(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）の化合物もしくはその結晶形またはそれらの溶媒和物、薬学的に有効な量の式（Ｉ）の化合物もしくはその結晶形またはそれらの溶媒和物と少なくとも１つの薬学的に許容され得るキャリアまたは希釈剤とを含む固体の薬学的組成物、ならびにＡｕｒｏｒａキナーゼが介在する疾患、障害または状態に罹患しているかまたはなりやすい患者を処置するための式（Ｉ）の化合物もしくはその結晶形またはそれらの溶媒和物の使用、およびそれに関する方法に関する。2013520424.tif 000020
2013520424.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物：
【化６】
2013520424.tif 000015
の結晶形であって、該結晶形が４型である、結晶形。
【請求項２】
１３．２７°、２２．９６°および２５．８９°という２θ角度の少なくとも１つの粉末Ｘ線回折ピークを特徴とする、請求項１に記載の結晶形。
【請求項３】
以下の特徴（ＩＩＩ−ｉ）〜（ＩＩＩ−ｉｉ）：
（ＩＩＩ−ｉ）表３に示される粉末Ｘ線回折ピークのうちの少なくとも１つ；および
（ＩＩＩ−ｉｉ）図７と実質的に類似の粉末Ｘ線回折パターン
のうちの少なくとも１つを特徴とする、請求項１に記載の結晶形。
【請求項４】
式（Ｉ）の化合物：
【化７】
2013520424.tif 000016
の結晶形であって、該結晶形が６型である、結晶形。
【請求項５】
１１．６２°、１６．０１°、１７．４７°、２１．２３°、２３．４３°および２９．３８°という２θ角度の少なくとも１つの粉末Ｘ線回折ピークを特徴とする、請求項４に記載の結晶形。
【請求項６】
１６．０１°、１７．４７°、２１．２３°および２３．４３°という２θ角度の少なくとも１つの粉末Ｘ線回折ピークを特徴とする、請求項４に記載の結晶形。
【請求項７】
以下の特徴（ＩＶ−ｉ）〜（ＩＶ−ｖ）：
（ＩＶ−ｉ）表４に示される粉末Ｘ線回折ピークのうちの少なくとも１つ；
（ＩＶ−ｉｉ）図８と実質的に類似の粉末Ｘ線回折パターン；
（ＩＶ−ｉｉｉ）図９と実質的に類似の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）プロファイル；
（ＩＶ−ｖｉ）図１０と実質的に類似の熱重量分析（ＴＧＡ）；および
（ＩＶ−ｉｖ）図１１と実質的に類似の重量測定による蒸気収着（ＧＶＳ）プロファイル
のうちの少なくとも１つを特徴とする、請求項４に記載の結晶形。
【請求項８】
式（Ｉ）の化合物：
【化８】
2013520424.tif 000017
の結晶形であって、該結晶形が１１型である、結晶形。
【請求項９】
１３．０３°、１５．７２°、２５．６６°、２６．２１°および２７．０８°という２θ角度の少なくとも１つの粉末Ｘ線回折ピークを特徴とする、請求項８に記載の結晶形。
【請求項１０】
１３．０３°、２６．２１°および２７．０８°という２θ角度の少なくとも１つの粉末Ｘ線回折ピークを特徴とする、請求項８に記載の結晶形。
【請求項１１】
以下の特徴（Ｖ−ｉ）〜（Ｖ−ｉｉｉ）：
（Ｖ−ｉ）表５に示される粉末Ｘ線回折ピークのうちの少なくとも１つ；
（Ｖ−ｉｉ）図１２と実質的に類似の粉末Ｘ線回折パターン；および
（Ｖ−ｉｉｉ）図１３と実質的に類似の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）プロファイル
のうちの少なくとも１つを特徴とする、請求項８に記載の結晶形。
【請求項１２】
式（Ｉ）の化合物：
【化９】
2013520424.tif 000018
の結晶形であって、該結晶形が１２型である、結晶形。
【請求項１３】
１２．７２°、１３．４６°、２１．２６°、２１．８９°、２５．５７°および２９．５０°という２θ角度の少なくとも１つの粉末Ｘ線回折ピークを特徴とする、請求項１２に記載の結晶形。
【請求項１４】
１２．７２°、２１．２６°、２１．８９°および２５．５７°という２θ角度の少なくとも１つの粉末Ｘ線回折ピークを特徴とする、請求項１２に記載の結晶形。
【請求項１５】
以下の特徴（ＶＩ−ｉ）〜（ＶＩ−ｉｖ）：
（ＶＩ−ｉ）表６に示される粉末Ｘ線回折ピークのうちの少なくとも１つ；
（ＶＩ−ｉｉ）図１４と実質的に類似の粉末Ｘ線回折パターン；
（ＶＩ−ｉｉｉ）図１５と実質的に類似の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）プロファイル；および
（ＶＩ−ｉｖ）図１６と実質的に類似の熱重量分析（ＴＧＡ）
のうちの少なくとも１つを特徴とする、請求項１２に記載の結晶形。
【請求項１６】
式（Ｉ）の化合物：
【化１０】
2013520424.tif 000019
の結晶形であって、該結晶形が２４型である、結晶形。
【請求項１７】
１０．９３°、１５．６７°、１９．７６°、２２．０５°、２２．９０°、２３．３８°、２３．８４°および２６．９１°という２θ角度の少なくとも１つの粉末Ｘ線回折ピークを特徴とする、請求項１６に記載の結晶形。
【請求項１８】
１０．９３°、１５．６７°、２２．９０°、２３．８４°および２６．９１°という２θ角度の少なくとも１つの粉末Ｘ線回折ピークを特徴とする、請求項１６に記載の結晶形。
【請求項１９】
以下の特徴（ＶＩＩ−ｉ）〜（ＶＩＩ−ｉｖ）：
（ＶＩＩ−ｉ）表７に示される粉末Ｘ線回折ピークのうちの少なくとも１つ；
（ＶＩＩ−ｉｉ）図１７と実質的に類似の粉末Ｘ線回折パターン；
（ＶＩＩ−ｉｉｉ）図１８と実質的に類似の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）プロファイル；および
（ＶＩＩ−ｉｖ）図１９と実質的に類似の熱重量分析（ＴＧＡ）プロファイル
のうちの少なくとも１つを特徴とする、請求項１６に記載の結晶形。
【請求項２０】
請求項１〜１９に記載の結晶形のうちの少なくとも１つと、少なくとも１つの薬学的に許容され得るキャリアまたは希釈剤とを含む、固体の薬学的組成物。
【請求項２１】
癌の処置を必要とする患者において該癌を処置する際に使用するための、請求項１〜１９のいずれかに記載の結晶形。
【請求項２２】
前記癌が、ＮＨＬ、ＡＭＬ、ＭＤＳ、直腸結腸癌、卵巣癌、乳癌、胃癌、前立腺癌および膵癌からなる群から選択される、請求項２１に記載の結晶形。
【請求項２３】
活性成分として請求項１〜１９のいずれかに記載の結晶形と、少なくとも１つの薬学的に許容され得るキャリアまたは希釈剤とを含む、癌の処置を必要とする患者において該癌を処置するための固体の薬学的組成物。
【請求項２４】
前記癌が、ＮＨＬ、ＡＭＬ、ＭＤＳ、直腸結腸癌、卵巣癌、乳癌、胃癌、前立腺癌および膵癌からなる群から選択される、請求項２３に記載の固体の薬学的組成物。
【請求項２５】
癌を処置するための薬学的組成物を調製するための、請求項１〜１９に記載の結晶形のうちの少なくとも１つの使用。
【請求項２６】
前記薬学的組成物が、液体の剤形である、請求項２５に記載の使用。
【請求項２７】
前記癌が、ＮＨＬ、ＡＭＬ、ＭＤＳ、直腸結腸癌、卵巣癌、乳癌、胃癌、前立腺癌および膵癌からなる群から選択される、請求項２５に記載の使用。
【請求項２８】
癌の処置を必要とする患者において該癌を処置するための、有効量の請求項１〜１９のいずれかに記載の結晶形の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
優先権主張
本出願は、２０１０年２月１９日に出願された米国仮特許出願第６１／３０６，０４７号（係属中）の利益を主張する。この米国仮特許出願第６１／３０６，０４７号は、その全体が参考として本明細書により援用される。
【０００２】
発明の分野
本発明は、式（Ｉ）のナトリウム４−｛［９−クロロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｄ］［２］ベンゾアゼピン−２−イル］アミノ｝−２−メトキシベンゾエート：
【０００３】
【化１】
2013520424.tif 000003
もしくはその結晶形またはそれらの溶媒和物に関する。
【０００４】
本発明はまた、式（Ｉ）の結晶形を合成するためのプロセスにも関する。本発明はまた、Ａｕｒｏｒａキナーゼインヒビターとしての式（Ｉ）の結晶形の薬学的使用、本発明の結晶形を含む固体の薬学的組成物、およびそのような薬学的組成物を生成する方法にも関する。
【背景技術】
【０００５】
発明の背景
Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｓｏｃｉｅｔｙによると、２００６年にはおよそ５６０，０００人のアメリカ人が癌で死亡しており、２００７年には、世界中で推定１２００万の新規癌症例がもたらされた。医学の進歩によって、癌の生存率は改善されてきたが、新規のより有効な処置法が必要とされ続けている。
【０００６】
癌は、制御されなくなった細胞の増殖を特徴とする。有糸分裂は、細胞周期の１つの段階であり、その段階において、一連の複雑な事象によって、染色体が２つの娘細胞に分離する忠実度が保証される。現行のいくつかの癌治療（タキサンおよびビンカアルカロイドを含む）は、有糸分裂機構を阻害するように作用する。有糸分裂の進行は、主として、タンパク質分解、および有糸分裂キナーゼによって媒介されるリン酸化事象によって制御される。Ａｕｒｏｒａキナーゼファミリーのメンバー（例えば、Ａｕｒｏｒａ  Ａ、Ａｕｒｏｒａ  Ｂ、Ａｕｒｏｒａ  Ｃ）は、中心体の分離、紡錘体の動態、紡錘体集合のチェックポイント、染色体の整列および細胞質分裂の調節によって有糸分裂の進行を制御する（非特許文献１；非特許文献２）。Ａｕｒｏｒａキナーゼの過剰発現および／または増幅は、いくつかの腫瘍タイプ（結腸および乳房の腫瘍を含む）において腫瘍形成に関連している（非特許文献３；非特許文献４；非特許文献５）。さらに、腫瘍細胞においてＡｕｒｏｒａキナーゼを阻害すると、有糸分裂の停止およびアポトーシスがもたらされることから、これらのキナーゼは、癌治療に対する重要な標的であると示唆される（非特許文献６；非特許文献７）。実質的にすべての悪性疾患の進行における有糸分裂の中心的役割を考慮すると、Ａｕｒｏｒａキナーゼのインヒビターは、幅広いヒト腫瘍に適用されると予想される。
【０００７】
特許文献１、特許文献２、特許文献３、特許文献４、特許文献５、特許文献６および特許文献７（これらの全体が本明細書により参考として援用される）には、Ａｕｒｏｒａキナーゼ酵素を阻害する化合物が開示されている。例えば、式（ＩＩ）の化合物４−｛［９−クロロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｄ］［２］ベンゾアゼピン−２−イル］アミノ｝−２−メトキシ安息香酸：
【０００８】
【化２】
2013520424.tif 000004
は、Ａｕｒｏｒａキナーゼの小分子インヒビターである。
【０００９】
これらの出願は、さらに、これらの化合物、これらの化合物を含む薬学的組成物を調製するための方法、ならびにＡｕｒｏｒａキナーゼの過剰発現および／または増幅に関連する疾患、障害または状態（癌などの細胞増殖性障害が挙げられるがこれに限定されない）の予防および治療のための方法を開示している。
【００１０】
ナトリウム４−｛［９−クロロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｄ］［２］ベンゾアゼピン−２−イル］アミノ｝−２−メトキシベンゾエート（Ｉ）は、特許文献５および特許文献６（これらの全体が本明細書中で参考として援用される）に記載されている。これらの参考文献には、ナトリウム４−｛［９−クロロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｄ］［２］ベンゾアゼピン−２−イル］アミノ｝−２−メトキシベンゾエートの結晶形である１型および２型の混合物をもたらす式（Ｉ）の化合物の合成法が記載されている。これらの出願は、４−｛［９−クロロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｄ］［２］ベンゾアゼピン−２−イル］アミノ｝−２−メトキシ安息香酸（ＩＩ）の他の特定の塩または結晶形を開示していない。
【００１１】
薬学的組成物の大規模製造は、化学者および化学工学技術者に対して多くの難題をもたらす。これらの難題の多くは、大量の試薬の取扱いおよび大規模反応の管理に関するものであるが、最終生成物の取扱いは、最終的な活性な生成物自体の性質に関連する特別な難題をもたらす。生成物は、高収率で調製されなければならず、安定でなければならず、かつ容易に単離できなければならないだけでなく、生成物は、最終的に使用される可能性のある医薬品のタイプに適した特性を有さなければならない。医薬品の活性成分の安定性は、製造プロセス（合成、単離、バルク貯蔵、医薬製剤化および長期間にわたる製剤化を含む）の各工程において考慮されなければならない。これらの各工程は、温度および湿度に関する様々な環境条件に影響され得る。
【００１２】
薬学的組成物を調製するために使用される薬学的に活性な物質は、可能な限り純粋であるべきであり、長期間貯蔵に対する安定性は、様々な環境条件下で保証されなければならない。これらの特性は、薬学的組成物において意図されない分解産物が出現するのを防止するために絶対に必要不可欠なものであり、その分解産物は、潜在的に有毒であり得るか、または単純にその組成物の効力を低下させ得る。
【００１３】
医薬化合物の大規模製造にとって一番の関心事は、一貫したプロセシングパラメータおよび薬学的品質を保証するために、活性物質が安定な結晶形態を有するべきであるという点である。不安定な結晶形が使用される場合、結晶形態は、製造中および／または貯蔵中に変化することがあり、その結果、品質管理の問題および製剤のふぞろいがもたらされる。そのような変化は、製造プロセスの再現性に影響を及ぼすことがあり、ゆえに、薬学的組成物の製剤化に課せられる高品質および厳しい要件を満たさない最終的な製剤がもたらされる。この点については、薬学的組成物の物理的安定性および化学的安定性を改善し得る、その固体状態に対する任意の変化が、同じ薬物のより安定性の低い形態のものに比べて著しい利点をもたらすことを広く念頭に置いておくべきである。
【００１４】
化合物が、溶液またはスラリーから結晶化するとき、その化合物は、「多形性」と呼ばれる特性である、異なる空間格子配列（ｓｐａｔｉａｌ  ｌａｔｔｉｃｅ  ａｒｒａｎｇｅｍｅｎｔ）で結晶化することがある。その結晶形の各々は、「多形」である。所与の物質の多形は、同じ化学組成を有するが、それらは、１つ以上の物理的特性（例えば、溶解性および解離、真密度、融点、結晶の形状、圧縮挙動、流動特性、ならびに／または固体状態での安定性）に関して互いに異なることがある。
【００１５】
上に広く記載したように、薬物の多形挙動は、薬学および薬理学において非常に重要であり得る。多形が示す物理的特性の相違は、実際のパラメータ（例えば、貯蔵安定性、圧縮性および密度（製剤化および製品製造において重要である）および溶解速度（バイオアベイラビリティの判定における重要な因子である））に影響する。安定性の相違は、化学反応性の変化（例えば、１つの多形であるときのある剤形が、別の多形であるときよりも迅速に変色するような、異なった酸化）もしくは力学的変化（例えば、錠剤は、貯蔵の際、動力学的に好ましい多形が熱力学的により安定した多形に変わると砕ける）またはその両方（例えば、高湿度では１つの多形の錠剤がより崩壊しやすい）に起因し得る。さらに、結晶の物理的特性が、加工において重要であり得る：例えば、１つの多形が、固体の形態を凝集させて、固体の取扱いをより困難にさせる溶媒和物を形成する可能性がより高いかもしれないし、不純物を含まないように濾過することおよび洗浄することが困難であるかもしれない（すなわち、粒子の形状およびサイズ分布が、他の多形と比べて１つの多形で異なる可能性がある）。
【００１６】
化学的特性および物理的特性が改善された薬物製剤が望まれているが、そのような製剤のために既存分子の新規の薬物の形態（例えば、多形）を調製するための予測可能な手段は存在しない。これらの新規の形態は、製造と組成物使用に共通したある範囲の環境にわたる物理的特性の一貫性を提供し得る。より詳細には、Ａｕｒｏｒａキナーゼ（特にＡｕｒｏｒａ  ＡまたはＢを含む）のインヒビターが必要とされている。そのようなインヒビターは、慢性の炎症性増殖性障害、例えば、乾癬および関節リウマチ；増殖性の眼球障害、例えば、糖尿病性網膜症；良性の増殖性障害、例えば、血管腫；ならびに癌を含む、細胞の生存、増殖および移動が関わる、Ａｕｒｏｒａキナーゼが介在する病理学的状態（疾患）に罹患しているかまたはなりやすい患者の処置における有用性を有するはずであり、ならびに大規模製造および製剤化に適した特性を有するはずである。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１７】
