(57)【要約】  本発明は、α−アリールメトキシアクリレート誘導体、その調製方法及びこれを含む医薬組成物に関するものであって、本発明のα−アリールメトキシアクリレート誘導体化合物は、エネルギー代謝、血管運動制御、新生血管形成、細胞死滅に関与する遺伝子の発現調節及び低酸素状態に対する細胞反応において重要な役目をするタンパク質であるＨＩＦを阻害するので、がん、関節炎、乾癬、糖尿病性網膜症及び黄斑変性などの疾患の予防または治療剤に用いることができる。【選択図】図５
2013502412.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記化学式１で表されるα−アリールメトキシアクリレート誘導体、その薬学的に許容される塩、水化物、及び溶媒化物から選ばれる化合物であって、
（化１）
2013502412.tif 000017
前記化学式１において、
Ｒ１及びＲ５は、それぞれ独立的にＨ、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、またはＣ１−６アルコキシであり、
Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立的にＨ、ヒドロキシ、ハロゲン、ホルミル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−６ヘテロアリールまたは下記構造式Ａ〜Ｃのいずれか一つであり、
2013502412.tif 000018
前記構造式Ａ〜Ｃにおいて、
ｎは０〜４の定数であり、
Ｒ１１は、Ｈ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−４アルキル、またはＣ２−７ヘテロシクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ、またはジ−Ｃ１−４アルキルアミノであり、
Ｒ１２及びＲ１３は、それぞれ独立的にＨ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ２−７ヘテロシクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ６−１２アリールＣ１−４アルキル、Ｃ６−１２アリールオキシＣ１−４アルキル、またはＣ３−６ヘテロアリールＣ１−４アルキルか、互いに融合してＣ２−７ヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ１４は、Ｈ、ヒドロキシ、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−７ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ６−１２アリールＣ１−４アルキル、Ｃ６−１２アリールオキシ、Ｃ３−６ヘテロアリール、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、または
2013502412.tif 000019
であり、
前記アルキル、アルケニル及びアルコキシは、それぞれ独立的にヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ及びシアノからなる群から選ばれた一つ以上の置換基で置換されていてもよく、
前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールはそれぞれ独立的にハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４アルコキシからなる群から選ばれた一つ以上の置換基に置換されていてもよく、
前記ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリールはそれぞれ独立的にＮおよびＯの少なくとも一つの原子を含む化合物。
【請求項２】
前記Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の少なくとも一つは、前記構造式Ａ〜Ｃのいずれか一つであることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記Ｒ１２及びＲ１３は、それぞれ独立的にＨ、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピルメチル、シクロペンチル、オキシラン−２−イルメチル、ピロリジニルエチル、ピペリジニルエチル、フェニル、ベンジル、４−メチルベンジル、３−メトキシベンジル、フェノキシエチル、フェネチル、ピリジン−２−イルメチル、またはピリジン−４−イルメチルであるか、互いに融合してモルホリノを形成することを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
前記ｎは、１または２であり、
前記Ｒ１４は、ヒドロキシ、モルホリノ、フェニル、フェノキシ、ピリジン−２−イル、ピリジン−４−イル、４−ニトロフェニル、
2013502412.tif 000020
、またはヒドロキシエチルアミノであることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
前記Ｒ１及びＲ５は、それぞれ独立的にＨ、メチル、メトキシ、またはフルオロであることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
請求項１に記載の化合物であって、
前記化学式１で表されるα−アリールメトキシアクリレート誘導体が下記化合物１〜８２、
１）（Ｅ）−メチル２−[２−（｛２，５−ジメチル−４−[（Ｅ）−１−（プロポキシイミノ）プロピル]フェノキシ｝メチル）フェニル]−３−メトキシアクリレート（化合物１）
２）（Ｅ）−メチル２−[２−（｛２，５−ジメチル−４−[（Ｅ）−１−（プロポキシイミノ）エチル]フェノキシ｝メチル）フェニル]−３−メトキシアクリレート（化合物２）
３）（Ｅ）−メチル２−（２−｛[３−（ベンジルオキシ）フェノキシ]メチル｝フェニル）−３−メトキシアクリレート（化合物３）
４）（Ｅ）−メチル２−[２−（｛３−[（Ｅ）−（エトキシイミノ）メチル]フェノキシ｝メチル）フェニル]−３−メトキシアクリレート（化合物４）
５）（Ｅ）−メチル２−｛２−[（５−ヒドロキシフェノキシ）メチル]フェニル｝−３−メトキシアクリレート（化合物５）
６）（Ｅ）−メチル２−｛２−[（５−ホルミル−２−メトキシフェノキシ）メチル]フェニル｝−３−メトキシアクリレート（化合物６）
７）（Ｅ）−メチル２−[２−（｛３−[（Ｅ）−１−（プロポキシイミノ）プロピル]フェノキシ｝メチル）フェニル]−３−メトキシアクリレート（化合物７）
８）（Ｅ）−メチル２−[２−（｛４−[（Ｅ）−１−（プロポキシイミノ）エチル]フェノキシ｝メチル）フェニル]−３−メトキシアクリレート（化合物８）
９）（Ｅ）−メチル２−｛２−[（４−｛（Ｅ）−１−[２−（ピペリジン−１−イル）エトキシイミノ]エチル｝フェノキシ）メチル]フェニル｝−３−メトキシアクリレート（化合物９）
１０）（Ｅ）−メチル３−メトキシ−２−｛２−[（３−｛（Ｅ）−[２−（ピペリジン−１−イル）エトキシイミノ]メチル｝フェノキシ）メチル]フェニル｝アクリレート（化合物１０）
１１）（Ｅ）−メチル２−[２−（｛３−[２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）エトキシ]フェノキシ｝メチル）フェニル]−３−メトキシアクリレート（化合物１１）
１２）（Ｅ）−メチル２−（２−｛[３−（２−ヒドロキシエトキシ）フェノキシ]メチル｝フェニル）−３−メトキシアクリレート（化合物１２）
１３）（Ｅ）−４−（２−｛３−[２−（１，３−ジメトキシ−３−オキソプロプ−１−エン−２−イル）ベンジルオキシ]フェノキシ｝エチル）モルホリン４−オキシド（化合物１３）
１４）（Ｅ）−メチル３−メトキシ−２−[２−（｛３−[（Ｅ）−（プロポキシイミノ）メチル]フェノキシ｝メチル）フェニル]アクリレート（化合物１４）
１５）（Ｅ）−メチル２−｛２−[（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェノキシ）メチル]フェニル｝−３−メトキシアクリレート（化合物１５）
１６）（Ｅ）−メチル２−｛２−[（３−フェネトキシフェノキシ）メチル]フェニル｝−３−メトキシアクリレート（化合物１６）
１７）（Ｅ）−メチル２−[２−（｛４−[（Ｅ）−１−（ベンジルオキシイミノ）エチル]フェノキシ｝メチル）フェニル]−３−メトキシアクリレート（化合物１７）
１８）（Ｅ）−メチル２−[２−（｛４−[（Ｅ）−１−（フェネトキシイミノ）エチル]フェノキシ｝メチル）フェニル]−３−メトキシアクリレート（化合物１８）
１９）（Ｅ）−メチル２−｛２−[（４−フルオロフェノキシ）メチル]フェニル｝−３−メトキシアクリレート（化合物１９）
２０）（Ｅ）−メチル２−（２−｛[３−ヒドロキシ−５−（２−フェノキシエトキシ）フェノキシ]メチル｝フェニル）−３−メトキシアクリレート（化合物２０）
２１）（Ｅ）−メチル２−（２−｛[３−（ベンジルオキシ）−５−フルオロフェノキシ]メチル｝フェニル）−３−メトキシアクリレート（化合物２１）
２２）（Ｅ）−メチル２−（２−｛[３−フルオロ−５−（２−フェノキシエトキシ）フェノキシ]メチル｝フェニル）−３−メトキシアクリレート（化合物２２）
２３）（Ｅ）−メチル２−（２−｛[３−フルオロ−５−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェノキシ]メチル｝フェニル）−３−メトキシアクリレート（化合物２３）
２４）（Ｅ）−メチル２−（２−｛[３−フルオロ−５−（４−ニトロベンジルオキシ）フェノキシ]メチル｝フェニル）−３−メトキシアクリレート（化合物２４）
２５）（Ｅ）−メチル３−メトキシ−２−[２−（｛３−[（Ｅ）−（モルホリノイミノ）メチル]フェノキシ｝メチル）フェニル]アクリレート（化合物２５）
２６）（Ｅ）−メチル２−（２−｛[３−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェノキシ]メチル｝フェニル）−３−メトキシアクリレート（化合物２６）
２７）（Ｅ）−メチル２−（２−｛[３−（ピリジン−４−イルメトキシ）フェノキシ]メチル｝フェニル）−３−メトキシアクリレート（化合物２７）
２８）（Ｅ）−メチル２−（２−｛[３−ヒドロキシ−５−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェノキシ]メチル｝フェニル）−３−メトキシアクリレート（化合物２８）
２９）（Ｅ）−メチル２−（２−｛[３−ヒドロキシ−５−（ピリジン−４−イルメトキシ）フェノキシ]メチル｝フェニル）−３−メトキシアクリレート（化合物２９）
３０）（Ｅ）−メチル２−[２−（｛２，５−ジメチル−４−[（Ｅ）−１−（モルホリノイミノ）プロピル]フェノキシ｝メチル）フェニル]−３−メトキシアクリレート（化合物３０）
３１）（Ｅ）−メチル２−[２−（｛４−[（Ｅ）−（ヒドロキシイミノ）メチル]−２−メチルフェノキシ｝メチル）フェニル]−３−メトキシアクリレート（化合物３１）
３２）（Ｅ）−メチル２−[２−（｛２−メチル−４−[（Ｅ）−（プロポキシイミノ）メチル]フェノキシ｝メチル）フェニル]−３−メトキシアクリレート（化合物３２）
３３）（Ｅ）−メチル２−[２−（｛４−[（Ｅ）−（ベンジルオキシイミノ）メチル]−２−メチルフェノキシ｝メチル）フェニル]−３−メトキシアクリレート（化合物３３）
３４）（Ｅ）−メチル２−[２−（｛４−[（Ｅ）−１−（ヒドロキシイミノ）エチル]−２−メトキシフェノキシ｝メチル）フェニル]−３−メトキシアクリレート（化合物３４）
３５）（Ｅ）−メチル２−[２−（｛４−[（Ｅ）−１−（プロポキシイミノ）エチル]−２−メトキシフェノキシ｝メチル）フェニル]−３−メトキシアクリレート（化合物３５）
３６）（Ｅ）−メチル２−[２−（｛４−[（Ｅ）−１−（ベンジルオキシイミノ）エチル]−２−メトキシフェノキシ｝メチル）フェニル]−３−メトキシアクリレート（化合物３６）
３７）（Ｅ）−メチル２−[２−（｛５−[（Ｅ）−１−（ヒドロキシイミノ）エチル]−２−メトキシフェノキシ｝メチル）フェニル]−３−メトキシアクリレート（化合物３７）
３８）（Ｅ）−メチル２−[２−（｛５−[（Ｅ）−１−（ベンジルオキシイミノ）エチル]−２−メトキシフェノキシ｝メチル）フェニル]−３−メトキシアクリレート（化合物３８）
３９）（Ｅ）−メチル２−[２−（｛５−[（Ｅ）−（ベンジルオキシイミノ）メチル]−２−メトキシフェノキシ｝メチル）フェニル]−３−メトキシアクリレート（化合物３９）
４０）（Ｅ）−メチル２−｛２−[（２，５−ジメチル−３−プロポキシフェノキシ）メチル]フェニル｝−３−メトキシアクリレート（化合物４０）
４１）（Ｅ）−メチル２−（２−｛[３−（ベンジルオキシ）−２，５−ジメチルフェノキシ]メチル｝フェニル）−３−メトキシアクリレート（化合物４１）
４２）（Ｅ）−メチル２−[２−（｛２−メトキシ−５−[（Ｅ）−１−（プロポキシイミノ）エチル]フェノキシ｝メチル）フェニル]−３−メトキシアクリレート（化合物４２）
４３）（Ｅ）−メチル２−[２−（｛２−メトキシ−５−[（Ｅ）−（プロポキシイミノ）メチル]フェノキシ｝メチル）フェニル]−３−メトキシアクリレート（化合物４３）
４４）（Ｅ）−メチル２−[２−（｛２−メトキシ−５−[（Ｅ）−１−（フェニルエトキシイミノ）エチル]フェノキシ｝メチル）フェニル]−３−メトキシアクリレート（化合物４４）
４５）（Ｅ）−メチル２−[２−（｛２−メトキシ−５−[（Ｅ）−１−（フェニルエトキシイミノ）メチル]フェノキシ｝メチル）フェニル]−３−メトキシアクリレート（化合物４５）
４６）（Ｅ）−メチル２−[２−（｛２−メトキシ−５−[（Ｅ）−１−（フェノキシイミノ）メチル]フェノキシ｝メチル）フェニル]−３−メトキシアクリレート（化合物４６）
４７）（Ｅ）−メチル２−[２−（｛３−[（Ｅ）−１−（フェノキシイミノ）メチル]フェノキシ｝メチル）フェニル]−３−メトキシアクリレート（化合物４７）
４８）（Ｅ）−メチル２−[２−（｛２−メトキシ−５−[（Ｅ）−１−（フェニルヒドラゾノ）エチル]フェノキシ｝メチル）フェニル]−３−メトキシアクリレート（化合物４８）
４９）（Ｅ）−メチル２−[２−（｛２，５−ジメチル−４−[（Ｅ）−（プロポキシイミノ）メチル]フェノキシ｝メチル）フェニル]−３−メトキシアクリレート（化合物４９）
５０）（Ｅ）−メチル２−[２−（｛４−[（Ｅ）−（ベンジルオキシイミノ）メチル]−２，５−ジメチルフェノキシ｝メチル）フェニル]−３−メトキシアクリレート（化合物５０）
５１）（Ｅ）−メチル２−[２−（｛２，５−ジメチル−４−[（Ｅ）−（２−フェノキシエトキシイミノ）メチル]フェノキシ｝メチル）フェニル]−３−メトキシアクリレート（化合物５１）
５２）（Ｅ）−メチル２−[２−（｛２，５−ジメチル−４−[（Ｅ）−（オキシラン−２−イルメトキシイミノ）メチル]フェノキシ｝メチル）フェニル]−３−メトキシアクリレート（化合物５２）
５３）（Ｅ）−メチル２−｛２−[（２，５−ジメチル−４−｛（Ｅ）−[２−（ピロリジン−１−イル）エトキシイミノ]メチル｝フェノキシ）メチル]フェニル｝−３−メトキシアクリレート（化合物５３）
５４）（Ｅ）−メチル２−｛２−[（２，５−ジメチル−４−｛（Ｅ）−[２−（ピペリジン−１−イル）エトキシイミノ]メチル｝フェノキシ）メチル]フェニル｝−３−メトキシアクリレート（化合物５４）
５５）（Ｅ）−メチル２−｛２−[（３−ヒドロキシ−２，５−ジメチルフェノキシ）メチル]フェニル｝−３−メトキシアクリレート（化合物５５）
５６）（Ｅ）−メチル２−（２−｛[２，５−ジメチル−３−（２−フェノキシエトキシ）フェノキシ]メチル｝フェニル）−３−メトキシアクリレート（化合物５６）
５７）（Ｅ）−メチル２−[２−（｛２−メトキシ−５−[（Ｅ）−１−（４−メチルベンジルオキシイミノ）エチル]フェノキシ｝メチル）フェニル]−３−メトキシアクリレート（化合物５７）
５８）（Ｅ）−メチル２−[２−（｛２−メトキシ−５−[（Ｅ）−１−（４−メチルベンジルオキシイミノ）メチル]フェノキシ｝メチル）フェニル]−３−メトキシアクリレート（化合物５８）
５９）（Ｅ）−メチル２−[２−（｛２−メチル−４−[（Ｅ）−（フェニルエトキシイミノ）メチル]フェノキシ｝メチル）フェニル]−３−メトキシアクリレート（化合物５９）
６０）（Ｅ）−メチル２−[２−（｛２−メチル−４−[（Ｅ）−（４−メチルベンジルオキシイミノ）メチル]フェノキシ｝メチル）フェニル]−３−メトキシアクリレート（化合物６０）
６１）（Ｅ）−メチル２−[２−（｛４−[（Ｅ）−（ベンジルオキシイミノ）メチル]−２−フルオロ−６−メトキシフェノキシ｝メチル）フェニル]−３−メトキシアクリレート（化合物６１）
６２）（Ｅ）−メチル２−（２−｛[３−（ベンジルオキシ）−２，４−ジフルオロフェノキシ]メチル｝フェニル）−３−メトキシアクリレート（化合物６２）
６３）（Ｅ）−メチル２−[２−（｛２，５−ジメチル−４−[（Ｅ）−（フェノキシイミノ）メチル]フェノキシ｝メチル）フェニル]−３−メトキシアクリレート（化合物６３）
６４）（Ｅ）−メチル２−[２−（｛２−フルオロ−６−メトキシ−４−[（Ｅ）−（プロポキシイミノ）メチル]フェノキシ｝メチル）フェニル]−３−メトキシアクリレート（化合物６４）
６５）（Ｅ）−メチル２−｛２−[（２，４−ジフルオロ−３−プロポキシフェノキシ）メチル]フェニル｝−３−メトキシアクリレート（化合物６５）
６６）（Ｅ）−メチル２−[２−（｛２−フルオロ−６−メトキシ−４−[（Ｅ）−（フェネトキシイミノ）メチル]フェノキシ｝メチル）フェニル]−３−メトキシアクリレート（化合物６６）
６７）（Ｅ）−メチル２−[２−（｛４−[（Ｅ）−（シクロプロピルメトキシイミノ）メチル]−２−メチルフェノキシ｝メチル）フェニル]−３−メトキシアクリレート（化合物６７）
６８）（Ｅ）−メチル２−[２−（｛４−[（Ｅ）−（シクロプロピルメトキシイミノ）メチル]−２，５−ジメチルフェノキシ｝メチル）フェニル]−３−メトキシアクリレート（化合物６８）
６９）（Ｅ）−メチル２−[２−（｛４−[（Ｅ）−（シクロペンチルオキシイミノ）メチル]−２，５−ジメチルフェノキシ｝メチル）フェニル]−３−メトキシアクリレート（化合物６９）
７０）（Ｅ）−メチル２−[２−（｛４−[（Ｅ）−（シクロペンチルオキシイミノ）メチル]−２−メチルフェノキシ｝メチル）フェニル]−３−メトキシアクリレート（化合物７０）
７１）（Ｅ）−メチル２−[２−（｛２，５−ジメチル−４−[（Ｅ）−（３−フェノキシプロピルオキシイミノ）メチル]フェノキシ｝メチル）フェニル]−３−メトキシアクリレート（化合物７１）
７２）（Ｅ）−メチル２−[２−（｛４−[（Ｅ）−（３−メトキシベンジルオキシイミノ）メチル]−２，５−ジメチルフェノキシ｝メチル）フェニル]−３−メトキシアクリレート（化合物７２）
７３）（Ｅ）−メチル２−[２−（｛４−[（Ｅ）−（ピリジン−２−イルメトキシイミノ）メチル]−２，５−ジメチルフェノキシ｝メチル）フェニル]−３−メトキシアクリレート（化合物７３）
７４）（Ｅ）−メチル２−[２−（｛４−[（Ｅ）−（ピリジン−４−イルメトキシイミノ）メチル]−２，５−ジメチルフェノキシ｝メチル）フェニル]−３−メトキシアクリレート（化合物７４）
７５）（Ｅ）−メチル２−[２−（｛３−[（Ｅ）−（２−フェノキシエトキシイミノ）メチル]フェノキシ｝メチル）フェニル]−３−メトキシアクリレート（化合物７５）
７６）（Ｅ）−メチル２−（２−｛[３−（２−モルホリノエトキシ）フェノキシ]メチル｝フェニル）−３−メトキシアクリレート（化合物７６）
７７）（Ｅ）−メチル２−[２−（｛２，５−ジメチル−４−[（Ｅ）−１−（メトキシイミノ）エチル]フェノキシ｝メチル）フェニル]−３−メトキシアクリレート（化合物７７）
７８）（Ｅ）−メチル２−[２−（｛２，５−ジメチル−４−[（Ｅ）−１−（エトキシイミノ）エチル]フェノキシ｝メチル）フェニル]−３−メトキシアクリレート（化合物７８）
７９）（Ｅ）−メチル２−[２−（｛２，５−ジメチル−４−[（Ｅ）−１−（ピリジン−２−イルメトキシイミノ）エチル]フェノキシ｝メチル）フェニル]−３−メトキシアクリレート（化合物７９）
８０）（Ｅ）−メチル３−メトキシ−２−[２−（｛４−[（Ｚ）−２−メトキシ−１−（メトキシイミノ）エチル]２，５−ジメチルフェノキシ｝メチル）フェニル]アクリレート（化合物８０）
８１）（Ｅ）−メチル３−メトキシ−２−（２−｛[２，５−ジメチル−４−（オキサゾール−５−イル）フェノキシ]メチル｝フェニル）アクリレート（化合物８１）及び
８２）（Ｅ）−メチル３−メトキシ−２−（２−｛[２，５−ジメチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェノキシ]メチル｝フェニル）アクリレート（化合物８２）
の中から選ばれることを特徴とする化合物。。
【請求項７】
請求項１に記載の化合物であって、
前記化学式１で表されるα−アリールメトキシアクリレート誘導体が下記１）〜１４）、
１）（Ｅ）−メチル２−[２−（｛２，５−ジメチル−４−[（Ｅ）−１−（プロポキシイミノ）プロピル]フェノキシ｝メチル）フェニル]−３−メトキシアクリレート（化合物１）
２）（Ｅ）−メチル２−[２−（｛２，５−ジメチル−４−[（Ｅ）−１−（プロポキシイミノ）エチル]フェノキシ｝メチル）フェニル]−３−メトキシアクリレート（化合物２）
３）（Ｅ）−メチル２−（２−｛[３−（ベンジルオキシ）フェノキシ]メチル｝フェニル）−３−メトキシアクリレート（化合物３）
４）（Ｅ）−メチル２−[２−（｛４−[（Ｅ）−（シクロプロピルメトキシイミノ）メチル]−２，５−ジメチルフェノキシ｝メチル）フェニル]−３−メトキシアクリレート（化合物６８）
５）（Ｅ）−メチル２−[２−（｛４−[（Ｅ）−（シクロペンチルオキシイミノ）メチル]−２，５−ジメチルフェノキシ｝メチル）フェニル]−３−メトキシアクリレート（化合物６９）
６）（Ｅ）−メチル２−[２−（｛４−[（Ｅ）−（ピリジン−２−イルメトキシイミノ）メチル]−２，５−ジメチルフェノキシ｝メチル）フェニル]−３−メトキシアクリレート（化合物７３）
７）（Ｅ）−メチル２−[２−（｛３−[（Ｅ）−（２−フェノキシエトキシイミノ）メチル]フェノキシ｝メチル）フェニル]−３−メトキシアクリレート（化合物７５）
８）（Ｅ）−メチル２−（２−｛[３−（２−モルホリノエトキシ）フェノキシ]メチル｝フェニル）−３−メトキシアクリレート（化合物７６）
９）（Ｅ）−メチル２−[２−（｛２，５−ジメチル−４−[（Ｅ）−１−（メトキシイミノ）エチル]フェノキシ｝メチル）フェニル]−３−メトキシアクリレート（化合物７７）
１０）（Ｅ）−メチル２−[２−（｛２，５−ジメチル−４−[（Ｅ）−１−（エトキシイミノ）エチル]フェノキシ｝メチル）フェニル]−３−メトキシアクリレート（化合物７８）
１１）（Ｅ）−メチル２−[２−（｛２，５−ジメチル−４−[（Ｅ）−１−（ピリジン−２−イルメトキシイミノ）エチル]フェノキシ｝メチル）フェニル]−３−メトキシアクリレート（化合物７９）
１２）（Ｅ）−メチル３−メトキシ−２−[２−（｛４−[（Ｚ）−２−メトキシ−１−（メトキシイミノ）エチル]２，５−ジメチルフェノキシ｝メチル）フェニル]アクリレート（化合物８０）
１３）（Ｅ）−メチル３−メトキシ−２−（２−｛[２，５−ジメチル−４−（オキサゾール−５−イル）フェノキシ]メチル｝フェニル）アクリレート（化合物８１）及び
１４）（Ｅ）−メチル３−メトキシ−２−（２−｛[２，５−ジメチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェノキシ]メチル｝フェニル）アクリレート（化合物８２）
の中から選ばれることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
請求項１に記載のα−アリールメトキシアクリレート誘導体、またはその薬学的に許容される塩、水化物、または溶媒化物を有効成分に含む、がん、関節炎、乾癬、糖尿病性網膜症または黄斑変性の予防または治療用医薬組成物。
【請求項９】
前記がんが膀胱がん、乳がん、大腸がん、子宮がん、頭頸部がん、白血病、肺がん、淋巴腺がん、黒色腫、非小細胞肺がん、卵巣がん、前立腺がん、精巣がん、甲状腺がん、胃がん、脳がん、ユーイング肉腫、ホジキンリンパ腺がん、肝臓がん、髄芽細胞腫、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腺がん、骨肉腫、網膜芽細胞腫、グリオーマ、ウィルムス腫瘍、食道がん、口腔がん、腎細胞がん、多発性骨髄腫、膵臓がん、皮膚がん及び小細胞肺がんからなる群より選ばれることを特徴とする請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記関節炎がリウマチ性関節炎または退行性関節炎であることを特徴とする請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
化学式１の化合物の調製方法であって、下記化学式２の化合物を塩基の存在下で化学式３の化合物と反応させる段階を含み、
（化１）
2013502412.tif 000021
（化２）
2013502412.tif 000022
（化３）
2013502412.tif 000023
ここで、前記化学式１〜３において、Ｘはハロゲンであり、Ｒ１〜Ｒ５は請求項１で定義した通りである、
ことを特徴とする化合物の調整方法。
【請求項１２】
がん、関節炎、乾癬、糖尿病性網膜症及び黄斑変性の予防または治療用薬剤を調製するための、請求項１に記載のα−アリールメトキシアクリレート誘導体、またはその薬学的に許容される塩、水化物、または溶媒化物の用途。
【請求項１３】
請求項１に記載のα−アリールメトキシアクリレート誘導体、またはその薬学的に許容される塩、水化物、または溶媒化物を、がん、関節炎、乾癬、糖尿病性網膜症または黄斑変性の予防または治療が必要な対象に投与することを含む、対象でがん、関節炎、乾癬、糖尿病性網膜症または黄斑変性を予防または治療する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、α−アリールメトキシアクリレート誘導体、その調製方法、及びこれを含む医薬組成物に関するもので、低酸素症誘導因子を阻害することによってがんまたは血管新生作用関連疾患の予防または治療効果を有する化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
低酸素症誘導因子（ｈｙｐｏｘｉａ  ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ  ｆａｃｔｏｒ，ＨＩＦ）は低酸素状態で誘導される転写因子であり、エネルギー代謝、血管運動制御、新生血管形成、細胞死滅（ａｐｏｐｔｏｓｉｓ）に関与する遺伝子の発現調節及び低酸素状態に対する細胞反応において重要な役目をするタンパク質である。ＨＩＦによって発現が調節される遺伝子としては血管形成因子（ＶＥＧＦ，ＦＬＴ１）、ブドウ糖輸送体（Ｇｌｕｔ−１，Ｇｌｕｔ−３）、該当過程の酵素などがある（非特許文献１、非特許文献２）。ＨＩＦ転写因子はＨＩＦ−αとＨＩＦ−βで構成される。ＨＩＦ−βは継続的に発現されるが、ＨＩＦ−αは周囲環境の酸素条件によって細胞内タンパク質の水準が調節される。正常な酸素条件下でＨＩＦ−１αは４０２番目と５６４番目の重要なプロリン残基を水酸化する。水酸化されたＨＩＦ−１αはＶＨＬ（ｖｏｎ  Ｈｉｐｐｅｌ−Ｌｉｎｄａｕ）腫瘍抑制タンパク質と結合し、ＶＨＬはＥ３ユビキチン連結酵素（Ｅ３  ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ  ｌｙｇａｓｅ）複合体と結合してＨＩＦ−１αタンパク質がプロテアソーム（ｐｒｏｔｅａｓｏｍｅ）によって分解されるようにする。酸素は水酸化反応に必要な速度制限補助因子（ｒａｔｅ−ｌｉｍｉｔｉｎｇ  ｃｏｆａｃｔｏｒ）であるため、低い酸素条件ではＨＩＦ−１αの水酸化が起こらず、結果的にＶＨＬとＥ３ユビキチン連結酵素複合体が結合できなくなり、ＨＩＦ−１αが分解されなく安定して維持される。安定化されたＨＩＦ−１αは、細胞内に常に存在するＨＩＦ−１βと二量体を形成して標的遺伝子のプロモーター部位のＨＲＥ（ｈｙｐｏｘｉａ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｅｌｅｍｅｎｔ）に結合することにより遺伝子発現を活性化させる。また、ＦＩＨ−１（Ｆａｃｔｏｒ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ  ＨＩＦ−１）によってＨＩＦ−１αのＣ末端部の転写活性化ドメイン（ｔｒａｎｓａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｄｏｍａｉｎ，ＴＡＤ）のアスパラギン残基（アミノ酸第８０３番目）が水酸化されると、転写活性化に重要なｐ３００及びＣＢＰとの相互作用が抑制されることにより転写活性が抑制される。ＨＩＦによって発現が調節される遺伝子のうち、血管形成に関連する遺伝子としてはＶＥＧＦ、Ｔｉｅ−２、Ｆｌｔ−１、Ｆｌｋ−１、ＰＡＩ−１、ＥＰＯ、ＮＯＳなどがあり、低酸素条件で代謝適応に関連する遺伝子としてはＧＡＰＤＨ、Ｇｌｕｔ１、Ｇｌｕｔ３、ＬＤＨ、ＨＫ−１、ＨＫ−２などがあり、細胞のアポトーシス（ａｐｏｐｔｏｓｉｓ）抵抗性に関連する遺伝子としてはＩＧＦ−ＩＩ、ＩＧＦＢＰ−１、ｐ２１、ＮＩＰ３、ＡＤＭ、ＮＯＳ２及びＴＧＦＡなどがあり、がん細胞の浸潤や転移に関連する遺伝子としてはＳＤＦ−１、ＣＸＣＲ４、β２  インテグリン、プロリル−４−ヒドロキシラーゼ−α１などが知られている。
【０００３】
がんは、正常に分化されることができず、非正常的に成長する細胞自身が元の位置から身の他の部分に浸潤的に広がることによって組職や機関の正常な機能を抑制する疾病のことを包括的に意味する。早く成長する固形がんは、多量のエネルギーを要するが、血管から酸素と栄養分は少量に供給されるので、低酸素条件（ｈｙｐｏｘｉａ）に置かれるようになる（非特許文献３）。固形がん細胞は様々な遺伝的な変化を経て低酸素条件に適応されるので、がん細胞がさらに悪性化され抗がん剤に対する耐性を持つようになる。実際に低酸素症は、人間のすべてのがん種の７０％以上を悪性化させる主要な誘発因子として知られている（非特許文献４、非特許文献５、非特許文献６、非特許文献７）。
【０００４】
低酸素条件によって活性化されたＨＩＦ−１はヘキソキナーゼ２（ｈｅｘｏｋｉｎａｓｅ  ２）、グルコース輸送体１（ｇｌｕｃｏｓｅ  ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ  １）、エリスロポエチン（ｅｒｙｔｈｒｏｐｏｉｅｔｉｎ）、インスリン様成長因子２（ｉｎｓｕｌｉｎ−ｌｉｋｅ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ  ２，ＩＧＦ−２）、  エンドグリン（ｅｎｄｏｇｌｉｎ）、血管内皮細胞増殖因子（ｖａｓｃｕｌａｒ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ，ＶＥＧＦ）、マトリクスメタロプロテアーゼ２（ｍａｔｒｉｘ  ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅａｓｅ  ２，ＭＭＰ−２）、ｕＰＡレセプター（ｕＰＡ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ，ｕＰＡＲ）、ＭＤＲ１（ｐ−ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ）などのような遺伝子の発現を誘導して細胞死滅に対する耐性、血管新生能の増強、細胞増殖能の増強、浸潤能の増強などの形質を獲得するようになって結局がん細胞が悪性化されるようになる。特に、ＨＩＦ−１αタンパク質が正常組織よりも腫瘍に遥かに高い水準で存在するという報告がある（非特許文献８）と共に、ＨＩＦ−１αの発現程度ががん患者の臨床的な予後と密接な関連があると報告されている（非特許文献９）。したがって、ＨＩＦを抑制する物質をがん治療剤として用いることができるということがよく知られている。
【０００５】
このような事実に基づいてＨＩＦを標的として抗がん剤を開発しようとする研究が非常に活発に行われている（非特許文献１０、非特許文献１１、非特許文献１２）。また、タキソール、ラパマイシンまたは１７−ＡＡＧ（１７−ａｌｌｙｌａｍｉｎｏｇｅｌｄａｎａｍｙｃｉｎ）のような既存に知られている抗がん剤や、グアニル酸シクラーゼ活性化剤（ｇｕａｎｙｌｙｌ  ｃｙｃｌａｓｅ  ａｃｔｉｖａｔｏｒ）である低分子化合物ＹＣ−１がＨＩＦ−１を抑制する活性があることが明かにされて臨床試験中である（非特許文献１１、非特許文献１２、非特許文献１３）。
