(57)【要約】ブラジキニンＢ１経路に関連する痛みおよび炎症などの症状および障害を治療または予防するのに有用な（Ｒ，Ｓ）２−アリール−プロピオンアミド誘導体またはそれらの単一鏡像異性体（Ｒ）および（Ｓ）を開示する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ブラジキニンＢ１受容体経路により仲介される疾患および状態であって、痛み、気道反応亢進ならびに気道疾患関連の炎症性疾患および事象、炎症性腸疾患、皮膚障害、浮腫、肝疾患、心血管疾患、神経変性性疾患、てんかん、敗血症性ショック、頭痛、偏頭痛、閉鎖性頭部外傷、癌、敗血症、歯肉炎、骨粗鬆症、良性過形成、および膀胱活動亢進、間質性膀胱炎から選択される疾患および状態の治療および予防に使用するための、式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2013509376.tif 000030
およびその医薬的に許容できる塩類
［式中：
Ａは、Ｈ、ＣＨ３およびＦからなる群から選択され；
Ａｒは、置換されていてもよいフェニルおよび５、６員ヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒは、下記のものからなる群から選択される残基であり：
−線状または分枝Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたはＣ２−Ｃ８−アルケニル、Ｃ１−Ｃ４−アミノアルキル、
−３〜６員シクロアルキルアミノ；
−Ｗ−Ａｒ１：ここで、ＷはＯ、ＮＨ、ＣＯから選択され、Αｒ１は置換されていてもよいフェニル、ナフチル、キノリニル、ベンゾジオキソリルおよび５〜６員ヘテロアリールからなる群から選択される；
−置換されていてもよい５〜６員複素環残基；ならびに
−Ｘ−ＳＯ２Ｒ１：ここで、ＸはＮＨおよびＯから選択され、Ｒ１は線状または分枝Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、および置換されていてもよいフェニルから選択される；
Ｂは、下記のものからなる群から選択される残基であり：
−Ｈ、線状または分枝Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、カルバモイル；
−（ＣＨ２）ｎ−（ＮＨ）ｐ−Ｙ：ここで、ｎは０〜３であり、ｐは０または１であり、Ｙは下記のものから選択される：
−置換されていてもよいフェニル、ヘテロアリール、シクロアルキルおよび複素環残基から選択される５〜６員環;
−ベンジル、５〜６員ヘテロアリールカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、線状または分枝Ｃ１−Ｃ３−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、およびヒドロキシ置換されたＣ１−Ｃ６−アルコキシ；
−（ＣＨ２）ｎ−Ｚ−（ＣＨ２）ｎ’−Ａ：ここで、ｎは０〜３であり、ｎ’は０〜１であり、Ｚは−ＣＯＮＨ−、−Ｏ−、−ＮＣＨ３−、−ＣＨＯＨ−から選択され、Ａは線状または分枝Ｃ１−Ｃ４−アルキル、置換または非置換フェニル、置換または非置換フェノキシから選択される；
−ＣＨＲａＲｂ：ここで、ＲａおよびＲｂは独立して、置換または非置換５〜６員ヘテロアリール、置換または非置換５〜６員複素環、置換または非置換フェニル、ジアルキルアミノ、−ＣＨ２−ＮＨＣＯＯ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−（ＣＯＯ）Ｃ１−Ｃ４−アルキルから選択される］
ただし、ＡがＨまたはＦである場合、
ブラジキニンＢ１受容体経路により仲介される疾患は下記のものではない：リウマチ性関節炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、潰瘍性大腸炎、乾癬、敗血症、黒色腫および心虚血。
【請求項２】
Ａｒは、置換または非置換フェニル、チオフェンおよびピロールから選択される、請求項１に記載する使用のための化合物。
【請求項３】
Ａｒはフェニルであり、ＲはこのＡｒの３または４位にある、請求項２に記載する使用のための化合物。
【請求項４】
Ａｒはチオフェン−２−イルである、請求項２に記載する使用のための化合物。
【請求項５】
Ｒは、ヘキサ−１−エン−１−イル、２−メチルプロピル、シクロプロピルアミノ、置換または非置換フェニルカルボニル、置換または非置換チオフェン−カルボニル、置換または非置換フェニルアミノ、置換または非置換１，３−チアゾール−２−イル−アミノ、置換または非置換１，３−オキサゾール−２−イル−アミノ、置換または非置換フェノキシ、置換または非置換ナフタレン−１−イルオキシ、置換または非置換ナフタレン−２−イルオキシ  モルホリン−４−イル、ピペリジン−１−イル、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニルアミノ、置換または非置換フェニルスルホニルアミノ、置換または非置換フェニルスルホニルオキシから選択される、請求項１〜４のいずれか１項に記載する使用のための化合物。
【請求項６】
Ｂは、Ｈ、エチル、２−メチルプロパ−２−エン−１−イル、２−アミノ−２−メチル−プロピル、置換または非置換１Ｈ−ピラゾール−４−イル、置換または非置換１Ｈ−ピラゾール−５−イル、置換または非置換チオフェン−３−イル、置換または非置換１，３−チアゾール−２−イル、ピリミジン−４−イル、置換または非置換１−Ｈ−ピロール−１−イル、置換または非置換４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル、置換または非置換ピリジン−４−イル、ピラジン−２−イル、置換または非置換ピペリジン−４−イル、置換または非置換フェニル、置換または非置換シクロヘキシル、フラン−２−イル−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、置換または非置換ピペリジン−１−イル−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、ピリジン−２−イル−アミノ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、フェニルアミノ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、シクロヘキシルアミノ−Ｎ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、１Ｈ−ピラゾール−１−イル−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、ピリジン−４−イル−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、モルホリン−４−イル−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、ピロリジン−１−イル−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ）−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、（ベンジルアミノ）Ｃ１−Ｃ３−アルキル、（Ｃ１−Ｃ３−アルキルアミノ）−エチル、−（Ｃ１−Ｃ４−ジアルキルアミノ）Ｃ１−Ｃ３−アルキル、２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−オキソエチル；（フェノキシ）Ｃ１−Ｃ３アルキル、［（ベンジル）（メチルアミノ）］Ｃ１−Ｃ３アルキル、（３，４−ジメチルフェノキシ）−２−、［（ジメチルアミノ）（４−フルオロフェニル）メチル］アミノ；（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノエチルカルボキシ］、カルバモイル、フラン−２−カルバミドから選択される、請求項１〜５のいずれか１項に記載する使用のための化合物。
【請求項７】
式Ｉ中のＡｒに結合した炭素原子がＲまたはＳ立体配置にある、請求項１〜６のいずれか１項に記載する使用のための化合物。
【請求項８】
下記のものからなる群から選択される、請求項１〜７のいずれか１項に記載する使用のための化合物：
４−（１−アミノ−２−フルオロ−１−オキソプロパン−２−イル）フェニル  トリフルオロメタンスルホネート；
４−（２−フルオロ−１−｛［２−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］アミノ｝−１−オキソプロパン−２−イル）フェニル  トリフルオロメタンスルホネート；
４−（２−フルオロ−１−オキソ−１−｛［２−（ピリジン−２−イルアミノ）エチル］アミノ｝プロパン−２−イル）フェニル  トリフルオロメタンスルホネート；
２−フルオロ−Ｎ−（２−スルファモイルチオフェン−３−イル）−２−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］アミノ｝フェニル）プロパンアミド；
２−フルオロ−Ｎ−（２−スルファモイルフェニル）−２−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］アミノ｝フェニル）プロパンアミド；
４−（２−メチル−１−｛［２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−オキソエチル］アミノ｝−１−オキソプロパン−２−イル）フェニル  トリフルオロメタンスルホネート；
４−（２−メチル−１−オキソ−１−｛［２−（ピリジン−４−イル）エチル］アミノ｝プロパン−２−イル）フェニル  トリフルオロメタンスルホネート；
Ｎ−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［５−（フェニルカルボニル）チオフェン−２−イル］プロパンアミド；
２−｛４−［（３−メトキシフェニル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）プロパンアミド；
２−［（３−メトキシフェニル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）プロパンアミド；
Ｎ−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−［３−（３−フルオロフェノキシ）フェニル］プロパンアミド；
２−［３−（３−フルオロフェノキシ）フェニル］−Ｎ−［２−（フェニルアミノ）エチル］プロパンアミド；
２−｛４−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−フェニルプロパンアミド；
２−［３−（シクロプロピルアミノ）フェニル］−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）プロパンアミド；
２−（３−｛［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］アミノ｝フェニル）Ｎ−（ピリミジン−４−イル）プロパンアミド；
２−｛４−［（２，６−ジクロロ−３−メチルフェニル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］プロパンアミド；
２−｛４−［（２，６−ジクロロ−３−メチルフェニル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−［２−（シクロヘキシルアミノ）プロピル］プロパンアミド；
Ｎ−（２−アミノ−２−メチルプロピル）−２−｛３−［３−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］フェニルプロパンアミド；
Ｎ−［（２−ピロリジン−１−イル）エチル］−２−｛３−［３−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］フェニル｝プロパンアミド；
３−（１−｛［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］アミノ｝−１−オキソプロパン−２−イル）フェニル  トリフルオロメタンスルホネート；
２−｛４−［（プロパン−２−イルスルホニル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３−チアゾール−２−イル）プロパンアミド
Ｎ−｛２−［（３−メトキシベンジル）（メチル）アミノ］エチル｝−２−｛４−［（プロパン−２−イルスルホニル）アミノ］フェニルプロパンアミド；
Ｎ−（２−メチルプロパ−２−エン−１−イル）−２−［３−（チオフェン−２−イルカルボニル）フェニル］プロパンアミド；
Ｎ−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−［３−（チオフェン−２−イルカルボニル）フェニル］プロパンアミド；
２−｛４−［（２，３−ジメトキシフェニル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）プロパンアミド；
２−｛４−［（２，３−ジメトキシフェニル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）プロパンアミド；
２−｛３−［ヘキサ−１−エン−１−イル］フェニル｝−Ｎ−［２−（プロパン−２−イルアミノ）エチル］プロパンアミド；
２−｛３−［ヘキサ−１−エン−１−イル］フェニル｝−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）プロパンアミド；
Ｎ−（３−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−（４−｛［４−（トリフルオロメチル）−１，３−オキサゾール−２−イル］アミノ｝フェニル）プロパンアミド；
Ｎ−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−オキソエチル］−２−（４−｛［４−（トリフルオロメチル）−１，３−オキサゾール−２−イル］アミノ｝フェニル）プロパンアミド；
Ｎ−｛２−［（３−メトキシベンジル）（メチル）アミノ］エチル｝−２−（４−｛［４−（トリフルオロメチル）−１，３−オキサゾール−２−イル］アミノ｝フェニル）プロパンアミド；
Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−（３，４−ジメチルフェノキシ）プロピル］−２−（４−｛［４−（トリフルオロメチル）−１，３−オキサゾール−２−イル］アミノ｝フェニル）プロパンアミド；
２−［３−（フェニルカルボニル）フェニル］−Ｎ−（１，３−チアゾール−２−イル）プロパンアミド；
Ｎ−シクロヘキシル−２−［３−（フェニルカルボニル）フェニル］プロパンアミド；
Ｎ−フェニル−２−［３−（フェニルカルボニル）フェニル］プロパンアミド；
Ｎ−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−［３−（フェニルカルボニル）フェニル］プロパンアミド；
２−［４−（２−メチルプロピル）フェニル］−Ｎ−（ピリジン−４−イル）プロパンアミド；
Ｎ−カルバモイル−２−［４−（２−メチルプロピル）フェニル］プロパンアミド；
１−メチル−４−（｛２−［４−（２−メチルプロピル）フェニル］プロパノイル｝アミノ）ピリミジン−１−イウム  ヨージド；
Ｎ−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−［４−（２−メチルプロピル）フェニル］プロパンアミド；
Ｎ−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−（４−｛［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］アミノ｝フェニル）プロパンアミド；
