(57)【要約】本明細書中では、炭酸脱水酵素阻害剤類似体とアデノシンＡ１受容体アゴニストとの合剤を含む医薬組成物またはキットが提供される。本明細書中ではまた、このような合剤またはキットを用いた対象の眼内圧（ＩＯＰ）を降下させる方法が提供される。特定の実施形態では、商標トルソプト（商標）で販売されているドルゾラミドと、化合物Ａとの合剤が本明細書中で提供される。
2013522322.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象の眼の眼内圧を降下させるのに使用するための、ｉ）アデノシンＡ１受容体アゴニストと、ｉｉ）炭酸脱水酵素阻害剤とを含む眼科用合剤。
【請求項２】
前記炭酸脱水酵素阻害剤が、ドルゾラミド、ブリンゾラミド、またはアセタゾラミドから選択される、
請求項１に記載の合剤。
【請求項３】
前記炭酸脱水酵素阻害剤がドルゾラミドである、
請求項１に記載の合剤。
【請求項４】
前記アデノシンＡ１受容体アゴニストが、式（Ｉ）
【化１】
2013522322.tif 000031
の化合物またはその薬学的に許容できる塩から選択され、
式中、
Ａは、−ＣＨ２ＯＨ、−（ＣＨ２）ｎＯＮＯ２、または−ＣＨ２ＯＳＯ３Ｈ（ここで、ｎ＝１〜６）であり、
ＢおよびＣは−ＯＨであり、
Ｄは、
【化２】
2013522322.tif 000032
であり、
式中、
ＡおよびＢは、互いにトランス形であり、
ＢおよびＣは、互いにシス形であり、
ＣおよびＤは、互いにシス形またはトランス形であり、
Ｒ１は、−Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−アリール、−３員〜７員単環式ヘテロ環、−８員〜１２員二環式ヘテロ環、−Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルキル、−Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルケニル、−Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルキル、−Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルケニル、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８〜Ｃ１２二環式シク
ロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルケニル）、または−（ＣＨ２）ｎ−アリールであり、
Ｒ２は、−Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−ＮＨＲ４、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ４、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ４、−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ４、−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ４、または−ＮＨ−Ｈ＝Ｃ（Ｒ６）Ｒ７であり、
Ｒ４は、−Ｃ１〜Ｃ１５アルキル、−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−（３員〜７員単環式ヘテロ環）、−（ＣＨ２）ｎ−（８員〜１２員二環式ヘテロ環）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルケニル）、−Ｃ≡Ｃ−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、または−Ｃ≡Ｃ−アリールであり、
Ｒ６は、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−（３員〜７員単環式ヘテロ環）、−（ＣＨ２）ｎ−（８員〜１２員二環式ヘテロ環）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルケニル）、−フェニレン−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、または−フェニレン−（ＣＨ２）ｎＣＯＯ−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）であり、
Ｒ７は、−Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−（３員〜７員単環式ヘテロ環）、−（ＣＨ２）ｎ−（８員〜１２員二環式ヘテロ環）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルケニル）、または−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルキル）であり、各ｎは、独立して１〜５の範囲の整数である、
請求項１に記載の合剤。
【請求項５】
Ａが、−（ＣＨ２）ｎＯＮＯ２であり、
Ｒ１が、−３員〜７員単環式ヘテロ環、−Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルキル、または−Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルキルであり、
Ｒ２が、−Ｈまたはハロであり、かつ
ＣおよびＤが、互いにトランス形である、
請求項４に記載の合剤。
【請求項６】
Ｒ１が、−Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルキルであり、かつ
Ｒ２が、−Ｈである、
請求項５に記載の合剤。
【請求項７】
ｎが１である、
請求項５に記載の合剤。
【請求項８】
式（Ｉ）の前記化合物が、
【化３】
2013522322.tif 000033
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−（シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチル硝酸エステル、
【化４】
2013522322.tif 000034
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−（シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチル硝酸エステル、
【化５】
2013522322.tif 000035
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−（シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチル硫酸ナトリウム、
【化６】
2013522322.tif 000036
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（６−（テトラヒドロフラン−３−イルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−２−イル）メチル硝酸エステル、
【化７】
2013522322.tif 000037
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−（シクロヘキシルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチル硝酸エステル、
【化８】
2013522322.tif 000038
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−（ビシクル−［２．２．１］−ヘプタン−２−イルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチル硝酸エステル、
【化９】
2013522322.tif 000039
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−（シクロヘキシルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチル硫酸ナトリウム、
【化１０】
2013522322.tif 000040
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−（シクロヘキシルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチル硝酸エステル、
【化１１】
2013522322.tif 000041
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（６−（シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール（Ｎ６シ
クロペンチルアデノシン（ＣＰＡ））、
【化１２】
2013522322.tif 000042
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（２−クロロ−６−（シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール（Ｎ６シクロペンチルアデノシン（ＣＣＰＡ））、
または薬学的に許容できるこれらの塩から選択される、
請求項４に記載の合剤。
【請求項９】
前記アデノシンＡ１アゴニストが、化合物Ａ、すなわち（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−（シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチル硝酸エステルまたはその薬学的に許容できる塩である、
請求項１に記載の合剤。
【請求項１０】
前記Ａ１アゴニストが、前記対象の眼への前記炭酸脱水酵素阻害剤の施用と同時に、別々に、または連続して前記対象の前記眼に施用される、
請求項１〜９のいずれか一項に記載の合剤。
【請求項１１】
前記対象の眼に、約０．０５ｍｇ／ｍＬ〜約７．０ｍｇ／ｍＬのＡ１アゴニストを、約２％の炭酸脱水酵素阻害剤とともに１日当たり１〜４回施用することによって目的を達せられる、
請求項１に記載の合剤。
【請求項１２】
前記対象の眼に約２０〜７００μｇのＡ１アゴニストを１日当たり１〜２回施用することによって目的を達せられる、請求項１１に記載の合剤。
【請求項１３】
前記対象の眼に約２０〜３５０μｇのＡ１アゴニストを１日当たり１〜２回施用することによって目的を達せられる、請求項１１に記載の合剤。
【請求項１４】
前記Ａ１アゴニストおよび前記炭酸脱水酵素阻害剤が、前記対象の前記眼に１滴または複数滴の点眼液として局所的に投与される、
請求項１〜１３のいずれか一項に記載の合剤。
【請求項１５】
対象のＩＯＰを降下させるための、また、高ＩＯＰによって引き起こされる関連疾患および状態を軽減するための、
請求項１〜１４のいずれか一項に記載の合剤の使用。
【請求項１６】
ヒトにおいて高ＩＯＰによって引き起こされる前記疾患および状態が、正常眼圧緑内障、ＯＨＴ、およびＰＯＡＧからなる群から選択される、
請求項１５に記載の使用。
【請求項１７】
対象の眼の眼圧を降下させるのに使用するための、ｉ）アデノシンＡ１受容体アゴニストと、ｉｉ）炭酸脱水酵素阻害剤とを含むキット。
