(57)【要約】本発明は、ドロネダロンまたはその医薬的に許容な塩、エステル、代謝物、プロドラッグもしくは光学異性と制御放出ポリマーとの制御放出製剤に関する。ドロネダロンの制御放出製剤の使用は、生物学的利用能および１日当たりに服用される投薬の数を減少して患者の薬剤服用順守を改善するであろう。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ドロネダロン、制御放出ポリマーおよび医薬的に許容な賦形剤を含むドロネダロンの制御放出製剤。
【請求項２】
制御放出ポリマーが、水溶性ポリマー、不水溶性ポリマー、ワックス物質またはそれらの組合せから選択されうる請求項1に記載の制御放出製剤。
【請求項３】
メチルセルロースのようなアルキルセルロース；ヒドロキシアルキルセルロース、例えば、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシブチルセルロース；ヒドロキシエチルメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースのようなヒドロキシアルキルアルキルセルロース；カルボキシメチルセルロースナトリウムまたはカルシウム、メチルエチルセルロース、エチルヒドロキシエチルセルロース、カルボキシアルキルセルロースエステル；カルボマー；グリセロール脂肪酸エステル、ソルビタンエステル、レシチン、他の天然、半-合成または合成ジ-、オリゴ-およびポリサッカライド、例えばガラクトマンナン、トラガカント、寒天、グアーガム、アラビアゴム、ペクチン、アカシア、カラヤ、ローカストビーンガム、キサンタンガム、プルラン、コラーゲン、カゼイン、カラギーナン、アリグンズ、ポリカルボフィル、アンモニアアルギネート、ナトリウム、カルシウム、カリウムアルギネート、プロピレングリコールアルギネート、スクレログルカンおよびポリフルクタン、マルトデキストリン；メタクリレートコポリマー；ポリビニルアルコール；ポリビニルピロリドン、ポリビニルピロリドンとビニルアセテートとのコポリマー；ポリビニルアルコールとポリビニルピロリドンとの組合せ；およびポリアルキレンオキサイド、例えばポリエチレンオキサイドおよびポリプロピレンオキサイドならびにエチレンオキサイドとプロピレンオキサイドとのコポリマー、カルボキシビニルポリマー、ナトリウムアルギネート、ナトリウムヒアルロネート、ナトリウムカルメロース、カルシウムカルメロース、カルボキシメチル澱粉ナトリウム、ゼラチン、澱粉、架橋澱粉、微結晶性セルロース、セラトニア、キチン、ポリ(ヒドロキアルキルメタクリレート)、低アセテート残基を有するポリビニルアルコール、寒天とカルボキシメチルセルロースの膨張性混合物、架橋ポリビニルアルコールおよびポリN-ビニル-2-ピロリドンならびにそれらの混合物およびブレンドから選択されうる水溶性ポリマーと医薬的に許容な賦形剤とを含む、請求項2に記載の制御放出製剤。  
【請求項４】
セルロースアシレート；セルロースエチルエーテル；セルロースジアシレート；セルローストリアシレート；セルロースアセテート；セルロースジアセテート；セルローストリアセテート；モノ-、ジ-およびトリセルロースアルカン、モノ-、ジ-およびトリセルロースアロイル；エチルセルロース；セルロースアセテート；セルロースアセテートブチレート；セルロースアセテートフタレート；セルロースアセテートトリメリテート；グリセリルモノオレエート；グリセリルモノステアレート；グリセリルパルミトステアレート；ポリビニルアセテートフタレート；ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート；ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート；ポリ(アルキルメタクリレート)；ポリ(ビニルアセテート)；ポリビニルアルコール；ポリアクリルアミド誘導体 アンモニオメタクリレートコポリマー、ポリアクリル酸およびポリアクリレートおよびメタアクリレートコポリマー、アミノアクリル-メタクリレートコポリマー、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、無水マレイン酸とスチレン、エチレン、プロピレンまたはイソブチレンとのコポリマー、ポリアクリルアミド、ポリオキシ(ポリエチレンオキサイド)、ポリグルカンのジエステル、セルロースブチレート、セルロースプロピオネート、シェラック、キトサン、オレイルアルコール、ゼイン、硬化ヒマシ油等から選択される不水溶性ポリマーと医薬的に許容な賦形剤とを含む、請求項2に記載の制御放出製剤。
【請求項５】
カルナウバ蝋；蜜蝋；中国蝋；鯨蝋；羊毛脂；西洋ヤマモモ蝋；白蝋；黄蝋；カンデリラ蝋；微結晶蝋；トウゴマワックス；エスパルトワックス；日本蝋；ホホバ油；綿実油、トウモロコシ油、水素化綿実油、オーリキュリーワックス；米ぬかワックス；セレシン蝋；モンタン蝋；地蝋；ピートワックス；パラフィン蝋；ポリエチレンワックス；およびポリグリセロール脂肪酸エステルから選択されるワックス物質と医薬的に許容な賦形剤とを含む、請求項2に記載の制御放出製剤。
【請求項６】
(i) ドロネダロンおよび医薬的に許容な賦形剤、ならびに
(ii) 制御放出コーティング
を含むドロネダロンの制御放出製剤。
【請求項７】
制御放出コーティングが制御放出ポリマーを含む請求項6に記載の制御放出製剤。
【請求項８】
制御放出ポリマーが、親水性ポリマー、疎水性ポリマーまたはワックスを含む請求項6に記載の制御放出製剤。
【請求項９】
制御放出コーティングが、機能性コーティング、防湿コーティング、腸溶ポリマーコーティング、持続放出コーティング等でありうる、請求項6に記載の制御放出製剤。
【請求項１０】
(i) ドロネダロンおよび医薬的に許容な賦形剤、ならびに
(ii) ドロネダロンを任意に含む１以上のコーティング
を含む、ドロネダロンの制御放出製剤。
【請求項１１】
1以上のコーティングが、制御放出もしくは腸溶性か、または即時放出から選択される、請求項10に記載の制御放出製剤。
【請求項１２】
コーティングが、水溶性ポリマー、不水溶性ポリマー、ワックス物質または実施例13もしくは14に例示したそれらの組合せを含む、請求項10に記載の制御放出製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗不整脈薬の送達のための制御放出製剤に関する。該制御放出製剤は、ドロネダロンまたはその医薬的に許容な塩、エステル、代謝物、プロドラッグもしくは光学異性体を含む。
