(57)【要約】  式（Ｉ）2013502451.tif 000178の化合物または任意のその薬学的に許容される塩を提供し、式中、Ｚは、ＮおよびＣＲ２２から選択され、Ｒ２２は、ＨまたはＤとの結合であり、Ｄは、結合、Ｃ＝Ｏ、および１〜６個の炭素原子の炭素鎖を有する直鎖状または分枝状の炭化水素基から選択され、炭素鎖は、オキシ基（＝Ｏ）、エーテル（−Ｏ−）またはチオエーテル（−Ｓ−）結合を任意選択で含有し、Ｒ１は、トリアゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル基から選択され、Ｒ２〜Ｒ６の各々は、−Ｈ、ＮＯ２、ハロ、−ＣＮ、−Ｎ［（Ｃ＝Ｏ）０〜１Ｒ１２］［（Ｃ＝Ｏ）０〜１Ｒ１３］および−（ＣＨ２）０〜１Ｒ１４から独立に選択され、あるいはＲ２〜Ｒ６の２個の隣接する基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、環を形成し、その他の基については、明細書に記載されるとおりである。
2013502451.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物、または任意のその薬学的に許容される塩
【化１６２】
2013502451.tif 000166
［式中、Ｚは、ＮおよびＣＲ２２から選択され、Ｒ２２は、ＨまたはＤとの結合であり、
Ｄは、結合、Ｃ＝Ｏ、および１〜６個の炭素原子の炭素鎖を有する直鎖状または分枝状の炭化水素基から選択され、前記炭素鎖は、オキシ基（＝Ｏ）、エーテル（−Ｏ−）またはチオエーテル（−Ｓ−）結合を任意選択で含有し、
Ｒ１は、トリアゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル基から選択され、
Ｒ２〜Ｒ６の各々は、−Ｈ、ＮＯ２、ハロ、−ＣＮ、−Ｎ［（Ｃ＝Ｏ）０〜１Ｒ１２］［（Ｃ＝Ｏ）０〜１Ｒ１３］および−（ＣＨ２）０〜１Ｒ１４から独立に選択され、
あるいはＲ２〜Ｒ６の２個の隣接する基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、環を形成し、
Ｒ２〜Ｒ６の少なくとも１個は、−ＣＮであり、
（ｉ）Ｒ２〜Ｒ６の少なくとも１個は、−（ＣＨ２）０〜１Ｒ１４であり、または
（ｉｉ）Ｒ２〜Ｒ６の少なくとも１個は、−Ｎ［（Ｃ＝Ｏ）０〜１Ｒ１２］［（Ｃ＝Ｏ）０〜１Ｒ１３］であり、または
（ｉｉｉ）Ｒ２〜Ｒ６の少なくとも２個の隣接する基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、環を形成し、または
（ｉｖ）Ｒ２〜Ｒ６の少なくとも１個は、−（ＣＨ２）０〜１−Ｏ−Ｒ’１４であり、
Ｒ１２およびＲ１３は、Ｈ、１〜１０個の炭素原子の炭素鎖を有する直鎖状または分枝状の炭化水素基から独立に選択され、
あるいはそれらが結合している原子と一緒になって、５〜１４環員を有する単環式環または二環式環を形成してもよく、
Ｒ１４は、
−脂肪族環系、
−非置換または置換の単環式脂肪族複素環、
−非置換または置換のヘテロアリール基、および
−非置換または置換のフェニル基、
−式
【化１６３】
2013502451.tif 000167
（式中、ｔは、１または２である）の基から選択され、
Ｒ’１４は、非置換または置換のフェニル基であり、
Ｒ７〜Ｒ１１の各々は、−Ｈ、ＮＯ２、ハロ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＰｈ、−ＯＢｎ、−Ｐｈ、−ＯＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６、−ＳＯ２Ｒ２６、−ＳＯ２ＮＲ２７Ｒ２８、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）０〜１ＮＲ２９Ｒ３０および−ＣＯ（Ｏ）０〜１Ｒ３１から独立に選択され、
Ｒ１５およびＲ１６は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アシルおよびアリール、またはこれらの組合せから独立に選択され、あるいは一緒になってアルキレンを表し、前記または各々のアルキルまたはシクロアルキルまたはアルケニルは、１個または複数のヘテロ原子またはヘテロ基を任意選択で含有し、
Ｒ２６〜Ｒ３１の各々は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アシルおよびアリール、またはこれらの組合せから独立に選択され、あるいは一緒になってアルキレンを表し、前記または各々のアルキルまたはシクロアルキルまたはアルケニルは、１個または複数のヘテロ原子またはヘテロ基を任意選択で含有する］。
【請求項２】
Ｒ１が、
【化１６４】
2013502451.tif 000168
から選択され、式中、−−−は、結合点を示す、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、
【化１６５】
2013502451.tif 000169
であり、式中、−−−は、結合点を示す、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｚが、Ｎである、請求項１、２または３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｚが、ＣＨである、請求項１、２または３に記載の化合物。
【請求項６】
Ｄが、結合および１〜６個の炭素原子の炭素鎖を有する直鎖状炭化水素基から選択される、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｄが、−（ＣＨ２）ｎ−であり、ｎは、１または２である、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｄが、−ＣＨ２−である、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
式Ｖの化合物
【化１６６】
2013502451.tif 000170
または式Ｖａの化合物
【化１６７】
2013502451.tif 000171
である、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ４が、−ＣＮである、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２〜Ｒ６の少なくとも１個が、−（ＣＨ２）０〜１Ｒ１４である、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ２〜Ｒ６の各々が、−Ｈ、−ＣＮ、ＮＯ２、ハロ、−Ｎ［（Ｃ＝Ｏ）０〜１Ｒ１２］［（Ｃ＝Ｏ）０〜１Ｒ１３］および−（ＣＨ２）０〜１Ｒ１４から独立に選択される、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ２〜Ｒ６の各々が、−Ｈ、−ＣＮ、ＮＯ２、ハロ、−ＮＲ１２Ｒ１３および−（ＣＨ２）０〜１Ｒ１４から独立に選択される、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ２〜Ｒ６の各々が、−Ｈ、−ＣＮおよび−（ＣＨ２）０〜１Ｒ１４から独立に選択される、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ２およびＲ５がＨである、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ２、Ｒ５およびＲ６がＨである、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ２、Ｒ５およびＲ６がＨであり、そしてＲ４が、−ＣＮである、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ３が、−（ＣＨ２）０〜１Ｒ１４である、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ１４が、非置換または置換のフェニル基である、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ１４が、
【化１６８】
2013502451.tif 000172
であり、式中、Ｒ１７〜Ｒ２１の各々は、−Ｈ、ＮＯ２、ハロ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＰｈ、−ＯＢｎ、−Ｐｈ、−ＯＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６、−ＳＯ２Ｒ２６、−ＳＯ２ＮＲ２７Ｒ２８、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）０〜１ＮＲ２９Ｒ３０および−ＣＯ（Ｏ）０〜１Ｒ３１から独立に選択され、
Ｒ１５およびＲ１６は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アシルおよびアリール、またはこれらの組合せから独立に選択され、あるいは一緒になってアルキレンを表し、前記または各々のアルキルまたはシクロアルキルまたはアルケニルは、１個または複数のヘテロ原子またはヘテロ基を任意選択で含有し、
Ｒ２６〜Ｒ３１の各々は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アシルおよびアリール、またはこれらの組合せから独立に選択され、あるいは一緒になってアルキレンを表し、前記または各々のアルキルまたはシクロアルキルまたはアルケニルは、１個または複数のヘテロ原子またはヘテロ基を任意選択で含有する、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ３が、
【化１６９】
2013502451.tif 000173
であり、式中、Ｒ１７〜Ｒ２１の各々は、−Ｈ、ＮＯ２、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６、−ＳＯ２Ｒ２６、−ＳＯ２ＮＲ２７Ｒ２８および−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独立に選択され、
Ｒ２６、Ｒ２７およびＲ２８は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アシルおよびアリールから独立に選択される、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ３が、
【化１７０】
2013502451.tif 000174
であり、式中、Ｒ１７〜Ｒ２１の各々は、−Ｈ、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、−ＯＳＯ２ＮＨ２および−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独立に選択される、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ３が、
【化１７１】
2013502451.tif 000175
であり、式中、Ｒ１７〜Ｒ２１の各々は−Ｈである、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ７〜Ｒ１１の各々が、−Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＯＨ、−ＯＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６およびハロから独立に選択される、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ７〜Ｒ１１の少なくとも１個がハロである、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ７〜Ｒ１１の少なくとも１個が−ＯＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６である、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ７〜Ｒ１１の少なくとも１個がハロであり、そしてＲ７〜Ｒ１１の少なくとも１個が−ＯＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６である、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ８がハロである、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ９が−ＯＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６である、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ１５およびＲ１６の少なくとも１個がＨである、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ１５がＨであり、そしてＲ１６がＨである、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３２】
式ＶＩＩの化合物であり、
【化１７２】
2013502451.tif 000176
式中、Ｒ１７〜Ｒ２１の各々は、−Ｈ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６、−ＳＯ２Ｒ２６、−ＳＯ２ＮＲ２７Ｒ２８、ハロおよび−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独立に選択され、Ｒ２６、Ｒ２７およびＲ２８は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アシルおよびアリール、またはこれらの組合せから独立に選択され、あるいは一緒になってアルキレンを表し、前記または各々のアルキルまたはシクロアルキルまたはアルケニルは、１個または複数のヘテロ原子またはヘテロ基を任意選択で含有する、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３３】
式ＶＩＩＩの化合物であり、
【化１７３】
2013502451.tif 000177
式中、Ｒ１７〜Ｒ２１の各々は、−Ｈ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６、−ＳＯ２Ｒ２６、−ＳＯ２ＮＲ２７Ｒ２８、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉおよび−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独立に選択され、Ｒ２６、Ｒ２７およびＲ２８は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アシルおよびアリール、またはこれらの組合せから独立に選択され、あるいは一緒になってアルキレンを表し、前記または各々のアルキルまたはシクロアルキルまたはアルケニルは、１個または複数のヘテロ原子またはヘテロ基を任意選択で含有する、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３４】
基−（ＣＨ２）０〜１Ｒ１４が、−Ｒ１４である、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３５】
医学において使用するための、請求項１から３４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３６】
薬学的に許容される担体、賦形剤、添加剤またはアジュバントと任意選択で混合された、請求項１から３４のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項３７】
ＳＴＳおよびアロマターゼと関連する状態または疾患の治療において使用するための、請求項１から３４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３８】
有害なＳＴＳレベルおよび有害なアロマターゼレベルと関連する状態または疾患の治療において使用するための、請求項１から３４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３９】
ＳＴＳ活性を阻害し、および／またはアロマターゼ活性を阻害するための、請求項１から３４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４０】
アロマターゼ活性を阻害するための、請求項１から３４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４１】
ＳＴＳ活性を阻害するための、請求項１から３４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４２】
ＳＴＳ活性を阻害し、およびアロマターゼ活性を阻害するための、請求項１から３４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４３】
がんを治療するための、請求項１から３４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４４】
実施例に関連して上記で実質的に記載される、化合物。
【請求項４５】
実施例に関連して上記で実質的に記載される、組成物。
【請求項４６】
実施例に関連して上記で実質的に記載される、方法または使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、化合物に関する。
【０００２】
特に、本発明は、化合物およびその化合物を含む医薬組成物に関する。本発明はまた、治療用途における化合物または組成物の使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
エストロゲンは、乳房および子宮内膜などの内分泌依存性の組織において腫瘍の増殖促進に関与する主要なマイトジェンであることが証拠によって示唆されている。血漿エストロゲン濃度は、乳がんを有するまたは有さない女性において同様であるが、乳房腫瘍のエストロンおよびエストラジオールレベルは、正常な乳房組織または血液におけるより有意に高い。エストロゲンのインサイチュでの合成は、腫瘍における高レベルのエストロゲンの重要な一因となっていると考えられ、したがってエストロゲン生合成の阻害剤、特に特異的阻害剤は、内分泌依存性腫瘍の治療のために潜在的価値がある。
【０００４】
過去２０年に亘り、アンドロゲン前駆体であるアンドロステンジオンをエストロンに変換するアロマターゼ経路の阻害剤の開発に相当な関心が払われてきた。しかし、エストロンスルファターゼ（Ｅ１−ＳＴＳ）経路、すなわち、硫酸エストロンからエストロンへの加水分解（Ｅ１ＳからＥ１）、およびアロマターゼ（すなわち、アンドロステンジオンからエストロンへの変換）が、乳房腫瘍におけるエストロゲンの生成の原因となっている証拠が今や存在する。
【０００５】
図１および図２は、硫酸エストロン、エストラジオールおよびアンドロステンジオンからのインサイチュにおけるエストロンの合成に関与している酵素のいくつかを示す概略図である。
【０００６】
閉経後の女性におけるエストロゲン性ステロイドの起源を図式的に示す図２において、「ＥＲ」は、エストロゲン受容体を示し、「ＤＨＡ−Ｓ」は、デヒドロエピアンドロステロン−スルフェートを示し、「Ａｄｉｏｌ」は、アンドロステンジオールを示し、「Ｅ１−ＳＴＳ」は、エストロンスルファターゼを示し、「ＤＨＡ−ＳＴＳ」は、ＤＨＡ−スルファターゼを示し、「Ａｄｉｏｌ−ＳＴＳ」は、Ａｄｉｏｌスルファターゼを示し、「１７Ｂ−ＨＳＤ」は、エストラジオール１７Ｂ−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼを示す。
【０００７】
以上のように、末梢でのエストロゲンの合成に関与している主要な２種の酵素は、アロマターゼ酵素および酵素エストロンスルファターゼである。
【０００８】
要するに、アロマターゼ酵素は、副腎皮質によって大量に分泌されるアンドロステンジオンをエストロンに変換する。最近の報告によって、いくつかのフラボンがアロマターゼ活性を阻害し得ることが示唆されてきた。
【０００９】
しかし、このようにして形成されたエストロンの多くは硫酸エストロン（Ｅ１Ｓ）に変換されるが、血漿および組織中のＥ１Ｓは、エストロンスルファターゼの作用によって、エストロンの形成のための貯蔵所として作用することを示すかなりの一連の証拠が存在する。
【００１０】
これに関しては、エストロンスルファターゼ（Ｅ１−ＳＴＳ）経路、すなわち、硫酸エストロンからエストロンへの加水分解（Ｅ１ＳからＥ１）は、乳房腫瘍においてエストロゲンの主要な源であると今や考えられている。この理論は、アミノグルテチミドおよび４−ヒドロキシアンドロステンジオンなどのアロマターゼ阻害剤によって治療を受けた乳がんを有する閉経後の女性における血漿エストロゲン濃度の緩やかな減少によって、ならびにまたこれらのアロマターゼ阻害剤の治療を受けた患者において血漿Ｅ１Ｓ濃度が比較的高いままであるという事実によって支持される。非抱合エストロゲン（２０分）と比較した、血液中のＥ１Ｓの長い半減期（１０〜１２時間）、ならびに肝臓および正常および悪性の乳房組織における高レベルのステロイドスルファターゼ活性はまた、この理論を支持する。
【００１１】
したがって、スルファターゼ経路による悪性の乳房および子宮内膜組織におけるエストロゲン形成は、これらの腫瘍中に存在する高濃度のエストロゲンの主要な一因となっている。しかし、アロマターゼおよびスルファターゼ経路の両方の阻害によって、かなりの治療上の利点が実現し得る。
【００１２】
ＰＣＴ／ＧＢ９２／０１５８７は、エストロン依存性腫瘍、特に、乳がんの治療において使用するための新規なステロイドスルファターゼ阻害剤およびそれらを含有する医薬組成物について教示している。これらのステロイドスルファターゼ阻害剤は、スルファメートエステル、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルエストロン−３−スルファメート、好ましくは、エストロン−３−スルファメート（他に「ＥＭＡＴＥ」として公知である）である。ＥＭＡＴＥは、下記の構造を有する。
【００１３】
【化１】
2013502451.tif 000003
ＥＭＡＴＥは、無処置のＭＣＦ−７細胞において０．１ｎＭでＥ１−ＳＴＳ活性の９９％超の阻害を示すため、強力なＥ１−ＳＴＳ阻害剤であることが公知である。ＥＭＡＴＥはまた、時間依存的および濃度依存的態様でＥ１−ＳＴＳ酵素を阻害し、これはＥＭＡＴＥが活性部位特異的失活剤として作用することを示す。ＥＭＡＴＥはＥ１−ＳＴＳの阻害のために本来設計されたが、ＥＭＡＴＥはまた、エストロゲン性ステロイドであるアンドロステンジオールの生合成のレギュレートにおいて極めて重要な役割を有すると考えられる酵素であるデヒドロエピアンドロステロンスルファターゼ（ＤＨＡ−ＳＴＳ）を阻害する。また、アンドロステンジオールが乳房腫瘍増殖の促進因子としてなおより重要であり得ることを示唆する証拠が今や存在する。ＥＭＡＴＥはまた、経口的または皮下で投与されたときに、ラット肝臓Ｅ１−ＳＴＳ（９９％）およびＤＨＡ−ＳＴＳ（９９％）活性のほぼ完全な阻害をもたらすため、インビボで活性である。さらに、ＥＭＡＴＥは、ラットにおいて記憶増強作用を有することが示されてきた。マウスにおける研究は、ＤＨＡ−ＳＴＳ活性と免疫応答の一部の調節との間の関連について示唆してきた。これがまたヒトにおいても起こり得ると考えられる。ＥＭＡＴＥにおけるスルファメート部分の架橋Ｏ原子は、阻害活性のために重要である。したがって、エストロン−３−Ｎ−スルファメートおよびエストロン−３−Ｓ−スルファメートにおけるように、３−Ｏ−原子が他のヘテロ原子によって置き換えられるとき、これらの類似体はより弱い非時間依存的失活剤である。
【００１４】
エストロンに加えて、閉経後の女性によって生成されるエストロゲン特性を有する他の主要なステロイドは、アンドロステンジオールである（図２を参照されたい）。
【００１５】
アンドロステンジオールは、アンドロゲンではあるが、エストロゲン受容体（ＥＲ）に結合することができ、ラットにおいてＥＲ陽性乳がん細胞の増殖および発がん物質によって誘発される乳房腫瘍の増殖を刺激することができる。重要なことに、閉経後の女性において、生成されるアンドロステンジオールの９０％は、副腎皮質によって大量に分泌される、アンドロゲンである硫酸デヒドロエピアンドロステロン（ＤＨＡ−Ｓ）に由来する。ＤＨＡ−Ｓは、ＤＨＡスルファターゼによってＤＨＡに変換されるが、これはＥ１Ｓの加水分解に関与する酵素エストロンスルファターゼと同じであり得るか、または異なり得る。
【００１６】
ここ１０〜１５年の間、強力なアロマターゼ阻害剤を開発するためにかなりの研究がまた行われてきており、それらのいくつかは現在市販されている。しかし、アロマターゼ阻害剤による治療を受けた乳がんを有する閉経後の女性についての最近の３つの報告において、血漿Ｅ１Ｓ濃度は、４００〜１０００ｐｇ／ｍｌに維持された。
【００１７】
したがって要約すると、エストロゲンのインサイチュの合成は、腫瘍における高レベルのエストロゲンの重要な一因となっていると考えられ、したがってエストロゲン生合成の特異的阻害剤は、内分泌依存性腫瘍の治療のために潜在的価値がある。
【００１８】
さらに、悪性の乳房および子宮内膜組織における、スルファターゼ経路によるエストロゲン形成は、高濃度のエストロゲンの主要な一因となっているにも関わらず、エストロゲンのインビボの合成の一因となる他の酵素経路がまだ存在する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１９】
本発明は、ステロイドスルファターゼ活性およびアロマターゼ活性の阻害に適した新規な化合物を提供することを追求する。
【課題を解決するための手段】
【００２０】
本発明は、特定の多環式化合物が、有効なステロイドスルファターゼ阻害剤および／またはアロマターゼ阻害剤として、ならびに／あるいは細胞周期に影響を与え得る薬剤として、ならびに／あるいはアポトーシスに影響を与え得る薬剤として使用することができるという驚くべき知見に基づいている。
【００２１】
一態様において、本発明は、特定の多環式化合物が、有効なステロイドスルファターゼ阻害剤および／またはアロマターゼ阻害剤として、ならびに／あるいは細胞周期のモジュレーターとして、ならびに／あるいはアポトーシスのモジュレーターとして使用することができるという驚くべき知見に基づいている。
【００２２】
多環式化合物は、少なくとも１個の中心三価または四価の原子を含み、これに直接またはリンカーを介して間接に少なくとも３個の環系が結合している。環系の少なくとも１個は、環系上の置換基として−ＣＮを含む。本発明の化合物は、他の置換基を含み得る。これらの他の置換基は、例えば、本発明の化合物の活性をさらに増加させ、および／または安定性を増加させ得る（エキソビボおよび／またはインビボで）。
【図面の簡単な説明】
【００２３】
【図１】図１は、硫酸エストロン、エストラジオールおよびアンドロステンジオンからのインサイチュにおけるエストロンの合成に関与している酵素のいくつかを示す概略図である。
【図２】図２は、硫酸エストロン、エストラジオールおよびアンドロステンジオンからのインサイチュにおけるエストロンの合成に関与している酵素のいくつかを示す概略図である。
【００２４】
閉経後の女性におけるエストロゲン性ステロイドの起源を図式的に示す図２において、「ＥＲ」は、エストロゲン受容体を示し、「ＤＨＡ−Ｓ」は、デヒドロエピアンドロステロン−スルフェートを示し、「Ａｄｉｏｌ」は、アンドロステンジオールを示し、「Ｅ１−ＳＴＳ」は、エストロンスルファターゼを示し、「ＤＨＡ−ＳＴＳ」は、ＤＨＡ−スルファターゼを示し、「Ａｄｉｏｌ−ＳＴＳ」は、Ａｄｉｏｌスルファターゼを示し、「１７Ｂ−ＨＳＤ」は、エストラジオール１７Ｂ−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼを示す。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
本発明の一態様によれば、式Ｉの化合物、または任意のその薬学的に許容される塩
【００２６】
【化２】
2013502451.tif 000004
［式中、Ｚは、ＮおよびＣＲ２２から選択され、Ｒ２２は、ＨまたはＤとの結合であり、
Ｄは、結合、Ｃ＝Ｏ、および１〜６個の炭素原子の炭素鎖を有する直鎖状または分枝状の炭化水素基から選択され、炭素鎖は、オキシ基（＝Ｏ）、エーテル（−Ｏ−）またはチオエーテル（−Ｓ−）結合を任意選択で含有し、
Ｒ１は、トリアゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル基から選択され、
Ｒ２〜Ｒ６の各々は、−Ｈ、−ＣＮ、ＮＯ２、ハロ、−Ｎ［（Ｃ＝Ｏ）０〜１Ｒ１２］［（Ｃ＝Ｏ）０〜１Ｒ１３］および−（ＣＨ２）０〜１Ｒ１４から独立に選択され、
あるいはＲ２〜Ｒ６の２個の隣接する基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、環を形成し、
Ｒ２〜Ｒ６の少なくとも１個は、−ＣＮであり、
（ｉ）Ｒ２〜Ｒ６の少なくとも１個は、−（ＣＨ２）０〜１Ｒ１４であり、または
（ｉｉ）Ｒ２〜Ｒ６の少なくとも１個は、−Ｎ［（Ｃ＝Ｏ）０〜１Ｒ１２］［（Ｃ＝Ｏ）０〜１Ｒ１３］であり、または
（ｉｉｉ）Ｒ２〜Ｒ６の少なくとも２個の隣接する基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、環を形成し、または
（ｉｖ）Ｒ２〜Ｒ６の少なくとも１個は、−（ＣＨ２）０〜１−Ｏ−Ｒ’１４であり、
Ｒ１２およびＲ１３は、Ｈ、１〜１０個の炭素原子の炭素鎖を有する直鎖状または分枝状の炭化水素基から独立に選択され、
あるいはそれらが結合している原子と一緒になって、５〜１４環員を有する単環式環または二環式環を形成してもよく、
Ｒ１４は、
−脂肪族環系、
−非置換または置換の単環式脂肪族複素環、
−非置換または置換のヘテロアリール基、
−非置換または置換のフェニル基、
−式
【００２７】
【化３】
2013502451.tif 000005
（式中、ｔは、１または２である）の基から選択され、
Ｒ’１４は、非置換または置換のフェニル基であり、
Ｒ７〜Ｒ１１の各々は、−Ｈ、ＮＯ２、ハロ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＰｈ、−ＯＢｎ、−Ｐｈ、−ＯＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６、−ＳＯ２Ｒ２６、−ＳＯ２ＮＲ２７Ｒ２８、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）０〜１ＮＲ２９Ｒ３０および−ＣＯ（Ｏ）０〜１Ｒ３１から独立に選択され、
Ｒ１５およびＲ１６は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アシルおよびアリール、またはこれらの組合せから独立に選択され、あるいは一緒になってアルキレンを表し、上記または各々のアルキルまたはシクロアルキルまたはアルケニルは、１個または複数のヘテロ原子またはヘテロ基を任意選択で含有し、
Ｒ２６〜Ｒ３１の各々は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アシルおよびアリール、またはこれらの組合せから独立に選択され、あるいは一緒になってアルキレンを表し、上記または各々のアルキルまたはシクロアルキルまたはアルケニルは、１個または複数のヘテロ原子またはヘテロ基を任意選択で含有する］、
および好ましくは、式Ｉの化合物、または任意のその薬学的に許容される塩
［式中、Ｚは、ＮおよびＣＲ２２から選択され、Ｒ２２は、ＨまたはＤとの結合であり、
Ｄは、結合、Ｃ＝Ｏ、および１〜６個の炭素原子の炭素鎖を有する直鎖状または分枝状の炭化水素基から選択され、炭素鎖は、エーテル（−Ｏ−）またはチオエーテル（−Ｓ−）結合を任意選択で含有し、
Ｒ１は、トリアゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル基から選択され、
Ｒ２〜Ｒ６の各々は、−Ｈ、ＮＯ２、ハロ、−ＣＮ、−Ｎ［（Ｃ＝Ｏ）０〜１Ｒ１２］［（Ｃ＝Ｏ）０〜１Ｒ１３］および−（ＣＨ２）０〜１Ｒ１４から独立に選択され、
あるいはＲ２〜Ｒ６の２個の隣接する基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、環を形成し、
Ｒ２〜Ｒ６の少なくとも１個は、−ＣＮであり、
（ｉ）Ｒ２〜Ｒ６の少なくとも１個は、−（ＣＨ２）０〜１Ｒ１４であり、または
（ｉｉ）Ｒ２〜Ｒ６の少なくとも１個は、−Ｎ［（Ｃ＝Ｏ）０〜１Ｒ１２］［（Ｃ＝Ｏ）０〜１Ｒ１３］であり、または
（ｉｉｉ）Ｒ２〜Ｒ６の少なくとも２個の隣接する基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、環を形成し、または
Ｒ１２およびＲ１３は、Ｈ、１〜１０個の炭素原子の炭素鎖を有する直鎖状または分枝状の炭化水素基から独立に選択され、
あるいはそれらが結合している原子と一緒になって、５〜１４環員を有する単環式環または二環式環を形成してもよく、
Ｒ１４は、
−脂肪族環系、
−非置換または置換の単環式脂肪族複素環、
−非置換または置換のヘテロアリール基、
−非置換または置換のフェニル基、
から選択され、
Ｒ７〜Ｒ１１の各々は、−Ｈ、ＮＯ２、ハロ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＰｈ、−ＯＢｎ、−Ｐｈ、−ＯＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６、−ＳＯ２Ｒ２６、−ＳＯ２ＮＲ２７Ｒ２８、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）０〜１ＮＲ２９Ｒ３０および−ＣＯ（Ｏ）０〜１Ｒ３１から独立に選択され、
Ｒ１５およびＲ１６は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アシルおよびアリール、またはこれらの組合せから独立に選択され、あるいは一緒になってアルキレンを表し、上記または各々のアルキルまたはシクロアルキルまたはアルケニルは、１個または複数のヘテロ原子またはヘテロ基を任意選択で含有し、
Ｒ２６〜Ｒ３１の各々は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アシルおよびアリール、またはこれらの組合せから独立に選択され、あるいは一緒になってアルキレンを表し、上記または各々のアルキルまたはシクロアルキルまたはアルケニルは、１個または複数のヘテロ原子またはヘテロ基を任意選択で含有する］
を提供する。
【００２８】
本発明によれば、薬学的に許容される塩とは、本発明の前記生成物の薬学的に許容される鉱酸または有機酸または無機酸を有する付加塩を意味する。薬学的に許容される無機酸として、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、二リン酸および硝酸について言及することができる。薬学的に許容される有機酸として、酢酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、コハク酸、クエン酸、乳酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、パモ酸およびステアリン酸について言及することができる。薬学的に許容される塩の他の例として、「Salt  selection  for  basic  drugs」、Int.  J.  Pharm.（１９８６年）、３３巻、２０１〜２１７頁を参照することができる。
【００２９】
本発明の一態様によれば、薬学的に許容される担体、賦形剤（diluent）、添加剤（excipient）またはアジュバントと任意選択で混合した、本発明による化合物を含む医薬組成物を提供する。
【００３０】
本発明の一態様によれば、スルファターゼ（ＳＴＳ）および／またはアロマターゼおよび／または細胞周期および／またはアポトーシスおよび／または細胞増殖と関連する状態または疾患の治療において使用するための医薬の製造における、本発明による化合物の使用を提供する。
【００３１】
本発明の一態様によれば、有害なＳＴＳレベルおよび／または有害なアロマターゼレベルおよび／または細胞周期および／またはアポトーシスおよび／または細胞増殖と関連する状態または疾患の治療において使用するための医薬の製造における、本発明による化合物の使用を提供する。
【００３２】
本発明の一態様によれば、ＳＴＳ活性を阻害し、および／またはアロマターゼ活性を阻害するための医薬の製造における、本発明による化合物の使用を提供する。
【００３３】
本発明の一態様によれば、ＳＴＳ活性を阻害し、およびアロマターゼ活性を阻害するための医薬の製造における、本発明による化合物の使用を提供する。
【００３４】
本発明の一態様によれば、アロマターゼと関連し、および任意選択でＳＴＳと関連する状態または疾患の治療において使用するための医薬の製造における化合物の使用を提供し、化合物は、式Ｉの化合物、または任意のその薬学的に許容される塩
【００３５】
【化４】
2013502451.tif 000006
［式中、Ｚは、ＮおよびＣＲ２２から選択され、Ｒ２２は、ＨまたはＤとの結合であり、
Ｄは、結合、Ｃ＝Ｏ、および１〜６個の炭素原子の炭素鎖を有する直鎖状または分枝状の炭化水素基から選択され、炭素鎖は、オキシ基（＝Ｏ）、エーテル（−Ｏ−）またはチオエーテル（−Ｓ−）結合を任意選択で含有し、
Ｒ１は、トリアゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル基から選択され、
Ｒ２〜Ｒ６の各々は、−Ｈ、−ＣＮ、ＮＯ２、ハロ、−Ｎ［（Ｃ＝Ｏ）０〜１Ｒ１２］［（Ｃ＝Ｏ）０〜１Ｒ１３］および−（ＣＨ２）０〜１Ｒ１４から独立に選択され、
あるいはＲ２〜Ｒ６の２個の隣接する基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、環を形成し、
Ｒ２〜Ｒ６の少なくとも１個は、−ＣＮであり、
（ｉ）Ｒ２〜Ｒ６の少なくとも１個は、−（ＣＨ２）０〜１Ｒ１４であり、または
（ｉｉ）Ｒ２〜Ｒ６の少なくとも１個は、−Ｎ［（Ｃ＝Ｏ）０〜１Ｒ１２］［（Ｃ＝Ｏ）０〜１Ｒ１３］であり、または
（ｉｉｉ）Ｒ２〜Ｒ６の少なくとも２個の隣接する基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、環を形成し、または
（ｉｖ）Ｒ２〜Ｒ６の少なくとも１個は、−（ＣＨ２）０〜１−Ｏ−Ｒ’１４であり、
Ｒ１２およびＲ１３は、Ｈ、１〜１０個の炭素原子の炭素鎖を有する直鎖状または分枝状の炭化水素基から独立に選択され、
あるいはそれらが結合している原子と一緒になって、５〜１４環員を有する単環式環または二環式環を形成してもよく、
Ｒ１４は、
−脂肪族環系、
−非置換または置換の単環式脂肪族複素環、
−非置換または置換のヘテロアリール基、
−非置換または置換のフェニル基、
−式
【００３６】
【化５】
2013502451.tif 000007
（式中、ｔは、１または２である）の基から選択され、
Ｒ’１４は、非置換または置換のフェニル基であり、
Ｒ７〜Ｒ１１の各々は、−Ｈ、ＮＯ２、ハロ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＰｈ、−ＯＢｎ、−Ｐｈ、−ＯＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６、−ＳＯ２Ｒ２６、−ＳＯ２ＮＲ２７Ｒ２８、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）０〜１ＮＲ２９Ｒ３０および−ＣＯ（Ｏ）０〜１Ｒ３１から独立に選択され、
Ｒ１５およびＲ１６は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アシルおよびアリール、またはこれらの組合せから独立に選択され、あるいは一緒になってアルキレンを表し、上記または各々のアルキルまたはシクロアルキルまたはアルケニルは、１個または複数のヘテロ原子またはヘテロ基を任意選択で含有し、
Ｒ２６〜Ｒ３１の各々は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アシルおよびアリール、またはこれらの組合せから独立に選択され、あるいは一緒になってアルキレンを表し、上記または各々のアルキルまたはシクロアルキルまたはアルケニルは、１個または複数のヘテロ原子またはヘテロ基を任意選択で含有する］、
および好ましくは、式Ｉの化合物、または任意のその薬学的に許容される塩
［式中、Ｚは、ＮおよびＣＲ２２から選択され、Ｒ２２は、ＨまたはＤとの結合であり、
Ｄは、結合、Ｃ＝Ｏ、および１〜６個の炭素原子の炭素鎖を有する直鎖状または分枝状の炭化水素基から選択され、炭素鎖は、エーテル（−Ｏ−）またはチオエーテル（−Ｓ−）結合を任意選択で含有し、
Ｒ１は、トリアゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル基から選択され、
Ｒ２〜Ｒ６の各々は、−Ｈ、ＮＯ２、ハロ、−ＣＮ、−Ｎ［（Ｃ＝Ｏ）０〜１Ｒ１２］［（Ｃ＝Ｏ）０〜１Ｒ１３］および−（ＣＨ２）０〜１Ｒ１４から独立に選択され、
あるいはＲ２〜Ｒ６の２個の隣接する基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、環を形成し、
Ｒ２〜Ｒ６の少なくとも１個は、−ＣＮであり、
（ｉ）Ｒ２〜Ｒ６の少なくとも１個は、−（ＣＨ２）０〜１Ｒ１４であり、または
（ｉｉ）Ｒ２〜Ｒ６の少なくとも１個は、−Ｎ［（Ｃ＝Ｏ）０〜１Ｒ１２］［（Ｃ＝Ｏ）０〜１Ｒ１３］であり、または
（ｉｉｉ）Ｒ２〜Ｒ６の少なくとも２個の隣接する基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、環を形成し、または
Ｒ１２およびＲ１３は、Ｈ、１〜１０個の炭素原子の炭素鎖を有する直鎖状または分枝状の炭化水素基から独立に選択され、
あるいはそれらが結合している原子と一緒になって、５〜１４環員を有する単環式環または二環式環を形成してもよく、
Ｒ１４は、
−脂肪族環系、
−非置換または置換の単環式脂肪族複素環、
−非置換または置換のヘテロアリール基、
−非置換または置換のフェニル基、
から選択され、
Ｒ７〜Ｒ１１の各々は、−Ｈ、ＮＯ２、ハロ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＰｈ、−ＯＢｎ、−Ｐｈ、−ＯＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６、−ＳＯ２Ｒ２６、−ＳＯ２ＮＲ２７Ｒ２８、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）０〜１ＮＲ２９Ｒ３０および−ＣＯ（Ｏ）０〜１Ｒ３１から独立に選択され、
Ｒ１５およびＲ１６は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アシルおよびアリール、またはこれらの組合せから独立に選択され、あるいは一緒になってアルキレンを表し、上記または各々のアルキルまたはシクロアルキルまたはアルケニルは、１個または複数のヘテロ原子またはヘテロ基を任意選択で含有し、
Ｒ２６〜Ｒ３１の各々は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アシルおよびアリール、またはこれらの組合せから独立に選択され、あるいは一緒になってアルキレンを表し、上記または各々のアルキルまたはシクロアルキルまたはアルケニルは、１個または複数のヘテロ原子またはヘテロ基を任意選択で含有する］
である。
【００３７】
