(57)【要約】【化１】2013517247.tif 000107  本発明は式（Ｉ）の新規置換トリアゾール誘導体に関し、ここでＨｅｔ１、Ｒ１、Ｒ２、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ｌ１およびＬ２は請求項で定義される意味するところを有する。本発明の化合物はγセクレターゼ調節物質として有用である。本発明はさらに、こうした新規化合物の製造方法、有効成分として前記化合物を含んでなる製薬学的組成物、ならびに医薬品としての前記化合物の使用に関する。
2013517247.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2013517247.tif 000104
の化合物若しくはその立体異性体［ここで、
Ｈｅｔ１は式（ａ−１）、（ａ−２）、（ａ−３）若しくは（ａ−４）を有する複素環であり
【化２】
2013517247.tif 000105
Ｒ３はＣ１−４アルキルであり；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ８はそれぞれ独立に、水素、または１個若しくはそれ以上のハロ置換基で場合によっては置換されているＣ１−４アルキルであり；
Ｒ７ａは水素、ハロ若しくはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ７ｂおよびＲ７ｃはそれぞれ独立に、水素、ハロ、シアノ、Ｃ１−４アルキルオキシ、シクロＣ３−７アルキル、または１個若しくはそれ以上のハロ置換基で場合によっては置換されているＣ１−４アルキルであり；
ＸａはＣＨ若しくはＮであり；
ＸｂはＯ若しくはＳであり；
Ａ１はＣＲ９若しくはＮであり；ここでＲ９は水素、ハロ若しくはＣ１−４アルキルオキシであり；
Ａ２、Ａ３およびＡ４はそれぞれ独立にＣＨ若しくはＮであるが；
但し、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４の最大２個がＮであり；
Ｌ１は、Ｏ、カルボニル、ＮＲ１０、ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）若しくは（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨであり；ここでＲ１０は水素若しくはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１は、シクロＣ３−７アルキル；Ｃ２−６アルケニル；または、ハロ、シアノ、１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、４−モルホリニル、ＮＲ１１ａＲ１２ａ、シクロＣ３−７アルキルおよびＣ１−６アルキルオキシよりなる群からそれぞれ独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているＣ１−６アルキルであり；
ここで、各シクロＣ３−７アルキルは、ハロ、Ｃ１−４アルキルオキシ、シアノ、および１個若しくはそれ以上のハロ置換基で場合によっては置換されているＣ１−４アルキルよりなる群からそれぞれ独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基で置換されていることができ；
Ｌ２は、直接結合；Ｃ２−６アルケンジイル；カルボニル；Ｏ；Ｓ；Ｓ（＝Ｏ）ｐ；ＮＲ１３ａ；ＮＲ１３ｂ−Ｃ１−３アルカンジイル；Ｃ１−３アルカンジイル−ＮＲ１３ｃ；１個若しくはそれ以上のハロ置換基で場合によっては置換されているＣ１−３アルカンジ
イル；または２個のジェミナル水素原子がＣ２−６アルカンジイルにより置換されていてよいＣ１−３アルカンジイルを表し；
ｐは１若しくは２を表し；
Ｒ２は、ピロリジニル；テトラヒドロフラニル；ピペリジニル；テトラヒドロピラニル；モルホリニル；ピペラジニル；シクロＣ３−７アルキル；ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イル；１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドル−２−イル；２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル−１−イル；３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−キノリニル；３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル；１，２−ジヒドロピリジニル；インダニル；１，３−ベンゾジオキソリル；若しくはＡｒであり；
ここで、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ピペラジニル、シクロＣ３−７アルキル、ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イル、１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドル−２−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル−１−イル、３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−キノリニル、３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル、１，２−ジヒドロピリジニル、インダニルおよび１，３−ベンゾジオキソリルは、Ｃ２−６アルケニル、シクロＣ３−７アルキル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、ヒドロキシル、オキソ、ハロ、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、Ａｒ、および１個若しくはそれ以上のハロ置換基で場合によっては置換されているＣ１−４アルキルよりなる群からそれぞれ独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基で置換されていることができ；
ここで、各Ａｒは独立に、ハロ、Ｃ１−４アルキルオキシ、シアノ、ＮＲ１１ｂＲ１２ｂ、モルホリニル、
１個若しくはそれ以上のハロ置換基で置換されているＣ１−４アルキルオキシ、
および１個若しくはそれ以上のハロ置換基で場合によっては置換されているＣ１−４アルキルよりなる群からそれぞれ独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているフェニル；
または、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニルおよびピラジニルよりなる群から選択される５若しくは６員ヘテロアリール
であり、
ここで、前記５若しくは６員ヘテロアリールは、ハロ、Ｃ１−４アルキルオキシ、シアノ、ＮＲ１１ｃＲ１２ｃ、モルホリニル、および１個若しくはそれ以上のハロ置換基で場合によっては置換されているＣ１−４アルキルよりなる群からそれぞれ独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基で置換されていることができ；
各Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂおよびＲ１１ｃは独立に水素、Ｃ１−４アルキル若しくはＣ１−４アルキルカルボニルであり；
各Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂおよびＲ１２ｃは独立に水素若しくはＣ１−４アルキルであり；
各Ｒ１３ａ、Ｒ１３ｂおよびＲ１３ｃは独立に水素、またはハロおよびシクロＣ３−７アルキルよりなる群からそれぞれ独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているＣ１−４アルキルであり］；
またはその製薬学的に許容できる付加塩若しくは溶媒和物。
【請求項２】
Ｈｅｔ１が式（ａ−１）、（ａ−２）、（ａ−３ａ）若しくは（ａ−４）を有する複素環であり
【化３】
2013517247.tif 000106
Ｒ３がＣ１−４アルキルであり；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ８がそれぞれ独立に、水素、または１個若しくはそれ以上のハロ置換基で場合によっては置換されているＣ１−４アルキルであり；
Ｒ７ａが水素、ハロ若しくはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ７ｂおよびＲ７ｃがそれぞれ独立に、水素、ハロ、シアノ、Ｃ１−４アルキルオキシ、シクロＣ３−７アルキル、または１個若しくはそれ以上のハロ置換基で場合によっては置換されているＣ１−４アルキルであり；
ＸａがＣＨ若しくはＮであり；
ＸｂがＯ若しくはＳであり；
Ａ１がＣＲ９若しくはＮであり；ここでＲ９は水素、ハロ若しくはＣ１−４アルキルオキシであり；
Ａ２、Ａ３およびＡ４がそれぞれ独立にＣＨ若しくはＮであるが；
但し、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４の最大２個がＮであり；
Ｌ１が、Ｏ、カルボニル、ＮＲ１０、ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）若しくは（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨであり；ここでＲ１０は水素若しくはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１が、シクロＣ３−７アルキル；または、ハロ、シアノ、ＮＲ１１ａＲ１２ａ、シクロＣ３−７アルキルおよびＣ１−６アルキルオキシよりなる群からそれぞれ独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているＣ１−６アルキルであり；
ここで、各シクロＣ３−７アルキルは、ハロ、Ｃ１−４アルキルオキシ、シアノ、および１個若しくはそれ以上のハロ置換基で場合によっては置換されているＣ１−４アルキルよりなる群からそれぞれ独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基で置換されていることができ；
Ｌ２が、直接結合；Ｃ２−６アルケンジイル；カルボニル；Ｏ；Ｓ；Ｓ（＝Ｏ）ｐ；ＮＲ１３ａ；ＮＲ１３ｂ−Ｃ１−３アルカンジイル；Ｃ１−３アルカンジイル−ＮＲ１３ｃ；１個若しくはそれ以上のハロ置換基で場合によっては置換されているＣ１−３アルカンジイル；または２個のジェミナル水素原子がＣ２−６アルカンジイルにより置換されていてよいＣ１−３アルカンジイルを表し；
ｐが１若しくは２を表し；
Ｒ２が、ピロリジニル；テトラヒドロフラニル；ピペリジニル；テトラヒドロピラニル；モルホリニル；ピペラジニル；シクロＣ３−７アルキル；１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドル−２−イル；２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル−１−イル；３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−キノリニル；３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル；１，２−ジヒドロピリジニル；インダニル；１，３−ベンゾジオキソリル；若しくはＡｒであり；ここで、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ピペラジニル、シクロＣ３−７アルキル、１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドル−２−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル−１−イル、３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−キノリニル、３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル、１，２−ジヒドロピリジニル、インダニルおよび１，３−ベンゾジオキソリルは、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、オキソ、ハロ、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４
アルキルオキシカルボニル、Ａｒ、および１個若しくはそれ以上のハロ置換基で場合によっては置換されているＣ１−４アルキルよりなる群からそれぞれ独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基で置換されていることができ；
ここで、各Ａｒは独立に、ハロ、Ｃ１−４アルキルオキシ、シアノ、ＮＲ１１ｂＲ１２ｂ、モルホリニル、１個若しくはそれ以上のハロ置換基で置換されているＣ１−４アルキルオキシ、および１個若しくはそれ以上のハロ置換基で場合によっては置換されているＣ１−４アルキルよりなる群からそれぞれ独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているフェニル；または、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニルおよびピラジニルよりなる群から選択される５若しくは６員ヘテロアリールであり、ここで、前記５若しくは６員ヘテロアリールは、ハロ、Ｃ１−４アルキルオキシ、シアノ、ＮＲ１１ｃＲ１２ｃ、モルホリニル、および１個若しくはそれ以上のハロ置換基で場合によっては置換されているＣ１−４アルキルよりなる群からそれぞれ独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基で置換されていることができ；
各Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂおよびＲ１１ｃが独立に水素、Ｃ１−４アルキル若しくはＣ１−４アルキルカルボニルであり；
各Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂおよびＲ１２ｃが独立に水素若しくはＣ１−４アルキルであり；
各Ｒ１３ａ、Ｒ１３ｂおよびＲ１３ｃが独立に水素、またはハロおよびシクロＣ３−７アルキルよりなる群からそれぞれ独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているＣ１−４アルキルである、
請求項１に記載の化合物若しくはその立体異性体；
またはその製薬学的に許容できる付加塩若しくは溶媒和物。
【請求項３】
Ｈｅｔ１が式（ａ−１）、（ａ−２）若しくは（ａ−３）を有する複素環であり；
Ｒ３がＣ１−４アルキルであり；
Ｒ４が水素であり；
Ｒ５が水素若しくはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ６が水素若しくはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ７ａが水素若しくはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ７ｂが、水素、Ｃ１−４アルキルオキシ、または１個若しくはそれ以上のハロ置換基で場合によっては置換されているＣ１−４アルキルであり；
Ｒ７ｃが水素若しくはＣ１−４アルキルであり；
ＸａがＣＨ若しくはＮであり；
ＸｂがＯであり；
Ａ１がＣＲ９であり；ここでＲ９は水素、ハロ若しくはＣ１−４アルキルオキシであり；Ａ２がＣＨ若しくはＮであり；
Ａ３およびＡ４がＣＨであり；
Ｌ１がカルボニル、ＮＲ１０、ＮＲ−（Ｃ＝Ｏ）若しくは（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨであり；ここでＲ１０が水素若しくはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１が、シクロＣ３−７アルキル；Ｃ２−６アルケニル；またはＮＲ１１ａＲ１２ａ、１−ピロリジニルおよびＣ１−６アルキルオキシよりなる群からそれぞれ独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているＣ１−６アルキルであり；
Ｌ２が、直接結合；Ｏ；ＮＲ１３ａ；若しくはＣ１−３アルカンジイルを表し；
Ｒ２が、ピロリジニル；ピペリジニル；モルホリニル；ピペラジニル；ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イル；１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドル−２−イル；２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル−１−イル；３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル；２−オキソ−５−（トリフルオロメチル）−１（２Ｈ）−ピリジニル；若しくはＡｒであり；
ここで、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニルおよびヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イルは、シクロＣ３−７アルキル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、Ａｒ、および１個若しくはそれ以上のハロ置換基で場合によっては置換されているＣ１−４アルキルよりなる群からそれぞれ独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基で置換されていることができ；
ここで、各Ａｒは独立に、ハロ、モルホリニル、Ｃ１−４アルキルオキシ、および１個若しくはそれ以上のハロ置換基で場合によっては置換されているＣ１−４アルキルよりなる群からそれぞれ独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているフェニルであり；
各Ｒ１１ａが独立に水素若しくはＣ１−４アルキルであり；
各Ｒ１２ａが独立に水素若しくはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１３ａが水素である、
請求項１に記載の化合物若しくはその立体異性体；
またはその製薬学的に許容できる付加塩若しくは溶媒和物。
【請求項４】
Ｒ１が、シクロＣ３−７アルキル；Ｃ２−６アルケニル；またはハロ、シアノ、１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、４−モルホリニル、ＮＲ１１ａＲ１２ａ、シクロＣ１−７アルキルおよびＣ１−６アルキルオキシよりなる群からそれぞれ独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているＣ１−６アルキルであり；
ここで、各シクロＣ３−７アルキルは、ハロ、Ｃ１−４アルキルオキシ、シアノ、および１個若しくはそれ以上のハロ置換基で場合によっては置換されているＣ１−４アルキルよりなる群からそれぞれ独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基で置換されていることができ；
Ｌ２が、直接結合；Ｃ２−６アルケンジイル；カルボニル；Ｏ；Ｓ；Ｓ（＝Ｏ）ｐ；ＮＲ１３ａ；ＮＲ１３ｂ−Ｃ１−３アルカンジイル；Ｃ１−３アルカンジイル−ＮＲ１３ｃ；１個若しくはそれ以上のハロ置換基で場合によっては置換されているＣ１−３アルカンジイル；または２個のジェミナル水素原子がＣ２−６アルカンジイルにより置き換えられていてよいＣ１−３アルカンジイルを表し；
ｐが１若しくは２を表し；
Ｒ２が、ピロリジニル；テトラヒドロフラニル；ピペリジニル；テトラヒドロピラニル；モルホリニル；ピペラジニル；シクロＣ３−７アルキル；ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イル；１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドル−２−イル；２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル−１−イル；３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−キノリニル；３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル；２−オキソ−５−（トリフルオロメチル）−１（２Ｈ）−ピリジニル；インダニル；１，３−ベンゾジオキソリル；若しくはＡｒであり；
ここで、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ピペラジニル、シクロＣ３−７アルキル、ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イル、１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドル−２−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル−１−イル、３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−キノリニル、３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル、インダニルおよび１，３−ベンゾジオキソリルは、Ｃ２−６アルケニル、シクロＣ３−７アルキル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、Ａｒ、および１個若しくはそれ以上のハロ置換基で場合によっては置換されているＣ１−４アルキルよりなる群からそれぞれ独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基で置換されていることができる、
請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｈｅｔ１が式（ａ−１）、（ａ−２）若しくは（ａ−３）を有する複素環である、請求
項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ａ１がＣＲ９であり；ここでＲ９が水素、ハロ若しくはＣ１−４アルキルオキシであり；Ａ２がＣＨ若しくはＮであり；ならびにＡ３およびＡ４がＣＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｌ１がＮＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｈｅｔ１が式（ａ−１）、（ａ−２）、（ａ−３ａ）若しくは（ａ−４）を有する複素環である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
化合物が
５−（２−クロロフェノキシ）−Ｎ−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾル−１−イル）フェニル］−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−アミン、
Ｎ−［３−メトキシ−４−（２−メチル−４−ピリジニル）フェニル］−１−（１−メチルエチル）−５−［３−（トリフルオロメチル）−１−ピペリジニル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−アミン．２．２ＨＣｌ．２．７Ｈ２Ｏ、
５−（２−クロロフェノキシ）−Ｎ−［３−メトキシ−４−（２−メチル−４−ピリジニル）フェニル］−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−アミン．ＨＣｌ．２．７Ｈ２Ｏ、
Ｎ−［３−メトキシ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イル）フェニル］−１−（１−メチルエチル）−５−［３−（トリフルオロメチル）−１−ピペリジニル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−アミン、
Ｎ−［３−メトキシ−４−（２−メチル−４−ピリジニル）フェニル］−１−（１−メチルエチル）−５−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−アミン．ＨＣｌ．Ｈ２Ｏ、若しくは
Ｎ−［３−メトキシ−４−（２−メチル−４−ピリジニル）フェニル］−１−（１−メチルエチル）−５−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−アミン．ＨＣｌ．１．５Ｈ２Ｏ、
それらの立体異性体、
またはそれらの製薬学的に許容できる付加塩若しくは溶媒和物
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
製薬学的に許容できる担体、および有効成分としての治療上有効な量の請求項１ないし９のいずれか１つに記載の化合物を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項１１】
医薬品としての使用のための請求項１ないし９のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１２】
アルツハイマー病、外傷性脳損傷、軽度認知障害、老化、認知症、レビー小体を伴う認知症、脳アミロイド血管症、多発脳梗塞性認知症、ボクサー認知症、ダウン症候群、パーキンソン病と関連する認知症およびβアミロイドと関連する認知症から選択される疾患若しくは状態の処置若しくは予防での使用のための請求項１ないし９のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１３】
疾患がアルツハイマー病である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
γセクレターゼ活性の調節のための医薬品の製造のための請求項１ないし９のいずれかに記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はγセクレターゼ調節物質として有用な新規置換トリアゾール誘導体に関する。本発明はさらに、こうした新規化合物の製造方法、有効成分として前記化合物を含んでなる製薬学的組成物、ならびに医薬品としての前記化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
アルツハイマー病（ＡＤ）は、記憶、認知および行動安定性の低下により示される進行性神経変性障害である。ＡＤは、６５歳超の集団の６〜１０％および８５歳超の最大５０％を苦しめる。それは痴呆の第一位の原因でありかつ心血管系疾患および癌の後の死亡の第三位の原因である。ＡＤの効果的治療は現在存在しない。米国におけるＡＤに関する正味の総費用は年間１０００億ドルを超える。
【０００３】
ＡＤは単純な一病因を有しないが、しかしながらそれは（１）年齢、（２）家族歴および（３）頭部外傷を包含するある種の危険因子と関連しており；他の因子は環境毒素および低水準の教育を包含する。大脳辺縁系および大脳皮質中の特定の神経病理学的病変は、高リン酸化型τタンパク質よりなる細胞内神経原線維変化およびアミロイドβペプチドの原線維凝集物（アミロイド斑）の細胞外沈着を包含する。アミロイド斑の主構成成分は多様な長さのアミロイドβ（Ａ−ベータ、Ａベータ若しくはＡβ）ペプチドである。Ａβ１−４２ペプチド（Ａβ−４２）であるその１バリアントがアミロイド形成の主原因物質であると考えられている。別のバリアントはＡβ１−４０ペプチド（Ａβ−４０）である。Ａβは、前駆体タンパク質、βアミロイド前駆体タンパク質（β−ＡＰＰ若しくはＡＰＰ）のタンパク質分解産物である。
【０００４】
家族性の早発性常染色体優性型のＡＤはβアミロイド前駆体タンパク質（β−ＡＰＰ若しくはＡＰＰ）ならびにプレセニリンタンパク質１および２中のミスセンス突然変異に結び付けられている。若干の患者では、遅発性の形態のＡＤが、アポリポタンパク質Ｅ（ＡｐｏＥ）遺伝子の特定の１遺伝子座、および、より最近は、ＡＤ集団の最低３０％に結び付けうるα２−マクログロブリン中の突然変異の発見と相互に関連付けられている。この不均一性にもかかわらず全部の形態のＡＤは同様の病理学的所見を表す。遺伝子解析はＡＤへの論理的治療アプローチのための最良の手がかりを提供している。今日までに見出された全部の突然変異は、Ａβペプチド（Ａβ）、とりわけＡβ４２として知られるアミロイド原性ペプチドの量的若しくは質的産生に影響し、また、ＡＤの「アミロイドカスケード仮説」に対する強力な裏付けを与えた（非特許文献１）。Ａβペプチド生成とＡＤの病理学の間のありそうな関連は、Ａβ産生の機序のより良好な理解に対する必要性を強調し、そしてＡβレベルの調節における治療アプローチを強く保証する。
【０００５】
Ａβペプチドの遊離は、ＡβペプチドのそれぞれＮ末端（Ｍｅｔ−Ａｓｐ結合）およびＣ末端（残基３７−４２）でのβおよびγセクレターゼ切断と称される最低２種のタンパク質分解活性により調節される。分泌経路では、βセクレターゼが最初に切断してｓ−ＡＰＰβ（ｓβ）の分泌および１１ｋＤａの膜結合型カルボキシ末端フラグメント（ＣＴＦ）の保持に至るという証拠が存在する。後者がγセクレターゼによる切断後にＡβペプチドを生じさせると考えられている。より長いアイソフォームＡβ４２の量は、特定の１タンパク質（プレセニリン）中にある種の突然変異を保有する患者で選択的に増大され、そしてこれらの突然変異は早発型家族性ＡＤと相互に関連付けられている。従って、Ａβ４２はＡＤの発病の主犯人であると多くの研究者により考えられている。
【０００６】
γセクレターゼ活性は単一タンパク質に帰することができないが、しかし実際に多様な
タンパク質の集成体と関連していることが今や明確になっている。
【０００７】
γセクレターゼ活性は、最低４種の構成成分すなわちプレセニリン（ＰＳ）ヘテロ二量体、ニカストリン、ａｐｈ−１およびｐｅｎ−２を含有する多タンパク質複合体内に存する。ＰＳヘテロ二量体は前駆体タンパク質のエンドプロテオリシス（ｅｎｄｏｐｒｏｔｅｏｌｙｓｉｓ）により生成されるアミノおよびカルボキシ末端ＰＳフラグメントよりなる。該触媒部位の２個のアスパラギン酸がこのヘテロ二量体の界面にある。ニカストリンがγセクレターゼ基質受容体としてはたらくことが最近示唆された。γセクレターゼの他のメンバーの機能は未知であるが、しかしそれらは全部活性に必要とされる（非特許文献２）。
【０００８】
従って、第二の切断段階の分子機序は現在まで定義が難しいままであったとは言え、γセクレターゼ複合体はＡＤの処置のための化合物の探査における主要標的の１つとなっている。
【０００９】
触媒部位を直接標的化することから、γセクレターゼ活性の基質特異的阻害剤および調節物質を開発することの範囲にわたる多様な戦略が、ＡＤにおいてγセクレターゼを標的化するために提案されている（非特許文献３）。従って、標的としてセクレターゼを有する多様な化合物が記述された（非特許文献４）。
【００１０】
事実、この知見は、γセクレターゼに対するある種の非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）の効果が示された生化学的研究により裏付けられた（特許文献１、非特許文献５）。ＡＤを予防若しくは処置するためのＮＳＡＩＤの使用に対する潜在的制限は、望ましくない副作用につながり得るシクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）酵素のそれらの阻害活性、およびそれらの低いＣＮＳ透過性である（非特許文献６）。より最近、ＮＳＡＩＤすなわちＣｏｘ阻害活性および関連する胃毒性を欠く鏡像異性体Ｒ−フルルビプロフェンが大規模フェーズＩＩＩ試験で失敗した。該薬物は、思考能力若しくは日常活動を実施する患者の能力をプラセボ服用患者より有意により大きく改善しなかったためである。
【００１１】
特許文献２はＡβの調節物質としての１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−アミン誘導体に関し；
特許文献３はγセクレターゼ調節物質として有用な複素環化合物に関し；
特許文献４はベータアミロイドペプチド減少を阻害するためのピリダジン誘導体に関し；特許文献５はチアゾリル誘導体およびＡβの調節におけるそれらの使用に関し；
特許文献６は変性性関節疾患および炎症性疾患の処置に有用な［１，２，４］トリアゾロ−［１，５−ａ］ピリジン化合物に関し；
特許文献７はＡＤの治療薬としてのイミダゾリルピラジン誘導体に関し；
および特許文献８はβアミロイド産生の減少のための二環化合物に関する。
【００１２】
γセクレターゼ活性を調節してそれによりＡＤの処置のための新たな途を開く新規化合物に対する強い必要性が存在する。従来技術の欠点の最低１つを克服若しくは改良する、または有用な代替を提供することが、本発明の一目的である。本発明の化合物若しくは本発明の化合物の一部は、従来技術で開示された化合物と比較して改良された代謝安定性特性、改良された中枢脳利用可能性、改良された溶解性、若しくは低下されたＣＹＰ阻害を有しうる。従って、こうした新規化合物を提供することが本発明の一目的である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１３】
【特許文献１】第ＵＳ  ２００２／０１２８３１９号明細書
【特許文献２】第ＷＯ−２００９／１０３６５２号明細書
【特許文献３】第ＷＯ−２００９／０３２２７７号明細書
【特許文献４】第ＷＯ−２００９／０５０２２７号明細書
【特許文献５】第ＷＯ−２００４／１１０３５０号明細書
【特許文献６】第ＷＯ−２０１０／０１０１８８号明細書
【特許文献７】第ＷＯ−２０１０／０９８４９５号明細書
【特許文献８】第ＷＯ−２０１０／０８３１４１号明細書
【非特許文献】
【００１４】
【非特許文献１】ＴａｎｚｉとＢｅｒｔｒａｍ、２００５、Ｃｅｌｌ  １２０、５４５
【非特許文献２】Ｓｔｅｉｎｅｒ、２００４．Ｃｕｒｒ．Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  １（３）：１７５−１８１
【非特許文献３】Ｍａｒｊａｕｘら、２００４．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｔｏｄａｙ：Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ、Ｖｏｌｕｍｅ  １、１−６
【非特許文献４】Ｌａｒｎｅｒ、２００４．Ｓｅｃｒｅｔａｓｅｓ  ａｓ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  ｔａｒｇｅｔｓ  ｉｎ  ＡＤ：ｐａｔｅｎｔｓ  ２０００−２００４．Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ  １４、１４０３−１４２０
