(57)【要約】  一般式（Ｉ）：  【化１】2013503136.tif 000109（式中、意味は、Ｒ１  Ｈ及びＲ２  Ｆ；又はＲ１  Ｆ及びＲ２  Ｈ；又はＲ１  Ｆ及びＲ２  Ｆ；Ｒ３  （Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、ここで、１つ、１つを超える又はすべての水素はフッ素によって置き換えられてもよく；Ｘ  （Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン、（Ｃ2−Ｃ3）−アルケニレンである）ピラゾール−グリコシド誘導体の製造方法。
2013503136.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
【化１】
2013503136.tif 000064
（式中、意味は、
Ｒ１  Ｈ及びＲ２  Ｆ；又は
Ｒ１  Ｆ及びＲ２  Ｈ；又は
Ｒ１  Ｆ及びＲ２  Ｆ；
Ｒ３  （Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、
ここで、１つ、１つを超える又はすべての水素はフッ素によって置き換えられてもよく；
Ｘ  （Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン、（Ｃ2−Ｃ3）−アルケニレン）；
の化合物の製造方法であって、
Ａ．ベータ−ケト−エステルの製造
Ａ．１．式（ＩＩ）
【化２】
2013503136.tif 000065
（式中、
Ｒ３は、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、ここで、１つ、１つを超える又はすべての水素はフッ素によって置き換えられてもよく；
Ｒ４は、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルである）
の成分を０．５〜２当量の式（ＩＩＩ）
【化３】
2013503136.tif 000066
（式中、
Ｘは、（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン、（Ｃ2−Ｃ3）−アルケニレンである）
の化合物と反応させるにあたって；
最初に式ＩＩＩの化合物を、適した溶媒中、０．１〜１０当量の１つ又はそれ以上の酸の存在下、−５０℃〜０℃で、１．０〜１．５当量のＮａＮＯ2により処理し、
そしてこの混合物を、０℃〜１００℃で、水混和性である適した溶媒中、触媒を含む０．８〜１．５当量の式ＩＩの成分の混合物に加えることによって；
式（ＩＶ）
【化４】
2013503136.tif 000067
（式中、Ｘ、Ｒ３及びＲ４は、上で定義された通りである）
の化合物を得；
そして
場合により式（ＩＶ）の化合物を結晶化、蒸留又はクロマトグラフィーのような通常の精製方法によって精製し；
Ｂ．ピラゾロンの製造
Ｂ．１．式ＩＶ
【化５】
2013503136.tif 000068
（式中、Ｘ、Ｒ３及びＲ４は、上で定義された通りである）
の化合物を、
酸性触媒及び水除去試薬の存在下、Ｒ５−ＯＨで更に処理して
式Ｖ
【化６】
2013503136.tif 000069
（式中、Ｒ５は、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり、そしてＸ、Ｒ３及びＲ４は、上で定義された通りである）
の化合物に変換し；
そしてその後、式Ｖの化合物を
酸性触媒の存在下、−５０℃〜＋１５０℃で、
０．８〜１．５当量の化合物
【化７】
2013503136.tif 000070
と反応させて、
式（ＶＩ）
【化８】
2013503136.tif 000071
（式中、Ｘ、Ｒ３及びＲ５は、上で定義された通りである）
の化合物を得、
そして
場合により式（ＶＩ）の化合物を結晶化、蒸留又はクロマトグラフィーのような通常の精製方法によって精製し；
又は
Ｂ．２．式ＩＶ
【化９】
2013503136.tif 000072
（式中、Ｘ、Ｒ３及びＲ４は、上で定義された通りである）
の化合物を
酸性触媒の存在下、−５０℃〜＋１５０℃で、
０．８〜１．５当量の化合物
【化１０】
2013503136.tif 000073
と反応させて、
式ＶＩａ
【化１１】
2013503136.tif 000074
（式中、Ｘ及びＲ３は、上で定義された通りである）
の化合物を得、
これを、酸性触媒及び水除去試薬の存在下、Ｒ５−ＯＨで処理することによってさらに反応させて；
式ＶＩ
【化１２】
2013503136.tif 000075
の化合物を得、
そして
場合により式（ＶＩ）の化合物を結晶化、蒸留又はクロマトグラフィーのような通常の精製方法によって精製し；
Ｃ．ピラゾロングリコシドの製造
Ｃ．１．式（ＶＩ）
【化１３】
2013503136.tif 000076
（式中、Ｒ３及びＲ５は、上で定義された通りである）
の化合物を式（ＶＩＩ）
【化１４】
2013503136.tif 000077
（式中、
Ｒ１及びＲ２は、上で定義された通りであり；
ＰＧは、ＯＨ保護基である）
の糖誘導体と反応させるにあたって；
０．９５〜１．２当量のＬｉ塩基をエーテル性溶媒中の式ＶＩの化合物に加え、そしてその後、４０℃〜１２０℃で、式（ＶＩ）の化合物のＬｉ塩を０．５〜２当量の式ＶＩＩの化合物と反応させて；
式（ＶＩＩＩ）
【化１５】
2013503136.tif 000078
（式中、ＰＧ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ５は、上で定義された通りである）
の化合物を得；
そして
場合により式（ＶＩＩＩ）の化合物を結晶化、蒸留又はクロマトグラフィーのような通常の精製方法によって精製し；
又は
Ｃ．２．式（ＶＩ）
【化１６】
2013503136.tif 000079
の化合物を、
不活性溶媒中、トリアルキルアミン塩基の存在下、４０℃〜１２０℃で、
０．５〜２当量の式ＶＩＩ
【化１７】
2013503136.tif 000080
（式中、
Ｒ１及びＲ２は、上で定義された通りであり；
ＰＧは、ＯＨ保護基である）
の化合物と反応させて
式ＶＩＩＩ
【化１８】
2013503136.tif 000081
（式中、ＰＧ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ５は、上で定義された通りである）
の化合物を得、
そして
場合により式（ＶＩＩＩ）の化合物を結晶化、蒸留又はクロマトグラフィーのような通常の精製方法によって精製し；
Ｄ．ピラゾール−グリコシド誘導体の製造
Ｄ．１．式ＶＩＩＩ
【化１９】
2013503136.tif 000082
（式中、ＰＧ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ５は、上で定義された通りである）
の化合物を、
＋１０℃〜＋８０℃で、水素圧１ｂａｒ〜６０ｂａｒで、適した溶媒中、遷移金属触媒を用いた水素化分解によって；
化合物ＩＸ
【化２０】
2013503136.tif 000083
（式中、ＰＧ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ５は、上で定義された通りである）
に変換し、
生じた遊離Ｎ無保護３−ピラゾロンは、単離することができ、又は未精製の単離されていない形態で用いることもでき；
そしてその後、式ＩＸの化合物を、
＋１０℃〜＋９０℃で、アルコール性溶媒中の過剰のアルコールの塩との反応によって；
式Ｘ
【化２１】
2013503136.tif 000084
（式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、上で定義された通りであり；
Ｒ６は、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルである）
の化合物に変換し；
そしてその後、式Ｘの化合物の水溶液に対して過剰の濃トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン水溶液と反応させて式Ｉ
【化２２】
2013503136.tif 000085
（式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、上で定義された通りである）
の化合物を得、
そしてその後、生成物の単離は、粗反応混合物の樹脂クロマトグラフィーのような通常の方法によって達成される；
又は
Ｄ．２．式ＶＩＩＩ
【化２３】
2013503136.tif 000086
（式中、ＰＧ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ５は、上で定義された通りである）
の化合物を
アルコール性溶媒中、アルコキシドの存在下で過剰のトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンと反応させて
式ＸＩ
【化２４】
2013503136.tif 000087
（式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、上で定義された通りである）
の化合物を得、
そして
その後、２０℃〜９０℃で、水素圧１ｂａｒ〜６０ｂａｒで、
固体支持体上の不均一系白金金属触媒を用いた水素化分解により
式Ｉ
【化２５】
2013503136.tif 000088
（式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、上で定義された通りである）
の化合物を得、
そしてその後、式（Ｉ）の化合物を結晶化又はクロマトグラフィーのような通常の精製方法によって精製する、
多段階方法の適用を含んでなる、上記製造方法。
【請求項２】
方法の工程Ａが、以下：
Ａ．２．式（ＩＩａ）
【化２６】
2013503136.tif 000089
（式中、
Ｒ３は、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、ここで、１つ、１つを超える又はすべての水素はフッ素によって置き換えられてもよく；
Ｒ４は、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルである）
の成分を、
適した溶媒中、０．１〜１０当量の非求核性強塩基の存在下、場合により、０．０５〜０．５当量の相間移動触媒を有する相間移動触媒の存在下、−５０℃〜５０℃で、
０．５〜２当量の式（ＩＩＩａ）
【化２７】
