(57)【要約】  本発明は、嚢胞性線維症の治療方法を目的とする。当該方法は、嚢胞性線維症に罹患するヒト患者を同定する工程、デヌホソルを約18-65 mg/mL含む溶液の約0.8-3 mLを噴霧器の薬物リザーバーに適用し、投与計画あたり約25-52 mgのデヌホソルの標的負荷投与量を達成する工程、噴霧器中の振動膜が備わった振動するメッシュ装置の穴を通すことによって溶液を噴霧する工程、及び吸入によって吸入呼吸用量20-33 mgのデヌホソルを患者の肺へ3-9分内で送達する工程、を含む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
嚢胞性線維症に罹患する患者を同定する工程、
投与計画あたり約25〜52 mgのデヌホソルの標的負荷投与量を達成するために、デヌホソルを18〜65 mg/mL含む溶液の0.8〜3 mLを噴霧器の薬物リザーバーへ適用する工程、
噴霧器中の振動膜が備わった振動するメッシュ装置の穴を通すことによって、上記溶液を噴霧する工程、
上記噴霧器からエアロゾル粒子を0.25〜0.5mL/分の排出速度で生成させる工程、及び
吸入によって20〜33 mgの吸入呼吸用量を上記患者の肺へ3〜9分以内に送達する工程、
を含む、嚢胞性線維症の治療方法。
【請求項２】
前記デヌホソルがデヌホソル四ナトリウムである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記溶液が、デヌホソル四ナトリウムを20〜45 mg/mL含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記溶液の0.9〜2.8 mLが、薬物リザーバー中に適用される、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記デヌホソルが、約20〜30 mgの吸入呼吸用量で前記患者の肺に4〜7分で送達される、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
生じるエアロゾル粒子が、約1.2〜1.8の幾何標準偏差の、約2.5〜4.5 μmの空気動力学的中央粒子径を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
生じるエアロゾル粒子が、約3〜4 μmの空気動力学的中央粒子径を有する、請求項１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、改良された噴霧器による高濃度且つ低容量のデヌホソルの、短時間での患者の肺への投与による嚢胞性線維症の治療方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
嚢胞性線維症（CF）は、肺及び副鼻腔疾患、並びに胃腸及び生殖器官不全を特徴とする常染色体性劣性遺伝病である。斯かる疾患は、嚢胞性線維症膜制御因子（CFTR）遺伝子における突然変異によって生じ、かかる遺伝子はc-AMP制御クロライドチャネル及び他のチャネルの制御因子として機能する頂端膜上皮タンパク質をコードする。欠損CFTRは、イオン輸送の異常、並びに粘液線毛クリアランスの減少、及び気道の慢性感染傾向を伴う気道表面液体量の枯渇を生じ、これにより炎症、進行性気道損傷及び気管支拡張が発生する。CF患者は、肺細菌定着の慢性反復周期、肺増悪及び慢性肺機能減退を患い、これは度々早死につながる。改良された肺疾患治療は生存を増大しているにもかかわらず、生存の予想年齢中央値はわずか35歳であり、患者は顕著な罹患率を有し続け、罹患による入院も含まれる。
【０００３】
ヌクレオチドP2Y2アゴニスト、ウリジン5-三リン酸（UTP）及びジカフォソルテトラナトリウム[P1, P4-ジ（ウリジン5´-）四リン酸, 四ナトリウム塩]等は、ヒト気道上皮の特定の活性を制御する。P2Y2受容体は、極性化上皮細胞、特に外部環境に露出された粘膜表面を覆う細胞の管腔表面上に豊富に存在する。P2Y2アゴニストは、P2Y2受容体を刺激することによって作用し、塩素イオン（C1-）及び液体を分泌し、気道表面液体層を水和化し、より正常な繊毛周囲（periciliary）の液体環境を作るナトリウム（Na+）吸収を抑制することとなる。P2Y2アゴニストはまた、杯細胞からのムチン分泌を刺激し、繊毛のビート頻度（beat frequency）を増大することによって作用する。