【特許文献１】国際公開第０５／１１１０３９号
【特許文献２】米国特許第７，５７２，７８４号明細書
【特許文献３】米国特許出願公開第２００７／０１８５０８７号明細書
【特許文献４】米国特許出願公開第２００８／００４５５０１号明細書
【特許文献５】国際公開第０８／０６３５２５号
【特許文献６】米国特許出願公開第２００８／０１６７２９２号明細書
【特許文献７】米国特許出願公開第２０１０／０３１０６５１号明細書
【非特許文献】
【００１８】
【非特許文献１】Ｄｕｔｅｒｔｒｅら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２１：６１７５（２００２）
【非特許文献２】Ｂｅｒｄｎｉｋら、Ｃｕｒｒ．Ｂｉｏｌ．，１２：６４０（２００２）
【非特許文献３】Ｗａｒｎｅｒら、Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ．，２：５８９（２００３）
【非特許文献４】Ｂｉｓｃｈｏｆｆら、ＥＭＢＯ，１７：３０６２（１９９８）
【非特許文献５】Ｓｅｎら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，９４：１３２０（２００２）
【非特許文献６】Ｄｉｔｃｈｆｉｅｌｄ，Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．，１６１：２６７（２００３）
【非特許文献７】Ｈａｒｒｉｎｇｔｏｎら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄ．，１（２００４）
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１９】
発明の要旨
本発明は、式（Ｉ）のナトリウム４−｛［９−クロロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｄ］［２］ベンゾアゼピン−２−イル］アミノ｝−２−メトキシベンゾエートもしくはその結晶形またはそれらの溶媒和物に関する。これらの形態は、大規模製造、医薬製剤化および貯蔵に有用な特性を有する。本発明はまた、前記結晶形を含む固体の薬学的組成物、および本明細書中に記載されるような種々の疾患、障害または状態を処置するために前記結晶形を使用するための方法を提供する。
【００２０】
本発明の１つの実施形態は、ナトリウム４−｛［９−クロロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｄ］［２］ベンゾアゼピン−２−イル］アミノ｝−２−メトキシベンゾエート（Ｉ）に関しており、ここで、このナトリウム塩は、単結晶形であり、存在し得る単結晶形が、本明細書中に記載される。
【００２１】
本発明の別の実施形態は、少なくとも１つの薬学的に許容され得るキャリアまたは希釈剤、およびナトリウム４−｛［９−クロロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｄ］［２］ベンゾアゼピン−２−イル］アミノ｝−２−メトキシベンゾエート（Ｉ）を含む固体の薬学的組成物に関しており、ここで、このナトリウム塩は、単結晶形であり、存在し得る単結晶形が、本明細書中に記載される。
【００２２】
本発明の別の実施形態は、ナトリウム４−｛［９−クロロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｄ］［２］ベンゾアゼピン−２−イル］アミノ｝−２−メトキシベンゾエート（Ｉ）の使用に関しており、ここで、このナトリウム塩は、単結晶形であり、薬学的組成物を調製するために、存在し得る単結晶形が本明細書中に記載される。
【００２３】
本発明の他の実施形態は、有効量のナトリウム４−｛［９−クロロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｄ］［２］ベンゾアゼピン−２−イル］アミノ｝−２−メトキシベンゾエート（Ｉ）の結晶形を投与することによって、Ａｕｒｏｒａキナーゼインヒビターを必要とする被験体または癌を有する被験体を処置する方法に関しており、ここで、このナトリウム塩は、単結晶形であり、存在し得る単結晶形が、本明細書中に記載される。
【００２４】
本発明の他の実施形態はまた、ナトリウム４−｛［９−クロロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｄ］［２］ベンゾアゼピン−２−イル］アミノ｝−２−メトキシベンゾエート（Ｉ）の結晶形を調製する方法に関しており、ここで、このナトリウム塩は、単結晶形であり、存在し得る単結晶形が、本明細書中に記載される。
【００２５】
本発明は、以下の図面および下記の詳細な説明の助けを借りて、より完全に論じられるものとする。
【図面の簡単な説明】
【００２６】
【図１】図１は、ナトリウム４−｛［９−クロロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｄ］［２］ベンゾアゼピン−２−イル］アミノ｝−２−メトキシベンゾエート１型の粉末Ｘ線回折図（ｐｏｗｄｅｒ  Ｘ−ｒａｙ  ｄｉｆｆｒａｃｔｏｇｒａｍ）（ＸＲＰＤ）である。
【図２】図２は、ナトリウム４−｛［９−クロロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｄ］［２］ベンゾアゼピン−２−イル］アミノ｝−２−メトキシベンゾエート１型に対する示差走査熱量測定（ＤＳＣ）プロファイルである。
【図３】図３は、ナトリウム４−｛［９−クロロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｄ］［２］ベンゾアゼピン−２−イル］アミノ｝−２−メトキシベンゾエート１型に対する熱重量分析（ＴＧＡ）プロファイルである。
【図４】図４は、ナトリウム４−｛［９−クロロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｄ］［２］ベンゾアゼピン−２−イル］アミノ｝−２−メトキシベンゾエート２型の粉末Ｘ線回折図（ＸＲＰＤ）である。
【図５】図５は、ナトリウム４−｛［９−クロロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｄ］［２］ベンゾアゼピン−２−イル］アミノ｝−２−メトキシベンゾエート２型に対する示差走査熱量測定（ＤＳＣ）プロファイルである。
【図６】図６は、ナトリウム４−｛［９−クロロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｄ］［２］ベンゾアゼピン−２−イル］アミノ｝−２−メトキシベンゾエート２型に対する熱重量分析（ＴＧＡ）プロファイルである。
【図７】図７は、ナトリウム４−｛［９−クロロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｄ］［２］ベンゾアゼピン−２−イル］アミノ｝−２−メトキシベンゾエート４型の粉末Ｘ線回折図（ＸＲＰＤ）である。
【図８】図８は、ナトリウム４−｛［９−クロロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｄ］［２］ベンゾアゼピン−２−イル］アミノ｝−２−メトキシベンゾエート６型の粉末Ｘ線回折図（ＸＲＰＤ）である。
【図９】図９は、ナトリウム４−｛［９−クロロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｄ］［２］ベンゾアゼピン−２−イル］アミノ｝−２−メトキシベンゾエート６型に対する示差走査熱量測定（ＤＳＣ）プロファイルである。
【図１０】図１０は、ナトリウム４−｛［９−クロロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｄ］［２］ベンゾアゼピン−２−イル］アミノ｝−２−メトキシベンゾエート６型に対する熱重量分析（ＴＧＡ）プロファイルである。
【図１１】図１１は、ナトリウム４−｛［９−クロロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｄ］［２］ベンゾアゼピン−２−イル］アミノ｝−２−メトキシベンゾエート６型の重量測定による蒸気収着（ｇｒａｖｉｍｅｔｒｉｃ  ｖａｐｏｒ  ｓｏｒｐｔｉｏｎ）（ＧＶＳ）プロファイルである。
【図１２】図１２は、ナトリウム４−｛［９−クロロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｄ］［２］ベンゾアゼピン−２−イル］アミノ｝−２−メトキシベンゾエート１１型の粉末Ｘ線回折図（ＸＲＰＤ）である。
【図１３】図１３は、ナトリウム４−｛［９−クロロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｄ］［２］ベンゾアゼピン−２−イル］アミノ｝−２−メトキシベンゾエート１１型に対する示差走査熱量測定（ＤＳＣ）プロファイルである。
【図１４】図１４は、ナトリウム４−｛［９−クロロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｄ］［２］ベンゾアゼピン−２−イル］アミノ｝−２−メトキシベンゾエート１２型の粉末Ｘ線回折図（ＸＲＰＤ）である。
【図１５】図１５は、ナトリウム４−｛［９−クロロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｄ］［２］ベンゾアゼピン−２−イル］アミノ｝−２−メトキシベンゾエート１２型に対する示差走査熱量測定（ＤＳＣ）プロファイルである。
【図１６】図１６は、ナトリウム４−｛［９−クロロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｄ］［２］ベンゾアゼピン−２−イル］アミノ｝−２−メトキシベンゾエート１２型に対する熱重量分析（ＴＧＡ）プロファイルである。
【図１７】図１７は、ナトリウム４−｛［９−クロロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｄ］［２］ベンゾアゼピン−２−イル］アミノ｝−２−メトキシベンゾエート２４型の粉末Ｘ線回折図（ＸＲＰＤ）である。
【図１８】図１８は、ナトリウム４−｛［９−クロロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｄ］［２］ベンゾアゼピン−２−イル］アミノ｝−２−メトキシベンゾエート２４型に対する示差走査熱量測定（ＤＳＣ）プロファイルである。
【図１９】図１９は、ナトリウム４−｛［９−クロロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｄ］［２］ベンゾアゼピン−２−イル］アミノ｝−２−メトキシベンゾエート２４型に対する熱重量分析（ＴＧＡ）プロファイルである。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
発明の詳細な説明
定義および省略形
上記においておよび本発明の説明全体にわたって使用されるとき、以下の用語は、別段示されない限り、以下の意味を有すると理解されるものとする。
【００２８】
「ナトリウム塩」は、４−｛［９−クロロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｄ］［２］ベンゾアゼピン−２−イル］アミノ｝−２−メトキシ安息香酸のナトリウム塩を記載していることが意図され、式（Ｉ）の構造を有する。
【００２９】
「１型」または「ナトリウム４−｛［９−クロロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｄ］［２］ベンゾアゼピン−２−イル］アミノ｝−２−メトキシベンゾエート１型」は、交換可能に使用され、下記の実施例の項における実施例３の方法Ｂにおいて合成されるような、そして下に記載されるような、ならびに図１、２および３に示されるデータによって表される、ナトリウム４−｛［９−クロロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｄ］［２］ベンゾアゼピン−２−イル］アミノ｝−２−メトキシベンゾエートの１型を表す。
【００３０】
「２型」または「ナトリウム４−｛［９−クロロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｄ］［２］ベンゾアゼピン−２−イル］アミノ｝−２−メトキシベンゾエート２型」は、交換可能に使用され、下記の実施例の項における実施例３の方法Ａにおいて合成されるような、そして下に記載されるような、ならびに図４、５および６に示されるデータによって表される、ナトリウム４−｛［９−クロロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｄ］［２］ベンゾアゼピン−２−イル］アミノ｝−２−メトキシベンゾエートの２型を表す。
【００３１】
「４型」または「ナトリウム４−｛［９−クロロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｄ］［２］ベンゾアゼピン−２−イル］アミノ｝−２−メトキシベンゾエート４型」は、交換可能に使用され、下記の実施例の項における実施例４において合成されるような、そして下に記載されるような、ならびに図７に示されるデータによって表される、ナトリウム４−｛［９−クロロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｄ］［２］ベンゾアゼピン−２−イル］アミノ｝−２−メトキシベンゾエートの４型を表す。
【００３２】
「６型」または「ナトリウム４−｛［９−クロロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｄ］［２］ベンゾアゼピン−２−イル］アミノ｝−２−メトキシベンゾエート６型」は、交換可能に使用され、下記の実施例の項における実施例５において合成されるような、そして下に記載されるような、ならびに図８、９、１０および１１に示されるデータによって表される、ナトリウム４−｛［９−クロロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｄ］［２］ベンゾアゼピン−２−イル］アミノ｝−２−メトキシベンゾエートの６型を表す。
【００３３】
「１１型」または「ナトリウム４−｛［９−クロロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｄ］［２］ベンゾアゼピン−２−イル］アミノ｝−２−メトキシベンゾエート１１型」は、交換可能に使用され、下記の実施例の項における実施例６において合成されるような、そして下に記載されるような、ならびに図１２および１３に示されるデータによって表される、ナトリウム４−｛［９−クロロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｄ］［２］ベンゾアゼピン−２−イル］アミノ｝−２−メトキシベンゾエートの１１型を表す。
【００３４】
「１２型」または「ナトリウム４−｛［９−クロロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｄ］［２］ベンゾアゼピン−２−イル］アミノ｝−２−メトキシベンゾエート１２型」は、交換可能に使用され、下記の実施例の項における実施例７において合成されるような、そして下に記載されるような、ならびに図１４、１５および１６に示されるデータによって表される、ナトリウム４−｛［９−クロロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｄ］［２］ベンゾアゼピン−２−イル］アミノ｝−２−メトキシベンゾエートの１２型を表す。
【００３５】
「２４型」または「ナトリウム４−｛［９−クロロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｄ］［２］ベンゾアゼピン−２−イル］アミノ｝−２−メトキシベンゾエート２４型」は、交換可能に使用され、下記の実施例の項における実施例８において合成されるような、そして下に記載されるような、ならびに図１７、１８および１９に示されるデータによって表される、ナトリウム４−｛［９−クロロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｄ］［２］ベンゾアゼピン−２−イル］アミノ｝−２−メトキシベンゾエートの２４型を表す。
