(57)【要約】  本発明は、全般的には１種類または複数種類の酵素を含む圧密成形された医薬組成物（錠剤など）に関し、この組成物はモノリシックまたは多粒子（ミニタブレット、マイクロタブレット、またはプリルなど）であるか、あるいはこの組成物は最外層が１種類または複数種類の酵素を含有する多層を有する。【選択図】図１、図２
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
１種類または複数種類の酵素を含み、前記酵素が圧密成形前よりも圧密成形後により大きな凝集力を有するように自己集合した胃耐性の圧密成形医薬組成物において、前記医薬組成物中の前記酵素が、人工胃液に３７℃で１時間曝露した後にそれらの活性の少なくとも３０％を保持することを特徴とする組成物。
【請求項２】
請求項１に記載の組成物において、前記組成物が胃液と接触時にｉｎ  ｓｉｔｕで自己被覆性になり、前記胃液の更なる浸透を制限することを特徴とする組成物。
【請求項３】
請求項１に記載の組成物において、前記組成物が錠剤であることを特徴とする組成物。
【請求項４】
請求項１に記載の組成物において、前記組成物がミニタブレット、マイクロタブレット、多粒子、またはプリルであることを特徴とする組成物。
【請求項５】
請求項１に記載の組成物において、前記組成物がカプセル中に組み込まれることを特徴とする組成物。
【請求項６】
請求項１乃至５のいずれか１項に記載の組成物において、前記組成物が、アミラーゼ、リパーゼ、およびプロテアーゼから選択される１種類または複数種類の酵素を含むことを特徴とする組成物。
【請求項７】
請求項１乃至６のいずれか１項に記載の組成物において、前記組成物がパンクレリパーゼを含むことを特徴とする組成物。
【請求項８】
請求項１乃至７のいずれか１項に記載の組成物において、前記組成物が少なくとも６５重量％の薬物含量を有することを特徴とする組成物。
【請求項９】
請求項１乃至８のいずれか１項に記載の組成物において、前記組成物が少なくとも８０重量％の薬物含量を有することを特徴とする組成物。
【請求項１０】
請求項１乃至９のいずれか１項に記載の組成物において、前記組成物が少なくとも９０重量％の薬物含量を有することを特徴とする組成物。
【請求項１１】
請求項１乃至１０のいずれか１項に記載の組成物において、前記組成物が少なくとも９５重量％の薬物含量を有することを特徴とする組成物。
【請求項１２】
請求項１乃至１１のいずれか１項に記載の組成物において、前記組成物が少なくとも９９重量％の薬物含量を有することを特徴とする組成物。
【請求項１３】
請求項１乃至１２のいずれか１項に記載の組成物において、前記組成物が腸溶コーティングされていないことを特徴とする組成物。
【請求項１４】
請求項１乃至１３のいずれか１項に記載の組成物において、前記組成物がモノリシックであることを特徴とする組成物。
【請求項１５】
請求項１乃至１４のいずれか１項に記載の組成物において、前記組成物が腸溶コーティングされたパンクレリパーゼ組成物とブレンドされることを特徴とする組成物。
【請求項１６】
請求項１乃至１５のいずれか１項に記載の組成物において、前記組成物が、約０．２５〜約３．０Ｔの圧縮力で圧縮されたことを特徴とする組成物。
【請求項１７】
パンクレリパーゼを含むモノリシックの圧密成形された胃耐性医薬組成物において、前記パンクレリパーゼが、リパーゼ、アミラーゼ、およびプロテアーゼの混合物を含み、前記錠剤中の前記リパーゼおよびアミラーゼが、人工胃液に２時間曝露後にそれらの活性のそれぞれ少なくとも８０％および３０％を保持し、かつ前記錠剤中の前記プロテアーゼが、人工胃液に０．５時間曝露後にその活性の少なくとも７０％を保持することを特徴とする組成物。
【請求項１８】
請求項１７に記載の組成物において、前記組成物が、前記パンクレリパーゼを約０．２５Ｔ〜約３．０Ｔの圧縮力で圧縮することによって得られることを特徴とする組成物。
【請求項１９】
請求項１７に記載の組成物において、前記組成物が錠剤であることを特徴とする組成物。
【請求項２０】
請求項１７に記載の組成物において、前記組成物が多粒子であることを特徴とする組成物。
【請求項２１】
１種類または複数種類の酵素を含み、少なくとも６５％の酵素薬物含量を有することを特徴とする圧密成形された医薬組成物。
【請求項２２】
請求項２１に記載の組成物において、前記組成物が少なくとも８０％の酵素薬物含量を有することを特徴とする組成物。
【請求項２３】
請求項２１に記載の組成物において、前記組成物が少なくとも９９％の酵素薬物含量を有することを特徴とする組成物。
【請求項２４】
請求項２１乃至２３のいずれか１項に記載の組成物において、前記組成物が錠剤であることを特徴とする組成物。
【請求項２５】
請求項２１乃至２３のいずれか１項に記載の組成物において、前記組成物が多粒子であることを特徴とする組成物。
【請求項２６】
モノリシックの圧密成形された胃耐性医薬組成物において、前記組成物内の凝集力を高めるように自己集合した１種類または複数種類の酵素を含むことを特徴とする組成物。
【請求項２７】
１種類または複数種類の酵素を含むモノリシックの圧密成形された胃耐性医薬組成物において、前記組成物が胃液との接触時にｉｎ  ｓｉｔｕで被覆されるようになることを特徴とする組成物。
【請求項２８】
請求項２６または２７に記載の組成物において、前記組成物が錠剤または多粒子であることを特徴とする組成物。
【請求項２９】
１種類または複数種類の酵素を含む圧密成形された医薬組成物において、前記組成物が実質的に医薬品添加剤を含まず、かつ腸溶コーティングされないことを特徴とする組成物。
【請求項３０】
請求項２９に記載の組成物において、前記組成物が錠剤または多粒子であることを特徴とする組成物。
【請求項３１】
請求項２９に記載の組成物において、前記組成物が腸溶コーティングされたパンクレリパーゼ剤形とブレンドされることを特徴とする組成物。
【請求項３２】
請求項２９乃至３１のいずれか１項に記載の組成物において、前記酵素が消化酵素であることを特徴とする組成物。
【請求項３３】
請求項２９乃至３１のいずれか１項に記載の組成物において、前記酵素が、リパーゼ、プロテアーゼ、およびアミラーゼから選択されることを特徴とする組成物。
【請求項３４】
請求項２９乃至３１のいずれか１項に記載の組成物において、前記剤形がパンクレリパーゼを含むことを特徴とする組成物。
【請求項３５】
請求項２９乃至３４のいずれか１項に記載の組成物において、前記組成物がブタ由来の酵素を含むことを特徴とする組成物。
【請求項３６】
請求項２９乃至３４のいずれか１項に記載の組成物において、前記錠剤が非ブタ由来の酵素を含むことを特徴とする組成物。
【請求項３７】
請求項２９乃至３６のいずれか１項に記載の組成物において、前記錠剤が医薬品添加剤を含まないことを特徴とする組成物。
【請求項３８】
最外層中に１種類または複数種類の酵素を含む多層の圧密成形医薬組成物において、前記酵素が圧密成形前よりも圧密成形後により大きな凝集力を有するように自己集合し、前記組成物が胃耐性であり、かつ前記酵素が人工胃液に１時間曝露された後にそれらの活性の少なくとも３０％を保持することを特徴とする組成物。
【請求項３９】
請求項３８に記載の組成物において、前記組成物が経口投与可能であることを特徴とする組成物。
【請求項４０】
請求項３８に記載の組成物において、前記組成物が錠剤または多粒子であることを特徴とする組成物。
【請求項４１】
