(57)【要約】  本発明は、DPP-4阻害薬とGPR119作動薬の組合せ、並びに代謝疾患、特に糖尿病(特に2型糖尿病)及びそれに関連する状態を治療及び／又は予防するためのこれらの組合せの使用に関する。【選択図】図１
2013522279.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記：
4-[3-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルフェノキシ)プロピル]-1-(3-イソプロピル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン;
1-(3-イソプロピル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-4-[3-(4-メタンスルホニルフェノキシ)プロピル]ピペリジン;
1-(3-イソプロピル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-4-[(R)-3-(4-メタンスルホニルフェノキシ)-1-メチルプロピル]ピペリジン;
1-(3-イソプロピル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-4-[(R)-3-(4-メタンスルホニル-3-メチルフェノキシ)-1-メチルプロピル]ピペリジン;
4-[3-(4-エタンスルホニル-3-フルオロフェノキシ)プロピル]-1-(3-イソプロピル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン;
1-(5-イソプロピル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-4-[3-(4-メタンスルホニル-3-メチル-フェノキシ)プロピル]ピペリジン;
4-[(R)-3-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルフェノキシ)-1-メチルプロピル]-1-(5-イソプロピル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)ピペリジン;
1-(5-イソプロピル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-4-[(R)-3-(4-メタンスルホニルフェノキシ)-1-メチルプロピル]ピペリジン;
4-[3-(3-クロロ-4-メタンスルホニルフェノキシ)プロピル]-1-(3-イソプロピル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン;
4-[3-(4-メタンスルホニルフェノキシ)プロピル]-1-(5-プロピル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)ピペリジン;
4-[3-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルフェノキシ)プロピル]-1-(5-プロピル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)ピペリジン;
4-[3-(4-メタンスルホニル-3-メチルフェノキシ)プロピル]-1-(5-プロピル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)ピペリジン;
4-[3-(4-メタンスルホニルフェノキシ)プロピル]-1-(3-プロピル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン;
4-[3-(4-メタンスルホニル-3-メチルフェノキシ)プロピル]-1-(3-プロピル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン;
1-(5-イソプロピル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-4-[3-(4-メタンスルホニルフェノキシ)プロピル]ピペリジン;
1-(3-イソプロピル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-4-[3-(4-メタンスルホニル-3-メチル-フェノキシ)プロピル]ピペリジン;
4-[3-(3-クロロ-4-メタンスルホニルフェノキシ)プロピル]-1-(5-イソプロピル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)ピペリジン;
4-[3-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルフェノキシ)プロピル]-1-(3-プロピル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン;
1-(3-エチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-4-[3-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルフェノキシ)プロピル]ピペリジン;
4-[3-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルフェノキシ)プロピル]-1-(3-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン;
4-[(R)-3-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルフェノキシ)-1-メチルプロピル]-1-(3-イソプロピル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン;
4-[(R)-3-(4-メタンスルホニルフェノキシ)-1-メチルプロピル]-1-(3-プロピル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン;
1-(3-エチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-4-[3-(4-メタンスルホニルフェノキシ)プロピル]ピペリジン;
1-(3-tert-ブチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-4-[3-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルフェノキシ)プロピル]ピペリジン;
1-(3-tert-ブチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-4-[(R)-3-(4-メタンスルホニルフェノキシ)-1-メチルプロピル]ピペリジン;
1-(3-tert-ブチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-4-[(R)-3-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルフェノキシ)-1-メチルプロピル]ピペリジン;
1-(3-tert-ブチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-4-[3-(3-クロロ-4-メタンスルホニルフェノキシ)プロピル]ピペリジン;
1-(3-tert-ブチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-4-[3-(4-メタンスルホニル-3-メチルフェノキシ)プロピル]ピペリジン;
1-(3-tert-ブチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-4-[3-(4-メタンスルホニルフェノキシ)プロピル]ピペリジン;
1-(3-tert-ブチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-4-[3-(4-エタンスルホニル-3-フルオロ-フェノキシ)プロピル]ピペリジン;
1-(5-tert-ブチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-4-[3-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルフェノキシ)プロピル]ピペリジン;
4-[3-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルフェノキシ)プロピル]-1-(5-イソプロピル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)ピペリジン;
1-(5-エチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-4-[3-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルフェノキシ)プロピル]ピペリジン;
5-{3-[1-(3-イソプロピル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル]プロポキシ}-3-メチル-ピリジン-2-カルボン酸((R)-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル)アミド;
5-{3-[1-(3-イソプロピル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル]プロポキシ}ピリジン-2-カルボン酸((R)-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル)アミド;
5-{3-[1-(3-イソプロピル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル]プロポキシ}-3-メチルピリジン-2-カルボン酸アミド;
5-{3-[1-(3-イソプロピル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル]プロポキシ}-2-メタンスルホニルピリジン;
2-フルオロ-N-((R)-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-4-{3-[1-(3-イソプロピル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル]プロポキシ}ベンズアミド;
4-{3-[1-(3-tert-ブチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル]プロポキシ}-2-フルオロ-N-((R)-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル)ベンズアミド;
4-{3-[1-(3-tert-ブチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル]プロポキシ}-N-((R)-2-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-2-メチルベンズアミド;
4-{3-[1-(3-tert-ブチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル]プロポキシ}-N-エチル-l-2-フルオロベンズアミド;
4-{3-[1-(3-tert-ブチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル]プロポキシ}-2-フルオロ-N-(2-ヒドロキシエチル)ベンズアミド;
4-{3-[1-(5-tert-ブチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)ピペリジン-4-イル]プロポキシ}-2-フルオロ-N-((R)-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル)ベンズアミド;
2-フルオロ-N-((R)-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-4-{3-[1-(5-イソプロピル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)ピペリジン-4-イル]プロポキシ}ベンズアミド;
N-((R)-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-4-{3-[1-(5-イソプロピル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)ピペリジン-4-イル]プロポキシ}-2-メチルベンズアミド;
2-フルオロ-N-(2-ヒドロキシエチル)-4-{3-[1-(3-イソプロピル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル]プロポキシ}ベンズアミド;
N-((R)-2-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-4-{3-[1-(3-イソプロピル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル]プロポキシ}-2-メチルベンズアミド;
N-((R)-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-4-{(R)-3-[1-(3-イソプロピル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル]ブトキシ}-2-メチルベンズアミド;
2-フルオロ-N-((R)-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-4-{(R)-3-[1-(5-イソプロピル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)ピペリジン-4-イル]ブトキシ}ベンズアミド;
N-(2-ヒドロキシエチル)-4-{3-[1-(5-イソプロピル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)ピペリジン-4-イル]プロポキシ}-2-メチルベンズアミド;
2-フルオロ-N-(2-ヒドロキシエチル)-4-{3-[1-(5-イソプロピル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)ピペリジン-4-イル]プロポキシ}ベンズアミド;
2-フルオロ-N-((R)-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-4-{3-[1-(3-プロピル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル]プロポキシ}ベンズアミド;
2-フルオロ-N-((R)-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-4-{3-[1-(5-プロピル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)ピペリジン-4-イル]プロポキシ}ベンズアミド;
2-フルオロ-4-{3-[1-(3-イソプロピル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-ピペリジン-4-イル]プロポキシ}ベンズアミド;
4-{3-[1-(3-イソプロピル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-ピペリジン-4-イル]プロポキシ}-2-メチルベンズアミド;
N-(2-ヒドロキシエチル)-4-{3-[1-(3-イソプロピル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル]プロポキシ}-2-メチルベンズアミド;
2-フルオロ-N-((R)-2-ヒドロキシプロピル)-4-{3-[1-(3-イソプロピル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル]プロポキシ}ベンズアミド;
2-フルオロ-N-((S)-2-ヒドロキシプロピル)-4-{3-[1-(3-イソプロピル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル]プロポキシ}ベンズアミド;
N-((R)-2-ヒドロキシプロピル)-4-{3-[1-(3-イソプロピル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル]プロポキシ}-2-メチルベンズアミド;
2-フルオロ-N-(2-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-4-{3-[1-(3-イソプロピル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル]プロポキシ}ベンズアミド;
N-((R)-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-4-{3-[1-(3-イソプロピル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル]プロポキシ}ベンズアミド;
N-((S)-2,3-ジヒドロキシプロピル)-2-フルオロ-4-{3-[1-(3-イソプロピル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル]プロポキシ}ベンズアミド;
N-((R)-2,3-ジヒドロキシプロピル)-2-フルオロ-4-{3-[1-(3-イソプロピル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル]プロポキシ}ベンズアミド;
N-(2-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-4-{3-[1-(3-イソプロピル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル]プロポキシ}-2-メチルベンズアミド;
4-{3-[1-(3-tert-ブチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル]プロポキシ}-N-(2-ヒドロキシエチル)-2-メチルベンズアミド;
N-(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチルエチル)-4-{3-[1-(5-イソプロピル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)ピペリジン-4-イル]プロポキシ}-2-メチルベンズアミド;
2-フルオロ-N-((S)-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-4-{3-[1-(3-イソプロピル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル]プロポキシ}ベンズアミド;
4-{3-[1-(5-イソプロピル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)ピペリジン-4-イル]プロポキシ}-2-メチルベンズアミド;
N-((S)-2,3-ジヒドロキシプロピル)-4-{3-[1-(5-イソプロピル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)ピペリジン-4-イル]プロポキシ}-2-メチルベンズアミド;
4-{(R)-3-[1-(3-イソプロピル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-ピペリジン-4-イル]ブトキシ}-2-メチルベンズアミド;
2-フルオロ-N-(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチルエチル)-4-{3-[1-(3-イソプロピル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル]プロポキシ}ベンズアミド;
N-(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチルエチル)-4-{3-[1-(3-イソプロピル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル]プロポキシ}-2-メチルベンズアミド;
N-((S)-2,3-ジヒドロキシプロピル)-4-{3-[1-(3-イソプロピル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル]プロポキシ}-2-メチルベンズアミド;
4-{3-[1-(3-イソブチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル]プロポキシ}-2-メチル-ベンズアミド;
N-((R)-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-4-{3-[1-(3-イソブチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-ピペリジン-4-イル]プロポキシ}-2-メチルベンズアミド;
N-(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチルエチル)-4-{3-[1-(3-イソブチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル]プロポキシ}-2-メチルベンズアミド;
4-{3-[1-(3-tert-ブチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル]プロポキシ}-2-メチルベンズアミド;
2-メチル-4-{3-[1-(3-プロピル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-ピペリジン-4-イル]プロポキシ}-ベンズアミド;
N-(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチルエチル)-2-メチル-4-{3-[1-(3-プロピル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-ピペリジン-4-イル]プロポキシ}ベンズアミド;
4-{3-[1-(3-エチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-ピペリジン-4-イル]プロポキシ}-N-(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチル-エチル)-2-メチルベンズアミド;
4-{3-[1-(3-エチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル]プロポキシ}-2-メチルベンズアミド;
4-{3-[1-(3-エチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル]プロポキシ}-N-((R)-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-2-メチルベンズアミド;
4-{3-[1-(3-エチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル]プロポキシ}-N-(2-ヒドロキシエチル)-2-メチルベンズアミド;
4-[3-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルメチルフェノキシ)プロピル]-1-(5-イソプロピル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)ピペリジン;
4-[3-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルメチル-フェノキシ)プロピル]-1-(3-イソプロピル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン;
4-[(R)-3-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルメチルフェノキシ)-1-メチルプロピル]-1-(5-イソプロピル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)ピペリジン;
1-(3-tert-ブチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-4-[3-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルメチルフェノキシ)プロピル]ピペリジン;
5-[({1-[3-(1-メチルエチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4-ピペリジニル}メチル)オキシ]-2-[4-(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン;
4-(4-(2-フルオロ-4-(メチルスルホニル)フェニルアミノ)-6H-ピリミド[5,4-b][1,4]オキサジン-8(7H)-イル)ピペリジン-1-カルボン酸イソプロピル;