【０００４】
P2Y2受容体アゴニストはCFの治療への新たなアプローチを表し、これは欠損CFTR塩素イオンチャネルをバイパスし、別の塩素イオンチャネルを活性化する。斯かる活性化は、気道表面上皮の水和を増大し、これらの作用及び繊毛ビート頻度への影響を介して、粘液線毛クリアランスを増大することとなる。デヌホソル四ナトリウム[P1-（ウリジン5´-）-P4-（2´-デオキシシチジン5´-）四リン酸, 四ナトリウム塩]である、化学的に安定な選択的P2Y2受容体アゴニストは、CFに罹患する患者のための治療として臨床試験で研究されている（Kellerman, et al., Pulm Pharmacol Ther., 21: 600-7, 2008; Deterding, et al., Pediatric Pulm 39: 339-348, 2005; Yerxa, et al., J. Pharmacol Exo Ther., 302: 871-880, 2002）。
【０００５】
改良された嚢胞性線維症の治療方法であって、嚢胞性線維症の治療に効果的なだけでなく、治療時間の減少及び患者の服薬率の改善に効果的である方法が必要である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、吸入デヌホソルでの嚢胞性線維症の治療方法を目的とする。当該方法は、嚢胞性線維症に罹患する患者を同定する工程、投与計画あたり約25-52 mgのデヌホソルの標的負荷投与量（target loading dose）を達成するために、デヌホソルを約18-65 mg/mL含む溶液の約0.8-3 mLを噴霧器の薬物リザーバーへ適用する工程、噴霧器中の振動膜が備わった振動するメッシュ装置の穴を通すことによって溶液を噴霧する工程、噴霧器からエアロゾル粒子を0.25-0.5 mL/分の排出速度で生成させる工程、並びに吸入によって吸入呼吸用量20-33 mgのデヌホソルを患者の肺へ3-9分以内に送達する工程、を含む。好ましいデヌホソルは、デヌホソル四ナトリウムである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明の詳細な説明
本発明者は今回、エアロゾル形態でデヌホソルをCFに罹患する患者の肺へ投与することによる、効果的な嚢胞性線維症（CF）の治療方法を発見した。本発明の方法はデヌホソルの投与時間を顕著に減少し、不必要な薬剤の浪費を減少し、同時にエアロゾル化工程の全体的な効率を改善する。本発明は、生活の質及び患者の服薬率を改善する。本発明はまた、薬物リザーバー中の薬物の損失を減少することによる顕著な経済的利点を供し、治療時間の改善を供する。
【０００８】
本発明は、嚢胞性線維症の治療方法を目的とする。当該方法は、嚢胞性線維症に罹患するヒト患者を同定する工程、投与計画あたり約25-52 mgのデヌホソルの標的負荷投与量を達成するために、デヌホソルを約18-65 mg/mL含む溶液の約0.8-3 mLを噴霧器の薬物リザーバーに適用する工程、噴霧器中の振動膜が備わった振動しているメッシュ装置の穴を通すことによって溶液を噴霧する工程、噴霧器からエアロゾル粒子を0.25-0.5 mL/分の排出速度で生成させる工程、並びに吸入によって吸入呼吸用量20-33 mgのデヌホソルを患者の肺へ3-9分内で送達する工程、を含む。生じたエアロゾル粒子は、好ましくは幾何標準偏差（geometric standard deviation）1.2-1.8の約2.5-4.5 μmの空気動力学的中央粒子径（mass median aerodynamic diameter）を有し、効率的にCF患者の肺に達することができる。
【０００９】
上記方法は、１日、２日、又は３日に１度患者に適用され、これによりデヌホソルの有効量が患者に常に送達される。本明細書において「有効量」とは、治療効果を有する量を意味し、治療されている患者のFEV1によって測定される肺機能を改善する。
本明細書において、「約」とは、列記される値の±10%を意味する。
【００１０】
デヌホソル
