(57)【要約】本発明は、生分解性の埋め込み型医療用デバイス、特に変形可能な超純マグネシウム又は１若しくはそれより多い超純合金元素をさらに含むその合金を含んでなる構成材料から少なくとも部分的に形成されるエンドプロテーゼ体に関する。前記構成材料は、室温における高い成形性、インビボにおける優れた腐食安定性、それ自体生分解性エンドプロテーゼ、特にステント及び様々なその他の技術的応用に理想的に適した機械的特性（強度、可塑性）の最適な組合せを有する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
超純マグネシウム又は１若しくはそれより多い超純合金元素をさらに含むその合金を含んでなる構成材料から少なくとも部分的に形成され、ここで
- 前記超純マグネシウムが、９９．９９８％(w/w)以上の純度を有し、鉄、コバルト、ニッケル及び銅の各不純物を０．０００２％(w/w)に等しいか又はそれ未満のレベルで含み；
- １若しくはそれより多い超純合金元素の各々が、９９．９９％(w/w)以上の純度を有し、各々が鉄、コバルト、ニッケル及び銅の各不純物を０．０００２５％(w/w)に等しいか又はそれ未満のレベルで含む
医療用生分解性エンドプロテーゼ体。
【請求項２】
１若しくはそれより多い超純合金元素が、スカンジウム、イットリウム、インジウム、ガリウム又は１若しくはそれより多い希土類元素(RE)から選択される請求項１に記載のエンドプロテーゼ体。
【請求項３】
合金中の超純スカンジウムの含有量が、０．１％及び１５％(w/w)の間である請求項２に記載のエンドプロテーゼ体。
【請求項４】
合金中の超純イットリウムの含有量が、０．１％及び５％(w/w)の間である請求項２又は３に記載のエンドプロテーゼ体。
【請求項５】
合金中の超純インジウムの含有量が、０．１％及び５％(w/w)の間である請求項２〜４のいずれか１つに記載のエンドプロテーゼ体。
【請求項６】
合金中の超純ガリウムの含有量が、０．１％及び５％(w/w)の間である請求項２〜５のいずれか１つに記載のエンドプロテーゼ体。
【請求項７】
合金中の１若しくはそれより多い超純REの含有量が、０．１及び５％(w/w)の間である請求項２〜６のいずれか１つに記載のエンドプロテーゼ体。
【請求項８】
構成材料が、５ミクロン未満の粒径を有する請求項１〜７のいずれか１つに記載のエンドプロテーゼ体。
【請求項９】
医療用ステントである請求項１〜８のいずれか１つに記載のエンドプロテーゼ体。
【請求項１０】
薬剤溶出医療用ステントである請求項１〜８のいずれか１つに記載のエンドプロテーゼ体。
【請求項１１】
医療用ステープルである請求項１〜８のいずれか１つに記載のエンドプロテーゼ体。
【請求項１２】
医療用ボルトである請求項１〜８のいずれか１つに記載のエンドプロテーゼ体。
【請求項１３】
医療用プレートである請求項１〜８のいずれか１つに記載のエンドプロテーゼ体。
【請求項１４】
医療用コイルである請求項１〜８のいずれか１つに記載のエンドプロテーゼ体。
【請求項１５】
Ｘ線マーカーである請求項１〜８のいずれか１つに記載のエンドプロテーゼ体。
【請求項１６】
医療用カテーテルである請求項１〜８のいずれか１つに記載のエンドプロテーゼ体。
【請求項１７】
医療用スクリュー、管状メッシュ、ワイヤ又はスパイラルである請求項１〜８のいずれか１つに記載のエンドプロテーゼ体。
【請求項１８】
請求項９〜１７のいずれか１つに定義されるエンドプロテーゼ体の製造のための請求項１〜８のいずれか１つに定義される構成材料の使用。
【請求項１９】
超純マグネシウム又は１若しくはそれより多い請求項１〜８のいずれか１つに定義される超純合金元素をさらに含むその合金を含んでなる構成材料。
【請求項２０】
請求項１に定義される超純マグネシウムと、１又はそれより多い請求項１又は２に定義される超純合金元素とを組み合わせ、合金を形成させる工程を含んでなる、医療用生分解性エンドプロテーゼ体用の構成材料の製造方法。
【請求項２１】
１若しくはそれより多い超純合金元素が、請求項３〜７に定義される量の合金中で組み合わせられる請求項２０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、総じて、超純マグネシウム又は１若しくはそれより多い超純合金元素をさらに含むその合金を含んでなる構成材料から少なくとも部分的に形成される埋め込み型医療用デバイス、特に血管用ステントのような生分解性エンドプロテーゼ体に関する。超純マグネシウムベースの構成材料は、それ自体埋め込み型生分解性エンドプロテーゼに組み込まれ、様々な技術分野に使用され得る。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
ここ数年、生分解性（生体腐食性、生体吸収性など）エンドプロテーゼへの関心が世界的に見られる。定義によれば、このようなデバイスは、生体の体液中にゆっくり溶解し、時間をかけて完全に消失し、最適な耐腐食性を提供することができる。溶解は、それらの医療上の機能の発揮と併発し、ある生体中における外来物体としてのそれらの存在による望ましくない結果を回避する。対照的に、不溶性の材料からなるエンドプロテーゼのインビボにおける「永久的」な埋め込みは、その摘出のために、外科手術（例えば骨手術又は心冠手術）による再介入を最終的に要するであろうが、さもなければ、その継続的な存在は、患者にとって不都合な結果、例えば血管用ステントの場合には、炎症、動脈瘤、ステント内再狭窄又は血栓症などの可能性を増大させるであろう。したがって、エンドプロテーゼに適用される生分解技術への関心は、患者のケア及び治療の効果に関連している。
【０００３】
エンドプロテーゼ製造のための生体材料の初期の例が多数存在する。このような例の１つが[1]に記載されている：「．．．血管壁支持体 ．．．、ここで、第１成分は、マグネシウム、チタン、ジルコニウム、ニオブ、タンタル、亜鉛及びケイ素からなる群より選択される少なくとも１つの金属であり、第２成分は、リチウム、ナトリウム、カリウム、マンガン、カルシウム及び鉄からなる群より選択される少なくとも１つの金属である」。後に、鉄[3〜5]、亜鉛、マグネシウム及びモリブデンなど[5、6]を含む純（非合金）金属、並びに合金（鉄合金[5〜8]、亜鉛合金[5、6]、タングステン合金[6]など）から形成される生分解性金属構成材料が採用された。しかしながら、研究者は、その後、生分解性の材料として最も有望な特徴を有しているとして、マグネシウム合金を重要視した。マグネシウムは、生体の生活サイクルにおける最も重要な元素の１つであり、代謝に影響を及ぼすことが知られている[9]。マグネシウムイオンは、ヒトの体内において４番目に豊富な金属イオンである。成人は、一日当たり３００〜４００ｍｇのマグネシウムを消費することが知られている。このことを関連付けると、マグネシウムステントは、わずか約１ｍｇの重量であり、結果として、その分解は、生体中のマグネシウム含有量に影響を及ぼすはずがない。最近、ヒトの骨組成におけるマグネシウムの存在が、骨の強度及び成長に有益であることが報告されている[10]。マグネシウム合金は、ヒトの骨のそれ（１．８〜２．１ｇ／ｃｍ3、３〜２０ＧＰａ）に近い比密度(specfic density)（１．７〜１．９ｇ／ｃｍ3）及びヤング率（４１〜４５ＧＰａ）を有し、生理学的な応用に適した幾つかの特性を暗示する。
【０００４】
しかしながら、医療用インプラントへの使用に関して、マグネシウムベースの合金は、六方晶系最密(h.c.p.)結晶構造のマグネシウムマトリックスのために、低い強度及び低い可塑性を有する。さらに、マグネシウムは、その強い化学的活性のために、低い耐腐食性を有する。よって、生分解性エンドプロテーゼ用の構成材料としてマグネシウムを使用する唯一の手段は、機械的特性及び腐食特性の組合せが改善されたマグネシウムベースの合金を創出することである。
【０００５】
ISO 3116:2007[11]及びBS EN 1753:1997[12]によれば、工業用マグネシウム用の主要な合金元素は、以下のとおりである：アルミニウム(Al)、亜鉛(Zn)、マンガン(Mn)、ケイ素(Si)、希土類元素(RE)、ジルコニウム(Zr)、銀(Ag)及びイットリウム(Y)。マグネシウム合金[13]に関する規定ASTMによれば、以下の合金元素(Al、Ag、Bi、Cu、Cd、Cr、Ca、Fe、Li、Mn、Ni、Pb、RE、Sb、Si、Sn、Sr、Th、Y、Zn、Zr)が、マグネシウム合金の製造のために指定されている。多くのマグネシウムベースの合金が、最近の数十年間で、種々の分野への応用（それらのうち幾つかは医療への応用）のために開発されたが、多くの場合、工業への応用のための耐クリープ性合金であった。マグネシウム合金の基本的な等級分類及び種々の目的のためのそれらの改造は、以前の出願[14]、[40]に詳細に記載されている。高純度マグネシウムの製造方法は、US 5,698,158[37]において言及されている。