Ｎ−［２−（３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）エチル］−２−（４−｛［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］アミノ｝フェニル）プロパンアミド；
Ｎ−［フラン−２−イル（モルホリン−４−イル）メチル］−２−（４−｛［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］アミノ｝フェニル）プロパンアミド；
Ｎ−［４−（ピリジン−４−イルメチル）フェニル］−２−（４−｛［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］アミノ｝フェニル）プロパンアミド；
Ｎ−［２−（フラン−２−イル）プロピル］−２−（４−｛［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］アミノ｝フェニル）プロパンアミド；
４−（１−｛［２−（フラン−２−イル）プロピル］アミノ｝−１−オキソプロパン−２−イル）フェニル  トリフルオロメタンスルホネート；
４−［１−オキソ−１−（ピリジン−４−イルアミノ）プロパン−２−イル］フェニル  トリフルオロメタンスルホネート；
４−｛１−オキソ−１−［４−（ピリジン−４−イルメチル）プロパン−２−イル］アミノ｝フェニル  トリフルオロメタンスルホネート；
４−（１−｛［（ジメチルアミノ）（４−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−１−オキソプロパン−２−イル）フェニル  トリフルオロメタンスルホネート；
４−（１−｛［３−［３−メトキシベンジル（メチル）アミノ］プロピル］アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）フェニル  トリフルオロメタンスルホネート；
４−［３−（３，４−ジメチルフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）フェニル  トリフルオロメタンスルホネート；
２−（３−｛［３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−（３−エトキシプロピル）プロパンアミド；
２−（３−｛［３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−（１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパンアミド；
Ｎ’−｛２−［３−（３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）フェニル］プロパノイル｝フラン−２−カルボヒドラジド；
２−（３−｛［３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）プロパンアミド；
Ｎ−エチル−２−（３−｛［３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝フェニル）プロパンアミド；
２−｛３−［（３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−［２−（ベンジルアミノ）エチル］プロパンアミド；
Ｎ−（２−アミノ−２−メチルプロピル）−２−［３−｛［３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝フェニル］プロパンアミド；
Ｎ−（２−アミノシクロヘキシル）−２−［３−｛［３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝フェニル］プロパンアミド；
３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−［４−（ナフタレン−１−イルオキシフェニル）プロパノイル］アミノプロパン酸メチル；
Ｎ−［２−（ベンジルアミノ）エチル］−２−［４−（ナフタレン−１−イルオキシ）フェニル］プロパンアミド；
Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−２−［４−（ナフタレン−１−イルオキシ）フェニル］プロパンアミド；
Ｎ−［３−（シクロヘキシルアミノ）プロピル］−２−［４−（ナフタレン−１−イルオキシ）フェニル］プロパンアミド；
２−［４−（ナフタレン−１−イルオキシ）フェニル］−Ｎ−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）プロパンアミド；
２−［４−（ナフタレン−１−イルオキシ）フェニル］−Ｎ−［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル］プロパンアミド；
Ｎ−［２−（アセチルアミノ）エチル］−２−［４−（ナフタレン−１−イルオキシ）フェニル］プロパンアミド；
２−［４−（ナフタレン−１−イルオキシ）フェニル］−Ｎ−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］プロパンアミド；
２−［４−（ピペリジン−１−イル）フェニル］−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）プロパンアミド；
Ｎ−｛２−［１−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］エチル｝−２−（４−｛［２−（１Ｈ−ピロール−１−イル）フェニル］アミノ｝フェニル）プロパンアミド；
２−｛４−［（４−フルオロフェニル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−（ピリジン−４−イル）プロパンアミド；
２−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）プロパンアミド；
２−［３−（ナフタレン−１−イルオキシ）フェニル］−Ｎ−（ピリジン−４−イル）プロパンアミド；
２−｛３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−（ピリジン−４−イル）プロパンアミド；
２−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−Ｎ−（ピラジン−２−イル）プロパンアミド；
２−｛３−［（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）アミノ］フェニル｝プロパンアミド；
２−［４−（ピペリジン−１−イル）フェニル］−Ｎ−（ピラジン−２−イル）プロパンアミド；
２−（４−｛［（４−クロロフェニル）スルホニル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）プロパンアミド；
２−｛４−［（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）アミノ］フェニル｝プロパンアミド；
Ｎ−（ピリジン−４−イル）−２−［４−（キノリン−３−イルアミノ）フェニル］プロパンアミド；
４−｛１−［（３，５−ジクロロ−２−スルファモイルフェニル）アミノ］−１−オキソプロパン−２−イル｝フェニル−２−クロロベンゼンスルホネート；
２−［４−｛［２−（１Ｈ−ピロール−１−イル）フェニル］−Ｎ−（ピリジン−４−イル）プロパンアミド。
【請求項９】
神経系のいずれかのレベルにおける病変により起きる中枢性疼痛症候群、術後疼痛症候群、骨痛および関節痛、反復運動痛、歯痛、癌性疼痛、筋筋膜疼痛、術中疼痛、慢性疼痛、月経困難症、アンギナ関連の疼痛、および炎症性疼痛の予防および／または治療における、請求項１〜８のいずれか１項に記載する使用のための化合物。
【請求項１０】
膵臓炎、膀胱炎、腎石疝痛、疱疹後神経痛、神経傷害、骨関節炎、筋傷害、線維筋痛、リウマチ性関節炎、リウマチ性疾患および痛風に関連する痛みを予防および／または治療するための、請求項１〜８のいずれか１項に記載する使用のための化合物。
【請求項１１】
気道反応亢進性疾患、および気道疾患関連の炎症性事象が、喘息、気管支収縮、職業性喘息、ウイルスまたは細菌による喘息増悪、非アレルギー性喘息、“喘鳴小児症候群”、慢性閉塞性肺疾患および塵肺症からなる群から選択される、請求項１〜８のいずれか１項に記載する使用のための化合物。
【請求項１２】
慢性閉塞性肺疾患が、肺気腫、ＡＲＤＳ、気管支炎、肺炎、アレルギー性鼻炎および血管運動神経性鼻炎を含む、請求項１１に記載する使用のための化合物。
【請求項１３】
塵肺症が、アルミニウム肺症、炭粉肺症、石綿肺症、石粉肺症、プチローシス、鉄肺症、タバコ肺症および綿肺症を含む、請求項１１に記載する使用のための化合物。
【請求項１４】
火傷、捻挫および骨折から生じる浮腫、脳浮腫、血管性浮腫、糖尿病性血管障害、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜障害、膵島炎関連の糖尿病性症状を処置するための、請求項１〜８のいずれか１項に記載する使用のための化合物。
【請求項１５】
炎症性腸疾患が、クローン病、潰瘍性大腸炎およびブドウ膜炎を含む、請求項１〜８のいずれか１項に記載する使用のための化合物。
【請求項１６】
炎症性皮膚障害が、乾癬および湿疹である、請求項１〜８のいずれか１項に記載する使用のための化合物。
【請求項１７】
心血管疾患が、高血圧症性心不全、虚血性心疾患である、請求項１〜８のいずれか１項に記載する使用のための化合物。
【請求項１８】
癌が、前立腺癌、膵臓癌、神経膠腫、乳癌、軟骨肉腫、結腸直腸腫瘍、脳腫瘍および骨髄腫から選択される、請求項１〜８のいずれか１項に記載する使用のための化合物。
【請求項１９】
神経変性性疾患が、アルツハイマー病、パーキンソン病、多発性硬化症から選択される、請求項１〜８のいずれか１項に記載する使用のための化合物。
【請求項２０】
式（Ｉ）の化合物：
【化２】
2013509376.tif 000031
およびその医薬的に許容できる塩類
［式中：
Ａは、ＣＨ３であり；
Ａｒは、置換または非置換フェニルおよび５、６員ヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒは、下記のものからなる群から選択される残基であり：
−線状または分枝Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたはＣ２−Ｃ８−アルケニル、Ｃ１−Ｃ４−アミノアルキル、
−３〜６員シクロアルキルアミノ；
−Ｗ−Ａｒ１：ここで、ＷはＯ、ＮＨ、ＣＯから選択され、Αｒ１は置換されていてもよいフェニル、ナフチル、キノリニル、ベンゾジオキソリルおよび５〜６員ヘテロアリールからなる群から選択される；
−置換されていてもよい５〜６員複素環残基；ならびに
−Ｘ−ＳＯ２Ｒ１：ここで、ＸはＮＨおよびＯから選択され、Ｒ１は線状または分枝Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、および置換されていてもよいフェニルから選択される；
Ｂは、下記のものからなる群から選択される残基であり：
−Ｈ、線状または分枝Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、カルバモイル；
−（ＣＨ２）ｎ−（ＮＨ）ｐ−Ｙ：ここで、ｎは０〜３であり、ｐは０または１であり、Ｙは下記のものから選択される：
−置換されていてもよいフェニル、ヘテロアリール、シクロアルキルおよび複素環残基から選択される５〜６員環;
−ベンジル、５〜６員ヘテロアリールカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、線状または分枝Ｃ１−Ｃ３−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、およびヒドロキシ置換されたＣ１−Ｃ６−アルコキシ；
−（ＣＨ２）ｎ−Ｚ−（ＣＨ２）ｎ’−Ａ：ここで、ｎは０〜３であり、ｎ’は０〜１であり、Ｚは−ＣＯＮＨ−、−Ｏ−、−ＮＣＨ３−、−ＣＨＯＨ−から選択され、Ａは線状または分枝Ｃ１−Ｃ４−アルキル、置換または非置換フェニル、置換または非置換フェノキシから選択される；
−ＣＨＲａＲｂ：ここで、ＲａおよびＲｂは独立して、置換または非置換５〜６員ヘテロアリール、置換または非置換５〜６員複素環、置換または非置換フェニル、ジアルキルアミノ、−ＣＨ２−ＮＨＣＯＯ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−（ＣＯＯ）Ｃ１−Ｃ４−アルキルから選択される］。
【請求項２１】
Ａｒは、置換または非置換フェニル、チオフェンおよびピロールから選択される、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
Ａｒはフェニルであり、ＲはこのＡｒの３または４位にある、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ａｒはチオフェン−２−イルである、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒは、ヘキサ−１−エン−１−イル、２−メチルプロピル、シクロプロピルアミノ、置換または非置換フェニルカルボニル、置換または非置換チオフェン−カルボニル、置換または非置換フェニルアミノ、置換または非置換１，３−チアゾール−２−イル−アミノ、置換または非置換１，３−オキサゾール−２−イル−アミノ、置換または非置換フェノキシ、置換または非置換ナフタレン−１−イルオキシ、置換または非置換ナフタレン−２−イルオキシ  モルホリン−４−イル、ピペリジン−１−イル、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニルアミノ、置換または非置換フェニルスルホニルアミノ、置換または非置換フェニルスルホニルオキシから選択される、請求項２０〜２３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｂは、Ｈ、エチル、２−メチルプロパ−２−エン−１−イル、２−アミノ−２−メチル−プロピル、置換または非置換１Ｈ−ピラゾール−４−イル、置換または非置換１Ｈ−ピラゾール−５−イル、置換または非置換チオフェン−３−イル、置換または非置換１，３−チアゾール−２−イル、ピリミジン−４−イル、置換または非置換１−Ｈ−ピロール−１−イル、置換または非置換４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル、置換または非置換ピリジン−４−イル、ピラジン−２−イル、置換または非置換ピペリジン−４−イル、置換または非置換フェニル、置換または非置換シクロヘキシル、フラン−２−イル−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、置換または非置換ピペリジン−１−イル−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、ピリジン−２−イル−アミノ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、フェニルアミノ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、シクロヘキシルアミノ−Ｎ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、１Ｈ−ピラゾール−１−イル−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、ピリジン−４−イル−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、モルホリン−４−イル−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、ピロリジン−１−イル−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ）−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、（ベンジルアミノ）Ｃ１−Ｃ３−アルキル、（Ｃ１−Ｃ３−アルキルアミノ）−エチル、−（Ｃ１−Ｃ４−ジアルキルアミノ）Ｃ１−Ｃ３−アルキル、２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−オキソエチル；（フェノキシ）Ｃ１−Ｃ３アルキル、［（ベンジル）（メチルアミノ）］Ｃ１−Ｃ３アルキル、（３，４−ジメチルフェノキシ）−２−、［（ジメチルアミノ）（４−フルオロフェニル）メチル］アミノ；（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノエチルカルボキシ］、カルバモイル、フラン−２−カルバミドから選択される、請求項２０〜２４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２６】
