(57)【要約】  本発明は、充填マテリアルを封入するフィルムを有する、シームレスなアルギン酸塩カプセルに関し、該フィルムは、アルギン酸塩、非結晶性可塑剤及びグリセロールを含有し、フィルム中の非結晶性可塑剤とグリセロールとの重量比は、約１：１と約８：１との間である。本発明はまた、シームレスなアルギン酸塩カプセルの製造方法及び該方法により製造されたカプセルに関する。該カプセルは、優れた破壊強度を有し、充填マテリアルの酸化に耐性を示す。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
充填マテリアルを封入するフィルムを含むシームレスなアルギン酸塩カプセルであって、
フィルムは、アルギン酸塩、グリセロール及び非結晶性可塑剤を含有し、
非結晶性可塑剤とグリセロールとの重量比は、約１：１と約８：１との間である、
ことを特徴とするカプセル。
【請求項２】
重量比は、約２：１と約６：１との間である、
ことを特徴とする請求項１に記載のカプセル。
【請求項３】
重量比は、約３：１である、
ことを特徴とする請求項１に記載のカプセル。
【請求項４】
グリセロールは、フィルムの約６％（ｗｔ／ｗｔ）と約２２％（ｗｔ／ｗｔ）との間で含まれ、
非結晶性可塑剤は、フィルムの約６％（ｗｔ／ｗｔ）と約５４％（ｗｔ／ｗｔ）との間で含まれる、
ことを特徴とする請求項１に記載のカプセル。
【請求項５】
グリセロールは、フィルムの約１８重量％未満で含まれる、
ことを特徴とする請求項１に記載のカプセル。
【請求項６】
グリセロールは、フィルムの１６重量％未満で含まれる、
ことを特徴とする請求項１に記載のカプセル。
【請求項７】
グリセロールは、フィルムの約１４重量％で含まれる、
ことを特徴とする請求項１に記載のカプセル。
【請求項８】
非結晶性可塑剤は、非結晶性ソルビトールである、
ことを特徴とする請求項４に記載のカプセル。
【請求項９】
非結晶性ソルビトールは、フィルムの約３６重量％で含まれる、
ことを特徴とする請求項８に記載のカプセル。
【請求項１０】
フィルムは、８０重量％よりも多い乾燥含量を有する、
ことを特徴とする請求項１に記載のカプセル。
【請求項１１】
アルギン酸塩は、Ｍアルギン酸塩及びＧアルギン酸塩を含有し、
Ｍアルギン酸塩は、Ｍアルギン酸塩及びＧアルギン酸塩の重量に基づき、約５０％と約６２％との間である、
ことを特徴とする請求項１に記載のカプセル。
【請求項１２】
充填マテリアルは、少なくとも１つの不飽和油を含有する、
ことを特徴とする請求項１に記載のカプセル。
【請求項１３】
カプセル中の充填マテリアルは、２５℃／６０％ＲＨで、開放容器で保存される２週間ごとに、８ＴＯＴＯＸ単位未満の酸化率の増加を示す、
ことを特徴とする請求項１２に記載のカプセル。
【請求項１４】
充填マテリアルは、少なくとも５０％（ｗｔ／ｗｔ）油である、
ことを特徴とする請求項１２に記載のカプセル。
【請求項１５】
充填マテリアルは、さらに、薬学的、栄養補助的、又は獣医学的な活性剤又はそのキャリアを含有する、
ことを特徴とする請求項１２に記載のカプセル。
【請求項１６】
油は、ω−３脂肪酸、トリグリセリド、又はその塩若しくはエステルを含む、
ことを特徴とする請求項１２に記載のカプセル。
【請求項１７】
充填マテリアルを封入するアルギン酸塩フィルムを含むシームレスなアルギン酸塩カプセルを製造する方法であって、
ａ）エマルションの少なくとも５０重量％の量で存在する油、水、任意に乳化剤、並びに水溶性多価金属塩及び酸のうち少なくとも１つを含むエマルションを得ること又は調製することと、
ｂ）エマルションを複数の部分（ｐｏｒｔｉｏｎｓ）に分けることと、
ｃ）少なくとも１つの湿潤カプセルを形成するように、アルギン酸塩を含む水性ゲル化溶液にエマルションの少なくとも１つの部分（ｏｎｅ  ｐｏｒｔｉｏｎ）を加えることと、
ｄ）少なくとも１つの洗浄された湿潤カプセルを形成するように、前記少なくとも１つの湿潤カプセルを洗浄溶液で洗浄することと、
ｅ）少なくとも１つの可塑化された湿潤カプセルを形成するように、（ｉ）約２％（ｗｔ／ｗｔ）と約１８％（ｗｔ／ｗｔ）との間の非結晶性ソルビトール、及び（ｉｉ）約６％（ｗｔ／ｗｔ）と約３％（ｗｔ／ｗｔ）との間のグリセロールを含む可塑化溶液に、前記少なくとも１つの洗浄された湿潤カプセルを接触させることと、
ｆ）前記少なくとも１つの可塑化された湿潤カプセルを乾燥させることと、
を含む方法。
【請求項１８】
可塑化溶液は、約７％（ｗｔ／ｗｔ）と約１５％（ｗｔ／ｗｔ）との間の非結晶性ソルビトール又は約５％（ｗｔ／ｗｔ）と約３％（ｗｔ／ｗｔ）との間のグリセロールを含む、
ことを特徴とする請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
可塑化溶液は、約１３％（ｗｔ／ｗｔ）の非結晶性ソルビトール及び約４％（ｗｔ／ｗｔ）のグリセロールを含む、
ことを特徴とする請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
アルギン酸塩は、約５０％（ｗｔ／ｗｔ）と約６２％（ｗｔ／ｗｔ）との間の平均Ｍ含量を有する、
ことを特徴とする請求項１７に記載の方法。
【請求項２１】
請求項１７に記載の方法により調製されたシームレスなアルギン酸塩カプセル。
【請求項２２】
充填マテリアルは、薬学的、栄養補助的、又は獣医学的な活性剤又はそのキャリアを含有する、
ことを特徴とする請求項２１に記載のカプセル。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、充填マテリアルを封入するアルギン酸塩フィルムを含む、乾燥されたシームレスカプセル、並びにその製造及び使用の方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
カプセルは、ヒト及び動物への薬学的及び栄養学的適用において広く用いられる。カプセルはまた、簡易な適用のための植物肥料の、着色料の、食品素材又は栄養補助食物の、及び化粧品成分のリザーバーとして機能するというような、分散用途を有する。アルギン酸塩は、カプセルのフィルム部分にとって都合の良いマテリアルである。それはカプセルの調製プロセスにおいて形成され得るからである。
【０００３】
種々の所望の特性を有するシームレスなアルギン酸塩カプセルは、特許文献１に記載される。Ｓｈｉｇｅｎｏらの特許文献２は、界面活性剤を含有するシームレスカプセルを開示する。Ｏｋａｍｕｒａらの特許文献３は、食用真珠カプセル及びその製造方法を開示する。Ｕｅｄａらの特許文献４は、魚卵様の食用製品の調製方法を開示する。Ｇａｓｅｒｏｄらは、特許文献５において、カプセルにおける又はカプセルに関する改善を開示する。Ｌｅｅらは、特許文献６において、制御された経口ドラッグデリバリーシステムのためのマイクロカプセル化を開示する。
【０００４】
しかしながら、とりわけ薬学的及び栄養学的デリバリーにとって、カプセルは好都合に、頑丈であり、乾燥しており、安定的であり、望まれない崩壊に耐性を有しているべきであり、適切なデリバリーにおいてその内容物を迅速に放出することができ、審美上魅力的であるべきである。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】国際公開第２００３／０８４５１６号
