｍＡｂで治療することによって、重度が低減されたが、疾病の発症後、抗ＩＬ−１２ｍＡｂでマウスをより遅く治療すると、疾病の重度に対して最小限の効果を有した。
【０４３３】
Ｂ．クローン病
インターロイキン−１２は、炎症性腸疾患であるクローン病においても役割を果たしている。ＩＦＮ−γおよびＩＬ−１２の増加した発現が、クローン病を有する患者の腸粘膜中で起こる（例えば、Ｆａｉｓ  ｅｔ  ａｌ．，（１９９４）Ｊ．Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ  Ｒｅｓ．１４：２３５−２３８；Ｐａｒｒｏｎｃｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，（１９９７）Ａｍｅｒ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．１５０：８２３−８３２；Ｍｏｎｔｅｌｅｏｎｅ  ｅｔ  ａｌ．，（１９９７）Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ１１２：１１６９−１１７８；Ｂｅｒｒｅｂｉ  ｅｔ  ａｌ．，（１９９８）Ａｍｅｒ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．１５２：６６７−６７２参照）。抗ＩＬ−１２抗体は、大腸炎のマウスモデル（例えば、ＴＮＢＳ誘導性大腸炎ＩＬ−２ノックアウトマウスおよび最近では、ＩＬ−１０ノックアウトマウス）において、疾病を抑制することが示された。従って、本発明の抗体および抗体部分は、炎症性腸疾患の治療において使用することができる。
【０４３４】
Ｃ．多発性硬化症
インターロイキン−１２は、多発性硬化症の中心的媒介物質であると推測されている。誘導性ＩＬ−１２ｐ４０メッセージまたはＩＬ−１２自体の発現が、多発性硬化症を有する患者の病変中に示され得る（Ｗｉｎｄｈａｇｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，（１９９５）Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１８２：１９８５−１９９６，Ｄｒｕｌｏｖｉｃ  ｅｔ  ａｌ．，（１９９７）Ｊ．Ｎｅｕｒｏｌ．Ｓｃｉ．１４７：１４５−１５０）。多発性硬化症を有する慢性の進行性患者は、ＩＬ−１２の上昇した循環レベルを有する。多発性硬化症を有する患者から得たＴ細胞および抗原提示細胞（ＡＰＣ）を用いた研究によって、Ｔｈ１型免疫応答をもたらす進行性多発性硬化症の基礎として、自己永続的な一連の免疫相互作用が明らかとなった。Ｔ細胞からのＩＦＮ−γの増加した分泌は、ＡＰＣによる増加したＩＬ−１２産生をもたらし、増加したＩＬ−１２産生は、Ｔｈ１型免疫活性化および疾病の慢性状態に至るサイクルを永続化した（Ｂａｌａｓｈｏｖ  ｅｔ  ａｌ．，（１９９７）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．９４：５９９−６０３）。多発性硬化症におけるＩＬ−１２の役割は、多発性硬化症のマウスおよびラット実験的アレルギー性脳脊髄炎（ＥＡＥ）モデルを用いて調べられてきた。マウスでの多発性硬化症の再発性寛解型ＥＡＥモデルにおいて、抗ＩＬ−１２ｍＡｂでの前処置は麻痺を遅延させ、臨床スコアを低下させた。麻痺のピーク時またはその後の寛解期の間における抗ＩＬ−１２ｍＡｂでの治療は、臨床スコアを低下させた。従って、本発明の抗体またはその抗原結合部分は、ヒト中の多発性硬化症を伴う症候を緩和させる役割を果たし得る。
【０４３５】
Ｄ．インシュリン依存性糖尿病
インターロイキン−１２は、インシュリン依存性糖尿病（ＩＤＤＭ）の重要な媒介物質として推測されてきた。ＩＬ−１２の投与によって、ＮＯＤマウス中にＩＤＤＭが誘導され、抗ＩＬ−１２抗体はＩＤＤＭの養子免疫伝達モデルにおいて保護的であった。初期発症ＩＤＤＭ患者は、いくつかの残存する膵島細胞機能が維持されている所謂「ハネムーン期間」をしばしば経験する。これらの残存する膵島細胞はインシュリンを産生し、投与されたインシュリンより良好に血中グルコースレベルを制御する。これらの初期発症患者の抗ＩＬ−１２抗体での治療は、膵島細胞のさらなる破壊を抑制し、これにより、インシュリンの体内源を維持し得る。
【０４３６】
Ｅ．乾癬
インターロイキン−１２（ＩＬ−１２）および関連するサイトカインＩＬ−２３は、乾癬における中心的媒介物質として推測されている。乾癬は、ＴＨ１型サイトカイン発現プロファイルを伴う急性および慢性の皮膚病変を伴う。（Ｈａｍｉｄ  ｅｔ  ａｌ．（１９９６）Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１：２２５−２３１；Ｔｕｒｋａ  ｅｔ  ａｌ．（１９９５）Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．１：６９０−６９９）。ＩＬ−１２およびＩＬ−２３はいずれも、乾癬におけるＩ型Ｔヘルパー細胞（Ｔｈ１）免疫応答の発達に寄与する。さらに、ＩＬ−１２ｐ４０およびＩＬ−２３ｐ４０メッセンジャーＲＮＡは、乾癬の皮膚病変中で過剰発現される。従って、本発明の抗体またはその抗原結合部分は、乾癬などの慢性的皮膚疾患を緩和させる役割を果たし得る。
【０４３７】
一実施形態において、本発明は、乾癬を治療するための方法を提供する。乾癬に対する治療は、局所的コルチコステロイド、ビタミンＤ類縁体および局所もしくは経口レチノイドまたはこれらの組み合わせをしばしば含む。一実施形態において、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３抗体は、これらの一般的な治療の１つと組み合わせてまたはこれらの一般的な治療の１つの存在下で投与される。乾癬治療のためにＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３抗体と組み合わせることができる追加の治療剤が、以下にさらに詳しく記載されている。
【０４３８】
乾癬の診断は、通常、皮膚の外観に基づく。さらに、他の皮膚疾患を除外するために、皮膚の生検または皮膚片の掻き取りおよび培養が必要とされ得る。関節痛が存在し、持続する場合には、乾癬性関節炎をチェックするために、Ｘ線を使用し得る。
【０４３９】
対象における乾癬の改善は、対象の乾癬面積および重度指数スコア（ＰＡＳＩ）によって監視することができる。ＰＡＳＩを測定するための方法は、「Ｆｒｅｄｒｉｋｓｓｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｔｔｅｒｓｓｏｎ  （１９７８）  Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｉｃａ  １５７：２３８」および「Ｍａｒｋｓ  ｅｔ  ａｌ．（１９８９）  Ａｒｃｈ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ  １２５：２３５」に記載されている。簡潔に述べると、指数は、５点の等級（０＝症候なし、１＝軽度、２＝中等度、３＝顕著、４＝極めて顕著）を用いて、紅斑、硬結および落屑に関する、頭部、上肢、体幹および下肢などの４つの解剖学的部位の評価に基づく。ある解剖学的部位中の病変の程度に基づいて、罹患領域には、数値が割り振られる（０＝０、１＝＜１０％、２＝１０から２９％、３＝３０から４９％、４＝５０から６９％、５＝７０から８９％、６＝９０から１００％）。次いで、ＰＡＳＩスコアを計算する。ＰＡＳＩスコアが取り得る範囲は０．０から７２．０であり、最高のスコアは最も激しい程度の完全な紅斑性皮膚に相当する。
【０４４０】
本発明の一実施形態において、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３抗体は、尋常性乾癬、例えば慢性尋常性乾癬、中等度の尋常性乾癬、重度の尋常性乾癬、滴状乾癬、反転型乾癬（ｉｎｖｅｒｓｅ  ｐｓｏｒｉａｓｉｓ）、膿疱性乾癬、尋常性天疱瘡、乾癬性紅皮症、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）を伴う乾癬および関節リウマチ（ＲＡ）を伴う乾癬などの乾癬の治療のために使用される。別の実施形態において、Ｊ６９５／ＡＢＴ−８７４などのＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３抗体は、ＰｓＡと組み合わせて、乾癬を有する対象を治療するために使用される。本発明の一実施形態において、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３抗体は、爪乾癬の治療のために使用される。
【０４４１】
一態様において、本発明は、本発明の抗体およびその抗原結合部分、例えばＡＢＴ−８７４を投与することにより、治療困難対象における乾癬を治療するための方法を提供する。治療困難対象は、例えば、乾癬の治療用の生物学的物質を以前に投与された対象、乾癬性関節炎の既往歴を有する対象、乾癬を有し、１００ｋｇを超える体重を有する対象、および２０より大きいベースラインＰＡＳＩを有する対象を含み得る。よって、一態様において、本発明は、本発明の抗体およびその抗原結合部分、例えばＡＢＴ−８７４を投与することにより、乾癬の治療用の生物学的物質を以前に投与された対象を治療するための方法を提供する。具体的には、方法は、以前に生物学的治療を受けていた対象を選択することおよび本発明の抗体を投与することを含む。実施例１９に示すように、データは、対象のこの亜群での乾癬の治療におけるＡＢＴ−８７４の有効性を明示する。別の態様において、本発明は、本発明の抗体およびその抗原結合部分、例えばＡＢＴ−８７４を投与することにより、乾癬性関節炎の既往歴を有する対象を治療するための方法を提供する。具体的には、方法は、乾癬性関節炎の既往歴を有する対象を選択することおよび本発明の抗体を投与することを含む。別の態様において、本発明は、本発明の抗体およびその抗原結合部分、例えばＡＢＴ−８７４を投与することにより、１００ｋｇを超える体重の対象を治療するための方法を提供する。具体的には、方法は、１００ｋｇを超える体重の対象を選択することおよび本発明の抗体を投与することを含む。なお別の実施形態において、本発明は、本発明の抗体およびその抗原結合部分、例えばＡＢＴ−８７４を投与することにより、２０より大きいベースラインＰＡＳＩを有する対象を治療するための方法を提供する。具体的には、方法は、２０より大きいベースラインＰＡＳＩを有する対象を選択することおよび本発明の抗体を投与することを含む。
【０４４２】
本発明の治療法に含められる乾癬の具体的な種類は、以下に詳しく記載されている。
ａ．慢性尋常性乾癬
慢性尋常性乾癬（ｐｌａｑｕｅ  ｐｓｏｒｉａｓｉｓ）（「ｐｓｏｒｉａｓｉｓ  ｖｕｌｇａｒｉｓ」とも称される。）は、乾癬の最も一般的な形態である。慢性尋常性乾癬は、硬貨の大きさからずっと大きいサイズにわたる、皮膚の隆起した紅斑によって特徴付けられる。慢性尋常性乾癬において、斑は単一以上であり得、数ミリメートルから数センチメートルのサイズを変動し得る。通常、斑は、落屑性表面を有する赤であり、穏やかに引っ掻いたときに光を反射して、「銀色」効果を引き起こす。慢性尋常性乾癬から得られる（しばしば、対称性である）病変は、全身に発生するが、膝、肘、腰仙部領域、頭皮および爪などの伸展性表面に好発する。時々、慢性尋常性乾癬は、陰茎、外陰部および屈曲部にも発生し得るが、落屑は、通常存在しない。慢性尋常性乾癬を有する患者の診断は、上に記載されている臨床的な特徴を通常基礎とする。特に、慢性尋常性乾癬中の病変の分布、色および典型的な銀色の落屑は、慢性尋常性乾癬の特徴である。
【０４４３】
ｂ．滴状乾癬
滴状乾癬は、特徴的な水滴形状のうろこ状斑を有する乾癬の形態を表す。感染症、特に、連鎖球菌性咽喉炎の後に、滴状乾癬の紅斑が通常発生する。滴状乾癬の診断は、皮膚の外観および最近の咽喉痛の病歴がしばしば存在するという事実に通常基づく。
【０４４４】
ｃ．反転型乾癬
反転型乾癬は、患者が、尋常性感染に伴う落屑とは異なり、赤く炎症した皮膚の滑らかで、通常湿性の領域を有する乾癬の形態である。反転型乾癬は、間擦性乾癬（ｉｎｔｅｒｔｉｇｉｎｏｕｓ  ｐｓｏｒｉａｓｉｓ）または湾曲性乾癬（ｆｌｅｘｕｒａｌ  ｐｓｏｒｉａｓｉｓ）とも称される。反転型乾癬は、腋窩、鼠蹊部、乳房の下ならびに性器および臀部周囲のその他の皮膚の襞に多く発生し、発症部位の故に、摩擦および発汗は罹患部位に刺激を与え得る。
【０４４５】
ｄ．膿疱性乾癬
膿疱性乾癬（掌蹠乾癬（ｐａｌｍａｒ  ｐｌａｎｔａｒ  ｐｓｏｒｉａｓｉｓ）とも称される。）は、サイズおよび位置が変動するが、手と足にしばしば発生する膿疱を引き起こす乾癬の形態である。水疱は限局し、または身体の広範囲に広がり得る。膿疱性乾癬は、圧痛性および有痛性であり得、発熱を引き起こし得る。
【０４４６】
ｅ．他の乾癬疾患
ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３抗体で治療することができる乾癬性疾患の他の例には、乾癬性紅皮症、尋常性、ＩＢＤを伴う乾癬および関節リウマチを含む関節炎を伴う乾癬が含まれる。
【０４４７】
以下の実施例によって、本発明がさらに例示されるが、いかなる意味においても、以下の実施例を限定的なものと解釈してはならない。本願を通じて引用されている、引用された全ての参考文献（参考文献、発行された特許および公開された特許出願を含む。）の内容は、参照により、本明細書へ明示的に組み込まれる。本明細書に添付されている全ての表の内容（本明細書に添付されている添付書類Ａおよび米国特許第６，９１４，１２８号の添付書類Ａ参照）および米国特許第６，９１４，１２８号の全内容が参照により本明細書に組み込まれることをさらに理解すべきである。
【０４４８】
【表３】
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【０４４９】
【表４】
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【０４５０】
【表５】
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【０４５１】
【表６】
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【実施例】
【０４５２】
［実施例１］
中等度から重度の尋常性乾癬の治療における、完全ヒトＩＬ−１２／ＩＬ−２３モノクローナル抗体ＡＢＴ−８７４の効力
ＡＢＴ−８７４は、インターロイキン−１２（ＩＬ−１２）およびＩＬ−２３に対する完全ヒト抗体である。ＡＢＴ−８７４は、ともに乾癬（Ｐｓ）の治療における有効性が確認された標的であるＩＬ−１２およびＩＬ−２３の両方に共通するｐ４０サブユニットへ高い親和性で結合する。
【０４５３】
以下の研究の目的は、中等度から重度の尋常性乾癬を有する患者の治療におけるＡＢＴ−８７４の皮下注射の効力を評価することであった。
【０４５４】
ベースラインにおいて１０％以上の体表面積（ＢＳＡ）を冒す乾癬および１２以上の乾癬面積および重度指数（ＰＡＳＩ）スコアを有する成人患者が、この１２週の二重盲検プラセボ対照化試験への参加資格を有した。患者を６つの治療群の１つに無作為に割り振った。１）１００ｍｇＡＢＴ−８７４、隔週（ｅｏｗ）１２週間、２）第０週目に１回２００ｍｇＡＢＴ−８７４を投薬、３）毎週４週間、２００ｍｇのＡＢＴ−８７４、４）２００ｍｇＡＢＴ−８７４を隔週１２週間、５）２００ｍｇＡＢＴ−８７４を毎週１２週間または６）プラセボ。一次的評価項目は、１２週目でのＰＡＳＩ７５以上の応答であった。他の有効性評価には、ＰＡＳＩ５０および医師の全体的評価（ＰＧＡ）が含まれた。一次的評価項目に合致した患者は、３６週の盲検化された／再治療相に入り、応答の喪失までの時間に関して監視された。
【０４５５】
各治療群３０人、合計１８０人の患者が研究に参加した。ベースラインの特徴は、治療群間で類似しており、中等度から重度の乾癬を示していた。（男性の％を除き、全て平均値）：年齢４６歳、男性７４％、乾癬の期間２１年、ＰＡＳＩ１９および２５％のＢＳＡが罹患。１２週目に、ＰＡＳＩ７５以上を達成している患者のパーセントは、プラセボと比べて、５つの各ＡＢＴ−８７４治療群中の患者に関して、統計的に有意に大きかった（それぞれ、９３％、６３％、９０％、９３％、９０％対３％、ｐ＜０．００１、ＩＴＴ）。さらに、ＰＡＳＩ５０以上を達成している患者のパーセントは、プラセボと比べて、５つの各ＡＢＴ−８７４治療群中の患者に関して、統計的に有意に大きかった（１００％、７７％、９７％、９７％および１００％対１７％、ｐ＜０．００１）。１２週におけるＰＡＳＩの平均％減少（改善）は、ＡＢＴ−８７４治療群において、それぞれ、９０％、７０％、９２％、９２％および９０％であり、プラセボに対して２６％であった。同様に、無／最小限のＰＧＡを有する患者のパーセントは、ＡＢＴ−８７４治療群において、それぞれ、８３％、５０％、７３％、８７％および８７％であり、プラセボに関して３％であった。
【０４５６】
結論として、ＡＢＴ−８７４は、中等度から重度の尋常性乾癬の治療において、プラセボより有意に効果的であった。
【０４５７】
［実施例２］
中等度から重度の尋常性乾癬の治療における、完全ヒトＩＬ−１２／ＩＬ−２３モノクローナル抗体ＡＢＴ−８７４の安全性および有効性
ＡＢＴ−８７４は、インターロイキン１２（ＩＬ−１２）およびＩＬ−２３に対する完全ヒト抗体である。ＡＢＴ−８７４は、乾癬（Ｐｓ）の治療における有効性が確認された標的であるＩＬ−１２およびＩＬ−２３の両方に共通するｐ４０サブユニットへ高い親和性で結合する。この第ＩＩ相の研究の目的は、中等度から重度の尋常性乾癬の治療におけるＡＢＴ−８７４の皮下注射の有効性および安全性を評価することであった。
【０４５８】
１０％以上の体表面積（ＢＳＡ）を冒す乾癬および１２以上のＰＡＳＩスコアを有する成人が、この１２週の二重盲検プラセボ対照化試験への参加資格を有した。患者を６つの治療群の１つに無作為に割り振った。１）１００ｍｇＡＢＴ−８７４、隔週（ｅｏｗ）１２週間、２）第０週目に１回２００ｍｇＡＢＴ−８７４を投薬、３）毎週４週間、２００ｍｇのＡＢＴ−８７４、４）２００ｍｇＡＢＴ−８７４を隔週で１２週間、５）２００ｍｇＡＢＴ−８７４を毎週１２週間または６）プラセボ。一次的評価項目は、１２週目でのＰＡＳＩ７５以上の応答であった。一次的評価項目に合致した患者は、３６週の盲検化された／再治療相に入り、応答の喪失までの時間に関して監視された。５４週を通じて、全ての患者を安全性に関して評価した。
【０４５９】
１８０人の患者（各治療群３０人）が参加した。ベースラインの特徴は、治療群間で類似していた。（男性の％を除き平均値が表記されている。）：年齢４６歳、男性７４％、乾癬の期間２１年、ＰＡＳＩ＝１９および２５％のＢＳＡが罹患。１２週目に、ＰＡＳＩ７５以上を有する患者のパーセントは、プラセボと比べて、５つの各ＡＢＴ−８７４治療群で統計的に有意に大きかった（それぞれ、９３％、６３％、９０％、９３％、９０％対３％、ｐ＜０．００１、ＩＴＴ）。１２週のＤＢ相の間、ＡＢＴ−８７４群に対する感染性の有害効果は２３から４３％の範囲であり、プラセボ群に対する感染性の有害効果は２３％であり、最も一般的なのは、鼻咽頭炎であった（ＡＢＴ−８７４に関して７から１７％、プラセボに関して３％）。治療群間には、統計的に有意な差は存在しなかった。重大な感染性の有害効果は報告されず、死亡も発生しなかった。
【０４６０】
結論として、ＡＢＴ−８７４は、中等度から重度の尋常性乾癬の治療において、プラセボより有意に効果的であり、好ましい安全性特性を有するように見受けられる。
【０４６１】
［実施例３］
中等度から重度の尋常性乾癬の治療における、完全ヒトＩＬ−１２／ＩＬ−２３モノクローナル抗体ＡＢＴ−８７４による応答の維持
１２週の第ＩＩ相無作為化対照試験および３６週の追跡期間において、ＡＢＴ−８７４の有効性および安全性を評価した。以下の実施例の目的は、中等度から重度の尋常性乾癬の治療において、ＡＢＴ−８７４の皮下注射のこの第ＩＩ相試験の２番目の１２週の間に治療を中断した後における応答の維持を分析することであった。
【０４６２】
１０％以上の体表面積（ＢＳＡ）を冒す乾癬および１２以上のＰＡＳＩスコアを有する成人が、この１２週の二重盲検プラセボ対照化試験への参加資格を有した。患者を６つの治療群の１つに無作為に割り振った。
１）１００ｍｇＡＢＴ−８７４、隔週（ｅｏｗ）１２週間、
２）第０週目に１回２００ｍｇＡＢＴ−８７４を投薬、
３）２００ｍｇのＡＢＴ−８７４、毎週４週間、
４）２００ｍｇＡＢＴ−８７４、隔週１２週間、
５）２００ｍｇＡＢＴ−８７４を毎週１２週間または
６）プラセボ。
【０４６３】
一次的評価項目は、１２週目でのＰＡＳＩ７５以上の応答であった。一次的評価項目に合致した患者は、３６週の盲検化された／再治療相に入った。試験薬を用いた治療を中断し、応答の喪失までの時間（ＰＡＳＩスコアの減少、ＰＡＳＩ５０未満になるまでの３６週の追跡期間中のいずれかの時間）に関して、患者を監視した。２４週を通じて、ＰＡＳＩ応答の維持を評価した。
【０４６４】
合計１８０人の患者（各治療群３０人）が参加した。ベースラインの特徴は、治療群間で類似していた。（男性の％を除き平均値が表記されている。）：年齢４６歳、男性７４％、乾癬の期間２１年、ＰＡＳＩ＝１９および２５％のＢＳＡが罹患。
【０４６５】
１２週目に、ＰＡＳＩ７５以上を有する患者のパーセントは、プラセボに比べて、５つの各ＡＢＴ−８７４治療群において統計的に有意に高かった（表１）。２４週目に、能動治療群におけるＰＡＳＩ７５応答者の相当なパーセントが、少なくともＰＡＳＩ５０応答を維持していた。
【０４６６】
【表７】
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【０４６７】
結論として、ＡＢＴ−８７４は、中等度から重度の尋常性乾癬の治療において、プラセボより有意に効果的であった。ＰＡＳＩ７５応答者の相当なパーセントは、能動治療の中断後、２４週の時点でこれらの応答を維持していた。
【０４６８】
［実施例４］
中等度から重度の慢性尋常性乾癬の治療における、完全ヒトＩＬ−１２／ＩＬ−２３モノクローナル抗体ＡＢＴ−８７４の安全性および有効性
以下の実施例の目的は、臨床的に安定な中等度から重度の慢性尋常性乾癬を有する患者の治療において、プラセボと比較したヒトＩＬ−１２／２３モノクローナル抗体（ＡＢＴ−８７４）の広範囲の用量の有効性および安全性を示すことであった。
【０４６９】
Ｉ．材料と方法
Ａ．研究デザイン：以下の研究は、米国（１６ヶ所）およびカナダ（８ヶ所）内の２４の施設で行われた１２週の複数施設、無作為化二重盲検第ＩＩ相プラセボ対照化試験であった。ＡＢＴ−８７４（Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，  Ａｂｂｏｔｔ  Ｐａｒｋ，  ＩＬ）は、ＩＬ−１２／２３ｐ４０サブユニットタンパク質に対して高い親和性を有する遺伝子操作された相補性決定領域を有するヒトモノクローナル抗体である。６つの治療の１つを与えるために、１：１：１：１：１：１の比で患者を無作為に割り振った。ＡＢＴ−８７４の２００ｍｇ、０週目に１回投薬（２００ｍｇ×１）；１２週間、隔週でＡＢＴ−８７４の１００ｍｇ（１００ｍｇ隔週）；最初の４週間毎週、ＡＢＴ−８７４の２００ｍｇ；１２週間、隔週でＡＢＴ−８７４の２００ｍｇ（２００ｍｇ隔週）；１２週間毎週、ＡＢＴ−８７４の２００ｍｇ（２００ｍｇ毎週）またはプラセボ。１２週後に、乾癬面積および重度指数応答の少なくとも７５％の低下（ＰＡＳＩ７５）を達成した全ての患者が、３６週の盲検化された観察／再治療相を続けた。
【０４７０】
Ｂ．患者：患者は、１８歳以上であり、少なくとも６ヶ月間の乾癬の臨床診断（患者の問診および研究者による身体検査を通じた診断の確認によって決定）、被験者の問診によって決定されたところにより、スクリーニング前の少なくとも２ヶ月間およびベースライン訪問時に安定な尋常性乾癬、ベースライン訪問時に１０％以上の体表面積（ＢＳＡ）が関与することによって定義される中等度から重度の尋常性乾癬、ベースライン訪問時に１２以上のＰＡＳＩスコアならびにベースライン訪問時に少なくとも中等度の疾病の医師の全般的評価（ＰＧＡ）を有していた。
【０４７１】
全身性または生物学的抗ＩＬ−１２療法への以前の曝露；非尋常性乾癬；ベースライン訪問時より前に、以下の療法を中断できないこと；少なくとも２週間前に、局所的な乾癬療法；少なくとも２週間前に、紫外線Ｂ光の光療法、少なくとも４週間前に、ソラーレン−紫外光光療法、少なくとも４週間前に全身的治療および少なくとも１２週間前に生物学的療法を受け；研究の間に、経口または注射可能コルチコステロイドの摂取が必要であり（安定な医学的症状に対する吸入コルチコステロイドは、許容された。）；スクリーニングの前の１０年内に入院を必要とする喘息の増悪；感染症または重度の感染症に対する危険因子；首尾よく治療された基底細胞癌腫（扁平上皮細胞癌の既往歴を有する患者は除外した。）または子宮頸部上皮内癌以外の悪性腫瘍の既往歴；または免疫グロブリンＧ含有因子（例えば、静脈内γグロブリン、融合タンパク質またはモノクローナル抗体）に対する大規模な免疫反応（例えば、血清病またはアナフィラキシー様反応）の既往歴を有していた場合には、患者は不適格であった。
【０４７２】
患者は、研究の間、掌、足の裏、顔、乳房下領域および鼠蹊部に対して、コルチコステロイド、無刺激性の（βまたはα−ヒドロキシ酸を含まない）皮膚軟化剤またはクラスＶＩもしくはＶＩＩの弱作用性局所コルチコステロイドを含有しない薬用シャンプーを用いた治療を継続することを許可された。これらの局所的な乾癬療法の適用は、研究訪問の２４時間以内に行われるべきでなかった。ＡＢＴ−８７４の投薬前の１ヶ月以内、研究の間、または研究薬の最後の用量が投与された後の１ヶ月間、生ウイルス因子を用いたワクチン接種は許容されなかった。
【０４７３】
以下の臨床的に重要な異常な検査結果のいずれかが発生した場合には、患者を研究から直ちに離脱させた。正常の上限の５倍超のアスパラギン酸トランスアミナーゼまたはアラニントランスアミナーゼ、正常の上限の３倍超の血清総ビリルビン、正常の上限の３倍超の血清クレアチン；正常の上限の５倍超のクレアチンホスホキナーゼ；８ｇ／ｄＬ未満のヘモグロビン；２×１０９／Ｌ未満の白血球細胞数または７５×１０９／Ｌ未満の血小板数。
【０４７４】