【００３６】
本明細書中で使用されるとき、「結晶（性）」とは、高度に規則正しい化学構造を有する固体のことを指す。特に、結晶性ナトリウム塩は、本ナトリウム塩の１つ以上の単結晶形として生成され得る。本願において、用語「結晶形」、「単結晶形」および「多形」は、同義であり、これらの用語は、異なる特性（例えば、異なるＸＲＰＤパターン、異なるＤＳＣスキャン結果）を有する結晶を区別する。用語「多形」には、偽多形が含まれ、この偽多形は、代表的には、ある材料の異なる溶媒和物であり、ゆえにそれらの特性が互いに異なる。したがって、本ナトリウム塩の異なる多形および偽多形の各々は、本明細書中では、異なる単結晶形であると考えられる。
【００３７】
「実質的に結晶（性）」とは、少なくとも特定の重量パーセントが結晶性であり得る塩を指す。特定の重量パーセントは、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％、９９．９％、または１０％〜１００％の任意のパーセントである。いくつかの実施形態において、実質的に結晶（性）とは、少なくとも７０％結晶性である塩を指す。他の実施形態において、実質的に結晶（性）とは、少なくとも９０％結晶性である塩を指す。
【００３８】
用語「溶媒和物または溶媒和されている」とは、本発明の化合物と１つ以上の溶媒分子との物理的会合を意味する。この物理的会合には、水素結合が含まれる。ある特定の場合において、溶媒和物は、例えば、１つ以上の溶媒分子が、その結晶性固体の結晶格子内に組み込まれているとき、単離することができる。「溶媒和物または溶媒和されている」には、液相と単離可能な溶媒和物との両方が含まれる。代表的な溶媒和物としては、例えば、水和物、エタノール和物（ｅｔｈａｎｏｌａｔｅ）またはメタノール和物（ｍｅｔｈａｎｏｌａｔｅ）が挙げられる。
【００３９】
用語「水和物」は、規定の化学量論量で存在する溶媒分子がＨ２Ｏである溶媒和物であり、例えば、半水和物、一水和物、二水和物または三水和物が含まれる場合がある。
【００４０】
用語「混合物」は、組み合わせたものの相状態（例えば、液体または液体／結晶）に関係なく混合物の要素が組み合されていることを指すために使用される。
【００４１】
用語「シーディング」は、再結晶または結晶化を惹起するための結晶性材料の添加を指すために使用される。
【００４２】
用語「貧溶媒（ａｎｔｉｓｏｌｖｅｎｔ）」は、本発明の化合物が難溶性である溶媒を指すために使用される。
【００４３】
「被験体」は、好ましくは、鳥類または哺乳動物（例えば、ヒト）であるが、獣医学的処置を必要とする動物、例えば、家庭内の動物（例えば、イヌ、ネコなど）、家畜（例えば、ウシ、ヒツジ、家禽、ブタ、ウマなど）および実験動物（例えば、ラット、マウス、モルモットなど）でもあり得る。
【００４４】
「処置する」または「処置」とは、ある疾患、障害または状態の予防、部分的な軽減または治癒のことを意味する。本発明の化合物および組成物は、有糸分裂キナーゼが介在する疾患、障害または状態、特に、Ａｕｒｏｒａキナーゼが介在する疾患、障害または状態を処置する際に有用である。有糸分裂キナーゼ活性の阻害は、癌を含む、細胞の生存、増殖および移動が関わるいくつかの疾患、ならびに他の細胞増殖性疾患の処置に役立ち得る。
【００４５】
本明細書中で使用されるとき、用語「Ａｕｒｏｒａキナーゼが介在する障害」には、Ａｕｒｏｒａキナーゼの発現もしくは活性の増加によって引き起こされるかまたはその増加を特徴とするか、あるいはＡｕｒｏｒａキナーゼ活性を必要とする、任意の障害、疾患または状態が含まれる。用語「Ａｕｒｏｒａキナーゼが介在する障害」にはまた、Ａｕｒｏｒａキナーゼ活性の阻害が有益な任意の障害、疾患または状態が含まれる。Ａｕｒｏｒａキナーゼが介在する障害には、増殖性障害が含まれる。増殖性障害の非限定的な例としては、慢性の炎症性増殖性障害、例えば、乾癬および関節リウマチ；増殖性の眼球障害、例えば、糖尿病性網膜症；良性の増殖性障害、例えば、血管腫；ならびに癌が挙げられる。
【００４６】
本明細書中で使用されるとき、用語「Ａｕｒｏｒａキナーゼ」とは、有糸分裂の進行に関わる関連セリン／トレオニンキナーゼのファミリーのうちのいずれか１つを指す。細胞分裂において役割を果たす種々の細胞タンパク質は、Ａｕｒｏｒａキナーゼ酵素によるリン酸化のための基質であり、それらとしては、ヒストンＨ３、ｐ５３、ＣＥＮＰ−Ａ、ミオシンＩＩ調節性軽鎖、タンパク質ホスファターゼ−１、ＴＰＸ−２、ＩＮＣＥＮＰ、サバイビン、トポイソメラーゼＩＩアルファ、ビメンチン、ＭＢＤ−３、ＭｇｃＲａｃＧＡＰ、デスミン、Ａｊｕｂａ、ＸＩＥｇ５（Ｘｅｎｏｐｕｓにおける）、Ｎｄｃ１０ｐ（出芽酵母における）およびＤ−ＴＡＣＣ（Ｄｒｏｓｏｐｈｉｌａにおける）が挙げられるがこれらに限定されない。Ａｕｒｏｒａキナーゼ酵素はまた、それら自体が、例えばＴｈｒ２８８における、自己リン酸化のための基質でもある。文脈によって別段示されない限り、用語「Ａｕｒｏｒａキナーゼ」は、任意の種由来の任意のＡｕｒｏｒａキナーゼタンパク質を指すことが意図され、それらとしては、Ａｕｒｏｒａ  Ａ、Ａｕｒｏｒａ  ＢおよびＡｕｒｏｒａ  Ｃ、好ましくは、Ａｕｒｏｒａ  ＡまたはＢが挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは、Ａｕｒｏｒａキナーゼは、ヒトＡｕｒｏｒａキナーゼである。
【００４７】
「薬学的に有効な量」は、所望の治療効果をもたらす際に有効な化合物、組成物、医薬または他の活性成分を表すことが意図される。
【００４８】
１つの態様において、本発明は、式（Ｉ）のナトリウム４−｛［９−クロロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｄ］［２］ベンゾアゼピン−２−イル］アミノ｝−２−メトキシベンゾエートの結晶形に関する。したがって、本発明は、式（Ｉ）のナトリウム４−｛［９−クロロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｄ］［２］ベンゾアゼピン−２−イル］アミノ｝−２−メトキシベンゾエートの溶媒和物を提供する。
【００４９】
ナトリウム４−｛［９−クロロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｄ］［２］ベンゾアゼピン−２−イル］アミノ｝−２−メトキシベンゾエート（Ｉ）の結晶形を説明する特徴情報の組み合わせが本明細書中で提供される。しかしながら、そのような情報のすべてが、そのような特定の形態が所与の組成物中に存在することを判断するために当業者にとって必要であるとは限らず、特定の形態の存在を確証するのに十分であると当業者が認識し得る特徴情報の任意の部分を用いて、特定の形態の決定を行うことができ、例えば、当業者がそのような特定の形態が存在すると認識するのに、極めて特徴的なただ１つのピークで十分であり得ることが理解されるべきである。
【００５０】
本ナトリウム塩は、それを大規模な医薬製剤の製造に適するようにする特性を有する。本明細書中に記載される本ナトリウム塩の結晶形は、式（ＩＩ）の遊離酸化合物よりも高い水溶解性を示し、そのおかげで、その活性な薬学的成分の吸収が改善される。例えば、水中で、その遊離酸は、約１０μｇ／ｍＬの溶解性を有する。水中で、２型は約８ｍｇ／ｍＬの溶解性を有し、６型は約１０ｍｇ／ｍＬ超の溶解性を有し、２４型は約８ｍｇ／ｍＬの溶解性を有する。
【００５１】
本発明の実施形態は、本ナトリウム塩に関しており、ここで、本ナトリウム塩の少なくとも特定の重量パーセントが、結晶性である。いくつかの実施形態において、本ナトリウム塩は、実質的に結晶性である。結晶性ナトリウム塩の非限定的な例としては、単結晶形の本ナトリウム塩、または異なる単結晶形の混合物が挙げられる。本発明の実施形態はまた、ナトリウム塩に関しており、ここで、本ナトリウム塩の少なくとも特定の重量パーセントは、結晶性であり、それは、１つ以上の指定の単結晶形を特定の重量パーセントのナトリウム塩から除外したものである。特定の重量パーセントは、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％、９９．９％、または１０％〜１００％の任意のパーセントであり得る。本ナトリウム塩の特定の重量パーセントが、結晶性であるとき、残りの本ナトリウム塩は、非晶形の本ナトリウム塩である。
【００５２】
あるいは、本発明の実施形態は、結晶性ナトリウム塩に関しており、ここで、結晶性ナトリウム塩の少なくとも特定の重量パーセントは、特定の単結晶形であるか、特定の結晶形の組み合わせであるか、または１つ以上の特定の結晶形を除外する。特定の重量パーセントは、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％、９９．９％、または１０％〜１００％の任意のパーセントであり得る。
【００５３】
本発明の他の実施形態は、単結晶形であるかまたは実質的に指定の単結晶形である本ナトリウム塩に関する。その単結晶形は、本ナトリウム塩の特定の重量パーセントであり得る。特定の重量パーセントは、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％、９９．９％、または１０％〜１００％の任意のパーセントである。ナトリウム塩の特定の重量パーセントが、単結晶形であるとき、残りの本ナトリウム塩は、非晶形の本ナトリウム塩と、単結晶形を除く１つ以上の結晶形の本ナトリウム塩とのある組み合わせである。いくつかの実施形態において、本ナトリウム塩は、少なくとも９０重量％が単結晶形である。他のいくつかの実施形態において、本ナトリウム塩は、少なくとも９５重量％が単結晶形である。
【００５４】
本ナトリウム塩に関する以下の説明において、本発明の実施形態は、本明細書中で論じられるような１つ以上の特性を特徴とする特定の結晶形の本ナトリウム塩に関して記載され得る。結晶形を特徴付ける説明は、結晶性ナトリウム塩中に存在し得る異なる結晶形の混合物のことを説明するためにも使用され得る。しかしながら、本ナトリウム塩の特定の結晶形はまた、特定の結晶形に対する言及を考慮してまたは考慮せずに、本明細書中に記載されるような結晶形の特徴のうちの１つ以上によっても特徴づけられ得る。
【００５５】
本発明のプロセスおよび化合物は、詳細な説明および以下で与えられる例示的な例によってさらに例示される。
【００５６】
１型
本発明の１つの実施形態において、本ナトリウム塩の１型である単結晶形は、ＣｕＫα照射を用いて得られた、図１に示される粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンおよび表１に示されるデータによって特徴付けられる。本発明の特定の実施形態において、この多形は、表１に示されるような、図１から得られるピークの１つ以上によって特徴づけられ得る。
【００５７】
【表１】
2013520424.tif 000005
本発明の別の実施形態において、ピークは、８．７７°、１０．２３°、１４．９４°、２１．３５°、２２．６４°、２３．９７°および２５．６７°の２θ角度において確認される。さらなる特定の実施形態において、ピークは、１０．２３°、１４．９４°、２２．６４°、２３．９７°および２５．６７°の２θ角度において確認される。さらなる特定の実施形態において、ピークは、１０．２３°、１４．９４°および２２．６４°の２θ角度において確認される。
【００５８】
本発明の別の実施形態において、１型は、図２に示される示差走査熱量測定プロファイル（ＤＳＣ）によって特徴づけられ得る。このＤＳＣグラフでは、サンプルの、温度の関数としての熱流量がプロットされており、その温度の変化速度は、約１０℃／分である。このプロファイルは、発熱転移および吸熱転移によって特徴づけられる。第１のものは、開始温度が約６１℃である強い吸熱転移であって、約８５℃での融解を伴うものであり、その後、開始温度が約１６５℃である弱い発熱転移が続く。第３および第４の吸熱転移は、両方とも弱く、それぞれ開始温度は約２０２℃および約２４３℃である。これらの温度は、±２℃の誤差を有する。
【００５９】
本発明の別の実施形態において、１型は、図３に示される熱重量分析（ＴＧＡ）によって特徴づけられ得る。このＴＧＡプロファイルでは、温度の関数としてサンプルの重量減少百分率が図示されており、その温度の変化速度は、約１０℃／分である。その重量減少は、温度が２５℃から２５０℃まで変化するときのサンプルの重量が約７．４％減少していることを表している。
【００６０】
本発明の別の実施形態において、１型は、以下の特徴（Ｉ−ｉ）〜（Ｉ−ｉｖ）：
（Ｉ−ｉ）表１に示される粉末Ｘ線回折ピークのうちの少なくとも１つ；
（Ｉ−ｉｉ）図１と実質的に類似の粉末Ｘ線回折パターン；
（Ｉ−ｉｉｉ）図２と実質的に類似の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）プロファイル；および
（Ｉ−ｉｖ）図３と実質的に類似の熱重量分析（ＴＧＡ）プロファイル
のうちの少なくとも１つを特徴とする。
【００６１】
本発明のさらなる実施形態において、１型の単結晶形は、特徴（Ｉ−ｉ）〜（Ｉ−ｉｖ）のうちの２つを特徴とする。本発明のさらなる実施形態において、１型の単結晶形は、特徴（Ｉ−ｉ）〜（Ｉ−ｉｖ）のうちの３つを特徴とする。本発明のさらなる実施形態において、１型の単結晶形は、特徴（Ｉ−ｉ）〜（Ｉ−ｉｖ）のすべてを特徴とする。
【００６２】
２型
本発明の１つの実施形態において、本ナトリウム塩の２型である単結晶形は、ＣｕＫα照射を用いて得られた、図４に示される粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンおよび表２に示されるデータによって特徴付けられる。本発明の特定の実施形態において、この多形は、表２に示されるような図４から得られるピークのうちの１つ以上によって特徴づけられ得る。
【００６３】
【表２】
2013520424.tif 000006
本発明の別の実施形態において、ピークは、３．４４°、１３．１１°、１３．７３°、１４．３６°、１７．３１°および２２．８４°の２θ角度において確認される。さらなる特定の実施形態において、ピークは、３．４４°、１３．１１°、１３．７３°および２２．８４°の２θ角度において確認される。
【００６４】
本発明の別の実施形態において、２型は、図５に示される示差走査熱量測定プロファイル（ＤＳＣ）によって特徴づけられ得る。このＤＳＣグラフでは、サンプルの、温度の関数としての熱流量がプロットされており、その温度の変化速度は、約１０℃／分である。このプロファイルは、発熱転移および吸熱転移によって特徴づけられる。第１および第２の吸熱転移は、それぞれ開始温度が約１７１℃および約２２６℃である。第３の転移は、開始温度が約２５８℃である強い吸熱転移であって、約２６４℃での融解を伴うものである。この転移の後に、約２８９℃および約３０９℃における２つの発熱転移が続く。これらの温度は、±２℃の誤差を有する。
【００６５】
本発明の別の実施形態において、２型は、図６に示される熱重量分析（ＴＧＡ）によって特徴づけられ得る。このＴＧＡプロファイルでは、温度の関数としてサンプルの重量減少百分率が図示されており、その温度の変化速度は、約１０℃／分である。その重量減少は、温度が２５℃から３５０℃まで変化するときのサンプルの重量が約２２．８％減少していることを表している。
【００６６】
本発明の別の実施形態において、２型は、以下の特徴（ＩＩ−ｉ）〜（ＩＩ−ｉｖ）：
（ＩＩ−ｉ）表２に示される粉末Ｘ線回折ピークのうちの少なくとも１つ；
（ＩＩ−ｉｉ）図４と実質的に類似の粉末Ｘ線回折パターン；
（ＩＩ−ｉｉｉ）図５と実質的に類似の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）プロファイル；および
（ＩＩ−ｉｖ）図６と実質的に類似の熱重量分析（ＴＧＡ）プロファイル
のうちの少なくとも１つを特徴とする。
【００６７】
本発明のさらなる実施形態において、２型の単結晶形は、特徴（ＩＩ−ｉ）〜（ＩＩ−ｉｖ）のうちの２つを特徴とする。本発明のさらなる実施形態において、２型の単結晶形は、特徴（ＩＩ−ｉ）〜（ＩＩ−ｉｖ）のうちの３つを特徴とする。本発明のさらなる実施形態において、２型の単結晶形は、特徴（ＩＩ−ｉ）〜（ＩＩ−ｉｖ）のすべてを特徴とする。
【００６８】
４型
