(57)【要約】  エタノールで誘導される過量放出に耐性である医薬製剤及びその使用方法【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ｉ）活性薬剤、
（ｉｉ）腸溶性システム、
（ｉｉｉ）アルコールの存在下で前記活性薬剤の放出を防止するために十分な量のアルコール保護剤を含むことを特徴とする、アルコール耐性腸溶性医薬組成物。
【請求項２】
前記アルコール保護剤は、有機性セルロースアセテートフタレートと、ヒプロメロースフタレートと、オイドラギットＳと、オイドラギットＬ３０  Ｄ−５５及びオイドラギットＬ１００−５５の混合物とからなるグループから選択されることを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
アルコールの存在下で前記活性薬剤の放出を防止するために十分なアルコール保護剤の量は、１０％から５００％まで、２０％から８０％まで、３０％から７０％まで、４０％から６０％まで、及び、４５％から５５％までからなるグループから選択される量の重量増加によることを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
アルコールの存在下で前記活性薬剤の放出を防止するために十分な量のアルコール保護剤の量は、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、１００％、１５０％、２００％、２５０％、３００％、３５０％、４００％、４５０％及び５００％からなるグループから選択される量の重量増加によることを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
アルコールの存在下で前記活性薬剤の放出は、放出された活性薬剤の百分率によって定義され、該百分率は、４０％エタノールＨＣｌで２時間で、約１％、約２％、約５％、約８％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％又は約９９％か、若しくは１％、２％、５％、８％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％又は９９％未満からなるグループから選択されることを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
４０％エタノールＨＣｌに２時間置いた後、前記組成物はリン酸緩衝液（ｐＨ６．８）に４時間置かれ、前記活性薬剤の約１％、約２％、約５％、約８％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％及び約９９％か、若しくは前記活性薬剤の１％、２％、５％、８％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％及び９９％を超える量からなるグループから選択される量が前記組成物から放出されることを特徴とする、請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
アルコールの存在下で前記活性薬剤の放出は、放出された活性薬剤の百分率によって定義され、該百分率は、２０％エタノールＨＣｌに２時間で、約１％、約２％、約５％、約８％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％又は約９９％か、若しくは１％、２％、５％、８％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％又は９９％未満からなるグループから選択されることを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
２０％エタノールＨＣｌに２時間置いた後、前記組成物はリン酸緩衝液（ｐＨ６．８）に４時間置かれ、前記活性薬剤の約１％、約２％、約５％、約８％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％及び約９９％か、若しくは前記活性薬剤の１％、２％、５％、８％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％及び９９％を超える量からなるグループから選択される量が前記組成物から放出されることを特徴とする、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
前記活性薬剤の約１％、約２％、約５％、約８％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％及び約９９％か、若しくは前記活性薬剤の１％、２％、５％、８％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％及び９９％未満からなるグループから選択される量が、０．１Ｎ  ＨＣｌで２時間で前記組成物から放出されることを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
【請求項１０】
０．１Ｎ  ＨＣｌに２時間置いた後、前記組成物はリン酸緩衝液（ｐＨ６．８）に４時間置かれ、前記活性薬剤の約１％、約２％、約５％、約８％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％及び約９９％か、若しくは前記活性薬剤の１％、２％、５％、８％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％及び９９％を超える量からなるグループから選択される量が前記組成物から放出されることを特徴とする、請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
前記活性薬剤の約１％、約２％、約５％、約８％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％及び約９９％か、若しくは前記活性薬剤の１％、２％、５％、８％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％及び９９％を超える量からなるグループから選択される量がリン酸緩衝液（ｐＨ６．８）で４時間で前記組成物から放出されることを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
【請求項１２】
リン酸緩衝液（ｐＨ６．８）に４時間置く前に、前記組成物は４０％エタノールＨＣｌに２時間曝露され、約１％、約２％、約５％、約８％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％又は約９９％か、若しくは１％、２％、５％、８％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％又は９９％未満の前記活性薬剤が放出されることを特徴とする、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
放出された活性薬剤の百分率が、４０％エタノールＨＣｌで２時間で約３５％か、若しくは３５％未満であることを特徴とする、請求項５に記載の組成物。
【請求項１４】
放出された活性薬剤の百分率が、２０％エタノールＨＣｌで２時間で約２５％か、若しくは２５％未満であることを特徴とする、請求項７に記載の組成物。
【請求項１５】
前記活性薬剤は、デュロキセチンＨＣｌ、エソメプラゾール、ラベプラゾールナトリウム、メサラミン、ブデソニド、ラモトリジン、デクスランソプラゾール、パンクレアチン、パンクレリパーゼ、ジバルプロエクスナトリウム、オメプラゾール、ランソプラゾール、ジクロフェナクナトリウム、バルプロ酸、ノフィブラート、ジダノシン、アスピリン、ビサコジル、ナプロキセン、エリスロマイシン、ラベプラゾールナトリウム、アデノウイルスワクチン４型、カルシトニン、ダラプラディブ、メサラジン、アレンドロン酸、エプロチローム、ＮＥ−Ｆ（腎炎因子）、ガラティラメル、ＣＨ−１５０４、ビスホスホネート（ゾレドロン酸）化合物、メルカプタミン、ララゾチド、経口インスリン及びこれらの混合物又は組合せからなるグループから選択されることを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
【請求項１６】
前記腸溶性システムは、胃で前記活性薬剤の放出を防止することを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
【請求項１７】
前記腸溶性システムは、コーティング、層、マトリックス及びこれらの組合せからなるグループから選択される形態で組成物に取り込まれることを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
【請求項１８】
前記腸溶性システムは、水性及び有機性のヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ポリビニルアセテートフタレート、有機性セルロースアセテートフタレート、及び、ポリ（共アクリル酸エチル−メタクリル酸）アニオンコポリマーからなるグループから選択される成分を含むことを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
【請求項１９】
膨潤可能な材料、超崩壊剤及びこれらの混合物又は組合せからなるグループから選択される崩壊剤をさらに含むことを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
【請求項２０】
前記活性薬剤と前記アルコール保護剤との間に配置された障壁材をさらに含むことを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
【請求項２１】
腸溶性コーティングアルコール耐性活性薬剤製剤で疾患を治療する方法であって、該方法は、
前記活性薬剤が前記患者の胃に存在する期間に、アルコールの同時摂取に影響を受けやすい患者を同定すること、
商業的に同等の製剤を超えて疾患を治療するのに適切な前記腸溶性コーティングアルコール耐性活性薬剤製剤を選択すること、及び、
疾患を患った患者に前記腸溶性コーティングアルコール耐性活性薬剤製剤を投与することを含むことを特徴とする、方法。
【請求項２２】
アルコール保護製剤及び商業的に同等の製剤の両方が同一のアルコール環境に置かれるとき、前記アルコール保護製剤が商業的に同等の製剤によって放出される活性薬剤の量未満の量で前記活性薬剤を放出することを特徴とする、活性薬剤及びアルコール保護剤を含むアルコール耐性医薬組成物。