【非特許文献５】Ｅｒｉｋｓｅｎ（２００３）Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１１２、４４０
【非特許文献６】Ｐｅｒｅｔｔｏら、２００５、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４８、５７０５−５７２０
【発明の概要】
【００１５】
［発明の要約］
本発明の化合物がγセクレターゼ調節物質として有用であることが見出された。本発明の化合物およびそれらの製薬学的に許容できる組成物はＡＤの処置若しくは予防で有用でありうる。
【００１６】
本発明は、式（Ｉ）：
【００１７】
【化１】
2013517247.tif 000003
【００１８】
の新規化合物およびそれらの立体異性体［ここで、
Ｈｅｔ１は式（ａ−１）、（ａ−２）、（ａ−３）若しくは（ａ−４）を有する複素環であり
【００１９】
【化２】
2013517247.tif 000004
【００２０】
Ｒ３はＣ１−４アルキルであり；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ８はそれぞれ独立に、水素、または１個若しくはそれ以上のハロ置換基で場合によっては置換されているＣ１−４アルキルであり；
Ｒ７ａは水素、ハロ若しくはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ７ｂおよびＲ７ｃはそれぞれ独立に、水素、ハロ、シアノ、Ｃ１−４アルキルオキシ、シクロＣ３−７アルキル、または１個若しくはそれ以上のハロ置換基で場合によっては置換されているＣ１−４アルキルであり；
ＸａはＣＨ若しくはＮであり；
ＸｂはＯ若しくはＳであり；
Ａ１はＣＲ９若しくはＮであり；ここでＲ９は水素、ハロ若しくはＣ１−４アルキルオキシであり；
Ａ２、Ａ３およびＡ４はそれぞれ独立にＣＨ若しくはＮであるが；
但し、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４の最大２個がＮであり；
Ｌ１は、Ｏ、カルボニル、ＮＲ１０、ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）若しくは（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨであり；ここでＲ１０は水素若しくはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１は、シクロＣ３−７アルキル；Ｃ２−６アルケニル；または、ハロ、シアノ、１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、４−モルホリニル、ＮＲ１１ａＲ１２ａ、シクロＣ３−７アルキルおよびＣ１−６アルキルオキシよりなる群からそれぞれ独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているＣ１−６アルキルであり；
ここで、各シクロＣ３−７アルキルは、ハロ、Ｃ１−４アルキルオキシ、シアノ、および１個若しくはそれ以上のハロ置換基で場合によっては置換されているＣ１−４アルキルよりなる群からそれぞれ独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基で置換されていることができ；
Ｌ２は、直接結合；Ｃ２−６アルケンジイル；カルボニル；Ｏ；Ｓ；Ｓ（＝Ｏ）ｐ；ＮＲ１３ａ；ＮＲ１３ｂ−Ｃ１−３アルカンジイル；Ｃ１−３アルカンジイル−ＮＲ１３ｃ；１個若しくはそれ以上のハロ置換基で場合によっては置換されているＣ１−３アルカンジイル；または２個のジェミナル水素原子がＣ２−６アルカンジイルにより置換されていてよいＣ１−３アルカンジイルを表し；
ｐは１若しくは２を表し；
Ｒ２は、ピロリジニル；テトラヒドロフラニル；ピペリジニル；テトラヒドロピラニル；モルホリニル；ピペラジニル；シクロＣ３−７アルキル；ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イル；１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドル−２−イル；２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル−１−イル；３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−キノリニル；３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル；１，２−ジヒドロピリジニル；インダニル；１，３−ベンゾジオキソリル；若しくはＡｒであり；
ここで、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ピペラジニル、シクロＣ３−７アルキル、ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イル、１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドル−２−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル−１−イル、３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−キノリニル、３，
４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル、１，２−ジヒドロピリジニル、インダニルおよび１，３−ベンゾジオキソリルは、Ｃ２−６アルケニル、シクロＣ３−７アルキル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、ヒドロキシル、オキソ、ハロ、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、Ａｒ、および１個若しくはそれ以上のハロ置換基で場合によっては置換されているＣ１−４アルキルよりなる群からそれぞれ独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基で置換されていることができ；
ここで、各Ａｒは独立に、ハロ、Ｃ１−４アルキルオキシ、シアノ、ＮＲ１１ｂＲ１２ｂ、モルホリニル、
１個若しくはそれ以上のハロ置換基で置換されているＣ１−４アルキルオキシ、
および１個若しくはそれ以上のハロ置換基で場合によっては置換されているＣ１−４アルキルよりなる群からそれぞれ独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているフェニル；
または、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニルおよびピラジニルよりなる群から選択される５若しくは６員ヘテロアリール
であり、
ここで、前記５若しくは６員ヘテロアリールは、ハロ、Ｃ１−４アルキルオキシ、シアノ、ＮＲ１１ｃＲ１２ｃ、モルホリニル、および１個若しくはそれ以上のハロ置換基で場合によっては置換されているＣ１−４アルキルよりなる群からそれぞれ独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基で置換されていることができ；
各Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂおよびＲ１１ｃは独立に水素、Ｃ１−４アルキル若しくはＣ１−４アルキルカルボニルであり；
各Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂおよびＲ１２ｃは独立に水素若しくはＣ１−４アルキルであり；
各Ｒ１３ａ、Ｒ１３ｂおよびＲ１３ｃは独立に水素、またはハロおよびシクロＣ３−７アルキルよりなる群からそれぞれ独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているＣ１−４アルキルであり］；
ならびにそれらの製薬学的に許容できる付加塩および溶媒和物
に関する。
【００２１】
本発明は、式（Ｉ）の化合物およびそれらを含んでなる製薬学的組成物の製造方法にもまた関する。
【００２２】
本化合物は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏでγセクレターゼ活性を調節することが見出され、そして従ってＡＤ、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、軽度認知障害（ＭＣＩ）、老化、認知症、レビー小体を伴う認知症、脳アミロイド血管症、多発脳梗塞性認知症、ダウン症候群、パーキンソン病と関連する認知症およびβアミロイドと関連する認知症、好ましくはＡＤおよびβアミロイドの病状を伴う他の障害（例えば緑内障）の処置若しくは予防で有用でありうる。
【００２３】
式（Ｉ）の化合物の前述の薬理学を鑑みれば、それらは医薬品としての使用に適しうるということになる。
【００２４】
より具体的には、該化合物は、ＡＤ、脳アミロイド血管症、多発脳梗塞性認知症、ボクサー認知症若しくはダウン症候群の処置若しくは予防で適しうる。
【００２５】
本発明は、γセクレターゼ活性の調節のための医薬品の製造のための、一般式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、ならびにその製薬学的に許容できる酸若しくは塩基付加塩および溶媒和物の使用にもまた関する。
【００２６】
産生されるＡβ４２ペプチドの相対量の減少をもたらすγセクレターゼ活性の調節のための式（Ｉ）の化合物の使用が好ましい。本発明の化合物若しくは該化合物の一部の一利点はそれらの高められたＣＮＳ透過性に存することができる。
【００２７】
本発明は今や、さらに記述されることができる。以下の節において、本発明の多様な局面をより詳細に定義する。そのように定義される各局面は、反対に明瞭に示されない限りいずれの他の局面（１個若しくは複数）と組合せてもよい。とりわけ、好ましい若しくは有利であるとして示されるいかなる特徴も、好ましい若しくは有利であるとして示されるいずれの他の特徴（１個若しくは複数）と組合せてもよい。
【発明を実施するための形態】
【００２８】
［発明の詳細な記述］
本発明の化合物を記述する場合、使用される用語は、文脈が別の方法で指図しない限り以下の定義に従って解釈されるべきである。
【００２９】
本発明において「置換されている」という用語が使用される場合はいつも、別の方法で文脈から示され若しくは明らかでない限り、「置換されている」を使用する表現で示される原子若しくは基上の１個若しくはそれ以上の水素、具体的には１から４個までの水素、好ましくは１から３個までの水素、より好ましくは１個の水素が、示される基からの１選択で置換されているが、但し、通常の原子価が超えられないこと、ならびに、該置換が化学的に安定な化合物、すなわち反応混合物から有用な程度の純度までの単離および治療薬への処方を生き延びるのに十分に堅牢である化合物をもたらすことを示すことを意味している。
【００３０】
基若しくは基の一部としての「ハロ」という用語は、別の方法で文脈から示され若しくは明らかでない限り、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードに包括的なものである。
【００３１】
基若しくは基の一部としての「Ｃ１−６アルキル」という用語は、ｎが１から６までの範囲にわたる数である式ＣｎＨ２ｎ＋１のヒドロカルビル基を指す。Ｃ１−６アルキル基は、１から６個までの炭素原子、好ましくは１から４個までの炭素原子、より好ましくは１から３個までの炭素原子、なおより好ましくは１ないし２個の炭素原子を含んでなる。アルキル基は直鎖状若しくは分枝状であることができ、そして本明細書に示されるとおり置換されていてよい。下付き文字が炭素原子の後で本明細書で使用される場合、該下付き文字は言及される基が含有しうる炭素の数を指す。従って、例えば、Ｃ１−６アルキルは、１と６個の間の炭素原子をもつ全部の直鎖状若しくは分枝状アルキル基を包含し、そして従って例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、２−メチル−エチル、ブチルおよびその異性体（例えばｎ−ブチル、イソブチルおよびｔｅｒｔ−ブチル）、ペンチルおよびその異性体、ヘキシルおよびその異性体などのようなを包含する。
【００３２】
基若しくは基の一部としての「Ｃ１−４アルキル」という用語は、ｎが１から４までの範囲にわたる数である式ＣｎＨ２ｎ＋１のヒドロカルビル基を指す。Ｃ１−４アルキル基は、１から４個までの炭素原子、好ましくは１から３個までの炭素原子、より好ましくは１ないし２個の炭素原子を含んでなる。Ｃ１−４アルキルは、１と４個の間の炭素原子をもつ全部の直鎖状若しくは分枝状アルキル基を包含し、そして従って例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、２−メチル−エチル、ブチルおよびその異性体（例えばｎ−ブチル、イソブチルおよびｔｅｒｔ−ブチル）などのようなを包含する。
【００３３】
基若しくは基の一部としての「Ｃ２−６アルキル」という用語は、ｎが２から６までの範囲にわたる数である式ＣｎＨ２ｎ＋１のヒドロカルビル基を指す。Ｃ２−６アルキル基
は、２から６個までの炭素原子、具体的には２から４個までの炭素原子、より具体的には２から３個までの炭素原子を含んでなる。アルキル基は直鎖状若しくは分枝状であることができ、そして本明細書に示されるとおり置換されていてよい。下付き文字が炭素原子の後で本明細書で使用される場合、該下付き文字は言及される基が含有しうる炭素原子の数を指す。従って、例えば、Ｃ２−６アルキルは、２と６個の間の炭素原子をもつ全部の直鎖状若しくは分枝状アルキル基を包含し、そして従って例えばエチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、２−メチル−エチル、ブチルおよびその異性体（例えばｎ−ブチル、イソブチルおよびｔｅｒｔ−ブチル）、ペンチルおよびその異性体、ヘキシルおよびその異性体などのようなを包含する。
【００３４】
基若しくは基の一部としての「Ｃ１−６アルキルオキシ」という用語は、ＲｂがＣ１−６アルキルである式ＯＲｂを有する基を指す。適するアルキルオキシの制限しない例は、メチルオキシ、エチルオキシ、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ブチルオキシ、イソブチルオキシ、ｓｅｃ−ブチルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ、ペンチルオキシおよびヘキシルオキシを包含する。
【００３５】
基若しくは基の一部としての「Ｃ１−４アルキルオキシ」という用語は、ＲｃがＣ１−４アルキルである式ＯＲｃを有する基を指す。適するＣ１−４アルキルオキシの制限しない例は、メチルオキシ（またメトキシ）、エチルオキシ（またエトキシ）、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ブチルオキシ、イソブチルオキシ、ｓｅｃ−ブチルオキシおよびｔｅｒｔ−ブチルオキシを包含する。
【００３６】
本出願の枠組みにおいて、Ｃ２−６アルケニルは、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、１−プロペン−２−イル、ヘキセニルなどのような１個の二重結合を含有する２から６個までの炭素原子を有する直鎖状若しくは分枝状炭化水素基である。
【００３７】
単独若しくは組合せでの「シクロＣ３−７アルキル」という用語は、３から７個までの炭素原子を有する環状飽和炭化水素基を指す。適するシクロＣ３−７アルキルの制限しない例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルを包含する。
【００３８】
基若しくは基の一部としての「Ｃ１−３アルカンジイル」という用語は、例えばメチレンすなわちメタンジイル、エタン−１，２−ジイル、プロパン−１，３−ジイル、プロパン−１，２−ジイルなどのような１から３個までの炭素原子を有する二価の直鎖状若しくは分枝状鎖の飽和炭化水素基を定義する。
【００３９】
基若しくは基の一部としての「Ｃ２−６アルカンジイル」という用語は、例えばエタン−１，２−ジイル、プロパン−１，３−ジイル、プロパン−１，２−ジイル、ブタン−１，４−ジイル、ペンタン−１，５−ジイル、ヘキサン−１，６−ジイル、２−メチルブタン−１，４−ジイル、３−メチルペンタン−１，５−ジイルなどのような２から６個までの炭素原子を有する二価の直鎖状若しくは分枝状鎖の飽和炭化水素基を定義する。
【００４０】
特定の一態様において、Ｃ１−３アルカンジイルおよびＣ２−６アルカンジイルは二価の直鎖飽和炭化水素基を定義する。
【００４１】
基若しくは基の一部としての「Ｃ２−６アルケンジイル」という用語は、例えば１，２−エテンジイル、２−プロペンジイル、３−ブテンジイル、２−ペンテンジイル、３−ペンテンジイル、３−メチル−２−ブテンジイルなどのような１個の二重結合を含有しかつ２から６個までの炭素原子を有する二価の直鎖状および分枝状鎖炭化水素基を定義する。
【００４２】
特定の一態様において、Ｃ２−６アルケンジイルは二価の直鎖炭化水素基を定義する。
【００４３】
「チオフェニル」という用語は「チエニル」に同等である。
【００４４】
Ｌ１が例えばＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）と定義される場合、これは、窒素がＡ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４を含有する６員環構造に結合されていること、ならびにカルボニル基がトリアゾール部分に結合されていることを意味している。
【００４５】
Ｌ１が例えば（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨと定義される場合、これは、カルボニル基がＡ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４を含有する６員環構造に結合されていること、ならびに窒素がトリアゾール部分に結合されていることを意味している。
【００４６】
Ｌ２が例えばＮＲ１３ｂ−Ｃ１−３アルカンジイルと定義される場合、これは、ＮＲ１３ｂの窒素がトリアゾール部分に結合されておりかつＣ１−３アルカンジイルがＲ２基に結合されていることを意味している。
【００４７】
Ｌ２が例えばＣ１−３アルカンジイル−ＮＲ１３ｃと定義される場合、これは、Ｃ１−３アルカンジイルがトリアゾール部分に結合されておりかつＮＲ１３ｂの窒素がＲ２基に結合されていることを意味している。
【００４８】
記号「−」は分子の残部への結合の点を示す。
【００４９】
本発明の化合物の化学名は、Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔｓ  Ｓｅｒｖｉｃｅにより合意された命名規則に従って、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｉｎｃ．，命名法ソフトウェア（ＡＣＤ／Ｎａｍｅ  製品バージョン１０．０１；ビルド１５４９４、２００６年１２月１日）を使用して生成した。
【００５０】
互変異性体の場合、他の描かれない互変異性体もまた本発明の範囲内に包含されることが明らかであるはずである。
【００５１】
いずれかの変数がいずれかの構成要素中で１度以上存在する場合、各定義は独立である。
【００５２】
式（Ｉ）の化合物ならびにそれらの製薬学的に許容できる付加塩および立体異性体のいくつかは１個若しくはそれ以上のキラリティーの中心を含有することができ、そして立体異性体として存在しうることが認識されるであろう。
【００５３】
上で使用されるところの「立体異性体」という用語は、式（Ｉ）の化合物が有しうる全部の可能な異性体を定義する。別の方法で挙げられ若しくは示されない限り、化合物の化学的呼称は全部の可能な立体化学異性体の混合物を示す。より具体的には、ステレオジェン中心はＲ若しくはＳ配置を有することができ；二価の環状（部分的）飽和基上の置換基はシス若しくはトランスいずれかの配置を有しうる。二重結合を包含する化合物は前記二重結合でＥ若しくはＺの立体化学を有し得る。式（Ｉ）の化合物の立体異性体は本発明の範囲内に包含される。
【００５４】
特定の一立体異性体が示される場合、これは、前記形態が他の異性体（１種若しくは複数）を実質的に含まない、すなわちその５０％未満、好ましくは２０％未満、より好ましくは１０％未満、なおより好ましくは５％未満、さらに好ましくは２％未満および最も好ましくは１％未満を伴うことを意味している。
【００５５】
特定の一位置異性体が示される場合、これは、前記形態が他の異性体（１種若しくは複数）を実質的に含まない、すなわちその５０％未満、好ましくは２０％未満、より好ましくは１０％未満、なおより好ましくは５％未満、さらに好ましくは２％未満および最も好ましくは１％未満を伴うことを意味している。
【００５６】
治療的使用のため、式（Ｉ）の化合物の塩は対イオンが製薬学的に許容できるものである。しかしながら、製薬学的に許容できない酸および塩基の塩もまた、例えば製薬学的に許容できる化合物の製造若しくは精製で使用を見出しうる。全部の塩は、製薬学的に許容できようとできなかろうと本発明の範囲内に包含される。
【００５７】
上若しくは下で挙げられるところの製薬学的に許容できる酸および塩基付加塩は、式（Ｉ）の化合物が形成することが可能である治療上有効な非毒性の酸および塩基付加塩の形態を含んでなることを意味している。製薬学的に許容できる酸付加塩は、塩基の形態をこうした適切な酸で処理することにより便宜的に得ることができる。適切な酸は、例えば、ハロ水素酸例えば塩酸若しくは臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸および類似の酸のような無機酸；または例えば酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸（すなわちエタン二酸）、マロン酸、コハク酸（すなわちブタン二酸）、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サイクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモ酸および類似の酸のような有機酸を含んでなる。逆に、前記塩の形態は適切な塩基での処理により遊離塩基の形態に転化し得る。
【００５８】
酸性プロトンを含有する式（Ｉ）の化合物はまた、適切な有機および無機塩基での処理によりそれらの非毒性の金属若しくはアミン付加塩の形態にも転化しうる。適切な塩基塩の形態は、例えば、アンモニウム塩、アルカリおよびアルカリ土類金属塩例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム塩など、有機塩基との塩、例えばメチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、４種のブチルアミン異性体、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジエタノールアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ジ−ｎ−ブチルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、キヌクリジン、ピリジン、キノリンおよびイソキノリンのような一級、二級および三級脂肪族および芳香族アミン；ベンザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ヒドラバミン塩、ならびに例えばアルギニン、リシンなどのようなアミノ酸との塩を含んでなる。逆に、塩の形態は酸での処理により遊離酸の形態に転化し得る。
【００５９】
溶媒和物という用語は、式（Ｉ）の化合物が形成することが可能である水和物および溶媒付加の形態ならびにそれらの塩を含んでなる。こうした形態の例は例えば水和物、アルコール和物などである。
【００６０】
下述される方法で製造されるところの式（Ｉ）の化合物は、技術既知の分割手順に従って相互から分離され得る鏡像異性体のラセミ混合物の形態で合成されうる。式（Ｉ）の化合物の鏡像異性体の一分離様式は、キラルな固定相を使用する液体クロマトグラフィーを必要とする。前記純粋な立体化学異性体は適切な出発原料の対応する純粋な立体化学異性体にもまた由来しうるが、但し反応が立体特異的に起こる。好ましくは、特定の一立体異性体が望ましい場合、前記化合物を立体特異的製造方法により合成することができるであろう。これらの方法は、有利には鏡像異性的に純粋な出発原料を使用することができる。
【００６１】
本出願の枠組みにおいて、本発明の化合物は、本質的に、その化学元素の全部の同位体の組合せを含んでなることを意図している。本出願の枠組みにおいて、化学元素は、とりわけ式（Ｉ）の化合物に関して挙げられる場合、この元素の全部の同位体および同位体混
合物を含んでなる。例えば、水素が挙げられる場合、１Ｈ、２Ｈ、３Ｈおよびそれらの混合物を指すことが理解される。
【００６２】
本発明の化合物は、従って、１種若しくはそれ以上の非放射活性原子がその放射活性同位体の１種により置き換えられている放射標識化合物ともまた呼ばれる放射化性化合物を包含する、１種若しくはそれ以上の元素の１種若しくはそれ以上の同位体およびそれらの混合物を含む化合物を本質的に含んでなる。「放射標識化合物」という用語により、最低１個の放射活性原子を含有する式（Ｉ）のいかなる化合物若しくはその製薬学的に許容できる塩も意味している。例えば、化合物は陽電子若しくはγ線を発射する放射活性同位体で標識し得る。放射リガンド結合技術のため、３Ｈ原子若しくは１２５Ｉ原子が置換されるために選択すべき原子である。画像化のために、最も普遍的に使用される陽電子放射（ＰＥＴ）放射活性同位体は１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏおよび１３Ｎであり、その全部が加速器で製造されかつそれぞれ２０、１００、２および１０分（ｍｉｎ）の半減期を有する。これらの放射活性同位体の半減期は非常に短いため、それらの製造のために現場に加速器を有する施設でそれらを使用することのみ実現可能であり、かようにそれらの使用を制限する。これらの最も広範に使用されるものは１８Ｆ、９９ｍＴｃ、２０１Ｔｌおよび１２３Ｉである。これらの放射活性同位体の取り扱い、それらの製造、単離および分子中への取り込みは当業者に既知である。
【００６３】
具体的には、放射活性原子は水素、炭素、窒素、イオウ、酸素およびハロゲンの群から選択される。具体的には、放射活性同位体は３Ｈ、１１Ｃ、１８Ｆ、１２２Ｉ、１２３Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒおよび８２Ｂｒの群から選択される。
【００６４】
本明細および付随される請求の範囲で使用されるところの単数の形態「ある（ａ、ａｎ）」および「該（ｔｈｅ）」は、文脈が別の方法で明瞭に指示しない限り複数の指示対象もまた包含する。例えば、「ある化合物（ａ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ）」は１種の化合物若しくは１種以上の化合物を意味している。
【００６５】
上述される用語および本明細中で使用される他者は当業者に十分に理解されている。
【００６６】
本発明の化合物の好ましい特徴を今や示す。
【００６７】
一態様において、本発明は、式（Ｉ）：
【００６８】
【化３】
2013517247.tif 000005
【００６９】
の新規化合物およびそれらの立体異性体［ここで、
Ｈｅｔ１は式（ａ−１）、（ａ−２）、（ａ−３ａ）若しくは（ａ−４）を有する複素環であり；
【００７０】
【化４】
2013517247.tif 000006
【００７１】
Ｒ３はＣ１−４アルキルであり；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ８はそれぞれ独立に、水素、または１個若しくはそれ以上のハロ置換基で場合によっては置換されているＣ１−４アルキルであり；
Ｒ７ａは水素、ハロ若しくはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ７ｂおよびＲ７ｃはそれぞれ独立に、水素、ハロ、シアノ、Ｃ１−４アルキルオキシ、シクロＣ３−７アルキル、または１個若しくはそれ以上のハロ置換基で場合によっては置換されているＣ１−４アルキルであり；
ＸａはＣＨ若しくはＮであり；
ＸｂはＯ若しくはＳであり；
Ａ１はＣＲ９若しくはＮであり；ここでＲ９は水素、ハロ若しくはＣ１−４アルキルオキシであり；
Ａ２、Ａ３およびＡ４はそれぞれ独立にＣＨ若しくはＮであるが；
但し、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４の最大２個がＮであり；
Ｌ１は、Ｏ、カルボニル、ＮＲ１０、ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）若しくは（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨであり；ここでＲ１０は水素若しくはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１は、シクロＣ３−７アルキル；Ｃ２−６アルケニル；または、ハロ、シアノ、１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、４−モルホリニル、ＮＲ１１ａＲ１２ａ、シクロＣ３−７アルキルおよびＣ１−６アルキルオキシよりなる群からそれぞれ独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているＣ１−６アルキルであり；
ここで、各シクロＣ３−７アルキルは、ハロ、Ｃ１−４アルキルオキシ、シアノ、および１個若しくはそれ以上のハロ置換基で場合によっては置換されているＣ１−４アルキルよりなる群からそれぞれ独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基で置換されていることができ；
Ｌ２は、直接結合；Ｃ２−６アルケンジイル；カルボニル；Ｏ；Ｓ；Ｓ（＝Ｏ）ｐ；ＮＲ１３ａ；ＮＲ１３ｂ−Ｃ１−３アルカンジイル；Ｃ１−３アルカンジイル−ＮＲ１３ｃ；１個若しくはそれ以上のハロ置換基で場合によっては置換されているＣ１−３アルカンジイル；または２個のジェミナル水素原子がＣ２−６アルカンジイルにより置換されていてよいＣ１−３アルカンジイルを表し；
ｐは１若しくは２を表し；
Ｒ２は、ピロリジニル；テトラヒドロフラニル；ピペリジニル；テトラヒドロピラニル；モルホリニル；ピペラジニル；シクロＣ３−７アルキル；ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イル；１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドル−２−イル；２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル−１−イル；３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−キノリニル；３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル；１，２−ジヒドロピリジニル；インダニル；１，３−ベンゾジオキソリル；若しくはＡｒであり；
ここで、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ピペラジニル、シクロＣ３−７アルキル、ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イル、１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドル−２−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル−１−イル、３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−キノリニル、３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル、１，２−ジヒドロピリジニル、インダニル
および１，３−ベンゾジオキソリルは、Ｃ２−６アルケニル、シクロＣ３−７アルキル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、ヒドロキシル、オキソ、ハロ、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、Ａｒ、および１個若しくはそれ以上のハロ置換基で場合によっては置換されているＣ１−４アルキルよりなる群からそれぞれ独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基で置換されていることができ；
ここで、各Ａｒは独立に、ハロ、Ｃ１−４アルキルオキシ、シアノ、ＮＲ１１ｂＲ１２ｂ、モルホリニル、
１個若しくはそれ以上のハロ置換基で置換されているＣ１−４アルキルオキシ、
および１個若しくはそれ以上のハロ置換基で場合によっては置換されているＣ１−４アルキルよりなる群からそれぞれ独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているフェニル；
または、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニルおよびピラジニルよりなる群から選択される５若しくは６員ヘテロアリールであり、
ここで、前記５若しくは６員ヘテロアリールは、ハロ、Ｃ１−４アルキルオキシ、シアノ、ＮＲ１１ｃＲ１２ｃ、モルホリニル、および１個若しくはそれ以上のハロ置換基で場合によっては置換されているＣ１−４アルキルよりなる群からそれぞれ独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基で置換されていることができ；
各Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂおよびＲ１１ｃは独立に水素、Ｃ１−４アルキル若しくはＣ１−４アルキルカルボニルであり；
各Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂおよびＲ１２ｃは独立に水素若しくはＣ１−４アルキルであり；
各Ｒ１３ａ、Ｒ１３ｂおよびＲ１３ｃは独立に水素、またはハロおよびシクロＣ３−７アルキルよりなる群からそれぞれ独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているＣ１−４アルキルであり］；