【０００６】
初期には、ほとんどの生分解性エンドプロテーゼ研究者らは、工業用マグネシウムベースの合金(AE21[15]、AZ21[16]、AZ31[17、18]、AZ63[19]、AZ91[18, 20]、AZ91D[21]、LAE442[18、21]及び合金WE43[18、22〜25])をエンドプロテーゼ用の構成材料として選択している。しかしながら、質的に生体溶解性のエンドプロテーゼの開発のために工業用マグネシウム合金を使用するという試みからは、（AZ91D又はWE43のような特性が改善されたものでさえも）所期の結果が得られなかった。インビボ試験中に、ステントの完全溶解にかかった時間が短く、最良の合金からなるステントでさえも不十分なようであった。例えば、合金AE21の場合（家畜用ブタ試験）、それは６０日未満であり[11]、合金WE43（Biotronik AMSステント、ヒト心冠試験）については、４ヶ月よりも相当短かった[26、27]。血管内超音波(IVUS)を用いる最初の検査が４ヶ月後に実施されたが、ステント材料の痕跡は見られなかった。膨張した厚みが最大１５０〜２００ミクロン増加し[11]、不十分な合金の機械的特性及び高い腐食速度を補ったという事実にも拘らず、両方のタイプのステントが、完全溶解にかかる時間よりも相当早く機械的統合性を失ったことは明白である。
【０００７】
厚みが増大した結果として、このような外形を有するステントの柔軟性は減少し、このようなデバイスを、血管系を介して送達するのは困難であることが見出された。したがって、より広い直径(6F)のカテーテル及び事前の血管膨張が、エンドプロテーゼを血管の損傷部分に導入するために用いられた[28]。さらに、必要とされる直径にステントを拡大するために、バルーンカテーテル内の圧力をより高くする必要があった。そのうえ、ステントの機械的統合性の早期の喪失は、二次的な弁による血管閉塞、痙攣又は血栓症をもたらす可能性が非常に高く、ヒトにおけるBiotronik AMSステントを用いる試験は、分解プロセスが足場材料の統合性を弱めたために中止された[29]。
【０００８】
それゆえ、生体腐食性エンドプロテーゼの分野において用いられるマグネシウム合金の潜在性にも拘らず、試験において用いられたマグネシウムベースの合金は、それらの不十分な耐腐食性及び機械的特性のために、限られた範囲においてしか用いることができない。生分解性ステントの構成材料により適した特性を達成するために、マグネシウムをベースとする幾つかの新しい非工業用合金(Mg-Mn-Zn[30]、Mg-Ca[31、32]、Mg-Sc-Y-RE-Zr[14]、Mg-In-Sc-Y-RE-Zr[33]、Mg-Li-Al-Y-RE[34]など)が開発された。エンドプロテーゼの構成材料としてのこれら合金の使用の成功に関する入手可能なデータは現在のところない。明らかに、これら合金もまた、生体溶解性ステントとしての良好な成果（これらの主要な医療上の機能：ステント挿入を伴うPTCA術後の冠血管内腔のブロッキングの繰り返し（再狭窄）を防ぐこと）に十分な特性を提供していない。
【０００９】
実在するデータの解析は、近代的なマグネシウムベースの合金が、機械的特性及び腐食特性の相当に様々な組を有することを示す。それらのうち幾つかは、より高い強度及び低い延性を有するが、その他はより低強度で少し変形しやすい。それにも拘わらず、エンドプロテーゼ用の可能性ある材料と考えられている公知のマグネシウムベースの合金のうち最良のものについての機械的特性（例えば、降伏応力(YS)、極限引張応力(UTS)、及び特に、破断点伸び(δ)）のピーク値でさえ、永久的ステントの汎用の構成材料の１つであるステンレス鋼316LVM（YS 〜２８０ＭＰａ、UTS 〜４００ＭＰａ、δ 〜４０％）についてのピーク値よりもかなり低い。例えば、種々のデータに基づくと、押出成型合金AZ31、合金LAE442、押出成型合金WE43は、１５０〜２００ＭＰａの範囲にわたるYS及び２５０〜２７０ＭＰａのUTSのレベルで、それぞれ約１５％、約１８％及び約１７％の破断点伸びを有する。本発明者らが開発した合金からなるステントモデルの本発明者らによる研究[14、33]及び追跡的な計算により、マグネシウム合金をベースとするステントの構成材料が、２３％よりも良好な破断点伸び及びYS＞１４０ＭＰａ及びUTS＞１７０ＭＰａのレベルの強度特性を有していたはずであると示された。
【００１０】
合金元素、それらの分布及びそれらを形成する化合物の組成は、合金の耐腐食性に影響を及ぼすことが知られている。マグネシウム合金の腐食速度はまた、合金の構造的状態及びその製造方法に依存する。
【００１１】
様々なマグネシウム合金の腐食速度についての実在するデータは、同一のタイプの試験（例えば、海水浸漬試験）において得られたものでさえ、腐食速度（損失重量、水素発生など）の種々の計算方法が様々な測定誤差を有するので、比較することが困難である。同一の合金の腐食速度に関する同一の著者のデータですら異なり得る。Witte[21]は、合金LAE442及びAZ91Dについて有名なデータを示している。測定された腐食速度は、これら合金について、それぞれ：（電気化学的試験において）６．９ｍｍ／年及び２．８ｍｍ／年並びに（浸漬試験において）５．５３５ｍｍ／年及び−０．２６７ｍｍ／年であった。しかしながら、いずれの場合においても、近代的なマグネシウムベースの合金の腐食特性の方がより良いと思われる。同時に、本発明者らの見解では、必要とされる腐食速度は、１００−ｍｋｍの膨張したステントが約６ヵ月内で溶解されるはずであると推測するのであれば、約０．０５ｍｍ／年（Mg合金の比密度＝１．８ｇ／ｃｍ3で、〜０．０２５ｍｇ／ｃｍ2／日）であるはずである。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
よって、実在するマグネシウムベースの合金の特性、特にインビボにおける可塑性及び耐腐食性は、生分解性エンドプロテーゼの構成材料、特に血管用ステントとしては不十分である。
【００１３】
それゆえ、例えば、１４０ＭＰａよりも高い室温における降伏応力、１７０ＭＰａよりも高い極限引張強さ、２３％よりも高い破断点伸び及び０．０２５ｍｇ／ｃｍ2／日よりも良好な擬似体液(SBF)中での耐腐食性を有するマグネシウムベースの合金を開発することが望ましい。なお、このような合金は、生体に有害な０．０００１重量％よりも高い濃度の不純物(例えばAg、Al、As、Be、Cd、Cr、Hg、Sr、Th、Znなど)を含み得ない。
【００１４】
当該技術においては、所期の寿命期間及び該期間内にその医療上の機能を効果的に発揮できる生分解性エンドプロテーゼを提供するパラメータを有するマグネシウム合金が望まれている。例えば、足場材料に不可欠な能力を治療に必要な一定期間にわたって維持する医療用ステントは、上記に等しいような腐食速度でインビボ溶解し得、膨張した厚みの減少による強度喪失を原因とする未熟な機械的欠陥がない。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
発明の要約
本発明は、医療用デバイス、特に、超純マグネシウム又は１若しくはそれより多い（その他の）超純合金元素をさらに含むその合金を含んでなる構成材料から少なくとも部分的に形成される生分解性エンドプロテーゼ体、例えば血管用ステントを提供する。前記構成材料から形成される本発明のデバイスは、既知のマグネシウムベースの合金から形成されるエンドプロテーゼと比較して、室温における優れた成形性、強度、可塑性及びインビボにおける耐腐食性の最適な組合せを有する。高い成形性は、通常の金属加工方法（押出、鍛造、圧延、伸線(drawing)、機械加工など）によるエンドプロテーゼ体の製造を容易にする。
【００１６】
１つの実施態様において、本発明は、超純マグネシウムを含む構成材料から少なくとも部分的に形成される医療用生分解性エンドプロテーゼ体を提供する。
別の実施態様によれば、本発明は、超純マグネシウム及び１又はそれより多い超純合金元素の合金を含む構成材料から少なくとも部分的に形成される医療用生分解性エンドプロテーゼ体を提供する。
【００１７】
１つの実施態様によれば、本発明は、超純マグネシウムからなる構成材料又は超純マグネシウム及び１又はそれより多い超純合金元素の合金からなる構成材料から少なくとも部分的に形成される生分解性エンドプロテーゼ体を提供する。
本出願を通じて記載される限定は、上述の実施態様にも適用される。
【００１８】
前記エンドプロテーゼ体は、構成材料から少なくとも部分的に形成される。１つの実施態様によれば、前記エンドプロテーゼ体は、大部分が、本質的に又は全体が、前記構成材料から形成される。
【００１９】