9-anti-({7-[2-フルオロ-4-(メチルスルホニル)フェニル]-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル}オキシ)-3-オキサ-7-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-カルボン酸イソプロピル;
9-syn-({7-[2-フルオロ-4-(メチルスルホニル)フェニル]-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル}オキシ)-3-オキサ-7-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-カルボン酸イソプロピル;
9-anti-({6-[5-(メチルスルホニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル]ピリミジン-4-イル}オキシ)-3-オキサ-7-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-カルボン酸イソプロピル;
9-syn-({6-[5-(メチルスルホニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル]ピリミジン-4-イル}オキシ)-3-オキサ-7-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-カルボン酸イソプロピル;
【化１】
2013522279.tif 000038
2013522279.tif 000039
2013522279.tif 000040
から選択されるGPR119作動薬又はその医薬的に許容できる塩、及び
1-[(4-メチル-キナゾリン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(3-(R)-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチンであるDPP-4阻害薬を含んでなる医薬組合せ。
【請求項２】
前記GPR119作動薬が、下記化合物：
2-フルオロ-N-((R)-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-4-{3-[1-(3-イソプロピル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル]プロポキシ}ベンズアミド;
4-{3-[1-(3-tert-ブチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル]プロポキシ}-2-フルオロ-N-((R)-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル)ベンズアミド;
4-{3-[1-(3-tert-ブチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル]プロポキシ}-N-((R)-2-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-2-メチルベンズアミド;
4-{3-[1-(3-tert-ブチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル]プロポキシ}-N-エチル-l-2-フルオロベンズアミド;
4-{3-[1-(3-tert-ブチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル]プロポキシ}-2-フルオロ-N-(2-ヒドロキシエチル)ベンズアミド;
4-{3-[1-(5-tert-ブチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)ピペリジン-4-イル]プロポキシ}-2-フルオロ-N-((R)-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル)ベンズアミド;
2-フルオロ-N-((R)-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-4-{3-[1-(5-イソプロピル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)ピペリジン-4-イル]プロポキシ}ベンズアミド;
N-((R)-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-4-{3-[1-(5-イソプロピル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)ピペリジン-4-イル]プロポキシ}-2-メチルベンズアミド;
2-フルオロ-N-(2-ヒドロキシエチル)-4-{3-[1-(3-イソプロピル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル]プロポキシ}ベンズアミド;
N-((R)-2-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-4-{3-[1-(3-イソプロピル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル]プロポキシ}-2-メチルベンズアミド;
N-((R)-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-4-{(R)-3-[1-(3-イソプロピル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル]ブトキシ}-2-メチルベンズアミド;
2-フルオロ-N-((R)-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-4-{(R)-3-[1-(5-イソプロピル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)ピペリジン-4-イル]ブトキシ}ベンズアミド;
N-(2-ヒドロキシエチル)-4-{3-[1-(5-イソプロピル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)ピペリジン-4-イル]プロポキシ}-2-メチルベンズアミド;
2-フルオロ-N-(2-ヒドロキシエチル)-4-{3-[1-(5-イソプロピル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)ピペリジン-4-イル]プロポキシ}ベンズアミド;
2-フルオロ-N-((R)-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-4-{3-[1-(3-プロピル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル]プロポキシ}ベンズアミド;
2-フルオロ-N-((R)-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-4-{3-[1-(5-プロピル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)ピペリジン-4-イル]プロポキシ}ベンズアミド;
2-フルオロ-4-{3-[1-(3-イソプロピル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-ピペリジン-4-イル]プロポキシ}ベンズアミド;
4-{3-[1-(3-イソプロピル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-ピペリジン-4-イル]プロポキシ}-2-メチルベンズアミド;
N-(2-ヒドロキシエチル)-4-{3-[1-(3-イソプロピル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル]プロポキシ}-2-メチルベンズアミド;
2-フルオロ-N-((R)-2-ヒドロキシプロピル)-4-{3-[1-(3-イソプロピル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル]プロポキシ}ベンズアミド;
2-フルオロ-N-((S)-2-ヒドロキシプロピル)-4-{3-[1-(3-イソプロピル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル]プロポキシ}ベンズアミド;
N-((R)-2-ヒドロキシプロピル)-4-{3-[1-(3-イソプロピル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル]プロポキシ}-2-メチルベンズアミド;
2-フルオロ-N-(2-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-4-{3-[1-(3-イソプロピル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル]プロポキシ}ベンズアミド;
N-((R)-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-4-{3-[1-(3-イソプロピル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル]プロポキシ}ベンズアミド;
N-((S)-2,3-ジヒドロキシプロピル)-2-フルオロ-4-{3-[1-(3-イソプロピル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル]プロポキシ}ベンズアミド;
N-((R)-2,3-ジヒドロキシプロピル)-2-フルオロ-4-{3-[1-(3-イソプロピル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル]プロポキシ}ベンズアミド;
N-(2-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-4-{3-[1-(3-イソプロピル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル]プロポキシ}-2-メチルベンズアミド;
4-{3-[1-(3-tert-ブチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル]プロポキシ}-N-(2-ヒドロキシエチル)-2-メチルベンズアミド;
N-(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチルエチル)-4-{3-[1-(5-イソプロピル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)ピペリジン-4-イル]プロポキシ}-2-メチルベンズアミド;
2-フルオロ-N-((S)-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-4-{3-[1-(3-イソプロピル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル]プロポキシ}ベンズアミド;
4-{3-[1-(5-イソプロピル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)ピペリジン-4-イル]プロポキシ}-2-メチルベンズアミド;
N-((S)-2,3-ジヒドロキシプロピル)-4-{3-[1-(5-イソプロピル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)ピペリジン-4-イル]プロポキシ}-2-メチルベンズアミド;
4-{(R)-3-[1-(3-イソプロピル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-ピペリジン-4-イル]ブトキシ}-2-メチルベンズアミド;
2-フルオロ-N-(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチルエチル)-4-{3-[1-(3-イソプロピル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル]プロポキシ}ベンズアミド;
N-(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチルエチル)-4-{3-[1-(3-イソプロピル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル]プロポキシ}-2-メチルベンズアミド;
N-((S)-2,3-ジヒドロキシプロピル)-4-{3-[1-(3-イソプロピル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル]プロポキシ}-2-メチルベンズアミド;
4-{3-[1-(3-イソブチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル]プロポキシ}-2-メチル-ベンズアミド;
N-((R)-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-4-{3-[1-(3-イソブチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-ピペリジン-4-イル]プロポキシ}-2-メチルベンズアミド;
N-(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチルエチル)-4-{3-[1-(3-イソブチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル]プロポキシ}-2-メチルベンズアミド;
4-{3-[1-(3-tert-ブチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル]プロポキシ}-2-メチルベンズアミド;
2-メチル-4-{3-[1-(3-プロピル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-ピペリジン-4-イル]プロポキシ}-ベンズアミド;
N-(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチルエチル)-2-メチル-4-{3-[1-(3-プロピル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-ピペリジン-4-イル]プロポキシ}ベンズアミド;
4-{3-[1-(3-エチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-ピペリジン-4-イル]プロポキシ}-N-(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチル-エチル)-2-メチルベンズアミド;
4-{3-[1-(3-エチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル]プロポキシ}-2-メチルベンズアミド;
4-{3-[1-(3-エチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル]プロポキシ}-N-((R)-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-2-メチルベンズアミド;及び
4-{3-[1-(3-エチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル]プロポキシ}-N-(2-ヒドロキシエチル)-2-メチルベンズアミド；
又はその医薬的に許容できる塩
から選択される、請求項1に記載の医薬組合せ。
【請求項３】
前記GPR119作動薬が、5-[({1-[3-(1-メチルエチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4-ピペリジニル}メチル)オキシ]-2-[4-(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン、又はその医薬的に許容できる塩である、請求項1に記載の医薬組合せ。
【請求項４】
前記GPR119作動薬が、下記
N-((R)-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-4-{3-[1-(5-イソプロピル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)ピペリジン-4-イル]プロポキシ}-2-メチルベンズアミド、
N-((R)-2-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-4-{3-[1-(3-イソプロピル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル]プロポキシ}-2-メチルベンズアミド、
N-(2-ヒドロキシエチル)-4-{3-[1-(3-イソプロピル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル]プロポキシ}-2-メチルベンズアミド、
N-(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチルエチル)-4-{3-[1-(3-イソプロピル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル]プロポキシ}-2-メチルベンズアミド、
N-((S)-2,3-ジヒドロキシプロピル)-4-{3-[1-(3-イソプロピル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル]プロポキシ}-2-メチルベンズアミド、及び
4-{3-[1-(3-エチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル]プロポキシ}-N-((R)-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-2-メチルベンズアミド、
又はその医薬的に許容できる塩
から選択される、請求項1に記載の医薬組合せ。
【請求項５】
組成が前記GPR119作動薬及び前記DPP-4阻害薬の同時、逐次又は個別使用に適している請求項1〜4のいずれか1項に記載の医薬組合せ。
【請求項６】
前記GPR119作動薬及び前記DPP-4阻害薬が単一剤形中に存在する請求項1〜5のいずれか1項に記載の医薬組合せ。
【請求項７】
前記GPR119作動薬及び前記DPP-4阻害薬がそれぞれ別々の剤形中に存在する請求項1〜5のいずれか1項に記載の医薬組合せ。
【請求項８】
1型糖尿病、2型糖尿病、耐糖能障害、インスリン抵抗性、高血糖症、高脂血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、脂質異常症、症候群X、代謝症候群、肥満症、高血圧症、慢性全身性炎症、網膜症、神経障害、腎症、アテローム性動脈硬化症、内皮細胞機能不全及び／又は骨粗しょう症を治療又は予防するための、請求項1〜7のいずれか1項に記載の医薬組合せの使用方法。
【請求項９】
下記方法：
−代謝障害の予防、進行の減速、遅延、又は治療方法；
−血糖コントロールの改善並びに／或いは空腹時血漿グルコース、食後血漿グルコース及び／又は糖化ヘモグロビンHbA1cの低減方法；
−耐糖能障害、インスリン抵抗性及び／又は代謝症候群から2型糖尿病への進行の予防、減速、遅延又は逆転方法；
−糖尿病合併症から成る群より選択される状態又は障害の予防、進行の減速、遅延又は治療方法；
−体重の減少又は体重増加の予防又は体重減少の促進方法；
−膵臓β細胞の変性の予防又は治療並びに／或いは膵臓β細胞の機能性の改善及び／又は回復並びに／或いは膵臓のインスリン分泌の機能性の回復方法；及び／又は
−インスリン感受性の維持及び／又は改善並びに／或いは高インスリン血症及び／又はインスリン抵抗性の治療又は予防方法
の1つ以上における請求項1〜8のいずれか1項に記載の医薬組合せの使用方法。
【請求項１０】
治療が必要な患者の2型糖尿病の治療方法であって、請求項1、2、3又は4に記載の医薬組合せを前記患者に投与する工程を含み、前記工程において、前記DPP-4阻害薬と前記GRP119作動薬を個別、逐次又は同時投与することを特徴とする治療方法。
【請求項１１】
1種以上の他の活性物質をさらに含む請求項1〜7のいずれか1項に記載の医薬組合せ。
【請求項１２】
メトホルミン、スルホニル尿素、ナテグリニド、レパグリニド、チアゾリジンジオン(例えばピオグリタゾン)又はPPAR-γ作動薬、α-グルコシダーゼ遮断薬、インスリン又はインスリン類似体、及びGLP-1又はGLP-1類似体から選択される1種以上の他の活性物質をさらに含む、請求項1〜7のいずれか1項に記載の医薬組合せ。
【請求項１３】
治療が必要な患者の代謝疾患、特に糖尿病及び／又は肥満症の治療方法であって、好ましくは請求項1に記載のDPP-4阻害薬と、請求項1〜4のいずれか1項に記載のGRP119作動薬と、必要に応じて、1種以上の他の活性物質を前記患者に個別、逐次又は同時投与する工程を含む方法。
【請求項１４】
GPR119作動薬及び好ましくは1-[(4-メチル-キナゾリン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(3-(R)-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチンであるDPP-4阻害薬の投与(例えば個別、逐次又は同時投与)を含む、2型糖尿病の治療方法で使うための請求項1、2、3又は4に記載のGPR119作動薬。
【請求項１５】
2型糖尿病の治療方法で使うための、DPP-4阻害薬であって、前記阻害薬は好ましくは1-[(4-メチル-キナゾリン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(3-(R)-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチンであり、前記方法は、請求項1、2、3又は4に記載のDPP-4阻害薬及びGPR119作動薬の投与(例えば個別、逐次又は同時投与)を含むことを特徴とする阻害薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、特定のDPP-4阻害薬とGPR119作動薬の組合せ、並びに代謝疾患、特に糖尿病(特に2型糖尿病)及びそれに関連する状態を治療及び／又は予防するためのこれらの組合せの使用に関する。それぞれ本明細書に記載のDPP-4阻害薬とGPR119作動薬を含む医薬組成物をも企図する。
【背景技術】
【０００２】
糖尿病は、世界中で1億以上の人々を苦しめている重篤な代謝疾患である。米国では、1200万人を超える糖尿病患者が存在し、毎年600,000人の新たに診断される症例がある。生活の質及び平均余命の有意な減少につながる高頻度の合併症のため、糖尿病はますます広まってきている。糖尿病に伴う大血管性合併症のため、2型糖尿病は、先進工業国における成人発症性視力喪失、腎不全、及び切断術の最も頻度の高い原因である。さらに、2型糖尿病の存在は、心血管疾患の危険の2〜5倍の増加と関連する。
UKPDS(英国前向き糖尿病研究(United Kingdom Prospective Diabetes Study))は、現在の治療薬、例えばメトホルミン、スルホニル尿素系薬剤又はインスリンを用いた集中治療は、血糖コントロールの限定的な改善(HbA1cの差異が約0.9%)をもたらすだけであることを実証した。さらに、集中治療群内の患者でさえ、経時的に有意に血糖コントロールが低下し、これはβ細胞機能の低下に起因した。糖尿病は、眼の奥にある網膜への損傷の主要原因でもあり、かつ白内障及び緑内障の危険を高める。最後に、糖尿病は、特に脚及び足の神経障害にも関係があり、痛みを感じる能力を妨げ、重篤な感染症の一因である。まとめると、糖尿病合併症は世界中で死亡の主要原因の1つである。従って、血糖コントロールに関して、疾患修飾特性に関して、並びに心血管疾患の罹患率及び死亡率の低減に関して良い効力を有しながら、同時に改良された安全プロファイルを示す薬物について未だ対処されていない医学的必要性が存在する。
【０００３】
肥満は、カロリー摂取量とエネルギー消費量の間のアンバランスの結果である。肥満は、インスリン抵抗性及び糖尿病と非常に相関性がある。しかしながら、肥満-糖尿病症候群に関与する分子機構は明らかでない。肥満発生の初期には、インスリン分泌上昇がインスリン抵抗性と釣合い、患者を高血糖から保護するが、数十年後には、[β]細胞機能が低下し、肥満人口の約20%で非インスリン依存性糖尿病が発症する。このように肥満症は糖尿病の主な危険因子になってきたが、脂肪蓄積に応答して一部分の患者にインスリン分泌を変化させやすくする因子は現在未知のままである。その上、肥満は心血管疾患を発症する危険をかなり高くする。糖尿病は、腎疾患、眼病及び神経系問題の発症にも結び付けられている。腎症とも呼ばれる腎疾患は、腎臓の「フィルター機構」が損傷を受けたときに起こり、過剰量のタンパク質が尿中に漏出し、最終的には腎臓が機能しなくなる。