ならびにそれらの製薬学的に許容できる付加塩および溶媒和物
に関する。
【００７２】
一態様において、本発明は、式（Ｉ）：
【００７３】
【化５】
2013517247.tif 000007
【００７４】
の新規化合物およびそれらの立体異性体［ここで、
Ｈｅｔ１は式（ａ−１）、（ａ−２）、（ａ−３ａ）若しくは（ａ−４）を有する複素環であり
【００７５】
【化６】
2013517247.tif 000008
【００７６】
Ｒ３はＣ１−４アルキルであり；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ８はそれぞれ独立に、水素、または１個若しくはそれ以上のハロ置換基で場合によっては置換されているＣ１−４アルキルであり；
Ｒ７ａは水素、ハロ若しくはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ７ｂおよびＲ７ｃはそれぞれ独立に、水素、ハロ、シアノ、Ｃ１−４アルキルオキシ、シクロＣ３−７アルキル、または１個若しくはそれ以上のハロ置換基で場合によっては置換されているＣ１−４アルキルであり；
ＸａはＣＨ若しくはＮであり；
ＸｂはＯ若しくはＳであり；
Ａ１はＣＲ９若しくはＮであり；ここでＲ９は水素、ハロ若しくはＣ１−４アルキルオキシであり；
Ａ２、Ａ３およびＡ４はそれぞれ独立にＣＨ若しくはＮであるが；
但し、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４の最大２個がＮであり；
Ｌ１は、Ｏ、カルボニル、ＮＲ１０、ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）若しくは（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨであり；ここでＲ１０は水素若しくはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１は、シクロＣ３−７アルキル；または、ハロ、シアノ、ＮＲ１１ａＲ１２ａ、シクロＣ３−７アルキルおよびＣ１−６アルキルオキシよりなる群からそれぞれ独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているＣ１−６アルキルであり；
ここで、各シクロＣ３−７アルキルは、ハロ、Ｃ１−４アルキルオキシ、シアノ、および１個若しくはそれ以上のハロ置換基で場合によっては置換されているＣ１−４アルキルよりなる群からそれぞれ独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基で置換されていることができ；
Ｌ２は、直接結合；Ｃ２−６アルケンジイル；カルボニル；Ｏ；Ｓ；Ｓ（＝Ｏ）ｐ；ＮＲ１３ａ；ＮＲ１３ｂ−Ｃ１−３アルカンジイル；Ｃ１−３アルカンジイル−ＮＲ１３ｃ；１個若しくはそれ以上のハロ置換基で場合によっては置換されているＣ１−３アルカンジイル；または２個のジェミナル水素原子がＣ２−６アルカンジイルにより置換されていてよいＣ１−３アルカンジイルを表し；
ｐは１若しくは２を表し；
Ｒ２は、ピロリジニル；テトラヒドロフラニル；ピペリジニル；テトラヒドロピラニル；モルホリニル；ピペラジニル；シクロＣ３−７アルキル；１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドル−２−イル；２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル−１−イル；３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−キノリニル；３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル；１，２−ジヒドロピリジニル；インダニル；１，３−ベンゾジオキソリル；若しくはＡｒであり；ここで、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ピペラジニル、シクロＣ３−７アルキル、１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドル−２−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル−１−イル、３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−キノリニル、３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル、１，２−ジヒドロピリジニル、インダニルおよび１，３−ベンゾジオキソリルは、Ｃ２−６アルケ
ニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、オキソ、ハロ、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、Ａｒ、および１個若しくはそれ以上のハロ置換基で場合によっては置換されているＣ１−４アルキルよりなる群からそれぞれ独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基で置換されていることができ；
ここで、各Ａｒは独立に、ハロ、Ｃ１−４アルキルオキシ、シアノ、ＮＲ１１ｂＲ１２ｂ、モルホリニル、１個若しくはそれ以上のハロ置換基で置換されているＣ１−４アルキルオキシ、および１個若しくはそれ以上のハロ置換基で場合によっては置換されているＣ１−４アルキルよりなる群からそれぞれ独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているフェニル；または、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニルおよびピラジニルよりなる群から選択される５若しくは６員ヘテロアリールであり、ここで、前記５若しくは６員ヘテロアリールは、ハロ、Ｃ１−４アルキルオキシ、シアノ、ＮＲ１１ｃＲ１２ｃ、モルホリニル、および１個若しくはそれ以上のハロ置換基で場合によっては置換されているＣ１−４アルキルよりなる群からそれぞれ独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基で置換されていることができ；
各Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂおよびＲ１１ｃは独立に水素、Ｃ１−４アルキル若しくはＣ１−４アルキルカルボニルであり；
各Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂおよびＲ１２ｃは独立に水素若しくはＣ１−４アルキルであり；
各Ｒ１３ａ、Ｒ１３ｂおよびＲ１３ｃは独立に水素、またはハロおよびシクロＣ３−７アルキルよりなる群からそれぞれ独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているＣ１−４アルキルであり］；
ならびにそれらの製薬学的に許容できる付加塩および溶媒和物
に関する。
【００７７】
一態様において、本発明は、式（Ｉ）の新規化合物およびそれらの立体異性体［ここで、
Ｈｅｔ１は式（ａ−１）、（ａ−２）、（ａ−３ａ）若しくは（ａ−４）を有する複素環であり
【００７８】
【化７】
2013517247.tif 000009
【００７９】
Ｒ３はＣ１−４アルキルであり；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ８はそれぞれ独立に、水素、または１個若しくはそれ以上のハロ置換基で場合によっては置換されているＣ１−４アルキルであり；
Ｒ７ａは水素、ハロ若しくはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ７ｂおよびＲ７ｃはそれぞれ独立に、水素、ハロ、シアノ、Ｃ１−４アルキルオキシ、シクロＣ３−７アルキル、または１個若しくはそれ以上のハロ置換基で場合によっては置換されているＣ１−４アルキルであり；
ＸａはＣＨ若しくはＮであり；
ＸｂはＯ若しくはＳであり；
Ａ１はＣＲ９若しくはＮであり；ここでＲ９は水素、ハロ若しくはＣ１−４アルキルオキシであり；
Ａ２、Ａ３およびＡ４はそれぞれ独立にＣＨ若しくはＮであるが；
但し、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４の最大２個がＮであり；
Ｌ１は、Ｏ、カルボニル、ＮＲ１０、ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）若しくは（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨであり；ここでＲ１０は水素若しくはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１は、シクロＣ３−７アルキル；または、ハロ、シアノ、ＮＲ１１ａＲ１２ａ、シクロＣ３−７アルキルおよびＣ１−６アルキルオキシよりなる群からそれぞれ独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているＣ１−６アルキルであり；
ここで、各シクロＣ３−７アルキルは、ハロ、Ｃ１−４アルキルオキシ、シアノ、および１個若しくはそれ以上のハロ置換基で場合によっては置換されているＣ１−４アルキルよりなる群からそれぞれ独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基で置換されていることができ；
Ｌ２は、直接結合；Ｃ２−６アルケンジイル；カルボニル；Ｏ；Ｓ；Ｓ（＝Ｏ）ｐ；ＮＲ１３ａ；ＮＲ１３ｂ−Ｃ１−３アルカンジイル；Ｃ１−３アルカンジイル−ＮＲ１３ｃ；または１個若しくはそれ以上のハロ置換基で場合によっては置換されているＣ１−３アルカンジイルを表すか；あるいは、前記Ｃ１−３アルカンジイル中の一個の炭素原子に結合されている２個のジェミナル水素原子がＣ２−６アルカンジイルにより場合によっては置換されていてよく；
ｐは１若しくは２を表し；
Ｒ２は、テトラヒドロピラニル；テトラヒドロフラニル；ピペリジニル；モルホリニル；ピロリジニル；ピペラジニル；シクロＣ３−７アルキル；１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドル−２−イル；２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル−１−イル；３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−キノリニル；３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル；１，２−ジヒドロピリジニル；インダニル；１，３−ベンゾジオキソリル；若しくはＡｒであり；ここで、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル、シクロＣ３−７アルキル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドル−２−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル−１−イル、３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−キノリニル、３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル、１，２−ジヒドロピリジニル、インダニルおよび１，３−ベンゾジオキソリルは、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、オキソ、ハロ、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、Ａｒ、および１個若しくはそれ以上のハロ置換基で場合によっては置換されているＣ１−４アルキルよりなる群からそれぞれ独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基で置換されていることができ；
ここで、各Ａｒは独立に、ハロ、Ｃ１−４アルキルオキシ、シアノ、ＮＲ１１ｂＲ１２ｂ、モルホリニル、１個若しくはそれ以上のハロ置換基で置換されているＣ１−４アルキルオキシ、および１個若しくはそれ以上のハロ置換基で場合によっては置換されているＣ１−４アルキルよりなる群からそれぞれ独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているフェニル；または、ピリジニル、ピリミジニル、オキサゾリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリダジニルおよびピラジニルよりなる群から選択される５若しくは６員ヘテロアリールであり、ここで、前記５若しくは６員ヘテロアリールは、ハロ、Ｃ１−４アルキルオキシ、シアノ、ＮＲ１１ｃＲ１２ｃ、モルホリニル、および１個若しくはそれ以上のハロ置換基で場合によっては置換されているＣ１−４アルキルよりなる群からそれぞれ独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基で置換されていることができ；
各Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂおよびＲ１１ｃは独立に水素、Ｃ１−４アルキル若しくはＣ１−４アルキルカルボニルであり；
各Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂおよびＲ１２ｃは独立に水素若しくはＣ１−４アルキルであり；
各Ｒ１３ａ、Ｒ１３ｂおよびＲ１３ｃは独立に水素、またはハロおよびシクロＣ３−７アルキルよりなる群からそれぞれ独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているＣ１−４アルキルであり］；
ならびにそれらの製薬学的に許容できる付加塩および溶媒和物
に関する。
【００８０】
本発明の一態様は、以下の制限すなわち
（ｉ）Ｈｅｔ１が式（ａ−１）、（ａ−２）若しくは（ａ−３）を有する複素環であり；（ｉｉ）Ｒ３がＣ１−４アルキルであり；
（ｉｉｉ）Ｒ４、Ｒ５およびＲ６がそれぞれ独立に水素、または１個若しくはそれ以上のハロ置換基で場合によっては置換されているＣ１−４アルキルであり；
（ｉｖ）Ｒ７ａが水素、ハロ若しくはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ７ｂおよびＲ７ｃがそれぞれ独立に水素、ハロ、シアノ、Ｃ１−４アルキルオキシ、または１個若しくはそれ以上のハロ置換基で場合によっては置換されているＣ１−４アルキルであり；
（ｖ）Ｒ１が、シクロＣ３−７アルキル；Ｃ２−６アルケニル；またはハロ、シアノ、１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、４−モルホリニル、ＮＲ１１ａＲ１２ａ、シクロＣ３−７アルキルおよびＣ１−６アルキルオキシよりなる群からそれぞれ独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているＣ１−６アルキルであり；
（ｖｉ）Ｌ２が、直接結合；Ｃ２−６アルケンジイル；カルボニル；Ｏ；Ｓ；Ｓ（＝Ｏ）ｐ；ＮＲ１３ａ；ＮＲ１３ｂ−Ｃ１−３アルカンジイル；Ｃ１−３アルカンジイル−ＮＲ１３ｃ；または１個若しくはそれ以上のハロ置換基で場合によっては置換されているＣ１−３アルカンジイルを表し；ここでｐは１若しくは２を表し；
（ｖｉｉ）Ｒ２が、ピロリジニル；テトラヒドロフラニル；ピペリジニル；テトラヒドロピラニル；モルホリニル；ピペラジニル；シクロＣ３−７アルキル；ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イル；１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドル−２−イル；２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル−１−イル；３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−キノリニル；３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル；２−オキソ−５−（トリフルオロメチル）１（２Ｈ）−ピリジニル；インダニル；１，３−ベンゾジオキソリル；若しくはＡｒであり；
ここで、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ピペラジニル、シクロＣ３−７アルキル、ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イル、１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドル−２−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル−１−イル、３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−キノリニル、３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル、インダニルおよび１，３−ベンゾジオキソリルは、Ｃ２−６アルケニル、シクロＣ３−７アルキル、
Ｃ１−４アルキルカルボニル、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、Ａｒ、および１個若しくはそれ以上のハロ置換基で場合によっては置換されているＣ１−４アルキルよりなる群からそれぞれ独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基で置換されていることができ；
ここで、各Ａｒは独立に、ハロ、Ｃ１−４アルキルオキシ、シアノ、ＮＲ１１ｂＲ１２ｂ、モルホリニル、
１個若しくはそれ以上のハロ置換基で置換されているＣ１−４アルキルオキシ、
および１個若しくはそれ以上のハロ置換基で場合によっては置換されているＣ１−４アルキルよりなる群からそれぞれ独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているフェニルであり；
（ｖｉｉｉ）各Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂが独立に水素、Ｃ１−４アルキル若しくはＣ１−４アルキルカルボニルであり；
（ｉｘ）各Ｒ１２ａおよびＲ１２ｂが独立に水素若しくはＣ１−４アルキルであり；
（ｘ）各Ｒ１３ａ、Ｒ１３ｂおよびＲ１３ｃが独立に水素、またはハロよりなる群からそれぞれ独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているＣ１−４アルキルである、
の１種若しくはそれ以上が当てはまる、式（Ｉ）の化合物およびそれらの立体異性体、若しくは他の態様のいずれかで挙げられるところのそれらのいずれかの下位群に関する。
【００８１】
一態様において、本発明は
Ｈｅｔ１が式（ａ−１）、（ａ−２）若しくは（ａ−３）を有する複素環であり；
Ｒ３がＣ１−４アルキル；具体的にはメチルであり；
Ｒ４が水素であり；
Ｒ５が水素若しくはＣ１−４アルキル；具体的には水素若しくはメチルであり；
Ｒ６が水素若しくはＣ１−４アルキル；具体的には水素若しくはメチルであり；
Ｒ７ａが水素若しくはＣ１−４アルキル；具体的には水素若しくはメチルであり；
Ｒ７ｂが、水素、Ｃ１−４アルキルオキシ、または１個若しくはそれ以上のハロ置換基で場合によっては置換されているＣ１−４アルキル、具体的には水素、メチル、トリフルオロメチル若しくはメトキシであり；
Ｒ７ｃが水素若しくはＣ１−４アルキル；具体的には水素若しくはメチルであり；
ＸａがＣＨ若しくはＮであり；
ＸｂがＯであり；
Ａ１がＣＲ９であり；ここでＲ９は水素、ハロ若しくはＣ１−４アルキルオキシであり；具体的にはＲ９は水素、フルオロ若しくはメトキシであり；
Ａ２がＣＨ若しくはＮであり；
Ａ３およびＡ４がＣＨであり；
Ｌ１がカルボニル、ＮＲ１０、ＮＲ−（Ｃ＝Ｏ）若しくは（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨであり；ここでＲ１０が水素若しくはＣ１−４アルキルであり；具体的にはＲ１０が水素若しくはメチルであり；
Ｒ１が、シクロＣ３−７アルキル；Ｃ２−６アルケニル；または、ＮＲ１１ａＲ１２ａ、１−ピロリジニルおよびＣ１−６アルキルオキシよりなる群からそれぞれ独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているＣ１−６アルキルであり；
具体的には、Ｒ１がシクロプロピル；１−プロペン−３−イル；または、１−ピロリジニル、ＮＲ１１ａＲ１２ａおよびメトキシよりなる群からそれぞれ独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているＣ１−４アルキルであり；
Ｌ２が、直接結合；Ｏ；ＮＲ１３ａ；若しくはＣ１−３アルカンジイルを表し；具体的にはＬ２が直接結合；Ｏ；ＮＲ１３ａ；若しくはメチレンを表し；
Ｒ２が、ピロリジニル；ピペリジニル；モルホリニル；ピペラジニル；ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イル；１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドル−２−イル；２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル−１−イル；３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル；２−オキソ−５−（トリフルオロメチル）−１（２Ｈ）−ピリジニル；若しくはＡｒであり；
ここで、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニルおよびヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イルは、シクロＣ３−７アルキル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、Ａｒ、および１個若しくはそれ以上のハロ置換基で場合によっては置換されているＣ１−４アルキルよりなる群からそれぞれ独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基で置換されていることができ；具体的には、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニルおよびヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イルは、シクロプロピル、アセチル、ヒドロキシル、フルオロ、イソプロピルオキシ、メトキシメチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、Ａｒ、
および１個若しくはそれ以上のフルオロ置換基で場合によっては置換されているＣ１−４アルキルよりなる群からそれぞれ独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基で置換されていることができ；
ここで、各Ａｒは独立に、ハロ、モルホリニル、Ｃ１−４アルキルオキシ、および１個若しくはそれ以上のハロ置換基で場合によっては置換されているＣ１−４アルキルよりなる群からそれぞれ独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているフェニルであり；具体的には、各Ａｒは独立に、クロロ、フルオロ、モルホリニル、メトキシ、メチルおよびトリフルオロメチルよりなる群からそれぞれ独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているフェニルであり；
各Ｒ１１ａが、水素、Ｃ１−４アルキル若しくはＣ１−４アルキルカルボニル；具体的には水素、イソプロピル、メチル若しくはメチルカルボニルであり；
各Ｒ１２ａが、水素若しくはＣ１−４アルキル；具体的には水素若しくはメチルであり；Ｒ１３ａが水素である、
式（Ｉ）の化合物およびそれらの立体異性体；
ならびにそれらの製薬学的に許容できる付加塩および溶媒和物
に関する。
【００８２】
一態様において、本発明は、
Ｈｅｔ１が式（ａ−１）、（ａ−２）若しくは（ａ−３）を有する複素環であり；
Ｒ３がＣ１−４アルキル；具体的にはメチルであり；
Ｒ４が水素であり；
Ｒ５が水素若しくはＣ１−４アルキル；具体的には水素若しくはメチルであり；
Ｒ６が水素若しくはＣ１−４アルキル；具体的には水素若しくはメチルであり；
Ｒ７ａが水素若しくはＣ１−４アルキル；具体的には水素若しくはメチルであり；
Ｒ７ｂが水素、Ｃ１−４アルキルオキシ、または１個若しくはそれ以上のハロ置換基で場合によっては置換されているＣ１−４アルキル、具体的には水素、メチル、トリフルオロメチル若しくはメトキシであり；
Ｒ７ｃが水素若しくはＣ１−４アルキル；具体的には水素若しくはメチルであり；
ＸａがＣＨ若しくはＮであり；
ＸｂがＯであり；
Ａ１がＣＲ９であり；ここでＲ９は水素、ハロ若しくはＣ１−４アルキルオキシであり；具体的にはＲ９は水素、フルオロ若しくはメトキシであり；
Ａ２がＣＨ若しくはＮであり；
Ａ３およびＡ４がＣＨであり；
Ｌ１がカルボニル、ＮＲ１０、ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）若しくは（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨであり；ここでＲ１０は水素若しくはＣ１−４アルキルであり；具体的にはＲ１０は水素若しくはメチルであり；
Ｒ１が、シクロＣ３−７アルキル；Ｃ２−６アルケニル；または、ＮＲ１１ａＲ１２ａ、１−ピロリジニルおよびＣ１−６アルキルオキシよりなる群からそれぞれ独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているＣ１−６アルキルであり；
具体的には、Ｒ１が、シクロプロピル；１−プロペン−３−イル；または、１−ピロリジニル、ＮＲ１１ａＲ１２ａおよびメトキシよりなる群からそれぞれ独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているＣ１−４アルキルであり；
Ｌ２が、直接結合；Ｏ；ＮＲ１３ａ；若しくはＣ１−３アルカンジイルを表し；具体的にはＬ２が直接結合；Ｏ；ＮＲ１３ａ；若しくはメチレンを表し；
Ｒ２が、ピロリジニル；ピペリジニル；モルホリニル；ピペラジニル；ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イル；１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドル−２−イル；２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル−１−イル；３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル；２−オキソ−５−（トリフルオロメチル）−１（２Ｈ）−ピリジニル；若し
くはＡｒであり；
ここで、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、およびヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イルは、シクロＣ３−７アルキル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、Ａｒ、および１個若しくはそれ以上のハロ置換基で場合によっては置換されているＣ１−４アルキルよりなる群からそれぞれ独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基で置換されていることができ；具体的には、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニルおよびヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イルは、シクロプロピル、アセチル、ヒドロキシル、フルオロ、イソプロピルオキシ、メトキシメチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、Ａｒ、および１個若しくはそれ以上のフルオロ置換基で場合によっては置換されているＣ１−４アルキルよりなる群からそれぞれ独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基で置換されていることができ；
ここで、各Ａｒは独立に、ハロ、モルホリニル、Ｃ１−４アルキルオキシ、および１個若しくはそれ以上のハロ置換基で場合によっては置換されているＣ１−４アルキルよりなる群からそれぞれ独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているフェニルであり；具体的には、各Ａｒは独立に、クロロ、フルオロ、モルホリニル、メトキシ、メチルおよびトリフルオロメチルよりなる群からそれぞれ独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているフェニルであり；
各Ｒ１１ａは水素若しくはＣ１−４アルキル；具体的には水素、イソプロピル若しくはメチルであり；
各Ｒ１２ａは水素若しくはＣ１−４アルキル；具体的には水素若しくはメチルであり；
Ｒ１３ａは水素である、
式（Ｉ）の化合物およびそれらの立体異性体；
ならびにそれらの製薬学的に許容できる付加塩および溶媒和物
に関する。
【００８３】
一態様において、本発明は、
Ｈｅｔ１が式（ａ−１）、（ａ−２）若しくは（ａ−３ａ）を有する複素環であり
Ｒ３がＣ１−４アルキルであり；
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６がそれぞれ独立に水素若しくはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ７ａが水素若しくはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ７ｂおよびＲ７ｃがそれぞれ独立に水素若しくはＣ１−４アルキルであり；
ＸａがＣＨ若しくはＮであり；
ＸｂがＯであり；
Ａ１がＣＲ９であり；ここでＲ９は水素、ハロ若しくはＣ１−４アルキルオキシであり；Ａ２、Ａ３およびＡ４がそれぞれ独立にＣＨ若しくはＮであるが；
但しＡ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４の最大２個がＮであり；
Ｌ１がＮＲ１０、カルボニル若しくは（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨであり；ここでＲ１０は水素若しくはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１がＣ１−６アルキル、または１個若しくはそれ以上のＮＨ２置換基で置換されているＣ２−６アルキルであり；
Ｌ２が直接結合；Ｏ；ＮＨ；若しくはＣ１−３アルカンジイルを表し；
Ｒ２が、ピロリジニル；ピペリジニル；モルホリニル；３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル；若しくはＡｒであり；
ここで、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルおよび３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニルは、Ａｒ、および１個若しくはそれ以上のハロ置換基で場合によっては置換されているＣ１−４アルキルよりなる群からそれぞれ独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基で置換されていることができ；
ここで、各Ａｒは独立に、ハロ、Ｃ１−４アルキルオキシ、および１個若しくはそれ以上
のハロ置換基で場合によっては置換されているＣ１−４アルキルよりなる群からそれぞれ独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているフェニルである、
式（Ｉ）の化合物およびそれらの立体異性体；
ならびにそれらの製薬学的に許容できる付加塩および溶媒和物
に関する。
【００８４】
本発明の一態様は、以下の制限すなわち
（ａ）Ｈｅｔ１が式（ａ−１）、（ａ−２）若しくは（ａ−３）を有する複素環であり；具体的にはＨｅｔ１が式（ａ−１）、（ａ−２）若しくは（ａ−３ａ）を有する複素環であり；
（ｂ）Ｒ３がＣ１−４アルキルであり；
（ｃ）Ｒ４、Ｒ５およびＲ６がそれぞれ独立に水素若しくはＣ１−４アルキルであり；
（ｄ）Ｒ７ａが水素若しくはＣ１−４アルキルであり；
（ｅ）Ｒ７ｂおよびＲ７ｃがそれぞれ独立に水素若しくはＣ１−４アルキルであり；
（ｆ）ＸｂがＯであり；
（ｇ）Ａ１がＣＲ９であり；ここでＲ９は水素、ハロ若しくはＣ１−４アルキルオキシであり；
（ｈ）Ａ２がＣＨ若しくはＮであり；ならびにＡ３およびＡ４がＣＨであり；
（ｉ）Ｌ１がＮＲ１０、カルボニル若しくは（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨであり；ここでＲ１０は水素若しくはＣ１−４アルキルであり；
（ｊ）Ｒ１がＣ１−６アルキル、または１個若しくはそれ以上のＮＨ２置換基で置換されているＣ２−６アルキルであり；
（ｋ）Ｌ２が直接結合；Ｏ；ＮＨ；若しくはＣ１−３アルカンジイルを表し；
（ｌ）Ｒ２がピロリジニル；ピペリジニル；モルホリニル；３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル；若しくはＡｒであり；
ここでピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルおよび３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニルは、Ａｒ、および１個若しくはそれ以上のハロ置換基で場合によっては置換されているＣ１−４アルキルよりなる群からそれぞれ独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基で置換されていることができ；
ここで、各Ａｒは独立に、ハロ、Ｃ１−４アルキルオキシ、および１個若しくはそれ以上のハロ置換基で場合によっては置換されているＣ１−４アルキルよりなる群からそれぞれ独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているフェニルである、
の１つ若しくはそれ以上が当てはまる、式（Ｉ）の化合物およびそれらの立体異性体、若しくは他の態様のいずれかで挙げられるところのそれらのいずれかの下位群に関する。
【００８５】
本発明の別の態様は、以下の制限すなわち
