(57)【要約】  構造式（Ｉ）の新規化合物は、ＡＭＰ−タンパク質キナーゼの活性化因子であり、ＡＭＰＫ−活性化タンパク質キナーゼが介在する疾患の治療、予防および抑制に有用である。本発明の化合物は、ＩＩ型糖尿病、高血糖症、メタボリックシンドローム、肥満、高コレステロール血症および高血圧症の治療に有用である。    【化１】2013520502.tif 000060
2013520502.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記構造式Ｉの化合物または該化合物の医薬的に許容される塩。
【化１】
2013520502.tif 000053
［式中、
Ｘは、
（１）−Ｏ−、
（２）−Ｏ−ＣＨ２−、
（３）−Ｓ−、
（４）−Ｓ−ＣＨ２−、
（５）−ＮＲｄ−、
（６）−ＮＲｄ−ＣＨ２−、
（７）−ＣＨ２−および
（８）−ＣＨ２−ＣＨ２−
から選択され、
この場合に、各ＣＨ２は置換されていないかヒドロキシ、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキルおよび−ＣＯＣ１−６アルキルから選択される１個もしくは２個の置換基で置換されており；
Ｙは、
（１）−Ｃ３−７シクロアルキルおよび
（２）−Ｃ３−６シクロヘテロアルキル
から選択され；
シクロアルキルおよびシクロヘテロアルキルは置換されていないかＲｂから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されており；
Ｚは
（１）−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ、
（２）−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒｉ、
（３）−（ＣＨ２）ｎＮＨＣＯＲｉ、
（４）−（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｉ、
（５）−（ＣＨ２）ｎＮＨＳＯ２Ｒｉ、
（６）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒｉ、
（７）ヘテロアリールおよび
（８）−Ｃ２−１０シクロヘテロアルキル
から選択され；
この場合に、各ＣＨ２は置換されていないかＣ１−６アルキルおよび−ＯＨから選択される１個もしくは２個の置換基で置換されており、各シクロヘテロアルキルおよびヘテロアリールは置換されていないかＲｃから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されており；
各Ｒ１およびＲ２は独立に、
（１）ハロゲン、
（２）−（ＣＨ２）ｐアリール、
（３）ビフェニルおよび
（４）−（ＣＨ２）ｐヘテロアリール
から選択され；
この場合に各ＣＨ２は置換されていないかハロゲン、ＣＦ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＨＣ１−６アルキルおよび−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から選択される１個もしくは２個の置換基で置換されており、各ビフェニル、アリールおよびヘテロアリールは置換されていないか独立にＲａから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されており、ただし、Ｒ１およびＲ２のうちの一方および一方のみがハロゲンであり；
Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立に
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）−Ｃ１−６アルキル、
（４）−Ｃ２−６アルケニル、
（５）−Ｃ２−６アルキニル、
（６）−ＣＮ、
（７）−ＣＦ３、
（８）−ＯＣ１−６アルキル、
（９）−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、
（１０）−ＳＯ２ＮＨＣ１−６アルキルおよび
（１１）−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−６アルキル、
から選択され；
この場合に各アルキルは置換されていないか１、２もしくは３個のハロゲンで置換されており；
Ｒ５は、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−６アルキル、
（３）−ＣＨ２ＣＯ２Ｈおよび
（４）−ＣＨ２ＣＯ２Ｃ１−６アルキル
から選択され；
各Ｒａは独立に、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）−（ＣＨ２）ｍＯＨ、
（４）−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒｊ）２、
（５）−（ＣＨ２）ｍＣＮ、
（６）−Ｃ１−６アルキル、
（７）−（ＣＨ２）ｍＣＦ３、
（８）−（ＣＨ２）ｍＯＣＦ３、
（９）−（ＣＨ２）ｍＳＣ１−６アルキル、
（１０）−（ＣＨ２）ｍＳ（Ｏ）２Ｃ１−６アルキル、
（１１）−（ＣＨ２）ｍＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、
（１２）−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、
（１３）−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、
（１４）−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｒｆ、
（１５）−（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒｆ、
（１６）−（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）Ｒｆ、
（１７）−（ＣＨ２）ｍＣ３−７シクロアルキル、
（１８）−（ＣＨ２）ｍＣ３−７シクロアルケニル、
（１９）−（ＣＨ２）ｍＣ２−６シクロヘテロアルキル、
（２０）−（ＣＨ２）ｍＣ２−６シクロヘテロアルケニル、
（２１）−（ＣＨ２）ｍアリールおよび
（２２）−（ＣＨ２）ｍヘテロアリール
からなる群から選択され；
この場合に各ＣＨ２は置換されていないかオキソ、−（ＣＨ２）０−３ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３および−ＣＯ２Ｃ１−６アルキルから選択される１個もしくは２個の置換基で置換されており；アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールは置換されていないかオキソ、−（ＣＨ２）０−３ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３および−ＣＯ２Ｃ１−６アルキルから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されており；
各Ｒｂは独立に、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−６アルキル、
（３）アリール、
（４）ヘテロアリール、
（５）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（６）−Ｃ３−６シクロアルケニル、
（７）−Ｃ３−６シクロヘテロアルキル、
（８）ハロゲン、
（９）−ＯＨ、
（１０）−ＯＣ１−６アルキル、
（１１）−ＣＦ３、
（１２）−ＣＮおよび
（１３）−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル
から選択され；
この場合に各アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびシクロヘテロアルキルは置換されていないか１、２もしくは３個のハロゲンで置換されており；
各Ｒｃは独立に、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）オキソ、
（４）−（ＣＨ２）ｒＯＨ、
（５）−（ＣＨ２）ｒＮ（Ｒｅ）２、
（６）−（ＣＨ２）ｒＣＮ、
（７）−Ｃ１−６アルキル、
（８）−ＣＦ３、
（９）−（ＣＨ２）ｒＣ３−７シクロアルキルおよび
（１０）−（ＣＨ２）ｒＣ２−６シクロヘテロアルキル
から選択され；
この場合に各ＣＨ２は置換されていないかオキソ、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２および−ＣＦ３から選択される１個もしくは２個の置換基で置換されており：アルキル、シクロアルキルおよびシクロヘテロアルキルは置換されていないかオキソ、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２および−ＣＦ３から選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されており；
各Ｒｄは独立に
（１）水素および
（２）Ｃ１−６アルキル
から選択され；
各Ｒｅは独立に、
（１）水素および
（２）Ｃ１−６アルキル
から選択され；
この場合にアルキルは置換されていないか−ＯＨ、オキソ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキルおよび−ＯＣ１−６アルキルから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されており；
各Ｒｆは独立に、
（１）Ｃ１−６アルキル、
（２）Ｃ４−７シクロアルキル、
（３）Ｃ４−７シクロアルケニル、
（４）Ｃ３−７シクロヘテロアルキル、
（５）Ｃ３−７シクロヘテロアルケニル、
（６）アリールおよび
（７）ヘテロアリール
から選択され；
この場合にアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールは置換されていないかオキソ、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２および−ＣＦ３から選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されており；
各Ｒｉは独立に、
（１）水素、
（２）Ｃ１−６アルキル、
（３）Ｃ４−７シクロアルキル、
（４）Ｃ４−７シクロアルケニル、
（５）Ｃ３−７シクロヘテロアルキル、
（６）Ｃ３−７シクロヘテロアルケニル、
（７）アリールおよび
（８）ヘテロアリール
から選択され；
この場合にアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールは置換されていないかオキソ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＯＣＯＣ１−６アルキルおよび−ＯＣＯ２Ｃ１−６アルキルから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されており；
各Ｒｊは独立に、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−６アルキル、
（３）−Ｃ３−６シクロアルキルおよび
（４）−Ｃ３−６シクロヘテロアルキル
から選択され；
この場合にアルキル、シクロアルキルおよびシクロヘテロアルキルは置換されていないか−ＯＨ、オキソ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）および−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されており；
ｎは０、１、２、３または４であり；
ｍは０、１、２、３または４であり；
ｐは０、１、２または３であり；
ｒは０、１または２である。］
【請求項２】
Ｘが、
（１）−Ｏ−および
（２）−Ｏ−ＣＨ２−
から選択され；
各ＣＨ２が置換されていないかヒドロキシ、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキルおよび−ＣＯＣ１−６アルキルから選択される１個もしくは２個の置換基で置換されている請求項１に記載の化合物または該化合物の医薬的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ１が独立に、
（１）フェニル、
（２）ビフェニルおよび
（３）ヘテロアリール
から選択され；
各フェニル、ビフェニルおよびヘテロアリールが置換されていないか独立にＲａから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されている請求項１に記載の化合物または該化合物の医薬的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ１がビフェニルであり、ビフェニルが置換されていないか独立にＲａから選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されている請求項１に記載の化合物または該化合物の医薬的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ２がハロゲンである請求項４に記載の化合物または該化合物の医薬的に許容される塩。
【請求項６】
Ｙが−Ｃ３−７シクロアルキルであり、シクロアルキルが置換されていないかＲｂから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されている請求項１に記載の化合物または該化合物の医薬的に許容される塩。
【請求項７】
Ｙが、
（１）シクロプロピル、
（２）シクロブチル、
（３）シクロペンチルおよび
（４）シクロヘキシル
からなる群から選択され；
各シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが置換されていないかＲｂから選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されている請求項６に記載の化合物または該化合物の医薬的に許容される塩。
【請求項８】
Ｙが、
（１）シクロヘキシルおよび
（２）シクロブチル
からなる群から選択され；
各シクロヘキシルおよびシクロブチルが置換されていないかＲｂから選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されている請求項７に記載の化合物または該化合物の医薬的に許容される塩。
【請求項９】
Ｒ５が水素である請求項１に記載の化合物または該化合物の医薬的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｚが、
（１）−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ、
（２）−（ＣＨ２）ｎＮＨＣＯＲｉ、
（３）−（ＣＨ２）ｎＮＨＳＯ２Ｒｉ、
（４）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒｉ、
（５）ヘテロアリールおよび
（６）−Ｃ２−１０シクロヘテロアルキル
からなる群から選択され；
各ＣＨ２が置換されていないかＣ１−６アルキルおよび−ＯＨから選択される１個もしくは２個の置換基で置換されており、各シクロヘテロアルキルおよびヘテロアリールが置換されていないかＲｃから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されている請求項１に記載の化合物または該化合物の医薬的に許容される塩。
【請求項１１】
Ｚが−ＣＯ２Ｈである請求項１０に記載の化合物または該化合物の医薬的に許容される塩。
【請求項１２】
Ｒ３およびＲ４がそれぞれ独立に、
（１）水素および
（２）ハロゲン
から選択される請求項１に記載の化合物または該化合物の医薬的に許容される塩。
【請求項１３】
Ｒ３が水素またはハロゲンであり、Ｒ４が水素である請求項１２に記載の化合物または該化合物の医薬的に許容される塩。
【請求項１４】
Ｘが、
（１）−Ｏ−および
（２）−Ｏ−ＣＨ２−
から選択され；
Ｙが、
（１）シクロプロピル、
（２）シクロブチル、
（３）シクロペンチルおよび
（４）シクロヘキシル
からなる群から選択され；
各シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが置換されていないかＲｂから選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されており；
Ｚが−ＣＯ２Ｈであり；
Ｒ１が独立に
（１）フェニル、
（２）ビフェニルおよび
（３）ヘテロアリール
から選択され；
各フェニル、ビフェニルおよびヘテロアリールが置換されていないか独立にＲａから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されており；
Ｒ２がハロゲンであり；
Ｒ３およびＲ４がそれぞれ独立に、
（１）水素および
（２）ハロゲン
から選択され；
Ｒ５が水素である請求項１に記載の化合物または該化合物の医薬的に許容される塩。
【請求項１５】
Ｘが、
（１）−Ｏ−および
（２）−Ｏ−ＣＨ２−
から選択され；
Ｙが
（１）シクロヘキシルおよび
（２）シクロブチル
からなる群から選択され；
各シクロヘキシルおよびシクロブチルが置換されていないかＲｂから選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されており；
Ｚが−ＣＯ２Ｈであり；
Ｒ１がビフェニルであり、ビフェニルが置換されていないか独立にＲａから選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されており；
Ｒ２がハロゲンであり；
Ｒ３が水素またはハロゲンであり；
Ｒ４が水素であり；
Ｒ５が水素である請求項１に記載の化合物または該化合物の医薬的に許容される塩。
【請求項１６】
【化２】
2013520502.tif 000054
2013520502.tif 000055
から選択される請求項１に記載の化合物または該化合物の医薬的に許容される塩。
【請求項１７】
【化３】
2013520502.tif 000056
である請求項１６に記載の化合物または該化合物の医薬的に許容される塩。
【請求項１８】
【化４】
2013520502.tif 000057
である請求項１６に記載の化合物または該化合物の医薬的に許容される塩。
【請求項１９】
【化５】
2013520502.tif 000058
である請求項１６に記載の化合物または該化合物の医薬的に許容される塩。
【請求項２０】
【化６】
2013520502.tif 000059
である請求項１６に記載の化合物または該化合物の医薬的に許容される塩。
【請求項２１】
請求項１に記載の化合物および医薬的に許容される担体を含む組成物。
【請求項２２】
請求項１に記載の化合物ならびにシンバスタチン、エゼチミブ、タラナバントおよびシタグリプチンから選択される化合物、そして医薬的に許容される担体を含む組成物。
【請求項２３】
処置を必要とする哺乳動物においてＡＭＰ活性化タンパク質キナーゼの活性化に応答する障害、状態または疾患の治療に有用な医薬の製造における請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項２４】
前記障害、状態または疾患が、ＩＩ型糖尿病、高血糖症、メタボリックシンドローム、肥満、高コレステロール血症および高血圧症からなる群から選択される請求項２３に記載の使用。
【請求項２５】
前記障害、状態または疾患が、ＩＩ型糖尿病である請求項２３に記載の使用。
【請求項２６】
前記障害、状態または疾患が肥満である請求項２３に記載の使用。
【請求項２７】
治療上有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する、処置を必要とする患者におけるＡＭＰ活性化タンパク質キナーゼの活性化に応答する障害、状態または疾患の治療方法。
【請求項２８】
前記障害、状態または疾患が、ＩＩ型糖尿病、高血糖症、メタボリックシンドローム、肥満、高コレステロール血症、高血圧症および癌からなる群から選択される請求項２７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
糖尿病は、絶食状態において、またはグルコースの投与後の経口グルコース耐性試験に際し、血漿グルコースレベルが上昇（高血糖症）することを特徴とする。Ｉ型糖尿病、すなわちインスリン依存性糖尿病（ＩＤＤＭ）では、患者がグルコースの利用を調節するホルモン、インスリンを僅かしかまたは全く産生しない。ＩＩ型糖尿病、すなわちインスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）では、膵臓の島細胞がなおインスリンを産生している。ＩＩ型糖尿病の患者は、主要なインスリン感受性組織、例えば、筋肉、肝臓および脂肪組織などにおいて、グルコースおよび脂質の代謝におけるインスリンの作用に耐性を有する。これらの患者では、しばしばインスリンレベルが正常であり、また高インスリン血症（血漿インスリンレベルの上昇）となり得るが、それは患者がインスリンの効力の低下をインスリン分泌を増量させることで補うからである（Ｐｏｌｏｎｓｋｙ，  Ｉｎｔ．  Ｊ．  Ｏｂｅｓ．  Ｒｅｌａｔ．  Ｍｅｔａｂ．  Ｄｉｓｏｒｄ．  ２４  Ｓｕｐｐｌ  ２：Ｓ２９−３１，  ２０００）。インスリン抵抗性は、本来インスリン受容体数の減少を原因とするものではなく、むしろ未だ完全には理解されていないポストインスリン受容体結合欠陥を原因とする。このインスリン応答性の欠陥が、筋肉におけるグルコースの取り込み、酸化および貯蔵の不十分なインスリン媒介活性化、および脂肪組織における脂肪分解と肝臓におけるグルコースの生産分泌の不適切なインスリン媒介抑制を惹き起こす。結局、患者はインスリン抵抗性を適切に補償し得ないために糖尿病性となり得る。ヒトの場合、膵島内のベータ細胞が、当初はインスリンの放出を増加させることでインスリン抵抗性を補償する。ベータ細胞集団の不十分な増大（または事実上の低下）によるＩＩ型糖尿病の発症は、明らかに、非糖尿病性インスリン抵抗性の個体に関連するベータ細胞アポトーシスの増加に起因する（Ｂｕｔｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ５２：１０２−１１０，  ２００３）。
【０００２】
持続性または非制御性高血糖症は、早期罹患率と死亡率の上昇に関連している。しばしば異常なグルコース恒常性は、直接的または間接的に、肥満、高血圧および脂質、リポタンパク質、アポリポタンパク質代謝の変化、ならびに他の代謝性および血行力学的疾患と関連している。ＩＩ型糖尿病の患者は、アテローム性動脈硬化症、冠状動脈性心疾患、卒中、抹消性血管疾患、高血圧、腎障害、神経症および網膜症を含む大型血管および微小血管合併症のリスクが有意に増大している。それ故、グルコース恒常性、脂質代謝、肥満および高血圧の有効な治療制御は、糖尿病の臨床管理および治療において決定的に重要である。
【０００３】
インスリン抵抗性の患者は、しばしばＸ症候群またはメタボリックシンドロームといわれる数種の症候を併せて示す。メタボリックシンドロームのある患者は、アテローム性動脈硬化症および冠状動脈性心疾患を発症するリスクが増大している。
【０００４】
ＩＩ型糖尿病については幾つかの利用可能な治療法があるが、それらの治療法はそれぞれそれ自体の限度と潜在的なリスクを抱える。身体的運動と食事カロリー摂取量の減少は、しばしば糖尿病症状を劇的に改善するので、ＩＩ型糖尿病およびインスリン抵抗性に関連する前糖尿病症状の通常推奨される最も重要な治療法である。この治療法を遵守することは一般に非常に難しい、その理由は、すっかり習慣化した殆ど体を動かさないライフスタイルと過剰な食事の消費、とりわけ、脂肪と炭水化物を高量含有する食事を摂取することによる。糖尿病の薬理学的治療は、主として以下の３分野の病態生理学に集中してきた：（１）肝臓グルコース産生（ビグアニド類、例えば、フェンホルミンおよびメトホルミン）、（２）インスリン抵抗性（ＰＰＡＲ作動薬、例えば、ロシグリタゾン、トログリタゾン、エングアリゾン、バラグリタゾン、ＭＣＣ−５５５、ネトグリタゾン、Ｔ−１３１、ＬＹ−３００５１２、ＬＹ−８１８およびピオグリタゾン）、（３）インスリン分泌（スルホニルウレア類、例えば、トルブタミド、グリピジドおよびグリミピリド）；（４）インクレチンホルモン模倣体（ＧＬＰ−１誘導体および類似体、例えば、エキセナチドおよびリラグリチド）、および（５）インクレチンホルモン分解阻害剤（ＤＰＰ−４阻害剤、例えばシタグリプチン）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Ｐｏｌｏｎｓｋｙ，  Ｉｎｔ．  Ｊ．  Ｏｂｅｓ．  Ｒｅｌａｔ．  Ｍｅｔａｂ．  Ｄｉｓｏｒｄ．  ２４  Ｓｕｐｐｌ  ２：Ｓ２９−３１，  ２０００．
【非特許文献２】Ｂｕｔｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ５２：１０２−１１０，  ２００３．
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
糖尿病の現行治療法の多くは、好ましくない副作用を有する。フェンホルミンおよびメトホルミンは、乳酸アシドーシス、悪心／嘔吐および下痢を誘発し得る。メトホルミンはフェンホルミンよりも副作用のリスクが低く、ＩＩ型糖尿病の治療に広く処方されている。現在発売されているＰＰＡＲガンマ作動薬は、血漿グルコースおよびヘモグロビンＡ１Ｃの低減に緩和な作用を有するが、脂質代謝または脂質プロフィールを大きく改善することはない。スルホニルウレアおよび関連するインスリン分泌刺激剤は、グルコースレベルが低い場合であっても、インスリン分泌を惹き起こし、低血糖症に至り、重篤な場合には致死的であり得る。インスリン分泌刺激剤の投与は、従って、注意深く制御しなければならない。新しい作用メカニズムにより作用し、副作用の少ない糖尿病の治療法がなお必要である。
【０００７】
ＡＭＰ−活性化タンパク質キナーゼ（ＡＭＰＫ）は、環境および栄養上のストレスに応答して、エネルギーバランスを維持する一助となる炭化水素と脂肪酸代謝の制御因子として確認されている。ＡＭＰＫの活性化は、グルコース生成と新たな脂質形成（脂肪酸およびコレステロール合成）を低下させることにより、また脂肪酸酸化と骨格筋グルコース取り込みを増加させることにより、脂質とグルコースの代謝に対して多くの有益な作用をもたらすという証拠がある。ＡＣＣの阻害は、ＡＭＰＫによるリン酸化により、脂肪酸合成の低下および脂肪酸酸化の増大に導くが、一方、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素の阻害は、ＡＭＰＫによるリン酸化により、コレステロール合成の低下に導く（Ｃａｒｌｉｎｇ，  Ｄ．  ｅｔ．  ａｌ．，  ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２２３：２１７（１９８７））。
【０００８】
肝臓において、ＡＭＰＫの活性化は、脂肪酸とコレステロールの合成を低下させ、肝臓のグルコース産生を阻害し、また脂肪酸酸化を増加させる。ＡＭＰ−活性化タンパク質キナーゼは、肝臓および筋肉において、グリセロール−３−リン酸アシルトランスフェラーゼ経由で、トリアシルグリセロールの合成と脂肪酸酸化を調節することが示されている（Ｍｕｏｉｏ，  Ｄ．  Ｍ．  ｅｔ．  ａｌ．  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｊ．  ３３８：７８３（１９９９））。ＡＭＰＫの別の基質である肝細胞核因子−４αは、Ｉ型成人発症型糖尿病に関与していることが示されている（Ｌｅｃｌｅｒｃ，  Ｉ．  ｅｔ．  ａｌ．，  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ５０：１５１５（２００１））。ＡＭＰＫの活性化を経由して調節されると信じられているさらなるプロセスは、骨格筋でのグルコース輸送の刺激、および肝臓での脂肪酸とグルコース代謝におけるキー遺伝子の調節を含む（Ｈａｒｄｉｅ，  Ｄ．  Ｇ．  ａｎｄ  Ｈａｗｌｅｙ，  Ｓ．  Ａ．，  Ｂｉｏｅｓｓａｙｓ  ２３：１１１２（２００１），Ｋｅｍｐ，  Ｂ．  Ｅ．  ｅｔ．  ａｌ．，  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ  ３１：１６２（２００３），Ｍｕｓｉ，  Ｎ．  ａｎｄ  Ｇｏｏｄｙｅａｒ，  Ｌ．  Ｊ．  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｓ−Ｉｍｍｕｎｅ，  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ  ａｎｄ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  ２：１１９（２００２）；Ｌｏｃｈｈｅａｄ，  Ｐ．  Ａ．  ｅｔ．  ａｌ．，  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ４９：８９６（２０００）およびＺｈｏｕ，  Ｇ．  ｅｔ．  ａｌ．，  Ｊ．  ｏｆ  Ｃｌｉｎ．  Ｉｎｖｅｓｔ．  １０８：１１６７（２００１））。
【０００９】
イン・ビボでの研究では、肥満とＩＩ型糖尿病の齧歯類モデルにおいて、ＡＭＰＫ活性化因子であるＡＩＣＡＲの急性および慢性両方の投与について、以下の有益な効果が証明されている：１）インスリン抵抗性糖尿病（ｏｂ／ｏｂ）マウスにおけるグルコース恒常性の改善；２）ｏｂ／ｏｂおよびｄｂ／ｄｂマウスにおける血中グルコース濃度の低下、および投与８週間後、３５％の血中グルコースの減少、および３）インスリン抵抗性症候群の特徴を示すラットにおける代謝障害の減少および血圧低下（Ｂｅｒｇｅｒｏｎ，  Ｒ．  ｅｔ．  ａｌ．，  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ５０：１０７６（２００１）；Ｓｏｎｇ，  Ｓ．  Ｍ．  ｅｔ．  ａｌ．，  Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ  ４５：５６（２００２）；Ｈａｌｓｅｔｈ，  Ａ．  Ｅ．  ｅｔ．  ａｌ．，  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  ａｎｄ  Ｂｉｏｐｈｙｓ．  Ｒｅｓ．  Ｃｏｍｍ．  ２９４：７９８（２００２）およびＢｕｈｌ，  Ｅ．  Ｓ．  ｅｔ．  ａｌ．，  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ５１：２１９９（２００２））。肥満ツッカー（ｆａ／ｆａ）ラットにおける７週のＡＩＣＡＲ投与のさらなる研究では、経口グルコース負荷試験により評価した場合、血漿トリグリセリドと遊離脂肪酸の低下；およびＨＤＬコレステロールの上昇およびグルコース代謝の正常化が導かれる（Ｍｉｎｏｋｏｓｈｉ，  Ｙ．  ｅｔ．  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ  ４１５：３３９（２００２））。トランスジェニックマウスの骨格筋における優性ネガティブＡＭＰＫの発現は、グルコース輸送刺激に対するＡＩＣＡＲ作用が、ＡＭＰＫの活性化に依存していることを証明している（Ｍｕ，  Ｊ．  ｅｔ．  ａｌ．，  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｅｌｌ  ７：１０８５（２００１））。
【００１０】
また、最近のデータは、ＡＭＰＫの活性化が、糖尿病用剤メトホルミンのグルコースと脂質の低下作用に関与していることを示唆している。糖尿病薬メトホルミンは、インビボで高濃度でＡＭＰＫを活性化し得ることが示されている（Ｚｈｏｕ，  Ｇ．  ｅｔ．  ａｌ．，  Ｊ．  ｏｆ  Ｃｌｉｎ．  Ｉｎｖｅｓｔ．  １０８：１１６７（２００１）；Ｍｕｓｉ，  Ｎ．  ｅｔ．  ａｌ．  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ５１：２０７４（２００２））。
【００１１】
これらの研究に基づき、肝臓におけるＡＭＰＫのインビボ活性化は、肝臓グルコース排出量の減少、全体のグルコース恒常性の改善、脂肪酸とコレステロール合成の低下、および脂肪酸酸化の増加を生じることが期待される。骨格筋におけるＡＭＰＫの刺激は、グルコースの取り込みと脂肪酸の酸化を増大させ、その結果、グルコース恒常性を改善し、そしてインスリン作用を改善することが期待される。最終的に、結果としてのエネルギー消費の増加が、体重を減少させる。血圧の低下もまた、ＡＭＰＫ活性化の結果であると報告されている。
【００１２】
増大した脂肪酸合成は、多くの腫瘍細胞の特徴であり、従って、ＡＭＰＫ活性化により脂肪酸の合成を低下させることは、癌治療法としても有用であり得る。ＡＭＰＫの活性化はまた、脳の虚血事象を処置すること（Ｂｌａｚｑｕｅｚ，  Ｃ．  ｅｔ．  ａｌ．，  Ｊ．  Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．  ７３：１６７４（１９９９））；活性酸素種による損傷を予防すること（Ｚｈｏｕ，  Ｍ．  ｅｔ．ａｌ．，  Ａｍ．Ｊ．  Ｐｈｙｓｉｏｌ．  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．  Ｍｅｔａｂ．  ２７９：Ｅ６２２（２０００））および局所循環系を改善すること（Ｃｈｅｎ，  Ｚ．  −Ｐ．，  ｅｔ．  ａｌ．  ＡＭＰ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｋｉｎａｓｅ  ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  ＮＯ  ｓｙｎｔｈａｓｅ．  ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ４４３：２８５（１９９９））においても有用であり得る。
【００１３】
ＡＭＰＫを活性化する化合物は、グルコースと脂質代謝の改善により、また体重減少により、ＩＩ型糖尿病、肥満、高血圧、異脂肪血症、癌およびメタボリックシンドロームの治療に、ならびに心臓血管疾患、例えば、心筋梗塞および卒中の治療に有用であると期待される。ヒト用の医薬品としての使用に適する薬物動態および薬力学的性質を有する強力なＡＭＰＫ活性化因子が必要とされる。
【００１４】
ベンゾイミダゾール化合物が、ＷＯ９３／０７１２４；ＷＯ９５／２９８９７；ＷＯ９８／３９３４２；ＷＯ９８／３９３４３；ＷＯ００／１４０９５；ＷＯ００／０３９９７；ＷＯ０１／５３２７２；ＷＯ０１／５３２９１；ＷＯ０２／０９２５７５；ＷＯ０２／４００１９；ＷＯ０３／０１８０６１；ＷＯ０５／００２５２０；ＷＯ０５／０１８６７２；ＷＯ０６／０９４２０９；ＵＳ６，３１２，６６２；ＵＳ６，４８９，４７６；ＵＳ２００５／０１４８６４３；ＤＥ３３１６０９５；ＪＰ６２９８７３１；ＥＰ０１２６０３０；ＥＰ０１２８８６２；ＥＰ０１２９５０６およびＥＰ０１２０４０３に開示されている。ＡＭＰＫ活性化因子が、ＷＯ０８／００６４３２；ＷＯ０５／０５１２９８；ＷＯ０５／０２０８９２；ＵＳ２００７／０１５６６５；ＵＳ２００７／０３２５２９；ＵＳ２００６／２８７３５６およびＵＳ２００５／０３８０６８に開示されている。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明は、下記構造式（Ｉ）：
【００１６】
【化１】
2013520502.tif 000003
で示される新規ベンゾイミダゾール誘導体および医薬的に許容されるその塩に関する。構造式（Ｉ）の化合物およびその実施形態は、ＡＭＰ−活性化タンパク質キナーゼ（ＡＭＰＫ）の活性化因子であり、ＡＭＰ−活性化タンパク質キナーゼが介在する疾患、障害および状態、例えば、ＩＩ型糖尿病、インスリン抵抗性、高血糖症、異脂肪血症、脂質障害、肥満、高血圧症、メタボリックシンドロームおよびアテローム性動脈硬化症などの治療、予防および抑制に有用である。
【００１７】
また、本発明は、本発明の化合物および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物に関る。また、本発明は、本発明の化合物及び医薬組成物を投与することにより、処置を必要とする患者におけるＡＭＰ活性化タンパク質キナーゼの活性化に応答する障害、疾患または状態の治療、抑制又は予防の方法に関る。また、本発明は、ＡＭＰ活性化タンパク質キナーゼの活性化に応答する疾患、障害または状態の治療に有用な薬剤の製造のための本発明の化合物の使用に関る。また、本発明は、本発明の化合物と疾患、障害または状態の治療に有用であることが知られている治療上有効量の他の薬剤と組み合わせて投与することによる、これらの疾患、障害または状態の治療に関る。本発明は、更に、本発明の化合物を製造する方法に関る。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
本発明は、下記構造式Ｉの新規な化合物またはそれの医薬的に許容される塩に関するものである。
【００１９】
【化２】
2013520502.tif 000004
式中、
Ｘは、
（１）−Ｏ−、
（２）−Ｏ−ＣＨ２−、
（３）−Ｓ−、
（４）−Ｓ−ＣＨ２−、
（５）−ＮＲｄ−、
（６）−ＮＲｄ−ＣＨ２−、
（７）−ＣＨ２−および
（８）−ＣＨ２−ＣＨ２−
から選択され、
この場合に、各ＣＨ２は置換されていないかヒドロキシ、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキルおよび−ＣＯＣ１−６アルキルから選択される１個もしくは２個の置換基で置換されており；
Ｙは、
（１）−Ｃ３−７シクロアルキルおよび
（２）−Ｃ３−６シクロヘテロアルキル
から選択され；
シクロアルキルおよびシクロヘテロアルキルは置換されていないかＲｂから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されており；
Ｚは
（１）−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ、
（２）−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒｉ、
（３）−（ＣＨ２）ｎＮＨＣＯＲｉ、
（４）−（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｉ、
（５）−（ＣＨ２）ｎＮＨＳＯ２Ｒｉ、
（６）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒｉ、
（７）ヘテロアリールおよび
（８）−Ｃ２−１０シクロヘテロアルキル
から選択され；
この場合に、各ＣＨ２は置換されていないかＣ１−６アルキルおよび−ＯＨから選択される１個もしくは２個の置換基で置換されており、各シクロヘテロアルキルおよびヘテロアリールは置換されていないかＲｃから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されており；
各Ｒ１およびＲ２は独立に、
（１）ハロゲン、
（２）−（ＣＨ２）ｐアリール、
（３）ビフェニルおよび
（４）−（ＣＨ２）ｐヘテロアリール
から選択され；
この場合に各ＣＨ２は置換されていないかハロゲンＣＦ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＨＣ１−６アルキルおよび−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から選択される１個もしくは２個の置換基で置換されており、各ビフェニル、アリールおよびヘテロアリールは置換されていないか独立にＲａから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されており、ただし、Ｒ１およびＲ２のうちの一方および一方のみがハロゲンであり；
Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立に
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）−Ｃ１−６アルキル、
（４）−Ｃ２−６アルケニル、
（５）−Ｃ２−６アルキニル、
（６）−ＣＮ、
（７）−ＣＦ３、
（８）−ＯＣ１−６アルキル、
（９）−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、
（１０）−ＳＯ２ＮＨＣ１−６アルキルおよび
（１１）−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−６アルキル、
から選択され；
この場合に各アルキルは置換されていないか１、２もしくは３個のハロゲンで置換されており；
Ｒ５は、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−６アルキル、
（３）−ＣＨ２ＣＯ２Ｈおよび
（４）−ＣＨ２ＣＯ２Ｃ１−６アルキル
から選択され；
各Ｒａは独立に、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）−（ＣＨ２）ｍＯＨ、
（４）−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒｊ）２、
（５）−（ＣＨ２）ｍＣＮ、
（６）−Ｃ１−６アルキル、
（７）−（ＣＨ２）ｍＣＦ３、
（８）−（ＣＨ２）ｍＯＣＦ３、
（９）−（ＣＨ２）ｍＳＣ１−６アルキル、
（１０）−（ＣＨ２）ｍＳ（Ｏ）２Ｃ１−６アルキル、
（１１）−（ＣＨ２）ｍＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、
（１２）−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、
（１３）−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、
（１４）−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｒｆ、
（１５）−（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒｆ、
（１６）−（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）Ｒｆ、
（１７）−（ＣＨ２）ｍＣ３−７シクロアルキル、
（１８）−（ＣＨ２）ｍＣ３−７シクロアルケニル、
（１９）−（ＣＨ２）ｍＣ２−６シクロヘテロアルキル、
（２０）−（ＣＨ２）ｍＣ２−６シクロヘテロアルケニル、
（２１）−（ＣＨ２）ｍアリールおよび
（２２）−（ＣＨ２）ｍヘテロアリール
からなる群から選択され；
この場合に各ＣＨ２は置換されていないかオキソ、−（ＣＨ２）０−３ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３および−ＣＯ２Ｃ１−６アルキルから選択される１個もしくは２個の置換基で置換されており；アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールは置換されていないかオキソ、−（ＣＨ２）０−３ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３および−ＣＯ２Ｃ１−６アルキルから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されており；
各Ｒｂは独立に、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−６アルキル、
（３）アリール、
（４）ヘテロアリール、
（５）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（６）−Ｃ３−６シクロアルケニル、
（７）−Ｃ３−６シクロヘテロアルキル、
（８）ハロゲン、
（９）−ＯＨ、
（１０）−ＯＣ１−６アルキル、
（１１）−ＣＦ３、
（１２）−ＣＮおよび
（１３）−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル
から選択され；
この場合に各アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびシクロヘテロアルキルは置換されていないか１、２もしくは３個のハロゲンで置換されており；
各Ｒｃは独立に、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）オキソ、
（４）−（ＣＨ２）ｒＯＨ、
（５）−（ＣＨ２）ｒＮ（Ｒｅ）２、
（６）−（ＣＨ２）ｒＣＮ、
（７）−Ｃ１−６アルキル、
（８）−ＣＦ３、
（９）−（ＣＨ２）ｒＣ３−７シクロアルキルおよび
（１０）−（ＣＨ２）ｒＣ２−６シクロヘテロアルキル
から選択され；
この場合に各ＣＨ２は置換されていないかオキソ、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２および−ＣＦ３およびから選択される１個もしくは２個の置換基で置換されており：アルキル、シクロアルキルおよびシクロヘテロアルキルは置換されていないかオキソ、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２および−ＣＦ３から選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されており；
各Ｒｄは独立に
（１）水素および
（２）Ｃ１−６アルキル
から選択され；
各Ｒｅは独立に、
（１）水素および
（２）Ｃ１−６アルキル
から選択され；
この場合にアルキルは置換されていないか−ＯＨ、オキソ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキルおよび−ＯＣ１−６アルキルから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されており；
各Ｒｆは独立に、
（１）Ｃ１−６アルキル、
（２）Ｃ４−７シクロアルキル、
（３）Ｃ４−７シクロアルケニル、
（４）Ｃ３−７シクロヘテロアルキル、
（５）Ｃ３−７シクロヘテロアルケニル、
（６）アリールおよび
（７）ヘテロアリール
から選択され；
この場合にアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールは置換されていないかオキソ、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２および−ＣＦ３から選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されており；
各Ｒｉは独立に、
（１）水素、
（２）Ｃ１−６アルキル、
（３）Ｃ４−７シクロアルキル、
（４）Ｃ４−７シクロアルケニル、
（５）Ｃ３−７シクロヘテロアルキル、
（６）Ｃ３−７シクロヘテロアルケニル、
（７）アリールおよび
（８）ヘテロアリール
から選択され；
この場合にアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールは置換されていないかオキソ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＯＣＯＣ１−６アルキルおよび−ＯＣＯ２Ｃ１−６アルキルから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されており；
各Ｒｊは独立に、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−６アルキル、
（３）−Ｃ３−６シクロアルキルおよび
（４）−Ｃ３−６シクロヘテロアルキル
から選択され；
この場合にアルキル、シクロアルキルおよびシクロヘテロアルキルは置換されていないか−ＯＨ、オキソ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）および−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されており；
ｎは０、１、２、３または４であり；
ｍは０、１、２、３または４であり；
ｐは０、１、２または３であり；
ｒは０、１または２である。
【００２０】
本発明の１実施形態において、Ｘは−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＮＲｄ−、−ＮＲｄ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−および−ＣＨ２−ＣＨ２−から選択され、各ＣＨ２は置換されていないかヒドロキシ、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキルおよび−ＣＯＣ１−６アルキルから選択される１個もしくは２個の置換基で置換されている。本実施形態の１分類において、Ｘは−Ｏ−および−Ｏ−ＣＨ２−から選択され、各ＣＨ２は置換されていないかヒドロキシ、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキルおよび−ＣＯＣ１−６アルキルから選択される１個もしくは２個の置換基で置換されている。本発明の本実施形態の別の分類において、Ｘは−Ｏ−および−Ｏ−ＣＨ２−から選択され、各ＣＨ２は置換されていないかヒドロキシ、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキルおよび−ＣＯＣ１−６アルキルから選択される１個の置換基で置換されている。本発明の本実施形態の別の分類において、Ｘは−Ｏ−および−Ｏ−ＣＨ２−から選択され、各ＣＨ２は置換されていないかハロゲンおよびＣ１−６アルキルから選択される１個もしくは２個の置換基で置換されている。本発明の本実施形態のある形態において、Ｘは−Ｏ−および−Ｏ−ＣＨ２−から選択され、各ＣＨ２は置換されていないかＣ１−６アルキルから選択される１個もしくは２個の置換基で置換されている。本実施形態の別の分類において、Ｘは−Ｏ−および−Ｏ−ＣＨ２−から選択される。
【００２１】
本発明の別の実施形態において、Ｘは−Ｏ−である。
