(57)【要約】  本発明は、ヘキサミジン、その誘導体、又は薬学的に許容可能なその塩、及びレチノイド、その誘導体、又は薬学的に許容可能なその塩を有効成分として含有する組成物を開示する。前記組成物は、ニキビ予防、改善又は治療、皮脂調節、毛孔調節、皮膚色素沈着の予防、改善又は治療効果がある。また、前記組成物は、セラミドをさらに含んで、レチノイドによって発生する皮膚刺激を緩和することができる。
2013502411.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヘキサミジン、その誘導体、又は薬学的に許容可能なその塩；及び
レチノイド、その誘導体、又は薬学的に許容可能なその塩を有効成分として含有するニキビ予防、改善又は治療組成物。
【請求項２】
ヘキサミジン、その誘導体、又は薬学的に許容可能なその塩；及び
レチノイド、その誘導体、又は薬学的に許容可能なその塩を有効成分として含有する皮脂調節組成物。
【請求項３】
ヘキサミジン、その誘導体、又は薬学的に許容可能なその塩；及び
レチノイド、その誘導体、又は薬学的に許容可能なその塩を有効成分として含有する毛孔調節組成物。
【請求項４】
ヘキサミジン、その誘導体、又は薬学的に許容可能なその塩；及び
レチノイド、その誘導体、又は薬学的に許容可能なその塩を有効成分として含有する皮膚色素沈着予防、改善又は治療組成物。
【請求項５】
前記ヘキサミジン、その誘導体、又は薬学的に許容可能なその塩を、組成物の総重量に基づき、０．０００１重量％〜１５重量％含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６】
前記レチノイド、その誘導体、又は薬学的に許容可能なその塩を、組成物の総重量に基づき、０．０００１重量％〜１５重量％含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項７】
前記ヘキサミジン、その誘導体、又は薬学的に許容可能なその塩は、ヘキサミジン、ヘキサミジンイソチオネート及びヘキサミジンジイソチオネートからなる群より選択された一つ以上を含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項８】
前記レチノイド、その誘導体、又は薬学的に許容可能なその塩は、レチノール、レチニルパルミテート及びレチニル酢酸からなる群より選択された１つ以上を含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項９】
前記組成物は、セラミドを含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１０】
前記セラミドを、組成物の総重量に基づいて、０．００１重量％〜１０重量％含む、請求項９に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヘキサミジン、その誘導体、又は薬学的に許容可能なその塩、及びレチノイド、その誘導体、又は薬学的に許容可能なその塩を含有する皮膚改善組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ニキビは、皮膚の中の毛嚢（ｈａｉｒ  ｆｏｌｌｉｃｌｅ）と皮膚の皮脂腺（ｓｅｂａｃｅｏｕｓ  ｇｌａｎｄ）の炎症性病変である。ニキビの内的原因として、ストレスにより分泌されるコルチゾール（ｃｏｒｔｉｓｏｌ）や生理と関連したプロゲストロン（ｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ）等のホルモンの変化といった内分泌作用による皮脂分泌とその成分の異常、過剰な皮脂分泌による皮脂腺や毛嚢の詰まりを挙げることができる。
【０００３】
外的要因としては、皮脂の増加により、皮脂腺内で生きているアクネ桿菌（Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｃｎｅｓ）による刺激因子が毛嚢上皮壁を刺激して、上皮内面の角質が厚くなり、このために毛嚢の異常角化による閉塞が起こって毛嚢内への酸素の流入が減少する状態を挙げることができる。こうした状態は、ニキビの発症原因菌である嫌気性Ｐ．ａｃｎｅｓにとって非常に良好な発育条件であるので、ニキビ病巣でＰ．ａｃｎｅｓの増殖を促進させる。
【０００４】
一方、皮膚の表面には、常に０．０５〜０．４ｍｇ／ｃｍ２程度の皮脂が存在している。このような皮脂は、２種類の異なる経路で作られるが、トリグリセリド、スクアラン、ワックスエステル等の皮脂腺由来皮脂（Ｓｅｂａｃｅｏｕｓ  ｌｉｐｉｄｓ）と、ホスホリピッド（Ｐｈｏｓｐｈｏ  ｌｉｐｉｄｓ）、コレステロール（Ｃｈｏｌｅｓｔｒｏｌｓ）等の表皮細胞間で生産される表皮由来皮脂（Ｅｐｉｄｅｒｍａｌ  ｌｉｐｉｄ）がそれである。
【０００５】
皮脂は、汗等の水分と混ざって皮膚表面の弱酸性エマルジョン形態の薄い皮脂膜を形成して、皮膚表面における潤滑作用をし、外部からの異物進入と角質層を通じた皮膚内部の水分蒸発を防ぎ、様々な形態の物理的、化学的刺激から皮膚を保護する役割をする。