本発明の１つの実施形態において、本ナトリウム塩の４型である単結晶形は、ＣｕＫα照射を用いて得られた、図７に示される粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンおよび表３に示されるデータによって特徴付けられる。本発明の特定の実施形態において、この多形は、図７から得られるピークのうちの１つ以上によって特徴づけられ得る。
【００６９】
【表３】
2013520424.tif 000007
本発明の別の実施形態において、ピークは、１３．２７°、２２．９６°および２５．８９°の２θ角度において確認される。さらなる特定の実施形態において、ピークは、２２．９６°および２５．８９°の２θ角度において確認される。
【００７０】
本発明の別の実施形態において、４型は、以下の特徴（ＩＩＩ−ｉ）〜（ＩＩＩ−ｉｉ）：
（ＩＩＩ−ｉ）表３に示される粉末Ｘ線回折ピークのうちの少なくとも１つ；および
（ＩＩＩ−ｉｉ）図７と実質的に類似の粉末Ｘ線回折パターン
のうちの少なくとも１つを特徴とする。
【００７１】
本発明のさらなる実施形態において、４型の単結晶形は、特徴（ＩＩＩ−ｉ）〜（ＩＩＩ−ｉｉ）の両方を特徴とする。
【００７２】
６型
本発明の１つの実施形態において、本ナトリウム塩の６型である単結晶形は、ＣｕＫα照射を用いて得られた、図８に示される粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンおよび表４に示されるデータによって特徴付けられる。本発明の特定の実施形態において、この多形は、図８から得られるピークのうちの１つ以上によって特徴づけられ得る。
【００７３】
【表４】
2013520424.tif 000008
本発明の別の実施形態において、ピークは、１１．６２°、１６．０１°、１７．４７°、２１．２３°、２３．４３°および２９．３８°の２θ角度において確認される。さらなる特定の実施形態において、ピークは、１６．０１°、１７．４７°、２１．２３°および２３．４３°の２θ角度において確認される。
【００７４】
本発明の別の実施形態において、６型は、図９に示される示差走査熱量測定プロファイル（ＤＳＣ）によって特徴づけられ得る。このＤＳＣグラフでは、サンプルの、温度の関数としての熱流量がプロットされており、その温度の変化速度は、約１０℃／分である。このプロファイルは、吸熱転移によって特徴付けられる。第１の吸熱転移は、約５２℃の開始温度を有する。この後に、開始温度が約１００℃である吸熱転移が続く。次の吸熱転移は、約１６３℃の開始温度を有し、約１８１℃での融解を伴う。最後の吸熱転移は、約１９６℃の開始温度を有する。これらの温度は、±２℃の誤差を有する。
【００７５】
本発明の別の実施形態において、６型は、図１０に示される熱重量分析（ＴＧＡ）によって特徴づけられ得、この図では、温度の関数としてサンプルの重量減少百分率が図示されており、その温度の変化速度は、約１０℃／分である。その重量減少は、温度が２５℃から約２００℃まで変化するときのサンプルの重量が約６．６％減少していることを表している。
【００７６】
本発明の別の実施形態において、６型は、図１１に示されるような蒸気収着プロファイル（ＧＶＳ）によって特徴付けられ得る。このプロファイルでは、環境の相対湿度（ＲＨ）が、２５℃の温度において０〜９０％のＲＨの範囲にわたって、ＲＨを１０％間隔で変化させたときのサンプルの重量の変化が示されている。６型は、０〜９０％のＲＨの間に６％の取り込みを示した。
【００７７】
本発明の別の実施形態において、６型は、以下の特徴（ＩＶ−ｉ）〜（ＩＶ−ｖ）：
（ＩＶ−ｉ）表４に示される粉末Ｘ線回折ピークのうちの少なくとも１つ；
（ＩＶ−ｉｉ）図８と実質的に類似の粉末Ｘ線回折パターン；
（ＩＶ−ｉｉｉ）図９と実質的に類似の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）プロファイル；
（ＩＶ−ｉｖ）図１０と実質的に類似の熱重量分析（ＴＧＡ）；および
（ＩＶ−ｖ）図１１と実質的に類似の重量測定による蒸気収着（ＧＶＳ）プロファイル
のうちの少なくとも１つを特徴とする。
【００７８】
本発明のさらなる実施形態において、６型の単結晶形は、特徴（ＩＶ−ｉ）〜（ＩＶ−ｖ）のうちの２つを特徴とする。本発明のさらなる実施形態において、６型の単結晶形は、特徴（ＩＶ−ｉ）〜（ＩＶ−ｖ）のうちの３つを特徴とする。本発明のさらなる実施形態において、６型の単結晶形は、特徴（ＩＶ−ｉ）〜（ＩＶ−ｖ）のうちの４つを特徴とする。本発明のさらなる実施形態において、６型の単結晶形は、特徴（ＩＶ−ｉ）〜（ＩＶ−ｖ）のすべてを特徴とする。
【００７９】
１１型
本発明の１つの実施形態において、本ナトリウム塩の１１型である単結晶形は、ＣｕＫα照射を用いて得られた、図１２に示される粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンおよび表５に示されるデータによって特徴付けられる。本発明の特定の実施形態において、この多形は、図１２から得られるピークのうちの１つ以上によって特徴づけられ得る。
【００８０】
【表５】
2013520424.tif 000009
本発明の別の実施形態において、ピークは、１３．０３°、１５．７２°、２５．６６°、２６．２１°および２７．０８°の２θ角度において確認される。さらなる特定の実施形態において、ピークは、１３．０３°、２６．２１°および２７．０８°の２θ角度において確認される。
【００８１】
本発明の別の実施形態において、１１型は、図１３に示される示差走査熱量測定プロファイル（ＤＳＣ）によって特徴づけられ得る。このＤＳＣグラフでは、サンプルの、温度の関数としての熱流量がプロットされており、その温度の変化速度は、約１０℃／分である。このプロファイルは、吸熱転移によって特徴づけられる。第１のものは、開始温度が約２６℃である吸熱転移である。第２の吸熱転移は、約５８℃の開始温度を有する。第３の吸熱転移は、約２５５℃の開始温度を有し、約２７２℃での融解を伴う。これらの温度は、±２℃の誤差を有する。
【００８２】
本発明の別の実施形態において、１１型は、以下の特徴（Ｖ−ｉ）〜（Ｖ−ｉｉｉ）：
（Ｖ−ｉ）表５に示される粉末Ｘ線回折ピークのうちの少なくとも１つ；
（Ｖ−ｉｉ）図１２と実質的に類似の粉末Ｘ線回折パターン；および
（Ｖ−ｉｉｉ）図１３と実質的に類似の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）プロファイル
のうちの少なくとも１つを特徴とする。
【００８３】
本発明のさらなる実施形態において、１１型の単結晶形は、特徴（Ｖ−ｉ）〜（Ｖ−ｉｉｉ）のうちの２つを特徴とする。本発明の別のさらなる実施形態において、１１型の単結晶形は、特徴（Ｖ−ｉ）〜（Ｖ−ｉｉｉ）のすべてを特徴とする。
【００８４】
１２型
本発明の１つの実施形態において、本ナトリウム塩の１２型である単結晶形は、ＣｕＫα照射を用いて得られた、図１４に示される粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンおよび表６に示されるデータによって特徴付けられる。本発明の特定の実施形態において、この多形は、図１４から得られるピークのうちの１つ以上によって特徴づけられ得る。
【００８５】
【表６】
2013520424.tif 000010
本発明の別の実施形態において、ピークは、１２．７２°、１３．４６°、２１．２６°、２１．８９°、２５．５７°および２９．５０°の２θ角度において確認される。さらなる特定の実施形態において、ピークは、１２．７２°、２１．２６°、２１．８９°および２５．５７°の２θ角度において確認される。
【００８６】
本発明の別の実施形態において、１２型は、図１５に示される示差走査熱量測定プロファイル（ＤＳＣ）によって特徴づけられ得る。このＤＳＣグラフでは、サンプルの、温度の関数としての熱流量がプロットされており、その温度の変化速度は、約１０℃／分である。このプロファイルは、２つの吸熱転移によって特徴付けられる。第１のものは、約３８．８℃の開始温度を有し、約７１．３℃（ピーク最大値）での融解を伴う。第２の吸熱転移は、開始温度が約２０１．３℃である弱い転移である。これらの温度は、±２℃の誤差を有する。
【００８７】
本発明の別の実施形態において、１２型は、図１６に示される熱重量分析（ＴＧＡ）によって特徴づけられ得、この図では、温度の関数としてサンプルの重量減少百分率が図示されており、その温度の変化速度は、約１０℃／分である。その重量減少は、温度が２５℃から２５０℃まで変化するときのサンプルの重量が約１８．３％減少していることを表している。
【００８８】
本発明の別の実施形態において、１２型は、以下の特徴（ＶＩ−ｉ）〜（ＶＩ−ｉｖ）：
（ＶＩ−ｉ）表６に示される粉末Ｘ線回折ピークのうちの少なくとも１つ；
（ＶＩ−ｉｉ）図１４と実質的に類似の粉末Ｘ線回折パターン；
（ＶＩ−ｉｉｉ）図１５と実質的に類似の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）プロファイル；および
（ＶＩ−ｉｖ）図１６と実質的に類似の熱重量分析（ＴＧＡ）
のうちの少なくとも１つを特徴とする。
【００８９】
本発明のさらなる実施形態において、１２型の単結晶形は、特徴（ＶＩ−ｉ）〜（ＶＩ−ｉｖ）のうちの２つを特徴とする。本発明のさらなる実施形態において、１２型の単結晶形は、特徴（ＶＩ−ｉ）〜（ＶＩ−ｉｖ）のうちの３つを特徴とする。本発明のさらなる実施形態において、１２型の単結晶形は、特徴（ＩＶ−ｉ）〜（ＩＶ−ｉｉｉ）のすべてを特徴とする。
【００９０】
２４型
本発明の１つの実施形態において、本ナトリウム塩の２４型である単結晶形は、ＣｕＫα照射を用いて得られた、図１７に示される粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンおよび表７に示されるデータによって特徴付けられる。本発明の特定の実施形態において、この多形は、図１７から得られるピークのうちの１つ以上によって特徴づけられ得る。
【００９１】
【表７】
2013520424.tif 000011
本発明の別の実施形態において、ピークは、１０．９３°、１５．６７°、１９．７６°、２２．０５°、２２．９０°、２３．３８°、２３．８４°および２６．９１°の２θ角度において確認される。さらなる特定の実施形態において、ピークは、１０．９３°、１５．６７°、２２．９０°、２３．８４°および２６．９１°の２θ角度において確認される。
【００９２】
本発明の別の実施形態において、２４型は、図１８に示される示差走査熱量測定プロファイル（ＤＳＣ）によって特徴づけられ得る。このＤＳＣグラフでは、サンプルの、温度の関数としての熱流量がプロットされており、その温度の変化速度は、約１０℃／分である。このプロファイルは、いくつかの発熱転移および吸熱転移によって特徴付けられる。第１のものは、開始温度が約６２．４℃である吸熱転移であり、約８７．５℃（ピーク最大値）での融解を伴い、その後、開始温度が約１０５．３℃である弱い吸熱転移が続く。次は、約１７５．８℃における発熱転移であり、その後、開始温度が約２２１．０℃である吸熱転移が続き、約２３１．９℃（ピーク最大値）での融解が伴う。最後の転移は、吸熱であり、約２５４．２℃の開始温度を有し、約２５９．３℃（ピーク最大値）での融解を伴う。これらの温度は、±２℃の誤差を有する。
【００９３】
本発明の別の実施形態において、２４型は、図１９に示される熱重量分析（ＴＧＡ）によって特徴付けられ得る。このＴＧＡプロファイルでは、温度の関数としてサンプルの重量減少百分率が図示されており、その温度の変化速度は、約１０℃／分である。その重量減少は、温度が２５℃から約２５０℃まで変化するときのサンプルの重量が約７．１％減少していることを表している。
【００９４】
本発明の別の実施形態において、２４型は、以下の特徴（ＶＩＩ−ｉ）〜（ＶＩＩ−ｉｖ）：
（ＶＩＩ−ｉ）表７に示される粉末Ｘ線回折ピークのうちの少なくとも１つ；
（ＶＩＩ−ｉｉ）図１７と実質的に類似の粉末Ｘ線回折パターン；
（ＶＩＩ−ｉｉｉ）図１８と実質的に類似の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）プロファイル；および
（ＶＩＩ−ｉｖ）図１９と実質的に類似の熱重量分析（ＴＧＡ）プロファイル
のうちの少なくとも１つを特徴とする。
【００９５】
本発明のさらなる実施形態において、２４型の単結晶形は、特徴（ＶＩＩ−ｉ）〜（ＶＩＩ−ｉｖ）のうちの２つを特徴とする。本発明のさらなる実施形態において、２４型の単結晶形は、特徴（ＶＩＩ−ｉ）〜（ＶＩＩ−ｉｖ）のうちの３つを特徴とする。本発明のさらなる実施形態において、２４型の単結晶形は、特徴（ＩＶ−ｉ）〜（ＩＶ−ｉｖ）のすべてを特徴とする。
【００９６】
本発明の他の実施形態は、本明細書中で論じられる単結晶形のうちのいずれかの上述の特色の組み合わせによって特徴付けられる、本ナトリウム塩の単結晶形に関する。その特徴づけは、特定の多形に対して記載される、ＸＲＰＤ、ＴＧＡ、ＤＳＣおよび水分収着／脱着の測定値のうちの１つ以上の任意の組み合わせによるものであり得る。例えば、本ナトリウム塩の単結晶形は、ＸＲＰＤスキャンにおける主要ピークの位置に関するＸＲＰＤの結果の任意の組み合わせ；および／またはＸＲＰＤスキャンから得られたデータに由来する格子パラメータのうちの１つ以上の任意の組み合わせによって特徴付けられ得る。本ナトリウム塩の単結晶形はまた、指定の温度範囲にわたるサンプルに関連する重量減少のＴＧＡ測定；および／または特定の重量減少転移（ｗｅｉｇｈｔ  ｌｏｓｓ  ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ）が始まる温度によっても特徴づけられ得る。熱流量転移（ｈｅａｔ  ｆｌｏｗ  ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ）中の最大熱流量に関連する温度および／またはサンプルが熱流量転移を受け始める温度のＤＳＣ測定もまた、結晶形を特徴づけ得る。サンプルの重量変化、および／またはある範囲の相対湿度（例えば、０％〜９０％）にわたる水分吸着／脱着の測定によって決定される無水ナトリウム塩１分子あたりの水分吸着／脱着の変化もまた、本ナトリウム塩の単結晶形を特徴付け得る。
【００９７】
複数の分析技術を用いた単結晶形の特徴づけの組み合わせの例としては、ＸＲＰＤスキャンの主要ピークのうちの少なくとも１つの位置と、対応するＤＳＣ測定によって観察される１つ以上の熱流量転移中の最大熱流量に関連する温度；ＸＲＰＤスキャンの主要ピークのうちの少なくとも１つの位置と、対応するＴＧＡ測定における指定の温度範囲にわたるサンプルに関連する１つ以上の重量減少；ＸＲＰＤスキャンの主要ピークのうちの少なくとも１つの位置と、対応するＤＳＣ測定によって観察される１つ以上の熱流量転移中の最大熱流量に関連する温度と、対応するＴＧＡ測定における指定の温度範囲にわたるサンプルに関連する１つ以上の重量減少；およびＸＲＰＤスキャンの主要ピークのうちの少なくとも１つの位置と、対応するＤＳＣ測定によって観察される１つ以上の熱流量転移中の最大熱流量に関連する温度と、対応するＴＧＡ測定における指定の温度範囲にわたるサンプルに関連する１つ以上の重量減少と、ある範囲の相対湿度にわたる水分吸着／脱着の測定によって測定される無水塩１分子あたりの水分吸着／脱着の変化が挙げられる。同様に、上述の例の各々は、ＸＲＰＤスキャンの主要ピークのうちの少なくとも１つの位置の使用を、単結晶形の１つ以上の格子パラメータで置き換えてもよい。
【００９８】
上で論じられた特徴づけの組み合わせは、本明細書中で論じられる本ナトリウム塩の多形のいずれか（例えば、１型、２型、４型、６型、１１型、１２型または２４型）を記載するために使用され得る。
【００９９】
いくつかの実施形態において、６型を変換して２型を得ることができる。他のいくつかの実施形態において、約２５℃〜約５０℃の温度で加熱することによって６型を変換して、２型を得ることができる。なおも他のいくつかの実施形態では、６型を変換して、６型と２型の混合物を得ることができる。
【０１００】
いくつかの実施形態において、１１型を変換して、１型、２型またはその混合物を得ることができる。他のいくつかの実施形態において、約２５℃〜約５０℃の温度で加熱することによって１１型を変換して、１型、２型またはその混合物を得ることができる。なおも他のいくつかの実施形態では、１１型を変換して、１型、２型、１１型および２４型の任意の組み合わせの混合物を得ることができる。
【０１０１】