Ｃ．有効性の評価：一次的有効性評価は、１２週の時点でＰＡＳＩ７５応答（ベースラインスコアと比較したＰＡＳＩスコアの少なくとも７５％の低下と定義）を達成する患者のパーセントであった。ＰＡＳＩは、（紅斑、硬化および落屑の観点での）乾癬性病変の重度およびＢＳＡ関与の程度の指標である。ＰＡＳＩスコアは、０（乾癬なし）から７２（重度の疾病）までの範囲である（Ｆｒｅｄｒｉｋｓｓｏｎ  Ｔ，  Ｐｅｔｔｅｒｓｓｏｎ  Ｕ．  Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｉｃａ  １９７８；  １５７：２３８−４４）。他の有効性指標には、１、２、４および８週の時点で少なくともＰＡＳＩ７５を達成した患者のパーセント；１、２、４、８および１２週の時点で少なくともＰＡＳＩ５０またはＰＡＳＩ９０を達成した患者のパーセント；ならびに１２週および１、２、４および８週の時点で、無のまたは最小限のＰＧＡを達成した患者のパーセントが含まれた。ＰＧＡは、０（疾病なしまたは無）から５（極めて重度）にわたる６点の尺度で疾病の重度を測定する（Ｋｏ  Ｈ−Ｓ．  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｔｒｉａｌ  ｄｅｓｉｇｎ  ｉｎ  ｐｓｏｒｉａｓｉｓ．Ｐｒｅｓｅｎｔｅｄ  ａｔ：４９ｔｈ  Ｍｅｅｔｉｎｇ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｉｃ  ａｎｄ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｉｃ  Ａｄｖｉｓｏｒｙ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ；  Ｍａｒｃｈ  ２０，  １９９８；  Ｂｅｔｈｅｓｄａ，  ＭＤ）。
【０４７５】
Ｄ：安全性の評価：研究を通じて、有害な現象、研究データおよびバイタルサインを評価した。感染症、悪性疾患および免疫反応の徴候に関して、患者を詳しく監視した。治療−緊急の有害な現象は、０週と最後の非喪失（ｎｏｎｍｉｓｓｉｎｇ）研究薬物投薬から４５日後または最初の再治療投薬（３６週の試験へ継続した患者の場合）から１日前のうち早い方との間に行った現象として定義した。
【０４７６】
Ｅ．統計学的解析：標本のサイズは、ｎＱｕｅｒｙＡｄｖｉｓｏｒ（Ｒ）４．０（Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ，  Ｓａｕｇｕｓ，  ＭＡ）を用いて計算した。プラセボ群の患者の１５％が１２週目にＰＡＳＩ７５応答を達成すると仮定して、研究の設計者は、０．０５両側有意差水準で９０％の検出力を有するＦｉｓｈｅｒの正確確率検定を用いて、治療群からの少なくとも４５％の差を検出するのに、各投薬群内の２６の標本サイズが十分であることを確定した。研究は、約１８０人の患者（各群中に３０人の患者）が参加するように設計された。
【０４７７】
治療企図（Ｉｎｔｅｎｔｉｏｎ−ｔｏ−ｔｒｅａｔ）集団は、０週に無作為化され、研究薬の少なくとも１回の注射を与えられた全ての患者を含んだ。有効性分析のために、この集団を使用した。全ての検定は、α＝０．０５で行った。全ての有効性分析に対して、非応答者のデータ補完を使用した。いずれかの訪問時にＰＡＳＩまたはＰＧＡスコアを喪失しているあらゆる患者は、その訪問時における非応答者と考えた。喪失したデータの影響を評価するために、最終観察繰越法を用いて、１２週データの感度解析を完全にした。多重性を調整するために、１２週でのＰＡＳＩ７５応答の一次解析は、以下の逐次的順序を用いて行った。２００ｍｇ毎週対プラセボ、２００ｍｇ隔週対プラセボ、１００ｍｇ隔週対プラセボ、２００ｍｇ×４対プラセボおよび２００ｍｇ×１対プラセボ。ベースラインＰＡＳＩスコアと治療群を因子として用い、分散分析を使用して、ＰＡＳＩスコアによる平均パーセント変化に関する各ＡＢＴ−８７４治療群とプラセボ群の間の治療差を評価した。研究薬の少なくとも１回の注射を受けた全ての患者を含む安全性集団を用いて、安全性解析を行った。
【０４７８】
ＩＩ．結果
Ａ．患者：合計１８０人の患者が参加し、６つの治療群のうちの１つに無作為に振り分けた（図１）。患者の大半（プラセボ治療された患者の７６．７％およびＡＢＴ−８７４治療群の全患者の９８％）は、研究の１２週部分を完了した。
【０４７９】
人口学的特徴および疾病の活性に関して、患者は、治療群にわたって十分に釣り合いを取らせた（表１）。患者は、主に、男性（７４．４％）および白人（９２．２％）であった。平均ＢＳＡ関与は２５％であり、平均ＰＡＳＩスコアは１８．８であった。
【０４８０】
Ｂ．有効性：１２週目でのＰＡＳＩ７５応答の一次的評価項目を達成する患者のパーセントは、プラセボ（３．３％、３０人のうち１人）と比べて、ＡＢＴ−８７４治療群の全て（２００ｍｇ×１：６３．３％、３０人のうち１９人；１００ｍｇ隔週：９３．３％、３０人のうち２８人；２００ｍｇ×４：９０．０％、３０人のうち２７人；２００ｍｇ隔週：９３．３％、３０人のうち２８人：２００ｍｇ毎週：９０．０％、３０人のうち２７人）で、統計学的に有意に大きかった（ｐ＜０．００１）。この試験の相対的に短い期間に関して、全てのＡＢＴ−８７４治療群中のＰＡＳＩ７５応答は、２００ｍｇ×１治療群を除き、同様であった（図２）。
【０４８１】
人口統計学的要素（性別、年齢、人種および体重）、ベースライン疾病特性（乾癬性関節炎の既往歴、ＢＳＡおよびＰＡＳＩスコア）および研究治療を受けている１２ヶ月内の乾癬に対するベースライン治療（全身生物学的および非生物学的、局所的および光治療）による亜群解析は、様々な亜群内のＡＢＴ−８７４治療された患者が１２週におけるＰＡＳＩ７５応答の高いレベルを一貫して達成することを示した。
【０４８２】
より高いＡＢＴ−８７４用量群のほぼ１００％が、１２週までに少なくともＰＡＳＩ５０応答を達成した（２００ｍｇ×１：７６．７％、３０人のうち２３人；１００ｍｇ隔週：１００．０％、３０人のうち３０人；２００ｍｇ×４：９６．７％、３０人のうち２９人；２００ｍｇ隔週：９６．７％、３０人のうち２９人；２００ｍｇ毎週：１００．０％、３０人のうち３０人；プラセボ：１６．７％、３０人のうち５人；プラセボとの各比較に関してｐ＜０．００１）。以下のように、プラセボと比較した場合、１２週において少なくともＰＡＳＩ９０応答を達成する患者のパーセントは、ＡＢＴ−８７４治療群の１つ（２００ｍｇ×１）を除く全てで統計学的に有意に高かった（ｐ＜０．００１）。２００ｍｇ×１：１６．７％、３０人のうち５人；１００ｍｇ隔週：５３．３％、３０人のうち１６人；２００ｍｇ×４：６３．３％、３０人のうち１９人；２００ｍｇ隔週：７６．６％、３０人のうち２３人；２００ｍｇ毎週：５３．３％、３０人のうち１６人；およびプラセボ：０％、３０人のうち０人。さらに、１２週までに、全てのＡＢＴ−８７４治療群中の有意に多くの（ｐ＜０．００１）患者が、以下のように、プラセボ群内の患者と比べて、無または最小限のＰＧＡ評点を達成した。プラセボ３．３％、３０人のうち１人に対して、２００ｍｇ×１：５０．０％、３０人のうち１５人；１００ｍｇ隔週：８３．３％、３０人のうち２５人；２００ｍｇ×４：７３．３％、３０人のうち２２人；２００ｍｇ隔週：８６．７％、３０人のうち２６人；２００ｍｇ毎週：８６．７％、３０人のうち２６人。
【０４８３】
１２週でＰＡＳＩ１００応答の一次的評価項目を達成する患者のパーセントは、プラセボ（０％、３０人のうち０人）と比べて、以下のＡＢＴ−８７４治療群（２００ｍｇ隔週：４６．７％、３０人のうち１４人；２００ｍｇ毎週：３６．７％、３０人のうち１１人）において統計学的に有意に大きかった（ｐ＜０．００１）。
【０４８４】
ＡＢＴ−８７４に対する応答は、迅速であった。全てのＡＢＴ−８７４治療群に対して、ベースラインからのＰＡＳＩスコアによる平均改善パーセンテージは時間が経過するとともに増加し（図３）、それぞれの時点で、プラセボと比較して、各ＡＢＴ−８７４治療群に対して統計学的に有意に大きかった（ｐ＜０．００１、１週での１００ｍｇ隔週群を除く（ｐ＝０．０２３）。）
【０４８５】
Ｃ．安全性：ＡＢＴ−８７４治療は、一般に、良好に耐容された（表２）。ＡＢＴ−８７４で治療された１人の患者（０．７％）が、局所的な皮膚の変色のために研究を中断した。プラセボで治療された２人の患者（６．７％）が研究を中断した（１人は乾癬性関節症のため、および１人は卵巣癌のため）。２人（１．１％）の患者が、深刻な有害現象（ＡＥ）を経験した。１人のプラセボ治療された患者は３７日目に卵巣癌と診断され、１人のＡＢＴ−８７４治療された患者（２００ｍｇ×１）は１０日目に肋軟骨炎と診断された。心筋梗塞または脳梗塞を経験した患者は存在せず、死亡例も存在しなかった。
【０４８６】
ＡＢＴ−８７４のいずれかの用量を与えた患者は、少なくとも研究薬と関連する可能性がある有害現象を経験する可能性がプラセボを与えた患者より有意に高かった（ＡＢＴ−８７４：３６．０％、１５０人のうち５４人；プラセボ：１０．０％、３０人のうち３人；表２）（ｐ＝０．０３３）。これらの有害現象の多くは注射部位と関連していた（注射部位の反応、紅斑、掻痒または炎症）。
【０４８７】
有害現象の多くは穏やかであった（ＡＢＴ−８７４治療された患者の４６．０％「１５０人のうち６９人」に穏やかな有害現象が起こり、プラセボ治療された患者の３０．０％「３０人のうち９人」）。最も一般的な有害現象は、ＡＢＴ−８７４のいずれかの用量で治療された患者の１６．７％（１５０人のうち２５人）に起こった注射部位反応であった（プラセボ治療された患者には注射部位反応は報告されなかった；ｐ＝０．０２８；表３）。プラセボ治療された患者と比べた、ＡＢＴ−８７４治療患者中での他の有害現象の発生率の間には統計学的に有意な差は存在しなかった。次に最も頻繁に報告された有害現象は、鼻咽頭炎および上部気道感染であった。
【０４８８】
全ての患者の３２．８％（１８０人のうち５９人）によって、感染性の有害現象が報告された（プラセボ：２３．３％、３０人のうち７人；全てのＡＢＴ−８７４治療された患者：３４．７％、１５０人のうち５２人）。全てのＡＢＴ−８７４治療群に対して報告された最も一般的な感染性の有害現象は、鼻咽頭炎（１２．０％、１５０人のうち１８人）、上部気道感染（１０．７％、１５０人のうち１６人）ならびに気管支炎およびウイルス感染（いずれも２．７％、１５０人のうち４人）であった。深刻な感染性の有害現象は報告されなかった。
【０４８９】
２人の患者が、研究の間に悪性腫瘍を報告した。１人のプラセボ治療された患者が卵巣癌と診断され、１２９日の時点で進行中であった。１人のＡＢＴ−８７４治療された患者（２００ｍｇ×４）は、非悪性黒色腫皮膚癌（扁平上皮細胞癌）と診断され、１３３日に除去された。この患者に対する医学的な既往歴には、２００５年３月における両性皮膚増殖の除去が含まれた。
【０４９０】
プラセボと比べて、臨床的に重要な血液学、化学（血中グルコース濃度を含む。）またはバイタルサインの変化は存在しなかった。
【０４９１】
【表８】
2013504598.tif 000021
【０４９２】
【表９】
2013504598.tif 000022
【０４９３】
【表１０】
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【０４９４】
ＩＩＩ．結論
本実施例に記載されている第ＩＩ相、複数施設無作為化二重盲検プラセボ対照化試験は、中等度から重度の慢性尋常性乾癬の治療における統計学的におよび臨床的に有意なＡＢＴ−８７４の有効性を示した。ＡＢＴ−８７４２００ｍｇ×１治療群を除き、全てのＡＢＴ−８７４治療群中の患者の９０％またはそれ以上が、プラセボ治療された患者の３．３％と比べて、１２週までに、ＰＡＳＩ７５またはそれ以上を達成した。研究薬を１回だけ投薬された群（２００ｍｇ×１）でさえ、患者の過半数（６３．３％）は、１２週までに、少なくともＰＡＳＩ７５を達成した。さらに、ＡＢＴ−８７４で治療された患者のほぼ１００％が、１２週までにＰＡＳＩ５０またはそれ以上に達し、これは、臨床的に有意な改善であると考えられる（Ｃａｒｌｉｎ  ＣＳ，  Ｆｅｌｄｍａｎ  ＳＲ，  Ｋｒｕｅｇｅｒ  ＪＧ，  Ｍｅｎｔｅｒ  Ａ，  Ｋｒｕｅｇｅｒ  ＧＧ．Ｊ  Ａｍ  Ａｃａｄ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ  ２００４；  ５０：８５９−６６）。ＰＡＳＩ９０および無または最小限のＰＧＡなどの他の二次的評価項目に対する結果は、一次的有効性分析と合致しており、一次的有効性分析を支持した。
【０４９５】
ＡＢＴ−８７４に対する応答は、迅速であった。プラセボおよびＡＢＴ−８７４治療された患者間での統計学的に有意な分離は、ＰＡＳＩスコアによる平均改善パーセンテージに関して、早くも１週目に起こった。ＡＢＴ−８７４２００ｍｇ×１および２００ｍｇ×４投薬群内の患者に対してさえ、試験の１２週期間にわたって改善が維持された。
【０４９６】
ＡＢＴ−８７４は良好に耐容され、多くの有害現象は穏やかであった。ＡＢＴ−８７４治療された患者は研究薬と少なくとも関連する可能性がある有害現象を経験する可能性が有意に高かったが、これらの多くは注射部位に関連する有害現象（注射部位反応、紅斑、掻痒または炎症）であった。ＡＢＴ−８７４の増加した用量と有害現象の増大した発生率との間には、明白な関連は存在しなかった。注目すべきことに、心筋梗塞または脳梗塞は存在しなかった。
【０４９７】
抗ＩＬ−１２／２３抗体を与えた患者に関して、免疫関連現象は特に興味深い。最も頻繁に報告された感染性の有害現象は、鼻咽頭炎、上部気道感染、気管支炎およびウイルス性感染であった。この試験の実施期間にわたって、深刻な感染性の有害現象は報告されなかった。研究の間に診断された２つの悪性腫瘍のうち、プラセボ治療された患者中に卵巣癌が診断され、良性皮膚増殖の既往歴を有するＡＢＴ８７４治療患者中に非悪性黒色腫皮膚癌が診断された。
【０４９８】
要約すると、ＡＢＴ−８７４は、中等度から重度の慢性尋常性乾癬を有する患者の治療に対して、統計学的におよび臨床的に有意な有用性を示し、良好に耐容された。
【０４９９】
［実施例５］
中等度から重度の尋常性乾癬の治療における、完全ヒトＩＬ−１２／−２３モノクローナル抗体ＡＢＴ−８７４による応答の維持
１２週の第ＩＩ相無作為化対照試験および３６週の追跡相において、ＡＢＴ−８７４の有効性および安全性を評価した。以下の実施例の目的は、中等度から重度の尋常性乾癬の治療において、ＡＢＴ−８７４の皮下注射のこの第ＩＩ相試験の２番目の１２週の間に治療を中断した後における応答の維持を分析することであった。
【０５００】
体表面積（ＢＳＡ）の１０％以上を冒す乾癬および１２以上のＰＡＳＩスコアを有する成人が、この１２週の二重盲検プラセボ対照試験への参加資格を有した。患者を６つの治療群の１つに無作為に割り振った。
１）１００ｍｇＡＢＴ−８７４、隔週（ｅｏｗ）１２週間、
２）第０週目に１回２００ｍｇＡＢＴ−８７４投薬、
３）毎週４週間、２００ｍｇＡＢＴ−８７４、
４）隔週で１２週間、２００ｍｇＡＢＴ−８７４
５）毎週１２週間、２００ｍｇＡＢＴ−８７４または
６）プラセボ。
【０５０１】
一次的評価項目は、１２週目でのＰＡＳＩ７５以上の応答であった。一次的評価項目に合致した患者は、３６週の盲検化された／再治療相に入った。研究薬を用いた治療を中断し、３６週の追跡期間の間の様々な時点で、ＰＡＳＩ５０、ＰＡＳＩ７５およびＰＡＳＩ９０応答などのＰＡＳＩスコアに関して患者を監視した。２４週を通じて、ＰＡＳＩ応答の維持を評価した。
【０５０２】
合計１８０人の患者（各治療群３０人）が参加した。ベースラインの特徴は、治療群間で類似していた。（男性の％を除き、全て平均値で表されている。）：年齢４６歳、男性７４％、乾癬の期間２１年、ＰＡＳＩ＝１９および２５％のＢＳＡが罹患。
【０５０３】
１２週目に、ＰＡＳＩ７５以上の患者のパーセントは、プラセボに比べて、５つの各ＡＢＴ−８７４治療群において統計的に有意に高かった（表４）。２４週目に、能動治療群におけるＰＡＳＩ７５応答者の相当なパーセントが、少なくともＰＡＳＩ５０以上のＰＡＳＩスコアを維持していた。さらに、能動治療群中のＰＡＳＩ７５応答者の相当なパーセントは、少なくともＰＡＳＩ７５以上のＰＡＳＩスコアおよびＰＡＳＩ９０以上のＰＡＳＩスコアも維持していた（表４および図４ＡからＣ）。２４週の期間にわたって、ＰＡＳＩ７５応答を維持する患者のパーセントが、図４Ｄに図示されている。
【０５０４】
【表１１】
2013504598.tif 000024
【０５０５】
結論として、ＡＢＴ−８７４は、中等度から重度の尋常性乾癬の治療において、プラセボより有意に効果的であった。ＰＡＳＩ７５応答者の相当なパーセントが、能動治療の中断後、２４週の時点で、ＰＡＳＩ５０以上、ＰＡＳＩ７５以上およびＰＡＳＩ９０以上の応答を維持していた。
【０５０６】
［実施例６］
中等度から重度の尋常性乾癬の治療における、完全ヒトＩＬ−１２／−２３モノクローナル抗体ＡＢＴ−８７４による再治療応答の維持
１２週の初期治療相および初期治療に対して応答した患者の３６週再治療相を含む４８週の第ＩＩ相無作為化対照化試験において、ＡＢＴ−８７４の有効性および安全性を評価した。最初の１２週の有効性の結果および応答の維持の結果は、上記実施例に記載されている。以下の実施例の目的は、中等度から重度の尋常性乾癬の治療において、ＡＢＴ−８７４の皮下注射のこの第ＩＩ相研究の初期応答を失った患者での３６週再治療／追跡相の間の再治療の応答を調べることであった。以下の実施例のさらなる目的は、４８週を通じて、中等度から重度の尋常性乾癬の治療におけるＡＢＴ−８７４の皮下注射の安全性を調べることであった。
【０５０７】
ベースラインにおいて、人口学的要素および臨床的特徴は治療群にわたって類似していた（下表５に要約されている。）
【０５０８】
【表１２】
2013504598.tif 000025
【０５０９】
１０％以上の体表面積を冒す乾癬、および１２以上の乾癬面積および重度指数（ＰＡＳＩ）スコアを有する成人を、６つの治療群の１つに無作為に割り当てた。１）０週目に、２００ｍｇ用量のＡＢＴ−８７４を１回；２）隔週に１２週間ＡＢＴ−８７４の１００ｍｇ；３）毎週４週間ＡＢＴ−８７４の２００ｍｇ；４）隔週に１２週間ＡＢＴ−８７４の２００ｍｇ；５）毎週１２週間ＡＢＴ−８７４の２００ｍｇまたは６）プラセボ。一次的評価項目は、１２週目でのＰＡＳＩ７５以上の応答であった。一次的評価項目に合致した患者は、３６週の再治療相に進んだ。研究薬を用いた治療を中断し、１２から３６週の間に応答を失った（ＰＡＳＩ５０以下）患者は、最初の１２週の間に割り当てられたのと同じ投薬治療計画を用いた再治療を受けた。再治療は、１２週間継続した。治療に関わらず、研究の持続期間全体にわたって、または中断まで、全ての患者を監視した。
【０５１０】
最初に参加した１８０人のうち、１３０人（プラセボ１人）が再治療相に進み、５８人（全てＡＢＴ−８７４）が再治療を受けた。１２週の時点でＰＡＳＩ７５以上を達成し、次いで、再治療から１２週後に再び、ＰＡＳＩ７５以上を達成した患者のパーセントは、各群について以下のとおりであった。それぞれ、１回の２００ｍｇ投薬、６３％対５５％；１００ｍｇ隔週、９３％対９４％、２００ｍｇ毎週４週間、９０％対６９％；２００ｍｇ隔週、９３％対７５％；および２００ｍｇ毎週、９０％対８３％。再治療を受けた合計５８人の患者のうち、７６％が、再治療後１２週の時点でＰＡＳＩ７５以上を達成した。
【０５１１】
再治療を受けた患者に対する経時的なＰＡＳＩスコアの改善が、図５ＡからＢに図示されている。具体的には、図５Ａは、ＰＡＳＩ応答者における、４週から１２週までのＰＡＳＩスコアのベースラインからの平均改善パーセンテージを示しており、図５Ｂは、ＰＡＳＩ７５応答者における、再治療後の４週から１２週までのＰＡＳＩスコアのベースラインからの平均改善パーセンテージを示している。
【０５１２】
再治療から１２週後の時点でＰＡＳＩ５０以上を達成した患者のパーセントは、各群に対して以下のとおりであった。１回２００ｍｇ投薬、８２％；１００ｍｇ隔週、１００％；２００ｍｇ毎週４週、７７％；２００ｍｇ隔週、８３％および２００ｍｇ毎週、１００％。再治療を受けた合計５８人の患者のうち、８８％が、再治療から１２週後の時点でＰＡＳＩ５０以上を達成した。
【０５１３】
再治療後の１２週の時点で「無」または「最小限」のＰＧＡを達成した患者のパーセントは、各群に対して以下のとおりであった。１回２００ｍｇ投薬、３６％；１００ｍｇ隔週、７５％；２００ｍｇ毎週４週、６２％；２００ｍｇ隔週、６７％および２００ｍｇ毎週、８３％。再治療を受けた合計５８人の患者のうち、６４％が、再治療から１２週後の時点で、「無」または「最小限」のＰＧＡを達成した。
【０５１４】
４８週を通じて、少なくとも１つの治療群中に５％以上発生する有害現象（ＡＥ）は、降順で、鼻咽頭炎、注射部位反応、上部気道感染、頭痛、高血圧および関節痛であった。４８週を通じた治療によって発生した有害現象の概要が、下表６中に示されている。いずれかの治療群中に５％以上の発生率を有する治療によって発生した有害効果の概要は、下表７に示されている。
【０５１５】
【表１３】
2013504598.tif 000026
【０５１６】
【表１４】
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【０５１７】
以上のデータは、ＡＢＴ−８７４が中等度から重度の乾癬の治療において極めて効果的であることを示す。応答が喪失し、再治療すると、患者の過半数はＰＡＳＩ７５応答を再度達成することができた。さらに、ＡＢＴ−８７４は、長期間、好ましい安全性特性を有するように見受けられる。
【０５１８】
［実施例７］
正常な健康なボランティアにおける完全ヒトＩＬ−１２／−２３モノクローナル抗体ＡＢＴ−８７４の薬物速度論
無作為化された二重盲検プラセボ対照化用量変動研究において、ＡＢＴ−８７４のある範囲の用量の耐容性、安全性および薬物速度論（ＰＫ）を評価した。以下の実施例の目的は、健康なボランティアにおけるＡＢＴ−８７４の静脈内（ＩＶ）および皮下（ＳＣ）注射の薬物速度論を調査することであった。
【０５１９】
主な導入基準は、（ｉ）１８歳から４５歳の間の健康な男性ボランティア、（ｉｉ）スクリーニング検査の調査のいずれにおいても、臨床的に関連する異常がない（身体検査、バイタルサイン、心電図、生化学、血液学、尿検査、血清学）および（ｉｉｉ）試験に参加する前の１２ヶ月以内に胸部ｘ線が正常であった。主な除外基準は、（ｉ）１日に１０本より多い煙草を吸う；（ｉｉ）１日あたりアルコール３０ｇ超を飲む；（ｉｉｉ）陽性の尿薬物スクリーニング、（ｉｖ）特に、ミコバクテリウム・チュバキュロシス（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）などの細胞内細菌性病原体による慢性の感染症および（ｖ）以前の２年以内に入院または静脈内抗生物質を必要とする大きな感染症であった。
【０５２０】
若い（１８から４５歳）健康な男性ボランティアは、２期間クロスオーバー（２×２Ｌａｔｉｎスクウェア）デザインで、０．１、０．３、１．０または５．０ｍｇ／ｋｇＡＢＴ−８７４の２つの等用量（静脈内１回および皮下１回を８週間隔で投与）を与えた。ＡＢＴ−８７４濃度を測定するための血液試料は、最初の投薬前（０）および投薬から０．５、１、１．５、２、４、８、１２、２４、４８、７２、１２０、１６８、３３６、５０４および６７２時間後に集めた。酵素結合免疫吸着検定法によって、ＡＢＴ−８７４の血清濃度を測定した。
【０５２１】
ＡＢＴ−８７４血清濃度を個別に表で表し、統計学的な特徴（幾何平均および幾何標準偏差を含む。）によって記載し、静脈内および皮下治療ならびに各治療群に対して、個別ならびに平均、中央値および幾何平均濃度対時間曲線として表した。ノンコンパートメント法を用いて、以下のＰＫパラメータを推測した。
・Ｃｍａｘ  最大血清濃度（μｇ／ｍＬ）
・Ｔｍａｘ  Ｃｍａｘに到達するまでの時間（時間）
・ＡＵＣ  血清濃度−時間曲線下面積（μｇ×時間／ｍＬ）
・ｔ１／２  半減期（時間）
・ＣＬ  クリアランス（ｍＬ／時間）（静脈内投与に関して）
・Ｖｚ  分布の容積（ｍＬ）（静脈内投与に関して）
・ＣＬ／Ｆ  見かけのＣＬ（ｍＬ／時間）（皮下投与に関して）
・Ｖ／Ｆ  見かけのＶＺ（ｍＬ）（皮下投与に関して）
【０５２２】
合計６４人の患者を無作為化した。各投薬群に対して、１２人にＡＢＴ−８７４を与え、４人にプラセボを与えた。ＡＢＴ−８７４は、静脈内投与後に双指数関数的速度論に従うように見受けられ、投与から約７日後に終末相に入った。０．１、０．３、１．０および３．０ｍｇ静脈内投薬に対する平均＋標準偏差終末半減期は、それぞれ、８１．２±５５．６、１４７±７３．２、２０８±７９．２および１９６±５５．４時間であった。０．１、０．３、１．０および３．０ｍｇ皮下投薬に対する平均±標準偏差終末半減期は、それぞれ、２２１±１０３、１６１±９２．６、２１０±９０．９および２０８±７９．２時間であった。静脈内投与に対する平均終末半減期は、８１．２±５５．６時間から２０８±７９．２時間の範囲であった。皮下投与に対する平均終末半減期は、１６１±９２．６時間から２２１±＋１０３時間の範囲であった。総合平均終末半減期は、８から９日であった。
【０５２３】
ＡＢＴ−８７４の薬物速度論（薬物の最大濃度［Ｃｍａｘ］または曲線下面積［ＡＵＣ］）は、静脈内および皮下投与の両者の後に、用量に比例して増加した。静脈内および皮下投薬に対する血清濃度−時間曲線が、それぞれ、図６Ａおよび６Ｂに示されている。分布の容積は、静脈内投与後には約８から１０Ｌ、皮下投与後には２４から６７Ｌの範囲であった。皮下投与後、Ｃｍａｘに到達するまでの時間は約３から４日であった。皮下投与後の生物学的利用性は、評価された用量に対して４２％と６２％の間の範囲であった。
【０５２４】
各用量での静脈内または皮下投与後の薬物速度論的パラメータ（Ｃｍａｘ（μｇ／ｍＬでの最大血清濃度）、ＡＵＣ（μｇ×時間／ｍＬでの血清濃度−時間曲線下面積）、ｔｍａｘ（時間でのＣｍａｘに到達するまでの時間）、ｔ１／２（時間での半減期）、ＣＬ（ｍＬ／時間でのクリアランス）およびＶｚ（分布の容積（ｍＬ）を含む。）が、下表８に示されている。
【０５２５】
【表１５】
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【０５２６】
先述のデータは、０．１と５．０ｍｇ／ｋｇの間の単回用量で静脈内および皮下投与されたＡＢＴ−８７４は、若い健康な男性個体によって良好に耐容されたことを示す。８から９日の半減期を有するＡＢＴ−８７４の薬物速度論的特性は、ＩｇＧ１抗体に対して予想されたとおりである。
【０５２７】
［実施例８］
中等度から重度の尋常性乾癬の治療における、完全ヒトＩＬ−１２／−２３モノクローナル抗体ＡＢＴ−８７４による再治療応答の維持
