(57)【要約】  本発明は、閉塞性肺疾患を治療する方法及び組成物に関する。特に、本明細書に記載される組成物及び方法は、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）及び慢性気管支炎（ＣＢ）などの閉塞性肺疾患を治療するエアロゾル抗生物質の使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）及び慢性気管支炎（ＣＢ）から選択される肺疾患を有するヒトの個体群において当該肺疾患の急性増悪率を減少させる方法であって、当該方法が、レボフロキサシン又はオフロキサシンを含む溶液のエアロゾルを前記個体群に投与するステップを具え、前記個体群の急性増悪率を約６未満の増悪/患者・年に減少させることを特徴とする方法。
【請求項２】
慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）及び慢性気管支炎（ＣＢ）から選択される肺疾患を有するヒトの個体群において当該肺疾患の急性増悪率を減少させるレボフロキサシン又はオフロキサシンを含む溶液のエアロゾルの使用であって、前記個体群の急性増悪率を約６未満の増悪/患者・年に減少させることを特徴とする使用。
【請求項３】
請求項１に記載の方法又は請求項２に記載の使用において、前記個体群の前記急性増悪率を約３未満の増悪/患者・年に減少させることを特徴とする方法又は使用。
【請求項４】
請求項１に記載の方法又は請求項２に記載の使用において、前記個体群の前記急性増悪率を約１．４未満の増悪/患者・年未満に減少させることを特徴とする方法又は使用。
【請求項５】
請求項１に記載の方法又は請求項２に記載の使用において、前記個体群の前記急性増悪率を約１．３未満の増悪/患者・年未満に減少させることを特徴とする方法又は使用。
【請求項６】
請求項１に記載の方法又は請求項２に記載の使用において、前記個体群の前記急性増悪率を患約１．２未満の増悪/患者・年未満に減少させることを特徴とする方法又は使用。
【請求項７】
請求項１に記載の方法又は請求項２に記載の使用において、前記個体群の前記急性増悪率を約１．１未満の増悪/患者・年未満に減少させることを特徴とする方法又は使用。
【請求項８】
請求項１に記載の方法又は請求項２に記載の使用において、前記個体群の前記急性増悪率を約１．０未満の増悪/患者・年に減少させることを特徴とする方法又は使用。
【請求項９】
請求項１に記載の方法又は請求項２に記載の使用において、前記個体群の前記急性増悪率を約０．５未満の増悪/患者・年に減少させることを特徴とする方法又は使用。
【請求項１０】
慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）及び慢性気管支炎（ＣＢ）から選択される肺疾患を有するヒトの個体群において当該肺疾患の急性増悪の間隔を延ばす方法であって、当該方法が、レボフロキサシン又はオフロキサシンを含む溶液のエアロゾルを前記個体群に投与するステップを具え、前記個体群の急性増悪の間隔の中央値を約２８７日を超えて延ばすことを特徴とする方法。
【請求項１１】
慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）及び慢性気管支炎（ＣＢ）から選択される肺疾患を有するヒトの個体群において当該肺疾患の急性増悪の間隔を延ばすレボフロキサシン又はオフロキサシンを含む溶液のエアロゾルの使用であって、前記個体群の急性増悪の間隔の中央値を約２８７日を超えて延ばすことを特徴とする使用。
【請求項１２】
請求項１０に記載の方法又は請求項１１に記載の使用において、前記間隔を約２８１日を超えて延ばすことを特徴とする方法又は使用。
【請求項１３】
請求項１０に記載の方法又は請求項１１に記載の使用において、前記間隔を約２００日を超えて延ばすことを特徴とする方法又は使用。
【請求項１４】
請求項１０に記載の方法又は請求項１１に記載の使用において、前記間隔を約１００日を超えて延ばすことを特徴とする方法又は使用。
【請求項１５】
請求項１０に記載の方法又は請求項１１に記載の使用において、前記間隔を約５０日を超えて延ばすことを特徴とする方法又は使用。
【請求項１６】
慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）及び慢性気管支炎（ＣＢ）から選択される疾患を有するヒトの個体群の呼吸器関連の入院率を減少させる方法であって、当該方法が、レボフロキサシン又はオフロキサシンを含む溶液のエアロゾルを前記個体群に投与するステップを具え、前記個体群の前記呼吸器関連の入院率を約０．４５未満の呼吸器関連入院/患者・年に減少させることを特徴とする方法。
【請求項１７】
慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）及び慢性気管支炎（ＣＢ）から選択される疾患を有するヒトの個体群の呼吸器関連の入院率を減少させるレボフロキサシン又はオフロキサシンを含む溶液のエアロゾルの使用であって、前記個体群の前記呼吸器関連の入院率を約０．４５未満の呼吸器関連入院/患者・年に減少させることを特徴とする使用。
【請求項１８】
請求項１６に記載の方法又は請求項１７に記載の使用において、前記呼吸器関連の入院率を約０．３５未満の呼吸器関連入院/患者・年に減少させることを特徴とする方法又は使用。
【請求項１９】
請求項１６に記載の方法又は請求項１７に記載の使用において、前記呼吸器関連の入院率を約０．４２未満の呼吸器関連入院/患者・年に減少させることを特徴とする方法又は使用。
【請求項２０】
請求項１６に記載の方法又は請求項１７に記載の使用において、前記呼吸器関連の入院率を約０．２７未満の呼吸器関連入院/患者・年に減少させることを特徴とする方法又は使用。
【請求項２１】
請求項１、１０及び１６のいずれか１項に記載の方法、又は請求項２、１１及び１７のいずれか１項に記載の使用において、前記溶液が、さらに二価又は三価カチオンを含むことを特徴とする方法又は使用。
【請求項２２】
請求項１、１０及び１６のいずれか１項に記載の方法、又は請求項２、１１及び１７のいずか１項に記載の使用において、前記溶液が、レボフロキサシン若しくはオフロキサシン及び二価若しくは三価カチオンを含むことを特徴とする方法又は使用。
【請求項２３】
請求項１、１０及び１６のいずれか１項に記載の方法、又は請求項２、１１及び１７のいずれか１項に記載の使用において、前記溶液が、ラクトースを含まないことを特徴とする方法又は使用。
【請求項２４】
請求項１、１０及び１６のいずれか１項に記載の方法、又は請求項２、１１及び１７のいずれか１項に記載の使用において、前記溶液が、約５０ｍＭ乃至約４００ｍＭの濃度の二価又は三価カチオン、及び約５０ｍｇ／ｍｌ乃至約２００ｍｇ／ｍｌの濃度のレボフロキサシン又はオフロキサシンを含むことを特徴とする方法又は使用。
【請求項２５】
請求項１、１０及び１６のいずれか１項に記載の方法、又は請求項２、１１及び１７のいずれか１項に記載の使用において、前記溶液が、約１００ｍＭ乃至約３００ｍＭの濃度の二価又は三価カチオン、及び約７５ｍｇ／ｍｌ乃至約１５０ｍｇ／ｍｌの濃度のレボフロキサシン又はオフロキサシンを含むことを特徴とする方法又は使用。
【請求項２６】
請求項１、１０及び１６のいずれか１項に記載の方法、又は請求項２、１１及び１７のいずれか１項に記載の使用において、前記溶液が、約１５０ｍＭ乃至約２５０ｍＭの濃度の二価又は三価カチオン、及び約９０ｍｇ／ｍｌ乃至約１２５ｍｇ／ｍｌの濃度のレボフロキサシン又はオフロキサシンを含むことを特徴とする方法又は使用。
【請求項２７】
請求項１、１０及び１６のいずれか１項に記載の方法、又は請求項２、１１及び１７のいずれか１項に記載の使用において、前記溶液が、約３００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ乃至約５００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇのオスモル濃度、及び約５乃至約８のｐＨを含むことを特徴とする方法又は使用。
【請求項２８】
請求項１、１０及び１６のいずれか１項に記載の方法、又は請求項２、１１及び１７のいずれか１項に記載の使用において、前記溶液が、約３５０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ乃至約４２５ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇのオスモル濃度、及び約５乃至約６．５のｐＨを含むことを特徴とする方法又は使用。
【請求項２９】
請求項１、１０及び１６のいずれか１項に記載の方法、又は請求項２、１１及び１７のいずれか１項に記載の使用において、前記溶液が、約５．５乃至約６．５のｐＨを含むことを特徴とする方法又は使用。
【請求項３０】
請求項１、１０及び１６のいずれか１項に記載の方法、又は請求項２、１１及び１７のいずれか１項に記載の使用において、前記溶液が、マグネシウム、カルシウム、亜鉛、銅、アルミニウム、及び鉄から選択される二価又は三価カチオンを含むことを特徴とする方法又は使用。
【請求項３１】
請求項１、１０及び１６のいずれか１項に記載の方法、又は請求項２、１１及び１７のいずれか１項に記載の使用において、前記溶液が、塩化マグネシウムを含むことを特徴とする方法又は使用。
【請求項３２】
請求項１、１０及び１６のいずれか１項に記載の方法、又は請求項２、１１及び１７のいずれか１項に記載の使用において、前記溶液が、約９０ｍｇ／ｍｌ乃至約１１０ｍｇ／ｍｌの濃度のレボフロキサシン又はオフロキサシン、約１７５ｍＭ乃至約２２５ｍＭの濃度の塩化マグネシウム、約５乃至約７のｐＨ、約３００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ乃至約５００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇのオスモル濃度を含み、ラクトースを欠いていることを特徴とする方法又は使用。
【請求項３３】
請求項１、１０及び１６のいずれか１項に記載の方法、又は請求項２、１１及び１７のいずれか１項に記載の使用において、前記エアロゾルが、約２．５ミクロン未満又はこれと等しい幾何学的標準偏差を有する約２ミクロン乃至約５ミクロンの空気動力学的中央粒子径から成ることを特徴とする方法又は使用。
【請求項３４】
請求項１、１０及び１６のいずれか１項に記載の方法、又は請求項２、１１及び１７のいずれか１項に記載の使用において、前記エアロゾルが、約１．８ミクロン未満又はこれと等しい幾何学的標準偏差を有する約２．５ミクロン乃至約４．５ミクロンの空気動力学的中央粒子径から成ることを特徴とする方法又は使用。
【請求項３５】
請求項１、１０及び１６のいずれか１項に記載の方法、又は請求項２、１１及び１７のいずれか１項に記載の使用において、前記エアロゾルが、約２ミクロン未満又はこれと等しい幾何学的標準偏差を有する約２．８ミクロン乃至約４．３ミクロンの空気動力学的中央粒子径から成ることを特徴とする方法又は使用。
【請求項３６】
請求項１、１０及び１６のいずれか１項に記載の方法、又は請求項２、１１及び１７のいずれか１項に記載の使用において、前記エアロゾルが、振動メッシュ噴霧器を用いて製造されることを特徴とする方法又は使用。
【請求項３７】
請求項３６に記載の方法、使用又はエアロゾルにおいて、前記振動メッシュ噴霧器が、ＰＡＲＩ  Ｅ−ＦＬＯＷ（登録商標）噴霧器であることを特徴とする方法、使用又はエアロゾル。
【請求項３８】
請求項１、１０及び１６のいずれか１項に記載の方法、又は請求項２、１１及び１７のいずれか１項に記載の使用において、少なくとも約２０ｍｇのレボフロキサシン又はオフロキサシンを前記ヒトの肺に投与することを特徴とする方法又は使用。
【請求項３９】
請求項１、１０及び１６のいずれか１項に記載の方法、又は請求項２、１１及び１７のいずれか１項に記載の使用において、少なくとも１００ｍｇのレボフロキサシン又はオフロキサシンを前記ヒトの肺に投与することを特徴とする方法又は使用。
【請求項４０】
請求項１、１０及び１６のいずれか１項に記載の方法、又は請求項２、１１及び１７のいずれか１項に記載の使用において、少なくとも１２５ｍｇのレボフロキサシン又はオフロキサシンを前記ヒトの肺に投与することを特徴とする方法又は使用。
【請求項４１】
請求項１、１０及び１６のいずれか１項に記載の方法、又は請求項２、１１及び１７のいずれか１項に記載の使用において、少なくとも１５０ｍｇのレボフロキサシン又はオフロキサシンを前記ヒトの肺に投与することを特徴とする方法又は使用。
【請求項４２】
請求項１、１０及び１６のいずれか１項に記載の方法、又は請求項２、１１及び１７のいずれか１項に記載の使用において、前記エアロゾルが、約１０分かからずに前記ヒトの肺に投与されることを特徴とする方法又は使用。
【請求項４３】
請求項１、１０及び１６のいずれか１項に記載の方法、又は請求項２、１１及び１７のいずれか１項に記載の使用において、前記エアロゾルが、約５分かからずに前記ヒトの肺に投与されることを特徴とする方法又は使用。
【請求項４４】
請求項１、１０及び１６のいずれか１項に記載の方法、又は請求項２、１１及び１７のいずれか１項に記載の使用において、前記エアロゾルが、約３分かからずに前記ヒトの肺に投与されることを特徴とする方法又は使用。
【請求項４５】
請求項１、１０及び１６のいずれか１項に記載の方法、又は請求項２、１１及び１７のいずれか１項に記載の使用において、前記エアロゾルが、約２分かからずに前記ヒトの肺に投与されることを特徴とする方法又は使用。
【請求項４６】
請求項１、１０及び１６のいずれか１項に記載の方法、又は請求項２、１１及び１７のいずれか１項に記載の使用において、抗生物質、気管支拡張剤、抗コリン作用薬、グルココルチコイド、エイコサノイド阻害剤、及びこれらの組み合わせから成る群より選択される追加の活性剤を同時投与するステップをさらに具えることを特徴とする方法又は使用。
【請求項４７】
請求項４６に記載の方法又は使用において、同時投与が、前記追加の活性剤を吸入するステップを具えることを特徴とする方法又は使用。
【請求項４８】
請求項４６に記載の方法又は使用において、前記抗生物質が、トブラマイシン、アズトレオナム、シプロフロキサシン、アジスロマイシン、テトラサイクリン、キヌプリスチン、リネゾリド、バンコマイシン、及びクロラムフェニコール、コリスチン及びこれらの組み合わせから成る群より選択されることを特徴とする方法又は使用。
【請求項４９】
請求項４６に記載の方法又は使用において、前記気管支拡張剤が、サルブタモール、レボサルブテロール（ｌｅｖｏｓａｌｂｕｔｅｒｏｌ）、テルブタリン、フェノテロール、テルブタリン、ピルブテロール、プロカテロール、ビトルテロール、リミテロール、カルブテロール、ツロブテロール、レプロテロール、サルメテロール、ホルモテロール、アルホルモテロール、バンブテロール、クレンブテロール、インダカテロール（ｉｎｄａｃｔｅｒｏｌ）、テオフィリン、ロフルミラスト、シロミラスト、及びこれらの組み合わせから成る群より選択されることを特徴とする方法又は使用。
【請求項５０】
請求項４６に記載の方法又は使用において、前記抗コリン作用薬が、イプラトロピウム、チオトロピウム、及びこれらの組み合わせから成る群より選択されることを特徴とする方法又は使用。
【請求項５１】