【請求項１８】
前記炭酸脱水酵素阻害剤が、ドルゾラミド、ブリンゾラミド、またはアセタゾラミドから選択される、
請求項１７に記載のキット。
【請求項１９】
前記炭酸脱水酵素阻害剤がドルゾラミドである、
請求項１７に記載のキット。
【請求項２０】
前記アデノシンＡ１受容体アゴニストが、式（Ｉ）
【化１３】
2013522322.tif 000043
の化合物またはその薬学的に許容できる塩から選択され、
式中、
Ａは、−ＣＨ２ＯＨ、−（ＣＨ２）ｎＯＮＯ２、または−ＣＨ２ＯＳＯ３Ｈ（ここで、ｎ＝１〜６）であり、
ＢおよびＣは−ＯＨであり、
Ｄは、
【化１４】
2013522322.tif 000044
であり、
式中、
ＡおよびＢは、互いにトランス形であり、
ＢおよびＣは、互いにシス形であり、
ＣおよびＤは、互いにシス形またはトランス形であり、
Ｒ１は、−Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−アリール、−３員〜７員単環式ヘテロ環、−８員〜１２員二環式ヘテロ環、−Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルキル、−Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルケニル、−Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルキル、−Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルケニル、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ
−（Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルケニル）、または−（ＣＨ２）ｎ−アリールであり、
Ｒ２は、−Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−ＮＨＲ４、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ４、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ４、−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ４、−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ４、または−ＮＨ−Ｈ＝Ｃ（Ｒ６）Ｒ７であり、
Ｒ４は、−Ｃ１〜Ｃ１５アルキル、−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−（３員〜７員単環式ヘテロ環）、−（ＣＨ２）ｎ−（８員〜１２員二環式ヘテロ環）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルケニル）、−Ｃ≡Ｃ−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、または−Ｃ≡Ｃ−アリールであり、
Ｒ６は、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−（３員〜７員単環式ヘテロ環）、−（ＣＨ２）ｎ−（８員〜１２員二環式ヘテロ環）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルケニル）、−フェニレン−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、または−フェニレン−（ＣＨ２）ｎＣＯＯ−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）であり、
Ｒ７は、−Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−（３員〜７員単環式ヘテロ環）、−（ＣＨ２）ｎ−（８員〜１２員二環式ヘテロ環）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルケニル）、または−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルキル）であり、各ｎは、独立して１〜５の範囲の整数である、
請求項１７に記載のキット。
【請求項２１】
式（Ｉ）の前記化合物が、
【化１５】
2013522322.tif 000045
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−（シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチル硝酸エステル、
【化１６】
2013522322.tif 000046
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−（シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチル硝酸エステル、
【化１７】
2013522322.tif 000047
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−（シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチル硫酸ナトリウム、
【化１８】
2013522322.tif 000048
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（６−（テトラヒドロフラン−３−イルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−２−イル）メ
チル硝酸エステル、
【化１９】
2013522322.tif 000049
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−（シクロヘキシルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチル硝酸エステル、
【化２０】
2013522322.tif 000050
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−（ビシクル−［２．２．１］−ヘプタン−２−イルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチル硝酸エステル、
【化２１】
2013522322.tif 000051
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−（シクロヘキシルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチ
ル硫酸ナトリウム、および
【化２２】
2013522322.tif 000052
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−（シクロヘキシルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチル硝酸エステル、
【化２３】
2013522322.tif 000053
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（６−（シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール（Ｎ６シクロペンチルアデノシン（ＣＰＡ））、
【化２４】
2013522322.tif 000054
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（２−クロロ−６−（シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール（Ｎ６シクロペンチルアデノシン（ＣＣＰＡ））、
または薬学的に許容できるこれらの塩から選択される、請求項２０に記載のキット。
【請求項２２】
前記アデノシンＡ１アゴニストが、化合物Ａ、すなわち（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−（シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチル硝酸エステルまたはその薬学的に許容できる塩である、
請求項１６に記載のキット。
【請求項２３】
対象の眼の眼内圧を降下させるのに使用するための眼科用合剤であって、
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−（シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチル硝酸エステルと、ドルゾラミドまたはその薬学的に許容できる塩とを含む眼科用合剤。
【請求項２４】
対象の眼障害を治療するための、
請求項１〜１４のいずれか一項に記載の合剤の使用。
【請求項２５】
対象の眼障害を治療するための、
請求項２３に記載の眼科用合剤の使用。
【請求項２６】
前記眼障害が、緑内障、高眼圧、および高眼圧症から選択される、
請求項２５に記載の使用。
【請求項２７】
対象の眼障害の治療用医薬品を製造するための、
請求項１〜１４のいずれか一項に記載の合剤の使用。
【請求項２８】
前記眼障害が、緑内障、高眼内圧、および高眼圧症から選択される、
請求項２７に記載の使用。
【請求項２９】
ドルゾラミドと、
請求項１および４〜９のいずれか一項に記載のアデノシンＡ１受容体アゴニストと、
薬学的に許容できるビヒクルまたは賦形剤とを含む、眼科用医薬組成物。
【請求項３０】
前記薬学的に許容できるビヒクルまたは賦形剤が、眼科学的に許容できる保存剤、界面活性剤、増粘剤、浸透促進剤、ゲル化剤、疎水性塩基、ビヒクル、緩衝剤、塩化ナトリウム、および水からなる群から選択される、
請求項２９に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本明細書中では炭酸脱水酵素阻害剤類似体とアデノシンＡ１受容体アゴニストとの合剤を含む医薬組成物またはキットが提供される。本明細書中ではまた、このような合剤またはキットを用いた対象の眼内圧（ＩＯＰ）の降下方法が提供される。特定の実施形態では、商標トルソプト（Ｔｒｕｓｏｐｔ（商標））で販売されているドルゾラミドと化合物Ａとの組合せが本明細書中で提供される。
【背景技術】
【０００２】
緑内障は、結果として起こる視野の減損を伴うレチナール神経節細胞の喪失および視神経の萎縮によって特徴づけられる一群の視神経障害である。この疾患は、世界的に不可逆性の失明の主要な原因であり、また白内障に続いて失明の第二の主要な原因である。臨床試験は、高眼内圧（ＩＯＰ）が緑内障の主要な危険因子であることを実証し、また緑内障の管理におけるＩＯＰ降下の役割を検証した。
【０００３】
緑内障は、３つのパラメータ、１）遠因、すなわち原発性（特発性）か続発性（幾つかの他の眼の状態または全身の状態に関連する）か、２）前房隅角の状態、すなわち開放された隅角（繊維柱帯への流出房水の開放経路）か、閉塞された隅角（狭隅角、すなわち繊維柱帯が周辺の虹彩と角膜の付着によって遮断されている）か、および３）慢性度、すなわち急性か慢性か、に従って分類される。明らかな病因による続発性緑内障も存在する（例えば、偽落屑および色素散乱）が、最も普通の緑内障の型は原発性開放隅角緑内障（ＰＯＡＧ）である。