【００２２】
本発明の別の実施形態において、Ｘは−Ｏ−ＣＨ２−であり、ＣＨ２は置換されていないかヒドロキシ、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキルおよび−ＣＯＣ１−６アルキルから選択される１個もしくは２個の置換基で置換されている。本発明の別の実施形態において、Ｘは−Ｏ−ＣＨ２−である。
【００２３】
本発明の別の実施形態において、Ｙは−Ｃ３−７シクロアルキルおよび−Ｃ３−６シクロヘテロアルキルから選択され、各シクロアルキルおよびシクロヘテロアルキルは置換されていないかＲｂから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されている。
【００２４】
本発明の別の実施形態において、Ｙは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、ピペリジンおよびピロリジンからなる群から選択され、各シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、ピペリジンおよびピロリジンは置換されていないかＲｂから選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されている。本実施形態の１分類において、Ｙは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、ピロリジンおよびピペリジンからなる群から選択される。本実施形態の別の分類において、Ｙはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、Ｎ−メチルピロリジンおよびＮ−メチルピペリジンからなる群から選択される。本実施形態の別の分類において、Ｙは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフランおよびピペリジンからなる群から選択され、各シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフランおよびピペリジンは置換されていないかＲｂから選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されている。本実施形態の別の分類において、Ｙは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシル、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフランおよびピペリジンからなる群から選択される。本実施形態の別の分類において、Ｙは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシル、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフランおよびＮ−メチルピペリジンからなる群から選択される。
【００２５】
本発明の別の実施形態において、Ｙは−Ｃ３−６シクロヘテロアルキルであり、シクロヘテロアルキルは置換されていないかＲｂから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されている。本実施形態の１分類において、Ｙはテトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、ピペリジンおよびピロリジンからなる群から選択され、各テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、ピペリジンおよびピロリジンは置換されていないかＲｂから選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されている。本実施形態の別の分類において、Ｙはテトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、ピロリジンおよびピペリジンからなる群から選択される。本実施形態の別の分類において、Ｙはテトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、Ｎ−メチルピロリジンおよびＮ−メチルピペリジンからなる群から選択される。本実施形態の別の分類において、Ｙはテトラヒドロピラン、テトラヒドロフランおよびピペリジンからなる群から選択され、各テトラヒドロピラン、テトラヒドロフランおよびピペリジンは置換されていないかＲｂから選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されている。本実施形態の別の分類において、Ｙはテトラヒドロピラン、テトラヒドロフランおよびピペリジンからなる群から選択される。本実施形態の別の分類において、Ｙはテトラヒドロピラン、テトラヒドロフランおよびＮ−メチルピペリジンからなる群から選択される。
【００２６】
本発明の別の実施形態において、Ｙは−Ｃ３−７シクロアルキルであり、シクロアルキルは置換されていないかＲｂから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されている。
【００２７】
本発明の別の実施形態において、Ｙはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルからなる群から選択され、各シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルは置換されていないかＲｂから選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されている。本実施形態の１分類において、Ｙはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルからなる群から選択される。
【００２８】
本発明の別の実施形態において、Ｙはシクロヘキシルおよびシクロブチルからなる群から選択され、各シクロヘキシルおよびシクロブチルは置換されていないかＲｂから選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されている。本実施形態の１分類において、Ｙはシクロヘキシルおよびシクロブチルからなる群から選択される。
【００２９】
本発明の別の実施形態において、Ｙはシクロヘキシルであり、シクロヘキシルは置換されていないかＲｂから選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されている。本実施形態の１分類において、Ｙはシクロヘキシルである。
【００３０】
本発明の別の実施形態において、Ｙはシクロブチルであり、シクロブチルは置換されていないかＲｂから選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されている。本実施形態の１分類において、Ｙはシクロブチルである。
【００３１】
本発明の別の実施形態において、Ｚは−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒｉ、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣＯＲｉ、−（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｉ、−（ＣＨ２）ｎＮＨＳＯ２Ｒｉ、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒｉ、ヘテロアリールおよび−Ｃ２−１０シクロヘテロアルキルから選択され、各ＣＨ２は置換されていないかＣ１−６アルキルおよび−ＯＨから選択される１個もしくは２個の置換基で置換されており、各シクロヘテロアルキルおよびヘテロアリールは置換されていないかＲｃから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されている。本実施形態の１分類において、Ｚは−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣＯＲｉ、−（ＣＨ２）ｎＮＨＳＯ２Ｒｉ，−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒｉ、ヘテロアリールおよび−Ｃ２−１０シクロヘテロアルキルから選択され、各ＣＨ２は置換されていないかＣ１−６アルキルおよび−ＯＨから選択される１個もしくは２個の置換基で置換されており、各シクロヘテロアルキルおよびヘテロアリールは置換されていないかＲｃから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されている。
【００３２】
本実施形態の別の分類において、Ｚは−ＣＯ２Ｈ、−ＮＨＣＯＲｉ、−ＮＨＳＯ２Ｒｉ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒｉ、ヘテロアリールおよび−Ｃ２−１０シクロヘテロアルキルから選択され、各シクロヘテロアルキルおよびヘテロアリールは置換されていないかＲｃから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されている。
【００３３】
本実施形態の別の分類において、Ｚは−ＣＯ２Ｈ、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３、テトラゾール、イミダゾール、トリアゾリジン、オキサジアゾール、ジアザスピロ［３．５］ノナン、トリアゾールおよびチアジアゾールからなる群から選択され、各アルキル、シクロヘテロアルキルおよびヘテロアリールは置換されていないかＲｃから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されている。この分類の１下位分類において、Ｚは−ＣＯ２Ｈ、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３、２Ｈ−テトラゾール、５，５−ジメチル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン、１，２，４−トリアゾリジン−３，５−ジオン、１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン、２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン、６，８−ジアザスピロ［３．５］ノナン−５，７，９−トリオン、２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オンおよび１，２，４−チアジアゾール−５（４Ｈ）−オンからなる群から選択され、各アルキル、シクロヘテロアルキルおよびヘテロアリールは置換されていないかＲｃから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されている。
【００３４】
本実施形態の別の分類において、本実施形態の１分類において、Ｚは−ＣＯ２Ｈ、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３、テトラゾール、イミダゾール、トリアゾリジン、オキサジアゾール、ジアザスピロ［３．５］ノナン、トリアゾール、チアジアゾール、オキサゾリジンおよびチアゾリジンからなる群から選択され、各アルキル、シクロヘテロアルキルおよびヘテロアリールは置換されていないかＲｃから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されている。本実施形態の別の分類において、本実施形態の１分類において、Ｚは−ＣＯ２Ｈ、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３、２Ｈ−テトラゾール、５，５−ジメチル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン、１，２，４−トリアゾリジン−３，５−ジオン、１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン、２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン、６，８−ジアザスピロ［３．５］ノナン−５，７，９−トリオン、２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン、１，２，４−チアジアゾール−５（４Ｈ）−オン、５−メチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン、１，３−オキサゾリジン−２，４−ジオン、１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン、１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン、１，３，４−チアジアゾール−２（３Ｈ）−オン、２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン、１，３，４−オキサジアゾール、１，３，４−チアジアゾールおよび４Ｈ−１，２、４−トリアゾールからなる群から選択され、各アルキル、シクロヘテロアルキルおよびヘテロアリールは置換されていないかＲｃから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されている。
【００３５】
本発明の別の実施形態において、Ｚは−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ、−ヘテロアリールおよび−Ｃ２−１０シクロヘテロアルキルから選択され、各ＣＨ２は置換されていないかＣ１−６アルキル、−ＯＨおよび−ＮＨ２から選択される１個もしくは２個の置換基で置換されており、各シクロヘテロアルキルおよびヘテロアリールは置換されていないかＲｃから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されている。本実施形態の１分類において、Ｚは−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ、テトラゾール、イミダゾール、トリアゾリジン、オキサジアゾール、ジアザスピロ［３．５］ノナン、トリアゾールおよびチアジアゾールから選択され、各アルキル、シクロヘテロアルキルおよびヘテロアリールは置換されていないかＲｃから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されている。この分類の１下位分類において、Ｚは−ＣＯ２Ｈ、２Ｈ−テトラゾール、５，５−ジメチル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン、１，２，４−トリアゾリジン−３，５−ジオン、１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン、２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン、６，８−ジアザスピロ［３．５］ノナン−５，７，９−トリオン、２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オンおよび１，２，４−チアジアゾール−５（４Ｈ）−オンからなる群から選択され、各アルキル、シクロヘテロアルキルおよびヘテロアリールは置換されていないかＲｃから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されている。
【００３６】
本発明の別の実施形態において、Ｚは−ＣＯ２Ｈ、−ヘテロアリールおよび−Ｃ２−１０シクロヘテロアルキルから選択され、各シクロヘテロアルキルおよびヘテロアリールは置換されていないかＲｃから選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されている。本実施形態の別の分類において、Ｚは−ＣＯ２Ｈ、テトラゾール、イミダゾール、トリアゾリジン、オキサジアゾール、ジアザスピロ［３．５］ノナン、トリアゾールおよびチアジアゾールから選択され、各アルキル、シクロヘテロアルキルおよびヘテロアリールは置換されていないかＲｃから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されている。
【００３７】
本発明の別の実施形態において、Ｚは−ヘテロアリールおよび−Ｃ２−１０シクロヘテロアルキルから選択され、各シクロヘテロアルキルおよびヘテロアリールは置換されていないかＲｃから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されている。本実施形態の１分類において、Ｚはテトラゾール、イミダゾール、トリアゾリジン、オキサジアゾール、ジアザスピロ［３．５］ノナン、トリアゾールおよびチアジアゾールから選択され、各アルキル、シクロヘテロアルキルおよびヘテロアリールは置換されていないかＲｃから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されている。この分類の１下位分類において、Ｚは２Ｈ−テトラゾール、５，５−ジメチル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン、１，２，４−トリアゾリジン−３，５−ジオン、１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン、２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン、６，８−ジアザスピロ［３．５］ノナン−５，７，９−トリオン、２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オンおよび１，２，４−チアジアゾール−５（４Ｈ）−オンからなる群から選択され、各アルキル、シクロヘテロアルキルおよびヘテロアリールは置換されていないかＲｃから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されている。
【００３８】
本発明の別の実施形態において、Ｚは−ＣＯ２Ｈおよび−ヘテロアリールから選択され、各ヘテロアリールは置換されていないかＲｃから選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されている。本実施形態の１分類において、Ｚは−ＣＯ２Ｈ、テトラゾール、イミダゾール、オキサジアゾール、トリアゾールおよびチアジアゾールから選択され、各ヘテロアリールは置換されていないかＲｃから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されている。本実施形態の別の分類において、Ｚは−ＣＯ２Ｈおよびテトラゾールから選択され、各テトラゾールは置換されていないかＲｃから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されている。
【００３９】
本発明の別の実施形態において、Ｚは−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈから選択され、各ＣＨ２は置換されていないかＣ１−６アルキル、−ＯＨおよび−ＮＨ２−から選択される１個もしくは２個の置換基で置換されている。本実施形態の１分類において、Ｚは−（ＣＨ２）１−３ＣＯ２Ｈから選択される。本実施形態の別の分類において、Ｚは−（ＣＨ２）１−２ＣＯ２Ｈから選択される。本実施形態の別の分類において、Ｚは−（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈから選択される。本実施形態の別の分類において、Ｚは−ＣＯ２Ｈである。
【００４０】
本発明の別の実施形態において、各Ｒ１およびＲ２は独立にハロゲン、−（ＣＨ２）ｐアリール、ビフェニルおよび−（ＣＨ２）ｐヘテロアリールから選択され、各ＣＨ２は置換されていないかハロゲン、ＣＦ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＨＣ１−６アルキルおよび−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から選択される１個もしくは２個の置換基で置換されており、各ビフェニル、アリールおよびヘテロアリールは置換されていないか独立にＲａから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されており、ただしＲ１およびＲ２のうちの一方および一方のみがハロゲンである。
【００４１】
本発明の別の実施形態において、各Ｒ１およびＲ２は独立にハロゲン、アリール、ビフェニルおよびヘテロアリールから選択され、各ビフェニル、アリールおよびヘテロアリールは置換されていないかＲａから独立に選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されており、ただしＲ１およびＲ２のうちの一方および一方のみがハロゲンである。
【００４２】
本実施形態の別の分類において、各Ｒ１およびＲ２は独立にＢｒ、Ｆ、Ｃｌ、フェニル、ナフタレン、ビフェニル、インドールおよびＮ−メチルベンゾモルホリンから選択され、各フェニル、ナフタレン、ビフェニル、インドールおよびＮ−メチルベンゾモルホリンは置換されていないかＲａから独立に選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されており、ただしＲ１およびＲ２のうちの一方および一方のみがＢｒ、ＦおよびＣｌからなる群から選択される。本実施形態の別の分類において、各Ｒ１およびＲ２は独立にＦ、Ｃｌ、ビフェニル、インドールおよびＮ−メチルベンゾモルホリンから選択され、各ビフェニル、インドールおよびＮ−メチルベンゾモルホリンは置換されていないか独立にＲａから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されており、ただしＲ１およびＲ２のうちの一方および一方のみがＦおよびＣｌからなる群から選択される。
【００４３】
本発明の別の実施形態において、各Ｒ１およびＲ２は独立にＦ、Ｃｌ、ビフェニル、インドールおよびＮ−メチルベンゾモルホリンから選択され、各ビフェニル、インドールおよびＮ−メチルベンゾモルホリンは置換されていないか独立にＲａから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されており、ただしＲ１およびＲ２のうちの一方および一方のみがＦおよびＣｌからなる群から選択される。本実施形態の別の分類において、各Ｒ１およびＲ２は独立にＦ、Ｃｌ、ビフェニルおよびインドールから選択され、各ビフェニルおよびインドールは置換されていないか独立にＲａから選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されており、ただしＲ１およびＲ２のうちの少なくとも一方および一方のみがＦおよびＣｌからなる群から選択される。本実施形態の別の分類において、各Ｒ１およびＲ２は独立にＦおよびビフェニルから選択され、各ビフェニルは置換されていないか独立にＲａから選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されており、ただしＲ１およびＲ２のうちの少なくとも一方および一方のみがＦである。
【００４４】
本発明の別の実施形態において、Ｒ１は独立に−（ＣＨ２）ｐアリール、ビフェニルおよび−（ＣＨ２）ｐヘテロアリールから選択され、各ＣＨ２は置換されていないかハロゲン、ＣＦ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＨＣ１−６アルキルおよび−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から選択される１個もしくは２個の置換基で置換されており、各ビフェニル、アリールおよびヘテロアリールは置換されていないか独立にＲａから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されている。
【００４５】
本発明の別の実施形態において、Ｒ１は独立にアリール、ビフェニルおよびヘテロアリールから選択され、各ビフェニル、アリールおよびヘテロアリールは置換されていないか独立にＲａから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されている。本実施形態の１分類において、Ｒ１は独立にフェニルナフタレン、ビフェニル、インドールおよびＮ−メチルベンゾモルホリンから選択され、各フェニル、ナフタレン、ビフェニル、インドールおよびＮ−メチルベンゾモルホリンは置換されていないかＲａから独立に選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されている。
【００４６】
本発明の別の実施形態において、Ｒ１は独立にフェニル、ビフェニルおよびヘテロアリールから選択され、各ビフェニルおよびヘテロアリールは置換されていないかＲａから独立に選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されているか、それの医薬的に許容される塩である。本実施形態の１分類において、Ｒ１は独立にフェニル、ビフェニル、インドールおよびＮ−メチルベンゾモルホリンから選択され、各フェニル、ビフェニル、インドールおよびＮ−メチルベンゾモルホリンは置換されていないか独立にＲａから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されている。本実施形態の別の分類において、Ｒ１は独立にフェニル、ビフェニルおよびインドールから選択され、各フェニル、ビフェニルおよびインドールは置換されていないか独立にＲａから選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されている。本実施形態の別の分類において、Ｒ１は独立にフェニル、ビフェニルおよびインドールから選択され、各フェニル、ビフェニルおよびインドールは置換されていないか独立にＲａから選択される１個もしくは２個の置換基で置換されている。本実施形態の別の分類において、Ｒ１は独立にフェニル、ビフェニルおよびインドールから選択され、各フェニル、ビフェニルおよびインドールは置換されていないか独立にＲａから選択される１個の置換基で置換されている。
【００４７】
本発明の別の実施形態において、Ｒ１は独立にビフェニルおよびヘテロアリールから選択され、各ビフェニルおよびヘテロアリールは置換されていないか独立にＲａから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されている。本実施形態の１分類において、Ｒ１は独立にビフェニル、インドールおよびＮ−メチルベンゾモルホリンから選択され、各ビフェニル、インドールおよびＮ−メチルベンゾモルホリンは置換されていないか独立にＲａから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されている。本実施形態の別の分類において、Ｒ１は独立にビフェニルおよびインドールから選択され、各ビフェニルおよびインドールは置換されていないか独立にＲａから選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されている。本実施形態の別の分類において、Ｒ１は独立にビフェニルおよびインドールから選択され、各ビフェニルおよびインドールは置換されていないか独立にＲａから選択される１個もしくは２個の置換基で置換されている。本実施形態の別の分類において、Ｒ１は独立にビフェニルおよびインドールから選択され、各ビフェニルおよびインドールは置換されていないか独立にＲａから選択される１個の置換基で置換されている。
【００４８】
本発明の別の実施形態において、Ｒ１はビフェニルであり、各フェニルは置換されていないかＲａから独立に選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されている。本発明の別の実施形態において、Ｒ１はビフェニルであり、ビフェニルは置換されていないか独立にＲａから選択される１個もしくは２個の置換基で置換されている。本発明の別の実施形態において、Ｒ１はビフェニルであり、ビフェニルは置換されていないか独立にＲａから選択される１個の置換基で置換されている。本実施形態の１分類において、Ｒ１はビフェニルである。
【００４９】
本発明の別の実施形態において、Ｒ２はハロゲンである。本実施形態の１分類において、Ｒ２はＢｒ、ＦおよびＣｌからなる群から選択される。本実施形態の別の分類において、Ｒ２はＦおよびＣｌからなる群から選択される。本実施形態の別の分類において、Ｒ２はＦである。本実施形態の別の分類において、Ｒ２はＣｌである。本実施形態の別の分類において、Ｒ２はＢｒである。
【００５０】
本発明の別の実施形態において、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２ＮＨＣ１−６アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−６アルキルから選択され、各アルキルは置換されていないか１、２もしくは３個のハロゲンで置換されている。
【００５１】
本発明の別の実施形態において、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、−ＣＮ、−ＣＦ３および−ＯＣ１−６アルキルから選択され、各アルキルは置換されていないか１、２もしくは３個のハロゲンで置換されている。この実施形態の１分類において、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−ＣＮ、−ＣＦ３および−ＯＣ１−６アルキルから選択され、各アルキルは置換されていないか１、２もしくは３個のハロゲンで置換されている。
【００５２】
本発明の別の実施形態において、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立に水素およびハロゲンから選択される。本実施形態の１分類において、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ水素、Ｂｒ、ＦおよびＣｌからなる群から選択される。本実施形態の別の分類において、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ水素、ＦおよびＣｌからなる群から選択される。本実施形態の別の分類において、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ水素およびＦからなる群から選択される。この実施形態の別の分類において、Ｒ３およびＲ４はそれぞれハロゲンである。この分類の１下位分類において、Ｒ３およびＲ４はそれぞれＢｒ、ＦおよびＣｌからなる群から選択される。この分類の別の下位分類において、Ｒ３およびＲ４はそれぞれＦおよびＣｌからなる群から選択される。この分類の別の下位分類において、Ｒ３およびＲ４はそれぞれＦである。この分類の別の下位分類において、Ｒ３およびＲ４はそれぞれＣｌである。本実施形態の別の分類において、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ水素である。
【００５３】
本発明の別の実施形態において、Ｒ３はそれぞれ独立に水素およびハロゲンから選択される。本実施形態の１分類において、Ｒ３は水素である。本実施形態の別の分類において、Ｒ３はそれぞれ独立に水素、Ｂｒ、ＣｌおよびＦから選択される。本実施形態の別の分類において、Ｒ３はそれぞれ独立に水素、ＣｌおよびＦから選択される。本実施形態の別の分類において、Ｒ３はそれぞれ独立に水素およびＦから選択される。本実施形態の別の分類においてＲ３はハロゲンである。この分類の１下位分類において、Ｒ３はＢｒ、ＦおよびＣｌからなる群から選択される。この分類の別の下位分類において、Ｒ３はＦおよびＣｌからなる群から選択される。この分類の別の下位分類において、Ｒ３はＦである。この分類の別の下位分類において、Ｒ３はＣｌである。本実施形態の別の分類においてＲ３は水素であり、ただしＲ２が水素である場合、Ｒ３およびＲ４のうちの少なくとも一方が水素以外である。
【００５４】
本発明の別の実施形態において、Ｒ４はそれぞれ独立に水素およびハロゲンから選択される。本実施形態の別の分類において、Ｒ４はそれぞれ独立に水素、Ｂｒ、ＣｌおよびＦから選択される。本実施形態の別の分類において、Ｒ４はそれぞれ独立に水素、ＣｌおよびＦから選択される。本実施形態の別の分類において、Ｒ４はそれぞれ独立にから水素およびＦから選択される。本実施形態の別の分類においてＲ４はハロゲンである。この分類の１下位分類において、Ｒ４はＢｒ、ＦおよびＣｌからなる群から選択される。この分類の別の下位分類において、Ｒ４はＦおよびＣｌからなる群から選択される。この分類の別の下位分類において、Ｒ４はＦである。この分類の別の下位分類において、Ｒ４はＣｌである。本実施形態の別の分類においてＲ４は水素であり、ただしＲ２が水素である場合、Ｒ３およびＲ４のうちの少なくとも一方が水素以外である。本発明の別の実施形態において、Ｒ４は水素である。
【００５５】
本発明の別の実施形態において、Ｒ３は水素またはハロゲンであり、Ｒ４は水素である。
【００５６】
本発明の別の実施形態において、Ｒ５は水素、−Ｃ１−６アルキル、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈおよび−ＣＨ２ＣＯ２Ｃ１−６アルキルから選択される。本実施形態の１分類において、各Ｒ５は独立に水素および−Ｃ１−６アルキルから選択される。本実施形態の別の分類において、各Ｒ５は−Ｃ１−６アルキルである。本実施形態の別の分類において、各Ｒ５は水素である。
【００５７】
本発明の別の実施形態において、Ｒ３は水素またはハロゲンであり；Ｒ４は水素であり、各Ｒ５は水素である。
【００５８】
本発明の別の実施形態において、各Ｒａは独立に水素、ハロゲン、−（ＣＨ２）ｍＯＨ、−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒｊ）２、−（ＣＨ２）ｍＣＮ、−Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｍＣＦ３、−（ＣＨ２）ｍＯＣＦ３、−（ＣＨ２）ｍＳＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｍＳ（Ｏ）２Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｍＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｒｆ、−（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒｆ、−（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）Ｒｆ、−（ＣＨ２）ｍＣ３−７シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｍＣ３−７シクロアルケニル、−（ＣＨ２）ｍＣ２−６シクロヘテロアルキル、−（ＣＨ２）ｍＣ２−６シクロヘテロアルケニル、−（ＣＨ２）ｍアリールおよび−（ＣＨ２）ｍ−ヘテロアリールからなる群から選択され、各ＣＨ２は置換されていないかオキソ、−（ＣＨ２）０−３ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３および−ＣＯ２Ｃ１−６アルキルから選択される１個もしくは２個の置換基で置換されており、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールは置換されていないかオキソ、−（ＣＨ２）０−３ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３および−ＣＯ２Ｃ１−６アルキルから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されている。本実施形態の１分類において、各Ｒａは独立に水素、−（ＣＨ２）ｍＯＨ、−（ＣＨ２）ｍＣＮ、−Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｒｆ、−（ＣＨ２）ｍＣ３−７シクロアルキルおよび−（ＣＨ２）２ヘテロアリールからなる群から選択され、各ＣＨ２は置換されていないかオキソ、−（ＣＨ２）０−３ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３および−ＣＯ２Ｃ１−６アルキルから選択される１個もしくは２個の置換基で置換されており：アルキル、シクロアルキルおよびヘテロアリールは置換されていないかオキソ、−（ＣＨ２）０−３ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３および−ＣＯ２Ｃ１−６アルキルから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されている。この分類の１下位分類において、アルキル、シクロアルキルおよびヘテロアリールは置換されていないか−ＯＨから選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されている。この分類の別の下位分類において、アルキル、シクロアルキルおよびヘテロアリールは置換されていないか−ＯＨから選択される１個の置換基で置換されている。
【００５９】
本実施形態の別の分類において、各Ｒａは独立に水素、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、−Ｎ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｒｆ−Ｃ（Ｏ）Ｒｆ−Ｃ３−７シクロアルキルおよび−ヘテロアリールからなる群から選択され、アルキル、シクロアルキルおよびヘテロアリールは置換されていないかオキソ、−（ＣＨ２）０−３ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３および−ＣＯ２Ｃ１−６アルキルから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されている。この分類の１下位分類において、アルキル、シクロアルキルおよびヘテロアリールは置換されていないか−ＯＨから選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されている。この分類の別の下位分類において、アルキル、シクロアルキルおよびヘテロアリールは置換されていないか−ＯＨから選択される１個の置換基で置換されている。
【００６０】
本実施形態の別の分類において、各Ｒａは独立に水素、−（ＣＨ２）２ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−（ＣＨ２）２Ｃ３−７シクロアルキルおよび−（ＣＨ２）２ヘテロアリールからなる群から選択され、各ＣＨ２は置換されていないかオキソ、−（ＣＨ２）０−３ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３および−ＣＯ２Ｃ１−６アルキルから選択される１個もしくは２個の置換基で置換されており、アルキル、シクロアルキルおよびヘテロアリールは置換されていないかオキソ、−（ＣＨ２）０−３ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３および−ＣＯ２Ｃ１−６アルキルから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されている。この分類の１下位分類において、アルキル、シクロアルキルおよびヘテロアリールは置換されていないか−ＯＨから選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されている。この分類の別の下位分類において、アルキル、シクロアルキルおよびヘテロアリールは置換されていないか−ＯＨから選択される１個の置換基で置換されている。
【００６１】
本実施形態の別の分類において、各Ｒａは独立に水素、−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ））２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｃ３−７シクロアルキルおよび−ヘテロアリールからなる群から選択され、アルキル、シクロアルキルおよびヘテロアリールは置換されていないかオキソ、−（ＣＨ２）０−３ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈおよび−ＣＯ２Ｃ１−６アルキルから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されている。この分類の１下位分類において、アルキル、シクロアルキルおよびヘテロアリールは置換されていないか−ＯＨから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されている。この分類の別の下位分類において、アルキル、シクロアルキルおよびヘテロアリールは置換されていないか−ＯＨから選択される１個の置換基で置換されている。
【００６２】
本実施形態の別の分類において、各Ｒａは独立に水素、−ＯＨ、−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−テトラヒドロピラン、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−テトラヒドロフラン、−Ｃ（Ｏ）−ピペリジン、−Ｃ（Ｏ）−モルホリン、−Ｃ（Ｏ）−ピロリジン、−シクロプロピルおよび−ピリジンからなる群から選択され、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキルおよびヘテロアリールは置換されていないかオキソ、−（ＣＨ２）０−３Ｈ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈおよび−ＣＯ２Ｃ１−６アルキルから選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されている。この分類の１下位分類において、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキルおよびヘテロアリールは置換されていないか−ＯＨから選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されている。この分類の別の下位分類において、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキルおよびヘテロアリールは置換されていないか−ＯＨから選択される１個の置換基で置換されている。
【００６３】
本発明の別の実施形態において、各Ｒｂは独立に水素、−Ｃ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ３−６シクロアルケニル、−Ｃ３−６シクロヘテロアルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＣＦ３、−ＣＮおよび−ＳＯ２Ｃ１−６アルキルから選択され、各アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびシクロヘテロアルキルは置換されていないか１、２もしくは３個のハロゲンで置換されている。本発明の別の実施形態において、各Ｒｂは独立に水素、−Ｃ１−６アルキル、アリール、−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ３−６シクロアルケニル、−Ｃ３−６シクロヘテロアルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＣＦ３、−ＣＮおよび−ＳＯ２Ｃ１−６アルキルから選択され、各アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびシクロヘテロアルキルは置換されていないか１、２もしくは３個のハロゲンで置換されている。
【００６４】
本発明の別の実施形態において、各Ｒｂは独立に水素、−Ｃ１−６アルキル５アリールおよび−Ｃ３−６シクロアルキルから選択され、各アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびシクロヘテロアルキルは置換されていないか１、２もしくは３個のハロゲンで置換されている。
【００６５】
本発明の別の実施形態において、各Ｒｂは独立に水素、−Ｃ１−６アルキル、フェニルおよび−Ｃ３−６シクロアルキルから選択され、各アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびシクロヘテロアルキルは置換されていないか１、２もしくは３個のハロゲンで置換されている。
【００６６】
本発明の別の実施形態において、各Ｒｂは独立に水素、−Ｃ１−６アルキルおよび−Ｃ３−６シクロアルキルから選択され、各アルキルおよびシクロアルキルは置換されていないか１、２もしくは３個のハロゲンで置換されている。本発明の別の実施形態において、各Ｒｂは独立に水素、−Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＣＦ３、−ＣＮおよび−ＳＯ２Ｃ１−６アルキルから選択され、各アルキルは置換されていないか１、２もしくは３個のハロゲンで置換されている。本発明の別の実施形態において、各Ｒｂは独立に水素および−Ｃ１−６アルキルから選択され、各アルキルは置換されていないか１、２もしくは３個のハロゲンで置換されている。本実施形態の１分類において、各Ｒｂは独立に水素およびメチルから選択される。本実施形態の別の分類において、各Ｒｂは水素である。本実施形態の別の分類において、各Ｒｂはメチルである。
【００６７】
本発明の別の実施形態において、各ｃは独立に水素、ハロゲン、オキソ、−（ＣＨ２）ｒＯＨ、−（ＣＨ２）ｒＮ（Ｒｅ）２、−（ＣＨ２）ｒＣＮ、−Ｃ１−６アルキル、−ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｒＣ３−７シクロアルキルおよび−（ＣＨ２）ｒＣ２−６シクロヘテロアルキルから選択され、各ＣＨ２は置換されていないかオキソ、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２および−ＣＦ３から選択される１個もしくは２個の置換基で置換されており、アルキル、シクロアルキルおよびシクロヘテロアルキルは置換されていないかオキソ、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２および−ＣＦ３から選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されている。
【００６８】
本発明の別の実施形態において、各Ｒｃは独立に水素、ハロゲン、オキソ、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒｅ）２、−ＣＮ、−Ｃ１−６アルキル、−ＣＦ３、−Ｃ３−７シクロアルキルおよび−Ｃ２−６シクロヘテロアルキルから選択され、アルキル、シクロアルキルおよびシクロヘテロアルキルは置換されていないかオキソ、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２および−ＣＦ３から選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されている。
【００６９】
本発明の別の実施形態において、各Ｒｃは独立に水素、ハロゲン、オキソ、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒｅ）２、−ＣＮ、−Ｃ１−６アルキルおよび−ＣＦ３から選択され、アルキルは置換されていないかオキソ、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２および−ＣＦ３から選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されている。
【００７０】
本発明の別の実施形態において、各Ｒｃは独立に水素、ハロゲン、オキソ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−Ｃ１−６アルキルおよび−ＣＦ３から選択され、アルキルは置換されていないかオキソ、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２および−ＣＦ３から選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されている。
【００７１】
本発明の別の実施形態において、各Ｒｃは独立に水素および−Ｃ１−６アルキルから選択され、アルキルは置換されていないかオキソ、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２および−ＣＦ３から選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されている。本実施形態の１分類において、各Ｒｃは独立に水素および−Ｃ１−６アルキルから選択される。本実施形態の別の分類において、Ｒｃは水素である。本実施形態の別の分類において、Ｒｃは−Ｃ１−６アルキルである。
【００７２】
本発明の別の実施形態において、各Ｒｄは独立に水素および−Ｃ１−６アルキルから選択される。本実施形態の１分類において、各Ｒｄは水素である。本実施形態の別の分類において、各Ｒｄは−Ｃ１−６アルキルである。
【００７３】
