(57)【要約】本発明は、胆汁酸塩と結合して胃腸管から除去するのに有効な架橋アミンポリマーを提供する。これらの胆汁酸結合ポリマーまたはその医薬組成物を対象に投与して、高コレステロール血症、糖尿病、そう痒症、過敏性腸症候群−下痢（ＩＢＳ−Ｄ）、胆汁酸吸収不良などを含めた各種状態を治療することができる。本発明の一態様は、６つ、７つまたは８つの可能な反応部位を有するアミンモノマーと２つまたは３つの可能な反応部位を有する架橋モノマーとの重合により生じた反復単位を含むアミンポリマーであり、アミンモノマーと架橋モノマーのモル比が１：３〜約１：１．１の範囲にあり、かつ胆汁酸に対するアミンポリマーの結合親和性がｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイＡを用いた測定で少なくとも０．４６ｍｍｏｌ／ｇである。【選択図】図１Ａ、図１Ｂ
2013520563.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
６つ、７つまたは８つの可能な反応部位を有するアミンモノマーと２つまたは３つの可能な反応部位を有する架橋モノマーとの重合により生じた反復単位を含むアミンポリマーであって、前記アミンモノマーと前記架橋モノマーのモル比が１：３〜約１：１．１の範囲にあり、胆汁酸に対する前記アミンポリマーの結合親和性が、ｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイＡを用いた測定で少なくとも０．４６ｍｍｏｌ／ｇであるアミンポリマー。
【請求項２】
６つ、７つまたは８つの可能な反応部位を有するアミンモノマーと架橋モノマーとの反応生成物を含むアミンポリマーであって、
前記ポリマーの単位が、式１
【化１−２】
2013520563.tif 000115
の構造を有し、式中、
Ｒ１０は、架橋モノマーに由来し、かつＣ２〜Ｃ１６アルキレン、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ２＋）−ＮＨ−、またはアルキレン基の１つ以上の−ＣＨ２−基がアミド、カルボニル、エーテル、エステル、シクロアルキルもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているＣ２〜Ｃ５０アルキレン、またはアルキレン基の１つ以上の−ＣＨ２−基がヒドロキシで置換されているＣ２〜Ｃ５０アルキレンであり；
Ｒ３０は、アミンモノマーに由来し、かつＣ２〜Ｃ１２アルキレン、アリーレン、ジホルミルヘテロシクロ、またはアルキレン基の１つ以上の−ＣＨ２−基がアミド、カルボニル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているＣ２〜Ｃ１２アルキレンであり；
Ｒ２０はそれぞれ独立して、Ｃ２〜Ｃ６アルキレン、またはアルキレン基の１つ以上の−ＣＨ２−基がアミド官能基に置き換わっているＣ２〜Ｃ６アルキレンであり；
Ｒ１０またはＲ３０のうちの少なくとも１つは、算出ｌｏｇＰ（ｃＬｏｇＰ）が４より大きい疎水基である、
アミンポリマー。
【請求項３】
６つ、７つまたは８つの可能な反応部位を有するアミンモノマーと架橋モノマーとの反応生成物を含むアミンポリマーであって、
前記ポリマーの単位が、式１
【化２−２】
2013520563.tif 000116
の構造を有し、式中、
Ｒ１０は、架橋モノマーに由来し、かつＣ２〜Ｃ１６アルキレン、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ２＋）−ＮＨ−、またはアルキレン基の１つ以上の−ＣＨ２−基がアミド、カルボニル、エーテル、エステル、シクロアルキルもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているＣ２〜Ｃ５０アルキレン、またはアルキレン基の１つ以上の−ＣＨ２−基がヒドロキシで置換されているＣ２〜Ｃ５０アルキレンであり；
Ｒ３０は、アミンモノマーに由来し、かつＣ２〜Ｃ６アルキレンであり；
Ｒ２０はそれぞれ独立して、Ｃ２〜Ｃ６アルキレン、またはアルキレン基の１つ以上の−ＣＨ２−基がアミド官能基に置き換わっているＣ２〜Ｃ６アルキレンであり；
Ｒ１０は、算出ｌｏｇＰ（ｃＬｏｇＰ）が４より大きい疎水基である、
アミンポリマー。
【請求項４】
６つ、７つまたは８つの可能な反応部位を有するアミンモノマーと架橋モノマーとの反応生成物を含むアミンポリマーであって、
前記ポリマーの単位が、式１
【化３−２】
2013520563.tif 000117
の構造を有し、式中、
Ｒ１０は、架橋モノマーに由来し、かつＣ８〜Ｃ１６アルキレン、またはアルキレン基の１つ以上の−ＣＨ２−基がアミド、カルボニル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているＣ８〜Ｃ５０アルキレンであり；
Ｒ３０は、アミンモノマーに由来し、かつＣ２〜Ｃ１２アルキレン、アリーレン、ジホルミルヘテロシクロ、またはアルキレン基の１つ以上の−ＣＨ２−基がアミド、カルボニル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているＣ２〜Ｃ１２アルキレンであり；
Ｒ２０はそれぞれ独立して、Ｃ２〜Ｃ６アルキレン、またはアルキレン基の１つ以上の−ＣＨ２−基がアミド官能基に置き換わっているＣ２〜Ｃ６アルキレンである、
アミンポリマー。
【請求項５】
６つ、７つまたは８つの可能な反応部位を有するアミンモノマーと架橋モノマーとの反応生成物を含むアミンポリマーであって、
前記ポリマーの単位が、式１
【化４−２】
2013520563.tif 000118
の構造を有し、式中、
Ｒ１０は、架橋モノマーに由来し、かつＣ２〜Ｃ６アルキレン、またはアルキレン基の１つ以上の−ＣＨ２−基がアミド、カルボニル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているＣ２〜Ｃ６アルキレン、またはアルキレン基の１つ以上の−ＣＨ２−基がヒドロキシで置換されているＣ２〜Ｃ６アルキレンであり；
Ｒ３０は、アミンモノマーに由来し、かつＣ８〜Ｃ１６アルキレン、アリーレン、ジホルミルヘテロシクロ、またはアルキレン基の１つ以上の−ＣＨ２−基がアミド、カルボニル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているＣ８〜Ｃ１６アルキレンであり；
Ｒ２０はそれぞれ独立して、Ｃ２〜Ｃ６アルキレン、またはアルキレン基の１つ以上の−ＣＨ２−基がアミド官能基に置き換わっているＣ２〜Ｃ６アルキレンである、
アミンポリマー。
【請求項６】
前記ポリマーが、１：１〜約１：５の範囲の算出比で第一級アミン原子と第二級アミン原子とを含む、請求項２〜５のいずれか１項に記載のアミンポリマー。
【請求項７】
前記アミンモノマーと前記架橋モノマーのモル比が１：３〜約１：１．１の範囲にある、請求項２〜６のいずれか１項に記載のアミンポリマー。
【請求項８】
胆汁酸に対する結合親和性が、ｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイＡを用いた測定で少なくとも０．４６ｍｍｏｌ／ｇである、請求項２〜７のいずれか１項に記載のアミンポリマー。
【請求項９】
６つ、７つまたは８つの可能な反応部位を有するアミンモノマーと２つまたは３つの可能な反応部位を有する架橋モノマーとの反応生成物を含むアミンポリマーであって、
前記ポリマーが水に不溶性であり、
前記アミン第二級窒素原子の少なくとも一部が架橋ポリマー網目構造の一部分であり、
前記架橋モノマーが式Ｘ−Ｒ１−Ｘを有する化合物であり、式中、Ｘはそれぞれ独立して脱離基であり、Ｒ１は、Ｃ８〜Ｃ１６アルキレン、またはアルキレン基の１つ以上の−ＣＨ２−基がアミド、カルボニル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているＣ８〜Ｃ５０アルキレンであり、かつ前記架橋モノマーの算出ｌｏｇＰ（ｃＬｏｇＰ）が４より大きい、
アミンポリマー。
【請求項１０】
６つ、７つまたは８つの可能な反応部位を有するアミンモノマーと２つまたは３つの可能な反応部位を有する架橋モノマーとの反応生成物を含むアミンポリマーであって、
前記ポリマーが水に不溶性であり、
前記アミン第二級窒素原子の少なくとも一部が架橋ポリマー網目構造の一部分であり、
前記アミンモノマーが、Ｃ８〜Ｃ１６アルキレン、アリーレン、またはアルキレン基の１つ以上の−ＣＨ２−基がアミド、カルボニル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているＣ８〜Ｃ５０アルキレンである少なくとも１つのセグメントを有し、かつ前記アミンモノマーの前記少なくとも１つのセグメントの算出ｌｏｇＰ（ｃＬｏｇＰ）が４より大きく、
前記架橋モノマーが式Ｘ−Ｒ１−Ｘを有する化合物であり、式中、Ｘはそれぞれ独立して脱離基であり、Ｒ１はＣ２〜Ｃ６アルキレン、またはアルキレン基の１つ以上の−ＣＨ２−基がアミド、カルボニル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているＣ２〜Ｃ６アルキレン、またはアルキレン基の１つ以上の−ＣＨ２−基がヒドロキシで置換されているＣ２〜Ｃ６アルキレンである、
アミンポリマー。
【請求項１１】
前記架橋モノマーがＸ−Ｒ１−Ｘであり、式中、Ｘはそれぞれ独立して脱離基であり、Ｒ１は、Ｃ８〜Ｃ１６アルキレン、またはアルキレン基の１つ以上の−ＣＨ２−基がヘテロシクロ官能基に置き換わっているＣ８〜Ｃ５０アルキレンである、請求項９に記載のポリマー。
【請求項１２】
前記架橋モノマーがＸ−Ｒ１−Ｘであり、式中、Ｘはそれぞれ独立して脱離基であり、Ｒ１は、アルキレン基の１つ以上の−ＣＨ２−基がヘテロシクロ官能基に置き換わっているＣ２〜Ｃ６アルキレン、またはアルキレン基の１つ以上の−ＣＨ２−基がヒドロキシで置換されているＣ２〜Ｃ６アルキレンである、請求項１０に記載のポリマー。
【請求項１３】
６つ、７つまたは８つの可能な反応部位を有するアミンモノマーと２つまたは３つの可能な反応部位を有する架橋モノマーとの重合により生じた反復単位を含むアミンポリマーであって、
前記アミンモノマーと前記架橋モノマーのモル比が１：３〜約１：１．１の範囲にあり、
前記ポリマーが、アッセイＢを用いた測定で０．３ｍｍｏｌ／ｇポリマー未満の量でリン酸塩とｉｎ  ｖｉｔｒｏで結合し、
前記ポリマーが、アッセイＢを用いた測定で約３ｍｍｏｌ／ｇポリマーよりも大きいｉｎ  ｖｉｔｒｏ能で胆汁酸と結合する、
アミンポリマー。
【請求項１４】
脂肪族セグメントにより隔てられた正電荷の結合点を有するポリマーの単位を含むアミンポリマーであって、
前記正電荷の結合点が、少なくとも１９．０ｍＥｑ／ｇの電荷密度と少なくとも２００．０ｇ／ｍｏｌの分子量とを有し、
少なくとも１つの脂肪族セグメントが正電荷の各結合点と結合し、
前記少なくとも１つの脂肪族セグメントの算出ｌｏｇＰ（ｃＬｏｇＰ）が４より大きく、
前記正電荷の結合点がそれぞれ、算出ｌｏｇＰ（ｃＬｏｇＰ）が４より大きい脂肪族セグメントを含まない、
アミンポリマー。
【請求項１５】
脂肪族セグメントにより隔てられた正電荷の結合点を有するポリマーの単位を含むアミンポリマーであって、
前記正電荷の結合点が、１７．３ｍＥｑ／ｇよりも大きい電荷密度と、式Ａの構造
【化５−２】
2013520563.tif 000119
とを有し、式中、
Ｒ２０はそれぞれ独立して、Ｃ３〜Ｃ８アルキレン、またはアルキレン基の１つ以上の−ＣＨ２−基がアミド官能基に置き換わっているＣ３〜Ｃ８アルキレンであり；
少なくとも１つの脂肪族セグメントが正電荷の各結合点と結合し、各脂肪族セグメントの算出ｌｏｇＰ（ｃＬｏｇＰ）が４より大きい、
アミンポリマー。
【請求項１６】
前記少なくとも１つの脂肪族セグメントが、Ｃ８〜Ｃ１６アルキレン、またはアルキレン基の１つ以上の−ＣＨ２−基がアミド、カルボニル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているＣ８〜Ｃ５０アルキレンである、請求項１４または１５に記載のアミンポリマー。
【請求項１７】
前記ポリマーが、アッセイＢを用いた測定で０．３ｍｍｏｌ／ｇポリマー未満の量でリン酸塩とｉｎ  ｖｉｔｒｏで結合し、かつ前記ポリマーが、アッセイＢを用いた測定で約３ｍｍｏｌ／ｇポリマーよりも大きいｉｎ  ｖｉｔｒｏ能で胆汁酸と結合する、請求項１４〜１６のいずれか１項に記載のアミンポリマー。
【請求項１８】
前記ポリマーが、アッセイＢを用いた測定で０．２ｍｍｏｌ／ｇポリマー未満の量でリン酸塩とｉｎ  ｖｉｔｒｏで結合する、請求項１７に記載のアミンポリマー。
【請求項１９】
前記正電荷の結合点がそれぞれ、算出ｌｏｇＰ（ｃＬｏｇＰ）が４より大きい脂肪族セグメントを含まない、請求項１５〜１８のいずれか１項に記載のアミンポリマー。
【請求項２０】
式１
【化６−２】
2013520563.tif 000120
の構造を有するポリマーの単位を含むアミンポリマーであって、式中、
Ｒ１０は、Ｃ２〜Ｃ１６アルキレン、アリーレン、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ２＋）−ＮＨ−、ジメチルビフェニル、またはアルキレン基の１つ以上の−ＣＨ２−基がアミド、カルボニル、シクロアルキル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているＣ２〜Ｃ５０アルキレン、またはアルキレン基の１つ以上の−ＣＨ２−基がヒドロキシで置換されているＣ２〜Ｃ５０アルキレンであり；
Ｒ３０は、Ｃ２〜Ｃ１２アルキレン、アリーレン、ジホルミルヘテロシクロ、またはアルキレン基の１つ以上の−ＣＨ２−基がアミド、カルボニル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているＣ２〜Ｃ１２アルキレンであり；かつ
Ｒ２０はそれぞれ独立して、Ｃ２〜Ｃ８アルキレン、またはアルキレン基の１つ以上の−ＣＨ２−基がアミド官能基に置き換わっているＣ２〜Ｃ８アルキレンであり；
前記ポリマーが、アッセイＢを用いた測定で０．３ｍｍｏｌ／ｇポリマー未満の量でリン酸塩とｉｎ  ｖｉｔｒｏで結合し；かつ
前記ポリマーが、アッセイＢを用いた測定で約３ｍｍｏｌ／ｇポリマーよりも大きいｉｎ  ｖｉｔｒｏ能で胆汁酸と結合する、
アミンポリマー。
【請求項２１】
前記アミンポリマーが、６つ、７つまたは８つの可能な反応部位を有するアミンモノマーと架橋モノマーとの反応生成物を含み、Ｒ１０が架橋モノマーに由来し、Ｒ３０がアミンモノマーに由来する、請求項２０に記載のアミンポリマー。
【請求項２２】
前記アミンポリマーが、アッセイＢを用いた測定で０．２ｍｍｏｌ／ｇポリマー未満の量でリン酸塩とｉｎ  ｖｉｔｒｏで結合する、請求項２０に記載のアミンポリマー。
【請求項２３】
前記算出ＬｏｇＰが４．５より大きい、請求項１〜２２のいずれかに記載のアミンポリマー。
【請求項２４】
前記算出ＬｏｇＰが５より大きい、請求項１〜２２のいずれかに記載のアミンポリマー。
【請求項２５】
前記算出ＬｏｇＰが５．５より大きい、請求項１〜２２のいずれかに記載のアミンポリマー。
【請求項２６】
前記算出ＬｏｇＰが６より大きい、請求項１〜２２のいずれかに記載のアミンポリマー。
【請求項２７】
アミンモノマーと架橋モノマーとの重合により生じた反復単位を含むアミンポリマーであって、
前記アミンモノマーが、構造
【化７−２】
2013520563.tif 000121
を有する式２のアミンであり、式中、
Ｒ２はそれぞれ独立して、Ｃ２〜Ｃ８アルキレン、またはアルキレン基の１つ以上の−ＣＨ２−基が少なくとも１つのアミド官能基に置き換わっているＣ２〜Ｃ８アルキレンであり、かつＲ３は、Ｃ２〜Ｃ１２アルキレン、アリーレン、ジホルミルヘテロシクロ、またはアルキレン基の１つ以上の−ＣＨ２−基がアミド、カルボニル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているＣ２〜Ｃ８アルキレンであり；
前記架橋モノマーが、グアニジン、グアニジウム塩、式Ｘ−Ｒ１−Ｘを有する化合物またはそれらの組合せであり、式中、
Ｘはそれぞれ独立して脱離基であり、Ｒ１は、Ｃ８〜Ｃ１６アルキレン、またはアルキレン基の１つ以上の−ＣＨ２−基がアミド、カルボニル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているＣ５〜Ｃ５０アルキレン、またはアルキレン基の１つ以上の−ＣＨ２−基がヒドロキシで置換されているＣ５〜Ｃ５０アルキレンである、
アミンポリマー。
【請求項２８】
請求項１〜２６のいずれか１項に記載のアミンポリマーであって、
前記アミンモノマーが、構造
【化８−２】
2013520563.tif 000122
を有する式２のアミンであり、式中、
Ｒ２はそれぞれ独立して、Ｃ２〜Ｃ８アルキレン、またはアルキレン基の１つ以上の−ＣＨ２−基がアミド官能基に置き換わっているＣ２〜Ｃ８アルキレンであり、かつＲ３は、Ｃ２〜Ｃ１２アルキレン、アリーレン、ジホルミルヘテロシクロ、またはアルキレン基の１つ以上の−ＣＨ２−基がアミド、カルボニル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているＣ２〜Ｃ８アルキレンである、
アミンポリマー。
【請求項２９】
請求項１〜２６のいずれか１項に記載のアミンポリマーであって、
前記アミンモノマーが、構造
【化９−２】
2013520563.tif 000123
を有する式２のアミンであり、式中、
Ｒ２はそれぞれ独立して、Ｃ２〜Ｃ８アルキレン、またはアルキレン基の１つ以上の−ＣＨ２−基がアミド官能基に置き換わっているＣ２〜Ｃ８アルキレンであり、かつＲ３は、Ｃ８〜Ｃ１６アルキレン、アリーレン、ジホルミルヘテロシクロ、またはアルキレン基の１つ以上の−ＣＨ２−基がアミド、カルボニル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているＣ８〜Ｃ１６アルキレンであり；
前記架橋モノマーが、式Ｘ−Ｒ１−Ｘを有する化合物であり、式中、
Ｘはそれぞれ独立して脱離基であり、Ｒ１は、Ｃ２〜Ｃ６アルキレン、またはアルキレン基の１つ以上の−ＣＨ２−基がアミド、カルボニル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているＣ２〜Ｃ６アルキレン、またはアルキレン基の１つ以上の−ＣＨ２−基がヒドロキシで置換されているＣ２〜Ｃ６アルキレンである、
アミンポリマー。
【請求項３０】
前記架橋モノマーが、グアニジン、グアニジウム塩、式Ｘ−Ｒ１−Ｘを有する化合物またはそれらの組合せであり、式中、Ｘはそれぞれ独立して脱離基であり、Ｒ１は、Ｃ８〜Ｃ１６アルキレン、ジメチルビフェニル、またはアルキレン基の１つ以上の−ＣＨ２−基が１つもしくは２つのフェニル、ピペリジニウムもしくはイミダゾリウム官能基に置き換わっているＣ２〜Ｃ５０アルキレンである、請求項２８に記載のアミンポリマー。
【請求項３１】
アルキレン基の１つ以上の−ＣＨ２−基が１つまたは２つのフェニル、ピペリジニウムまたはイミダゾリウム官能基に置き換わっている前記Ｃ２〜Ｃ５０アルキレンが、ｐ−キシレン、１，３−ビス（ｍ−ハロＣｍアルキル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム、４，４’−（Ｃｘアルカン−１，ｘ−ジイル）ビス（１−（ｍ−ハロＣｍアルキル）−１−メチルピペリジニウム）または１−（ｑ−ハロＣｑａｌｋｙｌ）−３−（ｍ−（３−（ｐ−ｈａｌｏＣｐａｌｋｙｌ）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−１−イル）Ｃｍアルキル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムであり、式中、ｍは２〜１４の整数であり、ｐは２〜１４の整数であり、ｑは２〜１４の整数であり、ｘは２〜８の整数である、請求項３０に記載のアミンポリマー。
【請求項３２】
請求項２８に記載のアミンポリマーであって、
前記架橋モノマーがグアニジン、式Ｘ−Ｒ１−Ｘを有する化合物（式中、Ｒ１はＣ８〜Ｃ１６アルキレン）またはそれらの組合せであり、
前記アミンポリマーがコモノマーを含み、
前記コモノマーがＣｍアルカン−１，ｍ−ジイルジアミン、アルキレンジシクロアルカンアミン、（ｍ−アミノＣｍアルキル）ヘテロシクロ、３−（ｍ−アミノＣｍアルキル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムまたはそれらの組合せであり、
式中、ｍが２〜１６の整数であり、かつＸがそれぞれ独立して脱離基である、
アミンポリマー。
【請求項３３】
請求項２９に記載のアミンポリマーであって、
前記架橋モノマーが式Ｘ−Ｒ１−Ｘを有する化合物（式中、Ｒ１はＣ２〜Ｃ６アルキレンである）であり、
前記アミンポリマーがコモノマーを含み、
前記コモノマーがＣｍアルカン−１，ｍ−ジイルジアミン、アルキレンジシクロアルカンアミン、（ｍ−アミノＣｍアルキル）ヘテロシクロ、３−（ｍ−アミノＣｍアルキル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムまたはそれらの組合せであり、
式中、ｍが２〜１６の整数であり、かつＸがそれぞれ独立して脱離基である、
アミンポリマー。
【請求項３４】
Ｒ３がオクチレン、デシレン、ウンデシレンまたはドデシレンである、請求項２９に記載のアミンポリマー。
【請求項３５】
前記ポリマーがコモノマーを含み、前記コモノマーがヘキサン−１，６−ジイルジアミン、ヘプタン−１，７−ジイルアミン、オクタン−１，８−ジイルジアミン、ノナン−１，９−ジイルアミン、デカン−１，１０−ジイルジアミン、ウンデカン−１，１１−ジイルアミン、ドデカン−１，１２−ジイルジアミン、４，４’−メチレンジシクロヘキサンアミン、３−（３−アミノプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムまたはそれらの組合せである、請求項２９に記載のアミンポリマー。
【請求項３６】
Ｒ３がエチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、ヘキシレン、ヘプチレン、オクチレン、デシレン、ウンデシレン、ドデシレン、３，３’−（１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−１，３−ジイル）ジプロピル、１，４−フェニレンジメチル、１，６−ジオキソヘキサン−１，６−ジイル、１，４−ジオキソブタン−１，４−ジイルまたは２，６−ジホルミルピリジンである、請求項２８に記載のアミンポリマー。
【請求項３７】
請求項１に記載のアミンポリマーであって、
前記アミンモノマーが、構造
【化１０−２】
2013520563.tif 000124
を有する式３のアミンであり、式中、
Ｒ２１はそれぞれ独立して、アルキレン基の１つ以上の−ＣＨ２−基が少なくとも１つの硫黄原子に置き換わっているＣ２〜Ｃ８アルキレンであり、かつＲ３１は、Ｃ２〜Ｃ１２アルキレン、アリーレン、ジホルミルヘテロシクロ、またはアルキレン基の１つ以上の−ＣＨ２−基がアミド、カルボニル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているＣ２〜Ｃ１２アルキレンであり；
前記架橋モノマーが、グアニジン、グアニジウム塩、式Ｘ−Ｒ１−Ｘを有する化合物またはそれらの組合せであり、式中、Ｘはそれぞれ独立して脱離基であり、Ｒ１は、Ｃ２〜Ｃ１６アルキレン、アリーレン、ジメチルビフェニル、またはアルキレン基の１つ以上の−ＣＨ２−基がアミド、カルボニル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているＣ２〜Ｃ５０アルキレン、またはアルキレン基の１つ以上の−ＣＨ２−基がヒドロキシで置換されているＣ２〜Ｃ５０アルキレンである、
アミンポリマー。
【請求項３８】
各Ｒ２１がｍ−スルフィドＣｍアルキルであり、ｍが１〜６の整数であり、Ｒ３１がＣ３〜Ｃ８アルキレンである、請求項３７に記載のアミンポリマー。
【請求項３９】
アミンモノマーと架橋モノマーとの重合により生じた反復単位を含むアミンポリマーであって、
式２の前記アミンモノマーが、構造
【化１１−２】
2013520563.tif 000125
を有し、式中、
Ｒ２はそれぞれ独立して、Ｃ２〜Ｃ８アルキレン、またはアルキレン基の１つ以上の−ＣＨ２−基がアミド官能基に置き換わっているＣ２〜Ｃ８アルキレンであり；かつＲ３は、Ｃ２〜Ｃ１２アルキレン、アリーレン、ジホルミルヘテロシクロ、またはアルキレン基の１つ以上の−ＣＨ２−基がアミド、カルボニル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているＣ２〜Ｃ１２アルキレンであり；
前記アミンポリマーの窒素原子の一部が、アミノアルキル、アリール、アリールアルキル、オキソアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、グアニジノ、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキル、（トリアルキルアンモニオ）アルキル、２−（保護アミノ）−ｍ−（ヘテロシクロ）−１−オキソＣｍアルキル、２−（保護アミノ）−１−オキソＣｍアルキル、２−（保護アミノ）−３−メチル−１−オキソＣｍアルキル、２−（保護アミノ）−４−メチル−１−オキソＣｍアルキル、２−（保護アミノ）−１−オキソ−ｍ−アリールＣｍアルキル、２−（保護アミノ）−ｍ−（アルキルチオ）−１−オキソＣｍアルキル、２−（保護アミノ）−ｍ−（アリール）−１−オキソＣｍアルキル、２−（保護アミノ）−ｍ−カルボキシ−１−オキソＣｍアルキル、２−（保護アミノ）−ｍ−グアニジノ−１−オキソＣｍアルキル、２−（保護アミノ）−（ｍ−１）−ヒドロキシ−１−オキソＣｍアルキル、２−（保護アミノ）−ｍ−ヒドロキシ−１−オキソＣｍアルキル、２−（保護アミノ）−ｍ−メルカプト−１−オキソＣｍアルキル、ｍ−（アルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキル、ｍ−（アルキルへテロシクロ）Ｃｍアルキル、ｍ−アミノ−２−（保護アミノ）−１−オキソＣｍアルキル、ｍ−アミノ−２−（保護アミノ）−１，ｍ−ジオキソＣｍアルキル、ｍ−（ｘ−アミノＣｘアルキル）ヘテロシクロＣｍアルキル、（ｍ−１）−アミノ−ｍ−（ヘテロシクロ）−１−オキソＣｍアルキル、ｍ−（アリールアルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキル、ｍ−（ｘ−（アルキルチオ）Ｃｘアルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキル、ｍ−（ｘ−アミノＣｘアルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキル、ｍ−（ｘ−アミノ−ｘ−オキソＣｘアルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキル、ｍ−（ｘ−カルボキシＣｘアルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキル、ｍ−（ヘテロシクロアルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキル、ｍ−（ｘ−ヒドロキシＣｘアルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキル、ｍ−（（ｘ−１）−ヒドロキシＣｘアルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキル、ｍ−（ｘ−メルカプトＣｘアルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキル、ｍ−（ｘ−トリアルキルアンモニオＣｘアルキル）ヘテロシクロＣｍアルキル、ｍ−（ｘ−（２−（アルコキシ）ベンズアミド）Ｃｘアルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキル、ｍ−（ｘ−（３−（アルコキシ）ベンズアミド）Ｃｘアルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキル、ｍ−（ｘ−（４−（アルコキシ）ベンズアミド）Ｃｘアルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキル、式４
【化１２−２】
2013520563.tif 000126
の配位子またはそれらの組合せから選択される配位子で置換されており、式中、Ｒ４６はＣ６〜Ｃ１６アルキレンであり、Ｒ４７は１，ｙ−ビス（１−メチルピペリジン−４−イル）Ｃｙアルキレンであり、Ｒ４８はＣ６〜Ｃ１６アルキルであり、ｍは３〜１２の整数であり、ｘは１〜１２の整数であり、ｙは１〜１４の整数であり、かつｚは１〜１６の整数である、
アミンポリマー。
【請求項４０】
請求項１〜３８のいずれか１項に記載のアミンポリマーであって、
前記アミンポリマーの窒素原子の一部が、アルキル、アミノアルキル、アリール、アリールアルキル、オキソアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、グアニジノ、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキル、（トリアルキルアンモニオ）アルキル、２−（保護アミノ）−ｍ−（ヘテロシクロ）−１−オキソＣｍアルキル、２−（保護アミノ）−１−オキソＣｍアルキル、２−（保護アミノ）−３−メチル−１−オキソＣｍアルキル、２−（保護アミノ）−４−メチル−１−オキソＣｍアルキル、２−（保護アミノ）−１−オキソ−ｍ−アリールＣｍアルキル、２−（保護アミノ）−ｍ−（アルキルチオ）−１−オキソＣｍアルキル、２−（保護アミノ）−ｍ−（アリール）−１−オキソＣｍアルキル、２−（保護アミノ）−ｍ−カルボキシ−１−オキソＣｍアルキル、２−（保護アミノ）−ｍ−グアニジノ−１−オキソＣｍアルキル、２−（保護アミノ）−（ｍ−１）−ヒドロキシ−１−オキソＣｍアルキル、２−（保護アミノ）−ｍ−ヒドロキシ−１−オキソＣｍアルキル、２−（保護アミノ）−ｍ−メルカプト−１−オキソＣｍアルキル、ｍ−（アルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキル、ｍ−（アルキルへテロシクロ）Ｃｍアルキル、ｍ−アミノ−２−（保護アミノ）−１−オキソＣｍアルキル、ｍ−アミノ−２−（保護アミノ）−１，ｍ−ジオキソＣｍアルキル、ｍ−（ｘ−アミノＣｘアルキル）ヘテロシクロＣｍアルキル、（ｍ−１）−アミノ−ｍ−（ヘテロシクロ）−１−オキソＣｍアルキル、ｍ−（アリールアルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキル、ｍ−（ｘ−（アルキルチオ）Ｃｘアルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキル、ｍ−（ｘ−アミノＣｘアルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキル、ｍ−（ｘ−アミノ−ｘ−オキソＣｘアルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキル、ｍ−（ｘ−カルボキシＣｘアルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキル、ｍ−（ヘテロシクロアルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキル、ｍ−（ｘ−ヒドロキシＣｘアルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキル、ｍ−（（ｘ−１）−ヒドロキシＣｘアルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキル、ｍ−（ｘ−メルカプトＣｘアルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキル、ｍ−（ｘ−トリアルキルアンモニオＣｘアルキル）ヘテロシクロＣｍアルキル、ｍ−（ｘ−（２−（アルコキシ）ベンズアミド）Ｃｘアルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキル、ｍ−（ｘ−（３−（アルコキシ）ベンズアミド）Ｃｘアルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキル、ｍ−（ｘ−（４−（アルコキシ）ベンズアミド）Ｃｘアルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキル、式４
【化１３−２】
2013520563.tif 000127
の配位子またはそれらの組合せから選択される配位子で置換されており、式中、Ｒ４６はＣ６〜Ｃ１６アルキレンであり、Ｒ４７は１，ｙ−ビス（１−メチルピペリジン−４−イル）Ｃｙアルキレンであり、Ｒ４８はＣ６〜Ｃ１６アルキルであり、ｍは３〜１２の整数であり、ｘは１〜１２の整数であり、ｙは１〜１４の整数であり、ｚは１〜１６の整数である、
アミンポリマー。
【請求項４１】
請求項３９または４０に記載のアミンポリマーであって、
前記配位子が、ナフタレン−２−イルアルキルもしくはナフタレン−１−イルアルキルから選択されるアリールアルキル；ｍ−（１−メチルピロリジニウム−１−イル）Ｃｍアルキル、ｍ−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキル、ｍ−（２−メチルチアゾール−３−イウム−３−イル）Ｃｍアルキル、ｍ−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−３−イウム−３−イル）Ｃｍアルキル、ｍ−（ピリジニウム−１−イル）Ｃｍアルキル、ｍ−（テトラヒドロ−１Ｈ−チオフェニウム−１−イル）Ｃｍアルキル、ｚ−（１，２−ジアルキル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−３−イル）Ｃｚアルキル、ｍ−（２，３−ジアルキル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−１−イル）Ｃｍアルキル、ｚ−（１−アルキル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−３−イル）Ｃｚアルキル、ｍ−（３−アルキル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−１−イル）Ｃｍアルキルもしくはｚ−（チアゾール−３−イウム−３−イル）Ｃｚアルキルから選択されるヘテロシクロアルキル；２−（保護アミノ）−ｍ−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−オキソＣｍ−アルキルもしくは２−（保護アミノ）−ｍ−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−オキソＣｍアルキルから選択される２−（保護アミノ）−ｍ−（ヘテロシクロ）−１−オキソＣｍアルキル；２−（保護アミノ）−１−オキソ−ｍ−フェニルＣｍアルキル；２−（保護アミノ）−ｍ−（ヒドロキシフェニル）−１−オキソＣｍアルキル；ｍ−（３−アルキル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−１−イル）Ｃｍアルキル、ｍ−（１−アルキル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−３−イル）Ｃｍアルキル、ｍ−（１−アルキル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−３−イル）Ｃｍアルキルもしくはｍ−（３−アルキル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−１−イル）Ｃｍアルキルから選択されるｍ−（アルキルへテロシクロ）Ｃｍアルキル；ｍ−（３−（ｘ−アミノＣｘアルキル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−１−イル）Ｃｍアルキルもしくはｍ−（１−（ｘ−アミノＣｘアルキル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−３−イル）Ｃｍアルキルから選択されるｍ−（ｘ−アミノＣｘアルキル）ヘテロシクロＣｍアルキル；（ｍ−１）−アミノ−ｍ−（１Ｈ−インドール−２−イル）−１−オキソＣｍアルキル；ｍ−（ヒドロキシフェナルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキルもしくはｍ−（フェナルキルアミノ）−ｍ−オキソ−Ｃｍアルキルから選択されるｍ−（アリールアルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキル；ｍ−（１−（ｘ−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−３−イル）Ｃｘアルキル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−３−イル）Ｃｍアルキル、ｍ−（１−（ｘ−（３−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−１−イル）Ｃｘアルキル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−３−イル）Ｃｍアルキル、ｍ−（３−（ｘ−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−３−イル）Ｃｘアルキル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−１−イル）Ｃｍアルキルもしくはｍ−（３−（ｘ−（３−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−１−イル）Ｃｘアルキル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−１−イル）Ｃｍアルキルから選択されるｍ−（ｘ−（ヘテロシクロ）Ｃｘアルキル）ヘテロシクロＣｍアルキル；ｍ−（ｘ−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）Ｃｘアルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキル；またはｍ−（３−（ｘ−トリアルキルアンモニオ）Ｃｘアルキル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−１−イル）Ｃｍアルキルもしくはｍ−（１−（ｘ−トリアルキルアンモニオ）Ｃｘアルキル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−３−イル）Ｃｍアルキルから選択されるｍ−（ｘ−トリアルキルアンモニオＣｘアルキル）ヘテロシクロＣｍアルキルであり、式中、ｍは３〜１２の整数であり、ｘは１〜１２の整数であり、ｚは１〜１６の整数である、
アミンポリマー。
【請求項４２】
請求項３９または４０に記載のアミンポリマーであって、
前記配位子が、２−（保護アミノ）−ｍ−（ヘテロシクロ）−１−オキソＣｍアルキル、ｍ−アミノ−２−（保護アミノ）−１，ｍ−ジオキソＣｍアルキル、ｍ−アミノ−２−（保護アミノ）−１−オキソＣｍアルキル、２−（保護アミノ）−１−オキソＣｍアルキル、２−（保護アミノ）−ｍ−（アルキルチオ）−１−オキソＣｍアルキル、２−（保護アミノ）−ｍ−（ヒドロキシフェニル）−１−オキソＣｍアルキル、２−（保護アミノ）−１−オキソ−ｍ−フェニルＣｍアルキル、２−（保護アミノ）−ｍ−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−オキソＣｍアルキル、２−（保護アミノ）−ｍ−カルボキシ−１−オキソＣｍアルキル、２−（保護アミノ）−３−メチル−１−オキソＣｍアルキル、２−（保護アミノ）−４−メチル−１−オキソＣｍアルキル、２−（保護アミノ）−ｍ−メルカプト−１−オキソＣｍアルキル、２−（保護アミノ）−（ｍ−１）−ヒドロキシ−１−オキソＣｍアルキル、２−（保護アミノ）−ｍ−ヒドロキシ−１−オキソＣｍアルキル、２−（保護アミノ）−ｍ−グアニジノ−１−オキソＣｍアルキル、ｍ−（ｘ−（アルキルチオ）Ｃｘアルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキル、ｍ−（ヒドロキシフェナルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキル、ｍ−オキソ−ｍ−（フェナルキルアミノ）Ｃｍアルキル、ｍ−（ｘ−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）Ｃｘアルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキル、ｍ−（ｘ−カルボキシＣｘアルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキル、ｍ−（アルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキル、ｍ−（ｘ−メルカプトＣｘアルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキル、ｍ−（（ｘ−１）−ヒドロキシＣｘアルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキル、ｍ−（ｘ−ヒドロキシＣｘアルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキル、ｍ−（ｘ−アミノＣｘアルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキルまたはｍ−（ｘ−アミノ−ｘ−オキソＣｘアルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキルであり、式中、ｍは３〜１２の整数であり、ｘは１〜１２の整数である、
アミンポリマー。
【請求項４３】
請求項３９または４０に記載のアミンポリマーであって、