GPR119は、Gタンパク質共役型受容体であり、主に膵臓β細胞及び腸のL細胞で発現される。この受容体の活性化は、GLP-1R作動薬が刺激するように、cAMP信号伝達経路を刺激する。従って、GPR119作動薬にβ細胞機能及びβ細胞質量の改善を期待することができる。実際に、GPR119の活性化は、in-vitro及びin-vivo(げっ歯類)でグルコース依存様式でインスリンの分泌を刺激する。最近、GPR119作動薬は低血糖の危険なしで糖尿病げっ歯類の血糖を効率的に下げることが分かった。胃腸管及びげっ歯類でさらなるGPR119の発現が観察されたが、ヒト脳では観察されなかった。腸の神経内分泌細胞におけるGPR119の活性化がGLP-1の放出を刺激することを示すことができた。従って、GPR119の活性化は、β細胞に対する直接作用と、GLP-1の放出の腸管内増加を介した間接的な糖調節作用を併せ持つであろう。従って、代謝障害ではGPR119作動薬の治療利益を期待することができる。
CD26としても知られる酵素DPP-4(ジペプチジルペプチダーゼIV)は、プロリン残基又はアラニン残基をN末端に有するいくつかのタンパク質のN末端からのジペプチドの切断をもたらすことが分かっているセリンプロテアーゼである。この特性のため、DPP-4阻害薬は、ペプチドGLP-1を含めた生理活性ペプチドの血漿レベルに干渉し、糖尿病の治療に有望な薬物であると考えられる。
例えば、DPP-4阻害薬及びそれらの使用、特に代謝疾患(特に糖尿病)での使用は、WO 2002/068420、WO 2004/018467、WO 2004/018468、WO 2004/018469、WO 2004/041820、WO 2004/046148、WO 2005/051950、WO 2005/082906、WO 2005/063750、WO 2005/085246、WO 2006/027204、WO 2006/029769若しくはWO2007/014886；又はWO 2004/050658、WO 2004/111051、WO 2005/058901若しくはWO 2005/097798；又はWO 2006/068163、WO 2007/071738若しくはWO 2008/017670；又はWO 2007/128721若しくはWO 2007/128761に開示されている。
さらなるDPP-4阻害薬として下記化合物を挙げることができる。
−下記構造式Aを有するシタグリプチン(MK-0431)は、(3R)-3-アミノ-1-[3-(トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-5H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-7-イル]-4-(2,4,5-トリフルオロフェニル)ブタン-1-オンであり、(2R)-4-オキソ-4-[3-(トリフルオロメチル)-5,6-ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-7(8H)-イル]-1-(2,4,5-トリフルオロフェニル)ブタン-2-アミンとも称する。
【０００４】
【化１】
2013522279.tif 000003
【０００５】
ある実施形態では、シタグリプチンはその二水素リン酸塩、すなわちシタグリプチンリン酸塩の形をしている。さらなる実施形態では、シタグリプチンリン酸塩は結晶性無水物又は一水和物の形をしている。この実施形態の分類はシタグリプチンリン酸塩一水和物を表す。シタグリプチン遊離塩基及びその医薬的に許容できる塩は、米国特許第6,699,871号及びWO 03/004498の実施例7に開示されている。結晶性シタグリプチンリン酸塩一水和物は、WO 2005/003135及びWO 2007/050485に開示されている。
従って、詳細については、例えばこの化合物の製造方法、調合方法又は使用方法については、これらの文献を参照する。
シタグリプチンの錠剤製剤は、商標名Januvia(登録商標)で市販されている。シタグリプチン／メトホルミン組合せの錠剤製剤は商標名Janumet(登録商標)で市販されている。
−下記構造式Bを有するビルダグリプチン(LAF-237)は、(2S)-{[(3-ヒドロキシアダマンタン-1-イル)アミノ]アセチル}ピロリジン-2-カルボニトリルであり、(S)-1-[(3-ヒドロキシ-1-アダマンチル)アミノ]アセチル-2-シアノ-ピロリジンとも称する。
【０００６】
【化２】
2013522279.tif 000004
【０００７】
ビルダグリプチンは、特に米国特許第6,166,063号及びWO 00/34241の実施例1に開示されている。ビルダグリプチンの特定塩は、WO 2007/019255に開示されている。ビルダグリプチンの結晶形及びビルダグリプチン錠剤製剤がWO 2006/078593に開示されている。ビルダグリプチンをWO 00/34241又はWO 2005/067976に記載されているように調合することができる。修飾放出ビルダグリプチン製剤がWO 2006/135723に記載されている。
従って、詳細については、例えばこの化合物の製造方法、調合方法又は使用方法については、これらの文献を参照する。
ビルダグリプチンは、商標名Galvus(登録商標)で市販されていると予想される。ビルダグリプチン／メトホルミン組合せの錠剤製剤は商標名Eucreas(登録商標)で市販されている。
−下記構造式Cを有するサクサグリプチン(BMS-477118)は、(1S,3S,5S)-2-{(2S)-2-アミノ-2-(3-ヒドロキシアダマンタン-1-イル)アセチル}-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボニトリルであり、(S)-3-ヒドロキシアダマンチルグリシン-L-cis-4,5-メタノプロリンニトリルとも称する。
【０００８】
【化３】
2013522279.tif 000005
【０００９】
サクサグリプチンは、特に米国特許第6,395,767号及びWO 01/68603の実施例60に開示されている。
ある実施形態では、サクサグリプチンは、WO 2004/052850に開示されているように、そのHCl塩又はその一安息香酸塩の形をしている。さらなる実施形態では、サクサグリプチンは、有機塩基の形をしている。なおさらなる実施形態では、サクサグリプチンは、WO 2004/052850に開示されているように、遊離塩基の一水和物の形をしている。HCl塩の結晶形及びサクサグリプチンの遊離塩基は、WO 2008/131149に開示されている。サクサグリプチンの調製方法は、WO 2005/106011及びWO 2005/115982に開示されている。サクサグリプチンをWO 2005/117841に記載されているように錠剤の形で調合することができる。
従って、詳細については、例えばこの化合物の製造方法、調合方法又は使用方法については、これらの文献を参照する。
−下記構造式Eを有するアログリプチン(SYR-322)は、2-({6-[(3R)-3-アミノピペリジン-1-イル]-3-メチル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル}メチル)ベンゾニトリルである。
【００１０】
【化４】
2013522279.tif 000006
【００１１】
アログリプチンは、特にUS 2005/261271、EP 1586571及びWO 2005/095381に開示されている。
ある実施形態では、アログリプチンは、それぞれWO 2007/035629に開示されているように、その安息香酸塩、その塩酸塩又はそのトシル酸塩の形をしている。この実施形態の分類は、アログリプチン安息香酸塩を表す。アログリプチン安息香酸塩の多形は、WO 2007/035372に開示されている。アログリプチンの調製方法は、WO 2007/112368、特に、WO 2007/035629に開示されている。アログリプチン(すなわちその安息香酸塩)は、WO 2007/033266に記載されているように、錠剤の形で調合して投与することができる。アログリプチンとピオグリタゾン又はメトホルミンとの製剤は、それぞれWO 2008/093882又はWO 2009/011451に記載されている。
従って、詳細については、例えばこの化合物の製造方法、調合方法又は使用方法については、これらの文献を参照する。
−(2S)-1-{[2-(5-メチル-2-フェニル-オキサゾール-4-イル)-エチルアミノ]-アセチル}-ピロリジン-2-カルボニトリル若しくはその医薬的に許容できる塩、好ましくはメシル酸塩、又は
(2S)-1-{[1,1,-ジメチル-3-(4-ピリジン-3-イル-イミダゾール-1-イル)-プロピルアミノ]-アセチル}-ピロリジン-2-カルボニトリル若しくはその医薬的に許容できる塩：
これらの化合物及びその調製方法は、WO 03/037327に開示されている。
前の化合物のメシル酸塩及びその結晶多形はWO 2006/100181に開示されている。後の化合物のフマル酸塩及びその結晶多形はWO 2007/071576に開示されている。WO 2007/017423に記載されているように、これらの化合物を医薬組成物の形で調合することができる。
従って、詳細については、例えばこの化合物の製造方法、調合方法又は使用方法については、これらの文献を参照する。
−(S)-1-((2S,3S,11bS)-2-アミノ-9,10-ジメトキシ-1,3,4,6,7,11b-ヘキサヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-イル)-4-フルオロメチル-ピロリジン-2-オン又はその医薬的に許容できる塩：
【００１２】
【化５】
2013522279.tif 000007
【００１３】
この化合物及びその調製方法は、WO 2005/000848に開示されている。この化合物(特にその二塩酸塩)は、WO 2008/031749、WO 2008/031750及びWO 2008/055814にも開示されている。WO 2007/017423に記載されているように、この化合物を医薬組成物の形で調合することができる。
従って、詳細については、例えばこの化合物の製造方法、調合方法又は使用方法については、これらの文献を参照する。
−(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)-((2S,4S)-4-(4-(ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)ピロリジン-2-イル)メタノン(ゴソグリプチンとも称する)又はその医薬的に許容できる塩：
この化合物及びその調製方法は、WO 2005/116014及びUS 7291618に開示されている。
従って、詳細については、例えばこの化合物の製造方法、調合方法又は使用方法については、これらの文献を参照する。
−(1((3S,4S)-4-アミノ-1-(4-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)ピロリジン-3-イル)-5,5-ジフルオロピペリジン-2-オン又はその医薬的に許容できる塩：
【００１４】
【化６】
2013522279.tif 000008
【００１５】
この化合物及びその調製方法は、WO 2007/148185及びUS 20070299076に開示されている。従って、詳細については、例えばこの化合物の製造方法、調合方法又は使用方法については、これらの文献を参照する。
−(2S,4S)-1-{2-[(3S,1R)-3-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イルメチル)シクロペンチルアミノ]-アセチル}-4-フルオロピロリジン-2-カルボニトリル(メログリプチンとも称する)又はその医薬的に許容できる塩：
【００１６】
【化７】
2013522279.tif 000009
【００１７】
この化合物及びその調製方法はWO 2006/040625及びWO 2008/001195に開示されている。特に主張された塩としては、メタンスルホン酸塩及びp-トルエンスルホン酸塩がある。従って、詳細については、例えばこの化合物の製造方法、調合方法又は使用方法については、これらの文献を参照する。
−(R)-2-[6-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-3-メチル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イルメチル]-4-フルオロ-ベンゾニトリル又はその医薬的に許容できる塩；
【００１８】
【化８】
2013522279.tif 000010
【００１９】
この化合物並びにその調製方法及び使用方法は、WO 2005/095381、US 2007060530、WO 2007/033350、WO 2007/035629、WO 2007/074884、WO 2007/112368、WO 2008/033851、WO 2008/114800及びWO 2008/114807に開示されている。特に主張された塩としては、コハク酸塩(WO 2008/067465)、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、(R)-マンデル酸塩及び塩酸塩がある。従って、詳細については、例えばこの化合物の製造方法、調合方法又は使用方法については、これらの文献を参照する。
−5-{(S)-2-[2-((S)-2-シアノ-ピロリジン-1-イル)-2-オキソ-エチルアミノ]-プロピル}-5-(1H-テトラゾール-5-イル)-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-2,8-ジカルボン酸ビス-ジメチルアミド又はその医薬的に許容できる塩：
【００２０】
【化９】
2013522279.tif 000011
【００２１】
この化合物及びその調製方法はWO 2006/116157及びUS 2006/270701に開示されている。従って、詳細については、例えばこの化合物の製造方法、調合方法又は使用方法については、これらの文献を参照する。
−3-{(2S,4S)-4-[4-(3-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピペラジン-1-イル]ピロリジン-2-イルカルボニル}チアゾリジン(テネリグリプチンとも称する)又はその医薬的に許容できる塩：
この化合物及びその調製方法は、WO 02/14271に開示されている。特定の塩は、WO 2006/088129及びWO 2006/118127に開示されている(とりわけ塩酸塩、臭化水素酸塩が含まれる)。この化合物を用いる併用療法は、WO 2006/129785に記載されている。従って、詳細については、例えばこの化合物の製造方法、調合方法又は使用方法については、これらの文献を参照する。
−[(2R)-1-{[(3R)-ピロリジン-3-イルアミノ]アセチル}ピロリジン-2-イル]ボロン酸(ズトグリプチンとも称する)又はその医薬的に許容できる塩：
この化合物及びその調製方法は、WO 2005/047297、WO 2008/109681及びWO 2009/009751に開示されている。特定の塩は、WO 2008/027273に開示されている(コハク酸塩、酒石酸塩が含まれる)。この化合物の製剤は、WO 2008/144730に記載されている。ズトグリプチン(その酒石酸塩として)とメトホルミンの製剤はWO 2009/091663に記載されている。従って、詳細については、例えばこの化合物の製造方法、調合方法又は使用方法については、これらの文献を参照する。
−(2S,4S)-1-[2-[(4-エトキシカルボニルビシクロ[2.2.2]オクタ-1-イル)アミノ]アセチル]-4-フルオロピロリジン-2-カルボニトリル(ビセグリプチンとも称する)又はその医薬的に許容できる塩：
この化合物及びその調製方法は、WO 2005/075421、US 2008/146818及びWO 2008/114857に開示されている。従って、詳細については、例えばこの化合物の製造方法、調合方法又は使用方法については、これらの文献を参照する。
−2-({6-[(3R)-3-アミノ-3-メチルピペリジン-1-イル]-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-5-イル}メチル)-4-フルオロベンゾニトリル若しくはその医薬的に許容できる塩、又は6-[(3R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル]-5-(2-クロロ-5-フルオロ-ベンジル)-1,3-ジメチル-1,5-ジヒドロ-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン若しくはその医薬的に許容できる塩：
これらの化合物及びその調製方法は、それぞれWO 2009/084497及びWO 2006/068163に開示されている。これら2つの化合物の後者を用いる併用療法は、WO 2009/128360に記載されている。従って、詳細について、例えばこれらの化合物若しくはその塩の製造方法、調合方法又は使用方法についてはこれらの文献を参照する。
−(S)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボン酸{2-[(2-シアノピロリジン-1-イル)-2-オキソエチルアミノ]-2-メチルプロピル}アミド(アナグリプチンとも称する)又はその医薬的に許容できる塩：
この化合物及びその調製方法は、WO 2004/067509に開示されている。この化合物を用いる併用療法はWO 2009/139362に記載されている。従って、詳細については、例えばこの化合物又はその塩の製造方法、調合方法又は使用方法についてはこれらの文献を参照する。
【００２２】
GPR119作動薬は技術上周知である。以下、GPR119作動薬の代表例を参照する。
GPR119作動薬は、一般的及び具体的に例えば下記文献に開示されており、いずれの場合も一般的及び具体的に言及されている：
WO 2005/061489、例えば請求項1〜17のいずれか1項に記載の化合物、特に実施例1、3〜8、10〜13、16〜50、及び52〜149として開示されたいずれかの化合物(表1〜12の化合物を含めて)、特に請求項16の式Id及び請求項17の式の当該化合物。
WO 2006/067531、例えば請求項1〜15のいずれか1項に記載の化合物、特に実施例1〜136として開示されたいずれかの化合物(表1〜14の化合物を含めて)、特に請求項14の式Iの当該化合物。
WO 2006/067532、例えば請求項1〜18のいずれか1項に記載の化合物、特に実施例1〜149として開示されたいずれかの化合物(表1〜10の化合物を含めて)、特に請求項17の式Iaの当該化合物。
WO 2006/070208、例えば請求項1〜15のいずれか1項に記載の化合物、特に実施例1〜3として開示されたいずれかの化合物。
WO 2007/003960、例えば請求項1〜20のいずれか1項に記載の化合物、特に実施例1〜238として開示されたいずれかのオキサジアゾール(表3〜8のオキサジアゾールを含めて)、特に請求項20の式Ibの当該化合物。
WO 2007/003961、請求項1〜16のいずれか1項に記載の化合物、特に実施例1〜44として開示されたいずれかの化合物。
WO 2007/003962、例えば請求項1〜18のいずれか1項に記載の化合物、特に実施例1〜265として開示されたいずれかの化合物(表3〜23の化合物を含めて)、特に請求項18の式Icの当該化合物。
WO 2007/003964、例えば請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物、特に実施例1〜89として開示されたいずれかの化合物(表1〜8の化合物を含めて)、特に請求項8の式Ibの当該化合物。
WO 2007/116229、例えば請求項1〜19のいずれか1項に記載の化合物、特に実施例1〜46として開示されたいずれかのオキサジアゾール(表3及び4のオキサジアゾールを含めて)。
WO 2007/116230、例えば請求項1〜33のいずれか1項に記載の化合物、特に実施例1〜62として開示されたいずれかの化合物。
WO 2009/034388、例えば請求項1〜12及び17のいずれか1項に記載の化合物、特に請求項12の中に列挙されたいずれかの当該化学種。
WO 2009/050522、例えば請求項1〜13のいずれか1項に記載の化合物、特にそこに実施例1〜42として開示されたいずれかの化合物(表1〜4の化合物を含めて)。
WO 2009/050523、例えば請求項1〜37のいずれか1項に記載の化合物、特にそこに実施例1〜54として開示されたいずれかの化合物(表1〜7の化合物を含めて)。
WO 2010/004343、例えば請求項1〜18のいずれか1項に記載の化合物、特にそこに実施例1〜162として開示されたいずれかの化合物。
WO 2010/004344、例えば請求項1〜14のいずれか1項に記載の化合物、特にそこに実施例1〜28として開示されたいずれかの化合物。
WO 2010/004345、例えば請求項1〜15のいずれか1項に記載の化合物、特にそこに実施例1〜7として開示されたいずれかの化合物。
WO 2010/004346、例えば請求項1〜16のいずれか1項に記載の化合物、特にそこに実施例1〜4として開示されたいずれかの化合物。
WO 2010/004347、例えば請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物、特にそこに実施例1〜68として開示されたいずれかの化合物。
WO 2010/004348、例えば請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物、特にそこに実施例1〜142として開示されたいずれかの化合物。
WO 2010/103333、例えば請求項1〜15のいずれか1項に記載の化合物、特にそこに実施例1〜52としていずれかの化合物。
WO 2010/103334、例えば請求項1〜15のいずれか1項に記載の化合物、特にそこに実施例1〜53として開示されたいずれかの化合物。
WO 2010/103335、例えば請求項1〜15のいずれか1項に記載の化合物、特にそこに実施例1〜29として開示されたいずれかの化合物。
WO 2008/083238、例えば請求項1〜48のいずれか1項に記載の化合物、特にそこに実施例1〜210として開示されたいずれかの化合物(表1〜5の化合物を含めて)、特に実施例52、すなわち、5-エチル-2-{4-[4-(4-テトラゾール-1-イル-フェノキシメチル)-チアゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジン又はその医薬的に許容できる塩。
WO 2009/014910、例えば請求項1〜23のいずれか1項に記載の化合物、特にそこに実施例1〜113として開示されたいずれかの化合物(表1及び2の化合物を含めて)、例えば化合物1。
WO 2008/076243、例えば請求項1〜14のいずれか1項に記載の化合物(請求項14に列挙されたいずれかの当該化学種を含めて)、特に表1の実施例1.1〜1.38、表2の実施例2.1〜2.20、表3の実施例3.1〜3.9、表4の実施例4.1〜4.10、表5の実施例5.1〜5.7、表6の実施例6.1〜6.4、表7の実施例7.1及び7.2、表8の実施例8〜1〜8.3、表10の実施例10.1及び10.2、表11の実施例11.1〜11.15、表12の実施例12.1〜12.31、並びに表13の実施例13.1〜13.27として開示されたビピペリジン、特に請求項14のいずれかの化合物。
WO 2008/085316、例えば請求項1〜14のいずれか1項に記載の化合物(請求項14に列挙されたいずれかの当該化学種を含めて)、特に表1の実施例1.1〜1.38、表2の実施例2.1〜2.20、表3の実施例3.1〜3.9、表4の実施例4.1〜4.10、表5の実施例5.1〜5.7、表6の実施例6.1〜6.4、表7の実施例7.1及び7.2、表8の実施例8〜1〜8.3、表10の実施例10.1及び10.2、表11の実施例11.1〜11.15、表12の実施例12.1〜12.31、実施例13.28〜13.36、実施例14.1〜14.35、表15の実施例15.1〜15.8、表16の実施例16.1〜16.11、表17の実施例17.1〜17.5、表18の実施例18.1〜18.48、表19の実施例19.1〜19.39として開示されたビピペリジン、特に請求項14のいずれかの化合物(表に列挙された化合物を含めて)。
WO 2009/129036、例えば請求項1〜19のいずれか1項に記載の化合物(請求項16、18又は19に列挙された化学種を含めて)、特に実施例1〜121として開示されたピロロピリミジン。
WO 2008/008887、例えば請求項1〜24のいずれか1項に記載の化合物(請求項24に列挙されたいずれかの化学種を含めて)、特に実施例1〜151として開示されたピロロピリミジン(実施例1を含めて)、特に請求項24のいずれかの化合物。
WO 2008/008895、例えば実施例1〜151として開示されたピロロピリミジン(実施例1を含めて)。
WO 2008/070692、例えば請求項1〜22のいずれか1項に記載の化合物(請求項21及び22に列挙されたいずれかの当該化学種を含めて)、特に実施例1〜192として開示された化合物(実施例77及び83を含めて)、特に請求項21のいずれかの化合物及び請求項22のいずれかの化合物。
WO 2010/014593、例えば請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物(請求項12に列挙されたいずれかの当該化学種を含めて)、特に実施例1〜10として開示された化合物、特に請求項12のいずれかの化合物。
WO 2008/097428、例えば請求項1〜21のいずれか1項に記載の化合物(請求項6、11、16及び21に列挙されたいずれかの当該化学種を含めて)、特に実施例1〜272として開示された化合物(表1の化合物を含めて)。