（ａ）Ｈｅｔ１が式（ａ−１）、（ａ−２）若しくは（ａ−３ａ）を有する複素環であり；
（ｂ）Ｒ３がメチルであり；
（ｃ）Ｒ４、Ｒ５およびＲ６がそれぞれ独立に水素若しくはメチルであり；
（ｄ）Ｒ７ａが水素若しくはメチルであり；
（ｅ）Ｒ７ｂおよびＲ７ｃがそれぞれ独立に水素若しくはメチルであり；
（ｆ）ＸｂがＯであり；
（ｇ）Ａ１がＣＲ９であり；ここでＲ９は水素、フルオロ若しくはメトキシであり；
（ｈ）Ａ２がＣＨ若しくはＮであり；ならびにＡ３およびＡ４がＣＨであり；
（ｉ）Ｌ１がＮＲ１０、カルボニル若しくは（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨであり；ここでＲ１０は水素若しくはメチルであり；
（ｊ）Ｒ１がＣ１−４アルキル若しくは２−アミノエチルであり；具体的にはＲ１がメチ
ル、エチル、イソプロピル若しくは２−アミノエチルであり；
（ｋ）Ｌ２が直接結合；Ｏ；ＮＨ；若しくはＣ１−３アルカンジイルを表し；
（ｌ）Ｒ２がピロリジニル；ピペリジニル；モルホリニル；３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル；若しくはＡｒであり；
ここでピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルおよび３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニルは、Ａｒ、および１個若しくはそれ以上のフルオロ置換基で場合によっては置換されているメチルよりなる群からそれぞれ独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基で置換されていることができ；
ここで、各Ａｒは独立に、クロロ、メトキシ、および１個若しくはそれ以上のフルオロ置換基で場合によっては置換されているメチルよりなる群からそれぞれ独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているフェニルである、
の１つ若しくはそれ以上が当てはまる、式（Ｉ）の化合物およびそれらの立体異性体、若しくは他の態様のいずれかで挙げられるところのそれらのいずれかの下位群に関する。
【００８６】
本発明の一態様は、以下の制限すなわち
（ｉ）Ｈｅｔ１が式（ａ−１）若しくは（ａ−３ａ）；とりわけ（ａ−１）を有する複素環であり
（ｉｉ）Ｒ３がＣ１−４アルキル；具体的にはメチルであり；
（ｉｉｉ）Ｒ４が水素であり；
（ｉｖ）Ｒ７ａおよびＲ７ｂが水素であり；Ｒ７ｃがＣ１−４アルキルであり；具体的にはＲ７ｃがメチルであり；
（ｖ）ＸａがＮであり；
（ｖｉ）Ａ１がＣＲ９であり、ここでＲ９がＣ１−４アルキルオキシであり；具体的にはＲ９はメトキシであり；
Ａ２、Ａ３およびＡ４がＣＨであり；
（ｖｉｉ）Ｌ１がＮＨであり；
（ｖｉｉｉ）Ｒ１がＣ１−６アルキル；具体的にはＣ１−４アルキル；より具体的にはイソプロピルであり；
（ｉｘ）Ｌ２が直接結合を表し；
（ｘ）Ｒ２が、１個若しくはそれ以上のＣ１−４アルキル置換基で場合によっては置換されているピペリジニルであり、ここでＣ１−４アルキルは１個若しくはそれ以上のハロ置換基で場合によっては置換されており；具体的にはＲ２は１個のトリフルオロメチル部分で置換されているピペリジニルであり；より具体的にはＲ２は１個のトリフルオロメチル部分で置換されている１−ピペリジニルであり；なおより具体的にはＲ２はメタ位の１個のトリフルオロメチル部分で置換されている１−ピペリジニルである、
の１つ若しくはそれ以上が当てはまる、式（Ｉ）の化合物およびそれらの立体異性体、若しくは他の態様のいずれかで挙げられるところのそれらのいずれかの下位群に関する。
【００８７】
本発明の一態様は、Ｈｅｔ１が式（ａ−１）若しくは（ａ−３）；具体的には（ａ−１）若しくは（ａ−３ａ）を有する複素環である、式（Ｉ）の化合物およびそれらの立体異性体、若しくは他の態様のいずれかで挙げられるところのそれらのいずれかの下位群に関する。
【００８８】
本発明の一態様は、Ｈｅｔ１が式（ａ−３）、具体的には（ａ−３ａ）を有する複素環である、式（Ｉ）の化合物およびそれらの立体異性体、若しくは他の態様のいずれかで挙げられるところのそれらのいずれかの下位群に関する。
【００８９】
本発明の一態様は、Ｈｅｔ１が式（ａ−２）若しくは（ａ−３）；具体的には（ａ−２）若しくは（ａ−３ａ）を有する複素環である、式（Ｉ）の化合物およびそれらの立体異性体、若しくは他の態様のいずれかで挙げられるところのそれらのいずれかの下位群に関
する。
【００９０】
本発明の一態様は、Ｈｅｔ１が式（ａ−１）、（ａ−２）若しくは（ａ−３）を有する複素環である、式（Ｉ）の化合物およびそれらの立体異性体、若しくは他の態様のいずれかで挙げられるところのそれらのいずれかの下位群に関する。
【００９１】
本発明の一態様は、Ｈｅｔ１が式（ａ−１）、（ａ−２）、（ａ−３ａ）若しくは（ａ−４）を有する複素環である、式（Ｉ）の化合物およびそれらの立体異性体、若しくは他の態様のいずれかで挙げられるところのそれらのいずれかの下位群に関する。
【００９２】
本発明の一態様は、Ｈｅｔ１が式（ａ−１）、（ａ−２）若しくは（ａ−３）を有する複素環であり；具体的にはＨｅｔ１が（ａ−２）若しくは（ａ−３）である、式（Ｉ）の化合物およびそれらの立体異性体、若しくは他の態様のいずれかで挙げられるところのそれらのいずれかの下位群に関する。
【００９３】
本発明の別の態様は、Ｒ９が水素若しくはＣ１−４アルキルオキシ；具体的にはＣ１−４アルキルオキシである、式（Ｉ）の化合物、若しくは他の態様のいずれかで挙げられるところのそれらのいずれかの下位群に関する。
【００９４】
本発明の別の態様は、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４の最低１個がＣＨ以外である、式（Ｉ）の化合物若しくは他の態様のいずれかで挙げられるところのそれらのいずれかの下位群に関する。
【００９５】
本発明の別の態様は、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４の最低１個がＮであり；好ましくはＡ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４の正確に１個がＮである、式（Ｉ）の化合物、若しくは他の態様のいずれかで挙げられるところのそれらのいずれかの下位群に関する。
【００９６】
本発明の別の態様は、Ａ３およびＡ４がＣＨである、式（Ｉ）の化合物若しくは他の態様のいずれかで挙げられるところのそれらのいずれかの下位群に関する。
【００９７】
本発明の別の態様は、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４の最大１個がＮである式（Ｉ）の化合物若しくは他の態様のいずれかで挙げられるところのそれらのいずれかの下位群に関する。
【００９８】
本発明の別の態様は、ピロリジニルが１−ピロリジニルであり、ピペリジニルが１−ピペリジニルであり、およびモルホリニルが４−モルホリニルである、式（Ｉ）の化合物若しくは他の態様のいずれかで挙げられるところのそれらのいずれかの下位群に関する。
【００９９】
本発明の別の態様は、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ８がそれぞれ独立に水素若しくはＣ１−４アルキルである、式（Ｉ）の化合物、若しくは他の態様のいずれかで挙げられるところのそれらのいずれかの下位群に関する。
【０１００】
本発明の一態様は、Ｌ２がＯ若しくは共有結合；具体的にはＯである、式（Ｉ）の化合物およびそれらの立体異性体、若しくは他の態様のいずれかで挙げられるところのそれらのいずれかの下位群に関する。
【０１０１】
本発明の一態様は、Ｌ２がＣ２−６アルケンジイル；Ｓ；Ｓ（＝Ｏ）ｐ；ＮＲ１３ｂ−Ｃ１−３アルカンジイル；Ｃ１−３アルカンジイル−ＮＲ１３ｃ；または１個若しくはそれ以上のハロ置換基で置換されているＣ１−３アルカンジイルである、式（Ｉ）の化合物およびそれらの立体異性体、若しくは他の態様のいずれかで挙げられるところのそれらの
いずれかの下位群に関する。
【０１０２】
本発明の一態様は、
Ｌ２がＯ若しくは共有結合、具体的にはＯであり；
およびＲ２がＡｒ、若しくは１個のトリフルオロメチル基で置換されているピペリジニルであり；
具体的には、Ｒ２がＡｒ、若しくは１個のトリフルオロメチル基で置換されている１−ピペリジニルであり；
より具体的にはＲ２がＡｒである、
式（Ｉ）の化合物およびそれらの立体異性体、若しくは他の態様のいずれかで挙げられるところのそれらのいずれかの下位群に関する。
【０１０３】
本発明の一態様は、Ｒ２が、適用可能な場合は、Ｌ２がＮＲ１３ａ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、Ｏ若しくはＣ１−３アルカンジイル−ＮＲ１３ｃを表す場合にその窒素原子若しくはその窒素原子の１個でＬ２に結合されておらず；具体的には、Ｒ２が、適用可能な場合は、Ｌ２がＮＲ１３ａ若しくはＣ１−３アルカンジイル−ＮＲ１３ｃを表す場合にその窒素原子若しくはその窒素原子の１個でＬ２に結合されていない、式（Ｉ）の化合物およびそれらの立体異性体、若しくは他の態様のいずれかで挙げられるところのそれらのいずれかの下位群に関する。
【０１０４】
本発明の一態様は、Ｒ２が窒素原子でＬ２に結合されている場合にＬ２がＳ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、Ｏ、ＮＲ１３ａ若しくはＣ１−３アルカンジイル−ＮＲ１３ｃを表さず；具体的には、Ｒ２が窒素原子でＬ２に結合されている場合にＬ２がＮＲ１３ａ若しくはＣ１−３アルカンジイル−ＮＲ１３ｃを表さない、式（Ｉ）の化合物およびそれらの立体異性体、若しくは他の態様のいずれかで挙げられるところのそれらのいずれかの下位群に関する。
【０１０５】
本発明の一態様は、ピロリジニルが１−ピロリジニルであり、ピペリジニルが１−ピペリジニルであり、モルホリニルが４−モルホリニルであり、ピペラジニルが１−ピペラジニルである、式（Ｉ）の化合物およびそれらの立体異性体、若しくは他の態様のいずれかで挙げられるところのそれらのいずれかの下位群に関する。
【０１０６】
本発明の一態様は、Ｌ２が、直接結合；Ｃ２−６アルケンジイル；カルボニル；Ｏ；Ｓ；Ｓ（＝Ｏ）ｐ；ＮＲ１３ｂ−Ｃ１−３アルカンジイル；１個若しくはそれ以上のハロ置換基で場合によっては置換されているＣ１−３アルカンジイル；または２個のジェミナル水素原子がＣ２−６アルカンジイルにより置き換えられていてよいＣ１−３アルカンジイルである、式（Ｉ）の化合物およびそれらの立体異性体、若しくは他の態様のいずれかで挙げられるところのそれらのいずれかの下位群に関する。
【０１０７】
本発明の一態様は、Ｌ２が、直接結合；Ｃ２−６アルケンジイル；カルボニル；Ｏ；Ｓ；Ｓ（＝Ｏ）ｐ；ＮＲ１３ｂ−Ｃ１−３アルカンジイル；１個若しくはそれ以上のハロ置換基で場合によっては置換されているＣ１−３アルカンジイル；または２個のジェミナル水素原子がＣ２−６アルカンジイルにより置き換えられていてよいＣ１−３アルカンジイルを表し；および、ピロリジニルが１−ピロリジニルであり、ピペリジニルが１−ピペリジニルであり、モルホリニルが４−モルホリニルであり、ピペラジニルが１−ピペラジニルである、式（Ｉ）の化合物およびそれらの立体異性体、若しくは他の態様のいずれかで挙げられるところのそれらのいずれかの下位群に関する。
【０１０８】
本発明の一態様は、
Ｌ１がＯ、カルボニル、ＮＲ１０、ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）若しくは（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨであり；ここでＲ１０はＣ１−４アルキルである、式（Ｉ）の化合物およびそれらの立体異性体、
若しくは他の態様のいずれかで挙げられるところのそれらのいずれかの下位群に関する。
【０１０９】
本発明の一態様は、Ｒ２がＡｒであり；具体的には、Ｒ２がハロ若しくはトリフルオロメチルからそれぞれ独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているフェニルであり；より具体的には、Ｒ２がハロ若しくはトリフルオロメチルから選択される１置換基で置換されているフェニルであり；好ましくは、Ｒ２が１個のクロロ原子で置換されているフェニルであり；最も好ましくは、Ｒ２がオルト位の１個のクロロ原子で置換されているフェニルである、式（Ｉ）の化合物およびそれらの立体異性体、若しくは他の態様のいずれかで挙げられるところのそれらのいずれかの下位群に関する。
【０１１０】
本発明の一態様は、
Ｌ１が直接結合若しくはＯ；具体的には直接結合であり；ならびに、
Ｒ２が、双方がオルト若しくはメタ位の１置換基で置換されているフェニル若しくはピペリジニルであり、前記置換基はハロおよびトリフルオロメチルよりなる群から選択され；具体的には、Ｒ２がフェニル若しくはピペリジニルであり、ここでフェニルおよびピペリジニルはオルト若しくはメタ位で１個のトリフルオロメチル部分で置換されている、
式（Ｉ）の化合物およびそれらの立体異性体、若しくは他の態様のいずれかで挙げられるところのそれらのいずれかの下位群に関する。
【０１１１】
本発明の一態様は、各Ａｒが独立に、ハロ、Ｃ１−４アルキルオキシ、シアノ、ＮＲ１１ｂＲ１２ｂ、モルホリニル、１個若しくはそれ以上のハロ置換基で置換されているＣ１−４アルキルオキシ、および１個若しくはそれ以上のハロ置換基で場合によっては置換されているＣ１−４アルキルよりなる群からそれぞれ独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているフェニルである、式（Ｉ）の化合物およびそれらの立体異性体、若しくは他の態様のいずれかで挙げられるところのそれらのいずれかの下位群に関する。
【０１１２】
本発明の一態様は、Ｒ１がＣ１−６アルキル；好ましくはＣ１−４アルキル；より好ましくはイソプロピルである、式（Ｉ）の化合物およびそれらの立体異性体、若しくは他の態様のいずれかで挙げられるところのそれらのいずれかの下位群に関する。
【０１１３】
本発明の別の態様は、以下の制限、すなわちＲ２がピロリジニル；テトラヒドロフラニル；ピペリジニル；テトラヒドロピラニル；モルホリニル；ピペラジニル；シクロＣ３−７アルキル；１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドル−２−イル；２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル−１−イル；３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−キノリニル；３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル；１，２−ジヒドロピリジニル；インダニル；１，３−ベンゾジオキソリル；若しくはＡｒであり；
ここで、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ピペラジニル、シクロＣ３−７アルキル、１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドル−２−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル−１−イル、３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−キノリニル、３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル、１，２−ジヒドロピリジニル、インダニルおよび１，３−ベンゾジオキソリルは、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、ハロ、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、Ａｒ、および１個若しくはそれ以上のハロ置換基で場合によっては置換されているＣ１−４アルキルよりなる群からそれぞれ独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基で置換されていることができ；
各Ａｒは独立に、ハロ、Ｃ１−４アルキルオキシ、シアノ、ＮＲ１１ｂＲ１２ｂ、モルホリニル、および１個若しくはそれ以上のハロ置換基で場合によっては置換されているＣ１−４アルキルよりなる群からそれぞれ独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基で
場合によっては置換されているフェニルである、が当てはまる、式（Ｉ）の化合物若しくは他の態様のいずれかで挙げられるところのそれらのいずれかの下位群に関する。
【０１１４】
本発明の別の態様は、以下の制限すなわち
Ｒ２が、ピロリジニル；テトラヒドロフラニル；ピペリジニル；テトラヒドロピラニル；モルホリニル；ピペラジニル；シクロＣ３−７アルキル；１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドル−２−イル；２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル−１−イル；３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−キノリニル；３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル；１，２−ジヒドロピリジニル；インダニル；若しくは１，３−ベンゾジオキソリルであり；
ここで、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ピペラジニル、シクロＣ３−７アルキル、１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドル−２−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル−１−イル、３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−キノリニル、３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル、１，２−ジヒドロピリジニル、インダニルおよび１，３−ベンゾジオキソリルは、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、オキソ、ハロ、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、Ａｒ、および１個若しくはそれ以上のハロ置換基で場合によっては置換されているＣ１−４アルキル；具体的にはＣ２−６アルケニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、ハロ、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、または１個若しくはそれ以上のハロ置換基で場合によっては置換されているＣ１−４アルキルよりなる群からそれぞれ独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基で置換されていることができる、
が当てはまる、式（Ｉ）の化合物若しくは他の態様のいずれかで挙げられるところのそれらのいずれかの下位群に関する。
【０１１５】
本発明の一態様は、
Ｒ１が、シクロＣ３−７アルキル；Ｃ２−６アルケニル；または、ハロ、シアノ、１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、４−モルホリニル、ＮＲ１１ａＲ１２ａ、シクロＣ３−７アルキルおよびＣ１−６アルキルオキシよりなる群からそれぞれ独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているＣ１−６アルキルであり；
ここで、各シクロＣ３−７アルキルは、ハロ、Ｃ１−４アルキルオキシ、シアノ、および１個若しくはそれ以上のハロ置換基で場合によっては置換されているＣ１−４アルキルよりなる群からそれぞれ独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基で置換されていることができ；
Ｌ２が、直接結合；Ｃ２−６アルケンジイル；カルボニル；Ｏ；Ｓ；Ｓ（＝Ｏ）ｐ；ＮＲ１３ａ；ＮＲ１３ｂ−Ｃ１−３アルカンジイル；Ｃ１−３アルカンジイル−ＮＲ１３ｃ；１個若しくはそれ以上のハロ置換基で場合によっては置換されているＣ１−３アルカンジイル；または２個のジェミナル水素原子がＣ２−６アルカンジイルにより置き換えられていてよいＣ１−３アルカンジイルを表し；
ｐが１若しくは２を表し；
Ｒ２が、ピロリジニル；テトラヒドロフラニル；ピペリジニル；テトラヒドロピラニル；モルホリニル；ピペラジニル；シクロＣ３−７アルキル；ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イル；１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドル−２−イル；２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル−１−イル；３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−キノリニル；３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル；２−オキソ−５−（トリフルオロメチル）−１（２Ｈ）−ピリジニル；インダニル；１，３−ベンゾジオキソリル；若しくはＡｒであり；
ここで、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ピペラジニル、シクロＣ３−７アルキル、ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イル、１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドル−２−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル−１−イル、３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−キノリニル、３，
４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル、インダニルおよび１，３−ベンゾジオキソリルは、Ｃ２−６アルケニル、シクロＣ３−７アルキル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、Ａｒ、および１個若しくはそれ以上のハロ置換基で場合によっては置換されているＣ１−４アルキルよりなる群からそれぞれ独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基で置換されていることができ；
ここで、各Ａｒは独立に、ハロ、Ｃ１−４アルキルオキシ、シアノ、ＮＲ１１ｂＲ１２ｂ、モルホリニル、
１個若しくはそれ以上のハロ置換基で置換されているＣ１−４アルキルオキシ、
および１個若しくはそれ以上のハロ置換基で場合によっては置換されているＣ１−４アルキルよりなる群からそれぞれ独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているフェニル；
または、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニルおよびピラジニルよりなる群から選択される５若しくは６員ヘテロアリールであり、
ここで、前記５若しくは６員ヘテロアリールは、ハロ、Ｃ１−４アルキルオキシ、シアノ、ＮＲ１１ｃＲ１２ｃ、モルホリニル、および１個若しくはそれ以上のハロ置換基で場合によっては置換されているＣ１−４アルキルよりなる群からそれぞれ独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基で置換されていることができる、
式（Ｉ）の化合物およびそれらの立体異性体、若しくは他の態様のいずれかで挙げられるところのそれらのいずれかの下位群に関する。
【０１１６】
本発明の別の態様は、Ｌ２が直接結合を表す式（Ｉ）の化合物若しくは他の態様のいずれかで挙げられるところのそれらのいずれかの下位群に関する。
【０１１７】
本発明の別の態様は、Ｈｅｔ１が式（ａ−１）を有する複素環である式（Ｉ）の化合物若しくは他の態様のいずれかで挙げられるところのそれらのいずれかの下位群に関する。
【０１１８】
本発明の別の態様は、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ８がそれぞれ独立に水素若しくはＣ１−４アルキルである、式（Ｉ）の化合物若しくは他の態様のいずれかで挙げられるところのそれらのいずれかの下位群に関する。
【０１１９】
本発明の一態様は、Ｌ１がＮＨである式（Ｉ）の化合物およびそれらの立体異性体、若しくは他の態様のいずれかで挙げられるところのそれらのいずれかの下位群に関する。
【０１２０】
本発明の一態様は、Ｌ２が直接結合；Ｃ２−６アルケンジイル；カルボニル；Ｏ；Ｓ；Ｓ（＝Ｏ）ｐ；ＮＲ１３ａ；ＮＲ１３ｂ−Ｃ１−３アルカンジイル；Ｃ１−３アルカンジイル−ＮＲ１３ｃ；または１個若しくはそれ以上のハロ置換基で場合によっては置換されているＣ１−３アルカンジイルを表し；ここでｐが１若しくは２を表す、式（Ｉ）の化合物およびそれらの立体異性体、若しくは他の態様のいずれかで挙げられるところのそれらのいずれかの下位群に関する。
【０１２１】
本発明の別の態様は、複素環（ａ−３）の構造が（ａ−３ａ）
【０１２２】
【化８】
2013517247.tif 000010
【０１２３】
に制限される、式（Ｉ）の化合物若しくは他の態様のいずれかで挙げられるところのそれらのいずれかの下位群に関する。
【０１２４】
本発明の別の態様は、「１個若しくはそれ以上のＣＨ２基上の」という表現が「１若しくは２個のＣＨ２基上の」に制限される、式（Ｉ）の化合物若しくは他の態様のいずれかで挙げられるところのそれらのいずれかの下位群に関する。
【０１２５】
一態様において、式（Ｉ）の化合物は、
Ｎ−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾル−１−イル）フェニル］−１−（１−メチルエチル）−５−（３−フェニル−１−ピペリジニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−アミン、
５−（２−クロロフェノキシ）−Ｎ−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾル−１−イル）フェニル］−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−アミン、
Ｎ−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾル−１−イル）フェニル］−１−（１−メチルエチル）−５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−アミン、
５−（３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）−Ｎ−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾル−１−イル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−アミン、
５−（２−クロロフェノキシ）−Ｎ−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾル−１−イル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−アミン、
Ｎ−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾル−１−イル）フェニル］−１−（１−メチルエチル）−５−［２−（３−メチルフェニル）−４−モルホリニル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−アミン、
３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾル−１−イル）−Ｎ−［１−メチル−５−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル］−ベンズアミド、
Ｎ−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾル−１−イル）フェニル］−１−（１−メチルエチル）−５−［３−（トリフルオロメチル）−１−ピペリジニル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−アミン、
Ｎ−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾル−１−イル）フェニル］−５−［３−（３−メトキシフェニル）−１−ピロリジニル］−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−アミン、
５−（３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）−Ｎ−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾル−１−イル）フェニル］−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−アミン、
３−［［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾル−１−イル）フェニル］アミノ］−５−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−エタンアミン、
５−（２−クロロフェノキシ）−Ｎ−［３−メトキシ−４−（２−メチル−４−ピリジニ
ル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−アミン、
Ｎ５−（２−クロロフェニル）−Ｎ３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾル−１−イル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン、
２−ピリジナミン、６−メトキシ−Ｎ−［１−（１−メチルエチル）−５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル］−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾル−１−イル）−Ｎ−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾル−１−イル）フェニル］−１−メチル−５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−アミン、
１−メチル−Ｎ−［４−（２−メチル−４−ピリジニル）フェニル］−５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−アミン、
５−（２，６−ジメチル−４−モルホリニル）−Ｎ−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾル−１−イル）フェニル］−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−アミン、
５−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル］−Ｎ−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾル−１−イル）フェニル］−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−アミン、
Ｎ−［３−メトキシ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イル）フェニル］−１−（１−メチルエチル）−５−［３−（トリフルオロメチル）−１−ピペリジニル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−アミン、
［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾル−１−イル）フェニル］［１−メチル−５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル］−メタノン、
Ｎ−［３−メトキシ−４−（２−メチル−４−ピリジニル）フェニル］−１−（１−メチルエチル）−５−［３−トリフルオロメチル］−１−ピペリジニル」−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−アミン．２．２ＨＣｌ．２．７Ｈ２Ｏ、
Ｎ−［３−メトキシ−４−（２−メチル−４−ピリジニル）フェニル］−１−（１−メチルエチル）−５−［３−（トリフルオロメチル）−１−ピペリジニル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−アミン．ＨＣｌ、
５−（２−クロロフェノキシ）−Ｎ−［３−メトキシ−４−（２−メチル−４−ピリジニル）フェニル］−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−アミン．ＨＣｌ．２．７Ｈ２Ｏ、
Ｎ−［３−メトキシ−４−（２−メチル−４−ピリジニル）フェニル］−１−（１−メチルエチル）−５−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−アミン．ＨＣｌ．Ｈ２Ｏ、
Ｎ−［３−メトキシ−４−（２−メチル−４−ピリジニル）フェニル］−１−（１−メチルエチル）−５−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−アミン．ＨＣｌ．１．５Ｈ２Ｏ、
Ｎ−［３−メトキシ−４−（２−メチル−４−ピリジニル）フェニル］−１−メチル−５−［３−（トリフルオロメチル）−１−ピペリジニル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−アミン．１．６ＨＣｌ．２Ｈ２Ｏ、
Ｎ−［３−メトキシ−４−（２−メチル−４−ピリジニル）フェニル］−１−メチル−５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−アミン、
１−メチル−Ｎ−［４−（４−ピリジニル）フェニル］−５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−アミン、