本発明の一態様によれば、有害なアロマターゼレベルと関連し、および任意選択で有害なＳＴＳレベルと関連する状態または疾患の治療において使用するための医薬の製造における化合物の使用を提供し、化合物は、式Ｉの化合物、または任意のその薬学的に許容される塩
【００３８】
【化６】
2013502451.tif 000008
［式中、Ｚは、ＮおよびＣＲ２２から選択され、Ｒ２２は、ＨまたはＤとの結合であり、
Ｄは、結合、Ｃ＝Ｏ、および１〜６個の炭素原子の炭素鎖を有する直鎖状または分枝状の炭化水素基から選択され、炭素鎖は、オキシ基（＝Ｏ）、エーテル（−Ｏ−）またはチオエーテル（−Ｓ−）結合を任意選択で含有し、
Ｒ１は、トリアゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル基から選択され、
Ｒ２〜Ｒ６の各々は、−Ｈ、−ＣＮ、ＮＯ２、ハロ、−Ｎ［（Ｃ＝Ｏ）０〜１Ｒ１２］［（Ｃ＝Ｏ）０〜１Ｒ１３］および−（ＣＨ２）０〜１Ｒ１４から独立に選択され、
あるいはＲ２〜Ｒ６の２個の隣接する基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、環を形成し、
Ｒ２〜Ｒ６の少なくとも１個は、−ＣＮであり、
（ｉ）Ｒ２〜Ｒ６の少なくとも１個は、−（ＣＨ２）０〜１Ｒ１４であり、または
（ｉｉ）Ｒ２〜Ｒ６の少なくとも１個は、−Ｎ［（Ｃ＝Ｏ）０〜１Ｒ１２］［（Ｃ＝Ｏ）０〜１Ｒ１３］であり、または
（ｉｉｉ）Ｒ２〜Ｒ６の少なくとも２個の隣接する基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、環を形成し、または
（ｉｖ）Ｒ２〜Ｒ６の少なくとも１個は、−（ＣＨ２）０〜１−Ｏ−Ｒ’１４であり、
Ｒ１２およびＲ１３は、Ｈ、１〜１０個の炭素原子の炭素鎖を有する直鎖状または分枝状の炭化水素基から独立に選択され、
あるいはそれらが結合している原子と一緒になって、５〜１４環員を有する単環式環または二環式環を形成してもよく、
Ｒ１４は、
−脂肪族環系、
−非置換または置換の単環式脂肪族複素環、
−非置換または置換のヘテロアリール基、
−非置換または置換のフェニル基、
−式
【００３９】
【化７】
2013502451.tif 000009
（式中、ｔは、１または２である）の基から選択され、
Ｒ’１４は、非置換または置換のフェニル基であり、
Ｒ７〜Ｒ１１の各々は、−Ｈ、ＮＯ２、ハロ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＰｈ、−ＯＢｎ、−Ｐｈ、−ＯＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６、−ＳＯ２Ｒ２６、−ＳＯ２ＮＲ２７Ｒ２８、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）０〜１ＮＲ２９Ｒ３０および−ＣＯ（Ｏ）０〜１Ｒ３１から独立に選択され、
Ｒ１５およびＲ１６は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アシルおよびアリール、またはこれらの組合せから独立に選択され、あるいは一緒になってアルキレンを表し、上記または各々のアルキルまたはシクロアルキルまたはアルケニルは、１個または複数のヘテロ原子またはヘテロ基を任意選択で含有し、
Ｒ２６〜Ｒ３１の各々は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アシルおよびアリール、またはこれらの組合せから独立に選択され、あるいは一緒になってアルキレンを表し、上記または各々のアルキルまたはシクロアルキルまたはアルケニルは、１個または複数のヘテロ原子またはヘテロ基を任意選択で含有する］、
および好ましくは、式Ｉの化合物、または任意のその薬学的に許容される塩
［式中、Ｚは、ＮおよびＣＲ２２から選択され、Ｒ２２は、ＨまたはＤとの結合であり、
Ｄは、結合、Ｃ＝Ｏ、および１〜６個の炭素原子の炭素鎖を有する直鎖状または分枝状の炭化水素基から選択され、炭素鎖は、エーテル（−Ｏ−）またはチオエーテル（−Ｓ−）結合を任意選択で含有し、
Ｒ１は、トリアゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル基から選択され、
Ｒ２〜Ｒ６の各々は、−Ｈ、ＮＯ２、ハロ、−ＣＮ、−Ｎ［（Ｃ＝Ｏ）０〜１Ｒ１２］［（Ｃ＝Ｏ）０〜１Ｒ１３］および−（ＣＨ２）０〜１Ｒ１４から独立に選択され、
あるいはＲ２〜Ｒ６の２個の隣接する基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、環を形成し、
Ｒ２〜Ｒ６の少なくとも１個は、−ＣＮであり、
（ｉ）Ｒ２〜Ｒ６の少なくとも１個は、−（ＣＨ２）０〜１Ｒ１４であり、または
（ｉｉ）Ｒ２〜Ｒ６の少なくとも１個は、−Ｎ［（Ｃ＝Ｏ）０〜１Ｒ１２］［（Ｃ＝Ｏ）０〜１Ｒ１３］であり、または
（ｉｉｉ）Ｒ２〜Ｒ６の少なくとも２個の隣接する基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、環を形成し、または
Ｒ１２およびＲ１３は、Ｈ、１〜１０個の炭素原子の炭素鎖を有する直鎖状または分枝状の炭化水素基から独立に選択され、
あるいはそれらが結合している原子と一緒になって、５〜１４環員を有する単環式環または二環式環を形成してもよく、
Ｒ１４は、
−脂肪族環系、
−非置換または置換の単環式脂肪族複素環、
−非置換または置換のヘテロアリール基、
−非置換または置換のフェニル基、
から選択され、
Ｒ７〜Ｒ１１の各々は、−Ｈ、ＮＯ２、ハロ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＰｈ、−ＯＢｎ、−Ｐｈ、−ＯＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６、−ＳＯ２Ｒ２６、−ＳＯ２ＮＲ２７Ｒ２８、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）０〜１ＮＲ２９Ｒ３０および−ＣＯ（Ｏ）０〜１Ｒ３１から独立に選択され、
Ｒ１５およびＲ１６は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アシルおよびアリール、またはこれらの組合せから独立に選択され、あるいは一緒になってアルキレンを表し、上記または各々のアルキルまたはシクロアルキルまたはアルケニルは、１個または複数のヘテロ原子またはヘテロ基を任意選択で含有し、
Ｒ２６〜Ｒ３１の各々は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アシルおよびアリール、またはこれらの組合せから独立に選択され、あるいは一緒になってアルキレンを表し、上記または各々のアルキルまたはシクロアルキルまたはアルケニルは、１個または複数のヘテロ原子またはヘテロ基を任意選択で含有する］
である。
【００４０】
本発明の一態様によれば、アロマターゼ活性を阻害するための、および任意選択でＳＴＳ活性を阻害するための医薬の製造における化合物の使用を提供し、化合物は、式Ｉの化合物、または任意のその薬学的に許容される塩
【００４１】
【化８】
2013502451.tif 000010
［式中、Ｚは、ＮおよびＣＲ２２から選択され、Ｒ２２は、ＨまたはＤとの結合であり、
Ｄは、結合、Ｃ＝Ｏ、および１〜６個の炭素原子の炭素鎖を有する直鎖状または分枝状の炭化水素基から選択され、炭素鎖は、オキシ基（＝Ｏ）、エーテル（−Ｏ−）またはチオエーテル（−Ｓ−）結合を任意選択で含有し、
Ｒ１は、トリアゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル基から選択され、
Ｒ２〜Ｒ６の各々は、−Ｈ、−ＣＮ、ＮＯ２、ハロ、−Ｎ［（Ｃ＝Ｏ）０〜１Ｒ１２］［（Ｃ＝Ｏ）０〜１Ｒ１３］および−（ＣＨ２）０〜１Ｒ１４から独立に選択され、
あるいはＲ２〜Ｒ６の２個の隣接する基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、環を形成し、
Ｒ２〜Ｒ６の少なくとも１個は、−ＣＮであり、
（ｉ）Ｒ２〜Ｒ６の少なくとも１個は、−（ＣＨ２）０〜１Ｒ１４であり、または
（ｉｉ）Ｒ２〜Ｒ６の少なくとも１個は、−Ｎ［（Ｃ＝Ｏ）０〜１Ｒ１２］［（Ｃ＝Ｏ）０〜１Ｒ１３］であり、または
（ｉｉｉ）Ｒ２〜Ｒ６の少なくとも２個の隣接する基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、環を形成し、または
（ｉｖ）Ｒ２〜Ｒ６の少なくとも１個は、−（ＣＨ２）０〜１−Ｏ−Ｒ’１４であり、
Ｒ１２およびＲ１３は、Ｈ、１〜１０個の炭素原子の炭素鎖を有する直鎖状または分枝状の炭化水素基から独立に選択され、
あるいはそれらが結合している原子と一緒になって、５〜１４環員を有する単環式環または二環式環を形成してもよく、
Ｒ１４は、
−脂肪族環系、
−非置換または置換の単環式脂肪族複素環、
−非置換または置換のヘテロアリール基、
−非置換または置換のフェニル基、
−式
【００４２】
【化９】
2013502451.tif 000011
（式中、ｔは、１または２である）の基から選択され、
Ｒ’１４は、非置換または置換のフェニル基であり、
Ｒ７〜Ｒ１１の各々は、−Ｈ、ＮＯ２、ハロ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＰｈ、−ＯＢｎ、−Ｐｈ、−ＯＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６、−ＳＯ２Ｒ２６、−ＳＯ２ＮＲ２７Ｒ２８、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）０〜１ＮＲ２９Ｒ３０および−ＣＯ（Ｏ）０〜１Ｒ３１から独立に選択され、
Ｒ１５およびＲ１６は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アシルおよびアリール、またはこれらの組合せから独立に選択され、あるいは一緒になってアルキレンを表し、上記または各々のアルキルまたはシクロアルキルまたはアルケニルは、１個または複数のヘテロ原子またはヘテロ基を任意選択で含有し、
Ｒ２６〜Ｒ３１の各々は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アシルおよびアリール、またはこれらの組合せから独立に選択され、あるいは一緒になってアルキレンを表し、上記または各々のアルキルまたはシクロアルキルまたはアルケニルは、１個または複数のヘテロ原子またはヘテロ基を任意選択で含有する］、
および好ましくは、式Ｉの化合物、または任意のその薬学的に許容される塩
［式中、Ｚは、ＮおよびＣＲ２２から選択され、Ｒ２２は、ＨまたはＤとの結合であり、
Ｄは、結合、Ｃ＝Ｏ、および１〜６個の炭素原子の炭素鎖を有する直鎖状または分枝状の炭化水素基から選択され、炭素鎖は、エーテル（−Ｏ−）またはチオエーテル（−Ｓ−）結合を任意選択で含有し、
Ｒ１は、トリアゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル基から選択され、
Ｒ２〜Ｒ６の各々は、−Ｈ、ＮＯ２、ハロ、−ＣＮ、−Ｎ［（Ｃ＝Ｏ）０〜１Ｒ１２］［（Ｃ＝Ｏ）０〜１Ｒ１３］および−（ＣＨ２）０〜１Ｒ１４から独立に選択され、
あるいはＲ２〜Ｒ６の２個の隣接する基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、環を形成し、
Ｒ２〜Ｒ６の少なくとも１個は、−ＣＮであり、
（ｉ）Ｒ２〜Ｒ６の少なくとも１個は、−（ＣＨ２）０〜１Ｒ１４であり、または
（ｉｉ）Ｒ２〜Ｒ６の少なくとも１個は、−Ｎ［（Ｃ＝Ｏ）０〜１Ｒ１２］［（Ｃ＝Ｏ）０〜１Ｒ１３］であり、または
（ｉｉｉ）Ｒ２〜Ｒ６の少なくとも２個の隣接する基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、環を形成し、または
Ｒ１２およびＲ１３は、Ｈ、１〜１０個の炭素原子の炭素鎖を有する直鎖状または分枝状の炭化水素基から独立に選択され、
あるいはそれらが結合している原子と一緒になって、５〜１４環員を有する単環式環または二環式環を形成してもよく、
Ｒ１４は、
−脂肪族環系、
−非置換または置換の単環式脂肪族複素環、
−非置換または置換のヘテロアリール基、
−非置換または置換のフェニル基、
から選択され、
Ｒ７〜Ｒ１１の各々は、−Ｈ、ＮＯ２、ハロ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＰｈ、−ＯＢｎ、−Ｐｈ、−ＯＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６、−ＳＯ２Ｒ２６、−ＳＯ２ＮＲ２７Ｒ２８、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）０〜１ＮＲ２９Ｒ３０および−ＣＯ（Ｏ）０〜１Ｒ３１から独立に選択され、
Ｒ１５およびＲ１６は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アシルおよびアリール、またはこれらの組合せから独立に選択され、あるいは一緒になってアルキレンを表し、上記または各々のアルキルまたはシクロアルキルまたはアルケニルは、１個または複数のヘテロ原子またはヘテロ基を任意選択で含有し、
Ｒ２６〜Ｒ３１の各々は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アシルおよびアリール、またはこれらの組合せから独立に選択され、あるいは一緒になってアルキレンを表し、上記または各々のアルキルまたはシクロアルキルまたはアルケニルは、１個または複数のヘテロ原子またはヘテロ基を任意選択で含有する］
である。
【００４３】
本発明はまた、新規な本発明の化合物（本明細書において示されている化合物など）、およびそれらを作製する方法（本明細書において示されている方法など）、およびそれらの方法において使用するための新規な中間体（本明細書において示されている中間体など）を包含する。
【００４４】
参照を容易にするために、本発明のこれらおよびさらなる態様を、適当な節の見出しの下でこれから説明する。しかし、各節の下の教示は、各々の特定の節に必ずしも限定されない。
いくつかの利点
本発明の１つの重要な利点は、本発明の化合物が、ＳＴＳ阻害剤の役割を果たせることである。
【００４５】
本発明の１つの重要な利点は、本発明の化合物がアロマターゼ阻害剤として作用できることである。
【００４６】
本発明の１つの重要な利点は、本発明の化合物がＳＴＳ阻害剤およびアロマターゼ阻害剤として作用できることである。
【００４７】
本発明の化合物の別の利点は、インビボで強力であり得ることである。
【００４８】
本発明の化合物のいくつかは、非エストロゲン化合物であり得る。ここで、「非エストロゲン」という用語は、プロトコル４によって決定されたものなど、エストロゲン活性を示さない、または実質的に示さないことを意味する。
【００４９】
別の利点は、化合物のいくつかが、ホルモン活性を示すかまたは誘発する化合物に代謝できないことであり得る。
【００５０】
本発明の化合物のいくつかはまた、経口的に活性であり得るという点で有利である。
【００５１】
本発明の化合物のいくつかは、がん（乳がんなど）、および（またはその代替として）非悪性状態の予防および／または治療、例えば、関節リウマチ、Ｉ型およびＩＩ型糖尿病、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、重症筋無力症、甲状腺炎、脈管炎、潰瘍性大腸炎およびクローン病、皮膚障害、例えば、ざ瘡、乾癬および接触性皮膚炎、移植片対宿主疾患、湿疹、喘息および移植後の臓器拒絶を含めた、自己免疫の任意の１つまたは複数と関連する状態などの炎症状態の予防および／または治療のために有用であり得る。本発明の化合物は、医薬品が幼少期から投与する必要があり得るときに、特に有用である。
【００５２】
したがって、本発明の化合物のいくつかはまた、自己免疫疾患の治療などの、内分泌依存性がんの治療のため以外の治療用途を有すると考えられる。
【００５３】
本発明の化合物はまた、アポトーシスの誘発物質としても有用である。
【００５４】
本発明の化合物はまた、細胞増殖阻害剤として有用であり得る。
【００５５】
好ましい態様
本明細書で説明するように、式Ｉの化合物は
【００５６】
【化１０】
2013502451.tif 000012
または任意のその薬学的に許容される塩
［式中、Ｚは、ＮおよびＣＲ２２から選択され、Ｒ２２は、ＨまたはＤとの結合であり、
Ｄは、結合、Ｃ＝Ｏ、および１〜６個の炭素原子の炭素鎖を有する直鎖状または分枝状の炭化水素基から選択され、炭素鎖は、オキシ基（＝Ｏ）、エーテル（−Ｏ−）またはチオエーテル（−Ｓ−）結合を任意選択で含有し、
Ｒ１は、トリアゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル基から選択され、
Ｒ２〜Ｒ６の各々は、−Ｈ、−ＣＮ、ＮＯ２、ハロ、−Ｎ［（Ｃ＝Ｏ）０〜１Ｒ１２］［（Ｃ＝Ｏ）０〜１Ｒ１３］および−（ＣＨ２）０〜１Ｒ１４から独立に選択され、
あるいはＲ２〜Ｒ６の２個の隣接する基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、環を形成し、
Ｒ２〜Ｒ６の少なくとも１個は、−ＣＮであり、
（ｉ）Ｒ２〜Ｒ６の少なくとも１個は、−（ＣＨ２）０〜１Ｒ１４であり、または
（ｉｉ）Ｒ２〜Ｒ６の少なくとも１個は、−Ｎ［（Ｃ＝Ｏ）０〜１Ｒ１２］［（Ｃ＝Ｏ）０〜１Ｒ１３］であり、または
（ｉｉｉ）Ｒ２〜Ｒ６の少なくとも２個の隣接する基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、環を形成し、または
（ｉｖ）Ｒ２〜Ｒ６の少なくとも１個は、−（ＣＨ２）０〜１−Ｏ−Ｒ’１４であり、
Ｒ１２およびＲ１３は、Ｈ、１〜１０個の炭素原子の炭素鎖を有する直鎖状または分枝状の炭化水素基から独立に選択され、
あるいはそれらが結合している原子と一緒になって、５〜１４環員を有する単環式環または二環式環を形成してもよく、
Ｒ１４は、
−脂肪族環系、
−非置換または置換の単環式脂肪族複素環、
−非置換または置換のヘテロアリール基、
−非置換または置換のフェニル基、
−式
【００５７】
【化１１】
2013502451.tif 000013
（式中、ｔは、１または２である）の基から選択され、
Ｒ’１４は、非置換または置換のフェニル基であり、
Ｒ７〜Ｒ１１の各々は、−Ｈ、ＮＯ２、ハロ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＰｈ、−ＯＢｎ、−Ｐｈ、−ＯＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６、−ＳＯ２Ｒ２６、−ＳＯ２ＮＲ２７Ｒ２８、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）０〜１ＮＲ２９Ｒ３０および−ＣＯ（Ｏ）０〜１Ｒ３１から独立に選択され、
Ｒ１５およびＲ１６は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アシルおよびアリール、またはこれらの組合せから独立に選択され、あるいは一緒になってアルキレンを表し、上記または各々のアルキルまたはシクロアルキルまたはアルケニルは、１個または複数のヘテロ原子またはヘテロ基を任意選択で含有し、
Ｒ２６〜Ｒ３１の各々は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アシルおよびアリール、またはこれらの組合せから独立に選択され、あるいは一緒になってアルキレンを表し、上記または各々のアルキルまたはシクロアルキルまたはアルケニルは、１個または複数のヘテロ原子またはヘテロ基を任意選択で含有する］、
および好ましくは、式Ｉの化合物、または任意のその薬学的に許容される塩
［式中、Ｚは、ＮおよびＣＲ２２から選択され、Ｒ２２は、ＨまたはＤとの結合であり、
Ｄは、結合、Ｃ＝Ｏ、および１〜６個の炭素原子の炭素鎖を有する直鎖状または分枝状の炭化水素基から選択され、炭素鎖は、エーテル（−Ｏ−）またはチオエーテル（−Ｓ−）結合を任意選択で含有し、
Ｒ１は、トリアゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル基から選択され、
Ｒ２〜Ｒ６の各々は、−Ｈ、ＮＯ２、ハロ、−ＣＮ、−Ｎ［（Ｃ＝Ｏ）０〜１Ｒ１２］［（Ｃ＝Ｏ）０〜１Ｒ１３］および−（ＣＨ２）０〜１Ｒ１４から独立に選択され、
あるいはＲ２〜Ｒ６の２個の隣接する基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、環を形成し、
Ｒ２〜Ｒ６の少なくとも１個は、−ＣＮであり、
（ｉ）Ｒ２〜Ｒ６の少なくとも１個は、−（ＣＨ２）０〜１Ｒ１４であり、または
（ｉｉ）Ｒ２〜Ｒ６の少なくとも１個は、−Ｎ［（Ｃ＝Ｏ）０〜１Ｒ１２］［（Ｃ＝Ｏ）０〜１Ｒ１３］であり、または
（ｉｉｉ）Ｒ２〜Ｒ６の少なくとも２個の隣接する基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、環を形成し、または
Ｒ１２およびＲ１３は、Ｈ、１〜１０個の炭素原子の炭素鎖を有する直鎖状または分枝状の炭化水素基から独立に選択され、
あるいはそれらが結合している原子と一緒になって、５〜１４環員を有する単環式環または二環式環を形成してもよく、
Ｒ１４は、
−脂肪族環系、
−非置換または置換の単環式脂肪族複素環、
−非置換または置換のヘテロアリール基、
−非置換または置換のフェニル基、
から選択され、
Ｒ７〜Ｒ１１の各々は、−Ｈ、ＮＯ２、ハロ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＰｈ、−ＯＢｎ、−Ｐｈ、−ＯＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６、−ＳＯ２Ｒ２６、−ＳＯ２ＮＲ２７Ｒ２８、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）０〜１ＮＲ２９Ｒ３０および−ＣＯ（Ｏ）０〜１Ｒ３１から独立に選択され、
Ｒ１５およびＲ１６は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アシルおよびアリール、またはこれらの組合せから独立に選択され、あるいは一緒になってアルキレンを表し、上記または各々のアルキルまたはシクロアルキルまたはアルケニルは、１個または複数のヘテロ原子またはヘテロ基を任意選択で含有し、
Ｒ２６〜Ｒ３１の各々は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アシルおよびアリール、またはこれらの組合せから独立に選択され、あるいは一緒になってアルキレンを表し、上記または各々のアルキルまたはシクロアルキルまたはアルケニルは、１個または複数のヘテロ原子またはヘテロ基を任意選択で含有する］
である。
【００５８】
Ｄが結合であるとき、Ｚは、隣接する環に直接結合していることを当業者は理解するであろう。したがって、この態様において、化合物は、式
【００５９】
【化１２】
2013502451.tif 000014
の化合物である。
【００６０】
ＺがＮであるとき、化合物は、式Ｉａの化合物であることを理解されたい。
【００６１】
【化１３】
2013502451.tif 000015
ＺがＣＨであるとき、化合物は、式Ｉｂの化合物であることを理解されたい。
【００６２】
【化１４】
2013502451.tif 000016
ＺがＣＲ２２であり、Ｒ２２がＤ（Ｄは、１〜６個の炭素原子の炭素鎖を有する直鎖状または分枝状の炭化水素基から選択され、炭素鎖は、オキシ基（＝Ｏ）、エーテル（−Ｏ−）またはチオエーテル（−Ｓ−）結合を任意選択で含有する）との結合であるとき、化合物は、式Ｉｃの化合物であることを理解されたい。
【００６３】
【化１５】
2013502451.tif 000017
Ｒ２２がＤとの結合であるとき、Ｄは、１〜６個の炭素原子の炭素鎖を有する直鎖状または分枝状の炭化水素基から選択されなくてはならず、炭素鎖は、オキシ基（＝Ｏ）、エーテル（−Ｏ−）またはチオエーテル（−Ｓ−）結合を任意選択で含有することを当業者は理解するであろう。Ｒ２２がＤとの結合であるとき、Ｄ自体は、結合またはＣ＝Ｏとはなり得ない。オキシ基（＝Ｏ）を含有する炭素鎖は、下記の基：−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−によって例示し得る。
【００６４】
好ましい一態様において、Ｄは、結合および１〜６個の炭素原子の炭素鎖を有する直鎖状炭化水素基から選択される。
【００６５】
好ましくは、Ｄは、結合、Ｃ＝Ｏ、および−（ＣＨ２）ｎ−から選択され、ｎは、１〜６であり、−（ＣＨ２）ｎ−は、オキシ基（＝Ｏ）、エーテル（−Ｏ−）またはチオエーテル（−Ｓ−）結合を含有し得る。好ましくは、Ｄは、結合、Ｃ＝Ｏ、および−（ＣＨ２）ｎ−から選択され、ｎは、１〜６であり、−（ＣＨ２）ｎ−は、エーテル（−Ｏ−）またはチオエーテル（−Ｓ−）結合を含有し得る。好ましくは、Ｄは、結合、Ｃ＝Ｏ、および−（ＣＨ２）ｎ−から選択され、ｎは、１〜６であり、−（ＣＨ２）ｎ−は、オキシ基（＝Ｏ）を含有し得る。より好ましくは、Ｄは、結合、Ｃ＝Ｏ、および−（ＣＨ２）ｎ−から選択され、ｎは、１、２または３であり、−（ＣＨ２）ｎ−は、エーテル（−Ｏ−）またはチオエーテル（−Ｓ−）結合を含有し得る。さらに好ましくは、Ｄは、−（ＣＨ２）ｎ−から選択され、ｎは、１、２または３であり、−（ＣＨ２）ｎ−は、オキシ基（＝Ｏ）を含有し得る。さらに好ましくは、Ｄは、−（ＣＨ２）ｎ−であり、ｎは、１、２または３である。さらに好ましくは、Ｄは、結合、Ｃ＝Ｏ、および−（ＣＨ２）ｎ−から選択され、ｎは、１または２であり、−（ＣＨ２）ｎ−は、エーテル（−Ｏ−）またはチオエーテル（−Ｓ−）結合を含有し得る。さらに好ましくは、Ｄは、−（ＣＨ２）ｎ−であり、ｎは、１または２である。
【００６６】
好ましくは、Ｄは、結合、Ｃ＝Ｏ、および−ＣＨ２−から選択される。好ましくは、Ｄは、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−および−ＣＨ２−から選択される。さらに好ましくは、Ｄは、−ＣＨ２−である。
【００６７】
本明細書で説明するように、式Ｉおよび本明細書に記載されている他の式の各々において、Ｒ１は、好ましくは、
【００６８】
【化１６】
2013502451.tif 000018
から選択され、式中、−−−は、結合点を示す。
【００６９】
本明細書で説明するように、式Ｉおよび本明細書に記載されている他の式の各々において、Ｒ１は、さらに好ましくは、
【００７０】
【化１７】
2013502451.tif 000019
から選択され、式中、−−−は、結合点を示す。
【００７１】
本明細書で説明するように、式Ｉおよび本明細書に記載されている他の式の各々において、Ｒ１は、より好ましくは、
【００７２】
【化１８】
2013502451.tif 000020
であり、式中、−−−は、結合点を示す。
【００７３】
したがってこれらの態様において、式
【００７４】
【化１９】
2013502451.tif 000021
【００７５】
【化２０】
2013502451.tif 000022
の化合物を提供する。
【００７６】
好ましい態様において、化合物は、式ＩＩまたは式ＩＩＩの化合物であり、
【００７７】
【化２１】
2013502451.tif 000023
好ましくは式ＩＩの化合物である。
【００７８】
別の態様において、好ましい化合物は、式Ｖの化合物、
【００７９】
【化２２】
2013502451.tif 000024
式Ｖａの化合物、
【００８０】
【化２３】
2013502451.tif 000025
および式ＶＩの化合物である。
【００８１】
【化２４】
2013502451.tif 000026
本明細書で説明するように、Ｒ２〜Ｒ６の各々は、−Ｈ、−ＣＮ、ＮＯ２、ハロ、−Ｎ［（Ｃ＝Ｏ）０〜１Ｒ１２］［（Ｃ＝Ｏ）０〜１Ｒ１３］および−（ＣＨ２）０〜１Ｒ１４から独立に選択され、あるいはＲ２〜Ｒ６の２個の隣接する基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、環を形成し、Ｒ２〜Ｒ６の少なくとも１個は、−ＣＮである。好ましい一態様において、Ｒ２〜Ｒ６の各々は、−Ｈ、ＮＯ２、−Ｃｌ、−ＣＮ、−Ｎ［（Ｃ＝Ｏ）０〜１Ｒ１２］［（Ｃ＝Ｏ）０〜１Ｒ１３］および−（ＣＨ２）０〜１Ｒ１４から独立に選択される。さらに好ましい態様において、Ｒ２〜Ｒ６の各々は、−Ｈ、−ＣＮ、−Ｎ［（Ｃ＝Ｏ）０〜１Ｒ１２］［（Ｃ＝Ｏ）０〜１Ｒ１３］および−（ＣＨ２）０〜１Ｒ１４から独立に選択される。一態様において、Ｒ２〜Ｒ６の少なくとも１個は、−Ｎ［（Ｃ＝Ｏ）０〜１Ｒ１２］［（Ｃ＝Ｏ）０〜１Ｒ１３］である。一態様において、Ｒ２〜Ｒ６の少なくとも１個は、−（ＣＨ２）０〜１Ｒ１４である。一態様において、Ｒ２〜Ｒ６の少なくとも２個の隣接する基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、環を形成する。
【００８２】
Ｒ２〜Ｒ６の２個の隣接する基が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、環を形成する態様において、好ましくは、前記環は、フェニル環に縮合しており、および５〜６環員を含み、フェニル環に属さない環員であるさらなる環員は、＝Ｃ（Ｒ３２）−、−ＣＲ３３Ｒ３４−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ３５）−、および＝Ｎ−から選択され、Ｒ３２〜Ｒ３５の各々は、独立に、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルを表す。
【００８３】
Ｒ２〜Ｒ６のいずれかは、必要とされる−ＣＮでよい。一態様において、Ｒ２は、−ＣＮである。一態様において、Ｒ３は、−ＣＮである。一態様において、Ｒ４は、−ＣＮである。一態様において、Ｒ５は、−ＣＮである。一態様において、Ｒ６は、−ＣＮである。好ましくは、Ｒ４は、−ＣＮである。
【００８４】
この態様において、好ましくはＲ２〜Ｒ６の各々は、−Ｈ、−ＣＮ、ＮＯ２、ハロ、−Ｎ［（Ｃ＝Ｏ）０〜１Ｒ１２］［（Ｃ＝Ｏ）０〜１Ｒ１３］および−（ＣＨ２）０〜１Ｒ１４から独立に選択され、あるいはＲ２〜Ｒ６の２個の隣接する基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、環を形成し、Ｒ２〜Ｒ６の２個の隣接する基によって形成される環系は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、５員環または６員環から選択され、環は、炭素、ならびに任意選択でＯ、ＮおよびＳの１つまたは複数を含有する。
【００８５】
さらに好ましくはＲ２〜Ｒ６の各々は、−Ｈ、−ＣＮ、ＮＯ２、ハロ、−Ｎ［（Ｃ＝Ｏ）０〜１Ｒ１２］［（Ｃ＝Ｏ）０〜１Ｒ１３］、−（ＣＨ２）０〜１Ｒ１４およびそれらが結合している炭素原子と一緒になってＲ２〜Ｒ６の２個の隣接する基によって形成される環系から独立に選択され、それらが結合している炭素原子と一緒になってＲ２〜Ｒ６の２個の隣接する基によって形成される環系は、
【００８６】
【化２５】
2013502451.tif 000027
【００８７】
【化２６】
2013502451.tif 000028
（式中、−−−は、Ｒ２〜Ｒ６の２つへの結合点を示し、Ｒ２４は、Ｈおよび１〜６個の炭素原子の炭素鎖を有する直鎖状または分枝状の炭化水素基から選択される）から選択される。またさらに好ましくはＲ２〜Ｒ６の各々は、−Ｈ、−ＣＮ、ＮＯ２、ハロ、−ＮＲ１２Ｒ１３、−（ＣＨ２）０〜１Ｒ１４およびＲ２〜Ｒ６の２つによって形成される環系から独立に選択され、Ｒ２〜Ｒ６の２つは、それらが縮合しているフェニル環と一緒になって、ナフチル、ベンゾフラニルおよびベンゾトリアゾリルから選択される基を形成する。
【００８８】
別の好ましい態様において、Ｒ２〜Ｒ６は、−Ｈ、−ＣＮ、ＮＯ２、ハロ、−Ｎ［（Ｃ＝Ｏ）０〜１Ｒ１２］［（Ｃ＝Ｏ）０〜１Ｒ１３］および−（ＣＨ２）０〜１Ｒ１４から独立に選択され、さらに好ましくは、Ｒ２〜Ｒ６の各々は、−Ｈ、−ＣＮ、ＮＯ２、ハロ、−ＮＲ１２Ｒ１３、−（ＣＨ２）０〜１Ｒ１４から独立に選択される。
【００８９】
Ｒ２〜Ｒ６のいずれかは、−（ＣＨ２）０〜１Ｒ１４基でよい。一態様において、Ｒ２は、−（ＣＨ２）０〜１Ｒ１４基である。一態様において、Ｒ３は、−（ＣＨ２）０〜１Ｒ１４基である。一態様において、Ｒ４は、−（ＣＨ２）０〜１Ｒ１４基である。一態様において、Ｒ５は、−（ＣＨ２）０〜１Ｒ１４基である。一態様において、Ｒ６は、−（ＣＨ２）０〜１Ｒ１４基である。好ましくは、Ｒ３は、−（ＣＨ２）０〜１Ｒ１４基である。
【００９０】
−（ＣＨ２）０〜１Ｒ１４基は、ＣＨ２部分を含有してもよく、または含有しなくてもよい。したがって一態様において、基は、−Ｒ１４である。さらなる態様において、基は、−ＣＨ２Ｒ１４である。好ましい一態様において、Ｒ１４が、非置換フェニルまたは単環式脂肪族複素環（少なくとも窒素原子および４〜６環員を含有する複素環から選択される）であるとき、ＣＨ２部分が唯一存在する。好ましい一態様において、Ｒ１４が、置換または非置換フェニル、環状アミン、ピペラジン、モルホリン、ラクタム、ピロリジンジオン、アゼチジン、１，３−ジアゼチジン、１，３−オキサゼチジン、１，３−ピペラジン、１，３−オキサジナンおよびピペリジンジオン基から選択されるとき、ＣＨ２部分が唯一存在する。好ましい一態様において、Ｒ１４が、
【００９１】
【化２７】
2013502451.tif 000029
（式中、ｎは、１、２または３である）から選択されるとき、ＣＨ２部分が唯一存在する。
【００９２】
好ましい一態様において、Ｒ１４がフェニル基であるとき、ＣＨ２部分が唯一存在する。この態様において、基ＣＨ２Ｒ１４は、ベンジル基（置換または非置換でよい）を提供する。
【００９３】
好ましい一態様において、Ｒ３は、−（ＣＨ２）０〜１Ｒ１４基であり、Ｒ４は、−ＣＮである。別の好ましい態様において、Ｒ３は、−Ｎ［（Ｃ＝Ｏ）０〜１Ｒ１２］［（Ｃ＝Ｏ）０〜１Ｒ１３］であり、Ｒ４は、−ＣＮである。
【００９４】
好ましい一態様において、Ｒ２〜Ｒ６は、−Ｈ、−ＣＮ、−（ＣＨ２）０〜１Ｒ１４から独立に選択される。
【００９５】
好ましい一態様において、Ｒ２およびＲ５は、Ｈである。別の好ましい一態様において、Ｒ２、Ｒ５およびＲ６は、Ｈである。
【００９６】
好ましい一態様において、Ｒ２、Ｒ５およびＲ６は、Ｈであり、Ｒ４は、−ＣＮである。
【００９７】
Ｒ１４基は、脂肪族環系、非置換または置換の単環式脂肪族複素環、非置換または置換のヘテロアリール基、および非置換または置換のフェニル基から選択される。一態様において、Ｒ１４は、脂肪族環系である。Ｒ１４脂肪族環系には、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル（シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなど）、またはシクロアルケニル（シクロヘキセニルなど）が含まれる。一態様において、Ｒ１４は、非置換または置換の単環式脂肪族複素環である。Ｒ１４脂肪族複素環には、飽和または不飽和であり、Ｎ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む脂肪族環が含まれる（ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン（pyrrazolidine）、イソチアゾリジン、チアゾリジン、イソオキサゾリジン、オキサゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ジヒドロオキサゾール、ジヒドロイミダゾール、ジヒドロフラン、ジヒドロチオフェンなど）。一態様において、Ｒ１４は、非置換または置換のヘテロアリール基である。Ｒ１４ヘテロアリール基は、硫黄、窒素または酸素から選択される１個または複数の同一または異なるヘテロ原子を含有する少なくとも１個の環と共に、縮合環（複数可）で構成される芳香族基を示す。ヘテロアリール基の例として、下記の基について言及することができる。ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジル、ピリダジニル、キノリル、イソキノリル、キノキサリニル、インドリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル（benzoxadiazoyl）、カルバゾリル、フェノキサジニル、チエノピリジニル、チエノピラジニル、チエニル、ベンゾチエニル、フリル、ベンゾフリル、ジヒドロベンゾフリル、チオキサンテニル、ピラニル、ベンゾピラニル、ジベンゾピラジニル、アクリジニル。好ましい一態様において、Ｒ１４が、置換または非置換のフェニル、環状アミン、ピペラジン、モルホリン、ラクタム、ピロリジンジオン（pyrolidinedione）およびピペリジンジオン（piperidinedine）基から選択されるとき、ＣＨ２部分が唯一存在する。一態様において、Ｒ１４は、非置換または置換でよい
【００９８】
【化２８】
2013502451.tif 000030
から選択される基であり、式中、ｎは、１、２または３である。
【００９９】
好ましい態様において、Ｒ１４は、非置換または置換のフェニル基である。フェニル基は、−ＣＮ、ＮＯ２、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＯＨ、−ＯＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６、−ＳＯ２ＮＲ２７Ｒ２８、アリール、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ３１、−ＮＲ４１Ｒ４２、−ＳＯ２−Ｒ２６および−（Ｃ＝Ｏ）０〜１ＮＲ２９Ｒ３０から選択される１個または複数の同一または異なる置換基で置換されていてもよく、Ｒ３１、Ｒ４１およびＲ４２の各々は、Ｈおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独立に選択され、Ｒ２６は、炭化水素基または式−ＮＲ４１Ｒ４２の基から選択される。Ｒ１４についての好ましい非置換または置換のフェニル基は、
【０１００】
【化２９】
2013502451.tif 000031
であり、式中、−−−は、結合点を示し、Ｒ１７〜Ｒ２１の各々は、−Ｈ、ＮＯ２、ハロ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＰｈ、−ＯＢｎ、−Ｐｈ、−ＯＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６、−ＳＯ２Ｒ２６、−ＳＯ２ＮＲ２７Ｒ２８、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）０〜１ＮＲ２９Ｒ３０および−ＣＯ（Ｏ）０〜１Ｒ３１から独立に選択され、
Ｒ１５およびＲ１６は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アシルおよびアリール、またはこれらの組合せから独立に選択され、あるいは一緒になってアルキレンを表し、上記または各々のアルキルまたはシクロアルキルまたはアルケニルは、１個または複数のヘテロ原子またはヘテロ基を任意選択で含有し、
Ｒ２６〜Ｒ３１の各々は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アシルおよびアリール、またはこれらの組合せから独立に選択され、あるいは一緒になってアルキレンを表し、上記または各々のアルキルまたはシクロアルキルまたはアルケニルは、１個または複数のヘテロ原子またはヘテロ基を任意選択で含有する。
【０１０１】
Ｒ’１４基は、非置換または置換のフェニル基である。Ｒ’１４基は、非置換または−Ｈ、ＮＯ２、ハロ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択される１個または複数の置換基で、さらに好ましくは、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで置換されているフェニル基でよい。好ましい態様において、−（ＣＨ２）０〜１−Ｏ−Ｒ’１４は、−Ｏ−Ｒ’１４である。
【０１０２】
「炭化水素」という用語は、本明細書において使用する場合、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アシル基（これらの基は、直鎖状、分枝状もしくは環状でよい）、またはアリール基のいずれか１つを意味する。炭化水素という用語にはまたそれらの基が含まれるが、それらの基は、任意選択で置換されている。炭化水素がその上に置換基（複数可）を有する分枝構造である場合、置換は、炭化水素骨格上または分枝上でよく、あるいは置換は、炭化水素骨格上および分枝上でよい。
【０１０３】
好ましい一実施形態において、炭化水素基は、オキシ炭化水素基である。
【０１０４】
ここで、「オキシ炭化水素」という用語は、アルコキシ基、オキシアルケニル基、オキシアルキニル基（これらの基は、直鎖状、分枝状または環状でよい）、またはオキシアリール基のいずれか１つを意味する。オキシ炭化水素という用語にはまたそれらの基が含まれるが、それらの基は、任意選択で置換されている。オキシ炭化水素がその上に置換基（複数可）を有する分枝構造である場合、置換は、炭化水素骨格上または分枝上でよく、あるいは置換は、炭化水素骨格上および分枝上でよい。
【０１０５】
好ましくは、オキシ炭化水素基は、アルコキシ基である。好ましくは、オキシ炭化水素基は、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルなどの式−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルの基である。
【０１０６】
好ましくは、炭化水素基は、アルキル基、特に、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルおよび他のペンチル異性体、ならびにｎ−ヘキシルおよび他のヘキシル異性体である。好ましくは、アルキル基は、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルである。好ましくは、アルキル基は、メチルまたはエチル、特に、メチルである。
【０１０７】
好ましい一態様において、Ｒ２６〜Ｒ３１の各々は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アシルおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アリール、またはこれらの組合せから独立に選択され、あるいは一緒になってアルキレンを表し、上記または各々のアルキルまたはシクロアルキルまたはアルケニルは、１個または複数のヘテロ原子またはヘテロ基を任意選択で含有する。
【０１０８】
好ましい態様において、基−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキルは、−ＯＣＦ３および−ＯＣＦ２ＣＦ３から選択される。
【０１０９】
Ｒ１４についての好ましい脂肪族環系は、３〜１１個の炭素を含有する脂肪族環である。これらの環は、ＮＯ２、ハロ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＰｈ、−ＯＢｎ、−Ｐｈ、−ＯＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６、−ＳＯ２Ｒ２６、−ＳＯ２ＮＲ２７Ｒ２８、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）０〜１ＮＲ２９Ｒ３０および−ＣＯ（Ｏ）０〜１Ｒ３１の１つまたは複数で任意選択で置換されていてもよく、