【０００６】
一方、ＨＩＦは、がんだけでなく血管新生作用が疾病の悪化に関連する疾患のための治療剤開発の標的として活用できる。低酸素状態で活性化されるＨＩＦによって誘導されるＶＥＧＦのような血管新生因子は、がんはもちろん、黄斑変性（ｍａｃｕｌａｒ  ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ）、糖尿病性網膜症（ｄｉａｂｅｔｉｃ  ｒｅｔｉｎｏｐａｔｈｙ）、関節炎（ａｒｔｈｒｉｔｉｓ）及び乾癬（ｐｓｏｒｉａｓｉｓ）の発病及び進行に関連されている。したがって、疾患組職の低酸素状態によって活性化されるＨＩＦを阻害する化合物は黄斑変性、糖尿病性網膜症、関節炎などの疾患の治療剤として用いることができる（非特許文献１４、非特許文献１５）。特に、ＨＩＦ−１αが炎症反応に非常に重要であるという事実が報告されており（非特許文献１６）、炎症がある関節は低酸素環境に置かれ、ＨＩＦが炎症や軟骨破壊を促進させて関節炎の発生に必要な血管形成に重要な役目をするので、ＨＩＦが関節炎治療剤開発のための標的として提案された（非特許文献１７）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ，２００３，３：７２１−７３２
【非特許文献２】Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，２００４，２００：２０３０
【非特許文献３】Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．，１９８９，８２：４−６
【非特許文献４】Ｎａｔｕｒｅ，１９９７，３８６：４０３−４０７
【非特許文献５】Ｓｅｍｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．，２００１，２８：３６−４１
【非特許文献６】Ｎａｔ．Ｍｅｄ．，２０００，６：１３３５−１３４０
【非特許文献７】Ｃａｎｃｅｒ，２００３，９７：１５７３−１５８１
【非特許文献８】Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，１９９９，５９：５８３０−５８３５
【非特許文献９】Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃ．Ｔｏｄａｙ，２００７，１２：８５３−８５９
【非特許文献１０】Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，２００２，６２：４３１６−４３２４
【非特許文献１１】Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃ．，２００３，２：８０３−８１１
【非特許文献１２】Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．，２００３，９５：５１６−５２５
【非特許文献１３】Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，６２，４３１６，２００２
【非特許文献１４】Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，２００５，５５：６０３−６１０
【非特許文献１５】Ａｎｎ．Ｒｈｅｕｍ．Ｄｉｓ．，２００３，６２：ｉｉ６０−ｉｉ６７
【非特許文献１６】Ｃｅｌｌ，２００３，１１２：６４５−６５７
【非特許文献１７】Ａｎｎ．Ｒｈｅｕｍ．Ｄｉｓ．，２００５，６４：９７１−９８０
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
そこで、本発明者らはＨＩＦを抑制する物質を研究してきたところ、特定α−アリールメトキシアクリレート誘導体がＨＩＦ抑制効果に優れていることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００９】
したがって、本発明の目的は新規のα−アリールメトキシアクリレート誘導体を提供することである。
【００１０】
本発明の他の目的は前記α−アリールメトキシアクリレート誘導体を含むがんまたは血管新生作用関連疾患の予防または治療用医薬組成物を提供することである。
【００１１】
本発明のまた他の目的は前記α−アリールメトキシアクリレート誘導体の調製方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
前記目的により、本発明では下記化１で表されるα−アリールメトキシアクリレート誘導体、その薬学的に許容される塩、水化物、及び溶媒化物から選ばれる化合物を提供する。
【００１３】
（化１）
2013502412.tif 000003
前記式中、
Ｒ１及びＲ５は、それぞれ独立的にＨ、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、またはＣ１−６アルコキシであり、
Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立的にＨ、ヒドロキシ、ハロゲン、ホルミル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−６ヘテロアリールまたは下記構造式Ａ〜Ｃのいずれか一つであり、
[構造式]
2013502412.tif 000004
前記構造式Ａ〜Ｃにおいて、
ｎは、０〜４の定数であり、
Ｒ１１は、Ｈ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−４アルキル、またはＣ２−７ヘテロシクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ、またはジ−Ｃ１−４アルキルアミノで、
Ｒ１２及びＲ１３は、それぞれ独立的にＨ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ２−７ヘテロシクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ６−１２アリールＣ１−４アルキル、Ｃ６−１２アリールオキシＣ１−４アルキル、またはＣ３−６ヘテロアリールＣ１−４アルキルか、互いに融合してＣ２−７ヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ１４は、Ｈ、ヒドロキシ、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−７ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ６−１２アリールＣ１−４アルキル、Ｃ６−１２アリールオキシ、Ｃ３−６ヘテロアリール、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、または
2013502412.tif 000005
であり、
前記アルキル、アルケニル及びアルコキシは、それぞれ独立的にヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ及びシアノからなる群から選ばれた一つ以上の置換基で置換されていてもよく、
前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ独立的にハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４アルコキシからなる群から選ばれた一つ以上の置換基に置換されていてもよく、
前記ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリールは、それぞれ独立的にＮおよびＯの少なくとも一つの原子を含む。
【００１４】
前記他の目的によって本発明は、前記化１のα−アリールメトキシアクリレート誘導体、またはその薬学的に許容される塩、水化物、または溶媒化物を有効成分として含むがん、関節炎、乾癬、糖尿病性網膜症または黄斑変性の予防または治療用医薬組成物を提供する。
【００１５】
前記また他の目的によって本発明は、下記化２の化合物を塩基の存在下で化３の化合物と反応させる段階を含む、前記化１のα−アリールメトキシアクリレート誘導体の調製方法を提供する。
【００１６】
（化２）
2013502412.tif 000006
（化３）
2013502412.tif 000007
前記式において、Ｘはハロゲンであり、Ｒ１〜Ｒ５は前記で定義した通りである。
【００１７】
本発明のα−アリールメトキシアクリレート誘導体化合物及びこれを含む医薬組成物は、エネルギー代謝、血管運動制御、新生血管形成、細胞死滅に関与する遺伝子の発現調節及び低酸素状態に対する細胞反応において重要な役目をするタンパク質であるＨＩＦを阻害するので、がん、関節炎、乾癬、糖尿病性網膜症及び黄斑変性などの疾患の予防または治療剤に用いることができる。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
以下、添付の図面と共に本発明の実施形態について説明する。
【図１Ａ】図１Ａは、ＨＩＦレポーター細胞株に本発明の化合物を処理し、１％酸素条件で６時間培養した後に測定したルシフェラーゼレポーター活性を図示したものである。
【図１Ｂ】図１Ｂは、ＨＩＦレポーター細胞株に本発明の化合物を処理し、１％酸素条件で６時間培養した後に測定したルシフェラーゼレポーター活性を図示したものである。
【図１Ｃ】図１Ｃは、ＨＩＦレポーター細胞株に本発明の化合物を処理し、１％酸素条件で６時間培養した後に測定したルシフェラーゼレポーター活性を図示したものである。
【図２Ａ】図２Ａは、ヒトがん細胞株に本発明の化合物を処理し、１％酸素条件で４時間培養した後に細胞内ＨＩＦ−１αとβ−アクチンのタンパク質水準をウェスタンブロットで確認したものである。
【図２Ｂ】図２Ｂは、ヒトがん細胞株に本発明の化合物を処理し、１％酸素条件で４時間培養した後に細胞内ＨＩＦ−１αとβ−アクチンのタンパク質水準をウェスタンブロットで確認したものである。
【図２Ｃ】図２Ｃは、ヒトがん細胞株に本発明の化合物を処理し、１％酸素条件で４時間培養した後に細胞内ＨＩＦ−１αとβ−アクチンのタンパク質水準をウェスタンブロットで確認したものである。
【図３】図３は、ヒト肺がん細胞株であるＨ４６０と大腸がん細胞株であるＨＣＴ−１１６細胞に本発明の化合物を処理し、１％酸素条件で１８時間培養した後に細胞内ＶＥＧＦとβ−アクチンのｍＲＮＡ水準をＲＴ−ＰＣＲで確認したものである。
【図４Ａ】図４Ａは、本発明の化合物によってラットでがん細胞による血管新生が抑制されることを示した写真である。
【図４Ｂ】図４Ｂは、血管新生程度を指数で表示したグラフである（＊＊ｐ＜０．０１，ｔ−ｔｅｓｔ）。
【図５】図５は、本発明の化合物を経口投与したヌードラットにおいて、ヒト膵臓がん成長が抑制されることを確認した実験結果を示したグラフである（賦形剤投与群対比統計的有意性（Ｓｔｕｄｅｎｔ  ｔ−ｔｅｓｔ）＊ｐ＜０．０５，＊＊ｐ＜０．０１）。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
以下、本発明をさらに具体的に説明する。
【００２０】
本明細書に記載の「ハロゲン」はフッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。
【００２１】
「アルキル」は、直鎖または分枝鎖の飽和脂肪族炭化水素基を意味し、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどを含む。
【００２２】
「アルケニル」は、一つ以上の二重結合を有する直鎖または分枝鎖の不飽和炭化水素基を意味し、例えばエテニル、ｎ−プロフェニル、ｉ−プロフェニル、ｎ−ブテニル、ｉ−ブテニルなどを含む。
【００２３】
「アルキニル」は、一つ以上の三重結合を有する直鎖または分枝鎖の不飽和炭化水素基を意味し、例えばエチニル、プロフェニル、ブチニル、ｉ−ペンチニル、ｔ−ペンチニルなどを含む。
【００２４】
「アルコキシ」は、−ＯＲ基を意味し（ここでＲは前記で定義された「アルキル」である）、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、１，２−ジメチルブトキシなどを含む。
【００２５】
「シクロアルキル」は、非芳香族単一または多重炭化水素環を意味し、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどを含む。
【００２６】
「ヘテロシクロアルキル」は、少なくとも一つのＮ、ＯまたはＳのような異種原子を含む非芳香族の単一または多重炭化水素環を意味し、例えばアジリジニル、ピロリジニル、ピロリドノ、ピペリジニル、ピペリジノ、ピペラジニル、ピペラジノ、モルホリニル、モルホリノ、テトラヒドロフラニル、ピラニルなどを含む。
【００２７】
「アルキルアミノ」は、−ＮＨＲ’基を意味し、式中てＲ’は、前記で定義されたアルキル基である。
【００２８】
「ジアルキルアミノ」は、−ＮＲ’Ｒ’’基を意味し、式中Ｒ’及びＲ’’は、前記で定義されたアルキル基である。
【００２９】
「アリール」は、芳香族炭化水素基を意味し、例えばフェニル、ナフチル、インデニル、アズレニル、フルオレニル、アントラセニルを含む。
【００３０】
「ヘテロアリール」は、少なくとも一つのＮ、ＯまたはＳのような異種原子を含む芳香族環を意味し、例としては、フラニル、チエニル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、テトラジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、ベンズチアゾリル、プリニル、キナゾリニル、キノリニル、イソキノリニル、カバゾリルなどが挙げられる。
【００３１】
前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、及びヘテロアリールは、一つ以上の適切な置換基で置換されてもよい。
【００３２】
本発明は、前記化学式１で表されるα−アリールメトキシアクリレート誘導体、その薬学的に許容される塩、水化物、及び溶媒化物から選ばれる化合物を提供する。
【００３３】
前記化学式１において、好ましくは、前記Ｒ１及びＲ５は、それぞれ独立的にＨ、メチル、メトキシ、またはフルオロである。
【００３４】
また、前記Ｒ２、Ｒ３及びＲ４のうち少なくとも一つは、前記構造式Ａ〜Ｃのいずれか一つであることが望ましい。
【００３５】
前記構造式Ａ〜Ｃにおいて、好ましくはＲ１２及びＲ１３は、それぞれ独立的にＨ、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピルメチル、シクロペンチル、オキシラン−２−イルメチル、ピロリジニルエチル、ピペリジニルエチル、フェニル、ベンジル、４−メチルベンジル、３−メトキシベンジル、フェノキシエチル、フェネチル、ピリジン−２−イルメチル、またはピリジン−４−イルメチルであるか、互いに融合してモルホリノを形成することができる。
【００３６】
また、好ましくは前記ｎが１または２であり、前記Ｒ１４は、ヒドロキシ、モルホリノ、フェニル、フェノキシ、ピリジン−２−イル、ピリジン−４−イル、４−ニトロフェニル、
2013502412.tif 000008
、またはヒドロキシエチルアミノであってもよい。
【００３７】
本発明の化学式１で表されるα−アリールメトキシアクリレート誘導体の好ましい例としては下記化合物１〜８２が挙げられる。
１）（Ｅ）−メチル２−[２−（｛２，５−ジメチル−４−[（Ｅ）−１−（プロポキシイミノ）プロピル]フェノキシ｝メチル）フェニル]−３−メトキシアクリレート（化合物１）
２）（Ｅ）−メチル２−[２−（｛２，５−ジメチル−４−[（Ｅ）−１−（プロポキシイミノ）エチル]フェノキシ｝メチル）フェニル]−３−メトキシアクリレート（化合物２）
３）（Ｅ）−メチル２−（２−｛[３−（ベンジルオキシ）フェノキシ]メチル｝フェニル）−３−メトキシアクリレート（化合物３）
４）（Ｅ）−メチル２−[２−（｛３−[（Ｅ）−（エトキシイミノ）メチル]フェノキシ｝メチル）フェニル]−３−メトキシアクリレート（化合物４）
５）（Ｅ）−メチル２−｛２−[（５−ヒドロキシフェノキシ）メチル]フェニル｝−３−メトキシアクリレート（化合物５）
６）（Ｅ）−メチル２−｛２−[（５−ホルミル−２−メトキシフェノキシ）メチル]フェニル｝−３−メトキシアクリレート（化合物６）
７）（Ｅ）−メチル２−[２−（｛３−[（Ｅ）−１−（プロポキシイミノ）プロピル]フェノキシ｝メチル）フェニル]−３−メトキシアクリレート（化合物７）
８）（Ｅ）−メチル２−[２−（｛４−[（Ｅ）−１−（プロポキシイミノ）エチル]フェノキシ｝メチル）フェニル]−３−メトキシアクリレート（化合物８）
９）（Ｅ）−メチル２−｛２−[（４−｛（Ｅ）−１−[２−（ピペリジン−１−イル）エトキシイミノ]エチル｝フェノキシ）メチル]フェニル｝−３−メトキシアクリレート（化合物９）
１０）（Ｅ）−メチル３−メトキシ−２−｛２−[（３−｛（Ｅ）−[２−（ピペリジン−１−イル）エトキシイミノ]メチル｝フェノキシ）メチル]フェニル｝アクリレート（化合物１０）
１１）（Ｅ）−メチル２−[２−（｛３−[２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）エトキシ]フェノキシ｝メチル）フェニル]−３−メトキシアクリレート（化合物１１）
１２）（Ｅ）−メチル２−（２−｛[３−（２−ヒドロキシエトキシ）フェノキシ]メチル｝フェニル）−３−メトキシアクリレート（化合物１２）
１３）（Ｅ）−４−（２−｛３−[２−（１，３−ジメトキシ−３−オキソプロプ−１−エン−２−イル）ベンジルオキシ]フェノキシ｝エチル）モルホリン４−オキシド（化合物１３）
１４）（Ｅ）−メチル３−メトキシ−２−[２−（｛３−[（Ｅ）−（プロポキシイミノ）メチル]フェノキシ｝メチル）フェニル]アクリレート（化合物１４）
１５）（Ｅ）−メチル２−｛２−[（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェノキシ）メチル]フェニル｝−３−メトキシアクリレート（化合物１５）
１６）（Ｅ）−メチル２−｛２−[（３−フェネトキシフェノキシ）メチル]フェニル｝−３−メトキシアクリレート（化合物１６）
１７）（Ｅ）−メチル２−[２−（｛４−[（Ｅ）−１−（ベンジルオキシイミノ）エチル]フェノキシ｝メチル）フェニル]−３−メトキシアクリレート（化合物１７）
１８）（Ｅ）−メチル２−[２−（｛４−[（Ｅ）−１−（フェネトキシイミノ）エチル]フェノキシ｝メチル）フェニル]−３−メトキシアクリレート（化合物１８）
１９）（Ｅ）−メチル２−｛２−[（４−フルオロフェノキシ）メチル]フェニル｝−３−メトキシアクリレート（化合物１９）
２０）（Ｅ）−メチル２−（２−｛[３−ヒドロキシ−５−（２−フェノキシエトキシ）フェノキシ]メチル｝フェニル）−３−メトキシアクリレート（化合物２０）
２１）（Ｅ）−メチル２−（２−｛[３−（ベンジルオキシ）−５−フルオロフェノキシ]メチル｝フェニル）−３−メトキシアクリレート（化合物２１）
２２）（Ｅ）−メチル２−（２−｛[３−フルオロ−５−（２−フェノキシエトキシ）フェノキシ]メチル｝フェニル）−３−メトキシアクリレート（化合物２２）
２３）（Ｅ）−メチル２−（２−｛[３−フルオロ−５−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェノキシ]メチル｝フェニル）−３−メトキシアクリレート（化合物２３）
２４）（Ｅ）−メチル２−（２−｛[３−フルオロ−５−（４−ニトロベンジルオキシ）フェノキシ]メチル｝フェニル）−３−メトキシアクリレート（化合物２４）
２５）（Ｅ）−メチル３−メトキシ−２−[２−（｛３−[（Ｅ）−（モルホリノイミノ）メチル]フェノキシ｝メチル）フェニル]アクリレート（化合物２５）
２６）（Ｅ）−メチル２−（２−｛[３−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェノキシ]メチル｝フェニル）−３−メトキシアクリレート（化合物２６）
２７）（Ｅ）−メチル２−（２−｛[３−（ピリジン−４−イルメトキシ）フェノキシ]メチル｝フェニル）−３−メトキシアクリレート（化合物２７）
２８）（Ｅ）−メチル２−（２−｛[３−ヒドロキシ−５−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェノキシ]メチル｝フェニル）−３−メトキシアクリレート（化合物２８）
２９）（Ｅ）−メチル２−（２−｛[３−ヒドロキシ−５−（ピリジン−４−イルメトキシ）フェノキシ]メチル｝フェニル）−３−メトキシアクリレート（化合物２９）
３０）（Ｅ）−メチル２−[２−（｛２，５−ジメチル−４−[（Ｅ）−１−（モルホリノイミノ）プロピル]フェノキシ｝メチル）フェニル]−３−メトキシアクリレート（化合物３０）
３１）（Ｅ）−メチル２−[２−（｛４−[（Ｅ）−（ヒドロキシイミノ）メチル]−２−メチルフェノキシ｝メチル）フェニル]−３−メトキシアクリレート（化合物３１）
３２）（Ｅ）−メチル２−[２−（｛２−メチル−４−[（Ｅ）−（プロポキシイミノ）メチル]フェノキシ｝メチル）フェニル]−３−メトキシアクリレート（化合物３２）
３３）（Ｅ）−メチル２−[２−（｛４−[（Ｅ）−（ベンジルオキシイミノ）メチル]−２−メチルフェノキシ｝メチル）フェニル]−３−メトキシアクリレート（化合物３３）
３４）（Ｅ）−メチル２−[２−（｛４−[（Ｅ）−１−（ヒドロキシイミノ）エチル]−２−メトキシフェノキシ｝メチル）フェニル]−３−メトキシアクリレート（化合物３４）
３５）（Ｅ）−メチル２−[２−（｛４−[（Ｅ）−１−（プロポキシイミノ）エチル]−２−メトキシフェノキシ｝メチル）フェニル]−３−メトキシアクリレート（化合物３５）
３６）（Ｅ）−メチル２−[２−（｛４−[（Ｅ）−１−（ベンジルオキシイミノ）エチル]−２−メトキシフェノキシ｝メチル）フェニル]−３−メトキシアクリレート（化合物３６）
３７）（Ｅ）−メチル２−[２−（｛５−[（Ｅ）−１−（ヒドロキシイミノ）エチル]−２−メトキシフェノキシ｝メチル）フェニル]−３−メトキシアクリレート（化合物３７）
３８）（Ｅ）−メチル２−[２−（｛５−[（Ｅ）−１−（ベンジルオキシイミノ）エチル]−２−メトキシフェノキシ｝メチル）フェニル]−３−メトキシアクリレート（化合物３８）
３９）（Ｅ）−メチル２−[２−（｛５−[（Ｅ）−（ベンジルオキシイミノ）メチル]−２−メトキシフェノキシ｝メチル）フェニル]−３−メトキシアクリレート（化合物３９）
４０）（Ｅ）−メチル２−｛２−[（２，５−ジメチル−３−プロポキシフェノキシ）メチル]フェニル｝−３−メトキシアクリレート（化合物４０）
４１）（Ｅ）−メチル２−（２−｛[３−（ベンジルオキシ）−２，５−ジメチルフェノキシ]メチル｝フェニル）−３−メトキシアクリレート（化合物４１）
４２）（Ｅ）−メチル２−[２−（｛２−メトキシ−５−[（Ｅ）−１−（プロポキシイミノ）エチル]フェノキシ｝メチル）フェニル]−３−メトキシアクリレート（化合物４２）
４３）（Ｅ）−メチル２−[２−（｛２−メトキシ−５−[（Ｅ）−（プロポキシイミノ）メチル]フェノキシ｝メチル）フェニル]−３−メトキシアクリレート（化合物４３）
４４）（Ｅ）−メチル２−[２−（｛２−メトキシ−５−[（Ｅ）−１−（フェニルエトキシイミノ）エチル]フェノキシ｝メチル）フェニル]−３−メトキシアクリレート（化合物４４）
４５）（Ｅ）−メチル２−[２−（｛２−メトキシ−５−[（Ｅ）−１−（フェニルエトキシイミノ）メチル]フェノキシ｝メチル）フェニル]−３−メトキシアクリレート（化合物４５）
４６）（Ｅ）−メチル２−[２−（｛２−メトキシ−５−[（Ｅ）−１−（フェノキシイミノ）メチル]フェノキシ｝メチル）フェニル]−３−メトキシアクリレート（化合物４６）
４７）（Ｅ）−メチル２−[２−（｛３−[（Ｅ）−１−（フェノキシイミノ）メチル]フェノキシ｝メチル）フェニル]−３−メトキシアクリレート（化合物４７）
４８）（Ｅ）−メチル２−[２−（｛２−メトキシ−５−[（Ｅ）−１−（フェニルヒドラゾノ）エチル]フェノキシ｝メチル）フェニル]−３−メトキシアクリレート（化合物４８）
４９）（Ｅ）−メチル２−[２−（｛２，５−ジメチル−４−[（Ｅ）−（プロポキシイミノ）メチル]フェノキシ｝メチル）フェニル]−３−メトキシアクリレート（化合物４９）
５０）（Ｅ）−メチル２−[２−（｛４−[（Ｅ）−（ベンジルオキシイミノ）メチル]−２，５−ジメチルフェノキシ｝メチル）フェニル]−３−メトキシアクリレート（化合物５０）
５１）（Ｅ）−メチル２−[２−（｛２，５−ジメチル−４−[（Ｅ）−（２−フェノキシエトキシイミノ）メチル]フェノキシ｝メチル）フェニル]−３−メトキシアクリレート（化合物５１）
５２）（Ｅ）−メチル２−[２−（｛２，５−ジメチル−４−[（Ｅ）−（オキシラン−２−イルメトキシイミノ）メチル]フェノキシ｝メチル）フェニル]−３−メトキシアクリレート（化合物５２）
５３）（Ｅ）−メチル２−｛２−[（２，５−ジメチル−４−｛（Ｅ）−[２−（ピロリジン−１−イル）エトキシイミノ]メチル｝フェノキシ）メチル]フェニル｝−３−メトキシアクリレート（化合物５３）
５４）（Ｅ）−メチル２−｛２−[（２，５−ジメチル−４−｛（Ｅ）−[２−（ピペリジン−１−イル）エトキシイミノ]メチル｝フェノキシ）メチル]フェニル｝−３−メトキシアクリレート（化合物５４）
５５）（Ｅ）−メチル２−｛２−[（３−ヒドロキシ−２，５−ジメチルフェノキシ）メチル]フェニル｝−３−メトキシアクリレート（化合物５５）
５６）（Ｅ）−メチル２−（２−｛[２，５−ジメチル−３−（２−フェノキシエトキシ）フェノキシ]メチル｝フェニル）−３−メトキシアクリレート（化合物５６）
５７）（Ｅ）−メチル２−[２−（｛２−メトキシ−５−[（Ｅ）−１−（４−メチルベンジルオキシイミノ）エチル]フェノキシ｝メチル）フェニル]−３−メトキシアクリレート（化合物５７）
５８）（Ｅ）−メチル２−[２−（｛２−メトキシ−５−[（Ｅ）−１−（４−メチルベンジルオキシイミノ）メチル]フェノキシ｝メチル）フェニル]−３−メトキシアクリレート（化合物５８）
５９）（Ｅ）−メチル２−[２−（｛２−メチル−４−[（Ｅ）−（フェニルエトキシイミノ）メチル]フェノキシ｝メチル）フェニル]−３−メトキシアクリレート（化合物５９）
６０）（Ｅ）−メチル２−[２−（｛２−メチル−４−[（Ｅ）−（４−メチルベンジルオキシイミノ）メチル]フェノキシ｝メチル）フェニル]−３−メトキシアクリレート（化合物６０）
６１）（Ｅ）−メチル２−[２−（｛４−[（Ｅ）−（ベンジルオキシイミノ）メチル]−２−フルオロ−６−メトキシフェノキシ｝メチル）フェニル]−３−メトキシアクリレート（化合物６１）
６２）（Ｅ）−メチル２−（２−｛[３−（ベンジルオキシ）−２，４−ジフルオロフェノキシ]メチル｝フェニル）−３−メトキシアクリレート（化合物６２）
６３）（Ｅ）−メチル２−[２−（｛２，５−ジメチル−４−[（Ｅ）−（フェノキシイミノ）メチル]フェノキシ｝メチル）フェニル]−３−メトキシアクリレート（化合物６３）
６４）（Ｅ）−メチル２−[２−（｛２−フルオロ−６−メトキシ−４−[（Ｅ）−（プロポキシイミノ）メチル]フェノキシ｝メチル）フェニル]−３−メトキシアクリレート（化合物６４）
６５）（Ｅ）−メチル２−｛２−[（２，４−ジフルオロ−３−プロポキシフェノキシ）メチル]フェニル｝−３−メトキシアクリレート（化合物６５）
６６）（Ｅ）−メチル２−[２−（｛２−フルオロ−６−メトキシ−４−[（Ｅ）−（フェネトキシイミノ）メチル]フェノキシ｝メチル）フェニル]−３−メトキシアクリレート（化合物６６）
６７）（Ｅ）−メチル２−[２−（｛４−[（Ｅ）−（シクロプロピルメトキシイミノ）メチル]−２−メチルフェノキシ｝メチル）フェニル]−３−メトキシアクリレート（化合物６７）
６８）（Ｅ）−メチル２−[２−（｛４−[（Ｅ）−（シクロプロピルメトキシイミノ）メチル]−２，５−ジメチルフェノキシ｝メチル）フェニル]−３−メトキシアクリレート（化合物６８）
６９）（Ｅ）−メチル２−[２−（｛４−[（Ｅ）−（シクロペンチルオキシイミノ）メチル]−２，５−ジメチルフェノキシ｝メチル）フェニル]−３−メトキシアクリレート（化合物６９）
７０）（Ｅ）−メチル２−[２−（｛４−[（Ｅ）−（シクロペンチルオキシイミノ）メチル]−２−メチルフェノキシ｝メチル）フェニル]−３−メトキシアクリレート（化合物７０）
７１）（Ｅ）−メチル２−[２−（｛２，５−ジメチル−４−[（Ｅ）−（３−フェノキシプロピルオキシイミノ）メチル]フェノキシ｝メチル）フェニル]−３−メトキシアクリレート（化合物７１）
７２）（Ｅ）−メチル２−[２−（｛４−[（Ｅ）−（３−メトキシベンジルオキシイミノ）メチル]−２，５−ジメチルフェノキシ｝メチル）フェニル]−３−メトキシアクリレート（化合物７２）
７３）（Ｅ）−メチル２−[２−（｛４−[（Ｅ）−（ピリジン−２−イルメトキシイミノ）メチル]−２，５−ジメチルフェノキシ｝メチル）フェニル]−３−メトキシアクリレート（化合物７３）
７４）（Ｅ）−メチル２−[２−（｛４−[（Ｅ）−（ピリジン−４−イルメトキシイミノ）メチル]−２，５−ジメチルフェノキシ｝メチル）フェニル]−３−メトキシアクリレート（化合物７４）
７５）（Ｅ）−メチル２−[２−（｛３−[（Ｅ）−（２−フェノキシエトキシイミノ）メチル]フェノキシ｝メチル）フェニル]−３−メトキシアクリレート（化合物７５）
７６）（Ｅ）−メチル２−（２−｛[３−（２−モルホリノエトキシ）フェノキシ]メチル｝フェニル）−３−メトキシアクリレート（化合物７６）
７７）（Ｅ）−メチル２−[２−（｛２，５−ジメチル−４−[（Ｅ）−１−（メトキシイミノ）エチル]フェノキシ｝メチル）フェニル]−３−メトキシアクリレート（化合物７７）
７８）（Ｅ）−メチル２−[２−（｛２，５−ジメチル−４−[（Ｅ）−１−（エトキシイミノ）エチル]フェノキシ｝メチル）フェニル]−３−メトキシアクリレート（化合物７８）
７９）（Ｅ）−メチル２−[２−（｛２，５−ジメチル−４−[（Ｅ）−１−（ピリジン−２−イルメトキシイミノ）エチル]フェノキシ｝メチル）フェニル]−３−メトキシアクリレート（化合物７９）
８０）（Ｅ）−メチル３−メトキシ−２−[２−（｛４−[（Ｚ）−２−メトキシ−１−（メトキシイミノ）エチル]２，５−ジメチルフェノキシ｝メチル）フェニル]アクリレート（化合物８０）
８１）（Ｅ）−メチル３−メトキシ−２−（２−｛[２，５−ジメチル−４−（オキサゾール−５−イル）フェノキシ]メチル｝フェニル）アクリレート（化合物８１）及び
８２）（Ｅ）−メチル３−メトキシ−２−（２−｛[２，５−ジメチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェノキシ]メチル｝フェニル）アクリレート（化合物８２）。
【００３８】
前記化合物１〜８２の中で最も望ましい化合物としては下記化合物が挙げられる。
１）（Ｅ）−メチル２−[２−（｛２，５−ジメチル−４−[（Ｅ）−１−（プロポキシイミノ）プロピル]フェノキシ｝メチル）フェニル]−３−メトキシアクリレート（化合物１）
２）（Ｅ）−メチル２−[２−（｛２，５−ジメチル−４−[（Ｅ）−１−（プロポキシイミノ）エチル]フェノキシ｝メチル）フェニル]−３−メトキシアクリレート（化合物２）
３）（Ｅ）−メチル２−（２−｛[３−（ベンジルオキシ）フェノキシ]メチル｝フェニル）−３−メトキシアクリレート（化合物３）
４）（Ｅ）−メチル２−[２−（｛４−[（Ｅ）−（シクロプロピルメトキシイミノ）メチル]−２，５−ジメチルフェノキシ｝メチル）フェニル]−３−メトキシアクリレート（化合物６８）
５）（Ｅ）−メチル２−[２−（｛４−[（Ｅ）−（シクロペンチルオキシイミノ）メチル]−２，５−ジメチルフェノキシ｝メチル）フェニル]−３−メトキシアクリレート（化合物６９）
６）（Ｅ）−メチル２−[２−（｛４−[（Ｅ）−（ピリジン−２−イルメトキシイミノ）メチル]−２，５−ジメチルフェノキシ｝メチル）フェニル]−３−メトキシアクリレート（化合物７３）
７）（Ｅ）−メチル２−[２−（｛３−[（Ｅ）−（２−フェノキシエトキシイミノ）メチル]フェノキシ｝メチル）フェニル]−３−メトキシアクリレート（化合物７５）
８）（Ｅ）−メチル２−（２−｛[３−（２−モルホリノエトキシ）フェノキシ]メチル｝フェニル）−３−メトキシアクリレート（化合物７６）
９）（Ｅ）−メチル２−[２−（｛２，５−ジメチル−４−[（Ｅ）−１−（メトキシイミノ）エチル]フェノキシ｝メチル）フェニル]−３−メトキシアクリレート（化合物７７）
１０）（Ｅ）−メチル２−[２−（｛２，５−ジメチル−４−[（Ｅ）−１−（エトキシイミノ）エチル]フェノキシ｝メチル）フェニル]−３−メトキシアクリレート（化合物７８）
１１）（Ｅ）−メチル２−[２−（｛２，５−ジメチル−４−[（Ｅ）−１−（ピリジン−２−イルメトキシイミノ）エチル]フェノキシ｝メチル）フェニル]−３−メトキシアクリレート（化合物７９）