前記配位子が、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−オキソプロピル、５−（２−（４−（ノニルオキシ）ベンズアミド）エチルアミノ）−５−オキソペンチル、（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾリル、１０−（ピリジニウム−１−イル）デシル、２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル、５−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチルアミノ）−５−オキソペンチル、２−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−２−イル）−１−オキソプロピル、３−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−３−イル）プロピル、１０−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−３−イル）デシル、１０−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−３−イル）デシル、３−（チアゾール−３−イウム−３−イル）プロピル、３−アミノプロピル、３−シクロヘキシルプロピル、３−フェニルプロピル、３−（トリメチルアミニオ）プロピル、３−（１−メチルピロリジニウム−１−イル）プロピル、３−（２−メチルチアゾール−３−イウム−３−イル）プロピル、３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−３−イウム−３−イル）プロピル、３−（テトラヒドロ−１Ｈ−チオフェニウム−１−イル）プロピル、３−（３−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−１−イル）プロピル、３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−３−イル）プロピル、３−（３−（３−アミノプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−１−イル）プロピル、３−（１−（３−アミノプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−３−イル）プロピル、３−（３−（５−トリメチルアミニオ）ペンチル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−１−イル）プロピル、３−（１−（５−トリメチルアミニオ）ペンチル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−３−イル）プロピル、３−（３−デシル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−１−イル）プロピル、３−（１−デシル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−３−イル）プロピル、３−（３−（９−（３−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−１−イル）ノニル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−１−イル）プロピル、３−（１−（９−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−３−イル）ノニル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−３−イル）プロピル、３−（１−（９−（３−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−１−イル）ノニル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−３−イル）プロピル、３−（３−（９−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−３−イル）ノニル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−１−イル）プロピル、４−（３−デシル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−１−イル）ブチル、４−（１−デシル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−３−イル）ブチル、１０−（１−デシル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−３−イル）デシル、１０−（３−デシル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−１−イル）デシル、３−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−３−イル）プロピル、３−（２，３−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−１−イル）プロピル、１０−（２，３−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−１−イル）デシル、１０−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−３−イル）デシル、１０−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−３−イル）デシル、１０−（３−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−１−イル）デシル、１０−（１−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−３−イル）デシル、１０−（３−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−１−イル）デシル、１０−（ピリジニウム−１−イル）デシル、１０−（１−メチルピロリジニウム−１−イル）デシル、ナフタレン−２−イルメチル、ナフタレン−１−イルメチル、４−アミノ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１，４−ジオキソブチル、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−オキソエチル、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（メチルチオ）−１−オキソブチル、５−（３−（メチルチオ）プロピルアミノ）−５−オキソペンチル、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１−オキソプロピル、５−（４−ヒドロキシフェネチルアミノ）−５−オキソペンチル、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロピル、５−オキソ−５−（フェネチルアミノ）ペンチル、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−オキソプロピル、５−（２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチルアミノ）−５−オキソペンチル、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−カルボキシ−１−オキソプロピル、５−（２−カルボキシエチルアミノ）−５−オキソペンチル、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチル−１−オキソブチル、５−（イソブチルアミノ）−５−オキソペンチル、（３Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチル−１−オキソペンチル、（Ｒ）−５−（２−メチルブチルアミノ）−５−オキソペンチル、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メルカプト−１−オキソプロピル、５−（２−メルカプトエチルアミノ）−５−オキソペンチル、（３Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−ヒドロキシ−１−オキソブチル、（Ｒ）−５−（２−ヒドロキシプロピルアミノ）−５−オキソペンチル、６−アミノ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−オキソヘキシル、５−（５−アミノペンチルアミノ）−５−オキソペンチル、５−アミノ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１，５−ジオキソペンチル、５−（４−アミノ−４−オキソブチルアミノ）−５−オキソペンチル、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−グアニジノ−１−オキソペンチル、５−（４−グアニジノブチルアミノ）−５−オキソペンチル、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−ヒドロキシ−１−オキソプロピル、５−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−５−オキソペンチル、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−メチル−１−オキソペンチル、５−（イソペンチルアミノ）−５−オキソペンチル、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−カルボキシ−１−オキソブチル、５−（３−カルボキシプロピルアミノ）−５−オキソペンチル、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−オキソプロピル、５−（エチルアミノ）−５−オキソペンチル、式４
【化１４−２】
2013520563.tif 000128
の配位子またはそれらの組合せであり、式中、Ｒ４６はデシレンであり、Ｒ４７は１，３−ビス（１−メチルピペリジン−４−イル）プロパンであり、Ｒ４８はデシルである、
アミンポリマー。
【請求項４４】
請求項３９または４０に記載のアミンポリマーであって、
前記配位子が、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−オキソプロピル、５−（２−（４−（ノニルオキシ）ベンズアミド）エチルアミノ）−５−オキソペンチル、（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾリル、１０−（ピリジニウム−１−イル）デシル、２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル、５−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチルアミノ）−５−オキソペンチル、２−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−２−イル）−１−オキソプロピル、３−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−３−イル）プロピル、１０−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−３−イル）デシル、１０−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−３−イル）デシル、３−（チアゾール−３−イウム−３−イル）プロピル、３−アミノプロピル、３−シクロヘキシルプロピル、３−フェニルプロピル、３−（トリメチルアミニオ）プロピル、３−（１−メチルピロリジニウム−１−イル）プロピル、３−（２−メチルチアゾール−３−イウム−３−イル）プロピル、３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−３−イウム−３−イル）プロピル、３−（テトラヒドロ−１Ｈ−チオフェニウム−１−イル）プロピル、３−（３−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−１−イル）プロピル、３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−３−イル）プロピル、３−（３−（３−アミノプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−１−イル）プロピル、３−（１−（３−アミノプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−３−イル）プロピル、３−（３−（５−トリメチルアミニオ）ペンチル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−１−イル）プロピル、３−（１−（５−トリメチルアミニオ）ペンチル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−３−イル）プロピル、３−（３−デシル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−１−イル）プロピル、３−（１−デシル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−３−イル）プロピル、３−（３−（９−（３−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−１−イル）ノニル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−１−イル）プロピル、３−（１−（９−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−３−イル）ノニル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−３−イル）プロピル、３−（１−（９−（３−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−１−イル）ノニル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−３−イル）プロピル、３−（３−（９−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−３−イル）ノニル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−１−イル）プロピル、４−（３−デシル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−１−イル）ブチル、４−（１−デシル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−３−イル）ブチル、１０−（１−デシル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−３−イル）デシル、１０−（３−デシル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−１−イル）デシル、３−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−３−イル）プロピル、３−（２，３−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−１−イル）プロピル、１０−（２，３−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−１−イル）デシル、１０−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−３−イル）デシル、１０−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−３−イル）デシル、１０−（３−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−１−イル）デシル、１０−（１−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−３−イル）デシル、１０−（３−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−１−イル）デシル、１０−（ピリジニウム−１−イル）デシル、１０−（１−メチルピロリジニウム−１−イル）デシル、ナフタレン−２−イルメチル、ナフタレン−１−イルメチル、式４
【化１５−２】
2013520563.tif 000129
の配位子またはそれらの組合せであり、式中、Ｒ４６はデシレンであり、Ｒ４７は１，３−ビス（１−メチルピペリジン−４−イル）プロパンであり、Ｒ４８はデシルである、
アミンポリマー。
【請求項４５】
保護基が独立して−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５０であり、式中、Ｒ４９はアルキルまたはアリールであり、Ｒ５０はアミノ、水素、アルキルまたはハロアルキルである、請求項３９〜４２のいずれか１項に記載のアミンポリマー。
【請求項４６】
前記架橋モノマーが、グアニジン、グアニジウム塩、式Ｘ−Ｒ１−Ｘを有する化合物またはそれらの組合せであり、式中、Ｘはそれぞれ独立して脱離基であり、Ｒ１は、Ｃ２〜Ｃ１６アルキレン、アリーレン、ジメチルビフェニル、またはアルキレン基の１つ以上の−ＣＨ２−基がアミド、カルボニル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているＣ２〜Ｃ５０アルキレン、またはアルキレン基の１つ以上の−ＣＨ２−基がヒドロキシで置換されているＣ２〜Ｃ５０アルキレンである、請求項３９に記載のアミンポリマー。
【請求項４７】
アミンモノマーのモル数に基づく約５モル％〜約６０モル％の配位子を含む、請求項３９〜４６のいずれか１項に記載のアミンポリマー。
【請求項４８】
アミンモノマーのモル数に基づく約５モル％〜約５０モル％の配位子を含む、請求項３９〜４６のいずれか１項に記載のアミンポリマー。
【請求項４９】
アミンモノマーのモル数に基づく約１０モル％〜約３０モル％の配位子を含む、請求項３９〜４６のいずれか１項に記載のアミンポリマー。
【請求項５０】
Ｘがハロ、エポキシ、ジアジリジノまたはそれらの組合せである、請求項９〜１２、２７および２９〜４９のいずれか１項に記載のアミンポリマー。
【請求項５１】
Ｒ１がＣ８〜Ｃ１４アルキレンである、請求項２９〜５０のいずれか１項に記載のアミンポリマー。
【請求項５２】
Ｒ１がデシレンまたはドデシレンである、請求項５１に記載のアミンポリマー。
【請求項５３】
Ｒ１またはＲ１０が、アルキレン基の１つ以上の−ＣＨ２−基がヒドロキシで置換されているＣ２〜Ｃ６アルキレンである、請求項２、５〜８、１０、２０〜２６、２９、３７、３８、４０〜４５および４７〜５０のいずれか１項に記載のアミンポリマー。
【請求項５４】
Ｒ１またはＲ１０が−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−である、請求項５３に記載のアミンポリマー。
【請求項５５】
Ｒ３またはＲ３０がＣ３〜Ｃ１２アルキレンである、請求項２９〜５４のいずれか１項に記載のアミンポリマー。
【請求項５６】
Ｒ３またはＲ３０がブチレンである、請求項５５に記載のアミンポリマー。
【請求項５７】
Ｒ３またはＲ３０がデシレンである、請求項５５に記載のアミンポリマー。
【請求項５８】
Ｒ３またはＲ３０がドデシレンである、請求項２、４〜８、２０〜３６および３９〜５４のいずれか１項に記載のアミンポリマー。
【請求項５９】
Ｒ２またはＲ２０がそれぞれ独立してＣ２〜Ｃ６アルキレンである、請求項２〜８、２０〜３６および３９〜５８のいずれか１項に記載のアミンポリマー。
【請求項６０】
Ｒ２またはＲ２０がそれぞれ独立してＣ２〜Ｃ４アルキレンである、請求項５９に記載のアミンポリマー。
【請求項６１】
Ｒ２またはＲ２０がそれぞれ独立してプロピレンである、請求項６０に記載のアミンポリマー。
【請求項６２】
西洋型食餌を与えた雄性ゴールデンシリアンハムスターにおける０．５％の用量での測定で、ｉｎ  ｖｉｖｏ結合能がコレセベラム塩酸塩よりも少なくとも２５％大きい、請求項１〜６１のいずれか１項に記載のアミンポリマー。
【請求項６３】
前記ｉｎ  ｖｉｖｏ結合能が、コレセベラム塩酸塩よりも少なくとも５０％大きい、請求項６２に記載のアミンポリマー。
【請求項６４】
前記ｉｎ  ｖｉｖｏ結合能が、コレセベラム塩酸塩よりも少なくとも７５％大きい、請求項６２に記載のアミンポリマー。
【請求項６５】
前記ｉｎ  ｖｉｖｏ結合能が、コレセベラム塩酸塩よりも少なくとも１００％大きい、請求項６２に記載のアミンポリマー。
【請求項６６】
胆汁酸に対する結合親和性が、ｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイＡを用いた測定で少なくとも約０．４６ｍｍｏｌ／ｇである、請求項１〜６５のいずれか１項に記載のアミンポリマー。
【請求項６７】
胆汁酸に対する結合親和性が、ｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイＡを用いた測定で少なくとも約０．５５ｍｍｏｌ／ｇである、請求項１〜６５のいずれか１項に記載のアミンポリマー。
【請求項６８】
胆汁酸に対する結合親和性が、ｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイＡを用いた測定で少なくとも約０．６０ｍｍｏｌ／ｇである、請求項１〜６５のいずれか１項に記載のアミンポリマー。
【請求項６９】
胆汁酸に対する結合親和性が、ｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイＡを用いた測定で少なくとも約０．６５ｍｍｏｌ／ｇである、請求項１〜６５のいずれか１項に記載のアミンポリマー。
【請求項７０】
ｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイＢを用いた測定で、結合能がコレセベラム塩酸塩よりも少なくとも２５％大きい、請求項１〜６９のいずれか１項に記載のアミンポリマー。
【請求項７１】
前記ｉｎ  ｖｉｔｒｏ結合能が、ｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイＢを用いた測定でコレセベラム塩酸塩よりも少なくとも５０％大きい、請求項７０に記載のアミンポリマー。
【請求項７２】
前記ｉｎ  ｖｉｔｒｏ結合能が、ｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイＢを用いた測定でコレセベラム塩酸塩よりも少なくとも７５％大きい、請求項７０に記載のアミンポリマー。
【請求項７３】
前記ｉｎ  ｖｉｔｒｏ結合能が、ｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイＢを用いた測定でコレセベラム塩酸塩よりも少なくとも１００％大きい、請求項７０に記載のアミンポリマー。
【請求項７４】
ｉｎ  ｖｉｖｏ測定で、糞便中に平均で少なくとも１１％の一次胆汁酸が存在する、請求項１〜７３のいずれか１項に記載のアミンポリマー。
【請求項７５】
ｉｎ  ｖｉｖｏ測定で、糞便中に平均で少なくとも１５％の一次胆汁酸が存在する、請求項１〜７３のいずれか１項に記載のアミンポリマー。
【請求項７６】
胆汁酸に対する結合能が、アッセイＢを用いた測定で少なくとも約２．２２ｍｍｏｌ／ｇである、請求項１〜７５のいずれか１項に記載のアミンポリマー。
【請求項７７】
請求項１〜７６のいずれか１項に記載のアミンポリマーであって、３７℃でタウロコール酸濃度が２．５ｍＭの緩衝溶液に前記ポリマーを入れた場合には、結合タウロコール酸の濃度が１．５ｍｍｏｌ／ｇポリマーより高く、かつ未結合タウロコール酸の濃度が１．０ｍｍｏｌ／ｇポリマー未満であり、３７℃でタウロコール酸濃度が少なくとも１０ｍＭの緩衝溶液に前記ポリマーを入れた場合には、結合タウロコール酸の濃度が５．０ｍｍｏｌ／ｇポリマーより高く、かつ未結合タウロコール酸の濃度が４．０ｍｍｏｌ／ｇポリマーより高いアミンポリマー。
【請求項７８】
請求項１〜７６のいずれか１項に記載のアミンポリマーであって、３７℃でグリコデオキシコール酸濃度が１．２５ｍＭの緩衝溶液に前記ポリマーを入れた場合には、結合グリコデオキシコール酸の濃度が１．０ｍｍｏｌ／ｇポリマーより高く、かつ未結合グリコデオキシコール酸の濃度が０．１ｍｍｏｌ／ｇポリマー未満であり、３７℃でグリコデオキシコール酸濃度が少なくとも１０ｍＭの緩衝溶液に前記ポリマーを入れた場合には、結合グリコデオキシコール酸の濃度が６．０ｍｍｏｌ／ｇポリマーより高く、かつ未結合グリコデオキシコール酸の濃度が２．０ｍｍｏｌ／ｇポリマーより高いアミンポリマー。
【請求項７９】
胆汁酸捕捉剤として有用なアミンポリマーであって、２．６ｍＭ未満のタウロコール酸を含有する３７℃の緩衝溶液中では、前記アミンポリマーがセベラマーよりも多くの酸と結合し、５．０ｍＭを超えるタウロコール酸を含有する３７℃の緩衝溶液中では、前記アミンポリマーがコレセベラムよりも多くの酸と結合するアミンポリマー。
【請求項８０】
請求項１〜７５のいずれか１項に記載の構造を有する、請求項７９に記載のアミンポリマー。
【請求項８１】
前記アミンポリマーがアミンモノマーと架橋モノマーとの重合から生じ、前記アミンモノマーがＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラキス（３−アミノプロピル）−１，１２−ジアミノドデカンを含み、かつ前記架橋モノマーが１，３−ジクロロプロパノールを含む、請求項８０に記載のアミンポリマー。
【請求項８２】
膨潤率が約１〜約１０である、請求項１〜８１のいずれか１項に記載のアミンポリマー。
【請求項８３】
前記膨潤率が約２〜約６である、請求項８２に記載のアミンポリマー。
【請求項８４】
前記膨潤率が約２〜約４である、請求項８３に記載のアミンポリマー。
【請求項８５】
前記ポリマーが、平均直径が約５０ミクロン〜約１００ミクロンの粒子である、請求項１〜８４のいずれか１項に記載のアミンポリマー。
【請求項８６】
前記粒子がビーズである、請求項８５に記載のアミンポリマー。
【請求項８７】
前記ビーズが実質的に球状のビーズである、請求項８６に記載のアミンポリマー。
【請求項８８】
請求項１〜８７のいずれか１項に記載のアミンポリマーと、薬学的に許容される添加剤とを含む、医薬組成物。
【請求項８９】
動物対象の血清ＬＤＬコレステロールを低下させる方法であって、有効量の請求項１〜８７のいずれか１項に記載のアミンポリマーまたは請求項８８に記載の医薬組成物を、それを必要とする動物対象に投与することを含む方法。
【請求項９０】
動物対象の糖尿病を治療する方法であって、有効量の請求項１〜８７のいずれか１項に記載のアミンポリマーまたは請求項８８に記載の医薬組成物を、それを必要とする動物対象に投与することを含む方法。
【請求項９１】
動物対象のアルツハイマー病、非アルコール性脂肪性肝炎、そう痒症、ＩＢＳ−Ｄまたは特発性胆汁酸吸収不良を治療する方法であって、有効量の請求項１〜８７のいずれか１項に記載のアミンポリマーまたは請求項８８に記載の医薬組成物を、それを必要とする動物対象に投与することを含む方法。
【請求項９２】
動物対象から胆汁酸塩を除去する方法であって、有効量の請求項１〜８７のいずれか１項に記載のアミンポリマーまたは請求項８８に記載の医薬組成物を、それを必要とする動物対象に投与することを含む方法。
【請求項９３】
脂質異常症を治療する薬剤を動物対象に投与することをさらに含む、請求項８９〜９２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９４】
脂質異常症を治療する前記薬剤が、動物対象に対するヒドロキシメチル−グルタリル−補酵素Ａ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）還元酵素阻害剤、フィブラート、コレステロール吸収阻害剤、ナイアシン（すなわち、ニコチン酸またはそれらの誘導体）、フィトステロール、腸リパーゼ阻害剤、腸もしくは分泌ホスホリパーゼＡ２阻害剤、Ａｐｏ−Ｂ１００の合成もしくは正常な活性の阻害剤、ＡｐｏＡの合成もしくは正常な活性のアゴニスト、またはコレステロールの吸収もしくは代謝を調節する任意の薬剤、またはそれらの組合せである、請求項９３に記載の方法。
【請求項９５】
前記アミンポリマーと、脂質異常症を治療する前記薬剤、またはそれらの組合せを同時に前記動物対象に投与する、請求項９３または９４に記載の方法。
【請求項９６】
前記アミンポリマーと、脂質異常症を治療する前記薬剤、またはそれらの組合せを逐次的に動物対象に投与する、請求項９３または９４に記載の方法。
【請求項９７】
脂質異常症を治療する前記薬剤がＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤であり、前記ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤がアトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチンおよびそれらの組合せからなる群より選択されるスタチンを含む、請求項９４〜９６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９８】
脂質異常症を治療する前記薬剤がフィブラートであり、前記フィブラートがベンザフィブラート、シプロフィブラート、クロフィブラート、ゲムフィブロジル、フェノフィブラートまたはそれらの組合せを含む、請求項９４〜９６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９９】
脂質異常症を治療する前記薬剤がコレステロール吸収阻害剤であり、前記コレステロール吸収阻害剤がエゼチミブを含む、請求項９４〜９６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１００】
前記対象が重篤な胃腸管有害事象を経験しない１日用量での前記アミンポリマーによる治療の２、４、１２、２６、５２週間以上後に、平均血清ＬＤＬが少なくとも１５％減少する、請求項８９〜９９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０１】
前記対象が重篤な胃腸管有害事象を経験しない１日用量での前記アミンポリマーによる治療の２、４、１２、２６、５２週間以上後に、平均血清ＬＤＬが少なくとも２０％減少する、請求項１００に記載の方法。
【請求項１０２】
前記対象が重篤な胃腸管有害事象を経験しない１日用量での前記アミンポリマーによる治療の２、４、１２、２６、５２週間以上後に、平均血清ＬＤＬが少なくとも２５％減少する、請求項１００に記載の方法。
【請求項１０３】
前記対象が重篤な胃腸管有害事象を経験しない１日用量での前記アミンポリマーによる治療の２、４、１２、２６、５２週間以上後に、平均血清ＬＤＬが少なくとも３０％減少する、請求項１００に記載の方法。
【請求項１０４】
６．０ｇ／日の１日用量での前記アミンポリマーによる治療の２、４、１２、２６、５２週間以上後に、平均血清ＬＤＬが少なくとも１５％減少する、請求項８９〜９９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０５】
６．０ｇ／日以下の１日用量での前記アミンポリマーによる治療の２、４、１２、２６、５２週間以上後に、平均血清ＬＤＬが少なくとも２０％減少する、請求項１０４に記載の方法。
【請求項１０６】
６．０ｇ／日以下の１日用量での前記アミンポリマーによる治療の２、４、１２、２６、５２週間以上後に、平均血清ＬＤＬが少なくとも２５％減少する、請求項１０４に記載の方法。
【請求項１０７】
６．０ｇ／日以下の１日用量での前記アミンポリマーによる治療の２、４、１２、２６、５２週間以上後に、平均血清ＬＤＬが少なくとも３０％減少する、請求項１０４に記載の方法。
【請求項１０８】
前記動物対象が原発性高脂血症または冠動脈心疾患を有する、請求項８９〜１０７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０９】
ＩＩ型糖尿病を有する動物対象の血糖コントロールを改善する方法であって、有効量の請求項１〜８７のいずれか１項に記載のアミンポリマーまたは請求項８８に記載の医薬組成物を、前記動物対象に投与することを含む方法。
【請求項１１０】
糖尿病を治療する薬剤を前記動物対象に投与することをさらに含む、請求項８９〜１０９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１１】
前記アミンポリマーと、糖尿病を治療する前記薬剤、またはそれらの組合せを同時に前記動物対象に投与する、請求項１１０に記載の方法。
【請求項１１２】
前記アミンポリマーと、糖尿病を治療する前記薬剤、またはそれらの組合せを逐次的に前記動物対象に投与する、請求項１０７に記載の方法。
【請求項１１３】
糖尿病を治療する前記薬剤がスルホニル尿素、ビグアニド、グリタゾン、チアゾリジンジオン、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）の活性化因子、α−グルコシダーゼ阻害剤、カリウムチャネルアンタゴニスト、アルドース還元酵素阻害剤、グルカゴンアンタゴニスト、レチノイドＸ受容体（ＲＸＲ）アンタゴニスト、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）アゴニスト、ＦＸＲアンタゴニスト、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）、ＧＬＰ−１類似体、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）阻害剤、アミリン、アミリン類似体、ＳＧＬＴ２阻害剤、インスリン、インスリン分泌促進物質、甲状腺ホルモン、甲状腺ホルモン類似体またはそれらの組合せである、請求項１１０〜１１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１４】
糖尿病を治療する前記薬剤がビグアニドであり、ビグアニジンがメトホルミン、ブホルミン、フェンホルミンまたはそれらの組合せである、請求項１１３に記載の方法。
【請求項１１５】
糖尿病を治療する前記薬剤がチアゾリジンジオンであり、前記チアゾリジンジオンがピオグリタゾン、リボグリタゾン、ロシグリタゾン、トログリタゾンまたはそれらの組合せである、請求項１１３に記載の方法。
【請求項１１６】
糖尿病を治療する前記薬剤がスルホニル尿素であり、前記スルホニル尿素がアセトヘキサミド、クロルプロパミド、トルブタミド、トラザミド、グリピジド、グリクラジド、グリベンクラミド、グリキドン、グリクロピラミド、グリメピリドまたはそれらの組合せである、請求項１１４に記載の方法。
【請求項１１７】
糖尿病を治療する前記薬剤がＤＰＰ−ＩＶ阻害剤であり、前記ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤がアログリプチン、リナグリプチン、サクサグリプチン、シタグリプチン、ビルダグリプチンまたはそれらの組合せである、請求項１１３に記載の方法。
【請求項１１８】
糖尿病を治療する前記薬剤がＧＬＰ−１類似体であり、前記ＧＬＰ−１類似体がエクセナチド、リラグルチド、アルビグルチドまたはそれらの組合せである、請求項１１３に記載の方法。
【請求項１１９】
前記対象が重篤な胃腸管有害事象を経験しない１日用量での前記アミンポリマーによる治療の１８週間後に、糖化ヘモグロビン（ＨｂＡ１ｃ）が少なくとも０．５％低下する、請求項１０９〜１１８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２０】
前記対象が重篤な胃腸管有害事象を経験しない１日用量での前記アミンポリマーによる治療の１８週間後に、空腹時血糖が少なくとも１４ｍｇ／ｄＬ（０．８ｍｍｏｌ／Ｌ）低下する、請求項１０９〜１１８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２１】
６．０ｇ／日以下の用量での前記アミンポリマーによる治療の１８週間後に、糖化ヘモグロビン（ＨｂＡ１ｃ）が少なくとも０．５％減少する、請求項１０９〜１１８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２２】
６．０ｇ／日以下の用量での前記アミンポリマーによる治療の１８週間後に、空腹時血糖が少なくとも１４ｍｇ／ｄＬ（０．８ｍｍｏｌ／Ｌ）低下する、請求項１０９〜１１８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２３】
前記動物対象がヒトである、請求項８９〜１２２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２４】
１日当たり４単位用量未満の前記アミンポリマーを投与する、請求項８９〜１２３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２５】
１日当たり３単位用量未満の前記アミンポリマーを投与する、請求項８９〜１２３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２６】
前記アミンポリマーを１日に１回投与する、請求項８９〜１２３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２７】
前記アミンポリマーをチュアブルもしくは口腔内崩壊錠、液体、粉末、小袋内に含まれる粉末、軟ゼラチンカプセルまたは硬ゼラチンカプセルの形態で投与する、請求項８９〜１２６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２８】
１日１回または１日２回投与される前記ポリマーの１日量が、１日３回投与される同じポリマーの同じ１日量の少なくとも７５％の胆汁酸結合能を有する、請求項８９〜１２７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２９】
１日１回または１日２回投与される前記ポリマーの１日量が、１日３回投与される同じポリマーまたは同じ組成物の同じ１日量の少なくとも８５％の胆汁酸結合能を有する、請求項１２８に記載の方法。
【請求項１３０】
１日１回または１日２回投与される前記ポリマーの１日量が、１日３回投与される同じポリマーまたは同じ組成物の同じ１日量の少なくとも９５％の胆汁酸結合能を有する、請求項１２８に記載の方法。
【請求項１３１】
前記ポリマーを１日１回または１日２回摂取した対象の２５％未満が、軽度または中等度の胃腸管有害事象を経験する、請求項８９〜１３０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３２】
１日１回または１日２回投与される前記ポリマーまたは組成物の忍容性が、１日３回投与される同じ１日量の同じポリマーまたは同じ組成物とほぼ実質的に同じである、請求項８９〜１３１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３３】
前記１日量が少なくとも２グラムのポリマーである、請求項８９〜１３２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３４】
前記１日量が少なくとも４グラムのポリマーである、請求項１３３に記載の方法。
【請求項１３５】
前記１日量が少なくとも６グラムのポリマーである、請求項１３３に記載の方法。
【請求項１３６】
前記ポリマーの沈降物降伏応力が４０００Ｐａ未満である、請求項１２８〜１３５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３７】
前記ポリマーの沈降物降伏応力が３０００Ｐａ未満である、請求項１３６に記載の方法。
【請求項１３８】
前記ポリマーの沈降物降伏応力が２５００Ｐａ未満である、請求項１３６に記載の方法。
【請求項１３９】
前記ポリマーの水和および沈降により形成されるポリマー粒子の塊の粘度が約２，５００，０００Ｐａ・ｓ未満であり、前記粘度が０．０１秒−１のずり速度で測定される、請求項１２８〜１３８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４０】
沈降した前記粒子の塊の粘度が２，０００，０００Ｐａ・ｓ未満である、請求項１３９に記載の方法。
【請求項１４１】
沈降した前記粒子の塊の粘度が１，５００，０００Ｐａ・ｓ未満である、請求項１３９に記載の方法。
【請求項１４２】
沈降した前記粒子の塊の粘度が１，０００，０００Ｐａ・ｓ未満である、請求項１３９に記載の方法。
【請求項１４３】
沈降した前記粒子の塊の粘度が５００，０００Ｐａ・ｓ未満である、請求項１３９に記載の方法。
【請求項１４４】
乾燥形態のポリマー粒子の圧縮性指数が約３０未満であり、前記圧縮性指数が１００＊（ＴＤ−ＢＤ）／ＴＤで定義され、ＢＤおよびＴＤがそれぞれ体積密度およびタップ密度である、請求項１３６〜１４３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４５】
前記圧縮性指数が約２５未満である、請求項１４４に記載の方法。
【請求項１４６】
前記圧縮性指数が約２０未満である、請求項１４４に記載の方法。
【請求項１４７】
前記圧縮性指数が約１５未満である、請求項１４４に記載の方法。
【請求項１４８】
前記圧縮性指数が約１０未満である、請求項１４４に記載の方法。
【請求項１４９】
前記アミンモノマーと前記架橋モノマーとを接触させることを含む、請求項１〜８７のいずれか１項に記載のアミンポリマーを調製するための工程。
【請求項１５０】
構造
【化１６−２】
2013520563.tif 000130
を有する式６のアミンであって、式中、
Ｒ２５はそれぞれ独立して、Ｃ２〜Ｃ８アルキレン、またはアルキレン基の１つ以上の−ＣＨ２−基が少なくとも１つのアミド官能基に置き換わっているＣ２〜Ｃ８アルキレンであり、Ｒ３５は、Ｃ８〜Ｃ１６アルキレン、またはアルキレン基の１つ以上の−ＣＨ２−基がアミド、カルボニル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているＣ８〜Ｃ１６アルキレンである、
アミン。
【請求項１５１】
Ｒ２５がそれぞれ独立してＣ３〜Ｃ６アルキレンである、請求項１５０に記載のアミン。
【請求項１５２】
各Ｒ２５がプロピレンである、請求項１５０に記載のアミン。
【請求項１５３】
Ｒ３５がＣ１０〜Ｃ１４アルキレンである、請求項１５０〜１５２のいずれか１項に記載のアミン。
【請求項１５４】
Ｒ３５がデシレンである、請求項１５３に記載のアミン。
【請求項１５５】
Ｒ３５がドデシレンである、請求項１５３に記載のアミン。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は一般的には、胆汁酸除去を必要とする患者の胃腸管内で胆汁酸と結合するのに有用なアミンポリマーに関する。これらのポリマーおよびその医薬組成物は、コレステロールの低下を必要とする患者において、コレステロール、具体的には非高密度リポタンパク質（非ＨＤＬ）、またはより具体的には低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）コレステロールを低下させるのに有用である。
【背景技術】
【０００２】
コレステロールは体内で細胞膜の構造成分として利用される。さらにコレステロールは、数多くのホルモン、副腎ステロイド、ビタミンＤおよび胆汁酸の産生のための基本構成要素である。低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）の粒子中に含まれて運ばれるコレステロール、またはもう少し範囲を広げて高密度コレステロール（非ＨＤＬ−Ｃ）の粒子中に含まれて運ばれないコレステロールのレベルの上昇は、冠動脈心疾患のリスクの増加と関連する。高血中コレステロールと心血管疾患（ＣＶＤ）との間の直接的な関連が、ＬＤＬ−Ｃ低下とＣＶＤ減少との間の直接的な関連性と一致する、非スタチンおよびスタチン試験の両方でこれまでに確認されている。こうした研究およびその他の多くの研究により、上昇した総コレステロールレベルおよびＬＤＬ−Ｃレベルの低下が保健当局により推奨されることになった。
【０００３】
胆汁酸は、ミセル形成性を有する両親媒性界面活性剤であり、肝臓内でコレステロールから合成され、脂質を可溶化してその胃腸管腔からの吸収を助ける。ヒトで一般的に見られる胆汁酸には、非結合胆汁酸（例えば、コール酸、ケノデオキシコール酸、デオキシコール酸、リトコール酸）および結合胆汁酸（例えば、タウロコール酸、グリココール酸、グリコケノデオキシコール酸、タウロケノデオキシコール酸、グリコデオキシコール酸、タウロデオキシコール酸、グリコリトコール酸およびタウロリトコール酸）がある。食後に胆汁酸が胆嚢から放出される。回腸のｐＨでは、胆汁酸の大部分が脱プロトン化されて塩の形態で存在する。胆汁酸のほとんどは、遠位回腸で主に能動輸送により再吸収され、コレステロール排泄の主要経路である糞便中に排出される。
【０００４】
胆汁酸捕捉剤は、胆汁酸と結合してその再吸収を阻害し、糞便中への胆汁酸の排泄を増加させることができる。捕捉剤は、腸管により再吸収されて肝臓へ輸送される胆汁酸の量を減少させる。この腸肝循環の崩壊と、その結果生じる内在性の胆汁酸プールの減少を補うために、肝コレステロールである７−α−ヒドロキシラーゼが上方制御される。この結果、コレステロールから胆汁酸への変換がさらに生じることとなり、それにより、胆汁酸プールが回復する。他の作用の中でもとりわけ、コレステロールから胆汁酸への変換の上方制御にはシグナル伝達のカスケードも含まれており、このカスケードが肝ＬＤＬ受容体の上方制御をもたらし、その結果、血清中ＬＤＬ−Ｃレベルを低下させる。
【０００５】
現存する胆汁酸捕捉剤は、患者が大量の捕捉剤または捕捉剤と併用する別の薬剤（例えば、スタチン）のいずれかを摂取する必要がないほど十分には血清中ＬＤＬコレステロール濃度を低下させない。これらは、患者の服薬遵守および薬剤許容性を低下させる。したがって、等量または低量で、より効率的に胃腸管から胆汁酸塩を除去することができる胆汁酸捕捉剤が必要とされている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、胆汁酸塩と結合して、これを胃腸管から除去するのに有効なアミンポリマーを提供する。
【０００７】
本発明の一態様は、６つ、７つまたは８つの可能な反応部位を有するアミンモノマーと２つまたは３つの可能な反応部位を有する架橋モノマーとの重合により生じた反復単位を含むアミンポリマーであり、アミンモノマーと架橋モノマーのモル比が１：３〜約１：１．１の範囲にあり、かつ胆汁酸に対するアミンポリマーの結合親和性がｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイＡを用いた測定で少なくとも０．４６ｍｍｏｌ／ｇである。
