(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）［式中、Ｅ１はＣＲ４又はＮであり；Ｘ１はＣＨＲ４、ＣＨ２ＣＨ２、ＮＲ４、ＮＲ４→Ｏ、又はＯであり；そして、他の置換基は本明細書で定義されたとおりである］で表される、スピロ環置換基を有する、新規トリアジン類（Ｇ＝Ｑ＝ＵがＮである）、ピリミジン類（Ｇ、Ｑ及びＵからの２つがＮである）、及びピリドピリミジン類（Ｇ及びＵの１つがＲ２と一緒になって環状ピリジン環を形成する）に関する。本化合物は、ホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）、哺乳動物ラパマイシン標的（ｍＴＯＲ）、ＤＮＡ−ＰＫ及びＡＴＭキナーゼを阻害し、治療剤又は診断プローブとして使用してもよい。本発明は、また、関連する病的状態を処置するための本化合物を使用する方法にも関する。
2013522286.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化３３】
2013522286.tif 000060
［式中、
Ｇは、ＣＨ又はＮであり、Ｑは、ＣＨ又はＮであり、そして、Ｕは、ＣＨ又はＮであり、但し、Ｇ、Ｑ及びＵの少なくとも２つは、Ｎであるか、又はＧ及びＵの一方は、Ｒ２と一緒になって、Ｒ３でさらに置換されている環状ピリジン環を形成し、そして、Ｇ及びＵの他方は、Ｎであり、そして、Ｑは、Ｎであり；
Ｅ１及びＥ２は、互いに独立して、ＣＲ４、Ｎ、Ｎ＋Ｒ４、又はＮ→Ｏであり；
Ｘ１及びＸ２は、互いに独立して、ＣＨＲ４、ＣＨ２ＣＨ２、ＮＲ４、ＮＲ４→Ｏ、又はＯであり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、場合により置換されているＣ３−Ｃ１２−カルボシクリル、場合により置換されているＣ６−Ｃ２０−アリール、場合により置換されているＣ２−Ｃ１９−ヘテロシクリル、場合により置換されているＣ１−Ｃ１９−ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル、場合により置換されているＣ６−Ｃ２０−アリールスルホニル、場合により置換されているアミノスルホニル、反応性基、反応性基及び／もしくはタグを有するリンカー、又は
【化３４】
2013522286.tif 000061
であり、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、場合により置換されているＣ３−Ｃ１２−カルボシクリル、場合により置換されているＣ６−Ｃ２０−アリール、場合により置換されているＣ２−Ｃ１９−ヘテロシクリル、場合により置換されているＣ１−Ｃ１９−ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル、場合により置換されているＣ６−Ｃ２０−アリールスルホニル、場合により置換されているアミノスルホニル、反応性基、又は反応性基及び／もしくはタグを有するリンカーであり；
Ｒ３は、場合により置換されているアミノ、場合により置換されているＣ６−Ｃ２０−アリール、又は場合により置換されているＣ１−Ｃ１９−ヘテロアリールであり；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アシル、Ｃ１−Ｃ６−アシルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、反応性基、又は反応性基及び／もしくはタグを有するリンカーである］
で表される化合物ならびにその互変異性体、プロドラッグ、代謝物、溶媒和物及び薬学的に許容しうる塩。
【請求項２】
Ｇが、ＣＨ又はＮであり、Ｑが、ＣＨ又はＮであり、そして、Ｕが、ＣＨ又はＮであり、但し、Ｇ、Ｑ及びＵの少なくとも２つが、Ｎであり；
Ｅ１及びＥ２が、互いに独立して、ＣＲ４、Ｎ、Ｎ＋Ｒ４、又はＮ→Ｏであり；
Ｘ１及びＸ２が、互いに独立して、ＣＨＲ４、ＣＨ２ＣＨ２、ＮＲ４、ＮＲ４→Ｏ、又はＯであり；
Ｒ１が、場合により置換されているＣ３−Ｃ１２−カルボシクリル、場合により置換されているＣ６−Ｃ２０−アリール、場合により置換されているＣ２−Ｃ１９−ヘテロシクリル、場合により置換されているＣ１−Ｃ１９−ヘテロアリール、又は
【化３５】
2013522286.tif 000062
であり、
Ｒ２が、場合により置換されているＣ６−Ｃ２０アリール、又は場合により置換されているＣ１−Ｃ２０ヘテロアリールであり；そして
Ｒ４が、水素、メチル、反応性基（アクリロイル、メタクリロイル、４−ジメチルアミノ−ブタ−２−エノイル、４−（ジメチルアミノ）−２，３−エポキシ−ブタノイル、３−アミノ−１−プロペン−１−スルホニル、３−（ジメチルアミノ）−１−プロペン−１−スルホニル、フルオロ−、クロロ−、ブロモ−もしくはヨードアセチル、クロロ−もしくはブロモメタンスルホニル、２，２−ジクロロアセチル、２，２，２−トリクロロアセチル、メチルスルホニルオキシアセチル、２−クロロプロピオニル、２，３−エポキシプロピオニル、（フェニルチオ）チオカルボニル、２−ニトロフェノキシカルボニル、４−フルオロフェノキシカルボニル及び４−（３−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−ジアジリン−３−イル）ベンズアミドより選択される）、Ｘ１、Ｘ２、Ｅ１もしくはＥ２に直接連結しているか又は反応性基に連結している１〜２０個の場合により置換されているメチレン基鎖、あるいは１つ以上のメチレン基が、酸素、カルボニルオキシ基、場合により置換されている窒素、カルボキサミド基、尿素基、硫黄、ジスルフィド基、又はそれらの組み合わせに置き換えられており、ビオチン、アビジン、ストレプトアビジン、蛍光マーカー、天然アミノ酸及び固相より選択される１つ又は２つのタグ、そして、場合により、アクリロイル、メタクリロイル、４−アミノ−ブタ−２−エノイル、４−ジメチルアミノ−ブタ−２−エノイル、４−（ジメチルアミノ）−２，３−エポキシ−ブタノイル、３−アミノ−１−プロペン−１−スルホニル、３−（ジメチルアミノ）−１−プロペン−１−スルホニル、フルオロ−、クロロ−、ブロモ−もしくはヨードアセチル、クロロ−もしくはブロモメタンスルホニル、２，２−ジクロロアセチル、２，２，２−トリクロロアセチル、メチルスルホニルオキシアセチル、２−クロロプロピオニル、２，３−エポキシプロピオニル、（フェニルチオ）チオカルボニル、２−ニトロフェノキシカルボニル及び４−フルオロフェノキシカルボニルより選択される反応性基を有する上記の鎖である、請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物ならびにその互変異性体、溶媒和物及び薬学的に許容しうる塩。
【請求項３】
Ｇが、ＣＨ又はＮであり、Ｑが、ＣＨ又はＮであり、そして、Ｕが、ＣＨ又はＮであり、但し、Ｇ、Ｑ及びＵの少なくとも２つが、Ｎであり；
Ｅ１及びＥ２が、互いに独立して、Ｎ又はＮ＋Ｒ４であり；
Ｘ１及びＸ２が、互いに独立して、ＮＲ４又はＯであり；
Ｒ１が、場合により置換されている
【化３６】
2013522286.tif 000063
（式中、Ｒ５ｘ、Ｒ５ｙ、Ｒ５ｚ及びＲ５ｐは、互いに独立して、水素、ハロゲン、シアノ、場合により置換されているＣ１-Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル又はＣ２−Ｃ６アルキニルであるか、あるいはＲ５ｘ、Ｒ５ｙ、Ｒ５ｚ及びＲ５ｐの１つ又は２つは２つのジェミナル置換基メチルであり、そして、他のものは水素であるか、あるいはＲ５ｘ及びＲ５ｙ、又はＲ５ｚ及びＲ５ｐは、一緒になって、環状の５又は６員カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリール環を形成するか、又はＲ５ｘ及びＲ５ｐは、一緒になって、架橋エチレンを形成するか、又はＲ５ｙ及びＲ５ｐは、一緒になって、架橋エチレンを形成する）であり；
Ｒ２が、１つ以上の基ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、場合によりＣ１−Ｃ６−アルキル化もしくはＣ１−Ｃ２０−アシル化されているアミノにより場合により置換されているフェニル、又はピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、オキサジアゾリル及びチアジアゾリルより選択される場合により置換されているヘテロアリールであり、ここで、考えられる置換基が、１つ以上の基ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、場合によりＣ１−Ｃ６−アルキル化もしくはＣ１−Ｃ２０−アシル化されているアミノ、ピリジル、アミノピリジル又は場合により置換されているフェニルであり；そして
Ｒ４が、水素；メチル；反応性基（アクリロイル、メタクリロイル、４−アミノ−ブタ−２−エノイル、４−ジメチルアミノ−ブタ−２−エノイル、４−（ジメチルアミノ）−２，３−エポキシ−ブタノイル、３−アミノ−１−プロペン−１−スルホニル及び３−（ジメチルアミノ）−１−プロペン−１−スルホニルより選択される）、Ｘ１、Ｘ２、Ｅ１もしくはＥ２に直接連結しているか又は反応性基に連結している１〜２０個のメチレン基鎖；オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、さらなる１〜６個のメチレン基鎖、フェニル、フェニレンもしくは天然のアミノ酸残基により置換されている上記の鎖；あるいは１つ以上のメチレン基が、酸素、カルボニルオキシ基、場合により置換されている窒素、カルボキサミド基、尿素基、硫黄、ジスルフィド基、又はそれらの組み合わせに置き換えられており、ビオチン、アビジン、ストレプトアビジン、蛍光マーカー、天然アミノ酸及び固相より選択される１つ又は２つのタグ、そして、場合により、アクリロイル、メタクリロイル、４−ジメチルアミノ−ブタ−２−エノイル及び４−（ジメチルアミノ）−２，３−エポキシ−ブタノイルより選択される１つのさらなる反応性基を有する上記の場合により置換されている鎖である、請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物ならびにその互変異性体、溶媒和物及び薬学的に許容しうる塩。
【請求項４】
式（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）：
【化３７】
2013522286.tif 000064
［式中、
Ｅ１及びＥ２は、互いに独立して、Ｎ又はＮ＋Ｒ４であり；
Ｘ１及びＸ２は、互いに独立して、ＮＲ４又はＯであり；
Ｒ１は、（Ｓ）−２−メチルモルホリノ；（Ｒ）−２−メチルモルホリノ；２−（アミノカルボニルメチル）モルホリノ；２−（ベンズアミドメチル）モルホリノ；（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリノ；（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ；（Ｒ）−３−メチルモルホリノ；（Ｓ）−３−メチルモルホリノ；（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジメチルモルホリノ；（２Ｓ，５Ｓ）−２，５−ジメチルモルホリノ；（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチルモルホリノ；（３Ｓ，５Ｓ）−３，５−ジメチルモルホリノ；オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル；オクタヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル；３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル；３−メトキシカルボニルメチル−２−メチルモルホリノ；２−（メトキシカルボニルメチル）モルホリノ；３−（メトキシカルボニルメチル）モルホリノ；２−ビニルモルホリノ；２−（メトキシカルボニルメチル）−５−メチルモルホリノ；３−（アミノメチル）モルホリノ；２−（アミノメチル）モルホリノ；２−シアノモルホリノ；２−（カルボキシメチル）モルホリノ；３−（ヒドロキシメチル）モルホリノ；２−（ヒドロキシメチル）モルホリノ；２−（アセトアミドメチル）モルホリノ；２−（ピロリジノカルボニルメチル）モルホリノ；２−（アミノカルボニル）モルホリノ；３−（アミノカルボニル）モルホリノ；３−シアノモルホリノ；２，２，６，６−テトラメチルモルホリノ；２，２，６−トリメチルモルホリノ；８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル；（１Ｓ，５Ｒ）−８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル；（１Ｒ，５Ｓ）−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル；ピペリジノ、ピペラジノ、４−メチルピペラジノ；４−（メトキシカルボニル）ピペラジノ、４−（メチルスルホニル）ピペラジノ；又は
【化３８】
2013522286.tif 000065
であり、
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ジ（ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、オキソ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ジ（ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、フェニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ２−Ｃ６−アルケニルアミノ、フェニルアミノ、ピリジルアミノ、ピリミジニルアミノ、ピロリルアミノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、メチルピペラジノ、モルホリノ、ジメチルモルホリノ；１つ以上の基ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、オキソ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、アミノカルボニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニルカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、フェニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ジ（ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ２−Ｃ６−アルケニルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルオキシカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニルアミノ、ピリジニルカルボニルアミノ、アミノピリジニルカルボニルアミノ、アミノ−トリフルオロメチル−ピリジニルカルボニルアミノ、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニルアミノ、シアノ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル又はアミノカルボニルにより場合により置換されている、フェニル又はナフチル；ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、フリル、インドリル、ベンゾイミダゾリル又はインダゾリルより選択される場合により置換されているヘテロアリール（ここで、置換基は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、アミノ又はＣ１−Ｃ８−アシルアミノより選択され、ここで、Ｃ１−Ｃ８−アシルは、カルボニル、オキシカルボニル又はアミノカルボニルに連結している、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、エポキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ２−Ｃ７−アルケニル、ピリジル又はアミノピリジル基である）；及びそれらの組み合わせであり；そして
Ｒ４は、水素、メチル、反応性基（アクリロイル、メタクリロイル、４−ジメチルアミノ−ブタ−２−エノイル、４−（ジメチルアミノ）−２，３−エポキシ−ブタノイル、３−アミノ−１−プロペン−１−スルホニル、３−（ジメチルアミノ）−１−プロペン−１−スルホニル、フルオロ−、クロロ−、ブロモ−もしくはヨードアセチル、クロロ−もしくはブロモメタンスルホニル、２，２−ジクロロアセチル、２，２，２−トリクロロアセチル、メチルスルホニルオキシアセチル、２−クロロプロピオニル、２，３−エポキシプロピオニル、（フェニルチオ）チオカルボニル、２−ニトロフェノキシカルボニル、４−フルオロフェノキシカルボニル及び４−（３−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−ジアジリン−３−イル）ベンズアミドより選択される）、Ｘ１、Ｘ２、Ｅ１もしくはＥ２に直接連結しているか又は反応性基に連結している１〜２０個の場合により置換されているメチレン基鎖、あるいは１つ以上のメチレン基が、酸素、カルボニルオキシ基、場合により置換されている窒素、カルボキサミド基、尿素基、硫黄、ジスルフィド基、又はそれらの組み合わせに置き換えられており、ビオチン、アビジン、ストレプトアビジン、蛍光マーカー、天然アミノ酸及び固相より選択される１つ又は２つのタグ、そして、場合により、アクリロイル、メタクリロイル、４−アミノ−ブタ−２−エノイル、４−ジメチルアミノ−ブタ−２−エノイル、４−（ジメチルアミノ）−２，３−エポキシ−ブタノイル、３−アミノ−１−プロペン−１−スルホニル、３−（ジメチルアミノ）−１−プロペン−１−スルホニル、フルオロ−、クロロ−、ブロモ−もしくはヨードアセチル、クロロ−もしくはブロモメタンスルホニル、２，２−ジクロロアセチル、２，２，２−トリクロロアセチル、メチルスルホニルオキシアセチル、２−クロロプロピオニル、２，３−エポキシプロピオニル、（フェニルチオ）チオカルボニル、２−ニトロフェノキシカルボニル及び４−フルオロフェノキシカルボニルより選択される反応性基を有する上記の鎖である］
で表される請求項１に記載の化合物ならびにその互変異性体、溶媒和物及び薬学的に許容しうる塩。
【請求項５】
式：
【化３９】
2013522286.tif 000066
［式中、
Ｇは、ＣＨ又はＮであり、Ｑは、ＣＨ又はＮであり、そして、Ｕは、ＣＨ又はＮであり、但し、Ｇ、Ｑ及びＵの少なくとも２つは、Ｎであるか、又はＧ及びＵの一方は、Ｒ２と一緒になって、Ｒ３でさらに置換されている環状ピリジン環を形成し、そして、Ｇ及びＵの他方は、Ｎであり、そして、Ｑは、Ｎであり；
Ｅ１及びＥ２は、互いに独立して、ＣＲ４、Ｎ、Ｎ＋Ｒ４、又はＮ→Ｏであり；
Ｘ１及びＸ２は、互いに独立して、ＣＨＲ４、ＣＨ２ＣＨ２、ＮＲ４、ＮＲ４→Ｏ、又はＯであり；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、場合により置換されているＣ３−Ｃ１２−カルボシクリル、場合により置換されているＣ６−Ｃ２０−アリール、場合により置換されているＣ２−Ｃ１９−ヘテロシクリル、場合により置換されているＣ１−Ｃ１９−ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル、場合により置換されているＣ６−Ｃ２０−アリールスルホニル、場合により置換されているアミノスルホニル、反応性基、又は反応性基及び／もしくはタグを有するリンカーであり；
Ｒ３は、場合により置換されているアミノ、場合により置換されているＣ６−Ｃ２０−アリール、又は場合により置換されているＣ１−Ｃ１９−ヘテロアリールであり；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アシル、Ｃ１−Ｃ６−アシルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、反応性基、又は反応性基及び／もしくはタグを有するリンカーである］
で表される請求項１に記載の化合物ならびにその互変異性体、プロドラッグ、代謝物、溶媒和物及び薬学的に許容しうる塩。
【請求項６】
Ｇが、ＣＨ又はＮであり、Ｑが、ＣＨ又はＮであり、そして、Ｕが、ＣＨ又はＮであり、但し、Ｇ、Ｑ及びＵの少なくとも２つが、Ｎであり；
Ｅ１及びＥ２が、互いに独立して、Ｎ又はＮ＋Ｒ４であり；
Ｘ１及びＸ２が、互いに独立して、ＮＲ４又はＯであり；
Ｒ２が、メタもしくはパラ置換フェニル又は２，４−、３，４−もしくは３，５−二置換フェニル（ここで、置換基は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、場合によりＣ１−Ｃ６−アルキル化もしくはＣ１−Ｃ２０−アシル化されているアミノより選択される）；又はピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、フリル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、オキサジアゾリル及びチアジアゾリルより選択される場合により置換されているヘテロアリール（ここで、置換基は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ジメトキシヒドロキシフェニル、ピリジル、アミノピリジル、アミノ又はＣ１−Ｃ８−アシルアミノより選択され、ここで、Ｃ１−Ｃ８−アシルは、カルボニル、オキシカルボニル又はアミノカルボニルに連結している、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、エポキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ２−Ｃ７−アルケニル、ピリジル又はアミノピリジル基である）；及びそれらの組み合わせであり；そして
Ｒ４が、水素；メチル；反応性基（アクリロイル、メタクリロイル、４−アミノ−ブタ−２−エノイル、４−ジメチルアミノ−ブタ−２−エノイル、４−（ジメチルアミノ）−２，３−エポキシ−ブタノイル、３−アミノ−１−プロペン−１−スルホニル及び３−（ジメチルアミノ）−１−プロペン−１−スルホニルより選択される）、Ｘ１、Ｘ２、Ｅ１もしくはＥ２に直接連結しているか又は反応性基に連結している１〜２０個のメチレン基鎖；オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、さらなる１〜６個のメチレン基鎖、フェニル、フェニレンもしくは天然のアミノ酸残基により置換されている上記の鎖；あるいは１つ以上のメチレン基が、酸素、カルボニルオキシ基、場合により置換されている窒素、カルボキサミド基、尿素基、硫黄、ジスルフィド基、又はそれらの組み合わせに置き換えられており、ビオチン、アビジン、ストレプトアビジン、蛍光マーカー、天然アミノ酸及び固相より選択される１つ又は２つのタグ、そして、場合により、アクリロイル、メタクリロイル、４−ジメチルアミノ−ブタ−２−エノイル及び４−（ジメチルアミノ）−２，３−エポキシ−ブタノイルより選択される１つのさらなる反応性基を有する上記の場合により置換されている鎖である、請求項５に記載の式（ＩＶ）で表される化合物ならびにその互変異性体、溶媒和物及び薬学的に許容しうる塩。
【請求項７】
式：
【化４０】
2013522286.tif 000067
［式中、
Ｇは、ＣＨ又はＮであり、Ｑは、ＣＨ又はＮであり、そして、Ｕは、ＣＨ又はＮであり、但し、Ｇ、Ｑ及びＵの少なくとも２つは、Ｎであるか、又はＧ及びＵの一方は、Ｒ２と一緒になって、Ｒ３でさらに置換されている環状ピリジン環を形成し、そして、Ｇ及びＵの他方は、Ｎであり、そして、Ｑは、Ｎであり；
Ｅ１及びＥ２は、互いに独立して、ＣＲ４、Ｎ、Ｎ＋Ｒ４、又はＮ→Ｏであり；
Ｘ１及びＸ２は、互いに独立して、ＣＨＲ４、ＣＨ２ＣＨ２、ＮＲ４、ＮＲ４→Ｏ、又はＯであり；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、場合により置換されているＣ３−Ｃ１２−カルボシクリル、場合により置換されているＣ６−Ｃ２０−アリール、場合により置換されているＣ２−Ｃ１９−ヘテロシクリル、場合により置換されているＣ１−Ｃ１９−ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル、場合により置換されているＣ６−Ｃ２０−アリールスルホニル、場合により置換されているアミノスルホニル、反応性基、又は反応性基及び／もしくはタグを有するリンカーであり；
Ｒ３は、場合により置換されているアミノ、場合により置換されているＣ６−Ｃ２０−アリール、又は場合により置換されているＣ１−Ｃ１９−ヘテロアリールであり；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アシル、Ｃ１−Ｃ６−アシルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、反応性基、又は反応性基及び／もしくはタグを有するリンカーであり；
Ｒ５ｘ、Ｒ５ｙ、Ｒ５ｚ及びＲ５ｐは、互いに独立して、水素、ハロゲン、シアノ、場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル又はＣ２−Ｃ６アルキニルであるか、あるいはＲ５ｘ、Ｒ５ｙ、Ｒ５ｚ及びＲ５ｐの１つ又は２つは２つのジェミナル置換基メチルであり、そして、他のものは水素であるか、あるいはＲ５ｘ及びＲ５ｙ、又はＲ５ｚ及びＲ５ｐは、一緒になって、環状の５又は６員カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリール環を形成するか、又はＲ５ｘ及びＲ５ｐは、一緒になって、架橋エチレンを形成するか、又はＲ５ｙ及びＲ５ｐは、一緒になって、架橋エチレンを形成する］
で表される請求項１に記載の化合物ならびにその互変異性体、プロドラッグ、代謝物、溶媒和物及び薬学的に許容しうる塩。
【請求項８】