本発明において用いられる超純マグネシウムは、好ましくは、９９．９９８％(w/w)以上の純度を有する。好ましくは、超純マグネシウムは、鉄、コバルト、ニッケル及び銅の群の各不純物の０．０００２％(w/w)に等しいか又はそれ未満、好ましくは０．０００２％及び０％(w/w)の間に、より好ましくは０．０００２％及び０．０００００２％(w/w)の間にコントロールされた含有量を含む。言い換えれば、超純マグネシウムの不純物は、０．０００２％(w/w)又はそれ未満の、好ましくは０．０００２％及び０％(w/w)の間の、より好ましくは０．０００２％及び０．０００００２％(w/w)の間の鉄；０．０００２％(w/w)又はそれ未満の、好ましくは０．０００２％及び０％(w/w)の間の、より好ましくは０．０００２％及び０．０００００２％(w/w)の間のコバルト；０．０００２％(w/w)又はそれ未満の、好ましくは０．０００２％及び０％(w/w)の間の、より好ましくは０．０００２％及び０．０００００２％(w/w)の間のニッケル；並びに０．０００２％(w/w)又はそれ未満の、好ましくは０．０００２％及び０％(w/w)の間の、より好ましくは０．０００２％及び０．０００００２％(w/w)の間の銅を含む。純度又は不純度のレベル(％、w/w)は、超純マグネシウムの重量パーセンテージで表される。本明細書中において用いられているような鉄、コバルト、ニッケル及び銅は、金属元素と呼ばれる。
【００２０】
本明細書中に記載されるマグネシウム合金に用いられるような超純合金元素は、好ましくは、９９．９９％(w/w)以上の純度を有する。本明細書中に記載されるマグネシウム合金に用いられるような超純合金元素は、好ましくは、鉄、コバルト、ニッケル及び銅の群の各不純物の０．０００２５％(w/w)以下の、好ましくは０．０００２５％及び０％(w/w)の間の、好ましくは０．０００２％及び０％(w/w)の間の、より好ましくは０．０００２５％及び０．００００２％(w/w)の間の含有量を有する。
【００２１】
言い換えれば、超純合金元素は、不純物として、０．０００２５％(w/w)以下の、好ましくは０．０００２５％及び０％(w/w)の間の、好ましくは０．０００２％及び０％(w/w)の間の、より好ましくは０．０００２５％及び０．００００２％(w/w)の間の鉄；０．０００２％(w/w)又はそれ未満の、好ましくは０．０００２５％及び０％(w/w)の間の、より好ましくは０．０００２％及び０．００００２％(w/w)の間のコバルト；０．０００２５％(w/w)以下の、好ましくは０．０００２５％及び０％(w/w)の間の、より好ましくは０．０００２５％及び０．００００２％(w/w)の間のニッケル；０．０００２５％(w/w)以下の、好ましくは０．０００２５％及び０％(w/w)の間の、より好ましくは０．０００２５％及び０．００００２％(w/w)の間の銅を含む。純度のレベル(％、w/w)は、超純合金元素の重量パーセンテージで表される。
【００２２】
純度又は不純度について言及するとき、金属成分だけが考慮される。すなわち、非金属成分、例えば酸素、水素、窒素などは考慮されない。
【００２３】
１若しくはそれより多い超純合金元素は、好ましくは、インジウム、スカンジウム、イットリウム、ガリウム及び希土類元素(RE)から選択される。１より多い超純合金元素が存在する場合、２又はそれより多くは、異なるREであり得る。
【００２４】
数種類の（すなわち２又はそれより多い）超純合金元素のうち唯一の又は１つの超純スカンジウムは、０．１〜１５％(w/w合金)の量で存在し得る。
数種類の（すなわち２又はそれより多い）超純合金元素のうち唯一の又は１つの超純イットリウムは、０．１〜５％(w/w合金)の量で存在し得る。
数種類の（すなわち２又はそれより多い）超純合金元素のうち唯一の又は１つの超純ガリウムは、０．１〜５％(w/w合金)の量で存在し得る。
数種類の（すなわち２又はそれより多い）超純合金元素のうち唯一の又は１つの超純インジウムは、０．１〜５％(w/w合金)の量で存在し得る。
数種類の（すなわち２又はそれより多い）超純合金元素のうち唯一の又は１つの超純希土類元素は、０．１〜５％(w/w合金)の量で存在し得る。１より多い希土類元素が存在する場合には、希土類元素全体として、０．１〜５％(w/w合金)の量で存在し得る。
【００２５】
別の実施態様によれば、本発明は、本明細書中に定義される構成材料から少なくとも部分的に形成されるエンドプロテーゼ体を提供する。
本発明はまた、本発明の構成材料から少なくとも部分的に形成される生分解性エンドプロテーゼ体、例えばスクリュー、ボルト、プレート、ステープル、管状メッシュ、ステント、スパイラル、コイル、ワイヤ、マーカー及びカテーテルに関する。
本発明はまた、生分解性エンドプロテーゼ、例えばスクリュー、ボルト、プレート、ステープル、管状メッシュ、ステント、スパイラル、ワイヤ、コイル、マーカー及びカテーテルの製造のための本発明による構成材料の使用に関する。このようなデバイスは、エンドプロテーゼ体又はインプラントとして一般的に知られている。
【発明の詳細な説明】
【００２６】
発明の詳細な説明
そうでないと定義しない限り、本明細書において用いられる全ての技術用語及び科学用語は、当業者に共通して理解されるものと同一の意味を有する。本明細書において参照される全ての刊行物は、参照により本明細書中に組み込まれる。本明細書において参照される全ての米国特許及び特許出願は、その全容を参照により本明細書中に組み込まれる。端点による数値範囲の指定には、全ての整数及び、適当であれば、その範囲内の部分が包含される（例えば、１〜５は、例えば物の数を指すときには１、２、３、４を含み得るが、例えば濃度を指すときには、１．５、２、２．７５及び３．８０も含み得る）。端点の指定はまた、端点の値自体も含む（例えば、１．０〜５．０は、１．０及び５．０の両方を含む）。そうでないと記載しない限り、全てのパーセンテージは、量を表すとき、重量パーセンテージである。本明細書中で「１つの実施態様」又は「実施態様」というとき、その実施態様に関連して記載される具体的な特徴、構造又は特性が、本発明の実施態様の少なくとも１つに含められることを意味する。よって、本明細書中の様々な場面におけるフレーズ「１つの実施態様において」又は「実施態様において」との表現は、その全てが必ずしも同一の実施態様について言及するものではないが、その場合もあり得る。さらに、具体的な特徴、構造又は特性は、本開示から当業者に明らかであるような任意の適切な様式で、１又はそれより多い実施態様において組み合わせられてもよい。さらに、本明細書中に記載される幾つかの実施態様は、その他の実施態様に含まれるその他の特徴以外の幾つかの特徴を含むが、種々の実施態様の特徴の組合せは、本発明の範囲内であり、当業者に理解されるような種々の実施態様を形成することが意図される。例えば、添付される請求の範囲において、請求される実施態様のいずれもが、如何なる組合せにおいても用いられ得る。
【００２７】
本発明は、超純マグネシウム又は超純マグネシウム及び１若しくはそれより多い超純合金元素を含む合金を含んでなる生分解性エンドプロテーゼ用の構成材料が、要求される特性、例えば降伏応力、引張強さ、破断点伸びを、該構成材料から形成されるエンドプロテーゼが所期の寿命期間にわたりその医療上の機能を維持できることを保証するレベルで提供するという本発明者らによる発見に関する。
【００２８】
エンドプロテーゼの生分解能の程度は、構成材料のインビボにおける腐食速度により決定される。本発明者らは、当該技術において効力が肯定されていない０．００１％未満の範囲の鉄濃度に対する、マグネシウムの腐食速度の非常に弱いか又は無いに等しい依存性を見出した。本発明者らは、当該技術における知見に反して、マグネシウムの純度を９９．９９％（高純度）から９９．９９８％（超純）までさらに増大させることによって、０．００１％よりも非常に低くなるようなマグネシウム中の鉄、ニッケル及び銅の含有量の減少が併発するときに、塩化ナトリウムの水溶液中での腐食速度が、さらに３〜４倍減少することを見出した。なお、超純材料の腐食はその表面全体にわたって一様であり、孔食は起こらない。
【００２９】
孔食が起こらないことにより、超純構成材料から形成されるステントのような生分解性エンドプロテーゼ体は、その統合性を全治療期間にわたって維持しながら、より均一に腐食する。（局所的な腐食によって、大部分がなお腐食されていない大きな断片にステントが分断されるときに解放される）大きなステントの破片の形成が回避されるために、再狭窄及び炎症は減少する。一様な腐食の結果として、膨張した厚みを、例えば当該技術において用いられる１７０ミクロンから、例えばステントの統合性の早期の喪失のリスクがない９０ミクロンまで減少させることができる。当該技術において、腐食の軽減は、ステントの製造コストが嵩む疎水的コーティングを用いて一般的には達成され、任意の追加的な（例えば薬剤による）コーティングとの適合性を要する。
