(57)【要約】式I:2013517286.tif 000174      式(I)の化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩およびエステルが提供される。提供される化合物、組成物、および方法は、フラビウイルス科ウイルス感染、特に、C型肝炎感染の処置のために有用である。デング熱ウイルス、黄熱病ウイルス、西ナイルウイルス、日本脳炎ウイルス、ダニ媒介脳炎ウイルス、クンジンウイルス、マリーバレー脳炎ウイルス、セントルイス脳炎ウイルス、オムスク出血性熱ウイルス、ウシウイルス性下痢性ウイルス、ジカウイルスおよびC型肝炎ウイルスからなる群より選択されるウイルスにより引き起こされるウイルス感染を処置するためにも有用である。
2013517286.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式I:
【化１５２】
2013517286.tif 000159
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくはエステルであって、式Ｉにおいて:
R1は、必要に応じて置換されたC1〜12アルキル、必要に応じて置換されたC2〜12アルケニル、必要に応じて置換されたC2〜12アルキニル、必要に応じて置換されたC3〜12シクロアルキル、必要に応じて置換されたC6〜14アリール、必要に応じて置換された3員〜14員のヘテロアリール、必要に応じて置換された3員〜12員のヘテロシクリル、必要に応じて置換された3員〜18員のヘテロアリールアルキル、必要に応じて置換された3員〜18員のヘテロシクリルアルキルおよび必要に応じて置換されたC6〜18アリールアルキルからなる群より選択され、
ここで各置換されたR1は、１つ以上のQ1で置換されており;
各Q1は、ハロゲン、オキソ、オキシド、-NO2、-N(=O)、-SR10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-S(O)2NR10R11、-NR10C(O)R11、-NR10C(O)NR11R12、-NR10S(O)R11、-NR10S(O)2R11、-OP(O)R11R12、-P(O)R11R12、-P(O)OR11R12、-P(O)(OR11)OR12、-C(O)NR11R12、必要に応じて置換されたC1〜6アルキル、必要に応じて置換されたC2〜6アルケニル、必要に応じて置換されたC2〜6アルキニル、必要に応じて置換されたC3〜6シクロアルキル、必要に応じて置換されたC6〜12アリールアルキル、必要に応じて置換されたC6〜12アリール、必要に応じて置換された3員〜14員のヘテロアリール、必要に応じて置換されたC1〜6アルキルオキシ、必要に応じて置換されたC2〜6アルケニルオキシ、必要に応じて置換されたC2〜6アルキニルオキシ、必要に応じて置換されたC3〜6シクロアルキルオキシ、必要に応じて置換されたC6〜12アリールオキシ、必要に応じて置換された3員〜14員のヘテロアリールオキシ、必要に応じて置換された4員〜12員のヘテロシクリルオキシ、必要に応じて置換された-C(O)C1〜6アルキル、必要に応じて置換された-C(O)C2〜6アルケニル、必要に応じて置換された-C(O)C2〜6アルキニル、必要に応じて置換された-C(O)C3〜6シクロアルキル、必要に応じて置換された-C(O)C6〜12アリール、必要に応じて置換された-C(O)-3員〜14員ヘテロアリール、必要に応じて置換された-C(O)C6〜12アリールアルキル、必要に応じて置換された3員〜10員のヘテロシクリル、-OH、-NR11R12、-C(O)OR10、-CN、-N3、-C(=NR13)NR11R12、-C(=NR13)OR10、-NR10C(=NR13)NR11R12、-NR11C(O)OR10、および-OC(O)NR11R12からなる群より独立して選択され;
各R10、R11、およびR12は、H、必要に応じて置換されたC1〜12アルキル、必要に応じて置換されたC2〜12アルケニル、必要に応じて置換されたC2〜12アルキニル、必要に応じて置換されたC3〜12シクロアルキル、必要に応じて置換されたC6〜14アリール、必要に応じて置換された3員〜14員のヘテロアリール、必要に応じて置換された3員〜12員のヘテロシクリル、必要に応じて置換された3員〜18員のヘテロアリールアルキル、および必要に応じて置換されたC6〜18アリールアルキルからなる群より独立して選択されるか;
またはR11およびR12は、これらが結合する原子と一緒になって、3員〜10員のヘテロシクリルを形成し;
各R13は、H、必要に応じて置換されたC1〜12アルキル、必要に応じて置換されたC2〜12アルケニル、必要に応じて置換されたC2〜12アルキニル、必要に応じて置換されたC3〜12シクロアルキル、必要に応じて置換されたC6〜14アリール、必要に応じて置換された3員〜14員のヘテロアリール、必要に応じて置換された3員〜12員のヘテロシクリル、必要に応じて置換された3員〜18員のヘテロアリールアルキル、必要に応じて置換されたC6〜18アリールアルキル、-CN、-C(O)R14、-CHOおよび-S(O)2R14からなる群より独立して選択され;
各R14は独立して、必要に応じて置換されたC1〜12アルキルであり;
ここで各置換されたQ1、置換されたR10、置換されたR11、置換されたR12、置換されたR13、または置換されたR14は独立して、１つ以上のQ6で置換されており;
R2は、必要に応じて置換されたC1〜12アルキル、必要に応じて置換されたC2〜12アルケニル、必要に応じて置換されたC2〜12アルキニル、必要に応じて置換されたC3〜12シクロアルキル、必要に応じて置換されたC6〜14アリール、必要に応じて置換された3員〜14員のヘテロアリール、必要に応じて置換された3員〜12員のヘテロシクリル、必要に応じて置換された3員〜18員のヘテロアリールアルキル、および必要に応じて置換されたC6〜18アリールアルキルからなる群より選択され;
ここで各置換されたR2は、１つ以上のQ2で置換されており;
各Q2は、ハロゲン、オキソ、オキシド、-NO2、-N(=O)、-SR20、-S(O)R20、-S(O)2R20、-S(O)2NR20R21、-NR20C(O)R21、-NR20C(O)NR21R22、-NR20S(O)R21、-NR20S(O)2R21、-OP(O)R21R22、-P(O)R21R22、-P(O)OR21R22、-P(O)(OR21)OR22、-C(O)NR21R22、必要に応じて置換されたC1〜6アルキル、必要に応じて置換されたC2〜6アルケニル、必要に応じて置換されたC2〜6アルキニル、必要に応じて置換されたC3〜6シクロアルキル、必要に応じて置換されたC6〜12アリールアルキル、必要に応じて置換されたC6〜12アリール、必要に応じて置換された3員〜14員のヘテロアリール、必要に応じて置換されたC1〜6アルキルオキシ、必要に応じて置換されたC2〜6アルケニルオキシ、必要に応じて置換されたC2〜6アルキニルオキシ、必要に応じて置換されたC3〜6シクロアルキルオキシ、必要に応じて置換されたC6〜12アリールオキシ、必要に応じて置換された3員〜14員のヘテロアリールオキシ、必要に応じて置換された4員〜12員のヘテロシクリルオキシ、必要に応じて置換された-C(O)C1〜6アルキル、必要に応じて置換された-C(O)C2〜6アルケニル、必要に応じて置換された-C(O)C2〜6アルキニル、必要に応じて置換された-C(O)C3〜6シクロアルキル、必要に応じて置換された-C(O)C6〜12アリール、必要に応じて置換された-C(O)-3員〜14員ヘテロアリール、必要に応じて置換された-C(O)C6〜12アリールアルキル、必要に応じて置換された3員〜10員のヘテロシクリル、-OH、-NR21R22、-C(O)OR20、-CN、-N3、-C(=NR23)NR21R22、-C(=NR23)OR20、-NR20C(=NR23)NR21R22、-NR21C(O)OR20、および-OC(O)NR21R22からなる群より独立して選択され;
各R20、R21、およびR22は、H、必要に応じて置換されたC1〜12アルキル、必要に応じて置換されたC2〜12アルケニル、必要に応じて置換されたC2〜12アルキニル、必要に応じて置換されたC3〜12シクロアルキル、必要に応じて置換されたC6〜14アリール、必要に応じて置換された3員〜14員のヘテロアリール、必要に応じて置換された3員〜12員のヘテロシクリル、必要に応じて置換された3員〜18員のヘテロアリールアルキル、および必要に応じて置換されたC6〜18アリールアルキルからなる群より独立して選択されるか;
またはR21およびR22は、これらが結合する原子と一緒になって、3員〜10員のヘテロシクリルを形成し;
各R23は、H、必要に応じて置換されたC1〜12アルキル、必要に応じて置換されたC2〜12アルケニル、必要に応じて置換されたC2〜12アルキニル、必要に応じて置換されたC3〜12シクロアルキル、必要に応じて置換されたC6〜14アリール、必要に応じて置換された3員〜14員のヘテロアリール、必要に応じて置換された3員〜12員のヘテロシクリル、必要に応じて置換された3員〜18員のヘテロアリールアルキル、必要に応じて置換されたC6〜18アリールアルキル、-CN、-C(O)R24、-CHOおよび-S(O)2R24からなる群より独立して選択され;
各R24は個々に、必要に応じて置換されたC1〜12アルキルであり;
ここで各置換されたQ2、置換されたR20、置換されたR21、置換されたR22、置換されたR23、または置換されたR24は独立して、１つ以上のQ6で置換されており;
Yは、-R3-L-Het、-N(R4)(R5)または-R6=NOR7であり;
R3は、必要に応じて置換されたC1〜12アルキレン、C2〜12アルケニレン、置換されたC2〜12アルケニレン、C2〜12アルキニレン、置換されたC2〜12アルキニレン、C3〜12シクロアルキレン、置換されたC3〜12シクロアルキレン、C3〜12シクロアルキルアルキレン、置換されたC3〜12シクロアルキルアルキレン、必要に応じて置換されたC6〜14アリーレン、必要に応じて置換された3員〜14員のヘテロアリーレン、必要に応じて置換された3員〜12員のヘテロシクリレン、必要に応じて置換された3員〜18員のヘテロアリールアルキレン、および必要に応じて置換されたC6〜18アリールアルキレンからなる群より選択され;
ここで各置換されたR3は、１つ以上のQ3で置換されており;
各Q3は、ハロゲン、オキソ、オキシド、-NO2、-N(=O)、-SR30、-S(O)R30、-S(O)2R30、-S(O)2NR30R31、-NR30C(O)R31、-NR30C(O)NR31R32、-NR30S(O)R31、-NR30S(O)2R31、-OP(O)R31R32、-P(O)R31R32、-P(O)OR31R32、-P(O)(OR31)OR32、-C(O)NR31R32、必要に応じて置換されたC1〜6アルキル、必要に応じて置換されたC2〜6アルケニル、必要に応じて置換されたC2〜6アルキニル、必要に応じて置換されたC3〜6シクロアルキル、必要に応じて置換されたC6〜12アリールアルキル、必要に応じて置換されたC6〜12アリール、必要に応じて置換された3員〜14員のヘテロアリール、必要に応じて置換されたC1〜6アルキルオキシ、必要に応じて置換されたC2〜6アルケニルオキシ、必要に応じて置換されたC2〜6アルキニルオキシ、必要に応じて置換されたC3〜6シクロアルキルオキシ、必要に応じて置換されたC6〜12アリールオキシ、必要に応じて置換された3員〜14員のヘテロアリールオキシ、必要に応じて置換された4員〜12員のヘテロシクリルオキシ、必要に応じて置換された-C(O)C1〜6アルキル、必要に応じて置換された-C(O)C2〜6アルケニル、必要に応じて置換された-C(O)C2〜6アルキニル、必要に応じて置換された-C(O)C3〜6シクロアルキル、必要に応じて置換された-C(O)C6〜12アリール、必要に応じて置換された-C(O)-3員〜14員ヘテロアリール、必要に応じて置換された-C(O)C6〜12アリールアルキル、必要に応じて置換された3員〜10員のヘテロシクリル、-OH、-NR31R32、-C(O)OR30、-CN、-N3、-C(=NR33)NR31R32、-C(=NR33)OR30、-NR30C(=NR33)NR31R32、-NR31C(O)OR30、および-OC(O)NR31R32からなる群より独立して選択され;
各R30、R31、およびR32は、H、必要に応じて置換されたC1〜12アルキル、必要に応じて置換されたC2〜12アルケニル、必要に応じて置換されたC2〜12アルキニル、必要に応じて置換されたC3〜12シクロアルキル、必要に応じて置換されたC6〜14アリール、必要に応じて置換された3員〜14員のヘテロアリール、必要に応じて置換された3員〜12員のヘテロシクリル、必要に応じて置換された3員〜18員のヘテロアリールアルキル、および必要に応じて置換されたC6〜18アリールアルキルからなる群より独立して選択されるか;
またはR31およびR32は、これらが結合する原子と一緒になって、3員〜10員のヘテロシクリルを形成し;
各R33は、H、必要に応じて置換されたC1〜12アルキル、必要に応じて置換されたC2〜12アルケニル、必要に応じて置換されたC2〜12アルキニル、必要に応じて置換されたC3〜12シクロアルキル、必要に応じて置換されたC6〜14アリール、必要に応じて置換された3員〜14員のヘテロアリール、必要に応じて置換された3員〜12員のヘテロシクリル、必要に応じて置換された3員〜18員のヘテロアリールアルキル、必要に応じて置換されたC6〜18アリールアルキル、-CN、-C(O)R34、-CHOおよび-S(O)2R34からなる群より独立して選択され;
各R34は個々に、必要に応じて置換されたC1〜12アルキルであり;
ここで各置換されたQ3、置換されたR30、置換されたR31、置換されたR32、置換されたR33、または置換されたR34は独立して、１つ以上のQ6で置換されており;
Lは、-OC(O)N(R4)-、-N(R4)C(O)O-、-N(R4)S(O)2-、-N(R4)C(O)-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-N(R4)N(R4)C(O)O-、および-N(R4)N(R4)-からなる群より選択され;
Hetは、必要に応じて置換された3員〜12員のヘテロシクリルまたは必要に応じて置換された3員〜14員のヘテロアリールであり;
ここで各置換されたHetは、１つ以上のQ4で置換されており;
各Q4は、ハロゲン、オキソ、オキシド、-NO2、-N(=O)、-SR40、-S(O)R40、-S(O)2R40、-S(O)2NR40R41、-NR40C(O)R41、-NR40C(O)NR41R42、-NR40S(O)R41、-NR40S(O)2R41、-OP(O)R41R42、-P(O)R41R42、-P(O)OR41R42、-P(O)(OR41)OR42、-C(O)NR41R42、必要に応じて置換されたC1〜6アルキル、必要に応じて置換されたC2〜6アルケニル、必要に応じて置換されたC2〜6アルキニル、必要に応じて置換されたC3〜6シクロアルキル、必要に応じて置換されたC6〜12アリールアルキル、必要に応じて置換されたC6〜12アリール、必要に応じて置換された3員〜14員のヘテロアリール、必要に応じて置換されたC1〜6アルキルオキシ、必要に応じて置換されたC2〜6アルケニルオキシ、必要に応じて置換されたC2〜6アルキニルオキシ、必要に応じて置換されたC3〜6シクロアルキルオキシ、必要に応じて置換されたC6〜12アリールオキシ、必要に応じて置換された3員〜14員のヘテロアリールオキシ、必要に応じて置換された4員〜12員のヘテロシクリルオキシ、必要に応じて置換された-C(O)C1〜6アルキル、必要に応じて置換された-C(O)C2〜6アルケニル、必要に応じて置換された-C(O)C2〜6アルキニル、必要に応じて置換された-C(O)C3〜6シクロアルキル、必要に応じて置換された-C(O)C6〜12アリール、必要に応じて置換された-C(O)-3員〜14員ヘテロアリール、必要に応じて置換された-C(O)C6〜12アリールアルキル、必要に応じて置換された3員〜10員のヘテロシクリル、-OH、-NR41R42、-C(O)OR40、-CN、-N3、-C(=NR43)NR41R42、-C(=NR43)OR40、-NR40C(=NR43)NR41R42、-NR41C(O)OR40、および-OC(O)NR41R42からなる群より独立して選択され;
各R40、R41、およびR42は、H、必要に応じて置換されたC1〜12アルキル、必要に応じて置換されたC2〜12アルケニル、必要に応じて置換されたC2〜12アルキニル、必要に応じて置換されたC3〜12シクロアルキル、必要に応じて置換されたC6〜14アリール、必要に応じて置換された3員〜14員のヘテロアリール、必要に応じて置換された3員〜12員のヘテロシクリル、必要に応じて置換された3員〜18員のヘテロアリールアルキル、および必要に応じて置換されたC6〜18アリールアルキルからなる群より独立して選択されるか;
またはR41およびR42は、これらが結合する原子と一緒になって、3員〜10員のヘテロシクリルを形成し;
各R43は、H、必要に応じて置換されたC1〜12アルキル、必要に応じて置換されたC2〜12アルケニル、必要に応じて置換されたC2〜12アルキニル、必要に応じて置換されたC3〜12シクロアルキル、必要に応じて置換されたC6〜14アリール、必要に応じて置換された3員〜14員のヘテロアリール、必要に応じて置換された3員〜12員のヘテロシクリル、必要に応じて置換された3員〜18員のヘテロアリールアルキル、必要に応じて置換されたC6〜18アリールアルキル、-CN、-C(O)R44、-CHOおよび-S(O)2R44からなる群より独立して選択され;
各R44は個々に、必要に応じて置換されたC1〜12アルキルであり;
ここで各置換されたQ4、置換されたR40、置換されたR41、置換されたR42、置換されたR43、または置換されたR44は独立して、１つ以上のQ5で置換されており;
各Q5は、ハロゲン、オキソ、オキシド、-NO2、-N(=O)、-SR50、-S(O)R50、-S(O)2R50、-S(O)2NR50R51、-NR50C(O)R51、-NR50C(O)NR51R52、-NR50S(O)R51、-NR50S(O)2R51、-OP(O)R51R52、-P(O)R51R52、-P(O)OR51R52、-P(O)(OR51)OR52、-C(O)NR51R52、必要に応じて置換されたC1〜6アルキル、必要に応じて置換されたC2〜6アルケニル、必要に応じて置換されたC2〜6アルキニル、必要に応じて置換されたC3〜6シクロアルキル、必要に応じて置換されたC6〜12アリールアルキル、必要に応じて置換されたC6〜12アリール、必要に応じて置換された3員〜14員のヘテロアリール、必要に応じて置換されたC1〜6アルキルオキシ、必要に応じて置換されたC2〜6アルケニルオキシ、必要に応じて置換されたC2〜6アルキニルオキシ、必要に応じて置換されたC3〜6シクロアルキルオキシ、必要に応じて置換されたC6〜12アリールオキシ、必要に応じて置換された3員〜14員のヘテロアリールオキシ、必要に応じて置換された4員〜12員のヘテロシクリルオキシ、必要に応じて置換された-C(O)C1〜6アルキル、必要に応じて置換された-C(O)C2〜6アルケニル、必要に応じて置換された-C(O)C2〜6アルキニル、必要に応じて置換された-C(O)C3〜6シクロアルキル、必要に応じて置換された-C(O)C6〜12アリール、必要に応じて置換された-C(O)-3員〜14員ヘテロアリール、必要に応じて置換された-C(O)C6〜12アリールアルキル、必要に応じて置換された3員〜10員のヘテロシクリル、-OH、-NR51R52、-C(O)OR50、-CN、-N3、-C(=NR53)NR51R52、-C(=NR53)OR50、-NR50C(=NR53)NR51R52、-NR51C(O)OR50、および-OC(O)NR51R52からなる群より個々に選択され;
各R50、R51、およびR52は、H、必要に応じて置換されたC1〜12アルキル、必要に応じて置換されたC2〜12アルケニル、必要に応じて置換されたC2〜12アルキニル、必要に応じて置換されたC3〜12シクロアルキル、必要に応じて置換されたC6〜14アリール、必要に応じて置換された3員〜14員のヘテロアリール、必要に応じて置換された3員〜12員のヘテロシクリル、必要に応じて置換された3員〜18員のヘテロアリールアルキル、および必要に応じて置換されたC6〜18アリールアルキルからなる群より独立して選択されるか;
またはR51およびR52は、これらが結合する原子と一緒になって、3員〜10員のヘテロシクリルを形成し;
各R53は、H、必要に応じて置換されたC1〜12アルキル、必要に応じて置換されたC2〜12アルケニル、必要に応じて置換されたC2〜12アルキニル、必要に応じて置換されたC3〜12シクロアルキル、必要に応じて置換されたC6〜14アリール、必要に応じて置換された3員〜14員のヘテロアリール、必要に応じて置換された3員〜12員のヘテロシクリル、必要に応じて置換された3員〜18員のヘテロアリールアルキル、必要に応じて置換されたC6〜18アリールアルキル、-CN、-C(O)R54、-CHOおよび-S(O)2R54からなる群より独立して選択され;
各R54は独立して、必要に応じて置換されたC1〜12アルキルであり;
ここで各置換されたQ5、置換されたR50、置換されたR51、置換されたR52、置換されたR53、または置換されたR54は独立して、１つ以上のQ6で置換されており;
各Q6は、ハロゲン、オキソ、オキシド、-NO2、-N(=O)、-SR60、-S(O)R60、-S(O)2R60、-S(O)2NR60R61、-NR60C(O)R61、-NR60C(O)NR61R62、-NR60S(O)R61,-NR60S(O)2R61、-OP(O)R61R62、-P(O)R61R62、-P(O)OR61R62、-P(O)(OR61)OR62、-C(O)NR61R62、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜6シクロアルキル、C6〜12アリールアルキル、C6〜12アリール、3員〜14員のヘテロアリール、C1〜6アルキルオキシ、C2〜6アルケニルオキシ、C2〜6アルキニルオキシ、C3〜6シクロアルキルオキシ、C6〜12アリールオキシ、3員〜14員のヘテロアリールオキシ、4員〜12員のヘテロシクリルオキシ、-C(O)C1〜6アルキル、-C(O)C2〜6アルケニル、-C(O)C2〜6アルキニル、-C(O)C3〜6シクロアルキル、-C(O)C1〜6ハロアルキル、-C(O)C6〜12アリール、-C(O)-3員〜14員ヘテロアリール、-C(O)C6〜12アリールアルキル、3員〜10員のヘテロシクリル、-OH、-NR61R62、-C(O)OR60、-CN、-N3、-C(=NR63)NR61R62、-C(=NR63)OR60、-NR60C(=NR63)NR61R62、-NR61C(O)OR60、および-OC(O)NR61R62からなる群より独立して選択され;
各R60、R61、およびR62は、H、C1〜12アルキル、C2〜12アルケニル、C2〜12アルキニル、C3〜12シクロアルキル、C1〜12ハロアルキル、C6〜14アリール、3員〜14員のヘテロアリール、3員〜12員のヘテロシクリル、3〜18員のヘテロアリールアルキル、およびC6〜18アリールアルキルからなる群より独立して選択されるか;
またはR61およびR62は、これらが結合する原子と一緒になって、3員〜10員のヘテロシクリルを形成し;
各R63は、H、C1〜12アルキル、C2〜12アルケニル、C2〜12アルキニル、C3〜12シクロアルキル、C6〜14アリール、3員〜14員のヘテロアリール、3員〜12員のヘテロシクリル、3〜18員のヘテロアリールアルキル、C6〜18アリールアルキル、-CN、-C(O)R64、-CHOおよび-S(O)2R64からなる群より独立して選択され;
各R64は個々に、C1〜12アルキルであり;
各R4は独立して、H、C1〜C12アルキル、C3〜C12シクロアルキル、3員〜14員のヘテロアリールまたは3員〜12員のヘテロシクリルであり、ここで各C1〜C12アルキル、C3〜C12シクロアルキル、3員〜14員のヘテロアリールまたは3員〜12員のヘテロシクリルは、１つ以上のQ1で必要に応じて置換されており;
各R5は独立して、C1〜C12アルキル、C3〜C12シクロアルキル、3員〜14員のヘテロアリールまたは3員〜12員のヘテロシクリルであり、ここで各C1〜C12アルキル、C3〜C12シクロアルキル、3員〜14員のヘテロアリールまたは3員〜12員のヘテロシクリルは、１つ以上のQ1で必要に応じて置換されており;
R6は、C1〜C12アルキリン、C3〜C12シクロアルキリン、または3員〜12員のヘテロシクリリンであり、ここで各C1〜C12アルキリン、C3〜C12シクロアルキリン、または3員〜12員のヘテロシクリリンは、１つ以上のQ1で必要に応じて置換されており;そして
R7は、必要に応じて置換されたC1〜12アルキル、必要に応じて置換されたC2〜12アルケニル、必要に応じて置換されたC2〜12アルキニル、必要に応じて置換されたC3〜12シクロアルキル、必要に応じて置換されたC6〜14アリール、必要に応じて置換された3員〜14員のヘテロアリール、必要に応じて置換された3員〜12員のヘテロシクリル、必要に応じて置換された3員〜18員のヘテロアリールアルキル、必要に応じて置換された3員〜18員のヘテロシクリルアルキルおよび必要に応じて置換されたC6〜18アリールアルキルからなる群より選択され;
ここで各置換されたR7は、１つ以上のQ2で置換されている、
化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくはエステル。
【請求項２】
R1が、必要に応じて置換されたC1〜12アルキル、必要に応じて置換されたC2〜12アルケニル、必要に応じて置換されたC2〜12アルキニル、または必要に応じて置換されたC3〜12シクロアルキルである、請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
R1が、必要に応じて置換されたC3〜C7の第二級または第三級アルキルである、請求項1または2に記載の化合物。
【請求項４】
R2が、必要に応じて置換されたC3〜12-シクロアルキルである、請求項1〜3のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
R2が、必要に応じて置換されたメチルシクロヘキシルまたは必要に応じて置換されたメチルシクロヘキセニルである、請求項1〜4のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
式II:
【化１５３】
2013517286.tif 000160
により表わされる、請求項1〜5のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくはエステルであって、式ＩＩにおいて、
R2は、必要に応じて置換された4-メチルシクロヘキシルまたは必要に応じて置換された4-メチルシクロヘキセニルである、
化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくはエステル。
【請求項７】
R2が:
【化１５４】
2013517286.tif 000161
である、請求項1〜6のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
R2が:
【化１５５】
2013517286.tif 000162
である、請求項1〜6のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Yが-R3-L-Hetである、請求項1〜8のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
R3が、必要に応じて置換されたC1〜12アルキレン、C3〜12シクロアルキレン、置換されたC3〜12シクロアルキレン、C3〜12シクロアルキルアルキレン、置換されたC3〜12シクロアルキルアルキレン、必要に応じて置換されたC6〜14アリーレン、または必要に応じて置換された3員〜12員のヘテロシクリレンである、請求項1〜9のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
R3が、必要に応じて置換されたC1〜6アルキレン、C4〜6シクロアルキレン、置換されたC4〜6シクロアルキレンまたは必要に応じて置換された5員〜6員のヘテロシクリレンである、請求項1〜10のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Hetが、必要に応じて置換された3員〜12員のヘテロシクリルまたは必要に応じて置換された3員〜14員のヘテロアリールであり、ここで該必要に応じて置換された3員〜12員のヘテロシクリルまたは必要に応じて置換された3員〜14員のヘテロアリールは、O、S、またはNから選択される１個〜４個のヘテロ原子を含む、請求項1〜11のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
Hetが、必要に応じて置換されたピリジニル、必要に応じて置換されたピリダジニル、必要に応じて置換されたテトラヒドロ-2H-ピラニル、必要に応じて置換されたピペリジニル、必要に応じて置換されたピロリジニル、必要に応じて置換されたテトラヒドロチオフェニル、必要に応じて置換されたピラジニル、必要に応じて置換された1H-テトラゾリル、必要に応じて置換されたアゼチジニル、必要に応じて置換されたテトラヒドロフラニル、必要に応じて置換されたテトラヒドロ-2H-フロ[2,3-b]フラニル、必要に応じて置換されたチアゾリル、必要に応じて置換された1H-イミダゾリル、必要に応じて置換された4H-1,2,4-トリアゾリル、必要に応じて置換された1H-ピラゾリル、必要に応じて置換された1,3,4-チアジアゾリル、必要に応じて置換されたキノリニル、必要に応じて置換された[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジニル、必要に応じて置換されたチオフェニル、必要に応じて置換された1,2,4-チアジアゾリル、必要に応じて置換されたピリミジニル、必要に応じて置換された1H-1,2,3-トリアゾリル、必要に応じて置換された1,3,4-オキサジアゾリル、または必要に応じて置換されたイミダゾ[1,2-b]ピリダジニルである、請求項1〜12のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
Yが-N(R4)(R5)である、請求項1〜8のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
R4が、H、または必要に応じて置換されたC1〜C6アルキルである、請求項1〜8または14のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
R5が、C1〜C6アルキル、C5〜C6シクロアルキル、5員〜10員のヘテロアリールまたは4員〜10員のヘテロシクリルであり、ここで各C1〜C6アルキル、C5〜C6シクロアルキル、5員〜10員のヘテロアリールまたは4員〜10員のヘテロシクリルは、１つ以上のQ1で必要に応じて置換されている、請求項1〜8、14または15のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
Yが-R6=NOR7である、請求項1〜8のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
R6が、C5〜C6シクロアルキリンまたは4員〜6員のヘテロシクリリンであり、ここで各C5〜C6シクロアルキリンまたは4員〜6員のヘテロシクリリンは、１つ以上のQ1で必要に応じて置換されている、請求項1〜8または17のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
R6がシクロヘキシリンである、請求項1〜8、17または18のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２０】
R7が、必要に応じて置換されたC1〜C6アルキル、必要に応じて置換されたC7〜C11アリールアルキル、必要に応じて置換された6員〜11員のヘテロアリールアルキル、または必要に応じて置換された6員〜11員のヘテロシクリルアルキルである、請求項1〜8、17、18または19のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２１】
【化１５６】
2013517286.tif 000163
【化１５７】
2013517286.tif 000164
【化１５８】
2013517286.tif 000165
【化１５９】
2013517286.tif 000166
【化１６０】
2013517286.tif 000167
【化１６１】
2013517286.tif 000168
【化１６２】
2013517286.tif 000169
【化１６３】
2013517286.tif 000170
【化１６４】
2013517286.tif 000171
【化１６５】
2013517286.tif 000172
【化１６６】
2013517286.tif 000173
から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくはエステル。
【請求項２２】
治療有効量の請求項1〜21のいずれか１項に記載の化合物、および薬学的に受容可能なキャリアまたは賦形剤を含有する、薬学的組成物。
【請求項２３】
インターフェロン、リバビリンもしくはそのアナログ、HCV  NS3プロテアーゼインヒビター、NS5aインヒビター、α-グルコシダーゼ1インヒビター、肝臓保護物質、メバロネート脱炭酸酵素アンタゴニスト、レニン-アンギオテンシン系のアンタゴニスト、他の抗線維症剤、HCV  NS5Bポリメラーゼのヌクレオシドインヒビターもしくはヌクレオチドインヒビター、HCV  NS5Bポリメラーゼの非ヌクレオシドインヒビター、HCV  NS5Aインヒビター、TLR-7アゴニスト、サイクロフィリンインヒビター、HCV  IRESインヒビター、薬物動態増強剤およびHCVを処置するための他の薬物からなる群より選択される少なくとも１種のさらなる治療剤、またはこれらの混合物をさらに含有する、請求項22に記載の薬学的組成物。
【請求項２４】
デング熱ウイルス、黄熱病ウイルス、西ナイルウイルス、日本脳炎ウイルス、ダニ媒介脳炎ウイルス、クンジンウイルス、マリーバレー脳炎ウイルス、セントルイス脳炎ウイルス、オムスク出血性熱ウイルス、ウシウイルス性下痢性ウイルス、ジカウイルスおよびC型肝炎ウイルスからなる群より選択されるウイルスにより引き起こされるウイルス感染を処置する方法であって、該方法は、該処置を必要とする哺乳動物に、治療有効量の請求項1〜21のいずれか１項に記載の化合物または薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項２５】
前記ウイルス感染がC型肝炎ウイルスにより引き起こされる、請求項24に記載の方法。
【請求項２６】
インターフェロン、リバビリンもしくはそのアナログ、HCV  NS3プロテアーゼインヒビター、NS5aインヒビター、α-グルコシダーゼ1インヒビター、肝臓保護物質、メバロネート脱炭酸酵素アンタゴニスト、レニン-アンギオテンシン系のアンタゴニスト、他の抗線維症剤、HCV  NS5Bポリメラーゼのヌクレオシドインヒビターもしくはヌクレオチドインヒビター、HCV  NS5Bポリメラーゼの非ヌクレオシドインヒビター、HCV  NS5Aインヒビター、TLR-7アゴニスト、サイクロフィリンインヒビター、HCV  IRESインヒビター、薬物動態増強剤およびHCVを処置するための他の薬物からなる群より選択される少なくとも１種のさらなる治療剤、またはこれらの混合物を投与する工程をさらに包含する、請求項24または25に記載の方法。
【請求項２７】
フラビウイルス科ウイルス感染の処置のための医薬の製造のための、請求項1〜21のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２８】
フラビウイルス科ウイルス感染を処置する際に使用するための、請求項1〜21のいずれか１項に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、米国特許法第119条第(e)項のもとで米国仮出願番号61/295,576（2010年１月15日出願、全ての目的で、その全体が本明細書中に参考として援用される）の利益を主張して、米国特許法第111条第(a)項のもとで出願される。
【０００２】
（発明の分野）
本願は、フラビウイルス科（Flaviviridae）ウイルスの新規インヒビター、このような化合物を含有する組成物、このような化合物の投与を包含する治療方法を包含する。
【背景技術】
【０００３】
（発明の背景）
フラビウイルス科を構成するウイルスは、ペスチウイルス、フラビウイルス、およびヘパシウイルスを含む少なくとも３つの識別可能な属を含む（非特許文献１）。ペスチウイルスは、ウシウイルス性下痢ウイルス（ＢＶＤＶ）、標準的ブタコレラウイルス（ＣＳＦＶ、ブタコレラ）、および羊のボーダー病（ＢＤＶ）など、経済的に重大な多くの動物疾患を起こすが、ヒトの疾患でのその重要性はあまり特徴付けられていない（非特許文献２）。フラビウイルスは、デング熱および黄熱病などのヒトの重要な疾患の原因である一方、ヘパシウイルスはヒトのＣ型ウイルス感染を引き起こす。フラビウイルス科によって引き起こされる他の重要なウイルス感染としては、西ナイルウイルス（ＷＮＶ）、日本脳炎ウイルス（ＪＥＶ）、ダニ媒介性脳炎ウイルス、クンジンウイルス（Junjin  virus）、マリーバレー脳炎、セントルイス脳炎、オムスク出血熱ウイルスおよびジカウイルスが挙げられる。
【０００４】
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）は、世界中の慢性肝臓疾患の主要原因であるため（非特許文献３）、現在の抗ウイルス研究の重要な焦点は、ヒトの慢性ＨＣＶ感染の改善された処置方法の開発に向けられている（非特許文献４；非特許文献５；非特許文献６）。多くのＨＣＶ処置が、非特許文献７によって再検討されている。慢性的に感染した患者における膨大な量の毎日のウイルス生産およびＨＣＶウイルスの高い自然変異性に起因して、慢性ＨＣＶ感染を持つ患者のウイルス学的治癒は達成するのが難しい（非特許文献８；非特許文献９；非特許文献１０；非特許文献１１）。
【０００５】
現在、ヒトの慢性ＨＣＶ感染の治療に使用されている抗ウイルス化合物には主に、ヌクレオシドアナログであるリバビリン、およびインターフェロンアルファ（α）（ＩＦＮ）の２つの化合物がある。リバビリン単独ではウイルスのＲＮＡレベルを減少させるのに効果的でなく、かなりの毒性があり、貧血を誘発することが知られている。ＩＦＮとリバビリンの組み合わせは、慢性Ｃ型肝炎の管理に効果的であることが報告されている（非特許文献１２）が、持続的な利益を示すのはこの治療を受けた患者の半数未満のみに過ぎない。
【０００６】
合わせると、フラビウイルス科の感染は、著しい死亡率、罹患率および経済的損失を世界中に引き起こす。抗フラビウイルス科ウイルス活性を持つアルキル置換チオフェンが、Ｃｈａｎらによる特許文献１、Ｗｕｎｂｅｒｇらによる特許文献２、およびＣｈａｎらによる特許文献３に開示されているが、これらはどれも現在、抗ウイルス治療薬として臨床的に承認されていない。したがって、フラビウイルス科ウイルス感染に対する効果的な治療薬を開発するニーズが未だにある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】国際公開第２００８０５８３９３号
【特許文献２】国際公開第２００６０７２３４７号
【特許文献３】国際公開第２００２１００８５１号
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Ｃａｌｉｓｈｅｒら，Ｊ．Ｇｅｎ．Ｖｉｒｏｌ．，１９９３，７０，３７−４３
【非特許文献２】Ｍｏｅｎｎｉｇ，Ｖ．ら，Ａｄｖ．Ｖｉｒ．Ｒｅｓ．１９９２，４８，５３−９８
【非特許文献３】Ｂｏｙｅｒ，Ｎ．ら，Ｊ  Ｈｅｐａｔｏｌ．３２：９８−１１２，２０００
【非特許文献４】Ｄｉ  Ｂｅｓｃｅｇｌｉｅ，Ａ．Ｍ．およびＢａｃｏｎ，Ｂ．Ｒ．，Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ａｍｅｒｉｃａｎ，Ｏｃｔ．：８０−８５，（１９９９）
【非特許文献５】Ｇｏｒｄｏｎ，Ｃ．Ｐ．ら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００５，４８，１−２０
【非特許文献６】Ｍａｒａｄｐｏｕｒ，Ｄ．ら，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｍｉｃｒｏ．２００７，５（６），４５３−４６３
【非特許文献７】Ｂｙｍｏｃｋら、Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＆  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，１１：２；７９−９５（２０００）
【非特許文献８】Ｎｅｕｍａｎｎら，Ｓｃｉｅｎｃｅ  １９９８，２８２，１０３−７
【非特許文献９】Ｆｕｋｉｍｏｔｏら，Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，１９９６，２４，１３５１−４
【非特許文献１０】Ｄｏｍｉｎｇｏら，Ｇｅｎｅ，１９８５，４０，１−８
【非特許文献１１】Ｍａｒｔｅｌｌら，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ  １９９２，６６，３２２５−９
【非特許文献１２】Ｓｃｏｔｔ，Ｌ．Ｊ．，ら，Ｄｒｕｇｓ  ２００２，６２，５０７−５５６
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
（発明の要旨）
式I:
【００１０】
【化１】
2013517286.tif 000003
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくはエステルが提供され、式Ｉにおいて:
R1は、必要に応じて置換されたC1〜12アルキル、必要に応じて置換されたC2〜12アルケニル、必要に応じて置換されたC2〜12アルキニル、必要に応じて置換されたC3〜12シクロアルキル、必要に応じて置換されたC6〜14アリール、必要に応じて置換された3員〜14員のヘテロアリール、必要に応じて置換された3員〜12員のヘテロシクリル、必要に応じて置換された3員〜18員のヘテロアリールアルキル、必要に応じて置換された3員〜18員のヘテロシクリルアルキルおよび必要に応じて置換されたC6〜18アリールアルキルからなる群より選択され、
ここで各置換されたR1は、１つ以上のQ1で置換されており;
各Q1は、ハロゲン、オキソ、オキシド、-NO2、-N(=O)、-SR10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-S(O)2NR10R11、-NR10C(O)R11、-NR10C(O)NR11R12、-NR10S(O)R11、-NR10S(O)2R11、-OP(O)R11R12、-P(O)R11R12、-P(O)OR11R12、-P(O)(OR11)OR12、-C(O)NR11R12、必要に応じて置換されたC1〜6アルキル、必要に応じて置換されたC2〜6アルケニル、必要に応じて置換されたC2〜6アルキニル、必要に応じて置換されたC3〜6シクロアルキル、必要に応じて置換されたC6〜12アリールアルキル、必要に応じて置換されたC6〜12アリール、必要に応じて置換された3員〜14員のヘテロアリール、必要に応じて置換されたC1〜6アルキルオキシ、必要に応じて置換されたC2〜6アルケニルオキシ、必要に応じて置換されたC2〜6アルキニルオキシ、必要に応じて置換されたC3〜6シクロアルキルオキシ、必要に応じて置換されたC6〜12アリールオキシ、必要に応じて置換された3員〜14員のヘテロアリールオキシ、必要に応じて置換された4員〜12員のヘテロシクリルオキシ、必要に応じて置換された-C(O)C1〜6アルキル、必要に応じて置換された-C(O)C2〜6アルケニル、必要に応じて置換された-C(O)C2〜6アルキニル、必要に応じて置換された-C(O)C3〜6シクロアルキル、必要に応じて置換された-C(O)C6〜12アリール、必要に応じて置換された-C(O)-3員〜14員のヘテロアリール、必要に応じて置換された-C(O)C6〜12アリールアルキル、必要に応じて置換された3員〜10員のヘテロシクリル、-OH、-NR11R12、-C(O)OR10、-CN、-N3、-C(=NR13)NR11R12、-C(=NR13)OR10、-NR10C(=NR13)NR11R12、-NR11C(O)OR10、および-OC(O)NR11R12からなる群より独立して選択され;
各R10、R11、およびR12は、H、必要に応じて置換されたC1〜12アルキル、必要に応じて置換されたC2〜12アルケニル、必要に応じて置換されたC2〜12アルキニル、必要に応じて置換されたC3〜12シクロアルキル、必要に応じて置換されたC6〜14アリール、必要に応じて置換された3員〜14員のヘテロアリール、必要に応じて置換された3員〜12員のヘテロシクリル、必要に応じて置換された3員〜18員のヘテロアリールアルキル、および必要に応じて置換されたC6〜18アリールアルキルからなる群より独立して選択されるか;
またはR11およびR12は、これらが結合する原子と一緒になって、3員〜10員のヘテロシクリルを形成し;
各R13は、H、必要に応じて置換されたC1〜12アルキル、必要に応じて置換されたC2〜12アルケニル、必要に応じて置換されたC2〜12アルキニル、必要に応じて置換されたC3〜12シクロアルキル、必要に応じて置換されたC6〜14アリール、必要に応じて置換された3員〜14員のヘテロアリール、必要に応じて置換された3員〜12員のヘテロシクリル、必要に応じて置換された3員〜18員のヘテロアリールアルキル、必要に応じて置換されたC6〜18アリールアルキル、-CN、-C(O)R14、-CHOおよび-S(O)2R14からなる群より独立して選択され;
各R14は独立して、必要に応じて置換されたC1〜12アルキルであり;
ここで各置換されたQ1、置換されたR10、置換されたR11、置換されたR12、置換されたR13、または置換されたR14は独立して、１つ以上のQ6で置換されており;
R2は、必要に応じて置換されたC1〜12アルキル、必要に応じて置換されたC2〜12アルケニル、必要に応じて置換されたC2〜12アルキニル、必要に応じて置換されたC3〜12シクロアルキル、必要に応じて置換されたC6〜14アリール、必要に応じて置換された3員〜14員のヘテロアリール、必要に応じて置換された3員〜12員のヘテロシクリル、必要に応じて置換された3員〜18員のヘテロアリールアルキル、および必要に応じて置換されたC6〜18アリールアルキルからなる群より選択され;
ここで各置換されたR2は、１つ以上のQ2で置換されており;
各Q2は独立して、ハロゲン、オキソ、オキシド、-NO2、-N(=O)、-SR20、-S(O)R20、-S(O)2R20、-S(O)2NR20R21、-NR20C(O)R21、-NR20C(O)NR21R22、-NR20S(O)R21、-NR20S(O)2R21、-OP(O)R21R22、-P(O)R21R22、-P(O)OR21R22、-P(O)(OR21)OR22、-C(O)NR21R22、必要に応じて置換されたC1〜6アルキル、必要に応じて置換されたC2〜6アルケニル、必要に応じて置換されたC2〜6アルキニル、必要に応じて置換されたC3〜6シクロアルキル、必要に応じて置換されたC6〜12アリールアルキル、必要に応じて置換されたC6〜12アリール、必要に応じて置換された3員〜14員のヘテロアリール、必要に応じて置換されたC1〜6アルキルオキシ、必要に応じて置換されたC2〜6アルケニルオキシ、必要に応じて置換されたC2〜6アルキニルオキシ、必要に応じて置換されたC3〜6シクロアルキルオキシ、必要に応じて置換されたC6〜12アリールオキシ、必要に応じて置換された3員〜14員のヘテロアリールオキシ、必要に応じて置換された4員〜12員のヘテロシクリルオキシ、必要に応じて置換された-C(O)C1〜6アルキル、必要に応じて置換された-C(O)C2〜6アルケニル、必要に応じて置換された-C(O)C2〜6アルキニル、必要に応じて置換された-C(O)C3〜6シクロアルキル、必要に応じて置換された-C(O)C6〜12アリール、必要に応じて置換された-C(O)-3員〜14員ヘテロアリール、必要に応じて置換された-C(O)C6〜12アリールアルキル、必要に応じて置換された3員〜10員のヘテロシクリル、-OH、-NR21R22、-C(O)OR20、-CN、-N3、-C(=NR23)NR21R22、-C(=NR23)OR20、-NR20C(=NR23)NR21R22、-NR21C(O)OR20、および-OC(O)NR21R22からなる群より選択され;
各R20、R21、およびR22は、H、必要に応じて置換されたC1〜12アルキル、必要に応じて置換されたC2〜12アルケニル、必要に応じて置換されたC2〜12アルキニル、必要に応じて置換されたC3〜12シクロアルキル、必要に応じて置換されたC6〜14アリール、必要に応じて置換された3員〜14員のヘテロアリール、必要に応じて置換された3員〜12員のヘテロシクリル、必要に応じて置換された3員〜18員のヘテロアリールアルキル、および必要に応じて置換されたC6〜18アリールアルキルからなる群より独立して選択されるか;
またはR21およびR22は、これらが結合する原子と一緒になって、3員〜10員のヘテロシクリルを形成し;
各R23は、H、必要に応じて置換されたC1〜12アルキル、必要に応じて置換されたC2〜12アルケニル、必要に応じて置換されたC2〜12アルキニル、必要に応じて置換されたC3〜12シクロアルキル、必要に応じて置換されたC6〜14アリール、必要に応じて置換された3員〜14員のヘテロアリール、必要に応じて置換された3員〜12員のヘテロシクリル、必要に応じて置換された3員〜18員のヘテロアリールアルキル、必要に応じて置換されたC6〜18アリールアルキル、-CN、-C(O)R24、-CHOおよび-S(O)2R24からなる群より独立して選択され;
各R24は個々に、必要に応じて置換されたC1〜12アルキルであり;
ここで各置換されたQ2、置換されたR20、置換されたR21、置換されたR22、置換されたR23、または置換されたR24は独立して、１つ以上のQ6で置換されており;
Yは、-R3-L-Het、-N(R4)(R5)または-R6=NOR7であり;
R3は、必要に応じて置換されたC1〜12アルキレン、C2〜12アルケニレン、置換されたC2〜12アルケニレン、C2〜12アルキニレン、置換されたC2〜12アルキニレン、C3〜12シクロアルキレン、置換されたC3〜12シクロアルキレン、C3〜12シクロアルキルアルキレン、置換されたC3〜12シクロアルキルアルキレン、必要に応じて置換されたC6〜14アリーレン、必要に応じて置換された3員〜14員のヘテロアリーレン、必要に応じて置換された3員〜12員のヘテロシクリレン、必要に応じて置換された3員〜18員のヘテロアリールアルキレン、および必要に応じて置換されたC6〜18アリールアルキレンからなる群より選択され;
ここで各置換されたR3は、１つ以上のQ3で置換されており;
各Q3は独立して、ハロゲン、オキソ、オキシド、-NO2、-N(=O)、-SR30、-S(O)R30、-S(O)2R30、-S(O)2NR30R31、-NR30C(O)R31、-NR30C(O)NR31R32、-NR30S(O)R31、-NR30S(O)2R31、-OP(O)R31R32、-P(O)R31R32、-P(O)OR31R32、-P(O)(OR31)OR32、-C(O)NR31R32、必要に応じて置換されたC1〜6アルキル、必要に応じて置換されたC2〜6アルケニル、必要に応じて置換されたC2〜6アルキニル、必要に応じて置換されたC3〜6シクロアルキル、必要に応じて置換されたC6〜12アリールアルキル、必要に応じて置換されたC6〜12アリール、必要に応じて置換された3員〜14員のヘテロアリール、必要に応じて置換されたC1〜6アルキルオキシ、必要に応じて置換されたC2〜6アルケニルオキシ、必要に応じて置換されたC2〜6アルキニルオキシ、必要に応じて置換されたC3〜6シクロアルキルオキシ、必要に応じて置換されたC6〜12アリールオキシ、必要に応じて置換された3員〜14員のヘテロアリールオキシ、必要に応じて置換された4員〜12員のヘテロシクリルオキシ、必要に応じて置換された-C(O)C1〜6アルキル、必要に応じて置換された-C(O)C2〜6アルケニル、必要に応じて置換された-C(O)C2〜6アルキニル、必要に応じて置換された-C(O)C3〜6シクロアルキル、必要に応じて置換された-C(O)C6〜12アリール、必要に応じて置換された-C(O)-3員〜14員ヘテロアリール、必要に応じて置換された-C(O)C6〜12アリールアルキル、必要に応じて置換された3員〜10員のヘテロシクリル、-OH、-NR31R32、-C(O)OR30、-CN、-N3、-C(=NR33)NR31R32、-C(=NR33)OR30、-NR30C(=NR33)NR31R32、-NR31C(O)OR30、および-OC(O)NR31R32からなる群より選択され;