WO 2008/109702、例えば請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物(請求項7に列挙されたいずれか1つの当該化学種を含めて)、特に実施例1〜17として開示された化合物(表1、2及び3の化合物を含めて)。
WO 2009/038974、例えば請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物(請求項6に列挙されたいずれか1つの当該化学種を含めて)、特に実施例として開示された化合物(化合物A3、C2、D2、E3、E9、G1、G4、H3、I1、J7、J22、K3、O9、O41、P13、T1、U5及びV5を含めて)。
WO 2009/105715、例えば請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物(請求項6に列挙されたいずれか1つの当該化学種を含めて)、特に実施例として開示された化合物(実施例1〜20から選択されるいずれかの化合物を含めて)。
WO 2009/105717、例えば請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物(請求項6に列挙されたいずれか1つの当該化学種を含めて)、特に実施例として開示された化合物(表1、2、3及び4の化合物、特に実施例A1〜A9、B1〜B4、C1、D1〜D9、E1、G1〜G18、H1、I1、及びJ1〜J3から選択されるいずれかの化合物、特にD1〜D9のいずれかの化合物を含めて)。
WO 2009/105722、例えば請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物(請求項6に列挙されたいずれかの当該化学種を含めて)、特に実施例として開示された化合物(表1、2及び3の化合物、特に実施例A1〜A32、B1〜B12、及びC1〜C3から選択されるいずれかの化合物を含めて)。
WO 2009/106561、例えば請求項1〜13のいずれか1項に記載の化合物(請求項13に列挙されたいずれかの当該化学種を含めて)、特に実施例として開示された化合物(実施例1〜109から選択されるいずれかの化合物を含めて)。
WO 2009/106565、例えば請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物(請求項12に列挙されたいずれかの当該化学種を含めて)、特に実施例として開示された化合物(実施例1〜20から選択されるいずれかの化合物を含めて)。
WO 2008/033431、例えば請求項1〜22のいずれか1項に記載のスピロ環式アゼチジノン化合物、特に請求項22に列挙されたいずれかの当該化学種。
WO 2008/033460、例えば表1、2、3a、3b、3c、3d及び4aによって定義されたスピロ(アセチジン-ピペリジン)化合物、好ましくは表5、6、7及び8中の化合物から成る群より選択されるいずれかの化合物。
WO 2008/130581、例えば請求項1〜35のいずれか1項に記載のピリミジノン化合物、特に請求項35に列挙されたいずれかの当該化学種。
WO 2008/130584、例えば請求項1〜38のいずれか1項に記載のピリミジノン化合物、特に請求項38に列挙されたいずれかの当該化学種。
WO 2008/130615、例えば表A〜D中「X」で定義された式Iのテトラヒドロピリドピリミジノン化合物。
WO 2009/055331、例えば請求項1〜97のいずれか1項に記載の化合物、特に番号1〜611が付されたいずれか1つの当該化合物、特に請求項77〜97で単独で請求されたいずれかの化学種。
WO 2009/143049、例えば請求項1〜22のいずれか1項に記載の化合物、特に請求項22に列挙されたいずれかの当該化学種、特に実施例1〜274として開示された二環式ヘテロ環誘導体。
WO 2010/009195、例えば請求項1〜54のいずれか1項に記載の化合物、特に請求項54に列挙されたいずれかの当該化学種、特に実施例1〜47として開示された二環式ヘテロ環誘導体。
WO 2010/009208、例えば請求項1〜51のいずれか1項に記載の化合物、特に請求項51に列挙されたいずれかの当該化学種、特に実施例1〜23として開示された二環式ヘテロ環誘導体。
WO 2010/009207、例えば請求項1〜32のいずれか1項に記載の化合物、特に請求項32に列挙されたいずれかの当該化学種、特に実施例1〜87として開示された二環式ヘテロ環誘導体。
WO 2010/075269、例えば請求項1〜38のいずれか1項に記載の化合物、特に請求項38に列挙されたいずれかの当該化学種、特に実施例に化合物1〜36として開示されたピリミジン誘導体。
WO 2010/075271、例えば請求項1〜18のいずれか1項に記載の化合物、特に請求項18に列挙されたいずれかの当該化学種、特に実施例に化合物1〜14として開示されたピリミジン誘導体。
WO 2010/075273、例えば請求項1〜37のいずれか1項に記載の化合物、特に請求項37に列挙されたいずれかの当該化学種、特に実施例に化合物1〜72として開示されたピリミジン誘導体。
WO 2010/114957、例えば請求項1〜37のいずれか1項に記載の化合物、特に請求項37に列挙されたいずれかの当該化学種、特に実施例に化合物1〜9として開示されたピリミジン誘導体。
WO 2010/114958、例えば請求項1〜17のいずれか1項に記載の化合物、特に請求項17に列挙されたいずれかの当該化学種、特に実施例に化合物1〜607として開示されたピリミジン誘導体。
WO 2010/106457、例えば請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物、特に請求項8又は請求項9に開示された化学種。
WO 2010/128414、例えば請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物、特に請求項10に開示された化学種、特に実施例1〜33として開示されたピリミジン誘導体。
WO 2010/128425、例えば請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物、特に請求項10に列挙されたいずれかの当該化学種、特に実施例1〜33として開示されたピリミジン誘導体。
WO 2010/140092、例えば請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物、特に請求項9に列挙されたいずれかの当該化学種、特に実施例1〜37として開示されたピリミジン誘導体。
WO 2011/008663、例えば請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物、特に請求項6に列挙されたいずれかの当該化学種、特に実施例1〜13として開示された化合物。
WO 2008/025798、例えば請求項1〜25のいずれか1項に記載の化合物(請求項25に列挙されたいずれかの当該化学種を含めて)、特に実施例A1〜A48、実施例B1〜B108及び実施例C1〜C4として開示された化合物(実施例A2、A39及びB2を含めて)、特に請求項25のいずれかの化合物。
WO 2008/025799、例えば請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物(請求項11に列挙されたいずれかの当該化学種を含めて)、特に実施例A1〜A4として開示された化合物、特に請求項11のいずれかの化合物(実施例A1及びA4を含めて)。
WO 2008/025800、例えば請求項1〜20のいずれか1項に記載の化合物(請求項20に列挙されたいずれかの当該化学種を含めて)、特に実施例A1〜A22、B1及びB2として開示された化合物(実施例A2、A22及びB1を含めて)、特に請求項20のいずれかの化合物。
WO 2004/065380、例えば請求項1〜77のいずれか1項に記載の化合物(請求項73、74、75、76及び77に列挙されたいずれかの当該化学種を含めて)、特に例のために、例えば化合物A1〜A165、化合物B1〜B139、化合物C1〜C27、化合物D1〜D6及び化合物E1として開示された化合物(化合物A124、B70及びB84を含めて)、特に請求項73〜77のいずれかの化合物。WO 2004/076413、例えば請求項1〜47のいずれか1項に記載の化合物(請求項43、44、45、46 及び47に列挙されたいずれかの当該化学種を含めて)、特に例のために、例えば化合物A1〜A60及び化合物B1〜B9として開示された化合物(化合物A30、A51及びA52を含めて)、特に請求項43〜47のいずれかの化合物。
WO 2005/007647、例えば請求項1〜64のいずれか1項に記載の化合物(請求項55、56、57、58、59、60、61、62、63及び64に列挙されたいずれかの当該化学種を含めて)、特に例のために、例えば化合物A1〜A120、化合物B1〜B5、化合物C1〜C240及び化合物D1、D2及びE1として開示された化合物(化合物A1、A34、A35、A78、A88、A118、A11、A14、A24、A27、A32、A39、A90及びB4を含めて)、特に請求項55〜64のいずれかの化合物。
WO 2005/007658、例えば請求項1〜55のいずれか1項に記載の化合物(請求項42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54及び55に列挙されたいずれかの当該化学種を含めて)、特に例として、例えば表A〜Kに開示された化合物(化合物A5、B5、C1、A194、A214及びD4を含めて)、特に請求項42〜55のいずれかの化合物。
WO 2005/121121、例えば請求項1〜34のいずれか1項に記載の化合物(請求項22、23、24及び33に列挙されたいずれかの当該化学種を含めて)、特に例として開示された化合物、例えば化合物A1〜A122及び化合物B1〜B157(化合物B3、B124、B16、B21及びB143を含めて)、特に請求項22〜24及び請求項33のいずれかの化合物。
WO 2006/076243、例えば請求項1のいずれか1項に記載の化合物、特に例として開示された化合物、例えば化合物5。
US 2007/0078150、例えばそこに記載の式Ia及び式IIa〜Iiiの化合物、特に例として開示された化合物、例えば化合物1-103、特に、請求項1に記載の化合物、すなわち、4-[6-(6-メタンスルホニル-2-メチル-ピリジン-3-イルアミノ)-5-メトキシ-ピリミジン-4-イルオキシ]-ピペリジン-1-カルボン酸イソプロピルエステル。
WO 2006/083491、例えば請求項1〜42のいずれか1項に記載の化合物(請求項40、41及び42に列挙されたいずれかの当該化学種を含めて)、特に例として開示された化合物、例えば化合物1〜103(化合物75、10、24及び76を含めて)、特に請求項40〜42のいずれかの化合物。
WO 2008/137435、例えば請求項1〜13のいずれか1項に記載の化合物、特に請求項13に列挙されたいずれかの当該化学種、特に実施例8として開示された化合物。
WO 2008/137436、例えば請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物、特に請求項12に列挙されたいずれかの当該化学種。
WO 2009/012275、例えば請求項1〜15のいずれか1項に記載のピリドン化合物、特に請求項15に列挙されたいずれかの当該化学種。
WO 2009/012277、例えば請求項1〜15、18及び19のいずれか1項に記載の化合物、特に請求項19に列挙されたいずれかの当該化学種、特に実施例1〜4として開示されたピリドン化合物。
WO 2010/009183、例えば請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物、特に請求項に列挙されたいずれかの当該化学種、特に実施例1〜61として開示されたピリドン化合物(実施例26、34及び38を含めて)。
【００２３】
さらに、下記文献で言及されている当該GPR119作動薬をも個々に参照する：WO 2009/117421(特に実施例1〜640から選択される化学種)、WO2009/123992、WO 2009/126535(特に請求項6から選択される化学種)、WO 2009/141238(特に請求項19から選択される化学種)、WO 2009/150144(特に請求項5から選択される化学種)、WO 2010/001166(特に請求項8から選択される化学種)、WO 2010/004347(特に実施例1〜68から選択される化学種)、WO 2010/004348(特に実施例1〜142から選択される化学種)、WO 2010/006191(特に請求項6から選択される化学種)、WO 2010/008739(特に実施例1〜14又はそれぞれ請求項27から選択される化学種)、WO 2010/013849(特にそこに実施例として開示されたか又は請求項に列挙された当該化学種)、又はWO 2010/014593(特に請求項12から選択される化学種)。
さらに、下記文献で言及されている当該GPR119作動薬をも個々に参照する：WO 2010/048149(特に実施例1〜109から選択される化学種)、WO 2010/088518(特に実施例1〜55から選択される化学種)、WO 2010/008831(特に請求項8から選択される化学種)、WO 2011/01452(特に請求項13又は14から選択される化学種)、WO 2010/123018(特にそこに実施例として開示されたか又は請求項に列挙された当該化学種)、WO 2010/095663(特にそこに実施例として開示されたか又は請求項に列挙された当該化学種)、又はWO 2010/084944(特にそこに実施例として開示されたか又は請求項に列挙された当該化学種)。
さらに、WO 2007/120689、WO 2007/120702、WO 2007/138362、JP2004269468、JP2004269469、WO 2002/044362及びWO 2003/0026661で言及されている当該GPR119作動薬をも参照する。
なおさらに、WO 2006/076231で言及されている当該GPR119作動薬を参照する(WO 2006/076231は、DPP-4阻害薬とGPR119作動薬の組合せに関する)：
従って、WO 2006/076231に記載の式(I)のGPR119作動薬を参照する(WO 2004/065380に開示されたGPR119作動薬参照)。
WO 2006/076231に記載の式(II)のGPR119作動薬を参照する(WO 2004/076413に開示されたGPR119作動薬参照)。
WO 2006/076231に記載の式(III)のGPR119作動薬を参照する(WO 2005/007647に開示されたGPR119作動薬参照)。
WO 2006/076231に記載の式(IV)のGPR119作動薬を参照する(WO 2005/007658に開示されたGPR119作動薬参照)。
WO 2006/076231に記載の式(V)のGPR119作動薬を参照する(US 60/577,354、WO 2005/121121に開示されたGPR119作動薬参照)。
WO 2006/076231に記載の式(VI)のGPR119作動薬を参照する(WO 2005/061489に開示されたGPR119作動薬参照)。
WO 2006/076231にそれぞれ記載の群A1、群B1、群B2、群B3、群B4、群B5、群C1、群C2、群C3、群C4、群C5、群C6、群C7、群C8、群C9、群C10、群D1、群D2、群D3、群D4、群D5、群D6、群D7、群D8、群D9、群D10、群D11、群D12、群D13、群D14、群E1、群E2又は群Fから選択されるGPR119作動薬をも参照する。
WO 2006/076231に開示された表Bの左欄から選択されるGPR119作動薬をも参照する。
さらにWO 2008/005569に化合物A、すなわち4-[1-(2-フルオロ-4-メタンスルホニル-フェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イルオキシ]-ピペリジン-1-カルボン酸イソプロピルエステル(WO 2005/007658に見られる部類に記載されている)として、化合物B、すなわち(2-フルオロ-4-メタンスルホニル-フェニル)-{6-[1-(3-イソプロピル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-5-メチル-ピリミジン-4-イル}-アミン(WO 2005/007647に見られる部類に記載されている)として、化合物C、すなわち4-[6-(6-メタンスルホニル-2-メチル-ピリジン-3-イルアミノ)-5-メトキシ-ピリミジン-4-イルオキシ]-ピペリジン-1-カルボン酸イソプロピルエステル(WO 2006/083491に見られる部類に記載されている)として、化合物D、すなわち4-[6-(6-メタンスルホニル-4-メチル-ピリジン-3-イルアミノ)-5-メトキシ-ピリミジン-4-イルオキシ]-ピペリジン-1-カルボン酸イソプロピルエステル(WO 2006/083491に見られる部類に記載されている)として、化合物E、すなわち4-[6-(6-メタンスルホニル-2-メチル-ピリジン-3-イルアミノ)-5-メチル-ピリミジン-4-イルオキシ]-ピペリジン-1-カルボン酸イソプロピルエステル(WO 2005/007647又はWO 2008/005576の実施例3.5に見られる部類に記載されている)として、化合物F(WO 2004/065380に見られる部類に記載されている)として、及び／又は化合物G、すなわち{6-[1-(3-イソプロピル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-5-メトキシ-ピリミジン-4-イル}-(6-メタンスルホニル-2-メチル-ピリジン-3-イル)-アミン(WO 2006/083491に見られる部類に記載されている)として言及されている当該GPR119作動薬を参照する。
特にWO 2008/081204に記載の式(I)の当該GPR119作動薬、例えば請求項1〜13のいずれか1項に記載の化合物、特にそこに実施例1〜33として開示されたいずれかの化合物(表1〜5の化合物を含めて)を参照する。
特にWO 2008/081205に記載の式(I)の当該GPR119作動薬、例えば請求項1〜20のいずれか1項に記載の化合物、特にそこに実施例1〜46として開示されたいずれかの化合物(表1〜3の化合物を含めて)、特に実施例8、10、19、35、36及び45を参照する。
特にWO 2008/081206に記載の式(I)の当該GPR119作動薬、例えば請求項1〜14のいずれか1項に記載の化合物、特にそこに実施例1〜4、すなわち4-[3-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルメチルフェノキシ)プロピル]-1-(5-イソプロピル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)ピペリジン、4-[3-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルメチルフェノキシ)プロピル]-1-(3-イソプロピル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン、4-[(R)-3-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルメチルフェノキシ)-1-メチルプロピル]-1-(5-イソプロピル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)ピペリジン又は1-(3-tert-ブチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-4-[3-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルメチル-フェノキシ)プロピル]ピペリジンとして開示されたいずれかの化合物を参照する。
特にWO 2008/081207に記載の式(I)の当該GPR119作動薬、例えば請求項1〜15のいずれか1項に記載の化合物、特にそこに実施例1〜22として開示されたいずれかの化合物(表1及び2の化合物を含めて)を参照する。
特にWO 2008/081208に記載の式(I)の当該GPR119作動薬、例えば請求項1〜16のいずれか1項に記載の化合物、特にそこに実施例1〜4として開示されたいずれかの化合物を参照する。
特にWO 2008/083238に実施例52、すなわち、5-エチル-2-{4-[4-(4-テトラゾール-1-イル-フェノキシメチル)-チアゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-ピリミジン又はその医薬的に許容できる塩として開示された式(I)のGPR119作動薬を参照する。
特にWO 2007/035355に示された式(I)の当該GPR119作動薬、すなわち4-[5-メチル-6-(2-メチル-ピリジン-3-イルオキシ)-ピリミジン-4-イルオキシ]-ピペリジン-1-カルボン酸イソプロピルエステル(WO 2007/035355の実施例4.1又は4.2参照)、並びにその医薬的に許容できる塩、溶媒和物及び水和物を参照する。
特にWO 2008/005569に示された式(I)の当該GPR119作動薬、すなわち4-[5-メトキシ-6-(2-メチル-6-[1,2,4]トリアゾール-1-イル-ピリジン-3-イルアミノ)-ピリミジン-4-イルオキシ]-ピペリジン-1-カルボン酸イソプロピルエステル(WO 2008/005569の実施例3.6又は3.9参照)、並びにその医薬的に許容できる塩、溶媒和物及び水和物を参照する。
特にWO 2008/005576に示された式(I)の当該GPR119作動薬、すなわち4-[6-(6-メタンスルホニル-2-メチル-ピリジン-3-イルアミノ)-5-メチル-ピリミジン-4-イルオキシ]-ピペリジン-1-カルボン酸イソプロピルエステル(WO 2008/005576の実施例3.5参照)、並びにその医薬的に許容できる塩、溶媒和物及び水和物を参照する。
特にWO 2008/070692に実施例100、すなわち5-[({1-[3-(1-メチルエチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4-ピペリジニル}メチル)オキシ]-2-[4-(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン又はその医薬的に許容できる塩として開示された式(I)の当該GPR119作動薬を参照する。
特にWO 2008/137435に実施例8、すなわち4-(4-(2-フルオロ-4-(メチルスルホニル)フェニルアミノ)-6H-ピリミド[5,4-b][1,4]オキサジン-8(7H)-イル)ピペリジン-1-カルボン酸イソプロピル又はその医薬的に許容できる塩として開示された式(I)の当該GPR119作動薬を参照する。
【発明の概要】
【００２４】
本発明の意義の範囲内のDPP-4阻害薬及びGPR119作動薬には、限定するものではないが、一般的又は具体的に本明細書で前述及び後述するものが包含される(本明細書で引用した文献を参照することにより記載したものを含めて)。
如何なる誤解をも避けるために、上で引用した前述の各文献の開示は、参照によってその全体が本明細書に明確に取り込まれる。
【００２５】
一実施形態では、本発明は、下記：4-[3-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルフェノキシ)プロピル]-1-(3-イソプロピル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン;
1-(3-イソプロピル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-4-[3-(4-メタンスルホニルフェノキシ)プロピル]ピペリジン;
1-(3-イソプロピル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-4-[(R)-3-(4-メタンスルホニルフェノキシ)-1-メチルプロピル]ピペリジン;
1-(3-イソプロピル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-4-[(R)-3-(4-メタンスルホニル-3-メチルフェノキシ)-1-メチルプロピル]ピペリジン;
4-[3-(4-エタンスルホニル-3-フルオロフェノキシ)プロピル]-1-(3-イソプロピル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン;
1-(5-イソプロピル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-4-[3-(4-メタンスルホニル-3-メチル-フェノキシ)プロピル]ピペリジン;
4-[(R)-3-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルフェノキシ)-1-メチルプロピル]-1-(5-イソプロピル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)ピペリジン;
1-(5-イソプロピル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-4-[(R)-3-(4-メタンスルホニルフェノキシ)-1-メチルプロピル]ピペリジン;
4-[3-(3-クロロ-4-メタンスルホニルフェノキシ)プロピル]-1-(3-イソプロピル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン;