請求項４６に記載の方法又は使用において、前記グルココチコイドが、プレドニゾン、フルチカゾン、ブデソニド、モメタゾン、シクレソニド、ベクロメタゾン、及びこれらの組み合わせから成る群より選択されることを特徴とする方法又は使用。
【請求項５２】
請求項４６に記載の方法又は使用において、前記エイコサノイドが、モンテルカスト、プランルカスト、ザフィルルカスト、ジレウトン、ラマトロバン、セラトロダスト、及びこれらの組み合わせから成る群より選択されることを特徴とする方法又は使用。
【請求項５３】
請求項１、１０及び１６のいずれか１項に記載の方法、又は請求項２、１１及び１７のいずれか１項に記載の使用において、前記エアロゾルを１日１回投与するステップを具えることを特徴とする方法及び使用。
【請求項５４】
請求項１、１０及び１６のいずれか１項に記載の方法、又は請求項２、１１及び１７のいずれか１項に記載の使用において、前記エアロゾルを１日２回投与するステップを具えることを特徴とする方法及び使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
［関連出願］
本出願は、それら全体で参照として組み込まれている、タイトルが「慢性閉塞性肺疾患治療用のエアロゾル化されたレポフロキサシンの使用」である、２００９年８月１９日出願の米国暫定出願第６１／２３５，３１９号、２００９年９月９日出願の米国暫定出願第６１／２４０，７４９号、２００９年１０月６日出願の米国暫定出願第６１／２４９，２２８号の優先権を主張する。
【０００２】
本発明は、慢性閉塞性肺疾患を治療する方法及び組成物に関する。特に、本明細書に記載された組成物及び方法は、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）及び慢性気管支炎（ＣＢ）を含む閉塞性肺疾患を治療するレボフロキサン又はオフロキサシンなどエアロゾル化された抗生物質の使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）は、正常な呼吸を妨げる気道閉塞により特徴付けられる緩徐進行性疾患の混成群である（Ｒｅｎｎａｒｄ  ＳＩ．ＣＯＰＤ：その発達に影響を及ぼす定義、疫学、及び要因の概要。Ｃｈｅｓｔ  １９９８年；１１３（Ｓｕｐｐｌ  ４）：２３５−４１ｓ）。ＣＯＰＤは、気腫、慢性気管支炎（ＣＢ）、及びぜんそくといった疾患を含む。米国の死者のおよそ２０人にひとりは、根本原因としてＣＯＰＤを有する。
【０００４】
ＣＯＰＤの急性増悪は、息切れ、咳の増大、痰の量及び色などのＣＯＰＤの症状が突然悪化することである。ＣＯＰＤの周期的増悪は、巨額の医療費及びかなりの罹患率、特に死のリスクの上昇、肺機能の衰退、及び生活の質の著しい変化に関係する。急性増悪及び結果として生じる入院を減少させる治療が必要である。
【発明の概要】
【０００５】
本発明は、対象の閉塞性肺疾患を治療する方法及び組成物に関する。閉塞性肺疾患は、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）及び慢性気管支炎（ＣＢ）を含むことがある。いくつかの方法及び組成物は、閉塞性肺疾患の急性増悪の発生率及び／又は重症度を減少させることに関する。いくつかの方法及び組成物は、閉塞性肺疾患の急性増悪を予防することに関する。いくつかの実施形態は、対象の入院を予防又は発生及び／又は継続することに関する。
【０００６】
閉塞性肺疾患の急性増悪は、痰の生成の増加、さらなる膿性痰、痰の色の変化、咳の増加、喘息の増加、胸部圧迫、運動耐性の低下、倦怠感の増加、体液鬱滞、急性錯乱、呼吸困難の悪化、及びこれらの組み合わせの症状で示すことができる。
【０００７】
いくつかの実施形態は、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）及び慢性気管支炎（ＣＢ）から選択される肺疾患を治療する方法を含み、これらの方法は、レボフロキサシン又はオフロキサシン及び二価又は三価カチオンを含むエアロゾル化された溶液などエアロゾル化された抗生物質を必要とするヒトに投与するステップを含み、急性増悪の間隔が大きくなる。
【０００８】
いくつかの実施形態は、前記疾患を有する個体群における慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）及び慢性気管支炎（ＣＢ）から選択される肺疾患の急性増悪率を減少させる方法を含む。いくつかのそのような実施形態は、レボフロキサシン又はオフロキサシンを含む溶液のエアロゾルを前記個体群に投与するステップを含む。いくつかの実施形態では、前記個体群における増悪率は、患者１人１年当たり約６未満の増悪、患者１人１年当たり約２．９未満の増悪、患者１人１年当たり約１．４未満の増悪、患者１人１年当たり約１．３未満の増悪、患者１人１年当たり約１．２未満の増悪、患者１人１年当たり約１．１未満の増悪、及び患者１人１年当たり約０．５未満の増悪に減少した。
【０００９】
いくつかの実施形態は、前記疾患を有する個体群における慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）及び慢性気管支炎（ＣＢ）から選択される肺疾患の急性増悪率を減少させるレボフロキサシン又はオフロキサシンを含む溶液のエアゾルの使用を含む。いくつかのそのような実施形態では、前記個体群の増悪率は、患者１人１年当たり約２．９未満の増悪、患者１人１年当たり約１．４未満の増悪、患者１人１年当たり約１．３未満の増悪、患者１人１年当たり約１．２未満の増悪、患者１人１年当たり約１．１未満の増悪に減少した。
【００１０】
いくつかの実施形態は、前記疾患を有するヒトの個体群における慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）及び慢性気管支炎（ＣＢ）から選択される肺疾患の急性増悪までの期間を延ばす方法を含む。そのような方法は、レボフロキサシン又はオフロキサシンを含む溶液のエアロゾルを前記個体群に投与するステップを含む。そのような実施形態では、個体群中央値の急性増悪までの期間は、約２８７日を超過し、２８１日を超過し、約２００日を超過し、約１００日を超過し、及び５０日を超過して延びる。
【００１１】
いくつかの実施形態は、前記疾患を有する個体群における慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）及び慢性気管支炎（ＣＢ）から選択される肺疾患の急性増悪までの期間を増大させる、レボフロキサシン又はオフロキサシンを含む溶液のエアロゾルの使用を含む。そのような実施例では、個体群中央値の急性増悪までの期間は、約２８７日を超過し、２８１日を超過し、約２００日を超過し、約１００日を超過し、及び５０日を超過するまで増大される。
【００１２】
いくつかの実施形態では、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）及び慢性気管支炎（ＣＢ）から選択される疾患を有するヒトの個体群の呼吸関連の入院率を減少させる方法を含む。そうような方法は、レボフロキサシン又はオフロキサシンを含む溶液のエアロゾルを前記個体群に投与するステップを含む。そのような実施形態では、前記個体群の呼吸関連の入院率は、患者１人１年当たり約０．４５未満の呼吸関連の入院、患者１人１年当たり約０．３５未満の呼吸関連の入院、患者１人１年当たり約０．４２未満の呼吸関連の入院、患者１人１年当たり約０．２７未満の呼吸関連の入院に減少した。
【００１３】
いくつかの実施形態は、レボフロキサシンを含む溶液のエアロゾルの使用又は慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）及び慢性気管支炎（ＣＢ）から選択される疾患を有するヒトの個体群の呼吸関連の入院率を減少させるエアロゾルの使用を含む。そのような実施形態では、前記個体群の呼吸関連の入院率は、患者１人１年当たり約０．４５未満の呼吸関連の入院、患者１人１年当たり約０．３５未満の呼吸関連の入院、患者１人１年当たり約０．４２未満の呼吸関連の入院、患者１人１年当たり約０．２７未満の呼吸関連の入院に減少した。
【００１４】
いくつかの前述の実施形態では、溶液はさらに二価又は三価カチオンを具える。
【００１５】
いくつかの前述の実施形態では、溶液は本質的に、レボフロキサシン又はオフロキサシン及び二価又は三価カチオンから成る。
【００１６】
いくつかの前述の実施形態では、溶液は、ラクトースを含まない。
【００１７】
いくつかの前述の実施形態では、約５０ｍＭ乃至約４００ｍＭの濃度の二価又は三価カチオン、及び約５０ｍｇ／ｍｌ乃至約２００ｍｇ／ｍｌの濃度のレボフロキサシン又はオフロキサシンを含む。
【００１８】
いくつかの前述の実施形態では、約１００ｍＭ乃至約３００ｍＭの濃度の二価又は三価カチオン、及び約７５ｍｇ／ｍｌ乃至約１５０ｍｇ／ｍｌの濃度のレボフロキサシン又はオフロキサシンを含む。
【００１９】
いくつかの前述の実施形態では、約１５０ｍＭ乃至約２５０ｍＭの濃度の二価又は三価カチオン、及び約９０ｍｇ／ｍｌ乃至約１２５ｍｇ／ｍｌの濃度のレボフロキサシン又はオフロキサシンを含む。
【００２０】
いくつかの前述の実施形態では、溶液は、約３００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ乃至約５００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇのオスモル濃度、及び約５乃至約８のｐＨを有する。
【００２１】
請求項１、７及び１４のいずれか１項に記載の方法、又は請求項２、８及び１５のいずれか１項に記載の使用において、ここでは、溶液は、約３５０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ乃至約４２５ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇのオスモル濃度、及び約５乃至約６．５のｐＨを有する。
【００２２】
いくつかの前述の実施形態では、溶液は、約５．５乃至約６．５のｐＨを有する。
【００２３】
いくつかの前述の実施形態では、溶液は、マグネシウム、カルシウム、亜鉛、銅、アルミニウム、及び鉄から選択される二価又は三価カチオンを含む。
【００２４】
いくつかの前述の実施形態では、溶液は、塩化マグネシウムを含む。
【００２５】
いくつかの前述の実施形態では、溶液は、約９０ｍｇ／ｍｏｌ乃至１１０ｍｇ／ｍｌの濃度のレボフロキサシン又はオフロキサシン、約１７５ｍＭ乃至約２２５ｍＭの濃度の塩化マグネシウム、約５乃至約７のｐＨ；約３００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ乃至約５００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇのオスモル濃度を含み、ラクトースを欠いている。
【００２６】
いくつかの前述の実施形態では、エアロゾルは、約２．５ミクロン未満又はこれと等しい幾何学的標準偏差を有する約２ミクロン乃至約５ミクロンの空気動力学的中央粒子径を具える。
【００２７】
いくつかの前述の実施形態では、エアロゾルは、約１．８ミクロン未満又はこれと等しい幾何学的標準偏差を有する約２．５ミクロン乃至約４．５ミクロンの空気動力学的中央粒子径を具える。
【００２８】
いくつかの前述の実施形態では、エアロゾルは、約２ミクロン未満又はこれと等しい幾何学的標準偏差を有する約２．８ミクロン乃至約４．３ミクロンの空気動力学的中央粒子径を具える。
【００２９】
いくつかの前述の実施形態では、エアロゾルを振動メッシュ噴霧器により生成する。いくつかのそのような実施形態では、振動メッシュ噴霧器は、ＰＡＲＩ  Ｅ−ＦＬＯＷ（登録商標）噴霧器である。
【００３０】
いくつかの前述の実施形態では、少なくとも約２０ｍｇのレボフロキサシン又はオフロキサシン、少なくとも約１００ｍｇのレボフロキサシン又はオフロキサシン、少なくとも約１２５ｍｇのレボフロキサシン又はオフロキサシン、少なくとも約１５０ｍｇのレボフロキサシン又はオフロキサシンをヒトの肺に投与する。
【００３１】
いくつかの前述の実施形態では、約１０分未満、約５分未満、約３分未満、及び約２分未満で、エアロゾルをヒトの肺に投与する。
【００３２】
いくつかの前述の実施形態は、抗生物質、気管支拡張剤、抗コリン作用薬、グルココルチコイド、エイコサノイド阻害剤、及びこれらの組み合わせから成る群より選択される追加的な活性剤を同時投与するステップをも具える。そのような実施形態では、同時投与は、追加的な活性剤を吸引するステップを具える。さらにそのような実施形態では、抗生物質は、トブラマイシン、アズトレオナム、シプロフロキサシン、アジスロマイシン、テトラサイクリン、キヌプリスチン、リネゾリド、バンコマイシン、及びクロラムフェニコール、コリスチン及びこれらの組み合わせから成る群より選択される。さらにそのような実施形態では、気管支拡張剤は、サルブタモール、レボサルブタモール、テルブタリン、フェノテロール、テルブトライン、ピルブテロール、プロカテロール、ビトルテロール、リミテロール、カルブテロール、ツロブテロール、レプロテロール、サルメテロール、ホルモテロール、アルホルモテロール、バンブテロール、クレンブテロール、インダカテロール、テオフィリン、ロフルミラスト、シロミラスト、及びこれらの組み合わせから成る群より選択される。さらにそのような実施形態では、抗コリン作用薬は、イプラトロピウム、チオトロピウム、及びこれらの組み合わせから成る群より選択される。さらにそのような実施形態では、グルココルチコイドは、プレドニゾン、フルチカゾン、ブテソニド、モメタゾン、シクレソニド、ベクロメタゾン、及びこれらの組み合わせから成る群より選択される。さらにそのような実施形態では、エイコサノイドは、モンテルカスト、プランルカスト、ザフィルルカスト、ジレウトン、ラマトロバン、セラトロダスト、及びこれらの組み合わせから成る群より選択される。
【００３３】
いくつかの前述の実施形態は、１日に１回エアロゾルを投与するステップを具える。
【００３４】
いくつかの前述の実施形態は、１日に２回エアロゾルを投与するステップを具える。
【００３５】
［発明の詳細な説明］
本発明は、閉塞性肺疾患を治療する方法及び組成物に関する。閉塞性肺疾患は、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、慢性気管支炎（ＣＢ）、及びぜんそくを含んでもよい。いくつかの実施例では、急性増悪の発生率及び重症度が減少した。さらなる実施例では、急性増悪を予防した。
【００３６】
従って、本発明は、ＣＯＰＤおよびＣＢなどの閉塞性肺疾患を治療する方法に関する。いくつかの方法は、抗生物質のエアロゾルを投与するステップを具える。いくつかの実施形態では、抗生物質は、二価又は三価カチオンとともに調合された、レボフロキサシン又はオフロキサシンなどのフルオロキノロンである。いくつかの実施形態では、急性増悪の発生率及び／又は重症度が、減少することがある。いくつかの実施形態では、抗生物質を、増悪のリスクの高いＣＯＰＤ患者に投与した。いくつかの実施形態では、この投与により、急性増悪の発生率が減少した。いくつかの実施形態では、慢性的に感染したリスクの高い患者のバクテリア負荷を低下させ、炎症を鎮める。いくつかの実施形態では、この投与が、急性増悪を引き起こす、さらなる感染の開始を減少させる。
【００３７】
前述のほか、いくつかの実施形態は、急性増悪の頻度を減少させることを含む。いくつかの実施形態では、急性増悪の間隔を大きくする。いくつかの実施形態では、入院の頻度を低下させる。