１２）（Ｅ）−メチル３−メトキシ−２−[２−（｛４−[（Ｚ）−２−メトキシ−１−（メトキシイミノ）エチル]２，５−ジメチルフェノキシ｝メチル）フェニル]アクリレート（化合物８０）
１３）（Ｅ）−メチル３−メトキシ−２−（２−｛[２，５−ジメチル−４−（オキサゾール−５−イル）フェノキシ]メチル｝フェニル）アクリレート（化合物８１）及び
１４）（Ｅ）−メチル３−メトキシ−２−（２−｛[２，５−ジメチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェノキシ]メチル｝フェニル）アクリレート（化合物８２）。
【００３９】
本発明の範疇には前記化１のα−アリールメトキシアクリレート誘導体の薬学的に許容される塩の形態も含まれる。この時、薬学的に許容される塩とは、例えばアルカリ金属塩、アルカリ土金属塩、アンモニウム塩、アミン塩、酸付加塩、水化物塩などを意味し、非毒性及び水溶性であることが望ましい。望ましい塩としては、カリウム塩及びナトリウム塩のようなアルカリ金属塩；
カルシウム塩及びマグネシウム塩のようなアルカリ土金属塩；アンモニウム塩；
テトラメチルアンモニウム塩、トリエチルアミン塩、メチルアミン塩、ジメチルアミン塩、シクロペンチルアミン塩、ベンジルアミン塩、フェネチルアミン塩、ピペリジン塩、モノエタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩、リジン塩、アルギニン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン塩のようなアミン塩；塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩のような無機酸塩；酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、タンニン酸塩、リンゴ酸塩、コハク酸エステル塩、フマル酸エステル塩、安息香酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、グルクロン酸塩、グルコン酸塩と、脂肪酸塩のような有機酸塩などがある。
【００４０】
また、本発明の範疇には前記化学式１のα−アリールメトキシアクリレート誘導体の水化物または溶媒化物の形態も含まれる。このような水化物または溶媒化物は公知の方法で調製することができ、非毒性及び水溶性であることが好ましく、水またはアルコール系溶媒（特に、エタノールなど）の分子が１つ〜５つ結合された水化物または溶媒化物であることが好ましい。
【００４１】
また、本発明は前記化１で表されるα−アリールメトキシアクリレート誘導体、その薬学的に許容される塩、水化物、または溶媒化物を有効成分に含むがん、関節炎、乾癬、糖尿病性網膜症または黄斑変性の予防または治療用医薬組成物を提供する。
【００４２】
前記がんの例としては、膀胱がん、乳がん、大腸がん、子宮がん、頭頸部がん、白血病、肺がん、リンパ腺がん、黒色腫、非小細胞肺がん、卵巣がん、前立腺がん、精巣がん、甲状腺がん、胃がん、脳がん、ユーイング肉腫、ホジキンリンパ腺がん、肝臓がん、髄芽細胞腫、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腺がん、骨肉腫、網膜芽細胞腫、グリオーマ、ウィルムス腫瘍、食道がん、口腔がん、腎細胞がん、多発性骨髄腫、膵臓がん、皮膚がん及び小細胞肺がんがあり、前記関節炎にはリウマチ性関節炎または退行性関節炎が含まれる。
【００４３】
前記本発明の化合物を含む医薬組成物は薬学的に許容される担体を含むことができる。前記の許容可能な担体には当業界に通常用いられる賦形剤、崩壊剤、甘味剤、潤滑剤または香味剤などが含まれる。一方、前記組成物は、通常の方法によって錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、注射剤などの形態に調製することができ、または非経口投与製剤のような単位投与型または数回投与型の医薬製剤に剤形化することができる。
【００４４】
このように本発明の前記組成物は目的に応じて非経口投与または経口投与することができ、活性化合物を基準に非経口投与の場合、一日当り０．０１ｍｇ／ｋｇ体重〜４０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは０．５ｍｇ／ｋｇ体重〜５ｍｇ／ｋｇ体重、さらに好ましくは１ｍｇ／ｋｇ体重〜４ｍｇ／ｋｇ体重の量で、経口投与の場合一日当り０．１ｍｇ／ｋｇ体重〜４００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは５ｍｇ／ｋｇ体重〜５０ｍｇ／ｋｇ体重、さらに好ましくは１０ｍｇ／ｋｇ体重〜４０ｍｇ／ｋｇ体重の量で一回以上に分けて投与することができる。患者に対する投与容量は各患者の体重、年齢、性別、健康状態、食餌、投与時間、投与方法、排泄率及び疾患の重度などに応じて変われる。
【００４５】
また、本発明はがん、関節炎、乾癬、糖尿病性網膜症または黄斑変性を予防または治療用薬剤を調製するための、前記化学式１のα−アリールメトキシアクリレート誘導体、またはその薬学的に許容される塩、水化物、または溶媒化物の用途を提供する。
【００４６】
同時に、本発明は前記化学式１のα−アリールメトキシアクリレート誘導体、またはその薬学的に許容される塩、水化物、または溶媒化物を、がん、関節炎、乾癬、糖尿病性網膜症または黄斑変性の予防または治療が必要な対象に投与することを含み、その対象にがん、関節炎、乾癬、糖尿病性網膜症または黄斑変性の予防または治療する方法を提供する。
【００４７】
さらに、本発明は前記化１のα−アリールメトキシアクリレート誘導体を調製する方法であって、前記化２の化合物を塩基の存在下で前記化３の化合物と反応させる段階を含む調製方法を提供する。
【００４８】
前記調製方法において、出発物質として用いられた化２の化合物は大韓民国登録特許第０６２４２３８号及びヨーロッパ特許第２７８，５９５号に記載された方法に基づいて調製して用いることができ、また他の出発物質である化３の化合物は通常的な方法、例えば、文献［Ｔｈｅ  ｎａｔｉｏｎａｌ  ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  ｓｃｉｅｎｃｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｕｎｉｔｅｄ  ｓｔａｔｅｓ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａ，（２００８），１０５（１），１７４−１７９，Ａｂｂｏｔｔ  ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ］に記載された方法に基づいて調製することができる。
【００４９】
特に、前記化３の化合物のＲ２及びＲ３のいずれか一つが水素であり、他の一つが前記構造式Ａの場合（化合物３ａ）には、下記反応式１でのように調製することができる。
【００５０】
［反応式１］
2013502412.tif 000009
前記式において、
Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１１及びＲ１２は、前記で定義した通りであり、ＰＧはメチル、ベンジルまたはトリアルキルシリル（例：トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリルまたはｔ−ブチルジメチルシリル）で
．リ応式  記構造式  ｔｏｒｉｅｓ］に記載された方法によってある。
【００５１】
すなわち、化学式３ａの化合物は、文献［Ｔｈｅ  ｎａｔｉｏｎａｌ  ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  ｓｃｉｅｎｃｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｕｎｉｔｅｄ  ｓｔａｔｅｓ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａ，（２００８），１０５（１），１７４−１７９，Ａｂｂｏｔｔ  ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ］に記載された通常の化学的結合方法によって化学式４の化合物とアルキルマグネシウムブロマイドとグリニャール（Ｇｒｉｇｎａｒｄ）を反応させて（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，（１９７５），１４６５）化学式５の化合物を得た後、還元剤ＰＤＣ（ｐｙｒｉｄｉｎｉｕｍ  ｄｉｃｈｒｏｍａｔｅ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，（１９８４），１０６１）を用いて化学式６の化合物を得て、通常の方法を用いてヒドロキシアミンと反応させオキシム（ＵＳ５，３５８，９６８）化合物である化学式７の化合物を得て、通常の方法でハロゲン化アルキルと反応させ化学式８の化合物を得て、３臭化ホウ素を反応させフェノール誘導体である（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，４０（１９９９）４３２７−４３３０）化学式３ａの化合物を得ることができる（ＵＳ５，３５８，９６８）。
【００５２】
また、他の方法として化学式９の化合物であるアルデヒドとＯ−アルキルアミンと反応させて化学式３ａの化合物を得ることもできる。
【００５３】
さらに、前記化学式３の化合物のＲ２及びＲ３のうちいずれか一つが水素であり、他の一つが構造式Ａである場合（化合物３ｂ）には、下記反応式２でのように調製することができる。
【００５４】
［反応式２］
2013502412.tif 000010
前記式において、
Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３は、前記で定義した通りであり、ＰＧはメチル、ベンジルまたはトリアルキルシリル（例：トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリルまたはｔ−ブチルジメチルシリル）である。
【００５５】
すなわち、化学式３ｂの化合物は、文献［Ｔｈｅ  ｎａｔｉｏｎａｌ  ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  ｓｃｉｅｎｃｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｕｎｉｔｅｄ  ｓｔａｔｅｓ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａ（２００８），１０５（１），１７４−１７９，Ａｂｂｏｔｔ  ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ］に記載された通常の化学的結合方法によって化学式４の化合物とアルキルマグネシウムブロマイドとグリニャール（Ｇｒｉｇｎａｒｄ）を反応させて（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，（１９７５），１４６５）化学式５の化合物を得た後、還元剤ＰＤＣ（ｐｙｒｉｄｉｎｉｕｍ  ｄｉｃｈｒｏｍａｔｅ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，（１９８４），１０６１）を用いて化学式６の化合物を得て、通常の方法を用いてヒドラジンと反応させヒドラゾン（Ｃｈｅｍ，Ｉｎｔ．ｂＥｄ．Ｅｎｇｌ．１９６８，７，ｐｐ．１２０−１２８）化合物である化学式１０の化合物を得て、通常の方法で３臭化ホウ素と反応させフェノール誘導体（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，４０（１９９９）ｐｐ．４３２７−４３３０）である化学式３ｂの化合物を得ることができる（ＵＳ５，３５８，９６８）。
【００５６】
また他の方法として、化学式１１の化合物であるアルデヒドまたはケトンとヒドラジン誘導体を反応させて化学式３ｂの化合物を得ることもできる。
【００５７】
以下、本発明を実施例により具体的に説明する。ただし、下記実施例は本発明を例示するだけのものであり、本発明の内容が下記実施例に限定されるものではない。
【００５８】
実施例１：（Ｅ）−メチル２−[２−（｛２，５−ジメチル−４−[（Ｅ）−１−（プロポキシイミノ）プロピル]フェノキシ｝メチル）フェニル]−３−メトキシアクリレート（化合物１）
＜段階１＞
（Ｅ）−メチル２−[２−（ブロモメチル）フェニル]−３−メトキシアクリレート（１．０ｇ，３．５ｍｍｏｌ）及び４−ヒドロキシ−２，５−ジメチルベンズアルデヒド（０．６ｇ，４．２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（ＣＨ３ＣＮ）２０ｍＬに溶解した後、炭酸セシウム（１．７ｇ，５．２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３時間攪拌後、反応溶媒を減圧濃縮して除去した。残留物に水（２０ｍＬ）を入れて撹拌した後、水層をジクロロメタン２０ｍＬで２回抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し減圧状態で溶媒を除去した。得られた物質をシリカゲルで分離して白色の固体化合物である（Ｅ）−メチル２−｛２−[（４−ホルミル−２，５−ジメチルフェノキシ）メチル]フェニル｝−３−メトキシアクリレート（０．８８ｇ、収率７１％）を得た。
【００５９】
ｍ／ｓ［Ｍ＋１］＝３５５．２０
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．６４（ｓ，１Ｈ），７．６３−７．５９（ｍ，１Ｈ），７．４０−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．２２−７．１８（ｍ，２Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），４．９６（ｓ，２Ｈ），４．８１−４．７６（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），１．８２−１．６８（ｍ，２Ｈ），０．９９−０．９４（ｔ，３Ｈ）
＜段階２＞
前記段階１で得られた（Ｅ）−メチル２−｛２−[（４−ホルミル−２，５−ジメチルフェノキシ）メチル]フェニル｝−３−メトキシアクリレート０．２ｇ（０．５６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）１５ｍＬに溶解した後、−７８℃に冷却し、エチルマグネシウムブロマイド（０．２２ｍＬ，１．２ｅｑ）を添加して−７８℃で２時間攪拌した。反応終了後、０℃で１Ｎ−ＨＣｌ溶液でｐＨ７に調整し、減圧濃縮した。残留物に水（１０ｍＬ）を入れ攪拌した後、ジクロロメタン１０ｍＬで２回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過し減圧状態で溶媒を除去した。得られた物質をシリカゲルで分離して白色のオイル化合物である（Ｅ）−メチル２−（２−｛[４−（１−ヒドロキシプロピル）−２，５−ジメチルフェノキシ]メチル｝フェニル）−３−メトキシアクリレート（０．１７ｇ、収率７９％）を得た。
【００６０】
ｍ／ｓ［Ｍ＋１］＝３８５．１０
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．６４（ｓ，１Ｈ），７．６３−７．５９（ｍ，１Ｈ），７．４０−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．２２−７．１７（ｍ，２Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），４．９６（ｓ，２Ｈ），４．８１−４．７６（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），１．８２−１．６８（ｍ，２Ｈ），０．９９−０．９４（ｔ，３Ｈ）
＜段階３＞
前記段階２で得られた（Ｅ）−メチル２−（２−｛[４−（１−ヒドロキシプロピル）−２，５−ジメチルフェノキシ]メチル｝フェニル）−３−メトキシアクリレート０．１５ｇ（０．３９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１０ｍＬに溶解した後、重クロム酸ピリジニウム（ｐｙｒｉｄｉｎｉｕｍ  ｄｉｃｈｒｏｍａｔｅ）０．２９ｇ（０．７８ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌後、反応溶液をセライト下で濾過し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後濾過し、減圧状態で溶媒を除去して、茶色のオイル化合物である（Ｅ）−メチル２−｛２−[（２，５−ジメチル−４−プロピオニルフェノキシ）メチル]フェニル｝−３−メトキシアクリレート（０．１１ｇ、収率：７１％）を得た。
【００６１】
ｍ／ｓ［Ｍ＋１］＝３８３．１０
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．６４（ｓ，１Ｈ），７．５６−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．２２−７．１９（ｍ，１Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），５．０３（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），２．９５−２．８８（ｑ，２Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），１．２１−１．１６（ｔ，３Ｈ）
＜段階４＞
前記段階３で得られた（Ｅ）−メチル２−｛２−[（２，５−ジメチル−４−プロピオニルフェノキシ）メチル]フェニル｝−３−メトキシアクリレート０．１７ｇ（０．４４ｍｍｏｌ）とヒドロキシアミン塩酸塩０．０６ｇ（０．８８ｍｍｏｌ）をメタノール１０ｍＬに溶解させ、水分除去剤として分子篩（ｍｏｌｃｕｌａｒ  ｓｉｅｖｅ）０．８ｇを添加した後、室温で３時間攪拌し、セライト下で濾過し、濾過液を減圧濃縮した。残留物に水（１０ｍＬ）を入れて攪拌後、ジクロロメタン１０ｍＬで２回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して得られた物質をシリカゲルで分離して白色の固体化合物である（Ｅ）−メチル２−[２−（｛４−[（Ｅ）−１−（ヒドロキシイミノ）プロピル]−２，５−ジメチルフェノキシ｝メチル）フェニル]−３−メトキシアクリレート（０．１１ｇ、収率：６７％）を得た。
【００６２】
ｍ／ｓ［Ｍ＋１］＝３９８．１０
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．６４（ｓ，１Ｈ），７．６１−７．５６（ｍ，１Ｈ），７．４１−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．２１−７．１８（ｍ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），２．７５−２．６７（ｑ，２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），１．０８−１．０３（ｔ，３Ｈ）
＜段階５＞
前記段階４で得られた（Ｅ）−メチル２−[２−（｛４−[（Ｅ）−１−（ヒドロキシイミノ）プロピル]−２，５−ジメチルフェノキシ｝メチル）フェニル]−３−メトキシアクリレート０．１２ｇ（０．３ｍｍｏｌ）と炭酸セシウム０．２ｇ（０．６１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（ＣＨ３ＣＮ）１０ｍＬに溶解させてプロピルブロマイド（０．０５ｍＬ，０．５５ｍｍｏｌ）を添加した後、室温で３時間攪拌した。反応終了後、減圧して溶媒を除去し、残留物に水（１０ｍＬ）を入れて攪拌した後、ジクロロメタン１０ｍＬで２回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後に減圧濃縮して得られた物質をシリカゲルで分離して白色のオイル化合物である（Ｅ）−メチル２−[２−（｛２，５−ジメチル−４−[（Ｅ）−１−（プロポキシイミノ）プロピル]フェノキシ｝メチル）フェニル]−３−メトキシアクリレート  ０．１ｇ（収率：７７％）を得た。
【００６３】
ｍ／ｓ［Ｍ＋１］＝４４０．１０
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．６３（ｓ，１Ｈ），７．５９−７．５７（ｍ，１Ｈ），７．３８−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．１８（ｍ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），４．９６（ｓ，２Ｈ），４．１１−４．０６（ｔｄ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），２．６９−２．６１（ｑ，４Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），１．７６−１．６２（ｍ，２Ｈ），１．０８−０．９０（ｍ，６Ｈ）
実施例２：（Ｅ）−メチル２−[２−（｛２，５−ジメチル−４−[（Ｅ）−１−（プロポキシイミノ）エチル]フェノキシ｝メチル）フェニル]−３−メトキシアクリレート（化合物２）
＜段階１＞
２，５−ジメチル−４−メトキシベンズアルデヒド（１．０ｇ，６．０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）３０ｍＬに溶解した後、−７８℃に冷却して撹拌しながらメチルマグネシウムブロマイド（２．４ｍＬ、１．２当量）溶液を滴加し、−７８℃で２時間攪拌した。反応終了後、０℃で１Ｎ−ＨＣｌ溶液でｐＨ７に調整して減圧濃縮した後に残留物に水（２０ｍＬ）を入れて攪拌した後、ジクロロメタン２０ｍＬで２回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後に濾過して減圧下で溶媒を除去した。得られた物質をシリカゲルで分離して白色のオイル化合物である１−（４−メトキシ−２，５−ジメチルフェニル）エタノール（０．８７ｇ、収率７４％）を得た。
【００６４】
ｍ／ｓ［Ｍ＋１］＝１９５．１０
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．５４（ｓ，１Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ），４．５７−４．５１（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），１．７４−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．００−０．９５（ｔ，３Ｈ）
＜段階２＞
前記段階１で得られた１−（４−メトキシ−２，５−ジメチルフェニル）エタノール０．８ｇ（４．１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン３０ｍＬに溶解させた後、重クロム酸ピリジニウム３．０ｇ（８．２ｍｍｏｌ）を加えて室温で２時間攪拌した。その後、反応溶液をセライト下で濾過し有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後に濾過し減圧下で溶媒を除去した。得られた物質をシリカゲルで分離して茶色のオイル化合物である１−（４−メトキシ−２，５−ジメチルフェニル）エタノン（０．５４ｇ、収率：６９％）を得た。
【００６５】
ｍ／ｓ［Ｍ＋１］＝１９３．２０
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３３（ｓ，１Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．９１−２．８６（ｑ，２Ｈ），１．１８−１．１３（ｔ，３Ｈ）
＜段階３＞
前記段階２で得られた１−（２，５−ジメチルフェニル−４−メトキシ）エタノン０．５ｇ（２．６ｍｍｏｌ）とヒドロキシアミン塩酸塩０．３６ｇ（５．１ｍｍｏｌ）とをメタノール１５ｍＬに加えて水分除去剤として分子篩１．０ｇを添加した後、室温で３時間攪拌した。その後、減圧下で溶媒を除去し残留物に水（２０ｍＬ）を入れて攪拌した後、水層をジクロロメタン２０ｍＬで２回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後に減圧濃縮して得られた物質をクロマトグラフィーで分離して白色の固体化合物である（Ｅ）−１−（４−メトキシ−２，５−ジメチルフェニル）エタノンオキシム（０．４５ｇ、収率：８３％）を得た。
【００６６】
ｍ／ｓ［Ｍ＋１］＝２０８．１０
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３５（ｓ，１Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．７１−２．６４（ｑ，２Ｈ），１．１１−１．０６（ｔ，３Ｈ）
＜段階４＞
前記段階３で得られた（Ｅ）−１−（４−メトキシ−２，５−ジメチルフェニル）エタノンオキシム０．５１ｇ（２．４ｍｍｏｌ）と炭酸セシウム（１．２ｇ，３．６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（ＣＨ３ＣＮ）１５ｍＬに溶解させ、プロピルブロマイド（０．２２ｇ，２．４ｍｍｏｌ）を添加した後、室温で３時間攪拌した。反応終了後、減圧して溶媒を除去し残留物に水（２０ｍＬ）を入れて攪拌した後、ジクロロメタン２０ｍＬで２回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧濃縮して得られた物質をシリカゲルで分離して白色のオイル化合物である（Ｅ）−１−（４−メトキシ−２，５−ジメチルフェニル）エタノン−プロピルオキシム（０．５３ｇ、収率：８８％）を得た。
【００６７】
ｍ／ｓ［Ｍ＋１］＝２５０．２０
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３３（ｓ，１Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），４．１１−４．０６（ｔ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），２．６４−２．６０（ｑ，２Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），１．６６−１．６２（ｑ，２Ｈ），１．０８−０．９９（ｍ６Ｈ）
＜段階５＞
前記段階４で得られた（Ｅ）−１−（４−メトキシ−２，５−ジメチルフェニル）エタノン−プロピルオキシム０．５ｇ（２．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１５ｍＬに溶解させて三臭化ホウ素（ＢＢｒ３）（０．２８ｍＬ，２．９ｍｍｏｌ）を添加した後、室温で３時間攪拌した。反応終了後、残留物に水（２０ｍＬ）を入れて撹拌した後、水層をジクロロメタン２０ｍＬで２回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧濃縮して得られた物質をクロマトグラフィーで分離して白色のオイル化合物である（Ｅ）−１−（４−ヒドロキシ−２，５−ジメチルフェニル）エタノンプロピルオキシム０．２３ｇ（収率：４９％）を得た。
【００６８】
ｍ／ｓ［Ｍ＋１］＝２３６．１０
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．５７（ｓ，１Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），４．１２−４．０９（ｔ，２Ｈ），２．７１−２．６８（ｑ，２Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），１．７３−１．６７（ｑ，２Ｈ），１．１８−１．１３（ｍ６Ｈ）
＜段階６＞
（Ｅ）−メチル２−[２−（ブロモメチル）フェニル]−３−メトキシアクリレート（１．０ｇ，３．５ｍｍｏｌ）及び前記段階５で得られた（Ｅ）−１−（４−ヒドロキシ−２，５−ジメチルフェニル）エタノンプロピルオキシム（０．６ｇ，４．２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（ＣＨ３ＣＮ）２０ｍＬに溶解した後、炭酸セシウム（１．７ｇ，５．２ｍｍｏｌ）を添加して室温で３時間攪拌した後、反応溶媒を減圧濃縮して除去した。残留物に水（２０ｍＬ）を入れて攪拌した後、水層をジクロロメタン２０ｍＬで２回抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過し減圧状態で溶媒を除去した。得られた物質をシリカゲルで分離して白色のオイル化合物である（Ｅ）−メチル２−[２−（｛２，５−ジメチル−４−[（Ｅ）−１−（プロポキシイミノ）エチル]フェノキシ｝メチル）フェニル]−３−メトキシアクリレート（０．８８ｇ、収率７１％）を得た。
【００６９】
ｍ／ｓ［Ｍ＋１］＝４２６．１０
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．６２（ｓ，１Ｈ），７．５８−７．５６（ｍ，１Ｈ），７．３８−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．１８（ｍ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），６．５７（ｓ，１Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），４．１３−４．０８（ｔ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），１．７９−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．００−０．９５（ｔ，３Ｈ）
実施例３：（Ｅ）−メチル２−（２−｛[３−（ベンジルオキシ）フェノキシ]メチル｝フェニル）−３−メトキシアクリレート（化合物３）
＜段階１＞
（Ｅ）−メチル２−[２−（ブロモメチル）フェニル]−３−メトキシアクリレート（０．５ｇ，１．７ｍｍｏｌ）及び３−ヒドロキシフェノール（０．２ｇ，２．１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（ＣＨ３ＣＮ）２０ｍＬに溶解し、炭酸カリウム（０．３５ｇ，２．６ｍｍｏｌ）を添加した後、還流状態で６時間攪拌した後に反応溶媒を減圧濃縮して除去した。残留物に水（２０ｍＬ）を入れて攪拌した後、水層をジクロロメタン２０ｍＬで２回抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後に濾過し、減圧状態で溶媒を除去した。得られた物質をシリカゲルで分離して白色の固体化合物である（Ｅ）−メチル２−｛２−[（３−ヒドロキシフェノキシ）メチル]フェニル｝−３−メトキシアクリレート（０．４ｇ、収率７４％）を得た。
【００７０】
ｍ／ｓ［Ｍ＋１］＝３１５．１０
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．６４（ｓ，１Ｈ），７．５６−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．３６−７．３３（ｍ，３Ｈ），７．２０−７．１７（ｍ，１Ｈ），６．２１−６．１８（ｍ，３Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ）
＜段階２＞
前記段階１で得られた（Ｅ）−メチル２−｛２−[（３−ヒドロキシフェノキシ）メチル]フェニル｝−３−メトキシアクリレート（０．２ｇ，０．６３ｍｍｏｌ）、ベンジルブロマイド（０．１ｍＬ，０．８４ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（０．３１ｇ，０．９５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（ＣＨ３ＣＮ）２０ｍＬに溶解して室温で３時間攪拌しいた後、反応溶媒を減圧濃縮して除去した。残留物に水（２０ｍＬ）を入れて攪拌した後に水層をジクロロメタン２０ｍＬで２回抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後に濾過して減圧下で溶媒を除去した。得られた物質をシリカゲルで分離して白色の固体化合物である（Ｅ）−メチル２−（２−｛[３−（ベンジルオキシ）フェノキシ]メチル｝フェニル）−３−メトキシアクリレート（０．１８ｇ、収率７０％）を得た。