本発明の別の実施形態において、各Ｒｅは独立に水素および−Ｃ１−６アルキルから選択され、アルキルは置換されていないか−ＯＨ、オキソ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキルおよび−ＯＣ１−６アルキルから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されている。本実施形態の１分類において、各Ｒｅは独立に水素および−Ｃ１−６アルキルから選択される。本実施形態の１分類において、各Ｒｅは水素である。本実施形態の別の分類において、各ＲｅはＣ１−６アルキルであり、アルキルは置換されていないか−ＯＨ、オキソ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキルおよび−ＯＣ１−６アルキルから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されている。本実施形態の別の分類において、各ＲｅはＣ１−６アルキルである。
【００７４】
本発明の別の実施形態において、各Ｒｆは独立にＣ１−６アルキル、Ｃ４−７シクロアルキル、Ｃ４−７シクロアルケニル、Ｃ３−７シクロヘテロアルキル、Ｃ３−７シクロヘテロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールは置換されていないかオキソ、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２および−ＣＦ３から選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されている。
【００７５】
本発明の別の実施形態において、各Ｒｆは独立にＣ１−６アルキルＣ４−７シクロアルキル、Ｃ４−７シクロアルケニル、Ｃ３−７シクロヘテロアルキル、Ｃ３−７シクロヘテロアルケニルから選択され、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルキルおよびシクロヘテロアルケニルは置換されていないかオキソ、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２および−ＣＦ３から選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されている。
【００７６】
本発明の別の実施形態において、各Ｒｆは独立にＣ１−６アルキルおよびＣ３−７シクロヘテロアルキルから選択され、アルキルおよびシクロヘテロアルキルは置換されていないかオキソ、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２および−ＣＦ３から選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されている。本実施形態の１分類において、各Ｒｆは独立にＣ１−６アルキル、ピペリジン、モルホリンおよびピロリジンから選択され、アルキル、ピペリジン、モルホリンおよびピロリジンは置換されていないかオキソ、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２および−ＣＦ３から選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されている。
【００７７】
本発明の別の実施形態において、各Ｒｆは独立にＣ３−７シクロヘテロアルキルから選択され、シクロヘテロアルキルは置換されていないかオキソ、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２および−ＣＦ３から選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されている。本実施形態の１分類において、各Ｒｆは独立にピペリジン、モルホリンおよびピロリジンから選択され、ピペリジン、モルホリンおよびピロリジンは置換されていないかオキソ、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２および−ＣＦ３から選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されている。
【００７８】
本発明の別の実施形態において、各Ｒｉは独立に水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ４−７シクロアルキル、Ｃ４−７シクロアルケニル、Ｃ３−７シクロヘテロアルキル、Ｃ３−７シクロヘテロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールは置換されていないかオキソ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＯＣＯＣ１−６アルキルおよび−ＯＣＯ２Ｃ１−６アルキルから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されている。本実施形態の１分類において、Ｒｉは独立に水素および−Ｃ１−６アルキルから選択され、アルキルは置換されていないかオキソ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＯＣＯＣ１−６アルキルおよび−ＯＣＯ２Ｃ１−６アルキルから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されている。本実施形態の別の分類において、Ｒｉは独立に水素および−ＣＨ３から選択され、アルキルは置換されていないかオキソ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＯＣＯＣ１−６アルキルおよび−ＯＣＯ２Ｃ１−６アルキルから選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されている。本実施形態の別の分類において、Ｒｉは独立に水素および−ＣＨ３から選択される。
【００７９】
本発明の別の実施形態において、各Ｒｊは独立に水素、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキルおよび−Ｃ３−６シクロヘテロアルキルから選択され、アルキル、シクロアルキルおよびシクロヘテロアルキルは置換されていないか−ＯＨ、オキソ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）および−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されている。本実施形態の１分類において、各Ｒｊは独立に水素および−Ｃ３−６シクロヘテロアルキルから選択され、アルキルおよびシクロヘテロアルキルは置換されていないか−ＯＨ、オキソ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）および−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されている。本実施形態の別の分類において、各Ｒｊは独立に水素、テトラヒドロフランおよびテトラヒドロピランから選択され、各シクロヘテロアルキルは置換されていないか−ＯＨ、オキソ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）および−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２−から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されている。本実施形態の別の分類において、各Ｒｊは独立に水素、テトラヒドロフランおよびテトラヒドロピランから選択される。本実施形態の別の分類において、各Ｒｊは水素である。本実施形態の別の分類において、各Ｒｊは独立に−Ｃ３−６シクロヘテロアルキルから選択され、各シクロヘテロアルキルは置換されていないか、−ＯＨ、オキソ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）および−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されている。本実施形態の別の分類において、各Ｒｊは独立にテトラヒドロフランおよびテトラヒドロピランから選択され、各シクロヘテロアルキルは置換されていないか−ＯＨ、オキソ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）および−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されている。本実施形態の別の分類において、各Ｒｊは独立にテトラヒドロフランおよびテトラヒドロピランから選択される。
【００８０】
本発明の別の実施形態において、ｎは０、１、２、３または４である。本実施形態の１分類において、ｎは１、２または３である。本実施形態の別の分類において、ｎは０、１または２である。本実施形態の別の分類において、ｎは０である。本実施形態の別の分類において、ｎは１である。本実施形態の別の分類において、ｎは２である。本実施形態の別の分類において、ｎは３である。本実施形態の別の分類において、ｎは４である。
【００８１】
本発明の別の実施形態において、ｍは０、１、２、３または４である。本実施形態の１分類において、ｍは１、２または３である。本実施形態の別の分類において、ｍは０、１または２である。本実施形態の別の分類において、ｍは０または１である。本実施形態の別の分類において、ｍは０である。本実施形態の別の分類において、ｍは１である。本実施形態の別の分類において、ｍは２である。本実施形態の別の分類において、ｍは３である。本実施形態の別の分類において、ｍは４である。
【００８２】
本発明の別の実施形態において、ｐは０、１、２または３である。本実施形態の１分類において、ｐは１、２または３である。本実施形態の別の分類において、ｐは０、１または２である。本実施形態の別の分類において、ｐは０または２である。本実施形態の別の分類において、ｐは０である。本実施形態の別の分類において、ｐは１である。本実施形態の別の分類において、ｐは２である。本実施形態の別の分類において、ｐは３である。
【００８３】
本発明の別の実施形態において、ｑは０、１、２、３または４である。本実施形態の１分類において、ｑは１、２または３である。本実施形態の別の分類において、ｑは０、１または２である。本実施形態の別の分類において、ｑは１または２である。本実施形態の別の分類において、ｑは０である。本実施形態の別の分類において、ｑは１である。本実施形態の別の分類において、ｑは２である。
【００８４】
本発明の別の実施形態において、ｒは０、１または２である。本実施形態の１分類において、ｒは０または１である。本実施形態の別の分類において、ｒは１または２である。本実施形態の別の分類において、ｒは０である。本実施形態の別の分類において、ｒは１である。本実施形態の別の分類において、ｒは２である。
【００８５】
本発明の別の実施形態において、ｓは０、１、２、３または４である。本実施形態の１分類において、ｓは０、１、２または３である。本実施形態の１分類において、ｓは０、１または２である。本実施形態の別の分類において、ｓは０または１である。本実施形態の別の分類において、ｓは１または２である。本実施形態の別の分類において、ｓは０または２である。本実施形態の別の分類において、ｓは０である。本実施形態の別の分類において、ｓは１である。本実施形態の別の分類において、ｓは２である。本実施形態の別の分類において、ｓは３である。本実施形態の別の分類において、ｓは４である。
【００８６】
本発明の別の実施形態において、ｔは０、１、２、３または４である。本実施形態の１分類において、ｔは１、２または３である。本実施形態の１分類において、ｔは０、１または２である。本実施形態の別の分類において、ｔは０または１である。本実施形態の別の分類において、ｔは１または２である。本実施形態の別の分類において、ｔは０または２である。本実施形態の別の分類において、ｔは０である。本実施形態の別の分類において、ｔは１である。本実施形態の別の分類において、ｔは２である。本実施形態の別の分類において、ｔは３である。本実施形態の別の分類において、ｔは４である。
【００８７】
本発明の別の実施形態において、本発明は、下記構造式Ｉａの化合物またはそれの医薬的に許容される塩に関するものである。
【００８８】
【化３】
2013520502.tif 000005
本発明の別の実施形態において、本発明は、下記構造式Ｉｂの化合物またはそれの医薬的に許容される塩に関するものである。
【００８９】
【化４】
2013520502.tif 000006
本発明の別の実施形態において、本発明は、下記構造式Ｉｃの化合物またはそれの医薬的に許容される塩に関するものである。
【００９０】
【化５】
2013520502.tif 000007
本発明の別の実施形態において、本発明は、下記構造式Ｉｄの化合物またはそれの医薬的に許容される塩に関するものである。
【００９１】
【化６】
2013520502.tif 000008
本発明の別の実施形態において、本発明は、下記構造式Ｉｅの化合物またはそれの医薬的に許容される塩に関するものである。
【００９２】
【化７】
2013520502.tif 000009
本発明の別の実施形態において、本発明は、下記構造式Ｉｆの化合物またはそれの医薬的に許容される塩に関するものである。
【００９３】
【化８】
2013520502.tif 000010
本発明の別の実施形態において、本発明は、下記構造式Ｉｇの化合物またはそれの医薬的に許容される塩に関するものである。
【００９４】
【化９】
2013520502.tif 000011
本発明の別の実施形態において、本発明は、下記構造式Ｉｈの化合物またはそれの医薬的に許容される塩に関するものである。
【００９５】
【化１０】
2013520502.tif 000012
構造式Ｉの化合物には、構造式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、ＩｇおよびＩｈの化合物ならびにそれらの医薬的に許容される塩、水和物よび溶媒和物が含まれる。
【００９６】
本発明の構造式ＩａからＩｈの化合物の実施形態の１分類において、
Ｘは
（１）−Ｏ−および
（２）−ＯＣＨ２：
から選択され；
Ｙは
（１）シクロプロピル、
（２）シクロブチル、
（３）シクロペンチルおよび
（４）シクロヘキシル
からなる群から選択され；
この場合に各シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルは置換されていないかＲｂから選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されており；
Ｚは−ＣＯ２Ｈであり；
Ｒ１は独立に、
（１）フェニル、
（２）ビフェニルおよび
（３）ヘテロアリール
から選択され；
この場合に各フェニル、ビフェニルおよびヘテロアリールは置換されていないか独立にＲａから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されており；
Ｒ２はハロゲンであり；
Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立に、
（１）水素および
（２）ハロゲン
から選択され；
Ｒ５は水素であり、
またはそれの医薬的に許容される塩である。
【００９７】
本発明の構造式ＩａからＩｈの化合物の実施形態の別の分類において、
Ｘは
（１）−Ｏ−および
（２）−Ｏ−ＣＨ２−
から選択され；
Ｙは、
（１）シクロヘキシルおよび
（２）シクロブチル
からなる群から選択され；
この場合に各シクロヘキシルおよびシクロブチルは置換されていないかＲｂから選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されており；
Ｚは−ＣＯ２Ｈであり；
Ｒ１はビフェニルであり、ビフェニルは置換されていないか独立にＲａから選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されており；
Ｒ２はハロゲンであり；
Ｒ３は水素またはハロゲンであり；
Ｒ４は水素であり；
Ｒ５は水素であり；
またはそれの医薬的に許容される塩である。
【００９８】
ＡＭＰタンパク質キナーゼの活性化剤として有用な本発明の化合物の説明的な例（本発明はこれらに限定されるものではない）として、下記のベンズイミダゾール類またはこれらの医薬的に許容される塩がある。
【００９９】
【化１１】
2013520502.tif 000013
2013520502.tif 000014
「アルキル」、ならびに接頭辞「ａｌｋ」を有する他の基、例えば、アルコキシ、アルカノイルなどは、炭素数１０個までの炭素鎖を意味し、直鎖もしくは分枝鎖またはその組み合わせであってもよい。アルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−およびｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニルなどを含む。
【０１００】
「アルケニル」とは、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する炭素数１０個までの炭素鎖を意味し、直鎖もしくは分枝鎖またはその組み合わせであってもよい。アルケニルの例は、ビニル、アリル、イソプロペニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、１−プロペニル、２−ブテニル、２−メチル−２−ブテニルなどを含む。本発明の１実施形態において、アルケニルはビニルである。
【０１０１】
「アルキニル」とは、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有する炭素数１０個までの炭素鎖を意味し、直鎖もしくは分枝鎖またはその組み合わせであってもよい。アルキニルの例は、エチニル、プロパルギル、３−メチル−１−ペンチニル、２−ヘプチニルなどを含む。本発明の１実施形態において、アルキニルはエチニルである。
【０１０２】
「シクロアルキル」とは、単環式または二環式または架橋式の飽和炭素環を意味し、それぞれが３個ないし１４個の炭素原子を有する。シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルおよびデカヒドロナフチルなどを含む。本発明の１実施形態において、シクロアルキルはシクロペンチルおよびシクロヘキシルから選択される。本発明の別の実施形態において、シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルから選択される。
【０１０３】
「シクロアルケニル」とは、３個ないし１４個の炭素原子を有し、少なくとも１個の二重結合を含む単環式または二環式または架橋式の炭素環を意味する。シクロアルキルの例は、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、デカヒドロナフチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−イルなどを含む。
【０１０４】
「シクロヘテロアルキル」とは、それぞれ２個ないし１４個の炭素原子を有し、Ｎ、ＮＨ、ＯおよびＳから選択される１個、２個、３個、４個または５個のヘテロ原子を含む非芳香族の、単環式または二環式または架橋式の飽和炭素環を意味する。シクロヘテロアルキルの例は、テトラヒドロフラニル、アゼチジニル、ペルヒドロアゼピニル、ジヒドロフラニル、ジオキサニル、オキサニル、モルホリニル、１，４−ジチアニル、ピペラジニル、ピペリジニル、１，３−ジオキソラニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピロリニル、ピロリジニル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、オキサチオラニル、ジチオラニル、１，３−ジチアニル、オキサチアニル、チオモルホリニル、ジオキシドイソチアゾリジニル、アザシクロヘプチル、ジアゾビシクロ［３．２．１］−オクタンおよびヘキサヒドロインダゾリルを含む。シクロヘテロアルキル環はその環炭素および／または環窒素上に置換基を有していてもよい。本発明の１実施形態において、シクロヘテロアルキルは、ピペリジン、ピロリジン、オキサゾリジン、１，３−オキサゾリジン−２，４−ジオン、チアゾリジン、１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン、イミダゾリジンおよびヒダントインなどから選択される。本発明の別の実施形態において、シクロヘテロアルキルは、モルホリン、ピロリジン、ピペラジンおよびピペリジンから選択される。本発明の別の実施形態において、シクロヘテロアルキルはイミダゾリジンである。
【０１０５】
「シクロヘテロアルケニル」とは、それぞれ２個ないし１４個の炭素原子を有し、少なくとも１個の二重結合を含み、そして、Ｎ、ＮＨ、ＯおよびＳから選択される１個、２個、３個、４個または５個のヘテロ原子を含む非芳香族の、単環式または二環式または架橋式の環を意味する。シクロヘテロアルケニルの例は、１，２，４−オキサジアゾール−５−オン、１，２，４−チアジアゾール−５−オン、１，２，４−トリアゾール−３−オンおよび１，２，３，６−テトラヒドロピリジン、ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾールおよび［１，６］−ジヒドロピリジンなどを含む。本発明の１実施形態において、シクロヘテロアルケニルはジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾールである。本発明の別の実施形態において、シクロヘテロアルケニルは、［１，６］−ジヒドロピリジンである。
【０１０６】
「アリール」とは、炭素原子５個から１４個を含む単環式、二環式または三環式の環系を意味し、ここで、少なくとも１つの環は芳香族である。従って、アリールは１つの芳香環がシクロアルキルまたはシクロアルケニル環などの非芳香環に縮合した環系を包含する。アリールの例は、フェニル、ナフタレン、ビフェニル、インダンおよび５，６，７，８−テトラヒドロナフタレンなどを含む。本発明の１実施形態において、アリールは、フェニル、ナフタレン、ビフェニル、インダンおよび５，６，７，８−テトラヒドロナフタレンである。本発明の別の実施形態において、アリールは、フェニル、ナフタレン、インダンおよび５，６，７，８−テトラヒドロナフタレンである。この実施形態の１分類において、アリールはフェニルおよびナフタレンである。この実施形態の別の分類において、アリールはフェニルである。この実施形態の別の分類において、アリールはナフタレンである。
【０１０７】
「ヘテロアリール」とは、５個から１４個の炭素原子を有し、そして、Ｎ、ＮＨ、ＯおよびＳから選択される１個、２個、３個、４個または５個のヘテロ原子を含む単環式、二環式または三環式の環系を意味し、ここで、ヘテロ原子含有環の少なくとも１つは芳香族である。従って、ヘテロアリールは、芳香族のヘテロ原子含有環が、非芳香環、例えば、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロへテロアルキルまたはシクロへテロアルケニル環などに縮合している環系であり、そして、アリール環が非芳香族ヘテロ原子含有環、例えば、アシクロへテロアルキルまたはシクロへテロアルケニル環などに縮合した環系を包含する。ヘテロアリールの例は、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、チアゾール、チオフェン、ベンゾイミダゾール、キノリン、イソキノリン、インドール、インダゾール、カルバゾール、ベンゾトリアゾール、ベンゾフラン、ベンゾチアゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾイソキサゾール、オキサゾール、フラン、ベンゾオキサゾール、イソオキサゾール、インドリン、イソインドリン、テトラゾール、イミダゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾピラゾール、イミダゾピリジン、ベンゾジオキソール、ジヒドロピリジン、ジヒドロピロロピリジン、ジヒドロベンゾオキサジン、ベンゾジオキソール、ベンゾジオキシン、ピロロピリジン、トリアゾロピリジン、ジヒドロピリドオキサジン、ジヒドロベンゾオキサジン、ジヒドロインドール、ジヒドロイソインドール、ジヒドロベンゾイミダゾール、ジヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロシクロペンタインドール、テトラヒドロキノキサリンおよびテトラヒドロピリジンを含む。本発明の１実施形態において、ヘテロアリールは、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、チアゾール、チオフェン、ベンゾイミダゾール、キノリン、イソキノリン、インドール、インダゾール、カルバゾール、ベンゾトリアゾール、ベンゾフラン、ベンゾチアゾール、ベンゾ［ｂ］チオフェン、ベンゾ［ｄ］イソキサゾール、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン、ベンゾ［１，３］ジオキソール、ベンゾ［１，４］ジオキシン、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、１，６−ジヒドロ−ピリジン、［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン、３，４−ジヒドロピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール、２，３−ジヒドロベンゾイミダゾール、１，２−ジヒドロキノリン、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール、１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリンおよび１，２，３，６−テトラヒドロピリジンから選択される。本発明の別の実施形態において、ヘテロアリールはテトラゾールである。別の実施形態において、ヘテロアリールは、ピラゾール、ピリジン、ピリミジン、イソオキサゾール、イミダゾール、オキサゾール、トリアゾール、テトラゾール、オキサジアゾール、チアゾール、チアジアゾールおよびベンゾオキサゾールから選択される。本発明の別の実施形態において、ヘテロアリールはテトラゾールである。
【０１０８】
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を含む。本発明の１実施形態において、ハロゲンは、フッ素、塩素および臭素から選択される。
【０１０９】
いずれかの構成要素にまたは式Ｉにおいて、いずれかの変数記号（例えば、Ｒ１、Ｒａなど）が一度以上現れる場合、その出現ごとの定義は、すべての他の出現ごとの定義と独立している。また、置換基および／または変数記号の組み合わせは、かかる組み合わせが安定な化合物を生じる場合にのみ可能である。置換基変数記号中の結合を横切る波線は、結合点を表す。
【０１１０】
本明細書の開示全般で使用される標準的命名法のもとで、明示した側鎖の末端部分を先に記載し、次いで、隣接の官能基を結合点に向かって記載する。例えば、Ｃ１−５アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−６アルキル置換基は、以下の式と等価である：
【０１１１】
【化１２】
2013520502.tif 000015
本発明化合物を選択するに際し、種々の置換基、すなわち、Ｒ１、Ｒ２などは、化学構造の接続可能性と安定性についての周知の原則に従って選択されるべきであることを当業者は認識するであろう。
【０１１２】
「置換された」という用語は、命名した置換基により多様な度合いで置換されていることを意味するものとする。多様な置換基部分が開示または特許請求されている場合、置換された化合物は、独立して１つ以上の開示または特許請求された置換基部分により、単一または複数、置換され得る。独立して置換されたとは、（２つ以上の）置換基が同一または異なり得ることを意味する。
【０１１３】
式Ｉの化合物は、１つ以上の不斉中心を含み、従って、ラセミ体およびラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物および個々のジアステレオマーとして存在し得る。本発明は式Ｉの化合物のかかる異性体のすべてを包含することを意味する。
【０１１４】
本明細書に記載された化合物の一部はオレフィン性二重結合を含み、別に定義されない限り、ＥおよびＺの幾何異性体の両方を含むことを意味する。
【０１１５】
互変異性体とは、プロトンが当該化合物の１つの原子から当該化合物の別の原子に素早い移動を受ける化合物と定義される。本明細書に記載された化合物の一部は、異なる水素の結合点をもつ互変異性体として存在し得る。かかる例示はケト−エノール互変異性体として知られるケトンとそのエノール型であり得る。個々の互変異性体ならびにその混合物は式Ｉの化合物に包含される。
【０１１６】
式Ｉの化合物は、例えば、適切な溶媒、例えば、ＭｅＯＨもしくは酢酸エチルまたはその混合物からの分別結晶により、エナンチオマーのジアステレオ異性体対に分離し得る。従って、得られるエナンチオマー対は、常套手段、例えば、光学活性アミンを分割剤として用いることにより、またはキラルＨＰＬＣカラム上で、個々の立体異性体に分離することができる。
【０１１７】
別法として、一般式Ｉの化合物のエナンチオマーは、いずれも既知の立体配置をもつ光学的に純粋な出発原料または試薬を用いる立体特異的合成によって得ることができる。
【０１１８】
さらに、本発明化合物の結晶形態の一部のものは、多形として存在し得て、そのまま本発明に含まれるものとする。加えて、本発明の化合物の一部は、水または有機溶媒との溶媒和物を形成し得る。かかる溶媒和物は本発明の範囲内に包含される。
【０１１９】
本発明の化合物は、エナンチオマーとして純粋な製剤として投与することが一般に好ましい。ラセミ体混合物は、多くの常套的方法でそれらの個々のエナンチオマーに分離することが可能である。それらの方法は、キラルクロマトグラフィー、キラル補助剤との誘導化および引き続くクロマトグラフィーもしくは結晶化による分離、およびジアステレオマー塩の分別結晶化である。
【０１２０】
構造式Ｉの化合物において、原子はそれらの天然同位体の豊富さを示す場合があるか、１以上の原子を、同じ原子番号を持つが原子質量または質量数が自然界で主に認められる原子質量または質量数とは異なる特定の同位体が人工的に豊富とすることができる。本発明は、構造式Ｉの化合物の全ての好適な同位体形態を包含するものとする。例えば、水素（Ｈ）の異なる同位体型は、プロチウム（１Ｈ）および重水素（２Ｈ）を包含する。プロチウムは、自然界で見られる支配的な水素同位体である。重水素豊富とすることで、イン・ビボ半減期の延長または必要用量の低減など、ある種の治療上の利点が得られることがあるか、生体サンプルの特性決定用の標準物として有用な化合物を提供することができる。構造式Ｉの範囲内の同位体豊富化合物は、当業者に周知の従来の技術または本明細書における図式および実施例に記載されたものに類似のプロセスにより、適切な同位体豊富試薬および／または中間体を用い、必要以上の実験を行わずに製造することができる。
【０１２１】
「医薬的に許容される塩」という用語は、無機もしくは有機の塩基および無機もしくは有機の酸を含む医薬的に許容される非毒性の塩基または酸から調製される塩をいう。無機塩基から誘導される塩は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第一鉄、第二鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン（ＩＩＩ）、マンガン（ＩＩ）、カリウム、ナトリウム、亜鉛などの塩を包含する。特に好適な塩は、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびナトリウムの塩である。医薬的に許容される有機非毒性塩基から誘導される塩は、一級、二級および三級のアミン、天然産置換アミンを含む置換されたアミン、環状アミンおよび塩基性イオン交換樹脂の塩を含み、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ′−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどの塩である。「医薬的に許容される塩」という用語は、さらに、すべての許容される塩、例えば、酢酸塩、ラクトビオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ラウリン酸塩、安息香酸塩、リンゴ酸塩、重炭酸塩、マレイン酸塩、重硫酸塩、マンデル酸塩、二酒石酸塩、メシル酸塩、ホウ酸塩、臭化メチル、臭化物、メチル硝酸塩、エデト酸カルシウム、メチル硫酸塩、カンシル酸塩、ムコ酸塩、炭酸塩、ナプシル酸塩、塩化物、硝酸塩、クラブラン酸塩、Ｎ−メチルグルカミン、クエン酸塩、アンモニウム塩、二塩酸塩、オレイン酸塩、エデト酸塩、シュウ酸塩、エディシル酸塩、パモ酸塩（エンボ酸塩）、エストール酸塩、パルミチン酸塩、エシル酸塩、パントテン酸塩、フマル酸塩、リン酸／二リン酸塩、グルセプト酸塩、ポリガラクツロン酸塩、グルコン酸塩、サリチル酸塩、グルタミン酸塩、ステアリン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、硫酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、塩基性酢酸塩、ヒドラバミン、コハク酸塩、臭化水素酸塩、タンニン酸塩、塩酸塩、酒石酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、テオクル酸塩、ヨウ化物、トシル酸塩、イソチオン酸塩、トリエチオダイド、乳酸塩、パノ酸塩、吉草酸塩などの塩を包含し、これらは溶解性もしくは加水分解性を修飾するための投与形態として使用し得るか、または徐放性もしくはプロドラッグ製剤において使用することができる。「医薬的に許容される塩」という用語は、モノ塩に限定されるものではなく、それはジ塩およびトリ塩を含むものであるが、これらに限定されるものではない。
【０１２２】
本明細書にて使用する場合、式Ｉの化合物への言及は、その医薬的に許容される塩をも包含することを意味することは理解されよう。
【０１２３】
本発明の化合物は、ＡＭＰ−活性化タンパク質キナーゼの活性化因子である。本発明の治療方法は、ＡＭＰＫ−活性化タンパク質キナーゼを活性化し、ＡＭＰＫ−活性化タンパク質キナーゼが介在する疾患を治療する方法であって、かかる治療を必要とする患者に、ＡＭＰＫ−活性化タンパク質キナーゼを活性化する本発明化合物の非毒性治療上有効量を投与することを含む。
【０１２４】
ＡＭＰ−活性化タンパク質キナーゼ（ＡＭＰＫ）は、触媒性α−サブユニットおよび調節性βおよびγ−サブユニットから構成されるヘテロトリマー酵素である。αおよびβサブユニット両方（α１、α２、β１およびβ２）のイソ型をエンコードする２種の遺伝子およびγサブユニット（γ１、γ２およびγ３）のイソ型をエンコードする３種の遺伝子が存在し、１２種の可能なヘテロトリマーの組み合わせに導く。α２イソ型は、主として骨格筋と心筋のＡＭＰＫに見出される；α１およびα２イソ型は、共に肝臓のＡＭＰＫに見出される；他方、膵島のβ−細胞には、α１イソ型ＡＭＰＫが優位である。とりわけ、構造式Ｉの化合物は、ＡＭＰ−活性化タンパク質キナーゼの少なくとも１種のヘテロトリマーイソ型の活性化因子である。
【０１２５】
「活性化因子」とは、完全リン酸化ＡＭＰＫの活性（下流基質のリン酸化）を上昇させるか、またはＡＭＰＫのリン酸化を上昇させる化合物である。
【０１２６】
本発明の化合物は、ＡＭＰ−活性化タンパク質キナーゼの活性化に応答する疾患、障害および状態、例えば、限定されるものではないが、ＩＩ型糖尿病、インスリン抵抗性、高血糖症、肥満、高インスリン血症、グルコース不耐性、アテローム性動脈硬化症、メタボリックシンドローム、高血圧、高肝臓グルコース排出、高血中グルコース濃度、非アルコール性脂肪肝炎、虚血性再灌流障害の防御および異脂肪血症（例えば、異脂肪血症、血漿トリグリセリドレベルの上昇、遊離脂肪酸レベルの上昇、コレステロールレベルの上昇、高レベル低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）および低レベル高密度リポタンパク質（ＨＤＬ））などの治療と予防に有効である。該化合物はまた、癌、低酸素症およびグルココルチコイド誘発アポトーシスの治療にも有用である。
【０１２７】
以下の疾患の１種以上が、式Ｉの化合物または医薬的に許容されるその塩の治療上有効量を、治療を必要とする患者に投与することにより治療し得る：（１）インスリン非依存性糖尿病（ＩＩ型糖尿病）；（２）高血糖症；（３）メタボリックシンドローム；（４）肥満；（５）高コレステロール血症；（６）高トリグリセリド血症（トリグリセリドに富むリポタンパク質レベルの上昇）；（７）混合もしくは糖尿病性異脂肪血症；（８）低ＨＤＬコレステロール；（９）高ＬＤＬコレステロール；（１０）アテローム性動脈硬化症、および（１１）高血圧症。また、式Ｉの化合物は、上記疾患の１種以上を治療するための医薬の製造に使用し得る。
【０１２８】
当該化合物の使用の１実施形態は、治療を必要とする患者にその治療上有効量を投与することによる、以下の疾患の１種以上の治療に関するものである：（１）ＩＩ型糖尿病；（２）高血糖症；（３）メタボリックシンドローム；（４）肥満；（５）高コレステロール血症、および（６）高血圧症。
【０１２９】
当該化合物は、上記疾患の１種以上を治療するために使用する医薬の製造に使用し得る。
【０１３０】
当該化合物は、グルコース耐性が減弱しているか、および／または前糖尿病状態にある糖尿病患者および非糖尿病患者におけるグルコースと脂質を低下させる上で有効であると期待される。該化合物は、糖尿病患者または前糖尿病患者にしばしば起こる高インスリン血症を、しばしばこれらの患者に発生する血清グルコースレベルの揺れを調節することにより改善し得る。当該化合物はまた、インスリン抵抗性を治療または低下させる上で有効であり得る。当該化合物は妊娠糖尿病の治療または予防に有効であり得る。
【０１３１】
本明細書に記載の化合物、組成物、方法および医薬は、メタボリックシンドロームと関連する有害な後遺症のリスクの低下に、また、アテローム性動脈硬化症発症リスクの低下に、アテローム性動脈硬化症の発症の遅延におよび／またはアテローム性動脈硬化症の後遺症のリスクの低下に有効でもあり得る。アテローム性動脈硬化症の後遺症とは、狭心症、跛行、心臓発作、卒中その他である。高脂血症を制御下に維持することにより、当該化合物もまた血管再狭窄および糖尿病性網膜症を遅延または予防する上で有効であり得る。
【０１３２】
本発明の化合物はまた、β細胞機能を改善または回復する上で有用であり、その結果、それらはＩ型糖尿病の治療またはＩＩ型糖尿病患者のインスリン治療の必要性を遅延または予防する上で有用であり得る。
【０１３３】
本発明の化合物による治療のその他の可能な成果は、限定されるものではないが、以下を含む：１）脂肪酸合成の低下；２）脂肪酸酸化およびケトン体生成の増加；３）コレステロール合成、脂肪生成およびトリグリセリド合成の低下；４）血中グルコースレベルおよび濃度の低下；５）グルコース恒常性の改善；６）グルコース代謝の正常化；７）血圧低下；８）ＨＤＬの増加；９）血漿トリグリセリドの低下；１０）遊離脂肪酸の低下；１１）肝臓グルコース排出量の低下；１２）インスリン作用の改善；１３）血圧低下；１４）インスリン感受性の改善；１５）肝臓グルコース排出量の抑制；１５）新たな脂肪生成の阻害；１６）筋肉グルコース取り込みの刺激；１７）膵臓β細胞によるインスリン分泌の調節、および１６）体重減少。
【０１３４】
当該化合物は、一般に、以下の疾患の１種以上の治療に有効であり得る：（１）ＩＩ型糖尿病（インスリン非依存性糖尿病またはＮＩＤＤＭとしても知られる）；（２）高血糖症；（３）障害されたグルコース耐性；（４）インスリン抵抗性；（５）肥満；（６）脂質障害；（７）異脂肪血症；（８）高脂血症；（９）高トリグリセリド血症；（１０）高コレステロール血症；（１１）低ＨＤＬレベル；（１２）高ＬＤＬレベル；（１３）アテローム性動脈硬化症およびその後遺症；（１４）血管再狭窄；（１５）腹部肥満；（１６）網膜症；（１７）メタボリックシンドローム；（１８）高血圧（高血圧症）、および（１９）インスリン抵抗性。
【０１３５】
本発明の一態様では、混合もしくは糖尿病性異脂肪血症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、低ＨＤＬレベル、高ＬＤＬレベル、高脂血症および／または高トリグリセリド血症の治療法および制御法であって、式Ｉの化合物の治療上有効量をかかる治療の必要な患者に投与することを含む方法を提供する。当該化合物は単独で使用してもよいし、または有利には、コレステロール生合成阻害剤、とりわけ、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤、例えば、ロバスタチン、シンバスタチン、ロスバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、リバスタチン、イタバスタチンまたはＺＤ−４５２２と共に投与し得る。当該化合物はまた、有利には、他の脂質低下剤、例えば、コレステロール吸収阻害剤（例えば、スタノールエステル類；チケシドなどのステロールグリコシド類およびエゼチミブなどのアゼチジノン類）、ＡＣＡＴ阻害剤（アバシミブなど）、ＣＥＴＰ阻害剤（例えば、トルセトラピブおよび公開出願ＷＯ２００５／１００２９８、ＷＯ２００６／０１４４１３およびＷＯ２００６／０１４３５７に記載された阻害剤）、ナイアシンおよびナイアシン受容体作動薬、胆汁酸金属イオン捕獲剤、ミクロソームトリグリセリドトランスポーター阻害剤および胆汁酸再取り込み阻害剤と組み合わせて投与し得る。これらの組み合わせ治療は、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、高脂血症、高トリグリセリド血症、異脂肪血症、高ＬＤＬおよび低ＨＤＬからなる群より選択される１種以上の状態の治療および制御に有効であり得る。
【０１３６】
本発明はまた、本発明の化合物および医薬組成物を投与することによるＩＩ型糖尿病の治療、制御または予防のための方法および医薬にも関する。本発明はまた、ＩＩ型糖尿病の治療、制御または予防のために、本発明の化合物を、当該状態の治療に有用であることが知られた別の薬剤の治療上有効量と組み合わせて投与することによる方法および医薬に関する。本発明はまた、本発明の化合物および医薬組成物を単独または組み合わせて投与することによる糖尿病関連障害の治療、制御または予防のための方法および医薬にも関する。本発明はまた、本発明の化合物および医薬組成物を単独または組み合わせて投与することによる前糖尿病患者の糖尿病の治療および予防のための方法および医薬に関する。
【０１３７】
本発明はまた、本発明の化合物および医薬組成物を投与することによる肥満の治療、制御または予防のための方法および医薬にも関する。本発明はまた、肥満の治療、制御または予防のために、本発明の化合物を、当該状態の治療に有用であることが知られた別の薬剤の治療上有効量と組み合わせて投与することによる方法および医薬に関する。本発明はまた、本発明の化合物および医薬組成物を単独または組み合わせて投与することによる肥満関連障害の治療、制御または予防のための方法および医薬にも関する。本発明はまた、本発明の化合物および医薬組成物を単独または組み合わせて投与することによる肥満患者の肥満の治療または予防のための方法および医薬にも関する。当該化合物はまた、肥満関連障害または過剰食事摂取と関連する摂食障害および左心室肥大などの、それと関連する合併症の治療に、ならびにイヌおよびネコなどの他の哺乳動物種の肥満の治療または予防にも有用である。
【０１３８】
本発明はまた、本発明の化合物および医薬組成物を投与することによる高血糖症の治療、制御または予防のための方法および医薬にも関する。本発明はまた、高血糖症の治療、制御または予防のために、本発明の化合物を、当該状態の治療に有用であることが知られた別の薬剤の治療上有効量と組み合わせて投与することによる方法および医薬に関する。
【０１３９】
本発明はまた、本発明の化合物および医薬組成物を投与することによるインスリン抵抗性の治療、制御または予防のための方法および医薬にも関する。本発明はまた、インスリン抵抗性の治療、制御または予防のために、本発明の化合物を、当該状態の治療に有用であることが知られた別の薬剤の治療上有効量と組み合わせて投与することによる方法および医薬に関する。
【０１４０】
本発明はまた、本発明の化合物および医薬組成物を投与することによる脂質障害の治療、制御または予防のための方法および医薬にも関する。本発明はまた、脂質障害の治療、制御または予防のために、本発明の化合物を、当該状態の治療に有用であることが知られた別の薬剤の治療上有効量と組み合わせて投与することによる方法および医薬に関する。本発明はまた、本発明の化合物および医薬組成物を単独または組み合わせて投与することによる異脂肪血症関連障害および脂質障害関連障害の治療、制御または予防のための方法および医薬にも関する。
【０１４１】
本発明はまた、本発明の化合物および医薬組成物を投与することによるアテローム性動脈硬化症の治療、制御または予防のための方法および医薬にも関する。本発明はまた、アテローム性動脈硬化症の治療、制御または予防のために、本発明の化合物を、当該状態の治療に有用であることが知られた別の薬剤の治療上有効量と組み合わせて投与することによる方法および医薬に関する。本発明はまた、本発明の化合物および医薬組成物を単独または組み合わせて投与することによるアテローム性動脈硬化症関連障害の治療、制御または予防のための方法および医薬にも関する。
【０１４２】
本発明はまた、本発明の化合物および医薬組成物を投与することによる高血圧の治療、制御または予防のための方法および医薬にも関する。本発明はまた、高血圧の治療、制御または予防のために、本発明の化合物を、当該状態の治療に有用であることが知られた別の薬剤の治療上有効量と組み合わせて投与することによる方法および医薬に関する。本発明はまた、本発明の化合物および医薬組成物を単独または組み合わせて投与することによる高血圧関連障害の治療、制御または予防のための方法および医薬にも関する。本発明はまた、本発明の化合物および医薬組成物を単独または組み合わせて投与することによる前高血圧患者の高血圧の治療および予防のための方法および医薬に関する。
【０１４３】
本発明はまた、本発明の化合物および医薬組成物を投与することによるメタボリックシンドロームの治療、制御または予防のための方法および医薬にも関する。本発明はまた、メタボリックシンドロームの治療のために、本発明の化合物を、当該状態の治療に有用であることが知られた別の薬剤の治療上有効量と組み合わせて投与することによる方法および医薬に関する。
【０１４４】
Ｙがシクロアルキルまたはシクロヘテロアルキル環である本発明の化合物は、Ｙが芳香環である同様のＲ１からＲ５置換基を有する化合物と比較して、経口投与後のマウスにおける肝臓標的結合に対する筋肉標的結合の比が上昇するという予想外の効果を有することが認められている。この場合では、標的結合はｄｂ／＋マウスにおける筋肉組織および肝臓組織でのリン酸化ＡＣＣ／総ＡＣＣ比によって測定される。肝臓標的結合に対する筋肉標的結合の比が上昇するということは、同レベルの肝臓組織リン酸化ＡＣＣ／総ＡＣＣに関して筋肉組織リン酸化ＡＣＣ／総ＡＣＣに上昇があることを意味する。筋肉組織リン酸化ＡＣＣ／総ＡＣＣの比がこのように上昇することで、筋肉での脂肪酸酸化の増加および筋肉内脂質レベルの低下が生じ得る。
【０１４５】
筋肉標的結合の増加を伴うＡＭＰＫ活性化因子は、筋肉内脂質の低下および／またはグルコース取り込みの増加などの筋肉におけるインシュリン感受性上昇に寄与すると予想される代謝的変化を誘発する機会が増えるものと期待される。細胞内脂質の増加は、骨格筋におけるインシュリン抵抗性の主要な原因の一つと考えられ、脂肪酸酸化の欠陥が筋肉インシュリン抵抗性発達における主要な原因因子であると考えられてきた（Ｐｅｔｅｒｓｅｎ，  Ｆ．，  ｅｔ．  ａｌ．  （２００４），  Ｎ．  Ｅｎｇｌ．  Ｊ．  Ｍｅｄ．  ３５０，  ６６４−６７１）。上昇した細胞内脂質の低下は、インシュリン感受性における臨床的に重要な改善を達成する上での主要な要件となり得ると考えられている。ＡＭＰＫ活性化は、ＡＣＣリン酸化を介した脂肪酸酸化を促進することで、トリグリセリドなどの筋細胞内脂質を低下させる（Ｒｕｄｅｒｍａｎ，  Ｎ．Ｂ．，  ｅｔ．  ａｌ．  （２００３），  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  １４４，  ５１６６−５１７１）。
【０１４６】
さらに、Ｙがシクロアルキルまたはシクロヘテロアルキル環である本発明の化合物は、Ｙが芳香環である同様のＲ１からＲ５置換を有する化合物と比較して、ラットでの試験において予想外に長い半減期を示すことが認められている。この半減期延長によって、筋肉標的結合が長くなり、それによって脂肪酸酸化の増加および筋肉内脂質レベルの低下が生じ得る。最後に、本発明の化合物は、ＣＹＰ−１Ａ誘発低下という予想外の効果も有しており、その結果、Ｙが芳香環である同様のＲ１からＲ５置換を有する化合物と比較して、ＣＹＰ−１Ａ基質との薬剤−薬剤相互作用の可能性が低下する。
【０１４７】
本明細書にて使用する場合、「糖尿病」という用語は、インスリン依存性糖尿病（すなわち、ＩＤＤＭ、Ｉ型糖尿病としても知られる）およびインスリン非依存性糖尿病（すなわち、ＮＩＤＤＭ、ＩＩ型糖尿病としても知られる）の両方を包含する。Ｉ型糖尿病、すなわちインスリン依存性糖尿病は、グルコースの利用を調節するホルモンであるインスリンの絶対的欠乏の結果である。ＩＩ型糖尿病、すなわちインスリン非依存性糖尿病（すなわち、非インスリン依存性糖尿病）は、インスリンレベルが正常であるか、あるいはさらに上昇しているにも拘わらずしばしば起こり、組織がインスリンに適切に応答し得ないことの結果であると思われる。ＩＩ型糖尿病の殆どは肥満でもある。本発明の組成物はＩ型およびＩＩ型糖尿病の治療に有用である。「肥満と関連する糖尿病」という用語は、肥満を原因とする糖尿病または肥満の結果としての糖尿病をいう。該組成物はＩＩ型糖尿病にとりわけ有効である。本発明の組成物はまた、妊娠糖尿病の治療および／または予防にも有用である。
【０１４８】