【００３０】
これに伴い、エンドプロテーゼの完全溶解までの期間は３〜４倍に増大し、単位時間あたりに生成される水素の量も減少する。このことは、好都合にも、エンドプロテーゼの導入に対する生体の反応に影響を及ぼす。
さらに、望ましくない不純物がこのような低レベルであることは、腐食速度及び腐食の一様性の程度だけでなく、調査される(explored)マグネシウム材料の腐食による産物の組成でさえも大きく変化させる。房状の解離産物（水酸化物、塩化物）の代わりに、本発明者らが堅固な表面層を観察した。この保護的な層により、腐食速度はさらに低下する。Ｘ線回折分析により、マグネシウム材料の腐食に関する初期の研究においては観察されなかった新たな化合物のこの層における存在が示された。この新たな化合物は、ａ＝５．８６４Å、ｂ＝２．３５３Å、ｃ＝４．２０６Åのパラメータの斜方格子を有する。
【００３１】
本発明の１つの実施態様は、超純マグネシウムを含む構成材料から少なくとも部分的に形成される医療用生分解性エンドプロテーゼ体を提供する。
本発明の１つの実施態様は、超純マグネシウム及び１又はそれより多い超純合金元素の合金を含む構成材料から少なくとも部分的に形成される医療用生分解性エンドプロテーゼ体を提供する。
本発明の別の実施態様は、超純マグネシウムと１又はそれより多い超純合金元素とを組み合わせ、合金を形成させる工程を含んでなる、医療用生分解性エンドプロテーゼ体用の構成材料の製造方法を提供する。
【００３２】
本発明において用いられる超純マグネシウムは、好ましくは、９９．９９８％(w/w)以上の純度を有する。該純度とは、超純マグネシウムの総金属含有量と比較したマグネシウムの量をいう。好ましくは、超純マグネシウムは、鉄、コバルト、ニッケル及び銅の群の各々の不純物の含有量が、０．０００２％(w/w)に等しいか又はそれ未満に、好ましくは０．０００２％及び０％(w/w)の間に、より好ましくは０．０００２％及び０．０００００２％(w/w)の間にコントロールされている。言い換えれば、超純マグネシウムは、不純物として、０．０００２％(w/w)又はそれ未満の、好ましくは０．０００２％及び０％(w/w)の間の、より好ましくは０．０００２％及び０．０００００２％(w/w)の間の鉄；０．０００２％(w/w)又はそれ未満の、好ましくは０．０００２％及び０％(w/w)の間の、より好ましくは０．０００２％及び０．０００００２％(w/w)の間のコバルト；０．０００２％(w/w)又はそれ未満の、好ましくは０．０００２％及び０％(w/w)の間の、より好ましくは０．０００２％及び０．０００００２％(w/w)の間のニッケル；並びに０．０００２％(w/w)又はそれ未満の、好ましくは０．０００２％及び０％(w/w)の間の、より好ましくは０．０００２％及び０．０００００２％(w/w)の間の銅を含む。なお、このような超純マグネシウムは、生体（例えばヒト又は動物）に有害な不純物、例えばAg、Al、As、Be、Cd、Cr、Hg、Sr、Th、Znなどを０．０００１％(w/w)より高濃度では含み得ない。不純物とは、超純マグネシウムの総金属含有量と比較した金属の不純物の量をいう。好ましくは、超純マグネシウムは、上記の純度及び不純物レベルの両方を有する。
【００３３】
合金中に存在する各々の及び全ての超純合金元素は、好ましくは、９９．９９％(w/w)以上の純度を有する。該純度とは、超純合金元素の総金属含有量と比較した合金元素の量をいう。好ましくは、各々の及び全ての超純合金元素は、鉄、コバルト、ニッケル及び銅の群の各不純物の０．０００２５％(w/w)以下、好ましくは０．０００２５％及び０．００００２％(w/w)の間の含有量を有する。
【００３４】
言い換えれば、超純合金元素中の不純物としては、０．０００２５％(w/w)以下の、好ましくは０．０００２５％及び０％(w/w)の間の、好ましくは０．０００２％及び０％(w/w)の間の、より好ましくは０．０００２５％及び０．００００２％(w/w)の間の鉄；０．０００２％(w/w)又はそれ未満の、好ましくは０．０００２５％及び０％(w/w)の間の、好ましくは０．０００２％及び０％(w/w)の間の、より好ましくは０．０００２％及び０．００００２％(w/w)の間のコバルト；０．０００２５％(w/w)以下の、好ましくは０．０００２５％及び０％(w/w)の間の、より好ましくは０．０００２５％及び０．００００２％(w/w)のニッケル；並びに０．０００２５％(w/w)以下の、好ましくは０．０００２５％及び０％(w/w)の間の、より好ましくは０．０００２５％及び０．００００２％(w/w)の間の銅が含まれる。不純物とは、懸案の(in question)超純合金元素の総金属含有量と比較した金属の不純物の量をいう。よって、純度又は不純度について言及するときには、金属だけが考慮される。非金属成分、例えば酸素、水素、窒素などは考慮されない。なお、各々の超純合金元素は、生体（例えばヒト又は動物）に有害な不純物、例えばAg、Al、As、Be、Cd、Cr、Hg、Sr、Th、Znなどを０．０００５％(w/w)より高濃度では含み得ない。該不純物とは、超純合金元素の総金属含有量と比較した金属の不純物の量をいう。好ましくは、超純マグネシウムは、上記の純度及び不純物レベルの両方を有する。
【００３５】
別の実施態様において、本発明は、超純マグネシウム及び１又はそれより多い超純合金元素の合金を含む構成材料から形成され、１又はそれより多い超純合金元素が、好ましくはインジウム、スカンジウム、イットリウム、ガリウム又は希土類元素(RE)から選択される生分解性エンドプロテーゼを提供する。
別の実施態様において、本発明は、１又はそれより多い超純合金元素が、好ましくはインジウム、スカンジウム、イットリウム、ガリウム及び希土類元素(RE)から選択される、生分解性エンドプロテーゼ用の構成材料の製造方法を提供する。１より多い超純合金元素が存在する場合、該超純合金元素は２又はそれより多いREであり得る。合金中の超純合金元素の数は、１、２、３、４、５、６又はそれより多くであり得る。
【００３６】
超純スカンジウムは、幾つかの（すなわち、２又はそれより多い）超純合金元素のうち唯一又は１つとして、０、０．１、０．５、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、９．５、１０、１０．５、１１、１１．５、１２、１２.５、１３、１３．５、１４、１４．５又は１５％(w/w合金)又は上述の値のうちの任意の２つの範囲内、好ましくは０．１及び１５％の間、より好ましくは０．１及び５％の間の値に等しい量で存在し得る。様々なデータによれば、スカンジウムは、最大２８％のマグネシウムにおける可溶性の限度を有する。最大１５％の限度の範囲内でスカンジウムをマグネシウムに添加し、インゴットを均質化することにより、Mg-Sc固溶体が創出される。これにより、合金の可塑性及び強度が増大され、塩化ナトリウム溶液中での腐食速度がわずかに（５％より多いスカンジウム含有量に）増大される。スカンジウムはまた、マグネシウムインゴットの結晶構造の良好な改変因子である。マグネシウムベースの合金へのスカンジウムの添加により、鋳造特性、耐腐食性及び／又は機械的強度が改善される。
【００３７】
超純イットリウムは、幾つかの（すなわち、２又はそれより多い）超純合金元素のうち唯一又は１つとして、０、０．１、０．５、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５％(w/w合金)又は上述の値のうちの任意の２つの範囲内の値に等しい量で存在し得る。好ましくは、超純イットリウムは、０．１及び５．０％(w/w合金)の間の量で存在する。イットリウムは、室温で約２〜６％のマグネシウムにおける可溶性の限度を有する。イットリウムをマグネシウムに最大４％添加することにより、Mg-Y合金の可塑性及び耐腐食性を本質的に減じることなく、その強度が増大される。イットリウムはまた、平滑筋細胞の増殖の抑制（再狭窄の予防）などに影響を及ぼし得る。そのことにより、ステントのような血管用プロテーゼに適した治療上の機能が提供される。
【００３８】
超純インジウムは、幾つかの（すなわち、２又はそれより多い）超純合金元素のうち唯一又は１つとして、０、０．１、０．５、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５％(w/w合金)又は上述の値のうちの任意の２つの範囲内の値に等しい量で存在し得る。好ましくは、超純インジウムは、０．１及び５．０％(w/w合金)の間の量で存在する。本発明者らによる多成分マグネシウム合金に関する研究により、超純インジウムのさらなる恩恵が明らかにされた。例えば、Mg-Sc-Y-RE-Zr合金系への超純インジウムの添加は、スカンジウム、イットリウム及びインジウム間の中間相の創出によるその結晶化中の急激な結晶の精密化をもたらす。押出、鍛冶(blacksmithing)又は等断面積側方押出(equal-channel angular extrusion)後に上記のようにして形成されたインジウムを含む準完成品は、マグネシウム合金の成形性に関してユニークな特性を有する。室温で、合金は、中間アニーリングをしなくても、伸線（複数パス）で最大９０％まで及び圧延（１パス当たり）で最大３０％までの変形に、破損することなく耐えることができる。このような高い変形性は、これまでのところ、幾つかの二元合金Mg-Liについてのみ知られている。
