(57)【要約】  本発明は、キノリン類似体、それらを含有する医薬組成物、およびＴＲＰＶ４拮抗薬としてのそれらの使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物またはその薬学上許容される塩：
【化１】
2013522372.tif 000082
［式中、
Ｒ１は、独立に、Ｈ、ＣＦ３またはＭｅであり；
Ｒ２は、独立に、ＯＨ、ＯＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、ＣＨ２ＯＨ、Ｆ、ＣＨ２ＯＣ１−４アルキル、ＣＦ３またはＣＦ２Ｈであり；
Ｒ３は、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、またはヘキサヒドロアゼピニルであり；これらはすべて、非置換であっても、１個または２個のＲ８で置換されていてもよく；
あるいは、Ｒ３は、Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２であり、ここで、Ｃ１−６アルキルは非置換であっても、ＯＨまたは−ＯＣＨ３で置換されていてもよく；
Ｒ４は、ＣＦ３、ハロ、ＯＭｅ、またはＣ１−３アルキルであり；
Ｒ５は、
【化２】
2013522372.tif 000083
【化３】
2013522372.tif 000084
ハロ、シアノ、ＣＦ３、Ｃ１−５アルキル、Ｃ２−４アルケニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、フェニル、ピリジル、ピラゾリル、ピロリル、ピペラジニル、ピリミジニル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−４アルキル−ＯＲ６、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＮ、ＯＲ６、またはＣＨ２Ｒ９であり；
ここで、
【化４】
2013522372.tif 000085
【化５】
2013522372.tif 000086
ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、フェニル、ピリジル、ピラゾリル、ピロリル、ピペラジニル、またはピリミジニルは非置換であっても、１個または２個のハロ、ＯＨ、ＯＲ６、またはＲ６で置換されていてもよく；
Ｒ６は、独立に、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルであり；
Ｒ７は、独立に、ハロ、メチル、またはＯＭｅであり；
Ｒ８は、独立に、ＯＨ、ＯＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、ＣＨ２ＯＨ、Ｆ、ＣＨ２ＯＣ１−４アルキル、ＣＦ３、またはＣＦ２Ｈであり；
Ｒ９は、独立に、ピロリジニル、モルホリニル、またはピペリジニルであり；
Ｒ１０は、独立に、Ｈ、ＣＦ３、またはＭｅであり；
ｎは、独立に、０、１、または２であり；
Ｘは、ＮまたはＣであり；
ｙは、１または２である］。
【請求項２】
Ｒ１が、独立に、ＣＦ３またはＭｅであり；
Ｒ２が、独立に、ＯＨ、ＯＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、ＣＨ２ＯＨ、Ｆ、ＣＨ２ＯＣ１−４アルキル、ＣＦ３、またはＣＦ２Ｈであり；
Ｒ３が、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、またはヘキサヒドロアゼピニルであり；これらはすべて、非置換であっても、１個または２個のＲ８で置換されていてもよく；
あるいは、Ｒ３が、Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２であり、ここで、Ｃ１−６アルキルは非置換であっても、ＯＨまたは−ＯＣＨ３で置換されていてもよく；
Ｒ４が、ＣＦ３またはハロであり；
Ｒ５が、
【化６】
2013522372.tif 000087
【化７】
2013522372.tif 000088
ハロ、シアノ、ＣＦ３、Ｃ１−５アルキル、Ｃ２−４アルケニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、フェニル、ピリジル、ピラゾリル、ピロリル、ピペラジニル、ピリミジニル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−４アルキル−ＯＲ６、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＮ、ＯＲ６、またはＣＨ２Ｒ９であり；
ここで、
【化８】
2013522372.tif 000089
【化９】
2013522372.tif 000090
ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、フェニル、ピリジル、ピラゾリル、ピロリル、ピペラジニル、またはピリミジニルは非置換であっても、１個または２個のＯＲ６またはＲ６で置換されていてもよく；
Ｒ６が、独立に、Ｃ１−４アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであり；
Ｒ７が、独立に、ハロ、メチル、またはＯＭｅであり；
Ｒ８が、独立に、ＯＨ、ＯＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、ＣＨ２ＯＨ、Ｆ、ＣＨ２ＯＣ１−４アルキル、ＣＦ３またはＣＦ２Ｈであり；
Ｒ９が、独立に、ピロリジニル、モルホリニル、またはピペリジニルであり；
Ｒ１０が、Ｈであり；
ｎが、独立に、０または１であり；
Ｘが、ＮまたはＣであり；かつ
ｙが、１または２である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩。
【請求項３】
Ｒ１が、独立に、ＣＦ３またはＭｅであり；
Ｒ２が、独立に、Ｃ１−４アルキル、ＣＦ３、またはＣＦ２Ｈであり；
Ｒ３が、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、またはヘキサヒドロアゼピニルであり；これらはすべて、非置換であっても、１個または２個のＲ８で置換されていてもよく；
あるいは、Ｒ３が、Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２であり、ここで、Ｃ１−６アルキルは非置換であっても、ＯＨまたは−ＯＣＨ３で置換されていてもよく；
Ｒ４が、ＣＦ３またはハロであり；
Ｒ５が、ハロ、シアノ、ＣＦ３、Ｃ１−５アルキル、Ｃ２−４アルケニル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−４アルキル−ＯＲ６、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＮ、またはＯＲ６であり；
Ｒ６が、独立に、Ｃ１−４アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであり；
Ｒ７が、独立に、ハロ、メチル、またはＯＭｅであり；
Ｒ８が、独立に、ＯＨ、ＯＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、ＣＨ２ＯＨ、Ｆ、ＣＨ２ＯＣ１−４アルキル、ＣＦ３、またはＣＦ２Ｈであり；
Ｒ１０が、Ｈであり；
ｎが、独立に、０または１であり；
Ｘが、Ｎであり；かつ
ｙが、１または２である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩。
【請求項４】
Ｒ１が、独立に、ＣＦ３またはＭｅであり；
Ｒ２が、独立に、Ｃ１−４アルキルであり；
Ｒ３が、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、またはヘキサヒドロアゼピニルであり；これらはすべて、非置換であっても、１個または２個のＲ８で置換されていてもよく；
Ｒ４が、ＣＦ３またはハロであり；
Ｒ５が、ハロ、シアノ、ＣＦ３、Ｃ１−５アルキル、Ｃ２−４アルケニル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−４アルキル−ＯＲ６、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＮ、またはＯＲ６であり；
Ｒ６が、独立に、Ｃ１−４アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであり；
Ｒ７に関しては、Ｎが、０であり；
Ｒ８が、独立に、ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｆ、ＣＦ３、またはＣＦ２Ｈであり；
Ｒ１０が、Ｈであり；
ｎが、独立に、０または１であり；
Ｘが、Ｎであり；かつ
ｙが、１または２である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩。
【請求項５】
３−（１，４’−ビピペリジン−１’−イルメチル）−６−（メチルスルホニル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル］−４−キノリンカルボキサミド；
３−（１，４’−ビピペリジン−１’−イルメチル）−６−（メチルスルホニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボキサミド；
３−（１，４’−ビピペリジン−１’−イルメチル）−６−（エチルスルホニル）−７−（メチルオキシ）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル］−４−キノリンカルボキサミド；
３−（１，４’−ビピペリジン−１’−イルメチル）−７−（メチルオキシ）−６−（メチルスルホニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボキサミド；
３−（１，４’−ビピペリジン−１’−イルメチル）−７−（メチルオキシ）−６−（メチルスルホニル）−２−［３−トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル］−４−キノリンカルボキサミド；
７−（メチルオキシ）−６−（メチルスルホニル）−３−｛［４−（４−モルホリニル）−１−ピペリジニル］メチル｝−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボキサミド；
７−（メチルオキシ）−６−（メチルスルホニル）−３−｛［４−（４−モルホリニル）−１−ピペリジニル］メチル｝−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル］−４−キノリンカルボキサミド；
３−（１，４’−ビピペリジン−１’−イルメチル）−６−（エチルスルホニル）−７−（メチルオキシ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボキサミド；
６−（エチルスルホニル）−７−（メチルオキシ）−３−｛［４−（４−モルホリニル）−１−ピペリジニル］メチル｝−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボキサミド；
３−（１，４’−ビピペリジン−１’−イルメチル）−６−［（１−メチルエチル）スルホニル］−７−（メチルオキシ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボキサミド；
６−［（１−メチルエチル）スルホニル］−７−（メチルオキシ）−３−｛［４−（４−モルホリニル）−１−ピペリジニル］メチル｝−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボキサミド；
６−（エチルスルホニル）−７−（メチルオキシ）−３−｛［４−（４−モルホリニル）−１−ピペリジニル］メチル｝−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル］−４−キノリンカルボキサミド；
７−（エチルオキシ）−６−（メチルスルホニル）−３−｛［４−（４−モルホリニル）−１−ピペリジニル］メチル｝−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル］−４−キノリンカルボキサミド；
３−（１，４’−ビピペリジン−１’−イルメチル）−７−（エチルオキシ）−６−（メチルスルホニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボキサミド；
３−（１，４’−ビピペリジン−１’−イルメチル）−７−（エチルオキシ）−６−（メチルスルホニル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル］−４−キノリンカルボキサミド；
７−（エチルオキシ）−６−（メチルスルホニル）−３−｛［４−（４−モルホリニル）−１−ピペリジニル］メチル｝−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボキサミド；
３−（１，４’−ビピペリジン−１’−イルメチル）−７−［（１−メチルエチル）オキシ］−６−（メチルスルホニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボキサミド；
３−（１，４’−ビピペリジン−１’−イルメチル）−７−［（１−メチルエチル）オキシ］−６−（メチルスルホニル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル］−４−キノリンカルボキサミド；
７−［（１−メチルエチル）オキシ］−６−（メチルスルホニル）−３−｛［４−（４−モルホリニル）−１−ピペリジニル］メチル｝−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボキサミド；
７−［（１−メチルエチル）オキシ］−６−（メチルスルホニル）−３−｛［４−（４−モルホリニル）−１−ピペリジニル］メチル｝−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル］−４−キノリンカルボキサミド；
３−（１，４’−ビピペリジン−１’−イルメチル）−６−［（１−メチルエチル）スルホニル］−７−（メチルオキシ）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル］−４−キノリンカルボキサミド；
６−［（１−メチルエチル）スルホニル］−７−（メチルオキシ）−３−｛［４−（４−モルホリニル）−１−ピペリジニル］メチル｝−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル］−４−キノリンカルボキサミド；
７−（エチルオキシ）−６−［（１−メチルエチル）スルホニル］−３−｛［４−（４−モルホリニル）−１−ピペリジニル］メチル｝−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル］−４−キノリンカルボキサミド；
３−（１，４’−ビピペリジン−１’−イルメチル）−７−（エチルオキシ）−６−［（１−メチルエチル）スルホニル］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル］−４−キノリンカルボキサミド；
７−（エチルオキシ）−６−［（１−メチルエチル）スルホニル］−３−｛［４−（１−ピロリジニル）−１−ピペリジニル］メチル｝−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル］−４−キノリンカルボキサミド；
７−（エチルオキシ）−６−（エチルスルホニル）−３−｛［４−（４−モルホリニル）−１−ピペリジニル］メチル｝−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル］−４−キノリンカルボキサミド；
３−（１，４’−ビピペリジン−１’−イルメチル）−７−（エチルオキシ）−６−（エチルスルホニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボキサミド；
３−（１，４’−ビピペリジン−１’−イルメチル）−７−（エチルオキシ）−６−（エチルスルホニル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル］−４−キノリンカルボキサミド；
７−（エチルオキシ）−６−（エチルスルホニル）−３−｛［４−（４−モルホリニル）−１−ピペリジニル］メチル｝−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボキサミド；
７−（エチルオキシ）−６−（エチルスルホニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−３−｛［４−（１−ピロリジニル）−１−ピペリジニル］メチル｝−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボキサミド；
７−（エチルオキシ）−６−（エチルスルホニル）−３−｛［４−（１−ピロリジニル）−１−ピペリジニル］メチル｝−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル］−４−キノリンカルボキサミド；
３−（１，４’−ビピペリジン−１’−イルメチル）−６−（エチルスルホニル）−７−［（１−メチルエチル）オキシ］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボキサミド；
３−（１，４’−ビピペリジン−１’−イルメチル）−６−（エチルスルホニル）−７−［（１−メチルエチル）オキシ］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル］−４−キノリンカルボキサミド；
６−（エチルスルホニル）−７−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−｛［４−（４−モルホリニル）−１−ピペリジニル］メチル｝−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボキサミド；
６−（エチルスルホニル）−７−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−｛［４−（４−モルホリニル）−１−ピペリジニル］メチル｝−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル］−４−キノリンカルボキサミド；
６−（エチルスルホニル）−７−［（１−メチルエチル）オキシ］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−３−｛［４−（１−ピロリジニル）−１−ピペリジニル］メチル｝−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボキサミド；
６−（エチルスルホニル）−７−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−｛［４−（１−ピロリジニル）−１−ピペリジニル］メチル｝−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル］−４−キノリンカルボキサミド；
６−［（１−メチルエチル）スルホニル］−３−｛［３−メチル−４−（４−モルホリニル）−１−ピペリジニル］メチル｝−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル］−４−キノリンカルボキサミド；
６−［（１−メチルエチル）スルホニル］−３−｛［３−メチル−４−（１−ピロリジニル）−１−ピペリジニル］メチル｝−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル］−４−キノリンカルボキサミド；
３−［（３’−メチル−１，４’−ビピペリジン−１’−イル）メチル］−６−［（１−メチルエチル）スルホニル］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル］−４−キノリンカルボキサミド；
３−（１，４’−ビピペリジン−１’−イルメチル）−７−（メチルスルホニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボキサミド；
３−（１，４’−ビピペリジン−１’−イルメチル）−７−（メチルスルホニル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル］−４−キノリンカルボキサミド；
７−（メチルスルホニル）−３−｛［４−（４−モルホリニル）−１−ピペリジニル］メチル｝−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボキサミド；
７−（メチルスルホニル）−３−｛［４−（４−モルホリニル）−１−ピペリジニル］メチル｝−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル］−４−キノリンカルボキサミド；
３−（１，４’−ビピペリジン−１’−イルメチル）−７−（エチルスルホニル）−Ｎ−（１−メチル−１−フェニルエチル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボキサミド；
３−（１，４’−ビピペリジン−１’−イルメチル）−７−（エチルスルホニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボキサミド；
７−（エチルスルホニル）−３−｛［４−（４−モルホリニル）−１−ピペリジニル］メチル｝−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボキサミド；
７−（エチルスルホニル）−３−｛［４−（４−モルホリニル）−１−ピペリジニル］メチル｝−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル］−４−キノリンカルボキサミド；
３−（１，４’−ビピペリジン−１’−イルメチル）−７−（エチルスルホニル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル］−４−キノリンカルボキサミド；
６−（メチルスルホニル）−３−｛［４−（４−モルホリニル）−１−ピペリジニル］メチル｝−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボキサミド；
６−（メチルスルホニル）−３−｛［４−（４−モルホリニル）−１−ピペリジニル］メチル｝−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル］−４−キノリンカルボキサミド；
３−（１，４’−ビピペリジン−１’−イルメチル）−６−（エチルスルホニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボキサミド；
３−（１，４’−ビピペリジン−１’−イルメチル）−６−（エチルスルホニル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル］−４−キノリンカルボキサミド；
６−（エチルスルホニル）−３−｛［４−（４−モルホリニル）−１−ピペリジニル］メチル｝−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボキサミド；
６−（エチルスルホニル）−３−｛［４−（４−モルホリニル）−１−ピペリジニル］メチル｝−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル］−４−キノリンカルボキサミド；
３−（１，４’−ビピペリジン−１’−イルメチル）−６−［（１−メチルエチル）スルホニル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボキサミド；
３−（１，４’−ビピペリジン−１’−イルメチル）−６−［（１−メチルエチル）スルホニル］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル］−４−キノリンカルボキサミド；
６−［（１−メチルエチル）スルホニル］−３−｛［４−（４−モルホリニル）−１−ピペリジニル］メチル｝−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボキサミド；
７−クロロ−６−（メチルスルホニル）−３−｛［４−（４−モルホリニル）−１−ピペリジニル］メチル｝−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボキサミド；
７−クロロ−６−（メチルスルホニル）−３−｛［４−（４−モルホリニル）−１−ピペリジニル］メチル｝−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル］−４−キノリンカルボキサミド；
６−［（１−メチルエチル）スルホニル］−３−｛［４−（４−モルホリニル）−１−ピペリジニル］メチル｝−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル］−４−キノリンカルボキサミド；
６−［（１−メチルエチル）スルホニル］−３−｛［４−（４−モルホリニル）−１−ピペリジニル］メチル｝−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル］−４−キノリンカルボキサミド；
３−（１，４’−ビピペリジン−１’−イルメチル）−７−クロロ−６−（メチルスルホニル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル］−４−キノリンカルボキサミド；
３−（１，４’−ビピペリジン−１’−イルメチル）−７−クロロ−６−（メチルスルホニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボキサミド；
３−（１，４’−ビピペリジン−１’−イルメチル）−７−クロロ−６−（エチルスルホニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボキサミド；
３−（１，４’−ビピペリジン−１’−イルメチル）−７−クロロ−６−（エチルスルホニル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル］−４−キノリンカルボキサミド；
７−クロロ−６−（エチルスルホニル）−３−｛［４−（４−モルホリニル）−１−ピペリジニル］メチル｝−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボキサミド；
７−クロロ−６−（エチルスルホニル）−３−｛［４−（４−モルホリニル）−１−ピペリジニル］メチル｝−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル］−４−キノリンカルボキサミド；
３−（１，４’−ビピペリジン−１’−イルメチル）−７−クロロ−６−［（１−メチルエチル）スルホニル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボキサミド；
３−（１，４’−ビピペリジン−１’−イルメチル）−７−クロロ−６−［（１−メチルエチル）スルホニル］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル］−４−キノリンカルボキサミド；
７−クロロ−６−［（１−メチルエチル）スルホニル］−３−｛［４−（４−モルホリニル）−１−ピペリジニル］メチル｝−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボキサミド；
７２）７−クロロ−６−［（１−メチルエチル）スルホニル］−３−｛［４−（４−モルホリニル）−１−ピペリジニル］メチル｝−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル］−４−キノリンカルボキサミド；
６−（メチルスルホニル）−３−｛［４−（１−ピロリジニル）−１−ピペリジニル］メチル｝−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル］−４−キノリンカルボキサミド；
６−（メチルスルホニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−３−｛［４−（１−ピロリジニル）−１−ピペリジニル］メチル｝−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボキサミド；
３−（｛４−［（３Ｓ）−３−フルオロ−１−ピロリジニル］−１−ピペリジニル｝メチル）−６−（メチルスルホニル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル］−４−キノリンカルボキサミド；
３−（｛４−［（３Ｓ）−３−フルオロ−１−ピロリジニル］−１−ピペリジニル｝メチル）−６−（メチルスルホニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボキサミド；
３−［（４，４−ジフルオロ−１，４’−ビピペリジン−１’−イル）メチル］−６−（メチルスルホニル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル］−４−キノリンカルボキサミド；
３−［（４，４−ジフルオロ−１，４’−ビピペリジン−１’−イル）メチル］−６−（メチルスルホニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボキサミド；
３−｛［（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−１，４’−ビピペリジン−１’−イル］メチル｝−６−（メチルスルホニル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル］−４−キノリンカルボキサミド；
３−｛［（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−１，４’−ビピペリジン−１’−イル］メチル｝−６−（メチルスルホニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボキサミド；
３−｛［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１，４’−ビピペリジン−１’−イル］メチル｝−６−（メチルスルホニル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル］−４−キノリンカルボキサミド；
３−｛［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１，４’−ビピペリジン−１’−イル］メチル｝−６−（メチルスルホニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボキサミド；
６−（メチルスルホニル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（｛４−［２−（トリフルオロメチル）−１−ピロリジニル］−１−ピペリジニル｝メチル）−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル］−４−キノリンカルボキサミド；
６−（メチルスルホニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（｛４−［２−（トリフルオロメチル）−１−ピロリジニル］−１−ピペリジニル｝メチル）−４−キノリンカルボキサミド；
３−｛［３−（メチルオキシ）−１，４’−ビピペリジン−１’−イル］メチル｝−６−（メチルスルホニル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル］−４−キノリンカルボキサミド；
３−［（４−フルオロ−１，４’−ビピペリジン−１’−イル）メチル］−６−（メチルスルホニル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル］−４−キノリンカルボキサミド；
３−｛［４−（ジエチルアミノ）−１−ピペリジニル］メチル｝−６−（メチルスルホニル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル］−４−キノリンカルボキサミド；
６−（メチルスルホニル）−３−｛［４−（４−モルホリニル）−１−ピペリジニル］メチル｝−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル］−４−キノリンカルボキサミド；
６−（メチルスルホニル）−３−｛［４−（４−モルホリニル）−１−ピペリジニル］メチル｝−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボキサミド；
３−（１，４’−ビピペリジン−１’−イルメチル）−６−（メチルスルホニル）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル］−４−キノリンカルボキサミド；
３−（１，４’−ビピペリジン−１’−イルメチル）−６−（メチルスルホニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボキサミド；
６−（メチルスルホニル）−３−｛［４−（１−ピロリジニル）−１−ピペリジニル］メチル｝−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル］−４−キノリンカルボキサミド；
６−（メチルスルホニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−３−｛［４−（１−ピロリジニル）−１−ピペリジニル］メチル｝−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボキサミド；
３−（１，４’−ビピペリジン−１’−イルメチル）−２−［４−（メチルオキシ）フェニル］−６−（メチルスルホニル）−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル］−４−キノリンカルボキサミド；
２−（３，４−ジクロロフェニル）−６−（メチルスルホニル）−３−｛［４−（４−モルホリニル）−１−ピペリジニル］メチル｝−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル］−４−キノリンカルボキサミド；
２−（３，４−ジクロロフェニル）−６−（メチルスルホニル）−３−｛［４−（４−モルホリニル）−１−ピペリジニル］メチル｝−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−４−キノリンカルボキサミド；
３−（１，４’−ビピペリジン−１’−イルメチル）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−６−（メチルスルホニル）−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル］−４−キノリンカルボキサミド；
３−（１，４’−ビピペリジン−１’−イルメチル）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−６−（メチルスルホニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−４−キノリンカルボキサミド；
２−（３，４−ジクロロフェニル）−６−（メチルスルホニル）−３−｛［４−（１−ピロリジニル）−１−ピペリジニル］メチル｝−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル］−４−キノリンカルボキサミド；
２−（３，４−ジクロロフェニル）−６−（メチルスルホニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−３−｛［４−（１−ピロリジニル）−１−ピペリジニル］メチル｝−４−キノリンカルボキサミド；
６−［（１−メチルエチル）スルホニル］−７−（メチルオキシ）−３−｛［４−（４−モルホリニル）−１−ピペリジニル］メチル｝−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル］−４−キノリンカルボキサミド；
３−｛［４−（３，３−ジフルオロ−１−ピロリジニル）−１−ピペリジニル］メチル｝−６−（メチルスルホニル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル］−４−キノリンカルボキサミド；
３−｛［４−（３，３−ジフルオロ−１−ピロリジニル）−１−ピペリジニル］メチル｝−６−（メチルスルホニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボキサミド；
３−（｛４−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−ピロリジニル］−１−ピペリジニル｝メチル）−６−（メチルスルホニル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル］−４−キノリンカルボキサミド；
３−（｛４−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−ピロリジニル］−１−ピペリジニル｝メチル）−６−（メチルスルホニル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル］−４−キノリンカルボキサミド；
２−（３−ブロモフェニル）−６−（メチルスルホニル）−３−｛［４−（４−モルホリニル）−１−ピペリジニル］メチル｝−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル］−４−キノリンカルボキサミド；
６−［（１−メチルエチル）スルホニル］−３−｛［４−（１−ピロリジニル）−１−ピペリジニル］メチル｝−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル］−４−キノリンカルボキサミド；
６−［（１−メチルエチル）スルホニル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−３−｛［４−（１−ピロリジニル）−１−ピペリジニル］メチル｝−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボキサミド；
２−（３−ブロモフェニル）−６−（メチルスルホニル）−３−｛［４−（４−モルホリニル）−１−ピペリジニル］メチル｝−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−４−キノリンカルボキサミド；
３−（１，４’−ビピペリジン−１’−イルメチル）−２−（３−ブロモフェニル）−６−（メチルスルホニル）−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル］−４−キノリンカルボキサミド；
３−（１，４’−ビピペリジン−１’−イルメチル）−２−（３−ブロモフェニル）−６−（メチルスルホニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−４−キノリンカルボキサミド；
２−（３−ブロモフェニル）−６−（メチルスルホニル）−３−｛［４−（１−ピロリジニル）−１−ピペリジニル］メチル｝−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル］−４−キノリンカルボキサミド；
２−（３−ブロモフェニル）−６−（メチルスルホニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−３−｛［４−（１−ピロリジニル）−１−ピペリジニル］メチル｝−４−キノリンカルボキサミド；
３−（１，４’−ビピペリジン−１’−イルメチル）−６−（メチルスルホニル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル］−４−キノリンカルボキサミド；
３−（｛４−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］−１−ピペリジニル｝メチル）−６−（メチルスルホニル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル］−４−キノリンカルボキサミド；
３−［（３−フルオロ−１，４’−ビピペリジン−１’−イル）メチル］−６−（メチルスルホニル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル］−４−キノリンカルボキサミド；
３−（｛４−［（２Ｓ）−２−メチル−１−ピロリジニル］−１−ピペリジニル｝メチル）−６−（メチルスルホニル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル］−４−キノリンカルボキサミド；
３−（｛４−［（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−１−ピロリジニル］−１−ピペリジニル｝メチル）−６−（メチルスルホニル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル］−４−キノリンカルボキサミド；
３−（｛４−［（２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−１−ピロリジニル］−１−ピペリジニル｝メチル）−６−（メチルスルホニル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル］−４−キノリンカルボキサミド；
３−｛［３−（ヒドロキシメチル）−１，４’−ビピペリジン−１’−イル］メチル｝−６−（メチルスルホニル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル］−４−キノリンカルボキサミド；
３−［（４−｛メチル［２−（メチルオキシ）エチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−６−（メチルスルホニル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル］−４−キノリンカルボキサミド；
３−（｛４−［エチル（プロピル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−６−（メチルスルホニル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル］−４−キノリンカルボキサミド；
３−（｛４−［メチル（２−メチルプロピル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−６−（メチルスルホニル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル］−４−キノリンカルボキサミド；
３−｛［４−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）−１−ピペリジニル］メチル｝−６−（メチルスルホニル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル］−４−キノリンカルボキサミド；
３−｛［４−（メチルオキシ）−１，４’−ビピペリジン−１’−イル］メチル｝−６−（メチルスルホニル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル］−４−キノリンカルボキサミド；
３−（｛４−［メチル（プロピル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−６−（メチルスルホニル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル］−４−キノリンカルボキサミド；
３−［（４−｛（２Ｓ）−２−［（メチルオキシ）メチル］−１−ピロリジニル｝−１−ピペリジニル）メチル］−６−（メチルスルホニル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル］−４−キノリンカルボキサミド；
３−（｛４−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−６−（メチルスルホニル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル］−４−キノリンカルボキサミド；
６−（エチルスルホニル）−７−（メチルオキシ）−３−｛［４−（１−ピロリジニル）−１−ピペリジニル］メチル｝−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル］−４−キノリンカルボキサミド；
６−（エチルスルホニル）−７−（メチルオキシ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−３−｛［４−（１−ピロリジニル）−１−ピペリジニル］メチル｝−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボキサミド；
６−（エチルスルホニル）−３−［（４−フルオロ−１，４’−ビピペリジン−１’−イル）メチル］−７−（メチルオキシ）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル］−４−キノリンカルボキサミド；および
６−（エチルスルホニル）−３−［（４−フルオロ−１，４’−ビピペリジン−１’−イル）メチル］−７−（メチルオキシ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボキサミド
からなる群から選択される請求項１に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
【請求項６】
３−（１，４’−ビピペリジン−１’−イルメチル）−６−（メチルスルホニル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル］−４−キノリンカルボキサミド；
３−（１，４’−ビピペリジン−１’−イルメチル）−６−（エチルスルホニル）−７−（メチルオキシ）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル］−４−キノリンカルボキサミド；
７−［（１−メチルエチル）オキシ］−６−（メチルスルホニル）−３−｛［４−（４−モルホリニル）−１−ピペリジニル］メチル｝−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル］−４−キノリンカルボキサミド；
３−（１，４’−ビピペリジン−１’−イルメチル）−６−［（１−メチルエチル）スルホニル］−７−（メチルオキシ）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル］−４−キノリンカルボキサミド；
６−［（１−メチルエチル）スルホニル］−７−（メチルオキシ）−３−｛［４−（４−モルホリニル）−１−ピペリジニル］メチル｝−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル］−４−キノリンカルボキサミド；
７−（エチルオキシ）−６−［（１−メチルエチル）スルホニル］−３−｛［４−（４−モルホリニル）−１−ピペリジニル］メチル｝−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル］−４−キノリンカルボキサミド；
７−（エチルオキシ）−６−（エチルスルホニル）−３−｛［４−（４−モルホリニル）−１−ピペリジニル］メチル｝−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル］−４−キノリンカルボキサミド；
６−［（１−メチルエチル）スルホニル］−３−｛［３−メチル−４−（４−モルホリニル）−１−ピペリジニル］メチル｝−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル］−４−キノリンカルボキサミド
からなる群から選択される請求項１に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
【請求項７】
３−（１，４’−ビピペリジン−１’−イルメチル）−６−［（１−メチルエチル）スルホニル］−７−（メチルオキシ）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル］−４−キノリンカルボキサミド；
６−［（１−メチルエチル）スルホニル］−７−（メチルオキシ）−３−｛［４−（４−モルホリニル）−１−ピペリジニル］メチル｝−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル］−４−キノリンカルボキサミド
からなる群から選択される請求項１に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物と薬学上許容される担体または賦形剤とを含んでなる、医薬組成物。
【請求項９】
うっ血性心不全、過活動膀胱、疼痛、心血管疾患、運動ニューロン障害、または変形性関節症を処置する方法であって、それを必要とするヒトに請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含んでなる、方法。
【請求項１０】
化合物が経口投与される、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
化合物が静脈内投与される、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
化合物が吸入により投与される、請求項９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、キノリン類似体、それらを含有する医薬組成物、およびＴＲＰＶ４拮抗薬としてのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＴＲＰＶ４は、カチオンチャネルのＴＲＰ(Transient Receptor Potential)スーパーファミリーのメンバーであり、熱により活性化され、５２８温度で自発的活性を示す(Guler et al. 2002. J Neurosci 22: 6408-6414)。その多様式の活性化特性に一致して、ＴＲＰＶ４はまた、ホスホリパーゼＡ２活性化、アラキドン酸およびエポキシエイコサトリエン酸の生成を伴う機構を介して(Vriens et al. 2004. Proc Natl Acad Sci U S A 101: 396-401)緊張低下および物理的な細胞ストレス／圧力によっても活性化される(Strotmann et al., 2000. Nat Cell Biol 2: 695-702)。加えて、提案されている他の機構の中でもチロシンキナーゼ活性もまたＴＲＰＶ４を調節する(Wegierski et al., 2009. J Biol Chem. 284: 2923-33)。
【０００３】
心不全は、駆出率および／または左心室拡張の低下によって示される、血液を末梢循環に送り込む左心室の能力の低下をもたらす。これによって左心室拡張末期圧が上昇し、肺血圧の上昇が起こる。これにより、循環系水性環境と肺胞気腔を分離する中隔壁が危険にさらされる。うっ血性心不全患者に見られるように、肺動脈圧が上昇すると肺循環から肺胞腔内へ体液が流入し、その結果肺水腫／うっ血が起こる。
【０００４】
ＴＲＰＶ４は肺で発現され(Delany et al. 2001. Physiol. Genomics 4: 165-174)、単離内皮細胞および無傷の肺においてＣａ２＋流入を仲介することが示されている(Jian et al. 2009 Am J Respir Cell Mol Biol 38: 386-92)。内皮細胞は、酸素／二酸化炭素交換を仲介する毛細血管の形成を担い、肺の中隔壁に寄与している。ＴＲＰＶ４チャネルが活性化すると、培養内皮細胞の収縮およびin vivoでの心血管虚脱が起こるが(Willette et al., 2008 J Pharmacol Exp Ther 325: 466-74)、これは１つには、中隔壁で濾過が促進され、肺水腫および出血が引き起こされるためである(Alvarez et al. 2006. Circ Res 99: 988-95)。実際、中隔壁での濾過は血管圧および／または気道内圧の上昇に応答して増大し、この応答はＴＲＰＶ４チャネルの活性に依存している(Jian et al. 2008 Am J Respir Cell Mol Biol 38: 386-92)。全体的に見るとこのことは、心不全に関連する肺うっ血の処置における、ＴＲＰＶ４機能を阻害することの臨床的有用性を示唆している。
【０００５】