請求項３８乃至４０のいずれか１項に記載の組成物において、前記組成物が腸溶コーティングされたパンクレリパーゼ剤形とブレンドされることを特徴とする組成物。
【請求項４２】
パンクレリパーゼからなる医薬組成物において、前記パンクレリパーゼのリパーゼが、ｐＨ１．２に３７℃で２時間曝露された後にその活性の少なくとも８０％を保持することを特徴とする組成物。
【請求項４３】
他の医薬品添加剤を含まないパンクレリパーゼを約０．２５Ｔ〜約３．０Ｔの圧縮力で圧縮することによって得られることを特徴とする、パンクレリパーゼからなる医薬組成物。
【請求項４４】
１種類または複数種類の酵素を含む医薬組成物の調製方法において、前記方法が、医薬品添加剤を含まないまたは実質上含まない酵素調合物を圧密成形するステップを含むことを特徴とする方法。
【請求項４５】
請求項４４に記載の方法において、前記圧密成形が薬０．２５Ｔ〜約３．０Ｔの圧縮力で行われることを特徴とする方法。
【請求項４６】
請求項１乃至４３のいずれか１項に記載の組成物を、それを必要としている患者に投与することを含むことを特徴とする消化系障害の治療方法。
【請求項４７】
請求項４６に記載の方法において、前記患者が部分的または完全な膵外分泌機能不全を患っており、かつ前記組成物がパンクレリパーゼを含むことを特徴とする方法。
【請求項４８】
請求項４７に記載の方法において、前記膵外分泌機能不全が、嚢胞性線維症、慢性膵炎、膵切除後、胃腸バイパス手術後、新生物由来の管閉塞、アルコール依存症、または膵癌に伴うことを特徴とする方法。
【請求項４９】
請求項１乃至４３のいずれか１項に記載の組成物を、それを必要としている患者に投与することを含む脂肪便の制御方法において、前記組成物がパンクレリパーゼを含むことを特徴とする方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２０１０年３月１９日出願の米国仮特許出願第６１／３１５，８１４号明細書に関する利益を主張し、これにより参照により援用される。
【０００２】
本発明は、全般的には１種類または複数種類の酵素（例えば膵酵素）を含む医薬組成物（錠剤など）に関し、この組成物はモノリシックかまたは単層の多粒子（ミニタブレット、マイクロタブレット、またはプリル）であり、あるいはこの組成物は最外層が１種類または複数種類の酵素を含有している多層を有する。
【背景技術】
【０００３】
膵臓の様々な病状は、消化過程に使用可能な膵酵素が不十分な状態を生ずる。例えば膵炎、膵切除、脂肪便症、および嚢胞性線維症に関連した酵素の欠乏は、栄養物の分解および吸収を乱し、栄養失調症を引き起こす恐れがある。
体外から投与される膵酵素を用いて膵機能不全を治療することができる。膵酵素は、小腸中に見出される中性に近いｐＨ条件で最適な活性を示す。胃条件下でこれらの経口投与された酵素は、一般に不可逆的に不活性になる。
【０００４】
経口投与される膵酵素の幾つかの遅延放出形態が提案されている。膵酵素は、胃耐性ミクロスフェアとして製剤化することができる（米国特許第６，０５１，２２０号明細書、同第５，４０５，６２１号明細書、同第５，３５２，４６０号明細書、同第５，３２４，５１４号明細書、および同第５，２６０，０７４号明細書参照）。このような組成物は胃液に対しては耐性であるかも知れないが、満足な放出特性を示さない。例えば、腸溶コーティング調合物は、上部小腸中での溶解が遅すぎて酵素を所望の場所で利用できなくすることが多い。さらに、腸溶コーティング組成物は、膵外分泌機能不全を患っている患者中では、それらの患者の小腸の上方部位が酸性であることが多いために活性酵素を放出できないことが多い。Ｂａｒｒａｃｌｏｕｇｈ  Ｍ、Ｔａｙｌｏｒ  ＣＪ．の論文、Ｔｗｅｎｔｙ−ｆｏｕｒ  ｈｏｕｒ  ａｍｂｕｌａｔｏｒｙ  ｇａｓｔｉｃ  ａｎｄ  ｄｕｏｄｅｎａｌ  ｐＨ  ｐｒｏｆｉｌｅｓ  ｉｎ  ｃｙｓｔｉｃ  ｆｉｂｒｏｓｉｓ：ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｄｕｏｄｅｎａｌ  ｈｙｐｅｒａｃｉｄｉｔｙ  ｏｎ  ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ  ｅｎｚｙｍｅ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｆａｔ  ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ、Ｊ  Ｐｅｄｉａｔｒ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ  Ｎｕｔｒ  １９９６，２３：４５〜５０、およびＣａｒｒｉｅｒｅ  Ｆ、Ｇｒａｎｄｖａｌ  Ｐ、Ｒｅｎｏｕ  Ｃ等の論文、Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ  ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  ｄｉｇｅｓｔｉｖｅ  ｅｎｚｙｍｅ  ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｌｉｐｏｌｙｓｉｓ  ｉｎ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｐａｎｃｒｅａｔｉｔｉｓ、Ｃｌｉｎ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ  Ｈｅｐａｔｏｌ  ２００５，３：２８〜３８、およびＹｏｕｎｇｂｅｒｇ  ＣＡ、Ｂｅｒａｒｄｉ  ＲＲ、Ｈｏｗａｔｔ  ＷＦ等の論文、Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  ｏｆ  ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｐＨ  ｉｎ  ｃｙｓｔｉｃ  ｆｉｂｒｏｓｉｓ  ａｎｄ  ｈｅａｌｔｈｙ  ｓｕｂｊｅｃｔｓ、Ｄｉｇ  Ｄｉｓ  Ｓｃｉ  １９８７，３２：４７２〜８０、およびＺｅｎｔｌｅｒ−Ｍｕｎｒｏ  ＰＬ、Ｆｉｔｚｐａｔｒｉｃｋ  ＷＪ、Ｂａｔｔｅｎ  ＪＣ、Ｎｏｒｔｈｆｉｅｌｄ  ＴＣの論文、Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｉｎｔｒａｊｅｊｕｎａｌ  ａｃｉｄｉｔｙ  ｏｎ  ａｑｕｅｏｕｓ  ｐｈａｓｅ  ｂｉｌｅ  ａｃｉｄ  ａｎｄ  ｌｉｐｉｄ  ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ  ｓｔｅａｔｏｒｒｈｏｅａ  ｄｕｅ  ｔｏ  ｃｙｔｉｃ  ｆｉｂｒｏｓｉｓ、Ｇｕｔ  １９８４，２５：５００〜７を参照されたい。
【０００５】
架橋酵素調合物を含む組成物が知られている（米国特許出願公開第２００１／００４６４９３号明細書および同第２００３／００１７１４４号明細書参照）。架橋は、酸性ｐＨに対する抵抗性を高めることが示されている。しかしながら架橋タンパク質の効果的な調合は難しく、また架橋工程は酵素活性に悪影響を及ぼす恐れがある。さらに架橋性酵素は、規制当局の認可を得ることの難しさ、また規格に準拠したタンパク質を生産することの難しさを結果として生じさせる可能性がある。膵機能不全を治療するための動物酵素の代替品としての真菌と微生物酵素の混合物を含む組成物もまた開示されている（米国特許第６，０５１，２２０号明細書、米国特許出願公開第２００８／０２７９８３９号明細書、および米国特許出願公開第２００４／００５７９４４号明細書参照）。