【０００４】
高眼圧症（ＯＨＴ）は、ＩＯＰは高いが緑内障の所見が観察されない状態である（ベル（Ｂｅｌｌ）、２００５年）。その高眼圧症の研究により、ＯＨＴを有する患者は５年の間に緑内障を発症する全体的リスクが１０％であること、およびこのリスクはＩＯＰを下げる医学的治療の実施によって半分に切りつめることができることが実証された。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
したがって、このような障害に対する有効な治療の必要性が依然として残っている。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
第一の態様において、対象の眼の眼内圧を降下させるのに使用するための、ｉ）アデノシンＡ１受容体アゴニストとｉｉ）炭酸脱水酵素阻害剤とを含む眼科用合剤を提供する。
一実施形態では、炭酸脱水酵素阻害剤は、ドルゾラミド、ブリンゾラミド、またはアセタゾラミドから選択される。
【０００７】
別の実施形態では、炭酸脱水酵素阻害剤は、ドルゾラミドである。
一実施形態では、アデノシンＡ１受容体アゴニストは、式（Ｉ）
【０００８】
【化１】
2013522322.tif 000003
【０００９】
の化合物またはその薬学的に許容できる塩から選択され、
式中、
Ａは、−ＣＨ２ＯＨ、−（ＣＨ２）ｎＯＮＯ２、または−ＣＨ２ＯＳＯ３Ｈ（ここで、ｎ＝１〜６）であり、
ＢおよびＣは−ＯＨであり、
Ｄは、
【００１０】
【化２】
2013522322.tif 000004
【００１１】
であり、
式中、
ＡおよびＢは、互いにトランス形であり、
ＢおよびＣは、互いにシス形であり、
ＣおよびＤは、互いにシス形またはトランス形であり、
Ｒ１は、−Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−アリール、−３員〜７員単環式ヘテロ環、−８員〜１２員二環式ヘテロ環、−Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルキル、−Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルケニル、−Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルキル、−Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルケニル、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルケニル）、または−（ＣＨ２）ｎ−アリールであり、
Ｒ２は、−Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−ＮＨＲ４、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ４、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ４、−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ４、−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ４、または−ＮＨ−Ｈ＝Ｃ（Ｒ６）Ｒ７であり、
Ｒ４は、−Ｃ１〜Ｃ１５アルキル、−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−（３員〜７員単環式ヘテロ環）、−（ＣＨ２）ｎ−（８員〜１２員二環式ヘテロ環）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルケニル）、−Ｃ≡Ｃ−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、または−Ｃ≡Ｃ−アリールであり、
Ｒ６は、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−（３員〜７員単環式ヘテロ環）、−（ＣＨ２）ｎ−（８員〜１２員二環式ヘテロ環）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルケニル）、−フェニレン−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、または−フェニレン−（ＣＨ２）ｎＣＯＯ−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）であり、および
Ｒ７は、−Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−（３員〜７員単環式ヘテロ環）、−（ＣＨ２）ｎ−（８員〜１２員二環式ヘテロ環）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルケニル）、または−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルキル）であり、各ｎは、独立して１〜５の範囲の整数である。
【００１２】
特定の実施形態では、合剤は、
Ａが、−（ＣＨ２）ｎＯＮＯ２であり、
Ｒ１が、−３員〜７員単環式ヘテロ環、−Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルキル、または−Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルキルであり、
Ｒ２が、−Ｈまたはハロであり、また
ＣおよびＤが、互いにトランス形である
式（Ｉ）の化合物を含む。
【００１３】
幾つかの実施形態では、合剤は、
Ｒ１が、−Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルキルであり、また
Ｒ２が、−Ｈである
式（Ｉ）の化合物を含む。
【００１４】
特定の実施形態では、合剤は、ｎが１である式（Ｉ）の化合物を含む。
さらなる実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、
【００１５】
【化３】
2013522322.tif 000005
【００１６】
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−（シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチル硝酸エステル、
【００１７】
【化４】
2013522322.tif 000006
【００１８】
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−（シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチル硝酸エステル、
【００１９】
【化５】
2013522322.tif 000007
【００２０】
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−（シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチル硫酸ナトリウム、
【００２１】
【化６】
2013522322.tif 000008
【００２２】
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（６−（テトラヒドロフラン−３−イルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−２−イル）メチル硝酸エステル、
【００２３】
【化７】
2013522322.tif 000009
【００２４】
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−（シクロヘキシルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチル硝酸エステル、
【００２５】
【化８】
2013522322.tif 000010
【００２６】
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−（ビシクル−［２．２．１］−ヘプタン−２−イルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチル硝酸エステル、
【００２７】
【化９】
2013522322.tif 000011
【００２８】
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−（シクロヘキシルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチル硫酸ナトリウム、
【００２９】
【化１０】
2013522322.tif 000012
【００３０】
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−（シクロヘキシルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチル硝酸エステル、
【００３１】
【化１１】
2013522322.tif 000013
【００３２】
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（６−（シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール（Ｎ６シクロペンチルアデノシン（ＣＰＡ））、
【００３３】
【化１２】
2013522322.tif 000014
【００３４】
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（２−クロロ−６−（シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール（Ｎ６シクロペンチルアデノシン（ＣＣＰＡ））、
または薬学的に許容できるこれらの塩である。
【００３５】
さらなる実施形態では、アデノシンＡ１アゴニストは、化合物Ａすなわち（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−（シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチル硝酸エステルである。
【００３６】
別の実施形態では、Ａ１アゴニストは、対象の眼への炭酸脱水酵素阻害剤の施用と同時に、別々に、または連続して対象の眼に施用される。
さらなる実施形態では、合剤は、対象の眼に約０．０５ｍｇ／ｍＬ〜約７．０ｍｇ／ｍＬのＡ１アゴニストを、約２％の炭酸脱水酵素阻害剤とともに１日当たり１〜４回施用することによって目的を達せられる。
【００３７】
さらなる実施形態では、合剤は、対象の眼に約２０〜７００μｇのＡ１アゴニストを１日当たり１〜２回施用することによって目的を達せられる。
さらなる実施形態では、合剤は、対象の眼に約２０〜３５０μｇのＡ１アゴニストを１
日当たり１〜２回施用することによって目的を達せられる。
【００３８】
一実施形態では、Ａ１アゴニストおよび炭酸脱水酵素阻害剤は、対象の眼に１滴または複数滴の点眼液として局所的に投与される。
さらなる態様においては、対象の病気に冒された眼に上記で定義した合剤の有効量を投与することによって、対象のＩＯＰを降下させ、また、高ＩＯＰによって引き起こされる関連疾患および状態を軽減する方法が提供される。