2013503136.tif 000090
（式中、
Ｘは、（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン、（Ｃ2−Ｃ3）−アルケニレンであり；
Ｒ５は、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルである）
の化合物と反応させて式（Ｖ）
【化２８】
2013503136.tif 000091
の化合物を得る：
の意味を有する、請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物の製造方法。
【請求項３】
方法の工程Ｄは、以下：
Ｄ．ピラゾール−グリコシド誘導体の製造
Ｄ．３  式ＶＩＩＩ
【化２９】
2013503136.tif 000092
（式中、ＰＧ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ５は、上で定義された通りである）
の化合物を
＋１０℃〜＋８０℃で、水素圧１ｂａｒ〜６０ｂａｒで、適した溶媒中、遷移金属触媒を用いた水素化分解によって
化合物ＩＸ
【化３０】
2013503136.tif 000093
（式中、ＰＧ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ５は、上で定義された通りである）に変換し；
そして場合により式ＩＸの化合物は当業者に知られた技術を使用して単離できるが、未精製の単離されていない形態で用いることもでき；
そしてその後、式ＩＸの化合物を
＋１０℃〜＋９０℃で、
水性溶媒中、塩基との反応によって式ＸＩＩ
【化３１】
2013503136.tif 000094
（式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、上で定義された通りである）の化合物に変換し、
そしてその後、式ＸＩＩの化合物の溶液又は懸濁液に対してアミド形成試薬を備えた適した溶媒中の過剰のトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンと反応させて
式Ｉ
【化３２】
2013503136.tif 000095
（式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、上で定義された通りである）
の化合物を得、
そしてその後、
生成物の単離は、粗反応混合物の樹脂クロマトグラフィーのような通常の方法によって達成される；
又は
Ｄ．４．式ＶＩＩＩ
【化３３】
2013503136.tif 000096
（式中、ＰＧ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ５は、上で定義された通りである）
の化合物を、
＋１０℃〜＋９０℃で、水性溶媒中、塩基との反応によって、
式ＸＩＩＩ
【化３４】
2013503136.tif 000097
（式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、上で定義された通りである）
の化合物に変換し、
そしてその後、式ＸＩＩＩの化合物の溶液又は懸濁液をアミド形成試薬を備えた適した溶媒中の過剰のトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンと反応させて
式ＸＩ
【化３５】
2013503136.tif 000098
（式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、上で定義された通りである）
の化合物を得、
そして
その後、２０℃〜９０℃で、水素圧１ｂａｒ〜６０ｂａｒで、不均一系白金金属触媒を用いた水素化分解により；
式Ｉ
【化３６】
2013503136.tif 000099
（式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、上で定義された通りである）
の化合物を得、
そしてその後、式（Ｉ）の化合物を結晶化又はクロマトグラフィーのような通常の精製方法によって、好ましくはアルカン、芳香族化合物、ハロゲン化溶媒、エーテル、ケトン、エステル、アルコール又は水のような溶媒又は複数の溶媒の混合物からの結晶化によって、特に好ましくはアルコール又はアルコール／水混合物からの結晶化によって、きわめて好ましくはメタノール／水からの結晶化によって精製する：
の意味を有する、請求項１又は２に記載の一般式（Ｉ）の化合物の製造方法。
【請求項４】
式ＶＩＩの化合物が、
【化３７】
2013503136.tif 000100
（式中、
ＰＧは、ベンゾイル又はアセチルであり；
Ｒ１は、Ｈであり；そして
Ｒ２はＦである）
である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物の製造方法。
【請求項５】
Ｒ１がＨであり；
Ｒ２がＦであり；
Ｒ３がイソプロピルであり；
Ｒ４、Ｒ５がエチル又はメチルであり；
ＰＧがベンゾイル又はアセチルであり；
Ｘが（ＣＨ2）3である；
請求項１〜４のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物の製造方法。
【請求項６】
化合物
【化３８】
2013503136.tif 000101
【請求項７】
化合物
【化３９】
2013503136.tif 000102
【請求項８】
化合物
【化４０】
2013503136.tif 000103
【請求項９】
化合物
【化４１】
2013503136.tif 000104
【請求項１０】
化合物
【化４２】
2013503136.tif 000105
（式中、Ｂｚは、ベンゾイルである）。
【請求項１１】
化合物
【化４３】
2013503136.tif 000106
（式中、Ｂｚは、ベンゾイルである）。
【請求項１２】
化合物
【化４４】
2013503136.tif 000107
【請求項１３】
化合物
【化４５】
2013503136.tif 000108
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般式（Ｉ）
【化１】
2013503136.tif 000003
のピラゾール−グリコシド誘導体の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
特許文献１は、とりわけ式（Ｉａ）
【化２】
2013503136.tif 000004
のピラゾール−グリコシド誘導体の種々の製造方法を記載している。これらのピラゾール−グリコシド誘導体は、特に及び１型及び２型糖尿病の予防及び治療に使用可能となる生物活性を示す。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】ＷＯ２００５／１２１１６１
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
しかし、ビニル酢酸を用いたヘック−カップリングによるブタン酸側鎖の後期導入により望ましくない位置異性体が生じ、それは精密なＨＰＬＣ方法によって分離しなければならない。収率の低下及びこれらの位置異性体を分離する労力のため、この合成経路は、工業規模での製造が実現不可能である。上記の欠点及び問題を鑑みて、これらの欠点及び問題を回避し、さらに、あまり余計に複雑にする必要なく単純なやり方で実施することができ、そして高転換率かつ高選択性でありながら高収率で所望の生成物を入手可能にする方法を提供する必要がある。特に高収率は、求められる方法にとって重要な条件である。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
驚くべきことに、この目的は、一般式（Ｉ）：
【化３】
2013503136.tif 000005
（式中、意味は、
Ｒ１  Ｈ及びＲ２  Ｆ；又は
Ｒ１  Ｆ及びＲ２  Ｈ；又は
Ｒ１  Ｆ及びＲ２  Ｆ；
Ｒ３  （Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、
ここで、１つ、１つを超える又はすべての水素はフッ素によって置き換えられてもよく；
Ｘ  （Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン、（Ｃ2−Ｃ3）−アルケニレン）；
の化合物の製造方法によって達成され、
これは、多段階方法の適用を含み、ここにおいて、
【０００６】
Ａ．ベータ−ケト−エステルの製造
Ａ．１．式（ＩＩ）
【化４】
2013503136.tif 000006
（式中、
Ｒ３は、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、ここで、１つ、１つを超える又はすべての水素はフッ素によって置き換えられてもよく；好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル又はｔ−ブチルであり；
Ｒ４は、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル又はｔ−ブチルである）
の成分を０．５〜２当量、好ましくは０．８〜１．２当量の式（ＩＩＩ）
【化５】
2013503136.tif 000007
（式中、
Ｘは、（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン、（Ｃ2−Ｃ3）−アルケニレンである）
の化合物と反応させるにあたって；
最初に式ＩＩＩの化合物を、適した溶媒、好ましくは水中、０．１〜１０当量、好ましくは０．８〜１．５当量の１つ又はそれ以上の酸の存在下、ここで１つの酸が好ましく、好ましくは、酸はＣＦ3ＳＯ3Ｈ、Ｈ2ＳＯ4、トルエンスルホン酸、ＨＢＦ4又はＨＰＦ6か
ら選ばれ、特に好ましくは、酸はＨ2ＳＯ4、ＨＢＦ4又はＨＰＦ6から選ばれ、−５０℃〜０℃で、好ましくは−２０℃〜０℃で、特に好ましくは−５℃〜０℃で、１．０〜１．５当量のＮａＮＯ2により処理し、
そしてこの混合物を、０℃〜１００℃で、好ましくは０℃〜８０℃で、より好ましくは２０℃〜６０℃で、水混和性である適した溶媒中、好ましくはアセトニトリル中、触媒、好ましくはＰｄ触媒、より好ましくは酢酸Ｐｄ−ＩＩを塩として又はその後のＰｄ除去を促進するためＣ−ブラック若しくは炭素上のＰｄの存在下で含む０．８〜１．５当量、好ましくは０．９〜１．１当量の式ＩＩの成分の混合物に加えることによって；
【０００７】
式（ＩＶ）
【化６】