【０００６】
現在では膵機能不全用に経口投与可能なパンクレリパーゼ剤形が処方されている。しかしながら患者は毎日、数粒のこれらの剤形を嚥下しなければならない。多くの場合、患者は毎日、８粒以上の剤形を嚥下することが必要とされる。投与されなければならない剤形の粒の多さを減らすことによって患者の順守を高めることができる。
【０００７】
したがって膵酵素の欠乏に関係のある疾患を治療するための改良された酵素調合物の必要性が残っている。
【発明の概要】
【０００８】
本発明は、驚くべきことに酵素（例えばパンクレリパーゼ）の圧密成形した非剤皮錠剤が、人工胃液に曝した後でさえ顕著な酵素活性を保持することを発見した。パンクレリパーゼ調合物の場合、腸溶性コーティングなどの一般的な医薬品添加剤の減少または排除は、サイズの約２０〜４０％の縮小をもたらすことができる。別法では、同じくサイズを大きくすることなく調合物の薬物負荷量を顕著に増すことができ、こうして同一服用量の酵素に関して患者が毎日嚥下しなければならない剤形の粒数を減らすことができる。
【０００９】
本発明の圧密成形組成物では酵素（例えば膵酵素）は、有効成分として、また結合剤およびｐＨに敏感なゲル形成剤として働く。本発明の一実施形態は、酵素が圧密成形後に圧密成形前よりも大きな凝集性粒子間力を有するように自己集合した１種類または複数種類の酵素（例えばパンクレリパーゼ）を含む圧密成形医薬組成物である。この組成物は一般に経口投与可能であり、錠剤または多粒子（ミニタブレット、マイクロタブレット、またはプリルなど）であることができ、最終的には１単位または多単位を、例えばカプセル中に組み込むことができる。この組成物は、一般に胃耐性である。一つの好ましい実施形態では人工胃液（ＳＧＦ）中で錠剤の形状が実質上維持される。いかなる特定の理論にも拘束されることなく本発明者等は、剤形の胃耐性に寄与する外層（例えば図１に示すような）が投与時に形成されると考えている。本発明者等はまた、錠剤の内部が実質上乾燥していることを見出した（図１）。好ましくは医薬組成物は、人工胃液に１時間または２時間曝露した後にその医薬組成物の内部乾燥コア中でそれらの活性の少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、または少なくとも約９０％を保持する。本発明の組成物の高い胃耐性のために、その組成物の薬物含量は、約８０％、約９０％、約９５％、または約９９％以上（組成物の総重量を基準にして）でさえあることができる。
【００１０】
これら酵素は、消化を助ける加水分解酵素であることができる。一実施形態では酵素は、アミラーゼ、リパーゼ、プロテアーゼ、および上記のいずれかの任意の組合せから選択される。一つの好ましい実施形態では組成物はパンクレリパーゼを含有する。これら酵素は、ブタまたは非ブタ由来のものであることができる。例えばこのパンクレリパーゼは、ブタ由来のものであることができる。
【００１１】
好ましい実施形態では医薬組成物はコーティングされない。別の好ましい実施形態ではこの医薬組成物はモノリシックである。さらに別の好ましい実施形態は、非剤皮モノリシック剤形、例えば非剤皮モノリシック錠剤からなる。この医薬組成物は、約０．２５〜約３．０Ｔの力で圧密成形することによって形成することができる。
【００１２】
好ましくはこの組成物は、結合剤および／または崩壊剤を実質上含まない（例えば約５％ｗ／ｗ未満、約４％ｗ／ｗ未満、約３％ｗ／ｗ未満、約２％ｗ／ｗ未満、約１％ｗ／ｗ未満、約０．５％ｗ／ｗ未満、または約０．２％ｗ／ｗ未満含有する）か、結合剤および／または崩壊剤を全く含まない。一実施形態では組成物は結合剤を実質上含まず、かつ崩壊剤を実質上含まない。別の実施形態では組成物は結合剤を実質上含まず、かつ崩壊剤を含まない。さらに別の実施形態ではこの組成物は結合剤を含まず、かつ崩壊剤を実質上含まない。
【００１３】
好ましくは組成物は、医薬品添加剤を実質上含まない（例えば約５％ｗ／ｗ未満、約４％ｗ／ｗ未満、約３％ｗ／ｗ未満、約２％ｗ／ｗ未満、約１％ｗ／ｗ未満、約０．５％ｗ／ｗ未満、または約０．２％ｗ／ｗ未満含有する）か、医薬品添加剤を全く含まない。
【００１４】
一つの好ましい実施形態によれば、組成物（例えば、錠剤）は、腸溶コーティングされない。
【００１５】
別の実施形態は、組成物内の凝集力を高めるように自己集合した１種類または複数種類の酵素を含むモノリシックの圧密成形された胃耐性医薬組成物である。この組成物は、一般には経口投与可能であり、また錠剤、あるいは、例えばカプセル中に組み込むことができるミニタブレットまたはプリルなどの多粒子であることができる。これら酵素は、本出願中で述べるいずれか、例えばパンクレリパーゼであることができる。さらにこの組成物は、少なくとも約６５重量％、約８０重量％、約９０重量％、約９５重量％、または約９９重量％以上の薬物含量を有することができ、あるいは１００重量％の薬物含量を有することもできる。これに加えて、他の薬学的有効成分を組み込んで多目的医薬剤形を得ることもできる。好ましくは組成物は、医薬品添加剤を実質上含まないか、医薬品添加剤を全く含まない。一つの好ましい実施形態によれば組成物は腸溶コーティングされない。
【００１６】
別の実施形態は、パンクレリパーゼを含むモノリシックの圧密成形された胃耐性医薬組成物である。このパンクレリパーゼは、アミラーゼ、リパーゼ、およびプロテアーゼの混合物を含む。この組成物は一般には経口投与可能であり、錠剤または多粒子（ミニタブレット、マイクロタブレット、またはプリルなど）であることができ、最終的には１単位または多単位を、例えばカプセル中に組み込むことができる。投与後、組成物の表面の露出した酵素から外皮が形成される。内部コア組成物中のリパーゼ、アラミーゼ、およびプロテアーゼは、その組成物が人工胃液に１時間または２時間曝された後に、好ましくはそれらの活性の少なくとも約３０％を保持する。
【００１７】
上記組成物の内部（乾燥）コア中で、リパーゼおよびアラミーゼは人工胃液に２時間曝された後に、好ましくはそれぞれそれらの活性の少なくとも約８０％および３０％を保持する。組成物中のプロテアーゼは、人工胃液に１時間曝された後に、好ましくはその活性の少なくとも約７０％を保持する。
【００１８】
より好ましくはリパーゼは、人工胃液に１時間または２時間曝露した後に、その組成物の内部コア中でその活性の少なくとも約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、または約９０％を保持する。より好ましくはアミラーゼは、人工胃液に１時間または２時間曝露した後に、その活性の少なくとも約４０％、約５０％、または約６０％を保持する。より好ましくはプロテアーゼは、人工胃液に１時間曝露した後に、その活性の少なくとも約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、または約８０％を保持する。これらのデータは、組成物（例えば錠剤）を特定量のＳＧＦまたはＳＩＦに曝すことによって得ることができる（例えば、下記試験法参照）。
【００１９】
この組成物は、約０．２５〜約３．０Ｔの圧縮力で直接圧密成形することができる。
【００２０】
この組成物は、約８０重量％、約９０重量％、約９５重量％、または約９９重量％以上さえもの薬物負荷量を有することができる。
【００２１】
好ましくは、この組成物は医薬品添加剤を実質上含まないか、医薬品添加剤を全く含まない。
【００２２】
一つの好ましい実施形態によればこの組成物は腸溶コーティングされない。
【００２３】