【特許文献２】米国特許第５，３８５，７３７号明細書
【特許文献３】米国特許第５，９４２，２６６号明細書
【特許文献４】米国特許第４，７０２，９２１号明細書
【特許文献５】国際公開第９９／０２２５２号
【特許文献６】欧州特許第０４８０７２９号明細書
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は概して、充填マテリアルを封入するフィルムを含む、シームレスなアルギン酸塩カプセルに関する。本発明はまた、カプセルの調製方法に関する。
【０００７】
一態様において、シームレスなアルギン酸塩カプセルは、充填マテリアルを封入するフィルムを含み、該フィルムは、アルギン酸塩、グリセロール、及び非結晶性可塑剤を含み、非結晶性可塑剤のグリセロールに対する重量比は、約１：１と約８：１との間である。
【０００８】
一態様において、シームレスなアルギン酸塩カプセルは、酸化感受性充填マテリアルの酸化に耐性を有し、充填マテリアルを封入するフィルムを含み、該フィルムは、アルギン酸塩、グリセロール、及び非結晶性可塑剤を含む。
【０００９】
他の態様において、シームレスなアルギン酸塩カプセルは、充填マテリアルを封入するフィルムを含み、該フィルムは、アルギン酸塩、グリセロール、及び非結晶性可塑剤を含み、グリセロールは、フィルム中、約６％（ｗｔ／ｗｔ）と約２２％（ｗｔ／ｗｔ）との間で含まれ、非結晶性可塑剤は、フィルム中、約６％（ｗｔ／ｗｔ）と約５４％（ｗｔ／ｗｔ）との間で含まれる。
【００１０】
さらなる他の態様において、本発明は、充填マテリアルを封入するアルギン酸塩フィルムを含むシームレスなアルギン酸塩カプセルを製造する方法を含み、該方法は、ａ）油、水、任意に乳化剤、並びに水溶性多価金属塩及び酸のうち少なくとも１つを含むエマルションを得ること又は調製すること（油は、エマルションの少なくとも５０重量％の量で存在する）、ｂ）エマルションを複数の部分（ｐｏｒｔｉｏｎｓ）に分けること、ｃ）少なくとも１つの湿潤カプセルを形成するように、アルギン酸塩を含む水性ゲル化溶液にエマルションの少なくとも１つの部分（ｏｎｅ  ｐｏｒｔｉｏｎ）を加えること、ｄ）少なくとも１つの洗浄された湿潤カプセルを形成するように、少なくとも１つの湿潤カプセルを洗浄溶液で洗浄すること、ｅ）少なくとも１つの可塑化された湿潤カプセルを形成するように、（ｉ）約６％（ｗｔ／ｗｔ）と約２％（ｗｔ／ｗｔ）との間のグリセロール及び（ｉｉ）約２％（ｗｔ／ｗｔ）と約１８％（ｗｔ／ｗｔ）との間の非結晶性可塑剤溶液を含む可塑化溶液に、少なくとも１つの洗浄された湿潤カプセルを接触させること、並びにｆ）少なくとも１つの可塑化された湿潤カプセルを乾燥させることを含む。これに関して、非結晶性可塑剤は、約７０％−８５％固形分を有する非結晶性ソルビトール溶液であり得る。
【００１１】
他の態様において、本発明は、上述の方法により調製されたシームレスなアルギン酸塩カプセルを含む。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
“アルギン酸塩”は、（１−４）−結合  β−Ｄ−マンヌロン酸（Ｍ）及びα−Ｌ−グルロン酸（Ｇ）残基を含む、直鎖で分岐していないポリマーを意味する。アルギン酸塩は、ワカメ（綱、ｐｈａｅｏｐｈｙｃｅａｅ）及び他のソースにおいて見出される。アルギン酸塩は、ランダムコポリマーではなく、同じ及び交互の残基のブロックからなり（例えば、ＭＭＭＭ、ＧＧＧＧ、及びＧＭＧＭ）、一般に、アルギン酸又はその塩の形態において有用である。Ｐｈａｅｏｐｈｙｃｅａｅの海藻由来のアルギン酸塩では、Ｍの割合が変動し、Ｌｅｓｓｏｎｉａ  ｎｉｇｒｅｓｃｅｎｓ（５３−６０％Ｍ）、Ｌａｍｉｎａｒｉａ  ｄｉｇｉｔａｔａ（約５９％Ｍ）、Ｍａｃｒｏｃｙｓｔｉｓ  ｐｙｒｉｆｅｒａ（約６０％Ｍ）、Ｅｃｋｌｏｎｉａ  ｍａｘｉｍａ及びＬａｍｉｎａｒｉａ  Ｓａｃｃｈａｒｉｎａを含む。
【００１３】
“カプセル”は、内容物（充填マテリアル）及び表面（フィルム）を有する、囲いのある構造物を意味する。実質的に乾燥状態である場合、フィルムは充填マテリアルを制約（ｃｏｎｓｔｒａｉｎｓ）する。いくつかの他のコンディション下において、フィルムは充填マテリアルが漏れ出ることを許容し得る。好ましくは、フィルムは、哺乳類の小腸でみられるコンディション下において崩壊する。完成したカプセルは、１日間室温で３０％若しくはそれ未満の相対湿度での過剰のガス又はそれに相当するものへの暴露後、実質的に乾燥している。乾燥とは、実質的に乾燥していることを意味する。実質的に乾燥していない場合、又は水性溶液に実質的に接触している場合、カプセルは“湿潤状態”である。
【００１４】
“非結晶性可塑剤”は、カプセルのフィルム中又はフィルム上における可塑剤物質のブルーム又は再結晶化を低減させる化合物又は組成物を意味する。グリセロールは、非結晶性可塑剤の定義から排除される。非結晶性可塑剤は、糖アルコール及びデヒドロ糖アルコールの混合物を含み、又は本質的に糖アルコール及びデヒドロ糖アルコールの混合物からなり得る。一実施態様において、非結晶性可塑剤は、ソルビトール及びデヒドロ糖アルコールの混合物である。
【００１５】
“非結晶性ソルビトール”は、ソルビトール及び脱水素化ソルビトールを有する混合物を意味する。脱水素化ソルビトールは、１，４−ソルビタン及びマンニトールを有する。ＰＯＬＹＳＯＲＢ（登録商標）８５／７０／００（Ｒｏｑｕｅｔｔｅ社、レストロン、フランス）は、適切な非結晶性ソルビトールである。ＰＯＬＹＳＯＲＢ（登録商標）８５／７０／００は、３５−４５％（ｗｔ／ｗｔ）のソルビトール、及びソルビトールの部分的な内部での脱水により得られる、２４−２８％（ｗｔ／ｗｔ）の１，４−ソルビタンの水溶液である。ＰＯＬＹＳＯＲＢ（登録商標）８５／７０／００は、約８３％の固形分を有する。Ｓｏｒｂｉｔｏｌ  Ｓｐｅｃｉａｌ  Ｐｏｌｙｏｌ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ（登録商標）（ＳＰＩ  Ｐｈａｒｍａ社、ウィルミングトン、デラウェア、ＵＳＡ）はまた、適切な非結晶性ソルビトールである。Ｓｏｒｂｉｔｏｌ  Ｓｐｅｃｉａｌ  Ｐｏｌｙｏｌ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎは、ソルビトール、ソルビトール無水物、及びマンニトールを含む、７６％固形分の水溶液である。
【００１６】
本発明のシームレスなアルギン酸塩カプセルは、所望の特性の驚くべき組み合わせを有する。それは、酸化感受性充填マテリアルの低い割合の酸化、カプセルの高い破壊強度、カプセルフィルムの高い弾性、及び湿潤環境におけるカプセルの安定性を含む。この特性の組み合わせは、予測されないものである。カプセル組成を変化させることがこのような異種の他の特性を改善させるであろうことが知られていなかったからである。
【００１７】