【０００８】
別の態様は、６つ、７つまたは８つの可能な反応部位を有するアミンモノマーと架橋モノマーとの反応生成物を含むアミンポリマーであり、ポリマーの単位が式１：
【化１−１】
2013520563.tif 000003
の構造を有し、式中、
Ｒ１０は、架橋モノマーに由来し、かつＣ２〜Ｃ１６アルキレン、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ２＋）−ＮＨ−、またはアルキレン基の１つ以上のＣＨ２基がアミド、カルボニル、エーテル、エステル、シクロアルキルもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているＣ２〜Ｃ５０アルキレン、またはアルキレン基の１つ以上のＣＨ２基がヒドロキシで置換されているＣ２〜Ｃ５０アルキレンであり；
Ｒ３０は、アミンモノマーに由来し、かつＣ２〜Ｃ１２アルキレン、アリーレン、ジホルミルヘテロシクロ、またはアルキレン基の１つ以上の−ＣＨ２−基がアミド、カルボニル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているＣ２〜Ｃ１２アルキレンであり；
Ｒ２０はそれぞれ独立して、Ｃ２〜Ｃ６アルキレン、またはアルキレン基の１つ以上の−ＣＨ２−基がアミド官能基に置き換わっているＣ２〜Ｃ６アルキレンであり；
Ｒ１０またはＲ３０のうちの少なくとも１つは、算出ｌｏｇＰ（ｃＬｏｇＰ）が４より大きい疎水基である。
【０００９】
さらなる態様は、６つ、７つまたは８つの可能な反応部位を有するアミンモノマーと架橋モノマーとの反応生成物を含むアミンポリマーであり、ポリマーの単位が式１の一般構造を有し、式中、
Ｒ１０は、架橋モノマーに由来し、かつＣ２〜Ｃ１６アルキレン、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ２＋）−ＮＨ−、またはアルキレン基の１つ以上の−ＣＨ２−基がアミド、カルボニル、エーテル、エステル、シクロアルキルもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているＣ２〜Ｃ５０アルキレン、またはアルキレン基の１つ以上の−ＣＨ２−基がヒドロキシで置換されているＣ２〜Ｃ５０アルキレンであり；
Ｒ３０は、アミンモノマーに由来し、かつＣ２〜Ｃ６アルキレンであり；
Ｒ２０はそれぞれ独立して、Ｃ２〜Ｃ６アルキレン、またはアルキレン基の１つ以上の−ＣＨ２−基がアミド官能基に置き換わっているＣ２〜Ｃ６アルキレンであり；
Ｒ１０は、算出ｌｏｇＰ（ｃＬｏｇＰ）が４より大きい疎水基である。
【００１０】
さらに別の態様は、６つ、７つまたは８つの可能な反応部位を有するアミンモノマーと架橋モノマーとの反応生成物を含むアミンポリマーであり、ポリマーの単位が式１の一般構造を有し、式中、
Ｒ１０は、架橋モノマーに由来し、かつＣ８〜Ｃ１６アルキレン、またはアルキレン基の１つ以上の−ＣＨ２−基がアミド、カルボニル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているＣ８〜Ｃ５０アルキレンであり；
Ｒ３０は、アミンモノマーに由来し、かつＣ２〜Ｃ１２アルキレン、アリーレン、ジホルミルヘテロシクロ、またはアルキレン基の１つ以上の−ＣＨ２−基がアミド、カルボニル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているＣ２〜Ｃ１２アルキレンであり；かつ
Ｒ２０はそれぞれ独立して、Ｃ２〜Ｃ６アルキレン、またはアルキレン基の１つ以上の−ＣＨ２−基がアミド官能基に置き換わっているＣ２〜Ｃ６アルキレンである。
【００１１】
別の態様のさらに別の態様は、６つ、７つまたは８つの可能な反応部位を有するアミンモノマーと架橋モノマーとの反応生成物を含むアミンポリマーであり、ポリマーの単位が式１の一般構造を有し、式中、
Ｒ１０は、架橋モノマーに由来し、かつＣ２〜Ｃ６アルキレン、またはアルキレン基の１つ以上の−ＣＨ２−基がアミド、カルボニル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているＣ２〜Ｃ６アルキレン、またはアルキレン基の１つ以上の−ＣＨ２−基がヒドロキシで置換されているＣ２〜Ｃ６アルキレンであり；
Ｒ３０は、アミンモノマーに由来し、かつＣ８〜Ｃ１６アルキレン、アリーレン、ジホルミルヘテロシクロ、またはアルキレン基の１つ以上の−ＣＨ２−基がアミド、カルボニル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているＣ８〜Ｃ１６アルキレン、またはアルキレン基の１つ以上の−ＣＨ２−基がヒドロキシで置換されているＣ８〜Ｃ１６アルキレンであり；
Ｒ２０はそれぞれ独立して、Ｃ２〜Ｃ６アルキレン、またはアルキレン基の１つ以上の−ＣＨ２−基がアミド官能基に置き換わっているＣ２〜Ｃ６アルキレンである。
【００１２】
本発明のさらなる態様は、６つ、７つまたは８つの可能な反応部位を有するアミンモノマーと２つまたは３つの可能な反応部位を有する架橋モノマーとの反応生成物を含むアミンポリマーであり、ポリマーが水に不溶性であり、前記アミンの第二級窒素原子の少なくとも一部が架橋ポリマー網目構造の一部分であり、かつ架橋モノマーは、算出ｌｏｇＰ（ｃＬｏｇＰ）が４より大きい疎水基であり；架橋モノマーが、式Ｘ−Ｒ１−Ｘを有する化合物であり、式中、Ｘはそれぞれ独立して脱離基であり、かつＲ１はＣ８〜Ｃ５０アルキレン、またはアルキレン基の１つ以上の−ＣＨ２−基がアミド、カルボニル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているＣ８〜Ｃ５０アルキレンである。
【００１３】
本発明のさらなる態様は、６つ、７つまたは８つの可能な反応部位を有するアミンモノマーと２つまたは３つの可能な反応部位を有する架橋モノマーとの反応生成物を含むアミンポリマーであり、ポリマーが水に不溶性であり、前記アミンの第二級窒素原子少なくとも一部が架橋ポリマー網目構造の一部分であり、かつアミンモノマーが、Ｃ８〜Ｃ１６アルキレン、アリーレン、またはアルキレン基の１つ以上の−ＣＨ２−基がアミド、カルボニル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているＣ８〜Ｃ５０アルキレンである少なくとも１つのセグメントを有し、かつセグメントの算出ｌｏｇＰ（ｃＬｏｇＰ）が４より大きく；架橋モノマーが、式Ｘ−Ｒ１−Ｘを有する化合物であり、式中、Ｘはそれぞれ独立して脱離基であり、Ｒ１はＣ２〜Ｃ６アルキレン、またはアルキレン基の１つ以上の−ＣＨ２−基がアミド、カルボニル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているＣ２〜Ｃ６アルキレン、またはアルキレン基の１つ以上の−ＣＨ２−基がヒドロキシで置換されているＣ２〜Ｃ６アルキレンである。
【００１４】
別の態様は、６つ、７つまたは８つの可能な反応部位を有するアミンモノマーと２つまたは３つの可能な反応部位を有する架橋モノマーとの重合により生じた反復単位を含むアミンポリマーであり、アミンモノマーと架橋モノマーのモル比が１：３〜約１：１の範囲にあり、かつポリマーがアッセイＢを用いた測定で０．３ｍｍｏｌ／ｇポリマー未満の量でリン酸塩とｉｎ  ｖｉｔｒｏで結合し、かつポリマーがアッセイＢを用いた測定で約３ｍｍｏｌ／ｇポリマーよりも大きいｉｎ  ｖｉｔｒｏ能で胆汁酸と結合する。
【００１５】
さらに別の態様は、脂肪族セグメントにより隔てられた正電荷の結合点を有するポリマーの単位を含むアミンポリマーであり、正電荷の結合点が少なくとも１９．０ｍＥｑ／ｇの電荷密度および少なくとも２００．０ｇ／ｍｏｌの分子量とを有し、少なくとも１つの脂肪族セグメントが正電荷の各結合点と結合し、少なくとも１つの脂肪族セグメントの算出ｌｏｇＰ（ｃＬｏｇＰ）が４より大きく、かつ正電荷の結合点がそれぞれ、算出ｌｏｇＰ（ｃＬｏｇＰ）が４より大きい脂肪族セグメントを含まない。
【００１６】
さらなる態様は、脂肪族セグメントにより隔てられた正電荷の結合点を有するポリマーの単位を含むアミンポリマーであり、正電荷の結合点が、１７．３ｍＥｑ／ｇより大きい電荷密度および式Ａの構造：
【化２−１】
2013520563.tif 000004
とを有し、式中、Ｒ２０はそれぞれ独立して、Ｃ３〜Ｃ８アルキレン、またはアルキレン基の１つ以上の−ＣＨ２−基がアミド官能基に置き換わっているＣ３〜Ｃ８アルキレンであり；かつ少なくとも１つの脂肪族セグメントが正電荷の各結合点と結合し、各脂肪族セグメントの算出ｌｏｇＰ（ｃＬｏｇＰ）が４より大きい。
【００１７】
さらに別の態様は、式１の構造を有するポリマーの単位を含むアミンポリマーであり、式中、
Ｒ１０は、Ｃ２〜Ｃ１６アルキレン、アリーレン、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ２＋）−ＮＨ−、ジメチルビフェニル、またはアルキレン基の１つ以上の−ＣＨ２−基がアミド、カルボニル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているＣ２〜Ｃ５０アルキレン、またはアルキレン基の１つ以上の−ＣＨ２−基がヒドロキシで置換されているＣ２〜Ｃ５０アルキレンであり；
Ｒ３０は、Ｃ２〜Ｃ１２アルキレン、アリーレン、ジホルミルヘテロシクロ、またはアルキレン基の１つ以上の−ＣＨ２−基がアミド、カルボニル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているＣ２〜Ｃ１２アルキレンであり；かつ
Ｒ２０はそれぞれ独立して、Ｃ２〜Ｃ８アルキレン、またはアルキレン基の１つ以上の−ＣＨ２−基がアミド官能基に置き換わっているＣ２〜Ｃ８アルキレンであり；
ポリマーがアッセイＢを用いた測定で０．３ｍｍｏｌ／ｇ未満の量のポリマーでリン酸塩とｉｎ  ｖｉｔｒｏで結合し、かつポリマーがアッセイＢを用いた測定で約３ｍｍｏｌ／ｇよりも大きいポリマーのｉｎ  ｖｉｔｒｏ能で胆汁酸と結合する。
【００１８】
別の態様は、アミンモノマーと架橋モノマーとの重合により生じた反復単位を含むアミンポリマーであり、アミンモノマーが構造：
【化３−１】
2013520563.tif 000005
を有する式２のアミンであり、式中、
Ｒ２はそれぞれ独立して、Ｃ２〜Ｃ８アルキレン、またはアルキレン基の１つ以上の−ＣＨ２−基が少なくとも１つのアミド官能基に置き換わっているＣ２〜Ｃ８アルキレンであり、かつ
Ｒ３は、Ｃ２〜Ｃ１２アルキレン、アリーレン、ジホルミルヘテロシクロ、またはアルキレン基の１つ以上の−ＣＨ２−基がアミド、カルボニル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているＣ２〜Ｃ８アルキレンであり；
架橋モノマーがグアニジン、グアニジウム塩、式Ｘ−Ｒ１−Ｘを有する化合物またはそれらの組合せであり、式中、Ｘはそれぞれ独立して脱離基であり、Ｒ１はＣ８〜Ｃ１６アルキレン、またはアルキレン基の１つ以上の−ＣＨ２−基がアミド、カルボニル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているＣ５〜Ｃ５０アルキレンである。
【００１９】
さらに別の態様は、アミンモノマーと架橋モノマーとの重合により生じたアミンポリマーであり、アミンモノマーが構造：
【化４−１】
2013520563.tif 000006
を有する式３のアミンであり、式中、
Ｒ２１はそれぞれ独立して、アルキレン基の１つ以上の−ＣＨ２−基が少なくとも１つの硫黄原子に置き換わっているＣ２〜Ｃ８であり、かつ
Ｒ３１は、Ｃ２〜Ｃ１２アルキレン、アリーレン、ジホルミルヘテロシクロ、またはアルキレン基の１つ以上の−ＣＨ２−基がアミド、カルボニル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているＣ２〜Ｃ１２アルキレンであり；
架橋モノマーがグアニジン、グアニジウム塩、式Ｘ−Ｒ１−Ｘを有する化合物またはそれらの組合せであり、式中、Ｘはそれぞれ独立して脱離基であり、Ｒ１はＣ２〜Ｃ１６アルキレン、アリーレン、ジメチルビフェニル、またはアルキレン基の１つ以上の−ＣＨ２−基がアミド、カルボニル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているＣ２〜Ｃ５０アルキレン、またはアルキレン基の１つ以上の−ＣＨ２−基がヒドロキシで置換されているＣ２〜Ｃ５０アルキレンである。
【００２０】
さらなる態様は、式２のアミンモノマーと架橋モノマーとの重合により生じた反復単位を含むアミンポリマーであり、式中、
Ｒ２はそれぞれ独立して、Ｃ２〜Ｃ８アルキレン、またはアルキレン基の１つ以上の−ＣＨ２−基がアミド官能基に置き換わっているＣ２〜Ｃ８アルキレンであり；かつ
Ｒ３は、Ｃ２〜Ｃ１２アルキレン、アリーレン、ジホルミルヘテロシクロ、またはアルキレン基の１つ以上の−ＣＨ２−基がアミド、カルボニル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているＣ２〜Ｃ１２アルキレンであり；
アミンポリマーの窒素原子の一部が、アミノアルキル、アリール、アリールアルキル、オキソアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、グアニジノ、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキル、（トリアルキルアンモニオ）アルキル、２−（保護アミノ）−ｍ−（ヘテロシクロ）−１−オキソＣｍアルキル、２−（保護アミノ）−１−オキソＣｍアルキル、２−（保護アミノ）−３−メチル−１−オキソＣｍアルキル、２−（保護アミノ）−４−メチル−１−オキソＣｍアルキル、２−（保護アミノ）−１−オキソ−ｍ−アリールＣｍアルキル、２−（保護アミノ）−ｍ−（アルキルチオ）−１−オキソＣｍアルキル、２−（保護アミノ）−ｍ−（アリール）−１−オキソＣｍアルキル、２−（保護アミノ）−ｍ−カルボキシ−１−オキソＣｍアルキル、２−（保護アミノ）−ｍ−グアニジノ−１−オキソＣｍアルキル、２−（保護アミノ）−（ｍ−１）−ヒドロキシ−１−オキソＣｍアルキル、２−（保護アミノ）−ｍ−ヒドロキシ−１−オキソＣｍアルキル、２−（保護アミノ）−ｍ−メルカプト−１−オキソＣｍアルキル、ｍ−（アルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキル、ｍ−（アルキルへテロシクロ）Ｃｍアルキル、ｍ−アミノ−２−（保護アミノ）−１−オキソＣｍアルキル、ｍ−アミノ−２−（保護アミノ）−１，ｍ−ジオキソＣｍアルキル、ｍ−（ｘ−アミノＣｘアルキル）ヘテロシクロＣｍアルキル、（ｍ−１）−アミノ−ｍ−（ヘテロシクロ）−１−オキソＣｍアルキル、ｍ−（アリールアルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキル、ｍ−（ｘ−（アルキルチオ）Ｃｘアルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキル、ｍ−（ｘ−アミノＣｘアルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキル、ｍ−（ｘ−アミノ−ｘ−オキソＣｘアルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキル、ｍ−（ｘ−カルボキシＣｘアルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキル、ｍ−（ヘテロシクロアルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキル、ｍ−（ｘ−ヒドロキシＣｘアルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキル、ｍ−（（ｘ−１）−ヒドロキシＣｘアルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキル、ｍ−（ｘ−メルカプトＣｘアルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキル、ｍ−（ｘ−トリアルキルアンモニオＣｘアルキル）ヘテロシクロＣｍアルキル、ｍ−（ｘ−（２−（アルコキシ）ベンズアミド）Ｃｘアルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキル、ｍ−（ｘ−（３−（アルコキシ）ベンズアミド）Ｃｘアルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキル、ｍ−（ｘ−（４−（アルコキシ）ベンズアミド）Ｃｘアルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキル、式４の配位子
【化５−１】
2013520563.tif 000007
またはそれらの組合せから選択される配位子で置換されており、式中、Ｒ４６はＣ６〜Ｃ１６アルキレンであり、Ｒ４７は１，ｙ−ビス（１−メチルピペリジン−４−イル）Ｃｙアルキレンであり、Ｒ４８はＣ６〜Ｃ１６アルキルであり、ｍは３〜１２の整数であり、ｘは１〜１２の整数であり、ｙは１〜１４の整数であり、かつｚは１〜１６の整数である。
【００２１】
本発明の別の態様は、構造：
【化６−１】
2013520563.tif 000008
を有する式６のアミンであり、式中、
Ｒ２５はそれぞれ独立して、Ｃ２〜Ｃ８アルキレン、またはアルキレン基の１つ以上の−ＣＨ２−基が少なくとも１つのアミド官能基に置き換わっているＣ２〜Ｃ８アルキレンであり、かつ
Ｒ３５は、Ｃ８〜Ｃ１６アルキレン、またはアルキレン基の１つ以上の−ＣＨ２−基がアミド、カルボニル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているＣ８〜Ｃ１６アルキレンである。
【００２２】
さらなる態様は、胆汁酸捕捉剤として有用なアミンポリマーであり、２．６ｍＭ未満のタウロコール酸を含有する３７℃の緩衝溶液中では、アミンポリマーがセベラマーよりも多くの酸と結合し、５．０ｍＭを超えるタウロコール酸を含有する３７℃の緩衝溶液中では、アミンポリマーがコレセベラムよりも多くの胆汁酸と結合する。
【００２３】
他の目的および特徴は、以下で一部が明らかになり、一部が指摘されるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００２４】
【図１Ａ】２０ｍＭ以下のタウロコール酸濃度での各種胆汁酸結合剤の未結合タウロコール酸濃度対結合タウロコール酸濃度のグラフである。
【図１Ｂ】５ｍＭ以下のタウロコール酸濃度での図１Ａと同じグラフである。
【図２Ａ】２０ｍＭ以下のグリコデオキシコール酸濃度での各種胆汁酸結合剤の未結合グリコデオキシコール酸濃度対結合タウロコール酸濃度のグラフである。
【図２Ｂ】５ｍＭ以下のグリコデオキシコール酸濃度での図２Ａと同じグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
本発明は、胆汁酸塩と結合するのに有用なアミンポリマー、このアミンポリマーを含む医薬組成物、ならびに高コレステロール血症、糖尿病、あるいは胃腸管内での胆汁酸捕捉ならびに／あるいは胆汁酸および／または胆汁酸代謝産物の糞便への排泄増加が有効であり得るその他の状態を、治療を必要とする動物対象へアミンポリマーを投与することにより治療する方法である。アミンポリマーは、市販の胆汁酸捕捉剤と比較して、胆汁酸塩との結合親和性および／または結合能の向上、ならびに／あるいはアミンポリマー自体の保持の増加を示す。このポリマーは、水素結合特性、静電気的特性、荷電窒素原子、疎水性および／またはポリマー構造を併せもち、胆汁酸塩に対する結合親和性および／または結合能の向上を生じさせる。「胆汁酸」および「胆汁酸塩」という用語は本明細書では互換的に使用され、また当業者は、胆汁酸は胃腸管内で、塩形態およびそれほど多くはないが、プロトン化形態で存在するということを理解するであろう。
【００２６】
アミンポリマーは、６つ、７つまたは８つの可能な反応部位を有するアミンモノマーと２つまたは３つの可能な反応部位を有する架橋モノマーとの重合により生じた反復単位を含むことができ、アミンモノマーと架橋モノマーのモル比が１：３〜約１：１．１の範囲にあり、かつ胆汁酸に対するアミンポリマーの結合親和性がｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイＡを用いた測定で少なくとも０．４６ｍｍｏｌ／ｇである。
【００２７】
またアミンポリマーは、６つ、７つまたは８つの可能な反応部位を有するアミンモノマーと架橋モノマーとの反応生成物を含むことができ、ポリマーの単位が式１の構造：
【化７−１】
2013520563.tif 000009
を有し、式中、
Ｒ１０は、架橋モノマーに由来し、かつＣ２〜Ｃ１６アルキレン、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ２＋）−ＮＨ−、またはアルキレン基の１つ以上の−ＣＨ２−基がアミド、カルボニル、エーテル、エステル、シクロアルキルもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているＣ２〜Ｃ５０アルキレン、またはアルキレン基の１つ以上の−ＣＨ２−基がヒドロキシで置換されているＣ２〜Ｃ５０アルキレンであり；
Ｒ３０は、アミンモノマーに由来し、かつＣ２〜Ｃ１２アルキレン、アリーレン、ジホルミルヘテロシクロ、またはアルキレン基の１つ以上の−ＣＨ２−基がアミド、カルボニル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているＣ２〜Ｃ１２アルキレンであり；
Ｒ２０はそれぞれ独立して、Ｃ２〜Ｃ６アルキレン、またはアルキレン基の１つ以上の−ＣＨ２−基がアミド官能基に置き換わっているＣ２〜Ｃ６アルキレンであり；
Ｒ１０またはＲ３０のうちの少なくとも１つは、算出ｌｏｇＰ（ｃＬｏｇＰ）が４より大きい疎水基である。
【００２８】
またアミンポリマーは、６つ、７つまたは８つの可能な反応部位を有するアミンモノマーと架橋モノマーとの反応生成物を含むことができ、ポリマーの単位が式１の一般構造を有し、式中、
Ｒ１０は、架橋モノマーに由来し、かつＣ２〜Ｃ１６アルキレン、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ２＋）−ＮＨ−、またはアルキレン基の１つ以上の−ＣＨ２−基がアミド、カルボニル、エーテル、エステル、シクロアルキルもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているＣ２〜Ｃ５０アルキレン、またはアルキレン基の１つ以上の−ＣＨ２−基がヒドロキシで置換されているＣ２〜Ｃ５０アルキレンであり；
Ｒ３０は、アミンモノマーに由来し、かつＣ２〜Ｃ６アルキレンであり；
Ｒ２０はそれぞれ独立して、Ｃ２〜Ｃ６アルキレン、またはアルキレン基の１つ以上の−ＣＨ２−基がアミド官能基に置き換わっているＣ２〜Ｃ６アルキレンであり；
Ｒ１０は、算出ｌｏｇＰ（ｃＬｏｇＰ）が４より大きい疎水基である。
【００２９】
さらにアミンポリマーは、６つ、７つまたは８つの可能な反応部位を有するアミンモノマーと架橋モノマーとの反応生成物を含むことができ、ポリマーの単位が式１の一般構造を有し、式中、
Ｒ１０は、架橋モノマーに由来し、かつＣ８〜Ｃ１６アルキレン、またはアルキレン基の１つ以上の−ＣＨ２−基がアミド、カルボニル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているＣ８〜Ｃ５０アルキレンであり；
Ｒ３０は、アミンモノマーに由来し、かつＣ２〜Ｃ１２アルキレン、アリーレン、ジホルミルヘテロシクロ、またはアルキレン基の１つ以上の−ＣＨ２−基がアミド、カルボニル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているＣ２〜Ｃ１２アルキレンであり；
Ｒ２０はそれぞれ独立して、Ｃ２〜Ｃ６アルキレン、またはアルキレン基の１つ以上の−ＣＨ２−基がアミド官能基に置き換わっているＣ２〜Ｃ６アルキレンである。
【００３０】
またアミンポリマーは、６つ、７つまたは８つの可能な反応部位を有するアミンモノマーと架橋モノマーとの反応生成物を含むことができ、ポリマーの単位が式１の一般構造を有し、式中、
Ｒ１０は、架橋モノマーに由来し、かつＣ２〜Ｃ６アルキレン、またはアルキレン基の１つ以上の−ＣＨ２−基がアミド、カルボニル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっている、またはアルキレン基の１つ以上の−ＣＨ２−基がヒドロキシで置換されているＣ２〜Ｃ６アルキレンであり；
Ｒ３０は、アミンモノマーに由来し、かつＣ８〜Ｃ１６アルキレン、アリーレン、ジホルミルヘテロシクロ、またはアルキレン基の１つ以上の−ＣＨ２−基がアミド、カルボニル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているＣ８〜Ｃ１６アルキレンであり；
Ｒ２０はそれぞれ独立して、Ｃ２〜Ｃ６アルキレン、またはアルキレン基の１つ以上の−ＣＨ２−基がアミド官能基に置き換わっているＣ２〜Ｃ６アルキレンである。
【００３１】
本明細書に記載のアミンポリマーは、胆汁酸に対するアミンポリマーの結合親和性がｖｉｔｒｏＡアッセイを用いたｉｎ  ｖｉｔｒｏでの測定で少なくとも０．４６ｍｍｏｌ／ｇであり得る。また本明細書に記載のアミンポリマーは、アミンモノマーと架橋モノマーのモル比が１：３〜約１：１．１の範囲であり得る。式１の構造を有するアミンポリマーでは、第一級および第二級アミン原子の算出された比が１：１〜約１：５である。
【００３２】
またアミンポリマーは、６つ、７つまたは８つの可能な反応部位を有するアミンモノマーと２つまたは３つの可能な反応部位を有する架橋モノマーとの反応生成物を含むことができ、ポリマーが水に不溶性であり、前記アミンの第二級窒素原子の少なくとも一部が架橋ポリマー網目構造の一部分であり、かつ架橋モノマーが、式Ｘ−Ｒ１−Ｘを有する化合物であり、式中、Ｘはそれぞれ独立して脱離基であり、Ｒ１はＣ８〜Ｃ５０アルキレン、またはアルキレン基の１つ以上の−ＣＨ２−基がアミド、カルボニル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているＣ８〜Ｃ５０アルキレンであり、かつ架橋モノマーの算出ｌｏｇＰ（ｃＬｏｇＰ）が４より大きい。
【００３３】
またアミンポリマーは、６つ、７つまたは８つの可能な反応部位を有するアミンモノマーと２つまたは３つの可能な反応部位を有する架橋モノマーとの反応生成物を含むことができ、ポリマーが水に不溶性であり、前記アミンの第二級窒素原子の少なくとも一部が架橋ポリマー網目構造の一部分であり、かつアミンモノマーが、Ｃ８〜Ｃ１６アルキレン、アリーレン、またはアルキレン基の１つ以上の−ＣＨ２−基がアミド、カルボニル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているＣ８〜Ｃ５０アルキレンである少なくとも１つのセグメントを有し、かつアミンモノマーの少なくとも１つのセグメントの算出ｌｏｇＰ（ｃＬｏｇＰ）が４より大きく；架橋モノマーが式Ｘ−Ｒ１−Ｘを有する化合物であり、式中、Ｘはそれぞれ独立して脱離基であり、Ｒ１はＣ２〜Ｃ６アルキレン、またはアルキレン基の１つ以上の−ＣＨ２−基がアミド、カルボニル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているＣ２〜Ｃ６アルキレン、またはアルキレン基の１つ以上の−ＣＨ２−基がヒドロキシで置換されているＣ２〜Ｃ６アルキレンである。
【００３４】
さらにアミンポリマーは、６つ、７つまたは８つの可能な反応部位を有するアミンモノマーと２つまたは３つの可能な反応部位を有する架橋モノマーとの重合により生じた反復単位を含んでよく、アミンモノマーと架橋モノマーのモル比が１：３〜約１：１．１の範囲にあり、かつポリマーがアッセイＢを用いた測定で０．３ｍｍｏｌ／ｇ未満の量のポリマーでリン酸塩とｉｎ  ｖｉｔｒｏで結合し、かつポリマーがアッセイＢを用いた測定で約３ｍｍｏｌ／ｇよりも大きいポリマーのｉｎ  ｖｉｔｒｏ能で胆汁酸と結合する。
【００３５】
アミンポリマーは、式１の構造を有するポリマーの単位を含むことができ、式中、Ｒ１０は、Ｃ２〜Ｃ１６アルキレン、アリーレン、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ２＋）−ＮＨ−、ジメチルビフェニル、またはアルキレン基の１つ以上の−ＣＨ２−基がアミド、カルボニル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているＣ２〜Ｃ５０アルキレン、またはアルキレン基の１つ以上の−ＣＨ２−基がヒドロキシで置換されているＣ２〜Ｃ５０アルキレンであり；
Ｒ３０は、Ｃ２〜Ｃ１２アルキレン，アリーレン，ジホルミルヘテロシクロ、またはアルキレン基の１つ以上の−ＣＨ２−基がアミド、カルボニル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているＣ２〜Ｃ１２アルキレンであり；かつ
Ｒ２０はそれぞれ独立して、Ｃ２〜Ｃ８アルキレン、またはアルキレン基の１つ以上の−ＣＨ２−基がアミド官能基に置き換わっているＣ２〜Ｃ８アルキレンであり；
ポリマーがアッセイＢを用いた測定で０．３ｍｍｏｌ／ｇ未満の量のポリマーでリン酸塩とｉｎ  ｖｉｔｒｏで結合し、かつポリマーがアッセイＢを用いた測定で約３ｍｍｏｌ／ｇよりも大きいポリマーのｉｎ  ｖｉｔｒｏ能で胆汁酸と結合する。いくつかの場合には、アミンポリマーが６つ、７つまたは８つの可能な反応部位を有するアミンモノマーと架橋モノマーとの反応生成物を含み、かつＲ１０が架橋モノマーに由来し、かつＲ３０がアミンモノマーに由来する。いくつかの場合には、アミンポリマーがアッセイＢを用いた測定で０．２ｍｍｏｌ／ｇ未満の量のポリマーでリン酸塩とｉｎ  ｖｉｔｒｏで結合する。
【００３６】
式１のポリマーの単位を有するアミンポリマーのいくつかは、Ｒ３０がエチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、ヘキシレン、ヘプチレン、オクチレン、デシレン、ウンデシレン、ドデシレン、３，３’−（１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−１，３−ジイル）ジプロピル、１，４−フェニレンジメチル、１，６−ジオキソヘキサン−１，６−ジイルまたは２，６−ジホルミルピリジンであり得る。さらに、式１のポリマーの単位を有するアミンポリマーのいくつかでは、Ｒ３０がＣ３〜Ｃ１２アルキレンであり；具体的には、Ｒ３０がブチレンであり；またＲ３０がデシレンまたはドデシレンであり得る。さらに、式１のポリマーの単位を有するアミンポリマーでは、Ｒ２０がそれぞれ独立して、Ｃ２〜Ｃ６アルキレンであり得；Ｒ２０がそれぞれ独立して、Ｃ２〜Ｃ４アルキレンであってよく；具体的には、Ｒ２０はプロピレンであり得る。
【００３７】
またアミンポリマーは、脂肪族セグメントにより隔てられた正電荷の結合点を有するポリマーの単位を含む。正電荷の結合点は、少なくとも１９．０ｍＥｑ／ｇの電荷密度および少なくとも２００．０ｇ／ｍｏｌの分子量とを有し、少なくとも１つの脂肪族セグメントが正電荷の各結合点と結合し、少なくとも１つの脂肪族セグメントの算出ｌｏｇＰ（ｃＬｏｇＰ）が４より大きく、かつ正電荷の結合点それぞれは、４より大きい算出ｌｏｇＰ（ｃＬｏｇＰ）を有する脂肪族セグメントを含まない。
【００３８】
いくつかの場合には、アミンポリマーは、脂肪族セグメントにより隔てられた正電荷の結合点を有するポリマーの単位を含み、正電荷の結合点が、１７．３ｍＥｑ／ｇより大きい電荷密度および式Ａの構造：
【化８−１】
2013520563.tif 000010
とを有し、式中、
Ｒ２０はそれぞれ独立して、Ｃ３〜Ｃ８アルキレン、またはアルキレン基の１つ以上の−ＣＨ２−基がアミド官能基に置き換わっているＣ３〜Ｃ８アルキレンであり；
少なくとも１つの脂肪族セグメントが正電荷の各結合点と結合し、各脂肪族セグメントが４より大きい算出ｌｏｇＰ（ｃＬｏｇＰ）を有する。正電荷の結合点を隔てる脂肪族セグメントは、Ｃ８〜Ｃ１６アルキレン、またはアルキレン基の１つ以上の−ＣＨ２−基がアミド、カルボニル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているＣ８〜Ｃ５０アルキレンであり得る。いくつかのポリマーでは、ポリマーがアッセイＢを用いた測定で０．３ｍｍｏｌ／ｇ未満の量のポリマーでリン酸塩とｉｎ  ｖｉｔｒｏで結合し、かつポリマーがアッセイＢを用いた測定で約３ｍｍｏｌ／ｇよりも大きいポリマーのｉｎ  ｖｉｔｒｏ能で胆汁酸と結合する。いくつかの場合には、ポリマーがアッセイＢを用いた測定で０．２ｍｍｏｌ／ｇ未満の量のポリマーでリン酸塩とｉｎ  ｖｉｔｒｏで結合する。またいくつかのポリマーでは、正電荷の結合点がそれぞれ、４より大きい算出ｌｏｇＰ（ｃＬｏｇＰ）を有する脂肪族セグメントを含まない。
【００３９】
またアミンポリマーは、アミンモノマーと架橋モノマーとの重合により生じた反復単位を含むことができ、アミンモノマーが構造：
【化９−１】
2013520563.tif 000011
を有する式２のアミンであり、式中、
Ｒ２はそれぞれ独立して、Ｃ２〜Ｃ８アルキレン、またはアルキレン基の１つ以上の−ＣＨ２−基が少なくとも１つのアミド官能基に置き換わっているＣ２〜Ｃ８アルキレンであり、かつ
Ｒ３は、Ｃ２〜Ｃ１２アルキレン、アリーレン、ジホルミルヘテロシクロ、またはアルキレン基の１つ以上の−ＣＨ２−基がアミド、カルボニル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているＣ２〜Ｃ８アルキレンであり；
架橋モノマーがグアニジン、グアニジウム塩、式Ｘ−Ｒ１−Ｘを有する化合物またはそれらの組合せであり、式中、Ｘはそれぞれ独立して脱離基であり、Ｒ１はＣ８〜Ｃ１６アルキレン、またはアルキレン基の１つ以上の−ＣＨ２−基がアミド、カルボニル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているＣ５〜Ｃ５０アルキレン、またはアルキレン基の１つ以上の−ＣＨ２−基がヒドロキシで置換されているＣ５〜Ｃ５０アルキレンである。いくつかの場合には、Ｒ１は、Ｃ８〜Ｃ１６アルキレン、またはアルキレン基の１つ以上の−ＣＨ２−基がアミド、カルボニル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているＣ５〜Ｃ５０アルキレンである。
【００４０】
本明細書の上記アミンポリマーのいくつかは、式２のアミンであるアミンモノマーから誘導され、式中、
Ｒ２はそれぞれ独立して、Ｃ２〜Ｃ８アルキレン、またはアルキレン基の１つ以上の−ＣＨ２−基がアミド官能基に置き換わっているＣ２〜Ｃ８アルキレンであり、かつ
Ｒ３は、Ｃ２〜Ｃ１２アルキレン、アリーレン、ジホルミルヘテロシクロ、またはアルキレン基の１つ以上の−ＣＨ２−基がアミド、カルボニル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているＣ２〜Ｃ８アルキレンである。いくつかの場合には、ポリマーの誘導に使用される架橋モノマーがグアニジン、グアニジウム塩、式Ｘ−Ｒ１−Ｘを有する化合物またはそれらの組合せであり、式中、Ｘはそれぞれ独立して脱離基であり、Ｒ１はＣ８〜Ｃ１６アルキレン、ジメチルビフェニル、またはアルキレン基の１つ以上の−ＣＨ２−基がフェニル、ピペリジニウムまたはイミダゾリウム官能基に置き換わっているＣ２〜Ｃ５０アルキレンである。いくつかの場合には、Ｒ１は、Ｃ８〜Ｃ１６アルキレン、ジメチルビフェニル、またはアルキレン基の１つまたは２つの−ＣＨ２−基が１つまたは２つのフェニル、ピペリジニウムまたはイミダゾリウム官能基に置き換わっているＣ２〜Ｃ５０アルキレンである。
【００４１】
本明細書に記載の他のアミンポリマーは、式２のアミン
（式中、Ｒ２はそれぞれ独立して、Ｃ２〜Ｃ８アルキレン、またはアルキレン基の１つ以上の−ＣＨ２−基がアミド官能基に置き換わっているＣ２〜Ｃ８アルキレンであり、かつ
Ｒ３は、Ｃ８〜Ｃ１６アルキレン、アリーレン、ジホルミルヘテロシクロ、またはアルキレン基の１つ以上の−ＣＨ２−基がアミド、カルボニル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているＣ８〜Ｃ１６アルキレンである）と、
式Ｘ−Ｒ１−Ｘを有する化合物である架橋モノマー
（式中、Ｘはそれぞれ独立して脱離基であり、Ｒ１はＣ２〜Ｃ６アルキレン、またはアルキレン基の１つ以上の−ＣＨ２−基がアミド、カルボニル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているＣ２〜Ｃ６アルキレン、またはアルキレン基の１つ以上の−ＣＨ２−基がヒドロキシで置換されているＣ２〜Ｃ６アルキレンである）と
の重合により生じる。
【００４２】
式２のアミンモノマーから誘導されるアミンポリマーは、Ｒ３がエチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、ヘキシレン、ヘプチレン、オクチレン、デシレン、ウンデシレン、ドデシレン、３，３’−（１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−１，３−ジイル）ジプロピル、１，４−フェニレンジメチル、１，６−ジオキソヘキサン−１，６−ジイルまたは２，６−ジホルミルピリジンであり得る。さらに、式２のアミンモノマーから誘導されるアミンポリマーのいくつかでは、Ｒ３がＣ３〜Ｃ１２アルキレンであり；具体的には、Ｒ３がブチレンであり；またＲ３がデシレンまたはドデシレンであり得る。さらに、式２のアミンモノマーから誘導されるアミンポリマーでは、Ｒ２がそれぞれ独立して、Ｃ２〜Ｃ６アルキレンであってよく；Ｒ２がそれぞれ独立して、Ｃ２〜Ｃ４アルキレンであってよく；具体的には、Ｒ２がそれぞれ独立してプロピレンであり得る。
【００４３】
いくつかの実施形態では、アミンポリマーは、式５の一般構造：
【化１０−１】
2013520563.tif 000012
を有することができ、式中、Ｒ１０、Ｒ２０およびＲ３０は、式１に関する前記の定義を有する。式５は、形成し得るポリマー網目構造内の架橋を表す。いくつかの場合には、架橋を四置換（四級化）窒素として式５で表し、Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ１０）３を含む式とすることができるか、または架橋をＮ（Ｒ２０）（Ｒ１０）（Ｒ１０）として式１で表すことができる。
【００４４】
さらにアミンポリマーは、アミンモノマーと架橋モノマーとの重合により誘導することができ、アミンモノマーが構造：
【化１１−１】
2013520563.tif 000013
を有する式３のアミンであり、式中、
Ｒ２１はそれぞれ独立して、アルキレン基の１つ以上の−ＣＨ２−基が少なくとも１つの硫黄原子に置き換わっているＣ２〜Ｃ８であり、かつ
Ｒ３１は、Ｃ２〜Ｃ１２アルキレン、アリーレン、ジホルミルヘテロシクロ、またはアルキレン基の１つ以上の−ＣＨ２−基がアミド、カルボニル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているＣ２〜Ｃ１２アルキレンであり；
架橋モノマーがグアニジン、グアニジウム塩、式Ｘ−Ｒ１−Ｘを有する化合物またはそれらの組合せであり、式中、Ｘはそれぞれ独立して脱離基であり、Ｒ１はＣ２〜Ｃ１６アルキレン、アリーレン、ジメチルビフェニル、またはアルキレン基の１つ以上の−ＣＨ２−基がアミド、カルボニル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっている、またはアルキレン基の１つ以上の−ＣＨ２−基がヒドロキシで置換されているＣ２〜Ｃ５０アルキレンである。いくつかの場合には、Ｒ２１がそれぞれｍ−スルフィドＣｍアルキルであり、ｍが１〜６の整数であり、かつＲ３１がＣ３〜Ｃ８アルキレンである。式３のアミンモノマーから誘導されるいくつかのアミンポリマーでは、Ｒ３１がＣ３〜Ｃ１２アルキレンであり；具体的には、Ｒ３１がブチレンであり；またＲ３１がデシレンまたはドデシレンであり得る。
【００４５】
さらに、式６のアミンは構造：
【化１２−１】
2013520563.tif 000014
を有し、式中、Ｒ２５はそれぞれ独立して、Ｃ２〜Ｃ８アルキレン、またはアルキレン基の１つ以上の−ＣＨ２−基が少なくとも１つのアミド官能基に置き換わっているＣ２〜Ｃ８アルキレンであり、かつＲ３５は、Ｃ８〜Ｃ１６アルキレン、またはアルキレン基の１つ以上の−ＣＨ２−基がアミド、カルボニル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているＣ８〜Ｃ１６アルキレンである。いくつかの実施形態では、Ｒ２５はそれぞれ独立して、Ｃ３〜Ｃ６アルキレンであり；具体的には、プロピレンである。各種場合において、Ｒ３５はＣ１０〜Ｃ１４アルキレンであり；具体的には、デシレンまたはドデシレンである。式６のアミンをアミンモノマーとして重合反応で使用し、本明細書に記載のアミンポリマーのいくつかを形成することができる。
【００４６】
本明細書に記載の多くのアミンポリマーに、アミンポリマーと少なくとも１つの追加の架橋モノマーまたは配位子との反応を含む重合後の反応を受けさせることができる。アミンポリマーに２つの架橋モノマーによるこのような重合後の反応を受けさせる場合、両方の架橋モノマーの存在下で反応を進めることができ（例えば、反応速度の異なる架橋モノマーを使用することにより）、またはアミンモノマーを１つの架橋モノマーと反応させた後、２番目の架橋モノマーと反応させることができる（例えば、架橋モノマーを順次、反応器に加えるか、または２番目の架橋モノマーとの反応の前にポリマーを回収する）。２つ以上の異なる架橋モノマーを用いたこれらの反応により、収率または物理的特性が向上し得る。これらのさらなる反応を追加の配位子を用いて行う場合、架橋モノマーおよび配位子も同様に、同時または順次に加えることができる。
【００４７】
さらにアミンモノマーはデンドリマー以外であり、ここではデンドリマーは、中心核から広がり、一定の幾何学的成長を伴う多数の末端基から構成される、超分岐フラクタル様構造を有する（Ｐｅｐｐａｓら，“Ｄｅｎｄｒｉｍｅｒｓ  ａｎｄ  ｓｔａｒ  ｐｏｌｙｍｅｒｓ  ｆｏｒ  ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ａｎｄ  ｍｅｄｉｃａｌ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，”  Ｐｒｏｃｅｅｄ．Ｉｎｔｅｒｎ．Ｓｙｍｐ．Ｃｏｎｔｒｏｌ．Ｒｅｌ．Ｂｉｏａｃｔ．Ｍａｔｅｒ、２０：１４３−１４４（１９９３））。
【００４８】
本明細書に記載のアミンポリマーでは、架橋モノマーはグアニジン、グアニジウム塩、式Ｘ−Ｒ１−Ｘを有する化合物またはそれらの組合せであり得、式中、Ｘはそれぞれ独立して脱離基であり、Ｒ１はＣ２〜Ｃ１６アルキレン、アリーレン、ジメチルビフェニル、またはアルキレン基の１つ以上の−ＣＨ２−基がアミド、カルボニル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているＣ２〜Ｃ５０アルキレン、またはアルキレン基の１つ以上の−ＣＨ２−基がヒドロキシで置換されているＣ２〜Ｃ５０アルキレンである。いくつかの場合には、架橋モノマーがＸ−Ｒ１−Ｘであり、式中、Ｘはそれぞれ独立して脱離基であり、Ｒ１はＣ８〜Ｃ１６アルキレン、またはアルキレン基の１つ以上の−ＣＨ２−基がヘテロシクロ官能基に置き換わっているＣ８〜Ｃ５０アルキレンである。他の場合には、架橋モノマーがＸ−Ｒ１−Ｘであり、式中、Ｘはそれぞれ独立して脱離基であり、Ｒ１はアルキレン基の１つ以上の−ＣＨ２−基がヘテロシクロ官能基に置き換わっているＣ２〜Ｃ６アルキレン、またはアルキレン基の１つ以上の−ＣＨ２−基がヒドロキシで置換されているＣ２〜Ｃ６アルキレンである。他の場合には、架橋モノマーがグアニジン、グアニジウム塩、式Ｘ−Ｒ１−Ｘを有する化合物またはそれらの組合せであり、式中、Ｘはそれぞれ独立して脱離基であり、Ｒ１はＣ８〜Ｃ１６アルキレン、ジメチルビフェニル、またはアルキレン基の１つ以上の−ＣＨ２−基が１つまたは２つのフェニル、ピペリジニウムまたはイミダゾリウム官能基に置き換わっているＣ２〜Ｃ５０アルキレンである。
【００４９】