肺水腫／うっ血、感染症、炎症、肺リモデリングおよび／または気道反応性の変化を含む症状が現れる、肺が基になっている病状においてＴＲＰＶ４機能を阻害することのさらなる有用性が示唆されている。ＴＲＰＶ４と慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）との遺伝子的関連が最近確認されており(Zhu et al., 2009. Hum Mol Genetics, 18: 2053-62)、気腫を併発する、または併発しないＣＯＰＤの処置においてＴＲＰＶ４調節の潜在的有効性が示唆されている。ＴＲＰＶ４活性の増強は、人工呼吸器誘発肺損傷の主要な動因でもあり(Hamanaka et al., 2007. Am J Physiol 293: L923-32)、ＴＲＰＶ４の活性化が急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、肺線維症および喘息に関与する病状の根底にある可能性が示唆されている(Liedtke & Simon, 2004. Am J Physiol 287: 269-71）。副鼻腔炎ならびにアレルギー性および非アレルギー性鼻炎の処置においてＴＲＰＶ４遮断薬が臨床的に有用である可能性もまた支持されている(Bhargave et al., 2008. Am J Rhinol 22:7-12)。
【０００６】
さらに、最近ＴＲＰＶ４チャネルは膀胱の機能との関連が見出され(Thorneloe et al., 2008. J Pharmacol Exp Ther 326: 432-42)、尿意の増加および排尿頻度の増加を特徴とする過活動膀胱の病態に治療的有効性をもたらす可能性がある。これらのデータによって、複数の細胞種に存在するＴＲＰＶ４を阻害するという、膀胱の機能に対して臨床的に有用な効果が示唆され、これは過活動膀胱、間質性膀胱炎および膀胱痛症候群などの膀胱障害において有効であると思われる。
【０００７】
さらに、近年では、ＴＲＰＶ４は、ＴＲＰＶ４拮抗薬が有意な臨床的有用性をもたらす可能性がある、他の多くの生理学的／病態生理学的プロセスとの関連が見出されている。これらのプロセスとしては、疼痛(Todaka et al. 2004. J Biol Chem 279: 35133-35138; Grant et al. 2007. J Physiol 578: 715-733; Alessandri-Haber et al. 2006. J Neurosci 26: 3864-3874）、遺伝性運動ニューロン障害(Auer-Grumbach et al., 2009. Nat Genet. PMID: 20037588; Deng et al., 2009. Nat Genet PMID: 20037587; Landoure et al., 2009. Nat Genet PMID: 20037586)、心血管疾患(Earley et al. 2005. Circ Res 97: 1270-9; Yang et al. 2006. Am. J Physiol. 290:L1267-L1276）、ならびに変形性関節症(Muramatsu et al. 2007. J. Biol. Chem. 282: 32158-67）、遺伝性機能獲得型変異(Krakow et al., 2009. Am J Hum Genet 84: 307-15; Rock et al., 2008 Nat Genet 40: 999-1003)および破骨細胞分化(Masuyama et al. 2008. Cell Metab 8: 257-65)を含む骨関連障害の種々の態様が挙げられる。
【発明の概要】
【０００８】
一態様において、本発明はキノリン類似体、その薬学上許容される塩、およびそれらを含有する医薬組成物を提供する。
【０００９】
第２の態様において、本発明は、ＴＲＰＶ４拮抗薬としての式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【００１０】
別の態様において、本発明は、ＴＲＰＶ４の不均衡に関連する病態を治療および予防するための式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【００１１】
さらに別の態様において、本発明は、アテローム性動脈硬化、腸管浮腫に関連する障害、術後腹水腫、局所性および全身性浮腫、体液貯留、敗血症、高血圧症、炎症、骨関連機能障害およびうっ血性心不全、肺障害、慢性閉塞性肺疾患、人工呼吸器誘発肺損傷、高地肺水腫、急性呼吸窮迫症候群、肺線維症、副鼻腔炎／鼻炎、喘息、過活動膀胱、疼痛、運動ニューロン障害、遺伝性機能獲得型障害、心血管疾患、腎機能障害、変形性関節症、クローン病、大腸炎、下痢、便秘(intestinal irregularity)（過敏性／反応低下）、大便失禁、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、便秘(constipation）、腸管疼痛および痙攣、セリアック病、ラクトース不耐性および鼓腸の治療または予防のための、式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【００１２】
ＴＲＰＶ４拮抗薬は、単独で投与してもよいし、または１種以上の他の治療薬、例えば、エンドセリン受容体拮抗薬、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害薬、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、バソペプチダーゼ阻害薬、バソプレシン受容体調節薬、利尿薬、ジゴキシン、β遮断薬、アルドステロン拮抗薬、強心薬(iontropes)、ＮＳＡＩＤ、一酸化窒素供与体、カルシウムチャネル調節薬、ムスカリン拮抗薬、ステロイド系抗炎症薬、気管支拡張薬、抗ヒスタミン薬、ロイコトリエン拮抗薬、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬、βアドレナリン受容体およびα１アドレナリン受容体二重非選択的拮抗薬、５型ホスホジエステラーゼ阻害薬、ならびにレニン阻害薬からなる群から選択される薬剤とともに投与してもよい。
【００１３】
本発明のその他の態様および利点を、以下の本発明の好ましい実施態様の詳細な説明においてさらに説明する。
【発明の具体的説明】
【００１４】
本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
2013522372.tif 000002
（Ｉ）
［式中、
Ｒ１は独立にＨ、ＣＦ３またはＭｅであり；
Ｒ２は独立にＯＨ、ＯＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、ＣＨ２ＯＨ、Ｆ、ＣＨ２ＯＣ１−４アルキル、ＣＦ３またはＣＦ２Ｈであり；
Ｒ３はモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニルまたはヘキサヒドロアゼピニルであり；これらはすべて、非置換であっても、１個または２個のＲ８で置換されていてもよく；
あるいは、Ｒ３はＮ（Ｃ１−６アルキル）２であり、ここで、Ｃ１−６アルキルは非置換であっても、ＯＨまたは−ＯＣＨ３で置換されていてもよく；
Ｒ４はＣＦ３、ハロ、ＯＭｅまたはＣ１−３アルキルであり；
Ｒ５は
【化２】
2013522372.tif 000003
【化３】
2013522372.tif 000004
ハロ、シアノ、ＣＦ３、Ｃ１−５アルキル、Ｃ２−４アルケニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、フェニル、ピリジル、ピラゾリル、ピロリル、ピペラジニル、ピリミジニル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−４アルキル−ＯＲ６、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＮ、ＯＲ６またはＣＨ２Ｒ９であり；
ここで、
【化４】
2013522372.tif 000005
【化５】
2013522372.tif 000006
ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、フェニル、ピリジル、ピラゾリル、ピロリル、ピペラジニルまたはピリミジニルは非置換であっても、１個または２個のハロ、ＯＨ、ＯＲ６またはＲ６で置換されていてもよく；
Ｒ６は独立にＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルであり；
Ｒ７は独立にハロ、メチルまたはＯＭｅであり；
Ｒ８は独立にＯＨ、ＯＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、ＣＨ２ＯＨ、Ｆ、ＣＨ２ＯＣ１−４アルキル、ＣＦ３またはＣＦ２Ｈであり；
Ｒ９は独立にピロリジニル、モルホリニルまたはピペリジニルであり；
Ｒ１０は独立にＨ、ＣＦ３またはＭｅであり；
ｎは独立に０、１または２であり；
ＸはＮまたはＣであり；
ｙは１または２である］
で示される化合物、またはその薬学上許容される塩を提供する。
【００１５】
「アルキル」は、特定の数の員原子を有する一価の飽和炭化水素鎖を意味する。例えば、Ｃ１−４アルキルは、１〜４個の員原子を有するアルキル基を意味する。アルキル基は、直鎖であっても分岐していてもよい。代表的な分岐アルキル基は、１個、２個または３個の分岐を有する。アルキルとしては、メチル、エチル、プロピル（ｎ−プロピルおよびイソプロピル）およびブチル（ｎ−ブチル、イソブチルおよびｔ−ブチル）が挙げられる。
【００１６】
「シクロアルキル」は、特定の数の員原子を有する一価の飽和または不飽和炭化水素環を意味する。例えば、Ｃ３−６シクロアルキルは、３〜６個の員原子を有するシクロアルキル基を意味する。不飽和シクロアルキル基は、環の中に１以上の炭素−炭素二重結合を有する。シクロアルキル基は芳香族ではない。シクロアルキルとしては、シクロプロピル、シクロプロペニル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシルおよびシクロヘキセニルが挙げられる。
【００１７】
本明細書で用いる場合「ハロゲン」および「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素、ならびにフロロ、クロロ、ブロモおよびヨードをそれぞれ意味する。
【００１８】
基に関して「置換された」とは、基の中の員原子に結合した１以上の水素原子が、定義した置換基の群から選択される置換基で置換されていることを示す。「置換された」には、このような置換が置換された原子および置換基の許容される原子価に従ったものであり、その置換の結果安定な化合物（すなわち、転位、環化または脱離などにより自発的に変換を受けず、反応混合物から単離しても残存するに十分頑強な化合物）が生じるという暗に意味された条件が含まれることを理解できる。基が１以上の置換基を含み得ると記載されている場合、基の中の１以上（適宜）の員原子は置換されていてもよい。さらに、このような置換が原子の許容される原子価に従ったものである限り、基の中の１個の員原子が２個以上の置換基で置換されていてもよい。好適な置換基は、それぞれ置換された基または場合により置換されていてよい基について本明細書で定義する。
【００１９】
立体異性体に関連して、式（Ｉ）の化合物は１以上の不斉炭素原子を有していてもよく、ラセミ化合物、ラセミ混合物、および個々の鏡像異性体またはジアステレオマーとして存在し得る。このような異性形は、その混合物を含めすべてが本発明に含まれる。
【００２０】
本明細書において「薬学上許容される」とは、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、またはその他の問題や混乱なく、ヒトおよび動物の組織に接触させて用いるのに好適であり、妥当な利益／リスク比に見合っている、化合物、材料、組成物および投与形を意味する。
【００２１】
当業者ならば、（Ｉ）の化合物の薬学上許容される塩が調製可能であることが分かる。これらの薬学上許容される塩は、化合物の最終単離および精製中にin situで、または遊離酸もしくは遊離塩基の形態の精製化合物をそれぞれ好適な塩基または酸で別々に処理することにより調製可能である。
【００２２】
特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は酸性官能基を含み得るため、好適な塩基で処理することにより薬学上許容される塩基付加塩を形成することができる。このような塩基の例としては、ａ）ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウムおよび亜鉛の、水酸化物、炭酸塩ならびに重炭酸塩、およびｂ）メチルアミン、エチルアミン、２−ヒドロキシエチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミンおよびシクロヘキシルアミンなどの、脂肪族アミン、芳香族アミン、脂肪族ジアミンならびにヒドロキシアルキルアミンを含む、第一級、第二級、第三級アミンが挙げられる。
【００２３】
特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は塩基性官能基を含み得るため、好適な酸で処理することにより薬学上許容される酸付加塩を形成することができる。好適な酸としては、薬学上許容される無機酸および有機酸が挙げられる。代表的な薬学上許容される酸としては、塩化水素、臭化水素、硝酸、硫酸、スルホン酸、リン酸、酢酸、ヒドロキシ酢酸、フェニル酢酸、プロピオン酸、酪酸、吉草酸、マレイン酸、アクリル酸、フマル酸、コハク酸、リンゴ酸、マロン酸、酒石酸、クエン酸、サリチル酸、安息香酸、タンニン酸、ギ酸、ステアリン酸、乳酸、アスコルビン酸、メチルスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、オレイン酸、ラウリン酸などが挙げられる。
【００２４】
本明細書において「式（Ｉ）の化合物」とは、１以上の式（Ｉ）の化合物を意味する。式（Ｉ）の化合物は、固体または液体形態で存在し得る。固体状態では、結晶もしくは非結晶形態で、またはそれらの混合体として存在し得る。当業者ならば、結晶化の間に溶媒分子が結晶格子中に組み込まれる結晶化合物に関して、薬学上許容される溶媒和物が形成され得るということが分かる。溶媒和物は、限定されるものではないが、エタノール、イソプロパノール、ＤＭＳＯ、酢酸、エタノールアミンまたは酢酸エチルなどの非水性溶媒を含んでいてもよく、または結晶格子中に組み込まれる溶媒として水を含んでいてもよい。結晶格子中に組み込まれる溶媒が水である溶媒和物は、通常「水和物」と呼ばれる。水和物としては、化学量論的水和物、ならびに可変量の水を含有する組成物が挙げられる。本発明にはこのような溶媒和物がすべて含まれる。
【００２５】
当業者ならば、結晶形態で存在する本発明の特定の化合物は、その種々の溶媒和物を含め、多形性(すなわち様々な結晶構造体で存在する能力)を示し得ることがさらに分かる。これらの様々な結晶形態は通常「多形体」として知られている。本発明にはこのようなすべての多形体が含まれる。多形体は、化学組成は同じであるが、充填、幾何学的配置、および結晶固体状態のその他の記述的特性が異なる。従って、多形体は、形状、密度、硬度、変形能、安定性および溶解特性などの物理的特性が異なり得る。多形体は、一般に、異なる融点、ＩＲスペクトルおよびＸ線粉末回折パターンを示し、これらを同定に用いることができる。当業者ならば、例えば、化合物の作製に用いる反応条件または試薬を変更または調整することにより様々な多形体が生産され得ることが分かるであろう。例えば、温度、圧力または溶媒を変更することで多形体が生じ得る。さらに、特定の条件下では、ある多形体が別の多形体へ自発的に変換する場合がある。
【００２６】
本発明は同位体標識された化合物も含むが、この化合物は、１以上の原子が通常天然に見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子で置換されているということ以外は、式（Ｉ）および以下に記載の化合物と同一である。本発明の化合物およびその薬学上許容される塩に組み込むことのできる同位体の例としては、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉおよび１２５Ｉなどの、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、ヨウ素および塩素の同位体が挙げられる。
【００２７】
前述の同位体および／または他の原子の他の同位体を含む本発明の化合物ならびに該化合物の医薬的に許容される塩は、本発明の範囲内である。本発明の同位体標識された化合物、例えば３Ｈ、１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれた化合物は、薬物および／または基質の組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化、すなわち３Ｈ同位体、および炭素−１４、すなわち１４Ｃ同位体は、その調製の容易さおよび検出性のために特に好ましい。１１Ｃおよび１８Ｆ同位体はＰＥＴ（陽電子放射型断層撮影）において特に有用であり、１２５Ｉ同位体はＳＰＥＣＴ（単光子放射コンピューター断層撮影）において特に有用であり、いずれも脳の撮像において有用である。さらに、重水素、すなわち２Ｈなどのより重い同位体で置換すると、代謝安定性が高まることから、in vivo半減期の延長や必要用量の減少といった特定の治療上の利点が得られるため、場合によっては好ましいことがある。本発明の、式Ｉおよび以下の同位体標識された化合物は、非同位体標識化試薬の代わりに容易に入手可能な同位体標識化試薬を用いることにより、以下のスキームおよび／または実施例に開示されている手順を実施することによって通常製造することができる。
【００２８】
代表的実施形態
一実施形態においては、
Ｒ１は独立にＨ、ＣＦ３またはＭｅであり；
Ｒ２は独立にＯＨ、ＯＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、ＣＨ２ＯＨ、Ｆ、ＣＨ２ＯＣ１−４アルキル、ＣＦ３またはＣＦ２Ｈであり；
Ｒ３はモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニルまたはヘキサヒドロアゼピニルであり；これらはすべて、非置換であっても、１個または２個のＲ８で置換されていてもよく；
あるいは、Ｒ３はＮ（Ｃ１−６アルキル）２であり、ここで、Ｃ１−６アルキルは非置換であっても、ＯＨまたは−ＯＣＨ３で置換されていてもよく；
Ｒ４はＣＦ３、ハロ、ＯＭｅまたはＣ１−３アルキルであり；
Ｒ５は
【化６】
2013522372.tif 000007
【化７】
2013522372.tif 000008
ハロ、シアノ、ＣＦ３、Ｃ１−５アルキル、Ｃ２−４アルケニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、フェニル、ピリジル、ピラゾリル、ピロリル、ピペラジニル、ピリミジニル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−４アルキル−ＯＲ６、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＮ、ＯＲ６またはＣＨ２Ｒ９であり；
ここで、
【化８】
2013522372.tif 000009
【化９】
2013522372.tif 000010
ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、フェニル、ピリジル、ピラゾリル、ピロリル、ピペラジニルまたはピリミジニルは非置換であっても、１個または２個のハロ、ＯＨ、ＯＲ６またはＲ６で置換されていてもよく；
Ｒ６は独立にＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルであり；
Ｒ７は独立にハロ、メチルまたはＯＭｅであり；
Ｒ８は独立にＯＨ、ＯＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、ＣＨ２ＯＨ、Ｆ、ＣＨ２ＯＣ１−４アルキル、ＣＦ３またはＣＦ２Ｈであり；
Ｒ９は独立にピロリジニル、モルホリニルまたはピペリジニルであり；
Ｒ１０は独立にＨ、ＣＦ３またはＭｅであり；
ｎは独立に０、１または２であり；
ＸはＮまたはＣであり；かつ
ｙは１または２である。
【００２９】
別の実施形態では、
Ｒ１は独立にＣＦ３またはＭｅであり；
Ｒ２は独立にＯＨ、ＯＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、ＣＨ２ＯＨ、Ｆ、ＣＨ２ＯＣ１−４アルキル、ＣＦ３またはＣＦ２Ｈであり；
Ｒ３はモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニルまたはヘキサヒドロアゼピニルであり；これらはすべて、非置換であっても、１個または２個のＲ８で置換されていてもよく；
あるいは、Ｒ３はＮ（Ｃ１−６アルキル）２であり、ここで、Ｃ１−６アルキルは非置換であっても、ＯＨまたは−ＯＣＨ３で置換されていてもよく；
Ｒ４はＣＦ３またはハロであり；
Ｒ５は
【化１０】
2013522372.tif 000011
【化１１】
2013522372.tif 000012
ハロ、シアノ、ＣＦ３、Ｃ１−５アルキル、Ｃ２−４アルケニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、フェニル、ピリジル、ピラゾリル、ピロリル、ピペラジニル、ピリミジニル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−４アルキル−ＯＲ６、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＮ、ＯＲ６またはＣＨ２Ｒ９であり；
ここで、
【化１２】
2013522372.tif 000013
【化１３】
2013522372.tif 000014
ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、フェニル、ピリジル、ピラゾリル、ピロリル、ピペラジニルまたはピリミジニルは非置換であっても、１個または２個の、ＯＲ６またはＲ６で置換されていてもよく；
Ｒ６は独立にＣ１−４アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであり；
Ｒ７は独立にハロ、メチルまたはＯＭｅであり；
Ｒ８は独立にＯＨ、ＯＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、ＣＨ２ＯＨ、Ｆ、ＣＨ２ＯＣ１−４アルキル、ＣＦ３またはＣＦ２Ｈであり；
Ｒ９は独立にピロリジニル、モルホリニルまたはピペリジニルであり；
Ｒ１０はＨであり；
ｎは独立に０または１であり；
ＸはＮまたはＣであり；かつ
ｙは１または２である。
【００３０】
別の実施形態では、
Ｒ１は独立にＣＦ３またはＭｅであり；
Ｒ２は独立にＣ１−４アルキル、ＣＦ３またはＣＦ２Ｈであり；
Ｒ３はモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニルまたはヘキサヒドロアゼピニルであり；これらはすべて、非置換であっても、１個または２個のＲ８で置換されていてもよく；
あるいは、Ｒ３はＮ（Ｃ１−６アルキル）２であり、ここで、Ｃ１−６アルキルは非置換であっても、ＯＨまたは−ＯＣＨ３で置換されていてもよく；
Ｒ４はＣＦ３またはハロであり；
Ｒ５はハロ、シアノ、ＣＦ３、Ｃ１−５アルキル、Ｃ２−４アルケニル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−４アルキル−ＯＲ６、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＮまたはＯＲ６であり；
Ｒ６は独立にＣ１−４アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであり；
Ｒ７は独立にハロ、メチルまたはＯＭｅであり；
Ｒ８は独立にＯＨ、ＯＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、ＣＨ２ＯＨ、Ｆ、ＣＨ２ＯＣ１−４アルキル、ＣＦ３またはＣＦ２Ｈであり；
Ｒ１０はＨであり；
ｎは独立に０または１であり；
ＸはＮであり；かつ
ｙは１または２である。
【００３１】
別の実施形態では、
Ｒ１は独立にＣＦ３またはＭｅであり；
Ｒ２は独立にＣ１−４アルキルであり；
Ｒ３はモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニルまたはヘキサヒドロアゼピニルであり；これらはすべて、非置換であっても、１個または２個のＲ８で置換されていてもよく；
Ｒ４はＣＦ３またはハロであり；
Ｒ５はハロ、シアノ、ＣＦ３、Ｃ１−５アルキル、Ｃ２−４アルケニル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−４アルキル−ＯＲ６、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＮまたはＯＲ６であり；
Ｒ６は独立にＣ１−４アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであり；
Ｒ７に関してはｎは０であり；
Ｒ８は独立にＯＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｆ、ＣＦ３またはＣＦ２Ｈであり；
Ｒ１０はＨであり；
ｎは独立に０または１であり；
ＸはＮであり；かつ
ｙは１または２である。
【００３２】
本発明は上記の特定の基のあらゆる組合せを包含すると理解すべきである。
本発明の化合物の具体例としては以下のものが挙げられる：
３−（１，４’−ビピペリジン−１’−イルメチル）−６−（メチルスルホニル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル］−４−キノリンカルボキサミド；
３−（１，４’−ビピペリジン−１’−イルメチル）−６−（メチルスルホニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボキサミド；
３−（１，４’−ビピペリジン−１’−イルメチル）−６−（エチルスルホニル）−７−（メチルオキシ）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル］−４−キノリンカルボキサミド；
３−（１，４’−ビピペリジン−１’−イルメチル）−７−（メチルオキシ）−６−（メチルスルホニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボキサミド；
３−（１，４’−ビピペリジン−１’−イルメチル）−７−（メチルオキシ）−６−（メチルスルホニル）−２−［３−トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル］−４−キノリンカルボキサミド；
７−（メチルオキシ）−６−（メチルスルホニル）−３−｛［４−（４−モルホリニル）−１−ピペリジニル］メチル｝−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボキサミド；
７−（メチルオキシ）−６−（メチルスルホニル）−３−｛［４−（４−モルホリニル）−１−ピペリジニル］メチル｝−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル］−４−キノリンカルボキサミド；
３−（１，４’−ビピペリジン−１’−イルメチル）−６−（エチルスルホニル）−７−（メチルオキシ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボキサミド；
６−（エチルスルホニル）−７−（メチルオキシ）−３−｛［４−（４−モルホリニル）−１−ピペリジニル］メチル｝−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボキサミド；
３−（１，４’−ビピペリジン−１’−イルメチル）−６−［（１−メチルエチル）スルホニル］−７−（メチルオキシ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボキサミド；
６−［（１−メチルエチル）スルホニル］−７−（メチルオキシ）−３−｛［４−（４−モルホリニル）−１−ピペリジニル］メチル｝−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボキサミド；
６−（エチルスルホニル）−７−（メチルオキシ）−３−｛［４−（４−モルホリニル）−１−ピペリジニル］メチル｝−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル］−４−キノリンカルボキサミド；
７−（エチルオキシ）−６−（メチルスルホニル）−３−｛［４−（４−モルホリニル）−１−ピペリジニル］メチル｝−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル］−４−キノリンカルボキサミド；
３−（１，４’−ビピペリジン−１’−イルメチル）−７−（エチルオキシ）−６−（メチルスルホニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボキサミド；
３−（１，４’−ビピペリジン−１’−イルメチル）−７−（エチルオキシ）−６−（メチルスルホニル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル］−４−キノリンカルボキサミド；
７−（エチルオキシ）−６−（メチルスルホニル）−３−｛［４−（４−モルホリニル）−１−ピペリジニル］メチル｝−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボキサミド；
３−（１，４’−ビピペリジン−１’−イルメチル）−７−［（１−メチルエチル）オキシ］−６−（メチルスルホニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボキサミド；
３−（１，４’−ビピペリジン−１’−イルメチル）−７−［（１−メチルエチル）オキシ］−６−（メチルスルホニル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル］−４−キノリンカルボキサミド；
７−［（１−メチルエチル）オキシ］−６−（メチルスルホニル）−３−｛［４−（４−モルホリニル）−１−ピペリジニル］メチル｝−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボキサミド；
７−［（１−メチルエチル）オキシ］−６−（メチルスルホニル）−３−｛［４−（４−モルホリニル）−１−ピペリジニル］メチル｝−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル］−４−キノリンカルボキサミド；
３−（１，４’−ビピペリジン−１’−イルメチル）−６−［（１−メチルエチル）スルホニル］−７−（メチルオキシ）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル］−４−キノリンカルボキサミド；
６−［（１−メチルエチル）スルホニル］−７−（メチルオキシ）−３−｛［４−（４−モルホリニル）−１−ピペリジニル］メチル｝−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル］−４−キノリンカルボキサミド；
７−（エチルオキシ）−６−［（１−メチルエチル）スルホニル］−３−｛［４−（４−モルホリニル）−１−ピペリジニル］メチル｝−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル］−４−キノリンカルボキサミド；
３−（１，４’−ビピペリジン−１’−イルメチル）−７−（エチルオキシ）−６−［（１−メチルエチル）スルホニル］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル］−４−キノリンカルボキサミド；
７−（エチルオキシ）−６−［（１−メチルエチル）スルホニル］−３−｛［４−（１−ピロリジニル）−１−ピペリジニル］メチル｝−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル］−４−キノリンカルボキサミド；
７−（エチルオキシ）−６−（エチルスルホニル）−３−｛［４−（４−モルホリニル）−１−ピペリジニル］メチル｝−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル］−４−キノリンカルボキサミド；
３−（１，４’−ビピペリジン−１’−イルメチル）−７−（エチルオキシ）−６−（エチルスルホニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボキサミド；
３−（１，４’−ビピペリジン−１’−イルメチル）−７−（エチルオキシ）−６−（エチルスルホニル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル］−４−キノリンカルボキサミド；
７−（エチルオキシ）−６−（エチルスルホニル）−３−｛［４−（４−モルホリニル）−１−ピペリジニル］メチル｝−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボキサミド；
７−（エチルオキシ）−６−（エチルスルホニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−３−｛［４−（１−ピロリジニル）−１−ピペリジニル］メチル｝−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボキサミド；
７−（エチルオキシ）−６−（エチルスルホニル）−３−｛［４−（１−ピロリジニル）−１−ピペリジニル］メチル｝−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル］−４−キノリンカルボキサミド；
３−（１，４’−ビピペリジン−１’−イルメチル）−６−（エチルスルホニル）−７−［（１−メチルエチル）オキシ］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボキサミド；
３−（１，４’−ビピペリジン−１’−イルメチル）−６−（エチルスルホニル）−７−［（１−メチルエチル）オキシ］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル］−４−キノリンカルボキサミド；
６−（エチルスルホニル）−７−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−｛［４−（４−モルホリニル）−１−ピペリジニル］メチル｝−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボキサミド；
６−（エチルスルホニル）−７−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−｛［４−（４−モルホリニル）−１−ピペリジニル］メチル｝−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル］−４−キノリンカルボキサミド；
６−（エチルスルホニル）−７−［（１−メチルエチル）オキシ］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−３−｛［４−（１−ピロリジニル）−１−ピペリジニル］メチル｝−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボキサミド；
６−（エチルスルホニル）−７−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−｛［４−（１−ピロリジニル）−１−ピペリジニル］メチル｝−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル］−４−キノリンカルボキサミド；
６−［（１−メチルエチル）スルホニル］−３−｛［３−メチル−４−（４−モルホリニル）−１−ピペリジニル］メチル｝−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル］−４−キノリンカルボキサミド；
６−［（１−メチルエチル）スルホニル］−３−｛［３−メチル−４−（１−ピロリジニル）−１−ピペリジニル］メチル｝−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル］−４−キノリンカルボキサミド；
３−［（３’−メチル−１，４’−ビピペリジン−１’−イル）メチル］−６−［（１−メチルエチル）スルホニル］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル］−４−キノリンカルボキサミド；
３−（１，４’−ビピペリジン−１’−イルメチル）−７−（メチルスルホニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボキサミド；
３−（１，４’−ビピペリジン−１’−イルメチル）−７−（メチルスルホニル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル］−４−キノリンカルボキサミド；
７−（メチルスルホニル）−３−｛［４−（４−モルホリニル）−１−ピペリジニル］メチル｝−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボキサミド；
７−（メチルスルホニル）−３−｛［４−（４−モルホリニル）−１−ピペリジニル］メチル｝−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル］−４−キノリンカルボキサミド；
３−（１，４’−ビピペリジン−１’−イルメチル）−７−（エチルスルホニル）−Ｎ−（１−メチル−１−フェニルエチル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボキサミド；
３−（１，４’−ビピペリジン−１’−イルメチル）−７−（エチルスルホニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボキサミド；
７−（エチルスルホニル）−３−｛［４−（４−モルホリニル）−１−ピペリジニル］メチル｝−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボキサミド；
７−（エチルスルホニル）−３−｛［４−（４−モルホリニル）−１−ピペリジニル］メチル｝−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル］−４−キノリンカルボキサミド；
３−（１，４’−ビピペリジン−１’−イルメチル）−７−（エチルスルホニル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル］−４−キノリンカルボキサミド；
６−（メチルスルホニル）−３−｛［４−（４−モルホリニル）−１−ピペリジニル］メチル｝−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボキサミド；
６−（メチルスルホニル）−３−｛［４−（４−モルホリニル）−１−ピペリジニル］メチル｝−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル］−４−キノリンカルボキサミド；
３−（１，４’−ビピペリジン−１’−イルメチル）−６−（エチルスルホニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボキサミド；
３−（１，４’−ビピペリジン−１’−イルメチル）−６−（エチルスルホニル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル］−４−キノリンカルボキサミド；
６−（エチルスルホニル）−３−｛［４−（４−モルホリニル）−１−ピペリジニル］メチル｝−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボキサミド；
６−（エチルスルホニル）−３−｛［４−（４−モルホリニル）−１−ピペリジニル］メチル｝−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル］−４−キノリンカルボキサミド；
３−（１，４’−ビピペリジン−１’−イルメチル）−６−［（１−メチルエチル）スルホニル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボキサミド；
３−（１，４’−ビピペリジン−１’−イルメチル）−６−［（１−メチルエチル）スルホニル］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル］−４−キノリンカルボキサミド；
６−［（１−メチルエチル）スルホニル］−３−｛［４−（４−モルホリニル）−１−ピペリジニル］メチル｝−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボキサミド；
７−クロロ−６−（メチルスルホニル）−３−｛［４−（４−モルホリニル）−１−ピペリジニル］メチル｝−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボキサミド；
７−クロロ−６−（メチルスルホニル）−３−｛［４−（４−モルホリニル）−１−ピペリジニル］メチル｝−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル］−４−キノリンカルボキサミド；
６−［（１−メチルエチル）スルホニル］−３−｛［４−（４−モルホリニル）−１−ピペリジニル］メチル｝−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル］−４−キノリンカルボキサミド；
６−［（１−メチルエチル）スルホニル］−３−｛［４−（４−モルホリニル）−１−ピペリジニル］メチル｝−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル］−４−キノリンカルボキサミド；
３−（１，４’−ビピペリジン−１’−イルメチル）−７−クロロ−６−（メチルスルホニル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル］−４−キノリンカルボキサミド；
３−（１，４’−ビピペリジン−１’−イルメチル）−７−クロロ−６−（メチルスルホニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボキサミド；
３−（１，４’−ビピペリジン−１’−イルメチル）−７−クロロ−６−（エチルスルホニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボキサミド；
３−（１，４’−ビピペリジン−１’−イルメチル）−７−クロロ−６−（エチルスルホニル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル］−４−キノリンカルボキサミド；
７−クロロ−６−（エチルスルホニル）−３−｛［４−（４−モルホリニル）−１−ピペリジニル］メチル｝−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボキサミド；
７−クロロ−６−（エチルスルホニル）−３−｛［４−（４−モルホリニル）−１−ピペリジニル］メチル｝−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル］−４−キノリンカルボキサミド；
３−（１，４’−ビピペリジン−１’−イルメチル）−７−クロロ−６−［（１−メチルエチル）スルホニル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボキサミド；
３−（１，４’−ビピペリジン−１’−イルメチル）−７−クロロ−６−［（１−メチルエチル）スルホニル］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル］−４−キノリンカルボキサミド；
７−クロロ−６−［（１−メチルエチル）スルホニル］−３−｛［４−（４−モルホリニル）−１−ピペリジニル］メチル｝−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボキサミド；
７２）７−クロロ−６−［（１−メチルエチル）スルホニル］−３−｛［４−（４−モルホリニル）−１−ピペリジニル］メチル｝−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル］−４−キノリンカルボキサミド；
６−（メチルスルホニル）−３−｛［４−（１−ピロリジニル）−１−ピペリジニル］メチル｝−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル］−４−キノリンカルボキサミド；
６−（メチルスルホニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−３−｛［４−（１−ピロリジニル）−１−ピペリジニル］メチル｝−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボキサミド；
３−（｛４−［（３Ｓ）−３−フルオロ−１−ピロリジニル］−１−ピペリジニル｝メチル）−６−（メチルスルホニル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル］−４−キノリンカルボキサミド；
３−（｛４−［（３Ｓ）−３−フルオロ−１−ピロリジニル］−１−ピペリジニル｝メチル）−６−（メチルスルホニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボキサミド；
３−［（４，４−ジフルオロ−１，４’−ビピペリジン−１’−イル）メチル］−６−（メチルスルホニル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル］−４−キノリンカルボキサミド；
３−［（４，４−ジフルオロ−１，４’−ビピペリジン−１’−イル）メチル］−６−（メチルスルホニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボキサミド；
３−｛［（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−１，４’−ビピペリジン−１’−イル］メチル｝−６−（メチルスルホニル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル］−４−キノリンカルボキサミド；
３−｛［（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−１，４’−ビピペリジン−１’−イル］メチル｝−６−（メチルスルホニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボキサミド；
３−｛［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１，４’−ビピペリジン−１’−イル］メチル｝−６−（メチルスルホニル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル］−４−キノリンカルボキサミド；
３−｛［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１，４’−ビピペリジン−１’−イル］メチル｝−６−（メチルスルホニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボキサミド；
６−（メチルスルホニル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（｛４−［２−（トリフルオロメチル）−１−ピロリジニル］−１−ピペリジニル｝メチル）−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル］−４−キノリンカルボキサミド；
６−（メチルスルホニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（｛４−［２−（トリフルオロメチル）−１−ピロリジニル］−１−ピペリジニル｝メチル）−４−キノリンカルボキサミド；
３−｛［３−（メチルオキシ）−１，４’−ビピペリジン−１’−イル］メチル｝−６−（メチルスルホニル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル］−４−キノリンカルボキサミド；
３−［（４−フルオロ−１，４’−ビピペリジン−１’−イル）メチル］−６−（メチルスルホニル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル］−４−キノリンカルボキサミド；
３−｛［４−（ジエチルアミノ）−１−ピペリジニル］メチル｝−６−（メチルスルホニル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル］−４−キノリンカルボキサミド；
６−（メチルスルホニル）−３−｛［４−（４−モルホリニル）−１−ピペリジニル］メチル｝−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル］−４−キノリンカルボキサミド；
６−（メチルスルホニル）−３−｛［４−（４−モルホリニル）−１−ピペリジニル］メチル｝−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボキサミド；
３−（１，４’−ビピペリジン−１’−イルメチル）−６−（メチルスルホニル）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル］−４−キノリンカルボキサミド；
３−（１，４’−ビピペリジン−１’−イルメチル）−６−（メチルスルホニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボキサミド；
６−（メチルスルホニル）−３−｛［４−（１−ピロリジニル）−１−ピペリジニル］メチル｝−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル］−４−キノリンカルボキサミド；
６−（メチルスルホニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−３−｛［４−（１−ピロリジニル）−１−ピペリジニル］メチル｝−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボキサミド；
３−（１，４’−ビピペリジン−１’−イルメチル）−２−［４−（メチルオキシ）フェニル］−６−（メチルスルホニル）−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル］−４−キノリンカルボキサミド；
２−（３，４−ジクロロフェニル）−６−（メチルスルホニル）−３−｛［４−（４−モルホリニル）−１−ピペリジニル］メチル｝−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル］−４−キノリンカルボキサミド；
２−（３，４−ジクロロフェニル）−６−（メチルスルホニル）−３−｛［４−（４−モルホリニル）−１−ピペリジニル］メチル｝−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−４−キノリンカルボキサミド；
３−（１，４’−ビピペリジン−１’−イルメチル）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−６−（メチルスルホニル）−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル］−４−キノリンカルボキサミド；
３−（１，４’−ビピペリジン−１’−イルメチル）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−６−（メチルスルホニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−４−キノリンカルボキサミド；
２−（３，４−ジクロロフェニル）−６−（メチルスルホニル）−３−｛［４−（１−ピロリジニル）−１−ピペリジニル］メチル｝−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル］−４−キノリンカルボキサミド；
２−（３，４−ジクロロフェニル）−６−（メチルスルホニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−３−｛［４−（１−ピロリジニル）−１−ピペリジニル］メチル｝−４−キノリンカルボキサミド；
６−［（１−メチルエチル）スルホニル］−７−（メチルオキシ）−３−｛［４−（４−モルホリニル）−１−ピペリジニル］メチル｝−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル］−４−キノリンカルボキサミド；
３−｛［４−（３，３−ジフルオロ−１−ピロリジニル）−１−ピペリジニル］メチル｝−６−（メチルスルホニル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル］−４−キノリンカルボキサミド；
３−｛［４−（３，３−ジフルオロ−１−ピロリジニル）−１−ピペリジニル］メチル｝−６−（メチルスルホニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボキサミド；
３−（｛４−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−ピロリジニル］−１−ピペリジニル｝メチル）−６−（メチルスルホニル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル］−４−キノリンカルボキサミド；