【背景技術】
【０００２】
心不整脈は、心臓に異常な電気的活動が存在する状態にある広範かつ異種なあらゆる群を表す語である。不整脈は、速すぎる鼓動（頻脈）、遅すぎる鼓動（除脈）または不規則な鼓動のような、心拍数（脈拍）または心リズムの障害である。不整脈は、心停止および突然死を招きうる、命にかかわる医学的な緊急事態になりうる。
【０００３】
通常、心臓の四つのチャンバーは、非常に特異的で協調的な様式で収縮する。同期化された様式で収縮するために心臓に信号を送る電気インパルスは、心臓の天然のペースメーカーである洞房結節（SA結節）で始まる。信号がSA結節を離れ、二つの上部チャンバー（心房）を通る。次いで、信号は、房室結節（AV結節）を通過する。最後に、それは下部チャンバー（心室）を通過する。この経路が、チャンバーが強調的な様式で収縮することを可能にする。この収縮系のどこかに問題が起こり、種々の不整脈を引き起こしうる。その例は次のものを含む：除脈- SA結節のペースメーカー能力に関連する問題に起因する遅い心拍、または心臓の天然の電気経路を通るエネルギー移動（伝導）の妨害。上室性頻脈 - 上部チャンバー（心房）に由来する速い心拍。最も一般的なものは、心房細動または粗動（規則的でない急速な心拍）および房室結節内リエントリー性頻拍（AVNRT）。心室性頻脈 - 下部チャンバー（心室）に由来する速い心拍。
【０００４】
心臓リズムの管理方法は、まず第一に、病気にかかった人が安定か不安定かどうかに依存する。処置は、身体術策、薬物治療、電気転化(electricityconversion)または電気もしくは冷凍焼灼(cryo cautery)を含みうる。不整脈が重篤なとき、正常なリズムを回復させるために緊急処置が要求されうる。これには、電気「ショック」療法（除細動または電気的除細動）、不整脈を遮断するために一時的ペースメーカーを埋め込むこと、静脈を通して与えられる(静脈内)薬物療法を含みうる。一般的に、薬物治療が、不整脈を予防および／または管理するために用いられる。
【０００５】
ナトリウムチャンネルブロッカー（クラス I）、例えば、クラス IA- キニジン (キニデックス)、プロカインアミド (プロネスチル)、ジソピラミド (ノルペース)；クラス IB- リドカイン (キシロカイン)、トカイニド (トノカード)、メキシレチン (メキシチル)；クラス IC- エンカイニド (エンカイド)、フレカイニド (タンボコール)；ベータ-アドレナリンブロッカー (クラス II)-プロプラノロール (インデラール)、アセブトロール (セクトラール)、エスモロール (ブレビブロック)、ソタロール (ベータペース)；再分極延長薬 (クラス III)- ドロネダロン (ムルタック)、アミオダロン (コルダロン)；カルシウムチャンネルブロッカー (クラス IV)- ベラパミル (カラン、イソプチン)、ジルチアゼム (カルジゼム)、メベフラジル (ポシコール)；種々雑多- アデノシン (アデノカード)、ジゴキシン (ラノキシン)を含む、異なるメカニズムを有する抗不整脈薬の多くのクラスがある。
【０００６】
ドロネダロン塩酸は、N-｛2-ブチル-3-[4-(3-ジブチルアミノプロポキシ)ベンゾイル]ベンゾフラン-5-イル｝メタンスルホンアミド, 塩酸である。
【化１】
2013535516.tif 000002
【０００７】
ドロネダロンの効果は、ほぼ間違いなく、四つのヴォーン-ウィリアムズクラスの全てに属するその電気生理学的性質に起因する。ドロネダロンは、(IK(Ach)、IKur、IKr、IKsを含む)カリウム電流を阻害する多チャンネルブロッカーであり、それゆえ、心筋活動電位および不応期を延長する(クラス III)。それは、ナトリウム電流 (クラス Ib)およびカルシム電流 (クラス IV)も阻害する。それは、非競争的にアドレナリン作動に拮抗する (クラス II)。ドロネダロンは、カリウム、ナトリウムおよびカルシウムチャンネルを通過する電流を変えることにより作用し、それにより、心臓での伝導を延長する。このことが、規則正しい心臓のリズムまたは洞リズムの維持に役立ち、心拍を遅くする。
【０００８】
ドロネダロンの入手可能な調剤は、食事と一緒に1日2回投与される400 mg 経口錠である。ドロネダロン塩酸 (ムルタック(登録商標)；サノフィ-アベンティス)は、発作性または持続性の心房細動(AF)もしくは心房粗動(AFL)を有する患者、最近のAF/AFLの発現および関連する心血管危険因子（すなわち、年齢 > 70、高血圧、糖尿病、前の脳血管発作、左心房径≧ 50 mmまたは左心室駆出分画率 [LVEF] < 40%）を有する患者で、洞リズム状態にあり、電気除細動されるであろう患者の心血管入院の危険性を減少するために認可された。ドロネダロンは、脳卒中または一過性脳虚血発作の予防、永続性心房細動の予防、電気除細動の予防、血中のカリウムレベルの調節、心不整脈および増加したクレアチニンレベルの予防および梗塞後の死亡率の減少にも役立つことも見出されている。ドロネダロンの第一の利点は、アミオダロンと比べて、比較的低いその副作用プロファイルである。高い前全身第一通過代謝のため、絶対経口生物学的利用能は、わずか4% (絶食)であり、高脂肪食と一緒に投与されたとき約15%に増加する。
【０００９】
サノフィに譲渡されたUS5223510は、ドロネダロンを具体的に開示している。
サノフィ アベンティスに譲渡されたUS7323493は、活性成分として抗不整脈活性を有するベンゾフラン誘導体またはその医薬的に許容な塩の一つ、および任意に1以上の医薬的賦形剤と組み合わされた医薬的に許容な非イオン性の親水性界面活性剤を含むことを特徴とする、経口投与のための固形医薬組成物に関する。
【００１０】
サノフィ アベンティスにより出願されたUS2007/0243257は、少なくとも一つの活性成分と医薬的に許容なポリマーマトリックスとを含む固体分散体を含む固形医薬組成物に関し、該医薬的に許容なポリマーマトリックスは、(i) 水性媒体中で組成物の崩壊を促進するために、連続的ポリデキストロース層の形態にあるポリデキストロース、および(ii) 連続層の形態にある、ポリデキストロース以外の少なくとも一つのポリマーのブレンドを含み、ここで、前記医薬的に許容なポリマーマトリックスの全重量に対して、ポリデキストロースは少なくとも20重量%の濃度であり、ポリデキストロース以外の少なくとも一つのポリマーは少なくとも20重量%の濃度であることを特徴とする。