各R30、R31、およびR32は、H、必要に応じて置換されたC1〜12アルキル、必要に応じて置換されたC2〜12アルケニル、必要に応じて置換されたC2〜12アルキニル、必要に応じて置換されたC3〜12シクロアルキル、必要に応じて置換されたC6〜14アリール、必要に応じて置換された3員〜14員のヘテロアリール、必要に応じて置換された3員〜12員のヘテロシクリル、必要に応じて置換された3員〜18員のヘテロアリールアルキル、および必要に応じて置換されたC6〜18アリールアルキルからなる群より独立して選択されるか;
またはR31およびR32は、これらが結合する原子と一緒になって、3員〜10員のヘテロシクリルを形成し;
各R33は、H、必要に応じて置換されたC1〜12アルキル、必要に応じて置換されたC2〜12アルケニル、必要に応じて置換されたC2〜12アルキニル、必要に応じて置換されたC3〜12シクロアルキル、必要に応じて置換されたC6〜14アリール、必要に応じて置換された3員〜14員のヘテロアリール、必要に応じて置換された3員〜12員のヘテロシクリル、必要に応じて置換された3員〜18員のヘテロアリールアルキル、必要に応じて置換されたC6〜18アリールアルキル、-CN、-C(O)R34、-CHOおよび-S(O)2R34からなる群より独立して選択され;
各R34は個々に、必要に応じて置換されたC1〜12アルキルであり;
ここで各置換されたQ3、置換されたR30、置換されたR31、置換されたR32、置換されたR33、または置換されたR34は独立して、１つ以上のQ6で置換されており;
Lは、-OC(O)N(R4)-、-N(R4)C(O)O-、-N(R4)S(O)2-、-N(R4)C(O)-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-N(R4)N(R4)C(O)O-、および-N(R4)N(R4)-からなる群より選択され;
Hetは、必要に応じて置換された3員〜12員のヘテロシクリルまたは必要に応じて置換された3員〜14員のヘテロアリールであり;
ここで各置換されたHetは、１つ以上のQ4で置換されており;
各Q4は独立して、ハロゲン、オキソ、オキシド、-NO2、-N(=O)、-SR40、-S(O)R40、-S(O)2R40、-S(O)2NR40R41、-NR40C(O)R41、-NR40C(O)NR41R42、-NR40S(O)R41、-NR40S(O)2R41、-OP(O)R41R42、-P(O)R41R42、-P(O)OR41R42、-P(O)(OR41)OR42、-C(O)NR41R42、必要に応じて置換されたC1〜6アルキル、必要に応じて置換されたC2〜6アルケニル、必要に応じて置換されたC2〜6アルキニル、必要に応じて置換されたC3〜6シクロアルキル、必要に応じて置換されたC6〜12アリールアルキル、必要に応じて置換されたC6〜12アリール、必要に応じて置換された3員〜14員のヘテロアリール、必要に応じて置換されたC1〜6アルキルオキシ、必要に応じて置換されたC2〜6アルケニルオキシ、必要に応じて置換されたC2〜6アルキニルオキシ、必要に応じて置換されたC3〜6シクロアルキルオキシ、必要に応じて置換されたC6〜12アリールオキシ、必要に応じて置換された3員〜14員のヘテロアリールオキシ、必要に応じて置換された4員〜12員のヘテロシクリルオキシ、必要に応じて置換された-C(O)C1〜6アルキル、必要に応じて置換された-C(O)C2〜6アルケニル、必要に応じて置換された-C(O)C2〜6アルキニル、必要に応じて置換された-C(O)C3〜6シクロアルキル、必要に応じて置換された-C(O)C6〜12アリール、必要に応じて置換された-C(O)-3員〜14員ヘテロアリール、必要に応じて置換された-C(O)C6〜12アリールアルキル、必要に応じて置換された3員〜10員のヘテロシクリル、-OH、-NR41R42、-C(O)OR40、-CN、-N3、-C(=NR43)NR41R42、-C(=NR43)OR40、-NR40C(=NR43)NR41R42、-NR41C(O)OR40、および-OC(O)NR41R42からなる群より選択され;
各R40、R41、およびR42は、H、必要に応じて置換されたC1〜12アルキル、必要に応じて置換されたC2〜12アルケニル、必要に応じて置換されたC2〜12アルキニル、必要に応じて置換されたC3〜12シクロアルキル、必要に応じて置換されたC6〜14アリール、必要に応じて置換された3員〜14員のヘテロアリール、必要に応じて置換された3員〜12員のヘテロシクリル、必要に応じて置換された3員〜18員のヘテロアリールアルキル、および必要に応じて置換されたC6〜18アリールアルキルからなる群より独立して選択されるか;
またはR41およびR42は、これらが結合する原子と一緒になって、3員〜10員のヘテロシクリルを形成し;
各R43は、H、必要に応じて置換されたC1〜12アルキル、必要に応じて置換されたC2〜12アルケニル、必要に応じて置換されたC2〜12アルキニル、必要に応じて置換されたC3〜12シクロアルキル、必要に応じて置換されたC6〜14アリール、必要に応じて置換された3員〜14員のヘテロアリール、必要に応じて置換された3員〜12員のヘテロシクリル、必要に応じて置換された3員〜18員のヘテロアリールアルキル、必要に応じて置換されたC6〜18アリールアルキル、-CN、-C(O)R44、-CHOおよび-S(O)2R44からなる群より独立して選択され;
各R44は個々に、必要に応じて置換されたC1〜12アルキルであり;
ここで各置換されたQ4、置換されたR40、置換されたR41、置換されたR42、置換されたR43、または置換されたR44は独立して、１つ以上のQ5で置換されており;
各Q5は、ハロゲン、オキソ、オキシド、-NO2、-N(=O)、-SR50、-S(O)R50、-S(O)2R50、-S(O)2NR50R51、-NR50C(O)R51、-NR50C(O)NR51R52、-NR50S(O)R51、-NR50S(O)2R51、-OP(O)R51R52、-P(O)R51R52、-P(O)OR51R52、-P(O)(OR51)OR52、-C(O)NR51R52、必要に応じて置換されたC1〜6アルキル、必要に応じて置換されたC2〜6アルケニル、必要に応じて置換されたC2〜6アルキニル、必要に応じて置換されたC3〜6シクロアルキル、必要に応じて置換されたC6〜12アリールアルキル、必要に応じて置換されたC6〜12アリール、必要に応じて置換された3員〜14員のヘテロアリール、必要に応じて置換されたC1〜6アルキルオキシ、必要に応じて置換されたC2〜6アルケニルオキシ、必要に応じて置換されたC2〜6アルキニルオキシ、必要に応じて置換されたC3〜6シクロアルキルオキシ、必要に応じて置換されたC6〜12アリールオキシ、必要に応じて置換された3員〜14員のヘテロアリールオキシ、必要に応じて置換された4員〜12員のヘテロシクリルオキシ、必要に応じて置換された-C(O)C1〜6アルキル、必要に応じて置換された-C(O)C2〜6アルケニル、必要に応じて置換された-C(O)C2〜6アルキニル、必要に応じて置換された-C(O)C3〜6シクロアルキル、必要に応じて置換された-C(O)C6〜12アリール、必要に応じて置換された-C(O)-3員〜14員ヘテロアリール、必要に応じて置換された-C(O)C6〜12アリールアルキル、必要に応じて置換された3員〜10員のヘテロシクリル、-OH、-NR51R52、-C(O)OR50、-CN、-N3、-C(=NR53)NR51R52、-C(=NR53)OR50、-NR50C(=NR53)NR51R52、-NR51C(O)OR50、および-OC(O)NR51R52からなる群より独立して選択され;
各R50、R51、およびR52は、H、必要に応じて置換されたC1〜12アルキル、必要に応じて置換されたC2〜12アルケニル、必要に応じて置換されたC2〜12アルキニル、必要に応じて置換されたC3〜12シクロアルキル、必要に応じて置換されたC6〜14アリール、必要に応じて置換された3員〜14員のヘテロアリール、必要に応じて置換された3員〜12員のヘテロシクリル、必要に応じて置換された3員〜18員のヘテロアリールアルキル、および必要に応じて置換されたC6〜18アリールアルキルからなる群より独立して選択されるか;
またはR51およびR52は、これらが結合する原子と一緒になって、3員〜10員のヘテロシクリルを形成し;
各R53は、H、必要に応じて置換されたC1〜12アルキル、必要に応じて置換されたC2〜12アルケニル、必要に応じて置換されたC2〜12アルキニル、必要に応じて置換されたC3〜12シクロアルキル、必要に応じて置換されたC6〜14アリール、必要に応じて置換された3員〜14員のヘテロアリール、必要に応じて置換された3員〜12員のヘテロシクリル、必要に応じて置換された3員〜18員のヘテロアリールアルキル、必要に応じて置換されたC6〜18アリールアルキル、-CN、-C(O)R54、-CHOおよび-S(O)2R54からなる群より独立して選択され;
各R54は独立して、必要に応じて置換されたC1〜12アルキルであり;
ここで各置換されたQ5、置換されたR50、置換されたR51、置換されたR52、置換されたR53、または置換されたR54は独立して、１つ以上のQ6で置換されており;
各Q6は、ハロゲン、オキソ、オキシド、-NO2、-N(=O)、-SR60、-S(O)R60、-S(O)2R60、-S(O)2NR60R61、-NR60C(O)R61、-NR60C(O)NR61R62、-NR60S(O)R61,-NR60S(O)2R61、-OP(O)R61R62,-P(O)R61R62、-P(O)OR61R62、-P(O)(OR61)OR62、-C(O)NR61R62、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜6シクロアルキル、C6〜12アリールアルキル、C6〜12アリール、3員〜14員のヘテロアリール、C1〜6アルキルオキシ、C2〜6アルケニルオキシ、C2〜6アルキニルオキシ、C3〜6シクロアルキルオキシ、C6〜12アリールオキシ、3員〜14員のヘテロアリールオキシ、4員〜12員のヘテロシクリルオキシ、-C(O)C1〜6アルキル、-C(O)C2〜6アルケニル、-C(O)C2〜6アルキニル、-C(O)C3〜6シクロアルキル、-C(O)C1〜6ハロアルキル、-C(O)C6〜12アリール、-C(O)-3員〜14員ヘテロアリール、-C(O)C6〜12アリールアルキル、3員〜10員のヘテロシクリル、-OH、-NR61R62、-C(O)OR60、-CN、-N3、-C(=NR63)NR61R62、-C(=NR63)OR60、-NR60C(=NR63)NR61R62、-NR61C(O)OR60、および-OC(O)NR61R62からなる群より独立して選択され;
各R60、R61、およびR62は、H、C1〜12アルキル、C2〜12アルケニル、C2〜12アルキニル、C3〜12シクロアルキル、C1〜12ハロアルキル、C6〜14アリール、3員〜14員のヘテロアリール、3員〜12員のヘテロシクリル、3〜18員のヘテロアリールアルキル、およびC6〜18アリールアルキルからなる群より独立して選択されるか;
またはR61およびR62は、これらが結合する原子と一緒になって、3員〜10員のヘテロシクリルを形成し;
各R63は、H、C1〜12アルキル、C2〜12アルケニル、C2〜12アルキニル、C3〜12シクロアルキル、C6〜14アリール、3員〜14員のヘテロアリール、3員〜12員のヘテロシクリル、3〜18員のヘテロアリールアルキル、C6〜18アリールアルキル、-CN、-C(O)R64、-CHOおよび-S(O)2R64からなる群より独立して選択され;
各R64は個々に、C1〜12アルキルであり;
各R4は独立して、H、C1〜C12アルキル、C3〜C12シクロアルキル、3員〜14員のヘテロアリールまたは3員〜12員のヘテロシクリルであり、ここで各C1〜C12アルキル、C3〜C12シクロアルキル、3員〜14員のヘテロアリールまたは3員〜12員のヘテロシクリルは、１つ以上のQ1で必要に応じて置換されており;
各R5は独立して、C1〜C12アルキル、C3〜C12シクロアルキル、3員〜14員のヘテロアリールまたは3員〜12員のヘテロシクリルであり、ここで各C1〜C12アルキル、C3〜C12シクロアルキル、3員〜14員のヘテロアリールまたは3員〜12員のヘテロシクリルは、１つ以上のQ1で必要に応じて置換されており;
R6は、C1〜C12アルキリン、C3〜C12シクロアルキリン、または3員〜12員のヘテロシクリリンであり、ここで各C1〜C12アルキリン、C3〜C12シクロアルキリン、または3員〜12員のヘテロシクリリンは、１つ以上のQ1で必要に応じて置換されており;そして
R7は、必要に応じて置換されたC1〜12アルキル、必要に応じて置換されたC2〜12アルケニル、必要に応じて置換されたC2〜12アルキニル、必要に応じて置換されたC3〜12シクロアルキル、必要に応じて置換されたC6〜14アリール、必要に応じて置換された3員〜14員のヘテロアリール、必要に応じて置換された3員〜12員のヘテロシクリル、必要に応じて置換された3員〜18員のヘテロアリールアルキル、必要に応じて置換された3員〜18員のヘテロシクリルアルキルおよび必要に応じて置換されたC6〜18アリールアルキルからなる群より選択され;
ここで各置換されたR7は、１つ以上のQ2で置換されている。
【００１１】
別の実施形態において、フラビウイルス科ウイルス感染を処置するための方法が提供され、この方法は、有効量の式Iの化合物を、その必要がある患者に投与する工程を包含する。式Iの化合物は、その必要があるヒト被験体（例えば、フラビウイルス科のウイルスに感染しているヒト）に投与される。別の実施形態において、式Iの化合物は、その必要があるヒト被験体（例えば、HCVウイルスに感染しているヒト）に投与される。１つの実施形態において、この処置は、患者における１つ以上のウイルス量の減少またはRNAのクリアランスをもたらす。
【００１２】
別の実施形態において、ウイルス感染により引き起こされる疾患を処置および／または予防する方法が提供され、ここでこのウイルス感染は、デング熱ウイルス、黄熱病ウイルス、西ナイルウイルス、日本脳炎ウイルス、ダニ媒介脳炎ウイルス、クンジンウイルス、マリーバレー脳炎ウイルス、セントルイス脳炎ウイルス、オムスク出血性熱ウイルス、ウシウイルス性下痢性ウイルス、ジカウイルスおよびC型肝炎ウイルスからなる群より選択されるウイルスにより引き起こされ、この方法は、その必要がある被験体に、治療有効量の式Iの化合物またはその薬学的に受容可能な塩を投与することによる。
【００１３】
別の実施形態において、フラビウイルス科ウイルス感染の処置のための医薬の製造のための、式Iの化合物の使用が提供される。この実施形態の別の局面において、このフラビウイルス科ウイルス感染は、HCV感染である。
【００１４】
別の実施形態において、フラビウイルス科ウイルス感染を処置する際に使用するための、式Iの化合物が提供される。この実施形態の別の局面において、このフラビウイルス科ウイルス感染は、急性または慢性のHCV感染である。この実施形態の別の局面において、この処置は、患者における１つ以上のウイルス量の減少またはRNAのクリアランスをもたらす。この実施形態の別の局面において、この処置は、患者におけるHCVウイルス量の減少またはHCVウイルスRNAのクリアランスをもたらす。
【００１５】
別の実施形態において、HCVを処置または予防するための方法が提供され、この方法は、その必要がある患者に有効量の式Iの化合物を投与する工程を包含する。別の実施形態において、HCVの処置または予防のための医薬の製造のための、本発明の化合物の使用が提供される。
【００１６】
別の実施形態において、式Iの化合物、および１種以上の薬学的に受容可能なキャリアまたは賦形剤を含有する、薬学的組成物が提供される。式Iの薬学的組成物は、１種以上のさらなる治療剤をさらに含有し得る。この１種以上のさらなる治療剤は、限定されないが、インターフェロン、リバビリンもしくはそのアナログ、HCV  NS3プロテアーゼインヒビター、α-グルコシダーゼ1インヒビター、肝臓保護物質（hepatoprotectant）、HCV  NS5Bポリメラーゼのヌクレオシドインヒビターもしくはヌクレオチドインヒビター、HCV  NS5Bポリメラーゼの非ヌクレオシドインヒビター、HCV  NS5Aインヒビター、TLR-7アゴニスト、サイクロフィリンインヒビター、HCV  IRESインヒビター、薬物動態増強剤（pharmacokinetic  enhancer）およびHCVを処置するための他の薬物、またはこれらの混合物から選択され得る。
【００１７】
別の実施形態において、感染した動物におけるHCV感染の症状または影響を処置または予防するための方法が提供され、この方法は、この動物に、有効量の式Iの化合物および抗HCV特性を有する第二の化合物を含有する、薬学的組み合わせ組成物または処方物を投与する工程、すなわち、この動物をこの薬学的組み合わせ組成物または処方物で処置する工程を包含する。
【００１８】
別の実施形態において、式Iの化合物およびその薬学的に受容可能な塩、ならびにその全てのラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、多型、偽多型、および非晶質形態が提供される。
【００１９】
別の実施形態において、式Iの化合物を調製するために有用な、本明細書中に開示されるプロセスおよび新規中間体が提供される。
【００２０】
他の実施形態において、式Iの化合物の合成、分析、分離、単離、精製、特徴付け、および試験のための新規方法が提供される。
【００２１】
本発明は、本明細書全体にわたって記載されるような、局面および実施形態の組み合わせ、ならびに好ましいものを包含する。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
（詳細な説明）
ここで本発明の特定の実施形態が詳細に参照され、それらの例は、付随する構造および式に図示されている。本発明は、列挙される実施形態に関連して説明されるが、これらの実施形態は、本発明をこれらの実施形態に限定することを意図されないことが理解される。逆に、本発明は、特許請求の範囲により規定されるような本発明の範囲に含まれ得る、全ての代替物、改変物および均等物を網羅することを意図される。
【００２３】
本明細書中で参照される全ての文献は各々が、全ての目的で、その全体が本明細書中に参考として援用される。
【００２４】
式Iの１つの実施形態において、R1は、必要に応じて置換されたC1〜12アルキル、必要に応じて置換されたC2〜12アルケニル、必要に応じて置換されたC2〜12アルキニル、または必要に応じて置換されたC3〜12シクロアルキルである。この実施形態の別の局面において、R1は、必要に応じて置換されたC1〜C12アルキルである。この実施形態の別の局面において、R1は、必要に応じて置換されたC3〜C7の第二級または第三級アルキルである。この実施形態の別の局面において、R1は、プロパ-2-イル(イソプロピル)または2-メチルプロパ-2-イル(t--ブチル)である。
【００２５】
式Iの別の実施形態において、R2は、必要に応じて置換されたC1〜12アルキル、必要に応じて置換されたC2〜12アルケニル、必要に応じて置換されたC2〜12アルキニル、必要に応じて置換されたC3〜12シクロアルキル、または必要に応じて置換されたC6〜18アリールアルキルである。この実施形態の別の局面において、R2は、必要に応じて置換されたC3〜12-シクロアルキルである。この実施形態の別の局面において、R2は、必要に応じて置換されたメチルシクロヘキシルまたは必要に応じて置換されたメチルシクロヘキセニルである。この実施形態の別の局面において、R2は、必要に応じて置換された4-メチルシクロヘキシルである。この実施形態の別の局面において、R2は、必要に応じて置換された4-メチルシクロヘキセニルである。この実施形態の好ましい局面において、R2は
【００２６】
【化２】
2013517286.tif 000004
【００２７】
である。
【００２８】
この実施形態の別の好ましい局面において、R2は
【００２９】
【化３】
2013517286.tif 000005
【００３０】
である。
【００３１】
この実施形態の別の好ましい局面において、R2は
【００３２】
【化４】
2013517286.tif 000006
である。
【００３３】
この実施形態の別の好ましい局面において、R2は
【００３４】
【化５】
2013517286.tif 000007
である。
【００３５】
式Iの別の実施形態において、Yは-R3-L-Hetである。式Iの別の実施形態において、Yは-N(R4)(R5)である。式Iの別の実施形態において、Yは-R6=NOR7である。
【００３６】
式Iの別の実施形態において、Yは-R3-L-Hetであり、R1は、必要に応じて置換されたC1〜C12アルキルであり、そしてR2は、必要に応じて置換されたC3〜12-シクロアルキルである。この実施形態の別の局面において、R3は、必要に応じて置換されたC1〜12アルキレン、C2〜12アルケニレン、置換されたC2〜12アルケニレン、C2〜12アルキニレン、置換されたC2〜12アルキニレン、C3〜12シクロアルキレン、置換されたC3〜12シクロアルキレン、C3〜12シクロアルキルアルキレン、置換されたC3〜12シクロアルキルアルキレン、必要に応じて置換されたC6〜14アリーレン、必要に応じて置換された3員〜14員のヘテロアリーレン、必要に応じて置換された3員〜12員のヘテロシクリレン、必要に応じて置換された3員〜18員のヘテロアリールアルキレン、または必要に応じて置換されたC6〜18アリールアルキレンである。この実施形態の別の局面において、R3は、必要に応じて置換されたC1〜12アルキレン、C3〜12シクロアルキレン、置換されたC3〜12シクロアルキレン、C3〜12シクロアルキルアルキレン、置換されたC3〜12シクロアルキルアルキレン、必要に応じて置換されたC6〜14アリーレン、または必要に応じて置換された3員〜12員のヘテロシクリレンである。この実施形態の別の局面において、Lは、-OC(O)N(R4)-、-N(R4)C(O)O-、-N(R4)S(O)2-、-N(R4)C(O)-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-N(R4)N(R4)C(O)O-、または-N(R4)N(R4)-である。この実施形態の別の局面において、Lは-OC(O)N(R4)-である。この実施形態の別の局面において、Lは-N(R4)C(O)O-である。この実施形態の別の局面において、Lは-N(R4)S(O)2-である。この実施形態の別の局面において、Lは-N(R4)C(O)-である。この実施形態の別の局面において、Lは-C(O)-である。この実施形態の別の局面において、Lは-C(O)O-である。この実施形態の別の局面において、Lは-OC(O)-である。この実施形態の別の局面において、Lは-N(R4)N(R4)C(O)O-である。この実施形態の別の局面において、Lは-N(R4)N(R4)-である。
【００３７】
式Iの別の実施形態において、Yは-R3-L-Hetであり、R1は、必要に応じて置換されたC1〜C12アルキルであり、R2は、必要に応じて置換されたC3〜12-シクロアルキルであり、そしてR3は、必要に応じて置換されたC1〜12アルキレン、C3〜12シクロアルキレン、置換されたC3〜12シクロアルキレン、C3〜12シクロアルキルアルキレン、置換されたC3〜12シクロアルキルアルキレン、必要に応じて置換されたC6〜14アリーレン、または必要に応じて置換された3員〜12員のヘテロシクリレンである。この実施形態の別の局面において、R3は、必要に応じて置換されたC1〜6アルキレンである。この実施形態の別の局面において、R3は、C4〜6シクロアルキレンまたは置換されたC4〜6シクロアルキレンである。この実施形態の別の局面において、R3は、必要に応じて置換された5員〜6員のヘテロシクリレンである。この実施形態の別の局面において、Lは、-OC(O)N(R4)-、-N(R4)C(O)O-、-N(R4)S(O)2-、-N(R4)C(O)-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-N(R4)N(R4)C(O)O-、または-N(R4)N(R4)-である。この実施形態の別の局面において、Lは-OC(O)N(R4)-である。この実施形態の別の局面において、Lは-N(R4)C(O)O-である。この実施形態の別の局面において、-N(R4)S(O)2-である。この実施形態の別の局面において、Lは-N(R4)C(O)-である。この実施形態の別の局面において、Lは-C(O)-である。この実施形態の別の局面において、Lは-C(O)O-である。この実施形態の別の局面において、Lは-OC(O)-である。この実施形態の別の局面において、Lは-N(R4)N(R4)C(O)O-である。この実施形態の別の局面において、Lは-N(R4)N(R4)-である。この実施形態の別の局面において、Hetは、必要に応じて置換された3員〜12員のヘテロシクリルまたは必要に応じて置換された3員〜14員のヘテロアリールであり、ここでこの必要に応じて置換された3員〜12員のヘテロシクリルまたは必要に応じて置換された3員〜14員のヘテロアリールは、O、S、またはNから選択される１個〜４個のヘテロ原子を含む。この実施形態の別の局面において、Hetは、O、S、またはNから選択される１個または２個のヘテロ原子を含む、必要に応じて置換された3員〜12員のヘテロシクリルである。この実施形態の別の局面において、Hetは、O、S、またはNから選択される１個〜４個のヘテロ原子を含む、必要に応じて置換された5員〜10員のヘテロアリールである。
【００３８】
式Iの別の実施形態において、Yは-N(R4)(R5)であり、R1は、必要に応じて置換されたC1〜C12アルキルであり、そしてR2は、必要に応じて置換されたC3〜12-シクロアルキルである。この実施形態の別の局面において、R4は独立して、HまたはC1〜C12アルキルであり、ここでC1〜C-12アルキルは、１つ以上のQ1で必要に応じて置換されている。この実施形態の別の局面において、R4は、Hまたは必要に応じて置換されたC1〜C6アルキルである。この実施形態の別の局面において、R5は、C1〜C12アルキル、C3〜C12シクロアルキル、3員〜14員のヘテロアリールまたは3員〜12員のヘテロシクリルであり、ここで各C1〜C12アルキル、C3〜C12シクロアルキル、3員〜14員のヘテロアリールまたは3員〜12員のヘテロシクリルは、１つ以上のQ1で必要に応じて置換されている。この実施形態の別の局面において、R5は、C1〜C6アルキル、C5〜C6シクロアルキル、5員〜10員のヘテロアリールまたは4員〜10員のヘテロシクリルであり、ここで各C1〜C6アルキル、C5〜C6シクロアルキル、5員〜10員のヘテロアリールまたは4員〜10員のヘテロシクリルは、１つ以上のQ1で必要に応じて置換されている。
【００３９】
式Iの別の実施形態において、Yは-R6=NOR7であり、R1は、必要に応じて置換されたC1〜C12アルキルであり、そしてR2は、必要に応じて置換されたC3〜12-シクロアルキルである。この実施形態の別の局面において、R6は、C1〜C12アルキリン、C3〜C12シクロアルキリン、または3員〜12員のヘテロシクリリンであり、ここで各C1〜C12アルキリン、C3〜C12シクロアルキリン、または3員〜12員のヘテロシクリリンは、１つ以上のQ1で必要に応じて置換されている。この実施形態の別の局面において、R6は、C5〜C6シクロアルキリンまたは4員〜6員のヘテロシクリリンであり、ここで各C5〜C6シクロアルキリンまたは4員〜6員のヘテロシクリリンは、１つ以上のQ1で必要に応じて置換されている。この実施形態の別の局面において、R6はシクロヘキシリンである。この実施形態の別の局面において、R7は、必要に応じて置換されたC1〜12アルキル、必要に応じて置換されたC2〜12アルケニル、必要に応じて置換されたC2〜12アルキニル、必要に応じて置換されたC3〜12シクロアルキル、必要に応じて置換されたC6〜14アリール、必要に応じて置換された3員〜14員のヘテロアリール、必要に応じて置換された3員〜12員のヘテロシクリル、必要に応じて置換された3員〜18員のヘテロアリールアルキル、必要に応じて置換された3員〜18員のヘテロシクリルアルキルまたは必要に応じて置換されたC6〜18アリールアルキルであり、ここでR7が置換されている場合、R7は、１つ以上のQ2で置換されている。この実施形態の別の局面において、R7は、必要に応じて置換されたC1〜C6アルキルである。この実施形態の別の局面において、R7は、必要に応じて置換されたC7〜C11アリールアルキルである。この実施形態の別の局面において、R7は、必要に応じて置換された6員〜11員のヘテロアリールアルキルである。この実施形態の別の局面において、R7は、必要に応じて置換された6員〜11員のヘテロシクリルアルキルである。
【００４０】
式Iの別の実施形態において、R1は、必要に応じて置換されたC3〜C7の第二級または第三級アルキルであり、そしてR2は、必要に応じて置換されたメチルシクロヘキシルまたは必要に応じて置換されたメチルシクロヘキセニルである。この実施形態の別の局面において、R1は、プロパ-2-イル(イソプロピル)または2-メチルプロパ-2-イル(t--ブチル)である。この実施形態の別の局面において、R2は、必要に応じて置換された4-メチルシクロヘキシルである。この実施形態の好ましい局面において、R2は
【００４１】
【化６】
2013517286.tif 000008
【００４２】
である。
【００４３】
この実施形態の別の好ましい局面において、R2は
【００４４】
【化７】
2013517286.tif 000009
【００４５】
である。
【００４６】
この実施形態の別の好ましい局面において、R2は
【００４７】
【化８】
2013517286.tif 000010
である。
【００４８】
この実施形態の別の好ましい局面において、R2は
【００４９】
【化９】
2013517286.tif 000011
である。
【００５０】
式Iの別の実施形態において、Yは-R3-L-Hetであり、R1は、必要に応じて置換されたC3〜C7の第二級または第三級アルキルであり、そしてR2は、必要に応じて置換されたメチルシクロヘキシルまたは必要に応じて置換されたメチルシクロヘキセニルである。この実施形態の別の局面において、R3は、必要に応じて置換されたC1〜6アルキレンである。この実施形態の別の局面において、R3は、C4〜6シクロアルキレンまたは置換されたC4〜6シクロアルキレンである。この実施形態の別の局面において、R3は、必要に応じて置換された5員〜6員のヘテロシクリレンである。この実施形態の別の局面において、Lは、-OC(O)N(R4)-、-N(R4)C(O)O-、-N(R4)S(O)2-、-N(R4)C(O)-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-N(R4)N(R4)C(O)O-、または-N(R4)N(R4)-である。この実施形態の別の局面において、Lは-OC(O)N(R4)-である。この実施形態の別の局面において、Lは-N(R4)C(O)O-である。この実施形態の別の局面において、Lは-N(R4)S(O)2-である。この実施形態の別の局面において、Lは-N(R4)C(O)-である。この実施形態の別の局面において、Lは-C(O)-である。この実施形態の別の局面において、-C(O)O-である。この実施形態の別の局面において、Lは-OC(O)-である。この実施形態の別の局面において、Lは-N(R4)N(R4)C(O)O-である。この実施形態の別の局面において、Lは-N(R4)N(R4)-である。この実施形態の別の局面において、Hetは、必要に応じて置換された3員〜12員のヘテロシクリルまたは必要に応じて置換された3員〜14員のヘテロアリールであり、ここでこの必要に応じて置換された3員〜12員のヘテロシクリルまたは必要に応じて置換された3員〜14員のヘテロアリールは、O、S、またはNから選択される１個〜４個のヘテロ原子を含む。この実施形態の別の局面において、Hetは、O、S、またはNから選択される１個または２個のヘテロ原子を含む、必要に応じて置換された3員〜12員のヘテロシクリルである。この実施形態の局面において、Hetは、O、S、またはNから選択される１個〜４個のヘテロ原子を含む、必要に応じて置換された5員〜10員のヘテロアリールである。
【００５１】
式Iの別の実施形態において、Yは-R3-N(R4)C(O)O-Hetであり、R1は、必要に応じて置換されたC3〜C7の第二級または第三級アルキルであり、そしてR2は、必要に応じて置換されたメチルシクロヘキシルまたは必要に応じて置換されたメチルシクロヘキセニルである。この実施形態の別の局面において、R3は、必要に応じて置換されたC1〜6アルキレンである。この実施形態の別の局面において、R3は、C4〜6シクロアルキレンまたは置換されたC4〜6シクロアルキレンである。この実施形態の別の局面において、Hetは、必要に応じて置換された3員〜12員のヘテロシクリルまたは必要に応じて置換された3員〜14員のヘテロアリールであり、ここでこの必要に応じて置換された3員〜12員のヘテロシクリルまたは必要に応じて置換された3員〜14員のヘテロアリールは、O、S、またはNから選択される１個〜４個のヘテロ原子を含む。この実施形態の別の局面において、Hetは、O、S、またはNから選択される１個または２個のヘテロ原子を含む、必要に応じて置換された3員〜12員のヘテロシクリルである。この実施形態の局面において、Hetは、O、S、またはNから選択される１個〜４個のヘテロ原子を含む、必要に応じて置換された5員〜10員のヘテロアリールである。
【００５２】
式Iの別の実施形態において、Yは-R3-C(O)O-Hetであり、R1は、必要に応じて置換されたC3〜C7の第二級または第三級のアルキルであり、R2は、必要に応じて置換されたメチルシクロヘキシルまたは必要に応じて置換されたメチルシクロヘキセニルであり、そしてR3は、必要に応じて置換された5員〜6員のヘテロシクリレンである。この実施形態の別の局面において、Hetは、必要に応じて置換された3員〜12員のヘテロシクリルまたは必要に応じて置換された3員〜14員のヘテロアリールであり、ここでこの必要に応じて置換された3員〜12員のヘテロシクリルまたは必要に応じて置換された3員〜14員のヘテロアリールは、O、S、またはNから選択される１個〜４個のヘテロ原子を含む。この実施形態の別の局面において、Hetは、O、S、またはNから選択される１個または２個のヘテロ原子を含む、必要に応じて置換された3員〜12員のヘテロシクリルである。この実施形態の局面において、Hetは、O、S、またはNから選択される１個〜４個のヘテロ原子を含む、必要に応じて置換された5員〜10員のヘテロアリールである。この実施形態の別の局面において、-R3-C(O)O-Hetは:
【００５３】
【化１０】
2013517286.tif 000012
であり、ここでこのピロリジニル環またはピペリジニル環は、必要に応じて置換されている。
【００５４】
式Iの別の実施形態において、Yは-N(R4)(R5)であり、R1は、必要に応じて置換されたC3〜C7の第二級または第三級アルキルであり、そしてR2は、必要に応じて置換されたメチルシクロヘキシルまたは必要に応じて置換されたメチルシクロヘキセニルである。この実施形態の別の局面において、R4は、Hまたは必要に応じて置換されたC1〜C6アルキルである。この実施形態の別の局面において、R5は、C1〜C12アルキル、C3〜C12シクロアルキル、3員〜14員のヘテロアリールまたは3員〜12員のヘテロシクリルであり、ここで各C1〜C12アルキル、C3〜C12シクロアルキル、3員〜14員のヘテロアリールまたは3員〜12員のヘテロシクリルは、１つ以上のQ1で必要に応じて置換されている。この実施形態の別の局面において、R5は、C1〜C6アルキル、C5〜C6シクロアルキル、5員〜10員のヘテロアリールまたは4員〜10員のヘテロシクリルであり、ここで各C1〜C6アルキル、C5〜C6シクロアルキル、5員〜10員のヘテロアリールまたは4員〜10員のヘテロシクリルは、１つ以上のQ1で必要に応じて置換されている。
【００５５】
式Iの別の実施形態において、Yは-R6=NOR7であり、R1は、必要に応じて置換されたC3〜C7の第二級または第三級アルキルであり、そしてR2は、必要に応じて置換されたメチルシクロヘキシルまたは必要に応じて置換されたメチルシクロヘキセニルである。この実施形態の別の局面において、R6は、C5〜C6シクロアルキリン、または4員〜6員のヘテロシクリリンであり、ここで各C5〜C6シクロアルキリンまたは4員〜6員のヘテロシクリリンは、１つ以上のQ1で必要に応じて置換されている。この実施形態の別の局面において、R6はシクロヘキシリンである。この実施形態の別の局面において、R7は、必要に応じて置換されたC1〜C6アルキルである。この実施形態の別の局面において、R7は、必要に応じて置換されたC7〜C11アリールアルキルである。この実施形態の別の局面において、R7は、必要に応じて置換された6員〜11員のヘテロアリールアルキルである。この実施形態の別の局面において、R7は、必要に応じて置換された6員〜11員のヘテロシクリルアルキルである。
【００５６】
別の実施形態において、式Iの化合物は、式II:
【００５７】
【化１１】
2013517286.tif 000013
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩およびエステルを包含し、式ＩＩにおいて:
R2は、必要に応じて置換された4-メチルシクロヘキシルまたは必要に応じて置換されたメチルシクロヘキセニルであり、残りの可変物は、式Iについて定義されたとおりである。
【００５８】
式IIの１つの実施形態において、R2は:
【００５９】
【化１２】
2013517286.tif 000014
【００６０】
である。
【００６１】
式IIの１つの実施形態において、R2は:
【００６２】
【化１３】
2013517286.tif 000015
【００６３】
である。
【００６４】
別の実施形態において、R2は
【００６５】
【化１４】
2013517286.tif 000016
である。
【００６６】
別の実施形態において、R2は
【００６７】
【化１５】
2013517286.tif 000017
である。
【００６８】
式IIの１つの実施形態において、Yは-R3-L-Hetである。この実施形態の別の局面において、R3は、必要に応じて置換されたC1〜6アルキレンである。この実施形態の別の局面において、R3は、C4〜6シクロアルキレンまたは置換されたC4〜6シクロアルキレンである。この実施形態の別の局面において、R3は、必要に応じて置換された5員〜6員のヘテロシクリレンである。この実施形態の別の局面において、Lは、-OC(O)N(R4)-、-N(R4)C(O)O-、-N(R4)S(O)2-、-N(R4)C(O)-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-N(R4)N(R4)C(O)O-、または-N(R4)N(R4)-である。この実施形態の別の局面において、Lは-OC(O)N(R4)-である。この実施形態の別の局面において、Lは-N(R4)C(O)O-である。この実施形態の別の局面において、Lは-N(R4)S(O)2-である。この実施形態の別の局面において、Lは-N(R4)C(O)-である。この実施形態の別の局面において、-C(O)-である。この実施形態の別の局面において、-C(O)O-である。この実施形態の別の局面において、Lは-OC(O)-である。この実施形態の別の局面において、Lは-N(R4)N(R4)C(O)O-である。この実施形態の別の局面において、Lは-N(R4)N(R4)-である。この実施形態の別の局面において、Hetは、必要に応じて置換された3員〜12員のヘテロシクリルまたは必要に応じて置換された3員〜14員のヘテロアリールであり、ここでこの必要に応じて置換された3員〜12員のヘテロシクリルまたは必要に応じて置換された3員〜14員のヘテロアリールは、O、S、またはNから選択される１個〜４個のヘテロ原子を含む。この実施形態の別の局面において、Hetは、O、S、またはNから選択される１個または２個のヘテロ原子を含む、必要に応じて置換された3員〜12員のヘテロシクリルである。この実施形態の別の局面において、Hetは、O、S、またはNから選択される１個〜４個のヘテロ原子を含む、必要に応じて置換された5員〜10員のヘテロアリールである。この実施形態の別の局面において、R2は:
【００６９】
【化１６】
2013517286.tif 000018
【００７０】
である。
【００７１】
この実施形態の別の局面において、R2は:
【００７２】
【化１７】
2013517286.tif 000019
【００７３】
である。
【００７４】
この実施形態の別の好ましい局面において、R2は
【００７５】
【化１８】
2013517286.tif 000020
である。
【００７６】
この実施形態の別の好ましい局面において、R2は
【００７７】
【化１９】
2013517286.tif 000021
である。
【００７８】
式IIの別の実施形態において、Yは-R3-L-Hetであり、ここでHetは、必要に応じて置換された3員〜12員のヘテロシクリルまたは必要に応じて置換された3員〜14員のヘテロアリールであり、ここでこの必要に応じて置換された3員〜12員のヘテロシクリルまたは必要に応じて置換された3員〜14員のヘテロアリールは、O、S、またはNから選択される１個〜４個のヘテロ原子を含む。この実施形態の別の局面において、Hetは、必要に応じて置換されたピリジニルである。この実施形態の別の局面において、Hetは、必要に応じて置換されたピリダジニルである。この実施形態の別の局面において、Hetは、必要に応じて置換されたテトラヒドロ-2H-ピラニルである。この実施形態の別の局面において、Hetは、必要に応じて置換されたピペリジニルである。この実施形態の別の局面において、Hetは、必要に応じて置換されたピロリジニルである。この実施形態の別の局面において、Hetは、必要に応じて置換されたテトラヒドロチオフェニルである。この実施形態の別の局面において、Hetは、必要に応じて置換されたピラジニルである。この実施形態の別の局面において、Hetは、必要に応じて置換された1H-テトラゾリルである。この実施形態の別の局面において、Hetは、必要に応じて置換されたアゼチジニルである。この実施形態の別の局面において、Hetは、必要に応じて置換されたテトラヒドロフラニルである。この実施形態の別の局面において、Hetは、必要に応じて置換されたテトラヒドロ-2H-フロ[2,3-b]フラニルである。この実施形態の別の局面において、Hetは、必要に応じて置換されたチアゾリルである。この実施形態の別の局面において、Hetは、必要に応じて置換された1H-イミダゾリルである。この実施形態の別の局面において、Hetは、必要に応じて置換された4H-1,2,4-トリアゾリルである。この実施形態の別の局面において、Hetは、必要に応じて置換された1H-ピラゾリルである。この実施形態の別の局面において、Hetは、必要に応じて置換された1,3,4-チアジアゾリルである。この実施形態の別の局面において、Hetは、必要に応じて置換されたキノリニルである。この実施形態の別の局面において、Hetは、必要に応じて置換された[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジニルである。この実施形態の別の局面において、Hetは、必要に応じて置換されたチオフェニルである。この実施形態の別の局面において、Hetは、必要に応じて置換された1,2,4-チアジアゾリルである。この実施形態の別の局面において、Hetは、必要に応じて置換されたピリミジニルである。この実施形態の別の局面において、Hetは、必要に応じて置換された1H-1,2,3-トリアゾリルである。この実施形態の別の局面において、Hetは、必要に応じて置換された1,3,4-オキサジアゾリルである。この実施形態の別の局面において、Hetは、必要に応じて置換されたイミダゾ[1,2-b]ピリダジニルである。この実施形態の別の局面において、R2は:
【００７９】
【化２０】
2013517286.tif 000022
【００８０】
である。
【００８１】
この実施形態の別の局面において、R2は:
【００８２】
【化２１】
2013517286.tif 000023
【００８３】
である。
【００８４】
この実施形態の別の好ましい局面において、R2は
【００８５】
【化２２】
2013517286.tif 000024
である。
【００８６】
この実施形態の別の好ましい局面において、R2は
【００８７】
【化２３】
2013517286.tif 000025
である。
【００８８】
式IIの別の実施形態において、Yは-R3-N(R4)C(O)O-Hetである。この実施形態の別の局面において、R3は、必要に応じて置換されたC1〜6アルキレンである。この実施形態の別の局面において、R3は、C4〜6シクロアルキレンまたは置換されたC4〜6シクロアルキレンである。この実施形態の別の局面において、Hetは、必要に応じて置換された3員〜12員のヘテロシクリルまたは必要に応じて置換された3員〜14員のヘテロアリールであり、ここでこの必要に応じて置換された3員〜12員のヘテロシクリルまたは必要に応じて置換された3員〜14員のヘテロアリールは、O、S、またはNから選択される１個〜４個のヘテロ原子を含む。この実施形態の別の局面において、Hetは、O、S、またはNから選択される１個または２個のヘテロ原子を含む、必要に応じて置換された3員〜12員のヘテロシクリルである。この実施形態の局面において、Hetは、O、S、またはNから選択される１個〜４個のヘテロ原子を含む、必要に応じて置換された5員〜10員のヘテロアリールである。この実施形態の別の局面において、Hetは、必要に応じて置換されたピリジニルである。この実施形態の別の局面において、Hetは、必要に応じて置換されたピリダジニルである。この実施形態の別の局面において、Hetは、必要に応じて置換されたテトラヒドロ-2H-ピラニルである。この実施形態の別の局面において、Hetは、必要に応じて置換されたピペリジニルである。この実施形態の別の局面において、Hetは、必要に応じて置換されたピロリジニルである。この実施形態の別の局面において、Hetは、必要に応じて置換されたテトラヒドロチオフェニルである。この実施形態の別の局面において、Hetは、必要に応じて置換されたピラジニルである。この実施形態の別の局面において、Hetは、必要に応じて置換された1H-テトラゾリルである。この実施形態の別の局面において、Hetは、必要に応じて置換されたアゼチジニルである。この実施形態の別の局面において、Hetは、必要に応じて置換されたテトラヒドロフラニルである。この実施形態の別の局面において、Hetは、必要に応じて置換されたテトラヒドロ-2H-フロ[2,3-b]フラニルである。この実施形態の別の局面において、Hetは、必要に応じて置換されたチアゾリルである。この実施形態の別の局面において、Hetは、必要に応じて置換された1H-イミダゾリルである。この実施形態の別の局面において、Hetは、必要に応じて置換された4H-1,2,4-トリアゾリルである。この実施形態の別の局面において、Hetは、必要に応じて置換された1H-ピラゾリルである。この実施形態の別の局面において、Hetは、必要に応じて置換された1,3,4-チアジアゾリルである。この実施形態の別の局面において、Hetは、必要に応じて置換されたキノリニルである。この実施形態の別の局面において、Hetは、必要に応じて置換された[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジニルである。この実施形態の別の局面において、Hetは、必要に応じて置換されたチオフェニルである。この実施形態の別の局面において、Hetは、必要に応じて置換された1,2,4-チアジアゾリルである。この実施形態の別の局面において、Hetは、必要に応じて置換されたピリミジニルである。この実施形態の別の局面において、Hetは、必要に応じて置換された1H-1,2,3-トリアゾリルである。この実施形態の別の局面において、Hetは、必要に応じて置換された1,3,4-オキサジアゾリルである。この実施形態の別の局面において、Hetは、必要に応じて置換されたイミダゾ[1,2-b]ピリダジニルである。この実施形態の別の局面において、R2は:
【００８９】
【化２４】
2013517286.tif 000026
【００９０】
である。
【００９１】
この実施形態の別の局面において、R2は:
【００９２】
【化２５】
2013517286.tif 000027
【００９３】
である。
【００９４】
この実施形態の別の好ましい局面において、R2は
【００９５】
【化２６】
2013517286.tif 000028
である。
【００９６】
この実施形態の別の好ましい局面において、R2は
【００９７】
【化２７】
2013517286.tif 000029
である。
【００９８】
式IIの別の実施形態において、Yは-R3-C(O)O-Hetであり、そしてR3は、必要に応じて置換された5員〜6員のヘテロシクリレンである。この実施形態の別の局面において、Hetは、必要に応じて置換された3員〜12員のヘテロシクリルまたは必要に応じて置換された3員〜14員のヘテロアリールであり、ここでこの必要に応じて置換された3員〜12員のヘテロシクリルまたは必要に応じて置換された3員〜14員のヘテロアリールは、O、S、またはNから選択される１個〜４個のヘテロ原子を含む。この実施形態の別の局面において、Hetは、O、S、またはNから選択される１個または２個のヘテロ原子を含む、必要に応じて置換された3員〜12員のヘテロシクリルである。この実施形態の局面において、Hetは、O、S、またはNから選択される１個〜４個のヘテロ原子を含む、必要に応じて置換された5員〜10員のヘテロアリールである。この実施形態の別の局面において、Hetは、必要に応じて置換されたピリジニルである。この実施形態の別の局面において、Hetは、必要に応じて置換されたピリダジニルである。この実施形態の別の局面において、Hetは、必要に応じて置換されたテトラヒドロ-2H-ピラニルである。この実施形態の別の局面において、Hetは、必要に応じて置換されたピペリジニルである。この実施形態の別の局面において、Hetは、必要に応じて置換されたピロリジニルである。この実施形態の別の局面において、Hetは、必要に応じて置換されたテトラヒドロチオフェニルである。この実施形態の別の局面において、Hetは、必要に応じて置換されたピラジニルである。この実施形態の別の局面において、Hetは、必要に応じて置換された1H-テトラゾリルである。この実施形態の別の局面において、Hetは、必要に応じて置換されたアゼチジニルである。この実施形態の別の局面において、Hetは、必要に応じて置換されたテトラヒドロフラニルである。この実施形態の別の局面において、Hetは、必要に応じて置換されたテトラヒドロ-2H-フロ[2,3-b]フラニルである。この実施形態の別の局面において、Hetは、必要に応じて置換されたチアゾリルである。この実施形態の別の局面において、Hetは、必要に応じて置換された1H-イミダゾリルである。この実施形態の別の局面において、Hetは、必要に応じて置換された4H-1,2,4-トリアゾリルである。この実施形態の別の局面において、Hetは、必要に応じて置換された1H-ピラゾリルである。この実施形態の別の局面において、Hetは、必要に応じて置換された1,3,4-チアジアゾリルである。この実施形態の別の局面において、Hetは、必要に応じて置換されたキノリニルである。この実施形態の別の局面において、Hetは、必要に応じて置換された[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジニルである。この実施形態の別の局面において、Hetは、必要に応じて置換されたチオフェニルである。この実施形態の別の局面において、Hetは、必要に応じて置換された1,2,4-チアジアゾリルである。この実施形態の別の局面において、Hetは、必要に応じて置換されたピリミジニルである。この実施形態の別の局面において、Hetは、必要に応じて置換された1H-1,2,3-トリアゾリルである。この実施形態の別の局面において、Hetは、必要に応じて置換された1,3,4-オキサジアゾリルである。この実施形態の別の局面において、Hetは、必要に応じて置換されたイミダゾ[1,2-b]���リダジニルである。この実施形態の別の局面において、-R3-C(O)O-Hetは:
【００９９】
【化２８】
2013517286.tif 000030
であり、ここでこのピロリジニル環またはピペリジニル環は、必要に応じて置換されている。
【０１００】
この実施形態の別の局面において、R2は:
【０１０１】
【化２９】
2013517286.tif 000031
【０１０２】
である。
【０１０３】
この実施形態の別の局面において、R2は:
【０１０４】
【化３０】
2013517286.tif 000032
【０１０５】
である。
【０１０６】
この実施形態の別の好ましい局面において、R2は
【０１０７】
【化３１】
2013517286.tif 000033
である。
【０１０８】
この実施形態の別の好ましい局面において、R2は
【０１０９】
【化３２】
2013517286.tif 000034
である。
【０１１０】
式IIの別の実施形態において、Yは-N(R4)(R5)である。この実施形態の別の局面において、R4は、Hまたは必要に応じて置換されたC1〜C6アルキルである。この実施形態の別の局面において、R5は、C1〜C6アルキル、C5〜C6シクロアルキル、5員〜10員のヘテロアリールまたは4員〜10員のヘテロシクリルであり、ここで各C1〜C6アルキル、C5〜C6シクロアルキル、5員〜10員のヘテロアリールまたは4員〜10員のヘテロシクリルは、１つ以上のQ1で必要に応じて置換されている。この実施形態の別の局面において、R4は、必要に応じて置換されたC1〜C6アルキルであり、そしてR5は、C1〜C6アルキル、C5〜C6シクロアルキル、5員〜10員のヘテロアリールまたは4員〜10員のヘテロシクリルであり、ここで各C1〜C6アルキル、C5〜C6シクロアルキル、5員〜10員のヘテロアリールまたは4員〜10員のヘテロシクリルは、１つ以上のQ1で必要に応じて置換されている。
【０１１１】
この実施形態の別の局面において、R2は:
【０１１２】
【化３３】
2013517286.tif 000035
【０１１３】
である。
【０１１４】
この実施形態の別の局面において、R2は:
【０１１５】
【化３４】
2013517286.tif 000036
【０１１６】
である。
【０１１７】
この実施形態の別の好ましい局面において、R2は
【０１１８】
【化３５】
2013517286.tif 000037
である。
【０１１９】
この実施形態の別の好ましい局面において、R2は
【０１２０】
【化３６】
2013517286.tif 000038
である。
【０１２１】
式IIの別の実施形態において、Yは-R6=NOR7である。この実施形態の別の局面において、R6は、C5〜C6シクロアルキリン、または4員〜6員のヘテロシクリリンであり、ここで各C5〜C6シクロアルキリンまたは4員〜6員のヘテロシクリリンは、１つ以上のQ1で必要に応じて置換されている。この実施形態の別の局面において、R6はシクロヘキシリンである。この実施形態の別の局面において、R7は、必要に応じて置換されたC1〜C6アルキルである。この実施形態の別の局面において、R7は、必要に応じて置換されたC7〜C11アリールアルキルである。この実施形態の別の局面において、R7は、必要に応じて置換された6員〜11員のヘテロアリールアルキルである。この実施形態の別の局面において、R7は、必要に応じて置換された6員〜11員のヘテロシクリルアルキルである。この実施形態の別の局面において、R6はシクロヘキシリンであり、そしてR7は、必要に応じて置換されたC1〜C6アルキルである。この実施形態の別の局面において、R6はシクロヘキシリンであり、そしてR7は、必要に応じて置換されたC7〜C11アリールアルキルである。この実施形態の別の局面において、R6はシクロヘキシリンであり、そしてR7は、必要に応じて置換された6員〜11員のヘテロアリールアルキルである。この実施形態の別の局面において、R6はシクロヘキシリンであり、そしてR7は、必要に応じて置換された6員〜11員のヘテロシクリルアルキルである。この実施形態の別の局面において、R2は:
【０１２２】
【化３７】
2013517286.tif 000039
【０１２３】
である。
【０１２４】
この実施形態の別の局面において、R2は:
【０１２５】
【化３８】
2013517286.tif 000040
【０１２６】
である。
【０１２７】
この実施形態の別の好ましい局面において、R2は
【０１２８】
【化３９】
2013517286.tif 000041
である。
【０１２９】
この実施形態の別の好ましい局面において、R2は
【０１３０】
【化４０】
2013517286.tif 000042
である。
【０１３１】
別の実施形態において、式Iまたは式IIの化合物は、
【０１３２】
【化４１】
2013517286.tif 000043
【０１３３】
【化４２】
2013517286.tif 000044
【０１３４】
【化４３】
2013517286.tif 000045
【０１３５】
【化４４】
2013517286.tif 000046
【０１３６】
【化４５】
2013517286.tif 000047
【０１３７】
【化４６】
2013517286.tif 000048
【０１３８】
【化４７】
2013517286.tif 000049
【０１３９】
【化４８】
2013517286.tif 000050
【０１４０】
【化４９】
2013517286.tif 000051
【０１４１】
【化５０】
2013517286.tif 000052
【０１４２】
【化５１】
2013517286.tif 000053
、またはその薬学的に受容可能な塩もしくはエステルである。
【０１４３】
（定義）
他のことが記載されない限り、以下の用語および語句は、本明細書中で使用される場合、以下の意味を有することが意図される。特定の用語または語句が具体的に定義されないという事実は、不明瞭さ、または明瞭さを欠くことと関連付けられるべきではなく、むしろ、本明細書中の用語は、その通常の意味で使用される。商品名が本明細書中で使用される場合、出願人は、その商品名の製品、およびその商品名の製品の活性薬学的成分を独立して含むことを意図する。
【０１４４】
用語「処置」およびその文法上の等価物は、疾患を処置する文脈で使用される場合、疾患の進行を遅くするかまたは止めること、あるいは疾患の少なくとも１つの症状を軽減すること、より好ましくは、疾患の１つより多くの症状を軽減することを意味する。例えば、C型肝炎ウイルス感染の処置は、HCVに感染した人間におけるHCVウイルス量を減少させること、および／またはHCVに感染した人間に存在する黄疸の重篤度を低下させることを包含し得る。
【０１４５】
「アルキル」とは、直鎖、第二級、第三級、または環状の炭素原子を含む炭化水素である。例えば、アルキル基は、１個〜２０個の炭素原子（すなわち、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル）、１個〜１０個の炭素原子（すなわち、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、または１個〜６個の炭素原子（すなわち、Ｃ１〜Ｃ６アルキル）を有し得る。適切なアルキル基の例としては、メチル（Ｍｅ、−ＣＨ３）、エチル（Ｅｔ、−ＣＨ２ＣＨ３）、１−プロピル（ｎ−Ｐｒ、ｎ−プロピル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−プロピル（ｉ−Ｐｒ、ｉ−プロピル、−ＣＨ（ＣＨ３）２）、１−ブチル（ｎ−Ｂｕ、ｎ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−１−プロピル（ｉ−Ｂｕ、ｉ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−ブチル（ｓ−Ｂｕ、ｓ−ブチル、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−２−プロピル（ｔ−Ｂｕ、ｔ−ブチル、−Ｃ（ＣＨ３）３）、１−ペンチル（ｎ−ペンチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、１−ヘキシル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３））、２−メチル−２−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、４−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−３−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、２，３−ジメチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３，３−ジメチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）３、およびオクチル（−（ＣＨ２）７ＣＨ３）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４６】
「アルコキシ」とは、上で定義されたようなアルキル基が酸素原子を介して親分子に結合している、式−Ｏ−アルキルを有する基を意味する。アルコキシ基のアルキル部分は、１個〜２０個の炭素原子（すなわち、Ｃ１〜Ｃ２０アルコキシ）、１個〜１２個の炭素原子（すなわち、Ｃ１〜Ｃ１２アルコキシ）、または１個〜６個の炭素原子（すなわち、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）を有し得る。適切なアルコキシ基の例としては、メトキシ（−Ｏ−ＣＨ３または-ＯＭｅ）、エトキシ（−ＯＣＨ２ＣＨ３または−ＯＥｔ）、ｔ−ブトキシ（−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）３または-ＯｔＢｕ）などが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４７】
「ハロアルキル」とは、アルキル基の１つ以上の水素原子がハロゲン原子で置き換えられている、上で定義されたようなアルキル基である。ハロアルキル基のアルキル部分は、１個〜２０個の炭素原子（すなわち、Ｃ１〜Ｃ２０ハロアルキル）、１個〜１２個の炭素原子（すなわち、Ｃ１〜Ｃ１２ハロアルキル）、または１個〜６個の炭素原子（すなわち、Ｃ１〜Ｃ６アルキル）を有し得る。適切なハロアルキル基の例としては、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＦＨ２、−ＣＨ２ＣＦ３などが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４８】
「アルケニル」とは、少なくとも１つの不飽和部位（すなわち、炭素−炭素のｓｐ２二重結合）を有する、直鎖、第二級、第三級、または環状の炭素原子を含む炭化水素である。例えば、アルケニル基は、２個〜２０個の炭素原子（すなわち、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル）、２個〜１２個の炭素原子（すなわち、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル）、または２個〜６個の炭素原子（すなわち、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル）を有し得る。適切なアルケニル基の例としては、ビニル（−ＣＨ＝ＣＨ２）、アリル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）、シクロペンテニル（−Ｃ５Ｈ７）、および５−ヘキセニル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４９】
「アルキニル」とは、少なくとも１つの不飽和部位（すなわち、炭素−炭素のｓｐ三重結合）を有する、直鎖、第二級、第三級、または環状の炭素原子を含む炭化水素である。例えば、アルキニル基は、２個〜２０個の炭素原子（すなわち、Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル）、２個〜１２個の炭素原子（すなわち、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル）、または２個〜６個の炭素原子（すなわち、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル）を有し得る。適切なアルキニル基の例としては、アセチレン型（−Ｃ≡ＣＨ）、プロパルギル（−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）などが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１５０】
「アルキレン」とは、親アルカンの同じ炭素原子または２個の異なる炭素原子からの２個の水素原子の除去により誘導された２つの一価ラジカル中心を有する、飽和の、分枝鎖または直鎖または環状の、炭化水素基をいう。例えば、アルキレン基は、１個〜２０個の炭素原子、１個〜１０個の炭素原子、または１個〜６個の炭素原子を有し得る。代表的なアルキレン基としては、メチレン（−ＣＨ２−）、１，１−エチレン（−ＣＨ（ＣＨ３）−）、１，２−エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、１，１−プロピレン（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−）、１，２−プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−）、１，３−プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、１，４−ブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）などが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１５１】
「アルケニレン」とは、親アルケンの同じ炭素原子または２個の異なる炭素原子からの２個の水素原子の除去により誘導された２つの一価ラジカル中心を有する、不飽和の、分枝鎖または直鎖または環状の炭化水素基をいう。例えば、アルケニレン基は、１個〜２０個の炭素原子、１個〜１０個の炭素原子、または１個〜６個の炭素原子を有し得る。代表的なアルケニレン基としては、１，２−エチレン（−ＣＨ＝ＣＨ−）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１５２】
「アルキニレン」とは、親アルキンの同じ炭素原子または２個の異なる炭素原子からの２個の水素原子の除去により誘導された２つの一価ラジカル中心を有する、不飽和の、分枝鎖または直鎖または環状の炭化水素基をいう。例えば、アルキニレン基は、１個〜２０個の炭素原子、１個〜１０個の炭素原子、または１個〜６個の炭素原子を有し得る。代表的なアルキニレン基としては、アセチレン（−Ｃ≡Ｃ−）、プロパルギル（−ＣＨ２Ｃ≡Ｃ−）、および４−ペンチニル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ−）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１５３】
「アルキリン」とは、親アルカンの２個の炭素原子からの３個の水素原子の除去により誘導される、２つのラジカル中心を有する飽和した分枝鎖または直鎖の基をいう。例えば、アルキリン基は、2個〜20個の炭素原子、2個〜10個の炭素原子、または2個〜6個の炭素原子を有し得る。代表的なアルキリン基としては、1,2-エチリン(-CH2CH=)、1,2-プロピリン(-CH2C(CH3)=)、1,3-プロピリン(-CH2CH2CH=)、および1,4-ブチリン(-CH2CH2CH2CH=)などが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１５４】
「アリール」とは、親芳香族環系の１個の炭素原子からの１個の水素原子の除去により誘導される、一価の芳香族炭化水素基を意味する。例えば、アリール基は、６個〜２０個の炭素原子、６個〜１４個の炭素原子、または６個〜１２個の炭素原子を有し得る。代表的なアリール基としては、ベンゼン（例えば、フェニル）、置換ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、ビフェニルなどから誘導される基が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１５５】
「アリーレン」とは、親アリールの同じ炭素原子または２個の異なる炭素原子からの２個の水素原子の除去により誘導される２つの一価ラジカル中心を有する、上で定義されたようなアリールをいう。代表的なアリーレン基としては、フェニレンが挙げられるが、これに限定されない。
【０１５６】
「アリールアルキル」とは、炭素原子（代表的には、末端炭素原子またはｓｐ３炭素原子）に結合している水素原子のうちの１つがアリール基で置き換えられている、非環状アルキル基をいう。代表的なアリールアルキル基としては、ベンジル、２−フェニルエタン−１−イル、ナフチルメチル、２−ナフチルエタン−１−イル、ナフトベンジル、２−ナフトフェニルエタン−１−イルなどが挙げられるが、これらに限定されない。アリールアルキル基は、６個〜２０個の炭素原子を含み得る。例えば、アルキル部分が１個〜６個の炭素原子であり、そしてアリール部分が６個〜１４個の炭素原子である。
【０１５７】
「シクロアルキル」とは、単環としては3個〜7個の炭素原子、二環としては7個〜12個の炭素原子、そして多環としては約20個までの炭素原子を有する、飽和または部分不飽和の環をいう。単環式シクロアルキル基は、3個〜6個の環原子、なおより代表的には、5個または6個の環原子を有する。二環式シクロアルキル基は、7個〜12個の環原子（例えば、ビシクロ(4,5)系、(5,5)系、(5,6)系もしくは(6,6)系として配置される）、または9個もしくは10個の環原子（ビシクロ(5,6)系もしくは(6,6)系として配置される）を有する。シクロアルキル基としては、炭化水素の単環式環、二環式環、および多環式環が挙げられ、縮合していても、有橋であっても、スピロであってもよい。単環式炭素環の非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、1-シクロペンタ-1-エニル、1-シクロペンタ-2-エニル、1-シクロペンタ-3-エニル、シクロヘキシル、1-シクロヘキサ-1-エニル、1-シクロヘキサ-2-エニル、1-シクロヘキサ-3-エニル、およびビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イルなどが挙げられる。
【０１５８】
「シクロアルキレン」とは、親シクロアルキルの同じ炭素原子または２個の異なる炭素原子からの２個の水素原子の除去により誘導される２つの一価ラジカル中心を有する、上で定義されたようなシクロアルキルをいう。代表的なシクロアルキレン基としては、シクロプロピレン、シクロブチレン、シクロペンチレンおよびシクロヘキシレンが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１５９】
「シクロアルキリン」とは、親シクロアルキルの２個の炭素原子からの３個の水素原子の除去により誘導された２つのラジカル中心を有する、上で定義されたようなシクロアルキルをいう。これらの水素原子のうちの２個は、同じ炭素原子から除去され、そして１個の水素原子は、その環の代わりの炭素原子から除去される。シクロアルキリン基の非限定的な例としては:
【０１６０】
【化５２】
2013517286.tif 000054
が挙げられる。
【０１６１】
「ハロゲン」とは、F、Cl、Br、またはIをいう。
【０１６２】
本明細書中で使用される場合、用語「ハロアルキル」とは、少なくとも１個のハロゲンで置換されている、本明細書中で定義されるようなアルキル基をいう。本明細書中で使用される場合の、分枝鎖または直鎖の「ハロアルキル」基の例としては、１つ以上のハロゲン（例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨード）で独立して置換されている、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、およびt-ブチルが挙げられるが、これらに限定されない。用語「ハロアルキル」は、-CF3などのパーフルオロアルキル基のような置換基を包含すると解釈されるべきである。
【０１６３】
本明細書中で使用される場合、用語「ハロアルコキシ」とは、基-ORaをいい、ここでRaは、本明細書中で定義されるようなハロアルキル基である。非限定的な例として、ハロアルコキシ基としては、-O(CH2)F、-O(CH)F2、および-OCF3が挙げられる。
【０１６４】
「複素環」または「ヘテロシクリル」とは、1個〜14個の炭素原子、およびN、S、P、またはOから選択される1個〜6個のヘテロ原子を有する、飽和または部分不飽和の環式基をいい、そして単環系ならびに多環系（縮合環系、有橋環系、およびスピロ環系が挙げられる）を包含する。「複素環」または「ヘテロシクリル」は、本明細書中で使用される場合、例として限定ではなく、Paquette,Leo  A.;Principles  of  Modern  Heterocyclic  Chemistry(W.A.Benjamin,New  York,1968)の特に第1章、第3章、第4章、第6章、第7章、および第9章;The  Chemistry  of  Heterocyclic  Compounds,A  Series  of  Monographs”(John  Wiley  &  Sons,New  York,1950年以降)の特に第13巻、第14巻、第16巻、第19巻、および第28巻;ならびにJ.Am.Chem.Soc.(1960)82:5566に記載される複素環を包含する。１つの実施形態において、複素環式基の炭素原子、窒素原子、リン原子、または硫黄原子は、酸化されて、C(=O)部分、N-オキシド部分、ホスフィナン（phosphinane）オキシド部分、スルフィニル部分、またはスルホニル部分を与えてもよい。
【０１６５】
一例として、置換されたヘテロシクリルとしては、例えば、本明細書中に開示される置換基のうちのいずれか（オキソ基を含む）で置換された複素環式環が挙げられる。カルボニル置換されたヘテロシクリルの非限定的な例は:
【０１６６】
【化５３】
2013517286.tif 000055
【０１６７】
である。
【０１６８】
複素環の例としては、例として限定ではなく、ジヒドロピリジル（dihydroypyridyl）、テトラヒドロピリジル(ピペリジル)、テトラヒドロチオフェニル、硫黄が酸化されたテトラヒドロチオフェニル、ピペリジニル、4-ピペリドニル、ピロリジニル、アゼチジニル、2-ピロリドニル、テトラヒドロフラニル、デカヒドロキノリニル、オクタヒドロイソキノリニル、ピラニル、モルホリニル、およびビス-テトラヒドロフラニル:
【０１６９】
【化５４】
2013517286.tif 000056
【０１７０】
が挙げられる。
【０１７１】
「ヘテロサイクレン」または「ヘテロシクリレン」とは、親複素環の同じ炭素原子または２個の異なる炭素原子からの２個の水素原子の除去、親複素環の２個の窒素原子からの２個の水素原子の除去、または親複素環の１個の窒素原子からの１個の水素原子の除去および１個の炭素原子からの１個の水素原子の除去により誘導された、２つの一価ラジカル中心を有する、上で定義されたような「複素環」または「ヘテロシクリル」をいう。ヘテロサイクレンまたはヘテロシクリレンの非限定的な例は:
【０１７２】
【化５５】
2013517286.tif 000057
【０１７３】
である。
【０１７４】
「ヘテロサイクレリン」または「ヘテロシクリリン」は、親複素環の２個の炭素原子からの３個の水素原子の除去、または親複素環の１個の窒素原子からの１個の水素原子の除去および１個の炭素原子からの２個の水素原子の除去により誘導された、２つのラジカル中心を有する、上で定義されたような「複素環」または「ヘテロシクリル」をいう。ヘテロサイクレリン基またはヘテロシクリリン基の非限定的な例としては:
【０１７５】
【化５６】
2013517286.tif 000058
【０１７６】
が挙げられる。
【０１７７】
「ヘテロアリール」とは、その環内に少なくとも１個のヘテロ原子を有する、一価の芳香族ヘテロシクリルをいう。従って、「ヘテロアリール」とは、1個〜14個の炭素原子、および酸素、窒素、硫黄、またはリンから選択される1個〜6個のヘテロ原子の、芳香族基をいう。複数の環の系については、例として、用語「ヘテロアリール」は、芳香族環と非芳香族環とを有する、縮合環系、有橋環系、およびスピロ環系を包含する。１つの実施形態において、このヘテロアリール基の炭素環原子、窒素環原子、または硫黄環原子は、酸化されて、C(=O)部分、N-オキシド部分、スルフィニル部分、またはスルホニル部分を与え得る。
【０１７８】
ヘテロアリールの例としては、例として限定ではなく、ピリジル、チアゾリル、ピリミジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ベンゾフラニル、チアナフタレニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、6H-1,2,5-チアジアジニル、2H,6H-1,5,2-ジチアジニル、チエニル、チアントレニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサチニル、2H-ピロリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、3H-インドリル、1H-インダゾリル、プリニル、4H-キノリジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、4aH-カルバゾリル、カルバゾリル、β-カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ピリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フラザニル、フェノキサジニル、イソクロマニル、クロマニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペラジニル、インドリニル、イソインドリニル、キヌクリジニル、モルホリニル、オキサゾリジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、オキサインドリル、ベンゾオキサゾリニル、およびイサチノイルが挙げられる。「ヘテロシクリレン」とは、ヘテロシクリルの炭素原子またはヘテロ原子からの１個の水素原子を、開いた原子価で置き換えることにより誘導される、本明細書中で定義されるようなヘテロシクリルをいう。同様に、「ヘテロアリーレン」とは、芳香族ヘテロシクリレンをいう。
【０１７９】
「ヘテロシクリルアルキル」とは、炭素原子（代表的には、末端炭素原子またはｓｐ３炭素原子）に結合している水素原子のうちの１つがヘテロシクリル基で置き換えられている、非環式アルキル基（すなわち、ヘテロシクリル−アルキレン−部分）をいう。代表的なヘテロシクリルアルキル基としては、ヘテロシクリル−ＣＨ２−、２−（ヘテロシクリル）エタン−１−イルなどが挙げられるが、これらに限定されず、ここで「ヘテロシクリル」部分は、上に記載されたヘテロシクリル基（Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｍｏｄｅｒｎ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙに記載されるものが挙げられる）のいずれかを含む。当業者はまた、ヘテロシクリル基が、炭素−炭素結合または炭素−ヘテロ原子結合によって、ヘテロシクリルアルキルのアルキル部分に結合し得る（ただし、得られる基が化学的に安定である）ことを理解する。ヘテロシクリルアルキル基は、2個〜20個の炭素原子および1個〜6個のヘテロ原子を含む。例えば、ヘテロシクリルアルキル基のアルキル部分は、1個〜6個の炭素原子を含み、そしてヘテロシクリル部分は、1個〜14個の炭素原子を含む。ヘテロシクリルアルキルの例としては、例として限定ではなく、5員の、硫黄、酸素、リン、および／または窒素を含有する複素環（例えば、ピロリジルメチル、および2-テトラヒドロフラニリルエタン-1-イルなど）、6員の、硫黄、酸素、および／または窒素を含有する複素環（例えば、ピペリジニルメチル、モルホリニルメチル、ピペリジニルエチル、およびテトラヒドロピラニルエチルなど）が挙げられる。
【０１８０】
「ヘテロアリールアルキル」とは、水素原子が本明細書中で定義されるようなヘテロアリール基で置き換えられている、本明細書中で定義されるようなアルキル基をいう。ヘテロアリールアルキルの非限定的な例としては、-CH2-ピリジニル、-CH2-ピロリル、-CH2-オキサゾリル、-CH2-インドリル、-CH2-イソインドリル、-CH2-プリニル、-CH2-フラニル、-CH2-チエニル、-CH2-ベンゾフラニル、-CH2-ベンゾチオフェニル、-CH2-カルバゾリル、-CH2-イミダゾリル、-CH2-チアゾリル、-CH2-イソオキサゾリル、-CH2-ピラゾリル、-CH2-イソチアゾリル、-CH2-キノリル、-CH2-イソキノリル、-CH2-ピリダジル、-CH2-ピリミジル、-CH2-ピラジル、-CH(CH3)-ピリジニル、-CH(CH3)-ピロリル、-CH(CH3)-オキサゾリル、-CH(CH3)-インドリル、-CH(CH3)-イソインドリル、-CH(CH3)-プリニル、-CH(CH3)-フラニル、-CH(CH3)-チエニル、-CH(CH3)-ベンゾフラニル、-CH(CH3)-ベンゾチオフェニル、-CH(CH3)-カルバゾリル、-CH(CH3)-イミダゾリル、-CH(CH3)-チアゾリル、-CH(CH3)-イソオキサゾリル、-CH(CH3)-ピラゾリル、-CH(CH3)-イソチアゾリル、-CH(CH3)-キノリル、-CH(CH3)-イソキノリル、-CH(CH3)-ピリダジル、-CH(CH3)-ピリミジル、および-CH(CH3)-ピラジルなどが挙げられる。
【０１８１】
用語「ヘテロシクリルオキシ」とは、隣接する原子に酸素によって結合している、ヘテロシクリル基を表す。
【０１８２】
硫黄原子が存在する場合、この硫黄原子は、様々な酸化レベル、すなわち、S、SO、SO2、またはSO3にあり得る。全てのこのような酸化レベルは、本発明の範囲内である。
【０１８３】
リン原子が存在する場合、このリン原子は、様々な酸化レベル、すなわち、PORaRbRc、PO2RaRb、またはPO3RaRbにあり得、ここでRa、Rb、およびRcは各々独立して、H、C-1〜12アルキル、C2〜12アルケニル、C2〜12アルキニル、C6〜14アリール、3員〜12員の複素環、3員〜18員のヘテロアリールアルキル、もしくはC6〜18アリールアルキルから選択されるか、または２つが一緒になって(酸素を含めてまたは含めずに)、5員〜10員の複素環を形成する。全てのこのような酸化レベルは、本発明の範囲内である。
【０１８４】
本発明の式の化合物の特定の部分（例えば、「必要に応じて置換されたアリール基」）に関連する用語「必要に応じて置換された」とは、置換基を有さない部分、または１個以上の置換基を有する部分をいう。
【０１８５】
アルキル、アルキレン、アリール、アリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、カルボシクリルなど（例えば、「置換されたアルキル」、「置換されたアルキレン」、「置換されたアリール」、「置換されたアリールアルキル」、「置換されたヘテロシクリル」、および「置換されたカルボシクリル」）に関連する用語「置換された」とは、１個以上の水素原子が各々独立して、水素ではない置換基で置き換えられている、アルキル、アルキレン、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、カルボシクリルをそれぞれ意味する。二価の基も同様に置換され得る。他に示されない限り、代表的な置換基としては、-X、-Rb、-O-、=O、-ORb、-SRb、-S-、-NRb2、-N+Rb3、=NRb、-CX3、-CN、-OCN、-SCN、-N=C=O、-NCS、-NO、-NO2、=N2、-N3、-NHC(=O)Rb、-OC(=O)Rb、-NHC(=O)NRb2、-S(=O)2-、-S(=O)2OH、-S(=O)2Rb、-OS(=O)2ORb、-S(=O)2NRb2、-S(=O)Rb、-OP(=O)(ORb)2、-P(=O)(ORb)2、-P(=O)(O-)2、-P(=O)(OH)2、-P(O)(ORb)(O-)、-C(=O)Rb、-C(=O)X、-C(S)Rb、-C(O)ORb、-C(O)O-、-C(S)ORb、-C(O)SRb、-C(S)SRb、-C(O)NRb2、-C(S)NRb2、-C(=NRb)NRb2が挙げられるが、これらに限定されず、ここで各Xは独立して、ハロゲン、すなわちF、Cl、Br、またはIであり、そして各Rbは独立して、H、アルキル、アリール、アリールアルキル、複素環、または保護基もしくはプロドラッグ部分である。アルキレン基、アルケニレン基、およびアルキニレン基も同様に置換され得る。他に示されない限り、用語「置換された」が、置換が可能な２つ以上の部分を有する基（例えば、アリールアルキル）と組み合わせて使用される場合、これらの置換基は、アリール部分に結合しても、アルキル部分に結合しても、両方に結合てもよい。
【０１８６】
当業者は、「アルキル」、「アリール」、「ヘテロシクリル」などの部分が１つ以上の置換基で置換される場合、これらの部分は代替的に、「アルキレン」部分、「アリーレン」部分、「ヘテロシクリレン」部分などと呼ばれ得る(すなわち、親の「アルキル」、「アリール」、「ヘテロシクリル」部分の水素原子のうちの少なくとも１個が、示される置換基で置き換えられていることを示す)ことを認識する。「アルキル」、「アリール」、「ヘテロシクリル」などの部分が本明細書中で「置換された」といわれる場合、または図で置換されている(もしくは必要に応じて置換されている（例えば、置換基の数が０から正の整数までの範囲である場合）)ように示される場合、「アルキル」、「アリール」、「ヘテロシクリル」などの用語は、「アルキレン」、「アリーレン」、「ヘテロシクリレン」などと交換可能であると理解される。
【０１８７】
当業者により理解されるように、本発明の化合物は、溶媒和形態または水和形態で存在し得る。本発明の範囲は、このような形態を含む。ここでまた、当業者により理解されるように、これらの化合物は、エステル化が可能であり得る。本発明の範囲は、エステルおよび他の生理学的に機能的な誘導体を含む。本発明の範囲は、本明細書中に記載される化合物のプロドラッグ形態を含む。
【０１８８】
「エステル」とは、分子の--COOH官能基のいずれかが-C(O)OR官能基により置き換えられているか、または分子の-OH官能基のいずれかが-OC(O)R官能基で置き換えられている、化合物の任意のエステルを意味し、ここでこのエステルのR部分は、安定なエステル部分を形成する任意の炭素含有基であり、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルおよびその置換された誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１８９】
用語「プロドラッグ」とは、本明細書中で使用される場合、生物学的系に投与される場合に、自発的な化学反応、酵素により触媒される化学反応、光分解、および／または代謝化学反応の結果として、薬物物質（すなわち、活性成分）を生成する、任意の化合物をいう。従って、プロドラッグは、治療的に活性な化合物の共有結合により修飾されたアナログまたは潜在的な形態である。プロドラッグの例としては、エステル部分、第四級アンモニウム部分、およびグリコール部分などが挙げられる。
【０１９０】
当業者は、式Ｉの化合物の置換基および他の部分が、認容可能に安定な薬学的組成物に処方され得る、薬学的に有用な化合物を提供するために充分に安定な化合物を提供する目的で選択されるべきであることを認識する。このような安定性を有する式Ｉの化合物は、本発明の範囲内に入ることが想定される。
【０１９１】
当業者により理解されるように、本発明の化合物は、１つ以上のキラル中心を含み得る。本発明の範囲は、このような形態を含む。ここでまた、当業者により理解されるように、この化合物は、エステル化が可能である。本発明の範囲は、エステルおよび他の生理学的に機能的な誘導体を含む。さらに、本発明の範囲は、本明細書中に記載される化合物のプロドラッグ形態を含む。
【０１９２】
式I〜IIの化合物およびその薬学的に受容可能な塩は、様々な多型または偽多型として存在し得る。本明細書中で使用される場合、結晶の多型性とは、結晶性化合物が異なる結晶構造で存在する能力を意味する。多型性は一般に、温度、圧力、またはこれらの両方の変化に対する応答として、起こり得る。多型性はまた、結晶化プロセスのバリエーションからも生じ得る。多型は、当該分野において公知である種々の物理特性（例えば、Ｘ線回折パターン、溶解度、および融点）によって区別され得る。結晶の多型性は、結晶の充填の差異(充填多型性)、または同じ分子の異なる配座異性体間の充填の差異(配座多型性)から生じ得る。本明細書中で使用される場合、結晶の偽多型性とは、化合物の水和物または溶媒和物が異なる結晶構造で存在する能力を意味する。本発明の偽多型は、結晶の充填の差異に起因して(充填偽多型性)、または同じ分子の異なる配座異性体間の充填の差異に起因して(配座偽多型性)存在し得る。本発明は、式I〜IIの化合物およびその薬学的に受容可能な塩の全ての多型および偽多型を包含する。
【０１９３】
式I〜IIの化合物およびその薬学的に受容可能な塩はまた、非晶質固体として存在し得る。本明細書中で使用される場合、非晶質固体とは、その固体中の原子の位置の長距離規則度が存在しない固体である。この定義は、その結晶サイズが２ナノメートル以下である場合も同様に適用される。添加物（溶媒が挙げられる）が、本発明の非晶質形態を作製するために使用され得る。本発明は、式I〜IIの化合物およびその薬学的に受容可能な塩の全ての非晶質形態を包含する。
【０１９４】
本明細書中に記載される化合物の特定のものは、１つ以上のキラル中心を含むか、または他の方法で、複数の立体異性体として存在することが可能であり得る。本発明の範囲は、立体異性体の混合物、および精製したエナンチオマーまたはエナンチオマー／ジアステレオマーが富化された混合物を含む。本発明の範囲内にはまた、本発明の式により表わされる化合物の個々の異性体、およびその完全にかまたは部分的に平衡化された任意の混合物が含まれる。本発明はまた、上記式により表される化合物の個々の異性体を、１つ以上のキラル中心が逆になったその異性体との混合物として、含む。
【０１９５】
用語「キラル」とは、鏡像パートナーと重なり合わない性質を有する分子をいい、一方で、用語「アキラル」とは、鏡像パートナーと重なり合う分子をいう。
【０１９６】
用語「立体異性体」とは、同一の化学組成を有するが、空間内での原子または基の配置に関して異なる化合物をいう。
【０１９７】
「ジアステレオマー」とは、２つ以上の不斉中心を有する立体異性体であって、それらの分子が互いの鏡像ではないものをいう。ジアステレオマーは、異なる物理特性（例えば、融点、沸点、スペクトル特性、および反応性）を有する。ジアステレオマーの混合物は、高分解能分析手順（例えば、電気泳動法およびクロマトグラフィー）のもとで分離され得る。
【０１９８】
「エナンチオマー」とは、互いの重なり合わない鏡像である化合物の２つの立体異性体をいう。
【０１９９】
「アトロプ異性体」とは、回転に対する立体ひずみ障壁が個々の配座異性体の単離を可能にするために充分に高い、単結合の周りでの妨げられた回転から生じる化合物の立体異性体をいう。アトロプ異性体は、軸キラリティーを示す。アトロプ異性体は、熱的に平衡化され得、そして相互変換障壁は、熱力学的に測定され得る。アトロプ異性は、他の形態のキラル異性の存在とは別に起こり得る。従って、示されるように、図示される窒素原子は平面であり、そして式Iの化合物:
【０２００】
【化５７】
2013517286.tif 000059
は、アトロプ異性体として存在し得る。
【０２０１】
本発明の１つの実施形態において、これらの化合物は、式Ia:
【０２０２】
【化５８】
2013517286.tif 000060
の配座異性形態で存在する。
【０２０３】
本明細書中で使用される立体化学の定義および規則は、一般に、Ｓ．Ｐ．Ｐａｒｋｅｒ編，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｔｅｒｍｓ（１９８４）ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｂｏｏｋ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；ならびにＥｌｉｅｌ，Ｅ．およびＷｉｌｅｎ，Ｓ．，Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（１９９４）Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋに従う。
【０２０４】
多くの有機化合物は、光学活性な形態で存在する。すなわち、これらの化合物は、面偏光された光の面を回転させる能力を有する。光学的に活性な化合物を記載する際に、接頭語ＤおよびＬ、またはＲおよびＳが、分子のキラル中心の周りでのその分子の絶対配置を記載するために使用される。接頭語ｄおよびｌ、または（＋）および（−）は、面偏光された光のその化合物による回転の符号を示すために使用される。（−）またはｌは、その化合物が左旋性であることを意味する。（＋）またはｄを接頭語とする化合物は、右旋性である。
【０２０５】
特定の立体異性体はまた、エナンチオマーと称され得、そしてこのような異性体の混合物はしばしば、エナンチオマー混合物と呼ばれる。エナンチオマーの５０：５０の混合物は、ラセミ混合物またはラセミ体と称され、これは、化学反応またはプロセスにおいて立体選択も立体特異性も存在しなかった場合に起こり得る。用語「ラセミ混合物」および「ラセミ体」は、光学活性を有さない、２つのエナンチオマー種の等モル混合物をいう。
【０２０６】
本発明は、本明細書中に記載される化合物の塩または溶媒和物（塩の溶媒和物などのその組み合わせを含む）を含む。本発明の化合物は、溶媒和（例えば、水和）された形態および溶媒和されていない形態で存在し得、そして本発明は、全てのこのような形態を包含する。
【０２０７】
絶対ではないが代表的に、本発明の塩は、薬学的に受容可能な塩である。用語「薬学的に受容可能な塩」に包含される塩は、本発明の化合物の非毒性の塩をいう。
【０２０８】
適切な薬学的に受容可能な塩の例としては、無機酸付加塩（例えば、塩化物塩、臭化物塩、硫酸塩、リン酸塩、および硝酸塩）;有機酸付加塩（例えば、酢酸塩、ガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、グリコール酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、およびアスコルビン酸塩）;酸性アミノ酸との塩（例えば、アスパラギン酸塩およびグルタミン酸塩）;アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩およびカリウム塩）;アルカリ土類金属塩（例えば、マグネシウム塩およびカルシウム塩）;アンモニウム塩;有機塩基性塩（例えば、トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、およびN,N'-ジベンジルエチレンジアミン塩）;ならびに塩基性アミノ酸との塩（例えば、リジン塩およびアルギニン塩）が挙げられる。これらの塩は、いくつかの場合において、水和物またはエタノール溶媒和物であり得る。
【０２０９】
量に関連して使用される修飾語「約」は、記載される値を包含し、そしてその文脈により決定される意味を有する（例えば、特定の量の測定に関連する誤差の程度を含む）。
【０２１０】
本明細書中に記載される化合物が１つより多くの同じ指定の基（例えば、「R」または「R1」）で置換されている場合は常に、これらの基は同じであっても異なっていてもよいこと、すなわち、各基は独立して選択されることが、理解される。波線
【０２１１】
【化５９】
2013517286.tif 000061
【０２１２】
は、隣接する置換基、基、部分、または原子への共有結合による結合の部位を示す。
【０２１３】
本発明の化合物はまた、特定の場合において、互変異性体として存在し得る。１つの非局在共鳴構造のみが図示され得るが、全てのこのような形態が、本発明の範囲内で想定される。例えば、エン−アミン互変異性体が、プリン系、ピリミジン系、イミダゾール系、グアニジン系、アミジン系、およびテトラゾール系について存在し得、これらの可能な互変異性形態の全てが、本発明の範囲内である。
【０２１４】
式I〜IIの化合物を構成する選択された置換基は、反復可能な（recursive）程度に存在し得る。この文脈において、「反復可能な置換基」とは、置換基がそれ自体の別の例を記載し得ることを意味する。複数の記載は、他の置換基の順序を通して直接的であっても間接的であってもよい。このような置換基の反復可能な性質に起因して、理論的には、多数の化合物が任意の所定の実施形態に存在し得る。薬化学の当業者は、このような置換基の総数が、意図される化合物の所望の特性により合理的に制限されることを理解する。このような特性としては、例として限定ではなく、物理特性（例えば、分子量、溶解度またはlog  P）、用途の特性（例えば、意図される標的に対する活性）、および実用面での特性（例えば、合成の容易さ）が挙げられる。反復可能な置換基は、本発明の意図される局面であり得る。薬化学の当業者は、広範なこのような置換基を理解する。反復可能な置換基が本発明の実施形態に存在する程度まで、これらの置換基は、それ自体の別の例を、0回、1回、2回、3回、または4回記載し得る。
【０２１５】
式I〜IIの化合物はまた、特定の分子において特定される原子の同位体を組み込む分子を含む。これらの同位体の非限定的な例としては、D、T、14C、13C、18Oおよび15Nが挙げられる。
【０２１６】
（保護基）
本発明の文脈において、保護基は、プロドラッグ部分および化学的保護基を包含する。
【０２１７】
保護基は、合成手順（すなわち、本発明の化合物を調製する経路または方法）中の保護された基との副反応を防止するために、利用可能であり、通常公知であって使用されており、そして必要に応じて使用される。大部分は、保護する場合にどの基を保護するかに関する決定、および化学保護基「ＰＧ」の性質は、防ぐべき反応の化学（例えば、酸性、塩基性、酸化的、還元的、または他の条件）および合成の意図される方向に依存する。化合物が複数のＰＧで置換される場合、ＰＧ基は、同じである必要はなく、そして一般には同じではない。一般に、ＰＧは、カルボキシル基、ヒドロキシル基、チオ基、またはアミノ基などの官能基を保護するために使用され、従って、副反応を防止するため、または合成効率を他の様式で高めるために、使用される。遊離の脱保護された基を生じるための脱保護の順序は、合成の意図される方向、および遭遇する反応条件に依存し、そして当業者により決定されるような任意の順序で行われ得る。
【０２１８】
本発明の化合物の種々の官能基が、保護され得る。例えば、−ＯＨ基（ヒドロキシルであっても、カルボン酸であっても、ホスホン酸であっても、他の官能基であっても）のための保護基としては、「エーテル形成基またはエステル形成基」が挙げられる。エーテル形成基またはエステル形成基は、本明細書中に記載される合成スキームにおいて、化学保護基として機能し得る。しかし、いくつかのヒドロキシル保護基およびチオ保護基は、当業者により理解されるように、エーテル形成基でもエステル形成基でもなく、そして以下で議論されるアミドに含まれる。
【０２１９】
非常に多数のヒドロキシル保護基およびアミド形成基、ならびに対応する化学切断反応が、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰｅｔｅｒ  Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９９，ＩＳＢＮ  ０−４７１−１６０１９−９）（「Ｇｒｅｅｎｅ」）に記載されている。Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ，Ｐｈｉｌｉｐ  Ｊ．；Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ（Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ  Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９４）（これは、その全体が本明細書中に参考として援用される）もまた参照のこと。特に、第１章，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ：Ａｎ  Ｏｖｅｒｖｉｅｗ，１−２０頁，第２章，Ｈｙｄｒｏｘｙｌ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ，２１−９４頁，第３章，Ｄｉｏｌ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ，９５−１１７頁，第４章，Ｃａｒｂｏｘｙｌ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ，１１８−１５４頁，第５章，Ｃａｒｂｏｎｙｌ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ，１５５−１８４頁。カルボン酸、ホスホン酸、ホスホネート、スルホン酸のための保護基、および酸のための他の保護基については、以下に記載されるように、Ｇｒｅｅｎｅを参照のこと、このような基としては、例として限定ではなく、エステル、アミド、ヒドラジドなどが挙げられる。
【０２２０】
（エーテル形成保護基およびエステル形成保護基）
エステル形成基としては：（１）ホスホネートエステル形成基（例えば、ホスホンアミデートエステル、ホスホロチオエートエステル、ホスホネートエステル、およびホスホン−ビス−アミデート）；（２）カルボキシルエステル形成基、ならびに（３）硫黄エステル形成基（例えば、スルホン酸エステル、硫酸エステル、およびスルフィン酸エステル）が挙げられる。
【０２２１】
（本発明の化合物の代謝産物）
本明細書中に記載される化合物のインビボ代謝産物もまた、本発明の範囲内に入る。このような産物は、投与される化合物の、特に酵素プロセスに起因する、例えば酸化、還元、加水分解、アミド化、エステル化などから生じ得る。従って、本発明は、本発明の化合物を哺乳動物に、この化合物の代謝産物を生じるために充分な時間にわたって接触させる工程を包含するプロセスによって、生成された化合物を包含する。このような生成物は、代表的に、放射線標識（例えば、Ｃ１４または３Ｈ）された本発明の化合物を調製すること、この化合物を検出可能な用量（例えば、約０．５ｍｇ／ｋｇより多量）で、動物（例えば、ラット、マウス、モルモット、サル）またはヒトに非経口投与すること、代謝が起こるために充分な時間（代表的に、約３０秒〜３０時間）を与えること、およびその変換生成物を、尿、血液または他の生物学的サンプルから単離することによって、同定される。これらの生成物は、容易に単離される。なぜなら、これらの生成物は、標識されているからである（他の化合物は、代謝産物中に残っているエピトープに結合し得る抗体の使用によって、単離される）。代謝産物の構造は、従来の様式で（例えば、ＭＳまたはＮＭＲ分析によって）決定される。一般に、代謝産物の分析は、当業者に周知である従来の薬物代謝研究と同じ様式で行われる。変換生成物は、他の方法ではインビボに見出されない限り、単独では抗感染活性を有さない場合でさえも、本発明の化合物の治療的用量についての診断アッセイにおいて有用である。
【０２２２】
本発明の化合物の種々の種類および下位種類の定義および置換基は、本明細書中に記載および図示されている。上に記載された定義および置換基の任意の組み合わせは、実施不可能な種または化合物をもたらすべきではないことが、当業者により理解されるべきである。「実施不可能な種または化合物」とは、関連する科学的原理に従わない化合物構造(例えば、４つより多くの共有結合に結合している１個の炭素原子)、または非常に不安定であり、単離および薬学的に受容可能な剤形への処方を可能にしない化合物を意味する。
【０２２３】
（薬学的処方物）