【００３９】
一実施形態では、ヒトの高ＩＯＰによって引き起こされる疾患および状態は、正常眼圧緑内障、ＯＨＴ、およびＰＯＡＧからなる群から選択される。
さらなる態様においては、対象の眼の眼内圧を降下させるのに使用するための、ｉ）アデノシンＡ１受容体アゴニストとｉｉ）炭酸脱水酵素阻害剤とを含むキットが提供される。
【００４０】
キットの一実施形態では、炭酸脱水酵素阻害剤は、ドルゾラミド、ブリンゾラミド、またはアセタゾラミドから選択される。
キットの別の実施形態では、炭酸脱水酵素阻害剤は、ドルゾラミドである。
【００４１】
キットのさらなる実施形態では、アデノシンＡ１受容体アゴニストは、式（Ｉ）
【００４２】
【化１３】
2013522322.tif 000015
【００４３】
の化合物またはその薬学的に許容できる塩から選択され、
式中、
Ａは、−ＣＨ２ＯＨ、−（ＣＨ２）ｎＯＮＯ２、または−ＣＨ２ＯＳＯ３Ｈ（ここで、ｎ＝１〜６）であり、
ＢおよびＣは−ＯＨであり、
Ｄは、
【００４４】
【化１４】
2013522322.tif 000016
【００４５】
であり、
式中、
ＡおよびＢは、互いにトランス形であり、
ＢおよびＣは、互いにシス形であり、
ＣおよびＤは、互いにシス形またはトランス形であり、
Ｒ１は、−Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−アリール、−３員〜７員単環式ヘテロ環、−８員〜１２員二環式ヘテロ環、−Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルキル、−Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルケニル、−Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルキル、−Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルケニル、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルケニル）、または−（ＣＨ２）ｎ−アリールであり、
Ｒ２は、−Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−ＮＨＲ４、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ４、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ４、−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ４、−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ４、または−ＮＨ−Ｈ＝Ｃ（Ｒ６）Ｒ７であり、
Ｒ４は、−Ｃ１〜Ｃ１５アルキル、−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−（３員〜７員単環式ヘテロ環）、−（ＣＨ２）ｎ−（８員〜１２員二環式ヘテロ環）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルケニル）、−Ｃ≡Ｃ−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、または−Ｃ≡Ｃ−アリールであり、
Ｒ６は、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−（３員〜７員単環式ヘテロ環）、−（ＣＨ２）ｎ−（８員〜１２員二環式ヘテロ環）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルケニル）、−フェニレン−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、または−フェニレン−（ＣＨ２）ｎＣＯＯ−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）であり、および
Ｒ７は、−Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−（３員〜７員単環式ヘテロ環）、−（ＣＨ２）ｎ−（８員〜１２員二環式ヘテロ環）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルケニル）、または−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルキル）であり、各ｎは、独立して１〜５の範囲の整数である。
【００４６】
キットのさらなる実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、
【００４７】
【化１５】
2013522322.tif 000017
【００４８】
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−（シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチル硝酸エステル、
【００４９】
【化１６】
2013522322.tif 000018
【００５０】
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−（シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチル硝酸エステル、
【００５１】
【化１７】
2013522322.tif 000019
【００５２】
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−（シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチル硫酸ナトリウム、
【００５３】
【化１８】
2013522322.tif 000020
【００５４】
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（６−（テトラヒドロフラン−３−イルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−２−イル）メチル硝酸エステル、
【００５５】
【化１９】
2013522322.tif 000021
【００５６】
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−（シクロヘキシルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチル硝酸エステル、
【００５７】
【化２０】
2013522322.tif 000022
【００５８】
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−（ビシクル−［２．２．１］−ヘプタン−２−イルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチル硝酸エステル、
【００５９】
【化２１】
2013522322.tif 000023
【００６０】
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−（シクロヘキシルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチル硫酸ナトリウム、および
【００６１】
【化２２】
2013522322.tif 000024
【００６２】
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−（シクロヘキシルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチル硝酸エステル、
【００６３】
【化２３】
2013522322.tif 000025
【００６４】
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（６−（シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール（Ｎ６シクロペンチルアデノシン（ＣＰＡ））、
【００６５】
【化２４】
2013522322.tif 000026
【００６６】
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（２−クロロ−６−（シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール（Ｎ６シクロペンチルアデノシン（ＣＣＰＡ））、
または薬学的に許容できるこれらの塩である。
【００６７】
キットの別の実施形態では、アデノシンＡ１アゴニストは、化合物Ａすなわち（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−（シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチル硝酸エステル、またはその薬学的に許容できる塩である。
【００６８】
幾つかの実施形態では、眼科用合剤は、（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−（シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチル硝酸エステルと、ドルゾラミドまたはその薬学的に許容できる塩とを含み、対象の眼の眼内圧降下に使用される。
【００６９】
別の態様において本発明は、対象の眼障害の治療方法を提供し、この方法は、対象の眼に、式（Ｉ）の化合物と炭酸脱水酵素阻害剤またはその薬学的に許容できる塩とを含む有
効量の眼科用合剤を投与することを含む。
【００７０】
特定の実施形態では、対象の眼障害の治療方法は、対象の眼に、（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−（シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチル硝酸エステルと、ドルゾラミドまたはその薬学的に許容できる塩とを含む有効量の眼科用合剤を投与することを含む。
【００７１】
様々な実施形態においてこの方法は、緑内障、高眼内圧、および高眼圧症から選択される眼障害を含む。
さらに別の態様において本発明は、対象の眼障害の治療用医薬品を製造するための炭酸脱水酵素阻害剤とアデノシンＡ１受容体アゴニストとの合剤の使用を提供する。
【００７２】
使用の幾つかの実施形態においてその眼障害は、緑内障、高眼内圧、および高眼圧症から選択される。
別の態様において本発明は、ドルゾラミド、アデノシンＡ１受容体アゴニスト、および薬学的に許容できるビヒクルまたは賦形剤を含む眼科用医薬組成物を提供する。
【００７３】
この医薬組成物の特定の実施形態では、薬学的に許容できるビヒクルまたは賦形剤は、眼科学的に許容できる保存剤、界面活性剤、増粘剤、浸透促進剤、ゲル化剤、疎水性塩基、ビヒクル、緩衝剤、塩化ナトリウム、および水からなる群から選択される。
【００７４】
