(57)【要約】【解決手段】式（Ｉ）の化合物は、好中球エラスターゼ阻害剤であり、式中ＡはＣ−Ｒ１又はＮであり；−Ｘ１−Ｘ２−はＣＲ１５＝Ｎ−又は−ＮＲ１９−ＣＯ−であり；Ｒ１〜Ｒ６、Ｒ１５、Ｒ１５及びＲ１９は請求項に定義された通りである。【選択図】【化１】2013522182.tif 000037
2013522182.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2013522182.tif 000032
式中、
ＡはＣ−Ｒ１又はＮであり；
Ｒ１及びＲ２は水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ７、アミノ、モノ−又はジ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノ、−ＮＨＣＯＲ８、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲ９、−ＮＨＳＯ２Ｒ１０、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ又はＣ２〜Ｃ６−アルケニルオキシから選択され、ここでＣ１〜Ｃ６−アルキル及びＣ１〜Ｃ６−アルコキシは、ハロゲン、ヒドロキシ及びＣ１〜Ｃ４−アルコキシからなる群より選択される１〜３個の同一又は異なる基でさらに置換されてもよく；
ｎは０、１又は２であり；
Ｒ４は水素であり；
Ｒ３及びＲ５は独立して、水素、ハロゲン及びハロゲンでさらに置換されてもよいＣ１〜Ｃ６−アルキルから選択され；
Ｒ７は、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、アミノ、モノ−又はジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、フェニ又はＣ２〜Ｃ６−アルケニルから選択され；ここでＣ３〜Ｃ６−シクロアルキルはＣ１〜Ｃ４−アルキル、ヒドロキシル及びＣ１〜Ｃ４−アルコキシの１つ以上でさらに置換されてもよく、フェニルはハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ及びＣ１〜Ｃ４−アルコキシの１つ以上でさらに置換されてもよく；
Ｒ８及びＲ９は独立して、水素及びＣ１〜Ｃ６−アルキルから選択され、Ｒ１０はＣ１〜Ｃ６−アルキルであり；
Ｒ６は−ＣＯ２Ｒ１１、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３又は−ＣＯＲ１４であり；
−Ｘ１−Ｘ２−は−ＣＲ１５＝Ｎ−又は−ＮＲ１９−ＣＯ−であり；
Ｒ１２は水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１１、Ｒ１３、Ｒ１４は各々独立して、式−［Ａｌｋ１］ｐ−［Ｑ］ｔ−［Ａｌｋ２］ｑ−Ｚの基を表し、ここで
ｐ、ｑ及びｔは、ｐ、ｑ及びｔが同時に０でないという条件で、独立して０又は１であり；
Ａｌｋ１及びＡｌｋ２は各々独立してＣ１〜Ｃ６アルキレン基であり；
Ｑは３〜９員で二価の単環式又は二環式の炭素環式又は複素環式基を表し；
Ｚは、
（ｉ）５若しくは６員の単環式複素環又は７若しくは８員の架橋複素環系であって、当該環のヘテロ原子が窒素であり、前記単環式又は架橋環系が環炭素を介して分子の残りの部分と結合しており、その際環窒素はＣ１〜Ｃ３アルキル又はベンジルで置換されることで四級化されてもよく、後者は任意にそのフェニル環において置換されている；又は
（ｉｉ）−Ｎ（ＲＡ）（ＲＢ）であって、式中ＲＡ及びＲＢは独立して水素、又はＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル基、又は任意にそのフェニル環において置換されたフェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基であるか、又はそれらが結合する窒素と一緒になって、Ｎ、Ｏ及びＳから選択されるさらなるヘテロ原子を含有してもよい環原子が５〜７個の単環式複素環を形成する；又は
（ｉｉｉ）−Ｎ＋（ＲＡ）（ＲＢ）（ＲＣ）であって、式中
ＲＡ、ＲＢ及びＲｃは独立してＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル基、又は任意にそのフェニル環において置換されたフェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基である；又は
ＲＡはＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル基、又は任意にそのフェニル環において置換されたフェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基であり、ＲＢ及びＲｃはそれらが結合する窒素と一緒になって、Ｎ、Ｏ及びＳから選択されるさらなるヘテロ原子を含有してもよい環原子が５〜７個の単環式複素環を形成する；又は
ＲＡ、ＲＢ及びＲｃはそれらが結合する窒素と一緒になって、７若しくは８員の架橋複素環系を形成する；
（ｉｖ）−ＮＲＡＣ（＝ＮＲＢ）ＮＲＣＲＤであって、式中
ＲＡ、ＲＢ、Ｒｃ及びＲＤは独立して水素又はＣ１〜Ｃ６−アルキルである；又はＲＡ、ＲＢ、Ｒｃ及びＲＤのいずれか２つは独立して水素又はＣ１〜Ｃ６−アルキルであり、他の２つは一緒になってＣ１〜Ｃ６アルキレン基を表す；又は
（ｖ）−Ｃ（＝ＮＲＡ）ＮＲＢＲＣであって、式中
ＲＡ、ＲＢ及びＲｃは独立して水素又はＣ１〜Ｃ６−アルキルである；又はＲＡ、ＲＢ及びＲｃのいずれか１つは水素又はＣ１〜Ｃ６−アルキルであり、他の２つは一緒になってＣ１〜Ｃ６アルキレン基を表す；
（ｖｉ）−ＮＲＡＣ（＝ＮＲｃ）ＲＢであって、式中
ＲＡ、ＲＢ及びＲｃは独立して水素又はＣ１〜Ｃ６−アルキルである；又はＲＡ、ＲＢ及びＲｃのいずれか１つは水素又はＣ１〜Ｃ６−アルキルであり、他の２つは一緒になってＣ１〜Ｃ６アルキレン基を表す；
Ｒ１９は水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、フェニル、５又は６個の環原子を有する単環式ヘテロアリール、フェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、及びトリフルオロメチルから選択され；
Ｒ１５はフェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ニトリル（−ＣＮ）、ＮＨ２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＮＨＲＥ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＮＲＥＲＦ−（Ｃ１〜Ｃ６））アルキル、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＲＥ、−ＳＯ２ＲＥ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＲＥ、−ＳＯ２ＮＨＲＥ、−ＣＯＮＲＥＲＦ、及び−ＳＯ２ＮＲＥＲＦから選択され、式中ＲＥ及びＲＦは独立して（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、フェニル又は５若しくは６個の環原子を有する単環式ヘテロアリールであり、又はＲＥ及びＲＦは同じ窒素原子に結合した場合に環状アミノを形成する。
【請求項２】
Ｒ２が水素又は２−メタンスルホニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ５が水素であり、Ｒ３が３−トリフルオロメチル、３−クロロ又は３−ブロモである、請求項１〜２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１１、Ｒ１３及びＲ１４が式−［Ａｌｋ１］ｐ−［Ｑ］ｔ−［Ａｌｋ２］ｑ−Ｚを有し、式中−［Ａｌｋ１］ｐ−［Ｑ］ｔ［Ａｌｋ２］ｑ−は構造（ＩＶ）及び（Ｖ）より選択され、ここでＶ１及びＶ２は各々独立して０、１、２、３又は４であり、Ｘは３〜９員で二価の単環式又は二環式の炭素環式又は複素環式基であり、Ｚは構造（ＶＩ）〜（ＸＶＩ）より選択され、ここでＲＡ、ＲＢ、Ｒｃ、及びＲＤは請求項１で定義された通りであり、Ｖ１、Ｖ２、及びＶ３は各々独立して０、１、２、３又は４であり、
【化２】
2013522182.tif 000033
（ＩＶ）            （Ｖ）
【化３】
2013522182.tif 000034
（ＶＩ）        （ＶＩＩ）        （ＶＩＩＩ）
【化４】
2013522182.tif 000035
（ＩＸ）        （Ｘ）          （ＸＩ）
【化５】
2013522182.tif 000036
（ＸＩＩ）    （ＸＩＩＩ）    （ＸＩＶ）
その際アミン及びピリジン窒素原子は、基（ＶＩ）〜（ＸＩＶ）中に存在する場合、四級化されてもよい、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
−Ｘ１−Ｘ２−が−ＮＲ１９−ＣＯ−であり、Ｒ１９がメチルである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
薬学的に許容可能な塩の形態である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
本明細書の実施例のいずれかの対象物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物と薬学的に許容可能な担体又は賦形剤とを含む、医薬組成物。
【請求項９】
経口投与又は肺経路による投与に適合した請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
ＨＮＥが関与する疾患又は症状の治療のため、又はその治療に使用する薬物の製造に使用するのための、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
ＨＮＥが関与する疾患又は症状の治療方法であって、かかる疾患に罹患した対象者に請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物の有効量を投与することを含む方法。
