(57)【要約】  ペルフェナジン４−アミノブチラートトリメシラートの新規の結晶性形態物、及びその製造方法が開示される。新規の結晶形態は、特有のＸＲＰＤパターン及び比較的高温（例えば２０９℃以上）において吸熱ピークを示すＤＳＣによって特徴付けられる。単一工程の合成において、その場での脱保護及び塩化によりペルフェナジン４−アミノブチラートトリメシラートを調製する方法、及びそれによって得られる高純度のペルフェナジン４−アミノブチラートトリメシラートも開示される。記載されたペルフェナジン４−アミノブチラートトリメシラートの使用も開示される。【選択図】図３Ａ−３Ｂ
2013520488.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記のうちの少なくとも１つにより特徴づけられるペルフェナジン４−アミノブチラートトリメシラートの結晶性形態物：
（ａ）図２に示されるピークの少なくとも５つを示すＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン；および
（ｂ）吸熱ピークを約２０９℃以上において示す示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）。
【請求項２】
前記吸熱ピークは約２１４℃に存在する、請求項１に記載のペルフェナジン４−アミノブチラートトリメシラートの結晶性形態物。
【請求項３】
図２に示されるピークの少なくとも６つを示すＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンにより特徴づけられる、請求項１又は２に記載のペルフェナジン４−アミノブチラートトリメシラートの結晶性形態物。
【請求項４】
図２に示されるピークの少なくとも７つを示すＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンにより特徴づけられる、請求項１〜３のいずれかに記載のペルフェナジン４−アミノブチラートトリメシラートの結晶性形態物。
【請求項５】
図２に示されるＸＲＰＤパターンの１つまたは複数と実質的に同一であるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンにより特徴づけられる、請求項１〜４のいずれかに記載のペルフェナジン４−アミノブチラートトリメシラートの結晶性形態物。
【請求項６】
図３Ａ〜図３Ｆに示されるＸＲＰＤパターンの１つまたは複数と実質的に同一であるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンにより特徴づけられる、請求項１〜５のいずれかに記載のペルフェナジン４−アミノブチラートトリメシラートの結晶性形態物。
【請求項７】
図２に示されるピークの少なくとも５つを示すＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンにより特徴づけられるペルフェナジン４−アミノブチラートトリメシラートの結晶性形態物。
【請求項８】
図２に示されるピークの少なくとも６つを示すＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンにより特徴づけられる、請求項７に記載のペルフェナジン４−アミノブチラートトリメシラートの結晶性形態物。
【請求項９】
図２に示されるピークの少なくとも７つを示すＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンにより特徴づけられる、請求項７に記載のペルフェナジン４−アミノブチラートトリメシラートの結晶性形態物。
【請求項１０】
図２に示されるＸＲＰＤパターンの１つまたは複数と実質的に同一であるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンにより特徴づけられる、請求項７に記載のペルフェナジン４−アミノブチラートトリメシラートの結晶性形態物。
【請求項１１】
２Θ値（度の単位で）が、約４．７、５．４、６．４、７．８、１２．８、１４．０、１５．３、１５．７、１６．０、１６．１、１６．９、１７．７、１８．０、１９．７、２０．０、２０．６、２１．０および２１．２である群から選択されるピークの少なくとも５つを示すＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンにより特徴づけられるペルフェナジン４−アミノブチラートトリメシラートの結晶性形態物。
【請求項１２】
２Θ値（度の単位で）が、約４．７、５．４、６．４、７．８、１２．８、１４．０、１５．３、１５．７、１６．０、１６．１、１６．９、１７．７、１８．０、１９．７、２０．０、２０．６、２１．０および２１．２である群から選択されるピークの少なくとも６つを示すＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンにより特徴づけられる、請求項１１に記載のペルフェナジン４−アミノブチラートトリメシラートの結晶性形態物。
【請求項１３】
２Θ値（度の単位で）が、約４．７、５．４、６．４、７．８、１２．８、１４．０、１５．３、１５．７、１６．０、１６．１、１６．９、１７．７、１８．０、１９．７、２０．０、２０．６、２１．０および２１．２である群から選択されるピークの少なくとも７つを示すＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンにより特徴づけられる、請求項１１に記載のペルフェナジン４−アミノブチラートトリメシラートの結晶性形態物。
【請求項１４】
図３Ａ〜図３Ｉに示されるＸＲＰＤパターンの１つまたは複数と実質的に同一であるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンにより特徴づけられるペルフェナジン４−アミノブチラートトリメシラートの結晶性形態物。
【請求項１５】
吸熱ピークを約２０９℃以上において示す示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）より特徴づけられるペルフェナジン４−アミノブチラートトリメシラートの結晶性形態物。
【請求項１６】
前記吸熱ピークは約２１４℃に存在する、請求項１５に記載のペルフェナジン４−アミノブチラートトリメシラートの結晶性形態物。
【請求項１７】
ＨＰＬＣ面積百分率測定によって決定される場合、９９％を超える純度を有する、請求項１〜１６のいずれかに記載のペルフェナジン４−アミノブチラートトリメシラートの結晶性形態物。
【請求項１８】
平均粒子サイズが１００ミクロン未満である、請求項１〜１６のいずれかに記載のペルフェナジン４−アミノブチラートトリメシラートの結晶性形態物。
【請求項１９】
前記平均粒子サイズが１０ミクロン未満である、請求項１８に記載のペルフェナジン４−アミノブチラートトリメシラートの結晶性形態物。
【請求項２０】
一般には、針状物、および、消光を伴う複屈折を示す球晶破砕物として形状化される、請求項１〜１６のいずれかに記載のペルフェナジン４−アミノブチラートトリメシラートの結晶性形態物。
【請求項２１】
一般には、針状物として形状化される、請求項１〜１６のいずれかに記載のペルフェナジン４−アミノブチラートトリメシラートの結晶性形態物。
【請求項２２】
２．５ｍ２／ｇよりも大きい表面積により特徴づけられる、請求項１〜１６のいずれかに記載のペルフェナジン４−アミノブチラートトリメシラートの結晶性形態物。
【請求項２３】
４．５ｍ２／ｇ〜５ｍ２／ｇの範囲の表面積により特徴づけられる、請求項２２に記載のペルフェナジン４−アミノブチラートトリメシラートの結晶性形態物。
【請求項２４】
Ｎ−保護されたペルフェナジン４−アミノブチラートと、メタンスルホン酸とを、溶媒としてアセトニトリルおよび酢酸ブチルの混合物の存在下で反応させることによって調製される、請求項１〜２３のいずれかに記載のペルフェナジン４−アミノブチラートトリメシラートの結晶性形態物。
【請求項２５】
請求項１〜２３のいずれかに記載の結晶性形態物を調製する方法であって、Ｎ−保護されたペルフェナジン４−アミノブチラートと、メタンスルホン酸とを、溶媒としてアセトニトリルおよび酢酸ブチルの混合物の存在下で反応させ、それにより、ペルフェナジン４−アミノブチラートトリメシラートの結晶性形態物を生じさせることを含む方法。
【請求項２６】
前記Ｎ−保護されたペルフェナジン４−アミノブチラートはｔ−ブトキシカルボニルをＮ−保護基として含む、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記反応させることは、
（ｉ）前記Ｎ−保護されたペルフェナジン４−アミノブチラートをアセトニトリルおよび酢酸ブチルの混合物に溶解すること、および
（ｉｉ）アセトニトリルにおけるメタンスルホン酸の溶液をアセトニトリルおよび酢酸ブチルの前記混合物における前記Ｎ−保護されたペルフェナジン４−アミノブチラートの溶液に加えること
によって行われる、請求項２５又は２６に記載の方法。
【請求項２８】
アセトニトリルおよび酢酸ブチルの前記混合物における前記Ｎ−保護されたペルフェナジン４−アミノブチラートの溶液は約４０℃に加熱される、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
ペルフェナジン４−アミノブチラートトリメシラートの結晶性形態物を反応混合物から単離することをさらに含む、請求項２５〜２８のいずれかに記載の方法。
【請求項３０】
ペルフェナジン４−アミノブチラートトリメシラート塩を精製することをさらに含む、請求項２５〜２９のいずれかに記載の方法。
【請求項３１】
ペルフェナジン４−アミノブチラートトリメシラートを調製する方法であって、Ｎ−保護されたペルフェナジン４−アミノブチラートと、メタンスルホン酸とを、溶媒としてアセトニトリルおよび酢酸ブチルの混合物の存在下で反応させ、それにより、ペルフェナジン４−アミノブチラートトリメシラートを調製することを含む方法。
【請求項３２】
前記Ｎ−保護されたペルフェナジン４−アミノブチラートはｔ−ブトキシカルボニルをＮ−保護基として含む、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記反応させることは、
（ｉ）前記Ｎ−保護されたペルフェナジン４−アミノブチラートをアセトニトリルおよび酢酸ブチルの混合物に溶解すること、および
（ｉｉ）アセトニトリルにおけるメタンスルホン酸の溶液をアセトニトリルおよび酢酸ブチルの前記混合物における前記Ｎ−保護されたペルフェナジン４−アミノブチラートの溶液に加えること
によって行われる、請求項３１又は３２に記載の方法。
【請求項３４】
アセトニトリルおよび酢酸ブチルの前記混合物における前記Ｎ−保護されたペルフェナジン４−アミノブチラートの前記溶液は約４０℃に加熱される、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
ペルフェナジン４−アミノブチラートトリメシラートを反応混合物から単離することをさらに含む、請求項３１〜３４のいずれかに記載の方法。
【請求項３６】
ペルフェナジン４−アミノブチラートトリメシラートを精製することをさらに含む、請求項３１〜３５のいずれかに記載の方法。
【請求項３７】
ペルフェナジン４−アミノブチラートトリメシラートは、ＨＰＬＣ測定における面積百分率によって決定される場合、９９％を超える純度を有する、請求項３１〜３６のいずれかに記載の方法。
【請求項３８】
ペルフェナジン４−アミノブチラートトリメシラートの結晶性形態物を調製するための請求項３１〜３６のいずれかに記載の方法であって、前記結晶性形態物が、吸熱ピークを２０９℃以上において示す示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）により特徴づけられる、方法。
【請求項３９】
ＨＰＬＣ測定における面積百分率によって決定される場合、９９％を超える純度を有する、請求項３１〜３５に記載の方法によって調製されるペルフェナジン４−アミノブチラートトリメシラート。
【請求項４０】
請求項１〜２４のいずれかに記載のペルフェナジン４−アミノブチラートトリメシラートの結晶性形態物および医薬的に許容されるキャリアを含む医薬組成物。
【請求項４１】
包装材で包装され、かつ、ＣＮＳ疾患またはＣＮＳ障害の処置における使用のために前記包装材の中または表面において印刷で特定される、請求項４０に記載の医薬組成物。
【請求項４２】
ＣＮＳ疾患またはＣＮＳ障害の処置において使用されるためのものである、請求項１〜２４のいずれかに記載のペルフェナジン４−アミノブチラートトリメシラートの結晶性形態物。
【請求項４３】
医薬品として使用されるためのものである、請求項１〜２４のいずれかに記載のペルフェナジン４−アミノブチラートトリメシラートの結晶性形態物。
【請求項４４】
前記医薬品は、ＣＮＳ疾患またはＣＮＳ障害を処置するためのものである、請求項４３に記載のペルフェナジン４−アミノブチラートトリメシラートの結晶性形態物。
【請求項４５】
ＣＮＳ疾患またはＣＮＳ障害を処置するための医薬品の調製における、請求項１〜２４のいずれかに記載のペルフェナジン４−アミノブチラートトリメシラートの結晶性形態物の使用。
【請求項４６】
ＣＮＳ疾患またはＣＮＳ障害を処置する方法であって、請求項１〜２４のいずれかに記載のペルフェナジン４−アミノブチラートトリメシラートの結晶性形態物の治療効果的な量をその必要性のある対象に投与し、それにより、ＣＮＳ疾患またはＣＮＳ障害を処置することを含む方法。
【請求項４７】
前記ＣＮＳ疾患またはＣＮＳ障害は統合失調症である、請求項４４もしくは４６に記載のペルフェナジン４−アミノブチラートトリメシラートの結晶性形態物、請求項４３に記載の医薬組成物、請求項４７に記載の使用、又は請求項４８に記載の方法。
【請求項４８】
認知機能の改善のための医薬品の調製における、請求項１〜２４のいずれかに記載のペルフェナジン４−アミノブチラートトリメシラートの結晶性形態物の使用。
【請求項４９】
認知機能を改善する方法であって、請求項１〜２４のいずれかに記載のペルフェナジン４−アミノブチラートトリメシラートの結晶性形態物の治療効果的な量をその必要性のある対象に投与し、それにより、認知機能を改善することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本願は、２０１０年２月２４日に出願した米国仮特許出願第６１／３０７４８１号及び米国仮特許出願第６１／３０７４８２号（それらの出願はともに参照として本明細書中に援用される）の利益を主張する。