前述の概要は、本発明の特定の実施形態の特徴および技術的利点を大雑把に記述している。さらなる技術的利点を、次の本発明の詳細な説明において述べることにする。本発明の特質と考えられる新規な特徴は、任意の添付図および実施例と結び付けて考察した場合に、本発明の詳細な説明からより良く理解されるはずである。しかしながら本明細書中で提供する図および実施例は、本発明を例示するのに役立つ、または本発明の理解を進展させるのを助けることを意図しており、本発明の範囲を限定するものではない。
【図面の簡単な説明】
【００７５】
【図１】１００ｍｃｇの化合物Ａのみを眼へ投薬（０時間）した後、および炭酸脱水酵素阻害剤（トルソプト、２％）のみを眼へ投薬（０時間）した後の正常眼圧のサルのＩＯＰ（ｍｍＨｇ）降下を、１００ｍｃｇの化合物Ａと炭酸脱水酵素阻害剤（トルソプト、２％）との両方を眼へ投薬（０時間）した後のＩＯＰの減少と比較して８時間にわたってグラフで示した図である。
【図２】１００ｍｃｇの化合物Ａのみを眼へ投薬（０時間）した後、および炭酸脱水酵素阻害剤（トルソプト、２％）のみを眼へ投薬（０時間）した後の正常眼圧のサルのＩＯＰ降下（基線からの変化％）を、１００ｍｃｇの化合物Ａと炭酸脱水酵素阻害剤（トルソプト、２％）の両方を眼へ投薬（０時間）した後のＩＯＰ降下と比較して８時間にわたってグラフで示した図である。
【発明を実施するための形態】
【００７６】
ドルゾラミドは、眼内圧降下によって開放隅角緑内障または高眼圧症の進行を抑制するための局所用眼科薬として使用されてきた。眼の毛様体突起中での炭酸脱水酵素ＩＩの阻害は、重炭酸イオンの形成を遅らせ、それに続くナトリウムおよび分泌液の輸送の減少によって房水の分泌を減少させると考えられる。例えばドルゾラミドなどの炭酸脱水酵素阻害剤は、米国特許第７，５７６，１２２号、第７，５６３，８１６号、第７，５２８，１６３号、第７，４９４，９８３号、第７，２７９，４９０号、および第６，８６４，３８３号各明細書に記載されている合成手順を用いて調製することができ、これら特許の開示内容はそれらの全体が本明細書に援用される。
【００７７】
ドルゾラミドは、炭酸脱水酵素ＩＩ阻害剤であり、化学構造式
【００７８】
【化２５】
2013522322.tif 000027
【００７９】
を有する。
アデノシンは、多くの生理学的過程を調節するプリンヌクレオチドである。アデノシンによる細胞シグナルは、ラレビック（Ｒａｌｅｖｉｃ）およびバーンストック（Ｂｕｒｎｓｔｏｃｋ）（Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｒｅｖ．５０：４１３〜４９２，１９８８）、フレドホルム  ＢＢ（Ｆｒｅｄｈｏｌｍ  ＢＢ）ら（Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｒｅｖ．５３：５２７〜５５２，２００１）によって報告されたように４種類のアデノシン受容体サブタイプ、Ａ１、Ａ２Ａ、Ａ２Ｂ、およびＡ３により生ずる。眼中でアデノシンＡ１受容体アゴニストは、マウス、ウサギ、およびサルのＩＯＰを下げる（チアン  Ｂ（Ｔｉａｎ  Ｂ）ら、Ｅｘｐ  Ｅｙｅ  Ｒｅｓ．６４：９７９〜９８９，１９９７、クロッソン  ＣＥ（Ｃｒｏｓｓｏｎ  ＣＥ）、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ．２７３：３２０〜３２６，１９９５、およびアビラ  ＭＹ（Ａｖｉｌａ  ＭＹ）ら、Ｂｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１３４：２４１〜２４５，２００１）。他の刊行物は、眼中のアデノシンＡ１受容体アゴニストが、線維柱帯を経由する通常の流出経路を標的にすることを指摘している（フサイン  Ｓ（Ｈｕｓａｉｎ  Ｓ）ら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ．３２０：２５８〜２６５，２００７）が、他の経路を経由するＩＯＰ降下も排除していない。
【００８０】
アデノシンＡ１受容体アゴニストを用いた臨床試験が行われた。これらの試験は、同時係属中の出願、米国仮特許出願第６１／２１９，９９０号明細書および同第６１／１７４，６５５号明細書中に記載されている。ＰＯＡＧ、またはＯＨＴを有するヒト対象においてアデノシンＡ１受容体アゴニストを用いた臨床的に顕著な眼内圧降下が実証されている。米国仮特許出願第６１／２１９，９９０号明細書および同第６１／１７４，６５５号明細書は、個別に示されているのと同様にそれらの全体が本明細書中に援用される。
【００８１】
化合物ＡはアデノシンＡ１受容体アゴニストであり、構造式
【００８２】
【化２６】
2013522322.tif 000028
【００８３】
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−（シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチル硝酸エステルを有する。
【００８４】
本明細書中では、例えば緑内障、高眼内圧、または高眼圧症などの眼障害の治療のための治療薬の合剤、およびこれら薬剤の合剤の投与法が提供される。本明細書中で使用される「薬剤の合剤」および類似の用語は、２種類の薬剤、すなわち（１）例えばドルゾラミドおよび／またはドルゾラミドの薬理学的に活性な代謝産物、塩、溶媒和化合物、およびラセミ化合物などの炭酸脱水酵素阻害剤と、（２）例えば化合物Ａ、および／または化合物Ａの薬理学的に活性な代謝産物、塩、溶媒和化合物、およびラセミ化合物などのアデノシンＡ１受容体アゴニストとの合剤を指す。薬理学的に活性な代謝産物には、不活性だが、投与後に体内で薬理学的に活性な形に転化されるものが含まれる。
【００８５】
本発明の実施形態は、正常眼内圧（ＩＯＰ）または高眼内圧（ＩＯＰ）を治療、降下、および制御するために、かつ／または緑内障を治療するために有用な合剤を提供する。
本明細書中では、一実施形態で、対象の眼の眼内圧を降下させるのに使用するための、ｉ）アデノシンＡ１受容体アゴニストとｉｉ）炭酸脱水酵素阻害剤とを含む、眼内圧降下用の眼科用合剤またはキットを提供する。
【００８６】
一実施形態では、炭酸脱水酵素阻害剤は、ドルゾラミド、ブリンゾラミド、またはアセタゾラミドから選択される。別の実施形態では炭酸脱水酵素阻害剤はドルゾラミドである。本明細書中で提供される別の実施形態ではＡ１アゴニストは化合物Ａである。
【００８７】
本明細書中では、別の実施形態で正常眼圧緑内障の治療方法を提供し、この方法は対象の病気に冒された眼に有効量の化合物Ａとドルゾラミドとの合剤を投与することを含む。本明細書中では別の実施形態でＯＨＴの治療方法を提供し、この方法は対象の病気に冒された眼に有効量の化合物Ａとドルゾラミドとの合剤を投与することを含む。本明細書中では別の実施形態でＰＯＡＧの治療方法を提供し、この方法は対象の病気に冒された眼に有効量の化合物Ａとドルゾラミドとの合剤を投与することを含む。合剤の一実施形態では約０．０５ｍｇ／ｍＬ〜約７．０ｍｇ／ｍＬの化合物Ａを、対象の病気に冒された眼に１日当たり１〜４回施用する。一実施形態では約２０〜７００μｇの化合物Ａを、対象の病気に冒された眼に１日当たり１〜４回施用する。一実施形態では約２０〜３５０μｇの化合物Ａを、対象の病気に冒された眼に１日当たり１〜４回施用する。化合物Ａは、数滴、例
えば１〜２滴投与することができる。一実施形態では約２％の炭酸脱水酵素阻害剤が病気に冒された眼に施用される。一実施形態では対象はヒトである。
【００８８】
式（Ｉ）の化合物は、１個または複数個のキラル中心を含有することができることが分かっている。本発明は、その式（Ｉ）のすべての鏡像異性体、ジアステレオマー、および混合物を意図している。
【００８９】
さらに、本発明の特定の実施形態は、式（Ｉ）に従う化合物の薬学的に許容できる塩を含む。薬学的に許容できる塩は、これらに限定されないが、アレルギー反応または毒性などの過度の望ましくない影響なく疾患を治療するために適した、式（Ｉ）に従う化合物の可溶性または分散性の形態を含む。代表的な薬学的に許容できる塩には、これらに限定されないが、酢酸、クエン酸、安息香酸、乳酸、またはリン酸などの酸付加塩と、リチウム、ナトリウム、カリウム、またはアルミニウムなどの塩基付加塩が挙げられる。
【００９０】
定義
本明細書中で使用される用語「Ａ１アゴニスト」とは、Ａ１受容体との親和性を有する一方で、Ａ２およびＡ３アデノシン受容体に対してはより低い親和性を有するＡ１アゴニストを指す。本明細書中で述べた化合物Ａ〜Ｊは、それらのそれぞれのＡ２ＡおよびＡ３受容体との親和性よりもＡ１受容体に対してかなり大きい親和性を有する。化合物Ａ〜ＪのＡ１選択性データを下記の表にまとめる。
【００９１】
【表１】
2013522322.tif 000029
【００９２】
本明細書中で使用される用語「Ｃ１〜Ｃ１５アルキル」とは、１〜１５個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素を指す。代表的なＣ１〜Ｃ１５アルキル基には、これらに限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ネオヘキシル、ヘプチル、イソヘプチル、ネオヘプチル、オクチル、イソオクチル、ネオオクチル、ノニル、イソノニル、ネオノニル、デシル、イソデシル、ネオデシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、およびペンタデシルが挙げられる。一実施形態ではＣ１〜Ｃ１５アルキル基は、１個または複数個の−ハロ、−Ｏ−（Ｃ１
〜Ｃ６アルキル）、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’基（ここで、各Ｒ’は独立して−Ｈまたは非置換−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである）で置換される。別段の指定がない限りＣ１〜Ｃ１５アルキルは非置換である。
【００９３】
本明細書中で使用される用語「Ｃ１〜Ｃ１０アルキル」とは、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素を指す。代表的なＣ１〜Ｃ１０アルキル基には、これらに限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ネオヘキシル、ヘプチル、イソヘプチル、ネオヘプチル、オクチル、イソオクチル、ネオオクチル、ノニル、イソノニル、ネオノニル、デシル、イソデシル、およびネオデシルが挙げられる。一実施形態ではＣ１〜Ｃ１０アルキル基は、１個または複数個の−ハロ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’基（ここで、各Ｒ’は独立して−Ｈまたは非置換−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである）で置換される。別段の指定がない限りＣ１〜Ｃ１０アルキルは非置換である。
【００９４】
本明細書中で使用される用語「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」とは、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素を指す。代表的なＣ１〜Ｃ６アルキル基には、これらに限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、およびネオヘキシルが挙げられる。別段の指定がない限りＣ１〜Ｃ６アルキルは非置換である。
【００９５】