【０００６】
しかし、過剰な皮脂は、ニキビ等の脂漏性皮膚炎の原因になると報告されており、紫外線によって生成される過酸化脂質（Ｌｉｐｉｄ  ｐｅｒｏｘｉｄｅｓ）は、皮膚を刺激する原因になると知られている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、ヘキサミジン、その誘導体、又は薬学的に許容可能なその塩、及びレチノイド、その誘導体、又は薬学的に許容可能なその塩を使用する場合、シナジー効果により顕著に優れたニキビの予防・改善・治療、皮脂調節、毛孔調整、及び皮膚の色素沈着の予防・改善・治療効果が達成されることを明らかにし、そこで、ヘキサミジン、その誘導体、又は薬学的に許容可能なその塩、及びレチノイド、その誘導体、又は薬学的に許容可能なその塩を有効成分として含有する皮膚状態改善組成物を提供しようとするものである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、ヘキサミジン、その誘導体、又は薬学的に許容可能なその塩、及びレチノイド、その誘導体、又は薬学的に許容可能なその塩を有効成分として含有するニキビの予防、改善又は治療組成物を開示する。
【０００９】
本発明は、ヘキサミジン、その誘導体、又は薬学的に許容可能なその塩、及びレチノイド、その誘導体、又は薬学的に許容可能なその塩を有効成分として含有する皮脂調節組成物を開示する。
【００１０】
本発明は、ヘキサミジン、その誘導体、又は薬学的に許容可能なその塩、及びレチノイド、その誘導体、又は薬学的に許容可能なその塩を有効成分として含有する毛孔調節組成物を開示する。
【００１１】
本発明は、ヘキサミジン、その誘導体、又は薬学的に許容可能なその塩、及びレチノイド、その誘導体、又は薬学的に許容可能なその塩を有効成分として含有する皮膚色素沈着の予防、改善又は治療組成物を開示する。
【発明の効果】
【００１２】
本発明に係る組成物は、ヘキサミジン、その誘導体、又は薬学的に許容可能なその塩、及びレチノイド、その誘導体、又は薬学的に許容可能なその塩を有効成分として含有し、各成分のシナジー効果により顕著なニキビ予防、改善又は治療、皮脂調節、毛孔調節、皮膚色素沈着の予防改善や治療効果を有する。
【００１３】
本発明に係るヘキサミジン、その誘導体、又は薬学的に許容可能なその塩、及びレチノイド、その誘導体、又は薬学的に許容可能なその塩を有効成分として含有した組成物は、セラミドをさらに含有して、皮膚刺激緩和効果を有する。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】何も塗布しなかった場合と、ヘキサミジン、レチノール、及びヘキサミジンとレチノールとをそれぞれ顔に塗布したときの、ニキビ病変数の増減率（％）を比較した実験例１の結果のグラフである。
【図２】何も塗布しなかった場合と、ヘキサミジン、レチノール、及びヘキサミジンとレチノールとをそれぞれ顔に塗布したときの試験前及び試験４週後の皮脂分布を示した実験例２のＵＶ写真図である。ａとｂは、それぞれ何も塗布しなかった場合の試験前及び試験４週後の写真図であり、ｃとｄは、それぞれ比較例１を塗布した場合の塗布前及び塗布４週後の写真図であり、ｅとｆは、それぞれ比較例２を塗布した場合の塗布前及び塗布４週後の写真図であり、ｇとｈは、それぞれ実施例１を塗布した場合の塗布前及び塗布４週後の写真図である。本図において、皮脂は、明るい点で表示される（赤色は酸化した皮脂、緑色及び黄色は酸化していない皮脂）。
【図３】何も塗布しなかった場合と、ヘキサミジン、レチノール、及びヘキサミジンとレチノールとをそれぞれ顔に塗布したときの、皮脂部位の増減率を比較した実験例２の結果グラフである。
【図４】何も塗布しなかった場合と、ヘキサミジン、レチノール、及びヘキサミジンとレチノールとをそれぞれ顔に塗布したときの、試験前及び試験４週後の毛孔部位を示した実験例３の光学写真図である。ａとｂは、それぞれ何も塗布しなかった場合の試験前及び試験４週後の写真図であり、ｃとｄは、それぞれ比較例１を塗布した場合の塗布前及び塗布４週後の写真図であり、ｅとｆは、それぞれ比較例２を塗布した場合の塗布前及び塗布４週後の写真図であり、ｇとｈは、それぞれ実施例１を塗布した場合の塗布前及び塗布４週後の写真図である。
【図５】ヘキサミジン及びレチノールを含有した組成物のメラニン生成抑制効果を、陽性対照群、陰性対照群及び比較例の組成物と比較した実験例４の結果のグラフである。
【図６】ヘキサミジン及びレチノールを含有した組成物を皮膚に塗布した場合と、ヘキサミジン、レチノールと、それぞれ０．２％、１％、５％の類似セラミドとを含有する組成物を皮膚に塗布した場合の、皮膚刺激性の程度を紅斑指数で測定した実験例５の結果のグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本発明は、ヘキサミジン、その誘導体、又は薬学的に許容可能なその塩、及びレチノイド、その誘導体、又は薬学的に許容可能なその塩を有効成分として含有し、ニキビ予防、改善、治療、皮脂調節、毛孔調節、皮膚色素沈着を予防、改善又は治療する組成物に関する。