4-[3-(4-メタンスルホニルフェノキシ)プロピル]-1-(5-プロピル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)ピペリジン;
4-[3-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルフェノキシ)プロピル]-1-(5-プロピル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)ピペリジン;
4-[3-(4-メタンスルホニル-3-メチルフェノキシ)プロピル]-1-(5-プロピル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)ピペリジン;
4-[3-(4-メタンスルホニルフェノキシ)プロピル]-1-(3-プロピル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン;
4-[3-(4-メタンスルホニル-3-メチルフェノキシ)プロピル]-1-(3-プロピル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン;
1-(5-イソプロピル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-4-[3-(4-メタンスルホニルフェノキシ)プロピル]ピペリジン;
1-(3-イソプロピル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-4-[3-(4-メタンスルホニル-3-メチル-フェノキシ)プロピル]ピペリジン;
4-[3-(3-クロロ-4-メタンスルホニルフェノキシ)プロピル]-1-(5-イソプロピル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)ピペリジン;
4-[3-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルフェノキシ)プロピル]-1-(3-プロピル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン;
1-(3-エチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-4-[3-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルフェノキシ)プロピル]ピペリジン;
4-[3-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルフェノキシ)プロピル]-1-(3-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン;
4-[(R)-3-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルフェノキシ)-1-メチルプロピル]-1-(3-イソプロピル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン;
4-[(R)-3-(4-メタンスルホニルフェノキシ)-1-メチルプロピル]-1-(3-プロピル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン;
1-(3-エチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-4-[3-(4-メタンスルホニルフェノキシ)プロピル]ピペリジン;
1-(3-tert-ブチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-4-[3-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルフェノキシ)プロピル]ピペリジン;
1-(3-tert-ブチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-4-[(R)-3-(4-メタンスルホニルフェノキシ)-1-メチルプロピル]ピペリジン;
1-(3-tert-ブチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-4-[(R)-3-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルフェノキシ)-1-メチルプロピル]ピペリジン;
1-(3-tert-ブチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-4-[3-(3-クロロ-4-メタンスルホニルフェノキシ)プロピル]ピペリジン;
1-(3-tert-ブチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-4-[3-(4-メタンスルホニル-3-メチルフェノキシ)プロピル]ピペリジン;
1-(3-tert-ブチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-4-[3-(4-メタンスルホニルフェノキシ)プロピル]ピペリジン;
1-(3-tert-ブチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-4-[3-(4-エタンスルホニル-3-フルオロ-フェノキシ)プロピル]ピペリジン;
1-(5-tert-ブチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-4-[3-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルフェノキシ)プロピル]ピペリジン;
4-[3-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルフェノキシ)プロピル]-1-(5-イソプロピル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)ピペリジン;
1-(5-エチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-4-[3-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルフェノキシ)プロピル]ピペリジン;
5-{3-[1-(3-イソプロピル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル]プロポキシ}-3-メチル-ピリジン-2-カルボン酸((R)-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル)アミド;
5-{3-[1-(3-イソプロピル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル]プロポキシ}ピリジン-2-カルボン酸((R)-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル)アミド;
5-{3-[1-(3-イソプロピル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル]プロポキシ}-3-メチルピリジン-2-カルボン酸アミド;
5-{3-[1-(3-イソプロピル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル]プロポキシ}-2-メタンスルホニルピリジン;
2-フルオロ-N-((R)-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-4-{3-[1-(3-イソプロピル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル]プロポキシ}ベンズアミド;
4-{3-[1-(3-tert-ブチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル]プロポキシ}-2-フルオロ-N-((R)-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル)ベンズアミド;
4-{3-[1-(3-tert-ブチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル]プロポキシ}-N-((R)-2-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-2-メチルベンズアミド;
4-{3-[1-(3-tert-ブチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル]プロポキシ}-N-エチル-l-2-フルオロベンズアミド;
4-{3-[1-(3-tert-ブチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル]プロポキシ}-2-フルオロ-N-(2-ヒドロキシエチル)ベンズアミド;
4-{3-[1-(5-tert-ブチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)ピペリジン-4-イル]プロポキシ}-2-フルオロ-N-((R)-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル)ベンズアミド;
2-フルオロ-N-((R)-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-4-{3-[1-(5-イソプロピル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)ピペリジン-4-イル]プロポキシ}ベンズアミド;
N-((R)-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-4-{3-[1-(5-イソプロピル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)ピペリジン-4-イル]プロポキシ}-2-メチルベンズアミド;
2-フルオロ-N-(2-ヒドロキシエチル)-4-{3-[1-(3-イソプロピル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル]プロポキシ}ベンズアミド;
N-((R)-2-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-4-{3-[1-(3-イソプロピル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル]プロポキシ}-2-メチルベンズアミド;
N-((R)-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-4-{(R)-3-[1-(3-イソプロピル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル]ブトキシ}-2-メチルベンズアミド;
2-フルオロ-N-((R)-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-4-{(R)-3-[1-(5-イソプロピル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)ピペリジン-4-イル]ブトキシ}ベンズアミド;
N-(2-ヒドロキシエチル)-4-{3-[1-(5-イソプロピル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)ピペリジン-4-イル]プロポキシ}-2-メチルベンズアミド;
2-フルオロ-N-(2-ヒドロキシエチル)-4-{3-[1-(5-イソプロピル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)ピペリジン-4-イル]プロポキシ}ベンズアミド;
2-フルオロ-N-((R)-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-4-{3-[1-(3-プロピル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル]プロポキシ}ベンズアミド;
2-フルオロ-N-((R)-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-4-{3-[1-(5-プロピル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)ピペリジン-4-イル]プロポキシ}ベンズアミド;
2-フルオロ-4-{3-[1-(3-イソプロピル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-ピペリジン-4-イル]プロポキシ}ベンズアミド;
4-{3-[1-(3-イソプロピル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-ピペリジン-4-イル]プロポキシ}-2-メチルベンズアミド;
N-(2-ヒドロキシエチル)-4-{3-[1-(3-イソプロピル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル]プロポキシ}-2-メチルベンズアミド;
2-フルオロ-N-((R)-2-ヒドロキシプロピル)-4-{3-[1-(3-イソプロピル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル]プロポキシ}ベンズアミド;
2-フルオロ-N-((S)-2-ヒドロキシプロピル)-4-{3-[1-(3-イソプロピル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル]プロポキシ}ベンズアミド;
N-((R)-2-ヒドロキシプロピル)-4-{3-[1-(3-イソプロピル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル]プロポキシ}-2-メチルベンズアミド;
2-フルオロ-N-(2-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-4-{3-[1-(3-イソプロピル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル]プロポキシ}ベンズアミド;
N-((R)-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-4-{3-[1-(3-イソプロピル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル]プロポキシ}ベンズアミド;
N-((S)-2,3-ジヒドロキシプロピル)-2-フルオロ-4-{3-[1-(3-イソプロピル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル]プロポキシ}ベンズアミド;
N-((R)-2,3-ジヒドロキシプロピル)-2-フルオロ-4-{3-[1-(3-イソプロピル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル]プロポキシ}ベンズアミド;
N-(2-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-4-{3-[1-(3-イソプロピル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル]プロポキシ}-2-メチルベンズアミド;
4-{3-[1-(3-tert-ブチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル]プロポキシ}-N-(2-ヒドロキシエチル)-2-メチルベンズアミド;
N-(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチルエチル)-4-{3-[1-(5-イソプロピル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)ピペリジン-4-イル]プロポキシ}-2-メチルベンズアミド;
2-フルオロ-N-((S)-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-4-{3-[1-(3-イソプロピル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル]プロポキシ}ベンズアミド;
4-{3-[1-(5-イソプロピル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)ピペリジン-4-イル]プロポキシ}-2-メチルベンズアミド;
N-((S)-2,3-ジヒドロキシプロピル)-4-{3-[1-(5-イソプロピル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)ピペリジン-4-イル]プロポキシ}-2-メチルベンズアミド;
4-{(R)-3-[1-(3-イソプロピル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-ピペリジン-4-イル]ブトキシ}-2-メチルベンズアミド;
2-フルオロ-N-(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチルエチル)-4-{3-[1-(3-イソプロピル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル]プロポキシ}ベンズアミド;
N-(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチルエチル)-4-{3-[1-(3-イソプロピル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル]プロポキシ}-2-メチルベンズアミド;
N-((S)-2,3-ジヒドロキシプロピル)-4-{3-[1-(3-イソプロピル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル]プロポキシ}-2-メチルベンズアミド;
4-{3-[1-(3-イソブチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル]プロポキシ}-2-メチル-ベンズアミド;
N-((R)-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-4-{3-[1-(3-イソブチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-ピペリジン-4-イル]プロポキシ}-2-メチルベンズアミド;
N-(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチルエチル)-4-{3-[1-(3-イソブチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル]プロポキシ}-2-メチルベンズアミド;
4-{3-[1-(3-tert-ブチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル]プロポキシ}-2-メチルベンズアミド;
2-メチル-4-{3-[1-(3-プロピル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-ピペリジン-4-イル]プロポキシ}-ベンズアミド;
N-(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチルエチル)-2-メチル-4-{3-[1-(3-プロピル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-ピペリジン-4-イル]プロポキシ}ベンズアミド;
4-{3-[1-(3-エチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-ピペリジン-4-イル]プロポキシ}-N-(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチル-エチル)-2-メチルベンズアミド;
4-{3-[1-(3-エチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル]プロポキシ}-2-メチルベンズアミド;
4-{3-[1-(3-エチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル]プロポキシ}-N-((R)-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-2-メチルベンズアミド;
4-{3-[1-(3-エチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル]プロポキシ}-N-(2-ヒドロキシエチル)-2-メチルベンズアミド;
4-[3-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルメチルフェノキシ)プロピル]-1-(5-イソプロピル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)ピペリジン;
4-[3-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルメチル-フェノキシ)プロピル]-1-(3-イソプロピル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン;
4-[(R)-3-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルメチルフェノキシ)-1-メチルプロピル]-1-(5-イソプロピル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)ピペリジン;
1-(3-tert-ブチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-4-[3-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルメチルフェノキシ)プロピル]ピペリジン;
5-[({1-[3-(1-メチルエチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4-ピペリジニル}メチル)オキシ]-2-[4-(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン;
4-(4-(2-フルオロ-4-(メチルスルホニル)フェニルアミノ)-6H-ピリミド[5,4-b][1,4]オキサジン-8(7H)-イル)ピペリジン-1-カルボン酸イソプロピル;
9-anti-({7-[2-フルオロ-4-(メチルスルホニル)フェニル]-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル}オキシ)-3-オキサ-7-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-カルボン酸イソプロピル;
9-syn-({7-[2-フルオロ-4-(メチルスルホニル)フェニル]-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル}オキシ)-3-オキサ-7-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-カルボン酸イソプロピル;
9-anti-({6-[5-(メチルスルホニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル]ピリミジン-4-イル}オキシ)-3-オキサ-7-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-カルボン酸イソプロピル;
9-syn-({6-[5-(メチルスルホニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル]ピリミジン-4-イル}オキシ)-3-オキサ-7-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-カルボン酸イソプロピル;
【００２６】
【化１０】
2013522279.tif 000012
2013522279.tif 000013
2013522279.tif 000014
【００２７】
から選択されるGPR119作動薬、
又はその医薬的に許容できる塩と、
DDPI阻害薬、又はその医薬的に許容できる塩とを含む医薬組合せに関する。
【００２８】
別の実施形態では、直前の実施形態に記載の医薬組合せであって、DPP-4阻害薬が1-[(4-メチル-キナゾリン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(3-(R)-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン又はその医薬的に許容できる塩である医薬組合せに関する。
さらに別の実施形態では、本発明は、直前の実施形態に記載の医薬組合せであって、DPP-4阻害薬が1-[(4-メチル-キナゾリン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(3-(R)-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチンである医薬組合せに関する。