デヌホソルの化学名は、P1-（ウリジン5’-）-P4-（2’-デオキシシチジン5’-）四リン酸であり、その化学登録番号は211448-85-0である。デヌホソルは、P2Y2受容体アゴニストであり、CF肺疾患過程において比較的早く患者において粘液線毛クリアランスを回復又は維持する能力を有し、よって肺機能を保存し回避不能な肺細菌定着の反復周期、肺増悪（pulmonary exacerbation）、及び慢性肺機能減退を減少する。
【００１１】
本発明のデヌホソルは、その医薬的に許容される塩、例えば、ナトリウム又はカリウム等のアルカリ金属塩; マンガン、マグネシウム又はカルシウム等のアルカリ土類金属塩;又はアンモニウム又はテトラアルキルアンモニウム塩等を含むが、これらに限定されない。医薬的に許容される塩は、目的の親化合物の生物活性を有するが、不要な毒物効果を供しない塩である。
【００１２】
デヌホソルの医薬的に許容される塩は、テトラ-（アルカリ金属）塩（当該アルカリ金属は、ナトリウム、カリウム、リチウム、又はそれらの組合せである）を含む。例えば、デヌホソルのテトラ-（アルカリ金属）塩は、四ナトリウム塩、四カリウム塩、四リチウム塩、三ナトリウム/一カリウム塩、ニナトリウム/ニカリウム塩、一ナトリウム/三カリウム塩、三ナトリウム/一リチウム塩、ニナトリウム/ニリチウム塩、一ナトリウム/三リチウム塩、ニナトリウム/一カリウム/一リチウム塩、ニカリウム/一ナトリウム/一リチウム塩、及びニリチウム/一ナトリウム/一カリウム塩を含む。四ナトリウム塩が好ましい。
【００１３】
デヌホソルの他の医薬的に許容される塩は、四アンモニウム塩及び四（四級アンモニウム）塩を含む。
【００１４】
投与経路
本発明の重要な点は、デヌホソルを高濃度且つ低容量で肺に効率的に送達する能力である。デヌホソルを肺の内腔へ送達するための任意の局所投与方法は、本発明に適する。
【００１５】
局所投与は、吸入、局所投与、及び標的薬剤送達を含む。吸入方法は、液体点滴、噴霧器を介したエアロゾル化溶液又は圧縮液体製剤の吸入（最も好ましい）、吸入器による液体製剤中の乾燥粉末又は成分混合物の吸入（より好ましい）、及び機械的人工呼吸中に異なる粒径分布の可溶又は不溶画分の可溶性又は乾燥物質を気流中に注ぐこと（好ましい）、を含む。
【００１６】
標的薬剤送達の例は、リポソーム内へのデヌホソルの封入であり、リポソームは標的の肺組織中に抗原が発現される特異的抗体でコーティングされる。
【００１７】
送達系の他の例は、デヌホソルのナノ粒子又は微粒子組成物を含む。このような場合において、デヌホソルは斯かる化合物が負荷された担体を有するナノ懸濁剤として製剤される。斯かる製剤は、続いて微細多孔性膜又は適した濾過媒体を介して濾過される、あるいは溶媒交換に暴露され、ナノ粒子を生じる。斯かるナノ粒子製剤は凍結乾燥される、又は水性又は生理的に適合する媒体中の懸濁剤で維持される。このように得られる製剤は、適した手段によって吸入できる。
【００１８】
適した製剤の他の例は、再構成可能な製剤を含む。この場合、デヌホソルは生理的に適合する必要なアジュバントを含む製剤形態で製剤される。斯かる製剤は、水又は適した生理液体の添加によって再構成され、適した技術を使用して単純な撹拌及び吸入によって混合される。
【００１９】
デヌホソルは、超クリティカル液体の周知の技術を使用して乾燥粉体又は等価な吸入粉体中に調製できる。このような場合において、デヌホソルは適した賦形剤と混合され、適した溶媒又はアジュバントを使用して均質な塊の中に製粉される。その後、斯かる塊は、超クリティカル液体技術を使用して混合され、適した粒径分布が達成される。所望の粒径は、適した吸入技術を使用した肺への直接吸入に適したサイズ、又は人工呼吸器を介した肺への導入に適したサイズである。あるいは、サイズは液体と混合するのに十分な大きさであり、肺中への噴霧の前に粒子は大部分が溶解する又は完全に溶解する。
【００２０】
粒径増大を防止し結晶増大を最小化するために、粒子はスプレー乾燥でき、微粒子化物質より良好な空気力学特性を有する。
【００２１】
