(57)【要約】  本発明は、新規な置換チオイミダゾリジノン化合物、ならびに、前立腺癌、良性前立腺肥大症、男性脱毛、筋力低下、ざ瘡、および多毛などのアンドロゲン受容体に関連した疾患または障害の治療のための、当該化合物を含む医薬組成物に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、もしくは誘導体。
【化１】
2013504522.tif 000089
〔式中、Ｒ１は、以下から選択され、
【化２】
2013504522.tif 000090
（Ｚは、水素、ＣＦ３、アルコキシ、ＣＦ３Ｏ、ハロゲン、シアノ、および１つまたは複数のハロゲンで置換されていてもよいＣ１‐Ｃ４アルキルから選択され、Ｙは、ハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシル、ＣＦ３Ｏ、およびシアノから選択される。）
Ｗは、酸素、硫黄、および２つの水素から選択され、
Ｒ３およびＲ４は、独立に、フルオロ基またはヒドロキシル基の１つまたは複数で置換されていてもよいＣ１‐Ｃ４アルキルから選択されるか、または、Ｒ３およびＲ４ならびにこれらが結合する炭素は、３員〜６員のシクロアルキル環（１つまたは複数の炭素は、フルオロ基またはヒドロキシル基の１つまたは複数で置換されていてもよく、炭素の１つは、酸素または窒素であってもよい。）をともに形成し、
Ｒ２は、置換または無置換のアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、もしくはヘテロ環基である。〕
【請求項２】
Ｒ１が、以下である、請求項１に記載の化合物。
【化３】
2013504522.tif 000091
【請求項３】
Ｙが、ハロゲンまたはシアノである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、以下である、請求項１に記載の化合物。
【化４】
2013504522.tif 000092
【請求項５】
Ｒ１が、以下である、請求項１に記載の化合物。
【化５】
2013504522.tif 000093
【請求項６】
Ｙが、ハロゲンまたはシアノである、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｚが、ハロゲン、メトキシ、シアノ、メチル、またはＣＦ３である、請求項５に記載の化合物。
【請求項８】
Ｗが、酸素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２が、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ″、ＳＯ２Ｒ″、ＳＯ２ＮＨＲ″、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ″、Ｃ（Ｏ）ＯＲ″、ＣＨ２（ＣＨ２）ｍＱ、ハロゲン、または５員〜６員のヘテロアリール基（Ｒ″は、水素、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、Ｃ１‐Ｃ６シクロアルキル、およびＣ１‐Ｃ６アルケニルから選択され、ｍは、０〜６から選択される整数であり、Ｑは、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ″、ＳＯ２Ｒ″、ＳＯ２ＮＨＲ″、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ″、およびＣ（Ｏ）ＯＲ″から選択される。）の１つまたは複数で置換されたアリール基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２が、置換フェニル基または置換ナフチル基である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２が、４‐フルオロフェニル、２‐フルオロ‐４‐メチルアミド‐フェニル、４‐トリル、３‐フルオロ‐４‐メチル‐フェニル、４‐シアノフェニル、４‐メチルスルホニル‐フェニル、または４‐エトキシルカルボニルフェニルである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ２が、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ″、ＳＯ２ＮＨＲ″、シアノ、Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ″、Ｃ（Ｏ）ＯＲ″、ヒドロキシル、アルコキシ、ＣＨ２（ＣＨ２）ｍＱ、ハロゲン、または５員〜６員のヘテロアリール基（Ｒ″は、水素、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、Ｃ１‐Ｃ６シクロアルキル、およびＣ１‐Ｃ６アルケニルから選択され、ｍは、０〜６から選択される整数であり、Ｑは、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ″、ＳＯ２Ｒ″、ＳＯ２ＮＨＲ″、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ″、およびＣ（Ｏ）ＯＲ″から選択される。）の１つまたは複数で置換されたヘテロアリール基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ２が、置換ピリジル基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ２が、置換アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ２が、置換された飽和ヘテロ環基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ３およびＲ４が、独立に、メチル、エチル、もしくは１つまたは複数のフルオロ基で置換されていてもよいメチルから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ３およびＲ４ならびにこれらが結合する炭素が、フルオロ基またはヒドロキシル基の１つまたは複数で置換されていてもよい、シクロプロピル環、シクロブチル環、シクロペンチル環、またはシクロヘキシル環をともに形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ２が、６‐メチル‐ピリジン‐３‐イルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
以下から選択される、式（Ｉ）の化合物。
【化６】
2013504522.tif 000094
【化７】
2013504522.tif 000095
【請求項２０】
式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、もしくは誘導体。
【化８】
2013504522.tif 000096
〔式中、Ｒ′１は、以下から選択され、
【化９】
2013504522.tif 000097
（Ｚは、水素、ＣＦ３、アルコキシ、ＣＦ３Ｏ、ハロゲン、シアノ、および１つまたは複数のハロゲンで置換されていてもよいＣ１‐Ｃ４アルキルから選択され、Ｙ′は、アルキルおよびＣＦ３から選択され、Ｒ′は、Ｃ１‐Ｃ３アルキルまたはＣＦ３から選択される。）
Ｗは、酸素、硫黄、および２つの水素から選択され、
Ｒ′３およびＲ′４ならびにこれらが結合する炭素は、３員〜６員のシクロアルキル環（１つまたは複数の炭素は、フルオロ基またはヒドロキシル基の１つまたは複数で置換されていてもよく、炭素の１つは、酸素または窒素であってもよい）をともに形成し、
Ｒ２は、置換または無置換のアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、またはヘテロ環基である。〕
【請求項２１】
Ｒ′１が、以下である、請求項２０に記載の化合物。
【化１０】
2013504522.tif 000098
【請求項２２】
Ｙ′が、メチル、エチル、またはＣＦ３である、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ′１が、以下である、請求項２０に記載の化合物。
【化１１】
2013504522.tif 000099
【請求項２４】
Ｒ′が、メチル、エチル、またはＣＦ３である、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ′１が、以下である、請求項２０に記載の化合物。
【化１２】
2013504522.tif 000100
【請求項２６】
Ｙ′が、メチル、エチル、またはＣＦ３である、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｚが、ハロゲン、メトキシ、シアノ、メチル、またはＣＦ３である、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｗが、酸素である、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ２が、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ″、ＳＯ２Ｒ″、ＳＯ２ＮＨＲ″、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ″、Ｃ（Ｏ）ＯＲ″、ＣＨ２（ＣＨ２）ｍＱ、ハロゲン、または５員〜６員のヘテロアリール基（Ｒ″は、水素、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、Ｃ１‐Ｃ６シクロアルキル、およびＣ１‐Ｃ６アルケニルから選択され、ｍは、０〜６から選択される整数であり、Ｑは、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ″、ＳＯ２Ｒ″、ＳＯ２ＮＨＲ″、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ″、およびＣ（Ｏ）ＯＲ″から選択される。）の１つまたは複数で置換されたアリール基である、請求項２０に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ２が、置換フェニル基または置換ナフチル基である、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ２が、４‐フルオロフェニル、２‐フルオロ‐４‐メチルアミド‐フェニル、４‐トリル、３‐フルオロ‐４‐メチル‐フェニル、４‐シアノフェニル、４‐メチルスルホニル‐フェニル、または４‐エトキシルカルボニルフェニルである、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ２が、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ″、ＳＯ２ＮＨＲ″、シアノ、Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ″、Ｃ（Ｏ）ＯＲ″、ヒドロキシル、アルコキシ、ＣＨ２（ＣＨ２）ｍＱ、ハロゲン、または５員〜６員のヘテロアリール基（Ｒ″は、水素、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、Ｃ１‐Ｃ６シクロアルキル、およびＣ１‐Ｃ６アルケニルから選択され、ｍは、０〜６から選択される整数であり、Ｑは、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ″、ＳＯ２Ｒ″、ＳＯ２ＮＨＲ″、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ″、およびＣ（Ｏ）ＯＲ″から選択される。）の１つまたは複数で置換されたヘテロアリール基である、請求項２０に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ２が、置換ピリジル基である、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ′３およびＲ′４ならびにこれらが結合する炭素が、フルオロ基またはヒドロキシル基の１つまたは複数で置換されていてもよい、シクロプロピル環、シクロブチル環、シクロペンチル環、またはシクロヘキシル環をともに形成する、請求項２０に記載の化合物。
【請求項３５】
以下から選択される、請求項２０に記載の化合物。
【化１３】
2013504522.tif 000101
【請求項３６】
式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、もしくは誘導体。
【化１４】
2013504522.tif 000102
〔Ｚ１は、ＣＦ３Ｏ、メチル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、メトキシ、ハロゲン、およびシアノから選択され、
Ｘは、ハロゲン、アルコキシ、ＣＦ３Ｏ、ヒドロキシル、およびシアノから選択され、
Ｗは、酸素、硫黄、および２つの水素から選択され、
Ｒ″３およびＲ″４は、メチルであるか、または、Ｒ″３およびＲ″４ならびにこれらが結合する炭素は、フルオロ基またはヒドロキシル基の１つまたは複数で置換されていてもよい３員〜６員のアルキル環を形成し、
Ｒ２は、置換または無置換のアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、またはヘテロ環基である。〕
【請求項３７】
Ｚ１が、メチル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、メトキシ、ハロゲン、およびシアノである、請求項３６に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｘが、ハロゲンである、請求項３６に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒ２が、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ″、ＳＯ２Ｒ″、ＳＯ２ＮＨＲ″、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ″、Ｃ（Ｏ）ＯＲ″、ＣＨ２（ＣＨ２）ｍＱ、ハロゲン、または５員〜６員のヘテロアリール基（Ｒ″は、水素、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、Ｃ１‐Ｃ６シクロアルキル、およびＣ１‐Ｃ６アルケニルから選択され、ｍは、０〜６から選択される整数であり、Ｑは、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ″、ＳＯ２Ｒ″、ＳＯ２ＮＨＲ″、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ″、およびＣ（Ｏ）ＯＲ″から選択される。）の１つまたは複数で置換されたアリール基である、請求項３６に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ２が、置換フェニル基または置換ナフチル基である、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｒ２が、４‐フルオロフェニル、２‐フルオロ‐４‐メチルアミド‐フェニル、４‐トリル、３‐フルオロ‐４‐メチル‐フェニル、４‐シアノフェニル、４‐メチルスルホニル‐フェニル、または４‐エトキシルカルボニルフェニルである、請求項４０に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｒ２が、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ″、ＳＯ２ＮＨＲ″、シアノ、Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ″、Ｃ（Ｏ）ＯＲ″、ヒドロキシル、アルコキシ、ＣＨ２（ＣＨ２）ｍＱ、ハロゲン、または５員〜６員のヘテロアリール基（Ｒ″は、水素、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、Ｃ１‐Ｃ６シクロアルキル、およびＣ１‐Ｃ６アルケニルから選択され、ｍは、０〜６から選択される整数であり、Ｑは、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ″、ＳＯ２Ｒ″、ＳＯ２ＮＨＲ″、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ″、およびＣ（Ｏ）ＯＲ″から選択される。）の１つまたは複数で置換されたヘテロアリール基である、請求項３６に記載の化合物。
【請求項４３】
Ｒ２が、置換ピリジル基である、請求項３６に記載の化合物。
【請求項４４】
Ｒ２が、６‐メチル‐ピリジン‐３‐イルである、請求項４３に記載の化合物。
【請求項４５】
Ｒ２が、置換アルキル基である、請求項３６に記載の化合物。
【請求項４６】
Ｒ２が、置換された飽和ヘテロ環基である、請求項３６に記載の化合物。
【請求項４７】
Ｒ″３およびＲ″４が、メチルであるか、またはＲ″３およびＲ″４ならびにこれらが結合する炭素が、フルオロ基またはヒドロキシル基の１つまたは複数で置換されていてもよい、シクロプロピル環、またはシクロブチル環、またはシクロペンチル環、またはシクロヘキシル環をともに形成する、請求項３６に記載の化合物。
【請求項４８】
以下から選択される、請求項３６に記載の化合物。
【化１５】
2013504522.tif 000103
【請求項４９】
式（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、もしくは誘導体。
【化１６】
2013504522.tif 000104
〔Ｚ１は、ＣＦ３Ｏ、メチル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、メトキシ、ハロゲン、およびシアノから選択され、
Ｘは、ハロゲン、アルコキシ、ＣＦ３Ｏ、ヒドロキシル、およびシアノから選択され、
Ｗは、酸素、硫黄、および２つの水素から選択され、
Ｒ″３およびＲ″４は、メチルであるか、または、Ｒ″３およびＲ″４はならびにこれらが結合する炭素、フルオロ基またはヒドロキシル基の１つまたは複数で置換されていてもよい３員〜６員のシクロアルキル環をともに形成し、
Ｂは、独立に、１つまたは複数の、水素、シアノ、メチル、ＣＦ３、またはハロゲンから選択され、
Ａは、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ″、ＳＯ２Ｒ″、ＳＯ２ＮＨＲ″、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ″、Ｃ（Ｏ）ＯＲ″、ＣＨ２（ＣＨ２）ｍＱ、ハロゲン、および５員〜６員のヘテロアリール基（Ｒ″は、水素、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、Ｃ１‐Ｃ６シクロアルキル、およびＣ１‐Ｃ６アルケニルから選択され、ｍは、０〜６から選択される整数であり、Ｑは、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ″、ＳＯ２Ｒ″、ＳＯ２ＮＨＲ″、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ″、およびＣ（Ｏ）ＯＲ″から選択される。）から選択される。〕
【請求項５０】
Ｚ１が、メチル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、メトキシ、ハロゲン、またはシアノである、請求項４９に記載の化合物。
【請求項５１】
Ｘが、ハロゲンである、請求項４９に記載の化合物。
【請求項５２】
Ｒ″３およびＲ″４が、メチルであるか、またはＲ″３およびＲ″４ならびにこれらが結合する炭素が、フルオロ基またはヒドロキシル基の１つまたは複数で置換されていてもよい、シクロプロピル環、シクロブチル環、シクロペンチル環、またはシクロヘキシル環をともに形成する、請求項４９に記載の化合物。
【請求項５３】
Ｂが、独立に、１つまたは複数の、水素、シアノ、メチル、ＣＦ３、またはハロゲンである、請求項４９に記載の化合物。
【請求項５４】
Ａが、メチル、エチル、ハロゲン、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、シアノ、メトキシ、エトキシ、ＳＯ２Ｍｅ、ＳＯ２ＮＨ２ＣＨ３、およびＳＯ２ＮＨ２である、請求項４９に記載の化合物。
【請求項５５】
Ｗが、酸素である、請求項４９に記載の化合物。
【請求項５６】
以下から選択される、請求項４９に記載の化合物。
【化１７】
2013504522.tif 000105
【請求項５７】
請求項１〜請求項５６のいずれか１項に記載の化合物、および薬学的に許容されるキャリア、希釈剤、または賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項５８】
請求項１〜請求項５６のいずれか１項に記載の化合物を含む、経皮投与のための局所用医薬製剤。
【請求項５９】
アンドロゲン受容体活性に関連した疾患もしくは障害について、その発症のリスクを有するかまたはそれに罹患している対象に、請求項１〜請求項５６のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬組成物を投与することにより、その予防、進行抑制、治療、または軽減を行うための方法。
【請求項６０】
前記疾患または障害が、ホルモン感受性前立腺癌もしくはホルモン抵抗性前立腺癌、良性前立腺肥大症、ざ瘡、多毛、過剰皮脂、および脱毛症から選択される、請求項５９に記載の方法。
【請求項６１】
男性避妊のための、請求項１〜請求項５６のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬組成物の使用。
【請求項６２】
性行動亢進、性的倒錯、良性前立腺肥大症、尋常性ざ瘡、アンドロゲン性脱毛症、または多毛の治療のための、請求項１〜請求項５６のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬組成物の使用。
【請求項６３】
性別適合治療を受けている性転換女性について男性化を意図的に防止または抑制するための、請求項１〜請求項５６のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬組成物の使用。
【請求項６４】
前立腺癌における抗悪性腫瘍剤としての、または緩和性のアジュバントホルモン療法もしくはネオアジュバントホルモン療法としての、請求項１〜請求項５６のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬組成物の使用。
【請求項６５】
前立腺癌の発症率を減少させるため、前立腺癌を食い止めるため、または前立腺癌を退縮させるための、請求項１〜請求項５６のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬組成物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な置換チオイミダゾリジノン化合物、ならびに、前立腺癌、良性前立腺肥大症、男性脱毛、筋力低下、ざ瘡、および多毛などのアンドロゲン受容体に関連した疾患または障害の治療のための、該化合物を含む医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
アンドロゲン受容体（ＡＲ）は、１１０Ｋｄａのステロイド性核内受容体である。その重要な機能の１つは、アンドロゲン活性化遺伝子の転写である。アンドロゲン受容体は、前立腺癌、良性前立腺肥大症、男性脱毛、筋力低下、および多毛（多毛症）などの多くの男性ホルモン関連疾患において重要な役割を担っている。このため、選択的アンドロゲン受容体アンタゴニストは、これらに限定されないが、男性避妊；性行動亢進および性的倒錯などの様々な男性ホルモンに関連した病状の治療；良性前立腺肥大症、尋常性ざ瘡、アンドロゲン性脱毛症、および多毛を含む病状の治療；去勢術後のほてりなど、テストステロンの減少に関連した症状の防止；性別適合治療を受けている性転換女性における男性化の意図的な防止または抑制；前立腺癌における抗悪性腫瘍剤、および緩和性のアジュバントホルモン療法またはネオアジュバントホルモン療法；ならびに、前立腺癌の発生率を低減すること、前立腺癌を食い止めること、または前立腺癌を退縮させることを含む病状および疾患に有用であり得る。
【０００３】
前立腺癌は、世界中の男性に最もよく見られる癌の１つであり、米国における男性の癌による死亡の主たる原因の１つである。局所前立腺癌に対する現在の標準的な治療は、外科手術および放射線照射である。残念ながら、治療を受けた患者の３分の１は癌を再発する。進行性前立腺癌と診断された患者と合わせて、このような患者は、外科的去勢、またはホルモン療法（ＨＴ）と称される化学的去勢によって治療される。ＨＴは、アンドロゲン受容体アンタゴニストとして作用する薬物と組み合わされることも多い。ホルモン療法は、進行性前立腺癌を有する患者の大部分において、癌細胞を制御するのに非常に効果的である。しかし、前立腺癌細胞は、最終的には低アンドロゲン環境に適応し、ＨＴ耐性となる。その結果、癌は、そのような患者のほとんどすべてにおいて２〜５年以内に再発する。
【０００４】
フルタミドおよびビカルタミドなどのアンドロゲン受容体アンタゴニスト薬は、元々は、ＨＴの副作用を回避し、前立腺癌患者における抵抗性を克服するために設計されたものである。これらのアンドロゲン受容体アンタゴニストは、治療を受けたことのない進行性前立腺癌患者におけるＨＴとの共治療として良好に作用するが、抵抗性前立腺癌に対するこれらの効力は、単独剤としてもまたは共治療としても限定されてきた。アンドロゲンアゴニスト作用が、ヒドロキシフルタミド（フルタミドの活性型）およびビカルタミドに対して観察されたことが報告されている。アゴニスト効果が残留することは、これらの薬物が抵抗性の克服において無効であることの原因であり得る。これらのアンドロゲン受容体アンタゴニスト薬の治療上の利点はまた、フルタミドおよびビカルタミドと関連した肝毒性などの著しい副作用によっても妨げられてきた。最近の研究では、ＡＲシグナル伝達経路の再活性化が、ＨＴへの抵抗性を発生させる根本原因であり得ることが示唆されている。ＡＲの変異および過剰発現は、観察される抵抗性に対する一般的な発症分子機序のうちの２つである。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
したがって、強力なアンタゴニスト作用を有する必要があるが、去勢抵抗性前立腺癌細胞を治療する場合にアゴニスト作用をまったく欠く、より良好なアンドロゲン受容体アンタゴニストが医学的に強く求められている。また、既存のアンドロゲン受容体アンタゴニスト薬で見られる肝毒性などの実際の副作用を低減することも求められている。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、以下の式（Ｉ）〜（ＩＶ）の化合物、アンドロゲン受容体のアンタゴニストとしてこれらの化合物を用いる方法、ならびにこのような化合物およびその塩を含有する医薬組成物を含む。
【０００７】
ある実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、もしくは誘導体を含む、化合物および医薬組成物に関する。
【０００８】
【化１】
2013504522.tif 000002
【０００９】
上式中、Ｒ１は、以下から選択される。
【００１０】
【化２】
2013504522.tif 000003
【００１１】
〔Ｚは、水素、ＣＦ３、アルコキシ、ＣＦ３Ｏ、ハロゲン、シアノ、および１つまたは複数のハロゲンで置換されていてもよいＣ１‐Ｃ４アルキルから選択され、Ｙは、独立に、１つまたは２つのハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシル、ＣＦ３Ｏ、およびシアノから選択される。〕
【００１２】
上式中、Ｗは、酸素、硫黄、および２つの水素から選択され、Ｒ３およびＲ４は、独立に、フルオロ基またはヒドロキシル基の１つまたは複数で置換されていてもよいＣ１‐Ｃ４アルキルから選択されるか、または、Ｒ３およびＲ４ならびにこれらが結合する炭素が、３員〜６員のシクロアルキル環（１つまたは複数の炭素は、フルオロ基またはヒドロキシル基の１つまたは複数で置換されていてもよく、炭素の１つは、酸素または窒素であってもよい。）をともに形成し、Ｒ２は、置換または無置換のアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、またはヘテロ環基である。
【００１３】
ある実施形態では、Ｙは、ハロゲンまたはシアノである。ある実施形態では、Ｚは、ハロゲン、メトキシ、シアノ、メチル、またはＣＦ３である。ある実施形態では、Ｗは酸素である。
【００１４】
ある実施形態では、Ｒ２は、フェニル基またはナフチル基である。ある実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ″、ＳＯ２Ｒ″、ＳＯ２ＮＨＲ″、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ″、Ｃ（Ｏ）ＯＲ″、ＣＨ２（ＣＨ２）ｍＱ、ハロゲン、または５員〜６員のヘテロアリール基（Ｒ″は、水素、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、Ｃ１‐Ｃ６シクロアルキル、およびＣ１‐Ｃ６アルケニルから選択され、ｍは、０〜６から選択される整数であり、Ｑは、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ″、ＳＯ２Ｒ″、ＳＯ２ＮＨＲ″、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ″、およびＣ（Ｏ）ＯＲ″から選択される。）の１つまたは複数で置換されたアリール基である。ある実施形態では、Ｒ２は、置換フェニル基または置換ナフチル基である。ある実施形態では、Ｒ２は、４‐フルオロフェニル、２‐フルオロ‐４‐メチルアミド‐フェニル、４‐トリル、３‐フルオロ‐４‐メチル‐フェニル、４‐シアノフェニル、４‐メチルスルホニル‐フェニル、または４‐エトキシルカルボニルフェニルである。
【００１５】
ある実施形態では、Ｒ２は、無置換のヘテロアリール基である。ある実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ″、ＳＯ２ＮＨＲ″、シアノ、Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ″、Ｃ（Ｏ）ＯＲ″、ヒドロキシル、アルコキシ、ＣＨ２（ＣＨ２）ｍＱ、ハロゲン、または５員〜６員のヘテロアリール基（Ｒ″は、水素、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、Ｃ１‐Ｃ６シクロアルキル、およびＣ１‐Ｃ６アルケニルから選択され、ｍは、０〜６から選択される整数であり、Ｑは、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ″、ＳＯ２Ｒ″、ＳＯ２ＮＨＲ″、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ″、およびＣ（Ｏ）ＯＲ″から選択される。）の１つまたは複数で置換されたヘテロアリール基である。ある実施形態では、Ｒ２は、置換ピリジル基である。ある実施形態では、Ｒ２は、６‐メチル‐ピリジン‐３‐イルである。
【００１６】
ある実施形態では、Ｒ２は、置換アルキル基である。ある実施形態では、Ｒ２は、置換された飽和ヘテロ環基であり、これらに限定されないが、３‐ピペリジン、４‐ピペリジン、テトラヒドロピラン、３‐ピロリジン、またはテトラヒドロフランなどである。
【００１７】
ある実施形態では、Ｒ３およびＲ４は、独立に、メチル、エチル、または１つまたは複数のフルオロ基で置換されていてもよいメチルから選択される。ある実施形態では、Ｒ３およびＲ４ならびにこれらが結合する炭素は、フルオロ基またはヒドロキシル基の１つまたは複数で置換されていてもよい、シクロプロピル環、シクロブチル環、シクロペンチル環、またはシクロヘキシル環をともに形成する。
【００１８】
別の実施形態では、本発明は、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、もしくは誘導体を含む、化合物および医薬組成物に関する。
【００１９】
【化３】
2013504522.tif 000004
【００２０】
上式中、Ｒ′１は、以下から選択される。
【００２１】
【化４】
2013504522.tif 000005
【００２２】
〔Ｚは、水素、ＣＦ３、アルコキシ、ＣＦ３Ｏ、ハロゲン、シアノ、および１つまたは複数のハロゲンで置換されていてもよいＣ１‐Ｃ４アルキルから選択され、Ｙ′は、独立に、アルキルおよびＣＦ３の１つまたは複数から選択され、Ｒ′は、Ｃ１‐Ｃ３アルキルまたはＣＦ３から選択される。〕
【００２３】
上式中、Ｗは、酸素、硫黄、および２つの水素から選択され、Ｒ′３およびＲ′４ならびにこれらが結合する炭素は、３員〜６員のシクロアルキル環（１つまたは複数の炭素は、フルオロ基またはヒドロキシル基の１つまたは複数で置換されていてもよく、炭素の１つは、酸素または窒素であってもよい。）をともに形成し、Ｒ２は、置換または無置換のアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、またはヘテロ環基である。
【００２４】
ある実施形態では、Ｙ′は、メチル、エチル、またはＣＦ３である。ある実施形態では、Ｒ′は、メチル、エチル、またはＣＦ３である。ある実施形態では、Ｚは、ハロゲン、メトキシ、シアノ、メチル、またはＣＦ３である。
【００２５】
ある実施形態では、Ｒ２は、フェニルまたはナフチルである。ある実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ″、ＳＯ２Ｒ″、ＳＯ２ＮＨＲ″、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ″、Ｃ（Ｏ）ＯＲ″、ＣＨ２（ＣＨ２）ｍＱ、ハロゲン、または５員〜６員のヘテロアリール基（Ｒ″は、水素、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、Ｃ１‐Ｃ６シクロアルキル、およびＣ１‐Ｃ６アルケニルから選択され、ｍは、０〜６から選択される整数であり、Ｑは、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ″、ＳＯ２Ｒ″、ＳＯ２ＮＨＲ″、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ″、およびＣ（Ｏ）ＯＲ″から選択される。）の１つまたは複数で置換されたアリール基である。ある実施形態では、Ｒ２は、置換フェニル基または置換ナフチル基である。ある実施形態では、Ｒ２は、４‐フルオロフェニル、２‐フルオロ‐４‐メチルアミド‐フェニル、４‐トリル、３‐フルオロ‐４‐メチル‐フェニル、４‐シアノフェニル、４‐メチルスルホニル‐フェニル、または４‐エトキシルカルボニルフェニルである。
【００２６】
ある実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ″、ＳＯ２ＮＨＲ″、シアノ、Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ″、Ｃ（Ｏ）ＯＲ″、ヒドロキシル、アルコキシ、ＣＨ２（ＣＨ２）ｍＱ、ハロゲン、または５員〜６員のヘテロアリール基（Ｒ″は、水素、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、Ｃ１‐Ｃ６シクロアルキル、およびＣ１‐Ｃ６アルケニルから選択され、ｍは、０〜６から選択される整数であり、Ｑは、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ″、ＳＯ２Ｒ″、ＳＯ２ＮＨＲ″、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ″、およびＣ（Ｏ）ＯＲ″から選択される。）の１つまたは複数で置換されたヘテロアリール基である。ある実施形態では、Ｒ２は、置換ピリジル基である。ある実施形態では、Ｒ２は、６‐メチル‐ピリジン‐３‐イルである。