１２週の初期治療相および初期治療に対して応答した患者の３６週再治療相を含む４８週の第ＩＩ相無作為化対照化試験において、ＡＢＴ−８７４の有効性および安全性を評価した。最初の１２週の有効性の結果および応答の維持の結果は、上記実施例１から５に記載されている。以下の実施例の目的は、中等度から重度の尋常性乾癬の治療において、ＡＢＴ−８７４の皮下注射のこの第ＩＩ相研究の初期応答を失った患者での３６週再治療／追跡相の間における再治療応答を調べることであった。以下の実施例のさらなる目的は、４８週を通じて、中等度から重度の尋常性乾癬の治療におけるＡＢＴ−８７４の皮下注射の安全性を調べることであった。
【０５２８】
試験への主な参加基準は、以下のとおりであった。（ｉ）スクリーニングの前に、少なくとも６ヶ月間乾癬の臨床的診断および少なくとも２ヶ月間安定な尋常性乾癬を有する成人、ならびに（ｉｉ）ベースライン訪問時に中等度から重度の尋常性乾癬（１０％以上の体表面積の関与、１２以上の乾癬面積および重度指数［ＰＡＳＩ］スコアおよび少なくとも中等度疾病の医師の全体的評価［ＰＧＡ］）。
【０５２９】
試験に対する第一の除外基準は、以前に全身的または生物学的抗ＩＬ−１２治療に曝露されていたことであった。第二の除外基準は、ベースライン訪問前に以下の治療を中断できないことであった。局所的乾癬治療、２週以前；紫外（ＵＶ）−Ｂ光光療法、２週以前；ソラーレンＵＶ光光療法、４週以前；全身療法、４週以前；および生物学的療法、１２週以前。
【０５３０】
ベースラインにおいて、人口学的要素および臨床的特徴は治療群にわたって類似していた（上記実施例６の表５に要約されている。）
１０％以上の体表面積を冒し、および１２以上の乾癬面積および重度指数（ＰＡＳＩ）スコアの乾癬を有する成人を、６つの治療群の１つに無作為に割り当てた。１）０週目に、２００ｍｇ用量のＡＢＴ−８７４を１回；２）隔週に１２週間ＡＢＴ−８７４の１００ｍｇ；３）毎週４週間ＡＢＴ−８７４の２００ｍｇ；４）隔週に１２週間ＡＢＴ−８７４の２００ｍｇ；５）毎週１２週間ＡＢＴ−８７４の２００ｍｇまたは６）プラセボ。一次的評価項目は、１２週目でのＰＡＳＩ７５以上の応答であった。一次的評価項目に合致した患者は、３６週の再治療相に進んだ。研究薬を用いた治療を中断し、１２から３６週の間に応答を失った（ＰＡＳＩ５０以下）患者は、最初の１２週の間に割り当てられたのと同じ投薬治療計画を用いた再治療を受けた。再治療は、１２週間継続した。治療に関わらず、研究の持続期間全体にわたって、または中断まで、全ての患者を監視した。
【０５３１】
成果の測定には、以下のものが含まれた。（ｉ）ＰＡＳＩ７５を達成している患者のパーセント；（ｉ）再治療後にＰＡＳＩ７５応答を達成するまでの時間の中央値；（ｉｉｉ）ＰＡＳＩ７５応答を失うまでの時間の中央値、（ｉｉｉ）再治療後の「無」または「最小限」のＰＧＡスコアを有する患者のパーセント。
【０５３２】
統計学的解析は、以下のように実施した。治療企図（ＩＴＴ）分析は、無作為化された治療群によって行った。ＡＢＴ−８７４での再治療後に得られたＰＡＳＩ評価に関しては、再治療の最初の投薬からの日数に従って、研究訪問に評価を割り当てた。ＰＡＳＩ応答（あり／なし）を達成している患者の割合は、由来する研究訪問に従って表されている。全ての統計学的検定は、０．０５の有意値を用いた両側検定であった。
【０５３３】
最初に参加した１８０人の患者（治療群当り３０人の患者）のうち、１３０人（プラセボ１人）が再治療相に進み、５８人（全てＡＢＴ−８７４）が再治療を受けた。１２週の時点でＰＡＳＩ７５以上を達成し、次いで、再治療から１２週後に再び、ＰＡＳＩ７５以上を達成した患者のパーセントは、各群について以下のとおりであった。それぞれ、１回の２００ｍｇ投薬、６３％対５５％；１００ｍｇ隔週、９３％対９４％、２００ｍｇ毎週４週間、９０％対６９％；２００ｍｇ隔週、９３％対７５％；および２００ｍｇ毎週、９０％対８３％。再治療を受けた合計５８人の患者のうち、７６％が、再治療後１２週の時点でＰＡＳＩ７５以上を達成した。患者の過半数は、ＰＡＳＩ７５応答を再度達成することができた（図７Ａ）。
【０５３４】
全てのＡＢＴ−８７４投薬群にわたって、再治療相の間にＰＡＳＩ７５を達成する時間の中央値（日）が、図７Ｂに図示されている。再治療の間にＰＡＳＩ７５以上を達成する時間の中央値は、各群に対して以下のとおりであった。それぞれ、１回の２００ｍｇ投薬、６０日と６５日の間；１００ｍｇ隔週、５５と６０日の間；２００ｍｇ毎週４週間、５５日と６０日の間；２００ｍｇ隔週、２５と３５日の間；および２００ｍｇ毎週、５５日と６０日の間。
【０５３５】
治療の最初の１２週後にＰＡＳＩ７５を失う時間の中央値（日）が、図７Ｃに図示されている。治療の最初の１２週後にＰＡＳＩ７５を失う時間の中央値は、各群に対して以下のとおりであった。それぞれ、１回の２００ｍｇ投薬、５５日と６０日の間；１００ｍｇ隔週、１１０と１２０日の間；２００ｍｇ毎週４週間、１１０日と１２０日の間；２００ｍｇ隔週、１６０と１８０日の間；および２００ｍｇ毎週、１８０日と１９０日の間。
【０５３６】
再治療から１２週後の時点で「無」または「最小限」のＰＧＡ（例えば、０または１のＰＧＡ）を達成した患者のパーセントが、図７Ｄに図示されている。再治療の間に０または１のＰＧＡを達成した患者のパーセントは、各群に対して以下のとおりであった。それぞれ、２００ｍｇ用量１回、３５％と４０％の間；１００ｍｇ隔週、７０％と８０％の間；２００ｍｇ毎週４週間、６０％と６５％の間；２００ｍｇ隔週、６０％と７０％の間；および２００ｍｇ毎週、８０％と９０％の間。再治療を受けた全患者のうち、６０と６５％の間が、再治療後に、０または１のＰＧＡを達成した。
【０５３７】
４８週を通じて、少なくとも１つの治療群中に５％以上を発生する有害な現象（ＡＥ）は、降順で、鼻咽頭炎、注射部位反応、上部気道感染、頭痛、高血圧および関節痛であった。４８週を通じた治療によって発生した有害現象の概要は、上記実施例６の表６中に示されている。いずれかの治療群中に５％以上の発生率を有する治療によって発生した有害効果の概要は、上記実施例６の表７に示されている。
【０５３８】
以上のデータは、ＡＢＴ−８７４が中等度から重度の乾癬の治療において極めて効果的であることを示す。応答の喪失および再治療に際して、患者の過半数はＰＡＳＩ７５応答を再度達成することができた。さらに、ＡＢＴ−８７４は、長期間、好ましい安全性特性を有するように見受けられる。
【０５３９】
［実施例９］
慢性の尋常性乾癬の治療についての完全ヒトインターロイキン１２／２３モノクローナル抗体の有効性および安全性：３６週観察／再治療相および６０週非盲検長期投与相
Ｉ．材料と方法
Ａ．研究デザイン
以下は、第２相多施設研究であり、これは３相からなった：１２週の二重盲検プラセボ対照相；３６週の観察／再治療相；および６０週の非盲検長期投与相。現行の研究の初期の１２週相からのデータは、実施例１、２、４および７に上記する。現行の研究の３６週の観察／再治療相からのデータは、実施例３、５、６および８に上記する。以前の研究についての研究方法は、本実施例において、３６週の観察／再治療相および６０週の非盲検長期投与相について強調して、短く再表示する。
【０５４０】
１．初期の１２週および再治療／観察相の間の治療
患者を、６群の１つに等しく無作為化した：０週目に１回のＡＢＴ−８７４  ２００ｍｇ用量（２００ｍｇ×１）；隔週で１２週間にわたるＡＢＴ−８７４  １００ｍｇ（１００ｍｇ  ＥＯＷ）；毎週で４週間にわたるＡＢＴ−８７４  ２００ｍｇ（２００ｍｇ×４）；ＥＯＷで１２週間にわたるＡＢＴ−８７４  ２００ｍｇ（２００ｍｇ  ＥＯＷ）；毎週で１２週間にわたるＡＢＴ−８７４  ２００ｍｇ（２００ｍｇ毎週）；またはプラセボ。応答する患者（すなわち、ＰＡＳＩ７５応答を１２週目にて達成した患者）は、３６週の一重盲検観察／再治療相に入った（ここで、彼らは、応答を喪失したならば、ＡＢＴ−８７４再治療についてのみ参加資格を有した。）。１２週間での非応答者は、監視されたが、再治療への参加資格を有さなかった。３６週の観察／再治療相中に、ベースラインと比較してＰＡＳＩ５０応答を喪失した患者は、応答の喪失が１２週目の後で３６週を通じて発生したならば、１２週間のＡＢＴ−８７４再治療への参加資格を有した。再治療された患者は、プラセボに割り当てられた患者（ＡＢＴ−８７４  ２００ｍｇ隔週（ＥＯＷ）を受けた。）を除いて、１２週の二重盲検相中に割り当てられたのと同じＡＢＴ−８７４治療計画を受けた。どの試験群に入ったかに関わらず、全ての患者は、５４週目または研究の中止まで監視された。
【０５４１】
２．非盲検長期投与相の間の治療
少なくともＰＡＳＩ７５応答を初期の治療の１２週目に達成し、観察／再治療相に積極的に参加している患者は、非盲検長期投与相に入ることが可能であった。研究のこの相の間に、ベースラインと比較してＰＡＳＩ５０応答を喪失した患者は、研究の初期の１２週相の間の彼らの投薬治療計画に基づいて２００ｍｇ  ＡＢＴ−８７４×１用量または×２用量（１用量／ｗｋを２ｗｋにわたって）のいずれかで再治療された。２００ｍｇ  ＡＢＴ−８７４×１用量を受ける患者は、２００ｍｇ×１、１００ｍｇ  ＥＯＷまたは２００ｍｇ×４を受けるように初期に無作為化された患者を含んだ。ＡＢＴ−８７４×２用量を受ける患者は、２００ｍｇ  ＥＯＷ、２００ｍｇ毎週またはプラセボを受けるように初期に無作為化された患者を含んだ。以前の再治療の１２週間未満以内に生じたＰＡＳＩ５０応答のその後の喪失を経験した患者は、同じ投薬治療計画（ＡＢＴ−８７４の１または２用量）で再び再治療された。再治療は、非盲検長期投与相の５６週目まで反復できた。
【０５４２】
３．参加者
主な導入基準は、≧１８歳の年齢；≧６ヶ月の乾癬の臨床診断；スクリーニング前≧２ヶ月でベースラインにて安定な尋常性乾癬；中等度から重度の尋常性乾癬（すなわちベースラインにて≧１０％の体表面積の乾癬）；ベースラインにて≧１２のＰＡＳＩスコア；およびベースラインにて中等度以上のＰＧＡスコア。
【０５４３】
主な除外基準は、以下のものを含んだ：以前の抗ＩＬ−１２治療；非尋常性乾癬の診断；予め定められた時間枠内に、局所的治療、紫外線光療法および全身療法を含む様々な乾癬の治療を中断できないこと；選択併存疾患または危険因子；ならびに異常な検査値。
【０５４４】
４．有効性および安全性の評価
ベースラインと比べた１２週目でのＰＡＳＩ７５応答の一次的研究成果は、上記の実施例３−８に記載した。有害な現象、バイタルサインおよび検査パラメータは、研究の全ての相中で監視した。３６週の観察／再治療相の間に調べられ、現行の分析において評価された二次的評価項目は、再治療の１２週間後にＰＡＳＩ５０、７５および９０スコアを達成した再治療された患者の比率；ＰＡＳＩ７５応答を喪失する時間の中央値；再治療された患者のうちでＰＡＳＩ７５応答を再度達成する時間の中央値；ＰＧＡスコア；および安全性を含む。６０週の非盲検長期投与相中に評価され、本分析において評価された二次的評価項目は、再治療の１２週間後にＰＡＳＩ５０、７５および９０スコアを達成した患者の比率；ＰＧＡスコア；および安全性を含む。１２週データのさらなる評価は、ＰＡＳＩ７５のその後の達成に対するベースライン共変数（例えば体重、ＰＡＳＩもしくはＰＧＡスコア、乾癬性関節炎既往歴または以前の治療）の影響を調べ、ここに示す。
【０５４５】
ＰＡＳＩスコアは、０＝「乾癬なし」から７２＝「重度の疾患」までの範囲であり、以前に記載されたようにして計算された。疾患の重度は、ＰＧＡスコア（以前に記載したように０＝「無」から５＝「極めて重度」までの範囲であった。）を用いて測定した。
【０５４６】
５．統計分析
有効性の分析は、治療企図集団（Ｎ＝１８０）（０週目に無作為に割り当てられ、研究の最初の１２週の二重盲検相の間に少なくとも１の研究薬注射を受けた全ての患者を含んだ。）を用いて行った。有効性の分析は、０週目にＡＢＴ−８７４に無作為化され、≧ＰＡＳＩ７５応答を１２週目に達成した患者（ｎ＝１３０）に対する観察／再治療期間に行った。非盲検長期投与相について、この相を継続した患者についてのデータのみが分析された。観察／再治療期間および非盲検再治療期間における有効性の変数がまとめられた。ＰＡＳＩまたはＰＧＡスコアが欠落している患者は、非応答者として計数した。絶対変数は、患者の計数およびパーセンテージを用いてまとめた。連続変数は、記述統計学（ｎ、平均および標準偏差）を用いてまとめた。安全性の分析は、安全性集団（少なくとも１の研究薬の注射を受けた全ての患者を含んだ。）を用いて行った。
【０５４７】
ＩＩ．結果
Ａ．患者の人口学的要素
これらの患者についての人口学的要素データは、実施例３−８に上記したが、以下にまとめる。ＡＢＴ−８７４治療群において、患者は、平均で、年齢（平均、４６歳）の点で同様であり、主に男性（７５％）で、主に白人種（９２％）であり、平均で９４ｋｇの体重であった。乾癬の平均期間は２１年であり、平均のＰＡＳＩスコアは１９であった。ＡＢＴ−８７４を受けている患者は、ＰＧＡスコアにより決定して中等度（５４％）および重度（４１％）の乾癬に分けられ、彼らの罹患体表面積は平均で２５．６％であった。以前の治療は、局所的治療（７１％）、それに続いて全身非生物学的（２０％）もしくは生物学的（１８％）治療または光療法（１５％）からなった。
【０５４８】
Ｂ．応答者におけるベースライン共変数
１２週の評価にて、全ＡＢＴ−８７４治療患者の大部分が、ベースライン臨床および人口学的要素の共変数の特徴（例えば体重、ＰＡＳＩもしくはＰＧＡスコア、乾癬性関節炎既往歴または以前の治療、表９）に関わらず、ＰＡＳＩ７５スコアを達成した。
【０５４９】
【表１６】
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2013504598.tif 000030
【０５５０】
Ｃ．観察／再治療相（３６週間）
ＰＡＳＩ７５スコアで初期の１２週の研究の最後に応答した患者は、３６週の観察／再治療相（ｎ＝１３０）の間の再治療への参加資格を有した。非応答者（ｎ＝４０）は監視されたが、再治療への参加資格は有さなかった。
【０５５１】
１２週目にて再治療相への参加資格を有し、再治療相に入った１３０名の患者のうち、７２名の患者が応答を維持したが、５８名の患者が彼らのＰＡＳＩ５０応答を喪失し、その後１２週間、ＡＢＴ−８７４で再治療された。５８名全ての再治療された患者についての平均のＰＡＳＩスコアは１３．８５であり、治療群にわたって１３．２から１４．９の範囲であった（図１０）。観察／再治療相全体の間に彼らのＰＡＳＩ７５応答を喪失した患者において（ｎ＝１２０／１３０）、応答を喪失する時間の中央値（研究の初期の１２週間の間に受けた最後の用量から計算した。）は、５７から１８４日間の範囲であった（図１１）。再治療された患者のうち、ＡＢＴ−８７４治療の再開の１２週間後にＰＡＳＩ７５スコアを達成した患者のパーセンテージは、２００ｍｇ×１治療群について５４．５％、１００ｍｇ  ＥＯＷについて９３．８％、２００ｍｇ×４について６９．２％、２００ｍｇ  ＥＯＷについて７５．０％および２００ｍｇ毎週について８３．３％であった。治療の再開の１２週間後のＰＡＳＩ５０応答は、７６．９％から１００％までの範囲であった。ＰＡＳＩ９０応答は、９．１％から８３．３％までの範囲であった（表１０）。単回投薬治療群（ＡＢＴ−８７４  ２００ｍｇ×１）は、全般的に、所与のレベルの応答を達成する患者の最低の割合を有した。再治療の１２週間の間にＰＡＳＩ７５応答を達成した患者は、応答を達成する時間の中央値が、３０から６２日間までの範囲であった（図１２）。
【０５５２】
【表１７】
2013504598.tif 000031
【０５５３】
各治療群における再治療された患者の大部分は、ＡＢＴ−８７４  ２００ｍｇ×１群（２００ｍｇ×１、３６．４％）を除いて、１２週間の再治療後に「無」または「最小限」のＰＧＡスコアを達成した（１００ｍｇ  ＥＯＷ、７５．０％；２００ｍｇ×４、６１．５％；２００ｍｇ  ＥＯＷ、６６．７％；２００ｍｇ毎週、８３．３％）。再治療の開始後に「無」または「最小限」のＰＧＡスコアを達成する時間の中央値は、４５から８５日間までの範囲であった（２００ｍｇ×１、８５ｄ；１００ｍｇ  ＥＯＷ、５８ｄ；２００ｍｇ×４、５８ｄ；２００ｍｇ  ＥＯＷ、５７ｄ；２００ｍｇ毎週、４５ｄ）。
【０５５４】
研究の最初の４８週間の間（初期の１２週および３６週の観察／再治療相）にＡＢＴ−８７４を受けた患者のうち、死亡はなく、４名の患者が深刻な有害な現象を有した。１名の患者は、有害な現象のためにＡＢＴ−８７４治療を中止した（表１１）。ＡＢＴ−８７４を受けた全ての患者のうち、注射部位の反応、上咽頭炎および上部気道感染だけが、＞１０％の発生率で発生した有害な現象であった（表１２）。
【０５５５】
【表１８】
2013504598.tif 000032
【０５５６】
【表１９】
2013504598.tif 000033
【０５５７】
Ｄ．非盲検長期投与相（６０週間）
ＰＡＳＩ７５を１２週目に達成し、３６週の観察／再治療相の間に研究に積極的に参加していた（すなわち、再治療への参加資格を有する）患者は、非盲検長期投与相に入ることが可能であった（ｎ＝１０５）。各年齢カテゴリーの分配においてＡＢＴ−８７４  ２００ｍｇ×１と×２用量群との間に統計学的に有意な差があった（Ｐ＝０．０１０）が、非盲検相において全体的な人口学的特徴の適用可能なシフトは存在しなかった。
【０５５８】
４８週目以降に、患者は、応答の喪失により（＜ＰＡＳＩ５０）、彼らの初期の無作為化された投薬群に基づいて２００ｍｇ  ＡＢＴ−８７４×１または×２の再治療を受けた。４８週目に非盲検長期投与相に入った１０５名の対象のうち、９６名（ＡＢＴ−８７４  ２００ｍｇ×１および×２用量群についてそれぞれｎ＝５２およびｎ＝４４）は、少なくとも１回再治療された。患者は、５回まで再治療され、再治療された患者の大部分は３回再治療された。９名の患者は、ＰＡＳＩ５０応答を喪失しなかったので非盲検長期投与相においてＡＢＴ−８７４で再治療されなかったが、研究の最後まで監視された。
【０５５９】
再治療の各サイクルで、ＰＡＳＩ５０、７５および９０応答を達成した患者の比率は全般的に減少し、再治療後の応答率は、初期の治療後に見られたものよりも低かった（表１３）。しかし、ＰＡＳＩ５０応答を達成した患者の比率は、ＡＢＴ−８７４  ２００ｍｇ×２用量群において最初の３回の再治療について同様であり、全体的なＰＡＳＩ７５応答率は、１回目および２回目の再治療について同様であった。全ての再治療された患者の大部分は、最初の３回の再治療でＰＡＳＩ５０応答を達成した。
【０５６０】
【表２０】
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【０５６１】
ＰＧＡスコアは、非盲検再治療の各サイクルでも減退し、研究の初期の相で観察されたものより低かった。再治療の１回目のサイクルの間に、ＡＢＴ−８７４  ２００ｍｇ×１用量を受けている患者の３０．６％およびＡＢＴ−８７４  ２００ｍｇ×２用量を受けている患者の４１．５％は、「無」または「最小限」のＰＧＡスコアを、再治療の１２週間後に達成した。「無」または「最小限」のＰＧＡスコアを達成している患者の比率は、非盲検再治療の２回目のサイクルの後にいくらか減退した（１２週間後に２００ｍｇ×１、２３．７％；２００ｍｇ×２、３９．４％）が、３回の再治療後に実質的により低かった（１２週間後に２００ｍｇ×１、４．８％；２００ｍｇ×２、７．１％）。
【０５６２】
非盲検長期投与相において１６名の患者（１６．７％）が、研究薬に関連する可能性があるとみられる治療−緊急の有害な現象を経験した（各非盲検ＡＢＴ−８７４投薬の際またはその後で各用量を停止した日の４５日後までに発生）（表１４）。死亡または深刻な感染は、非盲検長期投与相の間に報告されなかったが、３名の患者が、深刻な有害な現象を経験した。＞５％であるが１０％未満の罹病率で非盲検長期投与相の間に発生した有害な現象は、上咽頭炎、上部気道感染、注射部位の反応および高血圧症だけであった（表１４）。
【０５６３】
【表２１】
2013504598.tif 000035
【０５６４】
ＩＩＩ．結論
中等度から重度の慢性の尋常性乾癬について再治療されている患者におけるＡＢＴ−８７４の予備的有効性および安全性プロファイルを評価した。現行の研究のデータは、抗ＩＬ−１２／２３治療が、中等度から重度の尋常性乾癬の患者の治療および再治療に著しい見込みを有することを示す。
【０５６５】
いずれかのＡＢＴ−８７４治療を受けた全ての患者のうち、患者の大多数は、ベースライン体重、ＰＧＡおよびＰＡＳＩスコア、乾癬性関節炎既往歴または以前の乾癬治療に関わらず１２週間の治療の後にＰＡＳＩ７５応答を達成した。
【０５６６】
初期の二重盲検期間における１２週間の治療の後にＰＡＳＩ７５応答を達成して、観察／再治療期間における治療を中止した後に、多くの患者は、ＰＡＳＩ７５応答を、再治療なしでいくらかの時間維持できた。応答を喪失するまでの時間の中央値は、より高い用量のＡＢＴ−８７４を受けている患者においてより大きく、ＰＡＳＩ７５応答を喪失する時間の中央値は、毎週投薬群において１８４日間までの範囲であった。
【０５６７】
特に注目すべきは、ＡＢＴ−８７４で再治療された患者のうちでＰＡＳＩ７５応答性を回復するために必要な時間は、比較的短く、３０から６２日間までの範囲であった。これは、再発する時間と同様に、用量に関連するとみられる。初期の１２週の研究相において、ＰＡＳＩ７５応答は、各ＡＢＴ−８７４治療群の患者の大部分により８から１２週間後に達成され、中央値は５７から８５日間であった。非盲検長期投与相からの結果は、ＡＢＴ−８７４再治療の後続の回に対する応答の縮小を示す。この応答の低下について可能性のある説明は、非盲検長期投与の間に用いられた短縮された投薬治療計画（ＡＢＴ−８７４  ２００ｍｇ×１または×２）、ならびに受けた薬物の量およびＡＢＴ−８７４濃度のような対応する薬物速度論的因子を含む。
【０５６８】
結論として、これらのデータは、ＡＢＴ−８７４が、中等度から重度の慢性の尋常性乾癬の治療および再治療のための有効で安全な治療オプションであることを示す。
【０５６９】
［実施例１０］
ＡＢＴ−８７４、インターロイキン−１２／２３モノクローナル抗体を中等度から重度の乾癬の患者の身体領域にわたって用いる治療の有効性
Ｉ．材料と方法
Ａ．研究デザイン
以下は、１２週の無作為化二重盲検プラセボ対照多施設研究であった。≧１０％の体表面積を冒す乾癬ならびに≧１２の乾癬面積および重度指数（ＰＡＳＩ）スコアを有する１８０名の成人患者を、０週目に１回の２００ｍｇ用量ＡＢＴ−８７４、隔週（ｅｏｗ）で１２週間にわたる１００ｍｇ  ＡＢＴ−８７４、毎週で４週間にわたる２００ｍｇ  ＡＢＴ−８７４、ｅｏｗで１２週間にわたる２００ｍｇ  ＡＢＴ−８７４、毎週で１２週間にわたる２００ｍｇ  ＡＢＴ−８７４またはプラセボに無作為化した。一次的評価項目は、１２週目までの≧ＰＡＳＩ７５応答であった。ＰＡＳＩ評価のために用いた４つの身体領域における個別のＰＡＳＩスコアも評価した。
【０５７０】
Ｂ．主要な導入および除外基準
研究の主要な導入基準は：
少なくとも６ヶ月間にわたる慢性の中等度から重度の尋常性乾癬の成人患者；
少なくとも２ヶ月間にわたって安定；
≧１０％  ＢＳＡ；
ＰＡＳＩ≧１２；および
中等度または重度の医師の全体的評価（ＰＧＡ）であった。
【０５７１】
研究の主要な除外基準は：
以前に任意の全身抗ＩＬ−１２治療（ＡＢＴ−８７４を含む。）に曝露されていたこと；
乾癬性紅皮症、膿疱性乾癬、薬剤が誘発したもしくは薬剤が悪化させた乾癬または新しく発症した滴状乾癬の診断；
乾癬の評価を妨害し得る他の活発な皮膚疾患または皮膚感染の診断；
以前の薬剤療法を中止できないこと；
２週間にわたる局所的療法および光療法；
４週間にわたる非生物学的全身療法；
１２週間にわたる生物学的物質であった。
【０５７２】
Ｃ．有効性指標
以下の有効性指標を、本研究において用いた：
≧ＰＡＳＩ７５および≧ＰＡＳＩ９０応答を１２週目に達成する各群における患者のパーセンテージ；および
≧ＰＡＳＩ７５および≧ＰＡＳＩ９０応答を１２週目に特定の領域：
頭部および頸部；
上肢；
体幹；ならびに
下肢
で達成する各群における患者のパーセンテージ。
【０５７３】
Ｄ．安全性指標
検査結果、バイタルサインおよび有害な現象（ＡＥ）を用いて、治療の安全性を決定した。
【０５７４】
Ｅ．統計学的方法
以下の統計学的方法を用いて、治療の有効性を決定した：
比率の差について両側９５％信頼区間でＦｉｓｈｅｒの正確確率検定を用いる、ＡＢＴ−８７４用量群とプラセボ群との間での≧ＰＡＳＩ７５を１２週目にて達成する対象の比率の比較；
データが欠落している患者は、非応答者とみなした（非応答者のデータ補完）；および
Ｐ＜０．０５が、統計学的有意性を示した。
【０５７５】
ＩＩ．結果
Ａ．ベースライン人口学的要素
ベースラインの人口学的および臨床上の特徴は、治療群にわたって同様であった。表１５を参照されたい。
【０５７６】
【表２２】
2013504598.tif 000036
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【０５７７】
Ｂ．有効性
任意の用量のＡＢＴ−８７４で治療された患者のより大きいパーセンテージが、プラセボと比較して、≧ＰＡＳＩ７５または≧ＰＡＳＩ９０を１２週目にて達成した（図１３）。
【０５７８】
調べた特定の身体領域において、ＡＢＴ−８７４で治療された患者のより大きいパーセンテージが、プラセボと比較して、≧ＰＡＳＩ７５および≧ＰＡＳＩ９０を１２週目にて達成した（図１４Ａ−１４Ｄ）。
【０５７９】
≧ＰＡＳＩ７５または≧ＰＡＳＩ９０を１２週目にて達成する患者のパーセンテージは、全ての組み合わせたＡＢＴ−８７４用量群について、プラセボ群に対してより大きかった（それぞれ８６．０％対３．３％および５２．７％対０．０％）。全ての組み合わせたＡＢＴ−８７４用量群について、患者のより大きいパーセンテージが、調べた全ての身体領域についてプラセボ患者と比較して、≧７５％および≧９０％の改善をＰＡＳＩスコアにおいて達成した：頭部および頸部（ＰＡＳＩ７５、８３．３％対１３．３％；ＰＡＳＩ９０、７２．０％対１３．３％）、上肢（ＰＡＳＩ７５、８１．３％対３．３％；ＰＡＳＩ９０、５７．３％対３．３％）、体幹（ＰＡＳＩ７５、８２．０％対３．３％；ＰＡＳＩ９０、６８．０％対３．３％）、下肢（ＰＡＳＩ７５、７８．０％対３．３％；ＰＡＳＩ９０、４８．０％対０．０％）。
【０５８０】
Ｃ．安全性
治療−緊急の有害な現象を有する対象の数およびパーセンテージの概要は、表１６に示す。最も報告されたＡＥは、重度が穏やかまたは中等度であった。深刻なＡＥを経験した患者のパーセンテージは低かった。≧５％の患者で発生した最も頻繁に報告された治療−緊急の有害な現象は、表１７に列挙する。
【０５８１】
【表２３】