【００１６】
本発明の一実施例に係る組成物は、ヘキサミジン（ｈｅｘａｍｉｄｉｎｅ）、その誘導体、又は薬学的に許容可能なその塩を含有する。本明細書において、ヘキサミジン、その誘導体、又は薬学的に許容可能なその塩は、その異性体を含む。本発明の一実施例において、ヘキサミジン、その誘導体、又は薬学的に許容可能なその塩は、ヘキサミジン、ヘキサミジンイソチオネート又はヘキサミジンジイソチオネートであってもよい。
【００１７】
ヘキサミジン、その誘導体、又は薬学的に許容可能なその塩のニキビ菌（Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｃｎｅｓ）に対する死滅効果は、一般的に使用される消毒剤である７０％アルコールよりも非常に優れる。したがって、本発明の一実施例に係る組成物を皮膚に塗布する場合、ニキビの原因菌であるＰ．ａｃｎｅを死滅させることができ、ニキビ予防、改善又は治療効果を期待することができる。
【００１８】
本発明の一実施例に係る組成物は、レチノイド（ｒｅｔｉｎｏｉｄｓ）、その誘導体、又は薬学的に許容可能なその塩を含有する。本明細書において、レチノイドは、ビタミンＡと化学的に関連した化合物類であって、ビタミンＡ、及びそのあらゆる天然及び／又は合成類似体、皮膚においてビタミンＡの生物活性を有する化合物、そしてその異性体を含む。具体的に、レチノイドは、レチノール、レチナール、レチノイン酸、及びその誘導体を含む概念である。本発明の一実施例において、レチノイドは、レチノール（ｒｅｔｉｎｏｌ）、又はレチニルパルミテート（ｒｅｔｉｎｙｌ  ｐａｌｍｉｔａｔｅ）、レチニル酢酸（ｒｅｔｉｎｙｌ  ａｃｅｔａｔｅ）、レチニルプロピオネート（ｒｅｔｉｎｙｌ  ｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）を含むレチニルエステル（ｒｅｔｉｎｙｌ  ｅｓｔｅｒ）であってもよい。
【００１９】
レチノイドは、細胞の分化を促進させ、コラーゲンの合成を助けて皮膚の弾力を増加させ、皮膚角質層の新陳代謝を促進させて、毛孔の過角質化を抑制して皮膚を滑らかにし、皮膚の腫れ物やでき物を予防し、皮脂腺を調整して皮膚の皮脂過多を抑制する効果を有する。４μＭのレチノールは、ニキビ治療薬の専門医薬品成分として使用されるイソトレチノイン（Ｉｓｏｔｒｅｔｉｎｏｉｎ）、１００ｎＭと同等な程度の皮脂抑制効果を示す。ただ、イソトレチノインは、妊娠中の女性が使用した場合に奇形児を誘発する可能性があり、うつ病の原因になるという報告があって使用に注意を要するが、異なるレチノイドにはそのようなことがない。したがって、本発明の一実施例に係る組成物を皮膚に塗布する場合、前記のような副作用なく、皮膚の皮脂を抑制、調節して、皮脂過多によるニキビの発生を減少させ、皮膚を改善する効果を期待することができる。
【００２０】
また、本発明の一実施例に係る組成物は、毛孔の過角質化を抑制し、皮膚の皮脂を抑制、調節して、毛孔の詰まりを抑制し、毛孔の引締めを助けるので、毛孔調節効果を有する。
【００２１】
傷、炎症、持続的な摩擦等の皮膚刺激により破壊されたメラニン色素が表皮の下に積み重なってできるものを「皮膚色素沈着」というが、特に、ニキビ、皮膚炎等、皮膚の炎症が発生した後に消失するとともに、メラニン色素の沈着が増加する傾向が見られる。
【００２２】
本発明の一実施例に係る組成物は、皮膚色素沈着を予防、改善又は治療することができ、特に、色素沈着の原因となるニキビを予防、改善、治療し、皮膚色素であるメラニンの生成を抑制、阻害して、ニキビといった炎症性病変の後に発生する皮膚の色素沈着を予防、改善又は治療することができる。
【００２３】
ヘキサミジン、その誘導体、又は薬学的に許容可能なその塩、及びレチノイド、その誘導体、又は薬学的に許容可能なその塩をともに含有する組成物の場合、ヘキサミジン、その誘導体、又は薬学的に許容可能なその塩や、レチノイド、その誘導体、又は薬学的に許容可能なその塩のみを含有する組成物に比べて、ニキビの病変数を減少させ、皮脂部位の数及び面積を減少させ、毛孔を調節し、皮膚色素沈着を予防、改善又は治療する効果がより優れる。
【００２４】
本発明の一実施例に係るヘキサミジン、その誘導体、又は薬学的に許容可能なその塩、及びレチノイド、その誘導体、又は薬学的に許容可能なその塩を有効成分として含有する組成物は、セラミドをさらに含有してもよい。前記セラミドは、細胞間脂質成分である天然セラミド、並びに類似な化学構造及び効能を有する類似セラミドを含む。セラミドは、細胞間脂質成分の一つで、皮膚の保護障壁機能、水分保持機能、角質層の保護機能等をするものと知られている。
【００２５】
天然セラミドとしては、例えば、セラミド１、セラミド２、セラミド３、セラミド４、セラミド５、セラミド６、セラミド７及びセラミド８からなる群より選択された少なくとも一つであってよい。
【００２６】