【００７１】
ｍ／ｓ［Ｍ＋１］＝４０５．１０
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．５９（ｓ，１Ｈ），７．４２−７，３３（ｍ，８Ｈ），７．２０−７．１４（ｍ，２Ｈ），６．６０−６．５４（ｍ，３Ｈ），５．０３（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ）
実施例４：（Ｅ）−メチル２−[２−（｛３−[（Ｅ）−（エトキシイミノ）メチル]フェノキシ｝メチル）フェニル]−３−メトキシアクリレート（化合物４）
＜段階１＞
（Ｅ）−メチル２−[２−（ブロモメチル）フェニル]−３−メトキシアクリレート（３．０ｇ，１０．５２ｍｍｏｌ）、３−ヒドロキシベンズアルデヒド（１．４１ｇ，１．１ｅｑ）及び炭酸カリウム（３．０ｇ，３．０ｅｑ）をアセトニトリル（ＣＨ３ＣＮ）３０ｍＬ／水（Ｈ２Ｏ）（５ｍＬ）に入れて１５時間還流させた。減圧濃縮して反応溶媒を除去した後に残留物に水（５０ｍＬ）を入れて攪拌した後、水層をジクロロメタン５０ｍＬで２回抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後に濾過して減圧状態で溶媒を除去した。得られた物質をシリカゲルで分離して白色の固体化合物である（Ｅ）−メチル２−｛２−[（３−ホルミルフェノキシ）メチル]フェニル｝−３−メトキシアクリレート（３．０ｇ、収率８７％）を得た。
【００７２】
ｍ／ｓ［Ｍ＋１］＝３２７．１０
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９．６０（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．５４−７．５１（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．３３−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．２１（ｍ，１Ｈ），７．１８−７．１６（ｍ，１Ｈ），６．７３−６．７２（ｄ，１Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ）
＜段階２＞
前記段階１で得られた（Ｅ）−メチル２−｛２−[（３−ホルミルフェノキシ）メチル]フェニル｝−３−メトキシアクリレート（０．１０ｇ，０．３０６ｍｍｏｌ）と（エチルヒドロキシ）アミン塩酸塩（４５ｍｇ，１．５当量）とをメタノール７ｍＬに溶解させ、水分除去剤として分子篩０．５ｇを添加した後に室温で３時間攪拌してセライト下で濾過し、濾液を減圧濃縮した。残留物に水（１０ｍＬ）を入れて攪拌した後、ジクロロメタン１５ｍＬで２回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後に減圧濃縮して得られた物質をシリカゲルで分離して白色のオイル化合物である（Ｅ）−メチル２−[２−（｛３−[（Ｅ）−（エトキシイミノ）メチル]フェノキシ｝メチル）フェニル]−３−メトキシアクリレート８０ｍｇ（収率：７１％）を得た。
【００７３】
ｍ／ｓ［Ｍ＋１］＝３７０．１０
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．１２（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．５６−７．５３（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．３６−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．２３（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．１８（ｍ，１Ｈ），６．７６−６．７５（ｄ，１Ｈ），５．０１（ｓ，２Ｈ），４．１２−４．０８（ｑ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），１．３０−１．２７（ｔ，３Ｈ）
実施例５：（Ｅ）−メチル２−｛２−[（５−ヒドロキシフェノキシ）メチル]フェニル｝−３−メトキシアクリレート（化合物５）
前記実施例３の段階１を行って白色の固体状態の標題化合物（０．４ｇ、収率７４％）を得た。
【００７４】
ｍ／ｓ［Ｍ＋１］＝３１５．１０
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．６１（ｓ，１Ｈ），７．５７−７，５４（ｍ，１Ｈ），７．３８−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．１７（ｍ，１Ｈ），７．１２−７．０６（ｔ，１Ｈ），６．５２−６．４８（ｄｄｄ，１Ｈ），６．４２−６．３８（ｍ，２Ｈ），５．３０（ｓ，２Ｈ），４．９５（ｓ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ）
実施例６：（Ｅ）−メチル２−｛２−[（５−ホルミル−２−メトキシフェノキシ）メチル]フェニル｝−３−メトキシアクリレート（化合物６）
（Ｅ）−メチル２−[２−（ブロモメチル）フェニル]−３−メトキシアクリレート（０．５ｇ，１．７ｍｍｏｌ）及び３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（０．３２ｇ，２．１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（ＣＨ３ＣＮ）２０ｍＬに溶解して炭酸カリウム（０．３５ｇ，２．６ｍｍｏｌ）を添加した後、還流状態で６時間攪拌した後に反応溶媒を減圧濃縮して除去した。残留物に水（２０ｍＬ）を入れて攪拌した後、水層をジクロロメタン２０ｍＬで２回抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後に濾過し、減圧状態で溶媒を除去した。得られた物質をシリカゲルで分離して白色のオイル状の標題化合物（０．３ｇ、収率４９％）を得た。
【００７５】
ｍ／ｓ［Ｍ＋１］＝３５７．１０
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９．７９（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．５９−７．５６（ｍ，１Ｈ），７．４８−７．４４（ｄｄ，１Ｈ），７．３５−７．３０（ｍ，３Ｈ）．７．２１−７．１８（ｍ，１Ｈ），７．０１−６．９８（ｄ，１Ｈ），５．２７（ｓ，２Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ）
実施例７：（Ｅ）−メチル２−[２−（｛３−[（Ｅ）−１−（プロポキシイミノ）プロピル]フェノキシ｝メチル）フェニル]−３−メトキシアクリレート（化合物７）
実施例１の段階１で、４−ヒドロキシ−２，５−ジメチルベンズアルデヒドの代りに３−ヒドロキシ−ベンズアルデヒドを用いることを除き、同様に行って白色のオイル状の標題化合物（０．０６ｇ、収率２４％）を得た。
【００７６】
ｍ／ｓ［Ｍ＋１］＝４１２．１０
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．６３（ｓ，１Ｈ），７．５８−７．５６（ｍ，２Ｈ），７．３６−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．１８（ｍ，２Ｈ），６．９６−６．９４（ｄｄ，２Ｈ），４．９５（ｓ，２Ｈ），４．１１−４．０６（ｔ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），２．６９−２．６１（ｑ，３Ｈ），１．７６−１．６２（ｍ，２Ｈ），１．０８−０．９０（ｍ，６Ｈ）
実施例８：（Ｅ）−メチル２−[２−（｛４−[（Ｅ）−１−（プロポキシイミノ）エチル]フェノキシ｝メチル）フェニル]−３−メトキシアクリレート（化合物８）
実施例２の段階１で、２，５−ジメチル−４−メトキシベンズアルデヒドの代りに１−（４−ヒドロキシフェニル）エタノンを用いることを除き、同様に行って白色の固体形態の標題化合物（０．３３ｇ、収率７１％）を得た。
【００７７】
ｍ／ｓ［Ｍ＋１］＝３９８．１０
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．６０（ｓ，１Ｈ），７．５７−７，５２（ｍ，３Ｈ），７．３５−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．１７（ｍ，１Ｈ），６．９０−６．８７（ｄ，２Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），４．１５−４．１１（ｔ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），１．７８−１．７１（ｍ，３Ｈ），１．０１−０．９６（ｔ，３Ｈ）
実施例９：（Ｅ）−メチル２−｛２−[（４−｛（Ｅ）−１−[２−（ピペリジン−１−イル）エトキシイミノ]エチル｝フェノキシ）メチル]フェニル｝−３−メトキシアクリレート（化合物９）
実施例４の段階１で、３−ヒドロキシベンズアルデヒドの代りに１−（４−ヒドロキシフェニル）エタノンを用いたことを除いて同様に行い、その後、実施例２の段階２及び３と同様に行い、段階４でプロピルブロマイドの代りに１−（２−クロロエチル）ピペリジンと反応させたことを除いては同様に行って、白色の固体形態の標題化合物（０．２ｇ、収率６８％）を得た。
【００７８】
ｍ／ｓ［Ｍ＋１］＝４６７．１０
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．６１（ｓ，１Ｈ），７．５８−７，５３（ｍ，３Ｈ），７．３６−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．２１−７．１８（ｍ，１Ｈ），６．９２−６．８９（ｄｄ，２Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．６８−３．６５（ｔ，２Ｈ），２．４８−２．４６（ｍ，４Ｈ），２．２５−２．２３（ｔ，２Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），１．７４−１．７０（ｍ，４Ｈ），１．５８−１．５４（ｍ，２Ｈ）
実施例１０：（Ｅ）−メチル３−メトキシ−２−｛２−[（３−｛（Ｅ）−[２−（ピペリジン−１−イル）エトキシイミノ]メチル｝フェノキシ）メチル]フェニル｝アクリレート（化合物１０）
＜段階１＞
（Ｅ）−メチル２−[２−（ブロモメチル）フェニル]−３−メトキシアクリレート（３．０ｇ，１０．５２ｍｍｏｌ）、３−ヒドロキシベンズアルデヒド（１．４１ｇ，１．１ｅｑ）及び炭酸カリウム（３．０ｇ，３．０ｅｑ）をアセトニトリル（ＣＨ３ＣＮ）３０ｍＬ／水（Ｈ２Ｏ）（５ｍＬ）に入れて１５時間還流させた。減圧濃縮して反応溶媒を除去した後、残留物に水（５０ｍＬ）を入れて攪拌した後、水層をジクロロメタン５０ｍＬで２回抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後濾過して、減圧状態で溶媒を除去した。得られた物質をシリカゲルで分離して、白色の固体化合物である（Ｅ）−メチル２−｛２−[（３−ホルミルフェノキシ）メチル]フェニル｝−３−メトキシアクリレート（３．０ｇ、収率８７％）を得た。
【００７９】
ｍ／ｓ［Ｍ＋１］＝３２７．１０
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９．６０（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．５８−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．４７−７．４３（ｄｄ，１Ｈ），７．３４−７．２９（ｍ，３Ｈ）．７．２０−７．１８（ｍ，１Ｈ），７．００−６．９８（ｄ，１Ｈ），５．２６（ｓ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ）
＜段階２＞
前記段階１で得られた（Ｅ）−メチル２−｛２−[（３−ホルミルフェノキシ）メチル]フェニル｝−３−メトキシアクリレート（０．１０ｇ，０．３０６ｍｍｏｌ）とヒドロキシアミン塩酸塩（３２ｍｇ、１．５当量）とをメタノール７ｍＬに溶解させ、水分除去剤として分子篩０．５ｇを添加した後に室温で３時間攪拌、セライト下で濾過して濾液を減圧濃縮した。残留物に水（１０ｍＬ）を入れて撹拌した後にジクロロメタン１５ｍＬで２回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後に減圧濃縮して得られた物質をシリカゲルで分離して白色のオイル化合物である（Ｅ）−メチル２−[２−（｛３−[（Ｅ）−（ヒドロキシアミノ）メチル]フェノキシ｝メチル）フェニル]−３−メトキシアクリレート（０．０７ｇ、収率：６３％）を得た。
【００８０】
ｍ／ｓ［Ｍ＋１］＝３４２．１０
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．３３（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．５６−７．５３（ｍ，１Ｈ），７．４５−７．４１（ｄｄ，１Ｈ），７．３０−７．２８（ｍ，３Ｈ）．７．２１−７．１７（ｍ，１Ｈ），７．０１−６．９９（ｄ，１Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ）
＜段階３＞
前記段階２で得られた（Ｅ）−メチル２−[２−（｛３−[（Ｅ）−（ヒドロキシアミノ）メチル]フェノキシ｝メチル）フェニル]−３−メトキシアクリレート（０．２２ｇ，０．６３ｍｍｏｌ）、１−（２−クロロエチル）ピペリジン（０．１３ｇ、１．５当量）及び炭酸セシウム（０．３１ｇ，０．９５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（ＣＨ３ＣＮ）２０ｍＬに溶解して室温で３時間撹拌した後、反応溶媒を減圧濃縮して除去した。残留物に水（２０ｍＬ）を入れて撹拌した後、水層をジクロロメタン２０ｍＬで２回抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後濾過して、減圧状態で溶媒を除去した。得られた物質をシリカゲルで分離して白色のオイル化合物である（Ｅ）−メチル３−メトキシ−２−｛２−[（３−｛（Ｅ）−[２−（ピペリジン−１−イル）エトキシイミノ]メチル｝フェノキシ）メチル]フェニル｝アクリレート（０．２６ｇ、収率６１％）を得た。
【００８１】
ｍ／ｓ［Ｍ＋１］＝４５３．１０
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．３３（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．５８−７，５４（ｍ，３Ｈ），７．３５−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．１８（ｍ，１Ｈ），６．９１−６．８９（ｄｄ，２Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．６７−３．６５（ｔ，２Ｈ），２．４６−２．４４（ｍ，４Ｈ），２．２４−２．２２（ｔ，２Ｈ），１．７３−１．７０（ｍ，４Ｈ），１．５６−１．５３（ｍ，２Ｈ）
実施例１１：（Ｅ）−メチル２−[２−（｛３−[２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）エトキシ]フェノキシ｝メチル）フェニル]−３−メトキシアクリレート（化合物１１）
実施例３の段階２で、ベンジルブロマイドの代りに２−（２−ヒドロキシエチル）アミノエチルブロマイドを用いることを除き、同様に行って白色のオイル状の標題化合物（０．３９ｇ、収率４９％）を得た。
【００８２】
ｍ／ｓ［Ｍ＋１］＝４０２．１０
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．０６（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．５８−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．３８−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．１８（ｍ，２Ｈ），６．５４−６．５０（ｍ，３Ｈ），５．０２（ｓ，２Ｈ），４．１０−４．０７（ｔ，２Ｈ），３．９４−３．９１（ｔ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），２．９６−２．９３（ｔ，２Ｈ），２．７４−２．７１（ｔ，２Ｈ）
実施例１２：（Ｅ）−メチル２−（２−｛[３−（２−ヒドロキシエトキシ）フェノキシ]メチル｝フェニル）−３−メトキシアクリレート（化合物１２）
実施例３の段階２で、ベンジルブロマイドの代りに２−ブロモエタノルを用いることを除き、同様に行って白色のオイル状の標題化合物（１．３ｇ、収率８７％）を得た。
【００８３】
ｍ／ｓ［Ｍ＋１］＝３５９．１０
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．０３（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．５７−７．５４（ｍ，１Ｈ），７．３９−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．１３（ｍ，２Ｈ），６．５６−６．５０（ｍ，３Ｈ），４．９２（ｓ，２Ｈ），４．０７−４．０４（ｔ，２Ｈ），３．５２−３．５０（ｔ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ）
実施例１３：（Ｅ）−４−（２−｛３−[２−（１，３−ジメトキシ−３−オキソプロプ−１−エン−２−イル）ベンジルオキシ]フェノキシ｝エチル）モルホリン４−オキシド（化合物１３）
実施例３の段階２で、ベンジルブロマイドの代りに４−（２−クロロエチル）モルホリン４−オキシドを用いることを除き、同様に行って白色の固体形態の標題化合物（０．６ｇ、収率５７％）を得た。
【００８４】
ｍ／ｓ［Ｍ＋１］＝４４４．１０
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．６２（ｓ，１Ｈ），７．５５−７．５１（ｍ，１Ｈ），７．３５−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．１３（ｍ，２Ｈ），６．５６−６．４７（ｍ，３Ｈ），４．９５（ｓ，２Ｈ），４．６６−４．６３（ｔ，２Ｈ），４．５１−４．４３（ｔ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．５９−３．５６（ｔ，２Ｈ），３．４７−３．３８（ｔ，２Ｈ）
実施例１４：（Ｅ）−メチル３−メトキシ−２−[２−（｛３−[（Ｅ）−（プロポキシイミノ）メチル]フェノキシ｝メチル）フェニル]アクリレート（化合物１４）
実施例１０の段階３で、１−（２−クロロエチル）ピペリジンの代りにプロピルブロマイドを用いることを除き、同様に行って白色のオイル状の標題化合物（０．５ｇ、収率７１％）を得た。
【００８５】
ｍ／ｓ［Ｍ＋１］＝３８４．１０
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．３５（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．５６−７，５１（ｍ，３Ｈ），７．３６−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．２１−７．１９（ｍ，２Ｈ），６．８９−６．８７（ｄ，１Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），４．１２−４．０９（ｔ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），１．７０−１．６６（ｍ，２Ｈ），１．００−０．９７（ｔ，３Ｈ）
実施例１５：（Ｅ）−メチル２−｛２−[（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェノキシ）メチル]フェニル｝−３−メトキシアクリレート（化合物１５）
実施例３の段階１で、３−ヒドロキシフェノールの代りに３−フルオロ−５−ヒドロキシフェノールを用いることを除き、同様に行って茶色の固体形態の標題化合物（０．７ｇ、収率７７％）を得た。
【００８６】
ｍ／ｓ［Ｍ＋１］＝３３３．１０
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．６４（ｓ，１Ｈ），７．５２−７，５０（ｍ，１Ｈ），７．３５−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．１９−７．１６（ｍ，１Ｈ），６．２２−６．１５（ｍ，３Ｈ），４．９３（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ）
実施例１６：（Ｅ）−メチル２−｛２−[（３−フェネトキシフェノキシ）メチル]フェニル｝−３−メトキシアクリレート（化合物１６）
実施例３の段階２で、ベンジルブロマイドの代りにフェニルエチルブロマイドを用いることを除き、同様に行って白色のオイル状の標題化合物（０．３ｇ、収率５９％）を得た。
【００８７】
ｍ／ｓ［Ｍ＋１］＝４１９．１０
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．６０（ｓ，１Ｈ），７．５９−７，５４（ｍ，１Ｈ），７．３６−７．２９（ｍ，５Ｈ），７．２３−７．１２（ｍ，４Ｈ），６．５３−６．４９（ｍ，３Ｈ），４．９５（ｓ，２Ｈ），４．１８−４．１４（ｔ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．１１−３．０７（ｔ，２Ｈ）
実施例１７：（Ｅ）−メチル２−[２−（｛４−[（Ｅ）−１−（ベンジルオキシイミノ）エチル]フェノキシ｝メチル）フェニル]−３−メトキシアクリレート（化合物１７）
実施例４の段階１で、３−ヒドロキシベンズアルデイドの代りに１−（４−ヒドロキシフェニル）エタノンを用い、実施例２の段階３と同様に行ってベンジルブロマイドと反応させ白色の固体形態の標題化合物（０．４ｇ、収率６９％）を得た。
【００８８】
ｍ／ｓ［Ｍ＋１］＝４４６．１０
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．６０（ｓ，１Ｈ），７．５８−７，５５（ｍ，３Ｈ），７．４４−７．３３（ｍ，８Ｈ），６．９０−６．８７（ｄ，２Ｈ），５．２３（ｓ，２Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ）
実施例１８：（Ｅ）−メチル２−[２−（｛４−[（Ｅ）−１−（フェネトキシイミノ）エチル]フェノキシ｝メチル）フェニル]−３−メトキシアクリレート（化合物１８）
実施例４の段階１で、３−ヒドロキシベンズアルデイドの代りに１−（４−ヒドロキシフェニル）エタノンを用い、実施例２の段階３と同様に行ってフェニルエチルブロマイドと反応させ白色のオイル状の標題化合物（０．３ｇ、収率５７％）を得た。
【００８９】
ｍ／ｓ［Ｍ＋１］＝４６０．１０
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．６０（ｓ，１Ｈ），７．５７−７，５２（ｍ，３Ｈ），７．３６−７．２９（ｍ，４Ｈ），７．２５−７．１８（ｍ，４Ｈ），６．９２−６．８９（ｄ，２Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ），４．４１−４．３６（ｔ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．０８−３．０３（ｔ，２Ｈ）
実施例１９：（Ｅ）−メチル２−｛２−[（４−フルオロフェノキシ）メチル]フェニル｝−３−メトキシアクリレート（化合物１９）
実施例３の段階１で、３−ヒドロキシフェノールの代りに４−フルオロフェノールを用いることを除き、同様に行って黄色の固体形態の標題化合物（０．６ｇ、収率６１％）を得た。
ｍ／ｓ［Ｍ＋１］＝３１７．１０
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．６２（ｓ，１Ｈ），７．５９−７，５３（ｍ，１Ｈ），７．３７−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．２２−７．１９（ｍ，２Ｈ），６．７３−６．６１（ｍ，３Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ），４．９８（ｔ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ）
実施例２０：（Ｅ）−メチル２−（２−｛[３−ヒドロキシ−５−（２−フェノキシエトキシ）フェノキシ]メチル｝フェニル）−３−メトキシアクリレート（化合物２０）
実施例３の段階１で、３−ヒドロキシフェノールの代りにベンゼン−１，２，５−トリオールを用い、実施例３の段階２で、ベンジルブロマイドの代りにフェノキシエチルブロマイドを用いることを除き、同様に行って白色のオイル状の標題化合物（０．４ｇ、収率８１％）を得た。
【００９０】
ｍ／ｓ［Ｍ＋１］＝４６５．１０
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．６０（ｓ，１Ｈ），７．５７−７，５４（ｍ，１Ｈ），７．３５−７．３１（ｍ，４Ｈ），７．２０−７．１７（ｍ，１Ｈ），７．０１−６．９３（ｍ，３Ｈ），６．５５（ｓ，２Ｈ），６．４６−６．４５（ｔ，１Ｈ），５．０２（ｓ，２Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），４．６２−４．６０（ｄ，２Ｈ），４．３０（ｓ，４Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ）
実施例２１：（Ｅ）−メチル２−（２−｛[３−（ベンジルオキシ）−５−フルオロフェノキシ]メチル｝フェニル）−３−メトキシアクリレート（化合物２１）
実施例３の段階１で、３−ヒドロキシフェノールの代りに５−フルオロベンゼン−１，３−ジオールを用いることを除き、同様に行って茶色の固体形態の標題化合物（０．２ｇ、収率４９％）を得た。
【００９１】
ｍ／ｓ［Ｍ＋１］＝４２３．１０
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．６１（ｓ，１Ｈ），７．４４−７，３５（ｍ，８Ｈ），７．２２−７．１７（ｍ，２Ｈ），６．６２−６．５７（ｍ，２Ｈ），５．０１（ｓ，２Ｈ），４．９６（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ）
実施例２２：（Ｅ）−メチル２−（２−｛[３−フルオロ−５−（２−フェノキシエトキシ）フェノキシ]メチル｝フェニル）−３−メトキシアクリレート（化合物２２）
実施例３の段階１で、３−ヒドロキシフェノールの代りに５−フルオロベンゼン−１，３−ジオールを用い、実施例３の段階２で、ベンジルブロマイドの代りにフェノキシエチルブロマイドを用いることを除き、同様に行ってオレンジ色のオイル状の標題化合物（０．１ｇ、収率４４％）を得た。
【００９２】
ｍ／ｓ［Ｍ＋１］＝４５３．１０
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．６１（ｓ，１Ｈ），７．３６−７，３１（ｍ，５Ｈ），７．０１−６．９３（ｍ，４Ｈ），６．３３−６．１８（ｍ，３Ｈ），４．９４（ｔ，２Ｈ），４．３１−４．２６（ｍ，４Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ）
実施例２３：（Ｅ）−メチル２−（２−｛[３−フルオロ−５−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェノキシ]メチル｝フェニル）−３−メトキシアクリレート（化合物２３）
実施例３の段階１で、３−ヒドロキシフェノールの代りに５−フルオロベンゼン−１，３−ジオールを用い、実施例３の段階２で、ベンジルブロマイドの代りに２−（ブロモメチル）ピリジンを用いることを除き、同様に行ってオレンジ色のオイル状の標題化合物（０．０５ｇ、収率３１％）を得た。
【００９３】
ｍ／ｓ［Ｍ＋１］＝４２４．１０
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．６０−８．５９（ｄ，１Ｈ），７．７５−７．７０（ｔｄ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．５３−７，４７（ｍ，２Ｈ），７．３６−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．１７（ｍ，１Ｈ），６．３９−６．１９（ｓ，２Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），４．９３（ｓ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ）
実施例２４：（Ｅ）−メチル２−（２−｛[３−フルオロ−５−（４−ニトロベンジルオキシ）フェノキシ]メチル｝フェニル）−３−メトキシアクリレート（化合物２４）
実施例３の段階１で、３−ヒドロキシフェノールの代りに５−フルオロベンゼン−１，３−ジオールを用い、実施例３の段階２で、ベンジルブロマイドの代りに４−ニトロベンジルブロマイドを用いることを除き、同様に行って白色の固体形態の標題化合物（１．７ｇ、収率８９％）を得た。
【００９４】
ｍ／ｓ［Ｍ＋１］＝４６８．１０
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．６３（ｓ，１Ｈ），７．４２−７，３１（ｍ，５Ｈ），７．２０−７．１６（ｍ，２Ｈ），６．５８−６．５２（ｄｄ，４Ｈ），５．０２（ｓ，２Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ）
実施例２５：（Ｅ）−メチル３−メトキシ−２−[２−（｛３−[（Ｅ）−（モルホリノイミノ）メチル]フェノキシ｝メチル）フェニル]アクリレート（化合物２５）
実施例４の段階２で、（エチルヒドロキシ）アミン塩酸塩の代りにＮ−アミノモルホリンを用いることを除き、同様に行って白色のオイル状の標題化合物（０．２ｇ、収率９４％）を得た。
【００９５】
ｍ／ｓ［Ｍ＋１］＝４１１．１０
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．６３−７．５９（ｄ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．３７−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．１８（ｍ，４Ｈ），６．８６−６．８２（ｍ，１Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），６．９２−３．８９（ｍ，４Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．２１−３．１８（ｍ，４Ｈ）
実施例２６：（Ｅ）−メチル２−（２−｛[３−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェノキシ]メチル｝フェニル）−３−メトキシアクリレート（化合物２６）
実施例３の段階２で、ベンジルブロマイドの代りに２−（ブロモメチル）ピリジンを用いることを除き、同様に行ってオレンジ色のオイル状の標題化合物（０．１ｇ、収率３２％）を得た。
【００９６】
ｍ／ｓ［Ｍ＋１］＝４０６．１０
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．６１−８．５９（ｄｄ，１Ｈ），７．７５−７．６９（ｔｄ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．５９−７，５０（ｍ，２Ｈ），７．３６−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．１３（ｍ，３Ｈ），６．６０−６．５３（ｔｄ，３Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），４．９４（ｓ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ）