【請求項１２】
前記疾患又は症状が、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、慢性気管支炎、肺線維症、肺炎、急性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、肺気腫、喫煙誘発性肺気腫又は嚢胞性線維症である、請求項１０に記載の使用のための化合物又は請求項１１に記載の治療方法。
【請求項１３】
前記疾患又は症状が、喘息、鼻炎、乾癬、アトピー性皮膚炎、非アトピー性皮膚炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、又は過敏性腸疾患である、請求項１０に記載の使用のための化合物又は請求項１１に記載の治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヒト好中球エラスターゼ阻害特性を有するピリミジン誘導体である複素環式化合物、及び治療におけるその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ヒト好中球エラスターゼ（ＨＮＥ）は、好中球のアズール顆粒中に見出される３２ｋＤａのセリンプロテアーゼである。ＨＮＥは、フィブロネクチン、ラミニン、プロテオグリカン、ＩＩＩ型及びＩＶ型コラーゲン並びにエラスチンを包含する広範な細胞外マトリックスタンパク質の分解に関与する。（Ｂｉｅｔｈ，Ｇ．Ｉｎ  Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｍａｔｒｉｘ  ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ，Ｍｅｃｈａｍ，Ｒ．Ｐ．（Ｅｄｓ），Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，ＮＹ，ＵＳＡ  １９８６，２１７−３０６）。ＨＮＥは、組織構造タンパク質の分解による損傷組織の修復及び除去を通じてホメオスタシスにおいて重要な役割を果たすと長く考えられてきた。さらに、細菌体の分解による細菌侵入に対する防御にも関与する。ＨＮＥは、マトリックス組織に対する影響に加え、ＩＬ−８遺伝子発現の上向き調節に関与し、さらには肺上皮細胞からのＩＬ−８放出を誘発する。タバコ煙曝露によって誘発された慢性閉塞性肺疾患の動物モデルにおいて、ＨＮＥの小分子阻害剤及びタンパク質阻害剤の両方が炎症応答及び肺気腫発症を抑制する（Ｗｒｉｇｈｔ，Ｊ．Ｌ．ｅｔ  ａｌ．  Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．２００２，１６６，９５４−９６０；Ｃｈｕｒｇ，Ａ．ｅｔ  ａｌ．Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．２００３，１６８，１９９−２０７）。このように、ＨＮＥは、マトリックス破壊、及び好中球流入が特有の特徴である慢性呼吸器疾患における炎症応答増幅の両方に関与する可能性がある。実際、ＨＮＥは、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、嚢胞性線維症（ＣＦ）、急性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、肺気腫、肺炎、肺線維症を包含するいつかの肺疾患に関与すると考えられる。さらに、組織の再構築が関与するいくつかの心血管疾患、例えば、心不全、及び急性心筋梗塞に続く虚血性組織損傷の発生にも関連する。
【０００３】
ＣＯＰＤは、そのすべてが気流制限に寄与する３つの異なる病理学的症状、すなわち、慢性気管支炎、肺気腫及び小気道疾患を包含する包括的用語である。一般に、３つすべてが、ＣＯＰＤを呈する患者に様々な程度で存在し、ＣＯＰＤ患者の気管支肺胞洗浄（ＢＡＬ）液で観察される好中球数の増加によって裏付けられるように、３つすべてが好中球介在性の炎症によるものである可能性がある（Ｔｈｏｍｐｓｏｎ，Ａ．Ｂ．；Ｄａｕｇｈｔｏｎ，Ｄ．；ｅｔ  ａｌ．  Ａｍ．Ｒｅｖ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｄｉｓ．１９８９，１４０，１５２７−１５３７）。ＣＯＰＤの主な発症決定因子は、プロテアーゼ・アンチプロテアーゼバランス（「エラスターゼ：アンチエラスターゼ仮説」としても知られている）であり、そこでは、ＨＮＥと、α１−アンチトリプシン（α１−ＡＴ）、分泌型白血球プロテアーゼ阻害剤（ＳＬＰＩ）及びプレエラフィンなどの内因性アンチプロテアーゼとの不均衡が、ＣＯＰＤの種々の炎症性障害を招くと長く考えられてきた。プロテアーゼ阻害剤α１−アンチトリプシンの遺伝子欠損を有する個体は、時間経過に伴って重症度が増大する肺気腫を発症する（Ｌａｕｒｒｅｌｌ，Ｃ．Ｂ．；Ｅｒｉｋｋｓｏｎ，Ｓ  Ｓｃａｎｄ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．  １９６３  １５，１３２−１４０）。したがって、過剰なＨＮＥは破壊的であり、弾性の喪失を伴う肺形態の崩壊及び肺気道の肺胞接着の破壊（肺気腫）を招き、同時に、微小血管浸透性及び粘液分泌過剰を同時的に増大させる（慢性気管支炎）。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は、ＨＮＥ阻害剤であって、ＨＮＥ活性が関与する疾患又は症状の治療に有用である新規化合物を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
１つの実施形態において、本発明は式（Ｉ）の化合物を提供する：
【０００６】
【化１】
2013522182.tif 000003
【０００７】
式中、
ＡはＣ−Ｒ１又はＮであり；
Ｒ１及びＲ２は、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ７、アミノ、モノ−又はジ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノ、−ＮＨＣＯＲ８、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲ９、−ＮＨＳＯ２Ｒ１０、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ又はＣ２〜Ｃ６−アルケニルオキシから選択され、ここでＣ１〜Ｃ６−アルキル及びＣ１〜Ｃ６−アルコキシは、ハロゲン、ヒドロキシ及びＣ１〜Ｃ４−アルコキシからなる群より選択される１〜３個の同一又は異なる基でさらに置換されてもよく；
【０００８】
ｎは０、１又は２であり；
Ｒ４は水素であり；
Ｒ３及びＲ５は独立して、水素、ハロゲン及びハロゲンでさらに置換されてもよいＣ１〜Ｃ６−アルキルから選択され；
【０００９】
Ｒ７はＣ１〜Ｃ６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、アミノ、モノ−又はジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、フェニル又はＣ２〜Ｃ６−アルケニルであり；ここでＣ３〜Ｃ６−シクロアルキルはＣ１〜Ｃ４−アルキル、ヒドロキシル及びＣ１〜Ｃ４−アルコキシの１つ以上でさらに置換されてもよく、フェニルはハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ及びＣ１〜Ｃ４−アルコキシの１つ以上で置換されてもよく；
【００１０】
Ｒ８及びＲ９は独立して、水素及びＣ１〜Ｃ６−アルキルから選択され、Ｒ１０はＣ１〜Ｃ６−アルキルであり；
Ｒ６は−ＣＯ２Ｒ１１、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３又は−ＣＯＲ１４であり；
−Ｘ１−Ｘ２−は−ＣＲ１５＝Ｎ−又は−ＮＲ１９−ＣＯ−であり；
Ｒ１２は水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
【００１１】
Ｒ１１、Ｒ１３、Ｒ１４は各々独立して、式−［Ａｌｋ１］ｐ−［Ｑ］ｔ−［Ａｌｋ２］ｑ−Ｚの基を表し、ここで
ｐ、ｑ及びｔは、ｐ、ｑ及びｔが同時に０でないという条件で、独立して０又は１であり；
Ａｌｋ１及びＡｌｋ２は各々独立してＣ１〜Ｃ６アルキレン基を表し；
Ｑは３〜９員で二価の単環式又は二環式の炭素環式又は複素環式基を表し；
【００１２】
Ｚは、
（ｉ）５若しくは６員の単環式複素環又は７若しくは８員の架橋複素環系であって、該環のヘテロ原子が窒素であり、前記単環又は架橋環系が環炭素を介して分子の残りの部分と連結しており、その際環窒素はＣ１〜Ｃ３アルキル又はベンジルで置換されることで四級化されてもよく、後者は任意にそのフェニル環において置換されている；又は
【００１３】
（ｉｉ）−Ｎ（ＲＡ）（ＲＢ）であって、式中ＲＡ及びＲＢは独立して水素、又はＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル基、又は任意にそのフェニル環において置換されたフェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基であるか、又はそれらが結合する窒素と一緒になって、Ｎ、Ｏ及びＳから選択されるさらなるヘテロ原子を含有してもよい環原子が５〜７個の単環式複素環を形成する；又は
【００１４】
（ｉｉｉ）−Ｎ＋（ＲＡ）（ＲＢ）（ＲＣ）であって、式中
ＲＡ、ＲＢ及びＲｃは独立してＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル基、又は任意にそのフェニル環において置換されたフェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基である；又は
ＲＡはＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル基、又は任意にそのフェニル環において置換されたフェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基であり、ＲＢ及びＲｃはそれらが結合する窒素と一緒になって、Ｎ、Ｏ及びＳから選択されるさらなるヘテロ原子を含有してもよい環原子が５〜７個の単環式複素環を形成する；又は
