(57)【要約】本発明は、式Ｉ：2013517301.tif 000005（式中、Ｒ１は、−ＯＨまたは−ＯＣＨ３から選択され、Ｘは、存在しないか、ＨＣｌまたはＨＢｒである）で示されるイソキノリンアルカロイド化合物（それらの異性体を含む）の、神経変性疾患、特にアルツハイマー病、を治療するように設計された医薬組成物の製造における使用、および、前記化合物を含む医薬組成物、および、神経変性疾患を治療する方法に関する。【選択図】図１
2013517301.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
神経変性疾患の治療または予防において有用な医薬組成物の製造における、少なくとも１種の式Ｉ：
【化１】
2013517301.tif 000004
［式中Ｒ１は、−ＯＨまたは−ＯＣＨ３であり、Ｘは、存在しないか、ＨＣｌまたはＨＢｒである］
で示されるイソキノリン化合物（それらの異性体も含む）の使用。
【請求項２】
前記式Ｉで示される化合物は、コリジン、イソコリジンおよびそれらの混合物から選択される、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
前記化合物は、コリジンおよびイソコリジンが１：１００〜１００：１の混合物である、請求項１または２に記載の使用。
【請求項４】
前記神経変性疾患は、アルツハイマー病、脳血管性認知症、レヴィー小体認知症、前頭側頭認知症、および、コルサコフ性認知症の１種以上である、請求項１に記載の使用。
【請求項５】
前記神経変性疾患は、アルツハイマー病である、請求項１に記載の使用。
【請求項６】
少なくとも１種の請求項１〜３のいずれか一項に記載のイソキノリン化合物、および、医薬的に許容される賦形剤を含む、神経変性疾患を治療または予防するための医薬組成物。
【請求項７】
前記神経変性疾患は、アルツハイマー病、脳血管性認知症、レヴィー小体認知症、前頭側頭認知症、および、コルサコフ性認知症の１種またはそれより多くである、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記神経変性疾患は、アルツハイマー病である、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項９】
治療が必要な患者に、少なくとも１種の請求項１〜３のいずれか一項に記載のイソキノリン化合物を投与することを含む、神経変性疾患を治療または予防する方法。
【請求項１０】
前記神経変性疾患は、アルツハイマー病、脳血管性認知症、レヴィー小体認知症、前頭側頭認知症、および、コルサコフ性認知症の１種以上である、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記神経変性疾患は、アルツハイマー病である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
患者の体重１ｋｇあたり０．０１〜１０００ｍｇの少なくとも１種の式Ｉで示されるイソキノリンを、１日１回またはそれより多くの回数で投与することを含む、請求項９〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、神経変性疾患の治療、具体的にはアルツハイマー病の治療において有用な医薬組成物を製造するための特定のイソキノリン化合物の使用、加えて前記化合物を含む医薬組成物、および、神経変性疾患の治療方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
かつてない世界人口の老化に伴い、認知症が公共の健康についての重篤な問題になりつつあり、その罹患率は、６５歳後に増加する傾向があり、その後５歳ごとに二倍になる。世界保健機関によれば、世界中で３７００万人が認知症に罹っており、そのうち１８００万人はアルツハイマー病であると推定される（Mount & Downton: Nat Med, 12:780-784, 2006）。
【０００３】