【００１１】
サノフィ アベンティスにより出願されたUS2008/0139645は、活性成分として抗不整脈活性を有するベンゾフラン誘導体またはその医薬的に許容な塩の一つ、および任意に1以上の医薬的賦形剤と組み合わされた医薬的に許容な非イオン性の親水性界面活性剤を含むことを特徴とする、経口投与のための固形医薬組成物に関する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
ドロネダロンを含む製剤を製造するために、先行技術に多くのやり方が開示されているけれど、どれもドロネダロンの制御放出製剤を開示していない。血中の薬物濃度を実質的に一定に保って、延長された時間の間、血中で医薬的に有効な濃度が維持されるようにドロネダロンの放出を制御するドロネダロンの制御放出製剤に対する必要性が存在する。ドロネダロンは、水性媒体中および／または低いpHで低い溶解度を有し、より高いpH状態でも、それは沈殿を生じる。結果として、ドロネダロンは低いインビボ生物学的利用能を有する。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
ドロネダロンの制御放出製剤の使用は、生物学的利用能および１日当たりに服用される投薬の数を減少して患者の薬剤服用順守を改善するであろう。
【００１４】
発明の要旨
一つの態様は、ドロネダロン、制御放出ポリマーおよび医薬的に許容な賦形剤を含む、ドロネダロンの制御放出製剤を開示する。
【００１５】
もう一つの態様は、
(i) ドロネダロン、制御放出ポリマーおよび医薬的に許容な賦形剤、
(ii) 制御放出コーティング
を含む制御放出製剤を開示する。
【００１６】
もう一つの態様は、医薬的に許容な賦形剤および制御放出コーティングと共にドロネダロンを含む、ドロネダロンの制御放出製剤を開示する。
【００１７】
もう一つの態様は、
(i) ドロネダロンおよび医薬的に許容な賦形剤、
(ii)ドロネダロンを任意に含む1以上のコーティング
を含む、制御放出製剤を開示する。
【００１８】
もう一つの態様は、用いられる制御放出ポリマーが生体接着性であってもよいドロネダロンの制御放出製剤を開示する。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】添付の図１に、実施例1、7および12に対する薬物放出が再現される。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
発明の詳細な説明
ドロネダロンまたはその医薬的に許容な塩、エステル、代謝物、プロドラッグもしくは光学異性体および医薬的に許容な賦形剤の制御放出製剤。
【００２１】
本明細書で用いられる「製剤」の用語は、医薬的に許容な賦形剤と一緒の薬物を意味する。これは、経口投与可能な製剤ならびにその他の手段で投与可能な製剤を含む。
【００２２】
本明細書で用いられる「制御放出製剤」は、時間的経過および／または場所の薬物放出特性が、通常の即時放出剤形によって提示されない治療的または好都合な目的を達成するために選択されるものである。
【００２３】
「制御放出製剤」または本明細書で用いられる「制御放出」を示す剤形は、制御された速度で薬物を放出し、24時間に渡って薬物の治療的範囲内に、時間で制御された状態にある薬物の血漿濃度を提供する製剤を意味するために定義される。「制御放出」は、徐々にかまたは単位時間当たり制御された様式での薬物放出を意味するために定義される。例えば、制御された速度は、少なくとも24時間に渡って薬物の治療的範囲内に、時間で変化しない状態にある薬物の血漿濃度を提供する一定の速度でありうる。
【００２４】
制御放出製剤の用語は、長期放出製剤、プログラム化された放出製剤、時間放出製剤、調節放出製剤、部位特異的放出製剤、持続放出製剤、延長放出製剤、徐放製剤、パルス放出製剤、遅延放出製剤と区別なく用いられうる。制御放出製剤は、口腔内で崩壊する延長放出製剤、浸透性剤形、生体接着製剤、胃保持製剤およびその他のそのような製剤でありうる。
【００２５】
本明細書で用いられるドロネダロンの用語は、ドロネダロンまたはその医薬的に許容な塩、エステル、溶媒和物、水和物、代謝物、プロドラッグまたは異性体の全ての形態を含む。最も好ましい形態は、ドロネダロン塩酸である。
【００２６】
制御放出製剤は、錠剤（単層錠剤、多層錠剤、ミニ錠剤、生体接着錠剤、浮遊性製剤、カプセル剤、マトリックス錠剤、錠剤内錠剤(tabletwithin a tablet)、粘膜接着錠剤、調節放出錠剤、パルス放出錠剤、胃保持錠剤および時間放出錠剤）、ペレット、ビーズ、顆粒、スフェロイド(spheroids)、粒子、圧密(compact)、粉末、カプセル、マイクロカプセル、カプセル中錠剤、ミクロ球状物(microspheres)、マトリックス製剤およびマイクロカプセル化の形態でありうる。
【００２７】
本明細書に用いられる「医薬的に許容な賦形剤」の用語は、ドロネダロンの物理的および化学的特性と両立できる、当業者に公知の生理学的に不活性で、薬理学的に不活性なあらゆる物質を含む。
【００２８】
一つの態様は、ドロネダロン、制御放出ポリマーおよび医薬的に許容な賦形剤を含む制御放出製剤を開示する。
ドロネダロンの制御放出製剤は、1以上の制御放出ポリマーを含みうる。
【００２９】
他の態様は、100ミクロンより小さい粒径(D90)を有するドロネダロンを含む制御放出製剤を開示する。好ましくは、ドロネダロンの粒子径(D90)は、60ミクロンより小さく、さらに好ましくは30ミクロンより小さい粒径(D90)である。
制御放出ポリマーは、水溶性ポリマー、不水溶性ポリマー、ワックス物質またはそれらの組合せから選択されうる。
【００３０】