ＲＡ、ＲＢ及びＲｃはそれらが結合する窒素と一緒になって、７若しくは８員の架橋複素環を形成する；
【００１５】
（ｉｖ）−ＮＲＡＣ（＝ＮＲＢ）ＮＲＣＲＤであって、式中
ＲＡ、ＲＢ、Ｒｃ及びＲＤは独立して水素又はＣ１〜Ｃ６−アルキルである；又はＲＡ、ＲＢ、Ｒｃ及びＲＤのいずれか２つは独立して水素又はＣ１〜Ｃ６−アルキルであり、他の２つは一緒になってＣ１〜Ｃ６アルキレン基を表す；又は
【００１６】
（ｖ）−Ｃ（＝ＮＲＡ）ＮＲＢＲＣであって、式中
ＲＡ、ＲＢ及びＲｃは独立して水素又はＣ１〜Ｃ６−アルキルである；又はＲＡ、ＲＢ及びＲｃのいずれか１つは水素又はＣ１〜Ｃ６−アルキルであり、他の２つは一緒になってＣ１〜Ｃ６アルキレン基を表す；
【００１７】
（ｖｉ）−ＮＲＡＣ（＝ＮＲｃ）ＲＢであって、式中
ＲＡ、ＲＢ及びＲｃは独立して水素又はＣ１〜Ｃ６−アルキルである；又はＲＡ、ＲＢ及びＲｃのいずれか１つは水素又はＣ１〜Ｃ６−アルキルであり、他の２つは一緒になってＣ１〜Ｃ６アルキレン基を表す；
【００１８】
Ｒ１９は水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、フェニル、５又は６個の環原子を有する単環式ヘテロアリール、フェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、及びトリフルオロメチルから選択され；
【００１９】
Ｒ１５はフェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ニトリル（−ＣＮ）、ＮＨ２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＮＨＲＥ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＮＲＥＲＦ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＲＥ、−ＳＯ２ＲＥ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＲＥ、−ＳＯ２ＮＨＲＥ、−ＣＯＮＲＥＲＦ、及び−ＳＯ２ＮＲＥＲＦから選択され、式中ＲＥ及びＲＦは独立して（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、フェニル又は環原子が５若しくは６個の単環式ヘテロアリールであり、又はＲＥ及びＲＦは同じ窒素原子に結合した場合に環状アミノを形成する。
【００２０】
上記の式（Ｉ）の化合物は、その塩、特に薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、水和物及び溶媒和物の形態で調製されてもよい。本明細書の化合物に対するいかなる請求、又は「本発明の化合物」、「本発明が関係する化合物」、「式（Ｉ）の化合物」などの言及も、塩、Ｎ−オキシド、水和物又は溶媒和物の形態であるか否かにかかわらず、かかる化合物を包含する。
【００２１】
本発明の化合物は、ＨＮＥが関与する疾患、例えば、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、慢性気管支炎、肺線維症、肺炎、急性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、肺気腫、喫煙誘発性肺気腫、及び嚢胞性線維症の治療又は予防に使用できる。
【００２２】
したがって、本発明の別の態様は、（ｉ）本発明の化合物と薬学的に許容可能な担体又は賦形剤とを含む医薬組成物；及び（ｉｉ）ＨＮＥが関与する疾患又は症状の治療又は予防のための薬物の製造への本発明の化合物の使用である。
【００２３】
用語
本明細書で用いられるとき、用語「Ｃａ〜Ｃｂ−アルキル」（ここでａ及びｂは整数である）はａ〜ｂ個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルキル基を指す。したがって、例えばａが１でありｂが６である場合、該用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル及びｎ−ヘキシルを包含する。
【００２４】
本明細書で用いられるとき、用語「Ｃａ〜Ｃｂ−アルケニル」（ここでａ及びｂは整数である）は、該当する場合にはＥ体又はＺ体のいずれかの立体化学の二重結合を少なくとも１つ有し、ａ〜ｂ個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルケニル部分を指す。したがって、例えばａが２でありｂが６である場合、該用語は例えばビニル、アリル、１−及び２−ブテニル及び２−メチル−２−プロペニルを包含する。
【００２５】
本明細書で用いられるとき、用語「Ｃａ〜Ｃｂ−アルキニル」（ここでａ及びｂは整数である）は、ａ〜ｂ個の炭素原子を有し、さらに１つの三重結合を有する直鎖又は分岐鎖炭化水素基を指す。したがって、例えばａが１でありｂが６である場合、該用語は例えばエチニル（−Ｃ≡ＣＨ）、１−プロピニル、１−及び２−ブチニル、２−メチル−２−プロピニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル及び５−ヘキシニルを包含する。
【００２６】
本明細書で用いられるとき、用語「二価のＣａ〜Ｃｂ−アルキレン基」（ここでａ及びｂは整数である）はａ〜ｂ個の炭素原子及び２つの不飽和原子価を有する飽和炭化水素鎖を指す。
【００２７】
本明細書で用いられるとき、用語「二価のＣａ〜Ｃｂ−アルケニレン基」（ここでａ及びｂは整数である）は、ａ〜ｂの炭素原子及び少なくとも１つの二重結合を有する二価の炭化水素鎖を指す。
【００２８】
本明細書で用いられるとき、比限定的用語「炭素環式」は、そのすべてが炭素である最大で１６個の環原子を有する単環式、二環式若しくは三環式基又は架橋した単環式又は二環式基を指し、アリール及びシクロアルキルを包含する。架橋炭素環式基は２個の環原子がアルキレン架橋によって結合した単環又は二環を有し、例えばビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［３．１．１］へプタン及びアダマンタンの基である。
【００２９】
本明細書で用いられるとき、比限定的用語「シクロアルキル」は、３〜８個の炭素原子を有する単環式飽和炭素環式基を指し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ［２．２．２］オクタニル及びアダマンタニルを包含する。
【００３０】
本明細書で用いられるとき、比限定的用語「アリール」は、単環式、二環式又は三環式の炭素環式芳香族基を指し、共有結合によって直接連結する２つの単環式の炭素環式芳香族環を有する基を包含する。そのような基の例は、フェニル、ビフェニル及びナフチルである。
【００３１】
本明細書で用いられるとき、比限定的用語「ヘテロアリール」は、Ｓ、Ｎ及びＯから選択されるヘテロ原子を１つ以上含有する単環式、二環式又は三環式の芳香族基であり、共有結合により直接連結される２つのこのような単環式環を含有する基、又は１つのこのような単環式環と１つの単環式アリール環とを含有する基を包含する。そのような基の例は、チエニル、ベンズチエニル、フリル、ベンズフリル、ピロリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、チアゾリル、ベンズチアゾリル、イソチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、ベンズオキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、ベンズトリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、インドリル及びインダゾリルである。ヘテロアリール環がピリジン又はイミダゾールの場合のようにｓｐ２窒素を含有する場合、当該窒素はピリジニウム又はイミダゾリウムの窒素のように第四級窒素であってもよい。
【００３２】
本明細書で用いられるとき、比限定的用語「ヘテロシクリル」又は「複素環式」又は「ヘテロシクロアルキル」は、上記で定義した「ヘテロアリール」を包含し、非芳香族基の意味においてはＳ、Ｎ及びＯから選択されるヘテロ原子を１つ以上含有する単環式、二環式若しくは三環式又は架橋単環式又は二環式非芳香族基、並びに別のかかる基又は単環式炭素環式基に共有結合するかかるヘテロ原子を１個以上含有する単環式非芳香族基からなる基に関係する。架橋複素環式基は、少なくとも１つのＳ、Ｎ又はＯ環原子を、アルキレン架橋によって結合する２個の原子（例えば２個の環炭素、又は1個の環窒素と１個環炭素）と共に含有する単環式又は二環式の環を有し、例えば１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンの基である。環窒素がこのように架橋している場合、当該窒素は第四級窒素中心としてさらに置換されてもよい。そのような基の例は、ピロリル、フラニル、チエニル、ピペリジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピロリジニル、ピリミジニル、モルホリニル、ピペラジニル、インドリル、モルホリニル、ベンズフラニル、ピラニル、イソオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、メチレンジオキシフェニル、エチレンジオキシフェニル、マレイミド、スクシンイミド及び１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタニル又は１メチル−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタニル基である。
【００３３】