【請求項２３】
商業的に同等の製剤と比較したとき、アルコール保護製剤が４０％エタノール酸（０．１Ｎ  ＨＣｌ）で２時間で前記活性薬剤の５％未満を放出し、リン酸緩衝液ｐＨ６．８で４時間で類似の溶出プロファイルを有することを特徴とする、活性薬剤及びアルコール保護剤を含むアルコール耐性医薬組成物。
【請求項２４】
商業的に同等の製剤と比較したとき、アルコール保護製剤が０．１Ｎ  ＨＣｌで２時間、その後のリン酸緩衝液で４時間で類似のｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶出プロファイルを有することを特徴とする、活性薬剤及びアルコール保護剤を含むアルコール耐性医薬組成物。
【請求項２５】
不活性核と、
前記核の周囲に配置される活性薬剤の層と、
前記活性薬剤の周囲に配置される腸溶性層と、
アルコール存在下で前記活性薬剤の放出を防止するために十分な量で腸溶性コーティングの周囲に配置されるアルコール保護コーティングとを含むことを特徴とする、アルコール耐性医薬組成物。
【請求項２６】
前記腸溶性コーティングと前記アルコール保護剤との間に配置された障壁層をさらに含むことを特徴とする、請求項２５に記載の組成物。
【請求項２７】
前記アルコール保護剤は、有機性セルロースアセテートフタレートと、ヒプロメロースフタレートと、オイドラギットＳと、オイドラギットＬ３０  Ｄ−５５及びオイドラギットＬ１００−５５の混合物とからなるグループから選択されることを特徴とする、請求項２５に記載の組成物。
【請求項２８】
アルコールの存在下で前記活性薬剤の放出を防止するために十分なアルコール保護剤の量は、重量増加による２０％から８０％まで、３０％から７０％まで、４０％から６０％まで、及び、４５％から５５％までからなるグループから選択される量であることを特徴とする、請求項２５に記載の組成物。
【請求項２９】
前記腸溶性層は、水性又は有機性のＨＰＭＣ−ＡＳと、ＰＶＡＰと、水性又は有機性のＣＡＰと、ポリ（共アクリル酸エチル−メタクリル酸）オイドラギットＳと、これらの混合物又は組合せとからなるグループから選択される成分を含むことを特徴とする、請求項２６に記載の組成物。
【請求項３０】
前記アルコール保護剤、腸溶性層、活性薬剤及び核が、カプセル内に調合される複数の多粒子ビーズを形成することを特徴とする、請求項２５に記載の組成物。
【請求項３１】
商業的に同等の製剤と比較したとき、前記活性薬剤の５％未満が４０％エタノール酸（０．１Ｎ  ＨＣｌ）で２時間で放出され、０．１Ｎ  ＨＣｌで２時間、その後のリン酸緩衝液ｐＨ６．８で４時間での前記組成物のｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶出プロファイルが５０以上のｆ２値を有することを特徴とする、請求項２５に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
製剤に含まれる薬剤の全量又はかなりの部分の短期間での意図されない前記薬剤の速い放出は、「過量放出（ｄｏｓｅ  ｄｕｍｐｉｎｇ）」と称される。過量放出は、特に活性薬剤が比較的に大量に存在するときの制御放出製剤における安全性の問題及び／又は有効性の減少のために患者に重大なリスクをもたらす。これらの制御放出製剤では、該製剤から放出される薬剤の速度は、放出速度制御機構によって制御される。典型的な放出速度制御機構は、２つ、３つ例をあげると、膨潤可能なポリマー、ゲル・マトリックス及びポリマー・コーティングを含む。前記放出速度制御機構の障害（ｃｏｍｐｒｏｍｉｓｅ）又は機能不全（ｆａｉｌｕｒｅ）は、過量放出の起こり得る原因である。食物とともに投与されるときの特定の制御放出製品についての過量放出の可能性が２０年以上認識されている。非特許文献１を参照せよ。
【０００２】
食物に加えて、アルコールの存在は、制御放出製剤の放出速度制御機構を障害する場合がある。放出速度制御機構を供する特定の制御放出製剤は、他の放出速度制御機構よりもアルコール存在下でより過量放出をしやすい。
【０００３】
２００５年に、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）は、薬剤の制御放出製剤でのエタノールの影響のために、市場から数個の薬剤の回収を命じたか、若しくは警告表示の変更を命じた。パラドン（登録商標）がアルコールとともに服用されるとき、その持続性放出製剤は障害され、過量放出を生じさせたことを薬動力学研究が示したため、例えば、ＦＤＡはパラドン（Ｐａｌｌａｄｏｎｅ）（登録商標）（塩酸ヒドロモルホン）の持続性放出カプセルを市場から回収することをコネチカット州スタンフォードのパーデューファーマ（Ｐｕｒｄｕｅ  Ｐｈａｒｍａ）に求めた（２００５年７月１３日のＦＤＡの報道発表を参照せよ）。パラドン（登録商標）製剤の全リスク対利益プロファイルが、アルコールで誘導される過量放出の感受性のために好ましくないとＦＤＡは結論した。ＦＤＡの決定は、２４０ｍＬ（８オンス）の４０％（標準強度８０）アルコールとのパラドン（登録商標）の同時摂取が、水で服用されるときよりも約６倍高い平均最大ヒドロモルホン濃度を生じたことを明らかにした（ナルトレキソン・ブロックを利用している）健康な被験者での薬動力学研究に一部分基づく。さらに、この研究で、ある被験者は、前記薬剤が４０％アルコールで摂取されたとき、水と比較して１６倍の増加を経験した。また、この研究は、８オンスの４％アルコール（典型的な一人分のビールの３分の２に相当する）は、前記薬剤が水で摂取されたときよりも、ほとんど２倍の最大血漿ヒドロモルホン濃度を何人かの被験者で生じる得ることを示した。医療従事者のためのＦＤＡ警報（２００５年７月）：（パラドン（登録商標）として市販された）塩酸ヒドロモルホンの持続性放出カプセル。ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ｃｄｅｒ／ｄｒｕｇ／ＩｎｆｏＳｈｅｅｔｓ／ＨＣＰ／ｈｙｄｒｏｍｏｒｐｈｏｎｅＨＣＰ．ｐｄｆ．
【０００４】
ｉｎ  ｖｉｖｏでのアルコール過量放出耐性テストは、該テストがヒト被験者にもたらし得る潜在的な有害性のため、好ましいアプローチではない。ＦＤＡによると、好ましいアプローチは４０％エタノールの存在下でのｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶出試験である。２００５年１０月２６日の薬学諮問委員会の会議で、ＣＤＥＲ（薬剤評価研究センター）のＯＰＳ（薬学事務局）局員は、アルコール感受性の制御放出製剤では、高濃度エタノール（例えば、４０％）が低濃度エタノール（例えば、２０％又は４％）よりもより速い薬剤放出を誘発しやすいことを示すデータを発表した。これは、前記制御放出製剤の特性に依存する場合があるか、若しくは依存しない場合がある。（２００５年１０月２６日の薬学諮問委員会の会議での発表を参照せよ。）したがって、物理薬剤学及び生物薬剤学のＡＡＰＳワークショップで２００９年５月１３日に後発医薬品事務局ＣＤＥＲ／ＦＤＡの生物学的同等性審査第２部は、後発ＭＲ経口製剤のアルコールで誘発される過量放出についての溶出試験案を公表した。前記溶出研究案は、後発（テスト）品と、対応するリストに記載された参照薬剤との溶出性能を比較するために設計されている。溶出のための条件は、０．１Ｎ  ＨＣｌ媒体で以下のエタノール百分率：０．０％、５．０％、２０％及び４０％を提供するために添加された異なる量のエタノール（ｖ／ｖ）を有する前記媒体を含む。前述された溶出研究に類似するプロトコールが、本発明のアルコール耐性医薬組成物の構造安定性（ｒｏｂｕｓｔｎｅｓｓ）を解明するために採用された。
【０００５】
少なくとも１つの試みが、エタノールで誘導される過量放出に対して耐性の放出制御製剤を作製するために行われた。ニューヨーク州パターソンのペンウエスト・ファーマシューティカルズ社に譲渡された（本明細書に引用によって取り込まれた）米国公開特許公報第２００７／０２１２４１４号は、薬剤で治療中のエタノールを消費しやすい患者に、エタノール耐性持続放出製剤の形態で前記薬剤の有効量を提供することによるエタノールの存在下で薬剤の過量放出を防止する方法をクレームする。前記薬剤及び持続放出送達システムは、少なくとも１つのヘテロ多糖ゴムと、少なくとも１つのホモ多糖ゴムと、少なくとも１つの薬学的希釈剤とを含む。このエタノール耐性持続放出製剤は、エタノールの存在下で持続放出の溶出プロファイルを本質的に保持するためにクレームされている。
【０００６】
エタノールで誘導される過量放出に耐性であるコーティングされた腸溶性製剤処方に対する技術的な必要性が存在する。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００７】
Ｈｅｎｄｅｌｅｓ  Ｌら、「１日１回投与テオフィリンの食品誘発過量放出」、Ｌａｎｃｅｔ．  ２２：１４７１（１９８４）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、ｐＨ５．５未満での分解又は溶解に耐性の腸溶性の層を有する活性薬剤を含有する医薬組成物であって、アルコールの存在下で前記活性薬剤の実質的な放出を防止するのに十分な量のアルコール保護剤とを含むアルコール耐性医薬組成物に関する。
【０００９】
もう１つの態様では、本発明は、アルコール環境に置かれたときに、同一のアルコール環境で前記アルコール保護剤のない同一の組成物から放出される活性薬剤の量よりも少ない量に、前記組成物からの前記活性薬剤の放出を防止するアルコール保護剤を有する組成物に関する。
【００１０】
また、記載されたものは、疾患を治療するために適切な活性薬剤を含むアルコール耐性医薬組成物の有効量を、前記疾患を患っている患者に投与することによって前記活性薬剤で疾患を治療する方法である。
【００１１】
さらなる態様では、本発明は、アルコール保護製剤が、商業的に同等な製品と比較されたときに、４０％エタノール酸（０．１Ｎ  ＨＣｌ）で２時間（ＵＳＰ  Ｉ又はＩＩＩ）その後のリン酸緩衝液ｐＨ６．８で４時間（ＵＳＰ  Ｉ又はＩＩ）で類似のｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶出プロファイルを有する、活性薬剤及びアルコール保護剤を有するアルコール耐性医薬組成物に関する。
【００１２】