【０００２】
発明の分野
本発明は、医薬活性薬剤の新規な結晶性形態物に関連し、より具体的には、しかし、限定ではなく、向精神性薬物および有機酸からなる化学的コンジュゲートの新規な結晶性形態物、その製造方法、ならびに、ＣＮＳ疾患およびＣＮＳ障害の処置におけるその使用に関連する。
【背景技術】
【０００３】
向精神性薬物と、有機酸との一連のコンンジュゲート、ならびに、精神作用性および／または増殖性の疾患および障害を処置することにおけるそれらの使用が、国際公開ＷＯ０３／０２６５６３および同ＷＯ２００５／０９２３９２として公開された国際特許出願、ならびに、米国特許第７５４４６８１号に詳しく記載される（これらはすべて、全体が本明細書中に示されるかのように参照によって組み込まれる）。これらのコンジュゲートは、それらのそれぞれのコンジュゲート化されていない向精神性薬物よりも大きい治療効力を発揮することができ、かつ／あるいは、それらのそれぞれのコンジュゲート化されていない向精神性薬物よりも少ない副作用および／または重篤でない副作用を生じさせることができる。開示されたコンジュゲートの中には、γ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）に共有結合により連結されるペルフェナジンを含むコンジュゲートが含まれる。
【０００４】
有機酸が遊離アミノ基を有するそのようなコンジュゲート（例えば、ＧＡＢＡおよび他のＧＡＢＡアゴニストなど）の酸付加塩が国際公開ＷＯ２００６／１３１９２３に開示されている。開示された塩の中には、Ｎ−保護されたペルフェナジン−ＧＡＢＡコンジュゲートの溶液をメタンスルホン酸と反応させて、メシラート塩をろ過で得ることによって調製されるペルフェナジン−ＧＡＢＡコンジュゲートのメシラート付加塩（これはＨＰＬＣ測定により約９８％の純度を有する）が含まれる。
【０００５】
多形体および擬多形体を含める結晶性形態物は、同じ構造式を共に有するが、異なる物理的性質を、結晶の単位格子における分子の立体配置および／または配向が異なるために有する別個の固体である。結晶形が異なる結晶性形態物の物理的特性（例えば、溶解性および安定性など）は異なることが多く、したがって、薬理学の分野ではことのほか関係する。
【０００６】
結晶性形態物（すなわち、多形体および擬多形体）および結晶性形態物の薬学適用の一般的な総説については、Ｗａｌｌ、Ｐｈａｒｍ．Ｍａｎｕｆ．、１９８６、３、３３；Ｈａｌｅｂｌｉａｎ他、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、１９６９、５８、９１１；および、Ｈａｌｅｂｌｉａｎ、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、１９７５、６４、１２６９を参照のこと。
【０００７】
医薬品として有用な化合物の、結晶形が異なる結晶性形態物は、医薬用製造物の性能特性を改善する可能性を提供する。結晶形が異なる結晶性形態物により、例えば、所望される放出プロフィル、溶解性特性または他の所望される特性を有する薬物の医薬用投薬形態物を設計するために利用可能な、製剤科学者が有する材料のレパートリーが広がる。有用な既知化合物の新しい結晶性形態物が有益であることが広く知られている。
【発明の概要】
【０００８】
本発明者らは今回、ペルフェナジン−ＧＡＢＡコンジュゲート（４−アミノ−酪酸２−｛４−［３−２−クロロ−フェノチアジン−１０−イルプロピル］−ピペラジン−１−イル｝−エチルエステル）のトリメシラート塩を調製するために使用される反応条件に依存して、この塩の様々な結晶性形態物が得られることを発見している。したがって、本発明者らは、他の条件のもとで調製されるトリメシラート塩と比較して、優れた物理化学的性能（例えば、より大きい安定性、低下した吸湿性）を示す、ペルフェナジン−ＧＡＢＡコンジュゲートのトリメシラート塩の結晶性形態物を調製する方法を設計している。本発明者らはさらに、この発見された非常に安定な結晶性形態物を特徴づけている。
【０００９】
したがって、本発明のいくつかの実施形態の１つの局面によれば、下記のうちの少なくとも１つにより特徴づけられるペルフェナジン４−アミノブチラートトリメシラートの結晶性形態物（結晶性形態物Ｂ）が提供される：
（ａ）図２の１つまたは複数に示されるピークの少なくとも５つを示すＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン；および
（ｂ）吸熱ピークを約２０９℃以上において示す示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）走査。
【００１０】
本発明のいくつかの実施形態によれば、上記吸熱ピークは約２１４℃に存在する。
【００１１】
本発明のいくつかの実施形態によれば、ペルフェナジン４−アミノブチラートトリメシラートの上記結晶性形態物は、図２に示されるピークの少なくとも６つ、あるいは、図３Ａ〜図３Ｉの１つまたは複数を示すＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンにより特徴づけられる。
【００１２】
本発明のいくつかの実施形態によれば、ペルフェナジン４−アミノブチラートトリメシラートの上記結晶性形態物は、図２に示されるピークの少なくとも７つ、あるいは、図３Ａ〜図３Ｉの１つまたは複数を示すＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンにより特徴づけられる。
【００１３】
本発明のいくつかの実施形態によれば、ペルフェナジン４−アミノブチラートトリメシラートの上記結晶性形態物は、図２に示されるＸＲＰＤパターンの１つまたは複数と実質的に同一であるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンにより特徴づけられる。
【００１４】
本発明のいくつかの実施形態によれば、ペルフェナジン４−アミノブチラートトリメシラートの上記結晶性形態物は、図３Ａ〜図３Ｉに示されるＸＲＰＤパターンの１つまたは複数と実質的に同一であるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンにより特徴づけられる。
【００１５】
本発明のいくつかの実施形態の１つの局面によれば、図２に示されるピークの少なくとも５つを示すＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンにより特徴づけられるペルフェナジン４−アミノブチラートトリメシラートの結晶性形態物が提供される。
【００１６】
本発明のいくつかの実施形態によれば、ペルフェナジン４−アミノブチラートトリメシラートの上記結晶性形態物は、図２に示されるピークの少なくとも６つまたは少なくとも７つを示すＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンにより特徴づけられる。
【００１７】
本発明の他の実施形態によれば、ペルフェナジン４−アミノブチラートトリメシラートの上記結晶性形態物は、２Θ値（度の単位で）が、約４．７、５．４、６．４、７．８、９．４、１０．９、１１．７、１２．８、１４、１５．３、１５．４、１５．７、１６．０、１６．１、１６．９、１７．４、１７．７、１８．０、１８．４、１９．０、１９．７、２０．０、２０．６、２１．０、２１．２、２１．５、２２．３、２３．１、２３．４、２３．６、２３．９、２４．４、２４．８および２５．０である群から選択される、図２に示されるピークの少なくとも５つを示すＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンにより特徴づけられる。
【００１８】
本発明の他の実施形態によれば、ペルフェナジン４−アミノブチラートトリメシラートの上記結晶性形態物は、２Θ値（度の単位で）が、約４．７、５．４、６．４、７．８、１２．８、１４．０、１５．３、１５．７、１６．０、１６．１、１６．９、１７．７、１８．０、１９．７、２０．０、２０．６、２１．０および２１．２である群から選択される、図２に示されるピークの少なくとも５つを示すＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンにより特徴づけられる。
【００１９】
本発明の他の実施形態によれば、ペルフェナジン４−アミノブチラートトリメシラートの上記結晶性形態物は、２Θ値（度の単位で）が、約４．７、５．４、６．４、７．８、９．４、１０．９、１１．７、１２．８、１４、１５．３、１５．４、１５．７、１６．０、１６．１、１６．９、１７．４、１７．７、１８．０、１８．４、１９．０、１９．７、２０．０、２０．６、２１．０、２１．２、２１．５、２２．３、２３．１、２３．４、２３．６、２３．９、２４．４、２４．８および２５．０である群から選択される、図２に示されるピークの少なくとも６つを示すＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンにより特徴づけられる。
【００２０】
本発明の他の実施形態によれば、ペルフェナジン４−アミノブチラートトリメシラートの上記結晶性形態物は、２Θ値（度の単位で）が、約４．７、５．４、６．４、７．８、１２．８、１４．０、１５．３、１５．７、１６．０、１６．１、１６．９、１７．７、１８．０、１９．７、２０．０、２０．６、２１．０および２１．２である群から選択される、図２に示されるピークの少なくとも６つを示すＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンにより特徴づけられる。
【００２１】
本発明の他の実施形態によれば、ペルフェナジン４−アミノブチラートトリメシラートの上記結晶性形態物は、２Θ値（度の単位で）が、約４．７、５．４、６．４、７．８、９．４、１０．９、１１．７、１２．８、１４、１５．３、１５．４、１５．７、１６．０、１６．１、１６．９、１７．４、１７．７、１８．０、１８．４、１９．０、１９．７、２０．０、２０．６、２１．０、２１．２、２１．５、２２．３、２３．１、２３．４、２３．６、２３．９、２４．４、２４．８および２５．０である群から選択される、図２に示されるピークの少なくとも７つを示すＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンにより特徴づけられる。
【００２２】
本発明の他の実施形態によれば、ペルフェナジン４−アミノブチラートトリメシラートの上記結晶性形態物は、２Θ値（度の単位で）が、約４．７、５．４、６．４、７．８、１２．８、１４．０、１５．３、１５．７、１６．０、１６．１、１６．９、１７．７、１８．０、１９．７、２０．０、２０．６、２１．０および２１．２である群から選択される、図２に示されるピークの少なくとも７つを示すＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンにより特徴づけられる。
【００２３】
本発明のいくつかの実施形態によれば、ペルフェナジン４−アミノブチラートトリメシラートの上記結晶性形態物は、図２に示されるＸＲＰＤパターンの１つまたは複数と実質的に同一であるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンにより特徴づけられる。
【００２４】
本発明のいくつかの実施形態の１つの局面によれば、図３Ａ〜図３Ｉに示されるＸＲＰＤパターンの１つまたは複数と実質的に同一であるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンにより特徴づけられるペルフェナジン４−アミノブチラートトリメシラートの結晶性形態物が提供される。
【００２５】
本発明のいくつかの実施形態の１つの局面によれば、吸熱ピークを約２０９℃以上において（例えば、約２１４℃において）示す示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）より特徴づけられるペルフェナジン４−アミノブチラートトリメシラートの結晶性形態物が提供される。
【００２６】
本発明のいくつかの実施形態によれば、ペルフェナジン４−アミノブチラートトリメシラートの上記結晶性形態物は、ＨＰＬＣ面積百分率測定によって決定される場合、約９５％を超える純度を有する。他の実施形態において、ペルフェナジン４−アミノブチラートトリメシラートの上記結晶性形態物の純度は、約９６％超、約９７％超、約９８％超、約９９％超または約９９．５％超である（ただし、それらの間のすべての範囲および部分範囲を含む）。
【００２７】
本発明のいくつかの実施形態によれば、ペルフェナジン４−アミノブチラートトリメシラートの上記結晶性形態物は、平均粒子サイズが１００ミクロン未満である（例えば、約９５ミクロン未満、約９０ミクロン未満、約８５ミクロン未満、約８０ミクロン未満、約７５ミクロン未満、約７０ミクロン未満、約６５ミクロン未満、約６０ミクロン未満、約５５ミクロン未満、約５０ミクロン未満、約４５ミクロン未満、約４０ミクロン未満、約３５ミクロン未満、約３０ミクロン未満、約２５ミクロン未満、約２０ミクロン未満、約１５ミクロン未満または約１０ミクロン未満、ただし、それらの間のすべての範囲および部分範囲を含む）。
【００２８】
本発明のいくつかの実施形態によれば、ペルフェナジン４−アミノブチラートトリメシラートの上記結晶性形態物は一般には、針状物、および、消光を伴う複屈折を示す球晶破砕物として形状化される。
【００２９】
本発明のいくつかの実施形態によれば、ペルフェナジン４−アミノブチラートトリメシラートの上記結晶性形態物は一般には、針状物として形状化される。
【００３０】
本発明のいくつかの実施形態によれば、ペルフェナジン４−アミノブチラートトリメシラートの上記結晶性形態物は、２．５ｍ２／ｇよりも大きい表面積により特徴づけられる。
【００３１】
本発明のいくつかの実施形態によれば、ペルフェナジン４−アミノブチラートトリメシラートの上記結晶性形態物は、４．５ｍ２／ｇ〜５ｍ２／ｇの範囲の表面積により特徴づけられる。
【００３２】
本発明のいくつかの実施形態によれば、ペルフェナジン４−アミノブチラートトリメシラートの上記結晶性形態物は、Ｎ−保護されたペルフェナジン４−アミノブチラートと、メタンスルホン酸とを、溶媒としてアセトニトリルおよび酢酸ブチルの混合物の存在下で反応させることによって調製される。