本発明の化合物は、従来のキャリアおよび賦形剤と一緒に処方され、これらのキャリアおよび賦形剤は、通常の実施に一致するように選択される。錠剤は、賦形剤、グライダント、充填剤、結合剤などを含有する。水性処方物は、滅菌形態で調製され、そして経口投与以外による送達が意図される場合には一般に、等張性である。全ての処方物は、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ（１９８６）（その全体が本明細書中に参考として援用される）に記載されるもののような賦形剤を必要に応じて含有する。賦形剤としては、アスコルビン酸および他の酸化防止剤、キレート剤（例えば、ＥＤＴＡ）、炭水化物（例えば、デキストリン、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルメチルセルロース）、ステアリン酸などが挙げられる。処方物のｐＨは、約３〜約１１の範囲であるが、通常は、約７〜１０である。
【０２２４】
活性成分が単独で投与されることが可能であるが、これらの活性成分を薬学的処方物として提供することが好ましくあり得る。本発明の処方物（獣医学のためとヒトでの使用のためとの両方）は、少なくとも１種の活性成分を、１種以上の受容可能なキャリアおよび必要に応じて他の治療成分と一緒に含有する。このキャリアは、その処方物の他の成分と適合性であり、そしてそのレシピエントに対して生理学的に無害であるという意味で、「受容可能」でなければならない。
【０２２５】
これらの処方物としては、前述の投与経路のために適切な処方物が挙げられる。これらの処方物は、好都合には、単位剤形で提供され得、そして薬学の分野において周知である方法のうちのいずれかによって調製され得る。技術および処方物は、一般に、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．）（その全体が本明細書中に参考として援用される）に見出される。このような方法は、活性成分と、１以上の補助成分を構成するキャリアとを混ぜ合わせる工程を包含する。一般に、これらの処方物は、活性成分と、液体キャリアまたは微細に分割された固体キャリア、あるいはこれらの両方とを均一にしっかりと混ぜ合わせ、次いで必要であれば、その生成物を成型することによって、調製される。
【０２２６】
経口投与のために適切な本発明の処方物は、不連続な単位（例えば、各々が所定量の活性成分を含有するカプセル剤、カシェ剤または錠剤）；散剤または顆粒剤；水性液体または非水性液体中の溶液または懸濁液；あるいは水中油型液体エマルジョンまたは油中水型液体エマルジョン）として提供され得る。この活性成分はまた、ボーラス、舐剤またはペーストとして投与され得る。
【０２２７】
錠剤は、必要に応じて１以上の補助成分と一緒に、圧縮または成形によって作製される。圧縮された錠剤は、適切な機械で、自由に流動する形態（例えば、粉末または顆粒）の活性成分（必要に応じて、結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、防腐剤、界面活性剤または分散剤と混合される）を圧縮することにより調製され得る。成形された錠剤は、適切な機械で、不活性液体希釈剤で湿らされた粉末状の活性成分の混合物を成形することにより作製され得る。これらの錠剤は、必要に応じてコーティングされ得るかまたは割線を付けられ得、そして必要に応じて、活性成分の遅延放出または制御放出を提供するように処方される。
【０２２８】
眼または他の外部組織（例えば、口および皮膚）への投与のためには、これらの処方物は、好ましくは、例えば、０．０７５％ｗ／ｗ〜２０％ｗ／ｗの量の活性成分を含有し（０．１％ｗ／ｗの増分で０．１％〜２０％の範囲（例えば、０．６％ｗ／ｗ、０．７％ｗ／ｗなど）の活性成分を含有する）、好ましくは０．２％ｗ／ｗ〜１５％ｗ／ｗ、そして最も好ましくは０．５％ｗ／ｗ〜１０％ｗ／ｗの量の活性成分を含有する、局所軟膏剤またはクリームとして塗布される。軟膏剤に処方される場合、これらの活性成分は、パラフィン系軟膏基剤または水混和性軟膏基剤のいずれかと一緒に使用され得る。あるいは、これらの活性成分は、水中油型のクリーム基剤を用いてクリームに処方され得る。
【０２２９】
所望であれば、クリーム基剤の水相は、例えば、少なくとも３０％ｗ／ｗの多価アルコール（すなわち、２つ以上のヒドロキシル基を有するアルコールであり、例えば、プロピレングリコール、ブタン１，３−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロールおよびポリエチレングリコール（ＰＥＧ  ４００が挙げられる）ならびにこれらの混合物）を含有し得る。局所処方物は、望ましくは、皮膚または他の影響を受ける領域を通しての活性成分の吸収または侵入を増強する化合物を含有し得る。このような皮膚侵入増強剤の例としては、ジメチルスルホキシドおよび関連するアナログが挙げられる。
【０２３０】
本発明のエマルジョンの油相は、公知の様式で公知の成分から構築され得る。この相は、単に乳化剤（ｅｍｕｌｓｉｆｉｅｒ）（または乳化剤（ｅｍｕｌｇｅｎｔ）として公知）を含有し得るが、望ましくは、少なくとも１種の乳化剤と、脂肪または油、あるいは脂肪と油との両方との混合物を含有する。好ましくは、親水性乳化剤が、親油性乳化剤（安定剤として働く）と一緒に含有される。油と脂肪との両方を含有することもまた、好ましい。一緒になって、安定剤を含むかまたは含まない乳化剤は、いわゆる乳化蝋を作製し、そしてこの蝋は、油および脂肪と一緒になって、いわゆる乳化軟膏基剤を作製し、この乳化軟膏基剤は、クリーム処方物の油性の分散相を形成する。
【０２３１】
本発明の処方物において使用するために適切な乳化剤およびエマルジョン安定剤としては、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６０、Ｓｐａｎ（登録商標）８０、セトステアリルアルコール、ベンジルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリルおよびラウリル硫酸ナトリウムが挙げられる。
【０２３２】
処方のために適切な油または脂肪の選択は、所望の化粧特性を達成することに基づく。クリームは、好ましくは、油っぽくなく、非染色性であり、そして洗い流せる製品であるべきであり、チューブまたは他の容器からの漏出を回避するために適切なコンシステンシーを有する。直鎖または分枝鎖の、一塩基性または二塩基性のアルキルエステル（例えば、ジイソアジピン酸エステル、ステアリン酸イソセチル、ココナッツ脂肪酸のプロピレングリコールジエステル、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸デシル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、パルミチン酸２−エチルヘキシル、またはＣｒｏｄａｍｏｌ  ＣＡＰとして公知である分枝鎖エステルのブレンド）が使用され得、最後の３つが好ましいエステルである。これらは、必要とされる特性に依存して、単独でかまたは組み合わせで使用され得る。あるいは、高融点の脂質（例えば、白色ワセリンおよび／または流動パラフィン）、あるいは他の鉱油が使用される。
【０２３３】
本発明による薬学的処方物は、１種以上の本発明の化合物を、１種以上の薬学的に受容可能なキャリアまたは賦形剤、および必要に応じて他の治療剤と一緒に、含有する。活性成分を含有する薬学的処方物は、意図される投与法方のために適切な任意の形態であり得る。例えば、経口用途のために使用される場合、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性懸濁物または油性懸濁物、分散可能な粉末または顆粒、エマルジョン、硬カプセルまたは軟カプセル、シロップまたはエリキシルが、調製され得る。経口用途が意図される組成物は、薬学的組成物の製造の分野において公知である任意の方法に従って調製され得、そしてこのような組成物は、味が良い調製物を提供する目的で、甘味剤、矯味矯臭剤、着色剤および防腐剤が挙げられる、１種以上の剤を含有し得る。錠剤の製造のために適切な非毒性の薬学的に受容可能な賦形剤と混合された、活性成分を含有する錠剤が受容可能である。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤（例えば、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウム、ラクトース、ラクトース一水和物、クロスカルメロースナトリウム、ポビドン、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム）；顆粒化剤および崩壊剤（例えば、トウモロコシデンプン、またはアルギン酸）；結合剤（例えば、セルロース、微結晶セルロース、デンプン、ゼラチンまたはアカシアガム）；および滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸または滑石）であり得る。錠剤は、コーティングされなくてもよく、または公知の技術（マイクロカプセル化が挙げられる）によってコーティングされて、胃腸管内での崩壊および吸収を遅延させ、これによって長期間にわたって持続する作用を提供してもよい。例えば、時間遅延材料（例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリル）が、単独でかまたは蝋と一緒に使用され得る。
【０２３４】
経口用途のための処方物はまた、硬ゼラチンカプセルとして（活性成分は、不活性固体希釈剤（例えば、リン酸カルシウムまたはカオリン）と混合される）、あるいは軟ゼラチンカプセルとして（活性成分は、水または油媒体（例えば、ピーナッツ油、流動パラフィンまたはオリーブ油）と混合される）提供され得る。
【０２３５】
本発明の水性懸濁物は、水性懸濁物の製造のために適切な賦形剤と混合された、活性物質を含有する。このような賦形剤としては、懸濁化剤（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガムおよびアカシアガム）、ならびに分散剤または湿潤剤（例えば、天然に存在するホスファチド（例えば、レシチン）、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンステアレート）、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、エチレンオキシドと、脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導された部分エステルとの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート））が挙げられる。水性懸濁物はまた、１種以上の防腐剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ−安息香酸エチルまたはｐ−ヒドロキシ−安息香酸ｎ−プロピル）、１種以上の着色剤、１種以上の矯味矯臭剤および１種以上の甘味剤（例えば、スクロースまたはサッカリン）を含有し得る。
【０２３６】
油懸濁物は、活性成分を、植物油（例えば、落花生油、オリーブ油、ゴマ油もしくはヤシ油）または鉱油（例えば、流動パラフィン）に懸濁させることにより処方され得る。経口懸濁物は、増粘剤（例えば、蜜蝋、固形パラフィンまたはセチルアルコール）を含有し得る。甘味剤（例えば、本明細書中に記載されるもの）および矯味矯臭剤が、味が良い経口調製物を提供するために添加され得る。これらの組成物は、アスコルビン酸などの酸化防止剤の添加により防腐処理され得る。
【０２３７】
水の添加による水性懸濁物の調製のために適切な、本発明の分散可能な粉末および顆粒は、活性成分を、分散剤または湿潤剤、懸濁化剤、および１種以上の防腐剤との混合物で提供する。適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤は、上に開示されたものにより例示される。さらなる賦形剤（例えば、甘味剤、矯味矯臭剤および着色剤）もまた存在し得る。
【０２３８】
本発明の薬学的組成物はまた、水中油型エマルジョンの形態であり得る。油性の相は、植物油（例えば、オリーブ油または落花生油）、鉱油（例えば、流動パラフィン）、あるいはこれらの混合物であり得る。適切な乳化剤としては、天然に存在するガム（例えば、アカシアガムおよびトラガカントガム）、天然に存在するホスファチド（例えば、ダイズレシチン）、脂肪酸とヘキシトール無水物とから誘導されるエステルまたは部分エステル（例えば、モノオレイン酸ソルビタン）、ならびにこれらの部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート）が挙げられる。このエマルジョンはまた、甘味剤および矯味矯臭剤を含有し得る。シロップおよびエリキシルは、甘味剤（例えば、グリセロール、ソルビトールまたはスクロース）を用いて処方され得る。このような処方物はまた、粘滑薬、防腐剤、矯味矯臭剤または着色剤を含有し得る。
【０２３９】
本発明の薬学的組成物は、滅菌注射可能な調製物（例えば、滅菌注射可能な水性または油性の懸濁物）の形態であり得る。この懸濁物は、公知の技術に従って、本明細書中に記載された適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して、処方され得る。滅菌注射可能な調製物はまた、非毒性の非経口的に受容可能な希釈剤または溶媒中の、滅菌注射可能な溶液または懸濁物（例えば、１，３−ブタン−ジオール中の溶液）であり得るか、あるいは凍結乾燥された粉末として調製され得る。使用され得る受容可能なビヒクルおよび溶媒のうちでも、水、リンゲル液および等張塩化ナトリウム溶液である。さらに、滅菌不揮発性油が、溶媒または懸濁媒体として慣習的に使用され得る。この目的で、任意のブランドの不揮発性油（合成モノグリセリドまたはジグリセリドが挙げられる）が使用され得る。さらに、オレイン酸などの脂肪酸が同様に、注射可能物の調製において使用され得る。
【０２４０】
単一剤形を製造するためにキャリア物質と合わせられ得る活性成分の量は、処置される宿主および特定の投与様式に依存して変動する。例えば、ヒトへの経口投与が意図される時間放出処方物は、適切な好都合な量のキャリア物質（全組成物の約５％から約９５％（重量：重量）で変動し得る）と配合された、約１ｍｇ〜１０００ｍｇの活性物質を含有し得る。薬学的組成物は、容易に測定可能な投与量を提供するように調製され得る。例えば、静脈内注入が意図される水溶液は、適切な体積の注入が約３０ｍＬ／時間の速度で起こり得るように、溶液１ミリリットルあたり約３μｇ〜５００μｇの活性成分を含有し得る。
【０２４１】
眼への投与に適した処方物としては、点眼薬が挙げられ、点眼薬において、活性成分は、適切なキャリア（特に、活性成分のための水性溶媒）中に溶解または懸濁される。この活性成分は、好ましくは、このような処方物中に、０．５％〜２０％、有利には０．５％〜１０％、特に、約１．５％ｗ／ｗの濃度で存在する。
【０２４２】
口への局所投与に適した処方物としては、ロゼンジ（活性成分を矯味矯臭処理された基剤（通常、スクロースおよびアカシアまたはトラガカント）中に含有する）；香錠（活性成分を不活性基剤（例えば、ゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアカシア）中に含有する）；ならびにうがい薬（活性成分を適切な液体キャリア中に含有する）が挙げられる。
【０２４３】
直腸投与のための処方物は、坐剤として提供され得、適切な基剤としては、例えば、ココアバターまたはサリチレートが挙げられる。
【０２４４】
肺内投与または鼻腔投与に適した処方物は、例えば、０．１μｍ〜５００μｍ（例えば０．５μｍ、１μｍ、３０μｍ、３５μｍなどの増分の、０．１μｍ〜５００μｍの範囲の粒子サイズを含む）の範囲の粒子サイズを有し、この処方物は、鼻通路を通しての迅速な吸入により投与されるか、または肺胞嚢に達するように口を通しての吸入により投与される。適切な処方物としては、活性成分の水溶液または油溶液が挙げられる。エアロゾルまたは乾燥粉末での投与に適した処方物は、従来の方法に従って調製され得、そして他の治療剤（例えば、本明細書中に記載されるような感染の処置または予防において現在まで使用されている化合物）と一緒に送達され得る。
【０２４５】
膣投与に適した処方物は、活性成分に加えて、適切であることが当該分野において公知であるようなキャリアを含有する、膣坐薬、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォームまたはスプレー処方物として提供され得る。
【０２４６】
非経口投与に適した処方物としては、水性または非水性の滅菌注射溶液（酸化防止剤、緩衝剤、静菌薬、およびこの処方物を意図されるレシピエントの血液と等張性にする溶質を含有し得る）；ならびに水性および非水性の滅菌懸濁物（懸濁化剤および増粘剤を含有し得る）が挙げられる。
【０２４７】
これらの処方物は、単位用量容器または多用量容器（例えば、密封されたアンプルおよびバイアル）中に提供され、そしてフリーズドライ（凍結乾燥）された条件で貯蔵され得、使用の直前に滅菌液体キャリア（例えば、注射用水）の添加のみを必要とする。即時注射の溶液および懸濁物は、先に記載された種類の滅菌粉末、顆粒および錠剤から調製される。好ましい単位投薬処方物は、本明細書中で上に記載されたような毎日の用量または毎日の単位部分用量、あるいはこれらの適切な一部の活性成分を含有する処方物である。
【０２４８】
上に具体的に記載された成分に加えて、本発明の処方物は、問題の処方物の型を考慮して、当該分野において慣習的である他の剤を含有し得ることが理解されるべきである。例えば、経口投与に適した処方物は、矯味矯臭剤を含有し得る。
【０２４９】
本発明の化合物はまた、活性成分の制御放出を提供して、より少ない頻度の投薬を可能にするか、または活性成分の薬物速度論もしくは毒性プロフィールを改善するように処方され得る。従って、本発明はまた、徐放または制御放出のために処方された、本発明の１種以上の化合物を含有する組成物を提供する。
【０２５０】
活性成分の有効用量は、少なくとも、処置される状態の性質、毒性、その化合物が予防的に（より低い用量で）使用されるのか、活性なウイルス感染に対して使用されるのか、送達方法、および薬学的処方物に依存し、そして臨床医によって、従来の用量増大研究を使用して決定される。有効用量は、体重１ｋｇあたり１日あたり約０．０００１ｍｇ〜約１００ｍｇであると予測され得る。代表的には、体重１ｋｇあたり１日あたり約０．０１ｍｇ〜約１０ｍｇである。より代表的には、体重１ｋｇあたり１日あたり約０．０１ｍｇ〜約５ｍｇである。最も代表的には、体重１ｋｇあたり１日あたり約０．０５ｍｇ〜約０．５ｍｇである。例えば、約７０ｋｇの体重の成人についての毎日の候補用量は、１ｍｇ〜１０００ｍｇの範囲、好ましくは５ｍｇ〜５００ｍｇであり、そして単一用量または多用量の形態を取り得る。
【０２５１】
なお別の実施形態において、本願は、式Iの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、および薬学的に受容可能なキャリアまたは賦形剤を含有する、薬学的組成物を開示する。
【０２５２】
（投与経路）
本発明の１種以上の化合物（本明細書中で、活性成分と称される）は、処置されるべき状態のために適切な任意の経路により投与される。適切な経路としては、経口、直腸、経鼻、局所（頬および舌下が挙げられる）、膣および非経口（皮下、筋肉内、静脈内、皮内、鞘内および硬膜外）などが挙げられる。好ましい経路は、例えば、レシピエントの状態とともに変動し得ることが理解される。本発明の化合物の利点は、これらの化合物が経口で生体利用可能であり、経口投与され得ることである。
【０２５３】
（HCV併用療法を含めた併用療法）
別の実施形態において、本発明の化合物は、１種以上の活性な剤と組み合わせられ得る。適切な組み合わせの非限定的な例としては、１種以上の本発明の化合物と、１種以上のインターフェロン、リバビリンもしくはそのアナログ、HCV  NS3プロテアーゼインヒビター、α-グルコシダーゼ1インヒビター、肝臓保護物質（hepatoprotectant）、HCV  NS5Bポリメラーゼのヌクレオシドインヒビターもしくはヌクレオチドインヒビター、HCV  NS5Bポリメラーゼの非ヌクレオシドインヒビター、HCV  NS5Aインヒビター、TLR-7アゴニスト、サイクロフィリンインヒビター、HCV  IRESインヒビター、薬物動態増強剤（pharmacokinetic  enhancer）およびHCVを処置するための他の薬物との組み合わせが挙げられる。
【０２５４】
より具体的には、１種以上の本発明の化合物は、
1)インターフェロン（例えば、ＰＥＧ化rIFN-α2b(PEG-イントロン)、ＰＥＧ化rIFN-α2a(ペガシス)、rIFN-α2b(イントロンA)、rIFN-α2a(ロフェロン−Ａ（Roferon-A）)、インターフェロンα(MOR-22、OPC-18、アルファフェロン（Alfaferone）、アルファナチブ（Alfanative）、マルチフェロン（Multiferon）、スバリン（subalin）)、インターフェロンアルファコン−１（interferon  alfacon-1）(インフェルゲン（Infergen）)、インターフェロンα-n1(Wellferon)、インターフェロンα-n3(Alferon)、インターフェロン-β(アボネックス（Avonex）、DL-8234)、インターフェロン-ω(ωDUROS、バイオメド５１０（Biomed  510）)、アルブインターフェロン（albinterferon）α-2b(アルブフェロン（Albuferon）)、IFNαXL、BLX-883(ロクテロン（Locteron）)、DA-3021、グリコシル化インターフェロンα-2b(AVI-005)、PEG-インフェルゲン（PEG-Infergen）、PEG化インターフェロンλ(PEG化IL-29)、およびベレロフォン（belerofon））、
2)リバビリンおよびそのアナログ（例えば、リバビリン(レベトール、コペガス)、およびタリバビリン（taribavirin）(ビラミジン（Viramidine）)）、
3)HCV  NS3プロテアーゼインヒビター（例えば、ボセプレビル（boceprevir）(SCH-503034、SCH-7)、テラプレビル（telaprevir）(VX-950)、VX-813、TMC-435(TMC435350)、ABT-450、BI-201335、BI-1230、MK-7009、SCH-900518、VBY-376、VX-500、GS-9256、GS-9451、BMS-790052、BMS-605339、PHX-1766、AS-101、YH-5258、YH5530、YH5531、およびITMN-191(R-7227)）、
4)α-グルコシダーゼ1インヒビター（例えば、セルゴシビル（celgosivir）(MX-3253)、ミグリトール、およびUT-231B）、
5)肝臓保護物質（例えば、エメリカサン（emericasan）(IDN-6556)、ME-3738、GS-9450(LB-84451)、シリビリン（silibilin）、およびMitoQ）、
6)HCV  NS5Bポリメラーゼのヌクレオシドインヒビターまたはヌクレオチドインヒビター（例えば、R1626、R7128(R4048)、IDX184、IDX-102、PSI-7851、BCX-4678、バロピシタビン（valopicitabine）(NM-283)、およびMK-0608）、
7)HCV  NS5Bポリメラーゼの非ヌクレオシドインヒビター（例えば、フィリブビル（filibuvir）(PF-868554)、ABT-333、ABT-072、BI-207127、VCH-759、VCH-916、JTK-652、MK-3281、VBY-708、VCH-222、A848837、ANA-598、GL60667、GL59728、A-63890、A-48773、A-48547、BC-2329、VCH-796(ネスブビル（nesbuvir）)、GSK625433、BILN-1941、XTL-2125、およびGS-9190）、
8)HCV  NS5Aインヒビター（例えば、AZD-2836(A-831)、AZD-7295(A-689)、およびBMS-790052）、
9)TLR-7アゴニスト（例えば、イミキモッド、852A、GS-9524、ANA-773、ANA-975、AZD-8848(DSP-3025)、PF-04878691、およびSM-360320）、
10)サイクロフィリンインヒビター（例えば、DEBIO-025、SCY-635、およびNIM811）、
11)HCV  IRESインヒビター（例えば、MCI-067）、
12)薬物動態増強剤（例えば、BAS-100、SPI-452、PF-4194477、TMC-41629、GS-9350、GS-9585、およびロキシスロマイシン（roxythromycin））、
13)HCVを処置するための他の薬物（例えば、サイモシンα1(ザダキシン（Zadaxin）)、ニタゾキサニド(アリネア（Alinea）、NTZ)、BIVN-401(ビロスタット（virostat）)、PYN-17(アルチレックス（altirex）)、KPE02003002、アクチロン（actilon）(CPG-10101)、GS-9525、KRN-7000、シバシル（civacir）、GI-5005、XTL-6865、BIT225、PTX-111、ITX2865、TT-033i、ANA  971、NOV-205、タルバシン（tarvacin）、EHC-18、VGX-410C、EMZ-702、AVI  4065、BMS-650032、BMS-791325、バビツキシマブ（Bavituximab）、MDX-1106(ONO-4538)、オグルファニド（Oglufanide）、FK-788、およびVX-497(メリメポジブ（merimepodib）)）;
14)メバロネート脱炭酸酵素アンタゴニスト（例えば、スタチン、HMGCoAシンターゼインヒビター(例えば、ヒメグルシン（hymeglusin）)、スクアレン合成インヒビター(例えば、ザラゴジン酸（zaragozic  acid）)）;
15)アンギオテンシンIIレセプターアンタゴニスト（例えば、ロサルタン、イルベサルタン（irbesartan）、オルメサルタン、カンデサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、エプロサルタン（eprosartan））;
16)アンギオテンシン変換酵素インヒビター（例えばカプトプリル、ゾフェノプリル、エナラプリル、ラミプリル、キナプリル、リジノプリル、ベナゼプリル、ホシノプリル）;
17)他の抗線維症剤（例えば、アミロライド）ならびに
18)エンドセリンアンタゴニスト（例えば、ボセンタンおよびアンブリセンタン（ambrisentan））
からなる群より選択される１つ以上の化合物と組み合わせられ得る。
【０２５５】
なお別の実施形態において、本願は、本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を、少なくとも１種のさらなる活性剤、および薬学的に受容可能なキャリアまたは賦形剤と組み合わせて含有する、薬学的組成物を開示する。なお別の実施形態において、本願は、単一の剤形で２種以上の治療剤を用いる、組み合わせ薬剤を提供する。従って、本発明の任意の化合物を、１種以上の他の活性な剤と、単一剤形で組み合わせることもまた可能である。
【０２５６】
併用療法は、同時投薬計画または連続投薬計画で施され得る。連続的に投与される場合、この組み合わせは、２回以上の投与で投与され得る。
【０２５７】
本発明の化合物と、１種以上の他の活性な剤との同時投与は、一般に、本発明の化合物と、１種以上の他の活性な剤との、同時の投与または連続的な投与をいい、その結果、治療有効量の、本発明の化合物と１種以上の他の活性な剤との両方が、患者の身体内に存在する。
【０２５８】
同時投与は、１種以上の他の活性な剤の単位投薬量の投与前または投与後の、単位投薬量の本発明の化合物の投与（例えば、１種以上の他の活性な剤の投与の数秒以内、数分以内、または数時間以内の、本発明の化合物の投与）を包含する。例えば、単位用量の本発明の化合物が最初に投与され得、その後数秒以内または数分以内に、単位用量の１種以上の他の活性な剤が投与される。あるいは、単位用量の１種以上の他の活性な剤が最初に投与され得、その後、単位用量の本発明の化合物が数秒以内または数分以内に投与される。いくつかの場合において、単位用量の本発明の化合物を最初に投与し、その後、数時間（例えば、１時間〜１２時間）後に、単位用量の１種以上の他の活性な剤を投与することが望ましくあり得る。他の場合において、単位用量の１種以上の他の活性な剤を最初に投与し、その後、数時間（例えば、１時間〜１２時間）後に、単位用量の本発明の化合物を投与することが望ましくあり得る。
【０２５９】
併用療法は、「共同作用」および「相乗作用」を提供し得る。すなわち、活性成分が一緒に使用される場合に達成される効果が、これらの化合物を別々に使用することにより生じる効果の合計より大きい。相乗作用は、活性成分が：（１）一緒に処方されて投与されるか、または組み合わせられた処方物中で同時に送達される場合；（２）別々の処方物として交互にかまたは平行して送達される場合；あるいは（３）他の何らかの投薬計画により、達成され得る。交互の治療で送達される場合、相乗作用は、これらの化合物が連続的に（例えば、別々の錠剤、丸剤またはカプセル内で、あるいは別々の注射器内の異なる注射により）投与または送達される場合に達成され得る。一般に、交互の治療中、有効投薬量の各活性成分は、連続的に（すなわち、順番に）投与され、一方で、併用療法において、有効投薬量の２種以上の活性成分は、一緒に投与される。
【０２６０】
当業者により理解されるように、HCVなどのウイルス感染を処置する場合、このような処置は、種々の方法で特徴付けられ得、そして種々の終点により測定され得る。本発明の範囲は、全てのこのような特徴付けを包含することを意図される。
【実施例】
【０２６１】
（合成実施例）
特定の略語および頭字語が、実験の詳細を記載する際に使用される。これらの語のほとんどは当業者により理解されるが、表1は、これらの略語および頭字語の多くのリストを含む。
【０２６２】
【表１Ａ−１】
2013517286.tif 000062
【０２６３】
【表１Ａ−２】
2013517286.tif 000063
（一般スキーム）
本発明の化合物は、スキームA〜Cに示されるような、主要な結合形成工程を用いて、数個の経路により合成され得る。これらのスキームにおいて、カルボキシレート置換基Rは、アルキルエステルなどの保護基(必要である場合)、または遊離酸自体のいずれかを示す。アルキルエステル保護基は、プロトン性溶媒（例えば、水またはアルコール）中でのアルカリ金属水酸化物でのけん化により、簡便に除去され、そしてエーテル性溶媒混合物の使用および／または加熱によって、容易にされ得る。あるいは、これらの保護基は、非プロトン性溶媒中でアルカリ金属ハロゲン化物と一緒に加熱することによる脱アルキルによって、除去され得る。理解されるように、Het上の置換基は、他の結合形成工程の後に、例えば、ジクロロメタンなどの溶媒中のメタクロロ過安息香酸などの代表的な酸化剤でのN-酸化、ジクロロメタンなどの溶媒中での三臭化ホウ素などの試薬での処理によるO-脱アルキル、または加水分解によって、修飾され得る。
【０２６４】
スキームA
【０２６５】
【化６０】
2013517286.tif 000064
【０２６６】
LとHetとの間の結合は、Het上のXの置換により形成され得、ここでXは、脱離基（例えば、ハライド部分、スルフィネート部分、スルホネート部分またはホスフェート部分）である。この反応は、水素化ナトリウムまたはヘキサメチルジシラジドカリウムなどの塩基でのL-Hの脱プロトンにより簡便に行われるか、あるいは第三級アミンの存在により容易にされる。この反応は、種々の溶媒（例えば、THF、ジオキサン、ジクロロメタン、NMP、DMFまたはDMSO）中で行われ得、そして加熱により加速され得る。
【０２６７】
スキームB
【０２６８】
【化６１】
2013517286.tif 000065
【０２６９】
R3とLとの間の結合は、R3上の脱離基Xの求核置換により形成され得る。この脱離基は様々な広範なものであり得、そしてハロゲン化物部分、カルボキシレート部分、スルフィネート部分、スルホネート部分またはホスフェート部分が挙げられるが、これらに限定されず、そして対応するアルコールから、アゾジカルボン酸ジアルキルなどの試薬での処理により、インサイチュで生成され得る。この反応はまた、水素化ナトリウムまたはヘキサメチルジシラジドカリウムなどの塩基でのHet-L-Hの脱プロトンにより容易にされ得るか、あるいは第三級アミンの存在により容易にされる。この反応は、種々の溶媒（例えば、THF、ジオキサン、ジクロロメタン、NMP、DMFまたはDMSO）中で行われ得、そして加熱により加速され得る。
【０２７０】
スキームC
【０２７１】
【化６２】
2013517286.tif 000066
【０２７２】
スキームAの出発物質は、スキームCに記載されるように合成され得る。置換された3-アミノチオフェンIIは、Y-R3-L-Rの還元的アミノ化(この場合、Yはアルデヒドまたはケトンを表わし、そしてRおよびRaは任意の保護基を表わす)によって、あるいは3-アミノチオフェンI(特許出願WO2008/58393を参照のこと)の直接アルキル化(この場合、Yは脱離基（例えば、ハライド部分、スルフィネート部分、スルホネート部分またはホスフェート部分）を示す)によって、生成され得る。後者の場合、このアルキル化は、水素化ナトリウムまたはヘキサメチルジシラジドカリウムなどの塩基でのアミンの脱プロトンにより容易にされ得、そして種々の溶媒（例えば、THF、ジオキサン、ジクロロメタン、NMP、DMFまたはDMSO）中で行われ得、そして加熱により加速され得る。R3が芳香族である場合、この反応は、Pdにより触媒され得る(J.Org.Chem.,2000,65,1158-1174)。あるいは、IIは、Pdにより触媒される、アミンと3-ヨードチオフェンIVとのカップリングにより生成され得る(J.Org.Chem.,2000,65,1158-1174)。アミンIIは、カルボン酸誘導体（例えば、塩化アシルまたは無水物）での、ピリジンまたは第三級アミンなどの塩基の存在下での、ジクロロメタンなどの不活性溶媒中でのアシル化によって、アミドIIIに転換される。あるいは、IVは、Cuにより触媒されるアミド化によって、直接IIIに転換され得る(J.Am.Chem.Soc.,2002,124,7421-7428)。
【０２７３】
スキームBの出発物質は、類似の様式で生成され得、脱離基Xは、前駆アルコールから標準的な方法によって、最終工程で生成する。
【０２７４】
ヨードチオフェンIVの合成は、R1がtBuである場合について、以下に図示され、他の変形物は、類似の様式で合成され得る:
スキームD
【０２７５】
【化６３】
2013517286.tif 000067
5-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-チオフェン-2-カルボン酸(6.2g,30mmol;特許出願US5861421を参照のこと)のTHF(100mL)中の溶液に、nBuLiの溶液(ペンタン中2.0M,33mL,66mmol)を添加漏斗を介して-78℃で添加した。添加後、この反応物を-78℃で1時間撹拌した。I2(7.7g,30mmol)のTHF(100mL)中の溶液を、ゆっくりと(約15分間)このフラスコに添加した。さらに10分後、この反応を1NのHCl(50mL)でクエンチし、そして室温まで温めた。揮発性物質を減圧中で除去し、そしてその残渣をエーテル(500mL)に溶解させた。その有機溶液を1MのNa2S2O3(100mL×2)、ブライン(100mL)で洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥させた。減圧中で濃縮した後に、その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)により精製して、5-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-3-ヨード-チオフェン-2-カルボン酸(5.9g,65%)を白色固体として得た。
【０２７６】
スキームE
【０２７７】
【化６４】
2013517286.tif 000068
5-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-3-ヨード-チオフェン-2-カルボン酸(1.0g,3.0mmol)およびDMF(20μL)の乾燥ジクロロメタン(10mL)中の溶液に、塩化オキサリル(508μL,6.0mmol)を室温で添加した。室温で90分間撹拌した後に、この反応物を減圧中で濃縮して揮発性物質を除去した。その残渣をピリジン(5mL)およびメタノール(5mL)に溶解させ、そして2時間撹拌した。揮発性物質を減圧中で除去し、そしてその残渣をエーテル(150mL)と飽和NH4Cl溶液(50mL)との間で分配した。その有機層を飽和NH4Cl溶液(50mL)で洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥させた。減圧中で濃縮した後に、その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)により精製して、所望の生成物(835mg,80%)を得た。
【０２７８】
（実験）
実施例31:化合物31  -  4-[[2-カルボキシ-5-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-チオフェン-3-イル]-(4-トランス-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-ピペリジン-1-カルボン酸ピペリジン-4-イルエステルの合成
【０２７９】
【化６５】
2013517286.tif 000069
スキーム6
【０２８０】
【化６６】
2013517286.tif 000070
【０２８１】
4-[[5-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-2-メトキシカルボニル-チオフェン-3-イル]-(4-トランス-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(1.5g,2.73mmol)をACN(10mL)に溶解させた。この溶液に、水酸化リチウム(253mg,11.01mmol)の水(10mL)中の溶液を添加した。この反応物を室温で6時間撹拌した。LC/MSにより決定すると、この反応は完了した。そのpHを、水中1NのHClを用いて5に調整した。その生成物を酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮し、そして4-[[2-カルボキシ-5-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-チオフェン-3-イル]-(4-トランス-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(1.35g,93%)を白色固体として回収した。
【０２８２】
4-[[2-カルボキシ-5-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-チオフェン-3-イル]-(4-トランス-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(1.35g,2.53mmol)をジオキサン中4NのHCl(6mL,24mmol)に溶解させた。この反応物を室温で0.5時間撹拌し、そしてLC/MSにより決定すると完了したことがわかった。この反応物を減圧下で濃縮した。
【０２８３】
5-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-3-[(4-トランス-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-ピペリジン-4-イル-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸のHCl塩(100mg,0.2mmol)をACN(1mL)およびNaHCO3の飽和水溶液(1mL)に懸濁させた。15分後、4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルクロロホルメート(1.0mmol)を、THF(1mL)中の溶液として添加した。この反応物を室温で1時間撹拌した。LC/MSにより、この反応が完了したことがわかった。Boc保護された4-[[2-カルボキシ-5-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-チオフェン-3-イル]-(4-トランス-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-ピペリジン-1-カルボン酸ピペリジン-4-イルエステルをHPLCにより精製して、白色固体(76mg,53%)を得た。
【０２８４】
LC/MS(m/z):658[M+1],558[M-99]
保持時間:2.64分
LC:Thermo  Finnigan  PDA検出器
MS:Thermo  Scientific  LCQ  Fleet      
カラム:Phenomenex  Gemini-nx  3u  C18  110A  30×3mm
溶媒:0.1%のトリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル、0.1%のトリフルオロ酢酸を含む水
勾配:0分〜3.1分  2%〜100%  ACN、3.1分〜3.75分  100%  ACN。
【０２８５】
Boc保護された4-[[2-カルボキシ-5-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-チオフェン-3-イル]-(4-トランス-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-ピペリジン-1-カルボン酸ピペリジン-4-イルエステル(35mg,0.05mmol)を、ジオキサン中4NのHCl(2mL,8.0mmol)に溶解させた。この反応物を室温で1時間撹拌した。LC/MSにより決定すると、この反応は完了した。この反応物を減圧下で濃縮した。4-[[2-カルボキシ-5-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-チオフェン-3-イル]-(4-トランス-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-ピペリジン-1-カルボン酸ピペリジン-4-イルエステルのHCl塩(31mg,94%)を白色固体として見出した。
【０２８６】
LC/MS(m/z):558[M+1]
保持時間:2.14分
勾配:0分〜0.1分  5%  ACN,0.1分〜1.95分  5%〜100%  ACN,1.95分〜3.5分  100%  ACN,3.5分〜3.55分  100%〜5%  ACN,3.55分〜4分  5%  ACN。
【０２８７】
4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルクロロホルメートの合成
【０２８８】
【化６７】
2013517286.tif 000071
4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(201mg,1.0mmol)のTHF(2mL)中の溶液に、トルエン中のホスゲンの20%溶液(358μL,1.7mmol)を添加した。この反応物を室温で1時間撹拌した。この反応物を減圧下で濃縮した。
【０２８９】
方法B
実施例32:化合物32  -  5-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-3-{(4-トランス-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-[4-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシカルボニルアミノ)-シクロヘキシル]-アミノ}-チオフェン-2-カルボン酸の合成
【０２９０】
【化６８】
2013517286.tif 000072
スキーム7
【０２９１】
【化６９】
2013517286.tif 000073
【０２９２】
5-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-3-[(4-トランス-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-(4-オキソ-シクロヘキシル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(5.00g,10.93mmol)および酢酸アンモニウム(8.42g,109.30mmol)をMeOH(100mL)に窒素雰囲気下で溶解させた。この反応物に4Åモレキュラーシーブ（粉末）(500mg)を添加した。30分後、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム(3.46g,16.40mmol)を4回に分けて添加した。この反応物を、LC/MSにより完了が確認されるまで18時間撹拌した。この反応物をセライトのパッドで濾過し、その後、MeOHで洗浄して濃縮した。3-[(4-アミノ-シクロヘキシル)-(4-トランス-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-5-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(3.35g,67%)をHPLCにより精製して、白色固体を得た。
【０２９３】
3-[(4-アミノ-シクロヘキシル)-(4-トランス-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-5-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(100mg,0.22mmol)を、ACN(1mL)およびNaHCO3の飽和水溶液(1mL)に懸濁させた。15分後、クロロギ酸テトラヒドロ-ピラン-4-オール(0.65mmol)（テトラヒドロ-ピラン-4-オールをヒドロキシ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルの代わりに使用したこと以外は4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルクロロホルメートと類似の様式で調製した）を、THF(1mL)中の溶液として添加した。この反応物を室温で1.5時間撹拌した。LC/MSによれば、この反応は完了した。5-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-3-{(4-トランス-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-[4-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシカルボニルアミノ)-シクロヘキシル]-アミノ}-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステルをEtOAc(3×5mL)で抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。
【０２９４】
5-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-3-{(4-トランス-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-[4-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシカルボニルアミノ)-シクロヘキシル]-アミノ}-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステルをACN(1mL)に溶解させた。この反応物に水酸化リチウム(25mg,1.1mmol)の水(1mL)中の溶液を添加した。この反応物を室温で2.5時間撹拌した。LC/MSによれば、この反応は完了した。5-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-3-{(4-トランス-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-[4-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシカルボニルアミノ)-シクロヘキシル]-アミノ}-チオフェン-2-カルボン酸(50mg,2工程にわたり40%)をHPLCにより精製して、白色固体を得た。
【０２９５】
LC/MS(m/z):448[M-124]
保持時間:2.46分
勾配:0分〜0.1分  5%  ACN,0.1分〜1.95分  5%〜100%  ACN,1.95分〜3.5分  100%  ACN,3.5分〜3.55分  100%〜5%  ACN,3.55分〜4分  5%  ACN。
【０２９６】
実施例33:化合物33  -  3-(S)-[[2-カルボキシ-5-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-チオフェン-3-イル]-(4-トランス-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-ピロリジン-1-カルボン酸5-オキソ-ピロリジン-3-(S)-イルエステルの合成
【０２９７】
【化７０】
2013517286.tif 000074
3-(S)-[[2-カルボキシ-5-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-チオフェン-3-イル]-(4-トランス-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-ピロリジン-1-カルボン酸5-オキソ-ピロリジン-3-(S)-イルエステルを、4-[[2-カルボキシ-5-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-チオフェン-3-イル]-(4-トランス-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-ピペリジン-1-カルボン酸ピペリジン-4-イルエステルと類似の様式で、5-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-3-[(4-トランス-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-ピロリジン-3-(S)-イル-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸のHCl塩を5-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-3-[(4-トランス-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-ピペリジン-4-イル-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸のHCl塩の代わりに使用し、そして4-(S)-ヒドロキシ-ピロリジン-2-オンを4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルの代わりに使用したこと以外は方法Aを使用して、調製した。
【０２９８】
LC/MS(m/z):544[M+1]
保持時間:1.98分
LC:Thermo  Finnigan  PDA検出器
MS:Thermo  Scientific  LCQ  Fleet      
カラム:Phenomenex  Gemini-nx  3u  C18  110A  30×3mm
溶媒:0.1%のトリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル、0.1%のトリフルオロ酢酸を含む水
勾配:0分〜3.1分  2%〜100%  ACN,3.1分〜3.75分  100%  ACN。
【０２９９】
5-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-3-[(4-トランス-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-ピロリジン-3-(S)-イル-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸を以下のように合成した:
a)5-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-3-ヨード-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステルの合成
スキーム8
【０３００】
【化７１】
2013517286.tif 000075
5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸エチルエステル(7g,30mmol)、ヨウ化銅(1.2g,6mmol)、トリエチルアミン(20mL)のDMF(100mL)中の混合物を、350mLの耐圧瓶内で脱気した。次いで、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(2.1g,3mmol)および3,3-ジメチル-ブタ-1-イン(18.3mL,150mmol)を添加し、そして80℃で3時間加熱した。この反応混合物をセライトで濾過し、そして酢酸エチルで洗浄した。この溶液を水で希釈し、そして酢酸エチルで２回抽出した。その有機相を合わせ、そして水で洗浄した。乾燥および濃縮後、その粗製残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して6.9g(95%)の5-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-チオフェン-2-カルボン酸エチルエステルを黄色油状物として得た。
【０３０１】
5-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-チオフェン-2-カルボン酸エチルエステル(6.9g)のTHF(100mL)中の溶液をLiOH(1.5N,100mL)に添加した。この混合物を室温で4時間撹拌した。反応物をHClでpH=2まで酸性化し、次いで揮発性物質を減圧下で除去した。得られたベージュ色の固体を濾過により集め、水で洗浄し、次いで一晩乾燥させて、6.2gの生成物を得、これをさらに精製せずに使用した。
【０３０２】
5-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-チオフェン-2-カルボン酸(6.2g,30mmol;特許出願US5861421を参照のこと)のTHF(100mL)中の溶液に、nBuLiの溶液(ペンタン中2.0M,33mL,66mmol)を添加漏斗を介して-78℃で添加した。添加後、この反応物を-78℃で1時間撹拌した。I2(7.7g,30mmol)のTHF(100mL)中の溶液をゆっくりと(約15分間)このフラスコに添加した。さらに10分後、この反応を1NのHCl(50mL)でクエンチし、そして室温まで温めた。揮発性物質を減圧中で除去し、そしてその残渣をエーテル(500mL)に溶解させた。その有機溶液を1MのNa2S2O3(100mL×2)、ブライン(100mL)で洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥させた。減圧中で濃縮した後に、その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)により精製して、5-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-3-ヨード-チオフェン-2-カルボン酸(5.9g,65%)を白色固体として得た。
【０３０３】
5-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-3-ヨード-チオフェン-2-カルボン酸(1.0g,3.0mmol)およびDMF(20μL)の乾燥ジクロロメタン(10mL)中の溶液に、塩化オキサリル(508μL,6.0mmol)を室温で添加した。室温で90分間撹拌した後に、この反応物を減圧中で濃縮して揮発性物質を除去した。その残渣をピリジン(5mL)およびメタノール(5mL)に溶解させ、そして2時間撹拌した。揮発性物質を減圧中で除去し、そしてその残渣をエーテル(150mL)と飽和NH4Cl溶液(50mL)との間で分配した。その有機層を飽和NH4Cl溶液(50mL)で洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥させた。減圧中で濃縮した後に、その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)により精製して、所望の生成物(835mg,80%)を得た。
【０３０４】
b)5-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-3-[(4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-ピロリジン-3S-イル-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステルの合成
スキーム9
【０３０５】
【化７２】
2013517286.tif 000076
【０３０６】
5-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-3-ヨード-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(0.5g,1.5mmol)、酢酸パラジウム(0.015g,0.32mmol)、BINAP(0.009g,0.15mmol)、炭酸セシウム(1.2g,4.5mmol)および(3S)-アミノ-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(0.252g,1.01mmol)のトルエン(8mL)中の混合物を、110℃で8時間加熱した。この反応物を酢酸エチルで希釈し、セライトパッドで濾過し、そしてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、3-[5-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-2-メトキシカルボニル-チオフェン-3S-イルアミノ]-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを70%の収率で得た。
【０３０７】
3-[5-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-2-メトキシカルボニル-チオフェン-3S-イルアミノ]-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(1.0mmol)の、冷却した(0℃)THF(3mL)溶液に、最初にKHMDS(1.0mmol,トルエン中0.5M)、続いてニートなトランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニルクロリド(0.2mL,1.24mmol)を添加した。この反応物を室温までゆっくりと温め、そして飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチした。この反応混合物をEtOAcで希釈し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。次いで、その粗製物質をEtOAc(10mL)で希釈し、ジオキサン中4MのHCl(0.5mL)で処理し、そして50℃で30分間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、濃縮し、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を70%の収率で得た。
【０３０８】
THF:MeOH:水の3:2:1混合物(5mL)中の5-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-3-[(4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-ピロリジン-3S-イル-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(0.3g,0.7mmol)を、水酸化リチウム一水和物(0.69g,1.65mmol)で処理し、そして60℃で1時間加熱した。その有機揮発性物質を減圧下でエバポレートし、そしてその粗製物質を逆相HPLCにより精製して、5-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-3-[(4-トランス-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-ピロリジン-3-(S)-イル-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸を60%の収率で得た。
【０３０９】
実施例34:化合物34  -  3-(S)-[[2-カルボキシ-5-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-チオフェン-3-イル]-(4-トランス-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-ピロリジン-1-カルボン酸5-オキソ-ピロリジン-3-(R)-イルエステルの合成
【０３１０】
【化７３】
2013517286.tif 000077
3-(S)-[[2-カルボキシ-5-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-チオフェン-3-イル]-(4-トランス-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-ピロリジン-1-カルボン酸5-オキソ-ピロリジン-3-(R)-イルエステルを、4-[[2-カルボキシ-5-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-チオフェン-3-イル]-(4-トランス-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-ピペリジン-1-カルボン酸ピペリジン-4-イルエステルと類似の様式で、5-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-3-[(4-トランス-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-ピロリジン-3-(S)-イル-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸のHCl塩を5-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-3-[(4-トランス-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-ピペリジン-4-イル-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸のHCl塩の代わりに使用し、そして4-(R)-ヒドロキシ-ピロリジン-2-オンを4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルの代わりに使用したこと以外は方法Aを使用して、調製した。
【０３１１】
LC/MS(m/z):544[M+1]
保持時間:2.18分
勾配:0分〜0.1分  5%  ACN,0.1分〜1.95分  5%〜100%  ACN,1.95分〜3.5分  100%  ACN,3.5分〜3.55分  100%〜5%  ACN,3.55分〜4分  5%  ACN。
【０３１２】
実施例35:化合物35  -  3-(S)-[[2-カルボキシ-5-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-チオフェン-3-イル]-(4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-ピロリジン-1-カルボン酸ヘキサヒドロ-フロ[2,3-b]フラン-3-(R)-イルエステルの合成
【０３１３】
【化７４】
2013517286.tif 000078
3-(S)-[[2-カルボキシ-5-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-チオフェン-3-イル]-(4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-ピロリジン-1-カルボン酸ヘキサヒドロ-フロ[2,3-b]フラン-3-(R)-イルエステルを、4-[[2-カルボキシ-5-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-チオフェン-3-イル]-(4-トランス-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-ピペリジン-1-カルボン酸ピペリジン-4-イルエステルと類似の様式で、5-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-3-[(4-トランス-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-ピロリジン-3-(S)-イル-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸のHCl塩を5-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-3-[(4-トランス-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-ピペリジン-4-イル-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸のHCl塩の代わりに使用し、そして4-ニトロ-安息香酸ヘキサヒドロ-フロ[2,3-b]フラン-3-(R)-イルエステルを4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルのクロロギ酸塩の代わりに使用したこと以外は方法Aを使用して、調製した。
【０３１４】
LC/MS(m/z):572.92[M+1],595.15[M+Na+]
保持時間:2.48分
勾配:0分〜0.1分  5%  ACN,0.1分〜1.95分  5%〜100%  ACN,1.95分〜3.5分  100%  ACN,3.5分〜3.55分  100%〜5%  ACN,3.55分〜4分  5%  ACN。
【０３１５】
実施例36:化合物36  -  4-[[2-カルボキシ-5-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-チオフェン-3-イル]-(4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-ピペリジン-1-カルボン酸ヘキサヒドロ-フロ[2,3-b]フラン-3-(R)-イルエステルの合成
【０３１６】
【化７５】
2013517286.tif 000079
4-[[2-カルボキシ-5-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-チオフェン-3-イル]-(4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-ピペリジン-1-カルボン酸ヘキサヒドロ-フロ[2,3-b]フラン-3-(R)-イルエステルを、5-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-3-{(4-トランス-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-[4-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシカルボニルアミノ)-シクロヘキシル]-アミノ}-チオフェン-2-カルボン酸と類似の様式で、5-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-3-[(4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-ピペリジン-4-イル-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステルのHCl塩を3-[(4-アミノ-シクロヘキシル)-(4-トランス-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-5-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステルの代わりに使用し、そして4-ニトロ-安息香酸ヘキサヒドロ-フロ[2,3-b]フラン-3-(R)-イルエステルをテトラヒドロ-ピラン-4-オールのクロロギ酸塩の代わりに使用したこと以外は方法Bを使用して、調製した。
【０３１７】
LC/MS(m/z):587.01[M+1],609.20[M+Na+]
保持時間:2.40分
勾配:0分〜0.1分  5%  ACN,0.1分〜1.95分  5%〜100%  ACN,1.95分〜3.5分  100%  ACN,3.5分〜3.55分  100%〜5%  ACN,3.55分〜4分  5%  ACN。
【０３１８】
実施例37:化合物37  -  3-(R)-{3-(S)-[[2-カルボキシ-5-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-チオフェン-3-イル]-(4-トランス-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-ピロリジン-1-カルボニルオキシ}-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルの合成
【０３１９】
【化７６】
2013517286.tif 000080
3-(R)-{3-(S)-[[2-カルボキシ-5-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-チオフェン-3-イル]-(4-トランス-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-ピロリジン-1-カルボニルオキシ}-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを、4-[[2-カルボキシ-5-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-チオフェン-3-イル]-(4-トランス-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-ピペリジン-1-カルボン酸ピペリジン-4-イルエステルと類似の様式で、5-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-3-[(4-トランス-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-ピロリジン-3-(S)-イル-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸のHCl塩を5-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-3-[(4-トランス-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-ピペリジン-4-イル-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸のHCl塩の代わりに使用し、そして3-(R)-ヒドロキシ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルの代わりに使用したこと以外は方法Aを使用して調製した。
【０３２０】
LC/MS(m/z):545[M-98]
保持時間:2.26分
LC:Thermo  Finnigan  PDA検出器
MS:Thermo  Scientific  LCQ  Fleet      
カラム:Phenomenex  Gemini-nx  3u  C18  110A  30×3mm
溶媒:0.1%のトリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル、0.1%のトリフルオロ酢酸を含む水
勾配:0分〜3.1分  2%〜100%  ACN,3.1分〜3.75分  100%  ACN。
【０３２１】
実施例38:化合物38  -  3-(S)-[[2-カルボキシ-5-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-チオフェン-3-イル]-(4-トランス-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-ピロリジン-1-カルボン酸ピペリジン-3-(R)-イルエステルの合成
【０３２２】
【化７７】
2013517286.tif 000081
3-(S)-[[2-カルボキシ-5-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-チオフェン-3-イル]-(4-トランス-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-ピロリジン-1-カルボン酸ピペリジン-3-(R)-イルエステルを、4-[[2-カルボキシ-5-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-チオフェン-3-イル]-(4-トランス-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-ピペリジン-1-カルボン酸ピペリジン-4-イルエステルと類似の様式で、5-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-3-[(4-トランス-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-ピロリジン-3-(S)-イル-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸のHCl塩を5-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-3-[(4-トランス-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-ピペリジン-4-イル-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸のHCl塩の代わりに使用し、そして3-(R)-ヒドロキシ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルの代わりに使用したこと以外は方法Aを使用して調製した。
【０３２３】
LC/MS(m/z):544[M+1]
保持時間:2.18分
勾配:0分〜0.1分  5%  ACN,0.1分〜1.95分  5%〜100%  ACN,1.95分〜3.5分  100%  ACN,3.5分〜3.55分  100%〜5%  ACN,3.55分〜4分  5%  ACN。
【０３２４】
実施例39:化合物39  -  4-{3-(S)-[[2-カルボキシ-5-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-チオフェン-3-イル]-(4-トランス-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-ピロリジン-1-カルボニルオキシ}-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルの合成
【０３２５】
【化７８】
2013517286.tif 000082
4-{3-(S)-[[2-カルボキシ-5-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-チオフェン-3-イル]-(4-トランス-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-ピロリジン-1-カルボニルオキシ}-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを、4-[[2-カルボキシ-5-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-チオフェン-3-イル]-(4-トランス-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-ピペリジン-1-カルボン酸ピペリジン-4-イルエステルと類似の様式で、5-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-3-[(4-トランス-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-ピロリジン-3-(S)-イル-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸のHCl塩を5-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-3-[(4-トランス-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-ピペリジン-4-イル-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸のHCl塩の代わりに使用したこと以外は方法Aを使用して調製した。
【０３２６】
LC/MS(m/z):644[M+1],544[M-99]
保持時間:2.56分
LC:Thermo  Finnigan  PDA検出器
MS:Thermo  Scientific  LCQ  Fleet      
カラム:Phenomenex  Gemini-nx  3u  C18  110A  30×3mm
溶媒:0.1%のトリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル、0.1%のトリフルオロ酢酸を含む水
勾配:0分〜3.1分  2%〜100%  ACN,3.1分〜3.75分  100%  ACN。
【０３２７】
実施例40:化合物40  -  3-(S)-[[2-カルボキシ-5-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-チオフェン-3-イル]-(4-トランス-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-ピロリジン-1-カルボン酸ピペリジン-4-イルエステルの合成
【０３２８】
【化７９】
2013517286.tif 000083
3-(S)-[[2-カルボキシ-5-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-チオフェン-3-イル]-(4-トランス-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-ピロリジン-1-カルボン酸ピペリジン-4-イルエステルを、4-[[2-カルボキシ-5-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-チオフェン-3-イル]-(4-トランス-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-ピペリジン-1-カルボン酸ピペリジン-4-イルエステルと類似の様式で、5-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-3-[(4-トランス-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-ピロリジン-3-(S)-イル-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸のHCl塩を5-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-3-[(4-トランス-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-ピペリジン-4-イル-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸のHCl塩の代わりに使用したこと以外は方法Aを使用して調製した。
【０３２９】
LC/MS(m/z):544[M+1]
保持時間:2.09分
勾配:0分〜0.1分  5%  ACN,0.1分〜1.95分  5%〜100%  ACN,1.95分〜3.5分  100%  ACN,3.5分〜3.55分  100%〜5%  ACN,3.55分〜4分  5%  ACN。
【０３３０】
実施例41:化合物41  -  3-(S)-[[2-カルボキシ-5-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-チオフェン-3-イル]-(4-トランス-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-ピロリジン-1-カルボン酸テトラヒドロ-ピラン-4-イルエステルの合成
【０３３１】
【化８０】
2013517286.tif 000084
3-(S)-[[2-カルボキシ-5-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-チオフェン-3-イル]-(4-トランス-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-ピロリジン-1-カルボン酸テトラヒドロ-ピラン-4-イルエステルを、4-[[2-カルボキシ-5-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-チオフェン-3-イル]-(4-トランス-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-ピペリジン-1-カルボン酸ピペリジン-4-イルエステルと類似の様式で、5-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-3-[(4-トランス-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-ピロリジン-3-(S)-イル-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸のHCl塩を5-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-3-[(4-トランス-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-ピペリジン-4-イル-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸のHCl塩の代わりに使用し、そしてテトラヒドロ-ピラン-4-オールを4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルの代わりに使用したこと以外は方法Aを使用して調製した。
【０３３２】
LC/MS(m/z):544[M]
保持時間:2.57分
LC:Thermo  Finnigan  PDA検出器
MS:Thermo  Scientific  LCQ  Fleet      
カラム:Phenomenex  Gemini-nx  3u  C18  110A  30×3mm
溶媒:0.1%のトリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル、0.1%のトリフルオロ酢酸を含む水
勾配:0分〜3.1分  2%〜100%  ACN,3.1分〜3.75分  100%  CAN。
【０３３３】
実施例42:化合物42  -  3-(S)-[[2-カルボキシ-5-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-チオフェン-3-イル]-(4-トランス-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-ピロリジン-1-カルボン酸テトラヒドロ-フラン-3-(R)-イルエステルの合成
【０３３４】
【化８１】
2013517286.tif 000085
3-(S)-[[2-カルボキシ-5-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-チオフェン-3-イル]-(4-トランス-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-ピロリジン-1-カルボン酸テトラヒドロ-フラン-3-(R)-イルエステルを、4-[[2-カルボキシ-5-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-チオフェン-3-イル]-(4-トランス-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-ピペリジン-1-カルボン酸ピペリジン-4-イルエステルと類似の様式で、5-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-3-[(4-トランス-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-ピロリジン-3-(S)-イル-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸のHCl塩を5-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-3-[(4-トランス-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-ピペリジン-4-イル-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸のHCl塩の代わりに使用し、そしてテトラヒドロ-フラン-3-(R)-オールを4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルの代わりに使用したこと以外は方法Aを使用して調製した。
【０３３５】
LC/MS(m/z):531[M+1]
保持時間:2.21分
LC:Thermo  Finnigan  PDA検出器
MS:Thermo  Scientific  LCQ  Fleet      
カラム:Phenomenex  Gemini-nx  3u  C18  110A  30×3mm
溶媒:0.1%のトリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル、0.1%のトリフルオロ酢酸を含む水
勾配:0分〜3.1分  2%〜100%  ACN,3.1分〜3.75分  100%  ACN。
【０３３６】
実施例43:化合物43  -  3-(S)-[[2-カルボキシ-5-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-チオフェン-3-イル]-(4-トランス-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-ピロリジン-1-カルボン酸2-オキソ-ピロリジン-3-(R)-イルエステルの合成
【０３３７】
【化８２】
2013517286.tif 000086
3-(S)-[[2-カルボキシ-5-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-チオフェン-3-イル]-(4-トランス-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-ピロリジン-1-カルボン酸2-オキソ-ピロリジン-3-(R)-イルエステルを、4-[[2-カルボキシ-5-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-チオフェン-3-イル]-(4-トランス-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-ピペリジン-1-カルボン酸ピペリジン-4-イルエステルと類似の様式で、5-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-3-[(4-トランス-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-ピロリジン-3-(S)-イル-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸のHCl塩を5-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-3-[(4-トランス-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-ピペリジン-4-イル-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸のHCl塩の代わりに使用し、そして3-(R)-ヒドロキシ-ピロリジン-2-オンを4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルの代わりに使用したこと以外は方法Aを使用して調製した。
【０３３８】
LC/MS(m/z):562[M+19]
保持時間:2.18分
勾配:0分〜0.1分  5%  ACN,0.1分〜1.95分  5%〜100%  ACN,1.95分〜3.5分  100%  ACN,3.5分〜3.55分  100%〜5%  ACN,3.55分〜4分  5%  ACN。
【０３３９】
実施例44:化合物44  -  4-{4-[[2-カルボキシ-5-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-チオフェン-3-イル]-(4-トランス-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-シクロヘキシルカルバモイルオキシ}-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルの合成
【０３４０】
【化８３】
2013517286.tif 000087
4-{4-[[2-カルボキシ-5-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-チオフェン-3-イル]-(4-トランス-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-シクロヘキシルカルバモイルオキシ}-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを、4-[[2-カルボキシ-5-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-チオフェン-3-イル]-(4-トランス-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-ピペリジン-1-カルボン酸ピペリジン-4-イルエステルと類似の様式で、3-[(4-アミノ-シクロヘキシル)-(4-トランス-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-5-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-チオフェン-2-カルボン酸のHCl塩を5-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-3-[(4-トランス-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-ピペリジン-4-イル-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸のHCl塩の代わりに使用したこと以外は方法Aを使用して調製した。
【０３４１】
LC/MS(m/z):670[M-1]
保持時間:2.54分
勾配:0分〜0.1分  5%  ACN,0.1分〜1.95分  5%〜100%  ACN,1.95分〜3.5分  100%  ACN,3.5分〜3.55分  100%〜5%  ACN,3.55分〜4分  5%  ACN。
【０３４２】
実施例45:化合物45  -  5-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-3-{(4-トランス-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-[4-(ピペリジン-4-イルオキシカルボニルアミノ)-シクロヘキシル]-アミノ}-チオフェン-2-カルボン酸の合成
【０３４３】
【化８４】
2013517286.tif 000088
5-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-3-{(4-トランス-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-[4-(ピペリジン-4-イルオキシカルボニルアミノ)-シクロヘキシル]-アミノ}-チオフェン-2-カルボン酸を、4-[[2-カルボキシ-5-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-チオフェン-3-イル]-(4-トランス-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-ピペリジン-1-カルボン酸ピペリジン-4-イルエステルと類似の様式で、3-[(4-アミノ-シクロヘキシル)-(4-トランス-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-5-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-チオフェン-2-カルボン酸のHCl塩を5-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-3-[(4-トランス-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-ピペリジン-4-イル-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸のHCl塩の代わりに使用したこと以外は方法Aを使用して調製した。
【０３４４】
LC/MS(m/z):572[M+1]
保持時間:2.07分
勾配:0分〜0.1分  5%  ACN,0.1分〜1.95分  5%〜100%  ACN,1.95分〜3.5分  100%  ACN,3.5分〜3.55分  100%〜5%  ACN,3.55分〜4分  5%  ACN。
【０３４５】
実施例46:化合物46  -  3-(R)-{4-[[2-カルボキシ-5-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-チオフェン-3-イル]-(4-トランス-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-シクロヘキシルカルバモイルオキシ}-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルの合成
【０３４６】
【化８５】
2013517286.tif 000089
3-(R)-{4-[[2-カルボキシ-5-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-チオフェン-3-イル]-(4-トランス-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-シクロヘキシルカルバモイルオキシ}-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを、4-[[2-カルボキシ-5-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-チオフェン-3-イル]-(4-トランス-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-ピペリジン-1-カルボン酸ピペリジン-4-イルエステルと類似の様式で、3-[(4-アミノ-シクロヘキシル)-(4-トランス-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-5-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-チオフェン-2-カルボン酸のHCl塩を5-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-3-[(4-トランス-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-ピペリジン-4-イル-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸のHCl塩の代わりに使用し、そして3-(R)-ヒドロキシ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルの代わりに使用したこと以外は方法Aを使用して調製した。
【０３４７】
LC/MS(m/z):670[M-1]
保持時間:2.58分
勾配:0分〜0.1分  5%  ACN,0.1分〜1.95分  5%〜100%  ACN,1.95分〜3.5分  100%  ACN,3.5分〜3.55分  100%〜5%  ACN,3.55分〜4分  5%  ACN。
【０３４８】
実施例47:化合物47  -  5-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-3-{(4-トランス-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-[4-(ピペリジン-3-(R)-イルオキシカルボニルアミノ)-シクロヘキシル]-アミノ}-チオフェン-2-カルボン酸の合成
【０３４９】
【化８６】
2013517286.tif 000090
5-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-3-{(4-トランス-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-[4-(ピペリジン-3-(R)-イルオキシカルボニルアミノ)-シクロヘキシル]-アミノ}-チオフェン-2-カルボン酸を、4-[[2-カルボキシ-5-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-チオフェン-3-イル]-(4-トランス-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-ピペリジン-1-カルボン酸ピペリジン-4-イルエステルと類似の様式で、3-[(4-アミノ-シクロヘキシル)-(4-トランス-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-5-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-チオフェン-2-カルボン酸のHCl塩を5-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-3-[(4-トランス-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-ピペリジン-4-イル-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸のHCl塩の代わりに使用し、そして3-(R)-ヒドロキシ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルの代わりに使用したこと以外は方法Aを使用して調製した。
【０３５０】
LC/MS(m/z):572[M+1]
保持時間:2.11分
勾配:0分〜0.1分  5%  ACN,0.1分〜1.95分  5%〜100%  ACN,1.95分〜3.5分  100%  ACN,3.5分〜3.55分  100%〜5%  ACN,3.55分〜4分  5%  ACN。
【０３５１】
実施例48:化合物48  -  5-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-3-{(4-トランス-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-[4-(テトラヒドロ-フラン-3-(R)-イルオキシカルボニルアミノ)-シクロヘキシル]-アミノ}-チオフェン-2-カルボン酸の合成
【０３５２】
【化８７】
2013517286.tif 000091
5-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-3-{(4-トランス-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-[4-(テトラヒドロ-フラン-3-(R)-イルオキシカルボニルアミノ)-シクロヘキシル]-アミノ}-チオフェン-2-カルボン酸を、4-[[2-カルボキシ-5-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-チオフェン-3-イル]-(4-トランス-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-ピペリジン-1-カルボン酸ピペリジン-4-イルエステルと類似の様式で、3-[(4-アミノ-シクロヘキシル)-(4-トランス-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-5-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-チオフェン-2-カルボン酸のHCl塩を5-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-3-[(4-トランス-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-ピペリジン-4-イル-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸のHCl塩の代わりに使用し、そしてテトラヒドロ-フラン-3-(R)-オールを4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルの代わりに使用したこと以外は方法Aを使用して調製した。
【０３５３】
LC/MS(m/z):434[M-124]
保持時間:2.42分
勾配:0分〜0.1分  5%  ACN,0.1分〜1.95分  5%〜100%  ACN,1.95分〜3.5分  100%  ACN,3.5分〜3.55分  100%〜5%  ACN,3.55分〜4分  5%  ACN。
【０３５４】
実施例49:化合物49  -  5-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-3-{(4-トランス-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-[4-(5-オキソ-ピロリジン-3-(S)-イルオキシカルボニルアミノ)-シクロヘキシル]-アミノ}-チオフェン-2-カルボン酸の合成
【０３５５】
【化８８】
2013517286.tif 000092