2013503136.tif 000008
（式中、Ｘ、Ｒ３及びＲ４は、上で定義された通りである）
の化合物を得；
そして
場合により式（ＩＶ）の化合物を結晶化、蒸留又はクロマトグラフィーのような通常の精製方法によって、好ましくはアルカン、芳香族化合物、ハロゲン化溶媒、エーテル、ケトン、エステル、アルコール又は水のような溶媒又は複数の溶媒混合物からの結晶化によって精製し、特に好ましくは、メタノールから若しくはジクロロメタン／ヘプタン若しくはメタノール／水混合物からの結晶化によって又はナトリウム塩、そして中和後、水からの結晶化によって精製し；
【０００８】
Ｂ．ピラゾロンの製造
Ｂ．１．式ＩＶ
【化７】
2013503136.tif 000009
（式中、Ｘ、Ｒ３及びＲ４は、上で定義された通りである）
の化合物を、
酸性触媒及び水除去試薬の存在下、低級アルコールＲ５−ＯＨ、好ましくはＳＯＣｌ2の存在下、ＥｔＯＨ又はＭｅＯＨで処理して
【０００９】
式Ｖ
【化８】
2013503136.tif 000010
（式中、Ｒ５は、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり、そしてＸ、Ｒ３及びＲ４は、上で定義された通りである）
の化合物に変換し；
そしてその後、式Ｖの化合物を
酸性触媒の存在下、ここで、例は、トルエンスルホン酸の使用であり；さらに適した酸性触媒は、有機酸、好ましくは酢酸又はプロピオン酸であり；
−５０℃〜＋１５０℃で、好ましくは−２０℃〜＋１００℃で、特に好ましくは６０℃〜７５℃で、
０．８〜１．５当量、好ましくは０．９〜１．１当量の化合物
【化９】
2013503136.tif 000011
と反応させて、
ヒドラジンが塩形態で用いられる場合、０．５〜２当量の塩基を添加して反応速度を上げることができ；適した塩基は、酢酸ナトリウム又はプロピオン酸カリウムのようなそれぞれのカルボン酸のアルカリ塩であり；
これらの塩は、カルボン酸にＮａＯＨ、ＫＯＨ又はＮａＯＭｅ又はＫＯＭｅを添加することによってその場で生成することができることは明らかであり；
【００１０】
式（ＶＩ）
【化１０】
2013503136.tif 000012
（式中、Ｘ、Ｒ３及びＲ５は、上で定義された通りである）
の化合物を得、
そして
場合により式（ＶＩ）の化合物を結晶化、蒸留又はクロマトグラフィーのような通常の精製方法によって、好ましくはアルカン、芳香族化合物、ハロゲン化溶媒、エーテル、ケトン、エステル、アルコール又は水のような溶媒又は複数の溶媒の混合物からの結晶化によって精製し、特に好ましくは、メタノールから若しくはジクロロメタン／ヘプタン若しくはメタノール／水混合物からの結晶化によって又はナトリウム塩、そして中和後、水からの結晶化によって精製するか；
又は
【００１１】
Ｂ．２．式ＩＶ
【化１１】
2013503136.tif 000013
（式中、Ｘ、Ｒ３及びＲ４は、上で定義された通りである）
の化合物を
酸性触媒の存在下、ここで、例はトルエンスルホン酸の使用であり；さらに適した酸性触媒は、有機酸、好ましくは酢酸又はプロピオン酸であり；
−５０℃〜＋１５０℃で、好ましくは−２０℃〜＋１００℃で、特に好ましくは６０℃〜７５℃で、
０．８〜１．５当量、好ましくは０．９〜１．１当量の化合物
【化１２】
2013503136.tif 000014
と反応させて、
ヒドラジンが塩形態で用いられる場合、０．５〜２当量の塩基を添加すると反応速度を上げることができ；適した塩基は、酢酸ナトリウム又はプロピオン酸カリウムのようなそれぞれのカルボン酸のアルカリ塩であり；
【００１２】
式ＶＩａ
【化１３】
2013503136.tif 000015
（式中、Ｘ及びＲ３は、上で定義された通りである）
の化合物を得、
これを、酸性触媒及び水除去試薬の存在下、低級アルコールＲ５−ＯＨ、好ましくはＳＯＣｌ2の存在下、ＥｔＯＨ又はＭｅＯＨで処理することによってさらに反応させて；
式ＶＩ
【００１３】
【化１４】
2013503136.tif 000016
の化合物を得、
そして
場合により式（ＶＩ）の化合物を結晶化、蒸留又はクロマトグラフィーのような通常の精製方法によって、好ましくはアルカン、芳香族化合物、ハロゲン化溶媒、エーテル、ケトン、エステル、アルコール又は水のような溶媒又は複数の溶媒の混合物からの結晶化によって精製し、特に好ましくは、メタノールから若しくはジクロロメタン／ヘプタン若しくはメタノール／水混合物からの結晶化によって又はナトリウム塩、そして中和後、水からの結晶化によって精製し；
【００１４】
Ｃ．ピラゾロングリコシドの製造
Ｃ．１．式（ＶＩ）
【化１５】
2013503136.tif 000017
の化合物を式（ＶＩＩ）
【００１５】
【化１６】
2013503136.tif 000018
（式中、
Ｒ１及びＲ２は、上で定義された通りであり；
ＰＧは、例えば、メチル、メトキシメチル（ＭＯＭ）、メチルチオメチル（ＭＴＭ）、フェニルジメチルシリルメトキシメチル（ＳＭＯＭ）、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）、ｐ−メトキシベンジルオキシメチル（ＰＭＢＭ）、ｔ−ブトキシメチル、４−ペントエニルオキシメチル、２−メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）、２−トリメチルシリルエトキシメチル（ＳＥＭ）、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、又は類似のシリル保護基、１−メチル−１−メトキシエチル（ＭＩＰ）、アリル、ベンゾイル、アセチル、トリフルオロアセチル、Ｆｍｏｃ、ＴＨＰ、そして好ましくはアセチル又はベンゾイルのようなＯＨ保護基である）
の糖誘導体と反応させるにあたって；
【００１６】
０．９５〜１．２当量のＬｉ塩基をエーテル性溶媒中の式ＶＩの化合物に加え、ここで、適したエーテル性溶媒は、１,２−ジメトキシエタン、１,２−ジエトキシエタン、１,４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン又はシクロペンチルメチルエーテルであり、好ましいのは、テトラヒドロフラン、１,４−ジオキサン又はメチルテトラヒドロフランであり、より好ましくはテトラヒドロフラン又はメチルテトラヒドロフラン、ここで、適した塩基は、ＬｉＨ、アルキルリチウム試薬、アリールリチウム試薬又はＬｉアルコキシドであり、好ましいのはＬｉアルコキシドであり、より好ましいのは、Ｌｉ ｔｅｒｔ−ブトキシドのようなヒンダード第三級アルコールから誘導されたＬｉアルコキシドであり；
そしてその後、４０℃〜１２０℃で、好ましくは６０℃〜１００℃で式（ＶＩ）の化合物のＬｉ塩を０．５〜２当量、好ましくは０．９〜１．１当量、より好ましくは０．９〜１当量の式ＶＩＩの化合物と反応させて；
【００１７】
式（ＶＩＩＩ）
【化１７】
2013503136.tif 000019
（式中、ＰＧ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ５は、上で定義された通りである）
の化合物を得；
そして
場合により式（ＶＩＩＩ）の化合物を結晶化、蒸留又はクロマトグラフィーのような通常の精製方法によって、好ましくはアルカン、芳香族化合物、ハロゲン化溶媒、エーテル、ケトン、エステル、アルコール又は水のような溶媒又は複数の溶媒の混合物からの結晶化によって精製し、特に好ましくは、メタノールから若しくはジクロロメタン／ヘプタン若しくはメタノール／水混合物からの結晶化によって又はナトリウム塩、そして中和後、水からの結晶化によって精製するか；
又は
【００１８】
Ｃ．２．式（ＶＩ）
【化１８】
2013503136.tif 000020
の化合物を、
不活性溶媒中、トリアルキルアミン塩基の存在下、ここで、適した溶媒は、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、１,４−ジオキサン、アセトニトリル、プロピオニトリル又はＮ−メチルピロリジノンであり、好ましいのはテトラヒドロフラン又はアセトニトリルであり、アセトニトリルがより好ましく、ここで、適したトリアルキルアミン塩基は、トリエチルアミン、イソプロピルジエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、ベンジルジエチルアミン又はトリオクチルアミンであり、好ましいのはトリエチルアミン、トリブチルアミン、トリオクチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンであり、トリエチルアミン及びジイソプロピルエチルアミンがより好ましく；
４０℃〜１２０℃で、好ましくは６０℃〜１００℃で；
０．５〜２当量の式ＶＩＩ
【化１９】
2013503136.tif 000021
（式中、
Ｒ１及びＲ２は、上で定義された通りであり；
ＰＧは、例えば、メチル、メトキシメチル（ＭＯＭ）、メチルチオメチル（ＭＴＭ）、フェニルジメチルシリルメトキシメチル（ＳＭＯＭ）、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）、ｐ−メトキシベンジルオキシメチル（ＰＭＢＭ）、ｔ−ブトキシメチル、４−ペントエニルオキシメチル、２−メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）、２−トリメチルシリルエトキシメチル（ＳＥＭ）、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、又は類似のシリル保護基、１−メチル−１−メトキシエチル（ＭＩＰ）、アリル、ベンゾイル、アセチル、トリフルオロアセチル、Ｆｍｏｃ、ＴＨＰ、そして好ましくはアセチル又はベンゾイルのようなＯＨ保護基である）
の化合物、好ましくは０．９〜１．１当量、より好ましくは０．９〜１当量の式（ＶＩＩ）の糖誘導体と反応させて；
【００１９】
式ＶＩＩＩ
【化２０】
2013503136.tif 000022
（式中、ＰＧ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ５は、上で定義された通りである）
の化合物を得、
そして
場合により式（ＶＩＩＩ）の化合物を結晶化、蒸留又はクロマトグラフィーのような通常の精製方法によって、好ましくはアルカン、芳香族化合物、ハロゲン化溶媒、エーテル、ケトン、エステル、アルコール又は水のような溶媒又は複数の溶媒の混合物からの結晶化によって精製し、特に好ましくは、メタノールから若しくはジクロロメタン／ヘプタン若しくはメタノール／水混合物からの結晶化によって又はナトリウム塩、そして中和後、水からの結晶化によって精製し；