Ｎ−［３−フルオロ−４−（２−メチル−４−ピリジニル）フェニル］−１−メチル−５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−アミン、
５−（２−クロロフェノキシ）−１−（１−メチルエチル）−Ｎ−［４−（２−メチル−
４−ピリジニル）フェニル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−アミン、
５−（２−クロロフェノキシ）−Ｎ−［３−フルオロ−４−（２−メチル−４−ピリジニル）フェニル］−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−アミン．ＨＣｌ．Ｈ２Ｏ、
Ｎ−［３−メトキシ−４−（２−メチル−４−ピリジニル）フェニル］−１−メチル−５−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−アミン、
１−メチル−５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［４−［２−（トリフルオロメチル）−４−ピリジニル］フェニル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−アミン、
５−（２−クロロ−５−メトキシフェノキシ）−Ｎ−［３−メトキシ−４−（２−メチル−４−ピリジニル）フェニル］−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−アミン．ＨＣｌ．Ｈ２Ｏ、
５−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−Ｎ−［３−メトキシ−４−（２−メチル−４−ピリジニル）フェニル］−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−アミン．ＨＣｌ、
５−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−Ｎ−［３−メトキシ−４−（２−メチル−４−ピリジニル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−アミン、
５−（４−フルオロ−２−メチルフェノキシ）−Ｎ−［３−メトキシ−４−（２−メチル−４−ピリジニル）フェニル］−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−アミン、
５−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−Ｎ−［３−メトキシ−４−（２−メチル−４−ピリジニル）フェニル］−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−アミン、
Ｎ−［３−メトキシ−４−（２−メチル−４−ピリジニル）フェニル］−１−（１−メチルエチル）−５−［４−（トリフルオロメチル）−１−ピペリジニル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−アミン．２ＨＣｌ．２Ｈ２Ｏ、
Ｎ３−［３−メトキシ−４−（２−メチル−４−ピリジニル）フェニル］−１−メチル−Ｎ５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン、
Ｎ−［３−メトキシ−４−（２−メチル−４−ピリジニル）フェニル］−１−（１−メチルエチル）−５−［４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１−ピペラジニル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−アミン．１．６ＨＣｌ．２．１Ｈ２Ｏ、
５−（４−フルオロ−２−メチルフェノキシ）−１−（１−メチルエチル）−Ｎ−［４−（２−メチル−４−ピリジニル）フェニル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−アミン、
１−（１−メチルエチル）−Ｎ−［４−（２−メチル−４−ピリジニル）フェニル］−５−［３−（トリフルオロメチル）−１−ピペリジニル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−アミン．１．８ＨＣｌ．２．２Ｈ２Ｏ、
Ｎ−［３−フルオロ−４−（２−メチル−４−ピリジニル）フェニル］−１−（１−メチルエチル）−５−［３−（トリフルオロメチル）−１−ピペリジニル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−アミン．２．２ＨＣｌ．２．３Ｈ２Ｏ、
５−（２，５−ジクロロフェノキシ）−Ｎ−［３−メトキシ−４−（２−メチル−４−ピリジニル）フェニル］−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−アミン、
４−［３−［［３−メトキシ−４−（２−メチル−４−ピリジニル）フェニル］アミノ］−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−５−イル］−１−ピペラジンカルボン酸１，１，−ジメチルエチルエステル、
５−（３−クロロフェノキシ）−Ｎ−［３−メトキシ−４−（２−メチル−４−ピリジニ
ル）フェニル］−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−アミン、
５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１−（１−メチルエチル）−Ｎ−［４−（２−メチル−４−ピリジニル）フェニル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−アミン．ＨＣｌ．１．５Ｈ２Ｏ、
５−（２−クロロ−６−フルオロフェノキシ）−Ｎ−［３−メトキシ−４−（２−メチル−４−ピリジニル）フェニル］−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−アミン．ＨＣｌ．Ｈ２Ｏ、
５−（２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−１−（１−メチルエチル）−Ｎ−［４−（２−メチル−４−ピリジニル）フェニル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−アミン、
５−（２−クロロフェノキシ）−Ｎ−［３−メトキシ−４−（２−メチル−４−ピリジニル）フェニル］−１−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−アミン．２ＨＣｌ、
５−（２−クロロフェノキシ）−１−（２−メトキシエチル）−Ｎ−［３−メトキシ−４−（２−メチル−４−ピリジニル）フェニル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−アミン．２ＨＣｌ、
５−（２−クロロ−６−メチルフェノキシ）−１−（１−メチルエチル）−Ｎ−［４−（２−メチル−４−ピリジニル）フェニル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−アミン、
５−（２−クロロフェノキシ）−３−［［３−メトキシ−４−（２−メチル−４−ピリジニル）フェニル］アミノ］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−エタンアミン．２ＨＣｌ、
１−（１−メチルエチル）−Ｎ−［４−（２−メチル−４−ピリジニル）フェニル］−５−［２−（トリフルオロメチル）−４−モルホリニル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−アミン．２ＨＣｌ．２Ｈ２Ｏ、
Ｎ−［３−メトキシ−４−（２−メチル−４−ピリジニル）フェニル］−１−（１−メチルエチル）−５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−アミン、
１−（１−メチルエチル）−Ｎ−［４−（２−メチル−４−ピリジニル）フェニル］−５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−アミン、
Ｎ−［３−フルオロ−４−（２−メチル−４−ピリジニル）フェニル］−１−（１−メチルエチル）−５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−アミン、
５−（３−クロロ−２−メチルフェノキシ）−１−（１−メチルエチル）−Ｎ−［４−（２−メチル−４−ピリジニル）フェニル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−アミン、
５−（２−クロロフェノキシ）−１−（２，２−ジメトキシエチル）−Ｎ−［３−メトキシ−４−（２−メチル−４−ピリジニル）フェニル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−アミン、
Ｎ−［３−メトキシ−４−（２−メチル−４−ピリジニル）フェニル−１−（１−メチルエチル）−５−［３−（４−モルホリニル）フェノキシ］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−アミン、
５−（３，３−ジメチル−１−ピペリジニル）−Ｎ−［３−メトキシ−４−（２−メチル−４−ピリジニル）フェニル］−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−アミン．２ＨＣｌ．２．５Ｈ２Ｏ、
Ｎ−［３−メトキシ−４−（２−メチル−４−ピリジニル）フェニル］−１−（１−メチルエチル）−５−（１−ピペリジニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−アミン、５−（２−フルオロ−６−メチルフェノキシ）−Ｎ−［３−メトキシ−４−（２−メチル
−４−ピリジニル）フェニル］−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−アミン．ＨＣｌ．Ｈ２Ｏ、
Ｎ−［３−メトキシ−４−（２−メチル−４−ピリジニル）フェニル］−５−［３−（１−メチルエトキシ）−１−ピペリジニル］−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−アミン、
５−［３−（メトキシメチル）−１−ピペリジニル］−Ｎ−［３−メトキシ−４−（２−メチル−４−ピリジニル）フェニル］−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−アミン．２ＨＣｌ、
５−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］−Ｎ−［３−メトキシ−４−（２−メチル−４−ピリジニル）フェニル］−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−アミン．１．２ＨＣｌ  １．３Ｈ２Ｏ、
１−［３−［［３−メトキシ−４−（２−メチル−４−ピリジニル）フェニル］アミノ］−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−５−イル］−５−（トリフルオロメチル）−２（１Ｈ）−ピリジノン、
Ｎ−［３−メトキシ−４−（２−メチル−４−ピリジニル）フェニル］−１−（１−メチルエチル）−５−（３−プロピル−１−ピペリジニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−アミン．１．８ＨＣｌ．２Ｈ２Ｏ、
５−（３−シクロプロピル−１−ピペリジニル）−Ｎ−［３−メトキシ−４−（２−メチル−４−ピリジニル）フェニル］−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−アミン．１．５ＨＣｌ．１．３Ｈ２Ｏ、
５−（２−クロロ−６−メチルフェノキシ）−Ｎ−［３−メトキシ−４−（２−メチル−４−ピリジニル）フェニル］−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−アミン．ＨＣｌ．１．５Ｈ２Ｏ、
５−（２−クロロフェノキシ）−３−［［３−メトキシ−４−（２−メチル−４−ピリジニル）フェニル］アミノ］−Ｎ−（１−メチルエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−エタンアミン、
５−（２−クロロ−６−フルオロフェノキシ）−１−（１−メチルエチル）−Ｎ−［４−（２−メチル−４−ピリジニル）フェニル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−アミン、
５−［ヘキサヒドロ−４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イル］−Ｎ−［３−メトキシ−４−（２−メチル−４−ピリジニル）フェニル］−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−アミン．２ＨＣｌ．２．６Ｈ２Ｏ、
５−（２−クロロフェノキシ）−Ｎ−［３−メトキシ−４−（２−メチル−４−ピリジニル）フェニル］−１−（２−プロペニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−アミン、
５−（２−クロロフェノキシ）−１−シクロプロピル−Ｎ−［３−メトキシ−４−（２−メチル−４−ピリジニル）フェニル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−アミン．１．４ＨＣｌ．Ｈ２Ｏ、
Ｎ−［３−メトキシ−４−（２−メチル−４−ピリジニル）フェニル］−１−（１−メチルエチル）−５−［［３−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］オキシ］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−アミン．２．４ＨＣｌ．１．６Ｈ２Ｏ、
Ｎ−［３−メトキシ−４−（２−メチル−４−ピリジニル）フェニル］−１−（１−メチルエチル）−５−［［３−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］オキシ］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−アミン．１．７ＨＣｌ．２．４Ｈ２Ｏ、
５−（４−フルオロ−２−メチルフェノキシ）−１−（１−メチルエチル）−Ｎ−［４−［２−（トリフルオロメチル）−４−ピリジニル］フェニル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−アミン、
３−シクロプロピル−１−［３−［［３−メトキシ−４−（２−メチル−４−ピリジニル）フェニル］アミノ］−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−５
−イル］−３−ピペリジノール．ＨＣｌ．Ｈ２Ｏ、
５−（４−フルオロ−２−メチルフェノキシ）−Ｎ−［４−（２−メトキシ−４−ピリジニル）フェニル］−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−アミン、
５−（４−フルオロ−２−メチルフェノキシ）−１−（１−メチルエチル）−Ｎ−［４−（４−ピリジニル）フェニル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−アミン、
１−アセチルヘキサヒドロ−４−［３−［［３−メトキシ−４−（２−メチル−４−ピリジニル）フェニル］アミノ］−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−５−イル］−１Ｈ−１，４−ジアゼピン、
５−（２−クロロフェノキシ）−Ｎ−［３−メトキシ−４−（２−メチル−４−ピリジニル）フェニル］−１−［２−（１−ピロリジニル）エチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−アミン．２ＨＣｌ、
５−（２−クロロフェノキシ）−３−［［３−メトキシ−４−（２−メチル−４−ピリジニル）フェニル］アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−エタンアミン．２ＨＣｌ、
５−（４−フルオロ−２−メチルフェノキシ）−Ｎ−［４−（６−メトキシ−３−ピリジニル）フェニル］−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−アミン、
Ｎ−［２−［３−［［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾル−１−イル）フェニル］アミノ］−５−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イル］エチル］−アセトアミド、
Ｎ−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾル−１−イル）フェニル］−１−メチル−５−［３−（トリフルオロメチル）−１−ピペリジニル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−アミン、
５−（２−クロロフェノキシ）−Ｎ−［３−メトキシ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イル）フェニル］−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−アミン０．４ＨＣｌ  １．５Ｈ２Ｏ、
５−（２−クロロフェノキシ）−Ｎ−［３−メトキシ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イル）フェニル］−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−アミン、
Ｎ−［３−メトキシ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イル）フェニル］−１−（１−メチルエチル）−５−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−アミン、
Ｎ−［３−メトキシ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イル）フェニル］−１−（１−メチルエチル）−５−［３−（トリフルオロメチル）−１−ピペラジニル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−アミン２．３ＨＣｌ  ３．３Ｈ２Ｏ、
Ｎ−［３−メトキシ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イル）フェニル］−１−（１−メチルエチル）−５−［４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１−ピペラジニル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−アミン．ＨＣｌ．Ｈ２Ｏ、５−（３−クロロ−２−メチルフェノキシ）−Ｎ−［３−メトキシ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イル）フェニル］−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−アミン、
５−（４−フルオロ−２−メチルフェノキシ）−Ｎ−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾル−１−イル）フェニル］−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド、
５−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾル−１−イル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−アミン、
それらの立体異性体、
ならびにそれらの製薬学的に許容できる付加塩、遊離塩基および溶媒和物
を含んでなる群から選択される。
【０１２６】
一態様において、式（Ｉ）の化合物は、
５−（２−クロロフェノキシ）−Ｎ−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾル−１−イル）フェニル］−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−アミン、
Ｎ−［３−メトキシ−４−（２−メチル−４−ピリジニル）フェニル］−１−（１−メチルエチル）−５−［３−（トリフルオロメチル）−１−ピペリジニル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−アミン．２．２ＨＣｌ．２．７Ｈ２Ｏ、
５−（２−クロロフェノキシ）−Ｎ−［３−メトキシ−４−（２−メチル−４−ピリジニル）フェニル］−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−アミン．ＨＣｌ．２．７Ｈ２Ｏ、
Ｎ−［３−メトキシ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イル）フェニル］−１−（１−メチルエチル）−５−［３−（トリフルオロメチル）−１−ピペリジニル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−アミン、
Ｎ−［３−メトキシ−４−（２−メチル−４−ピリジニル）フェニル］−１−（１−メチルエチル）−５−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−アミン．ＨＣｌ．Ｈ２Ｏ、
Ｎ−［３−メトキシ−４−（２−メチル−４−ピリジニル）フェニル］−１−（１−メチルエチル）−５−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−アミン．ＨＣｌ．１．５Ｈ２Ｏ、
それらの立体異性体、
ならびにそれらの製薬学的に許容できる付加塩、遊離塩基および溶媒和物
を含んでなる群から選択される。
【０１２７】
上で示された興味深い態様の全部の可能な組合せが本発明の範囲内に包含されるとみなされる。
【０１２８】
化合物の製造法
本発明は式（Ｉ）の化合物およびそれらの下位群の製造方法もまた包含する。記述される反応において、反応性官能基例えばヒドロキシ、アミノ若しくはカルボキシ基を、これらが最終生成物中で望ましい場合は反応へのそれらの不要な参画を回避するために保護することが必要であり得る。慣習的保護基を標準的実務に従って使用し得る。例えば、“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、１９９９中のＴ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅとＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｚを参照されたい。
【０１２９】
式（Ｉ）の化合物およびそれらの下位群は下述されるところの段階の連続により製造し得る。それらは、一般に、商業的に入手可能であるか若しくは当業者に明らかな標準的手段により製造されるかのいずれかである出発原料から製造される。本発明の化合物は、有機化学の当業者により普遍的に使用される標準的合成方法を使用してもまた製造し得る。
【０１３０】
いくつかの典型的な例の一般的製造法を下に示す。全部の変数は、別の方法で示されない限り上で挙げられたとおり定義される。
【０１３１】
実験手順１
一般に、Ｌ１がＮＨを表し、これにより式（Ｉ−ａ）の化合物と命名される式（Ｉ）の化合物は、スキーム１に下に示されるとおり製造し得、ここでＨａｌｏはＣｌ、Ｂｒ若しくはＩと定義され、また、全部の他の変数は上で挙げられたとおり定義される。すなわち
【０１３２】
【化９】
2013517247.tif 000011
【０１３３】
式（１−ａ）の化合物は、式（ＩＩ）の中間体と式（ＩＩＩ）の中間体の間のカップリング反応、若しくは、あるいは、式（ＩＶ）の中間体と式（Ｖ）の中間体の間のカップリング反応を介して製造し得る（スキーム１）。この反応は例えばＣｓ２ＣＯ３若しくはナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのような適する塩基の存在下で実施しうる。該反応は例えばトルエン、ＤＭＦ、ｔｅｒｔ−ブタノール（ｔ−ＢｕＯＨ）若しくはジオキサンのような反応不活性溶媒中で実施し得る。該反応は、典型的には、酢酸パラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ＯＡｃ）２）若しくはトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）のような適する触媒、および（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス［ジフェニルホスフィン］（キサントホス）、［１，１’−ビナフタレン］−２，２’−ジイルビス［ジフェニルホスフィン］（ＢＩＮＡＰ）若しくはジシクロヘキシル［２’，４’，６’−トリス（１−メチルエチル）［１，１’−ビフェニル］−２−イル］−ホスフィン（Ｘ−ｐｈｏｓ）のようなリガンドから構成される触媒系の存在下で実施する。好ましくは、この反応は窒素若しくはアルゴンのような不活性雰囲気下で実施する。反応速度および収量はマイクロ波に補助される加熱により高めることができる。
【０１３４】
実験手順２
Ｌ１が（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨを表し、これにより式（Ｉ−ｂ）の化合物と命名される式（Ｉ）の化合物は、アミン源として式（Ｖ）の中間体およびカルボン酸源として式（ＶＩ）の中間体を使用する標準的なアミド結合形成反応により製造し得る。あるいは、式（Ｉ−ｂ）の化合物は、式（ＩＶ）の中間体と式（Ｖ）の中間体の間のＰｄに触媒されるＣＯ挿入反応により製造し得る。双方の合成プロトコルをスキーム２に具体的に説明し、ここでＨａｌｏはＣｌ、Ｂｒ若しくはＩと定義され、また、全部の他の変数は前で挙げられたとおり定義される。高温（例えば１５０℃）および／若しくは圧での攪拌が反応の速度を高めうる。該反応をＣＯガスで充填し得、また、典型的にはＴＨＦのような有機溶媒中で実施しうる。該反応は、適切なリガンドとともにの例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２若しくはＰｄ２（ｄｂａ）３のようなＰｄ源により触媒し得る。
【０１３５】
【化１０】
2013517247.tif 000012
【０１３６】
実験手順３
Ｌ１がＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）を表し、これにより式（Ｉ−ｃ）の化合物と命名される式（Ｉ）の化合物は、スキーム３に従い式（ＩＩＩ）の中間体と式（ＩＩ）の中間体の間のＰｄに触媒されるＣＯ挿入反応により製造することができ、ここでＨａｌｏはＣｌ、Ｂｒ若しくはＩと定義され、また、全部の他の変数は上で挙げられたとおり定義される。高温（例えば１５０℃）および／若しくは圧での攪拌が反応の速度を高めうる。該反応をＣＯガスで充填し、そして典型的には例えばＴＨＦのような有機溶媒中で実施する。該反応は例えばＰｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３若しくはＰｄ（ＰＰｈ３）４のようなＰｄ源により触媒し得る。適切なリガンドを該反応に添加してよい。
【０１３７】
【化１１】
2013517247.tif 000013
【０１３８】
あるいは、式（Ｉ−ｃ）の化合物は、式（ＩＩ）のアミン源および式（ＩＩＩ）の中間体の対応するカルボン酸誘導体を使用する標準的なアミド結合形成反応によってもまた製造し得る。この反応は、実験手順２に記述される条件に同様に、典型的な反応条件で実施し得る。
【０１３９】
実験手順４
全部の変数が前で挙げられたとおり定義される式（ＩＶ）の中間体は、ザンドマイヤー反応として知られる式（ＩＩ）の中間体中のアミノ部分のハロ基への転化により製造し得る（スキーム４）。スキーム４で、ＨａｌｏはＩ、Ｂｒ若しくはＣｌと定義され、また、全部の他の変数は上で挙げられたとおり定義される。中間体（ＩＩ）を、最初に、酸性条件下のＮａＮＯ２のような亜硝酸塩源での処理により対応するジアゾニウム塩に転化し、その後例えばＫＩ、ＣｕＢｒ若しくはＣｕＣｌのようなハロゲン化物源で処理する。当業者に既知の典型的な反応条件を使用し得る。
【０１４０】
【化１２】
2013517247.tif 000014
【０１４１】
実験手順５
全部の変数が前で挙げられたとおり定義される式（ＩＩ）の中間体は、スキーム５に従った式（ＶＩＩ）の中間体の還元により製造し得る。式（ＶＩＩ）の中間体の式（ＩＩ）の中間体への還元は、金属若しくは金属塩および酸［例えば、Ｆｅのような金属若しくはＳｎＣｌ２のような金属塩および無機酸（ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４など）若しくは有機酸（酢酸など）のような酸］での還元の還元的水素化のような慣習的方法により実施し得る。あるいは、ニトロ基のその対応するアミンへの他の公知の転化方法を使用してよい。
【０１４２】
【化１３】
2013517247.tif 000015
【０１４３】
実験手順６
Ｈｅｔ１が、ＲａがＮＯ２若しくはＮＨ２と定義され、また、他の変数が前で挙げられたとおり定義される式（ａ−１）を有する複素環に制限され、これにより式（Ｘ）の中間体と命名される式（ＶＩＩ）若しくは（ＩＩ）の中間体は、スキーム６に従った式（ＩＸ）の中間体の式（ＶＩＩＩ）の中間体での求核芳香族置換を介して製造し得、ここでＬＧは例えばＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、トシレート、メシレート若しくはトリフラート、とりわけＦ、Ｃｌ、Ｂｒ若しくはＩ、より具体的にはＣｌ、Ｂｒ若しくはＩのような脱離基と定義され；また、全部の他の変数は上で挙げられたとおり定義される。該反応は例えばＮ２のような不活性雰囲気下で実施しうる。高温（例えば７０〜１７０℃の間）および／若しくは圧での攪拌が反応の速度を高めうる。該反応は、典型的に、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３若しくはＥｔ３Ｎのような塩基の存在下にＤＭＳＯ、ＤＭＦ若しくはＮＭＰ（Ｎ−メチルピロリジノン）のような有機溶媒中で実施する。
【０１４４】
該反応は銅触媒の存在下で実施し得る。例えばＣｕ２Ｏ、ＣｕＩ若しくはＣｕＢｒのような銅塩を触媒若しくは化学量論的量で使用し得る。
【０１４５】
【化１４】
2013517247.tif 000016
【０１４６】
実験手順７
Ｈｅｔ１がＲ６で置換されているオキサゾールに制限され、これにより式（ＸＩＩＩ）の中間体と命名される式（ＶＩＩ）の中間体は、スキーム７に具体的に説明されるところの式（ＸＩ）の中間体の式（ＸＩＩ）の中間体との縮合反応により製造し得る。中間体（ＸＩ）は商業的に入手可能でありうるか、若しくは当該技術分野で公知の慣習的反応手順に従って製造しうる。この縮合反応は、例えばＫ２ＣＯ３若しくはナトリウムエトキシド（ＮａＯＥｔ）のような適する塩基の存在下で実施する。該反応は例えばメタノール（ＭｅＯＨ）若しくはエタノール（ＥｔＯＨ）のようなプロトン性溶媒中で実施し得る。攪拌および／若しくは高温（例えば７０〜１１０℃の間）が反応の速度を高めうる。スキーム７で、全部の変数は上で挙げられたとおり定義される。
【０１４７】
【化１５】
2013517247.tif 000017
【０１４８】
実験手順８
Ｈｅｔ１が２位でＲ５および４位でＣＨ３で置換されているオキサゾールに制限され、これにより式（ＸＩＶ）の中間体と命名される式（ＶＩＩ）の中間体は、スキーム８に従った式（ＸＩ）の中間体の式（ＸＶ）の中間体との縮合反応により製造し得、ここで全部の変数は上のとおり定義される。双方の中間体は商業的に入手可能でありうるか、若しくは当該技術分野で公知の慣習的反応手順に従って製造しうる。この縮合反応は、典型的にはピリジンのような溶媒中で実施し得る。攪拌および／若しくは高温（例えば７０〜１１０℃の間）が反応の速度を高めうる。
【０１４９】
【化１６】
2013517247.tif 000018
【０１５０】
実験手順９
Ｈｅｔ１が複素環（ａ−２）、（ａ−３）若しくは（ａ−４）に制限され、これにより式（ＸＶＩＩ）の中間体と命名される式（ＶＩＩ）若しくは（ＩＩ）の中間体は、スキーム９に従い、Ｈｅｔ１が式（ａ−２）、（ａ−３）若しくは（ａ−４）に従った複素環に制限される式（ＸＶＩ）の中間体と、ＲａがＮＯ２若しくはＮＨ２であり得る式（ＩＸ）の中間体の間のスズキ−ミヤウラクロスカップリング反応により製造しうる。式（ＩＸ）で、ＬＧａは例えばＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、トシレート、メシレート若しくはトリフラート、とりわけＣｌ、Ｂｒ若しくはＩのような脱離基と定義され；また、式（ＸＶＩ）で、Ｂ（ＯＲ）２はボロン酸Ｂ（ＯＨ）２若しくはピナコールエステルのようなその対応するボロン酸エステルを指す。この反応は、例えばＰｄ（ＰＰｈ３）４若しくは［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ−κＰ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ））のようなＰｄ触媒により触媒される。該反応は、例えばＫ２ＣＯ３若しくはＫ３ＰＯ４のような適する塩基の存在下、およびトルエン、ＤＭＦ、ＭｅＣＮのような反応不活性溶媒中で実施され、ならびにＨ２Ｏもまた包含しうる。高温（例えば５０〜１２０℃の間）および／若しくは圧での攪拌が反応の速度を高めることができ、それはマイクロ波照射を使用して若しくは慣習的加熱により実施し得る。
【０１５１】
【化１７】
2013517247.tif 000019
【０１５２】
実験手順１０
Ａ１若しくはＡ３の最低１個がＮを表し、およびＨｅｔ１が式（ａ−１）に制限され、ならびに全部の他の変数が前で挙げられたとおり定義され、これにより式（ＸＩＸ）の中間体と命名される式（ＩＶ）の中間体は、スキーム１０に従った、Ａ１若しくはＡ３の最低１個がＮを表す式（ＸＶＩＩＩ）の中間体の式（ＶＩＩＩ）の場合によっては置換されているイミダゾール若しくはトリアゾールでの求核芳香族置換を介して製造し得、ここでＬＧは前で挙げられたとおり定義され、ＨａｌｏはＢｒ、Ｃｌ若しくはＩと定義され、および全部の他の置換基は前で挙げられたとおり定義される。該反応は実験手順４について記述されたと類似の反応条件下で実施しうる。
【０１５３】
【化１８】
2013517247.tif 000020
【０１５４】
実験手順１１