本明細書中で使用される用語「アリール」は、フェニル基またはナフチル基を指す。一実施形態ではアリール基は、１個または複数個の−ハロ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’基（ここで、各Ｒ’は独立して−Ｈまたは非置換−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである）で置換される。別段の指定がない限りアリールは非置換である。
【００９６】
本明細書中で使用される用語「Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルキル」は、３員、４員、５員、６員、７員、または８員飽和非芳香族単環式シクロアルキル環である。代表的なＣ３〜Ｃ８単環式シクロアルキル基には、これらに限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルが挙げられる。一実施形態ではＣ３〜Ｃ８単環式シクロアルキル基は、１個または複数個の−ハロ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’基（ここで、各Ｒ’は独立して−Ｈまたは非置換−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである）で置換される。別段の指定がない限りＣ３〜Ｃ８単環式シクロアルキルは非置換である。
【００９７】
本明細書中で使用される用語「Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルケニル」は、少なくとも１個の環内二重結合（芳香族ではない）を有する３員、４員、５員、６員、７員、または８員非芳香族単環式炭素環である。任意の２個の基が、それらが結合している炭素原子と一緒にＣ３〜Ｃ８単環式シクロアルケニル基を形成する場合、それら２個の基が結合している炭素原子は、依然として四価のままであることを理解されたい。代表的なＣ３〜Ｃ８単環式シクロアルケニル基には、これらに限定されないが、シクロプロペニル、シクロブテニル、１，３−シクロブタジエニル、シクロペンテニル、１，３−シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル、１，３−シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、１，３−シクロヘプタジエニル、１，４−シクロヘプタジエニル、１，３，５−シクロヘプタトリエニル、シクロオクテニル、１，３−シクロオクタジエニル、１，４−シクロオクタジエニル
、および１，３，５−シクロオクタトリエニルが挙げられる。一実施形態ではＣ３〜Ｃ８単環式シクロアルケニル基は、１個または複数個の−ハロ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’基（ここで、各Ｒ’は独立して−Ｈまたは非置換−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである）で置換される。別段の指定がない限りＣ３〜Ｃ８単環式シクロアルケニルは非置換である。
【００９８】
本明細書中で使用される用語「Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルキル」は、８員、９員、１０員、１１員、または１２員飽和非芳香族二環式シクロアルキル環系である。代表的なＣ８〜Ｃ１２二環式シクロアルキル基には、これらに限定されないが、デカヒドロナフタレン、オクタヒドロインデン、デカヒドロベンゾシクロヘプテン、およびドデカヒドロヘプタレンが挙げられる。一実施形態ではＣ８〜Ｃ１２二環式シクロアルキル基は、１個または複数個の−ハロ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’基（ここで、各Ｒ’は独立して−Ｈまたは非置換−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである）で置換される。別段の指定がない限りＣ８〜Ｃ１２二環式シクロアルキルは非置換である。
【００９９】
本明細書中で使用される用語「Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルケニル」は、少なくとも１個の環内二重結合を有する８員、９員、１０員、１１員、または１２員非芳香族二環式シクロアルキル環系である。任意の２個の基が、それらが結合している炭素原子と一緒にＣ８〜Ｃ１２二環式シクロアルケニル基を形成する場合、それら２個の基が結合している炭素原子は、依然として四価のままであることを理解されたい。代表的なＣ８〜Ｃ１２二環式シクロアルケニル基には、これらに限定されないが、オクタヒドロナフタレン、ヘキサヒドロナフタレン、ヘキサヒドロインデン、テトラヒドロインデン、オクタヒドロベンゾシクロヘプテン、ヘキサヒドロベンゾシクロヘプテン、テトラヒドロベンゾシクロヘプテン、デカヒドロヘプタレン、オクタヒドロヘプタレン、ヘキサヒドロヘプタレン、およびテトラヒドロヘプタレンが挙げられる。一実施形態ではＣ８〜Ｃ１２二環式シクロアルケニル基は、１個または複数個の−ハロ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’基（ここで、各Ｒ’は独立して−Ｈまたは非置換−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである）で置換される。別段の指定がない限りＣ８〜Ｃ１２二環式シクロアルケニルは非置換である。
【０１００】
本明細書中で使用される用語「有効量」とは、ヒトの（ｉ）高ＩＯＰを治療または予防する、または（ｉｉ）ＩＯＰを降下させるのに有効な選択的アデノシンＡ１アゴニストの量を指す。
【０１０１】
本明細書中で使用される用語「ハロ」とは、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉを指す。
用語「３員〜７員単環式ヘテロ環」とは、（ｉ）環炭素原子の１個がＮ、Ｏ、またはＳ原子で置き換えられた３員または４員非芳香族単環式シクロアルキル、または（ｉｉ）環炭素原子の１個〜４個が独立してＮ、Ｏ、またはＳ原子で置き換えられた５員、６員、または７員芳香族または非芳香族単環式シクロアルキルを指す。この非芳香族３員〜７員単環式ヘテロ環は、環の窒素原子、硫黄原子、または炭素原子を介して結合することができる。この芳香族３員〜７員単環式ヘテロ環は、環の炭素原子を介して結合する。３員〜７員単環式ヘテロ環基の代表的な例には、これらに限定されないが、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジ
ニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオモルホリニル、チオフェニル、トリアジニル、およびトリアゾリルが挙げられる。一実施形態では３員〜７員単環式ヘテロ環基は、１個または複数個の−ハロ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’基（ここで、各Ｒ’は独立して−Ｈまたは非置換−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである）で置換される。別段の指定がない限り３員〜７員単環式ヘテロ環は非置換である。
【０１０２】
用語「８員〜１２員二環式ヘテロ環」とは、二環系の環の一方または両方がその環炭素原子の１個〜４個を独立してＮ、Ｏ、またはＳ原子で置き換えられている二環式８員〜１２員芳香族または非芳香族二環式シクロアルキルを指す。この部類にはベンゼン環に合着している３員〜７員単環式ヘテロ環が含まれる。８員〜１２員単環式ヘテロ環の非芳香族環は、環の窒素原子、硫黄原子、または炭素原子を介して結合している。芳香族８員〜１２員単環式ヘテロ環は、環の炭素原子を介して結合している。８員〜１２員二環式ヘテロ環の例には、これらに限定されないが、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダゾリニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、１Ｈ−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、イソベンゾフラニル、イソインダゾリル、イソインドリル、イソインドリニル、イソキノリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、キノオキサリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、およびキサンテニルが挙げられる。一実施形態では８員〜１２員二環式ヘテロ環基の各環を、１個または複数個の−ハロ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’基（ここで、各Ｒ’は独立して−Ｈまたは非置換−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである）で置換することができる。別段の指定がない限り８員〜１２員二環式ヘテロ環は非置換である。
【０１０３】
本明細書中で使用される用語「薬学的に許容できる塩」は、酸と、プリン化合物の塩基性窒素原子との塩である。塩の実例には、これらに限定されないが、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、重酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチジン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、およびパモ酸塩（すなわち１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸塩））が挙げられる。薬学的に許容できる塩はまた、カンファースルホン酸塩であることもできる。用語「薬学的に許容できる塩」はまた、カルボン酸官能基などの酸性官能基を有するプリン化合物と塩基の塩を指す。好適な塩基には、これらに限定されないが、ナトリウム、カリウム、およびリチウムなどのアルカリ金属の水酸化物と、カルシウムおよびマグネシウムなどのアルカリ土類金属の水酸化物と、アルミニウムおよび亜鉛などの他の金属の水酸化物と、アンモニアと、有機アミン、例えば非置換またはヒドロキシ置換モノ−、ジ−、またはトリ−アルキルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチル、Ｎ−エチルアミンや、ジエチルアミン、トリエチルアミン、モノ−、ビス−、またはトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミン、２−ヒドロキシ−ｔｅｒｔ−ブチルアミン、またはトリス−（ヒドロキシメチル）メチルアミンなどのモノ−、ビス−、またはトリス−（２−ＯＨ（低級アルキル）アミン）、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミンまた
はトリ−（２−ヒドロキシエチル）アミンなどのＮ，Ｎ−ジ（低級アルキル）−Ｎ−（ヒドロキシ（低級アルキル））−アミンと、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンと、アルギニン、リシンなどのアミノ酸とが挙げられる。用語「薬学的に許容できる塩」にはまたプリン化合物の水和物が挙げられる。本明細書中では幾つかの化学構造式は、化学結合を表すために太線と破線を用いて表現される。これらの太線および破線は絶対立体化学を表現する。太線は、置換基がその結合炭素原子の平面よりも上側にあることを示し、また破線は、置換基がその結合炭素原子の平面よりも下側にあることを示す。