６−アミノ−Ｎ−（３−（４−モルホリノ−６−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル）ニコチンアミド（実施例１１１）；Ｎ−（３−（４−モルホリノ−６−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル）ニコチンアミド（１２５）；（４−（４−モルホリノ−６−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル）カルバミン酸メチル（１３１）；（４−（４−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−６−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル）カルバミン酸メチル（１３２）；１−メチル−３−（４−（４−モルホリノ−６−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル）尿素（１４１）；１−（４−（４−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−６−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル）−３−メチル尿素（１４６）；１−エチル−３−（４−（４−モルホリノ−６−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル）尿素（１５１）；１−（４−（４−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−６−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル）−３−エチル尿素（１５５）；１−エチル−３−（５−（４−モルホリノ−６−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリジン−２−イル）尿素（１６０）；１−（５−（４−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−６−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリジン−２−イル）−３−エチル尿素（１６４）；１−エチル−３−（５−（４−モルホリノ−６−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリミジン−２−イル）尿素（１６９）；１−（５−（４−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−６−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリミジン−２−イル）−３−エチル尿素（１７３）；１−（４−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−カルボニル）フェニル）−３−（４−（４−モルホリノ−６−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル）尿素（１９６）；１−（４−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−カルボニル）フェニル）−３−（５−（４−モルホリノ−６−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリジン−２−イル）尿素（２００）；１−（４−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−カルボニル）フェニル）−３−（５−（４−モルホリノ−６−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリミジン−２−イル）尿素（２０４）；５−（４−モルホリノ−６−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリジン−２−アミン（２１５）；４−メチル−５−（４−モルホリノ−６−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリジン−２−アミン（２２０）；５−（４−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−６−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルピリジン−２−アミン（２２１）；５−（４−モルホリノ−６−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（２２５）；５−（４−モルホリノ−６−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）ピリミジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（２２７）；５−（６−モルホリノ−２−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）ピリミジン−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（２２８）；５−（２−モルホリノ−６−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）ピリミジン−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（２２９）；５−（４−（６−メチル−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（２３１）；５−（４−モルホリノ−６−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（２５１）；５−（４−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−６−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（２５２）；４−モルホリノ−６−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）−［２，５’−ビピリミジン］−２’−アミン（２５３）；６−モルホリノ−２−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）−［４，５’−ビピリミジン］−２’−アミン（２５４）；２−モルホリノ−６−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）−［４，５’−ビピリミジン］−２’−アミン（２５５）；５−（４−（６−メチル−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（２５７）；１−（６−（４−（２−アミノピリミジン−５−イル）−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）プロパ−２−エン−１−オン（２５９）；１−（６−（４−（２−アミノピリミジン−５−イル）−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−２−クロロエタノン（２６１）；４−メチル−５−（４−モルホリノ−６−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（２６８）；５−（４−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−６−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルピリミジン−２−アミン（２６９）；５−（４−モルホリノ−６−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン（２７３）；４−モルホリノ−６−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）−４’−（トリフルオロメチル）−［２，５’−ビピリミジン］−２’−アミン（２７６）；６−モルホリノ−２−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）−４’−（トリフルオロメチル）−［４，５’−ビピリミジン］−２’−アミン（２７７）；２−モルホリノ−６−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）−４’−（トリフルオロメチル）−［４，５’−ビピリミジン］−２’−アミン（２７８）；６−（４−（２−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン（２９９）；６−（２−（２−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−６−モルホリノピリミジン−４−イル）−２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン（３００）；６−（４−（２−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−６−モルホリノピリミジン−２−イル）−２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン（３０１）；６−（６−（２−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−２−モルホリノピリミジン−４−イル）−２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン（３０２）；４−（４−（２−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−６−（２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）モルホリン（３０３）；４−（４−（２−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−６−（６−メチル−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）モルホリン（３０４）；３−（４−（２−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−６−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（３０８）；Ｎ−（２−（６−（４−（２−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）エチル）アクリルアミド（３１２）；２−クロロ−Ｎ−（２−（６−（４−（２−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）エチル）アセトアミド（３１６）；１−（６−（４−（２−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）プロパ−２−エン−１−オン（３１７）；２−クロロ−１−（６−（４−（２−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）エタノン（３２３）；２，６−ジメトキシ−４−（１−（４−モルホリノ−６−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェノール（３４５）；４−（１−（４−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−６−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２，６−ジメトキシフェノール（３４６）；２，６−ジメトキシ−４−（５−（４−モルホリノ−６−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フラン−２−イル）フェノール（３５１）；４−（５−（４−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−６−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フラン−２−イル）−２，６−ジメトキシフェノール（３５２）；（Ｅ）−３−（（６−（４−（２−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）スルホニル）プロパ−２−エン−１−アミン（３６６）；（Ｅ）−３−（（６−（４−（２−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾー
ル−１−イル）−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）スルホニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパ−２−エン−１−アミン（３６７）；（Ｅ）−１−（６−（４−（２−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エン−１−オン（３６８）；Ｎ−（（Ｅ）−３−（（６−（４−（２−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）スルホニル）アリル）−５−（（３ａＳ，４Ｓ，６ａＲ）−２−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−イル）ペンタンアミド（３６９）；Ｎ−（（Ｅ）−４−（６−（４−（２−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−４−オキソブタ−２−エン−１−イル）−５−（（３ａＳ，４Ｓ，６ａＲ）−２−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−イル）ペンタンアミド（３７０）；（Ｅ）−３−（４−（２−（（６−（６−（４−（２−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−６−オキソヘキシル）アミノ）−２−オキソエトキシ）スチリル）−５，５−ジフルオロ−７−（チオフェン−２−イル）−５Ｈ−ジピロロ［１，２−ｃ：２’，１’−ｆ］［１，３，２］ジアザボリニン−４−イウム−５−ウイド（３７１）；（５−（４−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−２−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−メトキシフェニル）メタノール（３７２）；（５−（４−（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルモルホリノ）−２−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−メトキシフェニル）メタノール（３７４）；及び（２−メトキシ−５−（４−モルホリノ−２−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）フェニル）メタノール（３７５）からなる群より選択される化合物。
【請求項９】
（４−（４−モルホリノ−６−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル）カルバミン酸メチル（１３１）；（４−（４−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−６−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル）カルバミン酸メチル（１３２）；１−メチル−３−（４−（４−モルホリノ−６−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル）尿素（１４１）；１−（４−（４−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−６−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル）−３−メチル尿素（１４６）；５−（４−モルホリノ−６−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリジン−２−アミン（２１５）；４−メチル−５−（４−モルホリノ−６−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリジン−２−アミン（２２０）；４−モルホリノ−６−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）−［２，５’−ビピリミジン］−２’−アミン（２５３）；６−モルホリノ−２−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）−［４，５’−ビピリミジン］−２’−アミン（２５４）；２−モルホリノ−６−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）−［４，５’−ビピリミジン］−２’−アミン（２５５）；５−（４−（６−メチル−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（２５７）；１−（６−（４−（２−アミノピリミジン−５−イル）−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）プロパ−２−エン−１−オン（２５９）；１−（６−（４−（２−アミノピリミジン−５−イル）−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−２−クロロエタノン（２６１）；４−メチル−５−（４−モルホリノ−６−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（２６８）；４−（４−（２−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−６−（６−メチル−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）モルホリン（３０４）；２，６−ジメトキシ−４−（５−（４−モルホリノ−６−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フラン−２−イル）フェノール（３５１）；（Ｅ）−３−（（６−（４−（２−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）スルホニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパ−２−エン−１−アミン（３６７）；（５−（４−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−２−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−メトキシフェニル）メタノール（３７２）；（５−（４−（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルモルホリノ）−２−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−メトキシフェニル）メタノール（３７４）；及び（２−メトキシ−５−（４−モルホリノ−２−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）フェニル）メタノール（３７５）からなる群より選択される化合物。
【請求項１０】
１−エチル−３−（４−（４−モルホリノ−６−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル）尿素（１５１）；１−（４−（４−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−６−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル）−３−エチル尿素（１５５）；１−エチル−３−（５−（４−モルホリノ−６−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリジン−２−イル）尿素（１６０）；１−（５−（４−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−６−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリジン−２−イル）−３−エチル尿素（１６４）；１−エチル−３−（５−（４−モルホリノ−６−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリミジン−２−イル）尿素（１６９）；１−（５−（４−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−６−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリミジン−２−イル）−３−エチル尿素（１７３）；１−（４−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−カルボニル）フェニル）−３−（４−（４−モルホリノ−６−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル）尿素（１９６）；１−（４−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−カルボニル）フェニル）−３−（５−（４−モルホリノ−６−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリジン−２−イル）尿素（２００）；１−（４−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−カルボニル）フェニル）−３−（５−（４−モルホリノ−６−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリミジン−２−イル）尿素（２０４）；５−（４−モルホリノ−６−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（２２５）；５−（４−モルホリノ−６−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）ピリミジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（２２７）；５−（６−モルホリノ−２−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）ピリミジン−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（２２８）；５−（２−モルホリノ−６−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）ピリミジン−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（２２９）；５−（４−モルホリノ−６−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（２５１）；５−（４−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−６−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（２５２）；５−（４−モルホリノ−６−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン（２７３）；４−モルホリノ−６−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）−４’−（トリフルオロメチル）−［２，５’−ビピリミジン］−２’−アミン（２７６）；６−モルホリノ−２−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）−４’−（トリフルオロメチル）−［４，５’−ビピリミジン］−２’−アミン（２７７）；２−モルホリノ−６−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）−４’−（トリフルオロメチル）−［４，５’−ビピリミジン］−２’−アミン（２７８）；６−（４−（２−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン（２９９）；６−（２−（２−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−６−モルホリノピリミジン−４−イル）−２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン（３００）；６−（４−（２−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−６−モルホリノピリミジン−２−イル）−２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン（３０１）；６−（６−（２−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−２−モルホリノピリミジン−４−イル）−２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン（３０２）；４−（４−（２−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−６−（２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）モルホリン（３０３）；Ｎ−（２−（６−（４−（２−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）エチル）アクリルアミド（３１２）；２−クロロ−Ｎ−（２−（６−（４−（２−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）エチル）アセトアミド（３１６）；１−（６−（４−（２−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）プロパ−２−エン−１−オン（３１７）；２−クロロ−１−（６−（４−（２−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）エタノン（３２３）；４−（５−（４−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−６−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フラン−２−イル）−２，６−ジメトキシフェノール（３５２）；（Ｅ）−１−（６−（４−（２−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エン−１−オン（３６８）；及び（Ｅ）−３−（４−（２−（（６−（６−（４−（２−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−６−オキソヘキシル）アミノ）−２−オキソエトキシ）スチリル）−５，５−ジフルオロ−７−（チオフェン−２−イル）−５Ｈ−ジピロロ［１，２−ｃ：２’，１’−ｆ］［１，３，２］ジアザボリニン−４−イウム−５−ウイド（３７１）からなる群より選択される化合物。
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれか一項に記載される式（Ｉ）で表される化合物及び薬学的に許容しうる担体を含む医薬組成物。
【請求項１２】
ＰＩ３キナーゼを有効阻害量の請求項１〜１０のいずれか一項に記載される式（Ｉ）で表される化合物と接触させることを含む、ＰＩ３キナーゼ活性を阻害する方法。
【請求項１３】
ＰＩ３キナーゼ及び／又はｍＴＯＲにより調節される疾患又は障害を予防又は治療する方法であって、そのような処置を必要とする哺乳動物に、有効量の請求項１〜１０のいずれか一項に記載される式（Ｉ）で表される化合物を投与することを含む、方法。
【請求項１４】
過剰増殖性障害を予防又は治療する方法であって、そのような処置を必要とする哺乳動物に、有効量の請求項１〜１０のいずれか一項に記載される式（Ｉ）で表される化合物を単独で、又は抗過剰増殖特性を有する１つ以上の追加化合物と組み合わせて投与することを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）、哺乳動物ラパマイシン標的（ｍＴＯＲ）、ＤＮＡ−ＰＫ及びＡＴＭキナーゼを阻害する、スピロ環置換基を有する新規トリアジン類及びピリミジン類ならびにその薬学的に許容しうる塩に関する。本発明は、また、関連する病的状態を処置するための本化合物を使用する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
プロテインキナーゼは、増殖因子、サイトカイン又はケモカインを含む細胞外メディエーター又は刺激に応答して、細胞の活性化、増殖、分化、生存及び移動を制御するシグナル伝達イベントに関与している。一般的に、これらのキナーゼは、２つのグループ、即ち、チロシン残基を選択的にリン酸化するグループと、セリン及び／又はトレオニン残基を選択的にリン酸化するグループとに分類される。チロシンキナーゼには、膜貫通増殖因子受容体、例えば、上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）ならびにＳｒｃファミリーキナーゼ、Ｓｙｋファミリーキナーゼ及びＴｅｃファミリーキナーゼなどの細胞質非受容体キナーゼが含まれる。
【０００３】
不適切に高いプロテインキナーゼ活性は、癌、代謝疾患、免疫疾患及び炎症性疾患を含む多くの疾患に関与している。これは、酵素の突然変異、過剰発現又は不適切な活性化による制御機構の不全により直接的又は間接的に引き起こされうる。
【０００４】
ホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）は、ウイルス癌遺伝子に関連する脂質キナーゼとして初期に同定され［Whitman et al., Nature 315:239-242 (1985); Sugimoto et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 81:2117-2121 (1984); Macara et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 81:2728-2732 (1984)］、そして、最近２０年間、癌とＰＩ３Ｋとの関連がさらに実証された［Cully et al., Nat. Rev., Cancer 6:184-192 (2006); Wymann et al., Curr. Opin. Cell Biol. 17:141-149 (2005); Vivanco et al., Nat. Rev. Cancer 2:489-501 (2002)］。ＰＩ３Ｋは、これまでに、広範な細胞活性を調節すること、そして、増殖及び代謝制御の中心であることが認識されている。ＰＩ３Ｋ経路を標的とする遺伝子改変マウス、ならびにカウデン症候群、結節硬化症、毛細血管拡張性運動失調、Ｘ連鎖筋細管ミオパシー及びシャルコー・マリー・ツース・ニューロパシーなどのヒト遺伝性疾患の解明により、ホスホイノシチドシグナル伝達の細胞性及び全身性役割においてさらなる見識が得られた。ホスホイノシチドレベル、特に、クラスＩＰＩ３Ｋの産物、ＰｔｄＩｎｓ（３，４，５）Ｐ３のデレギュレーションは、癌、慢性炎症、アレルギー、代謝疾患、糖尿病及び心血管障害の病因に関与している。
【０００５】
ＰＩ３キナーゼ／Ａｋｔ／ＰＴＥＮ経路は抗癌剤の開発のための魅力的な標的であるが、それは、このような薬剤により、癌細胞における、増殖阻害、アポトーシス抑制の逆転及び細胞毒性薬剤に対する耐性の克服が期待されているためである。これまでに、ＰＩ３キナーゼ阻害剤が報告されている［特に、Marone et al., Biochimica et Biophysica Acta 1784:159-185 (2008)を参照されたい］。
【０００６】
抗腫瘍、抗炎症、鎮痛及び鎮痙作用に関する医薬として、１，３，５−トリアジン及びピリミジン誘導体が製造された。特に、抗腫瘍薬のトリエチレンメラミン（ＴＥＭ）の類似体として開発された、ヘキサメチルメラミン又はアルトレタミン（ＨＭＭ又はＮ２，Ｎ２，Ｎ４，Ｎ４，Ｎ６，Ｎ６−ヘキサメチル−１，３，５−トリアジン−２，４，６−トリアミン）がよく知られており、ＨＭＭは、ヒドロキシメチルペンタメチルメラミン（ＨＭＰＭＭ：ＨＭＭの代謝活性型）のプロドラッグとして作用する［Johnson et al., Cancer, 42:2157-2161 (1978)］。ＨＭＭは、卵巣及び小細胞肺癌の処置の適応の下欧州で販売されている。
【０００７】
特定のトリアジン化合物は、ＰＩ３Ｋ及び／又はｍＴＯＲ阻害活性を有し、癌細胞の増殖を阻害することが知られている［WO 02/088112、WO 2009/905138、WO 2009/143313、WO 2009/143317］。トリアジン化合物ＺＳＴＫ４７４（Zenyaku Kogyo）は、重大な毒性の兆候を示すことなく、マウスにおけるヒトの癌異種移植に対して強力な抗腫瘍活性を示す、ＰＩ３Ｋに対して高活性である、最初に経口投与されたトリアジン化合物である［Yaguchi et al., Journal of the National Cancer Institute, 98:545-556, (2006)］。ＺＳＴＫ４７４は、クラスＩホスファチジルイノシトール３−キナーゼアイソフォームのＡＴＰ競合阻害剤である［Kong et al., Cancer Sci, 98:1638-1642 (2007)］。
【０００８】