４−（２−メチル−１−｛［２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−オキソエチル］アミノ｝−１−オキソプロパン−２−イル）フェニル  トリフルオロメタンスルホネートおよび４−（２−メチル−１−オキソ−１−｛［２−（ピリジン−４−イル）エチル］アミノ｝プロパン−２−イル）フェニル  トリフルオロメタンスルホネートから選択される、請求項２０〜２５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２７】
式（Ｉ）中のＡｒに結合した炭素原子がＲまたはＳ立体配置にある、請求項２０〜２６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２８】
請求項２０〜２７のいずれか１項に記載の化合物を医薬的に許容できる賦形剤および／または希釈剤と混合して含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ブラジキニンＢ１経路に関連する痛みおよび炎症などの症状および障害を治療または予防するのに有用な（Ｒ，Ｓ）２−アリール−プロピオンアミド誘導体またはそれらの単一鏡像異性体（Ｒ）および（Ｓ）に関する。
【背景技術】
【０００２】
ノナペプチドであるブラジキニン（ＢＫ）および生理的関係をもつデカペプチドであるカリジン（ＫＤ）は、カリクレイン−キニン系の短命成分として生成する内在性血管作用ペプチドである。それらは、末梢神経系（ＰＮＳ）および中枢神経系（ＣＮＳ）における正常な生理的プロセスの調節において重要な役割を果たし、気管支収縮、血漿の血管外漏出、プロスタグランジン類およびロイコトリエン類の放出、平滑筋の収縮および弛緩、ならびに侵害受容を含めた多数の炎症反応の作用因子である[Austin C.E. et al., J. Biol. Chem. (1997) 272, 11420-11425; Hess J.F. et al. Biochem. Biophys. Res. Commun. (1992) 184, 260-268]。病態生理的条件下では、上昇したレベルのキニン類が、循環している前駆物質キニノーゲン類から、トリプシン様セリンプロテアーゼ類であるカリクレインおよび組織性カリクレインの酵素作用によって急速に産生される。キニン類は、７ＴＭ−ＧＰＣＲスーパーファミリーに属する２種類の細胞表面受容体ＢＫＢ１ＲおよびＢＫＢ２Ｒと相互作用してそれらの作用を発揮する。それらはＧαｑタンパク質サブユニットによりホスホリパーゼＣ依存性経路を刺激して細胞内遊離カルシウム濃度およびイノシトールリン酸形成を増大させ、一方で、それらはＧαｉサブユニットの活性化によりアデニルシクラーゼを阻害し、結果としてｃＡＭＰの形成を阻害する。ＢＫＢ２Ｒ類は大部分のタイプの細胞および組織に構成性発現し、ＢＫおよびＫＤがそれぞれ血漿および組織内で産生された後にそれらによる急性作用の大部分を仲介する。最近のデータがラットおよびマウスのＣＮＳに構成性ＢＫＢ１Ｒ類が存在することを示してはいるが、ＢＫＢｌＲ類は生理的条件下では構成性発現することが少なく、炎症性傷害または侵害刺激に伴って誘導されるので、ＢＫＢ１Ｒは特に魅力的な薬物標的となる。
【０００３】
病態生理的条件下でのキニン類の過剰産生は、痛み、炎症、低血圧症、喘息、大腸炎、鼻炎、膵臓炎、敗血症およびリウマチ性関節炎を含めた多数の臨床関連障害の病因に関与することが指摘されている[Leeb-Lundberg L.M.F. et al., Pharmacol. Rev. (2005) 57, 57, 27-77]。ＢＫはアルツハイマー病関連の末梢炎症プロセス[Huang H.M. et al., J. Neurochem. (1995) 64, 761-766およびYong Y.I. et al., FASEB J (2003) vol. 17: 2319-2321]、多発性硬化症(Prat A. et al., Neurology (1999), vol.53: 2087)、幾つかの充実性腫瘍の増殖[Stewart J.M. Curr. Pharm. Design (2003) 9, 2036-2042]に関与することも指摘されており、またＢＫＢ２Ｒアンタゴニストがうっ血性心不全、高血圧症および虚血性心疾患を軽減することにより証明されるように心血管疾患においても役割を果たすと考えられている[Heitsch H. Expert Opin. Investig. Drugs (2003) 12, 759-770]。慢性炎症性腸疾患、たとえばクローン病および潰瘍性大腸炎に罹患した患者の腸にブラジキニン受容体ＢＲ１およびＢＲ２が存在することにより立証されるように、これらの病態においてもＢＫは重要な役割を果たす(Stadnicki A. et al., Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol (2005), vol. 289: G316-G366)。さらに、高レベルのブラジキニンは間質性膀胱炎の病因および症候に関与する可能性のあることが立証された(Rosamilia A. et al., Journal of Urology Vol. 162, 129-134 July, 1999)。痛みおよび炎症の管理において推定されるキニン類、特にＢＫの役割については十分な記載があり[Marceau F. et al. Nat. Rev. Drug Discov. (2004) 3, 845-852]、有効かつ選択的なＢＫアンタゴニストの開発に対する起動力をもたらした。ＢＫＢ１Ｒは大部分の系で正常組織には存在しないが、組織傷害により炎症性サイトカイン、マイトジェン活性化型プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）経路、および幾つかの転写因子、たとえば核内因子κＢ（ＮＦ−κＢ）の制御下で誘導されるので、炎症を処置するための魅力的な標的である。ＢＫＢ１Ｒは脱感作に対してＢＫＢ２Ｒより抵抗性であり[Marceau F. et al. Pharmacol. Rev. (1998) 50, 357-386]、このためＢＫＢ１Ｒ拮抗は慢性または持続性の炎症系にＢＫＢ２Ｒ拮抗より適応する。さらに、虚血、糖尿病その他の病的状況での微小循環に対して内皮ＢＫＢ２Ｒにより仲介されると提唱されたキニン類の保護作用は、ＢＫＢ２Ｒアンタゴニストに限定されたことである可能性がある。これらに基づいて、古典的なペプチドアンタゴニストに代わってＢＫＢ１受容体を結合する新規な非ペプチドリガンドを同定するために、幾つかの研究プログラムが企業組織によっても展開された。抗炎症特性をもつ有用な療法薬がＢＫ受容体経路により仲介される疾患の軽減をもたらすであろうという期待で、近年これらの努力が脚光を浴びている[Bock M.G. et al. Current Opinion in Chem. Biol. (2000) 4, 401-406]。
【０００４】
非ペプチドＢＫＢ１Ｒアンタゴニストは２０００年以来、文献中に現われ、開示された構造のうち異なる研究室により製造された異なる化学クラスに属する幾つかが、共通部分“ＲＮ−ＳＯ２−フェニル”の存在により決定される有望な共通のファルマコフォア（ｐｈａｒｍａｃｏｐｈｏｒｅ）を共有すると思われ[Marceau F. TRENDS Pharmacol. Sc. (2005) 26, 116-118]、これによりヒトＢ１受容体へのドッキングの仮説が導かれ、構造共通性および選択した化合物内での優先的分子作用様式が示唆される。
【０００５】
この数年に、幾つかのクラスの非ペプチドＢＫＢ１Ｒアンタゴニストが開示された。３つの主クラスを医薬企業数社が特許請求している：Ｎ−（アリールスルホニル）アミノ酸誘導体［Sanofi W0 9725315 (1997); Novartis WO 00075107 (2000)およびWO 02092556 (2002); Bayer AG WO 03007958 (20039; Elan Pharmaceuticals WO 03093245 (2003); Lab. Fournier SA FR 2840897 (2003); Merck & Co. INC. WO 2004/054584 (2004)］；ビアリール誘導体［Pharmacopeia Inc. WO 0105783 (2001); Merck & Co. INC. US 2004034064 (2004), US 2004029920 (2004), US 2004063761 (2004)、最後にUS 2006/0111392も］；ベンゾジアゼピン誘導体［Merck & Co. INC. WO 02099388 (2002)］。
【０００６】
本出願人らは、特定のクラスの２−アリールプロピオン酸誘導体の単一鏡像異性体Ｒおよび／またはＳが、ＩＬ−８により誘導されたＰＭＮ白血球の走化性および／またはＣ５ａにより誘導されたＰＭＮ白血球および単球の走化性の阻害活性を示すことを見出し、これによりこれらの化合物は、これらの作用機序と関連する病態、たとえば敗血症、乾癬、潰瘍性大腸炎、リウマチ性関節炎、黒色腫、水疱性天疱瘡および類天疱瘡、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、特に急性呼吸不全症候群（ＡＲＤＳ）、特発性線維症、腎炎の処置、ならびに虚血および再潅流により起きる傷害の予防および治療のために特に有用なものとなった。
【０００７】
たとえば：
−WO 2006/06399には、（Ｒ）−２−フェニルプロピオンアミド類および（Ｒ）−２−フェニルプロピオニルスルホンアミド類が、Ｃ５ａにより誘導されたＰＭＮ走化性に対して予想外の有効な阻害作用を示すことが開示されている；
−WO 02/068377には、全クラスの（Ｒ）−２−アリールプロピオン酸のオメガアンミノアルキルアミド類がＣ５ａにより誘導されたＰＭＮおよび単球に対する阻害作用を示し、これらの化合物のうち選択されたクラスのみがＩＬ−８により誘導されたＰＭＮ走化性の強い阻害活性をも示すことが開示されている；
−WO 2005/090295には、２（Ｒ）−（４−トリフルオロ−メタン−スルホニルオキシフェニル）プロピオニルアミド類がＩＬ−８とＣＸＣＲ１およびＣＸＣＲ２膜受容体との相互作用により誘導された好中球（ＰＭＮ白血球）の走化性活性化を阻害しうることが開示されている；
−WO 2005028425には、２  アリールプロピオンアミド類のアミジン誘導体または対応する単一の（Ｒ）もしくは（Ｓ）鏡像異性体がＩＬ−８により誘導されたＰＭＮ走化性の阻害活性を示すことが開示されている；
−WO 2008/075184には、２  アリール−２−フルオロ−プロピオン酸誘導体または単一のＲもしくはＳ鏡像異性体がＩＬ−８により誘導されたＰＭＮの走化性を阻害することが開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】W0 9725315
【特許文献２】WO 00075107
【特許文献３】WO 02092556
【特許文献４】WO 03007958
【特許文献５】WO 03093245
【特許文献６】FR 2840897
【特許文献７】WO 2004/054584
【特許文献８】WO 0105783
【特許文献９】US 2004034064
【特許文献１０】US 2004029920
【特許文献１１】US 2004063761
【特許文献１２】US 2006/0111392
【特許文献１３】WO 02099388
【特許文献１４】WO 2006/06399
【特許文献１５】WO 02/068377
【特許文献１６】WO 2005/090295
【特許文献１７】WO 2005028425
【特許文献１８】WO 2008/075184
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Austin C.E. et al., J. Biol. Chem. (1997) 272, 11420-11425
【非特許文献２】Hess J.F. et al. Biochem. Biophys. Res. Commun. (1992) 184, 260-268
【非特許文献３】Leeb- Lundberg L.M.F. et al., Pharmacol. Rev. (2005) 57, 57, 27-77
【非特許文献４】Huang H.M. et al., J. Neurochem. (1995) 64, 761-766
【非特許文献５】Yong Y.I. et al., FASEB J (2003) vol. 17: 2319-2321
【非特許文献６】Prat A. et al., Neurology (1999), vol.53: 2087
【非特許文献７】Stewart J.M. Curr. Pharm. Design (2003) 9, 2036-2042
【非特許文献８】Heitsch H. Expert Opin. Investig. Drugs (2003) 12, 759-770
【非特許文献９】Stadnicki A. et al., Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol (2005), vol. 289: G316-G366
【非特許文献１０】Rosamilia A. et al., Journal of Urology Vol. 162, 129-134 July, 1999
【非特許文献１１】Marceau F. et al. Nat. Rev. Drug Discov. (2004) 3, 845-852
【非特許文献１２】Marceau F. et al. Pharmacol. Rev. (1998) 50, 357-386
【非特許文献１３】Bock M.G. et al. Current Opinion in Chem. Biol. (2000) 4, 401-406
【非特許文献１４】Marceau F. TRENDS Pharmacol. Sc. (2005) 26, 116-118
【発明の概要】
【００１０】
本出願人らは、特定の２−アリールプロピオンアミド誘導体が同様に選択的ブラジキニンＢ１アンタゴニストであることを今回見出した。したがってそれらの化合物はＢ１受容体依存性のブラジキニン経路に依存する病態の処置に有用である。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
選択的Ｂ１ブラジキニンアンタゴニストである（Ｒ，Ｓ）２−アリール−プロピオンアミドは式（Ｉ）の誘導体ならびにそれらの単一（Ｒ）および（Ｓ）鏡像異性体ならびにそれらの医薬的に許容できる塩類である：
【００１２】
【化１】
2013509376.tif 000002
【００１３】
式中：
Ａは、Ｈ、ＣＨ３およびＦからなる群から選択され；
Ａｒは、置換されていてもよいフェニルおよび５、６員ヘテロアリールからなる群から選択され、それらのヘテロアリールはチオフェンおよびピロールから選択され；
Ｒは、下記のものからなる群から選択される残基であり：
−線状または分枝Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたはＣ２−Ｃ８−アルケニル、Ｃ１−Ｃ４−アミノアルキル、
−３〜６員シクロアルキルアミノ；