類似セラミドは、天然のセラミドの皮膚保護作用、水分保持能力等と類似な特徴を有する合成物質であり、例えば、下記一般式１〜６で表される化合物からなる群より選択された少なくとも一つであってよいが、これらに限定されるものではない。
【００２７】
【化１】
2013502411.tif 000003
（前記式において、
Ｒは、Ｃ９−Ｃ２１の飽和又は不飽和脂肪族鎖である）、
【００２８】
【化２】
2013502411.tif 000004
（前記式において、
ｎは、１又は２であり；
Ｒ及びＲ’は、Ｃ９−Ｃ２１の飽和又は不飽和脂肪族鎖である。）、
【００２９】
【化３】
2013502411.tif 000005
前記式において、
ｍ及びｎは、同一又は互いに異なって、１〜３の整数であり；
ｋ及びｌは、同一又は互いに異なって、１又は２であり；
ｊは、０又は１であり；
Ｒ及びＲ’は、同一又は互いに異なって、ヒドロキシ基を含有し又は含有しない、Ｃ１−Ｃ３１の直鎖又は枝鎖の飽和又は不飽和アルキル基であり；
Ａ１，Ａ２及びＡ３は、同一又は互いに異なって、水素又は下記構造の置換基のいずれか一つであるが、Ａ１，Ａ２及びＡ３が同時に水素である場合は除く：
【００３０】
【化４】
2013502411.tif 000006
［前記式において、Ｍ、Ｍ１及びＭ２は、アルカリ金属、リシン、アルギニン、ヒスチジン、トリエタノールアミン、アンモニア、ポリクオタニウム−４、ポリクオタニウム−６、ポリクオタニウム−７、ポリクオタニウム−１０、ポリクオタニウム−１１、ポリクオタニウム−１６、ラウリルジメチルベンジルアンモニウムクロライド、及びステアリルジメチルベンジルアンモニウムクロライドからなる群から選択され、Ｌは、アルカリ土類金属である。］）、
【００３１】
【化５】
2013502411.tif 000007
（前記式において、
Ｒ及びＲ’は、同一又は互いに異なって、ヒドロキシ基を含有し又は含有しない、Ｃ１０−Ｃ３２の直鎖又は枝鎖の飽和又は不飽和アルキル基であり；
Ｒ３及びＲ４は、同一又は互いに異なって、水素又はＣ１−Ｃ４のアルキル基又はヒドロキシアルキル基であり；
Ｒ５は、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＡ又は下記構造の置換基のいずれかである。
【００３２】
【化６】
2013502411.tif 000008
［前記式において、Ｍ、Ｍ１及びＭ２は、アルカリ金属、リシン、アルギニン、ヒスチジン、トリエタノールアミン、アンモニア、ポリクオタニウム−４、ポリクオタニウム−６、ポリクオタニウム−７、ポリクオタニウム−１０、ポリクオタニウム−１１、ポリクオタニウム−１６、ラウリルジメチルベンジルアンモニウムクロライド、及びステアリルジメチルベンジルアンモニウムクロライドからなる群から選択され、Ｌは、アルカリ土類金属である。］）、
【００３３】
【化７】
2013502411.tif 000009
（前記式において、
ｍ及びｎは、同一又は互いに異なって、１〜４の整数であり；
Ｒ及びＲ’は同一又は互いに異なって、ヒドロキシ基を含有し又は含有しない、Ｃ１−Ｃ３１の直鎖又は枝鎖の飽和又は不飽和アルキル基であり；
Ａ１及びＡ２は同一又は互いに異なって、水素又は下記構造の置換基のいずれかである。
【００３４】
【化８】
2013502411.tif 000010
［前記式において、Ｍ、Ｍ１及びＭ２は、アルカリ金属又は窒素を含有する有機塩基であり、Ｌは、アルカリ土類金属である。］）、
【００３５】
【化９】
2013502411.tif 000011
（前記式において、
ｍ及びｎは、同一又は互いに異なって、１〜３の整数であり；
ｋ及びｌは、同一又は互いに異なって、１又は２であり；
ｊは、０又は１であり；
Ａ１，Ａ２及びＡ３は、同一又は互いに異なって、水素又は下記構造の置換基のいずれかであり：
【００３６】
【化１０】
2013502411.tif 000012
［前記式において、Ｍ、Ｍ１及びＭ２は、アルカリ金属又は窒素を含有する有機塩基であり、Ｌは、アルカリ土類金属である。］；
Ｒは、下記構造を有する置換基である：
【００３７】
【化１１】
2013502411.tif 000013
［前記式において、Ｂは、トコフェロールの５−、７−又は８−位のメチル基であり、ｍは、１〜３の整数であり、Ｄは、−ＣＨ２（ＣＨ３）−ＣＨ−又は−ＣＨ（ＣＨ３）＝Ｃ−である。］）。
【００３８】
上述した一般式１〜６の化合物は、皮膚保湿及び皮膚障壁機能回復において優れた効果を有し、セラミドＰＣ１０４、ＰＣ１０２、ＰＣ１０７等として販売されている。