【００２７】
ある実施形態では、Ｒ２は、置換アルキル基である。ある実施形態では、Ｒ２は、置換された飽和ヘテロ環基であり、これらに限定されないが、３‐ピペリジン、４‐ピペリジン、テトラヒドロピラン、３‐ピロリジン、またはテトラヒドロフランなどである。
【００２８】
ある実施形態では、Ｒ′３およびＲ′４ならびにこれらが結合する炭素は、フルオロ基またはヒドロキシル基の１つまたは複数で置換されていてもよい、シクロプロピル環、シクロブチル環、シクロペンチル環、またはシクロヘキシル環をともに形成する。
【００２９】
別の実施形態では、本発明は、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、もしくは誘導体を含む、化合物および医薬組成物に関する。
【００３０】
【化５】
2013504522.tif 000006
【００３１】
上式中、Ｚ１は、ＣＦ３Ｏ、メチル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、メトキシ、ハロゲン、およびシアノから選択され、Ｘは、ハロゲン、アルコキシ、ＣＦ３Ｏ、ヒドロキシル、およびシアノから選択され、Ｗは、酸素、硫黄、および２つの水素から選択され、Ｒ″３およびＲ″４は、メチルであるか、または、Ｒ″３およびＲ″４は、フルオロ基またはヒドロキシル基の１つまたは複数で置換されていてもよい３員〜６員のアルキル環をともに形成し、Ｒ２は、置換または無置換のアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、またはヘテロ環基である。
【００３２】
ある実施形態では、Ｚ１は、メチル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、メトキシ、ハロゲン、およびシアノである。ある実施形態では、Ｘはハロゲンである。
【００３３】
ある実施形態では、Ｒ２は、フェニルまたはナフチルである。ある実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ″、ＳＯ２Ｒ″、ＳＯ２ＮＨＲ″、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ″、Ｃ（Ｏ）ＯＲ″、ＣＨ２（ＣＨ２）ｍＱ、ハロゲン、または５員〜６員のヘテロアリール基（Ｒ″は、水素、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、Ｃ１‐Ｃ６シクロアルキル、およびＣ１‐Ｃ６アルケニルから選択され、ｍは、０〜６から選択される整数であり、Ｑは、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ″、ＳＯ２Ｒ″、ＳＯ２ＮＨＲ″、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ″、およびＣ（Ｏ）ＯＲ″から選択される。）の１つまたは複数で置換されたアリール基である。ある実施形態では、Ｒ２は、置換フェニル基または置換ナフチル基である。ある実施形態では、Ｒ２は、４‐フルオロフェニル、２‐フルオロ‐４‐メチルアミド‐フェニル、４‐トリル、３‐フルオロ‐４‐メチル‐フェニル、４‐シアノフェニル、４‐メチルスルホニル‐フェニル、または４‐エトキシルカルボニルフェニルである。
【００３４】
ある実施形態では、Ｒ２は、無置換のヘテロアリール基である。ある実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ″、ＳＯ２ＮＨＲ″、シアノ、Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ″、Ｃ（Ｏ）ＯＲ″、ヒドロキシル、アルコキシ、ＣＨ２（ＣＨ２）ｍＱ、ハロゲン、または５員〜６員のヘテロアリール基（Ｒ″は、水素、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、Ｃ１‐Ｃ６シクロアルキル、およびＣ１‐Ｃ６アルケニルから選択され、ｍは、０〜６から選択される整数であり、Ｑは、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ″、ＳＯ２Ｒ″、ＳＯ２ＮＨＲ″、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ″、およびＣ（Ｏ）ＯＲ″から選択される。）の１つまたは複数で置換されたヘテロアリール基である。ある実施形態では、Ｒ２は、置換ピリジル基である。ある実施形態では、Ｒ２は、６‐メチル‐ピリジン‐３‐イルである。
【００３５】
ある実施形態では、Ｒ２は、置換アルキル基である。ある実施形態では、Ｒ２は、置換された飽和ヘテロ環であり、これらに限定されないが、３‐ピペリジン、４‐ピペリジン、テトラヒドロピラン、３‐ピロリジン、またはテトラヒドロフランなどである。
【００３６】
ある実施形態では、Ｒ″３およびＲ″４はメチルであるか、またはＲ″３およびＲ″４ならびにこれらが結合する炭素は、フルオロ基またはヒドロキシル基の置換１つまたは複数でされていてもよい、シクロプロピル環、またはシクロブチル環、またはシクロペンチル環、またはシクロヘキシル環をともに形成する。
【００３７】
別の実施形態では、本発明は、式（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、もしくは誘導体を含む、化合物および医薬組成物に関する。
【００３８】
【化６】
2013504522.tif 000007
【００３９】
上式中、Ｚ１は、ＣＦ３Ｏ、メチル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、メトキシ、ハロゲン、およびシアノから選択され、Ｘは、ハロゲン、アルコキシ、ＣＦ３Ｏ、ヒドロキシル、およびシアノから選択され、Ｗは、酸素、硫黄、および２つの水素から選択され、Ｒ″３およびＲ″４は、メチルであるか、または、Ｒ″３およびＲ″４は、フルオロ基またはヒドロキシル基の１つまたは複数で置換されていてもよい３員〜６員のシクロアルキル環をともに形成し、Ｂは、独立に、水素、シアノ、メチル、ＣＦ３、またはハロゲンの１つまたは複数から選択され、Ａは、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ″、ＳＯ２Ｒ″、ＳＯ２ＮＨＲ″、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ″、Ｃ（Ｏ）ＯＲ″、ＣＨ２（ＣＨ２）ｍＱ、ハロゲン、および５員〜６員のヘテロアリール基（Ｒ″は、水素、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、Ｃ１‐Ｃ６シクロアルキル、およびＣ１‐Ｃ６アルケニルから選択され、ｍは、０〜６から選択される整数であり、Ｑは、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ″、ＳＯ２Ｒ″、ＳＯ２ＮＨＲ″、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ″、およびＣ（Ｏ）ＯＲ″から選択される。）から選択される。
【００４０】
ある実施形態では、Ｚ１は、メチル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、メトキシ、ハロゲン、またはシアノである。ある実施形態では、Ｘはハロゲンである。
【００４１】
ある実施形態では、Ｒ″３およびＲ″４はメチルである。ある実施形態では、Ｒ″３およびＲ″４ならびにこれらが結合する炭素は、フルオロ基またはヒドロキシル基の１つまたは複数で置換されていてもよい、シクロプロピル環、またはシクロブチル環、またはシクロペンチル環、またはシクロヘキシル環をともに形成する。
【００４２】
ある実施形態では、Ｂは、独立に、１つまたは複数の、水素、シアノ、メチル、ＣＦ３、またはハロゲンである。
【００４３】
ある実施形態では、Ａは、メチル、エチル、ハロゲン、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、シアノ、メトキシ、エトキシ、ＳＯ２Ｍｅ、ＳＯ２ＮＨ２ＣＨ３、またはＳＯ２ＮＨ２である。
【００４４】
ある実施形態では、Ｗは酸素である。
【００４５】
式（Ｉ）〜（ＩＶ）の化合物のある実施形態では、Ｗは酸素である。
【００４６】
別の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）〜（ＩＶ）のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、もしくは溶液を、活性成分として含む医薬組成物に関する。他の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）〜（ＩＶ）のいずれか１つの化合物、および薬学的に許容されるキャリア、希釈剤、または賦形剤に関する。別の実施形態では、本発明は、局所投与または経皮投与のための式（Ｉ）〜（ＩＶ）のいずれか１つの化合物に関する。
【００４７】
他の実施形態では、アンドロゲン受容体活性に関連した疾患もしくは障害について、その発症のリスクを有するかまたはそれに罹患している対象に式（Ｉ）〜（ＩＶ）のいずれか１つの化合物、またはその医薬組成物を投与することにより、その予防、進行抑制、治療、または軽減を行うための方法が提供される。ある実施形態では、疾患または障害は、ホルモン感受性前立腺癌もしくはホルモン抵抗性前立腺癌、良性前立腺肥大症、ざ瘡、アンドロゲン性脱毛症、多毛、アンドロゲン受容体障害に起因する過剰皮脂および脱毛症、性行動亢進、性的倒錯、性別適合治療を受けている性転換女性について男性化を防止もしくは抑制することから、前立腺癌における抗悪性腫瘍剤および緩和性アジュバントホルモン療法もしくはネオアジュバントホルモン療法として；あるいは、前立腺癌の発生率を減少させるため、前立腺癌を食い止めるため、または前立腺癌を退縮させるために選択される。別の実施形態では、式（Ｉ）〜（ＩＶ）の化合物またはその医薬組成物は、男性避妊に有用である。
【００４８】
さらなる実施形態では、男性避妊、上記の疾患および障害のいずれかの治療のため、性別適合治療を受けている性転換女性について男性化を意図的に防止もしくは抑制するため、前立腺癌の発生率を減少させるため、前立腺癌を食い止めるため、または前立腺癌を退縮させるための、あるいは、前立腺癌における抗悪性腫瘍剤または緩和性のアジュバントホルモン療法もしくはネオアジュバントホルモン療法としての、式（Ｉ）〜（ＩＶ）のいずれか１つの化合物、またはその医薬組成物の使用が提供される。
【００４９】
さらなる実施形態では、上記の使用のいずれかのための医薬を製造するための、式（Ｉ）〜（ＩＶ）のいずれか１つの化合物、またはその医薬組成物の使用が提供される。
【００５０】
別の実施形態では、本発明は、上記の使用のいずれかのための、式（Ｉ）〜（ＩＶ）のいずれか１つの化合物、またはその医薬組成物が提供される。
【図面の簡単な説明】
【００５１】
【図１】マウスモデルにおける発毛促進に対する本発明の化合物の効果を示す。
【発明を実施するための形態】
【００５２】
定義
本明細書における用語「脂肪族」は、飽和および不飽和の両方の、直鎖状（すなわち非分岐鎖状）または分岐鎖状の脂肪族炭化水素を含み、これらは１つまたは複数の官能基で置換されていてもよい。本明細書において「脂肪族」とは、これらに限定されないが、アルキル部分、アルケニル部分、またはアルキニル部分を含むことが意図されることを当業者であれば理解するであろう。したがって、本明細書における用語「アルキル」は、直鎖状および分岐鎖状のアルキル基を含む。「アルケニル」および「アルキニル」など、その他の総称にも同様の決まり事が適用される。さらに、本明細書における「アルキル」、「アルケニル」、および「アルキニル」などの用語は、置換された基および無置換の基の両方を含む。ある実施形態では、本明細書における「低級アルキル」は、１〜６個の炭素原子を有する（置換、無置換、分岐鎖状、または非分岐鎖状）アルキル基を示すために用いられる。「低級アルケニル」および「低級アルキニル」は、それぞれ、対応する１〜６個の炭素部分を含む。
【００５３】
ある実施形態では、本発明で用いられるアルキル基、アルケニル基、およびアルキニル基は、１〜２０個、２〜２０個、３〜２０個、４〜２０個、５〜２０個、６〜２０個、７〜２０個、または８〜２０個の脂肪族炭素原子を含む。他の実施形態では、本発明で用いられるアルキル基、アルケニル基、およびアルキニル基は、１〜１０個、２〜１０個、３〜１０個、４〜１０個、５〜１０個、６〜１０個、７〜１０個、または８〜１０個の脂肪族炭素原子を含む。さらに他の実施形態では、本発明で用いられるアルキル基、アルケニル基、およびアルキニル基は、１〜８個、２〜８個、３〜８個、４〜８個、５〜８個、６〜２０個、または７〜８個の脂肪族炭素原子を含む。他の実施形態では、本発明で用いられるアルキル基、アルケニル基、およびアルキニル基は、１〜６個、２〜６個、３〜６個、４〜６個、または５〜６個の脂肪族炭素原子を含む。さらに他の実施形態では、本発明で用いられるアルキル基、アルケニル基、およびアルキニル基は、１〜４個、２〜４個、または３〜４個の炭素原子を含む。したがって、例示的な脂肪族基としては、これらに限定されないが、例えば、メチル、エチル、ｎ‐プロピル、イソプロピル、アリル、ｎ‐ブチル、ｓｅｃ‐ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ‐ブチル、ｎ‐ペンチル、ｓｅｃ‐ペンチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ‐ペンチル、ｎ‐ヘキシル、およびｓｅｃ‐ヘキシルなどの部分が挙げられ、これらは１つまたは複数の置換基を有していてもよい。アルケニル基としては、これらに限定されないが、例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、１‐メチル‐２‐ブテン‐１‐イルなどが挙げられる。代表的なアルキニル基としては、これらに限定されないが、エチニル、２‐プロピニル（プロパルギル）、１‐プロピニルなどが挙げられる。
【００５４】
本明細書における用語「脂環式」は、脂肪族化合物および環状化合物の特性を兼ね備えた化合物を意味し、これらに限定されないが、１つまたは複数の官能基で置換されていてもよい、単環式または多環式の脂肪族炭化水素、および架橋シクロアルキル化合物を含む。本明細書において、「脂環式」には、これらに限定されないが、１つまたは複数の官能基で置換されていてもよい、シクロアルキル、シクロアルケニル、およびシクロアルキニル部分が含まれることが意図されることを当業者なら理解するであろう。したがって、例示的な脂環式基としては、これらに限定されないが、例えば、シクロプロピル、-ＣＨ２-シクロプロピル、シクロブチル、-ＣＨ２-シクロブチル、シクロペンチル、-ＣＨ２-シクロペンチル、シクロヘキシル、-ＣＨ２-シクロヘキシル、シクロヘキセニルエチル、シクロヘキサニルエチル、およびノルボルニル部分などが挙げられ、これらは１つまたは複数の置換基を有していてもよい。
【００５５】
本明細書における用語「アルコキシ」または「アルキルオキシ」は、酸素原子を介して親分子部分と結合した飽和基（すなわち、Ｏ-アルキル）または不飽和基（すなわち、Ｏ-アルケニルおよびＯ-アルキニル）を指す。ある実施形態では、アルキル基は、１〜２０個、２〜２０個、３〜２０個、４〜２０個、５〜２０個、６〜２０個、７〜２０個、または８〜２０個の脂肪族炭素原子を含む。他の実施形態では、アルキル基は、１〜１０個、２〜１０個、３〜１０個、４〜１０個、５〜１０個、６〜１０個、７〜１０個、または８〜１０個の脂肪族炭素原子を含む。さらに他の実施形態では、本発明で用いられるアルキル基、アルケニル基、およびアルキニル基は、１〜８個、２〜８個、３〜８個、４〜８個、５〜８個、６〜２０個、または７〜８個の脂肪族炭素原子を含む。なお他の実施形態では、アルキル基は、１〜６個、２〜６個、３〜６個、４〜６個、または５〜６個の脂肪族炭素原子を含む。さらに他の実施形態では、アルキル基は、１〜４個、２〜４個、または３〜４個の脂肪族炭素原子を含む。アルコキシの例としては、これらに限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ‐ブトキシ、ｉ‐ブトキシ、ｓｅｃ‐ブトキシ、ｔｅｒｔ‐ブトキシ、ネオペントキシ、およびｎ‐ヘキソキシなどが挙げられる。
【００５６】
本発明の化合物の上記脂肪族（および他の）部分の置換基のいくつかの例としては、これらに限定されないが、脂肪族；脂環式；ヘテロ脂肪族；ヘテロ環；芳香族；ヘテロ芳香族；アリール；ヘテロアリール；アルキルアリール；ヘテロアルキルアリール；アルキルヘテロアリール；ヘテロアルキルヘテロアリール；アルコキシ；アリールオキシ；ヘテロアルコキシ；ヘテロアリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；ヘテロアルキルチオ；ヘテロアリールチオ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；-ＯＨ；-ＮＯ２；-ＣＮ；-ＣＦ３；-ＣＨ２ＣＦ３；-ＣＨＣｌ２；-ＣＨ２ＯＨ；-ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ；-ＣＨ２ＮＨ２；-ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３；-Ｃ（＝Ｏ）Ｒｘ；-ＣＯ２（Ｒｘ）；-Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｘ）２；-ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｘ；-ＯＣＯ２Ｒｘ；-ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｘ）２；-Ｎ（Ｒｘ）２；-ＯＲｘ；-ＳＲｘ；-Ｓ（Ｏ）Ｒｘ；-Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ；-ＮＲｘ（ＣＯ）Ｒｘ；-Ｎ（Ｒｘ）ＣＯ２Ｒｘ；-Ｎ（Ｒｘ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ；-Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｘ）２；-Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｘ）２（各々のＲｘは、独立に、これらに限定されないが、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアルキルアリール、またはヘテロアルキルヘテロアリールを含み、ここで、上述および本明細書中の脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリール置換基は、いずれも、置換されていても無置換であってもよく、分岐鎖状または非分岐鎖状であってもよく、飽和または不飽和であってもよく、上述および本明細書中のアリール置換基またはヘテロアリール置換基は、いずれも、置換されていても無置換であってもよい。）が挙げられる。一般的に適用可能な置換基の追加の例は、本明細書に記載の実施例に示される具体的な実施形態によって例示される。
【００５７】
一般的に、本明細書における用語「芳香族部分」は、好ましくは３〜１４個の炭素原子を有し、その各々が置換されていても無置換であってもよい、安定な単環式または多環式の不飽和部分を指す。ある実施形態では、用語「芳香族部分」は、各環原子において環の平面に垂直なｐ‐軌道を有し、環内のｐｉ電子数が（４ｎ＋２）（ｎは整数）であるヒュッケル則を満足する平面環を指す。これらの芳香族性の基準の１つまたはすべてを満足しない単環式または多環式の不飽和部分は、本明細書においては「非芳香族」として定義され、「脂環式」の用語に含まれる。
【００５８】
一般的に、本明細書における用語「ヘテロ芳香族部分」は、好ましくは３〜１４個の炭素原子を有し、その各々が置換されていても無置換であってもよく、環に（環炭素原子の代わりに）Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む、安定な単環式または多環式の不飽和部分を指す。ある実施形態では、用語「ヘテロ芳香族部分」は、少なくとも１つのヘテロ原子を含み、各環原子において環の平面に垂直なｐ‐軌道を有し、環内のｐｉ電子数が（４ｎ＋２）（ｎは整数）であるヒュッケル則を満足する平面環を指す。
【００５９】
また、本明細書で定義する芳香族部分およびヘテロ芳香族部分は、アルキル部分またはヘテロアルキル部分を介して結合していてもよく、そのため、-（アルキル）芳香族部分、-（ヘテロアルキル）芳香族部分、-（ヘテロアルキル）ヘテロ芳香族部分、および-（ヘテロアルキル）ヘテロ芳香族部分も含むことも理解されたい。したがって、本明細書における語句「芳香族部分またはヘテロ芳香族部分」および「芳香族、ヘテロ芳香族、-（アルキル）芳香族、-（ヘテロアルキル）芳香族、-（ヘテロアルキル）ヘテロ芳香族、および-（ヘテロアルキル）ヘテロ芳香族部分」は、互いに代替可能である。置換基としては、これらに限定されないが、既述の置換基のいずれもが挙げられ、すなわち、本明細書で開示する脂肪族部分について列挙される置換基、または安定な化合物を形成するその他の部分について列挙される置換基である。
【００６０】
本明細書における用語「アリール」は、当技術分野におけるこの用語の一般的な意味から大きく異なるものではなく、少なくとも１つの芳香族環を含む不飽和環状部分を指す。ある実施形態では、「アリール」は、１つまたは２つの芳香環を有する単環式または二環式の炭素環系を意味し、これらに限定されないが、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、およびインデニルなどが挙げられる。
【００６１】
本明細書における用語「ヘテロアリール」は、当技術分野でのこの用語の一般的な意味から大きく異なるものではなく、５〜１０個の環原子を有し、そのうちの１つの環原子はＳ、Ｏ、およびＮから選択され、０個、１個、または２個の環原子は、Ｓ、Ｏ、およびＮから独立に選択される追加のヘテロ原子であり、残りの環原子は炭素である環状芳香族ラジカルを意味し、このラジカルは、環原子のいずれかを介して分子の残りの部分と結合しており、例えば、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、キノリニル、およびイソキノリニルなどがある。
【００６２】
アリール基およびヘテロアリール基（二環式アリール基を含む）は、無置換であっても、または置換されていてもよく、置換には、その水素原子の１つまたは複数を、１つまたは複数の以下の部分、すなわち、これらに限定されないが、脂肪族；脂環式；ヘテロ脂肪族；ヘテロ環；芳香族；ヘテロ芳香族；アリール；ヘテロアリール；アルキルアリール；ヘテロアルキルアリール；アルキルヘテロアリール；ヘテロアルキルヘテロアリール；アルコキシ；アリールオキシ；ヘテロアルコキシ；ヘテロアリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；ヘテロアルキルチオ；ヘテロアリールチオ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；-ＯＨ；-ＮＯ２；-ＣＮ；-ＣＨ２（ＣＨ２）０‐６ＣＮ；-ＣＦ３；-ＣＨ２ＣＦ３；-ＣＨＣｌ２；-ＣＨ２ＯＨ；-ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ；-ＣＨ２ＮＨ２；-ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３；-Ｃ（＝Ｏ）Ｒｘ；-ＣＯ２（Ｒｘ）；-Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｘ）２；-Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲｘ；-ＣＨ２（ＣＨ２）０‐６  Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｘ）２；-ＣＨ２（ＣＨ２）０‐６  Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲｘ；-ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｘ；-ＯＣＯ２Ｒｘ；-ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｘ）２；-Ｎ（Ｒｘ）２；-ＯＲｘ；-ＳＲｘ；-Ｓ（Ｏ）Ｒｘ；-Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ；-ＮＲｘ（ＣＯ）Ｒｘ；-Ｎ（Ｒｘ）ＣＯ２Ｒｘ；-Ｎ（Ｒｘ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ；-Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｘ）２；-Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｘ）２（各々のＲｘは、独立に、これらに限定されないが、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環、芳香族、ヘテロ芳香族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアルキルアリール、またはヘテロアルキルヘテロアリールを含み、上述および本明細書中の脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリール置換基はいずれも、置換されていても無置換であってもよく、分岐鎖状または非分岐鎖状であってもよく、飽和または不飽和であってもよく、上述および本明細書中の芳香族、ヘテロ芳香族、アリール、ヘテロアリール、-（アルキル）アリール、または-（アルキル）ヘテロアリール置換基はいずれも、置換されていても無置換であってもよい。）のいずれかで独立に置き換えることが含まれることを理解されたい。加えて、隣接するいずれか２つの基が、一緒になって、４員、５員、６員、もしくは７員の、置換もしくは無置換の脂環式部分またヘテロ環部分となってよいことを理解されたい。一般的に適用可能な置換基の追加の例は、本明細書に記載の実施例に示される具体的な実施形態によって例示される。
【００６３】
本明細書における用語「シクロアルキル」は、３〜７個、好ましくは３〜１０個の炭素原子を有する基を特に指す。適切なシクロアルキルとしては、これらに限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチルなどが挙げられ、これらは、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、またはヘテロ環部分の場合と同様に、これらに限定されないが、脂肪族；脂環式；ヘテロ脂肪族；ヘテロ環；芳香族；ヘテロ芳香族；アリール；ヘテロアリール；アルキルアリール；ヘテロアルキルアリール；アルキルヘテロアリール；ヘテロアルキルヘテロアリール；アルコキシ；アリールオキシ；ヘテロアルコキシ；ヘテロアリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；ヘテロアルキルチオ；ヘテロアリールチオ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；-ＯＨ；-ＮＯ２；-ＣＮ；-ＣＦ３；-ＣＨ２ＣＦ３；-ＣＨＣｌ２；-ＣＨ２ＯＨ；-ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ；-ＣＨ２ＮＨ２；-ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３；-Ｃ（＝Ｏ）Ｒｘ；-ＣＯ２（Ｒｘ）；-Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｘ）２；-ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｘ；-ＯＣＯ２Ｒｘ；-ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｘ）２；-Ｎ（Ｒｘ）２；-ＯＲｘ；-ＳＲｘ；-Ｓ（Ｏ）Ｒｘ；-Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ；-ＮＲｘ（ＣＯ）Ｒｘ；-Ｎ（Ｒｘ）ＣＯ２Ｒｘ；-Ｎ（Ｒｘ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ；-Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｘ）２；-Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｘ）２(各々のＲｘは、独立に、これらに限定されないが、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環、芳香族、ヘテロ芳香族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアルキルアリール、またはヘテロアルキルヘテロアリールを含み、上述および本明細書中の脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリール置換基はいずれも、置換されていても無置換であってもよく、分岐鎖状または非分岐鎖状であってもよく、飽和または不飽和であってもよく、上述および本明細書中の芳香族置換基、ヘテロ芳香族置換基、アリール置換基、またはヘテロアリール置換基はいずれも、置換されていても無置換であってもよい。）を含む置換基で置換されていてもよい。一般的に適用可能な置換基の追加の例は、本明細書に記載の実施例に示される具体的な実施形態によって例示される。
【００６４】
本明細書における用語「ヘテロ脂肪族」は、主鎖の１つまたは複数の炭素原子がヘテロ原子で置換された脂肪族部分を指す。したがって、ヘテロ脂肪族基は、１つまたは複数の酸素、硫黄、窒素、リン、またはケイ素原子を、例えば炭素原子の代わりに含む脂肪族鎖を指す。ヘテロ脂肪族部分は、直鎖状または分岐鎖状であってもよく、飽和または不飽和であってもよい。ある実施形態では、ヘテロ脂肪族部分は、その水素原子の１つまたは複数を、これらに限定されないが、脂肪族；脂環式；ヘテロ脂肪族；ヘテロ環；芳香族；ヘテロ芳香族；アリール；ヘテロアリール；アルキルアリール；アルキルヘテロアリール；アルコキシ；アリールオキシ；ヘテロアルコキシ；ヘテロアリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；ヘテロアルキルチオ；ヘテロアリールチオ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；-ＯＨ；-ＮＯ２；-ＣＮ；-ＣＦ３；-ＣＨ２ＣＦ３；-ＣＨＣｌ２；-ＣＨ２ＯＨ；-ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ；-ＣＨ２ＮＨ２；-ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３；-Ｃ（＝Ｏ）Ｒｘ；-ＣＯ２（Ｒｘ）；-Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｘ）２；-ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｘ；-ＯＣＯ２Ｒｘ；-ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｘ）２；-Ｎ（Ｒｘ）２；-ＯＲｘ；-ＳＲｘ；-Ｓ（Ｏ）Ｒｘ；-Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ；-ＮＲｘ（ＣＯ）Ｒｘ；-Ｎ（Ｒｘ）ＣＯ２Ｒｘ；-Ｎ（Ｒｘ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ；-Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｘ）２；-Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｘ）２（各々のＲｘは、独立に、これらに限定されないが、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環、芳香族、ヘテロ芳香族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアルキルアリール、またはヘテロアルキルヘテロアリールを含み、上述および本明細書中の脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリール置換基はいずれも、置換されていても無置換であってもよく、分岐鎖状または非分岐鎖状であってもよく、飽和または不飽和であってもよく、上述および本明細書中の芳香族置換基、ヘテロ芳香族置換基、アリール置換基、またはヘテロアリール置換基はいずれも、置換されていても無置換であってもよい。）を含む１つまたは複数の部分により独立に置き換えることによって置換される。一般的に適用可能な置換基の追加の例は、本明細書に記載の実施例に示される具体的な実施形態によって例示される。
【００６５】