またさらなる態様では、本発明は、商業的に同等な製品と生物学的同等性のアルコール保護製剤に関する。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】コーティングされていない商業的に入手可能なシンバルタ（登録商標）ビーズ（実施例１）の５％、２０％及び４０％エタノール酸での経時的（分）な薬剤、塩酸デュロキセチン（放出％）の平均放出量を示すプロット図。
【図２】（１）コーティングされていない商業的に入手可能なシンバルタ（登録商標）ビーズ（実施例１）、（２）水性ＣＡＰでコーティングされたシンバルタ（登録商標）ビーズ（ペンシルバニア州フィラデルフィアのＦＭＣバイオポリマーによるアクアコート（ＡＱＵＡＣＯＡＴ）（登録商標）−ＣＰＤ）（実施例２Ｃ）、及び、（３）有機性ＣＡＰ分散剤でコーティングされたシンバルタ（登録商標）ビーズ（実施例７）の４０％エタノール酸での経時的（分）な薬剤、デュロキセチン（放出％）の平均放出量を示すプロット図。
【図３】水性アルギン酸ナトリウム及び有機性ＣＡＰ分散剤でコーティングされたシンバルタ（登録商標）ビーズと、水性ＨＰＭＣ／ポリプラスドン（登録商標）ＸＬ及び有機性ＣＡＰ分散剤でコーティングされたシンバルタ（登録商標）ビーズ（実施例１０）との４０％エタノール酸での経時的（分）な薬剤、デュロキセチン（放出％）の放出量を示すプロット図。
【図４】水性ＨＰＭＣ及び有機性ＣＡＰ分散剤でコーティングされたシンバルタ（登録商標）ビーズ（実施例１１）と、水性ＨＰＭＣ及び有機性ＣＡＰ分散剤でコーティングされたシンバルタ（登録商標）ビーズ（実施例１２）との４０％エタノール酸での経時的（分）な薬剤、デュロキセチン（放出％）の放出量を示すプロット図。
【図５】以下のサンプル、（１）水性アルギン酸ナトリウム及び有機性ＣＡＰ分散剤でコーティングされたシンバルタ（登録商標）ビーズ（実施例９）と、（２）水性ＨＰＭＣ／ポリプラスドン（登録商標）ＸＬ及び有機性ＣＡＰ分散剤でコーティングされたシンバルタ（登録商標）ビーズ（実施例１０）と、（３）水性ＨＰＭＣ及び有機性ＣＡＰ分散剤でコーティングされたシンバルタ（登録商標）ビーズ（実施例１１）とのＵＳＰ  ＩＩＩで０．１Ｎ  ＨＣｌ（２時間）及びリン酸緩衝液（ｐＨ６．８、４時間）での経時的（分）な薬剤、デュロキセチン（放出％）の放出量を示すプロット図。
【図６】（１）ＵＳＰ  ＩＩＩで２０％エタノール酸でのコーティングされていない商業的に入手可能なシンバルタ（登録商標）ビーズ（実施例１ｂ）と、（２）ＵＳＰ  ＩＩＩで２０％エタノール酸での水性ＨＰＭＣ及び有機性ＣＡＰ分散剤でコーティングされたシンバルタ（登録商標）ビーズ（実施例１２）と、（３）ＵＳＰ  ＩＩＩで４０％エタノール酸での水性ＨＰＭＣ及び有機性ＣＡＰ分散剤でコーティングされたシンバルタ（登録商標）ビーズ（実施例１２）とのプロット図。
【図７】以下のサンプル、（１）コーティングされていない商業的に入手可能なシンバルタ（登録商標）ビーズ（実施例１）、及び、（２）水性ＨＰＭＣ及び有機性ＣＡＰ分散剤でコーティングされたシンバルタ（登録商標）ビーズ（実施例１２）のＵＳＰ  ＩＩＩで０．１Ｎ  ＨＣｌ（２時間）及びリン酸緩衝液（ｐＨ６．８、４時間）での経時的（分）な薬剤、デュロキセチン（放出％）の放出量を示すプロット図。
【図８】実施例１２で記載された製剤の０．１Ｎ  ＨＣｌ／４０％エタノール酸（２時間）その後のリン酸緩衝液（４時間）でのデュロキセチンの放出％を示すプロット図。
【図９】実施例１３でより詳細に記載されたようなトリリピックス（登録商標）のエタノールリン酸（ｐＨ３．５）２時間その後のリン酸緩衝液（ｐＨ６．８）でのフェノフィブラートの放出％を示すプロット図。
【図１０】実施例１３でより詳細に記載されたような本発明の実施態様に従ってコーティングされたトリリピックス（登録商標）の製剤のエタノールリン酸（ｐＨ３．５）２時間その後のリン酸緩衝液（ｐＨ６．８）でのフェノフィブラートの放出％を示すプロット図。
【図１１】実施例１３でより詳細に記載された製剤の０．１Ｎ  ＨＣｌ／４０％エタノール酸（２時間）その後のリン酸緩衝液（４時間）でのネキシウム（登録商標）ビーズからのエソメプラゾールマグネシウムの放出％を示すプロット図。
【図１２】０．１Ｎ  ＨＣｌ／４０％エタノール酸（２時間）その後のリン酸緩衝液（４時間）での６３％及び７７％のＣＡＰでコーティングされたネキシウム（登録商標）ビーズからのエソメプラゾールマグネシウムの放出％を示すプロット図。
【図１３】０．１Ｎ  ＨＣｌその後のリン酸緩衝液（４時間）でのネキシウム（登録商標）ビーズ及びＣＡＰでコーティングされたネキシウム（登録商標）ビーズからのエソメプラゾールマグネシウムの放出％を示すプロット図。
【図１４】０．１Ｎ  ＨＣｌ／４０％エタノール酸（２時間）その後のリン酸緩衝液（４時間）での３０％オイドラギット（登録商標）Ｓでコーティングされたネキシウム（登録商標）からのエソメプラゾールマグネシウムの放出％を示すプロット図。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
発明の詳細な説明
ＦＤＡは、制御放出製剤のために、アルコールで誘導される過量放出についてのｉｎ  ｖｉｔｒｏテストはルーチンの特性化テストとして好ましい場合があることを示した。ヒドロモルホン、モルヒネのようなオピオイド類に関係するテストだけでなく、例えば、狭い治療指数の薬剤が、過量放出された場合に、高いＣｍａｘ又は低いＣｍｉｎの恐ろしい結果となる薬剤か、過量放出された場合に、有害な毒物学的事象を生じるであろう薬剤かに限定されない特定の他の薬剤についても推奨されるであろう。ＦＤＡは、過量放出がｉｎ  ｖｉｖｏ研究を通じて起こらないとの単なる確認よりも、むしろ設計によってエタノール耐性とされた製剤を好む。（２００５年１０月２６日の薬学諮問委員会の会議で発表されたようなアルコールで誘導される過量放出におけるＦＤＡの見解の概要を参照せよ。）
【００１５】
１５分間毎にサンプリングしながら５％エタノールＨＣｌ（０．１Ｎ）、２０％エタノールＨＣｌ（０．１Ｎ）及び４０％エタノールＨＣｌ（０．１Ｎ）のようなさまざまな濃度のエタノールＨＣｌ（０．１Ｎ）で２時間、適切な場合、その後のｐＨ６．８のリン酸緩衝液槽で４時間についての制御放出製剤のｉｎ−ｖｉｔｒｏ溶出試験を実施することを前記ＦＤＡは提案した。浴槽の条件が製剤に基づいて適切に決定され、活性薬剤の６０ｍｇと同等重量を用いる米国薬局方の装置（ＵＳＰ）  Ｉ（バスケット、４０メッシュ）パドル速度７５ｒｐｍ（溶媒容量：９００ｍＬ、３７°Ｃ）か、活性薬剤の１５ｍｇと同等重量を用いるＵＳＰ  ＩＩＩ（４０メッシュ）溶媒容量２５０ｍＬ、３７°Ｃかを含む。（溶出試験、ＦＤＡの展望、ＡＡＰＳワークショップ、物理薬剤学及び生物薬剤学、ＣＤＥＲ／ＦＤＡ、後発医薬品事務局、生物学的同等性審査第２部、２００９年５月１３日を参照せよ。）かかるテストは本発明の医薬品を研究するために用いられた。２００９年のＡＡＰＳワークショップ以後、ＦＤＡはＤＲ製品について多数の媒体での溶出プロファイルを要求しない。
【００１６】
１つの態様では、本発明は、例えば、製剤が小腸部分のようにより中性のｐＨに達するときに、活性薬剤が溶出されるが、活性薬剤は吸収されない、又は、活性薬剤は酸の分解を受ける場合があるか、若しくは活性薬剤は胃に炎症を起こす場合があるために、胃で溶出されない活性薬剤に関する。典型的には、それらの活性薬剤は、腸溶性製剤（「ＥＣ」）又は遅延放出（「ＤＲ」）製剤と一般的に呼ばれる胃での溶出を防止する医薬品を必要とするであろう。それらの製剤と対照的なものは、「徐放性ＥＲ又はＸＲ」、「制御放出ＣＲ」、「１日１回」、又は、「日に１度」の製品と呼ばれる他の製剤である。（例えば、コレグ（ＣＯＲＥＧ）（登録商標）ＣＲ（１日１回のカルベジロールリン酸塩、グラクソ・スミスクライン）及びアデロール（ＡＤＤＥＲＡＬＬ）（登録商標）ＸＲ（アンフェタミン、デキストロアンフェタミン混合塩、シャイア（Ｓｈｉｒｅ）ＵＳ社）を参照せよ。）。それらの非腸溶性製剤は、胃で活性薬剤の一部分を放出し、制御された態様で小腸で活性薬剤を放出するために特に設計される。製品が、本発明の目的のために「制御放出」、「持続放出」、「１日１回」又は「日に１度」と呼ばれるかにかかわらず、重要な決定因子は、医薬製剤が胃で活性薬剤の放出が可能か、不可能かである。１つの典型的な実施態様によると、本発明は、胃で顕著に溶出されるべきではない活性薬剤に関する。
【００１７】
本明細書で用いられるところの「放出（ｄｕｍｐｉｎｇ）」という用語は、活性剤の最悪の放出か、Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ及び／又はＡＵＣパラメーターについてのＦＤＡ標準に応じた生物学的同等ではない放出かのいずれかを言い表す。米国食品医薬品局（ＦＤＡ）は、「適切に設計された研究で類似の条件下で同一のモル投与量で投与されたとき、薬学的同等物又は薬学的代替物の活性薬剤又は活性部分が薬物作用の部位で利用可能となる割合及び程度で有意な違いがない」として生物学的同等を定義した（ＦＤＡ、２００３年）。言い換えれば、前記ＦＤＡは、テスト製剤ないし基準製剤の相対平均Ｃｍａｘ、ＡＵＣ（０−ｔ）及びＡＵＣ（０−∞）のそれぞれ又は全ての９０％ＣＩ（信頼区間）が８０．００％ないし１２５．００％以内である場合に、２つの製品を生物学的同等と考える。
【００１８】
被験者を有害な状態に置くため、生物学的同等性の研究が完成され得ないとき、前記テスト製剤のｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶出試験参照製剤（例えば、商業的な同等の製品）と比較される。これは、前記テスト製剤（例えば、本発明のアルコール保護製剤）は前記参照製剤（例えば、商業的な同等の製品）と同等であるかどうかのＦＤＡの許容可能な決定因子である。前記テスト及び参照製剤を比較するときに、溶出プロファイルは類似因子（ｆ２）を用いて比較されるべきである。前記類似因子は、２乗誤差の総和の対数逆数平方根変換であり、２つの曲線の間の溶出の百分率（％）における類似性の測定値である。前記ｆ２が５０以上であるとき、２つの溶出プロファイルは「類似」と考えられる。生物製剤分類システムに基づいた速放性固形経口製剤についてのｉｎ  ｖｉｖｏでの生物学的利用能及び生物学的同等性研究の免除、米国保健社会福祉省、食品医薬品局（ＦＤＡ）医薬品評価研究センター（ＣＤＥＲ）、２０００年８月を参照せよ。
【００１９】