本発明のシームレスなアルギン酸塩カプセルは、約１：１と８：１との間の、好ましくは約２：１と６：１との間の、より好ましくは約３：１の、非結晶性可塑剤のグリセロールに対する重量比（Ｓ／Ｇ比と称される）を有し得る。一実施態様において、本発明のシームレスなアルギン酸塩カプセルは、約１：１と約８：１との間の、非結晶性可塑剤のグリセロールに対する重量比（すなわち、Ｓ／Ｇ比）を有する。他の実施態様において、Ｓ／Ｇ比は、約２：１と約６：１との間である。さらなる他の実施態様において、Ｓ／Ｇ比は、約１：１と約４：１との間である。さらなる他の実施態様において、Ｓ／Ｇ比は、約４：１と約９：１との間である。好ましい実施態様において、Ｓ／Ｇ比は、約２：１と４：１との間である。より具体的には、Ｓ／Ｇ比は、約１：１、約２：１、約３：１、約４：１、約５：１、約６：１、約７：１、約８：１、又は約９：１であり得る。一実施態様において、Ｓ／Ｇ比は、約３：１である。
【００１８】
シームレスなアルギン酸塩カプセルのフィルムは、約７０重量％までのトータルの可塑剤を有し得る。一実施態様において、トータルの可塑剤は、フィルム重量の６０％未満、５５％未満、５０％未満、４５％未満、４０％未満、３５％未満、又は３０％未満である。一実施態様において、トータルの可塑剤は、フィルム重量の約２５％以上、３０％以上、３５％以上、４０％以上、４５％以上、又は５０％以上である。一実施態様において、トータルの可塑剤は、フィルム重量の約４５％と５５％との間である。
【００１９】
シームレスなアルギン酸塩カプセルのフィルムは、約６％（ｗｔ／ｗｔ）と約２２％（ｗｔ／ｗｔ）との間のグリセロールを有し得る。一実施態様において、シームレスなアルギン酸塩カプセルのフィルムは、約１０％と１８％との間のグリセロールを有する。一実施態様において、シームレスなアルギン酸塩カプセルのフィルムは、約１２％と１６％との間のグリセロールを有する。他の実施態様において、シームレスなアルギン酸塩カプセルのフィルムは、約１４％のグリセロールを有する。一実施態様において、フィルムのグリセロール含量は、１７％を超えない。
【００２０】
シームレスなアルギン酸塩カプセルのフィルムは、約６％（ｗｔ／ｗｔ）と約５４％（ｗｔ／ｗｔ）との間の非結晶性可塑剤を有し得る。一実施態様において、シームレスなアルギン酸塩カプセルのフィルムは、約６％（ｗｔ／ｗｔ）と約５４％（ｗｔ／ｗｔ）との間の非結晶性ソルビトールを有する。一実施態様において、フィルムは、約２８％と４６％との間の非結晶性ソルビトールを有する。他の実施態様において、フィルムは、約３２％と４２％との間の非結晶性ソルビトールを有する。他の実施態様において、フィルムは、３４％と３８％との間の非結晶性ソルビトールを有する。好ましい実施態様において、フィルムは、約３６％の非結晶性ソルビトールを有する。
【００２１】
一実施態様において、非結晶性可塑剤は、マルチトール、フルクトース、プロピレングリコール、又はポリオキシエチレングリコール（単独で又は他の可塑剤との組み合わせで）であり得る。
【００２２】
一実施態様において、本発明の乾燥されたシームレスカプセルは、Ｍ及びＧ含量の５０重量％−６２重量％の平均Ｍ含量を有するアルギン酸塩を含む、アルギン酸塩シェル膜を有する。より具体的には、アルギン酸塩の平均Ｍ含量は、Ｍ及びＧ含量の重量に基づき、５１％、５２％、５３％、５４％、５５％、５６％、５７％、５８％、５９％、６０％、６１％、又は６２％であり得る。Ｍ含量はまた、Ｍ及びＧ含量の重量に基づき、５３％から５９％の範囲にあってもよい。
【００２３】
本発明のＭ含量を有するアルギン酸塩は典型的には、種々のアルギン酸塩を作る海藻から得られる。海藻におけるＭ含量は、収穫時の生活環、植物特異性等に依存して変化し得る。本発明に適切なＭ含量を有するアルギン酸塩を作るとされる海藻は概して、Ｌｅｓｓｏｎｉａ  ｎｉｇｒｅｓｃｅｎｓ（５０−６２％Ｍ）、Ｌａｍｉｎａｒｉａ  ｄｉｇｉｔａｔａ（約５９％Ｍ）、Ｍａｃｒｏｃｙｓｔｉｓ  ｐｙｒｉｆｅｒａ（約６０％Ｍ）、Ｅｃｋｌｏｎｉａ  ｍａｘｉｍａ及びＬａｍｉｎａｒｉａ  Ｓａｃｃｈａｒｉｎａを含む。混合物における全アルギン酸塩のＭ含量が５３−６２％Ｍの平均Ｍ含量又は５０−６２％Ｍの平均Ｍ含量を有する場合、種々のＭ含量を有するアルギン酸塩の混合物を用いることはまた、本発明の範囲内にある。アルギン酸塩における平均Ｍ含量は典型的には、１Ｈ−ＮＭＲにより測定される。アルギン酸塩は典型的には、例えば、酸性前処理後のアルカリ性抽出を含む水性プロセスといった、標準的な工業用抽出プロセスを用いて、海藻から抽出され得る。このような慣習上の技術は、参照により本明細書に取り込まれる。
【００２４】
５０−６２％ＭのＭ含量を有する本発明の抽出されたアルギン酸塩は典型的には、大きい分子量、及びそれゆえに１％水溶液において２００−１，０００ｃｐｓといった高い粘度を有するため、アルギン酸塩は、６０ｒｐｍ及びスピンドル＃１でブルックフィールドＬＶ粘度計を用いて、２０℃で３．５％水溶液において測定される場合、３５−８０ｃｐｓの平均粘度を得るように分解されなければならない。分解は典型的には、アルギン酸の慣習的な熱処理プロセスにより行われる。これらの慣習的なプロセスは、参照により本明細書に取り込まれる。用いられるすべてのアルギン酸塩の平均粘度が３５−８０ｃｐｓの範囲内にある場合、本明細書において測定されるように、３５−８０ｃｐｓの範囲外の可変粘度を有するアルギン酸塩を用いることが可能である。アルギン酸塩における粘度測定は、アルギン酸ナトリウムといった、アルギン酸塩の一価金属イオン塩において行われる。
【００２５】
本発明の乾燥されたシームレスカプセルは望ましくは、３７℃、ｐＨ３で、０．１ＭのＮａＣｌ及び酸（ＨＣｌ）の溶液における２０分間の前処理後、腸管緩衝液における１２分間未満の崩壊時間、並びに少なくとも１０ｋｇの乾燥破断強さを有する。より具体的には、本発明の乾燥されたシームレスカプセルは、ｐＨ３で、酸性水溶液における２０分間の前処理後、腸管緩衝液における１０分間未満、８分間未満、又は６分間未満の崩壊時間を有する。さらに、本発明の乾燥されたシームレスカプセルは、少なくとも１２ｋｇ、少なくとも１５ｋｇ、少なくとも１６ｋｇ、少なくとも１７ｋｇ、少なくとも１８ｋｇ、少なくとも１９ｋｇ、少なくとも２０ｋｇ、少なくとも２１ｋｇ、少なくとも２２ｋｇ、少なくとも２３ｋｇ、少なくとも２４ｋｇ、少なくとも２５ｋｇ、少なくとも２６ｋｇ、少なくとも２７ｋｇ、少なくとも２８ｋｇ、少なくとも２９ｋｇの乾燥破断強さを有する。破断強さは、水平に横たわった（直立していない）状態のカプセルを備える平行プレートが取り付けられたＳＭＳテクスチャ解析機を用いて測定される。腸管緩衝液は、パンクレアチンが用いられないことを除いて、ＵＳＰ２８、２０４０章、２８５８頁に基づきモデル化された腸管緩衝液である。より具体的には、５Ｌの脱イオン水に１３６．０ｇのＫＨ２ＰＯ４（Ｍｅｒｃｋ社、ロット番号Ａ５８５４７７）を溶解し、１０Ｌの脱イオン水に６１．６ｍＬの５Ｎ  ＮａＯＨを加え、ｐＨを６．８に調節し、２０Ｌの最終容積に希釈することで作られる。崩壊方法は、ＵＳＰ２８、２０４０章（遅延放出型（腸溶錠）錠剤についての章を含む）（参照により本明細書に取り込まれる）において記載される通りである。