5-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-3-{(4-トランス-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-[4-(5-オキソ-ピロリジン-3-(S)-イルオキシカルボニルアミノ)-シクロヘキシル]-アミノ}-チオフェン-2-カルボン酸を、4-[[2-カルボキシ-5-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-チオフェン-3-イル]-(4-トランス-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-ピペリジン-1-カルボン酸ピペリジン-4-イルエステルと類似の様式で、3-[(4-アミノ-シクロヘキシル)-(4-トランス-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-5-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-チオフェン-2-カルボン酸のHCl塩を5-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-3-[(4-トランス-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-ピペリジン-4-イル-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸のHCl塩の代わりに使用し、そして4-(S)-ヒドロキシ-ピロリジン-2-オンを4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルの代わりに使用したこと以外は方法Aを使用して調製した。
【０３５６】
LC/MS(m/z):572[M+1]
保持時間:2.08分
LC:Thermo  Finnigan  PDA検出器
MS:Thermo  Scientific  LCQ  Fleet      
カラム:Phenomenex  Gemini-nx  3u  C18  110A  30×3mm
溶媒:0.1%のトリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル、0.1%のトリフルオロ酢酸を含む水
勾配:0分〜3.1分  2%〜100%  ACN,3.1分〜3.75分  100%  ACN。
【０３５７】
実施例50:化合物50  -  5-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-3-{(4-トランス-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-[4-(2-オキソ-ピロリジン-3-(R)-イルオキシカルボニルアミノ)-シクロヘキシル]-アミノ}-チオフェン-2-カルボン酸の合成
【０３５８】
【化８９】
2013517286.tif 000093
5-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-3-{(4-トランス-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-[4-(2-オキソ-ピロリジン-3-(R)-イルオキシカルボニルアミノ)-シクロヘキシル]-アミノ}-チオフェン-2-カルボン酸を、4-[[2-カルボキシ-5-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-チオフェン-3-イル]-(4-トランス-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-ピペリジン-1-カルボン酸ピペリジン-4-イルエステルと類似の様式で、3-[(4-アミノ-シクロヘキシル)-(4-トランス-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-5-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-チオフェン-2-カルボン酸のHCl塩を5-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-3-[(4-トランス-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-ピペリジン-4-イル-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸のHCl塩の代わりに使用し、そして3-(R)-ヒドロキシ-ピロリジン-2-オンを4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルの代わりに使用したこと以外は方法Aを使用して調製した。
【０３５９】
LC/MS(m/z):447[M-124]
保持時間:2.52分
勾配:0分〜0.1分  5%  ACN,0.1分〜1.95分  5%〜100%  ACN,1.95分〜3.5分  100%  ACN,3.5分〜3.55分  100%〜5%  ACN,3.55分〜4分  5%  ACN。
【０３６０】
実施例51:化合物51  -  Boc保護された4-[[2-カルボキシ-5-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-チオフェン-3-イル]-(4-トランス-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-ピペリジン-1-カルボン酸ピペリジン-3-(R)-イルエステルの合成
【０３６１】
【化９０】
2013517286.tif 000094
Boc保護された4-[[2-カルボキシ-5-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-チオフェン-3-イル]-(4-トランス-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-ピペリジン-1-カルボン酸ピペリジン-3-(R)-イルエステルを、4-[[2-カルボキシ-5-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-チオフェン-3-イル]-(4-トランス-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-ピペリジン-1-カルボン酸ピペリジン-4-イルエステルと類似の様式で、3-(R)-ヒドロキシ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルの代わりに使用したこと以外は方法Aを使用して調製した。
【０３６２】
LC/MS(m/z):558[M-99]
保持時間:2.64分
勾配:0分〜0.1分  5%  ACN,0.1分〜1.95分  5%〜100%  ACN,1.95分〜3.5分  100%  ACN,3.5分〜3.55分  100%〜5%  ACN,3.55分〜4分  5%  ACN。
【０３６３】
実施例52:化合物52  -  4-[[2-カルボキシ-5-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-チオフェン-3-イル]-(4-トランス-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-ピペリジン-1-カルボン酸ピペリジン-3-(R)-イルエステルの合成
【０３６４】
【化９１】
2013517286.tif 000095
4-[[2-カルボキシ-5-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-チオフェン-3-イル]-(4-トランス-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-ピペリジン-1-カルボン酸ピペリジン-3-(R)-イルエステルを、4-[[2-カルボキシ-5-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-チオフェン-3-イル]-(4-トランス-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-ピペリジン-1-カルボン酸ピペリジン-4-イルエステルと類似の様式で、3-(R)-ヒドロキシ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルの代わりに使用したこと以外は方法Aを使用して調製した。
【０３６５】
LC/MS(m/z):558[M+1]
保持時間:2.15分
勾配:0分〜0.1分  5%  ACN,0.1分〜1.95分  5%〜100%  ACN,1.95分〜3.5分  100%  ACN,3.5分〜3.55分  100%〜5%  ACN,3.55分〜4分  5%  ACN。
【０３６６】
実施例53:化合物53  -  4-[[2-カルボキシ-5-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-チオフェン-3-イル]-(4-トランス-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-ピペリジン-1-カルボン酸テトラヒドロ-フラン-3-(R)-イルエステルの合成
【０３６７】
【化９２】
2013517286.tif 000096
4-[[2-カルボキシ-5-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-チオフェン-3-イル]-(4-トランス-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-ピペリジン-1-カルボン酸テトラヒドロ-フラン-3-(R)-イルエステルを、テトラヒドロ-フラン-3-(R)-オールを4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルの代わりに使用したこと以外は4-[[2-カルボキシ-5-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-チオフェン-3-イル]-(4-トランス-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-ピペリジン-1-カルボン酸ピペリジン-4-イルと類似の様式で調製した。
【０３６８】
LC/MS(m/z):545[M+1]
保持時間:2.28分
LC:Thermo  Finnigan  PDA検出器
MS:Thermo  Scientific  LCQ  Fleet      
カラム:Phenomenex  Gemini-nx  3u  C18  110A  30×3mm
溶媒:0.1%のトリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル、0.1%のトリフルオロ酢酸を含む水
勾配:0分〜3.1分  2%〜100%  ACN,3.1分〜3.75分  100%  ACN。
【０３６９】
実施例54:化合物54  -  4-[[2-カルボキシ-5-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-チオフェン-3-イル]-(4-トランス-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-ピペリジン-1-カルボン酸テトラヒドロ-ピラン-4-イルエステルの合成
【０３７０】
【化９３】
2013517286.tif 000097
4-[[2-カルボキシ-5-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-チオフェン-3-イル]-(4-トランス-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-ピペリジン-1-カルボン酸テトラヒドロ-ピラン-4-イルエステルを、テトラヒドロ-ピラン-4-オールを4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルの代わりに使用したこと以外は4-[[2-カルボキシ-5-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-チオフェン-3-イル]-(4-トランス-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-ピペリジン-1-カルボン酸ピペリジン-4-イルと類似の様式で調製した。
【０３７１】
LC/MS(m/z):559[M+1]
保持時間:2.35分
勾配:0分〜3.1分  2%〜100%  ACN,3.1分〜3.75分  100%  ACN。
【０３７２】
実施例55:化合物55  -  4-[[2-カルボキシ-5-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-チオフェン-3-イル]-(4-トランス-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-ピペリジン-1-カルボン酸5-オキソ-ピロリジン-3-(R)-イルエステルの合成
【０３７３】
【化９４】
2013517286.tif 000098
4-[[2-カルボキシ-5-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-チオフェン-3-イル]-(4-トランス-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-ピペリジン-1-カルボン酸5-オキソ-ピロリジン-3-(R)-イルエステルを、4-(R)-ヒドロキシ-ピロリジン-2-オンを4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルの代わりに使用したこと以外は4-[[2-カルボキシ-5-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-チオフェン-3-イル]-(4-トランス-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-ピペリジン-1-カルボン酸ピペリジン-4-イルと類似の様式で調製した。
【０３７４】
LC/MS(m/z):433[M-124]
保持時間:2.54分
勾配:0分〜0.1分  5%  ACN,0.1分〜1.95分  5%〜100%  ACN,1.95分〜3.5分  100%  ACN,3.5分〜3.55分  100%〜5%  ACN,3.55分〜4分  5%  ACN。
【０３７５】
実施例56:化合物56  -  4-[[2-カルボキシ-5-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-チオフェン-3-イル]-(4-トランス-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-ピペリジン-1-カルボン酸5-オキソ-ピロリジン-3-(S)-イルエステルの合成
【０３７６】
【化９５】
2013517286.tif 000099
4-[[2-カルボキシ-5-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-チオフェン-3-イル]-(4-トランス-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-ピペリジン-1-カルボン酸5-オキソ-ピロリジン-3-(R)-イルエステルを、4-(S)-ヒドロキシ-ピロリジン-2-オンを4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルの代わりに使用したこと以外は4-[[2-カルボキシ-5-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-チオフェン-3-イル]-(4-トランス-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-ピペリジン-1-カルボン酸ピペリジン-4-イルと類似の様式で調製した。
【０３７７】
LC/MS(m/z):433[M-124]
保持時間:2.54分
勾配:0分〜0.1分  5%  ACN,0.1分〜1.95分  5%〜100%  ACN,1.95分〜3.5分  100%  ACN,3.5分〜3.55分  100%〜5%  ACN,3.55分〜4分  5%  ACN。
【０３７８】
実施例57:化合物57  -  4-[[2-カルボキシ-5-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-チオフェン-3-イル]-(4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-ピペリジン-1-カルボン酸2-オキソ-ピロリジン-3-(S)-イルエステルの合成
【０３７９】
【化９６】
2013517286.tif 000100
4-[[2-カルボキシ-5-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-チオフェン-3-イル]-(4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-ピペリジン-1-カルボン酸2-オキソ-ピロリジン-3-(S)-イルエステルを、3-(S)-ヒドロキシ-ピロリジン-2-オンを4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルの代わりに使用したこと以外は4-[[2-カルボキシ-5-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-チオフェン-3-イル]-(4-トランス-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-ピペリジン-1-カルボン酸ピペリジン-4-イルと類似の様式で調製した。
【０３８０】
LC/MS(m/z):576[M+19]
保持時間:2.16分
LC:Thermo  Electron  Surveyor  HPLC
MS:Finnigan  LCQ  Advantage  MAX質量分析計
カラム:Phenomenex  Polar  RP  30mm×4.6mm
溶媒:0.1%のギ酸を含むアセトニトリル、0.1%のギ酸を含む水
勾配:0分〜0.1分  5%  ACN,0.1分〜1.95分  5%〜100%  ACN,1.95分〜3.5分  100%  ACN,3.5分〜3.55分  100%〜5%  ACN,3.55分〜4分  5%  ACN。
【０３８１】
方法D
実施例64:化合物64  -  5-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-3-[[3-(ヘキサヒドロ-フロ[2,3-b]フラン-3-イルオキシカルボニルアミノ)-1-(S)-メチル-プロピル]-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸の合成
【０３８２】
【化９７】
2013517286.tif 000101
【０３８３】
【化９８】
2013517286.tif 000102
5-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-3-[(3-ヒドロキシ-1-(S)-メチル-プロピル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸TFA塩(1.40g,3.23mmol)のTHF(30mL)中の混合物を0℃まで冷却し、そしてトリフェニルホスフィン(2.53g,9.69mmmol)を添加し、続いてフタルイミド(0.713g,4.84mmol)を添加した。この反応物を均質になるまで撹拌し、次いでDIAD(1.06mL,5.49mmol)を添加した。室温まで温めた後に、この反応は1時間で完了したことをLC/MSにより決定した。この反応をCH3OH(1.0mL)でクエンチし、そしてその溶媒を減圧下で除去した。5-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-3-[[3-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-1-(S)-メチルプロピル]-(トランス-4-メチル-シクロヘキシルカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(1.67g,92%)を、シリカゲルクロマトグラフィーによりオフホワイトの固体として単離した。
【０３８４】
5-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-3-[[3-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-1-(S)-メチルプロピル]-(トランス-4-メチル-シクロヘキシルカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(168mg,0.30mmol)の、CH3OH(2mL)およびヒドラジン(15μL,0.45mmol)中の混合物を、予熱した80℃の油浴に入れ、そして2時間撹拌した。LC/MSにより、この反応が完了したことを決定した。溶媒を減圧下で除去し、そしてその粗製物質をトルエンと共エバポレートした。3-[[3-アミノ-1-(S)-メチル-プロピル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-5-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステルを、精製せずに次の工程にそのまま使用した。
【０３８５】
粗製3-[[3-アミノ-1-(S)-メチル-プロピル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-5-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステルのACN(3.0mL)中の混合物を炭酸ヘキサヒドロ-フロ[2,3-b]フラン-3-イルエステル4-ニトロ-フェニルエステル(0.11g,0.375mmol)で処理し、続いてジイソプロピルエチルアミン(0.1mL,0.625mmol)およびDMAP(触媒量)で処理した。この反応物を1時間撹拌し、そしてCH3OH(1mL)でクエンチした。溶媒を減圧下で除去し、そしてその粗製物質をEtOAcと半飽和NaHCO3(aq)との間で分配した。その有機物をNa2SO4で乾燥させ、固体を濾過し、そして溶媒を減圧下で除去した。5-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-3-[[3-(ヘキサヒドロ-フロ[2,3-b]フラン-3-イルオキシカルボニルアミノ)-1-(S)-メチル-プロピル]-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステルを逆相HPLCにより単離し、そして湿潤状態で次の反応に持ち越した。
【０３８６】
5-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-3-[[3-(ヘキサヒドロ-フロ[2,3-b]フラン-3-イルオキシカルボニルアミノ)-1-(S)-メチル-プロピル]-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステルの、THF(2mL)およびCH3OH(1mL)中の混合物を、H2O(2mL)中に溶解したLiOH・H2O(0.1g,2.38mmol)で処理した。この反応は5時間後に完了したことを決定した。そのpHを2NのHCl(aq)を用いて2に調整した。CH3OH(3mL)で希釈した後に、5-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-3-[[3-(ヘキサヒドロ-フロ[2,3-b]フラン-3-イルオキシカルボニルアミノ)-1-(S)-メチル-プロピル]-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸TFA塩(0.41g,24%、3工程)を、逆相HPLCにより白色固体として単離した。
【０３８７】
LC/MS=597.20(M++Na)
保持時間:3.76分
勾配:0分〜0.2分  5%  ACN,0.2分〜3.95分  5%〜100%  ACN,3.95分〜5.20分  100%  ACN,5.20分〜5.5分  100%〜5%  ACN,5.5分〜6分  5%  ACN。
【０３８８】
実施例65:化合物65  -  5-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-3-[[トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-[1-(S)-メチル-3-(テトラヒドロフラン-3-イルオキシカルボニルアミノ)-プロピル]-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸の合成
【０３８９】
【化９９】
2013517286.tif 000103
3-[[3-アミノ-1-(S)-メチル-プロピル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-5-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(0.08g,0.146mmol)のCH3CN(1.5mL)中の溶液を調製した。3-(R)-ヒドロキシ-テトラヒドロフラニル-クロロホルメート(0.132g,0.88mmol)（これを、方法Gと類似の様式で調製した）を添加し、続いてジイソプロピルエチルアミン(0.25mL,1.50mmol)およびDMAP(触媒量)を添加した。室温で30分間撹拌した後に、LC/MSにより、この反応が完了したことを決定した。この反応をH2O(1mL)でクエンチし、そしてその有機物を減圧下で除去し、そして5-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル))-3-[[トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-[1-(S)-メチル-3-(テトラヒドロフラン-3-イルオキシカルボニルアミノ)-プロピル]-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステルを精製せずに持ち越した。
【０３９０】
5-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-3-[[トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-[1-(S)-メチル-3-(テトラヒドロフラン-3-イルオキシカルボニルアミノ)-プロピル]-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステルの、THF(2mL)およびCH3OH(1mL)中の混合物を、H2O(2mL)中に溶解したLiOH・H2O(0.1g,2.38mmol)で処理した。１時間後に、この反応が完了したことを決定した。そのpHを2NのHCl(aq)を用いて2に調整し、この反応物をCH3OH(3mL)で希釈し、そして5-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-3-[[トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-[1-(S)-メチル-3-(テトラヒドロフラン-3-イルオキシカルボニルアミノ)-プロピル]-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸TFA塩(0.046g,47%)を逆相HPLCにより白色固体として単離した。
【０３９１】
LC/MS=555.24(M+Na+)
保持時間:3.65分
勾配:0分〜0.2分  5%  ACN,0.2分〜3.95分  5%〜100%  ACN,3.95分〜5.20分  100%  ACN,5.20分〜5.5分  100%〜5%  ACN,5.5分〜6分  5%  ACN。
【０３９２】
方法E
実施例66:化合物66  -  5-(3,3-ジメチル-ブタ-イニル)-3-[[4-(ヘキサヒドロ-フロ[2,3-b]フラン-3-イルオキシカルボニルアミノ)-シクロヘキシル]-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸
【０３９３】
【化１００】
2013517286.tif 000104
【０３９４】
【化１０１】
2013517286.tif 000105
【０３９５】
3-[(4-アミノ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチルシクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-5-(3,3-ジメチル-ブタ-1イニル)チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(0.40g,0.873mmol)のACN(5.0mL)中の溶液を0℃まで冷却し、そして炭酸ヘキサヒドロ-フロ[2,3-b]フラン-3-イルエステル4-ニトロ-フェニルエステル(0.295g,1.0mmol)を添加し、続いてDIEA(391μL,2.18mmol)およびDMAP(触媒量)を添加した。この反応混合物を室温まで温め、そして1時間撹拌した。その溶媒を減圧下で除去し、そしてその粗製反応混合物をEtOAcと2NのK2CO3(aq)との間で分配した。その層を分離し、そしてその有機物を2NのK2CO3(aq)で繰り返し洗浄した。5-(3,3-ジメチル-ブタ-イニル)-3-[[4-(ヘキサヒドロ-フロ[2,3-b]フラン-3-イルオキシカルボニルアミノ)-シクロヘキシル]-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステルの両方のエピマーを逆相HPLCにより単離し、そして次の反応に湿潤状態で持ち越した。
【０３９６】
5-(3,3-ジメチル-ブタ-イニル)-3-[[4-(ヘキサヒドロ-フロ[2,3-b]フラン-3-イルオキシカルボニルアミノ)-シクロヘキシル]-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステルの湿潤画分の各々に、THF(0.5mL)、CH3OH(0.2mL)、およびLiOH(0.021g,0.5mmol)を添加した。この反応物を室温で2時間撹拌した。LC/MSにより、この反応が完了したことを決定した。この反応を、2NのHCl(aq)でpHを約2にしてクエンチした。5-(3,3-ジメチル-ブタ-イニル)-3-[[4-(ヘキサヒドロ-フロ[2,3-b]フラン-3-イルオキシカルボニルアミノ)-シクロヘキシル]-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸TFA塩の両方のエピマー(速く溶出するもの:89mg,34%、遅く溶出するもの34mg,14%)を、逆相HPLCによりオフホワイトの固体として単離した。
【０３９７】
LC/MS=623.20(M++Na)
保持時間:3.76分
勾配:0分〜0.2分  5%  ACN,0.2分〜3.95分  5%〜100%  ACN,3.95分〜5.20分  100%  ACN,5.20分〜5.5分  100%〜5%  ACN,5.5分〜6分  5%  ACN。
【０３９８】
方法F
実施例67:化合物67  -  3-(S)-{3-[[2-カルボキシ-5-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-チオフェン-3-イル](トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-ピロリジン-1-カルボニルオキシ}-3-メチル-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
【０３９９】
【化１０２】
2013517286.tif 000106
および
実施例68:化合物68  -  3-(S)-[[2-カルボキシ-5-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-チオフェン-3-イル]-(トランス-4-メチルシクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-ピロリジン-1-カルボン酸-3-メチル-ピロリジン-3-イル-エステル
【０４００】
【化１０３】
2013517286.tif 000107
3-(S)-[[5-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-2-メトキシカルボニル-チオフェン-3-(S)-イル]-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(3.10g,5.85mmol)をCH2Cl2(50mL)に溶解し、そしてジオキサン中4NのHCl(25mL,100mmol)を一度に添加した。この反応物を2時間撹拌し、そしてLC/MSにより完了したことを決定した。溶媒を減圧下で除去し、そしてその粗製反応混合物を3×25mLのトルエンと共エバポレートした。5-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-3-[[トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-ピロリジン-3-(S)-イル-アミノ]-チオフェン-カルボン酸メチルエステルを次の工程に粗製状態で持ち越した。
【０４０１】
5-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-3-[[トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-ピロリジン-3-(S)-イル-アミノ]-チオフェン-カルボン酸メチルエステルの、THF(25mL)およびCH3OH(10mL)中の混合物を、H2O(10mL)中のLiOH・H2O(1.43g,34.2mmol)で処理した。LC/MSにより、2時間後にこの反応が完了したことを決定した。そのpHを2NのHCl(aq)を用いて2に調整し、そしてその溶媒を減圧下で除去した。CH3OH、次いでEtOAc、そして最後にトルエンとの共エバポレーションにより、全てのH2Oを除去した。5-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-3-[[トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-ピロリジン-3-(S)-イル-アミノ]-チオフェン-カルボン酸を、LiCl塩と一緒に次の工程に粗製状態で持ち越した。
【０４０２】
5-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-3-[[トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-ピロリジン-3-(S)-イル-アミノ]-チオフェン-カルボン酸(150mg)をACN(2.0mL)に溶解した。この不均質な溶液を5分間撹拌し、次いでDIEA(250μL,2.3mmol)およびDMAP(触媒量)を順番にこの溶液に添加した。この反応物を5分間撹拌し、次いで3-クロロカルボニルオキシ-3-メチル-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(約200mg)（方法Gと類似の様式で調製した）を一度に添加した。この反応物を室温で15分間撹拌し、そしてLC/MSにより完了したことを決定した。溶媒を減圧下で除去した。この反応混合物をEtOAcと2NのHCl(aq)との間で分配した。その有機物をNa2SO4で乾燥させ、固体を濾過し、そして溶媒を減圧下で除去した。3-{3-[[2-カルボキシ-5-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-チオフェン-3-イル]-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-3-(S)-アミノ]-ピロリジン-1-カルボニルオキシ}-3-メチル-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルTFA塩(35mg,20%)および3-{3-[[2-カルボキシ-5-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-チオフェン-3-イル]-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-3-(S)-アミノ]-ピロリジン-1-カルボニルオキシ}-3-メチル-ピロリジン-1-カルボン酸TFA塩(11mg,7%)を、逆相HPLCにより白色固体として単離した。
【０４０３】
3-{3-[[2-カルボキシ-5-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-チオフェン-3-イル]-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-3-(S)-アミノ]-ピロリジン-1-カルボニルオキシ}-3-メチル-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルTFA塩
LC/MS=544.14(M+-Boc)
保持時間:4.02分
勾配:0分〜0.2分  5%  ACN,0.2分〜3.95分  5%〜100%  ACN,3.95分〜5.20分  100%  ACN,5.20分〜5.5分  100%〜5%  ACN,5.5分〜6分  5%  ACN。
【０４０４】
3-{3-[[2-カルボキシ-5-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-チオフェン-3-イル]-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-3-(S)-アミノ]-ピロリジン-1-カルボニルオキシ}-3-メチル-ピロリジン-1-カルボン酸TFA塩
LC/MS=544.10(M++1)
保持時間:3.36分
勾配:0分〜0.2分  5%  ACN,0.2分〜3.95分  5%〜100%  ACN,3.95分〜5.20分  100%  ACN,5.20分〜5.5分  100%〜5%  ACN,5.5分〜6分  5%  ACN。
【０４０５】
方法G
3-クロロカルボニルオキシ-3-メチル-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
【０４０６】
【化１０４】
2013517286.tif 000108
【０４０７】
3-ヒドロキシ-3-メチルピロリジン-カルボン酸tert-ブチルエステル(200mg,1.00mmol)のTHF(4mL)中の溶液を、トルエン(0.954mL)中20%のホスゲンでゆっくりと処理した。室温で16時間撹拌した後に、溶媒を減圧下で除去し、そしてCH2Cl2と共エバポレートした。この粗製3-クロロカルボニルオキシ-3-メチルピロリジン-カルボン酸tert-ブチルエステルを次の工程で直接使用した。
【０４０８】
実施例69:化合物69  -  3-[[2-カルボキシ-5-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-チオフェン-3-イル]-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-3-(S)-アミノ]-ピロリジン-1-カルボン酸1-tert-ブトキシカルボニル-3-メチル-アゼチジン-3-イルエステルの合成
【０４０９】
【化１０５】
2013517286.tif 000109
5-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-3-[[トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-ピロリジン-3-(S)-イル-アミノ]-チオフェン-カルボン酸(150mg)をACN(2.0mL)に溶解した。この不均質な溶液を5分間撹拌し、次いでDIEA(250μL,2.3mmol)およびDMAP(触媒量)を順番に添加した。この反応物を5分間撹拌し、次いで3-クロロカルボニルオキシ-3-メチル-アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(約200mg)（これを、方法Gと類似の様式で調製した）を一度に添加した。この反応物を室温で15分間撹拌し、そしてLC/MSにより完了したことを決定した。溶媒を減圧下で除去した。この反応混合物をEtOAcと2NのHCl(aq)との間で分配した。その有機物をNa2SO4で乾燥させ、固体を濾過し、そして溶媒を減圧下で除去した。3-[[2-カルボキシ-5-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-チオフェン-3-イル]-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-3-(S)-アミノ]-ピロリジン-1-カルボン酸1-tert-ブトキシカルボニル-3-メチル-アゼチジン-3-イルエステルTFA塩(46mg,26%)。
【０４１０】
LC/MS=630(M++1)
保持時間:3.89分
勾配:0分〜0.2分  5%  ACN,0.2分〜3.95分  5%〜100%  ACN,3.95分〜5.20分  100%  ACN,5.20分〜5.5分  100%〜5%  ACN,5.5分〜6分  5%  ACN。
【０４１１】
実施例70:化合物70  -  3-[[2-カルボキシ-5-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-チオフェン-3-イル]-(トランス-4-メチルシクロヘキサンカルボニル)-3-(S)-アミノ]-ピロリジン-1-カルボン酸1,1-ジオキソ-テトラヒドロ-1λ6-チオフェン-3-イルエステルの合成
【０４１２】
【化１０６】
2013517286.tif 000110
5-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-3-[[トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-ピロリジン-3-(S)-アミノ]-チオフェン-カルボン酸(200mg)をACN(4.0mL)に溶解した。この不均質な溶液を5分間撹拌し、次いでDIEA(500μL,4.6mmol)およびDMAP(触媒量)を順番に添加した。この反応物を5分間撹拌し、次いで3-クロロカルボニルオキシ-1,1-ジオキソ-テトラヒドロ-1λ6-チオフェン(約200mg)（これを、方法Gと類似の様式で調製した）を一度に添加した。この反応物を室温で15分間撹拌し、そしてLC/MSにより完了したことを決定した。溶媒を減圧下で除去した。この反応混合物をEtOAcと2NのHCl(aq)との間で分配した。その有機物をNa2SO4で乾燥させ、固体を濾過し、そして溶媒を減圧下で除去した。3-[[2-カルボキシ-5-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-チオフェン-3-イル]-(トランス-4-メチルシクロヘキサンカルボニル)-3-(S)-アミノ]-ピロリジン-1-カルボン酸1,1-ジオキソ-テトラヒドロ-1λ6-チオフェン-3-イルエステルTFA塩(37mg,19%)
LC/MS=454.97(M+-メチルシクロヘキシルカルボニル)
保持時間:3.56分
勾配:0分〜0.2分  5%  ACN,0.2分〜3.95分  5%〜100%  ACN,3.95分〜5.20分  100%  ACN,5.20分〜5.5分  100%〜5%  ACN,5.5分〜6分  5%  ACN。
【０４１３】
実施例71:化合物71  -  4-[[2-カルボキシ-5-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-チオフェン-3-イル]-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-ピペリジン-1-カルボン酸1-tert-ブトキシカルボニル-3-メチル-ピロリジン-3-イルエステル
【０４１４】
【化１０７】
2013517286.tif 000111
および
実施例72:化合物72  -  4-[[2-カルボキシ-5-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-チオフェン-3-イル]-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-ピペリジン-1-カルボン酸3-メチル-ピロリジン-3-イルエステル
【０４１５】
【化１０８】
2013517286.tif 000112
5-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-3-[(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-ピペリジン-4-イル-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸(150mg)をACN(2.0mL)に溶解した。この不均質な溶液を5分間撹拌し、次いでDIEA(250μL,2.3mmol)およびDMAP(触媒量)を順番に添加した。この反応物を5分間撹拌し、次いで3-クロロカルボニルオキシ-3-メチルピロリジン-カルボン酸tert-ブチルエステル(約200mg)（これを、方法Gと類似の様式で調製した）を一度に添加した。この反応物を室温で15分間撹拌し、そしてLC/MSにより完了したことを決定した。溶媒を減圧下で除去した。この反応混合物をEtOAcと2NのHCl(aq)との間で分配した。その有機物をNa2SO4で乾燥させ、固体を濾過し、そして溶媒を減圧下で除去した。4-[[2-カルボキシ-5-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-チオフェン-3-イル]-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-ピペリジン-1-カルボン酸1-tert-ブトキシカルボニル-3-メチル-ピロリジン-3-イルエステルTFA塩(26mg,18%)および4-[[2-カルボキシ-5-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-チオフェン-3-イル]-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-ピペリジン-1-カルボン酸3-メチル-ピロリジン-3-イルエステルTFA塩(8mg,6%)を、逆相HPLCにより白色固体として単離した。
【０４１６】
4-[[2-カルボキシ-5-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-チオフェン-3-イル]-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-ピペリジン-1-カルボン酸1-tert-ブトキシカルボニル-3-メチル-ピロリジン-3-イルエステル
LC/MS=558.19(M+-Boc)
保持時間:4.03分
勾配:0分〜0.2分  5%  ACN,0.2分〜3.95分  5%〜100%  ACN,3.95分〜5.20分  100%  ACN,5.20分〜5.5分  100%〜5%  ACN,5.5分〜6分  5%  ACN。
【０４１７】
4-[[2-カルボキシ-5-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-チオフェン-3-イル]-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-ピペリジン-1-カルボン酸3-メチル-ピロリジン-3-イルエステル
LC/MS=558.09(M++1)
保持時間:3.40分
勾配:0分〜0.2分  5%  ACN,0.2分〜3.95分  5%〜100%  ACN,3.95分〜5.20分  100%  ACN,5.20分〜5.5分  100%〜5%  ACN,5.5分〜6分  5%  ACN。
【０４１８】
実施例73:化合物73  -  4-[[2-カルボキシ-5-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-チオフェン-3-イル]-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-ピペリジン-1-カルボン酸1-tert-ブトキシカルボニル-3-メチル-アゼチジン-3-イルエステルの合成
【０４１９】
【化１０９】
2013517286.tif 000113
5-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-3-[(4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-ピペリジン-4-イル-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸(150mg)をACN(2.0mL)に溶解した。この不均質な溶液を5分間撹拌し、次いでDIEA(250μL,2.3mmol)およびDMAP(触媒量)を順番に添加した。この反応物を5分間撹拌し、次いで3-クロロカルボニルオキシ-3-メチルピロリジン-カルボン酸tert-ブチルエステル(約200mg)（これを、方法Gと類似の様式で調製した）を一度に添加した。この反応物を室温で15分間撹拌し、そしてLC/MSにより完了したことを決定した。溶媒を減圧下で除去した。この反応混合物をEtOAcと2NのHCl(aq)との間で分配した。その有機物をNa2SO4で乾燥させ、固体を濾過し、そして溶媒を減圧下で除去した。4-[[2-カルボキシ-5-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-チオフェン-3-イル]-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-ピペリジン-1-カルボン酸1-tert-ブトキシカルボニル-3-メチル-アゼチジン-3-イルエステルTFA塩(38mg,22%)を逆相HPLCにより白色固体として単離した。
【０４２０】
LC/MS=544.20(M+-Boc)
保持時間:4.01分
勾配:0分〜0.2分  5%  ACN,0.2分〜3.95分  5%〜100%  ACN,3.95分〜5.20分  100%  ACN,5.20分〜5.5分  100%〜5%  ACN,5.5分〜6分  5%  ACN。
【０４２１】
実施例74:化合物74  -  4-[[2-カルボキシ-5-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-チオフェン-3-イル]-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-ピペリジン-1-カルボン酸1,1-ジオキソ-テトラヒドロ-1λ6-チオフェン-3-イルエステルの合成
【０４２２】
【化１１０】
2013517286.tif 000114
5-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-3-[(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-ピペリジン-4-イル-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸(200mg)をACN(4.0mL)に溶解した。この不均質な溶液を5分間撹拌し、次いでDIEA(350μL,2.3mmol)およびDMAP(触媒量)を添加した。この反応物を5分間撹拌し、次いで3-クロロカルボニルオキシ-1,1-ジオキソ-テトラヒドロ-1λ6-チオフェン(約200mg)（これを、方法Gと類似の様式で調製した）を一度に添加した。この反応物を室温で15分間撹拌し、そしてLC/MSにより完了したことを決定した。溶媒を減圧下で除去した。この反応混合物をEtOAcと2NのHCl(aq)との間で分配した。その有機物をNa2SO4で乾燥させ、固体を濾過し、そして溶媒を減圧下で除去した。4-[[2-カルボキシ-5-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-チオフェン-3-イル]-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-ピペリジン-1-カルボン酸1,1-ジオキソ-テトラヒドロ-1λ6-チオフェン-3-イルエステルTFA塩(2.0mg,1%)を逆相HPLCにより白色固体として単離した。
【０４２３】
LC/MS=469.10(M+-メチルシクロヘキシカルボニル)
保持時間:3.70分