式Ｘ−Ｒ１−Ｘ（式中、Ｒ１は、アルキレン基の１つ以上の−ＣＨ２−基が１つまたは２つのフェニル、ピペリジニウムまたはイミダゾリウム官能基に置き換わっているＣ２〜Ｃ５０アルキレンである）の架橋モノマーを有するアミンポリマーでは、官能基は、ｐ−キシレン、１，３−ビス（ｍ−ハロＣｍアルキル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム、４，４’−（Ｃｘアルカン−１，ｘ−ジイル）ビス（１−（ｍ−ハロＣｍアルキル）−１−メチルピペリジニウム）または１−（ｑ−ハロＣｑアルキル）−３−（ｍ−（３−（ｐ−ハロＣｐアルキル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−１−イル）Ｃｍアルキル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムであり得、式中、ｍは２〜１４の整数であり、ｐは２〜１４の整数であり、ｑは２〜１４の整数であり、かつｘは２〜８の整数である。架橋モノマーがＸ−Ｒ１−Ｘであるいくつかのアミンポリマーでは、Ｘがそれぞれ独立して脱離基であり、Ｒ１がＣ８〜Ｃ５０アルキレン、またはアルキレン基の１つ以上の−ＣＨ２−基がヘテロシクロ官能基に置き換わっているＣ８〜Ｃ５０アルキレンである。
【００５０】
各種アミンポリマーでは、架橋モノマーが、グアニジン、ハロゲン化水素グアニジニウム、１，３−ビス（３−ハロプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム、４，４’−（プロパン−１，３−ジイル）ビス（１−（１０−ハロデシル）−１−メチルピペリジニウム）、１−（１２−ハロドデシル）−３−（１２−（３−（１２−ハロドデシル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−１−イル）ドデシル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムまたは１−（１０−ハロデシル−３−（１０−（３−（１０−ハロデシル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−１−イル）デシル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムである。
【００５１】
いくつかのアミンポリマーでは、架橋モノマーがグアニジン、式Ｘ−Ｒ１−Ｘを有する化合物（式中、Ｒ１はＣ８〜Ｃ１６アルキレンである）またはそれらの組合せであり、かつポリマーがコモノマーを含み、コモノマーはＣｍアルカン−１，ｍ−ジイルジアミン、アルキレンジシクロアルカンアミン、（ｍ−アミノＣｍアルキル）ヘテロシクロ、３−（ｍ−アミノＣｍアルキル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム、またはそれらの組合せであり、式中、ｍは２〜１６の整数であり、かつＸはそれぞれ独立して脱離基、例えばヘキサン−１，６−ジイルジアミン、ヘプタン−１，７−ジイルアミン、オクタン−１，８−ジイルジアミン、ノナン−１，９−ジイルアミン、デカン−１，１０−ジイルジアミン、ウンデカン−１，１１−ジイルアミン、ドデカン−１，１２−ジイルジアミン、４，４’−メチレンジシクロヘキサンアミン、３−（３−アミノプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムまたはそれらの組合せなどである。いくつかのアミンポリマーでは、Ｒ１がＣ８〜Ｃ１４アルキレンであり；具体的には、Ｒ１がデシレンまたはドデシレンである。他のアミンポリマーでは、Ｒ１がＣ２〜Ｃ６アルキレン、またはアルキレン基の１つ以上の−ＣＨ２−基がヒドロキシで置換されているＣ２〜Ｃ６アルキレンであり；具体的には、Ｒ１が−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−であり、かつポリマーがコモノマーを含む。
【００５２】
架橋モノマーがＸ−Ｒ１−Ｘであるアミンポリマーでは、Ｘはハロ、エポキシ、ジアジリジノ、メシラート、硫酸エステル、リン酸エステル、アルデヒド、ケトンまたはそれらの組合せである。脱離基は公知であり、Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（ＶＣＨ  １９８９）（例えば、ｐ．３９７以降を参照）にあるような当該技術分野で公知のものから選択され得る。
【００５３】
アミンポリマーはコモノマーを含むことができ、コモノマーは、Ｃｍアルカン−１，ｍ−ジイルジアミン、アルキレンジシクロアルカンアミン、（ｍ−アミノＣｍアルキル）ヘテロシクロ、３−（ｍ−アミノＣｍアルキル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムまたはそれらの組合せであり、式中、ｍは２〜１６の整数であり、かつＸはそれぞれ独立して脱離基である。
【００５４】
好ましい一実施形態では、Ｒ１はＣ８〜Ｃ１４アルキレンまたはＣ８〜Ｃ１２アルキレン、例えばデシレンまたはドデシレンなどである。別の好ましい実施形態では、Ｒ１は、アルキレン基の１つ以上の−ＣＨ２−基がヒドロキシで置換されているＣ２〜Ｃ６アルキレン、より好ましくは、アルキレン基の１つ以上の−ＣＨ２−基がヒドロキシで置換されているＣ２〜Ｃ４アルキレン、例えば−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−などである。ポリマーの単位が式１の構造を有するアミンポリマーでは、Ｒ１０はＣ８〜Ｃ１４アルキレンまたはＣ８〜Ｃ１２アルキレン、例えばデシレンまたはドデシレンであってよい。別の好ましい実施形態では、Ｒ１０は、アルキレン基の１つ以上の−ＣＨ２−基がヒドロキシで置換されているＣ２〜Ｃ６アルキレン、より好ましくは、アルキレン基の１つ以上の−ＣＨ２−基がヒドロキシで置換されているＣ２〜Ｃ４アルキレン、例えば−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−などである。
【００５５】
各種実施形態では、アミンポリマーが脂肪族セグメントにより隔てられた正電荷の結合点を有することを考慮する。脂肪族セグメントは疎水性であることが好ましい。この疎水性は、効率的かつ有効な胆汁酸塩との親和性および胆汁酸塩保持に十分な正電荷と組み合わさる。この組合せにより、（ｉ）ＧＩ中に存在する胆汁酸および脂肪酸のような疎水性要素の吸収によるポリマー網目構造の崩壊を防ぐための親水性架橋剤を有する、従来の胆汁酸結合剤、および（ｉｉ）疎水性要素に近接する電荷密度が不十分な従来の胆汁酸結合剤と比較して、胆汁酸との結合親和性および結合能、胆汁酸の保持および除去の予想外の向上がもたらされる。各種実施形態では、正電荷の結合点は一般に、３個以上の窒素原子が集まったものであり、電荷密度、分子量および／または構造の適当な組合せにより定義される。結合点の電荷密度は一般に、１６．５ｍＥｑ／ｇより大きく、１７．３ｍＥｑ／ｇより大きく、１９ｍＥｑ／ｇより大きく、より具体的には、２２ｍＥｑ／ｇより大きい。電荷密度は、計算目的で窒素原子のイオン化の程度が１００％であると仮定して、当業者に公知の式により計算する。本明細書で使用する式では、ｍＥｑ／ｇ単位の電荷密度は、結合点の窒素原子数に分子量の逆数を掛けて、これに１０００を掛けたもの、すなわち（Ｎ原子数）×（１／分子量）×（１０００）に等しい。結合点の各窒素原子の結合が３つになるまで各窒素原子に水素原子を加えることにより、中性アミンの正電荷の結合点の式量を計算する。正電荷の結合点は、５０ｍｏｌ／ｇより大きい、１００ｍｏｌ／ｇより大きい、１２５ｍｏｌ／ｇより大きいまたは２００ｍｏｌ／ｇより大きい分子量を有し得る。例えば、各種結合点の電荷密度および分子量を表１に詳細に記載する。
【００５６】
【表１−１】
2013520563.tif 000015
【表１−２】
2013520563.tif 000016
【００５７】
正電荷の結合点は、好ましくは式Ａの構造：
【化１３−１】
2013520563.tif 000017
を有し、式中、Ｒ２０はそれぞれ独立して、Ｃ３〜Ｃ８アルキレン、またはアルキレン基の１つ以上の−ＣＨ２−基がアミド官能基に置き換わっているＣ３〜Ｃ８アルキレンである。
【００５８】
いくつかの実施形態では、正電荷の結合点が疎水性脂肪族セグメントにより隔てられている。脂肪族セグメントの疎水性は、本明細書に述べられているように、算出ｌｏｇＰで表される。
【００５９】
またアミンポリマーは、式２のアミンモノマーと架橋モノマーとの重合により生じた反復単位を含んでよく、式２のアミンモノマーが構造：
【化１４−１】
2013520563.tif 000018
を有し、式中、
Ｒ２はそれぞれ独立して、Ｃ２〜Ｃ８アルキレン、またはアルキレン基の１つ以上の−ＣＨ２−基がアミド官能基に置き換わっているＣ２〜Ｃ８アルキレンであり；かつ
Ｒ３は、Ｃ２〜Ｃ１２アルキレン、アリーレン、ジホルミルヘテロシクロ、またはアルキレン基の１つ以上の−ＣＨ２−基がアミド、カルボニル、エーテル、エステル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ官能基に置き換わっているＣ２〜Ｃ１２アルキレンであり；
アミンポリマーの窒素原子の一部が、アミノアルキル、アリール、アリールアルキル、オキソアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、グアニジノ、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキル、（トリアルキルアンモニオ）アルキル、２−（保護アミノ）−ｍ−（ヘテロシクロ）−１−オキソＣｍアルキル、２−（保護アミノ）−１−オキソＣｍアルキル、２−（保護アミノ）−３−メチル−１−オキソＣｍアルキル、２−（保護アミノ）−４−メチル−１−オキソＣｍアルキル、２−（保護アミノ）−１−オキソ−ｍ−アリールＣｍアルキル、２−（保護アミノ）−ｍ−（アルキルチオ）−１−オキソＣｍアルキル、２−（保護アミノ）−ｍ−（アリール）−１−オキソＣｍアルキル、２−（保護アミノ）−ｍ−カルボキシ−１−オキソＣｍアルキル、２−（保護アミノ）−ｍ−グアニジノ−１−オキソＣｍアルキル、２−（保護アミノ）−（ｍ−１）−ヒドロキシ−１−オキソＣｍアルキル、２−（保護アミノ）−ｍ−ヒドロキシ−１−オキソＣｍアルキル、２−（保護アミノ）−ｍ−メルカプト−１−オキソＣｍアルキル、ｍ−（アルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキル、ｍ−（アルキルへテロシクロ）Ｃｍアルキル、ｍ−アミノ−２−（保護アミノ）−１−オキソＣｍアルキル、ｍ−アミノ−２−（保護アミノ）−１，ｍ−ジオキソＣｍアルキル、ｍ−（ｘ−アミノＣｘアルキル）ヘテロシクロＣｍアルキル、（ｍ−１）−アミノ−ｍ−（ヘテロシクロ）−１−オキソＣｍアルキル、ｍ−（アリールアルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキル、ｍ−（ｘ−（アルキルチオ）Ｃｘアルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキル、ｍ−（ｘ−アミノＣｘアルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキル、ｍ−（ｘ−アミノ−ｘ−オキソＣｘアルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキル、ｍ−（ｘ−カルボキシＣｘアルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキル、ｍ−（ヘテロシクロアルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキル、ｍ−（ｘ−ヒドロキシＣｘアルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキル、ｍ−（（ｘ−１）−ヒドロキシＣｘアルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキル、ｍ−（ｘ−メルカプトＣｘアルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキル、ｍ−（ｘ−トリアルキルアンモニオＣｘアルキル）ヘテロシクロＣｍアルキル、ｍ−（ｘ−（２−（アルコキシ）ベンズアミド）Ｃｘアルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキル、ｍ−（ｘ−（３−（アルコキシ）ベンズアミド）Ｃｘアルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキル、ｍ−（ｘ−（４−（アルコキシ）ベンズアミド）Ｃｘアルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキル、式４の配位子
【化１５−１】
2013520563.tif 000019
またはそれらの組合せから選択される配位子で置換されており、式中、Ｒ４６はＣ６〜Ｃ１６アルキレンであり、Ｒ４７は１，ｙ−ビス（１−メチルピペリジン−４−イル）Ｃｙアルキレンであり、Ｒ４８はＣ６〜Ｃ１６アルキルであり、ｍは３〜１２の整数であり、ｘは１〜１２の整数であり、ｙは１〜１４の整数であり、かつｚは１〜１６の整数である。
【００６０】
また本明細書に記載のアミンポリマーは、重合後にリガンドであるアルキル、アミノアルキル、アリール、アリールアルキル、オキソアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、グアニジノ、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキル、（トリアルキルアンモニオ）アルキル、２−（保護アミノ）−ｍ−（ヘテロシクロ）−１−オキソＣｍアルキル、２−（保護アミノ）−１−オキソＣｍアルキル、２−（保護アミノ）−３−メチル−１−オキソＣｍアルキル、２−（保護アミノ）−４−メチル−１−オキソＣｍアルキル、２−（保護アミノ）−１−オキソ−ｍ−アリールＣｍアルキル、２−（保護アミノ）−ｍ−（アルキルチオ）−１−オキソＣｍアルキル、２−（保護アミノ）−ｍ−（アリール）−１−オキソＣｍアルキル、２−（保護アミノ）−ｍ−カルボキシ−１−オキソＣｍアルキル、２−（保護アミノ）−ｍ−グアニジノ−１−オキソＣｍアルキル、２−（保護アミノ）−（ｍ−１）−ヒドロキシ−１−オキソＣｍアルキル、２−（保護アミノ）−ｍ−ヒドロキシ−１−オキソＣｍアルキル、２−（保護アミノ）−ｍ−メルカプト−１−オキソＣｍアルキル、ｍ−（アルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキル、ｍ−（アルキルへテロシクロ）Ｃｍアルキル、ｍ−アミノ−２−（保護アミノ）−１−オキソＣｍアルキル、ｍ−アミノ−２−（保護アミノ）−１，ｍ−ジオキソＣｍアルキル、ｍ−（ｘ−アミノＣｘアルキル）ヘテロシクロＣｍアルキル、（ｍ−１）−アミノ−ｍ−（ヘテロシクロ）−１−オキソＣｍアルキル、ｍ−（アリールアルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキル、ｍ−（ｘ−（アルキルチオ）Ｃｘアルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキル、ｍ−（ｘ−アミノＣｘアルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキル、ｍ−（ｘ−アミノ−ｘ−オキソＣｘアルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキル、ｍ−（ｘ−カルボキシＣｘアルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキル、ｍ−（ヘテロシクロアルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキル、ｍ−（ｘ−ヒドロキシＣｘアルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキル、ｍ−（（ｘ−１）−ヒドロキシＣｘアルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキル、ｍ−（ｘ−メルカプトＣｘアルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキル、ｍ−（ｘ−トリアルキルアンモニオＣｘアルキル）ヘテロシクロＣｍアルキル、ｍ−（ｘ−（２−（アルコキシ）ベンズアミド）Ｃｘアルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキル、ｍ−（ｘ−（３−（アルコキシ）ベンズアミド）Ｃｘアルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキル、ｍ−（ｘ−（４−（アルコキシ）ベンズアミド）Ｃｘアルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキル、式４の配位子
【化１６−１】
2013520563.tif 000020
またはそれらの組合せで置換されたアミンポリマーの窒素原子の一部を有することができ、式中、Ｒ４６はＣ６〜Ｃ１６アルキレンであり、Ｒ４７は１，ｙ−ビス（１−メチルピペリジン−４−イル）Ｃｙアルキレンであり、Ｒ４８はＣ６〜Ｃ１６アルキルであり、ｍは３〜１２の整数であり、ｘは１〜１２の整数であり、ｙは１〜１４の整数であり、かつｚは１〜１６の整数である。
【００６１】
いくつかの実施形態では、配位子は、ナフタレン−２−イルアルキルもしくはナフタレン−１−イルアルキルから選択されるアリールアルキル；ｍ−（１−メチルピロリジニウム−１−イル）Ｃｍアルキル、ｍ−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキル、ｍ−（２−メチルチアゾール−３−イウム−３−イル）Ｃｍアルキル、ｍ−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−３−イウム−３−イル）Ｃｍアルキル、ｍ−（ピリジニウム−１−イル）Ｃｍアルキル、ｍ−（テトラヒドロ−１Ｈ−チオフェニウム−１−イル）Ｃｍアルキル、ｚ−（１，２−ジアルキル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−３−イル）Ｃｚアルキル、ｍ−（２，３−ジアルキル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−１−イル）Ｃｍアルキル、ｚ−（１−アルキル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−３−イル）Ｃｚアルキル、ｍ−（３−アルキル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−１−イル）Ｃｍアルキルもしくはｚ−（チアゾール−３−イウム−３−イル）Ｃｚアルキルから選択されるヘテロシクロアルキル；２−（保護アミノ）−ｍ−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−オキソＣｍ−アルキルもしくは２−（保護アミノ）−ｍ−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−オキソＣｍアルキルから選択される２−（保護アミノ）−ｍ−（ヘテロシクロ）−１−オキソＣｍアルキル；２−（保護アミノ）−１−オキソ−ｍ−フェニルＣｍアルキル；２−（保護アミノ）−ｍ−（ヒドロキシフェニル）−１−オキソＣｍアルキル；ｍ−（３−アルキル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−１−イル）Ｃｍアルキル、ｍ−（１−アルキル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−３−イル）Ｃｍアルキル、ｍ−（１−アルキル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−３−イル）Ｃｍアルキルもしくはｍ−（３−アルキル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−１−イル）Ｃｍアルキルから選択されるｍ−（アルキルへテロシクロ）Ｃｍアルキル；ｍ−（３−（ｘ−アミノＣｘアルキル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−１−イル）Ｃｍアルキルもしくはｍ−（１−（ｘ−アミノＣｘアルキル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−３−イル）Ｃｍアルキルから選択されるｍ−（ｘ−アミノＣｘアルキル）ヘテロシクロＣｍアルキル；ｍ−（ヒドロキシフェナルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキルもしくはｍ−（フェナルキルアミノ）−ｍ−オキソ−Ｃｍアルキルから選択される（ｍ−１）−アミノ−ｍ−（１Ｈ−インドール−２−イル）−１−オキソＣｍアルキル；ｍ−（アリールアルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキル；ｍ−（１−（ｘ−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−３−イル）Ｃｘアルキル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−３−イル）Ｃｍアルキル、ｍ−（１−（ｘ−（３−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−１−イル）Ｃｘアルキル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−３−イル）Ｃｍアルキル、ｍ−（３−（ｘ−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−３−イル）Ｃｘアルキル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−１−イル）Ｃｍアルキルもしくはｍ−（３−（ｘ−（３−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−１−イル）Ｃｘアルキル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−１−イル）Ｃｍアルキルから選択されるｍ−（ｘ−（ヘテロシクロ）Ｃｘアルキル）ヘテロシクロＣｍアルキル；ｍ−（ｘ−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）Ｃｘアルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキル；またはｍ−（３−（ｘ−トリアルキルアンモニオ）Ｃｘアルキル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−１−イル）Ｃｍアルキルもしくはｍ−（１−（ｘ−トリアルキルアンモニオ）Ｃｘアルキル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−３−イル）Ｃｍアルキルから選択されるｍ−（ｘ−トリアルキルアンモニオＣｘアルキル）ヘテロシクロＣｍアルキルであり、式中、ｍは３〜１２の整数であり、ｘは１〜１２の整数であり、かつｚは１〜１６の整数である。
【００６２】
いくつかの場合には、配位子はアミノ酸から誘導される。このような配位子としては、２−（保護アミノ）−ｍ−（ヘテロシクロ）−１−オキソＣｍアルキル、ｍ−アミノ−２−（保護アミノ）−１，ｍ−ジオキソＣｍアルキル、ｍ−アミノ−２−（保護アミノ）−１−オキソＣｍアルキル、２−（保護アミノ）−１−オキソＣｍアルキル、２−（保護アミノ）−ｍ−（アルキルチオ）−１−オキソＣｍアルキル、２−（保護アミノ）−ｍ−（ヒドロキシフェニル）−１−オキソＣｍアルキル、２−（保護アミノ）−１−オキソ−ｍ−フェニルＣｍアルキル、２−（保護アミノ）−ｍ−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−オキソＣｍアルキル、２−（保護アミノ）−ｍ−カルボキシ−１−オキソＣｍアルキル、２−（保護アミノ）−３−メチル−１−オキソＣｍアルキル、２−（保護アミノ）−４−メチル−１−オキソＣｍアルキル、２−（保護アミノ）−ｍ−メルカプト−１−オキソＣｍアルキル、２−（保護アミノ）−（ｍ−１）−ヒドロキシ−１−オキソＣｍアルキル、２−（保護アミノ）−ｍ−ヒドロキシ−１−オキソＣｍアルキル、２−（保護アミノ）−ｍ−グアニジノ−１−オキソＣｍアルキル、ｍ−（ｘ−（アルキルチオ）Ｃｘアルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキル、ｍ−（ヒドロキシフェナルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキル、ｍ−オキソ−ｍ−（フェナルキルアミノ）Ｃｍアルキル、ｍ−（ｘ−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）Ｃｘアルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキル、ｍ−（ｘ−カルボキシＣｘアルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキル、ｍ−（アルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキル、ｍ−（ｘ−メルカプトＣｘアルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキル、ｍ−（（ｘ−１）−ヒドロキシＣｘアルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキル、ｍ−（ｘ−ヒドロキシＣｘアルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキル、ｍ−（ｘ−アミノＣｘアルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキルまたはｍ−（ｘ−アミノ−ｘ−オキソＣｘアルキルアミノ）−ｍ−オキソＣｍアルキルが挙げられ、式中、ｍは３〜１２の整数であり、かつｘは１〜１２の整数であるが、これらに限定されない。
【００６３】
本明細書に記載のいくつかのアミンポリマーは、配位子である２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−オキソプロピル、５−（２−（４−（ノニルオキシ）ベンズアミド）エチルアミノ）−５−オキソペンチル、（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾリル、１０−（ピリジニウム−１−イル）デシル、２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル、５−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチルアミノ）−５−オキソペンチル、２−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−２−イル）−１−オキソプロピル、３−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−３−イル）プロピル、１０−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−３−イル）デシル、１０−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−３−イル）デシル、３−（チアゾール−３−イウム−３−イル）プロピル、３−アミノプロピル、３−シクロヘキシルプロピル、３−フェニルプロピル、３−（トリメチルアミニオ）プロピル、３−（１−メチルピロリジニウム−１−イル）プロピル、３−（２−メチルチアゾール−３−イウム−３−イル）プロピル、３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−３−イウム−３−イル）プロピル、３−（テトラヒドロ−１Ｈ−チオフェニウム−１−イル）プロピル、３−（３−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−１−イル）プロピル、３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−３−イル）プロピル、３−（３−（３−アミノプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−１−イル）プロピル、３−（１−（３−アミノプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−３−イル）プロピル、３−（３−（５−トリメチルアミニオ）ペンチル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−１−イル）プロピル、３−（１−（５−トリメチルアミニオ）ペンチル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−３−イル）プロピル、３−（３−デシル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−１−イル）プロピル、３−（１−デシル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−３−イル）プロピル、３−（３−（９−（３−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−１−イル）ノニル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−１−イル）プロピル、３−（１−（９−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−３−イル）ノニル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−３−イル）プロピル、３−（１−（９−（３−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−１−イル）ノニル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−３−イル）プロピル、３−（３−（９−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−３−イル）ノニル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−１−イル）プロピル、４−（３−デシル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−１−イル）ブチル、４−（１−デシル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−３−イル）ブチル、１０−（１−デシル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−３−イル）デシル、１０−（３−デシル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−１−イル）デシル、３−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−３−イル）プロピル、３−（２，３−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−１−イル）プロピル、１０−（２，３−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−１−イル）デシル、１０−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−３−イル）デシル、１０−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−３−イル）デシル、１０−（３−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−１−イル）デシル、１０−（１−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−３−イル）デシル、１０−（３−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−１−イル）デシル、１０−（ピリジニウム−１−イル）デシル、１０−（１−メチルピロリジニウム−１−イル）デシル、ナフタレン−２−イルメチル、ナフタレン−１−イルメチル、４−アミノ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１，４−ジオキソブチル、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−オキソエチル、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（メチルチオ）−１−オキソブチル、５−（３−（メチルチオ）プロピルアミノ）−５−オキソペンチル、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１−オキソプロピル、５−（４−ヒドロキシフェネチルアミノ）−５−オキソペンチル、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロピル、５−オキソ−５−（フェネチルアミノ）ペンチル、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−オキソプロピル、５−（２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチルアミノ）−５−オキソペンチル、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−カルボキシ−１−オキソプロピル、５−（２−カルボキシエチルアミノ）−５−オキソペンチル、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチル−１−オキソブチル、５−（イソブチルアミノ）−５−オキソペンチル、（３Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチル−１−オキソペンチル、（Ｒ）−５−（２−メチルブチルアミノ）−５−オキソペンチル、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メルカプト−１−オキソプロピル、５−（２−メルカプトエチルアミノ）−５−オキソペンチル、（３Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−ヒドロキシ−１−オキソブチル、（Ｒ）−５−（２−ヒドロキシプロピルアミノ）−５−オキソペンチル、６−アミノ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−オキソヘキシル、５−（５−アミノペンチルアミノ）−５−オキソペンチル、５−アミノ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１，５−ジオキソペンチル、５−（４−アミノ−４−オキソブチルアミノ）−５−オキソペンチル、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−グアニジノ−１−オキソペンチル、５−（４−グアニジノブチルアミノ）−５−オキソペンチル、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−ヒドロキシ−１−オキソプロピル、５−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−５−オキソペンチル、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−メチル−１−オキソペンチル、５−（イソペンチルアミノ）−５−オキソペンチル、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−カルボキシ−１−オキソブチル、５−（３−カルボキシプロピルアミノ）−５−オキソペンチル、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−オキソプロピル、５−（エチルアミノ）−５−オキソペンチル、式４の配位子
【化１７】
2013520563.tif 000021
またはそれらの組合せで置換されたアミンポリマーの窒素原子の一部を有し、式中、Ｒ４６はデシレンであり、Ｒ４７は１，３−ビス（１−メチルピペリジン−４−イル）プロパンであり、かつＲ４８はデシルである。
【００６４】
本明細書に記載のいくつかのアミンポリマーは、配位子である２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−オキソプロピル、５−（２−（４−（ノニルオキシ）ベンズアミド）エチルアミノ）−５−オキソペンチル、（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾリル、１０−（ピリジニウム−１−イル）デシル、２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル、５−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチルアミノ）−５−オキソペンチル、２−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−２−イル）−１−オキソプロピル、３−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−３−イル）プロピル、１０−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−３−イル）デシル、１０−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−３−イル）デシル、３−（チアゾール−３−イウム−３−イル）プロピル、３−アミノプロピル、３−シクロヘキシルプロピル、３−フェニルプロピル、３−（トリメチルアミニオ）プロピル、３−（１−メチルピロリジニウム−１−イル）プロピル、３−（２−メチルチアゾール−３−イウム−３−イル）プロピル、３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−３−イウム−３−イル）プロピル、３−（テトラヒドロ−１Ｈ−チオフェニウム−１−イル）プロピル、３−（３−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−１−イル）プロピル、３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−３−イル）プロピル、３−（３−（３−アミノプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−１−イル）プロピル、３−（１−（３−アミノプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−３−イル）プロピル、３−（３−（５−トリメチルアミニオ）ペンチル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−１−イル）プロピル、３−（１−（５−トリメチルアミニオ）ペンチル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−３−イル）プロピル、３−（３−デシル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−１−イル）プロピル、３−（１−デシル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−３−イル）プロピル、３−（３−（９−（３−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−１−イル）ノニル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−１−イル）プロピル、３−（１−（９−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−３−イル）ノニル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−３−イル）プロピル、３−（１−（９−（３−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−１−イル）ノニル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−３−イル）プロピル、３−（３−（９−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−３−イル）ノニル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−１−イル）プロピル、４−（３−デシル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−１−イル）ブチル、４−（１−デシル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−３−イル）ブチル、１０−（１−デシル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−３−イル）デシル、１０−（３−デシル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−１−イル）デシル、３−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−３−イル）プロピル、３−（２，３−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−１−イル）プロピル、１０−（２，３−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−１−イル）デシル、１０−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−３−イル）デシル、１０−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−３−イル）デシル、１０−（３−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−１−イル）デシル、１０−（１−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−３−イル）デシル、１０−（３−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−１−イル）デシル、１０−（ピリジニウム−１−イル）デシル、１０−（１−メチルピロリジニウム−１−イル）デシル、ナフタレン−２−イルメチル、ナフタレン−１−イルメチル、式４の配位子
【化１８】
2013520563.tif 000022
またはそれらの組合せで置換されたアミンポリマーの窒素原子の一部を有し、式中、Ｒ４６はデシレンであり、Ｒ４７は１，３−ビス（１−メチルピペリジン−４−イル）プロパンであり、かつＲ４８はデシルである。
【００６５】
保護アミノ基を有する上記配位子において、保護基は独立して−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５０であり、式中、Ｒ４９はアルキルまたはアリールであり、かつＲ５０はアミノ、水素、アルキルまたはハロアルキルである。保護基は当該技術分野で公知であり、当該技術分野で公知のものを使用し得る。
【００６６】
配位子で置換された窒素原子の一部を有するアミンポリマーは、アミンモノマーのモル数に基づく約５モル％〜約６０モル％の配位子、アミンモノマーのモル数に基づく約５モル％〜約５０モル％の配位子またはアミンモノマーのモル数に基づく約１０モル％〜約３０モル％の配位子を有することができる。
【００６７】
第一級、第二級および第三級アミンの比は、アミンモノマーと架橋モノマーとの間の完全な反応を仮定して、アミンモノマーと架橋モノマーのモル数を架橋モノマー上の可能な反応部位の数とともに比較することにより計算することができる。例えば、アミンポリマーがＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラキス（３−アミノプロピル）−１，４−ブタンジアミン（ＢＴＡ）である場合、アミンは、架橋モノマーと反応する前に２つの第三級アミンおよび４つの第一級アミンを有する。架橋モノマーがジブロモデカンで、ＢＴＡとジブロモデカンのモル比が１：１であれば、２つの第一級アミン原子が架橋モノマーと反応して、２つの第一級アミンが第二級アミンに変わる。したがって、第一級アミンと第二級アミンと第三級アミンの比は１：１：１である。
