(57)【要約】  本発明は、ＡＭＰＡ（α−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチル−４−イソオキサゾールプロピオン酸）受容体機能増強作用を有する、式（Ｉ）：2013535408.tif 000114〔式中、各記号は明細書中で定義した通りである。〕で表される化合物またはその塩を提供する。本発明の化合物は、うつ、統合失調症、アルツハイマー病又は注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）等の予防又は治療薬として有用である。【選択図】なし
2013535408.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2013535408.tif 000099
〔式中、
環Ａは、置換されていてもよい５〜７員複素環を示し、
環Ｂは、環構成原子として炭素原子以外に１個の窒素原子を有し、さらに窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１〜３個のヘテロ原子を有していてもよい、置換されていてもよい５〜８員複素環を示し、
環Ｄは、置換されていてもよい非芳香族炭化水素環、置換されていてもよい非芳香族複素環、置換されていてもよい芳香族炭化水素環、または、置換されていてもよい芳香族複素環を示し、
Ｗは、置換されていてもよいＣ１−３アルキレン、または置換されていてもよいＣ２−３アルケニレンを示し、
Ｌは、結合手、または、主鎖の原子数が１〜８個であるスペーサーを示し、
ｎは、０、１または２を示す。
ただし、
式（Ｉ）の部分構造式：
【化２】
2013535408.tif 000100
が、
【化３】
2013535408.tif 000101
または
【化４】
2013535408.tif 000102
（式中、Ｌｘは、結合手、または、主鎖の原子数が１〜７個であるスペーサーを示す。）であるとき、環Ａおよび環Ｂの一方または両方は、置換基を有する。〕
で表される化合物
（但し、以下の化合物を除く；
２，２，２−トリクロロ−Ｎ−（７，７−ジフェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］チアジアゾール−３−イリデン）アセトアミド、
｛４−（アセチルアミノ）−８−［（３−｛２−［４−（アセチルアミノ）−２，２−ジオキシド−７−（スルホナトメチル）−６Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，２，４］チアジアジン−８−イル］エテニル｝−５，５−ジメチルシクロヘキサ−２−エン−１−イル）メチリデン］−２，２−ジオキシド−８Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，２，４］チアジアジン−７−イル｝メタンスルホン酸、
３−ｔｅｒｔ-ブチル−５−［（７−ｔｅｒｔ−ブチル−２，２−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，２，４］チアジアジン−８−イル）ジアゼニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル、
２−［（４−｛［（２−ブトキシ−４−オクチルフェニル）スルホニル］アミノ｝−３−エチル−７−メチル−２，２−ジオキシド−６Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，２，４］チアジアジン−８−イル）ジアゼニル］安息香酸エチル、および
７−メチル−４，８−ジフェニル−６Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，２，４］チアジアジン ２，２−ジオキシド。）
またはその塩。
【請求項２】
環Ａ及び環Ｂが、いずれも置換されていてもよい６員環を示し、
環Ｂが、環構成原子として炭素原子以外に１個の窒素原子を有し、さらに１〜３個の窒素原子を有していてもよく、
Ｌが、結合手、−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＯ−ＮＨ−、−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、Ｃ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレンまたはＣ２−６アルキニレンを示す、
請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項３】
Ｗが、置換されていてもよい−ＣＨ２−ＣＨ２−を示し、
ｎが２を示す、
請求項２記載の化合物またはその塩。
【請求項４】
式（Ｉ）の部分構造式：
【化５】
2013535408.tif 000103
が、
【化６】
2013535408.tif 000104
であり、
環Ｂが、
ハロゲン原子；
ヒドロキシ；
ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；
Ｃ１−６アルコキシ；および
Ｃ１−６アルキル−カルボニル
から選ばれる置換基で置換されていてもよい、
請求項２記載の化合物またはその塩。
【請求項５】
Ｌが結合手である、請求項２記載の化合物またはその塩。
【請求項６】
環Ｄが、置換されていてもよい３−８員単環式非芳香族炭化水素環、置換されていてもよい６−１４員芳香族炭化水素環、置換されていてもよい６−１４員非芳香族炭化水素環、置換されていてもよい５−６員単環式芳香族複素環、置換されていてもよい３−８員単環式非芳香族複素環、置換されていてもよい８−１４員縮合芳香族複素環または置換されていてもよい６−１４員縮合非芳香族複素環である、請求項２記載の化合物またはその塩。
【請求項７】
環Ｄが、
置換されていてもよいＣ３−７シクロアルカン、
置換されていてもよいＣ６−１４アレーン、
置換されていてもよいジヒドロナフタレン、
置換されていてもよいテトラヒドロナフタレン、
置換されていてもよいジヒドロインデン、
置換されていてもよいチオフェン、
置換されていてもよいアゼチジン、
置換されていてもよいピペリジン、
置換されていてもよいフラン、
置換されていてもよいピリジン、
置換されていてもよいピラゾール、
置換されていてもよい１，２，４−オキサジアゾール、
置換されていてもよいジヒドロベンゾジオキシン、
置換されていてもよいジヒドロベンゾフラン、
置換されていてもよいベンゾジオキソール、
置換されていてもよいベンゾフラン、
置換されていてもよいインドール、
置換されていてもよいキノリン、
置換されていてもよいベンゾイミダゾール、
置換されていてもよいベンゾチアゾール、
置換されていてもよいインダゾール、または
置換されていてもよいジベンゾチオフェン
である、請求項２記載の化合物またはその塩。
【請求項８】
環Ｄが、
（１）ハロゲン原子；
（２）シアノ；
（３）ヒドロキシ；
（４）オキソ；
（５）１）ハロゲン原子、２）ハロゲン原子およびＣ１−６アルキルから選ばれる置換基で置換されていてもよいフェニルおよび３）Ｃ１−６アルコキシカルボニルから選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；
（６）Ｃ１−６アルコキシカルボニルまたはフェニルで置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル；
（７）Ｃ１−６アルキル−カルボニル；
（８）Ｃ１−６アルコキシで置換されていてもよいフェニル−カルボニル；
（９）フェニルで置換されたＣ２−６アルケニル；
（１０）ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルおよびＣ１−６アルコキシから選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいフェニル；
（１１）ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、およびＣ３−７シクロアルキルから選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいピラゾール；
（１２）ピロリジン；
（１３）ジヒドロベンゾフラン；
（１４）モルホリン；
（１５）ハロゲン原子で置換されたオキセタン；
（１６）ハロゲン原子またはＣ１−６アルキルで置換されたスルファニル；
（１７）ハロゲン原子で置換されたＣ１−６アルキルスルホニルオキシ；
（１８）ジ−Ｃ１−６アルキルカルバモイル；
（１９）４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン；
（２０）ハロゲン原子、Ｃ３−７シクロアルキル、ハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル、テトラヒドロフランおよびテトラヒドロピランから選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ；
（２１）Ｃ１−６アルキル、オキソまたはＣ２−６アルキレンジオキシで置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキルオキシ；
（２２）Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよいＣ３−７シクロアルケニルオキシ；
（２３）ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、およびハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシから選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいフェニルオキシ；
（２４）ハロゲン原子、またはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキルで置換されていてもよいピリジルオキシ；
（２５）Ｃ１−６アルキルで置換されたシリルオキシ；
（２６）テトラヒドロフラニルオキシ；
（２７）テトラヒドロピラニルオキシ；および
（２８）ジヒドロベンゾフラニルオキシ；
から選ばれる１〜４個の置換基で置換されていてもよい、Ｃ３−７シクロアルカン、Ｃ６−１４アレーン、ジヒドロナフタレン、テトラヒドロナフタレン、ジヒドロインデン、チオフェン、アゼチジン、ピペリジン、フラン、ピリジン、ピラゾール、１，２，４−オキサジアゾール、ジヒドロベンゾジオキシン、ジヒドロベンゾフラン、ベンゾジオキソール、ベンゾフラン、インドール、キノリン、ベンゾイミダゾール、ベンゾチアゾール、インダゾールまたはジベンゾチオフェンである、請求項２記載の化合物またはその塩。
【請求項９】
環Ｄが、
（１）ハロゲン原子；
（２）シアノ；
（３）ヒドロキシ；
（４）１）ハロゲン原子、２）ハロゲン原子およびＣ１−６アルキルから選ばれる置換基で置換されていてもよいフェニルおよび３）Ｃ１−６アルコキシカルボニルから選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；
（５）Ｃ１−６アルコキシカルボニルまたはフェニルで置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル；
（６）Ｃ１−６アルキル−カルボニル；
（７）Ｃ１−６アルコキシで置換されていてもよいフェニル−カルボニル；
（８）フェニルで置換されたＣ２−６アルケニル；
（９）ハロゲン原子またはＣ１−６アルキルで置換されていてもよいフェニル；
（１０）ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、およびＣ３−７シクロアルキルから選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいピラゾール；
（１１）ピロリジン；
（１２）ジヒドロベンゾフラン；
（１３）モルホリン；
（１４）ハロゲン原子で置換されたオキセタン；
（１５）ハロゲン原子またはＣ１−６アルキルで置換されたスルファニル；
（１６）ハロゲン原子で置換されたＣ１−６アルキルスルホニルオキシ；
（１７）ジ−Ｃ１−６アルキルカルバモイル；
（１８）４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン；
（１９）ハロゲン原子、Ｃ３−７シクロアルキル、ハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル、テトラヒドロフランおよびテトラヒドロピランから選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ；
（２０）Ｃ１−６アルキル、オキソまたはＣ２−６アルキレンジオキシで置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキルオキシ；
（２１）Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよいＣ３−７シクロアルケニルオキシ；
（２２）ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、およびハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシから選ばれる置換基で置換されていてもよいフェニルオキシ；
（２３）ハロゲン原子、またはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキルで置換されていてもよいピリジルオキシ；
（２４）Ｃ１−６アルキルで置換されたシリルオキシ；
（２５）テトラヒドロフラニルオキシ；
（２６）テトラヒドロピラニルオキシ；および
（２７）ジヒドロベンゾフラニルオキシ
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいベンゼンである、請求項２記載の化合物またはその塩。
【請求項１０】
式（Ｉ）の部分構造式：
【化７】
2013535408.tif 000105
が、
【化８】
2013535408.tif 000106
であり、
環Ｂが、
ハロゲン原子；
ヒドロキシ；
ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；
Ｃ１−６アルコキシ；および
Ｃ１−６アルキル−カルボニル
から選ばれる置換基で置換されていてもよく、
環Ｄが、
（１）ハロゲン原子；
（２）シアノ；
（３）ヒドロキシ；
（４）オキソ；
（５）置換されていてもよいＣ１−６アルキル；
（６）置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル；
（７）置換されたカルボニル；
（８）置換されたＣ２−６アルケニル；
（９）置換されていてもよいＣ６−１４アリール；
（１０）置換されていてもよいＣ７−１６アラルキル；
（１１）置換されていてもよいピラゾール
（１２）ピロリジン；
（１３）ジヒドロベンゾフラン；
（１４）モルホリン；
（１５）置換されたオキセタン；
（１６）置換されたスルファニル；
（１７）置換されたＣ１−６アルキルスルホニルオキシ；
（１８）ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル；
（１９）置換されたジオキサボロラン；
（２０）置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ；
（２１）Ｃ３−７シクロアルキルオキシ；
（２２）置換されていてもよいＣ３−７シクロアルケニルオキシ；
（２３）置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ；
（２４）置換されていてもよいＣ７−１６アラルキルオキシ；
（２５）置換されていてもよいピリジルオキシ；
（２６）置換されたシリルオキシ；
（２７）テトラヒドロフラニルオキシ；
（２８）テトラヒドロピラニルオキシ；および
（２９）ジヒドロベンゾフラニルオキシ
から選ばれる１〜４個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、Ｃ３−７シクロアルカン、Ｃ６−１４アレーン、ジヒドロナフタレン、テトラヒドロナフタレン、ジヒドロインデン、チオフェン、アゼチジン、ピペリジン、フラン、ピリジン、ピラゾール、１，２，４−オキサジアゾール、ジヒドロベンゾジオキシン、ジヒドロベンゾフラン、ベンゾジオキソール、ベンゾフラン、インドール、キノリン、ベンゾイミダゾール、ベンゾチアゾール、インダゾールまたはジベンゾチオフェンであり、
Ｌが、結合手、−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＯ−ＮＨ−、−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、Ｃ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレンまたはＣ２−６アルキニレンを示す、
請求項２記載の化合物またはその塩。
【請求項１１】
式（Ｉ）の部分構造式：
【化９】
2013535408.tif 000107
が、
【化１０】
2013535408.tif 000108
であり、
環Ｂが、
ハロゲン原子；
ヒドロキシ；
ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；
Ｃ１−６アルコキシ；および
Ｃ１−６アルキル−カルボニル
から選ばれる置換基で置換されていてもよく、
環Ｄが、
（１）ハロゲン原子；
（２）シアノ；
（３）ヒドロキシ；
（４）オキソ；
（５）１）ハロゲン原子、および２）ハロゲン原子およびＣ１−６アルキルから選ばれる置換基で置換されていてもよいフェニルおよび３）Ｃ１−６アルコキシカルボニルから選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；
（６）Ｃ１−６アルコキシカルボニルまたはフェニルで置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル；
（７）Ｃ１−６アルキル−カルボニル；
（８）Ｃ１−６アルコキシで置換されていてもよいフェニル−カルボニル；
（９）フェニルで置換されたＣ２−６アルケニル；
（１０）ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルおよびＣ１−６アルコキシから選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいフェニル；
（１１）ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、およびＣ３−７シクロアルキルから選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいピラゾール；
（１２）ピロリジン；
（１３）ジヒドロベンゾフラン；
（１４）モルホリン；
（１５）ハロゲン原子で置換されたオキセタン；
（１６）ハロゲン原子またはＣ１−６アルキルで置換されたスルファニル；
（１７）ハロゲン原子で置換されたＣ１−６アルキルスルホニルオキシ；
（１８）ジ−Ｃ１−６アルキルカルバモイル；
（１９）４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン；
（２０）ハロゲン原子、Ｃ３−７シクロアルキル、ハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル、テトラヒドロフランおよびテトラヒドロピランから選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ；
（２１）Ｃ１−６アルキル、オキソまたはＣ２−６アルキレンジオキシで置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキルオキシ；
（２２）Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよいＣ３−７シクロアルケニルオキシ；
（２３）ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、およびハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシから選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいフェニルオキシ；
（２４）ハロゲン原子、またはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキルで置換されていてもよいピリジルオキシ；
（２５）Ｃ１−６アルキルで置換されたシリルオキシ；
（２６）テトラヒドロフラニルオキシ；
（２７）テトラヒドロピラニルオキシ；および
（２８）ジヒドロベンゾフラニルオキシ
から選ばれる１〜４個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、Ｃ３−７シクロアルカン、Ｃ６−１４アレーン、ジヒドロナフタレン、テトラヒドロナフタレン、ジヒドロインデン、チオフェン、アゼチジン、ピペリジン、フラン、ピリジン、ピラゾール、１，２，４−オキサジアゾール、ジヒドロベンゾジオキシン、ジヒドロベンゾフラン、ベンゾジオキソール、ベンゾフラン、インドール、キノリン、ベンゾイミダゾール、ベンゾチアゾール、インダゾールまたはジベンゾチオフェンであり、
Ｌが、結合手、−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＯ−ＮＨ−、−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、Ｃ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレンまたはＣ２−６アルキニレンを示す、
請求項２記載の化合物またはその塩。
【請求項１２】
式（Ｉ）の部分構造式：
【化１１】
2013535408.tif 000109
が、
【化１２】
2013535408.tif 000110
であり、
環Ｂが、ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから選ばれる置換基で置換されていてもよく、
環Ｄが、
（１）ハロゲン原子；
（２）ヒドロキシ；
（３）１）ハロゲン原子、２）ハロゲン原子およびＣ１−６アルキルから選ばれる置換基で置換されていてもよいフェニルから選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；
（４）Ｃ３−７シクロアルキル；
（５）フェニル−カルボニル；
（６）フェニルで置換されたＣ２−６アルケニル；
（７）ハロゲン原子またはＣ１−６アルキルで置換されていてもよいフェニル；
（８）ピロリジン；
（９）ジヒドロベンゾフラン；
（１０）ハロゲン原子で置換されたＣ１−６アルキルスルホニルオキシ；
（１１）ハロゲン原子、Ｃ３−７シクロアルキル、ハロゲン原子で置換されたフェニル、テトラヒドロフランおよびテトラヒドロピランから選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ；
（１２）Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキルオキシ；
（１３）Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよいＣ３−７シクロアルケニルオキシ；
（１４）ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシから選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいフェニルオキシ；
（１５）ハロゲン原子、またはハロゲン原子で置換されたＣ１−６アルキルで置換されたピリジルオキシ；
（１６）テトラヒドロフラニルオキシ；
（１７）テトラヒドロピラニルオキシ；および
（１８）ジヒドロベンゾフラニルオキシ
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい、Ｃ３−７シクロアルカン、ベンゼン、ナフタレン、ピリジンまたはチオフェンであり、
Ｌが、結合手、−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＯ−ＮＨ−、Ｃ１−６アルキレン、またはＣ２−６アルキニレンを示す、
請求項２記載の化合物またはその塩。
【請求項１３】
式（Ｉ）の部分構造式：
【化１３】
2013535408.tif 000111
が、
【化１４】
2013535408.tif 000112
であり、
環ＢがＣ１−６アルキルで置換されていてもよく、
環Ｄが、
（１）ハロゲン原子；
（２）ヒドロキシ；
（３）１）ハロゲン原子、および２）ハロゲン原子およびＣ１−６アルキルから選ばれる置換基で置換されていてもよいフェニルから選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；
（４）Ｃ１−６アルコキシカルボニルまたはフェニルで置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル；
（５）フェニル−カルボニル；
（６）フェニルで置換されたＣ２−６アルケニル；
（７）ハロゲン原子またはＣ１−６アルキルで置換されていてもよいフェニル；
（８）ピロリジン；
（９）ジヒドロベンゾフラン；
（１０）ハロゲン原子で置換されたＣ１−６アルキルスルホニルオキシ；
（１１）ハロゲン原子、Ｃ３−７シクロアルキル、ハロゲン原子で置換されたフェニル、テトラヒドロフランおよびテトラヒドロピランから選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ;
（１２）Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキルオキシ；
（１３）Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよいＣ３−７シクロアルケニルオキシ；
（１４）ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシから選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいフェニルオキシ；
（１５）ハロゲン原子、またはハロゲン原子で置換されたＣ１−６アルキルで置換されたピリジルオキシ；
（１６）テトラヒドロフラニルオキシ；
（１７）テトラヒドロピラニルオキシ；および
（１８）ジヒドロベンゾフラニルオキシ
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいベンゼンであり、
Ｌが結合手を示す、
請求項２記載の化合物またはその塩。
【請求項１４】
９−(４−フェノキシフェニル)−３，４−ジヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，２，４］チアジアジン  ２，２−ジオキシドまたはその塩。
【請求項１５】
９−［４−（４−メチルフェノキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，２，４］チアジアジン  ２，２−ジオキシドまたはその塩。
【請求項１６】
９−［４−（シクロヘキシルオキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，２，４］チアジアジン  ２，２−ジオキシドまたはその塩。
【請求項１７】
９−［４−（シクロヘキシルオキシ）フェニル］−７−メチル−３，４−ジヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］チアジアジン  ２，２−ジオキシドまたはその塩。
【請求項１８】
式（Ｉ’）：
【化１５】
2013535408.tif 000113
〔式中、
環Ａ’は、置換されていてもよい５〜７員複素環を示し、
環Ｂ’は、環構成原子として炭素原子以外に1個の窒素原子を有し、さらに窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１〜３個のヘテロ原子を有していてもよい、置換されていてもよい５〜８員複素環を示し、
環Ｄ’は、置換されていてもよい非芳香族炭化水素環、置換されていてもよい非芳香族複素環、置換されていてもよい芳香族炭化水素環、または、置換されていてもよい芳香族複素環を示し、
Ｗ’は、置換されていてもよいＣ１−３アルキレン、または置換されていてもよいＣ２−３アルケニレンを示し、
Ｌ’は、結合手、または、主鎖の原子数が１〜８個であるスペーサーを示し、
ｎは、０、１または２を示す。〕
で表される化合物またはその塩を含有する医薬。
【請求項１９】
ＡＭＰＡ受容体機能増強剤である、請求項１８記載の医薬。
【請求項２０】
うつ、統合失調症、アルツハイマー病または注意欠陥多動性障害の予防または治療剤である、請求項１８記載の医薬。
【請求項２１】
哺乳動物に対して、式（Ｉ’）で表される化合物またはその塩を有効量投与することを特徴とする、うつ、統合失調症、アルツハイマー病または注意欠陥多動性障害の予防方法または治療方法。
【請求項２２】
うつ、統合失調症、アルツハイマー病または注意欠陥多動性障害の予防または治療薬を製造するための、式（Ｉ’）で表される化合物またはその塩の使用。
【請求項２３】
うつ、統合失調症、アルツハイマー病または注意欠陥多動性障害の予防または治療における式（Ｉ’）で表される化合物またはその塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、複素環化合物、特にＡＭＰＡ（α−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチル−４−イソオキサゾールプロピオン酸）受容体機能増強作用を有する複素環化合物に関する。
【０００２】
（発明の背景）
グルタミン酸は、哺乳類の中枢神経系に最も豊富に存在する、興奮性の神経伝達物質である。グルタミン酸は、認知、気分、及び運動機能に重要な役割を有し、その神経伝達は、精神疾患及び神経障害においては、不安定になる。グルタミン酸受容体はリガンド依存性イオンチャンネルとＧタンパク質共役型受容体に分類され、リガンド依存性イオンチャンネルはさらにα−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチル−４−イソオキサゾールプロピオン酸（ＡＭＰＡ）受容体、Ｎ−メチル-Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体、カイニン酸（ＫＡ）受容体に分類される。（非特許文献１）
ＡＭＰＡ受容体は、興奮性の神経伝達物質グルタミン酸に対する受容体の１種であり、ＡＭＰＡが当該受容体を選択的に活性化することに基づいて命名された。ＡＭＰＡ受容体は４つのサブユニット（ＧｌｕＲ１、ＧｌｕＲ２、ＧｌｕＲ３、ＧｌｕＲ４）から構成される。その各々のサブユニットにはｆｌｉｐ型とｆｌｏｐ型のスプライシングバリアントが存在する。生体内では、ＡＭＰＡ受容体は，これらサブユニットからなる同種または異種４量体を形成する。ＡＭＰＡ受容体の生理学的特性はそれを構成するサブユニットにより変化することが報告されている。（非特許文献１、２、３）