３−（｛４−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−ピロリジニル］−１−ピペリジニル｝メチル）−６−（メチルスルホニル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル］−４−キノリンカルボキサミド；
２−（３−ブロモフェニル）−６−（メチルスルホニル）−３−｛［４−（４−モルホリニル）−１−ピペリジニル］メチル｝−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル］−４−キノリンカルボキサミド；
６−［（１−メチルエチル）スルホニル］−３−｛［４−（１−ピロリジニル）−１−ピペリジニル］メチル｝−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル］−４−キノリンカルボキサミド；
６−［（１−メチルエチル）スルホニル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−３−｛［４−（１−ピロリジニル）−１−ピペリジニル］メチル｝−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボキサミド；
２−（３−ブロモフェニル）−６−（メチルスルホニル）−３−｛［４−（４−モルホリニル）−１−ピペリジニル］メチル｝−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−４−キノリンカルボキサミド；
３−（１，４’−ビピペリジン−１’−イルメチル）−２−（３−ブロモフェニル）−６−（メチルスルホニル）−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル］−４−キノリンカルボキサミド；
３−（１，４’−ビピペリジン−１’−イルメチル）−２−（３−ブロモフェニル）−６−（メチルスルホニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−４−キノリンカルボキサミド；
２−（３−ブロモフェニル）−６−（メチルスルホニル）−３−｛［４−（１−ピロリジニル）−１−ピペリジニル］メチル｝−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル］−４−キノリンカルボキサミド；
２−（３−ブロモフェニル）−６−（メチルスルホニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−３−｛［４−（１−ピロリジニル）−１−ピペリジニル］メチル｝−４−キノリンカルボキサミド；
３−（１，４’−ビピペリジン−１’−イルメチル）−６−（メチルスルホニル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル］−４−キノリンカルボキサミド；
３−（｛４−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］−１−ピペリジニル｝メチル）−６−（メチルスルホニル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル］−４−キノリンカルボキサミド；
３−［（３−フルオロ−１，４’−ビピペリジン−１’−イル）メチル］−６−（メチルスルホニル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル］−４−キノリンカルボキサミド；
３−（｛４−［（２Ｓ）−２−メチル−１−ピロリジニル］−１−ピペリジニル｝メチル）−６−（メチルスルホニル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル］−４−キノリンカルボキサミド；
３−（｛４−［（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−１−ピロリジニル］−１−ピペリジニル｝メチル）−６−（メチルスルホニル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル］−４−キノリンカルボキサミド；
３−（｛４−［（２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−１−ピロリジニル］−１−ピペリジニル｝メチル）−６−（メチルスルホニル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル］−４−キノリンカルボキサミド；
３−｛［３−（ヒドロキシメチル）−１，４’−ビピペリジン−１’−イル］メチル｝−６−（メチルスルホニル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル］−４−キノリンカルボキサミド；
３−［（４−｛メチル［２−（メチルオキシ）エチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−６−（メチルスルホニル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル］−４−キノリンカルボキサミド；
３−（｛４−［エチル（プロピル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−６−（メチルスルホニル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル］−４−キノリンカルボキサミド；
３−（｛４−［メチル（２−メチルプロピル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−６−（メチルスルホニル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル］−４−キノリンカルボキサミド；
３−｛［４−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）−１−ピペリジニル］メチル｝−６−（メチルスルホニル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル］−４−キノリンカルボキサミド；
３−｛［４−（メチルオキシ）−１，４’−ビピペリジン−１’−イル］メチル｝−６−（メチルスルホニル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル］−４−キノリンカルボキサミド；
３−（｛４−［メチル（プロピル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−６−（メチルスルホニル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル］−４−キノリンカルボキサミド；
３−［（４−｛（２Ｓ）−２−［（メチルオキシ）メチル］−１−ピロリジニル｝−１−ピペリジニル）メチル］−６−（メチルスルホニル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル］−４−キノリンカルボキサミド；
３−（｛４−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−６−（メチルスルホニル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル］−４−キノリンカルボキサミド；
６−（エチルスルホニル）−７−（メチルオキシ）−３−｛［４−（１−ピロリジニル）−１−ピペリジニル］メチル｝−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル］−４−キノリンカルボキサミド；
６−（エチルスルホニル）−７−（メチルオキシ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−３−｛［４−（１−ピロリジニル）−１−ピペリジニル］メチル｝−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボキサミド；
６−（エチルスルホニル）−３−［（４−フルオロ−１，４’−ビピペリジン−１’−イル）メチル］−７−（メチルオキシ）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル］−４−キノリンカルボキサミド；および
６−（エチルスルホニル）−３−［（４−フルオロ−１，４’−ビピペリジン−１’−イル）メチル］−７−（メチルオキシ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボキサミド；またはその薬学上許容される塩。
【００３３】
化合物の製造
当業者ならば、本明細書に記載の置換基が本明細書に記載の合成法に適合しない場合、反応条件に対して安定である好適な保護基で置換基を保護してもよいことが分かるであろう。保護基は反応順序の中の好適な時点で除去することができ、所望の中間体または目的化合物が得られる。好適な保護基、およびそのような好適な保護基を用いて様々な置換基を保護および脱保護する方法は当業者に周知であり、それらの例は、T. Greene and P. Wuts, Protecting Groups in Chemical Synthesis (3rd ed.), John Wiley & Sons, NY (1999)に見出せる。いくつかの例では、置換基は、用いる反応条件下で反応性があるように特異的に選択することができる。こうした状況下では、それらの反応条件により、選択した置換基が中間体化合物として有用であるかまたは目的化合物中の所望の置換基である別の置換基に変換される。
【００３４】
一般式（Ｉ）の化合物ならびにその薬学上許容される誘導体および塩の合成は、以下のスキーム１〜８に概要を示すように行うことができる。以下の記載において、特に断りのない限り、基は、式（Ｉ）の化合物に関して上記で定義した通りである。出発物質は市販のものであるか、または当業者に公知の方法を用いて市販の出発物質から作製する。
【００３５】
スキーム１に示されるように、式Ｉの化合物は、置換３−メチル−２−フェニル−４−キノリンカルボン酸メチルから多段階法で製造することができる。置換３−メチル−２−フェニル−４−キノリンカルボン酸メチルをＮ−ブロモスクシンイミドおよび過酸化ベンゾイルで処理すると、適切に置換されたブロモメチルキノリンが形成され、これがアセトニトリル中、適当なアミンで置換を受けると、対応する第三級アミンを得ることができる。このメチルエステルは、例えばメタノール／水中、ＫＯＨで処置することによるなど、標準的な条件下で加水分解することができる。この酸を標準的な条件下（例えば、ＥＤＣ／ＨＯＢＴまたはＴ３Ｐ）で適当なベンジルアミンとカップリングさせると式Ｉの化合物が得られる。
スキーム１
【化１４】
2013522372.tif 000015
ａ）過酸化ベンゾイル、ＮＢＳ、ＣＣｌ４、ｂ）ＣＨ３ＣＮまたはｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ、ＣＨ３ＣＮ；ｃ）ＫＯＨ、ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ；ｄ）３Ｎ  ＮａＯＨ、ＭｅＯＨ／ＴＨＦ；ｅ）ＨＯＢＴ、ＥＤＣ、ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ、ＤＭＦ／ＴＨＦ；ｆ）Ｔ３Ｐ、ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ、ＣＨ２Ｃｌ２
【００３６】
スキーム１で用いる置換３−メチル−２−フェニル−４−キノリンカルボン酸メチルは、スキーム２に記載の多段階法を用いて製造することができる。この置換３−メチル−２−フェニル−４−キノリンカルボン酸は、適切に置換された１Ｈ−インドール−２，３−ジオンを還流エタノール中でＫＯＨと反応させることにより生成することができる。この化合物は、この酸が酸塩化物中間体（塩化オキサリル、ＤＭＦ、その後ＭｅＯＨ）を介してメチルエステルへと変換される二段階法で、置換３−メチル−６−（アルキルチオ）−２−フェニル−４−キノリンカルボン酸メチルへと変換することができる。このフルオロキノリンを適当なチオール求核試薬で置換すると、３−メチル−６−（アルキルチオ）−２−フェニル−４−キノリンカルボン酸メチルを得ることができる。
【００３７】
また、３−メチル−６−（アルキルチオ）−２−フェニル−４−キノリンカルボン酸メチルは、このフッ化物を適当なチオレート求核試薬で置換した後、ヨードメタンでエステル化を行うことにより１ポット法で取得することもできる。あるいは、チオエーテル中間体は、標準的な条件下で、適切に置換されたチオアルキルイサチンを用いて直接取得することもできる。３−メチル−６−（アルキルチオ）−２−フェニル−４−キノリンカルボン酸は、例えば、好適な溶媒中のオキソンまたはｍ−ＣＰＢＡなどの標準的な酸化手順を用いて、必要なスルホンへ変換することができる。
スキーム２
【化１５】
2013522372.tif 000016
ａ）ＫＯＨ、Ｈ２Ｏ／ＥｔＯＨ；ｂ）（ＣＯＣｌ）２、ＤＭＦ、ＣＨ２Ｃｌ２、その後ＭｅＯＨ；ｃ）Ｒ６ＳＮａ、ＤＭＦ、その後ＮａＨ、ＭｅＩ；ｄ）オキソン、ＴＨＦ／Ｈ２Ｏまたはｍ−ＣＰＢＡ、ＣＨ２Ｃｌ２；ｅ）Ｒ６ＳＮａ、ＤＭＳＯ、その後ＭｅＩ；ｆ）ｉ）ＫＯＨ、Ｈ２Ｏ／ＥｔＯＨ；ｉｉ）（ＣＯＣｌ）２、ＤＭＦ、ＣＨ２Ｃｌ２、その後ＭｅＯＨ
【００３８】
あるいは、Ｒ５がアルコキシである場合には、置換３−メチル−２−フェニル−４−キノリンカルボン酸メチルはスキーム３に概要を示す多段階法によって製造することができる。適切に置換された６−フルオロ−３−メチル−７−（メチルオキシ）−２−フェニル−４−キノリンカルボン酸は、適切に置換されたアニリン、適切に置換されたベンズアルデヒド、および２−オキソブタン酸から製造することができる。この中間体は、適当なアルキルチオレート求核試薬で求核芳香族置換を行い、得られたカルボン酸塩をヨードメタンでメチル化することにより、置換３−メチル−７−（メトキシ）−６−（アルキルチオ）−２−フェニル−４−キノリンカルボン酸メチルへ変換することができる。この置換３−メチル−７−（メトキシ）−６−（アルキルチオ）−２−フェニル−４−キノリンカルボン酸メチルは、例えばＣＨ２Ｃｌ２中のｍ−ＣＰＢＡなどの標準的な条件を用いて酸化して置換３−メチル−７−（メトキシ）−６−（アルキルスルホニル）−２−フェニル−４−キノリンカルボン酸メチルを得ることができ、これを、スキーム１に記載の手順を用いて式Ｉの化合物へと合成することができる。この７−メトキシ基は、当業者に公知の手順を用いて他の置換へ変換することができる。例えば、置換３−メチル−７−（メトキシ）−６−（アルキルスルホニル）−２−フェニル−４−キノリンカルボン酸メチルは、ＡｃＯＨ中、ＨＢｒで処理することにより脱メチル化することができる。この置換３−メチル−７−ヒドロキシ−６−（アルキルスルホニル）−２−フェニル−４−キノリンカルボン酸をＤＭＦの存在下、塩化オキサリルで処理し、エステルを形成することができる。３−メチル−７−アルコキシ−６−（アルキルスルホニル）−２−フェニル−４−キノリンカルボン酸メチルの形成は、このヒドロキシルキノリンを、炭酸セシウムなどの塩基の存在下でヨウ化アルキルなどの適切に置換されたアルキルハリドでアルキル化することによって達成することができる。
スキーム３
【化１６】
2013522372.tif 000017
ａ）２−オキソブタン酸、ＥｔＯＨ；ｂ）Ｒ６ＳＮａ、ＮａＨ、ＤＭＳＯ、その後ＭｅＩ、ｃ）ｍ−ＣＰＢＡ、ＣＨ２Ｃｌ２；ｄ）ｉ）ＨＢｒ、ＡｃＯＨ、ｉｉ）（ＣＯＣｌ）２、ＤＭＦ、ＣＨ２Ｃｌ２、その後ＭｅＯＨ、ｉｉｉ）Ｒ１０Ｉ、Ｃｓ２ＣＯ３、ＤＭＦ
【００３９】
当業者に公知のように、置換３−メチル−６−（アルキルスルホニル）−２−フェニル−４−キノリンカルボン酸メチルはまた、スキーム４に示されるように、スキーム３に詳細に示されている工程の順序を変えることによって取得することもできる。
スキーム４
【化１７】
2013522372.tif 000018
ａ）ｉ）ＨＢｒ、ＡｃＯＨ、ｉｉ）（ＣＯＣｌ）２、ＤＭＦ、ＣＨ２Ｃｌ２、その後ＭｅＯＨ、ｉｉｉ）Ｒ１０Ｉ、Ｃｓ２ＣＯ３、ＤＭＦ、ｂ）Ｒ６ＳＮａ、ＮａＨ、ＤＭＳＯ、その後ＭｅＩ、ｃ）オキソン、ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ
【００４０】
３−メチル−６−（アルキルスルホニル）−２−フェニル−４−キノリンカルボン酸メチルは、スキーム５に概要を示す多段階法によって製造することができる。置換３−メチル−２−フェニル−４−キノリンカルボン酸は、適切に置換された１Ｈ−インドール−２，３−ジオンを還流エタノール中でＫＯＨと反応させることによって形成することができる。この中間体は、ＤＭＦの存在下、塩化オキサリルで処理し、得られた酸塩化物のメタノリシスを行うことによって置換３−メチル−２−フェニル−４−キノリンカルボン酸メチルへ変換することができる。この置換３−メチル−６−ブロモ−２−フェニル−４−キノリンカルボン酸メチルには、適当なスルフィン酸アルキルとのＣｕ媒介カップリングを行い、必要なアルキルスルホンを組み込むことができる。得られた置換３−メチル−６−（アルキルスルホニル）−２−フェニル−４−キノリンカルボン酸メチルは、スキーム１に記載の方法を用いて式Ｉの化合物へ変換することができる。
スキーム５
【化１８】
2013522372.tif 000019
ａ）ＫＯＨ、Ｈ２Ｏ／ＥｔＯＨ；ｂ）（ＣＯＣｌ）２、ＤＭＦ、ＣＨ２Ｃｌ２、その後ＭｅＯＨ、ｃ）Ｒ６ＳＯ２Ｎａ、ＣｕＩ、ＤＭＳＯ
【００４１】
Ｒ５がアルコキシである場合には、この置換３−メチル−６−（アルキルスルホニル）−２−フェニル−４−キノリンカルボン酸メチルは、スキーム６に概要を示す多段階法によって取得することもできる。適切に置換された６−ブロモ−３−メチル−７−（メチルオキシ）−２−フェニル−４−キノリンカルボン酸は、適切に置換されたアニリン、適切に置換されたベンズアルデヒド、および２−オキソブタン酸から製造することができる。アルキルスルホンの組み込みは、適当なスルフィン酸ナトリウムのＣｕ媒介カップリングによって行うことができる。得られたカルボン酸は、ＤＭＦ中、塩化オキサリルで処理した後、得られた酸塩化物のメタノリシスを行うことによって対応するメチルエステルへ変換し、３−メチル−６−（アルキルスルホニル）−７−（メチルオキシ）−２−フェニル−４−キノリンカルボキシレートを得ることができる。あるいは、当業者に公知のように、工程の順序を変えることもでき、置換６−ブロモ−３−メチル−７−（メチルオキシ）−２−フェニル−４−キノリンカルボン酸を標準的な条件（例えば、ＤＭＦ中、塩化オキサリル、その後ＭｅＯＨ）を用いてメチルエステルへ変換することができる。次に、対応する臭化キノリンから、Ｃｕ媒介カップリング反応を用いてアルキルスルホンを組み込んで置換３−メチル−６−（アルキルスルホニル）−７−（メチルオキシ）−２−フェニル−４−キノリンカルボン酸メチルを生成することができる。得られた置換３−メチル−６−（アルキルスルホニル）−２−フェニル−４−キノリンカルボン酸メチルは、スキーム１に記載の方法を用いて式Ｉの化合物へ変換することができる。あるいは、置換３−メチル−７−（メトキシ）−６−（アルキルスルホニル）−２−フェニル−４−キノリンカルボン酸メチルは、ＡｃＯＨ中、ＨＢｒで処理することにより脱メチル化することもできる。この置換３−メチル−７−ヒドロキシ−６−（アルキルスルホニル）−２−フェニル−４−キノリンカルボン酸をＤＭＦの存在下、塩化オキサリルで処理してエステルを形成することができる。３−メチル−７−アルコキシ−６−（アルキルスルホニル）−２−フェニル−４−キノリンカルボン酸メチルの形成は、このヒドロキシルキノリンを、炭酸セシウムの存在下、適切に置換されたヨウ化アルキルでアルキル化することによって達成することができる。得られた置換３−メチル−７−アルコキシ−６−（アルキルスルホニル）−２−フェニル−４−キノリンカルボン酸メチルは、スキーム１に記載の方法を用いて式Ｉの化合物へ変換することができる。
スキーム６
【化１９】
2013522372.tif 000020
ａ）２−オキソブタン酸、ＥｔＯＨ；ｂ）Ｒ６ＳＯ２Ｎａ、ＣｕＩ、その後ＭｅＩ；ｃ）（ＣＯＣｌ）２、ＤＭＦ；ｄ）Ｒ６ＳＯ２Ｎａ、ＣｕＩ；ｅ）ｉ）ＨＢｒ、ＡｃＯＨ、ｉｉ）（ＣＯＣｌ）２、ＤＭＦ、ＣＨ２Ｃｌ２、その後ＭｅＯＨ；ｆ）Ｒ１０Ｉ、Ｃｓ２ＣＯ３、ＤＭＦ
【００４２】
式Ｉの化合物はまた、スキーム７に概要を示す多段階法を用いて形成することもできる。置換３−メチル−７−（アルキルチオ）−２−フェニル−４−キノリンカルボン酸は、適切に置換されたベンズアルデヒド、適当な３−（アルキルチオ）アニリン、および２−オキソブタン酸を還流エタノール中で反応させることによって形成される。ｍ−ＣＰＢＡを用いてこの中間体を酸化すると、置換３−メチル−７−（アルキルスルホニル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸メチルが得られる。得られた中間体を四塩化炭素中、Ｎ−ブロモスクシンイミドおよび過酸化ベンゾイルで処理した後、アセトニトリル中、適当なアミンで処理すると、対応する第三級アミンが得られる。このメチルエステルはメタノール／水中、ＫＯＨで加水分解することができる。次に、この酸をＴ３Ｐの存在下で適当なベンジルアミンとカップリングさせ、式Ｉの化合物を得る。
スキーム７
【化２０】
2013522372.tif 000021
ａ）２−オキソブタン酸、ＥｔＯＨ；ｂ）ｉ）（ＣＯＣｌ）２、ＤＭＦ、ＣＨ２Ｃｌ２、その後ＭｅＯＨ、ｉｉ）ｍ−ＣＰＢＡ、ＣＨ２Ｃｌ２；ｃ）ｉ）過酸化ベンゾイル、ＮＢＳ、ＣＣｌ４、ｉｉ）アミン、ＣＨ３ＣＮ；ｄ）ＫＯＨ、ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ；ｅ）Ｔ３Ｐ、ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ、ＣＨ２Ｃｌ２
【００４３】
式Ｉの化合物はまた、スキーム８に概要を示すように製造することもできる。適切に置換された３−メチル−２−フェニル−４−キノリンカルボン酸メチルを過酸化ベンゾイルの存在下、ＮＢＳで処理し、置換３−ブロモメチル−２−フェニル−４−キノリンカルボン酸メチルを得ることができる。適切に置換された４−ピペリドンと反応させると、中間体６−（アルキルスルホニル）−３−［（４−オキソ−１−ピペリジニル）メチル］−２−フェニル−４−キノリンカルボン酸メチルが得られ、これを水酸化ナトリウムで処理し、対応する酸を得ることができる。この中間体酸を適切に置換されたベンジルアミンとカップリングさせ、置換６−（メチルスルホニル）−３−［（４−オキソ−１−ピペリジニル）メチル］−２−フェニル−Ｎ−（フェニルメチル）−４−キノリンカルボキサミドを得ることができる。この４−オキソピペリジンの適当なアミン（Ｒ３）への変換はトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムの存在下での還元的アミノ化により達成することができ、式Ｉの化合物が得られる。
スキーム８
【化２１】
2013522372.tif 000022
ａ）ｉ）過酸化ベンゾイル、ＮＢＳ、ＣＣｌ４、ｉｉ）４−ピペリドン、ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ、ＣＨ３ＣＮ；ｂ）ＮａＯＨ、ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ；ｃ）Ｔ３Ｐ、ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ、ＣＨ２Ｃｌ２；ｄ）アミン、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３、ＡｃＯＨ、ＣＨ２Ｃｌ２
【００４４】
生物活性
上述のように、式Ｉの化合物はＴＲＰＶ４拮抗薬であり、アテローム性動脈硬化、腸管浮腫に関連する障害、術後腹水腫、局所性および全身性浮腫、体液貯留、敗血症、高血圧症、炎症、骨関連機能障害およびうっ血性心不全、肺障害、慢性閉塞性肺疾患、人工呼吸器誘発肺損傷、高地肺水腫、急性呼吸窮迫症候群、肺線維症、副鼻腔炎／鼻炎、喘息、過活動膀胱、疼痛、運動ニューロン障害、遺伝性機能獲得型障害、心血管疾患、腎機能障害、変形性関節症、クローン病、大腸炎、下痢、便秘(intestinal irregularity)（過敏性／反応低下）、大便失禁、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、便秘(constipation）、腸管疼痛および痙攣、セリアック病、ラクトース不耐性および鼓腸の治療または予防において有用である。
【００４５】
式Ｉの化合物の生物活性は、ＴＲＰＶ４拮抗薬としての候補化合物の活性を測定するための任意の好適なアッセイ、ならびに組織およびin vivoモデルを用いて測定することができる。
【００４６】
式（Ｉ）の化合物の生物活性を、以下の試験で実証する。
【００４７】
リガンド依存性アッセイ：
ＴＲＰチャネル活性化／開口により、カルシウムをはじめとする二価および一価のカチオンの流入が起きる。生じた細胞内カルシウムの変化を、カルシウム選択的蛍光色素Ｆｌｕｏ４(MDS Analytical Technologies)を用いてモニタリングする。まず、色素を担持させた細胞を試験化合物に曝してアゴニスト活性がないことを確認した。続いてアゴニストを添加することにより細胞を活性化させ、アゴニストにより誘発される活性化の阻害を記録した。マクロファージスカベンジャー受容体クラスＩＩ（ＨＥＫ−２９３−ＭＳＲ−ＩＩ）を安定発現し、ヒトＴＲＰＶ４遺伝子を発現する１％ＢａｃＭａｍ（J.P. Condreay, S.M. Witherspoon, W.C. Clay and T.A. Kost, Proc Natl Acad Sci 96 (1999), pp. 127-132）ウイルスを形質導入したヒト胎児腎臓２９３細胞を、１５０００細胞／ウェルにて５０μＬの容量で３８４ウェルポリ−Ｄ−リジンコートプレートに播種した。細胞を、３７度および５％ＣＯ２で２４時間インキュベートした。次いで、テカンプレート洗浄機(Tecan Plate-washer)を用いて培地を吸引し、２０μＬの色素添加バッファーＨＢＳＳ、５００μＭのブリリアントブラック(Brilliant Black) (MDS Analytical Technologies)、２μＭのＦｌｕｏ−４に置き換えた。次いで、この色素担持プレートを暗所で室温にて１〜１．５時間でインキュベートした。ＨＢＳＳ＋０．０１％Ｃｈａｐｓ中に希釈した１０μＬの試験化合物をこのプレートに加え、暗所で室温にて１０分間インキュベートした後、１０μＬのアゴニストをアゴニストＥＣ８０と等しい終濃度で加えた。ＦＬＩＰＲｔｅｔｒａ(MDS Analytical Technologies)を用いてカルシウム放出を測定した。
【００４８】
本明細書に記載の例はすべて、ｐＩＣ５０の範囲が６．０を越えるＴＲＰＶ４生物活性を有していた。
【００４９】
低張圧アッセイ（ＢＨＫ細胞）
ＢＨＫ／ＡＣ９＿ＤＭＥＭ／Ｆ１２馴化（ベビーハムスター腎臓）細胞に、ヒトＴＲＰＶ４遺伝子を発現する２％ＢａｃＭａｍウイルスを形質導入し、１ウェルあたり１００００細胞にて５０μＬの容量で３８４ウェルポリ−Ｄ−リジンコートプレートに播種した。細胞を、３７度および５％ＣＯ２で１８〜２４時間インキュベートした。翌日、テカンプレート洗浄機を用いて培地を吸引し、２０μＬの色素添加バッファー（ＨＢＳＳバッファー）、２．５ｍＭのプロベネシド、５００μＭのブリリアントブラック、２μＭのＦｌｕｏ−４に置き換えた。この色素担持細胞を、暗所、室温にて１〜１．５時間インキュベートした。ＨＢＳＳ／Ｈ２Ｏ（約１：２．３）＋０．０１％Ｃｈａｐｓ中に希釈した１０μＬの試験化合物をプレートに加え、暗所、室温にて１０分間でインキュベートした後、１０μＬの低張バッファー（Ｈ２Ｏ＋１．５ｍＭ  ＣａＣｌ２＋約６８ｍＭ  ＮａＣｌ；１４０ｍＯｓｍストック／２６０ｍＯｓｍ  ＦＡＣ）を用いて低張圧により誘発される活性化の阻害を試験した。ＦＬＩＰＲｔｅｔｒａを用いて、加熱したステージ（３７度）上で反応を測定した。
【００５０】
本明細書に記載の例はすべて、ｐＩＣ５０の範囲が４．０を越えるＢＨＫ生物活性を有していた。
【００５１】
使用の方法
本発明の化合物はＴＲＰＶ４拮抗薬であり、アテローム性動脈硬化、アテローム性動脈硬化に関連する障害、腸管浮腫に関連する障害、術後腹水腫、局所性および全身性浮腫、体液貯留、敗血症、高血圧症、炎症、骨関連機能障害およびうっ血性心不全、肺障害、慢性閉塞性肺疾患、人工呼吸器誘発肺損傷、高地肺水腫、急性呼吸窮迫症候群、肺線維症、副鼻腔炎／鼻炎、喘息、過活動膀胱、疼痛、運動ニューロン障害、遺伝性機能獲得型障害、心血管疾患、腎機能障害および骨関節炎の治療または予防において有用である。従って、別の態様において、本発明はこのような病態の処置方法に関する。
【００５２】
本発明の処置方法は、安全かつ有効な量の、式Ｉの化合物またはその薬学上許容される塩を、それを必要とする患者に投与することを含んでなる。
【００５３】
本明細書において、病態に関して「処置する」とは、（１）病態または病態の生物学的兆候の１以上を改善または予防すること、（２）（ａ）病態をもたらす、または病態の原因となる生体カスケードにおける１以上の点、または（ｂ）病態の生物学的兆候の１以上、を妨げること、（３）病態に付随する症状または作用の１以上を緩和すること、または（４）の進行を遅らせることを意味する。
【００５４】
当業者ならば、「予防」が絶対的な用語でないことが分かるであろう。医学においては、「予防」とは、薬物を予防的に投与して、その結果病態もしくはその生物学的兆候の可能性もしくは重篤度を実質的に減じるか、またはこのような病態もしくはその生物学的兆候の発症を遅らせることを意味すると理解される。
【００５５】
本明細書において、本発明の化合物または他の薬学上活性な薬剤に関して「安全かつ有効な量」とは、健全な医学的判断の範囲内で、（妥当な利益／リスク比で）患者の病態を治療するには十分であるが、重大な副作用を回避するのに十分少ない化合物の量を意味する。化合物の安全かつ有効な量は、選択する特定の化合物（例えば、化合物の効力、効能、および半減期を考慮する）；選択する投与経路；処置される病態；処置される病態の重篤度；処置される患者の年齢、サイズ、体重および健康状態；処置される患者の病歴；処置期間；併用療法の性質；所望の治療効果などの要因によって異なるが、当業者ならば慣例的に決定することができる。
【００５６】
明細書において「患者」は、ヒトまたは他の動物を意味する。
【００５７】
本発明の化合物は、全身投与および局所投与の両方を含む、好適な任意の投与経路で投与することができる。全身投与としては、経口投与、非経口投与、経皮投与、直腸投与および吸入による投与が挙げられる。非経口投与とは、経腸、経皮および吸入以外の投与経路を意味し、一般に注射または点滴によるものである。非経口投与としては、静脈内、筋肉内および皮下の注射または点滴が挙げられる。吸入とは、口を介する場合であれ鼻道を介する場合であれ、患者の肺への投与を意味する。局所投与としては、皮膚への塗布ならびに眼内、耳内、膣内および鼻腔内投与が挙げられる。
【００５８】
本発明の化合物は１回で投与してもよいし、または一定の時間にわたって様々な時間間隔で複数の用量が投与される投与計画に従って投与してもよい。例えば、用量は１日あたり１回、２回、３回または４回投与してもよい。用量は、所望の治療効果が達成されるまで、または所望の治療効果を維持するために無期限に投与してもよい。本発明の化合物の好適な投与計画は、吸収、分布および半減期などの、化合物の薬物動態学的特性によって決まるが、それは当業者によって決定可能である。加えて、そのような計画を行う期間を含む、本発明の化合物の好適な投与計画は、処置される病態、処置される病態の重篤度、処置される患者の年齢および健康状態、処置される患者の病歴、併用療法の性質、所望の治療効果、ならびに当業者の知識および専門的技術の範囲内の同様の要因によって決まる。当業者ならば、さらに、好適な投与計画は、その投与計画に対する個々の患者の応答を考慮して、あるいは個々の患者の要求の変化に応じて経時的に、調整をする必要があり得ることが分かる。
【００５９】
典型的な１日用量は、選択する特定の投与経路によって変わり得る。経口投与の典型的な用量は、１人１用量あたり１ｍｇ〜１０００ｍｇの範囲である。好ましい用量は１人あたり１０〜５００ｍｇＢＩＤである。
【００６０】
さらに、本発明の化合物はプロドラッグとして投与してもよい。本明細書において、本発明の化合物の「プロドラッグ」とは、患者に投与すると最終的にin vivoにて本発明の化合物を遊離する、本化合物の機能性誘導体である。本発明の化合物をプロドラッグとして投与することにより、当業者は以下の１以上を成し得る：（ａ）in vivoにおける本化合物の作用発現の改変、（ｂ）in vivoにおける本化合物の作用持続時間の改変、（Ｃ）in vivoにおける本化合物の輸送または分布の改変、（ｄ）in vivoにおける本化合物の溶解度の改変、および（ｅ）本化合物に伴う副作用または他の難点の克服。プロドラッグの調製に用いる典型的な機能性誘導体としては、in vivoにおいて化学的または酵素的に切断される本化合物の修飾物が含まれる。このような修飾物は、リン酸塩、アミド、エステル、チオエステル、炭酸塩およびカルバミン酸塩の調製物を含み、当業者には周知である。
【００６１】
組成物
本発明の化合物は、必ずではないが通常は、患者に投与する前に医薬組成物に製剤化される。従って、別の態様において、本発明は本発明の化合物と１種以上の薬学上許容される賦形剤とを含んでなる医薬組成物に関する。
【００６２】
本発明の医薬組成物は、安全かつ有効な量の本発明の化合物が抽出できるバルク形態で調製および包装された後、散剤またはシロップ剤などとともに患者に与えることができる。あるいは、本発明の医薬組成物は、物理的に個別の各単位が安全かつ有効な量の本発明の化合物を含有している単位投与形で調製および包装してもよい。単位投与形で調製する場合、本発明の医薬組成物は一般に１ｍｇ〜１０００ｍｇを含有する。
【００６３】
本発明の医薬組成物は一般に１種類の本発明の化合物を含有する。しかしながら、特定の実施形態においては、本発明の医薬組成物は２種以上の本発明の化合物を含有する。例えば、特定の実施形態においては、本発明の医薬組成物は２種類の本発明の化合物を含有する。さらに本発明の医薬組成物は、場合により１種類以上の追加の薬学上活性な化合物をさらに含んでなってもよい。
【００６４】
本明細書において「薬学上許容される賦形剤」とは、医薬組成物に形または稠度を付与することに関与する薬学上許容される材料、組成物またはビヒクルを意味する。各賦形剤は、その医薬組成物の他の成分と混合した際に、患者に投与した時に本発明の化合物の効能を実質的に低下させてしまう相互作用、および薬学的に許容できない医薬組成物が生じてしまう相互作用が避けられるように、他の成分と適合される。さらに各賦形剤は、当然ながら、それを薬学上許容されるものとするのに十分高い純度とされる。
【００６５】
本発明の化合物および薬学上許容される賦形剤（１種または複数）は、一般に所望の投与経路で患者に投与するのに適合された投与形に製剤化される。例えば、投与形としては、（１）錠剤、カプセル剤、カプレット剤、丸剤、トローチ錠、散剤、シロップ剤、エリキシル剤、懸濁剤、液剤、乳剤、サシェ剤およびカシェ剤などの経口投与、（２）再構成用の滅菌溶液、懸濁剤および散剤などの非経口投与、（３）経皮パッチなどの経皮投与、（４）坐剤などの直腸投与、（５）乾燥粉末、エアロゾル、懸濁剤および液剤などの吸入、ならびに（６）クリーム、軟膏、ローション、液剤、ペースト、スプレー剤、フォームおよびゲルなどの局所投与に適合されたものが挙げられる。
【００６６】
好適な薬学上許容される賦形剤は、選択する特定の投与形によって異なる。さらに、好適な薬学上許容される賦形剤は、その賦形剤が組成物中で果たし得る特定の機能に関して選択してもよい。例えば、特定の薬学上許容される賦形剤は、均一な投与形の製造を容易にするその能力に関して選択してもよい。特定の薬学上許容される賦形剤は、安定した投与形の製造を容易にするその能力に関して選択してもよい。特定の薬学上許容される賦形剤は、本発明の化合物（１種または複数）を患者に投与した後に、ある器官またはある身体部分から別の器官または別の身体部分への運搬または輸送を容易にするその能力に関して選択してもよい。特定の薬学上許容される賦形剤は、患者のコンプライアンスを高めるその能力に関して選択してもよい。
【００６７】
好適な薬学上許容される賦形剤としては、以下の種類の賦形剤：希釈剤、増量剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、流動促進剤、造粒剤、被覆剤、湿潤剤、溶媒、補助溶媒、沈殿防止剤、乳化剤、甘味剤、香味剤、フレーバーマスキング剤、着色剤、固化防止剤、保湿剤、キレート剤、可塑剤、増粘剤、酸化防止剤、保存剤、安定剤、界面活性剤および緩衝剤が挙げられる。当業者ならば、特定の薬学上許容される賦形剤が、２つ以上の機能を果たし得ること、および製剤中にどれだけの量の賦形剤が存在するか、また、製剤中に存在する他の成分は何なのかによって、別の機能を果たし得ることが分かる。
【００６８】
当業者は本発明に用いるのに適切な量の好適な薬学上許容される賦形剤を選択することができるだけの当技術分野における知識および技術を有している。さらに、薬学上許容される賦形剤について記載し、好適な薬学上許容される賦形剤の選択において有用であり得る、当業者が利用可能な情報源は数多くある。例としては、Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company)、The Handbook of Pharmaceutical Additives (Gower Publishing Limited)、およびThe Handbook of Pharmaceutical Excipients (the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press)が挙げられる。
【００６９】
本発明の医薬組成物は、当業者に公知の技術および方法を用いて調製される。当技術分野において一般に用いられる方法のいくつかは、Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company)に記載されている。
【００７０】
一態様において、本発明は、安全かつ有効な量の本発明の化合物および希釈剤または増量剤を含んでなる錠剤またはカプセル剤などの固体経口投与形に関する。好適な希釈剤および増量剤としては、ラクトース、スクロース、デキストロース、マンニトール、ソルビトール、デンプン（例えば、コーンスターチ、ジャガイモデンプンおよびアルファ化デンプン）、セルロースおよびその誘導体（例えば、微晶質セルロース）、硫酸カルシウムならびに第二リン酸カルシウムが挙げられる。経口固体投与形は結合剤をさらに含んでなってもよい。好適な結合剤としては、デンプン（例えば、コーンスターチ、ジャガイモデンプンおよびアルファ化デンプン）、ゼラチン、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、トラガカント、グアーガム、ポビドン、ならびにセルロースおよびその誘導体（例えば、微晶質セルロース）が挙げられる。経口固体投与形は崩壊剤をさらに含んでなってもよい。好適な崩壊剤としては、クロスポビドン、グリコール酸ナトリウムデンプン、クロスカルメロース、アルギン酸およびカルボキシメチルセルロースナトリウムが挙げられる。経口固体投与形は滑沢剤をさらに含んでなってもよい。好適な滑沢剤としては、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムおよびタルクが挙げられる。
【００７１】
化合物は、単独で投与してもよいし、またはエンドセリン受容体拮抗薬、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害薬、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、バソペプチダーゼ阻害薬、バソプレシン受容体調節薬、利尿薬、ジゴキシン、β遮断薬、アルドステロン拮抗薬、強心薬(iontropes)、ＮＳＡＩＤ、一酸化窒素供与体、カルシウムチャネル調節薬、ムスカリン拮抗薬、ステロイド系抗炎症薬、気管支拡張薬、抗ヒスタミン薬、ロイコトリエン拮抗薬、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬、βアドレナリン受容体およびα１アドレナリン受容体の二重非選択的拮抗薬、５型ホスホジエステラーゼ阻害薬、ならびにレニン阻害薬からなる群から選択される１種以上の他の治療薬とともに投与してもよい。
【実施例】
【００７２】
以下の実施例により、本発明を説明する。これらの実施例は、本発明の範囲を限定するものではなく、本発明の化合物、組成物を製造および使用するため、ならびに本発明の方法を使用するための指針を当業者に提供することを意図したものである。本発明の特定の実施形態について記載するが、当業者ならば、本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく、種々の変更および改変を行うことができることが分かるであろう。
【００７３】
これら実施例では、
化学シフトは百万分率（ｐｐｍ）の単位で表す。カップリング定数（Ｊ）はヘルツ（Ｈｚ）の単位である。分裂パターンは見かけの多重度を表すものであり、ｓ（一重項）、ｄ（二重項）、ｔ（三重項）、ｑ（四重項）、ｄｄ（二重の二重項）、ｄｔ（二重の三重項）、ｍ（多重項）、ｂｒ（ブロード）と称される。
【００７４】
フラッシュカラムクロマトグラフィーはシリカゲル上で行った。
【００７５】
使用した命名プログラムはＡＣＤ  Ｎａｍｅ  Ｐｒｏ  ６．０２またはＣｈｅｍ  Ｄｒａｗである。
【００７６】
以下の略語および用語は、示されている意味を一貫して有するものとした。
【表１】
2013522372.tif 000023
2013522372.tif 000024
2013522372.tif 000025
【００７７】
中間体製法１
５−（メチルチオ）−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン
【化２２】
2013522372.tif 000026
【００７８】
酢酸（５０ｍＬ）中、４−（メチルチオ）アニリン（１３．９２ｇ、１００ｍｍｏｌ）およびエタン二酸ジエチル（１７．４２ｇ、１００ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃で８時間撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、一晩静置したところ、生成物が結晶化していた。これらの結晶を濾取し、最小限の酢酸で洗浄した。これらの結晶を５％水酸化ナトリウム（１５０ｍＬ）に溶かし、溶液を９０℃に加熱した。この溶液に絶えず曝気を行ったところ黄色の溶液となった。８時間後、この溶液を冷却し、濃ＨＣｌで酸性化した。沈殿を濾取し、水で洗浄し、乾燥させて５−（メチルチオ）−１Ｈ−インドール−２，３−ジオンを得た（１．９ｇ、収率１０％）。MS (m/z) 194.0 (M+H+)
【００７９】
中間体製法２
６−クロロ−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン
【化２３】
2013522372.tif 000027
【００８０】
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（ヒドロキシイミノ）エタンアミド
水（１５０ｍＬ）および２Ｎ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）中、２，２，２−トリクロロ−１−エトキシエタノール（２３．２１ｇ、１２０ｍｍｏｌ）および硫酸ナトリウム（１２８ｇ、９００ｍｍｏｌ）の懸濁液に、水（５０ｍＬ）中、塩酸ヒドロキシルアミン（２２．２４ｇ、３２０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を６０℃で２０分間撹拌した。２Ｎ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）中、３−クロロ−４−フルオロアニリン（１４．５６ｇ、１００ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を２時間、９０℃に加熱した。この混合物を室温まで冷却した。固体を濾取し、水で洗浄し、風乾してＮ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（ヒドロキシイミノ）エタンアミドを得た（１９．４５ｇ、収率９０％）。この材料をそれ以上精製せずに次の工程で用いた。
【００８１】
６−クロロ−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン
６５℃の濃Ｈ２ＳＯ４（１００ｍｌ）に、Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（ヒドロキシイミノ）エタンアミド（１９．４５ｇ、９０ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。この混合物を９０℃で１．５時間加熱した。この混合物を室温まで冷却し、氷に注ぎ、１０分間撹拌した。固体を濾取し、水で洗浄し、風乾し、６−クロロ−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオンおよび４−クロロ−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオンを位置異性体の混合物として得た（１５．５ｇ、収率８６％）。この材料をそれ以上精製せずに用いた。
【００８２】
中間体製法３
３−（エチルチオ）アニリン
【化２４】
2013522372.tif 000028
【００８３】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中、３−アミノベンゼンチオール（５．０ｇ、３９．９ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（６．６２ｇ、４７．９ｍｍｏｌ）およびヨードエタン（３．１９ｍＬ、３９．９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し（２回）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、０〜３０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、３−（エチルチオ）アニリンを得た（５．１２ｇ、収率８４％）。MS (m/z) 154.1 (M+H+)
【００８４】
中間体製法４
４−フルオロ−１，４’−ビピペリジン
【化２５】
2013522372.tif 000029
【００８５】
４−ヒドロキシ−１，４’−ビピペリジン−１’−カルボン酸１，１−ジメチルエチル
塩化メチレン（３０ｍＬ）中、４−オキソ−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（３．１５ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）、４−ピペリジノール（１．０ｇ、９．８８ｍｍｏｌ）および酢酸（０．８ｍＬ）の混合物を室温で３時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３．３５ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で１８時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を塩化メチレンに溶かし、１Ｎ  ＨＣｌで洗浄した。水相をエーテルで抽出し（３×１０ｍＬ）、１Ｎ  ＮａＯＨでｐＨ９〜１０に調整した。この塩基性水性混合物を塩化メチレンで抽出した（３×１０ｍＬ）。合わせた有機抽出液を真空濃縮して４−ヒドロキシ−１，４’−ビピペリジン−１’−カルボン酸１，１−ジメチルエチルを得た（１．１ｇ、収率３９％）。この材料をそれ以上精製せずに次の工程で用いた。
【００８６】
４−フルオロ−１，４’−ビピペリジン−１’−カルボン酸１，１−ジメチルエチル
−７８℃にて、４−ヒドロキシ−１，４’−ビピペリジン−１’−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（０．５００ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）の溶液にＤｅｏｘｏ−Ｆｌｕｏｒ（登録商標）を滴下した。この混合物を３０分間−７８℃で維持した後、室温まで温め、２時間撹拌した。この混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗材料をカラムクロマトグラフィー（１：２００メタノール／塩化メチレン）により精製し、４−フルオロ−１，４’−ビピペリジン−１’−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（０．３００ｇ、収率６０％）を無色の油状物として得た。
【００８７】
４−フルオロ−１，４’−ビピペリジン
１０ｍＬの４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン中、４−フルオロ−１，４’−ビピペリジン−１’−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（０．３００ｇ、１．０４７ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１８時間撹拌した。この固体材料を濾取し、エーテルで洗浄し、乾燥させて４−フルオロ−１，４’−ビピペリジンを得た（０．２６１ｇ、収率９６％）。MS (m/z) 187 (M+H+)
【００８８】
中間体製法４
（３Ｓ）−１−（４−ピペリジニル）−３−ピロリジノール
【化２６】
2013522372.tif 000030
【００８９】
４−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−ピロリジニル］−１−ピペリジンカルボン酸フェニルメチル
１，２−ジクロロエタン（１４．２９ｍＬ）中、４−オキソ−１−ピペリジンカルボン酸フェニルメチル（１ｇ、４．２９ｍｍｏｌ）および（３Ｓ）−３−ピロリジノール（０．４１１ｇ、４．７２ｍｍｏｌ）の溶液を、空気中、室温にてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．３６３ｇ、６．４３ｍｍｏｌ）および氷酢酸（０．２４５ｍＬ、４．２９ｍｍｏｌ）で処理した。１６時間後、この混合物を１Ｎ  ＮａＯＨ（７５ｍＬ）で希釈し、塩化メチレンで抽出した（３×７５ｍＬ）。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し（１×７５ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して４−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−ピロリジニル］−１−ピペリジンカルボン酸フェニルメチルを得た（１．３５ｇ、収率９８％）。この材料をそれ以上精製せずに次の工程で用いた。MS (m/z) 305.0 (M+H+)
【００９０】
（３Ｓ）−１−（４−ピペリジニル）−３−ピロリジノール
４−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−ピロリジニル］−１−ピペリジンカルボン酸フェニルメチル（１．３３ｇ、４．３７ｍｍｏｌ）をメタノール（１１．６５ｍｌ）に溶かし、１，４−シクロヘキサジエン（２．９１ｍｌ）を加えた。この混合物を窒素でフラッシュし、パラジウム／炭素（１０％）（０．０２３ｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を８０℃の油浴中、還流下で１時間加熱した。この混合物をセライト（登録商標）で濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、濾液を濃縮して（３Ｓ）−１−（４−ピペリジニル）−３−ピロリジノールを得た（０．６７０ｇ、収率８１％）。MS (m/z) 171.0 (M+H+)
以下のジアミンは、中間体製法４に記載したものと類似の手順を用い、４−オキソ−１−ピペリジンカルボン酸フェニルメチルおよび示されているピロリジンまたはピペリジンを出発材料として用いて製造した。当業者が認識するように、これらの類似例は一般反応条件の変形を含み得る。
【表２】
2013522372.tif 000031
【００９１】
中間体製法５
（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエタンアミン
【化２７】
2013522372.tif 000032
イソプロパノール（４００ｍＬ）中、２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエタンアミン（４０ｇ、２２８．５７ｍｍｏｌ）の溶液にＬ−酒石酸（３６ｇ、２４０．０ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を３０分間加熱還流した。この混合物を冷却し、固体を濾取した。この材料をＮａ２ＣＯ３／Ｈ２Ｏで希釈し、水性混合物を塩化メチレンで抽出した（３×１００ｍＬ）。合わせた有機抽出液をＫ２ＣＯ３で乾燥させ、減圧下で濃縮し、（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエタンアミン（１２．５ｇ、収率３１％）を白色固体として得た。
【００９２】