【００６８】
また本発明のアミンポリマーは、ポリマーを、タウロコール酸の濃度が２．５ｍＭの３７℃の緩衝溶液中に入れた場合、結合タウロコール酸の濃度が１．５ｍｍｏｌ／ｇポリマーより大きく、かつ未結合タウロコール酸の濃度が１．０ｍｍｏｌ／ｇポリマー未満となり、またポリマーを、タウロコール酸の濃度が少なくとも１０ｍＭの３７℃緩衝溶液に入れた場合、結合タウロコール酸の濃度が５．０ｍｍｏｌ／ｇポリマーより大きく、かつ未結合タウロコール酸の濃度が４．０ｍｍｏｌ／ｇポリマーより大きくなるように、各種胆汁酸と結合することができる。さらに本発明のアミンポリマーは、ポリマーを、グリコデオキシコール酸の濃度が１．２５ｍＭの３７℃の緩衝溶液に入れた場合、結合グリコデオキシコール酸の濃度が１．０ｍｍｏｌ／ｇポリマーより大きく、かつ未結合グリコデオキシコール酸の濃度が０．１ｍｍｏｌ／ｇポリマー未満となり、またポリマーを、グリコデオキシコール酸の濃度が少なくとも１０ｍＭの３７℃緩衝溶液に入れた場合、結合グリコデオキシコール酸の濃度が６．０ｍｍｏｌ／ｇポリマーより大きく、かつ未結合グリコデオキシコール酸の濃度が２．０ｍｍｏｌ／ｇポリマーより大きくなるように、胆汁酸と結合することができる。
【００６９】
さらに、アミンポリマーは胆汁酸捕捉剤として有用であり得、２．６ｍＭ未満のタウロコール酸を含有する３７℃の緩衝溶液中では、アミンポリマーがセベラマーよりも多くの酸と結合し、また５．０ｍＭを超えるタウロコール酸を含有する３７℃の緩衝溶液中では、アミンポリマーがコレセベラムよりも多くの胆汁酸と結合する。アミンポリマーは、本明細書に開示されるいずれか１つのアミンポリマーの構造を有し得る。具体的には、アミンポリマーはアミンモノマーと架橋モノマーとの重合により生じ、アミンモノマーはＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラキス（３−アミノプロピル）−１，１２−ジアミノドデカンを含み、かつ架橋モノマーは１，３−ジクロロプロパノールを含む。
【００７０】
いかなる特定の理論にも拘束されることを望むものではないが、本明細書に記載の本発明は、正電荷密度と疎水性との組合せを用いて、予想外の胆汁酸との結合親和性および結合能、胆汁酸の保持および除去を達成する。電荷密度は、疎水性セグメントにより隔てられた正荷電窒素原子の濃度から得られる。疎水性は、本明細書で述べられているように、算出ｌｏｇＰで表される。さらに、図１および２で示されているように、本発明は、低濃度の胆汁酸における高い結合親和性と高濃度の胆汁酸における高い結合能という特有の組合せを有する。より具体的には、３７℃において、２．６ｍＭ未満のタウロコール酸を含有する緩衝溶液中では、本発明のポリマーはセベラマーよりも多くの胆汁酸と結合し、また５．０ｍＭを超えるタウロコール酸を含有する緩衝溶液中では、本発明のポリマーはコレセベラムよりも多くの胆汁酸と結合した。さらにより具体的には、３７℃において、２．０ｍＭ未満のタウロコール酸を含有する緩衝溶液中では、本発明のポリマーはセベラマーよりも多くの胆汁酸と結合し、７．０ｍＭを超えるタウロコール酸を含有する緩衝溶液中では、本発明のポリマーはコレセベラムよりも多くの胆汁酸と結合した。さらにより具体的には、３７℃において、１．５ｍＭ未満のタウロコール酸を含有する緩衝溶液中では、本発明のポリマーはセベラマーよりも多くの胆汁酸と結合し、また１０．０ｍＭを超えるタウロコール酸を含有する緩衝溶液中では、本発明のポリマーはコレセベラムよりも多くの胆汁酸と結合した。いくつかの実施形態では、当業者に公知のラングミュア（Ｌａｎｇｍｕｉｒ）の式を直線回帰分析に用いて、セベラマーよりも高い親和性およびコレセベラムよりも高い結合能を示す平衡結合定数を決定することができる。
【００７１】
図１および２に実施例５０のデータのグラフを示す。ここでは未結合胆汁酸がポリマー１ｇ当たりの胆汁酸のｍｍｏｌ数としてｘ軸上に、また結合胆汁酸がポリマー１ｇ当たりの胆汁酸のｍｍｏｌ数としてｙ軸上にプロットされている。このようにグラフ化したデータから、胆汁酸結合の傾向として、試料９９のポリマーは、低い胆汁酸濃度（すなわち、２．５ｍＭ未満）でのコレセベラムを除けば、市販の胆汁酸捕捉剤よりも多くの胆汁酸と結合し、また高い胆汁酸濃度（すなわち、５．０ｍＭより高い）でのセベラマーを除けば、すべての市販の胆汁酸捕捉剤よりも多くの胆汁酸と結合するということがわかる。
【００７２】
さらに、式１のアミンポリマーのＲ１０またはＲ３０の少なくとも一方の算出ｌｏｇＰ（ｃＬｏｇＰ）は、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５または８よりも大きくなり得る。算出ｌｏｇＰ（ｃＬｏｇＰ）（ＣｌｏｇＰ）は、脱離基を除いた架橋剤の構造をＣｈｅｍｄｒａｗ  Ｕｌｔｒａ  １１．０（ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、ＭＡ）で描き、脱離基の代わりに水素を置き、化学特性ツールを選択してｃＬｏｇＰを算出することにより決定される。例えば、架橋剤１，１０−ジブロモデカンでは、デカンの構造をＣｈｅｍｄｒａｗに入力して「閲覧（ｖｉｅｗ）」ツールバーから「化学特性を示す（ｓｈｏｗ  ｃｈｅｍｉｃａｌ  ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ）」を選択すると、ｃＬｏｇＰが５．９８４と算出される。架橋剤がエピクロロヒドリンのような架橋の際に開環する環構造であれば、ｃＬｏｇＰは、エピクロロヒドリンで下に示すような開環構造：
【化１９】
2013520563.tif 000023
を描くことによりにより決定される。
【００７３】
例えば、各種セグメントの算出ｌｏｇＰ（ｃＬｏｇＰ）を表２に詳細に記載する。
【００７４】
【表２−１】
2013520563.tif 000024
【表２−２】
2013520563.tif 000025
【００７５】
本明細書に記載のアミンポリマーを調製する方法の１つは、６つ、７つまたは８つの可能な反応部位を有するアミンモノマーまたは式２もしくは３のアミンモノマーを、架橋モノマーと接触させることである。溶媒の存在下でアミンモノマーと架橋モノマーを接触させることが可能であり、溶媒は、好ましくは極性非プロトン性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、メチルテトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド）、１，４−ジオキサン、２−ピロリジノンまたは１−メチル−２−ピロリジノンである。また、極性プロトン性溶媒を使用することもできる（例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ブタノール、ペンタノールまたはエチレングリコール）。一旦アミンモノマーと架橋モノマーを接触させると、反応混合物を約４０℃〜約１２０℃まで、または約６０℃〜７０℃で、約１２〜２４時間加熱する。反応完了後に、ポリマーゲル生成物を塩基性溶液で洗浄し、次いで水で洗浄し、その後、乾くまで凍結乾燥させる。
【００７６】
式２および／または３で定義されるアミンのモノマーは、当業者に公知の方法を用いて調製することができ、このような合成の具体例を下の実施例に記載する。しかし、一般には、所望の核（Ｒ３）は調製したものまたは市販のものであり、これを既知の合成経路を用いてテトラニトリルに変換する。特定の実施形態では、マイケル（Ｍｉｃｈａｅｌ）型反応でアクリロニトリルをアルキルジアミンに付加することにより、アルキルテトラニトリルを調製する。また、ジハロアルキルを３，３’−イミノジプロピオノニトリルに付加することによりアルキルテトラニトリルを調製することもできる。別のアルキルテトラニトリル調製法は、第一級アミン保護形態のビス（３−アミノプロピル）アミン（例えば、ビス（３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロピル）アミンまたはビス（（３−ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロピル）アミン）の合成、次いでジハロアルカンの付加、次いで脱保護によるものである（例えば、Ｔｈｅｏｄｏｒｅ  ＧｒｅｅｎｅのＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，１９９９を参照されたい）。その後に、アルキルテトラニトリル中間体を水素化する。水素化は、ラネーニッケル（Ｒａｎｅｙ−ｎｉｃｋｅｌ）および／またはラネ−コバルト（Ｒａｎｅｙ−ｃｏｂａｌｔ）触媒、それに続く洗浄を含めた各種技術を用いて行うことができる。ラネ−コバルトによる水素化の一般的な手順では、アルキルテトラニトリルと水素を溶媒中（例えば、水、メタノール、エタノール、トルエンなど）、１００〜５０００ｐｓｉ（例えば、約１３００〜１５００ｐｓｉ）の圧力で、ＮＨ３（例えば、約４０ｐｓｉのＮＨ３）を加えてまたは加えずに、５０〜１２０℃の温度（例えば、約１００℃）で、適当な攪拌および反応時間で結合させる。
【００７７】
本発明のアミンポリマーは、その胆汁酸との結合能ならびに／あるいは胃腸管内に存在する脂肪酸、リン酸塩および／またはその他の化合物よりも優先的に胆汁酸と結合する親和性に寄与する、各種の化学的、構造的および物理的特性を有する。
【００７８】
アミンポリマーは、塩形態で、一部塩として、または塩遊離塩基として投与可能である。「塩」は反復単位の全部または一部に、プロトン化され、負荷電対イオンと結合した正荷電窒素原子を生じる窒素原子または窒素基を有する。陰イオン性対イオンは、患者への副作用を最小化するように選択され得る。好適な対イオンの例としては、Ｃｌ−、Ｂｒ−、ＣＨ３ＯＳＯ３−、ＨＳＯ４−、ＳＯ４２−、硝酸、ＨＣＯ３−、ＣＯ３２−、酢酸塩、乳酸塩、リン酸塩、ヒドロリン酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、ピルビン酸塩、マロン酸塩、安息香酸塩、グルクロン酸塩、シュウ酸塩、アセチルグリシン酸塩、コハク酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、アスコルビン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、葉酸塩、アミノ酸誘導体、ヌクレオチド、脂質、リン脂質またはそれらの組合せが挙げられる。対イオンは、互いに同じであっても異なっていてもよい。例えば、反応生成物が２つの異なる種類の対イオンを含有することは可能である。ほとんどの場合、すべての窒素原子が塩形態であるわけではなく、塩形態中の窒素原子のパーセントは、流動性、保管時間および重量のような特定の性質によって決まる。
【００７９】
小腸下部に認められるものを、特定の点において模倣することを目的とした条件下で、胆汁酸塩に対するｉｎ  ｖｉｔｒｏでの結合親和性を決定するために、アッセイＡを用いてアミンポリマーを解析する。アッセイＡでは、実施例のプロトコル１に記載されているように、小腸下部に存在する特定の条件を模倣した溶液に、解析するポリマーを所望の濃度で加える。しばらくしてから、遠心分離によりポリマーを回収して上清を採取し、残りの粒子をすべてろ過で除去し、液体クロマトグラフィー（ＬＣ）によりイオン濃度をアッセイする。ポリマーの存在下でのグリココール酸（ＧＣｅｑ）、グリコデオキシコール酸（ＧＤＣｅｑ）、オレイルグリセロール（ＯＧｅｑ）および／またはオレイン酸（ＯＡｅｑ）の平衡濃度を、ポリマー非存在下での試験溶液中での平衡濃度と比較することにより、上記実験条件下で結合した各成分の量をｍｍｏｌ／ｇポリマー数で算出する。プロトコル１のアッセイＡの条件下でのｉｎ  ｖｉｔｒｏにおける胆汁酸塩結合親和性は、最大で約０．７５ｍｍｏｌ／ｇポリマーとなる。このようにして、本発明のアミンポリマーのｉｎ  ｖｉｔｒｏでの胆汁酸塩結合親和性は、アッセイＡ溶液での測定で約０．３４〜約０．７５ｍｍｏｌ／ｇポリマー、具体的には約０．４６〜約０．７５ｍｍｏｌ／ｇポリマー、より具体的には約０．５５〜約０．７５ｍｍｏｌ／ｇポリマーとなる。さらに、いくつかの実施形態では、本発明のアミンポリマーのｉｎ  ｖｉｔｒｏでの胆汁酸塩結合親和性は、０．５５ｍｍｏｌ／ｇポリマーより大きく、０．６０ｍｍｏｌ／ｇポリマーより大きく、または０．６５ｍｍｏｌ／ｇポリマーより大きくなる。
【００８０】
いくつかの場合にはリン酸塩結合親和性を測定するために、塩基性移動相を用いた液体クロマトグラフィーにより、強陰イオン交換カラムでリン酸イオンの濃度も決定した。本発明のポリマーは、アッセイＢを用いた測定で、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでリン酸塩と０．３ｍｍｏｌ／ｇポリマー未満、具体的には０．２ｍｍｏｌ／ｇポリマー未満、より具体的には約０．１５ｍｍｏｌ／ｇポリマー以下、さらにより具体的には約０．１０ｍｍｏｌ／ｇポリマー以下の量で結合する。
【００８１】
食後の小腸上部に認められるものを、特定の点に関して模倣することを目的とした条件下で、胆汁酸塩とのｉｎ  ｖｉｔｒｏ結合能を決定するために、アッセイＢを用いてアミンポリマーを解析する。アッセイＢでは、実施例のプロトコル２に記載されているように、小腸上部に存在する特定の条件を模倣した溶液に、解析するポリマーを所望の濃度で加える。上記のものと同じ一般的手順を用いて、結合した各成分の量を算出した。プロトコル２のアッセイＢの条件下でのｉｎ  ｖｉｔｒｏにおける胆汁酸塩結合能は、最大で約３．７ｍｍｏｌ／ｇポリマーとなる。このようにして、アミンポリマーのｉｎ  ｖｉｔｒｏでの胆汁酸塩結合能は、アッセイＢを用いた測定で約０．２８〜約３．７ｍｍｏｌ／ｇポリマー、具体的には約２．２２〜約３．７ｍｍｏｌ／ｇポリマー、より具体的には約３〜約３．７ｍｍｏｌ／ｇポリマーとなる。
【００８２】
ｉｎ  ｖｉｖｏでの胆汁酸塩結合保持を決定するために、アミンポリマーをハムスターモデルで解析する。ハムスターモデルでは、ポリマーの胆汁酸との結合能、他の陰イオンを上回る胆汁酸に対する結合親和性、および結合胆汁酸を保持し胆汁酸および胆汁酸代謝産物の胃腸管から糞便中への排泄を増加させる能力に関連した複雑な測定が行われる。ゴールデンシリアンハムスター（Ｇｏｌｄｅｎ  Ｓｙｒｉａｎｈａｍｓｔｅｒ）がヒトと同様の胆汁酸プロファイルを有するため、これを使用することが好ましいであろう。雄性ゴールデンシリアンハムスターを順化させてから、実験開始前の数日間、高脂肪、高ショ糖の西洋型食餌Ｄ１２０７９Ｂ（Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｄｉｅｔ、Ｎｅｗ  Ｂｒｕｎｓｗｉｃｋ、ＮＪ）を与える。解析対象のアミンポリマーを所望の用量で西洋型食餌に配合して、試験食餌を調製する。糞便の分離／収集が可能な個別の代謝ケージでハムスターを飼育する。試験群の個体では試験食餌に切り替え、未処置群の個体ではアミンポリマーを添加しない西洋型食餌を与え続ける。摂餌量を４日間連続で測定する。各ハムスターから処置期間の最後の３日間の糞便を収集してプールし、凍結乾燥させてから、乳鉢と乳棒ですりつぶしてホモジナイズする。次いで、糞便の胆汁酸塩解析用に糞便試料の抽出を行う。いくつかの場合には、全群の個体を上記の代謝ケージに入れて、被検物質を添加しない西洋型食餌のみを与える、ベースライン処置期間を設ける。上記のように糞便を収集し、ベースライン期間と処置期間を比較することにより、胆汁酸塩の糞便中排泄に対するアミンポリマーの効果を判定する。あるいは、未処置群と試験群を比較することにより胆汁酸塩の糞便中排泄に対するアミンポリマーの効果を判定する。ハムスター糞便中の胆汁酸塩を実施例に記載されている通りに解析する。アミンポリマーは、西洋型食餌を与えた雄性ゴールデンシリアンハムスターにおいて総摂餌量の０．５％の用量で測定した場合、コレセベラム塩酸塩よりも少なくとも２５％、５０％、７５％、１００％、１２５％、１５０％、１７５％または２００％大きい算出ｉｎ  ｖｉｖｏ結合能を有し得る。
【００８３】
アミンポリマーは、ヒトでの測定で少なくとも約０．３５ｍｍｏｌ胆汁酸塩／ｇポリマーの算出ｉｎ  ｖｉｖｏ胆汁酸塩結合能を有し得る。アミンポリマーはヒトにおいて、ポリマー１グラムあたり少なくとも０．３５ｍｍｏｌ胆汁酸塩、ポリマー１グラムあたり少なくとも０．４ｍｍｏｌ胆汁酸塩、ポリマー１グラムあたり少なくとも０．５ｍｍｏｌ胆汁酸塩、ポリマー１グラムあたり少なくとも０．６ｍｍｏｌ胆汁酸塩、またはそれを上回るｉｎ  ｖｉｖｏ結合能を有し得る。
【００８４】
本発明のポリマーは架橋された物質であり、これは本発明のポリマーが、一般に溶媒に溶解しないが、溶媒で膨潤し得る、すなわち溶媒を吸収し得ることを意味する。本明細書で使用される「膨潤率」は、水性環境中で平衡状態にあるときに、１グラムの架橋ポリマーによって取り込まれる溶媒のグラム数を表す。膨潤率は、Ｆｌｏｒｙ  Ｈｕｇｇｉｎｓ（Ｆｌｏｒｙ  Ｐ．Ｊ．“Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｃｏｒｎｅｌｌ  Ｉｔｈｉｃａ  Ｐｕｂ．１９５３）により記載されているように、ポリマー溶媒相互作用パラメーターの影響を受ける。所与のポリマーに関して２つ以上の膨潤の測定値を得た場合、それらの測定値の平均を膨潤率とする。水中、または胃腸管を表す生理的等張緩衝液（例えば、米国薬局方の人工腸液または人工胃液）中での膨潤率は通常、約１〜約１０ｇ膨潤溶液（溶媒）／ｇポリマー、具体的には約２〜６ｇ膨潤溶液（溶媒）／ｇポリマー、より具体的には約２〜約４ｇ膨潤溶液（溶媒）／ｇポリマーの範囲にある。ポリマーの対イオン含有量が膨潤率に影響を与える可能性があり、下に挙げる例では塩化物対イオンが使用されており、塩化物含有量が記載されている。対イオン含有量は、最大でポリマー総重量の２５重量％、最小でポリマー総重量の１％未満であり得る。
【００８５】
アミンポリマーは、平均直径が約１０ミクロン〜約２００ミクロンの粒子であり得る。いくつかの実施形態では、アミンポリマー粒子は実質的に球状のビーズである。このビーズは、平均直径が約１０ミクロン〜約２００ミクロンであり得る。本明細書で使用される「実質的に」という用語は、一般に平均縦横比が約１．０〜約２．０の丸みを帯びた粒子意味する。縦横比とは、粒子の最長の長さ寸法と粒子の最短の長さ寸法の比のことである。縦横比は、当業者によって容易に決定され得る。この定義には、定義による縦横比が１．０の球状粒子が含まれる。いくつかの実施形態では、粒子の平均縦横比は、約１．０、１．２、１．４、１．６、１．８または２．０である。粒子は、視野が粒子の直径の少なくとも２倍である倍率で観察したときに、円形または楕円形であり得る。
【００８６】
実質的に球状のビーズは、当業者に公知の方法を用いて調製することができる。例えば、好ましい合成様式は不均一過程である。このような過程は、分散媒中での重合とも呼ばれ、直接もしくは逆懸濁重合、乳化重合、沈殿重合、分散重合もしくはマイクロエマルション重合、エアロゾル中での反応、またはバルク重合法の使用がこれに含まれる。逆懸濁では、無極性溶媒、例えばシリコーン、トルエン、ベンゼン、炭化水素溶媒または油、ハロゲン化溶媒、超臨界二酸化炭素などから連続相を選択することができる。逆懸濁系の離散相はモノマーおよび架橋剤の水への可溶化を含み、この可溶化は、塩酸のような酸を添加して、実質的に有機アミンの水溶性を増加させるアミン塩を形成し、アミン溶液を水非混和性溶媒中に分散させて乳濁液を形成することにより達成され得る。直接懸濁工程または直接乳化工程では、米国特許第５，４１４，０６８号に記載されているように、モノマーと架橋剤を離散相中に「塩析させる」のにナトリウムブラインも有効であるが、連続相として水を用いることができる。モノマーはそのまま、または共溶媒を用いて連続相の溶液として分散させることができる。架橋モノマーを反応物に半連続的に添加（段階的な添加）して、重合反応を生じさせることができる。ビーズの単離は、ろ過、洗浄および乾燥により行うことができる。押出や研磨のような縮小工程により、サイズをさらに調節または修正することができる。
【００８７】
懸濁重合反応にディーン・スターク工程（Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ  ｐｒｏｃｅｓｓ）を追加することにより、架橋剤とアミンモノマーとの反応の収率および効率を増加させることができる。ディーン・スターク工程の間に水を除去し、これにより反応混合物（例えば、アミンおよび架橋剤）が濃縮される。いかなる特定の理論にも拘束されるわけではないが、この濃縮工程は、成長する網目構造のどの反応性鎖も反応させて、反応を完了させる。一般に、水が除去されると温度も上昇する。反応効率の増加により、少量の架橋剤の使用が可能となり、高純度の生成物が生成され得る。
【００８８】
したがって、ポリマービーズを調製する際には、工程条件（例えば、塩析またはディーン・スターク条件）、モノマーの純度および所望の物理的特性（例えば、膨潤率、粒径など）によって架橋剤とアミンモノマーの比が変化し得る。各種実施形態では、アミンモノマー（例えば、式２または式３のアミンモノマー）と架橋モノマーのモル比は約１：１〜約１：５、好ましくは約１：１〜約１：３、より具体的には約１：１．１〜約１：３である。
【００８９】
ポリマーは当業者に公知の方法により得ることができ、本明細書の実施例でその例を例示する。架橋アミンポリマー粒子は一般に、反応条件に供した反応混合物の反応生成物である。反応混合物は一般に、生成物中に化学的に組み込まれない成分も含有し得る。反応混合物は通常、モノマーを含む。
【００９０】
一般に、不溶性であるが、ゲルには溶媒和させることができるポリマー網目構造が生成されるように反応を行う。浸透する溶媒が水である場合、不溶性物質はヒドロゲルと呼ばれる。反応は溶液中、バルク中（すなわち、そのままのモノマーおよび架橋化合物を用いて）または分散媒中で行う。反応を、例えば温度変化や光照射の導入により開始させる。一般に、連鎖成長または逐次成長によりアミンポリマーを調製することができる。逐次成長重合には、ラジカル重合、カチオン重合およびアニオン重合を含めた、不飽和官能基を含有するモノマーの重合が含まれる。逐次成長重合には、二官能性または多官能性モノマーが二量体、三量体を経て、さらに長いオリゴマーへ成長する反応が含まれる。多官能性アミン含有モノマーを用いる場合、成長により分岐ポリマーが生じる。ポリマー鎖が互いに反応すると網目構造形成が生じる。網目構造形成反応をもたらすパラメーターとしては、温度、溶媒の選択、モノマーと架橋剤の濃度およびモノマーと架橋モノマーの比が挙げられる。アミンモノマーおよび多官能性臭化アルキル架橋剤から形成されるようなポリアミンに望ましい溶媒は比誘電率が高く、このような溶媒としては、水、メタノール（およびアルコール性溶媒）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフランおよびアセトニトリルが挙げられるが、これらに限定されない。塩基の添加が望ましい場合もある。
【００９１】
アミンポリマーを調製するための重合反応には、任意選択で界面活性剤を用いたアミンモノマー水溶液の調製、有機溶媒を含有する有機相の添加、および任意選択で界面活性剤の水相への添加が含まれる。次いで、架橋剤を１回でまとめてまたは半連続的に添加することができる。例えば、重合に架橋剤を一度に全部添加しても、また時間をかけて徐々に添加してもよい。
【００９２】
アミンポリマー粒子は、平均直径が約１０μｍ〜約２００μｍである。アミンポリマー粒子の具体的な範囲は、約２０μｍ〜約２００μｍ、約２０μｍ〜約１５０μｍまたは約２０μｍ〜約１２５μｍである。他の範囲としては、約３５μｍ〜約１５０μｍ、約３５μｍ〜約１２５μｍ、約５０μｍ〜約１２５μｍまたは約５０μｍ〜約１００μｍが挙げられる。平均直径、分布などを含めた粒径は、当業者に公知の技術を用いて決定することができる。例えば、米国薬局方（ＵＳＰ）＜４２９＞には、粒径決定の方法が開示されている。
【００９３】
また各種アミンポリマー粒子は、直径約１０μｍ未満の粒子の体積百分率が約４未満；具体的には、直径約１０μｍ未満の粒子の体積百分率が約２未満；より具体的には、直径約１０μｍ未満の粒子の体積百分率が約１未満；さらにより具体的には、直径約１０μｍ未満の粒子の体積百分率が約０．５未満である。他の場合には、具体的な範囲が、直径約２０μｍ未満の粒子の体積百分率が約４未満；直径約２０μｍ未満の粒子の体積百分率が約２未満；直径約２０μｍ未満の粒子の体積百分率が約１未満；直径約２０μｍ未満の粒子の体積百分率が約０．５未満；直径約３０μｍ未満の粒子の体積百分率が約２未満；直径約３０μｍ未満の粒子の体積百分率が約１未満；直径約３０μｍ未満の粒子の体積百分率が約１未満；直径約４０μｍ未満の粒子の体積百分率が約１未満；直径約４０μｍ未満の粒子の体積百分率が約０．５未満である。各種実施形態では、アミンポリマーの粒径分布は、約５体積％以下の粒子の直径が約３０μｍ未満であり（すなわち、Ｄ（０．０５）＜３０μｍ）、約５体積％以下の粒子の直径が約２５０μｍを超え（すなわち、Ｄ（０．０５）＞２５０μｍ）、かつ少なくとも約５０体積％の粒子の直径が約７０〜約１５０μｍの範囲にある。
【００９４】
アミンポリマーの粒子分布をスパンとして表すことができる。粒子分布のスパンは（Ｄ（０．９）−Ｄ（０．１））／Ｄ（０．５）と定義され、式中、Ｄ（０．９）は９０％の粒子がそれを下回る直径値を有し、Ｄ（０．１）は１０％の粒子がそれを下回る直径値を有し、Ｄ（０．５）は５０％の粒子がそれを上回る直径値を有し、かつ５０％の粒子がそれを下回る直径値を有し、これらはレーザー回折での測定によるものである。粒子分布のスパンは通常、約０．５〜約１、約０．５〜約０．９５、約０．５〜約０．９０または約０．５〜約０．８である。粒径分布は、Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒを使用する、ＧＥＡ  Ｎｉｒｏ（Ｄｅｎｍａｒｋ）から入手可能なＮｉｒｏ  Ｍｅｔｈｏｄ  Ｎｏ．Ａ８ｄ（２００５年９月に改訂）を用いて測定することができる。
【００９５】
本発明のアミンポリマーおよび組成物を使用する場合、１日１回用量が実質的に１日２回用量に相当し、また１日２回用量も実質的に１日３回用量に相当するということが現在わかっている。一般に、１日量のポリマーまたは組成物の１日１回または１日２回の投与による胆汁酸除去は、同じ１日量で１日３回投与した同じポリマーまたは組成物による除去と統計的有意差がない。
【００９６】
さらに、本発明は、アミンポリマーまたはアミンポリマーを含む医薬組成物を投与することにより動物対象から胆汁酸を除去する方法に関し、この方法では、ポリマーまたは組成物を１日１回摂取した対象の２５％未満が、６．０グラム／日以下の用量で軽度または中等度の胃腸管有害事象を経験する。胃腸管有害事象としては、鼓腸、下痢、腹痛、便秘、口内炎、嘔気および／または嘔吐を挙げ得る。いくつかの態様では、ポリマーまたは組成物を１日２回投与し、かつポリマーまたは組成物を１日２回摂取した対象の２５％未満が、軽度または中等度の胃腸管有害事象を経験する。いくつかの場合には、ポリマーまたは組成物を１日１回または１日２回摂取した対象が、重篤な胃腸管有害事象を全く経験しない。本発明のアミンポリマーまたは医薬組成物の忍容性は、同じ１日量の同じポリマーまたは組成物を１日３回投与した場合と比べて、約５０％以上である。例えば、１日３回のポリマー投与で高い忍容性が認められる患者の２人に１人は、１日１回または１日２回の投与で高い忍容性を示す。
【００９７】
投与で高い忍容性が認められる場合、対象による用量修正または投与中止は、ほとんどあるいは全く行われるべきではない。いくつかの実施形態では、高い忍容性が認められることは、胃腸管有害事象に関して明らかな用量反応関係が全く存在しないことを意味する。これらの実施形態のいくつかでは、高い忍容性が認められることは、鼓腸、下痢、腹痛、便秘、口内炎、嘔気および嘔吐からなる群より選択される副作用を含めた、後の胃腸管副作用が統計的に有意な数の対象から報告されないことを意味する。
【００９８】
他の実施形態では、本発明は、胆汁酸除去を必要とする動物対象の胃腸管から胆汁酸を除去する方法を提供し、この方法は有効量のアミンポリマーまたはアミンポリマーを含む組成物の投与を含み、ポリマーまたは組成物で、実質的に同じ量の同じポリマーまたは組成物を１日３回投与する場合と同様の高い忍容性が認められる。いくつかの場合には、対象が高コレステロール血症に罹患しており、この方法により高コレステロール血症が治療される。他の場合には、この方法により血清中コレステロールが低下する。
【００９９】
いかなる特定の理論にも拘束されることを望むものではないが、ポリマーまたはポリマーを含む組成物の忍容性は、アミンポリマーが有し得る物理的特性により生じるものであり、このような物理的特性には、ずり速度０．０１秒−１で測定される、約１０，０００Ｐａ・ｓ〜約２，５００，０００Ｐａ・ｓ、約１０，０００Ｐａ・ｓ〜約２，０００，０００Ｐａ・ｓ、約１０，０００Ｐａ・ｓ〜約１，５００，０００Ｐａ・ｓ、約１０，０００Ｐａ・ｓ〜約１，０００，０００Ｐａ・ｓ、約１０，０００Ｐａ・ｓ〜約５００，０００Ｐａ・ｓ、または約１０，０００Ｐａ・ｓ〜約２５０，０００Ｐａ・ｓ、約３０，０００Ｐａ・ｓ〜約３，０００，０００Ｐａ・ｓ、約３０，０００Ｐａ・ｓ〜約２，０００，０００Ｐａ・ｓ、または約３０，０００Ｐａ・ｓ〜約１，０００，０００Ｐａ・ｓの水和および沈殿時の粘度が含まれる。この粘度は、ポリマーをわずかに過剰の人工腸液（ＵＳＰ  ＜２６＞による）と十分に混合し、混合物を３７℃で３日間沈殿させ、沈殿した湿潤ポリマーから遊離液体をデカントして調製された湿潤ポリマーを用いて測定される。この湿潤ポリマーの定常ずり粘度は、平行平板形状（直径１５ｍｍの上部平板と直径３０ｍｍの下部平板、および１ｍｍの平板間隙）を有するボーリンＶＯＲレオメーター（Ｂｏｈｌｉｎ  ＶＯＲ  Ｒｈｅｏｍｅｔｅｒ）（Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｌｔｄ．、Ｍａｌｖｅｒｎ、Ｕ．Ｋ．から入手可能）またはこれに相当するものを用いて、温度を３７℃に維持して決定することができる。
【０１００】
アミンポリマーは、約１５０Ｐａ〜約４０００Ｐａ、約１５０Ｐａ〜約３０００Ｐａ、約１５０Ｐａ〜約２５００Ｐａ、約１５０Ｐａ〜約１５００Ｐａ、約１５０Ｐａ〜約１０００Ｐａ、約１５０Ｐａ〜約７５０Ｐａ，ｏｒ  ｆｒｏｍ  ａｂｏｕｔ  １５０Ｐａ〜約５００Ｐａ、約２００Ｐａ〜約４０００Ｐａ、約２００Ｐａ〜約２５００Ｐａ、約２００Ｐａ〜約１０００Ｐａまたは約２００Ｐａ〜約７５０Ｐａの水和および沈殿時の降伏応力をさらに有し得る。Ｒｅｏｌｏｇｉｃａ  ＳＴＲＥＳＳＴＥＣＨレオメータ（Ｒｅｏｌｏｇｉｃａ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  ＡＢ、Ｌｕｎｄ、Ｓｗｅｄｅｎから入手可能）またはこれに相当するものを用いて、動的応力掃引測定（すなわち、降伏応力）を当業者に公知の方法で行うことができる。このレオメータも平行平板形状（直径１５ｍｍの上部平板と直径３０ｍｍの下部平板、および１ｍｍの平板間隙）も有し、温度が３７℃に維持される。ずり応力が１から１０４Ｐａまで増加する間に、２つの積分時間を有する１Ｈｚの一定周波数を用いることができる。
【０１０１】
本発明で使用するアミンポリマーは、乾燥ポリマーの形態であるとき望ましい圧縮性および体積密度も有し得る。乾燥形態のアミンポリマーの粒子の一部は、体積密度が約０．８ｇ／ｃｍ３〜約１．５ｇ／ｃｍ３、約０．８２ｇ／ｃｍ３〜約１．５ｇ／ｃｍ３、約０．８４ｇ／ｃｍ３〜約１．５ｇ／ｃｍ３、約０．８６ｇ／ｃｍ３〜約１．５ｇ／ｃｍ３、約０．８ｇ／ｃｍ３〜約１．２ｇ／ｃｍ３または約０．８６ｇ／ｃｍ３〜約１．２ｇ／ｃｍ３である。体積密度は、患者に投与するのに必要なアミンポリマーの体積に影響する。例えば、体積密度がより高いことは、同じアミンポリマーのグラム数がより低体積で得られることを意味する。低体積であれば、体積が小さいことにより、患者が少量を摂取していると思うことができるため、患者の服薬遵守が向上する。
【０１０２】
乾燥形態のアミンポリマーの粒子からなる粒子の圧縮性指数は、約３〜約３０、約３〜約２５、約３〜約２０、約３〜約１５、約３〜約１３、約５〜約２５、約５〜約２０または約５〜約１５である。圧縮性指数は１００＊（ＴＤ−ＢＤ）／ＴＤと定義され、式中、ＢＤとＴＤはそれぞれ体積密度とタップ密度である。体積密度（ＢＤ）とタップ密度（ＴＤ）を用いて圧縮性指数（ＣＩ）を計算する。この測定の標準的手順はＵＳＰ＜６１６＞として明記されている。一定量の粉末をメスシリンダーに入れて重さ量る。質量Ｍと最初の（ゆるく充填された）体積Ｖ０を記録する。次いで、シリンダーを持ち上げて３ｍｍ±１０％の高さから１分当たり２５０回（タップ）落とす装置にシリンダーを置く。体積を、５００タップ後に測定し、次いでさらに７５０タップ後に再び体積を測定する（合計１２５０回）。５００タップ後と１２５０タップ後の体積の違いが２％未満であれば、最終体積をＶｆして記録し、実験を終える。そうでなければ、タップ前後の体積の変化が２％未満になるまで、１回に１２５０タップずつタップを繰り返す。データから以下の量を計算する：
体積密度（ＢＤ）＝Ｍ／Ｖ０
タップ密度（ＴＤ）＝Ｍ／Ｖｆ
圧縮性指数（ＣＩ、Ｃａｒｒ指数とも呼ばれる）＝１００＊（ＴＤ−ＢＤ）／ＴＤ。
【０１０３】
粉末形態のアミンポリマーは、高コレステロール血症治療のために従来の方式で用いられるポリマーよりも最小体積に収めるのが容易である。これにより、体積密度とタップ密度（一定回数のタップ後に測定した粉末密度）との間に、体積密度の約３％〜約３０％、約３％〜約２５％、約３％〜約２０％、約３％〜約１５％、約３％〜約１０％、約５％〜約３５％、約５％〜約３０％または約５％〜約２０％という差が生じる。
【０１０４】
本明細書に記載のポリマーおよび医薬組成物は、小腸全体にわたって相当量の結合胆汁酸塩を保持し、具体的には、ポリマーが結合した胆汁酸塩は、結腸へ移行するか、またはポリマーが糞便中に排泄されるまで解離しない。本明細書で使用される「相当量」という用語は、結合胆汁酸塩の全量が糞便中への排泄または結腸への移行まで保持されるという意味を意図するものではない。治療的および／または予防的効果を得るのに十分な量の結合胆汁酸塩が保持されるということである。例えば、結腸へ移行する胆汁酸の量が著しく増加するようにポリマーが胆汁酸を保持すれば十分な場合がある。次いで、胆汁酸はポリマーから解離し得るが、それでも実質的にそのままで、または代謝産物として糞便中に排泄され得る。したがって、胆汁酸は本発明の目的のためには十分に保持されたことになる。胆汁酸の保持は、糞便中または結腸吸引物もしく抽出物中のベースラインレベルを上回る（すなわち、動物対象にポリマーを投与しない場合に糞便中に保持されている胆汁酸の量を上回る）胆汁酸の量を測定することにより測定され得る。保持され得る結合胆汁酸塩の具体的な量は、ベースラインレベルを約５％〜約１００％上回る範囲にある。ポリマーまたは医薬組成物は、ベースラインレベルを少なくとも約５％上回る、より具体的には少なくとも約１０％上回る、さらにより具体的には少なくとも約２５％上回る、最も具体的には少なくとも約５０％上回る結合胆汁酸塩保持するであろう。ポリマーによる胆汁酸の保持を、ｉｎ  ｖｉｔｒｏの方法により直接的に、またはｉｎ  ｖｉｖｏの方法により間接的に計算することができる。保持期間とは、一般にポリマーまたは組成物が治療的または予防的に使用されている時間のことである。胆汁酸塩と結合する、または胃腸管から胆汁酸塩を除去するためにポリマーまたは組成物を使用する場合、保持期間とは、ポリマーもしくは組成物の胃腸管内での滞留時間、またはポリマーもしくは組成物の小腸内での平均滞留時間のことである。
【０１０５】
本明細書に記載のポリマーおよび医薬組成物は、糞便中に排泄される二次胆汁酸に対する一次胆汁酸の割合の増加をもたらし得る。胆汁酸は、それが合成および修飾される部位により特徴付けられ得る。一次胆汁酸（例えば、コール酸およびケノデオキシコール酸）は肝細胞内でコレステロールから合成され、二次または三次胆汁酸（例えば、デオキシコール酸およびリトコール酸）は、回腸末端部および結腸内での細菌による脱水酸基の産物である。一次胆汁酸は脱抱合および／または脱水酸基化されて二次または三次胆汁酸、例えば、デオキシコール酸（コール酸由来）およびリトコール酸（ケノデオキシコール酸由来）に変換される。排泄された胆汁酸の割合が一次または未代謝胆汁酸へ変化することは、ポリマーによる胆汁酸のｉｎ  ｖｉｖｏ保持の尺度である。アミンポリマーは、ｉｎ  ｖｉｖｏ測定で、糞便中の総胆汁酸に基づき平均で少なくとも１１％の糞便中の一次胆汁酸を生じ得る。各種実施形態では、アミンポリマーは、糞便中の総胆汁酸に基づく少なくとも１５％または少なくとも２０％の糞便中の一次胆汁酸と結合する。
【０１０６】
一般に、アミンポリマーは胃腸管からあまり吸収されない。アミンポリマー粒子のサイズ分布によっては、臨床的に重要でない量のポリマーが吸収され得る。より具体的にはポリマーの約９０％以上が吸収されず、約９５％以上が吸収されず、さらにより具体的には約９７％以上が吸収されず、最も具体的には約９８％以上のポリマーが吸収されない。
【０１０７】
胆汁酸塩の除去を必要とする動物対象に有効量のポリマーを投与することにより、アミンポリマーを用いて動物対象から胆汁酸塩を除去することができる。胆汁酸塩は、アミンポリマーにより結合および保持された後、胃腸管から糞便中に除去され得る。さらに、アミンポリマーを用いて、動物対象の血清ＬＤＬコレステロールまたは血清非ＨＤＬコレステロールを低下させることができる。いくつかの場合には、対象が重篤な胃腸管有害事象を経験しない１日用量でのアミンポリマーによる治療の２、４、１２、２６、５２週間以上後に、平均血清ＬＤＬが少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％以上低下し得る。いくつかの場合には、アミンポリマーの１日用量は約６．０ｇ／日、５．０ｇ／日、４．０ｇ／日、３．０、２．５または２．０ｇ／日以下である。
【０１０８】
さらに、アミンポリマーと投与して、ＩＩ型糖尿病のヒト対象における血糖コントロールを改善することができる。好ましくは、ＩＩ型糖尿病のヒト対象を治療する場合、対象が重篤な胃腸管有害事象を経験しない１日用量でのアミンポリマーによる治療の１８、２６、５２週間以上後に、糖化ヘモグロビン（ＨｂＡ１ｃ）が少なくとも０．５％、少なくとも０．６％、少なくとも０．７％、少なくとも０．８％、少なくとも０．９％、少なくとも１．０％以上低下し得る。いくつかの場合には、アミンポリマーの１日用量は約６．０ｇ／日、５．０ｇ／日、４．０ｇ／日、３．０、２．５または２．０ｇ／日以下である。また空腹時血糖も、対象が重篤な胃腸管有害事象を経験しない１日用量でのアミンポリマーによる治療の２、４、１２、２６、５２週間以上後に少なくとも１４ｍｇ／ｄＬ（０．８ｍｍｏｌ／Ｌ）、少なくとも１６ｍｇ／ｄＬ（０．９ｍｍｏｌ／Ｌ）、少なくとも１８ｍｇ／ｄＬ（１ｍｍｏｌ／Ｌ）、少なくとも２０ｍｇ／ｄＬ（１．１ｍｍｏｌ／Ｌ）以上低下し得る。いくつかの場合には、アミンポリマーの１日投与量は約６．０ｇ／日、５．０ｇ／日、４．０ｇ／日、３．０、２．５または２．０ｇ／日以下である。
【０１０９】
さらに、アミンポリマーを用いて、アルツハイマー病を改善、治療する、またはその進行を遅延させることができる。
【０１１０】
またアミンポリマーを用いて、非アルコール性脂肪性肝炎、胆汁うっ滞性そう痒症、下痢を伴う過敏性腸症候群（ＩＢＳ−Ｄ）、特発性胆汁酸吸収不良、遺伝性もしくは先天性線維芽細胞増殖因子１９（ＦＧＦ１９）欠損またはそれらの組合せを治療することができる。アミンポリマーを用いて胆汁うっ滞性そう痒症を治療する場合、アミンポリマーを、例えば抗ヒスタミン剤、副腎皮質ステロイド剤、局所麻酔剤、反対刺激剤、オピオイド、オピオイド受容体アンタゴニストを含有する経口もしくは局所止痒剤、または特に限定されないが、クロタミトン、ドキセピン、ミルタザピン、カプサイシン、タクロリムス、リノール酸、ガバペンチン、活性炭、サリドマイド、ナルトレキソン、エリスロポエチン、ニセルゴリン、ナルトレキソン、ナルメフェン、ブトルファノール、ナロキソン、リファンピン、オンダンセトロン、ウロソデオキシコール酸、Ｓ−アデノシル−Ｌ−メチオニン、セロトニン選択的再取り込み阻害剤、フェノバルビタール、ドロナビノール、光線療法を含めた他の治療法、またはそれらの組合せと併用することができる。
【０１１１】
アミンポリマーを用いてＩＢＳ−Ｄを治療する場合、アミンポリマーを、止瀉剤（例えば、ロペラミド、コデイン、ジフェノキシラートを含めたオピエート、オピオイドもしくはオピオイド類似体など）、セロトニン受容体アンタゴニスト（例えばアロセトロン、ラモセトロンおよびシランセトロンなど）、セロトニン選択的再取り込み阻害剤、三環系抗うつ剤（例えばアミトリプチリンおよびデシプラミンなど）、またはセロトニン（５−ＨＴ）レベルを低下させる薬物、ヒヨスシアミンもしくはジサイクロミンのような抗コリン剤を含めた鎮痙薬、クロフェレマーおよびプロバイオティックのような塩化物イオン分泌遮断剤と併用することができる。
【０１１２】
本明細書で使用される動物対象は、胆汁酸塩除去、血清ＬＤＬ−コレステロールまたはＨＤＬコレステロール濃度低下、ＨＤＬ−Ｃ増加または血糖コントロール向上のいずれかを必要とする、ヒトまたはその他の哺乳動物であり得る。
【０１１３】
本明細書に記載の方法、ポリマーおよび組成物は、動物対象からの胆汁酸塩の除去に適しており、ここでは対象は、このような胆汁酸塩除去を必要とする。例えば、高コレステロール血症または高脂血症に罹患している患者には、このような胆汁酸塩除去が有効である。本明細書に記載の方法は、高血清コレステロールレベルまたは胆汁酸除去の必要性の原因となる基礎状態を問わず、これらの患者に適用可能である。
【０１１４】
アミンポリマーは、１日に１回、２回または３回投与することができる。アミンポリマーを１日１回投与する場合、その日の最も多く食べる食事の直前、食中または直後にアミンポリマーを投与してよい。また１日１回投与する場合、２４時間の間で平均して胆嚢からの胆汁酸放出が最も多いとき（通常は午前中）に関連させてアミンポリマーを投与してもよい。さらに、アミンポリマーとの有害な相互作用を有し得る任意の薬剤の少なくとも３時間前または後にアミンポリマーを投与することが好ましい。
【０１１５】
本発明の併用療法および医薬組成物による、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、糖尿病、アルツハイマー病、非アルコール性脂肪性肝炎、胆汁うっ滞性そう痒症、ＩＢＳ−Ｄ、特発性胆汁酸吸収不良の治療または血漿コレステロールの低下のための投与計画は、各種因子を用いて選択することができる。このような因子としては、患者のタイプ、年齢、体重、性別、食事および医学的状態、疾患の重症度、投与経路、使用する特定化合物の活性、効力、薬物動態および毒物学プロファイルのような薬理学的考慮事項、薬物送達システムを用いるか否か、ならびにアミンポリマーを配合剤の一部として投与するか否かが挙げられる。したがって、実際に使用する投与計画は大きく異なり得る。
【０１１６】
高コレステロール血症および／またはアテローム性動脈硬化症のような高脂血症状態に罹患している患者の初回治療は、上で述べた用量で始めることができる。一般に、状態が制御または除去されるまで、必要に応じて数週間から数か月または数年にわたって治療を継続するべきである。本明細書に開示されるアミンポリマーによる治療を受けている患者を、例えば、当該技術分野で公知の任意の方法で血清ＬＤＬおよび総コレステロールレベルを測定することにより定期的にモニターして、併用療法の有効性を判定することができる。このようなデータを繰り返し解析することにより、各タイプの薬剤が最適な有効量で任意の時点で投与されるように、また治療期間も決定することができるように、治療中に治療計画を修正することが可能になる。このようにして、最小量のアミンポリマー投与および任意選択での併用治療が行われ、また高コレステロール血症およびアテローム性動脈硬化症のような高脂血症状態を良好に治療するのに必要な長さだけ投与が継続されるように、治療期間中に治療計画／投与スケジュールを合理的に修正することができる。
【０１１７】