本明細書における用語「ヘテロシクロアルキル」、「ヘテロ環」、または「ヘテロ環のは、ヘテロ脂肪族および環状化合物を組み合わせた特性を有する化合物を指し、これらに限定されないが、５〜１６個の原子を有する飽和および不飽和の単環式または多環式の環系を含み、少なくとも１つの環原子は、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択されるヘテロ原子であり（窒素および硫黄ヘテロ原子は酸化されていてもよい）、この環系は、本明細書で定義する１つまたは複数の官能基で置換されていてもよい。ある実施形態では、用語「ヘテロシクロアルキル」、「ヘテロ環」、または「ヘテロ環の」は、非芳香族の５員環、６員環、もしくは７員環、または多環式基を意味し、少なくとも１つの環原子が、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択されるヘテロ原子であり（窒素および硫黄ヘテロ原子は酸化されていてもよい）、これらに限定されないが、酸素、硫黄、および窒素から独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する縮合した６員環を含む二環式基または三環式基を含み、ここで、（ｉ）各５員環は、０〜２個の二重結合を有し、各６員環は、０〜２個の二重結合を有し、および各７員環は、０〜３個の二重結合を有し、（ｉｉ）窒素および硫黄ヘテロ原子は、酸化されていてもよく、（ｉｉｉ）窒素ヘテロ原子は、四級化されていてもよく、（ｉｖ）上記ヘテロ環の環はいずれも、アリール環またはヘテロアリール環と縮合していてもよい。代表的なヘテロ環としては、これらに限定されないが、フラニル、チオフラニル、ピラニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チエニル、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリジニル、ジオキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、トリアゾリル、チアトリアゾリル、オキサトリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、モルホリニル、チアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、ジチアゾリル、ジチアゾリジニル、テトラヒドロフリル、およびこれらのベンゾ縮合誘導体が挙げられる。ある実施形態では、「置換ヘテロ環、またはヘテロシクロアルキル、またはヘテロ環」基が用いられ、本明細書中では、これらは、上で定義するヘテロ環基、またはヘテロシクロアルキル基、またはヘテロ環基であって、その水素原子の１つ、２つ、または３つを、これらに限定されないが、脂肪族；脂環式；ヘテロ脂肪族；ヘテロ環；芳香族；ヘテロ芳香族；アリール；ヘテロアリール；アルキルアリール；ヘテロアルキルアリール；アルキルヘテロアリール；ヘテロアルキルヘテロアリール；アルコキシ；アリールオキシ；ヘテロアルコキシ；ヘテロアリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；ヘテロアルキルチオ；ヘテロアリールチオ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；-ＯＨ；-ＮＯ２；-ＣＮ；-ＣＦ３；-ＣＨ２ＣＦ３；-ＣＨＣｌ２；-ＣＨ２ＯＨ；-ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ；-ＣＨ２ＮＨ２；-ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３；-Ｃ（＝Ｏ）Ｒｘ；-ＣＯ２（Ｒｘ）；-Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｘ）２；-ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｘ；-ＯＣＯ２Ｒｘ；-ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｘ）２；-Ｎ（Ｒｘ）２；-ＯＲｘ；-ＳＲｘ；-Ｓ（Ｏ）Ｒｘ；-Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ；-ＮＲｘ（ＣＯ）Ｒｘ；-Ｎ（Ｒｘ）ＣＯ２Ｒｘ；-Ｎ（Ｒｘ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ；-Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｘ）２；-Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｘ）２（各々のＲｘは、独立に、これらに限定されないが、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環、芳香族、ヘテロ芳香族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアルキルアリール、またはヘテロアルキルヘテロアリールを含み、上述および本明細書中の脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリール置換基はいずれも、置換されていても無置換であってもよく、分岐鎖状または非分岐鎖状であってもよく、飽和または不飽和であってもよく、上述および本明細書中の芳香族置換基、ヘテロ芳香族置換基、アリール置換基、またはヘテロアリール置換基はいずれも、置換されていても無置換であってもよい。）により独立に置き換えることによって置換されたものを指す。一般的に適用可能な置換基の追加の例は、本明細書に記載の実施例に示される具体的な実施形態によって例示される。
【００６６】
加えて、上述および本明細書中の脂環式部分またはヘテロ環部分のいずれも、それに縮合したアリール部分またはヘテロアリール部分を含んでよいことを理解されたい。一般的に適用可能な置換基の追加の例は、本明細書に記載の実施例に示される具体的な実施形態によって例示される。
【００６７】
本明細書における用語「ハロ」および「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素から選択される原子を指す。
【００６８】
用語「ハロアルキル」は、上で定義するアルキル基であって、それに結合した１個、２個、または３個のハロゲン原子を有するアルキル基を意味し、クロロメチル、ブロモエチル、およびトリフルオロメチルなどの基が例示される。
【００６９】
本明細書における用語「アミノ」は、一級（-ＮＨ２）、二級（-ＮＨＲｘ）、三級（-ＮＲｘＲｙ）、または四級（-Ｎ＋ＲｘＲｙＲｚ）アミン（Ｒｘ、Ｒｙ、およびＲｚは、独立に、本明細書で定義する脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環、芳香族、またはヘテロ芳香族部分である。）を意味する。アミノ基の例としては、これらに限定されないが、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、ジエチルアミノカルボニル、メチルエチルアミノ、イソプロピルアミノ、ピペリジノ、トリメチルアミノ、およびプロピルアミが挙げられる。
【００７０】
本明細書における用語「アシル」は、一般式-Ｃ（＝Ｏ）Ｒを有する基（Ｒは、本明細書で定義する脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環、芳香族、またはヘテロ芳香族部分である。）を意味する。
【００７１】
本明細書における用語「Ｃ１‐Ｃ６アルケニリデン」は、炭素および水素原子のみから成り、２〜６個の炭素原子を有し、ラジカルの両端に遊離原子価「-」を持つ、置換または無置換、直鎖状または分岐鎖状の不飽和二価ラジカルを意味し、不飽和は、二重結合としてのみ存在しており、二重結合は、鎖の第一炭素と分子の残り部分との間に存在していてもよい。
【００７２】
本明細書における「脂肪族」、「ヘテロ脂肪族」、「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」、「ヘテロアルキル」、「ヘテロアルケニル」、および「ヘテロアルキニル」などの用語には、置換および無置換、飽和および不飽和、ならびに直鎖状および分岐鎖状の基が含まれる。同様に、「脂環式」、「ヘテロ環」、「ヘテロシクロアルキル」、および「ヘテロ環」などの用語には、置換および無置換、ならびに飽和および不飽和の基が含まれる。さらに、「シクロアルキル」、「シクロアルケニル」、「シクロアルキニル」、「ヘテロシクロアルキル」、「ヘテロシクロアルケニル」、「ヘテロシクロアルキニル」、「芳香族」、「ヘテロ芳香族」、「アリール」、および「ヘテロアリール」などの用語には、置換基および無置換基の両方が含まれる。
【００７３】
本明細書に記載の化合物のある実施形態では、Ｗは、２つの水素である。例えば、式Ｉにおいて、Ｗが２つの水素である場合、式ＩはＩ′である。式ＩＩにおいて、Ｗが２つの水素である場合、式ＩＩはＩＩ′である。式ＩＩＩにおいて、Ｗが２つの水素である場合、式ＩＩＩはＩＩＩ′である。式Ｉにおいて、Ｗが２つの水素である場合、式ＩＶはＩＶ′である。これらを以下に示す。
【００７４】
【化７】
2013504522.tif 000008
【００７５】
他の実施形態では、本明細書に記載の化合物の１つまたは複数の水素原子は、重水素原子で置換されていてもよい。そのような重水素化誘導体は、本明細書の開示事項に完全に包含される。ある実施形態では、Ｒ１もしくはＲ２（式Ｉ）、Ｒ′１もしくはＲ′２（式ＩＩ）のアリール基の炭素上の水素またはヘテロアリール基の炭素上の水素が、重水素に置換される。他の実施形態では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、もしくはＩＶのＹ、Ｚ、Ｒ′、Ｙ′におけるアルキル基、または式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、もしくはＩＶのＹ、Ｙ′、Ｚにおけるアルコキシ基の炭素上の水素が、重水素に置換される。他の実施形態では、式ＩＶのＡもしくはＢにおけるアルキル基の炭素上の水素またはアルコキシ基の炭素上の水素が、重水素に置換される。他の実施形態では、式Ｉ〜ＩＶのＲ３／Ｒ４、Ｒ′３／Ｒ′４におけるアルキル基の炭素上の水素が、重水素に置換される。
【００７６】
本明細書における語句「薬学的に許容される誘導体」は、患者への投与後に、本明細書で別に記載の化合物、またはその代謝物もしくは残留物を（直接または間接的に）提供することができる化合物の、任意の薬学的に許容される塩、エステル、もしくはそのようなエステルの塩、または、任意のその他の付加化合物もしくは誘導体を示す。したがって、薬学的に許容される誘導体には、特にプロドラッグが含まれる。プロドラッグ（プロ‐ドラッグとも呼ばれる）は、化合物の誘導体であり、通常は薬理活性が大きく低下しており、ｉｎ  ｖｉｖｏで容易に除去されて薬理活性種である親分子を生じる付加的な部分を含む。プロ‐ドラッグの例はエステルであり、これは、ｉｎ  ｖｉｖｏで開裂されて対象となる化合物を生じる。別の例は、化合物のＮ‐メチル誘導体であり、これは、Ｎ‐脱メチル化をもたらす酸化代謝を容易に受ける。種々の化合物のプロ‐ドラッグ、ならびに親化合物を誘導体化してプロ‐ドラッグを作り出すための材料および方法は、公知であり、本発明に適用することができる。ある例示的な医薬組成物および薬学的に許容される誘導体は、本明細書にて以下でより詳細に説明する。
【００７７】
本明細書における用語「単離された」は、本発明の化合物に適用される場合、（ｉ）天然にもしくは化合物が作られる時にそれらに付随する少なくともいくつかの成分から分離された化合物、および／または（ｉｉ）人の手によって作製、調製、もしくは製造された化合物を指す。
【００７８】
本明細書における用語「生物サンプル」には、これらに限定されないが、細胞培養物もしくはその抽出物；動物（例えば、哺乳類）から得られた生検物質もしくはその抽出物；および、血液、唾液、尿、糞、精液、涙、もしくはその他の体液、またはその抽出物；または、これらの精製物が含まれる。例えば、用語「生物サンプル」は、単細胞微生物（細菌および酵母など）、および多細胞生物（植物および動物などであり、例えば、脊椎動物または哺乳類、特に、健康もしくは健康に見えるヒト対象、または診断もしくは検査しようとする病状または疾患を患っているヒト患者）を含む任意の生物から得られた、またはそれらによって排出されたもしくは分泌された、任意の固体サンプルまたは液体サンプルを指す。生物サンプルは、組織、細胞、細胞ペレット、細胞抽出物、細胞ホモジネート、もしくは細胞画分などの固体物質；あるいは生検、または生体液を含むいかなる形態であってもよい。生体液は、任意の部位（例えば、血液、唾液（または頬側細胞を含む口腔洗浄液）、涙、血漿、血清、尿、胆汁、精液、脳脊髄液、羊水、腹水、および胸水、またはこれら由来の細胞、房水もしくは硝子体液、または任意の体分泌物）、濾出液、浸出液（例えば、膿瘍、またはその他の任意の感染もしくは炎症部位から得られる液体）、または関節（例えば、正常な関節、または関節リウマチ、変形性関節症、痛風、もしくは化膿性関節炎などの疾患を患っている関節）から得られる液体から採取してもよい。生物サンプルは、任意の器官もしくは組織（生検試料または検死試料を含む）から得てもよく、細胞（初代細胞または培養細胞）、または、任意の細胞、組織、もしくは器官によって馴化された培地を含んでいてもよい。生物サンプルにはまた、組織学的分析の目的で得られた冷凍切片などの組織片が含まれていてもよい。生物サンプルにはまた、細胞もしくは組織のホモジネートの部分的なまたは完全な分画によって生成するタンパク質、脂質、炭水化物、および核酸を含む生体分子の混合物も含まれる。サンプルは、ヒト対象から採取されることが好ましいが、生物サンプルは、いかなる動物、植物、細菌、ウィルス、酵母など由来のものであってもよい。本明細書における用語動物は、ヒト、ならびに例えば哺乳類、鳥類、爬虫類、両生類、魚類、ぜん虫類、および単細胞を含むいかなる進化段階の非ヒト動物をも指す。細胞培養物、および生組織サンプルは、複数の動物と見なされる。ある例示的な実施形態では、非ヒト動物は、哺乳類（例えば、げっ歯類、マウス、ラット、ウサギ、サル、イヌ、ネコ、ヒツジ、ウシ、霊長類、またはブタ）である。動物は、トランスジェニック動物、またはヒトクローンであってもよい。必要に応じて、生物サンプルには、予備分離技術を含む予備処理を施してもよい。
【００７９】
発明の詳細な説明
本明細書に具体化される選択的アンドロゲン受容体（ＡＲ）アンタゴニストは、これらに限定されないが、男性避妊；性行動亢進および性的倒錯などの種々の男性ホルモン関連病状の治療；良性前立腺肥大症、尋常性ざ瘡、アンドロゲン性脱毛症、および多毛を含む病状の治療；性別適合治療を受けている性転換女性における男性化の意図的な防止または抑制；前立腺癌における抗悪性腫瘍剤、および緩和性のアジュバントホルモン療法またはネオアジュバントホルモン療法；ならびに、前立腺癌の発生率を低減すること、前立腺癌を食い止めること、または前立腺癌を退縮させることなど、数多くの病状および疾患に対する有用性を持つ。
【００８０】
上述のように、前立腺癌は、世界中の男性に最もよく見られる癌の１つであり、米国における男性の癌による死亡の主たる原因の１つである。フルタミドおよびビカルタミドなどのアンドロゲン受容体アンタゴニスト薬は、元々は、ＨＴの副作用を回避するために設計されたものであるが、アンドロゲンアゴニスト作用が、ヒドロキシフルタミド（フルタミドの活性形態）およびビカルタミドについて観察された。本発明は、強力なアンタゴニスト作用を有するがいかなるアゴニスト作用をも欠き、既存のアンドロゲン受容体アンタゴニスト薬に見られる肝毒性などの実際の副作用が低減された、より良好なアンドロゲン受容体アンタゴニストに対する重要な医学的要求に応えるものである。
【００８１】
本発明の化合物は、アンドロゲン受容体アンタゴニストであり、これらを用いて、アンドロゲン受容体の不適切な活性化に関連するいかなる病状をも緩和することができる。前立腺癌に加えて、このような病状のその他の例としては、ざ瘡、多毛、脂漏症、過剰皮脂、および脱毛症が挙げられる。上述の治療特性を示すためには、これらの化合物をアンドロゲン受容体の活性化を阻害するのに十分な量で投与する必要がある。典型的な実施形態では、化合物は局所投与され、これは、多毛、脱毛症、ざ瘡、および過脂漏症の場合に特に適している。アンドロゲンは脱毛に大きな影響を有しており、毛周期の成長フェーズ（成長期）を延長し、毛包サイズを大きくすることによって発毛を促進する。頭皮での発毛にはアンドロゲンは必要とされないが、逆説的に、アンドロゲンは、毛の成長期の期間および毛包サイズの進行性の減少が見られる遺伝的素因を有する個人における頭皮での脱毛（アンドロゲン性脱毛症）には必要とされる。これらの化合物はまた、局所的に使用して脂漏症の発生を低減すること、より具体的には、過脂漏症（脂性肌）を軽減することもでき、ざ瘡の局所的な軽減に用いることができる。
【００８２】
１）本発明の化合物の一般的な説明
本発明は、以下の式（Ｉ）〜（ＩＶ）の化合物、アンドロゲン受容体のアンタゴニストとしてこれらの化合物を用いる方法、ならびにこれらの化合物およびその塩を含む医薬組成物を含む。
【００８３】
ある実施形態では、本発明の化合物は、以下でさらに定義する一般式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、もしくは誘導体。
【００８４】
【化８】
2013504522.tif 000009
【００８５】
〔式中、Ｒ１は、以下から選択され、
【００８６】
【化９】
2013504522.tif 000010
【００８７】
（Ｚは、水素、ＣＦ３、アルコキシ、ＣＦ３Ｏ、ハロゲン、シアノ、および１つまたは複数のハロゲンで置換されていてもよいＣ１‐Ｃ４アルキルから選択され、Ｙは、独立に、１つまたは２つのハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシル、ＣＦ３Ｏ、およびシアノから選択される。）
Ｗは、酸素、硫黄、および２つの水素から選択され、
Ｒ３およびＲ４は、独立に、フルオロ基またはヒドロキシル基の１つまたは複数で置換されていてもよいＣ１‐Ｃ４アルキルから選択されるか、または、Ｒ３およびＲ４は、３員〜６員のシクロアルキル環（１つまたは複数の炭素は、フルオロ基またはヒドロキシル基の１つまたは複数で置換されていてもよく、炭素の１つは、酸素または窒素であってもよい。）をともに形成し、
Ｒ２は、置換または無置換のアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、またはヘテロ環基である。〕
【００８８】
式（Ｉ）の化合物の限定されない例としては、以下が挙げられる。
【００８９】
【化１０】
2013504522.tif 000011
【００９０】
【化１１】
2013504522.tif 000012
【００９１】
式（Ｉ）の化合物の数多くの重要なサブクラスは特筆に値する。このようなサブクラス、（ＩＩＩ）および（ＩＶ）は、以下でさらに詳細に説明されるものであり、以下の置換基の１つまたは複数の選択肢を有する化合物を含む。芳香族環が１つまたは複数の置換基を有していてもよい場合、複数のこのような置換基は、各々が互いに独立して存在していてもよい。
１）Ｚは、水素である。
２）Ｚは、これらに限定されないが、１つまたは複数のハロゲン基で置換されていてもよいメチルまたはエチルなどのＣ１‐Ｃ４アルキルである。
３）Ｚは、ＣＦ３である。
４）Ｚは、アルコキシである。
５）Ｚは、ＣＦ３Ｏである。
６）Ｚは、ハロゲンである。
７）Ｚは、シアノである。
８）Ｚは、フルオロである。
９）Ｙは、ハロゲンである。
１０）Ｙは、これらに限定されないが、メトキシおよびエトキシなどのアルコキシである。
１１）Ｙは、ヒドロキシルである。
１２）Ｙは、ＣＦ３Ｏである。
１３）Ｙは、シアノである。
１４）Ｗは、酸素である。
１５）Ｗは、硫黄である。
１６）Ｗは、２つの水素である。
１７）Ｒ３およびＲ４は、独立に、メチル基、エチル基、プロピル基、またはブチル基である。
１８）Ｒ３およびＲ４ならびにこれらが結合する炭素は、１つまたは複数のフルオロ基で置換されていてもよく、炭素の１つが酸素または窒素であってもよい、３員〜６員のシクロアルキル環をともに形成する。
１９）Ｒ３およびＲ４ならびにこれらが結合する炭素は、シクロプロピルをともに形成する。
２０）Ｒ３およびＲ４ならびにこれらが結合する炭素は、シクロブチルをともに形成する。
２１）Ｒ３およびＲ４ならびにこれらが結合する炭素は、シクロペンチルをともに形成する。
２２）Ｒ３およびＲ４ならびにこれらが結合する炭素は、アゼチジン、ピロリジン、またはピペリジンをともに形成する。
２３）Ｒ３およびＲ４ならびにこれらが結合する炭素は、オキセタン、テトラヒドロフラン、またはテトラヒドロピランをともに形成する。
２４）Ｒ２は、フェニルまたはナフチルである。
２５）Ｒ２は、置換アリール基である。
２６）Ｒ２は、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ″、ＳＯ２Ｒ″、ＳＯ２ＮＨＲ″、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ″、Ｃ（Ｏ）ＯＲ″、ＣＨ２（ＣＨ２）ｍＱ、ハロゲン、または５員〜６員のヘテロアリール基（Ｒ″は、水素、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、Ｃ１‐Ｃ６シクロアルキル、およびＣ１‐Ｃ６アルケニルから選択され、ｍは、０〜６から選択される整数であり、Ｑは、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ″、ＳＯ２Ｒ″、ＳＯ２ＮＨＲ″、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ″、およびＣ（Ｏ）ＯＲ″から選択される。）の１つまたは複数で置換されたアリール基である。
２７）Ｒ２は、４‐フルオロフェニル、２‐フルオロ‐４‐メチルアミド‐フェニル、４‐トリル、３‐フルオロ‐４‐メチル‐フェニル、４‐シアノフェニル、４‐メチルスルホニル‐フェニル、または４‐エトキシルカルボニルフェニルなどの置換フェニルである。
２８）Ｒ２は、無置換ヘテロアリール基である。
２９）Ｒ２は、ピリジニル基である。
３０）Ｒ２は、ピリジン‐３‐イル基である。
３１）Ｒ２は、置換ヘテロアリール基である。
３２）Ｒ２は、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ″、ＳＯ２ＮＨＲ″、シアノ、Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ″、Ｃ（Ｏ）ＯＲ″、ヒドロキシル、アルコキシ、ＣＨ２（ＣＨ２）ｍＱ、ハロゲン、または５員〜６員のヘテロアリール基（Ｒ″は、水素、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、Ｃ１‐Ｃ６シクロアルキル、およびＣ１‐Ｃ６アルケニルから選択され、ｍは、０〜６から選択される整数であり、Ｑは、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ″、ＳＯ２Ｒ″、ＳＯ２ＮＨＲ″、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ″、およびＣ（Ｏ）ＯＲ″から選択される。）の１つまたは複数で置換されたヘテロアリール基であり、
３３）Ｒ２は、６‐メチル‐ピリジン‐３‐イルなどの置換ヘテロアリール基である。
３４）Ｒ２は、６‐メチル‐ピリジン‐３‐イル基である。
３５）Ｒ２は、これらに限定されないが、３‐ピペリジン、４‐ピペリジン、テトラヒドロピラン、３‐ピロリジン、またはテトラヒドロフランなどの、置換された飽和ヘテロ環である。
３６）Ｒ１は、以下の基である（Ｚ、および１つまたは２つのＹは独立に、上述の通りである。）。
【００９２】
【化１２】
2013504522.tif 000013
【００９３】
３７）Ｒ１は、以下の基である。
【００９４】
【化１３】
2013504522.tif 000014
【００９５】
３８）Ｒ１は、以下の基である（Ｙは、上述の通りである。）。
【００９６】
【化１４】
2013504522.tif 000015
【００９７】
３９）Ｒ１は、以下の基である（Ｙ′は、メチルおよびエチルなどのＣ１‐Ｃ６アルキルである。）。
【００９８】
【化１５】
2013504522.tif 000016
【００９９】
４０）Ｒ１は、以下の基である（Ｙ′は、メチルおよびエチルなどのＣ１‐Ｃ６アルキルであり、Ｒ３およびＲ４ならびにこれらが結合する炭素は、フルオロ基またはヒドロキシル基の１つまたは複数で置換されていてもよく、炭素の１つが酸素または窒素であってもよい、３員〜６員のシクロアルキル環をともに形成する。）。
【０１００】
【化１６】
2013504522.tif 000017
【０１０１】
４１）Ｒ１は、以下の基である（Ｙ′は、ＣＦ３である）。
【０１０２】
【化１７】
2013504522.tif 000018
【０１０３】
４２）Ｒ１は、以下の基である（Ｙ′は、ＣＦ３であり、Ｒ３およびＲ４ならびにこれらが結合する炭素は、フルオロ基またはヒドロキシル基の１つまたは複数で置換されていてもよく、炭素の１つが酸素または窒素であってもよい、３員〜６員のシクロアルキル環をともに形成する。）。
【０１０４】
【化１８】
2013504522.tif 000019
【０１０５】
４３）Ｒ１は、以下の基である（Ｒ′は、Ｃ１‐Ｃ３アルキルである。）。
【０１０６】
【化１９】
2013504522.tif 000020
【０１０７】
４４）Ｒ１は、以下の基である（Ｒ′は、Ｃ１‐Ｃ３アルキルであり、Ｒ３およびＲ４ならびにこれらが結合する炭素は、フルオロ基またはヒドロキシル基の１つまたは複数で置換されていてもよく、炭素の１つが酸素または窒素であってもよい、３員〜６員のシクロアルキル環をともに形成する。）。
【０１０８】
【化２０】
2013504522.tif 000021
【０１０９】
４５）Ｒ１は、以下の基である（Ｒ′は、ＣＦ３である。）。
【０１１０】
【化２１】
2013504522.tif 000022
【０１１１】
４６）Ｒ１は、以下の基である（Ｒ′は、ＣＦ３であり、Ｒ３およびＲ４ならびにこれらが結合する炭素は、フルオロ基またはヒドロキシル基の１つまたは複数で置換されていてもよく、炭素の１つが酸素または窒素であってもよい、３員〜６員のシクロアルキル環をともに形成する。）。
【０１１２】
【化２２】
2013504522.tif 000023
【０１１３】
４７）Ｒ１は、以下の基である（Ｚは、上述の通りであり、Ｙ′は、メチルおよびエチルなどのアルキルである。）。
【０１１４】
【化２３】
2013504522.tif 000024
【０１１５】
４８）Ｒ１は、以下の基である（Ｚは、上述の通りであり、Ｙ′は、メチルおよびエチルなどのアルキルであり、Ｒ３およびＲ４ならびにこれらが結合する炭素は、フルオロ基またはヒドロキシル基の１つまたは複数で置換されていてもよく、炭素の１つが酸素または窒素であってもよい、３員〜６員のシクロアルキル環をともに形成する。）。
【０１１６】
【化２４】
2013504522.tif 000025
【０１１７】
４９）Ｒ１は、以下の基である（Ｚは、上述の通りであり、Ｙ′は、ＣＦ３である。）。
【０１１８】
【化２５】
2013504522.tif 000026
【０１１９】
５０）Ｒ１は、以下の基である（Ｚは、上述の通りであり、Ｙ′は、ＣＦ３であり、Ｒ３およびＲ４ならびにこれらが結合する炭素は、フルオロ基またはヒドロキシル基の１つまたは複数で置換されていてもよく、炭素の１つが酸素または窒素であってもよい、３員〜６員のシクロアルキル環をともに形成する。）。
【０１２０】
【化２６】
2013504522.tif 000027
【０１２１】
ある実施形態では、本発明は、特定のクラスの特に興味深い化合物を定義するものであり、１つの態様では、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、もしくは誘導体である。
【０１２２】
【化２７】
2013504522.tif 000028
【０１２３】
〔Ｒ′１は、以下から選択され、
【０１２４】
【化２８】
2013504522.tif 000029
【０１２５】
（Ｚは、水素、ＣＦ３、アルコキシ、ＣＦ３Ｏ、ハロゲン、シアノ、および１つまたは複数のハロゲンで置換されていてもよいＣ１‐Ｃ４アルキルから選択され、Ｙ′は、アルキルおよびＣＦ３から選択され、Ｒ′は、Ｃ１‐Ｃ３アルキルまたはＣＦ３から選択される。）
Ｗは、酸素、硫黄、および２つの水素から選択され、
Ｒ′３およびＲ′４ならびにこれらが結合する炭素は、３員〜６員のシクロアルキル環（１つまたは複数の炭素は、フルオロ基またはヒドロキシル基の１つまたは複数で置換されていてもよく、炭素の１つは、酸素または窒素であってもよい。）をともに形成し、
Ｒ２は、置換または無置換のアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、またはヘテロ環基である。〕
【０１２６】
ある実施形態では、Ｒ′１は、以下の基である（Ｙ′は、メチル、エチル、またはＣＦ３である。）。
【０１２７】
【化２９】
2013504522.tif 000030
【０１２８】
ある実施形態では、Ｒ′１は、以下の基である（Ｒ′は、メチル、エチル、またはＣＦ３である。）。
【０１２９】
【化３０】
2013504522.tif 000031
【０１３０】
ある実施形態では、Ｒ′１は、以下の基である（Ｙ′は、独立に、１もしくは２つのメチル、エチル、またはＣＦ３であり、Ｚは、ハロゲン、メトキシ、シアノ、メチル、またはＣＦ３である。）。
【０１３１】
【化３１】
2013504522.tif 000032
【０１３２】
式（ＩＩ）の化合物のある実施形態では、Ｗは、酸素である。
【０１３３】
ある実施形態では、Ｒ２は、フェニル基またはナフチル基である。ある実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ″、ＳＯ２Ｒ″、ＳＯ２ＮＨＲ″、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ″、Ｃ（Ｏ）ＯＲ″、ＣＨ２（ＣＨ２）ｍＱ、ハロゲン、または５員〜６員のヘテロアリール基（Ｒ″は、水素、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、Ｃ１‐Ｃ６シクロアルキル、およびＣ１‐Ｃ６アルケニルから選択され、ｍは、０〜６から選択される整数であり、Ｑは、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ″、ＳＯ２Ｒ″、ＳＯ２ＮＨＲ″、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ″、およびＣ（Ｏ）ＯＲ″から選択される。）の１つまたは複数で置換されたアリール基である。
【０１３４】
ある実施形態では、Ｒ２は、４‐フルオロフェニル、２‐フルオロ‐４‐メチルアミド‐フェニル、４‐トリル、３‐フルオロ‐４‐メチル‐フェニル、４‐シアノフェニル、４‐メチルスルホニル‐フェニル、または４‐エトキシルカルボニルフェニルである。
【０１３５】
ある実施形態では、Ｒ２は、無置換のヘテロアリール基である。ある実施形態では、Ｒ２は、ピリジル基である。ある実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ″、ＳＯ２ＮＨＲ″、シアノ、Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ″、Ｃ（Ｏ）ＯＲ″、ヒドロキシル、アルコキシ、ＣＨ２（ＣＨ２）ｍＱ、ハロゲン、または５員〜６員のヘテロアリール基（Ｒ″は、水素、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、Ｃ１‐Ｃ６シクロアルキル、およびＣ１‐Ｃ６アルケニルから選択され、ｍは、０〜６から選択される整数であり、Ｑは、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ″、ＳＯ２Ｒ″、ＳＯ２ＮＨＲ″、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ″、およびＣ（Ｏ）ＯＲ″から選択される。）の１つまたは複数で置換されたヘテロアリール基である。ある実施形態では、Ｒ２は、置換ピリジル基である。ある実施形態では、Ｒ２は、６‐メチル‐ピリジン‐３‐イルである。
【０１３６】
ある実施形態では、Ｒ２は、置換アルキル基である。ある実施形態では、Ｒ２は、置換された飽和ヘテロ環基である。ある実施形態では、Ｒ２は、置換された飽和ヘテロ環であり、これらに限定されないが、３‐ピペリジン、４‐ピペリジン、テトラヒドロピラン、３‐ピロリジン、またはテトラヒドロフランなどである。
【０１３７】
ある実施形態では、Ｒ′３およびＲ′４ならびにこれらが結合する炭素は、フルオロ基またはヒドロキシル基の１つまたは複数で置換されていてもよい、シクロプロピル環、シクロブチル環、シクロペンチル環、またはシクロヘキシル環をともに形成する。
【０１３８】
ある実施形態では、Ｒ２は、置換された飽和ヘテロ環であり、これらに限定されないが、３‐ピペリジン、４‐ピペリジン、テトラヒドロピラン、３‐ピロリジン、またはテトラヒドロフランなどである。
【０１３９】
式（ＩＩ）の本実施形態における化合物の限定されない例としては、以下が挙げられる。
【０１４０】
【化３２】
2013504522.tif 000033
【０１４１】
好ましい実施形態では、Ｒ′は、メチル、ＣＦ３、またはエチルである。ある好ましい実施形態では、Ｗは、酸素である。ある実施形態では、Ｗは、硫黄である。ある好ましい実施形態では、Ｒ３およびＲ４ならびにこれらが結合する炭素は、３員〜６員のシクロアルキル環をともに形成する。他の好ましい実施形態では、３員〜６員のシクロアルキル環の炭素の１つは、酸素または窒素である。ある好ましい実施形態では、この環は、シクロブチル基である。ある実施形態では、この環は、シクロペンチル基である。ある実施形態では、この環は、シクロヘキシル基である。ある実施形態では、Ｒ２は、置換アリール基である。ある実施形態では、Ｒ２は、フェニルである。ある実施形態では、Ｒ２は、置換ヘテロアリール基である。
【０１４２】
式（ＩＩ）の本実施形態における化合物の限定されない例としては、式（ＩＩＡ）の化合物が挙げられる。
【０１４３】
【化３３】
2013504522.tif 000034
【０１４４】
式（ＩＩＡ）の化合物において、Ｙ′は、メチルまたはエチルなどのアルキルであってもよい。他の実施形態では、Ｙ′は、ＣＦ３であってもよい。ある実施形態では、Ｙ′は、独立に、前述の任意の置換基の２つであってもよい。ある実施形態では、Ｗは、酸素である。ある実施形態では、Ｚは、水素である。ある実施形態では、Ｚは、１つまたは複数のハロゲン基で置換されていてもよいＣ１‐Ｃ４アルキルであり、これらに限定されないが、メチルおよびエチルなどである。ある実施形態では、Ｚは、ＣＦ３である。ある実施形態では、Ｚは、アルコキシである。ある実施形態では、Ｚは、ＣＦ３Ｏである。ある実施形態では、Ｚは、ハロゲンである。ある実施形態では、Ｚは、シアノである。ある好ましい実施形態では、Ｚは、フルオロである。ある実施形態では、Ｗは、硫黄である。ある実施形態では、Ｗは、２つの水素である。
【０１４５】
ある好ましい実施形態では、Ｗは、酸素である。
【０１４６】
ある実施形態では、Ｒ′３およびＲ′４ならびにこれらが結合する炭素は、３員〜６員のシクロアルキル環をともに形成し、ここで、炭素の１つは、酸素または窒素であってもよい。ある実施形態では、この環は、シクロプロピル基である。ある実施形態では、この環は、シクロブチル基である。ある実施形態では、この環は、シクロペンチル基である。ある実施形態では、この環は、シクロヘキシル基である。ある実施形態では、Ｒ３およびＲ４は、３員〜６員のシクロアルキル環をともに形成し、ここで、炭素の１つは、１つまたは複数のフルオロ基で置換されていてもよい。ある実施形態では、この環は、シクロブチル基である。ある実施形態では、この環は、シクロペンチル基である。ある実施形態では、この環は、シクロヘキシル基である。好ましい実施形態では、この環は、シクロブチル基である。
【０１４７】
ある実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ″、ＳＯ２Ｒ″、ＳＯ２ＮＨＲ″、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ″、Ｃ（Ｏ）ＯＲ″、ＣＨ２（ＣＨ２）ｍＱ、ハロゲン、または５員〜６員のヘテロアリール基（Ｒ″は、水素、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、Ｃ１‐Ｃ６シクロアルキル、およびＣ１‐Ｃ６アルケニルから選択され、ｍは、０〜６から選択される整数であり、Ｑは、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ″、ＳＯ２Ｒ″、ＳＯ２ＮＨＲ″、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ″、およびＣ（Ｏ）ＯＲ″から選択される。）の１つまたは複数で置換されたアリール基である。
【０１４８】
ある実施形態では、Ｒ２は、置換フェニル基または置換ナフチル基である。ある実施形態では、Ｒ２は、４‐フルオロフェニル、２‐フルオロ‐４‐メチルアミド‐フェニル、４‐トリル、３‐フルオロ‐４‐メチル‐フェニル、４‐シアノフェニル、４‐メチルスルホニル‐フェニル、または４‐エトキシルカルボニルフェニルである。
【０１４９】
ある実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ″、ＳＯ２ＮＨＲ″、シアノ、Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ″、Ｃ（Ｏ）ＯＲ″、ヒドロキシル、アルコキシ、ＣＨ２（ＣＨ２）ｍＱ、ハロゲン、または５員〜６員のヘテロアリール基（Ｒ″は、水素、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、Ｃ１‐Ｃ６シクロアルキル、およびＣ１‐Ｃ６アルケニルから選択され、ｍは、０〜６から選択される整数であり、Ｑは、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ″、ＳＯ２Ｒ″、ＳＯ２ＮＨＲ″、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ″、およびＣ（Ｏ）ＯＲ″から選択される。）の１つまたは複数で置換されたヘテロアリール基である。ある実施形態では、Ｒ２は、置換ピリジル基である。ある実施形態では、Ｒ２は、６‐メチル‐ピリジン‐３‐イルである。