製剤が胃を通過する際に、製剤から活性薬剤の放出を防止するための多くの既知の製剤が存在する。例は、引用によって本明細書に取り込まれた、米国特許公報第７，０１１，８４７号、第６，１５９，５０１号、第５，２７３，７６０号と、米国出願公開公報第２００８／００８５３０４号、第２００４／０１７０６８８号及び第２００８／０２２６７１１号とで議論された製剤を含む。
【００２０】
これらのシステムで用いられる材料は、例えば、脂肪酸、ワックス、シェラック及びプラスチックを含む。典型的には、かかるシステムを形成する前記材料は、水性及び溶剤性のシステムの２つのグループに分けられる。多くの腸溶性システムは、胃で見られる強い酸性ｐＨで安定であるが、弱い酸性（相対的により塩基性）ｐＨで急速に分解する表面を提示することによって働く。例えば、前記腸溶性システムは胃の酸性分泌物（約ｐＨ３）で溶出しないが、それらは、小腸で存在するより高いｐＨ環境（ｐＨ５．５のように約５以上）で溶出するであろう。
【００２１】
胃で活性薬剤の溶出を防止するいずれのシステムも、上記で例示されたものを含むがこれらに限定されず、本明細書で全体として「腸溶性システム」と呼ばれる。腸溶性システムの非限定的な例は、水性及び有機性のＨＰＭＣ−ＡＳ：ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート−ＨＦ（日本の信越化学株式会社によって販売されたＡＱＯＡＴ）と、ＰＶＡＰ：ポリビニルアセテートフタレート（ペンシルバニア州ハーレーズビルのカラコン社によるシュアテリック（ＳＵＲＥＴＥＲＩＣ）（登録商標）））と、水性ＣＡＰ：セルロースアセテートフタレート（ペンシルバニア州フィラデルフィアのＦＭＣバイオポリマーによるＡＱＵＡＣＯＡＴ（登録商標）−ＣＰＤ）と、有機性ＣＡＰ：セルロースアセテートフタレート（イーストマンＣ−Ａ−Ｐ、イーストマン社）と、商標オイドラギット（ＥＵＤＲＡＧＩＴ）（登録商標）グレードＬ、Ｓ及びＦＳ（ドイツ、ダルムシュタット、エボニックデグサ（Ｅｖｏｎｉｋ  Ｄｅｇｕｓｓａ））のもと販売されたポリ（共アクリル酸エチル−メタクリル酸）アニオンコポリマーとを含む。
【００２２】
前記腸溶性システムは、層又はコーティングとして製剤に適用されるか、若しくはマトリックスの形態である。前記腸溶性システムは、単一材料か、若しくは材料の組合せである。
【００２３】
活性薬剤を胃での溶出から防止するためのコーティング又は層の形態の腸溶性システムを用いる典型的な商業的に入手可能な医薬品は、シンバルタ（ＣＹＭＢＡＬＴＡ）（登録商標）（デュロキセチンＨＣｌ、米国リリー社）と、ネキシウム（ＮＥＸＩＵＭ）（登録商標）（エソメプラゾール、アストラゼネカ社）と、アシフェックス（ＡＣＩＰＨＥＸ）（登録商標）（ラベプラゾールナトリウム、エーザイ社及びオルソ−マクニール−ヤンセンファーマシューティカルズ社）と、アサコール（ＡＳＡＣＯＬ）（登録商標）ＨＤ（メサラミン、プロクター・アンド・ギャンブルファーマシューティカルズ社）と、リアルダ（ＬＩＡＬＤＡ）（登録商標）（メサラミン、シャイアＵＳ社）と、ペンタサ（ＰＥＮＴＡＳＡ）（登録商標）（メサラミン、シャイアＵＳ社）と、エンテコート（ＥＮＴＥＣＯＲＴ）（登録商標）ＥＣ（ブデソニドカプセル、アストラゼネカ社）と、ラミクタール（ＬＡＭＩＣＴＡＬ）（登録商標）ＸＲ（ラモトリジン錠、グラクソ・スミスクライン）と、カピデックス（ＫＡＰＩＤＥＸ）（登録商標）（デクスランソプラゾール、タケダファーマシューティカルズノースアメリカ社）と、クレオン（Ｃｒｅｏｎ）（登録商標）（パンクレアチンカプセル、ソルベー社）と、ウルトラ−ゼ（ＵＬＴＲＡＳＥ）（登録商標）（パンクリパーゼカプセル、米国Ａｘｃａｎファーマ）と、プロトニックス（登録商標）（パントプラゾール、ファイザー社）と、デパコート（ＤＥＰＡＫＯＴＥ）（登録商標）（ジバルプロエクスナトリウム、アボットラボラトリーズ）と、プロロセック（ＰＲＯＬＯＳＥＣ）（登録商標）（オメプラゾール、アストラゼネカ社）と、プレバシッド（ＰＲＥＶＡＣＩＤ）（登録商標）（ランソプラゾール、ノバルティスコンシューマーヘルス社）と、アルソテック（ＡＲＴＨＯＴＥＣ）（登録商標）（ジクロフェナクナトリウム、ファイザー社）と、スタボゾール（ＳＴＡＶＺＯＲ）（登録商標）（バルプロ酸、ノベンセラピューティクス社）と、トリリピックス（ＴＲＩＬＩＰＩＸ）（登録商標）（フェノフィブラート遅延放出カプセル、アボットラボラトリーズ）と、ビデックス（ＶＩＤＥＸ）（登録商標）ＥＣ（ジダノシン、ブリストル−マイヤーズスクイブ）とを含む。
【００２４】
活性薬剤を胃での溶出から防止するための腸溶性層を用いるか、若しくは用いる場合がある（市販の製品で利用可能か否かの）典型的な活性薬剤は、アスピリン、ビサコジル、ナプロキセン、エリスロマイシン、ラベプラゾールナトリウム、アデノウイルスワクチン４型、カルシトニン、ダラプラディブ、メサラジン、アレンドロン酸、エプロチローム、ＮＥ−Ｆ（腎炎因子）、ガラティラメル、ＣＨ−１５０４（チェルシーセラピューティクスインターナショナル社からの非代謝型抗葉酸）、オラゾール（ＯＲＡＺＯＬ）（登録商標）（ビスホスホネート（ゾレドロン酸）メリオンファーマシューティカルズ）、メルカプタミン、ララゾチド、及び、経口インスリンを含む。
【００２５】
本発明は、現在商業化された腸溶性製剤に限定されず、エタノールで誘導される過量放出されやすい活性薬剤とともに用いられることが考えられる。
【００２６】
本発明のアルコール耐性医薬組成物の典型的な実施態様は、製剤から活性薬剤のエタノールで誘導される過量放出を防止又は遅延するために「アルコール保護剤」を利用する。
【００２７】
前記アルコール保護剤は、単一材料、例えばポリマー、又は、材料の組合せ、例えば賦形剤溶液でのポリマーの組合せの場合がある。代替的な実施態様では、前記アルコール保護剤は層又はコーティングに配置されるか、若しくは前記アルコール保護剤はマトリックスの形態である。適切なアルコール保護剤材料は、有機性セルロースアセテートフタレートと、アンモニウムメタクリル酸塩コポリマーと、メタクリル酸エステルコポリマーと、メタクリル酸コポリマーと、天然及び合成のデンプンと、ポリアルキレンオキシドと、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシメチルセルロース（ＨＭＣ）、メチルセルロース（ＨＭＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）及びカルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）のような修飾セルロースを含む天然及び合成のセルロースと、昆虫及び動物のワックスと、植物ワックスと、鉱物ワックスと、石油ワックスと、合成ワックスとのようなワックスとを含むがこれらに限定されない。
【００２８】
典型的な実施態様では、前記アルコール保護剤は、米国テネシー州キングスポートのイーストマンケミカルカンパニーによって商標イーストマンＣ−Ａ−Ｐ（登録商標）又はセラセフェートＮＦのもと販売された有機性セルロースアセテートフタレートである。
【００２９】
前記アルコール保護剤は、特定のエタノール濃度でアルコール耐性を授けるために十分な量で製剤に存在する場合がある。本発明の１つの態様によると、前記アルコール保護剤は、重量増加による２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、１００％、１５０％、２００％、２５０％、３００％、３５０％、４００％、４５０％及び５００％の量で商業的に同等の製剤に添加される。
【００３０】
本発明の医薬組成物は、前記製剤がアルコール環境に曝された後、アルコール環境又は非アルコール環境での製剤からの活性薬剤の放出百分率の関係に基づいたアルコール耐性である。他の典型的な実施態様では、本発明はエタノールで誘導される過量放出への耐性を提供し、前記活性薬剤の商業的に同等な製剤と生物学的同等であるアルコール耐性医薬組成物である。
【００３１】
以前に議論したように、エタノールで誘導される過量放出への耐性を定量するために、溶出試験が、５％、２０％及び４０％エタノールＨＣｌ（上述のＦＤＡガイドラインを参照せよ）で２時間実施された。出願人は、３０％及び３５％のエタノール濃度も加えた。
【００３２】
エタノールで誘導される過量放出への耐性を定量するためのもう１つの実験では、１つでは０．１Ｎ  ＨＣｌ（上述のように２時間）で、その後、（異なるサンプルを用いる）もう１つではｐＨ６．８のリン酸緩衝液（４時間）で、２つの別個の溶出試験が実施された。その後、溶出プロファイルそれぞれは解析された。
【００３３】
エタノールで誘導される過量放出への耐性を定量するためのさらにもう１つの実験計画では、同一のサンプルの連続的な溶出が実施された。この溶出試験は、エタノール酸（２時間）その後のリン酸緩衝液ｐＨ６．８（４時間）の溶出を含んだ。連続的なエタノール酸及びリン酸緩衝液の液槽は、製剤の投与と同時にアルコールを飲んでいるヒトのｉｎ  ｖｉｖｏ条件を模倣することが意図されたものである。製剤は、アルコール性／酸性の胃を最初に通過（平均消化管滞在時間〜２時間）し、その後、より中性ｐＨである小腸を通過（平均消化管滞在時間〜４時間）するであろう。エタノールは胃で急速に吸収されるので、下部消化管に存在するとは信じられていない。
【００３４】
溶出研究は、活性薬剤６０ｍｇの重量と同等物とともにＵＳＰ装置Ｉ（バスケット、メッシュ４０）７５ｒｐｍ［溶媒容量：９００ｍＬ、３７°Ｃ］と、活性薬剤１５ｍｇの重量と同等物とともにＵＳＰ装置ＩＩＩ（メッシュ４０）［溶媒容量：２５０ｍＬ、３７°Ｃ］とを用いて実施された。
【００３５】
アルコール環境に曝露されたとき、胃で毒性の分解物を形成することが知られた活性薬剤を含む製剤の腸溶性コーティングが機能しないことを望まないであろう。この運命に逢うかかる製品の１つは、リリー社によって販売されたシンバルタ（登録商標）（腸溶性コーティングされたデュロキセチンＨＣｌ）である。鉱酸条件下でのデュロキセチンの転移で報告（ＲＪ  Ｂｏｐｐら、２０６回  Ｎａｔｌ．  Ａｍ．  Ｃｈｅ．  Ｍ．  Ｓｏｃ．学会、１９９３年５月１３日、要旨１１１）されたように、デュロキセチンＨＣｌは、１−（２−チエニル）カルビノール、ナフトール、及び、１−（２−チエニル）２−及び４−置換ナフトールを生ずるためにＨＣｌ水溶液で加溶媒分解及び転移を急速に起す。
【００３６】