水溶性ポリマーは、メチルセルロースのようなアルキルセルロース；ヒドロキシアルキルセルロース、例えば、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシブチルセルロース；ヒドロキシエチルメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースのようなヒドロキシアルキルアルキルセルロース；カルボキシメチルセルロースナトリウムまたはカルシウム、メチルエチルセルロース、エチルヒドロキシエチルセルロース、カルボキシアルキルセルロースエステル；カルボマー；グリセロール脂肪酸エステル、ソルビタンエステル、レシチン、他の天然、半-合成または合成ジ-、オリゴ-およびポリサッカライド、例えばガラクトマンナン、トラガカント、寒天、グアーガム、アラビアゴム、ペクチン、アカシア、カラヤ、ローカストビーンガム、キサンタンガム、プルラン、コラーゲン、カゼイン、カラギーナン、アリグンズ(aligns)、ポリカルボフィル、アンモニアアルギネート、ナトリウム、カルシウム、カリウム アルギネート、プロピレングリコールアルギネート、スクレログルカンおよびポリフルクタン、マルトデキストリン；メタクリレートコポリマー；ポリビニルアルコール；ポリビニルピロリドン、ポリビニルピロリドンとビニルアセテートとのコポリマー；ポリビニルアルコールとポリビニルピロリドンとの組合せ；およびポリアルキレンオキサイド、例えばポリエチレンオキサイドおよびポリプロピレンオキサイドならびにエチレンオキサイドとプロピレンオキサイドとのコポリマー、カルボキシビニルポリマー、ナトリウムアルギネート、ナトリウムヒアルロネート、ナトリウムカルメロース、カルシウムカルメロース、カルボキシメチル澱粉ナトリウム、ゼラチン、澱粉、架橋澱粉、微結晶性セルロース、セラトニア(ceratonia)、キチン、ポリ(ヒドロキアルキルメタクリレート)、低アセテート残基を有するポリビニルアルコール、寒天とカルボキシメチルセルロースの膨張性混合物、架橋ポリビニルアルコールおよびポリN-ビニル-2-ピロリドンならびにそれらの混合物およびブレンドから選択されうる。
【００３１】
不水溶性ポリマーは、セルロースアシレート；セルロースエチルエーテル；セルロースジアシレート；セルローストリアシレート；セルロースアセテート；セルロースジアセテート；セルローストリアセテート；モノ-、ジ-およびトリセルロースアルカン、モノ-、ジ-およびトリセルロースアロイル；エチルセルロース；セルロースアセテート；セルロースアセテートブチレート；セルロースアセテートフタレート；セルロースアセテートトリメリテート；グリセリルモノオレエート；グリセリルモノステアレート；グリセリルパルミトステアレート；ポリビニルアセテートフタレート；ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート；ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート；ポリ(アルキルメタクリレート)；ポリ(ビニルアセテート)；ポリビニルアルコール；ポリアクリルアミド誘導体 アンモニオメタクリレートコポリマー、ポリアクリル酸およびポリアクリレートおよびメタアクリレートコポリマー、アミノアクリル-メタクリレートコポリマー、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、無水マレイン酸とスチレン、エチレン、プロピレンまたはイソブチレンとのコポリマー、ポリアクリルアミド、ポリオキシ(ポリエチレンオキサイド)、ポリグルカンのジエステル、セルロースブチレート、セルロースプロピオネート、シェラック、キトサン、オレイルアルコール、ゼイン、硬化ヒマシ油等から選択されうる。
【００３２】
ワックス物質は、カルナウバ蝋；蜜蝋；中国蝋；鯨蝋；羊毛脂；西洋ヤマモモ蝋；白蝋；黄蝋；カンデリラ蝋；微結晶蝋；トウゴマワックス(castor wax)；エスパルトワックス(esparto wax)；日本蝋；ホホバ油；綿実油、トウモロコシ油、水素化綿実油、オーリキュリーワックス(ouricury wax)；米ぬかワックス；セレシン蝋；モンタン蝋；地蝋；ピートワックス(peat waxes)；パラフィン蝋；ポリエチレンワックス；およびポリグリセロール脂肪酸エステルから選択されうる。
【００３３】
一つの態様は、ドロネダロン、制御放出ポリマーおよび医薬的に許容な賦形剤を含む、ドロネダロンの制御放出製剤を開示する。
もう一つの態様は、用いられる制御放出ポリマーが生体接着性でありうる、ドロネダロンの制御放出製剤を開示する。
【００３４】
生体接着性ポリマーは、タンパク質（例えば、親水性タンパク質）、例えば、カルボマー、ペクチン、ゼイン、改質ゼイン、カゼイン、ゼラチン、グルテン、血清アルブミンおよびコラーゲン；キトサン；オリゴサッカライド；ポリサッカライド、例えば、セルロース、デキストラン、タマリンド種子ポリサッカライド(tamarind seed polysaccharide)、ジェラン、カラギーナン、キサンタンガム、アラビアゴム、ヒアルロン酸、ポリヒアルロン酸、アルギン酸およびアルギン酸ナトリウム；グリセリルモノオレエート；ポリアミド；ポリカーボネート；ポリアルキレン；ポリアルキレングリコール；ポリアルキレンオキサイド；ポリアルキレンテレフタレート；ポリビニルアルコール；ポリビニルエーテル；ポリビニルエステル；ポリビニルハライド；ポリビニルピロリドン；ポリグリコライド；ポリシロキサン；ポリウレタン；ポリスチレン；アクリル酸エステルおよびメタクリル酸エステルのポリマー；ポリラクチド；ポリ(酪酸)；ポリ(吉草酸)；ポリ(ラクチド-コ-グリコライド)；ポリ酸無水物(polyanhydrides)；ポリオルトエステル；ポリ(フマル酸)；ポリ(マレイン酸)；ポリ(メチルビニルエーテル／無水マレイン酸)；ポリカルボフィルおよびそれらのブレンドもしくはコポリマーもしくは混合物から選択されうる。
【００３５】
制御放出製剤は、結合剤、希釈剤、滑沢剤、崩壊剤、流動促進剤、安定化剤、浸透圧剤、溶解増強剤および界面活性剤のような1以上の医薬的に許容な賦形剤をさらに含みうる。
【００３６】
結合剤の例は、馬鈴薯澱粉；α化澱粉；加工澱粉；ゼラチン；小麦澱粉；トウモロコシ澱粉；セルロース類、例えば、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウム；ヒドロキシプロピル澱粉、ポリメタクリレート；カルボマー；天然ガム、例えば、アカシア、アルギン酸およびグアールガム；乳糖（無水、一水和物、噴霧乾燥）；液状グルコース；デキストリン；アルギン酸ナトリウム；陶土；ポビドン；糖蜜；ポリエチレンオキサイド；ポリビニルピロリドン；ポリビニルアルコール；ポリ-N-ビニルアミド；ポリエチレングリコール；ショ糖；ポリデキストロース；ゼラチン；ポリプロピレングリコール；トラガカント；セラトニア(ceratonia)；グリセリルベヘネート；硬化植物油；ゼイン；ヒマシ油；パラフィン；高級脂肪族アルコール；高級脂肪族酸；長鎖脂肪酸；脂肪酸エステル；寒天；キトサン；マルトデキストリン；ケイ酸アルミニウムマグネシウム；イヌリンおよびワックス様物質、例えば、脂肪アルコール、脂肪酸エステル、脂肪酸グリセリド、硬化脂肪、炭化水素、ステアリン酸；コポビドン；デキストレート、ヒマワリ油およびステアリルアルコールを含む。