【０１５０】
ある実施形態では、Ｒ２は、置換アルキル基である。ある実施形態では、Ｒ２は、置換された飽和ヘテロ環基であり、これらに限定されないが、３‐ピペリジン、４‐ピペリジン、テトラヒドロピラン、３‐ピロリジン、またはテトラヒドロフランなどである。
【０１５１】
式（ＩＩ）の本実施形態における化合物の限定されない例としては、式（ＩＩＢ）の化合物が挙げられる。
【０１５２】
【化３４】
2013504522.tif 000035
【０１５３】
式（ＩＩＢ）の化合物において、Ｒ′は、メチルまたはエチルなどのＣ１‐Ｃ３アルキルであってもよい。他の実施形態では、Ｒ′は、ＣＦ３であってもよい。
【０１５４】
ある好ましい実施形態では、Ｗは、酸素である。
【０１５５】
ある実施形態では、Ｒ′３およびＲ′４ならびにこれらが結合する炭素は、３員〜６員のシクロアルキル環をともに形成し、ここで、炭素の１つは、酸素または窒素であってもよい。ある実施形態では、この環は、シクロプロピル基である。ある実施形態では、この環は、シクロブチル基である。ある実施形態では、この環は、シクロペンチル基である。ある実施形態では、この環は、シクロヘキシル基である。ある実施形態では、Ｒ３およびＲ４は、３員〜６員のシクロアルキル環をともに形成し、ここで、炭素の１つは、１つまたは複数のフルオロ基で置換されていてもよい。ある実施形態では、この環は、シクロブチル基である。ある実施形態では、この環は、シクロペンチル基である。ある実施形態では、この環は、シクロヘキシル基である。好ましい実施形態では、この環は、シクロブチル基である。
【０１５６】
ある実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ″、ＳＯ２Ｒ″、ＳＯ２ＮＨＲ″、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ″、Ｃ（Ｏ）ＯＲ″、ＣＨ２（ＣＨ２）ｍＱ、ハロゲン、または５員〜６員のヘテロアリール基（Ｒ″は、水素、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、Ｃ１‐Ｃ６シクロアルキル、およびＣ１‐Ｃ６アルケニルから選択され、ｍは、０〜６から選択される整数であり、Ｑは、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ″、ＳＯ２Ｒ″、ＳＯ２ＮＨＲ″、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ″、およびＣ（Ｏ）ＯＲ″から選択される。）の１つまたは複数で置換されたアリール基である。
【０１５７】
ある実施形態では、Ｒ２は、置換フェニル基または置換ナフチル基である。ある実施形態では、Ｒ２は、４‐フルオロフェニル、２‐フルオロ‐４‐メチルアミド‐フェニル、４‐トリル、３‐フルオロ‐４‐メチル‐フェニル、４‐シアノフェニル、４‐メチルスルホニル‐フェニル、または４‐エトキシルカルボニルフェニルである。
【０１５８】
ある実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ″、ＳＯ２ＮＨＲ″、シアノ、Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ″、Ｃ（Ｏ）ＯＲ″、ヒドロキシル、アルコキシ、ＣＨ２（ＣＨ２）ｍＱ、ハロゲン、または５員〜６員のヘテロアリール基（Ｒ″は、水素、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、Ｃ１‐Ｃ６シクロアルキル、およびＣ１‐Ｃ６アルケニルから選択され、ｍは、０〜６から選択される整数であり、Ｑは、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ″、ＳＯ２Ｒ″、ＳＯ２ＮＨＲ″、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ″、およびＣ（Ｏ）ＯＲ″から選択される。）の１つまたは複数で置換されたヘテロアリール基である。ある実施形態では、Ｒ２は、置換ピリジル基である。ある実施形態では、Ｒ２は、６‐メチル‐ピリジン‐３‐イルである。
【０１５９】
ある実施形態では、Ｒ２は、置換アルキル基である。ある実施形態では、Ｒ２は、置換された飽和ヘテロ環基であり、これらに限定されないが、３‐ピペリジン、４‐ピペリジン、テトラヒドロピラン、３‐ピロリジン、またはテトラヒドロフランなどである。
【０１６０】
このような化合物の限定されない例としては、以下が挙げられる。
【０１６１】
【化３５】
2013504522.tif 000036
【０１６２】
式（ＩＩ）の本実施形態における化合物の限定されない例としては、式（ＩＩＣ）の化合物が挙げられる。
【０１６３】
【化３６】
2013504522.tif 000037
【０１６４】
式（ＩＩＣ）の化合物において、Ｙ′は、メチルまたはエチルなどのアルキルであってもよい。他の実施形態では、Ｙ′は、ＣＦ３であってもよい。ある実施形態では、Ｙ′は、独立に、前述の任意の置換基の２つまたは３つであってもよい。
【０１６５】
ある好ましい実施形態では、Ｗは、酸素である。
【０１６６】
ある実施形態では、Ｒ′３およびＲ′４ならびにこれらが結合する炭素は、３員〜６員のシクロアルキル環をともに形成し、ここで、炭素の１つは、酸素または窒素であってもよい。ある実施形態では、Ｒ′３およびＲ′４は、３員〜６員のシクロアルキル環をともに形成し、ここで、炭素の１つは、酸素また窒素であってもよく、炭素の１つは、フルオロ基またはヒドロキシ基の１つまたは複数で置換されていてもよい。ある実施形態では、この環は、シクロプロピル基である。ある実施形態では、この環は、シクロブチル基である。ある実施形態では、この環は、シクロペンチル基である。ある実施形態では、この環は、シクロヘキシル基である。ある実施形態では、Ｒ３およびＲ４は、３員〜６員のシクロアルキル環をともに形成し、ここで、炭素の１つは、１つまたは複数のフルオロ基で置換されていてもよい。ある実施形態では、この環は、シクロブチル基である。ある実施形態では、この環は、シクロペンチル基である。ある実施形態では、この環は、シクロヘキシル基である。好ましい実施形態では、この環は、シクロブチル基である。
【０１６７】
ある実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ″、ＳＯ２Ｒ″、ＳＯ２ＮＨＲ″、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ″、Ｃ（Ｏ）ＯＲ″、ＣＨ２（ＣＨ２）ｍＱ、ハロゲン、または５員〜６員のヘテロアリール基（Ｒ″は、水素、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、Ｃ１‐Ｃ６シクロアルキル、およびＣ１‐Ｃ６アルケニルから選択され、ｍは、０〜６から選択される整数であり、Ｑは、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ″、ＳＯ２Ｒ″、ＳＯ２ＮＨＲ″、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ″、およびＣ（Ｏ）ＯＲ″から選択される。）の１つまたは複数で置換されたアリール基である。
【０１６８】
ある実施形態では、Ｒ２は、置換フェニル基または置換ナフチル基である。ある実施形態では、Ｒ２は、４‐フルオロフェニル、２‐フルオロ‐４‐メチルアミド‐フェニル、４‐トリル、３‐フルオロ‐４‐メチル‐フェニル、４‐シアノフェニル、４‐メチルスルホニル‐フェニル、または４‐エトキシルカルボニルフェニルである。
【０１６９】
ある実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ″、ＳＯ２ＮＨＲ″、シアノ、Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ″、Ｃ（Ｏ）ＯＲ″、ヒドロキシル、アルコキシ、ＣＨ２（ＣＨ２）ｍＱ、ハロゲン、または５員〜６員のヘテロアリール基（Ｒ″は、水素、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、Ｃ１‐Ｃ６シクロアルキル、およびＣ１‐Ｃ６アルケニルから選択され、ｍは、０〜６から選択される整数であり、Ｑは、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ″、ＳＯ２Ｒ″、ＳＯ２ＮＨＲ″、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ″、およびＣ（Ｏ）ＯＲ″から選択される。）の１つまたは複数で置換されたヘテロアリール基である。ある実施形態では、Ｒ２は、置換ピリジル基である。ある実施形態では、Ｒ２は、６‐メチル‐ピリジン‐３‐イルである。
【０１７０】
ある実施形態では、Ｒ２は、置換アルキル基である。ある実施形態では、Ｒ２は、置換された飽和ヘテロ環基であり、これらに限定されないが、３‐ピペリジン、４‐ピペリジン、テトラヒドロピラン、３‐ピロリジン、またはテトラヒドロフランなどである。
【０１７１】
式（ＩＩＣ）の本実施形態における化合物の限定されない例としては、以下が挙げられる。
【０１７２】
【化３７】
2013504522.tif 000038
【０１７３】
ある実施形態では、本発明は、上記で式（ＩＩＩ）と呼ばれる、特定のクラスの特に興味深い式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、もしくは誘導体を定義する。
【０１７４】
【化３８】
2013504522.tif 000039
【０１７５】
〔Ｚ１は、ＣＦ３Ｏ、メチル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、メトキシ、ハロゲン、およびシアノから選択され、
Ｘは、ハロゲン、アルコキシ、ＣＦ３Ｏ、ヒドロキシル、およびシアノから選択され、
Ｗは、酸素、硫黄、および２つの水素から選択され、
Ｒ″３およびＲ″４は、メチルであるか、または、Ｒ″３およびＲ″４ならびにこれらが結合する炭素は、フルオロ基またはヒドロキシル基の１つまたは複数で置換されていてもよい３員〜６員のアルキル環をともに形成し、
Ｒ２は、置換または無置換のアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、またはヘテロ環基である。〕
【０１７６】
ある実施形態では、Ｚ１は、メチル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、メトキシ、ハロゲン、およびシアノである。
【０１７７】
ある実施形態では、Ｘは、ハロゲンである。
【０１７８】
ある実施形態では、Ｒ２は、フェニル基またはナフチル基である。ある実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ″、ＳＯ２Ｒ″、ＳＯ２ＮＨＲ″、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ″、Ｃ（Ｏ）ＯＲ″、ＣＨ２（ＣＨ２）ｍＱ、ハロゲン、または５員〜６員のヘテロアリール基（Ｒ″は、水素、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、Ｃ１‐Ｃ６シクロアルキル、およびＣ１‐Ｃ６アルケニルから選択され、ｍは、０〜６から選択される整数であり、Ｑは、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ″、ＳＯ２Ｒ″、ＳＯ２ＮＨＲ″、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ″、およびＣ（Ｏ）ＯＲ″から選択される。）の１つまたは複数で置換されたアリール基である。。
【０１７９】
ある実施形態では、Ｒ２は、４‐フルオロフェニル、２‐フルオロ‐４‐メチルアミド‐フェニル、４‐トリル、３‐フルオロ‐４‐メチル‐フェニル、４‐シアノフェニル、４‐メチルスルホニル‐フェニル、または４‐エトキシルカルボニルフェニルである。
【０１８０】
ある実施形態では、Ｒ２は、無置換のヘテロアリール基である。ある実施形態では、Ｒ２は、ピリジル基である。ある実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ″、ＳＯ２ＮＨＲ″、シアノ、Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ″、Ｃ（Ｏ）ＯＲ″、ヒドロキシル、アルコキシ、ＣＨ２（ＣＨ２）ｍＱ、ハロゲン、または５員〜６員のヘテロアリール基（Ｒ″は、水素、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、Ｃ１‐Ｃ６シクロアルキル、およびＣ１‐Ｃ６アルケニルから選択され、ｍは、０〜６から選択される整数であり、Ｑは、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ″、ＳＯ２Ｒ″、ＳＯ２ＮＨＲ″、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ″、およびＣ（Ｏ）ＯＲ″から選択される。）の１つまたは複数で置換されたヘテロアリール基である。ある実施形態では、Ｒ２は、置換ピリジル基である。ある実施形態では、Ｒ２は、６‐メチル‐ピリジン‐３‐イルである。
【０１８１】
ある実施形態では、Ｒ２は、置換アルキル基である。ある実施形態では、Ｒ２は、置換された飽和ヘテロ環基である。ある実施形態では、Ｒ２は、置換された飽和ヘテロ環であり、これらに限定されないが、３‐ピペリジン、４‐ピペリジン、テトラヒドロピラン、３‐ピロリジン、またはテトラヒドロフランなどである。
【０１８２】
ある実施形態では、Ｒ′３およびＲ′４ならびにこれらが結合する炭素は、フルオロ基またはヒドロキシル基の１つまたは複数で置換されていてもよいシクロプロピ環、シクロブチル環、シクロペンチル環、またはシクロヘキシル環をともに形成する。
【０１８３】
ある実施形態では、Ｒ２は、置換された飽和ヘテロ環であり、これらに限定されないが、３‐ピペリジン、４‐ピペリジン、テトラヒドロピラン、３‐ピロリジン、またはテトラヒドロフランなどである。
【０１８４】
式（ＩＩＩ）の化合物の限定されない例としては、以下が挙げられる。
【０１８５】
【化３９】
2013504522.tif 000040
【０１８６】
ある実施形態では、本発明は、上記で式（ＩＶ）と呼ばれる、特定のクラスの特に興味深い式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、もしくは誘導体を定義する。
【０１８７】
【化４０】
2013504522.tif 000041
【０１８８】
〔Ｚ１は、ＣＦ３Ｏ、メチル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、メトキシ、ハロゲン、およびシアノから選択され、
Ｘは、ハロゲン、アルコキシ、ＣＦ３Ｏ、ヒドロキシル、およびシアノから選択され、
Ｗは、酸素、硫黄、および２つの水素から選択され、
Ｒ″３およびＲ″４は、メチルであるか、または、Ｒ″３およびＲ″４ならびにこれらが結合する炭素は、フルオロ基またはヒドロキシル基の１つまたは複数で置換されていてもよい３員〜６員のシクロアルキル環をともに形成し、
Ｂは、独立に、１つまたは複数の、水素、シアノ、メチル、ＣＦ３、またはハロゲンから選択され、
Ａは、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ″、ＳＯ２Ｒ″、ＳＯ２ＮＨＲ″、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ″、Ｃ（Ｏ）ＯＲ″、ＣＨ２（ＣＨ２）ｍＱ、ハロゲン、および５員〜６員のヘテロアリール基（Ｒ″は、水素、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、Ｃ１‐Ｃ６シクロアルキル、およびＣ１‐Ｃ６アルケニルから選択され、ｍは、０〜６から選択される整数であり、Ｑは、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ″、ＳＯ２Ｒ″、ＳＯ２ＮＨＲ″、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ″、およびＣ（Ｏ）ＯＲ″から選択される。）から選択される。〕
化合物、である。
【０１８９】
ある実施形態では、Ｚ１は、メチル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、メトキシ、ハロゲン、またはシアノである。
【０１９０】
ある実施形態では、Ｘは、ハロゲンである。
【０１９１】
ある実施形態では、Ｗは、酸素である。
【０１９２】
ある実施形態では、Ｒ″３およびＲ″４は、メチルであるか、またはＲ″３およびＲ″４ならびにこれらが結合する炭素は、フルオロ基またはヒドロキシル基の１つまたは複数で置換されていてもよいシクロプロピル環、またはシクロブチル環、またはシクロペンチル環、またはシクロヘキシル環をともに形成する。
【０１９３】
ある実施形態では、Ｂは、独立に、１つまたは複数の、水素、シアノ、メチル、ＣＦ３、またはハロゲンである。ある実施形態では、Ｂは、水素である。ある実施形態では、Ｂは、シアノである。ある実施形態では、Ｂは、メチルである。ある実施形態では、Ｂは、ＣＦ３である。ある実施形態では、Ｂは、ハロゲンである。
【０１９４】
ある実施形態では、Ａは、メチル、エチル、ハロゲン、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、シアノ、メトキシ、エトキシ、ＳＯ２Ｍｅ、ＳＯ２ＮＨ２ＣＨ３、またはＳＯ２ＮＨ２である。
【０１９５】
ある実施形態では、それらが結合するフェニル基と一緒になったＡおよびＢは、４‐フルオロフェニル、２‐フルオロ‐４‐メチルアミド‐フェニル、４‐トリル、３‐フルオロ‐４‐メチル‐フェニル、４‐シアノフェニル、４‐メチルスルホニル‐フェニル、または４‐エトキシルカルボニルフェニルである。
【０１９６】
ある好ましい実施形態では、Ｚ１は、ＣＦ３である。ある好ましい実施形態では、Ｘは、フルオロである。ある好ましい実施形態では、Ｗは、酸素である。ある好ましい実施形態では、Ｒ″３およびＲ″４は、いずれもメチルである。好ましい実施形態では、Ｒ″３およびＲ″４ならびにこれらがともに結合する炭素は、シクロブチル基である。ある好ましい実施形態では、Ａは、ＣＯＮＨＭｅ、メチル、ＣＮ、またはＣＯＯＥｔである。ある実施形態では、Ｂは、Ａ基に隣接するフルオロ基である。
【０１９７】
式（ＩＶ）の化合物の限定されない例としては、以下が挙げられる。
【０１９８】
【化４１】
2013504522.tif 000042
【０１９９】
前述の化合物のいくつかは、１つまたは複数の不斉炭素を有し得るものであり、したがって、例えば立体異性体および／またはジアステレオマーなどの種々の異性体として存在し得る。したがって、本発明の化合物およびその医薬組成物は、個々のエナンチオマー、ジアステレオマー、もしくは幾何異性体の形態であってもよく、または立体異性体の混合物の形態であってもよい。ある実施形態では、本発明の化合物は、エナンチオ純度の高い化合物である。ある他の実施形態では、立体異性体またはジアステレオマーの混合物が提供される。
【０２００】
さらに、本明細書に記載のある化合物は、特に断りのない限り、Ｚ異性体またはＥ異性体のいずれかとして存在し得る１つまたは複数の二重結合を有していてもよい。本発明には、他の異性体を実質的に含まない個々の異性体としての化合物、あるいは、例えば立体異性体のラセミ混合物などの種々の異性体の混合物としての化合物がさらに含まれる。上述の化合物自体に加えて、本発明にはまた、これらの化合物の薬学的に許容される誘導体、ならびに本発明の化合物の１つまたは複数と薬学的に許容される賦形剤または添加剤の１つまたは複数とを含む組成物も含まれる。
【０２０１】
本発明の化合物は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、および（ＩＶ）の化合物を異なる条件下で結晶化することによって調製することができ、本発明の一部を形成する一般式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、および（ＩＶ）の化合物の結晶多形の１つまたはその組み合わせとして存在していてもよい。例えば、異なる溶媒もしくは異なる溶媒混合物を再結晶に用いることで；異なる温度で結晶化を実施することによって；または、結晶化において、非常に速い冷却から非常に遅い冷却までの種々の冷却モードを用いることによって、異なる結晶多形を同定および／または調製することができる。結晶多形はまた、化合物を加熱または溶融して、続いて徐冷または急冷することによっても得ることができる。結晶多形の存在は、固体プローブＮＭＲ分光法、ＩＲ分光法、示差走査熱量測定、粉末Ｘ線回折、および／またはその他の技術によって測定することができる。したがって、本発明には、本発明の化合物、その誘導体、その互変異性体、その立体異性体、その薬学的に許容される塩、その薬学的に許容される溶媒和物、およびそれらを含む薬学的に許容される組成物が含まれる。
【０２０２】
２）医薬組成物
別の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）〜（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、もしくは溶液を活性成分として含む医薬組成物に関する。
【０２０３】
したがって、本発明の別の態様では、本明細書に記載の化合物（または、そのプロドラッグ、薬学的に許容される塩、もしくはその他の薬学的に許容される誘導体）の任意の１つまたは複数を含み、場合により薬学的に許容されるキャリアを含んでいてもよい医薬組成物が提供される。ある実施形態では、これらの組成物は、１つまたは複数の追加の治療剤をさらに含んでいてもよい。あるいは、本発明の化合物は、それを必要とする患者に、１つまたは複数の他の治療剤の投与と組み合わせて投与してもよい。例えば、本発明の化合物と共投与するため、または本発明の化合物とともに医薬組成物に含めるための追加の治療剤は、同一もしくは関連する適応症の治療のための承認薬であってもよく、または、それは、アンドロゲン受容体活性に関連した任意の障害の治療用として最終的に承認を得る、食品医薬品局において承認審査中の数多くの薬剤のいずれか１つであってもよい。また、本発明の化合物のいくつかは、治療用の遊離形態で、または、適切な場合は、その薬学的に許容される誘導体として存在し得ることも理解されるたい。本発明によると、薬学的に許容される誘導体としては、これらに限定されないが、薬学的に許容される塩、エステル、そのようなエステルの塩、もしくはプロ‐ドラッグ、または、必要とする患者への投与後に、本明細書で別に記載の化合物、またはその代謝物もしくは残留物を、直接または間接的に提供することができる本発明の化合物のその他の付加化合物または誘導体が挙げられる。
【０２０４】
本明細書における用語「薬学的に許容される塩」は、妥当な医学的判断の範囲内において、過度な毒性、刺激、およびアレルギー反応などを伴わずに、ヒトおよび下等動物の組織と接触させて使用することに適しており、合理的なリスク対効果比に見合った塩を指す。アミン塩、カルボン酸塩、およびその他のタイプの化合物の薬学的に許容される塩は、当技術分野で公知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは、参照により本明細書に組み込まれているＪ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、６６：１‐１９（１９７７）において、薬学的に許容される塩について詳細に説明している。これらの塩は、本発明の化合物の最終的な単離および精製の過程でｉｎ  ｓｉｔｕで、または以下で概説するように、遊離塩基もしくは遊離酸の官能基を適切な試薬と反応させることにより別途調製してもよい。例えば、遊離塩基の官能基は、適切な酸と反応させてよい。さらに、本発明の化合物が酸性部分を有する場合、その適切な薬学的に許容される塩には、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩またはカリウム塩）、および、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩またはマグネシウム塩）などの金属塩が含まれていてもよい。薬学的に許容される非毒性酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、および過塩素酸などの無機酸を用いて形成されるアミノ基の塩、または酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、またはマロン酸などの有機酸を用いて形成されるアミノ基の塩、またはイオン交換などの当技術分野で用いられるその他の方法を用いて形成されるアミノ基の塩である。その他の薬学的に許容される塩としては、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、重硫黄、ホウ酸、酪酸、樟脳酸、カンファースルホン酸、クエン酸、シクロペンタンプロピオン酸、ジグルコン酸、ドデシル硫酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グリセロリン酸、グルコン酸、ヘミ硫酸、ヘプタン酸、ヘキサン酸、沃化水素酸、２‐ヒドロキシ‐エタンスルホン酸、ラクトビオン酸、乳酸、ラウリン酸、ラウリル硫酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、メタンスルホン酸、２‐ナフタレンスルホン酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、ペクチン酸、過硫酸、３‐フェニルプロピオン酸、リン酸、ピクリン酸、ピバル酸、プロピオン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、チオシアン酸、ｐ‐トルエンスルホン酸、ウンデカン酸、および吉草酸の塩などが挙げられる。代表的なアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、およびマグネシウムなどが挙げられる。薬学的に許容されるさらなる塩としては、適切な場合、非毒性のアンモニウム；四級アンモニウム；およびハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸の塩、およびアリールスルホン酸の塩などの対イオンを用いて形成されるアミンカチオンが挙げられる。
【０２０５】
加えて、本明細書における用語「薬学的に許容されるエステル」は、ｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解するエステルを指し、ヒトの体内で容易に分解して親化合物またはその塩となるものを含む。適切なエステル基としては、例えば、薬学的に許容される脂肪族カルボン酸、具体的にはアルカン酸、アルケン酸、シクロアルカン酸、およびアルカン二酸から誘導されるものが挙げられ、これらの各々のアルキル部分またはアルケニル部分は、炭素原子数が６個以下であることが有利である。特定のエステルの例としては、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、アクリル酸、およびエチルコハク酸の塩が挙げられる。
【０２０６】
さらに、本明細書における用語「プロドラッグ」または「薬学的に許容されるプロドラッグ」は、妥当な医学的判断の範囲内において、過度な毒性、刺激、およびアレルギー反応などを伴わずに、ヒトおよび下等動物の組織と接触させて使用することに適し、合理的なリスク対効果比に見合った、その意図される用途に対して効果的である本発明の化合物のプロドラッグ、ならびに、可能な場合は、双性イオン形態の本発明の化合物を指す。用語「プロドラッグ」は、例えば、本発明の化合物の血液中での加水分解またはＮ‐脱メチル化により、ｉｎ  ｖｉｖｏで迅速に変換されて上記式の親化合物を生じる化合物を指す。十分な考察は、いずれも参照により本明細書に組み込まれているＴ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ、Ｐｒｏ‐ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｖｏｌ．  １４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ、およびＥｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ、ｅｄ．、Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７に記述されている。例として、本発明のＮ‐メチル化プロドラッグがこれに包まれる。
【０２０７】
上述のように、本明細書における本発明の医薬組成物は、所望される特定の剤形に適する、溶媒、希釈剤、またはその他の液体基剤、分散助剤もしくは懸濁助剤、界面活性剤、等張剤、増粘剤もしくは乳化剤、保存剤、固体バインダー、滑沢剤などのいずれかおよび全てを含む薬学的に許容されるキャリアをさらに含む。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｓｉｘｔｅｅｎｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ．、１９８０）には、医薬組成物の調合に用いられる種々のキャリア、およびその調製のための公知の技術が開示されている。なんらかの望ましくない生物学的影響を生じることによって、または医薬組成物の１つまたは複数の任意のその他の成分との有害な形で相互作用することなどによって、従来の任意のキャリア媒質が本発明の化合物と両立しない場合を除いて、その使用は本発明の範囲内であることが意図される。薬学的に許容されるキャリアとして機能することができる物質のいくつかの例としては、これらに限定されないが、ラクトース、グルコース、およびスクロースなどの糖；トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプンなどのデンプン；カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、および酢酸セルロースなどのセルロースおよびその誘導体；粉末トラガント；麦芽；ゼラチン；タルク；ココアバターおよび坐薬ロウなどの賦形剤；ピーナッツ油、綿実油；サフラワー油、ゴマ油；オリーブ油；トウモロコシ油、および大豆油などの油類；プロピレングリコールなどのグリコール；オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなどのエステル；寒天；水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝剤；アルギン酸；発熱性物質除去蒸留水；等張性生理食塩水；リンゲル液；エチルアルコール、およびリン酸緩衝溶液、ならびにラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムなどその他の非毒性の混合可能な滑沢剤が挙げられ、さらに着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤、芳香剤、保存剤、および抗酸化剤もまた、配合者の判断にしたがって組成物中に含まれていてもよい。
【０２０８】
経口投与用の液体剤形としては、これらに限定されないが、薬学的に許容されるエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ、およびエリキシル剤が挙げられる。活性化合物に加えて、液体剤形は、例えば、水もしくはその他の溶媒、可溶化剤、および乳化剤など当技術分野で一般的に用いられる不活性希釈剤を含んでいてもよく、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３‐ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油類（具体的には、綿実油、落花生（ピーナッツ）油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにこれらの混合物などがある。不活性希釈剤に加えて、経口組成物はまた、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、甘味剤、香味剤、および芳香剤などの補助剤も含んでいてもよい。
【０２０９】
注射用製剤、例えば注射用の滅菌水性懸濁液または滅菌油性懸濁液は、適切な分散剤もしくは湿潤剤、および懸濁剤を用いて、公知技術にしたがって製剤することができる。滅菌注射用製剤はまた、非経口的に許容可能な非毒性の希釈剤もしくは溶媒中の、注射用の滅菌溶液、滅菌懸濁液、または滅菌エマルジョンであってもよく、例えば１，３‐ブタンジオール中の溶液であってもよい。使用できる許容可能な基剤および溶媒のうちには、水、リンゲル液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．、および等張性塩化ナトリウム溶液がある。加えて、滅菌固定油は、溶媒または懸濁媒質として従来から用いられている。この目的のために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む任意の無菌性固定油を用いてもよい。加えて、オレイン酸などの脂肪酸も、注射液の調製に用いられる。
【０２１０】
注射用製剤の滅菌は、例えば、細菌保持フィルターによりろ過することにより、または、使用前に滅菌水またはその他の滅菌注射用媒質中に溶解または分散することができる滅菌固体組成物形態の滅菌剤を加えることにより行うことができる。
【０２１１】
薬物の効果を延長する目的で、皮下注射または筋肉内注射からの薬物の吸収を遅延させることが望ましい場合が多い。これは、水に溶解しにくい液体懸濁液、または結晶物質もしくは非結晶物質の使用によって達成することができる。ここで、薬物の吸収速度は、その溶解速度に依存し、溶解速度は、結晶サイズおよび結晶形態に依存することがある。あるいは、非経口投与された薬物剤形の吸収の遅延は、薬物を油基剤中に溶解または懸濁させることによって達成される。注射用徐放性形態は、例えばポリ乳酸‐ポリグリコール酸などの生分解性ポリマー中に、薬物のマイクロカプセルマトリックスを形成することによって作製される。薬物のポリマーに対する比率、および使用される特定ポリマーの性質に応じて、薬物放出速度を制御することができる。その他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルソエステル）およびポリ（酸無水物）が挙げられる。徐放性注射用製剤はまた、体内組織と適合するリポソームまたはマイクロエマルジョン中に薬物を封入することによっても調製される。
【０２１２】
直腸内投与用または膣内投与用の組成物は、好ましくは、本発明の化合物を適切な非刺激性の賦形剤またはキャリアと混合することによって調製することができる坐薬であり、これら賦形剤またはキャリアは、環境温度では固体であるが体温では液体となり、したがって直腸または膣腔内で溶融して活性化合物を放出するものであり、例えばココアバター、ポリエチレングリコール、または坐薬ロウなどである。
【０２１３】