別の実施形態では、本発明は、下記化合物： 
2-フルオロ-N-((R)-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-4-{3-[1-(3-イソプロピル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル]プロポキシ}ベンズアミド;
4-{3-[1-(3-tert-ブチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル]プロポキシ}-2-フルオロ-N-((R)-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル)ベンズアミド;
4-{3-[1-(3-tert-ブチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル]プロポキシ}-N-((R)-2-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-2-メチルベンズアミド;
4-{3-[1-(3-tert-ブチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル]プロポキシ}-N-エチル-l-2-フルオロベンズアミド;
4-{3-[1-(3-tert-ブチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル]プロポキシ}-2-フルオロ-N-(2-ヒドロキシエチル)ベンズアミド;
4-{3-[1-(5-tert-ブチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)ピペリジン-4-イル]プロポキシ}-2-フルオロ-N-((R)-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル)ベンズアミド;
2-フルオロ-N-((R)-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-4-{3-[1-(5-イソプロピル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)ピペリジン-4-イル]プロポキシ}ベンズアミド;
N-((R)-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-4-{3-[1-(5-イソプロピル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)ピペリジン-4-イル]プロポキシ}-2-メチルベンズアミド;
2-フルオロ-N-(2-ヒドロキシエチル)-4-{3-[1-(3-イソプロピル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル]プロポキシ}ベンズアミド;
N-((R)-2-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-4-{3-[1-(3-イソプロピル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル]プロポキシ}-2-メチルベンズアミド;
N-((R)-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-4-{(R)-3-[1-(3-イソプロピル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル]ブトキシ}-2-メチルベンズアミド;
2-フルオロ-N-((R)-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-4-{(R)-3-[1-(5-イソプロピル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)ピペリジン-4-イル]ブトキシ}ベンズアミド;
N-(2-ヒドロキシエチル)-4-{3-[1-(5-イソプロピル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)ピペリジン-4-イル]プロポキシ}-2-メチルベンズアミド;
2-フルオロ-N-(2-ヒドロキシエチル)-4-{3-[1-(5-イソプロピル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)ピペリジン-4-イル]プロポキシ}ベンズアミド;
2-フルオロ-N-((R)-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-4-{3-[1-(3-プロピル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル]プロポキシ}ベンズアミド;
2-フルオロ-N-((R)-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-4-{3-[1-(5-プロピル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)ピペリジン-4-イル]プロポキシ}ベンズアミド;
2-フルオロ-4-{3-[1-(3-イソプロピル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-ピペリジン-4-イル]プロポキシ}ベンズアミド;
4-{3-[1-(3-イソプロピル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-ピペリジン-4-イル]プロポキシ}-2-メチルベンズアミド;
N-(2-ヒドロキシエチル)-4-{3-[1-(3-イソプロピル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル]プロポキシ}-2-メチルベンズアミド;
2-フルオロ-N-((R)-2-ヒドロキシプロピル)-4-{3-[1-(3-イソプロピル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル]プロポキシ}ベンズアミド;
2-フルオロ-N-((S)-2-ヒドロキシプロピル)-4-{3-[1-(3-イソプロピル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル]プロポキシ}ベンズアミド;
N-((R)-2-ヒドロキシプロピル)-4-{3-[1-(3-イソプロピル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル]プロポキシ}-2-メチルベンズアミド;
2-フルオロ-N-(2-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-4-{3-[1-(3-イソプロピル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル]プロポキシ}ベンズアミド;
N-((R)-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-4-{3-[1-(3-イソプロピル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル]プロポキシ}ベンズアミド;
N-((S)-2,3-ジヒドロキシプロピル)-2-フルオロ-4-{3-[1-(3-イソプロピル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル]プロポキシ}ベンズアミド;
N-((R)-2,3-ジヒドロキシプロピル)-2-フルオロ-4-{3-[1-(3-イソプロピル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル]プロポキシ}ベンズアミド;
N-(2-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-4-{3-[1-(3-イソプロピル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル]プロポキシ}-2-メチルベンズアミド;
4-{3-[1-(3-tert-ブチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル]プロポキシ}-N-(2-ヒドロキシエチル)-2-メチルベンズアミド;
N-(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチルエチル)-4-{3-[1-(5-イソプロピル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)ピペリジン-4-イル]プロポキシ}-2-メチルベンズアミド;
2-フルオロ-N-((S)-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-4-{3-[1-(3-イソプロピル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル]プロポキシ}ベンズアミド;
4-{3-[1-(5-イソプロピル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)ピペリジン-4-イル]プロポキシ}-2-メチルベンズアミド;
N-((S)-2,3-ジヒドロキシプロピル)-4-{3-[1-(5-イソプロピル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)ピペリジン-4-イル]プロポキシ}-2-メチルベンズアミド;
4-{(R)-3-[1-(3-イソプロピル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-ピペリジン-4-イル]ブトキシ}-2-メチルベンズアミド;
2-フルオロ-N-(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチルエチル)-4-{3-[1-(3-イソプロピル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル]プロポキシ}ベンズアミド;
N-(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチルエチル)-4-{3-[1-(3-イソプロピル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル]プロポキシ}-2-メチルベンズアミド;
N-((S)-2,3-ジヒドロキシプロピル)-4-{3-[1-(3-イソプロピル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル]プロポキシ}-2-メチルベンズアミド;
4-{3-[1-(3-イソブチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル]プロポキシ}-2-メチル-ベンズアミド;
N-((R)-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-4-{3-[1-(3-イソブチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-ピペリジン-4-イル]プロポキシ}-2-メチルベンズアミド;
N-(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチルエチル)-4-{3-[1-(3-イソブチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル]プロポキシ}-2-メチルベンズアミド;
4-{3-[1-(3-tert-ブチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル]プロポキシ}-2-メチルベンズアミド;
2-メチル-4-{3-[1-(3-プロピル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-ピペリジン-4-イル]プロポキシ}-ベンズアミド;
N-(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチルエチル)-2-メチル-4-{3-[1-(3-プロピル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-ピペリジン-4-イル]プロポキシ}ベンズアミド;
4-{3-[1-(3-エチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-ピペリジン-4-イル]プロポキシ}-N-(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチル-エチル)-2-メチルベンズアミド;
4-{3-[1-(3-エチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル]プロポキシ}-2-メチルベンズアミド;
4-{3-[1-(3-エチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル]プロポキシ}-N-((R)-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-2-メチルベンズアミド;
4-{3-[1-(3-エチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル]プロポキシ}-N-(2-ヒドロキシエチル)-2-メチルベンズアミド;
5-[({1-[3-(1-メチルエチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4-ピペリジニル}メチル)オキシ]-2-[4-(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン;
4-(4-(2-フルオロ-4-(メチルスルホニル)フェニルアミノ)-6H-ピリミド[5,4-b][1,4]オキサジン-8(7H)-イル)ピペリジン-1-カルボン酸イソプロピル;
9-anti-({7-[2-フルオロ-4-(メチルスルホニル)フェニル]-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル}オキシ)-3-オキサ-7-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-カルボン酸イソプロピル; 
9-syn-({7-[2-フルオロ-4-(メチルスルホニル)フェニル]-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル}オキシ)-3-オキサ-7-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-カルボン酸イソプロピル;
9-anti-({6-[5-(メチルスルホニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル]ピリミジン-4-イル}オキシ)-3-オキサ-7-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-カルボン酸イソプロピル;及び
9-syn-({6-[5-(メチルスルホニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル]ピリミジン-4-イル}オキシ)-3-オキサ-7-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-カルボン酸イソプロピル;
から選択されるGPR119作動薬、
又はその医薬的に許容できる塩と、
DPP-4阻害薬とを含む医薬組合せに関する。
別の実施形態では、本発明は、直前の実施形態に記載の医薬組合せであって、DPP-4阻害薬が1-[(4-メチル-キナゾリン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(3-(R)-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチンである医薬組合せに関する。
【００２９】
別の実施形態では、本発明は、下記化合物：
N-((R)-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-4-{3-[1-(5-イソプロピル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)ピペリジン-4-イル]プロポキシ}-2-メチルベンズアミド;
N-((R)-2-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-4-{3-[1-(3-イソプロピル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル]プロポキシ}-2-メチルベンズアミド;
N-(2-ヒドロキシエチル)-4-{3-[1-(3-イソプロピル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル]プロポキシ}-2-メチルベンズアミド;
N-(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチルエチル)-4-{3-[1-(3-イソプロピル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル]プロポキシ}-2-メチルベンズアミド;
N-((S)-2,3-ジヒドロキシプロピル)-4-{3-[1-(3-イソプロピル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル]プロポキシ}-2-メチルベンズアミド;及び
4-{3-[1-(3-エチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル]プロポキシ}-N-((R)-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-2-メチルベンズアミド;
から選択されるGPR119作動薬、
又はその医薬的に許容できる塩と、
DPP-4阻害薬(例えばリナグリプチン、シタグリプチン、ビルダグリプチン、サクサグリプチン、アログリプチン、ズトグリプチン、テネリグリプチン、アナグリプチン又はゲミグリプチンなど)とを含む医薬組合せに関する。
別の実施形態では、本発明は、直前の実施形態に記載の医薬組合せであって、DPP-4阻害薬が1-[(4-メチル-キナゾリン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(3-(R)-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチンである医薬組合せに関する。
【００３０】
別の実施形態では、本発明は、
5-[({1-[3-(1-メチルエチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4-ピペリジニル}メチル)オキシ]-2-[4-(メチルスルホニル)フェニル]ピリジンである
GPR119作動薬、
又はその医薬的に許容できる塩と、
DPP-4阻害薬(例えばリナグリプチン、シタグリプチン、ビルダグリプチン、サクサグリプチン、アログリプチン、ズトグリプチン、テネリグリプチン、アナグリプチン又はゲミグリプチンなど)とを含む医薬組合せに関する。
別の実施形態では、本発明は、直前の実施形態に記載の医薬組合せであって、DPP-4阻害薬が1-[(4-メチル-キナゾリン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(3-(R)-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチンである医薬組合せに関する。
本発明の範囲内では、今やそれぞれ本明細書に記載のDPP-4阻害薬(特にBI 1356、リナグリプチンとも称する)とGPR119作動薬の組合せは、この組合せを特に代謝疾患、特に糖尿病(特に2型糖尿病)及びそれに関連する状態(例えば糖尿病合併症)の治療及び／又は予防(進行の予防を含めて)に適するようにする有利な特性を有することが分かった。
【００３１】
従って、本発明の組合せは、以下の方法の1つ以上に役立ち得る。
−代謝障害の予防、進行の減速、遅延、又は治療方法；
−血糖コントロールの改善並びに／或いは空腹時血糖値(空腹時血漿グルコース)(fasting plasma glucose)、食後血糖値及び／又は糖化ヘモグロビンHbA1cの低減方法；
−耐糖能障害、インスリン抵抗性及び／又は代謝症候群から2型糖尿病への進行の予防、減速、遅延又は逆転方法；
−糖尿病合併症から成る群より選択される状態又は障害の予防、進行の減速、遅延又は治療方法；
−体重の減少又は体重増加の予防又は体重減少の促進方法；
−膵臓β細胞の変性の予防又は治療並びに／或いは膵臓β細胞の機能性の改善及び／又は回復並びに／或いは膵臓のインスリン分泌の機能性の回復方法；及び／又は
−インスリン感受性の維持及び／又は改善並びに／或いは高インスリン血症及び／又はインスリン抵抗性の治療又は予防方法。
さらに、本発明の組合せは、血漿GLP-1レベルの上昇方法に役立ち得る。
従って、本発明の療法に受け入れられる該代謝疾患又は障害の例として、限定するものではないが、1型糖尿病、2型糖尿病、耐糖能障害(inadequate glucose tolerance)、インスリン抵抗性、高血糖症、高脂血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、脂質異常症、症候群X、代謝症候群、肥満症、高血圧症、慢性全身性炎症、網膜症、神経障害、腎症、アテローム性動脈硬化症、内皮細胞機能不全及び骨粗しょう症が挙げられる。
特定の実施形態では、本発明の組合せは、重度又は高度のインスリン抵抗性を患う糖尿病(特に肥満)患者の抗糖尿病治療又は予防に役立ち得る。
従って、本発明は、本明細書に記載のDPP-4阻害薬(特にBI 1356)と、本明細書に記載のGPR119作動薬とを含む併用療法製品(医薬組合せ)又は医薬組成物を提供する。
本発明は、さらに本明細書に記載のDPP-4阻害薬(特にBI 1356)と本明細書に記載のGPR119作動薬とを含む医薬組合せ製剤を提供する。
本発明の範囲内では、本発明の組合せ又は併用は成分の同時、逐次又は個別投与を想定することを理解されたい。当然のことながら、DPP-4阻害薬とGPR119作動薬を単一剤形で投与することができ、又はそれぞれ別々の剤形で投与することができる。DPP-4阻害薬とGPR119作動薬が別々の剤形中にある場合、それらを異なる経路で投与することができる。活性成分の投与が逐次又は個別投与の場合、第2成分投与の遅延が併用療法の有利な効果を失うようにしないことが好ましい。この文脈では、逐次投与には(限定するものではないが)、例えば、活性成分の交互投与も含まれる。
従って、如何なる誤解をも避けるため、本発明は、代謝疾患、特に2型糖尿病及びそれに関連する状態の治療又は予防で同時、逐次又は個別使用するための、本明細書に記載のDPP-4阻害薬(特にBI 1356)と本明細書に記載のGPR119作動薬とを含む併用療法製品又は医薬組成物を提供する。
本発明はさらに、本明細書に記載のGPR119作動薬と共に本明細書に記載のDPP-4阻害薬(特にBI 1356)を含み、かつ必要に応じて1種以上の医薬的に許容できる担体及び／又は希釈剤を含む医薬組成物を提供する。
本発明はさらに、本明細書に記載のDPP-4阻害薬(特にBI 1356)と本明細書に記載のGPR119作動薬を、1種以上の希釈剤及び／又は担体と共に或いは該希釈剤及び／又は担体との混合物として全体で調合して含む医薬組成物を提供する。該組成物は、便宜上、同時又は同時発生的治療的使用のための本発明の併用療法製品を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００３２】
【図１】一晩絶食させた9週齢の雄性ズッカー糖尿病肥満(ZDF)ラットでの経口グルコース負荷試験を示す。
【図２】一晩絶食させた15週齢の雄性ズッカー糖尿病肥満(ZDF)ラットでの経口グルコース負荷試験を示す。
【図３】一晩絶食させた15週齢の雄性ズッカー糖尿病肥満(ZDF)ラットでの経口グルコース負荷試験を示す。
【図４】食事負荷試験での血漿GLP-1プロファイルを示す。
【図５】食事負荷試験での血漿GLP-1プロファイルを示す。
【発明を実施するための形態】
【００３３】
本発明はさらに、以下
本明細書に記載のDPP-4阻害薬(特にBI 1356)と、必要に応じて1種以上の不活性な担体及び／又は希釈剤とを含む第1組成物、及び
本明細書に記載のGPR119作動薬と、必要に応じて1種以上の不活性な担体及び／又は希釈剤とを含む第2組成物
を含んでなる医薬組成物又は医薬剤形を提供する。
このような組合せは、便宜上、(経時的に)交互、逐次又は個別の治療的使用のための本発明の併用療法製品を提供する。
便宜上、本発明のこのような医薬組成物は、本明細書に記載のDPP-4阻害薬を含む適切な組成物を有する第1容器と、本明細書に記載のGPR119作動薬を含む適切な組成物を有する第2容器とを含んでなり、必要に応じて、治療で同時、逐次又は個別使用するための説明書を共に備えるパーツキットを構成する。