脳生理学におけるＡＭＰＡ受容体の重要性は周知であり、ＡＭＰＡ受容体機能増強作用を有する化合物は、精神疾患、神経変性疾患、記憶障害及び睡眠障害等の予防又は治療薬として有用であると期待されている。（非特許文献４、５）
【０００３】
複素環化合物として、特許文献１には、｛４−（アセチルアミノ）−８−［（３−｛２−［４−（アセチルアミノ）−２，２−ジオキシド−７−（スルホナトメチル）−６Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，２，４］チアジアジン−８−イル］エテニル｝−５，５−ジメチルシクロヘキサ−２−エン−１−イル）メチリデン］−２，２−ジオキシド−８Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，２，４］チアジアジン−７−イル｝メタンスルホン酸二ナトリウムが開示されている。
また、非特許文献６には、２，２，２−トリクロロ−Ｎ−（７，７−ジフェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］チアジアゾール−３−イリデン）アセトアミドが開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特開平４−３７７４２号公報
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】ファーマコロジカル  レビューズ、第５１巻、７−６１頁、１９９９年
【非特許文献２】ニューロファーマコロジー、第３４巻、１２３−１３９頁、１９９５年
【非特許文献３】アニュアル  レヴュー  オブ  ニューロサイエンス、第２５巻、１０３−１２６頁、２００２年
【非特許文献４】シーエヌエス  アンド  ニューロロジカル  ディスオーダーズ-ドラッグターゲッツ、第７巻、１２９−１４３頁、２００８年
【非特許文献５】カレント  オピニオン  イン  ドラッグ  ディスカバリー  アンド  ディベロップメント、第９巻、５７１−５７９頁、２００６年
【非特許文献６】ジャーナル  オブ  ザ  ケミカル  ソサイエティ、パーキン  トランザクション  １：オーガニック  アンド  バイオオーガニック  ケミストリー、第１巻、２７−９頁、１９９３年
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、ＡＭＰＡ受容体機能増強作用を有する複素環化合物（ＡＭＰＡ受容体機能増強剤；ＡＭＰＡ受容体機能増強剤は、ＡＭＰＡ受容体ポジティブモジュレーター、ＡＭＰＡｋｉｎｅ、ＡＭＰＡ受容体アロステリックモジュレーター、ＡＭＰＡ受容体ポジティブアロステリックモジュレーター、ＡＭＰＡ受容体のポジティブアロステリックモジュレーターとも称される場合がある）を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、下記の式（Ｉ’）で表される化合物又はその塩（本明細書中、化合物（Ｉ’）、または単に本発明の化合物と称する場合がある。）が、ＡＭＰＡ受容体機能増強作用を有することを見出し、更なる研究の結果、本発明を完成するに至った。また、本明細書中、化合物（Ｉ’）とそのプロドラッグをまとめて、本発明の化合物と称する場合もある。
なお、化合物（Ｉ’）の範囲内に包含される、下記の式（Ｉ）で表される化合物又はその塩は、新規化合物である。
【０００８】
すなわち、本発明は次の各項の態様などを提供するものである。
［１］式（Ｉ）：
【０００９】
【化１】
2013535408.tif 000003
【００１０】
〔式中、
環Ａは、置換されていてもよい５〜７員複素環を示し、
環Ｂは、環構成原子として炭素原子以外に１個の窒素原子を有し、さらに窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１〜３個のヘテロ原子を有していてもよい、置換されていてもよい５〜８員複素環を示し、
環Ｄは、置換されていてもよい非芳香族炭化水素環、置換されていてもよい非芳香族複素環、置換されていてもよい芳香族炭化水素環、または、置換されていてもよい芳香族複素環を示し、
Ｗは、置換されていてもよいＣ１−３アルキレン、または置換されていてもよいＣ２−３アルケニレンを示し、
Ｌは、結合手、または、主鎖の原子数が１〜８個であるスペーサーを示し、
ｎは、０、１または２を示す。
ただし、
式（Ｉ）の部分構造式：
【００１１】
【化２】
2013535408.tif 000004
【００１２】
が、
【００１３】
【化３】
2013535408.tif 000005
【００１４】
または
【００１５】
【化４】
2013535408.tif 000006
【００１６】
（式中、Ｌｘは、結合手、または、主鎖の原子数が１〜７個であるスペーサーを示す。）であるとき、環Ａおよび環Ｂの一方または両方は、置換基を有する。〕
で表される化合物
（但し、以下の化合物を除く；
２，２，２−トリクロロ−Ｎ−（７，７−ジフェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］チアジアゾール−３−イリデン）アセトアミド、
｛４−（アセチルアミノ）−８−［（３−｛２−［４−（アセチルアミノ）−２，２−ジオキシド−７−（スルホナトメチル）−６Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，２，４］チアジアジン−８−イル］エテニル｝−５，５−ジメチルシクロヘキサ−２−エン−１−イル）メチリデン］−２，２−ジオキシド−８Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，２，４］チアジアジン−７−イル｝メタンスルホン酸、
３−ｔｅｒｔ-ブチル−５−［（７−ｔｅｒｔ−ブチル−２，２−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，２，４］チアジアジン−８−イル）ジアゼニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル、
２−［（４−｛［（２−ブトキシ−４−オクチルフェニル）スルホニル］アミノ｝−３−エチル−７−メチル−２，２−ジオキシド−６Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，２，４］チアジアジン−８−イル）ジアゼニル］安息香酸エチル、
７−メチル−４，８−ジフェニル−６Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，２，４］チアジアジン ２，２−ジオキシド。）
またはその塩（以下、化合物（Ｉ）と称する場合がある。）；
［２］環Ａ及び環Ｂが、いずれも置換されていてもよい６員環を示し、
環Ｂが、環構成原子として炭素原子以外に１個の窒素原子を有し、さらに１〜３個の窒素原子を有していてもよく、
Ｌが、結合手、−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＯ−ＮＨ−、−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、Ｃ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレンまたはＣ２−６アルキニレンを示す、
［１］記載の化合物またはその塩；
［３］Ｗが、置換されていてもよい−ＣＨ２−ＣＨ２−を示し、
ｎが２を示す、
［２］記載の化合物またはその塩；
［４］式（Ｉ）の部分構造式：
【００１７】
【化５】
2013535408.tif 000007
【００１８】
が、
【００１９】
【化６】
2013535408.tif 000008
【００２０】
であり、
環Ｂが、
ハロゲン原子；
ヒドロキシ；
ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；
Ｃ１−６アルコキシ；および
Ｃ１−６アルキル−カルボニル
から選ばれる置換基で置換されていてもよい、
［２］または［３］記載の化合物またはその塩；
［５］Ｌが結合手である、［２］〜［４］のいずれかに記載の化合物またはその塩；
［６］環Ｄが、置換されていてもよい３−８員単環式非芳香族炭化水素環、置換されていてもよい６−１４員芳香族炭化水素環、置換されていてもよい６−１４員非芳香族炭化水素環、置換されていてもよい５−６員単環式芳香族複素環、置換されていてもよい３−８員単環式非芳香族複素環、置換されていてもよい８−１４員縮合芳香族複素環または置換されていてもよい６−１４員縮合非芳香族複素環である、［２］〜［５］のいずれかに記載の化合物またはその塩；
［７］環Ｄが、
置換されていてもよいＣ３−７シクロアルカン、
置換されていてもよいＣ６−１４アレーン、
置換されていてもよいジヒドロナフタレン、
置換されていてもよいテトラヒドロナフタレン、
置換されていてもよいジヒドロインデン、
置換されていてもよいチオフェン、
置換されていてもよいアゼチジン、
置換されていてもよいピペリジン、
置換されていてもよいフラン、
置換されていてもよいピリジン、
置換されていてもよいピラゾール、
置換されていてもよい１，２，４−オキサジアゾール、
置換されていてもよいジヒドロベンゾジオキシン、
置換されていてもよいジヒドロベンゾフラン、
置換されていてもよいベンゾジオキソール、
置換されていてもよいベンゾフラン、
置換されていてもよいインドール、
置換されていてもよいキノリン、
置換されていてもよいベンゾイミダゾール、
置換されていてもよいベンゾチアゾール、
置換されていてもよいインダゾール、または
置換されていてもよいジベンゾチオフェン
である、［２］〜［６］のいずれか１記載の化合物またはその塩；
［８］環Ｄが、
（１）ハロゲン原子；
（２）シアノ；
（３）ヒドロキシ；
（４）オキソ；
（５）１）ハロゲン原子、２）ハロゲン原子およびＣ１−６アルキルから選ばれる置換基で置換されていてもよいフェニルおよび３）Ｃ１−６アルコキシカルボニルから選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；
（６）Ｃ１−６アルコキシカルボニルまたはフェニルで置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル；
（７）Ｃ１−６アルキル−カルボニル；
（８）Ｃ１−６アルコキシで置換されていてもよいフェニル−カルボニル；
（９）フェニルで置換されたＣ２−６アルケニル；
（１０）ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルおよびＣ１−６アルコキシから選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいフェニル；
（１１）ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、およびＣ３−７シクロアルキルから選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいピラゾール；
（１２）ピロリジン；
（１３）ジヒドロベンゾフラン；
（１４）モルホリン；
（１５）ハロゲン原子で置換されたオキセタン；
（１６）ハロゲン原子またはＣ１−６アルキルで置換されたスルファニル；
（１７）ハロゲン原子で置換されたＣ１−６アルキルスルホニルオキシ；
（１８）ジ−Ｃ１−６アルキルカルバモイル；
（１９）４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン；
（２０）ハロゲン原子、Ｃ３−７シクロアルキル、ハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル、テトラヒドロフランおよびテトラヒドロピランから選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ；
（２１）Ｃ１−６アルキル、オキソまたはＣ２−６アルキレンジオキシで置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキルオキシ；
（２２）Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよいＣ３−７シクロアルケニルオキシ；
（２３）ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、およびハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシから選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいフェニルオキシ；
（２４）ハロゲン原子、またはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキルで置換されていてもよいピリジルオキシ；
（２５）Ｃ１−６アルキルで置換されたシリルオキシ；
（２６）テトラヒドロフラニルオキシ；
（２７）テトラヒドロピラニルオキシ；および
（２８）ジヒドロベンゾフラニルオキシ；
から選ばれる１〜４個の置換基で置換されていてもよい、Ｃ３−７シクロアルカン、Ｃ６−１４アレーン、ジヒドロナフタレン、テトラヒドロナフタレン、ジヒドロインデン、チオフェン、アゼチジン、ピペリジン、フラン、ピリジン、ピラゾール、１，２，４−オキサジアゾール、ジヒドロベンゾジオキシン、ジヒドロベンゾフラン、ベンゾジオキソール、ベンゾフラン、インドール、キノリン、ベンゾイミダゾール、ベンゾチアゾール、インダゾールまたはジベンゾチオフェンである、［２］〜［７］のいずれか１記載の化合物またはその塩；
［９］環Ｄが、
（１）ハロゲン原子；
（２）シアノ；
（３）ヒドロキシ；
（４）１）ハロゲン原子、２）ハロゲン原子およびＣ１−６アルキルから選ばれる置換基で置換されていてもよいフェニルおよび３）Ｃ１−６アルコキシカルボニルから選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；
（５）Ｃ１−６アルコキシカルボニルまたはフェニルで置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル；
（６）Ｃ１−６アルキル−カルボニル；
（７）Ｃ１−６アルコキシで置換されていてもよいフェニル−カルボニル；
（８）フェニルで置換されたＣ２−６アルケニル；
（９）ハロゲン原子またはＣ１−６アルキルで置換されていてもよいフェニル；
（１０）ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、およびＣ３−７シクロアルキルから選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいピラゾール；
（１１）ピロリジン；
（１２）ジヒドロベンゾフラン；
（１３）モルホリン；
（１４）ハロゲン原子で置換されたオキセタン；
（１５）ハロゲン原子またはＣ１−６アルキルで置換されたスルファニル；
（１６）ハロゲン原子で置換されたＣ１−６アルキルスルホニルオキシ；
（１７）ジ−Ｃ１−６アルキルカルバモイル；
（１８）４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン；
（１９）ハロゲン原子、Ｃ３−７シクロアルキル、ハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル、テトラヒドロフランおよびテトラヒドロピランから選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ；
（２０）Ｃ１−６アルキル、オキソまたはＣ２−６アルキレンジオキシで置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキルオキシ；
（２１）Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよいＣ３−７シクロアルケニルオキシ；
（２２）ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、およびハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシから選ばれる置換基で置換されていてもよいフェニルオキシ；
（２３）ハロゲン原子、またはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキルで置換されていてもよいピリジルオキシ；
（２４）Ｃ１−６アルキルで置換されたシリルオキシ；
（２５）テトラヒドロフラニルオキシ；
（２６）テトラヒドロピラニルオキシ；および
（２７）ジヒドロベンゾフラニルオキシ
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいベンゼンである、［２］〜［８］のいずれか１記載の化合物またはその塩；
［１０］式（Ｉ）の部分構造式：
【００２１】
【化７】
2013535408.tif 000009
【００２２】
が、
【００２３】
【化８】
2013535408.tif 000010
【００２４】
であり、
環Ｂが、
ハロゲン原子；
ヒドロキシ；
ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；
Ｃ１−６アルコキシ；および
Ｃ１−６アルキル−カルボニル
から選ばれる置換基で置換されていてもよく、
環Ｄが、
（１）ハロゲン原子；
（２）シアノ；
（３）ヒドロキシ；
（４）オキソ；
（５）置換されていてもよいＣ１−６アルキル；
（６）置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル；
（７）置換されたカルボニル；
（８）置換されたＣ２−６アルケニル；
（９）置換されていてもよいＣ６−１４アリール；
（１０）置換されていてもよいＣ７−１６アラルキル；
（１１）置換されていてもよいピラゾール
（１２）ピロリジン；
（１３）ジヒドロベンゾフラン；
（１４）モルホリン；
（１５）置換されたオキセタン；
（１６）置換されたスルファニル；
（１７）置換されたＣ１−６アルキルスルホニルオキシ；
（１８）ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル；
（１９）置換されたジオキサボロラン；
（２０）置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ；
（２１）Ｃ３−７シクロアルキルオキシ；
（２２）置換されていてもよいＣ３−７シクロアルケニルオキシ；
（２３）置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ；
（２４）置換されていてもよいＣ７−１６アラルキルオキシ；
（２５）置換されていてもよいピリジルオキシ；
（２６）置換されたシリルオキシ；
（２７）テトラヒドロフラニルオキシ；
（２８）テトラヒドロピラニルオキシ；および
（２９）ジヒドロベンゾフラニルオキシ
から選ばれる１〜４個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、Ｃ３−７シクロアルカン、Ｃ６−１４アレーン、ジヒドロナフタレン、テトラヒドロナフタレン、ジヒドロインデン、チオフェン、アゼチジン、ピペリジン、フラン、ピリジン、ピラゾール、１，２，４−オキサジアゾール、ジヒドロベンゾジオキシン、ジヒドロベンゾフラン、ベンゾジオキソール、ベンゾフラン、インドール、キノリン、ベンゾイミダゾール、ベンゾチアゾール、インダゾールまたはジベンゾチオフェンであり、
Ｌが、結合手、−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＯ−ＮＨ−、−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、Ｃ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレンまたはＣ２−６アルキニレンを示す、
［２］〜［４］および［６］〜［７］のいずれか１記載の化合物またはその塩；
［１１］式（Ｉ）の部分構造式：
【００２５】
【化９】
2013535408.tif 000011
【００２６】
が、
【００２７】
【化１０】
2013535408.tif 000012
【００２８】
であり、
環Ｂが、
ハロゲン原子；
ヒドロキシ；
ハロゲン原子（好ましくは１〜３個）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；
Ｃ１−６アルコキシ；および
Ｃ１−６アルキル−カルボニル
から選ばれる置換基（好ましくは１〜２個）で置換されていてもよく、
環Ｄが、
（１）ハロゲン原子；
（２）シアノ；
（３）ヒドロキシ；
（４）オキソ；
（５）１）ハロゲン原子、および２）ハロゲン原子（好ましくは１〜３個）およびＣ１−６アルキル（好ましくは１〜３個）から選ばれる置換基（好ましくは１〜３個）で置換されていてもよいフェニルおよび３）Ｃ１−６アルコキシカルボニルから選ばれる置換基（好ましくは１〜３個）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；
（６）Ｃ１−６アルコキシカルボニル（好ましくは１〜２個）またはフェニル（好ましくは１〜２個）で置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル；
（７）Ｃ１−６アルキル−カルボニル；
（８）Ｃ１−６アルコキシ（好ましくは１〜２個）で置換されていてもよいフェニル−カルボニル；
（９）フェニル（好ましくは１〜２個）で置換されたＣ２−６アルケニル；
（１０）ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルおよびＣ１−６アルコキシから選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいフェニル；
（１１）ハロゲン原子（好ましくは１〜３個）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、およびＣ３−７シクロアルキルから選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいピラゾール；
（１２）ピロリジン；
（１３）ジヒドロベンゾフラン；
（１４）モルホリン；
（１５）ハロゲン原子（好ましくは１〜３個）で置換されたオキセタン；
（１６）ハロゲン原子（好ましくは１〜６個）またはＣ１−６アルキル（好ましくは１〜３個）で置換されたスルファニル；
（１７）ハロゲン原子（好ましくは１〜３個）で置換されたＣ１−６アルキルスルホニルオキシ；
（１８）ジ−Ｃ１−６アルキルカルバモイル；
（１９）４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン；
（２０）ハロゲン原子、Ｃ３−７シクロアルキル、ハロゲン原子（好ましくは１〜３個）で置換されていてもよいフェニル、テトラヒドロフランおよびテトラヒドロピランから選ばれる置換基（好ましくは１〜３個）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ；
（２１）Ｃ１−６アルキル、オキソまたはＣ２−６アルキレンジオキシで置換（好ましくは１〜３個）されていてもよいＣ３−７シクロアルキルオキシ；
（２２）Ｃ１−６アルキル（好ましくは１〜３個）で置換されていてもよいＣ３−７シクロアルケニルオキシ；
（２３）ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、ハロゲン原子（好ましくは１〜３個）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、およびハロゲン原子（好ましくは１〜３個）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシから選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいフェニルオキシ；
（２４）ハロゲン原子、またはハロゲン原子（好ましくは１〜３個）で置換されていてもよいＣ１−６アルキルで置換（好ましくは１〜３個）されていてもよいピリジルオキシ；
（２５）Ｃ１−６アルキル（好ましくは１〜３個）で置換されたシリルオキシ；
（２６）テトラヒドロフラニルオキシ；
（２７）テトラヒドロピラニルオキシ；および
（２８）ジヒドロベンゾフラニルオキシ
から選ばれる１〜４個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、Ｃ３−７シクロアルカン、Ｃ６−１４アレーン、ジヒドロナフタレン、テトラヒドロナフタレン、ジヒドロインデン、チオフェン、アゼチジン、ピペリジン、フラン、ピリジン、ピラゾール、１，２，４−オキサジアゾール、ジヒドロベンゾジオキシン、ジヒドロベンゾフラン、ベンゾジオキソール、ベンゾフラン、インドール、キノリン、ベンゾイミダゾール、ベンゾチアゾール、インダゾールまたはジベンゾチオフェンであり、
Ｌが、結合手、−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＯ−ＮＨ−、−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、Ｃ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレンまたはＣ２−６アルキニレンを示す、
［２］〜［４］、［６］〜［８］および［１０］のいずれか１記載の化合物またはその塩；
［１２］式（Ｉ）の部分構造式：
【００２９】
【化１１】
2013535408.tif 000013
【００３０】
が、
【００３１】
【化１２】
2013535408.tif 000014
【００３２】
であり、
環Ｂが、ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから選ばれる置換基（好ましくは１〜２個）で置換されていてもよく、
環Ｄが、
（１）ハロゲン原子；
（２）ヒドロキシ；
（３）１）ハロゲン原子、および２）ハロゲン原子およびＣ１−６アルキルから選ばれる置換基（好ましくは１〜３個）で置換されていてもよいフェニルから選ばれる置換基（好ましくは１〜３個）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；
（４）Ｃ３−７シクロアルキル；
（５）フェニル−カルボニル；
（６）フェニル（好ましくは１〜２個）で置換されたＣ２−６アルケニル；
（７）ハロゲン原子（好ましくは１〜３個）またはＣ１−６アルキル（好ましくは１〜３個）で置換されていてもよいフェニル；
（８）ピロリジン；
（９）ジヒドロベンゾフラン；
（１０）ハロゲン原子（好ましくは１〜３個）で置換されたＣ１−６アルキルスルホニルオキシ；
（１１）ハロゲン原子、Ｃ３−７シクロアルキル、ハロゲン原子（好ましくは１〜３個）で置換されたフェニル、テトラヒドロフランおよびテトラヒドロピランから選ばれる置換基（好ましくは１〜３個）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ；
（１２）Ｃ１−６アルキル（好ましくは１〜３個）で置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキルオキシ；
（１３）Ｃ１−６アルキル（好ましくは１〜３個）で置換されていてもよいＣ３−７シクロアルケニルオキシ；
（１４）ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、ハロゲン原子（好ましくは１〜３個）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシから選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいフェニルオキシ；
（１５）ハロゲン原子（好ましくは１〜３個）、またはハロゲン原子（好ましくは１〜３個）で置換されたＣ１−６アルキル（好ましくは１〜３個）で置換されたピリジルオキシ；
（１６）テトラヒドロフラニルオキシ；
（１７）テトラヒドロピラニルオキシ；および
（１８）ジヒドロベンゾフラニルオキシ
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい、Ｃ３−７シクロアルカン、ベンゼン、ナフタレン、ピリジンまたはチオフェンであり、
Ｌが、結合手、−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＯ−ＮＨ−、Ｃ１−６アルキレン、またはＣ２−６アルキニレンを示す、
［２］〜［４］、［６］〜［８］および［１０］〜［１１］のいずれか１記載の化合物またはその塩；
［１３］式（Ｉ）の部分構造式：
【００３３】
【化１３】
2013535408.tif 000015
【００３４】
が、
【００３５】
【化１４】
2013535408.tif 000016
【００３６】
であり、
環ＢがＣ１−６アルキル（好ましくは１〜２個）で置換されていてもよく、
環Ｄが、
（１）ハロゲン原子；
（２）ヒドロキシ；
（３）１）ハロゲン原子、および２）ハロゲン原子（好ましくは１〜３個）およびＣ１−６アルキル（好ましくは１〜３個）から選ばれる置換基（好ましくは１〜３個）で置換されていてもよいフェニルから選ばれる置換基（好ましくは１〜３個）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；
（４）Ｃ１−６アルコキシカルボニル（好ましくは１〜２個）またはフェニル（好ましくは１〜２個）で置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル；
（５）フェニル−カルボニル；
（６）フェニル（好ましくは１〜２個）で置換されたＣ２−６アルケニル；
（７）ハロゲン原子（好ましくは１〜３個）またはＣ１−６アルキル（好ましくは１〜３個）で置換されていてもよいフェニル；
（８）ピロリジン；
（９）ジヒドロベンゾフラン；
（１０）ハロゲン原子（好ましくは１〜３個）で置換されたＣ１−６アルキルスルホニルオキシ；
（１１）ハロゲン原子、Ｃ３−７シクロアルキル、ハロゲン原子（好ましくは１〜３個）で置換されたフェニル、テトラヒドロフランおよびテトラヒドロピランから選ばれる置換基（好ましくは１〜３個）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ;
（１２）Ｃ１−６アルキル（好ましくは１〜３個）で置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキルオキシ；
（１３）Ｃ１−６アルキル（好ましくは１〜３個）で置換されていてもよいＣ３−７シクロアルケニルオキシ；