特定のピリミジン化合物は、ＰＩ３Ｋ及び／又はｍＴＯＲ阻害活性を有し、癌細胞の増殖を阻害することが知られている［WO 2006/090167、WO 2007/066103、WO 2008/032033、WO 2008/032072、WO 2007/084786、WO 2008/098058］。
【０００９】
ＰＩ３Ｋ及び／又はｍＴＯＲに対して活性なこのような化合物の抗腫瘍スペクトラムを拡張させ、且つ、抗腫瘍活性を増加させるために、本発明者らは、トリアジン、ピリミジン及びピリジン系誘導体について集中的に研究を行った。従って、本発明者らは、脂質キナーゼに対して強力な生物学的活性を示す式（Ｉ）〜（Ｖ）で表される新規複素環化合物を調製した。従来のＰＩ３Ｋ阻害剤と比較して、本発明の阻害剤は、ヘテロ原子含有スピロ環基の挿入が異なっているため、その新規分子は優れた薬理学的特性を有する。
【００１０】
発明の概要
本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
2013522286.tif 000003
［式中、
Ｇは、ＣＨ又はＮであり、Ｑは、ＣＨ又はＮであり、そして、Ｕは、ＣＨ又はＮであり、但し、Ｇ、Ｑ及びＵの少なくとも２つは、Ｎであるか、又はＧ及びＵの一方は、Ｒ２と一緒になって、Ｒ３でさらに置換されている環状ピリジン環を形成し、そして、Ｇ及びＵの他方は、Ｎであり、そして、Ｑは、Ｎであり；
Ｅ１及びＥ２は、互いに独立して、ＣＲ４又はＮであり；
Ｘ１及びＸ２は、互いに独立して、ＣＨＲ４、ＣＨ２ＣＨ２、ＮＲ４、ＮＲ４→Ｏ、又はＯであり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、場合により置換されているＣ３−Ｃ１２−カルボシクリル、場合により置換されているＣ６−Ｃ２０−アリール、場合により置換されているＣ２−Ｃ１９−ヘテロシクリル、場合により置換されているＣ１−Ｃ１９−ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル、場合により置換されているＣ６−Ｃ２０−アリールスルホニル、場合により置換されているアミノスルホニル、反応性基、反応性基及び／もしくはタグを有するリンカー、又は
【化２】
2013522286.tif 000004
であり；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、場合により置換されているＣ３−Ｃ１２−カルボシクリル、場合により置換されているＣ６−Ｃ２０−アリール、場合により置換されているＣ２−Ｃ１９−ヘテロシクリル、場合により置換されているＣ１−Ｃ１９−ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル、場合により置換されているＣ６−Ｃ２０−アリールスルホニル、場合により置換されているアミノスルホニル、反応性基、又は反応性基及び／もしくはタグを有するリンカーであり；
Ｒ３は、場合により置換されているアミノ、場合により置換されているＣ６−Ｃ２０−アリール、又は場合により置換されているＣ１−Ｃ１９−ヘテロアリールであり；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アシル、Ｃ１−Ｃ６−アシルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、反応性基、又は反応性基及び／もしくはタグを有するリンカーである］
で表される化合物ならびにその互変異性体、プロドラッグ、代謝物、溶媒和物及び薬学的に許容しうる塩に関する。
【００１１】
本発明の別の態様は、本明細書上記で定義される式（Ｉ）で表される化合物及び薬学的に許容しうる担体を含む医薬組成物を提供する。医薬組成物は、化学療法薬、抗増殖剤、抗炎症剤、免疫調節薬、向神経因子、血液障害を処置する薬剤、糖尿病を処置する薬剤、及び免疫不全疾患を処置する薬剤より選択される１つ以上の追加の治療薬をさらに含むことができる。
【００１２】
本発明の別の態様は、ＰＩ３キナーゼを有効阻害量の本明細書上記で定義される式（Ｉ）で表される化合物と接触させることを含む、ＰＩ３キナーゼ活性を阻害する方法を提供する。
【００１３】
本発明の別の態様は、ＰＩ３キナーゼ及び／又はｍＴＯＲにより調節される疾患又は障害を予防又は治療する方法であって、そのような処置を必要とする哺乳動物に、有効量の本明細書上記で定義される式（Ｉ）で表される化合物を投与することを含む方法を提供する。このような疾患、状態及び障害の例には、過剰増殖性障害（例えば、黒色腫及び他の皮膚癌を含む癌）、神経変性、心肥大、疼痛、片頭痛、神経外傷性疾患、脳卒中、糖尿病、肝腫大、心血管疾患、アルツハイマー病、嚢胞性線維症、自己免疫疾患、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、乾癬、アレルギー障害、炎症、神経障害、ホルモン関連疾患、臓器移植に伴う症状、免疫不全疾患、破壊性骨障害、過剰増殖性障害、感染性疾患、細胞死に関連する症状、トロンビン誘導性血小板凝集、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、肝疾患、Ｔ細胞活性化が関与する病的免疫状態、及びＣＮＳ障害が挙げられるが、これらに限定されない。
【００１４】
本発明の別の態様は、過剰増殖性障害を予防又は治療する方法であって、そのような処置を必要とする哺乳動物に、有効量の本明細書上記で定義される式（Ｉ）で表される化合物を、単独で又は抗過剰増殖特性を有する１つ以上の追加化合物と組み合わせて投与することを含む方法を提供する。
【００１５】
本発明の追加の態様は、哺乳動物におけるＰＩ３キナーゼ及び／又はｍＴＯＲにより調節される疾患又は状態を治療又は予防するための医薬の調製における、本発明の化合物の使用である。
【００１６】
本発明の別の態様は、本明細書上記で定義される式（Ｉ）で表される化合物、容器、場合により添付文書又は処置を指示するラベルを含むキットを含む。
【００１７】
本発明の別の態様は、本明細書上記で定義される式（Ｉ）で表される化合物を調製する方法、分離する方法及び精製する方法を含む。
【００１８】
本発明の別の態様は、本明細書上記で定義される式（Ｉ）で表される化合物の調製に有用な新規中間体を含む。
【００１９】
発明の詳細な説明
ここで、本発明の特定の実施態様について詳細に言及するが、その実施例は、付随する構造式及び化学式で例証する。本発明は、列挙する実施態様と併せて記載されるが、それらが本発明をこれらの実施態様に制限することを意図するものではないことが理解されるであろう。これに対して、本発明は、特許請求の範囲により定義される本発明の範囲内に含まれうる全ての代替、改変及び等価物を包含することが意図される。当業者であれば、本発明の実施で使用される本明細書に記載されるものと類似及び等価な多くの方法及び材料を理解するであろう。本発明は、本明細書に記載の方法及び材料に限定されるものでは決してない。
【００２０】
本明細書で使用される用語「アルキル」は、１〜１２個の炭素原子（Ｃ１−Ｃ１２）の飽和直鎖又は分岐鎖の一価の炭化水素基を指し、ここで、アルキル基は、後述する１つ以上の置換基で独立して場合により置換されていてもよい。好ましくは、アルキルは、１〜８個の炭素原子（Ｃ１−Ｃ８）、より好ましくは、１〜６個の炭素原子（Ｃ１−Ｃ６）、特に、１〜４個の炭素原子（Ｃ１−Ｃ４）を有する。アルキル基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｎ−へキシル、ｎ−へプチル、ｎ−オクチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２１】
用語「アルケニル」は、少なくとも１つの部位に不飽和、即ち、炭素−炭素ｓｐ２二重結合を有する、２〜８個の炭素原子（Ｃ２−Ｃ８）の直鎖又は分岐鎖の一価の炭化水素基を指し、ここで、アルケニル基は、本明細書に記載の１つ以上の置換基で独立して場合により置換されていてもよく、そして、「cis」及び「trans」配向、あるいは、「Ｅ」及び「Ｚ」配向を有する基を含む。好ましくは、アルケニルは、２〜６個の炭素原子（Ｃ２−Ｃ６）、特に、２〜４個の炭素原子（Ｃ２−Ｃ４）を有する。例には、ビニル、アリルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２２】
用語「アルキニル」は、少なくとも１つの部位に不飽和、即ち、炭素−炭素ｓｐ三重結合を有する、２〜８個の炭素原子（Ｃ２−Ｃ８）の直鎖又は分岐鎖の一価の炭化水素基を指し、ここで、アルキニル基は、本明細書に記載の１つ以上の置換基で独立して場合により置換されていてもよい。好ましくは、アルキニルは、２〜６個の炭素原子（Ｃ２−Ｃ６）、特に、２〜４個の炭素原子（Ｃ２−Ｃ４）を有する。例には、エチニル、プロパルギルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２３】
用語「ハロゲン」（又はハロ）は、好ましくは、クロロ又はフルオロを表すが、またブロモ又はヨードであってもよい。
【００２４】
用語「炭素環」、「カルボシクリル」、「炭素環式環」及び「シクロアルキル」は、単式環として３〜１２個の炭素原子（Ｃ３−Ｃ１２）又は二環式環として７〜１２個の炭素原子を有する一価の非芳香族の飽和又は部分不飽和環を指す。７〜１２個の原子を有する二環式炭素環は、例えば、ビシクロ［４，５］、［５，５］、［５，６］又は［６，６］系として、又はビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［３．３．１］ノナン及びビシクロ［３．２．２］ノナンなどの架橋系として配列されうる。単環式炭素環の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１−シクロペンタ−１−エニル、１−シクロペンタ−２−エニル、１−シクロペンタ−３−エニル、シクロへキシル、１−シクロヘキサ−１−エニル、１−シクロヘキサ−２−エニル、１−シクロヘキサ−３−エニル、シクロヘキサジエニル、シクロへプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル、シクロドデシルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２５】
用語「アリール」は、親芳香環系の１つの炭素原子から１つの水素原子を除去することにより誘導される、６〜２０個の炭素原子（Ｃ６−Ｃ２０）の一価の芳香族炭化水素基を意味する。いくつかのアリール基は、「Ａｒ」として例示構造で表される。アリールは、飽和、部分不飽和又は芳香族炭素環式環に縮合した芳香環を含む二環式基を含む。典型的なアリール基には、ベンゼン（フェニル）、置換ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、ビフェニル、インデニル、インダニル、１，２−ジヒドロナフタレン、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンなどから誘導される基が挙げられるが、これらに限定されない。アリール基は、本明細書に記載の１つ以上の置換基で独立して場合により置換されている。
【００２６】
用語「複素環」、「ヘテロシクリル」及び「複素環式環」は、本明細書において互換的に使用され、少なくとも１つの環原子が窒素、酸素、リン及び硫黄より選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子が炭素原子である、３〜２０個の環原子の飽和又は部分不飽和（即ち、環内に１つ以上の二重及び／又は三重結合を有する）炭素環基を指し、ここで、１つ以上の環原子は、後述する１つ以上の置換基で独立して場合により置換されている。複素環は、３〜７環員（２〜６個の炭素原子、及びＮ、Ｏ、Ｐ及びＳより選択される１〜４個のヘテロ原子）を有する単環式環、又は７〜１０環員（４〜９個の炭素原子、及びＮ、Ｏ、Ｐ及びＳより選択される１〜６個のヘテロ原子）を有する二環式環、例えば、ビシクロ［４，５］、［５，５］、［５，６］又は［６，６］系であってもよい。「ヘテロシクリル」は、また、複素環基が、飽和もしくは部分不飽和環、又は芳香族炭素環もしくは複素環式環と縮合した基を含む。複素環式環の例には、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］へキシル、３−アザビシクロ［４．１．０］へプチル、アザビシクロ［２．２．２］へキシル、３Ｈ−インドリル及びキノリジニルが挙げられるが、これらに限定されない。スピロ部分もまた、この定義の範囲内に含まれる。１つ又は２つの環炭素原子がオキソで置換されている複素環基の例は、ピリミジノニル（pyrimidinonyl）及び１，１−ジオキシ−チオモルホリニルである。本明細書の複素環基は、本明細書に記載の１つ以上の置換基で独立して場合により置換されている。
【００２７】
用語「ヘテロアリール」は、５、６又は７員環の一価の芳香族基を指し、窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される１つ以上のヘテロ原子を含有する、５〜２０個の原子の縮合環系（その少なくとも１つが芳香族性である）を含む。ヘテロアリール基の例は、ピリジニル（例えば、２−ヒドロキシピリジニルを含む）、イミダゾリル、イミダゾピリジニル、ピリミジニル（例えば、４−ヒドロキシピリミジニルを含む）、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル及びフロピリジニル（furopyridinyl）である。ヘテロアリール基は、本明細書に記載の１つ以上の置換基で独立して場合により置換されている。
【００２８】
ヘテロシクリル又はヘテロアリール基は、炭素結合型又は可能であれば窒素結合型であってもよい。非限定的な例として、炭素結合複素環又はヘテロアリールは、ピリジンの２、３、４、５又は６位、ピリダジンの３、４、５又は６位、ピリミジンの２、４、５又は６位、ピラジンの２、３、５又は６位、フラン、テトラヒドロフラン、チオフラン、チオフェン、ピロール又はテトラヒドロピロールの２、３、４又は５位、オキサゾール、イミダゾール又はチアゾールの２、４又は５位、イソオキサゾール、ピラゾール又はイソチアゾールの３、４又は５位、アジリジンの２又は３位、アゼチジンの２、３又は４位、キノリンの２、３、４、５、６、７又は８位、又はイソキノリンの１、３、４、５、６、７又は８位で結合している。
【００２９】
非限定的な例として、窒素結合複素環又はヘテロアリールは、アジリジン、アゼチジン、ピロール、ピロリジン、２−ピロリン、３−ピロリン、イミダゾール、イミダゾリジン、２−イミダゾリン、３−イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、２−ピラゾリン、３−ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドール、インドリン又は１Ｈ−インダゾールの１位、イソインドール又はイソインドリンの２位、モルホリンの４位、及びカルバゾール又はβ−カルボリンの９位で結合している。
【００３０】
本明細書で使用される用語「アシル」は、カルボニル、スルホニル、オキシカルボニル又はアミノカルボニルに連結している、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、アリール、ヘテロシクリル又はヘテロアリール基を指す。アシルは１〜２０個の炭素原子（Ｃ１−Ｃ２０）を有し、そして、上述及び後述される１つ以上の置換基で独立して場合により置換されていてもよい。好ましくは、アシルは、１〜１２個の炭素原子（Ｃ１−Ｃ１２）、より好ましくは、１〜８個の炭素原子（Ｃ１−Ｃ８）、特に、１〜６個の炭素原子（Ｃ１−Ｃ６）を有する。アシル基の例には、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、アクリロイル、メタクリロイル、２，３−エポキシプロピオニル；ヒドロキシ−、フルオロ−、クロロ−もしくはブロモ−アセチル；シクロペンタンカルボニル、シクロヘキサンカルボニル、ベンゾイル；ｐ−アミノ−、ｐ−ヒドロキシ−、ｐ−メトキシ−もしくはｐ−メチルベンゾイル；２，４−ジニトロベンゾイル、３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシベンゾイル、α−もしくはβ−ナフトイル、ピリジン−２−、３−もしくは４−イルカルボニル、２−アミノピリジン−５−イルカルボニル、２−アミノ−４−トリフルオロメチルピリジン−５−イルカルボニル、ピリミジン−２−イルカルボニル、フリルカルボニル、チエニルカルボニル、メタンスルホニル、トリフルオロメタンスルホニル、クロロ−もしくはブロモメタンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、ベンジルアミノカルボニル又はピリジルアミノカルボニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３１】
用語「反応性基」には、求電子性の反応性基及び光反応性基が挙げられるが、これらに限定されない。求電子性の反応性基は、求核剤、例えば、酵素の塩基性窒素原子、求核性ヒドロキシ基、オキシアニオン又は硫黄アニオンと反応し、そして、一般的に、炭素−酸素二重結合と、又はスルホン官能基、エポキシ官能基、又は容易に置換可能なハロゲンもしくはスルホネート官能基と共役した炭素−炭素二重結合を含む化学官能基である。求電子性の反応性基の具体例は、好ましくは、上記及び下記で定義されるような窒素原子Ｘに結合した、アクリロイル、メタクリロイル、４−アミノ−ブタ−２−エノイル、４−ジメチルアミノ−ブタ−２−エノイル、４−（ジメチルアミノ）−２，３−エポキシ−ブタノイル、３−アミノ−１−プロペン−１−スルホニル、３−（ジメチルアミノ）−１−プロペン−１−スルホニル；フルオロ−、クロロ−、ブロモ−もしくはヨードアセチル；クロロ−もしくはブロモメタンスルホニル、２，２−ジクロロアセチル、２，２，２−トリクロロアセチル、メチルスルホニルオキシアセチル、２−クロロプロピオニル、２，３−エポキシプロピオニル、（フェニルチオ）チオカルボニル、２−ニトロフェノキシカルボニル又は４−フルオロフェノキシカルボニルである。光反応性基は、光で活性化して反応性ラジカル種を生じる基である。光反応性基の具体例は、アジドベンゾイル、アジド−テトラフルオロベンゾイル、ベンゾフェノン−４−カルボニル又は４−（３−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−ジアジリン−３−イル）ベンゾイルである。
【００３２】
用語「リンカー」には、１〜２０個、好ましくは２〜６個の、場合により置換されているメチレン基鎖、又は１つ以上のメチレン基が、酸素、カルボニルオキシ基、場合により置換されている窒素、カルボキサミド基、尿素基、硫黄、ジスルフィド基もしくはそれらの組み合わせに置き換えられている上記の鎖が挙げられるが、これらに限定されない。考えられる置換基は、オキソ（カルボニル官能基を生じる）、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、三官能性リンカーを生じる１〜６個のメチレン基鎖、フェニル、三官能性リンカーを生じるフェニレン又は天然のアミノ酸残基である。特定のリンカーは、例えば、ポリメチレン基、１つ又は２つのアミド官能基を含むポリメチレン基、ポリオキシエチレン基、又は１〜６個の天然の２０個の必須アミノ酸からなる小ペプチドである。リンカーは、Ｘ１及びＸ２などの式（Ｉ）の核に直接、又は上記で定義される反応性基を介して連結していてもよい。「反応性基及び／又はタグを有するリンカー」は、リンカーのもう一方の端に反応性基又はタグを有する、Ｘ１及びＸ２などの式（Ｉ）の核に連結しているリンカー、あるいは反応性基及びタグの両方を有するか、又は２つの異なるタグを有する三官能性リンカーを意味する。あるいは、反応性基及びタグの両方を有するリンカーは、反応性基及びタグに連結している二官能性リンカーであってもよく、ここで、反応性基は、Ｘ１及びＸ２などの式（Ｉ）の核に連結している。
【００３３】
用語「タグ」には、ビオチン、アビジン、ストレプトアビジン、蛍光マーカー、天然アミノ酸、又は固相、例えば、高分子ビーズ又はプラスチックもしくはガラススライドが挙げられるが、これらに限定されない。考えられる蛍光マーカーの例は、４，４−ジフルオロ−１，３，５，７−テトラメチル−４−ボラ−３ａ，４ａ−ジアザ−ｓ−インダセン−８−プロピオン酸（BODIPY（登録商標）493/503、SE）、４，４−ジフルオロ−５，７−ジメチル−４−ボラ−３ａ，４ａ−ジアザ−ｓ−インダセン−３−プロピオン酸（BODIPY（登録商標）FL）、４，４−ジフルオロ−５，７−ジメチル−４−ボラ−３ａ，４ａ−ジアザ−ｓ−インダセン−３−プロピオン酸（BODIPY（登録商標）FL、SE）、６−（（４，４−ジフルオロ−５，７−ジメチル−４−ボラ−３ａ，４ａ−ジアザ−ｓ−インダセン−３−プロピオニル）アミノ）ヘキサン酸（BODIPY（登録商標）FL-X、SE）、４，４−ジフルオロ−５−フェニル−４−ボラ−３ａ，４ａ−ジアザ−ｓ−インダセン−３−プロピオン酸（BODIPY（登録商標）R6G、SE）、４，４−ジフルオロ−５，７−ジフェニル−４−ボラ−３ａ，４ａ−ジアザ−ｓ−インダセン−３−プロピオン酸（BODIPY（登録商標）530/550、SE）、６−（（４，４−ジフルオロ−１，３−ジメチル−５−（４−メトキシフェニル）−４−ボラ−３ａ，４ａ−ジアザ−ｓ−インダセン−２−プロピオニル）アミノ）ヘキサン酸（BODIPY（登録商標）TMR-X、SE）、４，４−ジフルオロ−５−（２−チエニル）−４−ボラ−３ａ，４ａ−ジアザ−ｓ−インダセン−３−プロピオン酸（BODIPY（登録商標）558/568、SE）、４，４−ジフルオロ−５−スチリル−４−ボラ−３ａ，４ａ−ジアザ−ｓ−インダセン−３−プロピオン酸（BODIPY（登録商標）564/570、SE）、６−（（（４−（４，４−ジフルオロ−５−（２−チエニル）−４−ボラ−３ａ，４ａ−ジアザ−ｓ−インダセン−３−イル）フェノキシ）アセチル）アミノ）ヘキサン酸（BODIPY（登録商標）TR-X、SE）、６−（（（４，４−ジフルオロ−５−（２−チエニル）−４−ボラ−３ａ，４ａ−ジアザ−ｓ−インダセン−３−イル）スチリルオキシ）アセチル）アミノヘキサン酸（BODIPY（登録商標）630/650-X、SE）、Alexa Fluor（登録商標）３５０カルボン酸、５−カルボキシローダミン６Ｇ（5-CR 6G、SE）、Rhodamine Green（商標）カルボン酸塩酸塩（5(6)-CR 110、SE）であり、これらは、通常、窒素原子Ｘ１もしくはＸ２、又はアミン官能基を含有するリンカーと反応するためにスクシンイミジルエステルとして用いられる。
【００３４】
用語「処置する（treat）」及び「処置（treatment）」は、治療的処置及び防止的（prophylactic）又は予防的（preventative）手段の両方を指し、その目的は、癌の発症又は転移などの望ましくない病的変化又は障害を予防又は遅延（減少）させることである。本発明の目的のために、有益な又は所望の臨床結果には、検出可能であるか検出不可能であるかに関わらず、症状の緩和、疾患の程度の縮小、病態の安定化（即ち、悪化させない）、疾患の進行の遅延又は延滞、病態の改善又は緩和、及び部分的又は全体的な寛解が挙げられるが、これらに限定されない。「処置」は、また、処置を受けない場合に予測される生存期間と比較して生存期間が延長されることを意味することができる。処置を必要とするものには、既にその状態又は障害を有するもの、ならびにその状態又は障害を有する傾向があるもの、又はその状態又は障害が予防されるべきであるものが含まれる。
【００３５】
語句「治療有効量」は、（ｉ）特定の疾患、状態又は障害を治療又は予防、（ｉｉ）特定の疾患、状態又は障害の１つ以上の症状を軽減、改善又は除去、あるいは（ｉｉｉ）本明細書に記載の特定の疾患、状態又は障害の１つ以上の症状の発症を予防又は遅延させる本発明の化合物の量を意味する。癌の場合では、治療有効量の薬物は、癌細胞の数を減少；腫瘍のサイズを減少；癌細胞の末梢器官への浸潤を抑制（即ち、ある程度遅延、好ましくは、停止）；腫瘍転移を抑制（即ち、ある程度遅延、好ましくは、停止）；腫瘍増殖をある程度抑制；及び／又は癌に関連する１つ以上の症状をある程度緩和することができる。薬物が生存する癌細胞の増殖を抑制及び／又は死滅させることができる範囲では、それは細胞増殖抑制性及び／又は細胞毒性である可能性がある。癌の治療のために、例えば、疾患の進行時間（ＴＴＰ）を評価及び／又は反応速度（ＲＲ）を決定することにより有効性を測定することができる。
【００３６】
用語「癌（cancer）」及び「癌性（cancerous）」は、典型的には、未制御の細胞増殖を特徴とする哺乳動物の生理学的条件を指すか又は説明する。「腫瘍」は、１つ以上の癌化細胞を含む。癌の例には、癌腫、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫及び白血病又はリンパ性悪性疾患が挙げられるが、これらに限定されない。そのような癌のさらなる具体例には、扁平上皮細胞癌（例えば、上皮扁平上皮細胞癌）、小細胞肺癌、非小細胞肺癌（「ＮＳＣＬＣ」）、肺腺癌及び肺の扁平上皮癌などの肺癌、腹膜癌、肝細胞癌、消化管癌などの胃部癌又は胃癌、膵臓癌、グリア芽腫、子宮頸癌、卵巣癌、肝臓癌、膀胱癌、肝細胞癌（hepatome）、乳癌、結腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、子宮内膜又は子宮癌、唾液腺癌、腎臓癌又は腎癌、前立腺癌、外陰癌、甲状腺癌、肝癌、肛門癌、陰茎癌及び頭頸部癌が挙げられる。
【００３７】
本願で使用される用語「プロドラッグ」は、親化合物又は薬物と比較して細胞に対する細胞毒性が低い可能性があり、酵素的又は加水分解によりさらに活性な親形態に活性化又は変換することができる本発明の化合物の前駆体又は誘導体を指す。本発明のプロドラッグには、リン酸含有プロドラッグ、チオリン酸含有プロドラッグ、硫酸含有プロドラッグ、ペプチド含有プロドラッグ、Ｄ−アミノ酸修飾プロドラッグ、グリコシル化プロドラッグ、β−ラクタム含有プロドラッグ、場合により置換されているフェノキシアセトアミド含有プロドラッグ、及び場合により置換されているフェニルアセトアミド含有プロドラッグが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３８】
「化学療法薬」は、癌の処置に有用な化合物である。公知の化学療法薬の例には、トラスツズマブ、ペルツズマブ、エルロチニブ、ボルテゾミブ、フルベストラント、スニチニブ、レトロゾール、メシル酸イマチニブ、フィナスネート、オキサリプラチン、５−フルオロウラシル、ロイコボリン、ラパマイシン、ラパチニブ、ロナファルニブ、ソラフェニブ、ゲフィチニブ、ＡＧ１４７８、チオテパ、シクロホスファミドなどのアルキル化剤；ブスルファン、インプロスルファン及びピポスルファンなどのスルホン酸アルキル類；ベンゾドーパ、カルボコン、メツレドーパ及びウレドーパなどのアジリジン類；アルトレートアミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスホラミド及びトリメチロメラミンを含むエチレンイミン類及びメラミン類；アセトゲニン類；カンプトセシン（合成類似体トポテカンを含む）；ブリオスタチン；カリスタチン；ＣＣ−１０６５（合成類似体アドゼレシン、カルゼレシン及びビゼレシンを含む）；クリプトフィシン類；ドラスタチン；デュオカルマイシン（合成類似体ＫＷ−２１８９及びＣＢ１−ＴＭ１を含む）；エロイテロビン；パンクラチスタチン；サルコジクチイン；スポンギスタチン；クロランブシル、クロロナファジン、クロロホスファミド、エストラムスチン、イソフラミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシドヒドロ塩酸塩、メルファラン、ノブエンビキン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロフォスファミド、ウラシルマスタードなどのナイトロジェンマスタード；カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン及びラニムヌスチンなどのニトロソ尿素；エンジイン抗生物質などの抗生物質（例えば、カリケアマイシン、特に、カリケアマイシンガンマ１及びカリケアマイシンオメガ１；ジネマイシンＡなどのジネマイシン；クロドロネートなどのビスホスホネート；エスペラマイシン；ならびにネオカルチノスタチン発色団及び関連する色素タンパク質であるエンジイン抗生物質発色団）、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、オースラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン、カルミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６−ジアゾール−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、ドキソルビシン、モルホリノ−ドキソルビシン、シアノモルホリノ−ドキソルビシン、２−ピロリノ−ドキソルビシン及びデオキシドキソルビシン、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシンＣなどのマイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポルフィロマイシン、ピューロマイシン、クエラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン；メトトレキサート及び５−フルオロウラシルなどの代謝拮抗剤；デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサートなどの葉酸類似体；フルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニンなどのプリン類似体；アンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジンなどのピリミジン類似体；カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトンなどのアンドロゲン；アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタンなどの抗副腎剤；フロリン酸などの葉酸補給剤；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；エニルウラシル；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトラキセート；デホファミン；デメコルシン；ジアジクォン；エフロルニチン；酢酸エリプチニウム；エポチロン；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシ尿素；レンチナン；ロニダイニン；メイタンシン及びアンサミトシンなどのメイタンシノイド；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダンモール；ニトラエリン；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ロソキサントロン；ポドフィリン酸；２−エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ多糖類複合体；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジクォン；トリコテセン；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン；アラビノシド；タキソイド類、例えば、パクリタキセル、パクリタキセルのアルブミン加工ナノ粒子製剤、及びドセタキセル、ドキセタキセル；クロラムブシル；ゲムシタビン；６−チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；シスプラチン及びカルボプラチンなどの白金類似体；ビンブラスチン；エトポシド；イホスファミド；ミトキサントロン；ビンクリスチン；ビノレルビン；ノバントロン；テニポシド；エダトレキサート；ダウノマイシン；アミノプテリン；カペシタビン；イバンドロネート；ＣＰ−１１；トポイソメラーゼ阻害剤RFS 2000；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；レチノイン酸などのレチノイド；ならびに上記のいずれかの薬学的に許容しうる塩；酸及び誘導体が挙げられる。