経口投与用の固体剤形としては、カプセル剤、錠剤、丸剤、粉末剤、および顆粒剤が挙げられる。そのような固体剤形においては、活性化合物は、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムなど、薬学的に許容される不活性賦形剤もしくはキャリアの少なくとも１つ、および／または、ａ）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸などの充填剤もしくは増量剤、ｂ）例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、およびアラビアガムなどのバインダー、ｃ）グリセロールなどの保湿剤、ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のケイ酸塩、および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、ｅ）パラフィンなどの溶解遅延剤、ｆ）四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、ｇ）例えばセチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロールなどの湿潤剤、ｈ）カオリンおよびベントナイトクレイなどの吸収剤、およびｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムなどの滑沢剤、およびこれらの混合物と混合される。カプセル剤、錠剤、および丸剤の場合、剤形にはまた、緩衝剤が含まれていてもよい。
【０２１４】
同様のタイプの固体組成物もまた、ラクトースまたは乳糖、ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を用いたゼラチン軟カプセル剤またはゼラチン硬カプセル剤の充填剤として用いることができる。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤の固体剤形は、腸溶コーティングならびに医薬製剤技術分野で公知のその他のコーティングなどのコーティングおよびシェルを用いて調製することができる。これらは、場合により乳白剤を含んでいてもよく、これらはまた、１または複数の活性剤のみを（すなわち優先的に）、腸管の特定の部分で（場合により遅延された形で）、放出する組成物によるものであってもよい。使用可能な包埋用組成物の例としては、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。同様のタイプの固体組成物もまた、ラクトースまたは乳糖、ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を用いたゼラチン軟カプセル剤またはゼラチン硬カプセル剤の充填剤として用いることができる。
【０２１５】
活性化合物はまた、上述の１つまたは複数の賦形剤と共にマイクロカプセル化された形態であってもよい。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤の固体剤形は、腸溶コーティング、放出制御コーティング、および医薬製剤技術分野で公知のその他のコーティングなどのコーティングおよびシェルを有する形で調製することができる。そのような固体剤形においては、活性化合物は、スクロース、ラクトース、およびデンプンなどの少なくとも１つの不活性希釈剤と混合されてもよい。そのような剤形はまた、通常実施において見られるように、例えばステアリン酸マグネシウムおよび微結晶セルロースなどの製錠潤滑剤およびその他の製錠助剤など、不活性希釈剤以外の追加物質を含んでいてもよい。カプセル剤、錠剤、および丸剤の場合、剤形にはまた、緩衝剤が含まれていてもよい。これらは、場合により乳白剤を含んでいてもよく、１または複数の活性剤のみを（すなわち選択的に）、腸管の特定の部分で（場合により遅延された形で）、放出する組成物によるものであってもよい。使用可能な包埋用組成物の例としては、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。
【０２１６】
本発明には、本発明の化合物の薬学的に許容される局所製剤が含まれる。本明細書にける用語「薬学的に許容される局所製剤」は、表皮への製剤の適用により本発明の化合物を皮内投与することに対して薬学的に許容される任意の製剤を意味する。本発明のある実施形態では、局所製剤には、キャリア系が含まれる。薬学的に効果的であるキャリアとしては、これらに限定されないが、溶媒（例えば、アルコール、ポリアルコール、水）、クリーム、ローション、軟膏、オイル、硬膏剤、リポソーム、粉末、エマルジョン、マイクロエマルジョン、および緩衝溶液（例えば、低張生理食塩水または緩衝生理食塩水）、または局所投与する医薬について当技術分野で公知のその他のキャリアが挙げられる。当技術分野で公知のキャリアのより完全なリストは、当技術分野での標準である参考テキスト、例えば、いずれもマックパブリッシング社（イーストン、ペンシルベニア州）が発行し、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１６ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（１９８０）および１７ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（１９８５）に提供されている。その他の実施形態では、本発明の局所製剤には、賦形剤が含まれていてもよい。当技術分野で公知の薬学的に許容される賦形剤のいずれも、本発明の薬学的に許容される局所製剤の調製に用いてもよい。本発明の局所製剤に含まれていてもよい賦形剤の例としては、これらに限定されないが、保存剤、抗酸化剤、保湿剤、軟化剤、緩衝剤、可溶化剤、その他の浸透剤、皮膚保護剤、界面活性剤、および噴射剤、および／または本発明の化合物と組み合わせて用いられる追加の治療薬剤が挙げられる。適切な保存剤としては、これらに限定されないが、アルコール、四級アミン、有機酸、パラベン、およびフェノールが挙げられる。適切な抗酸化剤としては、これらに限定されないが、アスコルビン酸およびそのエステル、亜硫酸水素ナトリウム、ブチル化ヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシアニソール、トコフェロール、ならびにＥＤＴＡおよびクエン酸などのキレート化剤が挙げられる。適切な保湿剤としては、これらに限定されないが、グリセリン、ソルビトール、ポリエチレングリコール、尿素、およびプロピレングリコールが挙げられる。本発明での使用に適する緩衝剤としては、これらに限定されないが、クエン酸緩衝液、塩酸緩衝液、および乳酸緩衝液が挙げられる。適切な可溶化剤としては、これらに限定されないが、四級塩化アンモニウム、シクロデキストリン、安息香酸ベンジル、レシチン、およびポリソルベートが挙げられる。本発明の局所製剤に使用可能な適切な皮膚保護剤としては、これらに限定されないが、ビタミンＥオイル、アラトイン、ジメチコン、グリセリン、ワセリン、および酸化亜鉛が挙げられる。
【０２１７】
ある実施形態では、本発明の薬学的に許容される局所製剤には、本発明の化合物および浸透促進剤が少なくとも含まれる。局所製剤の選択は、治療される病状、本発明の化合物および含まれるその他の賦形剤の生理化学的特性、製剤中におけるそれらの安定性、利用可能な製造設備、およびコスト上の制限を含む、いくつかの要因に依存するであろう。本明細書における用語「浸透促進剤」は、薬理活性化合物を、好ましくは全身吸収をほとんどまたは全く伴わずに、角質層を通って上皮中または真皮中へ運ぶ能力を有する薬剤を意味する。多種多様な化合物が、皮膚を通した薬物の浸透率向上におけるその有効性について評価されている。例えば、種々の皮膚浸透促進剤の使用および試験について調査している、Ｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓ  Ｐｅｎｅｔｒａｔｉｏｎ  Ｅｎｈａｎｃｅｒｓ、Ｍａｉｂａｃｈ  Ｈ．Ｉ．  ａｎｄ  Ｓｍｉｔｈ  Ｈ．Ｅ．（ｅｄｓ．）、ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．、Ｂｏｃａ  Ｒａｔｏｎ、Ｆｌａ．（１９９５）、および、Ｂｕｙｕｋｔｉｍｋｉｎ  ｅｔ  ａｌ．、Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｍｅａｎｓ  ｏｆ  Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ  Ｄｒｕｇ  Ｐｅｒｍｅａｔｉｏｎ  Ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ  ｉｎ  Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ  ａｎｄ  Ｔｏｐｉｃａｌ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｇｏｓｈ  Ｔ．Ｋ．、Ｐｆｉｓｔｅｒ  Ｗ．Ｒ．、Ｙｕｍ  Ｓ．Ｉ．（Ｅｄｓ．）、Ｉｎｔｅｒｐｈａｒｍ  Ｐｒｅｓｓ  Ｉｎｃ．、Ｂｕｆｆａｌｏ  Ｇｒｏｖｅ、ＩＩＩ．（１９９７）を参照されたい。ある例示的実施形態では、本発明で用いられる浸透剤として、これらに限定されないが、トリグリセリド（例えば、大豆油）、アロエ組成物（例えば、アロエベラゲル）、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、オクチルフェニルポリエチレングリコール、オレイン酸、ポリエチレングリコール４００、プロピレングリコール、Ｎ‐デシルメチルスルホキシド、脂肪酸エステル（例えば、ミスチリン酸イソプロピル、ラウリル酸メチル、モノオレイン酸グリセロール、およびモノオレイン酸プロピレングリコール）、およびＮ‐メチルピロリドンが挙げられる。
【０２１８】
ある実施形態では、組成物は、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、パウダー、溶液、スプレー、吸入剤、またはパッチの形態であってもよい。ある例示的実施形態では、本発明の組成物の剤形は、クリームであり、これは、ステアリン酸、パルミチン酸、オレイン酸、パルミトオレイン酸、セチルアルコールもしくはオレイルアルコールなどの飽和脂肪酸または不飽和脂肪酸をさらに含んでいてもよく、ステアリン酸が特に好ましい。本発明のクリームはまた、例えばポリオキシ‐４０‐ステアリン酸塩などの、非イオン性界面活性剤を含んでいてもよい。ある実施形態では、活性成分は、薬学的に許容されるキャリア、および必要に応じて、必要とされる任意の保存剤または緩衝剤と、滅菌条件下で混合される。眼製剤、点耳剤、および点眼剤もまた、本発明の範囲内として意図される。眼内投与用の製剤もまた含まれる。加えて、本発明は、経皮パッチの使用も意図しており、これは、化合物の体内への制御下送達を実現するという追加の利点を有する。そのような剤形は、化合物を適切な媒質へ溶解または分散させることによって作製される。上述のように、皮膚への化合物の浸透を増加させるために、浸透促進剤もまた用いることができる。速度の制御は、速度制御膜を提供するか、またはポリマーマトリックスもしくはゲル中に化合物を分散させることにより行うことができる。
【０２１９】
本発明の化合物および医薬組成物はまた、併用療法において処方および使用してもよいこと、すなわち、化合物および医薬組成物は、１つまたは複数のその他の所望の薬学療法もしくは医療手術と共に処方されるか、もしくはそれと同時に、その前に、またはそれに続いて、投与されてもよいことも理解されたい。併用治療計画において用いられる治療法（薬学療法または手術）の特定の組み合わせは、所望の薬学療法および／または手術、ならびに達成されるべき所望の治療効果の適合性が考慮されるものであろう。本明細書で用いられる治療法はまた、例えば、直接発毛を増加させること、または前立腺癌細胞を死滅させることなど、特定の障害に対する所望の効果を達成することができること；または、それらは、間接的ではあるが、それでも特定の障害もしくはその治療に有益である効果（例えば、任意の有害効果の低減、異なる投与スケジュール、異なる投与経路）を達成することができることも理解されたい。限定されない例において、１つまたは複数の本発明の化合物は、Ｓｉｐｕｌｅｕｃｅｌ‐Ｔ（ＰＲＯＶＥＮＧＥ（登録商標））などの少なくとも１つの別の生物学的製剤と共に、または少なくとも１つの別の小分子化合物と共に処方されてもよい。本発明の化合物と薬物治療的に組み合わせてもよい医薬品の限定されない例としては、ＬＵＰＲＯＮ（登録商標）、ＤＥＧＡＲＥＬＩＸ（登録商標）、およびＡＢＩＲＡＴＥＲＯＮＥ（登録商標）などのＨＴ剤；発癌性キナーゼの阻害剤（例えば、ＶＥＧＦ、ｍＴＯＲ、ＥＧＦＲ、ＳＲＣ、およびＰＩ３Ｋ）；タキサン、エトポシド、リン酸エストラムスチン、およびドキソルビシンなどの癌化学療法薬；ＨＳＰ９０阻害剤；発毛を促進することが知られている薬剤もしくは天然抽出物；ざ瘡を治療することが知られている薬剤もしくは天然抽出物；または、多毛を治療することが知られている薬剤もしくは天然抽出物が挙げられる。
【０２２０】
ある実施形態では、本発明の医薬組成物には、１つまたは複数の追加の治療活性成分（例えば、抗炎症性および／または緩和性）がさらに含まれる。本発明において、用語「緩和性」は、疾患の症状および／または治療計画の副作用の軽減を重視し、根治は重視しない処置を意味する。例えば、緩和性処置には、鎮痛剤、制吐薬、および抗嘔吐薬（ａｎｔｉ‐ｓｉｃｋｎｅｓｓ  ｄｒｕｇｓ）を包含する含まれる。
【０２２１】
３）使用方法
上述のように、本明細書で具体化される選択的アンドロゲン受容体（ＡＲ）アンタゴニストは、これらに限定されないが、男性避妊；性行動亢進および性的倒錯などの様々な男性ホルモンに関連した病状の治療；良性前立腺肥大症、尋常性ざ瘡、アンドロゲン性脱毛症、および多毛を含む病状の治療；去勢術後のほてりなど、テストステロン減少に関連した症状の防止；性別適合治療を受けている性転換女性における男性化の意図的な防止または抑制；前立腺癌における抗悪性腫瘍剤、および緩和性のアジュバントホルモン療法またはネオアジュバントホルモン療法；ならびに、前立腺癌の発生率を低減すること、前立腺癌を食い止めること、または前立腺癌を退縮させること、などの数多くの病状および疾患に対する有用性を有する。
【０２２２】
上述のように、前立腺癌は、世界中で男性に最もよく見られる癌の１つであり、米国における男性の癌による死亡の主たる原因の１つである。フルタミドおよびビカルタミドなどのアンドロゲン受容体アンタゴニスト薬は、元々は、ＨＴの副作用を回避するために設計されたものであるが、アンドロゲンアゴニスト作用が、ヒドロキシフルタミド（フルタミドの活性形態）およびビカルタミドについて観察された。本発明は、強力なアンタゴニスト作用を有するがいかなるアゴニスト作用をも欠き、既存のアンドロゲン受容体アンタゴニスト薬に見られる肝毒性などの実際の副作用が低減された、より良好なアンドロゲン受容体アンタゴニストに対する重要な医学的要求に応えるものである。本発明の化合物は、この要求に対する解決法を提供するものである。
【０２２３】
前立腺癌に加えて、いくつかのその他の病状および疾患が、ＡＲアンタゴニストによる治療に適している。本発明の化合物は、アンドロゲン受容体アンタゴニストであり、これらを用いて、アンドロゲン受容体の不適切な活性化に関連するいかなる病状をも軽減することができる。前立腺癌に加えて、このような病状の他の例としては、ざ瘡、多毛、脂漏症、過剰皮脂、および脱毛症が挙げられる。上述の治療特性を示すためには、これらの化合物を、アンドロゲン受容体の活性化を阻害するのに十分な量で投与する必要がある。典型的な実施形態では、化合物は局所投与され、これは、多毛、脱毛症、ざ瘡、および過脂漏症の場合に特に適切である。アンドロゲンは脱毛に大きな影響を有しており、毛周期の成長フェーズ（成長期）を延長し、毛包サイズを大きくすることによって発毛を促進する。頭皮での発毛にはアンドロゲンは必要とされないが、逆説的に、アンドロゲンは、毛の成長期の期間および毛包サイズの進行製の減少が見られる遺伝的素因を有する個人において頭皮の脱毛（アンドロゲン性脱毛症）には必要とされる。これらの化合物はまた、これを局所的に使用して脂漏症の発生を低減すること、より具体的には、過脂漏症（脂性肌）を軽減することもでき、ざ瘡の局所的な軽減に用いることができる。さらなる実施形態では、本発明は、式（Ｉ）〜（ＩＶ）の化合物またはその医薬組成物を、アンドロゲン受容体活性に関連した疾患もしくは障害の治療のために投与する方法を含み、これには、限定されない例として、ホルモン感受性前立腺癌もしくはホルモン抵抗性前立腺癌の治療、良性前立腺肥大症の治療、ざ瘡の治療、多毛の治療、過剰皮脂の治療、およびアンドロゲン受容体障害に起因する脱毛症の治療に目的で投与する方法が含まれる。
【０２２４】
本発明の化合物は、アンドロゲン受容体のアンタゴニストである。好ましい化合物は、著しいアゴニスト作用活性を伴わない強力なアンタゴニスト効力（ＩＣ５０＜１μＭ）を有する。本発明の化合物は、単独で用いてもよく、１つまたは複数のその他の治療薬剤と組み合わせて用いてもよい。
【０２２５】
以下の実施例から分かるように、本明細書で具体化される化合物の生物活性を、ホルモン感受性前立腺癌細胞（ＬＮＣａＰ、ＬＡＰＣ４）、およびホルモン抵抗性前立腺癌細胞（ＬＮＣａＰ‐ＡＲ、ＬＡＰＣ４‐ＡＲ、ＬＮＣａＰ  Ｃ４‐２、２２ＲＶ１、ＬＮＣａＰ‐ＡＩ、およびＬＮＣａＰ‐ａｂｌ）について試験し、そのアンタゴニス活性およびアゴニスト活性を測定した。アンドロゲン受容体アンタゴニスト活性については、前立腺特異抗原（ＰＳＡ）レベルもマーカーとして用いることができる。ＭＴＳ（４，５‐ジメチルチアゾール‐２‐イル）‐５‐（３‐カルボキシメトキシフェニル）‐２‐（４‐スルホフェニル）‐２Ｈ‐テトラゾリウム）アッセイもまた、本化合物の細胞成長阻害効力の評価に用いられる。げっ歯類への経口曝露が許容可能である、選択的で強力なアンドロゲン受容体アンタゴニストを、前立腺癌異種移植を用いてｉｎ  ｖｉｖｏでのその効力についてさらに評価する。細胞株は、ＬＮＣａＰ、ＬＡＰＣ４、ＬＡＰＣ９、ＣＷＲ２２、ＬＮＣａＰ‐ＡＲ、ＬＮＣａＰ  Ｃ４‐２、２２ＲＶ１、ＬＮＣａＰ‐ａｂｌ、およびＬＮＣａＰ‐ＡＩから選択することができる。
【０２２６】
以下の例からも分かるように、ＰＳＡアッセイ（種々の前立腺癌細胞における前立腺特異抗原（ＰＳＡ）産生に対する本発明の化合物の阻害試験）により、ビカルタミドは１マイクロモル濃度で、ＬＮＣａＰ細胞におけるＰＳＡ産生を３４％阻害したのに対し、本発明の化合物は、ＰＳＡ産生を９１％〜９８％阻害し、２２ＲＶ１細胞においては、それぞれ１８％：４８％〜８５％であることが明らかになった。したがって、本発明の化合物は、ビカルタミドと比較して、ホルモン感受性細胞およびホルモン抵抗性細胞の両方において、強力なＰＳＡ産生抑制活性を示した。
【０２２７】
本明細書で具体化される化合物の生物活性の細胞生存性を測定する別のアッセイでは、ＬＮＣａＰ細胞および２２ＲＶ１細胞が用いられる。実施例から分かるように、ビカルタミドは２．５マイクロモル濃度で、ＬＮＣａＰ細胞の生存性を２１％阻害したのに対し、本発明の化合物は、生存性を６５％〜９１％阻害し、２２ＲＶ１細胞の阻害は、それぞれ＜１０％および３１％〜６９％であった。したがって、本発明の化合物は、ビカルタミドと比較して、ホルモン感受性細胞およびホルモン抵抗性細胞の両方に対して、より強力な阻害活性を示した。
【０２２８】
本明細書で具体化される化合物の活性についてのｉｎ  ｖｉｖｏアッセイでは、Ｃ５７ＢＬ／６マウス発毛モデルを用いた。種々の濃度で試験化合物を含有する溶液を、剪毛した背下部に局所適用した。処置計画は、４週間、１日２回（ＢＩＤ）の適用とした。局所刺激を各適用前に記録し、発毛スコアを１日おきに記録した。４週間の処理後、もう１週間マウスの観察をさらに行い、その間、発毛および皮膚刺激のスコアを１日おきに記録した。発毛のスコア記録にはスケールを用いた。この実験の結果は、本発明の化合物が、発毛促進に対して顕著なｉｎ  ｖｉｖｏ活性を示し、経皮送達について望ましい生理化学的特性を有することを示すものであり、このことは、本発明の化合物が、アンドロゲン受容体に対する局所的な生物学的効果が望ましいことにより、発毛促進、および／または脂性肌軽減などのその他の臨床適応症に対する非常に優れた治療薬となること、および全身曝露が少なくなり望ましくない副作用が回避されることとなることが期待されることを示す。
【０２２９】
本明細書の例示に詳細に示されるように、化合物が前立腺癌細胞によるＰＳＡ産生を阻害する能力について測定するアッセイにおいて、ある本発明の化合物は、≦５μＭのＩＣ５０値を示した。ある他の実施形態では、本発明の化合物は、≦２．５μＭのＩＣ５０値を示す。ある実施形態では、本発明の化合物は、≦１μＭのＩＣ５０値を示す。ある他の実施形態では、本発明の化合物は、≦７５０ｎＭのＩＣ５０値を示す。ある他の実施形態では、本発明の化合物は、≦５００ｎＭのＩＣ５０値を示す。ある他の実施形態では、本発明の化合物は、≦２５０ｎＭのＩＣ５０値を示す。ある他の実施形態では、本発明の化合物は、≦１００ｎＭのＩＣ５０値を示す。他の実施形態では、例示的化合物は、≦７５ｎＭのＩＣ５０値を示す。他の実施形態では、例示的化合物は、≦５０ｎＭのＩＣ５０値を示す。他の実施形態では、例示的化合物は、≦４０ｎＭのＩＣ５０値を示す。他の実施形態では、例示的化合物は、≦３０ｎＭのＩＣ５０値を示す。他の実施形態では、例示的化合物は、≦２０ｎＭのＩＣ５０値を示す。他の実施形態では、例示的化合物は、≦１０ｎＭのＩＣ５０値を示す。他の実施形態では、例示的化合物は、≦５ｎＭのＩＣ５０値を示す。
【０２３０】
治療キット
他の実施形態では、本発明は、本発明の方法を簡便かつ効果的に実施するためのキットに関する。一般的に、医療用のパックまたはキットは、本発明の医薬組成物の１つまたは複数の成分を充填した１つまたは複数の容器を含む。そのようなキットは、錠剤もしくはカプセル剤などの固体経口剤形の送達、または局所用剤形の送達に特に適している。そのようなキットは、好ましくは、多くの単位調剤を含み、また、その意図される使用の順に配列された調剤を有するカードを含んでいてもよい。所望される場合、数字、文字、もしくはその他の印の形態で、または挿入カレンダーにより、治療スケジュールにおける調剤を投与してもよい日付を指定する記憶補助を提供してもよい。あるいは、プラセボ調剤、またはカルシウム栄養サプリメントを、医薬組成物の調剤に類似した、またはそれとは異なる形態のいずれかで含有させて、調剤を毎日服用するキットを提供してもよい。場合により、そのような１つまたは複数の容器に付随して、医薬品の製造、使用、または販売を監督する政府機関が規定した様式の通知を備えていてもよく、その通知は、ヒトへの投与のための製造、使用、または販売の監督機関による承認を反映するものである。
【０２３１】
均等物
以下の代表的な実施例は、本発明の説明の手助けとなることを意図するものであり、本発明の範囲を限定することを意図するものでも、そのように解釈されるべきものでもない。実際、本明細書で示し、説明するものに加えて、本発明の種々の変形形態および多くの別の実施形態が、以下の実施例ならびに本明細書で引用される科学文献および特許文献への参照を含む本文書の全内容から、当業者に明らかとなるであろう。これらの引用文献の内容が、現行技術の理解を手助けするために、参照により本明細書に組み込まれていることも理解されたい。
【０２３２】
以下の実施例は、種々の実施形態およびその均等物において、本発明の実践に適合可能な重要な追加情報、例示、および指針を含むものである。
【０２３３】
例示
本発明の化合物およびその調製は、これらの化合物を調製または使用するプロセスのいくつかを説明する実施例によってさらに理解することができる。しかし、これらの実施例が本発明を限定するものではないことを理解されたい。現在知られている、またはさらに開発される本発明の変形形態は、本明細書に記載され、以降で請求される本発明の範囲内に含まれると見なされる。
【０２３４】
合成方法の一般的説明：
専門家であれば、本明細書に含まれる情報と合わせて、本発明の化合物の合成に有用な、合成方法、保護基、およびその他の材料と方法についての指針に関して活用される小分子化学に関する確立された文献を有している。
【０２３５】
本明細書で引用される種々の参考文献は、本明細書に記載の本発明の化合物に類似の化合物または関連する中間体の調製に関する有用な背景情報、ならびに関係し得るこのような化合物の製剤、使用、および投与に関する情報を提供する。
【０２３６】
さらに、種々の例示的化合物およびその中間体に関連する、本文書で提供される特定の手引きおよび実施例は、専門家に向けたものである。
【０２３７】
本発明の化合物およびその調製は、これらの化合物が調製または使用されるプロセスのいくつかを説明する実施例によってさらに理解することができる。しかし、これらの実施例が本発明を限定するものではないことを理解されたい。現在知られている、またはさらに開発される本発明の変形形態は、本明細書に記載され、以降で請求される本発明の範囲内に含まれると見なされる。
【０２３８】
本発明によれば、本発明の化合物またはこれらを含む組成物の作製もしくは調製には、利用可能であるいずれの方法を用いてもよい。例えば、以下で詳細に説明する方法などの種々の液相合成法を用いてもよい。あるいは、またはさらに、本発明の化合物は、当技術分野で公知の種々のコンビナトリアル技術、平行合成、および／または固相合成法のいずれを用いて調製してもよい。
【０２３９】
以下に説明するように、種々の本発明の化合物を、本明細書に記載の方法にしたがって合成することができることを理解されたい。これらの化合物を調製するための出発物質および試薬は、アルドリッチケミカル社（ミルウォーキー、ウィスコンシン州）、バッケム社（トーランス、カリフォルニア州）、シグマ社（セントルイス、ミズーリ州）などの市販業者から入手可能であるか、またはＦｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ  １９９１、“Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”、ｖｏｌｓ．１‐１７、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、ＮＹ、１９９１；Ｒｏｄｄ  １９８９“Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ”、ｖｏｌｓ．１‐５  ａｎｄ  ｓｕｐｐｓ．、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、１９８９；”Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ”、ｖｏｌｓ．１‐４０、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、ＮＹ、１９９１；Ｍａｒｃｈ  ２００１、“Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”、５ｔｈ  ｅｄ．Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、ＮＹ；および、Ｌａｒｏｃｋ  １９９０、“Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ：Ａ  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ”、２ｎｄ  ｅｄ．ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、などの参考文献に記載の手順にしたがって、当業者に公知の方法により調製される。これらのスキームは、本発明の化合物を合成することができるいくつかの方法を単に説明するものにすぎず、これらのスキームを種々改変することができ、種々の改変は本開示に関心を有する当業者に示唆されるだろう。
【０２４０】
出発物質、中間体、および本発明の化合物は、ろ過、蒸留、結晶化、およびクロマトグラフィなどを含む従来技術を用いて、単離および精製することができる。それらは、物理定数およびスペクトルデータを含む従来の方法を用いて同定することができる。
【０２４１】
一般的反応手順：
特に断りのない限り、反応混合物は、マグネティックスターラーを用いて攪拌した。不活性雰囲気は、乾燥アルゴンまたは乾燥窒素のいずれかを指す。反応は、適切に後処理された反応混合物サンプルの薄層クロマトグラフィ、プロトン核磁気共鳴（ＮＭＲ）、または高圧液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）のいずれかによってモニタリングした。
【０２４２】
一般的後処理手順：
別段の断りのない限り、反応混合物を、室温もしくはそれより低い温度まで冷却し、次に、必要な場合は、水または塩化アンモニウム飽和水溶液で反応停止した。所望の生成物は、水と適切な水不混和性溶媒（例えば、酢酸エチル、ジクロロメタン、ジエチルエーテル）との間で分配させることにより抽出した。所望の生成物を含む抽出物は、水で適切に洗浄し、続いて飽和鹹水で適切に洗浄した。生成物を含む抽出物が残留酸化剤を含むと考えられた場合は、前述の洗浄手順の前に、抽出物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液中の１０％亜硫酸ナトリウム溶液で洗浄した。生成物を含む抽出物が残留酸を含むと考えられた場合は、前述の洗浄手順の前に、抽出物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄した（所望の生成物自体が酸性の特性を有する場合を除く）。生成物を含む抽出物が残留塩基を含むと考えられた場合は、前述の洗浄手順の前に、抽出物を１０％クエン酸水溶液で洗浄した（所望の生成物自体が塩基性の特性を有する場合を除く）。洗浄後、所望の生成物を含む抽出物を、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、次にろ過した。次に、適切な温度にて（一般には４５℃未満）、ロータリーエバポレーターにより減圧下で１または複数の溶媒を除去することによって粗生成物を単離した。
【０２４３】
一般精製手順
特に断りのない限り、クロマトグラフィによる精製は、単一溶媒または混合溶媒を溶離液として用いた、シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィを指す。適切に精製した所望の生成物を含む溶出液を１つにまとめ、適切な温度（一般には４５℃未満）にて一定の質量となるまで減圧濃縮した。最終化合物を５０％アセトニトリル水溶液に溶解し、ろ過してバイアルに移し、次に高真空下で凍結乾燥した後、生物学的試験に供した。
【実施例】
【０２４４】
合成実施例：本発明の化合物の合成
本発明の式Ｉ〜ＩＶの化合物は、以下の反応スキーム（例として式Ｉを使用）およびその説明に示すように調製することができる。
【０２４５】
【化４２】
2013504522.tif 000043
【０２４６】
スキーム１に示すように、イソチオシアネート３は、チオホスゲン処理によりアニリン１から調製することができる。中間体６は、ＴＭＳＣＮまたはシアン化ナトリウムの存在下で、アミンまたはアニリン４とケトン５とを縮合することにより合成することができる。この縮合はまた、ＭｇＳＯ４の存在下で、アニリン４と適切なケトンシアノアンヒドリン（ｋｅｔｏｎｅ  ｃｙａｎｏａｎｈｙｄｒｉｎ）とを反応させることによって達成することもできる。式Ｉの化合物である最終チオイミダゾリジノンは、３と６との反応から調製することができる。アニリン１は、市販のものを入手してもよく、または例えばニトロベンゼンの還元など、以下に示す方法もしくは文献で公知の方法によって調製してもよい。
【０２４７】
【化４３】
2013504522.tif 000044
【０２４８】
【化４４】
2013504522.tif 000045
【０２４９】
トルエン（１５０ｍＬ）中の化合物７（７．５ｇ、４４ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＴＥＡ（７ｍＬ、４８ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加し、続いてＤＰＰＡ（１０．５ｍＬ、４８．４ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。この反応混合物を室温にて２時間攪拌した。次に２‐メチル‐２‐プロパノール（６．３ｍＬ、６６ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、得られた混合物を還流下で２時間加熱した。溶媒を真空下で除去し、残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、水（１×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮することで表題の化合物（８）が淡黄色固体として得られ（８．９ｇ、収率９０％）、これをさらに精製することなく次の工程で直接用いた。ＥＳＩ‐ＭＳ（Ｍ-Ｃ４Ｈ９）＋：１８６。
【０２５０】
【化４５】
2013504522.tif 000046
【０２５１】
ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の化合物８（２４ｇ、１００ｍｍｏｌ）の溶液へ、０℃にてＴＦＡ（４０ｍＬ）をゆっくりと添加した。この反応混合物を、室温にて一晩攪拌し、次にＨ２Ｏ（２×３００ｍＬ）で抽出した。ＮａＨＣＯ３飽和水溶液を添加することにより水相をｐＨ＝８になるまで中和し、続いて酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮することで表題の化合物（９）を褐色液体として得た（１３ｇ、収率９２％）。ＥＳＩ‐ＭＳ（Ｍ-Ｃ４Ｈ９）＋：１４２。
【０２５２】
【化４５】
2013504522.tif 000047
【０２５３】
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の化合物９（１３ｇ、９２ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＤＭＦ（１００ｍＬ）中のＮＢＳ（１６．４ｇ、９２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を滴下した。この反応混合物を、室温にて３時間攪拌し、次に酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈し、鹹水（２×１５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮することで表題の化合物（１０）を褐色オイルとして得た（２３ｇ、収率９８％）。ＥＳＩ‐ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：２１９．９。
【０２５４】
【化４７】
2013504522.tif 000048
【０２５５】
化合物１０（１１．２ｇ、５１ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＡｃ２Ｏに溶解し、室温にて１時間攪拌した。この溶液を真空で濃縮し、残渣に氷（約１０ｇ）および炭酸水素ナトリウム（ｐＨ＝７になるまで）を添加した。得られた混合物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を１つにまとめ、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮することで表題の化合物（１１）を褐色固体として得た（９．８ｇ、収率７４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．９４‐７．９１（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｂｒ，１Ｈ），７．２８‐７．２６（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ‐ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：２６３．９。
【０２５６】
【化４８】
2013504522.tif 000049
【０２５７】