−Ｗ−Ａｒ１：ここで、ＷはＯ、ＮＨ、ＣＯから選択され、Αｒ１は置換されていてもよいフェニル、ナフチル、キノリニル、ベンゾジオキソリルおよび５〜６員ヘテロアリールからなる群から選択される；
−置換されていてもよい５〜６員複素環残基；ならびに
−Ｘ−ＳＯ２Ｒ１：ここで、ＸはＮＨおよびＯから選択され、Ｒ１は線状または分枝Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、および置換されていてもよいフェニルから選択される；
Ｂは、下記のものからなる群から選択される残基であり：
−Ｈ、線状または分枝Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、カルバモイル；
−（ＣＨ２）ｎ−（ＮＨ）ｐ−Ｙ：ここで、ｎは０〜３であり、ｐは０または１であり、Ｙは下記のものから選択される：
−置換されていてもよいフェニル、ヘテロアリール、シクロアルキルおよび複素環残基から選択される５〜６員環;
−ベンジル、５〜６員ヘテロアリールカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、線状または分枝Ｃ１−Ｃ３−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、およびヒドロキシ置換されたＣ１−Ｃ６−アルコキシ；
−（ＣＨ２）ｎ−Ｚ−（ＣＨ２）ｎ’−Ａ：ここで、ｎは０〜３であり、ｎ’は０〜１であり、Ｚは−ＣＯＮＨ−、−Ｏ−、−ＮＣＨ３−、−ＣＨＯＨ−から選択され、Ａは線状または分枝Ｃ１−Ｃ４−アルキル、置換または非置換フェニル、置換または非置換フェノキシから選択される；
−ＣＨＲａＲｂ：ここで、ＲａおよびＲｂは独立して、置換または非置換５〜６員ヘテロアリール、置換または非置換５〜６員複素環、置換または非置換フェニル、ジアルキルアミノ、−ＣＨ２−ＮＨＣＯＯ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−（ＣＯＯ）Ｃ１−Ｃ４−アルキルから選択される。
【００１４】
上記の定義において、用語“置換された”は、独立して線状または分枝Ｃ１−Ｃ５−アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、線状または分枝Ｃ１−Ｃ５−アルコキシ、線状または分枝Ｃ１−Ｃ５−メルカプト、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ５−アルキルアミノ、線状または分枝Ｃ１−Ｃ５−アルカンスルホンアミドから選択される１以上の基により置換されていることを意味する。
【００１５】
特に好ましい化合物において、用語“置換された”は、独立してメチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｃｌ、Ｆ、ヒドロキシ、メトキシ、チオメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、イソプロピルスルホニル、スルホンアミド、アミノから選択される１以上の基により置換されていることを意味する。
【００１６】
本発明の好ましい態様によれば、Ａｒがフェニルである場合、Ｒはこの芳香環の３または４位にある。
Ｒは、好ましくは下記の残基から選択される：ヘキサ−１−エン−１−イル、２−メチルプロピル、シクロプロピルアミノ、置換または非置換フェニルカルボニル、置換または非置換チオフェン−カルボニル、置換または非置換フェニルアミノ、置換または非置換１，３−チアゾール−２−イル−アミノ、置換または非置換１，３−オキサゾール−２−イル−アミノ、置換または非置換フェノキシ、置換または非置換ナフタレン−１−イルオキシ、置換または非置換ナフタレン−２−イルオキシ  モルホリン−４−イル、ピペリジン−１−イル、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニルアミノ、置換または非置換フェニルスルホニルアミノ、置換または非置換フェニルスルホニルオキシ。
【００１７】
Ｂは、好ましくは下記のものから選択される：Ｈ、エチル、２−メチルプロパ−２−エン−１−イル、２−アミノ−２−メチル−プロピル、置換または非置換１Ｈ−ピラゾール−４−イル、置換または非置換１Ｈ−ピラゾール−５−イル、置換または非置換チオフェン−３−イル、置換または非置換１，３−チアゾール−２−イル、ピリミジン−４−イル、置換または非置換１−Ｈ−ピロール−１−イル、置換または非置換４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル、置換または非置換ピリジン−４−イル、ピラジン−２−イル、置換または非置換ピペリジン−４−イル、置換または非置換フェニル、置換または非置換シクロヘキシル、フラン−２−イル−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、置換または非置換ピペリジン−１−イル−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、ピリジン−２−イル−アミノ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、フェニルアミノ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、シクロヘキシルアミノ−Ｎ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、１Ｈ−ピラゾール−１−イル−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、ピリジン−４−イル−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、モルホリン−４−イル−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、ピロリジン−１−イル−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ）−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、（ベンジルアミノ）Ｃ１−Ｃ３−アルキル、（Ｃ１−Ｃ３−アルキルアミノ）−エチル、−（Ｃ１−Ｃ４−ジアルキルアミノ）Ｃ１−Ｃ３−アルキル、２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−オキソエチル；（フェノキシ）Ｃ１−Ｃ３アルキル、［（ベンジル）（メチルアミノ）］Ｃ１−Ｃ３アルキル、（３，４−ジメチルフェノキシ）−２−、［（ジメチルアミノ）（４−フルオロフェニル）メチル］アミノ；（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノエチルカルボキシ］、カルバモイル、フラン−２−カルバミド。
【００１８】
本発明の特に好ましい化合物は下記のものである：
４−（１−アミノ−２−フルオロ−１−オキソプロパン−２−イル）フェニル  トリフルオロメタンスルホネート；
４−（２−フルオロ−１−｛［２−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］アミノ｝−１−オキソプロパン−２−イル）フェニル  トリフルオロメタンスルホネート；
４−（２−フルオロ−１−オキソ−１−｛［２−（ピリジン−２−イルアミノ）エチル］アミノ｝プロパン−２−イル）フェニル  トリフルオロメタンスルホネート；
２−フルオロ−Ｎ−（２−スルファモイルチオフェン−３−イル）−２−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］アミノ｝フェニル）プロパンアミド；
２−フルオロ−Ｎ−（２−スルファモイルフェニル）−２−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］アミノ｝フェニル）プロパンアミド；
４−（２−メチル−１−｛［２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−オキソエチル］アミノ｝−１−オキソプロパン−２−イル）フェニル  トリフルオロメタンスルホネート；
４−（２−メチル−１−オキソ−１−｛［２−（ピリジン−４−イル）エチル］アミノ｝プロパン−２−イル）フェニル  トリフルオロメタンスルホネート；
Ｎ−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［５−（フェニルカルボニル）チオフェン−２−イル］プロパンアミド；
２−｛４−［（３−メトキシフェニル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）プロパンアミド；
２−［（３−メトキシフェニル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）プロパンアミド；
Ｎ−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−［３−（３−フルオロフェノキシ）フェニル］プロパンアミド；
２−［３−（３−フルオロフェノキシ）フェニル］−Ｎ−［２−（フェニルアミノ）エチル］プロパンアミド；
２−｛４−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−フェニルプロパンアミド；
２−［３−（シクロプロピルアミノ）フェニル］−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）プロパンアミド；
２−（３−｛［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］アミノ｝フェニル）Ｎ−（ピリミジン−４−イル）プロパンアミド；
２−｛４−［（２，６−ジクロロ−３−メチルフェニル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］プロパンアミド；
２−｛４−［（２，６−ジクロロ−３−メチルフェニル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−［２−（シクロヘキシルアミノ）プロピル］プロパンアミド；
Ｎ−（２−アミノ−２−メチルプロピル）−２−｛３−［３−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］フェニルプロパンアミド；
Ｎ−［（２−ピロリジン−１−イル）エチル］−２−｛３−［３−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］フェニル｝プロパンアミド；
３−（１−｛［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］アミノ｝−１−オキソプロパン−２−イル）フェニル  トリフルオロメタンスルホネート；
２−｛４−［（プロパン−２−イルスルホニル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３−チアゾール−２−イル）プロパンアミド
Ｎ−｛２−［（３−メトキシベンジル）（メチル）アミノ］エチル｝−２−｛４−［（プロパン−２−イルスルホニル）アミノ］フェニルプロパンアミド；
Ｎ−（２−メチルプロパ−２−エン−１−イル）−２−［３−（チオフェン−２−イルカルボニル）フェニル］プロパンアミド；
Ｎ−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−［３−（チオフェン−２−イルカルボニル）フェニル］プロパンアミド；
２−｛４−［（２，３−ジメトキシフェニル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）プロパンアミド；
２−｛４−［（２，３−ジメトキシフェニル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）プロパンアミド；
２−｛３−［ヘキサ−１−エン−１−イル］フェニル｝−Ｎ−［２−（プロパン−２−イルアミノ）エチル］プロパンアミド；
２−｛３−［ヘキサ−１−エン−１−イル］フェニル｝−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）プロパンアミド；
Ｎ−（３−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−（４−｛［４−（トリフルオロメチル）−１，３−オキサゾール−２−イル］アミノ｝フェニル）プロパンアミド；
Ｎ−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−オキソエチル］−２−（４−｛［４−（トリフルオロメチル）−１，３−オキサゾール−２−イル］アミノ｝フェニルプロパンアミド；
Ｎ−｛２−［（３−メトキシベンジル）（メチル）アミノ］エチル｝−２−（４−｛［４−（トリフルオロメチル）−１，３−オキサゾール−２−イル］アミノ｝フェニル）プロパンアミド；
Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−（３，４−ジメチルフェノキシ）プロピル］−２−（４−｛［４−（トリフルオロメチル）−１，３−オキサゾール−２−イル］アミノ｝フェニル）プロパンアミド；
２−［３−（フェニルカルボニル）フェニル］−Ｎ−（１，３−チアゾール−２−イル）プロパンアミド；
Ｎ−シクロヘキシル−２−［３−（フェニルカルボニル）フェニル］プロパンアミド；
Ｎ−フェニル−２−［３−（フェニルカルボニル）フェニル］プロパンアミド；
Ｎ−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−［３−（フェニルカルボニル）フェニル］プロパンアミド；
２−［４−（２−メチルプロピル）フェニル］−Ｎ−（ピリジン−４−イル）プロパンアミド；
Ｎ−カルバモイル−２−［４−（２−メチルプロピル）フェニル］プロパンアミド；
１−メチル−４−（｛２−［４−（２−メチルプロピル）フェニル］プロパノイル｝アミノ）ピリミジン−１−イウム  ヨージド；
Ｎ−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−［４−（２−メチルプロピル）フェニル］プロパンアミド；
Ｎ−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−（４−｛［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］アミノ｝フェニル）プロパンアミド；
Ｎ−［２−（３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）エチル］−２−（４−｛［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］アミノ｝フェニル）プロパンアミド；
Ｎ−［フラン−２−イル（モルホリン−４−イル）メチル］−２−（４−｛［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］アミノ｝フェニル）プロパンアミド；
Ｎ−［４−（ピリジン−４−イルメチル）フェニル］−２−（４−｛［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］アミノ｝フェニル）プロパンアミド；
Ｎ−［２−（フラン−２−イル）プロピル］−２−（４−｛［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］アミノ｝フェニル）プロパンアミド；
４−（１−｛［２−（フラン−２−イル）プロピル］アミノ｝−１−オキソプロパン−２−イル）フェニル  トリフルオロメタンスルホネート；
４−［１−オキソ−１−（ピリジン−４−イルアミノ）プロパン−２−イル］フェニル  トリフルオロメタンスルホネート；
４−｛１−オキソ−１−［４−（ピリジン−４−イルメチル）プロパン−２−イル］アミノ｝フェニル  トリフルオロメタンスルホネート；