さらに別の実施形態は、１種類または複数種類の酵素を含む圧密成形医薬組成物であり、その組成物は少なくとも約８０％の酵素薬物負荷量を有する。好ましくはこの組成物は、少なくとも約９０％、約９５％、または約９９％以上の薬物含量を有する。この組成物は、一般には経口投与可能であり、錠剤または多粒子（ミニタブレット、マイクロタブレット、またはプリルなど）であることができ、最終的には１単位または多単位を、例えばカプセル中に組み込むことができる。これら酵素は、本出願中で述べるいずれか、例えばパンクレリパーゼであることができる。一つの好ましい実施形態によればこの組成物は腸溶コーティングされない。
【００２４】
さらに別の実施形態は、その組成物内で凝集力を高めるように自己集合した１種類または複数種類の酵素を含むモノリシックの圧密成形された胃耐性医薬組成物である。この組成物は、一般には経口投与可能であり、錠剤または多粒子（ミニタブレット、マイクロタブレット、またはプリルなど）であることができ、最終的には１単位または多単位を、例えばカプセル中に組み込むことができる。これら酵素は、本出願中で述べるいずれか、例えばパンクレリパーゼであることができる。好ましくはこの組成物は、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、約９５％、または約９９％以上の薬物含量を有する。好ましくはこの組成物は、医薬品添加剤を実質上含まないか、医薬品添加剤を全く含まない。一つの好ましい実施形態によればこの組成物は腸溶コーティングされない。
【００２５】
さらに別の実施形態は、１種類または複数種類の酵素を含む圧密成形医薬組成物であり、その組成物は医薬品添加剤を実質上含まず（または全く含まず）、かつ腸溶コーティングされない。この組成物は、一般には経口投与可能であり、錠剤または多粒子（ミニタブレット、マイクロタブレット、またはプリルなど）であることができ、最終的には１単位または多単位を、例えばカプセル中に組み込むことができる。これら酵素は、本出願中で述べるいずれか、例えばパンクレリパーゼであることができる。好ましくはこの組成物は、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、約９５％、または約９９重量％以上の薬物含量を有する。
【００２６】
さらに別の実施形態は、その組成物の最外層中に１種類または複数種類の酵素を含む多層の圧密成形医薬組成物である。この組成物は、一般には経口投与可能であり、錠剤または多粒子（ミニタブレット、マイクロタブレット、またはプリルなど）であることができ、最終的には１単位または多単位を、例えばカプセル中に組み込むことができる。好ましくはこれら酵素は、それら酵素がより大きな凝集力を有するように自己集合し、これは圧密成形の結果生ずる。この組成物は、好ましくは胃耐性である。一実施形態では１種類または複数種類の酵素は、人工胃液に１時間曝露した後に、内部錠剤コア中でそれらの活性の少なくとも約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、または約９０％を保持する。
【００２７】
さらに別の実施形態は、１種類または複数種類の酵素の層を備えた医薬組成物であり、その層は結合剤および／または崩壊剤を実質上含まない。
【００２８】
さらに別の実施形態は、パンクレリパーゼからなる医薬組成物であり、このパンクレリパーゼのリパーゼは、ｐＨ１．２に３７℃で２時間曝露した後に、その活性の少なくとも約８０％を保持する。好ましい実施形態ではこのパンクレリパーゼのリパーゼは、ｐＨ１．２に３７℃で２時間曝露した後に、その活性（例えば医薬組成物の内部乾燥コアにおける）の少なくとも約８５％または約９０％を保持する。一実施形態ではこの医薬組成物中のアミラーゼおよび／またはプロテアーゼは、ｐＨ１．２に３７℃で２時間曝露した後に、その医薬組成物の内部乾燥コアにおけるそれらの活性の少なくとも約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、または約９０％を保持する。
【００２９】
さらに別の実施形態は、他の医薬品添加剤を含まないパンクレリパーゼを約０．２５〜約３．０Ｔ（例えば、約１．０〜約３．０Ｔまたは約１．２５〜約３．０Ｔ）の圧縮力で圧縮することによって得ることができるパンクレリパーゼからなる医薬組成物である。
【００３０】
上記実施形態のいずれかにおいて組成物は、約１，０００〜約１５０，０００ＵＳＰユニットのリパーゼと、約３，０００〜約３００，０００Ｕのプロテアーゼと、約３，０００〜約５００，０００Ｕのアミラーゼとを含むことができる。別の実施形態では組成物は、約２，０００〜約７５，０００ＵＳＰユニットのリパーゼと、約８，０００〜約２５０，０００Ｕのプロテアーゼと、約８，０００〜約２５０，０００Ｕのアミラーゼとを含む。さらに別の実施形態では組成物は、約２，０００〜約４０，０００ＵＳＰユニットのリパーゼと、約８，０００〜約１６０，０００Ｕのプロテアーゼと、約８，０００〜約１６０，０００Ｕのアミラーゼとを含む。
【００３１】
さらに別の実施形態は、１種類または複数種類の酵素を含む医薬組成物の調製方法である。この方法は、医薬品添加剤を含まないまたは実質上含まない酵素調合物を圧密成形することを含む。好ましくは圧密成形は、約０．２５〜約３．０Ｔの圧縮力で行われる。一つの好ましい実施形態によればその圧密成形医薬組成物は錠剤である。一つの特定の実施形態によれば医薬組成物は腸溶コーティングされない。
【００３２】
さらに別の実施形態は、本発明の医薬組成物を投与することによる消化系障害の治療方法である。好ましくはこの医薬組成物の治療に有効な量が投与される。好ましくはこの組成物は経口投与される。
【００３３】
一実施形態ではこの組成物はパンクレリパーゼを含む。この患者は、部分的または完全な膵外分泌機能不全を患っていてもよい。この膵外分泌機能不全は、嚢胞性線維症、慢性膵炎、膵切除後、胃腸バイパス手術後（例えばビルロートＩＩ法による胃腸吻合）、新生物由来の管閉塞（例えば、膵臓または総胆管の）、アルコール依存症、または膵癌に伴うものであることができる。
【００３４】
さらに別の実施形態は、パンクレリパーゼを含む本発明の医薬組成物を、それを必要としている患者に投与することによって脂肪便を抑える方法である。好ましくはこの組成物は経口投与される。
【００３５】
本発明の発明者等は、圧密成形すると酵素調合物が胃耐性になることを発見した。いかなる特定の理論にも拘束されることなく本発明者等は、本発明が効果を現わすと考えられる理論化されたメカニズムをこの段落および次の段落において述べる。本発明者等は、圧密成形工程の間に酵素が自己集合すると考える。自己集合は、タンパク質鎖間の様々な型の相互作用、例えば水素会合（例えばヒスチジン、リジン、チロシン、およびセリン）、他の会合結合（例えば、フェニルアラニンおよびチロシンの芳香環に関係したπ−π相互作用）、およびイオン相互作用（例えば、グルタミン酸−リジンおよびアスパラギン酸−リジン間の＋ＮＨ３と−ＣＯＯ−）の結果生ずる。これらの相互作用はまた、医薬組成物の形状（例えば錠剤）の安定性を向上させる。さらにそのイオン安定化は、緩衝剤として働くタンパク質を生じさせ、こうして胃の安定性を高める。
【００３６】
会合相互作用およびイオン相互作用はｐＨの影響を受けやすい。これら医薬組成物は、酸性ｐＨにおいて強い凝集を示す（また、こうして胃の安定性を与える）。しかしながら小腸液中ではカルボキシル基が脱プロトン化され、水和、医薬組成物の浸食、および治療用酵素の放出による崩壊を引き起こす。こうして酵素は生物学的活性薬剤として、かつ結合剤およびｐＨに敏感な膨潤剤として働く。