【００３３】
本発明のいくつかの実施形態の１つの局面によれば、吸熱ピークを約１５０℃において示す示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）により特徴づけられるペルフェナジン４−アミノブチラートトリメシラートの結晶性形態物（結晶性形態物Ａ）が提供される。
【００３４】
本発明のいくつかの実施形態によれば、ペルフェナジン４−アミノブチラートトリメシラートのこの結晶性形態物は、Ｎ−保護されたペルフェナジン４−アミノブチラートと、メタンスルホン酸とを、溶媒としてアセトニトリルの存在下で反応させることによって調製される。
【００３５】
本発明のいくつかの実施形態の１つの局面によれば、本明細書中に記載されるような結晶性形態物Ｂを調製する方法であって、Ｎ−保護されたペルフェナジン４−アミノブチラートと、メタンスルホン酸とを、溶媒としてアセトニトリルおよび酢酸ブチルの混合物の存在下で反応させ、それにより、ペルフェナジン４−アミノブチラートトリメシラートの前記結晶性形態物を生じさせることを含む方法が提供される。
【００３６】
本発明のいくつかの実施形態によれば、上記Ｎ−保護されたペルフェナジン４−アミノブチラートはｔ−ブトキシカルボニルをＮ−保護基として含む。
【００３７】
本発明のいくつかの実施形態によれば、上記反応させることは、
（ｉ）上記Ｎ−保護されたペルフェナジン４−アミノブチラートをアセトニトリルおよび酢酸ブチルの混合物に溶解すること、および
（ｉｉ）アセトニトリルにおけるメタンスルホン酸の溶液をアセトニトリルおよび酢酸ブチルの前記混合物における上記Ｎ−保護されたペルフェナジン４−アミノブチラートの溶液に加えること
によって行われる。
【００３８】
本発明のいくつかの実施形態によれば、アセトニトリルおよび酢酸ブチルの上記混合物における上記Ｎ−保護されたペルフェナジン４−アミノブチラートの上記溶液は約４０℃に加熱される。
【００３９】
本発明のいくつかの実施形態によれば、上記方法はさらに、ペルフェナジン４−アミノブチラートトリメシラートの上記結晶性形態物を反応混合物から単離することを含む。
【００４０】
本発明のいくつかの実施形態によれば、上記方法はさらに、上記ペルフェナジン４−アミノブチラートトリメシラート塩を、例えば、再結晶（例えば、アセトニトリルおよび酢酸ブチルの混合物からの再結晶）、磨砕などによって精製することを含む。
【００４１】
本発明のいくつかの実施形態の１つの局面によれば、ペルフェナジン４−アミノブチラートトリメシラートを調製する方法であって、Ｎ−保護されたペルフェナジン４−アミノブチラートと、メタンスルホン酸とを、溶媒としてアセトニトリルおよび酢酸ブチルの混合物の存在下で反応させ、それにより、ペルフェナジン４−アミノブチラートトリメシラートを調製することを含む方法が提供される。
【００４２】
本発明のいくつかの実施形態によれば、上記ペルフェナジン４−アミノブチラートトリメシラートは、ＨＰＬＣ測定における面積百分率によって決定される場合、９９％を超える純度を有する。
【００４３】
本発明のいくつかの実施形態によれば、上記方法は、上記ペルフェナジン４−アミノブチラートトリメシラートの結晶性形態物を調製するために使用され、吸熱ピークを２０９℃以上において示す示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）により特徴づけられる上記ペルフェナジン４−アミノブチラートトリメシラートの結晶性形態物を提供する。
【００４４】
本発明のいくつかの実施形態の１つの局面によれば、ＨＰＬＣ測定における面積百分率によって決定される場合、９９％を超える純度を有する、本明細書中に記載されるような方法によって調製されるペルフェナジン４−アミノブチラートトリメシラートが提供される。
【００４５】
本発明のいくつかの実施形態の１つの局面によれば、ペルフェナジン４−アミノブチラートトリメシラートの結晶性形態物Ｂおよび医薬的に許容されるキャリアを含む医薬組成物が提供される。
【００４６】
本発明のいくつかの実施形態によれば、上記医薬組成物は包装材で包装され、かつ、ＣＮＳ疾患またはＣＮＳ障害の処置における使用のために前記包装材の中または表面において印刷で特定される。
【００４７】
本発明のいくつかの実施形態の１つの局面によれば、本明細書中に記載されるようなペルフェナジン４−アミノブチラートトリメシラートの結晶性形態物Ｂは、ＣＮＳ疾患またはＣＮＳ障害の処置において使用されるためのものである。
【００４８】
本発明のいくつかの実施形態の１つの局面によれば、本明細書中に記載されるようなペルフェナジン４−アミノブチラートトリメシラートの結晶性形態物Ｂは、医薬品として使用されるためのものである。
【００４９】
本発明のいくつかの実施形態によれば、上記医薬品は、ＣＮＳ疾患またはＣＮＳ障害を処置するためのものである。
【００５０】
本発明のいくつかの実施形態の１つの局面によれば、ＣＮＳ疾患またはＣＮＳ障害を処置するための医薬品の調製における、本明細書中に記載されるようなペルフェナジン４−アミノブチラートトリメシラートの結晶性形態物Ｂの使用が提供される。
【００５１】
本発明のいくつかの実施形態の１つの局面によれば、ＣＮＳ疾患またはＣＮＳ障害を処置する方法であって、本明細書中に記載されるようなペルフェナジン４−アミノブチラートトリメシラートの結晶性形態物Ｂの治療効果的な量をその必要性のある対象に投与し、それにより、前記ＣＮＳ疾患またはＣＮＳ障害を処置することを含む方法が提供される。
【００５２】
本発明のいくつかの実施形態によれば、上記ＣＮＳ疾患またはＣＮＳ障害は統合失調症である。
【００５３】
別途定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術的用語および／または科学的用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書に記載される方法および材料と類似または同等である方法および材料を本発明の実施または試験において使用することができるが、例示的な方法および／または材料が下記に記載される。矛盾する場合には、定義を含めて、本特許明細書が優先する。加えて、材料、方法および実施例は例示にすぎず、限定であることは意図されない。
【図面の簡単な説明】
【００５４】
本明細書では本発明のいくつかの実施形態を単に例示し添付の図面を参照して説明する。特に詳細に図面を参照して、示されている詳細が例示として本発明の実施形態を例示考察することだけを目的としていることを強調するものである。この点について、図面について行う説明によって、本発明の実施形態を実施する方法は当業者には明らかになるであろう。
【００５５】
【図１】図１は、吸熱ピークを２１４．７５℃において示す、ＢＬ−１０２０ＭＳＡ塩（ロット０６−０１９１５−３）の結晶性形態物Ｂの例示的なＤＳＣ曲線を示す。
【００５６】
【図２】図２は、ＢＬ−２０１０ＭＳＡ塩の結晶性形態物Ｂの例示的ロットについて得られるＸＲＰＤパターンを重ねたものを示す（０６−０１９１５−３、０１ＢＩＬ０２−０１−２２、０１ＢＩＬ０２−０２−２２、０１ＢＩＬ０２−０３−２２、０１ＢＩＬ０２−０４−２２および０１ＢＩＬ０２−０５−２６の各ロットは、２８０７１８、２８０７１４、２８０７２９、２８０７３４、２８０７３９および２８０７４６の各ファイルにそれぞれ対応する）。
【００５７】
【図３Ａ−３Ｂ】図３Ａ−３Ｂは、ＢＬ−１０２０ＭＳＡ塩の例示的ロットについて得られるＸＲＰＤパターンを示す（ロット０６−０１９１５−３を図３Ａに、ロット０１ＢＩＬ０２−０１−２２を図３Ｂに示す）。
【００５８】
【図３Ｃ−３Ｄ】図３Ｃ−３Ｄは、ＢＬ−１０２０ＭＳＡ塩の例示的ロットについて得られるＸＲＰＤパターンを示す（ロット０１ＢＩＬ０２−０２−２２を図３Ｃに、ロット０１ＢＩＬ０２−０３−２２を図３Ｄに示す）。
【００５９】
【図３Ｅ−３Ｆ】図３Ｅ−３Ｆは、ＢＬ−１０２０ＭＳＡ塩の例示的ロットについて得られるＸＲＰＤパターンを示す（ロット０１ＢＩＬ０２−０４−２２を図３Ｅに、ロット０１ＢＩＬ０２−０５−２６を図３Ｆに示す。
【００６０】
【図３Ｇ−３Ｈ】図３Ｇ−３Ｈは、ＢＬ−１０２０ＭＳＡ塩の例示的ロットについて得られるＸＲＰＤパターンを示す（ロット０１ＣＹＳ０２−０１−３７を図３Ｇに、ロット０１ＢＩＬ０２−０７−３４を図３Ｈに示す）。
【００６１】
【図３Ｉ】図３Ｉは、ＢＬ−１０２０ＭＳＡ塩の例示的ロットについて得られるＸＲＰＤパターンを示す（ロット０１ＢＩＬ０２−０６−２６を図３Ｉに示す）。
【００６２】
【図４】図４は、ＢＬ−１０２０ＭＳＡ塩（ロット０１ＢＩＬ０２−０７−３４）の重量変化（％）を相対湿度（ＲＨ）の関数として示す例示的なＤＶＳグラフを示す。
【００６３】
【図５Ａ−５Ｂ】図５Ａ−５Ｂは、ＢＬ−１０２０ＭＳＡ塩の結晶性形態物Ｂの例示的ロットの光学顕微鏡観察により得られる像を示す（ロット０１ＢＩＬ０２−０４−２２を図５Ａに、ロット０１ＢＩＬ０２−０５−２６を図５Ｂに示す）。
【００６４】
【図６Ａ−６Ｂ】図６Ａ−６Ｂは、ＢＬ−１０２０ＭＳＡ塩の結晶性形態物Ｂ（ロットＣＹＳ０２−０１−３７）および参照サンプル０６−０１８９０ＭＣ４−２のＦＴ−ＩＲスペクトルを示す。
【００６５】
発明の具体的実施形態の説明
本発明は、そのいくつかの実施形態において、医薬活性薬剤の新規な結晶性形態物に関連し、より具体的には、しかし、限定ではなく、向精神性薬物および有機酸を含む化学的コンジュゲートの新規な結晶性形態物、その製造方法、ならびに、ＣＮＳ疾患およびＣＮＳ障害の処置におけるその使用に関連する。
【００６６】
本発明の少なくとも１つの実施形態を詳細に説明する前に、本発明は、その適用において、下記の説明に示される細部、または、実施例によって例示される細部に必ずしも限定されないことを理解しなければならない。本発明は他の実施形態が可能であり、あるいは、様々な方法で実施、または、実行される。
【００６７】
これまでの刊行物は、ペルフェナジンおよびγ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）のコンジュゲートが有益な治療効果を示し、したがって、有望な医薬活性薬剤であることを教示する。
【００６８】
ペルフェナジン−ＧＡＢＡコンジュゲートのトリメシラート塩、すなわち、ペルフェナジンγ−アミノブチラートトリメシラート（これはまた、本明細書中および当技術分野ではペルフェナジン４−アミノブチラートトリメシラートまたはＢＬ−１０２０ＭＳＡ塩またはペルフェナジン４−アミノブチラートのトリメシラート塩と呼ばれる）をさらに特徴づけている間に、本発明者らは、ペルフェナジン−ＧＡＢＡコンジュゲートのトリメシラート塩を調製するために使用される反応条件に依存して、この塩の様々な結晶性形態物が得られることを発見している。したがって、本発明者らは、他の条件のもとで調製されるトリメシラート塩と比較して、より高い純度および安定性を示す、ペルフェナジン−ＧＡＢＡコンジュゲートのトリメシラート塩の結晶性形態物を調製する方法を設計している。本発明者らはさらに、この発見された非常に安定な結晶性形態物を特徴づけている。
【００６９】
ペルフェナジン４−アミノブチラートのトリメシラート塩が、Ｎ−保護されたペルフェナジン４−アミノブチラートと、メタンスルホン酸とを、（例えば、国際公開ＷＯ２００６／１３１９２３の方法を使用して）溶媒としてアセトニトリルの存在下で反応させることによって調製された。示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）分析では、鋭い吸熱ピークを約１５０℃において示すことが明らかにされており、このことは、生成物が結晶性であることを示唆する。この生成物は、本明細書中ではペルフェナジン４−アミノブチラートトリメシラートの結晶性形態物Ａとして示される。
【００７０】
形成されたトリメシラート塩に対する反応条件の影響を調べている間に、本発明者らは、アセトニトリルおよび酢酸ブチルの混合物を反応溶媒として使用することによって、より高い純度、より高い融解温度、および、より大きい安定性を示す生成物が形成されることを発見している。本明細書中に記載される方法によって得られる生成物がさらに特徴づけられ、単結晶性であること、したがって、他にないＸＲＤパターンおよび他の特徴的な特徴を示すことが見出された。この生成物は、本明細書中ではペルフェナジン４−アミノブチラートトリメシラートの結晶性形態物Ｂとして示される。
【００７１】
化合物の結晶化のための一般的技術が当業者には知られている。そのような技術には、例えば、溶媒からの結晶化、熱処理および昇華が含まれる。どの手法、方法または様式が所与化合物の良好な結晶化をもたらすかを、先験的に、また、過度な実験を行うことなく知ることはできない。さらに、所与化合物がどのくらい多くの異なる結晶性形態物を有し得るかは分からない。
【００７２】
一般に、ペルフェナジン４−アミノブチラートトリメシラートの結晶性形態物は、Ｎ−保護されたペルフェナジン４−アミノブチラート（この場合、アミノ基がＮ−保護基によって保護される）を、Ｎ−保護されたペルフェナジン４−アミノブチラートの脱保護と、塩化（ＭＳＡ付加塩の形成）とが実質的に同時に行われる一段階合成で、溶媒（単一溶媒または溶媒混合物）中においてメタンスルホン酸（ＭＳＡ）と反応させることによってその場で調製される。生じる結晶性形態物のタイプは、反応で使用される溶媒（単一溶媒または溶媒混合物）によって影響され得る。
【００７３】
したがって、本発明のいくつかの実施形態の１つの局面によれば、下記のうちの少なくとも１つにより特徴づけられるペルフェナジン４−アミノブチラートトリメシラートの結晶性形態物（結晶性形態物Ｂ）が提供される：
（ａ）図２に示されるピークの少なくとも５つを示すＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン；
（ｂ）２Θ値（度の単位で）が、約４．７、５．４、６．４、７．８、９．４、１０．９、１１．７、１２．８、１４、１５．３、１５．４、１５．７、１６．０、１６．１、１６．９、１７．４、１７．７、１８．０、１８．４、１９．０、１９．７、２０．０、２０．６、２１．０、２１．２、２１．５、２２．３、２３．１、２３．４、２３．６、２３．９、２４．４、２４．８および２５．０であるピークから選択される、図２に示されるピークの少なくとも５つを示すＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン；