毒作用を生じることが知られていない活性を含む腸溶性コーティングされた製剤を考慮すると、胃で溶出し、その上、過量放出するが、むしろ、過量放出の結果は前記活性の治療量以下の効果である。このかかる例の１つは、イリノイ州ノースシカゴのアボットラボラトリーズによって製造されるトリリピックス（ＴｒｉＬｉｐｉｘ）（登録商標）（また、コリンフェノフィブラートと呼ばれたフェノフィブラート）である。フェノフィブラート速放性錠は、トリコール（Ｔｒｉｃｏｒ）（登録商標）−１４５（フェノフィブラート）と比較して、顕著に、高い（１．４倍の）Ｃｍａｘ、短い（０．６７倍の）Ｔｍａｘ、及び、食事時／絶食時の変動性を示す一連の研究をアボットは実施した。これらの位置特異的研究は、商業的に入手可能なフェノフィブラートと生物学的に同等な製剤を開発するために、フェノフィブラート（例えば、トリリピックス）を含む製剤の放出プロファイルは、消化管でのフェノフィブラート（トリコール（登録商標）−１４５）の遅い吸収特性と一致するために遅くする必要があるという結論に導いた。トリリピックス（登録商標）ＳＢＡ研究Ｋ  ＬＦ１７８Ｐ  ０３  ０３  ＫＨ  ０５  ０２（位置特異的研究）４３頁を参照せよ。この点を考慮して、新医薬品承認審査概要によると、研究Ｍ０５−７５８についての集団統計及び基線特性のトリリピックス（登録商標）の医学的評価表７．２．１．Ｄ．は、トリリピックス（登録商標）の標的患者集団では、飲酒者が５２．３％、元飲酒者が７．２％、非飲酒者が４０．５％であったと同定した。したがって、エタノールで誘導される過量放出の結果として胃で放出されるトリリピックス（登録商標）のフェノフィブラートは、活性成分の高いＣｍａｘ及び短いＴｍａｘを生じるであろう。
【００３７】
１つの実施態様では、本発明は、製剤が４０％エタノールに置かれるとき、測定可能な活性薬剤が全く放出されない程度に、製剤の活性薬剤のエタノールで誘導される過量放出を防止又は遅延する。したがって、１％、２％、５％、８％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％又は９９％以下の活性薬剤が、０．２５、０．５、０．７５、１、１．２５、１．５、１．７５又は２時間後、４０％エタノールで製剤から放出されるとき、アルコール保護剤は、エタノールで誘導される過量放出への耐性を授ける。追加的に、約１％、約２％、約５％、約８％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％又は約９９％以下の活性薬剤が、０．２５、０．５、０．７５、１、１．２５、１．５、１．７５又は２時間後、３５％エタノールで製剤から放出されるとき、前記アルコール保護剤は、エタノールで誘導される過量放出への耐性を授ける。さらに追加的に、約１％、約２％、約５％、約８％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％又は約９９％以下の活性薬剤が、０．２５、０．５、０．７５、１、１．２５、１．５、１．７５又は２時間後、３０％エタノールで製剤から放出されるとき、前記アルコール保護剤は、エタノールで誘導される過量放出への耐性を授ける。またさらに、約１％、約２％、約５％、約８％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％又は約９９％以下の活性薬剤が、０．２５、０．５、０．７５、１、１．２５、１．５、１．７５又は２時間後、２０％エタノールで製剤から放出されるとき、前記アルコール保護剤は、エタノールで誘導される過量放出への耐性を授ける。また、よりさらに約１％、約２％、約５％、約８％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％又は約９９％以下の活性薬剤が、０．２５、０．５、０．７５、１、１．２５、１．５、１．７５又は２時間後、５％エタノールで製剤から放出されるとき、前記アルコール保護剤は、エタノールで誘導される過量放出への耐性を授ける。
【００３８】
もう１つの実施態様では、本発明は、放出された活性薬剤の量が、商業的に同等の製剤から放出された活性薬剤の量より少ない、活性薬剤のエタノールで誘導される過量放出を防止又は遅延する製剤に関する。「商業的に同等の製剤又は製品」によって、ＦＤＡによって使用を許諾されるが、本発明のアルコール保護特性を有しない活性薬剤の製剤を意味すると理解される。例えば、本実施態様によると、本発明は、活性薬剤の量がアルコール存在下で放出されるが、その量は商業的に同等な製剤によって放出される量より少ない製剤に関する。
【００３９】
したがって、同一時間、同一濃度で商業的に同等な製剤によって放出された活性薬剤の量と比較するときに、１％、２％、５％、８％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％又は９９％以下の活性薬剤が、０．２５、０．５、０．７５、１、１．２５、１．５、１．７５又は２時間後、４０％エタノールで製剤から放出されるとき、前記アルコール保護剤は、エタノールで誘導される過量放出への耐性を授ける。追加的に、同一時間、同一濃度で商業的に同等な製剤によって放出された活性薬剤の量と比較するときに、約１％、約２％、約５％、約８％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％又は約９９％以下の活性薬剤が、０．２５、０．５、０．７５、１、１．２５、１．５、１．７５又は２時間後、３５％エタノールで製剤から放出されるとき、前記アルコール保護剤は、エタノールで誘導される過量放出への耐性を授ける。さらに追加的に、同一時間、同一濃度で商業的に同等な製剤によって放出された活性薬剤の量と比較するときに、約１％、約２％、約５％、約８％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％又は約９９％以下の活性薬剤が、０．２５、０．５、０．７５、１、１．２５、１．５、１．７５又は２時間後、３０％エタノールで製剤から放出されるとき、前記アルコール保護剤は、エタノールで誘導される過量放出への耐性を授ける。またさらに、同一時間、同一濃度で商業的に同等な製剤によって放出された活性薬剤の量と比較するときに、約１％、約２％、約５％、約８％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％又は約９９％以下の活性薬剤が、０．２５、０．５、０．７５、１、１．２５、１．５、１．７５又は２時間後、２０％エタノールで製剤から放出されるとき、前記アルコール保護剤は、エタノールで誘導される過量放出への耐性を授ける。また、よりさらに、同一時間、同一濃度で商業的に同等な製剤によって放出された活性薬剤の量と比較するときに、約１％、約２％、約５％、約８％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％又は約９９％以下の活性薬剤が、０．２５、０．５、０．７５、１、１．２５、１．５、１．７５又は２時間後、５％エタノールで製剤から放出されるとき、前記アルコール保護剤は、エタノールで誘導される過量放出への耐性を授ける。
【００４０】
もう１つの態様では、本発明は、製剤がエタノール酸に以前に曝露されておらず、リン酸緩衝液での溶出において同一製剤と比較するときに、アルコール環境で過量放出せず、その後に（胃の下流での消化管のｐＨ変化を再現するために）リン酸緩衝液に置かれたとき、同一の放出プロファイルを実質的に有する製剤に関する。本発明のこの態様では、本発明の製剤は、アルコール環境への以前の曝露によって実質的に影響されないリン酸緩衝液で放出割合を有する。表２は、エタノール酸環境で安定であるように思われるが、その後、リン酸緩衝液でテストされたとき、それらの溶出速度の変化を示す、いくつかの商業的に入手可能な製剤（例えば、商業的に同等な製剤）を示す。
【００４１】
【表Ａ】
2013522219.tif 000002
【００４２】
本発明のこの実施態様によると、本発明の製剤は、製剤がアルコールに以前に曝露されていないリン酸緩衝液での溶出において同一製剤と比較するときに、アルコール環境で過量放出せず、その後にリン酸緩衝液に置かれたとき、同一のｉｎ  ｖｉｖｏの生物学的同等性の薬動力学プロファイル、及び／又は、類似のｉｎ  ｖｉｔｒｏの溶出プロファイルを実質的に示す。
【００４３】
したがって、エタノール酸（０．１Ｎ  ＨＣｌ中に４０％エタノール）で２時間後に、測定可能な活性薬剤が全く放出されず、両者の製剤がその後にリン酸緩衝液ｐＨ６．８（４時間）に置かれたとき、本発明のアルコール保護製剤によって放出された活性薬剤の量と、商業的に同等な製剤によって放出された量との違いが、１％、２％、５％、８％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％又は９９％であるとき、前記アルコール保護剤は、エタノールで誘導される過量放出への耐性を授ける。エタノール酸（０．１Ｎ  ＨＣｌ中に３５％エタノール）で２時間後に、測定可能な活性薬剤が全く放出されず、両者の製剤がその後にリン酸緩衝液ｐＨ６．８（４時間）に置かれたとき、本発明のアルコール保護製剤によって放出された活性薬剤の量と、商業的に同等な製剤によって放出された量との違いが、１％、２％、５％、８％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％又は９９％であるとき、前記アルコール保護剤は、エタノールで誘導される過量放出への耐性を授ける。エタノール酸（０．１Ｎ  ＨＣｌ中に３０％エタノール）で２時間後に、測定可能な活性薬剤が全く放出されず、両者の製剤がその後にリン酸緩衝液ｐＨ６．８（４時間）に置かれたとき、本発明のアルコール保護製剤によって放出された活性薬剤の量と、商業的に同等な製剤によって放出された量との違いが、１％、２％、５％、８％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％又は９９％であるとき、前記アルコール保護剤は、エタノールで誘導される過量放出への耐性を授ける。エタノール酸（０．１Ｎ  ＨＣｌ中に２０％エタノール）で２時間後に、測定可能な活性薬剤が全く放出されず、両者の製剤がその後にリン酸緩衝液ｐＨ６．８（４時間）に置かれたとき、本発明のアルコール保護製剤によって放出された活性薬剤の量と、商業的に同等な製剤によって放出された量との違いが、１％、２％、５％、８％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％又は９９％であるとき、前記アルコール保護剤は、エタノールで誘導される過量放出への耐性を授ける。エタノール酸（０．１Ｎ  ＨＣｌ中に５％エタノール）で２時間後に、測定可能な活性薬剤が全く放出されず、両者の製剤がその後にリン酸緩衝液ｐＨ６．８（４時間）に置かれたとき、本発明のアルコール保護製剤によって放出された活性薬剤の量と、商業的に同等な製剤によって放出された量との違いが、１％、２％、５％、８％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％又は９９％であるとき、前記アルコール保護剤は、エタノールで誘導される過量放出への耐性を授ける。