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【０５８２】
【表２４】
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【０５８３】
ＩＩＩ．結論
本研究において、ＡＢＴ−８７４での治療は、中等度から重度の乾癬の患者において、ＰＡＳＩスコアを含んで、頭部および頸部ならびに下肢のような典型的に耐性のある領域を含む全ての４つの身体領域において臨床的に意義のある改善をもたらした。
【０５８４】
局部的および全体的な利益は、プラセボと比較した全ての用量のＡＢＴ−８７４で明示された。
【０５８５】
本研究の結果は、慢性の尋常性乾癬における治療標的としてのＩＬ−１２／２３の有用性を支持する。
【０５８６】
［実施例１１］
中等度から重度の乾癬の治療についてのＡＢＴ−８７４の有効性に対するベースライン特徴の影響
Ｉ．方法
Ａ．研究デザイン
以下は、１２週の無作為化二重盲検プラセボ対照多施設研究であった。≧１０％の体表面積を冒す乾癬ならびに≧１２の乾癬面積および重度指数（ＰＡＳＩ）スコアを有する１８０名の成人患者を、０週目に１回の２００ｍｇ用量ＡＢＴ−８７４、隔週（ｅｏｗ）で１２週間にわたる１００ｍｇ  ＡＢＴ−８７４、毎週で４週間にわたる２００ｍｇ  ＡＢＴ−８７４、ｅｏｗで１２週間にわたる２００ｍｇ  ＡＢＴ−８７４、毎週で１２週間にわたる２００ｍｇ  ＡＢＴ−８７４またはプラセボに無作為化した。１２週目のＰＡＳＩ７５応答率に対する以下のベースライン特徴の影響を調べた：体重、ＰｓＡ既往歴、ＰＡＳＩスコア、以前の乾癬治療およびＰＧＡスコア（重度／極めて重度）。ＰＧＡスコアは、事後分析であった。結果は、１２週間の治療の後の組み合わせた全てのＡＢＴ−８７４用量群について示す。
【０５８７】
Ｂ．主要な導入および除外基準
研究の主要な導入基準は：
少なくとも６ヶ月間にわたる慢性の中等度から重度の尋常性乾癬の成人患者；
少なくとも２ヶ月間にわたって安定；
≧１０％  ＢＳＡ；
ＰＡＳＩ≧１２；および
中等度または重度の医師の全体的評価（ＰＧＡ）であった。
【０５８８】
研究の主要な除外基準は：
以前に任意の全身抗ＩＬ−１２治療（ＡＢＴ−８７４を含む。）に曝露されていたこと；
乾癬性紅皮症、膿疱性乾癬、薬剤が誘発したもしくは薬剤が悪化させた乾癬または新しく発症した滴状乾癬の診断；
乾癬の評価を妨害し得る他の活発な皮膚疾患または皮膚感染の診断；
以前の薬剤療法を中止できないこと；
２週間にわたる局所的療法および光療法；
４週間にわたる非生物学的全身療法；および
１２週間にわたる生物学的物質であった。
【０５８９】
Ｃ．有効性指標
以下の有効性指標を、本研究において用いた：
≧ＰＡＳＩ７５および≧ＰＡＳＩ９０応答を１２週目に達成する各群における患者のパーセンテージ；および
有効性分析亜群（ベースライン）：
体重（≦１００ｋｇまたは＞１００ｋｇ）
乾癬性関節炎（ＰｓＡ）既往歴
以前の乾癬治療
ＰＧＡスコア。
【０５９０】
Ｄ．安全性指標
検査結果、バイタルサインおよび有害な現象（ＡＥ）を用いて、治療の安全性を決定した。
【０５９１】
Ｅ．統計学的方法
以下の統計学的方法を用いて、治療の有効性を決定した：
比率の差について両側９５％信頼区間でＦｉｓｈｅｒの正確確率検定を用いる、ＡＢＴ−８７４用量群とプラセボ群との間での≧ＰＡＳＩ７５を１２週目にて達成する対象の比率の比較；
データが欠落している患者は、非応答者とみなした（非応答者のデータ補完）；および
Ｐ＜０．０５が、統計学的有意性を示した。
【０５９２】
ＩＩ．結果
Ａ．ベースライン人口学的要素
ベースラインの人口学的および臨床上の特徴は、治療群にわたって同様であった。表１８を参照されたい。
【０５９３】
【表２５】
2013504598.tif 000041
2013504598.tif 000042
【０５９４】
Ｂ．有効性
任意の用量のＡＢＴ−８７４で治療された患者のより大きいパーセンテージが、プラセボと比較して、≧ＰＡＳＩ７５または≧ＰＡＳＩ９０を１２週目にて達成した（図１５）。
【０５９５】
有効性に対するベースラインの特徴の影響を調べた。任意の用量のＡＢＴ−８７４で治療された２つの体重カテゴリー（≦１００ｋｇまたは＞１００ｋｇ）中の患者の同様のパーセンテージが、ＰＡＳＩ７５を１２週目に達成した（図１６）。特に、１２週目にて、≦１００ｋｇまたは＞１００ｋｇ群においてＰＡＳＩ７５を達成している患者のパーセンテージは、それぞれ８８．７％対８１．１％であった。ＰｓＡの既往歴を有するまたは有さない患者の同様のパーセンテージが、ＰＡＳＩ７５を１２週目に達成した（図１７）。特に、以前のＰｓＡを有するおよび有さない患者についてのＰＡＳＩ７５応答は、それぞれ８３．７％対８６．９％であった。重度または極めて重度のベースラインＰＧＡスコアを有する患者の大部分（８５．５％）が、ＰＡＳＩ７５を１２週目に達成した（図１８）。２つのベースラインＰＡＳＩカテゴリー（≦２０または＞２０）の患者の同様のパーセンテージが、ＰＡＳＩ７５を１２週目に達成した（図１９）。≦２０または＞２０のベースラインＰＡＳＩスコアを有する患者について、８７．０％対８４．０％がそれぞれ、ＰＡＳＩ７５応答を１２週目に達成した。最後に、全身もしくは生物学的因子、局所的もしくは光療法のような以前の乾癬治療は、ＰＡＳＩ７５応答率に影響するとはみられず、つまりＡＢＴ−８７４の有効性に対して最小限の影響を有した（表１９）。
【０５９６】
【表２６】
2013504598.tif 000043
【０５９７】
Ｃ．安全性
治療−緊急の有害な現象を有する対象の数およびパーセンテージの概要を、表２０に示す。最も報告されたＡＥは、重度が穏やかまたは中等度であった。深刻なＡＥを経験した患者のパーセンテージは低かった。≧５％の患者で発生した最も頻繁に報告された治療−緊急の有害な現象は、表２１に列挙する。
【０５９８】
【表２７】
2013504598.tif 000044
【０５９９】
【表２８】
2013504598.tif 000045
【０６００】
ＩＩＩ．結論
本研究において、ＡＢＴ−８７４で治療された中等度から重度の乾癬を有する患者の大部分は、ＰＡＳＩ７５応答を１２週目に達成した。ＰＡＳＩ７５を１２週目に達成する患者のパーセンテージは、体重、医師の全体的評価、ＰＡＳＩスコア、乾癬性関節炎の既往歴または以前の乾癬治療を含むベースラインの特徴に関わらず同様であった。
【０６０１】
［実施例１２］
ＡＢＴ−８７４の２つの投薬治療計画をプラセボに対して、中等度から重度の乾癬の患者において比較する第ＩＩＩ相無作為化対照試験：Ｖｅｒｏ研究からの有効性および安全性の結果
【０６０２】
Ｉ．方法
デザイン
２つの相（誘導および維持）を有する、第ＩＩＩ相５２週二重盲検プラセボ対照多施設臨床試験（図２０）（ＮＣＴ００５７０９８６）
誘導相：
−患者は、２：１に無作為化され、２つの治療のうちの１つを受けた：
０週目と４週目にてＡＢＴ−８７４、２００ｍｇ、その後、８週目に１００ｍｇ
プラセボ
維持相：
−「無」または「最小限」の医師の全体的評価スコア（ＰＧＡ０／１）を誘導相の１２週目にて達成した患者は、３つの治療群のうちの１つに２：２：１（誘導相で受けた治療により階層化した。）で再無作為化した：
４週間ごとにＡＢＴ−８７４、１００ｍｇ（ｑ４ｗｋ）
１２週間ごとにＡＢＴ−８７４、１００ｍｇ（ｑ１２ｗｋ）
プラセボｑ４ｗｋ
【０６０３】
有効性および安全性指標
有効性は、誘導相の０、１、４および８週目ならびに維持相の間の毎月（１２から５２週目）にて６点の医師の全体的評価（ＰＧＡ）尺度ならびに乾癬面積および重度指数を用いて測定した。
【０６０４】
患者は、研究を通じて、および研究の薬剤療法の最後の用量の４５日後まで、有害な現象について評価された。
【０６０５】
患者
主な導入基準：
−ベースラインの前に、少なくとも６ヶ月間にわたる慢性の尋常性乾癬（および少なくとも２ヶ月間にわたって安定）の成人患者。
−ベースラインにて以下により定義される中等度から重度の乾癬：
罹患体表面積（ＢＳＡ）≧１０％
ＰＧＡ少なくとも「中等度」（≧３と定義される）
ＰＡＳＩ≧１２。
【０６０６】
主な除外基準：
−以前に抗インターロイキン１２治療（ＡＢＴ−８７４を含む。）に曝露されていたこと
−乾癬の他の形態（尋常性乾癬以外）
−以下のいずれかでの治療：
ベースラインの２週間以内の局所的治療（すなわちコルチコステロイド、ビタミンＤ類似体またはレチノイド）またはＵＶＢ光療法
ベースラインの４週間以内の乾癬のためのＰＵＶＡ光療法または全身治療
ベースラインの１２週間以内の生物学的治療。
【０６０７】
統計学的方法
以下の３つの一次的評価項目を達成した患者の比率を、治療群間で比較した：
−１２週目にてＰＧＡ０／１
−１２週目にてベースラインからのＰＡＳＩの７５％の改善（ＰＡＳＩ７５）
−５２週目にてＰＧＡ０／１の維持。
【０６０８】
有効性分析は、治療企図集団において行い、欠落している値は、非応答者のデータ補完（ＮＲＩ）を用いて対処した。
【０６０９】
全ての統計学的検定は、両側検定であった。１２週目での一次的分析は、Ｃｏｃｈｒａｎ−Ｍａｎｔｅｌ−Ｈａｅｎｓｚｅｌ検定を用いて行った。＊全てのその他の場合において、一元配置ＡＮＯＶＡおよびカイ二乗検定／Ｆｉｓｈｅｒの正確確率検定が、連続および離散変数についてそれぞれ用いられた。
【０６１０】
統計学的有意水準は、Ｐ＜．０５に設定した。
＊集計された施設について調整した（最小の施設を、次に最小の施設とともに集計して、集計された施設あたり少なくとも１００名の患者を達成した）。
【０６１１】
結果
有効性
１４６５名の患者が、Ｖｅｒｏ研究に登録された（図２１）。
−誘導相：
ＡＢＴ−８７４、Ｎ＝９８１
プラセボ、Ｎ＝４８４
−維持相：（誘導の間にＡＢＴ−８７４を受けた患者について）
ＡＢＴ−８７４  ｑ４ｗｋ、Ｎ＝２９８
ＡＢＴ−８７４  ｑ１２ｗｋ、Ｎ＝２９８
プラセボ、Ｎ＝１４９
ベースラインの人口学的および臨床上の特徴は、治療群間で同様であった（表２２）。
【０６１２】
【表２９】
2013504598.tif 000046
【０６１３】
ＡＢＴ−８７４で治療された患者のプラセボに対して有意により大きいパーセンテージが、ＰＧＡ０／１およびＰＡＳＩ７５の評価項目を１２週目にて達成した（Ｐ＜．００１、各分析についてＮＲＩ）（図２２および２３）。
【０６１４】
ＰＧＡ０／１応答を１２週目にて達成した対象におけるＡＢＴ−８７４の継続投薬は、治療の離脱と比較して、５２週目にてＰＧＡ０／１応答のよりよい維持をもたらした（図２４）。
【０６１５】
４週間ごとのＡＢＴ−８７４の投薬は、１２週間ごとの投薬よりも、ＰＡＳＩ７５およびＰＡＳＩ９０応答のよりよい維持をもたらした（図２５）。
【０６１６】
安全性
誘導相においてＡＢＴ−８７４に無作為化され、いずれかのＡＢＴ−８７４を５２週間を通じて受けた患者のうちで最も一般的に報告された有害な現象は、上咽頭炎、頭痛および上部気道感染（表２３）であった。
【０６１７】
ＡＢＴ−８７４  ｑ４ｗｋ治療群の１６名の患者は、ｑ１２ｗｋ群の６名の患者およびプラセボ群の３名の患者と比較して、背部痛を経験し、このことは、この現象についての可能性のある用量応答性の関係を示唆した。いずれの可能性のある関連についての理由もわかっていない。
【０６１８】
【表３０】
2013504598.tif 000047
【０６１９】
深刻な有害な現象は、誘導相の間に、２０名（２．０％）のＡＢＴ−８７４および６名（１．２％）のプラセボ治療患者で生じた（表２４）。
【０６２０】
深刻な有害な現象のうち、ＡＢＴ−８７４群の５つ（０．５％）およびプラセボ群の１件（０．２％）が、感染の現象を含んだ（表２４）。
【０６２１】
プラセボ対照誘導相の間に、６件の悪性病変の現象がＡＢＴ−８７４群で報告されたが、プラセボ群では報告されなかった。
【０６２２】
ＡＢＴ−８７４で治療された患者で観察された悪性の現象のうち、最も多かったものは、扁平上皮皮膚癌または基底細胞皮膚癌であった（表２４）。
【０６２３】
合計で７件の主要有害心イベント（ＭＡＣＥ）（心筋梗塞、脳卒中または心血管疾患死と定義される。）が、ＡＢＴ−８７４を受けている患者で発生した。プラセボを受けている患者において、ＭＡＣＥ現象は観察されなかった（表２４）。
【０６２４】
【表３１】
2013504598.tif 000048
【０６２５】
７件のＭＡＣＥ現象のうち、５件が研究治療の最初の２ヶ月以内に発生した（図２６）。
全てのＭＡＣＥ現象が、冠動脈心疾患（ＣＨＤ）２についての危険因子が存在した患者で発生した。
【０６２６】
結論
ＡＢＴ−８７４は、中等度から重度の乾癬の患者において、プラセボと比較して、迅速で有意により高い有効性応答を誘導した。
【０６２７】
４週間ごとのＡＢＴ−８７４の投薬は、１２週間ごとよりも応答のよりよい維持をもたらした。
【０６２８】
感染および悪性病変の有害な現象のより高い発生率が、プラセボ治療患者に対してＡＢＴ−８７４で観察された。ＡＢＴ−８７４の免疫調節機構を考慮して、これらの知見は予期できないことでなく、これらの現象についての監視およびサーベイランスの必要性を支持する。
【０６２９】
ＭＡＣＥ現象について数字の不均衡が観察され、ＡＢＴ−８７４群において７件が報告されたが、プラセボ群においていずれの現象も報告されなかった。心血管疾患の現象は、乾癬患者集団において予期できないことではなく、ＭＡＣＥ現象の数の増加が、ＡＢＴ−８７４で治療された患者における再現可能な現象であるかは、さらなる評価が決定する。
【０６３０】
［実施例１３］
ＡＢＴ−８７４の安全性および有効性をエタネルセプト（ＥＴＮ）およびプラセボに対して、中等度から重度の慢性の尋常性乾癬の患者において比較する第ＩＩＩ相無作為化対照試験からの有効性および安全性の結果
【０６３１】
目的
研究Ｍ１０−３１５の主な目的は、第ＩＩＩ相試験において、エタネルセプトおよびプラセボに対するＡＢＴ−８７４の有効性および安全性を、中等度から重度の慢性の尋常性乾癬の対象において１２週間にわたって比較することであった。
【０６３２】
方法
主要な導入基準
少なくとも６ヶ月間にわたる慢性の尋常性乾癬の臨床診断を有する≧１８歳の男性および女性
スクリーニングの前少なくとも２ヶ月間およびベースライン（０週目）訪問時に安定な尋常性Ｐｓ
罹患体表面積（ＢＳＡ）≧１０％
ベースライン（０週目）訪問時に少なくとも中等度（≧３）の医師の全体的評価（ＰＧＡ）および≧１２のＰＡＳＩスコア。
主要な除外基準
以前に全身抗ＩＬ−１２／２３ｐ４０治療（ＡＢＴ−８７４を含む。）に曝露されていたこと
以前にＥＴＮに曝露されていたことまたはＥＴＮに対する既知の過敏症
局所的治療、光療法または全身療法を中止できないこと。
【０６３３】
研究デザイン（図２７）
１２週の二重盲検ダブルダミー多施設無作為化研究
患者は、３つの以下の治療群のうちの１つに無作為化された（２：２：１）；「ａ」は、用量が毎週２回投与される場合にその週の第二の用量を示す：
０週目と４週目に２００ｍｇ  ＡＢＴ−８７４  ＳＣ、その後８週目に１００ｍｇ  ＡＢＴ−８７４  ＳＣ
０、０ａ、１、１ａ、２、２ａ、３、３ａ、４、４ａ、５、５ａ、６、６ａ、７、７ａ、８、８ａ、９、９ａ、１０、１０ａ、１１および１１ａ週目にて３−４日間隔で毎週２回の５０ｍｇのＥＴＮ  ＳＣ
０週目と４週目にプラセボＳＣ、その後ＡＢＴ−８７４投薬とマッチングするように８週目にプラセボＳＣまたはＥＴＮ投薬とマッチングするように０、０ａ、１、１ａ、２、２ａ、３、３ａ、４、４ａ、５、５ａ、６、６ａ、７、７ａ、８、８ａ、９、９ａ、１０、１０ａ、１１および１１ａ週目にて３−４日間隔で毎週２回のプラセボＳＣ。
【０６３４】
有効性指標
「無」または「最小限」のＰＧＡスコア（０／１）を１２週目に達している。
患者の比率
ＰＡＳＩ７５／９０／１００応答を１２週目にて達成している患者の比率。
【０６３５】
安全性指標
有害な現象および深刻な有害な現象を、研究を通じて評価した。
【０６３６】
統計学的方法
有効性分析は、治療企図（ＩＴＴ）集団において行った；非応答者のデータ補完を用いて、欠落しているデータを取り扱った。
【０６３７】
集計された施設により階層化されたＣｏｃｈｒａｎ−Ｍａｎｔｅｌ−Ｈａｅｎｓｚｅｌ検定を用いて、一次的分析においてＰＧＡ０／１またはＰＡＳＩ７５を１２週目に達成している各治療群の患者の比率を比較した。
【０６３８】
カイ二乗検定または適切であればＦｉｓｈｅｒの正確確率検定を用いて、ＰＡＳＩ９０または１００を１２週目に達成している各治療群における患者の比率を比較した。
【０６３９】
全ての統計学的検定は、有意水準０．０５の両側検定であった。
【０６４０】
安全性分析は、安全性集団で行った；安全性変数は、治療群によりまとめた。
【０６４１】
結果
３５０名の患者が登録され、分析された：
ＡＢＴ−８７４、Ｎ＝１３９
エタネルセプト、Ｎ＝１３９
プラセボ、Ｎ＝７２
ベースラインの人口学的および臨床上の特徴は、治療群にわたって同様であった（表２５）。
【０６４２】
【表３２】
2013504598.tif 000049
【０６４３】
有効性
プラセボ（４．２％）またはエタネルセプト（２９．５％）を受けている患者と比較して、ＡＢＴ−８７４治療群における患者の統計学的に有意により大きいパーセンテージ（７２．７％）が、０／１のＰＧＡを１２週目に達成した、Ｐ＜０．００１（図２８）。
【０６４４】
プラセボ（６．９％）またはエタネルセプト（３９．６％）を受けている患者と比較して、ＡＢＴ−８７４治療群における患者の統計学的に有意により大きいパーセンテージ（８０．６％）が、ＰＡＳＩ７５応答を１２週目に達成した［Ｐ＜０．００１］［図２９］。
【０６４５】
１２週目に、プラセボ（それぞれ４．２％および０）またはエタネルセプト（それぞれ１３．７％および５．８％）を受けている患者と比較して、ＰＡＳＩ９０およびＰＡＳＩ１００応答が、ＡＢＴ−８７４治療群における患者の統計学的により大きいパーセンテージ（それぞれ５５．４％および２８．８％）により達成された［図３０および３１］。
【０６４６】
安全性
それぞれＡＢＴ−８７４およびエタネルセプト治療群の患者の、プラセボ治療群の患者よりも高いパーセンテージが、有害な現象を経験した（それぞれ５０．４％、４９．６％および４４．４％）［表２６］。
【０６４７】
治療の中止は、エタネルセプトおよびＡＢＴ−８７４治療群の両方において、各群２．９％（４／１３９）の中止で低かった（表２６）。
【０６４８】
深刻な有害な現象は、プラセボを受けている２名（２．８％）の患者（冠動脈疾患、乾癬）、エタネルセプトを受けている１名（０．７％）の患者（乳癌）およびＡＢＴ−８７４を受けている２名（１．４％）の患者（結腸癌、痙攣）で報告された（表２６）。
【０６４９】
研究の間に、死亡は発生しなかった（表２６）。
【０６５０】
【表３３】
2013504598.tif 000050
【０６５１】
感染の深刻な有害な現象を含む感染の有害な現象の発生率は、ＡＢＴ−８７４治療群とエタネルセプト治療群との間で同等であった（表２７）。
【０６５２】
８名の患者が、悪性病変を経験した：ＡＢＴ−８７４治療群の３名（結腸、基底細胞皮膚、扁平上皮皮膚）、エタネルセプト治療群の４名（２名の基底細胞皮膚、１名の扁平上皮皮膚、胸部）およびプラセボ治療群の１名の黒色腫（表２７）。
【０６５３】
８名の患者が、虚血性心疾患関連現象を報告した。これらの現象のうち７件は、クレアチンホスホキナーゼの増加であり、１つの現象は、プラセボ患者における冠動脈心疾患であった。
【０６５４】
心筋梗塞、脳卒中または心血管疾患死と定義される主要有害心イベント（ＭＡＣＥ）は、いずれの治療群でも報告されなかった（表２７）。
【０６５５】
【表３４】
2013504598.tif 000051
【０６５６】
ＡＢＴ−８７４およびエタネルセプト治療群の両方の患者の少なくとも５％で発生した最も頻繁に報告された治療−緊急の有害な現象は、上部気道感染（それぞれ７．２％および１１．５％）および上咽頭炎（それぞれ７．２％および７．９％であった）（表２８）。
【０６５７】
【表３５】
2013504598.tif 000052
【０６５８】
結論
ＡＢＴ−８７４は、２つの一次的同時評価項目の統計学的に有意な結果：１２週間でのＰＧＡ０／１（Ｐ＜０．００１）およびＰＡＳＩ７５（Ｐ＜０．００１）により明示されるように、プラセボおよびエタネルセプトの両方よりも優れていた。
【０６５９】
この研究集団において、死亡なし、ＭＡＣＥなしならびに深刻な感染および悪性病変の比較的低い発生率が、治療群にわたって報告された。
【０６６０】
［実施例１４］
中等度から重度の乾癬の患者におけるエタネルセプトおよびプラセボに対するＡＢＴ−８７４の有効性および安全性：ＶＥＲＴＯ研究
【０６６１】
目的
ＶＥＲＴＯ研究のねらいは、１２週間にわたる、中等度から重度の慢性の尋常性乾癬を治療のための、エタネルセプトおよびプラセボと比較した、ＡＢＴ−８７４の有効性、安全性および耐容性を評価することであった。
【０６６２】
方法
主な導入基準
少なくとも６ヶ月間にわたる慢性の尋常性乾癬の臨床診断を有する≧１８歳の男性および女性
スクリーニングの前少なくとも２ヶ月間およびベースライン（０週目）訪問時に安定な尋常性Ｐｓ
罹患体表面積（ＢＳＡ）≧１０％
ベースライン（０週目）訪問時に少なくとも中等度（≧３）の医師の全体的評価（ＰＧＡ）および≧１２の乾癬面積および重度指数（ＰＡＳＩ）スコア
【０６６３】
主な除外基準
以前に全身的抗ＩＬ−１２／２３ｐ４０治療（ＡＢＴ−８７４を含む。）に曝露されていたこと
以前にＥＴＮに曝露されていたことまたはＥＴＮに対する既知の過敏症
局所的治療、光療法または全身療法を中止できないこと。
【０６６４】
研究デザイン（図３２）
１２週の二重盲検ダブルダミー多施設無作為化研究
患者は、３つの以下の治療群のうちの１つに無作為化された（２：２：１）；「ａ」は、用量が毎週２回投与される場合にその週の第二の用量を示す：
０週目と４週目に２００ｍｇ  ＡＢＴ−８７４  ＳＣ、その後８週目に１００ｍｇ  ＡＢＴ−８７４  ＳＣ
０、０ａ、１、１ａ、２、２ａ、３、３ａ、４、４ａ、５、５ａ、６、６ａ、７、７ａ、８、８ａ、９、９ａ、１０、１０ａ、１１および１１ａ週目にて３−４日間隔で毎週２回の５０ｍｇのＥＴＮ  ＳＣ
０週目と４週目にプラセボＳＣ、その後ＡＢＴ−８７４投薬とマッチングするように８週目にプラセボＳＣまたはＥＴＮ投薬とマッチングするように０、０ａ、１、１ａ、２、２ａ、３、３ａ、４、４ａ、５、５ａ、６、６ａ、７、７ａ、８、８ａ、９、９ａ、１０、１０ａ、１１および１１ａ週目にて３−４日間隔で毎週２回のプラセボＳＣ。
【０６６５】
有効性指標
「無」または「最小限」のＰＧＡスコア（０／１）を１２週目に達している患者の比率
ＰＡＳＩ７５／９０／１００応答を１２週目にて達成している患者の比率
【０６６６】
安全性指標
有害な現象および深刻な有害な現象（ＳＡＥ）を、研究を通じて評価した。
【０６６７】
統計学的方法
有効性分析は、治療企図（ＩＴＴ）集団において行った；非応答者のデータ補完（ＮＲＩ）を用いて、欠落しているデータを取り扱った。
【０６６８】
集計された施設により階層化されたＣｏｃｈｒａｎ−Ｍａｎｔｅｌ−Ｈａｅｎｓｚｅｌ検定を用いて、ＰＧＡ０／１またはＰＡＳＩ７５を１２週目に達成している各治療群の患者の比率を比較した。
【０６６９】
カイ二乗検定または適切であればＦｉｓｈｅｒの正確確率検定を用いて、ＰＡＳＩ９０または１００を１２週目に達成している各治療群における患者の比率を比較した。
【０６７０】
全ての統計学的検定は、有意水準０．０５の両側検定であった。
【０６７１】
安全性分析は、安全性集団で行った；安全性変数は、治療群によりまとめた。
【０６７２】
結果
合計で３４７名の患者が、ＶＥＲＴＯに登録された。ベースラインの人口学的および臨床上の特徴は、治療群にわたって同様であった（表２９）。
【０６７３】
【表３６】
2013504598.tif 000053
【０６７４】
有効性
プラセボ（２．９％）またはＥＴＮ（３９．７％；図３３）を受けている患者と比較して、ＡＢＴ−８７４治療群における患者の統計学的に有意により大きいパーセンテージ（７１．０％）が、０／１のＰＧＡを１２週目に達成した。
【０６７５】
プラセボ（７．４％）またはＥＴＮ（５６．０％；図３４）を受けている患者と比較して、ＡＢＴ−８７４治療群における患者の統計学的に有意により大きいパーセンテージ（８１．９％）が、ＰＡＳＩ７５応答を１２週目に達成した。
【０６７６】
１２週目に、プラセボ（それぞれ１．５％および０％）またはＥＴＮ（それぞれ２３．４％および７．１％；図３５および３６）を受けている患者と比較して、ＰＡＳＩ９０およびＰＡＳＩ１００応答が、ＡＢＴ−８７４治療群における患者の統計学的により大きいパーセンテージ（それぞれ５９．４％および３７．０％）により達成された。
【０６７７】
安全性
ＥＴＮまたはＡＢＴ−８７４を受けている患者のわずかにより高いパーセンテージが、プラセボを受けている患者と比較して、有害な現象（ＡＥ）を経験した。しかし、２つの有効治療についての安全性プロファイルは、同様であった（表３０）。
【０６７８】
深刻な有害な現象は、ＡＢＴ−８７４を受けている４名（２．９％）の患者（ウイルス感染、上皮内黒色腫、心配／疼痛、腰椎骨折）、ＥＴＮを受けている１名（０．７％）の患者（皮膚感染）および１名（１．５％）のプラセボ患者（股関節骨折；表３０）で報告された。
【０６７９】
研究の間に、死亡は発生しなかった（表３０）。
【０６８０】
【表３７】
2013504598.tif 000054
【０６８１】
感染の深刻な有害な現象を含む感染の有害な現象を有する患者のパーセンテージは、治療群にわたって同等であった（表３１）。
【０６８２】
ＥＴＮおよびＡＢＴ−８７４群のそれぞれにおいて１件の悪性病変が報告された：ＥＴＮを受けている１名の患者は、研究の８４日目に基底細胞癌であると診断され、１名のＡＢＴ−８７４治療患者が、研究の２９日目に悪性の上皮内黒色腫であると診断された（表３１）。
【０６８３】
３件の虚血性心疾患ＡＥが、ＥＴＮ群で報告された；４件が、ＡＢＴ−８７４治療患者について報告された。
【０６８４】
心筋梗塞、脳卒中または心血管疾患死と定義される主要有害心イベント（ＭＡＣＥ）は、いずれの治療群でも報告されなかった（表３１）。
【０６８５】
【表３８】
2013504598.tif 000055
【０６８６】
ＡＢＴ−８７４またはＥＴＮを受けている患者で最も一般的に発生した有害な現象は、上咽頭炎、上部気道感染、注射部位の反応および頭痛であった。プラセボ患者について最も頻繁に報告された有害な現象は、上部気道感染であった（表３２）。
【０６８７】
【表３９】
2013504598.tif 000056
【０６８８】
結論