【００３７】
希釈剤の例は、微結晶性セルロース；乳糖、セルロース粉末、ケイ化セルロース(cellulose silicified)、酢酸セルロース、メチルセルロース、微結晶乳糖；第二または第三リン酸カルシウム；サッカライド；菓子用砂糖；圧縮糖(compressible sugar)；粉砂糖；粒状糖；デキストレート；デキストリン；デキストロース；フルクトース；マルトース；塩化ナトリウム；ラクチトール；マルトデキストリン；マンニトール；ショ糖；フルクトース；グリセリルパルミトステアレート；セミチコン(semithicone)；ケイ酸アルミニウムマグネシウム；澱粉；α化澱粉；マルチトール；キシリトール；エリトリトール；イソマルト；ソルビトール；スルホブチルエーテルb-シクロデキストリン；ポリメタクリレート；タルク；トレハロース；アンモニウムアルギネート；炭酸カルシウム；エチルセルロース；炭酸マグネシウム；酸化マグネシウムおよび硫酸カルシウムを含む。
【００３８】
崩壊剤は、ポビドン、低置換ヒドロキシプロピルセルロース；架橋ポリビニルピロリドン；架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム；ヒドロキシプロピル澱粉；澱粉グリコール酸ナトリウム；ナトリウム澱粉グルコレート(sodium starch glycolate)；カルボキシメチルセルロースナトリウム；カルボキシメチルセルロースカルシウム；カルボキシメチル澱粉ナトリウム：ポラクリリンカリウム(polacrillin potassium)のようなイオン交換樹脂；微結晶性セルロース；澱粉およびα化澱粉；ホルマリン-カゼイン；ベントナイトおよびビーガム(veegum)のような陶土；グアールガム；セルロース類またはセルロースの誘導体；アルギン酸ナトリウム；アルギン酸カルシウム；アルギン酸；キトサン；ケイ酸アルミニウムマグネシウム；コロイド状二酸化ケイ素を含む。
【００３９】
滑沢剤は、ステアリン酸Mg、Al、CaまたはZn；ポリエチレングリコール；ポリビニルアルコール；グリセリルベヘネート；グリセリルモノステアレート；グリセリルパルミトステアレート；安息香酸カリウム；安息香酸ナトリウム；鉱油；ステアリルフマル酸ナトリウム；パルミチン酸；ミリスチン酸；ステアリン酸；硬化植物油；硬化ヒマシ油；タルク；水素添加大豆油；ステアリルアルコール；ロイシン；ラウリル硫酸ナトリウム；エチレンオキサイドポリマー；ポロキサマー；オクチルドデカノール；ステアリルフマル酸ナトリウムおよびコロイド状シリカから選択されうる。
【００４０】
安定化剤は、天然に存在するならびに合成リン脂質、それらの水素添加誘導体および混合物；酢酸、酒石酸、クエン酸、フマル酸、乳酸のような有機酸およびそれらの混合物  スフィンゴ脂質およびグリコスフィンゴ脂質；生理学的胆汁塩、例えば、コール酸ナトリウム、デヒドロコール酸ナトリウム、デオキシコール酸ナトリウム、グリココール酸ナトリウムおよびタウロコール酸ナトリウム；飽和および不飽和の脂肪酸もしくは脂肪アルコール；エトキシ化された脂肪酸もしくは脂肪アルコールならびにそれらのエステルおよびエーテル；チロキサポールのようなアルキルアリールポリエーテルアルコール；糖もしくは糖アルコールと脂肪酸もしくは脂肪アルコールとのエステルおよびエーテル；アセチル化もしくはエトキシ化されたモノ-およびジグルセリド；ポリオキシエチレンとポリオキシプロピレンオキサイドのブロック コ-ポリマーのような合成生分解性ポリマー；エトキシ化されたソルビタンエステルもしくはソルビタンエーテル；アミノ酸、ポリペプチドおよびゼラチンおよびアルブミンのようなタンパク質；またはそれらの組合せから選択されうる。
【００４１】
流動促進剤は、三ケイ酸マグネシウム；粉末セルロース；澱粉；タルク；第三リン酸カルシウム；ケイ酸カルシウム；ケイ酸マグネシウム；三ケイ酸マグネシウム；コロイド状二酸化ケイ素；およびシリコンハイドロゲルから選択されうる。
【００４２】
溶解増強剤は、限定されないが、有機酸、無機酸またはそれらの組合せから選択されうる。有機酸は、限定されないが、クエン酸、フマル酸、リンゴ酸、マレイン酸、酒石酸、コハク酸、シュウ酸、アスパラギン酸、マンデル酸、グルタル酸およびグルタミン酸を含む。無機酸は、限定されないが、塩酸、リン酸、硝酸および硫酸を含む。
【００４３】
用いられる界面活性剤は、親水性、疎水性またはそれらの組合せでありうる。
親水性界面活性剤は、イオン性または非イオン性のどちらかでありうる。
【００４４】
適当な親水性のイオン性界面活性剤は、限定されないが、アルキルアンモニウム塩；フシジン酸塩；アミノ酸、オリゴペプチドおよびポリペプチドの脂肪酸誘導体；アミノ酸、オリゴペプチドおよびポリペプチドのグリセリド誘導体；レシチンおよび水素化レシチン；リゾレシチンおよび水素化リゾレシチン；リン脂質およびその誘導体；リゾリン脂質およびその誘導体；カルニチン脂肪酸エステル塩；アルキル硫酸塩；脂肪酸塩；ナトリウムドキュセート；アシルラクチレート(acyl lactylates)；モノ-およびジ-グリセリドのモノ-およびジ-アセチル化酒石酸エステル；スクシニル化モノ-およびジ-グリセリド；モノ-およびジ-グリセリドのクエン酸エステル；ラウリル硫酸アンモニウム；ラウリル硫酸ナトリウム、ナトリウムミレトサルフェート(sodium myreth sulfate)、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム、パーフルオロオクタンスルホネート、パーフルオロブタンスルホネート、アルキルベンゼンスルホネート、アルキルアリールエーテルホスフェート、アルキルエーテルホスフェート、脂肪酸塩、ステアリン酸ナトリウム、ナトリウムラウリルサルコシネートのようなアルキルカルボキシレート、オクテニジン二塩酸、セチルトリメチルアンモニウムブロマイド(CTAB)もしくはヘキサデシルトリメチルアンモニウムブロマイド、セチルトリメチルアンモニウムクロライド(CTAC)、セチルピリジニウムクロライド(CPC)、ポリエトキシ化獣脂アミン(tallow amine)(POEA)、塩化ベンザルコニウム(BAC)、塩化ベンゼトニウム(BZT)、5-ブロモ-5-ニトロ-1,3-ジオキサン、ジメチルジオクタデシルアンモニウムクロライド、ジオクタデシルジメチルアンモニウムブロマイド(DODAB)、コカミドプロピルベタイン、コカミドプロピルヒドロキシスルタインおよびそれらの混合物を含む。