中間体製法６
３−メチル−６−（メチルスルホニル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸メチル
【化２８】
2013522372.tif 000033
【００９３】
６−ブロモ−３−メチル−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸
機械的撹拌機と内部温度探針を備えた６Ｌの円錐型ジャケット付きラボリアクターにて、５−ブロモイサチン（１９８ｇ、７８８ｍｍｏｌ）をエタノール（１．２Ｌ）に溶かした。水（０．４８０Ｌ）中、ＫＯＨ（２６５ｇ、４７３０ｍｍｏｌ）の溶液を添加漏斗を通じ、容器温度が２０℃に維持されるように、およそ１時間かけてゆっくり加えた。１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−プロパノン（１５９ｇ、７８８ｍｍｏｌ）を一度に加え、反応槽を１時間加熱還流した。反応混合物を２０℃まで冷却し、４５０ｍＬの濃ＨＣｌを添加することでｐＨ約２に酸性化した。さらに１．５Ｌの５０％ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏを加えて濾過を補助した。このスラリーを濾過し、濾過ケーキを各１Ｌの５０％ＥｔＯＨ／水で２回すすいだ。固体を真空乾燥させ、６−ブロモ−３−メチル−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸（２８１．７ｇ、収率８７％）を高純度の灰白色固体として得た。MS (m/z) 412.7 (M+H+)
【００９４】
６−ブロモ−３−（メチル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸メチル
ジクロロメタン（７００ｍＬ）中、６−ブロモ−３−メチル−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸（５０ｇ、１２２ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、ＤＭＦ（１．４１６ｍＬ、１８．２８ｍｍｏｌ）を加えた。この冷却溶液に、塩化オキサリル（１６．０１ｍＬ、１８３ｍｍｏｌ）を滴下し（ゆっくり）、この混合物を０℃で１時間撹拌した。メタノールを加え、２時間後にこの混合物を一晩室温まで温めた。溶媒を減圧下で除去した。残渣を水（２００ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３００ｍＬ）で処理し、塩化メチレン（５００ｍＬ）で抽出した。水相を塩化メチレン（３００ｍＬ）で抽出した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた固体を別の実験からの材料（５１ｇ）と合わせ、この材料を４００〜５００ｍＬのアセトニトリルに懸濁させた。この混合物を、固体が完全に溶解するまで７５℃に加熱した。この混合物を冷却し、得られた沈殿を濾取し、乾燥させた。濾液を濃縮し、再結晶化の手順を繰り返してさらなる生成物を得た。両バッチを合わせて６−ブロモ−３−（メチル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸メチル（７９ｇ、全体の収率７３％）を得た。MS (m/z) 426.0 (M+H+)
【００９５】
３−メチル−６−（メチルスルホニル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸メチル
２Ｌの丸底フラスコにて、６−ブロモ−３−メチル−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸メチル（５０ｇ、１１８ｍｍｏｌ）をヨウ化銅（Ｉ）（４４．９ｇ、２３６ｍｍｏｌ）およびメチルスルフィン酸ナトリウム（２４．０７ｇ、２３６ｍｍｏｌ）と合わせ、この容器をＮ２でパージした（３回）。これらの固体をジメチルスルホキシド（４００ｍＬ）に懸濁させ、大気を窒素と交換し（Ｖａｃ／Ｎ２パージ３回）、この反応を一晩１２０℃に加熱した。この反応物を５０℃に冷却し、ヨードメタン（５０．２ｇ、３５４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を５０℃で２時間撹拌し、室温に冷却した。この粗反応混合物を１Ｌの水に撹拌しながら３０分かけてゆっくり加えた。得られた黄色スラリーをブフナー漏斗で濾過した。濾過ケーキを３×５００ｍＬの水で洗浄し、一晩乾燥させた。これらの固体を６２５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に懸濁させ、この懸濁液をおよそ３０分間撹拌した。これらの固体を、１００％ＣＨ２Ｃｌ２→４０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有する画分をＭｅＯＨで摩砕することによりさらに精製した。混合した画分を、同じ条件を用いて再び精製し、先に単離された固体を合わせ、３１．９ｇ（６４％）の生成物を白色固体として得た。MS (m/z) 423.7 (M+H+)
【００９６】
中間体製法７
３−メチル−６−［（１−メチルエチル）スルホニル］−７−（メチルオキシ）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸メチル
【化２９】
2013522372.tif 000034
【００９７】
（２Ｅ）−Ｎ−［４−ブロモ−３−（メチルオキシ）フェニル］−２−（ヒドロキシイミノ）エタンアミド
Ｈ２Ｏ（５００ｍＬ）中、４−ブロモ−３−（メチルオキシ）アニリン（５０ｇ、２４７ｍｍｏｌ）、ＨＣｌ（１００ｍＬ）およびジオキサン（１５０ｍＬ）の混合物を５０℃で撹拌した。この混合物に２，２，２−トリクロロ−１，１−エタンジオール（８１．７ｇ、４９４ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＳＯ４（５２６ｇ、３７０５ｍｍｏｌ）およびＨ２Ｏ（１Ｌ）を加えた後、ＮＨ２ＯＨ．ＨＣｌ（１０３ｇ、１００ｍＬのＨ２Ｏ中１４８２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を８０℃で１時間撹拌し、室温まで冷却し、濾過し、Ｈ２Ｏで洗浄し、（２Ｅ）−Ｎ−［４−ブロモ−３−（メチルオキシ）フェニル］−２−（ヒドロキシイミノ）エタンアミド（７５ｇ）を黄色固体として得た。MS (m/z) 273 (M+H+)
【００９８】
５−ブロモ−６−（メチルオキシ）−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン
濃Ｈ２ＳＯ４（４００ｍＬ）を５０℃まで温め、内部温度を７０℃より低く維持しながら、（２Ｅ）−Ｎ−［４−ブロモ−３−（メチルオキシ）フェニル］−２−（ヒドロキシイミノ）エタンアミド（７５ｇ、２７５ｍｍｏｌ）を何回かに分けて加えた。添加が完了した後、この混合物を１時間８０℃に加熱し、次いで、氷に注ぎ、濾過し、Ｈ２Ｏで洗浄し、赤色固体の５−ブロモ−６−（メチルオキシ）−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン（７５ｇ）を得た。MS (m/z) 257.9 (M+H+)
【００９９】
６−ブロモ−３−メチル−７−（メチルオキシ）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸
ＥｔＯＨ（５００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１５０ｍＬ）中、５−ブロモ−６−（メチルオキシ）−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン（７５ｇ、２９３ｍｍｏｌ）、ＫＯＨ（９８．５ｇ、１７６０ｍｍｏｌ）の溶液を撹拌した後、１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−プロパノン（５９ｇ、２９３ｍｍｏｌ）を一度に加えた。１６時間還流した後、この混合物を蒸発させてＥｔＯＨを除去し、２Ｎ  ＨＣｌでｐＨを３に調整した。濾過して粗生成物を得た後、この材料をＥｔＯＨ（１Ｌ）中で１時間還流させ、濾過し、乾燥させ、６−ブロモ−３−メチル−７−（メチルオキシ）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸（５７ｇ、４４％収率）を灰白色固体として得た。MS (m/z) 440 (M+H+)
【０１００】
６−ブロモ−３−メチル−７−（メチルオキシ）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸メチル
２Ｌのフラスコに、６−ブロモ−３−メチル−７−（メチルオキシ）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸（８２．５ｇ、１８７ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（１２４９ｍＬ）、炭酸セシウム（６７．２ｇ、２０６ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（２３．４４ｍｌ、３７５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で２時間撹拌した。得られたスラリーに水（５００ｍＬ）を加えた。この混合物は温かくなったので氷／水浴で冷却した。さらに３０分間撹拌を続けた後、濾過し、Ｈ２Ｏ（２Ｌ）で洗浄した。得られた固体を減圧下で乾燥させた後、トルエンとともに２回共沸させ、６−ブロモ−３−メチル−７−（メチルオキシ）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸メチル（７２．３ｇ、収率８５％）を黄褐色固体として得た。MS (m/z) 456 (M+H+)
【０１０１】
３−メチル−６−［（１−メチルエチル）スルホニル］−７−（メチルオキシ）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸メチル
ジメチルスルホキシド（１０５７ｍＬ）中、６−ブロモ−３−メチル−７−（メチルオキシ）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸メチル（７２ｇ、１５９ｍｍｏｌ）の溶液に、ヨウ化銅（Ｉ）（６０．４ｇ、３１７ｍｍｏｌ）およびイソプロピルスルフィン酸ナトリウム塩（４１．３ｇ、３１７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物に排気とＮ２パージを３回行った後、１２０℃で６時間加熱し、次いで６５℃に冷却した。６５℃で一晩撹拌を続けた後、室温まで冷却し、ＭｅＩ（３９．６ｍＬ、６３４ｍｍｏｌ）を加えた。１時間撹拌した後、この混合物をＤＣＭ（７５０ｍＬ）および水（１Ｌ）で希釈し、その後、３０分間激しく撹拌した。次に、この混合物をセライトで濾過し、ＤＣＭで洗浄した。二層に分け、水層をＤＣＭで２回抽出した。これらのＤＣＭ抽出液をブラインで２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して粘稠な暗色の残渣を得た。この残渣にＭｅＯＨ（５００ｍＬ）を加え、沈殿が形成されるまで溶媒を減圧下で除去した。次に、この溶液を撹拌しながら加熱還流し、その後、一晩ゆっくり放冷した。翌日、この混合物を濾過し、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）で洗浄し、４４ｇの灰白色固体を得た。濾液を濃縮し、このプロセスを繰り返してさらに２０ｇを得た。得られた灰白色固体は、生成物、生成物の酸およびいくらかの未反応出発材料の混合物であった。４４ｇの生成物をＤＣＭ（５００ｍＬ）に溶かし、２Ｎ  ＮａＯＨ（４００ｍＬ）で洗浄した。ＤＣＭを分離し、水層をＤＣＭ（１００ｍｌ）で２回抽出した。合わせたＤＣＭ抽出液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して淡黄色の残渣を得た。２０ｇの生成物で同じ手順を繰り返した。このプロセスにより、混合物から酸を除去した。最初の残渣をＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶かし、この混合物を加熱還流し、ヘキサン（５００ｍＬ）を加えた。この混合物を再び加熱還流し、すべての材料が確実に溶液中にあるようにした。この溶液を冷却器のない還流下で撹拌した。これにより溶液中のＤＣＭの量が減り、生成物の結晶化が可能となった。溶液中で固体材料が現れ始めたところで溶液を室温までゆっくり放冷した後、濾過し、ヘキサンで洗浄した。他の残渣でも同じ手順を繰り返した。１Ｌのフラスコで２つの固体を合わせ、ＤＣＭ／Ｈｅｘ手順を繰り返した。濾過ケーキを１Ｌのフラスコに移し、減圧下で乾燥させ、３−メチル−６−［（１−メチルエチル）スルホニル］−７−（メチルオキシ）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸メチル（５３ｇ、収率６９％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.24 (s, 1H), 7.99 - 8.05 (m, 2H), 7.92 (d, J = 8.03 Hz, 1H), 7.76 - 7.84 (m, 2H), 4.09 (s, 6H), 3.83 (quin, J = 6.78 Hz, 1H), 2.37 (s, 3H), 1.21 (s, 3H), 1.20 (s, 3H);  MS (m/z) 482.1 (M+H+)
【０１０２】
実施例１
３−（１，４’−ビピペリジン−１’−イルメチル）−６−（メチルスルホニル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル］−４−キノリンカルボキサミド
【化３０】
2013522372.tif 000035
【０１０３】
経路１：
３−メチル−６−（メチルチオ）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸
エタノール（２５ｍＬ）中、５−（メチルチオ）−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン（１．９ｇ、９．８３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、水（１０ｍＬ）中の水酸化カリウム（３．３１ｇ、５９．０ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−プロパノン（１．９９ｇ、９．８３ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を１時間加熱還流した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を水に溶かし、この水性混合物をエーテルで洗浄した（３回）。水相を冷却し、濃ＨＣｌでｐＨ３に酸性化した。この固体材料を濾取し、水で洗浄し、風乾して３−メチル−６−（メチルチオ）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸を得た（２．５ｇ、収率６７％）。MS (m/z) 378.0 (M+H+)
【０１０４】
３−メチル−６−（メチルチオ）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸メチル
ジクロロメタン（１００ｍＬ）中、３−メチル−６−（メチルチオ）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸（２．１ｇ、５．５６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＭＦ（５滴）を加えた。塩化オキサリル（０．７３１ｍＬ、８．３５ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、この混合物を１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をメタノール（５０ｍＬ）に再び溶かし、トリエチルアミン（１．５５ｍＬ、１１．１３ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、水性混合物を酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、０〜３０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、３−メチル−６−（メチルチオ）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸メチルを得た（１．５ｇ、収率６９％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.95 - 8.04 (m, 3H), 7.88 (d, J = 8.03 Hz, 1H), 7.69 - 7.81 (m, 2H), 7.41 (d, J = 2.01 Hz, 1H), 4.08 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 2.35 (s, 3H); MS (m/z) 392.1 (M+H+)
【０１０５】
３−メチル−６−（メチルスルホニル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸メチル
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中、３−メチル−６−（メチルチオ）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸メチル（１．５ｇ、３．８３ｍｍｏｌ）および３−クロロペルオキシ安息香酸（１．４６ｇ、８．４３ｍｍｏｌ）の溶液を一晩撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液および硫酸ナトリウムを加え、この混合物を３０分間撹拌した。この水性混合物を塩化メチレンで抽出した（３回）。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、１０〜４０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、３−メチル−６−（メチルスルホニル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸メチルを得た（１．２２ｇ、収率７５％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.31 - 8.39 (m, 2H), 8.26 - 8.31 (m, 1H), 8.00 - 8.08 (m, 2H), 7.93 (d, J = 7.78 Hz, 1H), 7.80 (t, J = 7.65 Hz, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 2.42 (s, 3H); MS (m/z) 424.0 (M+H+)
【０１０６】
３−（ブロモメチル）−６−（メチルスルホニル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸メチル
四塩化炭素（５０ｍＬ）中、３−メチル−６−（メチルスルホニル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸メチル（１．２２ｇ、２．８８ｍｍｏｌ）、ＮＢＳ（０．６６７ｇ、３．７５ｍｍｏｌ）および無水ジフェニルペルオキシ（０．０７０ｇ、０．２８８ｍｍｏｌ）を１００℃に加熱し、一晩撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、溶媒を真空下で除去し、３−（ブロモメチル）−６−（メチルスルホニル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸メチルを得た。この材料をそれ以上精製せずに用いた。MS (m/z) 502.0 (M+H+)
【０１０７】
３−（１，４’−ビピペリジン−１’−イルメチル）−６−（メチルスルホニル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸メチル
アセトニトリル（１０ｍＬ）中、３−（ブロモメチル）−６−（メチルスルホニル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸メチル（１．４５ｇ、２．８８ｍｍｏｌ）および１，４’−ビピペリジン（０．６３０ｇ、３．７４ｍｍｏｌ）の懸濁液を３時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をＤＭＳＯに溶かし、ＨＰＬＣにより精製した（Ｂｉｏｔａｇｅ、０〜５０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ含有））。生成物を含有する画分を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和し、塩化メチレンで抽出した（３回）。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して３−（１，４’−ビピペリジン−１’−イルメチル）−６−（メチルスルホニル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸メチルを得た（２．４７ｇ、収率８７％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.43 (d, J = 1.76 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 8.78 Hz, 1H), 8.27 - 8.33 (m, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.89 - 7.96 (m, 2H), 7.76 - 7.82 (m, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.66 (s, 2H), 3.39 (s, 3H), 2.54 - 2.71 (m, 3H), 2.31 - 2.47 (m, 4H), 1.82 (br. s., 2H), 1.53 (d, J = 10.04 Hz, 2H), 1.45 (br. s., 4H), 1.21 - 1.40 (m, 4H); MS (m/z) 590.2 (M+H+)
【０１０８】
３−（１，４’−ビピペリジン−１’−イルメチル）−６−（メチルスルホニル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸
メタノール（３０ｍＬ）中、３−（１，４’−ビピペリジン−１’−イルメチル）−６−（メチルスルホニル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸メチル（１．４７ｇ、２．４９３ｍｍｏｌ）の溶液に、水（１０ｍＬ）中、水酸化カリウム（０．６９９ｇ、１２．４６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を５時間加熱還流した後、溶媒を減圧下で除去した。残渣を２Ｎ  ＨＣｌでｐＨ５〜６に酸性化し、この混合物を一晩室温で静置した。溶媒を濾取し、水で洗浄し、ベンゼンとの共沸により乾燥させ、３−（１，４’−ビピペリジン−１’−イルメチル）−６−（メチルスルホニル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸を得た（０．６９ｇ、収率４８％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 8.57 (d, J = 1.51 Hz, 1H), 8.09 - 8.15 (m, 3H), 7.91 (d, J = 7.53 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 7.78 Hz, 1H), 7.69 (t, J = 7.65 Hz, 1H), 3.51 (s, 2H), 3.28 (s, 3H), 2.48 (br. s., 2H), 2.33 (br. s., 4H), 2.04 (br. s., 1H), 1.84 (t, J = 11.29 Hz, 2H), 1.43 (br. s., 6H), 1.29 - 1.38 (m, 2H), 0.95 - 1.11 (m, 2H); MS (m/z) 576.2 (M+H+)
【０１０９】
３−（１，４’−ビピペリジン−１’−イルメチル）−６−（メチルスルホニル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル］−４−キノリンカルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中、３−（１，４’−ビピペリジン−１’−イルメチル）−６−（メチルスルホニル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸（０．１００ｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）、（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエタンアミン（０．０４６ｇ、０．２６１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１３３ｍｇ、０．６９５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（２６．６ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３０３ｍＬ、１．７３７ｍｍｏｌ）の混合物を５０℃で一晩撹拌した。溶媒を真空下で除去した。残渣をＤＭＳＯに溶かし、ＨＰＬＣ（水Ｗａｔｅｒｓ、２０〜６０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ含有））により精製した。生成物を含有する画分を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和し、塩化メチレンで抽出した（３回）。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して３−（１，４’−ビピペリジン−１’−イルメチル）−６−（メチルスルホニル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル］−４−キノリンカルボキサミドを得た（０．０４０ｇ、収率３０％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.22 (br. s., 1H), 8.75 (s, 1H), 8.31 (d, J = 9.03 Hz, 1H), 8.23 (dd, J = 2.01, 8.78 Hz, 1H), 7.77 - 7.84 (m, 2H), 7.65 - 7.72 (m, 2H), 7.54 - 7.60 (m, 2H), 7.46 (dd, J = 1.76, 5.02 Hz, 3H), 6.26 (br. s., 1H), 3.60 - 3.78 (m, 2H), 3.15 (s, 3H), 2.66 (br. s., 1H), 2.38 (br. s., 4H), 2.18 (br. s., 1H), 2.12 (br. s., 1H), 1.53 - 1.64 (m, 10H), 1.37 - 1.46 (m, 2H);  MS (m/z) 733.3 (M+H+)
ヒトＴＲＰＶ４  ＦＬＩＰＲ  ｐＩＣ５０＝８．５
【０１１０】
経路２：
あるいは、３−メチル−６−（メチルスルホニル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸メチルは、実施例１の経路１に記載されている５−（メチルチオ）−１Ｈ−インドール−２，３−ジオンの代わりに、中間体製法６に記載されている５−ブロモイサチンを用いて製造した。
【０１１１】
３−メチル−６−（メチルスルホニル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸メチルは次に、実施例１の経路１に記載されているものと類似の臭素化、アミン置換、加水分解およびアミドカップリング手順により、３−（１，４’−ビピペリジン−１’−イルメチル）−６−（メチルスルホニル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル］−４−キノリンカルボキサミドへ変換した。
【０１１２】
以下の化合物は、実施例１に記載されているものと類似の手順を用い、（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエタンアミンを（１Ｓ）−１−フェニルエタンアミンに置き換えて製造した。当業者が認識するように、これらの類似例は一般反応条件の変形を含み得る。
【表３】
2013522372.tif 000036
【０１１３】
実施例３
３−（１，４’−ビピペリジン−１’−イルメチル）−６−（エチルスルホニル）−７−（メチルオキシ）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル］−４−キノリンカルボキサミド
【化３１】
2013522372.tif 000037
【０１１４】
６−フルオロ−３−メチル−７−（メチルオキシ）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸
エタノール（２００ｍＬ）中、４−フルオロ−３−（メチルオキシ）アニリン（１１．２９ｇ、８０ｍｍｏｌ）および３−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（１３．９３ｇ、８０ｍｍｏｌ）の溶液を１時間加熱還流した。２−オキソブタン酸（８．１７ｇ、８０ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。この反応混合物をさらに３時間還流下で撹拌し、室温まで冷却し、室温で一晩撹拌した。固体を濾取し、エタノールで洗浄し、風乾して６−フルオロ−３−メチル−７−（メチルオキシ）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸を得た（１６．０５ｇ、収率５３％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.35 (br. s., 1H), 7.93 - 8.00 (m, 2H), 7.85 - 7.91 (m, J = 7.78 Hz, 1H), 7.74 - 7.81 (m, 1H), 7.68 - 7.73 (m, J = 8.53 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 12.05 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 2.38 (s, 3H); MS (m/z) 380.1 (M+H+)
【０１１５】
６−（エチルチオ）−３−メチル−７−（メチルオキシ）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸メチル
ジメチルスルホキシド（５０ｍＬ）中、６−フルオロ−３−メチル−７−（メチルオキシ）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸（８．０ｇ、２１．０９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、水素化ナトリウム（１．２７ｇ、３１．６ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。この混合物を２０分間撹拌した。ナトリウムエタンチオレート（２．１６８ｇ、２３．２０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１００℃で１時間撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、ヨードメタン（３．９６ｍＬ、６３．３ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を２時間撹拌した。この反応混合物を水で希釈し、塩化メチレンで３回抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し（２回）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、３３０ｇシリカ、０〜１０％酢酸エチル／塩化メチレン）により精製し、６−（エチルチオ）−３−メチル−７−（メチルオキシ）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸メチルを得た（７．０５ｇ、収率７７％、純度約７０％）。MS (m/z) 436.1 (M+H+)
【０１１６】
６−（エチルスルホニル）−３−メチル−７−（メチルオキシ）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸メチル
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中、６−（エチルチオ）−３−メチル−７−（メチルオキシ）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸メチル（７．０５ｇ、１１．３３ｍｍｏｌ）および３−クロロペルオキシ安息香酸（５．１１ｇ、２２．７  ８ｍｍｏｌ）の溶液を一晩撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３およびＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液をゆっくり加え、この混合物を３０分間撹拌し、塩化メチレンで３回抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、０〜１５％酢酸エチル／塩化メチレン）により精製し、６−（エチルスルホニル）−３−メチル−７−（メチルオキシ）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸メチルを得た（３．４ｇ、収率６４％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.24 (s, 1H), 7.98 - 8.05 (m, 2H), 7.92 (d, J = 8.03 Hz, 1H), 7.76 - 7.85 (m, 2H), 4.10 (s, 3H), 4.09 (s, 3H), 3.54 (q, J = 7.53 Hz, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.15 (t, J = 7.40 Hz, 3H); MS (m/z) 468.1 (M+H+)
【０１１７】
３−（ブロモメチル）−６−（エチルスルホニル）−７−（メチルオキシ）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸メチル
四塩化炭素（６０ｍＬ）中、６−（エチルスルホニル）−３−メチル−７−（メチルオキシ）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸塩（３．４ｇ、７．２７ｍｍｏｌ）、ＮＢＳ（１．６８３ｇ、９．４６ｍｍｏｌ）および無水ジフェニルペルオキシ（０．１７６ｇ、０．７２７ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃に加熱し、一晩撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、溶媒を減圧下で除去して３−（ブロモメチル）−６−（エチルスルホニル）−７−（メチルオキシ）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸メチルを得た。この材料をそれ以上精製せずに用いた。MS (m/z) 548.0 (M+H+)
【０１１８】
３−（１，４’−ビピペリジン−１’−イルメチル）−６−（エチルスルホニル）−７−（メチルオキシ）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸メチル
アセトニトリル（３０ｍＬ）中、３−（ブロモメチル）−６−（エチルスルホニル）−７−（メチルオキシ）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸メチル（１．９８３ｇ、３．６３ｍｍｏｌ）および１，４’−ビピペリジン（０．７９４ｇ、４．７２ｍｍｏｌ）の懸濁液を室温で３時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＤＭＳＯに溶かし、ＨＰＬＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＲＰ、０〜５０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ含有））により精製した。生成物を含有する画分を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和し、塩化メチレンで抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して３−（１，４’−ビピペリジン−１’−イルメチル）−６−（エチルスルホニル）−７−（メチルオキシ）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸メチルを得た（２．１ｇ、収率９１％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.37 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.90 (t, J = 8.03 Hz, 2H), 7.74 - 7.83 (m, 2H), 4.10 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 3.61 (s, 2H), 3.54 (q, J = 7.45 Hz, 2H), 2.63 (d, J = 9.79 Hz, 2H), 2.30 - 2.43 (m, 3H), 2.01 - 2.13 (m, 1H), 1.80 (t, J = 11.29 Hz, 2H), 1.39 - 1.60 (m, 6H), 1.22 - 1.39 (m, 5H), 1.15 (t, J = 7.40 Hz, 3H); MS (m/z) 634.3 (M+H+)
【０１１９】
３−（１，４’−ビピペリジン−１’−イルメチル）−６−（エチルスルホニル）−７−（メチルオキシ）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸
メタノール（６０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）中、３−（１，４’−ビピペリジン−１’−イルメチル）−６−（エチルスルホニル）−７−（メチルオキシ）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸メチル（２．１ｇ、３．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化カリウム（１．８６ｇ、３３．１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を一晩加熱還流した。この反応混合物を室温まで冷却し、水で希釈した。メタノールを真空下で除去した。固体沈殿を濾取し、冷水で洗浄し、風乾して３−（１，４’−ビピペリジン−１’−イルメチル）−６−（エチルスルホニル）−７−（メチルオキシ）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸（２．０ｇ、収率９２％）をカリウム塩として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 8.52 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.91 (d, J = 7.78 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 7.78 Hz, 1H), 7.67 (t, J = 7.78 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.42 - 3.52 (m, 4H), 2.33 (br. s., 4H), 2.03 (t, J = 11.80 Hz, 1H), 1.82 (t, J = 11.29 Hz, 2H), 1.39 - 1.48 (m, 6H), 1.30 - 1.39 (m, 2H), 1.12 (t, J = 7.40 Hz, 3H), 0.97 - 1.09 (m, 2H); MS (m/z) 620.2 (M+H+)
【０１２０】
３−（１，４’−ビピペリジン−１’−イルメチル）−６−（エチルスルホニル）−７−（メチルオキシ）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル］−４−キノリンカルボキサミド
０℃にて、ジクロロメタン（２ｍＬ）中、３−（１，４’−ビピペリジン−１’−イルメチル）−６−（エチルスルホニル）−７−（メチルオキシ）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸（０．２００ｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）、（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエタンアミン（０．０６９ｇ、０．３９５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０．６０μＬ、０．０６１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｔ３Ｐ（２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスホリナン２，４，６−トリオキシド、酢酸エチル中５０％溶液０．２５３ｍＬ、０．４２５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を０℃で２時間撹拌し、室温まで温め、一晩撹拌した。この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、塩化メチレンで抽出した（３回）。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し（２回）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をＤＭＳＯに溶かし、ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ、Ｓｕｎｆｉｒｅ、３０×７５ｍｍカラム、５０ｍＬ／分、２０〜６０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ含有））により精製した。生成物を含有する画分を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和し、塩化メチレンで抽出した（３回）。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し（２回）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して３−（１，４’−ビピペリジン−１’−イルメチル）−６−（エチルスルホニル）−７−（メチルオキシ）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル］−４−キノリンカルボキサミドを得た（０．１６０ｇ、収率６５％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.05 (br. s., 1H), 8.50 (br. s., 1H), 7.97 (br. s., 1H), 7.87 (d, J = 7.53 Hz, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.71 - 7.78 (m, 1H), 7.65 (br. s., 2H), 7.42 - 7.51 (m, 3H), 6.22 (quin, J = 8.60 Hz, 1H), 4.10 (s, 3H), 3.40 - 3.61 (m, 3H), 3.12 - 3.27 (m, 1H), 2.05 -2.44 (m, 6H), 1.58 - 1.82 (m, 2H), 1.03 - 1.52 (m, 12H), 0.77 - 1.00 (m, 2H); MS (m/z) 777.2 (M+H+)
ヒトＴＲＰＶ４  ＦＬＩＰＲ  ｐＩＣ５０＝８．２
以下の化合物は、実施例３に記載されているものと類似の手順を用い、適当なチオレートを用い、１，４’−ビピペリジンを４−モルホリノピペリジンに置き換え、必要であれば（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエタンアミンを適当なベンジルアミンに置き換えて製造した。当業者が認識するように、これらの類似例は一般反応条件の変形を含み得る。
【表４】
2013522372.tif 000038
2013522372.tif 000039
【０１２１】
実施例１２
６−（エチルスルホニル）−７−（メチルオキシ）−３−｛［４−（４−モルホリニル）−１−ピペリジニル］メチル｝−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル］−４−キノリンカルボキサミド
【化３２】
2013522372.tif 000040
【０１２２】
６−フルオロ−３−メチル−７−（メチルオキシ）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸
エタノール（２００ｍＬ）中、４−フルオロ−３−（メチルオキシ）アニリン（１１．２９ｇ、８０ｍｍｏｌ）および３−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（１３．９３ｇ、８０ｍｍｏｌ）の溶液を１時間加熱還流した。２−オキソブタン酸（８．１７ｇ、８０ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。この反応混合物を還流下でさらに３時間撹拌し、室温まで冷却し、一晩撹拌した。固体を濾取し、エタノールで洗浄し、風乾して６−フルオロ−３−メチル−７−（メチルオキシ）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸を得た（１６．０５ｇ、収率５３％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.35 (br. s., 1H), 7.93 - 8.00 (m, 2H), 7.85 - 7.91 (m, J = 7.78 Hz, 1H), 7.74 - 7.81 (m, 1H), 7.68 - 7.73 (m, J = 8.53 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 12.05 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 2.38 (s, 3H); MS (m/z) 380.1 (M+H+)
【０１２３】
６−（エチルチオ）−３−メチル−７−（メチルオキシ）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸メチル
ジメチルスルホキシド（５０ｍＬ）中、６−フルオロ−３−メチル−７−（メチルオキシ）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸（８．０ｇ、２１．０９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、水素化ナトリウム（１．２７ｇ、３１．６ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。この混合物を２０分間撹拌した。ナトリウムエタンチオレート（２．１６８ｇ、２３．２０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１００℃で１時間撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、ヨードメタン（３．９６ｍＬ、６３．３ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を２時間撹拌した。この反応混合物を水で希釈し、塩化メチレンで抽出した（３回）。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し（２回）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、３３０ｇシリカ、０〜１０％酢酸エチル／塩化メチレン）により精製し、６−（エチルチオ）−３−メチル−７−（メチルオキシ）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸メチルを得た（７．０５ｇ、収率７７％、純度約７０％）。MS (m/z) 436.1 (M+H+)
【０１２４】
６−（エチルスルホニル）−３−メチル−７−（メチルオキシ）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸メチル
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中、６−（エチルチオ）−３−メチル−７−（メチルオキシ）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸メチル（７．０５ｇ、１１．３３ｍｍｏｌ）および３−クロロペルオキシ安息香酸（５．１１ｇ、２２．７８ｍｍｏｌ）の溶液を一晩撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３およびＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液をゆっくり加えた。この混合物を３０分間撹拌し、塩化メチレンで抽出した（３回）。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、０〜１５％酢酸エチル／塩化メチレン）により精製し、６−（エチルスルホニル）−３−メチル−７−（メチルオキシ）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸メチルを得た（３．４ｇ、収率６４％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.24 (s, 1H), 7.98 - 8.05 (m, 2H), 7.92 (d, J = 8.03 Hz, 1H), 7.76 - 7.85 (m, 2H), 4.10 (s, 3H), 4.09 (s, 3H), 3.54 (q, J = 7.53 Hz, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.15 (t, J = 7.40 Hz, 3H); MS (m/z) 468.1 (M+H+)
【０１２５】
３−（ブロモメチル）−６−（エチルスルホニル）−７−（メチルオキシ）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸メチル
四塩化炭素（６０ｍＬ）中、６−（エチルスルホニル）−３−メチル−７−（メチルオキシ）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸塩（３．４ｇ、７．２７ｍｍｏｌ）、ＮＢＳ（１．６８３ｇ、９．４６ｍｍｏｌ）および無水ジフェニルペルオキシ（０．１７６ｇ、０．７２７ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃に加熱し、一晩撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、溶媒を減圧下で除去して３−（ブロモメチル）−６−（エチルスルホニル）−７−（メチルオキシ）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸メチルを得た。この材料をそれ以上精製せずに用いた。MS (m/z) 548.0 (M+H+)
【０１２６】
６−（エチルスルホニル）−７−（メチルオキシ）−３−｛［４−（４−モルホリニル）−１−ピペリジニル］メチル｝−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸メチル
アセトニトリル（３０ｍＬ）中、３−（ブロモメチル）−６−（エチルスルホニル）−７−（メチルオキシ）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸メチル（１．９８３ｇ、３．６３ｍｍｏｌ）および４−（４−ピペリジニル）モルホリン（０．８０３ｇ、４．７２ｍｍｏｌ）の懸濁液を３時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をＤＭＳＯに溶かし、逆相ＨＰＬＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＲＰ、０〜５０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ含有））により精製した。生成物を含有する画分を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和し、塩化メチレンで抽出した（３回）。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して６−（エチルスルホニル）−７−（メチルオキシ）−３−｛［４−（４−モルホリニル）−１−ピペリジニル］メチル｝−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸メチルを得た（２．０ｇ、収率８７％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 8.38 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.90 (t, J = 7.91 Hz, 2H), 7.75 - 7.84 (m, 2H), 4.10 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 3.61 (s, 2H), 3.50 - 3.58 (m, 6H), 2.63 (d, J = 11.04 Hz, 2H), 2.38 (br. s., 4H), 1.93 - 2.08 (m, 1H), 1.81 (t, J = 10.92 Hz, 2H), 1.61 (d, J = 11.54 Hz, 2H), 1.22 - 1.30 (m, 2H), 1.15 (t, J = 7.40 Hz, 3H); MS (m/z) 636.2 (M+H+) 
【０１２７】
６−（エチルスルホニル）−７−（メチルオキシ）−３−｛［４−（４−モルホリニル）−１−ピペリジニル］メチル｝−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸
メタノール（６０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）中、６−（エチルスルホニル）−７−（メチルオキシ）−３−｛［４−（４−モルホリニル）−１−ピペリジニル］メチル｝−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸メチル（２．０ｇ、３．１５ｍｍｏｌ）の溶液に水酸化カリウムを加え、この反応混合物を一晩加熱還流した。この混合物を室温まで冷却し、水で希釈した。メタノールを減圧下で除去した。固体を濾取し、冷水で洗浄し、風乾して６−（エチルスルホニル）−７−（メチルオキシ）−３−｛［４−（４−モルホリニル）−１−ピペリジニル］メチル｝−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸（２．０ｇ、収率９６％）をカリウム塩として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.53 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.92 (d, J = 7.53 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 7.78 Hz, 1H), 7.68 (t, J = 7.78 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.49 - 3.55 (m, 4H), 3.43 - 3.49 (m, 4H), 2.53 - 2.57 (m, 2H), 2.33 - 2.38 (m, 4H), 1.93 - 2.04 (m, 1H), 1.84 (t, J = 11.04 Hz, 2H), 1.52 (d, J = 11.29 Hz, 2H), 1.12 (t, J = 7.28 Hz, 3H), 0.95 - 1.08 (m, 2H); MS (m/z) 622.2 (M+H+)
【０１２８】
６−（エチルスルホニル）−７−（メチルオキシ）−３−｛［４−（４−モルホリニル）−１−ピペリジニル］メチル｝−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル］−４−キノリンカルボキサミド
ジクロロメタン（２ｍＬ）中、６−（エチルスルホニル）−７−（メチルオキシ）−３−｛［４−（４−モルホリニル）−１−ピペリジニル］メチル｝−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸（０．２００ｇ、０．３０３ｍｍｏｌ）、（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエタンアミン（０．０６９ｇ、０．３９３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０．５７μＬ、０．０６１ｍｍｏｌ）および２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスホリナン２，４，６−トリオキシド（０．２５２ｍＬ、酢酸エチル中５０％溶液として、０．４２４ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で２時間撹拌した後、一晩室温まで温めた。この溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、塩化メチレンで抽出した（３回）。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をＤＭＳＯに溶かし、ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ、Ｓｕｎｆｉｒｅ、３０×７５ｍｍカラム、５０ｍＬ／分、２０〜６０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ含有））により精製した。生成物を含有する画分を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和し、塩化メチレンで抽出した（３回）。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して６−（エチルスルホニル）−７−（メチルオキシ）−３−｛［４−（４−モルホリニル）−１−ピペリジニル］メチル｝−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル］−４−キノリンカルボキサミドを得た（０．１６６ｇ、収率６７％）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 9.79 (br. s., 1H), 8.78 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.76 - 7.80 (m, 1H), 7.65 - 7.69 (m, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.53 - 7.59 (m, 2H), 7.42 - 7.49 (m, 3H), 6.20 - 6.31 (m, 1H), 4.11 (s, 3H), 3.65 - 3.71 (m, 4H), 3.54 - 3.65 (m, 2H), 3.47 (q, J = 7.28 Hz, 2H), 2.59 - 2.71 (m, 1H), 2.38 - 2.46 (m, 4H), 2.17 - 2.28 (m, 1H), 2.04 (t, J = 11.04 Hz, 1H), 1.49 - 1.65 (m, 6H), 1.32 (t, J = 7.53 Hz, 3H); MS (m/z) 779.2 (M+H+)
【０１２９】
実施例１３
７−（エチルオキシ）−６−（メチルスルホニル）−３−｛［４−（４−モルホリニル）−１−ピペリジニル］メチル｝−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル］−４−キノリンカルボキサミド
【化３３】
2013522372.tif 000041
【０１３０】
６−フルオロ−３−メチル−７−（メチルオキシ）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸
エタノール（２００ｍＬ）中、４−フルオロ−３−（メチルオキシ）アニリン（１１．２９ｇ、８０ｍｍｏｌ）および３−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（１３．９３ｇ、８０ｍｍｏｌ）の溶液を１時間加熱還流した。２−オキソブタン酸（８．１７ｇ、８０ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。この反応混合物をさらに３時間還流下で撹拌し、室温まで冷却し、一晩撹拌した。固体を濾取し、エタノールで洗浄し、乾燥させて６−フルオロ−３−メチル−７−（メチルオキシ）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸を得た（１６．０５ｇ、収率５３％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.94 - 7.98 (m, 2H), 7.88 (d, J = 7.78 Hz, 1H), 7.74 - 7.80 (m, 1H), 7.71 (d, J = 8.53 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 12.05 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 2.38 (s, 3H); MS (m/z) 380.1 (M+H+)
【０１３１】
３−メチル−７−（メチルオキシ）−６−（メチルチオ）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸メチル
ジメチルスルホキシド（５０ｍＬ）中、６−フルオロ−３−メチル−７−（メチルオキシ）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸（６．０ｇ、１５．８２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、水素化ナトリウム（０．９４９ｇ、２３．７３ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。２０分後、ナトリウムチオメトキシド（１．４４ｇ、１７．４０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を２時間１００℃に加熱した。この混合物を室温まで冷却し、ヨードメタン（４．９５ｍＬ、７９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を２時間撹拌し、エーテルで希釈し、塩化メチレンで抽出した（３回）。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し（２回）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、３３０ｇシリカ、０〜１５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、３−メチル−７−（メチルオキシ）−６−（メチルチオ）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸メチルを得た（５．４８ｇ、収率８２％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.94 - 8.01 (m, 2H), 7.87 (d, J = 7.28 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 7.53 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 4.07 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 2.34 (s, 3H);  MS (m/z) 422.1 (M+H+)
【０１３２】
３−メチル−７−（メチルオキシ）−６−（メチルスルホニル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸メチル
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中、３−メチル−７−（メチルオキシ）−６−（メチルチオ）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸メチル（４．５ｇ、８．５４ｍｍｏｌ）および３−クロロペルオキシ安息香酸（３．８５ｇ、１７．１７ｍｍｏｌ）の溶液を一晩撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３およびＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液をゆっくり加え、得られた混合物を３０分間撹拌した。この混合物を塩化メチレンで抽出した（３回）。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し（２回）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、０〜１５％酢酸エチル／塩化メチレン）により精製し、３−メチル−７−（メチルオキシ）−６−（メチルスルホニル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸メチルを得た（２．７４ｇ、収率７１％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.25 (s, 1H), 7.99 - 8.06 (m, 2H), 7.92 (d, J = 7.78 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.76 - 7.82 (m, 1H), 4.11 (s, 3H), 4.09 (s, 3H), 3.41 (s, 3H), 2.38 (s, 3H); MS (m/z) 454.1 (M+H+)
【０１３３】
７−ヒドロキシ−３−メチル−６−（メチルスルホニル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸
酢酸（３０ｍＬ）中、３−メチル−７−（メチルオキシ）−６−（メチルスルホニル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸メチル（４．９５ｇ、１０．９２ｍｍｏｌ）および臭化水素酸（３０ｍＬ、５５２ｍｍｏｌ）の溶液を５日間加熱還流した。この混合物を室温まで冷却し、水で希釈した。固体沈殿を濾取し、水で洗浄し、風乾して７−ヒドロキシ−３−メチル−６−（メチルスルホニル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸を得た（４．２２ｇ、収率９１％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ14.51 (br. s., 1H), 11.77 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.95 - 8.00 (m, 2H), 7.90 (d, J = 7.78 Hz, 1H), 7.78 (t, J = 7.78 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 3.41 (s, 3H), 2.36 (s, 3H); MS (m/z) 426.0 (M+H+)
【０１３４】
７−ヒドロキシ−３−メチル−６−（メチルスルホニル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸メチル
０℃にて、ジクロロメタン（１２０ｍＬ）中、７−ヒドロキシ−３−メチル−６−（メチルスルホニル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸（６．９２ｇ、１６．２７ｍｍｏｌ）の懸濁液にＤＭＦ（５滴）を加えた。塩化オキサリル（２．１４ｍＬ、２４．４０ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。０℃で１時間後、この混合物を室温まで温め、塩化オキサリル（２．１４ｍＬ、２４．４０ｍｍｏｌ）を追加した。この混合物を室温まで温め、一晩撹拌した。メタノール（３０ｍＬ）を加え、この混合物を一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を水で希釈し、この水性混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で処理した。この混合物を塩化メチレンで抽出した（３回）。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し（２回）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して７−ヒドロキシ−３−メチル−６−（メチルスルホニル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸メチルを得た（６．０ｇ、収率８４％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.85 (br. s., 1H), 8.18 (s, 1H), 7.95 - 8.02 (m, 2H), 7.91 (d, J = 7.78 Hz, 1H), 7.78 (t, J = 7.78 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.41 (s, 3H), 2.32 (s, 3H); MS (m/z) 440.0 (M+H+)
【０１３５】
７−（エチルオキシ）−３−メチル−６−（メチルスルホニル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸
室温にて、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中、７−ヒドロキシ−３−メチル−６−（メチルスルホニル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸メチル（３．０ｇ、６．８３ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（６．６７ｇ、２０．４８ｍｍｏｌ）の混合物に、ヨードエタン（１．１０ｍＬ、１３．６５ｍＬ）をゆっくり加えた。この反応混合物を一晩撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌで急冷し、塩化メチレンで抽出した（３回）。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し（２回）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、１２０ｇシリカ、０〜２０％酢酸エチル／塩化メチレン）により精製し、７−（エチルオキシ）−３−メチル−６−（メチルスルホニル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸を得た（２．９２ｇ、収率９１％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.25 (s, 1H), 7.98 - 8.06 (m, 2H), 7.92 (d, J = 8.03 Hz, 1H), 7.76 - 7.83 (m, 2H), 4.40 (q, J = 6.94 Hz, 2H), 4.09 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.47 (t, J = 6.90 Hz, 3H); MS (m/z) 468.1 (M+H+)
【０１３６】
３−（ブロモメチル）−７−（エチルオキシ）−６−（メチルスルホニル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸メチル
四塩化炭素（３０ｍＬ）中、７−（エチルオキシ）−３−メチル−６−（メチルスルホニル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸メチル（２．９２ｇ、６．２５ｍｍｏｌ）、ＮＢＳ（１．４４５ｇ、８．１２ｍｍｏｌ）および無水ジフェニルペルオキシ（０．１５１ｇ、０．６２５ｍｍｏｌ）の懸濁液を１００℃に加熱し、一晩撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、溶媒を減圧下で除去し、３−（ブロモメチル）−７−（エチルオキシ）−６−（メチルスルホニル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸メチルを得た。この材料をそれ以上精製せずに用いた。MS (m/z) 548.0 (M+H+)
【０１３７】
７−（エチルオキシ）−６−（メチルスルホニル）−３−｛［４−（４−モルホリニル）−１−ピペリジニル］メチル｝−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸メチル
アセトニトリル（３０ｍＬ）中、３−（ブロモメチル）−７−（エチルオキシ）−６−（メチルスルホニル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸メチル（１．７０５ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）および−（４−ピペリジニル）モルホリン（０．６９１ｇ、４．０６ｍｍｏｌ）の懸濁液を３時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＤＭＳＯに溶かし、ＨＰＬＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＲＰ、０〜５０％  ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ含有））により精製した。生成物を含有する画分を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和し、塩化メチレンで抽出した（３回）。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し（２回）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して７−（エチルオキシ）−６−（メチルスルホニル）−３−｛［４−（４−モルホリニル）−１−ピペリジニル］メチル｝−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸メチルを得た（１．５４ｇ、収率７８％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.40 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.87 - 7.94 (m, 2H), 7.76 - 7.81 (m, 2H), 4.40 (q, J = 6.94 Hz, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.61 (s, 2H), 3.53 (br. s., 4H), 3.42 (s, 3H), 2.62 (d, J = 11.29 Hz, 2H), 2.38 (br. s., 4H), 1.93 - 2.05 (m, 1H), 1.81 (t, J = 11.04 Hz, 2H), 1.62 (d, J = 12.05 Hz, 2H), 1.47 (t, J = 6.90 Hz, 3H), 1.18 - 1.30 (m, 2H); MS (m/z) 636.2 (M+H+)
【０１３８】
７−（エチルオキシ）−６−（メチルスルホニル）−３−｛［４−（４−モルホリニル）−１−ピペリジニル］メチル｝−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸
メタノール（６０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）中、７−（エチルオキシ）−６−（メチルスルホニル）−３−｛［４−（４−モルホリニル）−１−ピペリジニル］メチル｝−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸メチル（１．５４ｇ、２．４２３ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化カリウム（１．３６ｇ、２．４２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を一晩加熱還流した。この混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、真空濃縮してメタノールを除去した。固体沈殿を濾取し、冷水で洗浄し、乾燥させて７−（エチルオキシ）−６−（メチルスルホニル）−３−｛［４−（４−モルホリニル）−１−ピペリジニル］メチル｝−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸（１．６ｇ、収率＞９９％）をカリウム塩として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.14 (s, 1H), 7.92 (d, J = 7.53 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 7.78 Hz, 1H), 7.68 (t, J = 7.78 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 4.34 (q, J = 6.94 Hz, 2H), 3.49 - 3.55 (m, 4H), 3.44 (s, 2H), 3.17 (s, 3H), 2.53 (br. s., 2H), 2.31 - 2.38 (m, 4H), 1.93 - 2.02 (m, 1H), 1.85 (t, J = 11.29 Hz, 2H), 1.52 (d, J = 11.04 Hz, 2H), 1.46 (t, J = 7.03 Hz, 3H), 0.94 - 1.07 (m, 2H); MS (m/z) 622.2 (M+H+)
【０１３９】
７−（エチルオキシ）−６−（メチルスルホニル）−３−｛［４−（４−モルホリニル）−１−ピペリジニル］メチル｝−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル］−４−キノリンカルボキサミド
ジクロロメタン（２ｍＬ）中、７−（エチルオキシ）−６−（メチルスルホニル）−３−｛［４−（４−モルホリニル）−１−ピペリジニル］メチル｝−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸（０．２００ｇ、０．３０３ｍｍｏｌ）、（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエタンアミン（０．０６９ｇ、０．３９３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０．５７μＬ、０．０６１ｍｍｏｌ）および２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスホリナン２，４，６−トリオキシド（酢酸エチル中５０％溶液０．２５２ｍＬ、０．４２４ｍｍｏｌ）を０℃で２時間撹拌した。この溶液を一晩室温まで温めた。この溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、塩化メチレンで抽出した（３回）。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し（２回）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をＤＭＳＯに溶かし、ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ、Ｓｕｎｆｉｒｅ、３０×７５ｍｍカラム、５０ｍＬ／分、２０〜６０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ含有））により精製した。生成物を含有する画分を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３回）。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し（２回）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して７−（エチルオキシ）−６−（メチルスルホニル）−３−｛［４−（４−モルホリニル）−１−ピペリジニル］メチル｝−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル］−４−キノリンカルボキサミドを得た（０．０８６ｇ、収率３５％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ9.88 (br. s., 1H), 8.79 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.78 (d, J = 6.02 Hz, 1H), 7.64 - 7.69 (m, 2H), 7.53 - 7.60 (m, 3H), 7.43 - 7.48 (m, 3H), 6.25 (quin, J = 7.65 Hz, 1H), 4.36 (q, J = 6.94 Hz, 2H), 3.66 - 3.71 (m, 4H), 3.53 - 3.65 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.64 (br. s.,1H), 2.38 - 2.46 (m, 4H), 2.20 (br. s., 1H), 2.04 (t, J = 10.92 Hz, 1H), 1.56 - 1.66 (m, 9H); MS (m/z) 779.3 (M+H+)
【０１４０】
以下の化合物は、実施例１３に記載されているものと類似の手順を用い、適当なヨウ化アルキルを用い、４−モルホリノピペリジンを１，４’−ビピペリジンに置き換え、必要であれば（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエタンアミンを適当なベンジルアミンに置き換えて製造した。当業者が認識するように、これらの類似例は一般反応条件の変形を含み得る。
【表５】
2013522372.tif 000042
【０１４１】
実施例２０
７−［（１−メチルエチル）オキシ］−６−（メチルスルホニル）−３−｛［４−（４−モルホリニル）−１−ピペリジニル］メチル｝−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル］−４−キノリンカルボキサミド
【化３４】
2013522372.tif 000043
【０１４２】
６−フルオロ−３−メチル−７−（メチルオキシ）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸
エタノール（２００ｍＬ）中、４−フルオロ−３−（メチルオキシ）アニリン（１１．２９ｇ、８０ｍｍｏｌ）および３−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（１３．９３ｇ、８０ｍｍｏｌ）の溶液を１時間加熱還流した。２−オキソブタン酸（８．１７ｇ、８０ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。この反応混合物をさらに３時間還流下で撹拌し、一晩室温まで冷却した。固体を濾取し、エタノールで洗浄し、乾燥させて６−フルオロ−３−メチル−７−（メチルオキシ）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸を得た（１６．０５ｇ、収率５３％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.94 - 7.98 (m, 2H), 7.88 (d, J = 7.78 Hz, 1H), 7.74 - 7.80 (m, 1H), 7.71 (d, J = 8.53 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 12.05 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 2.38 (s, 3H); MS (m/z) 380.1 (M+H+)
【０１４３】
３−メチル−７−（メチルオキシ）−６−（メチルチオ）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸メチル
ジメチルスルホキシド（５０ｍＬ）中、６−フルオロ−３−メチル−７−（メチルオキシ）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸（６．０ｇ、１５．８２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、水素化ナトリウム（０．９４９ｇ、２３．７３ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。２０分後、ナトリウムチオメトキシド（１．４４ｇ、１７．４０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を２時間１００℃に加熱した。この混合物を室温まで冷却し、ヨードメタン（４．９５ｍＬ、７９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を２時間撹拌し、エーテルで希釈し、塩化メチレンで抽出した（３回）。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し（２回）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、３３０ｇシリカ、０〜１５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、３−メチル−７−（メチルオキシ）−６−（メチルチオ）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸メチルを得た（５．４８ｇ、収率８２％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.94 - 8.01 (m, 2H), 7.87 (d, J = 7.28 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 7.53 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 4.07 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 2.34 (s, 3H);  MS (m/z) 422.1 (M+H+)
【０１４４】
３−メチル−７−（メチルオキシ）−６−（メチルスルホニル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸メチル
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中、３−メチル−７−（メチルオキシ）−６−（メチルチオ）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸メチル（４．５ｇ、８．５４ｍｍｏｌ）および３−クロロペルオキシ安息香酸（３．８５ｇ、１７．１７ｍｍｏｌ）の溶液を一晩撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３およびＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液をゆっくり加え、得られた混合物を３０分間撹拌した。この混合物を塩化メチレンで抽出した（３回）。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し（２回）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、０〜１５％酢酸エチル／塩化メチレン）により精製し、３−メチル−７−（メチルオキシ）−６−（メチルスルホニル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸メチルを得た（２．７４ｇ、収率７１％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.25 (s, 1H), 7.99 - 8.06 (m, 2H), 7.92 (d, J = 7.78 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.76 - 7.82 (m, 1H), 4.11 (s, 3H), 4.09 (s, 3H), 3.41 (s, 3H), 2.38 (s, 3H); MS (m/z) 454.1 (M+H+)
【０１４５】
７−ヒドロキシ−３−メチル−６−（メチルスルホニル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸
酢酸（３０ｍＬ）中、３−メチル−７−（メチルオキシ）−６−（メチルスルホニル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸メチル（４．９５ｇ、１０．９２ｍｍｏｌ）および臭化水素酸（３０ｍＬ、５５２ｍｍｏｌ）の溶液を５日間加熱還流した。この混合物を室温まで冷却し、水で希釈した。固体沈殿を濾取し、水で洗浄し、風乾して７−ヒドロキシ−３−メチル−６−（メチルスルホニル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸を得た（４．２２ｇ、収率９１％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ14.51 (br. s., 1H), 11.77 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.95 - 8.00 (m, 2H), 7.90 (d, J = 7.78 Hz, 1H), 7.78 (t, J = 7.78 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 3.41 (s, 3H), 2.36 (s, 3H); MS (m/z) 426.0 (M+H+)
【０１４６】
７−ヒドロキシ−３−メチル−６−（メチルスルホニル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸メチル
０℃にて、ジクロロメタン（１２０ｍＬ）中、７−ヒドロキシ−３−メチル−６−（メチルスルホニル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸（６．９２ｇ、１６．２７ｍｍｏｌ）の懸濁液にＤＭＦ（５滴）を加えた。塩化オキサリル（２．１４ｍＬ、２４．４０ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。０℃で１時間後、この混合物を室温まで温め、塩化オキサリル（２．１４ｍＬ、２４．４０ｍｍｏｌ）を追加した。この混合物を室温まで温め、一晩撹拌した。メタノール（３０ｍＬ）を加え、この混合物を一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を水で希釈し、この水性混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で処理した。この混合物を塩化メチレンで抽出した（３回）。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し（２回）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して７−ヒドロキシ−３−メチル−６−（メチルスルホニル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸メチルを得た（６．０ｇ、収率８４％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.85 (br. s., 1H), 8.18 (s, 1H), 7.95 - 8.02 (m, 2H), 7.91 (d, J = 7.78 Hz, 1H), 7.78 (t, J = 7.78 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.41 (s, 3H), 2.32 (s, 3H); MS (m/z) 440.0 (M+H+)
【０１４７】
３−メチル−７−［（１−メチルエチル）オキシ］−６−（メチルスルホニル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸メチル
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中、７−ヒドロキシ−３−メチル−６−（メチルスルホニル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸メチルメチル（３．０ｇ、６．８３ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（６．６７ｇ、２０．４８ｍｍｏｌ）の混合物に２−ヨードプロパン（２．３２ｇ、１３．６５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で希釈し、塩化メチレンで抽出した（３回）。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、１２０ｇシリカ、０〜２０％酢酸エチル／塩化メチレン）により精製し、３−メチル−７−［（１−メチルエチル）オキシ］−６−（メチルスルホニル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸メチルを得た（２．９７ｇ、収率９０％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.25 (d, J = 1.00 Hz, 1H), 7.97 - 8.05 (m, 2H), 7.92 (d, J = 7.78 Hz, 1H), 7.75 - 7.84 (m, 2H), 5.11 (dt, J = 5.93, 11.98 Hz, 1H), 4.05 - 4.11 (m, 3H), 3.41 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.42 - 1.45 (m, 3H), 1.42 (s, 3H);  MS (m/z) 482.1 (M+H+)
【０１４８】
３−（ブロモメチル）−７−［（１−メチルエチル）オキシ］−６−（メチルスルホニル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸メチル
四塩化炭素（３０ｍＬ）中、３−メチル−７−［（１−メチルエチル）オキシ］−６−（メチルスルホニル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸メチル（２．９７ｇ、６．１７ｍｍｏｌ）、ＮＢＳ（１．４２７ｇ、８．０２ｍｍｏｌ）および無水ジフェニルペルオキシ（０．１４９ｇ、０．６１７ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃に加熱し、一晩撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、溶媒を減圧下で除去し、３−（ブロモメチル）−７−［（１−メチルエチル）オキシ］−６−（メチルスルホニル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸メチルを得た。この材料をそれ以上精製せずに用いた。MS (m/z) 562.0 (M+H+)
【０１４９】
７−［（１−メチルエチル）オキシ］−６−（メチルスルホニル）−３−｛［４−（４−モルホリニル）−１−ピペリジニル］メチル｝−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸メチル
アセトニトリル（３０ｍＬ）中、３−（ブロモメチル）−７−［（１−メチルエチル）オキシ］−６−（メチルスルホニル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸メチル（１．７３２ｇ、３．０９ｍｍｏｌ）および４−（４−ピペリジニル）モルホリン（０．６８４ｇ、４．０２ｍｍｏｌ）の懸濁液を３時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＨＰＬＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＲＰ、０〜５０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ含有））により精製した。生成物を含有する画分を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和し、塩化メチレンで抽出した（３回）。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して７−［（１−メチルエチル）オキシ］−６−（メチルスルホニル）−３−｛［４−（４−モルホリニル）−１−ピペリジニル］メチル｝−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸メチルを得た（１．６ｇ、収率８０％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.40 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.87 - 7.93 (m, 2H), 7.75 - 7.83 (m, 2H), 5.11 (dt, J = 6.02, 12.05 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.61 (s, 2H), 3.51 - 3.56 (m, 4H), 3.41 (s, 3H), 2.62 (d, J = 11.29 Hz, 2H), 2.38 (br. s., 4H), 1.95 - 2.05 (m, 1H), 1.81 (t, J = 10.92 Hz, 2H), 1.62 (d, J = 12.55 Hz, 2H), 1.43 (s, 3H), 1.41 (s, 3H), 1.20 - 1.29 (m, 2H);  MS (m/z) 650.2 (M+H+)
【０１５０】
７−［（１−メチルエチル）オキシ］−６−（メチルスルホニル）−３−｛［４−（４−モルホリニル）−１−ピペリジニル］メチル｝−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸
メタノール（６０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）中、７−［（１−メチルエチル）オキシ］−６−（メチルスルホニル）−３−｛［４−（４−モルホリニル）−１−ピペリジニル］メチル｝−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸メチル（１．６ｇ、２．４６３ｍｍｏｌ）の溶液、水酸化カリウム（１．３８ｇ、２４．６３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を一晩加熱還流し、室温まで冷却し、水で希釈した。メタノールを減圧下で除去した。残った混合物を２Ｎ  ＨＣｌでｐＨ６に酸性化し、塩化メチレンで抽出した（３回）。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して７−［（１−メチルエチル）オキシ］−６−（メチルスルホニル）−３−｛［４−（４−モルホリニル）−１−ピペリジニル］メチル｝−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸を得た（１．５ｇ、収率９６％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.82 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.91 (t, J = 7.91 Hz, 2H), 7.79 (t, J = 7.78 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 5.08 (dt, J = 5.93, 11.98 Hz, 1H), 4.11 (br. s., 2H), 3.56 (br. s., 4H), 3.38 (s, 3H), 2.99 (d, J = 11.29 Hz, 2H), 2.53 - 2.59 (m, 1H), 2.42 (br. s., 4H), 2.34 (br. s., 1H), 1.78 (d, J = 12.30 Hz, 2H), 1.43 (s, 3H), 1.41 (s, 3H), 1.22 - 1.39 (m, 3H); MS (m/z) 636.2 (M+H+)
【０１５１】
７−［（１−メチルエチル）オキシ］−６−（メチルスルホニル）−３−｛［４−（４−モルホリニル）−１−ピペリジニル］メチル｝−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル］−４−キノリンカルボキサミド
ジクロロメタン（２ｍＬ）中、７−［（１−メチルエチル）オキシ］−６−（メチルスルホニル）−３−｛［４−（４−モルホリニル）−１−ピペリジニル］メチル｝−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸（０．２００ｍｇ、０．３１５ｍｍｏｌ）、（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエタンアミン（０．０７２ｇ、０．４０９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０．９９μＬ、０．０６３ｍｍｏｌ）および２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスホリナン２，４，６−トリオキシド（酢酸エチル中５０％溶液０．２６２ｍＬ、０．４４０ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で２時間撹拌した。この溶液を一晩室温まで温め、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、塩化メチレンで抽出した（３回）。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ、Ｓｕｎｆｉｒｅ  ３０×１００ｍｍ、２５〜６０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ含有））により精製し、７−［（１−メチルエチル）オキシ］−６−（メチルスルホニル）−３−｛［４−（４−モルホリニル）−１−ピペリジニル］メチル｝−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル］−４−キノリンカルボキサミドを得た（０．１３７ｇ、収率５２％）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ9.85 (br. s., 1H), 8.79 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.75 - 7.80 (m, 1H), 7.64 - 7.69 (m, 2H), 7.52 - 7.59 (m, 3H), 7.42 - 7.48 (m, 3H), 6.25 (t, J = 6.90 Hz, 1H), 4.91 (dt, J = 6.02, 12.05 Hz, 1H), 3.65 - 3.72 (m, 5H), 3.52 - 3.65 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.64 (br. s., 1H), 2.38 - 2.45 (m, 4H), 2.20 (br. s., 1H), 2.03 (t, J = 10.67 Hz, 1H), 1.66 (br. s., 4H), 1.59 (d, J = 11.54 Hz, 2H), 1.54 (s, 3H), 1.53 (s, 3H); MS (m/z) 793.3 (M+H+).