中等度から重度の乾癬の患者において、ＡＢＴ−８７４は、２つの一次的同時評価項目の統計学的に有意な結果：１２週間の治療の後のＰＧＡ０／１（Ｐ＜０．００１）およびＰＡＳＩ７５（Ｐ＜０．００１）により明示されるように、プラセボおよびエタネルセプトの両方よりも優れていた。
【０６８９】
この研究の間に、死亡またはＭＡＣＥの現象は発生しなかった。さらに、深刻な感染または悪性病変を経験している患者のパーセンテージについて、治療群にわたって差は見られなかった。
【０６９０】
［実施例１５］
中等度から重度の乾癬の患者におけるメトトレキサートに対するＡＢＴ−８７４の有効性および安全性
ねらい：中等度から重度の乾癬の治療についてのＡＢＴ−８７４の有効性および安全性を、メトトレキサートのものと比較すること。
【０６９１】
方法：第ＩＩＩ相５２週の二重盲検活性対照試験（ＮＣＴ００６７９７３１）。患者は、ＡＢＴ−８７４（０週目と４週目に２００ｍｇ、その後８−４８週目について４週間ごとに１００ｍｇ  ＡＢＴ−８７４）またはメトトレキサート（毎週５−２５ｍｇ）に、１：１に無作為化された。非応答患者（２４週目に乾癬面積および重度指数（ＰＡＳＩ）＜７５および医師の全体的評価（ＰＧＡ）＞０／１または２４週目の後にＰＡＳＩ＜５０およびＰＧＡ＞３の患者）は、研究から中止させた。４つの一次的評価項目は、２４週目にＰＡＳＩ７５、２４週目に０または１のＰＧＡ、５２週目にＰＡＳＩ７５および５２週目に０または１のＰＧＡスコアを有する患者のパーセンテージであった。安全性評価は、研究を通じて行った。非応答者のデータ補完（ＮＲＩ）を用いて、欠落しているデータを取り扱った。
【０６９２】
結果：３１７名の患者が研究に登録された。ＡＢＴ−８７４治療患者の６８．８％が、メトトレキサート治療患者の２７．６％と比較して、研究を完了した。２４週目にて、ＰＡＳＩ７５は、ＡＢＴ−８７４治療患者の８１．８％により、メトトレキサート治療患者の３９．９％に対して達成され（Ｐ＜０．００１）、０または１のＰＧＡは、ＡＢＴ−８７４治療患者の８０．５％により、メトトレキサート治療患者の３４．４％に対して達成された（Ｐ＜０．００１）。５２週目にて、ＡＢＴ−８７４患者の６６．２％が、メトトレキサート患者の２３．９％に対してＰＡＳＩ７５を達成し（Ｐ＜０．００１）、ＡＢＴ−８７４患者の６３．０％が、メトトレキサート患者の２０．２％に対して０または１のＰＧＡを達成した（Ｐ＜０．００１）。深刻な有害な現象の患者または有害な現象により中止した患者の数は、両方の治療群について同様であった。
【０６９３】
結論：２４および５２週間にて、ＡＢＴ−８７４は、中等度から重度の乾癬の患者におけるＰＡＳＩ７５およびＰＧＡ０／１の一次的評価項目の点で、メトトレキサートよりも優れていた。
【０６９４】
［実施例１６］
中等度から重度の乾癬についてのＡＢＴ−８７４対エタネルセプトまたはプラセボ治療：健康関連の生活の質の成果
ねらい：乾癬の患者における健康関連の生活の質（ＨＲＱＯＬ）に対するＡＢＴ−８７４対エタネルセプトまたはプラセボでの治療の影響を評価する。
【０６９５】
方法：この１２週の二重盲検比較研究において、患者は、ＡＢＴ−８７４（０週目と４週目に２００ｍｇ、８週目に１００ｍｇ）、エタネルセプト（５０ｍｇ毎週２回）またはプラセボでの治療に無作為化された。ＨＲＱＯＬ成果は、皮膚科学的生活の質指数（ＤＬＱＩ）、Ｐｓ関連疼痛（ＶＡＳ−Ｐｓ）および乾癬性関節炎関連疼痛（ＶＡＳ−ＰｓＡ）についての視覚的アナログ尺度、ならびに短縮版３６健康調査の精神的（ＭＣＳ）および身体的（ＰＣＳ）健康度スコアを含んだ。より低いＤＬＱＩおよびＶＡＳスコアならびにより高いＭＣＳおよびＰＣＳスコアは、よりよい成果を示した。最終観察の引き延ばし補完が、欠落している値について用いられた。治療は、ベースラインから１２週目までの平均の変化についての共変数の分析を用いて比較された。臨床的に意義のある最小の差（ＭＣＩＤ応答）以上の改善を有する患者のパーセンテージが、カイ二乗検定を用いて比較された。
【０６９６】
結果：ＡＢＴ−８７４での治療（Ｎ＝１３８）は、ＤＬＱＩ（−１０．３対−８．１または−３．０）、ＶＡＳ−Ｐｓ（−２９．１対−２４．０または−６．１）およびＭＣＳ（５．４対３．２または１．０）においてエタネルセプト（Ｎ＝１４１）またはプラセボ（Ｎ＝６８）よりも、ならびにＰＣＳ（４．６対−０．３）およびＶＡＳ−ＰｓＡ（−２３．５対−７．２）においてプラセボのみに対するより大きい平均の改善と有意に（ｐ＜０．０５）関連した。有意により大きいＭＣＩＤ応答率が、ＡＢＴ−８７４を用いて、ＭＣＳ（４３．４対３０．６または２０．６％）についてエタネルセプトまたはプラセボに対して、ならびにＤＬＱＩ（８１．５対３８．１％）、ＰＣＳ（４５．０対２８．６％）、ＶＡＳ−ＰｓＡ（６９．２対２８．６％）およびＶＡＳ−Ｐｓ（５６．６対２５．８％）についてプラセボのみに対して観察された。
【０６９７】
結論：ＡＢＴ−８７４は、全ての健康関連の生活の質の成果測定においてプラセボに対して、ならびにＤＬＱＩ、ＶＡＳ−ＰｓおよびＭＣＳにおいてエタネルセプトに対して有意により大きい改善を示した。有意により多くの患者が、ＡＢＴ−８７４を用いて、全ての成果の測定においてプラセボに対して、およびＭＣＳにおいてエタネルセプトに対して臨床的に意義のある改善を達成した。
【０６９８】
［実施例１７］
中等度から重度の乾癬の患者における健康関連の生活の質に対するＡＢＴ−８７４対エタネルセプトまたはプラセボの影響
ねらい：乾癬患者における健康関連の生活の質（ＨＲＱＯＬ）に対するＡＢＴ−８７４対エタネルセプトまたはプラセボの影響を評価する。
【０６９９】
方法：患者は、ＡＢＴ−８７４（０週目と４週目に２００ｍｇ、８週目に１００ｍｇ）、エタネルセプト（５０ｍｇ毎週２回）またはプラセボでの１２週の二重盲検処置に無作為化された。評価は、皮膚科学的生活の質指数（ＤＬＱＩ）、乾癬関連疼痛（ＶＡＳ−Ｐｓ）および乾癬性関節炎関連疼痛（ＶＡＳ−ＰｓＡ）についての視覚的アナログ尺度、ならびに短縮版３６健康調査精神的（ＭＣＳ）および身体的（ＰＣＳ）要素サマリースコアを含んだ。最終観察の引き延ばし補完が、欠落している値について用いられた。共変数の分析が、ベースラインから１２週目までの平均の変化において治療を比較した。カイ二乗検定が、臨床的に意義のある最小の差（ＭＣＩＤ応答）以上の改善を有する患者のパーセンテージにおいて治療を比較した。
【０７００】
結果：ＡＢＴ−８７４治療（Ｎ＝１３９）は、全ての成果についてプラセボ（Ｎ＝７２）よりも（ＤＬＱＩ、１１．１対３．０；ＰＣＳ、４．６対１．１；ＭＣＳ、６．３対２．１；ＶＡＳ−Ｐｓ、３６．０対７．５；ＶＡＳ−ＰｓＡ、３８．６対３．２）有意に（ｐ＜０．０５）より大きい改善を有した。ＡＢＴ−８７４は、ＤＬＱＩ（１１．１対９．０）、ＶＡＳ−Ｐｓ（３６．０対２９．４）およびＭＣＳ（６．３対３．９）についてエタネルセプト（Ｎ＝１３９）よりも有意により大きい改善と関連した。ＶＡＳ−ＰｓについてのＭＣＩＤ応答率は、ＡＢＴ−８７４について、エタネルセプトまたはプラセボ（７３．９％対５８．０％対２９．６％）よりも有意により大きかった。ＤＬＱＩ、ＭＣＳ、ＰＣＳおよびＶＡＳ−ＰｓＡについてのＭＣＩＤ応答率は、ＡＢＴ−８７４を用いて、エタネルセプトまたはプラセボに対してより大きかったが、差は、プラセボに対してのみ有意であった（ＤＬＱＩ、８１．８％対３２．９％；ＭＣＳ、４５．６％対３０．４％；ＰＣＳ、５５．９％対３４．８％；ＶＡＳ−ＰｓＡ、８３．９％対２０．０％）。
【０７０１】
結論：プラセボと比較して、ＡＢＴ−８７４は、全てのＨＲＱＯＬ測定において、有意により大きい平均の改善およびＭＣＩＤ応答率と関連した。エタネルセプトと比較して、ＡＢＴ−８７４は、ＤＬＱＩ、ＶＡＳ−ＰｓおよびＭＣＳにおいて有意により大きい改善ならびにＶＡＳ−Ｐｓについてより大きいＭＣＩＤ応答率を有した。
【０７０２】
［実施例１８］
ＡＢＴ−８７４を用いる乾癬治療：健康関連の生活の質ならびに作業生産性および活動の障害に対する影響
ねらい：乾癬患者における健康関連の生活の質（ＨＲＱＯＬ）、作業生産性および活動の障害（ＷＰＡＩ）に対するＡＢＴ−８７４の影響を評価する。
【０７０３】
方法：患者は、誘導相ＡＢＴ−８７４（０週目と４週目に２００ｍｇ、８週目に１００ｍｇ）またはプラセボを受けるように無作為化された。１２週目に「無／最小限」の医師の全体的評価を達成している患者を、５２週目までの維持相ＡＢＴ−８７４（４週間ごと［ｑ４］または１２週間ごと［ｑ１２］に１００ｍｇ）またはプラセボに再無作為化した。ＨＲＱＯＬ成果は、皮膚科学的生活の質指数（ＤＬＱＩ）、尋常性乾癬および乾癬性関節炎関連疼痛についての視覚的アナログ尺度ならびに短縮版３６健康調査の精神的健康度および身体的健康度スコアを含んだ。全活動障害（ＴＡＩ）は、ＷＰＡＩ−ＳＨＰ：ＰＳＯ質問票により評価された。最終観察の引き延ばし補完方法が、欠落している値について用いられた。共変数の分析が、治療間のベースラインから１２週目および５２週目までの平均の改善を比較した。カイ二乗検定が、臨床的に意義のある最小の差（ＭＣＩＤ応答）以上の改善を有する患者のパーセンテージを比較した。
【０７０４】
結果：ＡＢＴ−８７４治療（Ｎ＝９８１）は、全ての成果についてプラセボ（Ｎ＝４８４）よりも有意に（ｐ＜０．０５）より大きい１２週目のＭＣＩＤ応答率を有した（例えばＤＬＱＩ、７８．１％対１９．４％；ＴＡＩ、５１．４％対１５．３％）。再無作為化の後に、５２週目のＭＣＩＤ応答率は、乾癬性関節炎関連疼痛を除く全ての成果において、ＡＢＴ−８７４  ｑ４（Ｎ＝２９７）についてｑ１２（Ｎ＝２９８）よりも有意により大きかった。両方のＡＢＴ−８７４群は、全ての成果についてプラセボ（Ｎ＝１４９）よりも有意により大きいＭＣＩＤ応答率を有した（例えばＤＬＱＩ、８１．１％対７１．１％対４９．３％；ＴＡＩ、５６．９％対４５．１％対３１．０％）。全ての成果における平均の改善は、１２週目にてプラセボよりもＡＢＴ−８７４について、および５２週目にＡＢＴ−８７４  ｑ１２またはプラセボよりもＡＢＴ−８７４  ｑ４について有意により大きかった。
【０７０５】
結論：プラセボに対する乾癬についてのＡＢＴ−８７４治療は、ＨＲＱＯＬの有意により大きい改善、ならびに誘導相および維持相の両方におけるＴＡＩの低下と関連した。
【０７０６】
［実施例１９］
中等度から重度の乾癬の患者の亜群にわたるＡＢＴ−８７４に対する応答
ねらい：中等度から重度の乾癬の患者の亜群におけるＡＢＴ−８７４の有効性を評価すること。
【０７０７】
方法：５２週の二重盲検研究において、患者は、ＡＢＴ−８７４（０週目および４週目に２００ｍｇ；８週目に１００ｍｇ）またはプラセボ（ＰＣＢ）に無作為化され、次いで、ＰＧＡ「無／最小限」（ＰＧＡ０／１）が１２週目に達成されたならば、ＡＢＴ−８７４  １００ｍｇ  ４週間ごと（ｑ４ｗｋ）、１００ｍｇ  １２週間ごと（ｑ１２ｗｋ）またはＰＣＢ  ｑ４ｗｋに再無作為化された（ＮＣＴ００５７０９８６）。一次的評価項目は、ＰＧＡ０／１（１２週目および５２週目）およびＰＡＳＩ７５（１２週目）であった。評価項目のＮＲＩ分析は、ベースライン特徴により行った。安全性は、研究を通じて評価した。
【０７０８】
結果：１，４６５名の患者がベースラインにて無作為化された（平均のＰＡＳＩ：１９．２±７．４；ＡＢＴ−８７４、Ｎ＝９８１；ＰＣＢ、Ｎ＝４８４）。以前の生物学的物質あり／なしの患者におけるＡＢＴ−８７４（ｎ＝１７３／８０８）対ＰＣＢ（ｎ＝７６／４０８）についての１２週目での応答は、ＰＧＡ０／１：６５．９％／７８．２％対１．３％／４．９％；およびＰＡＳＩ７５：７４．６％／８２．１％対１．３／５．１％であった。ＡＢＴ−８７４−ｑ４ｗｋ（ｎ＝４６／２５２）対ｑ１２ｗｋ（ｎ＝４９／２４９）についての５２週目での応答は、ＰＧＡ０／１：７８．３％／７９．４％対３４．７％／４３．０％であった。ＰｓＡの既往歴あり／なしの患者について、ＡＢＴ−８７４（ｎ＝２９０／６９１）対ＰＣＢ（ｎ＝１５０／３３４）についての１２週目での応答は、ＰＧＡ０／１：７１．７％／７７．９％対０．７％／６．０％；およびＰＡＳＩ７５：７８．６％／８１．６％対１．３％／６．０％であった。ＡＢＴ−８７４−ｑ４ｗｋ（ｎ＝８６／２１２）対ｑ１２ｗｋ（ｎ＝７９／２１９）についての５２週目での応答は、ＰＧＡ０／１：７７．９％／７９．７％対３０．４％／４５．７％であった。より多くの感染および悪性病変が、ＡＢＴ−８７４を受けた患者においてＰＣＢに対して１２週目までに発生した（それぞれ２２．３％対１９．８％および０．６％対０）。主要有害心イベント（ＭＡＣＥ）は、７名のＡＢＴ−８７４治療患者で発生した（いずれも以前の生物学的物質を受けていなかった；１名がＰｓＡを有した；平均のベースラインＰＡＳＩ：１５．８±３．２）。ＭＡＣＥは、ＰＣＢ治療患者において発生しなかった。
【０７０９】
結論：高いパーセンテージのＡＢＴ−８７４治療患者が、以前の生物学的治療またはＰｓＡの既往歴に関わらず、ＰＧＡ０／１（１２週目および５２週目）およびＰＡＳＩ７５（１２週目）を達成した。より多くの感染、悪性病変およびＭＡＣＥが、ＡＢＴ−８７４治療患者においてＰＣＢ治療患者に対して発生し、このことは、これらの現象についての密接なサーベイランスの重要性を示した。
【０７１０】
［実施例２０］
中等度から重度の乾癬の治療のためのＡＢＴ−８７４の長期間の安全性−非盲検長期投与研究からの暫定的分析
導入：抗ＩＬ−１２／２３因子であるＡＢＴ−８７４の進行中の非盲検長期投与研究（ＯＬＥ）からの暫定的結果は、予備的で長期間の安全性データを提供する。
【０７１１】
方法：以前の第２相または第３相の乾癬試験においてＡＢＴ−８７４に無作為化された患者は、それぞれの以前の研究の完了または該研究における応答の喪失により、この１６０週の多施設ＯＬＥへの参加資格を有する。患者は、ＯＬＥベースラインにて開始する１００ｍｇ  ＡＢＴ−８７４を４週間ごとに受ける。この分析は、ＯＬＥの間に≧１用量のＡＢＴ−８７４を受けた全ての患者を含む（安全性セット）。ＯＬＥまたは先行する研究のいずれかからのＡＢＴ−８７４の第一の用量からであって研究薬の最後の用量の≦４５日後の有害な現象（ＡＥ）は、記録される。この暫定的分析は、２００９年１１月２６日時点で入手可能なデータを提供する。
【０７１２】
結果：締切日において、安全性セットは、２，２９８名の患者からなった（２９０４．０  ＰＹ薬剤曝露、４２１．７±１８６．８日の平均の治療日数；６８．８％男性；平均年齢４５．２±１３．２歳）。２．７％が、ＡＥのために離脱した；８９．１％が、まだ登録されている。≧５％の患者で発生しているＡＥは、ＵＲＩ（１３．６％）、上咽頭炎（１３．４％）、頭痛（６．７％）、関節痛（５．８％）および高血圧症（５．２％）であった。感染性のＡＥは、４５．５％で発生した；１．０％で深刻な感染（最も一般的：蜂巣炎、ｎ＝８；肺炎、ｎ＝５；敗血症、ｎ＝４；および憩室炎、ｎ＝３）；および０．３％で日和見感染（カンジダ症、ｎ＝３；口腔カンジダ症、ｎ＝１；食道カンジダ症、ｎ＝１；およびコクシジオイデス症、ｎ＝１）。患者の１．６％は、悪性病変を有した；１．２％がＮＭＳＣを有した（ＢＣＣ、ｎ＝１５；ＳＣＣ、ｎ＝１６）；１件の上皮内黒色腫が発生した。リンパ腫は観察されなかった。１８の主要有害心イベント（ＭＡＣＥ）が発生した（先行する研究の間に７件、ＯＬＥの間に１１件；心筋梗塞、ｎ＝１１；脳卒中、ｎ＝３；および心血管疾患死、ｎ＝４；７２．２％男性；８８．９％年齢≧４５歳；全員が≧２のＣＡＤ危険性を有した；ＯＬＥ現象までの平均の時間３１．５週間）。
【０７１３】
結論：ＯＬＥ暫定的分析は、感染、ＮＭＳＣおよびＭＡＣＥのＡＥを、中等度から重度の乾癬の治療のためにＡＢＴ−８７４を受けている患者において、密接に監視する必要性を支持する。
【０７１４】
［実施例２１］
抗インターロイキン１２／２３モノクローナル抗体であるＡＢＴ−８７４の第ＩＩＩ相無作為化プラセボ対照臨床試験の集計された分析
目的：ＡＢＴ−８７４第ＩＩＩ相臨床試験にわたっての中等度から重度の乾癬における有効性および安全性の経験を決定すること。
【０７１５】
方法：３つの無作為化プラセボ対照研究からのデータを、１２週間を通じて集計した。全ての研究において、中等度から重度の乾癬の患者は、ＡＢＴ−８７４（０週目と４週目に２００ｍｇ、その後８週目に１００ｍｇ）またはマッチングプラセボに２：１に無作為化された。３つの試験は、１２週目での医師の全体的評価「無」または「最小限」スコア（ＰＧＡ０／１）およびベースラインからの乾癬面積および重度指数（ＰＡＳＩ７５）の７５％の改善の共通の一次的評価項目を測定した（それぞれ、非応答者のデータ補完を用いて分析した。）。二次的評価項目は、ＰＡＳＩ９０／１００およびＤＬＱＩを含んだ。有害な現象は、各研究の間であって研究薬の最後の用量から４５日目までに収集した。
【０７１６】
結果：データは、１８８２名の患者について集計した（ＡＢＴ−８７４、Ｎ＝１２５８［６７．４％男性、９０．３％白人、平均［ＳＤ］年齢４５．３［１３．３］ｙｒｓ；プラセボ、Ｎ＝６２４、同様の人口学的要素を有する）。ベースラインＰＡＳＩは、群間で同様であった（ＡＢＴ−８７４およびプラセボについてそれぞれ１９．０［７．５］および１９．１［７．２］）。７５．１％（９４５／１２５８）および８０．８％（１０１７／１２５８）のＡＢＴ−８７４治療患者が、プラセボを受けている患者の４．２％（２６／６２４）および５．１％（３２／６２４）と比較して、それぞれＰＧＡ０／１およびＰＡＳＩ７５を１２週目に達成した（両方の評価項目についてｐ＜０．００１）。１２週目でのＰＡＳＩ９０応答は、ＡＢＴ−８７４対プラセボ群においてそれぞれ６０．７％（７６３／１２５８）対１．８％（１１／６２４）であった；ＰＡＳＩ１００応答は、ＡＢＴ−８７４で３２．４％（４０７／１２５８）であり、プラセボ群では達成されなかった（両方の評価項目についてｐ＜０．００１）。ベースラインＤＬＱＩスコアは、ＡＢＴ−８７４治療患者およびプラセボ治療患者について１２．９［７．０］および１２．８［６．９］であった。１２週目にて、各群についてのＤＬＱＩの平均のパーセント変化は、それぞれ−７９．１［２８．９］対１．４［６９．８］であった。深刻な有害な現象（ＡＥ）割合は、ＡＢＴ−８７４対プラセボについて２．１％および１．４％であった。感染性および深刻な感染性ＡＥについての発生割合は、ＡＢＴ−８７４について２２．６％および０．５％であり、プラセボについて１９．１％および０．２％であった。ＮＭＳＣは、ＡＢＴ−８７４を受けている６名の患者において観察され、プラセボでは全く観察されなかった。５名のＡＢＴ−８７４治療患者が、主要有害心イベント（ＭＡＣＥ）を有し、ＭＡＣＥは、プラセボでは観察されなかった。
【０７１７】
結論：中等度から重度の乾癬における３つの第ＩＩＩ相プラセボ対照試験から集計した有効性の結果は、プラセボに対してＡＢＴ−８７４での優れたＰＧＡおよびＰＡＳＩ応答を明示した。より高い割合の感染、ＮＭＳＣおよびＭＡＣＥが、プラセボに対してＡＢＴ−８７４を用いて発生し、このことは、これらの現象を、より大きい乾癬集団において監視する必要性を強調した。
【０７１８】
［実施例２２］
中等度から重度の乾癬の治療のためのブリアキヌマブ（商標）をエタネルセプトおよびプラセボと比較する２つの第ＩＩＩ相試験からの集計された安全性および有効性の結果
ねらい：中等度から重度の乾癬の治療についてブリアキヌマブ（商標）をエタネルセプト（ＥＴＮ）およびプラセボ（ｐｂｏ）と比較する２つの独立した試験からの有効性および安全性の結果の統合した分析を提供すること。
【０７１９】
方法：有効性および安全性データは、２つの１２週の第ＩＩＩ相ダブルダミー無作為化試験（ＮＣＴ００７１０５８０、ＮＣＴ００６９１９６４）から集計した。患者は、ブリアキヌマブ（商標）（０週目と４週目に２００ｍｇ、その後８週目に１００ｍｇ）、ＥＴＮ（５０ｍｇ毎週２回）またはマッチングｐｂｏに２：２：１で無作為化された。１２週目にて、一次的有効性の評価項目は、「無」または「最小限」（０／１）のＰＧＡスコアを達成している患者のパーセンテージおよびＰＡＳＩ７５応答を達成している患者のパーセンテージであった。二次的評価項目は、１２週目のＰＡＳＩ９０およびＰＡＳＩ１００応答率を含んだ。有害な現象（ＡＥ）は、研究を通じて評価された。非応答者のデータ補完（ＮＲＩ）を用いて、欠落しているデータを取り扱った。
【０７２０】
結果：個別の試験結果は、ＥＴＮおよびｐｂｏに対するブリアキヌマブ（商標）の優れた有効性を明示した（Ｐ＜０．００１、ブリアキヌマブ（商標）対ＥＴＮまたはｐｂｏ、両方の研究について両方の一次的評価項目）。この集計された分析について、６９７名の患者からのデータが分析された：ブリアキヌマブ（商標）、Ｎ＝２７７；ＥＴＮ、Ｎ＝２８０；ｐｂｏ、Ｎ＝１４０。１２週目にて、ブリアキヌマブ（商標）治療患者、ＥＴＮ治療患者およびｐｂｏ治療患者のそれぞれ７１．８％、３４．６％および３．６％が、ＰＧＡ０／１を達成した（Ｐ＜０．００１；ブリアキヌマブ（商標）対ＥＴＮまたはｐｂｏ）。ブリアキヌマブ（商標）治療患者、ＥＴＮ治療患者およびｐｂｏ治療患者についての１２週目のＰＡＳＩ７５応答率は、それぞれ８１．２％、４７．９％および７．１％であった（Ｐ＜０．００１、ブリアキヌマブ（商標）対ＥＴＮまたはｐｂｏ）。１２週目のＰＡＳＩ９０およびＰＡＳＩ１００応答率は、ブリアキヌマブ（商標）／ＥＴＮ／ｐｂｏで治療した患者についてそれぞれ５７．４％／１８．６％／２．９％および３２．９％／６．４％／０．０％であった（ＰＡＳＩ９０および１００の両方についてＰ＜０．００１、ブリアキヌマブ（商標）対ＥＴＮまたはｐｂｏ）。深刻なＡＥの割合は、ブリアキヌマブ（商標）／ＥＴＮ／ｐｂｏ患者について２．２％／０．７％／２．１％であった。深刻な感染の割合は、ブリアキヌマブ（商標）／ＥＴＮ／ｐｂｏ患者について０．４％／０．４％／０％であった。死亡または主要有害心イベント（ＭＡＣＥ）は、いずれの治療群においても存在しなかった。
【０７２１】
結論：２つの独立した試験からの集計された有効性の結果は、ブリアキヌマブ（商標）が、中等度から重度の乾癬の治療のためにＥＴＮおよびｐｂｏよりも優れていることを明示した。深刻な有害な現象は、全ての群にわたって低く、ＭＡＣＥは観察されなかった。
【０７２２】
［実施例２３］
中等度から重度の乾癬の治療のためのＡＢＴ−８７４の長期の安全性および有効性−非盲検長期投与研究からの暫定的分析
乾癬の治療におけるＡＢＴ−８７４の安全性および有効性を、２００９年１１月２６日時点で得られた結果の観点で、暫定的に評価した。患者は、先行するＡＢＴ−８７４乾癬第ＩＩ相または第ＩＩＩ相試験の完了または該試験における応答の喪失の後に、登録についての参加資格を有した。研究の期間は１６０週間と計画され、治療は、０週目から開始する４週間ごとの１００ｍｇ  ＡＢＴを含んだ。
【０７２３】
先行する第ＩＩ相または第ＩＩＩ相臨床試験は、表３３に示す研究を含む。
【０７２４】
【表４０】
2013504598.tif 000057
【０７２５】
中等度ないし深刻な乾癬の治療におけるＡＢＴ−８７４の有効性を、図３７に示されるようなこれらの以前の研究において明示した。
【０７２６】
本実施例で示すデータは、結果の暫定的な分析を示す。
【０７２７】
有効性の維持：評価された患者は、（ｉ）先行する第ＩＩ相または第ＩＩＩ研究の間におよび現行の非盲検長期投与（ＯＬＥ）研究において少なくとも１用量のＡＢＴ−８７４を受け、（ｉｉ）ＯＬＥにおける最初の用量の際またはその前の最後の評価において「無」または「最小限」の医師の全体的評価スコア（ＰＧＡ０／１）を有する患者を含んだ。ＰＧＡスコアならびに乾癬面積および重度指数（ＰＡＳＩ）応答を、ＯＬＥの間に１２週間ごとに決定した。（研究Ｍ０６−８９０から登録された患者は、誘導相の間に少なくとも１用量のＡＢＴ−８７４を受けていなくてはならないことに注意されたい。）
【０７２８】
２２９８名の患者が、この暫定的分析の時点で少なくとも１用量のＡＢＴ−８７４をＯＬＥにおいて受けた。具体的には、２５１名（１０．９％）の患者が、ＯＬＥから中止され、６１名（２．７％）が、有害な現象のために離脱した。最終的に、６２５名の患者が、有効性維持集団の基準を満たした（すなわち、初期の研究において負荷用量（２００−２００−１００ｍｇ）を受け、ＯＬＥ研究に入る際に「無」または「最小限」のＰＧＡスコアを有した患者）。集団の人口学的および臨床上の特徴は、以下のとおりであった。
【０７２９】
【表４１】
2013504598.tif 000058
【０７３０】
有効性維持の暫定的分析の結果は、図３８および３９に示される。具体的には、図３８は、経時的にＰＡＳＩ７５を維持した患者のパーセンテージを示し、図３９は、経時的にＰＡＳＩ１００を維持した患者のパーセンテージを示す。これらの結果は、先行する第ＩＩ相および第ＩＩＩ相の研究において達成されたＰＡＳＩおよびＰＧＡ応答の高いレベルが、４週間ごとの１００ｍｇを用いるさらなる治療の際に全般的に維持されたことを示唆する。
【０７３１】
安全性分析：評価された患者は、（ｉ）現行の非盲検長期投与（ＯＬＥ）研究において少なくとも１用量のＡＢＴ−８７４を受け、（ｉｉ）先行する研究またはＯＬＥのいずれかにおいて受けたＡＢＴ−８７４の第一の用量から有害な影響を受けた患者を含んだ。安全性は、研究を通じておよび研究薬の最後の投薬から４５日目まで評価した。
【０７３２】
以下の表は、具体的な有害な影響の発生についてまとめる。
【０７３３】
【表４２】
2013504598.tif 000059
【０７３４】
よって、中等度から重度の乾癬の治療のためにＡＢＴ−８７４を受けている患者は、あるいくつかの有害な現象、特に感染、非黒色腫皮膚癌（ＮＭＳＣ）および心血管疾患の現象について監視されるべきである。
【０７３５】
ＭＡＣＥ分析：評価された患者は、先行する臨床研究または現行の非盲検長期投与（ＯＬＥ）研究において少なくとも１用量のＡＢＴ−８７４を受けた患者を含んだ（Ｎ＝２５２０；３０１０．６患者年数）。合計で１８件のＭＡＣＥ（主要有害心イベント）が同定された。７件のＭＡＣＥは、１つの無作為化対照あり予備的臨床試験において同定され、そのうち５件は初期の１２週プラセボ対照治療期間の間、および２件は１２週目と５２週目の間であった。さらに、１１件のＭＡＣＥが、ＯＬＥ研究において同定された。
【０７３６】
１８件のＭＡＣＥのうち、１１件は、非致命的心筋梗塞であり、３件は、非致命的脳血管発作であり、４件は、心血管疾患死であった。
【０７３７】
ＭＡＣＥの割合は、表３６に示すとおりであった：
【０７３８】
【表４３】
2013504598.tif 000060
【０７３９】
ＭＡＣＥの頻度は、図４０に示すように、経時的に等しく分配されていると見られる。よって、ＡＢＴ−８７４への曝露の期間との関連は見られなかった。
【０７４０】