（１４）ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、ハロゲン原子（好ましくは１〜３個）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシから選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいフェニルオキシ；
（１５）ハロゲン原子、またはハロゲン原子（好ましくは１〜３個）で置換されたＣ１−６アルキルで置換（好ましくは１〜３個）されたピリジルオキシ；
（１６）テトラヒドロフラニルオキシ；
（１７）テトラヒドロピラニルオキシ；および
（１８）ジヒドロベンゾフラニルオキシ
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいベンゼンであり、
Ｌが結合手を示す、
［２］〜［１２］のいずれか１記載の化合物またはその塩；
［１４］９−(４−フェノキシフェニル)−３，４−ジヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，２，４］チアジアジン  ２，２−ジオキシドまたはその塩；
［１５］９−［４−（４−メチルフェノキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，２，４］チアジアジン  ２，２−ジオキシドまたはその塩；
［１６］９−［４−（シクロヘキシルオキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，２，４］チアジアジン  ２，２−ジオキシドまたはその塩；
［１７］９−［４−（シクロヘキシルオキシ）フェニル］−７−メチル−３，４−ジヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］チアジアジン  ２，２−ジオキシドまたはその塩；
［１８］式（Ｉ’）：
【００３７】
【化１５】
2013535408.tif 000017
【００３８】
〔式中、
環Ａ’は、置換されていてもよい５〜７員複素環を示し、
環Ｂ’は、環構成原子として炭素原子以外に1個の窒素原子を有し、さらに窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１〜３個のヘテロ原子を有していてもよい、置換されていてもよい５〜８員複素環を示し、
環Ｄ’は、置換されていてもよい非芳香族炭化水素環、置換されていてもよい非芳香族複素環、置換されていてもよい芳香族炭化水素環、または、置換されていてもよい芳香族複素環を示し、
Ｗ’は、置換されていてもよいＣ１−３アルキレン、または置換されていてもよいＣ２−３アルケニルを示し、
Ｌ’は、結合手、または、主鎖の原子数が１〜８個であるスペーサーを示し、
ｎは、０、１または２を示す。〕
で表される化合物またはその塩を含有する医薬；
［１９］ＡＭＰＡ受容体機能増強剤である、［１８］記載の医薬；
［２０］うつ、統合失調症、アルツハイマー病または注意欠陥多動性障害の予防または治療剤である、［１８］記載の医薬；
［２１］哺乳動物に対して、［１８］で定義された式（Ｉ’）で表される化合物またはその塩を有効量投与することを特徴とする、うつ、統合失調症、アルツハイマー病または注意欠陥多動性障害の予防方法または治療方法；
［２２］うつ、統合失調症、アルツハイマー病または注意欠陥多動性障害の予防または治療薬を製造するための、［１８］で定義された式（Ｉ’）で表される化合物またはその塩の使用；
［２３］うつ、統合失調症、アルツハイマー病または注意欠陥多動性障害の予防または治療のための、［１８］で定義された式（Ｉ’）で表される化合物またはその塩の使用
【００３９】
本発明はまた、次の各項の態様などを提供するものである。
［１Ａ］
式（Ｉ）
【００４０】
【化１６】
2013535408.tif 000018
【００４１】
〔式中、
環Ａは、置換されていてもよい５〜７員複素環を示し、
環Ｂは、環構成原子として炭素原子以外に１個の窒素原子を有し、さらに窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１〜３個のヘテロ原子を有していてもよい、置換されていてもよい５〜８員複素環を示し、
環Ｄは、置換されていてもよい非芳香族炭化水素環、置換されていてもよい非芳香族複素環、置換されていてもよい芳香族炭化水素環、または、置換されていてもよい芳香族複素環を示し、
Ｗは、置換されていてもよいＣ１−３アルキレン、または置換されていてもよいＣ２−３アルケニレンを示し
Ｌは、結合手、または、主鎖の原子数が１〜８個であるスペーサーを示し、
ｎは、０、１または２を示す。
ただし、
式（Ｉ）の部分構造式
【００４２】
【化１７】
2013535408.tif 000019
【００４３】
が、
【００４４】
【化１８】
2013535408.tif 000020
【００４５】
または
【００４６】
【化１９】
2013535408.tif 000021
【００４７】
（式中、Ｌｘは、結合手、または、主鎖の原子数が１〜７個であるスペーサーを示す。）であるとき、環Ａおよび環Ｂの一方または両方は、置換基を有する。〕
で表される化合物
（但し、以下の化合物を除く。
２，２，２−トリクロロ−Ｎ−（７，７−ジフェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］チアジアゾール−３−イリデン）アセトアミド、および
｛４−（アセチルアミノ）−８−［（３−｛２−［４−（アセチルアミノ）−２，２−ジオキシド−７−（スルホナトメチル）−６Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，２，４］チアジアジン−８−イル］エテニル｝−５，５−ジメチルシクロヘキサ−２−エン−１−イル）メチリデン］−２，２−ジオキシド−８Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，２，４］チアジアジン−７−イル｝メタンスルホン酸。）
またはその塩。
［２Ａ］［１Ａ］記載の化合物またはその塩のプロドラッグ；
［３Ａ］［１Ａ］記載の化合物もしくはその塩、またはそのプロドラッグを含有する医薬；
［４Ａ］式（Ｉ’）
【００４８】
【化２０】
2013535408.tif 000022
【００４９】
〔式中、
環Ａ’は、置換されていてもよい５〜７員複素環を示し、
環Ｂ’は、環構成原子として炭素原子以外に1個の窒素原子を有し、さらに窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１〜３個のヘテロ原子を有していてもよい、置換されていてもよい５〜８員複素環を示し、
環Ｄ’は、置換されていてもよい非芳香族炭化水素環、置換されていてもよい非芳香族複素環、置換されていてもよい芳香族炭化水素環、または、置換されていてもよい芳香族複素環を示し、
Ｗ’は、置換されていてもよいＣ１−３アルキレン、または置換されていてもよいＣ２−３アルケニレンを示し、
Ｌ’は、結合手、または、主鎖の原子数が１〜８個であるスペーサーを示し、
ｎは、０、１または２を示す。〕
で表される化合物もしくはその塩、またはそのプロドラッグを含有する、ＡＭＰＡ受容体機能増強剤；
［５Ａ］うつ、統合失調症または注意欠陥多動性障害の予防または治療薬である、［４Ａ］記載のＡＭＰＡ受容体機能増強剤；
［６Ａ］哺乳動物に対して、［４Ａ］で定義された式（Ｉ’）で表される化合物もしくはその塩、またはそのプロドラッグを有効量投与することを特徴とする、うつ、統合失調症または注意欠陥多動性障害の予防方法、または治療方法；
［７Ａ］うつ、統合失調症または注意欠陥多動性障害の予防または治療薬を製造するための、［４Ａ］で定義された式（Ｉ’）で表される化合物もしくはその塩、またはそのプロドラッグの使用；
［８Ａ］うつ、統合失調症または注意欠陥多動性障害の予防または治療における使用のための、［４Ａ］で定義された式（Ｉ’）で表される化合物もしくはその塩、またはそのプロドラッグ；
［９Ａ］［１］〜［１７］のいずれか１に記載の化合物またはその塩を含有する医薬；
［１０Ａ］ＡＭＰＡ受容体機能増強薬である、［９Ａ］記載の医薬；
［１１Ａ］うつ、統合失調症、アルツハイマー病または注意欠陥多動性障害の予防薬または治療薬である、［９Ａ］記載の医薬；
［１２Ａ］哺乳動物に対して、［１］〜［１７］のいずれか１に記載の化合物またはその塩を有効量投与することを特徴とする、ＡＭＰＡ受容体機能増強方法；
［１３Ａ］哺乳動物に対して、［１］〜［１７］のいずれか１に記載の化合物またはその塩を有効量投与することを特徴とする、うつ、統合失調症、アルツハイマー病または注意欠陥多動性障害の予防方法または治療方法；
［１３Ｂ］哺乳動物に対して、
９−(４−フェノキシフェニル)−３，４−ジヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，２，４］チアジアジン  ２，２−ジオキシド；
９−［４−（４−メチルフェノキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，２，４］チアジアジン  ２，２−ジオキシド；
９−［４−（シクロヘキシルオキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，２，４］チアジアジン  ２，２−ジオキシド；または
９−［４−（シクロヘキシルオキシ）フェニル］−７−メチル−３，４−ジヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］チアジアジン  ２，２−ジオキシドまたはその塩
を有効量投与することを特徴とする、うつの予防方法または治療方法；
［１３Ｃ］哺乳動物に対して、
９−(４−フェノキシフェニル)−３，４−ジヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，２，４］チアジアジン  ２，２−ジオキシド；
９−［４−（４−メチルフェノキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，２，４］チアジアジン  ２，２−ジオキシド；
９−［４−（シクロヘキシルオキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，２，４］チアジアジン  ２，２−ジオキシド；または
９−［４−（シクロヘキシルオキシ）フェニル］−７−メチル−３，４−ジヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］チアジアジン  ２，２−ジオキシドまたはその塩
を有効量投与することを特徴とする、統合失調症の予防方法または治療方法；
［１３Ｃ’］哺乳動物に対して、
９−(４−フェノキシフェニル)−３，４−ジヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，２，４］チアジアジン  ２，２−ジオキシド；
９−［４−（４−メチルフェノキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，２，４］チアジアジン  ２，２−ジオキシド；
９−［４−（シクロヘキシルオキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，２，４］チアジアジン  ２，２−ジオキシド；または
９−［４−（シクロヘキシルオキシ）フェニル］−７−メチル−３，４−ジヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］チアジアジン  ２，２−ジオキシドまたはその塩
を有効量投与することを特徴とする、統合失調症における陽性症状の予防方法または治療方法；
［１３Ｃ’’］哺乳動物に対して、
９−(４−フェノキシフェニル)−３，４−ジヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，２，４］チアジアジン  ２，２−ジオキシド；
９−［４−（４−メチルフェノキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，２，４］チアジアジン  ２，２−ジオキシド；
９−［４−（シクロヘキシルオキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，２，４］チアジアジン  ２，２−ジオキシド；または
９−［４−（シクロヘキシルオキシ）フェニル］−７−メチル−３，４−ジヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］チアジアジン  ２，２−ジオキシドまたはその塩
を有効量投与することを特徴とする、統合失調症における陰性症状の予防方法または治療方法；
［１３Ｃ’’’］哺乳動物に対して、
９−(４−フェノキシフェニル)−３，４−ジヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，２，４］チアジアジン  ２，２−ジオキシド；
９−［４−（４−メチルフェノキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，２，４］チアジアジン  ２，２−ジオキシド；
９−［４−（シクロヘキシルオキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，２，４］チアジアジン  ２，２−ジオキシド；または
９−［４−（シクロヘキシルオキシ）フェニル］−７−メチル−３，４−ジヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］チアジアジン  ２，２−ジオキシドまたはその塩
を有効量投与することを特徴とする、統合失調症における認知機能障害の予防方法または治療方法；
［１３Ｄ］哺乳動物に対して、
９−(４−フェノキシフェニル)−３，４−ジヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，２，４］チアジアジン  ２，２−ジオキシド；
９−［４−（４−メチルフェノキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，２，４］チアジアジン  ２，２−ジオキシド；
９−［４−（シクロヘキシルオキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，２，４］チアジアジン  ２，２−ジオキシド；または
９−［４−（シクロヘキシルオキシ）フェニル］−７−メチル−３，４−ジヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］チアジアジン  ２，２−ジオキシドまたはその塩
を有効量投与することを特徴とする、アルツハイマー病の予防方法または治療方法；
［１３Ｅ］哺乳動物に対して、
９−(４−フェノキシフェニル)−３，４−ジヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，２，４］チアジアジン  ２，２−ジオキシド；
９−［４−（４−メチルフェノキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，２，４］チアジアジン  ２，２−ジオキシド；
９−［４−（シクロヘキシルオキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，２，４］チアジアジン  ２，２−ジオキシド；または
９−［４−（シクロヘキシルオキシ）フェニル］−７−メチル−３，４−ジヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］チアジアジン  ２，２−ジオキシドまたはその塩
を有効量投与することを特徴とする、注意欠陥多動性障害の予防方法または治療方法；
［１４Ａ］ＡＭＰＡ受容体機能増強薬を製造するための、［１］〜［１７］のいずれか１に記載の化合物またはその塩の使用；
［１５Ａ］うつ、統合失調症、アルツハイマー病または注意欠陥多動性障害の予防薬または治療薬を製造するための、［１］〜［１７］のいずれか１に記載の化合物またはその塩の使用；
［１６Ａ］ＡＭＰＡ受容体機能増強における使用のための、［１］〜［１７］のいずれか１に記載の化合物またはその塩；
［１７Ａ］うつ、統合失調症、アルツハイマー病または注意欠陥多動性障害の予防または治療のための、［１］〜［１７］のいずれか１に記載の化合物またはその塩の使用。
【発明の効果】
【００５０】
本発明によれば、ＡＭＰＡ受容体機能増強作用を有し、うつ、統合失調症、アルツハイマー病又は注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）等の予防又は治療薬として有用な化合物が提供される。
【図面の簡単な説明】
【００５１】
【図１】図１のグラフは、化合物A,B,C,DによるMAP誘発運動量亢進に対する阻害作用を示す。
【００５２】
（発明の詳細な説明）
本発明を以下に詳細に説明する。
【００５３】
本明細書中、化学構造式中の水素原子は、化学分野の慣例に従い、表記を省略する場合がある。
【００５４】
本明細書中、特に断りのない限り、「ハロゲン原子」としては、例えば、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素が挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「ハロゲン化されていてもよい」または「ハロゲノ」とは、置換基として１個以上（例、１〜３個）のハロゲン原子を有していてもよいことを意味する。
【００５５】
本明細書中、特に断りのない限り、「非芳香族炭化水素環」としては、例えば、Ｃ３−８シクロアルカン、Ｃ５−８シクロアルケン、Ｃ５−８シクロアルカジエン、および炭素数５〜８の橋かけ環炭化水素等の炭素数３〜８の非芳香族炭化水素環が挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ３−８シクロアルカン」としては、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、およびシクロオクタンが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ５−８シクロアルケン」としては、例えば、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、およびシクロオクテンが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ５−８シクロアルカジエン」としては、例えば、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタジエン、およびシクロオクタジエンが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「炭素数５〜８の橋かけ環炭化水素」としては、例えば、ビシクロ［２．１．０］ペンタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［３．２．１］オクタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン、およびトリシクロ［２．２．１．０］ヘプタンが挙げられる。
【００５６】
本明細書中、特に断りのない限り、「芳香族炭化水素環」としては、例えば、炭素数６〜１４の芳香族炭化水素環が挙げられ、その具体例としては、ベンゼン環、ナフタレン環、アントラセン環、およびフェナントレン環が挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「芳香族炭化水素環」は、単環性、２環性、または３環性であってよい。
【００５７】
本明細書中、特に断りのない限り、「複素環」としては、例えば、窒素原子（Ｎ）、硫黄原子（Ｓ）および酸素原子（Ｏ）から選ばれるヘテロ原子を１〜４個含有する３〜１４員複素環が挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「複素環」としては、例えば、非芳香族複素環、および芳香族複素環が挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「非芳香族複素環」としては、例えば、単環式非芳香族複素環、および縮合非芳香族複素環が挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「単環式非芳香族複素環」としては、例えば、オキシラン環、アゼチジン環、オキセタン環、チエタン環、ピロリジン環、ジヒドロフラン環、テトラヒドロフラン環、テトラヒドロチオフェン環、イミダゾリジン環、オキサゾリジン環、イソオキサゾリン環、ピペリジン環、ジヒドロピラン環、テトラヒドロピラン環、テトラヒドロチオピラン環、モルホリン環、チオモルホリン環、ピペラジン環、ジヒドロオキサジン環、テトラヒドロオキサジン環、ジヒドロピリミジン環、テトラヒドロピリミジン環、アゼパン環、オキセパン環、チエパン環、オキサゼパン環、チアゼパン環、アゾカン環、オキソカン環、チオカン環、オキサゾカン環、およびチアゾカン環等の３〜８員非芳香族複素環が挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「縮合非芳香族複素環」としては、炭素数３〜８の非芳香族炭化水素環、ベンゼン環、単環式非芳香族複素環、および５または６員芳香族複素環から選択される１または２個の環と縮合している、単環式非芳香族複素環が挙げられ、その具体例としては、例えば、ジヒドロインドール、ジヒドロイソインドール、ジヒドロベンゾフラン、ジヒドロベンゾジオキシン、ジヒドロベンゾジオキセピン、テトラヒドロベンゾフラン、クロメン、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ジヒドロフタラジン、テトラヒドロベンゾアゼピン等の２環式縮合非芳香族複素環が挙げられる。
【００５８】
本明細書中、特に断りのない限り、「芳香族複素環」としては、例えば、単環式芳香族複素環、および縮合芳香族複素環が挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「単環式芳香族複素環」としては、例えば、フラン環、チオフェン環、ピロール環、オキサゾール環、イソオキサゾール環、チアゾール環、イソチアゾール環、イミダゾール環、ピラゾール環、１，２，３−オキサジアゾール環、１，２，４−オキサジアゾール環、１，３，４−オキサジアゾール環、フラザン環、１，２，３−チアジアゾール環、１，２，４−チアジアゾール環、１，３，４−チアジアゾール環、１，２，３−トリアゾール環、１，２，４−トリアゾール環、テトラゾール環、ピリジン環、ピリダジン環、ピリミジン環、ピラジン環、およびトリアジン環等の５または６員芳香族複素環が挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「縮合芳香族複素環」としては、例えば、ベンゼン環、および５または６員芳香族複素環から選択される１または２個の環と縮合している、単環式芳香族複素環が挙げられ、その具体例としては、例えば、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンズオキサゾール、ベンズイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンズイミダゾール、ベンゾトリアゾール、インドール、インドリジン、インダゾール、ピロロピラジン（例、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン、ピロロ［１，２−ａ］ピラジン）、ピラゾロピリジン（例、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン）、イミダゾピリジン（例、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン、２Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン）、トリアゾロピリジン（例、１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン、１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン、［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン）、イミダゾピラジン（例、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン、イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン）、トリアゾロピラジン（例、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン）、ピラゾロピリジン（例、１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン）、ピラゾロチオフェン（例、２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］チオフェン）、ピラゾロトリアジン（例、ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン）等の２環式縮合複素環が挙げられる。
【００５９】
本明細書中、特に断りのない限り、「アルキル（基）」としては、例えば、Ｃ１−６アルキル（基）が挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ１−６アルキル（基）」としては、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、およびヘキシルが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル（基）」とは、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル（基）を意味し、その具体例としては、トリフルオロメチルが挙げられる。
【００６０】
本明細書中、特に断りのない限り、「アルケニル（基）」としては、例えば、Ｃ２−６アルケニル（基）が挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ２−６アルケニル（基）」としては、例えば、ビニル、１−プロペン−１−イル、２−プロペン−１−イル、イソプロペニル、２−ブテン−１−イル、４−ペンテン−１−イル、および５−へキセン−１−イルが挙げられる。
【００６１】
本明細書中、特に断りのない限り、「アルキニル（基）」としては、例えば、Ｃ２−６アルキニル基が挙げられる。「Ｃ２−６アルキニル（基）」としては、例えば、エチニル、１−プロピン−１−イル、２−プロピン−１−イル、４−ペンチン−１−イル、および５−へキシン−１−イルが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ２−６アルキニル（基）」としては、例えば、シクロプロピルエチニルが挙げられる。
【００６２】
本明細書中、特に断りのない限り、「非芳香族環状炭化水素基」としては、例えば、それぞれ１個以上（好ましくは１個または２個）の炭化水素環と縮合していてもよい、Ｃ３−７シクロアルキル（基）、Ｃ３−７シクロアルケニル（基）、およびＣ４−１０シクロアルカジエニル（基）が挙げられる。
当該「炭化水素環」としては、例えば、前記「非芳香族炭化水素環」、および前記「芳香族炭化水素環」が挙げられる。
【００６３】
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ３−７シクロアルキル（基）」としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチルが挙げられる。
【００６４】
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ３−７シクロアルケニル（基）」としては、例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、およびシクロヘプテニルが挙げられる。
【００６５】
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ４−１０シクロアルカジエニル（基）」としては、例えば、シクロブタジエニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプタジエニル、シクロオクタジエニル、シクロノナジエニル、およびシクロデカジエニルが挙げられる。
【００６６】
本明細書中、特に断りのない限り、「芳香族環状炭化水素基」は、単環性、２環性、または３環性であってよい。
本明細書中、特に断りのない限り、「芳香族環状炭化水素基」としては、例えば、Ｃ６−１４アリール（基）等が挙げられ、その具体例としては、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、２−ビフェニルイル、３−ビフェニルイル、４−ビフェニルイル、および２−アントリルが挙げられる。
【００６７】
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ７−１６アラルキル（基）」としては、例えば、ベンジル、フェネチル、ジフェニルメチル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル、２，２−ジフェニルエチル、３−フェニルプロピル、４−フェニルブチル、５−フェニルペンチル、２−ビフェニルイルメチル、３−ビフェニルイルメチル、および４−ビフェニルイルメチルが挙げられる。
【００６８】
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ６−１４アリール−Ｃ２−６アルケニル（基）」としては、例えば、スチリルが挙げられる。
【００６９】
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ１−７アルキレン（基）」（すなわち、Ｃ１−６アルカンジイル基）としては、例えば、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、２−ブテニレン、２−メチルテトラメチレン、ペンタメチレン、およびヘキサメチレンが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ２−７アルキレン（基）」としては、例えば、前記「Ｃ１−７アルキレン（基）」のうちの炭素数２〜７のアルキレン（基）が挙げられ、「Ｃ１−３アルキレン（基）」としては、例えば、前記「Ｃ１−７アルキレン（基）」のうちの炭素数１〜３のアルキレン（基）が挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ２−６アルケニレン（基）」としては、例えば、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝Ｃ（Ｃ２Ｈ５）−）が挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ２−３アルケニレン（基）」としては、例えば、前記「Ｃ１−６アルケニレン（基）」のうちの炭素数２〜３のアルケニレン（基）が挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ２−６アルキニレン（基）」としては、例えば、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−が挙げられる。