【００３８】
［定義］
用語「投与」又は「投与する」は、脊椎動物に抗菌医薬組成物を投与する方法を意味する。好ましい投与方法は、医薬組成物の成分、潜在的又は実際のバクテリア感染の部位、関係する微生物、及び実際の微生物感染の重症度などのさまざまな因子に依存して変化してもよい。
【００３９】
「担体」又は「賦形剤」は、例えば、化合物の溶解度を大きくするといった、化合物の投与を促進するべく用いられる化合物又は材料である。固体担体は、例えば、ラクトース、二カルシウム、フォスフェイト、スクロース、及びカオリンを含む。液体担体は、例えば、滅菌水、生理食塩水、バッファ、非イオン界面活性剤、及びピーナッッツオイルおよびゴマ油などの食用油を含む。さらに、例えば、通常当技術分野で用いられるさまざまなアジュバントなどを含むことがある。これらの及びその他の化合物は、例えば、Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ，Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｒａｈｗａｙ，ＮＪの文献に記載されている。医薬組成物中のさまざまな成分の含有物に関する考察は、例えば、治療の薬理学的基礎、第８版、Ｐｅｒｇａｍｏｎ出版、参照により、その全てが本明細書に取り込まれている：Ｇｉｌｍａｎら（Ｅｄｓ．）（１９９０年）；Ｇｏｏｄｍａｎ及びＧｉｌｍａｎ’ｓに記載されている。
【００４０】
本明細書で用いる「診断」は、健康又は疾患の状態の識別及び特徴付けにおいて役に立つ化合物、方法、システム、又は装置である。診断を、当技術分野で周知のように、標準分析を用いてもよい。
【００４１】
用語「哺乳動物」は、通常の生物学的な意味で用いられる。従って、特に、ヒト、ウシ、ウマ、イヌ、及びネコだけでなく、多くのその他の種も含む。
【００４２】
用語「微生物感染」は、宿主生物において望ましくない増殖又は病原菌の浸入の存在を言う。この用語は、哺乳類動物又はその他の生物の体内又は体上に通常存在する微生物の過剰増殖を含む。より一般的には、微生物感染は、微生物個体群の存在が、宿主生物にダメージを与える任意の状況を意味する。従って過剰数の微生物個体群が哺乳類動物の体内又は体上に存在するとき、又は微生物個体群の存在の効果が、哺乳類動物の細胞又はその他の組織にダメージを与えるときに、微生物感染が存在する。
【００４３】
用語「薬学的に許容できる担体」又は「薬学的に許容できる賦形剤」は、任意の及び全ての溶媒、分散媒、コーティング、抗菌剤及び抗真菌薬、等張剤及び吸収遅延剤などを含む。薬学的に活性な物質に関する培地及び薬剤などの使用は、当技術分野において広く知られている。任意の従来の培地又は薬剤が、活性成分と互換性がない場合を除いて、治療用組成物としての使用を意図している。捕捉された活性成分も、組成物に組み込むことができる。
【００４４】
用語「薬学的に許容できる塩」は、生物学的効果及び本発明の化合物の特性を保持する塩類を言い、生物学的ではなく、又はその他の望ましい塩を言う。多くのケースでは、本発明の化合物は、アミノ基及び／又はカルボキシル基又はこれらに類似する基の存在によって、酸性塩及び／又は塩基性塩を形成することができる。薬学的に許容できる酸付加塩類は、無機酸及び有機酸により形成してもよい。塩類由来の無機酸は、例えば、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸などを含む。塩類由来の有機酸は、例えば、酢酸、プロピオン酸、ナフトエ酸、オレイン酸、パルミチン酸、パモン（エンボリック）酸、ステアリン酸、グリコール酸、ピルピン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルコヘプトン酸、グルクロン酸、乳酸、ラクトビオン酸、酒石酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などを含む。薬学的に許容できる塩基付加塩類は、無機又は有機塩基により形成してもよい。塩類由来の無機塩基は、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムなどを含み；特に好ましいのは、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム及びマグネシウム塩である。塩類由来の有機塩基は、例えば、第一、第二、及び第三アミン、自然発生の置換アミン、環状アミン、塩基イオン交換樹脂などを含む置換アミンを含み、特に、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ヒスチジン、アルギニン、リシン、ベネタミン、Ｎ−メチル−グルカミン、及びエタノールアミンを含む。他の酸は、ドデシル硫酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、及びサッカリンを含む。
【００４５】
「溶媒和物」は、溶媒及びフルオロキノロン抗菌、代謝産物、又はこれらの塩の相互作用によって形成される化合物を意味する。適した溶媒和物は、水和物を含む薬学的に許容できる溶媒和物である。
【００４６】
バクテリアなどの微生物の抗菌剤に対する反応に照らし、用語「感受性」は、抗菌剤の存在に関する微生物の感度を意味する。従って、感受性を上昇させることは、微生物が、微生物細胞を囲む培地中のより低濃度の抗菌剤によって阻害されることを意味する。これは、微生物が、抗菌剤に対して感度が高くなるということことに等しい。ほとんどの場合、抗菌剤の最小阻止濃度（ＭＩＣ）が低下した。ＭＩＣ９０は、生物の９０％の増殖を阻害する濃度を含むことができる。
【００４７】
「治療上効果的な量」又は「薬学的に効果的な量」は、本発明に記載されるように、フルオロキノロン抗菌剤を意味し、治療的効果を有する。治療に有用なフルオロキノロン抗菌剤の投与量とは、治療上効果的な量のことである。したがって、ここで用いられる治療上効果的な量は、薬品の臨床試験結果及び／又は動物感染試験により判断される望ましい治療効果をもたらすフルオロキノロン抗菌剤の治療上効果的な量を言う。特定の実施形態では、フルオロキノロン抗菌剤が、あらかじめ決定した量投与されるので、治療上効果的な量が投与される。この量及びフルオロキノロン抗菌剤の量は、通常、当業者によって決定することができ、関連する特定の微生物株などいくつかの要因により変化する。さらに、この量は、患者の身長、体重、性別、年齢、及び病歴によって決まる。予防的治療の治療上効果的な量は、関連する症状又は疾患の発症を減少させるのに効果的な量である。
【００４８】
「治療効果」は、一以上の関連する疾患の症状をある程度緩和して、疾患を治癒させることを含む。「治癒」とは、関連する疾患の症状が、伝統的な測定により検出される閾値又はそれ以下のポイントへの感染に関与する生存微生物の過剰の数の総排出又は実質的排出など取り除かれることを意味する。しかし、治癒した後でも、疾患の特定の長期にわたる又は永続的な影響が、存在することがある（過度の組織損傷など）。ここで使用されるように、「治療効果」を、ヒトの臨床結果又は動物実験で測定される症状又は宿主におけるバクテリア負荷の統計的に有意な低下、抵抗性の獲得、又は感染症状の改善と定義する。
【００４９】
ここで使用する「治療する」又は「治療」は、予防及び／又は治療目的で医薬組成物を投与することをいう。用語「予防的治療」は、関連疾患にかかっていないものの、かかりやすい患者、あるいはかかる危険性のある患者を治療し、疾患の発病を減少させることを言う。用語「治療療法」は、関連疾患に既にかかった患者を治療することを言う。従って、好ましい実施形態では、治療とは、フルオロキノロン抗菌剤を（治療目的又は予防目的で）、治療的に効果的な量を哺乳類に投与することを言う。
【００５０】
薬物動態（ＰＫ）は、体内の抗菌剤濃度の時間経過に関与する。薬力学（ＰＤ）は、インビボでの薬物動態及び抗菌剤の有効性の関係に関与する。ＰＫ／ＰＤパラメータは、暴露する抗菌剤の抗菌活性に関連している。抗菌剤による致死率は、抗菌剤の作用様式によって決まり、死滅させるのに必要な時間（時間依存）又は濃度を高める効果（濃度依存）により決定される。作用のさまざまなメカニズムを伴い、抗菌剤の治療の有効性を予測するために、さまざまなＰＫ／ＰＤパラメータを用いることがある。ＰＫ／ＰＤパラメータを、例えば、肺系統の組成物のバイオアベイラビティ、及び／又は血漿／血清の組成物のバイオアベイラビティなど抗菌剤組成物のバイオアベイラビティを測定するのに用いることがある。
【００５１】
「ＡＵＣ／ＭＩＣ率」は、ＰＫ／ＰＤパラメータの一例である。ＡＵＣを、インビボの抗菌剤の血漿／血清又は感染部位濃度曲線下面積として定義する（動物又はヒトで）。例えば、感染部位及び／又は濃度を測定する部位に、気管支液及び／又は唾液といった肺系統部分を含む場合がある。従って、ＡＵＣは、血清ＡＵＣ、及び肺ＡＵＣを含むことがある。ＡＵＣ（０−ｔ）は、時間ゼロから特定の時間「ｔ」までの曲線下面積を含む。ＡＵＣ（０−ｉｎｆ）は、時間ゼロから無限の曲線下面積を含む。ＡＵＣ／ＭＩＣ率を、個々の抗菌剤の２４−時間−ＡＵＣをインビトロで測定されたのと同じ抗菌剤のＭＩＣで除することにより決定する。容量依存致死（フルオロキノロン類など）を伴う抗菌剤の活性を、ＡＵＣ／ＭＩＣ率の大きさにより予測する。
【００５２】
「Ｃｍａｘ：ＭＩＣ」率は、もう一つのＰＫ：ＰＤパラメータである。それは、ＭＩＣと比較して血漿又は組織中の最大薬物濃度を示す。フルオロキノロン及びアミノグリコシドは、Ｃｍａｘ：ＭＩＣによって、インビボで耐性を抑え殺菌をできる点を予測することができる例である。
【００５３】
「ＭＩＣを超えて濃度が維持される時間」（Ｔ＞ＭＩＣ）は、もう一つのＰＫ／ＰＤパラメータである。これは、血漿又は感染部位レベルにおいてＭＩＣを超える投与時間のパーセンテージである。時間依存致死を伴う抗菌剤の活性（ベータラクタム又はオキサゾリジノンなどの）は、Ｔ＞ＭＩＣ率の大きさによって予測される。
【００５４】
用語「投与間隔」は、多剤投与処方の薬剤間の、２つの連続する用量を投与する時間を意味する。例えば、経口投与されるプロフロキサシンの場合は、１日２回（１日２回４００ｍｇの伝統的処方）投与することができ、経口投与されたレボフロキサシンの場合は、１日１回（１日１回５００ｍｇ又は７５０ｍｇ）投与することができ、投与間隔は、それぞれ１２時間と２４時間である。
【００５５】
ここで使用するように、インビボでの薬剤の濃度の「ピーク時」とは薬剤の濃度が、最大血漿濃度又は感染部位濃度の５０％を割らない薬剤の投与間隔の時間として定義する。いくつかの実施形態では、「ピーク時」を、抗菌剤投与の間隔を説明するのに用いる。
【００５６】
用語「呼吸性供給量」は、吸気と呼気の比が１：１である、１分あたり１５呼吸のヨーロッパ標準パターンにプログラムされたシミュレータを用いた、５ミクロンに等しく又は５ミクロン未満のエアロゾル用いて呼吸シミュレータの呼吸相の間に吸入された薬剤の量である。
【００５７】
［治療又は予防方法］
いくつかの実施形態では、方法は、慢性閉塞性疾患（ＣＯＰＤ）、慢性気管支炎（ＣＢ）、及びぜんそくなどの閉塞性疾患の治療を提供する。このような実施形態では、閉塞性疾患を患う、特に哺乳類などの動物を抗生物質で治療する。さらに、いくつかの実施形態は、慢性閉塞性疾患（ＣＯＰＤ）、慢性気管支炎（ＣＢ）、及びぜんそくなどの閉塞性疾患を治療するエアロゾル化された抗生物質を投与するステップを含む。いくつかの実施形態では、抗生物質は、フルオロキノロンである。いくつかの実施形態では、フルオロキノロンは、二価又は三価カチオンで処方され、肺のバイオアベイラビリティを改善した。
【００５８】
いくつかの実施形態では、急性増悪の発生率及び／又は重症度が減少した。急性増悪は、痰の生成の増加、さらなる濃い痰、痰の色の変化、咳の増加、喘鳴の増加、胸部圧迫、運動耐性の低下、倦怠感の増加、体液鬱滞、急性錯乱、呼吸困難の悪化、及びこれらの組み合わせを含む症状の存在により示すことができる。さらに、急性増悪は、抗生物質による治療、全身性コルチコステロイド、入院、又はこれらの治療の組み合わせを必要とする症候性呼吸低下を含む。
【００５９】
上記のいくつかの方法では、抗生物質は、キノロン、テトラサイクリン、グリコペプチド、アミノグリコシド、β−ラクタム、リファマイシン、マクロライド／ケトライド、オキサゾリジン、クメルマイシン、クロラムフェニコール、ストレプトグラミン、又はポリミキシンを含むことがある。特定の実施形態では、上記分類の抗生物質は、例えば、以下に挙げるうちの一である。
【００６０】
［ベータ−ラクタム抗生物質］
ベータ−ラクタム抗生物質は、イミペネム、メロペネム、ビアペネム、セファクロル、 セファマンドール、セファトリジン、セファゼドン、セファゾリン、セフィキシム、セフメノキシム、セフォジジム、セフォニシド、セフォペラゾン、セフォラニド、セフォタキシム、セフォチアム、セフピミゾール、セフピラミド、セフポドキシム、セフスロジン、セフタジジム、セフテラム、セフテゾール、セフチブテン、セフチゾキシム、セフトリアキゾン、セフロキシム、セフゾナム、ｃｅｐｈａａｃｅｔｒｉｌｅ、セファレキシン、セファログリシン、セファロリジン、セファロチン、セファピリン、セフラジン、セフメタゾール、セフォキシチン、セフォテタン、アズトレオナム、カルモナム、フロモキセフ、モキサラクタム、アミジノシリン、アモキシシリン、アンピシリン、アズロシリン、カルベニシリン、ベンジルペニシリン、カルフェシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、メチシリン、メズロシリン、ナフシリン、オキサシリン、ペニシリンＧ、ピペラシリン、スルベニシリン、テモシリン、チカルシリン、セフジトレン、ＳＣ００４、ＫＹ−０２０、セフジニル、セフチブテン、ＦＫ−３１２、Ｓ−１０９０、ＣＰ−０４６７、ＢＫ−２１８、ＦＫ−０３７、ＤＱ−２５５６、ＦＫ−５１８、セフォゾプラン、ＭＥ１２２８、ＫＰ−７３６、ＣＰ−６２３２、Ｒｏ０９−１２２７、ＯＰＣ−２００００、及びＬＹ２０６７６３に限定されるものではないが、これらを含む。
【００６１】
［マクロライド］
マクロライドは、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、エリスロマイシン、オレアンドマイシン、ロキタマイシン、ロサラマイシン、ロキシスロマイシン、及びトロレアンドマイシンに限定されるものではないが、これらを含む。
【００６２】
［ケトライド］
ケトライドは、テリスロマイシン及びセスロマイシン（ｃｅｔｈｒｉｍｙｃｉｎ）に限定されるものではないが、これらを含む。
【００６３】
［キノロン］
キノロンは、アミフロキサシン、シノキサシン、シプロフロキサシン、エノキサシン、フレロキサシン、フルメキン、ロメフロキサシン、ナリジキシ酸、ノルフロキサシン、オフロキサシン、レボフロキサシン、オキソリン酸、ペフロキサシン、ロソキサシン、テマフロキサシン、トスフロキサシン、スパルフロキサシン、クリナフロキサシン、モキシフロキサシン；ゲミフロキサシン；ガレノフロキサシン（ｇａｒｅｎｏｆｌｏｘａｃｉｎ）；ＰＤ１３１６２８、ＰＤ１３８３１２、ＰＤ１４０２４８、Ｑ−３５、ＡＭ−１１５５、ＮＭ３９４、Ｔ−３７６１、ルフロキサシン、ＯＰＣ−１７１１６、ＤＵ−６８５９ａ（例えば、Ｓａｔｏ，Ｋら、１９９２年、抗菌剤の化学療法、３７版：１４９１−９８頁を参照されたい）、及びＤＶ−７７５１ａ（例えば、Ｔａｎａｋａ，Ｍら、１９９２年、「Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ  Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ」、３７版：２２１２−１８頁を参照されたい）に限定されるものではないが、これらを含む。