Ｒ１５およびＲ１６は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アシルおよびアリール、またはこれらの組合せから独立に選択され、あるいは一緒になってアルキレンを表し、上記または各々のアルキルまたはシクロアルキルまたはアルケニルは、１個または複数のヘテロ原子またはヘテロ基を任意選択で含有し、
Ｒ２６〜Ｒ３１の各々は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アシルおよびアリール、またはこれらの組合せから独立に選択され、あるいは一緒になってアルキレンを表し、上記または各々のアルキルまたはシクロアルキルまたはアルケニルは、１個または複数のヘテロ原子またはヘテロ基を任意選択で含有する。好ましくは、これらの環は、−ＮＯ２、（ＣＨ２）０〜６ＣＦ３、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉおよび−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルの１つまたは複数で任意選択で置換されていてもよい。非常に好ましい基は、
【０１１０】
【化３０】
2013502451.tif 000032
であり、式中、−−−は、結合点を示し、ＮＯ２、ハロ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＰｈ、−ＯＢｎ、−Ｐｈ、−ＯＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６、−ＳＯ２Ｒ２６、−ＳＯ２ＮＲ２７Ｒ２８、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）０〜１ＮＲ２９Ｒ３０および−ＣＯ（Ｏ）０〜１Ｒ３１の１つまたは複数で任意選択で置換されており、
Ｒ１５およびＲ１６は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アシルおよびアリール、またはこれらの組合せから独立に選択され、あるいは一緒になってアルキレンを表し、上記または各々のアルキルまたはシクロアルキルまたはアルケニルは、１個または複数のヘテロ原子またはヘテロ基を任意選択で含有し、
Ｒ２６〜Ｒ３１の各々は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アシルおよびアリール、またはこれらの組合せから独立に選択され、あるいは一緒になってアルキレンを表し、上記または各々のアルキルまたはシクロアルキルまたはアルケニルは、１個または複数のヘテロ原子またはヘテロ基を任意選択で含有する。好ましくは、これらの環は、−ＮＯ２、（ＣＨ２）０〜６ＣＦ３、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉおよび−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルの１つまたは複数で任意選択で置換されていてもよい。
【０１１１】
Ｒ１４についてのより好ましい脂肪族環系は、３〜６個の炭素を含有するシクロアルキル基である。非常に好ましいシクロアルキル基は、
【０１１２】
【化３１】
2013502451.tif 000033
であり、式中、−−−は、結合点を示し、ＮＯ２、ハロ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＰｈ、−ＯＢｎ、−Ｐｈ、−ＯＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６、−ＳＯ２Ｒ２６、−ＳＯ２ＮＲ２７Ｒ２８、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）０〜１ＮＲ２９Ｒ３０および−ＣＯ（Ｏ）０〜１Ｒ３１の１つまたは複数で任意選択で置換されており、
Ｒ１５およびＲ１６は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アシルおよびアリール、またはこれらの組合せから独立に選択され、あるいは一緒になってアルキレンを表し、上記または各々のアルキルまたはシクロアルキルまたはアルケニルは、１個または複数のヘテロ原子またはヘテロ基を任意選択で含有し、
Ｒ２６〜Ｒ３１の各々は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アシルおよびアリール、またはこれらの組合せから独立に選択され、あるいは一緒になってアルキレンを表し、上記または各々のアルキルまたはシクロアルキルまたはアルケニルは、１個または複数のヘテロ原子またはヘテロ基を任意選択で含有する。好ましくは、これらの環は、−ＮＯ２、（ＣＨ２）０〜６ＣＦ３、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉおよび−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルの１つまたは複数で任意選択で置換されていてもよい。
【０１１３】
Ｒ１４についての好ましい単環式脂肪族複素環は、５員または６員を含み、および炭素ならびにＳ、ＯおよびＮの１つを含有する環である。環は、ＮＯ２、オキソ、ハロ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＰｈ、−ＯＢｎ、−Ｐｈ、−ＯＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６、−ＳＯ２Ｒ２６、−ＳＯ２ＮＲ２７Ｒ２８、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）０〜１ＮＲ２９Ｒ３０および−ＣＯ（Ｏ）０〜１Ｒ３１で任意選択で置換されていてもよく、
Ｒ１５およびＲ１６は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アシルおよびアリール、またはこれらの組合せから独立に選択され、あるいは一緒になってアルキレンを表し、上記または各々のアルキルまたはシクロアルキルまたはアルケニルは、１個または複数のヘテロ原子またはヘテロ基を任意選択で含有し、
Ｒ２６〜Ｒ３１の各々は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アシルおよびアリール、またはこれらの組合せから独立に選択され、あるいは一緒になってアルキレンを表し、上記または各々のアルキルまたはシクロアルキルまたはアルケニルは、１個または複数のヘテロ原子またはヘテロ基を任意選択で含有する。好ましくは、これらの環は、−ＮＯ２、（ＣＨ２）０〜６ＣＦ３、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉおよび−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルの１つまたは複数で任意選択で置換されていてもよい。Ｒ１４についての好ましい単環式脂肪族複素環は、
【０１１４】
【化３２】
2013502451.tif 000034
から選択され、ＮＯ２、ハロ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＰｈ、−ＯＢｎ、−Ｐｈ、−ＯＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６、−ＳＯ２Ｒ２６、−ＳＯ２ＮＲ２７Ｒ２８、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）０〜１ＮＲ２９Ｒ３０および−ＣＯ（Ｏ）０〜１Ｒ３１の１つまたは複数で任意選択で置換されており、
Ｒ１５およびＲ１６は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アシルおよびアリール、またはこれらの組合せから独立に選択され、あるいは一緒になってアルキレンを表し、上記または各々のアルキルまたはシクロアルキルまたはアルケニルは、１個または複数のヘテロ原子またはヘテロ基を任意選択で含有し、
Ｒ２６〜Ｒ３１の各々は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アシルおよびアリール、またはこれらの組合せから独立に選択され、あるいは一緒になってアルキレンを表し、上記または各々のアルキルまたはシクロアルキルまたはアルケニルは、１個または複数のヘテロ原子またはヘテロ基を任意選択で含有し、好ましくは、これらの環は、−ＮＯ２、（ＣＨ２）０〜６ＣＦ３、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉおよび−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルの１つまたは複数で任意選択で置換されていてもよく、Ｒ２５は、Ｈ、および１〜６個の炭素原子の炭素鎖を有する直鎖状または分枝状の炭化水素基から選択され、Ｒ２９は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アシルおよびアリール、またはこれらの組合せから選択され、上記または各々のアルキルまたはシクロアルキルまたはアルケニルは、１個または複数のヘテロ原子またはヘテロ基を任意選択で含有する。Ｒ１４についての好ましい単環式脂肪族複素環は、ピペラジン、モルホリン、ジヒドロオキサゾールおよびジヒドロイミダゾールから選択され、各々は、任意選択で置換されている。Ｒ１４についての非常に好ましい単環式脂肪族複素環は、
【０１１５】
【化３３】
2013502451.tif 000035
から選択される。
【０１１６】
好ましくは、Ｒ２９は、Ｈである。Ｒ２９がアルキルであるとき、好ましい値は、Ｒ２９が、１〜６個の炭素原子を含有する低級アルキル基、すなわち、メチル、エチル、プロピルなどから独立に選択されるような値である。Ｒ２９は、メチルでよい。Ｒ２９がアリールであるとき、典型的な値は、フェニル、ナフチルおよびトリル（ｍ−トリル、ｐ−トリルまたはｏ−トリルなど）である。Ｒ２９がシクロアルキルを表す場合、典型的な値は、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどである。値アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アシルおよびアリールの範囲内で、その中に置換基として問題の化合物のスルファターゼ阻害活性を妨害しない１個または複数の基を含有する置換された基が含まれる。例示的な妨害しない置換基には、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、アルコキシ、アルキルおよびアリールが含まれる。Ｒ１４についての好ましいヘテロアリールは、フラン、ベンゾフラン、チオフェン、オキサゾールおよびピリジンから選択される。Ｒ１４についての好ましいヘテロアリールは、
【０１１７】
【化３４】
2013502451.tif 000036
から選択される。
【０１１８】
Ｒ１４についての非常に好ましいヘテロアリールは、
【０１１９】
【化３５】
2013502451.tif 000037
から選択される。
【０１２０】
これらの環は、ＮＯ２、ハロ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＰｈ、−ＯＢｎ、−Ｐｈ、−ＯＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６、−ＳＯ２Ｒ２６、−ＳＯ２ＮＲ２７Ｒ２８、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）０〜１ＮＲ２９Ｒ３０および−ＣＯ（Ｏ）０〜１Ｒ３１の１つまたは複数で置換されていてもよく、
Ｒ１５およびＲ１６は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アシルおよびアリール、またはこれらの組合せから独立に選択され、あるいは一緒になってアルキレンを表し、上記または各々のアルキルまたはシクロアルキルまたはアルケニルは、１個または複数のヘテロ原子またはヘテロ基を任意選択で含有し、
Ｒ２６〜Ｒ３１の各々は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アシルおよびアリール、またはこれらの組合せから独立に選択され、あるいは一緒になってアルキレンを表し、上記または各々のアルキルまたはシクロアルキルまたはアルケニルは、１個または複数のヘテロ原子またはヘテロ基を任意選択で含有する。好ましくは、これらの環は、−ＮＯ２、（ＣＨ２）０〜６ＣＦ３、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉおよび−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルの１つまたは複数で任意選択で置換されていてもよく、Ｒ２５は、Ｈ、および１〜６個の炭素原子の炭素鎖を有する直鎖状または分枝状の炭化水素基から選択され、Ｒ２９は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アシルおよびアリール、またはこれらの組合せから選択され、上記または各々のアルキルまたはシクロアルキルまたはアルケニルは、１個または複数のヘテロ原子またはヘテロ基を任意選択で含有する。
【０１２１】
Ｒ１４についての好ましいヘテロアリールは、そこに縮合しているフェニル環を有する本明細書に記載されている単環式複素環の１つである。Ｒ１４についての非常に好ましいヘテロアリールは、
【０１２２】
【化３６】
2013502451.tif 000038
であり、ＮＯ２、ハロ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＰｈ、−ＯＢｎ、−Ｐｈ、−ＯＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６、−ＳＯ２Ｒ２６、−ＳＯ２ＮＲ２７Ｒ２８、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）０〜１ＮＲ２９Ｒ３０および−ＣＯ（Ｏ）０〜１Ｒ３１の１つまたは複数で任意選択で置換されており、
Ｒ１５およびＲ１６は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アシルおよびアリール、またはこれらの組合せから独立に選択され、あるいは一緒になってアルキレンを表し、上記または各々のアルキルまたはシクロアルキルまたはアルケニルは、１個または複数のヘテロ原子またはヘテロ基を任意選択で含有し、
Ｒ２６〜Ｒ３１の各々は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アシルおよびアリール、またはこれらの組合せから独立に選択され、あるいは一緒になってアルキレンを表し、上記または各々のアルキルまたはシクロアルキルまたはアルケニルは、１個または複数のヘテロ原子またはヘテロ基を任意選択で含有する。好ましくは、−ＮＯ２、（ＣＨ２）０〜６ＣＦ３、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉおよび−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルの１つまたは複数で任意選択で置換されている。
【０１２３】
これらの教示から理解されるように、好ましい態様において、Ｒ１４基は、下記から選択される。
（ｉ）基
【０１２４】
【化３７】
2013502451.tif 000039
式中、Ｒ１７〜Ｒ２１の各々は、−Ｈ、ＮＯ２、ハロ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＰｈ、−ＯＢｎ、−Ｐｈ、−ＯＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６、−ＳＯ２Ｒ２６、−ＳＯ２ＮＲ２７Ｒ２８、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）０〜１ＮＲ２９Ｒ３０および−ＣＯ（Ｏ）０〜１Ｒ３１から独立に選択され、
Ｒ１５およびＲ１６は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アシルおよびアリール、またはこれらの組合せから独立に選択され、あるいは一緒になってアルキレンを表し、上記または各々のアルキルまたはシクロアルキルまたはアルケニルは、１個または複数のヘテロ原子またはヘテロ基を任意選択で含有し、
Ｒ２６〜Ｒ３１の各々は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アシルおよびアリール、またはこれらの組合せから独立に選択され、あるいは一緒になってアルキレンを表し、上記または各々のアルキルまたはシクロアルキルまたはアルケニルは、１個または複数のヘテロ原子またはヘテロ基を任意選択で含有する。
（ｉｉ）基
【０１２５】
【化３８】
2013502451.tif 000040
式中、−−−は、結合点を示し、ＮＯ２、ハロ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＰｈ、−ＯＢｎ、−Ｐｈ、−ＯＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６、−ＳＯ２Ｒ２６、−ＳＯ２ＮＲ２７Ｒ２８、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）０〜１ＮＲ２９Ｒ３０および−ＣＯ（Ｏ）０〜１Ｒ３１の１つまたは複数で任意選択で置換されており、
Ｒ１５およびＲ１６は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アシルおよびアリール、またはこれらの組合せから独立に選択され、あるいは一緒になってアルキレンを表し、上記または各々のアルキルまたはシクロアルキルまたはアルケニルは、１個または複数のヘテロ原子またはヘテロ基を任意選択で含有し、
Ｒ２６〜Ｒ３１の各々は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アシルおよびアリール、またはこれらの組合せから独立に選択され、あるいは一緒になってアルキレンを表し、上記または各々のアルキルまたはシクロアルキルまたはアルケニルは、１個または複数のヘテロ原子またはヘテロ基を任意選択で含有する。
（ｉｉｉ）基
【０１２６】
【化３９】
2013502451.tif 000041
ＮＯ２、ハロ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＰｈ、−ＯＢｎ、−Ｐｈ、−ＯＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６、−ＳＯ２Ｒ２６、−ＳＯ２ＮＲ２７Ｒ２８、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）０〜１ＮＲ２９Ｒ３０および−ＣＯ（Ｏ）０〜１Ｒ３１の１つまたは複数で任意選択で置換されており、
Ｒ１５およびＲ１６は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アシルおよびアリール、またはこれらの組合せから独立に選択され、あるいは一緒になってアルキレンを表し、上記または各々のアルキルまたはシクロアルキルまたはアルケニルは、１個または複数のヘテロ原子またはヘテロ基を任意選択で含有し、
Ｒ２６〜Ｒ３１の各々は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アシルおよびアリール、またはこれらの組合せから独立に選択され、あるいは一緒になってアルキレンを表し、上記または各々のアルキルまたはシクロアルキルまたはアルケニルは、１個または複数のヘテロ原子またはヘテロ基を任意選択で含有する。
（ｉｖ）基
【０１２７】
【化４０】
2013502451.tif 000042
ＮＯ２、ハロ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＰｈ、−ＯＢｎ、−Ｐｈ、−ＯＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６、−ＳＯ２Ｒ２６、−ＳＯ２ＮＲ２７Ｒ２８、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）０〜１ＮＲ２９Ｒ３０および−ＣＯ（Ｏ）０〜１Ｒ３１からの１つまたは複数で任意選択で置換され、
Ｒ１５およびＲ１６は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アシルおよびアリール、またはこれらの組合せから独立に選択され、あるいは一緒になってアルキレンを表し、上記または各々のアルキルまたはシクロアルキルまたはアルケニルは、１個または複数のヘテロ原子またはヘテロ基を任意選択で含有し、
Ｒ２６〜Ｒ３１の各々は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アシルおよびアリール、またはこれらの組合せから独立に選択され、あるいは一緒になってアルキレンを表し、上記または各々のアルキルまたはシクロアルキルまたはアルケニルは、１個または複数のヘテロ原子またはヘテロ基を任意選択で含有する。
【０１２８】
好ましい態様において、Ｒ１４基は、
【０１２９】
【化４１】
2013502451.tif 000043
であり、式中、Ｒ１７〜Ｒ２１の各々は、−Ｈ、ＮＯ２、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６、−ＳＯ２Ｒ２６、−ＳＯ２ＮＲ２７Ｒ２８、および−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独立に選択され、Ｒ２６、Ｒ２７およびＲ２８は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アシルおよびアリールから独立に選択され、より好ましくは、Ｒ１７〜Ｒ２１の各々は、−Ｈ、ＮＯ２、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６、−ＳＯ２Ｒ２６、−ＳＯ２ＮＲ２７Ｒ２８、および−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独立に選択され、Ｒ２６、Ｒ２７およびＲ２８は、Ｈおよびアルキルから独立に選択される。
【０１３０】
より好ましい態様において、Ｒ１４基は、
【０１３１】
【化４２】
2013502451.tif 000044
であり、式中、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ２０およびＲ２１は、−Ｈであり、Ｒ１９は、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ベンジルオキシ、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｆ、−（ＣＨ２）０〜６ＣＦ３および−ＯＳＯ２ＮＨ２から選択される。
【０１３２】
本明細書で説明するように、Ｒ１２およびＲ１３は、Ｈ、１〜１０個の炭素原子の炭素鎖を有する直鎖状または分枝状の炭化水素基から独立に選択され、あるいはそれらが結合している原子と一緒になって、５〜１４環員を有する単環式環または二環式環を形成してもよい。好ましくは、Ｒ１２およびＲ１３は、Ｈ、１〜６個の炭素原子の炭素鎖を有する直鎖状または分枝状の炭化水素基から独立に選択され、あるいはそれらが結合している原子と一緒になって、５〜１０環員を有する単環式環または二環式環を形成してもよい。好ましくは、Ｒ１２およびＲ１３は、Ｈ、１〜６個の炭素原子の炭素鎖を有する直鎖状または分枝状の炭化水素基から独立に選択され、あるいはそれらが結合している原子と一緒になって、５または６環員を有する単環式環または二環式環を形成してもよい。
【０１３３】
Ｒ１２およびＲ１３がそれらが結合している原子と一緒になって５〜１４環員を有する単環式環または二環式環を形成する態様において、好ましくは、単環式環または二環式環の環員は、＝Ｃ（Ｒ３６）−、−ＣＲ３７Ｒ３８−、−Ｏ−、＝Ｎ−、−Ｎ（Ｒ３９）−および
【０１３４】
【化４３】
2013502451.tif 000045
から選択され、Ｒ３６〜Ｒ３９の各々は、独立に、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルを表す。
【０１３５】
一態様において、
・Ｒ１２およびＲ１３は、Ｈ、１〜１０個の炭素原子の炭素鎖を有する直鎖状または分枝状の炭化水素基から独立に選択され、あるいはそれらが結合している原子と一緒になって、５〜１４環員を有する単環式環または二環式環を形成してもよく、または
・Ｒ１２およびＲ１３は、Ｈ、１〜６個の炭素原子の炭素鎖を有する直鎖状または分枝状の炭化水素基から独立に選択され、あるいはそれらが結合している原子と一緒になって、５〜１０環員を有する単環式環または二環式環を形成してもよく、または
・Ｒ１２およびＲ１３は、Ｈ、１〜６個の炭素原子の炭素鎖を有する直鎖状または分枝状の炭化水素基から独立に選択され、あるいはそれらが結合している原子と一緒になって、５または６環員を有する単環式環または二環式環を形成してもよく、または
・Ｒ１２およびＲ１３は、それらが結合している原子と一緒になって、５または６環員を有する単環式環または二環式環を形成してもよい。
【０１３６】
Ｒ１２およびＲ１３が、それらが結合している原子と一緒になって、単環式環または二環式環を形成し得るとき、基−Ｎ［（Ｃ＝Ｏ）０〜１Ｒ１２］［（Ｃ＝Ｏ）０〜１Ｒ１３］は、環に組み込まれることを当業者は理解するであろう。したがってこの態様において、Ｒ１２およびＲ１３がそれらが結合している原子と一緒になって、単環式環または二環式環を形成し得るとき、環は、−Ｎ［（Ｃ＝Ｏ）０〜１Ｒ１２］［（Ｃ＝Ｏ）０〜１Ｒ１３］官能基を組み込んでいる任意の環でよい。この好ましい態様において、Ｒ１２およびＲ１３は、それらが結合している原子と一緒になって、
【０１３７】
【化４４】
2013502451.tif 000046
【０１３８】
【化４５】
2013502451.tif 000047
を提供し、式中、−−−は、結合点を示し、Ｒ２３は、Ｈ、および１〜６個の炭素原子の炭素鎖を有する直鎖状または分枝状の炭化水素基から選択される。
【０１３９】
非常に好ましい態様において、Ｒ３基は、下記から選択される。
（ｉ）基
【０１４０】
【化４６】
2013502451.tif 000048
式中、Ｒ１７〜Ｒ２１の各々は、−Ｈ、ＮＯ２、ハロ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＰｈ、−ＯＢｎ、−Ｐｈ、−ＯＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６、−ＳＯ２Ｒ２６、−ＳＯ２ＮＲ２７Ｒ２８、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）０〜１ＮＲ２９Ｒ３０および−ＣＯ（Ｏ）０〜１Ｒ３１から独立に選択され、
Ｒ１５およびＲ１６は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アシルおよびアリール、またはこれらの組合せから独立に選択され、あるいは一緒になってアルキレンを表し、上記または各々のアルキルまたはシクロアルキルまたはアルケニルは、１個または複数のヘテロ原子またはヘテロ基を任意選択で含有し、
Ｒ２６〜Ｒ３１の各々は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アシルおよびアリール、またはこれらの組合せから独立に選択され、あるいは一緒になってアルキレンを表し、上記または各々のアルキルまたはシクロアルキルまたはアルケニルは、１個または複数のヘテロ原子またはヘテロ基を任意選択で含有する。
（ｉｉ）基
【０１４１】
【化４７】
2013502451.tif 000049
式中、−−−は、結合点を示し、ＮＯ２、ハロ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＰｈ、−ＯＢｎ、−Ｐｈ、−ＯＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６、−ＳＯ２Ｒ２６、−ＳＯ２ＮＲ２７Ｒ２８、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）０〜１ＮＲ２９Ｒ３０および−ＣＯ（Ｏ）０〜１Ｒ３１の１つまたは複数で任意選択で置換されており、
Ｒ１５およびＲ１６は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アシルおよびアリール、またはこれらの組合せから独立に選択され、あるいは一緒になってアルキレンを表し、上記または各々のアルキルまたはシクロアルキルまたはアルケニルは、１個または複数のヘテロ原子またはヘテロ基を任意選択で含有し、
Ｒ２６〜Ｒ３１の各々は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アシルおよびアリール、またはこれらの組合せから独立に選択され、あるいは一緒になってアルキレンを表し、上記または各々のアルキルまたはシクロアルキルまたはアルケニルは、１個または複数のヘテロ原子またはヘテロ基を任意選択で含有する。
（ｉｉｉ）基
【０１４２】
【化４８】
2013502451.tif 000050
ＮＯ２、ハロ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＰｈ、−ＯＢｎ、−Ｐｈ、−ＯＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６、−ＳＯ２Ｒ２６、−ＳＯ２ＮＲ２７Ｒ２８、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）０〜１ＮＲ２９Ｒ３０および−ＣＯ（Ｏ）０〜１Ｒ３１の１つまたは複数で任意選択で置換されており、
Ｒ１５およびＲ１６は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アシルおよびアリール、またはこれらの組合せから独立に選択され、あるいは一緒になってアルキレンを表し、上記または各々のアルキルまたはシクロアルキルまたはアルケニルは、１個または複数のヘテロ原子またはヘテロ基を任意選択で含有し、
Ｒ２６〜Ｒ３１の各々は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アシルおよびアリール、またはこれらの組合せから独立に選択され、あるいは一緒になってアルキレンを表し、上記または各々のアルキルまたはシクロアルキルまたはアルケニルは、１個または複数のヘテロ原子またはヘテロ基を任意選択で含有する。
（ｉｖ）基
【０１４３】
【化４９】
2013502451.tif 000051
ＮＯ２、ハロ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＰｈ、−ＯＢｎ、−Ｐｈ、−ＯＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６、−ＳＯ２Ｒ２６、−ＳＯ２ＮＲ２７Ｒ２８、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）０〜１ＮＲ２９Ｒ３０および−ＣＯ（Ｏ）０〜１Ｒ３１の１つまたは複数で任意選択で置換されており、
Ｒ１５およびＲ１６は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アシルおよびアリール、またはこれらの組合せから独立に選択され、あるいは一緒になってアルキレンを表し、上記または各々のアルキルまたはシクロアルキルまたはアルケニルは、１個または複数のヘテロ原子またはヘテロ基を任意選択で含有し、
Ｒ２６〜Ｒ３１の各々は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アシルおよびアリール、またはこれらの組合せから独立に選択され、あるいは一緒になってアルキレンを表し、上記または各々のアルキルまたはシクロアルキルまたはアルケニルは、１個または複数のヘテロ原子またはヘテロ基を任意選択で含有する。
【０１４４】
好ましい態様において、Ｒ３は、
【０１４５】
【化５０】
2013502451.tif 000052
であり、式中、Ｒ１７〜Ｒ２１の各々は、−Ｈ、ＮＯ２、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６、−ＳＯ２Ｒ２６、−ＳＯ２ＮＲ２７Ｒ２８、および−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独立に選択され、
Ｒ２６、Ｒ２７およびＲ２８は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アシルおよびアリールから独立に選択される。
【０１４６】
さらに好ましい態様において、Ｒ３は、
【０１４７】
【化５１】
2013502451.tif 000053
であり、式中、Ｒ１７〜Ｒ２１の各々は、−Ｈ、ＮＯ２、（ＣＨ２）０〜６ＣＦ３、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６、−ＳＯ２Ｒ２６、−ＳＯ２ＮＲ２７Ｒ２８、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉおよび−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独立に選択される。
【０１４８】
好ましい態様において、Ｒ３は、
【０１４９】
【化５２】
2013502451.tif 000054
であり、式中、Ｒ１７〜Ｒ２１の各々は、−Ｈ、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、−ＯＳＯ２ＮＨ２および−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独立に選択される。
【０１５０】
一態様において、Ｒ３は、
【０１５１】
【化５３】
2013502451.tif 000055
であり、式中、Ｒ１７〜Ｒ２１の各々は、−Ｈである。
【０１５２】
好ましい一態様において、Ｒ１４は、非置換ヘテロアリール基であり、さらに好ましくは、フリル、チエニルおよびベンゾフリルから選択されるヘテロアリールである。
【０１５３】
好ましい一態様において、Ｒ１４は、単環式脂肪族複素環であり、さらに好ましくは、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリンまたはアゼパン（各々は、オキソまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで任意選択で置換されている）から選択される単環式脂肪族複素環である。
【０１５４】
好ましい一態様において、Ｒ’１４基は、非置換フェニル基である。別の好ましい態様において、Ｒ’１４は、−Ｈ、ＮＯ２、ハロ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択される１個または複数の置換基で、さらに好ましくは−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで置換されているフェニル基である。好ましい態様において、−（ＣＨ２）０〜１−Ｏ−Ｒ’１４は、−Ｏ−Ｒ’１４である。
【０１５５】
好ましい一態様において、Ｒ１４は、
【０１５６】
【化５４】
2013502451.tif 000056
であり、式中、ｔは、１または２である。好ましくは、ｔは、１である。
【０１５７】
本明細書で説明するように、Ｒ７〜Ｒ１１の各々は、−Ｈ、ＮＯ２、ハロ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＰｈ、−ＯＢｎ、−Ｐｈ、−ＯＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６、−ＳＯ２Ｒ２６、−ＳＯ２ＮＲ２７Ｒ２８、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）０〜１ＮＲ２９Ｒ３０および−ＣＯ（Ｏ）０〜１Ｒ３１から独立に選択され、
Ｒ１５およびＲ１６は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アシルおよびアリール、またはこれらの組合せから独立に選択され、あるいは一緒になってアルキレンを表し、上記または各々のアルキルまたはシクロアルキルまたはアルケニルは、１個または複数のヘテロ原子またはヘテロ基を任意選択で含有し、
Ｒ２６〜Ｒ３１の各々は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アシルおよびアリール、またはこれらの組合せから独立に選択され、あるいは一緒になってアルキレンを表し、上記または各々のアルキルまたはシクロアルキルまたはアルケニルは、１個または複数のヘテロ原子またはヘテロ基を任意選択で含有する。好ましくは、Ｒ７〜Ｒ１１の各々は、−Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＯＨ、−ＯＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−Ｉから独立に選択される。好ましくは、Ｒ７〜Ｒ１１の少なくとも１個は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−Ｉから選択される。好ましくは、Ｒ７〜Ｒ１１の少なくとも１個は、Ｃ１〜３アルキルである。好ましくは、Ｒ７〜Ｒ１１の少なくとも１個は、−ＯＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６である。非常に好ましい一態様において、Ｒ７〜Ｒ１１の少なくとも１個は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−Ｉから選択され、Ｒ７〜Ｒ１１の少なくとも１個は、−ＯＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６である。
【０１５８】
好ましい一態様において、Ｒ７およびＲ１１は、−Ｆである。別の好ましい態様において、Ｒ８は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−Ｉから選択される。別の好ましい態様において、Ｒ９は、−ＯＨ、−ＯＳＯ２ＮＨ２または−Ｂｒである。別の好ましい態様において、Ｒ９は、−ＯＨまたは−ＯＳＯ２ＮＨ２であり、好ましくは、Ｒ９は、−ＯＳＯ２ＮＨ２である。
【０１５９】
基−ＯＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６に関して、Ｒ１５およびＲ１６は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アシルおよびアリール、またはこれらの組合せから独立に選択され、あるいは一緒になってアルキレンを表し、上記または各々のアルキルまたはシクロアルキルまたはアルケニルは、１個または複数のヘテロ原子またはヘテロ基を任意選択で含有する。好ましくは、Ｒ１５およびＲ１６の少なくとも１個は、Ｈである。好ましくは、Ｒ１５は、Ｈであり、Ｒ１６は、Ｈである。Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アシルおよびアリールの「組合せ」とは、基の２つ以上が合わさることを意味することを理解するであろう。このような組合せの一例は、アリールアルキル基である。
【０１６０】
「アシル」という用語には、本明細書において使用する場合、式−（Ｃ＝Ｏ）−アルキルの任意の基が含まれる。好ましいアシル基は、−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルおよび−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ３である。これらの好ましい態様は、本明細書において使用されるアシル、特に、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ２６〜Ｒ３１の各々の各例に適用される。
【０１６１】
基−ＳＯ２Ｒ２６に関して、Ｒ２６は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アシルおよびアリール、またはこれらの組合せから選択され、あるいは一緒になってアルキレンを表し、上記または各々のアルキルまたはシクロアルキルまたはアルケニルは、１個または複数のヘテロ原子またはヘテロ基を任意選択で含有する。好ましくは、Ｒ２６は、Ｈである。Ｒ２６がアルキルであるとき、好ましい値は、Ｒ２６が、１〜６個の炭素原子を含有する低級アルキル基、すなわち、メチル、エチル、プロピルなどから独立に選択されるような値である。Ｒ２６は、メチルでよい。Ｒ２６がアリールであるとき、典型的な値は、フェニル、ナフチルおよびトリル（ｍ−トリル、ｐ−トリルまたはｏ−トリルなど）である。Ｒ２６がシクロアルキルを表す場合、典型的な値は、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどである。値アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アシルおよびアリールの範囲内で、その中に置換基として問題の化合物のスルファターゼ阻害活性を妨害しない１個または複数の基を含有する置換された基が含まれる。例示的な妨害しない置換基には、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、アルコキシ、アルキルおよびアリールが含まれる。
【０１６２】
基−ＳＯ２ＮＲ２７Ｒ２８に関して、Ｒ２７およびＲ２８は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アシルおよびアリール、またはこれらの組合せから独立に選択され、あるいは一緒になってアルキレンを表し、上記または各々のアルキルまたはシクロアルキルまたはアルケニルは、１個または複数のヘテロ原子またはヘテロ基を任意選択で含有する。好ましくは、Ｒ２７およびＲ２８の少なくとも１個は、Ｈである。好ましくは、Ｒ２７は、Ｈであり、Ｒ２８は、Ｈである。置換されているとき、本発明のＮ−置換化合物は、１個または２個のＮ−アルキル、Ｎ−アルケニル、Ｎ−シクロアルキルまたはＮ−アリール置換基を含有してもよく、好ましくは、最大で１０個の炭素原子を含有するか、または各々が含有する。Ｒ２７および／またはＲ２８がアルキルであるとき、好ましい値は、Ｒ２７およびＲ２８が、各々独立に、１〜６個の炭素原子を含有する低級アルキル基、好ましくは、１〜６個の炭素原子を含有する低級分枝状または直鎖状アルキル基、すなわち、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルなどから選択されるような値である。Ｒ２７およびＲ２８は両方ともメチルでよい。Ｒ２７および／またはＲ２８がアリールであるとき、典型的な値は、フェニルおよびトリル（ｍ−トリル、ｐ−トリルまたはｏ−トリルなど）である。Ｒ２７およびＲ２８がシクロアルキルを表す場合、典型的な値は、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどである。一緒に結合して、Ｒ２７およびＲ２８は典型的には、１個または複数のヘテロ原子またはヘテロ基で任意選択で中断されている４〜６個の炭素原子の鎖を提供するアルキレン基を表し、例えば、５員の複素環、例えば、モルホリノ、ピロリジノまたはピペリジノを提供する。値アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アシルおよびアリールの範囲内で、その中に置換基として問題の化合物のスルファターゼ阻害活性を妨害しない１個または複数の基を含有する置換された基が含まれる。例示的な妨害しない置換基には、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、アルコキシ、アルキルおよびアリールが含まれる。