適した製剤の他の例は、デヌホソルの凍結乾燥の製剤又は凍結乾燥（lyophilized）製剤を含む。斯かる製剤は、特定の溶媒又はプロセシング技術の存在下で誘発される物理的又は化学的変化に起因する分子の固有の不安定性を保護するように作成される。凍結保護物質は、さらにデヌホソルの物理的及び化学的安定性を維持するために使用できる。凍結乾燥製剤は、乾燥粉体吸入剤の形態でそのまま使用できる。凍結乾燥製剤はまた、他の適したアジュバントと混合でき、乾燥粉体吸入剤又は噴霧製剤として使用できる。
【００２２】
一実施形態において、デヌホソルは1日に1、2、又は3回投与される。通常、１日に１〜３回投与される場合、好ましくは１日に２回投与される場合、デヌホソルは、投与量あたり20-100 mg、又は25-90 mg、又は30-60 mg、好ましくは25-52 mgで投与される。
【００２３】
医薬製剤
本発明は、患者にデヌホソル又はその医薬的に許容される塩及び医薬的に許容される担体を含む医薬製剤を投与する。好ましいデヌホソルは、デヌホソル四ナトリウムである。
【００２４】
本発明の医薬製剤は、液体形態又は吸入可能な乾燥粉体である。液体形態が好ましい。
【００２５】
液体形態の場合、医薬製剤は、約18-65、又は18-50、20-45、又は22-35 mg/mLのデヌホソル四ナトリウムを含む。一実施形態において、医薬製剤は、約0.8-3 mLに約20-60 mg/mL、好ましくは20-45 mg/mLのデヌホソル四ナトリウムを含み、単回投与量単位としてCF患者に経口吸入のためのエアロゾルの形態で投与できる。例えば、医薬製剤は、約1-3 mL、好ましくは約1.5-2.8 mL中に、約20-45 mgのデヌホソル四ナトリウムを含む。
【００２６】
医薬的に許容される担体は、賦形剤、希釈剤、塩、緩衝剤、安定剤、溶媒、等張剤、及び当技術分野で周知の他の物質を含む。医薬製剤は任意には、増強剤、標的化剤、安定化剤、共溶媒、圧縮ガス、又は可溶化複合物を含む。
【００２７】
許容される賦形剤は、ラクトース、スクロース、マンニトール、又はソルビトール等の糖; トウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、ポテトデンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、及び/又はポリビニルピロリドン（PVP）等のセルロース製剤を含む。好ましい賦形剤は、ラクトース、ゼラチン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、及び低分子量のデンプン生成物を含む。
【００２８】
圧縮パック吸入器系においてバルブ潤滑剤として役立ち得る、許容される懸濁剤が望ましい。斯かる薬剤は、オレイン酸、単純なカルボン酸誘導体、及び三オレイン酸ソルビタンを含む。
【００２９】
許容される希釈剤は、水、生理食塩水、リン酸緩衝クエン酸又は生理食塩水、及び粘液溶解製剤を含む。考えられる他の希釈剤は、アルコール、プロピレングリコール、及びエタノールを含み、これらの溶媒又は希釈剤は経口エアロゾル製剤においてより一般的である。肺胞装置（alveolar apparatus）に適合した浸透圧及びpHを有する、生理的に許容される希釈剤が望ましい。好ましい希釈剤は、等張食塩水、リン酸緩衝等張液を含み、その浸透圧は塩化ナトリウム又はスクロース又はブドウ糖又はマンニトールで調節されている。
【００３０】
許容される賦形剤は、液体又は液体製剤中のグリセリン、プロピレングリコール、及びエタノールを含む。乾燥粉体吸入系に適した賦形剤は、ラクトース、スクロース、ブドウ糖、適したアミノ酸、及びラクトースの誘導体を含む。好ましい賦形剤は、グリセリン、プロピレングリコール、ラクトース及び特定のアミノ酸を含む。
【００３１】
許容される塩は、生理的に適合する、所望の浸透圧調節を供する塩を含む。一価及び二価の強酸又は弱酸の塩が望ましい。好ましい塩は、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、アスコルビン酸塩、及びリン酸ナトリウムを含む。
【００３２】
許容される緩衝剤は、リン酸又はクエン酸緩衝剤又は低緩衝能の混合緩衝剤系を含む。好ましい緩衝剤は、リン酸又はクエン酸緩衝剤を含む。
【００３３】