実施例２７：（Ｅ）−メチル２−（２−｛[３−（ピリジン−４−イルメトキシ）フェノキシ]メチル｝フェニル）−３−メトキシアクリレート（化合物２７）
実施例３の段階２で、ベンジルブロマイドの代りに４−（ブロモメチル）ピリジンを用いることを除き、同様に行ってオレンジ色のオイル状の標題化合物（０．０４ｇ、収率２９％）を得た。
【００９７】
ｍ／ｓ［Ｍ＋１］＝４０６．１０
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．６２−８．６０（ｄｄ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．５５−７，５２（ｍ，１Ｈ），７．３５−７．３２（ｍ，４Ｈ），７．２０−７．１４（ｍ，２Ｈ），６．５８−６．５４（ｍ，３Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），４．９６（ｓ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ）
実施例２８：（Ｅ）−メチル２−（２−｛[３−ヒドロキシ−５−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェノキシ]メチル｝フェニル）−３−メトキシアクリレート（化合物２８）
実施例３の段階１で、３−ヒドロキシフェノールの代りにベンゼン−１，３，５−トリオールを用い、実施例３の段階２で、ベンジルブロマイドの代りに２−（ブロモメチル）ピリジンを用いることを除き、同様に行って黄色のオイル状の標題化合物（０．０５ｇ、収率２６％）を得た。
【００９８】
ｍ／ｓ［Ｍ＋１］＝４２２．１０
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．６０−８．５８（ｄｄ，１Ｈ），７．７４−７．６７（ｔｄ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．５９−７，５７（ｍ，１Ｈ），７．３８−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．２１−７．１３（ｍ，３Ｈ），６．５８−６．５３（ｔｄ，３Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ）
実施例２９：（Ｅ）−メチル２−（２−｛[３−ヒドロキシ−５−（ピリジン−４−イルメトキシ）フェノキシ]メチル｝フェニル）−３−メトキシアクリレート（化合物２９）
実施例３の段階１で、３−ヒドロキシフェノールの代りにベンゼン−１，３，５−トリオールを用い、実施例３の段階２で、ベンジルブロマイドの代りに４−（ブロモメチル）ピリジンを用いることを除き、同様に行って黄色のオイル状の標題化合物（０．０３ｇ、収率１７％）を得た。
【００９９】
ｍ／ｓ［Ｍ＋１］＝４２２．１０
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．６１−８．５９（ｄｄ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．５７７，５３（ｍ，１Ｈ），７．３６−７．３３（ｍ，４Ｈ），７．２２−７．１７（ｍ，２Ｈ），６．９０−６．８４（ｍ，３Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ）
実施例３０：（Ｅ）−メチル２−[２−（｛２，５−ジメチル−４−[（Ｅ）−１−（モルホリノイミノ）プロピル]フェノキシ｝メチル）フェニル]−３−メトキシアクリレート（化合物３０）
＜段階１＞
（Ｅ）−メチル２−[２−（ブロモメチル）フェニル]−３−メトキシアクリレート（１．０ｇ，３．５ｍｍｏｌ）及び４−ヒドロキシ−２，５−ジメチルベンズアルデヒド（０．６ｇ，４．２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（ＣＨ３ＣＮ）２０ｍＬに溶解して炭酸セシウム（１．７ｇ，５．２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３時間撹拌した後、反応溶媒を減圧濃縮して除去した。残留物に水（２０ｍＬ）を入れて撹拌した後、水層をジクロロメタン２０ｍＬで２回抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後濾過して、減圧状態で溶媒を除去した。得られた物質をシリカゲルで分離して白色の固体化合物である（Ｅ）−メチル２−｛２−[（４−ホルミル−２，５−ジメチルフェノキシ）メチル]フェニル｝−３−メトキシアクリレート（０．８８ｇ、収率７１％）を得た。
【０１００】
ｍ／ｓ［Ｍ＋１］＝３５５．２０
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．６４（ｓ，１Ｈ），７．６３−７．５９（ｍ，１Ｈ），７．４０−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．２２−７．１８（ｍ，２Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），４．９６（ｓ，２Ｈ），４．８１−４．７６（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），１．８２−１．６８（ｍ，２Ｈ），０．９９−０．９４（ｔ，３Ｈ）
＜段階２＞
前記段階１で得られた（Ｅ）−メチル２−｛２−[（４−ホルミル−２，５−ジメチルフェノキシ）メチル]フェニル｝−３−メトキシアクリレート０．２ｇ（０．５６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）１５ｍＬに溶解して、−７８℃に冷却した後、エチルマグネシウムブロマイド（０．２２ｍＬ，１．２ｅｑ）を添加して−７８℃で２時間攪拌した。反応終了後、０℃で１Ｎ−ＨＣｌ溶液でｐＨ７に調整して減圧濃縮した。残留物に水（１０ｍＬ）を入れて撹拌した後、ジクロロメタン１０ｍＬで２回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後濾過して、減圧状態で溶媒を除去した。得られた物質をシリカゲルで分離して白色のオイル化合物である（Ｅ）−メチル２−（２−｛[４−（１−ヒドロキシプロピル）−２，５−ジメチルフェノキシ]メチル｝フェニル）−３−メトキシアクリレート（０．１７ｇ、収率７９％）を得た。
【０１０１】
ｍ／ｓ［Ｍ＋１］＝３８５．１０
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．６４（ｓ，１Ｈ），７．６３−７．５９（ｍ，１Ｈ），７．４０−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．２２−７．１７（ｍ，２Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），４．９６（ｓ，２Ｈ），４．８１−４．７６（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），１．８２−１．６８（ｍ，２Ｈ），０．９９−０．９４（ｔ，３Ｈ）
＜段階３＞
前記段階２で得られた（Ｅ）−メチル２−（２−｛[４−（１−ヒドロキシプロピル）−２，５−ジメチルフェノキシ]メチル｝フェニル）−３−メトキシアクリレート０．１５ｇ（０．３９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１０ｍＬに溶解して重クロム酸ピリジニウム０．２９ｇ（０．７８ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した後に反応溶液をセライト下で濾過し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後に濾過し、減圧状態で溶媒を除去した。茶色のオイル化合物である（Ｅ）−メチル２−｛２−[（２，５−ジメチル−４−プロピオニルフェノキシ）メチル]フェニル｝−３−メトキシアクリレート（０．１１ｇ、収率：７１％）を得た。
【０１０２】
ｍ／ｓ［Ｍ＋１］＝３８３．１０
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．６４（ｓ，１Ｈ），７．５６−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．２２−７．１９（ｍ，１Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），５．０３（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），２．９５−２．８８（ｑ，２Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），１．２１−１．１６（ｔ，３Ｈ）
＜段階４＞
前記段階３で得られた（Ｅ）−メチル２−｛２−[（２，５−ジメチル−４−プロピオニルフェノキシ）メチル]フェニル｝−３−メトキシアクリレート０．１７ｇ（０．４４ｍｍｏｌ）とモルホリニル−４−アミン０．０９ｇ（０．８８ｍｍｏｌ）とをメタノール１０ｍＬに溶解し、水分除去剤として分子篩０．８ｇを添加した後室温で３時間攪拌し、セライト下で濾過して濾液を減圧濃縮した。残留物に水（１０ｍＬ）を入れて撹拌した後、ジクロロメタン１０ｍＬで２回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後減圧濃縮して、得られた物質をシリカゲルで分離して白色のオイル化合物である（Ｅ）−メチル２−[２−（｛２，５−ジメチル−４−[（Ｅ）−１−（モルホリノイミノ）プロピル]フェノキシ｝メチル）フェニル]−３−メトキシアクリレート（０．１ｇ、収率５０％）を得た。
【０１０３】
ｍ／ｓ［Ｍ＋１］＝４６７．１０
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．６１（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．３８−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．４３−７．２８（ｍ，２Ｈ），６．６５−６．６３（ｍ，１Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），４．１２−４．０９（ｍ，４Ｈ），４．０７−４．０３（ｑ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．３４−３．３０（ｍ，４Ｈ），１．６８−１．６４（ｔ，３Ｈ）
実施例３１：（Ｅ）−メチル２−[２−（｛４−[（Ｅ）−（ヒドロキシイミノ）メチル]−２−メチルフェノキシ｝メチル）フェニル]−３−メトキシアクリレート（化合物３１）
実施例４の段階１で、３−ヒドロキシベンズアルデヒドの代りに４−ヒドロキシ−３−メチルベンズアルデヒドを用い、実施例４の段階２で、（エチルヒドロキシ）アミン塩酸塩の代りにヒドロキシアミン塩酸塩を用いることを除き、同様に行って白色の固体形態の標題化合物（０．６ｇ、収率８４％）を得た。
【０１０４】
ｍ／ｓ［Ｍ＋１］＝３５６．１０
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．０４（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．５６−７．５３（ｍ，２Ｈ），７．４１−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．３５−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．２８−７．２４（ｍ，２Ｈ），７．１９−７．１６（ｍ，１Ｈ），６．７６−６．７３（ｄ，１Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ）
実施例３２：（Ｅ）−メチル２−[２−（｛２−メチル−４−[（Ｅ）−（プロポキシイミノ）メチル]フェノキシ｝メチル）フェニル]−３−メトキシアクリレート（化合物３２）
実施例１０の段階１で、３−ヒドロキシベンズアルデヒドの代りに４−ヒドロキシ−３−メチルベンズアルデヒドを用い、実施例１０の段階３で、１−（２−クロロエチル）ピペリジンの代りにプロピルブロマイドを用いることを除き、同様に行って白色の固体形態の標題化合物（０．２ｇ、収率８８％）を得た。
【０１０５】
ｍ／ｓ［Ｍ＋１］＝３９８．１０
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．６０−８．５９（ｄｄ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．５７−７，５４（ｍ，１Ｈ），７．４６−７．４５（ｄ，１Ｈ），７．３７−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．１７（ｍ，４Ｈ），６．７６−６．７３（ｄ，１Ｈ），５．０１（ｓ，２Ｈ），４．１３−４．０８（ｔ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），１．１７−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．０１−０．９６（ｔ，３Ｈ）
実施例３３：（Ｅ）−メチル２−[２−（｛４−[（Ｅ）−（ベンジルオキシイミノ）メチル]−２−メチルフェノキシ｝メチル）フェニル]−３−メトキシアクリレート（化合物３３）
実施例１０の段階１で、３−ヒドロキシベンズアルデヒドの代りに４−ヒドロキシ−３−メチルベンズアルデヒドを用い、実施例１０の段階３で、１−（２−クロロエチル）ピペリジンの代りにベンジルブロマイドを用いることを除き、同様に行って白色の固体形態の標題化合物（０．１ｇ、収率６４％）を得た。
【０１０６】
ｍ／ｓ［Ｍ＋１］＝４４６．１０
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．１０（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．５７−７，５４（ｍ，１Ｈ），７．４５−７．１８（ｍ，９Ｈ），７．２１−７．１８（ｍ，１Ｈ），６．７６−６．７４（ｄ，１Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），５．０２（ｓ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ）
実施例３４：（Ｅ）−メチル２−[２−（｛４−[（Ｅ）−１−（ヒドロキシイミノ）エチル]−２−メトキシフェノキシ｝メチル）フェニル]−３−メトキシアクリレート（化合物３４）
実施例２の段階１で、２，５−ジメチル−４−メトキシベンズアルデヒドの代りに４−ヒドロキシ−３−メトキシベンズアルデヒドを用い、実施例２の段階４を省略することを除き、同様に行って白色の固体形態の標題化合物（０．６ｇ、収率７４％）を得た。
【０１０７】
ｍ／ｓ［Ｍ＋１］＝３８６．１０
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．６１（ｓ，１Ｈ），７．５４−７．５１（ｍ，１Ｈ），７．３１−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．１７−７．１４（ｍ，１Ｈ），７．０１−６．９８（ｄｄ，１Ｈ），６．７２−６．７０（ｄ，１Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ）
実施例３５：（Ｅ）−メチル２−[２−（｛４−[（Ｅ）−１−（プロポキシイミノ）エチル]−２−メトキシフェノキシ｝メチル）フェニル]−３−メトキシアクリレート（化合物３５）
実施例２の段階１で、２，５−ジメチル−４−メトキシベンズアルデヒドの代りに３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒドを用いることを除き、同様に行って白色の固体形態の標題化合物（０．３ｇ、収率９４％）を得た。
【０１０８】
ｍ／ｓ［Ｍ＋１］＝４２８．１０
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．６２（ｓ，１Ｈ），７．５５−７，５２（ｍ，１Ｈ），７．３２−７．３０（ｍ，３Ｈ），７．１８−７．１５（ｍ，１Ｈ），７．０３−６．９９（ｄｄ，１Ｈ），６．７３−６．７０（ｄｄ，１Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），４．１６−４．１２（ｔ，２Ｈ），３．９５（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），１．８０−１．６８（ｍ，２Ｈ），１．０１−０．９６（ｔ，３Ｈ）
実施例３６：（Ｅ）−メチル２−[２−（｛４−[（Ｅ）−１−（ベンジルオキシイミノ）エチル]−２−メトキシフェノキシ｝メチル）フェニル]−３−メトキシアクリレート（化合物３６）
実施例２の段階１で、２，５−ジメチル−４−メトキシベンズアルデヒドの代りに４−ヒドロキシ−３−メトキシベンズアルデヒドを用い、実施例２の段階４で、プロピルブロマイドの代りにベンジルブロマイドを用いることを除き、同様に行って白色の固体形態の標題化合物（０．１ｇ、収率７３％）を得た。
【０１０９】
ｍ／ｓ［Ｍ＋１］＝４７６．１０
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．６２（ｓ，１Ｈ），７．５５−７，５２（ｍ，１Ｈ），７．４５−７．４３（ｍ，８Ｈ），７．１９−７．１６（ｍ，１Ｈ），７．０３−７．００（ｄｄ，１Ｈ），６．７３−６．７０（ｄ，１Ｈ），５．２４（ｓ，２Ｈ），５．０１（ｓ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ）
実施例３７：（Ｅ）−メチル２−[２−（｛５−[（Ｅ）−１−（ヒドロキシイミノ）エチル]−２−メトキシフェノキシ｝メチル）フェニル]−３−メトキシアクリレート（化合物３７）
実施例２の段階１で、２，５−ジメチル−４−メトキシベンズアルデヒドの代りに３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒドを用いることを除き、同様に行って白色の固体形態の標題化合物（０．５ｇ、収率６６％）を得た。
【０１１０】
ｍ／ｓ［Ｍ＋１］＝３８６．１０
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．６０−７．５６（ｍ，２Ｈ），７．３３−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．１８−７．１２（ｍ，３Ｈ），６．８７−６．８４（ｄ，１Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ）
実施例３８：（Ｅ）−メチル２−[２−（｛５−[（Ｅ）−１−（ベンジルオキシイミノ）エチル]−２−メトキシフェノキシ｝メチル）フェニル]−３−メトキシアクリレート（化合物３８）
実施例２の段階１で、２，５−ジメチル−４−メトキシベンズアルデヒドの代りに３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒドを用い、実施例２の段階４で、プロピルブロマイド代りにベンジルブロマイドを用いることを除き、同様に行って黄色の固体形態の標題化合物（０．０７ｇ、収率６１％）を得た。
【０１１１】
ｍ／ｓ［Ｍ＋１］＝４７６．１０
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．５６（ｓ，Ｈ），７．３８−７．２３（ｍ，８Ｈ），７．１５−７．１２（ｍ，３Ｈ），６．８３−６．８０（ｄ，１Ｈ），５．１６（ｓ，３Ｈ），５．０３（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ）
実施例３９：（Ｅ）−メチル２−[２−（｛５−[（Ｅ）−（ベンジルオキシイミノ）メチル]−２−メトキシフェノキシ｝メチル）フェニル]−３−メトキシアクリレート（化合物３９）
実施例１０の段階１で、３−ヒドロキシベンズアルデヒドの代りに３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒドを用い、実施例１０の段階３で、１−（２−クロロエチル）ピペリジン代りにベンジルブロマイドを用いることを除き、同様に行って白色の固体形態の標題化合物（０．０７ｇ、収率６０％）を得た。
【０１１２】
ｍ／ｓ［Ｍ＋１］＝４６２．１０
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．００（ｓ，１Ｈ），７．５９−７．５６（ｍ，２Ｈ），７．４１−７．２８（ｍ，７Ｈ），７．１９−７．１６（ｍ，１Ｈ），７．１０−７．０８（ｍ，２Ｈ），６．８６−６．８３（ｄ，１Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ）
実施例４０：（Ｅ）−メチル２−｛２−[（２，５−ジメチル−３−プロポキシフェノキシ）メチル]フェニル｝−３−メトキシアクリレート（化合物４０）
実施例３の段階１で、３−ヒドロキシフェノール代りに２，５−ジメチルベンゼン−１，３−ジオールを用い、実施例３の段階２で、ベンジルブロマイドの代りにプロピルブロマイドを用いることを除き、同様に行って白色の固体形態の標題化合物（０．１ｇ、収率８４％）を得た。
【０１１３】
ｍ／ｓ［Ｍ＋１］＝３８５．１０
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．６１（ｓ，１Ｈ），７．４０−７，３０（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．１７（ｄｄ，１Ｈ），６．３５−６．３０（ｄ，２Ｈ），４．９５（ｓ，２Ｈ），３．９４−３．７２（ｔ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ）１．８８−１．７７（ｍ，２Ｈ），１．０９−１．０４（ｔ，３Ｈ）
実施例４１：（Ｅ）−メチル２−（２−｛[３−（ベンジルオキシ）−２，５−ジメチルフェノキシ]メチル｝フェニル）−３−メトキシアクリレート（化合物４１）
実施例３の段階１で、３−ヒドロキシフェノール代りに２，５−ジメチルベンゼン−１，３−ジオールを用いることを除き、同様に行って白色の固体形態の標題化合物（０．１ｇ、収率６８％）を得た。
【０１１４】
ｍ／ｓ［Ｍ＋１］＝４３３．１０
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．６０（ｓ，１Ｈ），７．４２−７，３１（ｍ，５Ｈ），７．２０−７．１８（ｍ，３Ｈ），６．３７−６．３３（ｍ，３Ｈ），５．０２（ｓ，２Ｈ），４．９６（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ）
実施例４２：（Ｅ）−メチル２−[２−（｛２−メトキシ−５−[（Ｅ）−１−（プロポキシイミノ）エチル]フェノキシ｝メチル）フェニル]−３−メトキシアクリレート（化合物４２）
実施例２の段階１で、２，５−ジメチル−４−メトキシベンズアルデヒドの代りに３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒドを用いることを除き、同様に行って白色のオイル状の標題化合物（０．０５ｇ、収率４６％）を得た。
【０１１５】
ｍ／ｓ［Ｍ＋１］＝４２８．１０
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．５８−７．５６（ｍ，２Ｈ），７．３５−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．１７−７．１５（ｄ，３Ｈ），６．８６−６．８３（ｄ，１Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），４．１２−４．０７（ｔ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），１．７６−１．６７（ｍ，２Ｈ），０．９８−０．９３（ｔ，３Ｈ）
実施例４３：（Ｅ）−メチル２−[２−（｛２−メトキシ−５−[（Ｅ）−（プロポキシイミノ）メチル]フェノキシ｝メチル）フェニル]−３−メトキシアクリレート（化合物４３）
実施例１０の段階１で、３−ヒドロキシベンズアルデヒドの代りに３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒドを用い、実施例１０の段階３で、１−（２−クロロエチル）ピペリジンの代りにプロピルブロマイドを用いることを除き、同様に行って白色の固体形態の標題化合物（０．０５ｇ、収率４６％）を得た。
【０１１６】
ｍ／ｓ［Ｍ＋１］＝４１４．１０
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．９２（ｓ，１Ｈ），７．６０−７．５６（ｍ，２Ｈ），７．３５−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．１７−７．１４（ｍ，１Ｈ），７．１０−７．０７（ｍ，．２Ｈ），６．８６−６．８３（ｄ，１Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ），４．０９−４．０５（ｔ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），１．７６−１．６３（ｍ，２Ｈ），０．９８−０．９３（ｔ，３Ｈ）
実施例４４：（Ｅ）−メチル２−[２−（｛２−メトキシ−５−[（Ｅ）−１−（フェニルエトキシイミノ）エチル]フェノキシ｝メチル）フェニル]−３−メトキシアクリレート（化合物４４）
実施例２の段階１で、２，５−ジメチル−４−メトキシベンズアルデヒドの代りに３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒドを用い、実施例２の段階４で、プロピルブロマイドの代りにフェニルエチルブロマイドを用いることを除き、同様に行って白色の固体形態の標題化合物（０．０２ｇ、収率１６％）を得た。
ｍ／ｓ［Ｍ＋１］＝４９０．１０
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．５９−７．５６（ｍ，２Ｈ），７．３５−７．２６（ｍ，７Ｈ），７．１９−７．１５（ｍ，３Ｈ），６．８７−６．８４（ｄ，１Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ），４．３７−４．３３（ｔ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），３．０３−２．９９（ｔ，２Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ）
実施例４５：（Ｅ）−メチル２−[２−（｛２−メトキシ−５−[（Ｅ）−１−（フェニルエトキシイミノ）メチル]フェノキシ｝メチル）フェニル]−３−メトキシアクリレート（化合物４５）
実施例１０の段階１で、３−ヒドロキシベンズアルデヒドの代りに３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒドを用い、実施例１０の段階３で、１−（２−クロロエチル）ピペリジンの代りにフェニルエチルブロマイドを用いることを除き、同様に行って茶色の固体形態の標題化合物（０．０２ｇ、収率２０％）を得た。
【０１１７】
ｍ／ｓ［Ｍ＋１］＝４７６．１０
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．９１（ｓ，１Ｈ），７．５７−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．３３−７．０５（ｍ，１０Ｈ），６．８５−６．８２（ｄ，１Ｈ），５．０４（ｓ，２Ｈ），４．３３−４．２９（ｔ，２Ｈ），３．８７（ｓ，Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．０１−２．９６（ｔ，２Ｈ）
実施例４６：（Ｅ）−メチル２−[２−（｛２−メトキシ−５−[（Ｅ）−１−（フェノキシイミノ）メチル]フェノキシ｝メチル）フェニル]−３−メトキシアクリレート（化合物４６）
実施例１０の段階１で、３−ヒドロキシベンズアルデヒド代りに３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒドを用い、実施例１０の段階２で、ヒドロキシアミン塩酸塩の代りにフェニルヒドロキシアミン塩酸塩を用いることを除き、同様に行って白色の固体形態の標題化合物（０．２ｇ、収率４２％）を得た。
【０１１８】
ｍ／ｓ［Ｍ＋１］＝４４８．１０
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．９０（ｓ，１Ｈ），７．５６−７．５３（ｍ，２Ｈ），７．３５−７．０６（ｍ，１０Ｈ），６．８３−６．８１（ｄ，１Ｈ），５．０２（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｓ，Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ）
実施例４７：（Ｅ）−メチル２−[２−（｛３−[（Ｅ）−１−（フェノキシイミノ）メチル]フェノキシ｝メチル）フェニル]−３−メトキシアクリレート（化合物４７）
実施例１０の段階１で、３−ヒドロキシベンズアルデヒドの代りに４−ヒドロキシベンズアルデヒドを用い、実施例１０の段階２で、ヒドロキシアミン塩酸塩の代りにフェニルヒドロキシアミン塩酸塩を用いることを除き、同様に行って白色の固体形態の標題化合物（０．０５ｇ、収率３１％）を得た。
【０１１９】
ｍ／ｓ［Ｍ＋１］＝４１８．１０
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．９０（ｓ，１Ｈ），７．５４−７．５１（ｍ，２Ｈ），７．３４−７．０８（ｍ，１０Ｈ），６．８１−６．８０（ｄ，２Ｈ），５．０１（ｓ，２Ｈ），３．８３（ｓ，Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ）
実施例４８：（Ｅ）−メチル２−[２−（｛２−メトキシ−５−[（Ｅ）−１−（フェニルヒドラゾノ）エチル]フェノキシ｝メチル）フェニル]−３−メトキシアクリレート（化合物４８）
実施例２の段階１で、２，５−ジメチル−４−メトキシベンズアルデヒドの代りに３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒドを用い、実施例２の段階３で、ヒドロキシアミン塩酸塩の代りにフェニルヒドラジンを用いることを除き、同様に行って黄色の固体形態の標題化合物（０．０７ｇ、収率１９％）を得た。
【０１２０】
ｍ／ｓ［Ｍ＋１］＝４６１．１０
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．９２（ｓ，１Ｈ），７．５９−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．４１−７．１７（ｍ，１０Ｈ），６．８５−６．８３（ｄ，１Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｓ，Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ）
実施例４９：（Ｅ）−メチル２−[２−（｛２，５−ジメチル−４−[（Ｅ）−（プロポキシイミノ）メチル]フェノキシ｝メチル）フェニル]−３−メトキシアクリレート（化合物４９）
実施例１０の段階１で、３−ヒドロキシベンズアルデヒドの代りに４−ヒドロキシ−２，５−ジメチルベンズアルデヒドを用い、実施例１０の段階３で、１−（２−クロロエチル）ピペリジンの代りにプロピルブロマイドを用いることを除き、同様に行って白色の固体形態の標題化合物（０．１ｇ、収率９３％）を得た。
【０１２１】
ｍ／ｓ［Ｍ＋１］＝４１２．１０
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．２８（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．５８−７，５３（ｍ，２Ｈ），７．３９−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．２１−７．１８（ｍ，１Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），４．１４−４．１０（ｔ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ）１．７９−１．７２（ｍ，２Ｈ），１．０２−０．９７（ｔ，３Ｈ）