必要であれば、アミンポリマーまたは医薬組成物を他の治療剤と併用して投与してもよい。本発明の化合物と供投与することができる治療剤の選択は、部分的には治療される状態によって決まる。例えば、ヒドロキシメチル−グルタリル−補酵素Ａ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）還元酵素阻害剤、フィブラート、コレステロール吸収阻害剤、ナイアシン（すなわち、ニコチン酸またはそれらの誘導体）、フィトステロール、腸リパーゼ阻害剤、腸もしくは分泌ホスホリパーゼＡ２阻害剤、Ａｐｏ−Ｂ１００の合成もしくは正常な活性の阻害剤、ＡｐｏＡの合成もしくは正常な活性のアゴニスト、またはコレステロールの吸収もしくは代謝を調節する任意の薬剤、またはそれらの組合せを含み、血清ＬＤＬコレステロールまたは非ＨＤＬコレステロールの低下に使用される薬剤を含めた各種薬剤をアミンポリマーと供投与することができる。いくつかの場合には、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤は、スタチン、例えばアトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチンまたはそれらの組合せなどを含む。コレステロール吸収阻害剤はエゼチミブを含み得る。フィブラートは、ベンザフィブラート、シプロフィブラート、クロフィブラート、ゲムフィブロジル、フェノフィブラートまたはそれらの組合せであり得る。腸リパーゼ阻害剤はオルリサタット（ｏｒｌｉｓａｔａｔ）を含み得る。いくつかの場合には、アミンポリマーまたは医薬組成物を、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤とナイアシン（例えば、ロバスタチンとナイアシン）、またはＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤とコレステロール吸収阻害剤（例えば、シンバスタチンとエゼチミブ）、またはＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤と腸リパーゼ阻害剤と併用して投与してもよい。
【０１１８】
別の例では、糖尿病、肥満症またはその他の脂質異常症の予防または治療で使用される薬剤、例えばスルホニル尿素、ビグアニジン、グリタゾン、チアゾリジンジオン、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）の活性化因子、α−グルコシダーゼ阻害剤、カリウムチャネルアンタゴニスト、アルドース還元酵素阻害剤、グルカゴンアンタゴニスト、レチノイドＸ受容体（ＲＸＲ）アンタゴニスト、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）アゴニスト、ＦＸＲアンタゴニスト、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）、ＧＬＰ−１類似体、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）阻害剤、アミリン、アミリン類似体、ＳＧＬＴ２阻害剤、インスリン、インスリン分泌促進物質、甲状腺ホルモン、甲状腺ホルモン類似体、αグルコシダーゼ阻害剤またはそれらの組合せなどを含めた他の薬剤をアミンポリマーと供投与することができる。ビグアニジンは、メトホルミン、ブホルミン、フェンホルミンまたはそれらの組合せであり得る。チアゾリジンジオンは、ピオグリタゾン、リボグリタゾン、ロシグリタゾン、トログリタゾンまたはそれらの組合せであり得る。スルホニル尿素は、アセトヘキサミド、クロルプロパミド、トルブタミド、トラザミド、グリピジド、グリクラジド、グリベンクラミド、グリキドン、グリクロピラミド、グリメピリドまたはそれらの組合せであり得る。ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、アログリプチン、リナグリプチン、サクサグリプチン、シタグリプチン、ビルダグリプチンまたはそれらの組合せであり得る。ＧＬＰ−１類似体は、エクセナチド、リラグルチド、アルビグルチドまたはそれらの組合せであり得る。αグルコシダーゼ阻害剤は、アカルボース、ミグリトールまたはボグリボースであり得る。
【０１１９】
脂質異常症という用語は、総血清コレステロール、ＬＤＬ−コレステロール、非ＨＤＬコレステロール、ＨＤＬコレステロールまたはトリグリセリドの少なくとも１つが、米国コレステロール教育プログラムまたはその他の適当な組織により正常と見なされるものから逸脱していることを意味するものと解釈される。別の例では、抗血小板剤、β遮断剤、レニン−アンジオテンシン−アルドステロン系（ＲＡＡＳ）阻害剤、ＲＡＡＳモジュレーター（例えば、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、レニン阻害剤、アンジオテンシン受容体遮断剤、アルドステロンアンタゴニスト、またはアミロライド、トリアムテレン、トリメトプリムおよびペンタミジンを含めたナトリウムチャネル遮断剤）またはそれらの組合せを含めた他の薬剤をアミンポリマーと共投与することができる。
【０１２０】
またアミンポリマーを他のコレステロール低下剤、例えばアシフラン、アザコステロール、ベンフルオレックス、β−ベンザルブチルアミド、カルニチン、コンドロイチン硫酸、クロメストロン、デタキストラン、デキストラン硫酸ナトリウム、５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエン酸、エリタデニン、フラザボール、メグルトール、メリナミド、ミタトリエンジオール、オルニチン、γ−オリザノール、パンテチン、ペンタエリスリトールテトラアセタート、α−フェニブチラミド（ｐｈｅｎｙｂｕｔｙｒａｍｉｄｅ）、プリオザジル（ｐｒｉｏｚａｄｉｌ）、プロブコール、β−シトステロール、スルトシル酸、ピペラジン塩、チアデノール、トリパラノール、キセンブシンまたはそれらの組合せなどと共投与することもできる。
【０１２１】
アミンポリマーとの併用治療に使用することが有利であり得る他の薬剤は、スクアレンエポキシダーゼ阻害剤、スクアレンシンテターゼ阻害剤（またはスクアレン合成酵素阻害剤）、アシル−補酵素Ａ、コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害剤（ＡＣＡＴ−１またはＡＣＡＴ−２の選択的阻害剤およびＡＣＡＴ−１とＡＣＡＴ−２の二重阻害剤を含む）、ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質（ＭＴＰ）阻害剤、プロブコール、コレステロール吸収阻害剤（例えば、エゼチミブ、および米国特許第５，７２７，１１５号および同第５，８４６，９６６号に記載されている１−（４−フルオロフェニル）−３（Ｒ）−３（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル）、４（Ｓ）−４−ヒドロキシフェノール（−２−アゼチジノン））、ＬＤＬ受容体誘導剤、血小板凝集阻害剤（例えば、糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩａフィブリノーゲン受容体アンタゴニスト）、アスピリン、ビタミンＢ６（またはピリドキシン）、ビタミンＢ１２（またはシアノコバラミン）、葉酸の水溶性薬学的塩もしくはエステル（例えば、ナトリウム塩およびメチルグルカミン塩）、抗酸化ビタミン（例えば、ビタミンＣおよびＥ、ならびにβ−カロテン）またはそれらの組合せである。
【０１２２】
本明細書で使用される「治療する」という用語は、治療効果を得ることを包含する。治療効果は、治療される基礎疾患の根絶、改善または予防を意味する。例えば、高コレステロール血症患者において、治療効果は基礎となる高コレステロール血症の根絶または改善を包含する。また治療効果は、患者がまだ基礎疾患に罹患している可能性があるにもかかわらず、患者において改善が見られるように、基礎疾患に関連した１つ以上の生理的症状を根絶、改善または予防することにより得られる。いくつかの治療計画では、高コレステロール血症または糖尿病の診断が下されていなくても、高コレステロール血症もしくは糖尿病を発症する危険性のある患者、または高コレステロール血症もしくは糖尿病の１つ以上の生理的症状を訴える患者に本発明のアミンポリマーまたは組成物を投与してもよい。
【０１２３】
本発明の医薬組成物は、アミンポリマーが有効量、すなわち治療的または予防的効果を得るのに有効な量で存在する組成物を包含する。特定の適用に有効な実際の量は、患者（例えば、年齢、体重など）、治療される状態および投与経路によって決まる。有効量の決定は、特に本明細書の開示を踏まえれば、十分に当業者の能力の範囲内にある。ヒトでの使用のための有効量は、動物モデルから算定され得る。例えば、ヒトでの用量を定式化して、動物において有効であることがわかっている胃腸管内濃度を得ることができる。各種実施形態では、ヒト患者は、１日当たり約０．５ｇ〜約１０ｇ、好ましくは１日当たり約０．５ｇ〜約５ｇ、より好ましくは１日当たり約０．５ｇ〜約３ｇ、１日当たり約０．５ｇ〜約２．５ｇ、最も好ましくは１日当たり約０．５ｇ〜約２．０ｇを摂取する。
【０１２４】
本明細書に記載のポリマーおよび組成物を食品および／または食品添加物として使用することができる。本明細書に記載のポリマーおよび組成物を摂取前または包装時に食品に添加することができる。
【０１２５】
多種多様な投与経路および様式を用いて、本明細書に記載のアミンポリマーもしくはその薬学的に許容される塩、または組成物を患者に送達することができる。最も好ましい投与経路は、経口、経腸または経直腸である。経直腸投与経路は当業者に公知である。経腸投与経路は一般に、胃腸管内のある部分に例えば、胃腸管チューブまたはストーマから直接投与することを指す。最も好ましい投与経路は経口である。
【０１２６】
ポリマー（またはその薬学的に許容される塩）を、それ自体で、または活性化合物（１つまたは複数）が１つ以上の薬学的に許容される添加剤と混和または混合されている医薬組成物の形態で投与してもよい。本発明に従って使用する医薬組成物を、活性化合物の製剤への加工を容易にする、生理的に使用可能な担体、希釈剤および補助剤を含む１つ以上の薬学的に許容される添加剤を用いて、従来の方法で製剤化してもよい。適切な組成物は選択する投与経路によって異なる。
【０１２７】
経口投与用には、本発明のポリマーまたは組成物を当該技術分野で公知の薬学的に許容される添加剤と組み合わせることにより、本発明のポリマーまたは組成物を容易に製剤化することができる。このような添加剤により、本発明の組成物を、治療される患者が経口摂取するための粉末剤、錠剤、丸剤、糖衣錠剤、カプセル剤、液剤、ゲル剤、シロップ剤、スラリー剤、懸濁剤、カシェ剤などとして製剤化することが可能となる。必要に応じて適当な補助剤を加えた後、得られた混合物を任意に粉砕して顆粒の混合物を加工し、錠剤または糖衣錠剤コアを得ることで、経口使用のための医薬製剤を固体添加剤として得ることができる。適当な添加剤は、具体的には、ラクトースまたはスクロースを含めた糖のような賦形剤；セルロース調製物、例えばトウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、バレイショデンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび／またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）など；ならびに当該技術分野で公知の各種着香剤である。必要に応じて崩壊剤、例えば架橋ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸もしくはその塩（アルギン酸ナトリウムなど）などを添加してもよい。
【０１２８】
さらに、アミンポリマー組成物は、ビタミンＡ、Ｄ、Ｅ、Ｋまたはそれらの組合せのような脂溶性ビタミンを１つ以上含み得る。ほぼ１日の食事による摂取レベル（すなわち、推奨１日摂取量（ＲＤＩ））を送達するのに十分な量の脂溶性ビタミンを組成物に添加することができ、この量は現在のところ、ビタミンＡ、Ｄ、ＥおよびＫがそれぞれ３０００ＩＵ、４００ＩＵ、３０ＩＵ、８０μｇである。
【０１２９】
各種実施形態では、有効成分（例えば、ポリマー）が経口剤形の約２０重量％超、より具体的には約５０重量％超、さらにより具体的には約７５重量％超、最も具体的には約９０重量％超を構成し、残りは適当な添加剤（１つまたは複数）を含む。
【０１３０】
アミンポリマーまたは医薬組成物を、チュアブルもしくは口腔内崩壊錠、液体、粉末、小袋内に含まれる粉末、軟ゼラチンカプセルまたは硬ゼラチンカプセルの形態で投与することができる。いくつかの実施形態では、本発明のポリマーを液体組成物形態の医薬組成物として提供する。各種実施形態では、医薬組成物は、適当な液体添加剤中に分散させたアミンポリマーを含有する。適当な液体添加剤は当該技術分野で公知であり、例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓを参照されたい。
【０１３１】
有効量の本発明のポリマーを、１日４錠未満のように１日４単位用量未満で動物対象に投与することができる。「投与単位」または「単位用量」とは、一定量のアミンポリマーを含有する錠剤、カプセルまたはその他の経口剤形のことである。ポリマーは一般に、２４時間の間に４、３、２または１単位用量で投与され、これにより治療中の対象への１日用量のポリマーが提供される。
【０１３２】
別途明記されない限り、本明細書において単独でまたは別の基の一部として記載されている「アルキル」基とは、１〜２０個の炭素原子、好ましくは１〜１２個の炭素原子を含む、任意に置換された直鎖状の飽和一価炭化水素ラジカル、または３〜２０個の炭素原子、好ましくは３〜８個の炭素原子を含む、任意に置換された分岐状の飽和一価炭化水素ラジカルのことである。非置換アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｉ−ペンチル、ｓ−ペンチル、ｔ−ペンチルなどが挙げられる。
【０１３３】
本明細書で使用される「アミド」という用語は、二価（すなわち、二官能性）のアミド結合（すなわち、
【化２０】
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）を表す。
【０１３４】
本明細書において単独でまたは別の基の一部として使用される「アリール」という用語は、環部分に６〜１２個の炭素を含む、任意に置換された一価芳香族炭化水素ラジカル、好ましくは一価単環式または二環式基、例えばフェニル、ビフェニル、ナフチル、置換フェニル、置換ビフェニルまたは置換ナフチルなどを表す。フェニルおよび置換フェニルがより好適なアリール基である。また「アリール」という用語はヘテロアリールも包含する。
【０１３５】
本明細書で使用される「シクロアルキル」という用語は、１つの環に３個〜８個の炭素原子を、また複数の環群に２０個以下の炭素原子を含む、任意に置換された環状の飽和一価架橋または非架橋炭化水素ラジカルを表す。非置換シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、アダマンチル、ノルボルニルなどが挙げられる。
【０１３６】
別の基の一部として接尾語として使用される「−エン」という用語は、基の２つの各末端炭素から、または基が環状の場合は環内の２つの異なる各炭素原子から水素原子が除去された、二価ラジカルを表す。例えば、アルキレンは、メチレン（−ＣＨ２−）またはエチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）のような二価アルキル基を、またアリーレンは、ｏ−フェニレン、ｍ−フェニレンまたはｐ−フェニレンのような二価アリール基を表す。明確にするために、接尾語−エンを付けることで、二価ラジカルを表すこと以外は、主要語の定義は変わらないものとする。したがって上の例を続けると、アルキレンは、任意に置換された直鎖状の飽和二価炭化水素ラジカルを表す。
【０１３７】
本明細書で使用される「エーテル」という用語は、二価（すなわち、二官能性）のエーテル結合（すなわち、−Ｏ−）を表す。
【０１３８】
本明細書で使用される「エステル」という用語は、二価（すなわち、二官能性）のエステル結合（すなわち、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−）を表す。
【０１３９】
本明細書において単独でまたは別の基の一部として使用される「ヘテロアリール」という用語は、５〜１０個の環原子からなり、１個以上、好ましくは１個、２個または３個の環原子が、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択されるヘテロ原子であり、かつ残りの環原子が炭素である、プロトン化または非プロトン化形態の任意に置換された一価の単環式または二環式芳香族ラジカルを表す。ヘテロアリール部分の例としては、ベンゾフラニル、ベンゾ［ｄ］チアゾリル、ベンゾ［ｄ］チアゾリウム、イソキノリニル、イソキノリニウム、キノリニル、キノリニウム、チオフェニル、イミダゾリル、イミダゾリウム、オキサゾリル、オキサゾリウム、フラニル、チアゾリル、チアゾリウム、ピリジニル、ピリジニウム、フリル、チエニル、ピリジル、ピロリル、ピロリジニウム、インドリル、インドリニウムなどが挙げられる。
【０１４０】
本明細書において単独でまたは別の基の一部として使用される「ヘテロシクロ」という用語は、４〜８個の環原子からなり、１個または２個の環原子が、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択されるヘテロ原子（１つまたは複数）であり、かつ残りの環原子が炭素である、プロトン化または非プロトン化形態の飽和または不飽和一価単環式基を表す。さらに、ヘテロシクロ全体が完全に芳香族でなければ、ヘテロシクロはフェニルまたはヘテロアリール環縮合し得る。ヘテロシクロ基の例としては、上記のヘテロアリール基、ピロリジノ、ピロリジニウム、ピペリジノ、ピペリジニウム、モルホリノ、モルホリニウム、ピペラジノ、ピペラジニウムなどが挙げられる。
【０１４１】
本明細書で使用される「炭化水素」という用語は、炭素と水素の元素のみで構成されている化合物またはラジカルを表す。
【０１４２】
「置換（された）アリール」、「置換（された）アルキル」などとして使用される「置換（された）」という用語は、問題となっている基（すなわち、この用語の後に付くアルキル、アリールまたはその他の基）において、炭素原子と結合している少なくとも１つの水素原子が、１つ以上の置換基、例えばヒドロキシ（−ＯＨ）、アルキルチオ、ホスフィノ、アミド（−ＣＯＮ（ＲＡ）（ＲＢ）、式中、ＲＡおよびＲＢは、独立して水素、アルキルまたはアリールである）、アミノ（−Ｎ（ＲＡ）（ＲＢ）、式中、ＲＡおよびＲＢは、独立して水素、アルキルまたはアリールである）、ハロ（フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード）、シリル、ニトロ（−ＮＯ２）、エーテル（−ＯＲＡ、式中、ＲＡはアルキルまたはアリールである）、エステル（−ＯＣ（Ｏ）ＲＡ、式中、ＲＡはアルキルまたはアリールである）、ケト（−Ｃ（Ｏ）ＲＡ、式中、ＲＡはアルキルまたはアリールである）、ヘテロシクロなどに置き換わっていることを意味する。可能な置換基のリストの前に「置換（された）」という用語を置く場合、この用語はそのグループのすべての構成要素に適用されるものとする。つまり、「任意に置換されたアルキルまたはアリール」という語句は「任意に置換されたアルキルまたは任意に置換されたアリール」と解釈されることになる。
【０１４３】
本明細書で使用される、アミンモノマー中の「可能な反応部位」とは、１つ以上の水素原子と結合した窒素原子のことである。
【０１４４】
本発明を詳細に記載してきたが、添付の特許請求の範囲において規定される本発明の範囲を逸脱することなく、修正および変更が可能であるということは明らかであろう。
【実施例】
【０１４５】
以下に非限定的な例を記載して本発明をさらに説明する。下の例で詳述するｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏ試験では、以下に述べるアッセイを使用した。
【０１４６】
プロトコル１：小腸下部を模倣した条件（アッセイＡ）
小腸下部で見られる条件を模倣した条件においてアミンポリマーを測定した（Ｎｏｒｔｈｆｉｅｌｄ，ＴＣおよびＭｃＣｏｌｌ，Ｉ（１９７３）“Ｐｏｓｔｐｒａｎｄｉａｌ  ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｆｒｅｅ  ａｎｄ  ｃｏｎｊｕｇａｔｅｄ  ｂｉｌｅ  ｓａｌｔｓ  ｄｏｗｎ  ｔｈｅ  ｌｅｎｇｔｈ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｎｏｒｍａｌ  ｈｕｍａｎ  ｓｍａｌｌ  ｉｎｔｅｓｔｉｎｅ”，Ｇｕｔ  １４：５１３−５１８，Ｂｏｒｇｓｔｒｏｍ，Ｂら（１９５７）“Ｓｔｕｄｉｅｓ  ｏｆ  ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｄｉｇｅｓｔｉｏｎ  ａｎｄ  ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｈｕｍａｎ”，Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ  ３６：１５２１−１５３６．）。
【０１４７】
以下のような試験溶液を調製した：５０ｍＭのＮ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）−２−アミノエタンスルホン酸（ＢＥＳ）、５０ｍＭナトリウムＢＥＳ、６．５ｍＭリン酸ナトリウム、０．９３ｍＭグリココール酸ナトリウム、０．９３ｍＭグリコデオキシコール酸ナトリウム、１５０ｍＭ塩化ナトリウム、ｐＨ７．０。試験溶液を−２０℃で保管した。使用前に試験溶液を３７℃の水浴中で、攪拌プレート上で２０分よりも長く激しく攪拌して解凍し、Ｎａｌｇｅｎｅ  ０．４５ミクロン硝酸セルロースフィルターユニットでろ過した。これにより再現性のある結果が得られることがわかった。解析するアミンポリマーを最低１８時間凍結乾燥させ、１６×１００ｍｍのホウケイ酸試験管に正確に分注して、各試験管が２３〜２８ｍｇの試験試料を含むようにした。正確な重量を記録し、１０ｍＬの使い捨てピペットを用いて、上記溶液をポリマー濃度が２．５ｍｇ／ｍＬになるように加えた。試験管をテフロン（登録商標）シートで覆い、留め具で固定して、大気チャンバ内で３７℃で３時間回転させた（１分間に３０〜４０回転）。ポリマーを５００×ｇで１０分間の遠心分離により回収し、上清を採取して、１０００×ｇで１０分間の遠心分離により９６ウェルの０．４５ミクロンＷｈａｔｍａｎ  Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ８００でろ過して、残りのあらゆる粒子を除去した。ろ液を、ゴム製セプタムを備えたガラス製ＩＣバイアルまたは９６ウェルのポリプロピレン製ディープウェル試料プレートのどちらかに移した。
【０１４８】
ろ液中のグリココール酸（ＧＣ）およびグリコデオキシコール酸（ＧＤＣ）の濃度を決定するために、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ８（２）カラム（１００Å、５μｍ、５０×２．００ｍｍ）とＵＶ検出器とを備えたＨＰＬＣシステムに５０μＬの試料溶液を注入した。水、２５ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ＝３）およびアセトニトリルの勾配を用いて、流速０．４ｍＬ／分で試料を解析した。波長２０５ｎｍでのＧＣおよびＧＤＣのシグナルをＵＶ検出器から検出した。異なる濃度のＧＣおよびＧＤＣ標準品からなる検量溶液も同じＨＰＬＣシステムに注入した。次いで、ピーク面積対濃度をプロットして各成分の検量曲線を作成した。試料で見られたＧＣおよびＧＤＣのピーク面積、ならびに対応する検量曲線に基づき、試料中の各成分の濃度をｍＭで算出した。
【０１４９】
ポリマー存在下でのグリココール酸（ＧＣｅｑ）およびグリコデオキシコール酸（ＧＤＣｅｑ）の平衡濃度を、ポリマー非存在下での試験溶液中のその濃度と比較することにより、これらの実験条件下で結合した各成分の量をｍｍｏｌ／ｇポリマーで算出した。
【０１５０】
いくつかの場合には、カラムオーブン内に取り付けられた６カラム切替バルブとＤｉｏｎｅｘ  Ｃｏｎｄｕｃｔｉｖｉｔｙ  Ｄｅｔｅｃｔｏｒ  ＣＤ２５（ＤＳ３フローセルおよびＡＳＲＳ  Ｕｌｔｒａ１１  ４ｍｍ  Ｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒを備える）とを備えたＷａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ２７９５  Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ  Ｍｏｄｕｌｅを用いて、２０ｕＬのろ液を強陰イオン交換カラム（Ｄｉｏｎｅｘ  ＡＧ１１−ＨＣ  ５０×４ｍｍ  ＩＤおよびＤｉｏｎｅｘ  ＡＳ１１−ＨＣ  ２５０×４ｍｍ  ＩＤ）に注入してリン酸塩の濃度も決定した。移動相は３０ｍＭ  ＫＯＨ緩衝液、流速は１ｍＬ／分および１試料当たりの実行時間は１５分であった。異なる濃度のリン酸塩標準品も同じシステムに注入し、次いで、ピーク面積対濃度をプロットして検量曲線を作成した。試料で見られたピーク面積および対応する検量曲線に基づき、試料中のリン酸塩の濃度をｍＭで算出した。
【０１５１】
ポリマー存在下でのリン酸塩の平衡濃度（Ｐｅｑ）を、ポリマー非存在下での試験溶液中でのその濃度と比較することにより、これらの実験条件下で結合したリン酸塩の量をｍｍｏｌ／ｇポリマーで算出した。
【０１５２】
プロトコル２：小腸上部を模倣した条件（アッセイＢ）
食後の小腸上部で見られる条件を模倣した条件においてもアミンポリマーを測定した（Ｆｏｒｄｔｒａｎ，ＪＳおよびＬｏｃｋｌｅａｒ，ＴＷ（１９６６）“Ｉｏｎｉｃ  ｃｏｎｓｔｉｔｕｅｎｔｓ  ａｎｄ  ｏｓｍｏｌａｌｉｔｙ  ｏｆ  ｇａｓｔｒｉｃ  ａｎｄ  ｓｍａｌｌ−ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｆｌｕｉｄｓ  ａｆｔｅｒ  ｅａｔｉｎｇ”，Ａｍ  Ｊ  Ｄｉｇ  Ｄｉｓ  １１：５０３−５２１；Ｎｏｒｔｈｆｉｅｌｄ，ＴＣおよびＭｃＣｏｌｌ，Ｉ（１９７３）“Ｐｏｓｔｐｒａｎｄｉａｌ  ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｆｒｅｅ  ａｎｄ  ｃｏｎｊｕｇａｔｅｄ  ｂｉｌｅ  ｓａｌｔｓ  ｄｏｗｎ  ｔｈｅ  ｌｅｎｇｔｈ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｎｏｒｍａｌ  ｈｕｍａｎ  ｓｍａｌｌ  ｉｎｔｅｓｔｉｎｅ”，Ｇｕｔ  １４：５１３−５１８；Ｅｖａｎｓ，ＤＦら（１９８８）“Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｐＨ  ｐｒｏｆｉｌｅｓ  ｉｎ  ｎｏｒｍａｌ  ａｍｂｕｌａｎｔ  ｈｕｍａｎ  ｓｕｂｊｅｃｔｓ”，Ｇｕｔ  ２９：１０３５−１０４１）。上のプロトコル１に記載されている方法で、試験ポリマーの胆汁酸塩結合能を２．５ｍｇ／ｍＬのポリマー濃度で評価した。ただし、試験溶液は以下のものを使用した：５０ｍＭのＮ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）−２−アミノエタンスルホン酸（ＢＥＳ）、５０ｍＭナトリウムＢＥＳ、６．５ｍＭリン酸ナトリウム、４．６ｍＭグリココール酸ナトリウム、４．６ｍＭグリコデオキシコール酸ナトリウム、１．２ｍＭオレイルグリセロール、９ｍＭオレイン酸、１５０ｍＭ塩化ナトリウム、ｐＨ７．０。凍結乾燥させたポリマーを１６×１００ｍｍのホウケイ酸試験管に正確に分注して、各試験管が２８〜３３ｍｇの試験試料を含むようにした。特定の場合には、ポリマーの濃度を２．５ｍｇ／ｍＬ〜１ｍｇ／ｍＬに調節した。それ以外は、解析に供したろ液をガラス製ＩＣバイアルのみに分注したことを除いて、上のプロトコル１に記載されているものと同じ手順であった。
【０１５３】
ろ液試料中のグリココール酸（ＧＣ）、グリコデオキシコール酸（ＧＤＣ）、オレイルグリセロール（ＯＧ）およびオレイン酸（ＯＡ）の濃度を決定するために、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ８（２）カラム（１００Å、５μｍ、５０×２．００ｍｍ）とＵＶ検出器とを備えたＨＰＬＣシステムに２０μＬを注入した。水、２５ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ＝３）およびアセトニトリルの勾配を用いて、流速０．４ｍＬ／分で試料を解析した。波長２０５ｎｍでのＧＣ、ＧＤＣ、ＯＧおよびＯＡのシグナルをＵＶ検出器から検出した。異なる濃度のＧＣ、ＧＤＣ、ＯＧおよびＯＡ標準品からなる検量溶液も同じＨＰＬＣシステムに注入した。次いで、ピーク面積対濃度をプロットして各成分の検量曲線を作成した。試料で見られたＧＣ、ＧＤＣ、ＯＧまたはＯＡのピーク面積、ならびに対応する検量曲線に基づき、試料中の各成分の濃度をｍＭで算出した。
【０１５４】
ポリマー存在下でのグリココール酸（ＧＣｅｑ）、グリコデオキシコール酸（ＧＤＣｅｑ）、オレイルグリセロール（ＯＧｅｑ）および／またはオレイン酸（ＯＡｅｑ）の平衡濃度（Ｐｅｑ）を、ポリマー非存在下での試験溶液中でのその濃度と比較することにより、これらの実験条件下で結合した各成分の量をｍｍｏｌ／ｇポリマーで算出した。
【０１５５】
ハムスターモデル。
ｉｎ  ｖｉｖｏデータを収集するために、雄性ゴールデンシリアンハムスター（８〜９週齢）をＣｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ、ＭＡ）から入手した。到着時はハムスターをげっ歯類用飼料Ｔｅｋｌａｄ  ２０１８（Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ）で飼育した。実験期間中は食餌および水を自由摂取させた。ハムスターを少なくとも７日間順化させてから、体重によってそれぞれ少なくとも５個体からなる群に無作為化した。次いで、すべての個体を高脂肪、高ショ糖の西洋型食餌Ｄ１２０７９Ｂ（Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｄｉｅｔ、Ｎｅｗ  Ｂｒｕｎｓｗｉｃｋ、ＮＪ）で３日間飼育した後に、実験を開始した。アミンポリマーを０．５％の用量で西洋型食餌に配合して、試験食餌を調製した。実験を開始するために、全ハムスターを糞便の分離／収集が可能な個別の代謝ケージに移した。試験群の個体では試験食餌に切り替え、未処置群の個体ではアミンポリマーを添加しない西洋型食餌を与え続けた。摂餌量を次の４日間連続で測定した。各ハムスターから処置期間の最後の３日間の糞便を収集してプールし、凍結乾燥させてから、乳鉢と乳棒ですりつぶしてホモジナイズした。次いで、糞便の胆汁酸塩解析用に糞便試料の抽出を行った。
【０１５６】
いくつかの場合には、全群の個体を上記の代謝ケージに入れて、被検物質を添加しない西洋型食餌のみを与える、ベースライン処置期間を設けた。上記のように糞便を収集し、ベースライン期間と処置期間を比較することにより、胆汁酸塩の糞便中排泄に対するアミンポリマーの効果を判定した。それ以外に、未処置群と試験群を比較することにより、胆汁酸塩の糞便中排泄に対するアミンポリマーの効果を判定した。
【０１５７】
Ｐｏｒｔｅｒらにより報告されている手順（Ｐｏｒｔｅｒ，ＪＬ．ら，２００３．Ａｃｃｕｒａｔｅ  ｅｎｚｙｍａｔｉｃ  ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｆｅｃａｌ  ｂｉｌｅ  ｓａｌｔｓ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｍａｌａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ．Ｊ  Ｌａｂ  Ｃｌｉｎ  Ｍｅｄ．１４１：４１１−８）を改変したものを用いて、ハムスター糞便中の胆汁酸塩を解析した。抽出ごとに、一定分量１００ｍｇの乾燥糞便を１６×１００ｍｍのＰｙｒｅｘ（登録商標）試験管に量り取った。次いで、０．７Ｎ  ＮａＯＨを含むエチレングリコール（１ｍＬ）を加えた。ガラス玉で試験管にふたをして、１９０〜２００℃で２時間加熱した。冷却後、１ｍＬの２０％ＮａＣｌと０．２ｍＬの６Ｎ  ＨＣｌを加えた。短時間の攪拌後、ジエチルエーテル６ｍｌを加えた。試験管にふたをして５分間ボルテックスし、次いで１，０００×ｇで５分間、遠心分離した。ジエチルエーテル相を２０ｍＬのガラス製バイアルに移した。ジエチルエーテル６ｍＬでさらに２回の抽出を行い、抽出物をプールした。気流下でエーテルを完全に蒸発させた。次いで残留物をメタノール３ｍＬ中に溶解させ、ＬＣ−ＭＳにより胆汁酸塩（コール酸、３−ＯＨ−１２−オキソ−コラン酸、ケノデオキシコール酸、デオキシコール酸およびリトコール酸）を定量化した。
【０１５８】
実施例１：ジハロアルカン架橋剤を用いたＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラキス（３−アミノプロピル）−１，４−ブタンジアミン（Ｃ４ＢＴＡ）ポリマー
並列合成法を用いて架橋Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラキス（３−アミノプロピル）−１，４−ブタンジアミン物質の合成を行った。Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラキス（３−アミノプロピル）−１，４−ブタンジアミン（Ｃ４ＢＴＡ）（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）溶液の４０重量％）の溶液を４０ｍＬのガラス製バイアルに分注した。各バイアルに式Ｘ−Ｒ１−Ｘ（式中、Ｘはブロモであり、Ｒ１は下表に挙げるものであった）の架橋モノマーを加えた。ＤＭＦおよびメタノール（ＭｅＯＨ）をさらに加えて総固体含有量を４０重量％とした。ここでは溶媒の比は１：１（体積比）である。バイアルにふたをして、５８℃で１７時間加熱した。得られたポリマーゲルをＭｅＯＨ中で膨潤させて粉砕し、ＭｅＯＨ（２回）、水酸化アンモニウム（１０体積％、２回）、次いで水（３回）で洗浄し、凍結乾燥により乾燥させた。得られた各ポリマーの胆汁酸（ＢＡ）との結合能、結合親和性および結合保持を、上記アッセイＡ、アッセイＢおよびハムスターモデルにより決定した。その結果を下に報告する。
【０１５９】
Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラキス（３−アミノプロピル）−１，４−ブタンジアミンの合成
ジオキサン中で１，４−ジアミノブタンとアクリロニトリルを混合した混合物に、４０％ＫＯＨ溶液を窒素下で加えた。反応物を室温で一晩攪拌し、ＨＰＬＣを用いて反応をモニターした。反応終了後、混合物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで希釈した。有機相をブラインで洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶液を濃縮した後、３，３’，３’’，３’’’−（ブタン−１，４−ジイルビス（アザントリイル））テトラプロパンニトリルが得られた。３，３’，３’’，３’’’−（ブタン−１，４−ジイルビス（アザントリイル））テトラプロパンニトリルのメタノール：水（１：１）中懸濁液をＰａｒｒ水素化装置に入れた。この混合物に湿潤ラネ−コバルト触媒を加えた。混合物を７００ｐｓｉ（約４．８３×１０６Ｐａ）、７０℃で１８時間水素化した。室温まで冷却した後、反応物をセライトでろ過した。ろ液を濃縮し、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラキス（３−アミノプロピル）−１，４−ブタンジアミン（Ｃ４ＢＴＡ）を淡黄色油として得た。
【０１６０】
Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラキス（３−アミノプロピル）−１，８−オクタンジアミン（Ｃ８ＢＴＡ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラキス（３−アミノプロピル）−１，１０−デカンジアミン（Ｃ１０ＢＴＡ）およびＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラキス（３−アミノプロピル）−１，１２−ドデカンジアミン（Ｃ１２ＢＴＡ）を以下に示すものと同じ手順で合成した。
【０１６１】
【表３−１】
2013520563.tif 000027
【表３−２】
2013520563.tif 000028
†２つの実験の平均
＊全測定の％として表した糞便中の一次胆汁酸％：すなわち、
（コール酸＋ケノデオキシコール酸）×１００／（コール酸＋ケノデオキシコール酸＋３−ＯＨ−１２オキソ−コラン酸＋デオキシコール酸＋リトコール酸）
【０１６２】
実施例２：ビスアクリルアミド架橋剤を用いたＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラキス（３−アミノプロピル）−１，４−ブタンジアミン（Ｃ４ＢＴＡ）ポリマー
並列合成法を用いて架橋Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラキス（３−アミノプロピル）−１，４−ブタンジアミン物質の合成を行った。Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラキス（３−アミノプロピル）−１，４−ブタンジアミン（ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）溶液の４０重量％）の溶液を４０ｍＬのガラス製バイアルに分注した。下表に挙げたビスアクリルアミド架橋モノマーを各バイアルに加えた。ＤＭＳＯをさらに加えて、総固体含有量を４０重量％とした。バイアルにふたをして、５８℃で１７時間加熱した。得られたポリマーゲルをＭｅＯＨ中で膨潤させて粉砕し、ＭｅＯＨ（２回）、ＮａＯＨ（０．５Ｍ、１回）、次いで水（３回）で洗浄し、凍結乾燥により乾燥させた。得られた各ポリマーの胆汁酸（ＢＡ）との結合能、結合親和性および結合保持を、上記アッセイＡ、アッセイＢおよびハムスターモデルにより判定した。その結果を下の表に報告する。
【０１６３】
【表４−１】
2013520563.tif 000029
【表４−２】
2013520563.tif 000030
【０１６４】
【表５】
2013520563.tif 000031
＊全測定の％として表した糞便中の一次胆汁酸％：すなわち、
（コール酸＋ケノデオキシコール酸）×１００／（コール酸＋ケノデオキシコール酸＋３−ＯＨ−１２オキソ−コラン酸＋デオキシコール酸＋リトコール酸）
【０１６５】
実施例３：エピクロロヒドリン（ＥＣＨ）を用いたＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラキス（３−アミノプロピル）−１，４−ブタンジアミン（Ｃ４ＢＴＡ）ポリマー―比較例
並列合成法を用いて架橋Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラキス（３−アミノプロピル）−１，４−ブタンジアミン物質の合成を行った。Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラキス（３−アミノプロピル）−１，４−ブタンジアミン（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）溶液の４０重量％）の溶液を４０ｍＬのガラス製バイアルに分注した。各バイアルにエピクロロヒドリン（ＥＣＨ）を加えた。ＤＭＦおよびメタノールをさらに加えて総固体含有量を４０重量％とした。ここでは溶媒の比は１：１（体積比）である。バイアルにふたをして、５８℃で１７時間加熱した。得られたポリマーゲルをＭｅＯＨ中で膨潤させて粉砕し、ＭｅＯＨ（２回）、ＮａＯＨ（０．５Ｍ、１回）、次いで水（３回）で洗浄し、凍結乾燥により乾燥させた。得られた各ポリマーの胆汁酸との結合能、結合親和性および結合保持を、上記アッセイＡ、アッセイＢおよびハムスターモデルにより判定した。その結果を下の表に報告する。
【０１６６】
【表６】
2013520563.tif 000032
【０１６７】
【表７】
2013520563.tif 000033
＊全測定の％として表した糞便中の一次胆汁酸％：すなわち、
（コール酸＋ケノデオキシコール酸）×１００／（コール酸＋ケノデオキシコール酸＋３−ＯＨ−１２オキソ−コラン酸＋デオキシコール酸＋リトコール酸）
【０１６８】
実施例４：１，３−ビス（３−ヨードプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムを用いたＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラキス（３−アミノプロピル）−１，１２−ドデカンジアミン（Ｃ１２ＢＴＡ）ポリマー
並列合成法を用いて架橋Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラキス（３−アミノプロピル）−１，４−ブタンジアミン物質の合成を行った。Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラキス（３−アミノプロピル）−１，１２−ドデカンジアミンを４０ｍＬのガラス製バイアルに分注した。このバイアルに１，３−ビス（３−ヨードプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムおよびＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）を加えた。バイアルにふたをして、５８℃で１７時間加熱した。得られたポリマーゲルをＭｅＯＨ中で膨潤させて粉砕し、ＭｅＯＨ（２回）、塩酸（１Ｍ、３回）、次いで水（３回）で洗浄し、凍結乾燥により乾燥させた。得られた各ポリマーの胆汁酸との結合能、結合親和性および結合保持を、上記アッセイＡ、アッセイＢおよびハムスターモデルにより判定した。その結果を下の表に報告する。
【０１６９】
【表８】
2013520563.tif 000034
【０１７０】
【表９】
2013520563.tif 000035
＊全測定の％として表した糞便中の一次胆汁酸％：すなわち、
（コール酸＋ケノデオキシコール酸）×１００／（コール酸＋ケノデオキシコール酸＋３−ＯＨ−１２オキソ−コラン酸＋デオキシコール酸＋リトコール酸）
【０１７１】
実施例５：１，３−ビス（３−ヨードプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムの調製
ＴＨＦ２００ｍＬ中のイミダゾールのナトリウム塩（１８．３ｇ、０．２ｍｏｌ）と１−ブロモ−３−クロロプロパン（５０ｍＬ、０．５ｍｏｌ）のスラリーを室温で一晩撹拌した。次いで混合物を８時間還流し、濃縮して乾燥させた。残留物にアセトン（２５０ｍＬ）、次いでヨウ化ナトリウム（１５０ｇ、１ｍｏｌ）を加えた。スラリーを還流下で一晩撹拌した。減圧下で溶媒を除去した。残留物にジクロロメタン中１０％のメタノールを３００ｍＬ加えた。ろ過により固体を除去した。ろ液を濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中１０〜１５％のメタノール）により精製した。所望の生成物１１．５ｇが褐色油として得られた。ＭＳ  ｍ／ｅ（ＭＨ＋），ｃａｌｃｄ  ４０４．９３，ｆｏｕｎｄ  ４０４．７３。１Ｈ  ＮＭＲにより構造を確認した。
【０１７２】
【表１０】
2013520563.tif 000036
【０１７３】
【表１１−１】
2013520563.tif 000037
【表１１−２】
2013520563.tif 000038
【０１７４】
実施例６：ビスイミダゾリウム架橋モノマーを有するＣ４ＢＴＡおよびＣ１０ＢＴＡモノマー
液体と粉末の分注能を有する分注ロボットを用いて、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラキス（３−アミノプロピル）−１，４−ブタンジアミン（Ｃ４ＢＴＡ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラキス（３−アミノプロピル）−１，１０−デカンジアミン（Ｃ１０ＢＴＡ）ポリマー物質の合成を行った。Ｃ４ＢＴＡまたはＣ１０ＢＴＡモノマーを８ｍＬのガラス製バイアルに分注した。式Ｘ−Ｒ１−Ｘ（式中、Ｘはクロロまたはブロモのようなハロであり、Ｒ１は下の例に挙げたイミダゾリウム炭化水素鎖である）の架橋モノマーの溶液。ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中４０重量％の架橋剤を分注した。各バイアルに溶媒を加えて、最終固体含有濃度を４０重量％にした。バイアルにマグネチックスターラーを取り付け、ふたをして、７０℃で１７時間加熱した。ほとんどのバイアルが固体のポリマープラグを含んでいた。ポリマーをジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中で膨潤させて粉砕し、塩酸水溶液（１Ｍ）、水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（ＮａＨＣＯ３）（３回）、水（２回）で洗浄し、凍結乾燥により乾燥させた。