【０１６３】
非常に好ましい一態様では、Ｒ９は、−ＯＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６である。好ましくは、Ｒ１５およびＲ１６は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アシルおよびアリール、またはこれらの組合せから独立に選択され、あるいは一緒になってアルキレンを表し、上記または各々のアルキルまたはシクロアルキルまたはアルケニルは、１個または複数のヘテロ原子またはヘテロ基を任意選択で含有する。
【０１６４】
「スルファメート」という用語には、本明細書において使用する場合、スルファミン酸のエステル、またはスルファミン酸のＮ−置換誘導体のエステル、またはその塩が含まれる。
【０１６５】
スルファメート基が化合物上に存在している場合、本発明の化合物は、スルファメート化合物と称される。
【０１６６】
置換されているとき、本発明のＮ−置換化合物は、１個または２個のＮ−アルキル置換基、Ｎ−アルケニル置換基、Ｎ−シクロアルキル置換基またはＮ−アリール置換基を含有してもよく、好ましくは、最大１０個の炭素原子を含有するか、または各々が含有する。Ｒ１５および／またはＲ１６がアルキルであるとき、好ましい値は、Ｒ１５およびＲ１６が、各々独立に、１〜６個の炭素原子を含有する低級アルキル基、すなわち、メチル、エチル、プロピルなどから選択されるような値である。Ｒ１５およびＲ１６は両方ともメチルでよい。Ｒ１５および／またはＲ１６がアリールであるとき、典型的な値は、フェニルおよびトリル（ｍ−トリル、ｐ−トリルまたはｏ−トリルなど）である。Ｒ１５およびＲ１６がシクロアルキルを表す場合、典型的な値は、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどである。一緒に結合して、Ｒ１５およびＲ１６は典型的には、１個または複数のヘテロ原子またはヘテロ基で任意選択で中断されている、４〜６個の炭素原子の鎖を提供するアルキレン基を表し、例えば、５員の複素環、例えば、モルホリノ、ピロリジノまたはピペリジノを提供する。
【０１６７】
値アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アシルおよびアリールの範囲内で、その中に置換基として問題の化合物のスルファターゼ阻害活性を妨害しない１個または複数の基を含有する置換された基が含まれる。例示的な妨害しない置換基には、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、アルコキシ、アルキルおよびアリールが含まれる。
【０１６８】
いくつかの好ましい実施形態において、Ｒ１５およびＲ１６の少なくとも１個は、Ｈである。
【０１６９】
いくつかのさらに好ましい実施形態において、Ｒ１５およびＲ１６の各々は、Ｈである。
【０１７０】
非常に好ましい一態様において、化合物は、式ＶＩＩであり、
【０１７１】
【化５５】
2013502451.tif 000057
式中、Ｒ１７〜Ｒ２１の各々は、−Ｈ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６、−ＳＯ２Ｒ２６、−ＳＯ２ＮＲ２７Ｒ２８、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉおよび−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独立に選択される。
【０１７２】
非常に好ましい一態様において、化合物は、式ＶＩＩＩであり、
【０１７３】
【化５６】
2013502451.tif 000058
式中、Ｒ１７〜Ｒ２１の各々は、−Ｈ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６、−ＳＯ２Ｒ２６、−ＳＯ２ＮＲ２７Ｒ２８、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉおよび−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独立に選択される。
【０１７４】
非常に好ましい態様において、化合物は、式
【０１７５】
【化５７】
2013502451.tif 000059
【０１７６】
【化５８】
2013502451.tif 000060
【０１７７】
【化５９】
2013502451.tif 000061
【０１７８】
【化６０】
2013502451.tif 000062
【０１７９】
【化６１】
2013502451.tif 000063
の化合物から選択される。
【０１８０】
さらなる態様
本発明はまた、本発明の化合物を調製するのに有用な新規な中間体を包含する。例えば、本発明は、化合物のための新規なアルコール前駆体を包含する。さらなる例として、本発明は、化合物のためのｂｉｓ保護された前駆体を包含する。これらの前駆体の各々の例を、本明細書において示す。本発明はまた、本発明の化合物の合成のためのそれらの前駆体の各々または両方を含む方法を包含する。
【０１８１】
本発明は、下記をさらに提供する。
・医学において使用するための、本明細書に記載されているような化合物。
・薬学的に許容される担体、賦形剤、添加剤またはアジュバントと任意選択で混合された、本明細書に記載されているような化合物を含む医薬組成物。
・ＳＴＳおよびアロマターゼと関連する状態または疾患の治療において使用するための、本明細書に記載されているような化合物。
・有害なＳＴＳレベルおよび有害なアロマターゼレベルと関連する状態または疾患の治療において使用するための、本明細書に記載されているような化合物。
・ＳＴＳ活性を阻害し、および／またはアロマターゼ活性を阻害するための、本明細書に記載されているような化合物。
・アロマターゼ活性を阻害するための、本明細書に記載されているような化合物。
・ＳＴＳ活性を阻害するための、本明細書に記載されているような化合物。
・ＳＴＳ活性を阻害し、およびアロマターゼ活性を阻害するための、本明細書に記載されているような化合物。
・がんを治療するための、本明細書に記載されているような化合物。
・ＳＴＳおよびアロマターゼと関連する状態または疾患の治療において使用するための、医薬の製造における本明細書に記載されているような化合物の使用。
・有害なＳＴＳレベルおよび有害なアロマターゼレベルと関連する状態または疾患の治療において使用するための、医薬の製造における本明細書に記載されているような化合物の使用。
・ＳＴＳ活性を阻害し、および／またはアロマターゼ活性を阻害するための、医薬の製造における本明細書に記載されているような化合物の使用。
・アロマターゼ活性を阻害するための、医薬の製造における本明細書に記載されているような化合物の使用。
・ＳＴＳ活性を阻害するための、医薬の製造における本明細書に記載されているような化合物の使用。
・ＳＴＳ活性を阻害し、およびアロマターゼ活性を阻害するための、医薬の製造における本明細書に記載されているような化合物の使用。
・がんを治療するための、医薬の製造における本明細書に記載されているような化合物の使用。
・ＳＴＳおよび／またはアロマターゼおよび／または細胞周期および／またはアポトーシスおよび／または細胞増殖と関連する状態または疾患の治療において使用するための、医薬の製造における本明細書に記載されているような化合物の使用。
・有害なＳＴＳレベルおよび／または有害なアロマターゼレベルおよび／または細胞周期および／またはアポトーシスおよび／または細胞増殖と関連する状態または疾患の治療において使用するための、医薬の製造における本明細書に記載されているような化合物の使用。
【０１８２】
ステロイドスルファターゼ
ステロイドスルファターゼまたはステリルスルファターゼまたは略して「ＳＴＳ」と称されることがあるステロイドスルファターゼは、硫酸エストロン、硫酸デヒドロエピアンドロステロンおよびコレステロールスルフェートなどのいくつかの硫酸化ステロイドを加水分解する。ＳＴＳは、酵素番号ＥＣ３．１．６．２を割り当てられている。
【０１８３】
ＳＴＳは、クローン化および発現されてきた。例えば、Steinら（J.  Biol.  Chem.２６４巻：１３８６５〜１３８７２頁（１９８９年））およびYenら（Cell、４９巻：４４３〜４５４頁（１９８７年））を参照されたい。
【０１８４】
ＳＴＳは、いくつかの疾患状態において関係付けられてきた酵素である。
【０１８５】
例示として、研究者らは、ＳＴＳの完全な欠乏が魚鱗癬を生じさせることを見出した。ある研究者らによると、ＳＴＳ欠乏は、日本においてかなり蔓延している。同じ研究者ら（Sakuraら、J  Inherit  Metab  Dis、１９９７年１１月；２０巻（６号）：８０７〜１０頁）はまた、気管支喘息、アレルギー性鼻炎、またはアトピー性皮膚炎などのアレルギー性疾患が、ステロイドスルファターゼ欠乏と関連し得ることを報告している。
【０１８６】
ＳＴＳ活性の完全な欠如によってもたらされる病態に加えて、ＳＴＳ活性のレベルの増加はまた、疾患状態をもたらし得る。例示として、および上記で示したように、乳がんの増殖および転移におけるＳＴＳの役割を支持する強力な証拠が存在する。
【０１８７】
ＳＴＳはまた、他の疾患状態において関係付けられてきた。例示として、Le  Royら（Behav  Genet、１９９９年３月；２９巻（２号）：１３１〜６頁）は、マウスにおけるステロイドスルファターゼ濃度と発作行動の開始との間に遺伝相関が存在し得ることを決定した。この著者らは、ステロイドの硫酸化が、突然変異誘発による攻撃性に関与することが示された遺伝子を含めて、複雑なネットワークを主導するものであり得ると結論付けた。
【０１８８】
ＳＴＳ阻害
ＳＴＳ活性と関連するいくつかの疾患状態は、非活性の硫酸化エストロンから活性の非硫酸化エストロンへの変換によるものと考えられる。ＳＴＳ活性と関連する疾患状態において、ＳＴＳ活性を阻害することが望ましいであろう。
【０１８９】
ここで、「阻害する」という用語には、ＳＴＳの有害な作用を減少および／または排除および／または遮蔽および／または防止することが含まれる。
【０１９０】
ＳＴＳ阻害剤
本発明のいくつかの態様において、化合物は、ＳＴＳ阻害剤としての役割を果たし得る。
【０１９１】
ここで、「阻害剤」という用語は、本発明の化合物に関して本明細書において使用する場合、ＳＴＳの有害な作用を減少および／または排除および／または遮蔽および／または防止するなど、ＳＴＳ活性を阻害することができる化合物を意味する。ＳＴＳ阻害剤は、アンタゴニストとしての役割を果たし得る。
【０１９２】
化合物がエストロンスルファターゼ活性を阻害する能力は、無処置のＪＥＧ３絨毛癌細胞または胎盤ミクロソームを使用して評価することができる。さらに、動物モデルを使用し得る。適切なアッセイプロトコルについての詳細を、下記の節に示す。他のアッセイを使用して、ＳＴＳ活性、したがってＳＴＳ阻害を決定することができることに留意すべきである。例えば、ＷＯ−Ａ−９９／５０４５３の教示をまた参照し得る。
【０１９３】
一態様において、いくつかの用途のために、化合物は、スルファメート基がスルフェート基で置換されて、スルフェート誘導体を形成する場合、このスルフェート誘導体は、ステロイドスルファターゼ（Ｅ．Ｃ．３．１．６．２）活性を有する酵素によって加水分解性であるという特徴によってさらに特徴付けられる（すなわち、ｐＨ７．４および３７℃でステロイドスルファターゼＥＣ３．１．６．２と共にインキュベートするとき）。
【０１９４】
好ましい一実施形態において、化合物のスルファメート基がスルフェート基で置き換えられて、スルフェート化合物を形成する場合、そのスルフェート化合物は、ステロイドスルファターゼ（Ｅ．Ｃ．３．１．６．２）活性を有する酵素によって加水分解性であり、ｐＨ７．４および３７℃でステロイドスルファターゼＥ．Ｃ．３．１．６．２と共にインキュベートするとき、２００ミリモル未満、好ましくは、１５０ミリモル未満、好ましくは、１００ミリモル未満、好ましくは、７５ミリモル未満、好ましくは、５０ミリモル未満のＫｍ値がもたらされる。
【０１９５】
好ましい実施形態において、本発明の化合物は、ステロイドスルファターゼ（Ｅ．Ｃ．３．１．６．２）活性を有する酵素によって加水分解性ではない。
【０１９６】
いくつかの用途のために、好ましくは、本発明の化合物は、所望の標的（例えば、ＳＴＳおよび／またはアロマターゼ）に対して少なくとも約１００倍の選択性、好ましくは、所望の標的に対して少なくとも約１５０倍の選択性、好ましくは、所望の標的に対して少なくとも約２００倍の選択性、好ましくは、所望の標的に対して少なくとも約２５０倍の選択性、好ましくは、所望の標的に対して少なくとも約３００倍の選択性、好ましくは、所望の標的に対して少なくとも約３５０倍の選択性を有する。
【０１９７】
本発明の化合物は、ＳＴＳ活性および／またはアロマターゼ活性を阻害するその能力に加えて、またはその代替として、他の有利な特性を有し得ることに留意すべきである。
【０１９８】
他の置換基
本発明の化合物は、式Ｉの置換基以外の置換基を有し得る。例示として、これらの他の置換基は、１個または複数のスルファメート基、１個または複数のホスホン酸基、１個または複数のチオホスホン酸基、１個または複数のスルホネート基、１個または複数のスルホンアミド基、１個または複数のハロ基、１個または複数のＯ基、１個または複数のヒドロキシ基、１個または複数のアミノ基、１個または複数の硫黄含有基、１個または複数のヒドロカルビル基（オキシヒドロカルビル基など）の１つまたは複数でよい。
がん細胞を使用したＳＴＳ活性を決定するためのアッセイ（プロトコル１）
ＪＥＧ３細胞におけるステロイドスルファターゼ活性の阻害
ステロイドスルファターゼ活性を、無処置のＪＥＧ３絨毛癌細胞を使用して、インビトロで測定する。この細胞系を使用して、ヒト乳がん細胞増殖の制御を研究し得る。この細胞系は、有意なステロイドスルファターゼ活性を有し（Boivinら、J.  Med.  Chem.、２０００年、４３巻：４４６５〜４４７８頁）、アメリカ培養細胞系統保存機関（ＡＴＣＣ）から入手可能である。
【０１９９】
細胞を、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、５％ウシ胎児血清、２ｍＭのグルタミン、非必須アミノ酸および０．０７５％炭酸水素ナトリウムを含有する基礎培地（ＭＥＭ）中に維持する。３０複製まで、２５ｃｍ２の組織培養フラスコに、概ね１×１０５細胞／フラスコを上記の培地を使用して播種する。細胞を８０％密集度まで増殖させ、培地を３日毎に交換する。
【０２００】
三連の２５ｃｍ２の組織培養フラスコ中のＪＥＧ３細胞の無処置の単層を、アール平衡塩類溶液（ＥＢＳＳ）で洗浄し、３７℃で３〜４時間、５ｐｍｏｌ（７×１０５ｄｐｍ）の［６，７−３Ｈ］エストロン−３−スルフェート（比活性６０Ｃｉ／ｍｍｏｌ）と共に、無血清ＭＥＭ（２．５ｍｌ）中で、エストロン−３−スルファメート（１１の濃度：０；１ｆＭ；０．０１ｐＭ；０．１ｐＭ；１ｐＭ；０．０１ｎＭ；０．１ｎＭ；１ｎＭ；０．０１ｍＭ；０．１ｍＭ；１ｍＭ）と一緒にインキュベートする。インキュベーション後、各フラスコを冷却し、培地（１ｍｌ）を［１４Ｃ］エストロン（７×１０３ｄｐｍ）（比活性９７Ｃｉ／ｍｍｏｌ）を含有する別のチューブにピペットで移す。混合物をトルエン（５ｍｌ）と共に３０秒間十分に振盪する。＞９０％の［１４Ｃ］エストロンおよび＜０．１％の［３Ｈ］エストロン−３−スルフェートが、この処理によって水相から除去されることを実験は示した。有機相の一部（２ｍｌ）を除去し、蒸発させ、残渣の３Ｈおよび１４Ｃ含量をシンチレーション分光法によって決定する。加水分解されたエストロン−３−スルフェートの質量を、得られた３Ｈカウント（使用する培地および有機相の容量について、ならびに添加した［１４Ｃ］エストロンの回収について補正）ならびに基質の比活性から計算した。実験の各バッチには、スルファターゼ陽性ヒト胎盤（陽性対照）から調製したミクロソーム、および細胞を有さないフラスコ（基質の明らかな非酵素加水分解を評価するため）のインキュベーションが含まれる。フラスコ毎の細胞核の数を、細胞単層をＺａｐｏｎｉｎで処理した後、Ｃｏｕｌｔｅｒ  Ｃｏｕｎｔｅｒを使用して決定する。各バッチにおいて１つのフラスコを使用して、トリパンブルー排除法を使用して細胞膜の状態および生存率を評価する（Phillips,  H.J.（１９７３年）：Tissue  culture  and  applications、［編：Kruse,  D.F.およびPatterson,  M.K.］；４０６〜４０８頁；Academic  Press、New  York）。
【０２０１】
ステロイドスルファターゼ活性の結果を、インキュベーション期間（３〜４時間）の間に形成された全生成物（エストロン＋エストラジオール）の１０６細胞について計算された平均±１Ｓ．Ｄ．として表し、統計的有意性を示す値については、エストロン−３−スルファメートを含有しないインキュベーションに対する減少（阻害）の割合として表す。対応のないスチューデントのｔ検定を使用して、結果の統計的有意性を試験する。
胎盤ミクロソームを使用したＳＴＳ活性を決定するためのアッセイ（プロトコル２）
胎盤ミクロソームにおけるステロイドスルファターゼ活性の阻害
正常な期間の妊娠から得たスルファターゼ陽性ヒト胎盤をハサミで十分に刻み、冷たいリン酸緩衝液（ｐＨ７．４、５０ｍＭ）で一回洗浄し、次いで冷たいリン酸緩衝液（５ｍｌ／ｇ組織）に再懸濁させる。氷中での２分の冷却期間によって分けた３回の１０秒のバーストを使用してホモジナイザーで均質化を行う。核および細胞片を、２０００ｇでの３０分間の遠心分離（４℃）によって除去し、上清の一部（２ｍｌ）を２０℃で保存する。上清のタンパク質濃度を、Ｂｒａｄｆｏｒｄ法によって決定する（Anal.  Biochem.、７２巻、２４８〜２５４頁（１９７６年））。
【０２０２】
１００ｍｇ／ｍｌのタンパク質濃度、２０ｍＭの［６，７−３Ｈ］エストロン−３−スルフェートの基質濃度（比活性６０Ｃｉ／ｍｍｏｌ）および３７℃での２０分のインキュベーション時間を使用してインキュベーション（１ｍｌ）を行う。必要に応じて、８つの濃度の化合物を用いる。０（すなわち、対照）；０．０５ｍＭ；０．１ｍＭ；０．２ｍＭ；０．４ｍＭ；０．６ｍＭ；０．８ｍＭ；１．０ｍＭ。インキュベーション後、各試料を冷却し、培地（１ｍｌ）を［１４Ｃ］エストロン（７×１０３ｄｐｍ）（比活性９７Ｃｉ／ｍｍｏｌ）を含有する別のチューブにピペットで移した。混合物をトルエン（５ｍｌ）と共に３０秒間十分に振盪する。＞９０％の［１４Ｃ］エストロンおよび＜０．１％の［３Ｈ］エストロン−３−スルフェートが、この処理によって水相から除去されることを実験は示した。有機相の一部（２ｍｌ）を除去し、蒸発させ、残渣の３Ｈおよび１４Ｃ含量をシンチレーション分光法によって決定した。加水分解されたエストロン−３−スルフェートの質量を、得られた３Ｈカウント（使用する培地および有機相の容量について、ならびに添加した［１４Ｃ］エストロンの回収について補正）ならびに基質の比活性から計算する。
【０２０３】
ＳＴＳ活性を決定するための動物アッセイモデル（プロトコル３）
インビボでのエストロンスルファターゼ活性の阻害
本発明の化合物は、動物モデル、特に、卵巣切除したラットを使用して研究し得る。このモデルにおいて、エストロゲンである化合物は、子宮の成長を刺激する。
【０２０４】
化合物（０．１ｍｇ／ｋｇ／日、５日間）をラットに経口的に投与し、別の群の動物にビヒクルのみ（プロピレングリコール）を与える。研究の終わりに、肝臓組織の研究試料を得て、エストロンスルファターゼ活性を、上記のように３Ｈ硫酸エストロンを基質として使用してアッセイした（ＰＣＴ／ＧＢ９５／０２６３８を参照されたい）。
エストロゲン活性を決定するための動物アッセイモデル（プロトコル４）
本発明の化合物を、動物モデル、特に、卵巣切除したラットを使用して研究し得る。このモデルにおいて、エストロゲンである化合物は、子宮の成長を刺激する。
【０２０５】
化合物（０．１ｍｇ／ｋｇ／日、５日間）をラットに経口的に投与し、別の群の動物にビヒクルのみ（プロピレングリコール）を与える。研究の終わりに、子宮を得て、秤量し、結果を子宮重量／全体重×１００として表した。
【０２０６】
子宮の成長に対して有意な作用を有さない化合物は、エストロゲンではない。
ＳＴＳ活性を決定するためのバイオテクノロジーアッセイ（プロトコル５）
化合物がエストロンスルファターゼ活性を阻害する能力はまた、例えば、ハイスループットスクリーンにおいて、ＳＴＳをコードするアミノ酸配列もしくはヌクレオチド配列、またはそれらの活性フラグメント、誘導体、相同体もしくは変異体を使用して評価することができる。
【０２０７】
アミノ酸配列および／またはヌクレオチド配列などの適当な標的の任意の１つまたは複数は、種々の薬物スクリーニング技術のいずれかにおいて、ＳＴＳをモジュレートすることができる薬剤を同定するために使用し得る。このような試験において用いられる標的は、溶液中で遊離していてもよく、固体支持体上に付着していてもよく、細胞表面上に担持していてもよく、または細胞内に位置していてもよい。標的活性の消滅、または標的と試験される薬剤との間の結合複合体の形成を測定し得る。
【０２０８】
本発明のアッセイは、スクリーンでよく、それによっていくつかの薬剤を試験する。一態様において、本発明のアッセイ法は、ハイスループットスクリーンである。
【０２０９】
薬物スクリーニングのための技術は、１９８４年９月１３日に公開されたGeysenの欧州特許出願第８４／０３５６４号に記載されている方法に基づいてもよい。要約すれば、多数の異なる小ペプチド試験化合物を、プラスチックピンまたはいくつかの他の表面などの固体基質上で合成する。ペプチド試験化合物を、適切な標的またはそのフラグメントと反応させ、洗浄する。次いで、適切に適合させた当技術分野で周知の方法によるなどで結合した実体を検出する。精製した標的はまた、薬物スクリーニング技術において使用するため、プレート上に直接コーティングすることができる。代わりに、非中和抗体を使用して、ペプチドを捕捉し、固体支持体上に固定化することができる。
【０２１０】
本発明はまた、競合的薬物スクリーニングアッセイ（標的を結合することができる中和抗体が、標的に結合することについて試験化合物と特異的に競合する）の使用を意図する。
【０２１１】
スクリーニングのための別の技術は、物質に対して適切な結合親和性を有する薬剤のハイスループットスクリーニング（ＨＴＳ）を実現するが、ＷＯ８４／０３５６４に詳細が記載されている方法に基づいている。
【０２１２】
本発明のアッセイ法は、試験化合物の小規模および大規模なスクリーニングの両方、ならびに定量アッセイに適していることが予想される。
【０２１３】
好ましい一態様において、本発明は、ＳＴＳを選択的にモジュレートする薬剤の同定方法に関し、この化合物は、式（Ｉ）を有する。
ＪＥＧ３細胞を使用したアロマターゼ活性を決定するためのアッセイ（プロトコル６）
アロマターゼ活性は、ＡＴＣＣから得たＪＥＧ３絨毛癌細胞において測定する。この細胞系は、有意なアロマターゼ活性を有し、ヒトアロマターゼ活性の制御を研究するために広範に使用されている（Bhatnagerら、J.Steroid  Biochem.Molec.  Biol.、２００１年、７６巻：１９９〜２０２頁）。細胞を、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１０％ウシ胎児血清、２ｍＭのグルタミン、非必須アミノ酸および０．０７５％炭酸水素ナトリウムを含有する基礎培地（ＭＥＭ）中に維持する。三連の２５ｃｍ２の組織培養フラスコ内のＪＥＧ３細胞（２．５×１０６細胞）の無処置の単層を、アール平衡塩類溶液（ＥＢＳＳ）で洗浄し、［１β−３Ｈ］アンドロステンジオン（２〜５ｎＭ、２６Ｃｉ／ｍｍｏｌ）と共に３０分間、１０ｐｍ〜１０μＭの範囲に亘る阻害剤と共にインキュベートする。アロマターゼ反応の間に、３Ｈ２Ｏが遊離し、これは液体シンチレーション分光計を使用して定量化することができる。この３Ｈ２Ｏ放出法は、アロマターゼ活性を測定するために広範に使用されてきた（Newtonら、J.Steroid  Biochem.、１９８６年、２４巻：１０３３〜１０３９頁）。フラスコ毎の細胞核の数を、細胞単層をＺａｐｏｎｉｎで処理した後に、Ｃｏｕｌｔｅｒ  Ｃｏｕｎｔｅｒを使用して決定する。
【０２１４】
アロマターゼ活性についての結果を、１０６細胞について計算した、インキュベーション期間（３０分）の間に形成された生成物の平均±１Ｓ．Ｄ．として表し、統計的有意性を示す値についての結果を、アロマターゼ阻害剤を含有しないインキュベーションに対する減少（阻害）の割合として表す。対応のないスチューデントのｔ検定を使用して、結果の統計的有意性を試験した。ＩＣ５０値を、アロマターゼ活性の５０％阻害を得るのに必要な阻害剤の濃度として計算した。
【０２１５】
アロマターゼ活性を決定するための動物アッセイ（プロトコル７）
（ｉ）ＰＭＳＧが誘発するエストロゲン合成の阻害
化合物がインビボでアロマターゼ活性を阻害する能力を、妊馬血清ゴナドトロピン（ＰＭＳＧ）が誘発するエストロゲン合成アッセイを使用して試験した。このために、雌性ラット（２５０ｇ）に、ＰＭＳＧ（２００ＩＵ、ｓ．ｃ．）を注射した。７２時間後、ラットにビヒクル（プロピレングリコール）または様々な用量の試験化合物を経口的に投与した。投与の２時間後に、血液試料を、心臓穿刺（麻酔下）によって得た。血漿エストラジオールレベルを、対照群および薬物を投与された群において測定した。アロマターゼ阻害の有効性を、放射線免疫アッセイによって血漿エストラジオール濃度を測定することによって決定した。この方法は、アロマターゼ阻害剤の有効性をインビボで決定するために広範に使用されてきた（Woutersら、J.Steroid  Biochem.、１９８９年、３２巻：７８１〜７８８頁）。
（ｉｉ）卵巣切除したラットにおけるアンドロステンジオン刺激性子宮成長の阻害
雌性ラット（２５０ｇ）を卵巣切除し、アンドロステンジオン刺激性子宮成長に対するアロマターゼ阻害の有効性を決定するために使用した。２週間のアンドロステンジオンの投与（３０ｍｇ／ｋｇ／ｄ）は、卵巣切除した動物において子宮成長の有意な増加をもたらす。子宮成長のこの増加は、アロマターゼ酵素の作用の結果として、投与されたアンドロステンジオン由来のエストロゲンによって刺激される。化合物とアンドロステンジオンとの同時投与によって、アロマターゼ阻害の程度は、処理動物および未処理動物における子宮重量を測定することによって決定することができる。
【０２１６】
治療
本発明の化合物は、治療剤として、すなわち、治療用途において使用し得る。
【０２１７】
「治療」という用語には、治療効果、軽減効果、および予防効果が含まれる。
【０２１８】
治療は、ヒトまたは動物、好ましくは、雌の動物に対してでよい。
【０２１９】
医薬組成物
一態様において、本発明は、本発明による化合物、および任意選択で薬学的に許容される担体、賦形剤または添加剤（これらの組合せを含めて）を含む医薬組成物を提供する。
【０２２０】
医薬組成物は、ヒトおよび動物の医学においてヒトまたは動物における使用のためでよく、薬学的に許容される賦形剤、担体、または添加剤の任意の１つまたは複数を典型的には含む。治療用途のための許容される担体または賦形剤は、製薬技術において周知であり、例えば、Remington’s  Pharmaceutical  Sciences、Mack  Publishing  Co.（A.  R.  Gennaro編、１９８５年）に記載されている。医薬担体、添加剤または賦形剤の選択は、意図する投与経路および標準的薬務に関して選択することができる。医薬組成物は、担体、添加剤もしくは賦形剤として、またはこれらに加えて、任意の適切な結合剤（複数可）、滑沢剤（複数可）、懸濁化剤（複数可）、コーティング剤（複数可）、可溶化剤（複数可）を含み得る。
【０２２１】
保存剤、安定剤、色素および香味剤でさえも、医薬組成物中に供給し得る。保存剤の例には、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸およびｐ−ヒドロキシ安息香酸のエステルが含まれる。抗酸化剤および懸濁化剤をまた使用し得る。
【０２２２】
異なる送達系によって、異なる組成物／製剤の要件が存在し得る。例示として、本発明の医薬組成物は、ミニポンプを使用して、または粘膜経路によって、例えば、スプレー式点鼻薬または吸入用エアゾールまたは経口摂取可能溶液として、あるいは非経口的に（組成物は、例えば、静脈内経路、筋内経路または皮下経路による送達のために注射可能な形態で製剤される）製剤し、送達し得る。代わりに、製剤は、両方の経路によって送達されるように設計し得る。
【０２２３】
薬剤が消化管粘膜を通して粘膜送達される場合、消化管を通過する間に安定した状態を保つことができるべきであり、例えば、タンパク質分解に対して耐性であり、酸性ｐＨで安定的であり、胆汁の界面活性作用に対して耐性であるべきである。
【０２２４】
適切な場合には、医薬組成物は、吸入によって、坐剤もしくはペッサリーの形態で、ローション剤、溶液剤、クリーム剤、軟膏剤もしくは散布剤の形態で局所的に、皮膚用パッチ剤の使用によって、デンプンもしくはラクトースなどの添加剤を含有する錠剤の形態で経口的に、または単独もしくは添加剤と混合してカプセル剤もしくは腔坐剤で、または香味剤もしくは着色剤を含有するエリキシル剤、溶液剤もしくは懸濁剤の形態で投与することができ、あるいは医薬組成物は、非経口的に、例えば、静脈内、筋肉内または皮下で注射することができる。非経口投与のために、組成物は、無菌水溶液の形態で最もよく使用し得るが、これは他の物質、例えば、溶液を血液と等張性とするのに十分な塩または単糖類を含有し得る。口腔または舌下投与のために、組成物は、従来の通りに製剤することができる錠剤またはロゼンジ剤の形態で投与し得る。
【０２２５】
組合せの医薬品
本発明の化合物は、１種または複数の他の医薬活性剤などの１種または複数の他の活性剤と組み合わせて使用し得る。
【０２２６】
例示として、本発明の化合物は、他のＳＴＳ阻害剤および／または他の阻害剤（アロマターゼ阻害剤（例えば、４−ヒドロキシアンドロステンジオン（４−ＯＨＡ）など）および／またはステロイド（天然神経ステロイドである硫酸デヒドロエピアンドロステロン（ＤＨＥＡＳ）および硫酸プレグネノロン（ＰＳ）および／または他の構造的に同様の有機化合物など）など）と組み合わせて使用し得る。他のＳＴＳ阻害剤の例は、上記の参考文献において見出し得る。
【０２２７】
さらに、またはその代替として、本発明の化合物は、生物学的応答修飾物質との組合せにおいて使用し得る。
【０２２８】
生物学的応答修飾物質（「ＢＲＭ」）という用語には、サイトカイン、免疫モジュレーター、増殖因子、造血調節因子、コロニー刺激因子、走化性因子、溶血因子および血栓溶解因子、細胞表面受容体、リガンド、白血球接着分子、モノクローナル抗体、予防ワクチンおよび治療ワクチン、ホルモン、細胞外マトリックス成分、フィブロネクチンなどが含まれる。いくつかの用途のために、好ましくは、生物学的応答修飾物質は、サイトカインである。サイトカインの例には、インターロイキン（ＩＬ）（ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−９、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１、ＩＬ−１２、ＩＬ−１９など）；腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）（ＴＮＦ−α；インターフェロンα、βおよびγなど）；ＴＧＦ−βが含まれる。いくつかの用途のために、好ましくは、サイトカインは、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）である。いくつかの用途のために、ＴＮＦは、誘導体またはこれらの混合物を含めて、ＴＮＦ−α、ＴＮＦ−βなどの任意のタイプのＴＮＦでよい。さらに好ましくは、サイトカインは、ＴＮＦ−αである。ＴＮＦについての教示は、ＷＯ−Ａ−９８／０８８７０およびＷＯ−Ａ−９８／１３３４８など当技術分野で見出し得る。
【０２２９】
投与
典型的には、医師が、個々の対象に最も適した実際の投与量を決定し、投与量は特定の患者の年齢、体重および応答によって変化する。下記の投与量は、平均的な場合の例示である。当然ながら、より高いまたはより低い投与量範囲が有益な個々の例が存在し得る。
【０２３０】
本発明の組成物は、直接的な注射によって投与し得る。組成物は、非経口、粘膜、筋内、静脈内、皮下、眼球内または経皮的投与のために製剤し得る。必要性に応じ、薬剤は、０．０１〜３０ｍｇ／ｋｇ体重（０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ、さらに好ましくは０．１〜１ｍｇ／ｋｇ体重など）の用量で投与し得る。
【０２３１】
さらなる例として、本発明の薬剤は、１日１〜４回、好ましくは１日１回または２回のレジメンによって投与し得る。任意の特定の患者のための特定の用量レベルおよび投与頻度は変化してもよく、用いる特定の化合物の活性、その化合物の代謝安定性および作用期間、年齢、体重、身体全体の健康、性別、食事、投与の様式および投与時間、排せつ率、薬物の組合せ、特定の状態の重症度、ならびに治療を受けている宿主を含めた種々の要因によって決まる。
【０２３２】
上記に示した典型的な送達様式とは別に、「投与される」という用語にはまた、脂質媒介トランスフェクション、リポソーム、イムノリポソーム、ｌｉｐｏｆｅｃｔｉｎ、カチオン性表面両親媒性物質（ＣＦＡ）およびこれらの組合せなどの技術による送達が含まれる。このような送達機序のための経路には、これらに限定されないが、粘膜、経鼻、経口、非経口、胃腸、局所、または舌下経路が含まれる。
【０２３３】
「投与される」という用語には、これらに限定されないが、粘膜経路による、例えば、スプレー式点鼻薬もしくは吸入用エアゾールとして、または経口摂取可能溶液として、非経口経路（送達は、例えば、静脈内、筋内または皮下経路などの注射可能な形態による）による送達が含まれる。
【０２３４】
したがって、医薬品投与のために、本発明のＳＴＳ阻害剤は、従来の医薬品製剤技術および医薬担体、アジュバント、添加剤、賦形剤などを利用する任意の適切な態様で、通常非経口投与のために製剤することができる。概ねの有効用量割合は、問題の化合物の個々の活性によって、平均（７０Ｋｇ）体重の患者に対して、１〜１０００ｍｇ／日の範囲、例えば、１０〜９００ｍｇ／日、または１００〜８００ｍｇ／日でよい。好ましくより活性の化合物のためのより通常の投与量は、２００〜８００ｍｇ／日、より好ましくは、２００〜５００ｍｇ／日、最も好ましくは、２００〜２５０ｍｇ／日の範囲である。これらは、単回用量計画、分割用量計画および／または多回用量計画（数日に亘って継続）で与えてもよい。経口投与のために、これらは、単位用量当たり１００〜５００ｍｇの化合物を含有する錠剤、カプセル剤、溶液剤または懸濁剤で製剤し得る。代わりにおよび好ましくは、化合物は、適切な非経口的に投与可能な担体中で非経口投与のために製剤され、２００〜８００ｍｇ、好ましくは、２００〜５００、さらに好ましくは、２００〜２５０ｍｇの範囲の単一の１日投与量割合を提供する。しかし、このような有効な１日用量は、活性成分の固有の活性および患者の体重によって変化し、このような変動は、医師の技術および判断の範囲内である。
【０２３５】
細胞周期
本発明の化合物は、細胞周期障害を治療する方法において有用であり得る。
【０２３６】
「Molecular  Cell  Biology」第３版、Lodishら、１７７〜１８１頁に議論されているように、異なる真核細胞は、全く異なる速度で増殖および分裂し得る。例えば、酵母細胞は１２０分毎に分裂することができ、ウニおよび昆虫の胚細胞における受精卵の第１分裂は、１個の大きな既に存在する細胞が細分化されるため１５３０分しかかからない。しかし、大部分の増殖中の植物および動物細胞は、数が２倍になるのに１０〜２０時間かかり、一部のものはより遅い速度で複製する。神経細胞および横紋筋細胞などの成人における多くの細胞は全く分裂せず、創傷の回復を助ける線維芽細胞などの他の細胞は、要求に応じて増殖するが、そうでなければ静止している。
【０２３７】
さらに、分裂する全ての真核細胞は、同等の遺伝物質を２個の娘細胞に与える準備ができていなければならない。真核生物におけるＤＮＡ合成は、この細胞分裂周期を通して起こるのではなく、細胞分裂前のその一部に制限される。
【０２３８】
真核生物のＤＮＡ合成と細胞分裂との間の関係は、全て増殖および分裂することができた哺乳動物細胞の培養において十分に分析されてきた。細菌とは対照的に、真核細胞はその時間の一部のみをＤＮＡ合成に費やし、ＤＮＡ合成は細胞分裂（有糸分裂）の数時間前に完了することが見出された。したがって、ＤＮＡ合成後および細胞分裂前に時間のギャップが起こり、別のギャップが分裂後および次の一連のＤＮＡ合成前に起こることが見出された。この分析によって、真核細胞の周期が、Ｍ（分裂）期、Ｇ１期（第１のギャップ）、Ｓ（ＤＮＡ合成）期、Ｇ２期（第２のギャップ）、および再びＭからなると結論付けられた。有糸分裂の間の期（Ｇ１、Ｓ、およびＧ２）は、間期として集合的に知られている。
【０２３９】
組織中の多くの非分裂細胞（例えば、全ての静止状態の線維芽細胞）は、有糸分裂の後およびＤＮＡ合成の直前に周期を中止する。このような「休止」細胞は、細胞周期から脱し、Ｇ０状態にあると言われる。
【０２４０】
細胞が細胞周期の３つの間期の段階の１つにあるとき、蛍光活性化細胞選別機（ＦＡＣＳ）を使用して、それらの相対的ＤＮＡ含量を測定することによって、細胞を同定することが可能である。Ｇ１（ＤＮＡ合成前）にある細胞は規定された量ｘのＤＮＡを有し、Ｓ（ＤＮＡ複製）の間、細胞はｘ〜２ｘを有し、Ｇ２（またはＭ）にあるとき、細胞は２ｘのＤＮＡを有する。
【０２４１】
動物細胞における有糸分裂および細胞質分裂の段階は、下記の通りである。
（ａ）間期。間期のＧ２段階は、有糸分裂の開始の直前にある。染色体ＤＮＡは、Ｓ期の間に複製されタンパク質に結合しているが、染色体はまだ明確な構造として見られない。核小体が光学顕微鏡下で可視である唯一の核下部構造である。ＤＮＡ複製前の二倍体細胞において、各型の２つの形態学的染色体が存在し、この細胞は２ｎであると言われる。Ｇ２において、ＤＮＡ複製後、細胞は４ｎである。４つのコピーの各染色体ＤＮＡが存在する。姉妹染色体は互いにまだ分離していないため、姉妹染色分体と称される。
ｂ）初期分裂前期。各々が新しく形成された娘中心小体を有する中心小体は、細胞の反対の極に向かって移動し始め、染色体は長い糸として見ることができる。核膜は小さな小胞に脱凝集し始める。
（ｃ）中期および後期分裂前期。染色体凝縮が完了する。各可視の染色体構造は、それらのセントロメアで一緒に保持されている２つの染色分体からなる。各染色分体は、２つの新しく複製された娘ＤＮＡ分子の１つを含有する。微小管紡錘体は、中心小体に隣接する領域から放射状に広がり始め、これらはそれらの極により近づくように移動する。いくつかの紡錘糸は極から極に達し、大部分は染色分体に伸び、キネトコアで付着する。
（ｄ）分裂中期。染色体は細胞の赤道に移動し、そこで赤道面において整列する。姉妹染色分体はまだ分離していない。
（ｅ）分裂後期。２つの姉妹染色分体は、個々の染色体に分離する。各々の染色体は、紡錘糸によって１つの極に連結しているセントロメアを含有し、この極に向かって染色体は移動する。したがって、各染色体の１つのコピーが各娘細胞に与えられる。同時に、極から極へと紡錘体が伸長するにれて、細胞は伸長する。分裂溝が形成され始めると、細胞質分裂が開始される。
（ｆ）分裂終期。新しい膜が娘核の周りで形成される。染色体はほどけ、より不明確となり、核小体は再び可視となり、核膜が各娘核の周りに形成される。細胞質分裂はほぼ完了し、微小管および他の線維が脱重合すると、紡錘体は消失する。有糸分裂に亘って、各極における「娘」中心小体は、完全な長さとなるまで成長する。分裂終期に、元の中心小体の各々の複製が完了し、新しい娘中心小体が次の間期において生成される。
（ｇ）間期。細胞質分裂が完了すると、細胞は細胞周期のＧ１期に入り、周期を再び周り始める。
【０２４２】
細胞周期は、非常に重要な細胞過程であることを理解されたい。正常な細胞周期からの逸脱は、いくつかの医学的障害をもたらし得る。増加したおよび／または無制限の細胞周期は、がんをもたらし得る。減少した細胞周期は、変性状態をもたらし得る。本発明の化合物の使用は、このような障害および状態を治療するための手段を提供し得る。
【０２４３】
したがって、本発明の化合物は、ホルモン依存性およびホルモン非依存性がんを含めたがんなどの細胞周期障害の治療における使用に適切であり得る。
【０２４４】
さらに、本発明の化合物は、乳がん、卵巣がん、子宮内膜がん、肉腫、黒色腫、前立腺がん、膵臓がんなどのがん、および他の固形腫瘍の治療に適切であり得る。
【０２４５】
いくつかの用途のために、細胞周期を、阻害および／または防止および／または抑止し、好ましくは、細胞周期を、防止および／または抑止する。一態様において、細胞周期を、Ｇ２／Ｍ期において阻害および／または防止および／または抑止し得る。一態様において、細胞周期を、不可逆的に防止および／または阻害および／または抑止することができ、好ましくは、細胞周期を、不可逆的に防止および／または抑止する。
【０２４６】
「不可逆的に防止および／または阻害および／または抑止する」という用語は、本発明の化合物の適用後、化合物が除去されたときに、化合物の作用、すなわち、細胞周期の防止および／または阻害および／または抑止がまだ観察可能であることを意味する。より特定すると、「不可逆的に防止および／または阻害および／または抑止する」という用語は、本明細書において示される細胞周期アッセイプロトコルによってアッセイされたときに、対象の化合物で処理された細胞が、プロトコル７の段階２の後に、対照細胞よりもより少ない増殖を示すことを意味する。このプロトコルの詳細を、下記に示す。
【０２４７】
したがって、本発明は、細胞周期を防止および／または阻害および／または抑止することによって、エストロゲン受容体陽性（ＥＲ＋）およびＥＲ陰性（ＥＲ−）乳がん細胞の増殖のインビトロの阻害をもたらし、そして／あるいは無処置の（すなわち、卵巣切除されていない）動物においてニトロソ−メチル尿素（ＮＭＵ）に誘発される乳房腫瘍の退縮をもたらし、そして／あるいはがん細胞における細胞周期を防止および／または阻害および／または抑止し、そして／あるいは細胞周期を防止および／または阻害および／または抑止することによってインビボで作用し、そして／あるいは、細胞周期アゴニストとしての役割を果たす化合物を提供する。
【０２４８】
細胞周期アッセイ（プロトコル７）
手順
段階１
ＭＣＦ−７乳がん細胞を、マルチウェル培養プレートに１０５細胞／ウェルの密度で播種する。細胞を結合させ、約３０％コンフルエントとなるまで増殖させ、この時点で細胞を下記のように処理した。
対照−処理なし
対象とする化合物（ＣＯＩ）、２０μＭ
ＣＯＩを含有する増殖培地中で細胞を６日間増殖させ、培地／ＣＯＩを３日毎に交換する。この期間に終わりに、Ｃｏｕｌｔｅｒ細胞カウンターを使用して細胞数を計数した。
段階２
６日間ＣＯＩで細胞を処理した後、細胞を１０４細胞／ウェルの密度で再播種する。さらなる処理を加えない。細胞を、増殖培地の存在下でさらに６日間増殖させ続ける。この期間の終わりに、細胞数を再び計数する。
【０２４９】
がん
示したように、本発明の化合物は、細胞周期障害の治療において有用であり得る。特定の細胞周期障害は、がんである。
【０２５０】