糖尿病は絶食時の血漿グルコースレベルが、１２６ｍｇ／ｄｌに等しいか、またはそれより大きいことを特徴とする。糖尿病患者は、絶食時の血漿グルコースレベルが、１２６ｍｇ／ｄｌに等しいか、またはそれより大きい。前糖尿病患者とは、糖尿病前症に罹患しているものをいう。糖尿病前症は、障害された絶食時血漿グルコース（ＦＰＧ）レベルが１１０ｍｇ／ｄｌより大きいか、またはそれに等しく、また、１２６ｍｇ／ｄｌ未満であること、または、グルコース耐性が障害されていること、またはインスリン抵抗性であることを特徴とする。前糖尿病患者は、絶食時のグルコースが障害されており（絶食時血漿グルコース（ＦＰＧ）レベルが１１０ｍｇ／ｄｌより大きいかまたは等しく、１２６ｍｇ／ｄｌより小さい）、またはグルコース耐性が障害されており（２時間の血漿グルコースレベルが≧１４０ｍｇ／ｄｌおよび＜２００ｍｇ／ｄｌ）、または、インスリン抵抗性である患者であり、糖尿病の発症リスクが増大する。
【０１４９】
糖尿病の治療とは、糖尿病患者を治療するために、本発明の化合物または組み合わせを投与することをいう。治療の一成果は、グルコースレベルの上昇している患者のグルコースレベルを低下させることであり得る。治療の別の成果は、インスリンレベルの上昇している患者のインスリンレベルを低下させることであり得る。治療の別の成果は、血漿トリグリセリドレベルの上昇している患者の血漿トリグリセリドレベルを低下させることであり得る。治療の別の成果は、ＬＤＬコレステロールレベルの高い患者のＬＤＬコレステロールの低下である。治療の別の成果は、ＨＤＬコレステロールレベルの低い患者のＨＤＬコレステロールの上昇であり得る。治療の別の成果は、インスリン感受性の増大であり得る。治療の別の成果は、グルコース耐性患者のグルコース耐性の上昇であり得る。治療のさらに別の成果は、インスリン抵抗性が増加しているか、またはインスリンレベルが上昇している患者のインスリン抵抗性の低下であり得る。糖尿病の予防、とりわけ、肥満と関連する糖尿病の予防とは、それを必要とする患者の糖尿病の発症を予防するために、本発明の化合物または組み合わせを投与することをいう。糖尿病の予防を必要とする患者は、太りすぎまたは肥満である糖尿病前患者である。
【０１５０】
「糖尿病関連障害」という用語は、糖尿病と関連するか、糖尿病を原因とするか、または糖尿病の結果としての障害を意味するものと理解すべきである。糖尿病関連障害の例は、網膜損傷、腎臓病および神経損傷を包含する。
【０１５１】
本明細書にて使用する場合、「アテローム性動脈硬化症」という用語は、医学の関連する分野で従事する医師が認識し、また理解する血管系の疾患および状態を包含する。アテローム性動脈硬化心臓血管系疾患、冠性心疾患（冠状動脈性心疾患または虚血性心疾患ともいう）、脳血管系疾患および末梢血管系疾患は、すべて、アテローム性動脈硬化の臨床症状の発現であり、それ故、「アテローム性動脈硬化症」および「アテローム性動脈硬化性疾患」という用語に包含される。治療上有効量の抗肥満薬と、治療上有効量の高血圧用薬とを組み合わせてなる当該組み合わせは、冠性心疾患事象、脳血管系事象および間欠性跛行の潜在性が存在する場合、発症のリスクまたは再発を予防または低減させるために投与し得る。冠性心疾患事象には、ＣＨＤによる死、心筋梗塞（すなわち、心臓発作）および冠状動脈再生処置を包含するものとする。脳血管系事象には、虚血性または出血性卒中（脳血管障害としても知られる）および一過性虚血性発作を包含するものとする。間欠性跛行は末梢血管系疾患の臨床症状の発現である。「アテローム性動脈硬化病事象」という用語は、本明細書にて使用する場合、冠状心疾患事象、脳血管系事象および間欠性跛行を包含するものとする。以前に一回以上の非致命的アテローム性動脈硬化病事象を経験したことのある人は、かかる事象の再発の潜在的可能性のある人であることを意味する。「アテローム性動脈硬化関連障害」という用語は、アテローム性動脈硬化症と関連するか、それを原因とするか、またはその結果から生じる障害を意味すると理解すべきである。
【０１５２】
本明細書にて使用する場合、「高血圧症」という用語は、本態性高血圧または原発性高血圧症（その原因が未知であるか、または高血圧が一つ以上の原因、例えば、心臓と血管の両方での変化などに起因する高血圧）および原因が既知である二次性高血圧を包含する。二次性高血圧の原因は、限定されるものではないが、肥満；腎臓疾患；ホルモン障害；ある種薬物、例えば、経口避妊薬、コルチコステロイド、シクロスポリンなどの使用である。用語「高血圧症」は、高血圧（この場合、収縮期および拡張期両方の圧力レベルが上昇している（≧１４０ｍｍＨｇ／≧９０ｍｍＨｇ））および分離型収縮期高血圧（この場合、収縮期圧のみが１４０ｍｍＨｇまで、またはそれ以上に上昇するが、拡張期圧は９０ｍｍＨｇ未満である）を包含する。正常の血圧は、収縮期１２０ｍｍＨｇ未満、および拡張期８０ｍｍＨｇ未満と定義し得る。高血圧性患者とは、高血圧症の患者である。前高血圧性患者とは、血圧が８０ｍｍＨｇ以上１２０ｍｍＨｇと８９ｍｍＨｇ以上１３９ｍｍＨｇの間にある患者である。治療の１つの成果は、高い血圧の患者の血圧を低下させることである。高血圧症の治療は、高血圧患者の高血圧症を治療するために、本発明の化合物および組み合わせを投与することをいう。高血圧症関連障害の治療とは、高血圧症関連障害を治療するために、本発明の化合物または組み合わせを投与することをいう。高血圧症または高血圧症関連障害の予防とは、高血圧症または高血圧症関連障害の発症を予防するために、前高血圧症患者に、本発明の組み合わせを投与することをいう。本明細書における高血圧症関連障害は、高血圧症と関連するか、それを原因とするか、またはその結果である。高血圧症関連障害の例は、限定されるものではないが、心臓病、心不全、心臓発作、腎不全および卒中である。
【０１５３】
異脂肪血症および脂質障害とは、１種以上の脂質（すなわち、コレステロールおよびトリグリセリド）および／またはアポリポタンパク質（すなわち、アポリポタンパク質Ａ、Ｂ、ＣおよびＥ）および／またはリポタンパク質（すなわち、脂質を血中に循環させる脂質とアポリポタンパク質により形成される巨大分子複合体、例えば、ＬＤＬ、ＶＬＤＬおよびＩＤＬ）の異常濃度を特徴とする種々の状態を含む脂質代謝障害である。高脂血症は、脂質、ＬＤＬおよびＶＬＤＬコレステロールおよび／またはトリグリセリドの異常に高いレベルと関連している。異脂肪血症の治療とは、異脂肪血症の患者に本発明の組み合わせを投与することをいう。異脂肪血症の予防とは、前異脂肪血症の患者に本発明の組み合わせを投与することをいう。前異脂肪血症の患者は、未だ異脂肪血症ではないが、脂質レベルが正常よりも高い患者である。
【０１５４】
「異脂肪血症関連障害」および「脂質障害関連障害」という用語は、異脂肪血症または脂質障害と関連するか、それを原因とするか、またはその結果として生じた障害を意味すると理解すべきである。異脂肪血症関連障害および脂質障害関連障害の例は、限定されるものではないが、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）レベル、高血漿低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）レベル、アテローム性動脈硬化症とその後遺症、冠動脈もしくは頚動脈疾患、心臓発作および卒中などである。
【０１５５】
本明細書にて使用する場合に「肥満」という用語は、体脂肪が過剰である状態である。肥満の操作上の定義は体重指数（ＢＭＩ）に基づくものであり、身長の二乗当たりの体重として計算する（ｋｇ／ｍ２）。「肥満」とは、他の面では健康な患者が、３０ｋｇ／ｍ２以上の体重指数（ＢＭＩ）をもつ状態、または少なくとも１種の合併症を有する患者が、２７ｋｇ／ｍ２以上のＢＭＩをもつ状態をいう。「肥満患者」とは、３０ｋｇ／ｍ２以上の体重指数ＢＭＩをもち他の面では健康な患者、または少なくとも１種の合併症を有する患者が、２７ｋｇ／ｍ２以上のＢＭＩをもつ患者をいう。太り過ぎの患者は肥満リスクのある患者である。「肥満リスクのある患者」は、２５ｋｇ／ｍ２ないし３０ｋｇ／ｍ２未満のＢＭＩをもち他の面では健康な患者、または少なくとも１種の合併症を有する患者が、２５ｋｇ／ｍ２ないし２７ｋｇ／ｍ２未満のＢＭＩをもつ患者をいう。
【０１５６】
肥満に関連して増大するリスクは、アジア系人種ではより低い体重指数（ＢＭＩ）で生じる。日本を含むアジア諸国において「肥満」とは、少なくとも１種の肥満誘発性もしくは肥満関連の合併症をもつ患者（体重減少を必要とするか、または体重減少により改善される）が、２５ｋｇ／ｍ２以上のＢＭＩをもつ状態をいう。日本を含むアジア諸国においては、「肥満患者」とは、体重減少を必要とするかまたは体重減少により改善される少なくとも１種の肥満誘発性もしくは肥満関連の合併症をもつ患者であって、２５ｋｇ／ｍ２以上のＢＭＩをもつ患者をいう。アジア太平洋域では、「肥満リスクのある患者」とは、２３ｋｇ／ｍ２を超え、２５ｋｇ／ｍ２未満のＢＭＩをもつ患者をいう。
【０１５７】
本明細書にて使用する場合、「肥満」という用語は上記肥満の定義のすべてを包含するものとする。
【０１５８】
肥満誘発性または肥満関連の合併症は、限定されるものではないが、糖尿病、インスリン非依存性糖尿病−ＩＩ型、肥満と関連する糖尿病、耐糖能障害、絶食時グルコース障害、インスリン抵抗性症候群、異脂肪血症、高血圧症、肥満関連高血圧症、高尿酸血症、痛風、冠状動脈疾患、心筋梗塞、狭心症、睡眠無呼吸症候群、ピックウイッキアン症候群、脂肪肝；脳梗塞、脳血栓、一過性虚血性発作、整形外科障害、変形性関節炎、腰痛、月経異常および不妊症を包含する。とりわけ、合併症は、高血圧症、高脂血症、異脂肪血症、グルコース耐性、冠状動脈疾患、睡眠無呼吸症および他の肥満関連状態を包含する。
【０１５９】
肥満および肥満関連障害の治療は、肥満患者の体重を減少させるか、または維持するために、本発明化合物を投与することをいう。治療の一成果は、肥満患者の体重が、本発明化合物の投与直前の患者の体重に比べて、減少することであり得る。治療の別の成果は、減食、運動または薬物療法の結果としてすでに失われた体重の体重回復を予防することであり得る。治療の別の成果は、肥満関連疾患の発生および／または重篤度を低下させることであり得る。該治療は患者による食物またはカロリー摂取を適切に低下させ得る；例えば、総食物摂取量の低下、炭水化物または脂肪などの食事の特定の成分の摂取量の低下；および／または栄養吸収の阻害；および／または代謝率低下の阻害；およびその必要な患者の体重減少である。当該治療はまた、代謝速度減少の阻害よりも、またはそれに加えて、代謝速度の増大などの代謝速度の変化を生じ；および／または通常体重喪失から生じる代謝抵抗性の最小化に至る。
【０１６０】
肥満および肥満関連障害の予防は、肥満のリスクのある患者の体重を減少させるか、または維持するために、本発明化合物を投与することをいう。予防の一成果は、肥満のリスクのある患者の体重が、本発明化合物の投与直前の患者の体重に比べて減少することであり得る。予防の別の成果は、減食、運動または薬物療法の結果としてすでに失われた体重の体重回復を予防することであり得る。予防の別の成果は、肥満のリスクのある患者の肥満の発症に先立って、投与治療を行うならば、肥満の発症が予防し得ることである。予防の別の成果は、肥満のリスクのある患者の肥満の発症に先立って投与治療を行うならば、肥満の発症および／または重篤度を予防し得ることであり得る。さらに、もしすでに肥満である患者に治療を開始するなら、かかる治療は肥満関連障害、例えば、限定されるものではないが、アテローム性動脈硬化症、ＩＩ型糖尿病、多のう胞性卵巣疾患、心臓血管系疾患、骨関節炎、皮膚障害、高血圧症、インスリン抵抗性、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症および胆石症などの発症、進行または重症化を防止し得る。
【０１６１】
本明細書での肥満関連障害は、肥満と関連するか、それを原因とするか、またはその結果としてのものである。肥満関連障害の例は、食べ過ぎと過食、高血圧症、糖尿病、血漿インスリン濃度上昇とインスリン抵抗性、異脂肪血症、高脂血症；子宮内膜癌、乳癌、前立腺癌および大腸癌；骨関節炎、閉塞性睡眠無呼吸症、胆石症、胆石、心臓疾患、異常心律動および不整脈、心筋梗塞、うっ血性心不全、冠状動脈心疾患、突然死、卒中、多のう胞性卵巣疾患、頭蓋咽頭腫、プラダー−ウイリ症候群、フレーリッヒ症候群、ＧＨ−欠損患者、正常変種低身長、ターナー症候群および代謝活性の低下を示す他の病理的状態または総無脂肪質量のパーセントとして安静時エネルギー消費の増加、例えば、急性リンパ芽球性白血病の小児などである。肥満関連障害のさらなる例は、Ｘ症候群としても知られるメタボリックシンドローム、インスリン抵抗性症候群、不妊症などの性的および生殖不全、男性の性腺機能低下と女性の男性型多毛、胃腸運動障害（肥満関連の胃−食道灌流など）、呼吸障害（肥満−低換気症候群（ピックウイッキアン症候群）など）、心臓血管系障害、炎症（全身性血管系炎症など）、動脈硬化症、高コレステロール血症、高尿酸血症、腰痛、胆嚢疾患、痛風および腎臓癌である。本発明化合物は、肥満の二次的結果のリスクの低減、例えば、左心室肥大の低減などにも有用である。
【０１６２】
式Ｉの化合物はまた、ネコおよびイヌにおいて肥満および肥満関連障害の治療または予防にも有用である。従って、「哺乳動物」という用語は、ネコおよびイヌなどの愛玩動物をも包含する。
【０１６３】
症候群Ｘとしても知られる「メタボリックシンドローム」という用語は、文献（ｔｈｅ  Ｔｈｉｒｄ  Ｒｅｐｏｒｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ  Ｐｒｏｇｒａｍ  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｐａｎｅｌ  ｏｎ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ，  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｈｉｇｈ  Ｂｌｏｏｄ  Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  ｉｎ  Ａｄｕｌｔｓ  （Ａｄｕｌｔ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  Ｐａｎｅｌ  ＩＩＩ，ｏｒ  ＡＴＰ  ＩＩＩ）（成人における高血中コレステロールの検出、評価および治療に関する国立コレステロール教育プログラムエキスパートパネルの第３報告（成人治療パネルＩＩＩまたはＡＴＰＩＩＩ），Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ（国立衛生研究所），  ２００１，  ＮＩＨ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｎｏ．０１−３６７０．  Ｅ．  Ｓ．  Ｆｏｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，  ＪＡＭＡ，  ｖｏｌ．  ２８７（３），  Ｊａｎ．  １６，  ２００２，  ｐｐ３５６−３５９）に定義されている。簡単に説明すると、ヒトが以下の障害の３つ以上を有するならば、代謝障害であると定義する：腹部肥満、高トリグリセリド血症、低ＨＤＬコレステロール、高血圧および絶食時高血漿グルコース。これらに対する基準は、ＡＴＰ−ＩＩＩに定義されている。メタボリックシンドロームの治療は、メタボリックシンドロームの患者に本発明の組み合わせを投与することをいう。メタボリックシンドロームの予防は、メタボリックシンドロームを定義する障害の２つを有する患者に本発明の組み合わせを投与することをいう。メタボリックシンドロームを定義する障害の２つを有する患者は、メタボリックシンドロームを定義する障害の２つを発症しているが、メタボリックシンドロームを定義する障害の３つ以上は未だ発症していない患者である。
【０１６４】
左心室肥大（ＬＶＨ）は、左心室嵩指標（ＬＶＭＩ）および相対的壁厚さ（ＲＷＴ）に基づいて同定する。左心室嵩指標は、左心室嵩（グラム）を体表面積（ｍ２）で割った値である。相対的壁厚さは、２×後壁厚／左心室拡張末期直径と定義する。正常のＬＶＭＩ値は、典型的には８５であり、正常のＲＷＴは約０．３６である。ＬＶＨの男性患者のＬＶＭＩは、１３１ｇ／ｍ２より大きく；ＬＶＨの女性患者のＬＶＭＩは１００ｇ／ｍ２より大きい。ＬＶＭＩの上昇した患者は男性患者で、８５ｇ／ｍ２ないし１３１ｇ／ｍ２であり、女性患者のＬＶＭＩは８５ｇ／ｍ２ないし１００ｇ／ｍ２である。
【０１６５】
心臓肥大または左心室肥大の治療は、心臓肥大または左心室肥大の患者に、本発明の組み合わせを投与することをいう。心臓肥大または左心室肥大の予防は、ＬＶＭＩ値の上昇している患者のＬＶＭＩを低下させるか、もしくは維持するために、またはＬＶＭＩ値の正常な患者のＬＶＭＩの上昇を予防するために、本発明の組み合わせを投与することをいう。
【０１６６】
心臓肥大または左心室肥大の治療の１つの成果は、心室の嵩を低下させることであり得る。心臓肥大または左心室肥大の治療の別の成果は、心室嵩の増大速度を低下させることであり得る。心臓肥大または左心室肥大の治療の別の成果は、心室壁の厚さの減少であり得る。心臓肥大または左心室肥大の治療の別の成果は、心室壁の厚さの上昇速度の低下であり得る。
【０１６７】
化合物「の投与」および化合物「を投与する」という用語は、本発明化合物または本発明化合物のプロドラッグを治療の必要な個体または哺乳動物に提供することを意味すると解釈すべきである。
【０１６８】
本治療法を実施するために、構造式Ｉの化合物の投与は、治療または予防を必要とする哺乳動物に構造式Ｉの化合物の治療上有効量を投与することにより実施する。本発明の方法による予防的投与の必要性は、周知のリスクファクターを使用することにより決定される。個々の化合物の有効量は、最終分析において、その事例を担当する医師または獣医師が決定するが、治療すべき実際の疾患、患者が罹患しているその疾患と他の疾患もしくは状態の重篤度、選択した投与経路、患者が付随的に必要とする他の薬物と治療および医師の診断における他のファクターに左右される。
【０１６９】
これらの疾患または障害における本発明化合物の有用性は、文献に報告されている動物の疾患モデルにて証明し得る。
【０１７０】
式Ｉの化合物の予防または治療投与量の大きさは、当然のことながら、治療すべき状態の重篤度の性質および式Ｉで示される特定化合物とその投与経路により変わり得る。また、個々の患者の年齢、体重および応答性によっても変わり得る。一般に、日用量の範囲は、動物の体重１ｋｇ当たり、約０．００１ｍｇないし約１００ｍｇ、好ましくは１ｋｇ当たり０．０１ｍｇないし約５０ｍｇ、最も好ましくは１ｋｇ当たり０．１ないし１０ｍｇの範囲であり、これを単回投与または分割投与とする。他方、事例によっては、これらの範囲に外れる投与量を使用することが必要であり得る。
【０１７１】
静脈投与用の組成物を使用する場合、１実施形態においては、適当な投与量範囲は、１日につき体重１ｋｇ当たり約０．００１ｍｇないし約１００ｍｇ、約０．０１ｍｇないし約５０ｍｇであり、別の実施形態においては、０．１ｍｇないし１０ｍｇの式Ｉの化合物である。
【０１７２】
経口組成物を使用する場合、適当な投与量範囲は、１日当たり例えば、約０．０１ｍｇないし約１０００ｍｇの式Ｉの化合物である。１実施形態において、当該範囲は１日当たり、約０．１ｍｇないし約１０ｍｇである。経口投与の場合、該組成物は、治療すべき患者に対し、症候に合わせて投与量を調整し、有効成分として、好ましくは、０．０１ないし１，０００ｍｇ、好ましくは、０．０１、０．０５、０．１、０．５、１、２、２．５、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１２．５、１５、２０、２５、３０、４０、５０、１００、２５０、５００、７５０または１０００ミリグラムを含有する錠剤の形状で提供される。
【０１７３】
本発明の別の態様では、式Ｉの化合物と医薬的に許容される担体とを含有する医薬組成物を提供する。医薬組成物における場合の「組成物」という用語は、有効成分と、担体を構成する不活性成分（医薬的に許容される添加剤）を含む生成物、ならびに、直接的または間接的に、２種以上の成分の組み合わせ、錯体形成または凝集から、または１種以上の成分の解離から、または１種以上の成分の他のタイプの反応もしくは相互作用から生じる生成物を含有するものとする。従って、本発明の医薬組成物は、式Ｉの化合物、さらなる有効成分および医薬的に許容される添加物を混合することにより作製されるいずれの組成物をも包含する。
【０１７４】
適切な投与経路はいずれも、哺乳動物、特にヒトまたはイヌもしくはネコなどの愛玩動物に、本発明の化合物の有効投与量を提供するために使用し得る。例えば、経口、直腸、局所、非経口、眼球、肺および鼻腔の投与経路などが使用され得る。投与形態は、錠剤、トローチ、分散剤、懸濁剤、液剤、カプセル、クリーム、軟膏、エアロゾルなどを包含する。
【０１７５】
本発明の医薬組成物は、有効成分として式Ｉの化合物または医薬的に許容されるその塩を含有し、また、医薬的に許容される担体および場合により他の治療成分を含有し得る。「医薬的に許容される」とは、該担体、賦形剤または添加剤が製剤中の他の成分と適合性でなければならず、またその受容者に有害であってはならない。該組成物は、経口、直腸、局所、非経口（皮下、筋肉内および静脈内など）、眼球（眼）、肺（エアロゾル吸入）および鼻腔用に適する組成物を含み、所定の事例で最も適切な経路は、治療すべき状態の性質、重篤度および有効成分の性質に依存する。それらは簡便には単位投与形態で提供され、また薬学の技術分野で周知の方法により調製し得る。
【０１７６】
吸入による投与の場合、本発明の化合物は、加圧パックもしくはネブライザーからのエアロゾルスプレー組成の形状で、または製剤化可能な粉末として簡便に送達する。該粉末組成物は吸入粉末吸入器装置を用いて吸入し得る。吸入用の好適な送達システムは、適当な噴射剤、例えば、フッ化炭素もしくは炭化水素中の式Ｉの化合物の懸濁液または溶液として製剤化し得る用量計量吸入（ＭＤＩ）エアロゾル、およびさらなる添加剤を加え、もしくは加えずに、式Ｉの化合物の乾燥粉末として製剤化し得る乾燥粉末吸入（ＤＰＩ）エアロゾルである。
【０１７７】
式Ｉの化合物の適切な局所用製剤は、経皮デバイス、エアロゾル、クリーム、液剤、軟膏、ゲル、ローション、散布剤などを含む。本発明の化合物を含有する局所用医薬組成物は、通常、０．００５％ないし５％（重量）の活性化合物を医薬的に許容される媒体と混合した形で含む。本発明の化合物を投与するために有用な経皮皮膚パッチは、当業者に周知のものである。
【０１７８】
実用上、式Ｉの化合物は、有効成分として、常套の医薬混合技術に従って薬学的担体と均一に混合して組み合わせることができる。該担体は、投与、例えば、経口または非経口（静脈内を含む）投与に必要な製剤の形状に応じて、様々な形態を採り得る。経口投与形態の組成物を調製するには、例えば、経口用液状製剤、例えば懸濁剤、エリキシル、液剤などの場合には、水、グリコール、油、アルコール、芳香剤、保存剤、着色剤などの通常の薬学的媒体のいずれかを使用し；あるいは、経口用固形製剤、例えば粉末、カプセルおよび錠剤などの場合には、担体として、デンプン、糖、微結晶セルロース、賦形剤、顆粒化剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などを使用し得るが、液状製剤よりも固形の経口製剤の方が好適である。投与し易いという理由で、錠剤とカプセル剤が最も有利な経口投与単位形態であるが、その場合には勿論、固形の薬学的担体を使用する。所望により、錠剤は標準の水性または非水性技法によりコーティングし得る。
【０１７９】
上記の一般的な投与形態に加えて、式Ｉの化合物は、制御放出手段によりおよび／または米国特許ＵＳ３，８４５，７７０；３，９１６，８９９；３，５３６，８０９；３，５９８，１２３；３，６３０，２００および４，００８，７１９に記載されたような送達デバイスにより投与してもよい。
【０１８０】
経口投与に適する本発明の医薬組成物は、個別に分離した単位として、例えば、それぞれ所定量の有効成分を粉末もしくは顆粒として含有するカプセル（時間放出および徐放性製剤を含む）、ピル、カシェ剤、粉末剤、顆粒剤もしくは錠剤として提供するか、粉末、顆粒または水性液体、非水性液体、水中油型エマルジョンもしくは油中水型エマルジョン中の懸濁剤として、例えば、エリキシル、チンキ剤、液剤、懸濁剤、シロップおよび乳剤として提供し得る。かかる組成物は、いずれの薬学的方法によっても調製し得るが、そのすべての方法が、活性成分と１種以上の成分を構成する担体とを会合させる工程を含む。一般に、該組成物は、有効成分と、液状担体もしくは微細化した固形担体またはその両方とを均一かつ緻密に混合し、次いで、要すれば、その生成物を所望の体裁に成形することにより調製し得る。例えば、錠剤は、選択肢として１種以上の補助成分と共に圧縮または成形により調製し得る。圧縮錠剤は、適当な機械により、粉末もしくは顆粒などの流動性形状の有効成分を、場合により、結合剤、滑沢剤、不活性賦形剤、界面活性剤もしくは分散剤などと混合して圧縮することにより調製し得る。成形錠剤は、適当な機械により、不活性の液状賦形剤で湿潤した粉末化化合物の混合物を成形することにより作製し得る。望ましくは、各錠剤カシェ剤またはカプセル剤は、約０．０１ないし１，０００ｍｇ、とりわけ、治療すべき患者への投与量を症候に合わせて、０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２、２．５、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１５、２５、３０、４０、５０、７５、１００、１２５、１５０、１７５、１８０、２００、２２５、２５０、５００、７５０および１，０００ミリグラムの有効成分を含有する。
【０１８１】
本発明の化合物のさらに適切な投与手段は、注射、静脈内ボーラスまたは点滴、腹腔内、皮下、筋肉内、鼻腔内、および密封を伴うか伴わない局所投与を含む。
【０１８２】
本発明の例示は、上記化合物のいずれかと、医薬的に許容される担体を含有する医薬組成物である。また、本発明の例示は、上記化合物のいずれかと、医薬的に許容される担体とを組み合わせることにより調製される医薬組成物である。本発明の実例となるのは、上記化合物のいずれかと、医薬的に許容される担体とを含有する医薬組成物の製造法である。
【０１８３】
この用量は、一日一回の用量で投与するか、または全一日投与量を２回、３回または４回に分割して投与してもよい。さらに、投与に選択した個々の化合物の性質に基づいて、投与頻度を少なくして、例えば、週ごとに、週に２度、月ごとになどと投与し得る。単位投与量は、勿論、投与回数の減少に対応して多くなる。
【０１８４】
鼻腔経路、経皮経路、直腸もしくは膣内坐剤として、または連続静脈溶液として投与する場合、当然のことながら、薬剤投与は投与計画全体を通じて、断続的ではなく連続的である。
【０１８５】
以下の例は、式Ｉの化合物についての代表的な医薬製剤である。
【０１８６】
【表１】
2013520502.tif 000016
式Ｉの化合物は、式Ｉの化合物が有用な疾患、障害または状態の治療／予防／抑制または改善に使用される他の薬物と組み合わせて使用し得る。かかる他の薬物は、そのものについて一般に使用される経路および量で、式Ｉの化合物と同時にまたは連続して投与し得る。式Ｉの化合物を１種以上の他の薬物と同時に使用する場合、式Ｉの化合物に加えて、かかる他の薬物を含有する医薬組成物が好適である。従って、本発明の医薬組成物は、式Ｉの化合物に加えて１種以上の他の有効成分をも含む組成物を包含する。式Ｉの化合物と組み合わせ得る他の有効成分の例は、限定されるものではないが、他の抗糖尿病剤、抗異脂肪血症剤および高血圧用剤、抗肥満剤および食欲不振剤であり、これらは別個にまたは同じ医薬組成物として投与し得る。
【０１８７】
本発明はまた、ＡＭＰＫ−活性化タンパク質キナーゼ（ＡＭＰＫ）介在疾患の治療または予防方法を提供し、該方法は、かかる治療を必要とする患者またはＡＭＰＫ介在疾患を発症するリスクのある患者に、一定量のＡＭＰＫ活性化因子およびそれらが一緒になって有効に軽減する１種以上の有効成分を投与することを含む。
【０１８８】
本発明のさらなる態様においては、ＡＭＰＫ活性化因子と１種以上の有効成分とを、少なくとも１種の医薬的に許容される担体または添加剤と共に含有する医薬組成物が提供される。
【０１８９】
従って、本発明のさらなる態様によると、ＡＭＰＫ介在疾患の治療または予防のための医薬の製造のための、ＡＭＰＫ活性化因子および１種以上の有効成分の使用が提供される。従って、本発明のさらなるまたは代わり得る態様においては、ＡＭＰＫ介在疾患の治療または予防に、同時に、別個にまたは連続して使用する組み合わせ製剤として、ＡＭＰＫ活性化因子および１種以上の有効成分を含有してなる製品が提供される。かかる組み合わせ製剤は、例えば、ツインパックの形状であってもよい。
【０１９０】
評価されるべきことは、糖尿病、肥満、高血圧症、メタボリックシンドローム、異脂肪血症、癌、アテローム性動脈硬化症および関連するその障害の治療または予防のために、本発明の化合物を、当該障害の治療に有効な別の医薬と組み合わせて使用し得ることである。
【０１９１】
本発明はまた、糖尿病、肥満、高血圧症、メタボリックシンドローム、異脂肪血症、癌、アテローム性動脈硬化症および関連するその障害の治療または予防方法であって、かかる治療を必要とする患者に、一定量の本発明化合物およびそれらが一緒になって有効に軽減するような、かかる障害を治療するために有効な一定量の別の薬剤を投与することを含む方法を提供する。
【０１９２】
本発明はまた、糖尿病、肥満、高血圧症、メタボリックシンドローム、異脂肪血症、癌、アテローム性動脈硬化症および関連するその障害の治療または予防方法であって、かかる治療を必要とする患者に、一定量の本発明化合物およびそれらが一緒になって有効に軽減する当該特定の状態を治療する上で有用な一定量の別の薬剤を投与することを含む方法を提供する。
【０１９３】
本発明化合物と組み合わせて使用する適当な薬剤は、限定されるものではないが、以下の薬剤である：
（ａ）抗糖尿病剤、例えば、（１）グリタゾンなどのＰＰＡＲγ作動薬（例：シグリタゾン；ダルグリタゾン；エングリタゾン；イサグリタゾン（ＭＣＣ−５５５）；ピオグリタゾン（ＡＣＴＯＳ）；ロシグリタゾン（ＡＶＡＮＤＩＡ）；トログリタゾン；リボグリタゾン、ＢＲＬ４９６５３；ＣＬＸ−０９２１；５−ＢＴＺＤ、ＧＷ−０２０７、ＬＧ−１００６４１、Ｒ４８３およびＬＹ−３００５１２など、およびＷＯ９７／１０８１３、９７／２７８５７、９７／２８１１５、９７／２８１３７、９７／２７８４７、０３／０００６８５および０３／０２７１１２に開示されている化合物、ならびにＳＰＰＡＲＭＳ（選択的ＰＰＡＲガンマモジュレーター）、例えば、Ｔ１３１（アムジェン）、ＦＫ６１４（藤沢）、ネトグリタゾンおよびメタグリダセン；（２）ビグアニド類、例えば、ブホルミン；メトホルミンおよびフェンホルミンなど；（３）タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤、例えば、ＩＳＩＳ１１３７１５、Ａ−４０１６７４、Ａ−３６４５０４、ＩＤＤ−３、ＩＤＤ２８４６、ＫＰ−４００４６、ＫＲ６１６３９、ＭＣ５２４４５、ＭＣ５２４５３、Ｃ７、ＯＣ−０６００６２、ＯＣ−８６８３９、ＯＣ２９７９６、ＴＴＰ−２７７ＢＣ１およびＷＯ０４／０４１７９９、０４／０５０６４６、０２／２６７０７、０２／２６７４３、０４／０９２１４６、０３／０４８１４０、０４／０８９９１８、０３／００２５６９、０４／０６５３８７、０４／１２７５７０およびＵＳ２００４／１６７１８３に開示されている薬剤；（４）スルホニル尿素、例えば、アセトヘキサミド；クロルプロパミド；ジアビネーゼ；グリベンクラミド；グリピジド；グリブリド；グリメピリド；グリクラジド；グリペンチド；グリキドン；グリソラミド；トラザミドおよびトルブタミドなど；（５）メグリチニド類、例えば、レパグリニド、メチグリニド（グルファスト）およびナテグリニドなど；（６）アルファグルコシド加水分解酵素阻害剤、例えば、アカルボース；アジポシン；カミグリボース；エミグリタート；ミグリトール；ボグリボーズ；プラジミシン−Ｑ；サルボスタチン；ＣＫＤ−７１１；ＭＤＬ−２５，６３７；ＭＤＬ−７３，９４５およびＭＯＲ１４など；（７）アルファ−アミラーゼ阻害剤、例えば、テンダミスタット、トレスタチンおよびＡｌ−３６８８など；（８）インスリン分泌刺激薬、例えば、リノグリリドナテグリニド、ミチグリニド（ＧＬＵＦＡＳＴ）、ＩＤ１１０１Ａ−４１６６など；（９）脂肪酸酸化阻害剤、例えば、クロモキシルおよびエトモキシルなど；（１０）Ａ２拮抗薬、例えば、ミダグリゾール；イサグリドール；デリグリドール；イダゾキサン；エアロキサンおよびフルパロキサンなど；（１１）インスリンまたはインスリン模倣体、例えば、ビオタ、ＬＰ−１００、ノバラピッド、インスリンデテミル、インスリンリスプロ、インスリングラルジン、インスリン亜鉛懸濁液（レンテおよびウルトラレンテ）；Ｌｙｓ−Ｐｒｏインスリン；ＧＬＰ−１（１７−３６）、ＧＬＰ−１（７３−７）（インスリントロピン）；ＧＬＰ−１（７−３６）−ＮＨ２）エクセナチド／エクセンジン−４、エキセナチドＬＡＲ、リナグルチド、ＡＶＥ００１０���ＣＪＣ１１３１、ＢＩＭ５１０７７、ＣＳ８７２、ＴＨＯ３１８、ＢＡＹ−６９４３２６、ＧＰ０１０、ＡＬＢＵＧＯＮ（アルブミン縮合ＧＬＰ−１）、ＨＧＸ−００７（Ｅｐａｃ作動薬）、Ｓ−２３５２１，およびＷＯ０４／０２２００４、ＷＯ０４／３７８５９に開示されている化合物など；（１２）非チアゾリジンジオン類、例えば、ＪＴ−５０１およびファルグリタザール（ＧＷ−２５７０／ＧＩ−２６２５７９）など；（１３）ＰＰＡＲα／γ二元作動薬、例えば、ＡＶＥ０８４７、ＣＬＸ−０９４０、ＧＷ−１５３６、ＧＷ１９２９、ＧＷ−２４３３、ＫＲＰ−２９７、Ｌ−７９６４４９、ＬＢＭ６４２、ＬＲ−９０、ＬＹ５１０９１９、ＭＫ−０７６７、ＯＮＯ５１２９、ＳＢ２１９９９４、ＴＡＫ−５５９、ＴＡＫ−６５４、６７７９５４（グラクソスミスクライン）、Ｅ−３０３０（エーザイ）、ＬＹ５１０９２９（リリー）、ＡＫ１０９（アサヒ）、ＤＲＦ２６５５（Ｄｒ．レディ）、ＤＲＦ８３５１（Ｄｒ．レディ）、ＭＣ３００２（マクソコア）、ＴＹ５１５０１（トーアエイヨー）、ファルグリタザール、ナベグリタザール、ムラグリタザール、ペリグリタザール、テサグリタザール（ガリダ）、レグリタザール（ＪＴ−５０１）、チグリタザールおよびＷＯ９９／１６７５８、ＷＯ９９／１９３１３、ＷＯ９９／２０６１４、ＷＯ９９／３８８５０、ＷＯ００／２３４１５、ＷＯ００／２３４１７、ＷＯ００／２３４４５、ＷＯ００／５０４１４、ＷＯ０１／００５７９、ＷＯ０１／７９１５０、ＷＯ０２／０６２７９９、ＷＯ０３／０３３４８１、ＷＯ０３／０３３４５０、ＷＯ０３／０３３４５３に開示されている薬剤および（１４）インスリン、インスリン模倣体および他のインスリン増感剤；（１５）ＶＰＡＣ２受容体作動薬；（１６）ＧＬＫモジュレーター例えば、ＰＳＮ１０５、ＲＯ２８１６７５、ＲＯ２７４３７５およびＷＯ０３／０１５７７４、ＷＯ０３／０００２６２、ＷＯ０３／０５５４８２、ＷＯ０４／０４６１３９、ＷＯ０４／０４５６１４、ＷＯ０４／０６３１７９、ＷＯ０４／０６３１９４、ＷＯ０４／０５０６４５に開示されている薬剤など；（１７）レチノイドモジュレーター、例えば、ＷＯ０３／０００２４９に開示されている薬剤；（１８）ＧＳＫ３ベータ／ＧＳＫ３阻害剤、例えば、４−［２−（２−ブロモフェニル）−４−（４−フルオロフェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリジン、ＣＴ２１０２２、ＣＴ２００２６、ＣＴ−９８０２３、ＳＢ−２１６７６３、ＳＢ４１０１１１、ＳＢ−６７５２３６、ＣＰ−７０９４９、ＸＤ４２４１およびＷＯ０３／０３７８６９、０３／０３８７７、０３／０３７８９１、０３／０２４４４７、０５／０００１９２、０５／０１９２１８に開示されている化合物など；（１９）グリコーゲンリン酸化酵素（ＨＧＬＰａ）阻害剤、例えば、ＡＶＥ５６８８、ＰＳＮ３５７、ＧＰｉ−８７９；ＷＯ０３／０３７８６４、ＷＯ０３／０９１２１３、ＷＯ０４／０９２１５８、ＷＯ０５／０１３９７５、ＷＯ０５／０１３９８１、ＵＳ２００４／０２２０２２９およびＪＰ２００４−１９６７０２に開示されている薬剤など；（２０）ＡＴＰ消費プロモーター、例えば、ＷＯ０３／００７９９０に開示されている薬剤；（２１）；ＰＰＡＲγ作動薬とメトホルミンの固定組み合わせ剤、例えば、アバンダメット（ＡＶＡＮＤＡＭＥＴ）；（２２）ＰＰＡＲパンアゴニスト、例えば、ＧＳＫ６７７９５４；（２３）ＧＰＲ４０（Ｇ−タンパク質結合受容体４０）（ＳＮＯＲＦ５５とも呼称）、例えば、ＢＧ７００およびＷＯ０４／０４１２６６、０４／０２２５５１、０３／０９９７９３に開示されている薬剤；（２４）ＧＰＲ１１９（Ｇ−タンパク質結合受容体１１９、ＲＵＰ３とも呼称；ＳＮＯＲＦ２５）、例えば、ＲＵＰ３、ＨＧＰＲＢＭＹ２６、ＰＦＩ００７、ＳＮＯＲＦ２５；（２５）アデノシン受容体２Ｂ拮抗薬、例えば、ＡＴＬ−６１８、ＡＴｌ−８０２、Ｅ３０８０など；（２６）カルニチンパルミトイル転移酵素阻害剤、例えば、ＳＴ１３２７，およびＳＴ１３２６など；（２７）フルクトース１，６−ビスホスファターゼ阻害剤、例えば、ＣＳ−９１７、ＭＢ７８０３など；（２８）グルカゴン拮抗薬、例えば、ＡＴ７７０７７、ＢＡＹ６９４３２６、ＧＷ４１２３Ｘ、ＮＮ２５０１およびＷＯ０３／０６４４０４、ＷＯ０５／００７８１、ＵＳ２００４／０２０９９２８、ＵＳ２００４／０２９９４３に開示されている薬剤；（３０）グルコース−６−ホスファーゼ阻害剤；（３１）ホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ（ＰＥＰＣＫ）阻害剤；（３２）ピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼ（ＰＤＫ）活性化因子；（３３）ＲＸＲ作動薬、例えば、ＭＣ１０３６、ＣＳ０００１８、ＪＮＪ１０１６６８０６，およびＷＯ０４／０８９９１６、ＵＳ６７５９５４６に開示されている薬剤など；（３４）ＳＧＬＴ阻害剤、例えば、ＡＶＥ２２６８、ＫＧＴ１２５１、Ｔ１０９５／ＲＷＪ３９４７１８；（３５）ＢＬＸ−１００２；（３６）アルファグルコシダーゼ阻害剤；（３７）グルカゴン受容体作動薬；（３８）グルコキナーゼ活性化因子；（３９）ＧＩＰ−１、および（４０）インスリン分泌刺激薬；
（ｂ）抗異脂肪血症剤、例えば、（１）胆汁酸金属イオン捕獲剤、例えば、コレスチラミン、コレセベレム、コレスチポール、架橋デキストランのジアルキルアミノ誘導体；コレスチド（Ｃｏｌｅｓｔｉｄ；登録商標）；ロコレスト（ＬｏＣｈｏｌｅｓｔ；登録商標）およびケストラン（Ｑｕｅｓｔｒａｎ；登録商標）など；（２）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、例えば、アトルバスタチン、イタバスタチン、ピタバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、リバスタチン、シンバスタチン、ロスバスタチン（ＺＤ−４５２２）および他のスタチン類、とりわけ、シンバスタチン；（３）ＨＭＧ−ＣｏＡ合成酵素阻害剤；（４）コレステロール吸収阻害剤、例えば、ＦＭＶＰ４（フォルベスメディ−テック）、ＫＴ６−９７１（コトブキ製薬）、ＦＭ−ＶＡ１２（フォルベスメディ−テック）、ＦＭ−ＶＰ−２４（フォルベスメディ−テック）、スタノールエステル類、ベータ−シトステロール、ステロールグリコシド、例えば、チケシド；アゼチジノン類、例えば、エゼチミベおよびＷＯ０４／００５２４７に開示されている薬剤など；（５）アシルコエンザイムＡ−コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害剤、例えば、アバシミブ、エフルシミブ、パクチミブ（ＫＹ５０５）、ＳＭＰ７９７（住友）、ＳＭ３２５０４（住友）およびＷＯ０３／０９１２１６に開示されている薬剤など；（６）ＣＥＴＰ阻害剤、例えば、ＪＴＴ７０５（日本たばこ産業）、トルセトラピブ、ＣＰ５３２，６３２、ＢＡＹ６３−２１４９（バイエル）、ＳＣ５９１、ＳＣ７９５など；（７）スクアレン合成酵素阻害剤；（８）抗酸化剤、例えば、プロブコールなど；（９）ＰＰＡＲα作動薬、例えば、ベクロフィブラート、ベザフィブラート、シプロフィブラート、クロフィブラート、エトフィブラート、フェノフィブラート、ゲムカビンおよびゲムフィブロジル、ＧＷ７６４７、ＢＭ１７０７４４（興和）、ＬＹ５１８６７４（リリー）、ＧＷ５９０７３５（グラクソスミスクライン）、ＫＲＰ−１０１（杏林）、ＤＲＦ１０９４５（Ｄｒ．レディ）、ＮＳ−２２０／Ｒ１５９３（日本新薬／ロシュ）、ＳＴ１９２９（シグマタウ）、ＭＣ３００１／ＭＣ３００４（マクソコアファーマシューティカルス）、ゲムカベンカルシウム、他のフィブリン酸誘導体、例えば、アトロミド（Ａｔｒｏｍｉｄ；登録商標）、ロピド（Ｌｏｐｉｄ；登録商標）およびトリコール（Ｔｒｉｃｏｒ；登録商標）およびＵＳ６，５４８，５３８に開示されている薬剤など；（１０）ＦＸＲ受容体モジュレーター、例えば、ＧＷ４０６４（グラクソスミスクライン）、ＳＲ１０３９１２、ＱＲＸ４０１、ＬＮ−６６９１（ライオンバイオサイエンス）およびＷＯ０２／０６４１２５、ＷＯ０４／０４５５１１に開示されている薬剤など；（１１）ＬＸＲ受容体モジュレーター、例えば、ＧＷ３９６５（グラクソスミスクライン）、Ｔ９０１３１３７およびＸＴＣＯ１７９６２８（Ｘ−セプターセラピューティックス／サンヨウ）およびＷＯ０３／０３１４０８、ＷＯ０３／０６３７９６、ＷＯ０４／０７２０４１に開示されている薬剤など；（１２）リポタンパク質合成阻害剤、例えば、ナイアシン；（１３）レニン−アンジオ���ンシン系阻害剤；（１４）ＰＰＡＲδ部分作動薬、例えば、ＷＯ０３／０２４３９５に開示されている薬剤；（１５）胆汁酸再吸収阻害剤、例えば、ＢＡＲＩ１４５３、ＳＣ４３５、ＰＨＡ３８４６４０、Ｓ８９２１、ＡＺＤ７７０６など、および胆汁酸金属イオン捕獲剤、例えば、コレセベラム（ウエルコール／コレスタゲル）、コレスチポール、コレスチラミンおよび架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体；（１６）ＰＰＡＲδ作動薬、例えば、ＧＷ５０１５１６（リガンド、ＧＳＫ）、ＧＷ５９０７３５、ＧＷ−０７４２（グラクソスミスクライン）、Ｔ６５９（アムジェン／ツラリク）、ＬＹ９３４（リリー）、ＮＮＣ６１００５０（ノボノルディスク）およびＷＯ９７／２８１４９、ＷＯ０１／７９１９７、ＷＯ０２／１４２９１、ＷＯ０２／４６１５４、ＷＯ０２／４６１７６、ＷＯ０２／０７６９５７、ＷＯ０３／０１６２９１、ＷＯ０３／０３３４９３、ＷＯ０３／０３５６０３、ＷＯ０３／０７２１００、ＷＯ０３／０９７６０７、ＷＯ０４／００５２５３、ＷＯ０４／００７４３９およびＪＰ１０２３７０４９に開示されている薬剤など；（１７）トリグリセリド合成阻害剤；（１８）ミクロソームトリグリセリド輸送（ＭＴＴＰ）阻害剤、例えば、イムリタピド、ＬＡＢ６８７、ＪＴＴ１３０（日本たばこ産業）、ＣＰ３４６０８６およびＷＯ０３／０７２５３２に開示されている薬剤など；（１９）転写モジュレーター；（２０）スクアレンエポキシド阻害剤；（２１）低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）受容体インデューサー；（２２）血小板凝集阻害剤；（２３）５−ＬＯまたはＦＬＡＰ阻害剤および（２４）ナイアシン受容体作動薬、例えば、ＨＭ７４Ａ受容体作動薬；（２５）ＰＰＡＲモジュレーター、例えば、ＷＯ０１／２５１８１、ＷＯ０１／７９１５０、ＷＯ０２／７９１６２、ＷＯ０２／０８１４２８、ＷＯ０３／０１６２６５、ＷＯ０３／０３３４５３に開示されている薬剤；（２６）ＷＯ０３／０３９５３５に開示されているようなナイアシン結合クロム；（２７）ＷＯ０３／０４０１１４に開示されている置換された酸誘導体；（２８）注入ＨＤＬ、例えば、ＬＵＶ／ＥＴＣ−５８８（ファイザー）、ＡＰＯ−Ａ１ミラノ／ＥＴＣ２１６（ファイザー）、ＥＴＣ−６４２（ファイザー）、ＩＳＩＳ３０１０１２、Ｄ４Ｆ（ブルインファルマ）、合成三量体アポＡ１、泡沫細胞標的バイオラルアポＡ１など；（２９）ＩＢＡＴ阻害剤、例えば、ＢＡＲＩ１４３／ＨＭＲ１４５Ａ／ＨＭＲ１４５３（サノフィ−アベンティス）、ＰＨＡ３８４６４０Ｅ（ファイザー）、Ｓ８９２１（塩野義）、ＡＺＤ７８０６（アストラゼネカ）、ＡＫ１０５（旭化成）など；（３０）Ｌｐ−ＰＬＡ２阻害剤、例えば、ＳＢ４８０８４８（グラクソスミスクライン）、６５９０３２（グラクソスミスクライン）、６７７１１６（グラクソスミスクライン）など；（３１）脂質組成に影響するその他の薬剤、例えば、ＥＴＣ１００１／ＥＳＰ３１０１５（ファイザー）、ＥＳＰ−５５０１６（ファイザー）、ＡＧＩ１０６７（アテロゲニックス）、ＡＣ３０５６（アミリン）、ＡＺＤ４６１９（アストラゼネカ）、および
（ｃ）抗高血圧薬、例えば：（１）利尿薬、例えば、チアジド類、例えばクロルタリドン、クロルチアジド、ジクロロフェナミド、ヒドロフルメチアジド、インダパミドおよびヒドロクロロチアジドを含む；ループ利尿薬、例えばブメタニド、エタクリン酸、フロセミドおよびトルセミドを含む；カリウム保持性利尿薬、例えばアミロリドおよびトリアムテレン、およびアルドステロン拮抗薬、例えばスピロノラクトン、エピレノンなど；（２）ベータ−アドレナリン作動性ブロッカー、例えばアセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ベバントロール、ビソプロロール、ボピンドロール、カルテオロール、カルベジロール、セリプロロール、エスモロール、インデノロール、メタプロロール、ナドロール、ネビボロール、ペンブトロール、ピンドロール、プロパノロール、ソタロール、テルタトロール、チリソロールおよびチモロールなど；（３）カルシウムチャンネルブロッカー、例えばアムロジピン、アラニジピン、アゼルニジピン、バルニジピン、ベニジピン、ベプリジル、シナルジピン、クレビジピン、ジルチアゼム、エフォニジピン、フェロジピン、ガロパミル、イスラジピン、ラシジピン、レミルジピン、レルカニジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニルバジピン、ニモデピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、マニジピン、プラニジピンおよびベラパミルなど；（４）アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、例えばベナゼプリル；カプトプリル；シラザプリル；デラプリル；エナラプリル；フォシノプリル；イミダプリル；ロシノプリル；モエキシプリル；キナプリル；キナプリラート；ラミプリル；ペリンドプリル；ペリンドロプリル；クアニプリル；スピラプリル；テノカプリル；トランドラプリルおよびゾフェノプリルなど；（５）中性エンドペプチダーゼ阻害剤、例えばオマパトリラート、カドキサトリルおよびエカドトリル、フォシドトリル、サンパトリラート、ＡＶＥ７６８８、ＥＲ４０３０など；（６）エンドセリン拮抗薬、例えばテゾセンタン、Ａ３０８１６５およびＹＭ６２８９９など；（７）血管拡張剤、例えばヒドララジン、クロニジン、ミノキシジルおよびニコチニルアルコール、ニコチン酸もしくはその塩など；（８）アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、例えばカンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、プラトサルタン、タソサルタン、テルミサルタン、バルサルタンおよびＥＸＰ−３１３７、ＦＩ６８２８ＫおよびＲＮＨ６２７０など；（９）α／βアドレナリン作動性ブロッカー、例えばニプラジロール、アロチノロールおよびアモスラロールなど；（１０）アルファＩブロッカー、例えばテラゾシン、ウラピジル、プラゾシン、ブナゾシン、トリマゾシン、ドキサゾシン、ナフトピジル、インドラミン、ＷＨＩＰ１６４およびＸＥＮ０１０など；（１１）アルファ２作動薬、例えばロフェキシジン、チアメニジン、モキソニジン、リルメニジンおよびグアノベンズなど；（１２）アルドステロン阻害剤など；（１３）アンジオポエチン−２−結合剤、例えばＷＯ０３／０３０８３３に開示されている薬剤、および