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の化合物１１（５．０ｇ、１９ｍｍｏｌ）とＣｕＣＮ（２．５ｇ、２９ｍｍｏｌ、１．５当量）との混合物を、窒素下、１４５℃にて一晩加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、次に氷水（５０ｍＬ）に注ぎ入れた。酢酸エチル（１００ｍＬ）を添加し、不溶固体を濾別した（酢酸エチル［２×３０ｍＬ］で洗浄）。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた抽出物を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１×１５０ｍＬ）、鹹水（３×１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。得られた物質を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル：酢酸エチル、１０：１）で精製して、表題の化合物（１２）を淡黄色固体として得た（２．６ｇ、収率６６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）δ  １０．１３  （ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，１Ｈ），７．５３（ｄ，１Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ‐ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：２０９。
【０２５８】
【化４９】
2013504522.tif 000050
【０２５９】
エタノール（３０ｍＬ）中の化合物１２（４．０ｇ、１９２ｍｍｏｌ）の溶液へ、濃ＨＣｌ溶液（１２Ｎ、１０ｍＬ）を添加した。この混合物を還流下で１時間加熱した。溶媒を真空下で除去した。残渣を水（５０ｍＬ）に再溶解した。得られた水溶液に、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液をｐＨ＝７〜８になるまで添加し、次に酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮して、表題の化合物（１ａ）を淡黄色固体として得た（３．２ｇ、収率９０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）δ  ７．１８（ｄ，１Ｈ），６．５０（ｔ，１Ｈ），６．２８（ｓ，２Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ‐ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：１６７。
【０２６０】
【化５０】
2013504522.tif 000051
【０２６１】
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の化合物１ａ（３３２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の溶液へ、水（５ｍＬ）中のチオホスゲン（２ｍＬ）の溶液を室温にてゆっくりと添加した。この反応混合物を１時間攪拌し、次に濃縮した。残渣をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）と酢酸エチル（３０ｍＬ）とに分配した。得られた水相を酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を１つにまとめ、鹹水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮することで表題の化合物（３ａ）が淡黄色固体として得られ、これをさらに精製することなく次の工程で直接用いた。
【０２６２】
【化５１】
2013504522.tif 000052
【０２６３】
化合物１４の調製
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の化合物１３（２．８８ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＮＢＳ（２．８６ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液を室温で滴下した。３時間後、この反応混合物を、Ｅｔ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、鹹水（２×１００ｍＬ）で洗浄した。分離した有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、表題の化合物（１４）をオイルとして得た（３．１ｇ、収率７５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）  δ  ７．３２（ｄ，１Ｈ），６．９６（ｔ，１Ｈ），５．８４７（ｓ，２Ｈ）；ＥＳＩ‐ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：２５９．８。
【０２６４】
化合物１５の調製
化合物１４（２．５８ｇ）と無水酢酸（５ｍＬ）との混合物を室温で３時間攪拌し、次に真空下で濃縮した。残渣に氷（約１０ｇ）および炭酸水素ナトリウム（ｐＨ＝７になるまで）を添加した。得られた混合物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を１つにまとめ、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮して、表題の化合物（１５）を得た（２．６８ｇ、収率８５％）。ＥＳＩ‐ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３０１．８。
【０２６５】
化合物１６の調製
ＤＭＦ（８ｍＬ）中の化合物１５（１．５ｇ、５ｍｍｏｌ）、ＣｕＣＮ（０．７２ｇ、６ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下、１４５℃にて一晩加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、次に氷水（２５ｍＬ）に注ぎ入れた。酢酸エチル（３０ｍＬ）を添加し、不溶固体を濾別した［酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で洗浄］。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（１×５０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた抽出物を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２×５０ｍＬ）、鹹水（３×５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（１０：１／石油エーテル：酢酸エチル）で精製して、表題の化合物（１６）を淡黄色固体として得た（１．１ｇ、収率８０％）。ＥＳＩ‐ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：２４６．９。
【０２６６】
化合物１ｂの調製
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の化合物１６（１．４５ｇ、５．８９ｍｍｏｌ）の溶液へ、濃ＨＣｌ溶液（１２Ｎ、１０ｍＬ）を添加した。この混合物を還流下で１時間加熱し、室温まで冷却し、次に真空下で濃縮した。得られた白色固体を酢酸エチル（２５ｍＬ）に溶解し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１×２５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して、化合物１ｂを白色固体として得た（１．０ｇ、収率９０％）。ＥＳＩ‐ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：２０５。
【０２６７】
化合物３ｂの調製
化合物１ｂからの化合物３ｂの合成は、３ａの調製と類似した手順に従った。表題の化合物３ｂは、９５％の収率で得られた。
【０２６８】
【化５２】
2013504522.tif 000053
【０２６９】
化合物１８の調製
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の化合物１７（５ｇ、０．０３４ｍｏｌ）の溶液へ、ＮＢＳ（６．０５ｇ、０．０３４ｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液を室温で滴下した。１６時間後、この反応混合物を、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、鹹水（２×１００ｍＬ）で洗浄した。分離した有機相を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、表題の化合物１８をオイルとして得た（５．０ｇ、収率６５％）。ＥＳＩ‐ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：２２３．９２。
【０２７０】
化合物１９の調製
化合物１８（５．０ｇ、２２ｍｍｏｌ）と無水酢酸（５ｍＬ）とピリジン（０．１ｍＬ）との混合物を室温で５０分間攪拌し、次に真空下で濃縮した。残渣に氷（約１０ｇ）および炭酸水素ナトリウム（ｐＨ＝７になるまで）を添加した。得られた混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を１つにまとめ、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮して、表題の化合物１９を得た（４．０ｇ、収率６８％）。ＥＳＩ‐ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：２６５．９３。
【０２７１】
化合物２０の調製
ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の化合物１９（４．０ｇ、１５ｍｍｏｌ）とＣｕＣＮ（１．５９ｇ、１８ｍｍｏｌ）との混合物を、窒素雰囲気下、１４５℃にて一晩加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、氷水（２０ｍＬ）に注ぎ入れた。酢酸エチル（２５ｍＬ）を添加し、不溶固体を濾別した［酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で洗浄］。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（１×２５ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた抽出物を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２×３０ｍＬ）、鹹水（３×４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮した。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（５：１／石油エーテル：酢酸エチル）で精製して、表題の化合物２０を淡黄色固体として得た（２．５６ｇ、収率８０％）。ＥＳＩ‐ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：２１３．０２。
【０２７２】
化合物１ｃの調製
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の化合物２０（２．５６ｇ、１２ｍｍｏｌ）の溶液へ、濃ＨＣｌ溶液（１２Ｎ、１０ｍＬ）を添加した。この混合物を還流下で１時間加熱し、次に真空下で濃縮した。得られた白色固体を酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解した。この溶液をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１×５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して、表題の化合物１ｃを白色固体として得た（１．８ｇ、収率８８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．５５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０７‐７．０４（ｍ，１Ｈ），６．８２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）。ＥＳＩ‐ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：１７１．００。
【０２７３】
化合物３ｃの調製
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の化合物１ｃ（１．８ｇ、１１ｍｍｏｌ）の溶液へ、水（１１ｍＬ）中のチオホスゲン（１１ｍＬ）の溶液を室温にてゆっくりと添加した。この反応混合物を１時間攪拌し、次に真空下で濃縮した。残渣をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）に溶解した。この水溶液を、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を１つにまとめ、鹹水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮することで表題の化合物３ｃが淡黄色固体として得られ、これをさらに精製することなく次の工程で直接用いた。
【０２７４】
【化５３】
2013504522.tif 000054
【０２７５】
３‐クロロ‐４‐イソチオシアナト‐ベンゾニトリル  ３ｄの合成
水（５ｍＬ）中のチオホスゲン（２ｍＬ）の懸濁液へ、４‐アミノ‐３‐クロロ‐ベンゾニトリル（１ｇ、７ｍｍｏｌ）を、２５℃にて１時間かけて少しずつ添加した。この混合物を、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機相を鹹水（１×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮乾固した。表題の化合物３ｄを、黄褐色固体として得た（１．３ｇ、収率９６％）。
【０２７６】
２‐フルオロ‐Ｎ‐メチル‐４‐ニトロ‐ベンズアミド  ２１の合成
塩化チオニル（１５ｇ、１３０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の酸性２‐フルオロ‐４‐ニトロ‐安息香酸（２０ｇ、１１０ｍｍｏｌ）の溶液へ−５℃にてゆっくりと添加した。この混合物を、−５℃でさらに１時間攪拌した。この溶液へ、テトラヒドロフラン中のメチルアミン溶液（２Ｍ、４００ｍＬ、８００ｍｍｏｌ）を、０℃にて滴下した。この反応混合物をゆっくりと２５℃まで加温し、次に氷水（１２５ｍＬ）へ注ぎ入れた。この懸濁液を、酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機相を鹹水（１×２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮乾固した。表題の化合物２１を、黄色固体として得た（２０ｇ、収率９０％）。ＭＳ：１６３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン‐ｄ６，５００ＭＨｚ）：δ  ７．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，８．５Ｈｚ），６．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．１Ｈｚ），６．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．６，２．０Ｈｚ），３．０５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ）。
【０２７７】
４‐アミノ‐２‐フルオロ‐Ｎ‐メチル‐４‐ベンズアミド  ４ａの合成
鉄粉（８ｇ、１４３ｍｍｏｌ）を、酢酸エチルと酢酸との共溶媒（１２ｍＬ＋１２ｍＬ）中の２‐フルオロ‐Ｎ‐メチル‐４‐ニトロ‐ベンズアミド  ２１（３ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）の溶液へ添加した。この懸濁液を、出発物質がＬＣＭＳで消滅するまで還流下で加熱した。２５℃まで冷却した。固体を濾別し、ろ液を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。有機相を鹹水（３×３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮乾固した。表題の化合物４ａを、オレンジ色固体として得た（２．５ｇ、収率９７％）。ＭＳ：１６９（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン‐ｄ６，５００ＭＨｚ）：δ  ７．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，８．８Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｓ），６．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．１Ｈｚ），６．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．７，２．１Ｈｚ），５．７０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），２．８８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ）。
【０２７８】
４‐（１‐シアノ‐シクロブチルアミノ）‐２‐フルオロ‐Ｎ‐メチル‐ベンズアミド  ６ａの合成
ＴＭＳ‐ＣＮ（２９．７ｇ、３００ｍｍｏｌ）を、９０％酢酸（２００ｍＬ）中のＮ‐メチル‐２‐フルオロ‐４‐アミノベンズアミド  ４ａ（１６．８ｇ、１００ｍｍｏｌ）とシクロブタノン（１４ｇ、２００ｍｍｏｌ）との混合物へ添加した。この反応混合物を８０℃にて２４時間攪拌した。この混合物を冷却し、水（２００ｍＬ）で希釈した。この懸濁液を、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を鹹水（４×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮乾固した。残渣をヘキサンとエチルエーテルとの混合溶媒（２０ｍＬ‐２０ｍＬ）で粉砕し、シクロブタノンシアノヒドリンを除去した。固体をろ取して、表題の化合物６ａを得た（２０ｇ、収率８４％）。ＭＳ（ＥＳ‐ＡＰＩ  ネガティブ）：２４６（Ｍ-Ｈ）-。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：δ  ７．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，８．４Ｈｚ），６．７６（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），６．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．９Ｈｚ），６．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．３，１．９Ｈｚ），４．７２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），２．９７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），２．８５‐２．７５（２Ｈ，ｍ），２．４‐２．３５（２Ｈ，ｍ），２．３‐２．１５（１Ｈ，ｍ），１．９５‐１．８５（１Ｈ，ｍ）。
【０２７９】
４‐［７‐（２‐クロロ‐４‐シアノ‐フェニル）‐８‐オキソ‐６‐チオキソ‐５，７‐ジアザ‐スピロ［３．４］オクト‐５‐イル］‐２‐フルオロ‐Ｎ‐メチル‐ベンズアミド（実施例１）の合成
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の６ａ（３８８ｍｇ、２ｍｍｏｌ）と３ｄ（４９４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）との混合物を、マイクロ波照射下にて１１０℃で１２時間加熱した。この混合物に、エタノール（１０ｍＬ）およびＨＣｌ（２Ｎ、５ｍＬ）を添加する。得られた混合物を１時間還流した。室温まで冷却後、この反応混合物を冷水へ注ぎ入れ、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣を、石油エーテル：酢酸エチル（１：１）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、表題の化合物を得た（実施例１、２００ｍｇ、収率２３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：δ  ８．３９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．８９（１Ｈ，ｓ），７．７２（１Ｈ，ｄｄ，ｍ），７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２６（１Ｈ，ｍ．ｂｒ），７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ），６．７１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．００（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），２．７０（２Ｈ，ｍ），２．５２（２Ｈ，ｍ），２．２６（１Ｈ，ｍ），１．６９（１Ｈ，ｍ，ｂｒ）。ＭＳ（ＥＳ‐ＡＰＩポジティブ）：４４３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８０】
４‐［７‐（４‐シアノ‐３‐メトキシ‐フェニル）‐８‐オキソ‐６‐チオキソ‐５，７‐ジアザ‐スピロ［３．４］オクト‐５‐イル］‐２‐フルオロ‐Ｎ‐メチル‐ベンズアミド（実施例２）の合成
【０２８１】
【化５４】
2013504522.tif 000055
【０２８２】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の３ｅ（３８０ｍｇ、２ｍｍｏｌ、３ｄの合成と類似した方法で調製）と６ａ（４９４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）との混合物を、マイクロ波照射下にて１１０℃で１２時間加熱した。室温まで冷却後、この混合物に、エタノール（１０ｍＬ）およびＨＣｌ水溶液（２Ｎ、５ｍＬ）を添加した。得られた混合物を還流下で１時間加熱した。この溶液を氷冷水へ注ぎ入れ、この混合物を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を１つにまとめ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣を、石油エーテル：酢酸エチル（１：１）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、表題の化合物を得た（実施例２、１８０ｍｇ、収率２０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：δ  ８．３９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２６（１Ｈ，ｍ．ｂｒ），７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），７．１０（２Ｈ，ｍ），６．７１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．９７（３Ｈ，ｓ），３．００（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），２．７０（２Ｈ，ｍ），２．５２（２Ｈ，ｍ），２．２６（１Ｈ，ｍ），１．６９（１Ｈ，ｍ，ｂｒ）。ＭＳ（ＥＳ‐ＡＰＩポジティブ）：４３９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８３】
４‐［７‐（４‐シアノ‐２，５‐ジフルオロ‐フェニル）‐８‐オキソ‐６‐チオキソ‐５，７‐ジアザ‐スピロ［３．４］オクト‐５‐イル］‐２‐フルオロ‐Ｎ‐メチル‐ベンズアミド（実施例３）の合成
【０２８４】
【化５５】
2013504522.tif 000056
【０２８５】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の３ｆ（３９２ｍｇ、２ｍｍｏｌ、３ｄの合成と類似した方法で調製）と６ａ（４９４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）との混合物を、マイクロ波照射下にて１１０℃で１２時間加熱した。この混合物に、エタノール（１０ｍＬ）およびＨＣｌ水溶液（２Ｎ、５ｍＬ）を添加した。得られた混合物を還流下で１時間加熱した。この溶液を氷冷水へ注ぎ入れ、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を１つにまとめ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣を、石油エーテル：酢酸エチル（１：１）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、表題の化合物を得た（実施例３、２２０ｍｇ、収率２５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：δ  ８．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，３．５Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，５．０Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，６．０Ｈｚ），７．２６（１Ｈ，ｍ），７．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．５，２．０Ｈｚ），６．６０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．００（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），２．７（２Ｈ，ｍ），２．５０（２Ｈ，ｍ），２．２４（１Ｈ，ｍ），１．７０（１Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＥＳ‐ＡＰＩポジティブ）：４４５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８６】
４‐［７‐（４‐シアノ‐２‐トリフルオロメトキシ‐フェニル）‐８‐オキソ‐６‐チオキソ‐５，７‐ジアザ‐スピロ［３．４］オクト‐５‐イル］‐２‐フルオロ‐Ｎ‐メチル‐ベンズアミド（実施例４）の合成
【０２８７】
【化５６】
2013504522.tif 000057
【０２８８】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の３ｇ（４８８ｍｇ、２ｍｍｏｌ、３ｄの合成と類似した方法で調製）と６ａ（４９４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）との混合物を、マイクロ波照射下にて１１０℃で１２時間加熱した。この混合物に、エタノール（１０ｍＬ）およびＨＣｌ水溶液（２Ｎ、５ｍＬ）を添加した。得られた混合物を還流下で１時間加熱した。この溶液を氷冷水へ注ぎ入れ、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を１つにまとめ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣を、石油エーテル：酢酸エチル（１：１）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、表題の化合物を得た（実施例４、２５０ｍｇ、収率２５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：δ  ８．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，３．５Ｈｚ），７．７０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．５Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２６（１Ｈ，ｍ），７．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．５，１．５Ｈｚ），６．６０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．００（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），２．６５（２Ｈ，ｍ），２．５２（２Ｈ，ｍ），２．２７（１Ｈ，ｍ），１．７０（１Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＥＳ‐ＡＰＩポジティブ）：４９３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８９】
４‐［７‐（４‐シアノ‐２‐フルオロ‐フェニル）‐８‐オキソ‐６‐チオキソ‐５，７‐ジアザ‐スピロ［３．４］オクト‐５‐イル］‐２‐フルオロ‐Ｎ‐メチル‐ベンズアミド（実施例５）の合成
【０２９０】
【化５７】
2013504522.tif 000058
【０２９１】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の３ｈ（３５６ｍｇ、２ｍｍｏｌ、３ｄの合成と類似した方法で調製）と６ａ（４９４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）との混合物を、マイクロ波照射下にて１１０℃で１２時間加熱した。この混合物に、エタノール（１０ｍＬ）およびＨＣｌ水溶液（２Ｎ、５ｍＬ）を添加した。得られた混合物を還流下で１時間加熱した。この溶液を氷冷水へ注ぎ入れ、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を１つにまとめ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣を、石油エーテル：酢酸エチル（１：１）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、表題の化合物を得た（実施例５、２００ｍｇ、収率２３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：δ  ８．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，３．５Ｈｚ），７．５７（３Ｈ，ｍ），７．２６（１Ｈ，ｍ），７．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．０，２．０Ｈｚ），６．７１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．００（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），２．６５（２Ｈ，ｍ），２．５２（２Ｈ，ｍ），２．２７（１Ｈ，ｍ），１．７０（１Ｈ，ｍ，ｂｒ）。ＭＳ（ＥＳ‐ＡＰＩポジティブ）：４２７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９２】
４‐［７‐（４‐シアノ‐２‐メチル‐フェニル）‐８‐オキソ‐６‐チオキソ‐５，７‐ジアザ‐スピロ［３．４］オクト‐５‐イル］‐２‐フルオロ‐Ｎ‐メチル‐ベンズアミド（実施例６）の合成
【０２９３】
【化５８】
2013504522.tif 000059
【０２９４】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の３ｉ（３４８ｍｇ、２ｍｍｏｌ、３ｄの合成と類似した方法で調製）と６ａ（４９４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）との混合物を、マイクロ波照射下にて１１０℃で１２時間加熱した。この混合物に、エタノール（１０ｍＬ）およびＨＣｌ水溶液（２Ｎ、５ｍＬ）を添加した。得られた混合物を還流下で１時間加熱した。この溶液を氷冷水へ注ぎ入れ、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を１つにまとめ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣を、石油エーテル：酢酸エチル（１：１）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、表題の化合物を得た（実施例６、１８０ｍｇ、収率２１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：δ  ８．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，３．５Ｈｚ），７．６７（２Ｈ，ｍ），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２６（１Ｈ，ｍ），７．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．５，２．０Ｈｚ），６．７１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．００（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），２．６５（２Ｈ，ｍ），２．５２（２Ｈ，ｍ），，２．１５（３Ｈ，ｓ），２．１５（１Ｈ，ｍ），１．６８（１Ｈ，ｍ，ｂｒ）。ＭＳ（ＥＳ‐ＡＰＩポジティブ）：４２３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９５】
４‐［７‐（４‐シアノ‐２‐トリフルオロメチル‐フェニル）‐８‐オキソ‐６‐チオキソ‐５，７‐ジアザ‐スピロ［３．４］オクト‐５‐イル］‐２‐フルオロ‐Ｎ‐メチル‐ベンズアミド（実施例７）の合成
【０２９６】
【化５９】
2013504522.tif 000060