【００４４】
製剤が多粒子であるアルコール耐性医薬組成物の１つの典型的な実施態様によると、前記アルコール保護剤は、前記製剤の製造期間に層又はコーティングとして適用される。アルコール保護剤とともに形成された前記コーティング又は層が、軽微又は微小の隙間、裂け目、割れ目又は穴を有する場合があることは重要ではない。むしろ、重要な特徴は、前記コーティング又は層がエタノールで誘導される過量放出に耐性を有する製剤を授けるかどうかである。
【００４５】
アルコール保護剤が層又はコーティングである実施態様では、活性薬剤が中心核、層の一部であるか、若しくはマトリックス内に分散されていると、前記アルコール保護剤は前記活性薬剤より外側にある。例えば、１つの実施態様では、アルコール保護剤はバルク形態で活性薬剤への直接的なコーティングとして適用される場合がある。例えば、典型的なバルク薬剤は１０μｍよりも大きな粒子サイズを有する。これらのバルク薬剤粒子はアルコール保護剤で直接的にコーティングされる場合があり、その後、錠剤に圧縮され、錠剤が腸溶性コーティングを受ける。代替的には、アルコール保護コーティング薬剤粒子は、腸溶性材料から作製されるか、若しくはマトリックスが腸溶性コーティングでコーティングされたそのものであるマトリックス内に置かれる場合がある。さらなる実施態様では、前記アルコール保護剤を含む材料は、層又はコーティングではないが、製剤内の活性薬剤とともに同時混合されるか、混ぜられるか、混合されるか、若しくは調製される。
【００４６】
いくつかの実施態様では、アルコール存在下で活性薬剤を過量放出から防止するための能力と、前記活性薬剤を胃の酸性環境での溶出から防止するための能力とは、賦形剤混合物の材料又はポリマーの組合せで具体化されるか、若しくは１つのポリマーシステムで具体化され、層、コーティングに配置されるか、若しくはマトリックスを形成される。これらの目的のために、アルコール保護剤に言及するとき、腸溶性の特性を有する場合があると考えられると理解される。同様に、腸溶性の材料に言及するとき、エタノールで誘導される過量放出を遅延させる場合があると考えられると理解される。
【００４７】
製剤が多粒子ビーズである実施態様では、アルコール層を多粒子ビーズに適用するために、前記ビーズ（３０ｇないし５０ｇ）は、流動床コーティング機（ｆｌｕｉｄｉｓｅｄ  ｂｅｄ  ｃｏａｔｅｒ）（ミニ・ベクター、ＭＦＬ  ０１）を用いてコーティングされる。
【００４８】
本発明のアルコール耐性医薬組成物に含まれたアルコール保護剤（及び以下に議論された崩壊剤）の量は、重量増加の百分率によって決定される。例えば、製剤が多粒子ビーズである実施態様では、コーティングされるべきビーズは１０ｇの重量であり、アルコール保護剤の層はそこに１０重量％でコーティングされ、その後、ビーズの全重量は１１ｇに増大するように、アルコール保護剤の層の十分な量が前記ビーズに噴霧される。数学的には、（１ｇの添加されたアルコール保護剤／１０ｇの当初のビーズ重量）＊１００％＝１０％重量増加である。もう１つの例は、２０％の増加重量でビーズに（以下により詳細に議論された）崩壊剤を添加することを所望する場合に、その後、前記ビーズに２ｇの重量を添加するために、層又はコーティングの前記ビーズに十分な崩壊剤材料を噴霧するであろう。５０％の重量増加で（現在、１２ｇの全重量を有する）このビーズにアルコール保護剤を添加したい場合に、前記ビーズの全重量を１８ｇにするために、アルコール保護剤材料の十分な量を噴霧するであろう（（６ｇのアルコール保護剤材料／１２ｇのビーズ）＊１００％は５０％の重量増加である）。
【００４９】
前記アルコール保護剤材料は、２０％から８０％まで、３０％から７０％まで、４０％から６０％まで、又は、４５％から５５％までの範囲の重量増加の百分率を提供する量の製剤で存在する。代替的に、前記アルコール保護剤材料は、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％又は約８０％の重量増加の百分率を提供する量の製剤で存在する。
【００５０】
さらなる実施態様では、本発明は膨潤可能な材料及び／又は超崩壊剤からなる崩壊剤を含む。
【００５１】
典型的な膨潤可能な材料は、寒天、アルギン酸、カルボマー、カラゲナン、セルロースアセテート、キトサン、グアーガム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ヒプロメロースアセテートサクシネート、ヒプロメロースフタレート、メチルセルロース、プロキサマー、ポリカルボフィル、ポリエチレンオキシド、ポビドン、ヒアルロン酸ナトリウム、キサンタンガム、及び、ゼインを含むが、これらに限定されない。崩壊剤に存在する膨潤可能な材料は、約１％、約２％、約３％、約５％、約７％、約９％、約１０％、約１２％、約１４％、約１５％、約１７％、約１９％、約２０％、約２２％、約２３％、約２４％、約２５％、約２７％、約２９％、約３０％、約３２％、約３５％、約３８％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約９８％、約９９％又は（前記崩壊剤が全て膨潤可能な材料であるときに）約１００％の量である。
【００５２】
典型的な超崩壊剤は、ポリプラスドン（登録商標）ＸＬ又はＸＬ−１０（１−エテニルピロリジン−２−オン、ＩＳＰ  ファーマシューティカルズ、メリーランド州コロンビア）、アルギン酸カルシウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、セルロース、キトサン、コロイド状二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ドキュセートナトリウム、グアーガム、ヒドロキシプロピルセルロース、マグネシウムアルミニウムシリケート、メチルセルロース、微結晶セルロース、ポラクリリンカリウム、ポビドン、アルギン酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、及び、デンプンを含むが、これらに限定されない。崩壊剤に存在する超崩壊剤は、約１％、約２％、約３％、約５％、約７％、約９％、約１０％、約１２％、約１４％、約１５％、約１７％、約１９％、約２０％、約２２％、約２３％、約２４％、約２５％、約２７％、約２９％、約３０％、約３２％、約３５％、約３８％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約９８％、約９９％又は（前記崩壊剤が全て超崩壊剤であるときに）約１００％の量である。
【００５３】
（超崩壊剤単独を含むか、超崩壊剤及び膨潤可能な材料の組合せを含むかにかかわらず）前記崩壊剤は、約２０％から８０％まで、約３０％から７０％まで、約４０％から６０％まで、又は、約４５％から５５％までの範囲の重量増加の百分率を提供する量で製剤に存在する。代替的に、前記崩壊剤は、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％又は８０％の重量増加の百分率を提供する量で製剤に存在する。
【００５４】
特定の状況下で、前記アルコール保護剤は前記活性薬剤と相互作用し、活性薬剤の溶出／放出をもたらす場合がある。したがって、さらにもう１つの実施態様では、アルコール耐性医薬組成物は、前記活性薬剤と前記アルコール保護剤との間に配置された障壁材を含む。
【００５５】
実施例
以下の実施例は本発明を例示するために提供される。しかし、本発明はこれらの実施例に記載された特定の条件又は詳細に限定されないと理解されるべきである。
【００５６】
表１は商業的に入手可能なシンバルタ（登録商標）デュロキセチンＨＣｌ速放性カプセルで行われた研究を一覧にする。
【００５７】
【表１】
2013522219.tif 000003
【実施例１】
【００５８】
（ａ及びｂ）
商業的に入手可能なシンバルタ（登録商標）（デュロキセチンＨＣｌ）６０ｍｇ、（「シンバルタ（登録商標）ビーズ」として本明細書で言及する）遅延放出カプセルは２０％エタノール酸で２時間（ＵＳＰ  Ｉ）で８０％の薬剤を放出し、実質的に前記薬剤の全てが４０％エタノール酸で２時間（ＵＳＰ  Ｉ）で放出された。シンバルタ（登録商標）ビーズは、ＵＳＰ  ＩＩＩを用いながら２０％エタノール酸で２時間で実質的に前記薬剤全てを放出した。
【００５９】
さらなる溶出試験が、０．１Ｎ  ＨＣｌ（２時間、ＵＳＰ  Ｉ及びＵＳＰ  ＩＩＩ）その後のリン酸緩衝液（ｐＨ６．８、４時間、ＵＳＰ  Ｉ及びＵＳＰ  ＩＩＩ）で行われた。測定可能な薬剤は酸で全く放出されず、前記薬剤の全てはリン酸緩衝液で４時間後に実質的に放出された。
【００６０】
表２は実施例２−５で説明された結果を一覧にする。
【００６１】
【表２】
2013522219.tif 000004
【実施例２】
【００６２】
（ａ、ｂ及びｃ）
ヒドロキシルプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート−ＨＦ（日本の信越化学株式会社によって販売されたＡＱＯＡＴ）と、ポリビニルアセテートフタレート（ペンシルバニア州ハーレーズビルのカラコン社によるシュアテリック（登録商標）））と、水性セルロースアセテートフタレート（ペンシルバニア州フィラデルフィアのＦＭＣバイオポリマーによるＡＱＵＡＣＯＡＴ（登録商標）−ＣＰＤ）とのような水性腸溶性分散剤でコーティングされたシンバルタ（登録商標）が、４０％エタノール酸で２時間で前記薬剤全てを実質的に放出した。
【実施例３】
【００６３】
オイドラギット（登録商標）ＲＳ及びオイドラギット（登録商標）Ｌ（５０：５０）（アクリル酸エチル、メタクリル酸メチルポリマー、エボニックインダストリーズ、ドイツ・エッセン）（目標とされた４０％重量増加）でコーティングされたシンバルタ（登録商標）ビーズは、２０％エタノールＨＣｌで２時間（ＵＳＰ  Ｉ）で薬剤の２０％未満を放出し、４０％エタノールＨＣｌで２時間で前記薬剤の全てを実質的に放出した。