【００６４】
［テトラサイクリン、グリシルサイクリン及びオキサゾリジノン］
テトラサイクリン、グリシルサイクリン及びオキサゾリジノンは、クロルテトラサイクリン、デメクロサイクリン、ドキシサイクリン、リメサイクリン、メタサイクリン、ミノサイクリン、オキシテトラサイクリン、テトラサイクリン、チゲサイクリン、リネゾリド、及びエペロゾリドに限定されるものではないが、これらを含む。
【００６５】
［アミノグリコシド］
アミノグリコシドは、アミカシン、アルベカシン、ブチロシン、ジベカシン、ホルチミシン、ゲタマイシン、カナマイシン、メオマイシン、ネチルミシン、リボスタマイシン、シソミシン、スペクチノマイシン、ストレプトマイシン、及びトブラマイシンに限定されるものではないが、これらを含む。
【００６６】
［リンコサミド］
リンコサミドは、クリンダマイシン及びリンコマイシンに限定されるものではないが、これらを含む。
【００６７】
［ストレプトグラミン］
ストレプトグラミンは、キヌプリスチンに限定されるものではないが、これを含む。
【００６８】
［グリコペプチド］
グリコペプチドは、バンコマイシンに限定されるものではいが、これを含む。
【００６９】
［ポリミキシン］
ポリミキシンは、コリスチンに限定されるものではないが、これを含む。
【００７０】
さらなる例は、ホスホマイシン、ペニシリン、セファロスポリン、カルバペネム、ペネム、及びカルバセフェムを含む。
【００７１】
いくつかの実施形態では、エアロゾル形成び吸入後に抗生物質を投与する場合がある。従って、この治療方法は、肺感染症を含む閉塞性肺疾患の治療に特に適切であり、このような感染症は、（望ましくない副作用を引き起こす）高い非経口投与量レベルを必要とし又は臨床的に有効な任意の抗菌剤を欠くことによって、非経口的に送達された薬剤を用いて治療することが困難である微生物株を含む。いくつかの実施形態では、この方法を、直接感染部位に抗生物質を投与するのに用いることがある。いくつかの方法は、全身暴露を減少させ、感染部位への抗生物質の量を最大にする。この方法は、耐性微生物の選択の頻度を減少させる手段として、抗菌剤に敏感な微生物の感染症を治療するのにも適している。この方法は、微生物感染部位で抗菌剤の量を増加させる手段として、抗生物質製剤に対し耐性を示す微生物などの感染症を治療するにも適している。耐性株を有するとして知られるバクテリア種又は耐性株を有すると知られる群のメンバーであるバクテリアの特徴である症状を有する対象を診断することにより、耐性を発達させることができるバクテリア感染を識別することがある。代替として、バクテリアを、耐性株を有すると知られる種として又は耐性株を有すると知られる群のメンバーであるバクテリアとして培養及び分類することがある。
【００７２】
いくつかの実施形態では、バクテリアの耐性の克服又は耐性の発達の機会を有さないように殺傷効率を上昇させる十分なレベルでエアロゾル抗生物質を投与する。
【００７３】
いくつかの実施形態では、抗生物質治療を、他のエアロゾル、経口又は非経口抗生物質を伴う治療の連鎖を組み合わせて又は変更させて治療又は予防として投与する。非限定的な実施例によると、これは、上記した抗生物質の種類及び薬剤のいずれかを含むことがある。
【００７４】
さらに、ここに提供される組成物及び方法は、追加的な活性剤で治療の連鎖を組み合わせて又は変更しながら治療又は予防として投与されるエアロゾル抗生物質治療を含む。上記のように、いくつかのこのような追加的な薬剤は、抗生物質を含む。さらなる追加的な薬剤は、気管支拡張剤、抗コリン作用薬、グルココチコイド、エイコサノイド、阻害剤、及びこれらの組み合わせを含むことができる。気管支拡張剤の例は、サルブタモール、ｌｅｖｏｓａｌｂｕｔｅｒｏｌ、テルブタリン、フェノテロール、テルブタリン、ピルブテロール、プロカテロール、ビトルテロール、リミテロール、カルブテロール、ツロブテロール、レプロテロール、サルメテロール、ホルモテロール、アルホルモテロール、バンブテロール、クレンブテロール、インダカテロール（ｉｎｄａｃｔｅｒｏｌ）、テオフィリン、ロフルミラスト、シロミラストを含む。抗コリン作用薬の例は、イプラトロピウム、及びチオトロピウムを含む。グルココチコイドの例は、プレドニゾン、フルチカゾン、ブデソニド、モメタゾン、シクレソニド、及びベクロメタゾンを含む。エイコサノイドの例は、モンテルカスト、プランルカスト、ザフィルルカスト、ジレウトン、ラマトロバン、及びセラトロダストを含む。さらに追加的な薬剤は、パルモザイム、高張食塩水、ＣＦのクロライドチャネルの機能を修復する薬剤、吸入ベータ−アゴニスト、吸入抗ムスカリン剤、吸入コルチコステロイド、及び吸入ホスホジエステラーゼ阻害剤を含むことができる。追加的な薬剤のもう一つの例は、セレタイドを含む。いくつかの実施形態では、追加的な活性剤で治療シーケンスを組み合わせ又は変更しながら治療又は予防として投与されるエアロゾル抗生物質治療を含む。さらなる実施形態では、追加的な活性剤は、単独で、併用して処方され又はエアロゾル抗生物質治療に伴い投与される治療法として投与されることがある。
【００７５】
いくつかの実施形態は、前記疾患を有するヒトの個体群における慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）及び慢性気管支炎（ＣＢ）から選択される肺疾患の急性増悪の頻度を減少させる方法を含む。このような実施形態は、エアロゾル抗生物質を個体群に投与するステップを含み、ここでこの個体群の急性増悪の頻度は、エアロゾルで治療がなされないＣＯＰＤ又はＣＢの急性増悪を有する個体群の急性増悪の頻度より低い。いくつかの実施形態では、急性増悪は、ＥＸＡＣＴ  ＰＲＯのスコアの増加を含む。例えば、急性増悪は、少なくとも１日、少なくとも２日間続けて、及び少なくとも３日間続けて、ＥＸＡＣＴ  ＰＲＯスコアのベースラインを、少なくとも約１、少なくとも約２、少なくとも約３、少なくとも約４、少なくとも約５、少なくとも約６、少なくとも約７、少なくとも約８、少なくとも約９、少なくとも約１０、少なくとも約１１、少なくとも約１２、少なくとも約１３、少なくとも約１４、少なくとも約１５ポイント上回る増加を含むことがある。
【００７６】
いくつかの実施形態では、急性増悪の頻度は、少なくとも約５０％、少なくとも約４０％、少なくとも約３０％、少なくとも約２０％、少なくとも約１０％減少した。いくつかの実施形態では、急性増悪の頻度は、少なくとも約１５％、少なくとも約１４％、少なくとも約１３％、少なくとも約１２％、少なくとも約１１％、少なくとも約１０％、少なくとも約９％、少なくとも約８％、少なくとも約７％、少なくとも約６％、少なくとも約５％、少なくとも約４％、少なくとも約３％、少なくとも約２％、少なくとも約１％減少した。
【００７７】
いくつかの実施形態は、前記疾患を有するヒトの個体群における慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）及び慢性気管支炎（ＣＢ）から選択される肺疾患の急性増悪までの間隔を延ばす方法を含む。いくつかの実施形態では、この方法は、前記個体群にエアロゾル抗生物質を投与するステップを含む。いくつかの実施形態では、個体群の急性増悪までの間隔は、エアロゾルで治療がなされないＣＯＰＤ又はＣＢの急性増悪を有する個体群の急性増悪になる間隔より長い。
【００７８】
いくつかの実施形態では、急性増悪は、ＥＸＡＣＴ  ＰＲＯスコアにおける増加を含む。例えば、急性増悪は、少なくとも１日、少なくとも２日間続けて、及び少なくとも３日間続けて、ＥＸＡＣＴ  ＰＲＯスコアのベースラインを、少なくとも約１、少なくとも約２、少なくとも約３、少なくとも約４、少なくとも約５、少なくとも約６、少なくとも約７、少なくとも約８、少なくとも約９、少なくとも約１０、少なくとも約１１、少なくとも約１２、少なくとも約１３、少なくとも約１４、少なくとも約１５ポイント上回る増加を含むことがある。
【００７９】
いくつかの実施形態では、急性増悪の間隔の増加は、少なくとも約２００日、少なくとも約１５０日、少なくとも約１４０日、少なくとも約１３０日、少なくとも約１２０日、少なくとも約１１０日、少なくとも約１０日、少なくとも約９０日、少なくとも約８０日、少なくとも約７０日、少なくとも約６０日、少なくとも約５０日、少なくとも約４０日、少なくとも約３０日、少なくとも約２０日、少なくとも約１０日である。いくつかの実施形態では、急性増悪の間隔の増加は、少なくとも約１０日、少なくとも約９日、少なくとも約８日、少なくとも約７日、少なくとも約６日、少なくとも約５日、少なくとも約４日、少なくとも約３日、少なくとも約２日、及び少なくとも約１日である。
【００８０】
いくつかの実施形態は、前記疾患を有するヒトの個体群における慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）及び慢性気管支炎（ＣＢ）から選択される肺疾患の急性増悪に関連する入院の頻度を減少させる方法を含む。このような方法は、前記個体群にエアロゾルを投与するステップを具え、個体群の急性増悪に関連する入院の頻度は、エアロゾルで治療していないＣＯＰＤの急性増悪を有する個体群の急性増悪に関連する入院の頻度よりも低い。
【００８１】
このような実施形態では、入院の頻度は、少なくとも約５０％、少なくとも約４０％、少なくとも約３０％、少なくとも約２０％、及び少なくとも約１０％減少した。いくつかの実施形態では、入院の頻度が、少なくとも約１５％、少なくとも約１４％、少なくとも約１３％、少なくとも約１２％、少なくとも約１１％、少なくとも約１０％、少なくとも約９％、少なくとも約８％、少なくとも約７％、少なくとも約６％、少なくとも約５％、少なくとも約４％、少なくとも約３％、少なくとも約２％、及び少なくとも約１％減少した。
【００８２】
いくつかの実施形態は、前記疾患を有するヒトの個体群における慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）及び慢性気管支炎（ＣＢ）から選択される肺疾患の急性増悪の頻度を減少させるエアロゾル化された抗生物質の使用を含み、個体群の急性増悪の頻度は、エアロゾルで治療していないＣＯＰＤ又はＣＢの急性増悪を有する個体群の急性増悪の頻度より低い。
【００８３】
いくつかの実施形態は、前記疾患を有するヒトの個体群における慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）及び慢性気管支炎（ＣＢ）から選択される肺疾患の急性増悪の間隔が大きくなるエアロゾル抗生物質の使用を含み、個体群の急性増悪の間隔は、エアロゾルで治療していないＣＯＰＤ又はＣＢの急性増悪を有する個体群の急性増悪の間隔より長い。
【００８４】
いくつかの実施形態は、前記疾患を有するヒトの個体群における慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）及び慢性気管支炎（ＣＢ）から選択される肺疾患の急性増悪に関連する入院の頻度を減少させるエアロゾル化された抗生物質の使用を含み、個体群の急性増悪に関連する入院の頻度は、エアロゾルで治療していないＣＯＰＤの急性増悪を有する個体群の急性増悪に関連する入院の頻度より低い。
【００８５】
いくつかの実施形態は、前記疾患を有するヒトの個体群における慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）及び慢性気管支炎（ＣＢ）から選択される肺疾患の急性増悪率を減少させる方法を含む。いくつかのこのような実施形態は、個体群にエアロゾル化された抗生物質を投与するステップを含む。このような実施形態では、個体群における増悪率は、約１２未満の増悪/患者・年、約１１未満の増悪/患者・年、約１０未満の増悪/患者・年、約９未満の増悪/患者・年約８未満の増悪/患者・年、約７未満の増悪/患者・年、約６未満の増悪/患者・年、約５未満の増悪/患者・年、約４未満の増悪/患者・年、約３未満の増悪/患者・年、約２未満の増悪/患者・年、約１未満の増悪/患者・年である。このような実施形態では、個体群における率は、約３．０未満の増悪/患者・年、約２．９未満の増悪/患者・年、約２．８未満の増悪/患者・年、約２．７未満の増悪/患者・年、約２．６未満の増悪/患者・年、約２．５未満の増悪/患者・年、約２．４未満の増悪/患者・年、約２．３未満の増悪/患者・年、約２．２未満の増悪/患者・年、約２．１未満の増悪/患者・年、約２．０未満の増悪/患者・年、約１．９未満の増悪/患者・年、約１．８未満の増悪/患者・年、約１．７未満の増悪/患者・年、約１．６未満の増悪/患者・年、約１．５未満の増悪/患者・年、約１．４未満の増悪/患者・年、約１．３未満の増悪/患者・年、約１．２未満の増悪/患者・年、約１．１未満の増悪/患者・年又は約１．０未満の増悪/患者・年である。このような実施形態では、個体群における率は、約１．０未満の増悪/患者・年、約０．９未満の増悪/患者・年、約０．８未満の増悪/患者・年、約０．７未満の増悪/患者・年、約０．６未満の増悪/患者・年、約０．５未満の増悪/患者・年、約０．４未満の増悪/患者・年、約０．３未満の増悪/患者・年、約０．２未満の増悪/患者・年、及び約０．１未満の増悪/患者・年である。
【００８６】
ヒトの個体群との関連で、「患者・年」は、１年にわたる個体群におけるヒトの数を意味する。従って、増悪／患者・年は、１年間の個体群の増悪の総数を個体群における患者の数で割った数である。言い換えると、２増悪/患者・年は、個体群経験におけるそれぞれの患者が、平均して１年当たり２増悪であることを示す。
【００８７】
いくつかの実施形態は、疾患を有するヒトの個体群における慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）及び慢性気管支炎（ＣＢ）から選択される肺疾患の急性増悪の間隔を延ばす方法を含む。いくつかのこのような方法は、エアロゾル化された抗生物質を個体群に投与するステップを含む。いくつかの実施形態では、個体群の急性増悪の間隔の中央値は、約３００日超、約２５０日超、約２００日超、約１５０日超、又は５０日超である。いくつかの実施形態では、個体群の急性増悪の間隔の中央値は、約２８７日超、又は約２８１日超である。
【００８８】
前述のいくつかの実施形態では、急性増悪は、ＥＸＡＣＴ  ＰＲＯのスコアの増加を含む。いくつかの実施形態では、急性増悪は、個々の患者の平均ベースラインスコアを少なくとも２日間連続して上回る少なくとも２倍の標準偏差の増大を含み、この２日間の最初の日が発症の日を担っている。
【００８９】
いくつかの実施形態では、急性増悪は、２日間のベースラインを約１２ポイント上回るＥＸＡＣＴ  ＰＲＯスコアの増加を含む。いくつかの実施形態では、急性増悪は、１日当たり約１２ポイントのＥＸＡＣＴ  ＰＲＯスコアのベースラインを上回る増加又は１日当たり約６ポイントのＥＸＡＣＴ  ＰＲＯスコアにおいてベースラインを上回る増加を含む。いくつかの実施形態では、急性増悪は、１日で約１２ポイントのＥＸＡＣＴ  ＰＲＯスコアのベースラインを上回る増加を含む。いくつかの実施形態では、急性増悪は、１日で約６ポイントのＥＸＡＣＴ  ＰＲＯスコアのベースラインを上回る増加を含む。いくつかの実施形態では、急性増悪は、３日間にわたって１日当たり平均約６ポイントのＥＸＡＣＴ  ＰＲＯスコアのベースラインを上回る増加又は３日間にわたって１日あたり平均約１２ポイントのＥＸＡＣＴ  ＰＲＯスコアの増加を含む。