【０１７５】
【表１２−１】
2013520563.tif 000039
【表１２−２】
2013520563.tif 000040
【表１２−３】
2013520563.tif 000041
【表１２−４】
2013520563.tif 000042
＊全測定の％として表した糞便中の一次胆汁酸％：すなわち、
（コール酸＋ケノデオキシコール酸）×１００／（コール酸＋ケノデオキシコール酸＋３−ＯＨ−１２オキソ−コラン酸＋デオキシコール酸＋リトコール酸）
【０１７６】
実施例７：コモノマーとして１−（３−アミノプロピル）イミダゾール（ＡＰＩ）および架橋モノマーとして１，１０−ジブロモデカン（ＤＢＤ）を用いたＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラキス（３−アミノプロピル）−１，４−ブタンジアミン（Ｃ４ＢＴＡ）ターポリマー
並列合成法を用いて架橋Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラキス（３−アミノプロピル）−１，４−ブタンジアミン物質の合成を行った。Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラキス（３−アミノプロピル）−１，４−ブタンジアミン（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）溶液の４０重量％）の溶液を４０ｍＬのガラス製バイアルに分注した。各バイアルに、架橋モノマーの１，１０−ジブロモデカン（ＤＢＤ）およびコモノマーの１−（３−アミノプロピル）イミダゾール（ＡＰＩ）を下表に記載されている量で加えた。ＤＭＦおよびメタノールをさらに加えて総固体含有量を４０重量％とした。ここでは溶媒の比は１：１（体積比）であった。バイアルにふたをして、５８℃で１７時間加熱した。得られたポリマーゲルをＭｅＯＨ中で膨潤させて粉砕し、ＭｅＯＨ（２回）、ＮａＯＨ（０．１Ｍ、３回）、次いで水（３回）洗浄し、凍結乾燥により乾燥させた。得られた各ポリマーの胆汁酸との結合能、結合親和性および結合保持を、アッセイＡ、アッセイＢおよびハムスターモデルにより判定した。その結果を下の表に報告する。
【０１７７】
【表１３】
2013520563.tif 000043
【０１７８】
【表１４】
2013520563.tif 000044
＊全測定の％として表した糞便中の一次胆汁酸％：すなわち、
（コール酸＋ケノデオキシコール酸）×１００／（コール酸＋ケノデオキシコール酸＋３−ＯＨ−１２オキソ−コラン酸＋デオキシコール酸＋リトコール酸）
【０１７９】
実施例８：架橋モノマーとして塩酸グアニジンを用いたＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラキス（３−アミノプロピル）−１，４−ブタンジアミン（Ｃ４ＢＴＡ）
架橋剤として塩酸グアニジンを用いたポリマーの合成は、３種類の構成要素：Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラキス（３−アミノプロピル）−１，４−ブタンジアミンモノマー（Ｃ４ＢＴＡ）、塩酸グアニジンおよびコモノマーで構成される。すべての反応は、窒素吸入口の付いた適当な大きさの丸底フラスコと、シリコーン油浴を備えたホットプレートとを用いて行った。
【０１８０】
典型的な反応では、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラキス（３−アミノプロピル）−１，４−ブタンジアミンモノマーを窒素吸入口の付いた丸底フラスコに分注した。次いで、フラスコに塩酸グアニジンおよびコモノマー（存在する場合）を加えた。反応フラスコをゴム製セプタムでふたをして、窒素吸入口から窒素流を導入した。次いで反応フラスコを１２０℃で１８時間加熱した後、１８０℃で４時間加熱した。形成されたポリマーを１Ｍ塩酸溶液中で膨潤させて粉砕し、次いで、エタノール（２回）、水、３Ｍ水酸化ナトリウム（２回）、そして水（３回）で洗浄し、凍結乾燥により乾燥させた。得られた各ポリマーの胆汁酸との結合能、結合親和性および結合保持を、アッセイＡ、アッセイＢおよびハムスターモデルにより判定した。その結果を下の表に報告する。
【０１８１】
【表１５−１】
2013520563.tif 000045
【表１５−２】
2013520563.tif 000046
＊全測定の％として表した糞便中の一次胆汁酸％：すなわち、
（コール酸＋ケノデオキシコール酸）×１００／（コール酸＋ケノデオキシコール酸＋３−ＯＨ−１２オキソ−コラン酸＋デオキシコール酸＋リトコール酸）
【０１８２】
【表１６】
2013520563.tif 000047
【０１８３】
実施例９：架橋剤および配位子としてジハロビスピペリジニウムを用いたＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラキス（３−アミノプロピル）−１，４−ブタンジアミン（Ｃ４ＢＴＡ）のポリマー合成
架橋剤としてジハロビスピペリジニウムを用いたポリマーの合成は、２種類の構成要素：Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラキス（３−アミノプロピル）−１，１０−デカンジアミンモノマー（Ｃ１０ＢＴＡ）またはＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラキス（３−アミノプロピル）−１，４−ブタンジアミン（Ｃ４ＢＴＡ）とジハロビスピペリジニウム（ＴＭＢＭＰ−ＤＢＤ）とで構成される。反応は、窒素吸入口の付いた２５０ｍＬの大きさの丸底フラスコと、シリコーン油浴を備えたホットプレートとを用いて行った。
【０１８４】
典型的な反応では、ＢＴＡモノマーをメタノールに溶解させて５０重量％溶液としてから、丸底フラスコに分注した。次いで、ＴＭＢＭＰ−ＤＢＤまたはＴＭＢＭＰ−ＤＢＤＤをメタノール中５０重量％の溶液としてフラスコに加えた。反応フラスコにゴム製セプタムでふたをして、窒素吸入口から窒素流を導入した。次いで、反応フラスコを５５℃で１８時間加熱した。Ｃ４ＢＴＡを用いて形成されたポリマーをメタノール中で膨潤させて粉砕し、メタノール（２回）、１Ｍ塩酸、そして水（３回）で洗浄し、凍結乾燥により乾燥させた。Ｃ１０ＢＴＡを用いて形成されたポリマーをメタノール中で膨潤させて粉砕し、メタノール（２回）、０．５Ｍ塩酸、水、０．５Ｍ炭酸水素ナトリウム（２回）、そして水（３回）で洗浄し、凍結乾燥により乾燥させた。得られた各ポリマーの胆汁酸との結合能、結合親和性および結合保持を、アッセイＡ、アッセイＢおよびハムスターモデルにより判定した。その結果を下の表に報告する。
【０１８５】
【表１７】
2013520563.tif 000048
【０１８６】
【表１８】
2013520563.tif 000049
＊全測定の％として表した糞便中の一次胆汁酸％：すなわち、
（コール酸＋ケノデオキシコール酸）×１００／（コール酸＋ケノデオキシコール酸＋３−ＯＨ−１２オキソ−コラン酸＋デオキシコール酸＋リトコール酸）
【０１８７】
実施例１０：配位子による修飾
ＢＴＡおよびジハロビスピペリジニウム架橋剤を用いて合成されたポリマーをハロゲン化アルキルと反応させて、足場にペンダントアルキル配位子を付加させることによりさらに修飾した。典型的な反応では、ポリマー足場を２５０ｍＬの丸底フラスコのメタノール中に浸漬し、次いで、フラスコに様々な量のハロゲン化アルキル配位子（下表に記載）を加えた。反応を５５℃で１８時間、行った。次いでポリマーをメタノール（２回）、１Ｍ塩酸、１Ｍ塩化ナトリウム（２回）、そして水（３回）で洗浄し、凍結乾燥により乾燥させた。得られた各ポリマーの胆汁酸との結合能、結合親和性および結合保持を、アッセイＡ、アッセイＢおよびハムスターモデルにより判定した。その結果を下の表に報告する。
【０１８８】
【表１９】
2013520563.tif 000050
【０１８９】
【表２０】
2013520563.tif 000051
＊全測定の％として表した糞便中の一次胆汁酸％：すなわち、
（コール酸＋ケノデオキシコール酸）×１００／（コール酸＋ケノデオキシコール酸＋３−ＯＨ−１２オキソ−コラン酸＋デオキシコール酸＋リトコール酸）
【０１９０】
実施例１１：架橋剤ビス−１−ブロモ−デカン−４，４’−トリメチレンビス（１−メチルピペリジン）の合成
ジブロモデカン６０ｇ（０．２０ｍｏｌ）およびメタノール２０ｍＬを丸底フラスコ内に量り取った。フラスコを１５〜２０分間、５５℃に加熱した。次いで、この溶液に１０．０ｇ（０．０４１ｍｏｌ）の４，４’−トリメチレンビス（１−メチルピペリジン）を加えた。反応混合物を１２時間攪拌してから、除熱して室温まで冷却することにより、反応を停止させた。反応溶液をアセトン：ヘキサン（３：１）溶液中に加えて沈殿させた後、ろ過し、ヘキサンで洗浄することにより生成物を単離した。収量は２４．６ｇ（収率９１％）であった。生成物を１Ｈ  ＮＭＲおよび質量分析により同定した。
【０１９１】
実施例１２：ＴＭＢＭＰ−ＤＢＵＤの調製
メタノール（５０ｍＬ）中で１１−ブロモウンデカノール（３１．６５ｇ、０．１２６ｍｏｌ）と４，４’−トリメチレンビス（１−メチルピペリジン）（５ｇ、０．０２１ｍｏｌ）を混合した混合物を１７時間還流した。メタノールを回転蒸発により除去した。残留物にトルエン（１００ｍＬ）を加え、混合物を５０℃で２時間攪拌した。ろ過により溶媒を除去した。固体をトルエン（１００ｍＬ）およびエーテル（２×１００ｍＬ）で洗浄した。高真空下で乾燥させた後、４，４’−（プロパン−１，３−ジイル）ビス（１−（１１−ヒドロキシウンデシル）−１−メチルピペリジニウム）が白色粉末として得られた（１５．５ｇ、１００％）。ＭＳ  ｍ／ｅ（Ｍ２＋），ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ  ２９０．３，ｆｏｕｎｄ  ２９０．５。
【０１９２】
４，４’−（プロパン−１，３−ジイル）ビス（１−（１１−ヒドロキシウンデシル）−１−メチルピペリジニウム）（１５．５ｇ、０．２１ｍｏｌ）を圧力フラスコに入れた。臭化水素酸（５０ｍＬ、水中４８重量％）を加え、フラスコをしっかりと密閉した。反応物を１２０℃で１７時間攪拌した。反応混合物をＴＨＦおよびトルエンと共沸させて、余分な臭化水素酸を除去した。残留物を真空オーブン中、３５℃で２４時間乾燥させて、１７．２７ｇの粗生成物を淡褐色粉末として得た（収率９４．９％）。
【０１９３】
粗生成物（４．０２ｇ）をイソプロパノール（２０ｍＬ）中で再結晶化し、４，４’−（プロパン−１，３−ジイル）ビス（１−（１１−ブロモウンデシル）−１−メチルピペリジニウム）をオフホワイトの固体として得た（３．１１ｇ、回収率７７．４％）。ＭＳ  ｍ／ｅ（Ｍ２＋），ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ  ３５３．２，ｆｏｕｎｄ  ３５３．３。
【０１９４】
実施例１３：Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラキス（３−アミノプロピル）−１，３−プロパンジアミン（Ｃ３ＢＴＡ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラキス（３−アミノプロピル）−１，８−オクタンジアミン（Ｃ８ＢＴＡ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラキス（３−アミノプロピル）−１，１０−デカンジアミン（Ｃ１０ＢＴＡ）およびＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラキス（３−アミノプロピル）−１，１２−ドデカンジアミン（Ｃ１２ＢＴＡ）のゲル合成
液体と粉末の分注能を有する分注ロボットを用いて、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラキス（３−アミノプロピル）−１，３−プロパンジアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラキス（３−アミノプロピル）−１，８−オクタンジアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラキス（３−アミノプロピル）−１，１０−デカンジアミンおよびＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラキス（３−アミノプロピル）−１，１２−ドデカンジアミンのポリマー物質の合成を行った。Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラキス（３−アミノプロピル）−１，３−プロパンジアミンまたはＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラキス（３−アミノプロピル）−１，８−オクタンジアミンまたはＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラキス（３−アミノプロピル）−１，１０−デカンジアミンまたはＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラキス（３−アミノプロピル）−１，１２−ドデカンジアミンのモノマーを８ｍＬのガラス製バイアルに分注した。式Ｘ−Ｒ１−Ｘ（式中、Ｘはクロロまたはブロモのようなハロであり、Ｒ１は下の例に挙げた炭化水素鎖である）の架橋モノマーである１，１０−ジブロモデカンの溶液はジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中４０重量％で分注し、１，１２−ジブロモドデカンはそのままであった。各バイアルに溶媒を加えて、最終固体含有濃度を４０重量％にした。バイアルにマグネチックスターラーを取り付け、ふたをして、６０℃で１７時間加熱した。ほとんどのバイアルが固体のポリマープラグを含んでいた。ポリマーをジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中で膨潤させて粉砕し、塩酸水溶液（１Ｍ）、水、水酸化ナトリウム（０．０１Ｍ、３回）、水（２回）で洗浄し、凍結乾燥により乾燥させた。
【０１９５】
【表２１−１】
2013520563.tif 000052
【表２１−２】
2013520563.tif 000053
【表２１−３】
2013520563.tif 000054
＊全測定の％として表した糞便中の一次胆汁酸％：すなわち、
（コール酸＋ケノデオキシコール酸）×１００／（コール酸＋ケノデオキシコール酸＋３−ＯＨ−１２オキソ−コラン酸＋デオキシコール酸＋リトコール酸）
【０１９６】
実施例１４：様々な核構造のＢＴＡモノマー
【化２１】
2013520563.tif 000055
液体と粉末の分注能を有する分注ロボットを用いて、Ｎ１，Ｎ１’−（１，３−フェニレンビス（メチレン））ビス（Ｎ１−（３−アミノプロピル）プロパン−１，３−ジアミン）（Ｒ３＝１，３−フェニレンジメチル）、Ｎ１，Ｎ１’−（１，４−フェニレンビス（メチレン））ビス（Ｎ１−（３−アミノプロピル）プロパン−１，３−ジアミン）（Ｒ３＝１，４−フェニレンジメチル）、Ｎ２，Ｎ２，Ｎ６，Ｎ６−テトラキス（３−アミノプロピル）ピリジン−２，６−ジカルボアミド（Ｒ３＝２，６−ジホルミルピリジン）、Ｎ１，Ｎ１，Ｎ６，Ｎ６−テトラキス（３−アミノプロピル）アジパミド（Ｒ３＝１，６−ジオキソヘキサン−１，６−ジイル）、Ｎ１，Ｎ１，Ｎ４，Ｎ４−テトラキス（３−アミノプロピル）スクシンアミド（Ｒ３＝スクシニル）および１，３−ビス（３−（ビス（３−アミノプロピル）アミノ）プロピル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム（Ｒ３＝３，３’−（１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−１，３−ジイル）ジプロピル）の架橋物質の合成を行った。選択したモノマーを８ｍＬのガラス製バイアルに分注した。式Ｘ−Ｒ１−Ｘ（式中、Ｘはクロロまたはブロモのようなハロであり、Ｒ１は下表に挙げた炭化水素鎖である）の架橋モノマーの溶液を、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中４０重量％で分注した。各バイアルに溶媒およびＫ２ＣＯ３を加えた。バイアルにマグネチックスターラーを取り付け、ふたをして、６０℃で１７時間加熱した。ほとんどのバイアルが固体のポリマープラグを含んでいた。ポリマーをメタノール中で膨潤させて粉砕し、塩酸水溶液（１Ｍ）、水、水酸化ナトリウム（０．０１Ｍ、３回）、水（２回）で洗浄し、凍結乾燥により乾燥させた。
【０１９７】
【数１−１】
2013520563.tif 000056
【数１−２】
2013520563.tif 000057
【数１−３】
2013520563.tif 000058
【数１−４】
2013520563.tif 000059
【数１−５】
2013520563.tif 000060
【数１−６】
2013520563.tif 000061
＊全測定の％として表した糞便中の一次胆汁酸％：すなわち、
（コール酸＋ケノデオキシコール酸）×１００／（コール酸＋ケノデオキシコール酸＋３−ＯＨ−１２オキソ−コラン酸＋デオキシコール酸＋リトコール酸）
【０１９８】
実施例１５：Ｎ１，Ｎ１’−（１，３−フェニレンビス（メチレン））ビス（Ｎ１−（３−アミノプロピル）プロパン−１，３−ジアミン）
【化２２】
2013520563.tif 000062
ｔｅｒｔ−ブチル３，３’−アザンジイルビス（プロパン−３，１−ジイル）ジカルバマート（１４．０ｇ、０．０３８ｍｏｌ）をアセトニトリル１５０ｍＬに溶解させた。この溶液に１，３−ビス（クロロメチル）ベンゼン（３．３４ｇ、０．０１９ｍｏｌ）、次いでジイソプロピルエチルアミン（１３．２ｍＬ、０．０７６ｍｏｌ）を加えた。反応物を６０℃で２０時間攪拌した。溶媒を除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中１５％のメタノール）により精製して、７．５６ｇ（５２％）の純粋なｔｅｒｔ−ブチル−３，３’，３’’，３’’’−（１，３−フェニレンビス（メチレン））ビス（アザントリイル）テトラキス（プロパン−３，１−ジイル）テトラカルバマートを褐色油としてを得た。ＭＳ  ｍ／ｅ（ＭＨ＋），ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ  ７６５．５５，ｆｏｕｎｄ  ７６５．６７。
【０１９９】
ｔｅｒｔ−ブチル３，３’，３’’，３’’’−（１，３−フェニレンビス（メチレン））ビス（アザントリイル）テトラキス−（プロパン−３，１−ジイル）テトラカルバマート（７．５６ｇ、０．０９９ｍｏｌ）をジクロロメタン４０ｍＬに溶解させた。この溶液にトリフルオロ酢酸（３０．５ｍＬ、０．３９６ｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１６時間攪拌した。減圧下で溶媒を除去し、残留物にトルエン（１００ｍＬ）を加えて不均一共沸混合物を形成させた。トルエンを除去した後、残留トリフルオロ酢酸が褐色の半固体として形成された。この残留物にジオキサン（４０ｍＬ）中４Ｎの塩酸を加え、混合物を室温で３０分間攪拌した。淡褐色固体が形成された。混合物にエチルエーテル（１５０ｍＬ）を加え、固体をろ過し、エチルエーテルで洗浄し、高真空下で乾燥させて、５．７８ｇのＮ１，Ｎ１’−（１，３−フェニレンビス（メチレン））ビス（Ｎ１−（３−アミノプロピル）プロパン−１，３−ジアミン）を六塩酸塩として定量的収率で得た。ＭＳ  ｍ／ｅ（ＭＨ＋），ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ  ３６５．３３，ｆｏｕｎｄ  ３６５．３９。
【０２００】
実施例１６：Ｎ２，Ｎ２，Ｎ６，Ｎ６−テトラキス（３−アミノプロピル）ピリジン−２，６−ジカルボアミド
【化２３】
2013520563.tif 000063
ｔｅｒｔ−ブチル３，３’−アザンジイルビス（プロパン−３，１−ジイル）ジカルバマート（９．９４ｇ、０．０３ｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（７．８２ｍＬ、０．０４５ｍｏｌ）をジクロロメタン２００ｍＬに溶かした溶液を氷浴中で４℃に冷却した。ピリジン−２，６−ジカルボニルジクロリド（３．０６ｇ、０．０１５ｍｏｌ）をジクロロメタン５０ｍＬに溶解させ、ｔｅｒｔ−ブチル３，３’−アザンジイルビス（プロパン−３，１−ジイル）ジカルバマートの溶液に滴加した。添加する間、内部温度は４℃以下に保たれた。添加後、反応物を室温まで温め、３時間攪拌した。反応溶液を１Ｎ  ＨＣｌ（２×１５０ｍＬ）、ブライン（１５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１５０ｍＬ）、そしてブライン（１５０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させて濃縮した。粗生成物をシリカゲルプラグ（ジクロロメタン中１５％のメタノール）に通して、１１．２ｇのテトラ−Ｂｏｃ−保護Ｎ２，Ｎ２，Ｎ６，Ｎ６−テトラキス（３−アミノプロピル）ピリジン−２，６−ジカルボアミドを白色固体として得た（９４％）。ＭＳ  ｍ／ｅ（ＭＨ＋），ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ  ７９４．５０，ｆｏｕｎｄ  ７９４．７１。
【０２０１】
テトラ−Ｂｏｃ−保護Ｎ２，Ｎ２，Ｎ６，Ｎ６−テトラキス（３−アミノプロピル）ピリジン−２，６−ジカルボアミド（１１．１ｇ、０．０１４ｍｏｌ）をジクロロメタン８０ｍＬに溶かした溶液にトリフルオロ酢酸（２１．６ｍＬ、０．２８ｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で３時間攪拌した。減圧下で溶媒を除去し、残留物にトルエン（１００ｍＬ）を加えて不均一共沸混合物を形成させた。溶媒および残留トリフルオロ酢酸を減圧下で除去した。残留物にジオキサン（２５ｍＬ）中４ＮのＨＣｌを加えた。混合物を室温で３０分間攪拌すると、白色固体が形成された。混合物にエチルエーテル（１５０ｍＬ）を加え、固体をろ過し、エチルエーテルで洗浄し、高真空下で乾燥させて、Ｎ２，Ｎ２，Ｎ６，Ｎ６−テトラキス（３−アミノプロピル）ピリジン−２，６−ジカルボアミドを五塩酸塩として定量的収率で得た（８．０２ｇ）。ＭＳ  ｍ／ｅ（ＭＨ＋），ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ  ３９４．２９，ｆｏｕｎｄ  ３９４．３。
【０２０２】
実施例１７：Ｎ１，Ｎ１，Ｎ６，Ｎ６−テトラキス（３−アミノプロピル）アジパミド
【化２４】
2013520563.tif 000064
上記Ｎ２，Ｎ２，Ｎ６，Ｎ６−テトラキス（３−アミノプロピル）ピリジン−２，６−ジカルボアミドと同じ手順を用いて表題化合物を調製した。高真空下で乾燥させた後、６．０３ｇのＮ１，Ｎ１，Ｎ６，Ｎ６−テトラキス（３−アミノプロピル）アジパミド・四塩酸塩が白色固体として得られた（７８％）。ＭＳ  ｍ／ｅ（ＭＨ＋），ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ  ３７３．３３，ｆｏｕｎｄ  ３７３．４。
【０２０３】
実施例１８：Ｎ１，Ｎ１，Ｎ４，Ｎ４−テトラキス（３−アミノプロピル）スクシンアミド
【化２５】
2013520563.tif 000065
ｔｅｒｔ−ブチル３，３’−アザンジイルビス（プロパン−３，１−ジイル）ジカルバマート（１５．０ｇ、０．０４５ｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（８．６ｍＬ、０．０４９５ｍｏｌ）をジクロロメタン２００ｍＬに溶かした溶液を氷浴中で４℃に冷却した。塩化スクシニル（２．６８ｍＬ、０．０２２６ｍｏｌ）をジクロロメタン５０ｍＬに溶解させ、ｔｅｒｔ−ブチル３，３’−アザンジイルビス（プロパン−３，１−ジイル）ジカルバマートの溶液に滴加した。添加の間、内部温度は４℃以下に保たれた。添加後、反応物を室温まで温め、２時間攪拌した。反応溶液を１Ｎ  ＨＣｌとブラインの１：１混合物（２×１５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２００ｍＬ）、そしてブライン（２００ｍＬ）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させて濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラム（ジクロロメタン中５〜１０％のメタノール）で精製して、１４．９２ｇのｔ−Ｂｏｃ−保護Ｎ１，Ｎ１，Ｎ４，Ｎ４−テトラキス（３−アミノプロピル）スクシンアミドを褐色固体として得た（８８．６％）。
【０２０４】
４Ｎ  ＨＣｌジオキサン溶液（１００ｍＬ、０．４ｍｏｌ）にテトラ−Ｂｏｃ−保護Ｎ１，Ｎ１，Ｎ４，Ｎ４−テトラキス（３−アミノプロピル）スクシンアミド（１４．９ｇ、０．０２ｍｏｌ）を溶かした溶液を室温で一晩撹拌した。溶液中に沈殿が形成された。反応混合物にジエチルエーテル（１００ｍＬ）を加えた。スラリーを室温で３０分間攪拌した。固体を窒素ブランケット下でろ過し、ジエチルエーテル（３×１００ｍＬ）で洗浄した。残留溶媒を除去して、所望の生成物が四塩酸塩として定量的収率で得られた。ＭＳ  ｍ／ｅ（ＭＨ＋），ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ  ３４５．２９，ｆｏｕｎｄ  ３４５．３。
【０２０５】
実施例１９：１，３−ビス（３−（ビス（３−アミノプロピル）アミノ）プロピル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム
【化２６】
2013520563.tif 000066
１，３−ビス（３−ヨードプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムヨージド（５．０２ｇ、９．４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル１００ｍＬに溶かした溶液にｔｅｒｔ−ブチル３，３’−アザンジイルビス（プロパン−３，１−ジイル）ジカルバマート（６．２５ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）、次いでジイソプロピルエチルアミン（４．０８ｍＬ、２３．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を６０℃で１６時間攪拌した。減圧下で溶媒を除去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、トリメチルアミン１％を含有するジクロロメタン中１５％のメタノール）により精製した。１，３−ビス（３−（ビス（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロピル）アミノ）プロピル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムヨージドが白色固体として得られた（５．８ｇ、６６％）。ＭＳ  ｍ／ｅ（ＭＨ＋），ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ  ８１１．６，ｆｏｕｎｄ  ８１１．７。
【０２０６】
１，３−ビス（３−（ビス（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロピル）アミノ）プロピル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムヨージド（５．５ｇ、５．８ｍｍｏｌ）の４Ｎ  ＨＣｌジオキサン溶液（５８．６ｍＬ、２３４ｍｍｏｌ）混合物を室温で一晩撹拌した。減圧下で溶媒を除去した。トルエン（３×１００ｍＬ）を加えて不均一共沸混合物を形成させた。トルエンおよび残留溶媒を除去した後、所望の生成物が六塩酸塩として定量的収率で得られた。ＭＳ  ｍ／ｅ（ＭＨ＋），ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ  ４１１．３９，ｆｏｕｎｄ  ４１１．４。
【０２０７】
実施例２０：イミダゾリウム架橋剤の合成
ビスイミダゾール−ｎ−アルカンの合成
Ｎａ−イミダゾール（０．１ｍｏｌ）（イミダゾールナトリウム誘導体、Ａｌｄｒｉｃｈ  １９７６３７、ＣＡＳ５５８７−４２−８）をＴＨＦ１００ｍＬに溶かした溶液を調製した。適当な量のジ臭化アルキルを加え、混合物を室温で一晩撹拌した。固体をろ過除去し、ろ液を真空下で乾燥させた。生成物を、シリカ５００ｇと酢酸エチルとを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製した。得られた収率は５０〜８０％であった。生成物を１Ｈ  ＮＭＲおよび質量分析により同定した。
【０２０８】
１−アルキル−３−（１−ブロモアルキル）イミダゾリウムブロミドの合成
オーバーヘッドスターラーを装着した三口フラスコにジブロモアルカン（０．３ｍｏｌ）を入れた。得られる溶液が３Ｍになるようにアセトンを加えた。アルキルイミダゾール（０．０３ｍｏｌ）をアセトンに溶解させて２Ｍ溶液とした。これをフラスコに加え、反応物を４５〜５０℃で一晩攪拌した。翌日、アセトンを真空除去し、生成物をシリカゲル５００ｇと９０：１０のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨとを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製した。収率は、透明油から白色固体まで様々である物質の６０〜７０％の範囲であった。生成物を１Ｈ  ＮＭＲおよび質量分析により同定した。
【０２０９】
１，３−ジアルキルイミダゾリウムブロミドで修飾されたポリマーの合成
所望のポリアミン足場ゲルを水に溶解させ、等モルのＮａＯＨ溶液で中和した。このポリアミン溶液に１，３−ジアルキルイミダゾリウムブロミドのメタノール溶液を適当な量だけ加えた。混合物を２４時間、７５℃に加熱した。室温まで冷却した後、修飾ポリアミンゲルを２×メタノール洗浄液、０．５Ｍ  ＨＣｌ洗浄液、そして２×水洗浄液に曝して洗浄した。各洗浄は、ゲルを３０分間攪拌し、洗浄溶媒に曝し、遠心分離して、上清液をデカントして取り除き、洗浄溶媒を加えるという工程で構成されていた。最後の水による洗浄後、ゲルを凍結乾燥器に入れて水を除去した。ゲルがふわふわの白色物質として単離された。
【０２１０】
ｎ−アルキルビスイミダゾールの合成
イミダゾールナトリウム誘導体（２７ｇ、０．２９ｍｏｌ）および硫酸水素テトラブチルアンモニウム（２．２ｇ，６ｍｍｏｌ）（ともにＡｌｄｒｉｃｈ社から購入可能）を１Ｌの三口フラスコに量り取った。オーバーヘッドスターラー、乾燥した不活性雰囲気の供給口を供えた凝縮器をフラスコに取り付けた。残りの頸部にはゴム製セプタムを取り付けた。フラスコに無水ＴＨＦ（２５０ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。ＴＨＦ５０ｍＬに溶かした二臭化アルキル（１，１２−ジブロモドデカン、１６．ｇ、０．０４９ｍｏｌ）の溶液を適当な量だけ加えた。ＴＬＣで過程をモニターしながら３〜５日間攪拌した後、固体をろ過除去し、ろ液を減圧下で乾燥させると、油が生じた。ＣＨ２Ｃｌ２を加え、水で５回洗浄した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで洗浄することにより、生成物を精製した。開始イミダゾールがなくなるまでＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ、９０％ＣＨ２Ｃｌ２）により純度をモニターした。得られた収率は８０〜９０％の範囲であった。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，２５℃，δ（ｐｐｍ）：７．６２（ｓ），７．１，６．９０（イミダゾール），４．０（ｔｒ），１．８（ｂｒ），１．２５（ｂｒ，アルカン）。同様の合成手順を１，１０−ジブロモデカンに用いた。
【０２１１】
ビス（１−ブロモアルキルイミダゾリウムブロミド）アルカンの合成
気密丸底フラスコに適当な量のジブロモアルカン（ジブロモドデカン、４８．７ｇ、０．１４ｍｏｌ）を取り、溶媒としてアセトン４９ｇ、ＭｅＯＨ１ｇを加えた。新たに調製したｎ−アルキルビスイミダゾール（１０ｇ、０．０３３ｍｏｌ）をこれに滴加した。これを５５℃で２〜３日間加熱した。生成物を沈殿させて単離した。反応溶液を室温まで冷却させた後、ヘキサン２５０ｍＬの入ったガラス製ビーカーに高速で攪拌しながら徐々に加えた。生成物は沈殿油を形成する。ヘキサンを除去し、溶媒（酢酸エチルおよびジエチルエーテル）を用いて沈殿を攪拌／洗浄して、余分なジブロモアルカンを除去した。白色沈殿物を真空オーブンに入れて余分な有機溶媒を除去した。
【０２１２】
収率は６０％の範囲であった。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，２５℃，δ（ｐｐｍ）：９．１（ｓ），７．７（イミダゾリウム），４．２１（ｔｒ，−ＣＨ２−イミダゾリウム），３．４（−ＣＨ２Ｂｒ），１．９（ｂｒ），１．４（ｂｒ，アルカン）。同様の合成手順を用いて、すべてのビスイミダゾリウムアルキルハライド架橋剤、例えば、ビスイミダゾリウムＣ１０架橋剤、ビスイミダゾリウムＣ１２架橋剤、ビスイミダゾリウムＣ１２核Ｃ３架橋剤を調製した。
【０２１３】
実施例２１：架橋剤ビス−１−アルキル−４，４’−トリメチレンビス（１−メチルピペリジン）配位子の合成
ジブロモプロパン４２．３４ｇ（０．２０ｍｏｌ）およびメタノール２０ｍＬを丸底フラスコに量り取った。フラスコを５５℃で１５〜２０分間加熱した。次いで、この溶液に４，４’−トリメチレンビス（１−メチルピペリジン）１０．０ｇ（０．０４１ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１２時間攪拌し、除熱して室温まで冷却することにより反応を停止させた。反応溶液をアセトン：ヘキサン（３：１）溶液中に加えて沈殿させ、次いでろ過し、ヘキサンで洗浄することにより生成物を単離した。収量は２４．６ｇ（収率９１％）であった。生成物を１Ｈ  ＮＭＲおよび質量分析により同定した。
【０２１４】
実施例２２：配位子含有Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラキス（３−アミノプロピル）−１，４−ブタンジアミン（Ｃ４ＢＴＡ）ポリマー合成へのモノマーアプローチ
モノマーアプローチによる配位子含有ＢＴＡポリマーの合成を、８ｍＬバイアルを用いた４×６ライブラリー形式で行った。Ｎ−α−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−トリプトファンＮ−スクシンイミジルエステル（Ｂｏｃ−Ｔｒｐ−Ｏｓｕ）を購入した（ＴＣＩ  Ａｍｅｒｉｃａ、ＣＡＳ３３９２−１１−８）。２段階の工程で合成を行った。
【０２１５】
段階１（配位子で修飾されたＢＴＡの製法）
Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラキス（３−アミノプロピル）−１，４−ブタンジアミン（Ｃ４ＢＴＡ）のＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）中７５重量％溶液、次いで配位子の溶液（ＮＭＰ中２０重量％）をバイアルに分注した。バイアルを密閉し、混合物を８０℃で１８時間、５００ＲＰＭで攪拌した後、室温まで冷却した。ＭＳを用いて配位子のＣ４ＢＴＡへの付加を確認した。使用したＣ４ＢＴＡ、ＮＭＰおよびＢｏｃ−Ｔｒｐ−ＯＳｕの量を下表に記載する。
【０２１６】
段階２（修飾ＢＴＡモノマーの架橋）
次いで、Ｃ４ＢＴＡ−配位子混合物をそのままの１，１０−ジブロモデカン（ＤＢＤ）またはエピクロロヒドリン（ＥＣＨ）で処理した。反応物を密閉し、反応混合物がゲル化するまで、８０℃で１８時間、５００ＲＰＭで攪拌した。ゲル化した試料をメタノール（２×）、１Ｍ  ＮａＯＨ溶液、水（３×）で洗浄した後、凍結乾燥させた。反応物の量を下表に記載する。
【０２１７】
【表２２】
2013520563.tif 000067
【０２１８】
【表２３−１】
2013520563.tif 000068
【表２３−２】
2013520563.tif 000069
＊Ｂｏｃ−Ｔｒｐ−Ｏｓｕは２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−１Ｈ−インドール−３−イル）−１オキソプロパニルである。
【０２１９】
【表２４】
2013520563.tif 000070
＊全測定の％として表した糞便中の一次胆汁酸％：すなわち、
（コール酸＋ケノデオキシコール酸）×１００／（コール酸＋ケノデオキシコール酸＋３−ＯＨ−１２オキソ−コラン酸＋デオキシコール酸＋リトコール酸）
【０２２０】
脱Ｂｏｃ  Ｔｒｐ動物試料（３８−Ｂ１）の調製
上記のようにポリマー上にＢｏｃ−Ｔｒｐ−ＯＳｕ配位子を付加した後、ポリマーをさらに２回のＨＣｌジオキサン溶液（４Ｍ）洗浄液により処理した。次いで、ポリマーを水、１０体積％のＮＨ４ＯＨ（２×）、そして水（３×）で洗浄した後、凍結乾燥させた。
【０２２１】
実施例２３：配位子含有Ｃ４ＢＴＡポリマー合成への足場アプローチ
そのままのＣ４ＢＴＡをＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）中５０重量％の１，１０−ジブロモデカン（ＤＢＤ）と混合することにより足場を調製した。ＮＭＰをさらに加えて、架橋剤とＣ４ＢＴＡの合計濃度を３７．５重量％に等しくした。この混合物を４００ＲＰＭで攪拌しながら、混合物がゲルを形成するまで７０℃で加熱した。ゲルを合計２２時間加熱し続けた後に冷却した。固体をメタノール中で粉砕し、メタノール、１Ｍ  ＮａＣｌ、ＭｅＯＨ、水（３×ｘ）で洗浄し、次いで凍結乾燥させて粘着性の粒子を得た。
【０２２２】
８ｍＬバイアルを備えた４×６ライブラリープレートに足場を分注した。これにＮＭＰ中２０重量％の配位子（チアゾリウム）溶液を加えた。総体積が２．５ｍＬになるようにバイアルをＮＭＰで満たした。混合物を８０℃で１８時間、５００ＲＰＭで攪拌した。反応物を冷却し、メタノール、１Ｍ  ＮａＯＨ、そして水で洗浄した後、凍結乾燥させた。反応に使用した量は以下の通りである。
【０２２３】
【表２５−１】
2013520563.tif 000071
【表２５−２】
2013520563.tif 000072
【０２２４】
【表２６−１】
2013520563.tif 000073
【表２６−２】
2013520563.tif 000074
【０２２５】
【表２７】
2013520563.tif 000075
＊全測定の％として表した糞便中の一次胆汁酸％：すなわち、
（コール酸＋ケノデオキシコール酸）×１００／（コール酸＋ケノデオキシコール酸＋３−ＯＨ−１２オキソ−コラン酸＋デオキシコール酸＋リトコール酸）
【０２２６】
実施例２４：チアゾリウム：３−（３−ヨードプロピル）チアゾール−３−イウム
【化２７】
2013520563.tif 000076
上記のものと同じ手順を用いて表題化合物を調製した。チアゾール（４ｇ、０．０４７ｍｏｌ）およびジヨードプロパン（２７．２ｍＬ、０．２４ｍｏｌ）をアセトニトリル（１５ｍＬ）中で５時間還流し、次いで室温で一晩攪拌し続けた。白色沈殿物をろ過により除去した。ろ液にジエチルエーテル１００ｍＬを加えた。混合物を冷蔵庫で一晩冷却した。固体をろ過し、アセトニトリル（２０ｍＬ）、次いでエーテル（３×３０ｍＬ）で洗浄した。減圧下で乾燥させた後、１７ｇ（９５％）の所望の生成物が黄色固体として得られた。ＭＳ  ｍ／ｅ（ＭＨ＋），ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ  ２５３．９５，ｆｏｕｎｄ  ２５４．０。１Ｈ  ＮＭＲにより構造を確認した。
【０２２７】
実施例２５：Ｃ３メチルチアゾリウム：３−（３−ヨードプロピル）−２−メチルチアゾール−３−イウム
【化２８】
2013520563.tif 000077
２−メチルチアゾール（３．０ｇ、０．０３ｍｏｌ）をアセトニトリル（１５ｍＬ）に溶かした溶液にジヨードプロパン（１７．４ｍＬ、０．１５ｍｏｌ）を加えた。反応物を５時間還流し、次いで室温で一晩攪拌し続けた。白色沈殿物をろ過により除去した。ろ液にジエチルエーテル１００ｍＬを加えた。白色結晶が形成された。混合物を冷蔵庫で一晩冷却した。固体をろ過し、アセトニトリル（２０ｍＬ）、次いでエーテル（３×３０ｍＬ）で洗浄した。減圧下で乾燥させた後、８．４１ｇの生成物が白色固体として得られた（７１％）。ＭＳ  ｍ／ｅ（ＭＨ＋），ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ  ２６７．９７，ｆｏｕｎｄ  ２６８．０。１Ｈ  ＮＭＲにより構造を確認した。
【０２２８】
実施例２６：Ｃ３ベンゾチアゾリウム：３−（３−ブロモプロピル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−３−イウム
【化２９】
2013520563.tif 000078
上記のものと同じ手順を用いて表題化合物を調製した。ベンゾチアゾール（２２．５ｍＬ、０．２ｍｏｌ）および１，３−ジブロモプロパン（１０２ｍＬ、１ｍｏｌ）を４８時間還流して、３５．５ｇの所望の生成物を黄色固体として得た（６９％）。ＭＳ  ｍ／ｅ（ＭＨ＋），ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ  ２５７．９８，ｆｏｕｎｄ  ２５８．０。１Ｈ  ＮＭＲにより構造を確認した。
【０２２９】
実施例２７：Ｃ３チオフェニウム配位子：１−（３−ヨードプロピル）テトラヒドロ−１Ｈ−チオフェニウム
【化３０】
2013520563.tif 000079
アセトニトリル（３．４ｍＬ）中でテトラヒドロチオフェン（３．０ｇ、０．０３４ｍｏｌ）とジヨードプロパン（７．８６ｍＬ、０．０６８ｍｏｌ）を混合した混合物を６５℃で一晩撹拌した。固体をろ過し、アセトニトリル（３×１０ｍＬ）で洗浄した。高真空下で乾燥させた後、所望の生成物を白色固体として得た（６．１３ｇ、４７％）。ＭＳ  ｍ／ｅ（ＭＨ＋），ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ  ２５６．９９，ｆｏｕｎｄ  ２５７．０。１Ｈ  ＮＭＲにより構造を確認した。
【０２３０】
実施例２８：Ｃ１０ピリジニウム配位子：１−ブロモデシル−Ｎ−ピリジニウムブロミドの合成
フラスコ中で激しく攪拌されている１，１０−ジブロモデカン（３３７．２ｍＬ；１．５ｍｍｏｌ）にピリジンのアセトン溶液（５０体積％；１６．２ｍＬ；０．１ｍｍｏｌ）を３０℃で５時間にわたって滴加した。添加終了後、混合物を１８時間、４５℃に加熱した。反応混合物を少し冷却させ、得られた白色沈殿物をＢｕｃｈｎｅｒ漏斗でろ過した。生成物をヘキサン（３×１００ｍＬ）で十分に洗浄し、真空乾燥させた。生成物を１Ｈ  ＮＭＲおよび質量分析により同定した。
【０２３１】
実施例２９：ビスイミダゾール−ｎ−アルカン配位子の合成
Ｎａ−イミダゾール（０．１ｍｏｌ）（イミダゾールナトリウム誘導体、Ａｌｄｒｉｃｈ  １９７６３７、ＣＡＳ５５８７−４２−８）をＴＨＦ１００ｍＬに溶かした溶液。適当な量のジ臭化アルキルを加え、混合物を室温で一晩撹拌した。固体をろ過除去し、ろ液を真空下で乾燥させた。生成物を、シリカ５００ｇと酢酸エチルとを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製した。得られた収率は５０〜８０％であった。生成物を１Ｈ  ＮＭＲおよび質量分析により同定した。
【０２３２】
実施例３０：Ｃ３メチルイミダゾール配位子：１−メチル−３−（１−ブロモプロピル）イミダゾリウムブロミド配位子の合成
オーバーヘッドスターラーを装着した三口フラスコにジブロモアルカン（０．３ｍｏｌ）を入れた。３Ｍ溶液になるようにアセトンを加えた。メチルイミダゾール（０．０３ｍｏｌ）をアセトンに溶解させて２Ｍ溶液とした。これをフラスコに加え、反応物を４５〜５０℃で一晩攪拌した。翌日、アセトンを真空除去し、生成物を、シリカゲル５００ｇと９０：１０のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨとを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製した。収率は、透明油から白色固体まで様々である物質の６０〜７０％の範囲であった。生成物を１Ｈ  ＮＭＲおよび質量分析により同定した。
【０２３３】
実施例３１：１−アルキルメチルピロリジン配位子の合成