前記のレチノイドを含有する組成物は、毛孔の過角質化を防ぎ、皮膚の皮脂をコントロールする効果があるが、毛孔でない部位においては、経皮伝達経路上、表皮層で刺激が生じ得るため、その濃度が多少高い場合、皮膚が赤くなったり、かゆみを伴うひりつきを感じたりする等の副作用が発生し得る。しかし、レチノイドを含有した組成物にセラミドをさらに含有させる場合、レチノイドによる皮膚刺激を緩和することができる。セラミドは、主に、毛孔ではなく、表皮の最外郭に存在する角質の細胞間脂質成分であるが、これは、皮膚角質層の障壁効果を増進させる機能を有する。したがって、セラミドをレチノイドとともに使用する場合、セラミドが形成される膜によりレチノイドが皮膚に直接接することが減少したり、レチノイドによる刺激があってもセラミドが皮膚障壁層を強化して皮膚の迅速な回復を図ったりするため、レチノイドによる皮膚刺激を緩和させるものと考えられる。また、セラミドの付加により、前記組成物は、皮膚水分を保持し、角質層を保護して、皮膚保湿及び皮膚改善効果が強化され得る。
【００３９】
本発明の一実施例において、ヘキサミジン、その誘導体、又は薬学的に許容可能なその塩は、全組成物の重量を基準に、０．０００１重量％〜１５重量％で含有することができる。０．０００１重量％未満で含有される場合、本発明において解決しようとする効果が僅かであり、１５重量％を超えて含有される場合、皮膚に刺激を与える可能性があり、剤形安定度が低下し得るためである。
【００４０】
本発明の一実施例において、レチノイド、その誘導体、又は薬学的に許容可能なその塩は、全組成物の重量を基準に、０．０００１重量％〜１５重量％で含有することができる。０．０００１重量％未満で含有される場合、本発明において解決しようとする効果が僅かであり、１５重量％を超えて含有される場合、皮膚に刺激を与え得るためである。
【００４１】
本発明の一実施例において、セラミドは、全組成物の重量を基準に、０．００１重量％〜１０重量％で含有することができる。０．００１重量％未満で含有される場合、本発明において解決しようとする効果が僅かであり、１０重量％を超えて含有される場合、製剤の安定性が問題となり得るためである。
【００４２】
本発明は、ヘキサミジン、その誘導体、又は薬学的に許容可能なその塩、及びレチノイド、その誘導体、又は薬学的に許容可能なその塩を有効成分として含有する組成物を含む美容組成物を提供することができる。美容組成物は、例えば、化粧品であってよく、化粧品の外形は、化粧品学又は皮膚科学的に許容可能な媒質又は基剤を含有する。これは、局所適用に適合したあらゆる剤形であって、例えば、溶液、ゲル、固体、混練無水生成物、水相に油相を分散させて得たエマルジョン、油相に水相を分散させて得たエマルジョン、マルチエマルジョン、懸濁液、マイクロエマルジョン、マイクロカプセル、微細顆粒球又は、イオン型（リポソーム）及び非イオン型の小胞分散剤の形態で、又は泡沫（ｆｏａｍ）の形態で、又は圧縮された推進剤をさらに含有したエアゾール組成物の形態でも使用することができる。これら組成物は、当該分野の通常の方法に従って製造することができる。
【００４３】
美容組成物は、脂肪物質、有機溶媒、溶解剤、濃縮剤、ゲル化剤、軟化剤、抗酸化剤、懸濁化剤、安定化剤、発泡剤（ｆｏａｍｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、芳香剤、界面活性剤、水、イオン型又は非イオン型乳化剤、充填剤、金属イオン封鎖剤、キレート化剤、保存剤、ビタミン、遮断剤、湿潤化剤、エッセンシャルオイル、染料、顔料、親水性又は親油性活性剤、脂質小嚢又は化粧品に通常的に使用される任意の他の成分といった、化粧品学又は皮膚科学分野において通常的に使用される補助剤を含むことができる。前記補助剤は、化粧品学又は皮膚科学の分野において一般的に使用される量で導入される。
【００４４】
前記美容組成物は、剤形は特に限定されず、目的とするところによって剤形を適切に選択することができる。例えば、柔軟化粧水（スキンローション及びミルクローション）、栄養化粧水、エッセンス、栄養クリーム、マッサージクリーム、パック、ジェル、エッセンス、アイクリーム、アイエッセンス、クレンジングクリーム、クレンジングフォーム、クレンジングウォーター、パウダー、クレンザー、ボディロション、ボディクリーム、ボディオイル及びボディエッセンスからなる群から選択された一つ以上の剤形に製造することができるが、これに限定されるものではない。
【００４５】
本発明は、ヘキサミジン、その誘導体、又は薬学的に許容可能なその塩、及びレチノイド、その誘導体、又は薬学的に許容可能なその塩を有効成分として含有する組成物を含む薬学組成物を提供することができる。
【００４６】
本発明に係る組成物を医薬品に適用する場合には、前記組成物を有効成分とし常用される無機又は有機の担体を加えて、固体、半固体又は液状の形態で経口投与剤或いは非経口投与剤として製剤化することができる。本発明の有効成分を常法に従って実施すれば、容易に製剤化することができ、界面活性剤、賦形剤、着色剤、香辛料、安定化剤、防腐剤、保存剤、水和剤、乳化促進剤、懸濁剤、浸透圧調整のための塩及び／又は緩衝剤、その他常用する補助剤を適当に使用することができる。
【００４７】