（ｄ）抗肥満薬、例えば：（１）５ＨＴ（セロトニン）トランスポーター阻害剤、例えば、パロキセチン、フルオキセチン、フェンフルラミン、フルボキサミン、セルトラリンおよびイミプラミンおよびＷＯ０３／００６６３に開示されている薬剤、ならびに、セロトニン／ノルアドレナリン再取り込み阻害剤、例えば、シブトラミン（メリディア／レダクチル）およびドーパミン取り込み阻害剤／ノルエピネフィリン再取り込み阻害剤、例えば、塩酸ラダファキシン、３５３１６２（グラクソスミスクライン）など；（２）ＮＥ（ノルエピネフィリン）トランスポーター阻害剤、例えば、ＧＷ３２０６５９、デスピラミン、タルスプラムおよびノミフェンシン；（３）ＣＢ１（カンナビノイド−１受容体）拮抗薬／逆作動薬、例えば、タラナバント、リモナバント（アコンプリアサノフィシンセラボ）、ＳＲ−１４７７７８（サノフィシンセラボ）、ＡＶＥ１６２５（サノフィ−アベンティス）、ＢＡＹ６５−２５２０（バイエル）、ＳＬＶ３１９（ソルベイ）、ＳＬＶ３２６（ソルベイ）、ＣＰ９４５５９８（ファイザー）、Ｅ−６７７６（エスティーブ）、Ｏ１６９１（オルガニックス）、ＯＲＧ１４４８１（オルガノン）、ＶＥＲ２４３４３（ベルナリス）、ＮＥＳＳ０３２７（ササリ大学／カグリアリ大学）および米国特許ＵＳ４，９７３，５８７、５，０１３，８３７、５，０８１，１２２、５，１１２，８２０、５，２９２，７３６、５，５３２，２３７、５，６２４，９４１、６，０２８，０８４および６，５０９３６７およびＷＯ９６／３３１５９、ＷＯ９７／２９０７９、ＷＯ９８／３１２２７、ＷＯ９８／３３７６５、ＷＯ９８／３７０６１、ＷＯ９８／４１５１９、ＷＯ９８／４３６３５、ＷＯ９８／４３６３６、ＷＯ９９／０２４９９、ＷＯ００／１０９６７、ＷＯ００／１０９６８、ＷＯ０１／０９１２０、ＷＯ０１／５８８６９、ＷＯ０１／６４６３２、ＷＯ０１／６４６３３、ＷＯ０１／６４６３４、ＷＯ０１／７０７００、ＷＯ０１／９６３３０、ＷＯ０２／０７６９４９、ＷＯ０３／００６００７、ＷＯ０３／００７８８７、ＷＯ０３／０２０２１７、ＷＯ０３／０２６６４７、ＷＯ０３／０２６６４８、ＷＯ０３／０２７０６９、ＷＯ０３／０２７０７６、ＷＯ０３／０２７１１４、ＷＯ０３／０３７３３２、ＷＯ０３／０４０１０７、ＷＯ０４／０９６７６３、ＷＯ０４／１１１０３９、ＷＯ０４／１１１０３３、ＷＯ０４／１１１０３４、ＷＯ０４／１１１０３８、ＷＯ０４／０１３１２０、ＷＯ０５／０００３０１、ＷＯ０５／０１６２８６、ＷＯ０５／０６６１２６およびＥＰ−６５８５４６に開示されている薬剤など；（４）グレリン作動薬／拮抗薬、例えば、ＢＶＴ８１−９７（バイオビトラム）、ＲＣ１２９１（リジュベノン）、ＳＲＤ−０４６７７（住友）、未アシル化グレリン（テラテクノロジー）およびＷＯ０１／８７３３５、ＷＯ０２／０８２５０、ＷＯ０５／０１２３３１に開示されている薬剤など；（５）Ｈ３（ヒスタミンＨ３）拮抗薬／逆作動薬、例えば、チオペラミド、３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピルＮ−（４−ペンテニル）カルバミン酸エステル）、クロベンプロピット、ヨードフェンプロピット、イモプロキシファン、ＧＴ２３９４（グリアテック）およびＡ３３１４４０およびＷＯ０２／１５９０５に開示されている薬剤およびＯ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパノール］カルバミン酸エステル（Ｋｉｅｃ−Ｋｏｎｏｎｏｗｉｃｚ，  Ｋ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，  ５５：３４９−５５（２０００））、ピペリジン含有ヒスタミンＨ３−受容体拮抗薬（Ｌａｚｅｗｓｋａ，Ｄ．ｅｔａｌ．，Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，５６：９２７−３２（２００１）、ベンゾフェノン誘導体および関連化合物（Ｓａｓｓｅ，  Ａ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｒｃｈ．  Ｐｈａｒｍ．  （Ｗｅｉｎｈｅｉｍ）  ３３４：４５−５２（２００１））、置換されたＮ−フェニルカルバミン酸エステル（Ｒｅｉｄｅｍｅｉｓｔｅｒ，  Ｓ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，  ５５：８３−６（２０００））およびプロキシファン誘導体（Ｓａｓｓｅ，  Ａ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．．  ４３：３３３５−４３（２０００））およびヒスタミンＨ３受容体モジュレーター、例えば、ＷＯ０３／０２４９２８およびＷＯ０３／０２４９２９に開示されている薬剤；（６）メラニン濃縮ホルモン１受容体（ＭＣＨ１Ｒ）拮抗薬、例えば、Ｔ−２２６２９６（武田）、Ｔ７１（武田／アムジェン）、ＡＭＧＮ−６０８４５０、ＡＭＧＮ−５０３７９６（アムジェン）、８５６４６４（グラクソスミスクライン）、Ａ２２４９４０（アボット）、Ａ７９８（アボット）、ＡＴＣ０１７５／ＡＲ２２４３４９（アリーナファルマシューティカルス）、ＧＷ８０３４３０（グラクソスミスクライン）、ＮＢＩ−１Ａ（ニューロクラインバイオサイエンス）、ＮＧＸ−１（ニューロジェン）、ＳＮＰ−７９４１（シナプティック）、ＳＮＡＰ９８４７（シナプティック）、Ｔ−２２６２９３（シェリングプーラウ）、ＴＰＩ−１３６１−１７（埼玉医科大学／カリフォルニア大学イルバイン）およびＷＯ０１／２１１６９、ＷＯ０１／８２９２５、ＷＯ０１／８７８３４、ＷＯ０２／０５１８０９、ＷＯ０２／０６２４５、ＷＯ０２／０７６９２９、ＷＯ０２／０７６９４７、ＷＯ０２／０４４３３、ＷＯ０２／５１８０９、ＷＯ０２／０８３１３４、ＷＯ０２／０９４７９９、ＷＯ０３／００４０２７、ＷＯ０３／１３５７４、ＷＯ０３／１５７６９、ＷＯ０３／０２８６４１、ＷＯ０３／０３５６２４、ＷＯ０３／０３３４７６、ＷＯ０３／０３３４８０、ＷＯ０４／００４６１１、ＷＯ０４／００４７２６、ＷＯ０４／０１１４３８、ＷＯ０４／０２８４５９、ＷＯ０４／０３４７０２、ＷＯ０４／０３９７６４、ＷＯ０４／０５２８４８、ＷＯ０４／０８７６８０および日本特許出願ＪＰ１３２２６２６９、ＪＰ１４３７０５９、ＪＰ２００４３１５５１１に開示されている薬剤など；（７）ＭＣＨ２Ｒ（メラニン濃縮ホルモン２Ｒ）作動薬／拮抗薬；（８）ＮＰＹ１（神経ペプチドＹＹ１）拮抗薬、例えば、ＢＭＳ２０５７４９、ＢＩＢＰ３２２６、Ｊ−１１５８１４、ＢＩＢＯ３３０４、ＬＹ−３５７８９７、ＣＰ−６７１９０６およびＧＩ−２６４８７９Ａおよび米国特許ＵＳ６，００１，８３６およびＷＯ９６／１４３０７、ＷＯ０１／２３３８７、ＷＯ９９／５１６００、ＷＯ０１／８５６９０、ＷＯ０１／８５０９８、ＷＯ０１／８５１７３およびＷＯ０１／８９５２８に開示されている薬剤；（９）ＮＰＹ５（神経ペプチドＹＹ５）拮抗薬、例えば、１５２，８０４、Ｓ２３６７（塩野義）、Ｅ−６９９９（エスチーブ）、ＧＷ−５６９１８０Ａ、ＧＷ−５９４８８４Ａ（グラクソスミスクライン）、ＧＷ−５８７０８１Ｘ、ＧＷ−５４８１１８Ｘ；ＦＲ２３５，２０８；ＦＲ２２６９２８、ＦＲ２４０６６２、ＦＲ２５２３８４；１２２９Ｕ９１、ＧＩ−２６４８７９Ａ、ＣＧＰ７１６８３Ａ、Ｃ−７５（ファスゲン）、ＬＹ−３７７８９７、ＬＹ３６６３７７、ＰＤ−１６０１７０、ＳＲ−１２０５６２Ａ、ＳＲ−１２０８１９Ａ，Ｓ２３６７（塩野義）、ＪＣＦ−１０４およびＨ４０９／２２および米国特許ＵＳ６，１４０，３５４、６，１９１，１６０、６，２５８，８３７、６，３１３，２９８、６，３２６，３７５、６，３２９，３９５、６，３３５，３４５、６，３３７，３３２、６，３２９，３９５および６，３４０，６８３およびＥＰ−０１０１０６９１、ＥＰ−０１０４４９７０およびＦＲ２５２３８４およびＰＣＴ公開ＷＯ９７／１９６８２、ＷＯ９７／２０８２０、ＷＯ９７／２０８２１、ＷＯ９７／２０８２２、ＷＯ９７／２０８２３、ＷＯ９８／２７０６３、ＷＯ００／１０７４０９、ＷＯ００／１８５７１４、ＷＯ００／１８５７３０、ＷＯ００／６４８８０、ＷＯ００／６８１９７、ＷＯ００／６９８４９、ＷＯ０１／０９１２０、ＷＯ０１／１４３７６、ＷＯ０１／８５７１４、ＷＯ０１／８５７３０、ＷＯ０１／０７４０９、ＷＯ０１／０２３７９、ＷＯ０１／０２３７９、ＷＯ０１／２３３８８、ＷＯ０１／２３３８９、ＷＯ０１／４４２０１、ＷＯ０１／６２７３７、ＷＯ０１／６２７３８、ＷＯ０１／０９１２０、ＷＯ０２／２０４８８、ＷＯ０２／２２５９２、ＷＯ０２／４８１５２、ＷＯ０２／４９６４８、ＷＯ０２／０５１８０６、ＷＯ０２／０９４７８９、ＷＯ０３／００９８４５、ＷＯ０３／０１４０８３、ＷＯ０３／０２２８４９、ＷＯ０３／０２８７２６、ＷＯ０５／０１４５９２、ＷＯ０５／０１４９３およびＮｏｒｍａｎｅｔａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４３：４２８８−４３１２（２０００）に開示されている薬剤；（１０）レプチン、例えば、組み替えヒトレプチン（ＰＥＧ−ＯＢ、ホフマンラロシュ）および組み替えメチオニルヒトレプチン（アムジェン）；（１１）レプチン誘導体、例えば、特許番号５，５５２，５２４；５，５５２，５２３；５，５５２，５２２；５，５２１，２８３およびＷＯ９６／２３５１３；ＷＯ９６／２３５１４；ＷＯ９６／２３５１５；ＷＯ９６／２３５１６；ＷＯ９６／２３５１７；ＷＯ９６／２３５１８；ＷＯ９６／２３５１９およびＷＯ９６／２３５２０に開示されている薬剤；（１２）オピオイド拮抗薬、例えば、ナルメフェン（リベックス（Ｒｅｖｅｘ）；登録商標）、３−メトキシナルトレキソン、ナロキソンおよびナルトレキソンおよびＷＯ００／２１５０９に開示されている薬剤；（１３）オレキシン拮抗薬、例えば、ＳＢ−３３４８６７−Ａ（グラクソスミスクライン）およびＷＯ０１／９６３０２、０１／６８６０９、０２／４４１７２、０２／５１２３２、０２／５１８３８、０２／０８９８００、０２／０９０３５５、０３／０２３５６１、０３／０３２９９１、０３／０３７８４７、０４／００４７３３、０４／０２６８６６、０４／０４１７９１、０４／０８５４０３に開示されている薬剤など；（１４）ＢＲＳ３（ボンベシン受容体サブタイプ３）作動薬；（１５）ＣＣＫ−Ａ（コレシストキニン−Ａ）作動薬、例えば、ＡＲ−Ｒ１５８４９、ＧＩ１８１７７１、ＪＭＶ−１８０、Ａ−７１３７８、Ａ−７１６２３、ＰＤ１７０２９２、ＰＤ１４９１６４、ＳＲ１４６１３１、ＳＲ１２５１８０、ブタビンジドおよびＵＳ５，７３９，１０６に開示されている薬剤；（１６）ＣＮＴＦ（毛様体神経栄養因子）、例えば、ＧＩ−１８１７７１（グラクソスミスクライン）；ＳＲ１４６１３１（サノフィシンセラボ）；ブタビンジドおよびＰＤ１７０，２９２、ＰＤ１４９１６４（ファイザー）；（１７）ＣＮＴＦ誘導体、例えば、アクソキン（リジェネロン）およびＷＯ９４／０９１３４、ＷＯ９８／２２１２８およびＷＯ９９／４３８１３に開示されている薬剤；（１８）ＧＨＳ（成長ホルモン分泌刺激物質受容体）作動薬、例えば、ＮＮ７０３、ヘキサレリン、ＭＫ−０６７７、ＳＭ−１３０６８６、ＣＰ−４２４，３９１、Ｌ−６９２，４２９およびＬ−１６３，２５５および米国特許ＵＳ６３５８９５１、米国特許出願番号２００２／０４９１９６および２００２／０２２６３７およびＷＯ０１／５６５９２およびＷＯ０２／３２８８８に開示されている薬剤；（１９）５ＨＴ２ｃ（セロトニン受容体２ｃ）作動薬、例えば、ＡＰＤ３５４６／ＡＲ１０Ａ（アリーナファーマシューチカルス）、ＡＴＨ８８６５１（アテルシス）、ＡＴＨ８８７４０（アテルシス）、ＢＶＴ９３３（バイオビトラム／ＧＳＫ）、ＤＰＣＡ３７２１５（ＢＭＳ）、ＩＫ２６４；ＬＹ４４８１００（リリー）、ＰＮＵ２２３９４；ＷＡＹ４７０（ワイエス）、ＷＡＹ６２９（ワイエス）、ＷＡＹ１６１５０３（バイオビトラム）、Ｒ−１０６５、ＶＲ１０６５（ベルナリス／ロシュ）、ＹＭ３４８および米国特許ＵＳ３，９１４，２５０およびＰＣＴ公開番号０１／６６５４８、０２／３６５９６、０２／４８１２４、０２／１０１６９、０２／４４１５２；０２／５１８４４、０２／４０４５６、０２／４０４５７、０３／０５７６９８、０５／０００８４９に開示されている薬剤など；（２０）Ｍｃ３ｒ（メラノコルチン３受容体）作動薬；（２１）Ｍｃ４ｒ（メラノコルチン４受容体）作動薬、
例えば、ＣＨＩＲ８６０３６（カイロン）、ＣＨＩＲ９１５（カイロン）；ＭＥ−１０１４２（メラキュア）、ＭＥ−１０１４５（メラキュア）、ＨＳ−１３１（メラキュア）、ＮＢＩ７２４３２（ニューロクリンバイオサイエンス）、ＮＮＣ７０−６１９（ノボノルディック）、ＴＴＰ２４３５（トランステック）およびＰＣＴ公開ＷＯ９９／６４００２、００／７４６７９、０１／９９１７５２、０１／０１２５１９２、０１／５２８８０、０１／７４８４４、０１／７０７０８、０１／７０３３７、０１／９１７５２、０１／０１０８４２、０２／０５９０９５、０２／０５９１０７、０２／０５９１０８、０２／０５９１１７、０２／０６２７６６、０２／０６９０９５、０２／１２１６６、０２／１１７１５、０２／１２１７８、０２／１５９０９、０２／３８５４４、０２／０６８３８７、０２／０６８３８８、０２／０６７８６９、０２／０８１４３０、０３／０６６０４、０３／００７９４９、０３／００９８４７、０３／００９８５０、０３／０１３５０９、０３／０３１４１０、０３／０９４９１８、０４／０２８４５３、０４／０４８３４５、０４／０５０６１０、０４／０７５８２３、０４／０８３２０８、０４／０８９９５１、０５／０００３３９およびＥＰ１４６００６９およびＵＳ２００５０４９２６９，およびＪＰ２００５０４２８３９に開示されている薬剤など；（２２）モノアミン再取り込み阻害剤、例えば、シブトラトミン（メリディア（Ｍｅｒｉｄｉａ）登録商標／レダクチル（Ｒｅｄｕｃｔｉｌ）登録商標）およびその塩および米国特許ＵＳ４，７４６，６８０、４，８０６，５７０および５，４３６，２７２および米国特許公開ＵＳ２００２／０００６９６４およびＷＯ０１／２７０６８，およびＷＯ０１／６２３４１に開示されている化合物；（２３）セロトニン再取り込み阻害剤、例えば、デクスフェンフルラミン、フルオキセチンおよび米国特許ＵＳ６，３６５，６３３およびＷＯ０１／２７０６０およびＷＯ０１／１６２３４１に開示されている薬剤；（２４）ＧＬＰ−１（グルカゴン様ペプチド１）作動薬；（２５）トピラマート（トピマックス（Ｔｏｐｉｍａｘ）登録商標）；（２６）フィトファーム化合物５７（ＣＰ６４４，６７３）；（２７）ＡＣＣ２（アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ−２）阻害剤；（２８）β３（ベータアドレナリン作動性受容体３）作動薬、例えば、ラフェベルグロン／ＡＤ９６７７／ＴＡＫ６７７（大日本／武田）、ＣＬ−３１６，２４３、ＳＢ４１８７９０、ＢＲＬ−３７３４４、Ｌ−７９６５６８、ＢＭＳ−１９６０８５、ＢＲＬ−３５１３５Ａ、ＣＧＰ１２１７７Ａ、ＢＴＡ−２４３、ＧＲＣ１０８７（グレンマークファーマシューティカルス）、ＧＷ４２７３５３（塩酸ソラベグロン）、トレカドリン、ゼネカＤ７１１４、Ｎ−５９８４（日進杏林）、ＬＹ−３７７６０４（リリー）、ＫＴ０７９２４（キッセイ）、ＳＲ５９１１９Ａおよび米国特許ＵＳ５，７０５，５１５、ＵＳ５，４５１，６７７およびＷＯ９４／１８１６１、ＷＯ９５／２９１５９、ＷＯ９７／４６５５６、ＷＯ９８／０４５２６、ＷＯ９８／３２７５３、ＷＯ０１／７４７８２、ＷＯ０２／３２８９７、ＷＯ０３／０１４１１３、ＷＯ０３／０１６２７６���ＷＯ０３／０１６３０７、ＷＯ０３／０２４９４８、ＷＯ０３／０２４９５３、ＷＯ０３／０３７８８１、ＷＯ０４／１０８６７４に開示されている薬剤など；（２９）ＤＧＡＴ１（ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ１）阻害剤；（３０）ＤＧＡＴ２（ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ２）阻害剤；（３１）ＦＡＳ（脂肪酸シンターゼ）阻害剤、例えば、セルレニンおよびＣ７５；（３２）ＰＤＥ（ホスホジエステラーゼ）阻害剤、例えば、テオフィリン、ペントキシフィリン、ザプリナスト、シルデナフィル、アムリノン、ミルリノン、シロスタミド、ロリプラムおよびシロミラスト、ならびにＷＯ０３／０３７４３２、ＷＯ０３／０３７８９９に開示されている薬剤；（３３）甲状腺ホルモンβ作動薬、例えば、ＫＢ−２６１１（カロビオＢＭＳ）およびＷＯ０２／１５８４５および日本特許出願ＪＰ２０００２５６１９０に開示されている薬剤；（３４）ＵＣＰ−１（脱共役タンパク質１）、２または３活性化因子、例えば、フィタン酸、４−［（Ｅ）−２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタレニル）−１−プロペニル］安息香酸（ＴＴＮＰＢ）およびレチノイン酸およびＷＯ９９／００１２３に開示されている薬剤；（３５）アシル−エストロゲン、例えば、オレオイル−エストロン（ｄｅｌ  Ｍａｒ−Ｇｒａｓａ，  Ｍ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｏｂｅｓｉｔｙ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，  ９：２０２−９（２００１）に開示）；（３６）グルココルチコイド受容体拮抗薬、例えば、ＣＰ４７２５５５（ファイザー）、ＫＢ３３０５およびＷＯ０４／０００８６９、ＷＯ０４／０７５８６４に開示されている薬剤など；（３７）１１βＨＳＤ−１（１１−ベータヒドロキシステロイド脱水素酵素タイプ１）阻害剤、例えば、ＢＶＴ３４９８（ＡＭＧ３３１）、ＢＶＴ２７３３、３−（１−アダマンチル）−４−エチル−５−（エチルチオ）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール、３−（１−アダマンチル）−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール、３−アダマンチル−４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，３ａ−デカヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］［１１］アヌレンおよびＷＯ０１／９００９１、０１／９００９０、０１／９００９２、０２／０７２０８４、０４／０１１４１０、０４／０３３４２７、０４／０４１２６４、０４／０２７０４７、０４／０５６７４４、０４／０６５３５１、０４／０８９４１５、０４／０３７２５１に開示されている化合物など；（３８）ＳＣＤ−１（ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ−１）阻害剤；（３９）ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−４）阻害剤、例えば、イソロイシンチアゾリジド、バリンピロリジド、シタグリプチン（ジャヌビア）、サキサグリプチン、アログリプチン、ＮＶＰ−ＤＰＰ７２８、ＬＡＦ２３７（ビルダグリプチン）、Ｐ９３／０１、ＴＳＬ２２５、ＴＭＣ−２Ａ／２Ｂ／２Ｃ、ＦＥ９９９０１１、Ｐ９３１０／Ｋ３６４、ＶＩＰ０１７７、ＳＤＺ２７４−４４４、ＧＳＫ８２３０９３、Ｅ３０２４、ＳＹＲ３２２、ＴＳ０２１、ＳＳＲ１６２３６９、ＧＲＣ８２００、Ｋ５７９、ＮＮ７２０１、ＣＲ���４０２３、ＰＨＸ１００４、ＰＨＸ１１４９、ＰＴ−６３０、ＳＫ−０４０３およびＷＯ０２／０８３１２８、ＷＯ０２／０６２７６４、ＷＯ０２／１４２７１、ＷＯ０３／０００１８０、ＷＯ０３／０００１８１、ＷＯ０３／０００２５０、ＷＯ０３／００２５３０、ＷＯ０３／００２５３１、ＷＯ０３／００２５５３、ＷＯ０３／００２５９３、ＷＯ０３／００４４９８、ＷＯ０３／００４４９６、ＷＯ０３／００５７６６、ＷＯ０３／０１７９３６、ＷＯ０３／０２４９４２、ＷＯ０３／０２４９６５、ＷＯ０３／０３３５２４、ＷＯ０３／０５５８８１、ＷＯ０３／０５７１４４、ＷＯ０３／０３７３２７、ＷＯ０４／０４１７９５、ＷＯ０４／０７１４５４、ＷＯ０４／０２１４８７０、ＷＯ０４／０４１２７３、ＷＯ０４／０４１８２０、ＷＯ０４／０５０６５８、ＷＯ０４／０４６１０６、ＷＯ０４／０６７５０９、ＷＯ０４／０４８５３２、ＷＯ０４／０９９１８５、ＷＯ０４／１０８７３０、ＷＯ０５／００９９５６、ＷＯ０４／０９８０６、ＷＯ０５／０２３７６２、ＵＳ２００５／０４３２９２およびＥＰ１２５８４７６に開示されている化合物；（４０）リパーゼ阻害剤、例えば、テトラヒドロリップスタチン（オルリスタット／キセニカル）、ＡＴＬ９６２（アリザイム／武田）、ＧＴ３８９２５５（ゲンザイム／ペプチミューン）トリトンＷＲ１３３９、ＲＨＣ８０２６７、リップスタチン、ティーサポニンおよびリン酸ジエチルウンベリフェリル、ＦＬ−３８６、ＷＡＹ−１２１８９８、Ｂａｙ−Ｎ−３１７６、バリラクトン、エステラシン、エベラクトンＡ、エベラクトンＢおよびＲＨＣ８０２６７およびＷＯ０１／７７０９４、ＷＯ０４／１１１００４およびＵＳ４，５９８，０８９、４，４５２，８１３、５，５１２，５６５、５，３９１，５７１、５，６０２，１５１、４，４０５，６４４、４，１８９，４３８および４，２４２，４５３に開示されている薬剤など；（４１）脂肪酸トランスポーター阻害剤；（４２）ジカルボキシラートトランスポーター阻害剤；（４３）グルコーストランスポーター阻害剤、および（４４）リン酸エステルトランスポーター阻害剤；（４５）食欲不振ニ環状化合物、例えば、１４２６（アベンティス）および１９５４（アベンティス）およびＷＯ００／１８７４９、ＷＯ０１／３２６３８、ＷＯ０１／６２７４６、ＷＯ０１／６２７４７およびＷＯ０３／０１５７６９に開示されている化合物；（４６）ペプチドＹＹおよびＰＹＹ作動薬、例えば、ＰＹＹ３３６（ナステック／メルク）、ＡＣ１６２３５２（ＩＣイノベイション／カリス／アミリン）、ＴＭ３０３３５／ＴＭ３０３３８（７ＴＭファーマ）、ＰＹＹ３３６（エミスフェアーテクノロジー）、ペジル化ペプチドＹＹ３−３６、ＷＯ０３／０２６５９１、０４／０８９２７９に開示されている薬剤など：（４７）脂質代謝モジュレーター、例えば、マスリン酸、エリスロジオール、ウルソリン酸ウバオール、ベツリン酸、ベツリンなどおよびＷＯ０３／０１１２６７に開示されている化合物；（４８）転写因子モジュレーター、例えば、ＷＯ０３／０２６５７６に開示されている薬剤；（４９）Ｍｃ５ｒ（メラノコルチン５受容体）モジュレーター、例えば、ＷＯ９７／１９９５２、ＷＯ０���／１５８２６、ＷＯ００／１５７９０、ＵＳ２００３００９２０４１に開示されている薬剤など；（５０）脳由来向神経性因子（ＢＤＮＦ）；（５１）Ｍｃ１ｒ（メラノコルチン１受容体）モジュレータ、例えば、ＬＫ−１８４（プロクター＆ギャンブル）など；（５２）５ＨＴ６拮抗薬、例えば、ＢＶＴ７４３１６（バイオビトラム）、ＢＶＴ５１８２ｃ（バイオビトラム）、Ｅ−６７９５（エスティーブ）、Ｅ−６８１４（エスティーブ）、ＳＢ３９９８８５（グラクソスミスクライン）、ＳＢ２７１０４６（グラクソスミスクライン）、ＲＯ−０４６７９０（ロシュ）など；（５３）脂肪酸輸送タンパク質４（ＦＡＴＰ４）；（５４）アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）阻害剤、例えば、ＣＰ６４０１８６、ＣＰ６１０４３１、ＣＰ６４０１８８（ファイザー）；（５５）Ｃ−末端成長ホルモンフラグメント、例えば、ＡＯＤ９６０４（モナッシュ大学／メタボリックファーマシューティカルス）など；（５６）オキシントモジュリン；（５７）神経ペプチドＦＦ受容体拮抗薬、例えば、ＷＯ０４／０８３２１８に開示されている薬剤など；（５８）アミリン作動薬、例えば、シムリン／プラムリンチド／ＡＣ１３７（アミリン）；（５９）フーディアおよびトリコカウロン抽出物；（６０）ＢＶＴ７４７１３および他の消化器脂質食欲抑制剤；（６１）ドーパミン作動薬、例えば、ブプロピオン（ウエルブツリン／グラクソスミスクライン）；（６２）ゾニサミド（ゾネグラン／大日本／エラン）など、および
（ｅ）本発明化合物と組み合わせての使用に適する食欲低下剤は、限定されるものではないが、以下の薬剤である：アミノレックス、アンフェクロラール、アンフェタミン、ベンズフェタミン、クロルフェンテルミン、クロベンゾレックス、クロフォレックス、クロミノレックス、クロルテルミン、シクレキセドリン、デクスフェンフルラミン、デクストロアンフェタミン、ジエチルプロピオン、ジフェメトキシジン、Ｎ−エチルアンフェタミン、フェンブトラザート、フェンフルラミン、フェニソレックス、フェンプロポレックス、フルドレックス、フルミノレックス、フルフリルメチルアンフェタミン、レバンフェタミン、レボファセトペラン、マジンドール、メフェノレックス、メタンフェプラモン、メタンフェタミン、ノルシュードエフェドリン、ペントレックス、フェンジメトラジン、フェンメトラジン、フェンテルミン、フェニルプロパノールアミン、ピシロレックスおよびシブトラミンおよび医薬的に許容されるその塩。とりわけ適切なクラスの食欲低下剤は、ハロゲン化アンフェタミン誘導体、例えば、クロルフェンテルミン、クロフォレックス、クロルテルミン、デクスフェンフルラミン、フェンフルラミン、ピシロレックスおよびシブトラミンおよび医薬的に許容されるその塩である。本発明化合物と組み合わせて使用される特定のハロゲン化アンフェタミン誘導体は、フェンフルラミンおよびデクスフェンフルラミンおよび医薬的に許容されるその塩を包含する。
【０１９４】
本発明化合物と組み合わせて使用し得る具体的化合物は：シンバスタチン、メバスタチン、エゼチミブ、アトルバスタチン、シタグリプチン、メトホルミン、シブトラミン、オルリスタット、キューネクサ、トピラマート、ナルトレキソン、ブプリオピン、フェンテルミンおよびロサルタン、ヒドロクロロチアジドとのロサルタンである。本発明化合物と組み合わせて使用し得る具体的ＣＢ１拮抗薬／逆作動薬には、ＷＯ０３／０７７８４７に記載されているもの、例えばＮ−［３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−フェニル−１（Ｓ）−メチルプロピル］−２−（４−トリフルオロメチル−２−ピリミジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド、Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド、Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（５−クロロ−３−ピリジル）−１−メチルプロピル］−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミドおよび医薬的に許容されるその塩；ならびにＷＯ０５／０００８０９に記載されている以下の化合物、例えば３−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イリデン｝−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−２，２−ジメチルプロパンニトリル、１−｛１−［１−（４−クロロフェニル）ペンチル］アゼチジン−３−イル｝−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−オール、３−（（Ｓ）−（４−クロロフェニル）｛３−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝メチル）ベンゾニトリル、３−（（Ｓ）−（４−クロロフェニル）｛３−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝メチル）ベンゾニトリル、３−（（４−クロロフェニル）｛３−［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２，２−ジメチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝メチル）ベンゾニトリル、３−（（１Ｓ）−１−｛１−［（Ｓ）−（３−シアノフェニル）（４−シアノフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−２−フルオロ−２−メチルプロピル）−５−フルオロベンゾニトリル、３−［（Ｓ）−（４−クロロフェニル）（３−｛（１Ｓ）−２−フルオロ−１−［３−フルオロ−５−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）フェニル］−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル］ベンゾニトリルおよび５−（（４−クロロフェニル）｛３−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝メチル）チオフェン−３−カルボニトリルおよび医薬的に許容されるその塩；ならびに３−［（Ｓ）−（４−クロロフェニル）（３−｛（１Ｓ）−２−フルオロ−１−［３−フルオロ−５−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル］ベンゾニトリル、３−［（Ｓ）−（４−クロロフェニル）（３−｛（１Ｓ）−２−フルオロ−１−［３−フルオロ−５−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル］ベンゾニトリル、３−［（Ｓ）−（３−｛（１Ｓ）−１−［３−（５−アミノ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−フルオロフェニル］−２−フルオロ−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）（４−クロロフェニル）メチル］ベンゾニトリル、３−［（Ｓ）−（４−シアノフェニル）（３−｛（１Ｓ）−２−フルオロ−１−［３−フルオロ−５−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル］ベンゾニトリル、３−［（Ｓ）−（３−｛（１Ｓ）−１−［３−（５−アミノ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−フルオロフェニル］−２−フルオロ−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）（４−シアノフェニル）メチル］ベンゾニトリル、３−［（Ｓ）−（４−シアノフェニル）（３−｛（１Ｓ）−２−フルオロ−１−［３−フルオロ−５−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル］ベンゾニトリル、３−［（Ｓ）−（４−クロロフェニル）（３−｛（１Ｓ）−２−フルオロ−１−［３−フルオロ−５−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル］ベンゾニトリル、３−［（１Ｓ）−１−（１−｛（Ｓ）−（４−シアノフェニル）［３−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］−メチル｝アゼチジン−３−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］−５−フルオロベンゾニトリル、５−（３−｛１−［１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル］−２−フルオロ−２−メチルプロピル｝−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−テトラゾール、５−（３−｛１−［１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル］−２−フルオロ−２−メチルプロピル｝−５−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−テトラゾール、５−（３−｛１−［１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル］−２−フルオロ−２−メチルプロピル｝−５−フルオロフェニル）−２−メチル−２Ｈ−テトラゾール、３−［（４−クロロフェニル）（３−｛２−フルオロ−１−［３−フルオロ−５−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル］ベンゾニトリル、３−［（４−クロロフェニル）（３−｛２−フルオロ−１−［３−フルオロ−５−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル］ベンゾニトリル、３−［（４−シアノフェニル）（３−｛２−フルオロ−１−［３−フルオロ−５−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル］ベンゾニトリル、３−［（４−シアノフェニル）（３−｛２−フルオロ−１−［３−フルオロ−５−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル］ベンゾニトリル、５−｛３−［（Ｓ）−｛３−［（１Ｓ）−１−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝（４−クロロフェニル）メチル］フェニル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン、３−［（１Ｓ）−１−（１−｛（Ｓ）−（４−クロロフェニル）［３−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］メチル｝アゼチジン−３−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］−５−フルオロベンゾニトリル、３−［（１Ｓ）−１−（１−｛（Ｓ）−（４−シアノフェニル）［３−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］メチル｝アゼチジン−３−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］−５−フルオロベンゾニトリル、３−［（１Ｓ）−１−（１−｛（Ｓ）−（４−シアノフェニル）［３−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］メチル｝アゼチジン−３−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］−５−フルオロベンゾニトリル、３−［（１Ｓ）−１−（１−｛（Ｓ）−（４−クロロフェニル）［３−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］メチル｝アゼチジン−３−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］−５−フルオロベンゾニトリル、３−（（１Ｓ）−１−｛１−［（Ｓ）−［３−（５−アミノ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−２−フルオロ−２−メチルプロピル）−５−フルオロベンゾニトリル、３−（（１Ｓ）−１−｛１−［（Ｓ）−［３−（５−アミノ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］（４−シアノフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−２−フルオロ−２−メチルプロピル）−５−フルオロベンゾニトリル、３−［（１Ｓ）−１−（１−｛（Ｓ）−（４−シアノフェニル）［３−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］メチル｝アゼチジン−３−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］−５−フルオロベンゾニトリル、３−［（１Ｓ）−１−（１−｛（Ｓ）−（４−クロロフェニル）［３−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］メチル｝アゼチジン−３−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］−５−フルオロベンゾニトリル、５−［３−（（Ｓ）−（４−クロロフェニル）｛３−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝メチル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン、５−［３−（（Ｓ）−（４−クロロフェニル）｛３−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝メチル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン、４−｛（Ｓ）−｛３−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝［３−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］メチル｝−ベンゾニトリルおよび医薬的に許容されるその塩などがある。
【０１９５】
本発明化合物と組み合わせて使用し得る具体的ＮＰＹ５には、３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピラジニル）−スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４′−ピペリジン］−１′−カルボキサミド、３−オキソ−Ｎ−（７−トリフルオロメチルピリド［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）スピロ−［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４′−ピペリジン］−１′−カルボキサミド、Ｎ−［５−（３−フルオロフェニル）−２−ピリミジニル］−３−オキソスピロ−［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４′−ピペリジン］−１′−カルボキサミド、トランス−３′−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピリミジニル）スピロ［シクロヘキサン−１，１′（３′Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボキサミド、トランス−３′−オキソ−Ｎ−［１−（３−キノリル）−４−イミダゾリル］スピロ［シクロヘキサン−１，１′（３′Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボキサミド、トランス−３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピラジニル）スピロ［４−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１′−シクロヘキサン］−４′−カルボキサミド、トランス−Ｎ−［５−（３−フルオロフェニル）−２−ピリミジニル］−３−オキソスピロ［５−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１′−シクロヘキサン］−４′−カルボキサミド、トランス−Ｎ−［５−（２−フルオロフェニル）−２−ピリミジニル］−３−オキソスピロ［５−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１′−シクロヘキサン］−４′−カルボキサミド、トランス−Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−イミダゾリル］−３−オキソスピロ［７−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１′−シクロヘキサン］−４′−カルボキサミド、トランス−３−オキソ−Ｎ−（１−フェニル−４−ピラゾリル）スピロ［４−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１′−シクロヘキサン］−４′−カルボキサミド、トランス−Ｎ−［１−（２−フルオロフェニル）−３−ピラゾリル］−３−オキソスピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１′−シクロヘキサン］−４′−カルボキサミド、トランス−３−オキソ−Ｎ−（１−フェニル−３−ピラゾリル）スピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１′−シクロヘキサン］−４′−カルボキサミド、トランス−３−オキソ−Ｎ−（２−フェニル−１，２，３−トリアゾール−４−イル）スピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１′−シクロヘキサン］−４′−カルボキサミドおよび医薬的に許容されるその塩およびエステルなどがある。
【０１９６】
本発明化合物と組み合わせて使用し得る具体的ＡＣＣ−１／２阻害剤には、１′−［（４，８−ジメトキシキノリン−２−イル）カルボニル］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４′−ピペリジン］−４−オン；ピバル酸（５−｛１′−［（４，８−ジメトキシキノリン−２−イル）カルボニル］−４−オキソスピロ［クロマン−２，４′−ピペリジン］−６−イル｝−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）メチル；５−｛１′−［（８−シクロプロピル−４−メトキシキノリン−２−イル）カルボニル］−４−オキソスピロ［クロマン−２，４′−ピペリジン］−６−イル｝ニコチン酸；１′−（８−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−２−ナフトイル）−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４′−ピペリジン］−４−オンおよび１′−［（４−エトキシ−８−エチルキノリン−２−イル）カルボニル］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４′−ピペリジン］−４−オンおよび医薬的に許容されるその塩およびエステルなどがある。
【０１９７】
本発明化合物と組み合わせて使用し得る具体的ＭＣＨ１Ｒ拮抗薬化合物には、１−｛４−［（１−エチルアゼチジン−３−イル）オキシ］フェニル｝−４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２（１Ｈ）−オン、４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−１−｛４−［（１−イドプロピルアゼチジン−３−イル）オキシ］フェニル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン、１−［４−（アゼチジン−３−イルオキシ）フェニル］−４−［（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］ピリジン−２（１Ｈ）−オン、４−［（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］−１−｛４−［（１−エチルアゼチジン−３−イル）オキシ］フェニル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン、４−［（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］−１−｛４−［（１−プロピルアゼチジン−３−イル）オキシ］フェニル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オンおよび４−［（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］−１−（４−｛［（２Ｓ）−１−エチルアゼチジン−２−イル］メトキシ｝フェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンまたは医薬的に許容されるその塩などがある。
【０１９８】
本発明化合物と組み合わせて使用し得る具体的ＤＰ−ＩＶ阻害剤は、７−［（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル］−３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンから選択される。とりわけ、式Ｉの化合物は、７−［（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル］−３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンおよび医薬的に許容されるその塩と組み合わせるのが好適である。
【０１９９】
本発明化合物と組み合わせて使用し得る具体的Ｈ３（ヒスタミンＨ３）拮抗薬／逆作動薬は、ＷＯ０５／０７７９０５に記載された化合物であり、３−｛４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル｝−２−エチルピリド［２，３−ｄ］−ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、３−｛４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル｝−２−メチルピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、２−エチル−３−（４−｛３−［（３Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、２−メチル−３−（４−｛３−［（３Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、３−｛４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル｝−２，５−ジメチル−４（３Ｈ）−キナゾリノン、３−｛４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル｝−２−メチル−５−トリフルオロメチル−４（３Ｈ）−キナゾリノン、３−｛４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル｝−５−メトキシ−２−メチル−４（３Ｈ）−キナゾリノン、３−｛４−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−５−フルオロ−２−メチル−４（３Ｈ）−キナゾリノン、３−｛４−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−７−フルオロ−２−メチル−４（３Ｈ）−キナゾリノン、３−｛４−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−６−メトキシ−２−メチル−４（３Ｈ）−キナゾリノン、３−｛４−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−６−フルオロ−２−メチル−４（３Ｈ）−キナゾリノン、３−｛４−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−８−フルオロ−２−メチル−４（３Ｈ）−キナゾリノン、３−｛４−［（１−シクロペンチル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル｝−２−メチルピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、３−｛４−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−６−フルオロ−２−メチルピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、３−｛４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル｝−２−エチルピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、６−メトキシ−２−メチル−３−｛４−［３−（１−ピペリジニル）プロポキシ］フェニル｝ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、６−メトキシ−２−メチル−３−｛４−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］フェニル｝ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、２，５−ジメチル−３−｛４−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］フェニル｝−４（３Ｈ）−キナゾリノン、２−メチル−３−｛４−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］フェニル｝−５−トリフルオロメチル−４（３Ｈ）−キナゾリノン、５−フルオロ−２−メチル−３−｛４−［３−（１−ピペリジニル）プロポキシ］フェニル｝−４（３Ｈ）−キナゾリノン、６−メトキシ−２−メチル−３−｛４−［３−（１−ピペリジニル）プロポキシ］フェニル｝−４（３Ｈ）−キナゾリノン、５−メトキシ−２−メチル−３−（４−｛３−［（３Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン、７−メトキシ−２−メチル−３−（４−｛３−［（３Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン、２−メチル−３−（４−｛３−［（３Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、５−フルオロ−２−メチル−３−（４−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン、２−メチル−３−（４−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、６−メトキシ−２−メチル−３−（４−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン、６−メトキシ−２−メチル−３−（４−｛３−［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノンおよび医薬的に許容されるその塩などがある。
【０２００】
本発明化合物と組み合わせて使用し得る具体的ＣＣＫ１Ｒ作動薬には、３−（４−｛［１−（３−エトキシフェニル）−２−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−１−ピペラジニル）−１−ナフトエ酸；３−（４−｛［１−（３−エトキシフェニル）−２−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−１−ピペラジニル）−１−ナフトエ酸；３−（４−｛［１−（３−エトキシフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−１−ピペラジニル）−１−ナフトエ酸；３−（４−｛［１−（３−エトキシフェニル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−１−ピペラジニル）−１−ナフトエ酸および３−（４−｛［１−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−１−ピペラジニル）−１−ナフトエ酸および医薬的に許容されるその塩などがある。
【０２０１】