がんは、大部分の西洋諸国において依然として主な死亡原因である。これまで開発されてきたがん治療は、ホルモンの作用または合成を遮断して、ホルモン依存性腫瘍の増殖を阻害することを含んでいた。しかし、ホルモン非依存性腫瘍の治療のために、より攻撃的な化学療法が現在用いられている。
【０２５１】
したがって、ホルモン依存性および／またはホルモン非依存性腫瘍の抗がん治療のための医薬品であって、化学療法と関連する副作用のいくつかまたは全てを欠く医薬品の開発は、主要な治療的進歩を表す。
【０２５２】
エストロゲンは、それらが合成された後にいくつかのヒドロキシル化および抱合反応を起こすことが公知である。最近まで、このような反応は、エストロゲンを最終的に水溶性にし、および体からのそれらの排出を増強する代謝過程の一部であると考えられていた。いくつかのヒドロキシ代謝物（例えば、２−ヒドロキシおよび１６α−ヒドロキシ）ならびに抱合体（例えば、硫酸エストロン、Ｅ１Ｓ）は、エストロゲンが体内で有する複雑な作用のいくつかを決定する上で重要であることは今や明らかである。
【０２５３】
乳がんの危険性を変化させる状態に関連して、２−ヒドロキシル化エストロゲンおよび１６−ヒドロキシル化エストロゲンの形成について研究者らは調査してきた。２−ヒドロキシラーゼ活性を増加させる要因が、がんの危険性の減少と関連するが、一方、１６α−ヒドロキシル化を増加させる要因は、乳がんの危険性を増加し得るという証拠が今や存在する。エストロゲン代謝物の生物学的役割へのさらなる関心は、２−ヒドロキシエストラジオールが、抗有糸分裂特性を有する内因性代謝物であるという益々増加する一連の証拠によって刺激を受けてきた。２−ＭｅＯＥ２は、体内に広く分布している酵素であるカテコールエストロゲンメチルトランスフェラーゼによって、２−ヒドロキシエストラジオール（２−ＯＨＥ２）から形成される。
【０２５４】
２−ＭｅＯＥ２はインビボで、Ｍｅｔｈ  Ａ肉腫、Ｂ１６黒色腫またはＭＤＡ−ＭＢ−４３５エストロゲン受容体陰性（ＥＲ−）乳がん細胞の皮下注射によって生じる腫瘍の増殖を阻害することを研究者らは見出した。２−ＭｅＯＥ２はまた、内皮細胞の増殖および移動、ならびにインビトロでの血管形成を阻害する。２−ＭｅＯＥ２がインビボで腫瘍増殖を阻害する能力は、腫瘍細胞増殖の直接の阻害ではなくむしろ腫瘍誘発性血管形成を阻害するその能力に基づき得ることが示唆された。
【０２５５】
２−ＭｅＯＥ２がその強力な抗分裂促進および抗血管形成作用を発揮する機序は、依然として解明されていない。２−ＭｅＯＥ２は、高濃度で微小管重合を阻害し、チューブリンへのコルヒチン結合の弱い阻害剤の役割を果たすという証拠が存在する。しかし、最近、有糸分裂を遮断する濃度では、細胞内のチューブリンフィラメントは脱重合することが見出されなかったが、ｔａｘｏｌ処理後に見られるものと同一の形態を有することが見出された。したがって、乳房および卵巣乳がん治療のために使用される薬剤であるｔａｘｏｌのように、２−ＭｅＯＥ２は、微小管動態を安定化させることによって作用することが可能である。
【０２５６】
２−ＭｅＯＥ２ががんのための新規な治療として同定されることは重要な進歩を表す一方、経口的に投与されるエストロゲンのバイオアベイラビリティーは乏しい。さらに、経口的に投与されるエストロゲンは肝臓における初回通過の間に相当の代謝を受け得る。乳がん治療のためのステロイドスルファターゼ阻害剤を開発する研究プログラムの一部として、エストロン−３−Ｏ−スルファメート（ＥＭＡＴＥ）は、強力な活性部位特異的阻害剤として同定された。予想外に、ＥＭＡＴＥは、強力なエストロゲン特性を有することが証明され、ラットにおけるその経口の子宮栄養活性はエストラジオールの１００倍高かった。その増強されたエストロゲン性は、肝臓におけるその通過の間の不活性化からエストロゲン性を保護し、および長期に亘りその持続放出のための貯蔵所の役割を果たす赤血球（ｒｂｃ）によるその吸収から生じると考えられる。２−メトキシエストロン−３−Ｏ−スルファメートを含めたいくつかのＡ環修飾類似体を合成し、試験した。この化合物は、ステロイドスルファターゼ阻害剤としてＥＭＡＴＥと等効力であったが、エストロゲン性を欠いていた。
【０２５７】
本発明の化合物は、がん、特に乳がんの治療のための手段を提供し得る。
【０２５８】
さらに、またはその代替として、本発明の化合物は、白血病ならびに固形腫瘍（乳房、子宮内膜、前立腺、卵巣および膵臓の腫瘍など）を含めたがんの増殖の遮断に有用であり得る。
【０２５９】
エストロゲンが関与する治療
本発明の化合物のいくつかは、体、特に女性におけるエストロゲンレベルの制御に有用であり得る。したがって、化合物のいくつかは、経口避妊薬の錠剤、丸剤、溶液剤またはロゼンジ剤などの受胎能制御の手段を提供するものとして有用であり得る。代わりに、化合物は、移植体の形態またはパッチとしてでもよい。
【０２６０】
したがって、本発明の化合物は、エストロゲンと関連するホルモンの状態の治療において有用であり得る。
【０２６１】
さらに、またはその代替として、本発明の化合物は、エストロゲンと関連する状態に加えて、ホルモン状態の治療において有用であり得る。したがって、本発明の化合物はまた、ホルモン活性に影響を及ぼすことができ、また免疫応答に影響を及ぼすことができ得る。
【０２６２】
神経変性疾患
本発明の化合物は、神経変性（neurodenerative）疾患、および同様の状態の治療において有用であり得る。
【０２６３】
例示として、ＳＴＳ阻害剤は、健忘症、頭部損傷、アルツハイマー病、てんかん性認知症、初老期認知症、外傷後認知症、老人性認知症、血管性認知症および脳卒中後認知症などの病気を患っている患者、または記憶増強をその他の点で求めている個人の記憶機能の増強において有用であり得ると考えられる。
【０２６４】
ＴＨ１
本発明の化合物のいくつかは、ＴＨ１関連において有用であり得る。
【０２６５】
例示として、マクロファージまたは他の抗原提示細胞内にＳＴＳ阻害剤が存在することは、感作Ｔ細胞がＴＨ１（高ＩＬ−２、ＩＦＮγ低ＩＬ−４）応答を高める能力の減少をもたらし得ると考えられる。したがって、グルココルチコイドなどの他のステロイドの正常な調節の影響が優勢である。
【０２６６】
炎症状態
本発明の化合物のいくつかは、例えば、関節リウマチ、Ｉ型およびＩＩ型糖尿病、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、重症筋無力症、甲状腺炎、脈管炎、潰瘍性大腸炎およびクローン病、皮膚障害、例えば、乾癬および接触性皮膚炎、移植片対宿主疾患、湿疹、喘息および移植後の臓器拒絶を含めた、自己免疫の任意の１つまたは複数と関連する状態などの炎症状態の治療において有用であり得る。
【０２６７】
例示として、ＳＴＳ阻害剤は、免疫および／または炎症反応に対するＤＨＥＡまたは関連するステロイドの正常な生理学的作用を防止し得ると考えられている。
【０２６８】
本発明の化合物は、内因性グルココルチコイド様作用を示すための医薬の製造において有用であり得る。
【０２６９】
他の治療
本発明の化合物／組成物は、他の重要な医学的適応を有し得ることをまた理解すべきである。
【０２７０】
例えば、本発明の化合物または組成物は、すなわちＷＯ−Ａ−９９／５２８９０に一覧表示されている障害の治療において有用であり得る。
【０２７１】
さらに、またはその代替として、本発明の化合物または組成物は、ＷＯ−Ａ−９８／０５６３５に一覧表示されている障害の治療において有用であり得る。参照を容易にするために、その一覧の一部をここで提供する。がん、炎症または炎症性疾患、皮膚障害、熱、心血管作用、出血、凝固および急性期応答、悪液質、食欲不振症、急性感染、ＨＩＶ感染、ショック状態、移植片対宿主反応、自己免疫疾患、再潅流傷害、髄膜炎、片頭痛およびアスピリン依存性抗血栓症；腫瘍増殖、浸潤および拡散、血管形成、転移、悪性、腹水および悪性胸水；脳虚血、虚血性心疾患、骨関節炎、関節リウマチ、骨粗鬆症、喘息、多発性硬化症、神経変性、アルツハイマー病、アテローム性動脈硬化症、脳卒中、脈管炎、クローン病および潰瘍性大腸炎；歯周炎、歯肉炎；乾癬、アトピー性皮膚炎、慢性潰瘍、表皮水疱症；角膜潰瘍、網膜症および手術創傷治癒；鼻炎、アレルギー性結膜炎、湿疹、アナフィラキシー；再狭窄、うっ血性心不全、子宮内膜症、アテローム性動脈硬化症または内硬化症。
【０２７２】
さらに、またはその代替として、本発明の化合物または組成物は、ＷＯ−Ａ−９８／０７８５９に一覧表示された障害の治療において有用であり得る。参照を容易にするために、その一覧の一部をここで提供する。サイトカインおよび細胞増殖／分化活性；免疫抑制活性または免疫賦活活性（例えば、ヒト免疫不全ウイルスによる感染を含めた免疫不全の治療；リンパ球増殖の調節、がんおよび多くの自己免疫疾患の治療、および移植片拒絶の防止、または腫瘍免疫誘導のための）；造血の調節（例えば、脊髄またはリンパ系の疾患の治療）；骨、軟骨組織、腱、靭帯および神経組織の成長の促進（例えば、創傷の治癒、火傷、潰瘍および歯周病および神経変性の治療のため）；卵胞刺激ホルモンの阻害または活性化（受胎能のモジュレーション）；化学走化性／化学運動性活性（例えば、障害または感染の部位への特定の細胞型を動員するため）；止血活性および血栓溶解活性（例えば、血友病および脳卒中を治療するため）；抗炎症活性（例えば、敗血症性ショックまたはクローン病を治療するため）；抗菌剤として；例えば、代謝または挙動のモジュレーター；鎮痛剤として；特定の欠乏性障害の治療；ヒトまたは動物の医学における例えば、乾癬の治療において。
【０２７３】
さらに、またはその代替として、本発明の組成物は、ＷＯ−Ａ−９８／０９９８５に一覧表示されている障害の治療において有用であり得る。参照を容易にするために、その一覧の一部をここで提供する。マクロファージ阻害活性および／またはＴ細胞阻害活性、したがって、抗炎症活性、抗免疫活性、すなわち、炎症と関連しない応答を含めた細胞応答および／または体液性免疫応答に対する阻害作用；細胞外マトリックス成分およびフィブロネクチンに接着するマクロファージおよびＴ細胞の能力、ならびにＴ細胞におけるアップレギュレートされたｆａｓ受容体発現の阻害；以下を含めた望まれない免疫反応および炎症の阻害。関節リウマチを含めた関節炎、過敏症と関連する炎症、アレルギー反応、喘息、全身性エリテマトーデス、膠原病および他の自己免疫疾患、アテローム性動脈硬化症と関連する炎症、動脈硬化症、アテローム硬化性心疾患、再潅流傷害、心停止、心筋梗塞、血管炎症性障害、呼吸窮迫症候群または他の心肺疾患、消化性潰瘍と関連する炎症、潰瘍性大腸炎および消化管の他の疾患、肝線維症、肝硬変または他の肝疾患、甲状腺炎または他の腺疾患、糸球体腎炎または他の腎疾患および泌尿器疾患、耳炎または他の耳鼻咽喉疾患、皮膚炎または他の皮膚疾患、歯周病または他の歯科疾患、精巣炎または精巣上体精巣炎（epididimo-orchitis）、不妊症、精巣（orchidal）外傷または他の免疫が関連する精巣疾患、胎盤機能不全、胎盤不全、習慣性流産、子癇、子癇前症ならびに他の免疫および／または炎症が関連する婦人科疾患、後部ブドウ膜炎、中間部ブドウ膜炎、前部ブドウ膜炎、結膜炎、脈絡網膜炎、網膜ブドウ膜炎、視神経炎、眼内炎（例えば、網膜炎または嚢胞様黄斑浮腫）、交感性眼炎、強膜炎、網膜色素変性症、変性眼底（fondus）疾患の免疫成分および炎症性成分、眼球外傷の炎症性成分、感染症によってもたらされる眼球炎、増殖性硝子体網膜症、急性虚血性視神経症、過度の瘢痕（例えば、緑内障の濾過手術に続く）、眼球移植に対する免疫反応および／または炎症反応、ならびに他の免疫および炎症が関連する眼科疾患、自己免疫疾患または状態または障害と関連する炎症（中枢神経系（ＣＮＳ）または任意の他の臓器の両方において、免疫および／または炎症の抑制が有益である）、パーキンソン病、パーキンソン病の治療からの合併症および／または副作用、ＡＩＤＳ関連認知症症候群、ＨＩＶ関連脳症、デビック病、シデナム舞踏病、アルツハイマー病およびＣＮＳの他の変性疾患、状態または障害、脳卒中の炎症性成分、ポリオ後症候群、精神障害の免疫成分および炎症性成分、脊髄炎、脳炎、亜急性硬化性全脳炎、脳脊髄炎、急性ニューロパシー、亜急性ニューロパシー、慢性ニューロパシー、ギランバレー（Guillaim-Barre）症候群、シデナム舞踏病（Sydenham  chora）、重症筋無力症、偽脳腫瘍、ダウン症候群、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、ＣＮＳの圧迫またはＣＮＳ外傷またはＣＮＳ感染の炎症性成分、筋萎縮症および筋ジストロフィーの炎症性成分、ならびに中枢および末梢神経系の免疫および炎症に関連する疾患、状態または障害、外傷後炎症、敗血症性ショック、感染症、手術の炎症性合併症または副作用、骨髄移植または他の移植の合併症および／または副作用��遺伝子治療の炎症性および／または免疫性合併症および副作用（例えば、ウイルスキャリアでの感染、またはＡＩＤＳと関連する炎症によるもの）、体液性免疫応答および／または細胞免疫応答を抑制または阻害のため、単球もしくはリンパ球の数を減少させることによる単球もしくは白血球の増殖性疾患、例えば、白血病を治療または寛解するため、天然もしくは人工の細胞、組織および臓器（角膜、骨髄、臓器、レンズ、ペースメーカー、天然もしくは人工皮膚組織など）の移植の場合の移植片拒絶の予防および／または治療のため。
【０２７４】
化合物の調製
本発明の化合物は、適当なアルコールと適切なクロリドとを反応させることによって調製し得る。例示として、本発明のスルファメート化合物は、適当なアルコールと式Ｒ１５Ｒ１６ＮＳＯ２Ｃｌの適切な塩化スルファモイルとを反応させることによって調製し得る。
【０２７５】
反応を行うための典型的な条件は、下記の通りである。
【０２７６】
水素化ナトリウムおよび塩化スルファモイルを、撹拌したアルコールの無水ジメチルホルムアミド溶液に０℃で加える。続いて、反応物を室温に温め、それからさらに２４時間撹拌を続ける。反応混合物を、炭酸水素ナトリウムの冷たい飽和溶液に注ぎ、このように得られた水相をジクロロメタンで抽出する。合わせた有機抽出物を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させる。濾過、続いて真空中での溶媒蒸発およびトルエンとの同時蒸発によって、粗残渣が得られ、これをフラッシュクロマトグラフィーによってさらに精製する。
【０２７７】
好ましくは、アルコールは、塩化スルファモイルと反応させる前に、必要に応じて誘導体化する。必要な場合、アルコール中の官能基は、公知の態様で保護することができ、保護基（複数可）を、反応の最後に除去する。
【０２７８】
好ましくは、スルファメート化合物は、Pageらの教示によって調製する（１９９０年、Tetrahedron、４６巻；２０５９〜２０６８頁）。
【０２７９】
ホスホネート化合物は、Pageらの教示（１９９０年、Tetrahedron、４６巻；２０５９〜２０６８頁）およびＰＣＴ／ＧＢ９２／０１５８６を適切に合わせることによって調製し得る。
【０２８０】
スルホネート化合物は、Pageらの教示（１９９０年、Tetrahedron、４６巻；２０５９〜２０６８頁）およびＰＣＴ／ＧＢ９２／０１５８６を適切に適応することによって調製し得る。
【０２８１】
チオホスホネート化合物は、Pageらの教示（１９９０年、Tetrahedron、４６巻；２０５９〜２０６８頁）およびＰＣＴ／ＧＢ９１／００２７０を適切に適応することによって調製し得る。
【０２８２】
好ましい調製をまた、下記の本文中に示す。
【０２８３】
要約
要約すると、本発明は、ステロイドスルファターゼ阻害剤および／またはアロマターゼ阻害剤および／またはアポトーシスのモジュレーターおよび／または細胞周期および／もしくは細胞増殖のモジュレーターとして使用するための新規な化合物、ならびにそれらを含有する医薬組成物を提供する。
【０２８４】
本発明の化合物は、下記に示す一般合成スキームに従って、および以下に記載する本発明の化合物の実施例に従って調製し得る。
【０２８５】
【化６２】
2013502451.tif 000064
スキーム１、置換ビフェニルを有する誘導体を調製するための一般合成経路
【０２８６】
【化６３】
2013502451.tif 000065
スキーム２、１−トリアゾリルまたは１−イミダゾリル基を含有する誘導体を調製するための一般合成経路
【０２８７】
【化６４】
2013502451.tif 000066
スキーム３、脂肪族環を含有する誘導体を調製するための一般合成経路
【０２８８】
【化６５】
2013502451.tif 000067
スキーム４、直鎖状または分枝状のアルキル基を含有する誘導体を調製するための一般合成経路
【０２８９】
【化６６】
2013502451.tif 000068
スキーム５、置換ビフェニル部分を含有する誘導体（Ｚ＝炭素原子、およびＤ＝結合）を調製するための一般合成経路
【０２９０】
【化６７】
2013502451.tif 000069
スキーム６、置換ビフェニル部分を含有する誘導体（Ｚ＝炭素原子、およびＤ＝（ＣＨ２）ｎ）を調製するための一般合成経路
【０２９１】
【化６８】
2013502451.tif 000070
スキーム７、誘導体（Ｒ１およびＲ２は、隣接しているフェニル環と一緒に、縮合二環式環を形成する）を調製するための一般合成経路
【０２９２】
【化６９】
2013502451.tif 000071
スキーム８、誘導体（Ｒ１は、単環式または縮合二環式複素環またはラクタムである）を調製するための一般合成経路
【０２９３】
【化７０】
2013502451.tif 000072
スキーム９、ピペリジン、モルホリン、ピペラジンおよび環状アミンを含有する誘導体を調製するための一般合成経路
【０２９４】
【化７１】
2013502451.tif 000073
スキーム１０、１Ｈ−ピロールジオン、ピロリジンジオンおよびピペリジンジオン含有誘導体を調製するための一般合成経路
【実施例】
【０２９５】
添付の図面を参照して、本発明をほんの一例としてさらに詳細にここで記載する。
図１は、スキームである。
図２は、スキームである。
【０２９６】
本発明を例示としてのみここで記載する。しかし、実施例はまた、本発明の好ましい化合物、およびそれらを作製するための好ましい経路、およびそれらの調製における有用な中間体を示すことを理解すべきである。
【０２９７】
合成経路
本発明による化合物は、合成経路およびスキームによって合成した。
４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イルアミノ）−２−ブロモベンゾニトリル（ＣＡＢ０５０９４）
【０２９８】
【化７２】
2013502451.tif 000074
４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−アミン（４．２０４ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５０ｍＬ）溶液に、ＫＯｔＢｕ（５．５１ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で０．５時間撹拌し、その後４−フルオロ−２−ブロモベンゾニトリル（５．００ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を１時間続けた。混合物を砕いた氷に注ぎ、２ＭのＫＨＳＯ４溶液で中和させた。沈殿物を濾過し、ＭｅＯＨから再結晶させ、ＣＡＢ０５０９４（４．８２ｇ、７３％）を薄黄色の結晶性固体として得た。融点234-236℃;  1H  NMR (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  6.66  (dd,  J  =  8.6,  2.4  Hz,  1H),  6.79  (d,  J  =  2.4  Hz,  1H),  7.78  (d,  J  =  8.6  Hz,  1H),  8.86  (s,  2H),  10.45  (s,  1H);  13C  NMR  (100.6  MHz,  DMSO-d6)  δ  105.0,  111.5,  115.4,  117.8,  126.0,  136.2,  143.9,  151.8;  LRMS  (APCI-):  m/z  261.8  (100%,  [C9H579BrN5]-),  263.8  (90%,  [C9H581BrN5]-);  HRMS  (ES+)  計算値C9H779BrN5  [M+H]+: 263.9879,  実測値263.9870;
４−（（４−（ベンジルオキシ）ベンジル）（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）アミノ）−２−ブロモベンゾニトリル（ＣＡＢ０５１１４）
【０２９９】
【化７３】
2013502451.tif 000075
ＣＡＢ０５０９４（１．３２ｇ、５．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（０．２００ｇ、３．０ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）を室温で加えた。混合物を０．５時間撹拌し、その後ベンジルオキシベンジルクロリド（１．１６ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を１８時間続けた。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（３×３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残渣を２−プロパノールから再結晶させ、ＣＡＢ０５１１４（１．７７２ｇ、７７％）を無色の針状物として得た。融点210-212℃;  1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  4.99  (s,  2H),  5.06  (s,  2H),  6.65  (dd,  J  =  8.6,  2.4  Hz,  1H),  6.94  (AA'BB',  2H),  7.15  (d,  J  =  2.4  Hz,  1H),  7.19  (AA'BB',  2H),  7.30-7.46  (m,  5H),  7.81  (d,  J  =  8.6  Hz,  1H),  8.73  (s,  2H);  13C  NMR  (100.6  MHz,  DMSO-d6)  δ  56.4,  69.2,  105.5,  112.8,  114.8,  116.7,  117.6,  126.0,  126.1,  127.8,  127.9,  128.4,  130.2,  135.9,  136.9,  143.3,  152.3,  158.2;  LRMS  (ES+):  m/z  460.1  (100%,  [M+H]+);  HRMS  (ES+)  計算値C23H18BrN5ONa  [M+Na]+: 482.0587,  実測値482.0588;  元素分析:  C23H18BrN5Oの計算値:  C,  60.01;  H,  3.94;  N,  15.21.  実測値C,  60.1;  H,  3.92;  N,  15.3.
５−（（４−（ベンジルオキシ）ベンジル）（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）アミノ）ビフェニル−２−カルボニトリル（ＣＡＢ０６０１８）
【０３００】
【化７４】
2013502451.tif 000076
ＣＡＢ０５１１４（１．５６ｇ、３．３９ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（０．６１ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、ジメトキシエタン（２５ｍＬ）および２ＭのＮａ２ＣＯ３（２５ｍＬ）の混合物をＮ２雰囲気下で加熱還流し、その後Ｐｄ２（ｄｂａ）２（０．０５ｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を還流温度に４時間維持し（ＴＬＣ−対照）、その後それを室温に冷却し、濾過し（セライト）、固体を除去した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー［ＳｉＯ２、ＣＨＣｌ３／アセトン（４：１）］、続いてＥｔＯＡｃ／ヘキサンからの再結晶によって精製し、ＣＡＢ０６０１８（０．７９８ｇ、５１％）を微細な無色の結晶として得た。融点171-173℃;  1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  5.05  (s,  2H),  5.06  (s,  2H),  6.72  (dd,  J  =  9.0,  2.8  Hz,  1H),  6.80  (d,  J  =  2.8  Hz,  1H),  6.96  (AA'BB',  2H),  7.23  (AA'BB',  2H),  7.30-7.53  (m,  10H),  7.86  (d,  J  =  9.0  Hz,  1H),  8.78  (s,  2H);  13C  NMR  (100.6  MHz,  DMSO-d6)  δ  56.5,  69.2,  101.9,  112.7,  114.0,  114.8,  118.8,  126.6,  127.8,  127.9,  128.5,  128.6,  128.8,  128.9,  130.1,.  135.5,  136.9,  137.8,  143.4,  146.3,  151.5,  158.2;  LRMS  (ES+):  m/z  458.4  (60%,  [M+H]+);  389.3  (100%);  HRMS  (ES+)  計算値C19H24N5O  [M+H]+: 458.1975,  実測値458.1971;  元素分析:  C29H23N5Oの計算値:  C,  76.13;  H,  5.07;  N,  15.31.  実測値C,  76.2;  H,  5.07;  N,  15.4.
５−（（４−ヒドロキシベンジル）（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）アミノ）ビフェニル−２−カルボニトリル（ＣＡＢ０６０２１）
【０３０１】
【化７５】
2013502451.tif 000077
ＣＡＢ０６０１８（０．４５８ｇ、１．００ｍｍｏｌ）のＴＨＦおよびＭｅＯＨ溶液に、Ｐｄ−Ｃ（０．０５ｇ、５％Ｐｄ）を加えた。混合物をＨ２雰囲気下で１８時間撹拌し、その後触媒を濾過し（セライト）、揮発性物質を減圧下で除去した。残渣をＥｔＯＡｃから再結晶させ、ＣＡＢ０６０２１（０．２０６ｇ、５６％）を白色の固体として得た。融点>180℃  (分解);  1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  4.98  (s,  2H0,  6.68  (AA'BB',  2H),  6.70-6.82  (m,  2H),  7.06  (AA'BB',  2H),  7.45-7.54  (m,  5H),  7.86(d,  J  =  8.6  Hz,  1H),  8.73  (s,  2H),  9.50  (s,  1H);  13C  NMR  (100.6  MHz,  DMSO-d6)  δ  56.6,  101.8,  112.7,  114.0,  115.4,  118.8,  124.4,  128.6,  128.8,  128.9,  130.2,  135.5,  137.9,  143.5,  146.3,  151.6,  157.3;  LRMS  (ES+):  m/z  368.2  (100%,  [M+H]+);  HRMS  (ES+)  計算値C22H17N5O  [M+H]+: 368.1506,  実測値368.1499.
４−（（（６−シアノビフェニル−３−イル）（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）アミノ）メチル）フェニルスルファメート（ＣＡＢ０６０２５）
【０３０２】
【化７６】
2013502451.tif 000078
塩化スルファモイル（０．５２０ｇ、４．５ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（１ｍＬ）溶液に、ＣＡＢ０６０２１（０．１４６ｇ、０．３９７ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（５ｍＬ）溶液を０℃で加えた。溶液を０℃で２時間、および室温で一晩撹拌した。ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）を加え、有機層を分離し、水（３×２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃから再結晶させ、ＣＡＢ０６０２５を（０．１３２ｇ、７５％）を白色の固体として得た。融点>200℃  (分解);  1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  5.18  (s,  2H),  6.69  (dd,  J  =  8.6,  2.7  Hz,  1H),  6.77  (d,  J  =  2.7  Hz,  1H),  7.23  (AA'BB',  2H),  7.42  (AA'BB',  2H),  7.46-7.55  (m,  5H),  7.87  (d.  J  =  8.6  Hz,  1H),  8.04  (s,  2H),  8.86  (s,  2H);  13C  NMR  (100.6  MHz,  DMSO-d6)  δ  56.6,  102.0,  112.6,  113.9,  118.8,  122.3,  128.6,  128.8,  129.0,  129.8,  133.3,  135.6,  137.8,  143.4,  146.4,  149.9,  151.4;  LRMS  (ES-):  m/z  445.7  (100%,  [M-H]-);  HRMS  (ES+)  計算値C22H19N6O3S  [M+H]+: 447.1234,  実測値447.1223.
５−フルオロ−ビフェニル−２−カルボニトリル（ＣＡＢ０６０２０）
【０３０３】
【化７７】
2013502451.tif 000079
２−ブロモ−４−フルオロベンゾニトリル（fluorobenzinitrile）（５．６ｇ、２８．０ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（４．２７ｇ、３５．０ｍｍｏｌ）、ジメトキシエタン（２５ｍＬ）および２ＭのＮａ２ＣＯ３（４０ｍＬ）の混合物を加熱還流し、その後Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．１０ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加え、加熱を５時間続けた。室温への冷却後、ＣＨＣｌ３（５０ｍＬ）を加え、混合物を濾過した（セライト）。混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー［ＳｉＯ２、ＣＨＣｌ３／ヘキサン（１：１０）］、続いてヘキサンからの再結晶によって精製し、ＣＡＢ０６０２０（４．２９ｇ、７８％）を無色の針状物として得た。融点79-80℃;  1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.14  (dt,  J  =  8.6,  2.7  Hz,  1H),  7.22  (dd,  J  =  9.4,  2.7  Hz,  1H),  7.46-7.57  (m,  5H),  7.77  (dd,  J  =  8.6,  5.5  Hz,  1H);  LRMS  (ES+):  m/z  197.9  (100%,  [M+H]+);  HRMS  (ES+)  計算値C13H9FN  [M+H]+: 198.0714,  実測値198.0706;  元素分析:  C13H8FNの計算値:  C,  79.17;  H,  4.09;  N,  7.10.  実測値C,  79.3;  H,  4.08;  N,  7.04.
５−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イルアミノ）ビフェニル−２−カルボニトリル（ＣＡＢ０６０２２）
【０３０４】
【化７８】
2013502451.tif 000080
４−アミノ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（３．２９ｇ、３９．１４ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（４０ｍＬ）溶液に、ＫＯｔＢｕ（４．３９ｇ、３９．１４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で０．５時間撹拌し、その後ＣＡＢ０６０２０（３．８６ｇ、１９．５７ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を１時間続けた。混合物を砕いた氷に注ぎ、２ＭのＫＨＳＯ４溶液で中和した。白色の沈殿物を濾過し、水で洗浄し、２−プロパノールから再結晶させ、ＣＡＢ０６０２２（３．６２ｇ、７１％）を薄黄色の結晶として得た。融点181-182℃;  1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  6.51  (d,  J  =  2.5  Hz,  1H),  6.60  (dd,  J  =  8.5,  2.5  Hz,  1H),  7.42-7.58  (m,  5H),  7.81  (d,  J  =  8.5  Hz,  1H),  8.89  (s,  2H),  10.34  (s,  1H);  13C  NMR  (100.6  MHz,  DMSO-d6)  δ  101.3,  111.4,  112.6,  119.0,  128.4,  128.8,  128.9,  135.7,  137.8,  144.1,  146.4,  150.9;  LRMS  (ES+):  m/z  262.0  (100%,  [M+H]+);  HRMS  (ES+)  計算値C15H11N5  [M+H]+: 262.1087,  実測値262.1080.
４−ベンジルオキシ−３−フルオロ−ベンズアルデヒド（ＣＡＢ０６０３８）
【０３０５】
【化７９】
2013502451.tif 000081
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の３−フルオロ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（４．２６４ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）、臭化ベンジル（５．９８６ｇ、３５．０ｍｍｏｌ、４．１６ｍＬ）およびＫ２ＣＯ３（８．２０ｇ、５９．０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で４８時間撹拌し、その後ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）および水（５０ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、水（２×５０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。真空濃縮によって、白色の固体の残渣を得た。ＣＨ２Ｃｌ２／ｎ−ヘキサンからの再結晶によって、ＣＡＢ０６０３８を無色の針状物（５．５９ｇ、８１％）として得た。融点94-95℃;  1H  NMR (400  MHz,  CDCl3)  δ  5.24  (s,  2H),  7.12  (dd,  J  =  8.2,  8.2  Hz,  1H),  7.34-7.48  (m,  5H),  7.59-7.66  (m,  2H),  9.85  (d,  J  =  2.0  Hz,  1H);  LRMS  (ES+):  m/z  231.1  (100%,  [M+H]+).
（４−（ベンジルオキシ）−３−フルオロフェニル）メタノール（ＣＡＢ０６０３９）
【０３０６】
【化８０】
2013502451.tif 000082
ＣＡＢ０６０３８（２．３０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＮａＢＨ４（０．２０ｇ、５．２８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を１時間撹拌し、その後ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、２ＭのＫＨＳＯ４溶液（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー［ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：４）］によって精製し、ＣＡＢ０６０３８（２．１９ｇ、９４％）を無色の結晶性固体として得た。融点56-57℃;  1H  NMR (400  MHz,  CDCl3)  δ  1.71  (s,  1H、D2Oと交換),  4.61  (s,  2H),  5.15  (s,  2H),  6.97  (dd,  J  =  8.6,  8.6  Hz,  1H),  7.02  (dd,  J  =  8.6,  1.9  Hz,  1H),  7.13  (dd,  J  =  11.7  Hz,  1.9  Hz,  1H),  7.30-7.46  (m,  5H);  LRMS  (FAB+):  m/z  232.1  (55%,  [M]+),  215.1  (40%),  91.1  (100%).
１−（ベンジルオキシ）−４−（クロロメチル）−２−フルオロベンゼン（ＣＡＢ０６０４０）
【０３０７】
【化８１】
2013502451.tif 000083
ＣＡＢ０６０３９（２．００ｇ、８．６１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）溶液に、塩化チオニル（２．０ｍＬ）を室温で加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、その後溶媒および過剰な塩化チオニルを減圧下で除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー［ＳｉＯ２、ＣＨＣｌ３］によって精製し、白色の固体を得て、これを石油エーテルから再結晶させ、ＣＡＢ０６０４０（２．０１ｇ、９３％）を無色の微細な針状物として得た。融点67-69℃;  1H  NMR (400  MHz,  CDCl3)  δ  4.52  (s,  2H),  5.15  (s,  2H),  6.96  (dd,  J  =  8.2,  8.2  Hz,  1H),  7.04-7.06  (m,  1H),  7.15  (dd,  J  =  11.7,  2.4  Hz,  1H),  7.31-7.45  (m,  5H);  LRMS  (FAB+):  m/z  250.0  (16%,  [M]+),  215.0  (10%),  91.0  (100%).
５−（（４−（ベンジルオキシ）−３−フルオロベンジル）（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）アミノ）ビフェニル−２−カルボニトリル（ＣＡＢ０６０４１）
【０３０８】
【化８２】
2013502451.tif 000084
ＣＡＢ０６０２２（０．５２２ｇ、１．９９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（０．０８０ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を室温で加え、水素の生成が止まるまで混合物を０．５時間撹拌し、次いでＣＡＢ０６０４０（０．５０１ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を１８時間続けた。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（３×３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー［ＳｉＯ２、ＣＨＣｌ３／アセトン（４：１）］によって精製し、ＣＡＢ０６０４１を白色の固体（０．８７９ｇ、９２％）として得て、これをＥｔＯＡｃ／シクロヘキサンから再結晶させ、無色の微細な針状物を得た。融点166-168℃;  1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  5.06  (s,  2H),  5.14  (s,  2H),  6.70  (dd,  J  =  8.6,  2.7  Hz,  1H),  6.79  (d,  J  =  2.7  Hz,  1H),  7.01-7.06  (m,  1H),  7.15-7.20  (m,  1H),  7.24  (dd,  J  =  12.1,  2.3  Hz,  1H),  7.32-7.45  (m,  5H),  7.47-7.55  (m,  5H),  7.86  (d,  J  =  8.6  Hz,  1H),  8.83  (s,  2H);  LRMS  (ES+):  m/z  476.3  (100%,  [M+H]+);  HRMS  (ES+)  計算値C29H23FN5O  [M+H]+: 476.1881,  実測値476.1896;  元素分析:  C29H22FN5Oの計算値:  C,  73.25;  H,  4.66;  N,  14.73.  実測値C,  73.2;  H,  4.63;  N,  14.4.
５−（（３−フルオロ−４−ヒドロキシベンジル）（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）アミノ）ビフェニル−２−カルボニトリル（ＣＡＢ０６０４３）
【０３０９】
【化８３】
2013502451.tif 000085
ＣＡＢ０６０４１（０．７９８ｇ、１．６７８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）およびメタノール（２０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ−Ｃ（０．１０ｇ、５％Ｐｄ）を加えた。混合物をＨ２雰囲気下で４８時間撹拌し、その後触媒を濾過し（セライト）、揮発性物質を減圧下で除去した。残渣をＥｔＯＡｃから再結晶させ、微細な無色の結晶を得た。融点>210℃  (分解);  1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  5.00  (s,  2H),  6.71  (dd,  J  =  8.6,  2.7  Hz,  1H),  6.79  (d,  J  =  2.7  Hz,  1H),  6.83-6.91  (m,  2H),  7.11  (dd,  J  =  12.5,  2.0  Hz,  1H),  7.46-7.55  (m,  5H),  7.86  (d,  J  =  8.6  Hz,  1H),  8.78  (s,  2H),  9.94  (s,  1H);  LRMS  (ES+):  m/z  386.4  (100%,  [M+H]+);  HRMS  (ES+)  計算値C22H16FN5ONa  [M+Na]+: 402.1231,  実測値402.1211.