【００３７】
圧密成形されたパンクレリパーゼ自体が結合剤として働き、かつ胃耐性であるために、著しく高い薬物含量を有する錠剤を得ることができる。こうして次に、従来技術の錠剤と同じサイズの錠剤に著しく多量の治療用酵素を与えることができ、あるいは従来技術の錠剤と同量の薬物を有するより小型の錠剤を使用することができる。さらに、多くの実施形態では胃の酸性度から酵素を保護するために腸溶コーティングが必要でない。
【図面の簡単な説明】
【００３８】
【図１】図１は、人工胃液に１時間曝露後に自己被膜が形成された非腸溶コーティング膵酵素濃縮物（ＰＥＣ）錠剤の断面像である。
【図２】図２は、実施例１で述べた手順により調製され、表ＸＩＩに示すサイズを有するＳＧＦ曝露後の錠剤中の水和層の厚さを示す。
【発明を実施するための形態】
【００３９】
本明細書中で使用される用語「（実質上全部として）含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は非限定的であり、組成物との関連において列挙された要素を指す。あるいは本明細書中で述べる組成物に関連して使用される用語「（実質上全部として）含む」は、列挙された成分（例えばパンクレリパーゼ）「から実質上なる」または「からなる」組成物を包含することができる。
【００４０】
本明細書中で使用される用語「酵素」は、触媒活性を有する任意のポリペプチドを指す。一般には酵素は粉末または結晶形態で、典型的には動物供給源から得られる酵素濃縮物として利用することができる。しかしながら植物および微生物由来の系もまた使用することができる。酵素の非限定的な例には消化酵素が挙げられる。
【００４１】
消化酵素には、例えばリパーゼ、アミラーゼ、およびプロテアーゼが挙げられる。一実施形態では消化酵素はパンクレリパーゼである。パンクレリパーゼ（または「パンクレアチン」）は、一般にアミラーゼ酵素、リパーゼ酵素、およびプロテアーゼ酵素を含む。消化酵素の非限定的な例にはまた、リパーゼおよびコリパーゼ、トリプシン、キモトリプシン、キモトリプシンＢ、パンクレアトペプチダーゼ、カルボキシペプチダーゼＡ、カルボキシペプチダーゼＢ、グリセロールエステルヒドロラーゼ、ホスホリパーゼ、ステロールエステルヒドロラーゼ、エラスターゼ、キニノゲナーゼ、リボヌクレアーゼ、デオキシリボヌクレアーゼ、α−アミラーゼ、パパイン、キモパパイン、グルテナーゼ、ブロメライン、フィシン、β−アミラーゼ、セルラーゼ、β−ガラクトシダーゼ、ラクターゼ、スクラーゼ、イソマルターゼ、および上記のいずれかの任意の組合せが挙げられる。消化酵素の他の非限定的な例には、外因性酵素、例えばβ−アミラーゼ、セルラーゼ、および上記のいずれかの任意の組合せが挙げられる。
【００４２】
一実施形態では消化酵素は膵酵素である。用語「膵酵素」は、膵臓分泌液中に存在する酵素の種類の任意の一つ、例えばアミラーゼ、リパーゼ、プロテアーゼ、またはこれらの混合物、または酵素活性を有する膵臓由来の任意の抽出物、例えばパンクレアチンを指す。膵酵素は、膵臓（例えばブタまたは非ブタ由来の）から抽出することにより得ることも、人工的に生成することも、また膵臓以外の供給源から、例えば微生物、植物組織、または他の動物組織から得ることもできる。
【００４３】
別の実施形態では消化酵素はリパーゼを含む。用語「リパーゼ」は、脂質を加水分解してグリセロールおよび単純な脂肪酸にするのを触媒する酵素を指す。リパーゼの例には、これらに限定されないが動物リパーゼ（例えばブタリパーゼ）、細菌リパーゼ（例えば、シュードモナス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）リパーゼおよび／またはブルクホルデリア（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ）リパーゼ）、真菌リパーゼ、植物リパーゼ、組換えリパーゼ、化学修飾リパーゼ、またはこれらの混合物が挙げられる。
【００４４】
本発明のさらに別の実施形態では、消化酵素はアミラーゼを含む。用語「アミラーゼ」は、デンプンを分解するグルコシドヒドロラーゼ酵素、例えばα−アミラーゼ、β−アミラーゼ、γ−アミラーゼ、酸性α−グルコシダーゼ、唾液アミラーゼ、例えばプチアリンを指す。本発明の組成物に使用するのに適したアミラーゼには、これらに限定されないが動物アミラーゼ、細菌アミラーゼ、真菌アミラーゼ、植物アミラーゼ、組換えアミラーゼ、および化学修飾アミラーゼ、またはこれらの混合物が挙げられる。
【００４５】
別の実施形態では消化酵素はプロテアーゼを含む。用語「プロテアーゼ」は、ペプチド結合を分解する酵素を指す。プロテアーゼは、一般にそれらの触媒型、例えばアスパラギン酸ペプチダーゼ、システイン（チオール）ペプチダーゼ、メタロペプチダーゼ、セリンペプチダーゼ、トレオニンペプチダーゼ、アルカリ性またはセミアルカリ性プロテアーゼ、中性および未知の触媒機構のペプチドが挙げられる。プロテアーゼの非限定的な例には、セリンプロテアーゼ、トレオニンプロテアーゼ、システインプロテアーゼ、アスパラギン酸プロテアーゼ（例えばプラメプシン）、メタロプロテアーゼ、およびグルタミン酸プロテアーゼが挙げられる。本発明の組成物に使用するのに適したプロテアーゼには、これらに限定されないが動物プロテアーゼ、細菌プロテアーゼ、真菌プロテアーゼ（例えばアスペルギルス・メレウス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｍｅｌｌｅｕｓ）プロテアーゼ）、植物プロテアーゼ、組換えプロテアーゼ、および化学修飾プロテアーゼ、またはこれらの混合物が挙げられる。
【００４６】
一実施形態では消化酵素は、様々なリパーゼ（例えばリパーゼおよびホスホリパーゼＡ２）、プロテアーゼ（例えばトリプシン、キモトリプシン、カルボキシペプチダーゼＡおよびＢ、エラスターゼ、およびキニノゲナーゼ）、アミラーゼ、また場合によってはヌクレアーゼ（リボヌクレアーゼ、デオキシリボヌクレアーゼ）、コレステロールエステラーゼ、およびコリパーゼなどの補因子を含むブタ膵臓抽出物である。別の実施形態では消化酵素は、ヒト膵液と実質上同種である。さらに別の実施形態では消化酵素は、非ブタパンクレリパーゼである。さらに別の実施形態では消化酵素は、ブタ由来のパンクレリパーゼである。別の実施形態では消化酵素は、パンクレリパーゼＵＳＰである。さらに別の実施形態では消化酵素は、約６９〜約１２０Ｕ  ＵＳＰ／ｍｇのリパーゼ活性と、約２１６Ｕ  ＵＳＰ／ｍｇ以上のアミラーゼ活性と、約２６４Ｕ  ＵＳＰ／ｍｇ以上のプロテアーゼ活性と、約２６４Ｕ  ＵＳＰ／ｍｇ以上の総プロテアーゼ活性とを有するパンクレリパーゼである。
【００４７】
一実施形態では本発明の組成物は、１種類または複数種類のリパーゼ（すなわち１種類のリパーゼまたは２種類以上のリパーゼ）、あるいは１種類または複数種類のアミラーゼ（すなわち１種類のアミラーゼまたは２種類以上のアミラーゼ）、あるいは１種類または複数種類のプロテアーゼ（すなわち１種類のプロテアーゼまたは２種類以上のプロテアーゼ）、あるいは１種類または複数種類のリパーゼおよびコリパーゼと１種類または複数種類のアミラーゼの混合物、あるいは１種類または複数種類のリパーゼと１種類または複数種類のプロテアーゼの混合物、あるいは１種類または複数種類のアミラーゼと１種類または複数種類のプロテアーゼの混合物、あるいは１種類または複数種類のリパーゼと、１種類または複数種類のアミラーゼおよび１種類または複数種類のプロテアーゼとの混合物を含むことができる。