許容される安定剤は、最終製剤の化学的又は物理的安定性を供する安定剤を含む。斯かる安定剤は、抗酸化剤、メタ重亜硫酸ナトリウム、アルコール、ポリエチレングリコール、ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエン、エデト酸ジナトリウム等を含む。好ましい安定剤は、メタ重亜硫酸ナトリウム、エデト酸ジナトリウム及びポリエチレングリコールを含む。凍結保護物質、ポリエチレングリコール、糖、及びカラゲナン等は安定剤のこのクラスに含まれる。
【００３４】
許容される可溶化剤は、プロピレングリコール、グリセリン、適したアミノ酸、及び錯化剤、シクロデキストリン等、ソルビトール溶液、又はアルコールを含む。エタノール、プロピレングリコール、グリセリン、ソルビトール、及びシクロデキストリンを含む可溶化剤が望ましい。好ましい可溶化剤は、プロピレングリコール、ソルビトール、及びシクロデキストリンを含む。
【００３５】
活性成分は、適した噴霧剤、ジクロロジフルオロメタン、ジクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロメタン、二酸化炭素又は他のガス等を使用して、吸入のために製剤することができる。好ましい噴霧剤は、CFCに非関連のクラスの噴霧剤又は関連類似物を含む。
【００３６】
活性成分は、吸入可能乾燥粉体中で乾燥させることもできる。これは、デヌホソルと適合し生物学的適合性を供する適したアジュバントとの混合によって達成できる。吸入用医薬物質の乾燥の望ましい方法は、スプレー乾燥、従来のベッド乾燥、又は超クリティカル液体プロセシングを含み、スプレー乾燥及び超クリティカル液体プロセシングが好ましい。
【００３７】
吸入可能な乾燥粉体形態の場合、医薬製剤は約30-90、又は40-80、又は50-70 mgのデヌホソル四ナトリウムを単位投与形態に含む。例えば、医薬製剤は約60 mgのデヌホソル四ナトリウムを単位投与形態に含む。
【００３８】
エアロゾル化デヌホソル溶液の送達のための装置
噴霧器は第一に、空気動力学的中央粒子径（MMAD）の大部分が2.5〜5μm、好ましくは約2.5-4.5μm、好ましくは約2.8-4 μm、又は好ましくは約3-4 μmであるデヌホソルエアロゾルの形成が可能であることに基づいて選択される。肺へ送達される斯かるデヌホソルの量は、CFの治療に効果があるに違いない。エアロゾルが5μm以上のMMADを有する粒子を多く含む場合、粒子は上気道において沈着され、肺に送達されるデヌホソルの量が減少する。エアロゾルの大部分が1μm未満のMMADの粒子を含む場合、粒子は肺末端に沈着されず、肺胞中へ送達され続け、全身血液循環中へ移動され得る。
【００３９】
本発明の実行に適した噴霧器は、当該製剤の少容量（0.8-3mL）を、主に2.5〜4.5μm、好ましくは2.8〜4 μmのサイズ範囲のエアロゾル粒子として効率的に噴霧することが可能なはずである。本願は主として、生じた全てのエアロゾル粒子の少なくとも70%、好ましくは90%以上が2.5〜4.5μm、好ましくは2.8〜4 μmであることを意味する。
【００４０】
本発明の実行に適した典型的な噴霧装置は、微粒化噴霧器、又は改良ジェット噴霧器、超音波噴霧器、電子噴霧器、振動多孔板噴霧器、及び高濃縮薬剤の少容量の取り扱いに改良された励起乾燥粉体吸入器を含む。微粒化噴霧器は、微粒化エアロゾルを生じるためにエアロゾル発生器を必要とする。ジェット噴霧器は、空気圧を利用し、溶液を分割しエアロゾル液滴へと変換する。超音波噴霧器は、液体を小エアロゾル液滴に細分する圧電性結晶によって機能する。圧縮噴霧系は、小細孔を介して加圧下で溶液に圧力をかけ、エアロゾル液滴を生じる。振動メッシュ（多孔板）装置は、急速振動を利用し、液体流を適した液滴サイズに細分する。好ましい装置は、少容量の水性溶液製剤の取り扱いに適した振動メッシュ噴霧器である。
【００４１】
典型的には、振動メッシュ技術を利用する噴霧器は、従来のジェット噴霧器と比較して遙かに狭小の液滴サイズ分布を有するエアロゾル液滴を送達することが可能である。斯かる狭小の液滴サイズ分布は、患者の肺へより効果的に標的送達が可能であり、よって肺への薬剤送達の全体的な効率を改善し、最終的に患者の生活の質を改善する。
【００４２】