【００２０】
Ｄ．ピラゾール−グリコシド誘導体の製造
Ｄ．１．式ＶＩＩＩ
【化２１】
2013503136.tif 000023
（式中、ＰＧ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ５は、上で定義された通りである）
の化合物を、
＋１０℃〜＋８０℃で、水素圧１ｂａｒ〜６０ｂａｒで、適した溶媒が、低級アルコール又はエステル、好ましくはＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、プロパノール、酢酸エチル又は酢酸イソプロピルであり、遷移金属触媒を、好ましくは固体支持担体上に付着された不均一形態で用いた、より好ましくはＣ上に付着されたＰｄ又はＲｈであり、特に好ましいのはＰｄ／Ｃである、水素化分解によって；
【００２１】
化合物ＩＸ
【化２２】
2013503136.tif 000024
（式中、ＰＧ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ５は、上で定義された通りである）
に変換し、
そして場合により式ＩＸの化合物は、当業者に知られている技術を用いて単離することができるが、それは未精製の単離されてない形態で用いることもでき；
そしてその後、ＰＧの定義が酢酸又は安息香酸のような塩基感受性保護基を含む式ＩＸの化合物を、
＋１０℃〜＋９０℃で、＋２０℃〜＋６０℃がより好ましく；
アルコール性溶媒中の過剰のアルコールの塩との反応によって、ここで、好ましいのは低級アルコールであり、より好ましいのは第一級の低級アルコールであり、最も好ましいのはＭｅＯＨ又はＥｔＯＨであり、ここで、適した塩は、アルカリ又はアルカリ土類金属塩、好ましくはＬｉ、Ｎａ、Ｋ又はＭｇであり、Ｎａ又はＫはより好ましく；
好ましいのは３当量のアルコキシド塩基であり、より好ましいのはＭｅＯＨ中の３〜３．５当量のＮａＯＭｅ又はＫＯＭｅであり；
【００２２】
式Ｘ
【化２３】
2013503136.tif 000025
（式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、上で定義された通りであり；
Ｒ６は、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、好ましくはメチル又はエチルである）
の化合物に変換し、
（この脱保護の結果、エステルＲ５は、この転換に用いられるアルコールにほとんど転換される。ＭｅＯＨを用いる場合、Ｒ６はほとんどＭｅであり、ＥｔＯＨでは、Ｒ６はエチルである）；
そしてその後、式Ｘの化合物の水溶液を過剰の濃トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン水溶液と反応させて式Ｉ
【化２４】
2013503136.tif 000026
（式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、上で定義された通りである）
の化合物を得、
ここで、好ましいのは、５〜５０当量のトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンの使用であり、１０〜２０当量がより好ましく、
そしてその後、式（Ｉ）の化合物を結晶化又はクロマトグラフィーのような通常の精製方法によって、好ましくはアルカン、芳香族化合物、ハロゲン化溶媒、エーテル、ケトン、エステル、アルコール又は水のような溶媒又は複数の溶媒の混合物からの結晶化によって、特に好ましくはアルコール又はアルコール／水混合物からの結晶化によって、きわめて好ましくはメタノール／水からの結晶化によって精製する。
【００２３】
又は
Ｄ．２．式ＶＩＩＩ
【化２５】
2013503136.tif 000027
（式中、ＰＧ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ５は、上で定義された通りである）
の化合物を
アルコール性溶媒中、アルコキシドの存在下で過剰のトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンと反応させ、ここで、適したアルコキシドは、すべてのアルカリ又はアルカリ土類アルコキシドであり、好ましいのはＬｉ、Ｎａ、Ｋ又はＭｇのものであり、Ｎａ又はＫがより好ましく、ここで、適した溶媒は、すべてのアルコールであり、好ましいのは第三級アルコールであり、より好ましいのはｔｅｒｔ−ブタノール又はｔｅｒｔ−アミルアルコールであり、最も好ましいのはｔｅｒｔ−ブタノール中のＫ ＯｔＢｕの使用であり；
好ましいのは５〜５０当量のトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンの使用であり、１０〜２０当量がより好ましく、
【００２４】
式ＸＩ
【化２６】
2013503136.tif 000028
（式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、上で定義された通りである）
の化合物を得、
そして
その後、水素圧１ｂａｒ〜６０ｂａｒで、１ｂａｒ〜２０ｂａｒが好ましく、より好ましくは５ｂａｒ〜１０ｂａｒの圧力であり；
２０℃〜９０℃で、３０℃〜５０℃がより好ましく；
不均一系白金金属触媒、好ましくは固体支持体、ここで好ましい固体支持体はＰｄ付きのＣである、上に付着されたＰｄ又はＲｈを用いた水素化分解により
【００２５】
式Ｉ
【化２７】
2013503136.tif 000029
（式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、上で定義された通りである）
の化合物を得、
そしてその後、式（Ｉ）の化合物を結晶化又はクロマトグラフィーのような通常の精製方法によって、好ましくはアルカン、芳香族化合物、ハロゲン化溶媒、エーテル、ケトン、エステル、アルコール又は水のような溶媒又は複数の溶媒の混合物からの結晶化によって、特に好ましくはアルコール又はアルコール／水混合物からの結晶化によって、きわめて好ましくはメタノール／水からの結晶化によって精製する。
【００２６】
式ＩＩの化合物の合成は、例えばW. Adam et al, JOC (1991), 56(20), 5782-5に記載されており、そして、ベイリス−ヒルマン反応（Baylis-Hillman）の典型的な生成物である。
【００２７】
式ＶＩＩのＦ−糖誘導体の合成は、例えばC.S. Rye, S.G. Withers, JACS (2002), 124(33), 9756-9767；又はP.J. Card, JOC (1983), 48(3), 393-5；又はＷＯ２００４／０５２９０３に記載されている。
【００２８】
別の実施態様において、方法の工程Ａは、以下の意味を有し、
Ａ．２．式（ＩＩａ）
【化２８】
2013503136.tif 000030
（式中、
Ｒ３は、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、ここで、１つ、１つを超える又はすべての水素はフッ素によって置き換えられてもよく；好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル又はｔ−ブチルであり；
Ｒ４は、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル又はｔ−ブチルである）
の成分を、
適した溶媒中、ここで、適した溶媒は、エーテル性溶媒、好ましくはＴＨＦ、メチル−ＴＨＦ、１,４−ジオキサン又は１,２−ジメトキシエタンであり、０．１〜１０当量、好ましくは０．８〜１．５当量の非求核性強塩基の存在下、ここで、適した非求核性塩基は、アルカリ金属水素化物、好ましくはＮａＨであり、場合により、０．０５〜０．５当量の相間移動触媒を有する相間移動触媒の存在下、ここで、適した相間移動触媒は、テトラアルキルアンモニウムハライド、好ましくはテトラブチルアンモニウムヨージドであり；
−５０℃〜５０℃で、好ましくは−２０℃〜３０℃で、特に好ましくは−５℃〜５℃で；
０．５〜２当量、好ましくは０．８〜１．２当量の式（ＩＩＩａ）
【化２９】
2013503136.tif 000031
（式中、
Ｘは、（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン、（Ｃ2−Ｃ3）−アルケニレンであり；
Ｒ５は、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルである）
の化合物と反応させて式（Ｖ）
【化３０】
2013503136.tif 000032
の化合物を得る。
【００２９】
別の実施態様において、方法の工程Ｄは、以下の意味を有し、
Ｄ．ピラゾール−グリコシド誘導体の製造
Ｄ．３  式ＶＩＩＩ
【化３１】
2013503136.tif 000033
（式中、ＰＧ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ５は、上で定義された通りである）
の化合物を
＋１０℃〜＋８０℃で、水素圧１ｂａｒ〜６０ｂａｒで、適した溶媒が低級アルコール又はエステル、好ましくはＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、プロパノール、酢酸エチル又は酢酸イソプロピルである、遷移金属触媒を、好ましくは固体支持体担体上に付着された不均一形態で用いた、より好ましいのはＣ上に付着されたＰｄ又はＲｈであり、特に好ましいのはＰｄ／Ｃである、水素化分解によって
【００３０】
化合物ＩＸ
【化３２】
2013503136.tif 000034
（式中、ＰＧ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ５は、上で定義された通りである）に変換し；
そして場合により式ＩＸの化合物は、当業者に知られている技術を用いて単離することができるが、それは未精製の単離されていない形態で用いることもでき；
そしてその後、式ＩＸの化合物を
＋１０℃〜＋９０℃で、好ましくは＋２０℃〜＋６０℃で、
水性溶媒、好ましくは水中、塩基、好ましくは１〜２当量の塩基であり、より好ましくは１．１〜１．２当量であり、ここで、好ましい塩基は、アルカリ又はアルカリ土類水酸化物であり、より好ましくはＮａＯＨ又はＫＯＨであり；