【００２６】
一実施態様において、乾燥されたシームレスカプセルは、充填マテリアルを封入するアルギン酸塩フィルムを含み、（ｉ）前記アルギン酸塩シェル膜は、（ａ）Ｍ及びＧ含量の重量に基づき５０重量％−６２重量％の平均Ｍ含量、及び（ｂ）６０ｒｐｍ及びスピンドル＃１でブルックフィールドＬＶ粘度計を用いて２０℃、３．５％水溶液における一価の金属イオンアルギン酸塩として測定される場合３５−８０ｃｐｓの粘度を有する、多価金属イオンアルギン酸塩を含み；（ｉｉ）前記アルギン酸塩シェル膜は、前記充填マテリアルの少なくとも５０重量％の量で存在する油を封入し；（ｉｉｉ）前記乾燥されたシームレスカプセルは、３７℃、ｐＨ３で、０．１ＭのＮａＣｌ及び酸（ＨＣｌ）の溶液における２０分間の前処理後、腸管緩衝液（例えば前述の通り）における１２分間未満の崩壊時間を有し；並びに（ｉｖ）前記乾燥されたシームレスカプセルは、少なくとも７ｋｇの乾燥破断強さを有する。
【００２７】
本発明の乾燥されたシームレスカプセルは、前記充填マテリアルの少なくとも５０重量％の量で油を封入する。油自体は、食物といった活性成分又は薬学的、栄養補助的、及び獣医学的な活性成分となり得る。又は、それは、食物又は薬学的、栄養補助的、若しくは獣医学的な活性剤といった活性成分に対するキャリアとなり得る。油は、いかなる油、又は油の組み合わせから選択されてもよく、それは、例えば薬学的、獣医学的、栄養補助的、及び食物の産業における使用に対して、封入形態における有用性を見出す。適切な油は、限定されることなく、飽和油、ポリ不飽和油を含む不飽和油；魚、動物、植物、微生物又はそれらの抽出物由来の油；合成若しくは他の方法により得られた化学化合物又はその製剤である油；又は、脂肪酸、そのエステル若しくは誘導体である油を含む。本発明の範囲内にある他の油は、自然発生的な乳化剤を含むものである。このような油の一つは、大豆油であり、それはレシチンを含む。レシチンは、乳化剤として脂肪及び油が多く含まれる製品の食品製造において有用である。本発明の範囲内における好ましい油は、液体のものであり、又は、例えば２０℃から９５℃の範囲の温度で液体に作られ得るものである。
【００２８】
油は、いかなる油、又は油の組み合わせから選択されてもよく、それは、例えば薬学的、獣医学的、栄養補助的、及び食物の産業における使用に対して、封入形態における有用性を見出す。適切な油は、限定されることなく、魚、動物、植物、微生物を含む、海洋資源及び非海洋資源、又はその抽出物由来の油；合成若しくは他の方法により得られた化学化合物である油、又はその製剤；又は、脂肪酸、そのエステル、塩若しくは誘導体である油を含む。このような油は、トリグリセリド植物油を含み、それは、ヒマシ油、コーン油、綿実油、オリーブ油、ピーナッツ油、ベニバナ油、ゴマ油、大豆油、硬化大豆油、及び硬化植物油といった長鎖トリグリセリド；ココナッツ油又はヤシ種子油由来といった中鎖トリグリセリド、モノグリセリド、ジグリセリド、及びトリグリセリドとして通常知られる。混合グリセリドに加えて、プロピレングリコールのカプリル酸／カプリン酸の混合ジエステルといったプロピレングリコールのエステル、飽和ココナッツ及びパーム核油由来のカプリル酸脂肪酸、リノール酸脂肪酸、コハク酸脂肪酸若しくはカプリン酸脂肪酸グリセリン、又はプロピレングリコールのエステル、並びにカプリン酸又はカプリル酸とグリセロールとの間で形成されるエステルといった脂肪酸と脂肪アルコールとの間で形成されるエステルといった他の油が存在する。脂肪酸、その塩、エステル、又は誘導体である油は、本発明において有用であり、現在、有用な健康効果（例えば、心臓血管系疾患のリスクファクターの低減及び種々の代謝系疾患の治療）をもたらすものとして大きな商業的関心を引いている。オメガ−３−脂肪酸、その塩、エステル、又は誘導体を含む油は、本発明において用いられ得る。このような脂肪酸、その塩、エステル、又は誘導体を含む油の例は、加工されていない又は濃縮された形態である海産油（例えば、魚油）、及び藻類により作られた複合油を含む。このような海産油は、（オール−Ｚ  オメガ−３）−５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）及び（オール−Ｚ  オメガ−３）−４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）といった重要なオメガ−３  ポリ不飽和脂肪酸を含み、本発明の油において可変の割合で含まれ得る。本発明において有用であるこのような油の一例は、少なくとも８０重量％のオメガ−３−脂肪酸、その塩又は誘導体を含み、ＥＰＡ及びＤＨＡは、全脂肪酸含量の少なくとも７５重量％の量で存在する。例えば、米国特許５，５０２，０７７号明細書を参照のこと。いかなるＤＨＡ／ＥＰＡ比の、いかなるソース由来のＤＨＡ及びＥＰＡを含む、いかなる油でも、本発明において用いられ得る。
【００２９】
油自体は、食物といった活性成分若しくは薬学的、栄養補助的、及び獣医学的な活性成分となり得、又はそれは、食物又は薬学的、栄養補助的、若しくは獣医学的な活性剤といった活性成分に対するキャリアとなり得る。油が食物又は薬学的、栄養補助的、若しくは獣医学的な活性剤といった活性成分に対するキャリアとして用いられる場合、食物又は薬学的、栄養補助的、若しくは獣医学的な活性剤といった活性成分は、油中に溶解され、又は油中に分散され得る。
【００３０】
油中に溶解され、又は分散され得る薬学的な活性成分の例は、スタチンといった種々の心臓血管及び代謝コンディションを治療するのに有用なすべての活性成分を含む。油中に溶解され得る他の薬物は、アンプレナビル、アジェネラーゼ、ベキサロテン、カルシトロール、クロファジミン、シクロスポリンＡ、ジゴキシン、ドルナビノール、デュタステライド、エトポシド、イソトレタノイン、ロピナビル、イトラコナゾール、ロラチジン、ニフェジピン、ニモジピン、フェノバルビトール、プロゲステロン、リスペリドン、リトナビル、サキナビル、シロリムス、トレチノイン、及びバルプロ酸を含む。油中に懸濁され得る薬物は、胃腸薬、非ステロイド性抗炎症薬といった抗炎症薬、抗菌薬、痛みを治療するのに用いられる薬物、肥満、糖尿病及び関節リウマチといった代謝性疾患を治療するために用いられる薬物のクラス由来のものを含む。
【００３１】
油は、カプセルの充填マテリアル中、充填マテリアルの少なくとも５０重量％、より具体的には、充填マテリアルの少なくとも６０重量％、充填マテリアルの少なくとも７０重量％、充填マテリアルの少なくとも８０重量％、充填マテリアルの少なくとも９０重量％、及び充填マテリアルの少なくとも９５重量％の量で存在する。
【００３２】
充填マテリアルにおける油はまた、油中水滴型エマルション、水中油滴型エマルション、又は水／油／水型エマルションといったエマルション中に存在し得る。
【００３３】