【００７０】
本明細書中、特に断りのない限り、「複素環基」（および置換基中の複素環部分）は、非芳香族複素環基、または芳香族複素環基（すなわち、ヘテロアリール基）である。
本明細書中、特に断りのない限り、「複素環基」は、単環性、２環性、または３環性であってよい。
本明細書中、特に断りのない限り、「複素環基」は、例えば、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１〜４個含有する３〜１４員の複素環基等である。
【００７１】
本明細書中、特に断りのない限り、「非芳香族複素環基」は、飽和、または不飽和であってよい。
本明細書中、特に断りのない限り、「非芳香族複素環基」としては、例えば、３〜１４員非芳香族複素環基が挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「３〜１４員非芳香族複素環基」としては、例えば、５または６員環と縮合してもよい、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１〜４個含有する３〜６員非芳香族複素環基が挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１〜４個含有する３〜６員非芳香族複素環基」としては、例えば、テトラヒドロフリル、オキサゾリジニル、イミダゾリニル（例、１−イミダゾリニル、２−イミダゾリニル、４−イミダゾリニル）、アジリジニル（例、１−アジリジニル、２−アジリジニル）、アゼチジニル（例、１−アゼチジニル、２−アゼチジニル）、ピロリジニル（例、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル）、ピペリジニル（例、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル）、アゼパニル（例、１−アゼパニル、２−アゼパニル、３−アゼパニル、４−アゼパニル）、アゾカニル（例、１−アゾカニル、２−アゾカニル、３−アゾカニル、４−アゾカニル）、ピペラジニル（例、１，４−ピペラジン−１−イル、１，４−ピペラジン−２−イル）、ジアゼピニル（例、１，４−ジアゼピン−１−イル、１，４−ジアゼピン−２−イル、１，４−ジアゼピン−５−イル、１，４−ジアゼピン−６−イル）、ジアゾカニル（例、１，４−ジアゾカン−１−イル、１，４−ジアゾカン−２−イル、１，４−ジアゾカン−５−イル、１，４−ジアゾカン−６−イル、１，５−ジアゾカン−１−イル、１，５−ジアゾカン−２−イル、１，５−ジアゾカン−３−イル）、テトラヒドロピラニル（例、テトラヒドロピラン−４−イル）、モルホリニル（例、４−モルホリニル）、チオモルホリニル（例、４−チオモルホリニル）、２−オキサゾリジニル、ジヒドロフリル、ジヒドロピラニル、およびジヒドロキノリル、および２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール−１−イルが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「５または６員環」としては、例えば、炭素数５または６の炭化水素環（例、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエン、ベンゼン）および５または６員の複素環が挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「５または６員複素環」としては、例えば、前記した「複素環」のうち、５または６員のものが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「５または６員環と縮合した、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１〜４個含有する３〜６員非芳香族複素環基」としては、例えば、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール−１−イルが挙げられる。
【００７２】
本明細書中、特に断りのない限り、「芳香族複素環基」としては、例えば、５または６員の単環性芳香族複素環基、および５〜１０員の芳香族縮合複素環基が挙げられる。
【００７３】
本明細書中、特に断りのない限り、「５または６員の単環性芳香族複素環基」としては、例えば、ピロリル（例、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル）、フリル（例、２−フリル、３−フリル）、チエニル（例、２−チエニル、３−チエニル）、ピラゾリル（例、１−ピラゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル）、イミダゾリル（例、１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル）、イソオキサゾリル（例、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル）、オキサゾリル（例、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル）、イソチアゾリル（例、３−イソチアゾリル、４−イソチアゾリル、５−イソチアゾリル）、チアゾリル（例、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル）、トリアゾリル（例、１，２，３−トリアゾール−４−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル）、オキサジアゾリル（例、１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）、チアジアゾリル（例、１，２，４−チアジアゾール−３−イル、１，２，４−チアジアゾール−５−イル）、テトラゾリル、ピリジル（例、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）、ピリダジニル（例、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル）、ピリミジニル（例、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル）、およびピラジニル等の、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１〜４個含有する５または６員の単環性芳香族複素環基が挙げられる。
【００７４】
本明細書中、特に断りのない限り、「５〜１０員の芳香族縮合複素環基」としては、例えば、イソインドリル（例、１−イソインドリル、２−イソインドリル、３−イソインドリル、４−イソインドリル、５−イソインドリル、６−イソインドリル、７−イソインドリル）、インドリル（例、１−インドリル、２−インドリル、３−インドリル、４−インドリル、５−インドリル、６−インドリル、７−インドリル）、ベンゾ［ｂ］フラニル（例、２−ベンゾ［ｂ］フラニル、３−ベンゾ［ｂ］フラニル、４−ベンゾ［ｂ］フラニル、５−ベンゾ［ｂ］フラニル、６−ベンゾ［ｂ］フラニル、７−ベンゾ［ｂ］フラニル）、ベンゾ［ｃ］フラニル（例、１−ベンゾ［ｃ］フラニル、４−ベンゾ［ｃ］フラニル、５−ベンゾ［ｃ］フラニル）、ベンゾ［ｂ］チエニル、（例、２−ベンゾ［ｂ］チエニル、３−ベンゾ［ｂ］チエニル、４−ベンゾ［ｂ］チエニル、５−ベンゾ［ｂ］チエニル、６−ベンゾ［ｂ］チエニル、７−ベンゾ［ｂ］チエニル）、ベンゾ［ｃ］チエニル（例、１−ベンゾ［ｃ］チエニル、４−ベンゾ［ｃ］チエニル、５−ベンゾ［ｃ］チエニル）、インダゾリル（例、１−インダゾリル、２−インダゾリル、３−インダゾリル、４−インダゾリル、５−インダゾリル、６−インダゾリル、７−インダゾリル）、ベンゾイミダゾリル（例、１−ベンゾイミダゾリル、２−ベンゾイミダゾリル、４−ベンゾイミダゾリル、５−ベンゾイミダゾリル）、１，２−ベンゾイソオキサゾリル（例、１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル、１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル、１，２−ベンゾイソオキサゾール−５−イル、１，２−ベンゾイソオキサゾール−６−イル、１，２−ベンゾイソオキサゾール−７−イル）、ベンゾオキサゾリル（例、２−ベンゾオキサゾリル、４−ベンゾオキサゾリル、５−ベンゾオキサゾリル、６−ベンゾオキサゾリル、７−ベンゾオキサゾリル）、１，２−ベンゾイソチアゾリル（例、１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル、１，２−ベンゾイソチアゾール−４−イル、１，２−ベンゾイソチアゾール−５−イル、１，２−ベンゾイソチアゾール−６−イル、１，２−ベンゾイソチアゾール−７−イル）、ベンゾチアゾリル（例、２−ベンゾチアゾリル、４−ベンゾチアゾリル、５−ベンゾチアゾリル、６−ベンゾチアゾリル、７−ベンゾチアゾリル）、イソキノリル（例、１−イソキノリル、３−イソキノリル、４−イソキノリル、５−イソキノリル）、キノリル（例、２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、５−キノリル、８−キノリル）、シンノリニル（例、３−シンノリニル、４−シンノリニル、５−シンノリニル、６−シンノリニル、７−シンノリニル、８−シンノリニル）、フタラジニル（例、１−フタラジニル、４−フタラジニル、５−フタラジニル、６−フタラジニル、７−フタラジニル、８−フタラジニル）、キナゾリニル（例、２−キナゾリニル、４−キナゾリニル、５−キナゾリニル、６−キナゾリニル、７−キナゾリニル、８−キナゾリニル）、キノキサリニル（例、２−キノキサリニル、３−キノキサリニル、５−キノキサリニル、６−キノキサリニル、７−キノキサリニル、８−キノキサリニル）、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジル（例、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル（例、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル、およびイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル）等の、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１〜４個含有する５〜１０員の芳香族縮合複素環基が挙げられる。
【００７５】
本明細書中、特に断りのない限り、「アルコキシ（基）」としては、例えば、Ｃ１−６アルコキシ（基）が挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ１−６アルコキシ（基）」としては、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ペンチルオキシ、およびヘキシルオキシが挙げられる。
【００７６】
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ３−７シクロアルキルオキシ（基）」としては、例えば、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシが挙げられる。
【００７７】
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ６−１４アリールオキシ（基）」としては、例えば、フェニルオキシ、１−ナフチルオキシ、２−ナフチルオキシが挙げられる。
【００７８】
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ７−１６アラルキルオキシ（基）」としては、例えば、ベンジルオキシ、およびフェネチルオキシが挙げられる。
【００７９】
本明細書中、特に断りのない限り、「アルキル−カルボニルオキシ（基）」としては、例えば、Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ（基）が挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ（基）」としては、例えば、アセトキシ、およびプロピオニルオキシが挙げられる。
【００８０】
本明細書中、特に断りのない限り、「アルコキシ−カルボニルオキシ（基）」としては、例えば、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルオキシ（基）が挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルオキシ（基）」としては、例えば、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、およびブトキシカルボニルオキシが挙げられる。
【００８１】
本明細書中、特に断りのない限り、「モノ−アルキル−カルバモイルオキシ（基）」としては、例えば、モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ（基）が挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ（基）」としては、例えば、メチルカルバモイルオキシ、およびエチルカルバモイルオキシが挙げられる。
【００８２】
本明細書中、特に断りのない限り、「ジ−アルキル−カルバモイルオキシ（基）」としては、例えば、ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ（基）が挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ（基）」としては、例えば、ジメチルカルバモイルオキシ、およびジエチルカルバモイルオキシが挙げられる。
【００８３】
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ６−１４アリール−カルボニルオキシ（基）」としては、例えば、ベンゾイルオキシ、およびナフチルカルボニルオキシが挙げられる。
【００８４】
本明細書中、特に断りのない限り、「モノ−、またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイルオキシ（基）」としては、例えば、フェニルカルバモイルオキシ、およびナフチルカルバモイルオキシが挙げられる。
【００８５】
本明細書中、特に断りのない限り、「複素環−オキシ（基）」の複素環部分としては、例えば、前述の「複素環基」の同様のものが挙げられる。「複素環−オキシ（基）」として、具体的には、例えば、窒素原子、硫黄原子、および酸素原子から選ばれる１〜５個のヘテロ原子を有する３〜１４員複素環−オキシ（基）が挙げられる。
【００８６】
本明細書中、特に断りのない限り、「芳香族複素環−オキシ（基）」の芳香族複素環部分としては、例えば、前述の「複素環基」の例としての「芳香族複素環基」の同様のものが挙げられる。「芳香族複素環−オキシ（基）」として、具体的には、例えば、窒素原子、硫黄原子、および酸素原子から選ばれる１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１４員芳香族複素環−オキシが挙げられる。
【００８７】
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ基」としては、例えば、メチルスルホニルオキシ、およびエチルスルホニルオキシが挙げられる。
【００８８】
本明細書中、特に断りのない限り、「ハロゲノＣ１−６アルキルスルホニルオキシ基」としては、例えば、ハロゲノメチルスルホニルオキシ、およびハロゲノエチルスルホニルオキシが挙げられる。
【００８９】
本明細書中、特に断りのない限り、「アルキルスルファニル（基）」としては、例えば、Ｃ１−６アルキルスルファニル（基）が挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ１−６アルキルスルファニル（基）」としては、例えば、メチルスルファニル、エチルスルファニル、ｎ−プロピルスルファニル、イソプロピルスルファニル、ｎ−ブチルスルファニル、ｓｅｃ−ブチルスルファニル、およびｔｅｒｔ−ブチルスルファニルが挙げられる。
【００９０】
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ３−７シクロアルキルスルファニル（基）」としては、例えば、シクロプロピルスルファニル、シクロブチルスルファニル、シクロペンチルスルファニル、およびシクロヘキシルスルファニルが挙げられる。
【００９１】
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ６−１４アリールスルファニル（基）」としては、例えば、フェニルスルファニル、１−ナフチルスルファニル、および２−ナフチルスルファニルが挙げられる。
【００９２】
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ７−１６アラルキルスルファニル（基）」としては、例えば、ベンジルスルファニル、およびフェネチルスルファニルが挙げられる。
【００９３】
本明細書中、特に断りのない限り、「複素環−スルファニル（基）」の複素環部分としては、例えば、前述の「複素環基」の同様のものが挙げられる。「複素環−スルファニル（基）」として、具体的には、例えば、窒素原子、硫黄原子、および酸素原子から選ばれる１〜５個のヘテロ原子を有する３〜１４員複素環−スルファニル（基）が挙げられる。
【００９４】
本明細書中、特に断りのない限り、「アルキル−カルボニル（基）」としては、例えば、Ｃ１−６アルキル−カルボニルが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ１−６アルキル−カルボニル（基）」としては、例えば、アセチル、プロピオニル、およびピバロイルが挙げられる。
【００９５】
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ３−７シクロアルキル−カルボニル（基）」としては、例えば、シクロプロピルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、およびシクロヘキシルカルボニルが挙げられる。
【００９６】
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ６−１４アリール−カルボニル（基）」としては、例えば、ベンゾイル、１−ナフトイル、および２−ナフトイルが挙げられる。
【００９７】
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル（基）」としては、例えば、フェニルアセチル、および３−フェニルプロピオニルが挙げられる。
【００９８】
本明細書中、特に断りのない限り、「複素環−カルボニル（基）」の複素環部分としては、例えば、前記の「複素環基」と同様のものが挙げられる。具体的には、窒素原子、硫黄原子、および酸素原子から選ばれる１〜５個のヘテロ原子を有する３〜１４員複素環−カルボニル（基）」が挙げられ、より具体的には、例えば、ピコリノイル、ニコチノイル、イソニコチノイル、２−テノイル、３−テノイル、２−フロイル、３−フロイル、１−モルホリニルカルボニル、４−チオモルホリニルカルボニル、アジリジン−１−イルカルボニル、アジリジン−２−イルカルボニル、アゼチジン−１−イルカルボニル、アゼチジン−２−イルカルボニル、ピロリジン−１−イルカルボニル、ピロリジン−２−イルカルボニル、ピロリジン−３−イルカルボニル、ピペリジン−１−イルカルボニル、ピペリジン−２−イルカルボニル、ピペリジン−３−イルカルボニル、アゼパン−１−イルカルボニル、アゼパン−２−イルカルボニル、アゼパン−３−イルカルボニル、アゼパン−４−イルカルボニル、アゾカン−１−イルカルボニル、アゾカン−２−イルカルボニル、アゾカン−３−イルカルボニル、アゾカン−４−イルカルボニル、１，４−ピペラジン−１−イルカルボニル、１，４−ピペラジン−２−イルカルボニル、１，４−ジアゼパン−１−イルカルボニル、１，４−ジアゼパン−２−イルカルボニル、１，４−ジアゼパン−５−イルカルボニル、１，４−ジアゼパン−６−イルカルボニル、１，４−ジアゾカン−１−イルカルボニル、１，４−ジアゾカン−２−イルカルボニル、１，４−ジアゾカン−５−イルカルボニル、１，４−ジアゾカン−６−イルカルボニル、１，５−ジアゾカン−１−イルカルボニル、１，５−ジアゾカン−２−イルカルボニル、および１，５−ジアゾカン−３−イルカルボニルが挙げられる。
【００９９】
本明細書中、特に断りのない限り、「エステル化されていてもよいカルボキシ（基）」としては、例えば、カルボキシ、置換されていてもよいアルコキシ−カルボニル、置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ−カルボニル、置換されていてもよいＣ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル、置換されていてもよいシリルオキシ−カルボニル（例、ＴＭＳ−Ｏ−ＣＯ−、ＴＥＳ−Ｏ−ＣＯ−、ＴＢＳ−Ｏ−ＣＯ−、ＴＩＰＳ−Ｏ−ＣＯ−、ＴＢＤＰＳ−Ｏ−ＣＯ−）など〕が挙げられる。
【０１００】
本明細書中、特に断りのない限り、「アルコキシ−カルボニル（基）」としては、例えば、「Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル（基）」が挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル（基）」としては、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルが挙げられる。
【０１０１】
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル（基）」としては、例えば、フェノキシカルボニルが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル（基）」としては、例えば、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニルが挙げられる。
【０１０２】
本明細書中、特に断りのない限り、「アルキルスルホニル（基）」としては、例えば、Ｃ１−６アルキルスルホニル（基）が挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ１−６アルキルスルホニル（基）」としては、例えば、メチルスルホニル、およびエチルスルホニルが挙げられる。
【０１０３】
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ３−７シクロアルキルスルホニル（基）」としては、例えば、シクロプロピルスルホニル、シクロブチルスルホニル、シクロペンチルスルホニル、およびシクロヘキシルスルホニルが挙げられる。
【０１０４】
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ６−１４アリールスルホニル（基）」としては、例えば、フェニルスルホニル、１−ナフチルスルホニル、および２−ナフチルスルホニルが挙げられる。
【０１０５】
本明細書中、特に断りのない限り、「複素環−スルホニル（基）」の複素環部分としては、例えば、前述の「複素環基」の同様のものが挙げられる。「複素環−スルホニル（基）」として、具体的には、例えば、窒素原子、硫黄原子、および酸素原子から選ばれる１〜５個のヘテロ原子を有する３〜１４員複素環−スルホニル（基）が挙げられる。
【０１０６】
本明細書中、特に断りのない限り、「アルキルスルフィニル（基）」としては、例えば、Ｃ１−６アルキルスルフィニル（基）が挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ１−６アルキルスルフィニル（基）」としては、例えば、メチルスルフィニル、およびエチルスルフィニルが挙げられる。
【０１０７】
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ３−７シクロアルキルスルフィニル（基）」としては、例えば、シクロプロピルスルフィニル、シクロブチルスルフィニル、シクロペンチルスルフィニル、およびシクロヘキシルスルフィニルが挙げられる。
【０１０８】
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ６−１４アリールスルフィニル（基）」としては、例えば、フェニルスルフィニル、１−ナフチルスルフィニル、および２−ナフチルスルフィニルが挙げられる。
【０１０９】
本明細書中、特に断りのない限り、「複素環−スルフィニル（基）」の複素環部分としては、例えば、前述の「複素環基」の同様のものが挙げられる。「複素環−スルフィニル（基）」として、具体的には、例えば、窒素原子、硫黄原子、および酸素原子から選ばれる１〜５個のヘテロ原子を有する３〜１４員複素環−スルフィニル（基）が挙げられる。
【０１１０】
本明細書中、特に断りのない限り、「アルキル−カルバモイル（基）」としては、例えば、モノ−、またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル（基）が挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「モノ−、またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル（基）」としては、例えば、メチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、エチルカルバモイル、およびプロピルカルバモイルが挙げられる。
【０１１１】
本明細書中、特に断りのない限り、「モノ−、またはジ−アルキルアミノ（基）」としては、例えば、モノ−、またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ（基）が挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「モノ−、またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ（基）」としては、例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジメチルアミノ、およびジエチルアミノが挙げられる。
【０１１２】
本明細書中、特に断りのない限り、「アルキル−カルボニルアミノ（基）」としては、例えば、Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ（基）」としては、例えば、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、およびピバロイルアミノが挙げられる。
【０１１３】
本明細書中、特に断りのない限り、「複素環−アミノ（基）」の「複素環（基）」としては、例えば、前記した「複素環基」と同様のものが用いられ、「複素環−アミノ（基）」としては、例えば、２−ピリジル−アミノが挙げられる。
【０１１４】
本明細書中、特に断りのない限り、「複素環−カルボニルアミノ（基）」の「複素環−カルボニル」としては、例えば、前記した「複素環−カルボニル」と同様のものが用いられ、「複素環−カルボニルアミノ（基）」としては、例えば、ピリジル−カルボニルアミノが挙げられる。
【０１１５】
本明細書中、特に断りのない限り、「複素環−オキシカルボニルアミノ（基）」の「複素環（基）」としては、例えば、前記した「複素環基」と同様のものが用いられ、「複素環−オキシカルボニルアミノ（基）」としては、例えば、２−ピリジル−オキシカルボニルアミノが挙げられる。
【０１１６】
本明細書中、特に断りのない限り、「複素環−スルホニルアミノ（基）」の「複素環（基）」としては、例えば、前記した「複素環基」と同様のものが用いられ、「複素環−スルホニルアミノ（基）」としては、例えば、２−ピリジル−スルホニルアミノが挙げられる。
【０１１７】
本明細書中、特に断りのない限り、「アルコキシ−カルボニルアミノ（基）」としては、例えば、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ（基）が挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ（基）」としては、例えば、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、およびブトキシカルボニルアミノが挙げられる。
【０１１８】
本明細書中、特に断りのない限り、「アルキルスルホニルアミノ（基）」としては、例えば、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ（基）が挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ（基）」としては、例えば、メチルスルホニルアミノ、およびエチルスルホニルアミノが挙げられる。
【０１１９】
本明細書中、特に断りのない限り、「モノ−、またはジ−Ｃ３−７シクロアルキルアミノ（基）」としては、例えば、シクロプロピルアミノ、シクロペンチルアミノ、およびシクロヘキシルアミノが挙げられる。
【０１２０】
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ３−７シクロアルキル−カルボニルアミノ（基）」としては、例えば、シクロプロピルカルボニルアミノ、シクロペンチルカルボニルアミノ、およびシクロヘキシルカルボニルアミノが挙げられる。
【０１２１】
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ３−７シクロアルキルオキシ−カルボニルアミノ（基）」としては、例えば、シクロプロポキシカルボニルアミノ、シクロペンチルオキシカルボニルアミノ、およびシクロヘキシルオキシカルボニルアミノが挙げられる。
【０１２２】
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ３−７シクロアルキルスルホニルアミノ（基）」としては、例えば、シクロプロピルスルホニルアミノ、シクロペンチルスルホニルアミノ、およびシクロヘキシルスルホニルアミノが挙げられる。
【０１２３】
本明細書中、特に断りのない限り、「モノ−、またはジ−Ｃ６−１４アリールアミノ（基）」としては、例えば、フェニルアミノ、およびジフェニルアミノが挙げられる。