との反応によって式ＸＩＩ
【化３３】
2013503136.tif 000035
（式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、上で定義された通りである）の化合物に変換し、
そしてその後、式ＸＩＩの化合物の溶液又は懸濁液に対してアミド形成試薬を備えた適した溶媒中の過剰のトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンと反応させて
【００３１】
式Ｉ
【化３４】
2013503136.tif 000036
（式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、上で定義された通りである）
の化合物を得、
ここで、この反応に適した溶媒は、ＤＭＦ、ＮＭＰ又はＤＭＰＵのような双極性非プロトン溶媒であり、ここで、アミド形成試薬は、当業者に知られており、そしてＸＩＩ及びトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンの混合物に加えてもよく、又は別法として、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンを加える前に、最初にアミド形成試薬を式ＸＩＩの化合物に加えることもでき、ここで、適したアミド形成試薬は、カルボジイミド又はＣＤＩ又は２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１,２−ジヒドロキノリン、好ましくは２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１,２−ジヒドロキノリンであり；
そしてその後、
生成物の単離は、粗反応混合物の樹脂クロマトグラフィーのような通常の方法によって達成される。
【００３２】
又は
Ｄ．４．式ＶＩＩＩ
【化３５】
2013503136.tif 000037
（式中、ＰＧ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ５は、上で定義された通りである）
の化合物を、
＋１０℃〜＋９０℃で、好ましくは＋２０℃〜＋６０℃で；
水性溶媒、好ましくは水中、塩基、好ましくは１．０〜２．０当量の塩基、より好ましくは１．１〜１．２当量、ここで、好ましい塩基はアルカリ又はアルカリ土類水酸化物であり、より好ましくはＮａＯＨ又はＫＯＨであり；
との反応によって、式ＸＩＩＩ
【化３６】
2013503136.tif 000038
（式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、上で定義された通りである）
の化合物に変換し、
そしてその後、式ＸＩＩＩの化合物の溶液又は懸濁液をアミド形成試薬を備えた適した溶媒中の過剰のトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンと反応させて
【００３３】
式ＸＩ
【化３７】
2013503136.tif 000039
（式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、上で定義された通りである）
の化合物を得、
ここで、この反応に適した溶媒は、ＤＭＦ、ＮＭＰ又はＤＭＰＵのような双極性非プロトン溶媒であり、ここで、アミド形成試薬は、当業者に知られており、そしてＸＩＩＩ及びトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンの混合物に加えてもよく、又は別法として、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンを加える前に、最初にアミド形成試薬を式ＸＩＩＩの化合物に加えることができ、ここで、適したアミド形成試薬は、カルボジイミド又はＣＤＩ又は２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１,２−ジヒドロキノリン、好ましくは２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１,２−ジヒドロキノリンであり；
そして
その後、水素圧１ｂａｒ〜６０ｂａｒで、好ましくは１ｂａｒ〜２０ｂａｒ、より好ましいのは５ｂａｒ〜１０ｂａｒの圧力であり、
２０℃〜９０℃で、好ましくは３０℃〜５０℃で、
不均一系白金金属触媒、好ましくは固体支持体上に付着されたＰｄ又はＲｈを用いた、ここで、好ましい固体支持体はＣであり、Ｐｄ／Ｃがより好ましい、水素化分解により；
【００３４】
式Ｉ
【化３８】
2013503136.tif 000040
（式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、上で定義された通りである）
の化合物を得、
そしてその後、式（Ｉ）の化合物を結晶化又はクロマトグラフィーのような通常の精製方法によって、好ましくはアルカン、芳香族化合物、ハロゲン化溶媒、エーテル、ケトン、エステル、アルコール又は水のような溶媒又は複数の溶媒の混合物からの結晶化によって、特に好ましくはアルコール又はアルコール／水混合物からの結晶化によって、きわめて好ましくはメタノール／水からの結晶化によって精製する。
【００３５】
さらに好ましい実施態様において、式ＶＩＩの化合物は、
【化３９】
2013503136.tif 000041
（式中、
ＰＧは、ベンゾイル又はアセチルであり；
Ｒ１は、Ｈであり；そして
Ｒ２はＦである）
であり、そして方法の工程Ｃ及びＤで得られた生成物及び中間体は、β−グリコシド生成物：
【００３６】
【化４０】
2013503136.tif 000042
（式中、ＰＧ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ５は、上で定義された通りである）
【００３７】
【化４１】
2013503136.tif 000043
（式中、ＰＧ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ５は、上で定義された通りである）
【００３８】
【化４２】
2013503136.tif 000044
（式中、Ｘ、Ｒ１及びＲ３は、上で定義された通りである）
【００３９】
【化４３】
2013503136.tif 000045
（式中、Ｘ、Ｒ１及びＲ３は、上で定義された通りである）
【００４０】
【化４４】
2013503136.tif 000046
（式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、上で定義された通りである）
【００４１】
【化４５】
2013503136.tif 000047
（式中、Ｘ、Ｒ１及びＲ３は、上で定義された通りである）
【００４２】
【化４６】
2013503136.tif 000048
（式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、上で定義された通りである）
【００４３】
【化４７】
2013503136.tif 000049
（式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、上で定義された通りである）
【００４４】
【化４８】
2013503136.tif 000050
（式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、上で定義された通りである）
である。
【００４５】
好ましいのは、
Ｒ１がＨであり；
Ｒ２がＦであり；
Ｒ３がイソプロピルであり；
Ｒ４、Ｒ５がエチル又はメチルであり；
ＰＧがベンゾイル又はアセチルであり；
Ｘが（ＣＨ2）3である；
式（Ｉ）の化合物の多段階製造方法である。
【００４６】
以下の実施例により、方法を説明するが、方法が限定されるわけではない。スキーム１及び２は、例となるやり方で製造方法を説明する。
【００４７】
【化４９】
2013503136.tif 000051
【００４８】
【化５０】
2013503136.tif 000052
【００４９】
実施例
実施例１
化合物ＩＩ
３−ヒドロキシ−４−メチル−２−メチレン−ペンタン酸エチルエステル
エチルアクリレート（２３０ｍｌ，２．１６ｍｏｌ，１．０当量）、イソブチルアルデヒド（２６７ｍｌ，２．９４ｍｏｌ，１．３６当量）及びＤＡＢＣＯ（１６７ｇ，１．４９ｍｏｌ，０．６９当量）を３成分溶媒混合物（ＰＥＧ４００ ３００ｍｌ，ＥｔＯＨ ２２０ｍｌ，水３７ｍｌ）中で一緒に混合し、そして１２日間撹拌した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）は、反応混合物中に残った２０％のアクリレートを示した。ＤＡＢＣＯ（７７ｇ，０．６９ｍｏｌ，０．３２当量）及びアルデヒド（１００ｍｌ，１．１０ｍｏｌ，１．１当量）を加え、そして混合物を７日間撹拌するにまかせた（ＮＭＲは、アクリレートのほぼ完全な消費を示した）。水（１ｌ）を加え、そして水層をＭＴＢＥ（１×８００ｍｌ，３×３５０ｍｌ）で抽出した。生成した水層のｐＨが約３になるまで、合わせた有機層をＮａＨＳＯ4（２Ｍ）で洗浄した。合わせた有機層を半濃縮（half conc.）ＮＨ4Ｃｌ（２×１５０ｍｌ）、ＮａＨＣＯ3（３００ｍｌ）、ブライン（４００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、そして濃縮して黄色の油を得、それを真空（０．４ｍｂａｒ）で１０時間乾燥した。ベイリス−ヒルマン付加物３３５ｇ（９０％）を黄色の油として得た。1H-NMR(500MHz,d6-DMSO) : (δ= 0.74 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.88 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.22 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.68-1.82 (m, 1H), 4.09-4.18 (m, 2H), 4.18.4.23 (m, 1H), 4.87 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.77-5.80 (m, 1H), 6.11-6.23 (m, 1H).