４−（１−｛［（ジメチルアミノ）（４−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−１−オキソプロパン−２−イル）フェニル  トリフルオロメタンスルホネート；
４−（１−｛［３−［３−メトキシベンジル（メチル）アミノ］プロピル］アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）フェニル  トリフルオロメタンスルホネート；
４−［３−（３，４−ジメチルフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）フェニル  トリフルオロメタンスルホネート；
２−（３−｛［３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−（３−エトキシプロピル）プロパンアミド；
２−（３−｛［３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−（１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパンアミド；
Ｎ’−｛２−［３−（３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）フェニル］プロパノイル｝フラン−２−カルボヒドラジド；
２−（３−｛［３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）プロパンアミド；
Ｎ−エチル−２−（３−｛［３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝フェニル）プロパンアミド；
２−｛３−［（３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−［２−（ベンジルアミノ）エチル］プロパンアミド；
Ｎ−（２−アミノ−２−メチルプロピル）−２−［３−｛［３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝フェニル］プロパンアミド；
Ｎ−（２−アミノシクロヘキシル）−２−［３−｛［３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝フェニル］プロパンアミド；
３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−［４−（ナフタレン−１−イルオキシフェニル）プロパノイル］アミノプロパン酸メチル；
Ｎ−［２−（ベンジルアミノ）エチル］−２−［４−（ナフタレン−１−イルオキシ）フェニル］プロパンアミド；
Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−２−［４−（ナフタレン−１−イルオキシ）フェニル］プロパンアミド；
Ｎ−［３−（シクロヘキシルアミノ）プロピル］−２−［４−（ナフタレン−１−イルオキシ）フェニル］プロパンアミド；
２−［４−（ナフタレン−１−イルオキシ）フェニル］−Ｎ−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）プロパンアミド；
２−［４−（ナフタレン−１−イルオキシ）フェニル］−Ｎ−［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル］プロパンアミド；
Ｎ−［２−（アセチルアミノ）エチル］−２−［４−（ナフタレン−１−イルオキシ）フェニル］プロパンアミド；
２−［４−（ナフタレン−１−イルオキシ）フェニル］−Ｎ−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］プロパンアミド。
【００１９】
前記の２−アリールプロピオンアミド誘導体は、それらの選択的ＢＫＢ１Ｒアンタゴニスト性のため、ブラジキニンの生物活性を効果的に阻害する能力を示す。
したがって本発明の目的は、ブラジキニンＢ１受容体活性化された経路の阻害薬として使用するための前記化合物である。
【００２０】
既に発明の背景で考察したように、この経路は痛みおよび炎症を伴う障害の病因に関与する。
したがって本発明の他の目的は、痛みおよび炎症の予防および／または治療のための前記化合物の使用である。
【００２１】
特に本発明の目的は、下記を予防および／または治療するための前記化合物の使用である：内臓痛、好ましくは膵臓炎、膀胱炎、腎石疝痛；神経障害性疼痛、好ましくは疱疹後神経痛、神経傷害；神経系のいずれかのレベルにおける病変により起きる中枢性疼痛症候群、および術後疼痛症候群；骨痛および関節痛、好ましくは骨関節炎；反復運動痛；歯痛；癌性疼痛；筋筋膜疼痛、好ましくは筋傷害、線維筋痛および術中疼痛；慢性疼痛；月経困難症；アンギナに関連する痛みおよび炎症関連疼痛、多様な由来の痛み、好ましくは骨関節炎、リウマチ性関節炎、リウマチ性疾患および痛風に由来する痛み。
【００２２】
本発明の他の目的は、下記を予防および／または治療するための前記化合物の使用である：気道反応亢進、および気道疾患関連の炎症性事象、好ましくは下記を含む喘息：アレルギー性喘息、気管支収縮、職業性喘息、ウイルスまたは細菌による喘息増悪、他の非アレルギー性喘息、および“喘鳴小児症候群（ｗｈｅｅｚｙ−ｉｎｆａｎｔ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）”、慢性閉塞性肺疾患。好ましくは、慢性閉塞性肺疾患は、肺気腫、ＡＲＤＳ、気管支炎、肺炎、アレルギー性鼻炎および血管運動神経性鼻炎、ならびに塵肺症を含む。
【００２３】
好ましくは、塵肺症は、アルミニウム肺症、炭粉肺症、石綿肺症、石粉肺症、プチローシス（ｐｔｉｌｏｓｉｓ）、鉄肺症、タバコ肺症（ｔａｂａｃｏｓｉｓ）および綿肺症を含む。
【００２４】
本発明のさらに他の目的は、下記を予防および／または治療するための前記化合物の使用である：炎症性腸疾患、好ましくはクローン病および潰瘍性大腸炎およびブドウ膜炎；炎症性皮膚障害、好ましくは乾癬および湿疹；火傷、捻挫および骨折から生じる浮腫；
脳浮腫および血管性浮腫；糖尿病性血管障害；糖尿病性神経障害；糖尿病性網膜障害；膵島炎関連の糖尿病性症状；肝疾患；多発性硬化症；心血管疾患、好ましくはアテローム性硬化症；うっ血性心不全；心筋梗塞；神経変性性疾患、好ましくはパーキンソン病およびアルツハイマー病、、多発性硬化症；てんかん；敗血症性ショック；群発性頭痛、偏頭痛を含む頭痛；閉鎖性頭部外傷；癌、好ましくは前立腺癌、膵臓癌、神経膠腫、乳癌；軟骨肉腫、結腸直腸腫瘍、脳腫瘍および骨髄腫；敗血症；歯肉炎；骨粗鬆症；良性過形成、膀胱活動亢進、間質性膀胱炎。
【００２５】
本発明の化合物およびその適切なキャリヤーを含む医薬組成物も本発明の範囲に含まれる。
本発明の化合物は、一般に用いられる佐剤、キャリヤー、希釈剤または賦形剤と一緒に、実際に医薬組成物およびその単位剤形にすることができ、固体、たとえば錠剤もしくは充填カプセル剤、または液体、たとえば液剤、懸濁液剤、乳剤、エリキシル剤、もしくはそれらを充填したカプセル剤の形で（すべて経口用）、あるいは非経口（皮下を含む）用の無菌注射液の形で使用できる。そのような医薬組成物およびその単位剤形は成分を通常の割合で含むことができ（追加の有効な化合物もしくは成分を含むかまたは含まない）、そのような単位剤形は、使用すべき意図する１日量範囲に対応したいずれか適切な有効量の有効成分を含有することができる。
【００２６】
医薬として使用する場合、本発明の酸は一般に医薬組成物の形で投与される。そのような組成物は、医薬技術分野において周知の方法で調製でき、少なくとも１種類の有効化合物を含む。一般に、本発明の化合物は医薬有効量で投与される。化合物の実際の投与量は、一般に関係する状況を考慮して医師が決定するであろう：これには、処置される状態、選択する投与経路、投与する実際の化合物、個々の患者の年齢、体重および応答、患者の症状の重症度などが含まれる。
【００２７】
本発明の医薬組成物は、経口、直腸、経皮、皮下、静脈内、筋肉内、および鼻腔内を含めた多様な経路で投与できる。意図する送達経路に応じて、前記化合物を好ましくは注射用または経口用の組成物として配合する。経口投与用組成物は、バルク状の液剤もしくは懸濁液剤、またはバルク状の散剤の形態をとることができる。しかし、より一般的には、組成物は厳密な投与を容易にするために単位剤形で提供される。用語“単位剤形”は、ヒト対象および他の哺乳動物のための単位量として適切な物理的に別個の単位を表わし、各単位は目的とする療法効果を生じるように計算された前決定量の有効物質を、適切な医薬賦形剤と共に含有する。典型的な単位剤形には、充填済みの前測定した液体組成物のアンプルもしくは注射器、または固体組成物の場合は丸剤、錠剤、カプセル剤などが含まれる。そのような組成物において、前記の酸化合物は通常は副量成分であり（約０．１から約５０重量％まで、または好ましくは約１から約４０重量％まで）、残りは目的とする剤形を形成するのに役立つ種々のビヒクルまたはキャリヤーおよび加工助剤である。
【００２８】
経口投与に適した液体剤形は、適切な水性または非水性ビヒクルを、緩衝剤、懸濁化剤および分散剤、着色剤、フレーバーなどと共に含有することができる。後記の注射用組成物を含めた液体剤形は、光の何らかの触媒作用、たとえばヒドロペルオキシドまたはペルオキシドの形成を避けるために、常に光の不存在下で貯蔵される。固体剤形は、たとえば下記のいずれかの成分または類似の性質をもつ化合物を含有することができる：結合剤、たとえば微結晶性セルロース、トラガントゴムもしくはゼラチン；賦形剤、たとえばデンプンもしくは乳糖；崩壊剤、たとえばアルギン酸、Ｐｒｉｍｏｇｅｌ、もしくはトウモロコシデンプン；滑沢剤、たとえばステアリン酸マグネシウム；流動促進剤、たとえばコロイド状二酸化ケイ素；甘味剤、たとえばショ糖もしくはサッカリン；またはフレーバー、たとえばペパーミント、サリチル酸メチル、もしくはオレンジフレーバー。
【００２９】
注射用組成物は、一般に、当技術分野で既知である注射用の無菌の生理食塩水もしくはリン酸緩衝化生理食塩水または他の注射用キャリヤーを基礎とする。前記に述べたように、そのような組成物中の式Ｉの酸誘導体は一般にマイナー成分であって、しばしば０．０５〜１０重量％の範囲であり、残りは注射用キャリヤーなどである。平均１日量は、疾患の重篤性および患者の状態（年齢、性別および体重）など多様な要因に依存するであろう。用量は一般に１日当たり式（Ｉ）の化合物１ｍｇまたは数ｍｇから１５００ｍｇまでの範囲であり、場合により多数回の投与に分割してもよい。本発明の化合物は低毒性でもあるため、より高い用量を長期間にわたって投与することができる。
【００３０】
経口投与用または注射用の組成物のための上記成分は代表例にすぎない。さらに他の材料および加工法などは、“Remington's Pharmaceutical Sciences Handbook”, 19th Edition, 1995, Part 7, Mack Publishing Company,ペンシルベニア州イーストンに示されており、それを本明細書に援用する。
【００３１】
本発明の化合物は、持続放出剤形で、または持続放出薬物送達システムから、投与することもできる。代表的な持続放出材料も上記のRemington's Handbook中にある。
本発明を下記の実施例により説明するが、それらを本発明の範囲の限定とみなすべきではない。
【実施例】
【００３２】
材料および方法
式（Ｉ）の化合物の合成における試薬として用いる一般式ＲＮＨ２のアミンは、既知のであって一般に市販されているか、あるいはそれらは文献に記載された方法に従って製造できる。
【００３３】
下記のアリールプロピオン酸は既に記載されているか、あるいは市販されている：２−［４−（２−メチルプロピル）フェニル］プロパン酸、２−［３−（フェニルカルボニル）フェニル］プロパン酸、２−（４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝フェニル）プロパン酸、２−｛４−［（プロパン−２−イルスルホニル）オキシ］フェニル｝プロパン酸、２−フルオロ−２−（４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝フェニル）プロパン酸、２−（４−｛［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］アミノ｝フェニル）プロパン酸、２−（４−｛［４−（トリフルオロメチル）−１，３−オキサゾール−２−イル］アミノ｝フェニル）プロパン酸、２−［３−（チオフェン−２−イルカルボニル）フェニル］プロパン酸、２−フルオロ−２−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］アミノ｝フェニル）プロパン酸。
【００３４】
１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、Bruker ARX 300分光計で記録された。ＬＣ−ＭＳスペクトルは、LCQ DECA XP plus (THERMO FINNIGAN)装置と連結した、かつC 18 Phenomenex Geminiカラムを備えた、Surveyor (THERMO FINNIGAN)装置で記録された。溶離剤混合物は緩衝液１０ｍＭ  ｐＨ４．２  ＨＣＯＯ−  ＮＨ４＋／ＨＣＯＯＨおよびＣＨ３ＯＨからなり、９０：１０から１０：９０までの勾配に従って使用された。
【００３５】
アリールプロピオン酸の合成
２−［４−（ナフタレン−１−イルオキシ）フェニル］プロパン酸（Ｉ）
コンデンサーおよび磁気撹拌機を備えた５００ｃｃの丸底フラスコ内において室温で、市販の２−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸（２０ｇ，０．１２ｍｏｌ）をＣＨ３ＯＨ（５０ｍｌ）に溶解し、濃Ｈ２ＳＯ４（２ｍＬ，０．０５ｍｏｌ）をこの溶液に滴加した。反応混合物を一夜還流させた。室温に冷却した後、溶液をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）中に希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３×１５０ｍｌ）で抽出した；有機層を集めて無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で蒸発させると、純粋な２−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸メチル（１８ｇ，０．１０ｍｏｌ）が橙色の油として得られ、これをそれ以上精製せずに次の工程の反応に用いた。
【００３６】
５０ｍｌの丸底フラスコ内で窒素流入下に、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（０．４９ｇ，２．７ｍｍｏｌ）および触媒量の４Åモレキュラーシーブを乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（０．１ｍＬ）に懸濁した。１０分間撹拌した後、ピリジン（０．４５ｍｌ，５．４ｍｏｌ）を添加した。窒素導入部を取り除き、ＣａＣｌ２チューブで置き換えた；２−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸メチル（０．５ｇ，２．７ｍｍｏｌ）のピリジン（０．６５ｍｌ，８．１ｍｍｏｌ）中における溶液、続いて直ちに少量のナフチルボロン酸（０．７ｇ，４．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３日間撹拌し、反応終了時に溶媒を真空下で蒸発させた。粗製混合物をフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ  ８：１）により精製すると、中間体２−［４−（ナフタレン−１−イルオキシ）フェニル］プロパン酸メチル（０．５５ｇ，１．８ｍｍｏｌ）が得られ、これをそれ以上精製せずに次の工程に用いた。
【００３７】