用語が使われている文脈で特に明記されていない限り、本明細書中のあらゆる部分で用いられる用語「置換（された）」は、４つまでの共存可能な置換基で置換されていることを意味し、その各々は独立して、例えば、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシル−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、メルカプト、メルカプト−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルチオ、フェニル、５若しくは６個の環原子を有する単環式ヘテロアリール、ハロ（フルオロ、ブロモ及びクロロを包含する）、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、ニトリル（−ＣＮ）、オキソ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲＧ、−ＣＯＲＧ、−ＳＯ２ＲＧ、−ＣＯＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＣＯＮＨＲＧ、−ＳＯ２ＮＨＲＧ、−ＣＯＮＲＧＲＨ、−ＳＯ２ＮＲＧＲＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＲＧ、−ＮＲＧＲＨ、−ＯＣＯＮＨ２、−ＯＣＯＮＨＲＧ、−ＯＣＯＮＲＧＲＨ、−ＮＨＣＯＲＧ、−ＮＨＣＯＯＲＧ−ＮＲＨＣＯＯＲＧ、−ＮＨＳＯ２ＯＲＧ、−ＮＲＨＳＯ２ＯＨ、−ＮＲＨＳＯ２ＯＲＧ、−ＮＨＣＯＮＨ２、−ＮＲＧＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＯＮＨＲＨ−、ＮＲＧＣＯＮＨＲＨ、−ＮＨＣＯＮＲＧＲＨ、又は−ＮＲＧＣＯＮＲＧＲＨであり、ここでＲＧ及びＲＨは独立してＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、フェニル又は５若しくは６個の環原子を有する単環式ヘテロアリールであるか、又はＲＧ及びＲＨが同じ窒素原子に結合している場合にはピペリジニル、モルホリニル又はピペラジニルのような環状アミノを形成する。「任意の置換基」は上記の置換基のうちの１つであってもよい。
【００３４】
本明細書で用いられるとき、用語「塩」は、塩基付加及び酸付加塩を包含する。酸性である本発明の化合物は、アルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化ナトリウム及びカリウム）；アルカリ土類金属水酸化物（例えば、水酸化カルシウム、バリウム及びマグネシウム）のような塩基；有機塩基（例えば、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、コリントリス（ヒドロキシメチル）アミノ−メタン、Ｌ−アルギニン、Ｌ−リジン、Ｎ−エチルピペリジン、ジベンジルアミンなど）と薬学的に許容可能な塩を包含する塩を形成することができる。塩基である本発明の化合物（Ｉ）は、無機酸（例えば、塩酸若しくは臭化水素酸のようなハロゲン化水素酸、硫酸、硝酸又はリン酸など）、及び有機酸（例えば、酢酸、酒石酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、サリチル酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、グルタミン酸、乳酸、及びマンデル酸など）と薬学的に許容可能な塩を包含する塩を形成することができる。第四級窒素を有する本発明の化合物（Ｉ）は、塩化物イオン、臭化物イオン、酢酸イオン、ギ酸イオン、ｐ−トルエンスルホン酸イオン、コハク酸イオン、ヘミコハク酸イオン、ナフタレン−ビススルホン酸イオン、メタンスルホン酸イオン、キシナホ酸イオンなどの薬学的に許容可能な対イオンと第四級塩を形成することもできる。
【００３５】
１つ以上の実質的又は潜在的なキラル中心を含有する本発明の化合物は、不斉炭素原子が存在するために、各キラル中心においてＲ体又はＳ体の立体化学を有する多数のジアオステレオ異性体として存在することができる。本発明はそのようなジアオステレオ異性体及びその混合物をすべて包含する。
【００３６】
本発明の化合物（Ｉ）では、いかなる共存可能な組合せにおいても：
Ａを含有する環はフェニル又は３−ピリジル環である。
【００３７】
Ｒ１及びＲ２は、式（Ｉ）に関連して定義された置換基種のいずれかから選択され、水素、フルオロ及びクロロのようなハロゲン、ニトロ、シアノ、メタンスルホニルのようなＳ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、アミノ、メチルアミノ及びジメチルアミノのようなモノ−又はジ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノ、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、メチル、エチル、又はｎ−若しくはイソ−プロピルのようなＣ１〜Ｃ６−アルキル、ビニル又はアリルのようなＣ２〜Ｃ６−アルケニル、ＣＨ≡Ｃ−のようなＣ２〜Ｃ６−アルキニル、ヒドロキシル、メトキシ若しくはエトキシのようなＣ１〜Ｃ６−アルコキシ、又はアリルオキシのようなＣ２〜Ｃ６−アルケニルオキシを包含し、ここでＣ１〜Ｃ６−アルキル及びＣ１〜Ｃ６−アルコキシはフルオロのようなハロゲン、ヒドロキシ及びＣ１〜Ｃ4−アルコキシからなる群より選択される１〜３個の同一又は異なる基でさらに置換されてもよい。
【００３８】
本発明の組成物の１つの種類において、Ａを含有する環はフェニルであり、Ｒ１は水素であり、Ｒ２は水素又は２−メタンスルホニルである。別の種類においては、Ａを含有する環は３−ピリジルであり、Ｒ２は水素又は２−メタンスルホニルである。
【００３９】
Ｒ３及びＲ５も式（Ｉ）に関連して定義された置換基種のいずれかから選択されてもよく、例えば水素、フルオロ、クロロ又はブロモ、及びメチルのようなＣ１〜Ｃ６−アルキルであり、前記Ｃ１〜Ｃ６−アルキルはトリフルオロメチルの場合のようにハロゲンでさらに置換されてもよい。本発明の化合物の１つの種類において、Ｒ５は水素でありＲ３は３−トリフルオロメチル、３−クロロ又は３−ブロモである。
【００４０】
Ｒ６は−ＣＯ２Ｒ１１、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３又は−ＣＯＲ１４であり、ここでＲ１１、Ｒ１３、Ｒ１４は各々独立して式−［Ａｌｋ１］ｐ−［Ｑ］ｔ−［Ａｌｋ２］ｑ−Ｚの基を表し、式中
ｐ、ｑ及びｔは、ｐ、ｑ及びｔが同時に０でないという条件で、独立して０又は１であり；
Ａｌｋ１及びＡｌｋ２は各々独立して−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−又は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−のようなＣ１〜Ｃ６アルキレン基を表し；
Ｑは１，３−シクロペンチレン、１，４−シクロヘキシレン、１−４−フェニレン、２，５−ピリジニレン、１，４−ピペリジニレン、又は１，４−ピペラジニレン基のような３〜９員で二価の単環式又は二環式の炭素環式又は複素環式基を表し；
【００４１】
Ｚは
（ｉ）ピリジル又はイミダゾリル環のような５若しくは６員の単環式窒素複素環又は１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン環のような７若しくは８員の架橋窒素複素環系であり、前記単環式環又は架橋環系は環炭素を介して残りの分子と連結しており、その際環窒素はメチルのようなＣ１〜Ｃ３アルキル、フェニル又はベンジルによる置換によって四級化されてもよく、後者はそのフェニル環において任意に置換されている；又は
【００４２】
（ｉｉ）−Ｎ（ＲＡ）（ＲＢ）であって、式中ＲＡ及びＲＢは独立して水素、又はメチル、エチル又はｎ−若しくはイソプロピルのようなＣ１〜Ｃ６−アルキル基、シクロプロピル、シクロペンチル又はシクロヘキシルのようなＣ３〜Ｃ６−シクロアルキル基、又は任意にそのフェニル環で置換されたベンジルのようなフェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基であるか、又はそれらが結合する窒素と一緒になって、Ｎ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子をさらに含有してもよい環原子が５〜７個の単環式複素環（ピペリジン、ピペラジン若しくはモルホリン環のような）を形成する；又は
【００４３】
（ｉｉｉ）−Ｎ＋（ＲＡ）（ＲＢ）（ＲＣ）であって、式中
ＲＡ、ＲＢ及びＲｃは独立して、メチル、エチル又はｎ−若しくはイソプロピルのようなＣ１〜Ｃ６−アルキル基、シクロプロピル、シクロペンチル又はシクロヘキシルのようなＣ３〜Ｃ６−シクロアルキル基、又は任意にそのフェニル環で置換されたベンジルのようなフェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基である；又は
ＲＡは、メチル、エチル又はｎ−若しくはイソプロピルのようなＣ１〜Ｃ６−アルキル基、シクロプロピル、シクロペンチル又はシクロヘキシルのようなＣ３〜Ｃ６−シクロアルキル基、又は任意にそのフェニル環で置換されたベンジルのようなフェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基であり、ＲＢ及びＲｃはそれらが結合する窒素と一緒になって、Ｎ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子をさらに含有してもよい環原子が５〜７個の単環式複素環（ピペリジン、ピペラジン若しくはモルホリン環のような）を形成する；又は
ＲＡ、ＲＢ及びＲｃはそれらが結合する窒素と一緒になって、７若しくは８員の架橋複素環を形成する；
【００４４】
（ｉｖ）−ＮＲＡＣ（＝ＮＲＢ）ＮＲＣＲＤであって、式中
ＲＡ、ＲＢ、Ｒｃ及びＲＤは独立して水素又はメチルのようなＣ１〜Ｃ６−アルキルである；又はＲＡ、ＲＢ、Ｒｃ及びＲＤのいずれか２つは独立して水素又はＣ１〜Ｃ６−アルキルであり、他の２つは一緒になってＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−又は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−のようなＣ１〜Ｃ６アルキレン基を表す；又は
（ｖ）−Ｃ（＝ＮＲＡ）ＮＲＢＲＣであって、式中