【００５０】
実施例２
化合物ＩＶ
【化５１】
2013503136.tif 000053
水４００ｍｌ中の４−（４−アミノフェニル）−酪酸１００ｇを１５〜３８℃（発熱を伴う添加）で９６〜９８％濃硫酸４３ｍｌにより処理し、続いて−３℃〜０℃で水１００ｍｌ中の亜硝酸ナトリウム３８．５ｇにより処理して対応するジアゾニウム塩を形成した。別の容器中、化合物ＩＩ １０３ｇ、酢酸パラジウム（ＩＩ）１．２６ｇ及び木炭５ｇをアセトニトリル３８０ｍＬ中に懸濁した。懸濁液を４３℃に加熱し、そして冷ジアゾニウム溶液を４２〜４９℃で２時間かけて加え、そしてこの温度でさらに２時間反応混合物を撹拌した。２５℃に冷却した後、生成した混合物を、セライト２５ｇを通して濾過した。濾過ケークを酢酸エチル５３０ｍｌ、続いて水５０ｍｌで洗浄した。相を分割した後、酢酸エチル相を減圧下で濃縮し、そして化合物ＩＶ２００ｇを暗紫色の油性液体として得、それをさらに精製することなく次の工程に用いた。
【００５１】
実施例３
化合物Ｖ
化合物ＩＶ２００ｇをエタノール６５０ｍｌに溶解し、そして９６〜９８％硫酸４．７ｍｌを加えた。溶液を５５℃に加熱し、そして５５〜５８℃に３時間維持して対応するエチルエステルを形成した。エタノール溶液を周囲温度に冷却し、そして処理することなく次の工程に用いた。
【００５２】
実施例４
化合物ＶＩ
【化５２】
2013503136.tif 000054
実施例３から誘導された化合物Ｖのエタノール溶液に酢酸ナトリウム１２６ｇ及び水２５０ｍｌ中のベンジルヒドラジン二塩酸塩１６２ｇの溶液を加えた。次いで、混合物を還流（８３℃）に加熱し、そしてこの温度で６時間維持した後、周囲温度に冷却した。第１部分の水２０５ｍｌを１５分かけて加え、そして懸濁液を周囲温度で一夜冷却した。懸濁液を５℃に冷却し、そして第２部分の水２０５ｍｌを加えた。スラリーを５℃でさらに１．５時間撹拌し、濾過し、エタノール／水（３：２）２００ｍｌで１回、そして水１００ｍｌで４回洗浄した。次いで、湿った濾過ケークをｔｅｒｔ．−ブチルメチルエーテル７５０ｍｌ中で２時間スラリー化し、濾過し、ｔｅｒｔ．−ブチルメチルエーテル１５０ｍｌで洗浄し、そして最後に減圧下で乾燥して化合物ＶＩ １５６．９ｇを灰色の結晶性粉末として得た（４−（４−アミノフェニル）−酪酸に基づいて３工程で収率６５％）。
【００５３】
実施例５
化合物ＩＶ
２−［４−（３−カルボキシ−プロピル）−ベンジル］−４−メチル−３−オキソ−ペンタン酸エチルエステル
アニリン（１５ｇ，８４ｍｍｏｌ）を乳鉢中ですりつぶしてから３つ口フラスコに入れた。水（３０ｍｌ）、続いて水性ＨＢＦ４（５０％）５０ｍｌを加え、そして混合物を−３℃（内部温度）に冷却した。内部温度が常に０．５℃より低くなるように水２０ｍｌ中の亜硝酸ナトリウム（６．０１ｇ，８７ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。亜硝酸塩を完全に添加した後、アセトニトリル２００ｍｌ中のベイリス−ヒルマン付加物（化合物ＩＩ）（２０．４ｇ，１１９ｍｍｏｌ）、続いて５％酢酸パラジウムを加えた（内部温度６℃）。次いで、混合物を６５℃まで９０分間加熱した。加熱装置を取り外し、そして有機溶媒は除去した。茶色の残留物を２Ｍ ＮａＯＨでｐＨ９．５にした。水層をＭＴＢＥ（３×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水６０ｍｌ（他の塩基性水層と合わせた）、ブライン１００ｍｌ（捨てた）で洗浄、ＭｇＳＯ4で乾燥し、そして濃縮して過剰のベイリス−ヒルマン付加物を黄色の油として得た。塩基性水層をＮａＨＳＯ4（固体）でｐＨ３．５にした。水層をＡｃＯＥｔ（１×１５０ｍｌ，２×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、そして濃縮して茶色の油を得、それをシリカ上のクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン／ＡｃＯＥｔ ４：１→３：１→２：１）によって精製して生成物（１７．６ｇ，５２．６ｍｍｏｌ，６３％）を黄色の油として得た。1H-NMR(500MHz,d6-DMSO) : (δ = 0.79 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.96 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.09 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.71-1.81 (m, 2H), 4.00-4.08 (m, 2H), 4,16 (dd, J = 7.6, 7.8 Hz, 1H), 7.05-7.13 (m, 4H), 12.03 (bs, 1H); ＨＰＬＣ：ｔR＝１．４６分（YMC J' sphere ODS H 80 ２０×２．１ｍｍ，４μｍ，Ａ：Ｈ2Ｏ＋０．０５％ＴＦＡ，Ｂ：ＭｅＣＮ，２分で４％→９５％Ｂ，１ｍＬ／分，３０℃；質量（ＥＳ＋）（Ｃ19Ｈ26Ｏ5）：計算値３３４，実測値３３５［Ｍ＋Ｈ］+
【００５４】
実施例６
化合物ＩＶａ
４−［４−（１−ベンジル−５−ヒドロキシ−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４
−イルメチル）−フェニル］−酪酸
ベンジルヒドラジン（１０．５ｇ，５３．８ｍｍｏｌ，１．８当量）をＨ2Ｏ １５ｍｌ中に懸濁した。ＮａＯＨ（４．４２ｇ，１１１ｍｍｏｌ，３．７当量）を０℃で加えた。ＡｃＯＨの添加によりｐＨを１１から６に調整した。次いで、ＡｃＯＨ４５ｍｌに溶解したβ−ケトエステル（化合物Ｖ）１０．０ｇ（２９．９ｍｍｏｌ，１当量）を加え、そして混合物を４時間還流させた。室温に冷却した後、水（３０ｍｌ）及びＡｃＯＥｔ（８０ｍｌ）を加えた。相を分離し、そして水層をＡｃＯＥｔ（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ ２０ｍｌで２回洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そして濃縮して茶橙色の油を得た。トルエン（２×３０ｍｌ）を用いた共沸蒸留によって油を乾燥した。粗生成物のアリコート（１ｇ）を取り、そしてカラムクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ→ＡｃＯＥｔ／ＥｔＯＨ ２０：１）により精製し、ＡｃＯＥｔから結晶化した後、白色固形物を得た。このようにして得た種晶をＡｃＯＥｔ（３０ｍｌ）中の粗油に加えた。形成された結晶を濾過し、そして空気乾燥してピラゾロン４．８ｇ（４１％）を赤褐色の固体として得た。
ＨＰＬＣ：ｔR＝１．１８分（YMC J' sphere ODS H 80 ２０×２．１ｍｍ，４μｍ，Ａ：Ｈ2Ｏ＋０．０５％ＴＦＡ，Ｂ：ＭｅＣＮ，２分で４％→９５％Ｂ，１ｍＬ／分，３０℃）；質量（ＥＳ＋）（Ｃ24Ｈ28Ｎ2Ｏ3）：計算値３９２，実測値３９３［Ｍ＋Ｈ］+
【００５５】
実施例７
化合物ＶＩ
４−［４−（１−ベンジル−５−ヒドロキシ−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−フェニル］−酪酸エチルエステル
水浴で冷却しながら、塩化アセチル１．１ｍｌ（１５ｍｍｏｌ，２当量）をＥｔＯＨ４０ｍｌに注意深く加えた。１０分後、ベンジルピラゾロン３．０ｇ（７．６ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を室温で４時間撹拌した。溶媒を除去し、残留油をＡｃＯＥｔ ３×２０ｍｌで精製し、そして真空で乾燥し、エステル３．４ｇ（＞１００％）を黄色がかった粘稠な油として得た。
ＨＰＬＣ：ｔR＝１．４２分（YMC J' sphere ODS H 80 ２０×２．１ｍｍ，４μｍＡ：Ｈ2Ｏ＋０．０５％ＴＦＡ，Ｂ：ＭｅＣＮ，２分で４％→９５％Ｂ，１ｍＬ／分，３０℃）；質量（ＥＳ＋）（Ｃ26Ｈ32Ｎ2Ｏ3）：計算値４２０，実測値４２１［Ｍ＋Ｈ］+
【００５６】
実施例８
化合物ＶＩＩＩ
【化５３】
2013503136.tif 000055