【００４５】
適当な親水性の非イオン性界面活性剤は、アルキルグルコシド；アルキルマルトシド；アルキルチオグルコシド；ラウリルマクロゴールグリセリド；ポリエチレングリコールアルキルエーテルのようなポリオキシアルキレンアルキルエーテル；ポリエチレングリコールアルキルフェノールのようなポリオキシアルキレンアルキルフェノール；ポリエチングリコール脂肪酸モノエステルおよびポリエチレングリコール脂肪酸ジエステルのようなポリオキシアルキレンアルキルフェノール脂肪酸エステル；ポリエチレングリコールグリセロール脂肪酸エステル；ポリグリセロール脂肪酸エステル；ポリエチレングルコールソルビタン脂肪酸エステルのようなポリオキシアルキレンソルビタン脂肪酸エステル；ポリオールとグリセリド、植物油、硬化植物油、脂肪酸およびステロールからなる群の少なくとも一つのメンバーとのエステル交換親水性生成物；ポリオキシエチレンステロール、その誘導体および類似物；ポリオキシエチル化ビタミンおよびその誘導体；ポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレン ブロックコポリマー；ならびにそれらの混合物を含む。
【００４６】
適当な親油性界面活性剤は、限定されないが、脂肪アルコール；グリセロール脂肪酸エステル；アセチル化グリセロール脂肪酸エステル；低級アルコール脂肪酸エステル；プロピレングリコール脂肪酸エステル；ソルビタン脂肪酸エステル；ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステル；ステロールおよびステロール誘導体；ポリオキシエチル化ステロールおよびステロール誘導体；ポリエチレングリコールアルキルエーテル；糖エステル；糖エーテル；モノ-およびジ-グリセリドの乳酸誘導体；ポリオールとグリセリド、植物油、硬化植物油、脂肪酸およびステロールからなる群の少なくとも一つのメンバーとのエステル交換疎水性生成物；油溶性ビタミン／ビタミン誘導体；ならびにそれらの混合物を含む。この群内で好ましい親油性界面活性剤は、グリセロール脂肪酸エステル、プロピレングリセロール脂肪酸エステルおよびそれらの混合物を含むか、またはポリオールと植物油、硬化植物油およびトリグリセリドからなる群の少なくとも一つのメンバーとのエステル交換疎水性生成物である。
【００４７】
浸透圧剤は、塩化ナトリウム；塩化カリウム；硫酸マグネシウム；塩化マグネシウム；硫酸ナトリウム；硫酸リチウム；尿素；イノシトール；ショ糖；乳糖（無水、一水和物、噴霧乾燥）；グルコース；ソルビトール；フルクトース；マンニトール；デキストロース；コハク酸マグネシウム；および酸性リン酸カリウム(potassium acid phosphate)、スルホブチルエーテル b-シクロデキストリンから選択されうる。浸透圧剤は、制御放出コーティング中にも加えられうる。
【００４８】
もう一つの態様は、
(i) ドロネダロン、および医薬的に許容な賦形剤、
(ii) 制御放出コーティング
を含む制御放出製剤を開示する。
制御放出コーティングは、機能性コーティング；防湿コーティング；腸溶ポリマーコーティング；持続放出コーティング等でありうる。
【００４９】
もう一つの態様は、
(i) ドロネダロン、制御放出ポリマーおよび医薬的に許容な賦形剤、
(ii) 制御放出コーティング
を含む制御放出製剤を開示する。
【００５０】
もう一つの態様は、
(i) ドロネダロンおよび医薬的に許容な賦形剤、
(ii) ドロネダロンを任意に含む１以上のコーティング
を含む制御放出製剤を開示する。
【００５１】
コーティングはドロネダロンを任意に含む、ドロネダロンが下部GITで放出される制御放出もしくは腸溶性か、または即時放出でありうる。
制御放出コーティングは、制御放出ポリマーおよびその他の医薬的に許容な賦形剤を含む。制御放出ポリマーは、前記で開示されたような、親水性ポリマー、疎水性ポリマーまたはワックスを含む。
制御放出コーティングに加えられうる医薬的に許容な賦形剤は、細孔形成剤、滑沢剤、可塑剤および着色剤を含みうる。
【００５２】
制御放出コーティングの多孔度は、細孔形成剤を用いることにより変更されうる。細孔形成剤は、自然界におけるポリマーまたは非ポリマーでありうる。コーティング層に溶解し、細孔を形成するコーティング中に存在するあらゆる水溶性物質が、細孔形成剤として作用しうる。細孔形成剤は、塩化カリウムのようなカリウム塩、塩化ナトリウムのようなナトリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アミノ酸、弱酸、ショ糖；マンニトール；ソルビトール、乳糖（無水、一水和物、噴霧乾燥）のような炭水化物、アミノおよび／もしくは酸官能基を有するポリマーまたはポリビニルピロリドンから選択されうる。例は、アスパラギン、グルタミン、ロイシン、ネロロイシン(neroleucine)、メグルミン、イソロイシン、クエン酸マグネシウム、リン酸マグネシウム、炭酸マグネシウム、、水酸化マグネシウム、、酸化マグネシウムである。
【００５３】
可塑剤は、例えば、アセチル化モノグリセリド；ブチル フタリル ブチル グリコレート；ジブチルタートレート；ジエチルフタレート；ジメチルフタレート；エチルフタリル エチル グリコレート；グリセリン；プロピレングリコール；トリアセチン；シトレート；トリプロピオイン；ジアセチン；ジブチルフタレート；アセチルモノグリセリド；ポリエチレングリコール；ヒマシ油；トリエチルシトレート；多価アルコール、グリセロール、アセテートエステル、グリセロールトリアセテート、アセチルトリエチル シトレート、ジベンジルフタレート、ジヘキシルフタレート、ブチル オクチル フタレート、ジイソノニル フタレート、ブチル オクチル フタレート、ジオクチルアゼレート、エポキシ化タレート(epoxidised tallate)、トリイソオクチルトリメリテート、ジエチルヘキシル フタレート、ジ-n-オクチルフタレート、ジ-i-オクチルフタレート、ジ-i-デシルフタレート、ジ-n-ウンデシルフタレート、ジ-n-トリデシルフタレート、トリ-2-エチルヘキシルトリメリタート、ジ-2-エチルヘキシルアジペート、ジ-2-エチルヘキシルセバセート、ジ-2-エチルヘキシルアゼレート、ジブチルセバセートを含む。