【００６４】
アクリル酸エチル、メタクリル酸メチル混合物は、低剪断混合機で変性無水アルコールにオイドラギット（登録商標）ＲＳポリマーを溶解することによって調製された。オイドラギット（登録商標）Ｌポリマーが、溶解されるまで溶液に添加された。クエン酸トリエチル及びタルクは前記溶液に添加され、十分に分散するまで混合された。シンバルタ（登録商標）ビーズ上にコーティングされたアクリル酸エチル、メタクリル酸メチル混合物の最終的な組成物は表３に示される。
【００６５】
【表３】
2013522219.tif 000005
【実施例４】
【００６６】
デュロキセチン速放性（「ＩＲ」）ビーズは、流動床噴霧乾燥器（グラット（Ｇｌａｔｔ）１．１）を用いて非ペリルシュガービーズ（ｎｏｎ−ｐｅｒｉｌ  ｓｕｇａｒ  ｂｅａｄｓ）（シュアスフィアーズ（登録商標）ノンパレイユスフェア  ３０／３５、カラコン社）上にデュロキセチン分散剤（表４）を適用することによって製造された。
【００６７】
【表４】
2013522219.tif 000006
【００６８】
オイドラギット（登録商標）ＲＳ及びオイドラギット（登録商標）Ｌ（アクリル酸エチル、メタクリル酸メチルポリマー、エボニックインダストリーズ、ドイツ・エッセン）（５０：５０、４０：６０、および６０：４０）（３０％−４２％の目標重量増加）でコーティングされたデュロキセチンＩＲビーズは、２０％エタノールＨＣｌで２時間（ＵＳＰ  Ｉ）で薬剤の全てを実質的に放出した。
【実施例５】
【００６９】
Ｖ−ｃａｐｓ（登録商標）（サウスカロライナ州グリーンウッドのカプスゲル（登録商標）によるヒドロキシプロピルメチルセルロースツーピースカプセル）に充填されたオイドラギット（登録商標）ＲＳ及びオイドラギット（登録商標）Ｌ（５０：５０）（アクリル酸エチル、メタクリル酸メチルポリマー、エボニックインダストリーズ、ドイツ・エッセン）（目標とされた５０％重量増加）でコーティングされたシンバルタ（登録商標）ビーズは、２０％エタノール酸で２時間（ＵＳＰ  Ｉ）で４％の薬剤を放出し、４０％エタノール酸で２時間（ＵＳＰ  ＩＩＩ）で３９％の薬剤を放出した。
【００７０】
【表５】
2013522219.tif 000007
【実施例６】
【００７１】
セルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ）溶媒分散剤（５０％の目標とされた重量増加）でコーティングされたデュロキセチンＩＲビーズは、２０％エタノールＨＣｌで２時間（ＵＳＰ  Ｉ）で２５％の薬剤を放出した。また、溶出は、０．１Ｎ  ＨＣｌ（２時間、ＵＳＰ  Ｉ）、その後のリン酸緩衝液（ｐＨ６．８、４時間、ＵＳＰ  Ｉ）で行われた。０．１Ｎ  ＨＣｌで２時間で、１．５％の薬剤が放出された。リン酸緩衝液で４時間で、６０％の薬剤が放出された。
【００７２】
前記ＣＡＰ溶媒分散剤は、イソプロピルアルコール及び水にＣＡＰを溶解することによって調製された。クエン酸トリエチル及びタルクがその溶液に添加された。前記溶液は１２−１５分間攪拌された。最終的なＣＡＰ溶媒分散剤組成物は表６に示される。
【００７３】
【表６】
2013522219.tif 000008
【実施例７】
【００７４】
（実施例６で調製されたように）ＣＡＰ溶媒分散剤（４２％の重量増加）でコーティングされたシンバルタ（登録商標）ビーズは、３５％エタノールＨＣｌで２時間（ＵＳＰ  Ｉ）で７％の薬剤を放出し、４０％エタノールＨＣｌで２時間（ＵＳＰ  Ｉ）で３６％の薬剤を放出した（ＵＳＰ  ＩＩＩ装置を利用するとき、３１％の薬剤を放出する）。さらなる溶出試験が、０．１Ｎ  ＨＣｌ（２時間、ＵＳＰ  Ｉ）その後のリン酸緩衝液（ｐＨ６．８、４時間、ＵＳＰ  Ｉ）で行われた。酸で２時間で、測定可能な薬剤は全く放出されなかった。リン酸緩衝液で４時間で、６５％の薬剤が放出された。ＵＳＰ装置ＩＩＩを利用して、測定可能な薬剤は酸（０．１Ｎ  ＨＣｌ、２時間）で全く放出されず、７４％の前記薬剤はリン酸緩衝液（ｐＨ６．８、４時間）で放出された。
【００７５】
表７で表にされた実施例８−１２は、膨潤可能な薬剤及び／又は超崩壊剤を含む崩壊剤を取り込んでいる本発明の実施態様の図解である。
【００７６】
【表７】
2013522219.tif 000009
【実施例８】
【００７７】
（実施例６で調製されたように）水性ＨＰＭＣ（２４％の重量増加）及びＣＡＰ溶媒分散剤（６０％の重量増加）（８４％の全体重量増加）でコーティングされたデュロキセチンＩＲビーズは、４０％エタノールＨＣｌで２時間（ＵＳＰ  Ｉ）で７０％の薬剤を放出した。
【００７８】
さらなる溶出試験が、０．１Ｎ  ＨＣｌ（２時間、ＵＳＰ  Ｉ）その後のリン酸緩衝液（ｐＨ６．８、４時間、ＵＳＰ  Ｉ）で行われた。測定可能な薬剤は、ＨＣｌの酸で２時間後に全く放出されなかった。リン酸緩衝液で４時間で、９１％の薬剤が放出された。
【００７９】
前記水性ＨＰＭＣコーティングは、水にＨＰＭＣ及びタルクを溶解し、全ての成分が溶解されるまで、１５−３０分間混合することによって調製された。生成した分散剤は、凝集体を除去するために１５マイクロのフィルターを通じて濾過された。水性ＨＰＭＣ分散剤の最終的な組成物が表８に示される。
【００８０】
【表８】
2013522219.tif 000010
【実施例９】
【００８１】
（実施例６で調製されたように）水性アルギン酸ナトリウム（２５％の重量増加）及びＣＡＰ溶媒分散剤（７５％の重量増加）（１０１％の全体重量増加）でコーティングされたシンバルタ（登録商標）ビーズは、４０％エタノールＨＣｌで２時間（ＵＳＰ  Ｉ）で２３％の薬剤を放出した。同様の溶出はＵＳＰ装置ＩＩＩを利用して行われた。４０％エタノールＨＣｌで２時間で、１７％の薬剤が放出された。
【００８２】
さらなる溶出試験が、０．１Ｎ  ＨＣｌ（２時間、ＵＳＰ  Ｉ）その後のリン酸緩衝液（ｐＨ６．８、４時間、ＵＳＰ  Ｉ）で行われた。酸で２時間で、測定可能な薬剤は放出されなかった。リン酸緩衝液で４時間で、６５％の薬剤が放出された。ＵＳＰ装置ＩＩＩを利用して、測定可能な薬剤は酸（０．１Ｎ  ＨＣｌ、２時間）で放出されず、８７％の前記薬剤はリン酸緩衝液（ｐＨ６．８、４時間）で放出された。
【００８３】
水性アルギン酸ナトリウム分散剤を調製するために、クエン酸トリエチル及びタルクを含む第１溶液が水で調製された。別に、アルギン酸ナトリウムが高剪断ボルテックス混合機で混合された。その後に、前記アルギン酸ナトリウムは、少なくとも３０分間、一定の攪拌をしながらクエン酸トリエチル及びタルクの前記第１溶液に添加された。水性アルギン酸分散剤の最終的な組成物は表９に示される。
【００８４】
【表９】
2013522219.tif 000011
【実施例１０】
【００８５】
（実施例６で調製されたように）水性ＨＰＭＣ／ポリプラスドン（登録商標）ＸＬ（９％の重量増加）及びＣＡＰ溶媒分散剤（６０％の重量増加）（６９％の全体重量増加）でコーティングされたシンバルタ（登録商標）ビーズは、４０％エタノールＨＣｌで２時間（ＵＳＰ  Ｉ）で３５％の薬剤を放出した。類似の分散剤はＵＰＳ装置ＩＩＩを利用して行われた。４０％エタノール酸で２時間で、３０％の薬剤が放出された（ＵＳＰ  ＩＩＩ）。
【００８６】
さらなる溶出試験が、０．１Ｎ  ＨＣｌ（２時間、ＵＳＰ  Ｉ）、その後のリン酸緩衝液（ｐＨ６．８、４時間、ＵＳＰ  Ｉ）で行われた。酸で測定可能な薬剤は放出されなかった。リン酸緩衝液で４時間で、６１％の薬剤が放出された（ＵＳＰ  Ｉ）。ＵＳＰ装置ＩＩＩを利用して、測定可能な薬剤は酸（０．１Ｎ  ＨＣｌ、２時間）で放出されず、８６％の前記薬剤はリン酸緩衝液（ｐＨ６．８、４時間）で放出された。
【００８７】
水性ＨＰＭＣ／ポリプラスドン（登録商標）ＸＬ分散剤を調製するために、ＨＰＭＣの第１溶液が水で調製された。別々に、クロスポビドン及びタルクが高剪断ボルテックス混合機で混合された。クロスポビドン及びタルクの分散剤は、少なくとも３０分間、一定の攪拌をしながらＨＰＭＣ溶液に添加された。ＨＰＭＣ／ポリプラスドン（登録商標）ＸＬの分散剤の最終的な組成物は表１０に示される。
【００８８】
【表１０】
2013522219.tif 000012
【実施例１１】
【００８９】
（実施例６で調製されたように）水性ＨＰＭＣ（２０％の重量増加）及びＣＡＰ溶媒分散剤（４３％の重量増加）（６３％の全体重量増加）でコーティングされたシンバルタ（登録商標）ビーズは、４０％エタノールＨＣｌで２時間（ＵＳＰ  ＩＩＩ）で３６％の薬剤を放出した。
【００９０】
さらなる溶出試験が、０．１Ｎ  ＨＣｌ（２時間、ＵＳＰ  ＩＩＩ）その後のリン酸緩衝液（ｐＨ６．８、４時間、ＵＳＰ  ＩＩＩ）で行われた。酸で２時間で、測定可能な薬剤は全く放出されなかった。リン酸緩衝液で４時間で、９２％の薬剤が放出された（ＵＳＰ  ＩＩＩ）。
【実施例１２】
【００９１】
（実施例６で調製されたように）水性ＨＰＭＣ（２０％の重量増加）及びＣＡＰ溶媒分散剤（７５％の重量増加）（９５％の全体重量増加）でコーティングされたシンバルタ（登録商標）ビーズは、４０％エタノールＨＣｌで２時間（ＵＳＰ  ＩＩＩ）で１５％の薬剤を放出し、２０％エタノールＨＣｌで２時間（ＵＳＰ  ＩＩＩ）で２％の薬剤を放出した。４０％エタノール酸研究後のビーズは、５５％の薬剤を放出したリン酸緩衝液（ｐＨ６．８、４時間、ＵＳＰ  ＩＩＩ）での溶出について研究された。
【００９２】
さらなる溶出試験が、０．１Ｎ  ＨＣｌ（２時間、ＵＳＰ  ＩＩＩ）その後のリン酸緩衝液（ｐＨ６．８、４時間、ＵＳＰ  ＩＩＩ）で行われた。酸で２時間で、測定可能な薬剤は放出されなかった。リン酸緩衝液で４時間で、９７％の薬剤が放出された（ＵＳＰ  ＩＩＩ）。
【００９３】
また、実施例１２の溶出特性が僅かに異なる条件下で研究された。組成物は、０．１Ｎ  ＨＣｌ／４０％エタノール酸（２時間）その後のリン酸緩衝液（４時間）（ＵＳＰ  ＩＩＩ）に置かれた。その連続的な溶出試験の結果が図８に示される。
【実施例１３】
【００９４】