Ｈｅｔ１が、ＸａがＣＨに制限される式（ａ−１）の基を表し、および全部の他の変数が前で挙げられたとおり定義され、これにより式（ＸＸＩＶ）の中間体と命名される式（ＩＶ）の中間体は、スキーム１１に従い、例えばＴＨＦのような反応不活性溶媒および場合によってはＥｔ３Ｎのような適する塩基の存在下で、中間体（ＸＸＩ）を生じるための中間体（ＸＸ）のアシル化を介して製造し得る。式（ＸＸＩＩＩ）の中間体はその後、例えばＤＭＦのような反応不活性溶媒、および例えばＣｓ２ＣＯ３若しくはＫ２ＣＯ３のような適する塩基の存在下、ならびに場合によっては例えばＫＩ若しくはＮａＩのような触媒量のヨウ化物塩の存在下での式（ＸＸＩ）の中間体の式（ＸＸＩＩ）の中間体でのアルキル化を介して製造し得る。最後に、例えば酢酸アンモニウム（ＮＨ４ＯＡｃ）のようなアンモニア源との中間体（ＸＸＩＩＩ）の縮合反応が式（ＸＸＩＶ）の化合物を生じる。スキーム１１で、ＨａｌｏはＣｌ、Ｂｒ若しくはＩと定義され、ＨａｌｏａはＣｌ若しくはＢｒと定義され、そして全部の他の変数は上で挙げられたとおり定義される。
【０１５５】
【化１９】
2013517247.tif 000021
【０１５６】
実験手順１２
全部の変数が前で挙げられたとおり定義される式（ＩＩＩ）の中間体は、中間体（Ｖ）中のアミノ部分のザンドマイヤー反応を介するハロ基への転化により製造し得る（スキーム１２）。スキーム１２で、ＨａｌｏはＩ、Ｂｒ若しくはＣｌと定義され、そして全部の他の変数は上で挙げられたとおり定義される。中間体（Ｖ）を最初に、酸性条件下のＮａＮＯ２、またはＣＨ３ＣＮのような有機溶媒中の亜硝酸イソアミル若しくは亜硝酸ｔ−ブチルのような亜硝酸塩源での処理により対応するジアゾニウム塩に転化し、その後ＫＩ、ＣｕＢｒ若しくはＣｕＣｌのようなハロゲン化物源で処理する。当業者に既知の典型的反応条件を使用し得る。
【０１５７】
【化２０】
2013517247.tif 000022
【０１５８】
実験手順１３
Ｌ２がＬ２ａに制限され、Ｌ２ａがＮＲ１３ａ、Ｏ若しくは直接結合であり；Ｒ２がＲ２ａに制限され、Ｒ２ａがピペリジニル、モルホリニル若しくはピロリジニルであり；ＨａｌｏがＢｒ、Ｉ若しくはＣｌを表し；および全部の他の変数が前で挙げられたとおり定義され、これにより式（ＩＩＩ−ａ１）の中間体と命名される、式（ＩＩＩ）の中間体は、スキーム１３に従い、例えばアルキルハロゲン化物でのアルキル化を介する式（ＸＸＶ）の中間体のＲ１での置換により開始し、次いで式（ＸＸＶＩ）の得られる中間体とアミン若しくはアルコール種（ＸＸＶＩＩ）の間の位置選択的置換反応で製造しうる。スキーム１３で、ＨａｌｏはＩ、Ｂｒ若しくはＣｌと定義され、およびＨ−Ｌ２ａ−Ｒ２ａはアミン若しくはアルコール誘導体を指す。該置換反応は、例えばＫ２ＣＯ３のような適する塩基の存在下、およびＤＭＦ、ＣＨ３ＣＮのような反応不活性溶媒中で実施され、ならびにＨ２Ｏを包含してもまたよい。この反応は典型的には室温（ｒ．ｔ．）で実施されるが、しかしマイクロ波中高温（例えば４０〜１６０℃）および／若しくは圧下が反応の速度を高めうる。
【０１５９】
【化２１】
2013517247.tif 000023
【０１６０】
実験手順１４
Ｌ２がＬ２ｂに制限され、Ｌ２ｂが直接結合を表し；ＨａｌｏがＩ、Ｂｒ若しくはＣｌと定義され、そして全部の他の変数が前で挙げられたとおり定義され、これにより式（ＩＩＩ−ａ２）の中間体と命名される式（ＩＩＩ）の中間体は、スキーム１４に従い、式（ＸＸＸＶＩ）および（ＸＸＶＩＩ−ａ）の中間体の間のスズキ−ミヤウラクロスカップリング反応により製造しうる。式（ＸＸＶＩＩ）で、Ｂ（ＯＲ）２はボロン酸Ｂ（ＯＨ）２若しくはピナコールエステルのようなその対応するボロン酸エステルを指す。この反応は例えばＰｄ（ＰＰｈ３）４若しくはＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）のようなＰｄ触媒により触媒される。該反応は例えばＫ２ＣＯ３若しくはＫ３ＰＯ４のような適する塩基の存在下およびトルエン、ＤＭＦ若しくはＭｅＣＮのような反応不活性溶媒中で実施され、ならびにＨ２Ｏを包含してもまたよい。高温（例えば５０〜１２０℃の間）および／若しくは圧での攪拌が反応の速度を高めることができ、それはマイクロ波照射を使用して若しくは慣習的加熱により実施し得る。
【０１６１】
【化２２】
2013517247.tif 000024
【０１６２】
実験手順１５
Ｌ２がＬ２ｃに制限され、Ｌ２ｃがＮＲ１３ａであり、これにより式（Ｖ−ａ１）の中間体と命名される式（Ｖ）の中間体は、ｒ．ｔ．でＴＨＦのような反応不活性溶媒中、ＬｉＨＭＤＳのような適切な塩基の存在下での式（ＸＸＩＸ）のアミンによる例えばジフェニルシアノカーボンイミデート（ｃｙａｎｏｃａｒｂｏｎｉｍｉｄａｔｅ）のようなシアノカーボンイミデートの置換（スキーム１５に示される）により出発して製造しうる。中間体（ＸＸＸ）をその後、プロパン−２−オールのようなアルコール性溶媒中で式（ＸＸＶＩＩＩ）の適切なヒドラジンＲ１−ＮＨＮＨ２と、一般には位置選択的様式で縮合させ得る。高温（例えば４０〜１６０℃の間）および／若しくは圧での攪拌が反応の速度を高めることができ、それはマイクロ波照射を使用して若しくは慣習的加熱により実施し得る。
【０１６３】
【化２３】
2013517247.tif 000025
【０１６４】
上述されるスキーム中の出発原料は商業的に入手可能であるか、若しくは当業者により製造され得る。
【０１６５】
必要若しくは所望の場合、以下のさらなる段階のいずれか１つ若しくはそれ以上を、いずれかの順序で実施しうる、すなわち
式（Ｉ）の化合物、それらのいずれかの下位群、それらの付加塩、溶媒和物および立体化学異性体を、当該技術分野で既知の手順を使用して本発明のさらなる化合物に転化し得る。
【０１６６】
上述された方法で、中間体化合物の官能基が保護基により封鎖されることが必要でありうることが、当業者により認識されるであろう。中間体化合物の官能基が保護基により封鎖された場合は、それらを一反応段階後に脱保護し得る。
【０１６７】
薬理学
本発明の化合物はγセクレターゼ活性を調節することが見出された。本発明の化合物およびそれらの製薬学的に許容できる組成物は、従って、ＡＤ、ＴＢＩ、ＭＣＩ、老化、認知症、レビー小体を伴う認知症、脳アミロイド血管症、多発脳梗塞性認知症、ダウン症候群、パーキンソン病と関連する認知症およびβアミロイドと関連する認知症、好ましくは
ＡＤの処置若しくは予防で有用でありうる。
【０１６８】
本発明の化合物およびそれらの製薬学的に許容できる組成物は、ＡＤ、ＴＢＩ、ＭＣＩ、老化、認知症、レビー小体を伴う認知症、脳アミロイド血管症、多発脳梗塞性認知症、ボクサー認知症、ダウン症候群、パーキンソン病と関連する認知症およびβアミロイドと関連する認知症よりなる群から選択される疾患若しくは状態の処置若しくは予防で有用でありうる。
【０１６９】
本明細書で使用されるところの「γセクレターゼ活性の調節」という用語は、γセクレターゼ複合体によるＡＰＰのプロセシングに対する効果を指す。好ましくは、それは、ＡＰＰのプロセシングの全体的速度を本質的に前記化合物の適用を伴わないように残存するがしかしプロセシングされた産物の相対量をより好ましくは産生されるＡβ４２ペプチドの量が減少されるような方法で変化させる効果を指す。例えば、多様なＡβ種が産生され得る（例えば、Ａβ４２の代わりにＡβ３８すなわちより短いアミノ酸配列の他のＡβペプチド種）か、若しくは産物の相対量が異なる（例えばＡβ４２に対するＡβ４０の比が変えられる、好ましくは増大される）。
【０１７０】
γセクレターゼ複合体はノッチタンパク質のプロセシングにもまた関与していることが以前に示されている。ノッチは発達過程で極めて重要な役割を演じているシグナル伝達タンパク質である（例えばＳｃｈｗｅｉｓｇｕｔｈ  Ｆ（２００４）Ｃｕｒｒ．Ｂｉｏｌ．１４、Ｒ１２９に総説されている）。治療におけるγセクレターゼ調節物質の使用に関して、推定上の望ましくない副作用を回避するためにγセクレターゼ活性のノッチプロセシング活性を妨害しないことがとりわけ有利であるようである。γセクレターゼ阻害剤はノッチプロセシングの同時阻害による副作用を示す一方、γセクレターゼ調節物質は、より小型のより少なく凝集可能な形態のＡβすなわちＡβ３８の産生を低下させることなくかつノッチプロセシングの同時阻害を伴わずに、高度に凝集可能かつ神経毒性の形態のＡβすなわちＡβ４２の産生を選択的に低下させるという利点を有しうる。従って、γセクレターゼ複合体のノッチプロセシング活性に対する影響を示さない化合物が好ましい。
【０１７１】
本明細書で使用されるところの「処置」という用語は、疾患の進行の遅延、中断、停止若しくは中止が存在しうる全過程を指すことを意図しているが、しかし全症状の完全な排除を必ずしも示さない。
【０１７２】
本発明は、医薬品としての使用のための一般式（Ｉ）の化合物、その立体異性体ならびにその製薬学的に許容できる酸若しくは塩基付加塩および溶媒和物に関する。
【０１７３】
本発明は、γセクレターゼ活性の調節における使用のための一般式（Ｉ）の化合物、その立体異性体ならびにその製薬学的に許容できる酸若しくは塩基付加塩および溶媒和物にもまた関する。
【０１７４】
本発明は、ＡＤ、ＴＢＩ、ＭＣＩ、老化、認知症、レビー小体を伴う認知症、脳アミロイド血管症、多発脳梗塞性認知症、ダウン症候群、パーキンソン病に関連する認知症およびβアミロイドと関連する認知症よりなる群から選択される疾患若しくは状態の処置若しくは予防での使用のための、一般式（Ｉ）の化合物、その立体異性体ならびにその製薬学的に許容できる酸若しくは塩基付加塩および溶媒和物にもまた関する。
【０１７５】
一態様において、前記疾患若しくは状態は好ましくはＡＤである。
【０１７６】
本発明は、前記疾患の処置での使用のための一般式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、ならびにその製薬学的に許容できる酸若しくは塩基付加塩および溶媒和物にもまた関する
。
【０１７７】
本発明は、前記疾患の処置若しくは予防のための一般式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、ならびにその製薬学的に許容できる酸若しくは塩基付加塩および溶媒和物にもまた関する。
【０１７８】
本発明は、γセクレターゼ媒介性の疾患若しくは状態の処置若しくは予防、とりわけ処置のための一般式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、ならびにその製薬学的に許容できる酸若しくは塩基付加塩および溶媒和物にもまた関する。
【０１７９】
本発明は、医薬品の製造のための一般式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、ならびにその製薬学的に許容できる酸若しくは塩基付加塩および溶媒和物の使用にもまた関する。
【０１８０】
本発明は、γセクレターゼ活性の調節のための医薬品の製造のための一般式（Ｉ）の化合物、その立体異性体ならびにその製薬学的に許容できる酸若しくは塩基付加塩および溶媒和物の使用にもまた関する。
【０１８１】
本発明は、上で挙げられた疾患状態のいずれか１種の処置若しくは予防のための医薬品の製造のための一般式（Ｉ）の化合物、その立体異性体ならびにその製薬学的に許容できる酸若しくは塩基付加塩および溶媒和物の使用にもまた関する。
【０１８２】
本発明は、上で挙げられた疾患状態のいずれか１種の処置のための医薬品の製造のための一般式（Ｉ）の化合物、その立体異性体ならびにその製薬学的に許容できる酸若しくは塩基付加塩および溶媒和物の使用にもまた関する。
【０１８３】
本発明において、下の実施例で使用されるアッセイのような適するアッセイにより測定されるところの１０００ｎＭ未満、好ましくは１００ｎＭ未満、より好ましくは５０ｎＭ未満、なおより好ましくは２０ｎＭ未満のＡβ４２ペプチドの産生の阻害のＩＣ５０値をもつ式（Ｉ）の化合物若しくはそれらのいずれかの下位群がとりわけ好ましい。
【０１８４】
本発明の化合物は、上で挙げられた疾患のいずれか１種の処置若しくは予防のため哺乳動物、好ましくはヒトに投与し得る。
【０１８５】
式（Ｉ）の化合物の利用性を鑑みれば、上で挙げられた疾患のいずれか１種に苦しめられているヒトを包含する温血動物の処置方法、若しくはヒトを包含する温血動物のそれに苦しめられることの予防方法が提供される。
【０１８６】
前記方法は、有効量の式（Ｉ）の化合物、その立体異性体およびその製薬学的に許容できる付加塩若しくは溶媒和物のヒトを包含する温血動物への投与、すなわち全身若しくは局所投与、好ましくは経口投与を含んでなる。
【０１８７】
こうした疾患の処置の当業者は、下に提示される試験結果から有効治療１日量を決定し得る。有効治療１日量は、約０．００５ｍｇ／ｋｇから５０ｍｇ／ｋｇまで、とりわけ０．０１ｍｇ／ｋｇないし５０ｍｇ／ｋｇ体重、より具体的には０．０１ｍｇ／ｋｇから２５ｍｇ／ｋｇ体重まで、好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇから約１５ｍｇ／ｋｇまで、より好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇまで、なおより好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇから約１ｍｇ／ｋｇまで、最も好ましくは約０．０５ｍｇ／ｋｇから約１ｍｇ／ｋｇ体重までであることができる。治療的に効果を達成するのに必要とされる、ここで有効成分ともまた称される本発明の化合物の量は、もちろん、個別的に、例えば特定の化合物、投与経路、受領体の齢および状態、ならびに処置されている特定の障害若し
くは疾患とともに変動することができる。
【０１８８】
一処置方法は、１日あたり１と４回の間の摂取の投与計画で有効成分を投与することもまた包含しうる。これらの処置方法において、本発明の化合物は好ましくは投与前に処方される。下に本明細書に記述されるとおり、適する製薬学的製剤は公知かつ容易に入手可能な成分を使用して既知の手順により製造される。
【０１８９】
アルツハイマー病若しくはその症状を処置若しくは予防するのに適する可能性がある本発明の化合物は、単独でまたは１種若しくはそれ以上の付加的な治療薬と組合せで投与しうる。併用療法は、式（Ｉ）の化合物および１種若しくはそれ以上の付加的な治療薬を含有する単一製薬学的投薬製剤（ｄｏｓａｇｅ  ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）の投与、ならびに、それ自身の別個の製薬学的投薬製剤中の式（Ｉ）の化合物および各付加的な治療薬の投与を包含する。例えば、式（Ｉ）の化合物および１種の治療薬を錠剤若しくはカプセル剤のような単一の経口投薬組成物中で一緒に患者に投与しうるか、または各剤を別個の経口投薬製剤中で投与しうる。
【０１９０】
有効成分を単独で投与することが可能である一方、それを製薬学的組成物として提示することが好ましい。
【０１９１】
従って、本発明は、製薬学的に許容できる担体および有効成分として治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物を含んでなる製薬学的組成物をさらに提供する。
【０１９２】
該担体若しくは希釈剤は、組成物の他成分と適合性でありかつその受領体に有害でないという意味で「許容でき」なければならない。
【０１９３】
投与の容易さのため、主題の化合物は投与の目的上多様な製薬学的形態に処方しうる。本発明の化合物、とりわけ式（Ｉ）の化合物、それらの製薬学的に許容できる酸若しくは塩基付加塩、それらの立体化学異性体、またはそれらのいかなる下位群若しくは組合せも、投与の目的上多様な製薬学的形態に処方しうる。適切な組成物として、薬物を全身に投与するために通常使用される全部の組成物を引用しうる。
【０１９４】
本発明の製薬学的組成物を製造するため、有効成分としての場合によっては付加塩の形態の特定の化合物の有効量を、製薬学的に許容できる担体と緊密な混合状態で組合せ、この担体は投与に望ましい製剤の形態に依存して多様な形態を取ることができる。これらの製薬学的組成物は、とりわけ、経口で、直腸で、経皮で、非経口注入による、若しくは吸入による投与に適する単位剤形で望ましい。例えば、経口剤形の組成物の製造において、例えば、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤、乳剤および溶液のような経口液体製剤の場合は水、グリコール、油、アルコールなど；若しくは、散剤、丸剤、カプセル剤および錠剤の場合にはデンプン、糖、カオリン、希釈剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などのような固体担体のような、通常の製薬学的媒体のいずれも使用しうる。投与におけるそれらの容易さのため、錠剤およびカプセル剤が最も有利な経口投薬単位形態を代表し、この場合には固体の製薬学的担体が明らかに使用される。非経口組成物のためには、担体は通常、少なくとも大部分で滅菌水を含んでなることができるとは言え、例えば溶解性を補助するための他成分を包含しうる。例えば担体が食塩溶液、グルコース溶液若しくは食塩溶液およびグルコース溶液の混合物を含んでなる注入可能な溶液を製造しうる。例えば担体が食塩溶液、グルコース溶液若しくは食塩溶液およびグルコース溶液の混合物を含んでなる注入可能な溶液を製造しうる。式（Ｉ）の化合物を含有する注入可能な溶液は持続的作用のため油中で処方しうる。この目的上適切な油は、例えばラッカセイ油、ゴマ油、綿実油、トウモロコシ油、ダイズ油、長鎖脂肪酸の合成グリセロールエステル、ならびにこれらおよび他の油の混合物である。注入可能な懸濁液もまた製造することができ、この場合は適切な
液体担体、懸濁化剤などを使用しうる。液体の形態の製剤に使用直前に転化されることを意図している固体の形態の製剤もまた包含される。経皮投与に適する組成物中で、担体は、小さい比率のいずれかの性質の適する添加物と場合によっては組合せられた浸透増強剤および／若しくは適する湿潤剤を場合によっては含んでなり、この添加物は皮膚に対する重大な有害な影響を導入しない。前記添加物は皮膚への投与を容易にすることができかつ／若しくは所望の組成物を製造するために有用でありうる。これらの組成物は多様な方法で、例えば経皮貼付剤として、スポットオンとして、軟膏剤として投与しうる。式（Ｉ）の化合物の酸若しくは塩基付加塩は、対応する塩基若しくは酸の形態を上回るそれらの増大された水溶解性により、水性組成物の製造でより適する。
【０１９５】
投与の容易さおよび投薬量の均一性のため、前述の製薬学的組成物を単位剤形に処方することがとりわけ有利である。本明細書で使用されるところの単位剤形は単位投薬量として適する物理的に別個の単位を指し、各単位は、必要とされる製薬学的担体とともに所望の治療効果を生じるよう計算された予め決められた量の有効成分を含有する。こうした単位剤形の例は、錠剤（割線付き錠剤若しくはコーティング錠を包含する）、カプセル剤、丸剤、散剤小包、カシェ剤、坐剤、注入可能な溶液若しくは懸濁液など、ならびにそれらの分離された倍数である。
【０１９６】
本発明の化合物は強力な経口で投与可能な化合物であるため、経口で投与のための前記化合物を含んでなる製薬学的組成物はとりわけ有利である。
【０１９７】
製薬学的組成物中の式（Ｉ）の化合物の溶解性および／若しくは安定性を高めるために、α−、β−若しくはγ−シクロデキストリンまたはそれらの誘導体、具体的にはヒドロキシアルキル置換シクロデキストリン、例えば２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン若しくはスルホブチル−β−シクロデキストリンを使用することが有利であり得る。また、アルコールのような補助溶媒は、製薬学的組成物中の本発明の化合物の溶解性および／若しくは安定性を改良しうる。
【０１９８】
投与様式に依存して、該製薬学的組成物は、好ましくは、０．０５から９９重量％まで、より好ましくは０．１から７０重量％まで、なおより好ましくは０．１から５０重量％までの式（Ｉ）の化合物、および１から９９．９５重量％まで、より好ましくは３０から９９．９重量％まで、なおより好ましくは５０から９９．９重量％までの製薬学的に許容できる担体を含むことができ、全部のパーセンテージは組成物の総重量に基づく。
【０１９９】
以下の実施例は本発明を具体的に説明する。
【実施例】
【０２００】
下で、「ＴＨＦ」という用語はテトラヒドロフランを意味しており；「ＤＣＭ」はジクロロメタンを意味しており；「ＭｅＯＨ」はメタノールを意味しており；「ＥｔＯＨ」はエタノールを意味しており；「ＨＰＬＣ」は高速液体クロマトグラフィーを意味しており；「ｓａｔ．」は飽和を意味しており；「ａｑ．」は水性を意味しており；「ＥｔＯＡｃ」は酢酸エチルを意味しており；「ｒ．ｔ．」は室温を意味しており；「ｒ．ｍ．」は反応混合物を意味しており；「ＨＯＡｃ」は酢酸を意味しており；「Ｅｔ３Ｎ」はトリエチルアミンを意味しており；「ＲＰ」は逆相を意味しており；「ｍｉｎ」は分（１若しくは複数）を意味しており；「ｃｏｎｃ．」は濃を意味しており；「ｈ」は時間（１若しくは複数）を意味しており；「ｑ．ｓ．」は適量を意味しており；「ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３」はトリアセトキシホウ水素化ナトリウムを意味しており；「Ｉ．Ｄ．」は内径を意味しており；「Ｅｔ２Ｏ」はジエチルエーテルを意味しており；「ＳＦＣ」は超臨界流体クロマトグラフィーを意味しており；「ＤＣＥ」は１，２−ジクロロエタンを意味しており；「ＤＩＰＥＡ」はジイソプロピルエチルアミンを意味しており；「ｅｑ．」は等量を意味し
ており；「ＤＩＰＥ」はジイソプロピルエーテルを意味しており；「ＤＭＥ」は１，２−ジメトキシエタンを意味しており；「ＤＭＦ」はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを意味しており；「ＨＢＴＵ」は１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−ベンゾトリアゾル−１−イウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェートを意味しており；「Ｐｄ（ＰＰｈ３）４」はテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムを意味しており；「Ｐｄ（ＯＡｃ）２」は酢酸パラジウム（ＩＩ）を意味しており；「Ｐｄ２（ｄｂａ）３」はトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムを意味しており；「Ｘ−ｐｈｏｓ」はジシクロヘキシル［２’，４’，６’−トリス（１−メチルエチル）［１，１’−ビフェニル］−２−イル］−ホスフィンを意味しており；「デス−マーチンペルヨージナン」は１，１，１−トリス（アセチルオキシ）−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードキソル−３（１Ｈ）−オンを意味しており；「ｒａｃ」はラセミ混合物を意味しており；そして「ｉＰｒＯＨ」は２−プロパノールを意味している。
【０２０１】
Ａ．中間体の製造
ａ）中間体１の製造
【０２０２】
【化２４】
2013517247.tif 000026
【０２０３】
イソチオシアン酸エトキシカルボニル（２．９１ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）をジオキサン（８０ｍｌ）中の３−クロロ−ピラジン−２−イルアミン（２．５ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）の混合物にｒ．ｔ．で一滴ずつ添加した。該ｒ．ｍ．をｒ．ｔ．で２４ｈ攪拌した。溶媒をその後減圧下で蒸発させた。生じる固形物をＤＩＰＥ中で摩砕し、濾過しかつ真空下に乾燥して、２．９ｇの中間体１（５８％）を生じた。
ｂ）中間体２の製造
【０２０４】
【化２５】
2013517247.tif 000027
【０２０５】
ＤＩＰＥＡ（３．５７ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１００ｍｌ）およびＥｔＯＨ（１００ｍｌ）中のヒドロキシルアミン塩酸塩（３．２ｇ、４６ｍｍｏｌ）の攪拌混合物にｒ．ｔ．で一滴ずつ添加した。中間体１（２．４ｇ、９．２ｍｍｏｌ）を一部分ずつ添加し、そして該ｒ．ｍ．を７０℃で４ｈ攪拌した。該ｒ．ｍ．をｒ．ｔ．に冷却しかつ減圧下に蒸発させた。残渣をＤＣＭと水の間で分配した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １００／０から９８／２まで）により精製した。生成物画分を収集しかつ真空中で濃縮して１ｇの中間体２（６４％）を生じた。
ｃ）中間体３の製造
【０２０６】
【化２６】
2013517247.tif 000028
【０２０７】
ＤＭＥ（８ｍｌ）および水（４ｍｌ）中の３−トリフルオロメチルフェニルボロン酸（１．３４ｇ、７ｍｍｏｌ）、中間体２（０．８ｇ、４．７ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（４．７７ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）の混合物にＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．４３６ｇ、０．３７７ｍｍｏｌ）を添加し、そして該混合物を脱気した。生じる混合物を９５℃で１８ｈ攪拌かつ加熱した。該ｒ．ｍ．をｒ．ｔ．に冷却しかつ水とＤＣＭの間で分配した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １００／０から９９／１まで）により精製した。生成物画分を収集しかつ真空中で濃縮して、１．３０ｇの中間体３を生じた。
ｄ）中間体４の製造
【０２０８】
【化２７】
2013517247.tif 000029
【０２０９】
中間体４２（１．４１ｇ、４．６６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４２６ｍｇ、０．４６６ｍｍｏｌ）、Ｘ−ｐｈｏｓ（４４４ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（６．０７ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下２−メチル−２−プロパノール（５０ｍｌ）中の中間体３（１．３ｇ、４．６６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。該ｒ．ｍ．を１００℃で２０ｈ加熱した。その後、該ｒ．ｍ．をｒ．ｔ．に冷却し、水を添加しそして該混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １００／０から９９／１まで）により精製した。生成物画分を収集しかつ真空中で濃縮した。残渣をＤＩＰＥ中で摩砕して、０．９５ｇの中間体４（４４％）を生じた。
【０２１０】
実施例Ａ２
ａ）中間体５の製造
【０２１１】
【化２８】
2013517247.tif 000030
【０２１２】
２−クロロ−アニリン（５ｇ、３９．２ｍｍｏｌ）およびジフェニルシアノカーボンイミデート（ｃｙａｎｏｃａｒｂｏｎ−ｉｍｉｄａｔｅ）（８．８９ｇ、３７．３ｍｍｏｌ
）の混合物を２−プロパノール（３５ｍｌ）中還流で２０ｈ加熱した。該ｒ．ｍ．をその後減圧下で濃縮した。残渣をジエチルエーテルとともに摩砕し、そして生じる固形物を濾過しかつ真空中で乾燥して、ＬＣ−ＭＳ分析により９３％純度の１．６ｇの中間体５を生じた（収率１５％）。
ｂ）中間体６の製造
【０２１３】
【化２９】
2013517247.tif 000031
【０２１４】
メチルヒドラジン（０．３１ｍｌ、５．９ｍｍｏｌ）を２−プロパノール中の中間体５（１．６ｇ、５．９ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。該ｒ．ｍ．を還流で２ｈ加熱した。該ｒ．ｍ．をその後減圧下に濃縮した。生じる固形物をジエチルエーテルとともに摩砕し、濾過しかつ真空下に乾燥して、４９３ｍｇの中間体６（３７％）を生じた。
【０２１５】
実施例Ａ３
ａ）中間体７の製造
【０２１６】
【化３０】
2013517247.tif 000032
【０２１７】
中間体７は、中間体２４およびＲＳ−２−（トリフルオロメチル）ピペラジンから出発して、実施例Ａ８．ｃに記述される製造法に従って製造した。
ｂ）中間体８の製造
【０２１８】
【化３１】
2013517247.tif 000033
【０２１９】
ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の中間体７（５００ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）の溶液にａｑ．ホルムアルデヒド溶液（３７％、２．２ｍｌ、２９ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１．８６ｇ、８．７７ｍｍｏｌ）を添加した。該ｒ．ｍ．をｒ．ｔ．で３０ｍｉｎ攪拌した。Ｎａ２ＳＯ４（６．２ｇ）を添加し、そして該ｒ．ｍ．をｒ．ｔ．で一夜さらに攪拌した。該ｒ．ｍ．を水とＤＣＭの間で分配した。合わせた有機抽出液を乾燥し（ＭｇＳＯ４）かつ減圧下に濃縮して、ＬＣ−ＭＳ分析により８３％純度の粗中間体８（５７０ｍｇ）を生じ（９１％収率）、これをそれ自体次の段階で使用した。
【０２２０】
実施例Ａ４
ａ）中間体９の製造
【０２２１】
【化３２】
2013517247.tif 000034
【０２２２】
ＤＭＦ（２０ｍｌ）中の４−フルオロ−２−メチルフェノール（２．３５ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）、中間体２４（５．０ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（５．１４ｇ、３７．２ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で１８ｈ加熱した。該ｒ．ｍ．を冷却し、そしてその後Ｈ２Ｏに注ぎかつＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出液を乾燥し（ＭｇＳＯ４）かつ減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出液：ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  １００／０から７０／３０まで）により精製した。生成物画分を収集しかつ真空中で濃縮して、３．５２ｇの中間体９（６０％）を生じた。ｂ）中間体１０の製造
【０２２３】
【化３３】
2013517247.tif 000035
【０２２４】
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（３０ｍｌ／１０ｍＬ）中の中間体９（３．５２ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（５１ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）および１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（１８５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の混合物をステンレス鋼製オートクレーブ中でＮ２雰囲気下に調製した。容器を閉鎖しかつ２０ｂａｒ  ＣＯ（ｇ）に加圧し、そして１２５℃で１６ｈ加熱される確保する反応混合物。冷却された反応混合物を減圧下に蒸発させた。残渣をＤＩＰＥに懸濁し、そして生じる沈殿物を濾過分離しかつ真空中で乾燥して、２．２５ｇの中間体１０（６８％）を生じた。
ｃ）中間体１１の製造
【０２２５】
【化３４】
2013517247.tif 000036
【０２２６】
ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の中間体１０（５８７ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液にａｑ．１Ｎ  ＮａＯＨ溶液（１０ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を添加し、そして該ｒ．ｍ．をｒ．ｔ．で１ｈ攪拌した。その後ａｑ．１Ｎ  ＨＣｌ溶液を添加しそして生じる混合物をＤＣＭで抽
出した。合わせた有機抽出液を乾燥し（ＭｇＳＯ４）かつ減圧下に濃縮した。冷却された反応混合物を減圧下に蒸発させて５４３ｍｇの中間体１１（９７％）を生じた。
【０２２７】
実施例Ａ５
ａ）中間体１２の製造
【０２２８】
【化３５】
2013517247.tif 000037
【０２２９】
アセトン（７０ｍｌ）中の塩化４−フルオロベンゾイル（１．５ｇ、９．５ｍｍｏｌ）の溶液にチオシアン酸アンモニウム（８６４ｍｇ、１１．４ｍｍｏｌ）を添加し、そして該ｒ．ｍ．をｒ．ｔ．で１．５ｈ攪拌した。その後、アセトン（２０ｍＬ０中の中間体４１（２．１２ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）の溶液を一滴ずつ添加し、そして生じるｒ．ｍ．をｒ．ｔ．で一夜攪拌した。該混合物を真空中で濃縮し、そして残渣を水とＤＣＭの間で分配した。合わせた有機抽出液を乾燥し（ＭｇＳＯ４）かつ減圧下に濃縮した。残渣をＣＨ３ＣＮとともに摩砕し、そして生じる沈殿物を真空中で乾燥して、２．８ｇの中間体１２（７７％）を生じた。
ｂ）中間体１３の製造
【０２３０】
【化３６】
2013517247.tif 000038
【０２３１】
アセトン（２００ｍｌ）中の中間体１２（２．８８ｇ、７．５ｍｍｏｌ）の溶液にＫ２ＣＯ３（１．０４ｇ、７．５ｍｍｏｌ）を添加し、そして該ｒ．ｍ．をｒ．ｔ．で３０ｍｉｎ攪拌した。その後ヨウ化メチル（１．０６ｇ、７．５ｍｍｏｌ）を添加し、そして生じるｒ．ｍ．をｒ．ｔ．で３０ｍｉｎ攪拌した。該混合物を氷水中に注ぎかつＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出液を乾燥し（ＭｇＳＯ４）かつ減圧下に濃縮して、２．８ｇの粗中間体１３（９４％）を生じ、これをそれ自体次の段階で使用した。
【０２３２】
実施例Ａ８
ａ）中間体２４の製造
【０２３３】
【化３７】
2013517247.tif 000039
【０２３４】
ＮａＨ（鉱物油中６０％分散系；５．２９ｇ、１３２ｍｍｏｌ）をｒ．ｔ．でＮ２雰囲
気下ＤＭＦ中の３，５−ジブロモトリアゾール（２０．０ｇ、８８．２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加した。３０ｍｉｎ後に２−ヨードプロパン（１０．６ｍｌ、１０６ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、そして該ｒ．ｍ．を４０℃で２〜３ｈ加熱した。内容物を氷／Ｈ２Ｏ（１ｌ）上に慎重に注ぎそして該混合物をＤＩＰＥで抽出した。合わせた有機抽出液をＨ２Ｏ（４×２００ｍｌ）、その後塩水で洗浄しかつ乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。濾過および減圧下の濃縮が黄色油状物を生じた。収量：１６．５０ｇの中間体２４（７０％）。ｂ）中間体２５の製造