【００３９】
腐食試験（浸漬）により、Mg-Sc-Y-RE系合金に加えたときに、腐食速度の減少をもたらすというインジウムのさらなる恩恵が示された。
医療への使用に関する限りでは、本発明の合金は、例えばステント又はステープルのようなインプラントに安全に用いることができる。インジウム化合物のヒトへの毒性及び概括的な影響に関するデータは、インジウムが安全であることを示している。インジウムは、FDAのGRAS(Generally Recognized as Safe)リストに含まれている。
【００４０】
本発明の１つの実施態様によれば、インジウムは、合金中における特性に類似の影響を与えるガリウムの同一の量(w/w)で置き換えることが可能である。或いは、マグネシウムのインジウム及びガリウムとの合金も可能である。
【００４１】
超純ガリウムは、幾つかの（すなわち、２又はそれより多い）超純合金元素のうち唯一又は１つとして、０、０．１、０．５、１．０、１．５、２．０、２．５、３．０、３．５、４．０、４．５、５．０％(w/w合金)又は上述の値のうちの任意の２つの範囲内の値に等しい量で存在し得る。好ましくは、超純ガリウムは、０．１及び５．０％(w/w合金)の間の量で存在する。インジウムは、合金中における特性に類似の影響を与えるガリウムの同一の量(w/w)で置き換えることが可能である。或いは、マグネシウムのインジウム及びガリウムの混合物との合金もまた本発明の範囲内であり、この場合、インジウム及びガリウムは、０、０．１、０．５、１．０、１．５、２．０、２．５、３．０、３．５、４．０、４．５、５．０％(w/w合金)又は上述の値のうちの任意の２つの範囲内の値に等しい量で存在し得る。好ましくは、インジウム及びガリウムは、０．１及び５．０％(w/w合金)の間である。
【００４２】
超純希土類元素(RE)は、幾つかの（すなわち、２又はそれより多い）超純合金元素のうち唯一又は１つとして、０、０．１、０．５、１．０、１．５、２．０、２．５、３．０、３．５、４．０、４．５、５．０％(w/w合金)又は上述の値のうちの任意の２つの範囲内の値に等しい量で存在し得る。好ましくは、超純REは、０．１及び５．０％(w/w合金)の間の量で存在する。１より多い希土類元素が存在する場合、存在する希土類元素の総量は、０、０．１、０．５、１．０、１．５、２．０、２．５、３．０、３．５、４．０、４．５、５．０％(w/w合金)又は上述の値のうちの任意の２つの範囲内の値に等しい量であり得、好ましくは、０％及び５．０％(w/w合金)の間である。REは、好ましくは、ランタノイドのシリーズ（すなわち、ランタン(La)、セリウム(Ce)、プラセオジム(Pr)、ネオジム(Nd)、プロメチウム(Pm)、サマリウム(Sm)、ユウロピウム(Eu)、ガドリニウム(Gd)、テルビウム(Tb)、ジスプロシウム(Dy)、ホルミウム(Ho)、エルビウム(Er)、ツリウム(Tm)、イッテルビウム(Yb)又はルテチウム(Lu)）から選択される。マグネシウム合金の特性に対する希土類元素の影響は、マグネシウム合金中におけるそれらの可溶性及びそれらの融点に依存する。固体のマグネシウムにおけるREの可溶性は、実際には、０％(La)から７％(Lu)までの範囲である。原子番号６４(Gd)から７１(Lu)までの群の金属は、セリウムの群よりも高い融点及びマグネシウムにおける可溶性の限度を有する。最大５％のREとマグネシウムとを合金すると、合金の強度及び耐腐食性を上げることができる。なお、希土類金属は、最初のインゴットの産生中に、マグネシウム合金の微細な孔の多孔度(micro-porosity)を減少させる。
【００４３】
各々の超純合金元素の濃度範囲は、０％を任意に含んでいてもよい上記の濃度範囲にわたって特定されている。このことは、記載された合金元素が上記のようにして形成された材料中に存在していなくてもよいことを意味する。単一成分の材料の場合、提案される構成材料は、超純マグネシウムだけを含む。
【００４４】
エンドプロテーゼ中に含まれる合金は、実在するマグネシウム合金と比較して、強度、可塑性が改善されており、体液中における耐腐食性及び周囲温度における高い成形性を有する。この高い成形性により、一般的な金属加工方法（押出、鍛造、圧延、伸線、機械加工など）により特定の形態にすることが可能となる。
【００４５】
構成材料は、超純マグネシウム(Mg)又は以下の組合せの１若しくはそれより多い超純合金元素(Sc、Y、In、Ga、RE)を有するその合金を含み得る：
- 単一成分の材料：超純マグネシウム、
- ２成分の合金：Mg-Sc、Mg-Y、Mg-In、Mg-Ga又はMg-RE、
- ３成分の合金：Mg-Sc-Y、Mg-Sc-In、Mg-Sc-Ga、Mg-Sc-RE、Mg-Y-In、Mg-Y-Ga、Mg-Y-RE、Mg-In-Ga、Mg-In-RE又はMg-Ga-RE、
- ４成分の合金：Mg-Sc-Y-In、Mg-Sc-Y-Ga、Mg-Sc-Y-Re、Mg-Sc-In-Ga、Mg-Sc-In-RE、Mg-Sc-Ga-RE、Mg-Y-In-Ga、Mg-Y-In-RE、Mg-Y-Ga-RE又はMg-In-Ga-RE、
- ５成分の合金：Mg-Sc-Y-In-Ga、Mg-Sc-Y-In-RE、Mg-Sc-Y-Ga-RE、Mg-Sc-In-Ga-RE又はMg-Y-In-Ga-RE、
- ６成分の合金：Mg-Sc-Y-In-Ga-RE。
【００４６】
本発明のある態様によれば、生分解性エンドプロテーゼ体は、超純マグネシウムを含む構成材料から少なくとも部分的に形成される。本発明の別の態様によれば、生分解性エンドプロテーゼ体は、Mg-Sc、Mg-Y、Mg-Sc-In、Mg-Sc-Y、Mg-Sc-Y-In又はMg-Sc-Y-In-REの合金を含む構成材料から少なくとも部分的に形成される。
【００４７】
マグネシウムの（及び合金元素の）純度の一般的な増加は、可塑性特性、例えば破断点伸び、成形性の改善と、強度特性(YS、UTS)の幾らかの減少とをもたらす。金属の強度及び可塑性は、金属の粒径が減少するときに急激に上昇する。流動応力（σ）及び粒径（ｄ）の間の関係は、Hall-Petch-Strohの等式によって定義される。
【数１】
2013509217.tif 000002
【００４８】
その他のものが等しいとき、金属材料の強度は、粒径の平方根に反比例して増大する。金属の粒径に対する可塑性の依存性は強くないが、粒径の減少に伴って可塑性が増大することは事実である。比の増大は、塑性変形の操作機序に依存する。
【００４９】
金属の変形加工の一般的な（工業的な）方法により、１０〜２０マイクロメーター以上の粒径が達成される。これは、それらの強度及び可塑性の特性の必要とされる増大に十分ではあり得ない。超微細粒(UFG)構造を有する金属材料が、より高いレベルの機械的特性を示し、より高い変形性を有することは公知である。しかしながら、最初の状態（例えば、インゴット）で低い可塑性を有する材料でこのような構造を創出することは多くの場合困難である。
【００５０】
本発明の１つの実施態様によれば、生分解性エンドプロテーゼは、５ミクロン未満の粒径を有し、超純マグネシウム又は超純マグネシウムと超純合金元素との合金を含む構成材料から少なくとも部分的に形成される。
【００５１】
本発明者らは、貫通型押出の追加工の繰り返し並びにベリリウム及びニオブ−チタン超電導合金のような非慣用の材料用のプログラムされた熱処理を用いる複合体の安定化（これにより、変形中のせん断応力が高くなる）を含む集約的(intensive)変形方法により、０．１〜３．０ミクロンの粒径を有するUFG構造が達成できることを見出した。本発明者らは、強度が３０％及び可塑性が数倍増大することを見出した[35]。集約的変形、すなわちせん断応力の創生のための材料の流動方向の変化を金属の加工中に用いることも可能である。そして、開発された集約的変形方法は、マグネシウム及びその合金に使用されている。
【００５２】
本発明の合金の機械的特性及び腐食特性の組合せのさらなる改善のために、本発明の合金は、５ミクロン又はそれ未満の粒径を有する超微細粒(UFG)状態で用いられ得る。UFG構造は、予め鍛造された（押出された）インゴットにおいて、プログラムされた集約的塑性変形と、プログラムされた熱処理とを組み合わせる方法により創出される。
【００５３】