（ｃ）吸熱ピークを約２０９℃以上において示す示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）。
【００７４】
いくつかの実施形態において、吸熱ピークを約２０９℃以上において示す示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）により特徴づけられるペルフェナジン４−アミノブチラートトリメシラートの結晶性形態物（結晶性形態物Ｂ）が提供される。
【００７５】
いくつかの実施形態において、図２に示されるピークの少なくとも５つを示すＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンにより特徴づけられるペルフェナジン４−アミノブチラートトリメシラートの結晶性形態物（結晶性形態物Ｂ）が提供される。
【００７６】
いくつかの実施形態において、２Θ値（度の単位で）が、約４．７、５．４、６．４、７．８、９．４、１０．９、１１．７、１２．８、１４、１５．３、１５．４、１５．７、１６．０、１６．１、１６．９、１７．４、１７．７、１８．０、１８．４、１９．０、１９．７、２０．０、２０．６、２１．０、２１．２、２１．５、２２．３、２３．１、２３．４、２３．６、２３．９、２４．４、２４．８および２５．０であるピークから選択される、図２に示されるピークの少なくとも５つを示すＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンにより特徴づけられるペルフェナジン４−アミノブチラートトリメシラートの結晶性形態物（結晶性形態物Ｂ）が提供される。
【００７７】
いくつかの実施形態において、２Θ値（度の単位で）が、約４．７、５．４、６．４、７．８、１２．８、１４．０、１５．３、１５．７、１６．０、１６．１、１６．９、１７．７、１８．０、１９．７、２０．０、２０．６、２１．０および２１．２であるピークから選択される、図２に示されるピークの少なくとも５つを示すＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンにより特徴づけられるペルフェナジン４−アミノブチラートトリメシラートの結晶性形態物（結晶性形態物Ｂ）が提供される。
【００７８】
いくつかの実施形態において、２Θ値（度の単位で）が、約４．７、５．４、６．４、７．８、９．４、１０．９、１１．７、１２．８、１４、１５．３、１５．４、１５．７、１６．０、１６．１、１６．９、１７．４、１７．７、１８．０、１８．４、１９．０、１９．７、２０．０、２０．６、２１．０、２１．２、２１．５、２２．３、２３．１、２３．４、２３．６、２３．９、２４．４、２４．８および２５．０であるピークから選択される、図２に示されるピークの少なくとも５つを示すＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンと、吸熱ピークを約２０９℃以上において示す示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）との両方により特徴づけられるペルフェナジン４−アミノブチラートトリメシラートの結晶性形態物（結晶性形態物Ｂ）が提供される。
【００７９】
いくつかの実施形態において、２Θ値（度の単位で）が、約４．７、５．４、６．４、７．８、１２．８、１４．０、１５．３、１５．７、１６．０、１６．１、１６．９、１７．７、１８．０、１９．７、２０．０、２０．６、２１．０および２１．２であるピークから選択される、図２に示されるピークの少なくとも５つを示すＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンと、吸熱ピークを約２０９℃以上において示す示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）との両方により特徴づけられるペルフェナジン４−アミノブチラートトリメシラートの結晶性形態物（結晶性形態物Ｂ）が提供される。
【００８０】
いくつかの実施形態において、図２に示されるピークの少なくとも５つを示すＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンと、吸熱ピークを約２０９℃以上において示す示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）との両方により特徴づけられるペルフェナジン４−アミノブチラートトリメシラートの結晶性形態物（結晶性形態物Ｂ）が提供される。
【００８１】
いくつかの実施形態において、吸熱ピークが約２１４℃において存在する。
【００８２】
「吸熱ピーク」に関連して本明細書中で使用される場合、用語「約」は、±１０％または±５％を表す。
【００８３】
ＤＳＣ測定で得られるデータは、使用装置および測定時の環境条件（例えば、湿度）に幾分か依存することに留意しなければならない。本明細書中に記載される吸熱ピークの値は、観測された最大値を示し、一方で、実際には、ピークの開始が１０℃〜２０℃低温側で生じ得ることにもまた留意しなければならない。
【００８４】
したがって、結晶性形態物Ｂの吸熱ピークは、例えば、１９０℃〜２３０℃の範囲である任意の値において可能であり、したがって、例えば、１９５℃、２００℃、２０５℃、２０６℃、２０７℃、２０８℃、２０９℃、２１０℃、２１１℃、２１２℃、２１３℃、２１４℃、２１５℃、２１６℃、２１７℃、２１８℃、２１９℃または２２０℃が可能である。本明細書中で示される値の範囲に含まれる他の値もまた、これらの値のいずれかの間の範囲および部分範囲と同様に意図される。
【００８５】
下記の実施例の節において記載されるように、ペルフェナジン４−アミノブチラートトリメシラートの様々なサンプル（これらはすべてが、同じ合成条件のもとで調製された）がＸＲＰＤ測定に供され、すべてが、類似したＸＲＰＤパターンを示し、したがって、これらのＸＲＰＤパターンは、単一の結晶性形態物に特徴的であるとして定義された。
【００８６】
当技術分野では知られているように、物質のそれぞれの結晶性形態物が特徴的なＸＲＰＤパターンを有しており、したがって、様々な物質が、位置ピークの少なくともいくつかおよび対応する相対的強度が実質的に同一であるＸＲＰＤパターンを示すならば、同等性を決定することができる。
【００８７】
本明細書中に記載されるような結晶性形態物Ｂの代表的なＸＲＰＤパターンが図２および図３Ａ〜図３Ｉに示される。
【００８８】
いくつかの実施形態において、ペルフェナジン４−アミノブチラートトリメシラートの結晶性形態物は、図２に示されるピークの少なくとも５つ、６つ、７つまたはそれ以上、例えば、２Θ値（度の単位で）が、約４．７、５．４、６．４、７．８、９．４、１０．９、１１．７、１２．８、１４、１５．３、１５．４、１５．７、１６．０、１６．１、１６．９、１７．４、１７．７、１８．０、１８．４、１９．０、１９．７、２０．０、２０．６、２１．０、２１．２、２１．５、２２．３、２３．１、２３．４、２３．６、２３．９、２４．４、２４．８および２５．０であるピークの５つ、６つ、７つまたはそれ以上を示すＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンにより特徴づけられる。
【００８９】
図２に示されるピークに対する参照は、ピーク位置について、すなわち、ピークが観測される屈折角（２θ）についてなされる。場合により、参照はまた、所与の屈折角で観測されるピークの相対的強度についてもなされる。
【００９０】
いくつかの実施形態において、ペルフェナジン４−アミノブチラートトリメシラートの結晶性形態物は、図２に示されるＸＲＰＤパターンの１つまたは複数と実質的に同一であるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンにより特徴づけられる。
【００９１】
いくつかの実施形態において、ペルフェナジン４−アミノブチラートトリメシラートの結晶性形態物は、図３Ａ〜図３Ｆに示されるＸＲＰＤパターンの１つまたは複数と実質的に同一であるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンにより特徴づけられる。
【００９２】
いくつかの実施形態において、これらの実施形態に関連して記載されるペルフェナジン４−アミノブチラートトリメシラートの結晶性形態物（例えば、形態物Ｂ）は、純度が、ＨＰＬＣ面積百分率測定によって決定される場合、少なくとも約９５％、あるいは、約９６％超、約９７％超、約９８％超、約９９％超、約９９．１％超、約９９．２％超、約９９．３％超、約９９．４％超、約９９．５％超、約９９．６％超、約９９．７％超、約９９．８％超もしくは約９９．９％超、または、約１００％である。
【００９３】
「ＨＰＬＣ面積百分率測定」によって、ペルフェナジン４−アミノブチラートトリメシラートに対応するとして特定されるピークの面積百分率が意味される。この用語は、ＨＰＬＣ測定を使用して定量分析を行うときに得られる値を必然的に示す。
【００９４】
下記の実施例の節において詳しく記載されるように、これらの実施形態に関連して記載されるペルフェナジン４−アミノブチラートトリメシラートの結晶性形態物のいくつかのサンプルは、それらの水分吸収／脱離（ＤＶＳ）、ＢＥＴ表面積、粒子サイズについてもまた分析されており、また、光学顕微鏡観察によって特徴づけされている。試験サンプルのほとんどが、類似した特徴づける物理化学的特徴を示すことが見出された。
【００９５】
いくつかの実施形態において、これらの実施形態に関連して記載されるペルフェナジン４−アミノブチラートトリメシラートの結晶性形態物の平均粒子サイズは１００ミクロン未満であり、場合により、５０ミクロン未満、４０ミクロン未満、３０ミクロン未満、２０ミクロン未満および１０ミクロン未満が可能である。特定の実施形態において、平均粒子サイズは約１ミクロン〜約１００ミクロンの間である。他の実施形態において、粒子サイズ分布の最頻値が約１ミクロン〜約５０ミクロンの間であり、例えば、約１ミクロン、約５ミクロン、約１０ミクロン、約１５ミクロン、約２０ミクロン、約２５ミクロン、約３０ミクロン、約３５ミクロン、約４０ミクロン、約４５ミクロンまたは約５０ミクロンである（ただし、それらの間のすべての範囲および部分範囲を含む）。
【００９６】
いくつかの実施形態において、これらの実施形態に関連して記載されるペルフェナジン４−アミノブチラートトリメシラートの結晶性形態物の平均粒子サイズは４ミクロン〜１０ミクロンの範囲である。
【００９７】
いくつかの実施形態において、粒子サイズ分布は実質的に単峰型である。
【００９８】
いくつかの実施形態において、粒子サイズおよび粒子サイズ分布は、下記の実施例の節において記載されるように求められる。
【００９９】
いくつかの実施形態において、これらの実施形態に関連して記載されるペルフェナジン４−アミノブチラートトリメシラートの結晶性形態物は一般に、光学顕微鏡観察によって求められる場合、針状物および球晶破砕物として形状化される。
【０１００】
いくつかの実施形態において、これらの破砕物は、消光を伴う複屈折を示す。
【０１０１】
いくつかの実施形態において、これらの実施形態に関連して記載されるペルフェナジン４−アミノブチラートトリメシラートの結晶性形態物は一般には、針状物として形状化される。
【０１０２】
いくつかの実施形態において、これらの実施形態に関連して記載されるペルフェナジン４−アミノブチラートトリメシラートの表面積は約２．５ｍ２／ｇよりも大きい。
【０１０３】
いくつかの実施形態において、表面積は４．５ｍ２／ｇ〜５ｍ２／ｇの範囲である。他の実施形態において、表面積は２．５ｍ２／ｇ〜５ｍ２／ｇの範囲である。
【０１０４】
いくつかの実施形態において、表面積はＢＥＴ測定によって、例えば、下記の実施例の節において記載されるＢＥＴ測定などによって求められる。
【０１０５】
いくつかの実施形態において、これらの実施形態に関連して記載されるペルフェナジン４−アミノブチラートトリメシラートの密度は、（嵩密度が）約０．１ｇ／ｍＬ〜約０．２ｇ／ｍＬの範囲であるか、または、（タップ密度が）約０．２ｇ／ｍＬ〜約０．３ｇ／ｍＬの範囲である。密度は、当技術分野では広く知られている方法によって測定することができる。
【０１０６】
いくつかの実施形態によれば、本明細書中に記載されるようなペルフェナジン４−アミノブチラートトリメシラートの結晶性形態物Ｂは、本明細書中でさらに詳しく記載されるように、Ｎ−保護されたペルフェナジン４−アミノブチラートと、メタンスルホン酸とを、溶媒としてアセトニトリルおよび酢酸ブチルの混合物の存在下で反応させることによって調製される。
【０１０７】
本明細書中に示されるように、ペルフェナジン４−アミノ酪酸トリメシラートは多形であり、したがって、２つ以上の結晶性形態物（同形体）を示し得ることが発見されている。
【０１０８】
本発明のいくつかの実施形態の１つの局面によれば、吸熱ピークを約１５０℃において示す示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）により特徴づけられるペルフェナジン４−アミノブチラートトリメシラートの結晶性形態物（結晶性形態物Ａ）が提供される。したがって、結晶性形態物Ａは、本明細書中に記載されるような結晶性形態物Ｂと比較して、より低い吸熱ピークを有するＤＳＣによって特徴づけられる。
【０１０９】
本発明の他の実施形態によれば、ペルフェナジン４−アミノブチラートトリメシラートの上記結晶性形態物（結晶性形態物Ｂ）は、図６Ａに示されるようなＦＴ−ＩＲスペクトルによって特徴づけられる。スペクトルが、ペルフェナジン４−アミノブチラートトリメシラートの結晶性形態物Ｂの少量をＡＴＲ結晶に置き、同時に、サンプルと、ＡＴＲ結晶との接触を維持するために十分な圧力を加えることによって得られる。ＦＴ−ＩＲスペクトルが従来の方法によって得られ、これにより、図６に示されるスペクトルがもたらされた。スペクトルは、強い吸収を、約１２０９ｃｍ−１、１１５１ｃｍ−１および１０３６ｃｍ−１において示し、中程度の吸収を、１７３６ｃｍ−１、１４５９ｃｍ−１、８０２ｃｍ−１および７７１ｃｍ−１において示し、弱い吸収を、３０１２ｃｍ−１、２６９６〜２４９２ｃｍ−１（広い）、１５９０ｃｍ−１、１５６４ｃｍ−１、１５４１ｃｍ−１、９６９ｃｍ−１、９４５ｃｍ−１、９１８ｃｍ−１、９０６ｃｍ−１および８５１ｃｍ−１において示す。
【０１１０】
いくつかの実施形態において、結晶性形態物Ａは、Ｎ−保護されたペルフェナジン４−アミノブチラートと、メタンスルホン酸とを、溶媒としてアセトニトリルの存在下で反応させることによって調製される。