ヒトＴＲＰＶ４  ＦＬＩＰＲ  ｐＩＣ５０＝８．２
【０１５２】
実施例２１
３−（１，４’−ビピペリジン−１’−イルメチル）−６−［（１−メチルエチル）スルホニル］−７−（メチルオキシ）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル］−４−キノリンカルボキサミド
【化３５】
2013522372.tif 000044
【０１５３】
６−フルオロ−３−メチル−７−（メチルオキシ）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸
エタノール（２００ｍＬ）中、４−フルオロ−３−（メチルオキシ）アニリン（１３．６ｇ、９６ｍｍｏｌ）および３−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（１６．７８ｇ、９６ｍｍｏｌ）の溶液を１時間加熱還流した。２−オキソブタン酸（９．８４ｇ、９６ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。この反応混合物を還流下でさらに３時間撹拌し、室温まで冷却し、一晩撹拌した。固体を濾取し、エタノールで洗浄し、風乾して６−フルオロ−３−メチル−７−（メチルオキシ）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸を得た（１７．９ｇ、収率４９％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)TM14.34 (br. s., 1H), 7.93 - 7.98 (m, 2H), 7.88 (d, J = 7.78 Hz, 1H), 7.77 (t, J = 7.65 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.53 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 12.05 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 2.38 (s, 3H);  MS (m/z) 380.1 (M+H+)
【０１５４】
３−メチル−６−［（１−メチルエチル）チオ］−７−（メチルオキシ）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸メチル
ジメチルスルホキシド（５０ｍＬ）中、６−フルオロ−３−メチル−７−（メチルオキシ）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸（８．０ｇ、２１．０９ｍｍｏｌ）の懸濁液に水素化ナトリウム（１．２６５ｇ、３１．６ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を２０分間撹拌した。ナトリウム２−プロパンチオレート（２．５３ｇ、２３．２０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１００℃で一晩撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、ＮａＨ（鉱油中６０％分散物１．２７ｇ、３１．６ｍｍｏｌ）およびナトリウム２−プロパンチオレート（２．５３ｇ、２３．２０ｍｍｏｌ）で処理し、さらに４時間１００℃で加熱した。この反応混合物を室温まで冷却した。ヨードメタン（３．９６ｍＬ、６３．３ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を２時間撹拌した。この混合物を水で希釈し、塩化メチレンで抽出した（３回）。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、３３０ｇシリカ、０〜１０％酢酸エチル／塩化メチレン）により精製し、３−メチル−６−［（１−メチルエチル）チオ］−７−（メチルオキシ）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸メチルを得た（５．５ｇ、収率５８％）。この材料をそれ以上精製せずに次の工程で用いた。MS (m/z) 450.1 (M+H+)
【０１５５】
３−メチル−６−［（１−メチルエチル）スルホニル］−７−（メチルオキシ）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸メチル
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中、３−メチル−６−［（１−メチルエチル）チオ］−７−（メチルオキシ）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸メチル（５．５ｇ、４．０４ｍｍｏｌ）および３−クロロペルオキシ安息香酸（１．８１９ｇ、８．１２ｍｍｏｌ）の溶液を一晩撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３およびＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液をゆっくり加え、この混合物を３０分間撹拌した後、塩化メチレンで抽出した（３回）。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し（２回）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、０〜１５％酢酸エチル／塩化メチレン）により精製し、３−メチル−６−［（１−メチルエチル）スルホニル］−７−（メチルオキシ）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸メチルを得た（１．７６ｇ、収率９１％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.24 (s, 1H), 7.99 - 8.05 (m, 2H), 7.92 (d, J = 8.03 Hz, 1H), 7.76 - 7.84 (m, 2H), 4.09 (s, 6H), 3.83 (quin, J = 6.78 Hz, 1H), 2.37 (s, 3H), 1.21 (s, 3H), 1.20 (s, 3H);  MS (m/z) 482.1 (M+H+)
【０１５６】
３−（ブロモメチル）−６−［（１−メチルエチル）スルホニル］−７−（メチルオキシ）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸メチル
四塩化炭素（６０ｍＬ）中、３−メチル−６−［（１−メチルエチル）スルホニル］−７−（メチルオキシ）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸メチル（１．７６ｇ、３．６６ｍｍｏｌ）、ＮＢＳ（０．８４６ｇ、４．７５ｍｍｏｌ）および無水ジフェニルペルオキシ（０．０８９ｇ、０．３６６ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃に加熱し、一晩撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、溶媒を減圧下で除去して３−（ブロモメチル）−６−［（１−メチルエチル）スルホニル］−７−（メチルオキシ）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸メチルを得た。この材料をそれ以上精製せずに用いた。MS (m/z) 562.0 (M+H+)
【０１５７】
３−（１，４’−ビピペリジン−１’−イルメチル）−６−［（１−メチルエチル）スルホニル］−７−（メチルオキシ）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸メチル
アセトニトリル（１０ｍＬ）中、３−（ブロモメチル）−６−［（１−メチルエチル）スルホニル］−７−（メチルオキシ）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸メチル（１．０２５ｇ、１．８３ｍｍｏｌ）および１，４’−ビピペリジン（０．４００ｇ、２．３７９ｍｍｏｌ）の懸濁液を３時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をＤＭＳＯに溶かし、ＨＰＬＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＲＰ、０〜５０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ含有））により精製した。生成物を含有する画分を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和し、塩化メチレンで抽出した（３回）。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し（２回）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して３−（１，４’−ビピペリジン−１’−イルメチル）−６−［（１−メチルエチル）スルホニル］−７−（メチルオキシ）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸メチルを得た（０．９４ｇ、収率７９％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.37 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.87 - 7.94 (m, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.75 - 7.81 (m, 1H), 4.09 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 3.83 (quin, J = 6.84 Hz, 1H), 3.61 (br. s., 2H), 2.65 (br. s., 2H), 2.31 - 2.44 (m, 2H), 2.07 (br. s., 1H), 1.76 - 1.91 (m, 2H), 1.65 - 1.75 (m, 1H), 1.41 - 1.61 (m, 6H), 1.24 - 1.39 (m, 5H), 1.22 (s, 3H), 1.21 (s, 3H);  MS (m/z) 648.2 (M+H+)
【０１５８】
３−（１，４’−ビピペリジン−１’−イルメチル）−６−［（１−メチルエチル）スルホニル］−７−（メチルオキシ）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸
メタノール（６０ｍＬ）および水中、３−（１，４’−ビピペリジン−１’−イルメチル）−６−［（１−メチルエチル）スルホニル］−７−（メチルオキシ）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸メチル（０．９４ｇ、１．４５１ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化カリウム（０．８１４ｇ、１４．５１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を一晩加熱還流し、室温まで冷却し、水で希釈した。メタノールを減圧下で除去し、残渣をｐＨ６に酸性化し、この混合物を塩化メチレンで抽出した（３回）。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し（２回）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して３−（１，４’−ビピペリジン−１’−イルメチル）−６−［（１−メチルエチル）スルホニル］−７−（メチルオキシ）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸を得た（０．７３ｇ、収率７９％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.67 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.02 (d, J = 7.53 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.03 Hz, 1H), 7.75 (t, J = 7.65 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.77 (dt, J = 6.81, 13.74 Hz, 1H), 3.55 (br. s., 2H), 3.02 (br. s., 2H), 2.79 (br. s., 3H), 2.05 (br. s., 3H), 1.76 - 1.96 (m, 6H), 1.40 - 1.55 (m, 3H), 1.23 - 1.30 (m, 2H), 1.20 (s, 3H), 1.18 (s, 3H); MS (m/z) 634.2 (M+H+)
【０１５９】
３−（１，４’−ビピペリジン−１’−イルメチル）−６−［（１−メチルエチル）スルホニル］−７−（メチルオキシ）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル］−４−キノリンカルボキサミド
ジクロロメタン（４ｍＬ）中、３−（１，４’−ビピペリジン−１’−イルメチル）−６−［（１−メチルエチル）スルホニル］−７−（メチルオキシ）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸（０．３３０ｇ、０．５２１ｍｍｏｌ）、（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエタンアミン（０．１４３ｇ、０．６７７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０１８ｍＬ、０．１０４ｍｍｏｌ）、および２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスホリナン２，４，６−トリオキシド（５０％酢酸エチル溶液０．４３４ｍＬ、０．７２９ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で２時間撹拌した。この溶液を室温まで温め、一晩撹拌した。この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、塩化メチレンで抽出した（３回）。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をＤＭＳＯに溶かし、ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ、Ｓｕｎｆｉｒｅ、３０×７５ｍｍカラム、５０ｍＬ／分、２０〜６０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ含有））により精製した。生成物を含有する画分を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和し、塩化メチレンで抽出した（３回）。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して３−（１，４’−ビピペリジン−１’−イルメチル）−６−［（１−メチルエチル）スルホニル］−７−（メチルオキシ）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル］−４−キノリンカルボキサミドを得た（０．３４１ｇ、７９％収率）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ10.03 (br. s., 1H), 8.80 (s, 1H), 7.75 - 7.82 (m, 2H), 7.64 - 7.68 (m, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.53 - 7.58 (m, 2H), 7.42 - 7.47 (m, 3H), 6.21 - 6.31 (m, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.76 - 3.85 (m, 1H), 3.60 - 3.69 (m, 1H), 3.52 - 3.60 (m, 1H), 2.67 (br. s., 1H), 2.40 (br. s., 4H), 2.17 - 2.27 (m, 1H), 2.14 (br. s., 1H), 1.50 - 1.71 (m, 9H), 1.42 (br. s., 2H), 1.32 - 1.39 (m, 6H), 1.15 - 1.28 (m, 1H); MS (m/z) 791.3 (M+H+)
ヒトＴＲＰＶ４  ＦＬＩＰＲ  ｐＩＣ５０＝８．４
【０１６０】
実施例２２
６−［（１−メチルエチル）スルホニル］−７−（メチルオキシ）−３−｛［４−（４−モルホリニル）−１−ピペリジニル］メチル｝−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル］−４−キノリンカルボキサミド
【化３６】
2013522372.tif 000045
【０１６１】
経路１：
６−フルオロ−３−メチル−７−（メチルオキシ）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸
エタノール（２００ｍＬ）中、４−フルオロ−３−（メチルオキシ）アニリン（１３．６ｇ、９６ｍｍｏｌ）および３−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（１６．７８ｇ、９６ｍｍｏｌ）の溶液を１時間加熱還流した。２−オキソブタン酸（９．８４ｇ、９６ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。この反応混合物を還流下でさらに３時間撹拌し、室温まで冷却し、一晩撹拌した。固体を濾取し、エタノールで洗浄し、風乾して６−フルオロ−３−メチル−７−（メチルオキシ）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸を得た（１７．９ｇ、収率４９％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ14.34 (br. s., 1H), 7.93 - 7.98 (m, 2H), 7.88 (d, J = 7.78 Hz, 1H), 7.77 (t, J = 7.65 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.53 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 12.05 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 2.38 (s, 3H);  MS (m/z) 380.1 (M+H+)
【０１６２】
３−メチル−６−［（１−メチルエチル）チオ］−７−（メチルオキシ）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸メチル
ジメチルスルホキシド（５０ｍＬ）中、６−フルオロ−３−メチル−７−（メチルオキシ）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸（８．０ｇ、２１．０９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、水素化ナトリウム（１．２６５ｇ、３１．６ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を２０分間撹拌した。ナトリウム２−プロパンチオレート（２．５３ｇ、２３．２０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１００℃で一晩撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、追加のＮａＨ（鉱油中６０％分散物１．２７ｇ、３１．６ｍｍｏｌ）およびナトリウム２−プロパンチオレート（２．５３ｇ、２３．２０ｍｍｏｌ）で処理し、さらに４時間１００℃で加熱した。この反応混合物を室温まで冷却した。ヨードメタン（３．９６ｍＬ、６３．３ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を２時間撹拌した。この混合物を水で希釈し、塩化メチレンで抽出した（３回）。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、３３０ｇシリカ、０〜１０％酢酸エチル／塩化メチレン）により精製し、３−メチル−６−［（１−メチルエチル）チオ］−７−（メチルオキシ）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸メチルを得た（５．５ｇ、収率５８％）。この材料をそれ以上精製せずに次の工程で用いた。MS (m/z) 450.1 (M+H+)。
【０１６３】
３−メチル−６−［（１−メチルエチル）スルホニル］−７−（メチルオキシ）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸メチル
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中、３−メチル−６−［（１−メチルエチル）チオ］−７−（メチルオキシ）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸メチル（５．５ｇ、４．０４ｍｍｏｌ）および３−クロロペルオキシ安息香酸（１．８１９ｇ、８．１２ｍｍｏｌ）の溶液を一晩撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３およびＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液をゆっくり加え、この混合物を３０分間撹拌した後、塩化メチレンで抽出した（３回）。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し（２回）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、０〜１５％酢酸エチル／塩化メチレン）により精製し、３−メチル−６−［（１−メチルエチル）スルホニル］−７−（メチルオキシ）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸メチルを得た（１．７６ｇ、収率９１％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.24 (s, 1H), 7.99 - 8.05 (m, 2H), 7.92 (d, J = 8.03 Hz, 1H), 7.76 - 7.84 (m, 2H), 4.09 (s, 6H), 3.83 (quin, J = 6.78 Hz, 1H), 2.37 (s, 3H), 1.21 (s, 3H), 1.20 (s, 3H);  MS (m/z) 482.1 (M+H+)
【０１６４】
３−（ブロモメチル）−６−［（１−メチルエチル）スルホニル］−７−（メチルオキシ）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸メチル
四塩化炭素（６０ｍＬ）中、３−メチル−６−［（１−メチルエチル）スルホニル］−７−（メチルオキシ）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸メチル（１．７６ｇ、３．６６ｍｍｏｌ）、ＮＢＳ（０．８４６ｇ、４．７５ｍｍｏｌ）および無水ジフェニルペルオキシ（０．０８９ｇ、０．３６６ｍｍｏｌ）混合物を１００℃に加熱し、一晩撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、溶媒を減圧下で除去し、３−（ブロモメチル）−６−［（１−メチルエチル）スルホニル］−７−（メチルオキシ）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸メチルを得た。この材料をそれ以上精製せずに次の反応に用いた。MS (m/z) 562.0 (M+H+)
【０１６５】
６−［（１−メチルエチル）スルホニル］−７−（メチルオキシ）−３−｛［４−（４−モルホリニル）−１−ピペリジニル］メチル｝−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸メチル
アセトニトリル（１０ｍＬ）中、３−（ブロモメチル）−６−［（１−メチルエチル）スルホニル］−７−（メチルオキシ）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸メチル（１．０２５ｇ、１．８３ｍｍｏｌ）および４−（４−ピペリジニル）モルホリン（０．４０５ｇ、２．３７９ｍｍｏｌ）の懸濁液を３時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＤＭＳＯに溶かし、ＨＰＬＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＲＰ、０〜５０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ含有））により精製した。生成物を含有する画分を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和し、塩化メチレンで抽出した（３回）。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し（２回）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して６−［（１−メチルエチル）スルホニル］−７−（メチルオキシ）−３−｛［４−（４−モルホリニル）−１−ピペリジニル］メチル｝−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸メチルを得た（０．７７ｇ、収率６５％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.37 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.87 - 7.94 (m, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.79 (d, J = 7.78 Hz, 1H), 4.09 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 3.83 (quin, J = 6.78 Hz, 1H), 3.61 (s, 2H), 3.53 (br. s., 4H), 2.59 - 2.69 (m, 2H), 2.38 (br. s., 4H), 2.00 (t, J = 10.54 Hz, 1H), 1.77 - 1.86 (m, 2H), 1.62 (d, J = 11.04 Hz, 2H), 1.24 - 1.30 (m, 2H), 1.22 (s, 3H), 1.21 (s, 3H);  MS (m/z) 650.2 (M+H+)
【０１６６】
６−［（１−メチルエチル）スルホニル］−７−（メチルオキシ）−３−｛［４−（４−モルホリニル）−１−ピペリジニル］メチル｝−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸
メタノール（６０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）中、６−［（１−メチルエチル）スルホニル］−７−（メチルオキシ）−３−｛［４−（４−モルホリニル）−１−ピペリジニル］メチル｝−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸メチル（０．７７ｇ、１．１８５ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化カリウム（０．６６５ｇ、１１．８５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を一晩加熱還流し、室温まで冷却し、水で希釈した。メタノールを減圧下で除去し、残渣を２Ｎ  ＨＣｌで約ｐＨ６に酸性化し、塩化メチレンで抽出した（３回）。合わせた有機抽出液をブラインで２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して６−［（１−メチルエチル）スルホニル］−７−（メチルオキシ）−３−｛［４−（４−モルホリニル）−１−ピペリジニル］メチル｝−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸を得た（０．６７ｇ、収率８９％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.81 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.91 (t, J = 6.53 Hz, 2H), 7.76 - 7.82 (m, 1H), 7.70 (s, 1H), 4.05 - 4.12 (m, 5H), 3.81 (dt, J = 6.87, 13.61 Hz, 1H), 3.57 (br. s., 4H), 3.01 (d, J = 9.79 Hz, 2H), 2.41 - 2.49 (m, 4H), 2.31 - 2.40 (m, 1H), 1.78 (d, J = 11.54 Hz, 2H), 1.24 - 1.41 (m, 4H), 1.22 (s, 3H), 1.20 (s, 3H);  MS (m/z) 636.2 (M+H+)
【０１６７】
６−［（１−メチルエチル）スルホニル］−７−（メチルオキシ）−３−｛［４−（４−モルホリニル）−１−ピペリジニル］メチル｝−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル］−４−キノリンカルボキサミド
ジクロロメタン（４ｍＬ）中、６−［（１−メチルエチル）スルホニル］−７−（メチルオキシ）−３−｛［４−（４−モルホリニル）−１−ピペリジニル］メチル｝−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸（０．２２０ｇ、０．３４６ｍｍｏｌ）、（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエタンアミン（０．０９５ｇ、０．４５０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０１２ｍＬ、０．０６９ｍｍｏｌ）および２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスホリナン２，４，６−トリオキシド（酢酸エチル中５０％溶液０．２８８ｍＬ、０．４８５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍＬ）中溶液を０℃で２時間撹拌した。この反応混合物を室温まで温め、一晩撹拌した。この溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、塩化メチレンで抽出した（３回）。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をＤＭＳＯに溶かし、ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ、Ｓｕｎｆｉｒｅ、３０×７５ｍｍカラム、５０ｍＬ／分、２０〜６０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ含有））により精製した。生成物を含有する画分を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和し、塩化メチレンで抽出した（３回）。合わせた有機抽出液をブラインで２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して６−［（１−メチルエチル）スルホニル］−７−（メチルオキシ）−３−｛［４−（４−モルホリニル）−１−ピペリジニル］メチル｝−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル］−４−キノリンカルボキサミドを得た（０．２１８ｇ、収率７５％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ9.71 (br. s., 1H), 8.77 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.77 (d, J = 6.78 Hz, 1H), 7.63 - 7.69 (m, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.53 - 7.58 (m, 2H), 7.42 - 7.47 (m, 3H), 6.19 - 6.29 (m, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.80 (quin, J = 6.84 Hz, 1H), 3.64 - 3.71 (m, 4H), 3.53 - 3.64 (m, 2H), 2.62 (br. s., 1H), 2.38 - 2.46 (m, 4H), 2.16 - 2.27 (m, 1H), 2.03 (t, J = 10.92 Hz, 1H), 1.56 - 1.71 (m, 3H), 1.47 - 1.56 (m, 1H), 1.36 (s, 3H), 1.34 (s, 3H), 1.22 - 1.32 (m, 1H), 1.08 - 1.22 (m, 1H);  MS (m/z) 793.2 (M+H+)
ヒトＴＲＰＶ４  ＦＬＩＰＲ  ｐＩＣ５０＝８．２
【０１６８】
経路２：
あるいは、３−メチル−６−［（１−メチルエチル）スルホニル］−７−（メチルオキシ）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸メチルは、４−ブロモ−３−（メチルオキシ）アニリン（中間体製法７の合成に記載の手順）を用いて製造した。
【０１６９】
その後、３−メチル−６−［（１−メチルエチル）スルホニル］−７−（メチルオキシ）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸メチルを、実施例２２の経路１に記載されているものと類似の臭素化、アミン置換、加水分解およびアミドカップリング法によって、６−［（１−メチルエチル）スルホニル］−７−（メチルオキシ）−３−｛［４−（４−モルホリニル）−１−ピペリジニル］メチル｝−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル］−４−キノリンカルボキサミドに変換した。
【０１７０】
実施例２３
７−（エチルオキシ）−６−［（１−メチルエチル）スルホニル］−３−｛［４−（４−モルホリニル）−１−ピペリジニル］メチル｝−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル］−４−キノリンカルボキサミド
【化３７】
2013522372.tif 000046
【０１７１】
６−ブロモ−３−メチル−７−（メチルオキシ）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸
エタノール（３００ｍＬ）中、４−ブロモ−３−（メチルオキシ）アニリン（２５ｇ、１２４ｍｍｏｌ）の溶液に、３−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（２１．５４ｇ、１２４ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物を還流下で１時間撹拌し、２−オキソブタン酸（１２．６３ｇ、１２４ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。この反応混合物を還流下でさらに３時間撹拌し、室温まで冷却し、一晩撹拌した。この混合物を濾過して沈殿を集め、この固体をエタノールで洗浄し、乾燥させて６−ブロモ−３−メチル−７−（メチルオキシ）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸を得た（４２．６ｇ、収率７８％）。この材料をそれ以上精製せずに用いた。MS (m/z) 442.0 (M+H+)
【０１７２】
６−ブロモ−３−メチル−７−（メチルオキシ）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸メチル
０℃にて、ジクロロメタン（５００ｍＬ）中、６−ブロモ−３−メチル−７−（メチルオキシ）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸（４２．６ｇ、９７ｍｍｏｌ）の懸濁液にＤＭＦ（５滴）を加えた。塩化オキサリル（１２．７１ｍＬ、１４５ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。この混合物を０℃１で１時間撹拌した。ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）を加え、得られた混合物を０℃で２時間撹拌し、一晩室温に温めた。溶媒を減圧下で除去した。残渣を水で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で処理し、塩化メチレンで抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗材料をカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、３３０ｇシリカ、４０〜１００％塩化メチレン／ヘキサン）により精製して６−ブロモ−３−メチル−７−（メチルオキシ）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸メチルを得た（２９．８ｇ、収率６８％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.05 (s, 1H), 7.96 - 8.01 (m, 2H), 7.89 (d, J = 7.78 Hz, 1H), 7.77 (t, J = 7.65 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 4.08 (s, 3H), 4.03 (s, 3H), 2.34 (s, 3H);  MS (m/z) 455.0 (M+H+)
【０１７３】
３−メチル−６−［（１−メチルエチル）スルホニル］−７−（メチルオキシ）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸メチル
ジメチルスルホキシド（２００ｍＬ）中、６−ブロモ−３−メチル−７−（メチルオキシ）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸メチル（１０．０ｇ、２２．０１ｍｍｏｌ）の溶液に、ヨウ化銅（Ｉ）（８．３９ｇ、４４．０ｍｍｏｌ）およびイソプロパンスルフィン酸ナトリウム（５．７３ｇ、４４．０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物に排気とＮ２パージを３回行い、１２０℃で一晩加熱した。この混合物を室温まで冷却し、ヨードメタン（４．１３ｍＬ、６６．０ｍｍｏｌ）で処理し、１時間撹拌した。この反応混合物を塩化メチレン（１５０ｍＬ）および水（１５０ｍＬ）で希釈し、３０分間撹拌し、セライト（登録商標）で濾過した。濾液を塩化メチレンで抽出し、有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この材料をカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、０〜３０％酢酸エチル／塩化メチレン）により精製して３−メチル−６−［（１−メチルエチル）スルホニル］−７−（メチルオキシ）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸メチルを得た（９．５５ｇ、収率９０％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.24 (s, 1H), 7.99 - 8.05 (m, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.76 - 7.84 (m, 2H), 4.09 (s, 6H), 3.83 (quin, J = 6.84 Hz, 1H), 2.37 (s, 3H), 1.21 (s, 3H), 1.20 (s, 3H);  MS (m/z) 482.1 (M+H+)
【０１７４】
７−ヒドロキシ−３−メチル−６−［（１−メチルエチル）スルホニル］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸
酢酸（３０ｍＬ）中、３−メチル−６−［（１−メチルエチル）スルホニル］−７−（メチルオキシ）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸メチル（１４．１３ｇ、２９．３ｍｍｏｌ）の溶液に、臭化水素酸（８０ｍＬ、１４６７ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。この混合物を５日間加熱還流した。この混合物を室温まで冷却し、水で希釈した。これらの固体を濾取し、水で洗浄し、乾燥させて７−ヒドロキシ−３−メチル−６−［（１−メチルエチル）スルホニル］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸を得た（１２．５ｇ、収率９４％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.73 (br. s., 1H), 8.31 (s, 1H), 7.94 - 8.00 (m, 2H), 7.91 (d, J = 7.78 Hz, 1H), 7.79 (t, J = 7.65 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 3.91 (dt, J = 6.81, 13.74 Hz, 1H), 2.35 (s, 3H), 1.22 (s, 3H), 1.21 (s, 3H);  MS (m/z) 454.1 (M+H+)
【０１７５】
７−ヒドロキシ−３−メチル−６−［（１−メチルエチル）スルホニル］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸メチル
ジクロロメタン（１２０ｍＬ）中、７−ヒドロキシ−３−メチル−６−［（１−メチルエチル）スルホニル］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸（１２．５ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）の懸濁液にＤＭＦ（５滴）を加えた。塩化オキサリル（３．６２ｍＬ、４１．４ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。この混合物を室温で１時間撹拌した。メタノール（３０ｍＬ）を加え、この混合物を一晩室温で撹拌した。溶媒を減圧下で除去して７−ヒドロキシ−３−メチル−６−［（１−メチルエチル）スルホニル］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸メチルを得た。この材料をそれ以上精製せずに用いた。MS (m/z) 468.1 (M+H+)
【０１７６】
７−（エチルオキシ）−３−メチル−６−［（１−メチルエチル）スルホニル］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸メチル
室温にて、ジメチルスルホキシド（１５０ｍＬ）中、７−ヒドロキシ−３−メチル−６−［（１−メチルエチル）スルホニル］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸メチル（１２．９０ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２７．０ｇ、８３ｍｍｏｌ）の混合物に、ヨードエタン（３．３５ｍＬ、４１．４ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を水で希釈し、塩化メチレンで抽出した。相を分離し、有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗材料をカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、３３０ｇシリカ、０〜２０％酢酸エチル／塩化メチレン）により精製して固体残渣を得、これをメタノールで摩砕し７−（エチルオキシ）−３−メチル−６−［（１−メチルエチル）スルホニル］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸メチルを得た（１１．３９ｇ、収率８３％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.24 (s, 1H), 7.98 - 8.04 (m, 2H), 7.91 (d, J = 7.78 Hz, 1H), 7.76 - 7.82 (m, 2H), 4.39 (q, J = 7.03 Hz, 2H), 4.09 (s, 3H), 3.85 (quin, J = 6.84 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H), 1.44 (t, J = 7.03 Hz, 3H), 1.23 (s, 3H), 1.21 (s, 3H);  MS (m/z) 496.1 (M+H+)
【０１７７】
３−（ブロモメチル）−７−（エチルオキシ）−６−［（１−メチルエチル）スルホニル］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸メチル
四塩化炭素（１００ｍＬ）中、７−（エチルオキシ）−３−メチル−６−［（１−メチルエチル）スルホニル］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸メチル（９．５ｇ、１９．１７ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（４．０９ｇ、２３．０１ｍｍｏｌ）、および過酸化ベンゾイル（０．４６４ｇ、１．９１７ｍｍｏｌ）の懸濁液を一晩加熱還流した（１００℃）。この反応混合物を真空濃縮して３−（ブロモメチル）−７−（エチルオキシ）−６−［（１−メチルエチル）スルホニル］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸メチルを得た。この材料をそれ以上精製せずに用いた。MS (m/z) 576.0 (M+H+)
【０１７８】
７−（エチルオキシ）−６−［（１−メチルエチル）スルホニル］−３−｛［４−（４−モルホリニル）−１−ピペリジニル］メチル｝−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸メチル
アセトニトリル（５０ｍＬ）中、３−（ブロモメチル）−７−（エチルオキシ）−６−［（１−メチルエチル）スルホニル］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸メチル（３．５ｇ、６．０９ｍｍｏｌ）、４−（４−ピペリジニル）モルホリン（１．７７８ｇ、７．３１ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．１３ｍＬ、１２．１９ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１．５時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を１０％炭酸ナトリウム溶液と塩化メチレンとで分液した。有機相を分離し、Ｎａ２ＣＯ３で洗浄した。有機相を２Ｎ  ＨＣｌで抽出した（３回）。水性抽出液を氷浴中で冷却し、６Ｎ  ＮａＯＨでｐＨ１２に調整した。沈殿した固体を塩化メチレンで抽出した（３回）。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して７−（エチルオキシ）−６−［（１−メチルエチル）スルホニル］−３−｛［４−（４−モルホリニル）−１−ピペリジニル］メチル｝−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸メチル（１．３ｇ、収率３１％）を黄色固体として得た。この材料をそれ以上精製せずに用いた。MS (m/z) 664.2 (M+H+)
【０１７９】
７−（エチルオキシ）−６−［（１−メチルエチル）スルホニル］−３−｛［４−（４−モルホリニル）−１−ピペリジニル］メチル｝−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸
メタノール（１５ｍＬ）および水（３．７５ｍＬ）中、７−（エチルオキシ）−６−［（１−メチルエチル）スルホニル］−３−｛［４−（４−モルホリニル）−１−ピペリジニル］メチル｝−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸メチル（１．３ｇ、１．９５９ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（０．８７９ｇ、１５．６７ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液を２０時間加熱還流した。この混合物を室温まで冷却し、溶媒を減圧下で除去した。得られた黄色油状物を水と塩化メチレンとで分液し、氷浴中で冷却した。ｐＨを２Ｎ  ＨＣｌで５／６に調整し、有機相を分離した。水相を塩化メチレンでさらに２回抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して７−（エチルオキシ）−６−［（１−メチルエチル）スルホニル］−３−｛［４−（４−モルホリニル）−１−ピペリジニル］メチル｝−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸（１．３ｇ、収率９７％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.81 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.86 - 7.94 (m, 2H), 7.75 - 7.82 (m, 1H), 7.67 (s, 1H), 4.37 (q, J = 6.80 Hz, 2H), 4.10 (br. s., 2H), 3.84 (quin, J = 6.80 Hz, 1H), 3.56 (br. s., 4H), 3.02 (d, J = 11.08 Hz, 2H), 2.52 - 2.63 (m, 2H), 2.44 (br. s., 4H), 2.33 (br. s., 1H), 1.79 (d, J = 12.34 Hz, 2H), 1.44 (t, J = 6.92 Hz, 3H), 1.26 - 1.39 (m, 2H), 1.23 (s, 3H), 1.21 (s, 3H);  MS (m/z) 650.2 (M+H+)
【０１８０】
７−（エチルオキシ）−６−［（１−メチルエチル）スルホニル］−３−｛［４−（４−モルホリニル）−１−ピペリジニル］メチル｝−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル］−４−キノリンカルボキサミド
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中、７−（エチルオキシ）−６−［（１−メチルエチル）スルホニル］−３−｛［４−（４−モルホリニル）−１−ピペリジニル］メチル｝−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸（１ｇ、１．５３９ｍｍｏｌ）、［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル］アミン（０．３９１ｇ、１．８４７ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５３８ｍＬ、３．０８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、酢酸エチル中Ｔ３Ｐ（５０％溶液１．２７３ｍＬ、２．００１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１６時間撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、塩化メチレンで抽出した（３回）。合わせた有機抽出液を飽和重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、乾燥させ、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、０〜５％メタノール／塩化メチレン）により精製して７−（エチルオキシ）−６−［（１−メチルエチル）スルホニル］−３−｛［４−（４−モルホリニル）−１−ピペリジニル］メチル｝−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル］−４−キノリンカルボキサミド（０．４５０ｇ、収率３４％）を淡黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.00 (br. s., 1H), 8.48 (br. s., 1H), 7.97 (s, 1H), 7.86 (d, J = 7.55 Hz, 2H), 7.71 - 7.78 (m, 2H), 7.60 - 7.68 (m, 2H), 7.42 - 7.47 (m, 3H), 6.20 (quin, J = 8.81 Hz, 1H), 4.39 (q, J = 6.80 Hz, 2H), 3.72 - 3.86 (m, 1H), 3.50 (br. s., 4H), 3.44 (br. s., 1H), 3.18 (br. s., 1H), 2.39 (br. s., 1H), 2.33 (br. s., 1H), 2.26 (br. s., 4H), 2.11 (br. s., 1H), 1.68 (br. s., 2H), 1.53 (br. s., 1H), 1.44 (t, J = 6.80 Hz, 3H), 1.12 - 1.37 (m, 7H), 0.74 - 0.99 (m, 2H);  MS (m/z) 807.2 (M+H+)
ヒトＴＲＰＶ４  ＦＬＩＰＲ  ｐＩＣ５０＝８．２
以下の化合物は、実施例２３に記載されているものと類似の手順を用い、必要であれば４−モルホリノピペリジンを１，４’−ビピペリジンまたは４−（１−ピロリジニル）ピペリジンに置き換えて製造した。当業者が認識するように、これらの類似例は一般反応条件の変形を含み得る。
【表６】
2013522372.tif 000047
【０１８１】
実施例２６
７−（エチルオキシ）−６−（エチルスルホニル）−３−｛［４−（４−モルホリニル）−１−ピペリジニル］メチル｝−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル］−４−キノリンカルボキサミド
【化３８】
2013522372.tif 000048
【０１８２】
６−フルオロ−３−メチル−７−（メチルオキシ）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸
エタノール（３００ｍＬ）中、４−フルオロ−３−（メチルオキシ）アニリン（２５．０ｇ、１７７ｍｍｏｌ）の溶液に、３−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（３０．８ｇ、１７７ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物を還流下で１時間撹拌し、２−オキソブタン酸（１８．０８ｇ、１７７ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。この反応混合物を還流下でさらに３時間撹拌し、室温まで冷却し、一晩撹拌した。固体沈殿を濾取し、エタノールで洗浄し、風乾して６−フルオロ−３−メチル−７−（メチルオキシ）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸を得た（２９．１ｇ、収率４３％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ14.34 (br. s., 1H), 7.94 - 7.98 (m, 2H), 7.88 (d, J = 7.78 Hz, 1H), 7.77 (t, J = 7.65 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.53 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 12.05 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 2.38 (s, 3H);  MS (m/z) 380.1 (M+H+)
【０１８３】
６−フルオロ−７−ヒドロキシ−３−メチル−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸
酢酸（５０ｍＬ）中、６−フルオロ−３−メチル−７−（メチルオキシ）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸（１９．５ｇ、５１．４ｍｍｏｌ）の溶液に、臭化水素酸（１４０ｍＬ、２．５７ｍｏｌ）をゆっくり加えた。得られた混合物を５日間加熱還流した。この混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、濾過した。濾過ケーキを水で洗浄し、風乾して６−フルオロ−７−ヒドロキシ−３−メチル−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸を得た（１８．５７ｇ、収率９９％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ14.27 (br. s., 1H), 11.04 (s, 1H), 7.90 - 7.95 (m, 2H), 7.87 (d, J = 7.78 Hz, 1H), 7.76 (t, J = 7.65 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 2.76 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 2.34 (s, 3H);  MS (m/z) 366.0 (M+H+)
【０１８４】
６−フルオロ−７−ヒドロキシ−３−メチル−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸メチル
０℃にて、ジクロロメタン（１２０ｍＬ）中、６−フルオロ−７−ヒドロキシ−３−メチル−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸（９．０ｇ、２４．６４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、５滴のＤＭＦを加えた。塩化オキサリル（３．２４ｍＬ、３７．０ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。この混合物を０℃で１時間撹拌した。この混合物を室温まで温め、塩化オキサリル（３．２４ｍＬ、３７．０ｍｍｏｌ）を追加した。この反応混合物を一晩撹拌した。メタノール（５０ｍＬ）を加え、この混合物を一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去して６−フルオロ−７−ヒドロキシ−３−メチル−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸メチルを得た。この材料をそれ以上精製せずに次の工程で用いた。MS (m/z) 380.1 (M+H+)
【０１８５】
７−（エチルオキシ）−６−フルオロ−３−メチル−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸メチル
室温にて、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）中、６−フルオロ−７−ヒドロキシ−３−メチル−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸メチル（９．３５ｇ、２４．６４ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２４．０８ｇ、７３．９ｍｍｏｌ）の混合物に、ヨードエタン（３．９８ｍＬ、４９．３ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で希釈し、塩化メチレンで抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗材料をカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、１２０ｇシリカ、０〜２０％酢酸エチル／塩化メチレン）により精製して７−（エチルオキシ）−６−フルオロ−３−メチル−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸メチルを得た（９．３５ｇ、収率９３％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.93 - 7.99 (m, 2H), 7.88 (d, J = 7.78 Hz, 1H), 7.76 (t, J = 7.65 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.53 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 12.30 Hz, 1H), 4.30 (q, J = 7.03 Hz, 2H), 4.06 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.44 (t, J = 6.90 Hz, 3H);  MS (m/z) 408.1 (M+H+)
【０１８６】
７−（エチルオキシ）−６−（エチルチオ）−３−メチル−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸メチル
ジメチルスルホキシド（１５０ｍＬ）中、７−（エチルオキシ）−６−フルオロ−３−メチル−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸メチル（９．３５ｇ、２２．９５ｍｍｏｌ）の溶液に、ナトリウムエタンチオレート（６．４４ｇ、６８．９ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。ヨードメタン（７．１８ｍＬ、１１５ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を２時間撹拌した。この混合物を水で希釈し、塩化メチレンで抽出した。有機抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して７−（エチルオキシ）−６−（エチルチオ）−３−メチル−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸メチルを得た。この材料をそれ以上精製せずに用いた。MS (m/z) 450.1 (M+H+)
【０１８７】
７−（エチルオキシ）−６−（エチルスルホニル）−３−メチル−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸メチル
テトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）中、７−（エチルオキシ）−６−（エチルチオ）−３−メチル−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸メチル（１０．３２ｇ、２２．９５ｍｍｏｌ）の溶液に、水（７５ｍＬ）中、オキソン（３５．３ｇ、５７．４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を一晩室温で撹拌した。この混合物を水で希釈し、塩化メチレンで抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、０〜１５％酢酸エチル／塩化メチレン）により精製して７−（エチルオキシ）−６−（エチルスルホニル）−３−メチル−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸メチルを得た（９．１１ｇ、収率８２％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.24 (s, 1H), 7.98 - 8.05 (m, 2H), 7.92 (d, J = 7.78 Hz, 1H), 7.76 - 7.82 (m, 2H), 4.39 (q, J = 6.94 Hz, 2H), 4.09 (s, 3H), 3.56 (q, J = 7.28 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.45 (t, J = 6.90 Hz, 3H), 1.14 (t, J = 7.40 Hz, 3H);  MS (m/z) 482.1 (M+H+)
【０１８８】
３−（ブロモメチル）−７−（エチルオキシ）−６−（エチルスルホニル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸メチル
四塩化炭素（１００ｍＬ）中、７−（エチルオキシ）−６−（エチルスルホニル）−３−メチル−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸メチル（９．１１ｇ、１８．９２ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（４．３８ｇ、２４．６０ｍｍｏｌ）および無水ジフェニルペルオキシ（０．４５８ｇ、１．８９２ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で一晩加熱した。この混合物を室温まで冷却し、溶媒を減圧下で除去して３−（ブロモメチル）−７−（エチルオキシ）−６−（エチルスルホニル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸メチルを得た。この材料をそれ以上精製せずに用いた。MS (m/z) 562.0 (M+H+)
【０１８９】
７−（エチルオキシ）−６−（エチルスルホニル）−３−｛［４−（４−モルホリニル）−１−ピペリジニル］メチル｝−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸メチル
アセトニトリル（３０ｍＬ）中、３−（ブロモメチル）−７−（エチルオキシ）−６−（エチルスルホニル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸メチル（３．５４ｇ、６．３１ｍｍｏｌ）および４−（４−ピペリジニル）モルホリン（１．３９７ｇ、８．２０ｍｍｏｌ）の懸濁液を３時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＮａＨＣＯ３で希釈し、塩化メチレンで抽出した（３回）。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をＤＭＦに溶かし、ＨＰＬＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＲＰ、０〜５０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ含有））により精製した。生成物を含有する画分を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和し、塩化メチレンで抽出した（３回）。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して７−（エチルオキシ）−６−（エチルスルホニル）−３−｛［４−（４−モルホリニル）−１−ピペリジニル］メチル｝−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸メチルを得た（２．０９ｇ、収率５１％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.37 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.90 (t, J = 8.53 Hz, 2H), 7.76 - 7.81 (m, 2H), 4.39 (q, J = 6.94 Hz, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.50 - 3.64 (m, 9H), 2.63 (d, J = 11.29 Hz, 2H), 2.38 (br. s., 4H), 1.95 - 2.05 (m, 1H), 1.81 (t, J = 11.17 Hz, 2H), 1.61 (d, J = 11.54 Hz, 2H), 1.45 (t, J = 7.03 Hz, 3H), 1.19 - 1.30 (m, 2H), 1.15 (t, J = 7.40 Hz, 3H);  MS (m/z) 650.2 (M+H+)
【０１９０】
７−（エチルオキシ）−６−（エチルスルホニル）−３−｛［４−（４−モルホリニル）−１−ピペリジニル］メチル｝−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸
メタノール（６０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）中、７−（エチルオキシ）−６−（エチルスルホニル）−３−｛［４−（４−モルホリニル）−１−ピペリジニル］メチル｝−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸メチル（２．０９ｇ、３．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化カリウム（１．８０５ｇ、３２．２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を一晩加熱還流し、室温まで冷却し、水で希釈した。メタノールを減圧下で除去し、残った水溶液をｐＨ６に酸性化し、塩化メチレンで抽出した（３回）。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し（２回）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して７−（エチルオキシ）−６−（エチルスルホニル）−３−｛［４−（４−モルホリニル）−１−ピペリジニル］メチル｝−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸を得た（１．８２ｇ、収率８９％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)TM8.80 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.88 - 7.94 (m, 2H), 7.76 - 7.82 (m, 1H), 7.67 (s, 1H), 4.37 (q, J = 6.94 Hz, 2H), 4.08 (br. s., 2H), 3.50 - 3.62 (m, 6H), 2.99 (br. s., 2H), 2.31 - 2.59 (m, 6H), 1.79 (d, J = 12.30 Hz, 2H), 1.45 (t, J = 6.90 Hz, 3H), 1.23 - 1.41 (m, 3H), 1.14 (t, J = 7.40 Hz, 3H);  MS (m/z) 636.2 (M+H+)
【０１９１】
７−（エチルオキシ）−６−（エチルスルホニル）−３−｛［４−（４−モルホリニル）−１−ピペリジニル］メチル｝−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル］−４−キノリンカルボキサミド
０℃にて、ジクロロメタン（４ｍＬ）中、７−（エチルオキシ）−６−（エチルスルホニル）−３−｛［４−（４−モルホリニル）−１−ピペリジニル］メチル｝−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸（０．２００ｇ、０．３１５ｍｍｏｌ）、（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエタンアミン（０．０８７ｇ、０．４０９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０．９９μＬ、０．０６３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｔ３Ｐ（２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスホリナン２，４，６−トリオキシド、酢酸エチル中５０％溶液０．２６２ｍＬ、０．４４０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を０℃で２時間撹拌し、室温まで温め、一晩撹拌した。この溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、塩化メチレンで抽出した（３回）。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をＤＭＳＯに溶かし、ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ、Ｓｕｎｆｉｒｅ、３０×７５ｍｍカラム、５０ｍＬ／分、２０〜６０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ含有））により精製した。生成物を含有する画分を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和し、塩化メチレンで抽出した（３回）。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し（２回）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して７−（エチルオキシ）−６−（エチルスルホニル）−３−｛［４−（４−モルホリニル）−１−ピペリジニル］メチル｝−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル］−４−キノリンカルボキサミドを得た（０．１６５ｇ、収率６３％）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ9.75 (br. s., 1H), 8.77 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.74 - 7.79 (m, 1H), 7.62 - 7.70 (m, 2H), 7.52 - 7.59 (m, 3H), 7.40 - 7.50 (m, 3H), 6.25 (br. s., 1H), 4.29 - 4.39 (m, 2H), 3.64 - 3.71 (m, 4H), 3.53 - 3.64 (m, 2H), 3.48 (q, J = 7.03 Hz, 2H), 2.63 
(br. s., 1H), 2.37 - 2.46 (m, 4H), 2.22 (br. s., 1H), 1.97 - 2.09 (m, 1H), 1.67 (br. s., 4H), 1.58 (t, J = 6.90 Hz, 3H), 1.50 (br. s., 1H), 1.31 (t, J = 7.40 Hz, 3H), 1.08 - 1.24 (m, 1H);  MS (m/z) 793.2 (M+H+)
ヒトＴＲＰＶ４  ＦＬＩＰＲ  ｐＩＣ５０＝８
以下の化合物は、実施例２６に記載されているものと類似の手順を用い、適当なヨウ化アルキルを用い、４−モルホリノピペリジンを１，４’−ビピペリジンまたは４−（１−ピロリジニル）ピペリジンに置き換え、必要であれば（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエタンアミンを（１Ｓ）−１−フェニルエタンアミンに置き換えて製造した。当業者が認識するように、これらの類似例は一般反応条件の変形を含み得る。
【表７】
2013522372.tif 000049
2013522372.tif 000050
2013522372.tif 000051
【０１９２】
実施例３８
６−［（１−メチルエチル）スルホニル］−３−｛［３−メチル−４−（４−モルホリニル）−１−ピペリジニル］メチル｝−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル］−４−キノリンカルボキサミド
【化３９】
2013522372.tif 000052
【０１９３】
６−フルオロ−３−メチル−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸
５−フルオロイサチン（６１．３ｇ、３７１ｍｍｏｌ）をエタノール（５６４ｍＬ）に溶かして暗赤色の溶液を得た。ＫＯＨ（１２５ｇ、２２２６ｍｍｏｌ）を水（２２６ｍＬ）に溶かし、この溶液を前記のイサチン溶液にゆっくり加えた。１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−プロパノン（７５ｇ、３７１ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を１時間加熱還流した。この反応混合物を氷浴中で冷却し、濃ＨＣｌ（２０８ｍＬ、２５９７ｍｍｏｌ）で中和した。沈殿を濾取し、水（１００ｍＬ）で洗浄し、風乾した。この固体材料を砕き、１：１エタノール／水（８００ｍＬ）に再懸濁させた。このスラリーを３０分間還流させた。固体を濾取し、１：１エタノール／水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた。この固体材料を砕き、１：１エタノール／水（８００ｍＬ）に再懸濁させた。このスラリーを３０分間還流させた。固体を濾取し、１：１エタノール／水（１００ｍＬ）で洗浄し、真空炉にて５０℃で６時間乾燥させて６−フルオロ−３−メチル−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸（１１８．３ｇ、収率９１％）を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.41 (br. s., 1H), 8.19 (dd, J = 5.65, 9.16 Hz, 1H), 7.94 - 8.00 (m, 2H), 7.89 (d, J = 8.03 Hz, 1H), 7.72 - 7.81 (m, 2H), 7.53 (dd, J = 2.76, 9.79 Hz, 1H), 2.41 (s, 3H);  MS (m/z) 350.1 (M+H+)
【０１９４】
３−メチル−６−［（１−メチルエチル）スルホニル］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸メチル
６−フルオロ−３−メチル−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸（９０ｇ、２５８ｍｍｏｌ）を水中、ＫＯＨ（１４．４８ｇ、２５８ｍｍｏｌ）で処理した。この溶液を濃縮し、トルエンとともに共沸させた（３回）。得られた固体をジメチルスルホキシド（１Ｌ）に溶かし、ナトリウム２−プロパンチオレート（５７．０ｇ、５８１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１００℃に加熱し、一晩撹拌した。この溶液を室温まで冷却し、ＭｅＩ（０．０４８Ｌ、７７４ｍｍｏｌ）を加えた。１時間撹拌した後、水（５００ｍＬ）を撹拌しながらゆっくり加えた。固体沈殿を濾取し、水で洗浄し、乾燥させた。濾過ケーキをテトラヒドロフラン（１．５Ｌ）に溶かし、氷浴中で冷却した。オキソン（３１７ｇ、５１６ｍｍｏｌ）を水（１．５Ｌ）中の溶液として加えた。氷浴を外し、撹拌を２時間続けた。有機相を分離し、水相を塩化メチレンで抽出した（３回）。ＴＨＦ抽出液と塩化メチレン抽出液を合わせ、濃縮しておよそ１Ｌとし、塩化メチレン（５００ｍＬ）で希釈し、ブラインで洗浄した。有機相を濃縮して褐色残渣を得た。メタノールを加え、この溶液を撹拌しながら加熱還流した。この混合物を室温まで冷却し、一晩撹拌した。沈殿を濾取し、メタノールで洗浄し、減圧下で乾燥させて３−メチル−６−［（１−メチルエチル）スルホニル］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸メチル（１１４ｇ、収率９７％）を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ8.29 - 8.36 (m, 2H), 8.17 (d, J = 8.78 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.91 (d, J = 7.53 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 7.78 Hz, 1H), 7.76 (t, J = 7.78 Hz, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.47 (quin, J = 6.71 Hz, 1H), 2.45 (s, 3H), 1.30 (s, 3H), 1.28 (s, 3H);  MS (m/z) 452.1 (M+H+)
【０１９５】
６−［（１−メチルエチル）スルホニル］−３−［（３−メチル−４−オキソ−１−ピペリジニル）メチル］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸メチル
四塩化炭素（２７ｍｌ）中、３−メチル−６−［（１−メチルエチル）スルホニル］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸メチル（１．２５ｇ、２．７７ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（０．６４１ｇ、３．６０ｍｍｏｌ）、および過酸化ベンゾイル（０．０６７ｇ、０．２７７ｍｍｏｌ）の懸濁液を１９時間１００℃に加熱した。この混合物を室温まで冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をアセトニトリル（２０ｍＬ）に懸濁させ、３−メチル−ピペリジン−４−オンヒドロクロリド（０．４９７ｇ、３．３２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．２０９ｍＬ、６．９２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で２２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を１０％Ｎａ２ＣＯ３で希釈した。水性混合物を酢酸エチルで抽出した（２×２５ｍＬ）。合わせた有機抽出液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗残渣をフロリジルにのせ、シリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、１２ｇシリカ、５〜４０％酢酸エチル／ヘキサン、１２ｇシリカ）を用いて精製し、６−［（１−メチルエチル）スルホニル］−３−［（３−メチル−４−オキソ−１−ピペリジニル）メチル］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸メチルを得た（１．２４ｇ、収率７６％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.35 - 8.41 (m, 2H), 8.22 (dd, J = 2.01, 8.81 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.93 (t, J = 8.94 Hz, 2H), 7.75 - 7.82 (m, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.82 (s, 2H), 3.65 (quin, J = 6.74 Hz, 1H), 2.87 (dd, J = 5.04, 10.07 Hz, 2H), 2.22 - 2.47 (m, 3H), 2.06 (d, J = 13.60 Hz, 1H), 1.92 - 2.01 (m, 1H), 1.23 (s, 3H), 1.21 (s, 3H), 0.77 (d, J = 6.55 Hz, 3H);  MS (m/z) 563.1 (M+H+)
【０１９６】
６−［（１−メチルエチル）スルホニル］−３−［（３−メチル−４−オキソ−１−ピペリジニル）メチル］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸
メタノール（１１．０２ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（１１．０２ｍＬ）中、６−［（１−メチルエチル）スルホニル］−３−［（３−メチル−４−オキソ−１−ピペリジニル）メチル］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸メチル（１．２４ｇ、２．２０４ｍｍｏｌ）の黄色溶液に、水酸化ナトリウム（２Ｍ溶液１１．０２ｍＬ、２２．０４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を５０℃で２０時間加熱した。この混合物を室温まで冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を水で希釈し（５ｍＬ）、固体沈殿を濾取し、水で洗浄し（２×１ｍＬ）、４０℃の真空炉で乾燥させて６−［（１−メチルエチル）スルホニル］−３−［（３−メチル−４−オキソ−１−ピペリジニル）メチル］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸を得た（０．９５ｇ、収率７２％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.53 (d, J = 1.76 Hz, 1H), 8.10 - 8.18 (m, 2H), 7.96 - 8.05 (m, 2H), 7.83 (d, J = 7.81 Hz, 1H), 7.72 (t, J = 7.68 Hz, 1H), 3.71 (s, 2H), 3.49 (dt, J = 6.77, 13.41 Hz, 1H), 2.68 - 2.78 (m, 2H), 2.08 - 2.32 (m, 3H), 1.92 - 2.03 (m, 2H), 1.22 (s, 3H), 1.20 (s, 3H), 0.70 (d, J = 6.55 Hz, 3H);  MS (m/z) 549.2 (M+H+)
【０１９７】
６−［（１−メチルエチル）スルホニル］−３−［（３−メチル−４−オキソ−１−ピペリジニル）メチル］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル］−４−キノリンカルボキサミド
０℃にて、ジクロロメタン（１４．０２ｍＬ）中、６−［（１−メチルエチル）スルホニル］−３−［（３−メチル−４−オキソ−１−ピペリジニル）メチル］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸（０．５ｇ、０．９１１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｔ３Ｐ（無水プロピルホスホン酸）（酢酸エチル中５０％溶液０．６９８ｍＬ、１．１８５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４７８ｍＬ、２．７３ｍｍｏｌ）、および［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル］アミン（０．２５１ｇ、１．１８５ｍｍｏｌ）を加えた。９０分後、Ｔ３Ｐ（無水プロピルホスホン酸、酢酸エチル中５０％溶液０．３４９ｍＬ、０．５９３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を一晩室温で撹拌した。この混合物を塩化メチレン（３０ｍＬ）で希釈し、この溶液を１０％Ｎａ２ＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をフロリジルにのせ、カラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、１２ｇシリカ、５〜４０％酢酸エチル／ヘキサン）を用いて精製し、６−［（１−メチルエチル）スルホニル］−３−［（３−メチル−４−オキソ−１−ピペリジニル）メチル］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル］−４−キノリンカルボキサミド（０．４３１ｇ、収率６７％）を得た。MS (m/z) 706.3 (M+H+)
【０１９８】
６−［（１−メチルエチル）スルホニル］−３−｛［３−メチル−４−（４−モルホリニル）−１−ピペリジニル］メチル｝−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル］−４−キノリンカルボキサミド
ジクロロメタン（１．５ｍＬ）中、６−［（１−メチルエチル）スルホニル］−３−［（３−メチル−４−オキソ−１−ピペリジニル）メチル］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル］−４−キノリンカルボキサミド（０．０８０ｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、酢酸（９．７３μＬ、０．１７０ｍｍｏｌ）、モルホリン（０．０３０ｇ、０．３４０ｍｍｏｌ）、およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．０４８ｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で３日間撹拌した。この溶液を水および塩化メチレン（５ｍＬ）で希釈し（３ｍＬ）、疎水性のフリットに注ぎ、相に分けた。有機相を濃縮し、残渣をＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ、Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８、３０×１００ｍｍ、３５〜６９％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ含有））により精製し、６−［（１−メチルエチル）スルホニル］−３−｛［３−メチル−４−（４−モルホリニル）−１−ピペリジニル］メチル｝−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル］−４−キノリンカルボキサミド（０．０４０ｇ、収率４５％）をジアステレオマー混合物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.125 dJ = 4 Hz, 0.5H), 10.045 (br d, J = 4 Hz, 0.5H), 8.38 (m, 2H), 8.14 (m, 2H), 7.97 (m, 2 H), 7.84 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.63 (m, 2H), 7.45 (br s, 2H), 6.24 (apparent q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.50 (m, 4H), 3.17 (m, 1H), 2.40 - 2.05 (m, 5H), 1.95 - 0.75 (m, 14H), 0.410 (d, J = 6 Hz, 1.7H), 0.295 (br d, J = 4 Hz, 1.3 H).  MS (m/z) 777.3 (M+H+)
ヒトＴＲＰＶ４  ＦＬＩＰＲ  ｐＩＣ５０＝８
以下の化合物は、実施例３８に記載されているものと類似の手順を用い、必要であればピロリジンまたはピペリジンをモルホリンに置き換えて製造した。当業者が認識するように、これらの類似例は一般反応条件の変形を含み得る。
【表８】
2013522372.tif 000053
【０１９９】
実施例４１
３−（１，４’−ビピペリジン−１’−イルメチル）−７−（メチルスルホニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボキサミド
【化４０】
2013522372.tif 000054
【０２００】
３−メチル−７−（メチルチオ）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸
エタノール（３０ｍＬ）中、３−（メチルチオ）アニリン（１．３９２ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）および３−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（１．７４１ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の溶液を１時間還流下で撹拌した。２−オキソブタン酸（１．０２１ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。この反応混合物を還流下でさらに３時間撹拌し、室温まで冷却し、一晩撹拌した。この混合物を濾過し、この固体材料を集め、３−メチル−７−（メチルチオ）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸を得た（０．６２ｇ、収率１６％）。MS (m/z) 378.0 (M+H+)
【０２０１】
３−メチル−７−（メチルスルホニル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸メチル
３−メチル−７−（メチルチオ）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸（１．６７ｇ、４．４３ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（５０ｍＬ）に懸濁させた。ＤＭＦ（３滴）、次いで塩化オキサリル（０．５８１ｍＬ、６．６４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をメタノール（５０ｍＬ）に再び溶かし、トリエチルアミン（１．２３ｍＬ、８．８５ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。この反応混合物を一晩室温で撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、この水性混合物を酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して３−メチル−７−（メチルスルホニル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸メチルを得た（１．７５ｇ）。この材料をそれ以上精製せずに次の工程で用いた。MS (m/z) 392.1 (M+H+)
【０２０２】
３−メチル−７−（メチルスルホニル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸メチル
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中、３−メチル−７−（メチルスルホニル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸メチル（１．７５ｇ、４．４７ｍｍｏｌ）および３−クロロペルオキシ安息香酸（１．６９７ｇ、９．８４ｍｍｏｌ）の溶液に室温で４時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液をゆっくり加え、この混合物を３０分間撹拌した。この混合物を塩化メチレンで抽出した（３回）。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、１０〜４０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、３−メチル−７−（メチルスルホニル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸メチルを得た（１．２０ｇ、収率６３％）。MS (m/z) 424.1 (M+H+)
【０２０３】
３−（ブロモメチル）−７−（メチルスルホニル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸メチル
四塩化炭素（２０ｍＬ）中、３−メチル−７−（メチルスルホニル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸メチル（１．２０ｇ、２．８３ｍｍｏｌ）、ＮＢＳ（０．６５６ｇ、３．６８ｍｍｏｌ）、および無水ジフェニルペルオキシ（０．０６９ｇ、０．２８３ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃に加熱し、一晩撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、溶媒を減圧下で除去して３−（ブロモメチル）−７−（メチルスルホニル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸メチルを得た。この材料をそれ以上精製せずにそのまま次の工程で用いた。MS(m/z) 504.0(M+H+)
【０２０４】
３−（１，４’−ビピペリジン−１’−イルメチル）−７−（メチルスルホニル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸メチル
アセトニトリル（２５ｍＬ）中、３−（ブロモメチル）−７−（メチルスルホニル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸メチル（０．７１３ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）および１，４’−ビピペリジン（０．３１１ｇ、１．８４６ｍｍｏｌ）の懸濁液を室温で３時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、この混合物を塩化メチレンで抽出した（３回）。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、０〜１０％ＭｅＯＨ（０．１％ＮＨ３／ＣＨ２Ｃｌ２含有））により精製し、３−（１，４’−ビピペリジン−１’−イルメチル）−７−（メチルスルホニル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸メチルを得た（０．７３０ｇ、収率８７％）。MS (m/z) 590.2 (M+H+)
【０２０５】
３−（１，４’−ビピペリジン−１’−イルメチル）−７−（メチルスルホニル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸
エタノール（１５ｍＬ）中、３−（１，４’−ビピペリジン−１’−イルメチル）−７−（メチルスルホニル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸メチル（０．７３０ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、水（５ｍＬ）中、水酸化カリウム（３４７ｍｇ、６．１９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を５時間加熱還流した後、溶媒を減圧下で除去した。残渣を２Ｎ  ＨＣｌでｐＨ５〜６に酸性化し、室温で一晩静置した。固体を濾取し、水で洗浄し、ベンゼンとの共沸により乾燥させて３−（１，４’−ビピペリジン−１’−イルメチル）−７−（メチルスルホニル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸を得た（０．６５０ｇ、収率９１％）。MS (m/z) 576.2 (M+H+)
【０２０６】
３−（１，４’−ビピペリジン−１’−イルメチル）−７−（メチルスルホニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）および１，２−ジクロロエタン（２ｍＬ）中、３−（１，４’−ビピペリジン−１’−イルメチル）−７−（メチルスルホニル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸（０．１００ｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）、（１Ｓ）−１−フェニルエタンアミン（０．０３２ｇ、０．２６１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．１６７ｇ、０．８６９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０．０２７ｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３０３ｍＬ、１．７４ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一晩撹拌した後、４時間５０℃に加熱した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をＤＭＳＯに溶かし、ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ、３０〜８０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ含有））により精製した。生成物を含有する画分を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和し、アセトニトリルを減圧下で除去し、残渣を水で希釈した。この固体材料を濾取し、水で洗浄し、風乾して３−（１，４’−ビピペリジン−１’−イルメチル）−７−（メチルスルホニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボキサミドを得た（０．０８６ｇ、収率７３％）。MS (m/z) 679.3 (M+H+)
【０２０７】
以下の化合物は、実施例４１に記載されているものと類似の手順を用い、適当なアニリンで出発し、１，４’−ビピペリジンを４−モルホリノピペリジンに置き換え、必要であれば（１Ｓ）−１−フェニルエタンアミンを適当なベンジルアミンに置き換えて製造した。当業者が認識するように、これらの類似例は一般反応条件の変形を含み得る。
【表９】
2013522372.tif 000055
2013522372.tif 000056
【０２０８】
実施例５０
６−（メチルスルホニル）−３−｛［４−（４−モルホリニル）−１−ピペリジニル］メチル｝−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボキサミド
【化４１】
2013522372.tif 000057
【０２０９】
６−フルオロ−３−メチル−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸
エタノール（１００ｍＬ）中、５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン（１０．０ｇ、６０．６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、水（４０ｍＬ）中、水酸化カリウム（２０．３９ｇ、３６３ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−プロパノン（１２．２４ｇ、６０．６ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を１時間加熱還流した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を水に溶かし、この混合物をエーテルで洗浄した（３回）。この水性混合物を冷却し、濃ＨＣｌでｐＨを約３に調整した。固体を濾取し、水で洗浄し、風乾して６−フルオロ−３−メチル−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸を得た（２１．２ｇ、収率＞９９％）。MS (m/z) 350.1 (M+H+)
【０２１０】
６−フルオロ−３−メチル−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸メチル
０℃にて、ジクロロメタン（１２０ｍＬ）中、６−フルオロ−３−メチル−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸（１１．２ｇ、３２．１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＭＦ（５滴）を加えた。塩化オキサリル（４．２１ｍＬ、４８．１ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。この混合物を０℃で１時間撹拌した。この混合物にメタノール（３０ｍＬ）を加え、この混合物を０℃で２時間撹拌し、一晩室温まで温めた。溶媒を減圧下で除去し、残渣を水で希釈し、塩基性となるまで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で処理した。この水性混合物を塩化メチレンで抽出した（３回）。合わせた有機相をブラインで洗浄し（２回）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、１２０ｇシリカ、０〜３０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、６−フルオロ−３−メチル−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸メチルを得た（９．６ｇ、収率８２％）。MS (m/z) 364.1 (M+H+)
【０２１１】
３−メチル−６−（メチルチオ）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸メチル
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）中、６−フルオロ−３−メチル−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸メチル（２．４ｇ、６．６１ｍｍｏｌ）およびナトリウムチオメトキシド（１．１５８ｇ、１６．５２ｍｍｏｌ）の懸濁液を１００℃で一晩撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、ＮａＨ（０．２６４ｍｇ、６．６１ｍｍｏｌ）で処理し、２０分間撹拌した。ヨウ化メチル（１．５ｇ、９．９２ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を２時間撹拌した。この混合物を水で希釈し、塩化メチレンで抽出した（３回）。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、１２０ｇシリカ、０〜３０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、３−メチル−６−（メチルチオ）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸メチルを得た（２．５４ｇ、収率９５％）。MS (m/z) 392.1 (M+H+)
【０２１２】
３−メチル−６−（メチルスルホニル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸メチル
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中、３−メチル−６−（メチルチオ）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸メチル（２．４５ｇ、６．２６ｍｍｏｌ）および３−クロロペルオキシ安息香酸（２．３７６ｇ、１３．７７ｍｍｏｌ）の溶液を一晩撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３およびＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液をゆっくり加え、この混合物を３０分間撹拌した。この混合物を塩化メチレンで抽出した（３回）。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、１０〜６０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、３−メチル−６−（メチルスルホニル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸メチルを得た（２．５９ｇ、収率９８％）。MS (m/z) 424.1 (M+H+)
【０２１３】
３−（ブロモメチル）−６−（メチルスルホニル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸メチル
四塩化炭素（３０ｍＬ）中、３−メチル−６−（メチルスルホニル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸塩（２．５９ｇ、６．１２ｍｍｏｌ）、ＮＢＳ（１．４２ｇ、７．９５ｍｍｏｌ）、および無水ジフェニルペルオキシ（０．１４８ｇ、０．６１２ｍｍｏｌ）の懸濁液を一晩１００℃に加熱した。この混合物を室温まで冷却し、真空濃縮して３−（ブロモメチル）−６−（メチルスルホニル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸メチルを得た。この材料をそれ以上精製せずに用いた。MS (m/z) 504.0 (M+H+)
【０２１４】
６−（メチルスルホニル）−３−｛［４−（４−モルホリニル）−１−ピペリジニル］メチル｝−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸メチル
アセトニトリル（１０ｍＬ）中、３−（ブロモメチル）−６−（メチルスルホニル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸メチル（３．０７ｇ、６．１２ｍｍｏｌ）および４−（４−ピペリジニル）モルホリン（１．３６ｇ、７．９６ｍｍｏｌ）の懸濁液を３時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をＤＭＳＯに溶かし、逆相ＨＰＬＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＲＰ、０〜５０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ含有））により精製した。生成物を含有する画分を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和し、塩化メチレンで抽出した（３回）。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し（２回）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して６−（メチルスルホニル）−３−｛［４−（４−モルホリニル）−１−ピペリジニル］メチル｝−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸メチルを得た（３．０ｇ、収率８３％）。MS (m/z) 592.2 (M+H+)
【０２１５】
６−（メチルスルホニル）−３−｛［４−（４−モルホリニル）−１−ピペリジニル］メチル｝−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸
メタノール（６０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）中、６−（メチルスルホニル）−３−｛［４−（４−モルホリニル）−１−ピペリジニル］メチル｝−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸メチル（３．０ｇ、５．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化カリウム（１．４２ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を５時間加熱還流した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を２Ｎ  ＨＣｌでｐＨ約５〜６に調整し、塩化メチレンで抽出した（３回）。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して６−（メチルスルホニル）−３−｛［４−（４−モルホリニル）−１−ピペリジニル］メチル｝−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸を得た（２．７３ｇ、収率８１％）。MS (m/z) 578.2 (M+H+)
【０２１６】
６−（メチルスルホニル）−３−｛［４−（４−モルホリニル）−１−ピペリジニル］メチル｝−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中、６−（メチルスルホニル）−３−｛［４−（４−モルホリニル）−１−ピペリジニル］メチル｝−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸（０．２００ｇ、０．３４６ｍｍｏｌ）、（１Ｓ）−１−フェニルエタンアミン（０．０６３ｇ、０．５１９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．２６６ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０．０５３ｇ、０．３４６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．６０５ｍＬ、３．４６ｍｍｏｌ）の混合物を一晩５０℃に加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＤＭＳＯに溶かし、ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ、Ｓｕｎｆｉｒｅ、３０×７５ｍｍカラム、５０ｍＬ／分、２０〜６０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ含有））により精製した。生成物を含有する画分を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和し、塩化メチレンで抽出した（３回）。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し（２回）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して６−（メチルスルホニル）−３−｛［４−（４−モルホリニル）−１−ピペリジニル］メチル｝−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボキサミドを得た（０．１１６ｇ、収率４７％）。MS (m/z) 681.3 (M+H+)