実施例５０：（Ｅ）−メチル２−[２−（｛４−[（Ｅ）−（ベンジルオキシイミノ）メチル]−２，５−ジメチルフェノキシ｝メチル）フェニル]−３−メトキシアクリレート（化合物５０）
実施例１０の段階１で、３−ヒドロキシベンズアルデヒドの代りに４−ヒドロキシ−２，５−ジメチルベンズアルデヒドを用い、実施例１０の段階３で、１−（２−クロロエチル）ピペリジンの代りにベンジルブロマイドを用いることを除き、同様に行って白色の固体形態の標題化合物（０．１ｇ、収率７２％）を得た。
【０１２２】
ｍ／ｓ［Ｍ＋１］＝４６０．１０
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．２６（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．５８−７，５３（ｍ，２Ｈ），７．４７−７．３３（ｍ，７Ｈ），７．２１−７．１８（ｍ，１Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ），４．９４（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ）
実施例５１：（Ｅ）−メチル２−[２−（｛２，５−ジメチル−４−[（Ｅ）−（２−フェノキシエトキシイミノ）メチル]フェノキシ｝メチル）フェニル]−３−メトキシアクリレート（化合物５１）
実施例１０の段階１で、３−ヒドロキシベンズアルデヒドの代りに４−ヒドロキシ−２，５−ジメチルベンズアルデヒドを用い、実施例１０の段階３で、１−（２−クロロエチル）ピペリジンの代りにフェノキシエチルブロマイドを用いることを除き、同様に行って白色の固体形態の標題化合物（０．０５ｇ、収率４７％）を得た。
【０１２３】
ｍ／ｓ［Ｍ＋１］＝４９０．１０
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．３４（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．５８−７，５５（ｄｄ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．３７−７．２９（ｍ，４Ｈ），７．２１−７．１８（ｄｄ，１Ｈ），６．９９−６．９６（ｍ，３Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），４．５３−４．５０（ｔ，２Ｈ），４．３１−４．２８（ｔ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ）
実施例５２：（Ｅ）−メチル２−[２−（｛２，５−ジメチル−４−[（Ｅ）−（オキシラン−２−イルメトキシイミノ）メチル]フェノキシ｝メチル）フェニル]−３−メトキシアクリレート（化合物５２）
実施例１０の段階１で、３−ヒドロキシベンズアルデヒドの代りに４−ヒドロキシ−２，５−ジメチルベンズアルデヒドを用い、実施例１０の段階３で、１−（２−クロロエチル）ピペリジンの代りに２−（クロロメチル）オキシランを用いることを除き、同様に行って白色のオイル状の標題化合物（０．１ｇ、収率６５％）を得た。
【０１２４】
ｍ／ｓ［Ｍ＋１］＝４２６．１０
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．３３（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．５８−７，５５（ｄｄ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．４０−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．２１−７．１８（ｍ，１Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），４．４０−４．３５（ｄｄ，１Ｈ），４．１４−４．０８（ｄｄ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．３６−３．３１（ｍ，１Ｈ），２．９１−２．８８（ｔ，１Ｈ），２．７３−２．７２（ｄｄ，１Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ）
実施例５３：（Ｅ）−メチル２−｛２−[（２，５−ジメチル−４−｛（Ｅ）−[２−（ピロリジン−１−イル）エトキシイミノ]メチル｝フェノキシ）メチル]フェニル｝−３−メトキシアクリレート（化合物５３）
実施例１０の段階１で、３−ヒドロキシベンズアルデヒドの代りに４−ヒドロキシ−２，５−ジメチルベンズアルデヒドを用い、実施例１０の段階３で、１−（２−クロロエチル）ピペリジンの代りに１−（２−クロロエチル）ピロリジンを用いることを除き、同様に行って白色のオイル状の標題化合物（０．０７ｇ、収率４４％）を得た。
【０１２５】
ｍ／ｓ［Ｍ＋１］＝４６７．１０
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．６１（ｓ，１Ｈ），７．６０−７，５９（ｍ，１Ｈ），７．４０−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．１９−７．１６（ｄｄ，１Ｈ），６．３６−６．３１（ｄ，２Ｈ），４．９４（ｓ，２Ｈ），４．１３−４．０９（ｔ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），２．９５−２．９１（ｔ，２Ｈ），２．６８−２．６４（ｍ，４Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），１．８４−１．７９（ｍ，４Ｈ）
実施例５４：（Ｅ）−メチル２−｛２−[（２，５−ジメチル−４−｛（Ｅ）−[２−（ピペリジン−１−イル）エトキシイミノ]メチル｝フェノキシ）メチル]フェニル｝−３−メトキシアクリレート（化合物５４）
実施例１０の段階１で、３−ヒドロキシベンズアルデヒドの代りに４−ヒドロキシ−２，５−ジメチルベンズアルデヒドを用い、実施例１０の段階３で、１−（２−クロロエチル）ピペリジンの代りに１−（２−クロロエチル）ピペリジンを用いることを除き、同様に行って黄色のオイル状の標題化合物（０．０６ｇ、収率４１％）を得た。
【０１２６】
ｍ／ｓ［Ｍ＋１］＝４８１．１０
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．６１（ｓ，１Ｈ），７．３９−７，２９（ｍ，２Ｈ），７．１９−７．１６（ｄｄ，１Ｈ），６．３６−６．３０（ｄｄ，３Ｈ），４．９４（ｓ，２Ｈ），４．１２−４．０８（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），２．８４−２．８０（ｍ，２Ｈ），２．５７−２．４４（ｍ，４Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），１．６４−１．５９（ｍ，４Ｈ），１．４７−１．４５（ｍ，２Ｈ）
実施例５５：（Ｅ）−メチル２−｛２−[（３−ヒドロキシ−２，５−ジメチルフェノキシ）メチル]フェニル｝−３−メトキシアクリレート（化合物５５）
実施例３の段階１で、３−ヒドロキシフェノールの代りに２，５−ジメチルベンゼン−１，３−ジオールを用いることを除き、同様に行って白色の固体形態の標題化合物（０．３ｇ、収率３８％）を得た。
【０１２７】
ｍ／ｓ［Ｍ＋１］＝３４３．１０
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．６２（ｓ，１Ｈ），７．６０−７，５９（ｍ，１Ｈ），７．４０−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．１７（ｄｄ，１Ｈ），６．２９−６．２５（ｄ，２Ｈ），４．９４（ｓ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ）
実施例５６：（Ｅ）−メチル２−（２−｛[２，５−ジメチル−３−（２−フェノキシエトキシ）フェノキシ]メチル｝フェニル）−３−メトキシアクリレート（化合物５６）
実施例３の段階１で、３−ヒドロキシフェノールの代りに２，５−ジメチルベンゼン−１，３−ジオールを用い、実施例３の段階２で、ベンジルブロマイドの代りにフェノキシエチルブロマイドを用いることを除き、同様に行って白色のオイル状の標題化合物（０．０６ｇ、収率３３％）を得た。
【０１２８】
ｍ／ｓ［Ｍ＋１］＝４６３．１０
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．６２（ｓ，１Ｈ），７．６０−７，５９（ｍ，１Ｈ），７．３７−７．２９（ｍ，５Ｈ），７．２０−７．１７（ｍ，１Ｈ），７．０１−６．９７（ｍ，２Ｈ）６．４１−６．３３（ｄ，２Ｈ），４．９５（ｓ，２Ｈ），４．３６−４．３１（ｍ，４Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ）
実施例５７：（Ｅ）−メチル２−[２−（｛２−メトキシ−５−[（Ｅ）−１−（４−メチルベンジルオキシイミノ）エチル]フェノキシ｝メチル）フェニル]−３−メトキシアクリレート（化合物５７）
実施例２の段階１で、２，５−ジメチル−４−メトキシベンズアルデヒドの代りに３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒドを用い、実施例２の段階４で、プロピルブロマイドの代りに１−（ブロモメチル）−４−メチルベンゼンを用いることを除き、同様に行って黄色のオイル状の標題化合物（０．０５ｇ、収率２６％）を得た。
【０１２９】
ｍ／ｓ［Ｍ＋１］＝４７４．１０
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．６０−７．５７（ｍ，２Ｈ），７．３５−７．２０（ｍ，４Ｈ），７．１６−７．１４（ｍ，５Ｈ），６．８５−６．８３（ｄ，１Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ）
実施例５８：（Ｅ）−メチル２−[２−（｛２−メトキシ−５−[（Ｅ）−１−（４−メチルベンジルオキシイミノ）メチル]フェノキシ｝メチル）フェニル]−３−メトキシアクリレート（化合物５８）
実施例１０の段階１で、３−ヒドロキシベンズアルデヒドの代りに３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒドを用い、実施例１０の段階３で、１−（２−クロロエチル）ピペリジンの代りに１−（ブロモメチル）−４−メチルベンゼンを用いることを除き、同様に行って茶色のオイル状の標題化合物（０．１ｇ、収率８２％）を得た。
【０１３０】
ｍ／ｓ［Ｍ＋１］＝４６０．１０
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．９７（ｓ，１Ｈ），７．５８−７．５５（ｄ，２Ｈ），７．３４−７．２６（ｍ，３Ｈ），７．１８−７．１３（ｍ，３Ｈ），７．０８−７．０５（ｍ，２Ｈ），６．８４−６．８１（ｄ，１Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ）
実施例５９：（Ｅ）−メチル２−[２−（｛２−メチル−４−[（Ｅ）−（フェニルエトキシイミノ）メチル]フェノキシ｝メチル）フェニル]−３−メトキシアクリレート（化合物５９）
実施例１０の段階１で、３−ヒドロキシベンズアルデヒドの代りに４−ヒドロキシ−３−メチルベンズアルデヒドを用い、実施例１０の段階３で、１−（２−クロロエチル）ピペリジンの代りにフェニルエチルブロマイドを用いることを除き、同様に行って白色の固体形態の標題化合物（０．０２ｇ、収率２１％）を得た。
【０１３１】
ｍ／ｓ［Ｍ＋１］＝４６０．１０
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．８９（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．４５−７．４２（ｍ，１Ｈ），７．３４−７．０５（ｍ，１０Ｈ），６．６４−６．６２（ｄ，１Ｈ），４．８９（ｓ，２Ｈ），４．２６−４．２１（ｔ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．５６６（ｓ，３Ｈ），２．９５−２．９０（ｔ，２Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ）
実施例６０：（Ｅ）−メチル２−[２−（｛２−メチル−４−[（Ｅ）−（４−メチルベンジルオキシイミノ）メチル]フェノキシ｝メチル）フェニル]−３−メトキシアクリレート（化合物６０）
実施例１０の段階１で、３−ヒドロキシベンズアルデヒドの代りに４−ヒドロキシ−３−メチルベンズアルデヒドを用い、実施例１０の段階３で、１−（２−クロロエチル）ピペリジンの代りに１−（ブロモメチル）−４−メチルベンゼンを用いることを除き、同様に行って白色の固体形態の標題化合物（０．１ｇ、収率８７％）を得た。
【０１３２】
ｍ／ｓ［Ｍ＋１］＝４６０．１０
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．０３（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ）７．５５−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．４３−７．４３（ｄ，１Ｈ），７．３４−７．２９（ｍ，４Ｈ），７．２６−７．２３（ｍ，１Ｈ），７．１９−７．１６（ｍ，３Ｈ），６．７４−６．７１（ｄ，１Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ）
実施例６１：（Ｅ）−メチル２−[２−（｛４−[（Ｅ）−（ベンジルオキシイミノ）メチル]−２−フルオロ−６−メトキシフェノキシ｝メチル）フェニル]−３−メトキシアクリレート（化合物６１）
実施例１０の段階１で、３−ヒドロキシベンズアルデヒドの代りに４−フルオロ−３−ヒドロキシ−２−メトキシベンズアルデヒドを用い、実施例１０の段階３で、１−（２−クロロエチル）ピペリジンの代りにベンジルブロマイドを用いることを除き、同様に行って黄色の固体形態の標題化合物（０．０８ｇ、収率６７％）を得た。
【０１３３】
ｍ／ｓ［Ｍ＋１］＝４８０．１０
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．２９−７．１５（ｍ，８Ｈ），７．０２−６．９９（ｍ，１Ｈ），６．８１−６．７３（ｍ，２Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ），４．８８（ｓ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），３．５２（ｓ，３Ｈ）
実施例６２：（Ｅ）−メチル２−（２−｛[３−（ベンジルオキシ）−２，４−ジフルオロフェノキシ]メチル｝フェニル）−３−メトキシアクリレート（化合物６２）
実施例３の段階１で、３−ヒドロキシフェノールの代りに２，５−ジフルオロベンゼン−１，３−ジオールを用いることを除き、同様に行って白色の固体形態の標題化合物（０．０６ｇ、収率７７％）を得た。
【０１３４】
ｍ／ｓ［Ｍ＋１］＝４４１．１０
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．７５−７．７２（ｍ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．４６−７．３３（ｍ，７Ｈ），７．２０−７．１７（ｍ，１Ｈ），６．８０−６．６０（ｍ，２Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ）
実施例６３：（Ｅ）−メチル２−[２−（｛２，５−ジメチル−４−[（Ｅ）−（フェノキシイミノ）メチル]フェノキシ｝メチル）フェニル]−３−メトキシアクリレート（化合物６３）
実施例１０の段階１で、３−ヒドロキシベンズアルデヒドの代りに４−ヒドロキシ−２，５−ジメチルベンズアルデヒドを用い、実施例１０の段階２で、ヒドロキシアミン塩酸塩の代りにフェニルヒドロキシアミン塩酸塩を用いることを除き、同様に行って白色のオイル状の標題化合物（０．０７ｇ、収率４５％）を得た。
【０１３５】
ｍ／ｓ［Ｍ＋１］＝４４６．１０
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．６０（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．５９−７，５６（ｍ，１Ｈ），７．３９−７．３１（ｍ，４Ｈ），７．２５−７．１６（ｍ，３Ｈ），７．０７−６．９８（ｍ，２Ｈ）６．６０（ｓ，１Ｈ），５．０２（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ）
実施例６４：（Ｅ）−メチル２−[２−（｛２−フルオロ−６−メトキシ−４−[（Ｅ）−（プロポキシイミノ）メチル]フェノキシ｝メチル）フェニル]−３−メトキシアクリレート（化合物６４）
実施例１０の段階１で、３−ヒドロキシベンズアルデヒドの代りに４−フルオロ−３−ヒドロキシ−２−メトキシベンズアルデヒドを用い、実施例１０の段階３で、１−（２−クロロエチル）ピペリジンの代りにプロピルブロマイドを用いることを除き、同様に行って白色の固体形態の標題化合物（０．０６ｇ、収率６０％）を得た。
【０１３６】
ｍ／ｓ［Ｍ＋１］＝４３２．１０
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．９１（ｓ，１Ｈ），７．７４−７．７１（ｄ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．３７−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．１２−７．０９（ｄｄ，１Ｈ），６．９２−６．９２（ｓ，１Ｈ），６．８７−６．８３（ｄｄ，１Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），４．１１−４．０６（ｔ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），１．７６−１．６４（ｍ，２Ｈ），０．９７−０．９３（ｔ，３Ｈ）
実施例６５：（Ｅ）−メチル２−｛２−[（２，４−ジフルオロ−３−プロポキシフェノキシ）メチル]フェニル｝−３−メトキシアクリレート（化合物６５）
実施例３の段階１で、３−ヒドロキシフェノールの代りに２，５−ジフルオロベンゼン−１，３−ジオールを用い、実施例３の段階２で、ベンジルブロマイドの代りにプロピルブロマイドを用いることを除き、同様に行って白色のオイル状の標題化合物（０．０５ｇ、収率５８％）を得た。
【０１３７】
ｍ／ｓ［Ｍ＋１］＝３９３．１０
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．７１−７．６８（ｄｄ，１Ｈ），７．３８−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．１５−７．１２（ｄｄ，１Ｈ），６．７７−６．６９（ｍ，１Ｈ），６．５９−６．５１（ｍ，１Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ），３．９３−３．８８（ｔ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），１．８５−１．７３（ｍ，２Ｈ），１．０４−０．９９（ｔ，３Ｈ）
実施例６６：（Ｅ）−メチル２−[２−（｛２−フルオロ−６−メトキシ−４−[（Ｅ）−（フェネトキシイミノ）メチル]フェノキシ｝メチル）フェニル]−３−メトキシアクリレート（化合物６６）
実施例１０の段階１で、３−ヒドロキシベンズアルデヒドの代りに４−フルオロ−３−ヒドロキシ−２−メトキシベンズアルデヒドを用い、実施例１０の段階３で、１−（２−クロロエチル）ピペリジンの代りにフェニルエチルブロマイドを用いることを除き、同様に行って白色の固体形態の標題化合物（０．０１ｇ、収率１２％）を得た。
【０１３８】
ｍ／ｓ［Ｍ＋１］＝４９４．１０
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．８２（ｓ，１Ｈ），７．６５−７．６２（ｄｄ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．２７−７．１０（ｍ，７Ｈ），７．０３−７．０１（ｄｄ，１Ｈ），６．８３−６．７４（ｍ，２Ｈ），４．８９（ｓ，２Ｈ），４．２７−４．２３（ｔ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ），２．９３−２．８８（ｔ，２Ｈ）
実施例６７：（Ｅ）−メチル２−[２−（｛４−[（Ｅ）−（シクロプロピルメトキシイミノ）メチル]−２−メチルフェノキシ｝メチル）フェニル]−３−メトキシアクリレート（化合物６７）
実施例１０の段階１で、３−ヒドロキシベンズアルデヒドの代りに４−ヒドロキシ−３−メチルベンズアルデヒドを用い、実施例１０の段階３で、１−（２−クロロエチル）ピペリジンの代りに（ブロモメチル）シクロプロパンを用いることを除き、同様に行って黄色の固体形態の標題化合物（０．０７ｇ、収率６７％）を得た。
【０１３９】
ｍ／ｓ［Ｍ＋１］＝４１０．１０
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．０４（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．５８−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．３７−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．２８−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．１９（ｍ，１Ｈ），６．７７−６．７４（ｄ，１Ｈ），５．０２（ｓ，２Ｈ），３．９９−３．９７（ｄ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），１．２６−１．１９（ｍ，１Ｈ），０．６３−０．５７（ｍ，２Ｈ），０．３６−０．３３（ｍ，２Ｈ）
実施例６８：（Ｅ）−メチル２−[２−（｛４−[（Ｅ）−（シクロプロピルメトキシイミノ）メチル]−２，５−ジメチルフェノキシ｝メチル）フェニル]−３−メトキシアクリレート（化合物６８）
実施例１０の段階１で、３−ヒドロキシベンズアルデヒドの代りに４−ヒドロキシ−２，５−ジメチルベンズアルデヒドを用い、実施例１０の段階３で、１−（２−クロロエチル）ピペリジンの代りに（ブロモメチル）シクロプロパンを用いることを除き、同様に行って白色の固体形態の標題化合物（０．０８ｇ、収率７７％）を得た。
【０１４０】
ｍ／ｓ［Ｍ＋１］＝４２４．１０
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．３２（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．５８−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．４０−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．２１−７．１８（ｍ，１Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），４．００−３．９８（ｄ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），１．２８−１．１９（ｍ，１Ｈ），０．６４−０．５７（ｍ，２Ｈ），０．３７−０．３２（ｍ，２Ｈ）
実施例６９：（Ｅ）−メチル２−[２−（｛４−[（Ｅ）−（シクロペンチルオキシイミノ）メチル]−２，５−ジメチルフェノキシ｝メチル）フェニル]−３−メトキシアクリレート（化合物６９）
実施例１０の段階１で、３−ヒドロキシベンズアルデヒドの代りに４−ヒドロキシ−２，５−ジメチルベンズアルデヒドを用い、実施例１０の段階３で、１−（２−クロロエチル）ピペリジンの代りにブロモシクロペンタンを用いることを除き、同様に行って白色のオイル状の標題化合物（０．０６ｇ、収率５２％）を得た。
【０１４１】
ｍ／ｓ［Ｍ＋１］＝４３８．１０
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．２０（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．５５−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．３６−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．１７−７．１４（ｍ，１Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），４．９５（ｓ，２Ｈ），４．７７−４．７３（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），１．８３−１．６８（ｍ，４Ｈ），１．６２−１．５２（ｍ，４Ｈ）
実施例７０：（Ｅ）−メチル２−[２−（｛４−[（Ｅ）−（シクロペンチルオキシイミノ）メチル]−２−メチルフェノキシ｝メチル）フェニル]−３−メトキシアクリレート（化合物７０）
実施例１０の段階１で、３−ヒドロキシベンズアルデヒドの代りに４−ヒドロキシ−３−メチルベンズアルデヒドを用い、実施例１０の段階３で、１−（２−クロロエチル）ピペリジンの代りにブロモシクロペンタンを用いることを除き、同様に行って白色の固体形態の標題化合物（０．０４ｇ、収率３５％）を得た。
【０１４２】
ｍ／ｓ［Ｍ＋１］＝４２４．１０
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．９７（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．５７−７．５４（ｍ，１Ｈ），７．４６−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．３９−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．１７（ｍ，２Ｈ），６．７６−６．７３（ｄ，１Ｈ），５．０１（ｓ，２Ｈ），４．８０−４．７４（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），１．８５−１．８２（ｍ，４Ｈ），１．７２−１．７１（ｍ，４Ｈ）
実施例７１：（Ｅ）−メチル２−[２−（｛２，５−ジメチル−４−[（Ｅ）−（３−フェノキシプロピルオキシイミノ）メチル]フェノキシ｝メチル）フェニル]−３−メトキシアクリレート（化合物７１）
実施例１０の段階１で、３−ヒドロキシベンズアルデヒドの代りに４−ヒドロキシ−２，５−ジメチルベンズアルデヒドを用い、実施例１０の段階３で、１−（２−クロロエチル）ピペリジンの代りにフェノキシプロピルブロマイドを用いることを除き、同様に行って白色の固体形態の標題化合物（０．０８ｇ、収率５１％）を得た。
【０１４３】
ｍ／ｓ［Ｍ＋１］＝５０４．１０
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．２８（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．５９−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．３０（ｍ，４Ｈ），７．２１−７．１８（ｍ，１Ｈ），６．９８−６．９２（ｍ，２Ｈ）６．５４（ｓ，１Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），４．３８−４．３４（ｔ，２Ｈ），４．１７−４．１１（ｔ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ）
実施例７２：（Ｅ）−メチル２−[２−（｛４−[（Ｅ）−（３−メトキシベンジルオキシイミノ）メチル]−２，５−ジメチルフェノキシ｝メチル）フェニル]−３−メトキシアクリレート（化合物７２）
実施例１０の段階１で、３−ヒドロキシベンズアルデヒドの代りに４−ヒドロキシ−２，５−ジメチルベンズアルデヒドを用い、実施例１０の段階３で、１−（２−クロロエチル）ピペリジンの代りに１−（ブロモメチル）−３−メトキシベンゼンを用いることを除き、同様に行って黄色のオイル状の標題化合物（０．１ｇ、収率７５％）を得た。
【０１４４】
ｍ／ｓ［Ｍ＋１］＝４９０．１０
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．３４（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．５８−７．５３（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．３０（ｍ，３Ｈ），７．２１−７．１８（ｄｄ，１Ｈ），７．０４−７．００（ｍ，２Ｈ），６．８９−６．８６（ｄｄ，１Ｈ）６．５４（ｓ，１Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ）
実施例７３：（Ｅ）−メチル２−[２−（｛４−[（Ｅ）−（ピリジン−２−イルメトキシイミノ）メチル]−２，５−ジメチルフェノキシ｝メチル）フェニル]−３−メトキシアクリレート（化合物７３）
実施例１０の段階１で、３−ヒドロキシベンズアルデヒドの代りに４−ヒドロキシ−２，５−ジメチルベンズアルデヒドを用い、実施例１０の段階３で、１−（２−クロロエチル）ピペリジンの代りに２−（ブロモメチル）ピリジンを用いることを除き、同様に行って白色のオイル状の標題化合物（０．０４ｇ、収率２７％）を得た。
【０１４５】
ｍ／ｓ［Ｍ＋１］＝４６１．１０
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．６３−８．６１（ｔｄ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），７．７４−７．６８（ｄｔ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．５７−７．５３（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．３０（ｍ，３Ｈ），７．２１−７．１８（ｄｄ，１Ｈ），７．０４−７．００（ｍ，２Ｈ），６．８９−６．８６（ｄｄ，１Ｈ）６．５４（ｓ，１Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ）
実施例７４：（Ｅ）−メチル２−[２−（｛４−[（Ｅ）−（ピリジン−４−イルメトキシイミノ）メチル]−２，５−ジメチルフェノキシ｝メチル）フェニル]−３−メトキシアクリレート（化合物７４）
実施例１０の段階１で、３−ヒドロキシベンズアルデヒドの代りに４−ヒドロキシ−２，５−ジメチルベンズアルデヒドを用い、実施例１０の段階３で、１−（２−クロロエチル）ピペリジンの代りに４−（ブロモメチル）ピリジンを用いることを除き、同様に行って白色のオイル状の標題化合物（０．０７ｇ、収率４６％）を得た。
【０１４６】
ｍ／ｓ［Ｍ＋１］＝４６１．１０
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．６２−８．６０（ｔｄ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．５７−７．５４（ｍ，１Ｈ），７．４７（ｍ，３Ｈ），７．２１−７．１８（ｓ，１Ｈ），７．３９−７．３１（ｍ，４Ｈ），７．２１−７．１８（ｍ，２Ｈ）６．５４（ｓ，１Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ）
実施例７５：（Ｅ）−メチル２−[２−（｛３−[（Ｅ）−（２−フェノキシエトキシイミノ）メチル]フェノキシ｝メチル）フェニル]−３−メトキシアクリレート（化合物７５）
実施例１０の段階３で、１−（２−クロロエチル）ピペリジンの代りにフェノキシエチルブロマイドを用いることを除き、同様に行って黄色のオイル状の標題化合物（４．００ｇ、収率７０％）を得た。
【０１４７】
ｍ／ｓ［Ｍ＋１］＝４６２．１０