２−［４−（ナフタレン−１−イルオキシ）フェニル］プロパン酸メチル（０．５ｇ，１．６３ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）中における懸濁液に、室温で２Ｍ  ＮａＯＨ（４ｍＬ，０．８ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた暗色溶液を室温で８時間撹拌し、次いでそれを真空下で蒸発させ、粗製物質をＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）に溶解し、水（３×５ｍＬ）で抽出した。次いで水性抽出液を集めて１０％  ｗ／ｖ  ＫＨＳＯ４（２ｍＬ）で酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で逆抽出した。有機層を集めて無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で蒸発させると粗製物質が得られ、これを石油エーテル中で離解させる（ｐｕｌｐｉｎｇ）と、純粋な２−［４−ナフタレン−１−イルオキシ）フェニル］プロパン酸（Ｉ）（０．３ｇ，１．０２７ｍｍｏｌ，最終中間体からの収率６３％）がろう状固体として得られた。
【００３８】
【化２】
2013509376.tif 000003
【００３９】
２−（３−｛［３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝フェニル）プロパン酸（ＩＩ）
コンデンサーを備えた２５０ｍｌの丸底フラスコ内で、数滴の濃Ｈ２ＳＯ４を、市販の（３−ヒドロキシフェニル）酢酸（２５ｇ，０．１６５ｍｏｌ）のＣＨ３ＯＨ（３０ｍＬ）中における溶液に添加し、得られた混合物を還流下で４時間撹拌した。出発物質が完全に消失した後（ＴＬＣ）、ＣＨＣｌ３（３０ｍＬ）を添加し、有機層を１Ｍ  ＮａＯＨ（２×２０ｍＬ）で抽出し、水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で蒸発させると、純粋な（３−ヒドロキシフェニル）酢酸メチル（２４ｇ，０．１４ｍｏｌ）が褐色の油として得られ、これをそれ以上精製せずに次の工程に用いた。
【００４０】
滴下ろうとおよび磁気撹拌機を備えた２５０ｍｌの三口丸底フラスコ内で、（３−ヒドロキシフェニル）酢酸メチル（ｌ０ｇ，０．０５８ｍｏｌ）のＣＨ３ＯＨ（５０ｍＬ）中における溶液を−２０℃に冷却し、トリエチルアミン（１２．４ｍＬ，０．０７５ｍｏｌ）を滴加した；得られた混合物を３０分間撹拌し、次いで無水トリフルオロメタンスルホン酸（１２．６ｍＬ，０．０７５ｍｏｌ）を添加し、氷水浴を取り除き、溶液をさらに２時間撹拌した。出発物質が完全に消失した後（ＴＬＣ）、反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌ（３０ｍＬ）で希釈し、水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で蒸発させると、（３−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝フェニル）酢酸メチル（９ｇ，０．０３１ｍｏｌ）が黄色の油として得られ、これをそれ以上精製せずに次の工程に用いた。
【００４１】
２５０ｍｌの丸底フラスコ内で、リチウムヘキサメチルジシラジド（ＴＨＦ中１Ｍ，３１．４ｍＬ，０．０３１ｍｏｌ）および（３−｛［トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝フェニル）酢酸メチル（８．９ｇ，０．０３ｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１７０ｍｌ）に窒素雰囲気下で溶解した。−７８℃に冷却して２０分間撹拌した後、ヨードメタン（１．８６ｍＬ，０．０３ｍｏｌ）を滴加した。得られた混合物を室温まで上昇させ、一夜撹拌した。ＫＨ２ＰＯ４水溶液（３０ｍｌ）を添加し、水層をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を集めて水（２×２０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させると粗製残留物が得られ、これをフラッシュクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ９：１）により精製した後、２−（３−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝フェニル）プロパン酸メチル（７．５ｇ，０．０２５ｍｏｌ，７５％の収率）が黄色の油として得られ、これを次の工程に用いた。
【００４２】
２−（３−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝フェニル）プロパン酸メチル（０．１３ｇ，４．３ｍｍｏｌ）および３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）アニリン（０．１ｇ，５．２ｍｍｏｌ）の乾燥トルエン（２ｍＬ）中における溶液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（８ｍｇ，８．７ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（７．５ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（０．１８ｇ，８．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１５０℃で加熱し、マイクロ波照射下で撹拌した。２時間撹拌した後、溶媒を蒸発させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ９：１）により精製すると、次の工程に用いるのに十分なほど純粋な２−（３−｛［３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝フェニル）プロパン酸メチル（０．８ｇ，２．４ｍｍｏｌ，収率５６％）が得られた。
【００４３】
コンデンサーおよび磁気撹拌機を備えた１００ｍｌの丸底フラスコ内で、２−（３−｛［３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝プロパン酸メチル（０．７３ｇ，２．１ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）に室温で懸濁し、１Ｍ  ＮａＯＨ（４．２ｍＬ，４．２ｍｍｏｌ）を滴加し、得られた溶液を室温で一夜撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、粗製混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に希釈し、水（３×１０ｍＬ）で抽出した。水層を集めて１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ２に酸性化し、ブライン（２×５ｍＬ）で洗浄し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させると、２−（３−｛［３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−フェニル）プロパン酸（ＩＩ）（０．７２ｇ，２．０ｍｍｏｌ，収率９５％）が黄色の油として得られた。
【００４４】
【化３】
2013509376.tif 000004
【００４５】
２−（３−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝フェニル）プロパン酸（ＩＩＩ）
コンデンサーおよび磁気撹拌機を備えた５００ｃｃの丸底フラスコ内で、２−（３−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝フェニル）プロパン酸メチル（１．２ｇ，３．８ｍｍｏｌ）（前記と同様にして製造）を酢酸（１０ｍＬ）に室温で懸濁し、３７％  ＨＣｌ（５ｍＬ）を滴加した。得られた溶液を一夜還流させた。室温で冷却した後、溶液を真空下で蒸発させ、粗製混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中に希釈し、水（２×１０ｍＬ）で洗浄した；有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させると、純粋な２−（３−｛［トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝フェニル）プロパン酸（ＩＩＩ）（１．０９ｇ，３．６ｍｍｏｌ，収率９５％）が無色の油として得られた。
【００４６】
【化４】
2013509376.tif 000005
【００４７】
２−｛４−［（２，３−ジメトキシフェニル）アミノ］フェニル｝プロパン酸（ＩＶ）
ＩＩの合成について前記に述べたものと同じ方法に従い、ただし市販の（４−ヒドロキシフェニル）酢酸から出発すると、中間体２−（４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝フェニル）プロパン酸メチルが褐色の油として純粋に単離され、先に記載したものと同じ条件で市販の２，３−ジメトキシアニリンにより処理し、続いてエステル加水分解した後、２−｛４−［（２，３−ジメトキシフェニル）アミノ］フェニル｝プロパン酸（ＩＶ）が２５％の全収率で無色の油として得られた。
【００４８】
【化５】
2013509376.tif 000006
【００４９】
２−｛３−［３−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］フェニル｝プロパン酸（Ｖ）
市販の（３−ヒドロキシフェニル）酢酸を、Ｉの合成について前記に述べたものと同じ方法に従ってヨードメタンによりメチル化すると、中間体２−（３−ヒドロキシフェニル）プロパン酸メチルが得られ、これを化合物（Ｉ）について先に記載したものと同じ条件で市販の３−（トリフルオロメトキシ）フェニルボロン酸により処理した後、２−｛３−［３−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］フェニル｝プロパン酸（Ｖ）が２３％の全収率で無色の油として得られた。
【００５０】
【化６】
2013509376.tif 000007
【００５１】
２−｛４−［２，６−ジクロロ−３−メチルフェニル）アミノ］フェニル｝プロパン酸（ＶＩ）
ＩＩの合成について前記に述べたものと同じ方法に従い、ただし市販の（４−ヒドロキシフェニル）酢酸から出発すると、中間体２−（４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝フェニル）プロパン酸メチルが褐色の油として純粋に単離され、先に記載したものと同じ条件で市販の２，６−ジクロロ−３−メチルアニリンにより処理し、続いてエステル加水分解した後、２−｛４−［２，６−ジクロロ−３−メチルフェニル）アミノ］フェニル｝プロパン酸（ＶＩ）が２８％の全収率で無色の油として得られた。
【００５２】
【化７】
2013509376.tif 000008
【００５３】
２−（４−｛［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］アミノ｝フェニル）プロパン酸（ＶＩＩ）
ＩＩの合成について前記に述べたものと同じ方法に従い、ただし市販の（４−ヒドロキシフェニル）酢酸から出発すると、中間体２−（４−｛［（トリフルオロメチル）−スルホニル］オキシ｝フェニル）プロパン酸メチルが褐色の油として純粋に単離され、先に記載したものと同じ条件で市販の４−モルホリノアニリンにより処理し、続いてエステル加水分解した後、２−（４−｛［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］アミノ｝フェニル）プロパン酸（ＶＩＩ）が３４％の全収率で無色の油として得られた。
【００５４】
【化８】
2013509376.tif 000009
【００５５】
２−｛４−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］フェニル｝プロパン酸（ＶＩＩＩ）
ＶＩの合成について前記に述べたものと同じ方法に従い、ただし中間体２−（４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝フェニル）プロパン酸メチルを市販の２，６−ジクロロアニリンと反応させると、２−｛４−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］フェニル｝プロパン酸（ＶＩＩＩ）が無色の油として３０％の全収率で単離された。
【００５６】
【化９】
2013509376.tif 000010
【００５７】
２−｛４−［（シクロプロピルメチル）アミノ］フェニル｝プロパン酸（ＩＸ）
ＶＩの合成について前記に述べたものと同じ方法に従い、ただし中間体２−（４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝フェニル）プロパン酸メチルを市販のシクロプロパンメチルアミンと反応させると、２−｛４−［（シクロプロピルメチル）アミノ］フェニル｝プロパン酸（ＩＸ）が無色の油として２４％の全収率で得られた。
【００５８】
【化１０】
2013509376.tif 000011
【００５９】
２−［３−（３−フルオロフェノキシ）フェニル］プロパン酸（Ｘ）
Ｉの合成について前記に述べたものと同じ方法に従い、ただし中間体２−（３−ヒドロキシフェニル）プロパン酸メチルを市販の３−フルオロフェニルボロン酸と反応させると、２−［３−（３−フルオロフェノキシ）フェニル］プロパン酸（Ｘ）が無色の油として４０％の全収率で得られた。
【００６０】
【化１１】
2013509376.tif 000012
【００６１】
２−｛４−［（３−メトキシフェニル）アミノ］フェニル｝プロパン酸（ＸＩ）
ＶＩの合成について前記に述べたものと同じ方法に従い、ただし中間体２−（４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝フェニル）プロパン酸メチルを市販の３−メトキシアニリンと反応させると、２−｛４−［（３−メトキシフェニル）アミノ］フェニル｝プロパン酸（ＸＩ）が無色の油として２５％の全収率で得られた。
【００６２】
【化１２】
2013509376.tif 000013
【００６３】
２−｛４−［３−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］フェニル｝プロパン酸（ＸＩＩ）
Ｉの合成について前記に述べたものと同じ方法に従い、ただし中間体２−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸メチルを市販の３−（トリフルオロメトキシ）フェニルボロン酸と反応させると、２−｛４−［３−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］フェニル｝プロパン酸（ＸＩＩ）が無色の油として３２％の全収率で得られた。
【００６４】
【化１３】
2013509376.tif 000014
【００６５】
２−メチル−２−（４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝フェニル）プロパン酸（ＸＩＩＩ）
２５０ｍｌの丸底フラスコ内で、リチウムヘキサメチルジシラジド（ＴＨＦ中１Ｍ，５ｍＬ，６．３ｍｍｏｌ）および２−（４−｛［トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝フェニル）プロパン酸メチル（１．４ｇ，４．５ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（５ｍＬ）に窒素雰囲気下で溶解した。−７８℃に冷却して２０分間撹拌した後、ヨードメタン（０．４ｍＬ，６．３ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた混合物を室温まで上昇させ、一夜撹拌した。ＫＨ２ＰＯ４水溶液（３０ｍＬ）を添加し、水層をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を集めて水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させると粗製残留物が得られ、これをフラッシュクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ９：１）により精製した後、２−メチル−２−（４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝フェニル）プロパン酸メチル（１．２ｇ，４．１ｍｍｏｌ，９３％の収率）が無色の油として得られ、これを次の工程に用いた。