認知症とは、正常に知能が発達した人において、認知能力が、永久に、一時的に、または時々、部分的または完全に失われるかかまたは減少することを特徴とする数種の神経変性疾患を示すのに用いられる一般用語である。このような総体的な認知力の低下によって、進行性の機能的、社会的および職業的な損失が起こる。
【０００４】
認知症としては、なかでも、アルツハイマー病、脳血管性認知症、レヴィー小体認知症、前頭側頭認知症、コルサコフ性認知症が挙げられる。
認知症の原因は様々である。認知症の分類のなかでも最も一般的なものはアルツハイマー病である。この病気の組織病理学的な基礎は、最初にドイツの神経病理学者であるアロイス・アルツハイマー（Alois Alzheimer）によって説明されており、彼が、老人斑（ベータ−アミロイドタンパク質の集合体）と神経原線維変化（突然変異およびその結果として生じたニューロンの細胞骨格の微小管内部におけるタウタンパク質の過剰リン酸化を伴う）を確認した。重度の神経認知障害を有する高齢の患者において、血管内部の明らかな欠陥または障害がなくても、このような２つの病理学的発見によってその臨床症状を他の脳の器質性疾患とは異なるものとして特徴付けることができる。
【０００５】
アルツハイマー病は、中枢神経系の所定のタンパク質のプロセシングがうまくいかなくなり始めたときに局在化する。続いて不適切に切断された毒性のタンパク質フラグメントが、ニューロン内とニューロン間に存在するスペースに出現し始める。このような毒性が生じた結果として、例えば言語や推理力、記憶、知覚的な刺激の認識および抽象的思考を制御する海馬のような脳の所定領域で、進行性のニューロン損失が起こる。
【０００６】
ベータ−アミロイドタンパク質が沈着すると、中心にベータ−アミロイドＡβ１タンパク質が高密度で蓄積しており周囲が異常なニューロン粒子で構成される環で囲まれた球状のプラーク（また神経変性性のプラークとしても知られている）が形成される。このようなプラークは、罹患した領域を慢性の炎症状態にすることによってニューロンの破壊を引き起こし、神経刺激の伝達に必須のカルシウム調節を妨害し、さらに神経細胞にとって有毒なフリーラジカルの生産を促進する。
【０００７】
アルツハイマー病は通常ゆっくりと進行し、進行を止めることはできない。診断によれば、平均余命は８〜１０年である。患者は、様々な症状のなかでも特に、記憶、人格、視覚的および空間的な認識能力の変化、言語能力、単純作業の実行および運動協調の悪化、情動不安および不眠、日常的な作業を行うことに対する抵抗、尿失禁および便失禁、食事の困難さ、進行性運動障害、就寝に対する抵抗、無言症、嚥下時の痛み、併発性の感染を示すと予想される。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Mount & Downton: Nat Med, 12:780-784, 2006
【発明の概要】
【０００９】
現在、最先端の認知症治療法は、例えばドネペジル、リバスチグミンまたはガランタミンなどのコリンエステラーゼ阻害剤を用いた治療法に基づくものであるが、このような方法では認知症に特徴的な認知能力の損失に関してある程度役に立つが、もらたらされる改善は限定的である。本発明の治療法は、できる限り病気の進化を遅らせて患者に快適性を与えることを目的とするものである。
【００１０】
従って、このような神経変性疾患の症状を最小化することに加えて、このような神経変性疾患を安全かつ効果的に予防または治療することができる代替法が必要である。
以下の添付された図面によって、本発明を説明する。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】図１は、基剤のみ（コントロール）、β−アミロイド１−４０（Ａβ１−４０）、および、β−アミロイド４０−１（Ａβ４０−１）が投与された動物の逃避潜時プロファイルの比較のためのグラフを示す。
【図２】図２は、基剤のみ（コントロール）、β−アミロイド１−４０（Ａβ１−４０）またはβ−アミロイド４０−１（Ａβ４０−１）が投与された動物が正しい四分区画にいた時間の割合を比較するグラフを示す。
【図３】図３は、本発明に係る式Ｉで示されるイソキノリンアルカロイド化合物を使用して、および使用しないで行われた、プラットフォームを用いたトレーニング試験の結果を比較するグラフを示す。