勾配:0分〜0.2分  5%  ACN,0.2分〜3.95分  5%〜100%  ACN,3.95分〜5.20分  100%  ACN,5.20分〜5.5分  100%〜5%  ACN,5.5分〜6分  5%  ACN。
【０４２４】
実施例75:化合物75  -  3-{4-[[2-カルボキシ-5-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-チオフェン-3-イル]-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-シクロヘキシルカルバモイルオキシ}-3-メチル-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルの合成
【０４２５】
【化１１１】
2013517286.tif 000115
3-[4-アミノ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-5-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-チオフェン-2-カルボン酸(150mg)をACN(2.5mL)に溶解した。この不均質な溶液を5分間撹拌し、次いでDIEA(250μL,2.3mmol)およびDMAP(触媒量)を順番に添加した。この反応物を5分間撹拌し、次いで3-クロロカルボニルオキシ-3-メチルピロリジン-カルボン酸tert-ブチルエステル(約200mg)（これを、方法Gと類似の様式で調製した）を一度に添加した。この反応物を室温で15分間撹拌し、そしてLC/MSにより完了したことを決定した。溶媒を減圧下で除去した。この反応混合物をEtOAcと2NのHCl(aq)との間で分配した。その有機物をNa2SO4で乾燥させ、固体を濾過し、そして溶媒を減圧下で除去した。3-{4-[[2-カルボキシ-5-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-チオフェン-3-イル]-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-シクロヘキシルカルバモイルオキシ}-3-メチル-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルTFA塩(84mg,47%)を逆相HPLCにより白色固体として単離した。
【０４２６】
LC/MS=572.21(M+-Boc)
保持時間:4.03分
勾配:0分〜0.2分  5%  ACN,0.2分〜3.95分  5%〜100%  ACN,3.95分〜5.20分  100%  ACN,5.20分〜5.5分  100%〜5%  ACN,5.5分〜6分  5%  ACN。
【０４２７】
実施例76:化合物76  -  5-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-3-{(トランス-4-シクロヘキサンカルボニル)-[4-(3-メチル-ピロリジン-3-イルオキシカルボニルアミノ)-シクロヘキシル]-アミノ}-チオフェン-2-カルボン酸
【０４２８】
【化１１２】
2013517286.tif 000116
3-{4-[[2-カルボキシ-5-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-チオフェン-3-イル]-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-シクロヘキシルカルバモイルオキシ}-3-メチル-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルTFA塩(50mg)の、CH2Cl2(2.0mL)およびジオキサン中4NのHCl(0.5mL)中の混合物を、室温で2時間撹拌した。LC/MSにより、この反応が完了したことを決定した。溶媒を減圧下で除去した。5-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-3-{(トランス-4-シクロヘキサンカルボニル)-[4-(3-メチル-ピロリジン-3-イルオキシカルボニルアミノ)-シクロヘキシル]-アミノ}-チオフェン-2-カルボン酸TFA塩(32mg,73%)を逆相HPLCにより白色固体として単離した。
【０４２９】
LC/MS=572.19(M++1)
保持時間:3.17/3.24分
勾配:0分〜0.2分  5%  ACN,0.2分〜3.95分  5%〜100%  ACN,3.95分〜5.20分  100%  ACN,5.20分〜5.5分  100%〜5%  ACN,5.5分〜6分  5%  ACN。
【０４３０】
実施例77:化合物77  -  5-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-3-[[4-(1,1-ジオキソ-テトラヒドロ-1λ6-チオフェン-3-イルオキシカルボニルアミノ)-シクロヘキシル]-(トランス-4-メチルシクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸の合成
【０４３１】
【化１１３】
2013517286.tif 000117
3-[4-アミノ-シクロヘキシル)-(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-5-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-チオフェン-2-カルボン酸(200mg)をACN(4.0mL)に溶解した。この不均質な溶液を5分間撹拌し、次いでDIEA(500μL,4.6mmol)およびDMAP(触媒量)を順番に添加した。この反応物を5分間撹拌し、次いで3-クロロカルボニルオキシ-1,1-ジオキソ-テトラヒドロ-1λ6-チオフェン(約200mg)（これを、方法Gと類似の様式で調製した）を一度に添加した。この反応物を室温で15分間撹拌し、そしてLC/MSにより完了したことを決定した。溶媒を減圧下で除去した。この反応混合物をEtOAcと2NのHCl(aq)との間で分配した。その有機物をNa2SO4で乾燥させ、固体を濾過し、そして溶媒を減圧下で除去した。5-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-3-[[4-(1,1-ジオキソ-テトラヒドロ-1λ6-チオフェン-3-イルオキシカルボニルアミノ)-シクロヘキシル]-(トランス-4-メチルシクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸TFA塩(36mg,19%)
LC/MS=606.86(M++1)
保持時間:3.61分
勾配:0分〜0.2分  5%  ACN,0.2分〜3.95分  5%〜100%  ACN,3.95分〜5.20分  100%  ACN,5.20分〜5.5分  100%〜5%  ACN,5.5分〜6分  5%  ACN。
【０４３２】
実施例79:化合物79  -  5-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-3-{(4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-[4-(N'-メチル-N'-ピリジン-2-イル-ヒドラジノ)-シクロヘキシル]-アミノ}-チオフェン-2-カルボン酸の合成
【０４３３】
【化１１４】
2013517286.tif 000118
2-ブロモピリジン(5mL,52.4mmol)およびメチルヒドラジン(20mL,360mmol)を、水冷却器を取り付けたフラスコ内で混合した。数分後、激しい発熱反応が、メチルヒドラジンの還流と共に起こった。この反応が静まったら、この混合物を16時間静置し、そして過剰なメチルヒドラジンを減圧下で除去した。その冷却した残渣を水酸化ナトリウム水溶液(20%を30ml)と一緒に撹拌し、そして得られた溶液をエーテル(3×100ml)で抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ(K2CO3)、そしてシリカゲルクロマトグラフィー（0〜3%  EtOH/CH2Cl2）により精製して、4.8gのN-メチル-N-ピリジン-2-イル-ヒドラジンを得た。
【０４３４】
5-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-3-[(4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-(4-オキソ-シクロヘキシル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(412mg,0.90mmol)およびN-メチル-N-ピリジン-2-イル-ヒドラジン(222mg,1.8mmol)のDCE(6mL)中の混合物を、AcOH(200μL,3.0mmol)で処理し、続いてNaBH(OAc)3(300mg,4.08mmol)で２回または３回に分けて処理した。30分後、NaHCO3(飽和水溶液,4〜8mL)をこの混合物に添加し、続いてブライン(20mL)を添加し、そしてその粗製生成物を酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、そしてその粗製物質をTHF:MeOH:水の3:2:1混合物(20mL)に溶解させ、水酸化リチウム(4.5mmol,188mg)で処理し、そして60℃で2時間加熱した。その残渣をHPLC(Geminiカラム、35%アセトニトリル:水,2分間,35〜50%アセトニトリル:水,2分間,50〜100%アセトニトリル:水13分間,両方の溶媒が0.1%のトリフルオロ酢酸を含んだ)により精製した。これにより、189mg(収率37%)の表題化合物がそのトランス異性体(TFA塩)として得られ:MS(m/z):551.3[M-H]+;HPLC保持時間:3.39分(2〜98%アセトニトリル:水（0.05%のトリフルオロ酢酸を含む）)、そして71mg(収率14%)の表題化合物がそのシス異性体(TFA塩)として得られた:MS(m/z):551.3[M-H]+;HPLC保持時間:3.52分(2〜98%アセトニトリル:水（0.05%のトリフルオロ酢酸を含む）)。
【０４３５】
実施例80:化合物80  -  5-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-3-{(4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-[4-(N'-メチル-N'-ピラジン-2-イル-ヒドラジノ)-シクロヘキシル]-アミノ}-チオフェン-2-カルボン酸の合成
【０４３６】
【化１１５】
2013517286.tif 000119
2-クロロピラジン(1g,8.3mmol)およびメチルヒドラジン(1.31mL,25mmol)を、水冷却器を取り付けたフラスコ内で混合した。数分後、発熱が観察された。16時間後、過剰なメチルヒドラジンを減圧下で除去した。その冷却した残渣を水酸化ナトリウム水溶液(20%を20ml)と一緒に撹拌し、そして得られた溶液をエーテル(6×100ml)で抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ(K2CO3)、そして濃縮して、淡橙色固体の370mgのN-メチル-N-ピラジン-2-イル-ヒドラジンを得た。
【０４３７】
5-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-3-[(4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-(4-オキソ-シクロヘキシル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(100mg,0.22mmol)およびN-メチル-N-ピラジン-2-イル-ヒドラジン(41mg,0.33mmol)のDCE(2mL)中の混合物を、AcOH(100μL,1.5mmol)で処理し、続いてNaBH(OAc)3(120mg,0.5mmol)で２回に分けて処理した。5時間後、NaHCO3(飽和水溶液,2mL)をこの混合物に添加し、続いてブライン(20mL)を添加し、その粗製生成物を酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、そしてその粗製物質をTHF:MeOH:水の3:2:1混合物(20mL)に溶解させ、水酸化リチウム(1.1mmol,46mg)で処理し、そして60℃で1時間加熱した。その残渣をHPLC(Geminiカラム、35%アセトニトリル:水,2分間,35〜50%アセトニトリル:水,2分間,50〜100%アセトニトリル:水  13分間,両方の溶媒が0.1%のトリフルオロ酢酸を含んだ)により精製した。これにより、11mgの表題化合物がそのトランス異性体(TFA塩)として得られ:MS(m/z):552.2[M-H]+;HPLC保持時間:26.05分(Phenomenex  Luna  C18,2〜98%アセトニトリル:水（0.1%のトリフルオロ酢酸を含む）,30分の勾配)、そして7mgの表題化合物がそのシス異性体(TFA塩)として得られた:MS(m/z):552.2[M-H]+;HPLC保持時間:24.38分(Phenomenex  Luna  C18,2〜98%アセトニトリル:水（0.1%のトリフルオロ酢酸を含む）,30分の勾配)。
【０４３８】
実施例81:化合物81  -  5-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-3-{(4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-[4-(N'-メチル-N'-チアゾール-2-イル-ヒドラジノ)-シクロヘキシル]-アミノ}-チオフェン-2-カルボン酸の合成
【０４３９】
【化１１６】
2013517286.tif 000120
2-クロロチアゾール(0.9g,7.52mmol)を、水冷却器を取り付けたフラスコに入れ、そしてメチルヒドラジン(1.31mL,25mmol)を滴下により添加した。即座の発熱が観察され、そしてメチルヒドラジンが還流し始めた。この反応が静まったら、この混合物を16時間静置し、そして過剰なメチルヒドラジンを減圧下で除去した。その冷却した残渣を水酸化ナトリウム水溶液(20%を20ml)と一緒に撹拌し、そして得られた溶液をエーテル(6×100ml)で抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ(K2CO3)、そして濃縮して、485mgのN-メチル-N-チアゾール-2-イル-ヒドラジンを得た。
【０４４０】
5-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-3-[(4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-(4-オキソ-シクロヘキシル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(200mg,0.44mmol)およびN-メチル-N-チアゾール-2-イル-ヒドラジン(112mg,0.87mmol)のDCE(4mL)中の混合物を、AcOH(200μL,3.0mmol)で処理し、続いてNaBH(OAc)3(120mg,0.57mmol)で２回に分けて処理した。5時間後、NaHCO3(飽和水溶液,3mL)をこの混合物に添加し、続いてブライン(20mL)を添加し、そしてその粗製生成物を酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、そしてその粗製物質をTHF:MeOH:水の3:2:1混合物(20mL)に溶解させ、水酸化リチウム(2.2mmol,92mg)で処理し、そして60℃で1時間加熱した。その残渣をHPLC(Geminiカラム、35%アセトニトリル:水,2分間,35〜50%アセトニトリル:水,2分間,50〜100%アセトニトリル:水  13分間,両方の溶媒が0.1%のトリフルオロ酢酸を含んだ)により精製した。これにより、36mgの表題化合物がそのトランス異性体(TFA塩)として得られ:MS(m/z):557.2[M-H]+;HPLC保持時間:3.43分(2〜98%アセトニトリル:水（0.05%のトリフルオロ酢酸を含む）)、そして8mgの表題化合物がそのシス異性体(TFA塩)として得られた:MS(m/z):557.2[M-H]+;HPLC保持時間:3.41分(2〜98%アセトニトリル:水（0.05%のトリフルオロ酢酸を含む）)。
【０４４１】
実施例82:化合物82  -  5-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-3-[{4-[N'-(6-ヒドロキシ-ピリダジン-3-イル)-N'-メチル-ヒドラジノ]-シクロヘキシル}-(4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸の合成
実施例83:化合物83  -  [{4-[N'-(6-クロロ-ピリダジン-3-イル)-N'-メチル-ヒドラジノ]-シクロヘキシル}-(4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-5-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-チオフェン-2-カルボン酸
【０４４２】
【化１１７】
2013517286.tif 000121
3,6-ジクロロ-ピリダジン(1g,6.75mmol)を、水冷却器を取り付けたフラスコに入れ、そしてメチルヒドラジン(1.31mL,25mmol)を滴下により添加した。即座の発熱が観察され、そしてメチルヒドラジンが還流し始めた。この反応が静まったら、この混合物を16時間静置し、そして過剰なメチルヒドラジンを減圧下で除去した。その冷却した残渣を水酸化ナトリウム水溶液(20%を20ml)と一緒に撹拌し、そして得られた溶液をエーテル(6×100ml)で抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ(K2CO3)、そして濃縮して、427mgのN-(6-クロロ-ピリダジン-3-イル)-N-メチル-ヒドラジンを得た。
【０４４３】
5-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-3-[(4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-(4-オキソ-シクロヘキシル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(500mg,1.09mmol)およびN-(6-クロロ-ピリダジン-3-イル)-N-メチル-ヒドラジン(260mg,1.64mmol)のDCE(8mL)中の混合物を、AcOH(0.5mL,8.4mmol)で処理し、続いてNaBH(OAc)3(347mg,1.64mmol)で２回に分けて処理した。5時間後、NaHCO3(飽和水溶液,10mL)をこの混合物に添加し、続いてブライン(20mL)を添加し、そしてその粗製生成物を酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、そしてその粗製物質を4mLの酢酸に溶解させ、NaOAc(893mg,10.9mmol)で処理し、そして密封チューブ内で100℃で16時間加熱した。冷却して、この混合物を酢酸エチルで希釈し、そしてNaHCO3(飽和水溶液)で中和した。合わせた有機層を濃縮し、そしてその粗製物質をTHF:MeOH:水の3:2:1混合物(20mL)に溶解させ、水酸化リチウム(5.45mmol,228mg)で処理し、そして60℃で1時間加熱した。
【０４４４】
この粗製物質を、HPLC(Geminiカラム、35%アセトニトリル:水,2分間,35〜50%アセトニトリル:水,2分間,50〜100%アセトニトリル:水  13分間,両方の溶媒が0.1%のトリフルオロ酢酸を含んだ)により精製した。これにより、16mgの3-[{4-[N'-(6-クロロ-ピリダジン-3-イル)-N'-メチル-ヒドラジノ]-シクロヘキシル}-(4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-5-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-チオフェン-2-カルボン酸がそのトランス異性体(TFA塩)として得られ:MS(m/z):587.2[M-H]+;HPLC保持時間:26.39分(Phenomenex  Luna  C18,2〜98%アセトニトリル:水（0.1%のトリフルオロ酢酸を含む）,30分の勾配);4mgの3-[{4-[N'-(6-クロロ-ピリダジン-3-イル)-N'-メチル-ヒドラジノ]-シクロヘキシル}-(4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-5-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-チオフェン-2-カルボン酸がそのシス異性体(TFA塩)として得られ:MS(m/z):587.2[M-H]+;HPLC保持時間:24.03分(Phenomenex  Luna  C18,2〜98%アセトニトリル:水（0.1%のトリフルオロ酢酸を含む）,30分の勾配);44mgの5-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-3-[{4-[N'-(6-ヒドロキシ-ピリダジン-3-イル)-N'-メチル-ヒドラジノ]-シクロヘキシル}-(4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸がそのトランス異性体(TFA塩)として得られ:MS(m/z):569.4[M-H]+;HPLC保持時間:26.15分(Phenomenex  Luna  C18,  2〜98%アセトニトリル:水（0.1%のトリフルオロ酢酸を含む）,30分の勾配)、そして71mgの5-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-3-[{4-[N'-(6-ヒドロキシ-ピリダジン-3-イル)-N'-メチル-ヒドラジノ]-シクロヘキシル}-(4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸がそのシス異性体(TFA塩)として得られた:MS(m/z):569.4[M-H]+;HPLC保持時間:24.67分(Phenomenex  Luna  C18,2〜98%アセトニトリル:水（0.1%のトリフルオロ酢酸を含む）,30分の勾配)。
【０４４５】
ヒドロキシルアミン合成
ヒドロキシルアミン1:O-ピリジン-2-イルメチルヒドロキシルアミン二塩酸塩の合成
【０４４６】
【化１１８】
2013517286.tif 000122
【０４４７】
2-クロロメチルピリジン塩酸塩(514mg,3.13mmol)、N-ヒドロキシフタルイミド(515mg,3.18mmol)、およびトリエチルアミン(1.3mL,9.3mmol)をアセトニトリル(5mL)中で混合し、そして80℃で2.5時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、そして1NのNaOH(aq)、水、およびブラインで順番に洗浄した。その有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣を酢酸エチルおよびヘキサンから再結晶して、N-(ピリジン-2-イルメトキシ)フタルイミド(364mg,1.44mmol)を得た。
【０４４８】
ヒドラジン一水和物(53μL,1.5mmol)を、N-(ピリジン-2-イルメトキシ)フタルイミド(356mg,1.41mmol)のエタノール(2mL)中の溶液に添加し、そして80℃で１時間、密封チューブ内で撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、シリカゲルに吸着させ、そしてSGC(0-20%[8:1  EtOH:NH4OH(aq)]/DCM)により精製した。画分の濃縮後、その残渣をジエチルエーテルに溶解し、そして4NのHCl(Et2O)で処理して、O-ピリジン-2-イルメチルヒドロキシルアミン二塩酸塩(152mg,0.77mmol)を白色固体として得た。
【０４４９】
O-ピリジン-2-イルメチルヒドロキシルアミン二塩酸塩について記載された手順と同じ手順を使用して、以下に示されるヒドロキシルアミンを合成した。
【０４５０】
【化１１９】
2013517286.tif 000123
実施例112:化合物112  -  5-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-3-{(4-トランス-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-[4-(ピリジン-2-イルメトキシイミノ)-シクロヘキシル]-アミノ}-チオフェン-2-カルボン酸の合成
【０４５１】
【化１２０】
2013517286.tif 000124
5-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-3-[(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-(4-オキソ-シクロヘキシル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(264mg,0.58mmol)、O-ピリジン-2-イルメチルヒドロキシルアミン二塩酸塩(142mg,0.72mmol)、および酢酸ナトリウム(177mg,2.2mmol)を、2:1のMeOH:DCM(3mL)中で混合し、そして50℃で1時間撹拌した。次いで、水酸化リチウム一水和物(240mg,5.7mmol)および水(1mL)を添加し、そしてこの反応混合物を50℃で2時間撹拌し続けた。次いで、この反応混合物を酢酸エチルと5%クエン酸(aq)との間で分配した。その水相を4NのNaOH(aq)で中和し、そして酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣をHPLC(Geminiカラム;25%アセトニトリル:水,2分;25〜100%アセトニトリル:水,16分;100%アセトニトリル,3分;両方の溶媒が0.1%のトリフルオロ酢酸を含んだ)により精製した。これにより、234mg(2工程にわたって収率19%)の表題化合物が白色粉末(TFA塩)として得られた:MS(m/z):550.2[M+H]+;HPLC保持時間:3.55分(2〜98%アセトニトリル:水（0.05%のトリフルオロ酢酸を含む）)。
【０４５２】
実施例113:化合物113  -  3-(N-(4-ベンジルオキシイミノ)シクロヘキシル)-4-メチルシクロヘキサンカルボキサミド)-5-(3,3-ジメチルブタ-1-イニル)チオフェン-2-カルボン酸
【０４５３】
【化１２１】
2013517286.tif 000125
実施例112と同じ様式で、O-ベンジルヒドロキシルアミンを使用して調製した。MS(m/z):549.1[M+H]+;HPLC保持時間:5.23分。
【０４５４】
実施例114:化合物114  -  3-(N-(4-((1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メトキシイミノ)シクロヘキシル)-4-メチルシクロヘキサンカルボキサミド)-5-(3,3-ジメチルブタ-1-イニル)チオフェン-2-カルボン酸
【０４５５】
【化１２２】
2013517286.tif 000126
実施例112と同じ様式で、ヒドロキシルアミン2を使用して調製した。MS(m/z):540.1[M+H]+;HPLC保持時間:4.29分。
【０４５６】
実施例115:化合物115  -  3-(N-(4-(カルボキシメトキシイミノ)シクロヘキシル)-4-メチルシクロヘキサンカルボキサミド)-5-(3,3-ジメチルブタ-1-イニル)チオフェン-2-カルボン酸
【０４５７】
【化１２３】
2013517286.tif 000127
実施例112と同じ様式で、ヒドロキシルアミン5を使用して調製した。MS(m/z):517.0[M+H]+;HPLC保持時間:4.28分。
【０４５８】
実施例116:化合物116  -  3-(N-(4-(シアノメトキシイミノ)シクロヘキシル)-4-メチルシクロヘキサンカルボキサミド)-5-(3,3-ジメチルブタ-1-イニル)チオフェン-2-カルボン酸
【０４５９】
【化１２４】
2013517286.tif 000128
5-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-3-[(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-(4-オキソ-シクロヘキシル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(519mg,1.13mmol)を、THF:MeOH:H2Oの3:2:1の混合物(25mL)に溶解させた。水酸化リチウム(5mL,1.0N水溶液)を添加し、そしてこの反応混合物を60℃で1時間撹拌した。次いで、この反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。その水相を5%クエン酸(aq)で中和し、そして酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、505mgの5-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-3-[(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-(4-オキソ-シクロヘキシル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸を得、これをさらに精製せずに持ち越した。
【０４６０】
5-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-3-[(トランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-(4-オキソ-シクロヘキシル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸(505mg,1.02mmol)、O-シアノメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(174mg,1.32mmol)、および酢酸ナトリウム(212mg,2.6mmol)を、2:1のMeOH:DCM(7.5mL)中で混合し、そして50℃で1時間撹拌した。次いで、この反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。その水相を酢酸エチルで３回抽出し、そして合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣をHPLC(Geminiカラム;25%アセトニトリル:水,2分;25〜100%アセトニトリル:水,16分;100%アセトニトリル,3分;両方の溶媒が0.1%のトリフルオロ酢酸を含んだ)により精製した。これにより、159mg(2工程にわたって収率28%)の表題化合物が白色粉末として得られた:MS(m/z):495.7[M-H]-;HPLC保持時間:4.68分(2〜98%アセトニトリル:水（0.05%のトリフルオロ酢酸を含む）)。
【０４６１】
実施例117:化合物117  -  5-(3,3-ジメチルブタ-1-イニル)-3-(4-メチル-N-(4-(ピリジン-4-イルメトキシイミノ)シクロヘキシル)シクロヘキサンカルボキサミド)チオフェン-2-カルボン酸
【０４６２】
【化１２５】
2013517286.tif 000129
実施例112と同じ様式で、ヒドロキシルアミン3を使用して調製した。MS(m/z):550.1[M+H]+;HPLC保持時間:3.46分。
【０４６３】
実施例118:化合物118  -  5-(3,3-ジメチルブタ-1-イニル)-3-(4-メチル-N-(4-(ピリジン-3-イルメトキシイミノ)シクロヘキシル)シクロヘキサンカルボキサミド)チオフェン-2-カルボン酸
【０４６４】
【化１２６】
2013517286.tif 000130
実施例112と同じ様式で、ヒドロキシルアミン4を使用して調製した。MS(m/z):550.1[M+H]+;HPLC保持時間:3.47分。
【０４６５】
実施例119:化合物119  -  5-(3,3-ジメチルブタ-1-イニル)-3-(4-メチル-N-(4-(フェノキシイミノ)シクロヘキシル)シクロヘキサンカルボキサミド)チオフェン-2-カルボン酸
【０４６６】
【化１２７】
2013517286.tif 000131
実施例112と同じ様式で、O-フェニルヒドロキシルアミンを使用して調製した。MS(m/z):535.0[M+H]+;HPLC保持時間:5.38分。
【０４６７】
実施例120:化合物120  -  5-(3,3-ジメチルブタ-1-イニル)-3-(N-(4-(メトキシイミノ)シクロヘキシル)-4-メチルシクロヘキサンカルボキサミド)チオフェン-2-カルボン酸
【０４６８】
【化１２８】
2013517286.tif 000132
実施例112と同じ様式で、O-メチルヒドロキシルアミンを使用して調製した。MS(m/z):473.0[M+H]+;HPLC保持時間:4.79分。
【０４６９】
実施例121:化合物121  -  3-(N-(4-(4-(メチルスルホニル)ベンジルオキシイミノ)シクロヘキシル)-4-メチルシクロヘキサンカルボキサミド)-5-(3,3-ジメチルブタ-1-イニル)チオフェン-2-カルボン酸
【０４７０】
【化１２９】
2013517286.tif 000133
実施例112と同じ様式で、ヒドロキシルアミン6を使用して調製した。MS(m/z):627.0[M+H]+;HPLC保持時間:4.75分。
【０４７１】
実施例122:化合物122  -  5-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-3-[N'-(1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デカ-8-イル)-N'-メチル-N-(4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-ヒドラジノ]-チオフェン-2-カルボン酸の合成
【０４７２】
【化１３０】
2013517286.tif 000134
3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-5-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(4.3g,12.8mmol)のNMP(64mL)中の溶液に、K-OtBu(1.6g,14.1mmol)を添加した。10分後、O-4-ニトロベンゾイルヒドロキシルアミン(3.0g,16.6mmol)のNMP(16mL)中の溶液を滴下により添加し、そしてこの反応物を16時間撹拌した。この反応をLiCl溶液(水中5%,50mL)でクエンチし、そしてEtOAc(50mL)で希釈した。その粗製生成物を3×50mLの5%  LiCl溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そしてシリカゲルクロマトグラフィー（0〜30%  EtOAc/ヘキサン）により精製して、3-(N-tert-ブトキシカルボニル-ヒドラジノ)-5-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(2.6g,7.4mmol)を得た。
【０４７３】
Et2O(37mL)中の3-(N-tert-ブトキシカルボニル-ヒドラジノ)-5-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(2.6g,7.4mmol)を0℃まで冷却し、そして無水トリフルオロ酢酸(1.9g,8.9mmol)で1時間処理した。この反応物を濃縮し、ニートなTFA(4.3g,37mmol)に溶解させ、そして60℃加熱した。15分後、この反応物を室温まで冷却し、トルエン(30mL)で希釈し、そして濃縮し、この工程を３回繰り返して、結晶性の5-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-3-[N'-(2,2,2-トリフルオロ-アセチル)-ヒドラジノ]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(2.1g,6.0mmol)を得た。
【０４７４】
5-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-3-[N'-(2,2,2-トリフルオロ-アセチル)-ヒドラジノ]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(2.1g,6.0mmol)、4-メチル-シクロヘキサンカルボニルクロリド(1.45g,9mmol)、DMAP(1.1g,9mmol)およびDCE(20mL)の混合物を40℃で16時間加熱した。冷却後、この混合物を濃縮し、そしてその生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（0〜30%  EtOAc/ヘキサン）により精製して、5-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-3-[N-(4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-N'-(2,2,2-トリフルオロ-アセチル)-ヒドラジノ]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(2.74g,5.8mmol)を得た。
【０４７５】
5-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-3-[N-(4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-N'-(2,2,2-トリフルオロ-アセチル)-ヒドラジノ]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(1.6g,3.4mmol)のTHF(17mL)中の溶液に、K-OtBu(4.1mmol,THF中1.0M)を添加し、続いてMeI(1.0g,6.8mmol)を添加した。室温で16時間撹拌した後に、この反応物をEtOAcで希釈し、20mLのブラインで１回洗浄し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー（0〜20%  EtOAc/ヘキサン）により精製して、5-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-3-[N'-メチル-N-(4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-N'-(2,2,2-トリフルオロ-アセチル)-ヒドラジノ]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステルを得た。次いで、これをEtOAc(20mL)で希釈し、そしてNaOH(6.8mLの2M水溶液)で処理して、5-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-3-[N'-メチル-N-(4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-ヒドラジノ]-チオフェン-2-カルボン酸を得た。
【０４７６】
5-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-3-[N'-メチル-N-(4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-ヒドラジノ]-チオフェン-2-カルボン酸(300mg,0.8mmol)、1,4-シクロヘキサジオン-モノ-エチレンケタール(149mg,1mmol)、AcOH(300mg,5mmol)のDCE(2mL)中の混合物を、NaBH(OAc)3(430mg,2mmol)で16時間処理した。この反応を水(10mL)でクエンチし、そしてEtOAcで抽出した。次いで、この物質の一部分をHPLC(Geminiカラム、35%アセトニトリル:水,2分間,35〜50%アセトニトリル:水,2分間,50〜100%アセトニトリル:水  13分間,両方の溶媒が0.1%のトリフルオロ酢酸を含んだ)により精製して、5-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-3-[N'-(1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デカ-8-イル)-N'-メチル-N-(4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-ヒドラジノ]-チオフェン-2-カルボン酸をそのTFA塩として得た:MS(m/z):517.1[M-H]+;HPLC保持時間:4.73分(2〜98%アセトニトリル:水（0.05%のトリフルオロ酢酸を含む）)。
【０４７７】
実施例123(化合物123)および124(化合物124)  -  3-(2-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2-メチル-1-(4-メチルシクロヘキサンカルボニル)ヒドラジニル)-5-(3,3-ジメチルブタ-1-イニル)チオフェン-2-カルボン酸(123)および3-(2-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2-メチル-1-(4-メチルシクロヘキサンカルボニル)ヒドラジニル)-5-(3,3-ジメチルブタ-1-イニル)チオフェン-2-カルボン酸(124)の合成
【０４７８】
【化１３１】
2013517286.tif 000135
【０４７９】
5-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-3-[N'-(1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デカ-8-イル)-N'-メチル-N-(4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-ヒドラジノ]-チオフェン-2-カルボン酸(500mg,1mmol)の、THFおよびMeOHの1:1混合物(2.5mL)中の混合物を、1MのHCl(2.5mL)で処理し、そして60℃で3時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、EtOAc(10mL)で希釈し、飽和NaHCO3で中和し、ブライン(10mL)で１回洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして濃縮した。その粗製物質を湿潤THF(5mL)に溶解させ、そしてNaBH4(38mg,1.1mmol)で0℃で30分間処理した。5-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-3-[N'-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-N'-メチル-N-(4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-ヒドラジノ]-チオフェン-2-カルボン酸の一部分を、HPLC(Geminiカラム、35%アセトニトリル:水,2分間,35〜50%アセトニトリル:水,2分間,50〜100%アセトニトリル:水  13分間,両方の溶媒が0.1%のトリフルオロ酢酸を含んだ)により精製して、20mgをそのTFA塩として得た:MS(m/z):475.7[M-H]+;HPLC保持時間:4.33分(2〜98%アセトニトリル:水（0.05%のトリフルオロ酢酸を含む）)。
【０４８０】
さらなるHPLC精製により、実施例123(保持時間:27.89分)を実施例124(保持時間27.89)から分離した。
【０４８１】
実施例125および126  -  5-(3,3-ジメチルブタ-1-イニル)-3-(2-メチル-1-(4-メチルシクロヘキサンカルボニル)-2-(4-(ピリジン-3-イルオキシ)シクロヘキシル)ヒドラジニル)チオフェン-2-カルボン酸(化合物125)および5-(3,3-ジメチルブタ-1-イニル)-3-(2-メチル-1-(4-メチルシクロヘキサンカルボニル)-2-(4-(ピリジン-3-イルオキシ)シクロヘキシル)ヒドラジニル)チオフェン-2-カルボン酸(化合物126)の合成
【０４８２】
【化１３２】
2013517286.tif 000136
5-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-3-[N'-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-N'-メチル-N-(4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-ヒドラジノ]-チオフェン-2-カルボン酸(100mg,0.2mmol)および3-フルオロ-ピリジン(97μL,1mmol)のDMF(0.6mL)中の混合物を、水素化ナトリウム(40mg,1mmol,60%油分散物)で２回または３回に分けて処理した。この混合物を、気体発生が遅くなるまで撹拌し、そして密封し、そして100℃で8時間加熱した。冷却後、酢酸エチル(2〜3mL)を添加し、そしてこの混合物をクエン酸(10%水溶液,2〜3mL)で注意深くクエンチした。水を添加し、そしてこの混合物を酢酸エチル(2×30mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣をHPLC(Geminiカラム、35%アセトニトリル:水,2分間,35〜50%アセトニトリル:水,2分間,50〜95%アセトニトリル:水  13分間,両方の溶媒が0.1%のトリフルオロ酢酸を含んだ)により精製した。これにより、37mgの表題化合物を白色粉末(ビス-TFA塩)として得た:MS(m/z):552.1[M-H]+;HPLC保持時間:3.50分(2〜98%アセトニトリル:水（0.05%のトリフルオロ酢酸を含む）)。
【０４８３】
さらなるHPLC精製により、実施例125(保持時間:22.46分)を実施例126(保持時間22.62)から分離した。
【０４８４】
実施例127:化合物127  -  4-[N'-[2-カルボキシ-5-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-チオフェン-3-イル]-N-メチル-N'-(4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-ヒドラジノ]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルの合成
【０４８５】
【化１３３】
2013517286.tif 000137
表題化合物を、実施例122と類似の様式で、1-N-Boc-4-ピペリドンを1,4-シクロヘキサジオン-モノ-エチレンケタールの代わりに使用して合成した:MS(m/z):560.1[M-H]+;HPLC保持時間:5.10分(2〜98%アセトニトリル:水（0.05%のトリフルオロ酢酸を含む）)。
【０４８６】
実施例128:化合物128  -  5-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-3-[N'-メチル-N-(4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-N'-ピペリジン-4-イル-ヒドラジノ]-チオフェン-2-カルボン酸の合成
【０４８７】
【化１３４】
2013517286.tif 000138
粗製4-[N'-[2-カルボキシ-5-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-チオフェン-3-イル]-N-メチル-N'-(4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-ヒドラジノ]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(220mg,500mmol)(実施例127)を、TFA(3mL,4.6mmol)で60℃で10分間処理した。冷却後、トルエン(2〜3mL)を添加し、そしてこの混合物を濃縮し、これを数回繰り返し、そしてこの粗製物質の一部分をHPLC(Geminiカラム、35%アセトニトリル:水,2分間,35〜50%アセトニトリル:水,2分間,50〜95%アセトニトリル:水  13分間,両方の溶媒が0.1%のトリフルオロ酢酸を含んだ)により精製した。これにより、20mgの表題化合物が白色粉末(ビス-TFA塩)として得られた:MS(m/z):460.2[M-H]+;HPLC保持時間:3.15分(2〜98%アセトニトリル:水（0.05%のトリフルオロ酢酸を含む）)。
【０４８８】
実施例129:化合物129  -  5-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-3-[N'-メチル-N-(4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-N'-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ヒドラジノ]-チオフェン-2-カルボン酸の合成
【０４８９】
【化１３５】
2013517286.tif 000139
5-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-3-[N'-メチル-N-(4-メチル-シクロ-ヘキサンカルボニル)-N'-ピペリジン-4-イル-ヒドラジノ]-チオフェン-2-カルボン酸(100mg,225mmol)(実施例128)、ホルムアルデヒド(1.12mmol)、酢酸(0.5mL,8mmol)の、DCE(3mL)中の混合物を、NaBH(OAc)3(36mg,168mmol)で16時間処理した。この反応を水(10mL)でクエンチし、そしてEtOAcで抽出した。次いで、この粗製物質をHPLC(Geminiカラム、35%アセトニトリル:水,2分間,35〜50%アセトニトリル:水,2分間,50〜100%アセトニトリル:水  13分間,両方の溶媒が0.1%のトリフルオロ酢酸を含んだ)により精製して、5-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-3-[N'-メチル-N-(4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-N'-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ヒドラジノ]-チオフェン-2-カルボン酸をそのビス-TFA塩として得た:MS(m/z):474.2[M-H]+;HPLC保持時間:3.17分(2〜98%アセトニトリル:水（0.05%のトリフルオロ酢酸を含む）)。
【０４９０】
実施例130:化合物130  -  5-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-3-{N'-メチル-N-(4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-N'-[2-(ピリジン-3-イルオキシ)-エチル]-ヒドラジノ}-チオフェン-2-カルボン酸の合成
【０４９１】
【化１３６】
2013517286.tif 000140
表題化合物を、実施例122と類似の様式で(ピリジン-3-イルオキシ)-アセトアルデヒドを1,4-シクロヘキサジオン-モノ-エチレンケタールの代わりに使用して合成した:MS(m/z):498.1[M-H]+;HPLC保持時間:3.31分(2〜98%アセトニトリル:水（0.05%のトリフルオロ酢酸を含む）)。
【０４９２】
実施例131:化合物131  -  5-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-3-[N'-メチル-N-(4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-N'-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルメチル)-ヒドラジノ]-チオフェン-2-カルボン酸の合成
【０４９３】