さらなる危険性の分析を行い、ここでは、標準的な心血管性危険因子を、以前の第ＩＩＩ相もしくは第ＩＩ相の研究またはＯＬＥにおいて少なくとも１用量のＡＢＴ−８７４を受けた患者における単変量分析により分析した。標準的な心血管性危険因子は、肥満度指数（ＢＭＩ）、ＨＤＬ−コレステロール、ＬＤＬ−コレステロール、トリグリセリド、収縮期／拡張期血圧、高血圧症の既往歴、糖尿病の既往歴、心血管疾患（ＣＶＤ）の既往歴、現在の喫煙および年齢を含む。
【０７４１】
表３７に示すように、ＭＡＣＥを経験している１８名の対象が、以下の危険因子を有した：
【０７４２】
【表４４】
2013504598.tif 000061
【０７４３】
（１）糖尿病の既往歴；（２）少なくとも３０以上の肥満度指数；（３）不適当な血圧調節（少なくとも１４０／９０以上の血圧；および（４）（ｉ）心筋梗塞；（ｉｉ）入院を必要とする狭心症；（ｉｉｉ）血管再生を必要とする冠動脈疾患；（ｉｖ）末梢動脈疾患；（ｖ）入院を必要とするうっ血性心不全；（ｖｉ）脳卒中または（ｖｉｉ）一過性脳虚血発作の少なくとも１つと定義される心血管疾患の既往歴を含む４つの具体的な心血管性危険因子が、ＭＡＣＥについて予測的であると同定された。
【０７４４】
結論として、表３８に示すように、この分析は、０または１だけの心血管性危険因子を有する患者と比較して、少なくとも２の心血管性危険因子を有する患者においてＭＡＣＥの割合がより高いことを示した。
【０７４５】
【表４５】
2013504598.tif 000062
【０７４６】
このデータは、心血管性危険因子を１つ有するまたは有さない患者において、ＭＡＣＥの割合が、ＡＢＴ−８７４の投与により著しく低減され得ることを確認する。
【０７４７】
［実施例２４］
中等度から重度の乾癬の治療のための完全ヒトインターロイキン１２／２３モノクローナル抗体であるブリアキヌマブ（商標）の２つの投薬治療計画の有効性および安全性を評価する第ＩＩＩ相無作為化プラセボ対照試験
導入
以前の第ＩＩ相研究は、完全ヒト抗ＩＬ１２／２３モノクローナル抗体であるブリアキヌマブ（商標）が、中等度から重度の乾癬の治療に有効であったことを明示した（例えば上記の実施例１−１１を参照されたい）（Ｋｉｍｂａｌｌ  ＡＢら、Ａｒｃｈ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ  ２００８；１４４：２００−７。現行の研究は、ブリアキヌマブ（商標）の有効性および安全性をさらに評価し、プラセボに対して、２つの維持治療投薬治療計画を比較した。この研究からの知見は、中等度から重度の乾癬における抗ＩＬ−１２／２３治療についての利益−危険性プロファイルに対する広い洞察を提供する。
【０７４８】
方法
研究デザイン、倫理性および参加者
５２週の無作為化二重盲検プラセボ対照試験を、２相で行った：１２週の誘導相および維持相（これらの間に、治療は５２週間を通じて継続された。）（図４１）。ベースラインにて、参加者は、ブリアキヌマブ（商標）またはプラセボを受けるように２：１に無作為化された。治療は、０週目に、２００ｍｇのブリアキヌマブ（商標）の皮下用量で開始し、その後、４週目に２００ｍｇおよび８週目に１００ｍｇまたは０、４および８週目にマッチングプラセボであった。１２週目に、「無」または「最小限」の医師の全体的評価（ＰＧＡ）スコアを達成している患者は、３つの維持治療計画のうちの１つを受けるように２：２：１に再無作為化された：ブリアキヌマブ（商標）１００ｍｇ  ４週間ごと、１００ｍｇ  ブリアキヌマブ（商標）１２週間ごとまたはプラセボ４週間ごと。
【０７４９】
研究のプロトコールおよび患者のインフォームドコンセントは、各参加研究現場での独立倫理委員会または機関審査局により承認され、インフォームドコンセントは、いずれの研究に関連する手順を開始する前に全ての患者により署名された。患者は、米国およびカナダ内の１１６の臨床現場から採用された。１８歳以上の成人は、少なくとも６ヶ月にわたって中等度から重度の尋常性型乾癬（≧１０％の罹患体表面積、少なくとも「中等度」のＰＧＡスコア、ならびに≧１２の乾癬面積および重度指数（ＰＡＳＩ）と定義される。）を有し、全身治療または光療法の候補であるならば、参加する資格を有した。
【０７５０】
妊娠可能な女性は、研究を通じておよび研究薬の最後の投薬の６０日後にわたって少なくとも２つの避妊方法を用いるために必要であった。妊娠しているかまたは授乳中の女性は、参加から除外した。除外のその他の理由は、以前にＩＬ−１２阻害剤に曝露されていたことまたは乾癬の評価を妨げる任意の活発な皮膚状態を含んだ。患者は、いずれかのほとんど管理されていない医療状態またはいずれかの肝臓、腎臓もしくは血液学的疾患を有する場合は、登録されなかった。感染を有する患者または重度感染の危険性を有する患者も、研究から除外した。結核（ＴＢ）スクリーニングは、登録の前に全ての患者に対して行った。≧５ｍｍの硬結の精製ツベルクリン試験結果（以前のＢＣＧワクチン接種に関わらず）および／または潜伏ＴＢを示唆する胸部ｘ線の知見を有する患者は、地域のガイドラインにより推奨される予防処置が研究治療を開始する前に始められない限り、登録されなかった。治療が成功した基底細胞もしくは非黒色腫扁平上皮皮膚癌または上皮内子宮頚癌以外の悪性病変の既往歴を有する患者は、登録されなかった。
【０７５１】
以下の療法の使用は、研究の間に許可されず、ベースラインの前のそれぞれの時間枠内で中止されなければならなかった：コルチコステロイド、ビタミンＤ類似体もしくはレチノイドを含む２週間以内の局所的治療（手掌、足底、顔、乳房下部領域または鼠径部への低い効力の局部コルチコステロイド以外）；２週間以内のＵＶＢ光療法；４週間以内のソラレンおよびＵＶＡ光療法；４週間以内の全身非生物学的治療；または１２週間以内の生物学的治療。口腔または注射用コルチコステロイドのいずれの使用も許可されなかった。しかし、吸入コルチコステロイドは、安定な医療状態について継続できた。
【０７５２】
研究の目的および成果
研究は、中等度から重度の乾癬の治療のためのブリアキヌマブ（商標）の有効性および安全性を評価し、２つの維持投薬治療計画をプラセボに対して比較するために行われた。３つの一次的評価項目が測定された：１２および５２週目での「無」または「最小限」のＰＧＡスコア、ならびに１２週目でのベースラインＰＡＳＩからの少なくとも７５％の改善（≧ＰＡＳＩ７５）。統計学的比較は、以下の順序で等級をつけた：１）ブリアキヌマブ（商標）についてプラセボに対する１２週目のＰＧＡの「無」または「最小限」の応答率；続いて２）２つの治療群の間での１２週目のＰＡＳＩ７５応答の比較；そして３）ブリアキヌマブ（商標）４週間ごと群についてプラセボに対する５２週目のＰＧＡ「無」または「最小限」の維持割合；続いて４）ブリアキヌマブ（商標）１２週間ごと群についてプラセボに対する５２週目のＰＧＡ「無」または「最小限」の維持割合。
【０７５３】
二次的有効性分析は、ＰＡＳＩ７５、ならびにベースラインＰＡＳＩからの９０％および１００％の改善（ＰＡＳＩ９０およびＰＡＳＩ１００）を経時的に達成している患者の割合、ベースラインと比べたＰＡＳＩの変化、ならびに経時的な皮膚科学的生活の質指数（ＤＬＱＩ）スコアを比較した。１２週目でのＰＡＳＩ１００、ＰＡＳＩ９０およびベースラインＤＬＱＩからの変化は、二次的評価項目に等級をつけ、経時的な平均のＰＡＳＩスコアおよびＰＡＳＩ応答率は、等級づけしなかった。有効性の成果は、各ブリアキヌマブ（商標）投薬群対プラセボの間、および２つのブリアキヌマブ（商標）投薬群の間で比較した。
【０７５４】
追加の分析は、以下の亜群によるＰＧＡ「無」または「最小限」スコアおよびＰＡＳＩ７５応答を評価した：以前の生物学的治療ありまたはなし；乾癬性関節炎（ＰｓＡ）ありまたはなし；＞２０または≦２０のベースラインＰＡＳＩスコア；および≧１００ｋｇまたは＜１００ｋｇのベースライン体重。いずれかの心血管性の医療既往歴の罹病率または存在する心血管性危険因子は、治療群により事後に決定した。患者は、有害な現象について、研究を通じて、および研究治療の最後の投薬の４５日後にわたって評価された。
【０７５５】
統計学的分析
１３５０名の対象の標本サイズ（ブリアキヌマブ（商標）を受ける９００名およびプラセボを受ける４５０名）が、＞９０％の検出力をもたらして、プラセボに対するブリアキヌマブ（商標）の優越性を明示することが事前に推測された（優越性は、１２週目に７０％対４％のそれぞれブリアキヌマブ（商標）対プラセボ治療患者における「無」または「最小限」のＰＧＡスコアと定義された。）。１２週目の後に各治療群において必要であった標本サイズは、およそ６３０名の患者が再無作為化され、プラセボを受ける患者の４０％が「無」または「最小限」のＰＧＡスコアを５２週目まで維持すると仮定して決定された。再無作為化は、１２週目にて２：２：１の様式で生じ、各ブリアキヌマブ（商標）群に配分された２５０名の患者およびプラセボに配分された１２５名が、ＰＧＡ応答率の１８％の差を検出するための９０％検出力をもたらすことが確立された。
【０７５６】
無作為化の計画が、研究スポンサーの統計学部門で準備されて維持され、双方向音声応答システムを通じて管理された。０週目での無作為化は施設により行われ、１２週目の再無作為化は、０週目に割り当てられた治療により階層化された。研究薬の全ての用量は、盲検様式で提供され、割り当てられた治療群は、研究の検査員および現場の人員、対象および研究を行う責任者であるスポンサーの臨床チームから隠された。
【０７５７】
全ての統計学的検定は、０．０５に設定されたアルファレベルの両側検定であった。主変数および等級づけされた副変数は、階層的様式で分析され、ここでは、統計学的有意性が次に最も高く等級づけされている変数を用いて観察される場合にのみ、それぞれの連続的な比較が行われた。有効性の分析は、治療企図集団において行われ、欠落している値は、絶対変数について非応答者のデータ補完および連続変数について最終観察の引き延ばし補完を用いて補完した。一次的分析は、施設により調整されるＣｏｃｈｒａｎ−Ｍａｎｔｅｌ−Ｈａｅｎｓｚｅｌ検定を用いて行われた。カイ二乗検定が、ペアワイズ比較のために用いられた。平均の変化スコアについての治療の差は、因子として治療および共変数としてベースライン値を用いるＡＮＣＯＶＡを用いて分析された。
【０７５８】
１２週目に４週間ごとブリアキヌマブ（商標）群に無作為化された１名の対象は、維持相の間に研究薬を受けず、よって、安全性分析に含まれなかった。
【０７５９】
結果
誘導相
１４６５名の患者が無作為化された（ブリアキヌマブ（商標）、ｎ＝９８１；プラセボ、ｎ＝４８４；図４２）。ベースラインの人口学的および臨床上の特徴は、２つの治療群の間で同等であり（表３９）、他の第ＩＩＩ相臨床試験において中等度から重度の乾癬について観察されたものと同様であった（Ｒｅｉｃｈ  Ｋら、Ｌａｎｃｅｔ  ２００５；３６６：１３６７−７４頁；Ｍｅｎｔｅｒ  Ａら、Ｊ  Ａｍ  Ａｃａｄ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ  ２００８；５８：１０６−１５頁；Ｓａｕｒａｔ  ＪＨら、Ｂｒ  Ｊ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ  ２００８；１５８：５５８−６６頁；Ｐａｐｐ  ＫＡら、Ｌａｎｃｅｔ  ２００８；３７１：１６７５−８４頁）。心血管関連の病歴または冠動脈心疾患（ＣＨＤ）についての危険因子を有する患者のパーセンテージ（Ｅｘｅｃｕｔｉｖｅ  Ｓｕｍｍａｒｙ  ｏｆ  Ｔｈｅ  Ｔｈｉｒｄ  Ｒｅｐｏｒｔ  ｏｆ  Ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ  Ｐｒｏｇｒａｍ（ＮＣＥＰ）Ｅｘｐｅｒｔ  Ｐａｎｅｌ  ｏｎ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ，Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ，Ａｎｄ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｈｉｇｈ  Ｂｌｏｏｄ  Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  Ｉｎ  Ａｄｕｌｔｓ（Ａｄｕｌｔ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  Ｐａｎｅｌ  ＩＩＩ）．Ｊａｍａ  ２００１；２８５：２４８６−９７頁）は、群間で全般的に同様であった（表４０）。
【０７６０】
プラセボと比較して、「無」または「最小限」のＰＧＡスコアを１２週目に達成している患者のパーセンテージは、ブリアキヌマブ（商標）で有意により高かった（ブリアキヌマブ（商標）群での７６．０％対プラセボ群での４．３％、ｐ＜０．００１；図４３）。ＰＡＳＩ７５応答は、２２名（４．５％）のプラセボ治療患者と比較して、ブリアキヌマブ（商標）を受けている７９２名（８０．７％）の患者で観察された（ｐ＜０．００１；表４１）。ブリアキヌマブ（商標）で治療された患者の６１．６％が、ＰＡＳＩ９０を達成し、３２．２％が、ＰＡＳＩ１００を達成した。応答は、迅速であった。ＰＡＳＩの５１．７％の低下がブリアキヌマブ（商標）を用いて４週目までに観察され、改善は１２週目まで継続した（このときのＰＡＳＩの平均の低下は、８５．４％であった。）（図４４）。
【０７６１】
平均のＤＬＱＩスコアの大きい低下が、ブリアキヌマブ（商標）治療患者においても観察され、このことは、１２週間以内での生活の質の著しい利益を示した。ブリアキヌマブ（商標）群についての平均のＤＬＱＩスコアは、ベースラインでの１２．８（ＳＤ７．０２）から１２週目での２．７（ＳＤ４．１２）まで減退したが、プラセボ群のＤＬＱＩスコアは、この期間にわたって比較的安定したままであった（表４１）。
【０７６２】
亜群分析は、ブリアキヌマブ（商標）を受けている患者の６５％を超えて７０％までが、以前の生物学的治療、ベースラインＰＡＳＩスコア、乾癬性関節炎の既往歴またはベースライン体重に関わらず、「無」または「最小限」のＰＧＡスコアおよびＰＡＳＩ７５応答を１２週目に達成したことを明示した（表４１）。
【０７６３】
維持相
１２週間の治療の後に、７６６名の患者が、「無」または「最小限」のＰＧＡに到達し、維持相に入り、そのうちの大多数はブリアキヌマブ（商標）群からであった（ｎ＝７４５；図４２）。これらの患者について、５９６名は、再無作為化されて、４週（ｎ＝２９８）または１２週（ｎ＝２９８）のいずれかの間隔でブリアキヌマブ（商標）を受け続けたが、１４９名の患者は、プラセボに配分され、よってブリアキヌマブ（商標）治療から離脱した（離脱群）。これらの３つの治療群についてのベースラインでの人口学的および臨床上の特徴は、全般的に同様であり、誘導相治療群において観察されたものと同等であった（表４２）。この報告は、初期にプラセボを受け、維持相において再無作為化された患者についての有効性の結果を除く。なぜなら、この群における数は非常に小さかったからである（ｎ＝２１）。
【０７６４】
「無」または「最小限」のＰＧＡスコアを５２週を通じて維持している患者のパーセンテージは、２つのブリアキヌマブ（商標）治療群について、治療離脱群よりも大きく、４週間ごと投薬群で最高であった（図４５［Ａ］）。１２週間ごとおよび４週間ごとの治療群のそれぞれにおける２９８名の患者のそれぞれ４１．６％および７９．２％と比較して、離脱群の１４９名の患者のうち、６．０％が、「無」または「最小限」のＰＧＡスコアを５２週目にて有した（ｐ＜０．００１）。しかし、誘導中に達成された高い応答レベルが、離脱群において長期間にわたって長引いたことは、注目すべきである。維持相の間および治療からの離脱の１２週間後の２４週目に、４５．６％の患者が、「無」または「最小限」のＰＧＡスコアを維持した。
【０７６５】
維持相の間のＰＡＳＩ７５応答率は、ブリアキヌマブ（商標）治療を継続した患者のうちで最も高かった；離脱群における８．７％に対して、４週間ごとおよび１２週間ごとの投薬群の患者のそれぞれ８２．６％および４５．６％が、この有効性の応答を５２週目にて維持した（図４５Ｂ）。「無」または「最小限」のＰＧＡスコアを再無作為化のときに有した患者の大部分により達成されたＰＡＳＩ１００応答は、３２週目までの進行中の治療とともに全般的に増加し続け、高用量群において、維持相の残りを悪化させなかった（図４５Ｃ）。４週間ごとおよび１２週間ごとのブリアキヌマブ（商標）群のそれぞれ６３．４％および２３．５％が、治療から離脱した患者の４．０％と比較して、ＰＡＳＩ１００応答を５２週目にて有した（ｐ＜０．００１）。治療から離脱した患者におけるＰＡＳＩ応答率は、ＰＧＡの結果を反映し、疾患のベースラインレベルに向かう回復は長引いた。
【０７６６】
安全性の結果
ブリアキヌマブ（商標）を受けている患者において最も一般的に観察された有害な現象は、上咽頭炎、頭痛、上部気道感染（ＵＲＩ）および背部痛であった（表４３）。背部痛が全ての治療群で観察されたが、これは、４週間ごとにブリアキヌマブ（商標）を受けている患者において、１２週間ごとまたはプラセボに対して、より頻繁に報告された（それぞれ５．４％対２．０％および２．０％；表４１）。深刻な有害な現象（ＳＡＥ）が、誘導および／または維持相の間にブリアキヌマブ（商標）を受けた全ての患者の３．３％において観察された。誘導相の間のＳＡＥの割合は、ブリアキヌマブ（商標）について、プラセボに対して同様であった（それぞれ２．０％対１．２％）。維持治療中に、ＳＡＥの割合は、１２週間ごと投薬群について、４週間ごとまたはプラセボ群と比較して、より高かった（それぞれ３．０％対１．３％および１．３％）。
【０７６７】
ブリアキヌマブ（商標）に曝露された患者における感染の全体的な割合は、誘導相の間に、プラセボについての感染割合よりも高かった（９９８名の３９．８％対４８４名の１９．８％）。維持治療の間の感染の割合は、プラセボ対照期間の間に観察されたものよりも高く、４週間ごと投薬群において最高であった（表４３）。１００の患者−  ブリアキヌマブ（商標）治療年数あたりの感染の合計数は、１００．１であった（６６３の現象、および６６２．２の患者−ブリアキヌマブ（商標）曝露の年数）。深刻な感染は、全ての治療群において比較的稀であったが、最初の１２週間の間にブリアキヌマブ（商標）治療患者において、プラセボ治療患者に対して、より頻繁に観察された（それぞれ０．５％対０．２％）。ブリアキヌマブ（商標）治療患者の０．４％で観察された蜂巣炎は、最も頻繁に報告された深刻な感染であった。４週間ごとの投薬を受けた患者において、１２週目を超えて観察された深刻な感染は存在せず、１２週間ごとおよび治療離脱群において低い割合が観察された（それぞれ０．７％および０．７％）。日和見感染は、口腔カンジダ症の２つの深刻でない現象（誘導相のプラセボ群および維持相の４週間ごと群においてそれぞれ１名の患者）、および誘導相の間にプラセボを受けている患者における、目の両側に局在化された悪化性サイトメガロウイルスの１件の深刻な現象に限定された。６９名の患者が、研究薬の開始前に潜伏ＴＢのための治療を開始した（ブリアキヌマブ（商標）、ｎ＝５２；プラセボ、ｎ＝１７）。ＴＢ感染の現象は、研究の間に観察されなかった。
【０７６８】
プラセボ対照および維持治療期間を組み合わせて、非黒色腫皮膚癌は、ブリアキヌマブ（商標）で治療された合計で１０名の患者において観察されたが（扁平上皮癌の６名の患者および基底細胞癌の４名の患者；表４３）、プラセボ群において報告されなかった。扁平上皮癌の４件の現象は、治療の最初の１２週間以内に診断された。
【０７６９】
心停止、心筋梗塞、脳卒中または急性冠症候群と定義される主要有害心イベント（ＭＡＣＥ）は、ブリアキヌマブ（商標）で治療された７名の患者において観察された。ＭＡＣＥは、プラセボ治療患者において観察されなかった。７件の現象のうちの５件は誘導相の間に発生し、発症は、研究治療の開始の後の２１から５５日目までの範囲であった。残りの２件の現象は、維持治療中の１３１と２２５日目に発生した。誘導相の間に観察された５件の現象のうち、１件は死亡をもたらした心停止であった（これは、ＣＨＤについてのいくつかの存在する危険因子（≧３０ｋｇ／ｍ２の肥満度指数、＞２００ｍｇ／ｄＬのベースライントリグリセリドレベルおよび≧１２６ｍｇ／ｄＬの血糖を含む。）を有する５０歳の男性患者において３８日目に発生した。）。全てのその他の現象も、３つ以上の予め存在するＣＨＤについての危険因子を有する患者において発生した。
【０７７０】
考察
中等度から重度の乾癬の患者におけるこの大規模無作為化プラセボ対照試験は、ＩＬ−１２／２３経路を標的にする治療様式に対する堅固な有効性の応答を明示し、これらのサイトカインを乾癬疾患のプロセスと関連付けた以前の研究をさらに確証する。１２週間の治療の後に、「無」または「最小限」のＰＧＡおよびＰＡＳＩ７５の一次的評価項目は、ブリアキヌマブ（商標）治療患者のそれぞれ７６％および８１％により達成された。さらに、ＰＡＳＩにおける平均で５２％の改善が４週目までに観察され、このことは、有効性の迅速な開始を示唆した。ＰＡＳＩ１００応答を達成している患者のパーセンテージは、治療の２０週間まで上昇し続け、改善のこの程度は、５２週間まで著しく良好に維持された。各評価項目について、応答は、４週間ごと投薬治療計画で最もよく維持された。
【０７７１】
患者の様々な亜群で観察された高い程度の臨床応答は、著しい。以前の生物学的治療に応答できずおよび／または重度の乾癬を有する患者は、治療することが全般的により困難であるので、本研究においてこれらの基準を満たしているほとんどの患者が「無」または「最小限」のＰＧＡスコアおよびＰＡＳＩ７５応答を達成したという事実は、ブリアキヌマブ（商標）を用いて観察されるかなりの有効性の利点を強調する。同様に、等しく高い応答レベルが、関節炎を伴う患者およびより体重が多い患者において観察され、このことは、この抗ＩＬ−１２／２３因子の特に堅固な影響をさらに強調した。
【０７７２】
この第ＩＩＩ相研究における安全性の知見は、別の抗ＩＬ−１２／２３因子であるウステキヌマブについて報告されたもの（Ｐａｐｐ  ＫＡら、Ｌａｎｃｅｔ  ２００８；３７１：１６７５−８４頁；Ｌｅｏｎａｒｄｉ  ＣＬら、Ｌａｎｃｅｔ  ２００８；３７１：１６６５−７４頁）と同等である以前の用量範囲探索研究における予備的結果と、特に観察された感染の割合に関して、全般的に一致した（Ｋｉｍｂａｌｌ  ＡＢら、Ａｒｃｈ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ  ２００８；１４４：２００−７頁）。この研究において、感染の割合は、維持治療相の間により高いとみられた。しかし、これは、「無」または「最小限」のＰＧＡの有効性の基準を満たさない結果として１２週目に多数の患者が失われたことと関係すると考えられる。それでもまだ、免疫調節治療を用いて感染の危険性が増加する可能性があることは予期できないことに注目することは重要であり、これらの現象を抗ＩＬ−１２／２３因子での治療の間に監視することは、正当化される。
【０７７３】
深刻な感染の割合は低く、最も一般的に観察された現象は、蜂巣炎であった、ＴＢまたは深刻な日和見真菌感染がこの大規模な研究で発生しなかったことは注目に値する。ブリアキヌマブ（商標）を４週間ごとに維持治療の間に受けている患者において、カンジダ症の１件だけが観察された。報告されたより一般的な有害な現象のうち、背部痛について用量応答性の関係がある可能性があるとみられた。なぜなら、この現象を報告している患者のパーセンテージは、４週間ごと投薬群について、１２週間ごとまたはプラセボ群に対して、より高かったからである（しかし、これについての説明は明らかでない）。
【０７７４】
本研究において７件の主要有害心イベントが発生した（全て、ブリアキヌマブ（商標）を受けている患者において）。最近の証拠は、乾癬の患者が心臓の現象についての主要危険因子を有する傾向がより高く（Ｌｕｄｗｉｇ  ＲＪら、Ｂｒ  Ｊ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ  ２００７；１５６：２７１−６頁；Ｇｉｓｏｎｄｉ  Ｐら、Ｂｒ  Ｊ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ  ２００７；１５７：６８−７３頁）、心筋梗塞の危険性がより高い（Ｇｅｌｆａｎｄ  ＪＭら、Ｊａｍａ  ２００６；２９６：１７３５−４１頁）ことがあることを示唆する。英国のＧｅｎｅｒａｌ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｄａｔａｂａｓｅから同定された、乾癬患者の広く代表的なコホートにおける大規模な前向き集団ベースの研究からの関心を引いてやまない証拠は、より若い年齢および重度の疾患は、独立して、心筋梗塞の相対的危険性を３倍高めたことを見出した。動脈硬化病変におけるサイトカインは、インターフェロンγの生成およびその他のサイトカインのカスケード（腫瘍壊死因子、ＩＬ−１およびＩＬ−６を含む。）を導くＴｈ１応答を促進して、アテローム動脈硬化症を促進する炎症性環境を創出することが報告されている（Ｈａｎｓｓｏｎ  ＧＫ、Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，ａｎｄ  ｃｏｒｏｎａｒｙ  ａｒｔｅｙ  ｄｉｓｅａｓｅ．Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ２００５；３５２：１６８５−９５頁）。乾癬におけるＴｈ１関連サイトカインの役割を考慮して、現在の証拠は、乾癬に関与する炎症性プロセスと、冠動脈疾患において固有のものとの間の関連を示唆する。しかし、生活様式危険因子またはストレスの管理の低さのような乾癬と関連する可能性があるその他の変動要因が心疾患の危険性に貢献するかどうかを区別するデータが欠如している。
【０７７５】