【００４８】
本発明の組成物中のリパーゼ活性は、約１，０００〜約１５０，０００国際単位（Ｕ）の範囲であることができる。本発明の組成物中のアミラーゼ活性は、約３，０００〜約５００，０００Ｕの範囲であることができる。本発明の組成物中のプロテアーゼ活性は、約３，０００〜約５００，０００Ｕの範囲であることができる。別の実施形態では組成物は、約２，０００〜約７５，０００ＵＳＰユニットのリパーゼ、約８，０００〜約２５０，０００Ｕのプロテアーゼ、および約８，０００〜約２５０，０００Ｕのアミラーゼを含む。さらに別の実施形態では組成物は、約２，０００〜約４０，０００ＵＳＰユニットのリパーゼ、約８，０００〜約１６０，０００Ｕのプロテアーゼ、および約８，０００〜約１６０，０００Ｕのアミラーゼを含む。
【００４９】
組成物中のリパーゼ活性は、約３０００〜約２５，０００ＩＵ、約４５００〜約２５，０００ＩＵ、例えば約４５００〜約５５００ＩＵ、約９０００〜約１１，０００ＩＵ、約１３，５００〜約１６，５００ＩＵ、および約１８，０００〜約２２，０００ＩＵであることができる。組成物中のアミラーゼ活性は、約８１００〜約１８，０００ＩＵ、例えば約８０００〜約４５，０００ＩＵ、約１７，０００〜約９０，０００ＩＵ、約２６，０００〜約１３５，０００ＩＵ、約３５，０００〜約１８０，０００ＩＵであることができる。組成物中のプロテアーゼ活性は、約８０００〜約１３４，０００ＩＵ、例えば約８０００〜約３４，０００ＩＵ、約１７，０００〜約６７，０００ＩＵ、約２６，０００〜約１００，０００ＩＵ、約３５，０００〜約１３４，０００ＩＵであることができる。一実施形態では、リパーゼ活性が約４５００〜約５５００ＩＵの範囲にあり、アミラーゼ活性が約８０００〜約４５，０００ＩＵの範囲にあり、かつプロテアーゼ活性が約８０００〜約３４，０００ＩＵの範囲にある。別の実施形態では、リパーゼ活性が約９０００〜約１１，０００ＩＵの範囲にあり、アミラーゼ活性が約１７，０００〜約９０，０００ＩＵの範囲にあり、かつプロテアーゼ活性が約１７，０００〜約６７，０００ＩＵの範囲にある。さらに別の実施形態では、リパーゼ活性が約１３，５００〜約１６，５００ＩＵの範囲にあり、アミラーゼ活性が約２６，０００〜約１３５，０００ＩＵの範囲にあり、かつプロテアーゼ活性が２６，０００〜約１００，０００ＩＵの範囲にある。さらに別の実施形態では、リパーゼ活性が約１８，０００〜約２２，０００ＩＵの範囲にあり、アミラーゼ活性が約３５，０００〜約１８０，０００ＩＵの範囲にあり、かつプロテアーゼ活性が３５，０００〜約１３４，０００ＩＵの範囲にある。さらに別の実施形態では、リパーゼ活性が約５，０００または約３０，０００リパーゼＰｈＥｕｒであることができる。
【００５０】
組成物中のアミラーゼ／リパーゼ比は、約１．８〜約８．２、例えば約１．９〜約８．２、また約２．０〜約８．２の範囲であることができる。本発明の組成物または経口剤形中のプロテアーゼ／リパーゼ比は、約１．８〜約６．２、例えば約１．９〜約６．１、また約２．０〜約６．１の範囲であることができる。
【００５１】
一実施形態ではＰＥＰ中のアミラーゼ：リパーゼの比は、約１〜約１０、例えば約２．３８〜約８．７５（酵素の力価検定はＵＳＰに準拠して行われる）であることができる。ＰＥＰ中のプロテアーゼ：リパーゼの比は、約１．００〜約８．００、例えば約１．８６〜約５．１３（酵素の力価検定はＵＳＰに準拠して行われる）であることができる。
【００５２】
別の実施形態ではリパーゼ、プロテアーゼ、およびアミラーゼの活性は、下記の表Ａおよび表Ｂに記載したものであることができる。
2013522284.tif 000003
2013522284.tif 000004
【００５３】
用語「Ｕ」または「ＥＵ」は、酵素単位を指す。アミラーゼ活性の１ＵＳＰユニットが、本明細書中に参照により援用されるパンクレリパーゼに関する公式モノグラフ（２００９年米国薬局方３２／国民薬品集２７）に基づくアミラーゼ活性の力価検定の条件下で０．１６μＥｑのグリコシド結合が１分間に加水分解されるような初速度でデンプンを分解するパンクレリパーゼの量中に含まれる。リパーゼ活性の１ＵＳＰユニットが、本明細書中に参照により援用されるパンクレリパーゼに関する公式モノグラフ（２００９年米国薬局方３２／国民薬品集２７）に基づくリパーゼ活性の力価検定の条件下で１．０μＥｑの酸をｐＨ９．０および３７℃において１分間に遊離させるパンクレリパーゼの量中に含まれる。プロテアーゼ活性の１ＵＳＰユニットが、本明細書中に参照により援用されるパンクレリパーゼに関する公式モノグラフ（２００９年米国薬局方３２／国民薬品集２７）に基づくプロテアーゼ活性の力価検定の条件下で、２８０ｎｍにおいて１５ｍｍｏｌのチロシンと同じ吸光度を与えるトリクロロ酢酸により沈殿しないペプチドの量が１分間に遊離されるような初速度でカゼインを加水分解するパンクレリパーゼの量中に含まれる。
【００５４】
下記はアミラーゼ、リパーゼ、およびプロテアーゼの単位を換算するための表である。
2013522284.tif 000005
【００５５】
本発明の組成物または経口剤形中の消化酵素の総量（重量を基準にした）は、その間の全範囲および部分的範囲を含めて約６５〜約１００％、約８０〜約１００％、約９０〜約１００％、約９５〜約１００％、約８５％、約９０％、約９５％、または約１００％であることができる。一実施形態では消化酵素の総量は約８０〜約１００％である。別の実施形態では消化酵素（例えばパンクレリパーゼ）の総量は約９０〜約９９％（例えば約９８％）である。
【００５６】
一実施形態では本発明の剤形は少なくとも１種類の消化酵素を含み、約１０％以下、約５％以下、約３％以下、約２．５％以下、約１．５％以下、または約１％以下の含水率を有し、これにはその間の全範囲および部分的範囲（例えば、約２．５％〜約３％、約２％〜約３％、約１．５％〜約３％、約１％〜約３％、約２％〜約２．５％、約１．５％〜約２．５％、約１％〜約２．５％、約１．５％〜約２％、約１％〜約２％、および約１％〜約１．５％のいずれか）が含まれる。低い含水率に保たれた組成物は、より高い含水率、例えば約３％以上に保たれた従来の組成物と比べてかなり安定であることが分かった。含水率は、乾燥減量（ＬｏＤ）のＵＳＰ法によって測定することができる。
【００５７】
さらに別の実施形態では組成物は、人工酸性液中に室温で１時間沈めた後に、わずか約２５％、わずか約２０％、わずか約１５％、わずか約１２％、わずか約１０％、わずか約８％、またはわずか約５％の組成物の内部コア中で測定される酵素活性の損失を示すに過ぎない。
【００５８】
用語「人工胃液」（すなわちＳＧＦ）は、７．０ｍＬの塩酸および十分な水の中に２．０ｇの塩化ナトリウムを溶解して１０００ｍＬにすることによって調製された胃液を指す。この試験溶液は、約１．２のｐＨを有する。Ｕ．Ｓ．Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ  ２９ｔｈ  Ｅｄ．，Ｔｅｓｔ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ，Ｓｉｍｕｌａｔｅｄ  Ｇａｓｔｒｉｃ  Ｆｌｕｉｄを参照されたい。
【００５９】