いくつかの実施形態において、１型を変換して、２４型を得ることができる。他のいくつかの実施形態において、周囲条件で静置することによって１型を変換して、２４型を得ることができる。なおも他のいくつかの実施形態では、１型を変換して、１型、２型および２４型の任意の組み合わせの混合物を得ることができる。
【０１０２】
いくつかの実施形態において、４型を変換して、２４型を得ることができる。他のいくつかの実施形態において、周囲条件下で乾燥することによって４型を脱溶媒和して（ｄｅｓｏｌｖａｔｅｄ）、２４型を得ることができる。なおも他のいくつかの実施形態では、４型を変換して、１型、２型、４型および２４型の任意の組み合わせの混合物を得ることができる。
【０１０３】
いくつかの実施形態において、２４型を変換して、１型、２型またはその混合物を得ることができる。他のいくつかの実施形態において、約５０℃〜約７５℃の温度で加熱することによって２４型を変換して、１型を得ることができる。他のいくつかの実施形態において、約２５℃〜約５０℃の温度で加熱することによって２４型を変換して、２型を得ることができる。なおも他のいくつかの実施形態では、２４型を変換して、１型、２型および２４型の任意の組み合わせの混合物を得ることができる。
【０１０４】
薬学的組成物および方法
本ナトリウム塩またはその結晶形の薬理学的特性は、Ａｕｒｏｒａキナーゼが介在する疾患、障害または状態（増殖性障害、例えば、慢性の炎症性増殖性障害、例えば、乾癬および関節リウマチ；増殖性の眼球障害、例えば、糖尿病性網膜症；良性の増殖性障害、例えば、血管腫；ならびに癌が挙げられるがこれらに限定されない）に罹患しているかまたはなりやすい患者を処置する際の使用に適するようなものである。
【０１０５】
本発明のある特定の実施形態において、癌を処置するための方法が提供され、その方法は、薬学的に有効な量の本ナトリウム塩もしくはその結晶形またはその薬学的組成物を、それを必要とする被験体に投与する工程を包含する。
【０１０６】
いくつかの実施形態において、癌は、固形腫瘍である。本発明の方法によって処置され得る固形腫瘍の非限定的な例としては、膵癌；膀胱癌；直腸結腸癌；乳癌（転移性乳癌を含む）；前立腺癌（アンドロゲン依存性およびアンドロゲン非依存性の前立腺癌を含む）；腎癌（例えば、転移性腎細胞癌腫を含む）；肝細胞癌；肺癌（例えば、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、細気管支肺胞癌腫（ＢＡＣ）および肺腺癌を含む）；卵巣癌（例えば、進行性上皮癌または原発性腹膜癌を含む）；子宮頸癌；胃癌；食道癌；頭頸部癌（例えば、頭頸部の扁平上皮癌腫を含む）；メラノーマ；神経内分泌癌（転移性神経内分泌腫瘍、例えば、神経芽細胞腫を含む）；脳腫瘍（例えば、神経膠腫、退形成乏突起膠腫、成人多形神経膠芽腫および成人未分化星状細胞腫を含む）；骨癌；および軟部組織肉腫が挙げられる。
【０１０７】
他のいくつかの実施形態において、癌は、血液悪性腫瘍である。血液悪性腫瘍の非限定的な例としては、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）；慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）（加速期ＣＭＬおよび急性転化期ＣＭＬ（ＣＭＬ−ＢＰ）を含む）；急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）；慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）；ホジキン病（ＨＤ）；非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）（濾胞性リンパ腫およびマントル細胞リンパ腫を含む）；Ｂ細胞リンパ腫；Ｔ細胞リンパ腫；多発性骨髄腫（ＭＭ）；ワルデンシュトレームマクログロブリン血症；骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）（不応性貧血（ＲＡ）、環状鉄芽球（ｒｉｎｇｅｄ  ｓｉｄｅｒｂｌａｓｔｓ）を伴う不応性貧血（ＲＡＲＳ）、芽球増加を伴う不応性貧血（ＲＡＥＢ）および移行期のＲＡＥＢ（ＲＡＥＢ−Ｔ）を含む）；および骨髄増殖性症候群が挙げられる。
【０１０８】
なおも他の実施形態において、癌は、ＮＨＬ、ＡＭＬ、ＭＤＳ、直腸結腸癌、卵巣癌、乳癌、胃癌、前立腺癌および膵癌からなる群から選択される。
【０１０９】
本発明のいくつかの実施形態は、少なくとも１つの薬学的に許容され得るキャリアまたは希釈剤；および本ナトリウム塩またはその結晶形を含む固体の薬学的組成物に関する。他の実施形態において、固体の薬学的組成物は、少なくとも１つの薬学的に許容され得るキャリアまたは希釈剤および実質的に結晶性のナトリウム塩を含む。他の実施形態において、固体の薬学的組成物は、少なくとも１つの薬学的に許容され得るキャリアまたは希釈剤および本ナトリウム塩を含み、ここで、本ナトリウム塩は、少なくとも９５重量％の単結晶形であり、その単結晶形は、本明細書中に記載される。他の実施形態において、固体の薬学的組成物は、少なくとも１つの薬学的に許容され得るキャリアまたは希釈剤および本ナトリウム塩を含み、ここで、本ナトリウム塩は、実質的に単結晶形であり、その単結晶形は、本明細書中に記載される。他の実施形態において、これらの固体組成物は、必要に応じてさらに１つ以上の追加の治療薬を含む。
【０１１０】
本発明のいくつかの実施形態は、少なくとも１つの薬学的に許容され得るキャリアまたは希釈剤；および式（ＩＩ）の化合物４−｛［９−クロロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｄ］［２］ベンゾアゼピン−２−イル］アミノ｝−２−メトキシ安息香酸を含む液体の薬学的組成物に関する。いくつかの実施形態において、液体の薬学的組成物は、実質的に結晶性のナトリウム塩を用いて調製される。他の実施形態において、液体の薬学的組成物は、本ナトリウム塩を用いて調製され、ここで、本ナトリウム塩は、少なくとも９５重量％の単結晶形であり、その単結晶形は、本明細書中に記載される。他の実施形態において、液体の薬学的組成物は、本ナトリウム塩を用いて調製され、ここで、本ナトリウム塩は、実質的に単結晶形であり、その単結晶形は、本明細書中に記載される。他の実施形態において、これらの液体の組成物は、必要に応じてさらに１つ以上の追加の治療薬を含む。
【０１１１】
上に記載されたように、本発明の薬学的に許容され得る組成物は、さらに、少なくとも１つの薬学的に許容され得るキャリアを含み、本明細書中で使用されるとき、そのキャリアには、所望の特定の剤形にふさわしいあらゆる溶媒、希釈剤または他の液体ビヒクル、分散補助剤または懸濁補助剤、ゼラチンまたはポリマーのカプセルシェル、界面活性剤、等張剤、増粘剤または乳化剤、保存剤、固体結合剤、滑沢剤などが含まれる。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｓｉｘｔｅｅｎｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８０）には、薬学的に許容され得る組成物を製剤化する際に使用される様々なキャリア、およびその調製のための公知の手法が開示されている。任意の従来のキャリア媒質が、例えば、任意の望ましくない生物学的作用をもたらすことによって、またはそうでなければ薬学的に許容され得る組成物の他の任意の構成要素と有害な様式で別途相互作用することによって、本発明の化合物と配合禁忌である場合を除いて、それらの使用は、本発明の範囲内であると企図される。薬学的に許容され得るキャリアとして役立ち得る材料のいくつかの例としては、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質（例えば、ヒト血清アルブミン）、緩衝物質（例えば、リン酸塩、グリシン、ソルビン酸、炭酸水素ナトリウムまたはソルビン酸カリウム）、植物性飽和脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質、例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ポリアクリレート、ろう、ポリエチレン−ポリオキシプロピレンブロックポリマー、羊毛脂、糖（例えば、ラクトース、グルコースおよびスクロース）；デンプン（例えば、トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプン）；セルロースおよびその誘導体（例えば、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロース）；トラガント末；麦芽；ゼラチン；タルク；賦形剤（例えば、カカオバターおよび坐剤用ろう）；油（例えば、落花生油、綿実油；ベニバナ油；ゴマ油；オリーブ油；トウモロコシ油およびダイズ油）；グリコール；例えば、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコール；エステル（例えば、オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル）；寒天；緩衝剤（例えば、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム）；アルギン酸；発熱物質非含有水；等張食塩水；リンガー溶液；エチルアルコールおよびリン酸緩衝液、ならびに他の無毒性で適合性の滑沢剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウム）、ならびに着色剤、離型剤（ｒｅｌｅａｓｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、コーティング剤、甘味剤、調味剤および芳香剤が挙げられるが、これらに限定されず、保存剤および酸化防止剤もまた、処方者の判断に従って本組成物中に存在し得る。
【０１１２】
本発明の方法に係る本ナトリウム塩もしくはその単結晶形またはその薬学的組成物は、上記疾患の処置に有効な任意の量および任意の投与経路を用いて投与され得る。必要とされる正確な量は、被験体の種、年齢および全般的な状態、感染の重症度、特定の薬剤、その投与様式などに応じて被験体ごとに異なり得る。本ナトリウム塩もしくはその単結晶形またはその薬学的組成物は、好ましくは、投与を容易にするため、および投薬量を均一にするために、投薬単位形態（ｄｏｓａｇｅ  ｕｎｉｔ  ｆｏｒｍ）で製剤化される。本明細書中で使用される表現「投薬単位形態」は、処置される患者に適切な、物理的に分離した単位の薬剤を指す。しかしながら、本発明の化合物および組成物の１日の総使用量（ｔｏｔａｌ  ｄａｉｌｙ  ｕｓａｇｅ）は、まっとうな医学的判断の範囲内で主治医によって決定され得ることが理解されるだろう。任意の特定の患者または生物に対する特定の有効量のレベルは、種々の因子（処置される疾患およびその疾患の重症度；使用される特定の化合物の活性；使用される特定の組成物；患者の年齢、体重、全般的な健康状態、性別および食餌；使用される特定の化合物の投与時間、投与経路および排出速度；処置の継続時間；使用される特定の化合物と併用してまたは同時に使用される薬物、ならびに医学分野において周知の同様の因子を含む）に依存し得る。
【０１１３】
本ナトリウム塩もしくはその単結晶形またはその薬学的組成物は、処置される感染の重症度に応じて、ヒトおよび他の動物に、経口的に、直腸に、非経口的に、槽内に、膣内に、腹腔内に、局所的に（粉末、軟膏または液滴によるものなど）、頬側に（ｂｕｃａｌｌｙ）、口腔噴霧（ｏｒａｌ  ｓｐｒａｙ）もしくは鼻噴霧として、などで投与され得る。ある特定の実施形態において、本発明の化合物は、１日あたり約０．０１ｍｇ／ｋｇ被験体体重〜約５０ｍｇ／ｋｇ被験体体重、好ましくは、約１ｍｇ／ｋｇ被験体体重〜約２５ｍｇ／ｋｇ被験体体重の投薬量レベルで１日１回以上、経口的または非経口的に投与されることにより、所望の治療効果が得られ得る。
【０１１４】
経口投与用の液体の剤形としては、薬学的に許容され得るエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ剤およびエリキシル剤が挙げられるが、これらに限定されない。液体の剤形は、活性な化合物に加えて、当該分野において通常使用される不活性な希釈剤、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにそれらの混合物を含み得る。不活性な希釈剤に加えて、経口組成物はまた、補助剤（例えば、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤）、甘味剤、調味剤および芳香剤を含み得る。
【０１１５】
注射可能な調製物、例えば、滅菌された注射可能な水性または油性の懸濁液は、適当な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を用いて、公知の技術に従って製剤化され得る。滅菌された注射可能な調製物は、無毒性の非経口的に許容され得る希釈剤または溶媒での滅菌された注射可能な溶液、懸濁液またはエマルジョン、例えば、１，３−ブタンジオール溶液でもあり得る。使用されてもよい許容され得るビヒクルおよび溶媒には、水、リンガー液，Ｕ．Ｓ．Ｐ．および等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌された固定油は、慣用的に、溶媒または懸濁媒として使用される。この目的で、合成モノグリセリドまたは合成ジグリセリドを含めて、任意の無刺激固定油を使用することができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸が、注射可能物の調製において使用される。
【０１１６】
注射可能な製剤は、例えば、細菌保持フィルターで濾過すること、または使用前に滅菌水もしくは他の滅菌された注射可能な媒質に溶解し得るかもしくは分散し得る、滅菌された固体組成物の形態に滅菌剤を組み込むことによって、滅菌され得る。
【０１１７】
本発明の化合物の作用を延長するために、皮下注射または筋肉内注射からの本化合物の吸収を遅延させることが望ましいことが多い。これは、水溶性に乏しい結晶性または非晶質の材料の液体懸濁液を使用することによって、達成され得る。また、本化合物の吸収速度は、その溶解速度に依存し、そしてその溶解速度は、同様に結晶サイズおよび結晶形に依存し得る。あるいは、非経口的に投与される化合物の形態の吸収の遅延は、その化合物を油性ビヒクルに溶解させるかまたは懸濁させることによって達成される。注射可能なデポー形態は、ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中で本化合物のマイクロカプセルマトリックスを形成することによって、作製される。化合物とポリマーとの比および使用される特定のポリマーの性質に応じて、化合物放出の速度が制御され得る。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルトエステル）およびポリ（酸無水物）が挙げられる。注射可能なデポー製剤はまた、体組織と適合性のリポソームまたはマイクロエマルジョンに本化合物を捕捉することによっても調製される。
【０１１８】
直腸投与用または膣投与用の組成物は、好ましくは、周囲温度では固体であるが体温では液体であるがゆえに直腸腔または膣腔内で融解し、活性な化合物を放出する適当な非刺激性の賦形剤またはキャリア（例えば、カカオバター、ポリエチレングリコールまたは坐剤用ろう）と本発明の化合物を混合することによって調製され得る坐剤である。あるいは、直腸投与用または膣投与用の組成物は、適当な非刺激性の賦形剤（例えば、油または水）と化合物を混合して、その化合物を可溶化することによって調製され得るゲルまたはクリームであり、その製剤を濃密にするためにポリマーおよび脂肪アルコールが加えられることにより、直腸腔または膣腔内での残留時間を長くして、活性な化合物を放出することができる。
【０１１９】