主要有害心イベントは、本研究においてプラセボ治療患者のうちで観察されなかった。この知見は、ＩＬ−１２／２３遮断薬であるウステキヌマブで治療された乾癬患者における研究と一致している。ウステキヌマブを第ＩＩ相プラセボ対照試験において受けた２５２名の患者のうち４名は、入院を必要とする心臓の現象を経験したが（２件の心筋梗塞および１件の心不全を含む。）、プラセボ群において現象は発生しなかった（Ｋｒｕｅｇｅｒ  ＧＧら、Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ２００７；３５６：５８０−９２頁）。ウステキヌマブのより大規模な第ＩＩＩ相研究において、主要有害心イベントは、７５３名のウステキヌマブ治療患者のうちの４名で観察されたが、プラセボ治療患者では１件の現象が、ウステキヌマブを受けるように入れ換えた後に観察された（Ｌｅｏｎａｒｄｉ  ＣＬら、Ｌａｎｃｅｔ  ２００８；３７１：１６６５−７４頁）。中等度から重度の乾癬の患者におけるウステキヌマブおよびエタネルセプトの対照試験において、３件の主要有害心イベントがウステキヌマブを用いて観察されたが、エタネルセプトを用いて発生しなかった（Ｇｒｉｆｆｉｔｈｓ  ＣＥら、Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ；３６２：１１８−２８頁）。逆に、主要有害心イベントは、ブリアキヌマブ（商標）の第ＩＩ相調査（Ｋｉｍｂａｌｌ  ＡＢら、Ａｒｃｈ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ  ２００８；１４４：２００−７頁）またはウステキヌマブの２回目の第ＩＩＩ相試験（Ｐａｐｐ  ＫＡら、Ｌａｎｃｅｔ  ２００８；３７１：１６７５−８４頁）で観察されなかった。存在している心臓の危険因子についての我々の事後分析は、群間でのわずかな不均衡を明らかにした。しかし、これらの重要でない差は、観察された心臓の現象の不釣り合いを説明しないと考えられる。現行の研究で観察されたＭＡＣＥおよびウステキヌマブの以前の研究で観察されたものは、抗ＩＬ−１２／２３治療に曝露された患者にほとんど限定されていたので、この新しい療法を用いる治療、乾癬自体により提起される潜在的な危険性またはこれら２つの組み合わせが、これらの発生に貢献するかどうかを決定するために、さらなる証拠が重要である。これまでの証拠の重みに鑑みて、乾癬患者において抗ＩＬ１２／２３治療を開始する前に心臓危険因子を同定し、治療の間に密接に監視することが、重要な予防指標である。
【０７７６】
まとめとして、この５２週の多施設無作為化プラセボ対照試験からの有効性の結果は、ブリアキヌマブ（商標）が、生物学的治療の以前の失敗、関節炎の関与またはより多い体重のようなより複雑な治療の問題を有すると一般的に考えられる患者のうちであっても、中等度から重度の乾癬の患者における高い有効性の応答を迅速に誘導して維持することを示す。有効性の応答は、毎月の投薬治療計画を用いて最適に維持された。安全性の結果は、ブリアキヌマブ（商標）の第ＩＩ相試験において観察されたものとほぼ一致したが、感染、非黒色腫皮膚癌およびＭＡＣＥの数は、より大きい患者集団でのさらなる調査を正当化し、抗ＩＬ−１２／２３因子の使用に伴うこれらの現象を監視する必要性を強調する。
【０７７７】
【表４６】
2013504598.tif 000063
【０７７８】
【表４７】
2013504598.tif 000064
【０７７９】
【表４８】
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【０７８０】
【表４９】
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【０７８１】
【表５０】
2013504598.tif 000067
【０７８２】
［実施例２５］
中等度から重度の慢性の尋常性乾癬の患者における、メトトレキサートに対する完全ヒトインターロイキン１２／２３モノクローナル抗体であるブリアキヌマブ（商標）の有効性および安全性：第ＩＩＩ相無作為化二重盲検試験からの５２週の結果
乾癬の治療のために生物学的治療を用いることを支持する強い証拠があるが（Ｓｃｈｍｉｔｔ  Ｊら、Ｅｆｆｉｃａｃｙ  ａｎｄ  ｔｏｌｅｒａｂｉｌｉｔｙ  ｏｆ  ｂｉｏｌｏｇｉｃ  ａｎｄ  ｎｏｎｂｉｏｌｏｇｉｃ  ｓｙｓｔｅｍｉｃ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔｓ  ｆｏｒ  ｍｏｄｅｒａｔｅ−ｔｏ−ｓｅｖｅｒｅ  ｐｓｏｒｉａｓｉｓ：  ｍｅｔａ−ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ  ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｔｒｉａｌｓ．Ｂｒ  Ｊ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ  ２００８；１５９：５１３−２６頁）、特にメトトレキサート（ＭＴＸ）のような伝統的な全身療法の代替として、生物学的物質の最適な使用を確立する必要性が存在する。ＭＴＸは、世界的に乾癬のために最もよく処方される全身療法である（Ｍｅｎｔｅｒ  Ａら、Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ  ｏｆ  ｃａｒｅ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｐｓｏｒｉａｓｉｓ  ａｎｄ  ｐｓｏｒｉａｔｉｃ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ：第４章．Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ  ｏｆ  ｃａｒｅ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ａｎｄ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｐｓｏｒｉａｓｉｓ  ｗｉｔｈ  ｔｒａｄｉｔｉｏｎａｌ  ｓｙｓｔｅｍｉｃ  ａｇｅｎｔｓ．Ｊ  Ａｍ  Ａｃａｄ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ  ２００９；６１：４５１−８５頁）。ＭＴＸに伴う一般的な有害な影響は、悪心、食欲不振、口内炎および疲労を含み、懸案の累積的または特異体質的な毒性は、肝毒性、骨髄抑制および肺線維症を含む（Ｍｅｎｔｅｒ  Ａら、同上）。ＭＴＸを用いる臨床的経験は豊富であるが、生物学的治療対ＭＴＸの大規模な対照試験はまばらである。ＭＴＸに対するアダリムマブでの優れた有効性が、１６週の第ＩＩＩ相無作為化試験において報告され（Ｓａｕｒａｔ  ＪＨら、Ｅｆｆｉｃａｃｙ  ａｎｄ  ｓａｆｅｔｙ  ｒｅｓｕｌｔｓ  ｆｒｏｍ  ｔｈｅ  ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ  ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ  ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  ａｄａｌｉｍｕｍａｂ  ｖｓ．ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ  ｖｓ．ｐｌａｃｅｂｏ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｐｓｏｒｉａｓｉｓ（ＣＨＡＭＰＩＯＮ）．Ｂｒ  Ｊ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ  ２００８；１５８：５５８−６６頁）、２６週の試験の予備的結果は、ＭＴＸに対するインフリキシマブでの優れた有効性を明示したが（Ｒｅｉｃｈ  Ｋら、Ｉｎｆｌｉｘｉｍａｂ  ｉｓ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ｇｒｅａｔｅｒ  ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ  ｉｎ  ｈｅａｌｔｈ−ｒｅｌａｔｅｄ  ｑｕａｌｉｔｙ  ｏｆ  ｌｉｆｅ  ｖｅｒｓｕｓ  ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ  ｆｏｒ  ｍｏｄｅｒａｔｅ−ｔｏ−ｓｅｖｅｒｅ  ｐｌａｑｕｅ−ｔｙｐｅ  ｐｓｏｒｉａｓｉｓ−ｔｈｅ  ＲＥＳＴＯＲＥ１  ｔｒｉａｌ．Ａｂｓｔｒａｃｔ  Ｐ１１８７）、データは、ＭＴＸの長期使用に限定されている。本実施例では、中等度から重度の尋常性乾癬の患者におけるブリアキヌマブ（商標）と比較した、ＭＴＸでの１年間の治療の有効性および安全性を評価するための最初の試験の結果を報告する。
【０７８３】
方法
患者
この第ＩＩＩ相多施設無作為化二重盲検試験は、欧州およびカナダの４３の現場で行われた。≧１８歳の年齢の患者は、≧６ヶ月の乾癬の臨床診断を有し、≧２ヶ月の安定な尋常性乾癬を有し、全身療法または光療法の候補者でありならびに≧１０％の体表面積の関与、≧３の医師の全体的評価（ＰＧＡ）スコアおよび≧１２の乾癬活性および重度指数（ＰＡＳＩ）スコアをベースラインにて有するならば、参加する資格を有した。
【０７８４】
患者は、非尋常性の形態の乾癬を有しまたはＩＬ−１２／−２３  ｐ４０標的治療もしくはＭＴＸを以前に受けていたならば、参加資格を有さなかった。患者は、また、過去１２週間もしくは５薬物半減期以内に生物学的物質もしくは治験薬での治療、過去４週間以内に従来の全身乾癬治療もしくは光療法または研究ベースラインの２週間以内に局所的治療を受けていたならば、参加資格を有さなかった。患者は、重度感染；臨床的に著しい血液学的、腎臓もしくは肝臓疾患の既往歴；悪性病変の既往歴（治療が成功した基底細胞癌、非転移性皮膚扁平上皮癌または上皮内子宮頚癌を除く）；または活動性結核の既往歴もしくは潜伏結核の証拠（予防的治療が以前に受けられたまたは研究薬の投与前に開始されたのでなければ）を有するならば、除外された。
【０７８５】
研究のプロトコールは、各研究現場での独立倫理委員会または機関審査局により承認され、各患者は、書面のインフォームドコンセントを提供された。
【０７８６】
手順
ベースライン（０週目）にて、患者は、ブリアキヌマブ（商標）（０週目と４週目に皮下で２００ｍｇおよび８から４８週目まで４週間ごとに１００ｍｇ）または経口ＭＴＸ（０から５１週目まで毎週５から２５ｍｇ）と経口葉酸塩（０から５１週目まで毎週５ｍｇ）を受けるように１：１に無作為化された（図４６）。ＭＴＸ群の患者は、ＭＴＸ  ５ｍｇを０週目に、１０ｍｇを１週目におよび１５ｍｇ／ｗｋを２から９週目に受けた。１０および１６週目に、ＰＡＳＩ≧７５または０もしくは１のＰＧＡを達成しなかった患者について、ＭＴＸ用量が５ｍｇ（１０週目に２０ｍｇ／ｗｋまでおよび１６週目に２５ｍｇ／ｗｋまで）増加された。盲検を維持するために、ブリアキヌマブ（商標）群の患者も、ＭＴＸとマッチングするプラセボカプセルおよび葉酸塩とマッチングするプラセボ錠剤を受け、ＭＴＸ群の患者も、ブリアキヌマブ（商標）とマッチングするプラセボの皮下注射を受けた。
【０７８７】
治療の成功は、ＰＡＳＩ≧７５と０または１のＰＧＡとの両方を２４週目にて達成したことと定義された。治療の成功を達成したＭＴＸ群の患者は、研究期間の残りについて彼らの現行の毎週のＭＴＸ用量を維持した。研究のいずれの時点でも、安全性評価者は、患者が報告する症状、身体検査、有害な現象または検査異常（アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼまたはアラニンアミノトランスフェラーゼ≧１．５×通常の上限、血小板計数＜１００，０００／ｍｍ３、全白血球計数＜３，０００／ｍｍ３、クレアチニン＞２×通常の上限）の結果として、ＭＴＸ用量を低下または差し控えることができた。２４週目の後に治療の成功を達成せずまたは応答を喪失した（ＰＡＳＩ＜５０およびＰＧＡ≧３と定義される）いずれの治療群の患者も、試験を中止し、ブリアキヌマブ（商標）の非盲検長期投与研究に登録する参加資格を有した。研究に残っている患者のパーセンテージの最大の減少は、２４週目と２８週目との間に生じ、より多くの患者が、有効性の欠如のために中止したブリアキヌマブ（商標）群よりもＭＴＸ群に残った。ＰＡＳＩおよびＰＧＡ応答は、中止された患者を非応答者として補完することによる伝統的な様式で計算した。
【０７８８】
一次的有効性の評価項目は、ＰＡＳＩ７５を２４週目にて、０または１のＰＧＡを２４週目にて、ＰＡＳＩ７５を５２週目にておよび０または１のＰＧＡを５２週目にて達成する患者のパーセンテージであった。ＰＡＳＩは、乾癬の皮膚症状の重度の指標であり、０から７２の範囲のスコアである（ＦｒｅｄｒｉｋｓｓｏｎおよびＰｅｔｔｅｒｓｓｏｎ、１９７８）。１０を超えるＰＡＳＩは、乾癬の中等度から重度の皮膚症状を表すと考えられる（Ｐａｔｈｉｒａｎａら、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｓ３−ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ  ｏｎ  ｔｈｅ  ｓｙｓｔｅｍｉｃ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｐｓｏｒｉａｓｉｓ  ｖｕｌｇａｒｉｓ．Ｊ  Ｅｕｒ  Ａｃａｄ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ  Ｖｅｎｅｒｅｏｌ  ２００９；２３（Ｓｕｐｐｌ２）：１−７０頁；Ｓｍｉｔｈら、Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｉｓｔｓ’  ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ  ｆｏｒ  ｂｉｏｌｏｇｉｃ  ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  ｐｓｏｒｉａｓｉｓ  ２００９．  Ｂｒ  Ｊ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ  ２００９；１６１：９８７−１０１９頁）。用いたＰＧＡは、０が「無」；１が「最小限」；２が「穏やか」；３が「中等度」；４が「重度」；および５が「極めて重度」に等しい６点順序尺度であった（Ｋｏ、１９９８）。
【０７８９】
二次的有効性の変数は、ＰＡＳＩ７５応答を達成する時間の中央値、５２週を通じてのＰＡＳＩ５０／７５／９０／１００応答率、５２週間にわたる訪問によるＰＧＡ０または１の患者の割合およびベースラインからのＰＡＳＩスコアによる平均の改善パーセンテージを含んだ。有効性の評価は、爪乾癬重度指数（ＮＡＰＳＩ）スコア（０（爪乾癬なし）から８０（１０本の指の爪全てに乾癬）までの範囲である（ＲｉｃｈおよびＳｃｈｅｒ、２００３）。）のベースラインからの変化も含んだ。ゼロでないベースラインＮＡＰＳＩスコアを有する患者は、その後の訪問にて、単一の標的の指の爪（ベースラインにて乾癬に最も罹患している爪）を用いてＮＡＰＳＩ評価を行った（ＮＡＰＳＩスコアは０から８までの範囲である。）。
【０７９０】
追加の二次的有効性パラメータは、乾癬が健康関連の生活の質に影響する範囲についての患者により報告される指標である皮膚科学的生活の質指数（ＤＬＱＩ）であった。ＤＬＱＩは、０から３０までの範囲のスコアを生じ、より低いスコアはより低い影響を示す（ＦｉｎｌａｙおよびＫｈａｎ、１９９４）。評価は、０または１（乾癬の影響なし）のＤＬＱＩスコアを有する患者のパーセンテージ（Ｈｏｎｇｂｏら、Ｔｒａｎｓｌａｔｉｎｇ  ｔｈｅ  ｓｃｉｅｎｃｅ  ｏｆ  ｑｕａｌｉｔｙ  ｏｆ  ｌｉｆｅ  ｉｎｔｏ  ｐｒａｃｔｉｃｅ：  Ｗｈａｔ  ｄｏ  ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ  ｌｉｆｅ  ｑｕａｌｉｔｙ  ｉｎｄｅｘ  ｓｃｏｒｅｓ  ｍｅａｎ？Ｊ  Ｉｎｖｅｓｔ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ  ２００５；１２５：６５９−６４頁）、≧５点の減少を有する患者のパーセンテージ（臨床的に意義のある低下）（Ｋｈｉｌｊｉら、Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｍｅａｎｉｎｇ  ｏｆ  ｃｈａｎｇｅ  ｉｎ  Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ  Ｌｉｆｅ  Ｑｕａｌｉｔｙ  Ｉｎｄｅｘ  ｓｃｏｒｅｓ．  Ｂｒ  Ｊ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ  ２００２；１４７（Ｓｕｐｐｌ６２）：５０頁）およびベースラインＤＬＱＩスコアからの変化を含んだ。
【０７９１】
有害な現象、検査データおよびバイタルサインは、研究を通じて評価した。患者は、感染、悪性病変および免疫学的反応の兆候について密接に監視された。治療−緊急の有害な現象は、研究薬の最初の用量の際またはその後および研究薬の最後の用量の４５日後までに発生するものと定義された。
【０７９２】
統計学的分析
元の研究計画によると、およそ２５０名の患者が無作為化されることになっていた。２４週目でのＰＡＳＩ７５応答率がブリアキヌマブ（商標）群において７０％およびＭＴＸ群において５０％であったと仮定して、この標本サイズは、ＭＴＸに対するブリアキヌマブ（商標）の優越性を明示するための９０％の検出力を提供する（有意水準５％での両側カイ二乗検定）。しかし、適時に正確な登録数を得ることが困難であったので、２５０名を超える患者が登録された。実際の登録数が３１７名の患者であったことに鑑みて、検出力は９０％から９５％に増加した。この検出力の変化は、研究において観察された治療群間の評価項目における差が大きかったので、ほとんど影響しなかった。
【０７９３】
治療企図集団は、０週目に無作為化された全ての患者を含んだ。治療企図集団は、有効性分析のために用いられた。一次的有効性の評価のために、全ての比較は、０．０５のアルファレベルで分野について調整した両側Ｃｏｃｈｒａｎ−Ｍａｎｔｅｌ−Ｈａｅｎｓｚｅｌ検定を用いて行った。第Ｉ種過誤の割合は、統計学的仮説の事前に定義された順序を固守することにより０．０５に制御した。非応答者のデータ補完を用いて、欠落しているデータを取り扱った。訪問時にＰＡＳＩまたはＰＧＡスコアが欠落しているいずれの患者も、その訪問時に非応答者とみなした。最終観察の引き延ばし補完（ＬＯＣＦ）は、感度分析として用いた。
【０７９４】
絶対変数について、カイ二乗検定またはＦｉｓｈｅｒの正確確率検定（期待されるセルサイズが＜５であったならば）を用いて、ＭＴＸに対するブリアキヌマブ（商標）の優越性を評価した。非応答者のデータ補完を用いて、欠落しているデータを取り扱った。ＬＯＣＦは、感度分析として用いた。ＰＡＳＩ７５応答および０または１のＰＧＡスコアを達成する時間の中央値は、Ｋａｐｌａｎ−Ｍｅｉｅｒ法を用いて計算した。治療群の差は、ログランク検定を用いて試験した。５２週目以前に応答を達成しなかった患者は、最後のＰＡＳＩ／ＰＧＡ評価の日に検閲された。
【０７９５】
ＰＡＳＩ、ＤＬＱＩおよびその他の連続変数における変化の治療群間での差は、ベースライン値とモデルにおける治療群の共変数の分析を用いて分析した。ＬＯＣＦを用いて、欠落しているデータを取り扱った。観察された分析は、感度分析として行った。ＮＡＰＳＩスコアのパーセンテージ変化を計算するために、ゼロでないベースラインＮＡＰＳＩスコアを有する患者だけが分析に含まれた。Ｗｉｌｃｏｘｏｎ二標本検定を用いて、変化における治療の差を比較した。ＬＯＣＦを用いて、欠落しているデータを取り扱った。観察された分析は、感度分析として行った。
【０７９６】
安全性分析は、安全性集団（研究薬の少なくとも１回の注射を受けた全ての患者を含む。）を用いて行った。
【０７９７】
結果
合計で３１７名の患者が導入基準を満たし、ブリアキヌマブ（商標）（Ｎ＝１５４）またはＭＴＸ（Ｎ＝１６３）に無作為化された（図４７）。無作為化された患者は、有効性分析から除外されなかった（治療企図集団）。ブリアキヌマブ（商標）群の合計で１０６名（６８．８％）の患者およびＭＴＸ群の４５名（２７．６％）の患者が、５２週を通じて研究を完了した。研究を中止した理由は、図４７に示す。
【０７９８】
ベースラインの人口学的要素、臨床上の特徴および疾患の重度は、治療群間で同様であった（表４４）。乾癬の平均の期間は、１８．９年であり、平均のＰＡＳＩスコアは、１８．１であり、平均の関与体表面積は、２６．１％であった。およそ５２％の患者が、以前に全身非生物学的治療（ＭＴＸ以外）を受け、１８％が、以前に生物学的治療を受けた。
【０７９９】
ブリアキヌマブ（商標）群におけるＭＴＸ群よりも有意により多い患者が、２４週目（８１．８％対３９．９％；ｐ＜０．００１）および５２週目（６６．２％対２３．９％；ｐ＜０．００１）でのＰＡＳＩ７５応答の一次的評価項目を達成した。ＰＡＳＩ７５応答を達成する時間の中央値は、ブリアキヌマブ（商標）群について５６日間に対してＭＴＸ群について１４０日間であった（ｐ＜０．００１）。ＰＡＳＩ７５応答を達成した患者のパーセンテージは、４週目までおよび５２週を通じて全ての時点でブリアキヌマブ（商標）群において有意により大きかった（図４８Ａ）。同様に、治療群間の有意差は、ＰＡＳＩ５０について２週目にてならびにＰＡＳＩ９０およびＰＡＳＩ１００について８週目にて開始して、明らかであった；ブリアキヌマブ（商標）群におけるより大きい応答率は、５２週を通じて維持された（図３Ｂ−３Ｄ）。ベースラインからのＰＡＳＩスコアによる平均改善パーセンテージは、両方の治療群において経時的に増加したが、全ての時点においてブリアキヌマブ（商標）群において有意により大きかった（図４９）。ＭＴＸ治療患者について１６週目でのＰＡＳＩ７５／９０／１００応答率は、ＣＨＡＭＰＩＯＮの１６週目で見られたものと同様であった（Ｓａｕｒａｔ  ＪＨ、Ｓｔｉｎｇｌ  Ｇ、Ｄｕｂｅｒｔｒｅｔ  Ｌら；ＣＨＡＭＰＩＯＮ  Ｓｔｕｄｙ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒｓ．Ｅｆｆｉｃａｃｙ  ａｎｄ  ｓａｆｅｔｙ  ｒｅｓｕｌｔｓ  ｆｒｏｍ  ｔｈｅ  ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ  ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ  ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  ａｄａｌｉｍｕｍａｂ  ｖｓ．ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ  ｖｓ．ｐｌａｃｅｂｏ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｐｓｏｒｉａｓｉｓ（ＣＨＡＭＰＩＯＮ）．Ｂｒ  Ｊ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ  ２００８；１５８：５５８−６６頁）。
【０８００】
ブリアキヌマブ（商標）群においてＭＴＸ群よりも有意により多い患者が、２４週目（８０．５％対３４．４％；ｐ＜０．００１）および５２週目（６３．０％対２０．２％；ｐ＜０．００１）にて０または１のＰＧＡの一次的評価項目を達成した。さらに、０のＰＧＡにより評価される疾患の解消が、ブリアキヌマブ（商標）群においてＭＴＸ群よりも２４週目（４６．１％対９．２％；ｐ＜０．００１）および５２週目（４５．５％対９．８％；ｐ＜０．００１）にて有意により多い患者で明らかであった。０または１のＰＧＡを達成する時間の中央値は、ブリアキヌマブ（商標）群についての６９日間に対してＭＴＸ群について１７１日間であった（ｐ＜０．００１）。ブリアキヌマブ（商標）群における有意により大きいパーセンテージの患者が、４週目から５２週目までの各時点にて０または１のＰＧＡに到達した（図５０）。
【０８０１】
ベースラインＮＡＰＳＩスコアは、治療群間で同様であった（表４４）。ブリアキヌマブ（商標）群において、標的の指の爪についての平均のＮＡＰＳＩスコアは、ベースラインでの４．８から２４週目での２．１および５２週目での１．２に減少した。ＭＴＸ群において、標的の指の爪についての平均のＮＡＰＳＩスコアは、ベースラインでの４．８から２４週目での３．０に減少し、５２週目でも３．０であった。標的の指の爪についての平均のＮＡＰＳＩスコアのベースラインからの変化は、ブリアキヌマブ（商標）群において、ＭＴＸ群よりも２４週目および５２週目にて有意により大きかった（両方の比較についてｐ＜０．００１）。
【０８０２】
ブリアキヌマブ（商標）群において、ＭＴＸ群よりも有意により多い患者が、０または１のＤＬＱＩスコアを２４週目（７０．８％対３４．４％；ｐ＜０．００１）および５２週目（６１．７％対１７．８％；ｐ＜０．００１）に有した。同様に、ブリアキヌマブ（商標）群において、ＭＴＸ群よりも有意により多い患者が、ＤＬＱＩスコアの臨床的に意義のある低下（≧５ポイントの減少）を２４週目（６６．２％対４７．９％；ｐ＜０．００１）および５２週目（５６．５％対１８．４％；ｐ＜０．００１）に達成した。ブリアキヌマブ（商標）群の患者は、評価した全ての時点にて、ＭＴＸ群と比較して、ＤＬＱＩスコアのベースラインからの有意により大きい減少を有した（図５１）。２４週目にて、平均のＤＬＱＩスコアは、ブリアキヌマブ（商標）群においてベースラインでの１１．０から１．６に減少したのに対して、ＭＴＸ群においてはベースラインでの１１．２から４．６への減少であった（ベースラインからの変化における群間の差：−３．０；９５％信頼区間［ＣＩ］：−３．９、−２．１；ｐ＜０．００１）。５２週目でのＤＬＱＩスコア（ブリアキヌマブ（商標）群における１．５対ＭＴＸ群における４．６）は、ブリアキヌマブ（商標）対ＭＴＸを用いて、ベースラインからの同様により大きい変化を反映した（−３．１；９５％ＣＩ：−４．０、−２．２；ｐ＜０．００１）。
【０８０３】
全ての有効性の変数について、欠落しているデータについて行った感度分析は、同様の結果をもたらした。
【０８０４】
有害な現象のプロファイルは、ブリアキヌマブ（商標）とＭＴＸとの間で同様であった（表４５）。最も一般的な治療−緊急の有害な現象は、上咽頭炎、頭痛、下痢、関節痛および上部気道感染であった。下痢（９．７％対３．７％、ｐ＝０．０４）および注射部位関連の有害な現象（８．４％対１．８％；ｐ＝０．００９）は、ブリアキヌマブ（商標）群においてＭＴＸ群よりも頻度が高かった。
【０８０５】
無作為化された３１７名の患者のうち、２２名の患者が、１以上の有害な現象のために研究を中止した。ブリアキヌマブ（商標）群において、１２名（７．８％）の患者が中止した；５名の患者についての有害な現象は、深刻であった（胃腸の運動性低下およびレジオネラ感染、乳癌、乳房腫瘍、前立腺癌ならびに帯状疱疹）。ＭＴＸ群における１０名（６．１％）の患者が中止した；５名の患者についての有害な現象は、深刻であった（肝臓の酵素の増加および肝炎、仙腸関節炎、憩室炎、乾癬性紅皮症、血管浮腫および蕁麻疹）。
【０８０６】