さらに、任意の公知の技術的スキーム（圧延、押出、圧縮成形など）に従って、（実用上の使用に）必要とされる任意の形態に作製することができる。
【００５４】
本発明の構成材料の製造に用いられた超純マグネシウム(Mg)及び各々の超純合金元素（合金元素、すなわちスカンジウム、イットリウム、インジウム、ガリウム又はRE）は、工業上純粋な元素よりも相当に高い純度を有する。本発明者らは、各々の金属を精錬するための公知の方法の組合せにより、すなわちIvanovら[36]により記載されるような温度勾配を有するコンデンサを用いる多段真空蒸留により、エンドプロテーゼ体中に含まれる超純マグネシウム及びその合金に必要な成分を産生した。特許US 5698158[37]に記載されている精製方法では、精製されたマグネシウム中の亜鉛の含有量が不特定となる。本発明者らは、この元素を、医療用生体可溶性エンドプロテーゼの構成材料としてのマグネシウム及びその合金の出願において望ましくないものとして考慮した。亜鉛は、例えば、食物中で含有量が制限されている重金属の上位１０位以内に含まれる。
【００５５】
生分解性エンドプロテーゼの構成材料中の各不純物の含有量は、二重共焦型レーザー質量分析法(EMAL-2)、Mattauch-Gerzog法[38]により測定した。高精度の前記装置の感度は、３より大きい原子番号を有する任意の元素について、約１ｘ１０-6％w/wである。
【００５６】
生分解性エンドプロテーゼの構成材料用の合金は、例えばLipnitsky及びMorozov[39]により記載されるようなマグネシウムベースの合金のインゴットの製造に関する公知の方法を用いて製造される。一般的に、前記合金は、高純度アルゴンの雰囲気を有する高周波誘導炉及び高純度グラファイトの坩堝中で、超純マグネシウムと記載された元素との直接融着により製造される。全ての成分の完全溶解のために、合金は、坩堝中で７００℃、７１０℃、７２０℃、７３０℃、７４０℃、７５０℃、７６０℃、７７０℃、７８０℃、７９０℃、８００℃、８１０℃、８２０℃若しくは８３０℃の温度又は上述の値のうちの任意の２つの間の範囲にある温度、好ましくは７６０℃から７８０℃までの間にある。
【００５７】
本明細書中で定義される超純マグネシウム又はその超純合金は、生体の体液及び／又は組織とインサイチュ(in situ)で接触するエンドプロテーゼ体又はエンドプロテーゼを含む任意の生分解性医療用デバイスとしての使用に適している。エンドプロテーゼ体の例としては、スクリュー、ボルト、プレート、ステープル、管状メッシュ、ステント、スパイラル、コイル、ワイヤ、マーカー又はカテーテルを含む。このようなエンドプロテーゼ体は、当該技術において周知である。エンドプロテーゼ体がステントである場合、例えば、それは、スロット型、卵型、円型、正則、非正則又は類似の型である通路で貫通されたシリンダであり得る。それはまた、ワイヤ間のスペースが前記通路を形成する螺旋巻(helically wound)構造又は巻蛇(serpentine)ワイヤ構造から構成され得る。ステントはまた、通路を形成するように編まれたか、包まれたか、貫通されたか、オーバーエッチングされたか、又は切断された管状構造又はシリンダ構造を形成するために逐次的に巻き上げられているフラットな貫通構造であり得る。このようなシリンダ又はワイヤは、本明細書中に定義される構成材料から形成され得る。ステントはまた、グラフトと組み合わせられて合成医療用デバイスを形成する、ステントグラフトとよく呼ばれるものであり得る。ステントはまた、組成物でコーティングすることができる。エンドプロテーゼ体は、埋め込み型であり得る。本発明の１つの実施態様は、本明細書中で定義される超純構成材料から少なくとも部分的に形成されるエンドプロテーゼ体である。本明細書中で定義されるエンドプロテーゼ体は、超純構成材料を必ず含むことが理解されるであろう。
【００５８】
本発明者らは、実在する参照文献及び本発明者ら自身の研究に基づいて、好ましい実施態様として、（既知のマグネシウムベースの合金のうち）室温における機械的特性及び腐食特性の最適な組合せを有する上記の構成材料から少なくとも部分的に形成されるエンドプロテーゼ体を選択した。
【００５９】
幾つかの好ましい実施態様
１つの実施態様によれば、本発明は、超純マグネシウムを含む構成材料から又は超純マグネシウム及び１若しくはそれより多い超純合金元素の合金を含む構成材料から少なくとも部分的に形成される生分解性エンドプロテーゼ体を提供する。
【００６０】
１つの実施態様によれば、本発明は、超純マグネシウムからなる構成材料から又は超純マグネシウム及び１若しくはそれより多い超純合金元素の合金からなる構成材料から少なくとも部分的に形成される生分解性エンドプロテーゼ体を提供する。本出願で記載される限定は、上述の実施態様にも適用される。
【００６１】
別の実施態様によれば、本発明は、超純マグネシウム又は１若しくはそれより多い超純合金元素をさらに含むその合金を含んでなる構成材料から少なくとも部分的に形成され、前記超純マグネシウムが、９９．９９８％(w/w)以上の純度を有するか、又は超純マグネシウムが、鉄、コバルト、ニッケル及び銅の群の各不純物を０．０００２％に等しいか若しくはそれ未満、好ましくは０．０００２％及び０％(w/w)の間、より好ましくは０．０００２％から０．０００００２％(w/w)の間の量で含む生分解性エンドプロテーゼ体を提供する。
【００６２】
別の実施態様によれば、本発明は、超純マグネシウム又は１若しくはそれより多い超純合金元素をさらに含むその合金を含んでなる構成材料から少なくとも部分的に形成され、前記超純マグネシウムが９９．９９８％(w/w)以上の純度を有し、前記超純マグネシウムが、鉄、コバルト、ニッケル及び銅の群の各不純物を０．０００２％に等しいか若しくはそれ未満、好ましくは０．０００２％及び０％(w/w)の間、より好ましくは０．０００２％から０．０００００２％(w/w)の間の量で含む生分解性エンドプロテーゼ体を提供する。
【００６３】
別の実施態様によれば、上述の合金を形成する超純合金元素の各々及び全ては、９９．９９％(w/w)以上の純度を有し、鉄、コバルト、ニッケル及び銅の群の各不純物を０．０００２５％(w/w)以下、好ましくは０．０００２５％及び０％(w/w)の間、より好ましくは０．０００２５％から０．００００２％(w/w)の間の量で含む。
【００６４】
別の実施態様によれば、本発明は、超純マグネシウム又は１若しくはそれより多い超純合金元素をさらに含むその合金を含んでなる構成材料から少なくとも部分的に形成され、ここで、
‐超純マグネシウムが、９９．９９８％(w/w)以上の純度を有し、鉄、コバルト、ニッケル及び銅の各不純物をそれぞれ０．０００２％(w/w)に等しいか又はそれ未満のレベルで含み；
‐１若しくはそれより多い超純合金元素が、９９．９９％(w/w)以上の純度をそれぞれ有し、各々が鉄、コバルト、ニッケル及び銅の各不純物を０．０００２５％(w/w)以下のレベルで含む
医療用生分解性エンドプロテーゼ体を提供する。
【００６５】
別の実施態様によれば、本発明は、超純マグネシウム及び１若しくはそれより多い超純合金元素の合金を含む構成材料から少なくとも部分的に形成され、ここで、１若しくはそれより多い超純合金元素が、インジウム、スカンジウム、イットリウム、ガリウム及び１若しくはそれより多い希土類元素(RE)から選択される生分解性エンドプロテーゼ体を提供する。
【００６６】
別の実施態様によれば、本発明は、超純マグネシウム及び超純スカンジウムの合金を含む構成材料から少なくとも部分的に形成され、ここで、合金中の超純スカンジウムの含有量が、０．１％から１５％(w/w)の間である生分解性エンドプロテーゼ体を提供する。
【００６７】
別の実施態様によれば、本発明は、超純マグネシウム及び超純イットリウムの合金を含む構成材料から少なくとも部分的に形成され、ここで、合金中の超純イットリウムの含有量が、０．１％及び５％(w/w)の間である生分解性エンドプロテーゼ体を提供する。
【００６８】
別の実施態様によれば、本発明は、超純マグネシウム及び超純インジウムの合金を含む構成材料から少なくとも部分的に形成され、ここで、合金中の超純インジウムの含有量が、０．１％及び５％(w/w)の間である生分解性エンドプロテーゼ体を提供する。
【００６９】
別の実施態様によれば、本発明は、超純マグネシウム及び超純ガリウムの合金を含む構成材料から少なくとも部分的に形成され、ここで、合金中の超純ガリウムの含有量が、０．１％及び５％(w/w)の間である生分解性エンドプロテーゼ体を提供する。
【００７０】
別の実施態様によれば、本発明は、超純マグネシウム及び超純ガリウム及び超純インジウムの合金を含む構成材料から少なくとも部分的に形成され、ここで、合金中で組み合わせられた超純ガリウム及び超純インジウムの含有量が、０．１％及び５％(w/w)の間である生分解性エンドプロテーゼ体を提供する。