【００９０】
いくつかの実施形態では、急性増悪は、１日で、少なくとも約２ポイント、少なくとも約３ポイント、少なくとも約４ポイント、少なくとも約５ポイント、少なくとも約６ポイント、少なくとも約７ポイント、少なくとも約８ポイント、少なくとも約９ポイント、少なくとも約１０ポイント、少なくとも約１１ポイント、及び少なくとも約１２ポイントのＥＸＡＣＴ  ＰＲＯスコアのベースラインを上回る増加を含む。いくつかの実施形態では、急性増悪は、連続する２日間で、少なくとも約２ポイント、少なくとも約３ポイント、少なくとも約４ポイント、少なくとも約５ポイント、少なくとも約６ポイント、少なくとも約７ポイント、少なくとも約８ポイント、少なくとも約９ポイント、少なくとも約１０ポイント、少なくとも約１１ポイント、及び少なくとも約１２ポイントＥＸＡＣＴ  ＰＲＯスコアのベースラインを上回る増加を含む。いくつかの実施形態では、急性増悪は、連続する３日間で、少なくとも約２ポイント、少なくとも約３ポイント、少なくとも約４ポイント、少なくとも約５ポイント、少なくとも約６ポイント、少なくとも約７ポイント、少なくとも約８ポイント、少なくとも約９ポイント、少なくとも約１０ポイント、少なくとも約１１ポイント、及び少なくとも約１２ポイントＥＸＡＣＴ  ＰＲＯスコアのベースラインを上回る増加を含む。いくつかの実施形態では、急性増悪は、連続する４日間で、少なくとも約２ポイント、少なくとも約３ポイント、少なくとも約４ポイント、少なくとも約５ポイント、少なくとも約６ポイント、少なくとも約７ポイント、少なくとも約８ポイント、少なくとも約９ポイント、少なくとも約１０ポイント、少なくとも約１１ポイント、及び少なくとも約１２ポイントＥＸＡＣＴ  ＰＲＯスコアのベースラインを上回る増加を含む。いくつかの実施形態では、急性増悪は、連続する５日間で、少なくとも約２ポイント、少なくとも約３ポイント、少なくとも約４ポイント、少なくとも約５ポイント、少なくとも約６ポイント、少なくとも約７ポイント、少なくとも約８ポイント、少なくとも約９ポイント、少なくとも約１０ポイント、少なくとも約１１ポイント、及び少なくとも約１２ポイントＥＸＡＣＴ  ＰＲＯスコアのベースラインを上回る増加を含む。
【００９１】
いくつかの実施形態は、慢性閉塞性疾患（ＣＯＰＤ）及び慢性気管支炎（ＣＢ）から選択される疾患を有するヒトの個体群の呼吸器関連の入院率を減少させる方法を含む。このような方法は、エアロゾル抗生物質を個体群に投与するステップを含む。いくつかの実施形態では、個体群における呼吸器関連の入院率は、約０．８０未満の呼吸関連入院/患者・年、約０．７５未満の呼吸関連入院/患者・年、約０．７０未満の呼吸関連入院/患者・年、約０．６５未満の呼吸関連入院/患者・年、約０．６０未満の呼吸関連入院/患者・年、約０．５５未満の呼吸関連入院/患者・年、約０．５５未満の呼吸関連入院/患者・年、約０．４５未満の呼吸関連入院/患者・年、約０．４０未満の呼吸関連入院/患者・年、約０．３５未満の呼吸関連入院/患者・年、約０．３０未満の呼吸関連入院/患者・年、約０．２５未満の呼吸関連入院/患者・年、約０．２０未満の呼吸関連入院/患者・年、約０．１５未満の呼吸関連入院/患者・年、約０．１０未満の呼吸関連入院/患者・年である。
【００９２】
いくつかの実施形態では、呼吸器関連の入院率は、増悪関連の入院率を含む。いくつかの実施形態では、増悪関連の入院率は、約０．５未満の呼吸関連入院/患者・年、約０．４未満の呼吸関連入院/患者・年、約０．３未満の呼吸関連入院/患者・年、約０．２未満の呼吸関連入院/患者・年、又は約０．１未満の呼吸関連入院/患者・年である。いくつかの実施形態では、増悪関連の入院率は、約０．４２未満の呼吸関連入院/患者・年であり、約０．２７未満の呼吸関連入院/患者・年である。
【００９３】
いくつかの本明細書に提供される方法、組成物、及び使用の実施形態では、エアロゾル化された抗生物質及び／又は抗生物質治療は、レボフロキサシン又はオフロキサシン及び二価若しくは三価カチオンを具える溶液のエアロゾルを含む。
【００９４】
いくつかの本明細書に提供される方法、組成物、及び使用の実施形態では、例えばヒトの個体群などの個体群は、最近肺疾患の急性増悪を経験した患者を含むことができる。例えば、個体群は、エアロゾル抗生物質治療又は本明細書に提供される別の治療を受けるに先立ち、少なくとも約１日、５日、１０日、１５日、２０日、２５日、及び３０日内に肺疾患の急性増悪を経験した患者を含む。いくつかの実施形態では、個体群は、抗生物質治療又は別の本明細書に提供される別の治療を受けるに先立ち、少なくとも１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、及び６週間内に肺疾患の急性増悪を経験した患者を含む。 いくつかの実施形態では、個体群は、抗生物質治療又は別の本明細書に提供される別の治療を受けるに先立ち、少なくとも１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、１０ヶ月、１１ヶ月、及び１２ヶ月内に肺疾患の急性増悪を経験した患者を含む。
【００９５】
いくつかの本明細書に提供される方法、組成物、及び使用の実施形態では、例えばヒトの個体群などの個体群は、肺疾患の急性増悪の治療を最近受けた患者を含むことができる。例えば、個体群は、抗生物質治療又は別の本明細書に提供される別の治療を受けるに先立ち、少なくとも約１日、５日、１０日、１５日、２０日、２５日、及び３０日以内に肺疾患の急性増悪を経験した患者を含む。いくつかの実施形態では、抗生物質治療又は別の本明細書に提供される別の治療を受けるに先立ち、少なくとも約１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、及び６週間以内に肺疾患の急性増悪を経験した患者を含む。いくつかの実施形態では、抗生物質治療又は別の本明細書に提供される別の治療を受けるに先立ち、少なくとも約１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、１０ヶ月、１１ヶ月、及び１２ヶ月以内に肺疾患の急性増悪を経験した患者を含む。
【００９６】
いくつかの本明細書に提供される方法、組成物、及び使用の実施形態では、例えばエアロゾル化された抗生物質治療などの治療の期間は、１ヶ月あたり少なくとも約１日、１ヶ月あたり少なくとも約２日、１ヶ月あたり少なくとも約３日、１ヶ月あたり少なくとも約４日、１ヶ月あたり少なくとも約５日、１ヶ月あたり少なくとも約６日、１ヶ月あたり少なくとも約７日、１ヶ月あたり少なくとも約８日、１ヶ月あたり少なくとも約９日、１ヶ月あたり少なくとも約１０日、１ヶ月あたり少なくとも約１１日、１ヶ月あたり少なくとも約１２日、１ヶ月あたり少なくとも約１３日、１ヶ月あたり少なくとも約１４日、１ヶ月あたり少なくとも約１５日、１ヶ月あたり少なくとも約１６日、１ヶ月あたり少なくとも約１７日、１ヶ月あたり少なくとも約１８日、１ヶ月あたり少なくとも約１９日、１ヶ月あたり少なくとも約２０日、１ヶ月あたり少なくとも約２１日、１ヶ月あたり少なくとも約２２日、１ヶ月あたり少なくとも約２３日、１ヶ月あたり少なくとも約２４日、１ヶ月あたり少なくとも約２５日、１ヶ月あたり少なくとも約２６日、１ヶ月あたり少なくとも約２７日、１ヶ月あたり少なくとも約２８日、１ヶ月あたり少なくとも約２９日、１ヶ月あたり少なくとも約３０日、及び１ヶ月あたり少なくとも約３１日を含むことができる。
【００９７】
［医薬組成物］
本明細書に記載する方法の目的のために、改善された肺のバイオアベイラビリティを有する二価又は三価で処方されるフルオロキノロン剤を、吸引具を用いて投与することがある。いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるフルオロキノロンは、エアロゾル組成であり、美味、保存性、及び患者の安全性と忍容性に適した医薬組成物として生成される。いくつかの実施形態では、生産されるフルオロキノロンのアイソフォーム含量は、耐性、抗菌作用及び安定性に最適化されることがある。
【００９８】
処方は、二価又は三価カチオンを含む。二価又は三価カチオンは、例えば、マグネシウム、カルシウム、亜鉛、銅、アルミニウム、及び鉄を含む。いくつかの実施形態では、溶液は、塩化マグネシウム、硫酸マグネシウム、塩化亜鉛、又は塩化銅を含む。いくつかの実施形態では、二価又は三価カチオン濃度が、約２５ｍＭ乃至約４００ｍＭ、約５０ｍＭ乃至約４００ｍＭ、約１００ｍＭ乃至約３００ｍＭ、約１００ｍＭ乃至約２５０ｍＭ、約１２５ｍＭ乃至約２５０ｍＭ、約１５０ｍＭ乃至約２５０ｍＭ、約１７５ｍＭ乃至約２２５ｍＭ、約１８０ｍＭ乃至約２２０ｍＭ、及び約１９０ｍＭ乃至約２１０ｍＭのことがある。いくつかの実施形態では、塩化マグネシウム、硫酸マグネシウム、塩化亜鉛、又は塩化銅は、約５％乃至約２５％、約１０％乃至約２０％、及び約１５％乃至約２０％の濃度を有する。いくつかの実施形態では、二価又は三価カチオンに対するフルオロキノロン比は、１：１乃至２：１又は１：１乃至１：２である。
【００９９】
本明細書に記載されるような非限定的なフルオロキノロンの使用は、レボフロキサシン、オフロキサシン、シプロフロキサシン、エノキサシン、ガチフロキサシン、ゲミフロキサシン、ロメフロキサシン、モキシフロキサシン、ノルフロキサシン、ペフロキサシン、スパルフロキサシン、ガレノキサシン、シタフロキサシン、及びＤＸ−６１９を含む。
【０１００】
調合剤は、約５０ｍｇ／ｍｌ、約６０ｍｇ／ｍｌ、約７０ｍｇ／ｍｌ、約８０ｍｇ／ｍｌ、約９０ｍｇ／ｍｌ、約１００ｍｇ／ｍｌ、約１１０ｍｇ／ｍｌ、約１２０ｍｇ／ｍｌ、約１３０ｍｇ／ｍｌ、約１４０ｍｇ／ｍｌ、約１５０ｍｇ／ｍｌ、約１６０ｍｇ／ｍｌ、約１７０ｍｇ／ｍｌ、約１８０ｍｇ／ｍｌ、約１９０ｍｇ／ｍｌ、及び約２００ｍｇ／ｍｌより多い例えば、レボフロキサシン又はオフロキサシンなどのフルオロキノロン濃度を有することがある。いくつかの実施形態では、調合剤は、約５０ｍｇ／ｍｌ乃至約２００ｍｇ／ｍｌ、約７５ｍｇ／ｍｌ乃至約１５０ｍｇ／ｍｌ、約８０ｍｇ／ｍｌ乃至１２５ｍｇ／ｍｌ、約８０ｍｇ／ｍｌ乃至１２０ｍｇ／ｍｌ、約９０ｍｇ／ｍｌ乃至約１２５ｍｇ／ｍｌ、約９０ｍｇ／ｍｌ乃至約１２０ｍｇ／ｍｌ、及び約９０ｍｇ／ｍｌ乃至約１１０ｍｇ／ｍｌなどのフルオロキノロン濃度を有することがある。
【０１０１】
調合剤は、約３００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ乃至約５００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ、約３２５ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ乃至約４５０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ、約３５０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ乃至約４２５ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ、及び約３５０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ乃至約４００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇのオスモル濃度を有することがある。いくつかの実施形態では、調合剤のオスモル濃度は、約３００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ、約３２５ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ、約３５０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ、約３７５ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ、約４００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ、約４２５ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ、約４５０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ、約４７５ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ、及び５００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇよりも高い。
【０１０２】
調合剤は、ｐＨ約４．５乃至約８．５、約５．０乃至約８．０、約５．０乃至約７．０、約５．０乃至約６．５、約５．５乃至約６．５、及び約６．０乃至約６．５を有することがある。
【０１０３】
調合剤は、従来の医薬担体、賦形剤又は同種のもの（例えば、マンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルカム、セルロース、ナトリウムクロスカルメロース、グルコース、ゼラチン、スクロース、炭酸マグネシウムなど）、又は湿潤剤、乳化剤、可溶化剤、ｐＨ緩衝材（酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、シクロデキストリン誘導体、ソルビタンラウリン酸モノエステル、トリエタノールアミン酢酸、例えば、トリエタノールアミンオレアートなど）などの補助物質を含む。いくつかの実施形態では、調合剤は、従来の医薬担体、賦形剤又は同種のものを欠いてもよい。いくつかの実施形態は、ラクトースを欠く調合剤を含むことができる。いくつかの実施形態は、約１０％、５％、１％又は０．１％未満の濃度でラクトースを含む。いくつかの実施形態では、調合剤は、本質的にレボフロキサシン又はオフロキサシン及び二価又は三価カチオンから成ることがある。
【０１０４】
いくつかの実施形態では、調合剤は、約７５ｍｇ／ｍｌ乃至約１５０ｍｇ／ｍｌのレボフロキサシン濃度、約１５０ｍＭ乃至約２５０ｍＭの塩化マグネシウム、５乃至約７のｐＨ；約３００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ乃至約５００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇのオスモル濃度を含み、ラクトースを欠くことがある。
【０１０５】
いくつかの実施形態では、調合剤は、約１００ｍｇ／ｍｌのレボフロキサシン濃度、約２００ｍＭの塩化マグネシウム濃度、ｐＨ約６．２、及び約３８３ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇのオスモル濃度を有する。いくつかの実施形態では、調合剤は、本質的に、約１００ｍｇ／ｍｌのレボフロキサシン濃度、約２００ｍＭの塩化マグネシウム濃度、ｐＨ約６．２、及び約３８３ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇのオスモルの濃度から成る。いくつかの実施形態では、調合剤は、約１００ｍｇ／ｍｌのレボフロキサシン濃度、約２００ｍＭの塩化マグネシウム濃度、ｐＨ約６．２、及び約３８３ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇのオスモルの濃度から成る。