【０２３５】
【化３８】
2013517247.tif 000040
【０２３６】
ＤＭＦ（２０ｍｌ）中の２−クロロフェノール（０．７２ｇ、５．６ｍｍｏｌ）、中間体２４（１．５ｇ、５．６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．５４ｇ、１１ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波照射を使用して１６０℃で４５ｍｉｎ加熱した。該ｒ．ｍ．を冷却しそしてその後Ｈ２Ｏ上に注ぎかつＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出液を乾燥し（ＭｇＳＯ４）かつ減圧下に濃縮した。残渣をＤＩＰＥ／ｎ−ヘプタンの溶液中で摩砕した。生じる固形物を濾過しかつ真空中５０℃で乾燥して１ｇの中間体２５（５６％）を生じた。
ｃ）中間体２６の製造
【０２３７】
【化３９】
2013517247.tif 000041
【０２３８】
ＤＭＦ（２０ｍｌ）中の中間体２４（２．２ｇ、７．４ｍｍｏｌ）、２−ｍ−トリル−モルホリン（２．０ｇ、７．４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（４．１ｇ、３０ｍｍｏｌ）の混合物をマイクロ波中１６０℃で４５ｍｉｎ．加熱した。該ｒ．ｍ．を冷却し、そしてその後Ｈ２Ｏ上に注ぎかつＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出液を乾燥し（ＭｇＳＯ４）かつ減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出液：ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  １００／０から５０／５０まで）により精製した。生成物画分を収集しかつ真空中で濃縮して、０．２５ｇの中間体２６（９％）を生じた。ｄ）中間体２７の製造
【０２３９】
【化４０】
2013517247.tif 000042
【０２４０】
中間体２７は、中間体２４および１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンから出発して、実施例Ａ８．ｃに記述される製造法に従って製造した。
ｅ）中間体２８の製造
【０２４１】
【化４１】
2013517247.tif 000043
【０２４２】
中間体２８は、中間体２４および３−（３−メトキシフェニル）ピロリジンから出発して、実施例Ａ８．ｃに記述される製造法に従って製造した。
ｆ）中間体２９の製造
【０２４３】
【化４２】
2013517247.tif 000044
【０２４４】
中間体２９は、中間体２４およびＤＬ−３−（トリフルオロメチル）ピペリジンから出発して、実施例Ａ８．ｃに記述される製造法に従って製造した。
ｇ）中間体３０の製造
【０２４５】
【化４３】
2013517247.tif 000045
【０２４６】
中間体３０は、中間体２４および３−フェニルピペリジンから出発して、実施例Ａ８．ｃに記述される製造法に従って製造した。
ｈ）中間体３１の製造
【０２４７】
【化４４】
2013517247.tif 000046
【０２４８】
中間体３１は、中間体２４およびシス−２，６−ジメチルモルホリンから出発して、実施例Ａ８．ｃに記述される製造法に従って製造した。
【０２４９】
実施例Ａ９
ａ）中間体３２の製造
【０２５０】
【化４５】
2013517247.tif 000047
【０２５１】
中間体３２は、３，５−ジブロモトリアゾールおよびヨウ化メチルから出発して、実施例Ａ８．ａに記述される製造法に従って製造した。
ｂ）中間体３３の製造
【０２５２】
【化４６】
2013517247.tif 000048
【０２５３】
ＤＭＦ（２０ｍｌ）中の１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（１．１ｇ、８．３ｍｍｏｌ）、中間体３２（０．２ｇ、８．３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２．３ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）の混合物をマイクロ波照射を使用して１６０℃で４５ｍｉｎ加熱した。該ｒ．ｍ．を冷却し、そしてその後Ｈ２Ｏ上に注ぎかつＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）かつ減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １００／０から９７／３まで）により精製した。生成物画分を収集しかつ真空中で濃縮して９００ｍｇの中間体３３（４０％）を生じた。
ｃ）中間体３４の製造
【０２５４】
【化４７】
2013517247.tif 000049
【０２５５】
中間体３４は、中間体３２および２−クロロフェノールから出発して、実施例Ａ８ｂに記述された合成プロトコルに従って製造した。
【０２５６】
実施例Ａ１０
ａ）中間体３５の製造
【０２５７】
【化４８】
2013517247.tif 000050
【０２５８】
３−アミノベンゾトリフルオリド（１５ｇ、９３ｍｍｏｌ）およびジフェニルシアノカーボンイミデート（２２．２ｇ、９３ｍｍｏｌ）の混合物をＴＨＦ（１００ｍｌ）中還流で２０ｈ加熱した。該ｒ．ｍ．をその後減圧下に濃縮した。Ｈ２Ｏをその後添加し、そし
て生じる固形物を濾過しかつ真空中で乾燥して、２０．７ｇの中間体３５（７２％）を生じた。
ｂ）中間体３６の製造
【０２５９】
【化４９】
2013517247.tif 000051
【０２６０】
メチルヒドラジン（２．１ｍｌ、３９ｍｍｏｌ）を２−プロパノール（２５０ｍｌ）中の中間体３５（１０ｇ、３３ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。該ｒ．ｍ．を還流で２０ｈ加熱した。該ｒ．ｍ．をその後減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ＮＨ３）  １００／０から９７／３まで）により精製した。生成物画分を収集しかつ真空中で濃縮して、６．７０ｇの中間体３６（７５％）を生じた。
【０２６１】
実施例Ａ１１
ａ）中間体３７および中間体３８の製造
【０２６２】
【化５０】
2013517247.tif 000052
【０２６３】
１−フルオロ−２−メトキシ−４−ニトロベンゼン（８２１ｍｇ、４．８０ｍｍｏｌ）、５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（８００ｍｇ、９．６３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４．８０ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（８ｍｌ）の混合物を１２０℃で１ｈ加熱した。冷却した後に該ｒ．ｍ．を氷水中に注いだ。固形物を濾過分離し、水で洗浄しかつ真空中５０℃で乾燥した。収量：０．５５ｇの中間体３７（４９％）。ａｑ．層をＮａＣｌで飽和し、ＤＣＭで抽出しそして有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ）により精製した。所望の画分を収集しかつ溶媒を蒸発させた。収量：０．１５ｇの中間体３８（１３％）。
ｂ）中間体３９の製造
【０２６４】
【化５１】
2013517247.tif 000053
【０２６５】
ＭｅＯＨ（５０ｍｌ）をＮ２雰囲気下Ｐｄ／Ｃ  １０％（１５０ｍｇ）に添加した。その後、ＤＩＰＥ中の０．４％チオフェン溶液（１ｍｌ）および中間体３７（５５０ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）を添加した。該ｒ．ｍ．を、３ｅｑ．のＨ２が吸収されるまでＨ２雰
囲気下２５℃で攪拌した。触媒をケイソウ土で濾過分離した。濾液を蒸発させ、そして残渣をＤＩＰＥに懸濁し、濾過分離しかつ真空中で乾燥した。収量：０．３５ｇの中間体３９（７３％）。
【０２６６】
実施例Ａ１２
ａ）中間体４０の製造
【０２６７】
【化５２】
2013517247.tif 000054
【０２６８】
２−フルオロ−５−ニトロアニソール（５０ｇ、０．２９ｍｏｌ）を、ステンレス鋼製オートクレーブ中Ｎ２雰囲気下ＤＭＳＯ（１５０ｍｌ）中の４−メチル−１Ｈ−イミダゾール（３６．０ｇ、０．４４ｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（４０．３８ｇ、０．２９ｍｏｌ）の溶液に添加した。容器を閉鎖しかつ該ｒ．ｍ．を１２５℃で１６ｈ加熱した。その後該混合物を冷却しかつ溶媒を減圧下に蒸発させた。Ｈ２Ｏ（ｑ．ｓ．）を残渣に添加し、そして沈殿された生成物を濾過により収集した。この固形物をその後ＤＩＰＥとともに摩砕しかつ濾過により収集して淡褐色固形物を生じた。収量：５３．８ｇの中間体４０（７９％）。
ｂ）中間体４１の製造
【０２６９】
【化５３】
2013517247.tif 000055
【０２７０】
中間体４０（２１５ｇ、０．９２ｍｏｌ）をＭｅＯＨ中４％チオフェン溶液（７００ｍｌ）中の１０％Ｐｄ／Ｃ（１０ｇ）の攪拌混合物に添加した。該ｒ．ｍ．をＨ２雰囲気下５０℃で加熱した。３ｅｑ．のＨ２が吸収された後に、触媒をケイソウ土での濾過により除去した。濾液を減圧下に蒸発させ、そして粗生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＭｅＯＨ／ＤＣＭ  １０／９０）により精製した。生成物画分を合わせかつ蒸発させて淡褐色固形物を生じた。収量：１８０ｇの中間体４１（９６％）。
ｃ）中間体４２の製造
【０２７１】
【化５４】
2013517247.tif 000056
【０２７２】
濃Ｈ２ＳＯ４（１６０ｍｌ）中のＮａＮＯ２（７．４７ｇ、１０８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液を１０℃に冷却した。ＨＯＡｃ（２００ｍｌ）中の中間体４１（２０．０ｇ、９８．４ｍｍｏｌ）の溶液を、該ｒ．ｍ．の温度が１０℃より下に維持されるような速度で添加した。添加が完了した後に該混合物をｒ．ｔ．で３０ｍｉｎ攪拌した。この溶液を、４８％
ＨＢｒ（２００ｍｌ）中のＣｕＢｒ（２８．２ｇ、１９７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にｒ．ｔ．で一滴ずつ添加した。この混合物を１ｈ攪拌しかつその後氷水（１ｌ）で希釈した。生じる白色沈殿物を濾過により収集しかつＨ２Ｏで洗浄して、固形物（ａ）および母液（ｂ）を生じた。
【０２７３】
固形物（ａ）をＤＣＭおよびｓａｔ．ａｑ．Ｎａ２ＣＯ３溶液の混合物に懸濁した。生じるスラリーをケイソウ土で濾過した。濾液の有機層を青色の消失まで希ＮＨ４ＯＨ溶液で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しかつ蒸発させて褐色固形物を生じた。母液（ｂ）を固体Ｎａ２ＣＯ３で塩基性化しそしてその後ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出液を青色の消失まで希ＮＨ４ＯＨ溶液で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しかつ蒸発させて褐色固形物を生じた。
【０２７４】
該２種の褐色固形物を合わせ、２４．０ｇの中間体４２（９１％）を生じた。
ｄ）中間体６５の製造
【０２７５】
【化５５】
2013517247.tif 000057
【０２７６】
ステンレス鋼製オートクレーブ中のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（３００ｍｌ／３ｍｌ）中の中間体４２（２４．０ｇ、８９．８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２雰囲気下でＰｄ（ＯＡｃ）２（４０３ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）および１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（１．４８ｇ、３．５９ｍｍｏｌ）を添加した。容器を閉鎖しかつ２０ｂａｒ  ＣＯ（気体）に加圧しそして１５０℃で２４ｈ加熱した。冷却された反応混合物を減圧下に蒸発させ、そしてその後３０％ａｑ．ＨＯＡｃ溶液で酸性化した。Ｅｔ２Ｏを添加し、そして生じる混合物を結晶化が起こるまで蒸発させた。淡褐色結晶を濾過により収集した。収量：１８．１ｇの中間体６５（８７％）。
ｅ）中間体４３の製造
【０２７７】
【化５６】
2013517247.tif 000058
【０２７８】
ＤＣＭ（３００ｍｌ）中の中間体６５（３．２４ｇ、１３．９５ｍｍｏｌ）、塩化オキザリル（１．６８ｇ、１３ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（５ｍｌ）の混合物を還流で１ｈ攪拌かつ加熱した。該ｒ．ｍ．をその後濃縮しそしてトルエンと共蒸発させた。残渣をそれ自体次の反応段階で使用した。収量：３．５ｇ（定量的）の中間体４３。
【０２７９】
実施例Ａ１３
ａ）中間体４４の製造
【０２８０】
【化５７】
2013517247.tif 000059
【０２８１】
Ｋ２ＣＯ３（９．６ｇ、６９．５ｍｍｏｌ）および１−メチル−１−トシルメチルイソシアニド（８ｇ、３８．２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１５０ｍｌ）中の２−ホルミル−５−ニトロアニソール（６．２９ｇ、３４．７ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、そして該ｒ．ｍ．を４ｈ還流した。該ｒ．ｍ．を減圧下に濃縮し、残渣をＤＣＭに溶解しかつ有機層をＨ２Ｏで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  １００／０から５０／５０まで）により精製した。生成物画分を収集しかつ溶媒を蒸発させた。収量：６．２４ｇの中間体４４（７７％）。
ｂ）中間体４５の製造
【０２８２】
【化５８】
2013517247.tif 000060
【０２８３】
ＭｅＯＨ（１５０ｍｌ）をＮ２雰囲気下にＰｄ／Ｃ  １０％（１ｇ）に添加した。その後、ＤＩＰＥ中０．４％チオフェン溶液（１ｍｌ）および中間体４４（６．２４ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）を添加した。該ｒ．ｍ．を３ｅｑのＨ２が吸収されるまでＨ２雰囲気下２５℃で攪拌した。触媒をケイソウ土で濾過分離しかつ濾液を蒸発させた。収量：５．４ｇの中間体４５（９９％）。
【０２８４】
実施例Ａ１４
ａ）中間体４６の製造
【０２８５】
【化５９】
2013517247.tif 000061
【０２８６】
ヨードベンゼンジアセタート（５．４９ｇ、１８．４４ｍｍｏｌ）およびトリフルオロメタンスルホン酸（６．０８ｍｌ、６９．１７ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（１００ｍｌ）中Ｎ２下ｒ．ｔ．で１ｈ攪拌した。２’−メトキシ−４’−ニトロ−アセトフェノン（３．０ｇ、１５．３７ｍｍｏｌ）をｒ．ｔ．で該溶液に全部一度に添加し、そして該ｒ．ｍ．をその後２ｈ還流し、その後ｒ．ｔ．に冷却しかつＮａ２ＣＯ３の攪拌飽和水性溶液（５００ｍｌ）に慎重に添加した。生成物をＤＣＭで抽出しかつ有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を減圧下に蒸発させた。生じる暗褐色油状物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９５／５）により精製した。生成物画分を収集しかつ溶媒を減圧下に蒸発させた。収量：３．０ｇの中間体４６（７
５％）。
ｂ）中間体４７の製造
【０２８７】
【化６０】
2013517247.tif 000062
【０２８８】
ＭｅＯＨ（５０ｍｌ）をＮ２雰囲気下にＰｄ／Ｃ  １０％（０．２５０ｇ）に添加した。その後、ＤＩＰＥ中０．４％チオフェン溶液（２ｍｌ）および中間体４６（０．９４６ｇ、４．０４ｍｍｏｌ）を添加した。該ｒ．ｍ．を、３ｅｑのＨ２が吸収されるまでＨ２雰囲気下２５℃で攪拌した。触媒をケイソウ土で濾過分離しかつ濾液を蒸発させた。生成物をＤＩＰＥ中で摩砕し、濾過分離しかつ真空下に乾燥した。収量：０．６６ｇの中間体４７（８０％）。
【０２８９】
実施例Ａ１５
ａ）中間体４８の製造
【０２９０】
【化６１】
2013517247.tif 000063
【０２９１】
２−メチルピリジン−４−ボロン酸ピナコールエステル（３．１８ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１．２２ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（４０ｍｌ）およびＨ２Ｏ（１６ｍｌ）中の２−ブロモ−５−ニトロアニソール（３．０６ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１．３３ｇ、４０．９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。該ｒ．ｍ．を還流で１６ｈ攪拌かつ加熱した。該ｒ．ｍ．をｒ．ｔ．に冷却しかつＨ２ＯとＤＣＭの間で分配した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を蒸発させた。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １００／０から９８／２まで）により精製した。生成物画分を収集しかつ真空中で濃縮して、２．０４ｇの中間体４８（６３％）を生じた。
ｂ）中間体４９の製造
【０２９２】
【化６２】
2013517247.tif 000064
【０２９３】
中間体４８（２．０４ｇ、９．５０ｍｍｏｌ）を１０％Ｐｄ／Ｃ（５００ｍｇ）およびＭｅＯＨ中４％チオフェン溶液（１ｍｌ）の攪拌混合物に添加した。該ｒ．ｍ．をＨ２雰囲気下５０℃で加熱した。３ｅｑ．のＨ２が吸収された後に触媒をケイソウ土での濾過により除去した。濾液を減圧下に蒸発させ、そして粗生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＭｅＯＨ／ＤＣＭ  １０／９０）により精製した。生成物画分を合わせかつ蒸発させて淡褐色固形物を生じた。収量：１．７０ｇの中間体４９（９５％）
。
【０２９４】
実施例Ａ１６
ａ）中間体５０の製造
【０２９５】
【化６３】
2013517247.tif 000065
【０２９６】
２−メチルピリジン−４−ボロン酸ピナコールエステル（５．５４ｇ、２５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１．９５ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（４０ｍｌ）およびＨ２Ｏ（２５ｍｌ）中の４−ブロモ−３−フルオロアニリン（４．０ｇ、２１ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２１．３ｇ、６５．３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。生じる混合物を９５℃で１６ｈ攪拌かつ加熱した。該ｒ．ｍ．をｒ．ｔ．に冷却しかつ水とＤＣＭの間で分配した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ
１００／０から９８／２まで）により精製した。生成物画分を収集しかつ真空中で濃縮して、４．１ｇの中間体５０（９６％）を生じた。
【０２９７】
実施例Ａ１７
ｂ）中間体５１の製造
【０２９８】
【化６４】
2013517247.tif 000066
【０２９９】
２，６−ジメチルピリジン−４−ボロン酸ピナコールエステル（５．９６ｇ、２６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２１５０ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（４０ｍｌ）およびＨ２Ｏ（２５ｍｌ）中の４−ブロモアニリン（４ｇ、２３ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２１．３ｇ、６５．３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。生じる混合物を９５℃で１６ｈ攪拌かつ加熱した。該ｒ．ｍ．をｒ．ｔ．に冷却しかつＨ２ＯとＤＣＭの間で分配した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １００／０から９８／２まで）により精製した。生成物画分を収集しかつ真空中で濃縮して２．５０ｇの中間体５１（５４％）を生じた。
【０３００】
実施例Ａ１８
ａ）中間体５２の製造
【０３０１】
【化６５】
2013517247.tif 000067
【０３０２】
２−メチルピリジン−４−ボロン酸ピナコールエステル（５ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１．９２ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（４０ｍｌ）および水（２５ｍｌ）中の１−ヨード−４−ニトロベンゼン（５．１７ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２１ｇ、６４．３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。生じる混合物を還流で１６ｈ攪拌かつ加熱した。該ｒ．ｍ．をｒ．ｔ．に冷却しかつ水とＤＣＭの間で分配した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １００／０から９８／２まで）により精製した。生成物画分を収集しかつ真空中で濃縮して３．１ｇの中間体５２（７０％）を生じた。
ｂ）中間体５３の製造
【０３０３】
【化６６】
2013517247.tif 000068
【０３０４】
中間体５２（２．０ｇ、９．３４ｍｍｏｌ）を１０％Ｐｄ／Ｃ（１ｇ）およびＭｅＯＨ中４％チオフェン溶液（２ｍｌ）の攪拌混合物に添加した。該ｒ．ｍ．をＨ２雰囲気下２５℃で加熱した。３ｅｑ．のＨ２が吸収された後に触媒をケイソウ土での濾過により除去した。濾液を減圧下に蒸発させ、そして粗生成物をそれ自体次の段階で使用した。収量：１．５ｇの中間体５３（８７％）。
【０３０５】
実施例Ａ１９
ａ）中間体５４の製造
【０３０６】
【化６７】
2013517247.tif 000069
【０３０７】
濃ＨＣｌ（６．２ｍｌ）中のＮａＮＯ２（５．６３ｇ、８１．７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液を１０℃に冷却した。ＨＯＡｃ（１００ｍｌ）中の４−ブロモ−２−メトキシ−フェニルアミン（１５ｇ、７４ｍｍｏｌ）を、該ｒ．ｍ．の温度が１０℃より下に維持されるような速度で添加した。添加が完了した後に該混合物をｒ．ｔ．で３０ｍｉｎ攪拌した。この溶液を４８％ＨＢｒ（２００ｍｌ）中のＫＩ（３７ｇ、２２３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にｒ．ｔ．で一滴ずつ添加した。この混合物を１ｈ攪拌しそしてその後氷水（１０００ｍｌ）で希釈した。生じる白色沈殿物を濾過により収集しかつＨ２Ｏで洗浄して、固形物（ａ）および母液（ｂ）を生じた。
【０３０８】
固形物（ａ）をＤＣＭおよびｓａｔ．ａｑ．Ｎａ２ＣＯ３溶液の混合物に懸濁した。生じるスラリーをケイソウ土で濾過した。濾液の有機層を青色の消失まで希ＮＨ４ＯＨ溶液で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しかつ蒸発させて褐色固形物を生じた。母液（ｂ）を固体Ｎａ２ＣＯ３の添加により塩基性化しそしてその後ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出液を青色の消失まで希ＮＨ４ＯＨ溶液で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しかつ蒸発させて褐色固形物を生じた。
【０３０９】
該２種の褐色固形物を合わせ、２４．０ｇの中間体５４（９１％）を生じた。
ｂ）中間体５５の製造
【０３１０】
【化６８】
2013517247.tif 000070
【０３１１】
２−メチルピリジン−４−ボロン酸ピナコールエステル（５．４９ｇ、２５．１ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（３．６２ｇ、３．１ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（２００ｍｌ）、Ｈ２Ｏ（５０ｍｌ）中の中間体５４（９．８ｇ、３１．３ｍｍｏｌ）の溶液およびＫ２ＣＯ３（１３ｇ、９４ｍｍｏｌ）に添加した。生じる混合物を１００℃で１８ｈ攪拌かつ加熱した。該ｒ．ｍ．をｒ．ｔ．に冷却しそしてＨ２ＯとＤＣＭの間で分配した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １００／０から９８／４まで）により精製した。生成物画分を収集しかつ真空中で濃縮して４．５ｇの中間体５５（５２％）を生じた。
【０３１２】
実施例Ａ２２
中間体６６の製造
【０３１３】
【化６９】
2013517247.tif 000071
【０３１４】
中間体６６は、中間体３２および３−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸から出発して、実施例Ａ１．ａに記述される合成プロトコルに従って製造した。
【０３１５】
実施例Ａ２３
ａ）中間体６７の製造
【０３１６】
【化７０】
2013517247.tif 000072
【０３１７】
中間体６７は、４−フルオロ−３−メトキシベンズアルデヒドおよび４−メチルイミダゾールから出発して、実施例Ａ１２．ａに記述される合成プロトコルに従って製造した。ｂ）中間体６８の製造
【０３１８】
【化７１】
2013517247.tif 000073
【０３１９】
−７５℃のＴＨＦ（１ｍｌ）中の中間体６６（５００ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）の溶液にｎ−ブチルリチウム（０．６５ｍｌ、１．６３ｍｍｏｌ、ヘキサン中２．５Ｍ）を添加した。該ｒ．ｍ．を−７５℃で１ｍｉｎ．攪拌し、その後ＴＨＦ（１ｍｌ）中の中間体６７（２８３ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。該ｒ．ｍ．をその後−７５℃で６０ｍｉｎ．攪拌し、そしてＮＨ４Ｃｌのｓａｔ．ａｑ．溶液（５ｍｌ）の添加によりクエンチした。該反応をｒ．ｔ．に温まらせそして減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ＮＨ３）  １００／０から９９／１まで）により精製した。生成物画分を収集しかつ真空中で濃縮して１５０ｍｇの中間体６８（２１％）を生じた。
【０３２０】
実施例Ａ２４
中間体６９および７０の製造
【０３２１】
【化７２】
2013517247.tif 000074
【０３２２】
２，２’−ビピリジン（３．１２、２０ｍｍｏｌ）、酢酸銅（３．６３ｇ、２０ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（４．２４ｇ、４０ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（１５０ｍｌ）中の３，５−ジブロモ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（４．５４ｇ、２０ｍｍｏｌ）およびシクロプロピルボロン酸（３．４４ｇ、４０ｍｏｌ）の溶液に添加した。該ｒ．ｍ．を７０℃で１６ｈ加熱し、そしてその後ｒ．ｔ．に冷却しかつ塩化アンモニウムのｓａｔ．ａｑ．溶液で洗浄した。合わせた有機抽出液を塩水で洗浄しかつ乾燥した（ＭｇＳＯ４）。濾過および減圧下の濃縮が残渣を生じ、これをシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  １００／０から５０／５０まで）により精製した。生成物画分を収集しかつ真空中で濃縮して、１ｇの中間体６９および中間体７０の７０／３０混合物（２１％）を生じ、これをそれ自体次の反応段階で使用した。
【０３２３】
Ｂ．化合物の製造
実施例Ｂ１
化合物６４の製造
【０３２４】
【化７３】
2013517247.tif 000075
【０３２５】
ｒ．ｔ．のＤＣＭ（５ｍＬ）中の中間体６８（１２０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液にデス−マーチンペルヨージナン（１７２ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を添加した。該ｒ．ｍ．をその後１ｈ攪拌した。該ｒ．ｍ．をその後減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ＮＨ３）  １００／０から９９／１まで）により精製した。生成物画分を収集しかつ真空中で濃縮して２１ｍｇの化合物６４（１８％）を生じた。
【０３２６】
実施例Ｂ２
化合物６９の製造
【０３２７】
【化７４】
2013517247.tif 000076
【０３２８】
中間体４９（２３７ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１４５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、Ｘ−ｐｈｏｓ（１５１ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１．５４ｇ、４．７ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下２−メチル−２−プロパノール（２０ｍｌ）中の中間体２５（５００ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。該ｒ．ｍ．を１００℃で１６ｈ加熱した。その後該ｒ．ｍ．をｒ．ｔ．に冷却し、水を添加しかつ該混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １００／０から９５／５まで）により精製した。生成物画分を収集しかつ真空中で濃縮した。残渣をＤＩＰＥに溶解し、そして２−プロパノール中６Ｎ  ＨＣｌ溶液を該攪拌溶液に一滴ずつ添加した。ＨＣｌ塩をその後濾過により収集し、そして生成物を真空中で乾燥して１７２ｍｇの化合物６９（．ＨＣｌ．２．７Ｈ２Ｏ；２１％）を生じた。
【０３２９】
実施例Ｂ３
化合物５９、１０８、１０９の製造
【０３３０】
【化７５】
2013517247.tif 000077
【０３３１】
中間体３９（２．７ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１．２ｇ、１．３ｍｍｏｌ）、Ｘ−ｐｈｏｓ（１．３ｇ、２．６ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１２．９ｇ、４０ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下２−メチル−２−プロパノール（１００ｍｌ）中の中間体２９（４．５ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。該ｒ．ｍ．を１１０℃で２０ｈ加熱した。その後該ｒ．ｍ．をｒ．ｔ．に冷却し、水を添加しかつ該混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １００／０から９５／５まで）により精製して４．４ｇの化合物５９（７２％；ｒａｃ）を生じた。化合物５８を、調製的ＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  Ｄｉａｃｅｌ  ＯＪ  ２０×２５０ｍｍ；移動相（ＣＯ２、０．２％２−プロピルアミンを含むＭｅＯＨ）によりその鏡像異性体に分離した。双方の鏡像異性体をＤＩＰＥから結晶化した。沈殿物を濾過分離しかつ真空中６０℃で乾燥した。収量：１．３８ｇの化合物１０８（２３％；カラムからの第一の画分；鏡像異性体Ａ）および１．２５ｇの化合物１０９（２０％；カラムからの第二の画分；鏡像異性体Ｂ）。
【０３３２】
実施例Ｂ４
ａ）化合物４８の製造
【０３３３】
【化７６】
2013517247.tif 000078
【０３３４】
ＭｅＯＨ（１５０ｍｌ）をＮ２雰囲気下にＰｄ／Ｃ  １０％（２００ｍｇ）に添加した。ＨＣｌ／ｉＰｒＯＨ（６Ｎ；０．９７ｍｌ）中の中間体４（０．９ｇ、１．９３ｍｍｏｌ）の混合物を添加した。該ｒ．ｍ．を２ｅｑ．のＨ２が吸収されるまでＨ２雰囲気下２５℃で攪拌した。触媒をケイソウ土で濾過分離しかつ濾液を蒸発させた。残渣をＤＣＭと水の間で分配した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をＤＩＰＥに懸濁し、濾過しかつ乾燥して、０．６ｇの化合物４８（６２％）を生じた。
ｂ）化合物１の製造
【０３３５】
【化７７】
2013517247.tif 000079
【０３３６】
トリエチルアミン（０．０２８ｍｌ、０．２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｍｌ）中の化合物４８（８０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。ＤＣＭ（１ｍｌ）中の塩化アセチル（０．０１２ｍＬ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液をｒ．ｔ．で一滴ずつ添加し、そして該ｒ．ｍ．をｒ．ｔ．で１ｈ攪拌した。その後水（１ｍｌ）を添加し、そして該混合物を
ｉｓｏｌｕｔｅ  ＨＭ−Ｎフィルター（ケイソウ土）で濾過しかつ濾液を濃縮した。残渣をＤＩＰＥおよびＣＨ３ＣＮに懸濁し、濾過しかつ乾燥して、０．０３７ｇの化合物１（４２％）を生じた。
【０３３７】
実施例Ｂ５
化合物４９の製造
【０３３８】
【化７８】
2013517247.tif 000080
【０３３９】