ピラゾールＶＩ ４１．０ｇ（９７．５ｍｍｏｌ，１．２当量）を５０℃でＭｅＴＨＦ２２５ｍＬに溶解した。この溶液にＬｉＯｔＢｕ８．３ｇ（１０２ｍｍｏｌ，１．２５当量）を加え、そして混合物を還流温度に加熱した。フルオロ糖ＶＩＩ４５．３ｇ（８１．２ｍｍｏｌ）をＭｅＴＨＦ２２５ｍＬに溶解し、そして還流している反応混合物に５０分間かけて滴加した。反応をこの温度で５時間保持した。３Ｍ塩酸５ｍＬを用いて反応混合物のｐＨを７に調整した。水７０ｍＬを添加した後、水相を分離した。有機相を水５０ｍＬ、そして塩化ナトリウム溶液（４％）５０ｍＬで２回抽出した。濃縮及びｎ−プロパノール３００ｍＬの添加、続いてさらに７０ｍＬの共沸蒸留により溶媒をｎ−プロパノールに交換した。２時間にわたって溶液を室温に冷却すると生成物がゆっくり沈殿した。さらに３０分間にわたって懸濁液を０℃に冷却し、そしてこの温度で１時間撹拌した。生成物を濾過し、エタノール６０ｍＬで４回洗浄し、そして減圧下、５０℃で乾燥した。ＶＩＩＩ ５４ｇ（７１％）を得た。ＨＲ−ＭＳ（ＥＳＩ−ＦＴ−ＩＣＲ）：実測値［Ｍ＋Ｈ］+：ｍ／ｚ＝８９７．３７６９８（Ｃ53Ｈ54ＦＮ2Ｏ10についての計算値８９７．３７５７１）
【００５７】
実施例９
化合物ＶＩＩＩ
【化５４】
2013503136.tif 000056
ピラゾールＶＩ １５０ｇ（３４９ｍｍｏｌ）及びフルオロ糖ＶＩＩ １９７ｇ（３４９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル２７２０ｍＬに溶解し、そして混合物を還流温度に加熱した。この温度で３時間かけてアセトニトリル３６６ｍＬ中のトリエチルアミン４７ｍＬ（３３４ｍｍｏｌ，０．９６当量）を加えた。添加後、溶液を還流温度でさらに３時間撹拌した。温度を６０℃より上に保ちながら水８００ｍＬを加えた。混合物を室温で一夜ゆっくり冷却した。生成した懸濁液を５℃に冷却し、この温度で２．５時間撹拌した。生成物を濾過し、エタノール４４０ｍＬで２回、水４７０ｍＬで２回洗浄し、そして減圧下４０℃で乾燥した。ＶＩＩＩ ２４２ｇ（７６％）を得た。
【００５８】
実施例１０
化合物ＸＩ
４−｛４−［１−ベンジル−５−（（２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ）−５−フルオロ−３,４−ジヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］−フェニル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１,１−ビスヒドロキシメチル−エチル）−ブチルアミド
【化５５】
2013503136.tif 000057
ピラゾールＶＩＩＩ １０６ｇ（１１４ｍｍｏｌ）及び２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−プロパン−１,３−ジオール１０７．５ｇ（８８７ｍｍｏｌ，７．８当量）をｔｅｒｔ−ブタノール９００ｍＬに溶解した。カリウムｔｅｒｔ−ブチレート２６．５ｇ（２２８ｍｍｏｌ，２．０当量）を加え、そして反応混合物を４５℃に加熱し、そしてこの温度で２．５時間撹拌した。温度を４０℃より上に保ちながら、水２５０ｍＬ中の濃硫酸２８．５ｇ、そしてその後、水８００ｍＬを加えた。有機溶媒を減圧下で蒸留した。酢酸エチル１２００ｍＬを加え、そして生成した二相混合物を室温で一夜撹拌した。有機層は、塩化ナトリウム溶液（５％）８５０ｍＬで３回、そして炭酸水素ナトリウム溶液（５％）８５０ｍＬで２回洗浄し、そして木炭を通して濾過した。木炭を酢酸エチル２００ｍＬで３回洗浄した。ＸＩの生成した溶液を１５０ｍＬの体積に濃縮し、そしてさらに精製することなく次の工程に用いた。
【００５９】
実施例１１
化合物Ｉ
４−｛４−［５−（（２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ）−５−フルオロ−３,４−ジヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］−フェニル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１,１−ビス−ヒドロキシメチル−エチル）−ブチルアミド
【化５６】
2013503136.tif 000058
酢酸エチル中のピラゾールＸＩの溶液（全体積１５０ｍＬ）にメタノール６５０ｍＬを加えた。木炭上の水酸化パラジウム７．５ｇ（２０％，水５５％）を溶液に加えた。反応混合物を、１ｂａｒの水素雰囲気下２５℃で２１時間撹拌した。触媒を濾過し、そして水５２５ｍＬで洗浄した。有機溶媒を減圧下で除去し、そして酢酸エチル１６５ｍＬを加えた。生成物の水層を酢酸エチル１６５ｍＬで洗浄し、そして濾過した。残留有機溶媒を減圧下で除去した。生成物の溶液を２７℃に冷却し、そして種晶を少し加えた。懸濁液を２０℃で一夜撹拌し、そして生成物を濾過し、水３５ｍＬで洗浄し、そして減圧下２５℃で乾燥した。Ｉを３４．２ｇ（５２％，２工程）得た。
【００６０】
実施例１２
化合物ＸＩ
４−｛４−［１−ベンジル−５−（（２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ）−５−フルオロ−３,４−ジヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］−フェニル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１,１−ビス−ヒドロキシメチル−エチル）−ブチルアミド
【化５７】
2013503136.tif 000059
ピラゾールＶＩＩＩ １０５ｇ（１１６ｍｍｏｌ）及び２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−プロパン−１,３−ジオール１１４ｇ（９３２ｍｍｏｌ，８当量）及び炭酸カリウム４８．６ｇ（３４８ｍｍｏｌ，３当量）をＮ,Ｎ−ジメチル−アセトアミド４００ｍｌ中に懸濁した。反応混合物を４５℃に加熱し、そしてこの温度で７．５時間撹拌した。２−メチル−テトラヒドロフラン７５０ｍｌを加え、そして混合物を５℃に冷却した。懸濁液を木炭上で濾過し、そして２−メチル−テトラヒドロフラン２５０ｍｌを加えた。濾液を水８００ｍｌ中の塩化ナトリウム２００ｇの溶液に加え、そして相を分離した。有機相を５％ＮａＣｌ溶液で２回洗浄し、そして最後に減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル８００ｍｌに溶解し、そして溶液を５％ＮａＣｌ溶液７５０ｍｌで３回洗浄した。最後に有機相を木炭上で濾過し、そして減圧下で１５０ｍｌまで濃縮し、そしてさらに精製することなく次の工程に用いた。
【００６１】
実施例１３
化合物ＩＸ
【化５８】
2013503136.tif 000060
ピラゾールＶＩＩＩ ６０ｇ（６３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ ２１０ｍＬに溶解し、そして木炭上の水酸化パラジウム（２０％，５５％水）３ｇを溶液に加えた。エタノール４２０ｍＬを加え、そして反応混合物を６ｂａｒの水素雰囲気下、７０℃で６時間撹拌した。触媒を濾過し、そしてエタノールで洗浄した。溶媒を減圧下で除去した。生成した粗生成物ＩＸ（５５．６ｇ）をさらに精製することなく次の工程に用いた。
ＨＲ−ＭＳ（ＥＳＩ−ＦＴ−ＩＣＲ）：実測値［Ｍ＋Ｈ］+：ｍ／ｚ＝８０７．３３０８（Ｃ46Ｈ48ＦＮ2Ｏ10についての計算値８０７．３２８７５６）
【００６２】
実施例１４
化合物Ｘ
４−｛４−［５−（（２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ）−５−フルオロ−３,４−ジヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］−フェニル｝−酪酸メチルエステル
【化５９】
2013503136.tif 000061
ピラゾールＩＸ ５５．６ｇをメタノール６００ｍＬ中に溶解し、そしてメタノール１００ｍＬを蒸留して残留水を除去した。ナトリウムメチラート（メタノール中の２５％溶液）３．９ｇを加え、そして反応混合物を３５℃で１時間撹拌した。濃硫酸０．６７ｍＬを用いて反応混合物を見掛け上ｐＨ５に調整し、そして１２０ｍＬの体積に濃縮した。生成した溶液をｎ−ヘプタン５００ｍＬで４回洗浄し、そして減圧下で濃縮した。生成した粗生成物Ｘ（３０ｇ）をさらに精製することなく次の工程に用いた。
【００６３】
実施例１５
化合物Ｉ
４−｛４−［５−（（２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ）−５−フルオロ−３,４−ジヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］−フェニル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１,１−ビス−ヒドロキシメチル−エチル）−ブチルアミド