【００３９】
また、「化学療法薬」の定義には、（ｉ）腫瘍へのホルモン作用を調節又は抑制するように作用する抗ホルモン剤、例えば、タモキシフェン、クエン酸タモキシフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン及びクエン酸トレミファインを含む抗エストロゲン剤及び選択的受容体調節剤（ＳＥＲＭ）など；（ｉｉ）副腎においてエストロゲン産生を調節する酵素アロマターゼを阻害するアロマターゼ阻害剤、例えば、４（５）−イミダゾール、酢酸メゲストロール；エキセメスタン；フォルメスタン、ファドラゾール、ボロゾール、レトロゾール及びアナストロゾールなど；（ｉｉｉ）フルタミド、ニルタミドなどの抗アンドロゲン剤；（ｉｖ）プロテインキナーゼ阻害剤；（ｖ）脂質キナーゼ阻害剤；（ｖｉ）アンチセンスオリゴヌクレオチド、特に、異常な細胞増殖に関与しているシグナル伝達経路の遺伝子、例えば、ＰＫＣ−α、Ｒａｆｌ及びＨ−Ｒａｓの発現を阻害するもの；（ｖｉｉ）ＶＥＧＦ発現阻害剤及びＨＥＲ２発現阻害剤などのリボザイム；（ｖｉｉｉ）遺伝子治療ワクチンなどのワクチン、例えば、ＨＬＡ−Ｂ７及びβ２ミクログロブリンをコードするＤＮＡ配列、又はインターロイキン−２、アルデスロイキン（ｒＩＬ−２）をコードするＤＮＡ配列を含有するプラスミド／脂質複合体；ルロトテカン（lurtotecane）又はアバレリクスなどのトポイソメラーゼ１阻害剤；（ｉｘ）ベバシズマブなどの血管形成阻害剤；ならびに（ｘ）上記のいずれかの薬学的に許容しうる塩、酸及び誘導体が含まれる。
【００４０】
「代謝物」は、特定の化合物又はその塩の体内の代謝を介して生産される産物である。化合物の代謝物は当技術分野で公知のルーチン技術を用いて同定することができ、その活性は、本明細書に記載されるような試験を用いて決定することができる。そのような産物は、例えば、投与した化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド化、エステル化、エステル分解、グリコシル化、酵素的開裂、及びそれらの組み合わせから生じるうる。特定の代謝物は、ヒドロキシル化化合物及びグルクロニドである。従って、本発明には、本発明の化合物を、その代謝産物が得られるのに十分な期間、哺乳動物と接触させることを含むプロセスにより生成する化合物を含む、本発明の化合物の代謝物が含まれる。
【００４１】
「リポソーム」は、様々な形態の脂質、リン脂質及び／又は界面活性剤からなる小さなベシクル化合物であり、哺乳動物に薬物（本明細書に開示のＰＩ３Ｋ及びｍＴＯＲキナーゼ阻害剤、場合により、化学療法薬など）を送達するのに有用である。リポソームの成分は、通常、生体膜の脂質配置と同様の二重層形成で配置されている。
【００４２】
用語「添付文書」は、市販の治療薬の包装に通常入っている、治療薬の使用に関する適応症、用法、用量、投与法、禁忌及び／又は注意についての情報を含む指示書を指すために使用される。
【００４３】
用語「キラル」は、その鏡像と同一でない特性を有する分子を指し、一方で、用語「アキラル」は、その鏡像と重なり合う分子を指す。
【００４４】
用語「立体異性体」は、同一の化学組成を有するが、その原子又は基の空間配置が異なる化合物を指す。
【００４５】
「ジアステレオマー」は、２個以上のキラル中心を有する立体異性体を指す。ジアステレオマーは互いに鏡像ではなく、これらは異なる物性、例えば、融点、沸点、スペクトル特性及び反応性を有する。ジアステレオマーの混合物は、結晶化によるか又は電気泳動及びクロマトグラフィーなどの高分解能分析手順を用いて分離することができる。
【００４６】
「エナンチオマー」は、互いに重なり合わない鏡像である化合物の２つの立体異性体を指す。
【００４７】
本明細書で使用される立体化学の定義及び規則は、一般的に、S. P. Parker, Ed., McRaw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York；及びEliel, E. and Wilen, S., "Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994に従う。本発明の化合物は、不斉又はキラル中心を含有することができ、従って、異なる立体異性体形態で存在することができる。ジアステレオマー、エナンチオマー及びアトロプ異性体、ならびにそれらの混合物、例えばラセミ混合物などを非限定的に含む、本発明の化合物の全ての立体異性体形態が本発明の一部を形成することが意図される。多くの有機化合物は光学活性な形態で存在し、即ち、平面偏光面を回転させる能力を有する。光学活性な化合物を記載する際に、接頭文字のＤ及びＬ、又はＲ及びＳが、そのキラル中心の周囲の分子の絶対配置を記述するために使用される。接頭文字ｄ及びｌ又は（＋）及び（−）は、化合物による平面偏光面の回転の符号を指すために用いられ、（−）又はｌは、その化合物が左旋性であることを意味する。接頭文字（＋）又はｄが付けられた化合物は右旋性である。所与の化学構造に関して、これらの立体異性体は、これらが互いに鏡像であること以外は同一である。特定の立体異性体は、また、エナンチオマーと呼ばれてもよく、そして、そのような異性体の混合物は、しばしばエナンチオマー混合物と呼ばれる。エナンチオマーの５０：５０混合物は、ラセミ混合物又はラセミ体と呼ばれる。
【００４８】
用語「互変異性体」又は「互変異性体形態」は、低いエネルギー障壁によって相互転換可能な異なるエネルギーの構造異性体を指す。例えば、プロトン互変異性体には、ケト−エノール及びイミン−エナミン異性化などのプロトンの移動による相互変換が含まれる。
【００４９】
本明細書で使用される語句「薬学的に許容しうる塩」は、本発明の化合物の薬学的に許容しうる有機又は無機塩を指す。塩の例には、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩（gentisinate）、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、サッカリン酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩及びパモ酸塩が挙げられるが、これらに限定されない。薬学的に許容しうる塩は、酢酸イオン、コハク酸イオン又は他の対イオンなどの別の分子の包含を含んでもよい。対イオンは、親化合物の電荷を安定させる任意の有機又は無機部分であってもよい。さらに、薬学的に許容しうる塩は、その構造内に複数の荷電原子を有していてもよい。複数の荷電原子が薬学的に許容しうる塩の一部である場合、複数の対イオンを有することができる。ここで、薬学的に許容しうる塩は、１つ以上の荷電原子及び／又は１つ以上の対イオンを有することができる。
【００５０】
本発明の化合物が塩基である場合、所望の薬学的に許容しうる塩は、当技術分野で利用可能な任意の適切な方法、例えば、遊離塩基を、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、メタンスルホン酸、リン酸などの無機酸で、又は酢酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、ピラノシジル酸（pyranosidyl acid）、例えば、グルクロン酸又はガラクツロン酸、α−ヒドロキシ酸、例えば、クエン酸又は酒石酸、アミノ酸、例えば、アスパラギン酸又はグルタミン酸、芳香族酸、例えば、安息香酸又はケイ皮酸、スルホン酸、例えば、ｐ−トルエンスルホン酸又はエタンスルホン酸などの有機酸で処理することにより調製することができる。
【００５１】
本発明の化合物が酸である場合、所望の薬学的に許容しうる塩は、任意の適切な方法、例えば、遊離酸を、アミン、アルカリ金属水酸化物又はアルカリ土類金属水酸化物などの無機又は有機塩基で処理することにより調製することができる。適切な塩の実例には、アミノ酸、例えば、グリシン及びアルギニン、アンモニア、第一級、第二級及び第三級アミンならびに環状アミン、例えば、ピペリジン、モルホリン及びピペラジンから誘導される有機塩、ならびにナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウム及びリチウムから誘導される無機塩が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５２】
語句「薬学的に許容しうる」は、物質又は組成物が、製剤を構成する他の成分及び／又はそれにより処置される哺乳動物と化学的及び／又は毒性学的に適合する必要があることを指す。
【００５３】
「溶媒和物」は、１つ以上の溶媒分子と本発明の化合物との会合体又は複合体を指す。溶媒和物を形成する溶媒の例には、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸及びエタノールアミンが挙げられるが、これらに限定されない。用語「水和物」は、溶媒分子が水である複合体を指す。
【００５４】
用語「保護基」は、化合物の他の官能基を反応させている間に特定の官能基をブロック又は保護するために通常用いられる置換基を指す。例えば、「アミノ保護基」は、化合物のアミノ官能基をブロック又は保護するアミノ基に結合している置換基である。適切なアミノ保護基には、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル及び９−フルオレニルメチレンオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）が挙げられる。保護基及びその使用の一般的な説明については、T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991を参照されたい。
【００５５】
用語「哺乳動物」には、ヒト、マウス、ラット、モルモット、ブタ、サル、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ及びヒツジが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５６】
本発明は、治療薬及び新規診断プローブとして有用なトリアジン及びピリミジン化合物ならびにその医薬製剤を提供する。さらに、これらの化合物は、プロテインキナーゼ及び脂質キナーゼにより調節される疾患、状態及び／又は障害の処置に有用である可能性がある。
【００５７】
さらに具体的には、本発明は、式（Ｉ）：
【化３】
2013522286.tif 000005
［式中、
Ｇは、ＣＨ又はＮであり、Ｑは、ＣＨ又はＮであり、そして、Ｕは、ＣＨ又はＮであり、但し、Ｇ、Ｑ及びＵの少なくとも２つは、Ｎであるか、又はＧ及びＵの一方は、Ｒ２と一緒になって、Ｒ３でさらに置換されている環状ピリジン環を形成し、そして、Ｇ及びＵの他方は、Ｎであり、そして、Ｑは、Ｎであり；
Ｅ１及びＥ２は、互いに独立して、ＣＲ４又はＮであり；
Ｘ１及びＸ２は、互いに独立して、ＣＨＲ４、ＣＨ２ＣＨ２、ＮＲ４、ＮＲ４→Ｏ、又はＯであり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、場合により置換されているＣ３−Ｃ１２−カルボシクリル、場合により置換されているＣ６−Ｃ２０−アリール、場合により置換されているＣ２−Ｃ１９−ヘテロシクリル、場合により置換されているＣ１−Ｃ１９−ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル、場合により置換されているＣ６−Ｃ２０−アリールスルホニル、場合により置換されているアミノスルホニル、反応性基、反応性基及び／もしくはタグを有するリンカー、又は
【化４】
2013522286.tif 000006
であり；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、場合により置換されているＣ３−Ｃ１２−カルボシクリル、場合により置換されているＣ６−Ｃ２０−アリール、場合により置換されているＣ２−Ｃ１９−ヘテロシクリル、場合により置換されているＣ１−Ｃ１９−ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル、場合により置換されているＣ６−Ｃ２０−アリールスルホニル、場合により置換されているアミノスルホニル、反応性基、又は反応性基及び／もしくはタグを有するリンカーであり；
Ｒ３は、場合により置換されているアミノ、場合により置換されているＣ６−Ｃ２０−アリール、又は場合により置換されているＣ１−Ｃ１９−ヘテロアリールであり；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アシル、Ｃ１−Ｃ６−アシルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、反応性基、又は反応性基及び／もしくはタグを有するリンカーである］
で表される化合物ならびにその互変異性体、プロドラッグ、代謝物、溶媒和物及び薬学的に許容しうる塩に関する。
【００５８】
式（Ｉ）において、Ｇ及びＵの１つが、Ｒ２と一緒になって、Ｒ３でさらに置換されている環状ピリジン環を形成する場合、得られる化合物は、好ましくは、下記の構造（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）：
【化５】
2013522286.tif 000007
を有する。しかしながら、置換基Ｒ３は、環状ピリジンの窒素原子に対してメタ又はパラ位に位置してもよく、式（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）に示されるように好ましいオルト位に位置しないこともある。
【００５９】
場合により置換されているＣ３−Ｃ１２−カルボシクリルの意味を有するＲ１及びＲ２において、考えられる置換基は、１つ以上の基のハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、例えば、メチル又はエチル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、例えば、ジフルオロメチル又はトリフルオロメチル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、例えば、ヒドロキシメチル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、例えば、メトキシエチル、オキソ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、例えば、ホルミル又は３−オキソブチル、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、例えば、カルボキシメチル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、例えば、メトキシ−又はエトキシカルボニルメチル、場合によりＣ１−Ｃ６−アルキル化されているアミノカルボニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、例えば、アミノカルボニルメチル又はジメチルアミノカルボニルメチル、場合によりＣ１−Ｃ６−アルキル化もしくはＣ１−Ｃ６−アシル化されているアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、例えば、アミノメチル、アミノエチル、ジメチルアミノエチル、ヒドロキシエチルアミノエチル、ジ（ヒドロキシエチル）アミノエチル、アセチルアミノメチル、又はアクリロイルアミノメチル；フェニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、例えば、ベンジル又はフェネチル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、例えば、ビニル又はアリル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、例えば、アセチレニル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、例えば、メトキシ又はエトキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、例えば、メトキシエトキシ、オキソ、場合によりＣ１−Ｃ６−アルキル化もしくはＣ１−Ｃ２０−アシル化されているアミノ、例えば、アミノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、ジ（ヒドロキシエチル）アミノ、アセチルアミノ、アクリロイルアミノ、メタクリロイルアミノ、２，３−エポキシプロピオニルアミノ、フルオロ−、クロロ−もしくはブロモ−アセチルアミノ、メトキシカルボニルアミノ、メチルアミノカルボニルアミノ、ピリジン−３−イルカルボニルアミノ、２−アミノピリジン−５−イルカルボニルアミノ、２−アミノ−４−トリフルオロメチルピリジン−５−イルカルボニルアミノ、２−アミノピリジン−５−イルアミノカルボニルアミノ、２−アミノピリミジン−５−イルカルボニルアミノ、トリフルオロメチルスルホニルアミノ、又はクロロ−もしくはブロモメチルスルホニルアミノ；シアノ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、例えば、メトキシカルボニル、アミノカルボニル、又は場合によりヒドロキシもしくはＣ１−Ｃ６−アルコキシ基を有するフェニル、例えば、フェニル、ヒドロキシフェニル、ジ−もしくはトリヒドロキシフェニル、又はヒドロキシジメトキシフェニルである。
【００６０】
場合により置換されているＣ６−Ｃ２０アリールの意味を有するＲ１、Ｒ２及びＲ３において、考えられる置換基は、場合により置換されているＣ３−Ｃ１２−カルボシクリル（オキソを除外する）の置換基として上記で列挙したもの、及びさらなる１つ以上の基ニトロ、Ｃ３−Ｃ１２−カルボシクリル、場合により１つ以上のＣ１−Ｃ６−アルキル置換基を有するＣ２−Ｃ６−ヘテロシクリル、場合により１つ以上のＣ１−Ｃ６−アルキルを有するＣ１−Ｃ１９−ヘテロアリール、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル化アミノもしくはＣ１−Ｃ６−アシル化アミノ置換基、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル、例えば、メチルスルホニル又はエチルスルホニル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル、例えば、トリフルオロメチルスルホニル、場合によりアルキル化されているアミノスルホニル、例えば、アミノスルホニル、メチルアミノスルホニル、ジメチルアミノスルホニル、ヒドロキシエチルアミノスルホニル又はフェニルスルホニルである。
【００６１】
場合により置換されているＣ２−Ｃ１９−ヘテロシクリルの意味を有するＲ１及びＲ２において、考えられる置換基は、場合により置換されているＣ３−Ｃ１２−カルボシクリルの置換基として上記で列挙したものである。
【００６２】
場合により置換されているＣ１−Ｃ１９−ヘテロアリールの意味を有するＲ１、Ｒ２及びＲ３において、考えられる置換基は、場合により置換されているＣ６−Ｃ２０アリールの置換基として上記で列挙したものである。
【００６３】
場合により置換されているＣ６−Ｃ２０−アリールスルホニルの意味を有するＲ１及びＲ２において、考えられる置換基は、場合により置換されているＣ６−Ｃ２０アリールの置換基として上記で列挙したものである。
【００６４】
場合により置換されているアミノスルホニルの意味を有するＲ１及びＲ２において、考えられる置換基は、１つ又は２つの基Ｃ１−Ｃ６−アルキル、例えば、メチル又はエチル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、例えば、ヒドロキシエチル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、例えば、メトキシエチル、オキソ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、例えば、３−オキソブチル、場合によりアルキル化もしくはアシル化されているアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、例えば、アミノエチル、ジメチルアミノエチル、ヒドロキシエチルアミノエチル、ジ（ヒドロキシエチル）アミノエチル又はアセチルアミノエチル、フェニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、例えば、ベンジル又はフェネチル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、例えば、アリル、１つの基フェニル、又は場合によりアルキル化されているヘテロシクリルスルホニル、例えば、ピロリジノスルホニル、ピペリジノスルホニル、ピペラジノスルホニル、メチルピペラジノスルホニル又はモルホリノスルホニルを生じる環形成二官能性置換基である。
【００６５】
場合により置換されているアミノの意味を有するＲ３において、考えられる置換基は、１つ又は２つの基Ｃ１−Ｃ６−アルキル、例えば、メチル又はエチル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、例えば、ヒドロキシエチル又は２，３−ジヒドロキシプロピル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、例えば、メトキシエチル、エトキシエチル又は２，３−ジメトキシプロピル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、例えば、エトキシエトキシエチル、オキソ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、例えば、３−オキソブチル、場合によりアルキル化もしくはアシル化されているアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、例えば、アミノエチル、ジメチルアミノエチル、ヒドロキシエチルアミノエチル、ジ（ヒドロキシエチル）アミノエチル又はアセチルアミノエチル、フェニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、例えば、ベンジル又はフェネチル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、例えば、アリル、１つの基フェニル、１つの基Ｃ１−Ｃ１９−ヘテロアリール、例えば、２−、３−もしくは４−ピリジル、２−もしくは４−ピリミジニル又は２−もしくは３−ピロリル、又は場合によりアルキル化されているヘテロシクリル、例えば、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、メチルピペラジノ、モルホリノ又はジメチルモルホリノを生じる環形成二官能性置換基である。
【００６６】
好ましくは、Ｇ、Ｑ及びＵは、Ｎであるか、又はＧ及びＵの一方は、Ｒ２と一緒になって、式（ＩＩ）又は式（ＩＩＩ）のＲ３でさらに置換されている環状ピリジン環を形成し、そして、Ｇ及びＵの他方は、Ｎであり、そして、Ｑは、Ｎである。最も好ましくは、Ｇ、Ｑ及びＵは、Ｎである。
【００６７】
好ましくは、Ｅ１及びＥ２は、Ｎである。
【００６８】
好ましくは、Ｘ１及びＸ２は、互いに独立して、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＮＲ４、ＮＲ４→Ｏ、又はＯであり；より好ましくは、ＮＲ４又はＯであり、最も好ましくは、Ｏである；
【００６９】
好ましくは、Ｒ１は、場合により置換されているＣ３−Ｃ１２−カルボシクリル、場合により置換されているＣ６−Ｃ２０−アリール、場合により置換されているＣ２−Ｃ１９−ヘテロシクリル、場合により置換されているＣ１−Ｃ１９−ヘテロアリール、又は
【化６】
2013522286.tif 000008
である。
【００７０】
より好ましくは、Ｒ１は、場合により置換されている
【化７】
2013522286.tif 000009
［式中、Ｒ５ｘ、Ｒ５ｙ、Ｒ５ｚ及びＲ５ｐは、互いに独立して、水素、ハロゲン、シアノ、場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル又はＣ２−Ｃ６アルキニルであるか、あるいはＲ５ｘ、Ｒ５ｙ、Ｒ５ｚ及びＲ５ｐの１つ又は２つは２つのジェミナル置換基メチルであり、そして、他のものは水素であるか、あるいはＲ５ｘ及びＲ５ｙ、又はＲ５ｚ及びＲ５ｐは、一緒になって、環状の５又は６員カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリール環を形成するか、又はＲ５ｘ及びＲ５ｐは、一緒になって、架橋エチレンを形成するか、又はＲ５ｙ及びＲ５ｐは、一緒になって、架橋エチレンを形成し、そして、Ｅ２及びＸ２は、指定の意味を有する］
である。
【００７１】
最も好ましくは、Ｒ１は、（Ｓ）−２−メチルモルホリノ；（Ｒ）−２−メチルモルホリノ；２−（アミノカルボニルメチル）モルホリノ；２−（ベンズアミドメチル）モルホリノ；（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリノ；（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ；（Ｒ）−３−メチルモルホリノ；（Ｓ）−３−メチルモルホリノ；（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジメチルモルホリノ；（２Ｓ，５Ｓ）−２，５−ジメチルモルホリノ；（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチルモルホリノ；（３Ｓ，５Ｓ）−３，５−ジメチルモルホリノ；オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル；オクタヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル；３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル；３−メトキシカルボニルメチル−２−メチルモルホリノ；２−（メトキシカルボニルメチル）モルホリノ；３−（メトキシカルボニルメチル）モルホリノ；２−ビニルモルホリノ；２−（メトキシカルボニルメチル）−５−メチルモルホリノ；３−（アミノメチル）モルホリノ；２−（アミノメチル）モルホリノ；２−シアノモルホリノ；２−（カルボキシメチル）モルホリノ；３−（ヒドロキシメチル）モルホリノ；２−（ヒドロキシメチル）モルホリノ；２−（アセトアミドメチル）モルホリノ；２−（ピロリジノカルボニルメチル）モルホリノ；２−（アミノカルボニル）モルホリノ；３−（アミノカルボニル）モルホリノ；３−シアノモルホリノ；２，２，６，６−テトラメチルモルホリノ；２，２，６−トリメチルモルホリノ；８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル；（１Ｓ，５Ｒ）−８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル；又は（１Ｒ，５Ｓ）−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イルである。
【００７２】
同様に、好ましいのは、Ｒ１が、ピペリジノ、ピペラジノ、４−メチルピペラジノ；４−（メトキシカルボニル）ピペラジノ又は４−（メチルスルホニル）ピペラジノである化合物である。
【００７３】