用語「人工小腸液」（すなわちＳＩＦ）は次のように調製した小腸液を指す。２５０ｍＬの水に６．８ｇのリン酸二水素カリウムを溶解し、混合し、７７ｍＬの０．２Ｎ水酸化ナトリウムと５００ｍＬの水を加える。得られた溶液を０．２Ｎ水酸化ナトリウムまたは０．２Ｎ塩酸のいずれかでｐＨ６．８±０．１に調整する。水で１０００ｍＬに希釈する。Ｕ．Ｓ．Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ  ２９ｔｈ  Ｅｄ．，Ｔｅｓｔ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ，Ｓｉｍｕｌａｔｅｄ  Ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  Ｆｌｕｉｄを参照されたい。
【００６０】
本発明の組成物を調製し、または組み込んで任意の適切な経口剤形にすることができる。好適な剤形の非限定的な例には、錠剤または多粒子（ミニタブレット、マイクロタブレット、およびプリルなど）が挙げられ、最終的には１単位または多単位を、例えばカプセル中に組み込むことができる。好ましい実施形態では医薬組成物は錠剤の形態である。より好ましい実施形態ではその錠剤は、医薬品添加剤を含まないか実質上含まず、かつ腸溶コーティングされない。
【００６１】
組成物（例えばミニタブレットまたは錠剤）は、約０．５〜約１５ｍｍ、約２〜約１０ｍｍ、または約４〜約１０ｍｍの範囲の直径を有することができる。例えば直径は、約２、約４、約６、約８、約９．７、または約１０ｍｍであることができる。錠剤の直径は、例えば測径器で測定することができる。
【００６２】
用語「医薬品添加剤」は、医薬組成物に加えられる任意の不活性物質を指す。医薬品添加剤の非限定的な例には、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，６ｔｈ  Ｅｄ．（２００９）に記載されているそれら医薬品添加剤が挙げられる。医薬品添加剤には、例えば充填剤、例えばラクトースまたはスクロースなどの多糖、マンニトールまたはソルビトール、セルロース調合物、および／あるいはリン酸三カルシウムまたはリン酸水素カルシウムなどのリン酸カルシウムと、結合剤、例えばトウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、ジャガイモデンプンを用いるデンプン、ゼラチン、メチルセルロース、ヒドロキシ−プロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム塩、および／あるいはポリビニルピロリドン、および／あるいはポリエチレングリコールなどと、補助薬、例えば流動調節剤と、滑沢剤、例えばシリカ、タルク、および／あるいはステアリン酸またはその塩、例えばステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸カルシウムとを含めることができる。
【００６３】
本明細書中で使用される用語「剤皮」は、組成物中に存在する有効成分すなわち原薬を分解から守るために、あるいは投与後の原薬の望ましい放出パターンを得るために、あるいは原薬の味または匂いを遮断するために、あるいは美的目的で成形組成物（例えば錠剤）を被覆するために使用される材料を一般には指す。剤皮は、例えば糖衣、フィルムコーティング、または腸溶コーティングからなることができる。糖衣は水性であり、成形組成物の周囲に厚い被膜を生じさせる。フィルムコーティングは、成形組成物またはビーズの周囲の薄い被膜である。フィルムコーティングは腸溶コーティングでない場合、胃中で溶解することになる。腸溶コーティングされた錠剤またはビーズは胃を通過し、小腸中で崩壊することになる。例えばエチレンセルロースを含む不水溶性剤皮を用いて錠剤およびビーズを被覆して錠剤の胃腸管通過時の薬物の放出を遅らせることができる。ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、およびエチルセルロースは、フィルムコーティングの例である。腸溶コーティングは、例えば酢酸フタル酸セルロース、シェラック、メタクリラートポリマー、およびアルギン酸塩を含むことができる。
【００６４】
用語「治療」または「治療する」とは、哺乳動物における疾患または障害の何らかの治療を意味し、それには疾患または障害を予防またはそれから守ること、すなわち臨床症状を発現させないこと、疾患または障害を阻止すること、すなわち臨床症状の発現を阻みまたは抑制すること、および／または疾患または障害を和らげる、すなわち臨床症状の退行を引き起こすことが含まれる。用語「哺乳動物」にはヒト被験者が含まれる。
【００６５】
下記の実施例は本発明の特定の例証として提供される。しかしながら本発明は、これら実施例中で述べる特定の詳細に限定されないことを理解されたい。実施例中および本明細書の残余中のすべての部および割合は、別段の指定がない限り重量単位である。
【００６６】
さらに、本発明の様々な態様を記述または請求する本明細書中または以下の段落中で列挙される数の任意の範囲、例えば特定の一組の特性、測定単位、条件、物理的状態、または割合を表す範囲は、そのように列挙された任意の範囲内の数の任意の一部またはその範囲内に組み込まれた範囲を含めて、このような範囲に入る任意の数を、参照によりまたは別の方法で本明細書中に文字どおり明確に含んでいることを意図している。
【実施例】
【００６７】
実施例１：医薬品添加剤を含まない消化酵素錠剤
2013522284.tif 000006
【００６８】
５００ｍｇの活性物質（表１で述べたようなリパーゼ、プロテアーゼ、およびアミラーゼの酵素活性を有する）を、直径９．７ｍｍを有するダイ中で直接圧縮することによって医薬品添加剤を含まない錠剤を調製した。
【００６９】
下記に示す小型の錠剤もまた調製した。小型錠剤の各サイズは、それらの合計が５００ｍｇ（１個の９．７ｍｍ錠剤に等しい）に近い全体質量を有するような十分な数が調製された。
錠剤２．０ｍｍ（ミニタブレット３４個）
錠剤４．０ｍｍ（錠剤８個）
錠剤６．０ｍｍ（錠剤４個）
錠剤９．７ｍｍ（錠剤１個）
【００７０】
実施例２：医薬品添加剤を含まない膵酵素錠剤および医薬品添加剤を４０％ｗ／ｗ含有する参照錠剤の人工胃液および人工小腸液中での評価
実施例１の医薬品添加剤を含まない錠剤と、医薬品添加剤を含有する参照用非剤皮錠剤の酵素活性を、以下の人工胃液（ＳＧＦ）および人工小腸液（ＳＩＦ）中で評価した。参照錠剤は、８，０００ＵＳＰユニットのリパーゼ、３０，０００ＵＳＰユニットのアミラーゼ、および３０，０００ＵＳＰユニットのプロテアーゼと、約４０％ｗ／ｗの医薬品添加剤とを含有した。参照錠剤は、直接圧縮により調製した。結果を表ＩＩ〜Ｖに示す。
【００７１】
方法
錠剤を、ｐＨ１．２のＳＧＦ（５０ｍＬ）溶液またはｐＨ６．８のＳＩＦ（５０ｍＬ）溶液中で室温において定回転撹拌（５０ｒｐｍ）しながら保持した。錠剤の内部（すなわち、まだ乾燥しており、溶解媒体で水和されていない錠剤の一部）を用いて、各試料のリパーゼ、アミラーゼ、およびプロテアーゼの活性を経時的に測定した。評価は、３種類のすべての酵素に対し、パンクレリパーゼに関してＵＳＰモノグラフに基づく方法を用いて行った。
【００７２】
結果
医薬品添加剤を含まない錠剤は、人工胃液および人工小腸液に曝露後、かなりのリパーゼ、アミラーゼ、およびプロテアーゼ活性を維持した。とりわけ、ＳＧＦに２時間曝した医薬品添加剤を含まない錠剤中で９２．５％のリパーゼ活性および４１．８３％のアミラーゼ活性が維持された。ＳＧＦ中に１時間、続いてＳＩＦ中に０．５時間浸漬した医薬品添加剤を含まない錠剤では７９．１６％のプロテアーゼ活性が観察された。