【０１１１】
本明細書中に開示されるペルフェナジン４−アミノブチラートトリメシラートのこれらの結晶性形態物（これらは本明細書中では結晶性形態物Ａおよび結晶性形態物Ｂとして示される）は場合により、自然に存在しない割合の原子同位体を、そのような化合物を構成する原子の１つまたは複数において含有することがある。例えば、本明細書中に記載されるペルフェナジン４−アミノブチラートトリメシラートの結晶性形態物は、放射性同位体（例えば、トリチウム（３Ｈ）または炭素−１４（１４Ｃ）など）により放射性標識されることがある。本発明の化合物の同位体変化体はすべて、放射性または非放射性であろうとも、本発明の範囲に包含されることが意図される。
【０１１２】
いくつかの実施形態において、結晶性形態物Ｂは、吸熱ピークを、結晶性形態物Ａと比較して、より高い温度において示すことに加えて、より大きい安定性および低下した吸湿性を示すことがさらに見出された。加えて、本明細書中に記載されるような、結晶性形態物Ｂを得るために使用される方法は、結晶性形態物Ａを得るために使用される方法で得られる純度よりも高い純度のペルフェナジン４−アミノブチラートトリメシラートをもたらした。
【０１１３】
本発明のいくつかの実施形態の１つの局面によれば、本明細書中に記載されるような、ペルフェナジン４−アミノブチラートトリメシラートの結晶性形態物Ｂを調製する方法が提供される。この方法は、Ｎ−保護されたペルフェナジン４−アミノブチラートと、メタンスルホン酸とを、溶媒（ただし、溶媒はアセトニトリルおよび酢酸ブチルの混合物である）の存在下で反応させることによって行われる。
【０１１４】
「Ｎ−保護されたペルフェナジン４−アミノブチラート」によって、ＧＡＢＡに由来する遊離アミノ基がＮ−保護基（例えば、アミノ保護基）によって保護されることが意味される。好適なＮ−保護基を選択することが、方法に関与する合成工程、使用試薬および反応条件を考慮しながら行われ、そのような選択は十分に当業者の知識の範囲内である。
【０１１５】
いくつかの実施形態において、Ｎ−保護基はｔ−ブトキシカルボニル（ｔ−ＢＯＣ）であり、その結果、Ｎ−保護されたペルフェナジン４−アミノブチラートはｔ−ブトキシカルボニルをＮ−保護基として含む。
【０１１６】
Ｎ−保護されたペルフェナジン４−アミノブチラートは、ペルフェナジンと、Ｎ−保護されたＧＡＢＡとを、エステル化を促進させるための条件のもと、カップリング剤（例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）など）の存在下で反応させることによって容易に調製することができる。例示的な手順が下記の実施例の節において詳しく記載される。
【０１１７】
いくつかの実施形態において、Ｎ−保護されたペルフェナジン４−アミノブチラートと、メタンスルホン酸とを反応させることが、
（ｉ）Ｎ−保護されたペルフェナジン４−アミノブチラートをアセトニトリルおよび酢酸ブチルの混合物に溶解すること、および
（ｉｉ）アセトニトリルにおけるメタンスルホン酸の溶液を、アセトニトリルおよび酢酸ブチルの混合物におけるＮ−保護されたペルフェナジン４−アミノブチラートの溶液に加えること
によって行われる。
【０１１８】
いくつかの実施形態において、アセトニトリルおよび酢酸ブチルの混合物は体積比で４０％〜６０％のアセトニトリルを含み、例えば、約４０体積％のアセトニトリル、約４５体積％のアセトニトリル、約５０体積％のアセトニトリル、約５５体積％のアセトニトリルまたは約６０体積％のアセトニトリルを含む（ただし、それらの間のすべての範囲および部分範囲を含む）。いくつかの実施形態において、混合物は、１：１のアセトニトリル：酢酸ブチルの混合物（体積比）である。
【０１１９】
いくつかの実施形態において、１：１のアセトニトリル：酢酸ブチルの混合物（体積比）が、アセトニトリルにおけるＭＳＡの溶液を加えたときに得られる。
【０１２０】
いくつかの実施形態において、Ｎ−保護されたペルフェナジン４−アミノブチラートをアセトニトリルおよび酢酸ブチルの混合物に溶解することが、Ｎ−保護されたペルフェナジン４−アミノブチラートを酢酸ブチルに混合し、その後、必要に応じて、混合物を（例えば、約４０℃に）加熱しながら、アセトニトリルを加えることによって行われる。
【０１２１】
いくつかの実施形態において、アセトニトリルおよび酢酸ブチルの混合物におけるＮ−保護されたペルフェナジン４−アミノブチラートの溶液は、ＭＳＡの添加期間中、約４０℃に加熱される。必要に応じて、ＭＳＡを添加したときに得られる反応混合物はさらに、数時間（例えば、１０時間〜３０時間）、約４０℃に加熱される。
【０１２２】
本明細書中に示されるように、Ｎ−保護されたペルフェナジン４−アミノブチラートを記載の条件のもとでＭＳＡと反応させることにより、ペルフェナジン４−アミノブチラートの遊離塩基形態を生じさせるようなＮ−保護基の脱保護と、塩化、すなわち、トリメシラート酸付加塩生成物の形成との両方がもたらされる。
【０１２３】
いくつかの実施形態において、反応が完了すると、形成されたペルフェナジン４−アミノブチラートトリメシラートが反応混合物から単離される。
【０１２４】
いくつかの実施形態において、単離することが、反応混合物を冷却し、固体生成物をろ過することによって行われる。場合により、固体生成物はその後、乾燥手順に供される。
【０１２５】
いくつかの実施形態において、本明細書中に記載されるようなペルフェナジン４−アミノブチラートトリメシラートの結晶性形態物Ｂが、本明細書中に記載されるように、ＨＰＬＣ測定における面積百分率によって決定される場合、約９９％を超える純度で、本明細書中に記載されるような方法によって得られる。
【０１２６】
したがって、上記方法は、高純度のペルフェナジン４−アミノブチラートトリメシラートを調製するために使用することができる。
【０１２７】
本発明のいくつかの実施形態の１つの局面によれば、ペルフェナジン４−アミノブチラートトリメシラートを調製する方法が提供され、この場合、この方法は、本明細書中に記載されるように、Ｎ−保護されたペルフェナジン４−アミノブチラートと、メタンスルホン酸とを、溶媒としてアセトニトリルおよび酢酸ブチルの混合物の存在下、本明細書中に記載されるように反応させることを含む。
【０１２８】
いくつかの実施形態において、本発明のこの局面の実施形態による方法は、高純度のペルフェナジン４−アミノブチラートトリメシラートを調製するために使用される。
【０１２９】
いくつかの実施形態において、上記方法は、吸熱ピークを約２０９℃以上において示す示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）により特徴づけられるペルフェナジン４−アミノブチラートトリメシラートの結晶性形態物（これは、例えば、本明細書中に記載されるようなペルフェナジン４−アミノブチラートトリメシラートの結晶性形態物Ｂである）を調製するためのものである。
【０１３０】
いくつかの実施形態において、得られた固体生成物はさらに、精製に供される。
【０１３１】
いくつかの実施形態において、精製が、固体生成物をアセトニトリルおよび酢酸ブチルの混合物（これは、Ｎ−保護されたペルフェナジン４−アミノブチラートトリメシラートと、ＭＳＡとを反応させている間に使用される混合物と実質的に同一である）において再結晶することによって行われる。
【０１３２】
いくつかの実施形態において、本明細書中に記載される方法のいずれかによって得られるペルフェナジン４−アミノブチラートトリメシラートは、純度が、ＨＰＬＣ測定における面積百分率によって決定される場合、約９９％を超える。
【０１３３】
本発明のいくつかの実施形態の１つの局面によれば、本明細書中上記に記載される方法によって調製される高純度のペルフェナジン４−アミノブチラートトリメシラートが提供される。
【０１３４】
いくつかの実施形態において、この方法によって得ることができるペルフェナジン４−アミノブチラートトリメシラートは、純度が、ＨＰＬＣ測定における面積百分率によって決定される場合、約９９％を超える。
【０１３５】
本明細書中に記載されるペルフェナジン４−アミノブチラートトリメシラートの結晶性形態物Ｂの物理化学的性質は、ペルフェナジン４−アミノブチラートトリメシラートの結晶性形態物Ｂを医薬活性薬剤としての使用について非常に好適にする。
【０１３６】
いくつかの実施形態において、本明細書中に記載されるようなペルフェナジン４−アミノブチラートトリメシラートの結晶性形態物Ｂは、医薬品としての使用のために特定される。
【０１３７】
いくつかの実施形態において、本明細書中に記載されるようなペルフェナジン４−アミノブチラートトリメシラートの結晶性形態物Ｂは、本明細書中でさらに記載されるように、ＣＮＳ（中枢神経系）の疾患または障害の処置における使用のために特定される。
【０１３８】
本発明のいくつかの実施形態の１つの局面によれば、本明細書中に記載されるようなペルフェナジン４−アミノブチラートトリメシラートの結晶性形態物Ｂの、医薬品の製造における使用が提供される。
【０１３９】
いくつかの実施形態において、上記医薬品は、本明細書中でさらに記載されるように、ＣＮＳ疾患またはＣＮＳ障害を処置するためのものである。
【０１４０】
本発明のいくつかの実施形態の１つの局面によれば、ＣＮＳ疾患またはＣＮＳ障害をその必要性のある対象において処置する方法であって、本明細書中に記載されるようなペルフェナジン４−アミノブチラートトリメシラートの結晶性形態物Ｂの治療効果的な量を前記対象に投与することを含む方法が提供される。
【０１４１】
本明細書中に記載されるようなペルフェナジン４−アミノブチラートトリメシラートの結晶性形態物Ｂはそれ自体で使用することができ、または、医薬組成物の一部として使用することができる。
【０１４２】
本発明のいくつかの実施形態の１つの局面によれば、本明細書中に記載されるようなペルフェナジン４−アミノブチラートトリメシラートの結晶性形態物Ｂと、医薬的に許容されるキャリアとを含む医薬組成物が提供される。
【０１４３】
本明細書中で使用される「医薬組成物」は、本明細書中に記載される（有効成分としての）ペルフェナジン４−アミノブチラートトリメシラートと、他の化学的成分（例えば、生理学的に好適なキャリア、賦形剤、潤滑剤、緩衝剤、抗菌剤、充填剤（例えばマンニトール）、酸化防止剤（例えばアスコルビン酸又は重亜硫酸ナトリウム）、抗炎症剤、抗ウイルス剤、化学療法剤、抗ヒスタミン剤などを含むが、これらに限定されない）との調製物を示す。医薬組成物の目的は、対象に対する化合物の投与を容易にすることである。用語「活性（有効）成分」は、生物学的効果の役割を有する化合物を示す。
【０１４４】
用語「生理学的に許容されるキャリア」および用語「医薬的に許容されるキャリア」は、交換可能に使用され得るが、生物に対する著しい刺激を生じさせず、かつ、投与された化合物の生物学的な活性および性質を妨げない担体または希釈剤を示す。アジュバントはこれらの表現に包含される。
【０１４５】
本明細書中において、用語「賦形剤」は、医薬の投与をさらに容易にするために医薬組成物に添加される不活性な物質を示す。賦形剤の非限定的な例としては、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、様々な糖およびデンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、植物油およびポリエチレングリコールが挙げられる。
【０１４６】
薬物の配合および投与のための技術が「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ、第２１版）に見出されることができ、これは参考として本明細書中に組み込まれる。
【０１４７】
従って、本発明に従って使用される医薬組成物は、医薬品として使用されることができる調製物への化合物の加工を容易にする賦形剤および補助剤を含む１つまたは複数の医薬的に許容されるキャリアを使用して従来の様式で配合されることできる。適正な配合は、選ばれた投与経路に依存する。投与量は、用いられる投薬形態および利用される投与経路に依存して変化しうる。正確な配合、投与経路および投与量は、患者の状態を考慮して個々の医師によって選択されることができる（例えば、Ｆｉｎｇｌら、（１９７５）「Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ」，Ｃｈ．１  ｐ．１を参照のこと）。
【０１４８】
医薬組成物は、局所または全身の処置または投与の選択、および処置されるべき領域に依存して１つまたは複数のいずれかの経路での投与のために配合されることができる。投与は、吸入によって経口的に行われるか、または例えば、点滴、または腹膜内注射、皮下注射、筋肉内注射、または静脈内注射によって非経口的に行われるか、または局所的（眼内投与、膣内投与、直腸投与、鼻内投与を含む）に行われる。
【０１４９】
局所投与用の処方物としては、ローション、軟膏、ゲル、クリーム、座剤、ドロップ、液体、スプレー、および粉末を挙げることができるが、これらに限定されない。従来の医薬的担体、水溶液、粉末、または油性基剤、および増粘剤などが必要である場合があり、またそれらが望ましい場合もある。
【０１５０】
経口投与用の組成物としては、粉末、顆粒、懸濁液、または水溶液または非水性媒体の溶液、サシェ、ピル、キャップレッツ、カプセル、または錠剤が挙げられる。増粘剤、希釈剤、香料、分散助剤、乳化剤、または結合剤が望ましい場合もある。
【０１５１】
非経口投与用の処方物としては、滅菌溶液を挙げることができるが、これらに限定されない。これには、緩衝液、希釈剤、および他の適切な添加物を含めることもできる。徐放組成物は、治療のために予想される。
【０１５２】
投与される組成物の量は、当然のことではあるが、処置されている患者、苦痛の重篤度、投与様式、処方医の判断などに依存する。
【０１５３】
医薬組成物はさらに、抗菌剤、酸化防止剤、緩衝剤、充填剤、界面活性剤、炎症防止剤、抗ウイルス剤、化学療法薬、および抗ヒスタミン剤からなる群から選択されるがこれらに限定されない医薬的に活性な又は不活性な追加の薬剤も含んでいる。
【０１５４】
本発明の実施形態によれば、上述の医薬組成物は包装材で包装されて、本明細書で記載されるようにＣＮＳ疾患またはＣＮＳ障害の治療で使用するために、包装材料中にまたは包装材料上に印刷されて特定される。
【０１５５】