経口投与用の固体剤形としては、カプセル、錠剤、丸剤、散剤および顆粒剤が挙げられる。そのような固体剤形において、活性な化合物は、必要に応じて、少なくとも１つの不活性な薬学的に許容され得る賦形剤またはキャリア（例えば、クエン酸ナトリウムまたはリン酸第二カルシウム）、ならびに／またはａ）充填剤または増量剤（例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、微結晶性セルロースおよびケイ酸）、ｂ）結合剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロースおよびアカシア）、ｃ）吸湿剤（例えば、グリセロール）、ｄ）崩壊剤（例えば、寒天、炭酸カルシウム、クロスカルメロースナトリウム、ジャガイモデンプンまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ある特定のシリケート、クロスポビドンおよび炭酸ナトリウム）、ｅ）溶解遅延剤（例えば、パラフィン）、ｆ）吸収促進剤（例えば、四級アンモニウム化合物）、ｇ）湿潤剤（例えば、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロール）、ｈ）吸収剤（例えば、カオリンおよびベントナイト粘土）およびｉ）滑沢剤（例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウムおよびそれらの混合物）と混合され得る。カプセル、錠剤および丸剤の場合、その剤形は、緩衝剤またはコロイド状二酸化ケイ素などの流動助剤も含み得る。他の実施形態において、活性な化合物は、任意の追加の薬剤を含まないゼラチンまたはポリマーのカプセルシェル（そのままの（ｎｅａｔ）カプセルシェル）に被包され得る。
【０１２０】
類似のタイプの固体組成物は、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどのような賦形剤を用いて、軟および硬ゼラチンカプセルにおける充填剤としても使用され得る。錠剤、糖衣錠、カプセル、丸剤および顆粒剤の固体剤形は、腸溶コーティングなどのコーティングおよびシェル、ならびに医薬製剤分野において周知の他のコーティングとともに調製され得る。固体剤形は、必要に応じて乳白剤を含み得、腸管のある特定の部分だけでまたは腸管のある特定の部分において優先的に、必要に応じて遅延様式で、活性成分を放出する組成の剤形でもあり得る。使用され得る包埋組成物の例としては、ポリマー物質およびろうが挙げられる。類似のタイプの固体組成物は、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどのような賦形剤を用いて、軟および硬ゼラチンカプセルにおける充填剤としても使用され得る。
【０１２１】
活性な化合物は、上で述べられたような１つ以上の賦形剤を伴うマイクロカプセルの形態でもあり得る。錠剤、糖衣錠、カプセル、丸剤および顆粒剤の固体剤形は、腸溶コーティングなどのコーティングおよびシェル、放出制御コーティングならびに医薬製剤分野において周知の他のコーティングとともに調製され得る。そのような固体剤形において、活性な化合物は、少なくとも１つの不活性な希釈剤（例えば、スクロース、ラクトースまたはデンプン）と混和され得る。そのような剤形はまた、通常の慣行におけるように、不活性な希釈剤以外の追加の物質、例えば、錠剤化滑沢剤および他の錠剤化助剤（例えば、ステアリン酸マグネシウムおよび微結晶性セルロース）も含み得る。カプセル、錠剤および丸剤の場合、剤形は、緩衝剤も含み得る。それらは、必要に応じて乳白剤を含み得、腸管のある特定の部分だけでまたは腸管のある特定の部分において優先的に、必要に応じて遅延様式で、活性成分を放出する組成の剤形でもあり得る。使用され得る包埋組成物の例としては、ポリマー物質およびろうが挙げられる。
【０１２２】
いくつかの実施形態において、固体剤形は、本ナトリウム塩またはその結晶形、ならびにステアリルフマル酸ナトリウム、クロスポビドン、マンニトールおよびコロイド状二酸化ケイ素のうちの少なくとも１つを含む。
【０１２３】
いくつかの実施形態において、固体剤形は、フィルムコーティングを有する錠剤を含む。他のいくつかの実施形態において、固体剤形は、約１０％の滑沢剤を含む。他のいくつかの実施形態において、固体剤形は、約９％の崩壊剤を含む。いくつかの実施形態において、固体剤形は、高い薬物負荷を有する。いくつかの実施形態において、固体剤形は、約３０重量％〜約６０重量％の本ナトリウム塩またはその結晶形を含む。いくつかの実施形態において、固体剤形は、約４０重量％〜約５０重量％の本ナトリウム塩またはその結晶形を含む。
【０１２４】
本発明の化合物の局所的投与用または経皮的投与用の剤形としては、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、スプレー、吸入剤またはパッチが挙げられる。活性な構成要素は、薬学的に許容され得るキャリア、および要求され得るときは、必要とされる任意の保存剤または緩衝剤と、滅菌条件下で混和される。眼用の製剤、点耳剤および点眼剤もまた、本発明の範囲内であると企図される。さらに、本発明は、身体に対して化合物の制御された送達を提供するという追加の利点を有する、経皮パッチの使用を企図する。そのような剤形は、本化合物を適切な媒質に溶解させるかまたは分散させることによって作製され得る。皮膚を横断する本化合物のフラックスを高めるために、吸収促進剤も使用され得る。その速度は、速度制御膜を提供することによって、または本化合物をポリマーマトリックスもしくはゲル中に分散させることによって、制御され得る。
【０１２５】
本ナトリウム塩もしくはその単結晶形、またはその薬学的組成物は、ある障害、疾患または症状を処置する単独療法の適用において使用されてもよいし、本発明の化合物または組成物（治療薬）の使用が、同じおよび／または異なるタイプの障害、症状および疾患を処置するための１つ以上の他の治療薬の使用と組み合わされる併用療法において使用されてもよい。併用療法は、治療薬を同時にまたは連続的に投与することを含む。あるいは、治療薬は、１つの組成物へと混合されて、その組成物を患者に投与することもできる。
【０１２６】
本発明の別の態様は、本明細書中で概説されるような式（ＩＩ）の化合物を合成するためのプロセスを記載する。
【実施例】
【０１２７】
省略形
ｃａ      およそ
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
ＤＳＣ    示差走査熱量測定
ＥｔＯＨ  エタノール
ＧＣ      ガスクロマトグラフィー
ＧＶＳ    重量測定による蒸気収着
ｈ        時間
ＨＰＬＣ  高速液体クロマトグラフィー
ＫＦ      Ｋａｒｌ  Ｆｉｓｃｈｅｒ
ｍｉｎ    分
ｍ／ｚ    質量対電荷
ＭＳ      質量スペクトル
ＭＴＢＥ  ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル
ＮＭＲ    核磁気共鳴
ＲＴ      室温
ＴＧＡ    熱重量分析
ＸＲＰＤ  粉末Ｘ線回折
一般的な方法
１Ｈ  ＮＭＲ：プロトン核磁気共鳴スペクトルを、以下のいずれかにおいて得る：
ｉ）オートサンプラーを備えたＢｒｕｃｋｅｒ  ４００ＭＨｚ分光計（別段述べられない限り、サンプルはｄ６−ＤＭＳＯで調製される）；または
ｉｉ）Ｖａｒｉａｎ  Ｍｅｒｃｕｒｙ  ３００ＭＨｚ分光計。
【０１２８】
質量分析：質量分析研究を、Ｔｈｅｒｍｏ−Ｆｉｎｎｉｇａｎ  ＬＣＱ  Ｄｅｃａ−ＸＰイオントラップ質量分析計において行う。そのエレクトロスプレーイオン源を、５ｋｖの高電圧、３５ａｒｂのシースガス流速、２７５℃のキャピラリー温度、９Ｖのキャピラリー電圧および３５Ｖのチューブレンズオフセットで、ポジティブモードとネガティブモードの両方で使用した。０．５ｍｇ／ｍｌ溶液を得るように、被検体をアセトニトリルに溶解させた。ＬＣ−質量分析のフロー分析のために、Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００  ＨＰＬＣシステムを使用した。ポンプ流速は、１．０ｍｌ／分であった。１０μｌの各サンプル溶液を、オートサンプラーからＴジョイントに注入した。そのＴジョイントからの溶液の約２％を質量分析計に吹き込んだ。
【０１２９】
粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）：粉末Ｘ線回折パターンを、以下のいずれかにおいて取得する：
ｉ）ＣｕＫα照射（４０ｋＶ，４０ｍＡ）、θ−θゴニオメーター、自動の発散スリットおよび受光スリット、グラファイト第２モノクロメーター（ｇｒａｐｈｉｔｅ  ｓｅｃｏｎｄａｒｙ  ｍｏｎｏｃｈｒｏｍａｔｏｒ）およびシンチレーションカウンターを用いるＢｒｕｋｅｒ  ＡＸＳ／Ｓｉｅｍｅｎｓ  Ｄ５０００回折計。この装置は、認定コランダム標準（ＮＩＳＴ１９７６）を用いて確認された性能である。周囲条件下で操作されるサンプルを、粉砕することなく受け取ったままの粉末を用いて、平板試料として調製する。およそ３５ｍｇのサンプルを、研磨されたゼロバックグラウンドの（５１０）ケイ素薄片に切り込まれたくぼみに静かに充填する。解析中、そのサンプルをそれ自体の面において回転させる。非周囲条件下で操作されるサンプルを、Ｐｔ１００熱電対を備えたステンレス鋼のくぼみのサンプルホルダーに充填する。Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＸＳ／Ｓｉｅｍｅｎｓ  Ｄ５０００回折計に取り付けられたＡｎｔｏｎ  Ｐａａｒ  ＴＴＫ４５０温度可変カメラを用いて、低温データを収集する。低温スキャンに対する装置の条件は、上記の平板サンプルについて記載された条件と類似である。すべてのＸＲＰＤ解析を、Ｄｉｆｆｒａｃ  Ｐｌｕｓ  ＸＲＤ  Ｃｏｍｍａｎｄｅｒソフトウェアｖ２．３．１を用いて行う。回折データは、ＣｕＫα１（λ＝１．５４０６Å）を用いて報告され、Ｋα２成分がＥＶＡを用いて取り除かれた後、粉末パターンは、ＷＩＮＩＮＤＥＸを用いたＩＴＯ法によって指し示され、生データの格子定数（ｒａｗ  ｌａｔｔｉｃｅ  ｃｏｎｓｔａｎｔ）は、ＷＩＮ−ＭＥＴＲＩＣを用いて精密化される；または
ｉｉ）ＣｕＫα照射（４０ｋＶ，４０ｍＡ）、自動ＸＹＺステージ、オートサンプルポジショニング用のレーザービデオ顕微鏡およびＨｉＳｔａｒ２次元領域検出器を用いる、Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＸＳ  Ｃ２  ＧＡＤＤＳ回折計。Ｘ線光学機器は、０．３ｍｍのピンホールコリメーターと一体となった単一のＧｏｅｂｅｌ多層鏡からなる。ビームの広がり、すなわち、サンプル上のＸ線ビームの有効なサイズは、およそ５ｍｍである。３．２°〜２９．７°という有効な２θ範囲をもたらす２０ｃｍというサンプルと検出器との距離において、θ−θ連続スキャンモードを使用する。代表的には、サンプルに１２０秒間Ｘ線ビームを曝露し得る。周囲条件下で操作されるサンプルは、粉砕することなく粉末を用いて、平板試料として調製される。平らな表面が得られるように、およそ１〜２ｍｇのサンプルをスライドガラス上に軽く押しつける。非周囲条件下で操作されるサンプルは、熱伝導化合物とともにケイ素薄片上に載せられる。次いで、そのサンプルを１分あたりおよそ２０℃で適切な温度まで加熱し、続いておよそ１分間、等温に保持された後、データ収集を開始する；または
ｉｉｉ）Ｂｒｕｃｋｅｒ  ＡＺＳ  Ｄ８−ＡｄｖａｎｃｅＸ線回折計。約５０ｍｇのサンプルを、粉末測定のために直径５０ｍｍの石英サンプリングパン内で静かに平らにする。そのサンプルは、２θ／θ固定連動角度（ｌｏｃｋｅｄ  ｃｏｕｐｌｅｄ  ａｎｇｌｅｓ）を用いて２．９°２θから２９．６°２θまでの連続的なスキャンとして操作される。各角度間隔は、０．０５°２θであり、データは、２秒間にわたって収集される。そのサンプルの操作は、周囲条件下で行われ、データ解析は、ＥＶＡバージョン９．０ソフトウェアを用いて行われる。
【０１３０】
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）：示差走査熱量測定（ＤＳＣ）データを、以下のいずれかにおいて収集する：
ｉ）５０ポジションのオートサンプラーを備えたＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｑ１０００示差走査熱量計。エネルギーおよび温度の較正標準は、インジウムである。サンプルを、２５℃〜３００℃において１分あたり１０℃の速度で加熱する。スキャンの間、サンプルの上に１分あたり３０ｍＬで窒素パージ流を流し続ける。０．５ｍｇ〜３ｍｇのサンプルを解析する。溶媒蒸気由来の蓄積される圧力を緩和するピンホールを有する密封されたアルミニウムパンにすべてのサンプルを圧着する。
；または
ｉｉ）ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  ＤＳＣ  Ｑ２０００示差走査熱量計。１ｍｇ〜２ｍｇのサンプルを、ふた付きのアルミニウムパン内に密封する。窒素サンプルパージ（ｎｉｔｒｏｇｅｎ  ｓａｍｐｌｅ  ｐｕｇｅ）を５０ｍＬ／分で一定に維持しつつ、そのサンプルを１分あたり１０℃の勾配速度で２５℃〜３５０℃に加熱する。Ｔｈｅｒｍａｌ  Ａｄｖａｎｔａｇｅ  ｆｏｒ  Ｑ  Ｓｅｒｉｅｓソフトウェアを用いてサーモグラムを解析する。
【０１３１】
熱重量分析（ＴＧＡ）：熱重量分析（ＴＧＡ）データを、１６ポジションのオートサンプラーを備えたＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｑ５００熱重量分析装置において収集する。この装置を、認定Ａｌｕｍｅｌを用いて較正する。代表的には、３ｍｇ〜１０ｍｇのサンプルを、予め風袋計量した（ｐｒｅ−ｔａｒｅｄ）白金るつぼおよびアルミニウムＤＳＣパンに充填し、周囲温度から３５０℃まで１分あたり１０℃で加熱する。測定の間、サンプルの上に１分あたり６０ｍＬで窒素パージ流を流し続ける。Ｔｈｅｒｍａｌ  Ａｄｖａｎｔａｇｅ  ｆｏｒ  Ｑ  Ｓｅｒｉｅｓソフトウェアを用いてサーモグラムを解析する。
【０１３２】
実施例１：（５−クロロ−２−ヨードフェニル）（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）メタノン（３）の合成
【０１３３】
【化３】
2013520424.tif 000012
工程１：（５−クロロ−２−ヨードフェニル）（２，６−ジフルオロフェニル）メタノン（２）
室温で、反応器に、（２−アミノ−５−クロロフェニル）（２，６−ジフルオロフェニル）メタノン（１、６０．０ｋｇ，２２４ｍｏｌ）および酢酸（４２７Ｌ）を加えた。混合物を、すべての固体が完全に溶解するまで撹拌し、濾過し、酢酸（９．４７Ｌ）で洗浄した。濃ＨＣｌ（１５６Ｌ）を、２０〜２５℃において最低でも３０分間にわたって加え、得られた混合物を０〜５℃に冷却した。反応温度を０〜５℃に維持しつつ、水（８８．０Ｌ）中の亜硝酸ナトリウム（１８．６ｋｇ，２６９ｍｏｌ）の溶液を加えた。混合物を０〜５℃において１時間撹拌した。次いで、水（２７０Ｌ）および酢酸イソプロピル（７１７Ｌ）を０〜５℃において加えた。水（１３３Ｌ）中のヨウ化カリウム（５０．２ｋｇ，３０３ｍｏｌ）の溶液を０〜５℃において１時間にわたって加えた。反応混合物を３０分間撹拌し、１．５時間にわたって２０〜２５℃に温めた。層を分離し、有機相を希ブライン溶液（２００Ｌの水中に２２ｋｇのＮａＣｌ）および炭酸ナトリウム溶液（５２３Ｌの水中に１７５ｋｇのＮａ２ＣＯ３）で洗浄した。得られた有機層をアスコルビン酸ナトリウム溶液で２回（各洗浄について１８８Ｌの水中に１５．８ｋｇ）、続いて水（２００Ｌ）で洗浄した。有機相を、４３０Ｌの溶媒が除去されるまで、最高５０℃のジャケット温度を用いて濃縮した。ヘプタン（４００Ｌ）を加え、混合物を、３９５Ｌの溶媒が除去されるまで、５０℃のジャケット温度を用いて濃縮した。２−ブタノール（３９８Ｌ）を加え、混合物を、３２２Ｌの溶媒が除去されるまで、最高６０℃のジャケット温度を用いて濃縮した。さらなる２−ブタノール（３９８Ｌ）を加え、混合物を、３９０Ｌの溶媒が除去されるまで、７０℃のジャケット温度を用いて濃縮した。反応混合物を−５〜−８℃に冷却し、２時間撹拌し、濾過し、−５〜０℃の２−ブタノール（２×８４．２Ｌ）で洗浄した。得られた湿ケーキを減圧下、４０〜５０℃で乾燥することにより、６７．６ｋｇ（８０％収率）の２を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．８９  （ｄ，  Ｊ＝８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４４  （ｄ，  Ｊ＝２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１８  （ｄｄ，  Ｊ＝２．３，  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．００  （ｍ，  ２Ｈ）；Ｃ１３Ｈ６ＣｌＦ２ＩＯについて計算される元素分析値：Ｃ，４１．２５；Ｈ，１．６０；Ｃｌ，９．３７；Ｆ，１０．０４；Ｉ，３３．５２；Ｏ，４．２３．実測値：Ｃ，４１．３６；Ｈ，１．６５；Ｃｌ，９．５１；Ｆ，１０．０３；Ｉ，３３．４１；Ｏ，４．０４．