本発明の組成物は、経口使用に適した形態(例えば錠剤、カプセル剤、水性若しくは油性懸濁液、エマルション又は分散性粉末又は顆粒)、非経口投与に適した形態(例えば静脈内、皮下、筋肉内又は血管内投与用の無菌の水性若しくは油性溶液又は懸濁液として)、局所使用に適した形態(例えばクリーム、ゲル又は軟膏)又は直腸投与用の座剤としての形態であってよい。好ましくは本発明の組成物は、例えば錠剤又はカプセル剤として経口投与に適した形態である。
DPP-4阻害薬とGPR119作動薬の組成物は、個別に又は組み合わせて、適切な通常の医薬的に許容できる希釈剤及び／又は担体を用いて通常の手順によって得ることができる。これらの組成物及びその製法のさらなる詳細又は特徴は、本出願の開示(本明細書で言及した参考文献の開示を含めて)から見つけられる。
【００３４】
本発明はさらに、代謝疾患、特に2型糖尿病及びそれに関連する状態の治療及び／又は予防用薬物の製造のための本発明の併用療法製品の使用を提供する。
本発明はさらに、代謝疾患、特に2型糖尿病の治療及び／又は予防用の併用療法製品(例えば同時、逐次又は個別投与用の医薬組成物)の製造のための、本明細書に記載のDPP-4阻害薬(特にBI 1356)及び本明細書に記載のGPR119作動薬の使用を提供する。
本発明はさらに、代謝疾患、特に2型糖尿病の治療及び／又は予防方法であって、治療及び／又は予防が必要な対象に、有効量の本明細書に記載のDPP-4阻害薬(特にBI 1356)及び本明細書に記載のGPR119作動薬を同時、逐次又は個別投与する工程を含む方法を提供する。
本発明はさらに、本明細書に記載のGPR119作動薬と組み合わせて使用するための本明細書に記載のDPP-4阻害薬(特にBI 1356)を提供する。本発明はさらに、本明細書に記載のDPP-4阻害薬(特にBI 1356)と組み合わせて使用するための本明細書に記載のGPR119作動薬を提供する。
本発明はさらに、本明細書に記載の使用のためにGPR119作動薬と組み合わせたDPP-4阻害薬を提供する。
【００３５】
前述及び以下の所見から当業者には本発明の他の態様が明らかになるであろう。
本発明の意義の範囲内のDPP-4阻害薬には、限定するものではないが、前述及び後述のいずれかのDPP-4阻害薬、好ましくは経口で有効なDPP-4阻害薬が含まれる。
本発明の意義の範囲内のGPR119作動薬には、限定するものではないが、前述及び後述のいずれかのGPR119作動薬、好ましくは経口で有効なGPR119作動薬が含まれる。
本発明の意義の範囲内で特別なDPP-4阻害薬は、それら及びそれらの活性代謝物が好ましくは比較的広い(例えば約>100倍)治療域を有し、及び／又は特に主に肝代謝又は胆汁排泄を介して排除されるような経口DPP-4阻害薬であり得る。
第1実施形態(実施形態A)では、本発明の文脈のDPP-4阻害薬は、
式(I)
【００３６】
【化１１】
2013522279.tif 000015
【００３７】
又は式(II)
【００３８】
【化１２】
2013522279.tif 000016
【００３９】
又は式(III)
【００４０】
【化１３】
2013522279.tif 000017
【００４１】
又は式(IV)
【００４２】
【化１４】
2013522279.tif 000018
【００４３】
（式中、R1は、([1,5]ナフチリジン-2-イル)メチル、(キナゾリン-2-イル)メチル、(キノキサリン-6-イル)メチル、(4-メチル-キナゾリン-2-イル)メチル、2-シアノ-ベンジル、(3-シアノ-キノリン-2-イル)メチル、(3-シアノ-ピリジン-2-イル)メチル、(4-メチル-ピリミジン-2-イル)メチル、又は(4,6-ジメチル-ピリミジン-2-イル)メチルを表し、R2は、3-(R)-アミノ-ピペリジン-1-イル、(2-アミノ-2-メチル-プロピル)-メチルアミノ又は(2-(S)-アミノ-プロピル)-メチルアミノを表す）
のいずれかのDPP-4阻害薬
又はその医薬的に許容できる塩である。
【００４４】
第2実施形態(実施形態B)では、本発明の文脈のDPP-4阻害薬は、下記
シタグリプチン、ビルダグリプチン、サクサグリプチン、アログリプチン、
(2S)-1-{[2-(5-メチル-2-フェニル-オキサゾール-4-イル)-エチルアミノ]-アセチル}-ピロリジン-2-カルボニトリル、
(2S)-1-{[1,1,-ジメチル-3-(4-ピリジン-3-イル-イミダゾール-1-イル)-プロピルアミノ]-アセチル}-ピロリジン-2-カルボニトリル、
(S)-1-((2S,3S,11bS)-2-アミノ-9,10-ジメトキシ-1,3,4,6,7,11b-ヘキサヒドロ-2H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-イル)-4-フルオロメチル-ピロリジン-2-オン、
(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)-((2S,4S)-4-(4-(ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)ピロリジン-2-イル)メタノン、
(1((3S,4S)-4-アミノ-1-(4-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)ピロリジン-3-イル)-5,5-ジフルオロピペリジン-2-オン、
(2S,4S)-1-{2-[(3S,1R)-3-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イルメチル)シクロペンチルアミノ]-アセチル}-4-フルオロピロリジン-2-カルボニトリル、
(R)-2-[6-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-3-メチル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イルメチル]-4-フルオロ-ベンゾニトリル、
5-{(S)-2-[2-((S)-2-シアノ-ピロリジン-1-イル)-2-オキソ-エチルアミノ]-プロピル}-5-(1H-テトラゾール-5-イル)-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-2,8-ジカルボン酸ビス-ジメチルアミド、
3-{(2S,4S)-4-[4-(3-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピペラジン-1-イル]ピロリジン-2-イルカルボニル}チアゾリジン、
[(2R)-1-{[(3R)-ピロリジン-3-イルアミノ]アセチル}ピロリジン-2-イル]ボロン酸、
(2S,4S)-1-[2-[(4-エトキシカルボニルビシクロ[2.2.2]オクタ-1-イル)アミノ]アセチル]-4-フルオロピロリジン-2-カルボニトリル、
2-({6-[(3R)-3-アミノ-3-メチルピペリジン-1-イル]-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-5-イル}メチル)-4-フルオロベンゾニトリル、
6-[(3R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル]-5-(2-クロロ-5-フルオロ-ベンジル)-1,3-ジメチル-1,5-ジヒドロ-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン、及び
(S)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボン酸{2-[(2-シアノピロリジン-1-イル)-2-オキソエチルアミノ]-2-メチルプロピル}アミド
から成る群より選択されるDPP-4阻害薬、
又はその医薬的に許容できる塩である。
【００４５】
第1実施形態(実施形態A)に関しては、好ましいDPP-4阻害薬は、下記化合物及びそれらの医薬的に許容できる塩のいずれか又は全てである。
・1-[(4-メチル-キナゾリン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(3-(R)-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン(WO 2004/018468、実施例2(142)に匹敵する)：
【００４６】
【化１５】
2013522279.tif 000019
【００４７】
・1-[([1,5]ナフチリジン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-((R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン(WO 2004/018468、実施例2(252)に匹敵する)：
【００４８】
【化１６】
2013522279.tif 000020
【００４９】
・1-[(キナゾリン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-((R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン(WO 2004/018468、実施例2(80)に匹敵する)：
【００５０】
【化１７】
2013522279.tif 000021
【００５１】
・2-((R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-3-(ブタ-2-イニル(yinyl))-5-(4-メチル-キナゾリン-2-イルメチル)-3,5-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-オン(WO 2004/050658、実施例136に匹敵する)：
【００５２】
【化１８】
2013522279.tif 000022
【００５３】
・1-[(4-メチル-キナゾリン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン(butyin)-1-イル)-8-[(2-アミノ-2-メチル-プロピル)-メチルアミノ]-キサンチン(WO 2006/029769、実施例2(1)に匹敵する)：
【００５４】
【化１９】
2013522279.tif 000023
【００５５】
・1-[(3-シアノ-キノリン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-((R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン(WO 2005/085246、実施例1(30)に匹敵する)：
【００５６】
【化２０】
2013522279.tif 000024
【００５７】
・1-(2-シアノ-ベンジル)-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-((R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン(WO 2005/085246、実施例1(39)に匹敵する)：
【００５８】
【化２１】
2013522279.tif 000025
【００５９】
・1-[(4-メチル-キナゾリン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-[(S)-(2-アミノ-プロピル)-メチルアミノ]-キサンチン(WO 2006/029769、実施例2(4)に匹敵する)：
【００６０】
【化２２】
2013522279.tif 000026
【００６１】
・1-[(3-シアノ-ピリジン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-((R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン(WO 2005/085246、実施例1(52)に匹敵する)：
【００６２】
【化２３】
2013522279.tif 000027
【００６３】
・1-[(4-メチル-ピリミジン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-((R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン(WO 2005/085246、実施例1(81)に匹敵する)：
【００６４】
【化２４】
2013522279.tif 000028
【００６５】
・1-[(4,6-ジメチル-ピリミジン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-((R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン(WO 2005/085246、実施例1(82)に匹敵する)：
【００６６】
【化２５】
2013522279.tif 000029
【００６７】
・1-[(キノキサリン-6-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-((R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン(WO 2005/085246、実施例1(83)に匹敵する)：
【００６８】
【化２６】
2013522279.tif 000030
【００６９】
これらのDPP-4阻害薬は、他の医薬的に活性な物質と併用すると、並外れた効力及び長時間持続効果と有利な薬理学的特性、受容体選択性及び有利な副作用プロファイルを併せ持ち、或いは他の医薬的に活性な物質と併用すると予想外の治療上の利点又は改善をもたらすので、構造的に類似のDPP-4阻害薬と区別される。それらの製法は前述の公表文献に開示されている。
本発明の実施形態Aの上記DPP-4阻害薬の中でより好ましいDPP-4阻害薬は、1-[(4-メチル-キナゾリン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(3-(R)-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン、特にその遊離塩基(BI 1356又はリナグリプチンとしても知られる)であり、本明細書では「Cpd. A」と称する。
本発明の意義の範囲内のGPR119作動薬は、上で引用したGPR119作動薬の参考文献に具体的に記載されている当該化合物から(特にその中で好ましいとして開示されたか、或いは特定の活性データ又は有益若しくは有用な効果と共に開示された当該一般的又は特定の化合物から)、特に本明細書で特に参照している当該GPR119作動薬の参考文献に開示されている当該化学種から選択され、例えばこの出願で後に与える表1の左欄から選択されるいずれかのGPR119作動薬などであってよい。
特に指定のない限り、本発明によれば、前述及び後述の活性化合物(DPP-4阻害薬及びGPR119作動薬を含めて)の定義は、それらの医薬的に許容できる塩のみならず、その水和物、溶媒和物及び多形をも含むことを理解すべきである。その塩、水和物、溶媒和物及び多形、並びに調製方法に関しては、本明細書で参照している参考文献を特に参照する。
【００７０】
実施形態Aに関して、本発明の実施形態AのDPP-4阻害薬の合成方法は当業者には周知である。有利なことに、文献記載の合成方法を利用して本発明の実施形態AのDPP-4阻害薬を調製することができる。従って、例えば、式(I)のプリン誘導体は、開示内容をここに援用するWO 2002/068420、WO 2004/018468、WO 2005/085246、WO 2006/029769又はWO 2006/048427の記載どおりに得ることができる。
式(II)のプリン誘導体は、例えば、開示内容をここに援用するWO 2004/050658又はWO 2005/110999の記載どおりに得ることができる。
式(III)及び(IV)のプリン誘導体は、例えば、開示内容をここに援用するWO 2006/068163、WO 2007/071738又はWO 2008/017670の記載どおりに得ることができる。具体的に前述されているDPP-4阻害薬の製法は、それと関連して言及した公表文献に開示されている。特定のDPP-4阻害薬の多形結晶変態及び製剤は、それぞれ、開示内容全体をここに援用するWO 2007/128721及びWO 2007/128724に開示されている。特定のDPP-4阻害薬とメトホルミン又は他の組合せ相手との製剤は、開示内容全体をここに援用するPCT/EP2009053978に記載されてる。BI 1356/メトホルミンの二成分組合せ(即時放出形態で)の典型的な有効性成分含量(dosage strength)は、2.5/500mg、2.5/850mg及び2.5/1000mgであり、それぞれ1日1回又は2回、特に1日2回経口投与してよい。
【００７１】
実施形態Bに関して、実施形態BのDPP-4阻害薬の合成方法は、科学文献及び／又は公表された特許文献、特にここに引用した特許文献に記載されている。
温血脊椎動物、特にヒトの医薬適用のためには、本発明の化合物は、一般的にいずれの場合も1日1〜4回、0.001〜100mg/kg(体重)の用量で、好ましくは0.1〜15mg/kgで用いられる。このために、本化合物を必要に応じて他の活性物質と併用して、1種以上の不活性な通常の担体及び／又は希釈剤、例えばトウモロコシデンプン、ラクトース、グルコース、微結晶性セルロース、ステアリン酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、クエン酸、酒石酸、水、水／エタノール、水／グリセロール、水／ソルビトール、水／ポリエチルレングリコール、プロピレングリコール、セチルステアリルアルコール、カルボキシメチルセルロース又は脂肪性物質（硬質脂肪など）又はこれらの適切な混合物と共に通常のガレヌス製剤（プレーン錠剤若しくはコーティング錠剤、カプセル剤、散剤、懸濁剤又は座剤など）に組み入れてよい。
従って、本明細書に記載のDPP-4阻害薬を含む本発明の医薬組成物は、当技術分野で記載されているように医薬的に許容できる製剤賦形剤を用いて当業者によって調製される。該賦形剤の例としては、限定するものではないが、希釈剤、結合剤、担体、充填剤、潤沢剤、流動促進剤、結晶化遅延剤、崩壊剤、可溶化剤、着色剤、pH調整剤、界面活性剤及び乳化剤が挙げられる。
【００７２】
実施形態Aの化合物に適した希釈剤の例としては、セルロース粉末、リン酸水素カルシウム、エリスリトール、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、マンニトール、アルファ化デンプン又はキシリトールが挙げられる。
実施形態Aの化合物に適した潤沢剤の例としては、タルク、ポリエチレングリコール、ベヘン酸カルシウム、ステアリン酸カルシウム、硬化ヒマシ油又はステアリン酸マグネシウムが挙げられる。
実施形態Aの化合物に適した結合剤の例としては、コビドン(ビニルピロリドンと他のビニル誘導体のコポリマー)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、ポリビニルピロリドン(ポビドン)、アルファ化デンプン、又は低置換ヒドロキシプロピルセルロース(L-HPC)が挙げられる。
実施形態Aの化合物に適した崩壊剤の例としては、トウモロコシデンプン又はクロスポビドンが挙げられる。
【００７３】
本発明の実施形態AによるDPP-4阻害薬の医薬製剤の適切な調製方法は、
・粉末混合物中の活性物質と適切な錠剤化賦形剤との直接錠剤化；
・適切な賦形剤との造粒後、適切な賦形剤と混合後、錠剤化及びフィルムコーティング；又は
・粉末混合物又は顆粒をカプセルに充填
である。
適切な造粒方法は、
・強力ミキサーで湿式造粒後に流動床乾燥；
・ワンポット造粒；
・流動床造粒；又は
・適切な賦形剤との乾式造粒(例えばローラー圧縮)後に錠剤化又はカプセルに充填
である。
本発明のGPR119作動薬及びDPP-4阻害薬の剤形、製剤及び投与、並びに調製方法に関する詳細については、科学文献及び／又は公開特許文献、特に本明細書で引用した当該文献を参照する。
例えば、GPR119作動薬の用量としては、限定するものではないが、便宜上単一用量又は適宜間隔を空けて投与される分割用量として、例えば患者毎に1日当たり2、3、又は4回以上のサブ用量として示される約0.001mg〜25、50、100、250、500、1000、2500又は5000mgが挙げられる。
【００７４】
第1実施形態(実施形態A)に関して、実施形態Aでここに述べたDPP-4阻害薬の静脈内投与するときに典型的に必要とされる用量は、0.1mg〜10mg、好ましくは0.25mg〜5mgであり、経口投与の場合は0.5mg〜100mg、好ましくは2.5mg〜50mg又は0.5mg〜10mg、さらに好ましくは2.5mg〜10mg又は1mg〜5mgであり、いずれの場合も1日1〜4回である。従って、例えば経口投与するときの1-[(4-メチル-キナゾリン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(3-(R)-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチンは患者毎に1日0.5mg〜10mg、好ましくは患者毎に1日2.5mg〜10mg又は1mg〜5mgである。
実施形態Aでここに述べたDPP-4阻害薬を含む医薬組成物で調製される剤形は、0.1〜100mgの薬用量範囲で活性成分を含有する。従って、例えば1-[(4-メチル-キナゾリン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(3-(R)-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチンの特定の有効成分含量は0.5mg、1mg、2.5mg、5mg及び10mgである。
第2実施形態(実施形態B)に関して、哺乳動物、例えば約70kgの体重のヒトに投与すべき実施形態Bでここに述べたDPP-4阻害薬の用量は、一般的にヒト毎に1日約0.5mg〜約350mg、例えば約10mg〜約250mg、好ましくは20〜200mg、さらに好ましくは20〜100mgの活性部分、或いはヒト毎に1日、例えば、同サイズでよい好ましくは1〜4回の単一用量に分割された約0.5mg〜約20mg、好ましくは2.5〜10mgであってよい。単一有効成分含量は、例えば、10、25、40、50、75、100、150及び200mgのDPP-4阻害薬活性部分を含む。
【００７５】
DPP-4阻害薬シタグリプチンの活性成分含量は、通常25〜200mgの活性部分である。シタグリプチンの推奨用量は、1日1回の活性部分(遊離塩基無水物)について算出された100mgである。シタグリプチン遊離塩基無水物(活性部分)の単位活性成分含量は、25、50、75、100、150及び200mgである。シタグリプチンの特定の活性成分含量(例えば1錠剤当たり)は、25、50及び100mgである。医薬組成物ではシタグリプチン遊離塩基無水物に等価な量のシタグリプチンリン酸塩一水和物、すなわち、それぞれ、32.13、64.25、96.38、128.5、192.75、及び257mgを使用する。腎不全の患者には、25及び50mgのシタグリプチンという調整用量を使用する。シタグリプチン/メトホルミンの二成分組合せの典型的な活性成分含量は、50/500mg及び50/1000mgであり、それぞれ1日1回又は2回、特に1日2回経口投与することができる。
DPP-4阻害薬ビルダグリプチンの薬用量範囲は、通常、1日10〜150mg、特に1日25〜150mg、25〜100mg又は25〜50mg又は50〜100mgである。1日の経口薬用量の特定例は、25、30、35、45、50、55、60、80、100又は150mgである。さらに特定の態様では、ビルダグリプチンの1日の投与は、25〜150mg又は50〜100mgであってよい。別のさらに特定の態様では、ビルダグリプチンの1日の投与は、50又は100mgであってよい。この活性成分の適用は、1日3回まで存在してよく、好ましくは1日1又は2回である。特定の活性成分含量は50mg又は100mgのビルダグリプチンである。ビルダグリプチン/メトホルミンの二成分組合せの典型的な活性成分含量は50/850mg及び50/1000mgであり、それぞれ1日1又は2回、特に1日2回経口投与してよい。
アログリプチンは、5mg/日〜250mg/日の1日用量で患者に投与可能であり、必要に応じて10mg〜200mg、必要に応じて10mg〜150mg、必要に応じて10mg〜100mgのアログリプチン(いずれの場合もアログリプチンの遊離塩基形の分子量に基づく)である。従って、使用し得る具体的な薬用量としては、限定するものではないが、1日10mg、12.5mg、20mg、25mg、50mg、75mg及び100mgのアログリプチンが挙げられる。アログリプチンをその遊離塩基形で、又は医薬的に許容できる塩として投与することができる。
サクサグリプチンは、2.5mg/日〜100mg/日の1日用量で患者に投与可能であり、必要に応じて2.5mg〜50mgである。使用し得る具体的な薬用量としては、限定するものではないが、1日2.5mg、5mg、10mg、15mg、20mg、30mg、40mg、50mg及び100mgのサクサグリプチンが挙げられる。サクサグリプチン/メトホルミンの二成分組合せの典型的な活性成分含量は2.5/500mg及び2.5/1000mgであり、それぞれ1日1回又は2回、特に1日2回投与してよい。
【００７６】
本発明のDPP-4阻害薬の特別な実施形態は、低用量レベル、例えば患者毎に1日<100mg又は<70mg、好ましくは患者毎に1日<50mg、さらに好ましくは<30mg又は<20mg、なおさらに好ましくは1mg〜10mg、特に患者毎に1日(必要に応じ、同一サイズであってよい1〜4の単一用量、特に1又は2の単一用量に分割して)1mg〜5mg(さらに特に5mg)で治療的に有効である、経口投与されるDPP-4阻害薬を表し、優先的には1日1又は2回(さらに優先的には1日1回)経口投与され、有利には1日のいつでも、食物の有無にかかわらず投与される。従って、例えば、1日経口量5mgのBI 1356を1日1回の投与計画(すなわち、1日1回5mgのBI 1356)又は1日2回の投与計画(すなわち1日2回2.5mgのBI 1356)で1日のいつでも、食物の有無にかかわらず与えることができる。