ＲＡ、ＲＢ及びＲｃは独立して水素又はメチルのようなＣ１〜Ｃ６−アルキルである；又はＲＡ、ＲＢ及びＲｃのいずれか１つは水素又はメチルのようなＣ１〜Ｃ６−アルキルであり、他の２つは一緒になってＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−又は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−のようなＣ１〜Ｃ６アルキレン基を表す；
【００４５】
（ｖｉ）−ＮＲＡＣ（＝ＮＲｃ）ＲＢであって、式中
ＲＡ、ＲＢ及びＲｃは独立して水素又はメチルのようなＣ１〜Ｃ６−アルキルである；又はＲＡ、ＲＢ及びＲｃのいずれか１つは水素又はメチルのようなＣ１〜Ｃ６−アルキルであり、他の２つは一緒になってＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−又は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−のようなＣ１〜Ｃ６アルキレン基を表す。
【００４６】
より複雑なＲ６置換基は、−ＣＯ２Ｒ１１、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３又は−ＣＯＲ１４によって表わされる置換基を包含し、ここでＲ１１、Ｒ１３及びＲ１４は式−［Ａｌｋ１］ｐ−［Ｑ］ｔ−［Ａｌｋ２］ｑ−Ｚを有し、式中−［Ａｌｋ１］ｐ−［Ｑ］ｔ［Ａｌｋ２］ｑ−は構造（ＩＶ）及び（Ｖ）より選択され、ここでＶ１及びＶ２は各々独立して０、１、２、３又は４であり、Ｘは３〜９員で二価の単環式又は二環式の炭素環式又は複素環式基、例えば１，４−シクロヘキシレン、１，３シクロペンチレン、１，４フェニレン、又は２，４ピリジニレンであり、Ｚは構造（ＶＩ）〜（ＸＶＩ）より選択され、ここでＲＡ、ＲＢ、Ｒｃ、及びＲＤは式（Ｉ）に関連して定義された通りであり、Ｖ１、Ｖ２、及びＶ３は各々独立して０、１、２、３又は４である。
【００４７】
【化２】
2013522182.tif 000004
（ＩＶ）              （Ｖ）
【００４８】
【化３】
2013522182.tif 000005
（ＶＩ）        （ＶＩＩ）      （ＶＩＭ）
【００４９】
【化４】
2013522182.tif 000006
（ＩＸ）            （Ｘ）          （ＸＩ）
【００５０】
【化５】
2013522182.tif 000007
（ＸＩＩ）        （ＸＩＩＩ）        （ＸＩＶ）
アミン及びピリジン窒素原子は、基（ＶＩ）〜（ＸＩＶ）中に存在する場合、任意に置換されたＣ１〜Ｃ６−アルキル又はベンジル基で四級化されてもよい。
【００５１】
本発明の化合物の１つの種類において、Ｒ６は式−ＣＯ２Ｒ１１を有し、式中Ｒ１１は式−Ａｌｋ２−Ｚの基を表し、式中Ａｌｋ２及びＺは上記の定義による。例えばこの種類の化合物において、Ａｌｋ２は−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−又は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−であり、Ｚは−Ｎ（ＲＡ）（ＲＢ）又は−Ｎ＋（ＲＡ）（ＲＢ）（ＲＣ）であり、ここでＲＡ、ＲＢ及びＲｃは独立してメチル、エチル又はｎ−若しくはイソプロピルのようなＣ１〜Ｃ６−アルキル基、シクロプロピル、シクロペンチル又はシクロヘキシルのようなＣ３〜Ｃ６−シクロアルキル基、又は任意にそのフェニル環で置換されたベンジルのようなフェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基である。したがって、Ｒ６は−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２又は−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ＋（ＣＨ３）３であってもよい。
【００５２】
−Ｘ１−Ｘ２−は−ＣＲ１５＝Ｎ−又は−ＮＲ１９−ＣＯ−であって、式中Ｒ１５及びＲ１９は式（Ｉ）に関連する上記の定義による。したがって、
Ｒ１９は、例えば水素、メチル、エチル、ｎ−又はイソ−プロピル、２−、３−又は４−ピリジル、２−又は３−チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ベンジル、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、又はトリフルオロメチルであってもよく；
【００５３】
Ｒ１５は、例えばベンジル；ニトリル（−ＣＮ）；アミノメチル；２−アミノエチル；ＮＨＲＥ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（式中ＲＥはメチル又はエチルであり、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは−ＣＨ２−又は−ＣＨ２ＣＨ２−である）；ＮＲＥＲＦ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（式中ＲＥ及びＲＦは独立してメチル又はエチルであり、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは−ＣＨ２−又は−ＣＨ２ＣＨ２−である）；−ＣＯＯＨ；又は−ＣＯＲＥ、−ＳＯ２ＲＥ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＲＥ、−ＳＯ２ＮＨＲＥ、−ＣＯＮＲＥＲＦ、又は−ＳＯ２ＮＲＥＲＦ（式中ＲＥ及びＲＦは独立してメチル又はエチルであるか、又はＲＥ及びＲＦは同じ窒素原子に結合する場合に環状アミノを形成する）であってもよい。
【００５４】
具体的な基Ｒ１〜Ｒ６の例としては、本明細書の実施例の化合物中に存在する基が挙げられる。
【発明の効果】
【００５５】
本発明化合物の治療上の有用性は、ヒト好中球エラスターゼの作用が少なくとも部分的に介在することが知られているいかなる疾患にも関連する。例えば、本発明の化合物は、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、嚢胞性線維症（ＣＦ）、急性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、肺気腫、肺炎、及び肺線維症の治療に有益である。
【００５６】
本発明は、活性成分として本発明の化合物を含む医薬製剤にも関する。肺の炎症性疾患の予防及び治療のために、他の化合物を本発明の化合物と組み合わせてもよい。したがって、本発明は、治療上有効な量の本発明の化合物と１つ以上のその他の治療薬とを含む、肺の炎症性疾患を予防及び治療するための医薬組成物にも関する。
【００５７】
本発明の化合物との併用療法に適した治療薬には、（１）コルチコステロイド、例えば、フルチカゾン又はブデソニド、（２）β２−アドレナリン受容体作用薬、例えば、サルメテロール又はフォルメテロール、（３）ロイコトリエン調節薬、例えば、モンテルカスト又はプランルカスト、（４）抗コリン作用剤、例えば臭化チオトロピウムのような選択的ムスカリン−３（Ｍ３）受容体拮抗薬、（５）ホスホジエステラーゼ−ＩＶ（ＰＤＥ−ＩＶ）阻害薬、例えば、ロフルミラスト又はシロミラスト、（６）鎮咳薬、例えば、コデイン又はデキストラモルファン、及び（７）非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、例えば、イブプロフェン又はケトプロフェンが包含される。
【００５８】
第１及び第２の活性成分の重量比は、変動してもよく、各成分の有効用量に依存する。一般には、それぞれの有効用量を使用する。
【００５９】
本発明化合物の予防又は治療上の投与量の大きさは、当然、治療すべき症状の重症度の性質、並びに個々の化合物及びその投与経路で異なり、一般的に薬学分野で必要とされる臨床試験によって決定されるであろう。また、個々の患者の年齢、体重及び応答によっても異なる。一般に、１日あたり投与量の範囲は、１回又は分割投与で、哺乳類の体重１ｋｇにつき約０．００１ｍｇ〜約１００ｍｇ、好ましくは０．０１ｍｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、最も好ましくは０．１〜１０ｍｇ／ｋｇの範囲内にある。一方、場合によっては、これらの限界を超えた投与量を用いることが必要な場合もある。
【００６０】
本発明の別の態様は、本発明の化合物と薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物を提供する。用語「組成物」は、医薬組成物の場合、活性成分と担体を構成する不活性成分（薬学的に許容可能な賦形剤）とを含む製品、並びに、いずれかの２つ以上の成分の組合せ、複合若しくは凝集から、又は１つ以上の成分の解離から、又は１つ以上の成分のその他の種類の反応若しくは相互作用から、直接的又は間接的に生じるいかなる製品も包含することを意図する。したがって、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物と、さらなる活性成分と、薬学的に許容可能な賦形剤とを混合することによって作製されるいかなる組成物も包含する。
【００６１】
本発明の医薬組成物は、活性成分としての本発明の化合物又は薬学的に許容可能なその塩を含み、さらには薬学的に許容可能な担体及び任意にその他の治療用成分を含有してもよい。用語「薬学的に許容可能な塩」は、無機の塩基又は酸及び有機の塩基又は酸を包含する薬学的に許容可能な無毒性の塩基又は酸から調製される塩を指す。
【００６２】
哺乳類、特にヒトに対して有効な投与量の本発明の化合物を提供するために、いかなる適切な投与経路も用いてもよい。治療上の使用では、活性化合物をいずれかの都合のよい、適切な又は有効な経路で投与してもよい。適切な投与経路は、当業者に既知であり、経口、静脈内、直腸、非経口、局所、眼内、鼻内、口腔内及び肺（吸入による）を包含する。
【００６３】
吸入での投与に適した組成物は、既知であり、このような組成物での使用が知られている担体及び／又は希釈剤を包含してもよい。当該組成物は、０．０１〜９９重量％の活性化合物を含有してもよい。好ましくは、単位用量は、１μｇ〜１０ｍｇの量の活性化合物を含む。