【０２９７】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の３ｊ（４５６ｍｇ、２ｍｍｏｌ、３ｄの合成と類似した方法で調製）と６ａ（４９４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）との混合物を、マイクロ波照射下にて１１０℃で１２時間加熱した。この混合物に、エタノール（１０ｍＬ）およびＨＣｌ水溶液（２Ｎ、５ｍＬ）を添加した。得られた混合物を還流下で１時間加熱した。この溶液を氷冷水へ注ぎ入れ、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を１つにまとめ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣を、石油エーテル：酢酸エチル（１：１）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、表題の化合物を得た（実施例７、２１０ｍｇ、収率２２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：δ  ８．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，３．５Ｈｚ），８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），８．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．０Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２６（１Ｈ，ｍ．ｂｒ），７．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．５，２．０Ｈｚ），６．７１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．００（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），２．７０（２Ｈ，ｍ），２．５２（２Ｈ，ｍ），２．１５（１Ｈ，ｍ），１．６８（１Ｈ，ｍ，ｂｒ）。ＭＳ（ＥＳ‐ＡＰＩポジティブ）：４７７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９８】
４‐［７‐（３‐クロロ‐４‐シアノ‐２‐フルオロ‐フェニル）‐８‐オキソ‐６‐チオキソ‐５，７‐ジアザ‐スピロ［３．４］オクト‐５‐イル］‐２‐フルオロ‐Ｎ‐メチル‐ベンズアミド（実施例８）の合成
【０２９９】
【化６０】
2013504522.tif 000061
【０３００】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の３ｃ（４２４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）と６ａ（４９４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）との混合物を、マイクロ波照射下にて１１０℃で１２時間加熱した。この混合物に、エタノール（１０ｍＬ）およびＨＣｌ水溶液（２Ｎ、５ｍＬ）を添加した。得られた混合物を還流下で１時間加熱した。この溶液を氷冷水へ注ぎ入れ、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を１つにまとめ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣を、石油エーテル：酢酸エチル（１：１）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、表題の化合物を得た（実施例８、２３５ｍｇ、収率２４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：δ  ８．３９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．５Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，６．５Ｈｚ），７．２６（１Ｈ，ｍ．ｂｒ），７．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．０，２．０Ｈｚ），６．７１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．００（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），２．７０（２Ｈ，ｍ），２．５２（２Ｈ，ｍ），２．２６（１Ｈ，ｍ），１．６９（１Ｈ，ｍ，ｂｒ）。ＭＳ（ＥＳ‐ＡＰＩポジティブ）：４６１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０１】
４‐［７‐（３，４‐ジシアノ‐フェニル）‐８‐オキソ‐６‐チオキソ‐５，７‐ジアザ‐スピロ［３．４］オクト‐５‐イル］‐２‐フルオロ‐Ｎ‐メチル‐ベンズアミド（実施例９）の合成
【０３０２】
【化６１】
2013504522.tif 000062
【０３０３】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の３ｋ（３７０ｍｇ、２ｍｍｏｌ、３ｄの合成と類似した方法で調製）と６ａ（４９４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）との混合物を、マイクロ波照射下にて１１０℃で１２時間加熱した。この混合物に、エタノール（１０ｍＬ）およびＨＣｌ水溶液（２Ｎ、５ｍＬ）を添加した。得られた混合物を還流下で１時間加熱した。この溶液を氷冷水へ注ぎ入れ、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を１つにまとめ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣を、石油エーテル：酢酸エチル（１：１）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、表題の化合物を得た（実施例９、２００ｍｇ、収率２３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：δ  ８．３９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．９０（２Ｈ，ｍ．ｂｒ），７．２６（１Ｈ，ｍ．ｂｒ），７．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．５，２．０Ｈｚ），６．７１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．００（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），２．７０（２Ｈ，ｍ），２．５２（２Ｈ，ｍ），２．２６（１Ｈ，ｍ），１．６２（１Ｈ，ｍ，ｂｒ）。ＭＳ（ＥＳ‐ＡＰＩポジティブ）：４３４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０４】
４‐［７‐（４‐シアノ‐２‐フルオロ‐３‐トリフルオロメチル‐フェニル）‐８‐オキソ‐６‐チオキソ‐５，７‐ジアザ‐スピロ［３．４］オクト‐５‐イル］‐２‐フルオロ‐Ｎ‐メチル‐ベンズアミド（実施例１０）の合成
【０３０５】
【化６２】
2013504522.tif 000063
【０３０６】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の３ｂ（４９２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）と６ａ（４９４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）との混合物を、マイクロ波照射下にて１１０℃で１２時間加熱した。この混合物に、エタノール（１０ｍＬ）およびＨＣｌ水溶液（２Ｎ、５ｍＬ）を添加した。得られた混合物を還流下で１時間加熱した。この溶液を氷冷水へ注ぎ入れ、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を１つにまとめ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣を、石油エーテル：酢酸エチル／（１：１）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、表題の化合物を得た（実施例１０、２００ｍｇ、収率３０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：δ  ８．３４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．５，８．５Ｈｚ），７．２６（１Ｈ，ｍ．ｂｒ），７．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．５，２．０Ｈｚ），６．７１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．００（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），２．７０（２Ｈ，ｍ），２．５２（２Ｈ，ｍ），２．２６（１Ｈ，ｍ），１．７（１Ｈ，ｍ，ｂｒ）。ＭＳ（ＥＳ‐ＡＰＩポジティブ）：４９５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０７】
４‐［（シアノ‐ジメチル‐メチル）‐アミノ］‐２‐フルオロ‐Ｎ‐メチル‐ベンズアミド（６ｂ）の合成
【０３０８】
【化６３】
2013504522.tif 000064
【０３０９】
Ｎ‐メチル‐２‐フルオロ‐４‐アミノベンズアミド  ４ａ（１．６８ｇ、１０ｍｍｏｌ）に、アセトン（３０ｍＬ）中のＴＭＳ‐ＣＮ（４．９３ｇ、５０ｍｍｏｌ）溶液を添加した。この反応混合物を８０℃にて１２時間攪拌し、次に真空下で濃縮した。残渣を水（５０ｍＬ）で希釈した。この懸濁液を、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を、鹹水（３×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮乾固した。得られた残渣を、ヘキサンとエチルエーテルとの混合溶媒（２０ｍＬ‐２０ｍＬ）で粉砕した。固体をろ取して、表題の化合物６ｂを得た（１．８ｇ、収率７９％）。ＭＳ（ＥＳ‐ＡＰＩネガティブ）：２３４（Ｍ-Ｈ）-。
【０３１０】
４‐［３‐（３‐クロロ‐４‐シアノ‐２‐フルオロ‐フェニル）‐５，５‐ジメチル‐４‐オキソ‐２‐チオキソ‐イミダゾリジン‐１‐イル］‐２‐フルオロ‐Ｎ‐メチル‐ベンズアミド（実施例１１）の合成
【０３１１】
【化６４】
2013504522.tif 000065
【０３１２】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の３ｃ（４２４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）と６ｂ（４７０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）との混合物を、マイクロ波照射下にて１１０℃で１２時間加熱した。この混合物に、エタノール（１０ｍＬ）およびＨＣｌ水溶液（２Ｎ、５ｍＬ）を添加した。得られた混合物を還流下で１時間加熱した。この溶液を氷冷水へ注ぎ入れ、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を１つにまとめ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣を、石油エーテル：酢酸エチル（２：１）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、表題の化合物を得た（実施例１１、２２０ｍｇ、収率２３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：δ  ８．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，３．５），７．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．５），７．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，４．５Ｈｚ），７．２６（１Ｈ，ｍ），７．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．５，１．５Ｈｚ），６．６０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．００（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），１．５３（６Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳ‐ＡＰＩポジティブ）：４４９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１３】
４‐［３‐（４‐シアノ‐２‐フルオロ‐３‐トリフルオロメチル‐フェニル）‐５，５‐ジメチル‐４‐オキソ‐２‐チオキソ‐イミダゾリジン‐１‐イル］‐２‐フルオロ‐Ｎ‐メチル‐ベンズアミド（実施例１２）の合成
【０３１４】
【化６５】
2013504522.tif 000066
【０３１５】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の３ｂ（４９２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）と６ｂ（４７０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）との混合物を、マイクロ波照射下にて１１０℃で１２時間加熱した。この混合物に、エタノール（１０ｍＬ）およびＨＣｌ水溶液（２Ｎ、５ｍＬ）を添加した。得られた混合物を還流下で１時間加熱した。この溶液を氷冷水へ注ぎ入れ、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を１つにまとめ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣を、石油エーテル：酢酸エチル（２：１）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、表題の化合物を得た（実施例１２、３２０ｍｇ、収率３３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：δ  ８．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，３．５），７．８０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．６，８．０），７．２６（１Ｈ，ｍ），７．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．０，２．０Ｈｚ），６．７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．００（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），１．５３（６Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳ‐ＡＰＩポジティブ）：４８３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１６】
３‐フルオロ‐４‐［３‐（４‐メタンスルホニル‐フェニル）‐４，４‐ジメチル‐５‐オキソ‐２‐チオキソ‐イミダゾリジン‐１‐イル］‐２‐トリフルオロメチル‐ベンゾニトリル（実施例１３）の合成
【０３１７】
【化６６】
2013504522.tif 000067
【０３１８】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の３ｂ（４９２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）と６ｃ（４７６ｍｇ、２ｍｍｏｌ、６ｂの合成と類似した方法で調製）との混合物を、マイクロ波照射下にて１１０℃で１２時間加熱した。この混合物に、エタノール（１０ｍＬ）およびＨＣｌ水溶液（２Ｎ、５ｍＬ）を添加した。得られた混合物を還流下で１時間加熱した。この溶液を氷冷水へ注ぎ入れ、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を１つにまとめ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣を、石油エーテル：酢酸エチル（２：１）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、表題の化合物を得た（実施例１３、１８０ｍｇ、収率１８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：δ  ８．１４（２Ｈ，ｄ），７．８２（２Ｈ，ｄ），７．５６（２Ｈ，ｄｄ），３．１６（３Ｈ，ｓ），１．６２（６Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳ‐ＡＰＩポジティブ）：４８６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１９】
４‐（４，４‐ジメチル‐５‐オキソ‐２‐チオキソ‐３‐ｐ‐シアノフェニル‐イミダゾリジン‐１‐イル）‐３‐フルオロ‐２‐トリフルオロメチル‐ベンゾニトリル（実施例１４）の合成
【０３２０】
【化６７】
2013504522.tif 000068
【０３２１】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の３ｂ（４９２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）と６ｄ（３７０ｍｇ、２ｍｍｏｌ、６ｂの合成と類似した方法で調製）との混合物を、マイクロ波照射下にて１１０℃で１２時間加熱した。この混合物に、エタノール（１０ｍＬ）およびＨＣｌ水溶液（２Ｎ、５ｍＬ）を添加した。得られた混合物を還流下で１時間加熱した。この溶液を氷冷水へ注ぎ入れ、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を１つにまとめ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣を、石油エーテル：酢酸エチル（１：１）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、表題の化合物を得た（実施例１４、１５０ｍｇ、収率１７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：δ  ７．８６（２Ｈ，ｄ），７．８０（２Ｈ，ｓ），７．４８（２Ｈ，ｄ），１．６１（６Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳ‐ＡＰＩポジティブ）：４３３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２２】
４‐［４，４‐ジメチル‐３‐（６‐メチル‐ピリジン‐３‐イル）‐５‐オキソ‐２‐チオキソ‐イミダゾリジン‐１‐イル］‐３‐フルオロ‐２‐トリフルオロメチル‐ベンゾニトリル（実施例１５）の合成
【０３２３】
【化６８】
2013504522.tif 000069
【０３２４】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の３ｂ（４９２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）と６ｅ（３５０ｍｇ、２ｍｍｏｌ、６ｂの合成と類似した方法で調製）との混合物を、マイクロ波照射下にて１１０℃で１２時間加熱した。この混合物に、エタノール（１０ｍＬ）およびＨＣｌ水溶液（２Ｎ、５ｍＬ）を添加した。得られた混合物を還流下で１時間加熱した。この溶液を氷冷水へ注ぎ入れ、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を１つにまとめ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣を、石油エーテル：酢酸エチル（１：１）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、表題の化合物を得た（実施例１５、１３０ｍｇ、収率１５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：δ  ８．４６（１Ｈ，ｓ），７．７８‐７．８５（２Ｈ，ｍ），７．５５‐７．５７（１Ｈ，ｍ），７．３５（１Ｈ，ｄ），２．６６（３Ｈ，ｓ），１．６０（６Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳ‐ＡＰＩポジティブ）：４２３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２５】
２‐クロロ‐３‐フルオロ‐４‐［３‐（４‐メタンスルホニル‐フェニル）‐４，４‐ジメチル‐５‐オキソ‐２‐チオキソ‐イミダゾリジン‐１‐イル］‐ベンゾニトリル（実施例１６）の合成
【０３２６】
【化６９】
2013504522.tif 000070
【０３２７】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の３ｃ（４２４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）と６ｃ（４７６ｍｇ、２ｍｍｏｌ、６ｂの合成と類似した方法で調製）との混合物を、マイクロ波照射下にて１１０℃で１２時間加熱した。この混合物に、エタノール（１０ｍＬ）およびＨＣｌ水溶液（２Ｎ、５ｍＬ）を添加した。得られた混合物を還流下で１時間加熱した。この溶液を氷冷水へ注ぎ入れ、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を１つにまとめ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣を、石油エーテル：酢酸エチル（１：１）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、表題の化合物を得た（実施例１６、１６０ｍｇ、収率１８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：δ  ８．１３（２Ｈ，ｄ），７．６５（１Ｈ，ｄｄ），７．５８（２Ｈ，ｄ），７．５０（１Ｈ，ｄｄ），３．１６（３Ｈ，ｓ），１．６０（６Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳ‐ＡＰＩポジティブ）：４５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２８】
２‐クロロ‐４‐［４，４‐ジメチル‐３‐（６‐メチル‐ピリジン‐３‐イル）‐５‐オキソ‐２‐チオキソ‐イミダゾリジン‐１‐イル］‐３‐フルオロ‐ベンゾニトリル（実施例１７）の合成
【０３２９】
【化７０】
2013504522.tif 000071
【０３３０】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の３ｃ（４２４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）と６ｅ（３５０ｍｇ、２ｍｍｏｌ、６ｂの合成と類似した方法で調製）との混合物を、マイクロ波照射下にて１１０℃で１２時間加熱した。この混合物に、エタノール（１０ｍＬ）およびＨＣｌ水溶液（２Ｎ、５ｍＬ）を添加した。得られた混合物を還流下で１時間加熱した。この溶液を氷冷水へ注ぎ入れ、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を１つにまとめ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣を、石油エーテル：酢酸エチル（１：１）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、表題の化合物を得た（実施例１７、２１０ｍｇ、収率２７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ‐ｄ６，５００ＭＨｚ）：δ  ８．５０（１Ｈ，ｄ），８．１２（１Ｈ，ｄｄ），７．９１（１Ｈ，ｄｄ），７．８０（１Ｈ，ｄｄ），７．４８（１Ｈ，ｄｄ），２．５７（３Ｈ，ｓ），１．５２（６Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳ‐ＡＰＩポジティブ）：３８９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３１】
４‐（４，４‐ジメチル‐５‐オキソ‐２‐チオキソ‐３‐ｐ‐シアノフェニル‐イミダゾリジン‐１‐イル）‐３‐フルオロ‐２‐クロロ‐ベンゾニトリル（実施例１８）の合成
【０３３２】
【化７１】
2013504522.tif 000072
【０３３３】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の３ｃ（４２４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）と６ｄ（３７０ｍｇ、２ｍｍｏｌ、６ｂの合成と類似した方法で調製）との混合物を、マイクロ波照射下にて１１０℃で１２時間加熱した。この混合物に、エタノール（１０ｍＬ）およびＨＣｌ水溶液（２Ｎ、５ｍＬ）を添加した。得られた混合物を還流下で１時間加熱した。この溶液を氷冷水へ注ぎ入れ、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を１つにまとめ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣を、石油エーテル：酢酸エチル（１：１）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、表題の化合物を得た（実施例１８、１４０ｍｇ、収率１７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：δ  ７．８６（２Ｈ，ｄ），７．６４（１Ｈ，ｄｄ），７．４７‐７．５０（３Ｈ，ｍ），１．６０（６Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳ‐ＡＰＩポジティブ）：３９９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３４】
３‐フルオロ‐４‐［３‐（４‐フルオロ‐フェニル）‐４，４‐ジメチル‐５‐オキソ‐２‐チオキソ‐イミダゾリジン‐１‐イル］‐２‐メトキシ‐ベンゾニトリル（実施例１９）の合成
【０３３５】
【化７２】
2013504522.tif 000073
【０３３６】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の３ａ（４１６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）と６ｆ（３５６ｍｇ、２ｍｍｏｌ、６ｂの合成と類似した方法で調製）との混合物を、マイクロ波照射下にて１１０℃で１２時間加熱した。この混合物に、エタノール（１０ｍＬ）およびＨＣｌ水溶液（２Ｎ、５ｍＬ）を添加した。得られた混合物を還流下で１時間加熱した。この溶液を氷冷水へ注ぎ入れ、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を１つにまとめ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣を、石油エーテル：酢酸エチル（１：１）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、表題の化合物を得た（実施例１９、１５０ｍｇ、収率１９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ‐ｄ６，５００ＭＨｚ）：δ  ７．８４（１Ｈ，ｄ），７．４９‐７．５３（３Ｈ，ｍ），７．４０‐７．４３（２Ｈ，ｍ），４．１２（３Ｈ，ｄ），１．５０（６Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳ‐ＡＰＩポジティブ）：３８８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３７】
４‐［４，４‐ジメチル‐３‐（６‐メチル‐ピリジン‐３‐イル）‐５‐オキソ‐２‐チオキソ‐イミダゾリジン‐１‐イル］‐３‐フルオロ‐２‐メトキシ‐ベンゾニトリル（実施例２０）の合成
【０３３８】
【化７３】
2013504522.tif 000074
【０３３９】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の３ａ（４１６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）と６ｅ（３５０ｍｇ、２ｍｍｏｌ、６ｂの合成に類似した方法で調製）との混合物を、マイクロ波照射下にて１１０℃で１２時間加熱した。この混合物に、エタノール（１０ｍＬ）およびＨＣｌ水溶液（２Ｎ、５ｍＬ）を添加した。得られた混合物を還流下で１時間加熱した。この溶液を氷冷水へ注ぎ入れ、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を１つにまとめ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣を、石油エーテル：酢酸エチル（１：１）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、表題の化合物を得た（実施例２０、１８０ｍｇ、収率２３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：δ  ８．７７（１Ｈ，ｄ），７．９３  （１Ｈ，ｄｄ），７．５８  （１Ｈ，ｄ），７．５０（１Ｈ，ｄｄ），７．１６（１Ｈ，ｄｄ），４．２０（３Ｈ，ｄ），２．８０（３Ｈ，ｓ），１．６３（６Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳ‐ＡＰＩポジティブ）：３８５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４０】
３‐フルオロ‐４‐［３‐（４‐メタンスルホニル‐フェニル）‐４，４‐ジメチル‐５‐オキソ‐２‐チオキソ‐イミダゾリジン‐１‐イル］‐２‐メトキシ‐ベンゾニトリル（実施例２１）の合成
【０３４１】
【化７４】
2013504522.tif 000075
【０３４２】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の３ａ（４１６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）と６ｃ（４７６ｍｇ、２ｍｍｏｌ、６ｂの合成と類似した方法で調製）との混合物を、マイクロ波照射下にて１１０℃で１２時間加熱した。この混合物に、エタノール（１０ｍＬ）およびＨＣｌ水溶液（２Ｎ、５ｍＬ）を添加した。得られた混合物を還流下で１時間加熱した。この溶液を氷冷水へ注ぎ入れ、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を１つにまとめ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣を、石油エーテル：酢酸エチル（１：１）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、表題の化合物を得た（実施例２１、１３０ｍｇ、収率１４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：δ  ８．１３（２Ｈ，ｄ），７．５７（２Ｈ，ｄ），７．４９（１Ｈ，ｄｄ），７．１７（１Ｈ，ｄｄ），４．２０（３Ｈ，ｄ），３．１６（３Ｈ，ｓ），１．６１（６Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳ‐ＡＰＩポジティブ）：４４８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４３】
４‐［３‐（４‐シアノ‐２‐フルオロ‐３‐メトキシ‐フェニル）‐５，５‐ジメチル‐４‐オキソ‐２‐チオキソ‐イミダゾリジン‐１‐イル］‐２‐フルオロ‐Ｎ‐メチル‐ベンズアミド（実施例２２）の合成
【０３４４】
【化７５】
2013504522.tif 000076
【０３４５】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の３ａ（４１６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）と６ｂ（４７０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）との混合物を、マイクロ波照射下にて１１０℃で１２時間加熱した。この混合物に、エタノール（１０ｍＬ）およびＨＣｌ水溶液（２Ｎ、５ｍＬ）を添加した。得られた混合物を還流下で１時間加熱した。この溶液を氷冷水へ注ぎ入れ、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を１つにまとめ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣を、石油エーテル：酢酸エチル（１：１）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、表題の化合物を得た（実施例２２、１６０ｍｇ、収率１８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：δ  ８．２７（１Ｈ，ｔ），７．４８（１Ｈ，ｄｄ），７．２６（１Ｈ，ｍ），７．１５‐７．１８（２Ｈ，ｍ），６．７０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．２０（３Ｈ，ｄ），３．００（３Ｈ，ｄ），１．６（６Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳ‐ＡＰＩポジティブ）：４４５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４６】
４‐（４，４‐ジメチル‐５‐オキソ‐２‐チオキソ‐３‐ｐ‐トリル‐イミダゾリジン‐１‐イル）‐３‐フルオロ‐２‐メトキシ‐ベンゾニトリル（実施例２３）の合成
【０３４７】
【化７６】
2013504522.tif 000077
【０３４８】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の３ａ（４１６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）と６ｇ（３４８ｍｇ、２ｍｍｏｌ、６ｂの合成と類似した方法で調製）との混合物を、マイクロ波照射下にて１１０℃で３時間加熱した。この混合物に、エタノール（１０ｍＬ）およびＨＣｌ水溶液（２Ｎ、５ｍＬ）を添加した。得られた混合物を還流下で１時間加熱した。この溶液を氷冷水へ注ぎ入れ、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を１つにまとめ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をＰｒｅ‐ＨＰＬＣで精製して、表題の化合物を得た（実施例２３、７０ｍｇ、収率５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．４８（ｄｄ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，２Ｈ），７．１９（ｄｄ，３Ｈ），４．１９（ｄ，３Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），１．５６（ｓ，６Ｈ）。ＥＳＩ‐ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３８４。
【０３４９】