【図４】図４は、本発明に係る式Ｉで示されるイソキノリンアルカロイド化合物を使用して、および使用しないで行われた、プラットフォームを用いなかった場合のトレーニング試験結果を正しい四分区画にいた時間に対して比較するグラフを示す。
【図５】図５は、本発明に係る式Ｉで示されるイソキノリンアルカロイド化合物を使用して、および使用しないで行われた、プラットフォームを用いなかった場合のトレーニング試験の移動距離（メートル）に対する結果を比較するグラフを示す。
【図６】図６は、本発明に係る式Ｉで示されるイソキノリンアルカロイド化合物を使用して、および使用しないで行われた、プラットフォームを用いなかった場合のトレーニング試験の平均速度（メートル／秒）に対する結果を比較するグラフを示す。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本発明の目的は、神経変性疾患の治療において有用な医薬組成物の製造に、以下の式Ｉ：
【００１３】
【化１】
2013517301.tif 000003
【００１４】
［式中Ｒ１は、−ＯＨまたは−ＯＣＨ３であり、Ｘは、存在しないか、ＨＣｌまたはＨＢｒである］
で示される少なくとも１種のイソキノリン化合物（それらの異性体も含む）を使用することである。
【００１５】
発明者等は、式Ｉで示される化合物、例えばコリジン（coridina）またはイソコリジン（isocoridina）は、ベータ−アミロイドプラークに直接作用して、それらの沈着を減少させることを観察した。さらに本化合物は、脳の他の領域における作用を刺激し、治療有効性をもたらす。
【００１６】
本発明に係る神経変性疾患としては、ベータ−アミロイドプラークの作用に関連する神経変性疾患が挙げられ、具体的にはアルツハイマー病、脳血管性認知症、レヴィー小体認知症、前頭側頭認知症、コルサコフ性認知症であり、より具体的にはアルツハイマー病である。さらなる形態において、本発明は、活性成分として、少なくとも１種の式Ｉで示されるイソキノリンアルカロイド化合物、および、医薬的に許容される賦形剤を含む、神経変性疾患の治療または予防において有用な医薬組成物に関する。
【００１７】
本発明はまた、少なくとも２種のイソキノリン化合物の混合物に関し、例えば、コリジンおよびイソコリジンの混合物、具体的には１：１００〜１００：１の比率のコリジンおよびイソコリジンの混合物に関する。
【００１８】
本発明に係る医薬的に許容される賦形剤は、これらに限定されないが、なかでも、以下の参考文献：Remington’s Pharmaceutical Sciences, マック・パブリッシング（Mack Publishing）, 欧州またはブラジル薬局方で引用されたもの、および、開発中の新しい賦形剤から選択される。
【００１９】
本発明に係る医薬組成物は、経口投与のために、固体、液体または半固体として、例えば錠剤、カプセル、丸剤、粉末、顆粒、懸濁液、エマルジョン、分散液または当業界でよく知られているその他のあらゆる形態に製剤化される。
【００２０】
その他の形態において、本発明は、神経変性疾患を治療または予防する方法に関し、本方法は、このような治療または予防の必要がある患者に、医薬的に有効な量の少なくとも１種の式Ｉで示されるイソキノリンアルカロイド化合物を投与することを含む。
【００２１】
本発明において十分な式Ｉで示される少なくとも１種のイソキノリンアルカロイド化合物の投与量は、患者における必要性に応じて、患者の体重１ｋｇあたり０．０１〜１０００ｍｇの範囲で様々であってよい。
【００２２】
以下の実施例は、本発明の形態を説明することを目的としており、特徴を限定することは目的ではない。
【実施例】
【００２３】
実施例１−神経変性疾患に対する作用の評価−Ａβ１−４０により誘導されたアルツハイマー病の動物モデル
Haley & McCormic (Br J Pharmacol, 12:12-15, 1957)およびLaursen & Belknap (J Pharmacol Methods, 16:355-357, 1986)(これらは参照により本発明に組み入れられる)によって説明されている方法に従って、マウスの側脳室に、リン酸塩を含む食塩水（ＰＢＳ−リン酸緩衝液）、β−アミロイド１−４０（Ａβ、４００ｐｍｏｌ）およびβ−アミロイド４０−１（ｒｅｖＡβ、４００ｐｍｏｌ）を手動で脳室内（ＩＣＶ）注射することにより試験を行った。