【００６４】
最も適切な投与量レベルは、当業者に既知であるいずれの好適な方法によって決定されてもよい。しかし、特定の患者に対する具体的な量は、使用する具体的な化合物の活性、患者の年齢、体重、食事、全身健康状態及び性別、投与時間、投与経路、排泄速度、他の薬剤の使用、治療中の疾患の重症度を包含する種々の要因によって決まることは理解されるであろう。
【００６５】
吸入で送達する場合、活性化合物は、好ましくはミクロ粒子の形態である。ミクロ粒子は、噴霧乾燥、凍結乾燥及び微粉化を包含する種々の技術で調製できる。
【００６６】
例を挙げれば、本発明の組成物は、ネブライザーから送達するための懸濁液として、又は、例えば加圧定量投与吸入器（ＰＭＤＩ）で使用するための液体噴射剤中のエアロゾルとして調製されてもよい。ＰＭＤＩでの使用に適した噴射剤は、当業者に既知であり、ＣＦＣ−１２、ＨＦＡ−１３４ａ、ＨＦＡ−２２７、ＨＣＦＣ−２２（ＣＣｌ２Ｆ２）及びＨＦＡ−１５２（ＣＨ４Ｆ２及びイソブタン）を包含する。
【００６７】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の組成物は、乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）を使用する送達のための乾燥粉末形態である。多くの種類のＤＰＩが知られている。
【００６８】
投与による送達のためのミクロ粒子は、送達及び放出を助ける賦形剤と共に製剤化されてもよい。例えば、乾燥粉末製剤で、ミクロ粒子は、ＤＰＩから肺への流れを助ける大きな担体粒子と共に製剤化されてもよい。好適な担体粒子は既知であり、乳糖粒子が挙げられる。該粒子は９０μｍを超える空気力学的質量中位径を有してもよい。
【００６９】
エアロゾルをベースにした製剤の場合、好ましい組成は次の通りである。
本発明の化合物  ２４ｍｇ／缶
レシチン、ＮＦ  液状濃縮物  １．２ｍｇ／缶
トリクロロフルオロメタン、ＮＦ  ４．０２５ｇ／缶
ジクロロジフルオロメタン、ＮＦ  １２．１５ｇ／缶。
【００７０】
本発明の化合物は、本発明化合物が有用である疾患又は症状の治療／予防／抑制又は改善で使用されるその他の薬剤と組み合わせて使用されてもよい。このようなその他の薬剤は、そのために通常的に使用される経路及び量で本発明の化合物と同時存在的に又は逐次的に投与されてもよい。本発明の化合物が１つ以上のその他の薬剤と同時存在的に使用される場合には、本発明の化合物に加えて、このようなその他の薬剤を含有する医薬組成物が好ましい。したがって、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物に加えて１つ以上のその他の活性成分も含有する組成物を包含する。
【００７１】
本発明の薬剤は、吸入形態で投与されてもよい。エアロゾルの発生は、例えば加圧式噴霧器又は超音波噴霧器を用いて行うことができ、噴射剤式定量エアロゾルの使用、又は例えば吸入カプセル若しくはその他の「乾燥粉末」送達システムから微細化された活性化合物を噴射剤なしで投与するのが好ましい。
【００７２】
活性化合物は、用いられる吸入システムに応じて記載通りに投与される。活性化合物に加えて、投与形態は、例えば噴射剤（定量エアロゾルの場合、例えばフリゲン（Ｆｒｉｇｅｎ））、界面活性物質、乳化剤、安定化剤、保存剤、香料、充填剤（例えば粉末吸入の場合、ラクトース）のような賦形剤、又は適当な場合には他の活性化合物をさらに含有してもよい。
【００７３】
吸入の目的で、患者に適した吸入技術を用いて、最適粒径のエアロゾルを発生及び投与できる多数のシステムを利用できる。定量エアロゾル用のアダプター（スペーサー、エクスパンダー）及び洋梨形の容器（例えば、Ｎｅｂｕｌａｔｏｒ（登録商標）、Ｖｏｌｕｍａｔｉｃ（登録商標））並びに噴射スプレーを噴出する自動器具（Ａｕｔｏｈａｌｅｒ（登録商標））の使用に加えて、特に粉末吸入の場合には、多数の技術的な解決方法が利用可能である（例えば、Ｄｉｓｋｈａｌｅｒ（登録商標）、Ｒｏｔａｄｉｓｋ（登録商標）、Ｔｕｒｂｏｈａｌｅｒ（登録商標）又はＥＰ−Ａ−０５０５３２１に記載の吸入器）。
【発明を実施するための形態】
【００７４】
合成方法
Ｘ１−Ｘ２が−ＣＲ１５＝Ｎ−である本発明の例は、スキーム１〜４にしたがって調製できる。Ｘ１−Ｘ２が−ＮＲ１９−ＣＯ−である本発明の化合物は、スキーム５〜１０にしたがって調製できる。基Ｒ１１、基Ｒ１３及び基Ｒ１４は、式−［Ｙ］ｍ−［Ａｌｋ１］ｐ−［Ｑ］ｔ−［Ａｌｋ２］ｑ−Ｚの基又は後にそのように変換できる基である。Ｘ１−Ｘ２が−ＣＲ１５＝Ｎ−又は−ＮＲ１９−ＣＯ−である化合物の場合、前記基は、限定するものではないが例えばスキーム１１にしたがって組み込まれてもよい。
【００７５】
スキーム１において、３−アミノ−１，２，４−トリアゾール、４−シアノベンズアルデヒドのようなアルデヒド及びβ電子求引性基Ｅ（例えば、エステル、アミド又はケトン）を有するケトンは反応して中間体（１）を生成し、前記中間体は続いて銅触媒下で３−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸のような好適なアリールボロン酸でアリール化されてタイプ（２）の例を与えることができる。前記反応は、塩基（例えば、ピリジン又はトリエチルアミン）の存在下で、ジクロロメタンのような溶媒の存在下又は不在下のいずれかで実施できる。反応はすべて、使用する試薬と共存可能な種々の溶媒中で実施され、種々の好適な温度（一般的には使用する溶媒に応じて０〜８０℃）にて実施されてもよい。
【００７６】
【化６】
2013522182.tif 000008
Ｅｔ３Ｎ／ＤＣＭ又はピリジン
スキーム１                                  
【００７７】
ラセミ混合物（１）又は（２）の鏡像異性体を、キラルＨＰＬＣによって分離することができた。別の方法として、限定するものではないが、例えば対応するエステルの開裂によって、カルボン酸を構造（１）又は（２）に組み込むことができる場合、キラル塩基を用いた結晶化によって分離を実施できた（スキーム２及び３）。
【００７８】
【化７】
2013522182.tif 000009
エステル        ｉ）キラル塩基を用いた結晶化
開裂            ｉｉ）ＨＣｌ
Ｒ ’＝Ｈ又はＡｒ
Ｒ ’’＝例えばアリル又はベンジル                        単一の鏡像異性体
スキーム２
【００７９】
【化８】
2013522182.tif 000010
エステル        ｉ）キラル塩基を用いた結晶化
開裂            ｉｉ）ＨＣｌ
Ｒ ’＝Ｈ又はＡｒ
Ｒ ’’＝アルキル又はアリール                  単一の鏡像異性体
スキーム３
【００８０】
スキーム１の３成分反応は、所望の立体異性体を排他的に又はその鏡像異性体よりも過剰に与えるキラルルイス酸を用いる立体特異的な方法でも実施できる（スキーム４）（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２００５，１２７，１６３８６−１６３８７）。
【００８１】
【化９】
2013522182.tif 000011
ルイス酸
キラル配位子
スキーム４
【００８２】
本発明のその他の実施例（６）は、スキーム５にしたがって調製できる。Ｏ−メチル尿素、アルデヒド、及びβ電子求引性基（例えば、エステル、アミド又はケトン）を有するケトンは、炭酸水素ナトリウムのような塩基の存在下で反応して中間体（３）を生成する。クロロギ酸４−ニトロフェニル又はクロロギ酸ペンタフルオロフェニルのような活性化されたクロロギ酸エステルとの反応は、（４）を生成する。その後、置換ヒドラジンを用いた閉環により、（５）を生成できる。（５）のアリール化は、３−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸のようなアリールボロン酸を用いて、銅触媒下、及び塩基（例えばピリジン又はトリエチルアミン）の存在下で実施できる。前記反応は溶媒ありでもなしでも実施できる。基Ｒ ’は好適な条件下で取り除かれ、Ｒ ’＝Ｈの場合、窒素原子は標準的な化学反応を用いてアルキル化又はアクリル化されてもよい。反応はすべて、使用する試薬と共存可能な種々の溶媒中で実施され、種々の好適な温度（一般的には使用する溶媒に応じて０〜８０℃）にて実施されてもよい。
【００８３】
【化１０】
2013522182.tif 000012
ピリジン、ＤＣＭ
スキーム５                          Ｅｔ３Ｎ／ＤＣＭ又はピリジン
【００８４】
ラセミ混合物（３）、（５）又は（６）の鏡像異性体は、キラルＨＰＬＣによって分離されてもよい。スキーム６〜９は、カルボン酸基をキラル中間体に組み込むことでキラル塩の結晶化による分離がいかにして可能になるかを示す。
【００８５】
【化１１】
2013522182.tif 000013
エステル        ｉ）キラル塩基を用いた結晶化
開裂            ｉｉ）ＨＣｌ
Ｒ ’＝例えばアリル又はベンジル                  単一の鏡像異性体
スキーム６
エステル        ｉ）キラル塩基を用いた結晶化
開裂            ｉｉ）ＨＣｌ
Ｒ ’＝Ｈ又はＡｒ
Ｒ ’’＝例えばアリル又はベンジル                  単一の鏡像異性体  
スキーム７
【００８６】
【化１２】
2013522182.tif 000014
エステル        ｉ）キラル塩基を用いた結晶化
開裂            ｉｉ）ＨＣｌ
Ｒ ’＝アルキル又はアリール                    単一の鏡像異性体
スキーム８
【００８７】
【化１３】
2013522182.tif 000015
エステル        ｉ）キラル塩基を用いた結晶化
開裂            ｉｉ）ＨＣｌ
Ｒ ’＝Ｈ又はＡｒ
Ｒ ’’＝アルキル又はアリール                      単一の鏡像異性体
スキーム９
【００８８】
スキーム５の３成分反応は、より活性な鏡像異性体を排他的に又は鏡像異性体過剰に与える立体特異的な方法でも実施できる（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２００５，１２７，１６３８６−１６３８７）。