４−（（（６−シアノビフェニル−３−イル）（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）アミノ）メチル）−２−フルオロフェニルスルファメート（ＣＡＢ０６０４４）
【０３１０】
【化８４】
2013502451.tif 000086
塩化スルファモイル（０．３９９ｇ、３．４５ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（１ｍＬ）溶液に、ＣＡＢ０６０４３（０．１６１ｇ、０．４１８ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（５ｍＬ）溶液を０℃で加えた。透明な溶液を０℃で２時間、次いで室温で４時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）を加え、有機層を分離し、水（２×３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー［ＳｉＯ２、ＣＨＣｌ３／アセトン（１：１）］によって精製し、ＣＡＢ０６０４４（０．１２６ｇ、６５％）を白色の固体として得た。融点198-200℃;  1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  5.20  (s,  2H),  6.65  (d,  J  =  8.6  Hz,  1H),  6.75  (s,  1H),  7.22  (d,  J  =  8.6  Hz,  1H),  7.30-7.58  (m,  7H),  7.86  (dd,  J  =  8.6  Hz,  2.3Hz,  1H),  8.29  (s,  2H),  8.92  (s,  2H);  LRMS  (ES+):  m/z  465.2  (100%,  [M+H]+);  HRMS  (ES+)  計算値C22H18FN6O3S  [M+H]+: 465.1140,  実測値465.1118.
２−クロロ−４−ヒドロキシメチル−フェノール（ＣＡＢ０６０２８）
【０３１１】
【化８５】
2013502451.tif 000087
３−クロロ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（４．６９７ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）およびトリメトキシボレート（０．５ｍＬ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）およびＥｔＯＨ（２０ｍＬ）溶液に、ＮａＢＨ４（２．０ｇ、５２．８７ｍｍｏｌ）を少量で８時間の期間に亘り加えた。混合物を一晩撹拌し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）および水（５０ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、２ＭのＫＨＳＯ４（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー［ＳｉＯ２、ＣＨＣｌ３／アセトン（３：１）］、続いてＥｔＯＡｃ／ヘキサンからの再結晶によって精製し、ＣＡＢ０６０２８（３．８２ｇ、８０％）を微細な無色の針状物として得た。融点126-127℃;  1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  4.36  (d,  J  =  6.5  Hz,  2H),  5.11  (t,  J  =  6.5  Hz,  1H),  6.90  (d,  J  =  8.2  Hz,  1H),  7.06  (dd,  J  =  8.2,  2.0  Hz,  1H),  7.25  (d,  J  =  2.0  Hz,  1H),  9.99  (s,  1H);  13C  NMR  (100.6  MHz,  DMSO-d6)  δ  62.1,  116.3,  119.2,  126.4,  128.1,  134.5,  151.7;  LRMS  (ES-):  m/z  156.9  (100%,  [M-H]-).
５−（（３−クロロ−４−ヒドロキシベンジル）（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）アミノ）ビフェニル−２−カルボニトリル（ＣＡＢ０６０４７）
【０３１２】
【化８６】
2013502451.tif 000088
２−クロロ−４−（ヒドロキシメチル）フェノール（ＣＡＢ０６０２８、０．３１７ｇ、２．０ｍｍｏｌ）のＳＯＣｌ２（５ｍＬ）溶液を、室温で０．５時間撹拌した。過剰なＳＯＣｌ２を減圧下で除去し、残渣をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解した。次いでＣＡＢ０６０２２（０．５２３ｇ、２．０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．３８ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を激しく一晩撹拌した。ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）および２ＭのＫＨＳＯ４（３０ｍＬ）を加え、有機層を分離し、水（１０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（［ＳｉＯ２］、アセトン／クロロホルム１：２）によって精製し、ＣＡＢ０６０４７（０．４９０ｇ、６１％）を白色の固体として得た。融点226-228℃;  1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  5.00  (s,  2H),  6.70  (dd,  J  =  8.6,  2.7  Hz.  1H),  6.80  (d,  J  =  2.4  Hz,  1H),  6.87  (d,  I  =  8.6  Hz,  1H),  7.02  (dd,  J  =  8.6,  2.4  Hz,  1H),  7.46-7.56  (m,  5H),  7.29  (d,  J  =  2.7  Hz,  1H),  7.85  (d,  J  =  8.6  Hz,  1H),  8.78  (s,  2H),  10.28  (s,  1H);  13C  NMR  (100.6  MHz,  DMSO-d6)  δ  56.1,  101.9,  112.7,  114.1,  116.6,  118.7,  119.6,  126.1,  128.5,  128.6,  128.8,  128.9,  130.4,  135.5,  137.8,  143.4,  146.3,  151.4,  152.9;  LRMS  (ES+):  m/z  402.3  (100%,  [M+H]+);  HRMS  (ES+)  計算値C22H17ClN5O  [M+H]+: 402.1116,  実測値402.1105.
２−クロロ−４−（（（６−シアノビフェニル−３−イル）（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）アミノ）メチル）フェニルスルファメート（ＣＡＢ０６０４９）
【０３１３】
【化８７】
2013502451.tif 000089
塩化スルファモイル（０．３９９ｇ、３．４５ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（１ｍＬ）溶液に、ＣＡＢ０６０４７（０．２０ｇ、０．４９８ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（５ｍＬ）溶液を０℃で加えた。透明な溶液を、０℃で２時間、次いで室温で４時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）を加え、有機層を分離し、水（２×３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー［ＳｉＯ２、ＣＨＣｌ３／アセトン（２：１）］によって精製し、ＣＡＢ０６０４５（０．１５８ｇ、６６％）を白色の固体として得た。融点201-204℃;  1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  5.16  (s,  2H),  6.66  (dd,  J  =  8.6,  2.4  Hz,  1H),  6.77  (d,  J  =  2.4  Hz,  1H),  7.38  (dd,  J  =  8.6,  2.3  Hz,  1H),  7.44  (d,  J  =  8.6  Hz,  1H),  7.46-7.53  (m,  5H),  7.59  (d,  J  =  2.3  Hz,  1H),  7.83  (d,  J  =  8.6  Hz,  1H),  8.29  (s,  2H),  8.89  (s,  2H);  13C  NMR  (100.6  MHz,  DMSO-d6)  δ  56.2,  102.2,  112.6,  114.0,  118.7,  123.7,  126.5,  128.1,  128.6,  128.8,  129.0,  130.3,  134.9,  135.6,  137.7,  143.4,  145.8,  146.3,  151.2;  LRMS  (ES+):  m/z  481.2  (100%,  [M+H]+);  HRMS  (ES+)  計算値C22H18ClN6O3S  [M+H]+: 481.0844,  実測値481.0830.
５−（（３−ブロモ−４−ヒドロキシベンジル）（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）アミノ）ビフェニル−２−カルボニトリル（ＣＡＢ０６０２６）
【０３１４】
【化８８】
2013502451.tif 000090
２−ブロモ−４−（ヒドロキシメチル）フェノール（０．３０５ｇ、１．５ｍｍｏｌ）のＳＯＣｌ２（５ｍＬ）溶液を、室温で０．５時間撹拌した。過剰なＳＯＣｌ２を減圧下で除去し、残渣をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解した。次いで、ＣＡＢ０６０２２（０．３９２ｇ、１．５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．３８ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を激しく一晩撹拌した。ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）および２ＭのＫＨＳＯ４（３０ｍＬ）を加え、有機層を分離し、水（１０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー［ＳｉＯ２、アセトン／クロロホルム（１：２）］によって精製し、ＣＡＢ０６０２６（０．２８８ｇ、４３％）を白色の固体として得た。融点218-220℃;  1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  5.00  (s,  2H),  6.70  (dd,  J  =  8.6,  2.4  Hz,  1H),  6.82  (d,  J  =  2.4  Hz,  1H),  6.86  (d,  J  =  8.2  Hz,  1H),  7.07  (dd,  J  =  8.2,  2.0  Hz,  1H),  7.44  (d,  J  =  2.0  Hz,1H),  7.48-7.58  (m,  5H),  7.86  (d,  J  =  8.2  Hz,  1H),  8.79  (s,  2H),  10.38  (s,  1H);  13C  NMR  (100.6  MHz,  DMSO-d6)  δ  56.0,  101.9,  109.2,  112.7,  114.2,  116.3,  118.8,  126.5,  128.6,  128.8,  129.0,  129.3,  133.4,  135.6,  137.8,  143.5,  146.3,  151.4,  154.0;  LRMS  (ES+):  m/z  446.2  (100%,  [M+H]+);  HRMS  (ES+)  計算値C22H17BrN5O  [M+H]+: 446.0624,  実測値446.0617.
２−ブロモ−４−（（（６−シアノビフェニル−３−イル）（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）アミノ）メチル）フェニルスルファメート（ＣＡＢ０６０４５）
【０３１５】
【化８９】
2013502451.tif 000091
塩化スルファモイル（０．３９９ｇ、３．４５ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（１ｍＬ）溶液に、ＣＡＢ０６０２６（０．１０３ｇ、０．２３１ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（５ｍＬ）溶液を０℃で加えた。透明な溶液を０℃で２時間、次いで室温で４時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）を加え、有機層を分離し、水（２×３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー［ＳｉＯ２、ＣＨＣｌ３／アセトン（１：１）］によって精製し、ＣＡＢ０６０４５（０．０７３ｇ、６０％）を白色の固体として得た。融点>  200℃  (分解);  1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  5.18  (s,  2H),  6.67  (dd,  J  =  8.6,  2.4  Hz,  1H),  6.79  (d,  J  =  2.4  Hz,  1H),  7.40-7.56  (m,  7H),  7.74  (d,  J  =  1.6  Hz,  1H),  7.87  (d,  J  =  8.6  Hz,  1H),  8.31  (s,  2H),  8.91  (s,  2H);  13C  NMR  (100.6  MHz,  DMSO-d6)  δ  56.1,  102.1,  112.6,  114.0,  115.8,  118.7,  123.2,  128.5,  128.8,  129.0,  133.4,  135.0,  135.6,  137.7,  143.4,  146.3,  147.1,  151.2;  LRMS  (ES+):  m/z  527.2  (100%,  [C22H1881BrN6O3S]+),  525.2  (90%,  [C22H1879BrN6O3S]+);  HRMS  (ES+)  計算値C22H1879BrN6O3S  [M+H]+: 525.0339,  実測値525.0320.
５−フルオロ−４’−メトキシビフェニル−２−カルボニトリル（ＣＡＢ０６０４２）
【０３１６】
【化９０】
2013502451.tif 000092
２−ブロモ−４−フルオロベンゾニトリル（５．０ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）、４−メトキシフェニルボロン酸（４．５６ｇ、３０ｍｍｏｌ）、ジメトキシエタン（２５ｍＬ）および２ＭのＮａ２ＣＯ３（４０ｍＬ）の混合物を加熱還流し、その後Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．１０ｇ）を加え、加熱を５時間続けた。室温への冷却後、ＣＨＣｌ３（５０ｍＬ）を加え、生成物を溶解し、それを有機層から結晶化した。混合物をセライトを通して濾過し、有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー［ＳｉＯ２、ＣＨＣｌ３］、続いてＥｔＯＨからの再結晶によって精製し、ＣＡＢ０６０４２を白色の固体（４．０３ｇ、７１％）として得た。融点145-147℃;  1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  3.87  (s,  3H),  7.02  (AA'BB',  2H),  7.07-7.13  (m,  1H),  7.19  (dd,  J  =  9.4,  2.7  Hz,  1H),  7.51  (AA'BB',  2H),  7.75  (dd,  J  =  8.6,  5.5  Hz,  1H);  LRMS  (ES+):  m/z  228.2  (100%,  [M+H]+);  HRMS  (ES+)  計算値C14H11FNO  [M+H]+: 228.0819,  実測値228.0816;  元素分析:  C14H10FNOの計算値:  C,  74.00;  H,  4.44;  N,  6.16.  実測値C,  73.7;  H,  4.40;  N,  6.09.
５−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イルアミノ）−４’−メトキシビフェニル−２−カルボニトリル（ＣＡＢ０６０４６）
【０３１７】
【化９１】
2013502451.tif 000093
４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−アミン（３．４４１ｇ、４０．９２８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（４０ｍＬ）溶液に、ＫＯｔＢｕ（４．５９３ｇ、４０．９２８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で０．５時間撹拌し、その後ＣＡＢ０６０４２（４．６５ｇ、２０．４６８ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を１時間続けた。混合物を砕いた氷に注ぎ、２ＭのＫＨＳＯ４溶液で中和した。沈殿物を濾過し、アセトン／Ｅｔ２Ｏから再結晶させ、ＣＡＢ０６０４６（５．０７ｇ、８５％）を薄黄色の結晶性固体として得た。融点176-177℃;  1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  3.81  (s,  3H),  6.47  (d,  J  =  2.4  Hz,  1H),  6.54  (dd,  J  =  8.6,  2.4  Hz,  1H),  7.07  (AA'BB',  2H),  7.43  (AA'BB',  2H),  7.77  (J  =  8.6  Hz,  1H),  8.86  (s,  2H),  10.28  (s,  1H);  13C  NMR  (100.6  MHz,  DMSO-d6)  δ  55.3,  101.2,  111.0,  112.3,  114.2,  119.1,  129.7,  130.0,  135.6,  144.1,  146.1,  150.8,  159.8;  LRMS  (ES+):  m/z  292.3  (100%,  [M+H]+);  HRMS  (ES+)  計算値C16H14N5O  [M+H]+: 292.1193,  実測値292.1180;  元素分析:  C16H13N5Oの計算値:  C,  65.97;  H,  4.50;  N,  24.04.  実測値C,  65.9;  H,  4.56;  N,  23.8.
５−（（４−（ベンジルオキシ）ベンジル）（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）アミノ）−４’−メトキシビフェニル−２−カルボニトリル（ＣＡＢ０６０６５）
【０３１８】
【化９２】
2013502451.tif 000094
ＣＡＢ０６０４６（０．８７４ｇ、３．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（０．１２０ｇ、３．０ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）を室温で加えた。混合物を０．５時間撹拌し、その後ベンジルオキシベンジルクロリド（０．６９８ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を１８時間続けた。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（３×３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残渣を２−プロパノールから再結晶させ、ＣＡＢ０６０６５（１．１１２ｇ、７６％）を無色の針状物として得た。融点219-221℃;  1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  3.81  (s,  3H),  5.04  (s,  2H),  5.06  (s,  2H),  6.69  (dd,  J  =  8.6,  2.4  Hz,  1H),  6.74  (d,  J  =  2.4  Hz,  1H),  6.95  (AA'BB',  2H),  7.07  (AA'BB',  2H),  7.23  (AA'BB',  2H),  7.30-7.44  (m,  5H),  7.47  (AA'BB',  2H),  7.82  (d,  J  =  8.6  Hz,  1H),  8.77  (s,  2H);  13C  NMR  (100.6  MHz,  DMSO-d6)  δ  55.3,  56.5,  69.2,  101.7,  112.3,  113.8,  114.2,  114.8,  119.0,  126.6,  127.8,  127.9,  128.4,  129.9,  130.0,  130.1,  135.5,  136.9,  143.4,  146.0,  151.5,  158.2,  159.9;  LRMS  (ES+):  m/z  488.2  (100%,  [M+H]+);  HRMS  (ES+)  計算値C30H26N5O2  [M+H]+: 476.1881,  実測値488.2063;  元素分析:  C30H25N5O2の計算値:  C,  73.90;  H,  5.17;  N,  14.36.  実測値C,  73.7;  H,  5.10;  N,  14.3.
５−（（４−ヒドロキシベンジル）（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）アミノ）−４’−メトキシビフェニル−２−カルボニトリル（ＣＡＢ０６０７３）
【０３１９】
【化９３】
2013502451.tif 000095
ＣＡＢ０６０６５（０．９５ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）およびメタノール（２０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ−Ｃ（０．１０ｇ、５％Ｐｄ）を加えた。混合物をＨ２雰囲気下で４８時間撹拌し、その後触媒を濾過し（セライト）、揮発性物質を減圧下で除去した。残渣をＥｔＯＨから再結晶させ、ＣＡＢ０６０７３（０．６９ｇ、８９％）を無色の結晶として得た。融点xxx-xxx℃;  1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  3.81  (s,  3H),  4.96  (s,  2H),  6.65-6.71  (m,  3H),  6.74  (d,  J  =  8.6  Hz,  1H),  7.04-7.10  (m,  4H),  7.46  (AA'BB',  2H),  7.81  (d,  J  =  8.6  Hz,  1H),  8.71  (s,  2H),  9.49  (s,  1H);  13C  NMR  (100.6  MHz,  DMSO-d6)  δ  55.3,  56.6,  101.6,  112.3,  113.8,  114.2,  115.4,  119.0,  124.5,  129.9,  130.0,  130.2,  135.5,  143.5,  146.0,  151.5,  157.2,  159.9;  LRMS  (ES+):  m/z  398.2  (100%,  [M+H]+);  HRMS  (ES+)  計算値C23H19N5O2Na  [M+Na]+: 420.1431,  実測値420.1410;  元素分析:  C23H19N5O2の計算値:  C,  69.51;  H,  4.82;  N,  17.62.  実測値C,  69.3;  H,  4.80;  N,  17.65.
４−（（（６−シアノ−４’−メトキシビフェニル−３−イル）（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）アミノ）メチル）フェニルスルファメート（ＣＡＢ０６０７７）
【０３２０】
【化９４】
2013502451.tif 000096
塩化スルファモイル（０．３９９ｇ、３．４５ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（１ｍＬ）溶液に、ＣＡＢ０６０７３（０．２００ｇ、０．５０３ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（５ｍＬ）溶液を０℃で加えた。透明な溶液を０℃で２時間、次いで室温で４時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）を加え、有機層を分離し、水（２×３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃから再結晶させ、ＣＡＢ０６０７７（０．１９４ｇ、８１％）を白色の固体として得た。融点184-186℃;  1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  3.81  (s,  3H),  6.65  (dd,  J  =  8.6,  2.3  Hz,  1H),  6.71  (d,  J  =  2.3  Hz,  1H),  7.07  (AA'BB',  2H),  7.24  (AA'BB',  2H),  7.43  (AA'BB',  2H),  7.45  (AA'BB',  2H),  7.83  (d,  J  =  8.6  Hz,  1H),  8.03  (s,  2H),  8.85  (s,  2H);  13C  NMR  (100.6  MHz,  DMSO-d6)  δ  55.3,  56.6,  101.8,  112.2,  113.7,  114.2,  118.9,  122.2,  129.7,  129.9,  130.0,  133.3,  135.5,  143.4,  146.0,  149.8,  151.3,  159.9;  LRMS  (ES+):  m/z  477.3  (100%,  [M+H]+);  HRMS  (ES+)  計算値C23H21N6O4S  [M+H]+: 477.1340,  実測値477.1328.
５，４’−ジフルオロ−ビフェニル−２−カルボニトリル（ＣＡＢ０６０５８）
【０３２１】
【化９５】
2013502451.tif 000097
２−ブロモ−４−フルオロベンゾニトリル（５．０ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）、４−フルオロフェニルボロン酸（３．８５ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）、ジメトキシエタン（３０ｍＬ）および２ＭのＮａ２ＣＯ３（４０ｍＬ）の混合物を加熱還流し、その後Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．１０ｇ）を加え、加熱を５時間続けた。室温への冷却後、ＣＨＣｌ３（５０ｍＬ）を加え、混合物を濾過した（セライト）。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー［ＳｉＯ２、ＣＨＣｌ３］、続いてＣＨＣｌ３／ｎ−ヘキサンからの再結晶によって精製し、ＣＡＢ０６０５８（４．０３ｇ、７１％）を無色の針状物として得た。融点111-113℃;  1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.12-7.23  (m,  4H),  7.50-7.56  (m,  2H),  7.76  (dd,  J  =  8.6,  5.4  Hz,  1H);  LRMS  (ES+):  m/z  416.0  (100%,  [M+H]+);  HRMS  (ES+)  計算値C13H8F2N  [M+H]+: 216.0619,  実測値216.0613;  元素分析:  C13H7F2Nの計算値:  C,  72.56;  H,  3.28;  N,  6.51.  実測値C,  72.4;  H,  3.28;  N,  6.55.
５−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イルアミノ）−４’−フルオロビフェニル−２−カルボニトリル（ＣＡＢ０６０６２）
【０３２２】
【化９６】
2013502451.tif 000098
４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−アミン（１．７１１ｇ、２０．３５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３０ｍＬ）溶液に、ＫＯｔＢｕ（２．２８ｇ、２０．３５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で０．５時間撹拌し、その後ＣＡＢ０６０５８（２．１９ｇ、１０．１７ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を１時間続けた。混合物を砕いた氷に注ぎ、２ＭのＫＨＳＯ４溶液で中和した。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサンから再結晶させ、ＣＡＢ０６０６２（２．０７ｇ、７３％）を薄黄色の結晶性固体として得た。融点231-234℃;  1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  6.50  (d,  J  =  2.4  Hz,  1H),  6.58  (dd,  J  =  8.6,  2.4  Hz,  1H),  7.32-7.38  (m,  2H),  7.51-7.58  (m,  2H),  7.80  (d,  J  =  8.6  Hz,  1H),  8.86  (s,  2H),  10.32  (s,  1H);  LRMS  (ES+):  m/z  280.1  (100%,  [M+H]+);  HRMS  (ES+)  計算値C15H11FN5  [M+H]+: 280.0993,  実測値280.0982;  元素分析:  C15H10FN5の計算値:  C,  64.51;  H,  3.61;  N,  25.08.  実測値C,  64.4;  H,  3.57;  N,  24.8.
５−（（４−（ベンジルオキシ）ベンジル）（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）アミノ）−４’−フルオロビフェニル−２−カルボニトリル（ＣＡＢ０６０６４）
【０３２３】
【化９７】
2013502451.tif 000099
ＣＡＢ０６０６２（０．８３８ｇ、３．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（０．１２０ｇ、３．０ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）を室温で加えた。混合物を０．５時間撹拌し、その後ベンジルオキシベンジルクロリド（０．６９８ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を１８時間続けた。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（３×３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残渣を２−プロパノールから再結晶させ、ＣＡＢ０６０６４（１．１２７ｇ、７９％）を無色の結晶として得た。融点211-213℃;  1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  5.05  (s,  2H),  5.06  (s,  2H),  6.70  (dd,  J  =  8.6  Hz,  2.3  Hz,  1H),  6.83  (d,  J  =  2.3  Hz,  1H),  6.88  (AA'BB',  2H),  7.21  (AA'BB',  2H),  7.30-7.44  (m,  7H),  7.55-7.60  (m,  2H),  7.85  (d,  J  =  8.6  Hz,  1H),  8.75  (s,  2H);  LRMS  (ES+):  m/z  476.3  (100%,  [M+H]+);  HRMS  (ES+)  計算値C29H23FN5O  [M+H]+: 476.1881,  実測値476.1860;  元素分析:  C29H22FN5Oの計算値:  C,  73.25;  H,  4.66;  N,  14.73.  実測値C,  73.3;  H,  4.64;  N,  14.8.
４’−フルオロ−５−（（４−ヒドロキシベンジル）（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）アミノ）ビフェニル−２−カルボニトリル（ＣＡＢ０６０６９）
【０３２４】
【化９８】
2013502451.tif 000100
ＣＡＢ０６０６４（０．９３ｇ、１．９６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）およびメタノール（２０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ−Ｃ（０．１０ｇ、５％Ｐｄ）を加えた。混合物をＨ２雰囲気下で４８時間撹拌し、その後触媒を濾過し（セライト）、揮発性物質を減圧下で除去した。残渣をＥｔＯＨから再結晶させ、ＣＡＢ０６０６９（０．６８ｇ、９０％）を薄黄色の結晶として得た。融点205-208℃;  1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  4.97  (s,  2H),  6.67  (AA'BB',  2H),  6.70  (dd,  J  =  8.6,  2.4  Hz,  1H),  6.82  (d,  J  =  2.4  Hz,  1H),  7.06  (AA'BB',  2H),  7.34-7.40  (m,  2H),  7.55-7.60  (m,  2H),  7.84  (d,  J  =  8.6  Hz,  1H),  8.71  (s,  2H),  9.49  (s,  1H);  LRMS  (ES+):  m/z  386.1  (100%,  [M+H]+);  HRMS  (ES+)  計算値C22H17FN5O  [M+H]+: 386.1412,  実測値386.1397;  元素分析:  C22H16FN5Oの計算値:  C,  68.56;  H,  4.18;  N,  18.17.  実測値C,  68.6;  H,  4.18;  N,  18.3.
４−（（（６−シアノ−４’−フルオロビフェニル−３−イル）（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）アミノ）メチル）フェニルスルファメート（ＣＡＢ０６０７８）
【０３２５】
【化９９】
2013502451.tif 000101
塩化スルファモイル（０．３９９ｇ、３．４５ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（１ｍＬ）溶液に、ＣＡＢ０６０６９（０．２０７ｇ、０．５０３ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（５ｍＬ）溶液を０℃で加えた。透明な溶液を、０℃で２時間、次いで室温で４時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）を加え、有機層を分離し、水（２×３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃから再結晶させ、ＣＡＢ０６０７８（０．１９７ｇ、７９％）を白色の固体として得た。融点197-199℃;  1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  5.17  (s,  2H),  6.67  (dd,  J  =  8.6,  2.4  Hz,  1H),  6.80  (d,  J  =  2.4  Hz,  1H),  7.23  (AA'BB',  2H),  7.31-7.44  (m,  4H),  7.52-7.60  (m,  2H),  7.86  (d,  J  =  8.6  Hz,  1H),  8.03  (s,  2H),  8.84  (s,  2H);  LRMS  (ES+):  m/z  465.4  (100%,  [M+H]+);  HRMS  (ES+)  計算値C22H18FN6O3S  [M+H]+: 477.1140,  実測値465.1123.
５−（（４−（ベンジルオキシ）ベンジル）（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）アミノ）ビフェニル−２，４’−ジカルボニトリル（ＣＡＢ０６０７５）
【０３２６】
【化１００】
2013502451.tif 000102
４−（（４−（ベンジルオキシ）ベンジル）（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）アミノ）−２−ブロモベンゾニトリル（ＣＡＢ０５１１４、０．４６０ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、４−シアノフェニルボロン酸（０．１８４ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、ジメトキシエタン（２０ｍＬ）および２ＭのＮａ２ＣＯ３（２０ｍＬ）の混合物を加熱還流し、その後Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０５ｇ）を加え、加熱を５時間続けた。室温への冷却後、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を加え、混合物を濾過した（セライト）。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー［ＳｉＯ２、ＣＨＣｌ３／アセトン（２：１）］によって精製し、ＣＡＢ０６０７５（４．０３ｇ、７１％）を白色の固体として得た。融点234-237-113℃;  1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  5.02  (s,  4H),  6.72  (dd,  J  =  8.6,  2.7  Hz,  1H),  6.91  (d,  J  =  2.7  Hz,  1H),  6.95  (AA'BB',  2H),  7.21  (AA'BB',  2H),  7.30-7.45  (m,  5H),  7.75  (AA'BB',  2H),  7.90  (d,  J  =  8.6  Hz,  1H),  8.02  (AA'BB',  2H),  8.75  (s,  2H);  13C  NMR  (100.6  MHz,  DMSO-d6)  δ  56.5,  69.2,  101.7,  111.7,  113.4,  113.7,  114.1,  114.8,  118.3,  118.4,  126.4,  127.8,  127.9,  128.4,  129.7,  130.0,  130.1,  132.7,  135.6,  136.9,  142.3,  143.3,  144.5,  145.9,  151.5,  158.2;  LRMS  (ES+):  m/z  483.3  (100%,  [M+H]+);  HRMS  (ES+)  計算値C30H23N6O  [M+H]+: 483.1928,  実測値483.1918.
５−（（４−ヒドロキシベンジル）（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）アミノ）ビフェニル−２，４’−ジカルボニトリル（ＣＡＢ０６０７６）
【０３２７】
【化１０１】
2013502451.tif 000103
ＣＡＢ０６０７５（０．２０１ｇ、０．４１７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）およびメタノール（２０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ−Ｃ（０．０５ｇ、５％Ｐｄ）を加えた。混合物をＨ２雰囲気下で４８時間撹拌し、その後触媒を濾過し（セライト）、揮発性物質を減圧下で除去した。残渣をＥｔＯＡｃに懸濁させ、５分間加熱還流した。室温に冷却した後、沈殿物を濾過し、高真空下にて乾燥させ、ＣＡＢ０６０７６（０．１４６ｇ、８９％）を白色の固体として得た。融点221-223℃;  1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  4.98  (s,  2H),  6.67  (AA'BB',  2H),  6.73  (dd,  J  =  8.6,  2.4  Hz,  1H),  6.91  (d,  J  =  2.4  Hz,  1H),  7.06  (AA'BB',  2H),  7.75  (AA'BB',  2H),  7.89  (d,  J  =  8.6  Hz,  1H),  8.01  (d,  J  =  8.6  Hz,  1H),  8.70  (s,  2H),  9.51  (s,  1H);  13C  NMR  (100.6  MHz,  DMSO-d6)  δ  56.5,  101.6,  111.7,  113.4,  114.1,  115.4,  118.4,  118.5,  124.3,  129.7,  130.2,  132.7,  135.6,  142.3,  143.4,  144.5,  151.6,  157.3;  LRMS  (ES+):  m/z  393.1  (100%,  [M+H]+);  HRMS  (ES+)  計算値C23H17N6O  [M+H]+: 393.1458,  実測値393.1450.
４−（（（４’，６−ジシアノビフェニル−３−イル）（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）アミノ）メチル）フェニルスルファメート（ＣＡＢ０６０８８）
【０３２８】
【化１０２】
2013502451.tif 000104
塩化スルファモイル（０．３９９ｇ、３．４５ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（１ｍＬ）溶液に、ＣＡＢ０６０７６（０．１０２ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（５ｍＬ）溶液を０℃で加えた。透明な溶液を、０℃で２時間、次いで室温で４時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）を加え、有機層を分離し、水（２×３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー［ＳｉＯ２、ＣＨＣｌ３／アセトン（１：１）］によって精製し、ＣＡＢ０６０８８（０．０６５ｇ、５３％）を白色の固体として得た。融点>140℃  (分解);  1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  5.17  (s,  2H),  6.60  (dd,  J  =  8.6,  2.4  Hz,  2H),  6.87  (d,  J  =  2.4  Hz,  2H),  7.22  (AA'BB',  2H),  7.40  (AA'BB',  2H),  7.71  (AA'BB',  2H),  7.89  (d,  J  =  8.6  Hz,  1H),  7.99  (AA'BB',  2H),  8.02  (s,  2H),  8.83  (s,  2H);  13C  NMR  (100.6  MHz,  DMSO-d6)  δ  56.5,  101.9,  111.8,  113.3,  114.0,  118.3,  118.5,  122.3,  129.7,  129.8,  132.7,  133.1,  135.7,  142.2,  143.4,  144.6,  149.9,  151.4;  LRMS  (ES+):  m/z  471.2  (100%,  [M+H]+);  HRMS  (ES+)  計算値C23H18N7O3S  [M+H]+: 472.1186,  実測値472.1180.
４’−（ベンジルオキシ）−５−フルオロビフェニル−２−カルボニトリル（ＣＡＢ０６０４８）
【０３２９】
【化１０３】
2013502451.tif 000105
２−ブロモ−４−フルオロベンゾニトリル（４．５０ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）、４−ベンジルオキシフェニルボロン酸（５．１９ｇ、２２．７６ｍｍｏｌ）、ジメトキシエタン（２５ｍＬ）および２ＭのＮａ２ＣＯ３（４０ｍＬ）の混合物を加熱還流し、その後Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０５ｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）を加え、加熱を５時間続けた、室温への冷却後、ＣＨＣｌ３（約１００ｍＬ）を加え、生成物を溶解させ、それを有機層から結晶化した。混合物をセライトを通して濾過し、有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残渣をＣＨＣｌ３／ヘキサンから再結晶させ、ＣＡＢ０６０４８（５．３２ｇ、７８％）を無色の針状物として得た。融点94-96℃;  1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  5.12  (s,  2H),  7.06-7.12  (m,  3H),  7.18  (dd,  J  =  9.4,  2.7  Hz,  1H),  7.33-7.53  (m,  7H),  7.74  (dd,  J  =  8.6,  5.7  Hz,1H);  LRMS  (ES+):  m/z  326.4  (100%,  [M+Na]+),  304.3  (60%,  [M+H]+);  HRMS  (ES+)  計算値C20H15FNO  [M+H]+: 304.1132,  実測値304.1125.
５−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イルアミノ）−４’−（ベンジルオキシ）ビフェニル−２−カルボニトリル（ＣＡＢ０６０５０）
【０３３０】
【化１０４】
2013502451.tif 000106
４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−アミン（２．４３９ｇ、２９．０１ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５０ｍＬ）溶液に、ＫＯｔＢｕ（３．３６ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で０．５時間撹拌し、その後ＣＡＢ０６０４８（４．４０ｇ、１４．５１ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を１時間続けた。混合物を砕いた氷に注ぎ、２ＭのＫＨＳＯ４溶液で中和した。沈殿物を濾過し、ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサンから再結晶させ、ＣＡＢ０６０５０（５．０７ｇ、８５％）を微細な無色の針状物として得た。融点180-182℃;  1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  5.17  (s,  2H),  6.47  (d,  J  =  2.4  Hz,  1H),  6.54  (dd,  J  =  8.6,  2.4  Hz,  1H),  7.15  (AA'BB',  2H),  7.32-7.50  (m,  7H),  7.78  (d,  J  =  8.6  Hz,  1H),  8.86  (s,  2H),  10.28  (s,  1H);  13C  NMR  (100.6  MHz,  DMSO-d6)  δ  69.4,  101.2,  111.0,  112.3,  115.0,  119.1,  127.8,  127.9,  128.5,  129.7,  130.2,  135.6,  136.8,  144.1,  146.0,  150.8,  158.9;  LRMS  (ES+):  m/z  368.2  (100%,  [M+H]+);  HRMS  (ES+)  計算値C22H18N5O  [M+H]+: 368.1506,  実測値368.1494.
４’−（ベンジルオキシ）−５−（（４−ブロモベンジル）（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）アミノ）ビフェニル−２−カルボニトリル（ＣＡＢ０６０５１）
【０３３１】
【化１０５】
2013502451.tif 000107
ＣＡＢ０６０５０（２．２０ｇ、５．９９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（０．２４０ｇ、６．０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を水素の生成が止まるまで０．５時間撹拌し、次いで４−ブロモベンジルブロミド（１．４９７ｇ、５．９９ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を１８時間続けた。反応混合物をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で希釈し、水（３×３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＨから再結晶させ、ＣＡＢ０６０５１（２．６５ｇ、８２％）を微細な薄黄色の針状物として得た。融点186-188℃;  1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  5.12  (s,  2H),  5.18  (s,  2H),  6.64  (dd,  J  =  8.6,  2.4  Hz,  1H),  6.75  (d,  J  =  2.4  Hz,  1H),  7.14  (AA'BB',  2H),  7.28  (AA'BB',  2H),  7.30-7.50  (m,  5H),  7.53  (AA'BB',  2H),  7.82  (AA'BB',  2H),  8.79  (s,  2H);  13C  NMR  (100.6  MHz,  DMSO-d6)  δ  56.5,  69.3,  101.9,  112.3,  113.8,  115.0,  118.9,  121.3,  127.7,  127.9,  128.5,  129.9,  130.1,  130.7,  131.6,  134.2,  135.5,  136.8,  149.4,  146.0,  151.3,  159.0;  LRMS  (ES+):  m/z  536.2  (100%,  [M+H]+);  HRMS  (ES+)  計算値C29H23BrN5O  [M+H]+: 536.1080,  実測値536.1064.
５−（ベンジル−［１，２，４］トリアゾール−４−イル−アミノ）−４’−ヒドロキシ−ビフェニル−２−カルボニトリル（ＣＡＢ０６０５２）
【０３３２】
【化１０６】
2013502451.tif 000108
ＣＡＢ０６０５１（０．５３６ｇ、１．００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）およびメタノール（２０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ−Ｃ（０．０５０ｇ、５％Ｐｄ）を加えた。混合物をＨ２雰囲気下で４８時間撹拌し、その後触媒を濾過し（セライト）、揮発性物質を減圧下で除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー［ＳｉＯ２、ＣＨＣｌ３／アセトン（３：１）］によって精製し、ＣＡＢ０６０５２（０．２９７ｇ、８１％）を白色の固体として得た。融点229-230℃;  1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  5.12  (s,  2H),  6.65  (dd,  J  =  8.6,  2.4  Hz,  1H),  6.70  (d,  J  =  2.4  Hz,  1H),  6.88  (AA'BB',  2H),  5.28-7.36  (m,  7H),  7.80  (d,  J  =  8.6  Hz,  1H),  8.81  (s,  2H),  9.82  (s,  1H);  13C  NMR  (100.6  MHz,  DMSO-d6)  δ  57.2,  101.7,  112.0,  113.6,115.5,  119.1,  128.0,  128.4,  128.5,  128.7,  129.8,  134.8,  135.8,  143.4,  146.4,  151.5,  158.3;  LRMS  (ES+):  m/z  368.4(100%,  [M+H]+);  HRMS  (ES+)  計算値C22H28N5O  [M+H]+: 368.1506,  実測値368.1490.
５’−（ベンジル（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）アミノ）−２’−シアノビフェニル−４−イルスルファメート（ＣＡＢ０６０５４）
【０３３３】
【化１０７】
2013502451.tif 000109
塩化スルファモイル（０．３９９ｇ、３．４５ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（１ｍＬ）溶液に、ＣＡＢ０６０５２（０．１５２ｇ、０．４１４ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（５ｍＬ）溶液を０℃で加えた。透明な溶液を０℃で２時間、次いで室温で４時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）を加え、有機層を分離し、水（２×３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残渣をアセトン／ヘキサンから再結晶させ、ＣＡＢ０６０５４（０．１２７ｇ、６９％）を白色の固体として得た。融点157-160℃;  1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  5.15  (s,  2H),  6.72-6.78  (m,  2H),  7.26-7.35  (m,  5H),  7.42  (AA'BB',  2H),  7.61  (AA'BB',  2H),  7.88  (d,  J  =  8.6  Hz,  1H),  8.13  (s,  2H),  8.81  (s,  2H);  13C  NMR  (100.6  MHz,  DMSO-d6)  δ  57.2,  101.8,  112.7,  113.9,  118.7,  122.5,  128.1,  128.5,  128.7,  130.1,  134.7,  135.6,  136.0,  143.4,  145.2,  150.6,  151.5;  LRMS  (ES+):  m/z  447.3  (100%,  [M+H]+);  HRMS  (ES+)  計算値C22H19N6O3S  [M+H]+: 447.1234,  実測値447.1221.