【００５４】
コーティング中に用いられる滑沢剤は、ステアリン酸のMg、AlまたはCaまたはZn；ポリエチレングリコール；ポリビニルアルコール；グリセリルベヘネート；グリセリルモノステアレート；グリセリルパルミトステアレート；安息香酸カリウム；安息香酸ナトリウム；鉱油；ナトリウムステアリル フマレート；パルミチン酸；ミリスチン酸；ステアリン酸；硬化植物油；硬化ヒマシ油；タルク；水素添加大豆油；ステアリルアルコール；ロイシン；ラウリル硫酸ナトリウム；エチレンオキシドポリマー；ポロキサマー；オクチルドデカノール；ナトリウムステアリル フマレートおよびコロイド状シリカを含む。
【００５５】
制御放出製剤は、当該技術で公知の種々の方法、例えば、乾式造粒、スラギング(slugging)、ローラー圧縮、（水性／非水性溶媒を用いる）湿式造粒、溶融造粒、固体分散、直接圧縮、ダブル圧縮、押出球状化、層化、高剪断混合造粒、流動床造粒、噴霧乾燥、スチーム造粒(steamgranulation)、水分活性化乾式造粒(moisture activated dry granulation)、湿潤造粒(moist granulation)、熱接着造粒、フォーム造粒(foamgranulation)等により製造されうる。ブレンドのコプリメート(coprimate)中への圧縮は、スラギング技術またはローラ圧縮を用いて行われうる。顆粒の摩砕は慣用の摩砕法により行われうる。
【００５６】
製剤の製造に用いられうる溶媒は、水性、非水性またはそれらの組合せでありうる。
【００５７】
溶融造粒技術は、より高い温度で担体を溶融することを含む。溶融造粒用の担体は、異なるグレードのポリエチレングリコール、セルロースエーテルおよびアクリレート、種々の分子量のポリエチレンオキサイド、ポリメタクリレート誘導体、ポロキサマー、熱可塑性脂肪族ポリ(エステル)、例えば、ポリ(ラクチド)（PLA）、ポリ(グリコリド)(PGA)およびラクチドとグリコリドとのコポリマー、ポリ(ラクチド-コ-グリコリド)(PLGA)、澱粉および澱粉誘導体、糖および糖アルコールならびにワックスから選択されうる。
【００５８】
もう一つの態様は、ドロネダロンの制御放出製剤の製造方法を開示する。
さらにもう一つの態様は、一つの層が即時放出層で他の層が制御放出層である二層錠製剤を開示する。
さらなる態様は、両層が制御放出層である二層錠製剤を開示する。
【００５９】
コーティング操作は、流動床コーティング機、ワースターコーティング機(wurster coater)、ロータリー床コーティング機(rotary bedcoater)のような標準的機器中で行われうる。制御放出コーティングは、水性、非水性または二つの組合せでありうる。
【００６０】
本発明は、本明細書に記載の具体的な態様による範囲に限定されるべきでない。実際、本明細書に記載のもの加えて本発明の種々の変更は、前述の記載から当業者に明らかになるであろう。そのような変更は、添付の特許請求の範囲の中にあることが意図される。
【実施例】
【００６１】
実施例 1：
【表１】
2013535516.tif 000003
【００６２】
手順：ドロネダロン塩酸、微結晶性セルロースおよび乳糖一水和物を篩にかけ、ポリビニルピロリドンの水溶液を用いて粒状化した。該粒状物を乾燥し、篩にかけ、ヒドロキシプロピル メチル セルロースと混合した。次いで、該粒状物を滑らかにし、圧縮した。圧縮された錠剤を、フィルムコーティング分散液を用いてコーティングした。
【００６３】
実施例 2：
【表２】
2013535516.tif 000004
【００６４】
手順：ドロネダロン塩酸、微結晶性セルロース、フマル酸および乳糖一水和物を篩にかけ、ポリビニルピロリドンの水溶液を用いて粒状化した。該粒状物を乾燥し、篩にかけ、ヒドロキシプロピル メチル セルロースと混合した。次いで、該粒状物を滑らかにし、圧縮した。圧縮された錠剤を、フィルムコーティング分散液を用いてコーティングした。
【００６５】
実施例 3：
【表３】
2013535516.tif 000005
【００６６】
手順：ドロネダロン塩酸、微結晶性セルロース、フマル酸、ナトリウムドキュセートおよび乳糖一水和物を篩にかけ、ポリビニルピロリドンの水溶液を用いて粒状化した。該粒状物を乾燥し、篩にかけ、ヒドロキシプロピル メチル セルロースと混合した。次いで、該粒状物を滑らかにし、圧縮した。圧縮された錠剤を、フィルムコーティング分散液を用いてコーティングした。
【００６７】
実施例 4：
【表４】
2013535516.tif 000006
【００６８】
手順：
I. ステロテックスおよびポリエチレングリコールを溶融し、この溶融物にドロネダロン塩酸およびステアリン酸を撹拌しながら加え、均一物が形成されるまで撹拌した。該溶融均一物を室温に冷却し、摩砕した。このようにして得た粒状物を適当な篩を用いてふるい分けた。
II. ドロネダロン塩酸を乳糖と混合し、ポビドン溶液で粒状化した。該乾燥粒状物をヒドロキ プロピル メチル セルロースおよびキサンタンガムと混合した。
III. 工程IおよびIIの粒状物を乳糖一水和物および二酸化ケイ素と別々に混合した。次いで、工程IおよびIIの粒状物を別々に滑らかにした。二つの滑らかにしたブレンドを二層錠に圧縮した。
【００６９】
実施例 5：
【表５】
2013535516.tif 000007
【００７０】
手順：ドロネダロン塩酸、微結晶性セルロース、ラウリル硫酸ナトリウムおよび乳糖一水和物を篩にかけ、ポリビニルピロリドンの溶液を用いて粒状化した。該粒状物を乾燥し、篩にかけた。次いで、粒状物を滑らかにし、圧縮した。
圧縮された錠剤を、その非水性溶液を用いるエチルセルロースとポリエチレングリコールの溶液を用いてコーティングした。
【００７１】
実施例 6：
【表６】
2013535516.tif 000008
【００７２】
手順：ドロネダロン塩酸、微結晶性セルロースおよび乳糖一水和物を篩にかけ、ポリビニルピロリドンの水溶液を用いて粒状化した。該粒状物を乾燥し、篩にかけた。該乾燥粒状物をヒドロキ プロピル メチル セルロースおよびステロテックスと混合した。次いで、該粒状物を滑らかにし、圧縮した。圧縮された錠剤を、それらの非水性溶液を用いるエチルセルロースとポリエチレングリコールの溶液を用いてコーティングした。