【００７１】
別の実施態様によれば、本発明は、超純マグネシウム及び１若しくはそれより多い超純希土類元素(RE)の合金を含む構成材料から少なくとも部分的に形成され、ここで、合金中の超純希土類元素(RE)の含有量が、０．１％及び５％(w/w)の間である生分解性エンドプロテーゼ体を提供する。
【００７２】
別の実施態様によれば、本発明は、構成材料が、５ミクロン未満の粒径を有する上記の生分解性エンドプロテーゼ体を提供する。
別の実施態様によれば、本発明は、本明細書中に定義される構成材料から少なくとも部分的に形成される医療用生分解性エンドプロテーゼ体を提供する。
【００７３】
別の実施態様によれば、本発明は、示されたエンドプロテーゼが医療用ステントである生分解性エンドプロテーゼ体を提供する。本発明の別の実施態様は、本明細書中で定義される構成材料から少なくとも部分的に形成される医療用ステントである。
【００７４】
別の実施態様によれば、本発明は、示された医療用ステントが、薬剤溶出ステント用のプラットフォームである生分解性エンドプロテーゼ体を提供する。本発明の別の実施態様は、本明細書中で定義される構成材料から少なくとも部分的に形成される薬剤溶出医療用ステントである。
【００７５】
別の実施態様によれば、本発明は、示されたエンドプロテーゼが医療用ステープルである生分解性エンドプロテーゼ体を提供する。本発明の別の実施態様は、本明細書中で定義される構成材料から少なくとも部分的に形成される医療用ステープルである。
【００７６】
別の実施態様によれば、本発明は、示されたエンドプロテーゼが医療用ボルトである生分解性エンドプロテーゼ体を提供する。本発明の別の実施態様は、本明細書中で定義される構成材料から少なくとも部分的に形成される医療用ボルトである。
【００７７】
別の実施態様によれば、本発明は、示されたエンドプロテーゼが、医療用プレートである生分解性エンドプロテーゼ体を提供する。本発明の別の実施態様は、本明細書中で定義される構成材料から少なくとも部分的に形成される医療用プレートである。
【００７８】
別の実施態様によれば、本発明は、示されたエンドプロテーゼが医療用コイルである生分解性エンドプロテーゼ体を提供する。本発明の別の実施態様は、本明細書中で定義される構成材料から少なくとも部分的に形成される医療用コイルである。
【００７９】
別の実施態様によれば、本発明は、示されたエンドプロテーゼが医療用Ｘ線マーカーである生分解性エンドプロテーゼ体を提供する。本発明の別の実施態様は、本明細書中で定義される構成材料から少なくとも部分的に形成される医療用Ｘ線マーカーである。
【００８０】
別の実施態様によれば、本発明は、示されたエンドプロテーゼが医療用カテーテルである生分解性エンドプロテーゼ体を提供する。本発明の別の実施態様は、本発明の構成材料から少なくとも部分的に形成される医療用カテーテルである。本発明の別の実施態様は、本発明の構成材料から形成されるか又は該構成材料を含む医療用カテーテルである。
【００８１】
別の実施態様によれば、本発明は、示されたエンドプロテーゼが、医療用スクリュー、管状メッシュ、ワイヤ又はスパイラルである生分解性エンドプロテーゼ体を提供する。本発明の別の実施態様は、本発明の構成材料から少なくとも部分的に形成される医療用スクリュー、管状メッシュ、ワイヤ又はスパイラルである。
【００８２】
別の実施態様によれば、本発明は、本明細書中で定義されるエンドプロテーゼ体の製造のための、本明細書中で定義される構成材料の使用を提供する。
別の実施態様によれば、本発明は、示された超純構成材料が、少なくとも、生体腐食性エンドプロテーゼ体の一部である生分解性エンドプロテーゼ体を提供する。本発明の別の実施態様は、本発明の超純構成材料から少なくとも部分的に形成される生分解性エンドプロテーゼ体である。
【００８３】
記載されたエンドプロテーゼ体は、構成材料から少なくとも部分的に形成される。１つの実施態様によれば、該エンドプロテーゼ体は、大部分が、本質的に又は全体が、該構成材料から形成され得る。
【００８４】
本発明の別の実施態様は、本明細書中に定義されるエンドプロテーゼ体の製造のための、本明細書中に定義される構成材料の使用である。
本発明の別の実施態様は、本明細書中で定義されるような、すなわち超純マグネシウムを含むか、又は超純マグネシウム及び１若しくはそれより多い超純合金元素の合金を含む構成材料である。
【実施例】
【００８５】
実施例
実施例１
入手可能なデータについて、研究者らは、マグネシウムを３つの等級に分類している：低純度(LP)(〜９９．９％Mg)、工業用純度(CP)(〜９９．９５％Mg)及び高純度(HP)(〜９９．９８％Mg)。鉄、銅及びニッケルの含有量は、以下の限度（表１）に制限されている。
【００８６】
【表１】
2013509217.tif 000003
【００８７】
本発明者らは、超高真空(ultra-high vacuum)下での２回（３回）の蒸留によって、マグネシウムを９９．９９８％以上の純度（金属の不純物だけが考慮されている）に精製した。このような工業上純粋なマグネシウムの処理は、耐腐食性に不利益な不純物（鉄、ニッケル及び銅）の濃度を、記載される不純物の各々について０．０００２重量％に等しいか又はそれ未満のレベルに減少させた。コバルトの含有量は、０．００００２％w/wに減少した。
【００８８】
記載された含有量の鉄、ニッケル及び銅は、CP及びHPマグネシウムと比較した超純(SP)マグネシウムの耐腐食性の本質的な改善をもたらした。示された等級のマグネシウムについて測定された腐食速度（浸漬試験、０．９％NaCl水溶液、損失重量測定法）は、CP Mg‐５０ｍｇ／ｃｍ2／日、HP Mg‐２ｍｇ／ｃｍ2／日、（本発明において用いられた）SP Mg‐０．０１ｍｇ／ｃｍ2／日未満であった。
【００８９】
鉄、コバルト、ニッケル及び銅の含有量を約０．００００２％(w/w)のレベルに低下させるマグネシウムのさらなる精製により、さらに腐食速度が低減され、実用目的に必要なレベルよりも低くなるような材料のレベル（０．００５ｍｇ／ｃｍ2／日未満）を得た。さらに、望ましくない不純物のレベルが０．０００２％(w/w)以下であるとき、精製することによって、腐食速度及び腐食の均一性の程度が強く変化しただけでなく、調査されたマグネシウム材料の腐食による産物の組成でさえも変化した（よく観られる房状の解離産物（塩酸塩）の代わりに、本発明者らは、それらの表面に堅固な層を観察した）。この層は保護的であり、腐食速度をさらに低減させる。Ｘ線回折分析により、マグネシウム材料の腐食の初期の研究では観察されなかった新たな化合物のこの層における存在が示された。この新たな化合物は、ａ＝５．８６４Å、ｂ＝２．３５３Å、ｃ＝４．２０６Åのパラメータを有する斜方晶系格子を有する。マグネシウム及びその合金についての鉄、コバルト、ニッケル及び銅の好ましい濃度は、重量として、それぞれ約０．０００２％から０．０００００２％(w/w)のレベルであり得る。これにより、最適な生分解性エンドプロテーゼの腐食速度及び必要な腐食プロセスの均一性が保証される。同時に、腐食の不均一性は、低いレベルの平凡な腐食速度においてさえ、幾らか膨張したものの（孔食による）オーバーエッチングが、例えば、ステントの統合性及び足場機能の提供の可能性の喪失をもたらすので、関連あるパラメータであり得る。
【００９０】
本明細書中に記載される超純マグネシウムを含む合金中の望ましくない不純物の低い含有量を保持するために、本発明者らは、合金材料として、これもまた超純（９９．９９％w/w又はそれより良い）である合金成分を用いた。本発明者らは、鉄、コバルト、ニッケル及び銅の群の各不純物を０．０００２５％以下含む必須の合金元素を準備した。
【００９１】
本発明者らにより用いられる全ての合金元素が、水素イオン指数ではマグネシウムに関してより不活性であり、したがって、上記のようにして形成される合金の腐食速度を上げることが期待されるという事実にも拘らず、本発明者らは、予想外にも、本明細書中に記載される合金の腐食速度の相当な増加が起こらない（腐食速度は約０．０２０ｍｇ／ｃｍ2／日であった）ことを見出した。
【００９２】
マグネシウム合金の機械的及び腐食特性についての合金元素の影響は、二元素系についてはよく研究されているが、複合成分合金におけるそれらの相互的及び集約的(aggregate)影響は、複雑で予測できないことを明らかにし得る。したがって、ベースとなる合金元素の選択及び合金中におけるそれらの相互関係は、合金の将来の特性をコントロールする要素である。
【００９３】
本発明者らは、合金元素について考えるとき、希土類元素(RE)（周期表中の５７から７１までの番号を有する元素、イットリウムからスカンジウムまで）の群を区別している。イットリウム及びスカンジウムは、REのそれと同一の外部の電子殻構造及び幾つかのREの化学的特性との類似性を有するが、それらは、ASTMの基準によれば、それらの合金特性に及ぼす影響が異なるので、合金の組成においてREとは異なることが期待される。