本発明の意義の範囲内で強調すべき特に好ましいDPP-4阻害薬は、1-[(4-メチル-キナゾリン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(3-(R)-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン遊離塩基(BI 1356としても知られる)である。BI 1356は、高い効力、24時間の作用持続時間、及び広い治療域を示す。約≧5mgの低治療用量で、BI 1356は、完全24時間の持続時間のDPP-4阻害を備える真の1日1回経口薬として作用する。治療経口用量レベルでは、BI 1356は主に肝臓を介して排泄され、腎臓を介してはわずかに排泄されるだけである(投与された経口用量の約<7%)。
説明に役立つ例としては、本発明の医薬組成物、方法及び使用は、下表1に示す組合せ1〜24のいずれかに関するものである。
【００７７】
表1
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【００７８】
異なる代謝機能障害が同時に起こることが多いので、いくつかの有効成分を互いに組み合わせることが頻繁に示唆される。従って、診断された機能障害によっては、本発明の併用療法を単独で、又はそれぞれの障害に慣例の他の活性物質、例えば他の抗糖尿病物質、特に血中の血糖レベル若しくは脂質レベルを下げ、血中のHDLレベルを上昇させ、血圧を下げるか又はアテローム性動脈硬化症若しくは肥満症の治療で必要を示されている活性物質の中から選択される1種以上の活性物質などと併用すると、改善された治療成果を得ることができる。
本発明の併用療法製品を他の活性物質と共に使用してもよく、これにより改善された治療成果を得ることができる。このような併用治療を物質のフリーな組合せとして与えてよく、或いは固定の組合せの形態、例えば錠剤又はカプセル剤で与えてもよい。これに必要な組合せ相手の医薬製剤は、医薬組成物として商業的に入手可能であるか、又は通常の方法を利用して当業者が調合することができる。医薬組成物として商業的に入手可能な活性物質は、当技術分野の多くの場所、例えば毎年出版される薬物リスト、連邦薬業協会(federal association of the pharmaceutical industry)の「Rote Liste(登録商標)」、又は「医師用卓上参考書(Physicians’Desk Reference)」として知られる処方薬に関する製造業者の情報の毎年更新される編集物に記載されている。
【００７９】
抗糖尿病併用相手の例は、メトホルミン；スルホニル尿素、例えばグリベンクラミド、トルブタミド、グリメピリド、グリピジド、グリキドン、グリボルヌリド及びグリクラジド；ナテグリニド；レパグリニド；チアゾリジンジオン、例えばロシグリタゾン及びピオグリタゾン；PPAR-γ修飾薬、例えばメタグリダーゼ(metaglidases)；PPAR-γ作動薬、例えばGI 262570、リボグリタゾン、ミトグリタゾン、INT-131及びバラグリタゾン；PPARγ拮抗薬；PPAR-γ/α修飾薬、例えばテサグリタザル、ムラグリタザル、アレグリタザル、インデグリタザル、AVE0897及びKRP297；PPAR-γ/α/δ修飾薬、例えばロベグリタゾン；AMPK活性化薬、例えばAICAR；アセチル-CoAカルボキシラーゼ(ACC1及びACC2)阻害薬；ジアシルグリセロール-アセチルトランスフェラーゼ(DGAT)阻害薬；GPR119作動薬以外の膵臓β細胞GCRP作動薬；11β-HSD-阻害薬；FGF19作動薬又は類似体；α-グルコシダーゼ遮断薬、例えばアカルボース、ボグリボース及びミグリトール；α2拮抗薬；インスリン及びインスリン類似体、例えばヒトインスリン、インスリンリスプロ、インスリングルシリン、r-DNA-インスリンアスパルト、NPHインスリン、インスリンデテミル、インスリンデグルデク、インスリン亜鉛懸濁液及びインスリングラルギン；胃抑制ペプチド(GIP)；プラムリンチド、ダバリンチド；アミリン及びアミリン類似体又はGLP-1及びGLP-1類似体、例えばエキセンディン-4、例えばエキセナチド、エキセナチドLAR、リラグルチド、タスポグルチド、リキシセナチド(AVE-0010)、LY-2428757、ズラグルチド(LY-2189265)、セマグルチド又はアルビグルチド；SGLT2-阻害薬、例えばダパグリフロジン、セルグリフロジン(KGT-1251)、アチグリフロジン、カナグリフロジン、イプラグリフロジン、ルセオグリフロジン又はトホグリフロジン；タンパク質チロシンホスファターゼの阻害薬(例えばトロズスクェミン)；グルコース-6-ホスファターゼの阻害薬；フルクトース-1,6-ビスホスファターゼ修飾薬；グリカゴンホスホリラーゼ修飾薬；グルカゴン受容体拮抗薬；ホスホエノールピルバートカルボキシキナーゼ(PEPCK)阻害薬；ピルバートデヒドロゲナーゼキナーゼ(PDK)阻害薬；チロシン-キナーゼの阻害薬(50mg〜600mg)、例えばPDGF-受容体-キナーゼ(EP-A-564409、WO 98/35958、US 5093330、WO 2004/005281、及びWO 2006/041976参照)又はセリン/スレオニンキナーゼの阻害薬；グルコキナーゼ/調節タンパク質修飾薬（グルコキナーゼ活性化薬を含めて）；グリコーゲン合成酵素キナーゼ阻害薬；阻害薬 of the SH2-ドメイン含有イノシトール5-ホスファターゼ2型(SHIP2)；IKK阻害薬、例えば高用量サリチル酸塩；JNK1阻害薬；タンパク質キナーゼC-θ阻害薬；β3作動薬、例えばリトベグロン、YM 178、ソラベグロン、タリベグロン、N-5984、GRC-1087、ラファベグロン、FMP825；アルドース還元酵素阻害薬、例えばAS 3201、ゼナレスタット、フィダレスタット、エパルレスタット、ラニレスタット、NZ-314、CP-744809、及びCT-112；SGLT-1又はSGLT-2阻害薬、例えばダパグリフロジン、セルグリフロジン、アチグリフロジン又はカナグリフロジン(又はWO 2009/035969の式(I-S)若しくは(I-K)の化合物)；KV 1.3チャネル阻害薬；GPR40修飾薬、例えば[(3S)-6-({2’,6’-ジメチル-4’-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]ビフェニル-3-イル}メトキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸；SCD-1阻害薬；ドーパミン受容体作動薬(メ��ル酸ブロモクリプチン[Cycloset])；4-(3-(2,6-ジメチルベンジルオキシ)フェニル)-4-オキソブタン酸；サーチュイン刺激薬；及びCCR-2拮抗薬である。
【００８０】
メトホルミンは、一般的に1日に約250mg〜3000mg、特に約500mg〜2000mg〜2500mgまでで変化する用量で、約100mg〜500mg又は200mg〜850mg(1日1〜3回)、又は約300mg〜1000mg(1日1又は2回)、又は約100mg〜1000mg、好ましくは500mg〜1000mg(1日1又は2回)の種々の投与計画を用いて与えられ、或いは約500mg〜2000mg(1日1回)の用量の遅延放出メトホルミンが与えられる。特定の活性成分含量は、250、500、625、750、850及び1000mgのメトホルミン塩酸塩であってよい。
相手薬ピオグリタゾンの用量は一般的に1日1回約1〜10mg、15mg、30mg、又は45mgである。
血中の脂質レベルを下げる併用相手の例は、HMG-CoA-還元酵素阻害薬、例えばシムバスタチン、アトルバスタチン、ロバスタチン、フルバスタチン、プラバスタチン、ピタバスタチン及びロスバスタチン；フィブラート系薬剤、例えばベザフィブラート、フェノフィブラート、クロフィブラート、ゲンフィブロジル、エトフィブル酸及びエトフィルリンクロフィブラート；ニコチン酸とその誘導体、例えばアシピモキス；PPAR-α作動薬；PPAR-δ作動薬、例えば{4-[(R)-2-エトキシ-3-(4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-プロピルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸；アシル補酵素A：コレステロールアシルトランスフェラーゼの阻害薬(ACAT; EC 2.3.1.26)、例えばアバシミブ；コレステロール吸収阻害薬、例えばエゼチミブ；胆汁酸に結合する物質、例えばコレスチラミン、コレスチポール及びコレセベラム；胆汁酸輸送の阻害薬；HDL調節活性物質、例えばD4F、リバースD4F、LXR調節活性物質及びFXR調節活性物質；CETP阻害薬、例えばトルセトラピブ、JTT-705(ダルセトラピブ)又はWO 2007/005572の化合物12(アンアセトラピブ)；LDL受容体修飾薬；MTP阻害薬(例えばロミタピド)；及びApoB100アンチセンスRNAである。
相手薬アトルバスタチンの用量は一般的に1日1回1mg〜40mg又は10mg〜80mgである。
【００８１】
血圧を下げる併用相手の例は、β遮断薬、例えばアテノロール、ビソプロロール、セリプロロール、メトプロロール及びカルベジロール；利尿薬、例えばヒドロクロロチアジド、クロルタリドン、キシプアミド、フロセミド、ピレタニド、トラセミド、スピロノラクトン、エプレレノン、アミロリド及びトリアムテレン；カルシウムチャネル遮断薬、例えばアムロジピン、ニフェジピン、ナイトレンジピン、ニソルジピン、ニカルジピン、フェロジピン、ラシジピン、レルカニピジン、マニジピン、イスラジピン、ニルバジピン、ベラパミル、ガロパミル及びジルチアゼム；ACE阻害薬、例えばラミプリル、リシノプリル、シラザプリル、キナプリル、カプトプリラ、エナラプリル、ベナゼプリル、ペリンドプリル、ホシノプリル及びトランドラプリル；並びにアンジオテンシンII受容体遮断薬(ARB)、例えばテルミサルタン、カンデサルタン、バルサルタン、ロサルタン、イルベサルタン、オルメサルタン、アジルサルタン及びエプロサルタンである。
併用薬テルミサルタンの用量は一般的に1日に20mg〜320mg又は40mg〜160mgである。
血中のHDLレベルを上昇させる併用相手の例は、コレステリルエステル転送タンパク質(CETP)阻害薬；内皮リパーゼの阻害薬；ABC1の調節薬；LXRα拮抗薬；LXRβ作動薬；PPARδ作動薬；LXRα/β調節薬、並びにアポリポタンパク質A-Iの発現及び／又は血漿濃度を上昇させる物質である。
【００８２】
肥満症治療のための併用相手の例は、シブトラミン；テトラヒドロリプスタチン(オルリスタット)、セチリスタット；アリチム；デキスフェンフルラミン；アキソキン；カンナビノイド受容体1拮抗薬、例えばCB1拮抗薬リモノバント；MCH-1受容体拮抗薬；MC4受容体作動薬；NPY5及びNPY2拮抗薬(例えばベルネペリット)；β3-AR作動薬、例えばSB-418790及びAD-9677；5HT2c受容体作動薬、例えばAPD 356(ロルカセリン)；ミオスタチン阻害薬；Acrp30及びアディポネクチン；ステロイルCoAデサチュラーゼ(SCD1)阻害薬；脂肪酸合成酵素(FAS)阻害薬；CCK受容体作動薬；グレリン受容体修飾薬；Pyy 3-36；オレキシン受容体拮抗薬；及びテソフェンシン；並びに二成分組合せブプロピオン/ナルトレキソン、ブプロピオン/ゾニサミド、トピラマート/フェンテルミン及びプラムリンチド/メトレレプチンである。
アテローム性動脈硬化症の治療のための併用相手の例は、ホスホリパーゼA2阻害薬；チロシンキナーゼの阻害薬(50mg〜600mg)、例えばPDGF-受容体-キナーゼ(EP-A-564409、WO 98/35958、US 5093330、WO 2004/005281、及びWO 2006/041976)；oxLDL抗体及びoxLDLワクチン；apoA-1 Milano；ASA；及びVCAM-1阻害薬である。
【００８３】
化合物をGPR119作動薬又はDPP-4阻害薬と同定するためのアッセイは当業者には知られており、或いはここに引用した参考文献から明らかである。
本発明は、ここに述べた具体的実施形態によって範囲を限定されることはない。当業者には本開示から、ここに述べた実施形態に加えて本発明の種々の変更形態が明らかになるであろう。このような変更形態は、添付の特許請求の範囲内に入るように意図される。
ここに引用した全ての特許出願は、参照によってその全体がここに援用される。
以下の実施例から本発明のさらなる実施形態、特徴及び利点が明らかになるであろう。下記実施例は、本発明を限定することなく本発明の原理を例として説明するのに役立つ。
【実施例】
【００８４】
（薬理学的実施例）
以下の実施例は、本発明のDPP-4阻害薬と種々のGPR119作動薬の組合せが血糖コントロール又は血漿GLP-1レベルに及ぼす、それぞれの単剤療法と比較した有利な効果を示す。実験動物の使用に関する全ての実験プロトコルは、連邦倫理委員会によって概説され、かつ政府当局によって認可されている。
第1実施例：
第1実施例によれば、一晩絶食させた9週齢の雄性ズッカー糖尿病肥満(ZDF)ラット(ZDF/Crl-Leprfa)で経口グルコース負荷試験を行う。尾部採血で投与前血液サンプルを得る。グルコメーターで血中グルコースを測定し、動物を血中グルコースについてランダム化する(n=5/群)。引き続き、群は、ビヒクルのみ(3mMのHClを含有する0.5%のヒドロキシエチルセルロース水溶液)或いはGPR119作動薬若しくはDPP-4阻害薬のどちらか又はGPR119作動薬とDPP-4阻害薬の組合せを含有するビヒクルの単一経口投与を受ける。動物は、化合物投与30分後に経口グルコース負荷(2g/kg)を受ける。グルコース負荷の15分、30分、60分及び90分後に尾部血液で血中グルコースを測定する。反応性グルコースAUCを計算することによって、グルコース可動域を数量化する。データを平均±SEMとして提示する。対照群と活性群並びに活性群間の統計比較には両側独立スチューデントt検定(two-sided unpaired Student t-test)を利用する。
結果を図1に示す。「Cpd. A」は3mg/kgの用量の本明細書に記載のDPP-4阻害薬である。「Cpd. B」は100mg/kgの用量の4-(3-ピリジン-4-イル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イルメトキシ)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(GPR119作動薬；WO 2005/061489の実施例1)である。「組合せA+B」は、前記DPP-4阻害薬と前記GPR119作動薬の組合せであり、それぞれの単剤療法と同一用量である。対照群に対するP値を棒上方に符号で示してある(*、p<0.05；**、p<0.01；***、p<0.001)。単剤療法に対する併用療法のP値を図の下方に示してある(*、p<0.05)。DPP-4阻害薬はグルコース可動域を49%だけ減らし、GPR119作動薬はグルコース可動域を55%だけ減らす。組合せは経口グルコース負荷試験でグルコース可動域を77%だけ減らし、グルコースAUCのこの減少は、DPP-4阻害薬単剤療法に対して統計的に有意である。
【００８５】
第2実施例：
第2実施例によれば、一晩絶食させた15週齢の雄性ズッカー糖尿病肥満(ZDF)ラット(ZDF/Crl-Leprfa)で経口グルコース負荷試験を行う。この週齢のZDFラットは、高度にインスリン抵抗性の動物モデルとして役立つ。尾部採血で投与前血液サンプルを得る。グルコメーターで血中グルコースを測定し、動物を血中グルコースについてランダム化する(n=5/群)。引き続き、群は、ビヒクルのみ(3mMのHClを含有する0.5%のヒドロキシエチルセルロース水溶液)或いはGPR119作動薬若しくはDPP-4阻害薬のどちらか又はGPR119作動薬とDPP-4阻害薬の組合せを含有するビヒクルの単一経口投与を受ける。動物は、化合物投与30分後に経口グルコース負荷(2g/kg)を受ける。グルコース負荷の30分、60分、90分、120分及び180分後に尾部血液で血中グルコースを測定する。反応性グルコースAUCを計算することによって、グルコース可動域を数量化する。データを平均±SEMとして提示する。対照群と活性群並びに活性群間の統計比較には両側独立スチューデントt検定を利用する。
結果を図2に示す。「Cpd. A」は3mg/kgの用量の本明細書に記載のDPP-4阻害薬である。「Cpd. B」は30mg/kgの用量の(2-フルオロ-4-メタンスルホニル-フェニル)-{6-[4-(3-イソプロピル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-ピペリジン-1-イル]-5-ニトロ-ピリミジン-4-イル}-アミン(GPR119作動薬、WO 2004/065380)である。「組合せA+B」は、前記DPP-4阻害薬と前記GPR119作動薬の組合せであり、それぞれの単剤療法と同一用量である。DPP-4阻害薬はグルコース可動域を1%だけ減らし、GPR119作動薬はグルコース可動域を6%だけ減らす。組合せは経口グルコース負荷試験でグルコース可動域を相乗的に47%だけ減らし、グルコースAUCのこの減少は、DPP-4阻害薬単剤療法に対してほぼ統計的な有意性(p=0.0530)に達している。
【００８６】
第3実施例：
第3実施例では、ここに前述した第2実施例と同じ実験的設定を利用する。
結果を図3に示す。「Cpd. A」は3mg/kgの用量の本明細書に記載のDPP-4阻害薬である。「Cpd. B」は10mg/kgの用量の4-[5-メチル-6-(2-メチル-ピリジン-3-イルオキシ)-ピリミジン-4-イルオキシ]-ピペリジン-1-カルボン酸イソプロピルエステル(GPR119作動薬、WO 2007/035355)である。「組合せA+B」は、前記DPP-4阻害薬と前記GPR119作動薬の組合せであり、それぞれの単剤療法と同一用量である。対照群に対するP値を棒上方に符号で示してある(**、p<0.01)。単剤療法に対する併用療法のP値を図の下方に示してある(*、p<0.05)。DPP-4阻害薬はグルコース可動域を1%だけ減らし、前記GPR119作動薬はグルコース可動域を22%だけ減らす。組合せは、経口グルコース負荷試験でグルコース可動域を相乗的に63%だけ減らし、グルコースAUCのこの減少は、DPP-4阻害薬単剤療法及びGPR119作動薬の単剤療法に対して統計的に有意である。
【００８７】
第4実施例：
第4実施例では、食事負荷試験で血漿GLP-1プロファイルを測定する。従って、一晩絶食させた約220gの体重の雄性スプラーグドーリーラット(Crl:CD(SD))を使用する(n=5/群)。DPP-4阻害薬とプロテアーゼ阻害薬を含有するバイアルに後眼窩穿刺によって血液サンプルを得る。市販の試験キット(Linco research)を用いてGLP-1を測定する。再栄養補給(refeeding)の1時間前に投与前採血を行う。引き続き、群は、ビヒクルのみ(3mMのHClを含有する0.5%のヒドロキシエチルセルロース水溶液)或いはGPR119作動薬若しくはDPP-4阻害薬のどちらか又はGPR119作動薬とDPP-4阻害薬の組合せを含有するビヒクルの単一経口投与を受ける。動物は、化合物投与30分後に再栄養補給を受ける。再栄養補給の0.5時間、1時間、3時間及び5時間後に血漿GLP-1を測定する。データを平均±S.E.Mとして提示する。スチューデントt検定によって統計比較を行う。
結果を図4に示す。「Cpd. A」は3mg/kgの用量の本明細書に記載のDPP-4阻害薬である。「Cpd. B」は30mg/kgの用量の(2-フルオロ-4-メタンスルホニル-フェニル)-{6-[4-(3-イソプロピル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-ピペリジン-1-イル]-5-ニトロ-ピリミジン-4-イル}-アミン(GPR119作動薬、WO 2004/065380)である。「組合せA+B」は、前記DPP-4阻害薬と前記GPR119作動薬の組合せであり、それぞれの単剤療法と同一用量である。組合せは、食事負荷試験でそれぞれの単剤療法に比べて有意に血漿GLP-1を上昇させる。対照群に対するP値を符号で示してある(*、p<0.05；**、p<0.01)。
【００８８】
第5実施例：
第5実施例では、ここに前述した第4実施例と同じ実験的設定を利用する。
結果を図5に示す。「Cpd. A」は3mg/kgの用量の本明細書に記載のDPP-4阻害薬である。「Cpd. B」は10mg/kgの用量の4-[5-メチル-6-(2-メチル-ピリジン-3-イルオキシ)-ピリミジン-4-イルオキシ]-ピペリジン-1-カルボン酸イソプロピルエステル(GPR119作動薬、WO 2007/035355)である。「組合せA+B」は、前記DPP-4阻害薬と前記GPR119作動薬の組合せであり、それぞれの単剤療法と同一用量である。組合せは、食事負荷試験でそれぞれの単剤療法に比べて有意に血漿GLP-1を上昇させる。対照群に対するP値を符号で示してある(*、p<0.05；**、p<0.01)。
【００８９】
（製剤例）
技術上周知の方法と同様に得ることができる以下の製剤例は、これらの実施例の内容に本発明を限定することなく、本発明を説明するのに役立つ。用語「活性物質」は、1種以上の化合物を表し、例えば、活性物質は本発明のDPP-4阻害薬若しくはGPR119作動薬又は前記活性成分の組合せを表し、例えば表1に列挙された組合せから選択される。DPP-4阻害薬リナグリプチンに特に適したさらなる製剤は、その開示内容全体をここに援用する出願WO 2007/128724に開示された当該製剤であってよい。他の化合物にさらに適した製剤は、市販されている当該製剤、又は本明細書で引用した特許出願に記載された製剤、又は文献に記載された製剤、例えば「Rote Liste(登録商標)」(独国)若しくは「医師用卓上参考書」の最新号に開示されたものであってよい。
【００９０】
実施例1：10ml当たり75mgの活性物質を含有する乾燥アンプル
組成：
活性物質              75.0mg
マンニトール          50.0mg
注射用水を加えて      10.0mlへ
製法：
活性物質とマンニトールを水に溶かす。パッケージング後、溶液を凍結乾燥する。使える状態の溶液を作り出すためには、製品を注射用水に溶かす。
実施例2：2ml当たり35mgの活性物質を含有する乾燥アンプル
組成：
活性物質              35.0mg
マンニトール         100.0mg
注射用水を加えて       2.0mlへ
製法：
活性物質とマンニトールを水に溶かす。パッケージング後、溶液を凍結乾燥する。
使える状態の溶液を作り出すためには、製品を注射用水に溶かす。
実施例3：50mgの活性物質を含有する錠剤
組成：
(1)活性物質                      50.0mg
(2)マンニトール                  98.0mg
(3)トウモロコシデンプン          50.0mg
(4)ポリビニルピロリドン          15.0mg
(5)ステアリン酸マグネシウム       2.0mg
215.0mg
製法：
(1)、(2)及び(3)を一緒に混合し、(4)の水溶液を用いて造粒する。乾燥顆粒材料に(5)を加える。この混合物から二平面で、両面に小面を持ち、片面に分割ノッチを備える錠剤をプレス加工する。
錠剤の直径：9mm。
実施例4：350mgの活性物質を含有する錠剤
組成：
(1)活性物質                     350.0mg
(2)マンニトール                 136.0mg
(3)トウモロコシデンプン          80.0mg
(4)ポリビニルピロリドン          30.0mg
(5)ステアリン酸マグネシウム       4.0mg
600.0mg
製法：
(1)、(2)及び(3)を一緒に混合し、(4)の水溶液を用いて造粒する。乾燥顆粒材料に(5)を加える。この混合物から二平面で、両面に小面を持ち、片面に分割ノッチを備える錠剤をプレス加工する。
錠剤の直径：12mm。
実施例5：50mgの活性物質を含有するカプセル剤
組成：
(1)活性物質                      50.0mg
(2)乾燥トウモロコシデンプン      58.0mg
(3)マンニトール                  50.0mg
(4)ステアリン酸マグネシウム       2.0mg
160.0mg
製法：
(1)を(3)と摩砕する。この摩砕剤を(2)と(4)の混合物に激しく混合しながら加える。この粉末混合物をカプセル充填機で3号サイズの硬ゼラチンカプセルに詰める。
実施例6：350mgの活性物質を含有するカプセル剤
組成：
(1)活性物質                     350.0mg
(2)乾燥トウモロコシデンプン      46.0mg
(3)マンニトール                  30.0mg
(4)ステアリン酸マグネシウム       4.0mg
430.0mg
製法：
(1)を(3)と摩砕する。この摩砕剤を(2)と(4)の混合物に激しく混合しながら加える。この粉末混合物をカプセル充填機で0号サイズの硬ゼラチンカプセルに詰める。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【国際調査報告】
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