前記の経口投与のための剤材としては、錠剤、丸剤、顆粒剤、軟・硬質カプセル剤、散剤、細粒剤、粉剤、液剤、乳濁剤、シロップ剤、ペレット剤等を挙げることができる。これら製剤は、有効成分以外に、希釈剤（例：ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース及びグリシン）、滑沢剤（例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸及びそのマグネシウム又はカルシウム塩、並びにポリエチレングリコール）を含有することができる。錠剤はまた、マグネシウムアルミニウムシリケート、澱粉ペースト、ゼラチン、トラガカンス、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース及びポリビニルピロリドンといった結合剤を含有することができ、場合によって、澱粉、寒天、アルギン酸又はそのナトリウム塩といった崩解剤、吸収剤、着色剤、香味剤又は甘味剤等の薬剤学的添加剤を含有することができる。前記錠剤は、通常の混合、顆粒化又はコーティング方法によって製造することができる。
【００４８】
また、前記の非経口投与剤は、例えば、皮膚外用一番することができ、注射剤、点滴剤、ローション、軟膏、ゲル、クリーム、懸濁剤、乳剤、坐剤、パッチ、又は噴霧剤であってよいが、これに限定されるものではない。
【００４９】
本発明の前記薬学組成物は、経口、非経口、直腸、局所、経皮、静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下等に投与することができる。
また、前記の活性成分の投与量は、治療を受ける対象の年齢、性別、体重と、治療する特定の疾患又は病理状態、疾患又は病理状態の深刻度、投与経路、処方者の判断によって変わるであろう。こうした因子に基づく投与量の決定は、当業者の水準内にある。一般的な投与量は、０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜２０００ｍｇ／ｋｇ／日、より具体的には０．５ｍｇ／ｋｇ／日〜２．５ｍｇ／ｋｇ／日である。
【００５０】
以下、実施例、比較例及び実験例を挙げて、本発明の構成と効果についてより具体的に説明する。しかし、これらの実施例、比較例及び実験例は、本発明の理解を助けるために例示の目的にのみ提供されたものであるに過ぎず、本発明の範疇及び範囲が、下記実施例、比較例及び実験例によって制限されるものではない。
【００５１】
［実施例１及び比較例１，２］
下記の表１のような含量組成により実施例１，２及び実施例１を製造するが、まず、精製水に、グリセリン、水酸化ナトリウム及びヘキサミジン（及び／又はレチノール）を溶かし、別途アルコールにハイドロジェネイテッドキャスターオイルを溶かした後、２つのパートを高速で攪拌した。前記攪拌したものにカルボマーを添加し粘度を増加させて、可溶化ゲルを製造し、これを各々比較例１，２、実施例１とした。
【００５２】
【表１】
2013502411.tif 000014
［実験例１］ニキビ予防、改善又は治療効能の評価
健康な成人男女２０人を対象に、前記比較例１，２、実施例１の可溶化ゲルを顔に塗布して、又は何も塗布せずに、塗布前、塗布２週後、及び塗布４週後の時点で、Ｆａｃｉａｌ  Ｓｔａｇｅ機器を使用して光学写真とＵＶ写真を撮影した。このとき、被験者らは、洗顔をし、１５分間、恒温恒湿条件で待機しながら皮膚状態を安定させた後、撮影した。
【００５３】
光学写真撮影の結果として皮膚の表面に現れたニキビ部位を肉眼で評価して変化を観察し、ＵＶ写真撮影の結果として皮膚のニキビ部位を肉眼で観察して、その病変数を測定した。前記の測定値を基に、塗布前と塗布後を対比したニキビ病変数増減率（％）を図１に示した。
【００５４】
図１から見られるように、ヘキサミジンとレチノールをともに含有した実施例１の場合、最もニキビ病変数の減少程度が大きく、これは、比較例１，２に比べてニキビ病変数の減少率が２〜３倍程度高いものと分析された。したがって、ヘキサミジン及びレチノールを含有する組成物を塗布した場合、何も塗布しなかった場合及びヘキサミジンやレチノールのみを含有した組成物を塗布した場合に比べて、ニキビを予防、改善又は治療する効果がより優れることを確認することができた。
【００５５】
［実験例２］皮脂の削減効果の評価
健康な成人男女２０人を対象に、前記比較例１，２、実施例１の可溶化ゲルを顔に塗布して、又は何も塗布せずに、塗布前、塗布２週後、及び塗布４週後の時点で、スキンタッチ（Ｓｋｉｎ  Ｔｏｕｃｈ）機器を使用して、ＵＶ写真を撮影した。このとき、被験者らは、洗顔をし、１５分間、恒温恒湿状態で待機しながら皮膚状態を安定させた後、撮影した。
【００５６】
ＵＶ写真撮影の結果として皮脂部位の拡大イメージを得て、これを図２に示した。図２において、ａとｂは、それぞれ何も塗布しなかった場合の試験前及び試験４週後の写真であり、ｃとｄは、それぞれ比較例１を塗布した場合の塗布前及び塗布４週後の写真であり、ｅとｆは、それぞれ比較例２を塗布した場合の塗布前及び塗布４週後の写真で、ｇとｈは、それぞれ実施例１を塗布した場合の塗布前及び塗布４週後の写真である。本図において、皮脂は、明るい点で表示される（赤色は酸化した皮脂、緑色及び黄色は酸化していない皮脂）。図２において、何も塗布しなかった場合であるａとｂを見ると、試験前と試験４週間後の皮脂部位の個数と面積の変化がほとんどなく、それぞれ比較例１及び２を塗布する前のｃ及びｅは、塗布４週後であるｄ及びｆとそれぞれ比較してみたとき、皮脂部位の個数及び面積が多少減少はしたものの、実施例１を塗布した場合であるｇ及びｈに比べて、その減少傾向が大きくなかった。すなわち、ヘキサミジン及びレチノールを含有する実施例１を塗布した場合に、皮脂部位の個数及び面積の減少効果が最も大きいことを確認することができた。