【００２４】
Ａβ１−４０により誘導されたアルツハイマー病の動物モデル
図１に示されるグラフから、Medeiros et al. (J Neurosci, 27:5394-5404, 2007)(これも参照により本明細書に組み入れられる)に従って、Ａβ１−４０またはＡβ４０−１を投与された動物は、基剤しか投与されていない動物（コントロール）よりも逃避潜時が短かったことがわかる。
【００２５】
また図２に示されるグラフからも、Medeiros et al.に従って、Ａβ１−４０が投与された動物は、基剤のみ（コントロール）またはＡβ４０−１が投与された動物と比較して、正しい四分区画にいた時間の百分率が比較的小さいことがわかる。
【００２６】
これらの結果から、Ａβ１−４０は、動物の学習および記憶の進行を阻害することは明らかである。
Ａβ１−４０により誘導された認知障害における作用
図３に記載のグラフは、本発明に係る化合物を使用して（５０ｍｇ／ｋｇ，ｐｏ（経口），１回／１日，０〜６日）、および使用しないで７日間処置した後に行われたプラットフォームを用いたトレーニング試験の結果を示す。
【００２７】
動物を以下の４つのグループに分けた：
−グループ１は、ＰＢＳおよび基剤（コントロール）が投与された。
−グループ２は、ＰＢＳおよび本発明に係る化合物（コリジンおよびイソコリジンの１：１混合物）が投与された。
−グループ３は、Ａβおよび基剤が投与された。
−グループ４は、Ａβおよび本発明に係る化合物が投与された。
【００２８】
これらの結果から、本発明の化合物を使用することによって、１０回のトレーニングセッションでプラットフォームを見つけるのに要した潜伏時間を有意に短くできたことが明かである。
【００２９】
Ａβ１−４０により誘導された認知障害における作用
図４〜６に記載のグラフは、本発明に係る化合物を使用して（５０ｍｇ／ｋｇ，ｐｏ（経口），１回／１日，０〜６日）、および使用しないで８日間治療した後に行われたプラットフォームを用いないトレーニング試験の結果を示す。
【００３０】
動物を以下の４つのグループに分けた：
−グループ１は、ＰＢＳおよび基剤（コントロール）が投与された。
−グループ２は、ＰＢＳおよび本発明に係る化合物（コリジンおよびイソコリジンの１：１混合物）が投与された。
−グループ３は、Ａβおよび基剤が投与された。
−グループ４は、Ａβおよび本発明に係る化合物が投与された。
【００３１】
これらの結果から、本発明に係る化合物が投与された動物は、行われた全ての試験において有意に優れた性能を示すことが明かである。
行動の目視観察による化合物の特徴付け
本発明の化合物（５０ｍｇ／ｋｇ，経口）が投与された動物を２４時間評価した。
【００３２】
これらの動物は、接触に対する反応、尾懸垂に対する反応、角膜反射および身体の筋緊張を示したことがわかった。心拍または呼吸頻度の増加、ゆがみ、震え、痙攣、ストラウブのシグナル、眼瞼の下垂（流涙）または立毛は観察されなかった。
【００３３】
結果
行われた試験の結果から、本発明の化合物は、有害ではない用量で、Ａβ１−４０により誘導された認知能力のダメージを予防できることが証明された。
【００３４】
それゆえに、本発明に係る化合物は、神経変性疾患の予防および治療、具体的にはアルツハイマー病の予防および治療を目的とした医薬品の製造に用いることができる。
当然のことながら、本明細書において説明された実施態様は単なる例であり、当業者の技術範囲内で改変を行うことが可能である。その結果として、本発明が本明細書において説明された実施態様のみに限定されないこととする。
【図１】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図２】
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【国際調査報告】
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