本発明化合物と組み合わせて使用し得る具体的ＭＣ４Ｒ作動薬には、１）（５Ｓ）−１′−｛［（３Ｒ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２，３，４−トリフルオロフェニル）ピペリジン−４−イル］カルボニル｝−３−クロロ−２−メチル−５−［１−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル］−５Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−７，４′−ピペリジン］；２）（５Ｒ）−１′−｛［（３Ｒ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−ピペリジン−４−イル］カルボニル｝−３−クロロ−２−メチル−５−［１−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル］−５Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−７，４′−ピペリジン］；３）２−（１′−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−３−クロロ−２−メチル−５Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−７，４′−ピペリジン］−５−イル）−２−メチルプロパンニトリル；４）１′−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−３−クロロ−２−メチル−５−［１−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル］−５Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−７，４′−ピペリジン］；５）Ｎ−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−（｛３−クロロ−２−メチル−５−［１−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル］−１′Ｈ，５Ｈ−スピロ［フロ−［３，４−ｂ］ピリジン−７，４′−ピペリジン］−１′−イル｝カルボニル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−シクロペンチル］−Ｎ−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン；６）２−［３−クロロ−１′−（｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−［メチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ］−シクロペンチル｝−カルボニル）−２−メチル−５Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−７，４′−ピペリジン］−５−イル］−２−メチル−プロパン−ニトリルおよび医薬的に許容されるその塩などがある。
【０２０２】
適切なニューロキニン−１（ＮＫ−１）受容体拮抗薬は、好適には、本発明のＡＭＰ−キナーゼ活性化因子と共に使用し得る。本発明にて使用し得るＮＫ−１受容体拮抗薬については、当該技術分野で十分に説明されている。本発明にて使用し得る具体的なニューロキニン−１受容体拮抗薬は、（±）−（２Ｒ３Ｒ，２Ｓ３Ｓ）−Ｎ−｛［２−シクロプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）−フェニル］メチル｝−２−フェニルピペリジン−３−アミン；２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）−フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリン；アペルピタント；ＣＪ１７４９３；ＧＷ５９７５９９；ＧＷ６７９７６９；Ｒ６７３；ＲＯ６７３１９；Ｒ１１２４；Ｒ１２０４；ＳＳＲ１４６９７７；ＳＳＲ２４０６００；Ｔ−２３２８およびＴ２７６３または医薬的に許容されるその塩である。
【０２０３】
「治療上有効量」という用語は、治療すべき障害の症候の軽減を含む、研究者、獣医師、医師または他の臨床家が求めている、組織、系、動物またはヒトの生物学的もしくは医学的応答を惹き出す構造式Ｉの化合物の量を意味する。本発明の新規治療法は、当業者既知の障害に対するものである。用語「哺乳動物」とは、ヒトおよびイヌ、ネコなどの愛玩動物である。
【０２０４】
第二有効成分に対する式Ｉの化合物の重量比は変動し得るものであり、各有効成分の有効量によって決まる。一般には、それぞれの有効用量が使用される。従って、例えば、式Ｉの化合物をＤＰＩＶ阻害剤と組み合わせる場合、ＤＰＩＶ阻害剤に対する式Ｉの化合物の重量比は、一般に、約１０００：１ないし約１：１０００の範囲であり、好ましくは、約２００：１ないし約１：２００の範囲である。式Ｉの化合物と他の有効成分との組み合わせは、一般に、上記の範囲内でもあるが、それぞれの事例において、各有効成分の有効用量を用いるべきである。
【０２０５】
本発明の化合物の製造
本発明の構造式Ｉの化合物は、以下の図式の手順、中間体および実施例に従って、適切な材料を用いて製造することができ、また以下の具体例によってさらに例示される。さらに、本明細書に記載の手順を用いることにより、当業者は、本明細書に特許請求しているさらなる本発明化合物を容易に製造することができる。しかし、当該実施例にて説明した化合物は、本発明と考えられる唯一の属を形成するとは解釈すべきではない。その実施例はさらに本発明化合物の製造についての詳細を説明する。当業者には、これらの化合物を製造するために、以下の製造手順の条件および工程の既知の変更を用い得ることは容易に理解できよう。当該化合物は、一般に、本明細書で前述のものなどの医薬的に許容される塩の形状で単離される。単離された塩に相当する遊離アミン塩基は、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムの水溶液などの好適な塩基による中和と遊離したアミン遊離塩基の有機溶媒への抽出とそれに続く溶媒留去によって発生させることができる。このようにして単離されたアミン遊離塩基は、有機溶媒への溶解とそれに続く適切な酸の添加と次に溶媒留去、沈殿もしくは結晶化によって別の医薬的に許容される塩にさらに変換することができる。温度はいずれも、別段の断りがない限り摂氏単位である。温度はいずれも、別段の断りがない限り摂氏単位である。質量スペクトル（ＭＳ）は、電子スプレイイオン質量分析法（ＥＳＭＳ）により測定した。
【０２０６】
「標準的なペプチドカップリング反応条件」という表現は、ＨＯＢＴなどの触媒の存在下にジクロロメタンなどの不活性溶媒中、ＥＤＣ、ＤＣＣおよびＢＯＰなどの酸活性化剤を用いてカルボン酸をアミンとカップリングさせることを意味する。好ましい反応を容易にし、好ましくない反応を最少にするために、アミンおよびカルボン酸官能基に対する保護基の使用については、多数の文献がある。保護基の除去に必要な条件は、標準的教科書、例えば、Ｇｒｅｅｎｅ，  Ｔ，  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，  Ｐ．  Ｇ．  Ｍ．，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｉｎｃ．  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  ＮＹ，  １９９１に記載されている。ＣＢＺおよびＢＯＣは有機合成において共通に使用される保護基であり、それらの除去条件は当業者に周知である。例えば、ＣＢＺは、メタノールもしくはエタノールなどのプロトン性溶媒中パラジウム／炭素などの貴金属またはそれの酸化物の存在下での接触水素化によって取り除くことができる。他の反応性である可能性がある官能基が存在するために接触水素化が禁忌である場合、ＣＢＺ基の除去は、臭化水素の酢酸中溶液による処理またはＴＦＡおよびジメチルスルフィドの混合物による処理によって行うこともできる。ＢＯＣ保護基の除去は、塩化メチレン、メタノールまたは酢酸エチルなどの溶媒中、トリフルオロ酢酸、塩酸または塩化水素ガスなどの強酸で行う。
【０２０７】
一般法
湿気または空気に感受性の反応は、窒素下で、脱水溶媒および試薬を用いて行なった。反応の進行は、Ｅ．メルク（Ｍｅｒｃｋ）プレコートＴＬＣプレート、シリカゲル６０Ｆ−２５４、層厚０．２５ｍｍを用いて行う分析用薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）か、液体クロマトグラフィー−質量スペクトラム（ＬＣ−ＭＳ）のいずれかによって測定した。分析用ＨＰＬＣ／ＭＳ−標準法：質量分析は、ウォーターズ（Ｗａｔｅｒｓ）のマイクロマス（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ）（登録商標）ＺＱ（商標名）で、エレクトロスプレーイオン化により、陽イオン検出モードにおいて実施した。高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）は、アジレント（Ａｇｉｌｅｎｔ）１１００シリーズＨＰＬＣにより、ウォーターズＣ１８ＸＴｅｒｒａ３．５μｍ  ３．０×５０ｍｍカラムで、１０：９０から１００（体積比）ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．０５体積％ＴＦＡの勾配で３．７５分間、次に、１００ＣＨ３ＣＮ＋０．０５体積％ＴＦＡで１．７５分維持し；流速１．０ｍＬ／分、ＵＶ波長２５４ｎｍで実施した（全てのＨＰＬＣ／ＭＳデータは、別段の断りがない限り、この方法で得た）。溶液の濃縮は、ロータリーエバポレータで減圧下に行なった。フラッシュクロマトグラフィーは、バイオテージ（Ｂｉｏｔａｇｅ）のイソレラ（Ｉｓｏｌｅｒａ；商標名）、ホライズン（Ｈｏｒｉｚｏｎ）またはＳＰ１フラッシュクロマトグラフィー装置（ダイアックス社（Ｄｙａｘ  Ｃｏｒｐ．）を用いて、シリカゲル（粒径３２から６３μＭ、ＫＰ−Ｓｉｌ６０Å充填材料型）で、プレパックカートリッジにて、あるいはイスコ（ＩＳＣＯ）コンビフラッシュ（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ；商標名）Ｓｑ  １６ｘまたはコンビフラッシュ（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ；登録商標）コンパニオン（Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ；商標名）装置を用いて、シリカゲル（３２から６３μＭ、６０Å）で、プレパックカートリッジにて実施した。マイクロ波反応は、バイオテージのイニシエーター（Ｉｎｉｃｉａｔｏｒ；商標名）２．０またはＣＥＭディスカバー（Ｄｉｓｃｏｖｅｒ；商標名）システムで行なった。
【０２０８】
本発明の化合物の製造についての説明で使用される略称
ＡｃＣＮおよびＡＣＮはアセトニトリルであり；Ａｃ２Ｏは無水酢酸であり；ＡｃＯＨは酢酸であり；ａｑは水系であり；ＢｏｃおよびＢＯＣはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルであり；ＢＯＣ２Ｏはジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートであり；Ｂｎはベンジルであり；ＢｎＯＨはベンジルアルコール；ＢｕＬｉはブチルリチウムであり；ブラインは飽和塩化ナトリウム水溶液であり；ＣＤＩは１，１′−カルボニルジイミダゾールであり；セライト（商標名）は珪藻土であり；ＣＯ２は二酸化炭素であり；ＣＯは一酸化炭素であり；Ｄは重水素であり；ＤＣＭまたはＣＨ２Ｃｌ２はクロロメタンであり；ｄｐｐｆは、１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセンであり；ＤＢＵは１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エンであり；ＤＩＰＥＡおよびＤＩＥＡはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンであり；ＤＭＡＰは４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンであり；ＤＭＥは１，２−ジメトキシエタンであり；ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドであり；ＤＭＡはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドであり；ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドであり；ＥＤＣは１−（ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩であり；ＥｔＯＡｃは酢酸エチルであり；Ｅｔはエチルであり；ＥＡおよびＥｔＯＡｃは酢酸エチルであり；ｅｑｕｉｖは当量であり；ＥＳＩはエレクトロスプレーイオン化であり；ＥｔＮはトリエチルアミンであり；Ｅｔ３ＳｉＨはトリエチルシランであり；ＥｔＯＨはエタノールであり；Ｅｔ２Ｏまたはエーテルはジエチルエーテルであり；ｇはグラムであり；ｈまたはｈｒは時間であり；ＨＡＴＵはＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートであり；ＨＣｌは塩酸であり；ＨＯＢＴまたはＨＯＢｔは１−ヒドロキシベンゾトリアゾールであり；ＨＰＬＣは高速液体クロマトグラフィーであり；ｉｎ  ｖａｃｕｏは低圧下でのロータリーエバポレータ留去であり；ｉ−Ｐｒはイソプロピルであり；ｉ−Ｐｒはイソプロピルであり；ｉ−ＰｒＯＨまたはＩＰＡはイソプロピルアルコールであり；ＫＯＴＭＳはカリウムトリメチルシラノレートであり；ＬＣは液体クロマトグラフィーであり；ＬＣ／ＭＳは液体クロマトグラフィー／質量分析であり；Ｌはリットルであり；ｍ−ＣＰＢＡは３−クロロ過安息香酸であり；ｍｇはミリグラムであり；ｍｌおよびｍＬはミリリットルであり；Ｍはモル濃度であり；ｍｍｏｌはミリモルであり；Ｍｅはメチルであり；ＭｅＣＮはアセトニトリルであり；ＭｅＯＨはメタノールであり；ｍｉｎは分であり；ｍｓまたはＭＳは質量スペクトラムであり：ＭＴＢＥはメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルであり；μｇはマイクログラムであり；μＬはマイクロリットルであり；ＮａＢＨ４は水素化ホウ素ナトリウムであり；ＮａＨＭＤＳはナトリウムヘキサメチルジシラジドであり；ＮａＯＥｔはナトリウムエトキシドであり；ＮａＯＭｅはナトリウムメトキシドであり；ＮａＯＡｃは酢酸ナトリウムであり；ＮＩＳはＮ−ヨードコハク酸イミドであり；ＮＭＲは核磁気共鳴スペクトル測定であり；Ｐｄ（ＰＰｈ３）はテトラキストリフェニルホスフィンパラジウムであり；ＰＥは石油エーテルであり；パールマン触媒はＰｄ（ＯＨ）２（２０重量％Ｐｄ（乾燥重基準）／炭素、含水品）であり；Ｐｈはフェニルであり；ＲＰまたはｒｐは逆相であり；ＲｆはＲｆ係数であり；Ｒｔは保持時間であり；ＲＴおよびｒｔは室温であり；ｓａｔ．、ｓａｔ′ｄ．およびｓａｔは飽和であり；ＳＥＭは２−（トリメチルシリル）エトキシメチルであり；ＳＥＭＣｌは２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロライドであり；ＳＦは超臨界流体であり；ＳＦＣは超臨界流体クロマトグラフィーであり；ＴＢＡＦはフッ化テトラブチルアンモニウムであり；ＴＥＡはトリエチルアミンであり；ＴＦＡはトリフルオロ酢酸であり；ＴＦＡＡは無水トリフルオロ酢酸であり；ＴＨＦはテトラヒドロフランであり；ＴＬＣは薄層クロマトグラフィーであり；ＴＭＳはトリメチルシリルであり；Ｔｏｓは４−トルエンスルホニル；ＴｏｓＣｌは４−トルエンスルホニルクロライドであり；ＯＴｓは４−トルエンスルホネートであり；ＴｓＯＨはｐ−トルエンスルホン酸であり；ｖは体積であり；ｖ％およびｖ／ｖは体積パーセントであり；ｗｔ％は重量パーセントである。
【０２０９】
下記の反応図式は、本発明で記載の中間体および構造式Ｉの化合物の合成に用いることが可能な方法を説明するものである。別段の断りがない限り、いずれの置換基も上記で定義の通りである。有機合成の文献で公知の合成変換に基づくいくつかの戦略を、一般式Ｉの標題化合物の製造に用いることができる。
【０２１０】
一般図式において、中間体を、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィンの存在下にボロン酸、ボロン酸エステルまたはスタンナン（Ｒ１−Ｍ）と反応させて、ベンズイミダゾール核の保護後に、化合物Ａを得る。その後、化合物Ａをヒドロキシシクロアルカノエートと反応させ、ベンズイミダゾール脱保護を行うことで、２−置換されたベンズイミダゾールＢが得られる。
【０２１１】
一般図式
【０２１２】
【化１３】
2013520502.tif 000017
図式１において、中間体１をパラジウムテトラキストリフェニルホスフィンの存在下にボロン酸、ボロン酸エステルまたはスタンナン（Ｒ１−Ｍ）と反応させて、ベンズイミダゾール核の保護後に、化合物１Ａを得る。その後、化合物１Ａをヒドロキシシクロアルカノエートと反応させ、ベンズイミダゾール脱保護を行い、Ｚがエステルの場合には（ＲがＣ１−６アルキルである）Ｚの加水分解を行うことで、２−置換されたベンズイミダゾール１Ｂが得られる。
【０２１３】
図式１
【０２１４】
【化１４】
2013520502.tif 000018
図式２において、中間体５をＤＢＵ存在下にヒドロキシシクロアルカノエートと反応させて化合物２Ａを得る。その後、化合物２Ａをパラジウムテトラキストリフェニルホスフィンの存在下にボロン酸、ボロン酸エステルまたはスタンナン（Ｒ１−Ｍ）と反応させ、次にベンズイミダゾール脱保護とＺががエステルの場合には（ＲがＣ１−６アルキルである）Ｚの加水分解を行うことで、２−置換されたベンズイミダゾール２Ｂが得られる。
【０２１５】
図式２
【０２１６】
【化１５】
2013520502.tif 000019
中間体１
【０２１７】
【化１６】
2013520502.tif 000020
６−クロロ−５−ヨード−２−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
段階Ａ：５−クロロ−４−ヨード−２−ニトロアニリン
５−クロロ−２−ニトロアニリン（２５ｇ、１４５ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（２５０ｍＬ）中溶液にＮ−ヨードコハク酸イミド（３２．６ｇ、１４５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃で終夜撹拌し、冷却して室温とし、濾過した。固体残留物をＡｃＯＨ、水、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および水で洗浄し、乾燥させて、所望の生成物を褐色固体として得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０２１８】
段階Ｂ：４−クロロ−５−ヨードベンゼン−１，２−ジアミン
５−クロロ−４−ヨード−２−ニトロアニリン（３６．５ｇ、１２２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（８００ｍＬ）および水（１５０ｍＬ）中懸濁液に、鉄粉（３８ｇ、６７３ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（１６ｇ、３０６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素下に５０℃で終夜加熱した。追加の鉄粉（３８ｇ、６７３ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（１６ｇ、３０６ｍｍｏｌ）を加え、加熱を４５時間続けた。反応混合物を冷却し、濾過し、濃縮した。得られた残留物を酢酸エチルに再溶解させ、重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を濃縮して、所望の生成物を灰色固体として得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０２１９】
段階Ｃ：５−クロロ−６−ヨード−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−チオン
ＫＯＨ（１５．７ｇ、２３８ｍｍｏｌ）の水溶液（水５０ｍＬ）、次に二硫化炭素（１４．４ｍＬ、２３８ｍｍｏｌ）を、４−クロロ−５−ヨードベンゼン−１，２−ジアミン（５０ｇ、１９８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３００ｍＬ）中溶液に加えた。混合物を３時間加熱還流し、冷却し、濾過した。濾液に水（３００ｍＬ）を加え、次にＡｃＯＨ（２５ｍＬ）の水溶液（水５０ｍＬ）を加えた。得られた沈殿を回収し、水および少量のＥｔＯＨで洗浄し、乾燥させて、所望の生成物を褐色粉末として得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０２２０】
段階Ｄ：６−クロロ−５−ヨード−２−（メチルチオ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
Ｋ２ＣＯ３（０．２２ｇ、１．６１ｍｍｏｌ）と次にヨードメタン（０．１ｍＬ、１．６１ｍｍｏｌ）を５−クロロ−６−ヨード−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−チオン（１ｇ、３．２２ｍｍｏｌ）のアセトン（２０ｍＬ）中溶液に０℃で加えた。反応液を室温で１時間撹拌した。追加のＫ２ＣＯ３（１．１ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（１．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で終夜撹拌し、揮発分を除去し、残留物をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。ＥｔＯＡｃ層の濃縮によって、所望の生成物を白色泡状物として得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０２２１】
段階Ｅ：６−クロロ−５−ヨード−２−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
ｍ−クロロ過安息香酸（１．４ｇ、６．１６ｍｍｏｌ）を６−クロロ−５−ヨード−２−（メチルチオ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１．０ｇ、３．０８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中懸濁液に加えた。反応液を室温で１０分間撹拌し、１０％ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機相を分離し、濃縮した。得られた残留物をＭｅＯＨ（３ｍＬ）で磨砕し、濾過し、濃縮して、標題化合物を白色粉末として得た。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ８Ｈ６ＣｌＩＮ２Ｏ２Ｓの計算値：３５６．５７、実測値ｍ／ｅ：３５７．３０（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｒｔ１．２１／２分）。ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：８．３（１Ｈ、ｓ）、７．９（１Ｈ、ｓ）、３．３（３Ｈ、ｓ）。
【０２２２】
中間体２
【０２２３】
【化１７】
2013520502.tif 000021
６−クロロ−５−ヨード−２−（メチルスルホニル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール
Ｅｔ３Ｎ（２０．９５ｍＬ、１５０ｍｍｏｌ）および２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロライド（１７．２９ｍＬ、９８ｍｍｏｌ）を６−クロロ−５−ヨード−２−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（中間体１、２６．８ｇ、７５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）中溶液に加えた。反応液を室温で１時間撹拌し、揮発分を除去し、得られた残留物をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。有機相を分離し、２Ｎ  ＨＣｌ水溶液およびブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、標題化合物を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ１４Ｈ２０ＣｌＮ２Ｏ３ＳＳｉの計算値：４８５．９７、実測値ｍ／ｅ：４２８．８３（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｒｔ２．３０分）。
【０２２４】
中間体３
【０２２５】
【化１８】
2013520502.tif 000022
５−（ビフェニル−４−イル）−６−クロロ−２−（メチルスルホニル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール
段階Ａ：５−ビフェニル−４−イル−６−クロロ−２−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
第三リン酸カリウム（２Ｍ水溶液；２１ｍＬ、４２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．３２４ｇ、０．２８０ｍｍｏｌ）、４−ビフェニルボロン酸（３．９４ｇ、１．９ｍｍｏｌ）および６−クロロ−５−ヨード−２−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（中間体１、５ｇ、１４ｍｍｏｌ）のジオキサン（７０ｍＬ）中溶液を１００℃で５時間加熱した。水相を除去し、有機相を濃縮し、ＥｔＯＡｃおよびＤＣＭで希釈し、濾過した。濾液を濃縮して所望の生成物を白色固体として得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０２２６】
段階Ｂ：５−ビフェニル−４−イル−６−クロロ−２−（メチルスルホニル）−１｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール
５−ビフェニル−４−イル−６−クロロ−２−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（５．３７ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７０ｍＬ）中溶液にＤＩＰＥＡ（３．６７ｍＬ、２１．０ｍｍｏｌ）と次にＳＥＭＣｌ（３．７ｍＬ、２１．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応を環境温度で５時間維持した。次に、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、次にブラインで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。得られた残留物の５％から２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行うシリカでのクロマトグラフィーによって、所望の生成物を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ１４Ｈ２０ＣｌＮ２Ｏ３ＳＳｉの計算値：４８５．９７、実測値ｍ／ｅ：４２８．８３（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｒｔ２．３０分）。
【０２２７】
中間体４
【０２２８】
【化１９】
2013520502.tif 000023
５−（ビフェニル−４−イル）−６−クロロ−２−（メチルスルホニル）−１−（プロプ−２−エン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
５−ビフェニル−４−イル−６−クロロ−２−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１．７２ｇ、４．４９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）および１Ｍ炭酸カリウム（３．１０ｇ、２２．４６ｍｍｏｌ）中溶液に、臭化アリル（０．６ｍＬ、６．８９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を加熱して６０℃として２０時間経過させた。揮発分を減圧下に除去し、得られた残留物をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。水相を分離し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。得られた残留物の２％から４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行うシリカでのクロマトグラフィーによって、所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ２３Ｈ１９Ｃｌ２Ｏ２Ｓの計算値：４２２．０９、実測値ｍ／ｅ：４２２．９４（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｒｔ２．５２／４分）。
【０２２９】
中間体５
【０２３０】
【化２０】
2013520502.tif 000024
１−（ビフェニル−４−イルメチル）−４，６−ジフルオロ−５−ヨード−２−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
段階Ａ：Ｎ−（ビフェニル−４−イルメチル）−３，５−ジフルオロ−２−ニトロアニリン
炭酸カリウム（１０．９ｇ、７９ｍｍｏｌ）を１，３，５−トリフルオロ−２−ニトロベンゼンおよび１−ビフェニル−４−イルメタンアミンのＴＨＦ（２００ｍＬ）中溶液に加えた。混合物を室温で１５時間撹拌した。次に、反応混合物を濾過し、濃縮して、所望の生成物を深橙赤色固体として得た。
【０２３１】
段階Ｂ：Ｎ−（ビフェニル−４−イルメチル）−３，５−ジフルオロ−４−ヨード−２−ニトロアニリン
ＮＩＳ（７．９ｇ、３５．１ｍｍｏｌ）をＮ−（ビフェニル−４−イルメチル）−３，５−ジフルオロ−２−ニトロアニリン（１０．８６ｇ、３１．９ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（１５０ｍＬ）中溶液に加えた。７０℃で２時間加熱後、反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液との間で分配した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ３）、濃縮した。得られた固体をＤＣＭ／ヘキサンから再結晶して所望の生成物を赤色固体として得た。
【０２３２】
段階Ｃ：Ｎ’−（ビフェニル−４−イルメチル）−３，５−ジフルオロ−４−ヨードベンゼン−１，２−ジアミン
ＡｃＯＨ（６．７ｍＬ、１１７ｍｍｏｌ）の２０％水溶液を、Ｎ−（ビフェニル−４−イルメチル）−３，５−ジフルオロ−４−ヨード−２−ニトロアニリン（１２．１２ｇ、２６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（７０ｍＬ）中溶液中の鉄（１０．８９ｇ、１９５ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。反応液を７６℃で２時間加熱後、揮発分を除去した。得られた残留物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出液をセライト（商標名）で濾過し、水酸化アンモニウム水溶液およびブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。得られた残留物の１０％から５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行うシリカでのクロマトグラフィーによって、所望の生成物を黄色固体として得た。
【０２３３】
段階Ｄ：１−（ビフェニル−４−イルメチル）−４，６−ジフルオロ−５−ヨード−１−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−チオン
１，１′−チオカルボニルジイミダゾール（４．７５ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）をＮ−（ビフェニル−４−イルメチル）−３，５−ジフルオロ−４−ヨードベンゼン−１，２−ジアミン（９．６８ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３０ｍＬ）中溶液に加えた。室温で１６時間撹拌後、反応混合物をＤＣＭで希釈し、沈殿固体を回収して所望の生成物を得た。
【０２３４】
段階Ｅ：１−（ビフェニル−４−イルメチル）−４，６−ジフルオロ−５−ヨード−２−（メチルチオ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
ヨードメタン（２Ｍメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル中溶液、２２．８７ｍＬ、４５．７ｍｍｏｌ）を、炭酸セシウム（１４．９ｇ、４５．７ｍｍｏｌ）および１−（ビフェニル−４−イルメチル）−４，６−ジフルオロ−５−ヨード−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−チオン（１０．９４ｇ、２２．８７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液に加えた。反応液を室温で終夜撹拌後、揮発分を除去した。得られた残留物の１５％から６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行うシリカでのクロマトグラフィーによって、所望の生成物をベージュ固体として得た。
【０２３５】
段階Ｆ：１−（ビフェニル−４−イルメチル）−４，６−ジフルオロ−５−ヨード−２−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
ＤＣＭ（２００ｍＬ）中のｍ−ＣＰＢＡ（１０ｇ、４４．６ｍｍｏｌ）を１−（ビフェニル−４−イルメチル）−４，６−ジフルオロ−５−ヨード−２−（メチルチオ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１０．９８ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）に加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。追加量のｍ−ＣＰＢＡ（３ｇ）を加え、反応液を１時間撹拌した。次に、揮発分を除去し、得られた残留物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液との間で分配した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。得られた残留物の１５％から３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行うシリカでのクロマトグラフィーによって、標題化合物を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ２１Ｈ１５Ｆ２ＩＮ２Ｏ２Ｓの計算値：５２３．９９、実測値ｍ／ｅ：５２５．００（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｒｔ２．１５分）。
【０２３６】
中間体６
【０２３７】
【化２１】
2013520502.tif 000025
４，６−ジフルオロ−５−ヨード−２−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
段階ＢでＮ−（ビフェニル−４−イルメチル）−３，５−ジフルオロ−２−ニトロアニリンに代えて３，５−ジフルオロ−２−ニトロアニリンを用いることで、中間体５段階ＢからＦについて記載の手順に従って標題化合物を製造した。ＬＣＭＳ：Ｃ８Ｈ５Ｆ２ＩＮ２Ｏ２Ｓの計算値：３５８．１０、実測値ｍ／ｅ：３５８．９（＋Ｈ）＋（Ｒｔ１．３１／４分）。
【０２３８】
中間体７
【０２３９】
【化２２】
2013520502.tif 000026
４，６−ジフルオロ−５−ヨード−２−（メチルスルホニル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール
４，６−ジフルオロ−５−ヨード−２−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（５ｇ、１３．９６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶かし、トリエチルアミン（４ｍＬ、２８．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を環境温度で２時間維持した。粗反応液を濃縮し、ＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏで再溶解した。有機層を分離し、１Ｎ  ＨＣｌおよびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（５％から１５％、次に１５％から２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による得られた粗生成物の精製によって、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ：Ｃ１４Ｈ１９Ｆ２ＩＮ２Ｏ３ＳＳｉの計算値：４８８．３６、実測値ｍ／ｅ：５１０．９（Ｍ＋Ｎａ）＋（Ｒｔ２．３１／４分）。
【０２４０】
中間体８
【０２４１】
【化２３】
2013520502.tif 000027
３−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸ベンジル
段階Ａ：３−オキソシクロヘキサンカルボン酸ベンジル
３−オキソシクロヘキサンカルボン酸（１．５ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３５ｍＬ）中溶液にＤＭＡＰ（０．１２９ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（４．０５ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）およびＢｎＯＨ（１．２ｍＬ、１１．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を環境温度で１時間維持した。反応液をさらにＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、次にブラインで洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。得られた粗生成物をそれ以上精製せずに次の段階で用いた。ＬＣＭＳ：Ｃ１４Ｈ１６Ｏ３の計算値：２３２．２８、実測値ｍ／ｅ：２３３．１（Ｍ＋Ｈ）＋２５５．０（Ｍ＋Ｎａ）（Ｒｔ１．７４／４分）。
【０２４２】
段階Ｂ：３−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸ベンジル
３−オキソシクロヘキサンカルボン酸ベンジル１（２．５０ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５５ｍＬ）中溶液を０℃とし、それにＮａＢＨ４（８１４ｍｇ、２１．５ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。反応混合物を０℃で２０分間維持した。次に、水を反応液にゆっくり加え、反応液をＥｔ２Ｏで希釈した。得られた層を分離し、水層をさらにＥｔ２Ｏで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ（商標名）４０Ｍ  ５％から２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次に２５％から３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による得られた残留物の精製によって、標題化合物を透明無色油状物として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ１４Ｈ１８Ｏ３の計算値：２３４．２９、実測値ｍ／ｅ：２３５．０（Ｍ＋Ｈ）＋２５６．９（Ｍ＋Ｎａ）（Ｒｔ１．７４／４分）。
【０２４３】
中間体９
【０２４４】
【化２４】
2013520502.tif 000028
３−ヒドロキシシクロペンタンカルボン酸エチル
３−オキソ−シクロペンタン−１−カルボン酸エチル（２．０ｇ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液を０℃とし、それにＮａＢＨ４（９７０ｍｇ）を加えた。反応混合物を０℃で３０分間、環境温度で終夜維持した。反応液をＨ２Ｏで処理し、Ｅｔ２Ｏで希釈した。得られた層を分離し、水層をＥｔ２Ｏでさらに抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。得られた粗生成物（シス／トランス異性体の混合物）をそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０２４５】
中間体１０
【０２４６】
【化２５】
2013520502.tif 000029
２−ヒドロキシメチル−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
２−ホルミル−１−シクロプロパンカルボン酸エチル（２ｍＬ、１５．１１ｍｍｏｌ）をメタノール（３５ｍＬ）に溶かし、Ｎ２下に冷却して０℃とした。水素化ホウ素ナトリウム（１，２ｇ、３１．７ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、得られた溶液を０℃で２時間撹拌した。溶液を水の滴下と次にＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）の添加によって希釈した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬで２回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮して標題化合物を得た。ＴＬＣ：２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、高Ｒｆ：０．３５、低Ｒｆ：０．３。
【０２４７】
中間体１１
【０２４８】
【化２６】
2013520502.tif 000030
１−ヒドロキシメチル−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル
１，１−シクロプロパンジカルボン酸−１−メチルエステル（４ｇ、２７．８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）中のＤＩＰＥＡ（６ｍＬ、３４．４ｍｍｏｌ）と混合し、０℃で１０分間撹拌した。その反応に、クロルギ酸エチル（２．７ｍＬ、２８．１ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応液を１．５時間撹拌し、昇温させて環境温度とした。反応液を再冷却して０℃とし、ＮａＢＨ４（１．６ｇ、４２．３ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、次にメタノール（３ｍＬ、７４．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を２時間かけて昇温させて環境温度とした。次に、反応液をＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を水、次にブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、δ３．７０（ｓ、３Ｈ）、３．６０（ｓ、２Ｈ）、１．２５（ｍ、２Ｈ）、０．８５（ｍ、２Ｈ）。
【０２４９】
中間体１２
【０２５０】
【化２７】
2013520502.tif 000031
３−ヒドロキシ−シクロブタンカルボン酸エチルエステル
３−オキソシクロブタンカルボン酸エチル（２ｇ、１４．０７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶かし、Ｎ２下に冷却して０℃とした。水素化ホウ素ナトリウム（０．２６６ｇ、７．０３ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、得られた溶液を０℃で２時間撹拌した。その溶液を水の滴下と次にＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）の滴下によって希釈した。得られた水相を分離し、ＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬで２回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮して、標題化合物を若干黄色の油状物として得た。ＴＬＣ：２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、Ｒｆ：０．３。
【０２５１】
中間体１３
【０２５２】
【化２８】
2013520502.tif 000032
段階Ａ：３−オキソ−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
３−オキソ−１−シクロヘキサンカルボン酸（１．２ｇ、８．４４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中溶液に、塩化チオニル（０．７ｍＬ、９．５９ｍｍｏｌ）を室温でゆっくり加えた。反応混合物を３時間撹拌し、氷浴で冷却し、水を添加することでゆっくり反応停止した。反応液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を用いて中和した。次に、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水、次にブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ３．７０（ｓ、３Ｈ）、２．８５（ｍ、１Ｈ）、２．５５（ｄ、２Ｈ）、２．４０−２．３０（ｍ、２Ｈ）、２．１５−２．００（ｍ、２Ｈ）、１．９０−１．７０（ｍ、２Ｈ）。
【０２５３】
段階Ｂ：３−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸メチル
３−オキソ−１−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（１．１ｇ、７．０４ｍｍｏｌ）をメタノール（２５ｍＬ）に溶かし、Ｎ２下に冷却して０℃とした。水素化ホウ素ナトリウム（０．５５０ｇ、１４．５４ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、得られた溶液を０℃で２時間撹拌した。水と次にＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）の滴下によって溶液を希釈した。水相を分離し、ＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬで２回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮して標題化合物を得た。ＴＬＣ：４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、高Ｒｆ：０．４、低Ｒｆ：０．３。
【実施例１】
【０２５４】
【化２９】
2013520502.tif 000033
４−｛［５−（ビフェニル−４−イル）−６−クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］オキシ｝シクロヘキサンカルボン酸
段階Ａ：４−｛［５−（ビフェニル−４−イル）−６−クロロ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］オキシ｝シクロヘキサンカルボン酸エチル
５−（ビフェニル−４−イル）−６−クロロ−２−（メチルスルホニル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール（中間体３、１９０ｍｇ、０．３７０ｍｍｏｌ）および４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸エチル（０．２９９ｍＬ、１．８５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ中溶液に、ＤＢＵ（０．２５１ｍＬ、１．６６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で４８時間加熱した。得られた褐色反応混合物を冷却し、水およびＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃでさらに抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。分取ＴＬＣ（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による得られた残留物の精製によって、所望の生成物を淡黄色残留物として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ３４Ｈ４１ＣｌＮ２Ｏ４Ｓｉの計算値：６０５．２４、実測値ｍ／ｅ：６０５．０２Ｍ＋（Ｒｔ２．９８／４分）。
【０２５５】
段階Ｂ：４−｛［５−（ビフェニル−４−イル）−６−クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］オキシ｝シクロヘキサン−カルボン酸