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．０５（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．５３−７．５０（ｍ，８Ｈ），７．３１−７．１０（ｍ，８Ｈ），６．９３−６．８７（ｍ，４Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），４．９６（ｓ，２Ｈ），４．４９−４．４６（ｔ，２Ｈ），４．２３−４．２０（ｔ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ）
実施例７６：（Ｅ）−メチル２−（２−｛[３−（２−モルホリノエトキシ）フェノキシ]メチル｝フェニル）−３−メトキシアクリレート（化合物７６）
実施例３の段階２で、ベンジルブロマイドの代りに４−（２−クロロエチル）モルホリン塩酸塩を用いることを除き、同様に行って白色の固体形態の標題化合物（２．００ｇ、収率６７％）を得た。
【０１４８】
ｍ／ｓ［Ｍ＋１］＝４４８．３
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．６０（ｓ，１Ｈ），７．６０−７．１２（ｍ，５Ｈ），６．５２−６．４６（ｍ，３Ｈ），４．９５（ｓ，２Ｈ），４．１２（ｔ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｍ，４Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），２．７８（ｔ，２Ｈ），２．６０（ｍ，４Ｈ）
実施例７７：（Ｅ）−メチル２−[２−（｛２，５−ジメチル−４−[（Ｅ）−１−（メトキシイミノ）エチル]フェノキシ｝メチル）フェニル]−３−メトキシアクリレート（化合物７７）
＜段階１＞
（Ｅ）−メチル２−[２−（ブロモメチル）フェニル]−３−メトキシアクリレート（２０ｇ，７０．１ｍｍｏｌ）及び２，５−ジメチルフェノール（８．５６ｇ、１．０当量）をアセトニトリル（ＣＨ３ＣＮ）４００ｍＬに溶解した後、水酸化カリウム（４．６５ｇ、１．１当量）を添加し、室温で４時間攪拌した後、反応溶媒を減圧濃縮して除去した。残留物に水（２００ｍＬ）を入れて撹拌した後、水層をジクロロメタン２００ｍＬで２回抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後濾過し、減圧状態で溶媒を除去した。得られた物質をシリカゲルで分離して白色の固体化合物である（Ｅ）−メチル２−｛２−[（２，５−ジメチルフェノキシ）メチル]フェニル｝−３−メトキシアクリレート（１８．５ｇ、収率８１％）を得た。
【０１４９】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．６４（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｄ，１Ｈ），７．０３（ｄ，１Ｈ），６．６８（ｄ，１Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ）
＜段階２＞
無水酢酸（２６ｍＬ、５当量）、メタンスルホニル（１８ｍＬ、５当量）を入れて室温で３０分攪拌した後、前記段階１で得られた（Ｅ）−メチル２−｛２−[（２，５−ジメチルフェノキシ）メチル]フェニル｝−３−メトキシアクリレート（１８．０ｇ，５５．１６ｍｍｏｌ）を入れて室温で１時間攪拌した。反応終了後、水（５００ｍＬ）に反応溶液を徐々に滴加し、２５％−ＮａＯＨ溶液でｐＨ７に調整し、ジクロロメタン２５０ｍＬで２回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後濾過し、減圧状態で溶媒を除去した。得られた物質をイソプロピルエーテル（ＩＰＥ）１００ｍＬで結晶化してアイボリー（Ｉｖｏｒｙ）固体化合物１６．５ｇ、８１％収率で（Ｅ）−メチル２−｛２−[（４−アセチル−２，５−ジメチルフェノキシ）メチル]フェニル｝−３−メトキシアクリレートルを得た。
【０１５０】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．６４（ｓ，１Ｈ），７．５９〜７．５４（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｄ，１Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），５．０４（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ）
＜段階３＞
前記段階２で得られた（Ｅ）−メチル２−｛２−[（４−アセチル−２，５−ジメチルフェノキシ）メチル]フェニル｝−３−メトキシアクリレート１０．０ｇ（２７．１４ｍｍｏｌ）とメトキシアミン塩酸塩４．５３ｇ（２当量）とをメタノール２００ｍＬに溶解して室温で４時間攪拌した後、減圧濃縮した。残留物に水（１５０ｍＬ）を入れて攪拌した後にジクロロメタン２００ｍＬで２回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後に減圧濃縮して得られた物質をシリカゲルで分離して白色の固体化合物である（Ｅ）−メチル２−[２−（｛２，５−ジメチル−４−[（Ｅ）−１−（メトキシイミノ）エチル]フェノキシ｝メチル）フェニル]−３−メトキシアクリレート（化合物７７）（８．０ｇ、収率：７２．４％）を得た。
【０１５１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．６３（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，１Ｈ），７．３５（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｄ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ）
実施例７８：（Ｅ）−メチル２−[２−（｛２，５−ジメチル−４−[（Ｅ）−１−（エトキシイミノ）エチル]フェノキシ｝メチル）フェニル]−３−メトキシアクリレート（化合物７８）
実施例７７の段階２で得られた（Ｅ）−メチル２−｛２−[（４−アセチル−２，５−ジメチルフェノキシ）メチル]フェニル｝−３−メトキシアクリレート１．００ｇ（２．７ｍｍｏｌ）とエトキシアミン塩酸塩０．５３ｇ（２当量）とをメタノール３０ｍＬに溶解して、室温で４時間攪拌した後減圧濃縮した。残留物に水（３０ｍＬ）を入れて攪拌した後、ジクロロメタン３０ｍＬで２回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮して得られた物質をシリカゲルで分離して白色の固体化合物である（Ｅ）−メチル２−[２−（｛２，５−ジメチル−４−[（Ｅ）−１−（エトキシイミノ）エチル]フェノキシ｝メチル）フェニル]−３−メトキシアクリレート（化合物７８）（０．９０ｇ、収率：８１．１％）を得た。
【０１５２】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．６２（ｓ，１Ｈ），７．５８−７．５６（ｍ，１Ｈ），７．３８−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．１８（ｍ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），６．５７（ｓ，１Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），４．２０−４．１８（ｑ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｔ，３Ｈ）
実施例７９：（Ｅ）−メチル２−[２−（｛２，５−ジメチル−４−[（Ｅ）−１−（ピリジン−２−イルメトキシイミノ）エチル]フェノキシ｝メチル）フェニル]−３−メトキシアクリレート（化合物７９）
＜段階１＞
実施例７７の段階２で、（Ｅ）−メチル２−｛２−[（４−アセチル−２，５−ジメチルフェノキシ）メチル]フェニル｝−３−メトキシアクリレート２．０ｇ（５．４３ｍｍｏｌ）とヒドロキシアミン塩酸塩０．７５ｇ（２当量）とをメタノール３０ｍＬに加え、水分除去剤として分子篩２．０ｇを添加して、室温で５時間攪拌した後、セライト下で濾過して濾液を減圧下で除去し、残留物に水（２０ｍＬ）を入れて攪拌した後、水層をジクロロメタン３０ｍＬで２回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後減圧濃縮して、得られた物質をクロマトグラフィーで分離して白色の固体化合物である（Ｅ）−メチル２−（２−｛[（ヒドロキシイミノ）エチル−２，５−ジメチルフェノキシ]メチル｝フェニル）−３−メトキシアクリレート（１．８ｇ、収率：８５％）を得た。
【０１５３】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．６３（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，１Ｈ），７．５７（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｄ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ）
＜段階２＞
前記段階１で得られた（Ｅ）−メチル２−（２−｛[（ヒドロキシイミノ）エチル−２，５−ジメチルフェノキシ]メチル｝フェニル）−３−メトキシアクリレート１．５０ｇ（３．５ｍｍｏｌ）と炭酸セシウム２．８ｇ（２．２当量）とをアセトニトリル（ＣＨ３ＣＮ）３０ｍＬに溶解し、２−ブロモメチルピリジン塩酸塩（１．１８ｇ、１．２当量）を添加した後室温で２時間攪拌した。反応終了後、減圧して溶媒を除去し、残留物に水（３０ｍＬ）を入れて攪拌した後、ジクロロメタン３０ｍＬで２回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後減圧濃縮して、得られた物質をシリカゲルで分離して白色の固体化合物である（Ｅ）−メチル２−[２−（｛２，５−ジメチル−４−[（Ｅ）−１−（ピリジン−２−イルメトキシイミノ）エチル]フェノキシ｝メチル）フェニル]−３−メトキシアクリレート１．４ｇ（収率：７６％）を得た。
【０１５４】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．６０（ｄ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．６５−７．１８（ｍ，７Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），５．３４（ｓ，２Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．５１（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ）
実施例８０：（Ｅ）−メチル３−メトキシ−２−[２−（｛４−[（Ｚ）−２−メトキシ−１−（メトキシイミノ）エチル]２，５−ジメチルフェノキシ｝メチル）フェニル]アクリレート（化合物８０）
＜段階１＞
２−クロロ−１−（４−ヒドロキシ−２，５−ジメチルフェニル）エタノン０．４ｇ，２．０ｍｍｏｌとナトリウムメトキシド０．４０ｇ，７．５５ｍｍｏｌとをメタノール３０ｍＬに加えて室温で５時間攪拌した後、減圧下で溶媒を除去した。水２０ｍＬを入れて濃ＨＣｌ溶液でｐＨを７に調整し、水層をジクロロメタン３０ｍＬで２回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後んい減圧濃縮して黄色の固体化合物である１−（４−ヒドロキシ−２，５−ジメチルフェニル）−２−メトキシエタノン（０．３０ｇ、収率：７８％）を得た。
【０１５５】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．４８（ｓ，１Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），５．１２（ｓ，１Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ），３．５０（ｓ，３Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ）
＜段階２＞
前記段階１で得られた１−（４−ヒドロキシ−２，５−ジメチルフェニル）−２−メトキシエタノン０．３ｇ（１．５５ｍｍｏｌ）と（Ｅ）−メチル２−[２−（ブロモメチル）フェニル]−３−メトキシアクリレート０．４４ｇ（１．５５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム２０．４５ｇ（２．１当量）とをアセトニトリル（ＣＨ３ＣＮ）３０ｍＬに溶解し、４時間還流させた。反応終了後、減圧して溶媒を除去し残留物に水（３０ｍＬ）を入れて攪拌した後、ジクロロメタン  ３０ｍＬで２回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮して得られた物質をシリカゲルで分離して白色の固体化合物である（Ｅ）−メチル３−メトキシ−２−（２−｛[４−（２−メトキシアセチル）−２，５−ジメチルフェノキシ]メチル｝フェニル）アクリレート０．４７ｇ（収率：７６％）を得た。
【０１５６】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．６４（ｓ，１Ｈ），７．５６〜７．５３（ｍ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．３８〜７．３４（ｍ，２Ｈ），７．２２〜７．１９（１Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），５．０４（ｓ，２Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．５０（ｓ，３Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ）
＜段階３＞
前記段階２で得られた（Ｅ）−メチル３−メトキシ−２−（２−｛[４−（２−メトキシアセチル）−２，５−ジメチルフェノキシ]メチル｝フェニル）アクリレート０．２ｇ（０．５０ｍｍｏｌ）とメトキシアミン塩酸塩０．２１ｇ  （５当量）とをメタノール３０ｍＬに溶解して室温で１５時間攪拌した。反応終了後、減圧して溶媒を除去し残留物に水（３０ｍＬ）を入れて攪拌した後、ジクロロメタン３０ｍＬで２回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後に減圧濃縮して得られた物質をシリカゲルで分離して白色の固体化合物である（Ｅ）−メチル３−メトキシ−２−[２−（｛４−[（Ｚ）−２−メトキシ−１−（メトキシイミノ）エチル]２，５−ジメチルフェノキシ｝メチル）フェニル]アクリレート０．１ｇ（収率：５０％）を得た。
【０１５７】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．６２（ｓ，１Ｈ），７．６０〜７．５７（ｍ，１Ｈ），７．３９〜７．３０（ｍ，２Ｈ），７．２０〜７．１７（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ）
実施例８１：（Ｅ）−メチル３−メトキシ−２−（２−｛[２，５−ジメチル−４−（オキサゾール−５−イル）フェノキシ]メチル｝フェニル）アクリレート（化合物８１）
実施例１０の段階１で、３−ヒドロキシベンズアルデヒド代りに４−ヒドロキシ−２，５−ジメチルベンズアルデヒドを用いて調製した（Ｅ）−メチル２−｛２−[（４−ホルミル−２，５−ジメチルフェノキシ）メチル]フェニル｝−３−メトキシアクリレート（０．２ｇ，０．５６ｍｍｏｌ）、トルエンスルホニルメチルイソシアニド（ｔｏｌｕｅｎｅｓｕｌｆｏｎｙｌｍｅｔｈｙｌ  ｉｓｏｃｙａｎｉｄｅ，ＴＯＳＭＩＣ）（０．１３ｇ、１．２当量）及び炭酸カリウム（０．１２ｇ、１．５当量）をメタノール３０ｍＬに入れて２時間還流させた。減圧濃縮して反応溶媒を除去した後、残留物に水（３０ｍＬ）を入れて攪拌した後、水層をジクロロメタン３０ｍＬで２回抽出して有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後に濾過し、減圧状態で溶媒を除去した。得られた物質をシリカゲルで分離して白色の固体化合物である（Ｅ）−メチル３−メトキシ−２−（２−｛[２，５−ジメチル−４−（オキサゾール−５−イル）フェノキシ]メチル｝フェニル）アクリレート（０．１４ｇ、収率６６％）を得た。
【０１５８】
ｍ／ｓ［Ｍ＋１］＝３９４．４０
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．２９〜８．２８（ｄ，１Ｈ），７．６５〜７．６４（ｄ，１Ｈ），７．５９〜７．５３（ｍ，２Ｈ），７．３８〜７．３５（ｍ，２Ｈ），７．２２〜７．２０（ｍ，１Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），６．３１（ｓ１Ｈ），５．０４（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ）
実施例８２：（Ｅ）−メチル３−メトキシ−２−（２−｛[２，５−ジメチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェノキシ]メチル｝フェニル）アクリレート（化合物８２）
＜段階１＞
実施例７７の段階２で合成した（Ｅ）−メチル２−｛２−[（４−アセチル−２，５−ジメチルフェノキシ）メチル]フェニル｝−３−メトキシアクリレート（０．５ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（Ｎ，Ｎ−Ｄｉｍｅｔｈｙｌｆｏｒｍａｍｉｄｅｄｉｍｅｔｈｙｌａｃｅｔａｌ）（１２ｍＬ）を入れて１０時間還流させた。減圧濃縮して反応溶媒を除去した後、得られた物質をシリカゲルで分離して黄色の固体化合物である（Ｅ）−メチル３−メトキシ−２−[２−（｛４−[（Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）アクリルノイル]−２，５−ジメチルフェノキシ｝メチル）フェニル]アクリレート（０．１８ｇ、収率３１．５％）を得た。
【０１５９】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．６８（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，１Ｈ），７．５４〜７．１６（ｍ，４Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），５．６３（ｓ，１Ｈ），５．３７（ｄ，１Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ）
＜段階２＞
前記段階１で得られた（Ｅ）−メチル３−メトキシ−２−[２−（｛４−[（Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）アクリルノイル]−２，５−ジメチルフェノキシ｝メチル）フェニル]アクリレート（０．１１ｇ，０．２５ｍｍｏｌ）とメチルヒドロキシアミン１７ｍｇ（１．５当量）とをメタノール１０ｍＬに加えて室温で３時間攪拌した後、減圧して反応溶媒を除去し、残留物に水（２０ｍＬ）を入れて攪拌した後、水層をジクロロメタン３０ｍＬで２回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮して得られた物質をクロマトグラフィーで分離して白色の固体化合物である（Ｅ）−メチル３−メトキシ−２−（２−｛[２，５−ジメチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェノキシ]メチル｝フェニル）アクリレート（７５  ｍｇ、収率：７４％）を得た。
【０１６０】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．６８〜７．６１（ｍ，２Ｈ），７．５３〜７．５２（ｍ，１Ｈ），７．４２〜７．３３（ｍ，２Ｈ），７．２２〜７．２０（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），６．１６（ｓ，１Ｈ），５．０２（２，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ）
前記本発明による化合物の置換基を下記表１に示す。
【０１６１】
（表１）
2013502412.tif 000011
2013502412.tif 000012
2013502412.tif 000013
2013502412.tif 000014
2013502412.tif 000015
前記実施例により調製された化合物に対して次のように評価した。
【０１６２】
実験例１：ＨＩＦ転写活性抑制効能測定
本発明による化合物のＨＩＦ転写活性抑制効能を測定するために、ＨＩＦによってルシフェラーゼ発現が調節されるように考案されたＨＩＦ１レポータープラスミド（Ｐａｎｏｍｉｃｓ社製）を用いた。人の腎臓由来の細胞ＨＥＫ２９３細胞（韓国細胞株銀行、ＫＣＬＢ  Ｎｏ．２１５７３）にトランスフェクション試薬（Ｅｆｆｅｃｔｅｎｅ（登録商標）  ｔｒａｎｓｆｅｃｔｉｏｎ  ｒｅａｇｅｎｔ，Ｑｉａｇｅｎ社製）を用いてＨＩＦ１レポータープラスミド及びハイグロマイシンに耐性を付与するｐＴＫ−Ｈｙｇ（Ｃｌｏｎｅｔｅｃｈ社製）プラスミドを共に形質転換させた。以後３週間２００μｇ／ｍＬのハイグロマイシンが含まれたバッジで細胞を培養してハイグロマイシンに耐性を有する細胞を選別した後、単一細胞由来の細胞群集を２４−ウェル細胞培養器に移してレポーター細胞株を確保した。９６−ウェル細胞培養器の各ウェルに４ｘ１０４個の細胞を分枝し、ＤＭＥＭで２４時間培養後、本発明の化合物を図１Ａ〜図１Ｃに示したように２５μＭ、５μＭ、１μＭ、２００ｎＭ、４０ｎＭ、８ｎＭ及び１．６ｎＭ、３２０ｐＭ、６４ｐＭ、１２．８ｐＭ、２．５６ｐＭ、５１２ｆＭ、１０２ｆＭ、２０．４ｆＭ、またはこれらの一部の濃度で処理した。１％酸素濃度条件で６時間培養した後に培養液を除去し、ブライトグロー（Ｂｒｉｇｈｔ−Ｇｌｏ(登録商標)，Ｐｒｏｍｅｇａ社製）ルシフェラーゼ分析緩衝液とブライトグロールシフェラーゼ分析基質混合溶液１００μＬとを入れて５分間放置して細胞を破壊した。細胞が破壊された溶液全体を９６−ウェルホワイトプレート（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ社製）に移してビクター３（Ｖｉｃｔｏｒ(登録商標)３、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ社）機器でルシフェラーゼ活性を測定した。測定されたルシフェラーゼ活性からグラフパッドプリズム４（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ（登録商標）４）プログラムを用いてＩＣ５０（ルシフェラーゼ活性を５０％抑制する化合物の濃度）を計算してその値を下記の表２に示し、代表的な化合物のルシフェラーゼ活性測定結果は図１Ａ〜図１Ｃに示した。
【０１６３】
（表２）
2013502412.tif 000016
前記表２及び図１Ａ〜図１Ｃに示すように、本発明の化合物は、ＨＩＦ転写活性を濃度依存的に抑制することが分かった。
【０１６４】
実験例２：ＨＩＦタンパク質水準抑制効能測定
本発明による化合物が、細胞内ＨＩＦ−１αの水準を抑制する程度を確認するためにウェスタンブロットを行った。細胞株としてはヒト肺がん細胞株Ｈ４６０細胞、ヒト大腸がん細胞株ＨＣＴ１１６とＨＴ２９（韓国細胞株銀行、ＫＣＬＢ  Ｎｏ．１０２４７、３００３８）を用いた。３ｘ１０６個の細胞を６０ｍｍ細胞培養容器に接種し、２４時間が経過した後本発明による化合物を１、１０、１００及び１０００ｎＭの濃度で処理し、１％酸素濃度条件で４時間培養した。培養された細胞をリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で洗浄し、ＲＩＰＡ緩衝液（２５ｍＭ  ＴｒｉｓＨＣｌ  ｐＨ７．６，１５０ｍＭ  ＮａＣｌ，１％ＮＰ−４０，１％ｓｏｄｉｕｍ  ｄｅｏｘｙｃｈｏｌａｔｅ，０．１％ＳＤＳ）で細胞を破壊した後、４℃にて１０，０００ｇで１５分間遠心分離して上層液を得た。Ｄｃタンパク質分析試薬（ＢｉｏＲａｄ社製）を用いてタンパク質の量を測定した後、３０μｇのタンパク質を８％ＳＤＳ−ＰＡＧＥで電気泳動した。電気泳動されたタンパク質をＰＶＤＦ(登録商標)膜（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ社製、ＩＰＶＨ０００１０）で移転させた後、ＨＩＦ−１α抗体（ＢＤ，６１０９５８）とＨＲＰ（ｈｏｒｓｅｒａｄｉｓｈ  ｐｅｒｏｘｉｄａｓｅ）とが連結されたＩｇＧに反応する２次抗体に順次に反応させた。ＥＣＬウェストピコ（ｗｅｓｔ  ｐｉｃｏ）基質（Ｐｉｅｒｃｅ）を用いて発光させた後、ＬＡＳ１００プラス(登録商標)（Ｆｕｊｉ社製）で映像を確認した。膜でＨＩＦ−１α抗体をストリップ緩衝液（ｓｔｒｉｐ  ｂｕｆｆｅｒ，Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社製、ｐａｒｔ  Ｎｏ．２１０５９）を用いて除去し、その後またアクチン（ａｃｔｉｎ）抗体（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ社製、６１２６５６）と反応させた後、同様の方法で映像を得た。ウェスタンブロット結果を図２Ａ〜図２Ｃに示す。図２Ａ〜図２Ｃに示すように、本発明の化合物が、ＨＩＦタンパク質の細胞内水準を濃度依存的に抑制することが分かる。
【０１６５】
実験例３：ＨＩＦによって調節される遺伝子であるＶＥＧＦとＧＬＵＴ−１  ｍＲＮＡ水準抑制効能測定
本発明による化合物がＨＩＦによって発現が誘導される遺伝子の発現を抑制する程度を確認するために、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）とＧＬＵＴ−１の  ｍＲＮＡ水準をＲＴ−ＰＣＲで測定した。３ｘ１０６個のヒト肺がん細胞株である  Ｈ４６０またはヒト大腸がん細胞株ＨＣＴ１１６細胞を６０ｍｍ細胞培養器に接種し、２４時間が経過した以後に本発明の化合物を１、１０、１００及び１０００ｎＭの濃度で処理して１％酸素濃度条件で４時間培養した。培養された細胞をトリゾル（ＴＲＩｚｏｌ(登録商標)、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社製）で破壊し、標準方法によりＲＮＡを分離した。５μｇのＲＮＡを逆転写酵素（ＳｕｐｅｒＳｃｒｉｐｔ(登録商標)ＩＩＩ、ＩｎＶｉｔｒｏｇｅｎ社製）を用いて逆転写し、ＶＥＧＦ、ＧＬＵＴ−１とβ−アクチンに選択的なプライマーを用いてＰＣＲによる増幅を行った。
【０１６６】
ＶＥＧＦに選択的なプライマーは５’−ＡＧＡＣＣＣＴＧＧＴＧＧＡＣＡＴＣＴＴＣ−３’（序列番号１）と５’−ＴＧＣＡＴＴＣＡＣＡＴＴＴＧＴＴＧＴＧＣ−３’（序列番号２）を用い、ＧＬＵＴ−１に選択的なプライマーは５’−ＡＧＡＣＣＣＴＧＧＴＧＧＡＣＡＴＣＴＴＣ−３’（序列番号３）と５’−ＴＧＣＡＴＴＣＡＣＡＴＴＴＧＴＴＧＴＧＣ−３’（序列番号４）、β−アクチンに選択的なプライマーは５’−ＡＧＡＣＣＣＴＧＧＴＧＧＡＣＡＴＣＴＴＣ−３’（序列番号５）と５’−ＴＧＣＡＴＴＣＡＣＡＴＴＴＧＴＴＧＴＧＣ−３’（序列番号６）を用いた。ＰＣＲは９５℃で５分間反応させた後、９５℃で３０秒、５２℃で３０秒、７２℃で６０秒の反応を３５回繰り返した後、７２℃で５分間反応させた。
【０１６７】
ＲＴ−ＰＣＲ結果を図３に示す。図３でのように、本発明の化合物はＨＩＦによって発現が調節される遺伝子の発現を濃度依存的に抑制することが分かった。
【０１６８】
実験例４：がん細胞によって誘導される生体内血管新生抑制効能試験
本発明による化合物が生体内血管新生を抑制するか確認するために、生体顕微鏡（ｉｎｔｒａｖｉｔａｌ  ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｙ）を用いて血管新生程度を調査した。６週令〜８週令雄ＢＡＬＢ／ｃラットを麻酔した後、腹部にチタン材質の窓（ｗｉｎｄｏｗ、直径１９ｍｍ、内側直径１４ｍｍ、厚さ０．７ｍｍ）を設置した。１００μＬのマトリゲル（Ｍａｔｒｉｇｅｌ(登録商標)）に２０ｎｇのＶＥＧＦ、１ｘ１０５個のＨＣＴ１１６ヒト大腸がん細胞株、またはＨＣＴ１１６細胞と１μｍｏｌの化合物７５を混ぜた後に窓内側の組職に挿入後カバースリップで覆ってスナップリングで固定した。４日が経過した後、血管新生程度を確認するために２５ｍｇ／ｍＬ濃度のフルオレセインイソチオシアネート（ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｉｎ  ｉｓｏｔｈｉｏｃｙａｎａｔｅ）で標識されたデキストラン（分子量２５０，０００、シグマ）５０μＬをしっぽ静脈に注入した。ツァイス（Ｚｅｉｓｓ）社製のアクシオバート（Ａｘｉｏｖｅｒｔ(登録商標)）２００Ｍ顕微鏡を用いて４４０−４７５ｎｍ励起波長及び５３０−５５０ｎｍ  放出波長で電荷増幅型（ｅｌｅｃｔｒｏｎ−ｍｕｌｔｉｐｌｙｉｎｇ）ＣＣＤ  カメラ（Ｐｈｏｔｏｎ  Ｍａｘ(登録商標)５２１、Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ社製）で撮影し、メタモフ（ＭｅｔａＭｏｒｐｈ(登録商標)、Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ  Ｉｍａｇｉｎｇ社製）プログラムで分析した。血管新生の程度を最も少ない０から最も多い５の指数（ｓｃｏｒｅ）で表した。血管新生を観察した結果と血管新生程度を図４Ａ及び図４Ｂにそれぞれ示した。これによって、ＨＣＴ−１１６群とＨＣＴ−１１６＋化合物７５群はｔ−ｔｅｓｔで有意に差があることを確認した（ｐ＜０．０１）。したがって、本発明の化合物が生体内で血管新生を抑制することを確認した。
【０１６９】
実験例５：ヌードラットでヒト膵臓がん成長抑制効力試験
本発明による化合物の腫瘍の成長抑制効力を確認するために、雄ヌードラットにヒト膵臓がん細胞を移植し、化合物を投与しながら腫瘍の体積を測定した。９６匹の雄ＢＡＬＢ／ｃヌードラットの背に５ｘ１０６のヒト膵臓がん細胞株ＢｘＰＣ−３細胞を皮下注射して腫瘍を形成した。平均腫瘍体積が１３０ｍｍ２に到逹した時、腫瘍体積の差が最も少ないように７２匹を選別して試験群当り８匹の動物を配置した。化合物７７は、トランスキトールＰ（Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ(登録商標)Ｐ）／クレモホールＥＬ（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ(登録商標)ＥＬ）／プロピルレングリコール／２．６５％クエン酸三ナトリウム（ｔｒｉｓｏｄｉｕｍ  ｃｉｔｒａｔｅ）の混合物（体積比５：５：４０：５０）に溶解し、エルロチニブ（ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ）は０．５％メチルセルロース／０．２％ツイン８０（Ｔｗｅｅｎ(登録商標)８０）に溶解して１０ｍＬ／ｋｇの投与体積で投与した。すべての試験群で化合物７７は一日２回、エルロチニブは一日１回、２８日間投与し、化合物７７（３ｍｇ／ｋｇまたは１ｍｇ／ｋｇ）とエルロチニブ（５０ｍｇ／ｋｇ）を単独にまたは併用して投与した。週２回腫瘍の長軸の長さと短縮の長さを測定し、腫瘍体積（Ｖ）は次の式で計算された。
【０１７０】
［腫瘍体積（Ｖ）＝（長軸の長さ）ｘ（短縮の長さ）２／２］。
【０１７１】
測定された腫瘍体積結果は、図５に平均±標準誤差で示した。賦形剤群と各試験群の腫瘍体積差の有意性をｔ−ｔｅｓｔで検定し、ｐ＜０．０５は＊で、ｐ＜０．０１は＊＊で示した。本実験を通じて、本発明の化合物が単独でまたは他の抗がん剤と共に作用して生体内で腫瘍の成長を効果的に抑制することを確認した。
【０１７２】
以上、本発明を前記実施例を中心に説明したが、これは例示に過ぎず、本発明は、本発明の技術分野における通常の知識を有する者に自明な多様な変形及び均等な他の実施例を以下に添付する特許請求の範囲内で行うことができるということを理解できるであろう。
【図１Ａ】
2013502412.tif 000024
【図１Ｂ】
2013502412.tif 000025
【図１Ｃ】
2013502412.tif 000026
【図２Ａ】
2013502412.tif 000027
【図２Ｂ】
2013502412.tif 000028
【図２Ｃ】
2013502412.tif 000029
【図３】
2013502412.tif 000030
【図４Ａ】
2013502412.tif 000031
【図４Ｂ】
2013502412.tif 000032
【図５】
2013502412.tif 000033