５−（（４−ブロモベンジル）（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）アミノ）−４’−ヒドロキシビフェニル−２−カルボニトリル（ＣＡＢ０６０５６）
【０３３４】
【化１０８】
2013502451.tif 000110
ＣＡＢ０６０５１（０．５３６ｇ、１．００ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（４ｍＬ）および濃ＨＣｌ（２ｍＬ）溶液を、１００℃に１時間加熱した。室温への冷却後、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を加え、混合物を水（２×３０ｍＬ）および濃ＮａＨＣＯ３溶液（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（４０〜６０℃）から再結晶させ、ＣＡＢ０６０５６（０．４３３ｇ、９７％）を白色の固体として得た。融点222-224℃;  1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  5.11  (s,  2H),  6.63  (dd,  J  =  8.6,  2.7  Hz,  2H),  6.70  (d,  J  =  2.7  Hz,  1H)  6.87  (AA'BB',  2H),  7.27  (AA'BB',  2H),  7.33  (AA'BB',  2H),  7.52  (AA'BB',  2H),  8.82,  (s,  2H),  9.82  (s,  1H);  13C  NMR  (100.6  MHz,  DMSO-d6)  δ  56.5,  101.8,  112.1,  113.6,  115.5,  119.0,  121.3,  128.3,  129.9,  130.7,  131.6,  134.3,  135.5,  143.4,  146.4,  151.3,  158.3;  LRMS  (ES+):  m/z  446.0  (100%,  [C22H1781BrN5O]+),  444.0  (95%,  [C22H1779BrN5O]+);  HRMS  (ES+)  計算値C22H1781BrN5O  [M+H]+: 446.0611,  実測値446.0596.
５’−（（４−ブロモベンジル）（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）アミノ）−２’−シアノビフェニル−４−イルスルファメート（ＣＡＢ０６０５９）
【０３３５】
【化１０９】
2013502451.tif 000111
塩化スルファモイル（０．３９９ｇ、３．４５ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（１ｍＬ）溶液に、ＣＡＢ０６０５６（０．２２３ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（５ｍＬ）溶液を０℃で加えた。透明な溶液を０℃で２時間、次いで室温で４時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）を加え、有機層を分離し、水（２×３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー［ＳｉＯ２、ＣＨＣｌ３／アセトン（２：１）］によって精製し、ＣＡＢ０６０５９（０．１９９ｇ、７６％）を白色の固体として得た。融点122-123℃;  1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  5.13  (s,  2H),  6.72-6.77  (m,  2H),  7.29  (AA'BB',  2H),  7.42  (AA'BB',  2H),  7.53  (AA'BB',  2H),  7.61  (AA'BB',  2H),  7.88  (d,  J  =  8.6  Hz,  1H),  8.13  (s,  2H),  8.83  (s,  2H);  13C  NMR  (100.6  MHz,  DMSO-d6)  δ  56.5,  102.0,  112.8,  114.0,  118.6,  121.4,  122.5,  130.1,  130.7,  131.6,  134.2,  135.7,  135.9,  143.4,  145.2,  150.6,  151.4;  LRMS  (ES+):  m/z  525.1  (100%,  [C22H1879BrN6O3S]+),  527.1  (80%,  [C22H1881BrN6O3S]+);  HRMS  (ES+)  計算値C22H1879BrN6O3S  [M+H]+: 525.0339,  実測値525.0318.
（Ｅ／Ｚ）−Ｎ−（４−（ベンジルオキシ）ベンジリデン）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−アミン（ＣＡＢ０６０８６）
【０３３６】
【化１１０】
2013502451.tif 000112
１，２，４−トリアゾール（１．３８ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（１．６０ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）の水溶液に、ヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸（２．２６ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）を少量で加えた。ピンク色の溶液を７０℃に１時間加熱し、次いで減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＨ（５０ｍＬ）に懸濁させ、固体を濾過した。濾液に、４−ベンジルオキシベンズアルデヒド（２．１２ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）およびｐ−ＴｓＯＨ＊Ｈ２Ｏ（０．０５ｇ）を加え、このように得られた混合物を１５分間加熱還流した。透明な溶液を室温で一晩静置した。生成物を溶液から結晶化させ、濾過によって集め、ＣＡＢ０６０８６（２．３９ｇ、８６％）を無色のプレートとして得た。融点121-123℃;  1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  5.20  (s,  2H),  7.18  (AA'BB',  2H),  7.30-7.48  (m,  5H),  7.91  (AA'BB',  2H),  8.15  (s,  1H),  8.89  (s,  1H),  9.17  (s,  1H);  13C  NMR  (100.6  MHz,  DMSO-d6)  δ  69.5,  115.4,  124.7,  127.8,  128.0,  128.5,  130.6,  136.5,  142.0,  149.5,  153.4,  161.5;  LRMS  (ES+):  m/z  279.1  (100%,  [M+H]+);  HRMS  (ES+)  計算値C16H15N4O  [M+H]+: 279.1240,  実測値279.1245.
Ｎ−（４−（ベンジルオキシ）ベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−アミン（ＣＡＢ０６０８９）
【０３３７】
【化１１１】
2013502451.tif 000113
ＣＡＢ０６０８６（１．３９２ｇ、５．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液に、ＮａＢＨ４（０．２０ｇ、５．２８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を、０℃で１時間、次いで室温で１２時間撹拌した（ＴＬＣ−対照）。混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ、生成物をＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー［ＳｉＯ２、アセトン（actone）／ＣＨＣｌ３（１：１）］によって精製し、ＣＡＢ０６０８９（１．１６３ｇ、８３％）を白色の固体として得た。融点123-124℃;  1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  4.16  (d,  J  =  3.5  Hz,  2H),  5.06  (s,  2H),  6.93  (AA'BB',  2H),  7.16  (AA'BB',  2H),  7.29-7.46  (m,  6H),  7.89  (s,  1H),  8.14  (s,  1H);  13C  NMR  (100.6  MHz,  DMSO-d6)  δ  54.0,  69.1,  114.5,  127.7,  127.8,  128.4,  128.9,  129.9,  137.1,  142.7,  149.5,  157.7;  LRMS  (ES+):  m/z  281.0  (100%,  [M+H]+);  HRMS  (ES+)  計算値C16H17N4O  [M+H]+: 281.1397,  実測値281.1401;  元素分析:  C16H16FN4Oの計算値:  C,  68.55;  H,  5.75;  N,  19.99.  実測値C,  68.2;  H,  5.80;  N,  20.0.
５−（（４−（ベンジルオキシ）ベンジル）（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アミノ）ビフェニル−２−カルボニトリル（ＣＡＢ０６０９０）
【０３３８】
【化１１２】
2013502451.tif 000114
ＣＡＢ０６０８９（０．２８０ｇ、１．００ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）溶液に、ＫＯｔＢｕ（０．１２３ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で０．５時間撹拌し、その後ＣＡＢ０６０２０（０．１９７ｇ、１．００ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を一晩続けた。次いで水（３０ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー［ＳｉＯ２、アセトン／ＣＨＣｌ３（１：６）］によって精製し、ＣＡＢ０６０９０（０．３６２ｇ、７９％）を無色の油として得て、それをＭｅＯＨから結晶化した（無色の結晶）。融点112-113℃;  1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  5.02  (s,  2H),  5.06  (s,  2H),  6.68  (dd,  J  =  8.6,  2.3  Hz,  1H),  6.84  (d,  J  =  2.4  Hz,  1H),  6.95  (AA'BB',  2H),  7.25  (AA'BB',  2H),  7.30  7.52  (m,  10H),  7.84  (d,  J  =  8.6  Hz,  1H),  8.16  (s,  1H),  8.56  (s,  1H);  13C  NMR  (100.6  MHz,  DMSO-d6)  δ  56.3,  69.2,  102.5,  113.6,  114.7,  115.0,  118.7,  126.7,  127.7,  127.8,  128.4,  128.5,  128.7,  128.9,  130.1,  135.3,  136.9,  137.8,  145.1,  146.1,  151.1,  151.4,  158.1;  LRMS  (ES+):  m/z  458.3  (100%,  [M+H]+);  HRMS  (ES+)  計算値C29H24N5O  [M+H]+: 458.1975,  実測値458.1972;  元素分析:  C29H23N5Oの計算値:  C,  76.13;  H,  5.07;  N,  15.31.  実測値C,  76.0;  H,  5.04;  N,  15.2.
５−（（４−ヒドロキシベンジル）（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アミノ）ビフェニル−２−カルボニトリル（ＣＡＢ０６０９３）
【０３３９】
【化１１３】
2013502451.tif 000115
ＣＡＢ０６０９０（０．２７３ｇ、０．５９７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）およびメタノール（１０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ−Ｃ（０．０５ｇ、５％Ｐｄ）を加えた。混合物をＨ２雰囲気下で１８時間撹拌し、その後触媒を濾過し（セライト）、揮発性物質を減圧下で除去した。残渣をＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサンから再結晶させ、ＣＡＢ０６０９３（０．２１０ｇ、９６％）を無色の結晶として得た。融点169-170℃;  1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  4.93  (s,  2H),  6.67  (AA'BB',  2H),  6.69  (dd,  J  =  8.6,  2.3  Hz,  1H),  6.83  (d,  J  =  2.3  Hz,  1H),  7.10  (AA'BB',  2H),  7.45-7.56  (m,  5H),  7.84  (d,  J  =  8.6  Hz,  1),  8.48  (s,  1H),  9.46  (s,  1H);  13C  NMR  (100.6  MHz,  DMSO-d6)  δ  56.4,  102.4,  113.7,  115.0,  115.2,  118.8,  124.5,  128.6,  128.7,  128.9,  130.2,  135.3,  137.8,  145.1,  146.1,  151.1,  151.4,  157.1;  LRMS  (ES+):  m/z  368.2  (100%,  [M+H]+);  HRMS  (ES+)  計算値C22H18N5O  [M+H]+: 368.1506,  実測値368.1495.
４−（（（６−シアノビフェニル−３−イル）（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アミノ）メチル）フェニルスルファメート（ＣＡＢ０６０９４）
【０３４０】
【化１１４】
2013502451.tif 000116
塩化スルファモイル（０．３９９ｇ、３．４５ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（１ｍＬ）溶液に、ＣＡＢ０６０９３（０．１００ｇ、０．２７２ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（５ｍＬ）溶液を０℃で加えた。透明な溶液を、０℃で２時間、次いで室温で４時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）を加え、有機層を分離し、水（２×３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー［ＳｉＯ２、ＣＨＣｌ３／アセトン（１：２）］によって精製し、ＣＡＢ０６０９４（０．１０３ｇ、８５％）を無色の泡として得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  4.92  (s,  2H),  5.30  (s,  2H),  6.65  (dd,  J  =  8.6,  2.3  Hz,  1H),  6.73  (d,  J  =  2.3  Hz,  1H),  7.20-7.34  (m,  5H),  7.40-7.48  (m  ,4H),  7.66  (d,  J  =  8.6  Hz,  1H),  7.85  (s,  1H),  7.98  (s,  1H);  13C  NMR  (100.6  MHz,  CDCl3)  δ  57.6,  105.2,  113.9,  116.0,  118.5,  122.7,  128.6,  128.8,  129.1,  130.1,  133.0,  135.3,  137.7,  144.1,  147.4,  150.2,  151.0,  151.5;  LRMS  (ES+):  m/z  447.2  (80%,  [M+H]+),  378.1  (100%);  HRMS  (ES+)  計算値C22H19N6O3S  [M+H]+: 447.1234,  実測値447.1230.
２−（ベンゾフラン−２−イル）−４−フルオロベンゾニトリル（ＡＵＰ０１１５８−１）
【０３４１】
【化１１５】
2013502451.tif 000117
２−ブロモ−４−フルオロベンゾニトリル（５．１５ｇ、２５．６５ｍｍｏｌ）、ベンゾフラン−２−イルボロン酸（５．０ｇ、３０．８ｍｍｏｌ）、１，２−ジメトキシエタン（２５ｍＬ）および２ＭのＮａ２ＣＯ３（４０ｍＬ）の混合物を加熱還流し、その後Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１００ｍｇ）を加え、加熱を５時間続けた。室温への冷却後、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を加え、生成物を溶解した。混合物をセライトを通して濾過し、有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残渣を最小限のＣＨＣｌ３に溶解し、シリカを通過させた。溶媒を蒸発させ、残渣を混合物ＣＨＣｌ３／ＰＥ（９８／２）からの結晶化によって最初に精製した。濾液をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈクロマトグラフィー（４０ｇのカラム、１３ｇのシリカ、ＰＥからＰＥ／ＥｔＯａｃ９／１への溶離液の勾配）によって精製し、表題化合物を薄黄色の固体として得て、ＰＥですすぐことによって精製し、最後に白色の固体（５．１５ｇ）を得た。この固体は、Ｏ／Ｎについて真空下にて８０℃で乾燥させることによって最終的に精製しなくてはならなかった。最終的に、純粋な予想される化合物をオフホワイトの固体として５９％収率（３．６ｇ）で得た。融点123-124℃;  1H  NMR  (270  MHz,  CDCl3)  δ  7.13  (1H,  td,  J  =  2.5および7.3  Hz,  ArH),  7.30  (1H,  t,  J  =  7.7  Hz,  ArH),  7.40  (1H,  t,  J  =  7.7  Hz,  ArH),  7.56  (1H,  d,  J  =  7.7  Hz,  ArH),  7.69  (1H,  d,  J  =  7.7  Hz,  ArH),  7.76-7.86  (3H,  m,  ArH);  元素分析:  C15H8FNOの計算値:  C  75.94,  H  3.40,  N  5.90.  実測値:  C  75.70,  H  3.37,  N  5.97  %.
４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イルアミノ）−２−（ベンゾフラン−２−イル）ベンゾニトリル（ＡＵＰ０１１７１−１）
【０３４２】
【化１１６】
2013502451.tif 000118
４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−アミン（０．７０９ｇ、８．４３５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）溶液に、ＫＯｔＢｕ（０．９４６ｇ、８．４３５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、その後ＡＵＰ０１１５８−１（１．０ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を１時間続けた。混合物を砕いた氷に注ぎ、２ＭのＫＨＳＯ４溶液（４ｍＬ）で中和した。沈殿物を濾過し、水（５×２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（Ｐ２Ｏ５）。固体をアセトン（２０ｍＬ）で洗浄し、濾液をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈクロマトグラフィー（２４ｇのカラム、５ｇのシリカ、ＣＨＣｌ３／アセトン６／４からアセトンへの溶離液の勾配、２５分間）によって精製し、表題化合物を白色の固体（９９０ｍｇ、７８％）として得た。融点278-279℃;  1H  NMR  (270  MHz,  DMSO-d6)  δ  6.55  (1H,  dd,  J  =  2.2および8.7  Hz,  ArH),  7.11  (1H,  d,  J  =  2.2  Hz,  ArH),  7.32  (1H,  t,  J  =  7.5  Hz,  ArH),  7.41  (1H,  t,  J  =  7.0  Hz,  ArH),  7.66  (1H,  d,  J  =  8.3  Hz,  ArH),  7.68  (1H,  s,  ArH),  7.80  (1H,  d,  J  =  7.4  Hz,  ArH),  7.85  (1H,  d,  J  =  8.5  Hz,  ArH),  8.90  (2H,  s,  ArH),  10.40  (1H,  広幅のs,  NH);  元素分析:  C17H11N5Oの計算値:  C  67.77,  H  3.68,  N  23.24.  実測値:  C  67.90,  H  3.64,  N  22.80  %.
２−（ベンゾフラン−２−イル）−４−（（４−（ベンジルオキシ）ベンジル）（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）アミノ）ベンゾニトリル（ＡＵＰ０１１７４−１）
【０３４３】
【化１１７】
2013502451.tif 000119
ＡＵＰ０１１７１−１（６０３ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（８２ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）を０℃で加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、４−ベンジルオキシベンジルクロリド（４６６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を１８時間続けた。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、水（３×３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮し、残渣をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈクロマトグラフィー（２４ｇのカラム、５ｇのシリカ、ＣＨＣｌ３からＣＨＣｌ３／アセトン８／２への溶離液の勾配、２５分間）によって精製し、ＭｅＯＨですすいだ後、表題化合物を白色の固体（８２５ｍｇ、８３％）として得た。融点200-201℃;  1H  NMR  (270  MHz,  DMSO-d6)  δ  5.06  (2H,  s,  CH2),  5.08  (2H,  s,  CH2),  6.76  (1H,  dd,  J  =  2.2および8.5  Hz,  ArH),  6.97  (2H,  d,  J  =  8.8  Hz,  ArH),  7.24-7.42  (10H,  m,  ArH),  7.64  (1H,  d,  J  =  8.0  Hz,  ArH),  7.71  (1H,  s,  ArH),  7.79  (1H,  d,  J  =  7.4  Hz,  ArH),  7.91  (1H,  d,  J  =  8.8  Hz,  ArH),  8.81  (2H,  s,  ArH);  HRMS  (ESI)  計算値C31H24N5O2  (M+H)+  498.1925,  実測値498.1920.
２−（ベンゾフラン−２−イル）−４−（（４−ヒドロキシベンジル）（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）アミノ）ベンゾニトリル（ＡＵＰ０１１７６−１）
【０３４４】
【化１１８】
2013502451.tif 000120
炭担持パラジウム（５％、２０ｍｇ）を、ＡＵＰ０１１７４−１（７４６ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２５ｍＬ）溶液に加えた。溶液をＨ２雰囲気下で一晩撹拌した（バルーンからの添加によって実現）。過剰なＨ２を除去し、反応混合物をセライトを通して濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（８／２）で洗浄し、次いで溶媒を真空中で除去した。固体をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で洗浄し、表題化合物を白色の固体（５２７ｍｇ、８６％）として得た。融点222-223℃;  1H  NMR  (270  MHz,  DMSO-d6)  δ  5.01  (2H,  s,  CH2),  6.68  (2H,  d,  J  =  8.5  Hz,  ArH),  6.77  (1H,  dd,  J  =  2.5および8.8  Hz,  ArH),  7.10  (2H,  d,  J  =  8.5  Hz,  ArH),  7.29-7.41  (3H,  m,  ArH),  7.64  (1H,  d,  J  =  8.0  Hz,  ArH),  7.71  (1H,  s,  ArH),  7.80  (1H,  d,  J  =  7.7  Hz,  ArH),  7.91  (1H,  d,  J  =  8.8  Hz,  ArH),  8.76  (2H,  s,  ArH),  9.53  (1H,  広幅のs,  OH);  HRMS  (ESI)  計算値C24H18N5O2  (M+H)+  408.1455,  実測値408.1450.
４−（（（３−（ベンゾフラン−２−イル）−４−シアノフェニル）（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）アミノ）メチル）フェニルスルファメート（ＡＵＰ０１１８１−１）
【０３４５】
【化１１９】
2013502451.tif 000121
塩化スルファモイルのトルエン（０．５Ｍ、４．０ｍＬ）溶液を、真空中にて３０℃で濃縮し、黄色の油を得て、これは氷バス中で冷却すると凝固した。ＤＭＡ（２．０ｍＬ）およびＡＵＰ０１１７６−１（２０３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を続いて加え、混合物を室温に温め、一晩撹拌した。このように得られた溶液をブライン（２０ｍＬ）に加え、生成物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×５）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（２０ｍＬ×３）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空中で除去した。冷たいＭｅＯＨですすいで洗浄することによる粗製物の精製によって、表題化合物を白色の固体（２１０ｍｇ、８６％）として得た。融点202-203℃;  1H  NMR  (270  MHz,  DMSO-d6)  δ  5.21  (2H,  s,  CH2),  6.75  (1H,  dd,  J  =  2.8および8.8  Hz,  ArH),  7.24-7.47  (7H,  m,  ArH),  7.64  (1H,  d,  J  =  8.0  Hz,  ArH),  7.70  (1H,  s,  ArH),  7.80  (1H,  d,  J  =  7.7  Hz,  ArH),  7.93  (1H,  d,  J  =  8.8  Hz,  ArH),  8.05  (2H,  広幅のs,  NH2),  8.90  (2H,  s,  ArHトリアゾール);  HRMS  (ESI)  計算値C24H19N6O4S  (M+H)+  487.1183,  実測値487.1167.
２−（ベンゾフラン−２−イル）−４−（（３−クロロ−４−ヒドロキシベンジル）（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）アミノ）ベンゾニトリル（ＡＵＰ０１１７７−１）
【０３４６】
【化１２０】
2013502451.tif 000122
２−クロロ−４−（ヒドロキシメチル）フェノール（ＣＡＢ０６０２８）（３１７ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）のＳＯＣｌ２（７ｍＬ）溶液を、室温で３０分間撹拌した。過剰なＳＯＣｌ２を減圧下で除去し（ｒｏｔａｖａｐ）、残渣をＤＭＦ（７ｍＬ）に溶解した。次いでＡＵＰ０１１７１−１（６０３ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．８４ｇ、１３．３７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を一晩撹拌した。ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）および２ＭのＫＨＳＯ４（ｐＨ＝４〜５まで１０ｍＬ）を加え、有機層を分離し、水（２０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。固体を熱いＩＰＡ（プロパン−２−オール）（６ｍＬ）ですすぐことによって精製し、十分に超音波処理し、表題化合物を白色の固体（６５１ｍｇ）として得た。濾液をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈクロマトグラフィー（１２ｇのカラム、３ｇのシリカ、ＣＨＣｌ３／アセトン９／１からアセトンへの溶離液の勾配、１５分間）によって精製し、表題化合物を白色の固体（４０ｍｇ）として得た。最終的に、ＡＵＰ０１１７７−１を、７８％収率（６９１ｍｇ）で得た。融点196-197℃;  1H  NMR  (270  MHz,  DMSO-d6)  δ  5.03  (2H,  s,  CH2),  6.75  (1H,  dd,  J  =  2.5および8.8  Hz,  ArH),  6.88  (1H,  d,  J  =  8.3  Hz,  ArH),  7.07  (1H,  dd,  J  =  1.9および8.3  Hz,  ArH),  7.26-7.45  (4H,  m,  ArH),  7.64  (1H,  d,  J  =  8.0  Hz,  ArH),  7.71  (1H,  s,  ArH),  7.80  (1H,  d,  J  =  7.7  Hz,  ArH),  7.92  (1H,  d,  J  =  8.8  Hz,  ArH),  8.83  (2H,  s,  ArH),  10.33  (1H,  広幅のs,  OH);  HRMS  (ESI)  計算値C24H17ClN5O2  (M+H)+  442.1065,  実測値442.1059.
４−（（（３−（ベンゾフラン−２−イル）−４−シアノフェニル）（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）アミノ）メチル）−２−クロロフェニルスルファメート（ＡＵＰ０１１８４−１）
【０３４７】
【化１２１】
2013502451.tif 000123
塩化スルファモイルのトルエン（０．５Ｍ、４．０ｍＬ）溶液を、真空中にて３０℃で濃縮し、黄色の油を得て、これは氷バス中で冷却すると凝固した。ＤＭＡ（２．０ｍＬ）およびＡＵＰ０１１７７−１（２２１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を続いて加え、混合物を室温に温め、一晩撹拌した。このように得られた溶液をブライン（２０ｍＬ）に加え、生成物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×１０）で抽出した。有機層を合わせ、再びブライン（２０ｍＬ×３）で洗浄し、溶媒を真空中で除去した。冷たいＭｅＯＨですすぎ、洗浄することによる粗製物の精製によって、表題化合物を白色の固体（２２６ｍｇ、８７％）として得た。融点214-215℃;  1H  NMR  (270  MHz,  DMSO-d6)  δ  5.21  (2H,  s,  CH2),  6.74  (1H,  dd,  J  =  2.7および8.8  Hz,  ArH),  7.25  (1H,  d,  J  =  2.5  Hz,  ArH),  7.33  (1H,  t,  J  =  7.2  Hz,  ArH),  7.39-7.49  (3H,  m,  ArH),  7.63  (1H,  d,  J  =  8.5  Hz,  ArH),  7.65  (1H,  s,  ArH),  7.70  (1H,  s,  ArH),  7.80  (1H,  d,  J  =  7.7  Hz,  ArH),  7.94  (1H,  d,  J  =  8.8  Hz,  ArH),  8.32  (2H,  広幅のs,  NH2),  8.96  (2H,  s,  ArHトリアゾール);  HRMS  (ESI)  計算値C24H18ClN6O4S  (M+H)+  521.0793,  実測値521.0788.
２−（ベンゾフラン−２−イル）−４−（（３−ブロモ−４−ヒドロキシベンジル）（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）アミノ）ベンゾニトリル（ＡＵＰ０１１８９−１）
【０３４８】
【化１２２】
2013502451.tif 000124
２−ブロモ−４−（ヒドロキシメチル）フェノール（２０３ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）のＳＯＣｌ２（３．５ｍＬ）溶液を、室温で３０分間撹拌した。過剰なＳＯＣｌ２を減圧下で除去し（真空ポンプ）、残渣をＤＭＦ（３．５ｍＬ）に溶解した。次いでＡＵＰ０１１７１−１（３０１ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（９２１ｍｇ、６．６７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を一晩撹拌した。ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）および２ＭのＫＨＳＯ４（ｐＨ＝４〜５まで５ｍＬ）を加え、有機層を分離し、水（２０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。粗製物をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈクロマトグラフィー（２４ｇのカラム、８ｇのシリカ、ＣＨＣｌ３からアセトンへの溶離液の勾配、３０分間）によって精製し、表題化合物を白色の固体（冷たいＭｅＯＨですすいだ後２１１ｍｇ、４３％）として得て、出発物質を白色の固体（８８ｍｇ、２９％）として回収した。融点147-148℃;  1H  NMR  (270  MHz,  DMSO-d6)  δ  5.03  (2H,  s,  CH2),  6.75  (1H,  dd,  J  =  2.8および8.7  Hz,  ArH),  6.87  (1H,  d,  J  =  8.3  Hz,  ArH),  7.11  (1H,  dd,  J  =  1.9および8.2  Hz,  ArH),  7.30-7.48  (4H,  m,  ArH),  7.64  (1H,  d,  J  =  8.3  Hz,  ArH),  7.71  (1H,  s,  ArH),  7.80  (1H,  d,  J  =  7.7  Hz,  ArH),  7.92  (1H,  d,  J  =  8.8  Hz,  ArH),  8.83  (2H,  s,  ArHトリアゾール),  10.40  (1H,  広幅のs,  OH);  HRMS  (ESI)  計算値C24H17BrN5O2  (M+H)+  486.0560,  実測値4486.0562.
４−（（（３−（ベンゾフラン−２−イル）−４−シアノフェニル）（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）アミノ）メチル）−２−ブロモフェニルスルファメート（ＡＵＰ０１１８５−１）
【０３４９】
【化１２３】
2013502451.tif 000125
塩化スルファモイルのトルエン（０．５Ｍ、７．７３ｍＬ）溶液を、真空中にて３０℃で濃縮し、黄色の油を得て、これは氷バス中で冷却すると凝固した。ＤＭＡ（４．０ｍＬ）およびＡＵＰ０１１８９−１（４７０ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を続いて加え、混合物を室温に温め、一晩撹拌した。このように得られた溶液をブライン（２０ｍＬ）に加え、生成物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×５）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（２０ｍＬ×３）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空中で除去した。粗製物をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈクロマトグラフィー（２４ｇのカラム、５ｇのシリカ、ＣＨＣｌ３からアセトンへの溶離液の勾配、３０分）によって精製し、表題化合物を薄黄色の固体として得て、これを冷たいＭｅＯＨですすぎ、洗浄することによって精製し、表題化合物を白色の固体（１９８ｍｇ、３６％）として得た。融点199-200℃;  1H  NMR  (270  MHz,  DMSO-d6)  δ  5.21  (2H,  s,  CH2),  6.73  (1H,  dd,  J  =  2.7および8.8  Hz,  ArH),  7.26  (1H,  d,  J  =  2.5  Hz,  ArH),  7.33  (1H,  t,  J  =  7.2  Hz,  ArH),  7.42  (1H,  t,  J  =  7.7  Hz,  ArH),  7.44-7.47  (2H,  m,  ArH),  7.64  (1H,  d,  J  =  8.0  Hz,  ArH),  7.70  (1H,  s,  ArH),  7.78  (1H,  s,  ArH),  7.80  (1H,  d,  J  =  8.5  Hz,  ArH),  7.94  (1H,  d,  J  =  8.8  Hz,  ArH),  8.32  (2H,  広幅のs,  NH2),  8.96  (2H,  s,  ArHトリアゾール);  HRMS  (ESI)  計算値C24H18BrN6O4S  (M+H)+  565.0288,  実測値565.0296.
４−フルオロ−２−（フラン−２−イル）ベンゾニトリル（ＡＵＰ０１１６０−１）
【０３５０】
【化１２４】
2013502451.tif 000126
ＡＵＰ０１１５８−１について使用した同じ手順に従って、ＡＵＰ０１１６０−１を、２−ブロモ−４−フルオロベンゾニトリル（５．０ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）、フラン−２−イルボロン酸（３．３６ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１００ｍｇ）、１，２−ジメトキシエタン（２５ｍＬ）および２ＭのＮａ２ＣＯ３（４０ｍＬ）から調製した。粗製物をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈクロマトグラフィー（２４ｇのカラム、８ｇのシリカ、ＰＥからＰＥ／ＥｔＯａｃ９／１への溶離液の勾配）によって精製し、表題化合物を薄黄色の固体として得た。この固体は、真空下にて４０℃で５日間乾燥させることによって最終的に精製しなくてはならなかった。最終的に、純粋な予想される化合物をオフホワイトの固体として３５％収率（１．６５ｇ）で得た。融点55-56℃;  1H  NMR  (270  MHz,  CDCl3)  δ  6.58-6.59  (1H,  m,  ArH),  7.02  (1H,  td,  J  =  2.7および8.0  Hz,  ArH),  7.40  (1H,  d,  J  =  3.6  Hz,  ArH),  7.57  (1H,  s,  ArH),  7.62  (1H,  d,  J  =  2.7  Hz,  ArH),  7.70  (1H,  dd,  J  =  5.5および7.7  Hz,  ArH);  HRMS  (ESI)  計算値C11H7FNO  (M+H)+  188.0506,  実測値188.0513.
４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イルアミノ）−２−（フラン−２−イル）ベンゾニトリル（ＡＵＰ０１１７３−１）
【０３５１】
【化１２５】
2013502451.tif 000127
ＡＵＰ０１１７１−１について使用した同じ手順に従って、ＡＵＰ０１１７３−１を、４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−アミン（１．６６ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）、ＫＯｔＢｕ（２．２２ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）、化合物ＡＵＰ０１１６０−１（１．８５ｇ、９．８８ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（２３ｍＬ）から調製した。混合物を砕いた氷に注ぎ、２ＭのＫＨＳＯ４溶液（６ｍＬ）で中和した。沈殿物を濾過し、水（５×２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（Ｐ２Ｏ５）。固体をアセトン（１０ｍＬ）で洗浄し、濾液をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈクロマトグラフィー（２４ｇのカラム、５ｇのシリカ、ＣＨ２Ｃｌ２からＭｅＯＨへの溶離液の勾配、２５分間）によって精製し、表題化合物を薄茶色の固体（１．７０ｇ、６８％）として得た。融点217-218℃;  1H  NMR  (270  MHz,  DMSO-d6)  δ  6.52  (1H,  dd,  J  =  2.2および8.5  Hz,  ArH),  6.69-6.71  (1H,  m,  ArH),  6.84  (1H,  d,  J  =  2.2  Hz,  ArH),  7.22  (1H,  d,  J  =  3.6  Hz,  ArH),  7.77  (1H,  d,  J  =  8.5  Hz,  ArH),  7.89  (1H,  d,  J  =  2.0  Hz,  ArH),  8.89  (2H,  s,  ArH),  10.35  (1H,  広幅のs,  NH);  13C  NMR  (100  MHz,  DMSO-d6)  δ97.12  (C),  107.87  (CH),  110.58  (CH),  111.38  (CH),  112.51  (CH),  119.12  (C),  133.79  (C),  136.35  (CH),  144.11  (CH×2),  144.60  (CH),  148.86  (C),  151.12  (C);  HRMS  (ESI)  計算値C13H10N5O  (M+H)+  252.0880,  実測値252.0876.
４−（（４−（ベンジルオキシ）ベンジル）（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）アミノ）−２−（フラン−２−イル）ベンゾニトリル（ＡＵＰ０２００４−１）
【０３５２】
【化１２６】
2013502451.tif 000128
ＡＵＰ０１１７３−１（５０２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（８２ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）を０℃で加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、４−ベンジルオキシベンジルクロリド（４６６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を１８時間続けた。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、水（３×３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残渣をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈクロマトグラフィー（２４ｇのカラム、５ｇのシリカ、ＣＨＣｌ３からＣＨＣｌ３／アセトン８／２への溶離液の勾配、２５分間）によって精製し、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ２／８の混合物ですすいだ後、表題化合物を白色の固体（６６１ｍｇ、７４％）として得た。融点181-182℃;  1H  NMR  (270  MHz,  DMSO-d6)  δ  5.04  (2H,  s,  CH2),  5.06  (2H,  s,  CH2),  6.70-6.76  (2H,  m,  ArH),  6.95  (2H,  d,  J  =  8.5  Hz,  ArH),  7.00  (1H,  d,  J  =  2.5  Hz,  ArH),  7.21-7.26  (3H,  m,  ArH),  7.30-7.45  (5H,  m,  ArH),  7.84  (1H,  d,  J  =  8.8  Hz,  ArH),  7.89  (1H,  d,  J  =  1.6  Hz,  ArH),  8.78  (2H,  s,  ArHトリアゾール);  HRMS  (ESI)  計算値C27H22N5O2  (M+H)+  448.1768,  実測値448.1760.
２−（フラン−２−イル）−４−（（４−ヒドロキシベンジル）（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）アミノ）ベンゾニトリル（ＡＵＰ０２００５−１）
【０３５３】
【化１２７】
2013502451.tif 000129
炭担持パラジウム（５％、２０ｍｇ）を、ＡＵＰ０２００４−１（６００ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液に加えた。溶液をＨ２雰囲気下で一晩撹拌した（バルーンからの添加によって実現）。過剰なＨ２を除去し、反応混合物をセライトを通して濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（８／２）で洗浄し、次いで溶媒を真空中で除去した。固体をＭｅＯＨ（５ｍＬ）で洗浄し、表題化合物を白色の固体（２７５ｍｇ、５７％）として得た。融点218-219℃;  1H  NMR  (270  MHz,  DMSO-d6)  δ  4.96  (2H,  s,  CH2),  6.67  (2H,  d,  J  =  8.3  Hz,  ArH),  6.70-6.75  (2H,  m,  ArH),  7.00  (1H,  d,  J  =  2.5  Hz,  ArH),  7.07  (2H,  d,  J  =  8.5  Hz,  ArH),  7.25  (1H,  d,  J  =  3.6  Hz,  ArH),  7.83  (1H,  d,  J  =  8.8  Hz,  ArH),  7.89  (1H,  d,  J  =  1.1  Hz,  ArH),  8.73  (2H,  s,  ArHトリアゾール),  9.50  (1H,  広幅のs,  OH);  HRMS  (ESI)  計算値C20H16N5O2  (M+H)+  358.1299,  実測値358.1292.
４−（（（４−シアノ−３−（フラン−２−イル）フェニル）（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）アミノ）メチル）フェニルスルファメート（ＡＵＰ０２０１１−１）
【０３５４】
【化１２８】
2013502451.tif 000130
塩化スルファモイルのトルエン（０．５Ｍ、６．７ｍＬ）溶液を、真空中にて３０℃で濃縮し、黄色の油を得て、これは氷バス中で冷却すると凝固した。ＤＭＡ（１．８ｍＬ）およびＡＵＰ０２００５−１（１５０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を続いて加え、混合物を室温に温め、一晩撹拌した。このように得られた溶液をブライン（２０ｍＬ）に加え、生成物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×５）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（２０ｍＬ×３）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空中で除去した。粗製物をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈクロマトグラフィー（１２ｇのカラム、３ｇのシリカ、ＣＨＣｌ３からアセトンへの溶離液の勾配、３０分）によって精製し、表題化合物を薄黄色の固体として得て、これを冷たいＭｅＯＨですすぎ、洗浄することによって精製し、表題化合物を白色の固体（１３４ｍｇ、７３％）として得た。融点177-178℃;  1H  NMR  (270  MHz,  DMSO-d6)  δ  5.16  (2H,  s,  CH2),  6.70-6.72  (2H,  m,  ArH),  6.97  (1H,  d,  J  =  2.8  Hz,  ArH),  7.23  (1H,  d,  J  =  5.2  Hz,  ArH),  7.25  (2H,  s,  ArH),  7.43  (2H,  d,  J  =  8.5  Hz,  ArH),  7.85  (1H,  d,  J  =  8.5  Hz,  ArH),  7.90  (1H,  d,  J  =  1.7  Hz,  ArH),  8.01  (2H,  広幅のs,  NH2),  8.87  (2H,  s,  ArHトリアゾール);  HRMS  (ESI)  計算値C20H17N6O4S  (M+H)+  437.1027,  実測値437.1028.
メチル２，６−ジフルオロ−４−ヒドロキシベンゾエート（ＰＭＷ０３１３６）
【０３５５】
【化１２９】
2013502451.tif 000131
ＳＯＣｌ２（４．１６ｇ、３０．１ｍｍｏｌ）を２，６−ジフルオロ−４−ヒドロキシ安息香酸（１．５０ｇ、８．６２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液に加え、このように得られた混合物を２４時間加熱還流させた。冷却後、溶媒を真空中で除去し、表題化合物（１．６２ｇ、９９％）を白色の結晶性固体として得た。融点177.5-180℃;  1H  NMR  (270  MHz,  DMSO-d6)  3.80  (3H,  s,  CH3),  6.50-6.60  (2H,  m,  ArH),  11.16  (1H,  s,  OH).
３，５−ジフルオロ−４−（ヒドロキシメチル）フェノール（ＰＭＷ０３１４４）
【０３５６】
【化１３０】
2013502451.tif 000132
ＰＭＷ０３１３６（１．７０ｇ、９．１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を、ＬｉＡ１Ｈ４（１．３９ｇ、３６．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）懸濁液にゆっくりと加えた。４５分後、反応物にＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）、Ｈ２Ｏ（２０ｍｌ）および３ＭのＨＣｌ（１０ｍＬ）を注意深く加えることによってクエンチした。生成物をＥｔＯＡｃ（２×４０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空中で除去した。粗生成物はＦｌａｓｈｍａｓｔｅｒ  ＩＩ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を使用して、表題化合物（１．０３ｇ、７０％）を白色の固体として得た。融点160℃  (分解);  1H  NMR  (270  MHz,  DMSO-d6)  4.36  (1H,  d,  J=5.4,  CH2),  5.03  (1H,  d,  J=5.4,  OH),  6.39-6.50  (2H,  m,  ArH),  10.43  (1H,  s,  OH);  LC/MS  (ES-) tr  =  0.90分,  m/z  158.9  (M--1,  100%),  140.9  (60).