４−｛［５−（ビフェニル−４−イル）−６−クロロ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］オキシ｝シクロヘキサンカルボン酸エチル（０．０７５ｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液に、ＴＢＡＦ（０．７５０ｍＬ、０．７５０ｍｍｏｌ）を注射器によって滴下した。反応液を８０℃で２時間加熱し、揮発分を除去した。得られた粗エステルをＭｅＯＨ  ４ｍＬに溶かし、２．５ＮＮａＯＨ  １ｍＬで処理した。反応液を４５℃で１．５時間加熱し、濃縮した。得られた残留物をＨ２Ｏに溶かし、２Ｎ  ＨＣｌでｐＨ１の酸性とした。酸性とした水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を２Ｎ  ＨＣｌ、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。逆相Ｇｉｌｓｏｎ（商標名）ＨＰＬＣ（３０％から１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２）による得られた残留物の精製によって、標題化合物を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ２６Ｈ２３ＣｌＮ２Ｏ３の計算値：４４６．９３、実測値ｍ／ｅ：４４６．９４Ｍ＋（Ｒｔ２．１１／４分）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ７．７０−７．６４（ｍ、４Ｈ）、７．５５（ｓ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、２Ｈ）、７．４７−７．４２（ｍ、２Ｈ）、７．３９（ｓ、１Ｈ）、７．３７−７．３２（ｍ、１Ｈ）、４．９７−４．８９（ｍ、１Ｈ）、２．４５−２．３５（ｍ、１Ｈ）、２．３６−２．２８（ｍ、２Ｈ）、２．１８−２．１０（ｍ、２Ｈ）、１．７６−１．６１（ｍ、２Ｈ）。
【実施例２】
【０２５６】
【化３０】
2013520502.tif 000034
３−（［５−（ビフェニル−４−イル）−６−クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］オキシ｝シクロヘキサンカルボン酸
段階Ａ：３−｛［５−（ビフェニル−４−イル）−６−クロロ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］オキシ｝シクロヘキサンカルボン酸ベンジル
５−（ビフェニル−４−イル）−６−クロロ−２−（メチルスルホニル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール（中間体３、３６９ｍｇ、０．７１９ｍｍｏｌ）および３−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸ベンジル（中間体８、１．３５ｇ、５．７５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液に、ＤＢＵ（０．８７０ｍＬ、５．７５ｍｍｏｌ）を注射器によって滴下した。反応液を加熱して８０℃として２時間経過させた。得られた明黄色反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ（商標名）４０Ｍ、５％から１０％、次に１０％から２０％、次に２０％から２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による得られた残留物の精製によって、高Ｒｆ生成物（異性体Ａ）および低Ｒｆ生成物（異性体Ｂ）を得た。ＬＣＭＳ：Ｃ３９Ｈ４３ＣｌＮ２Ｏ４Ｓｉの計算値：６６７．３１、実測値ｍ／ｅ：６６７．１７Ｍ＋（Ｒｔ３．２１／４分）。
【０２５７】
段階Ｂ：３−｛［５−（ビフェニル−４−イル−６−クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］オキシ｝シクロヘキサン−カルボン酸
３−｛［５−（ビフェニル−４−イル）−６−クロロ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］オキシ｝シクロヘキサンカルボン酸ベンジル（段階Ａからの異性体Ａ、０．０７５ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．１ｍＬ）中溶液に、ＴＢＡＦ（０．６７５ｍＬ、０．６７５ｍｍｏｌ）を注射器によって滴下した。反応液を８０℃で１６時間加熱し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、２Ｎ  ＨＣｌで洗浄した（２０ｍＬで２回）。有機層をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。逆相Ｇｉｌｓｏｎ（商標名）ＨＰＬＣ（３０％から１００％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）による得られた残留物の精製によって、標題化合物を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ２６Ｈ２３Ｃｌ２Ｏ３の計算値：４４６．９３、実測値ｍ／ｅ：４４６．９２＋（Ｒｔ２．１９／４分）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ７．７１−７．６４（ｍ、４Ｈ）、７．５５（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、２Ｈ）、７．４８−７．４３（ｍ、２Ｈ）、７．３９（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．３７−７．３２（ｍ、１Ｈ）、５．００−４．９１（ｍ、１Ｈ）、２．６０−２．４６（ｍ、２Ｈ）、２．３３−２．２４（ｍ、１Ｈ）、２．０６−１．９５（ｍ、２Ｈ）、１．７９−１．６７（ｍ、１Ｈ）、１．６４−１．４９（ｍ、２Ｈ）、１．４９−１．３７（ｍ、１Ｈ）。
【実施例３】
【０２５８】
【化３１】
2013520502.tif 000035
３−｛［５−（ビフェニル−４−イル）−６−クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］オキシ｝シクロペンタンカルボン酸
段階Ａ：３−｛［５−（ビフェニル−４−イル）−６−クロロ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］オキシ｝シクロペンタンカルボン酸エチル
５−（ビフェニル−４−イル）−６−クロロ−２−（メチルスルホニル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール（中間体３、０．３５０ｇ、０．６８２ｍｍｏｌ）および３−ヒドロキシシクロペンタンカルボン酸エチル（中間体９、０．６４７ｍＬ、４．０９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．３ｍＬ）中溶液に、ＤＢＵ（０．５１４ｍＬ、３．４１ｍｍｏｌ）を注射器によって滴下した。反応液を８０℃で終夜加熱し、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄した。水層をＥｔＯＡｃでさらに抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。分取ＴＬＣ（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による得られた残留物の精製によって、所望の化合物を淡黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ３３Ｈ３９ＣｌＮ２Ｏ４Ｓｉの計算値：５９１．２１、実測値ｍ／ｅ：５９１．０４Ｍ＋（Ｒｔ３．０６／４分）。
【０２５９】
段階Ｂ：３−｛［５−（ビフェニル−４−イル）−６−クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］オキシ｝シクロペンタンカルボン酸
３−｛［５−（ビフェニル−４−イル）−６−クロロ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］オキシ｝シクロペンタンカルボン酸エチル（８０ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．７ｍＬ）中溶液に、ＴＢＡＦ（０．７００ｍＬ、０．７００ｍｍｏｌ）を注射器によって滴下した。反応液を８０℃で１．５時間加熱した。４時間加熱後、反応液を濃縮し、残留物をＭｅＯＨ  ４ｍＬに再溶解させ、２．５Ｎ  ＮａＯＨ  １ｍＬで処理した。反応液を環境温度で終夜維持した。次に、溶媒を除去し、得られた残留物をＨ２Ｏに溶かし、２Ｎ  ＨＣｌでｐＨ１の酸性とした。水層を分離し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を２Ｎ  ＨＣｌ、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。逆相Ｇｉｌｓｏｎ（商標名）ＨＰＬＣ（３０％から１００％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）による得られた残留物の精製によって、標題化合物の１：１シス／トランス混合物を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ２５Ｈ２１ＣｌＮ２Ｏ３の計算値：４３２．８９、実測値ｍ／ｅ：４３２．９３、Ｍ＋（Ｒｔ２．１３／４分）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ７．７．７２−７．６３（ｍ、８Ｈ）、７．５８−７．５５（ｍ、２Ｈ）、７．４９（ｄ、４Ｈ）、７．４７−７．４２（ｍ、４Ｈ）、７．４２−７．３８（ｍ、２Ｈ）、７．３７−７．３２（ｍ、２Ｈ）、５．５４−５．４７（ｍ、１Ｈ）、５．４６−５．４０（ｍ、１Ｈ）、３．１６−３．０５（ｍ、１Ｈ）、３．０５−２．９５（ｍ、１Ｈ）、２．５４−２．４３（ｍ、１Ｈ）、２．４２−２．３１（ｍ、３Ｈ）、２．３１−１．９５（ｍ、８Ｈ）。
【実施例４】
【０２６０】
【化３２】
2013520502.tif 000036
３−｛［５−（ビフェニル−４−イル）−６−クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］オキシ）シクロブタンカルボン酸
段階Ａ：３−｛［５−（ビフェニル−４−イル）−６−クロロ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］オキシ｝シクロブタンカルボン酸エチル
５−（ビフェニル−４−イル）−６−クロロ−２−（メチルスルホニル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール（中間体３、１５０ｍｇ、０．２９２ｍｍｏｌ）および３−ヒドロキシ−シクロブタンカルボン酸エチルエステル（中間体１２、２００ｍｇ、１．３８７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液に、ＤＢＵ（０．２５ｍＬ、１．６５９ｍｍｏｌ）を注射器によって滴下した。反応混合物を８０℃で３時間加熱した。揮発分を減圧下に除去し、得られた残留物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとの間で分配した。有機相を分離し、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行うシリカでの（分取ＴＬＣ）得られた残留物のクロマトグラフィーによって標題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ３２Ｈ３７ＣｌＮ２Ｏ４Ｓｉの計算値：５７６．２２、実測値ｍ／ｅ：５７７．０４（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｒｔ２．９８／４分）。
【０２６１】
段階Ｂ：３−｛［５−（ビフェニル−４−イル）−６−クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］オキシ｝シクロブタンカルボン酸
３−｛［５−（ビフェニル−４−イル）−６−クロロ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］−メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］オキシ｝シクロブタンカルボン酸エチル（１００ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）のギ酸（１．７ｍＬ）中溶液に飽和重硫酸カリウム水溶液（０．３ｍＬ、０．１７３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で１時間加熱した。次に、揮発分を減圧下に除去し、得られた残留物を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で酸性とし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を分離し、水で洗浄し、減圧下に濃縮した。３０％から１００％ＭｅＣ：Ｈ２Ｏで溶離を行う逆相ＨＰＬＣによる得られた残留物の精製によって、標題化合物を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ２４Ｈ１９ＣｌＮ２Ｏ３の計算値：４１８．１１、実測値ｍ／ｅ：４１８．９３（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｒｔ２．１６／４分）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ７．７５−７．３５（ｍ、１１Ｈ）、５．２５−５．２０（ｍ、１Ｈ）、２．９０（ｍ、３Ｈ）２．５０（ｍ、２Ｈ）。
【実施例５】
【０２６２】
【化３３】
2013520502.tif 000037
３−｛［６−クロロ−５−（２′−ヒドロキシビフェニル−４−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］オキシ｝シクロブタンカルボン酸
段階Ａ：３−［（６−クロロ−５−ヨード−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）オキシ］シクロブタンカルボン酸エチル
実施例４段階Ａについての手順に従って、標題化合物をＤＭＦ（３０ｍＬ）およびＤＢＵ（３．１０ｍＬ、２０．５４ｍｍｏｌ）中の６−クロロ−５−ヨード−２−（メチルスルホニル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール（中間体２、２ｇ、４．１１ｍｍｏｌ）および３−ヒドロキシ−シクロブタンカルボン酸エチルエステル（中間体１２、２．４３ｇ、１６．８６ｍｍｏｌ）から製造した。５％から１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行うシリカでの得られた粗生成物のクロマトグラフィーによって標題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ２０Ｈ２８ＣｌＩＮ２Ｏ４Ｓｉの計算値：５５０．０６、実測値ｍ／ｅ：５５０．８５（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｒｔ２．６／４分）。
【０２６３】
段階Ｂ：３−｛［５−（４−ブロモフェニル）−６−クロロ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］オキシ｝シクロブタンカルボン酸エチル
２５０ｍＬフラスコに３−［（６−クロロ−５−ヨード−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）オキシ］シクロブタンカルボン酸エチル（１．３９ｇ、２．５２ｍｍｏｌ）、４−ブロモフェニルボロン酸（０．５８３ｇ、２．９０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．２３３ｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（３０ｍＬ）および２Ｍ  Ｈ３ＰＯ４水溶液（３．７８ｍＬ、７．５７ｍｍｏｌ）を入れた。反応液をＮ２で脱気し、９０℃で４時間加熱した。揮発分を減圧下に除去し、得られた残留物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとの間で分配した。水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。５％から５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行うシリカでの得られた残留物のクロマトグラフィーによって、所望の生成物を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ２６Ｈ３２ＢｒＣｌＮ２Ｏ４Ｓｉの計算値：５７８．１、実測値ｍ／ｅ：５７８．９２（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｒｔ２．７６／４分）。
【０２６４】
段階Ｃ：３−｛［６−クロロ−５−（２′−ヒドロキシビフェニル−４−イル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］オキシ｝シクロブタンカルボン酸エチル
５０ｍＬフラスコに３−｛［５−（４−ブロモフェニル）−６−クロロ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］オキシ｝シクロブタンカルボン酸エチル（１５０ｍｇ、０．２５９ｍｍｏｌ）、２−ヒドロキシベンゼンボロン酸、ピナコールエステル（６０ｍｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２０ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（５ｍＬ）および１Ｍ  Ｋ２ＣＯ３水溶液（０．７８ｍＬ、０．７８０ｍｍｏｌ）を入れた。反応液をＮ２で脱気し、１２０℃で１時間加熱した。揮発分を減圧下に除去し、残留物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとの間で分配した。水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。４５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行うシリカでの（分取ＴＬＣ）得られた残留物のクロマトグラフィーによって所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ３２Ｈ２７ＣｌＮ２Ｏ５Ｓｉの計算値：５９２．２２、実測値ｍ／ｅ：５９３．０５（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｒｔ２．６７／４分）。
【０２６５】
段階Ｄ：３−｛［６−クロロ−５−（２′−ヒドロキシビフェニル−４−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］オキシ｝シクロブタンカルボン酸
３−｛［６−クロロ−５−（２′−ヒドロキシビフェニル−４−イル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］オキシ｝シクロブタンカルボン酸エチル（１５３ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）のギ酸（４ｍＬ）中溶液に、飽和重硫酸カリウム水溶液（０．８ｍＬ、０．２５８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で終夜加熱した。次に、揮発分を減圧下に除去し、残留物を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で酸性とし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を分離し、水で洗浄し、減圧下に濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（２０％から１００％ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ）による得られた残留物の精製によって、標題化合物を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ２４Ｈ１９ＣｌＮ２Ｏ４の計算値：４３４．１、実測値ｍ／ｅ：４３４．９９（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｒｔ１．８２／４分）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ７．７０−６．９０（ｍ、１０Ｈ）、５．２５−５．２０（ｍ、１Ｈ）、２．９０（ｍ、３Ｈ）２．５０（ｍ、２Ｈ）。
【実施例６】
【０２６６】
【化３４】
2013520502.tif 000038
４−（｛６−クロロ−５−［４′−（テトラヒドロフラン−３−イルカルバモイル）ビフェニル−４−イル１−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝オキシ）シクロヘキサンカルボン酸
段階Ａ：４−［（６−クロロ−５−［４′−（テトラヒドロフラン−３−イルカルバモイル）ビフェニル−４−イル］−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）オキシ］シクロヘキサンカルボン酸エチル
３−ヒドロキシ−シクロブタンカルボン酸エチルエステルに代えて４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸エチル（段階Ａ）を用い、２−ヒドロキシベンゼンボロン酸、ピナコールエステルに代えてＮ−（テトラヒドロフラン−３−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド（段階Ｃ）を用いることで、実施例５段階Ａ、ＢおよびＣについて記載の手順に従って標題化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ３９Ｈ４８ＣｌＮ３Ｏ６Ｓｉの計算値：７１８．３５、実測値ｍ／ｅ：５６０．１５（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｒｔ１．８２／４分）。
【０２６７】
段階Ｂ：４−（｛６−クロロ−５−［４′−（テトラヒドロ−３−イルカルバモイル）ビフェニル−４−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝オキシ）シクロヘキサンカルボン酸
４−［（６−クロロ−５−［４′−（テトラヒドロフラン−３−イルカルバモイル）ビフェニル−４−イル］−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］−メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）オキシ］シクロヘキサンカルボン酸エチル（０．１１５ｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中溶液に、ＯＴＭＳ（０．０６２ｇ、０．４８３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を環境温度で終夜維持した。次に、揮発分を減圧下に除去し、得られた残留物を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で酸性とし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を濃縮して所望のカルボン酸中間体を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０２６８】
カルボン酸中間体（０．０９０ｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）中溶液にＴＢＡＦ（０．６３ｍＬ、０．７８ｍｍｏｌ）を注射器によって滴下した。反応混合物を８０℃で３時間加熱した。次に、揮発分を減圧下に除去し、得られた残留物を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で酸性とし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮した。１％から１００％ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏで溶離を行う逆相ＨＰＬＣによる得られた残留物の精製によって標題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ３１Ｈ３０ＣｌＮ３Ｏ５の計算値：５５９．１９、実測値ｍ／ｅ：５６０．１５（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｒｔ１．８２／４分）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、Ｃ２Ｄ６ＯＳ）：δ８．６０（ｄ、１Ｈ）、８．００（ｍ、２Ｈ）、７．８０（ｍ、４Ｈ）、７．５０（ｍ、２Ｈ）、７．４０（ｂ、１Ｈ）、７．２０（ｂ、１Ｈ）、４．９０（ｍ、１Ｈ）、４．５０（ｍ、１Ｈ）、３．９０（ｍ、２Ｈ）、３．７０（ｍ、１Ｈ）、３．６０（ｍ、１Ｈ）、２．３０−２．１０（ｍ、４Ｈ）、２．００−１．９０（ｍ、３Ｈ）、１．６０−１．４０（ｍ、４Ｈ）。
【０２６９】
中間体または商業的入手先からの適切なボロン酸またはボロン酸エステルを代わりに用い、中間体または商業的入手先からの適切なヒドロキシシクロアルカノエートを代わりに用いることで、表１中の実施例７から１２を、実施例５に記載の手順に従って製造した。実施例９から１２では、実施例６段階Ｂに示した脱保護手順を用いた。
【０２７０】
表１：実施例５および６に記載の方法に従って製造した化合物
【０２７１】
【表２】
2013520502.tif 000039
2013520502.tif 000040
実施例１３
【０２７２】
【化３５】
2013520502.tif 000041
１−（｛５−ビフェニル−４−イル］−６−クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］オキシ｝メチル）シクロプロパンカルボン酸
段階Ａ：１−（｛５−（ビフェニル−４−イル）−６−クロロ−１−（プロプ−２−エン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］オキシ｝メチル）シクロプロパンカルボン酸メチル
５−（ビフェニル−４−イル）−６−クロロ−２−（メチルスルホニル）−１−（プロプ−２−エン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（中間体４、１５０ｍｇ、０．３５５ｍｍｏｌ）および１−（ヒドロキシメチル）シクロプロパンカルボン酸メチル（中間体１１、７０ｍｇ、０．５３８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液に、ＤＢＵ（０．２７ｍＬ、１．７９１ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を８０℃で終夜撹拌した。揮発分を減圧下に除去し、得られた残留物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとの間で分配した。水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行うシリカでの得られた残留物のクロマトグラフィー（分取ＴＬＣ）によって、所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ２８Ｈ２５ＣｌＮ２Ｏ３の計算値：４７２．１６、実測値ｍ／ｅ：４７２．８９（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｒｔ２．６６／４分）。
【０２７３】
段階Ｂ：１−（｛［５−（ビフェニル−４−イル）−６−クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］オキシ｝メチル）シクロプロパンカルボン酸
２５ｍＬフラスコに１−（｛［５−（ビフェニル−４−イル）−６−クロロ−１−（プロプ−２−エン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］オキシ｝メチル）シクロプロパンカルボン酸メチル（１００ｍｇ、０．２１１ｍｍｏｌ）、１，３−ジメチルバルビツール酸（１００ｍｇ、０．６４０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２５ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（２ｍＬ）を入れた。得られた混合物をＮ２で１分間脱気し、７０℃で１５時間加熱した。揮発分を減圧下に除去し、残留物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとの間で分配した。水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＣＯ３およびブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過した。有機相を濃縮して所望のメチルエステル中間体を得て、それをそれ以上精製せずに次の加水分解段階で用いた。
【０２７４】
メチルエステル中間体（２８ｍｇ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）およびＴＨＦ（０．５ｍＬ）中溶液に、２．５Ｎ  ＮａＯＨ  ２ｍＬを加えた。反応混合物を環境温度で１時間維持した。揮発分を減圧下に除去し、残留物を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で酸性とし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を水で洗浄し、減圧下に濃縮した。３５％から１００％ＭｅＣＮ：水で溶離を行う逆相ＨＰＬＣによる得られた残留物の精製によって、標題化合物を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ２４Ｈ１９ＣｌＮ２Ｏ３の計算値：４１８．１１、実測値ｍ／ｅ：４１８．９７（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｒｔ２．１２／４分）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ７．７５−７．３５（ｍ、１１Ｈ）、４．７０（ｓ、２Ｈ）、１．４５（ｑ、２Ｈ）、１．２０（ｑ、２Ｈ）。
実施例１４
【０２７５】
【化３６】
2013520502.tif 000042
２−（｛［５−ビフェニル−４−イル］−６−クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］オキシ｝メチル）シクロプロパンカルボン酸
段階Ａ：２−（｛［５−（ビフェニル−４−イル）−６−クロロ−１−（プロプ−２−エン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］オキシ｝メチル）シクロプロパンカルボン酸エチル
実施例１３段階Ａについての手順に従って、ＤＭＦ（３ｍＬ）中の５−（ビフェニル−４−イル）−６−クロロ−２−（メチルスルホニル）−１−（プロプ−２−エン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（中間体４、１５０ｍｇ、０．３５５ｍｍｏｌ）および２−ヒドロキシメチル−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（中間体１０、７０ｍｇ、０．５３８ｍｍｏｌ）をＤＢＵ（０．１４ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）で処理することで標題化合物を製造した。反応混合物を８０℃で４時間撹拌した。４５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行うシリカでの得られた粗生成物のクロマトグラフィー（分取ＴＬＣ）によって、所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ２９Ｈ２７ＣｌＮ２Ｏ３の計算値：４８６．１７、実測値ｍ／ｅ：４８６．９３（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｒｔ２．７３／４分）。
【０２７６】
段階Ｂ：２−（｛５−（ビフェニル−４−イル）−６−クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］オキシ｝メチル）シクロプロパンカルボン酸
実施例１３段階Ｂについて記載の手順に従って、２−（｛［５−（ビフェニル−４−イル）−６−クロロ−１−（プロプ−２−エン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］オキシ｝メチル）シクロプロパンカルボン酸エチル（１１５ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）、１，３−ジメチルバルビツール酸（１１１ｍｇ、０．７０８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３０ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（２．５ｍＬ）から標題化合物を製造した。３５％から１００％ＭｅＣＮ：水で溶離を行う逆相ＨＰＬＣによる得られた粗生成物の精製によって、標題化合物を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ２４Ｈ１９ＣｌＮ２Ｏ３の計算値：４１８．１１、実測値ｍ／ｅ：４１８．９７（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｒｔ２．１２／４分）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ７．７５−７．３５（ｍ、１１Ｈ）、４．５０（ｄｄ、２Ｈ）、４．３０（ｄｄ、２Ｈ）１．８５（ｍ、１Ｈ）、１．７０（ｍ、１Ｈ）、１．１０（ｍ、Ｈ）、１．０５（ｍ、１Ｈ）。
実施例１５
【０２７７】
【化３７】
2013520502.tif 000043
４−｛［５−（ビフェニル−４−イル）−４，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］オキシ｝−シクロヘキサンカルボン酸
段階Ａ：４−｛［１−（ビフェニル−４−イルメチル）−４，６−ジフルオロ−５−ヨード−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］オキシ｝シクロヘキサンカルボン酸エチル
１−（ビフェニル−４−イルメチル）−４，６−ジフルオロ−５−ヨード−２−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（中間体５、２０ｇ、３８．１ｍｍｏｌ）および４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸エチル（２１ｍＬ、１３０ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ、シスおよびトランス異性体の混合物）のＤＭＦ（７０ｍＬ）中溶液にＤＢＵ（２３ｍＬ、１３０ｍｍｏｌ）を室温で滴下した。反応混合物を８０℃で終夜加熱した。揮発分を減圧下に除去し、得られた残留物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとの間で分配した。有機相を分離し、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行うシリカでの得られた残留物のクロマトグラフィーによって、標題化合物をランスおよびシス異性体の混合物として得た。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ２９Ｈ２７Ｆ２ＩＮ２Ｏ３の計算値：６１６．１、実測値ｍ／ｅ：６１７．２０（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｒｔ２．８２／４分）。
【０２７８】
段階Ｂ：４−｛［５−（ビフェニル−４−イル）−１−（ビフェニル−４−イルメチル）−４，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］オキシ｝シクロヘキサンカルボン酸エチル
２５０ｍＬフラスコに４−｛［１−（ビフェニル−４−イルメチル）−４５６−ジフルオロ−５−ヨード−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］オキシ｝シクロヘキサンカルボン酸エチル（２ｇ、３．２４ｍｍｏｌ）、４−ビフェニルボロン酸（０．７００ｇ、３．５３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．１８５ｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（３０ｍＬ）および１Ｍ  Ｋ２ＣＯ３水溶液（６．５ｍＬ、６．５０ｍｍｏｌ）を入れた。反応液をＮ２で脱気し、１２０℃で１時間加熱した。揮発分を減圧下に除去し、得られた残留物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとの間で分配した。水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。１５％［ＥｔＯＡｃ：ＤＣＭ（１：１）］／ヘキサンで溶離を行うシリカでの得られた残留物のクロマトグラフィーによって、所望のトランス生成物を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ４１Ｈ３６Ｆ２Ｎ２Ｏ３の計算値：６４２．２７、実測値ｍ／ｅ：６４３．１４（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｒｔ３．０７／４分）。
【０２７９】
段階Ｃ：４−｛［５−（ビフェニル−４−イル）−４，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］オキシ）シクロヘキサンカルボン酸エチル
４−｛［５−（ビフェニル−４−イル）−１−（ビフェニル−４−イルメチル）−４，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］オキシ｝シクロヘキサンカルボン酸エチル（１．０６ｇ、１．６４９ｍｍｏｌ）およびパールマン触媒（０．３００ｇ、０．４２７ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１５ｍＬ）およびＥｔＯＨ（７．５ｍＬ）中懸濁液を１，４−シクロヘキサジエン（３．５５ｍＬ、３７．９ｍｍｏｌ）で処理した。得られた反応混合物を１２０℃で９０分間マイクロ波処理し、冷却した。冷却した反応混合物をセライト（商標名）層で濾過し、揮発分を減圧下に除去した。２０％ＴＨＦ／ヘキサンで溶離を行うシリカでの得られた残留物のクロマトグラフィーによって、所望のトランス生成物を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ２８Ｈ２６Ｆ２Ｎ２Ｏ３の計算値：４７６．１９、実測値ｍ／ｅ：４７７．０１（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｒｔ２．６／４分）。
【０２８０】
段階Ｄ：４−｛［５−（ビフェニル−４−イル）−４，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］オキシ｝−シクロヘキサンカルボン酸
４−｛［５−（ビフェニル−４−イル）−４，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］オキシ｝シクロヘキサンカルボン酸エチル（０．６１５ｇ、１．２９１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に、カリウムトリメチルシラノレート（０．５５０ｇ、４．２９ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を環境温度で終夜撹拌した。次に、揮発分を減圧下に除去し、得られた残留物を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で酸性とし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を水で洗浄し、減圧下に濃縮した。５０％から１００％ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏで溶離を行う逆相ＨＰＬＣによる得られた残留物の精製によって、標題化合物を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ２６Ｈ２２Ｆ２Ｎ２Ｏ３の計算値：４４８．１６、実測値ｍ／ｅ：４４９．０１（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｒｔ２．３２／４分）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、Ｃ２Ｄ６ＯＳ）：δ７．８０−７．７０（ｍ、４Ｈ）、７．５５−７．４５（ｍ、４Ｈ）、７．４０（ｍ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、１Ｈ）、５．００−４．９０（ｍ、１Ｈ）、２．３０（ｍ、１Ｈ）、２．２５（ｍ、２Ｈ）、２．００（ｍ、２Ｈ）、１．５０（ｍ、４Ｈ）。
実施例１６
【０２８１】
【化３８】
2013520502.tif 000044
３−｛［５−（ビフェニル−４−イル）−４，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］オキシ｝シクロヘキサンカルボン酸
段階Ａ：３−｛［１−（ビフェニル−４−イルメチル）−４，６−ジフルオロ−５−ヨード−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］オキシ｝シクロヘキサンカルボン酸メチル
１−（ビフェニル−４−イルメチル）−４，６−ジフルオロ−５−ヨード−２−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（中間体５、０．５２８ｇ、１．００ｍｍｏｌ）および３−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸メチル（中間体１３、１ｇ、６．３２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液にＤＢＵ（０．５ｍＬ、３．３２ｍｍｏｌ）を室温で滴下した。反応混合物を８０℃で終夜加熱した。次に、揮発分を減圧下に除去し、得られた残留物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとの間で分配した。有機相を分離し、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行うシリカでの得られた残留物のクロマトグラフィーによって標題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ２８Ｈ２５Ｆ２ＩＮ２Ｏ３の計算値：６０２．０９、実測値ｍ／ｅ：６０２．９６（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｒｔ２．５９／４分）。
【０２８２】
段階Ｂ：３−｛［５−（ビフェニル−４−イル）−１−（ビフェニル−４−イルメチル）−４，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］オキシ｝シクロヘキサンカルボン酸メチル
５０ｍＬフラスコに、３−｛［１−（ビフェニル−４−イルメチル）−４，６−ジフルオロ−５−ヨード−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］オキシ｝シクロヘキサンカルボン酸メチル（０．４ｇ、０．６６４ｍｍｏｌ）、４−ビフェニルボロン酸（０．１３０ｇ、０．６６４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０３８ｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（９ｍＬ）および１Ｍ  Ｋ２ＣＯ３水溶液（１．３ｍＬ、１．３０ｍｍｏｌ）を入れた。反応液をＮ２で脱気し、１２０℃で１時間加熱した。次に、揮発分を減圧下に除去し、得られた残留物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとの間で分配した。水相を分離し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行うシリカでの得られた残留物のクロマトグラフィー（分取ＴＬＣ）によって標題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ４０Ｈ３４Ｆ２Ｎ２Ｏ３の計算値：６２８．２５、実測値ｍ／ｅ：６２９．１７（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｒｔ３．８３／４分）。
【０２８３】
段階Ｃ：３−｛［５−（ビフェニル−４−イル）−４，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］オキシ｝シクロヘキサンカルボン酸メチル
３−｛［５−（ビフェニル−４−イル）−１−（ビフェニル−４−イルメチル）−４，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］オキシ｝シクロヘキサンカルボン酸メチル（０．０８０ｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）およびパールマン触媒（０．０１６ｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１．５ｍＬ）およびＥｔＯＨ（０．７５ｍＬ）中懸濁液を１，４−シクロヘキサジエン（０．２４ｍＬ、２．５６ｍｍｏｌ）で処理した。得られた反応混合物を１２０℃で９０分間マイクロ波処理し、冷却した。冷却した反応混合物をセライト（商標名）層で濾過し、濾液を減圧下に除去した。５０％から１００％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏで溶離を行う逆相ＨＰＬＣによる得られた残留物の精製によって、標題化合物を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ２７Ｈ２４Ｆ２Ｎ２Ｏ３の計算値：４６２．１８、実測値ｍ／ｅ：４６３．０１．０１（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｒｔ２．３１／４分）。
【０２８４】
段階Ｄ：３−｛［５−（ビフェニル−４−イル）−４，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］オキシ｝シクロヘキサンカルボン酸
３−｛［５−（ビフェニル−４−イル）−４，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］オキシ｝シクロヘキサンカルボン酸メチル（０．００７７ｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液にＫＯＴＭＳ（０．０１０ｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を環境温度で終夜維持し、揮発分を減圧下に除去した。得られた残留物を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で酸性とし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を分離し、Ｈ２Ｏで洗浄し、減圧下に濃縮した。５０％から１００％ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏで溶離を行う逆相ＨＰＬＣによる得られた残留物の精製によって、標題化合物を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ２６Ｈ２２Ｆ２Ｎ２Ｏ３の計算値：４４８．１６、実測値ｍ／ｅ：４４９．０５（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｒｔ２．１９／４分）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ７．８０−７．７０（ｍ、４Ｈ）、７．５０−７．４０（ｍ、４Ｈ）、７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．０５（ｄ、１Ｈ）、５．００−４．９０（ｍ、１Ｈ）、２．６０−２．５０（ｍ、２Ｈ）、２．３０−２．２０（ｍ、１Ｈ）、２．０５−１．９５（ｍ、２Ｈ）、１．７０−１．５０（ｍ、４Ｈ）。
実施例１７