振動メッシュ技術を利用する噴霧器を使用することによって、薬物リザーバーに投入される充填投与量を、ジェット噴霧器で使用される用量と比較して減少でき、さらに同等量の薬剤を肺へ送達する。斯かる改善は、薬剤溶液をエアロゾル粒子に変換し患者へ送達する、振動メッシュ噴霧器のより良好な効率に起因する。本発明におけるデヌホソルの負荷投与量は、現在デヌホソル送達系で使用される量の≦85%、好ましくは≦80%、70%、60%、又は50%である。
【００４３】
振動メッシュ技術を使用する噴霧器は、次の: 改良装置本体及び膜を有する、改良Aeroneb（登録商標）Go（Aerogenによって製造）; 振動膜を有する、eFlow（登録商標）システム（PARIによって製造）を含む（US Patent Nos. 7,458,372、7,472,401、6,962,151,及び7,252,085を参照）。これらの装置は、数百の小径穴を含む振動膜を介して液体を押し出すことにより、液体をエアロゾル化する。放出されるエアロゾルの液滴サイズは、膜中の穴の寸法によって制御される。送達されるエアロゾルをデヌホソル製剤に理想的に適した液滴サイズ分布に密接にマッチさせるために、候補装置中の膜は改良が必要であろう。よって、最終的に選択される装置は、本発明で記載されるデヌホソル送達パラメータ、すなわち、得られるエアロゾル粒子が幾何標準偏差1.2-1.8で空気動力学的中央粒子径約2.5〜4.5 μmを有するパラメータに特異的にマッチし、噴霧器から生成されるエアロゾル粒子が排出速度0.25-0.5 mL/分である装置である。
【００４４】
噴霧器は、液体保存容器（薬物リザーバー）を含む。デヌホソル溶液の投与のために、約0.8〜3 ml、好ましくは0.9〜2.8 mL、1〜2.8 mL、又は1〜2.5 mLのデヌホソル製剤を保存容器中に置き、そして粒径3〜4.5μmのエアロゾルが生成される。
【００４５】
高濃度のデヌホソル製剤及び有効な噴霧装置は、顕著に薬剤投与の効率及び速度を増大する。現在、エアロゾル化デヌホソルの投与の平均時間は、投与計画あたり約15 分であり、1日3回投与される。当該方法は、高濃度のデヌホソルを、すなわち、デヌホソル18-65 mg/mL、又は20-45 mg/mL、又は22-35 mg/mLを、薬物リザーバー中に適用する。本発明の装置は、投与計画あたり約2-9分、好ましくは約3〜8分、最も好ましくは約4〜7分でエアロゾル化デヌホソルを送達し、治療に必要な時間を顕著に減少し、患者服薬率を顕著に増大する。
【００４６】
本発明は、効率的な噴霧器系を利用し、処置終了時に噴霧器中に残存するデヌホソル溶液の量を減少し、よって薬剤の浪費を減少する。例えば、治療の終了時に噴霧器に残存しているデヌホソル溶液の量は、開始溶液の量の≦45%、又は≦30 %、又は≦20%、又は≦10 %である。言い換えると、薬物リザーバーからデヌホソルのエアロゾル粒子への変換効率及び患者への送達効率は、≧55%、≧70%、又は≧80%、又は≧90%である。例えば、2.7 mLのデヌホソル溶液は、薬物リザーバーへ適用され、溶液のわずか約0.3 mLだけが治療終了時に噴霧器中に残る。
【００４７】
約0.25〜0.6 mL/分、好ましくは 約0.25〜0.5 mL/分、0.3〜0.5 mL/分、又は0.3〜0.45 mL/分の（生じるエアロゾル粒子の）排出量を有する効率的な噴霧器は、薬剤を素早く送達することが可能である。好ましい実施形態において、噴霧器は、噴霧容器中のデヌホソルを約90%エアロゾル化することが可能であり、斯かるエアロゾル粒子の85%以上は肺沈着に必要なサイズ範囲内である。結果として、効率的な噴霧器を使用したデヌホソル溶液の高濃度の投与は、肺への局所送達における実質的な改善につながり、治療時間を約4-7分ほどの短時間に減少する。
【００４８】
CF患者は通常、健常人の吸気流速約25〜30 L/分と比べて、15〜20 L/分の低吸気流速を有する。斯かる装置を使用する溶液送達の本発明の方法は、デヌホソルを患者の肺へ効率的に送達し、CF患者の低吸気流速によって顕著に影響を受けない。
【００４９】
本発明を以下の実施例によってさらに説明するが、それらを本発明の範囲を記載する特定の手順に限定するためのものとして解釈すべきでない。
【実施例】
【００５０】
実施例1.