ブリアキヌマブ（商標）群の１４名（９．１％）およびＭＴＸ群の１０名（６．１％）の患者が、治療−緊急の深刻な有害な現象を報告した。ブリアキヌマブ（商標）群の４名の患者（１件のカンジダ血症を伴うレジオネラ感染および敗血症性ショック、１件の骨髄炎、１件の帯状疱疹ならびに１件の扁桃炎）およびＭＴＸ群の３名の患者（２件の憩室炎および１件の肝炎）を含む７名の患者は、深刻な感染を経験した。深刻な感染性の有害な現象の発生率は、ブリアキヌマブ（商標）およびＭＴＸ群においてそれぞれ、１００患者−年数あたり４．１および２．７であった。
【０８０７】
各治療群における１４名の患者は、ベースラインにて精製ツベルクリン試験陽性であった。しかし、スクリーニングにて活動性結核を有した患者はおらずまたは研究の間に結核関連の有害な現象を報告した患者はいなかった。ブリアキヌマブ（商標）群の３名の患者が、悪性病変を経験した（１名の患者は乳癌を有し、１名の患者は乳房腫瘍を有し、１名の患者は、前立腺癌を有した）。１件の死亡が報告された（ＭＴＸ群の患者での食道破裂）。
【０８０８】
突然の心臓疾患死、心筋梗塞または脳卒中のような主要心イベントの報告はなかった。ブリアキヌマブ（商標）群の６名の患者およびＭＴＸ群の４名の患者が、虚血性心疾患の有害な現象を有し（ブリアキヌマブ（商標）群の２名の患者が狭心症を経験し、他の全ての患者が、クレアチニンホスホキナーゼの増加を経験した）、これらのいずれも深刻でなかった。
【０８０９】
考察
この５２週の第ＩＩＩ相多施設無作為化二重盲検研究において、ブリアキヌマブ（商標）は、中等度から重度の尋常性乾癬の徴候および症状の低下、爪乾癬の改善ならびに患者が報告する健康関連の生活の質への好ましい影響において、ＭＴＸより優れていた。ブリアキヌマブ（商標）での治療は、迅速な臨床応答を生じ、これはＭＴＸと比較した場合に５２週間を通じて維持された。臨床的に重要な安全性の問題は、この研究において同定されなかった。
【０８１０】
本研究は、ＭＴＸに対するＩＬ−１２／−２３  ｐ４０中和抗体の有効性および安全性を評価するための最初の対照試験である。ＭＴＸと比較すると、ブリアキヌマブ（商標）は、より早い作用の開始および５２週を通じての優れた有効性を、全般的に同様の安全性プロファイルとともに示した。ブリアキヌマブ（商標）群において、ＰＡＳＩ７５応答は、８１．８％の患者により２４週目におよび６６．２％の患者により５２週目に達成された。本試験におけるブリアキヌマブ（商標）を用いる１年にわたる臨床応答の維持を、以前の試験におけるウステキヌマブに対して比較することは困難である。なぜなら、本研究のブリアキヌマブ（商標）は、直接的治療企図分析であるが、ウステキヌマブ試験は、用量漸増（Ｐａｐｐ  ＫＡら、Ｅｆｆｉｃａｃｙ  ａｎｄ  ｓａｆｅｔｙ  ｏｆ  ｕｓｔｅｋｉｎｕｍａｂ，ａ  ｈｕｍａｎ  ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１２／２３  ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  ａｎｔｉｂｏｄｙ，ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｐｓｏｒｉａｓｉｓ：５２−ｗｅｅｋ  ｒｅｓｕｌｔｓ  ｆｒｏｍ  ａ  ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ，ｄｏｕｂｌｅ−ｂｌｉｎｄ，ｐｌａｃｅｂｏ−ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｔｒｉａｌ（ＰＨＯＥＮＩＸ２）．Ｌａｎｃｅｔ  ２００８；３７１：１６７５−８４頁）と、応答患者のいくつかの選択工程とを含んでいたからである（Ｌｅｏｎａｒｄｉ  ＣＬら、Ｅｆｆｉｃａｃｙ  ａｎｄ  ｓａｆｅｔｙ  ｏｆ  ｕｓｔｅｋｉｎｕｍａｂ，ａ  ｈｕｍａｎ  ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１２／２３  ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  ａｎｔｉｂｏｄｙ，ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｐｓｏｒｉａｓｉｓ：７６−ｗｅｅｋ  ｒｅｓｕｌｔｓ  ｆｒｏｍ  ａ  ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ，ｄｏｕｂｌｅ−ｂｌｉｎｄ，ｐｌａｃｅｂｏ−ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｔｒｉａｌ（ＰＨＯＥＮＩＸ１）．Ｌａｎｃｅｔ  ２００８；３７１：１６６５−７４頁）。
【０８１１】
この全く最初のＭＴＸの１年の研究は、ＭＴＸを用いての応答の維持における洞察を提供する。２４週目の後に、ＰＡＳＩ７５応答を有するＭＴＸ治療患者のパーセンテージの比較的鋭い下落（２８週目の３０．７％と比較して２４週目にて３９．９％）と、０または１のＰＧＡを有する患者のパーセンテージのより小さい下落（２８週目の２８．８％と比較して２４週目にて３４．４％）とがあった。２４週目に、ＰＡＳＩ≧７５および０または１のＰＧＡの両方を達成しなかった患者がプロトコールにより中止されたことに注意すべきである。以前のＭＴＸ対照試験は、短期間であった。ＭＴＸ対シクロスポリンの１６週の研究において、群間で臨床応答の差は観察されなかった（Ｈｅｙｄｅｎｄａｅｌ  ＶＭら、Ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ  ｖｅｒｓｕｓ  ｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎｅ  ｉｎ  ｍｏｄｅｒａｔｅ−ｔｏ−ｓｅｖｅｒｅ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｐｌａｑｕｅ  ｐｓｏｒｉａｓｉｓ．Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ２００３；３４９：６５８−６５頁）。より最近の研究は、生物学的治療を用いてＭＴＸに対してよりよい有効性を明示している。ＭＴＸ対アダリムマブの１６週試験において、アダリムマブで治療された有意により多い患者が、１６週目にてＰＡＳＩ７５応答を達成した（８０％対３６％；ｐ＜０．００１）（Ｓａｕｒａｔ  ＪＨら、Ｅｆｆｉｃａｃｙ  ａｎｄ  ｓａｆｅｔｙ  ｒｅｓｕｌｔｓ  ｆｒｏｍ  ｔｈｅ  ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ  ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ  ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  ａｄａｌｉｍｕｍａｂ  ｖｓ．ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ  ｖｓ．ｐｌａｃｅｂｏ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｐｓｏｒｉａｓｉｓ（ＣＨＡＭＰＩＯＮ）．Ｂｒ  Ｊ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ  ２００８；１５８：５５８−６６頁）。さらに、本研究の知見と同様に、臨床応答は、ＭＴＸを用いるよりも生物学的治療を用いてより迅速に発生した。ＭＴＸ対インフリキシマブの２６週試験の予備的結果は、インフリキシマブで治療された有意により多い患者が、ＰＡＳＩ７５を２６週目にて達成したことを明示した（７７％対３１％；ｐ＜０．００１）（Ｒｅｉｃｈ  Ｋら、Ｉｎｆｌｉｘｉｍａｂ  ｉｓ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ｇｒｅａｔｅｒ  ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ  ｉｎ  ｈｅａｌｔｈ−ｒｅｌａｔｅｄ  ｑｕａｌｉｔｙ  ｏｆ  ｌｉｆｅ  ｖｅｒｓｕｓ  ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ  ｆｏｒ  ｍｏｄｅｒａｔｅ−ｔｏ−ｓｅｖｅｒｅ  ｐｌａｑｕｅ−ｔｙｐｅ  ｐｓｏｒｉａｓｉｓ−ｔｈｅ  ＲＥＳＴＯＲＥ１  ｔｒｉａｌ．Ａｂｓｔｒａｃｔ  Ｐ１１８７）。さらに、ベースラインから２６週目までのＤＬＱＩスコアのより大きい改善が、インフリキシマブを用いて、ＭＴＸを用いるよりも明らかであった（−１１．３対−９．１；ｐ＜０．００４）（Ｒｅｉｃｈ  Ｋら、Ｉｎｆｌｉｘｉｍａｂ  ｉｓ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ｇｒｅａｔｅｒ  ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ  ｉｎ  ｈｅａｌｔｈ−ｒｅｌａｔｅｄ  ｑｕａｌｉｔｙ  ｏｆ  ｌｉｆｅ  ｖｅｒｓｕｓ  ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ  ｆｏｒ  ｍｏｄｅｒａｔｅ−ｔｏ−ｓｅｖｅｒｅ  ｐｌａｑｕｅ−ｔｙｐｅ  ｐｓｏｒｉａｓｉｓ−ｔｈｅ  ＲＥＳＴＯＲＥ１  ｔｒｉａｌ．Ａｂｓｔｒａｃｔ  Ｐ１１８７）。
【０８１２】
ＭＴＸの長期間の安全性に関して、以前の１６週試験は、１５ｍｇを毎週受けた４３名の患者のうちの１２名（２８％）（Ｈｅｙｄｅｎｄａｅｌ  ＶＭら、Ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ  ｖｅｒｓｕｓ  ｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎｅ  ｉｎ  ｍｏｄｅｒａｔｅ−ｔｏ−ｓｅｖｅｒｅ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｐｌａｑｕｅ  ｐｓｏｒｉａｓｉｓ．Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ２００３；３４９：６５８−６５頁）および毎週７．５ｍｇの開始ＭＴＸ用量を受けた（これは、必要により増加され、毎週２５ｍｇまで耐容性であった。）１１０名の患者のうちの４名（４％）（Ｓａｕｒａｔ  ＪＨら、Ｅｆｆｉｃａｃｙ  ａｎｄ  ｓａｆｅｔｙ  ｒｅｓｕｌｔｓ  ｆｒｏｍ  ｔｈｅ  ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ  ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ  ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  ａｄａｌｉｍｕｍａｂ  ｖｓ．ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ  ｖｓ．ｐｌａｃｅｂｏ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｐｓｏｒｉａｓｉｓ（ＣＨＡＭＰＩＯＮ）．Ｂｒ  Ｊ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ  ２００８；１５８：５５８−６６頁）での中止を導く肝臓関連の有害な現象を報告した。５２週間のＭＴＸ治療の本研究において（用量設定計画あたり毎週５から２５ｍｇ）、ＭＴＸ群の１６名（１０％）の患者が、肝臓関連の有害な現象を経験したが、２名（１％）の患者だけが研究を中止した。これらの結果は、ＭＴＸを低用量（これは、記載されるように用量が増加させられ、耐容性がある）で開始することが、ＭＴＸの長期間の使用のために安全なストラテジーであり得ることを示唆する。
【０８１３】
ブリアキヌマブ（商標）の安全性に関して、５２週間の治療は、深刻な有害な現象の低い発生率を伴った。深刻な感染性の有害な現象の発生率は、ブリアキヌマブ（商標）を用いて１００患者−年数あたり４．１件の現象およびＭＴＸ  を用いて１００患者−年数あたり２．７件の現象であった。以前の研究は、アダリムマブまたはインフリキシマブを用いて１００患者−年数あたり１．３件の深刻な感染性の現象の割合を報告している（Ｍｅｎｔｅｒ  Ａら、Ａｄａｌｉｍｕｍａｂ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｆｏｒ  ｍｏｄｅｒａｔｅ  ｔｏ  ｓｅｖｅｒｅ  ｐｓｏｒｉａｓｉｓ：Ａ  ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｐｈａｓｅ  ＩＩＩ  ｔｒｉａｌ．Ｊ  Ａｍ  Ａｃａｄ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ  ２００８；５８：１０６−１５頁；Ｂｕｒｍｅｓｔｅｒ  ＧＲら、Ａｄａｌｉｍｕｍａｂ  ｓａｆｅｔｙ  ａｎｄ  ｍｏｒｔａｌｉｔｙ  ｒａｔｅｓ  ｆｒｏｍ  ｇｌｏｂａｌ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｔｒｉａｌｓ  ｏｆ  ｓｉｘ  ｉｍｍｕｎｅ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｄｉｓｅａｓｅｓ．Ａｎｎ  Ｒｈｅｕｍ  Ｄｉｓ  ２００９；６８：１８６３−６９頁）。ブリアキヌマブ（商標）の本研究において、深刻な心イベント（例えば心筋梗塞、脳卒中）は報告されず、これは、ブリアキヌマブ（商標）の別の試験（Ｍ０６−８９０参考）およびウステキヌマブの試験（Ｋｒｕｅｇｅｒ  ＧＧら、Ａ  ｈｕｍａｎ  ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１２／２３  ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  ａｎｔｉｂｏｄｙ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｐｓｏｒｉａｓｉｓ．Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ２００７；３５６：５８０−９２頁；Ｌｅｏｎａｒｄｉ  ＣＬら、Ｅｆｆｉｃａｃｙ  ａｎｄ  ｓａｆｅｔｙ  ｏｆ  ｕｓｔｅｋｉｎｕｍａｂ，ａ  ｈｕｍａｎ  ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１２／２３  ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  ａｎｔｉｂｏｄｙ，ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｐｓｏｒｉａｓｉｓ：７６−ｗｅｅｋ  ｒｅｓｕｌｔｓ  ｆｒｏｍ  ａ  ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ，  ｄｏｕｂｌｅ−ｂｌｉｎｄ，ｐｌａｃｅｂｏ−ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｔｒｉａｌ（ＰＨＯＥＮＩＸ１）．Ｌａｎｃｅｔ  ２００８；３７１：１６６５−７４頁；Ｐａｐｐ  ＫＡら、Ｅｆｆｉｃａｃｙ  ａｎｄ  ｓａｆｅｔｙ  ｏｆ  ｕｓｔｅｋｉｎｕｍａｂ，ａ  ｈｕｍａｎ  ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１２／２３  ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  ａｎｔｉｂｏｄｙ，ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｐｓｏｒｉａｓｉｓ：５２−ｗｅｅｋ  ｒｅｓｕｌｔｓ  ｆｒｏｍ  ａ  ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ，ｄｏｕｂｌｅ−ｂｌｉｎｄ，  ｐｌａｃｅｂｏ−ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｔｒｉａｌ（ＰＨＯＥＮＩＸ２）．Ｌａｎｃｅｔ  ２００８；３７１：１６７５−８４頁）におけるこのような現象の頻度が低いこととは対照的であった。
【０８１４】
結論
中等度から重度の尋常性乾癬の患者におけるブリアキヌマブ（商標）対ＭＴＸのこの直接比較試験において、ブリアキヌマブ（商標）は、ＭＴＸと比較して、臨床応答指標および患者が報告する健康関連の生活の質を含む全ての一次的および二次的評価項目において、治療の５２週間を通じて優れた有効性を明示した。ＭＴＸと比較した臨床的に有意な知見なしでの優れた有効性および安全性プロファイルに基づいて、これらの結果は、乾癬の治療のための治療オプションとしてのブリアキヌマブ（商標）についてのＭＴＸに対する好ましい利益−危険性の比を明示する。
【０８１５】
【表５１】
2013504598.tif 000068
【０８１６】
【表５２】
2013504598.tif 000069
【０８１７】
均等物
当業者は、定型的な実験操作のみを用いて、本明細書中に記載されている本発明の具体的な実施形態に対する多くの均等物を認識し、または確認することができる。このような均等物は、以下の特許請求の範囲によって包含されるものとする。
【図１】
2013504598.tif 000070
【図２】
2013504598.tif 000071
【図３】
2013504598.tif 000072
【図４Ａ】
2013504598.tif 000073
【図４Ｂ】
2013504598.tif 000074
【図４Ｃ】
2013504598.tif 000075
【図４Ｄ】
2013504598.tif 000076
【図５Ａ】
2013504598.tif 000077
【図５Ｂ】
2013504598.tif 000078
【図６Ａ】
2013504598.tif 000079
【図６Ｂ】
2013504598.tif 000080
【図７Ａ】
2013504598.tif 000081
【図７Ｂ】
2013504598.tif 000082
【図７Ｃ】
2013504598.tif 000083
【図７Ｄ】
2013504598.tif 000084
【図８Ａ】
2013504598.tif 000085
【図８Ｂ】
2013504598.tif 000086
【図８Ｃ】
2013504598.tif 000087
【図８Ｄ】
2013504598.tif 000088
【図９Ａ】
2013504598.tif 000089
【図９Ａ−１】
2013504598.tif 000090
【図９Ａ−２】
2013504598.tif 000091
【図９Ａ−３】
2013504598.tif 000092
【図９Ａ−４】
2013504598.tif 000093
【図９Ｂ】
2013504598.tif 000094
【図９Ｂ−１】
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【図９Ｂ−２】
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【図９Ｂ−３】
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【図９Ｂ−４】
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【図９Ｃ】
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【図９Ｃ−１】
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【図９Ｃ−２】
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【図９Ｄ】
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【図９Ｄ−１】
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【図９Ｄ−２】
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【図９Ｄ−３】
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【図９Ｄ−４】
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【図９Ｅ】
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【図９Ｅ−１】
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【図９Ｅ−２】
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【図９Ｆ】
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【図９Ｆ−１】
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【図９Ｆ−２】
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【図９Ｆ−３】
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【図９Ｇ】
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【図９Ｇ−１】
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【図９Ｇ−２】
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【図９Ｈ】
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【図９Ｈ−１】
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【図９Ｈ−２】
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【図９Ｈ−３】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４Ａ】
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【図１４Ｂ】
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【図１４Ｃ】
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【図１４Ｄ】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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【図３２】
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【図３３】
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【図３４】
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【図３５】
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【図３６】
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【図３７】
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【図３８】
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【図３９】
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【図４０】
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【図４１】
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【図４２】
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【図４３】
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【図４４】
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【図４５Ａ】
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【図４５Ｂ】
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【図４５Ｃ】
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【図４６】
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【図４７】
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【図４８Ａ】
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【図４８Ｂ】
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【図４８Ｃ】
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【図４８Ｄ】
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【図４９】
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【図５０】
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【図５１】
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【配列表】
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【国際調査報告】
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