【０２１７】
以下の化合物は、実施例５０に記載されているもの類似の手順を用い、第１工程で適当な５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオンを用い、第３工程で適当なチオレートを用い、第６工程で４−モルホリノピペリジンを１，４’−ビピペリジンに置き換え、必要であれば、最終工程で（１Ｓ）−１−フェニルエタンアミンを適当なベンジルアミンに置き換えて製造した。当業者が認識するように、これらの類似例は一般反応条件の変形を含み得る。
【表１０】
2013522372.tif 000058
2013522372.tif 000059
2013522372.tif 000060
【０２１８】
以下の化合物は、実施例５０に記載されているものと類似の手順を用い、第１工程で適当な５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオンを置換し、第３工程で適当なチオレートを選択し、第６工程で４−モルホリノピペリジンを１，４’−ビピペリジンで置き換え、実施例２６の最終工程で用いたＴ３Ｐ法を最終工程においてＥＤＣ／ＨＯＢＴ法で置き換え、必要であれば最終工程で（１Ｓ）−１−フェニルエタンアミンを適当なベンジルアミンで置き換えて製造した。当業者が認識するように、これらの類似例は一般反応条件の変形を含み得る。
【表１１】
2013522372.tif 000061
2013522372.tif 000062
2013522372.tif 000063
【０２１９】
実施例７３
６−（メチルスルホニル）−３−｛［４−（１−ピロリジニル）−１−ピペリジニル］メチル｝−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル］−４−キノリンカルボキサミド
【化４２】
2013522372.tif 000064
【０２２０】
３−（ブロモメチル）−６−（メチルスルホニル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸メチル
四塩化炭素（５３．１ｍＬ）中、３−メチル−６−（メチルスルホニル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸メチル（４．５ｇ、１０．６３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（２．４５９ｇ、１３．８２ｍｍｏｌ）および過酸化ベンゾイル（０．２５７ｇ、１．０６３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１００℃で２０時間加熱し、さらなるＮ−ブロモスクシンイミド（０．３当量、０．５６８ｇ、３．１９ｍｍｏｌ）および過酸化ベンゾイル（０．２５７ｇ、１．０６３ｍｍｏｌ）を追加し、この反応混合物を１００℃で５時間より長く加熱した。この混合物を室温まで冷却し、真空濃縮して３−（ブロモメチル）−６−（メチルスルホニル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸メチルを得た。この材料をそれ以上精製せずに次の工程で用いた。MS (m/z) 503.9 (M+H+)
【０２２１】
６−（メチルスルホニル）−３−｛［４−（１−ピロリジニル）−１−ピペリジニル］メチル｝−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸メチル
アセトニトリル（１４．１７ｍｌ）中、３−（ブロモメチル）−６−（メチルスルホニル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸メチル（１．０６８ｇ、２．１２６ｍｍｏｌ）および４−（１−ピロリジニル）ピペリジン（０．４９２ｇ、３．１９ｍｍｏｌ）の橙色懸濁液を室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣ををフロリジルに吸着させ、カラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、１２ｇシリカ、５〜１０％メタノール／ジクロロメタン）により精製し、６−（メチルスルホニル）−３−｛［４−（１−ピロリジニル）−１−ピペリジニル］メチル｝−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸メチルを得た（１．１４ｇ、収率８８％）。MS (m/z) 576.2 (M+H+)
【０２２２】
６−（メチルスルホニル）−３−｛［４−（１−ピロリジニル）−１−ピペリジニル］メチル｝−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸
メタノール（１９．６３ｍＬ）および水（６．５４ｍＬ）中、６−（メチルスルホニル）−３−｛［４−（１−ピロリジニル）−１−ピペリジニル］メチル｝−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸メチル（１．１３ｇ、１．９６３ｍｍｏｌ）の橙色懸濁液に、水酸化カリウム（０．５５１ｇ、９．８２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を６５℃に加熱した。メタノール（１０ｍＬ）を追加し、この混合物を一晩２２時間加熱した。この混合物を室温まで冷却し、溶媒を減圧下で除去した。この混合物を２Ｎ  ＨＣｌでｐＨ４〜５に酸性化した。固体を濾取し、乾燥させて６−（メチルスルホニル）−３−｛［４−（１−ピロリジニル）−１−ピペリジニル］メチル｝−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸を得た（０．７００ｇ）。濾液を濃縮しておよそ３ｍＬの容量とし、この固体沈殿を濾取してさらなる６−（メチルスルホニル）−３−｛［４−（１−ピロリジニル）−１−ピペリジニル］メチル｝−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸を得た（０．１５３ｇ；合計０．８５３ｇ、合わせた収率７３％）。MS (m/z) 562.2 (M+H+)
【０２２３】
６−（メチルスルホニル）−３−｛［４−（１−ピロリジニル）−１−ピペリジニル］メチル｝−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル］−４−キノリンカルボキサミド
ジクロロメタン（３．４２ｍＬ）中、６−（メチルスルホニル）−３−｛［４−（１−ピロリジニル）−１−ピペリジニル］メチル｝−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸（０．１２５ｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）、［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル］アミン（０．０６１ｇ、０．２８９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１１７ｍＬ、０．６６８ｍｍｏｌ）、およびＴ３Ｐ（無水プロピルホスホン酸、酢酸エチル中５０％ｗ／ｖ溶液０．１７０ｍＬ、０．２８９ｍｍｏｌ）の懸濁液を室温で２０時間撹拌した。さらなる［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル］アミン（０．０３１ｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）およびＴ３Ｐ（無水プロピルホスホン酸、酢酸エチル中５０％ｗ／ｖ溶液０．０８５ｍＬ、０．１４５ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を２時間撹拌した。水（２ｍＬ）を加え、この混合物を疎水性フリットに注いだ。単離された有機相をフロリジルに吸着させ、カラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、４ｇシリカ、１〜６％メタノール／塩化メチレン）により精製し、６−（メチルスルホニル）−３−｛［４−（１−ピロリジニル）−１−ピペリジニル］メチル｝−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル］−４−キノリンカルボキサミドを得た（０．０４８ｇ、収率２８％）。MS (m/z) 719.2 (M+H+)
【０２２４】
次の化合物は、実施例７３に記載されているものと類似の手順を用い、第３工程で適当なスルフィンサン塩を用い、場合により４−（１−ピロリジニル）ピペリジンを適当な第二級アミンで置き換え、必要であれば第５工程でアミン塩基（Ｅｔ３ＮまたはＤＩＰＥＡ）を用い、必要であれば最終工程で［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル］アミンを適当なベンジルアミンに置き換えて製造した。当業者が認識するように、これらの類似例は一般反応条件の変形を含み得る。
【表１２】
2013522372.tif 000065
2013522372.tif 000066
実施例８８
６−（メチルスルホニル）−３−｛［４−（４−モルホリニル）−１−ピペリジニル］メチル｝−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル］−４−キノリンカルボキサミド
【化４３】
2013522372.tif 000067
【０２２５】
６−ブロモ−３−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸
エタノール（６３．１ｍＬ）中、５−ブロモ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン（９．７６ｇ、３８．９ｍｍｏｌ）の溶液に、水（２５．２ｍＬ）中、水酸化カリウム（１３．０８ｇ、２３３ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくり加えた。１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−プロパノン（８．６４ｇ、４２．７ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を１時間加熱還流した。この反応混合物を濃縮して溶媒を除去し、残渣を水に溶かし、この混合物をＥｔ２Ｏで３回洗浄した。この水性混合物を冷却し、この溶液がｐＨ３となるまで濃ＨＣｌを加えた。固体を濾取し、水で洗浄、１００℃の水浴中、減圧下で乾燥させた。生成物は淡褐色粉末として得られた（１５．６ｇ、９８％）。この材料をそれ以上精製せずに用いた。MS (m/z) 412.0 (M+H+)
【０２２６】
６−ブロモ−３−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸メチル
６−ブロモ−３−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸（１５．６ｇ、３８．０ｍｍｏｌ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（１９０ｍｌ）、ヨウ化メチル（４．７６ｍＬ、７６ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１２．３９ｇ、３８．０ｍｍｏｌ）を５００ｍＬのフラスコに加えた。この混合物を室温で２時間撹拌した。得られたスラリーに水（２００ｍＬ）を加え、この混合物を１０分間撹拌し、固体を濾取し、濾過ケーキを５００ｍＬの水で洗浄した。得られた固体を減圧下で乾燥させて目的生成物を黄褐色固体として得た（１５．７５ｇ、９８％）。MS (m/z) 426.0 (M+H+)
【０２２７】
３−メチル−６−（メチルスルホニル）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸メチル
６−ブロモ−３−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸メチル（５．１ｇ、１２．０２ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（６０ｍＬ）に溶かし、ヨウ化銅（Ｉ）（４．５８ｇ、２４．０４ｍｍｏｌ）およびメエタンスルフィン酸ナトリウム塩（２．４５５ｇ、２４．０４ｍｍｏｌ）を加えた。反応容器に排気とＮ２でのフラッシュを３回行い、１２０℃で一晩加熱した。この反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２およびＨ２Ｏで希釈し、３０分間撹拌し、セライトで濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。濾液をＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出し、合わせた有機抽出液をブラインで２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（０％〜２０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製し、目的生成物を灰白色固体として得た（３．３ｇ、６５％）。MS (m/z) 424.0 (M+H+)
【０２２８】
６−（メチルスルホニル）−３−｛［４−（４−モルホリニル）−１−ピペリジニル］メチル｝−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸
３−メチル−６−（メチルスルホニル）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸メチル（１．１１ｇ、２．６２ｍｍｏｌ）をフラスコに加え、ベンゼンとともに共沸して残留する水を除去した。ＮＢＳ（０．５１３ｇ、２．８８ｍｍｏｌ）および無水ジフェニルペルオキシ（０．０６４ｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）を加え、これらの固体を四塩化炭素（４２ｍＬ）に懸濁させた。これらの溶液を２４時間加熱還流し、室温まで冷却し、最少容量まで濃縮して淡黄色のスラリーを得た。このスラリーをアセトニトリル（４２．０ｍＬ）に再び溶かし、４−（４−ピペリジニル）モルホリン（０．６６９ｇ、３．９３ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を一晩撹拌した後、濃縮乾固した。残渣を２Ｎ  ＨＣｌに溶かし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。相を分離し、有機相をＨＣｌで洗浄した。合わせた水性抽出液をＮａＯＨ（２Ｎ）で塩基性とし、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。合わせた有機抽出液を相分離器に通し、濃縮して黄色残渣を得た。この残渣をメタノール（１２０ｍｌ）、水（２１ｍｌ）およびＫＯＨ（１．４７１ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）に溶かし、この混合物を一晩還流させた。この反応混合物を減圧下で濃縮してＭｅＯＨを除去し、水を追加し、この混合物を室温で１時間撹拌した。この固体沈殿を濾取して目的生成物を灰白色固体として得た（１．１ｇ、６８％）。MS (m/z) 578.2 (M+H+)
【０２２９】
６−（メチルスルホニル）−３−｛［４−（４−モルホリニル）−１−ピペリジニル］メチル｝−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル］−４−キノリンカルボキサミド
６−（メチルスルホニル）−３−｛［４−（４−モルホリニル）−１−ピペリジニル］メチル｝−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸（１００ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（１６２１μＬ）、ＤＩＥＡ（３１．２μＬ、０．１７８ｍｍｏｌ）、および［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル］アミン（３７．７ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）を丸底フラスコで合わせた。この混合物を０℃に冷却し、２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスホリナン２，４，６−トリオキシド（１４５μＬ、０．２４３ｍｍｏｌ）（ＥｔＯＡｃ中５０％）を滴下した。この混合物を０℃で２時間撹拌し、室温まで温め、一晩撹拌した。翌日、０．１ｍＬの水および２ｍＬのＣＨ３ＣＮを加え、この溶液を濃縮して黄色残渣を得た。この残渣をＭｅＯＨ／ＤＭＳＯに溶かし、逆相ＨＰＬＣにより精製して標題化合物を白色固体として得た（３２ｍｇ、２７％）。MS (m/z) 735.3 (M+H+)
【０２３０】
以下の化合物は、実施例８８に記載されているものと類似の手順を用い、第１工程で適当なケトンを用い、第５工程で４−（１−ピロリジニル）ピペリジンを適当な第二級アミンに置き換え、必要であれば最終工程で［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル］アミンを適当なベンジルアミンに置き換えて製造した。当業者が認識するように、これらの類似例は一般反応条件の変形を含み得る。
【表１３】
2013522372.tif 000068
2013522372.tif 000069
【０２３１】
実施例１０２
３−｛［４−（３，３−ジフルオロ−１−ピロリジニル）−１−ピペリジニル］メチル｝−６−（メチルスルホニル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル］−４−キノリンカルボキサミド
【化４４】
2013522372.tif 000070
【０２３２】
６−ブロモ−３−メチル−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸
エタノール（１７２ｍＬ）中、５−ブロモイサチン（２０ｇ、８８ｍｍｏｌ）の橙色懸濁液に、水（４９．２ｍＬ）中、水酸化カリウム（２９．８ｇ、５３１ｍｍｏｌ）を加えた。１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−プロパノン（１９．６８ｇ、９７ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を３時間８５℃に加熱した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を水（４００ｍＬ）で希釈し、一晩撹拌した。水性混合物を０℃に冷却し、濃ＨＣｌでｐＨ約３に調整した。固体を濾取し、真空炉にて７０℃で３日間乾燥させて６−ブロモ−３−メチル−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸を得た（４２ｇ、収率＞９９％）。この材料をそれ以上精製せずに用いた。MS (m/z) 411.8 (M+H+)
【０２３３】
３−メチル−６−（メチルスルホニル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸
ジメチルスルホキシド（１４６ｍＬ）中、６−ブロモ−３−メチル−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸（１０ｇ、２１．９４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ヨウ化銅（Ｉ）（８．３６ｇ、４３．９ｍｍｏｌ）およびメタンスルフィン酸ナトリウム（５．２７ｇ、４３．９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を排気と窒素でのパージを交互に３回行い、１８時間１２０℃に加熱した。ヨウ化銅（Ｉ）（８．３６ｇ、４３．９ｍｍｏｌ）およびメタンスルフィン酸ナトリウム（５．２７ｇ、４３．９ｍｍｏｌ）を加え、この混合物をさらに２２時間撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルおよび水で希釈した。この混合物を２Ｎ  ＨＣｌでｐＨ２〜３に酸性化し、セライト（登録商標）で濾過し、酢酸エチルですすいだ。有機層を分離し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して３−メチル−６−（メチルスルホニル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸（４．０７ｇ、収率３０％）を橙色固体として得た。MS (m/z) 410.0 (M+H+)
【０２３４】
３−メチル−６−（メチルスルホニル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸メチル
０℃にて、３−メチル−６−（メチルスルホニル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸（４．０７ｇ、９．９４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、塩化オキサリル（１．３０５ｍＬ、１４．９１ｍｍｏｌ）およｂＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．１ｍＬ）を加えた。得られた混合物を０℃で１時間撹拌した。メタノール（５ｍＬ）を加え、この混合物を室温まで温め、一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈した。水性混合物を塩化メチレンで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗材料をフロリジルに吸着させ、カラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、５〜１００％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、３−メチル−６−（メチルスルホニル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸メチルを得た（２．６６５ｇ、収率６０％）。MS (m/z) 424.0 (M+H+)
【０２３５】
３−（ブロモメチル）−６−（メチルスルホニル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸メチル
四塩化炭素（４１．９ｍＬ）中、３−メチル−６−（メチルスルホニル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸メチル（２．６６ｇ、６．２８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．４５４ｇ、８．１７ｍｍｏｌ）および過酸化ベンゾイル（０．１５２ｇ、０．６２８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１００℃で１８時間加熱した。この混合物を室温まで冷却し、真空濃縮して３−（ブロモメチル）−６−（メチルスルホニル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸メチルを得た。この材料をそれ以上精製せずに用いた。
【０２３６】
３−｛［４−（３，３−ジフルオロ−１−ピロリジニル）−１−ピペリジニル］メチル｝−６−（メチルスルホニル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸メチル
アセトニトリル（１３．９４ｍＬ）中、３−（ブロモメチル）−６−（メチルスルホニル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸メチル（１．０５ｇ、２．０９０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、４−（３，３−ジフルオロ−１−ピロリジニル）ピペリジン（０．５１７ｇ、２．７２ｍｍｏｌ）を加えた。１５時間後、４−（３，３−ジフルオロ−１−ピロリジニル）ピペリジン（０．１８８ｇ、０．９８８ｍｍｏｌ、０．４７当量）を追加した。この混合物を室温で４日間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をフロリジルに吸着させ、カラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ  ０．５〜３％メタノール／塩化メチレン）により精製し、３−｛［４−（３，３−ジフルオロ−１−ピロリジニル）−１−ピペリジニル］メチル｝−６−（メチルスルホニル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸メチル（０．９７６ｇ、収率７３％）を黄色泡沫として得た。MS (m/z) 612.2 (M+H+)
【０２３７】
３−｛［４−（３，３−ジフルオロ−１−ピロリジニル）−１−ピペリジニル］メチル｝−６−（メチルスルホニル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸
メタノール（１５．８６ｍＬ）中、３−｛［４−（３，３−ジフルオロ−１−ピロリジニル）−１−ピペリジニル］メチル｝−６−（メチルスルホニル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸メチル（０．９７０ｇ、１．５８６ｍｍｏｌ）の溶液に、水（５．２９ｍＬ）および水酸化カリウム（０．４４５ｇ、７．９３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１５時間６５℃に加熱した。この混合物を室温まで冷却し、濃縮した。残渣を２Ｎ  ＨＣｌでｐＨ４〜５に酸性化した。得られた沈殿を濾取し、水で洗浄し（２×１ｍＬ）、真空炉（３５℃）で一晩乾燥させて３−｛［４−（３，３−ジフルオロ−１−ピロリジニル）−１−ピペリジニル］メチル｝−６−（メチルスルホニル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸（０．７１８ｇ、収率７２％）を黄色固体として得た。MS (m/z) 598.1 (M+H+)
【０２３８】
３−｛［４−（３，３−ジフルオロ−１−ピロリジニル）−１−ピペリジニル］メチル｝−６−（メチルスルホニル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル］−４−キノリンカルボキサミド
ジクロロメタン（２．５７ｍＬ）中、３−｛［４−（３，３−ジフルオロ−１−ピロリジニル）−１−ピペリジニル］メチル｝−６−（メチルスルホニル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸（０．１００ｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）、［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル］アミン（０．０４６ｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０８８ｍＬ、０．５０２ｍｍｏｌ）、および無水プロピルホスホン酸（酢酸エチル中５０％溶液０．１２８ｍＬ、０．２１８ｍｍｏｌ）の懸濁液を室温で３０分間撹拌した。水（２ｍＬ）を加え、この混合物を疎水性フリットに注いで相に分けた。有機相を真空濃縮し、残渣をフロリジルに吸着させ、カラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、４ｇシリカ、０〜１０％メタノール／塩化メチレン）により精製して３−｛［４−（３，３−ジフルオロ−１−ピロリジニル）−１−ピペリジニル］メチル｝−６−（メチルスルホニル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル］−４−キノリンカルボキサミドを得た（０．１１０ｇ、収率８３％）。MS (m/z) 755.2 (M+H+)
以下の化合物は、実施例１０２に記載されているものと類似の手順を用い、４−（１−ピロリジニル）ピペリジンを適当な第二級アミンに置き換え、必要であれば［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル］アミンを適当なベンジルアミンに置き換えて製造した。当業者が認識するように、これらの類似例は一般反応条件の変形を含み得る。
【表１４】
2013522372.tif 000071
【０２３９】
実施例１０６
２−（３−ブロモフェニル）−６−（メチルスルホニル）−３−｛［４−（４−モルホリニル）−１−ピペリジニル］メチル｝−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル］−４−キノリンカルボキサミド
【化４５】
2013522372.tif 000072
【０２４０】
２−（３−ブロモフェニル）−６−フルオロ−３−メチル−４−キノリンカルボン酸
エタノール（９６ｍＬ）中、５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン（１０ｇ、５９．４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、水酸化カリウム（１９．９８ｇ、３５６ｍｍｏｌ）を加えた。１−（３−ブロモフェニル）−１−プロパノン（１３．９１ｇ、６５．３ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を１時間加熱還流した。この応混合物を室温まで冷却し、濃ＨＣｌでｐＨ３に酸性化した。固体を濾取し、水で洗浄し、乾燥させて２−（３−ブロモフェニル）−６−フルオロ−３−メチル−４−キノリンカルボン酸を得た（２０．９ｇ、収率９８％）。この材料をそれ以上精製せずに用いた。MS (m/z) 360.0 (M+H+)
【０２４１】
２−（３−ブロモフェニル）−３−メチル−６−（メチルスルホニル）−４−キノリンカルボン酸メチル
２−（３−ブロモフェニル）−６−フルオロ−３−メチル−４−キノリンカルボン酸（８．５ｇ、２３．６０ｍｍｏｌ）に、水中の水酸化カリウム（１．３２ｇ、２３．６０ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を濃縮した後、トルエンとともに３回共沸した。得られた固体をジメチルスルホキシド（１２０ｍＬ）に溶かし、ナトリウムチオメトキシド（４．９６ｇ、７０．８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を６５℃に加熱し、一晩撹拌した。この溶液を室温まで冷却し、ＭｅＩ（４．４３ｍＬ、７０．８ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を１時間撹拌した。固体を濾取し、乾燥させた。
【０２４２】
この固体材料をテトラヒドロフラン（４００ｍＬ）に溶かし、水（３００ｍＬ）中、オキソン（４３．５ｇ、７０．８ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を室温で２時間撹拌し、この混合物を水と塩化メチレンとで分液した。有機相を分離し、水相を塩化メチレンで抽出した。合わせた有機抽出液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、３３０ｇカラム、０〜２０％酢酸エチル／塩化メチレン）により精製した。生成物を含有する画分を濃縮した。残渣をメタノールに溶かし、加熱還流し、得られた混合物を室温まで冷却し、一晩撹拌した。固体を濾取し、乾燥させて２−（３−ブロモフェニル）−３−メチル−６−（メチルスルホニル）−４−キノリンカルボン酸メチル（５．７８ｇ、収率７５％）を白色粉末として得た。MS (m/z) 436.0 (M+H+)
【０２４３】
２−（３−ブロモフェニル）−６−（メチルスルホニル）−３−｛［４−（４−モルホリニル）−１−ピペリジニル］メチル｝−４−キノリンカルボン酸
２−（３−ブロモフェニル）−３−メチル−６−（メチルスルホニル）−４−キノリンカルボン酸メチル（１．９２ｇ、４．４２ｍｍｏｌ）をベンゼンとともに共沸乾燥させて残留する水を除去した。ＮＢＳ（０．９８４ｇ、５．５３ｍｍｏｌ）および無水ジフェニルペルオキシ（０．１０７ｇ、０．４４２ｍｍｏｌ）、次いで四塩化炭素（１５０ｍＬ）を加えた。得られた溶液を加熱還流した。ＮＢＳ（８．８４ｍｍｏｌ）を追加し、この反応混合物を一晩還流下で撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をアセトニトリル（１６ｍＬ）に溶かし、４−（４−ピペリジニル）モルホリン（１．２３ｇ、６．６３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を２Ｎ  ＨＣｌと塩化メチレンとで分液した。有機層を除去し、２Ｎ  ＨＣｌで抽出した。合わせた水性抽出液を２Ｎ  ＮａＯＨで中和し、塩化メチレンで抽出した（５回）。合わせた有機抽出液を相分離器に通し、濃縮して黄色残渣を得た。この残渣をメタノール（１００ｍＬ）および水（２１ｍＬ）に溶かし、ＫＯＨ（２．４８０ｇ、４４．２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を一晩加熱還流した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を水で希釈し、室温で１時間撹拌した。この固体沈殿を濾取して２−（３−ブロモフェニル）−６−（メチルスルホニル）−３−｛［４−（４−モルホリニル）−１−ピペリジニル］メチル｝−４−キノリンカルボン酸をカリウム  塩として得た（１．８ｇ、収率６５％）。MS (m/z) 590.1 (M+H+)
【０２４４】
２−（３−ブロモフェニル）−６−（メチルスルホニル）−３−｛［４−（４−モルホリニル）−１−ピペリジニル］メチル｝−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル］−４−キノリンカルボキサミド
ジクロロメタン（３．９８ｍＬ）中、２−（３−ブロモフェニル）−６−（メチルスルホニル）−３−｛［４−（４−モルホリニル）−１−ピペリジニル］メチル｝−４−キノリンカルボン酸（０．２５０ｇ、０．３９８ｍｍｏｌ）、［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル］アミン（０．０９３ｇ、０．４３８ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７７μＬ、０．４３８ｍｍｏｌ）の混合物を０℃に冷却し、２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスホリナン２，４，６−トリオキシド（酢酸エチル中５０％溶液０．３５６ｍＬ、０．５９７ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物を０℃で２時間撹拌し、室温まで温め、一晩撹拌した。この混合物を水で希釈し（２ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１ｍＬ）を加えた。３０分間撹拌した後、有機相を除去し、相分離器に通し、真空濃縮した。残渣をアセトニトリルに溶かし、混合物に曇りが出るまで水をゆっくり加えた。この固体沈殿を濾取し、水で洗浄し、乾燥させて２−（３−ブロモフェニル）−６−（メチルスルホニル）−３−｛［４−（４−モルホリニル）−１−ピペリジニル］メチル｝−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル］−４−キノリンカルボキサミドを得た（０．２６０ｇ、収率８８％）。MS (m/z) 747.1 (M+H+)
【０２４５】
以下の化合物は、実施例１０６に記載されているものと類似の手順を用い、第１工程で適当なケトンを用いて出発し、適当なチオレートを用い、４−モルホリノピペリジンを４−（１−ピロリジニル）ピペリジンまたは１，４’−ビピペリジンのいずれかで置き換え、必要であれば［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル］アミンを適当なベンジルアミンで置き換えて製造した。当業者が認識するように、これらの類似例は一般反応条件の変形を含み得る。
【表１５】
2013522372.tif 000073
2013522372.tif 000074
以下の化合物は、実施例１０６にに記載されているものと類似の手順を用い、１−（３−ブロモフェニル）−１−プロパノンの代わりに１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−プロパノンで出発し、実施例５０に記載されている手順に従ってオキソンの代わりに酸化剤としてｍ−ＣＰＢＡを用い、４−モルホリノピペリジンを１，４’−ビピペリジンに置き換え、［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル］アミンを［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル］アミンに置き換えて製造した。当業者が認識するように、これらの類似例は一般反応条件の変形を含み得る。
【表１６】
2013522372.tif 000075
【０２４６】
実施例１１５
３−（｛４−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］−１−ピペリジニル｝メチル）−６−（メチルスルホニル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル］−４−キノリンカルボキサミド
【化４６】
2013522372.tif 000076
【０２４７】
３−（ブロモメチル）−６−（メチルスルホニル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸メチル
３−メチル−６−（メチルスルホニル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸メチル（２ｇ、４．７２ｍｍｏｌ）、過酸化ベンゾイル（０．１１４ｇ、０．４７２ｍｍｏｌ）およびＮＢＳ（１．０９３ｇ、６．１４ｍｍｏｌ）の混合物を四塩化炭素（３１．５ｍＬ）に懸濁させ、４時間加熱還流した。過酸化ベンゾイル（０．５７１ｇ、２．３６ｍｍｏｌ）を追加し、混合物を１００℃で２４時間撹拌した。過酸化ベンゾイル（０．５７１ｇ、２．３６ｍｍｏｌ）を追加し、この混合物を３時間撹拌した。過酸化ベンゾイル（０．５７１ｇ、２．３６ｍｍｏｌ）およびＮＢＳ（０．２５０ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を追加し、この混合物を２．５時間加熱した。この混合物を室温まで冷却し、溶媒を減圧下で除去して３−（ブロモメチル）−６−（メチルスルホニル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸メチル塩を得た。この材料をそれ以上精製せずに用いた。MS (m/z) 502.0 (M+H+)
【０２４８】
６−（メチルスルホニル）−３−［（４−オキソ−１−ピペリジニル）メチル］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸メチル
アセトニトリル（１３．２７ｍＬ）中、３−（ブロモメチル）−６−（メチルスルホニル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸メチル（２ｇ、３．９８ｍｍｏｌ）、４−ピペリドンＨＣｌ塩（０．６４８ｇ、４．７８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．５３ｍＬ、８．７６ｍｍｏｌ）を一晩５０℃に加熱した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をＮａ２ＣＯ３で希釈し、塩化メチレンで抽出した（４回）。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、４０ｇシリカ、５〜１００％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して６−（メチルスルホニル）−３−［（４−オキソ−１−ピペリジニル）メチル］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸メチルを得た（１．０５１ｇ、収率５１％）。MS (m/z) 521.0 (M+H+)
【０２４９】
６−（メチルスルホニル）−３−［（４−オキソ−１−ピペリジニル）メチル］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸
６−（メチルスルホニル）−３−［（４−オキソ−１−ピペリジニル）メチル］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸メチル（０．７９６ｇ、１．５２９ｍｍｏｌ）および３Ｎ  ＮａＯＨ（５．０９７ｍＬ、１５．２９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５．０９７ｍＬ）およびメタノール（５．０９７ｍＬ）に懸濁させ、２０時間５０℃に加熱した。テトラヒドロフランおよびメタノールを減圧下で除去し、残渣を水で希釈した。この混合物をＯａｓｉｓ  ＳＰＥカートリッジにより精製して６−（メチルスルホニル）−３−［（４−オキソ−１−ピペリジニル）メチル］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸を得た（０．９７７ｇ）。この材料をそれ以上精製せずに用いた。MS (m/z) 507.2 (M+H+)
【０２５０】
６−（メチルスルホニル）−３−［（４−オキソ−１−ピペリジニル）メチル］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル］−４−キノリンカルボキサミド
ジクロロメタン（１９．２９ｍＬ）中、６−（メチルスルホニル）−３−［（４−オキソ−１−ピペリジニル）メチル］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸（０．９７７ｇ、１．９２９ｍｍｏｌ）、［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル］アミン（０．４４９ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４０４ｍＬ、２．３１５ｍｍｏｌ）、および２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスホリナン２，４，６−トリオキシド（酢酸エチル中５０％溶液１．７０５ｍＬ、２．８９ｍｍｏｌ）の混合物を０℃で２時間撹拌し、室温まで温め、室温で一晩撹拌した。この混合物を１０％Ｎａ２ＣＯ３で希釈し、塩化メチレンで抽出した（４回）。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、４０ｇシリカ、５〜１００％酢酸エチル  ヘキサン）により精製して６−（メチルスルホニル）−３−［（４−オキソ−１−ピペリジニル）メチル］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル］−４−キノリンカルボキサミドを得た（０．５７０ｇ、収率３１％）。MS (m/z) 664.1 (M+H+)
【０２５１】
３−（｛４−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］−１−ピペリジニル｝メチル）−６−（メチルスルホニル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル］−４−キノリンカルボキサミド
６−（メチルスルホニル）−３−［（４−オキソ−１−ピペリジニル）メチル］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル］−４−キノリンカルボキサミド（０．０９３ｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１．４ｍＬ）および酢酸（０．０１２ｍＬ、０．２１０ｍｍｏｌ）に溶かした。（Ｓ）−２−メチルピロリジン（０．０３６ｇ、０．４２０ｍｍｏｌ）、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５９．４ｍｇ、０．２８０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で２日間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ、Ｓｕｎｆｉｒｅ  ３０×１００ｍｍ、２６〜６０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ含有））により精製して３−（｛４−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル］−１−ピペリジニル｝メチル）−６−（メチルスルホニル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル］−４−キノリンカルボキサミドを得た（０．０３５ｇ、収率３２％）。MS (m/z) 733.3 (M+H+)
【０２５２】
以下の化合物は、実施例１１５に記載されているものと類似の手順を用い、（Ｓ）−２−メチルピロリジンを適当なアミンで置き換えて製造した。当業者が認識するように、これらの類似例は一般反応条件の変形を含み得る。
【表１７】
2013522372.tif 000077
2013522372.tif 000078
2013522372.tif 000079
【０２５３】
実施例１２９
６−（エチルスルホニル）−７−（メチルオキシ）−３−｛［４−（１−ピロリジニル）−１−ピペリジニル］メチル｝−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル］−４−キノリンカルボキサミド
【化４７】
2013522372.tif 000080
【０２５４】
６−ブロモ−３−メチル−７−（メチルオキシ）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸
エタノール（３００ｍＬ）中、４−ブロモ−３−（メチルオキシ）アニリン（２５ｇ、１２４ｍｍｏｌ）および３−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（２１．５４ｇ、１２４ｍｍｏｌ）の溶液を還流下で１時間撹拌した。２−オキソブタン酸（１２．６３ｇ、１２４ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。この反応混合物を還流下でさらに３時間撹拌し、室温まで温め、一晩撹拌した。この固体沈殿を濾取し、エタノールで洗浄し、風乾して６−ブロモ−３−メチル−７−（メチルオキシ）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸を得た（４２．６ｇ、収率７８％）。MS (m/z) 441.0 (M+H+)
【０２５５】
６−ブロモ−３−メチル−７−（メチルオキシ）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸メチル
０℃にて、ジクロロメタン（５００ｍＬ）中、６−ブロモ−３−メチル−７−（メチルオキシ）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸（４２．６ｇ、９７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＭＦ（５滴）を加えた。塩化オキサリル（１２．７１ｍＬ、１４５ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、この混合物を０℃で１時間撹拌した。メタノール（３０ｍＬ）を加え、得られた混合物を０℃で２時間撹拌し、室温で一晩温めた。溶媒を減圧下で除去し、残渣を水で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和した。この混合物を塩化メチレンで抽出し、有機抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、３３０ｇシリカ、４０〜１００％塩化メチレン／ヘキサン）により精製して６−ブロモ−３−メチル−７−（メチルオキシ）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸メチルを得た（２９．８ｇ、収率６８％）。MS (m/z) 455.0 (M+H+)
【０２５６】
６−（エチルスルホニル）−３−メチル−７−（メチルオキシ）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸メチル
Ｎ−メチル−２−ピロリドン（１５ｍＬ）およびＤＭＳＯ（３０ｍＬ）中、６−ブロモ−３−メチル−７−（メチルオキシ）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸メチル（２ｇ、４．４０ｍｍｏｌ）の溶液に、ヨウ化銅（Ｉ）（２．５２ｇ、１３．２１ｍｍｏｌ）、次いでエタンスルフィン酸ナトリウム塩（１．５３４ｇ、１３．２１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物に排気とＮ２パージを３回行い、１２０℃で１６時間加熱した。この混合物を室温まで冷却し、ヨードメタン（１．３７７ｍＬ、２２．０１ｍｍｏｌ）を加えた。９０分後、ヨードメタン（１．３７７ｍＬ、２２．０１ｍｍｏｌ）を追加し、この混合物をさらに１時間撹拌した。この混合物を塩化メチレンおよび水で希釈し、この二相溶液をセライト（登録商標）で濾過した。相を分離し、水相を塩化メチレン（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液を水で洗浄し（３×５０ｍＬ）、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して真空濃縮した。残渣をフロリジルにのせ、カラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、４０ｇシリカ、５〜５５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して６−（エチルスルホニル）−３−メチル−７−（メチルオキシ）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸メチルを得た（１．９５ｇ、収率７６％）。MS (m/z) 468.0 (M+H+)
【０２５７】
６−（エチルスルホニル）−７−（メチルオキシ）−３−｛［４−（１−ピロリジニル）−１−ピペリジニル］メチル｝−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸メチル
四塩化炭素（２０ｍＬ）中、６−（エチルスルホニル）−３−メチル−７−（メチルオキシ）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸メチル（１ｇ、２．１３９ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（０．４９５ｇ、２．７８ｍｍｏｌ）および過酸化ベンゾイル（０．０５２ｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）の懸濁液を１６時間１００℃に加熱した。Ｎ−ブロモスクシンイミド（０．６５当量、０．２４８ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）および過酸化ベンゾイル（０．０５２ｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）を追加し、加熱を続けた。１時間後にさらなるＮ−ブロモスクシンイミド（０．６５当量、０．２４８ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）および過酸化ベンゾイル（０．０５２ｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）を再び追加した。１時間後、さらなるＮ−ブロモスクシンイミド（０．２４８ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）および過酸化ベンゾイル（０．０５２ｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）を追加した。この混合物をさらに１時間撹拌し、室温まで冷却し、真空濃縮した。
【０２５８】
残渣をアセトニトリル（１５ｍＬ）に溶かし、４−（１−ピロリジニル）ピペリジン（０．４２９ｇ、２．７８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で３日間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、酢酸エチルで希釈した。得られた溶液を１０％Ｎａ２ＣＯ３（１５ｍＬ）および水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗材料をフロリジルに吸着させ、カラムクロマトグラフィー（５０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン、５〜１０％メタノール／ジクロロメタン）により精製して６−（エチルスルホニル）−７−（メチルオキシ）−３−｛［４−（１−ピロリジニル）−１−ピペリジニル］メチル｝−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸メチルを得た（０．８１２ｇ、収率５８％）。MS (m/z) 620.2 (M+H+)
【０２５９】
６−（エチルスルホニル）−７−（メチルオキシ）−３−｛［４−（１−ピロリジニル）−１−ピペリジニル］メチル｝−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸
メタノール（１２．９９ｍＬ）および水（４．３３ｍＬ）中、６−（エチルスルホニル）−７−（メチルオキシ）−３−｛［４−（１−ピロリジニル）−１−ピペリジニル］メチル｝−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸メチル（０．８０５ｇ、１．２９９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、水酸化カリウム（０．３６４ｇ、６．５０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を３日間６５℃に加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、真空濃縮し、水（５ｍＬ）で希釈し、２Ｎ  ＨＣｌでｐＨ４〜５に酸性化した。得られた沈殿を濾取し、乾燥させて６−（エチルスルホニル）−７−（メチルオキシ）−３−｛［４−（１−ピロリジニル）−１−ピペリジニル］メチル｝−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸（０．４８７ｇ、収率５９％）を黄褐色固体として得た。MS (m/z) 606.2 (M+H+)
【０２６０】
６−（エチルスルホニル）−７−（メチルオキシ）−３−｛［４−（１−ピロリジニル）−１−ピペリジニル］メチル｝−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル］−４−キノリンカルボキサミド
ジクロロメタン（２．５４ｍＬ）中、６−（エチルスルホニル）−７−（メチルオキシ）−３−｛［４−（１−ピロリジニル）−１−ピペリジニル］メチル｝−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−キノリンカルボン酸（０．１００ｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０８７ｍＬ、０．４９５ｍｍｏｌ）、［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル］アミン（０．０４５ｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）、および無水プロピルホスホン酸（酢酸エチル中５０％溶液０．１２６ｍＬ、０．２１５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１５時間撹拌し、１０％Ｎａ２ＣＯ３（２ｍＬ）および塩化メチレン（５ｍＬ）で希釈し、疎水性フリットに注ぎ、相を分離した。有機相をフロリジルに吸着させ、カラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、１〜１０％メタノール／塩化メチレン）により精製した。この材料を塩化メチレンに溶かし、有機相を１０％Ｎａ２ＣＯ３（２×１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して６−（エチルスルホニル）−７−（メチルオキシ）−３−｛［４−（１−ピロリジニル）−１−ピペリジニル］メチル｝−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル］−４−キノリンカルボキサミドを淡橙色の固体として得た（０．０６８ｇ、収率５１％）。MS (m/z) 763.2 (M+H+)
【０２６１】
以下の化合物は、実施例１２９に記載されているものと類似の手順を用い、４−（１−ピロリジニル）ピペリジンを４−フルオロ−１，４’−ビピペリジンに置き換え、必要であれば［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル］アミンを（１Ｓ）−１−フェニルエタンアミンに置き換えて製造した。当業者が認識するように、これらの類似例は一般反応条件の変形を含み得る。
【表１８】
2013522372.tif 000081
【国際調査報告】
2013522372.tif 000091