さらにより好ましいのは、Ｒ１が、（Ｓ）−２−メチルモルホリノ；（Ｒ）−２−メチルモルホリノ；（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリノ；（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ；（Ｒ）−３−メチルモルホリノ；（Ｓ）−３−メチルモルホリノ；（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジメチルモルホリノ；（２Ｓ，５Ｓ）−２，５−ジメチルモルホリノ；（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチルモルホリノ；（３Ｓ，５Ｓ）−３，５−ジメチルモルホリノ；オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル；２，２，６，６−テトラメチルモルホリノ；２，２，６−トリメチルモルホリノ；８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル；（１Ｓ，５Ｒ）−８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル；又は（１Ｒ，５Ｓ）−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イルである化合物である。
【００７４】
同様に、好ましいのは、Ｒ１が、４−メチルピペラジノ；４−（メトキシカルボニル）ピペラジノ又は４−（メチルスルホニル）ピペラジノである化合物である。
【００７５】
同様に、好ましいのは、Ｒ１が、
【化８】
2013522286.tif 000010
であり、そして、Ｅ２が、Ｎであり、そして、Ｘ２が、Ｏである化合物である。
【００７６】
好ましくは、Ｒ２は、場合により置換されているＣ６−Ｃ２０アリール、又は場合により置換されているＣ１−Ｃ２０ヘテロアリールである。好ましいＲ２において、場合により置換されているＣ６−Ｃ２０アリールは、好ましくは、場合により置換されているフェニルである。フェニルについて考えられる置換基は、Ｃ６−Ｃ２０アリールについて上記で列挙したものであり、好ましくは、１つ以上の基ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ及び場合によりＣ１−Ｃ６−アルキル化もしくはＣ１−Ｃ２０−アシル化されているアミノである。
【００７７】
好ましいＲ２において、場合により置換されているＣ１−Ｃ２０ヘテロアリールは、好ましくは、場合により置換されているピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、オキサジアゾリル又はチアジアゾリルである。上記の好ましいヘテロアリールについて考えられる置換基は、Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリールについて上記で列挙したものであり、好ましくは、１つ以上の基ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、場合によりＣ１−Ｃ６−アルキル化もしくはＣ１−Ｃ２０−アシル化されているアミノ、ピリジル、アミノピリジル又は場合により置換されているフェニルであり、好ましくは、フェニル又は１つ以上のヒドロキシ及び／又はＣ１−Ｃ６−アルコキシ基を有するフェニルである。
【００７８】
より好ましくは、Ｒ２は、メタもしくはパラ置換フェニル又は２，４−、３，４−もしくは３，５−二置換フェニルであり、ここで、置換基は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、場合によりＣ１−Ｃ６−アルキル化もしくはＣ１−Ｃ２０−アシル化されているアミノより選択される。さらにより好ましいＲ２は、メタ−又はパラ−置換フェニルであり、ここで、置換基は、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ又はＣ１−Ｃ８−アシルアミノであり、ここで、Ｃ１−Ｃ８−アシルは、カルボニル、スルホニル、オキシカルボニル又はアミノカルボニルに連結している、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ２−Ｃ７−アルケニル、Ｃ２−Ｃ７−アルキニル、Ｃ１−Ｃ７−カルボシクリル、フェニル、Ｃ２−Ｃ６−ヘテロシクリル又はＣ１−Ｃ５−ヘテロアリール基である。
【００７９】
同様に、より好ましくは、Ｒ２は、場合により置換されているピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、フリル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、オキサジアゾリル又はチアジアゾリルであり、ここで、置換基は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、場合によりＣ１−Ｃ６−アルキル化もしくはＣ１−Ｃ２０−アシル化されているアミノ、１つ以上のヒドロキシ及び／又はＣ１−Ｃ６−アルコキシ基を有するフェニル、ピリジル、アミノピリジル、及びそれらの組み合わせより選択される。さらにより好ましいＲ２は、場合により置換されているピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、フリル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、オキサジアゾリル又はチアジアゾリルであり、ここで、置換基は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ジメトキシヒドロキシフェニル、ピリジル、アミノピリジル、アミノ又はＣ１−Ｃ８−アシルアミノ（ここで、Ｃ１−Ｃ８−アシルは、カルボニル、オキシカルボニル又はアミノカルボニルに連結している、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、エポキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ２−Ｃ７−アルケニル、ピリジル又はアミノピリジル基である）；及びそれらの組み合わせより選択される。
【００８０】
特に、Ｒ２は、メタもしくはパラ置換フェニル｛ここで、置換基は、ヒドロキシ又はＣ１−Ｃ８−アシルアミノ［ここで、Ｃ１−Ｃ８−アシルは、カルボニル、オキシカルボニル又はアミノカルボニルに連結している、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ２−Ｃ７−アルケニル、ピリジル、アミノピリジル、アミノ−トリフルオロメチル−ピリジル、ピリミジニル又はアミノピリドミジニル（aminopyridmidinyl）基である］である｝；又は場合により置換されているピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、フリル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル（ここで、置換基は、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジメトキシヒドロキシフェニル、ピリジル、アミノピリジル、アミノ、ハロアセチルアミノ、アクリロイルアミノ、メタクリロイルアミノ、エチルアミノカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、ピリジル、及びそれらの組み合わせより選択される）である。
【００８１】
好ましくは、Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ジ（ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、オキソ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ジ（ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、フェニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ２−Ｃ６−アルケニルアミノ、フェニルアミノ、ピリジルアミノ、ピリミジニルアミノ、ピロリルアミノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、４−メチルピペラジノ、モルホリノ又はジメチルモルホリノである。
【００８２】
同様に、好ましくは、Ｒ３は、１つ以上の基ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、オキソ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、アミノカルボニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニルカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、フェニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ジ（ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ２−Ｃ６−アルケニルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルオキシカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニルアミノ、ピリジニルカルボニルアミノ、アミノピリジニルカルボニルアミノ、アミノ−トリフルオロメチル−ピリジニルカルボニルアミノ、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニルアミノ、シアノ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル又はアミノカルボニルにより場合により置換されている、フェニル又はナフチルである。
【００８３】
同様に、好ましくは、Ｒ３は、場合により置換されているピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、フリル、インドリル、ベンゾイミダゾリル又はインダゾリルであり、ここで、置換基は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、アミノ又はＣ１−Ｃ８−アシルアミノ（ここで、Ｃ１−Ｃ８−アシルは、カルボニル、オキシカルボニル又はアミノカルボニルに連結している、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、エポキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ２−Ｃ７−アルケニル、ピリジル又はアミノピリジル基である）；及びそれらの組み合わせより選択される。
【００８４】
より好ましくは、Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ジ（ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ２−Ｃ６−アルケニルアミノ、ピリジルアミノ、ピリミジニルアミノ、モルホリノ；１つ以上の基ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ジ（ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ２−Ｃ６−アルケニルカルボニルアミノにより場合により置換されているフェニル；１つ以上の基Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、アミノ又はＣ１−Ｃ８−アシルアミノ（ここで、Ｃ１−Ｃ８−アシルは、カルボニル、オキシカルボニル又はアミノカルボニルに連結している、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、エポキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル又はＣ２−Ｃ７−アルケニルである）により場合により置換されている、ピリジニル又はピリミジニルである。
【００８５】
特に、Ｒ３は、フェニル、ヒドロキシ−フェニル、メトキシ−フェニル、ヒドロキシ−ジメトキシ−フェニル、ヒドロキシメチル−フェニル、ヒドロキシメチル−メトキシ−フェニル、ヒドロキシメチル−ジメトキシ−フェニル、ピリジニル、フラニル又はチエニルである。
【００８６】
好ましくは、Ｒ４は、水素、メチル、反応性基（アクリロイル、メタクリロイル、４−ジメチルアミノ−ブタ−２−エノイル、４−（ジメチルアミノ）−２，３−エポキシ−ブタノイル、３−アミノ−１−プロペン−１−スルホニル、３−（ジメチルアミノ）−１−プロペン−１−スルホニル、フルオロ−、クロロ−、ブロモ−もしくはヨードアセチル、クロロ−もしくはブロモメタンスルホニル、２，２−ジクロロアセチル、２，２，２−トリクロロアセチル、メチルスルホニルオキシアセチル、２−クロロプロピオニル、２，３−エポキシプロピオニル、（フェニルチオ）チオカルボニル、２−ニトロフェノキシカルボニル、４−フルオロフェノキシカルボニル及び４−（３−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−ジアジリン−３−イル）ベンズアミドより選択される）、Ｘ１もしくはＸ２に直接連結しているか又は反応性基に連結している１〜２０個の場合により置換されているメチレン基鎖、あるいは１つ以上のメチレン基が、酸素、カルボニルオキシ基、場合により置換されている窒素、カルボキサミド基、尿素基、硫黄、ジスルフィド基、又はそれらの組み合わせに置き換えられており、ビオチン、アビジン、ストレプトアビジン、蛍光マーカー、天然アミノ酸及び固相より選択される１つ又は２つのタグ、そして、場合により、アクリロイル、メタクリロイル、４−アミノ−ブタ−２−エノイル、４−ジメチルアミノ−ブタ−２−エノイル、４−（ジメチルアミノ）−２，３−エポキシ−ブタノイル、３−アミノ−１−プロペン−１−スルホニル、３−（ジメチルアミノ）−１−プロペン−１−スルホニル、フルオロ−、クロロ−、ブロモ−もしくはヨードアセチル、クロロ−もしくはブロモメタンスルホニル、２，２−ジクロロアセチル、２，２，２−トリクロロアセチル、メチルスルホニルオキシアセチル、２−クロロプロピオニル、２，３−エポキシプロピオニル、（フェニルチオ）チオカルボニル、２−ニトロフェノキシカルボニル及び４−フルオロフェノキシカルボニルより選択される反応性基を有する上記の鎖である。
【００８７】
より好ましくは、Ｒ４は、水素；メチル；反応性基（アクリロイル、メタクリロイル、４−アミノ−ブタ−２−エノイル、４−ジメチルアミノ−ブタ−２−エノイル、４−（ジメチルアミノ）−２，３−エポキシ−ブタノイル、３−アミノ−１−プロペン−１−スルホニル及び３−（ジメチルアミノ）−１−プロペン−１−スルホニルより選択される）；Ｘ１もしくはＸ２に直接連結しているか又は反応性基に連結している１〜２０個のメチレン基鎖；オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、さらなる１〜６個のメチレン基鎖、フェニル、フェニレンもしくは天然のアミノ酸残基により置換されている上記の鎖；あるいは１つ以上のメチレン基が、酸素、カルボニルオキシ基、場合により置換されている窒素、カルボキサミド基、尿素基、硫黄、ジスルフィド基、又はそれらの組み合わせに置き換えられており、ビオチン、アビジン、ストレプトアビジン、蛍光マーカー、天然アミノ酸及び固相より選択される１つ又は２つのタグ、そして、場合により、アクリロイル、メタクリロイル、４−ジメチルアミノ−ブタ−２−エノイル及び４−（ジメチルアミノ）−２，３−エポキシ−ブタノイルより選択される１つのさらなる反応性基を有する上記の場合により置換されている鎖である。
【００８８】
特に、Ｒ４は、水素、メチル、反応性基（アクリロイル、メタクリロイル、４−アミノ−ブタ−２−エノイル、４−ジメチルアミノ−ブタ−２−エノイル、４−（ジメチルアミノ）−２，３−エポキシ−ブタノイル、３−アミノ−１−プロペン−１−スルホニル、３−（ジメチルアミノ）−１−プロペン−１−スルホニル及び４−（３−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−ジアジリン−３−イル）ベンズアミドより選択される）、天然アミノ酸残基により置換されている１〜２０個のメチレン基鎖｛ここで、１つ以上のメチレン基は、カルボキサミド基に置き換えられており、天然アミノ酸、４−アミノ−ブタ−２−エノイル又は３−アミノ−１−プロペン−１−スルホニル［アミノ基（オキソにより置換されビオチン又はフルオロフォアを有する、２〜６個のメチレン基鎖を有する）がアシル化されている］、又は４−（３−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−ジアジリン−３−イル）ベンズアミド［１〜２０個のメチレン基鎖（１つ以上のメチレン基がカルボキサミド基及び酸素に置き換えられ、ビオチンを有する）により２位が置換されている］を有する｝である。
【００８９】
好ましいのは、式（Ｉ）：
【化９】
2013522286.tif 000011
［式中、
Ｇは、ＣＨ又はＮであり、Ｑは、ＣＨ又はＮであり、そして、Ｕは、ＣＨ又はＮであり、但し、Ｇ、Ｑ及びＵの少なくとも２つは、Ｎであり；
Ｅ１及びＥ２は、互いに独立して、ＣＲ４又はＮであり；
Ｘ１及びＸ２は、互いに独立して、ＣＨＲ４、ＣＨ２ＣＨ２、ＮＲ４、ＮＲ４→Ｏ、又はＯであり；
Ｒ１は、上記の好ましい、より好ましい、最も好ましい、又はさらにより好ましい意味の１つを有し；
Ｒ２は、上記の好ましい、より好ましい、又は特定の意味の１つを有し；そして
Ｒ４は、上記の好ましい、より好ましい、又は特定の意味の１つを有する］
で表される化合物ならびにその互変異性体、溶媒和物及び薬学的に許容しうる塩である。
【００９０】
また、好ましいのは、
Ｇが、ＣＨ又はＮであり、Ｑが、ＣＨ又はＮであり、そして、Ｕが、ＣＨ又はＮであり、但し、Ｇ、Ｑ及びＵの少なくとも２つが、Ｎであり；
Ｅ１及びＥ２が、Ｎであり；
Ｘ１及びＸ２が、互いに独立して、ＮＲ４又はＯであり；
Ｒ１が、上記の好ましい、より好ましい、最も好ましい、又はさらにより好ましい意味の１つを有し；
Ｒ２が、上記の好ましい、より好ましい又は特定の意味の１つを有し；そして
Ｒ４が、上記の好ましい、より好ましい又は特定の意味の１つを有する、式（Ｉ）で表される化合物ならびにその互変異性体、溶媒和物及び薬学的に許容しうる塩である。
【００９１】
また、好ましいのは、式（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）：
【化１０】
2013522286.tif 000012
［式中、
Ｅ１及びＥ２は、Ｎであり；
Ｘ１及びＸ２は、互いに独立して、ＮＲ４又はＯであり；
Ｒ１は、上記の好ましい、より好ましい、最も好ましい、又はさらにより好ましい意味の１つを有し；
Ｒ３は、上記の好ましい、より好ましい又は特定の意味の１つを有し；そして
Ｒ４は、上記の好ましい、より好ましい又は特定の意味の１つを有する］
で表される化合物ならびにその互変異性体、溶媒和物及び薬学的に許容しうる塩である。
【００９２】
特に好ましいのは、Ｅ１及びＥ２が、Ｎであり；そして、Ｘ１及びＸ２が、Ｏである、式（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）で表される化合物である。
【００９３】
また、好ましいのは、式：
【化１１】
2013522286.tif 000013
［式中、
Ｇは、ＣＨ又はＮであり、Ｑは、ＣＨ又はＮであり、そして、Ｕは、ＣＨ又はＮであり、但し、Ｇ、Ｑ及びＵの少なくとも２つは、Ｎであるか、又はＧ及びＵの一方は、Ｒ２と一緒になって、Ｒ３でさらに置換されている環状ピリジン環を形成し、そして、Ｇ及びＵの他方は、Ｎであり、そして、Ｑは、Ｎであり；
Ｅ１及びＥ２は、互いに独立して、ＣＲ４又はＮであり；
Ｘ１及びＸ２は、互いに独立して、ＣＨＲ４、ＣＨ２ＣＨ２、ＮＲ４、ＮＲ４→Ｏ、又はＯであり；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、場合により置換されているＣ３−Ｃ１２−カルボシクリル、場合により置換されているＣ６−Ｃ２０−アリール、場合により置換されているＣ２−Ｃ１９−ヘテロシクリル、場合により置換されているＣ１−Ｃ１９−ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル、場合により置換されているＣ６−Ｃ２０−アリールスルホニル、場合により置換されているアミノスルホニル、反応性基、又は反応性基及び／もしくはタグを有するリンカーであり；
Ｒ３は、場合により置換されているアミノ、場合により置換されているＣ６−Ｃ２０−アリール、又は場合により置換されているＣ１−Ｃ１９−ヘテロアリールであり；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アシル、Ｃ１−Ｃ６−アシルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、反応性基、又は反応性基及び／もしくはタグを有するリンカーである］
で表される化合物ならびにその互変異性体、プロドラッグ、代謝物、溶媒和物及び薬学的に許容しうる塩である。
【００９４】
好ましいのは、
Ｇが、ＣＨ又はＮであり、Ｑが、ＣＨ又はＮであり、そして、Ｕが、ＣＨ又はＮであり、但し、Ｇ、Ｑ及びＵの少なくとも２つが、Ｎであり；
Ｅ１及びＥ２が、互いに独立して、ＣＲ４又はＮであり；
Ｘ１及びＸ２が、互いに独立して、ＣＨＲ４、ＣＨ２ＣＨ２、ＮＲ４、ＮＲ４→Ｏ、又はＯであり；
Ｒ２が、上記の好ましい、より好ましい又は特定の意味の１つを有し；そして
Ｒ４が、上記の好ましい、より好ましい又は特定の意味の１つを有する、式（ＩＶ）で表される化合物ならびにその互変異性体、溶媒和物及び薬学的に許容しうる塩である。
【００９５】
より好ましいのは、
Ｅ１及びＥ２が、Ｎであり；そして
Ｘ１及びＸ２が、互いに独立して、ＮＲ４又はＯであり；好ましくは、Ｏである、式（ＩＶ）で表される化合物である。
【００９６】
また、好ましいのは、式：
【化１２】
2013522286.tif 000014
［式中、
Ｇは、ＣＨ又はＮであり、Ｑは、ＣＨ又はＮであり、そして、Ｕは、ＣＨ又はＮであり、但し、Ｇ、Ｑ及びＵの少なくとも２つは、Ｎであるか、又はＧ及びＵの一方は、Ｒ２と一緒になって、Ｒ３でさらに置換されている環状ピリジン環を形成し、そして、Ｇ及びＵの他方は、Ｎであり、そして、Ｑは、Ｎであり；
Ｅ１及びＥ２は、互いに独立して、ＣＲ４又はＮであり；
Ｘ１及びＸ２は、互いに独立して、ＣＨＲ４、ＣＨ２ＣＨ２、ＮＲ４、ＮＲ４→Ｏ、又はＯであり；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、場合により置換されているＣ３−Ｃ１２−カルボシクリル、場合により置換されているＣ６−Ｃ２０−アリール、場合により置換されているＣ２−Ｃ１９−ヘテロシクリル、場合により置換されているＣ１−Ｃ１９−ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル、場合により置換されているＣ６−Ｃ２０−アリールスルホニル、場合により置換されているアミノスルホニル、反応性基、又は反応性基及び／もしくはタグを有するリンカーであり；
Ｒ３は、場合により置換されているアミノ、場合により置換されているＣ６−Ｃ２０−アリール、又は場合により置換されているＣ１−Ｃ１９−ヘテロアリールであり；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アシル、Ｃ１−Ｃ６−アシルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、反応性基、又は反応性基及び／もしくはタグを有するリンカーであり；
Ｒ５ｘ、Ｒ５ｙ、Ｒ５ｚ及びＲ５ｐは、互いに独立して、水素、ハロゲン、シアノ、場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル又はＣ２−Ｃ６アルキニルであるか、あるいはＲ５ｘ、Ｒ５ｙ、Ｒ５ｚ及びＲ５ｐの１つ又は２つは２つのジェミナル置換基メチルであり、そして、他のものは水素であるか、あるいはＲ５ｘ及びＲ５ｙ、又はＲ５ｚ及びＲ５ｐは、一緒になって、環状の５又は６員カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリール環を形成するか、又はＲ５ｘ及びＲ５ｐは、一緒になって、架橋エチレンを形成するか、又はＲ５ｙ及びＲ５ｐは、一緒になって、架橋エチレンを形成する］
で表される化合物ならびにその互変異性体、プロドラッグ、代謝物、溶媒和物及び薬学的に許容しうる塩である。
【００９７】
好ましいのは、
Ｇが、ＣＨ又はＮであり、Ｑが、ＣＨ又はＮであり、そして、Ｕが、ＣＨ又はＮであり、但し、Ｇ、Ｑ及びＵの少なくとも２つが、Ｎであり；
Ｅ１及びＥ２が、互いに独立して、ＣＲ４又はＮであり；
Ｘ１及びＸ２が、互いに独立して、ＣＨＲ４、ＣＨ２ＣＨ２、ＮＲ４、ＮＲ４→Ｏ、又はＯであり；
Ｒ２が、上記の好ましい、より好ましい又は特定の意味の１つを有し；
Ｒ４が、上記の好ましい、より好ましい又は特定の意味の１つを有し；そして
Ｒ５ｘ、Ｒ５ｙ、Ｒ５ｚ及びＲ５ｐが、指定の意味を有する、式（Ｖ）で表される化合物ならびにその互変異性体、溶媒和物及び薬学的に許容しうる塩である。
【００９８】
より好ましいのは、
Ｅ１及びＥ２が、Ｎであり；そして
Ｘ１及びＸ２が、互いに独立して、ＮＲ４又はＯであり；好ましくは、Ｏである、式（Ｖ）で表される化合物である。
【００９９】
最も好ましいのは、下記の表１、表２、表３、特に、表４の例の化合物である。
【０１００】
これらの中で、好ましい化合物は、６−アミノ−Ｎ−（３−（４−モルホリノ−６−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル）ニコチンアミド（実施例１１１）；Ｎ−（３−（４−モルホリノ−６−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル）ニコチンアミド（１２５）；（４−（４−モルホリノ−６−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル）カルバミン酸メチル（１３１）；（４−（４−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−６−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル）カルバミン酸メチル（１３２）；１−メチル−３−（４−（４−モルホリノ−６−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル）尿素（１４１）；１−（４−（４−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−６−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル）−３−メチル尿素（１４６）；１−エチル−３−（４−（４−モルホリノ−６−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル）尿素（１５１）；１−（４−（４−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−６−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル）−３−エチル尿素（１５５）；１−エチル−３−（５−（４−モルホリノ−６−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリジン−２−イル）尿素（１６０）；１−（５−（４−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−６−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリジン−２−イル）−３−エチル尿素（１６４）；１−エチル−３−（５−（４−モルホリノ−６−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリミジン−２−イル）尿素（１６９）；１−（５−（４−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−６−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリミジン−２−イル）−３−エチル尿素（１７３）；１−（４−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−カルボニル）フェニル）−３−（４−（４−モルホリノ−６−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル）尿素（１９６）；１−（４−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−カルボニル）フェニル）−３−（５−（４−モルホリノ−６−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリジン−２−イル）尿素（２００）；１−（４−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−カルボニル）フェニル）−３−（５−（４−モルホリノ−６−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリミジン−２−イル）尿素（２０４）；５−（４−モルホリノ−６−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリジン−２−アミン（２１５）；４−メチル−５−（４−モルホリノ−６−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリジン−２−アミン（２２０）；５−（４−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−６−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルピリジン−２−アミン（２２１）；５−（４−モルホリノ−６−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（２２５）；５−（４−モルホリノ−６−