【００５７】
また、前記の結果を基に、皮脂部位の個数及び面積をスキンタッチオペレーティングプログラム（ｓｋｉｎ  ｔｏｕｃｈ  ｏｐｅｒａｔｉｎｇ  ｐｒｏｇｒａｍ）とイメージプロ解析プログラム（ｉｍａｇｅ  ｐｒｏ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｐｒｏｇｒａｍ）を通じて数値化した。数値化された結果は、２標本Ｔ検定（ｐａｉｒｅｄ  Ｔ−ｔｅｓｔ）で求めたＰ値により有意差を確認し、変化を分析した。前記の数値を基に、塗布前と塗布後を対比した皮脂部位の個数及び面積の増減率（％）を図３に示した。図３から分かるように、実施例１の場合に皮脂部位の個数及び面積の減少程度が最も大きく、これは、比較例１，２に比べて、皮脂部位の個数及び面積の減少率が２〜６倍高いものと分析された。したがって、ヘキサミジン及びレチノールをともに含有する組成物を塗布した場合、何も塗布しなかった場合及びヘキサミジンやレチノールのみを含有する組成物を塗布した場合に比べて、皮脂部位の個数及び面積を減少させる効果がより優れることを確認することができた。
【００５８】
［実験例３］毛孔調節効果の評価
健康な成人男女２０人を対象に、前記比較例１，２、実施例１の可溶化ゲルを顔に塗布して、又は何も塗布せずに、塗布前、塗布２週後、及び塗布４週後の時点で、スキンタッチ機器を使用して光学写真を撮影した。このとき、被験者は、洗顔をし、１５分間、恒温恒湿状態で待機しながら皮膚状態を安定させた後撮影した。
【００５９】
光学写真撮影の結果として、毛孔部位の３次元拡大イメージを得て、これを図４に示した。図４においてａとｂはそれぞれ何も塗布しなかった場合の試験前及び試験４週間後の写真であり、ｃとｄはそれぞれ比較例１を塗布した場合の塗布前及び塗布４週間後の写真であり、ｅとｆはそれぞれ比較例２を塗布した場合の塗布前及び塗布４週間後の写真であり、ｇとｈはそれぞれ実施例１を塗布した場合の塗布前及び塗布４週後の写真である。図４において、何も塗布しなかった場合の試験前であるａ、それぞれ比較例１及び２を塗布する前であるｃ及びｅは、塗布４週後のｂ、ｄ及びｆとそれぞれ比較してみたとき、毛孔の大きさの変化がほとんどなかった。一方、実施例１を塗布する前であるｇに比べて、実施例１を塗布した４週後であるｈでは、毛孔の大きさが縮小されたことが確実に示された。すなわち、ヘキサミジン及びレチノールをともに含有した実施例１を塗布した場合に、毛孔の大きさの縮小効果が最も大きいことを確認することができた。
【００６０】
したがって、ヘキサミジン及びレチノールをともに含有する組成物を塗布する場合、何も塗布しなかった場合及びヘキサミジンやレチノールのみを含有した組成物を塗布する場合に比べ、毛孔のサイズをさらに縮小させて、毛孔調節の効果がより優れる。
【００６１】
［実験例４］皮膚色素沈着予防、改善又は治療効果の評価
４８ウェルプレート（ｗｅｌｌ  ｐｌａｔｅ）にメラン−ａ（ｍｅｌａｎ−ａ）メラノサイト（Ｍｅｌａｎｏｎｏｃｙｔｅ）（２．０×１０４）を入れ、温度３７℃、１０％ＣＯ２雰囲気で、一晩培養した。５日間、１０％ＦＢＳ含有ＲＰＭＩに、刺激源としてアラキドン酸（Ａｒａｃｈｉｄｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）１０μＭ、リノール酸（Ｌｉｎｏｌｅｉｃ  ａｃｉｄ）５μＭ、及びＤＨＴ１０ｎＭを処理した。その後５日間、１０％ＦＢＳが含有されたＲＰＭＩに、陽性対照群としてヒドロキノン（ｈｙｄｒｏｑｕｎｏｎｅ）とアルブチン２００ｐｐｍを、試験群として実施例１、比較例１及び２を処理すると同時に、刺激源のみを処理した陰性対照群と何も処理していない無処理群（ｃｏｎｔｒｏｌ）もともに実験した。その後、１Ｎ  ＮａＯＨでメラニンを溶かし、４０５ｎｍでＯＤを測定してローリー（ｌａｗｒｙ）法で定量した。下記式に従って陰性対照群のメラニン含有量と対比した各群のメラニン含有量を求め、図５に示した。
【００６２】
メラニン含有量（％）＝（各試験群の吸光度／陰性対照群の吸光度）×１００
図５から見られるように、ヘキサミジン及びレチノールをともに含有する組成物の場合、ヘキサミジンやレチノールのみを含有する組成物に比べてメラニン含有量が低く示され、メラニン生成を抑制する効果が大きいことを確認することができた。また、これは、陽性対照群であるヒドロキノン１μＭ及びアルブチン２００ｐｐｍよりも、その効果が優れていた。したがって、ヘキサミジン及びレチノールをともに含有する組成物は、メラニンが皮膚に沈着して生じる皮膚の色素沈着を予防、改善又は治療する効果に優れる。