【０１２４】
本明細書中、特に断りのない限り、「モノ−、またはジ−Ｃ７−１６アラルキルアミノ（基）」としては、例えば、ベンジルアミノが挙げられる。
【０１２５】
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ６−１４アリール−カルボニルアミノ（基）」としては、例えば、ベンゾイルアミノ、およびナフトイルアミノが挙げられる。
【０１２６】
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ６−１４アリールスルホニルアミノ（基）」としては、例えば、フェニルスルホニルアミノ、２−ナフチルスルホニルアミノ、および１−ナフチルスルホニルアミノが挙げられる。
【０１２７】
以下、本明細書中の化合物の置換基群について説明する。
［置換基Ａ群］
本明細書中、置換基Ａ群は、以下の（１）〜（５２）の置換基からなる。
【０１２８】
（１）ハロゲン原子
（２）ニトロ基
（３）シアノ基
（４）エステル化されていてもよいカルボキシ基
（５）置換されていてもよいアルキル基
（６）置換されていてもよいアルケニル基
（７）置換されていてもよいアルキニル基（例、置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル−Ｃ２−６アルキニル基）
（８）置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル基
（９）置換されていてもよいＣ６−１４アリール基
（１０）置換されていてもよいＣ７−１６アラルキル基
（１１）置換されていてもよいＣ６−１４アリール−Ｃ２−６アルケニル基
（１２）置換されていてもよい複素環基
【０１２９】
（１３）ヒドロキシ基
（１４）置換されていてもよいアルコキシ基
（１５）置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキルオキシ基
（１６）置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ基
（１７）置換されていてもよいＣ７−１６アラルキルオキシ基
（１８）置換されていてもよいアルキル−カルボニルオキシ基
（１９）置換されていてもよいアルコキシ−カルボニルオキシ基
（２０）置換されていてもよいモノ−アルキル−カルバモイルオキシ基
（２１）置換されていてもよいジ−アルキル−カルバモイルオキシ基
（２２）置換されていてもよいＣ６−１４アリール−カルボニルオキシ基
（２３）置換されていてもよいモノ−、またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイルオキシ基
（２４）置換されていてもよい複素環−オキシ基（例、置換されていてもよい芳香族複素環−オキシ基）
（２５）置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニルオキシ基（例、置換されていてもよいハロゲノＣ１−６アルキルスルホニルオキシ基）
【０１３０】
（２６）スルファニル（メルカプト）基
（２７）置換されていてもよいアルキルスルファニル基
（２８）置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキルスルファニル基
（２９）置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルファニル基
（３０）置換されていてもよいＣ７−１６アラルキルスルファニル基
（３１）置換されていてもよい複素環−スルファニル基
【０１３１】
（３２）ホルミル基
（３３）置換されていてもよいアルキル−カルボニル基
（３４）置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル−カルボニル基
（３５）置換されていてもよいＣ６−１４アリール−カルボニル基
（３６）置換されていてもよいＣ７−１６アラルキル−カルボニル基
（３７）置換されていてもよい複素環−カルボニル基
【０１３２】
（３８）置換されていてもよいアルキルスルホニル基
（３９）置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキルスルホニル基
（４０）置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルホニル基
（４１）置換されていてもよい複素環−スルホニル基
（４２）置換されていてもよいアルキルスルフィニル基
（４３）置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキルスルフィニル基
（４４）置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルフィニル基
（４５）置換されていてもよい複素環−スルフィニル基
（４６）スルホ基
【０１３３】
（４７）スルファモイル基
（４８）スルフィナモイル基
（４９）スルフェナモイル基
（５０）チオカルバモイル基
（５１）置換されていてもよいカルバモイル基〔例、置換されていてもよいアルキル−カルバモイルなど〕
【０１３４】
（５２）置換されていてもよいアミノ基
［例、
アミノ、
置換されていてもよいモノ−、またはジ−アルキルアミノ基、
置換されていてもよいモノ−、またはジ−Ｃ３−７シクロアルキルアミノ基、
置換されていてもよいモノ−、またはジ−Ｃ６−１４アリールアミノ基、
置換されていてもよいモノ−、またはジ−Ｃ７−１６アラルキルアミノ基、
置換されていてもよい複素環−アミノ基、
置換されていてもよいＣ６−１４アリール−カルボニルアミノ基、
ホルミルアミノ基、
置換されていてもよいアルキル−カルボニルアミノ基（例、モノ−（Ｃ１−６アルキル−カルボニル）−アミノ基）、
置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル−カルボニルアミノ基、
置換されていてもよい複素環−カルボニルアミノ基、
置換されていてもよいアルコキシ−カルボニルアミノ基、
置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキルオキシ−カルボニルアミノ基、
置換されていてもよい複素環−オキシカルボニルアミノ基、
置換されていてもよいカルバモイルアミノ基、
置換されていてもよいアルキルスルホニルアミノ基、
置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキルスルホニルアミノ基、
置換されていてもよい複素環−スルホニルアミノ基、
置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルホニルアミノ基］
【０１３５】
置換基Ａ群中の、
「置換されていてもよいアルコキシ−カルボニル基」、
「置換されていてもよいアルキル基」、
「置換されていてもよいアルケニル基」、
「置換されていてもよいアルキニル基」、
「置換されていてもよいアルコキシ基」、
「置換されていてもよいアルキル−カルボニルオキシ基」、
「置換されていてもよいアルコキシ−カルボニルオキシ基」、
「置換されていてもよいモノ−アルキル−カルバモイルオキシ基」、
「置換されていてもよいジ−アルキル−カルバモイルオキシ基」、
「置換されていてもよいアルキルスルファニル基」、
「置換されていてもよいアルキル−カルボニル基」、
「置換されていてもよいアルキルスルホニル基」、
「置換されていてもよいアルキルスルフィニル基」、
「置換されていてもよいアルキル−カルバモイル基」、
「置換されていてもよいモノ−、またはジ−アルキルアミノ基」、
「置換されていてもよいアルキル−カルボニルアミノ基」、
「置換されていてもよいモノ−（Ｃ１−６アルキル−カルボニル）−アミノ基」、
「置換されていてもよいアルコキシ−カルボニルアミノ基」、および
「置換されていてもよいアルキルスルホニルアミノ基」の各置換基としては、例えば、下記の置換基Ｂ群から選択される置換基が挙げられる。当該置換基の数は、１個〜置換可能な最大数、より好ましくは１〜３個、更に好ましく１個である。
【０１３６】
また、置換基Ａ群中の、
「置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ−カルボニル基」、
「置換されていてもよいＣ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル基」、
「置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル−Ｃ２−６アルキニル基」、
「置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル基」、
「置換されていてもよいＣ６−１４アリール基」、
「置換されていてもよいＣ７−１６アラルキル基」、
「置換されていてもよいＣ６−１４アリール−Ｃ２−６アルケニル基」、
「置換されていてもよい複素環基」、
「置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキルオキシ基」、
「置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ基」、
「置換されていてもよいＣ７−１６アラルキルオキシ基」、
「置換されていてもよいＣ６−１４アリール−カルボニルオキシ基」、
「置換されていてもよいモノ−、またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイルオキシ基」、
「置換されていてもよい複素環−オキシ基」、
「置換されていてもよい芳香族複素環−オキシ基」、
「置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキルスルファニル基」、
「置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルファニル基」、
「置換されていてもよいＣ７−１６アラルキルスルファニル基」、
「置換されていてもよい複素環−スルファニル基」、
「置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル−カルボニル基」、
「置換されていてもよいＣ６−１４アリール−カルボニル基」、
「置換されていてもよいＣ７−１６アラルキル−カルボニル基」、
「置換されていてもよい複素環−カルボニル基」、
「置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキルスルホニル基」、
「置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルホニル基」、
「置換されていてもよい複素環−スルホニル基」、
「置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキルスルフィニル基」、
「置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルフィニル基」、
「置換されていてもよい複素環−スルフィニル基」、
「置換されていてもよいカルバモイル基」、
「置換されていてもよいアミノ基」、
「置換されていてもよいモノ−またはジ−Ｃ３−８シクロアルキルアミノ基」、
「置換されていてもよいモノ−またはジ−Ｃ６−１４アリールアミノ基」、
「置換されていてもよいモノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキルアミノ基」、
「置換されていてもよい複素環−アミノ基」、
「置換されていてもよいＣ６−１４アリール−カルボニルアミノ基」、
「置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル−カルボニルアミノ基」、
「置換されていてもよい複素環−カルボニルアミノ基」、
「置換されていてもよいＣ３−８シクロアルコキシ−カルボニルアミノ基」、
「置換されていてもよい複素環−オキシカルボニルアミノ基」、
「置換されていてもよいよいカルバモイルアミノ基」、
「置換されていてもよいアルキルスルホニルアミノ基」、
「置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキルスルホニルアミノ基」、
「置換されていてもよい複素環−スルホニルアミノ基」、および
「置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルホニルアミノ基」の各置換基としては、それぞれ、例えば、下記の置換基Ｂ群、および下記の置換基Ｂ’群から選択される置換基が挙げられる。当該置換基の数は、１個〜置換可能な最大数、より好ましくは１〜３個、更に好ましく１個である。
【０１３７】
［置換基Ｂ群］
本明細書中、置換基群Ｂ群は、以下の（ａ）〜（ｂｂ）の置換基からなる。
【０１３８】
（ａ）ハロゲン原子
（ｂ）ヒドロキシ基
（ｃ）ニトロ基
（ｄ）シアノ基
【０１３９】
（ｅ）置換されていてもよいＣ６−１４アリール基〔例えば、ハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル、モノ−、またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、モノ−、またはジ−Ｃ６−１４アリールアミノ、モノ−、またはジ−Ｃ７−１６アラルキルアミノ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ホルミル、Ｃ１−６アルキル−カルボニル、Ｃ３−７シクロアルキル−カルボニル、Ｃ６−１４アリール−カルボニル、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル、Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル、Ｃ１−６アルキルスルファニル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ−、またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル、およびモノ−、またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイルなどからなる群から選択される１個以上（例えば、１〜５個）の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基〕
【０１４０】
（ｆ）置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ基〔例えば、ハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル、モノ−、またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、モノ−、またはジ−Ｃ６−１４アリールアミノ、モノ−、またはジ−Ｃ７−１６アラルキルアミノ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ホルミル、Ｃ１−６アルキル−カルボニル、Ｃ３−７シクロアルキル−カルボニル、Ｃ６−１４アリール−カルボニル、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル、Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル、Ｃ１−６アルキルスルファニル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ−、またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル、およびモノ−、またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイルなどからなる群から選択される１個以上（例えば、１〜５個）の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ基〕
【０１４１】
（ｇ）置換されていてもよいＣ７−１６アラルキルオキシ基〔例えば、ハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル、モノ−、またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、モノ−、またはジ−Ｃ６−１４アリールアミノ、モノ−、またはジ−Ｃ７−１６アラルキルアミノ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ホルミル、Ｃ１−６アルキル−カルボニル、Ｃ３−７シクロアルキル−カルボニル、Ｃ６−１４アリール−カルボニル、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル、Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル、Ｃ１−６アルキルスルファニル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ−、またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル、およびモノ−、またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイルなどからなる群から選択される１個以上（例えば、１〜５個）の置換基で置換されていてもよいＣ７−１６アラルキルオキシ基〕
【０１４２】
（ｈ）置換されていてもよい、窒素原子、硫黄原子、および酸素原子から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有するモノ−、またはジ−５〜１０員複素環基〔例えば、ハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル、モノ−、またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、モノ−、またはジ−Ｃ６−１４アリールアミノ、モノ−、またはジ−Ｃ７−１６アラルキルアミノ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ホルミル、Ｃ１−６アルキル−カルボニル、Ｃ３−７シクロアルキル−カルボニル、Ｃ６−１４アリール−カルボニル、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル、Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル、Ｃ１−６アルキルスルファニル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ−、またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル、およびモノ−、またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイルなどからなる群から選択される１個以上（例えば、１〜５個）の置換基で置換されていてもよい、窒素原子、硫黄原子、および酸素原子から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有するモノ−、またはジ−５〜１０員複素環基（例えば、フリル、ピリジル、チエニル、ピロリジノ、１−ピペリジニル、４−ピペリジル、ピペラジニル、１−モルホリニル、４−チオモルホリニル、アゼパン−１−イル、アゾカン−１−イル、アゾナン−１−イル、３，４−ジヒドロイソキノリン−２−イル）〕
【０１４３】
（ｉ）置換されていてもよいアミノ基〔例えば、それぞれ置換されていてもよいＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１６アラルキル、複素環基、および複素環−アルキルからなる群から選ばれる１、または２個の置換基で置換されていてもよいアミノ基（当該「それぞれ置換されていてもよいＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１６アラルキル、複素環基、および複素環−アルキル」の置換基としては、例えば、ハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル（但し、アルキル、およびアルケニルの置換基ではない）、モノ−、またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、モノ−、またはジ−Ｃ６−１４アリールアミノ、モノ−、またはジ−Ｃ７−１６アラルキルアミノ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ホルミル、Ｃ１−６アルキル−カルボニル、Ｃ３−７シクロアルキル−カルボニル、Ｃ６−１４アリール−カルボニル、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、Ｃ３−７シクロアルキルオキシ−カルボニル、Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル、Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル、Ｃ１−６アルキルスルファニル、Ｃ３−７シクロアルキルスルファニル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ３−７シクロアルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ３−７シクロアルキルスルホニル、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ−、またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル、およびモノ−、またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイルなどが挙げられる。当該置換基の数は１個以上（例えば、１〜５個）である。なお、「複素環基」、および「複素環−アルキル」の「複素環−」は前記の「複素環基」と同様のものが挙げられる。）〕
【０１４４】
（ｊ）Ｃ３−７シクロアルキル
【０１４５】
（ｋ）置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基〔例えば、ハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ、モノ−、またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、モノ−、またはジ−Ｃ６−１４アリールアミノ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ホルミル、Ｃ１−６アルキル−カルボニル、Ｃ３−７シクロアルキル−カルボニル、Ｃ６−１４アリール−カルボニル、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル、Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル、Ｃ１−６アルキルスルファニル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ−、またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル、およびモノ−、またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイル、トリメチルシリル（ＴＭＳ）などからなる群から選択される１個以上（例えば、１〜５個）の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基〕
【０１４６】
（ｌ）ホルミル基
（ｍ）Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチルなど）
（ｎ）Ｃ３−７シクロアルキル−カルボニル基
（ｏ）Ｃ６−１４アリール−カルボニル基
（ｐ）Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基
（ｑ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基
（ｒ）Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル基
（ｓ）Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル基
【０１４７】
（ｔ）Ｃ１−６アルキルスルファニル基
（ｕ）Ｃ１−６アルキルスルフィニル基
（ｖ）Ｃ１−６アルキルスルホニル基
【０１４８】
（ｗ）カルバモイル基
（ｘ）チオカルバモイル基
（ｙ）モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基（例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイルなど）
（ｚ）ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基（例、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、エチルメチルカルバモイルなど）
（ａａ）モノ−、またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイル基（例、フェニルカルバモイル、１−ナフチルカルバモイル、２−ナフチルカルバモイルなど）
（ｂｂ）窒素原子、硫黄原子、および酸素原子から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有するモノ−、またはジ−５〜７員複素環−カルバモイル基（例、２−ピリジルカルバモイル、３−ピリジルカルバモイル、４−ピリジルカルバモイル、２−チエニルカルバモイル、３−チエニルカルバモイルなど）
【０１４９】
［置換基Ｂ’群］
本明細書中、置換基Ｂ’群は、以下の（ａ）〜（ｃ）の置換基からなる。
【０１５０】
（ａ）置換されていてもよいＣ１−６アルキル基〔例えば、ハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、モノ−、またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、モノ−、またはジ−Ｃ６−１４アリールアミノ、モノ−、またはジ−Ｃ７−１６アラルキルアミノ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ホルミル、Ｃ１−６アルキル−カルボニル、Ｃ３−７シクロアルキル−カルボニル、Ｃ６−１４アリール−カルボニル、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル、Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル、Ｃ１−６アルキルスルファニル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ−、またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル、およびモノ−、またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイルなどからなる群から選択される１個以上（例えば、１〜５個）の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基〕
【０１５１】
（ｂ）置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基〔例えば、ハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、モノ−、またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、モノ−、またはジ−Ｃ６−１４アリールアミノ、モノ−、またはジ−Ｃ７−１６アラルキルアミノ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ホルミル、Ｃ１−６アルキル−カルボニル、Ｃ３−７シクロアルキル−カルボニル、Ｃ６−１４アリール−カルボニル、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル、Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル、Ｃ１−６アルキルスルファニル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ−、またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル、およびモノ−、またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイルなどからなる群から選択される１個以上（例えば、１〜５個）の置換基で置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基〕
【０１５２】
（ｃ）置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基〔例えば、ハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、モノ−、またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、モノ−、またはジ−Ｃ６−１４アリールアミノ、モノ−、またはジ−Ｃ７−１６アラルキルアミノ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ホルミル、Ｃ１−６アルキル−カルボニル、Ｃ３−７シクロアルキル−カルボニル、Ｃ６−１４アリール−カルボニル、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル、Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル、Ｃ１−６アルキルスルファニル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ−、またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル、およびモノ−、またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイルなどからなる群から選択される１個以上（例えば、１〜５個）の置換基で置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基〕