オーバーヘッドスターラーを装着した三口フラスコにジブロモアルカン（０．３ｍｏｌ）を入れた。溶液が３Ｍになるようにアセトンを加えた。１−メチルピロリジン溶液（０．０３ｍｏｌ）をアセトンに溶解させて２Ｍ溶液とした。これをフラスコに加え、反応物を５５℃で一晩攪拌した。単離方法は生成物の形態によって異なり、例えば、生成物が溶液からの沈殿物であれば、固体をろ過してアセトンで洗浄し、また生成物が油であれば、アセトンを真空除去し、そして生成物をともに、シリカゲル５００ｇとＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨとを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製した。収率は、透明油から白色固体まで様々である物質の６０〜７０％の範囲であった。生成物を１Ｈ  ＮＭＲおよび質量分析により同定した。
【０２３４】
実施例３２：１，３−ジアルキルイミダゾリウムブロミド配位子で修飾されたポリマーの合成
所望のポリアミン足場ゲルを水に溶解させ、等モルのＮａＯＨ溶液で中和した。このポリアミン溶液に１，３−ジアルキルイミダゾリウムブロミドのメタノール溶液を適当な量だけ加えた。混合物を２４時間、７５℃に加熱した。室温まで冷却した後、修飾ポリアミンゲルをメタノール洗浄液（２×）、０．５Ｍ  ＨＣｌ洗浄液、そして水洗浄液（２×）に曝して洗浄した。各洗浄では、ゲルを３０分間攪拌し、洗浄溶媒に曝し、遠心分離して、上清液をデカントし、洗浄溶媒をゲルに加えた。最後の水による洗浄後、ゲルを凍結乾燥器に入れて水を除去した。ゲルがふわふわの白色物質として単離された。
【０２３５】
実施例３３：両親媒性配位子：Ｎ−（２−（５−クロロペンタンアミド）エチル）−４−（ノニルオキシ）ベンズアミド配位子
【化３１】
2013520563.tif 000080
段階Ａ：１，４−（ノニルオキシ）ベンゾイルクロリド
ジクロロメタン１００ｍＬに４−（ノニルオキシ）安息香酸（６．０２ｇ、０．０２２８ｍｏｌ）を懸濁させた懸濁液にＤＭＦ（０．１７６ｍＬ、０．００２２８ｍｏｌ）、次いで塩化チオニル（２．５ｍＬ、０．０３４２ｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で２時間攪拌し、反応物が透明に溶液になった。減圧下で溶媒を除去した。残留物を高真空下で一晩乾燥させた。生成物（６．５４ｇ）が褐色油として得られ、これをそのまま次の段階で使用した。
【０２３６】
段階Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（ノニルオキシ）ベンズアミド）エチルカルバマート
ジクロロメタン１００ｍＬにｔｅｒｔ−ブチル−２−アミノエチルカルバマート（３．６５ｇ、０．０２２８ｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（４．７６ｍＬ、０．０２７４ｍｏｌ）を溶かした溶液を、氷浴中で４℃に冷却した。４−（ノニルオキシ）塩化ベンゾイル（６．５４ｇ、０．０２２８ｍｏｌ）をジクロロメタン５０ｍＬに溶解させて、ｔｅｒｔ−ブチル−２−アミノエチルカルバマート溶液に滴加した。添加する間、内部温度は４℃以下に保たれた。添加後、反応物を室温まで温め、２時間攪拌した。混合物を１Ｎ  ＨＣｌ（２×１５０ｍＬ）、ブライン（１５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１５０ｍＬ）、そしてブライン（１５０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させて濃縮した。粗生成物をシリカゲルプラグ（ジクロロメタン中１５％のメタノール）に通した。純生成物（９．１ｇ）が白色固体として得られた（９８％）。
【０２３７】
段階Ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（ノニルオキシ）ベンズアミド）エチルカルバマート
ジクロロメタン１００ｍＬにｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−（ノニルオキシ）ベンズアミド）エチルカルバマート（９．１ｇ、０．０２２４ｍｏｌ）を溶かした溶液にトリフルオロ酢酸（１７．２５ｍＬ、０．２２４ｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１６時間攪拌した。減圧下で溶媒を除去した。残留物にトルエン（１００ｍＬ）を加えて不均一共沸混合物を形成させた。溶媒および残りのトリフルオロ酢酸を減圧下で除去した。残留物を、重量がさらに変化しなくなるまで高真空下で乾燥させた（２日）。生成物がトリフルオロ酢酸塩として得られ、これをそのまま次の段階で使用した。
【０２３８】
段階Ｄ：Ｎ−（２−（５−クロロペンタンアミド）エチル）−４−（ノニルオキシ）ベンズアミド
ジクロロメタン１５０ｍＬに前段階のｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−（ノニルオキシ）ベンズアミド）エチルカルバマート・トリフルオロ酢酸塩とジイソプロピルエチルアミン（１１．７ｍＬ、０．０６７２ｍｏｌ）を溶かした溶液を、氷浴中で４℃に冷却した。５−クロロ−バレロイルクロリド（２．８８ｍＬ、０．０２２４ｍｏｌ）をジクロロメタン５０ｍＬに溶解させて、上の溶液に滴加した。添加する間、内部温度は４℃以下に保たれた。添加後、反応物を室温まで温め、２時間攪拌した。次いで、これをジクロロメタン１５０ｍＬに溶解させた。この混合物を１Ｎ  ＨＣｌ（２×３００ｍＬ）、ブライン（３００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３００ｍＬ）、そしてブライン（３００ｍＬ）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させて濃縮した。粗生成物をアセトニトリル中で再結晶化して、純粋なＮ−（２−（５−クロロペンタンアミド）エチル）−４−（ノニルオキシ）ベンズアミドを白色固体として得た（９．３６ｇ、９８％）。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ（ＭＮａ＋），ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ（ｆｏｒ  Ｃ２３Ｈ３７ＣｌＮ２Ｏ３Ｎａ＋）４４７．２４，ｆｏｕｎｄ  ４４７．２１。
【０２３９】
実施例３４：トリプタミン配位子：Ｎ−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−５−クロロペンタンアミド
【化３２】
2013520563.tif 000081
ジクロロメタン１００ｍＬに２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エタンアミン（５．１０ｇ、０．０３２ｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（７．２３ｍＬ、０．０４２ｍｏｌ）を溶かした溶液を、氷浴中で４℃に冷却した。５−クロロ−バレロイルクロリド（４．２ｍＬ、０．３２ｍｏｌ）をジクロロメタン５０ｍＬに溶解させて、２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エタンアミンの溶液に滴加した。添加する間、内部温度は４℃以下に保たれた。添加後、反応物を室温まで温め、２時間攪拌した。混合物を１Ｎ  ＨＣｌ（２×１５０ｍＬ）、ブライン（１５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１５０ｍＬ）、そしてブライン（１５０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させて濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中１５％のメタノール）により精製した。純生成物（７．９ｇ）が黄色固体として得られた（８９％）。ＭＳ  ｍ／ｅ（ＭＨ＋），ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ  ２７９．１３，ｆｏｕｎｄ  ２７９．１６。この合成は、２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エタンアミンを適当なアミン反応物に置き換えることにより、他のアミノ酸系配位子を作製するために用いることができる（例えば、３−メチルブタン−１−アミンを用いてＬｅｕ系配位子を作製する）。
【０２４０】
実施例３５：ＤＭＰ５０４比較例
ジブロモデカン（１２．１０ｇ、０．０３９ｍｏｌ）をメタノール（１３ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１３ｍＬ）とともに、窒素下で機械攪拌器および還流冷却器を用いて、丸底フラスコ（１００ｍＬ）に分注した。このフラスコにジアミノヘキサン（４．５５ｇ、０．０３９ｍｏｌ）を加え、混合物を攪拌しながら還流した。３５分後にゲル化が起こり、機械的攪拌を止めた。得られたゲルを８５℃で１７時間硬化させた。形成されたポリマーを水中（２回、８０ｍＬ）、メタノール中（２回、８０ｍＬ）、水中（２回、８０ｍＬ）、エタノール中（１回、５００ｍＬ）、水中（１回、１００ｍＬ）、ＨＣｌ中（１Ｍ、８０ｍＬ）、エタノール中（５００ｍＬ）、そして水中（１００ｍＬ）で膨潤させて粉砕し、凍結乾燥により乾燥させた。
【０２４１】
【表２８】
2013520563.tif 000082
【０２４２】
実施例３６：１，３−ジクロロプロパノール（ＤＣＰ）を用いたＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラキス（３−アミノプロピル）−１，１２−ジアミノドデカン（Ｃ１２ＢＴＡ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラキス（３−アミノプロピル）−１，１０−ジアミノデカン（Ｃ１０ＢＴＡ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラキス（３−アミノプロピル）−１，８−ジアミノオクタン（Ｃ８ＢＴＡ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラキス（３−アミノプロピル）−１，４−ジアミノブタン（Ｃ４ＢＴＡ）ビーズの合成
Ｃ１２ＢＴＡ−ＤＣＰ、Ｃ１０ＢＴＡ−ＤＣＰ、Ｃ８ＢＴＡ−ＤＣＰ、Ｃ４ＢＴＡ−ＤＣＰビーズの合成を半連続並列重合反応器（ＳＣＰＰＲ）中で行った。Ｃ４ＢＴＡ、Ｃ８ＢＴＡ、Ｃ１０ＢＴＡおよびＣ１２ＢＴＡのモノマーを１１ｍＬのガラス試験管に分注し、氷浴中で５℃に冷却し、水を加えた。この溶液に塩酸（ＨＣｌ、水中３７重量％）を徐々に加えた後、２分間かき混ぜた。ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム塩（ＤＤＳ）（分子量（ＭＷ）３４８．４８、水中１５重量％）および架橋剤１，３−ジクロロプロパノール（ＤＣＰ）（ＭＷ１２８．９９）をこの溶液に加えた後、５分間かき混ぜた。次いで、ヘプタンとＳｐａｎ８０（ＭＷ４２８．６０、ヘプタン中１５重量％）の有機層を水溶液に加えた。試験管をＳＣＰＰＲに装填して密閉し、７０ポンド／平方インチ（ｐｓｉ）（４．８３×１０５Ｐａ）に加圧した。反応物を、攪拌（４００ｒｐｍ）しながら７５℃で１７時間反応させた。次いで、得られた固体ポリマービーズをエタノール中で膨潤させ、（１）ＨＣｌ水溶液（１Ｍ）、（２）水、（３）ＮａＯＨ（１Ｍ）、（４）水（３×）で洗浄し、凍結乾燥により乾燥させた。各種合成実験の詳細を下表に記す。
【０２４３】
【表２９−１】
2013520563.tif 000083
【表２９−２】
2013520563.tif 000084
【表２９−３】
2013520563.tif 000085
【０２４４】
実施例３７：ｉｎ  ｖｉｖｏ実験用のＣ１２ＢＴＡ−ＤＣＰ、Ｃ１０ＢＴＡ−ＤＣＰ、Ｃ８ＢＴＡ−ＤＣＰ、Ｃ４ＢＴＡ−ＤＣＰビーズの合成
オーバーヘッドスターラーと、凝縮器と、温度計とを備えた２５０ｍＬの三口丸底フラスコにＣ１２ＢＴＡ（５．０ｇ、１１．６６ｍｍｏｌ）および水（１１．３９ｍＬ）を入れた。得られた混合物を氷浴中で５分間攪拌した。塩酸（１．１５ｍｌ、１１．６６ｍｍｏｌ、水中３７重量％）を２分間にわたって徐々に加えた。混合物を氷浴中でさらに２分間攪拌した後、取り出した。次いで、上記混合物にＤＤＳ（１．２４ｍＬ、水中１５重量％）を加え、２分間攪拌した。１，３−ジクロロ−２−プロパノール（２．５６ｇ、１９．８３ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、ヘプタン（２１．５９ｍＬ）およびＳｐａｎ８０溶液（２０．３２ｍＬ、ヘプタン中１５重量％）を加えた。最終混合物をオーバーヘッドスターラーにより２２０ｒｐｍで攪拌し、７５℃の油浴中で加熱した。反応の内部温度は７０℃であった。３時間後、ヘプタンと水の共沸混合物を用いてＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋ処理を行い、水を除去した（８０℃）。混合物の温度が１００℃に達するか、または反応混合物中の水がすべて回収されたとき、反応を終了させた。
【０２４５】
反応混合物を外界温度まで冷却して攪拌を停止し、有機層をデカントした。ビーズをイソプロピルアルコール１５０ｍＬで洗浄し、次いでＨＣｌ（１５０ｍｌ、１．０Ｍ）で１回、水で１回、ＮＨ４ＯＨ（１５０ｍＬ、水中１０重量％）で２回、飽和ＮａＣｌ水溶液で１回、水で３回洗浄した。ビーズを４８時間凍結乾燥させた。最終生成物が収率８０％（４．９ｇ）で単離された。各種合成実験を以下に詳述する。
【０２４６】
試料５１−Ｄ１の酸負荷
５１−Ｄ１から調製した単離乾燥ビーズ（実施例３７）をフラスコに入れた。１Ｍ  ＨＣｌ水溶液を用いて、得られるビーズが５、１０、１５および２０重量パーセントの塩化物イオンを含有するように適当な量のＨＣｌをビーズに加えた。ビーズ中の塩化物イオン含有量は、後で元素分析によって確認され、それぞれ５、９、１２および１９重量％であった。これらの化合物の試料ＩＤを、それぞれ７９−Ａ１、７９−Ａ２、７９−Ａ３および７９−Ａ４とした。
【０２４７】
【表３０−１】
2013520563.tif 000086
【表３０−２】
2013520563.tif 000087
【０２４８】
得られた各ポリマーの胆汁酸との結合能、結合親和性および結合保持を、アッセイＡ、アッセイＢおよびハムスターモデルにより判定した。その結果を下の表に報告する。
【０２４９】
【表３１−１】
2013520563.tif 000088
【表３１−２】
2013520563.tif 000089
＊粘着性の数値  ０＝自由流動のビーズ、１＝わずかに柔らかいビーズ、２＝わずに粘着性のビーズ、３＝粘着性でかつ柔らかい
【０２５０】
実施例３８：１，１’−（ドデカン−１，１２−ジイル）ビス（３−ブロモプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム（Ｃ１２核、Ｃ３ビスイミダゾリウム）架橋剤を用いたＣ１２ＢＴＡ、Ｃ１０ＢＴＡ、Ｃ８ＢＴＡ、Ｃ４ＢＴＡビーズの合成
Ｃ１２ＢＴＡ−Ｃ１２核／Ｃ３ビスイミダゾリウム、Ｃ１０ＢＴＡ−Ｃ１２核／Ｃ３ビスイミダゾリウムおよびＣ４ＢＴＡ−Ｃ１２核／Ｃ３ビスイミダゾリウムビーズの合成をＳＣＰＰＲ中で行った。Ｃ４ＢＴＡ、Ｃ８ＢＴＡ、Ｃ１０ＢＴＡおよびＣ１２ＢＴＡモノマーを１１ｍＬガラス試験管に分注し、氷浴中で５℃に冷却して水を加えた。この溶液に塩酸（ＨＣｌ、水中３７重量％）を徐々に加えた後、２分間攪拌した。ＤＤＳ（水中１５重量％）および所定の式Ｘ−Ｒ１−Ｘ（式中、Ｘはクロロまたはブロモのようなハロであり、Ｒ１はＣ１２核／Ｃ３ビスイミダゾリウムである）の架橋モノマーの溶液（水中４０重量％）を加えた。この溶液を５分間かき混ぜ、ヘプタンとＳｐａｎ８０（ヘプタン中１５重量％）の有機層を水層に加えた。試験管をＳＣＰＰＲに装填して密封し、７０ｐｓｉ（４．８３×１０５Ｐａ）に加圧した。反応物を、攪拌（４００ｒｐｍ）しながら７５℃で１７時間反応させた。次いで、固体ポリマービーズをエタノール中で膨潤させ、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ）、水（３×）で洗浄し、凍結乾燥により乾燥させた。各種合成実験を下表に詳細に記載する。
【０２５１】
【表３２−１】
2013520563.tif 000090
【表３２−２】
2013520563.tif 000091
【０２５２】
実施例３９：ｉｎ  ｖｉｖｏ実験用のＣ１２ＢＴＡ−Ｃ１２核／Ｃ３ビスイミダゾリウムおよびＣ４ＢＴＡ−Ｃ１２核／Ｃ３ビスイミダゾリウムビーズ
オーバーヘッドスターラーと、凝縮器と、温度計とを備えた５００ｍＬの三口丸底フラスコにＣ１２ＢＴＡ（５．０ｇ、１１．６６ｍｍｏｌ）および水５．６７ｍＬを入れた。得られた混合物を氷浴中で５分間攪拌した。塩酸（１．１５ｍＬ、１１．６６ｍｍｏｌ、水中３７重量％）を２分間にわたって徐々に加えた。混合物を氷浴中でさらに２分間攪拌した後、取り出した。次いで、ＤＤＳ（９．８３ｍＬ、水中１５重量％）を上記混合物に加え、２分間攪拌した。この混合物に式Ｘ−Ｒ１−Ｘ（式中、Ｘはクロロまたはブロモのようなハロであり、Ｒ１はＣ１２核／Ｃ３ビスイミダゾリウムである）の架橋モノマー（３２．９４ｍＬ、１８．６６ｍｍｏｌ、水中４０重量％）と、ヘプタン（８２．７４ｍＬ）と、Ｓｐａｎ８０溶液（７７．８２ｍｌ、ヘプタン中１５重量％）との有機相を加えた。最終混合物をオーバーヘッドスターラーにより２２０ｒｐｍで攪拌し、７５℃の油浴中で加熱した。反応の内部温度は７０℃であった。３時間後、８０℃でヘプタンと水の共沸混合物を用いてＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋ処理を行い、水を除去した。これは油浴の温度を上昇させることにより達成された。工程のエンドポイントは、混合物の温度が１００℃に達するか、または反応混合物中の水がすべて回収されたときであった。
【０２５３】
反応混合物を外界温度まで冷却して攪拌を停止し、有機層をデカントした。ビーズをイソプロピルアルコール１５０ｍＬで洗浄し、次いでＨＣｌ（１５０ｍｌ、１．０Ｍ）で１回、水で１回、飽和ＮａＣｌ水溶液で１回、水で３回洗浄した。ビーズを４８時間凍結乾燥させた。最終生成物が収率８０％（４．９ｇ）で単離された。
【０２５４】
【表３３】
2013520563.tif 000092
【０２５５】
得られた各ポリマーの胆汁酸との結合能、結合親和性および結合保持を、アッセイＡ、アッセイＢおよびハムスターモデルにより判定した。その結果を下の表に報告する。
【０２５６】
【表３４】
2013520563.tif 000093
【０２５７】
実施例４０：４ＢＴＡおよびＣ１２核／Ｃ３ビスイミダゾリウム架橋剤により調製したｉｎ  ｖｉｖｏ実験用ビーズの疎水性の後重合
実施例３９に記載の試料８２−Ｄ３をベンチで大規模に繰り返した（３ｇのＢＴＡ  Ｃ４核を使用）。得られたビーズを上に記載されているように洗浄した。得られたビーズに以下の手順を行った。Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）を１１ｍＬのガラス試験管中のＣ４ＢＴＡ架橋Ｃ１２核／Ｃ３ビスイミダゾリウムビーズに加えて膨潤させた。疎水化剤（１，１２−ジブロモドデカンまたは１−ブロモデカンのいずれか）を加え、ガラス試験管にオーバーヘッドスターラーを装着して密閉し、窒素をパージした。７５℃で１８時間、後重合反応を進行させた。冷却後、ビーズをエタノールに溶解させ、エタノール（２×）、１Ｍ  ＨＣｌ（２×）、そして、水（３×）で洗浄することにより精製した。ビーズを一晩、凍結乾燥により乾燥させた。
【０２５８】
【表３５】
2013520563.tif 000094
【０２５９】
得られた各ポリマーの胆汁酸との結合能、結合親和性および結合保持を、アッセイＡ、アッセイＢおよびハムスターモデルにより判定した。その結果を下の表に報告する。
【０２６０】
【数２】
2013520563.tif 000095
【０２６１】
実施例４１：ＴＭＢＭＰ−ＤＢＤ（４，４’−（プロパン−１，３−ジイル）ビス（１−（１０−ブロモデシル）−１−メチルピペリジニウム））を用いたＣ４ＢＴＡビーズの合成
オーバーヘッドスターラーと、凝縮器と、熱電対とを備えた１Ｌの反応器にＣ４ＢＴＡ（７．２４ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）、水（５６．０ｍＬ）、アセトニトリル（２７．２ｍＬ）およびＤＤＳ溶液（２３．９ｍＬ、水中１５重量％）を入れた。混合物を５分間攪拌した。均質溶液が得られた後、ＴＭＢＭＰ−ＤＢＤ（３０．７ｇ、３６．６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をさらに５分間攪拌した後、ヘプタン（１８２．９ｍＬ）およびＳｐａｎ８０溶液（１７２．０ｍＬ、ヘプタン中１５重量％）を加えた。最終混合物をオーバーヘッドスターラーにより１５０ｒｐｍで攪拌した。外部の油を１時間で７５℃まで上げた。反応の内部温度は７２〜７５℃であった。１６時間後、８０℃でＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋ処理を行いアセトニトリルおよび水を除去した。これは油浴の温度を９５℃まで上昇させることにより達成された。工程のエンドポイントは、混合物の温度が９５℃に達するか、または反応混合物中の水がすべて回収されたときであった。
【０２６２】
反応混合物を外界温度まで冷却して攪拌を停止し、有機層を真空除去した。ビーズをエタノール５００ｍＬで２回洗浄し、ろ過により収集した。ビーズを２４時間真空乾燥あせた後、後重合を行った。最終生成物が６７％の収率（２５ｇ）で単離された。
【０２６３】
並列合成法を用いて後重合、すなわちハロゲン化疎水性配位子とのさらなる反応を行った。ＮＭＰおよび前工程で得られた乾燥ビーズを１２ｍＬの試験管に入れた。次いで、ハロゲン化疎水性配位子溶液（ＮＭＰ中２０重量％）を加えた。各成分の量を下表にまとめた。混合物をオーバーヘッドスターラーにより４００ｒｐｍで５分間攪拌した後、１６時間、７５℃に加熱した。得られたビーズをＮＭＰで２回、エタノールで２回、０．５Ｍ  ＨＣｌ溶液で３回、飽和ＮａＣｌ溶液、そして水で３回洗浄した後、真空乾燥させた。
【０２６４】
【表３６】
2013520563.tif 000096
【０２６５】
得られた各ポリマーの胆汁酸との結合能、結合親和性および結合保持を、アッセイＡ、アッセイＢおよびハムスターモデルにより判定した。その結果を下の表に報告する。
【０２６６】
【表３７】
2013520563.tif 000097
【０２６７】
実施例４２：ＴＭＢＭＰ−ＤＢＵＤ（４，４’−（プロパン−１，３−ジイル）ビス（１−（１１−ブロモウンデシル）−１−メチルピペリジニウム））を用いたＣ４ＢＴＡビーズの合成
ＴＭＢＭＰ−ＤＢＵＤを用いたＣ４ＢＴＡの合成を、並列合成法を用いて行った。ＴＭＢＭＰ−ＤＢＵＤ（４３８ｍｇ）を１２ｍＬのガラス試験管に分注し、次いで水（１，５１４ｍｇ）およびＣ４ＢＴＡ（１００ｍｇ）を加えた。Ｃ４ＢＴＡとＴＭＢＭＰ−ＤＢＵＤと混合した後、ＤＤＳ（１７９ｍｇ、水中１５重量％）を加えた。次いで、ヘプタン（２，７３３ｍｇ）とＳｐａｎ８０溶液（２，６６７ｍｇ、ヘプタン中１５重量％）の有機相を加えた。反応混合物をオーバーヘッドスターラーにより４００ｒｐｍで攪拌した。バイアルにふたをして、７５℃で１７時間加熱した。
【０２６８】
実施例４３：ＴＭＢＭＰ−ＤＢＤ（４，４’−（プロパン−１，３−ジイル）ビス（１−（１０−ブロモデシル）−１−メチルピペリジニウム）を用いたＣ１２ＢＴＡビーズの架橋ビーズ合成
オーバーヘッドスターラーと、凝縮器と、温度計とを備えた２５０ｍＬの三口丸底フラスコにＣ１２ＢＴＡ（１．６３ｇ、３．８ｍｍｏｌ）および（１４．４ｍＬ）を入れた。得られた混合物を氷浴中で５分間攪拌し、塩酸（３７４ｕＬ、３．８ｍｍｏｌ、水中３７重量％）を徐々に加えた。氷浴を取り外した後、ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム塩（２．７７ｍＬ、水中１５重量％）を上記混合物に加えて２分間攪拌し、次いで４，４’−（プロパン−１，３−ジイル）ビス（１−（１０−ブロモデシル）−１−メチルピペリジニウム）（５．０９ｇ、６．０１ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、ヘプタン（４０．８ｍＬ）およびＳｐａｎ８０溶液（３８．３ｍＬ、ヘプタン中１５重量％）をそれぞれ加えた。最終混合物をオーバーヘッドスターラーにより１７０ｒｐｍで攪拌し、７５℃の油浴中で加熱した。反応の内部温度は７５℃であった。１６時間後、ヘプタンと水の共沸混合物を用いてＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋ処理を行い、水を除去した（８０℃）。これは油浴の温度を９５℃まで上昇させることにより達成された。工程のエンドポイントは、混合物の温度が１００℃に達するか、または反応混合物中の水がすべて回収されたときであった。
【０２６９】
反応混合物を外界温度まで冷却して攪拌を停止し、有機層をデカントした。ビーズをエタノールで２回、０．５Ｍ  ＨＣｌ溶液で２回、飽和ＮａＣｌ水溶液で１回、水で２回洗浄した。ビーズを４８時間真空乾燥させた。
【０２７０】
【表３８】
2013520563.tif 000098
【０２７１】
実施例４４：プレポリマー経路を介した、ジブロモデカンを用いたＣ４ＢＴＡビーズの架橋ビーズの合成
プレポリマー溶液を調製するために、オーバーヘッドスターラーと、還流冷却器と、窒素吸入口と、Ｊｕｌａｂｏ  ＦＰ８８冷却ユニットとを備えたＡｒｇｏｎａｕｔ  Ａｄｖａｎｔａｇｅ  Ｓｅｒｉｅｓ  ３４００  Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｗｏｒｋｓｔａｔｉｏｎを用いた。２５０ｍＬの反応フラスコに１，１０−ジブロモデカン５０ｇ（１６６．６３ｍｍｏｌ）およびエタノール５０ｇを加えた。１，１０−ジブロモデカンがエタノールに完全に溶解するように、混合物を３００ｒｐｍで５０℃に加熱した。別の１００ｍＬビーカーに、Ｃ４ＢＴＡを３２．９６５ｇ（１０４．１４ｍｍｏｌ）およびエタノールを３２．９６ｇ加えて、エタノール中５０重量％溶液のＣ４ＢＴＡを作製した。次いで、この溶液をエタノール中５０重量％の１，１０−ジブロモデカン溶液を含む２５０ｍＬの反応フラスコに加えた。反応物を５０℃で９０分間加熱した。時間とともに反応粘度が増加したが、ゲル化は生じなかった。冷却ユニットを用いて反応物を５分間冷却した。次いで、塩酸溶液（脱イオン水６５．９ｍＬ中３７重量％の塩酸水溶液を３０．３７ｍＬ）を反応混合物に加えて、反応を停止させた。反応混合物を室温まで冷却させてから、室温で作動させたロータリーエバポレーターによりエタノールを除去した。次いで、得られたプレポリマー溶液をろ過して、未反応の１，１０−ジブロモデカンをすべて除去した。次いで、溶液を次の使用まで蓋付きの２５０ｍＬのパイレックス（登録商標）ガラス瓶中で保管した。溶液のパーセント固体含有量を熱重量分析により決定し、プレポリマーが水中５８重量％であることがわかった。
【０２７２】
オーバーヘッドスターラーと、還流冷却器と、窒素吸入口と、Ｊｕｌａｂｏ  ＦＰ８８冷却ユニットとを備えた２５０ｍＬのＡｒｇｏｎａｕｔ  Ａｄｖａｎｔａｇｅ  Ｓｅｒｉｅｓ  ３４００  Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｗｏｒｋｓｔａｔｉｏｎでビーズ合成を行った。界面活性剤として１０重量％のＳｐａｎ８０を含む連続相として鉱油を用いた。反応器に３０ｇ（２１．５ｍｍｏｌ）のプレポリマー溶液（水中５８重量％）を加えた。反応フラスコを３００ｒｐｍで攪拌して５０℃に加熱した。次いで、予め調製した４Ｍ  水酸化ナトリウム６．９８ｍＬ（２７．９２５ｍｍｏｌ）を反応フラスコに加え、１分間かき混ぜた。攪拌を停止し、１０重量％のＳｐａｎ８０を含有する鉱油溶液１０１．１７ｍＬを反応混合物に加えた。攪拌を３００ｒｐｍで再開し、反応温度を６０℃まで上げて、不活性窒素雰囲気下で反応を１７時間継続させた。冷却ユニットを用いて反応物を室温まで冷却した。次いで、反応内容物をフィルターフリットに移して、余分な連続相および離散相を除去した。次いで、このようにして形成されたビーズをヘキサン１００ｍＬ（２回）、エタノール１００ｍＬ（２回）、塩酸水溶液（０．５Ｍ）１００ｍＬ、１０体積％水酸化アンモニウム水溶液１００ｍＬ（２回）、そして最後に脱イオン水１００ｍＬ（３回）で洗浄した。次いで、ビーズを４８時間真空乾燥させて水を除去した。最終生成物の重量は５．２ｇであった。
【０２７３】
得られた各ポリマーの胆汁酸との結合能、結合親和性および結合保持を、アッセイＡ、アッセイＢおよびハムスターモデルにより判定した。その結果を下の表に報告する。
【０２７４】
【表３９】
2013520563.tif 000099
【０２７５】
実施例４５：Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−（３−アミノプロピル）−ジアミノドデカン−２−メチル−１，３−ビス（オキシラン−２−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムゲルの溶液重合
マグネチックスターラーを備えた４０ｍＬのバイアルにＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−（３−アミノプロピル）−ジアミノドデカン（４．０ｇ、９．３ｍｍｏｌ）および水（４．７ｍＬ）を加えた。混合物を５分間攪拌した後、２−メチル−１，３−ビス（オキシラン−２−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム（３．０ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルを７０℃の油浴中、攪拌しながら１７時間加熱した。わずかに混濁した硬いゲルが得られた。ゲルをメタノール中、超音波ミキサーで３０分間粉砕し、次いでメタノールで２回、０．５Ｍ塩酸で１回、そして水で３回洗浄した。
【０２７６】
【表４０】
2013520563.tif 000100
略語：
Ｍｏｎ４：Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−（３−アミノプロピル）−ジアミノドデカン
Ｘｌｉｎ２：以下の構造：
【化３３】
2013520563.tif 000101
を有する２−メチル−１，３−ビス（オキシラン−２−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム
【０２７７】
得られた各ポリマーの胆汁酸との結合能、結合親和性および結合保持を、アッセイＡ、アッセイＢおよびハムスターモデルにより判定した。その結果を下の表に報告する。
【０２７８】
【表４１】
2013520563.tif 000102
【０２７９】
実施例４６：トリス（３−アミノプロピル）アミンおよびＴＭＢＭＰ−ＤＢＤ架橋剤（モノマー／架橋剤＝１／１．２）からのビーズ合成
オーバーヘッドスターラーと凝縮器とを備えた５００ｍＬの三口フラスコに、トリス（３−アミノプロピルアミン）（３．３７ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）、水（２９．５ｍＬ）、アセトニトリル（２０．３ｍＬ）およびドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム塩溶液（１２．２ｍＬ、水中１５重量％）を入れた。混合物を５分間攪拌した。均質溶液が得られた後、ＴＭＢＭＰ−ＤＢＤ（１８．００ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をさらに５分間攪拌した後、ヘプタン（９５．７ｍＬ）およびオレイン酸ソルビタン（Ｓｐａｎ８０）溶液（９０．０ｍＬ、ヘプタン中１５重量％）を加えた。最終混合物をオーバーヘッドスターラーにより約１６０ｒｐｍで攪拌した。外部の油を１時間で７５℃まで上昇させた。１６時間後、８０℃でＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋ処理を行い、アセトニトリルおよび水を除去した。これは油浴の温度を１０５℃まで上昇させることにより達成された。工程のエンドポイントは、混合物の温度が９５℃に達することにより特定されるか、または反応混合物中の水がすべて回収されるまでであった。
【０２８０】
反応混合物を外界温度まで冷却させて攪拌を停止し、有機層を真空除去した。ビーズを２−プロパノール５００ｍＬで２回洗浄した後、ろ過により収集した。後重合の前にビーズを２４時間真空乾燥させた。単離された最終生成物は１５．５ｇ（収率７０％）であった。
【０２８１】
実施例４７：トリス（３−アミノプロピル）アミンおよびＴＭＢＭＰ−ＤＢＤ架橋剤（モノマー／架橋剤＝１／１．５）からのビーズ合成（試料番号９７−Ａ１）
オーバーヘッドスターラーと凝縮器とを備えた２５０ｍＬの三口フラスコに、トリス（３−アミノプロピルアミン）（１．３５ｇ、７．１７ｍｍｏｌ）、水（１４．５ｍＬ）、アセトニトリル（９．９３ｍＬ）およびドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム塩溶液（５．９３ｍＬ、水中１５重量％）を入れた。混合物を５分間攪拌した。均質溶液が得られた後、ＴＭＢＭＰ−ＤＢＤ（９．００ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をさらに５分間攪拌した後、ヘプタン（４６．８ｍＬ）およびオレイン酸ソルビタン（Ｓｐａｎ８０）溶液（４４．０ｍＬ、ヘプタン中１５重量％）を加えた。最終混合物をオーバーヘッドスターラーにより１５０〜２００ｒｐｍで攪拌した。外部の油を１時間で７５℃まで上昇させた。１６時間後、８０℃でＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋ処理を行い、アセトニトリルおよび水を除去した。これは油浴の温度を１０５℃まで上昇させることにより達成された。工程のエンドポイントは、混合物の温度が９５℃に達することにより特定されるか、または反応混合物中の水がすべて回収されるまでであった。
【０２８２】
反応混合物を外界温度まで冷却させて攪拌を停止し、有機層を真空除去した。ビーズを２−プロパノール５００ｍＬで２回、飽和炭酸ナトリウム溶液で２回、飽和塩化ナトリウムで２回、そして水で２回洗浄した後、ろ過により収集した。後重合の前にビーズを２４時間真空乾燥させた。単離された最終生成物は１０ｇであった。
【０２８３】
実施例４８：トリス（３−アミノプロピル）アミンおよびＴＭＢＭＰ−ＤＢＤ架橋剤（モノマー／架橋剤＝１／２．０）からのビーズ合成（試料番号９８−Ａ１）
オーバーヘッドスターラーと凝縮器とを備えた１５０ｍＬの三口フラスコに、トリス（３−アミノプロピルアミン）（０．６３ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）、水（８．８６ｍＬ）、アセトニトリル（６．０５ｍＬ）およびドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム塩溶液（３．５６ｍＬ、水中１５重量％）を入れた。混合物を５分間攪拌した。ＴＭＢＭＰ−ＤＢＤ（５．６０ｇ、６．６８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をさらに５分間攪拌した後、ヘプタン（２８．５ｍＬ）およびオレイン酸ソルビタン（Ｓｐａｎ８０）溶液（２６．８ｍＬ、ヘプタン中１５重量％）を加えた。最終混合物をオーバーヘッドスターラーにより約１８０ｒｐｍで攪拌した。外部の油を１時間で７５℃まで上昇させた。１６時間後、８０℃でＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋ処理を行い、アセトニトリルおよび水を除去した。これは油浴の温度を１０５℃まで上昇させることにより達成された。工程のエンドポイントは、混合物の温度が９５℃に達することにより特定されるか、または反応混合物中の水がすべて回収されるまでであった。
【０２８４】
反応混合物を外界温度まで冷却させて攪拌を停止し、有機層を真空除去した。ビーズをヘキサンで２回、エタノールで２回、０．５Ｍ  ＨＣｌ溶液で３回、飽和ＮａＣｌ溶液で１回、そして水で３回洗浄した。次いで、ビーズを２４時間真空乾燥させた。
【０２８５】
実施例４９：ハロゲン化疎水性配位子を用いた、トリス（３−アミノプロピル）アミンおよびＴＭＢＭＰ−ＤＢＤから作製されたビーズの後重合
並列合成法を用いて後重合、すなわちハロゲン化疎水性配位子とのさらなる反応を行った。ＮＭＰまたは２−プロパノール、および上の実施例４６〜４８で得られた乾燥ビーズを１２ｍＬの試験管に入れた。次いで、ハロゲン化疎水性配位子溶液（ＮＭＰ中２０重量％）を加えた。各成分の量を下表にまとめた。混合物をオーバーヘッドスターラーにより４００ｒｐｍで５分間攪拌した後、１６時間、７５℃に加熱した。得られたビーズを洗浄した  ＮＭＰで２回、エタノールで２回、０．５Ｍ  ＨＣｌ溶液で３回、飽和ＮａＣｌ溶液で１回、そして水で３回洗浄した後、真空乾燥させた。
【０２８６】
【表４２−１】
2013520563.tif 000103
【表４２−２】
2013520563.tif 000104
【０２８７】
【表４３−１】
2013520563.tif 000105
【表４３−２】
2013520563.tif 000106
【０２８８】
実施例５０：１．４ｍｏｌの１，３−ジクロロプロパノールにより架橋したＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラキス（３−アミノプロピル）−１，１２−ジアミノドデカン（試料９９；Ｓ９９）の調製および胆汁酸結合実験
オーバーヘッドスターラーと、凝縮器と、温度計と、油浴とを備えた５００ｍＬの三口フラスコに、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラキス（３−アミノプロピル）−１，１２−ジアミノドデカン（２０．０ｇ、４６．６５ｍｍｏｌ）および水（４７．８４ｍＬ）を入れた。得られた混合物を氷浴中で５分間攪拌した。塩酸５．０６ｍＬ（５１．３１ｍｍｏｌ、水中３７重量％）を１０分間にわたって徐々に加えた。混合物を氷浴中でさらに１０分間攪拌した後、取り出した。次いで、有機層をヘプタン（８３．６９ｍＬ）、次いでオレイン酸ソルビタン（Ｓｐａｎ８０）溶液（７８．７１ｍｌ、ヘプタン中１５重量％）として反応器に入れた。最終混合物をオーバーヘッドスターラーにより２００ｒｐｍで攪拌した。反応の内部温度を７０℃まで上げた後、１，３−ジクロロ−２−プロパノール（８．４２ｇ、６５．３１ｍｍｏｌ）の２時間にわたる少量ずつの添加を開始した。次いで加熱を１７時間続けた。次いで、ヘプタンと水の共沸混合物を用いてＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋ処理を行い、水を除去した（８０℃）。これは循環油浴の温度を１００℃まで３時間、次いで１１０℃まで上昇させることにより達成された。工程のエンドポイントは、混合物の温度が９８℃に達することにより温度により特定されるか、反応混合物に最初に加えた水がすべて回収されるまでであった。反応混合物を外界温度まで冷却させて攪拌を停止し、有機層をデカント除去した。
【０２８９】
次いで、下表にまとめた通りに試料９９を洗浄して余分な溶媒および不純物を除去した。元素分析による塩化物イオンの最終含有量が１０．０４重量％に達するように、ビーズをさらにＨＣｌに曝した。
【０２９０】
【表４４】
2013520563.tif 000107
【０２９１】
試料９９の胆汁酸との結合能、結合親和性および結合保持を、アッセイＡ、アッセイＢおよびハムスターモデルにより判定した。その結果を膨潤率およびビーズ径とともに下の表に報告する。
【０２９２】
【表４５】
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【０２９３】
さらなる試験ポリマー
胆汁酸と結合することが知られているさらに５種類のポリマーを比較物質として試験した。ポリマーのロットおよび精製方法を下表に記す。
【０２９４】
【表４６】
2013520563.tif 000109
【０２９５】
ＢＥＳ緩衝液の調製
１００ｍＭのＢＥＳ（Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）−２−アミノエタンスルホン酸）と１５０ｍＭのＮａＣｌとで構成され、最終ｐＨが７．０、一回分が４Ｌの単純な緩衝液を作製した。簡潔に述べれば、ＢＥＳ（酸）４２．６５ｇ、ＢＥＳ（Ｎａ塩）４７．０４ｇおよびＮａＣｌ３５．０６ｇをＭｉｌｌｉＱ純粋に溶解させた。体積を４Ｌに調整し、ｐＨを記録した。
【０２９６】
結合マトリックスの調製
結合アッセイの前日に、単一の胆汁酸を３００ｍｌのＢＥＳ緩衝液に加えて２０ｍＭの濃度とする。この溶液を３〜６時間混合させた後、希釈して連続２倍希釈系列とした。その結果、最終希釈系列には、胆汁酸が０、０．３１、０．６２、１．２５、２．５、５、１０および２０ｍＭであるマトリックスが含まれていた。胆汁酸およびＢＥＳ緩衝液に入れて量った量を下表に記載する。
【０２９７】
【数３−１】
2013520563.tif 000110
【数３−２】
2013520563.tif 000111
【０２９８】
アッセイ方法
１６×１００ｍｍのガラス試験管に、各試験管が正確に８〜１２ｍｇの重量の乾燥試料を含むようにポリマー試料を二つ組で分注した。上記結合マトリックスを、試験試料の最終濃度が緩衝液１ｍＬ当たり１ｍｇとなるように試料試験管に分注した。緩衝液のみを含む対照試験管も準備した。胆汁酸結合が平衡状態に達するまで、試料を３７℃で３時間、ロティサリー（ｒｏｔｉｓｓｅｒｉｅ）プラットフォームで回転させながらインキュベートした。インキュベーション後に、試料を５００×ｇで３０分間遠心分離して胆汁酸結合ポリマーを沈殿させた。分析前に、上清を回収し、０．４５ミクロンのＷｈａｔｍａｎ  ９６ウェルユニプレートに移して小粒子を除去した。下記のように、ろ液を用いて胆汁酸濃度を決定した。最終予測濃度を２ｍＭ未満にするために、必要に応じて試料をＢＥＳ緩衝液で希釈した。
【０２９９】
分析方法
等温線試料中の胆汁酸の濃度を決定するために、試料溶液５０μＬをＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ５カラム（１００Å、５μｍ、５０×２．００ｍｍ）とＵＶ検出器とを備えたＨＰＬＣシステムに注入した。水性リン酸緩衝液（ｐＨ＝３）１５ｍＭとアセトニトリルの勾配を用いて、流速０．４ｍＬ／分で試料を分析した。波長２０５ｎｍでの胆汁酸のシグナルをＵＶ検出器から検出した。異なる濃度の胆汁酸標準品からなる検量溶液も同じＨＰＬＣシステムに注入した。次いで、ピーク面積対濃度をプロットして胆汁酸の検量曲線を作成した。試料クロマトグラムで見られた胆汁酸のピーク面積およびその検量曲線に基づき、試料中の胆汁酸の濃度を算出した。
【０３００】
データ解析
結合能を（Ｃｓｔａｒｔ−Ｃｅｑ）／ｌとして算出した。式中、Ｃｓｔａｒｔ（ｍＭ）は結合マトリックス中の胆汁酸の開始濃度であり、Ｃｅｑ（ｍＭ）はポリマーへの曝露後に平衡状態の試料中に残っている胆汁酸の濃度であり、またｌは胆汁酸結合剤の濃度（ｍｇ／ｍｌ）に対応する。結合胆汁酸（例えば、ＴＤＣ  Ｂｎｄ）および未結合胆汁酸（例えば、ＴＤＣ  Ｕｎｂｄ）の単位は胆汁酸のｍｍｏｌ／結合剤のｇである。すべてのアッセイは二重反復で行い、値は平均±ＳＤで報告した。
【０３０１】
【表４７−１】
2013520563.tif 000112
【表４７−２】
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【表４７−３】
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【０３０２】
結合胆汁酸（胆汁酸ｍｍｏｌ数／ポリマーｇ数）を未結合胆汁酸（胆汁酸ｍｍｏｌ数／ポリマーｇ数）に対してプロットした等温線の形態のグラフでデータを表した（図１および２）。未結合胆汁酸をＣｅｑ（ｍＭ）／ポリマー（ｌｍｇ／ｍｌ）として算出した。結合胆汁酸をＣｓｔａｒｔ−Ｃｅｑ／ポリマー（ｌｍｇ／ｍｌ）として算出した。
【０３０３】
上記のことを考慮すれば、本発明のいくつかの目的が達成され、他の有利な結果が得られることがわかるであろう。本発明の範囲を逸脱することなく上記ポリマー、医薬組成物および治療方法に様々な変更を施すことが可能であるため、上の記載事項に含まれる事柄および添付図面（１つまたは複数）に示される事柄はすべて、限定するという意味ではなく、例示であるという意味で解釈されることが意図される。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【国際調査報告】
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