【００６３】
［実施例２，３，４及び比較例３］
以下の表２のような含有量組成により比較例３及び実施例２，３，４を製造するが、まず、精製水に、グリセリン、水酸化ナトリウム、ヘキサミジン及びレチノールを溶かし、別途アルコールにハイドロジェネイテッドキャスターオイル、セラミドを溶かし後、２つのパートを高速で攪拌した。前記攪拌したものにカルボマーを添加し粘度を増加させて、可溶化ゲルを製造し、それぞれ比較例３及び実施例２、３、４とした。
【００６４】
【表２】
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［実験例５］類似セラミド添加による皮膚刺激緩和効果の評価
健康な成人男女２０名（男１０人、女１０人）を対象に、ヘキサミジン及びレチノール１０，０００ＩＵと類似セラミドの含量を異ならせた前記比較例３及び実施例２，３，４を、左腕の下側に、一週間、２μｌ／ｃｍ２ずつ塗布した後、日光に露出した状態に置いて、刺激程度を紅斑指数で測定した。次の一週間には塗布を中止して、紅斑指数を測定した。このとき、被験者は、腕の下側を石鹸で洗った後、１５分間恒温恒湿状態で待機しながら皮膚状態を安定させた後、比較例３及び実施例２，３，４の刺激程度を紅斑指数により測定した。前記の結果は、図６にグラフで示した。
【００６５】
図６において、数字が大きいほど、紅斑が少ないことを意味する。全体的に、ヘキサミジン及びレチノールを塗布して日光に露出すると、紅斑指数が増加する傾向を示しており、塗布を中止すると、紅斑指数が減少する傾向を示した。類似セラミドを含む実施例２，３，４の場合、類似セラミドを含んでいない比較例３に比べて有意に紅斑指数が減少した。その中でも、５％の類似セラミドを含む実施例４は、ヘキサミジン及びレチノールを塗布して日光に露出させた場合にも、紅斑がほとんどなかった。したがって、類似セラミドをヘキサミジン及びレチノールとともに使用する場合、皮膚刺激を緩和させることができ、類似セラミドの含量が高いほど、その効果が大きくなることを確認した。
【００６６】
以下、本発明によるヘキサミジン、その誘導体、又は薬学的に許容可能なその塩、及びレチノイド、その誘導体、又は薬学的に許容可能なその塩を有効成分として含有する組成物を含む薬学組成物及び美容組成物の剤形例をより詳細に説明するが、薬学組成物及び美容組成物は、様々な剤形に応用可能であり、これは、本発明を限定するものではなく、単に具体的に説明しようとするものである。
【００６７】
［剤形例１］皮膚外用剤のうち軟膏
下記表３に記載の組成に従い、通常の方法で軟膏を製造した。
【００６８】
【表３】
2013502411.tif 000016
［剤形例２］柔軟化粧水（スキンローション）
下記表４に記載の組成に従い、通常の方法で柔軟化粧水を製造した。
【００６９】
【表４】
2013502411.tif 000017
［剤形例３］栄養クリーム
下記表５に記載の組成に従い、通常の方法で栄養クリームを製造した。
【００７０】
【表５】
2013502411.tif 000018
［剤形例４］マッサージクリーム
下記表６に記載の組成に従い、通常の方法でマッサージクリームを製造した。
【００７１】
【表６】
2013502411.tif 000019
［剤形例５］パック
下記表７に記載の組成に従い、通常の方法でパックを製造した。
【００７２】
【表７】
2013502411.tif 000020
【図２】
2013502411.tif 000021
【図４】
2013502411.tif 000022
【図１】
2013502411.tif 000023
【図３】
2013502411.tif 000024
【図５】
2013502411.tif 000025
【図６】
2013502411.tif 000026
【手続補正書】
【提出日】平成24年11月5日(2012.11.5)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項７】
前記ヘキサミジン、その誘導体、又は薬学的に許容可能なその塩は、ヘキサミジン、ヘキサミジンイセチオネート及びヘキサミジンジイセチオネートからなる群より選択された一つ以上を含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載の組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１６】
本発明の一実施例に係る組成物は、ヘキサミジン（ｈｅｘａｍｉｄｉｎｅ）、その誘導体、又は薬学的に許容可能なその塩を含有する。本明細書において、ヘキサミジン、その誘導体、又は薬学的に許容可能なその塩は、その異性体を含む。本発明の一実施例において、ヘキサミジン、その誘導体、又は薬学的に許容可能なその塩は、ヘキサミジン、ヘキサミジンイセチオネート又はヘキサミジンジイセチオネートであってもよい。
【国際調査報告】
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