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）ピリミジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（２２７）；５−（６−モルホリノ−２−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）ピリミジン−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（２２８）；５−（２−モルホリノ−６−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）ピリミジン−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（２２９）；５−（４−（６−メチル−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（２３１）；５−（４−モルホリノ−６−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（２５１）；５−（４−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−６−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（２５２）；４−モルホリノ−６−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）−［２，５’−ビピリミジン］−２’−アミン（２５３）；６−モルホリノ−２−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）−［４，５’−ビピリミジン］−２’−アミン（２５４）；２−モルホリノ−６−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）−［４，５’−ビピリミジン］−２’−アミン（２５５）；５−（４−（６−メチル−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（２５７）；１−（６−（４−（２−アミノピリミジン−５−イル）−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）プロパ−２−エン−１−オン（２５９）；１−（６−（４−（２−アミノピリミジン−５−イル）−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−２−クロロエタノン（２６１）；４−メチル−５−（４−モルホリノ−６−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（２６８）；５−（４−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−６−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルピリミジン−２−アミン（２６９）；５−（４−モルホリノ−６−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン（２７３）；４−モルホリノ−６−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）−４’−（トリフルオロメチル）−［２，５’−ビピリミジン］−２’−アミン（２７６）；６−モルホリノ−２−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）−４’−（トリフルオロメチル）−［４，５’−ビピリミジン］−２’−アミン（２７７）；２−モルホリノ−６−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）−４’−（トリフルオロメチル）−［４，５’−ビピリミジン］−２’−アミン（２７８）；６−（４−（２−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン（２９９）；６−（２−（２−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−６−モルホリノピリミジン−４−イル）−２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン（３００）；６−（４−（２−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−６−モルホリノピリミジン−２−イル）−２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン（３０１）；６−（６−（２−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−２−モルホリノピリミジン−４−イル）−２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン（３０２）；４−（４−（２−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−６−（２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）モルホリン（３０３）；４−（４−（２−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−６−（６−メチル−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）モルホリン（３０４）；３−（４−（２−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−６−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（３０８）；Ｎ−（２−（６−（４−（２−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）エチル）アクリルアミド（３１２）；２−クロロ−Ｎ−（２−（６−（４−（２−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）エチル）アセトアミド（３１６）；１−（６−（４−（２−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）プロパ−２−エン−１−オン（３１７）；２−クロロ−１−（６−（４−（２−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）エタノン（３２３）；２，６−ジメトキシ−４−（１−（４−モルホリノ−６−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェノール（３４５）；４−（１−（４−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−６−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２，６−ジメトキシフェノール（３４６）；２，６−ジメトキシ−４−（５−（４−モルホリノ−６−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フラン−２−イル）フェノール（３５１）；４−（５−（４−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−６−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）フラン−２−イル）−２，６−ジメトキシフェノール（３５２）；（Ｅ）−３−（（６−（４−（２−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）スルホニル）プロパ−２−エン−１−アミン（３６６）；（Ｅ）−３−（（６−（４−（２−（ジフルオロメチル
）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）スルホニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパ−２−エン−１−アミン（３６７）；（Ｅ）−１−（６−（４−（２−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エン−１−オン（３６８）；Ｎ−（（Ｅ）−３−（（６−（４−（２−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）スルホニル）アリル）−５−（（３ａＳ，４Ｓ，６ａＲ）−２−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−イル）ペンタンアミド（３６９）；Ｎ−（（Ｅ）−４−（６−（４−（２−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−４−オキソブタ−２−エン−１−イル）−５−（（３ａＳ，４Ｓ，６ａＲ）−２−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−イル）ペンタンアミド（３７０）；（Ｅ）−３−（４−（２−（（６−（６−（４−（２−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−６−オキソヘキシル）アミノ）−２−オキソエトキシ）スチリル）−５，５−ジフルオロ−７−（チオフェン−２−イル）−５Ｈ−ジピロロ［１，２−ｃ：２’，１’−ｆ］［１，３，２］ジアザボリニン−４−イウム−５−ウイド（３７１）；（５−（４−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−２−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−メトキシフェニル）メタノール（３７２）；（５−（４−（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルモルホリノ）−２−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−メトキシフェニル）メタノール（３７４）；及び（２−メトキシ−５−（４−モルホリノ−２−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）フェニル）メタノール（３７５）からなる群より選択される。
【０１０１】
特に好ましいのは、実施例番号１３１、１３２、１４１、１４６、２１５、２２０、２５３、２５４、２５５、２５７、２５９、２６１、２６８、３０４、３５１、３６７、３７２、３７４及び３７５からなる群より選択される化合物である。また、特に好ましいのは、実施例番号１５１、１５５、１６０、１６４、１６９、１７３、１９６、２００、２０４、２２５、２２７、２２８、２２９、２５１、２５２、２７３、２７６、２７７、２７８、２９９、３００、３０１、３０２、３０３、３１２、３１６、３１７、３２３、３５２、３６８及び３７１からなる群より選択される化合物である。
【０１０２】
本発明の化合物は、不斉又はキラル中心を含有することができ、従って、異なる立体異性体形態で存在することができる。ジアステレオマー、エナンチオマー及びアトロプ異性体、ならびにラセミ混合物などのそれらの混合物を非限定的に含む、本発明の化合物の全ての立体異性体形態が本発明の一部を形成することが意図される。
【０１０３】
さらに、本発明は、全ての幾何及び位置異性体を包含する。例えば、本発明の化合物が二重結合及び縮合環を含有する場合、cis及びtrans型ならびにその混合物が本発明の範囲内に包含される。単一の位置異性体と位置異性体の混合物の両方もまた、本発明の範囲内である。
【０１０４】
本明細書で示される構造において、任意の特定のキラル原子の立体化学が具体的に示されない場合は、全ての立体異性体が考慮され、本発明の化合物として包含される。立体化学が実線又は点線により具体的に示され、特定の立体配置を表す場合は、そのように立体異性体が特定され、定義される。
【０１０５】
本発明の化合物は、非溶媒和物形態、ならびに水、エタノールなどの薬学的に許容しうる溶媒との溶媒和物形態で存在してもよく、そして、本発明が、溶媒和物形態及び非溶媒和物形態の両方を包含することが意図される。
【０１０６】
本発明の化合物は、また、異なる互変異性体形態（互変異性体）で存在してもよく、そして、全てのそのような形態が本発明の範囲に包含される。
【０１０７】
本発明の化合物は、特に、本明細書に含有される記載に照らして、当化学技術分野においてよく知られたプロセスと同様のプロセスを含む、合成経路により合成することができる。出発物質は、一般的に、市販品を入手するか、又は当業者によく知られた方法を用いて容易に調製される。
【０１０８】
例示を目的として、スキーム１〜７で、本発明の化合物ならびに重要な中間体の一般的な調製方法を示す。個々の反応工程のより詳細な説明には、本明細書で後述する実施例を参照されたい。当業者であれば、他の合成経路を使用して本発明の化合物を合成してもよいことが明らかであろう。特定の出発物質及び試薬は、スキームに記載され、その後説明されているが、他の出発物質及び試薬に代えることで、様々な誘導体及び／又は反応条件を得ることもできる。さらに、後述の方法により調製された多くの化合物を、当業者によく知られた従来化学を用い、本開示に照らしてさらに改変することができる。
【０１０９】
本発明の化合物を調製する際に、中間体の遠隔官能基（例えば、第一級又は第二級アミン）の保護が必要となる可能性がある。そのような保護の必要性は、遠隔官能基の性質及び調製方法の条件に依存して変わるであろう。適切なアミノ保護基には、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢｚ）及び９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）が挙げられる。そのような保護の必要性は、当業者により容易に決定される。
【０１１０】
【化１３】
2013522286.tif 000015
スキーム１は、２，４，６−トリハロ−１，３，５−トリアジン試薬（１）からトリアジン中間体２を調製する一般的な方法を示す。式中、Ｈａｌは、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり；Ｇ＝Ｑ＝Ｕは、Ｎであり、そして、Ｅ１及びＸ１は、式（Ｉ）又はその前駆体で定義されるとおりである。
【０１１１】
【化１４】
2013522286.tif 000016
スキーム２は、２，４，６−トリハロ−１，３，５−トリアジン試薬（１）からトリアジン中間体３を調製する一般的な方法を示す。式中、Ｈａｌは、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり；Ｇ＝Ｑ＝Ｕは、Ｎであり、そして、Ｅ１、Ｅ２、Ｘ１及びＸ２は、式（Ｉ）又はその前駆体で定義されるとおりである。
【０１１２】
【化１５】
2013522286.tif 000017
スキーム３は、有機溶媒中、ビス−ハロトリアジン中間体２から、ハロゲン化物をモルホリン、モルホリン誘導体又はピペラジン誘導体で選択的に置換して、モルホリノ−又はピペラジノ−トリアジン中間体化合物４を調製する一般的な方法を示す。式中、Ｈａｌは、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり；Ｇ＝Ｑ＝Ｕは、Ｎであり、Ｅ２は、Ｎであり、そして、Ｅ１、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ５ｘ、Ｒ５ｙ、Ｒ５ｚ及びＲ５ｐは、式（Ｉ）又はその前駆体で定義されるとおりである。
【０１１３】
【化１６】
2013522286.tif 000018
スキーム４は、有機溶媒中、中間体５から、ハロゲン化物をヘテロアリール第二級アミンＲ２Ｈで選択的に置換して、中間体化合物６を調製する一般的な方法を示す。式中、Ｈａｌは、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり；Ｇ＝Ｑ＝Ｕは、Ｎであり、Ｅ２、Ｘ２、Ｒ２、Ｒ５ｘ、Ｒ５ｙ、Ｒ５ｚ及びＲ５ｐは、式（Ｉ）又はその前駆体で定義されるとおりである。
【０１１４】
【化１７】
2013522286.tif 000019
スキーム５は、有機溶媒中、中間体６から、ハロゲン化物を特定のスピロ環基で選択的に置換して、中間体化合物７を調製する一般的な方法を示す。式中、Ｈａｌは、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり；Ｅ１は、Ｎであり、そして、Ｅ２、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ２、Ｒ５ｘ、Ｒ５ｙ、Ｒ５ｚ及びＲ５ｐは、式（Ｉ）又はその前駆体もしくはプロドラッグで定義されるとおりである。
【０１１５】
【化１８】
2013522286.tif 000020
スキーム６は、ハロトリアジン中間体３とヘテロアリールボロン酸（Ｒ６＝Ｈ）又はヘテロアリールボロン酸エステル（Ｒ６＝アルキル又はＲ６／Ｒ６＝アルキレン）試薬８とでSuzuki型カップリングを行って、ヘテロアリール化合物９を調製する一般的な方法を示す。式中、Ｈａｌは、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり、Ｒ２は、ヘテロアリールＨｙであり、そして、Ｅ１、Ｅ２、Ｘ１及びＸ２は、式（Ｉ）又はその前駆体もしくはプロドラッグで定義されるとおりである。Suzuki反応の概説については、Miyaura et al., Chem. Rev. 95:2457-2483 (1995); Suzuki, A., J. Organomet. Chem. 576:147-168 (1999); Suzuki, A. in Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions, Diederich, F., Stang, P. J., Eds., VCH, Weinheim, DE (1998), pp 49-97を参照されたい。パラジウム触媒は、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＤＣＭ又はＰｄ２（ｄｂａ）３／Ｐｔ−Ｂｕ）３などのSuzuki型クロスカップリングに典型的に使用される任意のものでよい。
【０１１６】
【化１９】
2013522286.tif 000021
スキーム７は、ハロモルホリノ−又はピペリジノ−トリアジン型中間体４とヘテロアリールボロン酸又はエステル試薬８とでSuzuki型カップリングを行って、ヘテロアリール化合物７を調製する類似方法を示す。式中、Ｈａｌは、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり、Ｒ２は、ヘテロアリールＨｙであり、そして、Ｅ１、Ｅ２、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ５ｘ、Ｒ５ｙ、Ｒ５ｚ及びＲ５ｐは、式（Ｉ）又はその前駆体もしくはプロドラッグで定義されるとおりである。
【０１１７】
分離及び精製
本発明の化合物を調製する方法において、反応生成物を互いに及び／又は出発物質から分離することが有利でありうる。それぞれの工程又は一連の工程の所望の生成物を、当技術分野で共通の技術により、所望の均一性度に分離及び／又は精製（本明細書で以下、分離）する。典型的には、そのような分離は、多相抽出、溶媒又は溶媒混合物からの結晶化、蒸留、昇華又はクロマトグラフィーを包含する。クロマトグラフィーは、例えば、逆相及び順相；サイズ排除；イオン交換；高、中及び低圧力液体クロマトグラフィー法及び装置；小スケール分析；疑似移動床（ＳＭＢ）及び分取薄層又は厚層クロマトグラフィー、ならびに小スケール薄層及びフラッシュクロマトグラフィーの技術を含む、あらゆる方法を包含する。別の種類の分離方法は、混合物を活性炭、モレキュラーシーブス、イオン交換媒体などより選択される試薬で処理することを含む。
【０１１８】
ジアステレオマー混合物は、クロマトグラフィー及び／又は分別結晶などの当業者によく知られた方法により、その物理化学的相違に基づいて、個々のジアステレオマーに分離することができる。エナンチオマーは、エナンチオマー混合物を適切な光学活性化合物（例えば、キラルアルコール又はMosher酸塩化物などのキラル補助剤）との反応によりジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオマーを分離し、そして、個々のジアステレオマーを対応する純粋なエナンチオマーに変換（例えば、加水分解）することにより分離することができる。また、いくつかの本発明の化合物は、アトロプ異性体（例えば、置換ビアリール）であってもよく、これは本発明の一部として考慮される。エナンチオマーは、また、キラルＨＰＬＣカラムを用いて分離することができる。
【０１１９】
処置方法
本発明の化合物は、処置される状態に適する任意の経路により投与することができる。適切な経路には、経口、非経口（皮下、筋肉内、静脈内、動脈内、皮内、くも膜下腔内及び硬膜外を含む）、経皮、直腸、経鼻、局所（口腔及び舌下を含む）、膣内、腹腔内、肺内及び鼻腔内が挙げられる。局所免疫抑制処置のために、本化合物を、潅流又はそうでなければ移植前に移植片を阻害剤と接触させることを含む、病巣内投与により投与することができる。好ましい経路は、例えば、レシピエントの状態により変更可能であることが明らかであろう。本化合物が経口投与される場合、薬学的に許容しうる担体又は賦形剤と共に丸剤、カプセル剤、錠剤などに製剤化してもよい。本化合物が非経口投与される場合、後述されるように、薬学的に許容しうる非経口ビヒクルと共に単位用量の注射剤形態で製剤化してもよい。
【０１２０】
ヒトの患者を処置するための用量は、本発明の化合物約１０mg〜約１０００mgの範囲であってよい。典型的な用量は、本化合物約１００mg〜約３００mgであってよい。用量は、特定の化合物の吸収、分布、代謝及び排出を含む薬物動態及び薬力学的特性に応じて、１日に１回（ＱＩＤ）、１日に２回（ＢＩＤ）又はより高頻度に投与してもよい。さらに、毒性因子が用量及び投与計画に影響を与えうる。経口投与される場合、丸剤、カプセル剤又は錠剤を、特定の期間、毎日又はより少ない頻度で服用してもよい。投与計画は、いくつかの治療サイクルで繰り返してもよい。
【０１２１】
本発明の化合物は、非限定的に、脂質キナーゼ、例えば、ＰＩ３キナーゼの過剰発現を特徴とする疾患、状態及び／又は障害の処置に有用である。従って、本発明の別の態様は、ＰＩ３Ｋ及びｍＴＯＲを含む脂質キナーゼを阻害することにより治療又は予防することができる疾患又は状態を治療又は予防する方法を含む。一実施態様においては、本方法は、治療有効量の本発明の化合物又はそれを含む医薬組成物を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む。
【０１２２】
本発明の方法により処置可能な疾患及び状態には、患者の癌、脳卒中、糖尿病、肝腫大、心血管疾患、アルツハイマー病、嚢胞性線維症、自己免疫疾患、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、乾癬、アレルギー性疾患、炎症、神経障害、ホルモン関連疾患、臓器移植に伴う状態、免疫不全疾患、破壊性骨障害、増殖性疾患、感染性疾患、細胞死に関連する状態、トロンビン誘導性血小板凝集、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、肝疾患、Ｔ細胞活性化が関与する病的免疫状態、及びＣＮＳ障害が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２３】
本発明の方法により処置することができる癌には、乳癌、卵巣癌、頸癌、前立腺癌、精巣癌、尿生殖路癌、食道癌、喉頭癌、グリア芽腫、神経芽細胞腫、胃癌、皮膚癌、角化棘細胞腫、肺癌、扁平上皮癌、大細胞癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、小細胞癌、肺腺癌、骨肉腫、結腸癌、腺腫、膵臓癌、腺癌、甲状腺癌、濾胞腺癌、未分化癌、乳頭癌、精上皮腫、黒色腫、肉腫、膀胱癌、肝臓及び胆汁道癌、腎臓癌、骨髄障害、リンパ障害、毛様細胞癌、口腔及び咽頭癌（口腔）、口唇癌、舌癌、口癌、咽頭癌、小腸癌、結腸直腸癌、大腸癌、直腸癌、脳及び中枢神経系の癌、ホジキン病ならびに白血病が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２４】
本発明の方法により処置することができる心血管疾患には、再狭窄、心肥大、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞及び鬱血性心不全が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２５】
本発明の方法により処置することができる神経変性疾患には、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病及び脳虚血、ならびに外傷、グルタミン酸神経毒及び低酸素症により引き起こされる神経変性疾患が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２６】
本発明の方法により処置することができる炎症性疾患には、関節リウマチ、乾癬、接触皮膚炎及び遅延型過敏反応が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２７】
本発明の別の態様は、本明細書に記載の疾患又は状態に罹患している哺乳動物、例えば、ヒトにおける、そのような疾患又は状態の処置で使用するための本発明の化合物を提供する。また、本明細書に記載の疾患及び状態に罹患している哺乳動物などの温血動物、例えば、ヒトにおける、そのような疾患及び状態の処置のための医薬の調製における本発明の化合物の使用を提供する。
【０１２８】
医薬組成物
ヒトを含む哺乳動物の治療的処置（予防的処置を含む）のための本発明の化合物の使用のために、通常、標準的な薬務に従い医薬組成物として製剤化される。本発明のこの態様によれば、本発明の化合物を薬学的に許容しうる希釈剤又は担体と併せて含む医薬組成物が提供される。
【０１２９】
典型的な製剤は、本発明の化合物と担体、希釈剤又は賦形剤を混合することにより調製される。適切な担体、希釈剤及び賦形剤は当業者によく知られており、例えば、糖質、ワックス、水溶性及び／又は膨潤性ポリマー、親水性又は疎水性物質、ゼラチン、油、溶媒、水などの物質が含まれる。使用される特定の担体、希釈剤又は賦形剤は、本発明の化合物が適用される手段及び目的に依存するだろう。溶媒は、一般的に、当業者に哺乳動物に安全（ＧＲＡＳ）に投与されると認識されている溶媒に基づいて選択される。一般的に、安全な溶媒は、水などの非毒性の水溶性溶媒、及び水に可溶性又は混和性の他の非毒性の溶媒である。適切な水溶性溶媒には、水、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール（例えば、PEG400、PEG300）など及びその混合物が挙げられる。製剤は、また、１つ以上の緩衝液、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、潤滑剤、乳化剤、懸濁化剤、防腐剤、抗酸化剤、混濁剤（opaquing agent）、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味料、芳香剤、香味料及び他の公知の添加物を含んでもよい。
【０１３０】
製剤は、従来の溶解及び混合手順を使用して調製することができる。例えば、バルクの原薬を、上述の１つ以上の賦形剤の存在下、適切な溶媒中に溶解させる。本発明の化合物は、典型的には、医薬剤形に製剤化することで、容易に制御可能な剤形の薬物を得て、そして、患者が規定の投与計画を順守できるようになる。
【０１３１】
適用のために医薬組成物は、薬物投与のために使用される方法に応じて様々な方法で包装してもよい。一般的に、分配のための物品には、医薬製剤が適切な形態で納入される容器が挙げられる。適切な容器は当業者によく知られており、瓶（プラスチック及びガラス）、サッシェ、アンプル、プラスチック袋、金属シリンダーなどの材料が挙げられる。容器は、また、包装の内容物への不注意な混入を防止するための不正開封防止構成部が設けられていてもよい。さらに、容器には、容器内容物が記載されているラベルが貼られている。また、そのラベルには適切な注意事項が付記されていてもよい。
【０１３２】
本発明の化合物の医薬製剤は、様々な投与経路及び種類用に調製することができる。例えば、所望の純度を有する本発明の化合物は、場合により、凍結乾燥製剤、粉砕粉末又は水溶液の形態で、薬学的に許容しうる希釈剤、担体、賦形剤又は安定剤と混合してもよく、製剤化は、周囲温度、適切なｐＨ及び所望の純度で、生理学的に許容しうる担体、即ち、用いられる用量及び濃度でレシピエントに非毒性である担体と混合することにより実施することができる。製剤のｐＨは、主に、化合物の特定の使用及び濃度に依存するが、約３〜約８の範囲でよい。酢酸緩衝液中、ｐＨ５での製剤化が適切な実施態様である。
【０１３３】
本明細書において使用するための本発明の化合物は、好ましくは、滅菌されている。特に、in vivo投与で使用するための製剤は滅菌されている必要がある。そのような滅菌は、滅菌濾過膜で濾過することにより容易に達成される。
【０１３４】
本化合物は、通常、固体組成物、凍結乾燥製剤又は水溶液として保存することができる。
【０１３５】
本発明の医薬組成物は、適正な医療行為に整合する量、濃度、計画、治療単位（course）、ビヒクル及び投与経路で製剤化、服用及び投与される。これに関連して考慮される要因には、処置される特定の障害、処置される特定の哺乳動物、個々の患者の病態、障害の原因、薬剤の送達部位、投与方法、投与計画及び医師に知られている他の要因が挙げられる。投与される化合物の「治療有効量」は、そのような考慮事項により影響され、そして、凝固因子介在障害を予防、改善又は処置するための必要最少量である。そのような量は、好ましくは、宿主に毒性であるか、又は宿主が有意により出血しやすくなる量より少ない。
【０１３６】