【０１０６】
［投与］
エアロゾル抗菌剤を、治療的に効果的な用量、例えば、ここの記載した治療結果を提供するのに十分な用量投与してもよい。投与される活性化合物の量は、治療を受ける対象、苦痛の重症度、投与の方法とスケジュール、及び処方医師の判断によって決定され；例えば、それぞれ肺半減期をより長く又はより短くするために選択される活性剤であるレボフロキサシンのエアロゾル投与の用量範囲は、約２０乃至３００ｍｇＢＩＤ（１日２回）である。
【０１０７】
ここに記載される抗菌剤又はその薬学的に許容可能な塩類の投与は、エアロゾル吸入を介してなすことができる。送達するための方法、装置及び組成物は、その全体を参照することににより組み込まれている米国特許出願公開第２００６−０２７６４８３号に記載されている。
【０１０８】
薬学的に許容可能な姿勢物は、例えば、粉末、液体、懸濁液、錯体形成、リポソーム、微粒子、又は類似物といった固体、半固体、液体及びエアロゾルの剤形を含む。特に、組成物は、正確な用量の単一投与に適したユニット剤形で提供される。
【０１０９】
エアロゾル化された抗菌剤を、単体又はいくつかの誘導体中で、従来の医薬担体、（例えば、マンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルカム、セルロース、ナトリウムクロスカルメロース、グルコース、ゼラチン、スクロース、炭酸マグネシウムなどの）賦形剤などと組み合わせて投与することができる。必要に応じて、医薬組成物は、少量の湿潤剤、乳化剤、可溶化剤、ｐＨ緩衝材（酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、シクロデキストリン誘導体、ソルビタンラウリン酸モノエステル、トリエタノールアミン酢酸、例えば、トリエタノールアミンオレアートなど）などの無毒性補助物質をも含む。一般的に、医薬調合剤は、本発明の化合物の約０．００５重量％乃至９５重量％、特に約０．５重量％乃至５０重量％含む。このような剤形の実際の生成方法は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａを参照されたいが、当業者に知られており、又は明白である。
【０１１０】
好ましい実施形態では、液体を含むバイアル、懸濁される固体、乾燥粉末、凍結乾燥物、又は他の組成物などのユニット剤形の形態をとる。
【０１１１】
薬学的に投与される液体組成物を、例えば、上に定義した活性化合物及び溶液又は懸濁液を形成する担体（例えば、水、生理食塩水、水性デキストロース、グリセロール、グリコール、エタノールなど）中の選択的な薬学的なアジュバントを溶解、分散などすることによって投与することができる。エアロゾル化された溶液は、液体溶液又は懸濁液、エマルジョンとして又はエアロゾル生成及び吸入に先立ち、液体中の懸濁液に適した固体形式においては、従来の形式で生成することができる。このようなエアロゾル組成物に含まれる活性化合物の割合は、その特定の性質、並びに化合物の活性及び対象の必要性に高度に依存する。しかし、溶液中の０．０１％乃至９０％の活性成分の割合が、使用可能で、組成物が固体であればより高くなり、その後上記の割合に希釈する。いくつかの実施形態では、組成物は、溶液中に活性剤を１．０％乃至５０．０％含む。
【０１１２】
本明細書に記載される組成物を１日に約１、２、３、４回又はそれ以上の頻度で、１週間で１、２、３、４、５、６、７回又はそれ以上の頻度で、１ヶ月で１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０回又はそれ以上の頻度で投与する。特定の実施形態では、組成物を１日２回投与する。
【０１１３】
［エアロゾル送達］
経肺投与について、中気道及び下気道を使用して上気道を回避する。口及び喉を介してエアロゾルの吸入によって肺の薬物送達を達成する。約５ミクロンより大きい空気動力学的中央粒子径（ＭＭＡＤ）を有する粒子は、通常は肺に達さず；代わりに、喉の裏にぶつかり、飲み込まれ、口から吸収される。約２乃至約５ミクロンの直径を有する粒子は、上部乃至中部肺領域（誘導気道）に達するに十分小さいが、肺に達するには大き過ぎる。すなわち約０．５乃至約２ミクロンの、より小さい粒子は、肺胞領域に達することができる。非常に小さい粒子は息に吐き出されるが、約０．５ミクロンより小さい直径を有する粒子は、沈殿によって肺胞領域に沈着する。
【０１１４】
一実施形態では、噴霧器は、主に約２乃至約５ミクロンのＭＭＡＤを有する、ここに記載されるフルオロキノロン抗菌剤のエアロゾルの処方を可能にすることに基づいて選択される。一実施形態では、フルオロキノロン抗菌剤の送達量は、呼吸器感染に治療効果を提供する。噴霧器は、約２．５ミクロンと等しい又はこれ未満の幾何学的標準偏差を有する約２ミクロン乃至約５ミクロンの空気動力学的中央粒子径、約１．８ミクロンと等しい又はこれ未満の幾何学的標準偏差を有する約２．５ミクロン乃至約４．５ミクロンの空気動力学的中央粒子径、及び約２ミクロンと等しい又はこれ未満の幾何学的標準偏差を有する約２．８ミクロン乃至約４．３ミクロンの空気動力学的中央粒子径をから成るエアロゾルを送達することができる。いくつかの実施形態では、エアロゾルを、振動メッシュ噴霧器を用いて製造することができる。振動メッシュ噴霧器の例は、ＰＡＲＩ  Ｅ−ＦＬＯＷ（登録商標）噴霧器を含む。噴霧器のさらなる例は、その全体が、ここに参照として組み込まれている米国特許第４，２６８，４６０号；第４，２５３，４６８号；第４，０４６，１４６号；第３，８２６，２５５号；第４，６４９，９１１号；第４，５１０，９２９号；第４，６２４，２５１号；第５，１６４，７４０号；第５，５８６，５５０号；第５，７５８，６３７号；第６，６４４，３０４号；第６，３３８，４４３号；第５，９０６，２０２号；第５，９３４，２７２号；第５，９６０，７９２号；第５，９７１，９５１号；第６，０７０，５７５号；第６，１９２，８７６号；第６，２３０，７０６号；第６，３４９，７１９号；第６，３６７，４７０号；第６，５４３，４４２号；第６，５８４，９７１号；第６，６０１，５８１号；第４，２６３，９０７号；第５，７０９，２０２号；第５，８２３，１７９号；第６，１９２，８７６号；第６，６４４，３０４号；第５，５４９，１０２号；第６，０８３，９２２号；第６，１６１，５３６号；第６，２６４，９２２号；第６，５５７，５４９号；及び第６，６１２，３０３号に提供される。ここに記載される調合剤に使用される噴霧器の工業用のさらなる例は、Ａｅｒｏｇｅｎが製造するＲｅｓｐｉｒｇａｒｄ  ＩＩ（登録商標）、Ａｅｒｏｎｅｂ（登録商標）、Ａｅｒｏｎｅｂ（登録商標）Ｐｒｏ、及びＡｅｒｏｎｅｂ（登録商標）Ｇｏ；Ａｒａｄｉｇｍが製造するＡＥＲｘ（登録商標）及びＡＥＲｘＥｓｓｅｎｃｅ（商標）；Ｒｅｓｐｉｒｏｎｉｃｓ社が製造するＰｏｒｔａ−Ｎｅｂ（登録商標）、Ｆｒｅｅｗａｙ  Ｆｒｅｅｄｏｍ（商標）、Ｓｉｄｅｓｔｒｅａｍ、Ｖｅｎｔｓｔｒｅａｍ及びＩ−ｎｅｂ；及びＰＡＲＩ，ＧｍｂＨが製造するＰＡＲＩ  ＬＣ−Ｐｌｕｓ（登録商標）、ＰＡＲＩ  ＬＣ−Ｓｔａｒ（登録商標）である。さらなる非限定的な例により、米国特許第６，１９６，２１９号は、その全体において参照によりここに組み込まれている。
【０１１５】
肺に投与される抗生物質の量は、少なくとも約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１９０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２１０ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２３０ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２６０ｍｇ、約２７０ｍｇ、約２８０ｍｇ、約２９０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３１０ｍｇ、約３２０ｍｇ、約３３０ｍｇ、約３４０ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４６０ｍｇ、約４７０ｍｇ、約４８０ｍｇ、約４９０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５１０ｍｇ、約５２０ｍｇ、約５３０ｍｇ、約５４０ｍｇ、約５５０ｍｇ、約５６０ｍｇ、約５７０ｍｇ、約５８０ｍｇ、約５９０ｍｇ、約６００ｍｇ、約６１０ｍｇ、約６２０ｍｇ、約６３０ｍｇ、約６４０ｍｇ、約６５０ｍｇ、約６６０ｍｇ、約６７０ｍｇ、約６８０ｍｇ、約６９０ｍｇ、約７００ｍｇ、約７１０ｍｇ、約７２０ｍｇ、約７３０ｍｇ、約７４０ｍｇ、約７５０ｍｇ、約７６０ｍｇ、約７７０ｍｇ、約７８０ｍｇ、約７９０ｍｇ、及び約８００ｍｇを含む。
【０１１６】
エアロゾルを、約１０分、約５分、約４分、約３分、約２分、及び約１分未満で肺に投与することができる。
【０１１７】
［適用］
ここに記載される方法及び組成物を、例えば、慢性閉塞性肺疾患、慢性気管支炎（ＣＢ）、及びいくつかのぜんそくなどの閉塞性肺疾患を治療するために使用する。
【０１１８】
いくつかの実施形態では、急性増悪の発生率及び／又は重症度を、ここに提供する方法により減少させることができる。急性増悪は、痰の増加、さらなる膿性痰、疲労感の増大、体液鬱滞、急性錯乱、呼吸困難の悪化、及びそれらの組み合わせを含む症状の存在によって示される。さらに、急性増悪は、抗菌剤、全身性コルチコステロイド、入院、又はこれらの治療の組み合わせによる治療を必要とする呼吸器の悪化の症状を含む。
【０１１９】
いくつかの実施形態では、対象の急性増悪の兆候が減少する。急性増悪の間隔は、約１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日増大し、約１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間増大し、約１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、１０ヶ月、１１ヶ月、及び１２ヶ月増大し、１年、及び２年増大する。いくつかの実施形態では、患者の急性増悪を予防する。
【０１２０】
いくつかの実施形態では、ここに提供される方法及び組成物は、急性増悪を患う患者の平均入院回数を減少させることができる。平均入院時間を、例えば、病院での治療開始から、患者が病院を退院するほどに急性増悪が十分に緩和され又は治癒されるまでの時間として測定することができる。このような実施形態では、患者の平均入院時間は、抗生剤で治療されない急性増悪を患う患者の平均入院時間より少ない。急性増悪を患う患者の平均入院時間は、少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、及び９０％減少することができる。急性増悪を患う患者の平均入院時間は、少なくとも約１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、及び１０日減少することができる。急性増悪を患う患者の平均入院時間は、約１日、５日、及び１０日未満である場合がある。
【０１２１】
急性増悪の重症度及び／又は期間をさまざまな方法により測定する。例は、臨床試験においてＣＯＰＤの急性増悪の頻度、重症度、及び期間を評価する測定アプローチを標準化するように設計した１４アイテムの患者報告アウトカム（ＰＲＯ）測定を伴う慢性閉塞性肺疾患器具（ＥＸＡＣＴ）の増悪である（その全体が参照により組み込まれているＪｏｎｅｓ，Ｐら（２００７）「Ｑｕａｎｔｉｆｙｉｎｇ  ｏｆ  ｓｅｖｅｒｉｔｙ  ｏｆ  ｅｘａｃｅｒｂａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ  ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  ｄｉｓｅａｓｅ：ａｄａｐｔａｔｉｏｎｓ  ｔｏ  ｔｈｅ  ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎ  ｔｏ  ａｌｌｏｗ  ｑｕａｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ」Ｐｒｏｃ  Ａｍ  Ｔｈｏｒａｃ  Ｓｏｃ．４：５９７−６０１頁）。ＥＸＡＣＴ  ＰＲＯは、症状及び増悪を報告する患者の毎日のアンケートを含むことができる。患者は、日々の息切れ、咳及び痰、胸部症状、全体的な症状、治療行為及び薬物の変化に関するアンケートにおいて標準定義及びアイテムを使用することができる。このような方法では、増悪は、個々の患者の平均ベースラインスコアを少なくとも２日間連続して上回る少なくとも２倍の標準偏差の増大を含むことができ、この２日間の最初の日が発症の日を担っている。ＰＲＯｓは、患者から直接伝えられる患者の健康状態の任意の側面（すなわち、医者又はその他の者による患者の反応の説明なしで）を評価することができ、患者の健康状態の一又はそれ以上の側面における説明の影響を測定するのに用いることができる。ＣＯＰＤ又はＣＢでは、ＰＲＯｓは、患者が治療を求める、求めないにかかわらず、増悪の間に記録される症状を数値で表すことができる。ＥＸＡＣＴ  ＰＲＯスコアの増加は、増悪と関連付けることができ、これらに限定されるものではないが、息切れ、咳、胸部圧迫感、及び夜間に目が覚めるなどの慢性症状の悪化により特徴付けられる。さらなる実施例では、ＥＸＡＣＴ  ＰＲＯは、痰の生成の増加、さらなる濃性痰、痰の色の変化、増加した咳の増加、喘鳴の増加、胸部圧迫、運動耐性の低下、倦怠感の増加、体液鬱滞、急性錯乱、呼吸困難の悪化、及びそれらの組み合わせを含む症状の存在に関する用語及びスコアを含むことができる。さらに、ＥＸＡＣＴは、抗生物質製剤、全身性コルチコステロイド、入院、又はこれらの治療の組み合わせを伴う治療を必要とする、症候性呼吸器悪化に関する用語及びスコアを含むことができる。
【０１２２】
急性増悪の重症度及び／又は期間を測定する方法のさらなる実施例は、Ｓｔ．Ｇｅｏｒｇｅ’ｓ  Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ（ＳＧＰＱ）、兆候及び症状アンケートなど指数の使用を含む（全体的に参照により組み込まれている、Ｍｅｇｕｒｏら，（２００７）「Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ａｎｄ  ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｎ  ｉｍｐｒｏｖｅｄ，ＣＯＰＤ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｖｅｒｓｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｓｔ  Ｇｅｏｒｇｅ’ｓ  Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ」Ｃｈｅｓｔ  １３２：４５６−６３頁）。ＳＧＲＱは、健康全般、日常生活、及び認知される幸福への影響を測定するよう設計される、疾患に特有の機器であり、固定及び可逆性機動閉塞の患者による使用のために開発された。これらの部品と概要に関するスコアは、１００ポイントスケールに基づいて得点化する。いくつかの実施形態では、ここに提供される方法及び組成物は、閉塞性肺疾患を伴う患者のより有利なＳＱＲＱ指数を達成するステップを含む。