【０１５３】
［置換基Ｃ群］
本明細書中、置換基Ｃ群は、以下の（１）〜（６）の置換基からなる。
（１）オキソ基
（２）イミノ基
（３）置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、置換されていてもよいＣ７−１６アラルキル基、置換されていてもよい複素環基、ヒドロキシ基、置換されていてもよいアルコキシ基、置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキルオキシ基、置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ基、置換されていてもよいＣ７−１６アラルキルオキシ基、および置換されていてもよい複素環−オキシ基から選択される１個の置換基で置換されていてもよいイミノ基
（４）置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、置換されていてもよいＣ７−１６アラルキル基、および置換されていてもよい複素環基から選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいメチリデン基
（５）置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキリデン基
（６）置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、置換されていてもよいＣ７−１６アラルキル基、および置換されていてもよい複素環基から選択される１個以上（例、１〜３個）の置換基で置換されていてもよいＣ２−７アルキレン基（当該Ｃ２−７アルキレン基が１個の炭素原子上に２価の基として存在する場合、言い換えれば、当該Ｃ２−７アルキレン基が前記炭素原子上の２個の水素原子を置換する場合、当該Ｃ２−７アルキレン基は前記炭素原子と一緒になって、Ｃ３−８シクロアルカンを形成する）
【０１５４】
置換基Ｃ群を構成する置換基の置換基としての、「置換されていてもよいアルキル基」、「置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル基」、「置換されていてもよいＣ６−１４アリール基」、「置換されていてもよいＣ７−１６アラルキル基」、「置換されていてもよい複素環基」、「置換されていてもよいアルコキシ基」、「置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキルオキシ基」、「置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ基」、「置換されていてもよいＣ７−１６アラルキルオキシ基」、および「置換されていてもよい複素環−オキシ基」としては、それぞれ、置換基Ａ群を構成する置換基として記載したものと同様のものが挙げられる。
【０１５５】
また、「置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキリデン基」の置換基としては、例えば、上記の置換基Ｂ群、および上記の置換基Ｂ’群から選択される置換基が挙げられる。当該置換基の数は、１個〜置換可能な最大数、より好ましくは１〜３個、更に好ましく１個である。
【０１５６】
以下に式（Ｉ）および式（Ｉ’）中の記号を説明する。ここで、記載を簡略化するため、式（Ｉ）中の記号について説明するが、式（Ｉ’）中の各記号は、これに対応する式（Ｉ）中の各記号と同様である。
【０１５７】
環Ａは、置換されていてもよい５〜７員複素環を示す。
環Ａは、好ましくは、置換されていてもよい６員複素環を示す。環Ａは、例えば、環構成原子として炭素原子以外に２個の窒素原子および１個のモノもしくはジオキシド化されていてもよい硫黄原子を有し、置換されていてもよい５〜７員（好ましくは、６員）複素環である。
【０１５８】
Ｗは、置換されていてもよいＣ１−３アルキレン、または置換されていてもよいＣ２−３アルケニレンを示す。
Ｗは、好ましくは、例えば、置換されていてもよいエチレン（−ＣＨ２−ＣＨ２−）であり、より好ましくは、エチレン（−ＣＨ２−ＣＨ２−）である。
【０１５９】
環Ａで表される「置換されていてもよい５〜７員複素環」の「５〜７員複素環」として、具体的には、例えば、４，５−ジヒドロ−１，２，４−チアジアゾール、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，２，４−チアジアジン、４Ｈ−１，２，４−チアジアジン、４，５，６，７−テトラヒドロ−１，２，４−チアジアゼピン、４，５−ジヒドロ−１，２，４−チアジアゼピン、および４，７−ジヒドロ−１，２，４−チアジアゼピン、およびこれらのＳ−モノまたはジオキシドが挙げられる。
【０１６０】
環Ａで表される「置換されていてもよい５〜７員複素環」の置換基としては、前記の置換基Ａ群から選択される置換基が挙げられる。当該置換基の数は、好ましくは、０個（すなわち無置換）、または１〜５個である。
なお、当該置換基が同一原子上に２個存在する場合、この２つの置換基が一緒になって、２価の置換基を形成してもよい。このような２価の置換基としては、前記置換基Ｃ群から選択される置換基が挙げられる。
【０１６１】
環Ａは、好ましくは、例えば、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，２，４−チアジアジン  １，１−ジオキシドである。
【０１６２】
環Ｂは、環構成原子として炭素原子以外に１個の窒素原子を有し、さらに窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１〜３個のヘテロ原子を有していてもよい、置換されていてもよい５〜８員複素環を示す。
【０１６３】
環Ｂで表される「環構成原子として炭素原子以外に１個の窒素原子を有し、さらに窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１〜３個のヘテロ原子を有していてもよい、置換されていてもよい５〜８員複素環」の「環構成原子として炭素原子以外に1個の窒素原子を有し、さらに窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１〜３個のヘテロ原子を有していてもよい５〜８員複素環」としては、非芳香族複素環が挙げられる。当該非芳香族複素環は、飽和または不飽和であってよい。
このような「非芳香族複素環」としては、例えば、ピロリジン環、ピラゾリジン環、イミダゾリジン環、１，３−オキサゾリジン環、イソオキサゾリジン環、１，３−チアゾリジン環、イソチアゾリジン環、ピペリジン環、ピペラジン環、モルホリン環、チオモルホリン環、ヘキサヒドロピリミジン環、ヘキサヒドロピリダジン環、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−オキサジン環、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール環、１，２−ジヒドロピリジン環、１，２−ジヒドロピラジン環、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン環、１，６−ジヒドロピリミジン環、１，６−ジヒドロピリダジン環、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール環、２，３−ジヒドロイソオキサゾール環、２，３−ジヒドロイソチアゾール環、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール環、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール環、２，３−ジヒドロ−１，２，５−オキサジアゾール環、２，３−ジヒドロ−１，２，５−チアジアゾール環、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン環、１，２，３，４−テトラヒドロピリジン環、１，２，３，６−テトラヒドロピラジン環、１，２，３，４−テトラヒドロピラジン環、１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン環、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン環、１，２，５，６−テトラヒドロピリミジン環、１，２，３，６−テトラヒドロピリダジン環、１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン環、１，２，３，４−テトラヒドロピリダジン環、４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン環、１，６−ジヒドロ−１，２，３−トリアジン環、１，６−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン環、アゼパン環、１，４−ジアゼパン環、１，４−オキサゼパン環、１，４−チアゼパン環、アゾカン環、１，４−ジアゾカン環、１，５−ジアゾカン環、１，４−オキサゾカン環、１，５−オキサゾカン環、１，４−チアゾカン環、および１，５−チアゾカン環等が挙げられる。上記の「非芳香族複素環」の構造を以下に示す。
【０１６４】
【化２１】
2013535408.tif 000023
【０１６５】
環Ｂで表される「環構成原子として炭素原子以外に１個の窒素原子を有し、さらに窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１〜３個のヘテロ原子を有していてもよい、置換されていてもよい５〜８員複素環」の置換基としては、前記の置換基Ａ群から選択される置換基が挙げられる。当該置換基の数は、好ましくは、０個（すなわち無置換）、または１〜５個である。
なお、当該置換基が同一原子上に２個存在する場合、この２つの置換基が一緒になって、２価の置換基を形成してもよい。このような２価の置換基としては、前記置換基Ｃ群から選択される置換基が挙げられる。
【０１６６】
環Ｂは、好ましくは、例えば、環構成原子として炭素原子以外に１個の窒素原子を有し、さらに窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１個のヘテロ原子を有していてもよく、フッ素原子、ヒドロキシ基、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキコキシ基およびＣ１−６アルキル−カルボニル基から選ばれる置換基で置換されていてもよい６員複素環であり、より好ましくは、環構成原子として炭素原子以外に１個の窒素原子を有し、さらに１〜３個の窒素原子を有していてもよく、フッ素原子、ヒドロキシ基、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキコキシ基およびＣ１−６アルキル−カルボニル基から選ばれる置換基で置換されていてもよい６員複素環である。
当該「置換されていてもよい６員複素環」は、好ましくは、例えば、１，２−ジヒドロピリジン環、１，２−ジヒドロピラジン環、ピペラジン環およびピペリジン環である。
当該「置換されていてもよい６員複素環」の置換基は、好ましくは、例えば、フッ素原子、ヒドロキシ基、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキコキシ基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基である。
【０１６７】
環Ｄは、置換されていてもよい非芳香族炭化水素環、置換されていてもよい非芳香族複素環、置換されていてもよい芳香族炭化水素環、または、置換されていてもよい芳香族複素環を示す。
【０１６８】
環Ｄで表される「置換されていてもよい非芳香族炭化水素環」の「非芳香族炭化水素環」としては、前記したものが挙げられる。
環Ｄで表される「置換されていてもよい非芳香族複素環」の「非芳香族複素環」としては、前記したものが挙げられる。
環Ｄで表される「置換されていてもよい芳香族炭化水素環」の「芳香族炭化水素環」としては、前記したものが挙げられる。
環Ｄで表される「置換されていてもよい芳香族複素環」の「芳香族複素環」としては、前記したものが挙げられる。
【０１６９】
環Ｄで表される「置換されていてもよい非芳香族炭化水素環」、「置換されていてもよい非芳香族複素環」、「置換されていてもよい芳香族炭化水素環」、および「置換されていてもよい芳香族複素環」の置換基としては、それぞれ、前記の置換基Ａ群から選択される置換基が挙げられる。当該置換基の数は、好ましくは、０個（すなわち無置換）、または１〜５個である。
なお、当該置換基が同一原子上に２個存在する場合、この２つの置換基が一緒になって、２価の置換基を形成してもよい。このような２価の置換基としては、前記置換基Ｃ群から選択される置換基が挙げられる。
【０１７０】
環Ｄは、好ましくは、
それぞれ置換されていてもよい、炭素数６〜１４の芳香族炭化水素環、５または６員芳香族複素環、あるいは２環式縮合複素環である。
【０１７１】
当該「炭素数６〜１４の芳香族炭化水素環」、当該「５または６員芳香族複素環」、および当該「２環式縮合複素環」としては、それぞれ、前記したものが挙げられる。
あるいは、環Ｄは、好ましくは、それぞれ置換されていてもよい、３−８員単環式非芳香族炭化水素環、６−１４員芳香族炭化水素環、６−１４員非芳香族炭化水素環、５−６員単環式芳香族複素環、３−８員単環式非芳香族複素環、８−１４員縮合芳香族複素環または６−１４員縮合非芳香族複素環である。
環Ｄは、特に好ましくは、例えば、それぞれ置換されていてもよい、Ｃ３−７シクロアルカン、Ｃ６−１４アレーン（例、ベンゼン環、ナフタレン環）、ジヒドロナフタレン環、テトラヒドロナフタレン環、ジヒドロインデン環、アゼチジン環、ピペリジン環、フラン環、ピリジン環、ピラゾール環、１，２，４−オキサジアゾール環、ジヒドロベンゾジオキシン環、ジヒドロベンゾフラン環、ベンゾジオキソール環、ベンゾフラン環、インドール環、キノリン環、ベンゾイミダゾール環、ベンゾチアゾール環、インダゾール環、ジベンゾチオフェン環またはチオフェン環である。
環Ｄの置換基としては、好ましくは、例えば、
ハロゲン原子、
シアノ基、
１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
Ｃ３−７シクロアルキル基、
Ｃ６−１４アリール基、
１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
Ｃ６−１４アリールオキシ基、
Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、および
モノ−、またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基
からなる群から選択される１〜３個の置換基であり、
あるいは、例えば、
（１）ハロゲン原子；
（２）シアノ；
（３）ヒドロキシ；
（４）オキソ；
（５）１）ハロゲン原子、２）ハロゲン原子およびＣ１−６アルキルから選ばれる置換基で置換されていてもよいフェニルおよび３）Ｃ１−６アルコキシカルボニルから選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；
（６）Ｃ１−６アルコキシカルボニルまたはフェニルで置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル；
（７）Ｃ１−６アルキル−カルボニル；
（８）Ｃ１−６アルコキシで置換されていてもよいフェニル−カルボニル；
（９）フェニルで置換されたＣ２−６アルケニル；
（１０）ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルおよびＣ１−６アルコキシから選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいフェニル；
（１１）ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、およびＣ３−７シクロアルキルから選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいピラゾール；
（１２）ピロリジン；
（１３）ジヒドロベンゾフラン；
（１４）モルホリン；
（１５）ハロゲン原子で置換されたオキセタン；
（１６）ハロゲン原子またはＣ１−６アルキルで置換されたスルファニル；
（１７）ハロゲン原子で置換されたＣ１−６アルキルスルホニルオキシ；
（１８）ジ−Ｃ１−６アルキルカルバモイル；
（１９）４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン；
（２０）ハロゲン原子、Ｃ３−７シクロアルキル、ハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル、テトラヒドロフランおよびテトラヒドロピランから選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ；
（２１）Ｃ１−６アルキル、オキソまたはＣ２−６アルキレンジオキシで置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキルオキシ；
（２２）Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよいＣ３−７シクロアルケニルオキシ；
（２３）ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、およびハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシから選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいフェニルオキシ；
（２４）ハロゲン原子、またはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキルで置換されていてもよいピリジルオキシ；
（２５）Ｃ１−６アルキルで置換されたシリルオキシ；
（２６）テトラヒドロフラニルオキシ；
（２７）テトラヒドロピラニルオキシ；および
（２８）ジヒドロベンゾフラニルオキシ；
からなる群から選択される１〜３個の置換基である。
【０１７２】
Ｌは、結合手、または、主鎖の原子数が１〜８個であるスペーサーを示す。
Ｌで示される「主鎖の原子数が１〜８個であるスペーサー」における「主鎖」とは、環Ｄの環構成原子と環Ｂの環構成原子とを結ぶ２価の直鎖を意味する。当該「主鎖」は、炭素原子およびヘテロ原子（例、窒素原子、酸素原子、硫黄原子等）から選ばれる１〜８個の原子からなり、飽和であっても不飽和であってもよい。主鎖を構成する窒素原子は置換基（例、Ｃ１−６アルキル基）で置換されていてもよい。また、Ｓはオキシド化されていてもよい。
【０１７３】
Ｌで示される「主鎖の原子数が１〜８個であるスペーサー」は、好ましくは、例えば、−Ｙａ−Ｘａ−、−Ｘａ−Ｙａ−、または−Ｙａ−Ｘａ−Ｙb−
（Ｘａは、結合手、−Ｏ−、−ＮＲａ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−ＣＯ−ＮＲａ−、−ＮＲａ−ＣＯ−、−ＳＯ２−ＮＲａ−、−ＮＲａ−ＳＯ２−、−ＮＲａ−ＣＯ−ＮＲｂ−、−ＮＲａ−ＣＯＯ−、または−ＯＣＯ−ＮＲａ−を示し；
ｎは、０、１または２を示し；
ＹａおよびＹbは、同一または異なって、それぞれ、結合手、置換されていてもよいＣ１−６アルキレン基、Ｃ２−６アルケニレン基、またはＣ２−６アルキニレン基を示し；
Ｒａは、水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、または置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基を示す。）
である。
【０１７４】
Ｌは、好ましくは、例えば、結合手、−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＯ−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、Ｃ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレン、またはＣ２−６アルキニレンであり、特に好ましくは、結合手である。
【０１７５】
ｎは、０、１または２を示す。
ｎは、好ましくは、例えば、２である。
【０１７６】
本明細書中で説明される置換基、部分、及び環などの好ましい例は、より好ましくは、組み合わせて用いられる。
【０１７７】
化合物（Ｉ’）として好ましくは、例えば、Ｌが結合手であり、かつ環Ｄが置換されていてもよいベンゼン環である化合物である。
【０１７８】
化合物（Ｉ’）として好ましくは、例えば、次の化合物（Ｉ−Ａ）である。
［化合物（Ｉ−Ａ）］
式（Ｉ−Ａ）
【０１７９】
【化２２】
2013535408.tif 000024
【０１８０】
〔式中、
環Ｂは、環構成原子として炭素原子以外に１個の窒素原子を有し、さらに窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１個のヘテロ原子を有していてもよく、置換されていてもよい６員複素環を示し、
環Ｄは、
ハロゲン原子、
シアノ基、
１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
Ｃ３−７シクロアルキル基、
Ｃ６−１４アリール基、
１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
Ｃ６−１４アリールオキシ基、
Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、および
モノ−、またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基
からなる群から選択される１〜３個の置換基で、それぞれ置換されていてもよい、
炭素数６〜１４の芳香族炭化水素環、５または６員芳香族複素環、あるいは２環式縮合複素環を示し、
Ｌは、結合手、−Ｏ−、−ＣＯ−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、Ｃ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレン、またはＣ２−６アルキニレンを示し、
ｎは、２を示す。〕
で表される化合物またはその塩。
化合物（Ｉ−Ａ）として、なかでも好ましくは、環Ｂが、環構成原子として炭素原子以外に１個の窒素原子を有し、さらに窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１個のヘテロ原子を有していてもよく、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい６員複素環を示す化合物またはその塩である。
【０１８１】
本発明の別の実施態様において、化合物（Ｉ）のうち、
環Ａ及び環Ｂが、いずれも置換されていてもよい６員環を示し、
環Ｂが、環構成原子として炭素原子以外に１個の窒素原子を有し、さらに１〜３個の窒素原子を有していてもよく、
Ｌが、結合手、−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＯ−ＮＨ−、−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、Ｃ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレンまたはＣ２−６アルキニレンを示す、
化合物（以下、化合物（Ｉ−ｉ）と称する場合がある。）が好ましい。
【０１８２】
上記化合物（Ｉ−ｉ）のうち、
Ｗが、置換されていてもよい−ＣＨ２−ＣＨ２−を示し、
ｎが２を示す、
化合物（以下、化合物（Ｉ−ｉｉ）と称する場合がある。）がより好ましい。
【０１８３】
また、化合物（Ｉ−ｉ）〜（Ｉ−ｉｉ）のうち、
式（Ｉ）の部分構造式：
【０１８４】
【化２３】
2013535408.tif 000025
【０１８５】
が、
【０１８６】
【化２４】
2013535408.tif 000026
【０１８７】
であり、
環Ｂが、
ハロゲン原子；
ヒドロキシ；
ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；
Ｃ１−６アルコキシ；および
Ｃ１−６アルキル−カルボニル
から選ばれる置換基で置換されていてもよい、
化合物（以下、化合物（Ｉ−ｉｉｉ）と称する場合がある。）がより好ましい。
【０１８８】
あるいは、化合物（Ｉ−ｉ）〜（Ｉ−ｉｉｉ）のうち、
式（Ｉ）の部分構造式：
【０１８９】
【化２５】
2013535408.tif 000027
【０１９０】
が、
【０１９１】
【化２６】
2013535408.tif 000028
【０１９２】
であり、
環Ｂが、ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから選ばれる置換基で置換されていてもよい、
化合物（以下、化合物（Ｉ−ｉｖ）と称する場合がある。）がより好ましい。
【０１９３】
あるいは、化合物（Ｉ−ｉ）〜（Ｉ−ｉｖ）のうち、
式（Ｉ）の部分構造式：
【０１９４】
【化２７】
2013535408.tif 000029
【０１９５】
が、
【０１９６】
【化２８】
2013535408.tif 000030
【０１９７】
であり、
環Ｂが、Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよい、
化合物（以下、化合物（Ｉ−ｖ）と称する場合がある。）がより好ましい。
【０１９８】
あるいは、化合物（Ｉ−ｉ）〜（Ｉ−ｖ）のうち、
Ｌが、結合手、−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−、Ｃ１−６アルキレンまたはＣ２−６アルキニレンである、
化合物（以下、化合物（Ｉ−ｖｉ）と称する場合がある。）がより好ましい。
【０１９９】
あるいは、化合物（Ｉ−ｉ）〜（Ｉ−ｖｉ）のうち、
Ｌが、結合手である、
化合物（以下、化合物（Ｉ−ｖｉｉ）と称する場合がある。）がより好ましい。
【０２００】
あるいは、化合物（Ｉ−ｉ）〜（Ｉ−ｖｉｉ）のうち、
環Ｄが、置換されていてもよい３−８員単環式非芳香族炭化水素環、置換されていてもよい６−１４員芳香族炭化水素環、置換されていてもよい６−１４員非芳香族炭化水素環、置換されていてもよい５−６員単環式芳香族複素環、置換されていてもよい３−８員単環式非芳香族複素環、置換されていてもよい８−１４員縮合芳香族複素環または置換されていてもよい６−１４員縮合非芳香族複素環である、
化合物（以下、化合物（Ｉ−ｖｉｉｉ）と称する場合がある。）がより好ましい。
【０２０１】
あるいは、化合物（Ｉ−ｉ）〜（Ｉ−ｖｉｉｉ）のうち、
環Ｄが、
置換されていてもよいＣ３−７シクロアルカン、
置換されていてもよいＣ６−１４アレーン、
置換されていてもよいジヒドロナフタレン、
置換されていてもよいテトラヒドロナフタレン、
置換されていてもよいジヒドロインデン、
置換されていてもよいチオフェン、
置換されていてもよいアゼチジン、
置換されていてもよいピペリジン、
置換されていてもよいフラン、
置換されていてもよいピリジン、
置換されていてもよいピラゾール、
置換されていてもよい１，２，４−オキサジアゾール、
置換されていてもよいジヒドロベンゾジオキシン、
置換されていてもよいジヒドロベンゾフラン、
置換されていてもよいベンゾジオキソール、
置換されていてもよいベンゾフラン、
置換されていてもよいインドール、
置換されていてもよいキノリン、
置換されていてもよいベンゾイミダゾール、
置換されていてもよいベンゾチアゾール、
置換されていてもよいインダゾール、または
置換されていてもよいジベンゾチオフェン
である、化合物（以下、化合物（Ｉ−ｉｘ）と称する場合がある。）がより好ましい。
【０２０２】
あるいは、化合物（Ｉ−ｉ）〜（Ｉ−ｉｘ）のうち、
環Ｄが、
（１）ハロゲン原子；
（２）シアノ；
（３）ヒドロキシ；
（４）オキソ；
（５）１）ハロゲン原子、２）ハロゲン原子およびＣ１−６アルキルから選ばれる置換基で置換されていてもよいフェニルおよび３）Ｃ１−６アルコキシカルボニルから選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；
（６）Ｃ１−６アルコキシカルボニルまたはフェニルで置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル；
（７）Ｃ１−６アルキル−カルボニル；
（８）Ｃ１−６アルコキシで置換されていてもよいフェニル−カルボニル；
（９）フェニルで置換されたＣ２−６アルケニル；
（１０）ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルおよびＣ１−６アルコキシから選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいフェニル；
（１１）ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、およびＣ３−７シクロアルキルから選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいピラゾール；
（１２）ピロリジン；
（１３）ジヒドロベンゾフラン；
（１４）モルホリン；
（１５）ハロゲン原子で置換されたオキセタン；
（１６）ハロゲン原子またはＣ１−６アルキルで置換されたスルファニル；
（１７）ハロゲン原子で置換されたＣ１−６アルキルスルホニルオキシ；
（１８）ジ−Ｃ１−６アルキルカルバモイル；
（１９）４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン；
（２０）ハロゲン原子、Ｃ３−７シクロアルキル、ハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル、テトラヒドロフランおよびテトラヒドロピランから選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ；
（２１）Ｃ１−６アルキル、オキソまたはＣ２−６アルキレンジオキシで置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキルオキシ；
（２２）Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよいＣ３−７シクロアルケニルオキシ；
（２３）ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、およびハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシから選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいフェニルオキシ；
（２４）ハロゲン原子、またはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキルで置換されていてもよいピリジルオキシ；