【０１０４】
本明細書中で使用される用語「対象」は、哺乳動物、例えばヒト、マウス、ラット、モルモット、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、または非ヒト霊長類動物、例えばサル、チンパンジー、またはヒヒである。一実施形態ではサルはカニクイザルである。一実施形態では対象はヒトである。
【０１０５】
用語「治療する」は、本明細書中では対象の疾患の少なくとも１つの症状を軽減、縮小、または緩和することを意味するために使用される。例えば、眼障害に関して用語「治療する」とは、眼内圧を降下または緩和することを意味することができる。本発明の意味の範囲内では用語「治療する」はまた、開始（すなわち疾患の臨床徴候に先立つ期間）を阻み、遅らせ、かつ／あるいは疾患の進行または悪化のリスクを減らすことを意味する。用語「保護する」は、本明細書中では、必要に応じて対象の疾患の進行または持続または悪化を予防すること、遅らせること、または治療すること、あるいはこれらすべてを意味するために使用される。本発明の意味の範囲内では、眼障害は、高レベルの眼内圧または高眼圧症と関係がある。特定の実施形態では、眼障害は高眼内圧と関係がある。
【０１０６】
用語「約」または「ほぼ」は、一般には、所与の値または範囲の２０％以内、より好ましくは１０％以内、また最も好ましくはさらに５％以内を指す。あるいは、特に生体系では用語「約」は、所与の値のほぼ対数の範囲内（すなわちオーダー）、好ましくは２倍以内を指す。
【０１０７】
本発明の記述の文脈（とりわけ、別添の特許請求の範囲の文脈）における用語「或る（ａおよびａｎ）」、「その（ｔｈｅ）」、および類似の指示対象は、本明細書中で別段の指定がない限り、または文脈による明確な否定がない限り、単数形および複数形の両方を包含するものと解釈されたい。用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「有する」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、および「含有する」は、別段の注記がない限り、非限定的な用語（すなわち「を含むがこれには限定されない」を意味する）と解釈されたい。本明細書中での値の範囲の詳述は、本明細書中で別段の指定がない限り、その範囲内にあるそれぞれ別々の値に個別に言及する簡便な表記法として役立つことを単に意図しており、それぞれ別々の値は、それが個別に本明細書中に引用されたのと同様に本明細書中に組み込まれる。
【０１０８】
本明細書中では下記の省略形が使用され、それぞれ指示された定義を有する。ＢＳＳは平衡塩類溶液であり、ＣＣＰＡは２−クロロ−Ｎ６−シクロペンチルアデノシンであり、ＣＰＡはＮ６−シクロペンチルアデノシンであり、ｍｃｇはマイクログラムであり、ｍｃＬはマイクロリットルであり、ＮＥＣＡはアデノシン−５’−（Ｎ−エチル）カルボキサミドであり、ＮＭＲは核磁気共鳴であり、Ｒ−ＰＩＡは、Ｎ６−（２−フェニル−イソプロピル）アデノシンＲ−異性体であり、ＯＨＴは高眼圧症であり、またはＰＯＡＧは原発性開放隅角緑内障である。
【０１０９】
合剤の投与には、合剤を単一製剤すなわち単位剤形で投与すること、合剤の個々の薬剤を同時にしかし別々に投与すること、または合剤の個々の薬剤を任意の適切な経路によって順次投与することが含まれる。合剤の個々の薬剤の用量は、合剤中の一方の薬剤をもう
一方の薬剤と比較してより頻繁に投与することが必要な場合もある。したがって、適切な投薬を可能にするためにはパッケージ医薬品は、薬剤のその組合せを含有する１種類または複数種類の剤形と、薬剤の各組合せの一方を含有するが、その組合せの他方を含有しない１種類または複数種類の剤形とを含有する場合もある。
【０１１０】
薬剤は、ステレオジェン中心またはステレオジェン軸などの１個または複数個の不斉要素、例えば不斉炭素原子を含有することができ、その結果、これら化合物は様々な立体異性型で存在することができる。これらの化合物は、例えばラセミ化合物または光学活性型であることができる。２個以上の不斉要素を有する化合物の場合、それらの化合物は、さらにジアステレオマーの混合物であることができる。不斉中心を有する化合物の場合、光学異性体およびそれらの混合物のすべてが包含されるものと理解するべきである。さらに、炭素−炭素二重結合を有する化合物は、Ｚ型およびＥ型で生ずることができ、これら化合物のすべての異性型が本発明に包含される。これらの状況下では単一鏡像異性体（光学活性型）を、不斉合成、すなわち光学的に純粋な前駆体からの合成によって、またはラセミ化合物の分割によって得ることができる。ラセミ化合物の分割はまた、例えば分割剤の存在下での結晶化または、例えばキラルＨＰＬＣカラムを用いたクロマトグラフィーなどの通常の方法によって達成することができる。
【０１１１】
別段の指定がない限り、または本文による明確な指定がない限り、本発明の合剤に有用な化合物に関する言及は、化合物の遊離塩基と、それら化合物の薬学的に許容できる塩との両方を含む。好ましいドルゾラミド塩は塩酸塩である。化合物Ａの好ましい塩は塩酸塩である。用語「ドルゾラミドまたはその塩」、「化合物Ａまたはその塩」などは、それぞれドルゾラミドおよび化合物Ａの薬学的に許容できる塩を示す。
【０１１２】
合成方法
式（Ｉ）に従う化合物は、米国特許第７，４２３，１４４号明細書に記載の合成手順を用いて調製することができ、その開示内容はその全体が本明細書中に援用される。
【０１１３】
送達様式
本明細書中で提供される合剤は、送達のための様々な種類の眼科用の組成物または製剤中に組み込むことができる。式（Ｉ）の化合物は、当業者によく知られている技術を用いて眼に直接に（例えば、局所点眼液または眼軟膏剤や、持続放出装具、例えば盲嚢中に埋め込まれる、あるいは強膜に隣接してまたは眼内に埋め込まれる医薬品送達用スポンジや、眼周囲、結膜、テノン嚢下、腔内、ガラス体内、または小管内注射）、あるいは全身的に（例えば、経口、静脈内、皮下、または筋内注射や、非経口、経皮、または鼻孔送達）送達されることができる。さらに、本発明の薬剤を製薬化して眼内挿入または埋込み装具にすることも考えられる。
【０１１４】
好ましくは式（Ｉ）の化合物は、眼に送達するためのｐＨ約４〜８を有する局所眼科用製剤中に組み込まれる。化合物は、眼科学的に許容できる保存料、界面活性剤、増粘剤、浸透促進剤、緩衝剤、塩化ナトリウム、および水と組み合わせて、水性の無菌眼科用懸濁液剤または液剤を形成することができる。眼科用溶液製剤は、生理的に許容できる等張緩衝水溶液中に化合物を溶解することによって調製することができる。さらに眼科用液剤は、化合物の溶解を助けるために眼科学的に許容できる界面活性剤を含むことができる。さらに眼科用液剤は、結膜嚢中での製剤の保持を向上させるために、粘度または溶解度を増すための薬剤、例えばヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ＨＰβＣＤ）、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドンなどを含有することもできる。これらに限定されないがゲランガムおよびキサンタンガムを含めたゲル化剤もまた使用することができる。無菌眼科用軟膏製剤を調製するには、有効成分を、適切なビヒクル、例えば
鉱油、液状ラノリン、または白色ワセリンに溶かした保存料と組み合わせることができる。無菌眼科用ゲル製剤は、類似の眼科用製剤について公開されている処方に従って、化合物を、例えばカーボポール−９７４などの合剤から調製された、保存料および等張化剤を組み込むことができる親水性塩基中に懸濁させることによって調製することができる。
【０１１５】
有利なことに、本発明はまた、眼障害治療用の消費者が使用するキットを提供する。本発明はまた、医療供給者、病院職員、および専門技術者が使用するキットを提供する。このキットは、ａ）炭酸脱水酵素阻害剤、アデノシンＡ１受容体アゴニスト、および、薬学的に許容できる担体、ビヒクル、または希釈剤、を含む医薬組成物と、任意選択で、ｂ）特定の障害を治療するためのこの医薬組成物の使用方法を記述した使用説明書とを含むことができる。使用説明書はまた、このキットが、その組成物の投与に関連した有害作用の付随する負の作用を実質的に減らしながら障害を治療するためのものであることを示す。特定の実施形態では、併用治療のための目標合剤または活性剤を生じさせるため、キットは、（ｉ）炭酸脱水酵素阻害剤を、（ｉｉ）アデノシンＡ１受容体アゴニストと混合するための使用説明書と共に含む。
【０１１６】
本出願において使用される「キット」は、個々の単位剤型、例えば点眼液を入れるための容器、目盛付きの瓶、または目盛付きのホイールパケットを含む。この容器は、薬学的に許容できる材料で作られる当業界で知られている任意の通常の形状または形態、例えば紙または段ボール箱、ガラスまたはプラスチックの瓶または広口瓶、再封可能な袋（例えば、別の容器に入れるための錠剤の「詰替え品」を保持するためのもの）、あるいは治療計画に従ってパックから絞り出すための個別の用量を含んだブリスターパックであることができる。使用される容器は、関係している的確な剤型によって決まり、例えば液体懸濁剤を保持するためには一般に通常の段ボール箱は使用されないはずである。２つ以上の容器を単一の包装中で一緒に使用して、単一剤型を市場に出すことも実現可能である。例えば錠剤を瓶に入れ、次にそれを箱に入れることができる。
【０１１７】
文書による記憶補助手段を提供することが望ましい場合があり、この記憶補助手段は、医師、薬剤師、または対象に対する情報および／または指示を、例えば錠剤またはカプセル剤の近くに数字の形（これによって数字は、こうして指定された錠剤またはカプセル剤を摂取すべき投薬計画の日にちと一致する）で、あるいは同じ種類の情報を含むカードの形で含む型のものである。このような記憶補助手段の別の例は、カードに印刷されたカレンダーであり、例えば次の通り「第１週、月曜日、火曜日、．．．」など、「第２週、月曜日、火曜日、．．．」などである。記憶補助手段の他のバリエーションも容易に明らかなはずである。定められた日に摂取すべき「一日量」は、ただ１個の錠剤またはカプセル剤、あるいは数個の錠剤またはカプセル剤であることができる。
【０１１８】
キットの別の特定の実施形態は、一日の用量を１回ずつ定量供給するように設計されたディスペンサである。好ましくはディスペンサは、投薬計画のコンプライアンスをさらに容易にするために記憶補助手段を備える。このような記憶補助手段の例は、定量供給された一日の用量の回数を示す機械的計数器である。このような記憶補助手段の別の例は、例えば最後の一日量が摂取された日付を読み取り、かつ／または次回の用量をいつ摂取すべきかを思い出させる液晶読取または可聴合図信号と繋がった電池式マイクロチップメモリーである。
【０１１９】
下記実施例は、本発明の技術による幾つかの特定の化合物の調製法を例示する。当業熟練者は、本発明がこれら実施例中で述べる具体的作業、または実施例中で説明する特定の細部に限定されないことを承知している。
【０１２０】
実施例
実験手順