５−（（２，６−ジフルオロ−４−ヒドロキシベンジル）（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）アミノ）ビフェニル−２−カルボニトリル（ＰＭＷ０４１４６）
【０３５７】
【化１３１】
2013502451.tif 000133
ＳＯＣｌ２（５ｍＬ）／ＤＭＦ（０．３ｍＬ）からなる混合物中のＰＭＷ０３１４４（０．４５ｇ、２．８１ｍｍｏｌ）の溶液を、２時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、このように得られた残渣をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解した。５−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イルアミノ）ビフェニル−２−カルボニトリル（ＣＡＢ０６０２２）（０．７７ｇ、２．９５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．９４ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を４８時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（５０ｍｌ）に注ぎ、生成物をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機物をＨ２Ｏ（４×５０ｍｌ）およびブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、次いで乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空中で除去した。粗生成物をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈシステム（ＤＣＭ／アセトン）を使用して精製し、表題化合物を白色の固体（０．６０ｇ、５３％）として得た。1H  NMR  (270  MHz,  DMSO-d6)  5.06  (2H,  s,  CH2),  6.38-6.49  (2H,  m,  ArH),  6.71  (1H,  dd,  J=8.6,  2.2,  ArH),  6.83  (1H,  d,  J=2.2,  ArH),  7.48-7.61  (5H,  m,  ArH),  7.87  (1H,  d,  J=8.6,  ArH),  8.75  (2H,  s,  NCHN),  10.58  (1H,  s,  OH);  HRMS  (ES+)  計算値C22H16F2N5O  (M++1)  404.1317,  実測値404.1311;  LC/MS  (ES+) tr  =  1.40分,  m/z  404.1  (M++1,  100%).
４−（（（６−シアノビフェニル−３−イル）（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）アミノ）メチル）−３，５−ジフルオロフェニルスルファメート（ＰＭＷ０４１５３）
【０３５８】
【化１３２】
2013502451.tif 000134
溶媒を、ロータリーエバポレーター上でＣｌＳＯ２ＮＨ２のトルエン（０．５７Ｍ、６．２ｍｌ）溶液から３０℃で除去し、黄色の油が残り、これは氷バス中で冷却すると凝固した。ＤＭＡ（１ｍＬ）、およびＰＭＷ０４１４６（０．２１ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（１ｍＬ）溶液を続いて加え、反応混合物を一晩撹拌した。溶液をＨ２Ｏ（１５ｍｌ）上に注ぎ、生成物をＥｔＯＡｃ（２×１５ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、Ｈ２Ｏ（４×１５ｍｌ）およびブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空中で除去した。粗生成物をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈシステム（ＣＨＣｌ３／アセトン）を使用して精製し、表題化合物（０．２２ｇ、８８％）を白色の固体として得た。1H  NMR  (270  MHz,  DMSO-d6)  5.24  (2H,  s,  CH2),  6.71  (1H,  dd,  J=8.8,  2.8,  ArH),  6.88  (1H,  d,  J=2.8,  ArH),  7.05-7.14  (2H,  m,  ArH),  7.50-7.62  (5H,  m,  ArH),  7.89  (1H,  d,  J=8.8,  ArH),  8.33  (2H,  s,  NH2),  8.82  (2H,  s,  NCHN);  HRMS  (ES+)  計算値C22H17F2N6O3S  (M++1)  483.1045,  実測値483.1031;  LC/MS  (ES+) tr  =  1.06分,  m/z  483.3  (M++1,  100%).
４−フルオロ−２−（フラン−３−イル）ベンゾニトリル（ＡＵＰ０１１６２−１）
【０３５９】
【化１３３】
2013502451.tif 000135
ＡＵＰ０１１５８−１について使用した同じ手順に従って、ＡＵＰ０１１６２−１を、２−ブロモ−４−フルオロベンゾニトリル（５．０ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）、フラン−３−イルボロン酸（３．３６ｇ、３０．０）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１００ｍｇ）、１，２−ジメトキシエタン（２５ｍＬ）および２ＭのＮａ２ＣＯ３（４０ｍＬ）から調製した。粗製物をＣｏｍｂｉ  ｆｌａｓｈクロマトグラフィー（２４ｇのカラム、８ｇのシリカ、ＰＥからＰＥ／ＥｔＯａｃ９／１への溶離液の勾配）によって精製し、表題化合物を薄黄色の固体として得た。この固体は、真空下にて６０℃で３日間乾燥させることによって最終的に精製しなくてはならなかった。最終的に、純粋な予想される化合物をオフホワイトの固体として３２％収率（１．４７ｇ）で得た。融点42-68℃  (分解);  1H  NMR  (270  MHz,  CDCl3)  δ  6.81  (1H,  d,  J  =  2.0  Hz,  ArH),  7.07  (1H,  td,  J  =  2.5および8.0  Hz,  ArH),  7.24  (1H,  dd,  J  =  2.5および8.7  Hz,  ArH),  7.52-7.55  (1H,  m,  ArH),  7.72  (1H,  dd,  J  =  5.8および8.7  Hz,  ArH),  8.06  (1H,  s,  ArH);  HRMS  (ESI)  計算値C11H7FNO  (M+H)+  188.0506,  実測値188.0513.
４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イルアミノ）−２−（フラン−３−イル）ベンゾニトリル（ＡＵＰ０１１７２−１）
【０３６０】
【化１３４】
2013502451.tif 000136
ＡＵＰ０１１７１−１について使用した同じ手順に従って、ＡＵＰ０１１７２−１を、４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−アミン（１．７９ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）、ＫＯｔＢｕ（２．４０ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）、化合物ＡＵＰ０１１６２−１（２．０ｇ、１０．７０ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（２５ｍＬ）から調製した。混合物を砕いた氷上に注ぎ、２ＭのＫＨＳＯ４溶液（６ｍＬ）で中和した。沈殿物を濾過し、水（５×２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（Ｐ２Ｏ５）。固体をアセトン（１０ｍＬ）で洗浄し、濾液をＣｏｍｂｉ  ｆｌａｓｈクロマトグラフィー（２４ｇのカラム、５ｇのシリカ、ＣＨ２Ｃｌ２からＭｅＯＨへの溶離液の勾配、２５分間）によって精製し、表題化合物を薄茶色の固体（２．０５ｇ、７６％）として得た。融点199-200℃;  1H  NMR  (270  MHz,  DMSO-d6)  δ  6.45  (1H,  dd,  J  =  2.2および8.5  Hz,  ArH),  6.66  (1H,  d,  J  =  2.2  Hz,  ArH),  6.83-6.84  (1H,  m,  ArH),  7.75  (1H,  d,  J  =  8.5  Hz,  ArH),  7.84  (1H,  s,  ArH),  8.14  (1H,  s,  ArH),  8.85  (2H,  s,  ArH),  10.24  (1H,  広幅のs,  NH);  HRMS  (ESI)  計算値C13H10N5O  (M+H)+  252.0880,  実測値258.0872;  元素分析:  C13H9N5Oの計算値:  C  62.15,  H  3.61,  N  27.87.  実測値:  C  61.90,  H  3.57,  N  27.40  %.
４−（（４−（ベンジルオキシ）ベンジル）（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）アミノ）−２−（フラン−３−イル）ベンゾニトリル（ＡＵＰ０２０１８−１）
【０３６１】
【化１３５】
2013502451.tif 000137
ＡＵＰ０１１７２−１（５０２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（８２ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）を０℃で加え、混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで、４−ベンジルオキシベンジルクロリド（４６６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を１８時間続けた。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、水（３×３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残渣をＣｏｍｂｉ  ｆｌａｓｈクロマトグラフィー（２４ｇのカラム、５ｇのシリカ、ＣＨＣｌ３からＣＨＣｌ３／アセトン８／２への溶離液の勾配、２５分間）によって精製し、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ２／８の混合物ですすいだ後、表題化合物を白色の固体（５８０ｍｇ、６５％）として得た。融点155-156℃;  1H  NMR  (270  MHz,  DMSO-d6)  δ  5.04  (2H,  s,  CH2),  5.06  (2H,  s,  CH2),  6.49  (1H,  dd,  J  =  2.8,  8.7  Hz,  ArH),  6.93-6.97  (3H,  m,  ArH),  7.05  (1H,  d,  J  =  2.5  Hz,  ArH),  7.22  (2H,  d,  J  =  8.5  Hz,  ArH),  7.29-7.46  (5H,  m,  ArH),  7.79  (1H,  d,  J  =  8.8  Hz,  ArH),  7.85-7.87  (1H,  m,  ArH),  8.21  (1H,  s,  ArH),  8.75  (2H,  s,  ArHトリアゾール);  HRMS  (ESI)  計算値C27H22N5O2  (M+H)+  448.1768,  実測値448.1770;  元素分析:  C27H21N5O2の計算値:  C  72.47,  H  4.73,  N  15.65.  実測値:  C  72.40,  H  4.73,  N  15.70  %.
２−（フラン−３−イル）−４−（（４−ヒドロキシベンジル）（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）アミノ）ベンゾニトリル（ＡＵＰ０２０２３−１）
【０３６２】
【化１３６】
2013502451.tif 000138
炭担持パラジウム（５％、２０ｍｇ）を、ＡＵＰ０２０１８−１（５１０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１５ｍＬ）溶液に加えた。溶液をＨ２雰囲気下で５時間撹拌した（バルーンからの添加によって実現）。過剰なＨ２を除去し、反応混合物をセライトを通して濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（８／２）で洗浄し、次いで溶媒を真空中で除去した。固体をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）で洗浄し、表題化合物を白色の固体（３８３ｍｇ、９４％）として得た。融点217-218℃;  1H  NMR  (270  MHz,  DMSO-d6)  δ  4.97  (2H,  s,  CH2),  6.48  (1H,  dd,  J  =  2.5および8.5  Hz,  ArH),  6.67  (2H,  d,  J  =  8.5  Hz,  ArH),  6.94  (1H,  d,  J  =  1.9  Hz,  ArH),  7.03-7.09  (3H,  m,  ArH),  7.78  (1H,  d,  J  =  8.8  Hz,  ArH),  7.84-7.87  (1H,  m,  ArH),  8.20  (1H,  s,  ArH),  8.70  (2H,  s,  ArHトリアゾール),  9.51  (1H,  広幅のs,  OH);  HRMS  (ESI)  計算値C20H16N5O2  (M+H)+  358.1299,  実測値358.1290;  元素分析:  C20H15N5O2の計算値:  C  67.22,  H  4.23,  N  19.60.  実測値:  C  67.40,  H  4.25,  N  19.60  %.
４−（（（４−シアノ−３−（フラン−３−イル）フェニル）（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）アミノ）メチル）フェニルスルファメート（ＡＵＰ０２０２６−１）
【０３６３】
【化１３７】
2013502451.tif 000139
塩化スルファモイルのトルエン（０．５Ｍ、５．８ｍＬ）溶液を、真空中にて３０℃で濃縮し、黄色の油を得て、これは氷バス中で冷却すると凝固した。ＤＭＡ（１．８ｍＬ）およびＡＵＰ０２０２３−１（１３０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を続いて加え、混合物を室温に温め、一晩撹拌した。このように得られた溶液をブライン（２０ｍＬ）に加え、生成物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×５）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（２０ｍＬ×３）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空中で除去した。粗製物をＣｏｍｂｉ  ｆｌａｓｈクロマトグラフィー（１２ｇのカラム、３ｇのシリカ、ＣＨＣｌ３からアセトンへの溶離液の勾配、３０分）によって精製し、表題化合物を薄黄色の固体として得て、それを冷たいＣＨ２Ｃｌ２ですすぎ、洗浄することによって精製し、表題化合物を白色の固体（１２９ｍｇ、８１％）として得た。融点195-196℃;  1H  NMR  (270  MHz,  DMSO-d6)  δ  5.16  (2H,  s,  CH2),  6.48  (1H,  dd,  J  =  2.5および8.8  Hz,  ArH),  6.92  (1H,  s,  ArH),  6.99  (1H,  d,  J  =  2.5  Hz,  ArH),  7.23  (2H,  d,  J  =  8.5  Hz,  ArH),  7.42  (2H,  d,  J  =  8.5  Hz,  ArH),  7.80  (1H,  d,  J  =  8.5  Hz,  ArH),  7.84-7.86  (1H,  m,  ArH),  8.03  (2H,  広幅のs,  NH2),  8.20  (1H,  s,  ArH),  8.84  (2H,  s,  ArHトリアゾール);  HRMS  (ESI)  計算値C20H17N6O4S  (M+H)+  437.1027,  実測値437.1018.
４−（（３−クロロ−４−ヒドロキシベンジル）（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）アミノ）−２−（フラン−３−イル）ベンゾニトリル（ＡＵＰ０２０２０−１）
【０３６４】
【化１３８】
2013502451.tif 000140
２−クロロ−４−（ヒドロキシメチル）フェノール（ＣＡＢ０６０２８）（３１７ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）のＳＯＣｌ２（７ｍＬ）溶液を、室温で３０分間撹拌した。過剰なＳＯＣｌ２を減圧下で除去し（ｒｏｔａｖａｐ）、残渣をＤＭＦ（７ｍＬ）に溶解した。次いでＡＵＰ０１１７２−１（５０２ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．８４ｇ、１３．３７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を一晩撹拌した。ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）および２ＭのＫＨＳＯ４（ｐＨ＝４〜５まで１０ｍＬ）を加え、有機層を分離し、水（２０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残渣をＣｏｍｂｉ  ｆｌａｓｈクロマトグラフィー（２４ｇのカラム、８ｇのシリカ、ＣＨＣｌ３からアセトンへの溶離液の勾配、４０分間）によって２度精製し、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ２／８の混合物ですすいだ後、表題化合物を白色の固体（３５５ｍｇ、４５％）として得た。融点192-193℃;  1H  NMR  (270  MHz,  DMSO-d6)  δ  4.99  (2H,  s,  CH2),  6.48  (1H,  dd,  J  =  2.5および8.8  Hz,  ArH),  6.87  (1H,  d,  J  =  8.5  Hz,  ArH),  6.94-7.05  (3H,  m,  ArH),  7.29  (1H,  d,  J  =  1.9  Hz,  ArH),  7.79  (1H,  d,  J  =  8.8  Hz,  ArH),  7.85-7.87  (1H,  m,  ArH),  8.21  (1H,  s,  ArH),  8.77  (2H,  s,  ArHトリアゾール),  10.34  (1H,  広幅のs,  OH);  HRMS  (ESI)  計算値C20H15ClN5O2  (M+H)+  392.0909,  実測値392.0899.
２−クロロ−４−（（（４−シアノ−３−（フラン−３−イル）フェニル）（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）アミノ）メチル）フェニルスルファメート（ＡＵＰ０２０２４−１）
【０３６５】
【化１３９】
2013502451.tif 000141
塩化スルファモイルのトルエン（０．５Ｍ、４．５０ｍＬ）溶液を、真空中にて３０℃で濃縮し、黄色の油を得て、これは氷バス中で冷却すると凝固した。ＤＭＡ（１．２ｍＬ）およびＡＵＰ０２０２０−１（１１０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を続いて加え、混合物を室温に温め、一晩撹拌した。このように得られた溶液をブライン（２０ｍＬ）に加え、生成物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×５）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（２０ｍＬ×３）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空中で除去し、粗製物をＣｏｍｂｉ  ｆｌａｓｈクロマトグラフィー（１２ｇのカラム、３ｇのシリカ、ＣＨＣｌ３からアセトンへの溶離液の勾配、３０分）によって精製し、表題化合物を薄黄色の固体として得て、これを冷たいＣＨ２Ｃｌ２ですすぎ、洗浄することによって精製し、表題化合物を白色の固体（８８ｍｇ、６７％）として得た。融点154-155℃;  1H  NMR  (270  MHz,  DMSO-d6)  δ  5.17  (2H,  s,  CH2),  6.48  (1H,  dd,  J  =  2.8および8.8  Hz,  ArH),  6.92  (1H,  s,  ArH),  6.99  (1H,  d,  J  =  2.5  Hz,  ArH),  7.38-7.47  (2H,  m,  ArH),  7.60  (1H,  s,  ArH),  7.81  (1H,  d,  J  =  8.8  Hz,  ArH),  7.86  (1H,  s,  ArH),  8.19  (1H,  s,  ArH),  8.31  (2H,  広幅のs,  NH2),  8.90  (2H,  s,  ArHトリアゾール);  HRMS  (ESI)  計算値C20H16ClN6O4S  (M+H)+  471.0637,  実測値471.0638.
４−（（３−ブロモ−４−ヒドロキシベンジル）（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）アミノ）−２−（フラン−３−イル）ベンゾニトリル（ＡＵＰ０２０２８−１）
【０３６６】
【化１４０】
2013502451.tif 000142
２−ブロモ−４−（ヒドロキシメチル）フェノール（４０６ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）のＳＯＣｌ２（７ｍＬ）溶液を、室温で３０分間撹拌した。過剰なＳＯＣｌ２を減圧下で除去し（真空ポンプ）、残渣をＤＭＦ（７ｍＬ）に溶解した。次いでＡＵＰ０１１７２−１（５０２ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．８４ｇ、１３．３３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を一晩撹拌した。ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）および２ＭのＫＨＳＯ４（ｐＨ＝４〜５まで１０ｍＬ）を加え、有機層を分離し、水（２０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。粗製物をＣｏｍｂｉ  ｆｌａｓｈクロマトグラフィー（４０ｇのカラム、１５ｇのシリカ、ＣＨＣｌ３からアセトンへの溶離液の勾配、３０分間）によって精製し、薄オレンジ色の固体として表題化合物（ＡＵＰ０２０２８−１：冷たいＤＣＭですすいだ後３４０ｍｇ、３９％）およびオレンジ色の固体として出発材料（ＡＵＰ０２０２８−２：２２０ｍｇ、４４％）を得た。融点200-201℃;  1H  NMR  (270  MHz,  DMSO-d6)  δ  4.99  (2H,  s,  CH2),  6.48  (1H,  dd,  J  =  2.5および8.8  Hz,  ArH),  6.86  (1H,  d,  J  =  8.3  Hz,  ArH),  6.94  (1H,  s,  ArH),  7.04-7.10  (2H,  m,  ArH),  7.43  (1H,  s,  ArH),  7.79  (1H,  d,  J  =  8.5  Hz,  ArH),  7.86  (1H,  s,  ArH),  8.21  (1H,  s,  ArH),  8.76  (2H,  s,  ArHトリアゾール),  10.37  (1H,  広幅のs,  OH);  HRMS  (ESI)  計算値C20H15BrN5O2  (M+H)+  436.0404,  実測値436.0398.
２−ブロモ−４−（（（４−シアノ−３−（フラン−３−イル）フェニル）（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）アミノ）メチル）フェニルスルファメート（ＡＵＰ０２０３０−１）
【０３６７】
【化１４１】
2013502451.tif 000143
塩化スルファモイルのトルエン（０．５Ｍ、５．１ｍＬ）溶液を、真空中にて３０℃で濃縮し、黄色の油を得て、これは氷バス中で冷却すると凝固した。ＤＭＡ（１．５ｍＬ）およびＡＵＰ０２０２８−１（１４０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を続いて加え、混合物を室温に温め、一晩撹拌した。このように得られた溶液をブライン（２０ｍＬ）に加え、生成物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×５）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（２０ｍＬ×３）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空中で除去した。粗製物をＣｏｍｂｉ  ｆｌａｓｈクロマトグラフィー（１２ｇのカラム、３ｇのシリカ、ＣＨＣｌ３からアセトンへの溶離液の勾配、３０分）によって精製し、表題化合物を薄黄色の固体として得て、これを冷たいＣＨ２Ｃｌ２ですすぎ、洗浄することによって精製し、表題化合物を白色の固体（１１４ｍｇ、６９％）として得た。融点167-177℃分解;  1H  NMR  (270  MHz,  DMSO-d6)  δ  5.17  (2H,  s,  CH2),  6.47  (1H,  dd,  J  =  2.5および8.8  Hz,  ArH),  6.92  (1H,  s,  ArH),  6.99  (1H,  d,  J  =  2.5  Hz,  ArH),  7.44  (2H,  s,  ArH),  7.74  (1H,  s,  ArH),  7.81  (1H,  d,  J  =  8.8  Hz,  ArH),  7.86  (1H,  s,  ArH),  8.19  (1H,  s,  ArH),  8.32  (2H,  広幅のs,  NH2),  8.89  (2H,  s,  ArHトリアゾール);  HRMS  (ESI)  計算値C20H16BrN6O4S  (M+H)+  515.0132,  実測値515.0139;  HPLC  (90  %  CH3CN  in  H2O)  tr  = 1.33分  (100%);元素分析:  C20H15BrN6O4Sの計算値:  C  46.61,  H  2.93,  N  16.31.  実測値:  C  47.00,  H  3.10,  N  16.00  %.
２−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）マロン酸（ＰＭＷ０４１３８）
【０３６８】
【化１４２】
2013502451.tif 000144
３ＭのＮａＯＨ水溶液（８０ｍＬ）を、ジエチル２−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）マロネート（６．３０ｇ、２０．８５ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ（５ｍＬ）溶液に加えた。全ての固体が溶解するまで、反応混合物を加熱還流させた。冷却後、混合物を３ＭのＨＣｌ水溶液で酸性化し、生成物をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空中で除去し、表題化合物を黄褐色の固体（４．５０ｇ、８８％）として得た。融点157℃  (分解);  1H  NMR  (270  MHz,  ,  DMSO-d6)  3.78  (3H,  s,  CH3),  4.72  (1H,  s,  CH),  6.70-6.79  (2H,  m,  ArH).
２−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）酢酸（ＰＭＷ０４１４０）
【０３６９】
【化１４３】
2013502451.tif 000145
ＰＭＷ０４１３８（４．４９ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）を、融解が完了し、発泡が停止するまで１６０℃で加熱した。冷却に続いて、生成物をＰＥ／ＥｔＯＡＣから再結晶させ、表題化合物を白色の結晶性固体（３．４３ｇ、９３％）として得た。融点137-139℃;  1H  NMR  (270  MHz,  DMSO-d6)  3.52  (2H,  s,  CH2),  3.77  (3H,  s,  CH3),  6.68-6.79  (2H,  m,  ArH);  HRMS  (ES+)  計算値C9H9F2O2  203.0514,  実測値203.0508.
メチル２−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）アセテート（ＰＭＷ０４１４１）
【０３７０】
【化１４４】
2013502451.tif 000146
濃ＨＣｌ（１５滴）を含有するＰＭＷ０４１４０（３．３７ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（７０ｍＬ）溶液を、一晩加熱還流させた。混合物を冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和した。溶媒を真空中で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解し、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空中で除去した。表題化合物（３．３０ｇ、９２％）を、淡黄色の油として得た。1H  NMR  (270  MHz,  DMSO-d6)  3.61  (2H,  s,  CH2),  3.69  (3H,  s,  CH3),  3.76  (3H,  s,  CH3),  6.40-6.49  (2H,  m,  ArH);  19F  NMR  (376.4  MHz,  DMSO-d6)  -114.4  (d);  HRMS  (ES+)  計算値C10H11F2O3  (M++H)  217.0657,  実測値217.0663;  LC/MS  (ES+) tr  =  1.69分,  m/z  216.8  (M+,  100%).
メチル２−（２，６−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）アセテート（ＰＭＷ０４１４８）
【０３７１】
【化１４５】
2013502451.tif 000147
ＢＢｒ３（ＤＣＭ中１Ｍ、５５ｍＬ、５５ｍｍｏｌ）を、冷却した（−７８℃）ＰＭＷ０４１４１（２．８７ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を−７８℃で１０分間撹拌し、次いで室温に温め、３時間３０分撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）でクエンチし、生成物をＤＣＭ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空中で除去した。粗生成物をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈシステム（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ）を使用して精製し、表題化合物（２．０７ｇ、７７％）を白色の結晶性固体として得た。融点75.5-77.5℃;  1H  NMR  (270  MHz,  DMSO-d6)  3.58  (2H,  s,  CH2),  3.61  (3H,  s,  CH3),  6.41-6.51  (2H,  m,  ArH),  10.34  (1H,  s,  OH);  19F  NMR  (376.4  MHz,  DMSO-d6)  -115.4  (d);  HRMS  (ES+)  計算値C9H9F2O3  (M++H)  203.0514,  実測値203.0511;  LC/MS  (ES+) tr  =  1.45分,  m/z  202.8  (M++H,  100%).
メチル２−（２，６−ジフルオロ−４−（トリイソプロピルシリルオキシ）フェニル）アセテート（ＰＭＷ０４１５１）
【０３７２】
【化１４６】
2013502451.tif 000148
イミダゾール（１．４３ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）およびＴＩＰＳ−Ｃｌ（２．２４ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）を、淡黄色のＰＭＷ０４１４４８（２．１３ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に順次に加えた。反応混合物を一晩撹拌し、次いでＨ２Ｏ（４０ｍｌ）上に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機物をＨ２Ｏ（３×１００ｍｌ）およびブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、次いで乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空中で除去した。粗生成物をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈシステム（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ）を使用して精製し、表題化合物を無色の油（３．４３ｇ、９１％）として得た。1H  NMR  (270  MHz,  CDCl3)  δ1.04-1.32  (21H,  m,  6  ×CH3,  3  ×CH),  3.60  (2H,  s,  CH2),  3.69  (3H,  s,  CH3),  6.36-6.48  (2H,  m,  ArH);  13C  NMR  (100  MHz,  DMSO-d6)  12.5  (3  ×CH),  17.8  (6  ×CH3),  27.4  (CH2),  52.2  (CH3),  103.3  (C,  t),  103.4  (2  ×CH,  dd),  156.7  (C,  t),  161.6  (2  ×C,  dd),  170.6  (C);  19F  NMR  (376  MHz,  DMSO-d6)  -117.9  (d).
２−（２，６−ジフルオロ−４−（トリイソプロピルシリルオキシ）フェニル）エタノール（ＰＭＷ０４１５５）
【０３７３】
【化１４７】
2013502451.tif 000149
ＰＭＷ０４１５１（２．９８ｇ、８．３０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液を、冷却した（０℃）ＬｉＡ１Ｈ４（０．７９ｇ、２０．８ｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）懸濁液に加えた。１５分間撹拌した後、反応物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（２５ｍＬ）および３ＭのＨＣｌ（２５ｍＬ）を加えることによってクエンチした。生成物をＥｔＯＡｃ（２×７５ｍｌ）で抽出し、合わせた有機物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空中で除去した。粗生成物をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈシステム（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ）を使用して精製し、表題化合物（１．７０ｇ、６２％）を無色の油として得た。1H  NMR  (270  MHz,  CDCl3)  δ1.02-1.31  (21H,  m,  6  ×CH3,  3  ×CH),  1.61  (1H,  s,  OH),  2.85  (2H,  t,  J=6.9,  CH2),  3.76  (2H,  t,  J=6.9,  CH2),  6.34-6.48  (2H,  m,  ArH);  19F  NMR  (376  MHz,  DMSO-d6)  -116.0  (d);  HRMS  (ES+)  計算値C17H29F2O2Si  (M++1)  331.1899,  実測値331.1887;  LC/MS  (ES+) tr  =  2.23分,  m/z  353.4  (M++Na,  100%),  331.3  (M++1,  80).
（４−（２−ブロモエチル）−３，５−ジフルオロフェノキシ）トリイソプロピルシラン（ＰＭＷ０４１５８）
【０３７４】
【化１４８】
2013502451.tif 000150
ＰＰｈ３（１．１１ｇ、４．２４ｍｍｏｌ）を、冷却した（０℃）ＣＢｒ４（０．９２ｇ、２．７７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）溶液に加えた。１５分間撹拌した後、ＰＭＷ０４１５５（０．７０ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液を加え、反応混合物を１時間撹拌し、次いで室温に温め、２時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈシステム（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ）を使用して精製し、表題化合物（０．５６ｇ、６７％）を無色の油として得た。1H  NMR  (270  MHz,  CDCl3)  1.05-1.32  (21H,  m,  6  ×CH3,  3  ×CH),  3.13  (2H,  t,  J=7.7,  CH2),  3.48  (2H,  t,  J=7.7,  CH2),  6.34-6.45  (2H,  m,  ArH).
５−（（２，６−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェネチル）（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）アミノ）ビフェニル−２−カルボニトリル（ＰＭＷ０４１６５）
【０３７５】
【化１４９】
2013502451.tif 000151
ＮａＨ（鉱油中６０％分散物、０．０３９ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を、５−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イルアミノ）ビフェニル−２−カルボニトリル（ＣＡＢ０６０２２）（０．２３ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に加えた。３０分間撹拌した後、ＰＭＷ０４１５８（０．３８ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液を加え、撹拌を４８時間続けた。ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、１．３５ｍＬ）を加え、３０分後反応混合物をＨ２Ｏ（１５ｍＬ）上に注ぎ、３ＭのＡｃＯＨ水溶液で酸性化した。生成物をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍｌ）で抽出し、合わせた有機物をＨ２Ｏ（４×５０ｍｌ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空中で除去した。粗生成物をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈシステム（ＣＨＣｌ３／アセトン）を使用して精製し、表題化合物（０．１８ｇ、５０％）を白色の固体として得た。1H  NMR  (270  MHz,  DMSO-d6)  2.81  (2H,  t,  J=7.5,  CH2),  4.01  (2H,  t,  J=7.5,  CH2),  6.41-6.51  (3H,  m,  ArH),  6.61  (1H,  d,  J=2.2,  ArH),  7.45-7.56  (5H,  m,  ArH),  7.83  (1H,  d,  J=8.8,  ArH),  8.93  (2H,  s,  NCHN),  10.40  (1H,  s,  OH);  HRMS  (ES+)  計算値C13H18F2N5O1  (M++1)  418.1474,  実測値418.1466;  LC/MS  (ES+) tr  =  1.39分,  m/z  418.0  (M++1,  100%).
４−（２−（（６−シアノビフェニル−３−イル）（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）アミノ）エチル）−３，５−ジフルオロフェニルスルファメート（ＰＭＷ０４１６９）
【０３７６】
【化１５０】
2013502451.tif 000152
溶媒を、ロータリーエバポレーター上でＣｌＳＯ２ＮＨ２のトルエン（０．４５Ｍ、３．０ｍｌ）溶液から３０℃で除去し、黄色の油が残り、これは氷バス中で冷却すると凝固した。ＤＭＡ（１ｍＬ）およびＰＭＷ０４１６５（０．１０ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（１ｍＬ）溶液を続いて加え、反応混合物を一晩撹拌した。溶液をＨ２Ｏ（１５ｍｌ）に注ぎ、生成物をＥｔＯＡｃ（２×１５ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、Ｈ２Ｏ（４×１５ｍｌ）およびブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空中で除去した。粗生成物をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈシステム（ＣＨＣｌ３／アセトン）を使用して精製し、表題化合物（０．０７２ｇ、６１％）を白色の固体として得た。1H  NMR  (270  MHz,  DMSO-d6)  2.94  (2H,  t,  J=7.4,  CH2),  4.10  (2H,  t,  J=7.4,  CH2),  6.51  (1H,  dd,  J=8.8,  2.5,  ArH),  6.68  (1H,  d,  J=2.5,  ArH),  7.05-7.13  (2H,  m,  ArH),  7.46-7.56  (5H,  m,  ArH),  7.85  (1H,  d,  J=8.8,  ArH),  8.25  (2H,  s,  NH2),  8.98  (2H,  s,  NCHN);  HRMS  (ES+)  計算値C23H19F2N6O3S  (M++1)  497.1202,  実測値497.1200;  LC/MS  (ES+) tr  =  1.31分,  m/z  497.3  (M++1,  100%).
５−フルオロ−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−カルボニトリル（ＣＡＢ０６０８１）
【０３７７】
【化１５１】
2013502451.tif 000153
２−ブロモ−４−フルオロベンゾニトリル（４．０ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）、４−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（４．１７８ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）、ジメトキシエタン（３０ｍＬ）および２ＭのＮａ２ＣＯ３（４０ｍＬ）の混合物を加熱還流し、その後Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．１０ｇ）を加え、加熱を５時間続けた。室温への冷却後、ＣＨＣｌ３（５０ｍＬ）を加え、混合物を濾過した（セライト）。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー［ＳｉＯ２、ＣＨＣｌ３］、続いてＣＨＣｌ３／ｎ−ヘキサンからの再結晶によって精製し、ＣＡＢ０６０８１（４．０３ｇ、７１％）を無色の針状物として得た。融点106-107℃;  1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.53  (dt,  J  =  8.6,  2.7  Hz,  1H),  7.62  (dd,  J  =  9.8,  2.7  Hz,  1H),  7.84  (d,  J  =  8.2  Hz,  2H),  7.91  (d,  J  =  8.2  Hz,  2H),  8.11  (dd,  J  =  8.6,  5.5  Hz,  1H);  LRMS  (ES+):  m/z  266.1  (100%,  [M+H]+);  HRMS  (ES+)  計算値C14H8F4N  [M+H]+: 266.0587,  実測値266.0577;  元素分析:  C14H8F4Nの計算値:  C,  63.40;  H,  2.66;  N,  5.28.  実測値C,  63.5;  H,  2.66;  N,  5.28.
５−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イルアミノ）−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−カルボニトリル（ＣＡＢ０６０８２）
【０３７８】
【化１５２】
2013502451.tif 000154
４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−アミン（１．３３２ｇ、１５．８４ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３０ｍＬ）溶液に、ＫＯｔＢｕ（１．７７８ｇ、１５．８４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で０．５時間撹拌し、その後ＣＡＢ０６０８１（２．１０ｇ、７．９２ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を１時間続けた。混合物を砕いた氷に注ぎ、２ＭのＫＨＳＯ４溶液で中和した。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサンから再結晶させ、ＣＡＢ０６０８２（１．８０ｇ、６９％）を白色の結晶性固体として得た。融点140-143℃;  1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  6.59  (d,  J  =  2.4  Hz,  1H),  6.64  (dd,  J  =  8.6,  2.4  Hz,  1H),  7.72  (AA'BB',  2H),  7.85  (d,  J  =  8.6  Hz,  1H),  7.89  (AA'BB',  2H),  8.87  (s,  2H),  10.39  (s,  1H);  LRMS  (ES+):  m/z  329.1  (100%,  [M+H]+);  HRMS  (ES+)  計算値C16H10F3N5  [M+H]+: 330.0961,  実測値330.0950
５−（（４−（ベンジルオキシ）ベンジル）（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）アミノ）−４’−（トリフルオロメチル）−ビフェニル−２−カルボニトリル（ＣＡＢ０６０９７）
【０３７９】
【化１５３】
2013502451.tif 000155
ＣＡＢ０６０８２（０．６６０ｇ、２．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（０．０８０ｇ、２．０ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）を室温で加えた。混合物を０．５時間撹拌し、その後ベンジルオキシベンジルクロリド（０．４６５ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を１８時間続けた。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（３×３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー［ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ（未希釈）］によって精製し、ＣＡＢ０６０９７（０．７９８ｇ、７６％）を白色の固体として得た。融点173-175℃;  1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  5.06  (s,  4H),  6.73  (dd,  J  =  8.2  Hz,  2.7  Hz,  1H),  6.92  (d,  J  =  2.7  Hz,  1H),  6.96  (AA'BB',  2H),  7.21  (AA'BB',  2H),  7.30-7.45  (m,  5H),  7.76  (AA'BB',  2H),  7.89  (d,  J  =  8.2  Hz,  1H),  7.92  (AA'BB',  2H),  8.75  (s,  2H);  LRMS  (ES+):  m/z  526.2  (100%,  [M+H]+);  HRMS  (ES+)  計算値C30H23F3N5O  [M+H]+:  526.1849  実測値526.1835;  元素分析:  C30H22F3N5Oの計算値:  C,  68.56;  H,  4.22;  N,  18.33.  実測値C,  68.3;  H,  4.23;  N,  18.3.
５−（（４−ヒドロキシベンジル）（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）アミノ）−４’−（トリフルオロメチル）−ビフェニル−２−カルボニトリル（ＣＡＢ０６１００）
【０３８０】
【化１５４】
2013502451.tif 000156
ＣＡＢ０６０９７（０．５８５ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）およびメタノール（２０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ−Ｃ（０．１０ｇ、５％Ｐｄ）を加えた。混合物をＨ２雰囲気下で１８時間撹拌し、その後触媒を濾過し（セライト）、揮発性物質を減圧下で除去した。残渣をＥｔＯＡｃから再結晶させ、ＣＡＢ０６１００（０．４１０ｇ、８５％）を微細な無色の針状物として得た。融点>215℃  (分解);  1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  4.99  (s,  2H),  6.67  (AA'BB',  2H),  6.73  (dd,  J  =  8.6,  2.3  Hz,  1H,  6.82  (d,  J  =  2.3  Hz,  1H),  7.06  (AA'BB',  2H),  7.76  (d,  J  =  8.6  Hz,  1H),  7.91  (d,  J  =  8.2  Hz,  2H),  8.71  (s,  2H),  9.49  s,  1H);  LRMS  (ES+):  m/z  436.0  (100%,  [M+H]+);  HRMS  (ES+)  計算値C23H17F3N5O  [M+H]+:  436.1380  実測値436.1371;  元素分析:  C23H16F3N5Oの計算値:  C,  63.45;  H,  3.70;  N,  16.08.  実測値C,  63.2;  H,  3.66;  N,  15.8.
４−（（（６−シアノ−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル）（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）アミノ）−メチル）フェニルスルファメート（ＣＡＢ０６１０２）
【０３８１】
【化１５５】
2013502451.tif 000157
塩化スルファモイル（０．３９９ｇ、３．４５ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（１ｍＬ）溶液に、ＣＡＢ０６１００（０．１０３ｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（５ｍＬ）溶液を０℃で加えた。透明な溶液を０℃で２時間、次いで室温で４時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）を加え、有機層を分離し、水（２×３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチルから結晶化させ、ＣＡＢ０６１０２（０．１０７ｇ、８８％）を白色の固体として得た。融点177-180℃;  1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  5.18  (s,  2H),  6.70  (dd,  J  =  8.6,  2.4  Hz,  1H),  6.89  (d,  J  =  2.4  Hz,  1H),  7.23  (AA'BB',  2H),  7.41  (AA'BB,  2H),  7.64  (AA'BB',  2H)  7.88-7.94  (m,  2H),  8.02  (s,  2H),  8.84  (s,  2H);  LRMS  (ES+):  m/z  515.2  (60%,  [M+H]+),  446.2  (100%);  HRMS  (ES+)  計算値C23H18F3N6O3S  [M+H]+:  515.1108  実測値515.1098.
下記の化合物をまた、上記の一般合成スキームによって、および上記の本発明の化合物の実施例によって調製した。
【０３８２】
【化１５６】
2013502451.tif 000158
【０３８３】
【化１５７】
2013502451.tif 000159
【０３８４】
【化１５８】
2013502451.tif 000160
【０３８５】
【化１５９】
2013502451.tif 000161
【０３８６】
【化１６０】
2013502451.tif 000162
【０３８７】
【化１６１】
2013502451.tif 000163
生物学的データ
アロマターゼ阻害は、プロトコル６によって測定した。
【０３８８】
ステロイド（Sterioid）スルファターゼ阻害は、プロトコル１によって測定した。
【０３８９】
【表１−１】
2013502451.tif 000164
【０３９０】
【表１−２】
2013502451.tif 000165
上記の明細書に記載されている全ての公開資料および特許および特許出願は、参照により本明細書に組み込まれている。本発明の様々な改変形態および変形形態は、本発明の範囲と精神から逸脱することなく当業者であれば明らかであろう。本発明を特定の好ましい実施形態と関連して記載してきたが、特許請求した本発明は、このような特定の実施形態に過度に限定されるべきではないことを理解すべきである。実際に、化学、生物学または関連する分野における当業者には明らかである、本発明を実施するための記載した様式の様々な改変形態は、下記の特許請求の範囲内であることを意図する。
【図１】
2013502451.tif 000179
【図２】
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【国際調査報告】
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