（２５）Ｃ１−６アルキルで置換されたシリルオキシ；
（２６）テトラヒドロフラニルオキシ；
（２７）テトラヒドロピラニルオキシ；および
（２８）ジヒドロベンゾフラニルオキシ；
から選ばれる１〜４個の置換基で置換されていてもよい、Ｃ３−７シクロアルカン、Ｃ６−１４アレーン、ジヒドロナフタレン、テトラヒドロナフタレン、ジヒドロインデン、チオフェン、アゼチジン、ピペリジン、フラン、ピリジン、ピラゾール、１，２，４−オキサジアゾール、ジヒドロベンゾジオキシン、ジヒドロベンゾフラン、ベンゾジオキソール、ベンゾフラン、インドール、キノリン、ベンゾイミダゾール、ベンゾチアゾール、インダゾールまたはジベンゾチオフェンである、
化合物（以下、化合物（Ｉ−ｘ）と称する場合がある。）がより好ましい。
【０２０３】
あるいは、化合物（Ｉ−ｉ）〜（Ｉ−ｉｘ）のうち、
環Ｄが、それぞれ置換されていてもよい、Ｃ３−７シクロアルカン、ベンゼン、ナフタレン、ピリジンまたはチオフェンである、
化合物（以下、化合物（Ｉ−ｘｉ）と称する場合がある。）がより好ましい。
【０２０４】
あるいは、化合物（Ｉ−ｉ）〜（Ｉ−ｘｉ）のうち、
環Ｄが、
（１）ハロゲン原子；
（２）シアノ；
（３）ヒドロキシ；
（４）１）ハロゲン原子、２）ハロゲン原子およびＣ１−６アルキルから選ばれる置換基で置換されていてもよいフェニルおよび３）Ｃ１−６アルコキシカルボニルから選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；
（５）Ｃ１−６アルコキシカルボニルまたはフェニルで置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル；
（６）Ｃ１−６アルキル−カルボニル；
（７）Ｃ１−６アルコキシで置換されていてもよいフェニル−カルボニル；
（８）フェニルで置換されたＣ２−６アルケニル；
（９）ハロゲン原子またはＣ１−６アルキルで置換されていてもよいフェニル；
（１０）ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、およびＣ３−７シクロアルキルから選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいピラゾール；
（１１）ピロリジン；
（１２）ジヒドロベンゾフラン；
（１３）モルホリン；
（１４）ハロゲン原子で置換されたオキセタン；
（１５）ハロゲン原子またはＣ１−６アルキルで置換されたスルファニル；
（１６）ハロゲン原子で置換されたＣ１−６アルキルスルホニルオキシ；
（１７）ジ−Ｃ１−６アルキルカルバモイル；
（１８）４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン；
（１９）ハロゲン原子、Ｃ３−７シクロアルキル、ハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル、テトラヒドロフランおよびテトラヒドロピランから選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ；
（２０）Ｃ１−６アルキル、オキソまたはＣ２−６アルキレンジオキシで置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキルオキシ；
（２１）Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよいＣ３−７シクロアルケニルオキシ；
（２２）ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、およびハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシから選ばれる置換基で置換されていてもよいフェニルオキシ；
（２３）ハロゲン原子、またはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキルで置換されていてもよいピリジルオキシ；
（２４）Ｃ１−６アルキルで置換されたシリルオキシ；
（２５）テトラヒドロフラニルオキシ；
（２６）テトラヒドロピラニルオキシ；および
（２７）ジヒドロベンゾフラニルオキシ
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいベンゼンである、
化合物（以下、化合物（Ｉ−ｘｉｉ）と称する場合がある。）がより好ましい。
【０２０５】
あるいは、化合物（Ｉ−ｉ）〜（Ｉ−ｘｉｉ）のうち、
環Ｄが、
（１）ハロゲン原子；
（２）ヒドロキシ；
（３）１）ハロゲン原子、２）ハロゲン原子およびＣ１−６アルキルから選ばれる置換基で置換されていてもよいフェニルから選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；
（４）Ｃ３−７シクロアルキル；
（５）フェニル−カルボニル；
（６）フェニルで置換されたＣ２−６アルケニル；
（７）ハロゲン原子またはＣ１−６アルキルで置換されていてもよいフェニル；
（８）ピロリジン；
（９）ジヒドロベンゾフラン；
（１０）ハロゲン原子で置換されたＣ１−６アルキルスルホニルオキシ；
（１１）ハロゲン原子、Ｃ３−７シクロアルキル、ハロゲン原子で置換されたフェニル、テトラヒドロフランおよびテトラヒドロピランから選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ；
（１２）Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキルオキシ；
（１３）Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよいＣ３−７シクロアルケニルオキシ；
（１４）ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシから選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいフェニルオキシ；
（１５）ハロゲン原子、またはハロゲン原子で置換されたＣ１−６アルキルで置換されたピリジルオキシ；
（１６）テトラヒドロフラニルオキシ；
（１７）テトラヒドロピラニルオキシ；および
（１８）ジヒドロベンゾフラニルオキシ
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいベンゼンである、
化合物（以下、化合物（Ｉ−ｘｉｉｉ）と称する場合がある。）がより好ましい。
【０２０６】
あるいは、化合物（Ｉ−ｉ）〜（Ｉ−ｉｉｉ）および（Ｉ−ｖｉｉｉ）〜（Ｉ−ｉｘ）のうち、
式（Ｉ）の部分構造式：
【０２０７】
【化２９】
2013535408.tif 000031
【０２０８】
が、
【０２０９】
【化３０】
2013535408.tif 000032
【０２１０】
であり、
環Ｂが、
ハロゲン原子；
ヒドロキシ；
ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；
Ｃ１−６アルコキシ；および
Ｃ１−６アルキル−カルボニル
から選ばれる置換基で置換されていてもよく、
環Ｄが、
（１）ハロゲン原子；
（２）シアノ；
（３）ヒドロキシ；
（４）オキソ；
（５）置換されていてもよいＣ１−６アルキル；
（６）置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル；
（７）置換されたカルボニル；
（８）置換されたＣ２−６アルケニル；
（９）置換されていてもよいＣ６−１４アリール；
（１０）置換されていてもよいＣ７−１６アラルキル；
（１１）置換されていてもよいピラゾール
（１２）ピロリジン；
（１３）ジヒドロベンゾフラン；
（１４）モルホリン；
（１５）置換されたオキセタン；
（１６）置換されたスルファニル；
（１７）置換されたＣ１−６アルキルスルホニルオキシ；
（１８）ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル；
（１９）置換されたジオキサボロラン；
（２０）置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ；
（２１）Ｃ３−７シクロアルキルオキシ；
（２２）置換されていてもよいＣ３−７シクロアルケニルオキシ；
（２３）置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ；
（２４）置換されていてもよいＣ７−１６アラルキルオキシ；
（２５）置換されていてもよいピリジルオキシ；
（２６）置換されたシリルオキシ；
（２７）テトラヒドロフラニルオキシ；
（２８）テトラヒドロピラニルオキシ；および
（２９）ジヒドロベンゾフラニルオキシ
から選ばれる１〜４個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、Ｃ３−７シクロアルカン、Ｃ６−１４アレーン、ジヒドロナフタレン、テトラヒドロナフタレン、ジヒドロインデン、チオフェン、アゼチジン、ピペリジン、フラン、ピリジン、ピラゾール、１，２，４−オキサジアゾール、ジヒドロベンゾジオキシン、ジヒドロベンゾフラン、ベンゾジオキソール、ベンゾフラン、インドール、キノリン、ベンゾイミダゾール、ベンゾチアゾール、インダゾールまたはジベンゾチオフェンを示し、
Ｌが、結合手、−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＯ−ＮＨ−、−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、Ｃ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレンまたはＣ２−６アルキニレンを示す、
化合物（以下、化合物（Ｉ−ｘｉｖ）と称する場合がある。）がより好ましい。
【０２１１】
あるいは、化合物（Ｉ−ｉ）〜（Ｉ−ｉｉｉ）および（Ｉ−ｖｉｉｉ）〜（Ｉ−ｘ）のうち、
式（Ｉ）の部分構造式：
【０２１２】
【化３１】
2013535408.tif 000033
【０２１３】
が、
【０２１４】
【化３２】
2013535408.tif 000034
【０２１５】
であり、
環Ｂが、
ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）；
ヒドロキシ；
ハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていていてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル）；
Ｃ１−６アルコキシ（例、メトキシ）；および
Ｃ１−６アルキル−カルボニル（例、メチルカルボニル）
から選ばれる置換基で置換されていてもよく、
環Ｄが、
（１）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）；
（２）シアノ；
（３）ヒドロキシ；
（４）オキソ；
（５）１）ハロゲン原子（例、フッ素原子）、２）ハロゲン原子（例、フッ素原子）およびＣ１−６アルキル（例、メチル）から選ばれる置換基で置換されていてもよいフェニルおよび３）Ｃ１−６アルコキシカルボニル（例、メトキシカルボニル）から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル）；
（６）Ｃ１−６アルコキシカルボニル（例、メトキシカルボニル）またはフェニルで置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル）；
（７）Ｃ１−６アルキル−カルボニル（例、メチルカルボニル）；
（８）Ｃ１−６アルコキシ（例、メトキシ）で置換されていてもよいフェニル−カルボニル；
（９）フェニルで置換されたＣ２−６アルケニル（例、ビニル）；
（１０）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、Ｃ１−６アルキル（例、メチル）、Ｃ３−７シクロアルキルおよびＣ１−６アルコキシ（例、メトキシ）から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいフェニル；
（１１）ハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル）、およびＣ３−７シクロアルキル（例、シクロプロピル）から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいピラゾール；
（１２）ピロリジン；
（１３）ジヒドロベンゾフラン；
（１４）モルホリン；
（１５）ハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されたオキセタン；
（１６）ハロゲン原子（例、フッ素原子）またはＣ１−６アルキル（例、メチル）で置換されたスルファニル；
（１７）ハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されたＣ１−６アルキルスルホニルオキシ（例、メチルスルホニルオキシ）；
（１８）ジ−Ｃ１−６アルキルカルバモイル（例、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル）；
（１９）４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン；
（２０）ハロゲン原子（例、フッ素原子）、Ｃ３−７シクロアルキル（例、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル）、ハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいフェニル、テトラヒドロフランおよびテトラヒドロピランから選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ネオペントキシ、１−エチルプロポキシ）；
（２１）Ｃ１−６アルキル（例、メチル）、オキソまたはＣ２−６アルキレンジオキシ（例、１，２−エチレンジオキシ）で置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキルオキシ（例、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ）；
（２２）Ｃ１−６アルキル（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ３−７シクロアルケニルオキシ（例、シクロヘキセニルオキシ）；
（２３）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、シアノ、ヒドロキシ、ハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル）、およびハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ（例、メトキシ、イソプロポキシ、ブトキシ）から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいフェニルオキシ；
（２４）ハロゲン原子（例、塩素原子）、またはハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル）で置換されていてもよいピリジルオキシ；
（２５）Ｃ１−６アルキル（例、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル）で置換されたシリルオキシ；
（２６）テトラヒドロフラニルオキシ；
（２７）テトラヒドロピラニルオキシ；および
（２８）ジヒドロベンゾフラニルオキシ
から選ばれる１〜４個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、Ｃ３−７シクロアルカン（例、シクロヘキサン）、Ｃ６−１４アレーン（例、ベンゼン、ナフタレン）、ジヒドロナフタレン、テトラヒドロナフタレン、ジヒドロインデン、チオフェン、アゼチジン、ピペリジン、フラン、ピリジン、ピラゾール、１，２，４−オキサジアゾール、ジヒドロベンゾジオキシン、ジヒドロベンゾフラン、ベンゾジオキソール、ベンゾフラン、インドール、キノリン、ベンゾイミダゾール、ベンゾチアゾール、インダゾールまたはジベンゾチオフェンを示し、
Ｌが、結合手、−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＯ−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＨ−ＮＨ−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）−、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）−ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＨ２−Ｓ−、−ＣＨ２−ＳＯ−、−ＣＨ２−ＳＯ２−、Ｃ１−６アルキレン（例、エチレン）、Ｃ２−６アルケニレン（例、エテニレン）またはＣ２−６アルキニレン（例、エチニレン）を示す、
化合物（以下、化合物（Ｉ−ｘｖ）と称する場合がある。）がより好ましい。
【０２１６】
あるいは、化合物（Ｉ−ｉ）〜（Ｉ−ｉｖ）、（Ｉ−ｖｉｉｉ）〜（Ｉ−ｘｉ）および（Ｉ−ｘｉｖ）〜（Ｉ−ｘｖ）のうち、
式（Ｉ）の部分構造式：
【０２１７】
【化３３】
2013535408.tif 000035
【０２１８】
が、
【０２１９】
【化３４】
2013535408.tif 000036
【０２２０】
であり、
環Ｂが、ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから選ばれる置換基（好ましくは１〜２個）で置換されていてもよく、
環Ｄが、
（１）ハロゲン原子；
（２）ヒドロキシ；
（３）１）ハロゲン原子、２）ハロゲン原子およびＣ１−６アルキルから選ばれる置換基（好ましくは１〜３個）で置換されていてもよいフェニルから選ばれる置換基（好ましくは１〜３個）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；
（４）Ｃ３−７シクロアルキル；
（５）フェニル−カルボニル；
（６）フェニル（好ましくは１〜２個）で置換されたＣ２−６アルケニル；
（７）ハロゲン原子（好ましくは１〜３個）またはＣ１−６アルキル（好ましくは１〜３個）で置換されていてもよいフェニル；
（８）ピロリジン；
（９）ジヒドロベンゾフラン；
（１０）ハロゲン原子（好ましくは１〜３個）で置換されたＣ１−６アルキルスルホニルオキシ；
（１１）ハロゲン原子、Ｃ３−７シクロアルキル、ハロゲン原子（好ましくは１〜３個）で置換されたフェニル、テトラヒドロフランおよびテトラヒドロピランから選ばれる置換基（好ましくは１〜３個）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ；
（１２）Ｃ１−６アルキル（好ましくは１〜３個）で置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキルオキシ；
（１３）Ｃ１−６アルキル（好ましくは１〜３個）で置換されていてもよいＣ３−７シクロアルケニルオキシ；
（１４）ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、ハロゲン原子（好ましくは１〜３個）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシから選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいフェニルオキシ；
（１５）ハロゲン原子（好ましくは１〜３個）、またはハロゲン原子（好ましくは１〜３個）で置換されたＣ１−６アルキル（好ましくは１〜３個）で置換されたピリジルオキシ；
（１６）テトラヒドロフラニルオキシ；
（１７）テトラヒドロピラニルオキシ；および
（１８）ジヒドロベンゾフラニルオキシ
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい、Ｃ３−７シクロアルカン、ベンゼン、ナフタレン、ピリジンまたはチオフェンを示し、
Ｌが、結合手、−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＯ−ＮＨ−、Ｃ１−６アルキレン、またはＣ２−６アルキニレンを示す、
化合物（以下、化合物（Ｉ−ｘｖｉ）と称する場合がある。）がより好ましい。
【０２２１】
あるいは、化合物（Ｉ−ｉ）〜（ｘｖｉ）のうち、
式（Ｉ）の部分構造式：
【０２２２】
【化３５】
2013535408.tif 000037
【０２２３】
が、
【０２２４】
【化３６】
2013535408.tif 000038
【０２２５】
であり、
環Ｂが１個のＣ１−６アルキルで置換されていてもよく、
環Ｄが、
（１）１個のＣ３−７シクロアルキルオキシ、または
（２）Ｃ１−６アルキルでモノ置換されていてもよいフェニルオキシ
でモノ置換されていてもよいベンゼンを示し、
Ｌが結合手を示す、
化合物（以下、化合物（Ｉ−ｘｖｉｉ）と称する場合がある。）がより好ましい。
【０２２６】
あるいは、化合物（Ｉ−ｉ）〜（ｘｖｉ）のうち、
式（Ｉ）の部分構造式：
【０２２７】
【化３７】
2013535408.tif 000039
【０２２８】
が、
【０２２９】
【化３８】
2013535408.tif 000040
【０２３０】
であり、
環ＢがＣ１−６アルキル（好ましくは１〜２個）で置換されていてもよく、
環Ｄが、
（１）ハロゲン原子；
（２）ヒドロキシ；
（３）１）ハロゲン原子、２）ハロゲン原子（好ましくは１〜３個）およびＣ１−６アルキル（好ましくは１〜３個）から選ばれる置換基（好ましくは１〜３個）で置換されていてもよいフェニルから選ばれる置換基（好ましくは１〜３個）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；
（４）Ｃ１−６アルコキシカルボニル（好ましくは１〜２個）またはフェニル（好ましくは１〜２個）で置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル；
（５）フェニル−カルボニル；
（６）フェニル（好ましくは１〜２個）で置換されたＣ２−６アルケニル；
（７）ハロゲン原子（好ましくは１〜３個）またはＣ１−６アルキル（好ましくは１〜３個）で置換されていてもよいフェニル；
（８）ピロリジン；
（９）ジヒドロベンゾフラン；
（１０）ハロゲン原子（好ましくは１〜３個）で置換されたＣ１−６アルキルスルホニルオキシ；
（１１）ハロゲン原子、Ｃ３−７シクロアルキル、ハロゲン原子（好ましくは１〜３個）で置換されたフェニル、テトラヒドロフランおよびテトラヒドロピランから選ばれる置換基（好ましくは１〜３個）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ;
（１２）Ｃ１−６アルキル（好ましくは１〜３個）で置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキルオキシ；
（１３）Ｃ１−６アルキル（好ましくは１〜３個）で置換されていてもよいＣ３−７シクロアルケニルオキシ；
（１４）ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、ハロゲン原子（好ましくは１〜３個）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシから選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいフェニルオキシ；
（１５）ハロゲン原子、またはハロゲン原子（好ましくは１〜３個）で置換されたＣ１−６アルキルで置換（好ましくは１〜３個）されたピリジルオキシ；
（１６）テトラヒドロフラニルオキシ；
（１７）テトラヒドロピラニルオキシ；および
（１８）ジヒドロベンゾフラニルオキシ
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいベンゼンを示し、
Ｌが結合手を示す、
化合物（以下、化合物（Ｉ−ｘｖｉｉｉ）と称する場合がある。）がより好ましい。
【０２３１】
あるいは、化合物（Ｉ−ｉ）〜（Ｉ−ｉｉｉ）、（Ｉ−ｖｉｉｉ）〜（Ｉ−ｘ）および（Ｉ−ｘｉｖ）〜（Ｉ−ｘｖ）のうち、
式（Ｉ）の部分構造式：
【０２３２】
【化３９】
2013535408.tif 000041
【０２３３】
が、
【０２３４】
【化４０】
2013535408.tif 000042
【０２３５】
であり、
環Ｂが、
ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）；
ハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル）；および
Ｃ１−６アルコキシ（例、メトキシ）
から選ばれる置換基で置換されていてもよく、
環Ｄが、
（１）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）；
（２）ヒドロキシ；
（３）オキソ；
（４）１）ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および２）ハロゲン原子（例、フッ素原子）およびＣ１−６アルキル（例、メチル）から選ばれる置換基で置換されていてもよいフェニルから選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル、イソプロピル、ブチル、イソブチル）；
（５）フェニルで置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル（例、シクロブチル）；
（６）Ｃ１−６アルキル−カルボニル（例、メチルカルボニル）；
（７）Ｃ１−６アルコキシ（例、メトキシ）で置換されていてもよいフェニル−カルボニル；
（８）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、Ｃ１−６アルキル（例、メチル）、およびＣ１−６アルコキシ（例、メトキシ）から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいフェニル；
（９）ハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル）、およびＣ３−７シクロアルキル（例、シクロプロピル）から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいピラゾール；
（１０）ピロリジン；
（１１）モルホリン；
（１２）ハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されたオキセタン；
（１３）Ｃ１−６アルキル（例、メチル）で置換されたスルファニル；
（１４）ハロゲン原子（例、フッ素原子）、ハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されたフェニル、テトラヒドロフランおよびテトラヒドロピランから選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ネオペントキシ、１−エチルプロポキシ）；
（１５）オキソで置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキルオキシ（例、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ）；
（１６）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、シアノ、ヒドロキシ、ハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル）、およびＣ１−６アルコキシ（例、メトキシ）から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいフェニルオキシ；
（１７）ハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル）で置換されたピリジルオキシ；および
（１８）ジヒドロベンゾフラニルオキシ
から選ばれる１〜３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、Ｃ３−７シクロアルカン（例、シクロヘキサン）、Ｃ６−１４アレーン（例、ベンゼン、ナフタレン）、テトラヒドロナフタレン、ジヒドロインデン、チオフェン、ピリジン、インドールまたはベンゾチアゾールを示し、
Ｌが、結合手、−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＯ−ＮＨ−、Ｃ１−６アルキレン（例、エチレン）、Ｃ２−６アルケニレン（例、エテニレン）またはＣ２−６アルキニレン（例、エチニレン）を示す、
化合物（以下、化合物（Ｉ−ｘｉｘ）と称する場合がある。）がより好ましい。
【０２３６】
また、本発明の別の実施態様において、化合物（Ｉ）のうち、
環Ｄが、
（１）Ｃ３−７シクロアルキルオキシ、または
（２）１個のＣ１−６アルキルで置換されていてもよいフェニルオキシ
でモノ置換されていてもよいベンゼンである、
化合物（以下、化合物（Ｉ−ｘｉｘ）と称する場合がある。）が好ましい。
【０２３７】
化合物（Ｉ）の具体例としては、実施例の化合物が挙げられ、中でも、
９−(４−フェノキシフェニル)−３，４−ジヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，２，４］チアジアジン  ２，２−ジオキシドまたはその塩；
９−［４−（４−メチルフェノキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，２，４］チアジアジン  ２，２−ジオキシドまたはその塩；
９−［４−（シクロヘキシルオキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，２，４］チアジアジン  ２，２−ジオキシドまたはその塩；および
９−［４−（シクロヘキシルオキシ）フェニル］−７−メチル−３，４−ジヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］チアジアジン  ２，２−ジオキシドまたはその塩
が好ましい。
【０２３８】