【０１２３】
いくつかのさらなる実施形態では、ここに提供される方法及び組成物は、閉塞性肺疾患を伴う患者のより有利なＢＯＤＥ指数を達成するステップを含む。ＢＯＤＥ指数は、病気をより良く分類するＣＯＰＤの呼吸、知覚、及び全身性の側面を評価する多次元評点方式である。指数は、肥満指数（Ｂ）、気道閉塞度（Ｏ）、機能性呼吸困難（Ｄ）、及び運動能力（Ｅ）に関する（全体的に参照により組み込まれている、Ｃｅｌｌｉ  ＢＲら「Ｔｈｅ  ｂｏｄｙ−ｍａｓｓ  ｉｎｄｅｘ，ａｉｒｆｌｏｗ  ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｏｎ，ｄｙｓｐｎｅａ，ａｎｄ  ｅｘｅｒｃｉｓｅ  ｃａｐａｃｉｔｙ  ｉｎｄｅｘ  ｉｎ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ  ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  ｄｉｓｅａｓｅ」Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ．２００４  Ｍａｒ  ４；３５０（１０）：１００５−１２頁）。
【０１２４】
さらなる実施形態では、ここに提供される方法及び組成物は、閉塞性肺疾患を伴う患者のより有利なＢＯＤＥ指数を達成するステップを含み、指数は、Ｍｏｄｉｆｉｅｄ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｏｕｎｃｉｌ（ＭＭＲＣ）ｓｃａｌｅ、ｂａｓｅｌｉｎｅ  ｄｙｓｐｎｅａ  ｉｎｄｅｘ（ＢＤＩ）及びｏｘｙｇｅｎ  ｃｏｓｔ  ｄｉａｇｒａｍ（ＯＣＤ）である（全体的を参照することにより組み込まれている、Ｃｈｈａｂｒａら（２００９）「Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｒｅｅ  ｓｃａｌｅｓ  ｏｆ  ｄｙｓｐｎｅａ  ｉｎ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ  ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  ｄｉｓｅａｓｅ」Ａｎｎ  Ｔｈｏｒａｃ  Ｍｅｄ  ４：１２８−３２頁）。
【０１２５】
さらなる実施形態は、緑膿菌、蛍光菌、シュードモナスアシドボランス、シュードモナスアルカリゲネス、シュードモナスプチダ、ステノトロフォモナスマルトフィリア、エロモナスハイドロフィラ（Ａｅｒｏｍｏｎａｓ  ｈｙｄｒｏｐｈｉｌｉａ）、大腸菌、シトロバクターフロインディ、ネズミチフス菌、チフス菌、パラチフス菌、サルモネラエンテリテディス、シゲラディゼンテリエ、シゲラフレックスネリ、シゲラソネイ、エンテロバクタークロアカ、エンテロバクターエロゲネス、クレブシエラニューモニエ、クレブシエラオキシトカ、セラチアマルセセンス、モルガネラモルガニー、ミラビリス変形菌、プロテウスブルガリス、プロビデンシアアルカリファシエンス、プロビデンシアレットゲリ、プロビデンシアスチュアルティ、アシネトバクターカルコアセチカス、アシネトバクターヘモリティカス、エルシニアエンテロコリチカ、ペスト菌、エルシニアシュードツベルクローシス、エルシニアインターメディア、百日咳菌、バラ百日咳菌、気管支敗血症菌、インフルエンザ菌、パラインフルエンザ菌、ヘモフィルスヘモリティクス、ヘモフィルスパラヘモリティクス、ヘモフィルスデュクレイ、パスツレラムルトシダ、パスツレラヘモリチカ、ヘリコバクターピロリ、カンピロバクターフィタス、カンピロバクタージェジュニ、カンピロバクターコリ、ボレリアブルグドルフェリ、コレラ菌、腸炎ビブリオ、レジオネラニューモフィラ、リステリアモノサイトゲネス、淋菌、髄膜炎菌、バークホルデリアセパシア、野兎病菌、キンゲラ属、及びモラクセラ属を含む一以上のバクテリアを含む感染を治療するステップを具える。いくつかの実施形態では、肺感染症は、嫌気性グラム陰性菌を含むことができる。さらなる実施形態では、肺感染症は、バクテロイデスフラギリス、バクテロイデスディスタソニス、バクテロイデス３４５２Ａホモロジー群、バクテロイデスブルガータス、バクテロイデスオバツス、バクテロイデスシータイオタオミクロン、バクテロイデスユミフォルミス、バクテロイデスエガーシイ、及びバクテロイデススプランクニクスから成る群より選択された一以上のバクテリアを含むことができる。いくつかの実施形態では、肺感染症は、グラム陽性菌を含むことができる。いくつかの実施形態では、肺感染症は、コリネバクテリウムジフテリエ、コリネバクテリウムウルセランス、ストレプトコッカスニューモニエ、ストレプトコッカスアガラクチア、ストレプトコッカスピオゲネス、ストレプトコッカスミレリ、ストレプトコッカス（グループＧ）、ストレプトコッカス（グループＣ／Ｆ）、エンテロコッカスフェカリス、エンテロコッカスフェシウム、スタフィロコッカスアウレウス、スタフィロコッカスエピデルミデス、スタフィロコッカスサプロフィティカス、スタフィロコッカスインターメジウス、スタフィロコッカスヒイカス亜種ヒイカス、スタフィロコッカスヘモリチカス、スタフィロコッカスホミニス、及びスタフィロコッカスサッカロリティカスから成る群より選択された一以上のバクテリアを含むことができる。いくつかの実施形態では、肺感染症は、嫌気性グラム陽性菌を含むことができる。いくつかの実施形態では、肺感染症は、クロストリジウムディフィシレ、クロ���トリジウムパーフリンジェンス、クロストリジウムテタニ（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｔｅｔｉｎｉ）、及びクロストリジウムボツリヌムから成る群より選択された一以上のバクテリアを含むことができる。いくつかの実施形態では、肺感染症は、抗酸菌を含むことができる。いくつかの実施形態では、マイコバクテリウムツベルクローシス、マイコバクテリウムアビウム、マイコバクテリウムイントラセルラーレ、及びマイコバクテリウムレプレから成る群より選択された一以上のバクテリアを含むことができる。いくつかの実施形態では、肺感染症は、異型バクテリアを含むことができる。いくつかの実施形態では、クラミジアニューモニエ及びマイコプラズマニューモニエから成る群より選択された一以上のバクテリアを含むことができる。
【実施例１】
【０１２６】
［実施例１−ＣＢ患者へＭｇＣｌ２を伴うレボフロキサシンを投与する第１ｂ臨床試験］
ＭｇＣｌ２（２４０ｍｇＱＤ、及び２４０ｍｇＢＩＤ）を配合したレボフロキサシンを２つの投与レジメンでＣＢ患者に適したエアロゾルルートで５日間投与して評価する第１ｂ相、多施設、無作為化、単純盲検、プラセボ対照試験を行った。治験薬として調合剤を表１に示す。   
【０１２７】
2013502416.tif 000002
【０１２８】
治験薬を、改造したＰＡＲＩ  ｅＦｌｏｗ（登録商標）装置（ＰＡＲＩ  ＧｍｂＨ  Ｍｏｏｓｓｔｒａｓｓｅ  ３、Ｄ−８２３１９  Ｓｔａｒｎｂｅｒｇ、ドイツ）を用いるエアロゾルによって投与した。ＰＡＲＩ  ｅＦｌｏｗ（登録商標）噴霧器は、振動メッシュを用いて薬剤を噴霧して約３．５乃至４．０μｍの粒径の薬剤を送達する。患者は、ＣＢと一致する症状を有するが、１日目前６０日以内に治療を必要とするＣＢの急性増悪が確認された症状を発現しない場合は、試験に含められる。患者が１０ｍｇプレドニゾン／日又は１日おきに２０ｍｇプレドニゾンに相当する量を超える経口コルチコステロイド剤を使用している場合は、試験から除外された。表２に、試験の６ヶ月前に患者が使用したコルチコステロイドをまとめる。
【０１２９】
2013502416.tif 000003
【０１３０】
［肺機能評価］
全ての患者は肺機能試験を受けて、米国胸部学会（Ｐｅｌｌｅｇｒｉｎｏ  Ｒら、２００５．「Ｉｎｔｅｒｐｒｅｔａｔｉｖｅ  ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ  ｆｏｒ  ｌｕｎｇ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｔｅｓｔｓ」Ｅｕｒ  Ｒｅｓｐｉｒ  Ｊ  ２６：９４８−９６８、全体を参照することにより組み込まれている）の肺活量測定基準に従うＦＶＣ（努力肺活量）とＦＥＶ１（１秒間努力呼気容量）を含むパラメータを測定した。表３に、、１日目と５日目における事前投与からの変化に関するＦＥＶ１データまとめており、ベースライン値は１日目の事前投与である。
【０１３１】
2013502416.tif 000004
【０１３２】
プラセボグループと比較するとＦＥＶ１値のベースライン、平均及び中央値は、ＭｇＣｌ２を用いたレボフロキサシンで治療したグループの方が少し大きかった。ベースラインにおいて観察された相違は、プラセボグループのサンプルサイズが小さかったことが原因である可能性が高い。ＦＥＶ１及び他の肺機能試験の結果（データは示さず）に見られる変化は、たいして大きくなく、臨床的に意義はない。
【０１３３】
［安全性評価］
すべての有害事象は、一つの重篤な有害事象を除いて、重症度が軽度又は穏やかであり、一般的に自己限定的である。ＭｇＣｌ２とともにレボフロキサシンを１日１回２４０ｍｇ投与した場合と１日２回２４０ｍｇ投与した場合の報告された有害事象のプロファイルは類似した。１日１回２４０ｍｇ投与のグループの９人中６人の患者（６６．７％）と、１日２回２４０ｍｇ投与のグループの８人中５人の患者（６２．５％）の患者において、ＭｇＣｌ２とともにレボフロキサシンで治療される１１人の患者（６４．７％）は、少なくとも一の有害事象を経験した。意外なことに、プラセボ患者は、有害事象や重症な有害事象が報告されなかった。報告されたもっとも一般的な有害事象は、味覚障害であり、１日１回２４０ｍｇ投与のグループでは、２人の患者（２２．２％）が報告され、１日２回２４０ｍｇ投与のグループでは、４人の患者（５０．０％）が報告された。ＭｇＣｌ２とともに処方される二つのレボフロキサシンの投与レジメンが示す、臨床検査結果、健康診断、バイタルサイン測定、パルス酸素濃度計、肺機能検査、及びＥＣＧｓなどの治験薬の安全性を評価する他の指標によって、十分な忍容性が認められた。概して、ＭｇＣｌ２とともに処方されるレボフロキサシンは、５日間、１日２４０ｍｇを１回投与、及び１日２４０ｍｇを２回投与する、ＭｇＣｌ２とともに調合されるレボフロキサシンの２つの投与レジメンで観察された類似する安全なプロファイルとともに十分な忍容性が認められた。この第２臨床試験の安全性の結果によって、ＣＯＰＤ患者の急性増悪を予防するＭｇＣｌ２とともに処方されるレボフロキサシン（レボフロキサシン吸入溶液）のさらなる評価からＭｇＣｌ２とともに処方されるレボフロキサシンの安全性と有効性が裏付けられた。
【実施例２】
【０１３４】
［第２臨床試験：ＭｇＣｌ２とともに調合されるレボフロキサシンのＣＯＰＤ患者への投与］
ＭｇＣｌ２とともに処方されるレボフロキサシンの安全性、耐性及び効果を評価する臨床試験をＣＯＰＤ患者に行なった。試験は、第２、他施設、無作為化、二重盲検、プラセボ対照試験であった。ＭｇＣｌ２とともに処方されるレボフロキサシンを１日２回２４０ｍｇ、又はプラセボを患者に投与した。治験薬及びプラセボの調合剤を表４に示す。
【０１３５】
2013502416.tif 000005
【０１３６】
治験薬及びプラセボを改造ＰＡＲＩ  ｅＦｌｏｗ（登録商標）噴霧器を用いて投与した。試験は、少なくとも６回以上１２回以下の一連の治療サイクルを含んだ。各治療サイクルは、２８日である。各々の治療サイクルでは、患者に５日間連続して、ＭｇＣｌ２又はプラセボとともに１日２回２４０ｍｇのレボフロキサシンを投与した。
【０１３７】
［患者集団］
約３００人の患者を試験した。患者をこの試験に含む基準は；（１）非増悪時でもほぼ毎日、粘液膿性痰（黄色、緑又は茶／黄褐色）の生産を有するＣＯＰＤの病歴があり；（２）測定ＦＥＶ１が予測ＦＥＶ１（気管支拡張薬投与後）の７０％未満であり、年齢、背丈、性を用いたＨａｎｋｉｎｓｏｎとＮ．Ｈａｎｅｓ基準を使用したスクリーニングべ―スの１秒率（ＦＥＶ１／ＦＶＣ）の予測値が０．７未満であり；（３）サイクル１の１日目の前１２ヶ月間に少なくとも２回の急性増悪の記録があり、抗生物質製剤、全身性コルチコステロイド、入院又はこれらの治療の組み合わせを必要とする実例を含む急性増悪の症状の期間を有し；（４）サイクル１の１日目の前３０日以内に、治療を必要とする急性増悪の症状の発現を有せず；（５）患者が慢性治療に長期間作用型の気管支拡張剤の吸入、及び／又は全身性ステロイドの吸入を受けた場合、サイクル１の第１日目の３０日前は安定的な治療歴であり；及び（６）生涯喫煙量が少なくとも１０パックイヤーである；を有する者を含む。例えば、喘息、気管支癌、肺結核、嚢胞性線維症又は拡散気管支拡張症の一次診断の病歴といった臨床上関連性があると考えられるＣＯＰＤ以外の何らかの呼吸器障害を有する患者を本試験から除外する基準を含んでいる。
【０１３８】
患者集団は、有効性評価対象（ＥＥ）集団、解析対象（ＭＩＴＴ）集団、及び薬物動態（ＰＫ）集団を含んだ。ＥＥ集団は、深刻なプロトコル違反をすることなく治療サイクルの８０％を完了し、試験に登録されたすべての患者を含んだ。ＥＥ集団は、深刻なプロトコル違反をすることなく、ベースラインから最終診察まで二以上の連続した治療を完了した試験に登録されたすべての患者を含んだ。治療サイクルの完了は、各々のサイクル中に治験薬（ＭＰ−３７６／プラセボ）を少なくとも８０％を受けるステップを含んだ。ＭＩＴＴ集団は、少なくとも一回治験薬の投与を受けた試験に登録されたすべての患者を含んだ。ＰＫ集団は、少なくとも一回治験薬の投与を受け、少なくとも一の採取されたＰＫサンプルを有するすべての患者を含んだ。表５と表６に、それぞれＭＩＴＴ集団とＥＥ集団の人口学的特性及び基本特性をまとめた。
【０１３９】
2013502416.tif 000006
2013502416.tif 000007
2013502416.tif 000008
2013502416.tif 000009
【０１４０】
2013502416.tif 000010
2013502416.tif 000011
2013502416.tif 000012
【０１４１】
［試験のエンドポイント］
有効性を：（１）増悪事象の発生率、期間及び重症度；（２）痰の微生物学；（３）肺機能検査；（４）生活／症状及び兆候の質；及び（５）ＢＯＤＥ指数；を用いて評価した。
【０１４２】
［増悪］
二つの治療グループ間のＣＯＰＤの急性増悪率を含むＣＯＰＤの急性増悪は、試験の主要エンドポイントであった。急性増悪は、抗生物質製剤、全身性コルチコステロイド、入院、又はこれらの治療の組み合わせによる治療を必要とする症候性呼吸器悪化を含んだ。さらに、増悪は、痰の生成の増加、さらなる膿性痰、痰の色の変化、咳の増加、喘鳴の増加、胸部圧迫、運動耐性の低下、倦怠感の増加、体液鬱滞、急性錯乱、呼吸困難の悪化によって特徴付けられた。
【０１４３】
急性増悪の特徴を、例えば、必要とされる薬物を含む観察を用いて測定した。主要な有効性分析は、レボフロキサシンの治療グループとプラセボ治療グループ間の増悪率の比較を含んだ。第二有効性分析は、レボフロキサシンの治療グループとプラセボ治療グループ間の全ての増悪の特徴の比較を含んだ。測定したさらなる観察では、必要な薬物の投与量、急性増悪の発症日、及び急性増悪の期間も含んだ。