本発明の組成物は、所望される場合には、有効成分を含有する１つまたは複数の単位投薬形態物を含有し得るパックまたはディスペンサーデバイス（例えば、ＦＤＡ承認キットなど）で提供され得る。パックは、例えば、金属箔またはプラスチック箔を含むことができ、例えば、ブリスターパックなどである。パックまたはディスペンサーデバイスには、投与のための説明書が添付され得る。パックまたはディスペンサーにはまた、医薬品の製造、使用または販売を規制する政府当局により定められた形式で容器に付けられた通知が伴うことがあり、この場合、そのような通知は、組成物の形態またはヒトもしくは動物への投与の当局による承認を反映する。そのような通知は、例えば、処方薬物についての米国食品医薬品局により承認されたラベル書きであり得るか、または承認された製品添付文書であり得る。
【０１５６】
本明細書中に記載されるようなペルフェナジン４−アミノブチラートトリメシラートの結晶性形態物は、ペルフェナジン４−アミノブチラートまたはその塩によって処置可能であるどのようなＣＮＳ疾患またはＣＮＳ障害の処置においても使用することができる。
【０１５７】
かかる疾患および障害は、国際公開ＷＯ０３／０２６５６３、同ＷＯ２００５／０９２３９２、同ＷＯ２００６／１３１９２３および米国特許第７５４４６８１号に記載される（これらは、全体が本明細書中に示されるかのように参照によって本明細書中に組み込まれる）ものを含むが、これらに限定されない。
【０１５８】
いくつかの実施形態において、本明細書中に記載されるようなペルフェナジン４−アミノブチラートトリメシラートの結晶性形態物は、統合失調症の処置においても使用することができる。
【０１５９】
いくつかの実施形態において、本明細書中に記載されるようなペルフェナジン４−アミノブチラートトリメシラートの結晶性形態物は、例えばＰＣＴ／ＩＬ／２０１０／００１０４１及び米国特許出願公開第１２／９６３９５９号（これらは、全体が本明細書中に示されるかのように参照によって本明細書中に組み込まれる）に記載されるように、認知機能をその必要性のある対象において改善するために使用することができる。
【０１６０】
いくつかの実施形態によれば、本明細書中に記載されるようなペルフェナジン４−アミノブチラートトリメシラートの結晶性形態物は、認知障害または認知機能障害を有する対象の処置に使用することができる。いくつかの例示的実施形態において、対象は、双極性障害、アルツハイマー病、ハンチングトン病、認知症、加齢性認知機能低下、軽度認知障害、多発性硬化症、パーキンソン病、卒中、てんかん、脳外傷、慢性疲労症候群、線維筋痛症候群、記憶喪失、記憶欠損、脳外傷または卒中後事象に関連付けられる記憶欠損、学習欠乏、統合失調症に伴う認知障害、精神病、注意欠陥障害（ＡＤＨＤ）、気分障害および情動障害、筋萎縮性側索硬化症、境界型人格障害、脳腫瘍に伴う行動問題および認知問題、ＡＩＤＳ認知症複合、ダウン症候群に伴う認知症、レヴィ小体に関連する認知症、うつ病、全般性不安障害、トゥレット症候群、ＴＮＦ−αに関連付けられる状態、リウマチ様関節炎、リウマチ様脊椎炎、筋変性、パジェット病、痛風関節炎、炎症性腸疾患、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、クローン病、鼻炎、潰瘍性大腸炎、アナフィラキシー、喘息、ライター症候分、組織遅滞および精神遅滞からなる群から選択される疾患または障害に悩まされる。
【０１６１】
いくつかの他の例示的実施形態によれば、対象は、加齢性認知機能低下、軽度認知障害、多発性硬化症、卒中、脳外傷、慢性疲労症候群、線維筋痛症候群、記憶喪失、記憶欠損、脳外傷または卒中後事象に関連付けられる記憶欠損、および、学習欠乏からなる群から選択される疾患または障害に悩まされる。
【０１６２】
いくつかの他の実施形態によれば、本明細書中に記載されるようなペルフェナジン４−アミノブチラートトリメシラートの結晶性形態物は、ＣＮＳ作用薬物により処置され、かつ、前記ＣＮＳ作用薬物による処置の後、認知障害または認知機能障害を有するとして特定される対象を処置するために使用することができる。
【０１６３】
いくつかの他の実施形態において、本明細書中に記載されるようなペルフェナジン４−アミノブチラートトリメシラートの結晶性形態物は、認知障害または認知機能不全の発症防止または進行阻害のために使用することができ、例えば、この結晶性形態物は、認知障害または認知機能不全を発症させる素因を有する対象、あるいは、特定の症状、例えば、認知障害または認知機能不全の初期徴候を発症したことがある対象に投与することができる。
【０１６４】
本発明の実施形態はさらに、本明細書中に記載されるペルフェナジン４−アミノブチラートトリメシラートの結晶性形態物（例えば、結晶性形態物Ａおよび結晶性形態物Ｂ）のいずれかの、医薬品としての使用に関連する。
【０１６５】
本発明の実施形態はさらに、国際公開ＷＯ０３／０２６５６３、同ＷＯ２００５／０９２３９２、同ＷＯ２００６／１３１９２３および米国特許第７５４４６８１号に記載されるような増殖性疾患または増殖性障害の処置における、本明細書中に記載されるペルフェナジン４−アミノブチラートトリメシラートのいずれかの使用に関連する。
【０１６６】
数値または数値範囲に関して本明細書中で使用される用語「約」は、±１０％を示す。
【０１６７】
用語「含む／備える（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ、ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ、ｉｎｃｌｕｄｅｓ、ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「有する（ｈａｖｉｎｇ）」、およびそれらの同根語は、「含むが、それらに限定されない（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ  ｂｕｔ  ｎｏｔ  ｌｉｍｉｔｅｄ  ｔｏ）」ことを意味する。
【０１６８】
用語「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｏｆ）」は、「含み、それらに限定される（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ  ａｎｄ  ｌｉｍｉｔｅｄ  ｔｏ）」ことを意味する。
【０１６９】
表現「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ）」は、さらなる成分、工程および／または部分が、主張される組成物、方法または構造の基本的かつ新規な特徴を実質的に変化させない場合にだけ、組成物、方法または構造がさらなる成分、工程および／または部分を含み得ることを意味する。
【０１７０】
用語「例示的」は、本明細書では「例（ｅｘａｍｐｌｅ，ｉｎｓｔａｎｃｅ又はｉｌｌｕｓｔｒａｔｉｏｎ）として作用する」ことを意味するために使用される。「例示的」として記載されたいかなる実施形態も必ずしも他の実施形態に対して好ましいもしくは有利なものとして解釈されたりかつ／または他の実施形態からの特徴の組み入れを除外するものではない。
【０１７１】
用語「任意選択的」は、本明細書では、「一部の実施形態に与えられるが、他の実施形態には与えられない」ことを意味するために使用される。本発明のいかなる特定の実施形態も対立しない限り複数の「任意選択的」な特徴を含むことができる。
【０１７２】
本明細書中で使用される場合、単数形態（「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」）は、文脈がそうでないことを明確に示さない限り、複数の参照物を包含する。例えば、用語「化合物（ａ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ）」または用語「少なくとも１つの化合物」は、その混合物を含めて、複数の化合物を包含し得る。
【０１７３】
本開示を通して、本発明の様々な態様が範囲形式で提示され得る。範囲形式での記載は単に便宜上および簡潔化のためであり、本発明の範囲に対する柔軟性のない限定として解釈すべきでないことを理解しなければならない。従って、範囲の記載は、具体的に開示された可能なすべての部分範囲、ならびに、その範囲に含まれる個々の数値を有すると見なさなければならない。例えば、１〜６などの範囲の記載は、具体的に開示された部分範囲（例えば、１〜３、１〜４、１〜５、２〜４、２〜６、３〜６など）、ならびに、その範囲に含まれる個々の数値（例えば、１、２、３、４、５および６）を有すると見なさなければならない。このことは、範囲の広さにかかわらず、適用される。
【０１７４】
数値範囲が本明細書中で示される場合には常に、示された範囲に含まれる任意の言及された数字（分数または整数）を含むことが意味される。第１の示された数字および第２の示された数字「の範囲である／の間の範囲」という表現、および、第１の示された数字「から」第２の示された数「まで及ぶ／までの範囲」という表現は、交換可能に使用され、第１の示された数字と、第２の示された数字と、その間のすべての分数および整数とを含むことが意味される。
【０１７５】
本明細書中で使用される用語「方法（ｍｅｔｈｏｄ）」は、所与の課題を達成するための様式、手段、技術および手順を示し、これには、化学、薬理学、生物学、生化学および医学の技術分野の実施者に知られているそのような様式、手段、技術および手順、または、知られている様式、手段、技術および手順から、化学、薬理学、生物学、生化学および医学の技術分野の実施者によって容易に開発されるそのような様式、手段、技術および手順が含まれるが、それらに限定されない。
【０１７６】
本明細書で使用される場合、用語「治療する／処置する」およびそのいかなる文法的変形には、状態の進行を取り消すこと、実質的に阻害すること、遅くすること、または、逆向きにすること、状態の臨床的症状または審美的症状を実質的に改善すること、あるいは、状態の臨床的症状または審美的症状の出現を実質的に防止することが含まれる。
【０１７７】
明確にするため別個の実施形態の文脈で説明されている本発明の特定の特徴が、単一の実施形態に組み合わせて提供されることもできることは分かるであろう。逆に、簡潔にするため単一の実施形態で説明されている本発明の各種の特徴は別個にまたは適切なサブコンビネーションで、あるいは本発明の他の記載される実施形態において好適なように提供することもできる。種々の実施形態の文脈において記載される特定の特徴は、その実施形態がそれらの要素なしに動作不能である場合を除いては、それらの実施形態の不可欠な特徴であると見なされるべきではない。
【０１７８】
本明細書中上記に描かれるような、および、下記の請求項の節において特許請求されるような本発明の様々な実施形態および態様のそれぞれは、実験的裏付けが下記の実施例において見出される。
【実施例】
【０１７９】
次に下記の実施例が参照されるが、下記の実施例は、上記の説明と一緒に、本発明を非限定様式で例示する。
【０１８０】
実施例１
アセトニトリルを溶媒として使用するペルフェナジン−γ−ブチラートのトリメシラート塩の合成
ペルフェナジン４−アミノブチラートのトリメシラート塩を、国際公開ＷＯ２００６／１３１９２３に記載されるように調製した。ＤＳＣ測定は吸熱ピークを１５０．２℃において示した。このことは、生成物が結晶性であることを示唆する。生成物は、ＨＰＬＣ面積百分率測定によって決定される場合、９７．９１％の純度を示した。この生成物は、本明細書中では交換可能に、ＢＬ１０２０ＭＳＡ塩結晶性形態物Ａ、および、ペルフェナジン４−アミノブチラートトリメシラートの結晶性形態物Ａとして示される。
【０１８１】
実施例２
アセトニトリルおよび酢酸ブチルの混合物を溶媒として使用するペルフェナジン−γ−ブチラートのトリメシラート塩の合成
下記のスキーム１は、ペルフェナジン４−アミノブチラートのトリメシラート塩（ＢＬ−１０２０）を製造するために本発明のいくつかの実施形態に従って使用される合成経路を示す。
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【０１８２】
この方法で得られる生成物は、本明細書中では交換可能に、ＢＬ−１０２０ＭＳＡ塩結晶性形態物Ｂ、および、ペルフェナジン４−アミノブチラートトリメシラートの結晶性形態物Ｂとして示される。
【０１８３】
分析測定：
ＨＰＬＣ測定を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８（２）カラム、４０℃のカラム温度、０．１％ＦＡ／Ｈ２Ｏ（Ａ）およびアセトニトリル（Ｂ）からなる移動相、０．５ｍｌ／分の流速、２５４ｎｍの検出器波長、２０分の総運転時間を使用して行った。
【０１８４】
示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）を、Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＤＳＣ−５０装置を使用してＵＳＰ＜８９１＞に従って行った。ＤＳＣを、１ｍｇ〜５ｍｇのサンプルを１０℃／分の加熱速度で２８０℃まで加熱することによって窒素流のもとで行った。
【０１８５】
ＲＯＩ（強熱残渣）の測定：約１ｍＬの硫酸をるつぼ内の試験サンプルに加えた。サンプルを、白煙がもはや生じなくなるまで焼いた。るつぼを、一晩、または、すべての炭素が消費されるまで６００℃のオーブンに入れ、その後、デシケーター内で冷却した。
【０１８６】
重金属含有量を、ＵＳＰ２９の補足２＜２３１＞の方法ＩＩを使用して求めた。
【０１８７】
残留溶媒量を、校正曲線を使用してＧＣ分析によって求めた。
【０１８８】
メタンスルホン酸および塩化物のイオン含有量をイオンクロマトグラフィー−サプレッサー使用電気伝導率によって求めた。
【０１８９】
Ｎ−保護されたペルフェナジン−γ−アミノブチラート（ＡＮ−１９７）の調製：
ペルフェナジンを、下記の一般的手順を使用してＢｏｃ保護ＧＡＢＡと反応させる：