【００９４】
本発明のエンドプロテーゼ体において用いられるマグネシウムベースの合金のベースとなる合金元素、すなわちインジウム、ガリウム、スカンジウム、イットリウム及びREは、好ましい特性（例えば、可塑性）を有する合金を提供するが、その他の特性（例えば、耐腐食性）を本質的には変化させない。本発明の合金は、マグネシウムにおけるそれらの可溶性がかなり低くなる量の合金元素を含む。該合金は、生体への負の影響を有するこのような元素を合金組成中に有しない点でも望ましい。この要件は、総じて高純度の提案される合金によって満たされる。
【００９５】
実施例２
超純マグネシウムのインゴット（９９．９９９％マグネシウム。鉄、銅及びニッケルの含有量は、各々について約０．０００１６重量％であり；コバルトの含有量は、０．００００１％w/w未満であった)は、５０ｍｍから３０の直径で、２９０℃の温度で押出した。次いで、得られた準完成品を、２〜３サイクルにわたる２８０℃での中間アニーリングを伴う等断面積側方押出（２７０〜２４０℃の温度、押出のサイクル数６）による変形に付した。室温での引張試験及び（０．９％塩化ナトリウム水溶液中での）腐食試験のためのサンプルを、得られた押出物から切り出した。
【００９６】
試験結果２
機械的特性（１５０℃の温度で１時間以内のアニーリング後）：YS＝１４２ＭＰａ、UTS＝１６５ＭＰａ、伸び＝２８％。
腐食速度（検体の損失重量及び固定された時間的間隔にわたり溶液中を通過したマグネシウムについて明らかにされている量から算出）：０．００８ ｍｇ／ｃｍ2 ／日。
試験の結果は、本発明のこの材料が、汎用の工業用マグネシウム合金と比較して、既知のもののうち最良の腐食速度を有することを示す。
【００９７】
実施例３
９９．９９８％の純度を有するマグネシウムを本質的に含む合金に、８％（重量％）のスカンジウム及び２．７％のイットリウムを加えた。合金中の鉄、ニッケル及び銅の含有量は、各々について０．０００２４％を超えず、偶然混じった元素(incidental elements)及び不純物の含有量は、０．０００２％を超えなかった。合金は、高純度アルゴンの雰囲気を有する高周波誘導炉及び高純度グラファイトの坩堝中で、予め製造された記載された元素を有するマスター合金とマグネシウムとの直接融着によって作製された。
【００９８】
合金成分の完全溶解のために、合金を７７０℃の坩堝中に３０分以内置き、次いで底面に注ぐ方法(method of bottom teem)により特殊塗装を有する冷却された鉄製の型に注いだ。
【００９９】
得られたインゴットを、５０ｍｍから３０ｍｍまでの直径で３６０℃の温度で押出した。次いで、得られた準完成品を、２〜３サイクルにわたる３６０℃での中間アニーリングを伴う等断面積側方押出（３５０〜３２０℃の温度、押出のサイクル数８）による変形に付した（９０ｋｇ／ｍｍ2のマイクロ硬度Ｈμを達成）。
室温での引張試験及び（０．９％塩化ナトリウム水溶液中での）腐食試験のためのサンプルを、得られた押出物から切り出した。
【０１００】
試験結果３
機械的特性（４６０℃の温度で１時間以内のアニーリング後）：YS＝１５０ＭＰａ、UTS＝１７５ＭＰａ、伸び＝２３％。
腐食速度 (実施例１と同様にして算出)：０．０２２ ｍｇ／ｃｍ2 ／日。
試験の結果は、この合金が、汎用の工業用マグネシウム合金と比較して、最適な組合せの機械的特性及び腐食特性を有することを示す。
【０１０１】
実施例４
９９．９９８％の純度を有するマグネシウムを本質的に含む合金に、（重量％で）３％のスカンジウム、４％のイットリウム及び２％のインジウムを添加した。合金中の鉄、コバルト、ニッケル及び銅の含有量は、各々について０．０００２２％を超えず、偶然混じった元素及び不純物の含有量は、０．０００２％を超えなかった。
【０１０２】
インゴットは、実施例２と同様にして調製した。
得られたインゴットを、５０ｍｍから３０ｍｍまでの直径で３７０℃の温度で押出した。次いで、得られた準完成品を、２〜３サイクルにわたる３６０℃での中間アニーリングを伴う等断面積側方押出（３５０〜３２０℃の温度、押出のサイクル数８）による変形に付した（９０ｋｇ／ｍｍ2のマイクロ硬度Ｈμを達成）。
室温での引張試験及び腐食試験のためのサンプルを、得られた押出物から切り出した。
【０１０３】
試験結果４
機械的特性（４６０℃で１時間以内アニーリング後）：YS＝１６５ＭＰａ、UTS＝１９５ＭＰａ、伸び＝２５％。
腐食速度（実施例１と同様にして算出）：０．０２ ｍｇ／ｃｍ2 ／日。
試験の結果は、この合金が、汎用の工業用マグネシウム合金と比較して、最適な組合せの機械的特性及び腐食特性を有することを示す。
【０１０４】
2013509217.tif 000004
【０１０５】
2013509217.tif 000005
【０１０６】
2013509217.tif 000006
【０１０７】
2013509217.tif 000007
【０１０８】
2013509217.tif 000008
【手続補正書】
【提出日】平成24年3月16日(2012.3.16)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
超純マグネシウム又は１及びそれより多い超純合金元素を含む合金の構成材料から少なくとも部分的に形成され、ここで
- 前記超純マグネシウムが、９９．９９８％(w/w)以上の純度を有し、鉄、コバルト、ニッケル及び銅の各不純物を０．０００２％(w/w)に等しいか又はそれ未満のレベルで含み；
- １若しくはそれより多い超純合金元素の各々が、９９．９９％(w/w)以上の純度を有し、各々が鉄、コバルト、ニッケル及び銅の各不純物を０．０００２５％(w/w)以下のレベルで含み、ここで、１若しくはそれより多い超純合金元素が、スカンジウム、イットリウム、インジウム、ガリウム又は１若しくはそれより多い希土類元素(RE)から選択される
医療用生分解性エンドプロテーゼ体。
【請求項２】
合金中の超純スカンジウムの含有量が、０．１％及び１５％(w/w)の間である請求項１に記載のエンドプロテーゼ体。
【請求項３】
合金中の超純イットリウムの含有量が、０．１％及び５％(w/w)の間である請求項１又は２に記載のエンドプロテーゼ体。
【請求項４】
合金中の超純インジウムの含有量が、０．１％及び５％(w/w)の間である請求項１〜３のいずれか１つに記載のエンドプロテーゼ体。
【請求項５】
合金中の超純ガリウムの含有量が、０．１％及び５％(w/w)の間である請求項１〜４のいずれか１つに記載のエンドプロテーゼ体。
【請求項６】
合金中の１若しくはそれより多い超純REの含有量が、０．１％及び５％(w/w)の間である請求項１〜５のいずれか１つに記載のエンドプロテーゼ体。
【請求項７】
構成材料が、５ミクロン未満の粒径を有する請求項１〜６のいずれか１つに記載のエンドプロテーゼ体。
【請求項８】
医療用ステントである請求項１〜７のいずれか１つに記載のエンドプロテーゼ体。
【請求項９】
薬剤溶出医療用ステントである請求項１〜７のいずれか１つに記載のエンドプロテーゼ体。
【請求項１０】
医療用ステープルである請求項１〜７のいずれか１つに記載のエンドプロテーゼ体。
【請求項１１】
医療用ボルトである請求項１〜７のいずれか１つに記載のエンドプロテーゼ体。
【請求項１２】
医療用プレートである請求項１〜７のいずれか１つに記載のエンドプロテーゼ体。
【請求項１３】
医療用コイルである請求項１〜７のいずれか１つに記載のエンドプロテーゼ体。
【請求項１４】
Ｘ線マーカーである請求項１〜７のいずれか１つに記載のエンドプロテーゼ体。
【請求項１５】
医療用カテーテルである請求項１〜７のいずれか１つに記載のエンドプロテーゼ体。
【請求項１６】
医療用スクリュー、管状メッシュ、ワイヤ又はスパイラルである請求項１〜７のいずれか１つに記載のエンドプロテーゼ体。
【請求項１７】
請求項８〜１６のいずれか１つに定義されるエンドプロテーゼ体の製造のための請求項１〜７のいずれか１つに定義される構成材料の使用。
【請求項１８】
超純マグネシウム又は１若しくはそれより多い請求項１〜７のいずれか１つに定義される超純合金元素をさらに含むその合金を含んでなる構成材料。
【請求項１９】
定義される超純マグネシウムと、１若しくはそれより多い請求項１に定義される超純合金元素とを組み合わせ、合金を形成させる工程を含んでなる、医療用生分解性エンドプロテーゼ体用の構成材料の製造方法。
【請求項２０】
１若しくはそれより多い超純合金元素が、請求項２〜６に定義される量の合金中で組み合わせられる請求項１９に記載の方法。
【国際調査報告】
2013509217.tif 000009
2013509217.tif 000010
2013509217.tif 000011