【００７３】
有効成分を薬学的に許容できる医薬品添加剤と混合した参照錠剤では低レベルの酵素活性が保持された。小腸液の存在下で参照錠剤は、リパーゼ、プロテアーゼ、およびアミラーゼのそれぞれについて７５％を超える活性損失を示した。
2013522284.tif 000007
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2013522284.tif 000009
【００７４】
実施例３：ＳＧＦに様々な期間曝露した後の丸ごとの錠剤について求めたリパーゼ活性の評価
実施例１で調製した錠剤および実施例２で述べた参照錠剤をＳＧＦに３０、６０、および１２０分間曝露し、得られた丸ごとの錠剤のリパーゼ活性を評価した。結果を下記の表Ｖに示す。
2013522284.tif 000010
【００７５】
実施例４：消化酵素組成物の医薬品添加剤を含まない錠剤の摩損度および硬さの評価
医薬品添加剤を含まない錠剤を実施例１で述べたと同様に調製し、１．０〜３．０Ｔの圧縮力を用いて圧密成形した。各錠剤の摩損度および硬さを測定した。結果を表ＶＩに示す。
【００７６】
方法
すべての錠剤は、摩損度および硬さの試験の２４時間前に調製された。
【００７７】
錠剤硬さ（ｋｐ）は、オートマチック錠剤硬さ試験機（ＴＢＨ３０型、Ｅｒｗｅｋａ）を用いて測定した。記録された結果は、それぞれ１０個の錠剤に関する５回の測定の平均を表す。
【００７８】
錠剤摩損度は、オートマチック摩損度試験器により標準方法を用いて求めた。各錠剤の摩損度％は、ＵＳＰ方法第１２１６に示されているように計器の回転サイクルによる錠剤の減量から計算した。記録された結果は５回の測定の平均を表す。
【００７９】
結果
医薬品添加剤を含まない錠剤の摩損度は、錠剤を調製するために使用される圧縮力を増大するにつれて減少することが示された。錠剤の硬さは、錠剤圧縮力を増大するにつれて増大した。適切な摩損度および硬さは１．０〜３．０Ｔの圧縮力を用いて調製した錠剤で達成される。
2013522284.tif 000011
【００８０】
実施例５：ＳＧＦに曝露した医薬品添加剤を含まない錠剤の機械的挙動
ＳＧＦ中に沈めた医薬品添加剤を含まない錠剤の機械的挙動を表ＶＩＩに示す。
【００８１】
方法
医薬品添加剤を含まない錠剤を実施例１で述べたと同様に調製し、２種類の圧縮力範囲（Ａ：１．０〜２．５ＴおよびＢ：２．５〜５．０Ｔ）を使用して圧縮した。
【００８２】
錠剤をｐＨ１．２のＳＧＦ溶液（５０ｍＬ）中に３０、６０、および１２０分間浮遊させ、続いてｐＨ６．８のＳＩＦ（５０ｍＬ）中に室温において定回転撹拌（５０ｒｐｍ）しながら０、３０、６０、および１２０分間曝した。表ＶＩＩは、ＳＧＦ、続いてＳＩＦによる様々な時間の処理を示す。
【００８３】
結果
医薬品添加剤を含まない錠剤の完全な崩壊は、錠剤をＳＧＦに曝し、続いてＳＩＦによる１２０分間の曝露の後に起こった。溶解中に錠剤の膨潤および外層の浸食が観察された。ＳＩＦは浸食／溶解を明らかに促進させ、これは小腸への送達に役立つ。
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【００８４】
実施例６：胃安定性の評価
医薬品添加剤を含まない錠剤を実施例１で述べたと同様に調製し、２種類の圧縮力範囲（Ａ：１．０〜２．５ＴおよびＢ：２．５〜５．０Ｔ）を使用して圧縮した。
【００８５】
方法
錠剤を、ＵＳＰ装置２を用いて定回転撹拌（１００ｒｐｍ）しながらｐＨ１．２の３７℃のＳＧＦ（８００ｍＬ）中に沈めた。丸ごとの錠剤のリパーゼ活性を１２０分の期間にわたって観察した。実施例２で述べた参照錠剤もまた評価した。
【００８６】
結果
表ＶＩＩＩに示すようにＳＧＦに６０分および１２０分の期間曝された医薬品添加剤を含まない錠剤においてかなりのリパーゼ活性が維持された。
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【００８７】
実施例７：粉末剤の流動性の評価
医薬品添加剤を含まない錠剤を実施例１で述べたと同様に調製した。米国薬局方（ＵＳＰ２９＜１１７４＞）（ｗｗｗ.ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ.ｃｎ／ｖ２９２４０／−ｕｓｐ２９ｎｆ２４ｓ０＿ｃ１１７４.ｈｔｍｌ）中に概要が述べられている手順に従って、圧縮度、流動特性、およびハウスナー比を含めた錠剤の流動性尺度を求めた。結果を表ＩＸに示す。
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【００８８】
結果
流動性尺度（表ＩＸ）中に見られる理論値と比較した場合、膵酵素濃縮物（ＰＥＣ）粉末剤は、それらの圧縮度およびハウスナー比のデータによって示されるように適切な流動性を示した。追加の実験では医薬品添加剤（すなわちステアリン酸）を実施例１で用いた酵素粉末に混ぜ、その圧縮度、ハウスナー比、および流動特性を評価した。この滑沢剤は２％レベルでは提案された粉末剤の流動性および圧縮特性をあまり変化させなかったと結論することができる。
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【００８９】
実施例８：
表ＸＩに示した重量を有する錠剤を実施例１で述べたと同様に調製した。ＳＧＦ曝露前の錠剤の硬さおよびＳＧＦ曝露後の錠剤のリパーゼ活性を測定した。結果を表ＸＩに示す。
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【００９０】
実施例９：ＳＧＦ中での医薬品添加剤を含まない錠剤の水和速度
表ＸＩＩに示したサイズを有する錠剤を実施例１で述べた手順により調製した。ＳＧＦ曝露後の水和層の厚さを測定した。結果を表ＸＩＩおよび図２に示す。１個の錠剤中に形成された水和層の画像を図１に示す。
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【００９１】
実施例１０：ＳＧＦ中で１時間曝露後の医薬品添加剤を含まない錠剤からのＳＩＦ中でのリパーゼ活性の回復
表ＸＩＩＩに示した重量を有する錠剤を実施例１で述べた手順により調製した。すべての錠剤は、圧縮力範囲Ａで圧縮された。ＳＧＦに曝露し、続いてＳＩＦに曝露した後の錠剤中のリパーゼ活性を溶解媒体中で評価した。結果を下記の表ＸＩＩＩに示す。
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【００９２】
実施例１１：ｉｎ  ｖｉｖｏ条件に似た曝露の後の医薬品添加剤を含まない錠剤のリパーゼ活性
表ＸＩＶに示した重量を有する錠剤を実施例１で述べた手順により調製した。すべての錠剤は、１〜２．５Ｔの間の範囲の圧縮力（範囲Ａ）での直接圧縮によって得た。ＳＧＦ（ｐＨ＝１．２）に１時間曝露、ｐＨ４．５の流体に１時間曝露、続いてＳＩＦに１５分間曝露した後の錠剤中のリパーゼ活性を評価した。結果を下記の表ＸＩＶに示す。
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【００９３】
本明細書中で引用したすべての特許および特許出願は、その全体が参照により、またそれぞれの参考文献が個々に参照により援用されたのと同程度に本明細書中に援用される。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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