【００６６】
コンデンサーおよび磁気撹拌機を備えた５００ｃｃの丸底フラスコ内で、３７％  ＨＣｌ（５ｍＬ）を室温で、２−メチル−２−（４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝フェニル）プロパン酸メチル（１．２ｇ，４．１ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（１０ｍＬ）中における懸濁液に滴加した。得られた溶液を撹拌下で一夜還流させた。室温で冷却した後、溶媒を真空下で蒸発させ、粗製混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中に希釈し、有機相を水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させると、２−メチル−２−（４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝フェニル）プロパン酸（ＸＩＩＩ）（１．０９ｇ，３．５ｍｍｏｌ）が無色の油として８５％の収率で得られた。
【００６７】
【化１４】
2013509376.tif 000015
【００６８】
２−｛３−［（１−ヘキサ−１−エン−１−イル］フェニル｝プロパン酸（ＸＩＶ）
２−（３−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝フェニル）プロパン酸メチル（ＩＩについて前記に述べたと同様にして製造）（０．５２ｇ，２．２４ｍｍｏｌ）の無水Ｎ−メチル−２−ピロリジノン（６ｍＬ）中における溶液に、窒素および激しい撹拌下で、ＬｉＣｌ（０．２８５ｇ，６．７３ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２０ｍｇ，０．１１２ｍｍｏｌ）、ＡｓＰｈ３（５４ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）、およびＰｄ２ｄｂａ３（４２ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）を添加した。１０分間撹拌した後、１−ヘキセニル−トリブチルスズ（Labadie J.W. et al. J. Org. Chem., 1983, 105, 6129-6137に従って製造）（１．０１ｇ，２．７０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を９０℃で５時間撹拌した。室温で冷却した後、飽和ＫＦ溶液（２０ｍＬ）を添加し、水層をＥｔ２Ｏ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を集めて水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で蒸発させると粗製残留物が得られ、これをフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ  ８：１）により精製した後、２−｛３−［（１−ヘキサ−１−エン−１−イル］フェニル｝プロパン酸メチル（０．４１ｇ，１．６８ｍｍｏｌ，７５％の収率）が得られ、これを最終加水分解工程に用いた。ＣＨ３ＯＨ（４ｍＬ）に溶解したこのメチルエステルに、２０％  ＫＯＨアルコール溶液（２ｍＬ）を添加し、得られた混合物を室温で一夜撹拌した。溶媒を蒸発させた後、残留物を水（１０ｍＬ）で希釈し、Ｅｔ２Ｏ（２×１０ｍＬ）で洗浄し、１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ２に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を集めて無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で蒸発させると粗製残留物が得られ、これを石油エーテル（２０ｍＬ）中で離解させ、濾過した後、２−｛３−［（ヘキサ−１−エン−１−イル］フェニル｝プロパン酸（ＸＩＶ）（０．３５ｇ，１．５１ｍｍｏｌ，９０％の収率）が白色固体としてＥ／Ｚ異性体の３：１混合物として得られた。
【００６９】
【化１５】
2013509376.tif 000016
【００７０】
式（Ｉ）のアミドの一般的合成
実施例１
４−（１−アミノ−２−フルオロ−１−オキソプロパン−２−イル）フェニル  トリフルオロメタンスルホネート
２−メチル−２−（４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝フェニル）プロパン酸（０．８８ｇ，２．７８ｍｍｏｌ）をＳＯＣｌ２（５ｍＬ）に溶解し、得られた溶液を還流下で３時間撹拌した。室温で冷却した後、混合物を減圧下で蒸発させた；粗製の塩化アシルを無水ＴＨＦ（５ｍＬ）で希釈し、０〜５℃で冷却した。酸が完全に消失するまでアンモニアガスを溶液に吹き込んだ（反応をＴＬＣにより監視した）。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３×１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２×１０ｍＬ）で洗浄した；有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で蒸発させ、粗製物質をイソプロピルエーテル中で離解させ、濾過した後、純粋な４−（１−アミノ−２−フルオロ−１−オキソプロパン−２−イル）フェニル  トリフルオロメタンスルホネート（０．７４ｇ，８５％の収率）が白色固体として得られた。
【００７１】
【化１６】
2013509376.tif 000017
【００７２】
実施例２
４−（２−フルオロ−１−｛［２−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］アミノ｝−１−オキソプロパン−２−イル）フェニル  トリフルオロメタンスルホネート
２−メチル−２−（４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝フェニル）プロパン酸（０．８８ｇ，２．７８ｍｍｏｌ）をＳＯＣｌ２（５ｍＬ）に溶解し、得られた溶液を還流下で３時間撹拌した。室温で冷却した後、混合物を減圧下で蒸発させた；粗製の塩化アシルを乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）で希釈し、０〜５℃で冷却した。２−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタナミン（０．７６ｇ，６．１１ｍｍｏｌ）（Attaryan O.S. et al., Russ. J. Gen. Chem., 2008, 78, 136-138の記載に従って製造）を混合物に激しい撹拌下で添加した。反応をＴＬＣにより監視し、室温で２〜４時間撹拌した；出発酸が完全に消失した後、溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈した；２相を解離させ（ｄｅｂａｔｅｄ）、分離し、有機相を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３×１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で蒸発させると、純粋な４−（２−フルオロ−１−｛［２−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］アミノ｝−１−オキソプロパン−２−イル）フェニル  トリフルオロメタンスルホネート（０．８２ｇ，７０％の収率）が無色の油として得られた。
【００７３】
MS (ESI) : m/z [M+H] 1+ 424 Rt = 1.65分。
同じ実験法に従い、対応する前記のアリールプロピオン酸を出発試薬として用いて、下記の化合物を合成した：
実施例３
４−（２−フルオロ−１−オキソ−１−｛［２−（ピリジン−２−イルアミノ）エチル］アミノ｝プロパン−２−イル）フェニル  トリフルオロメタンスルホネート
MS (ESI) : m/z [M+H] 1+ 436; Rt = 1.67分。
【００７４】
実施例４
２−フルオロ−Ｎ−（２−スルファモイルチオフェン−３−イル）−２−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］アミノ｝フェニル）プロパンアミド
MS (ESI) : m/z [M+H] 1+ 495; Rt = 3.86分。
【００７５】
実施例５
２−フルオロ−Ｎ−（２−スルファモイルフェニル）−２−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］アミノ｝フェニル）プロパンアミド
MS (ESI) : m/z [M+H] 1+ 489; Rt = 3.88分。
【００７６】
実施例６
４−（２−メチル−１−｛［２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−オキソエチル］アミノ｝−１−オキソプロパン−２−イル）フェニル  トリフルオロメタンスルホネート
MS (ESI) : m/z [M+H] 1+ 425; Rt = 1.67分。
【００７７】
実施例７
４−（２−メチル−１−オキソ−１−｛［２−（ピリジン−４−イル）エチル］アミノ｝プロパン−２−イル）フェニル  トリフルオロメタンスルホネート
MS (ESI) : m/z [M+H] 1+ 417; Rt = 1.64分。
【００７８】
実施例８
Ｎ−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［５−（フェニルカルボニル）チオフェン−２−イル］プロパンアミド
MS (ESI) : m/z [M+H] 1+ 368; Rt = 1.22分。
【００７９】
実施例９
２−｛４−［（３−メトキシフェニル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）プロパンアミド
MS (ESI) : m/z [M+H] 1+ 444; Rt = 9.72分。
【００８０】
実施例１０
２−［（３−メトキシフェニル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−（ｌ，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）プロパンアミド
MS (ESI) : m/z [M+HCOOH-H] 1- 409; Rt = 10.55分。
【００８１】
実施例１１
Ｎ−（ｌ，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−［３−（３−フルオロフェノキシ）フェニル］プロパンアミド
MS (ESI) : m/z [M+H] 1+ 353; Rt = 11.34分。
【００８２】
実施例１２
２−［３−（３−フルオロフェノキシ）フェニル］−Ｎ−［２−（フェニルアミノ）エチル］プロパンアミド
MS (ESI) : m/z [M+H] 1+ 393; Rt = 9.50分。
【００８３】
実施例１３
２−｛４−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−フェニルプロパンアミド
MS (ESI) : m/z [M+H] 1+ 439; Rt = 9.84分。
【００８４】
実施例１４
２−［３−（シクロプロピルアミノ）フェニル］−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）プロパンアミド
MS (ESI) : m/z [M-H] 1- 295; Rt = 10.28分。
【００８５】
実施例１５
２−（３−｛［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］アミノ｝フェニル）Ｎ−（ピリミジン−４−イル）プロパンアミド
MS (ESI) : m/z [M-H] 1- 402; Rt = 10.30分。
【００８６】
実施例１６
２−｛４−［（２，６−ジクロロ−３−メチルフェニル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］プロパンアミド
MS (ESI) : m/z [M+H] 1+ 436; Rt = 9.70分。
【００８７】
実施例１７
２−｛４−［（２，６−ジクロロ−３−メチルフェニル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−［２−（シクロヘキシルアミノ）プロピル］プロパンアミド
MS (ESI) : m/z [M+H] 1+ 460; Rt = 9.72分。
【００８８】
実施例１８
Ｎ−（２−アミノ−２−メチルプロピル）−２−｛３−［３−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］フェニルプロパンアミド
MS (ESI) : m/z [M+H] 1+ 397; Rt = 9.73分。
【００８９】
実施例１９
Ｎ−［（２−ピロリジン−１−イル）エチル］−２−｛３−［３−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］フェニル｝プロパンアミド
MS (ESI) : m/z [M+H] 1+ 423; Rt = 9.72分。
【００９０】
実施例２０
３−（１−｛［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］アミノ｝−１−オキソプロパン−２−イル）フェニル  トリフルオロメタンスルホネート
MS (ESI) : m/z [M+H] 1+ 436 Rt = 1.70分。
【００９１】
実施例２１
２−｛４−［（プロパン−２−イルスルホニル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３−チアゾール−２−イル）プロパンアミド
MS (ESI) : m/z [M+H] 1+ 410 Rt = 1.68分。
【００９２】
実施例２２
Ｎ−｛２−［（３−メトキシベンジル）（メチル）アミノ］エチル｝−２−｛４−［（プロパン−２−イルスルホニル）アミノ］フェニルプロパンアミド
MS (ESI) : m/z [M+H] 1+ 462 Rt = 1.51分。
【００９３】
実施例２３
Ｎ−（２−メチルプロパ−２−エン−１−イル）−２−［３−（チオフェン−２−イルカルボニル）フェニル］プロパンアミド
MS (ESI) : m/z [M+H] 1+ 314; Rt = 10.35分。
【００９４】
実施例２４
Ｎ−（ｌ，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−［３−（チオフェン−２−イルカルボニル）フェニル］プロパンアミド
MS (ESI) : m/z [M+H] 1+ 354; Rt = 10.12分。
【００９５】
実施例２５
２−｛４−［（２，３−ジメトキシフェニル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−（ｌ，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）プロパンアミド
MS (ESI) : m/z [M+H] 1+ 395; Rt = 10.73分。