【化６０】
2013503136.tif 000062
ピラゾールＸ ２７．２ｇをメタノール３８ｍＬに溶解した。この溶液を水１１０ｍＬ中の２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−プロパン−１,３−ジオール１６４ｇ（１．３ｍｏｌ，２５当量）の溶液に２０分間かけて加えた。反応混合物を５０℃で５時間撹拌した。混合物を室温に冷却した後、過剰の２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−プロパン−１,３−ジオールを濾過した。濾液を濃縮した後、再びそれを濾過した。生成したＩの溶液を１４２ｇの塊に濃縮した。Sepabeads SP70及び溶離液として水及びエタノールを用いるクロマトグラフィー並びにイオン交換体を用いた処理によって生成物を精製した。凍結乾燥した後、Ｉを２１．３ｇ（６８％，３工程）得た。
ＭＳ（ＴＯＦ ＭＳ ＥＳ＋）：実測値［Ｍ＋Ｈ］+：ｍ／ｚ＝５７０．２８（Ｃ27Ｈ41ＦＮ3Ｏ9についての計算値５７０．２８）
【００６４】
実施例１６
【化６１】
2013503136.tif 000063
【００６５】
化合物Ｖ
２−［４−（３−エトキシカルボニル−プロピル）−ベンジル］−４−メチル−３−オキソ−ペンタン酸エチルエステル
水素化ナトリウム３．６２ｇ（６０％，９１ｍｍｏｌ、１．１５当量）をテトラヒドロフラン２００ｍＬ中に懸濁した。のエチルイソブチリルアセテート１９．７ｇ（１１８ｍｍｏｌ，１．５当量）を２０℃で８分以内に滴加した。激しい気体発生が観察された。テトラブチルアンモニウムヨージド２．９ｇ（７．９ｍｍｏｌ，０．１当量）及び４−（４−クロロメチル−フェニル）−酪酸エチルエステル２０．０ｇ（７９ｍｍｏｌ，１．０当量）を加えた。反応混合物を６０℃で３時間撹拌した。完全に変換した後、混合物を室温に冷却し、そして懸濁液を０．５Ｍ ＨＣｌ １３ｍＬで中和した（ｐＨ７）。水４５ｍＬを加え、そして層を分離した。有機層を酢酸エチル７０ｍＬで希釈し、そして塩化ナトリウム溶液（４％）１００ｍＬで５回洗浄した。溶媒を減圧下で除去した。生成した黄色の油は、約７％のエチルイソブチリルアセテートを含んだ。粗生成物を真空（０．０２ｍｂａｒ）下７０℃で撹拌することによってこの不純物を除去した。８を２９．３ｇ（９４％，純度９２％）得た。
【００６６】
実施例１７
化合物Ｉ
４−｛４−［３−（（２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ）−５−フルオロ−３,４−ジヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］−フェニル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１,１−ビス−ヒドロキシメチル−エチル）
エタノール９５０ｍＬ中の化合物ＩＸ８６ｇ（１０７ｍｍｏｌ）の溶液に水酸化ナトリウム溶液６２４ｍＬ（１Ｍ，６２３ｍｍｏｌ，５．８当量）を滴加した。混合物を室温で６時間撹拌し、そして１Ｍ ＨＣｌ溶液１００ｍＬで中和した（ｐＨ９）。溶液を６５０ｍＬの体積に濃縮してエタノールを除去した。１Ｍ ＨＣｌ溶液３２０ｍＬ、水１００ｍＬ及びジイソプロピルエーテル８００ｍＬを加えた。生成物を濾過により単離し、水及びジイソプロピルエーテルで洗浄し、そして真空中４０℃で乾燥した。粗生成物（４８．４ｇ）をジイソプロピルエーテル５００ｍＬ中で１時間撹拌して懸濁し、濾過により単離し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、そして真空中４０℃で乾燥した。ＸＩＩ ４７．１ｇ（９２％）をわずかに黄色の粉末として得た。
【００６７】
化合物Ｉ
４−｛４−［５−（（２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ）−５−フルオロ−３,４−ジヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］−フェニル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１,１−ビス−ヒドロキシメチル−エチル）−ブチルアミド
ＸＩＩ １ｇ（２．１ｍｍｏｌ）及びトリス３００ｍｇ（３．２ｍｍｏｌ，１．５当量）をＮＭＰ３ｍＬに溶解した。ＥＥＤＱ（２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１,２−ジヒドロキノリン）７３４ｍｇ（３．０ｍｍｏｌ，１．４当量）を加え、そして反応混合物を５５℃で１６時間撹拌した。６時間後、トリス９１ｍｇ、そして８時間後、ＥＥＤＱ１００ｍｇを加えて反応を完了した。不純物を除去するため、混合物を１Ｍ ＬｉＯＨ溶液２２０ｍＬで少しずつ処理し、そして室温で４５時間撹拌した。水１５ｍＬを加え、そして水層をＤＣＭ４０ｍＬで７回、そして酢酸プロピル２０ｍＬで２回抽出してＮＭＰ及び不純物を除去した。生成物水溶液を１Ｍ ＬｉＯＨ溶液１００μＬで中和した（ｐＨ８）。溶液を２５ｇから９ｇに濃縮し、そして種晶を少し加えた。混合物を０℃で４時間撹拌し、そして生成物を濾過により単離し、冷水３ｍＬで２回洗浄し、そして真空中４０℃で乾燥した。化合物Ｉ ０．７３ｇ（５７％）を無色の固形物として得た。
【００６８】
実施例１８
化合物Ｘ
化合物ＶＩＩＩ ４０ｇ（４５ｍｍｏｌ）をメタノール２００ｍＬ中に懸濁し、そして４０℃で３時間撹拌した。ナトリウムメチラート１．８ｍＬ（９．５ｍｍｏｌ，０．２当量）を加えた。ＴＨＦ４５ｍＬを加え、そして１０分後、より良好に撹拌可能な透明な溶液が生じた。反応混合物を４０℃で５時間撹拌した。
溶液の４分の１を濃硫酸（ｐＨ３）６６μｌで処理し、そして飽和ＮａＨＣＯ3溶液０．５ｍＬで中和した（ｐＨ５〜６）。溶液を減圧下で濃縮し、そして水２０ｍＬを３回加え、そして毎回、混合物を減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル及び水で抽出した。有機層を濃縮し、そしてＤＩＰＥ ６０ｍＬ中に２回懸濁し、そして毎回濾過した。化合物Ｘ４．２ｇ（６４％）をわずかに黄色の固形物として単離した。
【００６９】
化合物ＸＩ
ＳＰ８メチルエステル４．０ｇ（６．５ｍｍｏｌ）をＮＭＰ１６ｍＬに溶解した。トリス１．７ｇ（１４ｍｍｏｌ，２．２当量）及びＬｉＯｔＢｕ ０．１７ｇ（２．０ｍｍｏｌ，０．３当量）を加えた。混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を水６５ｍＬ及びＮａＨＣＯ3溶液（８％）１０ｍＬに加え、そしてＭｅＴＨＦ４０ｍＬで抽出した。水層をＭｅＴＨＦ４０ｍＬで抽出し、そして合わせた有機層をＮａＣｌ溶液（１０％）２０ｍＬで４回洗浄し、そして減圧下で濃縮してＸＩ ３．９ｇ（８８％）をわずかに黄色の固形物として得た。
【００７０】
実施例１９
化合物ＸＩＩＩ
ＶＩＩＩ６．０ｇ（１０．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ４０ｍＬ、水２０ｍＬ及びｔ−ブタノール１０ｍＬに溶解した。ＮａＯＨ溶液１０．５ｍＬ（１Ｍ，１０．５ｍｍｏｌ，１．０当量）を３つの部分に分けて３時間以内に加えた。最初の２時間、反応温度を４０℃に保ち、そしてその後、室温で一夜撹拌した。反応混合物を２０ｍＬの体積に濃縮し、水３０ｍＬで希釈し、そしてＤＩＰＥ１００ｍＬで抽出した。水層中の微量のＤＩＰＥを共沸蒸留によって除去した。生成物溶液を０℃に冷却し、そして１Ｍ ＨＣｌ溶液９．５ｍＬを加えた（ｐＨ５）。水性生成物を濾過により単離し、水で洗浄し、そして真空で乾燥した。ＸＩＩＩ ５．６ｇ（９４％）をわずかに茶色の固形物として単離した。
【００７１】
化合物ＸＩ
ＸＩＩＩ ９０ｍｇ（０．１６２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ１ｍＬに溶解し、そして溶液を０℃に冷却した。Ｎ−エチルモルホリン４２ｍｇ（０．３７ｍｍｏｌ，２．３当量）及びＣＡＳＩＢＵＴ２２ｍｇ（０．１６１ｍｍｏｌ，０．９９当量）を加え、そして混合物を０℃で５分間撹拌した。トリス２０ｍｇ（１．６５ｍｍｏｌ，１．０２当量）を加え、そして反応混合物を０℃で２時間撹拌した。反応混合物には、８４面積％のＸＩが存在した（ＬＣ  ＭＳにより同定）。８面積％のＸＩＩＩも、なお存在した。
【国際調査報告】
2013503136.tif 000110
2013503136.tif 000111