工程２：（５−クロロ−２−ヨードフェニル）（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）メタノン（３）
室温の反応器に、２（６７．６ｋｇ，１７９ｍｏｌ）およびＭＴＢＥ（３４４Ｌ）を加えた。混合物を４０℃に温め、固体が完全に溶解するまで３０分間撹拌した。次いで、混合物を２５〜３０℃に冷却した。ナトリウムメトキシドを、メタノール中の２５％ｗ／ｗ溶液（４５．２ｋｇ，２０９ｍｏｌ）として２５〜３０℃において最低でも９０分間にわたって加えた。ＨＰＬＣ解析によって＞９９．０％の変換率が得られるまで、反応混合物を少なくとも２時間撹拌した。温度を２０〜２５℃に維持しつつ、水（４８３Ｌ）を３０分間にわたってゆっくり加えた。層を分離し、水相をＭＴＢＥ（７７Ｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を希ブライン溶液（３４２Ｌの水中に３８ｋｇのＮａＣｌ）で洗浄した。有機層を濾過し、水（２４２Ｌ）で洗浄し、有機相を濾過した。内部温度を７０℃未満に維持しつつ、３６０Ｌの溶媒が除去されるまで、得られた有機相を濃縮した。イソブタノール（３０２Ｌ）を加え、内部温度を７０℃未満に維持しつつ、３０７Ｌの溶媒が除去されるまで、混合物を濃縮した。別のイソブタノール（３３０Ｌ）を加え、内部温度を７０℃未満に維持しつつ、２１０Ｌの溶媒が除去されるまで、混合物を濃縮した。透明な溶液が得られるまで混合物を６０〜８５℃に加熱し、５０℃に冷却した。種結晶のスラリー（１５０ｍＬのイソブタノール中に５０ｇ）を加え、混合物を４０℃に冷却した。別の種結晶のスラリー（６０ｍＬのイソブタノール中に３０ｇ）を加え、混合物を最低でも３時間にわたって２０〜２５℃に冷却した。得られた混合物をさらに２時間撹拌した。混合物を濾過し、イソブタノール（２×６５Ｌ）で洗浄した。得られた湿ケーキを減圧下、２０〜３５℃で乾燥することにより、５０．９ｋｇの粗製３を得た。別個の反応器に、粗製３およびイソブタノール（６９Ｌ）を入れた。混合物を、透明な溶液が得られるまで７５〜８０℃に加熱した。反応混合物を５５℃に冷却し、種結晶のスラリー（５００ｍＬのイソブタノール中に５０ｇ）を加えた。混合物を５５℃において３０分間撹拌し、最低でも３時間にわたって２０〜２５℃に冷却し、さらに２時間撹拌した。混合物を濾過し、イソブタノール（２×３１Ｌ）で洗浄した。湿ケーキを減圧下、４０℃で乾燥することにより、４６．０ｋｇ（６６％収率）の精製された３を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．８８  （ｄ，  Ｊ＝８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１３  （ｄｄ，  Ｊ＝２．３，  ８．２  Ｈｚ），  ６．７６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７３  （ｓ，  ３Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３９１．２（Ｍ＋Ｈ＋，３０％）．
実施例２：４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝−２−メトキシ安息香酸塩酸塩（６）の合成
【０１３４】
【化４】
2013520424.tif 000013
工程１：メチル４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝−２−メトキシベンゾエートニトレート（５）
室温で、反応器に、メチル４−アミノ−２−メトキシベンゾエート（４，３８ｋｇ，２１０ｍｏｌ）およびメタノール（２２４Ｌ）を加えた。混合物を２５〜３０℃において３０分間撹拌した。シアナミド水溶液（５０％ｗ／ｗ，４３ｋｇ，５１２ｍｏｌ）を、２０〜２５℃において最低でも３０分間にわたって加えた。反応混合物を、７５℃という最高ジャケット温度を用いて加熱還流した。濃硝酸（４５ｋｇ，４９９ｍｏｌ）を、最低でも６０分間にわたって加えた。得られた混合物を２時間加熱還流した。種結晶の懸濁液（６００ｍＬのメタノール中に１６ｇ）を加え、混合物を、７５℃のジャケット温度を用いて６０〜９０分間撹拌した。混合物を、少なくとも２時間にわたって２０〜２５℃に冷却し、さらに２時間撹拌した。混合物を濾過し、１時間にわたって撹拌しつつ、メタノール（１８０Ｌ）で洗浄した。湿ケーキを、１時間にわたって撹拌しつつ、２回目のメタノール（１８０Ｌ）で洗浄した。得られた湿ケーキを減圧下、２５℃で乾燥することにより、３０．０ｋｇ（５０％収率）の５を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．８２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７０  （ｄ，  Ｊ＝８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５７  （ｓ，  ４Ｈ），  ６．９７  （ｄ，  Ｊ＝２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８４  （ｄｄ，  Ｊ＝２．３，  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７６  （ｓ，  ３Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２２４．４（Ｍ＋，１００％）．
工程２：４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝−２−メトキシ安息香酸塩酸塩（６）
反応器に、５（２９．８ｋｇ，１０４ｍｏｌ）および水（４７５Ｌ）を加えた。混合物を７５〜８０℃に加熱し、温度を７５〜８０℃に維持しつつ、最低でも３０分間にわたって濃ＨＣｌ（１０７ｋｇ，１０５１ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７５〜８０℃において３時間撹拌した。反応混合物をサンプリングし、ＨＰＬＣ解析によって変換率（％）を測定した。その変換率（％）が＞９７．３％に達するまで、または総反応時間が７時間になるまで、混合物を７５〜８０℃で加熱した。反応物を最低でも３時間にわたって２０〜２５℃に冷却し、２０〜２５℃においてさらに２時間撹拌した。反応物を濾過し、１６％ｗ／ｗＨＣｌ（２×３５ｋｇ）、水（８２Ｌ）およびヘプタン（２×１２０Ｌ）で洗浄した。得られた湿ケーキを減圧下、３５〜５０℃で乾燥することにより、２３．９ｋｇ（９３％収率）の６を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．２５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７２  （ｓ，  ４Ｈ），  ７．６９  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９３  （ｄ，  Ｊ＝２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８１  （ｄｄ，  Ｊ＝２．３，  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８０  （ｓ，  ３Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２１０．４（Ｍ＋，１００％）．
実施例３：ナトリウム４−｛［９−クロロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｄ］［２］ベンゾアゼピン−２−イル］アミノ｝−２−メトキシベンゾエート多形１型および２型の合成
【０１３５】
【化５】
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工程１：ｔｅｒｔ−ブチルプロパ−２−イン−１−イルカルバメート（７）
反応器に、プロパギルアミン（１０．０ｋｇ，１８２ｍｏｌ）およびＭＴＢＥ（１５４Ｌ）を加えた。Ｂｏｃ２Ｏ（４１．３ｋｇ，１９０ｍｏｌ）をＭＴＢＥ（６１Ｌ）に溶解させることによってＢｏｃ２Ｏ溶液を調製し、これを、温度を２３〜２８℃に維持しつつ最低でも６０分間にわたって上記プロパルギルアミン溶液に移した。ＧＣ解析によって≧９８．０％の変換率が得られるまで、反応混合物を少なくとも１時間撹拌した。重硫酸ナトリウムの溶液（４４Ｌの水中に５．６ｋｇのＮａＨＳＯ４）を、温度を２０〜２５℃に維持しつつ、最低でも１５分間にわたって加え、２０分間撹拌した。相を分離し、前述と同様に重硫酸ナトリウム溶液（４４Ｌの水中に５．６ｋｇのＮａＨＳＯ４）で洗浄した。得られた有機相を炭酸水素ナトリウム溶液（４４Ｌの水中に４．０ｋｇ）および水（２×４７Ｌ）で洗浄した。４０℃の最高ジャケット温度を用いて、反応器に６２ｋｇが残るまで、有機相を濃縮した。温度を３５〜４０℃に維持しつつ、最低でも２０分間にわたってヘプタン（１８６Ｌ）を加える。４０℃の最高ジャケット温度を用いて、反応器に７０ｋｇが残るまで、混合物を濃縮した。混合物を、最低でも３時間にわたって０〜５℃に冷却し、０〜５℃において１時間撹拌した。混合物を濾過し、０〜５℃のヘプタンで洗浄した（２×１５Ｌ）。湿ケーキを減圧下、２５〜３０℃で乾燥することにより、２０．９ｋｇ（７４％収率）の７を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ４．７０  （ｓ，  １Ｈ），  ３．９２  （ｄ，  Ｊ＝  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．２２  （ｍ，  １Ｈ），  １．４５  （ｓ，  ９Ｈ）；Ｃ８Ｈ１３ＮＯ２について計算される元素分析値：Ｃ，６１．９１；Ｈ，８．４４；Ｎ，９．０３；Ｏ，２０．６２．実測値：Ｃ，６１．９９；Ｈ，８．３６；Ｎ，９．１１；Ｏ，２０．５４．
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル｛３−［４−クロロ−２−（２−フルオロ−６−メトキシベンゾイル）フェニル］プロパ−２−イン−１−イル｝カルバメート（８）
反応器に、３（１５．０ｋｇ，３８．４ｍｏｌ）、７（７．２ｋｇ，４６．４ｍｏｌ）およびシクロヘキサン（２３０Ｌ）を加えた。懸濁液を、減圧−窒素サイクルを用いて各回少なくとも３分間にわたって３回脱気した。ジエチルアミン（８．６ｋｇ，１１９ｍｏｌ）を加え、反応混合物を２８〜３３℃に加熱した。ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．１３４ｋｇ，０．１９２ｍｏｌ）およびヨウ化銅（ＩＩ）（０．０３７ｋｇ，０．１９２ｍｏｌ）を加え、ＨＰＬＣ解析によって≧９９．０％の変換率が得られるまで、混合物を２８〜３３℃において少なくとも１５時間撹拌した。水（６８Ｌ）に続いてＭＴＢＥ（９２Ｌ）を加えた。反応混合物を４５〜５０℃に加熱し、最低でも３０分間、すべての固体が完全に溶解するまで撹拌した。４５〜５０℃において相を分離し、有機相を４５〜５０℃の水（２×６８Ｌ）で洗浄した。得られた有機相を濾過し、反応器を、４５〜５０℃のＭＴＢＥ（３２Ｌ）ですすいだ。次いで、そのすすぎ液を、濾液が入った第２の反応器にフィルター膜を介して移した。合わせた濾液を、４５〜５０℃のジャケット温度を用いて、反応器に２２５ｋｇが残るまで、減圧下で濃縮した。混合物を３５〜４０℃に冷却し、種結晶のスラリー（５００ｍＬのシクロヘキサン中に１０ｇの８）を加えた。反応混合物を３５〜４０℃において６０分間撹拌し、４５〜５０℃のジャケット温度を用いて、反応器に１４４ｋｇが残るまで、減圧下で濃縮した。混合物を、最低でも２時間にわたって１８〜２３℃に冷却し、１８〜２３℃においてさらに２時間撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、シクロヘキサン（２×５３Ｌ）で洗浄した。湿ケーキを減圧下、４０〜４５℃で乾燥することにより、１６．０ｋｇ（８０％収率）の８を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．７２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４１  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．７７  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．４３  （ｓ，  １Ｈ），  ３．８８  （ｄ，  Ｊ＝５．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７４  （ｓ，  ３Ｈ），  １．４６  （ｓ，  ９Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３１８．４（Ｍ＋Ｈ＋−Ｂｏｃ，２３％）、３６２．４（Ｍ＋Ｈ＋−ｔ−ブチルカチオン，２０％）．
工程３：８−クロロ−４−［（ジメチルアミノ）メチレン］−１−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−３，４−ジヒドロ−５Ｈ−２−ベンゾアゼピン−５−オン（９）
トリフルオロ酢酸（１５８Ｌ）および水（８．３Ｌ）を反応器に加えた。ジクロロメタン（６３Ｌ）中の８（３７．８ｋｇ，９０．５ｍｏｌ）の溶液を、第２の反応器を介して、温度を２０〜３０℃に維持しつつ、最低でも６０分間にわたって、上記トリフルオロ酢酸溶液に加えた。８の溶液が入っていた反応器をジクロロメタン（１９Ｌ）ですすぎ、温度を２０〜３０℃に維持しつつ、反応混合物に移した。混合物を３０〜３５℃に加熱し、ＨＰＬＣ解析によって≧９８．０％の変換率が得られるまで、少なくとも１９時間撹拌した。反応器に７６〜７９ｋｇが残るまで、混合物を減圧下、３５〜４５℃で濃縮した。内部温度を２０〜３０℃に維持しつつ、ジクロロメタン（４２４Ｌ）を加えた。温度を２０〜３０℃に維持しつつ、最低でも３０分間にわたって、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６４ｋｇ，４９５ｍｏｌ）を加えた。ｐＨが＜８．０である場合、ｐＨが≧８．０になるまで、５ＬのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを加えた。ＨＰＬＣ解析によって≧９９．０％の変換率が得られるまで、混合物を最低でも２時間にわたって２０〜３０℃において撹拌した。温度を２０〜２５℃に維持しつつ、水（３７８Ｌ）を加え、３０分間撹拌した。相を分離し、有機相を１０％ｗ／ｗブライン溶液（３４０ｋｇの水中に３８ｋｇのＮａＣｌ）で洗浄した。相を分離し、有機相を、最低でも３０分間にわたって２０〜２５℃にて硫酸ナトリウム（５．４ｋｇ）で乾燥した。混合物を濾過し、その硫酸ナトリウム混合物が入っていた反応器をさらなるジクロロメタン（２７Ｌ）ですすぎ、濾過した。合わせた濾液にジメチルホルムアミドジメチルアセタール（１５２ｋｇ，１２７６ｍｏｌ）を最低でも３０分間にわたって、温度を２０〜３０℃に維持しつつ加えた。混合物を３７〜４２℃に温め、ＨＰＬＣ解析によって≧９９．０％の変換率が得られるまで、最低でも２０時間にわたって撹拌した。反応混合物を、反応器に２３４〜２５２ｋｇが残るまで、４０〜４５℃のジャケット温度を用いて減圧下で濃縮した。ＭＴＢＥ（３５５Ｌ）を３５〜４０℃において加え、得られた混合物を、反応器に４１４〜４３２ｋｇが残るまで、４０〜４５℃のジャケット温度を用いて減圧下で濃縮した。その懸濁液を、最低でも３時間にわたって２０〜２５℃に冷却し、さらに２時間撹拌した。その懸濁液を濾過し、２０〜２５℃において、撹拌しつつ、ＭＴＢＥ（２×５０Ｌ）に続いてアセトン（２×１０１Ｌ）で洗浄した。湿ケーキを減圧下、３５〜４５℃で乾燥することにより、２８．０ｋｇ（８３％収率）の９を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．８７  （ｄ，  Ｊ＝８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５８  （ｄ，  Ｊ＝９．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４２  （ｄｄ，  Ｊ＝６．９６，  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９４  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．８３  （ｄ，  Ｊ＝１２．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４４  （ｄ，  Ｊ＝１２．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．３１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２２  （ｓ，  ６Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３７３．２（Ｍ＋Ｈ＋，１００％）．