中間体４２（５９４ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２０３ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）、Ｘ−ｐｈｏｓ（２３３ｍｇ、０．４８９ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２．１７ｇ、６．６７ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下２−メチル−２−プロパノール（２０ｍｌ）中の中間体６（７００ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。該ｒ．ｍ．を１１０℃で週末にわたり加熱した。その後該ｒ．ｍ．をｒ．ｔ．に冷却し、水およびＤＣＭを添加しかつ該混合物をケイソウ土で濾過した。層を分離しかつａｑ．層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ＮＨ３）  １００／０から９８／２まで）により精製した。生成物画分を収集しかつ真空中で濃縮して１５ｍｇの純粋な化合物４９および不純な画分を生じ、それをＲＰ調製的ＨＰＬＣ［ＲＰ  Ｖｙｄａｃ  Ｄｅｎａｌｉ  Ｃ１８−１０μｍ、２５０ｇ、Ｉ．Ｄ．５ｃｍ；移動相：（Ｈ２Ｏ中０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３溶液）／ＭｅＯＨの勾配］を介してさらに精製した。生成物画分を収集しかつ処理した（ｗｏｒｋ  ｕｐ）。収量：１１１ｍｇの化合物４９（合わせた収率１４％）。
【０３４０】
実施例Ｂ６
化合物５０の製造
【０３４１】
【化７９】
2013517247.tif 000081
【０３４２】
ＤＭＦ（２ｍｌ）中の中間体６５（７５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（６４ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の混合物にＨＢＴＵ（１６０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を添加した。該ｒ．ｍ．をｒ．ｔ．で１０ｍｉｎ攪拌した。その後中間体３６（１００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を添加しそして該ｒ．ｍ．をｒ．ｔ．で一夜攪拌した。該ｒ．ｍ．を真空中で濃縮し、そして残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ＮＨ３）  １００／０から９５／５まで）により精製した。生成物を含有する画分を収集しかつ真空中で濃縮した。残渣をＲＰ調製的ＨＰＬＣ［ＲＰ
Ｖｙｄａｃ  Ｄｅｎａｌｉ  Ｃ１８−１０μｍ、２５０ｇ、Ｉ．Ｄ．５ｃｍ；移動相：（Ｈ２Ｏ中０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３溶液）／ＭｅＯＨの勾配］を介してさらに精製した
。生成物画分を収集しかつ処理した。収量：１１ｍｇの化合物５０（合わせた収率７％）。
【０３４３】
実施例Ｂ７
化合物３の製造
【０３４４】
【化８０】
2013517247.tif 000082
【０３４５】
中間体３９（２６０ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１６６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、Ｘ−ｐｈｏｓ（１７３ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１．７８ｇ、５．５ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下２−メチル−２−プロパノール（２０ｍｌ）中の中間体２５（５７６ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。該ｒ．ｍ．を１００℃で１６ｈ加熱した。その後該ｒ．ｍ．をｒ．ｔ．に冷却し、水を添加しそして該混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １００／０から９５／５まで）により精製した。生成物画分を収集しかつ真空中で濃縮した。残渣をＣＨ３ＣＮに溶解し、そして２−プロパノール中６Ｎ  ＨＣｌ溶液を該攪拌溶液に一滴ずつ添加した。沈殿物をその後濾過により収集しかつ生成物を真空中で乾燥して、２２５ｍｇの化合物３（０．４．ＨＣｌ．１．５Ｈ２Ｏ；２６％）を生じた。
【０３４６】
実施例Ｂ８
化合物４の製造
【０３４７】
【化８１】
2013517247.tif 000083
【０３４８】
中間体３９（１．８ｇ、８．８１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１．１５ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）、Ｘ−ｐｈｏｓ（１．２ｇ、２．５２ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１２．３ｇ、３７．８ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下２−メチル−２−プロパノール（２００ｍｌ）中の中間体２５（３．９９ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。該ｒ．ｍ．を８０℃で１６ｈ加熱した。その後該ｒ．ｍ．をｒ．ｔ．に冷却し、水を添加しかつ該混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １００／０から９５／５まで）により精製した。生成物を含有する画分を収集しかつ真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出液：ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  １００／０から５０／５０まで）によりさらに精製
した。生成物を含有する画分を収集しかつ真空中で濃縮した。残渣をＲＰ調製的ＨＰＬＣ［ＲＰ  Ｖｙｄａｃ  Ｄｅｎａｌｉ  Ｃ１８−１０μｍ、２５０ｇ、Ｉ．Ｄ．５ｃｍ）；移動相：（Ｈ２Ｏ中０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３溶液）／ＭｅＯＨの勾配］を介してさらに精製した。生成物画分を収集しかつ処理した。残渣をＤＩＰＥから結晶化した。収量：１．３１ｇの化合物４（収率２４％）。
【０３４９】
実施例Ｂ９
化合物９の製造
【０３５０】
【化８２】
2013517247.tif 000084
【０３５１】
ＤＭＦ（２５ｍｌ）中の中間体１１（５４０ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）、中間体４１（３２７ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．３９ｍｌ、８．０６ｍｍｏｌ）の混合物にＨＢＴＵ（９２１ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）を添加した。該ｒ．ｍ．をｒ．ｔ．で３０ｍｉｎ攪拌した。該混合物を水とＤＣＭの間で分配した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １００／０から９５／５まで）により精製した。生成物を含有する画分を収集しかつ真空中で濃縮した。残渣をＲＰ調製的ＨＰＬＣ［ＲＰ  Ｖｙｄａｃ  Ｄｅｎａｌｉ  Ｃ１８−１０μｍ、２５０ｇ、Ｉ．Ｄ．５ｃｍ）；移動相：（Ｈ２Ｏ中０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３溶液）／ＣＨ３ＣＮの勾配］を介してさらに精製した。生成物画分を収集しかつ処理した。残渣をＤＩＰＥから結晶化した。収量：２２９ｍｇの化合物９（収率３１％）。
【０３５２】
実施例Ｂ１０
化合物１０の製造
【０３５３】
【化８３】
2013517247.tif 000085
【０３５４】
ｎ−ブタノール（ｑ．ｓ．）中の中間体１３（１．７５ｍｇ、４．３９ｍｍｏｌ）およびメチルヒドラジン（８２６ｍｇ、１７．６ｍｍｏｌ）の混合物を還流で１６ｈ加熱した。該ｒ．ｍ．を真空中で濃縮し、そして残渣を水とＤＣＭの間で分配した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をＣＨ３ＣＮとともに摩砕しかつ沈殿物を真空中で乾燥した。収量：７４０ｍｇの化合物１０（収率４５％）。
【０３５５】
表１は上の実施例の１つへの類似物により製造した化合物を列挙する。「Ｐｒ．」はそれに従って該化合物を合成した実施例番号を指す。「Ｃｏ．Ｎｏ．」は化合物番号を指す。
【０３５６】
特定の立体化学が化合物の立体中心について示されない場合、これは該化合物がＲおよ
びＳ体の混合物（ＲＳ）として得られたことを示す。塩の形態が示されない場合、該化合物は遊離塩基として得た。例えばＨＣｌ塩の形態のような遊離塩基の塩の形態は、当業者に既知の典型的手順を使用することにより容易に得ることができる。例えばＨＣｌ塩の形態への転化のための典型的手順において、遊離塩基を例えばＤＩＰＥ若しくはＥｔ２Ｏのような溶媒に溶解し、そしてその後２−プロパノール若しくはＥｔ２Ｏのような溶媒中のＨＣｌ溶液を一滴ずつ添加した。ある時間、典型的には約１０ｍｉｎの攪拌が反応の速度を高めることができた。
【０３５７】
【表１】
2013517247.tif 000086
【０３５８】
【表２】
2013517247.tif 000087
【０３５９】
【表３】
2013517247.tif 000088
【０３６０】
【表４】
2013517247.tif 000089
【０３６１】
【表５】
2013517247.tif 000090
【０３６２】
【表６】
2013517247.tif 000091
【０３６３】
【表７】
2013517247.tif 000092
【０３６４】
【表８】
2013517247.tif 000093
【０３６５】
分析の部
ＬＣＭＳ（液体クロマトグラフィー／質量分析）
一般的手順Ａ
ＬＣ測定は、二連ポンプ（ｂｉｎａｒｙ  ｐｕｍｐ）、サンプルオーガナイザー、カラムヒーター（５５℃に設定される）、ダイオードアレイ検出器（ＤＡＤ）および下のそれぞれの方法に明記されるところのカラムを含んでなるＡｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ（超高速液体クロマトグラフィー）（Ｗａｔｅｒｓ）装置を使用して実施した。カラムからの流れをＭＳ分光計に分割した。ＭＳ検出器はエレクトロスプレーイオン化源を伴い構成された。質量スペクトルは、０．０２秒（ｓｅｃ）の滞留時間を使用して０．１８ｓｅｃで１００から１０００まで走査することにより取得した。キャピラリー針電圧は３．５ｋＶであり、そしてイオン化源温度は１４０℃で維持した。Ｎ２をネブライザーガスとして使用し
た。データ取得はＷａｔｅｒｓ−Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＭａｓｓＬｙｎｘ−Ｏｐｅｎｌｙｎｘデータシステムを用いて実施した。
【０３６６】
一般的手順Ｂ
ＨＰＬＣ測定は、脱気装置付き四連ポンプ（ｑｕａｔｅｒｎａｒｙ  ｐｕｍｐ）、オートサンプラー、カラムオーブン（別の方法で示されない限り４５℃に設定される）、ＤＡＤおよび下のそれぞれの方法に明記されるところのカラムを含んでなるＡｌｌｉａｎｃｅ
ＨＴ  ２７９０（Ｗａｔｅｒｓ）装置を使用して実施した。カラムからの流れをＭＳ分光計に分割した。ＭＳ検出器はエレクトロスプレーイオン化源を伴い構成された。質量スペクトルは、０．１ｓｅｃの滞留時間を使用し１ｓｅｃに１００から１０００まで走査することにより取得した。キャピラリー針電圧は３ｋＶであり、そしてイオン化源温度は１４０℃で維持した。Ｎ２をネブライザーガスとして使用した。データ取得はＷａｔｅｒｓ−Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＭａｓｓＬｙｎｘ−Ｏｐｅｎｌｙｎｘデータシステムを用いて実施した。
【０３６７】
一般的手順Ｃ
ＨＰＬＣ測定は、ポンプ、ＤＡＤ（波長２２０ｎｍ）、カラムヒーターおよび下のそれぞれの方法に明記されるところのカラムを含んでなるＡｇｉｌｅｎｔ  １１００モジュールを使用して実施した。カラムからの流れをＡｇｉｌｅｎｔ  ＭＳＤシリーズＧ１９４６ＣおよびＧ１９５６Ａに分割した。ＭＳ検出器はＡＰＩ−ＥＳ（大気圧エレクトロスプレーイオン化）を伴い構成された。質量スペクトルは１００から１０００まで走査することにより取得した。キャピラリー針電圧は陽イオン化モードについて２５００Ｖおよび陰イオン化モードについて３０００Ｖであった。断片化電圧は５０Ｖであった。乾燥ガス温度は１０ｌ／ｍｉｎの流速で３５０℃で維持した。
【０３６８】
ＬＣＭＳ法１
一般的手順Ａに加え：逆相ＵＰＬＣは、０．８ｍｌ／分（ｍｉｎ）の流速を用い架橋エチルシロキサン／シリカハイブリッド（ＢＥＨ）Ｃ１８カラム（１．７μｍ、２．１×５０ｍｍ；Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ）で実施した。２種の移動相（２５ｍＭ酢酸アンモニウム（ＮＨ４ＯＡｃ）／ＣＨ３ＣＮ  ９５／５；移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）を使用して、９５％Ａおよび５％Ｂから１．３ｍｉｎで５％Ａおよび９５％Ｂまでの勾配条件を運転し、そして０．３ｍｉｎ保持した。０．５μｌの注入容量を使用した。コーン電圧は陽イオン化モードについて３０Ｖおよび陰イオン化モードについて３０Ｖであった。
【０３６９】
ＬＣＭＳ法２
一般的手順Ｂに加え：カラムヒーターを４０℃に設定した。逆相ＨＰＬＣを、１．６ｍｌ／ｍｉｎの流速を用いＸｔｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８カラム（３．５μｍ、４．６×１００ｍｍ）で実施した。３種の移動相（移動相Ａ：９５％２５ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ＋５％ＣＨ３ＣＮ；移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；移動相Ｃ：ＭｅＯＨ）を使用して、１００％Ａから６．５ｍｉｎで１％Ａ、４９％Ｂおよび５０％Ｃへ、１ｍｉｎで１％Ａおよび９９％Ｂまでの勾配条件を運転し、ならびにこれらの条件を１ｍｉｎ保持し、そして１００％Ａで１．５ｍｉｎ再平衡化した。１０μｌの注入容量を使用した。コーン電圧は陽イオン化モードについて１０Ｖおよび陰イオン化モードについて２０Ｖであった。
【０３７０】
ＬＣＭＳ法３
一般的手順Ｃに加え：逆相ＨＰＬＣは、０．８ｍｌ／ｍｉｎの流速を用いＹＭＣ−Ｐａｃｋ  ＯＤＳ−ＡＱ、５０×２．０ｍｍ  ５μｍカラムで実施した。２種の移動相（移動相Ａ：０．１％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を含む水；移動相Ｂ：０．０５％ＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮ）を使用した。最初に９０％Ａおよび１０％Ｂを０．８ｍｉｎ保持した。その後勾配を３．７ｍｉｎで２０％Ａおよび８０％Ｂまで適用しかつ３ｍｉｎ保持した。２
μｌの典型的注入容量を使用した。オーブン温度は５０℃であった（ＭＳ極性：正）。
【０３７１】
ＬＣＭＳ法４
一般的手順Ｂに加え：カラムヒーターを４５℃に設定した。逆相ＨＰＬＣは、１．６ｍｌ／ｍｉｎの流速を用いＡｔｌａｎｔｉｓ  Ｃ１８カラム（３．５μｍ、４．６×１００ｍｍ）で実施した。２種の移動相（移動相Ａ：７０％ＭｅＯＨ＋３０％Ｈ２Ｏ；移動相Ｂ：Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ  ９５／５中０．１％ギ酸）を使用して、１００％Ｂから９ｍｉｎで５％Ｂ＋９５％Ａまでの勾配条件を運転し、そしてこれらの条件を３ｍｉｎ保持した。１０μｌの注入容量を使用した。コーン電圧は陽イオン化モードについて１０Ｖおよび陰イオン化モードについて２０Ｖであった。
【０３７２】
ＬＣＭＳ法５
一般的手順Ａに加え：逆相ＵＰＬＣは、０．８ｍｌ／ｍｉｎの流速を用いＢＥＨ  Ｃ１８カラム（１．７μｍ、２．１×５０ｍｍ；Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ）で実施した。２種の移動相（移動相Ａ：Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ  ９５／５中０．１％ギ酸；移動相Ｂ：ＭｅＯＨ）を使用して、９５％Ａおよび５％Ｂから１．３ｍｉｎで５％Ａおよび９５％Ｂまでの勾配条件を運転し、そして０．２ｍｉｎ保持した。０．５μｌの注入容量を使用した。コーン電圧は陽イオン化モードについて１０Ｖおよび陰イオン化モードについて２０Ｖであった。
【０３７３】
融点
別の方法で挙げられない限り、融点（ｍ．ｐ．）はＤＳＣ８２３ｅ（Ｍｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ）を用いて測定した。融点は３０℃／ｍｉｎの温度勾配を用いて測定した。最高温度は４００℃であった。値はピーク値である。
【０３７４】
化合物番号１１２、１７７、１７９および１８０について、融点（ｍ．ｐ．）はＳｈａｎｇｈａｉ  Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ  ａｎｄ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ  Ｃｏ．Ｌｔｄ．から購入したＷＲＳ−２Ａ  ｍ．ｐ．装置で測定した。ｍ．ｐ．は０．２〜５．０℃／ｍｉｎの直線的加熱速度で測定した。報告される値は融解範囲である。最高温度は３００℃であった。
【０３７５】
分析的測定の結果を表２ａに示す。
【０３７６】
【表９】
2013517247.tif 000094
【０３７７】
【表１０】
2013517247.tif 000095
【０３７８】
ＳＦＣ−ＭＳ
ＳＦＣ−ＭＳのため、ＣＯ２の送達のための二連ポンプ（ｄｕａｌ  ｐｕｍｐ）制御モジュール（ＦＣＭ−１２００）および調節器（ｍｏｄｉｆｉｅｒ）、範囲１〜１５０℃の温度制御を伴うカラム加熱のための熱制御モジュール（ＴＣＭ２１００）ならびに６本の異なるカラムのためのカラム選択バルブ（Ｖａｌｃｏ、ＶＩＣＩ、米国テキサス州ヒューストン）を含んでなるＢｅｒｇｅｒ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ（米国デラウェア州ニューアーク）からの分析的ＳＦＣ装置を使用した。フォトダイオードアレイ検出器（Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００、独国ヴァルトブロン）は高圧フローセル（４００ｂａｒまで）を装備され、かつ、ＣＴＣ  ＬＣ  Ｍｉｎｉ  ＰＡＬオートサンプラー（Ｌｅａｐ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、米国コネチカット州カーボロ）を伴い構成されている。直交Ｚ−エレクトロスプレーインターフェースをもつＺＱ質量分析計（Ｗａｔｅｒｓ、米国マサチューセッツ州ミルフォード）を該ＳＦＣ装置に接続する。装置制御、データ収集および処理は、ＳＦＣ  ＰｒｏＮＴｏソフトウェアおよびＭａｓｓｌｙｎｘソフトウェアよりなる統合プラットフォームを用いて実施した。
【０３７９】
化合物番号１０８−１０９：ＳＦＣ−ＭＳは、３ｍｌ／ｍｉｎの流速を用いＯＪ−Ｈカラム（５００×４．６ｍｍ）（Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ
Ｌｔｄ）で実施した。２種の移動相（移動相Ａ：ＣＯ２；移動相Ｂ：０．２％ｉＰｒＮＨ２を含有するｉＰｒＯＨ）を使用した。最初に２５％Ｂを１７ｍｉｎ保持した。その後勾配を２．５ｍｉｎで２５％Ｂから５０％Ｂまで適用しかつ４．１ｍｉｎ保持した。カラム温度は５０℃に設定した。これらの条件下で、化合物番号１０８（「鏡像異性体Ａ」）は化合物番号１０９（「鏡像異性体Ｂ」）より該カラムでより短いＲｔを有した。該測定
値をラセミ混合物と比較した。
【０３８０】
化合物番号１２６−１２７：ＳＦＣ−ＭＳは、３ｍｌ／ｍｉｎの流速を用いＡＤ−Ｈカラム（５００×４．６ｍｍ）（Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ
Ｌｔｄ）で実施した。２種の移動相（移動相Ａ：ＣＯ２；移動相Ｂ：０．２％ｉＰｒＮＨ２を含有するｉＰｒＯＨ）を使用した。２５％Ｂを１５ｍｉｎ保持した。カラム温度は５０℃に設定した。これらの条件下で、化合物番号１２６（「鏡像異性体Ａ」）は化合物番号１２７（「鏡像異性体Ｂ」）より該カラムでより短いＲｔを有した。該測定値をラセミ混合物と比較した。
【０３８１】
ＮＭＲ
多数の化合物について、１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを、溶媒としてクロロホルム−ｄ（重水素化クロロホルム、ＣＤＣｌ３）若しくはＤＭＳＯ−ｄ６（重水素化ＤＭＳＯ、ジメチル−ｄ６スルホキシド）を使用して、それぞれ３６０ＭＨｚおよび４００ＭＨｚで作動する、標準的パルスシーケンスを用いるＢｒｕｋｅｒ  ＤＰＸ−３６０若しくはＢｒｕｋｅｒ  ＤＰＸ−４００分光計で記録した。化学シフト（δ）は、内部標準として使用したテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に関する百万分率（ｐｐｍ）で報告する。
【０３８２】
【表１１】
2013517247.tif 000096
【０３８３】
【表１２】
2013517247.tif 000097
【０３８４】
【表１３】
2013517247.tif 000098
【０３８５】
薬理学
Ａ）γセクレターゼ調節活性についての本発明の化合物のスクリーニング
スクリーニングは、１％非必須アミノ酸、ｌ−グルタミン２ｍＭ、Ｈｅｐｅｓ  １５ｍＭ、ペニシリン５０Ｕ／ｍｌ（単位／ｍｌ）およびストレプトマイシン５０μｇ／ｍｌを補充した５％血清／Ｆｅを含有するＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎにより提供されるダルベッコ変法イーグル培地／栄養素混合物Ｆ−１２（ＤＭＥＭ／ＮＵＴ−ｍｉｘ  Ｆ−１２）（ＨＡＭ）（カタログ番号１０３７１−０２９）中で増殖させた、野生型ＡＰＰ６９５を保有するＳＫＮＢＥ２細胞を使用して実施した。細胞はコンフルエンシー近くまで増殖させた。
【０３８６】
該スクリーニングは、Ｃｉｔｒｏｎら（１９９７）Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ３：６７に記述されるところのアッセイの変法を使用して実施した。簡潔には、細胞を、多様な試験濃度の試験化合物の存在下の１％グルタミン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、２５０３０−０２４）、１％非必須アミノ酸（ＮＥＡＡ）、ペニシリン５０Ｕ／ｍｌおよびストレプトマイシン５０μｇ／ｍｌを補充したＵｌｔｒａｃｕｌｔｕｒｅ（Ｌｏｎｚａ、ＢＥ１２−７２５Ｆ）中１０４細胞／ウェルで３８４ウェルプレートにプレーティングした。細胞／化合物混合物を３７℃、５％ＣＯ２で一夜インキュベートした。次の日に培地をＡβ４２およびＡβｔｏｔａｌについて２種のサンドイッチイムノアッセイによりアッセイした。
【０３８７】
ＡＢｔｏｔａｌおよびＡβ４２濃度を、Ａｐｈａｌｉｓａ技術（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を使用して細胞上清中で定量した。Ａｌｐｈａｌｉｓａは、ストレプトアビジン被覆ドナービーズに結合させたビオチニル化抗体およびアクセプタービーズに複合させた抗体を使用するサンドイッチアッセイである。抗原の存在下で該ビーズは緊密に接近する。ドナービーズの励起が一重項酸素分子の放出を惹起し、これがアクセプタービーズでのエネルギー転移のカスケードを誘発して発光をもたらす。細胞上清中のＡβ４２の量を定量するために、Ａβ４２のＣ末端に特異的なモノクローナル抗体（ＪＲＦ／ｃＡβ４２／２６）をレセプタービーズに結合し、また、ＡβのＮ末端に特異的なビオチニル化抗体（ＪＲＦ／ＡβＮ／２５）をドナービーズと反応させるのに使用した。細胞上清中のＡβｔｏｔａｌの量を定量するために、ＡβのＮ末端に特異的なモノクローナル抗体（ＪＲＦ／ＡβＮ／２５）をレセプタービーズに結合し、また、Ａβの中央領域に特異的なビオチニル化抗体（ビオチニル化４Ｇ８）をドナービーズと反応させるのに使用した。
【０３８８】
表３に報告される値を得るため、データを、試験化合物の非存在下で測定されたアミロイドβ４２の最大量のパーセンテージとして計算した。Ｓ字状用量反応曲線を非線形回帰分析を使用して解析し、対照のパーセンテージを化合物の対数濃度に対しプロットした。４パラメータ等式を使用してＩＣ５０を決定した。
【０３８９】
【表１４】
2013517247.tif 000099
【０３９０】
Ｂ）ｉｎ  ｖｉｖｏ有効性の実証
本発明のＡβ４２低下剤は、ヒトのような哺乳動物でＡＤを処置するため、または、あるいは、限定されるものでないがマウス、ラット若しくはモルモットを挙げることができる動物モデルで有効性を実証するために使用し得る。哺乳動物はＡＤと診断されていなくてもよいか、若しくはＡＤに対する遺伝的素因を有しなくてもよいが、しかし、それがＡＤに苦しめられているヒトで見られるものに類似の様式でＡβを過剰産生しかつ最終的に沈着するようなトランスジェニックでありうる。
【０３９１】
Ａβ４２低下剤はいずれの標準的形態でもいずれの標準的方法を使用しても投与し得る。例えば、限定されるものでないが、Ａβ４２低下剤は、経口で若しくは注入により服用される液剤、錠剤若しくはカプセル剤の形態にあり得る。Ａβ４２低下剤は血液、血漿、血清、脳脊髄液（ＣＳＦ）若しくは脳中のＡβ４２のレベルを大きく低下させるのに十分であるいかなる用量でも投与し得る。
【０３９２】
Ａβ４２低下剤の急性投与がｉｎ  ｖｉｖｏでＡβ４２レベルを低下させることができるかどうかを確認するため、非トランスジェニックげっ歯類例えばマウス若しくはラットを使用した。Ａβ４２低下剤で処置した動物を検査し、そして処置されない若しくはベヒクルで処置されたものと比較し、そして可溶性Ａβおよび全Ａβの脳レベルを標準的技術により、例えばＥＬＩＳＡを使用して定量した。処置期間は数時間（ｈ）から数日まで変動し、そして、効果の発生の時間経過を一旦確立し得ればＡβ４２低下の結果に基づき調節した。
【０３９３】
ｉｎ  ｖｉｖｏでＡβ４２低下を測定するための典型的プロトコルが示されるが、しかしそれは検出可能なＡβのレベルを最適化するのに使用し得る多くの変形の１つにすぎない。例えば、Ａβ４２低下化合物を水中の２０％のＣａｐｔｉｓｏｌ（Ｒ）（β−シクロデキストリンのスルホブチルエーテル）若しくは２０％ヒドロキシプロピルβシクロデキストリン中で処方した。該Ａβ４２低下剤を、一夜絶食動物に単回経口用量として若しくはいずれかの許容できる投与経路により投与した。４ｈ後に動物を殺しかつＡβ４２レベルを分析した。
【０３９４】
断頭およびＥＤＴＡ処理収集チューブ中への全採血により血液を収集した。血液を４℃で１９００ｇで１０分（ｍｉｎ）遠心分離し、そして血漿を回収しかつ後の分析のため急速凍結した。脳を頭蓋および後脳から取り出した。小脳を除去しそして左および右半球を分離した。左半球は試験化合物濃度の定量分析のため−１８℃で保存した。右半球はリン酸緩衝生理的食塩水（ＰＢＳ）緩衝液ですすぎかつ即座にドライアイス上で凍結させ、そして生化学的アッセイのための均質化まで−８０℃で保存した。
【０３９５】
マウス脳を、組織１グラムあたり８容量の、プロテアーゼ阻害剤（Ｒｏｃｈｅ−１１８７３５８０００１若しくは０４６９３１５９００１）を含有する０．４％ＤＥＡ（ジエチルアミン）／５０ｍＭ  ＮａＣｌに再懸濁した（例えば０．１５８ｇの脳について１．２６４ｍｌの０．４％ＤＥＡを添加せよ）。全サンプルを、溶解マトリックスＤ（ＭＰＢｉｏ  ＃６９１３−１００）を使用してＦａｓｔＰｒｅｐ−２４装置（ＭＰ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ）で６ｍ／ｓで２０秒間ホモジェナイズした。ホモジェネートを２２１．３００×ｇで５０ｍｉｎ遠心分離した。生じる高速上清をその後新たなエッペンドルフチューブに移した。９部分の上清を１部分の０．５Ｍトリス−ＨＣｌ  ｐＨ６．８で中和し、そしてＡβｔｏｔａｌおよびＡβ４２を定量するのに使用した。
【０３９６】
脳ホモジェネートの可溶性画分中のＡβｔｏｔａｌおよびＡβ４２の量を定量するため、酵素結合免疫吸着検定法を使用した。簡潔には、標準（合成Ａβ１−４０およびＡβ１−４２の希釈、Ｂａｃｈｅｍ）を、１００００から０．３ｐｇ／ｍｌまでの範囲にわたる最終濃度でＵｌｔｒａｃｕｌｔｕｒｅ中の１．５ｍｌエッペンドルフチューブ中で調製した。サンプルおよび標準を、Ａβ４２検出のためＨＲＰＯ標識Ｎ末端抗体およびＡβｔｏｔａｌ検出のためビオチニル化中央ドメイン抗体４Ｇ８と共インキュベートした。５０μｌの複合物／サンプル若しくは複合物／標準混合物をその後、抗体被覆したプレートに添加した（該捕捉抗体は、Ａβ４２のＣ末端（Ａβ４２検出のための抗体ＪＲＦ／ｃＡβ４２／２６）およびＡβのＮ末端（Ａβｔｏｔａｌ検出のための抗体ＪＲＦ／ｒＡβ／２）を選択的に認識する）。プレートを、抗体−アミロイド複合体の形成を可能にするため４℃で一夜インキュベートさせた。このインキュベーションおよびその後の洗浄段階後に、Ａβ４２定量のためのＥＬＩＳＡを、製造元の説明書（Ｐｉｅｒｃｅ  Ｃｏｒｐ．、イリノイ州ロックフォード）に従ったＱｕａｎｔａ  Ｂｌｕ蛍光発生性ペルオキシダーゼ基質の添加により終了した。読み取りを１０ないし１５ｍｉｎ後に実施した（励起３２０ｎｍ／測定４２０ｎｍ）。
【０３９７】
Ａβｔｏｔａｌ検出のため、ストレプトアビジン−ペルオキシダーゼ複合物を添加し、
次いで６０ｍｉｎ後に付加的な洗浄段階および製造元の説明書（Ｐｉｅｒｃｅ  Ｃｏｒｐ．、イリノイ州ロックフォード）に従ったＱｕａｎｔａ  Ｂｌｕ蛍光発生性ペルオキシダーゼ基質の添加が続いた。読み取りを１０ないし１５ｍｉｎ後に実施した（励起３２０ｎｍ／測定４２０ｎｍ）。
【０３９８】
このモデルにおいて、未処置動物と比較して最低２０％のＡβ４２低下が有利であることができる。
【０３９９】
該結果を表４（用量  ３０ｍｇ／ｋｇ経口投与）（対照（Ｃｔｒｌ）としての未処置動物の値を１００に設定した）に示す。すなわち
【０４００】
【表１５】
2013517247.tif 000100
【０４０１】
表４に言及される化合物Ａは、Ｒ１がメチルの代わりに水素である本化合物１０の誘導体であり、そして第ＷＯ２００９／１０３６５２号明細書で開示された。すなわち
【０４０２】
【化８４】
2013517247.tif 000101
【０４０３】
また、化合物３、５、１０およびＡの中枢脳利用率を測定した：
該結果を表５に示す（用量  ３０ｍｇ／ｋｇ経口投与；４時間）。すなわち
【０４０４】
【表１６】
2013517247.tif 000102
【０４０５】
Ｃ）肝代謝安定性アッセイ
各化合物に、１μＭの最終基質濃度および１ｍｇ／ｍｌのタンパク質濃度で検討中の種から調製した肝ミクロソームの懸濁液に添加し、そして３７℃で１１分間プレインキュベートした。該インキュベーションはＮＡＤＰＨ（β−ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸、還元型）再生系もまた含有する。このプレインキュベーション時間の後に、ＮＡＤＰ（β−ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸）を活性インキュベーションに添加しそして該インキュベーションを３７℃で１５分間維持し、この時間の間に代謝が起こり得る。１５分後に２容量のＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）を各活性インキュベーションに添加してタンパク質を不活化しかつ沈殿させた。対照インキュベーションは３７℃でプレインキュベートしなかったが、しかし代わりにＮＡＤＰの添加前にＤＭＳＯの添加によりクエンチした。遠心分離後に各インキュベーションからの上清を個別の分析プレートに移し、そして化合物特異的ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法および包括的ＨＰＬＣ勾配を使用するＬＣ／ＭＳ／ＭＳにより親化合物の濃度について分析した。親化合物のターンオーバーは、対照インキュベーション中のものと比較した被検体サンプル中の濃度の低下％として表す。各インキュベーションは３検体で実施する。
【０４０６】
化合物１０（本発明）および化合物Ａ（第２００９／１０３６５２号明細書）の結果を表６に示す。すなわち
【０４０７】
【表１７】
2013517247.tif 000103
【０４０８】
組成物実施例
これらの実施例を通じて使用されるところの「有効成分」（ａ．ｉ．）は、そのいかなる立体化学異性体、その製薬学的に許容できる塩若しくはその溶媒和物も包含する式（Ｉ）の化合物；具体的には例示される化合物のいずれか１種に関する。
【０４０９】
本発明の製剤のための配合の典型的実施例は後に続くとおりである。すなわち、
１．錠剤
有効成分                      ５ないし５０ｍｇ
リン酸二カルシウム            ２０ｍｇ
乳糖                          ３０ｍｇ
タルク粉                      １０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム      ５ｍｇ
バレイショデンプン            ２００ｍｇまで
【０４１０】
２．懸濁剤
水性懸濁液を、各ミリリットルが１ないし５ｍｇの有効成分、５０ｍｇのカルボキシメチルセルロースナトリウム、１ｍｇの安息香酸ナトリウム、５００ｍｇのソルビトールおよび１ｍｌまでの水を含有するように、経口投与のため製造する。
【０４１１】
３．注射剤
非経口組成物は、水中０．９％ＮａＣｌ溶液若しくは１０容量％プロピレングリコール中で１．５％（重量／容量）の有効成分を攪拌することにより製造する。
【０４１２】
４．軟膏剤
有効成分                      ５ないし１０００ｍｇ
ステアリルアルコール          ３ｇ
ラノリン                      ５ｇ
白色ワセリン                  １５ｇ
水                            全量１００ｇ
【０４１３】
本実施例において、有効成分は、同一量の本発明の化合物のいずれか、具体的には同一量の例示される化合物のいずれかで置き換えることができる。
【０４１４】
合理的な変形は本発明の範囲からの逸脱とみなされるべきでない。かように記述される本発明が当業者により多くの方法で変動されうることが明らかであろう。
【国際調査報告】
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