【００８９】
【化１４】
2013522182.tif 000016
ルイス酸
キラル配位子
スキーム１０
【００９０】
スキーム１、３、４、５、８、９及び１０において、基Ｅは種々の段階で標準的な化学的方法を用いて修飾されてもよい。スキーム１１は、基Ｅがエステルである場合に、当業者が利用可能な化学反応を用いてこの官能基がいかに変換される可能性があるかを示す。
【００９１】
【化１５】
2013522182.tif 000017
エステル化
例：ＨＯ−［Ａｌｋ１］ｐ−［Ｑ］ｔ−［Ａｌｋ２］ｑ−Ｚ
ＤＩＰＥＡ、ＨＡＴＵ、ＤＭＦ
【００９２】
【化１６】
2013522182.tif 000018
エステル  例：アリル又はベンジル
開裂
【００９３】
【化１７】
2013522182.tif 000019
アミド化
例：Ｈ２Ｎ−［Ａｌｋ１］ｐ−［Ｑ］ｔ−［Ａｌｋ２］ｑ−Ｚ
ＤＩＰＥＡ、ＨＡＴＵ、ＤＭＦ
スキーム１１
【実施例】
【００９４】
全般的な実験の詳細
特記のない限り、反応は不活性雰囲気下で実施されなかった。分離がＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｓｉカートリッジを用いて実施された場合、自動化クロマトグラフィーシステム（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）ｃｏｍｐａｎｉｏｎ）  を平均粒径３５〜７０μｍ（２３０〜２４０メッシュ）のプレパックドポリプロピレン（ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商業））カラムと共に使用した。「Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＰＥ−ＡＸカートリッジ」は、化学結合した第四級アンモニウム官能基を有するシリカベースの吸着剤を含有するプレパックドポリプロピレンカラムを指す。溶媒及び市販試薬は、すべて、受領したものをそのまま使用した。
【００９５】
分取ＨＰＬＣの条件
ＨＰＬＣシステム１
Ｃ１８−逆相エンドキャップカラム（２５０×２１．２ｍｍのＧｅｍｉｎｉカラム、粒径５μｍ）、Ａ：水；Ｂ：アセトニトリル（０．１％ギ酸添加）のグラジエントを用い、典型的に１８ｍｌ／分の流量及びＢが１％／分で増加するグラジエントで溶出。２５４ｎｍでＵＶ検出。
【００９６】
ＬＣ−ＭＳ分析条件
ＬＣ−ＭＳ方法１
Ｃ１８−逆相カラム（３０×４．６ｍｍのＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ、粒径３μｍ）を備えたＷａｔｅｒｓ  Ｐｌａｔｆｏｒｍ  ＬＣ、Ａ：水＋０．１％ギ酸；Ｂ：メタノール＋０．１％ギ酸で溶出。グラジエント：
2013522182.tif 000020
検出−ＭＳ、ＥＬＳ、ＵＶ
ＭＳイオン化法−エレクトロスプレー（陽及び陰イオン）。
【００９７】
ＬＣ−ＭＳ方法２
Ｃ１８−逆相カラム（１００×２．１ｍｍのＡｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ、粒径１．７μｍ）を備えたＷａｔｅｒｓ  Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ２０００を４０℃に保ち、Ａ：水＋０．１％ギ酸；Ｂ：アセトニトリル＋０．１％ギ酸で溶出。グラジエント：
2013522182.tif 000021
検出−ＭＳ、ＵＶ  ＰＤＡ  
ＭＳイオン化法−エレクトロスプレー（陽／陰イオン）。
【００９８】
実験の節で使用される略語：
ＤＣＭ  ジクロロメタン  
ＤＩＰＥＡ  ジ−イソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＨＡＴＵ  Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＰＬＣ  高速液体クロマトグラフィー
ＩＰＡ  イソプロピルアルコール  
ＲＴ  室温
Ｒｔ  保持時間
【００９９】
中間体１
【０１００】
【化１８】
2013522182.tif 000022
【０１０１】
７−（４−シアノフェニル）−５−メチル−４，７−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸アリルエステル
【０１０２】
３−アミノ−１，２，４−トリアゾール（１．２８ｍｇ、１５．２４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２．２ｍｌ、１５．２５ｍｍｏｌ）をＩＰＡ（３０ｍｌ）中９０℃にて、固体の大部分が溶解するまで加熱した。４−シアノベンズアルデヒド（２．０ｇ、１５．２７ｍｍｏｌ）及びアセト酢酸アリル（２．１７ｇ、１５．２８ｍｍｏｌ）を添加し、反応を９０℃にて一晩加熱した。揮発性物質を蒸発させ、残留物を酢酸エチルと水との間に分配させた。固体物質を濾別し、酢酸エチル層を分離し、塩水で洗浄、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して減量した。析出した固体を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、先に得た固体と合わせた。淡黄色の生成物を４０℃で減圧乾燥した。
収量：１．４２ｇ（２９％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝２．８８分、ｍ／ｚ＝３２２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１０３】
中間体２
【０１０４】
【化１９】
2013522182.tif 000023
【０１０５】
７−（４−シアノフェニル）−５−メチル−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−４，７−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸アリルエステル
【０１０６】
中間体１（１．４２ｇ、４．４２ｍｍｏｌ）、３−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（１．６８ｇ、８．８５ｍｍｏｌ）、酢酸銅（ＩＩ）（１．０８ｇ、８．８５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．２３ｍｌ、８．８５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１５ｍｌ）に溶解し、当該反応を大気中で７日間攪拌した。さらなる量のボロン酸、トリエチルアミン及び酢酸銅（ＩＩ）を添加し、さらに７日間の後、当該混合物をＤＣＭ及び１Ｍ  ＨＣｌ（ａｑ）で希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）にて濾過した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して、蒸発させた。粗生成物の茶色い油をメタノールに溶解し、メタノールでコンディショニングしたＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＰＥ−ＡＸカートリッジを通して溶出した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｓｉカートリッジ（１２０ｇ）にて５〜１００％酢酸エチル／ペンタンで溶出した。生成物は黄色の泡状物として得られた。
収量：２７６ｍｇ（１３％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝３．９０分、ｍ／ｚ＝４６６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１０７】
中間体３
【０１０８】
【化２０】
2013522182.tif 000024
【０１０９】
７−（４−シアノフェニル）−５−メチル−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−４，７−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸
【０１１０】
中間体２（２７６ｍｇ、０．５９４ｍｍｏｌ）、モルホリン（２０６ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６８ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍｌ）に溶解し、当該溶液を室温で１時間静置した。前記反応混合物をＤＣＭで希釈し、水を加えた。固体物質を濾別した。
【０１１１】
ＤＣＭを、分離、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、蒸発させた。残留物をアセトニトリルで倍散し、より多くの固体を得た。ＨＰＬＣシステム１を用いることで、母液からさらなる量の生成物を得た。
収量：１８３ｍｇ（７２％）
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝４．２６分、ｍ／ｚ＝４２６［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体４
【０１１２】
【化２１】
2013522182.tif 000025
【０１１３】
４−（４−シアノフェニル）−２−メトキシ−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸アリルエステル
【０１１４】
４−シアノベンズアルデヒド（１３．１ｇ、１００ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２００ｍｌ）に溶解し、重炭酸ナトリウム（３３．４ｇ、４００ｍｍｏｌ）を添加した後、Ｏ−メチルイソ尿素ヘミ硫酸塩（１４．８ｇ、１２０ｍｍｏｌ）及びアセト酢酸アリル（１５．０６ｇ、１１０ｍｍｏｌ）を添加した。前記混合物を窒素下、７０℃で一晩加熱した。室温まで放置冷却した後、混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。得られたオレンジ色の油を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、蒸発させた。粗生成物を、０〜３０％酢酸エチル／ＤＣＭで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにて精製し、純粋な中間体を黄色の泡状物として得た。