ゲル化浴におけるアルギン酸塩の量は、本発明のカプセルの調製においてプロセス粘度のキーコントロールを提供するように決定された。本発明者らは、本発明のカプセルを作るために、ゲル化浴中に用いられるアルギン酸塩の量が、ゲル化浴の３重量％−４重量％、より具体的にはゲル化浴の３．２５重量％−３．７５重量％であると決定した。より具体的には、アルギン酸塩は、ゲル化浴の３．５重量％の量で、ゲル化浴において含まれ得る。ゲル化浴のプロセス粘度は典型的には、標的範囲に対して適切なスピンドル及び速度でブルックフィールドＬＶ粘度計により測定される。
【００３４】
本発明者らは、ゲル化浴におけるアルギン酸塩の量及び種類がプロセス粘度のキーコントロールであること、並びにプロセス粘度はカプセルが良好に調製される場合に注意深く制御されなければならないことを明らかにした。
【００３５】
さらに、アルギン酸塩浴におけるカプセルフラグメントの撹拌とアルギン酸塩の粘度とは、カプセルを作ることができる点において関連する。強すぎる撹拌を要する粘度を有するアルギン酸塩は、エマルションフラグメントを変形させ又は破壊し、一方、非常に弱い撹拌を要する粘度を有するアルギン酸塩では、カプセルフラグメントは一時的又は永久に互いに接着しているだろう。第一に、カプセルフラグメントが破壊したところで、シェルの穴が形成され、カプセルに漏れが生じる。第二に、二重又は対のカプセルが作られ、二倍量を含むこととなり、それゆえ、それらはバッチから分離され、廃棄される必要があるだろう。端と端とがつながった対のカプセルは、ゲル化工程を生きのび、プロセスの後のほうで壊れ、エマルションで他のカプセルにコンタミネーションを起こし得る。本発明のアルギン酸塩の粘度は、ゲル化浴において採用される適切な撹拌を可能とし、前述の問題を起こさない。本発明者らは、標準的な撹拌技術（かき混ぜる、振動、又はバッフル上の連続流）が採用される場合、３０ｃＰ未満及び１００ｃＰ超過のゲル化浴粘度は望ましくなく、いっそう多くの前述の問題をもたらすことを観察した。
【００３６】
ゲル化浴はさらに、少なくとも１つの一価塩を含んでいてもよい。一価塩は、塩化ナトリウム及び塩化カリウムのうちの少なくとも１つであってもよい。具体的には、一価塩は、塩化ナトリウムであってもよい。一価塩は、ゲル化浴の０．１重量％−０．５重量％の量でゲル化浴に存在し得、より具体的には、ゲル化浴の０．３重量％の量で存在し得る。
【００３７】
ゲル化浴における一価塩の添加はまた、カルシウムがアルギン酸と反応するため、ゲル化浴における一価塩のレベル制御の好ましい手段を提供するように見出されてきた。この濃度制御は、カプセルの特性の重要なコントロールをもたらす。
【００３８】
本発明のプロセスにおいて、塩化カルシウムといった多価塩がゲル化浴においてアルギン酸塩（例えば、アルギン酸ナトリウム）と反応すると、塩化ナトリウムが生成する。一般に、一価塩の存在は通常、ゲル化する多価塩とアルギン酸塩との間の反応を妨げ、これはゲル特性に悪影響を与え得る。一価塩がはじめにアルギン酸塩溶液に加えられない場合、一価塩の濃度は、最初はほとんどゼロであり、プロセスの間顕著に増加し、それは、連続生成モードが選択された場合には特にそうであろう。この変化は、プロセスの間、カプセルの品質にバリエーションをもたらすだろう。ゲル化浴への一価塩の添加は、継続的なカプセル生成の間、一価塩の安定的レベルをもたらし、それは、湿潤状態及び乾燥状態の両方のカプセルの一貫した品質を保証するものである。
【００３９】
ゲル化浴はまた、限定されることなく、染料、着色料、可塑剤、エマルション不安定化剤、濃度調節剤、保存剤、抗酸化剤、固体、崩壊剤、消泡剤、及び他の成分を含む、付加的な成分を含有し得る。
【００４０】
ＷＯ０３／０８４５１６は、典型的なプロセスコンディション及び本発明において用いられ得る他の成分の例を開示しており、このような開示は全体において参照により本明細書に取り込まれる。
【００４１】
本発明の内容において適する乳化剤は、親水性基及び親油性基の両方を有する（ＨＬＢ値は１から１９の範囲にある）化学化合物である。１から１９の範囲のＨＬＢ値を有するこのような乳化剤の例は、限定されることなく、グリセリン脂肪酸エステル、モノグリセリドの乳酸エステル、レシチン、ポリグリセロールポリリシノーリエート、脂肪酸のソルビタンエステル、モノグリセリドのコハク酸エステル、カルシウムステアロイルジラクテート、モノグリセリドのクエン酸エステル、モノグリセリドのジアセチル酒石酸エステル、脂肪酸のポリオキシエチレンソルビタンエステル、脂肪酸のスクロースエステル、及び他の乳化剤を含む。乳化剤はまた、例えば一般に知られているすす（ｓｏｏｔ）（油中水滴型エマルション安定化剤）又はシリカ粉末（水中油滴型エマルション安定化剤）といった、いくつかの微粒子マテリアルを含み得る。本発明の好ましい乳化剤は、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノパルミテート（ＴＷＥＥＮ４０の名称で販売される）、ポリグリセロールポリシリノレエート（Ｄａｎｉｓｃｏ社（コペンハーゲン、デンマーク）により、ＰＧＰＲ９０の名称及び商標で販売される）、カルシウム−ステアロイル−２−ラクチレート（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔｓ  Ｃｏｍｐａｎｙ（カンザスシティ、ＭＯ、ＵＳＡ）により、ＶＥＲＶ  Ｋの名称及び商標で販売される）、ソルビタンモノオレエート（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ社（ミルウォーキー、ＷＩ、ＵＳＡ）により、ＳＰＡＮ８０の名称及び商標で販売される）、及びこれらの混合物の群より選択される。より好ましい乳化剤は、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノパルミテート、ポリグリセロールポリシリノレエート、又はこれらの混合物である。
【００４２】
本発明の油及び水のエマルションは、水溶性多価金属塩又は酸のうち少なくとも１つを含む。本発明の使用に適する水溶性多価金属塩又は酸は、水中で遊離イオンの状態にならない、いかなる無機又は有機塩をも含み、イオンはアルギン酸塩によりゲルを形成することができる。適切な塩は、限定されることなく、カルシウム、ストロンチウム、バリウム、アルミニウム、マグネシウム、亜鉛の塩、他の塩、及びこれらの混合物を含む。好ましい塩は、水和又は無水の形態での塩化カルシウムである。油及び水のエマルションにおける塩含量を増やすと、とりわけ、カプセルが形成されたときのポリサッカライドゲル膜の厚さが増大する。油及び水のエマルションにおける塩は、少なくとも、一部の油及び水のエマルションを取り囲んでアルギン酸塩シェル膜を適切に形成するのに十分なゲル形成剤量で存在する。好ましくは、本発明の範囲内において、塩は、エマルションの２５重量％までの量で油及び水のエマルションにおいて存在し、より好ましくは、エマルションの２重量％から１５重量％の量で存在する。
【００４３】