工程４：４−｛［９−クロロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｄ］［２］ベンゾアゼピン−２−イル］アミノ｝−２−メトキシ安息香酸（式ＩＩ）
反応器に、６（３．８１ｋｇ，１５．５ｍｏｌ）、炭酸カリウム（４．３ｋｇ，３１．１ｍｏｌ）、９（５．２７ｋｇ，１４．１ｍｏｌ）およびメタノール（６３Ｌ）を加えた。懸濁液を５０〜５５℃に温め、ＨＰＬＣ解析によって≧９６．０％の変換率が得られるまで、最低でも２４時間撹拌した。温度を５０〜５５℃に維持しつつ、メタノール（１０Ｌ）および水（３７Ｌ）を加えた。温度を５０〜５５℃に維持しつつ、７％ｗ／ｗＨＣｌ（７．０ｋｇの濃ＨＣｌおよび２４Ｌの水から調製されたもの）を用いて、混合物のｐＨを３．０〜４．０に調整した。懸濁液を、最低でも１時間にわたって２０〜２５℃に冷却し、少なくとも６０分間撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、５０〜５５℃の水（２×２６．３Ｌ）および２０〜２５℃のメタノール（２×１０Ｌ）で洗浄した。湿ケーキを減圧下、４５〜５０℃で乾燥することにより、５．８５ｋｇ（８０％収率）の式（ＩＩ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．０７  （ｓ，  １Ｈ），  １０．２２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２９  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８０  （ｄｄ，  Ｊ＝２．４，  ８．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７０  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３９  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．２１  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８９  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．８２  （ｓ，  ６Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５１７．２（Ｍ−Ｈ＋，４５％）．
工程５：
方法Ａ：ナトリウム４−｛［９−クロロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｄ］［２］ベンゾアゼピン−２−イル］アミノ｝−２−メトキシベンゾエート多形２型
式（ＩＩ）の化合物（１３０ｇ，０．２４４ｍｏｌ）、無水エタノール（９７５ｍＬ，７．５体積）および水（７１５ｍＬ，５．５体積）を反応器に加え、６９〜７４℃に温めた。温度を６９〜７４℃に維持しつつ、１．０Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２６０ＭＬ，２．０体積，０．２６０ｍｏｌ）を滴下した。反応混合物のｐＨを連続的にモニターし、ｐＨが９．５〜１０．５（好ましくは、９．８〜１０）に達したら、滴下を停止した。混合物を、６９〜７４℃において少なくとも１時間撹拌し、ｐＨが規定の範囲から低下した場合、９．５〜１０．５のｐＨが得られるまで、追加の上記１．０Ｍ  ＮａＯＨ溶液を加えた。反応混合物を７２〜７７℃の内部温度に温めた。この溶液を濾過し、６９〜７７℃の内部温度を維持しつつ、別個の反応器に移した。予め６９〜７４℃に加熱しておいた無水エタノール（１６９０ｍＬ，１３体積）を濾過し、反応混合物を６９〜７４℃の温度に維持しつつ、反応混合物に加えた。式（Ｉ）の化合物（１．３０ｇ）を加え、６２〜６７℃において少なくとも１５分間撹拌し、次いで、反応混合物を６９〜７４℃に加熱した。種結晶が存在した。９１０ｍＬ（７体積）の溶媒が除去されるまで、得られた懸濁液を減圧下、６０〜７４℃において濃縮した。予め６９〜７４℃に加熱しておいた無水エタノール（９１０ｍＬ，７体積）を濾過し、反応混合物を６９〜７４℃の温度に維持しつつ、反応混合物に加えた。９１０ｍＬ（７体積）の溶媒が除去されるまで、得られた懸濁液を減圧下、６０〜７４℃において濃縮した。７体積の無水エタノールを加えた後に上記のように濃縮することを、少なくとも４回繰り返した。ＫＦ分析によって水の％ｗ／ｗについて工程内コントロール（Ｉｎ  Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｃｏｎｔｒｏｌ）を得た。７体積の無水エタノールを加えた後、濃縮することを、≦１５．０％ｗ／ｗのＫＦに達するまで繰り返した。反応混合物を、最低でも２．５〜３時間にわたって２０〜２５℃に冷却し、２０〜２５℃において少なくとも１時間撹拌し、懸濁液を濾過した。無水エタノール（２×４８６．５ｍＬ，３．７４体積）を用いて、撹拌しながら、固体を２回洗浄した。ＧＣ解析によって測定される残留エタノール含有量が、≦０．４％ｗ／ｗとなるまで、湿ケーキを減圧下、４０〜４５℃で乾燥した。合計９６．８ｇ（７１％収率）の式（Ｉ）の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．７２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２５  （ｄ，  Ｊ＝７．６，  １Ｈ），  ７．７９  （ｄｄ，  Ｊ＝２．３，  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４０  （ｄｄ，  Ｊ＝８．２，  １５．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２５  （ｄ，  Ｊ＝８．２，  １Ｈ），  ７．１７  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．８８  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．６９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．３１  （ｓ，  ３Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５１７．２（Ｍ−Ｈ＋，４５％）．
方法Ｂ：ナトリウム４−｛［９−クロロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｄ］［２］ベンゾアゼピン−２−イル］アミノ｝−２−メトキシベンゾエート多形１型
エタノール（２．０Ｌ）中の式（ＩＩ）の化合物（９８．０ｇ，１９０ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、１．０４４Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１９９ｍＬ）を加えた。得られた均一な溶液を１時間撹拌し、その撹拌中に、濃密な沈殿物が形成された。生成物を濾集し、エタノール（０．５Ｌ）およびジエチルエーテル（１．０Ｌ）で洗浄した。得られた固体を減圧下、６０〜７０℃で４日間乾燥することにより、８８．６ｇ（８６．８％）の式（Ｉ）の化合物を淡褐色固体（融点２２５℃（ｄｅｃｏｍｐ））として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．８６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２９  （ｄ，  １Ｈ），  ７．７９  （ｄｄ，  １Ｈ），  ７．６０  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．４０  （ｄｄ，  １Ｈ），  ７．２９  （ｄ，  １Ｈ），  ７．２５−７．１５  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．９  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ４．９  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ３．８  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ３．７０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．３５  （ｂｒ  ｓ，  ３Ｈ）；  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５１９（Ｍ＋−Ｎａ＋Ｈ，１００％）；Ｃ２７Ｈ１９ＣｌＦＮ４ＮａＯ４０．３３ＥｔＯＨ１．３Ｈ２Ｏについて計算されるＣＨＮ分析値：Ｃ，５７．３３；Ｈ，４．１０；Ｎ，９．６７．実測値：Ｃ，５７．１４；Ｈ，３．９９；Ｎ，９．６５．
方法Ｃ：非晶質ナトリウム４−｛［９−クロロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｄ］［２］ベンゾアゼピン−２−イル］アミノ｝−２−メトキシベンゾエート
１．０ｇのナトリウム４−｛［９−クロロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｄ］［２］ベンゾアゼピン−２−イル］アミノ｝−２−メトキシベンゾエート２型を、６５℃の３５０ｍＬの水に溶解させた。この溶液を固体ＣＯ２／アセトンスラリー中で凍結させ、次いで、凍結乾燥した。非晶質で吸湿性のふわふわした固体を得た。
【０１３６】
実施例４：ナトリウム４−｛［９−クロロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｄ］［２］ベンゾアゼピン−２−イル］アミノ｝−２−メトキシベンゾエート多形４型の合成
２．５ｍＬのエタノールを、ねじぶた式のバイアル内の５０ｍｇの凍結乾燥された非晶質ナトリウム４−｛［９−クロロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｄ］［２］ベンゾアゼピン−２−イル］アミノ｝−２−メトキシベンゾエート（減圧下、５０℃で１時間、事前に乾燥しておいたもの）に加えた。このバイアルを、５０℃で振盪および周囲温度で振盪を４時間ごとに交互に代えながら１週間振盪した。濾過により、４型を単離した。４型のＸＲＰＤデータは、図７および表３に示される。
【０１３７】
実施例５：ナトリウム４−｛［９−クロロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｄ］［２］ベンゾアゼピン−２−イル］アミノ｝−２−メトキシベンゾエート多形６型の合成
３．０ｍＬのメタノールを、ねじぶた式のバイアル内の１００ｍｇのナトリウム４−｛［９−クロロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｄ］［２］ベンゾアゼピン−２−イル］アミノ｝−２−メトキシベンゾエート２型に加えた。このバイアルを、５０℃で振盪および周囲温度で振盪を４時間ごとに交互に代えながら７２時間振盪した。濾過により、６型を単離した。６型のＸＲＰＤデータは図８および表４に示され、ＤＳＣデータは図９に示され、ＴＧＡデータは図１０に示され、ＧＶＳデータは図１１に示される。
【０１３８】
実施例６：ナトリウム４−｛［９−クロロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｄ］［２］ベンゾアゼピン−２−イル］アミノ｝−２−メトキシベンゾエート多形１１型の合成
３．０ｍＬのメタノールを、ねじぶた式のバイアル内の１００ｍｇのナトリウム４−｛［９−クロロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｄ］［２］ベンゾアゼピン−２−イル］アミノ｝−２−メトキシベンゾエート２型に加えた。このバイアルを、５０℃で振盪および周囲温度で振盪を４時間ごとに交互に代えながら７２時間振盪した。得られたスラリーを濾過し、濾液を確保した。１０ｍＬの貧溶媒シクロヘキサンを加えたが、沈殿物は生じなかった。その溶液を蒸発させることにより、１１型と２４型との混合物を得た。１１型のＸＲＰＤデータは図１２および表５に示され、ＤＳＣデータは図１３に示される。
【０１３９】
実施例７：ナトリウム４−｛［９−クロロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｄ］［２］ベンゾアゼピン−２−イル］アミノ｝−２−メトキシベンゾエート多形１２型の合成
１０ｍＬの９０％エタノール／１０％水の溶液を、ねじぶた式のバイアル内の１００ｍｇのナトリウム４−｛［９−クロロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｄ］［２］ベンゾアゼピン−２−イル］アミノ｝−２−メトキシベンゾエート２型に加えた。このバイアルを５０℃に加熱し、２時間振盪した。得られたスラリーを５０℃において濾過し、濾液を確保した。その濾液を４℃において１７時間貯蔵したが、沈殿物は生じなかった。そのバイアルのふたを取って蒸発させることにより、１２型を得た。１２型のＸＲＰＤデータは図１４および表６に示され、ＤＳＣデータは図１５に示され、ＴＧＡデータは図１６に示される。
【０１４０】
実施例８：ナトリウム４−｛［９−クロロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｄ］［２］ベンゾアゼピン−２−イル］アミノ｝−２−メトキシベンゾエート多形２４型の合成
２００ｍｇの４−｛［９−クロロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｄ］［２］ベンゾアゼピン−２−イル］アミノ｝−２−メトキシ安息香酸を、ねじぶた式のバイアル内の４ｍＬのエタノール中で撹拌した。１．１ｍｏｌ当量の水酸化ナトリウム溶液（４０６μＬ，１．０４４Ｍ水溶液）を加えた。この固体が溶解した後、黄色の沈殿物が形成された。このサンプルは、４型と２４型との混合物だった。この固体を１０ｍＬのエタノールおよび２０ｍＬのジエチルエーテルで洗浄し、減圧下、７０℃で２日間、そして６０℃でさらに３日間乾燥することにより、２４型を得た。２４型のＸＲＰＤデータは図１７および表７に示され、ＤＳＣデータは図１８に示され、ＴＧＡデータは図１９に示される。
【０１４１】
前述の本発明は、明確にする目的および理解を促す目的でいくらか詳細に記載してきたが、これらの特定の実施形態は、例示であって限定でないとみなされるべきである。当業者は、本開示を通読することによって、特定の実施形態ではなく添付の請求項によって定義される本発明の真の範囲から逸脱することなく、形態および詳細の様々な変更が行われ得ることを認識するだろう。
【０１４２】
本明細書中で参照された特許および科学文献は、当業者に利用可能な知識を確立する。別段定義されない限り、本明細書中で使用されるすべての専門用語および科学用語は、本発明が属する分野の当業者が通常理解している意味と同じ意味を有する。本明細書中で引用された発行された特許、出願および参考文献は、各々が明確かつ個別に参考として援用されると示されたのと同程度に、本明細書によって参考として援用される。矛盾している場合は、定義を含む本開示が支配するものとする。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【国際調査報告】
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