【化１３７】
2013517286.tif 000141
5-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-3-[N-(4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-N'-(2,2,2-トリフルオロ-アセチル)-ヒドラジノ]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(1.6g,3.4mmol)のEtOAc(20mL)中の溶液に、NaOH(6.8mLの2M水溶液)を添加した。室温で2時間撹拌した後に、この反応物を1Mの水性HClで中和し、EtOAcで抽出し、Na2SO4で乾燥させ、そして濃縮して、5-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-3-[N-(4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-ヒドラジノ]-チオフェン-2-カルボン酸(1.1g,3mmol)をオフホワイトの固体として得た。
【０４９４】
5-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-3-[N-(4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-ヒドラジノ]-チオフェン-2-カルボン酸(50mg,0.132mmol)、テトラヒドロ-ピラン-4-カルバルデヒド(19mg,0.172mmol)、AcOH(24mg,0.4mmol)の、DCE(2mL)中の混合物を、NaBH(OAc)3(42mg,0.2mmol)で16時間処理した。この反応を水(10mL)でクエンチし、EtOAcで抽出し、そして濃縮した。この粗製物質、AcOH(47mg,2.37mmol)（iPrOH(3mL)に溶解させた）の混合物を、NaCNBH3(13mg,0.198mmol)で処理し、次いで50℃で16時間加熱した。次いで、その生成物をHPLC(Geminiカラム、35%アセトニトリル:水,2分間,35〜50%アセトニトリル:水,2分間,50〜100%アセトニトリル:水  13分間,両方の溶媒が0.1%のトリフルオロ酢酸を含んだ)により精製して、5-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-3-[N'-メチル-N-(4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-N'-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルメチル)-ヒドラジノ]-チオフェン-2-カルボン酸をそのTFA塩として得た:MS(m/z):475.1[M-H]+;HPLC保持時間:4.62分(2〜98%アセトニトリル:水（0.05%のトリフルオロ酢酸を含む）)。
【０４９５】
実施例132:化合物132  -  5-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-3-{N'-メチル-N-(4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-N'-[2-(ピリジン-2-イルオキシ)-エチル]-ヒドラジノ}-チオフェン-2-カルボン酸の合成
【０４９６】
【化１３８】
2013517286.tif 000142
表題化合物を、実施例131と類似の様式で、(ピリジン-2-イルオキシ)-アセトアルデヒドをテトラヒドロ-ピラン-4-カルバルデヒドの代わりに使用して合成した:MS(m/z):498.1[M-H]+;HPLC保持時間:29.8分(2〜98%アセトニトリル:水（0.05%のトリフルオロ酢酸を含む）)30分の実行。
【０４９７】
実施例133:化合物133  -  5-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-3-{N-(4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-N'-[2-(ピリジン-3-イルオキシ)-エチル]-ヒドラジノ}-チオフェン-2-カルボン酸の合成
【０４９８】
【化１３９】
2013517286.tif 000143
表題化合物を、5-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-3-[N-(4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-ヒドラジノ]-チオフェン-2-カルボン酸および(ピリジン-3-イルオキシ)-アセトアルデヒドから、実施例131と類似の様式で合成した。MS(m/z):484.0[M-H]+;HPLC保持時間:3.44分(2〜98%アセトニトリル:水（0.05%のトリフルオロ酢酸を含む）)。
【０４９９】
実施例134:化合物134  -  5-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-3-[N'-(2-ヒドロキシ-エチル)-N-(4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-N'-オキセタン-3-イル-ヒドラジノ]-チオフェン-2-カルボン酸の合成
【０５００】
【化１４０】
2013517286.tif 000144
表題化合物を、実施例131と類似の様式で、3-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-アセトアルデヒドをテトラヒドロ-ピラン-4-カルバルデヒドの代わりに使用し、粗製物質をTBAF(1mmol,THF中0.1M)で処理し、その後、２回目の還元的アミノ化（ここでホルムアルデヒドはオキセタン-3-オンで置き換えられる）を行って合成した:MS(m/z):461.2[M-H]-;HPLC保持時間:4.38分(2〜98%アセトニトリル:水（0.05%のトリフルオロ酢酸を含む）)。
【０５０１】
実施例135:化合物135  -  5-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-3-[N'-(2-ヒドロキシ-エチル)-N'-メチル-N-(4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-ヒドラジノ]-チオフェン-2-カルボン酸の合成
【０５０２】
【化１４１】
2013517286.tif 000145
表題化合物を、実施例131と類似の様式で、3-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-アセトアルデヒドをテトラヒドロ-ピラン-4-カルバルデヒドの代わりに使用し、そして粗製物質をTBAF(1mmol,THF中0.1M)で処理し、その後、ホルムアルデヒドを用いる２回目の還元的アミノ化を行って合成した:MS(m/z):422.1[M-H]+;HPLC保持時間:4.06分(2〜98%アセトニトリル:水（0.05%のトリフルオロ酢酸を含む）)。
【０５０３】
実施例136:化合物136  -  5-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-3-[N’-ジメチル-N-(4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-ヒドラジノ]-チオフェン-2-カルボン酸の合成
【０５０４】
【化１４２】
2013517286.tif 000146
5-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-3-ヨード-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(0.200g,0.574mmol)、LiCl(0.048,1.14mmol)、N,N-ジメチルヒドラジン(0.043mL,0.57mmol)、Pd2(dba)3(0.003g,0.005mmol)、キサントホス（xantphos）(0.008g,0.005mmol)、およびNaOtBu(0.037g,0.394mmol)の、トルエン(3mL)中の混合物を、80℃で16時間加熱した。この反応物を酢酸エチルで希釈し、セライトパッドで濾過し、そして濃縮し、その粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜15%  EtOAc/ヘキサン)により精製して、5-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-3-(N'-ジメチル-ヒドラジノ)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステルを63%の収率で得た。次いで、これをピリジン(5mL)に溶解し、そしてニートなトランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニルクロリド(0.132g,0.825mmol)で処理した。この反応物を85℃で16時間加熱し、そして飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチした。この反応混合物をEtOAcで希釈し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。次いで、その粗製物質をTHF:MeOH:水の3:2:1の混合物(5mL)に溶解させ、水酸化リチウム一水和物(0.69g,1.65mmol)で処理し、そして60℃で1時間加熱した。その有機揮発性物質を減圧下でエバポレートし、そしてその粗製物質をHPLCにより精製して、表題化合物を得た。MS(m/z):456.0[M+H]-;HPLC保持時間:3.91分(2〜98%アセトニトリル:水（0.05%のトリフルオロ酢酸を含む）)。
【０５０５】
実施例137:化合物137  -  5-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-3-[N'-メチル-N-(4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-N'-ピリジン-2-イル-ヒドラジノ]-チオフェン-2-カルボン酸の合成
【０５０６】
【化１４３】
2013517286.tif 000147
5-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-3-ヨード-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(0.100g,0.28mmol)、N,N-ジエチレンジアミン(9μL,0.086mmol)、N-メチル-N-ピリジン-2-イル-ヒドラジン(0.105g,0.86mmol)、CuI(0.01g,0.057mmol)、4Åms(0.114mg)およびK2CO3(0.118g,0.861mmol)のDMF(3mL)中の混合物を80℃で16時間加熱した。この反応物を酢酸エチルで希釈し、5%のLiClで２回洗浄し、濃縮し、そしてその粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー(DCM中0〜20%  EtOH)により精製して、5-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-3-(N'-メチル-N'-ピリジン-2-イル-ヒドラジノ)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステルを50%の収率で得た。次いで、これをピリジン(5mL)に溶解させ、そしてニートなトランス-4-メチル-シクロヘキサンカルボニルクロリド(0.132g,0.825mmol)で処理した。この反応物を85℃で16時間加熱し、そして飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチした。この反応混合物をEtOAcで希釈し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。次いで、この粗製物質をTHF:MeOH:水の3:2:1の混合物(5mL)に溶解させ、水酸化リチウム一水和物(0.69g,1.65mmol)で処理し、そして60℃で1時間加熱した。その有機揮発性物質を減圧下でエバポレートし、そしてその粗製物質をHPLCにより精製して、表題化合物を得た。MS(m/z):454.1[M+H]-;HPLC保持時間:3.95分(2〜98%アセトニトリル:水（0.05%のトリフルオロ酢酸を含む）)。
【０５０７】
実施例140:化合物140  -  5-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-3-{(4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-[1-(ピリジン-3-カルボニル)-ピペリジン-4-イル]-アミノ}-チオフェン-2-カルボン酸の合成
【０５０８】
【化１４４】
2013517286.tif 000148
5-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-3-[(4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-ピペリジン-4-イル-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(63mg,0.141mmol)およびピリジン-2-カルボニルクロリドHCl塩(33mg,0.184mmol)のDCM(2mL)中の混合物をDIEA(124μL,0.7mmol)で処理した。30分後、NaHCO3(飽和水溶液,4〜8mL)をこの混合物に添加し、続いてブライン(20mL)を添加し、そしてその粗製生成物を酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、そしてその粗製物質をTHF:MeOH:水の3:2:1の混合物(5mL)に溶解させ、水酸化リチウム(42mg,1mmol)で処理し、そして60℃で2時間加熱した。その残渣をHPLC(Geminiカラム、35%アセトニトリル:水,2分間,35〜50%アセトニトリル:水,2分間,50〜100%アセトニトリル:水  13分間,両方の溶媒が0.1%のトリフルオロ酢酸を含んだ)により精製した。これにより、40mgの表題化合物がそのTFA塩として得られた:MS(m/z):536.9[M-H]+;HPLC保持時間:4.17分(2〜98%アセトニトリル:水（0.05%のトリフルオロ酢酸を含む）)。
【０５０９】
実施例141:化合物141  -  5-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-3-{(4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-[1-(ピラジン-2-カルボニル)-ピペリジン-4-イル]-アミノ}-チオフェン-2-カルボン酸の合成
【０５１０】
【化１４５】
2013517286.tif 000149
表題化合物を、実施例140と類似の様式で、ピラジン-2-カルボニルクロリドをピリジン-2-カルボニルクロリドHCl塩の代わりに使用して合成した:MS(m/z):538.0[M-H]+;HPLC保持時間:3.52分(2〜98%アセトニトリル:水（0.05%のトリフルオロ酢酸を含む）)30分の実行。
【０５１１】
実施例142:化合物142  -  5-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-3-{(4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-[1-(ピリジン-3-カルボニル)-ピロリジン-3-イル]-アミノ}-チオフェン-2-カルボン酸の合成
【０５１２】
【化１４６】
2013517286.tif 000150
5-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-3-[(4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-ピロリジン-3-イル-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(74mg,0.158mmol)およびピリジン-2-カルボニルクロリドHCl塩(56mg,0.31mmol)のDCM(2mL)中の混合物を、DIEA(124μL,0.8mmol)で処理した。30分後、NaHCO3(飽和水溶液,4〜8mL)をこの混合物に添加し、続いてブライン(20mL)を添加し、そしてその粗製生成物を酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、そしてその粗製物質をTHF:MeOH:水の3:2:1の混合物(5mL)に溶解させ、水酸化リチウム(42mg,1mmol)で処理し、そして60℃で2時間加熱した。その残渣をHPLC(Geminiカラム、35%アセトニトリル:水,2分間,35〜50%アセトニトリル:水,2分間,50〜100%アセトニトリル:水  13分間,両方の溶媒が0.1%のトリフルオロ酢酸を含んだ)により精製した。これにより、37mgの表題化合物がそのTFA塩として得られた:MS(m/z):522.0[M-H]+;HPLC保持時間:3.58分(2〜98%アセトニトリル:水（0.05%のトリフルオロ酢酸を含む）)。
【０５１３】
実施例164:化合物164  -  5-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-3-((4-トランス-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-{4-トランス-[メチル-(ピリジン-3-スルホニル)-アミノ]-シクロヘキシル}-アミノ)-チオフェン-2-カルボン酸の合成
【０５１４】
【化１４７】
2013517286.tif 000151
(4-トランス-アミノ-シクロヘキシル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(705mg,2.8mmol)およびトリエチルアミンをDCM(30mL)に窒素雰囲気下で溶解させ、そして0℃まで冷却した。10分後、ピリジン-3-スルホニルクロリド(1.00g,5.6mmol)を添加した。この反応物を室温まで温め、そして18時間撹拌した。LC/MSにより、この反応が完了したことがわかった。この反応物を水(2×10mL)で洗浄した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。[4-トランス-(ピリジン-3-スルホニルアミノ)-シクロヘキシル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(927mg,90%)を、沈殿により、白色固体として精製した。LC/MS=300(M+-55)。
【０５１５】
[4-トランス-(ピリジン-3-スルホニルアミノ)-シクロヘキシル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(1.08g,3.04mmol)をDMF(30mL)に窒素雰囲気下で溶解させた。この溶液を0℃まで冷却し、そしてCs2CO3(2.97g,9.12mmol)を添加した。10分後、ヨードメタン(947μL,15.19mmol)を添加した。10分後、この反応物を室温まで温めた。この反応物を、LC/MSにより完了が確認されるまで2.5時間撹拌した。この反応を水でクエンチし、そして酢酸エチル(2×30mL)で抽出した。合わせた有機物を5%のLiCl水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。{4-トランス-[メチル-(ピリジン-3-スルホニル)-アミノ]-シクロヘキシル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル(741mg,66%)をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、白色固体を得た。LC/MS=314(M+-55)。
【０５１６】
{4-トランス-[メチル-(ピリジン-3-スルホニル)-アミノ]-シクロヘキシル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル(741mg,2.01mmol)をジオキサン中4NのHClの溶液(2.0mL,8.00mmol)に溶解させた。この反応物をLC/MSにより完了するまで30分間撹拌した。この反応物を濃縮し、そして精製せずに使用した。LC/MS=269(M+)。
【０５１７】
5-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-3-ヨード-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(469mg,1.35mmol)、BINAP(126mg,0.2mmol)、Pd(OAc)2(55mg,0.2mmol)およびCs2CO3(2.20g,6.75mmol)を、脱気したトルエン(15mL)中でアルゴン雰囲気下で合わせた。この反応物に、ピリジン-3-スルホン酸(4-トランス-アミノ-シクロヘキシル)-メチル-アミドのHCl塩(粗製、最大2.01mmol)を添加した。15分後、この反応物を100℃に加熱した。17時間後、LC/MSによれば、この反応は完了した。この反応物を室温まで冷却し、そして濾過した。この反応物を濃縮した。5-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-3-{4-トランス-[メチル-(ピリジン-3-スルホニル)-アミノ]-シクロヘキシルアミノ}-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(281mg,42%)をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、黄色固体を得た。LC/MS=490(M++1)。
【０５１８】
5-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-3-{4-トランス-[メチル-(ピリジン-3-スルホニル)-アミノ]-シクロヘキシルアミノ}-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(281mg,0.57mmol)をピリジン(5mL)に窒素雰囲気下で溶解させた。この反応物に4-トランス-メチル-シクロヘキサンカルボニルクロリド(138mg,0.86mmol)を添加した。この反応物を90℃で20時間加熱した。この反応物を室温まで冷却し、そしてEtOAcで希釈した。この反応物を水(2×5mL)で洗浄した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。5-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-3-((4-トランス-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-{4-トランス-[メチル-(ピリジン-3-スルホニル)-アミノ]-シクロヘキシル}-アミノ)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(105mg,30%)をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、黄色固体を得た。LC/MS=613(M+)。
【０５１９】
5-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-3-((4-トランス-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-{4-トランス-[メチル-(ピリジン-3-スルホニル)-アミノ]-シクロヘキシル}-アミノ)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(105mg,0.18mmol)をTHF(1mL)およびMeOH(0.5mL)に溶解させた。この反応物に、LiOH(20mg,0.88mmol)の水(1mL)中の溶液を添加した。この反応物を1時間撹拌した。この反応物を、水中1NのHCl（0.88mL）で中和した。その溶液を濃縮した。5-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-3-((4-トランス-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-{4-トランス-[メチル-(ピリジン-3-スルホニル)-アミノ]-シクロヘキシル}-アミノ)-チオフェン-2-カルボン酸(62mg,57)をHPLCにより精製して、白色粉末を得た。
【０５２０】
LC/MS=597(M+-2)陰イオン化
保持時間:2.62分
LC:Thermo  Electron  Surveyor  HPLC
MS:Finnigan  LCQ  Advantage  MAX質量分析計
カラム:Phenomenex  Polar  RP  30mm×4.6mm
溶媒:0.1%のギ酸を含むアセトニトリル、0.1%のギ酸を含む水
勾配:0分〜0.1分  5%  ACN,0.1分〜1.95分  5%〜100%  ACN,1.95分〜3.5分  100%  ACN,3.5分〜3.55分  100%〜5%  ACN,3.55分〜4分  5%  ACN。
【０５２１】
実施例165:化合物165  -  5-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-3-{(4-トランス-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-[4-(ピリジン-3-スルホニルアミノ)-シクロヘキシル]-アミノ}-チオフェン-2-カルボン酸の合成
【０５２２】
【化１４８】
2013517286.tif 000152
3-[(4-アミノ-シクロヘキシル)-(4-トランス-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-5-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(200mg,0.44mmol)およびTEA(245μL,1.76mmol)をDCM(3mL)に窒素雰囲気下で溶解させ、そして0℃まで冷却した。この反応物にピリジン-3-スルホニルクロリド(155mg,0.88mmol)を添加した。この反応物を室温まで温め、そして30分間撹拌した。この反応物を濃縮した。5-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-3-{(4-トランス-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-[4-(ピリジン-3-スルホニルアミノ)-シクロヘキシル]-アミノ}-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(50mg,22%)をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、黄色固体を得た。LC/MS=600(M++1)
5-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-3-{(4-トランス-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-[4-(ピリジン-3-スルホニルアミノ)-シクロヘキシル]-アミノ}-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(50mg,0.1mmol)をTHF(1mL)およびMeOH(1mL)に溶解させた。この反応物にLiOH(12mg,0.5mmoL)の水(1mL)中の溶液を添加した。この反応物を1時間撹拌した。この反応を水中1NのHCl(0.5mL)でクエンチした。5-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-3-{(4-トランス-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-[4-(ピリジン-3-スルホニルアミノ)-シクロヘキシル]-アミノ}-チオフェン-2-カルボン酸(23mg,40%)をHPLCにより精製して、白色粉末を得た。
【０５２３】
LC/MS=584(M+-1)陰イオン化
保持時間:2.52分
LC:Thermo  Electron  Surveyor  HPLC
MS:Finnigan  LCQ  Advantage  MAX質量分析計
カラム:Phenomenex  Polar  RP  30mm×4.6mm
溶媒:0.1%のギ酸を含むアセトニトリル、0.1%のギ酸を含む水
勾配:0分〜0.1分  5%  ACN,0.1分〜1.95分  5%〜100%  ACN,1.95分〜3.5分  100%  ACN,3.5分〜3.55分  100%〜5%  ACN,3.55分〜4分  5%  ACN。
【０５２４】
実施例186:化合物186  -  3-{4-[[2-カルボキシ-5-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-チオフェン-3-イル]-(4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-シクロヘキシルカルバモイルオキシ}-アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルの合成
【０５２５】
【化１４９】
2013517286.tif 000153
3-{4-[[2-カルボキシ-5-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-チオフェン-3-イル]-(4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-シクロヘキシルカルバモイルオキシ}-アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを、4-[[2-カルボキシ-5-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-チオフェン-3-イル]-(4-トランス-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-ピペリジン-1-カルボン酸ピペリジン-4-イルエステルと類似の様式で、3-[(4-アミノ-シクロヘキシル)-(4-トランス-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-5-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-チオフェン-2-カルボン酸のHCl塩を5-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-3-[(4-トランス-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-ピペリジン-4-イル-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸のHCl塩の代わりに使用し、そして3-ヒドロキシ-アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルの代わりに使用したこと以外は方法Aを使用して調製した。
【０５２６】
LC/MS(m/z):544[M-99]
保持時間:2.52分
LC:Thermo  Electron  Surveyor  HPLC
MS:Finnigan  LCQ  Advantage  MAX質量分析計
カラム:Phenomenex  Polar  RP  30mm×4.6mm
溶媒:0.1%のギ酸を含むアセトニトリル、0.1%のギ酸を含む水
勾配:0分〜0.1分  5%  ACN,0.1分〜1.95分  5%〜100%  ACN,1.95分〜3.5分  100%  ACN,3.5分〜3.55分  100%〜5%  ACN,3.55分〜4分  5%  ACN。
【０５２７】
実施例217:化合物217  -  5-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-3-((4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-{4-[N'-メチル-N'-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシカルボニル)-ヒドラジノ]-シクロヘキシル}-アミノ)-チオフェン-2-カルボン酸の合成
【０５２８】
【化１５０】
2013517286.tif 000154
テトラヒドロ-ピラン-4-オール(0.215mL,2.27mmol)および炭酸N,N’-ジスクシミジル(0.87g,3.4mmol)のACN(7mL)中の溶液に、トリエチルアミン(1mL,6.81mmol)を添加した。室温で16時間撹拌した後に、この反応をLiCl溶液(水中5%,10mL)でクエンチし、そしてEtOAc(20mL)で希釈した。その粗製生成物を2×10mLの5%  LiCl溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして濃縮した。この粗製物質を次の工程にそのまま使用した。
【０５２９】
5-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-3-[(4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-(4-オキソ-シクロヘキシル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸(100mg,0.23mmol)、N-メチル-ヒドラジンカルボン酸テトラヒドロ-ピラン-4-イルエステル(70mg,約0.4mmol)、酢酸(3滴)のDCE(3mL)中の混合物を、NaBH(OAc)3(12mg,56mmol)で16時間処理した。この反応を水(10mL)でクエンチし、そしてEtOAcで抽出した。次いで、この粗製物質をHPLC(Geminiカラム、35%アセトニトリル:水,2分間,35〜50%アセトニトリル:水,2分間,50〜100%アセトニトリル:水  13分間,両方の溶媒が0.1%のトリフルオロ酢酸を含んだ)により精製して、表題化合物をTFA塩として得た:MS(m/z):603.1[M-H]+;HPLC保持時間:27.4分(2〜98%アセトニトリル:水（0.05%のトリフルオロ酢酸を含む）)30分の実行。
【０５３０】
実施例218:化合物218  -  5-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-3-((4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-{4-[N'-メチル-N'-(ピリジン-2-イルオキシカルボニル)-ヒドラジノ]-シクロヘキシル}-アミノ)-チオフェン-2-カルボン酸の合成
【０５３１】
【化１５１】
2013517286.tif 000155
炭酸ジ-2-ピリジルエステル(300mg,1.38mmol)のMeOH(10mL)中の溶液に、メチルヒドラジン(94μL,1.8mmol)を添加した。室温で16時間撹拌した後に、この反応物を濃縮し、そしてその粗製物質を次の工程にそのまま使用した。
【０５３２】
5-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-3-[(4-メチル-シクロヘキサンカルボニル)-(4-オキソ-シクロヘキシル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸(100mg,0.23mmol)、N-メチル-ヒドラジンカルボン酸ピリジン-2-イルエステル(67mg,約0.4mmol)、酢酸(3滴)のDCE(3mL)中の混合物を、NaBH(OAc)3(12mg,56mmol)で16時間処理した。この反応を水(10mL)でクエンチし、そしてEtOAcで抽出した。次いで、この粗製物質をHPLC(Geminiカラム、35%アセトニトリル:水,2分間,35〜50%アセトニトリル:水,2分間,50〜100%アセトニトリル:水  13分間,両方の溶媒が0.1%のトリフルオロ酢酸を含んだ)により精製して、表題化合物をTFA塩として得た:MS(m/z):595.1[M-H]+;HPLC保持時間:28.9分(2〜98%アセトニトリル:水（0.05%のトリフルオロ酢酸を含む）)30分の実行。
【０５３３】
（生物学的実施例）
抗ウイルス活性
本発明の別の局面は、本発明の組成物を使用して、ウイルス感染阻害を必要とすると考えられるサンプルまたは被験者を処置する工程を含む、ウイルス感染阻害の方法に関連する。
【０５３４】
本発明の文脈では、ウイルスを含むと疑われるサンプルとしては、生存生物；組織または細胞培養物；生物学的材料サンプル（血液、血清、尿、脳脊髄液、涙液、痰、唾液、組織サンプルなど）などの生体サンプル；実験室サンプル；食物、水または空気サンプル；細胞（特に、望ましい糖タンパク質を合成する組換え細胞）の抽出物などの生物学的生成物サンプルなどの天然または人工材料が挙げられる。代表的に、サンプルは、ウイルス感染を誘発する有機体（しばしば腫瘍ウイルスなどの病原性有機体）を含むことが疑われる。サンプルは、水および有機溶媒／水の混合物を含む任意の媒体中に含まれ得る。サンプルとしては、ヒトなどの生存生物、および細胞培養物などの人工材料が挙げられる。
【０５３５】
所望であれば、組成物を付けた後の本発明の化合物の抗ウイルス活性は、このような活性を検出する直接的方法および間接的方法が挙げられる任意の方法によって観察され得る。このような活性を決定する定量的、定性的、および半定量的方法は、すべて意図されている。代表的には、上記のスクリーニング方法の一つが適用されるが、生存生物の生理的特性の観察などの他の任意の方法も適用できる。
【０５３６】
本発明の化合物の抗ウイルス活性は、公知である標準的スクリーニングプロトコルを使用して測定され得る。例えば、化合物の抗ウイルス活性は、以下の一般的プロトコルを使用して測定され得る。
【０５３７】
細胞ベースのフラビウイルス免疫検出アッセイ
ＢＨＫ２１またはＡ５４９細胞をトリプシン処理し、計数して、２％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）および１％ペニシリン／ストレプトマイシンを補充したＨａｍｓ  Ｆ−１２培地（Ａ５４９細胞）中、またはＲＰＭＩ−１６４０培地（ＢＨＫ２１細胞）中、２×１０５細胞／ｍＬに希釈する。透明９６ウェル組織培養プレートに、１ウェルあたり２×１０４個の細胞を分配して、３７℃、５％ＣＯ２の環境に一晩置く。翌日、さまざまな濃度の試験化合物の存在下、感染の多重度（ＭＯＩ）０．３で細胞にウイルスを１時間感染させ、３７℃で５％ＣＯ２の環境にさらに４８時間置く。細胞をＰＢＳで１回洗浄し、冷メタノールで１０分間固定する。ＰＢＳで２回洗浄した後、固定細胞を、１％  ＦＢＳおよび０．０５％  Ｔｗｅｅｎ−２０を含むＰＢＳで室温で１時間ブロックする。次いで、一次抗体溶液（４Ｇ２）を、１％  ＦＢＳおよび０．０５％  Ｔｗｅｅｎ−２０を含むＰＢＳ中、１：２０〜１：１００の濃度で３時間加える。その後細胞をＰＢＳで３回洗浄し、続いて西洋ワサビペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）接合抗マウスＩｇＧ（Ｓｉｇｍａ、１：２０００希釈）と共に１時間インキュベーションする。ＰＢＳで３回洗浄後、各ウェルに２分間、５０マイクロリットルの３，３’，５，５’−テトラメチルベンジジン（ＴＭＢ）基質溶液（Ｓｉｇｍａ）を加える。０．５Ｍ硫酸を加えて反応を停止させる。ウイルス量定量のために、プレートの４５０ｎｍでの吸光度を読み取る。測定後、細胞をＰＢＳで３回洗浄し、ヨウ化プロピジウムと共に５分間培養する。細胞数定量のために、Ｔｅｃａｎ  ＳａｆｉｒｅＴＭリーダー（励起５３７ｎｍ、発光６１７ｎｍ）でプレートを読み取る。平均吸光度対試験化合物の濃度の対数で、用量依存曲線をプロットする。非線形回帰分析でＥＣ５０を計算する。Ｎ−ノニル−デオキシノジリマイシンなどの陽性対照を使用し得る。
【０５３８】
細胞ベースのフラビウイルス細胞変性効果アッセイ
西ナイルウイルスまたは日本脳炎ウイルスに対する試験については、ＢＨＫ２１細胞をトリプシン処理し、２％  ＦＢＳおよび１％ペニシリン／ストレプトマイシンを補充したＲＰＭＩ−１６４０培地中、４×１０５細胞／ｍＬの濃度に希釈する。デングウイルスに対する試験では、Ｈｕｈ７をトリプシン処理し、５％  ＦＢＳおよび１％ペニシリン／ストレプトマイシンを補充したＤＭＥＭ培地中、４×１０５細胞／ｍＬの濃度に希釈する。１ウェルあたり５０マイクロリットルの細胞懸濁液（２×１０４個の細胞）を、９６ウェルオプティカルボトムＰＩＴポリマーベースプレート（Ｎｕｎｃ）に分配する。培養培地中、３７℃、５％ＣＯ２で、細胞を一晩成長させ、次いで、異なる濃度の試験化合物の存在下、西ナイルウイルス（例えばＢ９５６株）または日本脳炎ウイルス（例えば、中山株）にＭＯＩ＝０．３で、またはデングウイルス（例えば、ＤＥＮ−２  ＮＧＣ株）にＭＯＩ＝１で感染させる。ウイルスおよび化合物を含むプレートを、さらに３７℃、５％ＣＯ２で７２時間インキュベートする。インキュベーションの終了時に、１００マイクロリットルのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−ＧｌｏＴＭ試薬を各ウェルに加える。オービタルシェーカーで内容物を２分間混合し、細胞溶解を誘発する。プレートを室温で１０分間インキュベートし、発光信号を安定化させる。プレートリーダーを使用して発光の読み取り値を記録する。Ｎ−ノニル−デオキシノジリマイシンなどの陽性対照を使用し得る。
【０５３９】
デング感染のマウスモデルにおける抗ウイルス活性
化合物を、デングウイルス感染のマウスモデルでインビボで試験する（Ｓｃｈｕｌら，Ｊ．Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ  Ｄｉｓ．２００７；１９５：６６５−７４）。６〜１０週齢のＡＧ１２９マウス（Ｂ＆Ｋ  Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ  Ｌｔｄ，Ｈｌｌ，ＵＫ）を個別に換気ケージに入れる。マウスに０．４ｍＬのＴＳＶ０１デングウイルス２懸濁液を腹腔内注射する。イソフラン麻酔下、眼窩後穿刺で血液サンプルを採取する。血液サンプルを、最終濃度が０．４％になるようにクエン酸ナトリウムを含む試験管に採取し、直ちに６０００ｇで３分間遠心分離して結晶を得る。７８０マイクロリットルのＲＰＭＩ−１６４０培地で血漿（２０マイクロリットル）を希釈し、プラークアッセイ分析のために液体窒素中でスナップ凍結する（ｓｎａｐ  ｆｒｏｚｅｎ）。残りの血漿は、サイトカインおよびＮＳ１タンパク質レベルの測定のために取っておく。デングウイルス血症を発症するマウスが数日に渡って増え、感染後３日目にピークになる。
【０５４０】
抗ウイルス活性を試験するために、本発明の化合物を、例えば１０％エタノール、３０％  ＰＥＧ  ３００および６０％  Ｄ５Ｗ（水中の５％デキストロース、または６NのHCl（１．５当量）：１Ｎ  ＮａＯＨ（ｐＨを３．５に調整）：１００ｍＭクエン酸緩衝液（ｐＨ３．５）（０．９％ｖ／ｖ：２．５％ｖ／ｖ：９６．６％ｖ／ｖ）などのビヒクル液体に溶解する。６〜１０週齢のＡＧ１２９マウス３６匹を、それぞれ６匹のマウスを含む６つのグループに分ける。すべてのマウスを上記のようにデングウイルスに感染させる（０日目）。グループ１は、０日目（デング感染直前に初回投与）に開始して３日間連続して、０．２ｍｇ／ｋｇの本発明の化合物をマウスあたり２００ｍＬ、１日２回経口胃管投与（早朝に１回および午後遅くに１回）する。グループ２、３、４には、それぞれ化合物の１ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇおよび２５ｍｇ／ｋｇを、同様に投与した。（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（２−アミノ−６−ヒドロキシ−プリン−９−イル）−５−ヒドロキシメチル−３−メチル−テトラヒドロ−フラン−３，４−ジオールなどの陽性対照を使用し、前のグループと同じ方法で１マウスあたり２００マイクロリットルを経口胃管投与し得る。さらなるグループをビヒクル液体のみで治療する。
【０５４１】
感染後３日目に、イソフラン麻酔下、眼窩後穿刺によって約１００マイクロリットルの血液サンプル（クエン酸ナトリウムで凝固防止した）をマウスから採取する。遠心分離で各血液サンプルから血漿を取得し、プラークアッセイ分析のために液体窒素でスナップ凍結させる。収集した血漿サンプルを、Ｓｃｈｕｌらに記述されるようにプラークアッセイで分析する。サイトカインもＳｃｈｕｌによって記述されるように分析する。ＰｌａｔｅｌｉａＴＭキット（ＢｉｏＲａｄ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）を用いて、ＮＳ１タンパク質レベルを分析する。抗ウイルス効果は、サイトカインレベルおよび／またはＮＳ１タンパク質レベルの減少によって示される。
【０５４２】
代表的には約５〜１００倍、より代表的には１０〜６０倍、最も代表的には２０〜３０倍、血症の減少が、本発明の化合物５〜５０ｍｇ／ｋｇの１日２回投与により得られる。
【０５４３】
ＨＣＶアッセイプロトコル
本発明の化合物の抗ＨＣＶ活性を、ＨＣＶレプリコンを持つヒト肝細胞癌Ｈｕｈ−７細胞株で試験した。アッセイは以下のステップを含んだ：
工程１：化合物の調製および段階希釈
段階希釈を、３８４ウェルプレートで１００％  ＤＭＳＯ中で行なった。開始時の最終段階希釈濃度の２２５倍の化合物を含む溶液を、１００％  ＤＭＳＯ中で調製し、１５ｕＬを、ポリプロピレン３８４ウェルプレートのカラム３または１３の事前に指定されたウェルに加えた。１００％  ＤＭＳＯ中の５００ｕＭのＨＣＶプロテアーゼインヒビター（ＩＴＭＮ−１９１）を１０ｕＬ加えたカラム２３および２４を除いて、残りの３８４ウェルプレートを１０ｕＬの１００％  ＤＭＳＯで満たした。ＨＣＶプロテアーゼインヒビターを、ＨＣＶ複製の１００％阻害の対照として使用した。次いで、プレートをＢｉｏｍｅｋ  ＦＸ  Ｗｏｒｋｓｔａｔｉｏｎに配置して、段階希釈を開始した。段階希釈は、カラム３から１２またはカラム１３から２２の３倍希釈の１０サイクルに対して行なわれた。
【０５４４】
工程２：細胞培養プレートの調製および化合物の添加
黒いポリプロピレン３８４ウェルプレートの各ウェルに、Ｂｉｏｔｅｋ  ｕＦｌｏｗ  Ｗｏｒｋｓｔａｔｉｏｎを使用して、１６００個の懸濁したＨｕｈ−７  ＨＣＶレプリコン細胞を含む９０μＬの細胞培地を加えた。Ｂｉｏｍｅｋ  ＦＸ  Ｗｏｒｋｓｔａｔｉｏｎ上、０．４μＬの体積の化合物溶液を、段階希釈プレートから細胞培養プレートに移した。最終アッセイ条件のＤＭＳＯ濃度は０．４４％であった。プレートを３７℃、５％ＣＯ２、湿度８５％で３日間インキュベートした。
【０５４５】
工程３：細胞毒性およびウイルス複製阻害の検出
ａ）細胞毒性の評価：３８４ウェル細胞培養プレートの培地をＢｉｏｔｅｋ  ＥＬ４０５プレート洗浄機で吸引した。１００％  ＰＢＳ中に４００ｎＭのカルセイン（Ｃａｌｃｅｉｎ）ＡＭを含む５０μＬの溶液を、Ｂｉｏｔｅｋ  ｕＦｌｏｗ  Ｗｏｒｋｓｔａｔｉｏｎを使用して、プレートの各ウェルに加えた。プレートを室温で３０分間インキュベートした後に、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｅｎｖｉｓｉｏｎ  Ｐｌａｔｅ  Ｒｅａｄｅｒで蛍光信号（発光４９０ｎｍ、励起５２０ｎｍ）を測定した。
【０５４６】
ｂ）ウイルス複製阻害の評価：３８４ウェル細胞培養プレートのカルセイン−ＰＢＳ溶液をＢｉｏｔｅｋ  ＥＬ４０５プレート洗浄機で吸引した。Ｂｉｏｔｅｋ  ｕＦｌｏｗ  Ｗｏｒｋｓｔａｔｉｏｎを使って、プレートの各ウェルに、２０μＬの体積のＤｕａｌ−Ｇｌｏルシフェラーゼ緩衝液（Ｐｒｏｍｅｇａ，Ｄｕａｌ−Ｇｌｏ  Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ  Ａｓｓａｙ  Ｒｅａｇｅｎｔ，カタログ番号Ｅ２９８Ｂ）を加えた。プレートを室温で１０分間インキュベートした。次いで、Ｄｕａｌ−Ｇｌｏ  Ｓｔｏｐ  ＆  Ｇｌｏ基質（Ｐｒｏｍｅｇａ，Ｄｕａｌ−Ｇｌｏ  Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ  Ａｓｓａｙ  Ｒｅａｇｅｎｔ，カタログ番号Ｅ３１３Ｂ）およびＤｕａｌ−Ｇｌｏ  Ｓｔｏｐ  ＆  Ｇｌｏ緩衝液（Ｐｒｏｍｅｇａ，Ｄｕａｌ−Ｇｌｏ  Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ  Ａｓｓａｙ  Ｒｅａｇｅｎｔ，カタログ番号Ｅ３１４Ｂ）の１：１００混合物を含む２０μＬの溶液を、Ｂｉｏｔｅｋ  ｕＦｌｏｗ  Ｗｏｒｋｓｔａｔｉｏｎを使用してプレートの各ウェルに加えた。プレートを室温で１０分間インキュベートした後に、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｅｎｖｉｓｉｏｎ  Ｐｌａｔｅ  Ｒｅａｄｅｒで発光信号を測定した。
【０５４７】
工程４：計算
細胞毒性のパーセントを、カルセインＡＭの蛍光性生成物への変換によって決定した。ＤＭＳＯ対照ウェルからの平均蛍光信号を、１００％無毒と定義した。試験化合物処理ウェルからの個々の蛍光信号を、ＤＭＳＯ対照ウェルからの平均信号で割り、次いで１００％を乗じて生存率パーセントを得た。抗ＨＣＶ複製活性パーセントを、ＤＭＳＯ対照ウェルと比較した試験ウェルからの発光信号によって決定した。バックグラウンド信号を、ＨＣＶプロテアーゼインヒビター処理ウェルからの平均発光信号により決定し、試験ウェルおよびＤＭＳＯ対照ウェルから差し引いた。３倍段階希釈の後、各濃度での阻害％を次の式に当てはめて、ＥＣ５０およびＣＣ５０の値を計算した：
阻害%=100%/[(EC50/[I])b+1]
ここで、ｂはヒル係数である。参考として、Ｈｉｌｌ，Ａ．Ｖ．，Ｔｈｅ  Ｐｏｓｓｉｂｌｅ  Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｇｇｒｅｇａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  ｏｆ  Ｈａｅｍｏｇｌｏｂｉｎ  ｏｎ  ｉｔｓ  Ｄｉｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  Ｃｕｒｖｅｓ，Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．４０：ｉｖ−ｖｉｉ．（１９１０）を参照のこと。
【０５４８】
特定の濃度（例えば２μＭ）での阻害％値も、上記の式から導出され得る。
【０５４９】
試験すると、本発明の特定の化合物は、表１に示されるようにウイルスの複製を阻害することがわかった：
【０５５０】
【表１−１】
2013517286.tif 000156
【０５５１】
【表１−２】
2013517286.tif 000157
【０５５２】
【表１−３】
2013517286.tif 000158
表1によれば、好ましい化合物は、実施例32、36、38、41、48、50、64、65、66、77、79、80、81、82、83、112、114、118、129、217、および218を含む。
【０５５３】
観察された特異的薬理学的応答は、選択される特定の活性化合物、または薬学的キャリアが存在するか否か、ならびに処方物の型および使用される投与形態に従って、そしてこれらに依存して変わり得る。このような予測される結果のバリエーションまたは差は、本発明の実施に従って想定される。
【０５５４】
本発明の具体的な実施形態が本明細書中で図示され、詳細に説明されたが、本発明はこれらの実施形態に限定されない。上記詳細な説明は、本発明の説明として提供されるのであり、本発明のいかなる限定も構成すると解釈されるべきではない。改変が当業者に明らかであり、そして本発明の趣旨から逸脱しない全ての改変は、添付の特許請求の範囲の範囲に含まれることが意図される。
【国際調査報告】
2013517286.tif 000175
2013517286.tif 000176