本発明の一実施態様において、エマルションは、水中油滴型エマルションである。エマルションは、水に、多価金属塩（前述の通り）（例えば、塩化カルシウム二水和物）及び少なくとも１つの乳化剤（前述の通り）（例えば、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノパルミテート）を溶解することにより調製され得る。溶液はその後、高い粘度の水中油滴型エマルションを形成するように油がゆっくりと加えられ得る時間の間、ホモジナイズされ得る。エマルションは、少なくとも５０重量％、少なくとも６０重量％、少なくとも７０重量％、少なくとも８０重量％、又は少なくとも９０重量％の油を有し得る。水中油滴型エマルションに存在する油の量は、好ましくは、油、水、乳化剤、水溶性多価金属塩及び酸の７０重量％から９８重量％の量であり、より好ましくは、油、水、乳化剤、水溶性多価金属塩及び酸の８５重量％から９５重量％の量である。
【００４４】
本発明の他の実施態様において、エマルションは、油中水滴型エマルションである。エマルションは、油中水滴型エマルションを提供するように混合物がホモジナイズされ得る時間の間、多価金属塩（前述の通り）及び少なくとも１つの乳化剤（前述の通り）の水溶液（例えば、ポリグリセロールポリリシノレエート）を、油（前述の通り）に加えることにより調製され得る。油中水滴型エマルションにおいて存在する油の量は、好ましくは、油、水、乳化剤並びに水溶性多価金属塩及び酸の６５重量％から８５重量％の量であり、より好ましくは、油、水、乳化剤並びに水溶性多価金属塩及び酸の７０重量％から８０重量％の量である。前述の通り、大豆油は、自然発生的な乳化剤レシチンを含む。大豆油の油中水滴型エマルションは、エマルションが付加的な乳化剤の添加無しで封入され得るように、十分に長い間安定的であり得る。
【００４５】
本発明のさらなる他の実施態様において、エマルションは、水／油／水エマルションである。水／油／水エマルションは、油又は油溶性物質のみならず、水溶性物質又は水溶性活性成分をも封入するための手段を提供する。したがって、水中で水溶性物質の溶液からなる内部相は、油中水滴型エマルションを提供するように混合物がホモジナイズされ得る時間の間、油（前述の通り）及び乳化剤（前述の通り）（例えば、ポリグリセロールポリリシノレエート）からなる中間相に加えられ得る。そのように形成された油中水滴型エマルションはその後、高い粘性を有する水／油／水エマルションを形成するように混合物がホモジナイズされ得る時間の間、１価金属塩又は多価金属塩（前述の通り）及び乳化剤（前述の通り）の水溶液（例えば、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート）からなる外部相に加えられ得る。水／油／水エマルションにおいて存在する油の量は、好ましくは、油、水、乳化剤並びに水溶性多価金属塩及び酸の６０重量％から９０重量％の量であり、より好ましくは、油、水、乳化剤並びに水溶性多価金属塩及び酸の７０重量％から８０重量％の量である。
【００４６】
本発明の内容において好ましいエマルションは、上記において記載された水中油滴型エマルションである。封入前に水中油滴型エマルションから水を除去するために、高くされた温度及び高いエアフロー（例えば、約３０℃、０．５−５ｍ／ｓ）での乾燥プロセスは、封入工程から大部分の水を取り除くことができ、その結果、乾燥状態でのカプセルが望まれる場合には、比較的乾燥された状態でのカプセルを提供し得る。それゆえ、独立したカプセル乾燥工程の長さは、短くされ得る。さらに、もし望まれるのであれば、封入−乾燥工程の長さを短くする一助として、エマルション中のいくらかの水が、水混和性溶媒（例えば、直鎖の又は分岐した炭素数１−４の炭素長のアルコール（例えばエタノール））で置換され得る。
【００４７】
本発明のシームレスカプセルはまた、油以外の封入マテリアルを含み得る。これらの付加的な封入マテリアルは、いかなる油、又は水溶性の薬学的、栄養補助的、及び獣医学的活性成分でもあり得る。したがって、このような付加的な封入マテリアルは、油中に溶解され、又は分散され得る。
【００４８】
本発明のカプセルは、球体、楕円体、円筒状、又は長楕円体といった、いかなる形をもとり得る。それらは、乾燥状態にあってもよく、意図された用途に依存した可変のカプセル直径を有していてもよい；例えば、カプセル直径は、比較的小さい又はいくらかより大きくてもよく、０．５ミリメーターから３５ミリメーターの範囲にあってもよく、この場合、アルギン酸塩フィルムは一般に４０μｍから５００μｍの範囲の厚さを有する。
【００４９】
カプセルは、乾燥されると、充填マテリアル中、５重量％未満、３重量％未満、又は０重量％−０．５重量％の間の量の水を含有し得る。典型的には、乾燥されると、エマルションは、もはや充填マテリアル中に存在せず、それは、その構造を維持する無水エマルションの形態で見られ得る。
【００５０】
ゲル化され、及び任意に洗浄された湿潤カプセルはさらに、グリセロール及び非結晶性ソルビトールといった非結晶性可塑剤の混合物を有する可塑剤で処理される。
【００５１】
本発明のすべての実施態様は、乾燥されたシームレスカプセル中の充填マテリアルが、シームレスなアルギン酸塩カプセルを製造するプロセスにおいて用いられるエマルション、ゲル化溶液、及び可塑化溶液と同様に、マルメロ粘液を含有しないところのものを含む。
【００５２】
本発明は、下記の実施例を参照することにより、より詳細に記載されるが、本発明がそれに限定されるとして解釈されないと理解されるべきである。本明細書において他に示唆のない限り、すべての部、パーセント、比率、及び同様の記載は、重量によるものである。
【実施例】
【００５３】
（実施例１）
可塑剤浴組成
カプセルは、以下の通り、可塑化溶液中の異なる可塑剤組成を用いて調製された。
【００５４】
水中油滴型エマルションは、米国特許出願２００５／０１０６２３３号又は下記に従って調製された。全体の湿潤プロセスの間、溶液は、窒素散布され、低い酸素レベルを作り出し及び維持するように、窒素雰囲気下に置かれた。水相は、最初に水にＥＤＴＡを溶解させる（約０．１Ｍ）ことにより、及び次に無水塩化カルシウムを加える（７ｇ／１０ｍＬ溶液）ことにより、調製された。その後、Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ４０（０．８ｇ）を加え、溶液を２０分間撹拌した。エマルションを形成するように、水溶液にＫ８５ＥＥ（登録商標）（高濃度ω−３  脂肪酸エチルエステル、Ｐｒｏｎｏｖａ  ＢｉｏＰｈａｒｍａ社（ノルウェイ、Ｌｙｓａｋｅｒ）より購入）を加え、約３０分間にわたってゆっくり撹拌した。エマルションを、約８００００ｃＰから１０００００ｃＰのエマルションの粘度をもたらすのに十分な速度で、インラインミキサーを介して汲み上げた。エマルションをノズルにより押し出し、約１．１ｇのフラグメントを０．１ｍｍの細いワイヤーで形成した。得られた均一のフラグメントを、アルギン酸塩ゲル化溶液浴に移した。
【００５５】
この実施例において、エマルションの水相における塩化カルシウム塩由来のカルシウムイオンは、浴溶液中の周囲のアルギン酸ナトリウムと反応して、エマルションフラグメントの周囲にアルギン酸カルシウムのゲルを形成する。このゲルは、変性され得、カプセルフィルムを形成し、また、カプセルシェル又はシェル膜と称される。
【００５６】