【００７３】
実施例 7：
【表７】
2013535516.tif 000009
【００７４】
手順：
I. ドロネダロン塩酸を、ステロテックス、ヒドロキ プロピル メチル セルロース、オイドラギット、乳糖および微結晶性セルロースとともに、ポリビニルピロリドンを用いて粒状化した。該粒状物を乾燥し、篩にかけ、滑らかにした。
II. ステロテックス、オイドラギット、ポリエチレンオキサイドおよびヒドロキ プロピル メチル セルロースを篩にかけ、混合した。
III. 次いで、工程IおよびIIのブレンドを、別々に滑らかにし、二層錠に圧縮した。
【００７５】
実施例 8：
【表８】
2013535516.tif 000010
【００７６】
手順：
ドロネダロン塩酸、マンニトール、ラウリル硫酸ナトリウムおよび乳糖一水和物を篩にかけ、ポリビニルピロリドンの水溶液を用いて粒状化した。該粒状物を乾燥し、篩にかけ、微結晶性セルロースと混合した。該ブレンドをステアリン酸マグネシウムを用いて滑らかにした。滑らかにした該ブレンドを適当な大きさの丸型パンチを用いて圧縮し、アセトン中の酢酸セルロース、トリアセチンおよびポリエチレングリコールの溶液でコーティングした。レーザードリル技術を用いて、コーティング錠に穴を開けた。
【００７７】
実施例 9：
【表９】
2013535516.tif 000011
【００７８】
手順：
I. ドロネダロン塩酸を、マンニトール、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポリエチレンオキサイドと混合し、イソプロピルアルコール中のポビドンおよびヒプロメロースの溶液で粒状化した。該粒状物を乾燥し、篩にかけ、滑らかにした。
II. ポリエチレンオキサイド、塩化カリウム、ヒプロメロースおよびヒドロキ プロピル セルロースを混合し、ステアリン酸マグネシウムで滑らかにした。
【００７９】
III. 工程IおよびIIの粒状物を、適当な大きさでかつ丸型パンチを用いて、別々に圧縮し、二層錠とした。
IV. 圧縮錠を、アセトン中の酢酸セルロース、トリアセチンおよびポリエチレングリコールの溶液でコーティングした。レーザードリル技術を用いて、コーティング錠に穴を開けた。
【００８０】
実施例 10：
【表１０】
2013535516.tif 000012
【００８１】
手順：全ての成分を、適当な篩によりふるい分けた。ステロテックスおよびポリエチレングリコールを、予熱スチームジャケット付容器中、60〜70℃で溶融し、この溶融物に、ドロネダロンHClおよびステアリン酸を撹拌下に加えた。均一物が形成されるまで、30〜45分間続けた加熱を撹拌とともに中止した。該溶融均一物を室温に冷却し、適当な篩を用いてコ-ミル(co-mill)中で摩砕した。摩砕され篩にかけられた物質を、初めに微結晶性セルロース、続いてコロイド状二酸化ケイ素と混合した。最終ブレンドをステアリン酸マグネシウムで滑らかにした。最終ブレンドを、適当なパンチ工具を用いて錠剤に圧縮し、コーティング溶液でコーティングした。
【００８２】
実施例 11：
【表１１】
2013535516.tif 000013
【００８３】
手順：全ての成分を、適当な篩によりふるい分けた。トコフェルソランを中鎖トリグリセリドと一緒に、予熱スチームジャケット付容器中、60〜70℃で溶融し、この溶融物に、ドロネダロンHCl、コロイド状二酸化ケイ素およびポリエチレングリコールを撹拌下に加えた。均一物が形成されるまで、30〜45分間続けた加熱を撹拌とともに中止した。該溶融均一物を室温に冷却し、適当な篩を用いてコ-ミル中で摩砕した。摩砕され篩にかけられた物質を、初めに微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピル メチル セルロース、続いて残りのコロイド状二酸化ケイ素と混合し、滑らかにした。最終ブレンドをステアリン酸マグネシウムで滑らかにした。最終ブレンドを、適当なパンチ工具を用いて錠剤に圧縮し、フィルムコーティング溶液でコーティングした。
【００８４】
実施例 12：
【表１２】
2013535516.tif 000014
【００８５】
手順：全ての成分を、適当な篩によりふるい分け、ジクロロメタンを用いて粒状化した。該粒状物を乾燥し、篩にかけた。次いで、該乾燥粒状物を初めにクロスポビドン、続いてコロイド状二酸化ケイ素と混合した。最終ブレンドをステアリン酸マグネシウムで滑らかにした。滑らかにしたブレンドを、適当なパンチ工具を用いて錠剤に圧縮し、コーティング溶液でコーティングした。
【００８６】
実施例 13：
【表１３】
2013535516.tif 000015
【００８７】
手順：全ての成分を、適当な篩によりふるい分け、ジクロロメタンを用いて粒状化した。該粒状物を乾燥し、適当な篩によりふるい分けた。次いで、該乾燥粒状物をクロスポビドンおよび乳糖一水和物、続いてコロイド状二酸化ケイ素とブレンドした。滑らかにしたブレンドを、適当なパンチ工具を用いて錠剤に圧縮した。圧縮された錠剤をヒプロメロースおよびトリエチルシトレートでコーティングし、適当な重量増加を得た。コーティングした錠剤を薬物分散液でさらに上塗りし、適当な重量増加を達成した。コーティングおよび薬物上塗りの工程を繰り返し、所望の薬物充填を達成した。
【００８８】
実施例 14：
【表１４】
2013535516.tif 000016
【００８９】
手順：全ての成分を、適当な篩によりふるい分け、十分な量の精製水で粒状化した。該湿潤物を押出機に通し、球形化し、乾燥した。製造した球状物の一部をコーティングポリマー溶液／分散液でコーティングし、所望の重量増加を達成した。製造した球状物の別の部分をポリ(メタ)アクリレートでコーティングし、所望の重量増加を達成した。全ての活性球状物を合わせ、微結晶性セルロース、硬化植物油およびコロイド状二酸化ケイ素とブレンドし、適当なパンチ工具を用いて錠剤に圧縮するか、または硬ゼラチンカプセルに詰めた。
【００９０】
溶出プロファイル：
実施例 1、7および12の制御放出製剤の溶出を、4.5 pHリン酸緩衝液、1000 ml、USP I(バスケット)、100 rpmで行った。
【００９１】
【表１５】
2013535516.tif 000017
【図１】
2013535516.tif 000018
【国際調査報告】
2013535516.tif 000019
2013535516.tif 000020
2013535516.tif 000021