試験デザイン
患者を登録し、１日に１〜３回デヌホソル四ナトリウム又はプラセボを受けるようにランダムに割り当てる。患者には、デヌホソル四ナトリウム吸入液（表1参照）又はプラセボの約50 mgが負荷された、振動メッシュ噴霧器（例えば、PARI eFLOW（登録商標）噴霧器システム又は等価物）を使用して試験薬（デヌホソル四ナトリウム）又はプラセボを吸入するよう指示する。24週間の二重盲検のプラセボ対照治療期間の終了後に、プラセボ患者に24週の安全性拡張期間、負荷投与量として約50 mgのデヌホソル四ナトリウムを与えた。最初の24週間、24週間の安全性拡張期間中、デヌホソル四ナトリウムに関する全患者は、デヌホソル四ナトリウムの投与を継続する。試験参加終了又は試験治療中断時、全患者に1週間の追跡訪問を計画する。
【００５１】
対象
対象は≧5歳であり、CFが診断で確認された（正の汗中クロライド値> 60 mEq/L、及び/又はCFと一致する２つの同定可能な突然変異を有する遺伝子型、CF形質と一致する１又は２以上の臨床上の特徴が付随する）人である。
対象は、年齢、性別、及び身長に関して正常と推定される人の> 75%の1秒の強制呼気量（FEV1）を有する。
【００５２】
通常、CF患者は、通常の標準治療として多くの薬剤を摂取する。本試験は、通常の標準治療に加えて、デヌホソル又はプラセボに患者をランダムに割り当てることを目的とする。患者に、可能な場合試験を通してこれらの医薬を連続して使用するよう指示する。
【００５３】
デヌホソル製剤
下記の表１に示すものは、調製可能な様々な強度のデヌホソル四ナトリウム吸入液の一部の予測例である。これらのデヌホソル製剤は全て、本明細書に記載の薬剤送達装置と共に使用できる無菌の水溶液である。
【００５４】
表1. デヌホソル四ナトリウム吸入液の組成
【００５５】
【表１】
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【００５６】
試験プロトコール
全患者に、振動メッシュ噴霧器系（例えば、PARI eFLOW（登録商標）噴霧器系又は等価物）を通して、通常の１回の呼吸を使用して試験薬を吸入するよう指示する。1回は、約6分の吸入後終了と見なす。試験薬は、各日同時刻に１日３回（TID）投与することを提案する。
【００５７】
効果の評価
第一の有効な評価項目は、ベースラインから24週までのFEV1（L）によって測定される肺機能における変化である。第二の有効な評価項目は、次の: 24週間のプラセボ対照治療期間中の最初の肺増悪までの時間; 24週間のプラセボ対照治療期間中の肺増悪の発生; 24週間のプラセボ対照治療期間中のリスクのある肺増悪の数/回（罹患密度）;ベースラインから4及び12週までのFEV1（L）、並びにベースラインから4、12、24週まで、及び終了時のFVC（L）及びFEF 25%-75%（L/秒）によって測定される肺機能の変化が含まれる。他の第二の有効性評価項目は、24週間のプラセボ対照治療期間中のIV抗生物質の使用発生; 24週間のプラセボ対照治療期間中のIV抗生物質の使用日数; 24週間のプラセボ対照治療期間中の抗シュードモナス抗生物質の新たな使用の発生; 24週間のプラセボ対照治療期間中の呼吸関連病状に関する入院/ER訪問の発生; 24週間のプラセボ対照治療期間中の呼吸関連病状のための病院滞在日数; 嚢胞性線維症アンケート及び感情温度計（Feeling Thermometer）によって測定されるベースラインから12及び24週までの健康関連の生活の質の変化; 並びにHealth Utilities Indexによって測定されるベースラインから12及び24週までの有用性評価の変化; 24週間プラセボ対照治療期間中のCFが関係する労働又は通学の損失日数; 並びに24週における患者アンケートへの反応を含む。
【００５８】
本発明、及びその実施及び使用の態様及びプロセスは、任意の当業者が同様に行い且つ使用できるように、全て明確、簡潔且つ正確な用語で記載される。上記は本発明の好ましい実施形態を記載し、特許請求の範囲で説明される本発明の範囲から逸脱しない範囲でその変更が可能であると理解されるべきである。発明の主題を特に注目し且つ明確に主張するための次の請求項により、本明細書を終結する。
【国際調査報告】
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