【０１４４】
最初の急性増悪の期間及び重症度は、サイクル１から最終診察までを分析した。急性増悪の期間は、抗生物質及び／又は全身性コルチコステロイドによる治療の開始から抗生物質及び／又は全身性コルチコステロイドの治療の終了の期間を含んだ。急性増悪の重症度を、例えば、抗生物質及び／又は全身性コルチコステロイドの使用が必要な「中程度」、及び入院が必要とされる「重症」として測定した。
【０１４５】
さらに、患者は、毎日アンケートを完成させ、全ての症状及び増悪も報告した。患者は、息切れ、咳及び痰、胸部症状、全身の症状、治療行為、及びその日の薬物の変化に関連する質問を含む標準定義及び項目を使用した。標準定義を、慢性閉塞性肺疾患装置の増悪（ＥＸＡＣＴ）によって提供した。ＥＸＡＣＴは、臨床試験においてＣＯＰＤの急性増悪の頻度、重症度、及び期間を評価する方法の測定を標準化するべく設計された１４項目の患者報告アウトカム（ＰＲＯ）測定を提供した（その全体が参照により組み込まれている、Ｊｏｎｅｓ，Ｐ．ら，（２００７年）「Ｑｕａｎｔｉｆｙｉｎｇ  ｏｆ  ｓｅｖｅｒｉｔｙ  ｏｆ  ｅｘａｃｅｒｂａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ  ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  ｄｉｓｅａｓｅ：  ａｄａｐｔａｔｉｏｎｓ  ｔｏ  ｔｈｅ  ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎ  ｔｏ  ａｌｌｏｗ  ｑｕａｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ」Ｐｒｏｃ  Ａｍ  Ｔｈｏｒａｃ  Ｓｏｃ．４：５９７−６０１）。増悪は、個々の患者の平均ベースラインスコアを少なくとも２日間連続して上回る少なくとも２倍の標準偏差の増大を含むことができ、この２日の最初の日が発症の日を担っている。ＥＸＡＣＴ  ＰＲＯのスコアにおける増大は、増悪に関連することができ、慢性症状の悪化に関連し、息切れ、咳、胸部圧迫、及び夜間に起きることに限定されるものではないが、これらを含む。さらなる例は、ＥＸＡＣＴ  ＰＲＯは、痰の生成の増加、さらなる膿性痰、痰の色の変化、咳の増加、喘鳴の増加、胸部圧迫、運動耐性の低下、倦怠感の増大、体液鬱滞、急性錯乱、呼吸困難の悪化、及びこれらの組み合わせを含む症状の存在に関する項目及びスコアを含むことができる。さらに、ＥＸＡＣＴは、抗生物質製剤、全身性コルチコステロイド、入院、又はこれらの治療の組み合わせによる治療を必要とする症候性呼吸器の悪化に関連する項目及びスコアを含むことができる。
【０１４６】
レボフロキサシン及びプラセボのグループにおける増悪率を負の二項分布回帰モデルを用いて比較した。一次解析は、５％の有意水準の片側検定を用いて実行した。最初の急性増悪の時間及び最初のＥＸＡＣＴ−ＰＲＯ増悪の時間の分布を、カプラン−マイヤー方法を用いて評価してまとめた。ログランク検定（片側）を用いて、レボフロキサシンの治療グループの腕対プラセボの治療グループの分布を比較した。試験を中止するに先立ち、増悪を有しない患者を、中止時に打ち切った。別の第２エンドポイントを、２標本ｔ検定及びウィルコクソンマンホイットニー検定を用いて分析した。二つの治療グループ間の増悪率を、ハザード比を用いて比較した。
【０１４７】
表７と表８は、それぞれＭＩＴＴ及びＥＥ集団の増悪率をまとめた。増悪率は、試験に参加した患者１年当たりの増悪の数を含んだ。急性増悪は、抗生物質製剤、全身性コルチコステロイド、入院、又はこれらの治療の組み合わせによる治療を必要とする症候性呼吸器の悪化を含んだ。各々の治療の比率及び標準誤差、推定比（ＭＰ−３７６／プラセボ）、９０％の信頼区間の比、及び片側ｐ−値は、負の二項分布回帰モデルから評価した。モデル１は、治療グループの項目であり、年齢、基本喫煙状態（はい／いいえ）、過去１２ヶ月における急性増悪の数、及びＦＥＶ１（四分位数として分類された）を予測する基本の割合を含んだ。モデル２は、治療グループ用のみの項目を含んだ。モデル３は、モデル１のすべての項目並びに追加的な項目であり：吸入又は全身性コルチコステロイドの基本使用（はい／いいえ）、長時間作用性ベータ作動薬の基本使用（はい／いいえ）、抗ムスカリン様作用薬の基本使用（はい／いいえ）、及び基本痰細菌性病原体のコロニー形成（はい／いいえ）を含んだ。
【０１４８】
2013502416.tif 000013
【０１４９】
2013502416.tif 000014
【０１５０】
表９及び１０は、それぞれＭＩＴＴ及びＥＥ集団におけるＥＸＡＣＴ−ＰＲＯ増悪率をまとめた。ＥＸＡＣＴ−ＰＲＯ増悪率は、日々のＥＡＸＣＴ−ＰＲＯスコアの変化により評価される、１患者１年当たりの増悪の数を含んだ。増悪は、少なくとも２日連続してベースラインを少なくとも１２ポイント上回る増加又は少なくとも３日連続してベースラインを９ポイント上回る増加を含み、この２（又は３）日間の最初の日を発症の日とする。各治療の比率及び標準誤差（ＳＥ）、推定比（ＭＰ−３７６／プラセボ）、９０％の信頼区間の比、及び片側ｐ−値は、負の二項分布回帰モデルから評価した。モデル１は、治療グループ用の項目であり、年齢、基本喫煙状態（はい／いいえ）、過去１２ヶ月における急性増悪の数、及びＦＥＶ１（四分位数として分類した）を予測する基本の割合を含んだ。モデル２は、治療グループ用のみの項目を含んだ。モデル３は、モデル１のすべての期間並びに追加的な項目であり：吸入又は全身性コルチコステロイドの基本使用（はい／いいえ）、長時間作用性ベータ作動薬の基本使用（はい／いいえ）、抗ムスカリン様作用薬の基本使用（はい／いいえ）、及び基本痰細菌性病原体のコロニー形成（はい／いいえ）を含んだ。ＥＸＡＣＴ−ＰＲＯ増悪率（移動平均）は、それぞれの日々のスコアよりも、３日間の移動平均を用いて計算した。ＥＸＡＣＴ−ＰＲＯ率（６ポイント増加）は、１２ポイント増加よりも、６ポイント増加を用いて計算した。ベースライン値が、各サイクルの１日目に先立ちリセットしたことを除き、ＥＸＡＣＴ−ＰＲＯ増悪率（リセットベースライン）は、１２ポイント増加を用いて計算した。ＥＸＡＣＴ−ＰＲＯモデル（１４アイテムの患者報告アウトカム（ＰＲＯ）を有する慢性閉塞性肺疾患装置（ＥＸＡＣＴ））を用いて測定したところ、プラセボを投与されたＣＯＰＤ患者と比較してＭｇＣｌ２で処方されたエアロゾルレボフロキサシンを投与されたＣＯＰＤ患者のＥＥ集団において、増悪率の減少傾向が観察された。
【０１５１】
2013502416.tif 000015
【０１５２】
2013502416.tif 000016
【０１５３】
表１１及び１２は、それぞれＭＩＴＴ及びＥＥ集団における最初の急性増悪までの時間をまとめた。
【０１５４】
2013502416.tif 000017
【０１５５】
2013502416.tif 000018
【０１５６】
表１３及び１４は、ＭＩＴＴ集団、及びＥＥ集団における最初の急性ＥＸＡＣＴ−ＰＲＯ増悪までの時間をまとめた。増悪は、発症の日として作用する２（又は３）日間の最初の日を伴う、少なくとも２日連続してベースラインを少なくとも１２ポイント上回る増加又は少なくとも３日連続してベースラインを９ポイント上回る増加を含んだ。最初の急性ＥＸＡＣＴ−ＰＲＯ増悪（移動平均）までの時間は、それぞれの日々のスコアよりも、３日間の移動平均を用いて計算した。最初の急性ＥＸＡＣＴ−ＰＲＯ事象（６ポイント増加）までの時間は、１２ポイント増加よりも、６ポイント増加を用いて計算した。ベースライン値が、各サイクルの１日目に先立ちリセットされたことを除き、最初の急性ＥＸＡＣＴ−ＰＲＯまでの時間（リセットベースライン）は、１２ポイント増加を用いて。ＥＸＡＣＴ−ＰＲＯモデルを用いて測定したところ、プラセボを投与されたＣＯＰＤ患者と比較してＭｇＣｌ２で処方されたエアロゾルレボフロキサシンを投与されたＣＯＰＤ患者のＥＥ集団において、最初の増悪までの時間が長くなる傾向が観察された。
【０１５７】
2013502416.tif 000019
【０１５８】
2013502416.tif 000020
【０１５９】
表１５及び１６は、それぞれＭＩＴＴ及びＥＥ集団における主要な個々のエンドポイントに基づく増悪率をまとめた。おのおのの治療の比率及び標準誤差、推定比（ＭＰ−３７６／プラセボ）、９０％の信頼区間の比、及び片側ｐ−値は、治療グループの項目であり、年齢、基本喫煙状態（はい／いいえ）、過去１２ヶ月における急性増悪の数、及びＦＥＶ１（四分位数として分類された）を予測する基本の割合を含む負の二項分布回帰モデルから計算した。プラセボを投与されたＣＯＰＤ患者と比較してＭｇＣｌ２で調合されたエアロゾルレボフロキサシンを投与されたＣＯＰＤ患者において、入院が必要な患者の急性増悪の率が減少する傾向が観察された。このような傾向は、急性増悪の重症度を減少させる治療と一致する。
【０１６０】
2013502416.tif 000021
【０１６１】
2013502416.tif 000022
【０１６２】
表１７及び１８は、それぞれＭＩＴＴ及びＥＥ集団における、入院及び不定期のヘルスケア訪問をまとめた。片側ｐ−値を、比率の比較及び治療グループの率の比較をする主要な効果を有する負の二項分布回帰モデルからのピアソンのカイニ二乗検定を用いて計算した。プラセボを投与されたＣＯＰＤ患者と比較して、ＭｇＣｌ２で処方されたエアロゾルレボフロキサシンを投与されたＣＯＰＤ患者において、呼吸器関連の入院の数が減少する傾向が観察された。さらに、プラセボ投与されたＣＯＰＤ患者と比較して、ＭｇＣｌ２で処方されたエアロゾルレボフロキサシンを投与されたＣＯＰＤ患者において、増悪関連の入院の数が減少する傾向が観察された。
【０１６３】
2013502416.tif 000023
【０１６４】
2013502416.tif 000024
【０１６５】
［微生物学的評価］
バクテリアは、患者の痰で肺炎球菌、Ｂ−溶血連鎖球菌、黄色ブドウ球菌、インフルエンザ菌、カタル球菌、緑膿菌、及び他の腸内細菌などに識別及び分類した。さらに、レボフロキサシンに対する特定のバクテリアのＭＩＣを測定した。
【０１６６】
ＭｇＣｌ２で処方されたレボフロキサシンを投与されたＣＯＰＤ患者の痰は、肺炎球菌、Ｂ−溶血連鎖球菌、黄色ブドウ球菌、インフルエンザ菌、カタル球菌、緑膿菌、及び他の腸内細菌などのバクテリアが低密度である。さらに、レボフロキサシンで治療される患者のレボフロキサシンに対する緑膿菌などのＭＩＣ５０及びＭＩＣ９０のバクテリアは、試験過程の間はそれほど大きな変化はなかった（データ示さず）。このことは、試験過程の間にレボフロキサシンに対するバクテリアの耐性が生じなかったことを示す。
【０１６７】
表１９は、ＭＩＴＴ集団におけるサイクル中の特異的微生物の細菌密度の変化をまとめた。Ｐ−値を、片側ウィルコクソンマンホイットニー検定を用いて計算した。平均、中央値、最小及び最大の細菌密度単位は、ｌｏｇ１０ＣＦＵ／ｇ  痰である。
【０１６８】
2013502416.tif 000025
2013502416.tif 000026
2013502416.tif 000027
【０１６９】
［肺機能評価］
すべての患者は肺機能検査を受けて、努力肺活量（ＦＶＣ）及び努力呼気１秒量（ＦＥＶ１）を測定した。ＦＥＶ１／ＦＶＣ比率よりＦＶＣパーセントが予測され、ＦＥＶ１パーセントを基礎とした。全体が参照によって組み込まれている米国胸部学会／ヨーロッパ呼吸器学会（ＡＴＲ／ＥＲＳ）のＳｐｉｒｏｍｅｔｒｙ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ（２００５年）に従い肺機能検査を行った。
【０１７０】
表２０は、ＭＩＴＴ集団における肺機能検査から得られたデータをまとめた。平均、中央値、最小、最大、最小２乗平均の値は、最終サイクルのベースラインと最終訪問の間の増減率である。評価を、治療、訪問、治療訪問、ベースライン、及び訪問ベースライン用の項目を有する繰り返される測定モデルから決定した。Ｐ−値は片側であった。
【０１７１】
2013502416.tif 000028
【０１７２】
ここに参照により組み込まれている公報及び特許又は特許出願の範囲は、明細書に含まれる開示と矛盾し、明細書は、いかなる矛盾する材料に取って代わる及び／又は優先することを意図する。
【０１７３】
別に定義されない限り、すべての用語（専門用語及び科学用語など）は、当業者にとって通常の及び慣習となっている意味が与えられ、ここに明確に定義されない限り、特別の又はカスタマイズされた意味に制限されるものではない。
【０１７４】
本出願で用いられる用語と表現、及びこれらの変形は、明示の定めがない限り、制限されずに無制限なものと解釈されるものべきである。前述の例として、用語「含む」は、「制限なく含む」などを意味するものと読むべきであり；本明細書で用いられる用語「具える」は、「含む」、「含有する」又は「〜に特徴付けられる」と同意語であり、包括的又は無制限であり、追加的な、列挙されない要素又は方法のステップを排除するものではなく；用語「例」を用いて、議論されているアイテムの典型的な事例を提供するものであり、それらの包括的又は制限するリストではなく；「知られた」、「正常の」、「標準の」、及び類義の用語などの形容詞は、与えられた時間に記載されたアイテム又は与えられた時間に可能なアイテムに制限して解釈するべきではないが、現在利用可能又は知られた又は未来のいかなる時にも、知られる、正常の又は標準の技術を包含すると読むできであり；「好ましくは」、「好ましい」、「所望の」又は「望ましい」、及び類義の言葉の使用は、一定の特徴が、本発明の構造又は機能にとって重大で、必須で、又はさらに重要であることを暗示するが、本発明の特定の実施形態において使用される又はされない代替的又は追加的な特徴を単に強調することを意図するものである。同様に、接続詞「及び」に関連する一群のアイテムを、一群中に存在するそれらのアイテムのそれぞれ及び各々を必要とすると読むべきではなく、他に明確に述べられていない限り、「及び／又は」として読むべきである。同じように、接続詞「又は」に関連する一群のアイテムを、その群のそれぞれが相互に排除することを必要すると読むものではなく、他に明確に述べられていない限り、「及び／又は」として読むべきである。さらに、本出願で用いられているように冠詞「一の」は、冠詞の文法的な客体が一又は一より大きい（すなわち、少なくとも一）ことを指すと解釈すべきである。例として、「一の要素」とは、一の要素又は一を超える要素を意味する。
【０１７５】
「一又はそれ以上の」、「少なくとも」、「制限するものではないが」又はその他の類似する表現といった拡張する言葉と表現のいくつかの事例における存在は、このような拡張する表現が存在しない事例を意図又は必要とするのではない狭いケースを意味するものと読むべきではない。
【０１７６】
さらに、上記を、明確及び理解させる目的の説明及び例によりいくつかの詳細な説明で記載したが、特定の変更及び修正が行われる場合があることは当業者にとって明らかである。従って、説明及び実施例は、本明細書中に記載の特定の実施形態及び実施例に本発明の範囲を限定すると解釈されるべきではなく、本発明の真の範囲及び精神とともにすべての修正及び代替をも網羅する。
【国際調査報告】
2013502416.tif 000029
2013502416.tif 000030
2013502416.tif 000031