２’，３’−イソプロピリデン−Ｎ６−シクロヘキシルアデノシン：エタノール（２０ｍＬ）に溶かした６−クロロアデノシン（２．５８ｇ）とシクロヘキシルアミン（５ｇ）の溶液を還流下で６時間加熱し、次いで室温まで冷却した。反応混合物を真空中で濃縮し、得られた残渣を水（５０ｍＬ）および酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、また水性層を酢酸エチルで抽出（２×５０ｍＬ）した。一緒にした有機層を水で洗浄（１×３０ｍＬ）し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮し、真空下で乾燥してＮ６−シクロヘキシルアデノシンを白色固体（２．６００ｇ）として得た。Ｎ６−シクロヘキシルアデノシン（２．６ｇ）をアセトン（３０ｍＬ）で希釈し、得られた溶液に２，２−ジメトキシプロパン（１２ｍＬ）、続いてＤ−カンファースルホン酸（３．０１ｇ）を加え、その混合物を室温で撹拌しながら１８時間放置した。反応混合物を真空中で濃縮し、得られた残渣を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３を用いてｐＨ８．０に中和した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を、溶離液としてＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２（４：９６）を用いたシリカゲルカラム上で２回精製して２’，３’−イソプロピリデン−Ｎ６−シクロヘキシルアデノシン（３．１６ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．２３〜１．４７（ｍ，９Ｈ）、１．３８（ｓ，３Ｈ）、１．６４（ｓ，３Ｈ）、１．７９〜１．８１（ｍ，１Ｈ）、２．０４〜２．０６（ｍ，１Ｈ）、３．８０（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ）、３．９６（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ）、４．５３（ｓ，１Ｈ）、５．０９〜５．１６（ｍ，２Ｈ）、５．８０〜５．９２（ｍ，２Ｈ）、７．７９（ｓ，１Ｈ）、８．２４（ｓ，１Ｈ）、８．２２〜８．３８（ｍ，１Ｈ）。
【０１２１】
Ｎ６−シクロヘキシルアデノシン−５’−Ｏ−硝酸エステル：硝酸の撹拌溶液（２ｇ、６３％）に無水酢酸（６ｍＬ）を−２５℃（冷却用にはＣＣｌ４−ＣＯ２浴を使用）でゆっくり加え、反応温度をさらに１時間のあいだ−７．５〜０℃に保った。無水酢酸（３ｍＬ）に溶かした２’，３’−イソプロピリデン−Ｎ６−シクロヘキシルアデノシン（１．０ｇ）の溶液をゆっくり加えた。得られた反応物を、０〜−５℃で２時間撹拌しながら放置し、その混合物を水性ＮａＨＣＯ３（４０ｍＬ）と酢酸エチル（１５０ｍＬ）の氷冷溶液中にゆっくり注ぎ、それを５分間撹拌しながら放置した。有機層を分離し、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣をＴＦＡ（１６ｍＬ）と水（４ｍＬ）の混合物で希釈し、その混合物を室温で撹拌しながら３０分間放置した。その混合物を真空中で濃縮し、得られた残渣を水（１０ｍＬ）で希釈し、真空中で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルで希釈し、飽和水性重炭酸ナトリウムで洗浄し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチル−ヘキサン（４０：６０から２０：８０までの勾配）を用いたシリカゲルカラム上で精製してＮ６−シクロヘキシルアデノシン−５’−Ｏ−硝酸エステル（０．１５０ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）：δ１．０８〜１．１３（ｍ，１Ｈ）、１．２７〜１．４１（ｍ，４Ｈ）、１．５７〜１．８３（ｍ，６Ｈ）、４．１２〜４．１７（ｍ，２Ｈ）、４．３０〜４．３３（ｍ，１Ｈ）、５．４８（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．６０（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．９０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．１６（ｓ，１Ｈ）、８．２９（ｓ，１Ｈ）。
【０１２２】
Ｎ６−（エキソ−２−ノルボルニル）アデノシン−５’−Ｏ−硝酸エステル：２’，３’−イソプロピリデン−Ｎ６−シクロヘキシルアデノシンの手順に従って２’，３’−イソプロピリデン−Ｎ６−エキソ−ノルボルニルアデノシンを調製し、後続の反応のために使用した。硝酸の撹拌溶液（２ｇ、６３％）に無水酢酸（６ｍＬ）を−２５℃（冷却用にはＣＣｌ４−ＣＯ２浴を使用）でゆっくり加え、反応温度を−７．５〜０℃にさらに１時間のあいだ保った。無水酢酸（３ｍＬ）に溶かした２’，３’−イソプロピリデン−Ｎ６−エキソ−シクロヘキシルアデノシン（１．２ｇ）の溶液をゆっくり加えた。混合物を、０〜−５℃で撹拌しながら４０分間放置し、その混合物をＮａＨＣＯ３の氷冷水溶液（４
０ｍＬ）中にゆっくり注いだ。その溶液をジクロロメタン中で抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル−ヘキサン（１：１）を用いたシリカゲルカラム上で精製して所望の生成物（０．２４５ｇ）と出発化合物（１．０ｇ）を得た。このニトロ生成物（０．２４５ｇ）をＴＦＡ（１５ｍＬ）および水（５ｍＬ）の混合物で希釈し、その混合物を室温で撹拌しながら３０分間放置した。これを真空下で濃縮し、水（１０ｍＬ）で希釈し、真空中で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルで希釈し、飽和水性重炭酸ナトリウムで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチルとヘキサンの混合物から再結晶させてＮ６−エキソ−２−ノルボルニルアデノシン−５’−Ｏ−硝酸エステル（０．１２３ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）：δ１．０３〜１．２１（ｍ，３Ｈ）、１．４０〜１．５６（ｍ，３Ｈ）、１．５８〜１．６４（ｍ，４Ｈ）、３．９４（ｂｓ，１Ｈ）、４．１３〜４．１７（ｍ，１Ｈ）、４．３０（ｂｓ，１Ｈ）、４．６６〜４．８７（ｍ，３Ｈ）、５．４９（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．６２（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．９１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．２０（ｓ，１Ｈ）、８．３１（ｓ，１Ｈ）。
【０１２３】
最近行われた前臨床試験は、ドルゾラミドとアデノシンＡ１受容体アゴニストとの合剤の使用、特に、化合物Ａとドルゾラミドとの合剤の使用が、正常眼圧のサルの顕著なＩＯＰ降下をもたらすことを示している。
【０１２４】
１０匹の意識のある（無麻酔）カニクイザル（Ｍａｃａｃａ  ｆａｓｃｉｃｕｌａｒｉｓ）で実験を行った。サルは眼疾患がなく、正常範囲の眼内圧示数を有し、正常眼圧のサルとみなされた。試験に先立って、これらのサルを、予め試験手順（例えば、投薬、眼圧測定法、眼検査、および取扱い）に慣らし、各処置後のウォッシュアウト期間を可能にした。
【０１２５】
化合物Ａを下記の水性懸濁製剤を用いて投与した。
水性懸濁製剤
水性製剤は下記からなる。
【０１２６】
【表２】
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【０１２７】
処置１
第一の処置では１０匹のサルが、試験対象の一方の眼には水性懸濁液に製剤化した１００ｍｃｇの化合物Ａ（４０ｍｃＬ）を局所的に受け、またその反対側の眼にはプラシーボ対照を局所的に施用された。試験の間ずっと較正済み空気眼圧計を用いて処置および対照の両方の眼の眼内圧（ＩＯＰ）を繰り返して測定した。この最初の処置における対照は、
０．８％の塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）、０．１５％のクエン酸、０．０１％の塩化ベンザルコニウム、０．３％のポリサルベート８０、および０．７％のカルボキシメチルセルロースナトリウム（Ｎａ）の組成物４０ｍｃＬであった。
【０１２８】
処置２
第二の処置では２０匹のサルが、試験対象の一方の眼には、総用量１０００ｍｃｇを２滴（２％の濃度で）によって投薬されるドルゾラミド（トルソプト（商標））を、またその反対側の眼には対照として２滴の平衡塩類溶液（ＢＳＳ）ビヒクルを受けた。投薬後８時間にわたって較正済み空気眼圧計を用いて両眼のＩＯＰを繰り返して測定した。
【０１２９】
処置３
第三の処置では１０匹のサルが、試験対象の一方の眼には、総用量１０００ｍｃｇを２滴（２％の濃度で）によって局所的に投薬されるドルゾラミド（トルソプト（商標））を受け、直後にサルは同じ眼に水性懸濁液に製剤化した１００ｍｃｇの化合物Ａ（４０ｍｃＬ）の追加の局所的投薬を受け、またその反対側の眼には、ＢＳＳビヒクルと、０．８％の塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）、０．１５％のクエン酸、０．０１％の塩化ベンザルコニウム、０．３％のポリサルベート８０、および０．７％のカルボキシメチルセルロースナトリウム（Ｎａ）のプラシーボとを局所的に受けた。ドルゾラミドおよび化合物Ａは、ほぼ５分の間隔をおいて与えられた。較正済み空気眼圧計を用いて両眼のＩＯＰを繰り返して測定した。
【０１３０】
結果
これら処置からの結果を図１および２に示す。図１および２のグラフは、１００ｍｃｇの化合物Ａの懸濁剤と２％のトルソプト（商標）との合剤の眼への投薬後のＩＯＰの降下（ｍｍＨｇおよび基線からの変化％）を、１００ｍｃｇの化合物Ａまたは２％のトルソプト（商標）単独の眼への投薬の場合に見られたＩＯＰの降下と比較して示す。
【０１３１】
同様またはより顕著な度合いの結果が、緑内障、ＰＯＡＧ、またはＯＨＴを有する、ヒトを含めた他の哺乳動物にも同様に観察されるはずであると本出願人は予想している。
本発明およびその実施形態を詳細に述べてきた。しかしながら本発明の範囲は、本明細書中で述べた任意の工程、製造法、物質組成、化合物、手段、方法、および／またはステップの特定の実施形態に限定されるものではない。本発明の精神および／または必須の特徴から逸脱することなく開示した構成要素に関して様々な修正、置換、および変形を行うことができる。したがって普通の当業熟練者は、本発明のこのような関連のある実施形態に従って、本明細書中で述べた実施形態と同一機能を遂行するまたは実質上同一の結果を達成する、より最新の修正形態、置換形態、および／または変形形態を利用することができることをこの開示内容から容易に理解するはずである。したがって別添の特許請求の範囲は、その範囲内に、本明細書中で開示した合剤、キット、化合物、手段、方法、および／またはステップに対する修正形態、置換形態、および／または変形形態を包含することを意図している。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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