【配列表】
2013502412000001.app
【手続補正書】
【提出日】平成24年3月21日(2012.3.21)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００３】
がんは、正常に分化されることができず、非正常的に成長する細胞自身が元の位置から身の他の部分に浸潤的に広がることによって組職や器官の正常な機能を抑制する疾病のことを包括的に意味する。早く成長する固形がんは、多量のエネルギーを要するが、血管から酸素と栄養分は少量に供給されるので、低酸素条件（ｈｙｐｏｘｉａ）に置かれるようになる（非特許文献３）。固形がん細胞は様々な遺伝的な変化を経て低酸素条件に適応されるので、がん細胞がさらに悪性化され抗がん剤に対する耐性を持つようになる。実際に低酸素症は、人間のすべてのがん種の７０％以上を悪性化させる主要な誘発因子として知られている（非特許文献４、非特許文献５、非特許文献６、非特許文献７）。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１２】
前記目的により、本発明では下記化１で表されるα−アリールメトキシアクリレート誘導体、その薬学的に許容される塩、水和物、及び溶媒和物から選ばれる化合物を提供する。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１４】
前記他の目的によって本発明は、前記化１のα−アリールメトキシアクリレート誘導体、またはその薬学的に許容される塩、水和物、または溶媒和物を有効成分として含むがん、関節炎、乾癬、糖尿病性網膜症または黄斑変性の予防または治療用医薬組成物を提供する。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３２】
本発明は、前記化学式１で表されるα−アリールメトキシアクリレート誘導体、その薬学的に許容される塩、水和物、及び溶媒和物から選ばれる化合物を提供する。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３９】
本発明の範疇には前記化１のα−アリールメトキシアクリレート誘導体の薬学的に許容される塩の形態も含まれる。この時、薬学的に許容される塩とは、例えばアルカリ金属塩、アルカリ土金属塩、アンモニウム塩、アミン塩、酸付加塩、水和物塩などを意味し、非毒性及び水溶性であることが望ましい。望ましい塩としては、カリウム塩及びナトリウム塩のようなアルカリ金属塩；
カルシウム塩及びマグネシウム塩のようなアルカリ土金属塩；アンモニウム塩；
テトラメチルアンモニウム塩、トリエチルアミン塩、メチルアミン塩、ジメチルアミン塩、シクロペンチルアミン塩、ベンジルアミン塩、フェネチルアミン塩、ピペリジン塩、モノエタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩、リジン塩、アルギニン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン塩のようなアミン塩；塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩のような無機酸塩；酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、タンニン酸塩、リンゴ酸塩、コハク酸エステル塩、フマル酸エステル塩、安息香酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、グルクロン酸塩、グルコン酸塩と、脂肪酸塩のような有機酸塩などがある。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４０】
また、本発明の範疇には前記化学式１のα−アリールメトキシアクリレート誘導体の水和物または溶媒和物の形態も含まれる。このような水和物または溶媒和物は公知の方法で調製することができ、非毒性及び水溶性であることが好ましく、水またはアルコール系溶媒（特に、エタノールなど）の分子が１つ〜５つ結合された水和物または溶媒和物であることが好ましい。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４１】
また、本発明は前記化１で表されるα−アリールメトキシアクリレート誘導体、その薬学的に許容される塩、水和物、または溶媒和物を有効成分に含むがん、関節炎、乾癬、糖尿病性網膜症または黄斑変性の予防または治療用医薬組成物を提供する。
を有効成分に含むがん、関節炎、乾癬、糖尿病性網膜症または黄斑変性の予防または治療用医薬組成物を提供する。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４２】
前記がんの例としては、膀胱がん、乳がん、大腸がん、子宮がん、頭頸部がん、白血病、肺がん、リンパ腺がん、黒色腫、非小細胞肺がん、卵巣がん、前立腺がん、精巣がん、甲状腺がん、胃がん、脳腫瘍、ユーイング肉腫、ホジキンリンパ腺がん、肝臓がん、髄芽細胞腫、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腺がん、骨肉腫、網膜芽細胞腫、グリオーマ、ウィルムス腫瘍、食道がん、口腔がん、腎細胞がん、多発性骨髄腫、膵臓がん、皮膚がん及び小細胞肺がんがあり、前記関節炎にはリウマチ性関節炎または退行性関節炎が含まれる。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４５】
また、本発明はがん、関節炎、乾癬、糖尿病性網膜症または黄斑変性を予防または治療用薬剤を調製するための、前記化学式１のα−アリールメトキシアクリレート誘導体、またはその薬学的に許容される塩、水和物、または溶媒和物の用途を提供する。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４６】
同時に、本発明は前記化学式１のα−アリールメトキシアクリレート誘導体、またはその薬学的に許容される塩、水和物、または溶媒和物を、がん、関節炎、乾癬、糖尿病性網膜症または黄斑変性の予防または治療が必要な対象に投与することを含み、その対象にがん、関節炎、乾癬、糖尿病性網膜症または黄斑変性の予防または治療する方法を提供する。
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５０】
［反応式１］
2013502412.tif 000034
前記式において、
Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１１及びＲ１２は、前記で定義した通りであり、ＰＧはメチル、ベンジルまたはトリアルキルシリル（例：トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリルまたはｔ−ブチルジメチルシリル）である。
【手続補正１２】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記化学式１で表されるα−アリールメトキシアクリレート誘導体、その薬学的に許容される塩、水和物、及び溶媒和物から選ばれる化合物であって、
（化１）
2013502412.tif 000035
前記化学式１において、
Ｒ１及びＲ５は、それぞれ独立的にＨ、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、またはＣ１−６アルコキシであり、
Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立的にＨ、ヒドロキシ、ハロゲン、ホルミル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−６ヘテロアリールまたは下記構造式Ａ〜Ｃのいずれか一つであり、
2013502412.tif 000036
前記構造式Ａ〜Ｃにおいて、
ｎは０〜４の定数であり、
Ｒ１１は、Ｈ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−４アルキル、またはＣ２−７ヘテロシクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ、またはジ−Ｃ１−４アルキルアミノであり、
Ｒ１２及びＲ１３は、それぞれ独立的にＨ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ２−７ヘテロシクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ６−１２アリールＣ１−４アルキル、Ｃ６−１２アリールオキシＣ１−４アルキル、またはＣ３−６ヘテロアリールＣ１−４アルキルか、互いに融合してＣ２−７ヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ１４は、Ｈ、ヒドロキシ、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−７ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ６−１２アリールＣ１−４アルキル、Ｃ６−１２アリールオキシ、Ｃ３−６ヘテロアリール、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、または
2013502412.tif 000037
であり、
前記アルキル、アルケニル及びアルコキシは、それぞれ独立的にヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ及びシアノからなる群から選ばれた一つ以上の置換基で置換されていてもよく、
前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールはそれぞれ独立的にハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４アルコキシからなる群から選ばれた一つ以上の置換基に置換されていてもよく、
前記ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリールはそれぞれ独立的にＮおよびＯの少なくとも一つの原子を含む化合物。
【請求項２】
前記Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の少なくとも一つは、前記構造式Ａ〜Ｃのいずれか一つであることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記Ｒ１２及びＲ１３は、それぞれ独立的にＨ、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピルメチル、シクロペンチル、オキシラン−２−イルメチル、ピロリジニルエチル、ピペリジニルエチル、フェニル、ベンジル、４−メチルベンジル、３−メトキシベンジル、フェノキシエチル、フェネチル、ピリジン−２−イルメチル、またはピリジン−４−イルメチルであるか、互いに融合してモルホリノを形成することを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
前記ｎは、１または２であり、
前記Ｒ１４は、ヒドロキシ、モルホリノ、フェニル、フェノキシ、ピリジン−２−イル、ピリジン−４−イル、４−ニトロフェニル、
2013502412.tif 000038
、またはヒドロキシエチルアミノであることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
前記Ｒ１及びＲ５は、それぞれ独立的にＨ、メチル、メトキシ、またはフルオロであることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
請求項１に記載の化合物であって、
前記化学式１で表されるα−アリールメトキシアクリレート誘導体が下記化合物１〜８２、
１）（Ｅ）−メチル２−[２−（｛２，５−ジメチル−４−[（Ｅ）−１−（プロポキシイミノ）プロピル]フェノキシ｝メチル）フェニル]−３−メトキシアクリレート（化合物１）
２）（Ｅ）−メチル２−[２−（｛２，５−ジメチル−４−[（Ｅ）−１−（プロポキシイミノ）エチル]フェノキシ｝メチル）フェニル]−３−メトキシアクリレート（化合物２）
３）（Ｅ）−メチル２−（２−｛[３−（ベンジルオキシ）フェノキシ]メチル｝フェニル）−３−メトキシアクリレート（化合物３）
４）（Ｅ）−メチル２−[２−（｛３−[（Ｅ）−（エトキシイミノ）メチル]フェノキシ｝メチル）フェニル]−３−メトキシアクリレート（化合物４）
５）（Ｅ）−メチル２−｛２−[（５−ヒドロキシフェノキシ）メチル]フェニル｝−３−メトキシアクリレート（化合物５）
６）（Ｅ）−メチル２−｛２−[（５−ホルミル−２−メトキシフェノキシ）メチル]フェニル｝−３−メトキシアクリレート（化合物６）
７）（Ｅ）−メチル２−[２−（｛３−[（Ｅ）−１−（プロポキシイミノ）プロピル]フェノキシ｝メチル）フェニル]−３−メトキシアクリレート（化合物７）
８）（Ｅ）−メチル２−[２−（｛４−[（Ｅ）−１−（プロポキシイミノ）エチル]フェノキシ｝メチル）フェニル]−３−メトキシアクリレート（化合物８）
９）（Ｅ）−メチル２−｛２−[（４−｛（Ｅ）−１−[２−（ピペリジン−１−イル）エトキシイミノ]エチル｝フェノキシ）メチル]フェニル｝−３−メトキシアクリレート（化合物９）
１０）（Ｅ）−メチル３−メトキシ−２−｛２−[（３−｛（Ｅ）−[２−（ピペリジン−１−イル）エトキシイミノ]メチル｝フェノキシ）メチル]フェニル｝アクリレート（化合物１０）
１１）（Ｅ）−メチル２−[２−（｛３−[２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）エトキシ]フェノキシ｝メチル）フェニル]−３−メトキシアクリレート（化合物１１）
１２）（Ｅ）−メチル２−（２−｛[３−（２−ヒドロキシエトキシ）フェノキシ]メチル｝フェニル）−３−メトキシアクリレート（化合物１２）
１３）（Ｅ）−４−（２−｛３−[２−（１，３−ジメトキシ−３−オキソプロプ−１−エン−２−イル）ベンジルオキシ]フェノキシ｝エチル）モルホリン４−オキシド（化合物１３）
１４）（Ｅ）−メチル３−メトキシ−２−[２−（｛３−[（Ｅ）−（プロポキシイミノ）メチル]フェノキシ｝メチル）フェニル]アクリレート（化合物１４）
１５）（Ｅ）−メチル２−｛２−[（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェノキシ）メチル]フェニル｝−３−メトキシアクリレート（化合物１５）
１６）（Ｅ）−メチル２−｛２−[（３−フェネトキシフェノキシ）メチル]フェニル｝−３−メトキシアクリレート（化合物１６）
１７）（Ｅ）−メチル２−[２−（｛４−[（Ｅ）−１−（ベンジルオキシイミノ）エチル]フェノキシ｝メチル）フェニル]−３−メトキシアクリレート（化合物１７）
１８）（Ｅ）−メチル２−[２−（｛４−[（Ｅ）−１−（フェネトキシイミノ）エチル]フェノキシ｝メチル）フェニル]−３−メトキシアクリレート（化合物１８）
１９）（Ｅ）−メチル２−｛２−[（４−フルオロフェノキシ）メチル]フェニル｝−３−メトキシアクリレート（化合物１９）
２０）（Ｅ）−メチル２−（２−｛[３−ヒドロキシ−５−（２−フェノキシエトキシ）フェノキシ]メチル｝フェニル）−３−メトキシアクリレート（化合物２０）
２１）（Ｅ）−メチル２−（２−｛[３−（ベンジルオキシ）−５−フルオロフェノキシ]メチル｝フェニル）−３−メトキシアクリレート（化合物２１）
２２）（Ｅ）−メチル２−（２−｛[３−フルオロ−５−（２−フェノキシエトキシ）フェノキシ]メチル｝フェニル）−３−メトキシアクリレート（化合物２２）
２３）（Ｅ）−メチル２−（２−｛[３−フルオロ−５−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェノキシ]メチル｝フェニル）−３−メトキシアクリレート（化合物２３）
２４）（Ｅ）−メチル２−（２−｛[３−フルオロ−５−（４−ニトロベンジルオキシ）フェノキシ]メチル｝フェニル）−３−メトキシアクリレート（化合物２４）
２５）（Ｅ）−メチル３−メトキシ−２−[２−（｛３−[（Ｅ）−（モルホリノイミノ）メチル]フェノキシ｝メチル）フェニル]アクリレート（化合物２５）
２６）（Ｅ）−メチル２−（２−｛[３−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェノキシ]メチル｝フェニル）−３−メトキシアクリレート（化合物２６）
２７）（Ｅ）−メチル２−（２−｛[３−（ピリジン−４−イルメトキシ）フェノキシ]メチル｝フェニル）−３−メトキシアクリレート（化合物２７）
２８）（Ｅ）−メチル２−（２−｛[３−ヒドロキシ−５−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェノキシ]メチル｝フェニル）−３−メトキシアクリレート（化合物２８）
２９）（Ｅ）−メチル２−（２−｛[３−ヒドロキシ−５−（ピリジン−４−イルメトキシ）フェノキシ]メチル｝フェニル）−３−メトキシアクリレート（化合物２９）
３０）（Ｅ）−メチル２−[２−（｛２，５−ジメチル−４−[（Ｅ）−１−（モルホリノイミノ）プロピル]フェノキシ｝メチル）フェニル]−３−メトキシアクリレート（化合物３０）
３１）（Ｅ）−メチル２−[２−（｛４−[（Ｅ）−（ヒドロキシイミノ）メチル]−２−メチルフェノキシ｝メチル）フェニル]−３−メトキシアクリレート（化合物３１）
３２）（Ｅ）−メチル２−[２−（｛２−メチル−４−[（Ｅ）−（プロポキシイミノ）メチル]フェノキシ｝メチル）フェニル]−３−メトキシアクリレート（化合物３２）
３３）（Ｅ）−メチル２−[２−（｛４−[（Ｅ）−（ベンジルオキシイミノ）メチル]−２−メチルフェノキシ｝メチル）フェニル]−３−メトキシアクリレート（化合物３３）
３４）（Ｅ）−メチル２−[２−（｛４−[（Ｅ）−１−（ヒドロキシイミノ）エチル]−２−メトキシフェノキシ｝メチル）フェニル]−３−メトキシアクリレート（化合物３４）
３５）（Ｅ）−メチル２−[２−（｛４−[（Ｅ）−１−（プロポキシイミノ）エチル]−２−メトキシフェノキシ｝メチル）フェニル]−３−メトキシアクリレート（化合物３５）
３６）（Ｅ）−メチル２−[２−（｛４−[（Ｅ）−１−（ベンジルオキシイミノ）エチル]−２−メトキシフェノキシ｝メチル）フェニル]−３−メトキシアクリレート（化合物３６）
３７）（Ｅ）−メチル２−[２−（｛５−[（Ｅ）−１−（ヒドロキシイミノ）エチル]−２−メトキシフェノキシ｝メチル）フェニル]−３−メトキシアクリレート（化合物３７）
３８）（Ｅ）−メチル２−[２−（｛５−[（Ｅ）−１−（ベンジルオキシイミノ）エチル]−２−メトキシフェノキシ｝メチル）フェニル]−３−メトキシアクリレート（化合物３８）
３９）（Ｅ）−メチル２−[２−（｛５−[（Ｅ）−（ベンジルオキシイミノ）メチル]−２−メトキシフェノキシ｝メチル）フェニル]−３−メトキシアクリレート（化合物３９）
４０）（Ｅ）−メチル２−｛２−[（２，５−ジメチル−３−プロポキシフェノキシ）メチル]フェニル｝−３−メトキシアクリレート（化合物４０）
４１）（Ｅ）−メチル２−（２−｛[３−（ベンジルオキシ）−２，５−ジメチルフェノキシ]メチル｝フェニル）−３−メトキシアクリレート（化合物４１）
４２）（Ｅ）−メチル２−[２−（｛２−メトキシ−５−[（Ｅ）−１−（プロポキシイミノ）エチル]フェノキシ｝メチル）フェニル]−３−メトキシアクリレート（化合物４２）
４３）（Ｅ）−メチル２−[２−（｛２−メトキシ−５−[（Ｅ）−（プロポキシイミノ）メチル]フェノキシ｝メチル）フェニル]−３−メトキシアクリレート（化合物４３）
４４）（Ｅ）−メチル２−[２−（｛２−メトキシ−５−[（Ｅ）−１−（フェニルエトキシイミノ）エチル]フェノキシ｝メチル）フェニル]−３−メトキシアクリレート（化合物４４）
４５）（Ｅ）−メチル２−[２−（｛２−メトキシ−５−[（Ｅ）−１−（フェニルエトキシイミノ）メチル]フェノキシ｝メチル）フェニル]−３−メトキシアクリレート（化合物４５）
４６）（Ｅ）−メチル２−[２−（｛２−メトキシ−５−[（Ｅ）−１−（フェノキシイミノ）メチル]フェノキシ｝メチル）フェニル]−３−メトキシアクリレート（化合物４６）
４７）（Ｅ）−メチル２−[２−（｛３−[（Ｅ）−１−（フェノキシイミノ）メチル]フェノキシ｝メチル）フェニル]−３−メトキシアクリレート（化合物４７）
４８）（Ｅ）−メチル２−[２−（｛２−メトキシ−５−[（Ｅ）−１−（フェニルヒドラゾノ）エチル]フェノキシ｝メチル）フェニル]−３−メトキシアクリレート（化合物４８）
４９）（Ｅ）−メチル２−[２−（｛２，５−ジメチル−４−[（Ｅ）−（プロポキシイミノ）メチル]フェノキシ｝メチル）フェニル]−３−メトキシアクリレート（化合物４９）
５０）（Ｅ）−メチル２−[２−（｛４−[（Ｅ）−（ベンジルオキシイミノ）メチル]−２，５−ジメチルフェノキシ｝メチル）フェニル]−３−メトキシアクリレート（化合物５０）
５１）（Ｅ）−メチル２−[２−（｛２，５−ジメチル−４−[（Ｅ）−（２−フェノキシエトキシイミノ）メチル]フェノキシ｝メチル）フェニル]−３−メトキシアクリレート（化合物５１）
５２）（Ｅ）−メチル２−[２−（｛２，５−ジメチル−４−[（Ｅ）−（オキシラン−２−イルメトキシイミノ）メチル]フェノキシ｝メチル）フェニル]−３−メトキシアクリレート（化合物５２）
５３）（Ｅ）−メチル２−｛２−[（２，５−ジメチル−４−｛（Ｅ）−[２−（ピロリジン−１−イル）エトキシイミノ]メチル｝フェノキシ）メチル]フェニル｝−３−メトキシアクリレート（化合物５３）
５４）（Ｅ）−メチル２−｛２−[（２，５−ジメチル−４−｛（Ｅ）−[２−（ピペリジン−１−イル）エトキシイミノ]メチル｝フェノキシ）メチル]フェニル｝−３−メトキシアクリレート（化合物５４）
５５）（Ｅ）−メチル２−｛２−[（３−ヒドロキシ−２，５−ジメチルフェノキシ）メチル]フェニル｝−３−メトキシアクリレート（化合物５５）
５６）（Ｅ）−メチル２−（２−｛[２，５−ジメチル−３−（２−フェノキシエトキシ）フェノキシ]メチル｝フェニル）−３−メトキシアクリレート（化合物５６）
５７）（Ｅ）−メチル２−[２−（｛２−メトキシ−５−[（Ｅ）−１−（４−メチルベンジルオキシイミノ）エチル]フェノキシ｝メチル）フェニル]−３−メトキシアクリレート（化合物５７）
５８）（Ｅ）−メチル２−[２−（｛２−メトキシ−５−[（Ｅ）−１−（４−メチルベンジルオキシイミノ）メチル]フェノキシ｝メチル）フェニル]−３−メトキシアクリレート（化合物５８）
５９）（Ｅ）−メチル２−[２−（｛２−メチル−４−[（Ｅ）−（フェニルエトキシイミノ）メチル]フェノキシ｝メチル）フェニル]−３−メトキシアクリレート（化合物５９）
６０）（Ｅ）−メチル２−[２−（｛２−メチル−４−[（Ｅ）−（４−メチルベンジルオキシイミノ）メチル]フェノキシ｝メチル）フェニル]−３−メトキシアクリレート（化合物６０）
６１）（Ｅ）−メチル２−[２−（｛４−[（Ｅ）−（ベンジルオキシイミノ）メチル]−２−フルオロ−６−メトキシフェノキシ｝メチル）フェニル]−３−メトキシアクリレート（化合物６１）
６２）（Ｅ）−メチル２−（２−｛[３−（ベンジルオキシ）−２，４−ジフルオロフェノキシ]メチル｝フェニル）−３−メトキシアクリレート（化合物６２）
６３）（Ｅ）−メチル２−[２−（｛２，５−ジメチル−４−[（Ｅ）−（フェノキシイミノ）メチル]フェノキシ｝メチル）フェニル]−３−メトキシアクリレート（化合物６３）
６４）（Ｅ）−メチル２−[２−（｛２−フルオロ−６−メトキシ−４−[（Ｅ）−（プロポキシイミノ）メチル]フェノキシ｝メチル）フェニル]−３−メトキシアクリレート（化合物６４）
６５）（Ｅ）−メチル２−｛２−[（２，４−ジフルオロ−３−プロポキシフェノキシ）メチル]フェニル｝−３−メトキシアクリレート（化合物６５）
６６）（Ｅ）−メチル２−[２−（｛２−フルオロ−６−メトキシ−４−[（Ｅ）−（フェネトキシイミノ）メチル]フェノキシ｝メチル）フェニル]−３−メトキシアクリレート（化合物６６）
６７）（Ｅ）−メチル２−[２−（｛４−[（Ｅ）−（シクロプロピルメトキシイミノ）メチル]−２−メチルフェノキシ｝メチル）フェニル]−３−メトキシアクリレート（化合物６７）
６８）（Ｅ）−メチル２−[２−（｛４−[（Ｅ）−（シクロプロピルメトキシイミノ）メチル]−２，５−ジメチルフェノキシ｝メチル）フェニル]−３−メトキシアクリレート（化合物６８）
６９）（Ｅ）−メチル２−[２−（｛４−[（Ｅ）−（シクロペンチルオキシイミノ）メチル]−２，５−ジメチルフェノキシ｝メチル）フェニル]−３−メトキシアクリレート（化合物６９）
７０）（Ｅ）−メチル２−[２−（｛４−[（Ｅ）−（シクロペンチルオキシイミノ）メチル]−２−メチルフェノキシ｝メチル）フェニル]−３−メトキシアクリレート（化合物７０）
７１）（Ｅ）−メチル２−[２−（｛２，５−ジメチル−４−[（Ｅ）−（３−フェノキシプロピルオキシイミノ）メチル]フェノキシ｝メチル）フェニル]−３−メトキシアクリレート（化合物７１）
７２）（Ｅ）−メチル２−[２−（｛４−[（Ｅ）−（３−メトキシベンジルオキシイミノ）メチル]−２，５−ジメチルフェノキシ｝メチル）フェニル]−３−メトキシアクリレート（化合物７２）
７３）（Ｅ）−メチル２−[２−（｛４−[（Ｅ）−（ピリジン−２−イルメトキシイミノ）メチル]−２，５−ジメチルフェノキシ｝メチル）フェニル]−３−メトキシアクリレート（化合物７３）
７４）（Ｅ）−メチル２−[２−（｛４−[（Ｅ）−（ピリジン−４−イルメトキシイミノ）メチル]−２，５−ジメチルフェノキシ｝メチル）フェニル]−３−メトキシアクリレート（化合物７４）
７５）（Ｅ）−メチル２−[２−（｛３−[（Ｅ）−（２−フェノキシエトキシイミノ）メチル]フェノキシ｝メチル）フェニル]−３−メトキシアクリレート（化合物７５）
７６）（Ｅ）−メチル２−（２−｛[３−（２−モルホリノエトキシ）フェノキシ]メチル｝フェニル）−３−メトキシアクリレート（化合物７６）
７７）（Ｅ）−メチル２−[２−（｛２，５−ジメチル−４−[（Ｅ）−１−（メトキシイミノ）エチル]フェノキシ｝メチル）フェニル]−３−メトキシアクリレート（化合物７７）
７８）（Ｅ）−メチル２−[２−（｛２，５−ジメチル−４−[（Ｅ）−１−（エトキシイミノ）エチル]フェノキシ｝メチル）フェニル]−３−メトキシアクリレート（化合物７８）
７９）（Ｅ）−メチル２−[２−（｛２，５−ジメチル−４−[（Ｅ）−１−（ピリジン−２−イルメトキシイミノ）エチル]フェノキシ｝メチル）フェニル]−３−メトキシアクリレート（化合物７９）
８０）（Ｅ）−メチル３−メトキシ−２−[２−（｛４−[（Ｚ）−２−メトキシ−１−（メトキシイミノ）エチル]２，５−ジメチルフェノキシ｝メチル）フェニル]アクリレート（化合物８０）
８１）（Ｅ）−メチル３−メトキシ−２−（２−｛[２，５−ジメチル−４−（オキサゾール−５−イル）フェノキシ]メチル｝フェニル）アクリレート（化合物８１）及び
８２）（Ｅ）−メチル３−メトキシ−２−（２−｛[２，５−ジメチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェノキシ]メチル｝フェニル）アクリレート（化合物８２）
の中から選ばれることを特徴とする化合物。。
【請求項７】
請求項１に記載の化合物であって、
前記化学式１で表されるα−アリールメトキシアクリレート誘導体が下記１）〜１４）、
１）（Ｅ）−メチル２−[２−（｛２，５−ジメチル−４−[（Ｅ）−１−（プロポキシイミノ）プロピル]フェノキシ｝メチル）フェニル]−３−メトキシアクリレート（化合物１）
２）（Ｅ）−メチル２−[２−（｛２，５−ジメチル−４−[（Ｅ）−１−（プロポキシイミノ）エチル]フェノキシ｝メチル）フェニル]−３−メトキシアクリレート（化合物２）
３）（Ｅ）−メチル２−（２−｛[３−（ベンジルオキシ）フェノキシ]メチル｝フェニル）−３−メトキシアクリレート（化合物３）
４）（Ｅ）−メチル２−[２−（｛４−[（Ｅ）−（シクロプロピルメトキシイミノ）メチル]−２，５−ジメチルフェノキシ｝メチル）フェニル]−３−メトキシアクリレート（化合物６８）
５）（Ｅ）−メチル２−[２−（｛４−[（Ｅ）−（シクロペンチルオキシイミノ）メチル]−２，５−ジメチルフェノキシ｝メチル）フェニル]−３−メトキシアクリレート（化合物６９）
６）（Ｅ）−メチル２−[２−（｛４−[（Ｅ）−（ピリジン−２−イルメトキシイミノ）メチル]−２，５−ジメチルフェノキシ｝メチル）フェニル]−３−メトキシアクリレート（化合物７３）
７）（Ｅ）−メチル２−[２−（｛３−[（Ｅ）−（２−フェノキシエトキシイミノ）メチル]フェノキシ｝メチル）フェニル]−３−メトキシアクリレート（化合物７５）
８）（Ｅ）−メチル２−（２−｛[３−（２−モルホリノエトキシ）フェノキシ]メチル｝フェニル）−３−メトキシアクリレート（化合物７６）
９）（Ｅ）−メチル２−[２−（｛２，５−ジメチル−４−[（Ｅ）−１−（メトキシイミノ）エチル]フェノキシ｝メチル）フェニル]−３−メトキシアクリレート（化合物７７）
１０）（Ｅ）−メチル２−[２−（｛２，５−ジメチル−４−[（Ｅ）−１−（エトキシイミノ）エチル]フェノキシ｝メチル）フェニル]−３−メトキシアクリレート（化合物７８）
１１）（Ｅ）−メチル２−[２−（｛２，５−ジメチル−４−[（Ｅ）−１−（ピリジン−２−イルメトキシイミノ）エチル]フェノキシ｝メチル）フェニル]−３−メトキシアクリレート（化合物７９）
１２）（Ｅ）−メチル３−メトキシ−２−[２−（｛４−[（Ｚ）−２−メトキシ−１−（メトキシイミノ）エチル]２，５−ジメチルフェノキシ｝メチル）フェニル]アクリレート（化合物８０）
１３）（Ｅ）−メチル３−メトキシ−２−（２−｛[２，５−ジメチル−４−（オキサゾール−５−イル）フェノキシ]メチル｝フェニル）アクリレート（化合物８１）及び
１４）（Ｅ）−メチル３−メトキシ−２−（２−｛[２，５−ジメチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェノキシ]メチル｝フェニル）アクリレート（化合物８２）
の中から選ばれることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
請求項１に記載のα−アリールメトキシアクリレート誘導体、またはその薬学的に許容される塩、水和物、または溶媒和物を有効成分に含む、がん、関節炎、乾癬、糖尿病性網膜症または黄斑変性の予防または治療用医薬組成物。
【請求項９】
前記がんが膀胱がん、乳がん、大腸がん、子宮がん、頭頸部がん、白血病、肺がん、リンパ腺がん、黒色腫、非小細胞肺がん、卵巣がん、前立腺がん、精巣がん、甲状腺がん、胃がん、脳腫瘍、ユーイング肉腫、ホジキンリンパ腺がん、肝臓がん、髄芽細胞腫、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腺がん、骨肉腫、網膜芽細胞腫、グリオーマ、ウィルムス腫瘍、食道がん、口腔がん、腎細胞がん、多発性骨髄腫、膵臓がん、皮膚がん及び小細胞肺がんからなる群より選ばれることを特徴とする請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記関節炎がリウマチ性関節炎または退行性関節炎であることを特徴とする請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
化学式１の化合物の調製方法であって、下記化学式２の化合物を塩基の存在下で化学式３の化合物と反応させる段階を含み、
（化１）
2013502412.tif 000039
（化２）
2013502412.tif 000040
（化３）
2013502412.tif 000041
ここで、前記化学式１〜３において、Ｘはハロゲンであり、Ｒ１〜Ｒ５は請求項１で定義した通りである、
ことを特徴とする化合物の調整方法。
【請求項１２】
がん、関節炎、乾癬、糖尿病性網膜症及び黄斑変性の予防または治療用薬剤を調製するための、請求項１に記載のα−アリールメトキシアクリレート誘導体、またはその薬学的に許容される塩、水和物、または溶媒和物の用途。
【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】配列表
【補正方法】変更
【補正の内容】
【配列表】
2013502412000001.app
【国際調査報告】
2013502412.tif 000042
2013502412.tif 000043
2013502412.tif 000044
2013502412.tif 000045
2013502412.tif 000046
2013502412.tif 000047
2013502412.tif 000048
2013502412.tif 000049
2013502412.tif 000050
2013502412.tif 000051