一般的な提案として、非経口投与される阻害剤の用量あたりの初期医薬有効量は、１日あたり、患者の体重１kgあたり、約０．０１〜１００mg/kg、即ち、約０．１〜２０mg/kgの範囲であり、使用される典型的な化合物の初期範囲は、０．３〜１５mg/kg/日である。
【０１３７】
許容しうる希釈剤、担体、賦形剤及び安定剤は、用いられる用量及び濃度でレシピエントに非毒性であり、そして、リン酸、クエン酸及び他の有機酸などの緩衝液；アスコルビン酸及びメチオニンを含む抗酸化剤；防腐剤（塩化オクタデシルジメチルベンジルアンモニウム；塩化ヘキサメトニウム；塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム；フェノール、ブチルもしくはベンジルアルコール；メチルもしくはプロピルパラベンなどのアルキルパラベン；カテコール；レソルシノール；シクロヘキサノール；３−ペンタノール；及びｍ−クレゾールなど）；低分子量（約１０残基未満）ポリペプチド；血清アルブミン、ゼラチン又は免疫グロブリンなどのタンパク質；ポリビニルピロリドンなどの親水性ポリマー；グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン又はリシンなどのアミノ酸；グルコース、マンノース又はデキストリンを含む単糖、二糖及び他の糖質；ＥＤＴＡなどのキレート剤；スクロース、マンニトール、トレハロース又はソルビトールなどの糖；ナトリウムなどの塩形成対イオン；金属錯体（例えば、Ｚｎ−タンパク質錯体）；ならびに／又はTWEEN（商標）、PLURONICS（商標）もしくはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などの非イオン性界面活性剤が挙げられる。活性な医薬成分は、また、例えば、液滴形成技術又は界面重合により調製されるマイクロカプセル、例えば、それぞれ、コロイド薬物送達システム（例えば、リポソーム、アルブミンマイクロスフェア、マイクロエマルション、ナノ粒子及びナノカプセル）又はマクロエマルションの、ヒドロキシメチルセルロース又はゼラチンマイクロカプセル及びポリ−（メチルメタクリレート）マイクロカプセル中に封入してもよい。
【０１３８】
本発明の化合物の徐放性調製物を調製してもよい。徐放性調製物の適切な例には、本発明の化合物を含有する固体疎水性ポリマーの半透過性マトリクスが挙げられるが、そのマトリクスは、成形物、例えば、フィルム又はマイクロカプセルの形態である。徐放性マトリクスの例には、ポリエステル、ヒドロゲル（例えば、ポリ（２−ヒドロキシエチル−メタクリレート）、又はポリビニルアルコール）、ポリラクチド、Ｌ−グルタミン酸とγ−エチル−Ｌ−グルタミン酸のコポリマー、非分解性エチレン−酢酸ビニル、分解性乳酸−グリコール酸コポリマー及びポリ−Ｄ−（−）−３−ヒドロキシ酪酸が挙げられる。
【０１３９】
経口投与に適する本発明の化合物の製剤は、所定量の本発明の化合物をそれぞれ含有する丸剤、カプセル剤、カシェ剤又は錠剤などの分割ユニットとして調製することができる。
【０１４０】
圧縮錠は、粉末又は顆粒などの自由流動性形態の活性成分を適切な機械で圧縮し、場合により、結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、防腐剤、表面活性剤又は分散剤と混合することにより調製することができる。成形錠剤は、不活性の液体希釈剤で湿らせた粉末活性成分の混合物を適切な機械で成形することにより作製することができる。錠剤は、場合により、コーティング又は切り込みを付けてもよく、そして、場合により、活性成分をそこから持続放出又は制御放出させるために製剤化することができる。
【０１４１】
錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、水性又は油性懸濁剤、分散性粉剤もしくは顆粒剤、乳剤、硬質もしくは軟質カプセル剤、例えば、ゼラチンカプセル剤、シロップ剤又はエリキシル剤を経口使用のために調製することができる。経口使用を意図する本発明の化合物の製剤は、医薬組成物を製造するための当技術分野で公知の任意の方法に従って調製することができ、そして、そのような組成物は、口当たりのいい調製物を調製するために、甘味剤、香味料、着色剤及び保存剤を含む１つ以上の薬剤を含有することができる。活性成分を錠剤の製造に適する非毒性の薬学的に許容しうる賦形剤との混合物で含有する錠剤が許容される。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウムもしくはナトリウム、乳糖、リン酸カルシウムもしくはナトリウムなどの不活性希釈剤；トウモロコシデンプン又はアルギン酸などの造粒剤及び崩壊剤；デンプン、ゼラチン又はアカシアなどの結合剤；ならびにステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクなどの潤滑剤であってもよい。錠剤は、非コーティングであっても、又は消化管内での崩壊及び吸着を遅延させるために、マイクロカプセル化を含む公知の技術でコーティングされていてもよく、それによって、長期わたりに徐放作用をもたらすことができる。例えば、モノステアリン酸グリセリン又はジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延材料を単独で、又はワックスと共に用いてもよい。
【０１４２】
眼又は他の外部組織、例えば、口腔及び皮膚の処置のために、製剤は、好ましくは、活性成分を、例えば、０．０７５〜２０％w/wの量で含有する局所軟膏又はクリーム剤として適用される。軟膏中に製剤化される場合、活性成分は、パラフィン系又は水混和性の軟膏基剤と共に用いてもよい。あるいは、活性成分は、水中油型クリーム基剤と共にクリーム中に製剤化してもよい。
【０１４３】
所望であれば、クリーム基剤の水相は、多価アルコール、即ち、プロピレングリコール、ブタン−１，３−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロール及びポリエチレングリコール（PEG400を含む）ならびにその混合物などの２個以上のヒドロキシ基を有するアルコールを含むことができる。局所製剤は、望ましくは、皮膚又は他の病変部を介する活性成分の吸収又は透過を増強する化合物を含むことができる。そのような皮膚透過増強剤の例には、ジメチルスルホキシド及び関連する類似体が挙げられる。
【０１４４】
本発明の乳剤の油相は、公知の成分により公知の様式で構成されていてもよい。その相は乳化剤のみを含んでいてもよいが、望ましくは、少なくとも１つの乳化剤と脂肪もしくは油、又は脂肪及び油の両方との混合物を含む。好ましくは、親水性乳化剤は、安定剤として作用する脂溶性乳化剤と一緒に含まれる。また、油及び脂肪の両方を含むことが好ましい。一緒になって、安定剤を含む又は含まない乳化剤は、いわゆる乳化ワックスを構成し、そして、ワックスは油及び脂肪と一緒になって、クリーム製剤の油性分散相を形成するいわゆる乳化軟膏基剤を構成する。本発明の製剤での使用に適する乳化剤及び乳化安定剤には、Tween（登録商標）60、Span（登録商標）80、セトステアリルアルコール、ベンジルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリン及びラウリル硫酸ナトリウムが挙げられる。
【０１４５】
本発明の化合物の水性懸濁剤は、活性物質を水性懸濁剤の製造に適する賦形剤との混合物で含有する。そのような賦形剤には、カルボキシメチルセルロースナトリウム、クロスカルメロース、ポビドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアカシアゴムなどの懸濁化剤、ならびに分散剤又は湿潤剤、例えば、天然リン脂質（例えば、レシチン）、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物（例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン）、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、エチレンオキシドと脂肪酸及び無水ヘキシトール由来の部分エステルとの縮合生成物（例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン）が挙げられる。水性懸濁剤は、また、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルもしくはｎ−プロピルなどの１つ以上の防腐剤、１つ以上の着色剤、１つ以上の香味料ならびに１つ以上の甘味剤、例えば、スクロース又はサッカリンを含有してもよい。
【０１４６】
本発明の化合物の医薬組成物は、無菌の注射用水性又は油性懸濁剤などの無菌の注射用調製物の形態であってもよい。この懸濁剤は、上述の適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤を使用して、公知の技術に従って製剤化することができる。無菌の注射用調製物は、また、非毒性の非経口的に許容しうる希釈剤又は溶媒中、例えば、１，３−ブタンジオール溶液であるか、又は凍結乾燥粉末として調製される無菌の注射溶液又は懸濁液であってもよい。中でも、用いることができる許容しうるビヒクル及び溶媒は、水、リンゲル溶液及び等張食塩液である。さらに、無菌の固定油を、溶媒又は懸濁媒体として通常用いることができる。この目的のために、合成モノ−又はジグリセリドを含む任意の無菌固定油を用いることができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸も同様に注射剤の調製に使用することができる。水性及び非水性の無菌注射剤は、抗酸化剤、緩衝液、静菌薬及び製剤を目的のレシピエントの血液と等張にする溶質を含有してもよい。水性及び非水性の無菌懸濁剤は、懸濁化剤及び増粘剤を含んでもよい。
【０１４７】
眼への局所投与に適する製剤には、また、活性成分が適切な担体、特に、活性成分のための水性溶媒に溶解又は懸濁した点眼薬が挙げられる。活性成分は、好ましくは、そのような製剤中に、約０．５〜２０％w/w、例えば、約０．５〜１０％w/w、例えば、約１．５％w/wの濃度で存在する。
【０１４８】
口腔内の局所投与に適する製剤には、活性成分を香味基剤、通常、スクロース及びアカシア又はトラガカント中に含むロゼンジ剤；活性成分をゼラチン及びグリセリン又はスクロース及びアカシアなどの不活性基剤中に含む芳香錠；ならびに活性成分を適切な液体担体中に含む洗口剤が挙げられる。
【０１４９】
直腸投与のための製剤は、例えば、ココアバター又はサリチル酸を含む適切な基剤を有する坐剤として提供することができる。肺内又は経鼻投与に適する製剤は、例えば、０．１〜５００ミクロンの範囲の粒径（０．５、１、３０ミクロン、３５ミクロンなどミクロン単位で０．１〜５００ミクロンの範囲の粒径を含む）を有し、これは、肺胞嚢に達するように鼻腔を介する急速吸入により又は口腔を介する吸入により投与される。適切な製剤には、活性成分の水性又は油性液剤が挙げられる。エアロゾル又は乾燥粉末の投与に適する製剤は、従来の方法に従って調製することができ、そして、後述のような障害の治療又は予防で従来使用される化合物などの他の治療薬と共に送達してもよい。
【０１５０】
膣内投与に適切な製剤は、活性成分の他に、当技術分野で適切であると知られている担体を含有するペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム又はスプレー剤として提供することができる。
【０１５１】
製剤は単位用量又は多用量容器、例えば、密封アンプル及びバイアルにパッケージングしてもよく、そして、注射の使用直前に、無菌の液体担体、例えば、水を添加するだけでよいフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保存してもよい。即時注射剤及び懸濁剤は、先に記載した種類の無菌の粉剤、顆粒剤及び錠剤から調製される。好ましい単位用量製剤は、活性成分の本明細書上記のような１日用量又は１日分割用量、又はその適切な画分を含有するものである。
【０１５２】
本発明は、さらに、上記で定義されるような少なくとも１つの活性成分をそのための獣医用担体と一緒に含む獣医用組成物を提供する。獣医用担体は、組成物を投与する目的に有用な材料であり、そうでなければ、不活性又は獣医学分野において許容しうるもので、そして、活性成分と適合する固体、液体又は気体材料であってもよい。これらの獣医用組成物は、非経口、経口又は任意の他の所望の経路により投与することができる。
【０１５３】
併用療法
本発明の化合物は、過剰増殖性障害（例えば、癌）などの本明細書に記載の疾患又は障害の処置のために、単独で、又は他の治療薬と組み合わせて用いることができる。特定の実施態様においては、本発明の化合物は、医薬の組み合わせ製剤又は併用療法としての投与計画において、抗過剰増殖特性を有するか、又は過剰増殖性障害（例えば、癌）を処置するために有用な第二の化合物と組み合わされる。医薬の組み合わせ製剤又は投与計画の第二の化合物は、好ましくは、互いに有害な効果を及ぼさないように本発明の化合物に相補的な活性を有する。そのような化合物は、意図する目的に有効な量で組み合わされて存在することが適切である。一実施態様においては、本発明の組成物は、本発明の化合物を、本明細書において記載されるような化学療法薬との組み合わせで含む。
【０１５４】
併用療法は、同時又は連続投与計画として投与することができる。連続投与される場合、組み合わせは２回以上投与することができる。併用投与には、分割製剤又は単一の医薬製剤を用いた同時投与、及びいずれかの順序での連続投与が含まれ、両方（又は全て）の活性薬剤がその生物学的活性を同時に発揮する期間があることが好ましい。
【０１５５】
任意の上記の同時投与される薬剤のための適切な用量は、現在使用されているものであり、そして、新たに同定された薬剤及び他の化学治療薬又は処置の組み合わせ作用（相乗作用）により低下してもよい。
【０１５６】
抗癌治療の特定の実施態様においては、本発明の化合物は、本明細書に記載されるような他の化学療法薬、ホルモン剤又は抗体薬と組み合わせてもよく、さらには、外科治療及び放射線治療と組み合わせてもよい。従って、本発明の併用療法は、少なくとも１つの本発明の化合物の投与と少なくとも１つの他の癌処置方法の使用を含む。本発明の化合物及び他の薬学的に活性な化学療法薬の量ならびに投与の相対的なタイミングは、所望の併用療法効果を達成するために選択される。
【０１５７】
代謝物
また、本発明の範囲内に包含されるのは、本明細書に記載の本発明の化合物のin vivo代謝産物である。そのような産物は、例えば、投与された化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド化、エステル化、エステル分解、酵素開裂などから生じうる。従って、本発明は、本発明の化合物を、その代謝産物が得られるのに十分な期間、哺乳動物と接触させることを含むプロセスにより生成される化合物を含む、本発明の化合物の代謝物を含む。
【０１５８】
プロドラッグ
本発明の化合物に加えて、本発明は、また、そのような化合物の薬学的に許容しうるプロドラッグを含む。プロドラッグは、アミノ酸残基、又は２個以上（例えば、２、３又は４個）のアミノ酸残基のポリペプチド鎖が、アミド又はエステル結合を介して、本発明の化合物の遊離アミノ、ヒドロキシ又はカルボン酸基に共有結合している化合物を含む。アミノ酸残基は２０個の天然アミノ酸を含み、そして、また、ホスホセリン、ホスホトレオニン、ホスホチロシン、４−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリシン、デモシン（demosine）、イソデモシン（isodemosine）、γ−カルボキシグルタミン酸、馬尿酸、オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、スタチン（statine）、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸、ペニシラミン、オルニチン、３−メチルヒスチジン、ノルバリン、β−アラニン、γ−アミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、メチルアラニン、パラベンゾイルフェニルアラニン、フェニルグリシン、プロパルギルグリシン、サルコシン、メチオニンスルホン及びtert−ブチルグリシンを含む。
【０１５９】
プロドラッグの追加の種類もまた包含される。例えば、本発明の化合物の遊離カルボキシル基は、アミド又はアルキルエステルとして誘導化することができる。別の例として、遊離ヒドロキシ基を含む本発明の化合物は、ヒドロキシ基を、非限定的に、リン酸エステル、ヘミコハク酸、ジメチルアミノ酢酸又はホスホリルオキシメトキシカルボニル基などの基に変換することによりプロドラッグとして誘導化してもよい。ヒドロキシ及びアミノ基のカルバミン酸プロドラッグもまた、炭酸プロドラッグ、ヒドロキシ基のスルホン酸エステル及び硫酸エステルと同様に含まれる。アシル基が、非限定的に、エーテル、アミン及びカルボン酸官能基を含む基で場合により置換されているアルキルエステルであることができるか、又はアシル基が上述のようなアミノ酸エステルである、（アシルオキシ）メチル及び（アシルオキシ）エチルエーテルとしてのヒドロキシ基の誘導化もまた包含される。さらに具体的な例には、アルコール基の水素原子の、Ｃ１−Ｃ６−アルカノイルオキシメチル、１−（Ｃ１−Ｃ６−アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（Ｃ１−Ｃ６−アルカノイルオキシ）エチル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、Ｃ１−Ｃ６−アルカノイル、α−アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルカノイル、アリールカルボニル、置換α−アミノアセチル又はα−アミノアセチル−α−アミノアセチルなどの基での置換が挙げられ、ここで、各置換α−アミノアセチル基は、独立して、天然のＬ−アミノ酸、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６−アルキル−Ｏ）２又はグリコシル（糖質のヘミアセタール型のヒドロキシ基除去より生じる基）から誘導される。
【０１６０】
生物学的評価
式（Ｉ）で表される化合物のＰＩ３Ｋ／ＰＩ３Ｋ関連キナーゼ（ＰＩＫＫ）を標的とする潜在性の決定は、多くの直接的又は間接的な検出方法により可能である。本明細書に記載の特定の例示化合物について、そのホスホ−ＰＫＢ遮断作用及び腫瘍細胞に対するそのin vitro活性をアッセイした。ホスホ−ＰＫＢ活性の範囲は、１nM（ナノモル）未満〜約１０μM（マイクロモル）であった。本発明の他の例示化合物は、１０nM未満のＩＣ５０値のホスホ−ＰＫＢ遮断作用を有していた。本発明の特定の化合物は、１００nM未満のＩＣ５０値の腫瘍細胞ベース活性を有していた。
【０１６１】
式（Ｉ）で表される例示化合物の細胞毒性又は細胞増殖抑制活性は、細胞培養培地中で増殖性の哺乳動物の腫瘍細胞株を構築し、本発明の化合物を添加して、約６時間〜約３日間の期間細胞を培養して；そして、細胞の生存を測定することにより測定した。細胞ベースアッセイを使用して、生存、即ち、増殖（ＩＣ５０）、細胞毒性（ＥＣ５０）及びアポトーシス誘導（カスパーゼ活性）を測定した。
【０１６２】
式（Ｉ）で表される化合物のin vitro有効性は、Basel大学の研究室で設計、開発されたインセルウエスタンアッセイにより測定した。このアッセイ法は、ハイスループットスクリーニング（ＨＴＳ）に適するマイクロタイタープレートフォーマットで実施された。阻害剤を培地に加え、インキュベートした。ｐＰＫＢ Ｓｅｒ４７３（Cell Signalling）及びＰＫＢ又はｐＳ６ Ｓｅｒ ２３５／２３６（Cell Signalling）に対してＰＢＳ／Ｔで希釈した抗体を一晩インキュベートして、次に、二次蛍光標識抗体（ＬＩ−ＣＯＲ）をアプライし、プレートをOdysseyリーダーでスキャンして、ｐＰＫＢ／ＰＫＢ比を検出した。
【０１６３】
下記化合物は、特定の興味深い生物学的活性を示した：
【０１６４】
【表１】
2013522286.tif 000022
2013522286.tif 000023
2013522286.tif 000024
2013522286.tif 000025
2013522286.tif 000026
2013522286.tif 000027
2013522286.tif 000028
2013522286.tif 000029
2013522286.tif 000030
2013522286.tif 000031
2013522286.tif 000032
2013522286.tif 000033
2013522286.tif 000034
2013522286.tif 000035
2013522286.tif 000036
2013522286.tif 000037
2013522286.tif 000038
2013522286.tif 000039
2013522286.tif 000040
2013522286.tif 000041
2013522286.tif 000042
2013522286.tif 000043
【０１６５】
【表２】
2013522286.tif 000044
【０１６６】
【表３】
2013522286.tif 000045
【０１６７】
実施例
実施例において記載される化学反応は、本発明の多くの他の脂質キナーゼ阻害剤を調製するために容易に適合することができ、そして、本発明の化合物を調製するための代替方法は本発明の範囲内であると見なされる。例えば、本発明の非例示化合物の合成は、当業者に明らかである改変、例えば、妨害する基を適切に保護することにより、記載のもの以外の当技術分野で公知の他の適切な試薬を利用することにより、かつ／又は反応条件の通常の改変を行うことにより首尾よく実施することができる。あるいは、本明細書に開示又は当技術分野で公知の他の反応は、本発明の他の化合物を調製する適用性を有するものとして認識される。
【０１６８】
略語：時間（ｈ）、分（min）、室温（ＲＴ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、メタノール（ＭｅＯＨ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）。試薬は、Aldrich Chemical Company、Fluorochem、Acros、Lancaster、ＴＣＩ又はMaybridgeなどの商業的供給業者から購入し、特に記載しない限りさらに精製することなく使用した。以下に説明される反応は、一般的に、無水溶媒中、窒素又はアルゴンの陽圧下又は乾燥管で実施し、反応フラスコには、典型的には、物質及び試薬をシリンジで導入するためのゴム製セプタムを取り付けた。ガラス器は、オーブン乾燥及び／又は熱乾燥した。カラムクロマトグラフィーは、Merckシリカゲルを使用して実施した。１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、４００MHz、５００MHz及び６００MHzで操作されるBruker装置で記録した。１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、ＣＨＣｌ３を参照標準（７．２５ppm）として又はＴＭＳ（０ppm）を使用して、重水素化ＣＤＣｌ３、ｄ６−ＤＭＳＯ、ＣＨ３ＯＤ又はｄ６−アセトン溶液で得た（ppmで記載）。ピーク多重度を記載する場合、下記の略語が使用される：ｓ（シングレット）、ｄ（ダブレット）、ｔ（トリプレット）、ｍ（マルチプレット）、ｂｒ（ブロード）、ｄｄ（ダブルダブレット）、ｄｔ（ダブルトリプレット）。カップリング定数があれば、ヘルツ（Ｈｚ）で記載する。
【０１６９】
一般手順Ａ−１：  トリアジン／ピリミジン置換
【化２０】
2013522286.tif 000046
出発物質１０（２，４，６−トリクロロ−１，３，５−トリアジン又は２，４，６−トリクロロピリミジン、１．０当量）をＤＣＭに懸濁した。モルホリン（１．０当量）を−５０℃で２０分間の間にゆっくり加えた。反応混合物を−５０℃で２５分間撹拌した後、水（６０mL）に注いだ。層を分離し、水層をＤＣＭ及びＥｔＯＡｃで２回洗浄した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で処理し、濾過して乾燥させた。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（グラジエント、０％〜５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、一般式１１を有する所望の化合物を得た。
【０１７０】
一般手順Ａ−２：  ２−オキサ−アザスピロ［３．３．］ヘプタンでの置換
【化２１】
2013522286.tif 000047
窒素雰囲気下、オーブン乾燥させた丸底フラスコに、脱水ＴＨＦ中の水素化ナトリウム（６０％鉱油分散物、２．０当量）を入れた。溶液を０℃に冷却して、２−オキサ−アザスピロ［３．３．］ヘプタン（１．０当量）を加えた。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。次に、１０（１．０当量）を固体で加え、反応混合物を室温まで放置し、一晩撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（２％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、一般式１２で表される所望の化合物を得た。
【０１７１】
一般手順Ｂ：  Suzukiカップリング
【化２２】
2013522286.tif 000048
Suzuki型カップリング反応は、トリアジン若しくはピリジン環の６位、又はピリミジン環の４若しくは６位にヘテロアリール置換基を結合させるのに有用である。一般的に、中間体１３及び１６を、１，２−ジメトキシエタン及び２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（３：１）中、ボロン酸ピナコールエステル１４（４．０当量）と１５分間混合した。触媒量のパラジウム試薬ジクロロ−１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）（０．０２５当量）を加えて、混合物を含有する高圧ガラス容器をアルゴンガスでバブリングして密閉した。次に、反応混合物を９０℃で１５時間以上加熱し、冷却して、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機溶液を、水：Ｎａ２ＣＯ３（飽和）：ＮＨ４ＯＨ（濃ＮＨ４ＯＨ ３２％水溶液）＝５：４：１の混合物、ＮＨ４Ｃｌ（飽和）及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー、又は必要があれば、逆相ＨＰＬＣにより精製した。
【０１７２】
実施例Ｐ１：  ６−（４−（２−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−６−（４−メチルピぺラジン−１−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン（３０６）
【化２３】
2013522286.tif 000049
工程ａ）及びｂ）を、Georg, W., et al., Angew. Chem. Int. Ed. 47:4512-4515 (2008)の手順に従って達成した。
【０１７３】
工程ｃ）：  ６−（４，６−ジクロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン（２１）
一般手順Ａ−２に従って、２−オキサ−アザスピロ［３．３．］ヘプタン（５０．０mg、１７３μmol、１．０当量）を水素化ナトリウムで脱プロトン化して、塩化シアヌル（３２．０mg、１７３μmol、１．０当量）と反応させて、標記化合物を白色の固体（３７．０mg、８６％）として得た。ＲＦ：０．８５（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９：１  v/v）；1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 4.83 (s, 4H), 4.39 (s, 4H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 170.4, 163.9, 80.5, 59.6, 39.0; EI-MS (70 eV, C8H8Cl2N4O)：計算値２４７．０２（Ｍ＋）、実測値２４８．００
【０１７４】
工程ｄ）：  ６−（４−クロロ−６−（２−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン（２２）
窒素雰囲気下、オーブン乾燥させた丸底フラスコに、脱水ＤＭＦ（２mL）中の化合物２１（７３．０mg、２９５μmol、１．０当量）を入れた。溶液を０℃に冷却し、炭酸カリウム（５９．１mg、４２５μmol、１．４当量）及び２−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（６９．５mg、４１４μmol、１．４当量）を加えた。反応混合物を０℃で３０分間、次に、室温で２時間撹拌した。溶媒を高真空下で除去し、残った残渣をそのままにフラッシュカラムクロマトグラフィー（１％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、標記化合物を白色の固体（５３．７mg、４８％）として得た。ＲＦ：０．４８（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９５：５  v/v）；1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.48 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 53.6 Hz, 1H), 7.46-7.44 (m, 2H), 4.90 (s, 4H), 4.49 (d, J = 9.6 Hz, 4H)
【０１７５】