【００９６】
実施例２６
２−｛４−［（２，３−ジメトキシフェニル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）プロパンアミド
MS (ESI) : m/z [M+H] 1+ 379; Rt = 10.91分。
【００９７】
実施例２７
２−｛３−［ヘキサ−１−エン−１−イル］フェニル｝−Ｎ−［２−（プロパン−２−イルアミノ）エチル］プロパンアミド
MS (ESI) : m/z [M+H] 1+ 317; Rt = 10.05分。
【００９８】
実施例２８
２−｛３−［ヘキサ−１−エン−１−イル］フェニル｝−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）プロパンアミド
MS (ESI) : m/z [M+H] 1+ 309; Rt = 12.86分。
【００９９】
実施例２９
Ｎ−（３−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−（４−｛［４−（トリフルオロメチル）−１，３−オキサゾール−２−イル］アミノ｝フェニル）プロパンアミド
MS (ESI) : m/z [M+H] 1+ 408; Rt = 1.28分。
【０１００】
実施例３０
Ｎ−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−オキソエチル］−２−（４−｛［４−（トリフルオロメチル）−１，３−オキサゾール−２−イル］アミノ｝フェニル）プロパンアミド
MS (ESI) : m/z [M+H] 1+ 413; Rt = 1.24分。
【０１０１】
実施例３１
Ｎ−｛２−［（３−メトキシベンジル）（メチル）アミノ］エチル｝−２−（４−｛［４−（トリフルオロメチル）−１，３−オキサゾール−２−イル］アミノ｝フェニル）プロパンアミド
MS (ESI) : m/z [M+H] 1+ 491; Rt = 1.30分。
【０１０２】
実施例３２
Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−（３，４−ジメチルフェノキシ）プロピル］−２−（４−｛［４−（トリフルオロメチル）−１，３−オキサゾール−２−イル］アミノ｝フェニル）プロパンアミド
MS (ESI) : m/z [M+H] 1+ 478; Rt = 1.68分。
【０１０３】
実施例３３
２−［３−（フェニルカルボニル）フェニル］−Ｎ−（ｌ，３−チアゾール−２−イル）プロパンアミド
【０１０４】
【化１７】
2013509376.tif 000018
【０１０５】
実施例３４
Ｎ−シクロヘキシル−２−［３−（フェニルカルボニル）フェニル］プロパンアミド
MS (ESI) : m/z [M+H] 1+ 336; Rt = 11.41分。
【０１０６】
実施例３５
Ｎ−フェニル−２−［３−（フェニルカルボニル）フェニル］プロパンアミド
MS (ESI) : m/z [M+H] 1+ 330; Rt = 11.28分。
【０１０７】
実施例３６
Ｎ−（ｌ，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−［３−（フェニルカルボニル）フェニル］プロパンアミド
MS (ESI) : m/z [M-H] 1- 346; Rt = 10.30分。
【０１０８】
実施例３７
２−［４−（２−メチルプロピル）フェニル］−Ｎ−（ピリジン−４−イル）プロパンアミド
【０１０９】
【化１８】
2013509376.tif 000019
【０１１０】
実施例３８
Ｎ−カルバモイル−２−［４−（２−メチルプロピル）フェニル］プロパンアミド
【０１１１】
【化１９】
2013509376.tif 000020
【０１１２】
実施例３９
１−メチル−４−（｛２−［４−（２−メチルプロピル）フェニル］プロパノイル｝アミノ）ピリミジン−１−イウム  ヨージド
【０１１３】
【化２０】
2013509376.tif 000021
【０１１４】
実施例４０
Ｎ−（ｌ，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−［４−（２−メチルプロピル）フェニル］プロパンアミド
MS (ESI): m/z [M+H] 1+ 300; Rt = 11.60分。
【０１１５】
実施例４１
Ｎ−（１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−（４−｛［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］アミノ｝フェニル）プロパンアミド
MS (ESI): m/z [M+H] 1+ 424; Rt = 1.59分。
【０１１６】
実施例４２
Ｎ−［２−（３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）エチル］−２−（４−｛［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］アミノ｝フェニル）プロパンアミド
MS (ESI): m/z [M+H] 1+ 455; Rt = 1.73分。
【０１１７】
実施例４３
Ｎ−［フラン−２−イル（モルホリン−４−イル）メチル］−２−（４−｛［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］アミノ｝フェニル）プロパンアミド
MS (ESI): m/z [M+H] 1+ 495; Rt = 1.65分。
【０１１８】
実施例４４
Ｎ−［４−（ピリジン−４−イルメチル）フェニル］−２−（４−｛［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］アミノ｝フェニル）プロパンアミド
MS (ESI): m/z [M+H] 1+ 483; Rt = 1.66分。
【０１１９】
実施例４５
Ｎ−［２−（フラン−２−イル）プロピル］−２−（４−｛［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］アミノ｝フェニル）プロパンアミド
MS (ESI): m/z [M+H] 1+ 424; Rt = 1.68分。
【０１２０】
実施例４６
４−（１−｛［２−（フラン−２−イル）プロピル］アミノ｝−１−オキソプロパン−２−イル）フェニル  トリフルオロメタンスルホネート
MS (ESI): m/z [M+H] 1+ 483; Rt = 1.66分。
【０１２１】
実施例４７
４−［１−オキソ−１−（ピリジン−４−イルアミノ）プロパン−２−イル］フェニル  トリフルオロメタンスルホネート
【０１２２】
【化２１】
2013509376.tif 000022
【０１２３】
実施例４８
４−｛１−オキソ−１−［４−（ピリジン−４−イルメチル）プロパン−２−イル］アミノ｝フェニル  トリフルオロメタンスルホネート
MS (ESI): m/z [M+H] 1+ 465; Rt = 1.30分。
【０１２４】
実施例４９
４−（１−｛［（ジメチルアミノ）（４−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−１−オキソプロパン−２−イル）フェニル  トリフルオロメタンスルホネート
MS (ESI): m/z [M+H] 1+ 463; Rt = 1.31分。
【０１２５】
実施例５０
４−（１−｛［３−［３−メトキシベンジル（メチル）アミノ］プロピル］アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）フェニル  トリフルオロメタンスルホネート
MS (ESI): m/z [M+H] 1+ 489; Rt = 1.33分。
【０１２６】
実施例５１
４−［３−（３，４−ジメチルフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）フェニル  トリフルオロメタンスルホネート
MS (ESI): m/z [M+H] 1+ 476; Rt = 1.73分。
【０１２７】
実施例５２
２−（３−｛［３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−（３−エトキシプロピル）プロパンアミド
MS (ESI): m/z [M+H] 1+ 425; Rt = 11.91分。
【０１２８】
実施例５３
２−（３−｛［３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−（ｌＨ−ピロール−１−イル）プロパンアミド
MS (ESI): m/z [M+H] 1+ 404; Rt = 11.62分。
【０１２９】
実施例５４
Ｎ’−｛２−［３−（３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）フェニル］プロパノイル｝フラン−２−カルボヒドラジド
MS (ESI): m/z [M+H] 1+ 439; Rt = 11.49分。
【０１３０】
実施例５５
２−（３−｛［３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）プロパンアミド
MS (ESI): m/z [M+H] 1+ 417; Rt = 11.78分。
【０１３１】
実施例５６
Ｎ−エチル−２−（３−｛［３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝フェニル）プロパンアミド
MS (ESI): m/z [M+H] 1+ 367; Rt = 11.51分。
【０１３２】
実施例５７
２−｛３−［（３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−［２−（ベンジルアミノ）エチル］プロパンアミド
MS (ESI): m/z [M+H] 1+ 472; Rt = 10.05分。
【０１３３】
実施例５８
Ｎ−（２−アミノ−２−メチルプロピル）−２−［３−｛［３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝フェニル］プロパンアミド
MS (ESI): m/z [M+H] 1+ 410; Rt = 9.71分。
【０１３４】
実施例５９
Ｎ−（２−アミノシクロヘキシル）−２−［３−｛［３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝フェニル］プロパンアミド
MS (ESI): m/z [M+H] 1+ 436; Rt = 9.98分。
【０１３５】
実施例６０
３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−［４−（ナフタレン−１−イルオキシフェニル）プロパノイル］アミノプロパン酸メチル
MS (ESI): m/z [M+H] 1+ 493; Rt = 12.65分。
【０１３６】
実施例６１
Ｎ−［２−（ベンジルアミノ）エチル］−２−［４−（ナフタレン−１−イルオキシ）フェニル］プロパンアミド
MS (ESI): m/z [M+H] 1+ 425; Rt = 10.23分。
【０１３７】
実施例６２
Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−２−［４−（ナフタレン−１−イルオキシ）フェニル］プロパンアミド
MS (ESI): m/z [M+H] 1+ 377; Rt = 9.77分。
【０１３８】
実施例６３
Ｎ−［３−（シクロヘキシルアミノ）プロピル］−２−［４−（ナフタレン−１−イルオキシ）フェニル］プロパンアミド
MS (ESI): m/z [M+H] 1+ 431 ; Rt = 10.45分。
【０１３９】
実施例６４
２−［４−（ナフタレン−１−イルオキシ）フェニル］−Ｎ−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）プロパンアミド
MS (ESI): m/z [M+H] 1+ 359; Rt = 11.30分。
【０１４０】
実施例６５
２−［４−（ナフタレン−１−イルオキシ）フェニル］−Ｎ−［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル］プロパンアミド
MS (ESI): m/z [M+H] 1+ 403; Rt = 9.82分。
【０１４１】
実施例６６
Ｎ−［２−（アセチルアミノ）エチル］−２−［４−（ナフタレン−１−イルオキシ）フェニル］プロパンアミド
MS (ESI): m/z [M+H] 1+ 377; Rt = 11.50分。
【０１４２】
実施例６７
２−［４−（ナフタレン−１−イルオキシ）フェニル］−Ｎ−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］プロパンアミド
MS (ESI): m/z [M+H] 1+ 405; Rt = 10.28分。
【０１４３】
生物学的評価
カルシウム移動アッセイ（Calcium mobilization assay）（ＦＬＩＰＲ）−天然Ｂ１受容体を発現するヒト（ＩＭＲ−９０）肺線維芽細胞をトリプシン処理により収穫し、黒壁／透明底９６ウェルプレート(Costar 3904; Corning Life Sciences,マサチュセッツ州アクトン)に約１３，０００細胞／ウェルで接種した。１日間のインキュベーション後、細胞を１０％  ＦＢＳ／ＭＥＭ中のヒトＩＬ−１β（０．３５ｎｇ／ｍｌ）で２時間処理して、ＢＫＢ１受容体をアップレギュレートした。２．３μΜ  Ｆｌｕｏ−４／アセトキシメチルエステル(Invitrogen)と共に３７℃で１．５時間、陰イオン輸送阻害剤（２．５ｍＭプロベネシド（ｐｒｏｂｅｎｅｃｉｄ），１％  ＦＢＳ／ＭＥＭ中）の存在下でインキュベートすることにより、誘導された細胞に蛍光カルシウム指示薬を負荷した。アッセイ用緩衝液（２．５ｍＭプロベネシド，０．１％  ＢＳＡ；炭酸水素塩またはフェノールレッドを含まない２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ／ＨＢＳＳ中，ｐＨ７．５）で洗浄することにより細胞外の色素を除去し、細胞プレートを使用するまで暗所に保存した。被験化合物を８種類の濃度で三重にアッセイした。細胞プレートへの被験化合物の添加、および３５℃で５分間のインキュベーション、続いて最終２〜８ｎＭのＢＫ１アゴニスト脱Ａｒｇ１０−カリジン（ｄｅｓＡｒｇ１０−ｋａｌｌｉｄｉｎ）（ＤＡＫＤ，３×ＥＣ５０）の添加を、蛍光定量イメージングプレートリーダー（fluorimetric imaging plate reader）(ＦＬＩＰＲ; Molecular Devices)内で、カルシウム依存性蛍光を連続監視しながら実施した。
【０１４４】
Ｂ２受容体についての応答をＩＭＲ−９０細胞において同様に測定した；ただし、ＩＬ−１β処理は必要なく、ブラジキニン（最終０．７ｎＭ；３×ＥＣ５０）をＤＡＫＤの代わりにアゴニストとして用いた。
【０１４５】
本発明の化合物１〜８２を上記のアッセイ法で試験して、ＢＫＢ１受容体発現細胞ではｐＩＣ５０範囲４〜７でカルシウム移動の阻害活性をもち、一方、同じ化合物がＢＫＢ２受容体発現細胞における生物学的アッセイでは不活性であることが認められた。
【０１４６】
好ましい化合物のリスト
【０１４７】
【表１−１】
2013509376.tif 000023
【０１４８】
【表１−２】
2013509376.tif 000024
【０１４９】
【表１−３】
2013509376.tif 000025
【０１５０】
【表１−４】
2013509376.tif 000026
【０１５１】
【表１−５】
2013509376.tif 000027
【０１５２】
【表１−６】
2013509376.tif 000028
【０１５３】
【表１−７】
2013509376.tif 000029
【国際調査報告】
2013509376.tif 000032
2013509376.tif 000033
2013509376.tif 000034
2013509376.tif 000035
2013509376.tif 000036
2013509376.tif 000037