サーマルウエル、機械式撹拌装置および窒素バブラーを備える３つ口丸底フラスコに、ペルフェナジンおよび無水ジクロロメタン（ＤＣＭ）を装荷し、混合物を撹拌する。その後、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）を加え、続いてＢｏｃ−ＧＡＢＡを加え、反応混合物を、氷／水／塩の混合物を冷却浴として使用して、０±１０℃に冷却する。その後、ＤＣＭにおける溶液としてのＤＣＣを５分かけて加え、冷却浴を除き、得られる濁った黄色溶液を、一晩撹拌しながら、かつ、反応の完了をＨＰＬＣによってモニターしながら室温で維持する。反応が完了すると、反応混合物を０±５℃に冷却し、少なくとも３時間撹拌して、ジシクロヘキシルウレア（ＤＣＵ）を沈殿させる。その後、固体をろ過し、ＤＣＭにより２回洗浄し、ろ液を一緒にして、減圧下において（ロタバップで）濃縮する。その後、残渣を酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）に溶解し、溶液を５±５℃に冷却し、少なくとも１時間撹拌し、その後、ろ過し、ＥｔＯＡｃにより洗浄する。ろ液を分液ロートに移し、５％クエン酸（２回）、１Ｍ重炭酸ナトリウム（２回）およびブライン（２回）により洗浄する。有機層を真空濃縮し、アセトニトリル（ＡＣＮ）を加え、続いて、５０℃以下での撹拌を、均一な溶液が得られるまで行う。溶液を、機械式撹拌装置、サーマルウエルおよび窒素バブラーを備える３つ口丸底フラスコに、ＡＣＮを使用して移す。溶液を２０±５℃に冷却し（このとき、固体が形成し始める）、１時間撹拌する。その後、溶液を１０±５℃に冷却し、１．５±０．５時間にわたって撹拌する。その後、得られた固体をろ過し、冷ＡＣＮにより洗浄し、少なくとも３０分間風乾する。その後、固体を乾燥用トレーに移し、一定の重量になるまで真空下において３５±５℃で乾燥して、ＡＮ−１９７を黄色固体として得る。
【０１９０】
１つの例示的手順において、サーマルウエル、機械式撹拌装置および窒素バブラーを備える１２Ｌの３つ口丸底フラスコに、ペルフェナジン（１．１５Ｋｇ、２．８０ｍｏｌ、１．０当量）および無水ＤＣＭ（５．４Ｌ）を装荷し、混合物を撹拌した。透明な淡黄色溶液を得た。その後、ＤＭＡＰ（０．１０Ｋｇ、０．８２ｍｏｌ、０．３当量）を加え、続いてＢｏｃ−ＧＡＢＡ（０．７０Ｋｇ、３．３ｍｏｌ、１．２当量）を加え、反応混合物を、氷／水／塩の混合物を冷却浴として使用して、０±１０℃に冷却した。
【０１９１】
その後、ＤＣＭ（０．２３Ｌ）における溶液としてのＤＣＣ（０．７５Ｋｇ、０．８２ｍｏｌ、１．２６当量）を５分かけて加え、冷却浴を除き、得られる濁った黄色溶液を、一晩撹拌しながら、かつ、反応の完了をＨＰＬＣによってモニターしながら室温で維持した。反応が完了すると、反応混合物を０±５℃に冷却し、少なくとも３時間撹拌して、ＤＣＵを沈殿させた。その後、固体をろ過し、ＤＣＭにより洗浄し（１．２Ｌ、２回）、ろ液を一緒にして、減圧下において（ロタバップで）濃縮した。その後、残渣をＥｔＯＡｃ（５．８Ｌ）に溶解し、１２Ｌの丸底フラスコに戻し、１．１ＬのＥｔＯＡＣを使用して、ロタバップをすすぎ、得られた溶液を５±５℃に冷却し、少なくとも１時間撹拌し、その後、ろ過し、ＥｔＯＡｃにより洗浄した（０．５８Ｌ、２回）。ろ液を分液ロートに移し、５％クエン酸（１．２Ｌ、２回）、１Ｍ重炭酸ナトリウム（１．２Ｌ、２回）およびブライン（１．２Ｌ、２回）により洗浄した。有機層を真空濃縮し、ＡＣＮ（４．６Ｌ）を加え、続いて、５０℃以下での撹拌を、均一な溶液が得られるまで行った。溶液を、機械式撹拌装置、サーマルウエルおよび窒素バブラーを備える１２Ｌの３つ口丸底フラスコに、ＡＣＮ（１．２Ｌ）を使用して移した。その後、溶液を２０±５℃に冷却し（このとき、固体が形成し始めた）、１時間撹拌した。その後、溶液を１０±５℃に冷却し、１．５±０．５時間にわたって撹拌した。その後、得られた固体をろ過し、冷ＡＣＮにより洗浄し（１．２Ｌ、２回）、少なくとも３０分間風乾した。その後、固体を乾燥用トレーに移し、一定の重量になるまで真空下において３５±５℃で乾燥して、１．６２Ｋｇ（９８％の収率）のＡＮ−１９７を黄色固体として得た。
【０１９２】
化合物の純度が９９．１％としてＨＰＬＣの面積百分率によって求められた。
化合物の構造が１Ｈ−ＮＭＲによって確認された。
カールフィッシャー（ＫＦ）滴定分析により、水分含有量が０．０１１％であると求められた。
ＲＯＩが０．０９％として求められた。
残留溶媒量は、ＤＣＭ、ＥｔＯＡｃおよびＡＣＮについてのＩＣＨ指針を満たしていると判断された：
ＤＣＭ＜１６５ｐｐｍ；ＥｔＯＡｃ＜１６２ｐｐｍ；ＡＣＮ：２５４ｐｐｍ。
さらなる例示的な回分反応では、上記と同じ一般的手順を使用して、下記の試薬が使用された：
2013520488.tif 000004
これにより、下記の生成物データを得た：
2013520488.tif 000005
【０１９３】
さらなる回分反応（ロット０１ＢＩＬ０１−０２−６４）では、１．１２７Ｋｇのペルフェナジンが、下記の試薬：
2013520488.tif 000006
を用いて、上記と同じ一般的手順を使用して１．７５ＫｇのＡＮ−１９７に変換され、下記の生成物データが得られた。
化合物の純度が９８．４％としてＨＰＬＣの面積百分率によって求められた。
化合物の構造が１Ｈ−ＮＭＲによって確認された。
カールフィッシャー（ＫＦ）滴定分析により、水分含有量が０．００８％であると求められた。
ＲＯＩが０．０２％として求められた。
残留溶媒量は、ＤＣＭ、ＥｔＯＡｃおよびＡＣＮについてのＩＣＨ指針を満たしていると判断された：
ＤＣＭ＜１０６ｐｐｍ；ＥｔＯＡｃ＜９９ｐｐｍ；ＡＣＮ：５６３ｐｐｍ。
【０１９４】
ＡＮ−１９７のさらなる回分反応物の調製に関するデータが米国仮特許出願第６１／３０７４８２号（２０１０年２月２４日出願）に示される（これは、全体が本明細書中に示されるかのように参照によって組み込まれる）。
【０１９５】
ＢＬ１０２０のトリメシラート塩の調製：
ＡＮ−１９７を、アセトニトリルおよび酢酸ブチルの混合物を使用してメタンスルホン酸（ＭＳＡ）と反応させ、この間に、Ｎ−保護された化学的コンジュゲートのその場での脱保護および塩化（塩形成）を一工程合成で行い、それにより、ペルフェナジン４−アミノブチラートのトリメシラート塩を得た。この場合、下記の一般的手順を使用した。
機械式撹拌装置、滴下ロート、サーマルウエルおよび窒素導入管を備える３つ口丸底フラスコに、ＡＮ−１９７および酢酸ブチル（ＢＡｃ）を装荷し、反応混合物を撹拌し、４０±５℃に加熱する。加熱期間中に、ＡＣＮを加え、固体のほとんどを溶解させる。ＭＳＡおよびＡＣＮの溶液を調製し、滴下ロートに装荷し、内部温度を４０℃以下に保つような速度で滴下して加える。反応液を４０℃で維持し、イオンペアクロマトグラフィー（ＩＰＣ；ＡＰ−３７８）によって完了についてモニターする。完了を１％未満のＡＮ−１９７で決定する。その後、溶液を１５±５℃に冷却し、Ｂブッフナーロートでろ過する。固体を１：１のＢＡｃ／ＡＣＮの冷（０±５℃）混合物により洗浄し、その後、ＢＡｃにより洗浄する。得られた固体を、固体を定期的に砕き、ひっくり返しながら９０時間、窒素パージとともに、３５±５℃で真空乾燥する。生成物を白色〜薄ピンク色の固体として得る。
【０１９６】
１つの例示的手順（ロット０６−０１９１５−３）において、機械式撹拌装置、滴下ロート、サーマルウエルおよび窒素導入管を備える２２Ｌの３つ口丸底フラスコに、ＡＮ−１９７（０．８３２Ｋｇ、１．４１ｍｏｌ、１．０当量）およびＢＡｃ（６．６５Ｌ）を装荷し、反応混合物を撹拌し、４０±５℃に加熱した。加熱期間中に、ＡＣＮ（６Ｌ）を加え、固体のほとんどを溶解させた。
【０１９７】
ＭＳＡ（０．３８５Ｌ、５．９３ｍｏｌ、４．２当量）およびＡＣＮ（０．５Ｌ）の溶液を調製し、滴下ロートに装荷し、内部温度を４０℃以下に保つような速度で滴下して加えた。反応液を４０℃で維持し、イオンクロマトグラフィー（ＩＰＣ；ＡＰ−３７８）によって完了についてモニターした。完了を、２４時間後、１％未満のＡＮ−１９７で決定した。その後、溶液を１５±５℃に冷却し、Ｂブッフナーロートでろ過した。固体を１：１のＢＡｃ／ＡＣＮの冷（０±５℃）混合物により洗浄し（１．７Ｌ、２回）、その後、ＢＡｃにより洗浄した（１．７Ｌ、２回）。得られた固体を、固体を定期的に砕き、ひっくり返しながら９０時間、窒素パージとともに、３５±５℃で真空乾燥した。生成物を白色固体として得た（１．０４５Ｋｇ；９５％の収率）。
【０１９８】
生成物のＨＰＬＣ分析は、面積百分率（ＡＰ）による９９．４の純度、０．２０ＡＰのペルフェナジン、０．４０ＡＰのＡＮ−１９７および０．５０ＡＰ未満の他の不純物の存在を明らかにした。
【０１９９】
１Ｈ−ＮＭＲ、１３Ｃ−ＮＭＲおよびＩＲの各スペクトルは、製造物の構造と一致していた。
カールフィッシャー（ＫＦ）滴定分析により、水分含有量が０．５％であると求められた。
ＲＯＩが０．２３％として求められた。
ＤＳＣは吸熱ピークを２１４．８℃において示した（図１を参照のこと）。
イオンクロマトグラフィーでは、ＭＳＡが３８．４ｐｐｍと求められ、Ｃｌが０．０７４ｐｐｍと求められた。
残留溶媒量が、１２４ｐｐｍ未満のＤＣＭ、８７ｐｐｍ未満のＥｔＯＡｃ、４１０ｐｐｍ未満のＡＣＮ、および、９６ｐｐｍ未満のＢＡｃとして求められた。
重金属含有量は０．０００２％未満であった。
イオン含有量は、ＭＳＡが３８．４％と求められ、Ｃｌが７４１ｐｐｍと求められた。
2013520488.tif 000007
【０２００】
さらなる例示的な回分反応（ロット０１ＢＩＬ０２−０３−２２）において、下記の試薬が、本明細書中上記の手順を使用してＡＮ−１９７をＢＬ１０２０ＭＳＡ塩に変換するために使用された：
2013520488.tif 000008
【０２０１】
５０Ｌの３つ口丸底フラスコを使用し、反応混合物を４０±２℃で１９時間（完了したことが明らかになったとき）加熱した。得られた固体をろ過し、洗浄した後、乾燥を、一定の重量になるまで本明細書中上記のように窒素パージとともに行った。残留溶媒をＩＰＣによってモニターした。ＡＣＮ、ＢＡｃ、ＤＣＭおよびＥｔＯＡｃについてのＩＣＨ指針が満たされたとき、物質は、乾燥していると見なされた。生成物を白色固体として得た（１．９５Ｋｇ；９５．１％の収率）。
【０２０２】
ＩＲおよびＮＭＲの各スペクトルは、製造物の構造と一致していた。
【０２０３】
生成物のＨＰＬＣ分析は、面積百分率（ＡＰ）による９９．２の純度、０．１２ＡＰのペルフェナジン、０．４１ＡＰのＡＮ−１９７、０．０９ＡＰのＢｉｓ（ＧＡＢＡ）−ＢＬ１０２０および０．１５ＡＰ未満の他の不純物の存在を明らかにした。
【０２０４】
カールフィッシャー（ＫＦ）滴定分析により、水分含有量が０．３６％であると求められた。
ＲＯＩが０．０７％として求められた。
残留溶媒量が、１５８ｐｐｍ未満のＤＣＭ、１４９ｐｐｍ未満のＥｔＯＡｃ、１５３ｐｐｍ未満のＡＣＮ、および、３３３ｐｐｍのＢＡｃとして求められた。
【０２０５】
さらなる例示的な回分反応（ロット０１ＢＩＬ０２−０７−３４）において、０．９５ＫｇのＡＮ−１９７が、本明細書中上記の手順および下記の試薬を使用して１．２５ＫｇのＢＬ１０２０ＭＳＡ塩に変換された：
2013520488.tif 000009
【０２０６】
５０Ｌの３つ口丸底フラスコを使用し、反応混合物を４０±２℃で１９時間（完了したことが明らかになったとき）加熱した。得られた固体をろ過し、洗浄した後、乾燥を、一定の重量になるまで本明細書中上記のように窒素パージとともに行った。残留溶媒を乾燥ＩＰＣによってモニターした。ＡＣＮ、ＢＡｃ、ＤＣＭおよびＥｔＯＡｃについてのＩＣＨ指針が満たされたとき、物質は、乾燥していると見なされた。生成物を白色固体として得た（１．２５Ｋｇ；１００％の収率）。
【０２０７】
ＩＲおよびＮＭＲの各スペクトルは、製造物の構造と一致していた。
【０２０８】
生成物のＨＰＬＣ分析は、面積百分率（ＡＰ）による９９．３の純度、０．１１ＡＰのペルフェナジン、０．２２ＡＰのＡＮ−１９７、０．１１ＡＰのＢｉｓ（ＧＡＢＡ）−ＢＬ１０２０および０．１０ＡＰ未満の他の不純物の存在を明らかにした。
【０２０９】
ＤＳＣは吸熱ピークを２１２．６℃において示した。
カールフィッシャー（ＫＦ）滴定分析により、水分含有量が０．３６％であると求められた。
ＲＯＩが０．０１％として求められた。
残留溶媒量が、１５３ｐｐｍ未満のＤＣＭ、１５６ｐｐｍ未満のＥｔＯＡｃ、１５１ｐｐｍ未満のＡＣＮ、および、２００ｐｐｍのＢＡｃとして求められた。
イオン含有量は、ＭＳＡが３７．３％と求められ、Ｃｌが１２０ｐｐｍと求められた。
【０２１０】
さらなる例示的な回分反応（ロット０１ＢＩＬ０２−０２−２２）において、１．７０ＫｇのＡＮ−１９７が、本明細書中上記の手順および下記の試薬を使用して２．１０ＫｇのＢＬ１０２０ＭＳＡ塩に変換された：
2013520488.tif 000010
【０２１１】
５０Ｌの３つ口丸底フラスコを使用し、反応混合物を４０±２℃で１９時間（完了したことが明らかになったとき）加熱した。得られた固体をろ過し、洗浄した後、乾燥を、一定の重量になるまで本明細書中上記のように窒素パージとともに行った。残留溶媒を乾燥ＩＰＣによってモニターした。ＡＣＮ、ＢＡｃ、ＤＣＭおよびＥｔＯＡｃについてのＩＣＨ指針が満たされたとき、物質は、乾燥していると見なされた。生成物を白色固体として得た（２．１０Ｋｇ；９３．８％の収率）。
【０２１２】
ＩＲおよびＮＭＲの各スペクトルは、製造物の構造と一致していた。
【０２１３】
生成物のＨＰＬＣ分析は、面積百分率（ＡＰ）による９９．３の純度、０．１３ＡＰのペルフェナジン、０．３７ＡＰのＡＮ−１９７、０．０６ＡＰのＢｉｓ（ＧＡＢＡ）−ＢＬ１０２０および０．１５ＡＰ未満の他の不純物の存在を明らかにした。
【０２１４】
カールフィッシャー（ＫＦ）滴定分析により、水分含有量が０．４４％であると求められた。
ＲＯＩが０．０３％として求められた。
残留溶媒量が、１５３ｐｐｍ未満のＤＣＭ、１５１ｐｐｍ未満のＥｔＯＡｃ、１５４ｐｐｍ未満のＡＣＮ、および、３５３ｐｐｍのＢＡｃとして求められた。
【０２１５】
ＢＬ１０２０ＭＳＡ塩のさらなる回分反応物の調製に関するデータが、米国仮特許出願第６１／３０７４８１号および同第６１／３０７４８２号（２０１０年２月２４日に同時出願）に示される（これらは、全体が本明細書中に示されるかのように参照によって組み込まれる）。
【０２１６】
実施例３
ペルフェナジン−γ−ブチラートのトリメシラート塩の結晶性形態物の特徴づけ
本明細書中上記の実施例２に記載されるように調製されたＢＬ−１０２０ＭＳＡ塩の数ロットをさらに、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）分析、水分吸収／脱離（ＤＶＳ）分析、光学顕微鏡観察による分析、ＢＥＴ表面積分析、Ｍａｌｖｅｒｎ粒子サイズ分析、ならびに、嵩密度およびタップ密度の分析に供した。
【０２１７】
結果の簡単な概要
ＸＲＰＤパターンは、ＢＬ−１０２０ＭＳＡ塩のすべての試験ロットが同じ結晶性形態物を含有することを示唆する；
ＤＶＳデータは、サンプルが約５％の水分保持を有することを示す；