トリリピックス（登録商標）の溶出特性（経口投与用コリンフェノフィブラート遅延放出カプセル）が研究された。各遅延放出カプセルは、コリンフェノフィブラートからなる腸溶性コーティングミニ錠剤を含む。フェノフィブリン酸、コリンフェノフィブラートの活性代謝物は、アルカリｐＨでフェノフィブラートよりもより高い水溶解度を有する。酸（ｐＨ３．５）での代表的な溶出／放出テストは薬剤の活性についてより情報価値があることをＦＤＡ及びアボットは議論した。ＮＤＡ  ２２−２２４、Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ、２．６節、４６−４８頁を参照せよ。したがって、商業的に入手可能なトリリピックス（登録商標）（遅延放出カプセル）は２０％エタノール酸（ｐＨ３．５）で２時間（ＵＳＰ装置ＩＩ）で約８％の薬剤を放出し、４０％エタノール酸（ｐＨ３．５）で２時間（ＵＳＰ装置ＩＩ）で５８％の薬剤よりも多くを放出した。図９を参照せよ。リン酸緩衝液（ｐＨ６．８）でのその後の溶出は、１００％の薬剤が６時間後に遅延放出製剤から放出されたことを示した。
【００９５】
トリリピックス（登録商標）のミニ錠剤は、約３０％の重量増加の量のセルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ）溶媒分散剤でコーティングされた。図１０は、このコーティングされた製剤のためのフェノフィブラートの溶出及び放出を示す。測定可能な薬剤は、０％、２０％及び４０％のエタノール酸（ｐＨ３．５）で２時間（ＵＳＰ装置ＩＩ）で放出されなかった。リン酸緩衝液（ｐＨ６．８）でのその後の溶出は、１００％の薬剤が６時間後に遅延放出製剤から放出されたことを証明する。
【００９６】
ネキシウム（登録商標）ビーズが、２０％及び４０％のエタノール酸で研究され（図１１）、完全な過量放出が４０％エタノール酸で観察された。ネキシウム（登録商標）ビーズが、実施例６で記載された類似のセルロースアセテートフタレート溶媒分散剤（６３％の重量増加）でコーティングされた。この製剤は４０％エタノールＨＣｌで２０％の薬剤を放出し、８０％の前記薬剤はリン酸緩衝液ｐＨ６．８（図１２）で放出された。また、ネキシウム（登録商標）ビーズが、７７％の重量増加を得るためにセルロースアセテートフタレート溶媒分散剤でコーティングされ、４０％エタノールＨＣｌで１．５％の薬剤を放出し、９０％の薬剤がリン酸緩衝液ｐＨ６．８で放出された（また図１２を参照せよ）。ネキシウム（登録商標）ビーズ、及び、ＣＡＰでコーティングされたネキシウム（登録商標）ビーズ（７７％の重量増加）は０．１Ｎ  ＨＣｌで測定可能な量を放出せず、９０％の前記薬剤はリン酸緩衝液ｐＨ６．８で放出された（図１３）。ＣＡＰでコーティングされたネキシウム（登録商標）ビーズ（７７％の重量増加）は３０％エタノールＨＣｌで測定可能な量の薬剤を放出せず、９０％の前記薬剤はリン酸緩衝液ｐＨ６．８で放出された（図１３）。
【００９７】
オイドラギット（登録商標）Ｓ溶媒分散剤（３０％の重量増加）でコーティングしたネキシウム（登録商標）ビーズは、４０％エタノールＨＣｌで６０％の薬剤を放出した（図１４）。オイドラギット（登録商標）Ｓ分散剤を調製するために、表１１で示された材料が低剪断混合機で混合された。混合物が溶解するまで、水及びＩＰＡはゆっくりと添加された。クエン酸トリエチル及びタルクは添加され、１２−１５分間攪拌された。
【００９８】
【表１１】
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【００９９】
前記ビーズは流動床被覆器を用いてコーティングされた。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【手続補正書】
【提出日】平成24年11月27日(2012.11.27)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ｉ）活性薬剤、
（ｉｉ）腸溶性システム、
（ｉｉｉ）アルコールの存在下で前記活性薬剤の放出を防止するために十分な量のアルコール保護剤を含むことを特徴とする、アルコール耐性腸溶性医薬組成物。
【請求項２】
前記アルコール保護剤は、有機性セルロースアセテートフタレートと、ヒプロメロースフタレートと、オイドラギットＳと、オイドラギットＬ３０  Ｄ−５５及びオイドラギットＬ１００−５５の混合物とからなるグループから選択されることを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
アルコールの存在下で前記活性薬剤の放出を防止するために十分な量のアルコール保護剤の量は、１０％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、１００％、１５０％、２００％、２５０％、３００％、３５０％、４００％、４５０％及び５００％からなるグループから選択される量の重量増加によることを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
アルコールの存在下で前記活性薬剤の放出は、放出された活性薬剤の百分率によって定義され、該百分率は、４０％エタノールＨＣｌで２時間で、約１％、約２％、約５％、約８％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％又は約９９％か、若しくは１％、２％、５％、８％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％又は９９％未満からなるグループから選択されることを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
０．１Ｎ  ＨＣｌに２時間置いた後、前記組成物はリン酸緩衝液（ｐＨ６．８）に４時間置かれ、前記活性薬剤の約１％、約２％、約５％、約８％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％及び約９９％か、若しくは前記活性薬剤の１％、２％、５％、８％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％及び９９％を超える量からなるグループから選択される量が前記組成物から放出されることを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
リン酸緩衝液（ｐＨ６．８）に４時間置く前に、前記組成物は４０％エタノールＨＣｌに２時間曝露され、約１％、約２％、約５％、約８％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％又は約９９％か、若しくは１％、２％、５％、８％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％又は９９％未満の前記活性薬剤が放出されることを特徴とする、請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
放出された活性薬剤の百分率が、４０％エタノールＨＣｌで２時間で約３５％か、若しくは３５％未満であることを特徴とする、請求項４に記載の組成物。
【請求項８】
前記活性薬剤は、デュロキセチンＨＣｌ、エソメプラゾール、ラベプラゾールナトリウム、メサラミン、ブデソニド、ラモトリジン、デクスランソプラゾール、パンクレアチン、パンクレリパーゼ、ジバルプロエクスナトリウム、オメプラゾール、ランソプラゾール、ジクロフェナクナトリウム、バルプロ酸、ノフィブラート、ジダノシン、アスピリン、ビサコジル、ナプロキセン、エリスロマイシン、ラベプラゾールナトリウム、アデノウイルスワクチン４型、カルシトニン、ダラプラディブ、メサラジン、アレンドロン酸、エプロチローム、ＮＥ−Ｆ（腎炎因子）、ガラティラメル、ＣＨ−１５０４、ビスホスホネート（ゾレドロン酸）化合物、メルカプタミン、ララゾチド、経口インスリン及びこれらの混合物又は組合せからなるグループから選択されることを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
【請求項９】
前記腸溶性システムは、コーティング、層、マトリックス及びこれらの組合せからなるグループから選択される形態で組成物に取り込まれることを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
【請求項１０】
前記腸溶性システムは、水性及び有機性のヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ポリビニルアセテートフタレート、有機性セルロースアセテートフタレート、及び、ポリ（共アクリル酸エチル−メタクリル酸）アニオンコポリマーからなるグループから選択される成分を含むことを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
【請求項１１】
膨潤可能な材料、超崩壊剤及びこれらの混合物又は組合せからなるグループから選択される崩壊剤をさらに含むことを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
【請求項１２】
前記活性薬剤と前記アルコール保護剤との間に配置された障壁材をさらに含むことを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
【請求項１３】
アルコール保護製剤及び商業的に同等の製剤の両方が同一のアルコール環境に置かれるとき、前記アルコール保護製剤が商業的に同等の製剤によって放出される活性薬剤の量未満の量で前記活性薬剤を放出することを特徴とする、活性薬剤及びアルコール保護剤を含むアルコール耐性医薬組成物。
【請求項１４】
商業的に同等の製剤と比較したとき、アルコール保護製剤が４０％エタノール酸（０．１Ｎ  ＨＣｌ）で２時間で前記活性薬剤の５％未満を放出し、リン酸緩衝液ｐＨ６．８で４時間で類似の溶出プロファイルを有することを特徴とする、活性薬剤及びアルコール保護剤を含むアルコール耐性医薬組成物。
【請求項１５】
商業的に同等の製剤と比較したとき、アルコール保護製剤が０．１Ｎ  ＨＣｌで２時間、その後のリン酸緩衝液で４時間で類似のｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶出プロファイルを有することを特徴とする、活性薬剤及びアルコール保護剤を含むアルコール耐性医薬組成物。
【請求項１６】
商業的に同等の製剤と比較したとき、前記活性薬剤の５％未満が４０％エタノール酸（０．１Ｎ  ＨＣｌ）で２時間で放出され、０．１Ｎ  ＨＣｌで２時間、その後のリン酸緩衝液ｐＨ６．８で４時間での前記組成物のｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶出プロファイルが５０以上のｆ２値を有することを特徴とする、請求項６に記載の組成物。
【国際調査報告】
2013522219.tif 000042