収量：１６．８ｇ（５３％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝２．１８分、ｍ／ｚ＝３１２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１１５】
中間体５
【０１１６】
【化２２】
2013522182.tif 000026
【０１１７】
５−（４−シアノフェニル）−２，７−ジメチル−３−オキソ−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸アリルエステル
【０１１８】
中間体４（２．１５ｇ、６．９１ｍｍｏｌ）及びピリジン（４．５ｍｌ）をＤＣＭ（２０ｍｌ）に溶解し、該溶液を氷浴中で冷却した。クロロギ酸４−ニトロフェニル（１．３８ｇ、６．９１ｍｍｏｌ）を添加し、該反応を冷却しながら攪拌した。２時間後にメチルヒドラジン（５５０μｌ、１０．４ｍｍｏｌ）を添加し、１０分後に反応をＤＣＭで希釈し、水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、蒸発させた。微量のピリジンが共沸混合物としてトルエンと共に除去された。生成物を４０〜８０％酢酸エチル／シクロヘキサンで溶出するＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｓｉカラム（１２０ｇ）で精製した。中間体５が黄色の固体として得られた。
収量：１．２２ｇ（５０％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝２．７９分、ｍ／ｚ＝３５２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１１９】
中間体６
【０１２０】
【化２３】
2013522182.tif 000027
【０１２１】
５−（４−シアノフェニル）−２，７−ジメチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチルフェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸アリルエステル
【０１２２】
中間体５（１．０１ｇ、２．８８ｍｍｏｌ）、３−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（１．０９ｇ、５．７４ｍｍｏｌ）、酢酸銅（ＩＩ）（５２５ｍｇ、４．２７ｍｍｏｌ）及びピリジン（４５５ｍｇ、５．７６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１５ｍｌ）中、大気下、室温にて攪拌した。１６時間後、トリエチルアミン（１．１６ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応をさらに３日間攪拌した。続いてピリジン（１０ｍｌ）を添加し、反応を大気中、５０℃にて７日間加熱した。冷却後、ピリジンを蒸発させ、残留物をＤＣＭと１Ｍ  ＨＣＩ（ａｑ）との間で分配した。当該二相混合物を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、有機層を分離、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、蒸発させた。残留物を酢酸エチルとペンタンの１：１混合物で処理し、固体を濾別した。濾液を蒸発させ、粗生成物を２０〜１００％酢酸エチル／ペンタンで溶出するＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｓｉカートリッジ（８０ｇ）で精製した。中間体６がオレンジ色のガムとして得られた。
収量：２７７ｍｇ（１９％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝３．８１分、ｍ／ｚ＝４９６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１２３】
中間体７
【０１２４】
【化２４】
2013522182.tif 000028
【０１２５】
５−（４−シアノフェニル）−２，７−ジメチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチルフェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸
【０１２６】
中間体３についての記載と類似の方法を用いて、中間体７を中間体６から調製した。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝３．２０分、ｍ／ｚ＝４５６［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例１】
【０１２７】
【化２５】
2013522182.tif 000029
【０１２８】
７−（４−シアノフェニル）−５−メチル−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−４，７−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸２−ジメチルアミノエチルエステル
【０１２９】
中間体３（５０ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタノールアミン（２０９ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（５３ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍｌ）に溶解し、当該溶液を室温で一晩静置した。溶媒を蒸発させ、生成物を、ＨＰＬＣシステム１を用いて精製した。
収量：１０ｍｇ（１７％）
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝３．４１分、ｍ／ｚ＝４９７．１８［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例２】
【０１３０】
【化２６】
2013522182.tif 000030
【０１３１】
５−（４−シアノフェニル）−２，７−ジメチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチルフェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸２−ジメチルアミノエチルエステル
【０１３２】
実施例１の合成に用いた方法と類似の方法を用いて、実施例２を中間体７から調製した。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝３．４６分、ｍ／ｚ＝５２７．３１［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例３】
【０１３３】
【化２７】
2013522182.tif 000031
【０１３４】
｛２−［５−（４−シアノフェニル）−２，７−ジメチル−３−オキソ−８−（３−トリフルオロメチルフェニル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−６−カルボニルオキシ］エチル｝トリメチルアンモニウムブロミド
【０１３５】
実施例２（２６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）をブロモメタンの３０％アセトニトリル溶液（４ｍｌ）に溶解した。反応を室温で一晩静置した。揮発性物質を蒸発させた。残留物を水に溶解し、凍結乾燥して、実施例３を白色固体として得た。
収量：３１ｍｇ（１００％）
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝３．４５分、ｍ／ｚ＝５４１．３１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１３６】
生物学的アッセイ
実施例の化合物をＨＮＥ阻害活性について試験した。
【０１３７】
蛍光性ペプチド基質
アッセイは、９６ウェルプレート中、１００μｌのアッセイ総容積で実施した。酵素（ヒト白血球エラスターゼ、シグマ（Ｓｉｇｍａ）Ｅ８１４０）の最終濃度は０．０００３６単位／ウェルであった。ペプチド基質（ＭｅＯ−Ｓｕｃ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−ＶａｌＡＭＣ、カルビオケム（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ）＃３２４７４５）は、１００μＭの最終濃度で使用した。ＤＭＳＯの最終濃度はアッセイ緩衝液（０．０５Ｍ  トリスＨＣｌ、ｐＨ７．５、０．１Ｍ  ＮａＣｌ、０．１Ｍ  ＣａＣｌ２、０．０００５％ｂｒｉｊ−３５）中、１％であった。酵素を添加することによって酵素反応を開始した。酵素反応は室温で実施し、３０分後に５０μｌの大豆トリプシン阻害剤（シグマ（Ｓｉｇｍａ）Ｔ−９００３）を５０μｇ／ウェルの最終濃度で添加することによって停止した。
３８０ｎｍの励起フィルター及び４６０ｎｍの発光フィルターを使用したＦＬＥＸステーション（モレキュラーデバイス（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ））で蛍光を読み取った。１０００ｎＭ〜０．０５１ｎＭの範囲の１０の濃度からなる濃度系列から、化合物の効力を測定した。結果は、それぞれ二重測定で実施した２つの独立した実験の平均値である。
【０１３８】
化合物は、１〜２００ｎＭの範囲で活性を有した。
【国際調査報告】
2013522182.tif 000038
2013522182.tif 000039