工程ｅ）：  ６−（４−（２−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−６−（４−メチル−ピぺラジン−１−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン（３０６）
窒素雰囲気下、オーブン乾燥させた丸底フラスコに、脱水ＤＭＦ（３mL）中の化合物２２（３５．０mg、９２．４μmol、１．０当量）を入れた。炭酸カリウム（４０．９mg、２９６μmol、３．２当量）及び１−メチルピペラジン（１２．３μL、１１１μmol、１．２当量）を加え、得られた反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を高真空下で除去し、残った残渣をそのままフラッシュカラムクロマトグラフィー（２％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、標記化合物を白色の固体（３９．４mg、９６％）として得た。ＲＦ：０．１５（塩化メチレン／メタノール、９５：５  v/v）；1H-NMR (DMSO, 400 MHz): δ 8.43 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.77 (t, J = 52.8 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.44 (td, J = 7.6, 0.8 Hz, 1H), 4.74 (d, J = 5.2 Hz, 4H), 4.33 (d, J = 35.6 Hz), 3.79 (t, J = 4.2 Hz, 4H), 2.39 (sbr, 4H), 2.22 (s, 3H); ESI-MS(C21H24F2N8O)：計算値４４３．２１（Ｍ＋）、実測値４４３．３
【０１７６】
実施例Ｐ２：  ６−（４−（２−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン（２９９）
【化２４】
2013522286.tif 000050
工程ａ）：  ４−（４，６−ジクロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）モルホリン（２４）
一般手順Ａ−１に従って、塩化シアヌル（１０．０ｇ、５４．２mmol、１．０当量）を、モルホリン（４．７０ml、５４．２mmol、１．０当量）と反応させた。反応混合物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（７０％ヘキサン／酢酸エチル）により精製して、標記化合物を無色の固体（３．６０ｇ、２８％）として得た。ＲＦ：０．７２（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １：１  v/v）；1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 3.88 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 3.75 (t, J = 4.8 Hz, 4H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 170.85, 164.50, 66.79, 44.87; ESI-MS (C7H8Cl2N4O)：計算値２５８．０（Ｍ＋Ｎａ）＋、実測値２５８．６
【０１７７】
工程ｂ）：  ４−（４−クロロ−６−（２−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）モルホリン（２５）
化合物２４（４２５μmol、１．０当量）をＤＭＦ（２mL）に溶解させ、−５℃に冷却して、無水炭酸カリウム（１．４４当量）及び２−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（１．４当量）で処理し、３０分間撹拌して、室温で４時間さらに撹拌した。反応混合物を水で希釈し、沈殿物を濾過して少量の水で洗浄した。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。
【０１７８】
工程ｃ）：  ６−（４−（２−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン（２９９）
窒素雰囲気下、オーブン乾燥させた丸底フラスコに、脱水ＤＭＦ（３mL）中の化合物２５（５０．０mg、１３６μmol、１．０当量）を入れた。炭酸カリウム（６０．３mg、４３６μmol、３．２０当量）及び２−オキサ−アザスピロ［３．３．］ヘプタン（２３．６mg、８１．８μmol、０．６当量）を加え、得られた反応混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を高真空下で除去し、残った残渣をそのままフラッシュカラムクロマトグラフィー（１％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、標記化合物を白色の固体（４１．４mg、７１％）として得た。ＲＦ：０．２１（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９５：５  v/v）；1H NMR (CDCl3,400 MHz): δ 8.40 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 53.6 Hz, 1H), 7.43-7.37 (m, 2H), 4.85 (s, 4H), 4.32 (d, J = 24.4 Hz, 4H), 3.85 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 3.78-3.76 (m, 4H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 165.3, 164.9, 162.0, 142.1, 133.8, 126.0, 124.6, 121.4, 116.5, 108.7, 81.0, 66.8, 59.1, 44.1, 39.1; ESI-MS (C20H21F2N7O2)：計算値４３０．１７（Ｍ＋）、実測値４３０．１０
【０１７９】
実施例Ｐ３：  ６−（４−（２−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−６−（６−オキサ−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−オキサ−６−アザスピロ−［３．３］ヘプタン（２６）
【化２５】
2013522286.tif 000051
窒素雰囲気下、オーブン乾燥させた丸底フラスコに、脱水ＤＭＦ（３mL）中の６−（４−クロロ−６−（２−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン２２（４７．０mg、１２４μmol、１．０当量）を入れた。炭酸カリウム（５４．９mg、３９７μmol、３．２当量）及び２−オキサ−アザスピロ［３．３．］ヘプタン（２１．５mg、７４．５μmol、０．６当量）を加え、得られた反応混合物を室温で４時間撹拌した。溶媒を高真空下で除去し、残った残渣をそのままフラッシュカラムクロマトグラフィー（２％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、標記化合物を白色の固体（４９．３mg、９０％）として得た。ＲＦ：０．２２（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９５：５  v/v）；1H NMR (CDCl3,400 MHz): δ 8.49 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.88-7.84 (m, 1H), 7.72-7.36 (m, 3H), 4.86 (s, 8H), 4.33 (d, J = 20.0 Hz, 8H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz,): δ 165.4, 161.9, 146.8, 142.3, 134.0, 126.2, 124.9, 121.6, 117.1, 109.0, 81.2, 59.4, 39.3; ESI-MS (C21H21F2N7O2)：計算値４８０．１４（Ｍ＋Ｋ）＋、実測値４８０．２０
【０１８０】
実施例Ｐ４：  ６−（２−（２−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−６−モルホリノ−ピリミジン−４−イル）−２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン（３００）
【化２６】
2013522286.tif 000052
工程ａ）：  １−（４，６−ジクロロピリミジン−２−イル）−２−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（２８）
窒素雰囲気下、オーブン乾燥させた丸底フラスコに、脱水ＤＭＦ（２mL）中の２，４，６−トリクロロピリミジン（３１．０μL、２７３μmol、１．０当量）を入れた。溶液を−５℃に冷却し、炭酸カリウム（６５．６mg、４７４μmol、１．７４当量）及び２−ジフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（４１．３mg、２４５μmol、０．９当量）を加えた。反応混合物を−５℃で３０分間、次に、室温で１８時間撹拌した。溶媒を高真空下で除去し、残った残渣をそのままフラッシュカラムクロマトグラフィー（２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、標記化合物を白色の固体（６０．０mg、７０％）として得た。ＲＦ：０．４４（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、４：１  v/v）；1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.50 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.69 (t, J = 53.6 Hz, 1H), 7.55-7.45 (m, 2H), 7.37 (s, 1H); 19F-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ -119.1 (d, J = 56.8 Hz, 2F); ESI-MS (C12H6Cl2F2N4)：計算値３１４．９９（Ｍ＋）、実測値３１５．９０
【０１８１】
工程ｂ）：  ６−（２−（２−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−６−（６−オキサ−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）ピリミジン−４−イル）−２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］−ヘプタン（２９）
窒素雰囲気下、オーブン乾燥させた丸底フラスコに、脱水ＤＭＦ（２mL）中の化合物２８（５６．０mg、１７８μmol、１．０当量）を入れた。溶液を−５℃に冷却し、炭酸カリウム（６８．８mg、４９８μmol、２．８０当量）及び２−オキサ−６−アザスピロ［３．３．］ヘプタン（２５．６mg、８８．９μmol、１．０当量）を加えた。反応混合物を−５℃で３０分間、次に、室温で１８時間撹拌した。溶媒を高真空下で除去し、残った残渣をそのままフラッシュカラムクロマトグラフィー（グラジエント、０％〜１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、一置換ピリミジン誘導体３０を白色の固体（２７．３mg、４１％）として、そして、二置換ピリミジン誘導体２９を白色の固体（１４．９mg、１９％）として得た。化合物３０：ＲＦ：０．３８（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １：２  v/v）；1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.47 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.68 (t, J = 53.6 Hz, 1H), 7.48-7.34 (m, 2H), 6.11 (s, 1H), 4.89 (s, 4H), 4.36 (sbr, 4H); 19F-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ -118.3 (d, J = 57.2 Hz, 2F); ESI-MS (C17H14ClF2N5O)：計算値３７８．０９（Ｍ＋）、実測値３７８．２０。化合物２９：ＲＦ：０．０６（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １：２  v/v）；1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.49 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.72 (t, J = 54.0 Hz, 1H), 7.43-7.35 (m, 2H), 4.86 (s, 8H), 4.81 (s, 1H), 4.23 (s, 8H); 19F-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ -117.9 (d, J = 57.2 Hz, 2F); ESI-MS (C22H22F2N6O2)：計算値４４１．１８（Ｍ＋）、実測値４４１．３０
【０１８２】
工程ｃ）：  ６−（２−（２−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−６−モルホリノ−ピリミジン−４−イル）−２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン（３００）
窒素雰囲気下、オーブン乾燥させた丸底フラスコに、過剰のモルホリン（３００μL、３．４７mmol、１３０当量）に溶解させた一置換ピリミジン誘導体３０（１０．０mg、２６．５μmol、１．０当量）を入れた。反応混合物を８０℃に加熱して、この温度で２時間撹拌した。反応混合物を室温まで放置して、（５mL）に注いで、酢酸エチル（５mL）で抽出した。有機相をブライン（５mL）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（グラジエント、５０％〜１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、標記化合物を白色の固体（７．３０mg、４５％）として得た。ＲＦ：０．２２（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １：１  v/v）；1H-NMR (CDCl3,400 MHz): δ 8.34 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 53.6 Hz, 1H), 7.43-7.36 (m, 2H), 5.16 (s, 1H), 4.88 (s, 4H), 4.28 (s, 4H), 3.83 (t, J=4.8 Hz, 4H), 3.61 (t, J=4.8 Hz, 4H); 19F-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ -117.6 (d, J=57.2 Hz, 2F)。ESI-MS (C21H22F2N6O2)：計算値４６７．２８（Ｍ＋Ｋ）＋、実測値４６７．２０
【０１８３】
実施例Ｐ５：  ６−（４−（２−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸tert−ブチル（３１）
【化２７】
2013522286.tif 000053
４−（４−クロロ−６−（２−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）モルホリン２５（３０．０mg、８１．８μmol、１．０当量）をＤＭＦ（３mL）に溶解させた。炭酸カリウム（３６．２mg、２６２μmol、３．２当量）及び２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸tert−ブチル（２３．６mg、４９．１μmol、０．６当量）を加え、得られた反応混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を高真空下で除去し、残った残渣をそのままフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、グラジエント、０％〜１％ ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）により精製して、標記化合物を無色の固体（４１．０mg、７７．６μmol、９５％）として得た。ＲＦ：０．４４（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９５：５  v/v）；1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 8.39 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 54.0 Hz, 1H), 7.39-7.37 (m, 2H), 4.28 (d, J = 32.0 Hz, 4H), 4.13 (s, 4H); 3.85 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 3.76 (sbr, 4H), 1.44 (s, 9H); 19F-NMR (CDCl3, 376 MHz): δ -117.9 (d, J = 53.4 Hz, 2F); ESI-MS (C25H30F2N8O3)：計算値５５１．２３［Ｍ＋Ｎａ］＋、実測値５５１．３０
【０１８４】
実施例Ｐ６：  ４−（４−（２−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−６−（２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）モルホリン（３０３）
【化２８】
2013522286.tif 000054
６−（４−（２−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸tert−ブチル３３（４０．０mg、７５．７μmol、１．０当量）を、ＤＣＭ（０．６mL）及びトリフルオロ酢酸（０．３mL）の混合物に溶解させた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。次に、溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチル（５mL）に溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２×５mL）で２回洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、溶媒を減圧下で除去して、標記化合物を帯褐色の固体（２５．９mg、８０％）として得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.44 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.79 (t, J = 53.0 Hz, 1H), 7.51-7.42 (m, 2H), 4.35 (d, J = 42.4 Hz, 4H), 4.20 (s, 4H); 3.80 (sbr, 4H), 3.69 (sbr, 4H); 19F-NMR (CDCl3, 376 MHz): δ -116.4 (d, J = 53.0 Hz, 2F); ESI-MS (C20H22F2N8O)：計算値４２９．１９［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値４２９．２０
【０１８５】
実施例Ｐ７：  １−（６−（４−（２−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−６−モルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）プロパ−２−エン−１−オン（３１７）
【化２９】
2013522286.tif 000055
化合物３０３（２０mg、４６．７μmol、１．０当量）をＤＣＭ（２mL）に溶解させた。ジイソプロピルエチルアミン（８．７μL、５１．３μmol、１．１当量）及びアクリル酸無水物（５．４μL、４６．７μmol、１．０当量）を加え、反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、グラジエント、０％〜２％ ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）により精製して、標記化合物を無色の固体（１５．３mg、６８％）として得た。ＲＦ：０．６０（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９５：５  v/v）；1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.41 (dd, J = 7.2, 1.6 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 7.2, 1.6 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 53.6 Hz, 1H), 7.41-7.37 (m, 2H), 6.37 (dd, J = 17.0, 1.6 Hz, 1H), 6.18 (dd, J = 17.0, 10.4 Hz, 1H ), 5.72 (dd, J = 10.4, 1.6 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 12.8 Hz, 4H), 4.29 (sbr, 4H); 3.87 (sbr, 4H), 3.78 (sbr, 4H); 19F-NMR (CDCl3, 376 MHz): δ -116.7 (d, J = 53.0 Hz, 2F); ESI-MS (C23H24F2N8O2)：計算値５０５．１９［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値５０５．４０
【０１８６】
実施例Ｐ８：  ６−モルホリノ−２−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）−［４，５’−ビピリミジン］−２’−アミン（２５４）
【化３０】
2013522286.tif 000056
一般手順Ｂに従って、６−（４−クロロ−６−モルホリノピリミジン−２−イル）−２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン（３５．０mg、１１８μmol、１．０当量）を２−アミノピリミジン−５−ボロン酸ピナコールエステル（１０４mg、４７２μmol、４．０当量）と２０時間加熱した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、グラジエント、１％トリエチルアミン含有の５０％〜１００％ ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）で精製して、標記化合物をわずかに黄色の固体（７．５mg、１８％）として得た。ＲＦ：０．２４（ＥｔＯＡｃ／トリエチルアミン  １００：１  v/v）；1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.86 (s, 2H), 6.15 (s, 1H), 5.25 (sbr, 2H), 4.84 (s, 4H), 4.26 (s, 4H), 3.78 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 3.63 (t, J = 4.8 Hz, 4H); ESI-MS (C17H21N7O2)：計算値３５６．１８［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値３５６．３０
【０１８７】
実施例Ｐ９：  ４−モルホリノ−６−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）−［２，５’−ビピリミジン］−２’−アミン（２５３）
【化３１】
2013522286.tif 000057
一般手順Ｂに従って、６−（２−クロロ−６−モルホリノピリミジン−４−イル）−２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン（３５．０mg、１１８μmol、１．０当量）を２−アミノピリミジン−５−ボロン酸ピナコールエステル（１０４mg、４７２μmol、４．０当量）と１７時間加熱した。残渣をフラッシュカラムカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、グラジエント、１％トリエチルアミン含有の５０％〜１００％ ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）で精製して、標記化合物をベージュ色の固体（５．２mg、１２％）として得た。ＲＦ：０．２４（ＥｔＯＡｃ／トリエチルアミン  １００：１  v/v）；1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.18 (s, 2H), 5.21 (sbr, 2H), 5.18 (s, 1H), 4.86 (s, 4H), 4.22 (s, 4H), 3.80 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.60 (t, J = 4.8 Hz, 4H); ESI-MS (C17H21N7O2)：計算値３５６．１８［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値３５６．３０
【０１８８】
実施例Ｐ１０：  ２−モルホリノ−６−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）−［４，５’−ビピリミジン］−２’−アミン（２５５）
【化３２】
2013522286.tif 000058
一般手順Ｂに従って、６−（６−クロロ−２−モルホリノピリミジン−４−イル）−２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン（３５．０mg、１１８μmol、１．０当量）を２−アミノピリミジン−５−ボロン酸ピナコールエステル（１０４mg、４７２μmol、４．０当量）と１７時間加熱した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、グラジエント、１％トリエチルアミン含有の５０％〜１００％ ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）で精製して、標記化合物をベージュ色の固体（３．７mg、１０．４μmol、９％）として得た。ＲＦ：０．２２（ＥｔＯＡｃ／トリエチルアミン  １００：１  v/v）；1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.86 (s, 2H), 5.84 (s, 1H), 5.23 (sbr, 2H), 4.85 (s, 4H), 4.23 (s, 4H), 3.82 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.76 (t, J = 4.8 Hz, 4H); ESI-MS (C17H21N7O2)：計算値３５６．１８［Ｍ＋Ｈ］＋、実測値３５６．３０
【０１８９】
実施例Ｐ１１：  インセルウエスタン−阻害アッセイ
本発明の化合物の阻害効果は、下記プロトコールを用いた細胞アッセイにより測定した：
黒色９６ウェルビュープレート（Packard）に１ウェルあたり８０，０００個の細胞を入れ、顕微鏡下で均一性をチェックして、細胞を２４時間インキュベートした。培地を廃棄して、１００μlの新たな培地に交換した。本発明の１００×濃縮化合物又はＤＭＳＯ（コントロールとして）１μlを培地に加え（それぞれの試料を２連で）、３７℃で３時間インキュベートした。パラホルムアルデヒド（１０％）６０μlを加え、最終濃度を４％にし、室温で２０分間インキュベートして細胞を固定した。ＰＢＳ／０．１％ Triton／Ｘ−１００ ２００μlで５分間の洗浄を３回行った後、プレートをＰＢＳ １００μl中の１０％ヤギ血清で１時間ブロッキングした。振とう器上で、ｐＰＫＢ Ｓｅｒ４７３（Cell Signalling）及びＰＫＢ（E.Hirsch、Torinoから得た）又はｐＳ６ Ｓｅｒ ２３５／２３６（Cell Signalling）に対してＰＢＳで１：５００に希釈した抗体５０μlを４℃で一晩インキュベートした。ＰＢＳで５分間の洗浄を３回行った後、ＰＢＳ中の二次抗体の抗ウサギIRDye800（LI-COR、１：８００）及び抗マウスIRDye680（LI-COR、１：５００）５０μlを、室温下、暗所で１時間かけてアプライした。プレートをＰＢＳで５分間、３回洗浄して、Odysseyリーダーでスキャンした。よりリン酸化されたＰＫＢをOdyssey scanで測定し、ｐＰＫＢ／ＰＫＢ値が高いほど、即ち、シグナル伝達の阻害の強さは低かった。いくつかの例示化合物について得られた結果をまとめて表３に記載する。
【０１９０】
化合物の透過性の評価は、このアッセイを用いて間接的に解釈した。本化合物を細胞の単層の先端面にアプライし、細胞内コンパートメントへの化合物の透過をＰＩ３Ｋの阻害を測定することにより解釈した。
【０１９１】
【表４】
2013522286.tif 000059
【国際調査報告】
2013522286.tif 000068
2013522286.tif 000069
2013522286.tif 000070