湿潤カプセルを約２０℃でおよそ４時間精製水に移した後、均一なフラグメントを約２０℃でおよそ２０分間ゲル化浴に置いた。洗浄されたカプセルをその後、約２０℃で２５分間、表１に従って、可塑剤の水溶液に移した。カプセルを実験室スケールで作り、バッチを７つのサブバッチに分けた。各々のサブバッチを異なる可塑剤溶液中で可塑化した。
【００５７】
【表１】
2013504574.tif 000002
【００５８】
アルギン酸塩カプセルを、３工程のプロセスで乾燥させた：ａ）初期集中乾燥を、下からカプセルを保持する乾燥メッシュを提供する２つの３６００ｍ３／ｈｒのブロワーを用いて行い；ｂ）カプセル重量が１３００ｍｇ以下に落ちた時に、ブロワーをオフし、天井型扇風機をオンにし；ｃ）２５分後、扇風機をオフし、カプセルを完全に乾燥させるために乾燥メッシュに置いた。
【００５９】
乾燥後、いくつかのカプセルを酸化測定のために取っておいた。他のカプセルを、開放容器中で、２５℃及び６０％ＲＨで、環境制御キャビネットにおいて、段階的な長さの時間、インキュベートした。
【００６０】
１、２、４、及び８日後、カプセルを環境制御キャビネットから回収し、吸湿、及び破壊強度又は弾性を測定した。
【００６１】
４％グリセロール及び１２．５％Ｐｏｌｙｓｏｒ（登録商標）８５／７０／００浴において可塑化されたカプセル由来のカプセルフィルムの分析は、３５重量％アルギン酸カルシウム、１４重量％グリセロール、３６重量％Ｐｏｌｙｓｏｒｂ固体（それは、ソルビトール、ソルビタン、及び同様物である）、及び１５重量％水の組成物をもたらした。
【００６２】
（実施例２）
予測、充填マテリアルの酸化
充填マテリアルの酸化は、フィルム組成物とは異なり得る。一般に、カプセルを調製するためのプロセス工程のいくつかは、得られるカプセルの低酸素レベルを達成するために、無酸素環境下で調製される必要がある。乾燥プロセスの制御は、乾燥工程の間、活性薬学的成分の酸化を回避するために重要である。
【００６３】
グリセロールは、非常に良い可塑剤として知られており、乾燥条件において非常に成形しやすいカプセルをもたらす。しかしながら、可塑剤としてグリセロールのみを用いたアルギン酸塩カプセルは、高い酸素透過率を有し得る。非結晶性ソルビトールは、効果の低い可塑剤であり、高いレベルのそれを用いて調製されたカプセルは、乾燥コンディションにおいて壊れやすい傾向にある。
【００６４】
カプセルは、実施例１の通り作られた。カプセルを乾燥後、２５℃及び６０％ＲＨで開放容器において２週間保存後、酸化をアニシジン価（ＡｎＶ）及びペルオキシド価（ＰＶ）を決定することにより測定した。ＴＯＴＯＸは、第一（ペルオキシド／ヒドロペルオキシド）酸化及び第二（アニシジン）酸化の両方の値であり、式：ＴＯＴＯＸ＝ＡｎＶ＋２ＰＶに従う。ヨーロッパ薬局方のＴＯＴＯＸ測定方法が適切である。
【００６５】
期待される酸化は、以下のように、２５℃及び６０％ＲＨで開放容器における２週間の保存で得られる。可塑剤としてグリセロールのみを有するカプセルは、３０半ばにおけるＴＯＴＯＸ値の増加が予測される。８：１と１：１との間のＰｏｌｙｓｏｒｂ／グリセロール比を有する可塑化浴において調製されたカプセルは、約１０未満、好ましくは約８未満のＴＯＴＯＸ値の増加が予測される。約３：１と８：１との間のＰｏｌｙｓｏｒｂ／グリセロール比を用いて調製されたカプセルは、約５未満のＴＯＴＯＸ値の増加が予測される。
【００６６】
したがって、可塑剤組成は、カプセルフィルムの酸素透過性に影響を与える。グリセロールに伴う非結晶性ソルビトールの比較的少量の添加は、酸化を低減させる。作用機序に限定されるものではないが、酸素透過性は、アルギン酸塩フィルムの水含有量に関連し得る。非結晶性ソルビトールは、グリセロールよりも吸湿性が低いからである。
【００６７】
（実施例３）
カプセルシェルの吸湿
アルギン酸塩カプセルのフィルムにおける吸湿の経時的変化を、２５℃及び６０％相対湿度（ＲＨ）で開放容器において保存することで評価した。
【００６８】
吸湿の正確な分析は、重量増加の測定であり、それは、カプセルフィルム及びカプセル自体のいずれかにおいて測定され得る。水分レベルはまた、水分分析器を用いることにより測定され得るが、いくらかの不確実性が、上昇する温度でのグリセロール（グリセリン）蒸発及び／又は分解により生じる。
【００６９】
フィルムの厚さの増加は、吸湿を追跡する他の方法である。
【００７０】
カプセルの重量は、開放容器での保存後に増加した。すべてのカプセルで、０〜１日で重量が増加し、最初の増加後は実質的に不変であった。可塑剤として高い比率の非結晶性ソルビトールは概して、より低いカプセル重量をもたらす。可塑剤としてグリセロールのみで作られたカプセルは、中間の重量を有していた。
【００７１】
カプセルフィルムの絶対重量の経時変化が測定された。フィルムの結果は、全体のカプセルの結果と同様であったが、値の変動性はより小さかった。
【００７２】
カプセルフィルム重量における正規化された増加の経時変化が測定された。この測定により、フィルムは、１日目で、グリセロールフィルムに対して約７％、３．１非結晶性ソルビトール／グリセロール（Ｓ／Ｇ）フィルムに対して約２０％、８日目で、グリセロールフィルムに対して約１１％、３．１  Ｓ／Ｇフィルムに対して約２０％に増加した。
【００７３】
高いグリセロールレベルに起因して、保存時のグリセロールの漏出が、ＡＣ−７（１０％グリセロール）カプセルにおいて見られた。カプセル表面におけるグリセロールのいくらかを、測定前にこれらのカプセルにおいて取り除いた。さらに、カプセルマテリアルのいくらかが、シェルから漏出した。これらのファクターは、重量分析及びフィルム厚分析を歪曲する。
【００７４】
（実施例４）フィルム厚及び乾燥含量
アルギン酸塩カプセルのフィルムの厚さは、較正された光学顕微鏡により測定された。安定性試験の間、フィルムの厚さの進行が測定された。フィルムの厚さは概して、ソルビトール含量の増加に伴い増加した。フィルムの厚さは、ほとんどのカプセルにおいて、０日目から１日目へと増加し、概して１日後からは不変であった。
【００７５】
フィルムの乾燥含量の経時変化が、実施例３の通り、カプセル保存に対して測定された。乾燥含量は、すべてのカプセルにおいて、０日目から１日目へと減少し、実質的に１日後からは不変であった。例えば、ＡＣ１カプセルでは、０日目での約７９％乾燥含量から１日目での約７０％乾燥含量に減少し、ＡＣ６カプセルでは、０日目での約９０％から１日目での約８１％に減少した。
【００７６】
このように、カプセルフィルムは、試験された安定性の設定において迅速に水分を吸収した。可塑剤レベルを上げると、フィルムの厚さ及びフィルム重量が増加した。最も高いレベルのソルビトールを有する処方物は、最も低い割合の吸湿を示した。ＡＣ５及びＡＣ６における吸湿は、他のカプセルに比して低かった。これらのサンプルは、８日間の保存後、８０％より高いフィルム乾燥含量を有していた。ＡＣ４カプセルは、８日間の保存後、およそ８０％のフィルム乾燥含量を有していた。他の４つの処方物は、約７５％のフィルム乾燥含量を有していた。
【００７７】
（実施例５）カプセルの破壊強度及び弾性