【０２８５】
【化３９】
2013520502.tif 000045
３−｛［５−（ビフェニル−４−イル）−４，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］オキシ｝シクロペンタンカルボン酸
段階Ａ：３−｛［１−（ビフェニル−４−イルメチル）−４，６−ジフルオロ−５−ヨード−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］オキシ｝シクロペンタンカルボン酸エチル
１−（ビフェニル−４−イルメチル）−４，６−ジフルオロ−５−ヨード−２−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（中間体５、０．６５０ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）および３−ヒドロキシシクロペンタンカルボン酸エチル（中間体９、０．７８４ｇ、４．９６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）中溶液に、ＤＢＵ（０．７４７ｍＬ、４．９６ｍｍｏｌ）を注射器によって滴下した。反応液を８０℃で終夜加熱し、ＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏで希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（３％から２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による得られた残留物の精製によって、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ：Ｃ２８Ｈ２５Ｆ２ＩＮ２Ｏ３の計算値：６０２．４１、実測値ｍ／ｅ：６０２．９（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｒｔ２．５７／４分）。
【０２８６】
段階Ｂ：３−｛［５−（ビフェニル−４−イル）−１−（ビフェニル−４−イルメチル）−４，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］オキシ｝シクロペンタンカルボン酸エチル
３−｛［１−（ビフェニル−４−イルメチル）−４，６−ジフルオロ−５−ヨード−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］オキシ｝シクロペンタンカルボン酸エチル（０．２９０ｇ、０．４８１ｍｍｏｌ）、ビフェニルボロン酸（０．１０５ｇ、０．５３０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２２ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４．８ｍＬ）中溶液を１Ｍ  Ｋ２ＣＯ３溶液（０．９６０ｍＬ）で処理した。得られた黄色溶液を１２０℃で４５分間加熱し、ＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏで希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（０％から２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による得られた残留物の精製によって、所望の化合物を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ４０Ｈ３４Ｆ２Ｎ２Ｏ３の計算値：６２８．７１、実測値ｍ／ｅ：６２９．１（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｒｔ２．８２／４分）。
【０２８７】
段階Ｃ：３−｛［５−（ビフェニル−４−イル）−４，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］オキシ｝シクロペンタンカルボン酸エチル
３−｛［５−（ビフェニル−４−イル）−１−（ビフェニル−４−イルメチル）−４，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］オキシ｝シクロペンタンカルボン酸エチル（０．０８８ｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＨ）２（０．０２６ｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１．５ｍＬ）およびＥｔＯＨ（０．７５ｍＬ）中溶液に、１，４−シクロヘキサジエン（０．３３７ｍＬ、３．６０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた黒色懸濁液を１３０℃で２時間マイクロ波処理し、１００％ＥｔＯＡｃで溶離を行うセライト（商標名）層で濾過した。得られた濾液を減圧下に濃縮した。逆相Ｇｉｌｓｏｎ（商標名）ＨＰＬＣ（３０％から１００％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）による得られた残留物の精製によって標題化合物を得た。ＬＣＭＳ：Ｃ２７Ｈ２４Ｆ２Ｎ２Ｏ３の計算値：４６２．４９、実測値ｍ／ｅ：４６２．９（Ｍ＋Ｈ）＋４８４．９（Ｍ＋Ｎａ）（Ｒｔ２．４５／４分）。
【０２８８】
段階Ｄ：３−｛［５−（ビフェニル−４−イル）−４，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］オキシ｝シクロペンタンカルボン酸
３−｛［５−（ビフェニル−４−イル）−４，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］オキシ｝シクロペンタンカルボン酸エチル（０．０３９ｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ  １ｍＬに溶かし、ＫＯＴＭＳ（０．０３２ｇ、０．２５３ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を環境温度で終夜撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、２Ｎ  ＨＣｌで洗浄した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃでさらに抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ２５Ｈ２０Ｆ２Ｎ２Ｏ３の計算値：４３４．４３、実測値ｍ／ｅ：４３４．９（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｒｔ２．２４／４分）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：６７．７７（ｄ、２Ｈ）、７．７３（ｄ、２Ｈ）、７．５６−７．４６（ｍ、４Ｈ）、７．３９（ｍ、１Ｈ）、７．１４（ｄ、１Ｈ）、５．５０（ｍ、１Ｈ）、２．９５（ｍ、１Ｈ）、２．２０−１．８０（ｍ、６Ｈ）。
実施例１８
【０２８９】
【化４０】
2013520502.tif 000046
３−｛［５−ビフェニル−４−イル）−４，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］オキシ｝シクロブタンカルボン酸
段階Ａ：３−｛［１−（ビフェニル−４−イルメチル）−４，６−ジフルオロ−５−ヨード−１Ｈ−ベンズイミダゾール−−２−イル］オキシ｝シクロブタンカルボン酸エチル
１−（ビフェニル−４−イルメチル）−４，６−ジフルオロ−５−ヨード−２−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（中間体５、０．４５７ｇ、０．８７２ｍｍｏｌ）および３−ヒドロキシ−シクロブタンカルボン酸エチルエステル（中間体１２、０．５０３ｇ、３．４９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．９ｍＬ）中溶液に、ＤＢＵ（０．５２６ｍＬ、３．４９ｍｍｏｌ）を注射器によって滴下した。反応液を８０℃で１時間加熱し、ＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏで希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。得られた粗残留物をシリカゲルで精製して（２％から１５％、次に１５％、次に１５％から２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離：勾配溶離）、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ：Ｃ２７Ｈ２３Ｆ２ＩＮ２Ｏ３の計算値：５８８．３８、実測値ｍ／ｅ：５８８．９（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｒｔ２．５５／４分）。
【０２９０】
段階Ｂ：３−｛［５−（ビフェニル−４−イル）−１−（ビフェニル−４−イルメチル）−４，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］オキシ｝シクロブタンカルボン酸エチル
３−｛［１−（ビフェニル−４−イルメチル）−４，６−ジフルオロ−５−ヨード−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］オキシ｝シクロブタンカルボン酸エチル（０．３５０ｇ、０．５９５ｍｍｏｌ）、ビフェニルボロン酸（０．１３０ｇ、０．６５４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０２７ｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）中溶液を、１Ｍ  Ｋ２ＣＯ３溶液（１．２０ｍＬ）で処理した。得られた黄色溶液を１２０℃で４５分間加熱し、ＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏで希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（０％から１５％、次に１５％から２０％、次に２０％ＥｔＯＡｃヘキサン）による得られた残留物の精製によって、所望の生成物を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ３９Ｈ３２Ｆ２Ｎ２Ｏ３の計算値：６１４．６８、実測値ｍ／ｅ：６１５．１（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｒｔ２．７９／４分）。
【０２９１】
段階Ｃ：３−｛［５−（ビフェニル−４−イル）−４，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］オキシ｝シクロブタンカルボン酸エチル
３−｛［５−（ビフェニル−４−イル）−１−（ビフェニル−４−イルメチル）−４，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］オキシ｝シクロブタンカルボン酸エチル（０．１６０ｇ、０，２６０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＨ）２（０．０４８ｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（２．５ｍＬ）およびＥｔＯＨ（１．２５ｍＬ）中溶液に、１，４−シクロヘキサジエン（０．６３０ｍＬ、６．７０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた黒色懸濁液を１３０℃で２時間マイクロ波処理した。次に、反応液をセライト（商標名）層で濾過し、１００％ＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液を減圧下に濃縮した。逆相Ｇｉｌｓｏｎ（商標名）ＨＰＬＣ（５０％から１００％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）による得られた残留物の精製によって、標題化合物を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ２６Ｈ２２Ｆ２Ｎ２Ｏ３の計算値：４４８．４６、実測値ｍ／ｅ：４４９．０（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｒｔ２．２７／４分）。
【０２９２】
段階Ｄ：３−｛［５−（ビフェニル−４−イル）−４，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］オキシ｝シクロ−ブタンカルボン酸
３−｛［５−（ビフェニル−４−イル）−４，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］オキシ｝シクロブタンカルボン酸エチル（０．０４６ｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ  １ｍＬに溶かし、ＫＯＴＭＳ（０．０３９ｇ、０．３０８ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を環境温度で終夜撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、２Ｎ  ＨＣｌで洗浄した。水層をＥｔＯＡｃでさらに抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ：Ｃ２４Ｈ１８Ｆ２Ｎ２Ｏ３の計算値：４２０．４１、実測値ｍ／ｅ：４２０．９（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｒｔ２．０７／４分）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ７．７７（ｄ、２Ｈ）、７．７３、（ｄ、２Ｈ）５７．５５−７．４７（ｍ、４Ｈ）、７．３９（ｍ、１Ｈ）、７．１５（ｂｒ、１Ｈ）、５．２３（ｍ、１Ｈ）、２．８２−２．７０（ｍ、２Ｈ）、２．３２−２．２５（ｍ、２Ｈ）、１．９８（ｍ、１Ｈ）。
実施例１９
【０２９３】
【化４１】
2013520502.tif 000047
２−（｛［５−（ビフェニル−４−イル）−４，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］オキシ｝メチル）シクロプロパン−カルボン酸
段階Ａ：２−（｛［１−（ビフェニル−４−イルメチル）−４，６−ジフルオロ−５−ヨード−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］オキシ｝メチル）シクロプロパンカルボン酸エチル
１−（ビフェニル−４−イルメチル）−４，６−ジフルオロ−５−ヨード−２−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（中間体５、０．５００ｇ、０．９５４ｍｍｏｌ）および２−ヒドロキシメチル−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（中間体１０、０．５５０ｇ、３．８１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３．２ｍＬ）中溶液に、ＤＢＵ（０．５７５ｍＬ、３．８１ｍｍｏｌ）を注射器によって滴下した。反応を８０℃で２時間加熱し、ＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏで希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。得られた粗残留物をシリカゲルで精製して（２％から１５％、次に１５％から２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離：勾配溶離）、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ：Ｃ２７Ｈ２３Ｆ２ＩＮ２Ｏ３の計算値：５８８．３８、実測値ｍ／ｅ：５８８．９（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｒｔ２．５１／４分）。
【０２９４】
段階Ｂ：２−（｛［５−（ビフェニル−４−イル）−１−（ビフェニル−４−イルメチル）−４，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］オキシ｝メチル）シクロプロパンカルボン酸エチル
２−（｛［１−（ビフェニル−４−イルメチル）−４，６−ジフルオロ−５−ヨード−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］オキシ｝メチル）シクロ−プロパンカルボン酸エチル（０．０４４０ｇ、０．７４８ｍｍｏｌ）、ビフェニルボロン酸（０．１６３ｇ、０．８２３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０３５ｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７．５ｍＬ）中溶液を１Ｍ  Ｋ２ＣＯ３溶液（１．５０ｍＬ）で処理した。得られた黄色溶液を１２０℃で４５分間加熱し、ＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏで希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（０％、次に０％から２０％、次に２０％から３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による得られた残留物の精製によって、標題化合物を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ３９Ｈ３２Ｆ２Ｎ２Ｏ３の計算値：６１４．６８、実測値ｍ／ｅ６１５．１（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｒｔ２．７８／４分）。
【０２９５】
段階Ｃ：２−（｛［５−（ビフェニル−４−イル）−４，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］オキシ｝メチル）シクロプロパンカルボン酸エチル
２−（｛［５−（ビフェニル−４−イル）−１−（ビフェニル−４−イルメチル）−４，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］オキシ｝メチル）シクロプロパンカルボン酸エチル（０．２７０ｇ、０．４３９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＨ）２（０．０８０ｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（３．６ｍＬ）およびＥｔＯＨ（１．８ｍＬ）中溶液に、１，４−シクロヘキサジエン（１．０６ｍＬ、１１．３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた黒色懸濁液をマイクロ波処理し１３０℃で２時間、セライト（商標名）層で濾過し、１００％ＥｔＯＡｃで洗浄した。得られた濾液を濃縮した。逆相Ｇｉｌｓｏｎ（商標名）ＨＰＬＣ（５０％から１００％ＡｃＣＮ／Ｈ２Ｏ）による得られた粗生成物の精製によって、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ：Ｃ２６Ｈ２２Ｆ２Ｎ２Ｏ３の計算値：４４８．４６、実測値ｍ／ｅ：４４８．９（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｒｔ２．３７／４分）。
【０２９６】
段階Ｄ：２−（｛［５−（ビフェニル−４−イル）−４，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］オキシ｝メチル）シクロプロパンカルボン酸
２−（｛［５−（ビフェニル−４−イル）−４，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］オキシ｝メチル）シクロプロパンカルボン酸エチル（０．０４６ｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ  １ｍＬに溶かし、ＫＯＴＭＳ（０．０３７ｇ、０．２８８ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を環境温度で終夜撹拌し、次にＥｔＯＡｃで希釈し、２Ｎ  ＨＣｌで洗浄した。酸性水層を分離し、ＥｔＯＡｃでさらに抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して標題化合物を得た。ＬＣＭＳ：Ｃ２４Ｈ１８Ｆ２Ｎ２Ｏ３の計算値：４２０．４１、実測値ｍ／ｅ：４２０．９（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｒｔ２．２１／４分）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ７．７３−７．６４（ｍ、４Ｈ）、７．５１（ｄ、２Ｈ）、７．４８−７．４１（ｍ、２Ｈ）、７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．０３（ｄ、１Ｈ）、４．５５（ｄｄ、１Ｈ）、４．２９（ｄｄ、１Ｈ）、１．９５（ｍ、１Ｈ）、１．７５（ｍ、１Ｈ）、１．２８（ｍ、１Ｈ）、１．０８（ｍ、１Ｈ）。
実施例２０
【０２９７】
【化４２】
2013520502.tif 000048
４−［（４，６−ジフルオロ−５−（４′−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］ビフェニル−４−イル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）オキシ］シクロヘキサンカルボン酸
段階Ａ：４−｛［１−（ビフェニル−４−イルメチル）−５−（４−ブロモフェニル）−４，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］オキシ｝シクロヘキサンカルボン酸エチル
３−ヒドロキシ−シクロブタン−カルボン酸エチルエステルに代えて４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸エチルを用いることで（段階Ａで）、実施例５段階ＡおよびＢで記載の手順に従って１−（ビフェニル−４−イルメチル）−４，６−ジフルオロ−５−ヨード−２−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（中間体５）から標題化合物を製造した。フラッシュクロマトグラフィー（１５％から２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による粗生成物の精製によって標題化合物を得た。
【０２９８】
段階Ｂ：４−｛［１−（ビフェニル−４−イルメチル）−４，６−ジフルオロ−５−（４′−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］ビフェニル−４−イル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］オキシ）シクロヘキサンカルボン酸エチル
（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］メタノン（０．１４７ｇ、０．４４３ｍｍｏｌ）、４−｛［１−（ビフェニル−４−イルメチル）−５−（４−ブロモフェニル）−４，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］オキシ｝シクロヘキサン−カルボン酸エチル（０．２６０ｇ、０．４０３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０２８ｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）の黄色溶液に、１Ｍ  Ｋ２ＣＯ３（１．２０ｍＬ、１．２０ｍｍｏｌ）を注射器によって滴下した。混合物を１２０℃で４５分間加熱し、ＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏで希釈した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃでさらに抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１００％ＥｔＯＡｃ）による得られた残留物の精製によって、所望の化合物をトランス／シス異性体の約２：１混合物として得た。そのシス／トランス異性体を逆相Ｇｉｌｓｏｎ（商標名）ＨＰＬＣ（６０％から１００％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって分離して、先に溶出した異性体Ａおよび後で溶出した異性体Ｂを白色固体として得た。
【０２９９】
段階Ｃ：４−［（４，６−ジフルオロ−５−｛４′−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］ビフェニル−４−イル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）オキシ］シクロヘキサンカルボン酸
４−｛［１−（ビフェニル−４−イルメチル）−４，６−ジフルオロ−５−｛４′−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］ビフェニル−４−イル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］オキシ｝シクロヘキサンカルボン酸エチル（異性体Ｂ、０．０５７ｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＨ）２（０．０１４ｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（０．８ｍＬ）およびＥｔＯＨ（０．４ｍＬ）中溶液に、１，４−シクロヘキサジエン（０．１８０ｍＬ、１．９１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた黒色懸濁液を１３０℃で２時間マイクロ波処理し、次にセライト（商標名）層で濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。得られた濾液を減圧下に濃縮して粗残留物を得た。粗残留物をＴＨＦ  ２ｍＬに溶かし、ＫＯＴＭＳ（０．０２８ｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を環境温度で１８時間撹拌し、濃縮した。得られた粗残留物を、逆相Ｇｉｌｓｏｎ（商標名）ＨＰＬＣ（３５％から１００％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製して、標題化合物を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ３２Ｈ３１Ｆ２Ｎ３Ｏ５の計算値：５７５．６０、実測値ｍ／ｅ：５７６．１（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｒｔ１．９９／４分）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：７．８０（ｄ、２Ｈ）、７．７６（ｄ、２Ｈ）、７．５５（ｄ、２Ｈ）、７．５２（ｄ、２Ｈ）、７．０５（ｄ、１Ｈ）、４．９８−４．９０（ｍ、１Ｈ）、４．２７−４．１６（ｍ、１Ｈ）、３．９５−３．８６（ｍ、１Ｈ）、３．７９−３．６７（ｍ、１Ｈ）、３．４２−３．３３（ｍ、１Ｈ）、２．４３−２．３４（ｍ、１Ｈ）、２．３４−２．２６（ｍ、２Ｈ）、２．１６−２．０６（ｍ、２Ｈ）、２．０３−１．９０（ｍ、２Ｈ）、１．９０−１．７８（ｍ、２Ｈ）、１．７５−１．４２（ｍ、５Ｈ）。
実施例２１
【０３００】
【化４３】
2013520502.tif 000049
４−｛［５−（１−シクロプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−４，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］オキシ｝シクロヘキサンカルボン酸
段階Ａ：４−｛［１−（ビフェニル−４−イルメチル）−４，６−ジフルオロ−５−（１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］オキシ｝シクロヘキサンカルボン酸エチル
５−インドールボロン酸ピナコールエステル（０．２３２ｇ、０．９５４ｍｍｏｌ）、４−｛［１−（ビフェニル−４−イルメチル）−４，６−ジフルオロ−５−ヨード−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］オキシ｝シクロヘキサンカルボン酸エチル（０．４９０ｇ、０．７９５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０５５ｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）中の黄色溶液に、１Ｍ  Ｋ２ＣＯ３（２．４ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）を注射器によって滴下した。混合物を１２０℃で４０分間加熱し、ＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏで希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃでさらに抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いる分取ＴＬＣでの得られた残留物の精製によって、所望の化合物を得た。ＬＣＭＳ：Ｃ３７Ｈ３３Ｆ２Ｎ３Ｏ３の計算値：６０５．６７、実測値ｍ／ｅ６０６．１（Ｍ＋Ｈ）＋、６２９．０（Ｍ＋Ｎａ）（Ｒｔ２．８０／４分）。
【０３０１】
段階Ｂ：４−｛［１−（ビフェニル−４−イルメチル）−５−（１−シクロプロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−４，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝オキシ）シクロヘキサンカルボン酸エチル
１０ｍＬフラスコに、窒素雰囲気下に４−｛［１−（ビフェニル−４−イルメチル）−４，６−ジフルオロ−５−（１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］オキシ｝シクロヘキサンカルボン酸エチル（０．０８０ｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．０４８ｇ、０．３９６ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（０．０２３ｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）およびＣｕ（ＯＡｃ）２（４．８ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）を入れた。トルエン（１．３ｍＬ）を加え、得られた懸濁液に、０．６Ｍ  ＮａＨＭＤＳ／トルエン溶液（０．２２０ｍＬ、０．１３２ｍｍｏｌ）を注射器によって滴下した。乾燥空気を反応容器に吹き込み、反応液を９５℃で終夜加熱した。暗色反応混合物を冷却して環境温度とし、１Ｎ  ＨＣｌ  ２０ｍＬで処理した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２５ｍＬで２回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。分取ＴＬＣ（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による得られた粗残留物の精製によって、標題化合物を淡黄色残留物として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ４０Ｈ３７Ｆ２Ｎ３Ｏ３の計算値：６４５．７４、実測値ｍ／ｅ：６４６．２（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｒｔ３．０３／４分）。
【０３０２】
段階Ｃ：４−｛［５−（１−シクロプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−４，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］オキシ］シクロヘキサンカルボン酸エチル
４−｛［１−（ビフェニル−４−イルメチル）−５−（１−シクロプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−４，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］オキシ｝シクロヘキサン−カルボン酸エチル（０．０８０ｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＨ）２（０．０２３ｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１．６５ｍＬ）およびＥｔＯＨ（０．８３ｍＬ）中溶液に、１，４−シクロヘキサジエン（０．３００ｍＬ、３．１９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた黒色懸濁液を１３０℃で２時間マイクロ波処理し、セライト（商標名）層で濾過し、１００％ＥｔＯＡｃで洗浄した。得られた濾液を減圧下に濃縮した。分取ＴＬＣ（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による得られた粗残留物の精製によって標題化合物を得た。ＬＣＭＳ：Ｃ２７Ｈ２７Ｆ２Ｎ３Ｏ３の計算値：４７９．５２、実測値ｍ／ｅ：４８０．１（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｒｔ２．５８／４分）。
【０３０３】
段階Ｄ：４−｛［５−（１−シクロプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−４，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］オキシ｝シクロヘキサンカルボン酸
４−｛［５−（１−シクロプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−４，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］オキシ｝シクロヘキサンカルボン酸エチル（０．０４６ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ  １ｍＬに溶かし、ＫＯＴＭＳ  ３７ｍｇ（０．０３７ｇ、０．２８８ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を環境温度で終夜撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、２Ｎ  ＨＣｌで洗浄した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃでさらに抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ：Ｃ２５Ｈ２３Ｆ２Ｎ３Ｏ３の計算値：４５１．４６、実測値ｍ／ｅ：４５１．９２（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｒｔ２．４２／４分）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ７．６２（ｄ、１Ｈ）、７．５６（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．２５−７．２０（ｍ、２Ｈ）、７．００−６．９２（ｂｒ、１Ｈ）、６．４２（ｄ、１Ｈ）、４．９２（ｍ、１Ｈ）、３．４１（ｍ、１Ｈ）、２．３７（ｍ、１Ｈ）、２．３４−２．２７（ｍ、２Ｈ）、２．１５−２．０７（ｍ、２Ｈ）、１．７３−１．５５（ｍ、４Ｈ）、１．１３−１．０８（ｍ、２Ｈ）、１．０３−０．９８（ｍ、２Ｈ）。
【０３０４】
１−（ビフェニル−４−イルメチル）−４，６−ジフルオロ−５−ヨード−２−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（中間体５）を用い、中間体または商業的入手先からの適切なボロン酸またはボロン酸エステルを代わりに用い、中間体または商業的入手先からの適切なシクロアルカノールを代わりに用いることで、表２中の実施例２２から２４を、実施例５段階Ａ、ＢおよびＣに記載の手順に従って製造した。実施例２５から２６は、中間体７から、実施例６段階Ｂに示した脱保護戦略を用いて、実施例５段階Ａ、ＢおよびＣに従って同様に製造した。
【０３０５】
表２：実施例５および６に記載の方法に従って製造した化合物
【０３０６】
【表３】
2013520502.tif 000050
2013520502.tif 000051
生物例１
ＡＭＰＫＳＡＭＳＦ（インビトロＡＭＰＫ活性化アッセイ）
組換えヒトＡＭＰＫ複合体１（α１β１γ１を含む）をバキュロウイルス発現系から得た。組換えウイルスは、スポドプテラ・フルギペルダ（ｓｐｏｄｏｐｔｅｒａ  ｆｒｕｇｉｐｅｒｄａ）２１において、製造業者の説明書に従い、バキュロゴールド・バキュロウイルスＤＮＡ（ファーミンゲン）により、ＡＭＰＫ／ｐＢａｃＰａｋ９クローンを同時形質導入することにより生成させた。各回のウイルス増幅は、１０％血清含有グレイス培地中で５日間実施した。３回の増幅に付したウイルスをすべてのタンパク質生産手法に用いた。ＡＭＰＫ複合体を発現するために、ｓｆ２１細胞は、血清含有保存株からＳＦ９００ＩＩ培地（インビトロゲン）に系列希釈することにより、無血清培地（ＳＦ９００ＩＩ）に適応させ、９０ｒｐｍ、２７℃のシェーカーフラスコ中に維持した。組換えＡＭＰＫ酵素複合体は、無血清条件下、ｓｆ２１細胞に、サブユニットごとの１組換えウイルスを３種混合感染させることにより産生させた。細胞は、対数期、１×１０６細胞／ｍｌ、感染多重度約５で感染させた。細胞は、ウイルス感染７２時間後に、１０，０００×ｇの１５分間の遠心分離により収穫した。培養物２リットルからの昆虫細胞ペレットを溶解バッファー（５０ｍｌ）（２０ｍＭトリス−ＨＣｌ、５０ｍＭ−ＮａＣｌ、５０ｍＭ−ＮａＦ、３０ｍＭ−ＮａＰＰｉ、０．２５Ｍスクロース、１０ｍＭ−ＺｎＣｌ２、２ｍＭ−ＤＴＴ、０．４ｍｇ／ｍｌジギトニン）に再懸濁し、ドライアイス／エタノール浴中で２サイクルの凍結−融解に付した。不溶物を１０，０００×ｇでの遠心分離により除去し、上清をポリエチレングリコール（ＰＥＧ）の使用により分画した。２．５％ないし６％ＰＥＧで沈殿するタンパク質フラクションをブルー−セファロースステップ（Ｚｈｏｕ  ｅｔ  ａｌ，  Ｊ．  Ｃｌｉｎ．  Ｉｎｖｅｓｔ．  １０８，  １１６７−１１７４，  ２００１）を用いるさらなる精製に使用した。
【０３０７】
イン・ビトロＡＭＰＫ活性化アッセイを、３８４ウェルプレートにおいて容量３０μＬで行う。ＤＭＳＯまたは化合物が入ったウェルに２倍酵素／アッセイ緩衝液１５μＬ（２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．３、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、３ｍＭ  ＤＴＴ、０．０１％Ｂｒｉｊ３５およびＣａｍＫキナーゼ、ＡＭＰＫを活性化するため）を加えることで、マイクロタイタープレートで酵素反応を構築した。アッセイ緩衝液中の２００μＭ  ＡＴＰおよび３．０μＭ蛍光標識ＳＡＭＳ（５−ＦＡＭ−ＨＭＲＳＡＭＳＧＬＨＬＶＫＲＲ−ＣＯＯＨ）を含む２倍基質混合物１５μＬを加えることで反応を開始した。２５℃で４５分間インキュベートした後、停止緩衝液（１００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．３、４０ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．０１５％Ｂｒｉｊ３５）７０μＬを加えることで反応を停止した。リン酸化５−ＦＡＭＳＡＭＳ生成物を、Ｃａｌｉｐｅｒ  ＥＺ  Ｒｅａｄｅｒ  ＬａｂＣｈｉｐマイクロ流体工学読取装置を用いて評価する。基質および生成物のピーク高さを計算し、生成物／（生成物＋基質）ピーク比を報告することで、生成物変換率を求める。１０点力価測定データを％最大ＡＭＰ活性化として表した。４パラメータ適合を用いて結果をプロットし、最大活性化の５０％を反映する変曲点をＥＣ５０として報告した。選択された化合物についての％最大ＡＭＰ活性化を下記の表に示してある。
【０３０８】
実施例１から２６の化合物を含む本発明の化合物を、組換えヒトＡＭＰＫ複合体１（α１β１γ１を含む）を用いるイン・ビトロＡＭＰＫ活性化アッセイで調べ、５０％より大きいヒトＡＭＰＫ複合体１（α１β１γ１を含む）の最大ＡＭＰ活性化および１０ミクロモルより小さいＥＣ５０値を有することが認められた。本発明の好ましい化合物は、組換えヒトＡＭＰＫ複合体１を用いるイン・ビトロＡＭＰＫ活性化アッセイで０．１ミクロモルより小さいＥＣ５０値を有することが認められた。
【０３０９】
選択された化合物についての最大ＡＭＰ活性化
【０３１０】
【表４】
2013520502.tif 000052
生物例２
ｄｂ／＋マウスでのＡＭＰＫ活性化因子によるアセチルＣｏＡカルボキシラーゼのリン酸化
ＡＭＰＫ活性化因子が肝臓および骨格筋でのアセチルＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）のリン酸化を増加させる可能性を評価するため、ｄｂ／＋マウスにＡＭＰＫ活性化因子を投与し、それから２時間後または７時間後に評価を行い、その評価においてはリン酸化ＡＣＣ（ｐ−ＡＣＣ）／総ＡＣＣレベルを媒体投与マウスおよび化合物投与マウスの組織で比較した。すなわち、ノーズコーンを介して効果をもたらすように投与される１％から４％イソフルランを用いるガス麻酔を用いてマウスに麻酔を施した。麻酔を施したら、肝臓および骨格筋（腓腹筋）のサンプルを摘出し、液体窒素で一気に凍結させ、均質化する。ホモジネートについてタンパク質濃度を分析し、等量のタンパク質についてＭｅｓｏ  Ｓｃａｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙの多アレイアッセイキットを用いて総およびリン酸化ＡＣＣ（ｐ−ＡＣＣ）レベルのアッセイを行う。ＭＳＤアッセイプレートは、ストレプトアビジンをコーティングされた電極表面を含む。タンパク質サンプルはストレプトアビジンに結合する。一次ＡＣＣまたはｐ−ＡＣＣ特異抗体はタンパク質に結合し、ＭＳＤ  ＳＵＬＦＯ−ＴＡＧで標識された二次抗体はその一次抗体に結合する。ＭＳＤプレートの電極表面は電気刺激に応答し、ＡＣＣおよびｐ−ＡＣＣに結合したＳＵＬＦＯ−ＴＡＧ標識に、存在するｐ−ＡＣＣまたは総ＡＣＣの量に比例した光シグナルを放出させる。ｐ−ＡＣＣ／総ＡＣＣレベルの比を各サンプルについて求め、ＡＭＰＫ活性化因子で処理したマウスについてのｐ−ＡＣＣ／総ＡＣＣレベルの比は、媒体対照で処理したものの比と比較して有意に高い（有意な上昇は、ｐ＜０．０５である場合の差と説明される）。
【０３１１】
生物例３
ｄｂ／＋マウスにおけるＡＭＰ活性化因子による脂肪酸合成（ＦＡＳ）の阻害
肝臓における脂肪酸合成（ＦＡＳ）に対するＡＭＰＫ活性化因子の作用を判定するために、肝臓トリグリセリドに取り込まれる３Ｈ量に対する予め経口投与した化合物の作用を文献（ＳａｋｕｒａｉＴ，ＭｉｙａｚａｗａＳ，ＳｈｉｎｄｏＹ，ａｎｄＴ．Ｈａｓｈｉｍｏｔｏ（ＢｉｏｃｈｉｍＢｉｏｐｈｙｓＡｃｔａ．１９７４Ｓｅｐ１９；３６０（３）：２７５−８８）記載に従って測定する。簡単に説明すると、マウス（ｄｂ／＋、ジャクソン・ラボラトリー、メイン）には、−８時間時点でＡＭＰＫ活性化因子を経口投与する。次に、−１時間時点で、マウスに、体重１００ｇ当たり０．５ｍｌの０．２ｍＣｉ３Ｈ水含有０．１５Ｍ−ＮａＣｌを注射する。０時点で頚部脱臼によりマウスを犠牲とし、ＦＡＳ分析用に肝臓を採取する。ＦＡＳ用肝臓を分析するために、４Ｍ−ＫＯＨ／５０％エタノール溶液中で、肝臓サンプルを９０℃で５時間加熱する。次に、肝臓のアルカリ性加水分解物をヘキサンで抽出し、１０Ｍ−Ｈ２ＳＯ４によりｐＨ＜２の酸性とする。次いで、肝臓の脂肪酸をさらにヘキサンで酸性化加水分解物から抽出し、暖気流により乾燥し、次いで、シンチレーション液に再懸濁し、ベータカウンターで計測する。肝臓１グラム当たりに合成された脂肪酸量は、肝臓トリグリセリドに取り込まれた３Ｈ量に基づき計算する。ＡＭＰＫ活性化因子で処理したマウスにおいて合成される３Ｈ放射標識脂肪酸の量は、対照マウスで合成された３Ｈ放射標識脂肪酸の量よりも有意に低い。
【０３１２】
生物例４
マウスでのＡＭＰＫ活性化因子によるイン・ビボ治療研究（グルコース負荷試験）
ＤＩＯマウスは、有効用量のＡＭＰＫ−活性化タンパク質キナーゼ活性化因子で同時に処理する。
【０３１３】
材料および方法
雄Ｃ５７ＢＬ／６ＮＴマウス（タコニック、薬物投与開始時１６から１８週令）を使用する。マウスには、水と高脂肪食Ｄ１２４９２（リサーチ・ダイエット・インク）をアドリビタムに与える。マウスは、１週間の隔離順化期間、温度２３±２℃、相対湿度５５±１５％、１２時間の明暗サイクル（７：００から１９：００）に維持した動物室で飼育する。次いで、動物に、経口胃管栄養法により、午前９時と午後５時の１日２回、媒体（５ｍｌ／ｋｇの０．５％メチルセルロース／蒸留水）を投与する。９日後に、安定な体重を観察する。翌日（−１日）、マウスを４時間絶食させ、グルコースおよびインスリンレベルを測定するために、尾部採血する。動物は、血漿グルコース、インスリンレベルおよび体重に基づいてグループ分けする（ｎ＝８）。化合物投与を開始する前、０日に、体重とホッパー中の食物を記録する。グループの１群には媒体を経口投与し、一方、第２群には本発明のＡＭＰＫ−活性化タンパク質キナーゼ活性化因子を３０ｍｇ／ｋｇ（５ｍｌ／ｋｇ）の用量で１日２回、１２日間、胃管栄養法により投与する。体重と食餌摂取量を一日おきに測定する。５日目に動物を４時間絶食し、朝の投与後の血漿グルコースおよびインスリンレベルを測定する。１２日目に、体重と食餌摂取量を測定し、動物は最終の朝の投与を受ける。マウスを再び４時間絶食させ、既定時点（ｔ＝０分）で採血し、次いで、デキストロース（２ｇ／ｋｇ）を経口負荷する。デキストロース負荷２０分後および９０分後に採血した尾部血液から、血漿グルコースおよびインスリンレベルを測定する。ｔ＝０ないしｔ＝９０分からの血漿グルコースとインスリン変動プロフィールを用いて、各処置についての曲線下面積（ＡＵＣ）を積算する。各処置についてのパーセント阻害値を、Ｄ７０１２摂食のＣ５７ＢＬ／６ＮＴマウスに正規化したＡＵＣデータから得る。本発明の好適な化合物は、０．１ないし１００ｍｇ／ｋｇの経口投与後、経口グルコース負荷試験の１２日目のグルコースおよび／またはインスリンＡＵＣを有意に低下させる。
【０３１４】
生物例５
食餌誘発肥満（ＤＩＯ）マウスでの急性摂食の研究；一般手法
これらの研究では成体ＤＩＯマウスを使用する。飼育室条件（制御された湿度、温度および２４時間中１２時間の照明）に少なくとも２日間順化した後、食餌（Ｄ１２４９２；リサーチ・ダイエット・インク）を齧歯類動物物用ケージから除く。本発明のＡＭＰＫ活性化因子または媒体を、経口、腹腔内、皮下または静脈投与し、既知量の食餌をケージに戻す。化合物投与と食餌提供の最適な間隔は、化合物の脳内濃度が何時最高となるかに基づく化合物の半減期に基づく。残りの食物は数度の間隔で測定する。摂食は各時間間隔内での体重１グラム当たりに摂食された食物のグラム数として計算し、ＡＭＰＫ活性化因子の食欲抑制作用を媒体の作用と比較する。ＡＭＰＫ活性化因子で処理したマウスの摂食は、対照マウスの摂食よりも有意に少ない。
【０３１５】
生物例６
食餌誘発肥満（ＤＩＯ）マウスでの慢性的減量の研究；一般手法
これらの研究では成体ＤＩＯマウスを使用する。離乳時または離乳後間もなく、ラットまたはマウスを、対照の食餌よりも高い比率の脂肪とスクロースを含有する食餌に限定的に接触させることにより肥満とする。肥満誘発に使用した食餌は、リサーチ・ダイエットＤ１２４５１食（４５％脂肪）である。齧歯類は、対照の食餌ラットよりも有意に重くなり、且つより高い割合の体脂肪を獲得するまで、多くの場合９週まで食餌を摂取する。齧歯類動物は、本発明のＡＭＰＫ活性化因子または媒体の注射（１日１回ないし４回）または連続注入を、経口的、腹腔内、皮下または静脈内に受ける。摂食と体重を毎日またはより頻繁に測定する。摂食は各時間間隔内での体重１グラム当たりに摂食された食物のグラム数として計算し、本発明のＡＭＰＫ活性化因子の食欲抑制作用と減量作用を、媒体での作用と比較する。ＡＭＰＫ活性化因子で処理したマウスの減量は、対照マウスの減量よりも有意に大きい。
【０３１６】
本発明につき、その一部特定の実施形態に関して記述し、説明してきたが、様々な変更、修飾および置換が、本発明の精神と範囲を逸脱することなく本明細書においてなされ得ることを当業者は正しく理解するであろう。例えば、本明細書に記載した特定の投与量以外の有効な投与量は、上記の本発明化合物の適応症のいずれかについて、治療すべき哺乳動物の応答性の変化の結果として、適用可能となり得る。同様に、観察される特定の薬理学的応答は、選択した特定の活性化合物または医薬担体が存在するか、ならびに製剤のタイプおよび利用する投与形態に応じて、そしてそれに従って変わり得るし、結果におけるそのような予想される変動または相違は、本発明の目的と実施に応じて慎重に考慮される。従って、本発明は、以下に続く特許請求の範囲によって限定され、また、かかる特許請求の範囲は、妥当である限り、広く解釈すべきものである。
【国際調査報告】
2013520502.tif 000061