光学顕微鏡観察での評価、表面積、密度試験および粒子サイズの分析は、類似する値が試験ロットのほとんどについて得られたことを明らかにした：物質は、針状物、および、消光を伴う複屈折を示す球晶破砕物からなった；表面積は４．５７ｍ２／ｇ〜４．９３ｍ２／ｇの範囲であった；嵩密度およびタップ密度の結果は、（嵩密度が）０．１３ｇ／ｍｌ〜０．１８ｇ／ｍｌの範囲であり、（タップ密度が）０．２２ｇ／ｍｌ〜０．２６ｇ／ｍｌの範囲であった；粒子は、１μｍ未満の微細物のテール部分およびおよそ１００μｍまでの粒子サイズを伴う主として単峰型の分布を示した。
【０２１８】
試験ロットのいくつかについては、得られたデータが、おそらくは凝集物の形成のために、上記で示された値の１つまたは複数から外れたことには留意される。
【０２１９】
装置データ
ＸＲＰＤ：
ＸＲＰＤパターンを、ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ  ＸＰｅｒｔ  Ｐｒｏ回折計を使用して集めた。試料を、Ｏｐｔｉｘロングファインフォーカス光源を使用して生じたＣｕＫα線を使用して分析した。楕円型段階化多層ミラーが、光源のＣｕＫαＸ線を試料経由で検出器上に収束させるために使用された。試料は厚さ３ミクロンのフィルムに挟まれ、透過の幾何学的配置で分析され、配向統計学を最適化するために回転させられた。ビーム−ストップが、空気散乱によって生じるバックグラウンドを最小限に抑えるために使用された。ヘリウムおよび散乱防止拡張は使用されなかった。ソーラースリットが、軸方向の発散を最小限に抑えるために入射ビームおよび回折ビームのために使用された。回折パターンを、試料から２４０ｍｍに位置する走査型位置感応検出器（ＸＣｅｌｅｒａｔｏｒ）を使用して集めた。分析前に、ケイ素試料（ＮＩＳＴ標準参照材料６４０ｃ）を分析して、ケイ素の１１１−ピークの位置を確認した。
【０２２０】
ＤＶＳ：
水分吸収／脱離（ＤＶＳ）のデータを、ＶＴＩ  ＳＧＡ−１００  Ｖａｐｏｒ  Ｓｏｒｐｔｉｏｎ  Ａｎａｌｙｚｅｒで集めた。吸収および脱離のデータを、窒素パージ下、５％〜９５％の相対湿度（ＲＨ）の範囲にわたって１０％のＲＨ間隔で集めた。サンプルを分析前に乾燥させなかった。分析のために使用された平衡判定基準は５分における０．０１００％未満の重量変化であった：この重量判定基準が満たされなかったならば、最大平衡時間が３時間であった。データは、サンプルの最初の水分含有量について補正されなかった。ＮａＣｌおよびＰＶＰを較正標準物として使用した。
【０２２１】
偏光顕微鏡観察：
偏光顕微鏡観察を、Ｓｐｏｔ  Ｉｎｓｉｇｈｔカラーカメラ（モデル３．２．０）を備えるＬｅｉｃａ  ＤＭ  ＬＰ顕微鏡を使用して行った。２０ｘまたは４０ｘの対物レンズを、サンプルを調べるために直交偏光子および一次赤色補償器を所定位置に置いて使用した。サンプルをガラス製スライドガラスに置き、その後、カバーガラスをサンプルの上に置き、１滴の鉱油を加えた。加えて、ヘキサンにおける０．１％（ｗ／ｖ）ＳＰＡＮ８５に事前に分散されたサンプルをガラス製スライドガラスに置き、カバーガラスで覆った。像を、Ｓｐｏｔソフトウエア（Ｗｉｎｄｏｗｓ（登録商標）用のｖ．４．５．９）を使用して周囲温度で取得した。ミクロンバーを粒子サイズのための参照として像の上に加えた。
【０２２２】
ＢＥＴ表面積：
表面積のデータを、窒素吸収をＢＥＴ  Ｍｉｃｒｏｍｅｔｉｃｓ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｖ（１１点ＢＥＴ分析）分析計で使用して集めた。サンプルを、少なくとも２時間、真空下で４０℃で脱ガスした。ＳＲＭ１８９９およびＳＲＭ１９００を較正標準物として使用した。
【０２２３】
屈折率測定：
屈折率の測定を、Ｌｅｉｃａ  ＤＭ  ＬＰ顕微鏡を使用して行った。サブステージの偏光子を１つだけ使用して、サンプルを調べた。サンプルをガラス製スライドガラスに置き、カバースリップをサンプルの上に置き、１滴の認定されたＣａｒｇｉｌｌｅ屈折率油を加えた。ベッケ線の動きを、焦点をサンプルから外しながら観察した。
【０２２４】
粒子サイズ：
粒子サイズのデータを、Ｈｙｄｒｏ２０００μＰ分散装置を備えるＭａｌｖｅｒｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  ＭＳ２０００を使用して取得した。データを、体積に基づく測定を使用して、Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ２０００ｖ．５．１ソフトウエアにより集め、分析した。ＮＩＳＴの由来追跡可能なガラスビーズを参照標準物として使用した。
【０２２５】
ＢＬ−１０２０ＭＳＡ塩の粒子サイズを求めるために選択された最終的な方法条件は下記の通りであった：
サンプル屈折率：１．５６；
サンプル吸収：０．１；
分散剤：ヘキサンにおける０．１％（ｗ／ｖ）ＳＰＡＮ８５；
分散剤の屈折率：１．３９；
ポンプ速度：１０００ｒｐｍ；
再循環時間：１０秒；
サンプル測定時間：１０秒；
バックグラウンド測定時間：１０秒；
超音波処理：１０秒（１００％の出力）；
型式：汎用；
感度：通常
【０２２６】
嵩密度およびタップ密度：
サンプルを、嵩密度およびタップ密度の分析のためにＰａｒｔｉｃｌｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｌａｂｓ（ＰＴＬ）（Ｄｏｗｎｅｒｓ  Ｇｒｏｖｅ、ＩＬ）に送付した。
【０２２７】
結果
ＸＲＰＤ：
図２および図３Ａ〜図３Ｉに示されるように、ＢＬ−１０２０ＭＳＡ塩のすべての試験ロット（これらは本明細書中では、ロット０６−０１９１５−３、同０１ＢＩＬ０２−０１−２２、同０１ＢＩＬ０２−０２−２２、同０１ＢＩＬ０２−０３−２２、同０１ＢＩＬ０２−０４−２２、同０１ＢＩＬ０２−０５−２６、同０１ＣＹＳ０２−０１−３７、同０１ＢＩＬ０２−０７−３４および同０１ＢＩＬ０２−０６−２６として示される）のＸＲＰＤパターンは、これらのロット物が結晶性物質を含有することを示す反射の分離を示す。パターンはすべてがピーク位置および相対的ピーク強度に関して互いに類似しており、このことは、これらのサンプルが同じ結晶形であることを示している。
【０２２８】
代表的なＸＲＰＤパターン（ロット０６−０１９１５−３について）が、ロット０６−０１９１５−３、同０１ＢＩＬ０２−０１−２２、同０１ＢＩＬ０２−０２−２２、同０１ＢＩＬ０２−０３−２２、同０１ＢＩＬ０２−０４−２２および同０１ＢＩＬ０２−０５−２６について図３Ａ〜図３Ｆにそれぞれ示され、また、ロット０１ＣＹＳ０２−０１−３７、同０１ＢＩＬ０２−０７−３４および同０１ＢＩＬ０２−０６−２６についてのＸＲＰＤパターンが図３Ｇ〜図３Ｉに示される。
【０２２９】
様々なＸＲＰＤパターンにおいて認められる観測ピークおよび主立ったピークの表が下記に示される：
2013520488.tif 000011
2013520488.tif 000012
2013520488.tif 000013
2013520488.tif 000014
2013520488.tif 000015
2013520488.tif 000016
2013520488.tif 000017
2013520488.tif 000018
【０２３０】
ＤＶＳ：
すべてのロットが、５％のＲＨに平衡化されたとき、１％未満の重量減少を示した（表９を参照のこと）。吸着相の期間中、これらのロットについてのデータは、５％〜５５％のＲＨからのおよそ０．３％〜１．６％の重量増大を示し、その後、５５％〜９５％のＲＨからの少なくとも６９．９％の重量増大を示した。サンプルは、５５％のＲＨから９５％のＲＨまで平衡に達しなかった。また、サンプルは吸着相の期間中に潮解した。サンプルは、吸着相の期間中に得たすべての重量が失われなかったので（約５％）、脱離相の期間中に著しいヒステリスを示した。これは、ガラス物質または油状物質が潮解後に形成されたためであるかもしれない。代表的なＤＶＳグラフが図４に示される。
2013520488.tif 000019
【０２３１】
光学顕微鏡観察での評価：
一般的な光学顕微鏡観察での観察に基づいて、ロット０６−０１９１５−３、同０１ＢＩＬ０２−０１−２２、同０１ＢＩＬ０２−０２−２２、同０１ＢＩＬ０２−０３−２２、同０１ＢＩＬ０２−０４−２２、同０１ＢＩＬ０２−０５−２６についての物質は、針状物、および、消光を伴う複屈折を示す球晶破砕物からなった。ロット０１ＢＩＬ０２−０５−２６の物質は、ロット０６−０１９１５−３、同０１ＢＩＬ０２−０１−２２、同０１ＢＩＬ０２−０２−２２、同０１ＢＩＬ０２−０３−２２および同０１ＢＩＬ０２−０４−２２よりも大きい集塊化を示した。
【０２３２】
代表的な顕微鏡写真が図５Ａ（ロット０１ＢＩＬ０２−０４−２２について）および図５Ｂ（ロットＢＩＬ０２−０５−２６について）に示される。
【０２３３】
ＢＥＴ表面積：
ロット０６−０１９１５−３、同０１ＢＩＬ０２−０１−２２、同０１ＢＩＬ０２−０２−２２、同０１ＢＩＬ０２−０３−２２および同０１ＢＩＬ０２−０４−２２についての表面積の結果は４．５７ｍ２／ｇ〜４．９３ｍ２／ｇの範囲であった。それらの結果が下記の表８にまとめられる。ロットＢＩＬ０２−０５−２６についての結果は、（光学顕微鏡観察で認められるように）おそらくは増大した集塊化のために、より低く、２．６７ｍ２／ｇであった（図５Ｂを参照のこと）。
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【０２３４】
嵩密度およびタップ密度：
ロット０６−０１９１５−３、同０１ＢＩＬ０２−０１−２２、同０１ＢＩＬ０２−０２−２２、同０１ＢＩＬ０２−０３−２２および同０１ＢＩＬ０２−０４−２２についての嵩密度およびタップ密度の結果が下記の表１１に示され、（嵩密度が）０．１３ｇ／ｍｌ〜０．１８ｇ／ｍｌの範囲であり、（タップ密度が）０．２２ｇ／ｍｌ〜０．２６ｇ／ｍｌの範囲であった。ロット０１ＢＩＬ０２−０５−２６、同０１ＢＩＬ０２−０６−２６および同０１ＢＩＬ０２−０７−２３についての結果はより大きく、（嵩密度が）０．２２ｇ／ｍｌ〜０．２８ｇ／ｍｌの範囲であり、（タップ密度が）０．３２ｇ／ｍｌ〜０．３７ｇ／ｍｌの範囲であった。これらのロットについてのより大きい密度は、光学顕微鏡写真に示される増大した集塊化／異なる粒子形状のためである可能性が高い。
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【０２３５】
粒子サイズサンプル分析：
ＢＬ−１０２０ＭＳＡ塩の屈折率を、ベッケ線法を使用して微視的に測定し、粒子サイズ分析の目的のために１．５６であることが明らかにされた。
【０２３６】
すべてのロットの粒子サイズの測定を、同じ方法条件（分散媒体としてヘキサンにおける０．１％のＳＰＡＮ８５において、１０秒間の超音波処理、１０００ｒｐｍのポンプ速度および９０秒間の再循環時間）を使用して行った。ｄ１０値、ｄ５０値およびｄ９０値に関しての粒子サイズ分布分析の結果が下記の表１２にまとめられる。
【０２３７】
ロット０６−０１９１５−３、同０１ＢＩＬ０２−０１−２２、同０１ＢＩＬ０２−０２−２２、同０１ＢＩＬ０２−０３−２２、同０１ＢＩＬ０２−０４−２２についてのデータは、１μｍ未満の微細物のテール部分およびおよそ１００μｍまでの粒子サイズを伴う主として単峰型の分布を示した。しかしながら、ロット０６−０１９１５−３についてのデータは、ロット０１ＢＩＬ０２−０１−２２、同０１ＢＩＬ０２−０２−２２、同０１ＢＩＬ０２−０３−２２、同０１ＢＩＬ０２−０４−２２よりも大きい粒子サイズ（ｄ１０、ｄ５０およびｄ９０）の傾向を示した。
【０２３８】
ロット０１ＢＩＬ０２−０５−２６についてのデータは、それ以外のロットと比較して多分散型であり、０．４μｍ〜１０００μｍ超の全体的粒子サイズ範囲を有した。このことは、集塊物がより硬く（縮合し）、破砕していないことを示唆する。
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【０２３９】
試験されたＢＬ１０２０ＭＳＡ塩についてのさらなる特徴づけるデータが米国仮特許出願第６１／３０７４８１号（２０１０年２月２４日出願）に示される（これは、全体が本明細書中に示されるかのように参照によって組み込まれる）。
【０２４０】
本発明はその特定の実施態様によって説明してきたが、多くの別法、変更および変形があることは当業者には明らかであることは明白である。従って、本発明は、本願の請求項の精神と広い範囲の中に入るこのような別法、変更および変形すべてを包含するものである。
【０２４１】
本明細書で挙げた刊行物、特許および特許出願はすべて、個々の刊行物、特許および特許出願が各々あたかも具体的にかつ個々に引用提示されているのと同程度に、全体を本明細書に援用するものである。さらに、本願で引用または確認したことは本発明の先行技術として利用できるという自白とみなすべきではない。節の見出しが使用されている程度まで、それらは必ずしも限定であると解釈されるべきではない。
【図１】
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【図２】
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【図３Ａ−３Ｂ】
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【図３Ｃ−３Ｄ】
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【図３Ｅ−３Ｆ】
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【図３Ｇ−３Ｈ】
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【図３Ｉ】
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【図４】
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【図５Ａ−５Ｂ】
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【図６Ａ−６Ｂ】
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【国際調査報告】
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