４‐（４，４‐ジメチル‐５‐オキソ‐２‐チオキソ‐３‐ｐ‐トリル‐イミダゾリジン‐１‐イル）‐フタロニトリル（実施例２４）の合成
【０３５０】
【化７７】
2013504522.tif 000078
【０３５１】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の３ｋ（３７０ｍｇ、２ｍｍｏｌ、３ｄの合成と類似した方法で調製）と６ｇ（３４８ｍｇ、２ｍｍｏｌ、６ｂの合成と類似した方法で調製）との混合物を、マイクロ波照射下にて１５０℃で５時間加熱した。この混合物に、エタノール（１０ｍＬ）およびＨＣｌ水溶液（２Ｎ、５ｍＬ）を添加した。得られた混合物を還流下で１時間加熱した。この溶液を氷冷水へ注ぎ入れ、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を１つにまとめ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をＰｒｅ‐ＨＰＬＣで精製して、表題の化合物を黄色固体として得た（実施例２４、６０ｍｇ、収率８．３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．０３（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），１．５８（ｓ，６Ｈ）。ＥＳＩ‐ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３６１。
【０３５２】
４‐［３‐（３‐フルオロ‐メチル‐フェニル）‐４，４‐ジメチル‐５‐オキソ‐２‐チオキソ‐イミダゾリジン‐１‐イル］‐フタロニトリル（実施例２５）の合成
【０３５３】
【化７８】
2013504522.tif 000079
【０３５４】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の３ｋ（３７０ｍｇ、２ｍｍｏｌ、３ｄの合成と類似した方法で調製）と６ｈ（３８４ｍｇ、２ｍｍｏｌ、６ｂの合成と類似した方法で調製）との混合物を、マイクロ波照射下にて１５０℃で５時間加熱した。この混合物に、エタノール（１０ｍＬ）およびＨＣｌ水溶液（２Ｎ、５ｍＬ）を添加した。得られた混合物を還流下で１時間加熱した。この溶液を氷冷水へ注ぎ入れ、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を１つにまとめ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をＰｒｅ‐ＨＰＬＣで精製して、表題の化合物を黄色固体として得た（実施例２５、１５０ｍｇ、収率１９．８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．０１（ｓ，１Ｈ），７．９３‐７．９１（ｍ，２Ｈ），７．２６‐７．０９（ｍ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），１．５８（ｓ，６Ｈ）。ＥＳＩ‐ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３７９。
【０３５５】
３‐フルオロ‐４‐［３‐（３‐フルオロ‐４‐メチル‐フェニル）‐４，４‐ジメチル‐５‐オキソ‐２‐チオキソ‐イミダゾリジン‐１‐イル］‐２‐メトキシ‐ベンゾニトリル（実施例２６）の合成
【０３５６】
【化７９】
2013504522.tif 000080
【０３５７】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の３ａ（４１６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）と６ｈ（３８４ｍｇ、２ｍｍｏｌ、６ｂの合成と類似した方法で調製）との混合物を、マイクロ波照射下にて１５０℃で５時間加熱した。この混合物に、エタノール（１０ｍＬ）およびＨＣｌ水溶液（２Ｎ、５ｍＬ）を添加した。得られた混合物を還流下で１時間加熱した。この溶液を氷冷水へ注ぎ入れ、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を１つにまとめ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をＰｒｅ‐ＨＰＬＣで精製して、表題の化合物を淡黄色固体として得た（実施例２６、６０ｍｇ、収率７．４８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．４９‐７．４７（ｍ，１Ｈ），７．１９‐７．１３（ｍ，４Ｈ），４．１９（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），１．５７（ｓ，６Ｈ）；ＥＳＩ‐ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４０２。
【０３５８】
４‐［３‐（４‐シアノ‐２‐フルオロ‐３‐トリフルオロメチル‐フェニル）‐５，５‐ジメチル‐４‐オキソ‐２‐チオキソ‐イミダゾリジン‐１‐イル］‐安息香酸エチルエステル（実施例２７）の合成
【０３５９】
【化８０】
2013504522.tif 000081
【０３６０】
ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中の３ｂ（１２３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）と６ｉ（１１６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、６ｂの合成と類似した方法で調製）との混合物を、マイクロ波照射下にて１４５℃で５時間加熱した。この混合物に、エタノール（５ｍＬ）およびＨＣｌ水溶液（２Ｎ、２．５ｍＬ）を添加した。得られた混合物を還流下で１時間加熱した。この溶液を氷冷水へ注ぎ入れ、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を１つにまとめ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣を、石油エーテル：酢酸エチル（１：１）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、表題の化合物を得た（実施例２７、４５ｍｇ、収率１８．８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．２２（ｄ，２Ｈ），７．８３‐７．８０（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｄ，２Ｈ），４．４５‐４．４１（ｍ，２Ｈ），１．６１（ｓ，６Ｈ），１．４３‐１．４０（ｍ，３Ｈ）；ＥＳＩ‐ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４８０。
【０３６１】
４‐（４，４‐ジメチル‐５‐オキソ‐２‐チオキソ‐３‐ｐ‐トリル‐イミダゾリジン‐１‐イル）‐３‐フルオロ‐２‐トリフルオロメチル‐ベンゾニトリル（実施例２８）の合成
【０３６２】
【化８１】
2013504522.tif 000082
【０３６３】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の３ｂ（４９２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）と６ｇ（３４８ｍｇ、２ｍｍｏｌ、６ｂの合成と類似した方法で調製）との混合物を、マイクロ波照射下にて１１０℃で３時間加熱した。この混合物に、エタノール（１０ｍＬ）およびＨＣｌ水溶液（２Ｎ、５ｍＬ）を添加した。得られた混合物を還流下で１時間加熱した。この溶液を氷冷水へ注ぎ入れ、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を１つにまとめ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣を、石油エーテル：酢酸エチル（１：１）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、表題の化合物を得た（実施例２８、８０ｍｇ、収率９．５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．０３（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，２Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），１．５８（ｓ，６Ｈ）。ＥＳＩ‐ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４２２。
【０３６４】
２‐クロロ‐４‐（４，４‐ジメチル‐５‐オキソ‐２‐チオキソ‐３‐ｐ‐トリル‐イミダゾリジン‐１‐イル）‐３‐フルオロ‐ベンゾニトリル（実施例２９）の合成
【０３６５】
【化８２】
2013504522.tif 000083
【０３６６】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の３ｃ（３７０ｍｇ、２ｍｍｏｌ、３ｄの合成と類似した方法にで調製）と６ｇ（３４８ｍｇ、２ｍｍｏｌ、６ｂの合成に類似の方法によって調製）との混合物を、マイクロ波照射下にて１５０℃で５時間加熱した。この混合物に、エタノール（１０ｍＬ）およびＨＣｌ水溶液（２Ｎ、５ｍＬ）を添加した。得られた混合物を還流下で１時間加熱した。この溶液を氷冷水へ注ぎ入れ、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を１つにまとめ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をＰｒｅ‐ＨＰＬＣで精製して、表題の化合物を得た（実施例２９、６０ｍｇ、収率７．７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．６４‐７．６２（ｍ，１Ｈ），７．５４‐７．５１（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），１．５８（ｓ，６Ｈ）。ＥＳＩ‐ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３８８。
【０３６７】
３‐フルオロ‐４‐［３‐（３‐フルオロ‐４‐メチル‐フェニル）‐４，４‐ジメチル‐５‐オキソ‐２‐チオキソ‐イミダゾリジン‐１‐イル］‐２‐トリフルオロメチル‐ベンゾニトリル（実施例３０）の合成
【０３６８】
【化８３】
2013504522.tif 000084
【０３６９】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の３ｂ（４９２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）と６ｈ（３８４ｍｇ、２ｍｍｏｌ、６ｂの合成と類似した方法で調製）との混合物を、マイクロ波照射下にて室温で２時間加熱した。この混合物に、エタノール（１０ｍＬ）およびＨＣｌ水溶液（２Ｎ、５ｍＬ）を添加した。得られた混合物を還流下で１時間加熱した。この溶液を氷冷水へ注ぎ入れ、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を１つにまとめ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をＰｒｅ‐ＨＰＬＣで精製して、表題の化合物を黄色固体として得た（実施例３０、１１０ｍｇ、収率１２．５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．７５‐７．７０（ｍ，２Ｈ），７．０７‐７．０６（ｍ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），１．４９（ｓ，６Ｈ）。ＥＳＩ‐ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４４０。
【０３７０】
２‐クロロ‐３‐フルオロ‐４‐［３‐（３‐フルオロ‐４‐メチル‐フェニル）‐４，４‐ジメチル‐５‐オキソ‐２‐チオキソ‐イミダゾリジン‐１‐イル］‐ベンゾニトリル（実施例３１）の合成
【０３７１】
【化８４】
2013504522.tif 000085
【０３７２】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の３ｃ（３７０ｍｇ、２ｍｍｏｌ、３ｄの合成と類似した方法で調製）と６ｈ（３８４ｍｇ、２ｍｍｏｌ、６ｂの合成に類似の方法によって調製）との混合物を、マイクロ波照射下にて１５０℃で５時間加熱した。この混合物に、エタノール（１０ｍＬ）およびＨＣｌ水溶液（２Ｎ、５ｍＬ）を添加した。得られた混合物を還流下で１時間加熱した。この溶液を氷冷水へ注ぎ入れ、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を１つにまとめ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をＰｒｅ‐ＨＰＬＣで精製して、表題の化合物を黄色固体として得た（実施例３１、６０ｍｇ、収率７．５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．６５‐７．６３（ｍ，１Η），７．５２-７．５０（ｍ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），１．５８（ｓ，６Ｈ）。ＥＳＩ‐ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４０６。
【０３７３】
４‐（４，４‐ジメチル‐５‐オキソ‐２‐チオキソ‐３‐ｐ‐シアノフェニル‐イミダゾリジン‐１‐イル）‐３‐フルオロ‐２‐メトキシ‐ベンゾニトリル（実施例３２）の合成
【０３７４】
【化８５】
2013504522.tif 000086
【０３７５】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の３ａ（４１６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）と６ｄ（３７０ｍｇ、２ｍｍｏｌ、６ｂの合成と類似した方法で調製）との混合物を、マイクロ波照射下にて１１０℃で５時間加熱した。この混合物に、エタノール（１０ｍＬ）およびＨＣｌ水溶液（２Ｎ、５ｍＬ）を添加した。得られた混合物を還流下で１時間加熱した。この溶液を氷冷水へ注ぎ入れ、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を１つにまとめ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣を、石油エーテル：酢酸エチル（１：１）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、表題の化合物を得た（実施例３２、１９０ｍｇ、収率２３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：δ  ７．８５（２Ｈ，ｄ），７．４７‐７．５０（３Ｈ，ｍ），７．１８（１Ｈ，ｄｄ），１．５９（６Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳ‐ＡＰＩポジティブ）：３９５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７６】
試験例：生物活性
本発明の化合物は、アンドロゲン受容体のアンタゴニストである。好ましい化合物は、著しいアゴニスト作用を伴わない強力なアンタゴニスト活性（ＩＣ５０＜１μＭ）を有する。背景技術のセクションで説明したように、選択的アンタゴニストは、アンドロゲン受容体に関連した病状の治療に有用であり、特にホルモン感受性疾患およびホルモン抵抗性疾患を含む前立腺癌に有用である。本発明の化合物は、単独で用いても、１つまたは複数のその他の治療薬剤と組み合わせて用いてもよい。
【０３７７】
本発明の化合物を、ホルモン感受性前立腺癌細胞（ＬＮＣａＰ、ＬＡＰＣ４）およびホルモン抵抗性前立腺癌細胞（ＬＮＣａＰ‐ＡＲ、ＬＡＰＣ４‐ＡＲ、ＬＮＣａＰ  Ｃ４‐２、２２ＲＶ１、ＬＮＣａＰ‐ＡＩ、およびＬＮＣａＰ‐ａｂｌ）に対するアンタゴニスト活性およびアゴニスト活性を試験することによりスクリーニングした。アンドロゲン受容体アンタゴニスト活性マーカーとして、前立腺特異抗原（ＰＳＡ）レベルを用いることもできる。ＭＴＳアッセイもまた、本化合物の細胞成長阻害作用の評価を行うために用いられる。げっ歯類への経口バイオアベイラビリティが許容範囲にある、選択的で強力なアンドロゲン受容体アンタゴニストについて、前立腺癌異種移植を用いてｉｎ  ｖｉｖｏでの有効性をさらに評価する。用いられる細胞株は、ＬＮＣａＰ、ＬＡＰＣ４、ＬＡＰＣ９、ＣＷＲ２２、ＬＮＣａＰ‐ＡＲ、ＬＮＣａＰ  Ｃ４‐２、２２ＲＶ１、ＬＮＣａＰ‐ａｂｌ、およびＬＮＣａＰ‐ＡＩから選択することができる。
【０３７８】
ＰＳＡアッセイ（種々の前立腺癌細胞における前立腺特異抗原（ＰＳＡ）産生に対する本発明の化合物の阻害試験）
アンドロゲン依存性のＬＮＣａＰ細胞および２２ＲＶ１細胞は、アメリカ合衆国培養細胞系統保存機関（ＡＴＣＣ、マナサス、バージニア州）から購入した。これらの細胞を、１０％  ウシ胎児血清（ＦＢＳ）、１００Ｕ／ｍＬ  ペニシリン、１００μｇ／ｍＬ  ストレプトマイシン、および０．２５μｇ／ｍＬ  アムホテリシンＢを添加したＲＰＭＩ１６４０培地で培養した。細胞は３７℃、５％ＣＯ２で維持した。継代数２０〜３５のＬＮＣａＰ細胞、および継代数３０〜５０の２２ＲＶ１細胞を実験に用いた。ＬＮＣａＰは、ホルモン感受性細胞株であるが、原発性前立腺腫瘍由来の２２ＲＶ１は、ホルモン抵抗性前立腺癌細胞株である。この細胞株は、元となるアンドロゲン依存性ＣＷＲ異種移植の去勢による退縮および再発の後、マウスにおいて連続的に増殖した異種移植（ＣＷＲ２２Ｒ‐２１５２）から単離した。ＰＳＡアッセイのために、ヒト前立腺癌細胞ＬＮＣａＰまたは２２ＲＶ１を、９６ウェルプレートに１ウエルあたり５０００細胞／１００μｌの濃度で播種した。翌日、メチルトリエノロン（Ｒ１８８１、ＡＲアゴニスト）（最終濃度１ｎｇ／ｍｌ）、試験化合物またはビカルタミド（Ｃａｓｏｄｅｘ（登録商標）、アストラゼネカ）（最終濃度０．００５〜２０μＭ）を添加した。添加の３日後、培養溶液上清中のＰＳＡ濃度をＥＬＩＳＡで測定した。培地中のヒトＰＳＡに対するＥＬＩＳＡは、Ａｃｔｉｖｅ（商標）ＰＳＡアッセイキット（ダイアゴノスティックシステズムラボラトリーズ社、ウェブスター、テキサス州）の超高感度アッセイ手順および試薬を用いて実施した。培地および標準物質（１ウエルあたり２００μｌ）を、５００〜６００ｒｐｍのタイタープレートシェーカー上で、抗体コーティングプレート中にて室温で２時間インキュベートした。次に、ウエルを５回洗浄した。ＨＲＰコンジュゲートをアッセイバッファーで１：２０に希釈し、すべてのウエルに１００μＬを添加した。プレートを、シェーカー上で、室温にて３０分間インキュベートし、同様に洗浄し、１００μＬのＴＭＢ（３，３′，５，５′‐テトラメチルベンジジン、０．４ｇ／Ｌ）を添加した。プレートを、シェーカー上で１０分間インキュベートし、１００μＬの停止溶液で反応を停止した。プレートの読み取りは、６５０ｎｍレファレンスフィルターを備えたプレートリーダーを用いて４５０ｎｍで行った。ＰＳＡレベルは、ＭＴＳアッセイで測定される種々の処理後のＬＮＣａＰ細胞または２２ＲＶ１細胞の成長の違いに対して標準化した。ＰＳＡのＩＣ５０を、７ポイントアッセイ（試験化合物の濃度）に基づいて算出し、マイクロモル濃度（ｕＭ）で表した。２２ＲＶ１細胞の結果を、２マイクロモル濃度（ｕＭ）での阻害パーセントとして示す。結果を表１に示す。ＮＤは、未測定を意味する。
【０３７９】
【表１】
2013504522.tif 000087
【０３８０】
表１から明らかなように、本発明の化合物は、ホルモン感受性細胞およびホルモン抵抗性細胞の両細胞において、ビカルタミドと比較して、強力なＰＳＡ産生抑制活性を示した。
【０３８１】
細胞生存性アッセイ
ＬＮＣａＰ細胞および２２ＲＶ１細胞を、１０％  ウシ胎児血清（ＦＢＳ）、１００Ｕ／ｍＬ  ペニシリン、１００μｇ／ｍＬ  ストレプトマイシン、および０．２５μｇ／ｍＬ  アムホテリシンＢを添加したＲＰＭＩ１６４０培地で維持し、８０〜９０％コンフルエンスに達したところで細胞を分割した。化合物を試験するために、９６細胞培養プレートに、１ウエルあたり１００ｕＬの播種培地を用いて、１ウエルあたり１０，０００個の細胞を播種し、細胞培養インキュベータ中にて３７℃で一晩培養した。播種培地を注意深く除去した後、予め加温しておいたアッセイ培地を１ウエルあたり８０ｕＬ添加し、続いて１ウエルあたり１０ｕＬの試験化合物またはビカルタミド（最終濃度２０ｕＭ〜０．１ｕＭ）を添加し、３７℃にて３０分間インキュベートし、次に１ウエルあたり１０ｕＬの新たに調製したメチルトリエノロン（Ｒ１８８１、ＡＲアゴニスト）（最終濃度１ｎｇ／ｍＬ）を各ウエルに添加して、３７℃にて４８時間インキュベートした。インキュベーション終了時に、２０μＬのＭＴＴ（ＰＢＳ中に２．５ｍｇ／ｍＬ）を各ウエルに添加し、細胞をさらに３７℃にて２時間インキュベートして、生細胞における色素と酵素ミトコンドリアデヒドロゲナーゼとの反応を完結させた。残留色素および培地を除去後、１００μＬのジメチルスルホキシドを各ウエルに添加し、５７０ｎｍでの吸収をマイクロプレートリーダーで測定した。試験化合物非存在下における１ｎＭ  Ｒ１８８１によるバックグラウンドに対する誘導比率を１００％として標準化し、実験結果を、２．５マイクロモル濃度（ｕＭ）の試験化合物による阻害パーセントとして表す。結果を表２に示す。
【０３８２】
【表２】
2013504522.tif 000088
【０３８３】
表２から明らかなように、本発明の化合物は、ビカルタミドと比較して、ホルモン感受性細胞およびホルモン抵抗性細胞の両細胞に対してより強力な阻害活性を示した。
【０３８４】
Ｃ５７ＢＬ／６マウス発毛モデル
毛周期の休止期段階にある、６〜８週齢、体重１５〜２０ｇの雄Ｃ５７ＢＬ／６マウスを購入し、標準条件下にて集団ケージで飼育した。毛周期の成長フェーズ（成長期）を、すべての毛包が毛周期の休止フェーズ（休止期；均一なピンク色の皮膚から判断）であるマウスの背部皮膚に、軽い麻酔下にて電気シェーバーを用いて背下部を剪毛することによって誘導した。休止フェーズ（ピンク色の皮膚）のマウスのみを実験に用いた。プロピレングリコール／エタノール（３０：７０、ｖ／ｖ）中の２種類の濃度の被験物質、または基剤コントロールの２０マイクロリットルを、マウスの剪毛した背下部へおよそ１ｃｍ２の面積が覆われるように局所適用した（２０ｕＬ／ｃｍ２）。各グループには５匹のマウスを用いた。化合物によるマウスの処置は、４週間、１日２回（ＢＩＤ）の局所適用により行った。局所刺激を各適用前に毎日記録し、発毛スコアを１週間に２回記録した。マウスの発毛に対するスコアシステムは、０〜４、すなわち、０＝発毛なし、ピンク色の皮膚、１＝剪毛領域の皮膚がピンクから灰色に変化するが発毛は視認されず、成長期の開始を示唆、２＝剪毛領域の皮膚が黒色で、小さい毛が存在、３＝剪毛領域に短い黒色の毛が存在、および４＝剪毛領域の毛が周囲領域とほぼ近づく、とした。参照となるアンドロゲン受容体アンタゴニスト（ＲＵ‐５８８４１）を、比較としてすべての実験に含めた。
【０３８５】
例として、実施例１２の化合物は、発毛のマウスモデルにおいて非常に優れたｉｎ  ｖｉｖｏ活性を示した。この新規なアンドロゲン受容体アンタゴニストは（３０％プロピレングリコールおよび７０％エタノール中に溶解した、０．２％および１％の濃度にて）、用量依存的パターンで発毛を促進した（図１）。公知のアンドロゲン受容体アンタゴニストＲＵ‐５８８４１と比較して、実施例１２の化合物は、発毛促進についてより良好なｉｎ  ｖｉｖｏ活性を示した。
【０３８６】
本実験の結果は、本発明の化合物が、発毛促進に対して顕著なｉｎ  ｖｉｖｏ活性を示し、経皮送達について望ましい生理化学的特性を有することを示すものであり、このことは、本発明の化合物が、アンドロゲン受容体に対する局所的生物学的効果が望ましいことから、発毛促進、および／または脂性肌軽減などのその他の臨床適応症に対する優れた治療薬となること、および全身曝露が少なくなり望ましくない潜在的副作用が回避されることとなることが期待されることを示す。
【図１】
2013504522.tif 000106
【手続補正書】
【提出日】平成24年5月7日(2012.5.7)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、もしくは誘導体。
【化１】
2013504522.tif 000107
〔Ｒ１は、以下から選択され、
【化２】
2013504522.tif 000108
（Ｚは、水素、ＣＦ３、アルコキシ、ＣＦ３Ｏ、ハロゲン、シアノ、および１つまたは複数のハロゲンで置換されていてもよいＣ１‐Ｃ４アルキルから選択され、
Ｙは、ハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシル、ＣＦ３Ｏ、およびシアノから選択される。）
Ｗは、酸素であり、
Ｒ３およびＲ４は、独立に、フルオロ基またはヒドロキシル基の１つまたは複数で置換されていてもよいＣ１‐Ｃ４アルキルから選択されるか、または、Ｒ３およびＲ４ならびにこれらが結合する炭素は、３〜６員のシクロアルキル環（１つまたは複数の炭素は、フルオロ基またはヒドロキシル基の１つまたは複数で置換されていてもよく、炭素の１つは、酸素または窒素であってもよい。）をともに形成し、
Ｒ２は、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ″、ＳＯ２Ｒ″、ＳＯ２ＮＨＲ″、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ″、Ｃ（Ｏ）ＯＲ″、ＣＨ２（ＣＨ２）ｍＱ、ハロゲン、または５〜６員のヘテロアリール基（Ｒ″は、水素、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、Ｃ１‐Ｃ６シクロアルキル、およびＣ１‐Ｃ６アルケニルから選択され、ｍは、０〜６から選択される整数であり、Ｑは、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ″、ＳＯ２Ｒ″、ＳＯ２ＮＨＲ″、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ″、およびＣ（Ｏ）ＯＲ″から選択される。）の１つまたは複数で置換されたアリール基またはヘテロアリール基であるか、または、Ｒ２は、置換もしくは無置換のアルキル基またはヘテロ環基である。〕。
【請求項２】
Ｙが、ハロゲンまたはシアノである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ３およびＲ４ならびにこれらが結合する炭素が、フルオロ基またはヒドロキシル基の１つまたは複数で置換されていてもよい、シクロプロピル環、シクロブチル環、シクロペンチル環、またはシクロヘキシル環をともに形成するか、または、Ｒ３およびＲ４が、メチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２が、置換ピリジル基、または６‐メチル‐ピリジン‐３‐イルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
以下から選択される、請求項１に記載の化合物。
【化３】
2013504522.tif 000109
【化４】
2013504522.tif 000110
【請求項６】
式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、もしくは誘導体。
【化５】
2013504522.tif 000111
〔Ｒ′１は、以下から選択され、
【化６】
2013504522.tif 000112
（Ｚは、水素、ＣＦ３、アルコキシ、ＣＦ３Ｏ、ハロゲン、シアノ、および１つまたは複数のハロゲンで置換されていてもよいＣ１‐Ｃ４アルキルから選択され、
Ｙ′は、アルキルおよびＣＦ３から選択され、
Ｒ′は、Ｃ１‐Ｃ３アルキルまたはＣＦ３から選択される。）
Ｗは、酸素であり、
Ｒ′３およびＲ′４ならびにこれらが結合する炭素は、３〜６員のシクロアルキル環（１つまたは複数の炭素は、フルオロ基またはヒドロキシル基の１つまたは複数で置換されていてもよく、炭素の１つは、酸素または窒素であってもよい。）をともに形成し、
Ｒ２は、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ″、ＳＯ２Ｒ″、ＳＯ２ＮＨＲ″、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ″、Ｃ（Ｏ）ＯＲ″、ＣＨ２（ＣＨ２）ｍＱ、ハロゲン、または５〜６員のヘテロアリール基（Ｒ″は、水素、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、Ｃ１‐Ｃ６シクロアルキル、およびＣ１‐Ｃ６アルケニルから選択され、ｍは、０〜６から選択される整数であり、Ｑは、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ″、ＳＯ２Ｒ″、ＳＯ２ＮＨＲ″、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ″、およびＣ（Ｏ）ＯＲ″から選択される。）の１つまたは複数で置換されたアリール基またはヘテロアリール基であるか、または、Ｒ２は、置換もしくは無置換のアルキル基またはヘテロ環基である。〕
【請求項７】
Ｒ２が、置換ピリジル基、または６‐メチル‐ピリジン‐３‐イルである、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
以下から選択される、請求項６に記載の化合物。
【化７】
2013504522.tif 000113
【請求項９】
式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、もしくは誘導体。
【化８】
2013504522.tif 000114
〔Ｚ１は、ＣＦ３Ｏ、メチル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、メトキシ、ハロゲン、およびシアノから選択され、
Ｘは、ハロゲン、アルコキシ、ＣＦ３Ｏ、ヒドロキシル、およびシアノから選択され、
Ｗは、酸素であり、
Ｒ″３およびＲ″４は、メチルであるか、または、Ｒ″３およびＲ″４ならびにこれらが結合する炭素は、フルオロ基またはヒドロキシル基の１つまたは複数で置換されていてもよい３〜６員のアルキル環をともに形成し、
Ｒ２は、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ″、ＳＯ２Ｒ″、ＳＯ２ＮＨＲ″、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ″、Ｃ（Ｏ）ＯＲ″、ＣＨ２（ＣＨ２）ｍＱ、ハロゲン、または５〜６員のヘテロアリール基（Ｒ″は、水素、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、Ｃ１‐Ｃ６シクロアルキル、およびＣ１‐Ｃ６アルケニルから選択され、ｍは、０〜６から選択される整数であり、Ｑは、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ″、ＳＯ２Ｒ″、ＳＯ２ＮＨＲ″、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ″、およびＣ（Ｏ）ＯＲ″から選択される。）の１つまたは複数で置換されたアリール基またはヘテロアリール基であるか、または、Ｒ２は、置換もしくは無置換のアルキル基またはヘテロ環基である。〕
【請求項１０】
Ｒ２が、置換ピリジル基、６‐メチル‐ピリジン‐３‐イル、４‐フルオロフェニル、２‐フルオロ‐４‐メチルアミド‐フェニル、４‐トリル、３‐フルオロ‐４‐メチル‐フェニル、４‐シアノフェニル、４‐メチルスルホニル‐フェニル、または４‐エトキシルカルボニルフェニルである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
以下から選択される、請求項９に記載の化合物。
【化９】
2013504522.tif 000115
【請求項１２】
式（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、もしくは誘導体。
【化１０】
2013504522.tif 000116
〔Ｚ１は、ＣＦ３Ｏ、メチル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、メトキシ、ハロゲン、およびシアノから選択され、
Ｘは、ハロゲン、アルコキシ、ＣＦ３Ｏ、ヒドロキシル、およびシアノから選択され、
Ｗは、酸素であり、
Ｒ″３およびＲ″４は、メチルであるか、または、Ｒ″３およびＲ″４ならびにこれらが結合する炭素は、フルオロ基またはヒドロキシル基の１つまたは複数で置換されていてもよい３〜６員のシクロアルキル環をともに形成し、
Ｂは、独立に、１つまたは複数の、水素、シアノ、メチル、ＣＦ３、またはハロゲンから選択され、
Ａは、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ″、ＳＯ２Ｒ″、ＳＯ２ＮＨＲ″、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ″、Ｃ（Ｏ）ＯＲ″、ＣＨ２（ＣＨ２）ｍＱ、ハロゲン、および５〜６員のヘテロアリール基（Ｒ″は、水素、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、Ｃ１‐Ｃ６シクロアルキル、およびＣ１‐Ｃ６アルケニルから選択され、ｍは、０〜６から選択される整数であり、Ｑは、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ″、ＳＯ２Ｒ″、ＳＯ２ＮＨＲ″、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ″、およびＣ（Ｏ）ＯＲ″から選択される。）から選択される。〕
【請求項１３】
Ａが、メチル、エチル、ハロゲン、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、シアノ、メトキシ、エトキシ、ＳＯ２Ｍｅ、ＳＯ２ＮＨ２ＣＨ３、およびＳＯ２ＮＨ２である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
以下から選択される、請求項１２に記載の化合物。
【化１１】
2013504522.tif 000117
【請求項１５】
請求項１〜請求項１４のいずれか１項に記載の化合物、および薬学的に許容されるキャリア、希釈剤、または賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項１６】
経皮投与のための外用医薬製剤である、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
ホルモン感受性前立腺癌またはホルモン抵抗性前立腺癌、良性前立腺肥大症、ざ瘡、多毛、過剰皮脂、および脱毛症；
男性避妊； 
性行動亢進、性的倒錯、良性前立腺肥大症、尋常性ざ瘡、アンドロゲン性脱毛症、または多毛；
性別適合治療を受けている性転換女性について男性化を防止または抑制すること； 
前立腺癌における抗悪性腫瘍剤、または緩和性のアジュバントホルモン療法もしくはネオアジュバントホルモン療法；あるいは、
前立腺癌の発生率を減少させること、前立腺癌を食い止めること、または前立腺癌を退縮させること
など、アンドロゲン受容体活性に関連する疾患もしくは障害を、予防、進行抑制、治療、または退縮するための、請求項１〜請求項１４のいずれか１項に記載の化合物、または請求項１５もしくは請求項１６に記載の組成物。
【国際調査報告】
2013504522.tif 000118
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