カプセルの破断強度及び弾性の経時変化は、開始時、乾燥コンディション（０日目）及び２５℃及び６０％相対湿度（ＲＨ）での開放容器中の段階的期間での保存において、評価された。
【００７８】
カプセルの破壊強度及び弾性は、平行プレートを用いてＳＭＳテクスチャ解析機を用いて最も良好に測定される。カプセルの破壊強度は、カプセルを直立させた状態ではなく、平行の状態に置いて評価された。カプセルの脆性は、非結晶性ソルビトールが高いレベルで可塑剤として用いられ、カプセルが乾燥コンディション下で保存された場合にのみ、増加した。
【００７９】
カプセルは、実施例１と同様に作られた。カプセルを、カプセル層が単層又は二層のいずれかからなるように、開放容器において２５℃及び６０％ＲＨでインキュベートした。１、２、４及び８日後、カプセルを環境制御キャビネットから回収し、吸湿及び破壊強度又は弾性を分析した。
【００８０】
破壊強度を、８日間の保存の経過後に評価した。カプセル処方物のほとんどは、時間が経過しても実質的に不変の破壊強度を有していた。ＡＣ４、ＡＣ５及びＡＣ６では、０日目から２日目にわたって、若干強度が減少し、ＡＣ１及びＡＣ２では、同期間、わずかに破壊強度が上昇した。
【００８１】
弾性の進行を測定した。弾性は、カプセルを０．５ｍｍ押しつけるのに必要な力（変形の力）である。したがって、値が大きくなると、カプセルは硬くなり、弾性が低くなる。すべてのカプセル処方物で、０日目と１日目との間弾性が高くなり、一方、グリセロールカプセルであるＡＣ７は最も少ない増加率を示した。
【００８２】
（実施例６）脆性
脆性は、落下試験により評価された。表２は、開始時のコンディション（およそ３０％ＲＨ及び２３℃）での落下試験の結果（１０カプセルのうち、１．５メートルの高さからスチールバケットへ落下させた後に破損せずに残ったカプセルの数）を示す。これらのコンディションは、相対的に乾燥状態であるとみなされ、“乾燥コンディション”を示す。
【００８３】
【表２】
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【００８４】
乾燥コンディションでの落下試験は、可塑剤浴処方物間の差異を明確に示す。浴においてより高レベルのグリセロールを有する処方物は、落下試験で生き残り、一方、非常に低レベルのグリセロールを有する処方物は、より容易に破損する。ＡＣ６は、脆弱なシェルを有する。
【００８５】
（実施例７）コアの変化
本実施例において、発明者らは、可塑剤組成が、エマルションの単層の油層への変化に影響を与えるかについて検討した。エマルションは、安定的なエマルションから、乾燥状態の液体油相に変化するらしい。いくつかのパラメータが、変化のプロセスに影響を与え、可塑剤組成は、これらのひとつである。コアの変化を評価するために、カプセルを切り開き、視覚的に評価した。
【００８６】
カプセルは、実施例１に従って調製した。１，２，４及び８日後、カプセルを環境制御キャビネットから回収し、コアの変化を分析した。
【００８７】
結果を表３に示す。それは、測定の期間変化しなかったコアの割合を示す。
【００８８】
【表３】
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【００８９】
このように、変化の程度と可塑剤組成との間には明確な依存性が存在する。非結晶性ソルビトールのレベルの増加及びグリセロールのレベルの減少は、より遅い変化及びより低い程度への変化をもたらす。これらのコンディション下、ＡＣ５及びＡＣ６は、生成後及び保存時の両方において、カプセル内部で変化しないエマルションの高い可能性を有する。
【００９０】
（実施例８）充填マテリアルの酸化
充填マテリアルの酸化は、フィルム組成物によって異なり得る。概して、プロセス工程のいくつかは、完成されたカプセルにおいて低い酸素レベルを達成するために、無酸素条件下で操作される必要がある。乾燥プロセスの制御は、乾燥工程の間、活性薬学的成分の酸化を回避するのに不可欠である。さらに、唯一の可塑剤としてグリセロールを有するアルギン酸塩カプセルの閉鎖容器における安定性は、酸化に関連して比較的低く、唯一の可塑剤としての非結晶性ソルビトールの使用は、低い弾性を有するアルギン酸塩カプセルをもたらすことが示された。
【００９１】
グリセロールは、非常に良い可塑剤として知られ、乾燥コンディションにおいて非常にしなやかなカプセルをもたらす。しかしながら、可塑剤としてグリセロールのみを有するアルギン酸塩カプセルは、高い酸素浸透性を有し得る。非結晶性ソルビトールは、可塑剤としてはより効果的ではなく、より低いフィルム酸素透過性を保証する。しかしながら、ソルビトールカプセルは、乾燥コンディションにおいて脆弱である傾向を有する（落下試験のセクション参照）。
【００９２】
カプセルは、実施例１の通り作られた。カプセル乾燥後、酸化を２５℃及び６０％ＲＨで、開放容器中で２週間の保存の後、アニシジン価（ＡｎＶ）及びペルオキシド価（ＰＶ）を決定することにより測定した。ＴＯＴＯＸは、第一（ペルオキシド／ヒドロペルオキシド）の値及び第二（アニシジン）の値の両方の値であり、式：ＴＯＴＯＸ＝ＡｎＶ＋２ＰＶに従う。ＴＯＴＯＸは、ヨーロッパ薬局方の方法に従って測定され得る。
【００９３】
酸化の結果を、表４に示す。
【００９４】
【表４】
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【００９５】
表４より、可塑剤組成は、カプセルフィルムの酸素透過性及びひいては充填マテリアルの油の酸化に強い影響を与える。グリセロールに伴う比較的少量の非結晶性ソルビトールでさえも、酸化を低減させる。グリセロールのより高いレベルは、より高い酸化レベルをもたらす。非結晶性ソルビトールは、酸化を制限することに関して良い可塑剤である。ソルビトールを有するすべてのカプセルでは、ソルビトール無しでグリセロールを有するカプセルに比して、酸化の割合がかなり低くなる。作用のメカニズムに限定されるものではないが、酸素透過性は、アルギン酸塩フィルムの水分含量に関連し得る。ソルビトールはグリセロールほどたくさん吸湿しないからである。試験された組成のうち、ＡＣ４、ＡＣ５及びＡＣ６が特に、許容可能な酸素透過性特性を有する。
【００９６】
理解の明確さの目的で説明及び例示により、本発明について詳細かつ十分に記載したが、同様物が、本発明の範囲又はいかなる特定の実施態様に影響を与えることなく、コンディション、組成、及び他のパラメータの広い範囲内及び同等の範囲内における本発明の修正又は変形により実施され得ること、並びに、このような修正又は変形は、添付された特許請求の範囲内に包含されるように意図されることは、本技術分野の当業者にとって明白であろう。本明細書において記載されたすべての公報、特許及び特許出願は、本発明が関連する技術分野における当業者のレベルを示し、並びに、各々個々の公報、特許又は特許出願が参照により取り込まれるように特別に及び個別に示唆されたように、同程度に参照により本明細書に取り込まれる。
【国際調査報告】
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