化合物（Ｉ'）が塩である場合、このような塩としては、例えば、金属塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。金属塩の好適な例としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩などのアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩などが挙げられる。有機塩基との塩の好適な例としては、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、２，６−ルチジン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩が挙げられる。無機酸との塩の好適な例としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が挙げられる。有機酸との塩の好適な例としては、例えば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの塩が挙げられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えば、アルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げられる。このうち、薬学的に許容し得る塩が好ましい。例えば、化合物内に酸性官能基を有する場合にはアルカリ金属塩（例、ナトリウム塩、カリウム塩など）、アルカリ土類金属塩（例、カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩など）などの無機塩、アンモニウム塩など、また、化合物内に塩基性官能基を有する場合には、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸など無機酸との塩、または酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの有機酸との塩が挙げられる。
化合物（Ｉ'）が、互変異性体、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体などの異性体を有する場合には、いずれか一方の異性体も混合物も本発明の化合物に包含される。さらに、化合物（Ｉ'）に光学異性体が存在する場合には、ラセミ体から分割された光学異性体も化合物（Ｉ'）に包含される。
化合物（Ｉ'）は、結晶であってもよく、結晶形が単一であっても結晶形混合物であっても化合物（Ｉ'）に包含される。
化合物（Ｉ'）は、薬学的に許容され得る共結晶または共結晶塩であってもよい。ここで、共結晶または共結晶塩とは、各々が異なる物理的特性（例えば、構造、融点、融解熱、吸湿性、溶解性および安定性等）を持つ、室温で二種またはそれ以上の独特な固体から構成される結晶性物質を意味する。共結晶または共結晶塩は、自体公知の共結晶化法に従い製造することができる。
化合物（Ｉ'）は、溶媒和物（例えば、水和物など）であっても、無溶媒和物であってもよく、いずれも化合物（Ｉ'）に包含される。
同位元素（例、２Ｈ，３Ｈ，１１Ｃ，１４Ｃ，１８Ｆ，３５Ｓ，１２５Ｉなど）などで標識、または置換された化合物も、化合物（Ｉ'）に包含される。同位元素で標識または置換された化合物は、例えば、陽電子断層法（Ｐｏｓｉｔｒｏｎ  Ｅｍｉｓｓｉｏｎ  Ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ，ＰＥＴ）において使用するトレーサー（ＰＥＴトレーサー）として用いることができ、医療診断などの分野において有用である。
【０２３９】
［製造方法］
本発明の化合物（Ｉ）の製造法を、以下に説明する。なお、化合物（Ｉ）を包含する化合物（Ｉ’）もまた、ここで説明する化合物（Ｉ）の製造法に従って、製造することができる。
【０２４０】
本発明の化合物（Ｉ）は、例えば以下の反応式で示される方法またはこれに準じた方法などにより得られる。反応式中の化合物の各記号は、前記と同意義を示す。なお、式中の化合物は、塩を形成している場合も含み、このような塩としては、例えば化合物（Ｉ’）の塩と同様のものなどが挙げられる。また、各工程で得られた化合物は反応液のまま、あるいは粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、それ自体が公知の手段、例えば、抽出、濃縮、中和、濾過、蒸留、再結晶、蒸留、クロマトグラフィーなどの分離手段により容易に精製することができる。あるいは、式中の化合物は、市販品をそのまま用いることもできる。
【０２４１】
以下にその反応式の略図を示した。
【０２４２】
【化４１】
2013535408.tif 000043
【０２４３】
反応式１
【０２４４】
式中、Ｘ、Ｘａ、Ｘｂは脱離基を示し、当該「脱離基」としては、例えば、ハロゲン原子；ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等のスルホニルオキシ基等が挙げられる。Ｘは好ましくは、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子である。Ｘａ、Ｘｂは好ましくは、フッ素、塩素等のハロゲン原子である。Ｘｃはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子を示す。Ｐは保護基を示す。当該「保護基」としては、例えば、ｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔ−ブトキシカーバメート基、１，８−ジアミノナフチル基等が挙げられる。Ｒはシアノ基、エステル基、カルボキシ基、アミド基、アルデヒド基、アシル基、イミノ基、保護されたアミノ基、アルコキシ基、ニトロ基、アジド基、イソシアナート基などの官能基を示す。Ｒ’は、Ｒの変換によって得られる、エステル基、カルボキシ基、アミド基、アルデヒド基、アミノ基、アミジン、ヒドロキシアミジン、アルキルイミデート、ヒドロキシ基、ヒドロキシメチル基などの官能基を示す。また、Ｙは、ＸまたはＲ’と反応してリンカー（Ｌ）を形成することができる、ホウ酸、ホウ酸エステル、ビニルホウ酸、ビニルホウ酸エステル、プロペニルホウ酸、プロペニルホウ酸エステル、マグネシウムハライド、リチウムなどの有機金属官能基；カルボキシ基、エステル基、アミノ基、アルデヒド基、アミド基、ヒドロキシ基、ヒドロキシメチル基、スルファニル（メルカプト）基、スルファニルメチル（メルカプトメチル）基、アミノメチル基、イソシアナート基、カーバメート基、エチニル基、ヒドラジド基などの有機官能基；フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子；あるいは水素原子などを示す。特に環Ｄが飽和環の場合、Ｙは環構成炭素原子と形成するカルボニル基や、環を構成する窒素原子自体を表す場合もある。Ｒ１は置換されてもよいアルキル基、アルキルカルボニル基、または保護基を、Ｒ２はヒドロキシ基、置換されてもよいアルキル基、または重水素を、Ｒ３は置換されてもよいアルキル基をそれぞれ示す。Ｂａ環は、Ｂ環の定義中に包含される不飽和環を示し、Ｂｂ環は、Ｂ環の定義中に包含される飽和環を示す。なお、式中の環Ａ、環Ｂ、環Ｄ、Ｌ、Ｗは請求項で定義した内容と同義である。
【０２４５】
以下、前記の反応式の略図に沿って、化合物（Ｉ）の製造方法を説明する。
【０２４６】
［工程１］
化合物（ＩＩａ’）は、市販品をそのまま用いることもでき、公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することもできる。例えば、工程１で、化合物（ＩＩａ）より、シアン化金属などの求核試薬とのカップリング反応や求核置換反応、あるいは、有機金属などと反応させた後、二酸化炭素などの求電子試薬と反応させることなどにより製造することができる。
【０２４７】
シアン化金属などの求核試薬とのカップリング反応は、例えば、塩基およびパラジウム試薬または銅試薬を用いて行われる。必要に応じて、ホスフィンリガンドを用いてもよい。
【０２４８】
この反応で用いられる塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属；炭酸水素ナトリウム等の炭酸水素アルカリ金属；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属；炭酸セシウム等のセシウム塩；リン酸三カリウム等のリン酸アルカリ金属；水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属；ナトリウムアミド；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド；トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−エチルＮ−イソプロピルプロパン−２−アミン、ジイソプロピルアミン等のアミン；ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、ＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン）等の環状アミン等が挙げられる。
【０２４９】
パラジウム試薬としては、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）二塩化物、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、トランス−ジクロロビス（トリ−ｏ−トリルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、トリフルオロ酢酸パラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）等が挙げられる。
【０２５０】
銅触媒としては、例えば、ヨウ化銅、臭化銅、塩化銅、酢酸銅等が挙げられる。
【０２５１】
ホスフィンリガンドとしては、例えば、トリフェニルホスフィン、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，６’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）等が挙げられる。
【０２５２】
この反応は、必要に応じて、例えば、シクロヘキシル−１，２−ジアミン、Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキシル−１，２−ジアミン、あるいは、ピコリン酸等を用いてもよい。
【０２５３】
この反応は、無溶媒で行うか、あるいは、公知の溶媒、例えば、水；メタノール、エタノール等のアルコール類；ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン等のエーテル類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；酢酸エチル等のエステル類；クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類；アセトニトリル等のニトリル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリジノン等のアミド類；アセトン、２−ブタノン等のケトン類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類等の溶媒中で行うことができる。これらの溶媒は、単独で用いてもよく、または適当な比率で混合して用いてもよい。
【０２５４】
この反応は、必要に応じて、窒素、アルゴン等の雰囲気下で行ってもよい。
【０２５５】
この反応では、原料化合物１モルに対して、シアン化金属などの求核試薬の量は、通常、約０．５〜約１０モル、好ましくは、約１〜約５モルであり、塩基の量は、通常、約０．１〜約１００当量、好ましくは、約１〜約５当量であり、パラジウム試薬または銅試薬の量は、通常、約０．０１〜約２当量、好ましくは、約０．０１〜約０．５当量であり、ホスフィンリガンドの量は、通常、約０．０１〜約２当量、好ましくは、約０．０１〜約０．５当量であり、シクロヘキシル−１，２−ジアミン類の量は、通常、約０．０１〜約２当量、好ましくは、約０．０１〜約１当量である。反応温度は、通常、０℃〜２００℃、好ましくは、５０℃〜１５０℃である。反応時間は、約０．１〜約１００時間、好ましくは、約０．５〜約５０時間である。
【０２５６】
シアン化金属などの求核試薬との置換反応には、必要に応じて、塩基を用いてもよい。用いられる塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属；炭酸水素ナトリウム等の炭酸水素アルカリ金属；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属；炭酸セシウム等のセシウム塩；水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属；ナトリウムアミド；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド；トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン等のアミン；ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、ＤＢＵ等の環状アミン等が挙げられる。
【０２５７】
この反応は、無溶媒で行うか、あるいは、公知の溶媒、例えば、水；メタノール、エタノール等のアルコール類；ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；酢酸エチル等のエステル類；クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類；アセトニトリル等のニトリル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリジノン等のアミド類；アセトン、２−ブタノン等のケトン類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類等の溶媒中で行うことができる。これらの溶媒は、単独で用いてもよく、または適当な比率で混合して用いてもよい。
【０２５８】
この反応は、必要に応じて、窒素、アルゴン等の雰囲気下で行ってもよい。
【０２５９】
この反応では、原料化合物１モルに対して、シアン化金属などの求核試薬の量は、通常、約１〜約１０モル、好ましくは、約１〜約５モルであり、塩基の量は、通常、約０．１〜約１００当量、好ましくは、約１〜約５当量である。反応温度は、通常、０℃〜２００℃、好ましくは、５０℃〜１５０℃である。反応時間は、約０．１〜約１００時間、好ましくは、約０．５〜約５０時間である。
【０２６０】
有機金属などと反応させた後、二酸化炭素などの求電子試薬と反応させる工程で用いる有機金属などとしては、ＬＤＡ（リチウムジイソプロピルアミド）、ブチルリチウム、メチルマグネシウムブロマイドなどが挙げられる。
【０２６１】
本反応は、非プロトン性溶媒などの適当な溶媒（例えば、極性化合物（例えば、ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、ＨＭＰＡ（ヘキサメチルリン酸トリアミド））、ニトリル化合物（例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル）、エーテル化合物（ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジブチルエーテル、ジメトキシエタン）、ケトン化合物（アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン）、芳香族炭化水素（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンなど）、ハロゲン化芳香族炭化水素（例えば、モノクロロベンゼン、ジクロロベンゼンなど）、脂肪族炭化水素（ヘキサン、ヘプタン、オクタン）、および、それらの混合溶媒などの中で行うことができる
反応温度は通常約−７８〜約６０℃、好ましくは約−２０〜約２０℃である。必要に応じてこれ以上またはこれ以下の温度を選択することができる。反応時間は通常約１０分〜約２４時間、好ましくは約３０分〜１２時間である。必要に応じてこれ以上またはこれ以下の時間を選択することができる。
【０２６２】
［工程２］
化合物（ＩＩａ”）は、市販品をそのまま用いることもでき、公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することもできる。例えば、工程２で、化合物（ＩＩａ’）の官能基Ｒに対して加水分解、酸化、還元、求核付加、脱保護などを行い、官能基Ｒ’に変換することにより製造することができる。
その代表例として、いくつかの官能基Ｒについて、以下に、より具体的に説明する。
【０２６３】
(1)シアノ基、アミド基またはエステル基の加水分解
例えば、アミド基やエステル基の加水分解により、カルボキシル基に変換できる。シアノ基の加水分解により、エステル基やアミド基などに変換でき、加熱や反応時間を長くするなどの条件を強くすることで、カルボキシル基に変換できる。
【０２６４】
これらの反応には、一般に、塩基性条件、または酸性条件下で加水分解する方法が採用される。
【０２６５】
塩基性条件下での加水分解は、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、および水酸化カリウム等のアルカリで処理することにより行われる。好ましくは、化合物（ＩＩａ’）を、メタノール、およびエタノール等のアルコール類；またはテトラヒドロフラン、およびジオキサン等の水溶性の溶媒；またはこれらの混合溶媒に溶解し、水酸化ナトリウム水溶液、および水酸化リチウム水溶液等のアルカリ水溶液で処理することにより行われる。
【０２６６】
この反応では、原料化合物１モルに対して、アルカリ水溶液を、通常、約１〜約１０当量の量で用いる。反応温度は、通常、０℃〜１００℃、好ましくは、２０℃〜１００℃である。反応時間は、約０．１〜約１００時間、好ましくは、約０．５〜約５０時間である。
【０２６７】
酸性条件下での加水分解は、例えば、塩酸、硫酸、および硝酸などの酸で処理することにより行われる。好ましくは、化合物（ＩＩａ’）を、メタノール、およびエタノールなどのアルコール類；またはテトラヒドロフラン、およびジオキサン等の水溶性の溶媒；またはこれらの混合溶媒に溶解し、塩酸、硫酸、硝酸などの酸水溶液で処理することにより行われる。
【０２６８】
この反応では、原料化合物１モルに対して、通常、酸水溶液を約１〜約１０当量の量で用いる。反応温度は、通常、０℃〜１００℃、好ましくは、２０℃〜１００℃である。反応時間は、約０．１〜約１００時間、好ましくは、約０．５〜約５０時間である。
【０２６９】
(2)シアノ基、エステル基またはアミド基の還元
あるいは、例えば、シアノ基、またはエステル基を還元してアルデヒド基に変換でき、エステル基を還元してヒドロキシメチル基に変換でき、およびシアノ基またはアミド基を還元してアミノメチル基に変換できる。
【０２７０】
還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、水素化リチウムアルミニウム、水素化ジイソプロピルアルミニウムなどの金属水素化物類、ボランテトラヒドロフラン錯体などのボラン類などが用いられる。還元剤の使用量は、それぞれ化合物１モルに対し、約０．５〜約１０モル、好ましくは約１〜約５モルである。また所望により還元剤とともに酸触媒を加えてもよい。酸触媒としては、プロトン酸（例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸など）およびルイス酸（例えば、塩化アルミニウムなど）などを用いることができる。
【０２７１】
本反応は、無溶媒で行うか、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、水、メタノール、エタノール、プロパノールなどのアルコール類、シクロヘキサン、ヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレンなどの炭化水素類、ギ酸、酢酸などの有機酸類、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテルなどのエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリンなどのアニリン類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類またはこれらの混合溶媒などが用いられる。
【０２７２】
反応温度は通常約０〜約１２０℃、好ましくは約２５〜約６０℃である。必要に応じてこれ以上またはこれ以下の温度を選択することができる。反応時間は通常約１０分〜約２４時間、好ましくは約３０分〜１２時間である。必要に応じてこれ以上またはこれ以下の時間を選択することができる。
【０２７３】
(3)アジド基またはニトロ基の還元
あるいは、アジド基やニトロ基を還元してアミノ基に変換できる。この反応は、具体的には例えば、還元剤として水素化ホウ素リチウム、水素化アルミニウムリチウム等の金属還元試薬を用いた還元、または遷移金属（パラジウム−炭素、酸化白金、ラネーニッケル、ロジウム、ルテニウム等）を用いた接触還元によって実施することができる。還元反応に用いられる有機溶媒としては、メタノール、エタノール、第３級ブチルアルコール、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、アセトン、酢酸エチル、酢酸、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジメチルホルムアミドジメチルスルホキシド等が挙げられる。
【０２７４】
還元反応の反応温度は、通常−２０〜８０℃であり、好ましくは約０〜約４０℃である。必要に応じてこれ以上またはこれ以下の温度を選択することができる。還元反応の反応時間は通常、５分から２４時間であり、好ましくは約３０分〜１２時間である。必要に応じてこれ以上またはこれ以下の時間を選択することができる。
【０２７５】
(4)保護されたアミノ基の脱保護
あるいは、保護されたアミノ基を脱保護してアミノ基に変換できる。
例えば、アセチル基、ベンゾイル基などの保護基に対する脱保護反応としては、酸性条件下における脱保護反応、または塩基性の加水分解による脱保護反応等が挙げられる。
酸性条件下における脱保護反応は、例えば、有機溶媒（例、塩化メチレン、クロロホルム、トルエン、フルオロベンゼン、トリフルオロベンゼン、ジオキサン、酢酸エチル、アニソール、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等）もしくは水、またはそれらの混合溶媒中、あるいは溶媒無しで、有機酸（酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸等）、もしくは無機酸（塩酸、硫酸等）またはこれらの混合物（臭化水素／酢酸等）の存在下、０〜１００℃の温度で行なわれる。必要に応じてこれ以上またはこれ以下の温度を選択することができる。
塩基性の加水素分解による脱保護反応は、例えば、有機溶媒（例、エーテル類（テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチルエーテル等）、アルコール類（メタノール、エタノール等）、ベンゼン類（ベンゼン、トルエン等）、ケトン類（アセトン、メチルエチルケトン等）、ニトリル類（アセトニトリル等）、アミド類（ジメチルホルムアミド等））、または水、あるいはそれらの２以上の混合溶媒中、無機酸（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等）の存在下、０〜２００℃の温度で行なわれる。必要に応じてこれ以上またはこれ以下の温度を選択することができる。
【０２７６】
例えば、ベンゾイル基、ベンジルオキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基などの保護基に対する脱保護反応としては、酸性条件下における脱保護反応、または加水素分解による脱保護反応等が挙げられる。
酸性条件下における脱保護反応は、例えば、有機溶媒（塩化メチレン、クロロホルム、トルエン、フルオロベンゼン、トリフルオロベンゼン、ジオキサン、酢酸エチル、アニソール、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等）中または有機溶媒の非存在下またはその水溶液中、有機酸（酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸等）、もしくは無機酸（塩酸、硫酸等）、またはこれらの混合物（臭化水素／酢酸等）中、０〜１００℃の温度で行なわれる。必要に応じてこれ以上またはこれ以下の温度を選択することができる。
加水素分解による脱保護反応は、例えば、溶媒（エーテル系（テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチルエーテル等）、アルコール系（メタノール、エタノール等）、ベンゼン系（ベンゼン、トルエン等）、ケトン系（アセトン、メチルエチルケトン等）、ニトリル系（アセトニトリル等）、アミド系（ジメチルホルムアミド等）、水、酢酸エチル、酢酸、または、それらの２以上の混合溶媒等中、触媒（パラジウム−炭素、パラジウムブラック、水酸化パラジウム、酸化白金、ラネーニッケル等）の存在下、常圧または加圧下の水素雰囲気下またはギ酸アンモニウム存在下、０〜１００℃の温度で行なわれる。必要に応じてこれ以上またはこれ以下の温度を選択することができる。
【０２７７】
例えば、ベンジル基などの保護基に対しては、１−クロロエチル  クロロカルボナートと反応させた後、生成した４級塩をメタノールなどの溶媒中で反応させることによる脱保護反応、または加水素分解による脱保護反応等が挙げられる。
１−クロロエチル  クロロカルボナートとの反応は、無溶媒で行うか、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、有機溶媒（塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、トルエン、フルオロベンゼン、トリフルオロベンゼン、ジオキサン、酢酸エチル等）中、０〜１００℃の温度で行なわれる。必要に応じてこれ以上またはこれ以下の温度を選択することができる。その後の反応は、反応混合物を濃縮して４級塩とし、その後、メタノール、およびエタノールなどのアルコール類；または、これらと、テトラヒドロフラン、およびジオキサン等の反応に不活性な溶媒との混合溶媒に溶解することにより行われる。
【０２７８】
この反応では、反応温度は、通常、０℃〜１００℃、好ましくは、２０℃〜８０℃である。反応時間は、約０．１〜約１００時間、好ましくは、約０．５〜約１０時間である。
加水素分解による脱保護反応は、例えば、溶媒（エーテル系（テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチルエーテル等）、アルコール系（メタノール、エタノール等）、ベンゼン系（ベンゼン、トルエン等）、ケトン系（アセトン、メチルエチルケトン等）、ニトリル系（アセトニトリル等）、アミド系（ジメチルホルムアミド等）、水、酢酸エチル、酢酸、または、それらの２以上の混合溶媒等中、触媒（パラジウム−炭素、パラジウムブラック、水酸化パラジウム、酸化白金、ラネーニッケル等）の存在下、常圧または加圧下の水素雰囲気下またはギ酸アンモニウム存在下、０〜１００℃の温度で行なわれる。必要に応じてこれ以上またはこれ以下の温度を選択することができる。
【０２７９】
これらの脱保護における一連の反応時間は、通常約１０分〜約７２時間、好ましくは約３０分〜２４時間である。必要に応じてこれ以上またはこれ以下の時間を選択することができる。
【０２８０】
アミノ基の保護基は、容易にかつ選択的に脱離できる基であれば特に限定されず、上記した保護基以外のものであってもよい。例えば、Ｔ．  Ｗ．ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９９に記載されたものが用いられる。これらの保護基の除去方法としては、公知またはそれに準じる方法が用いられ、例えば酸、塩基、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、Ｎ−メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウムなどで処理する方法、還元反応、または加水分解が用いられる。還元反応としては、公知またはそれに準じる方法が用いられ、例えば、還元剤として水素化ホウ素リチウム、水素化アルミニウムリチウム等の金属還元試薬を用いた還元、または遷移金属（パラジウム−炭素、酸化白金、ラネーニッケル、ロジウム、ルテニウム等）を用いた接触還元によって実施することができる。還元反応に用いられる有機溶媒としては、メタノール、エタノール、第３級ブチルアルコール、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、アセトン、酢酸エチル、酢酸、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジメチルホルムアミドジメチルスルホキシド等が挙げられる。
【０２８１】
還元反応の反応温度は、通常−２０〜１５０℃であり、好ましくは約２０〜約８０℃である。必要に応じてこれ以上またはこれ以下の温度を選択することができる。還元反応の反応時間は通常、５分から２４時間であり、好ましくは約３０分〜１２時間である。必要に応じてこれ以上またはこれ以下の時間を選択することができる。
加水分解の方法としては、公知またはそれに準じる方法が用いられ、例えば酸、塩基、酵素などで処理する方法が用いられる。
【０２８２】
［工程３］
工程３で、化合物（ＩＶ）は、化合物（ＩＩａ）または（ＩＩａ’）を、公知の方法等に準じて、化合物（ＩＩＩ）または化合物（ＩＩＩａ）と反応させることによって得られる。なお、前記の反応式の略図において、式（ＩＩａ、ＩＩａ’）は、化合物（ＩＩａ）と化合物（ＩＩａ’）の両方を表している。出発物質が化合物（ＩＩａ）である場合、化合物（ＩＶ）は、環Ｂの置換基として脱離基Ｘを有し、一方、出発物質が化合物（ＩＩａ’）である場合、化合物（ＩＶ）は、環Ｂの置換基として官能基Ｒを有する。この反応は、反応に悪影響を及ぼさないような有機溶媒中で行われる。このような有機溶媒としては、例えば、クロロホルム、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、アセトン、酢酸エチル、または、これらの混合溶媒などを使用することができる。好ましくは、テトラヒドロフラン、およびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどである。
【０２８３】
また、本反応は特には限定されないが、適当な塩基（例えば、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、ｔ−ブトキシカリウム、水素化ナトリウム、トリエチルアミン、ＤＢＵ、ＤＢＮ（１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン）など）の存在下で行なうこともできる。塩基を用いる場合は、好ましくは炭酸カリウム、ｔ−ブトキシカリウム、水素化ナトリウムなどである。
【０２８４】
反応温度は通常約−３０〜約１５０℃、好ましくは約−１０〜約１００℃である。必要に応じてこれ以上またはこれ以下の温度を選択することができる。反応時間は通常約１０分〜約４８時間、好ましくは約３０分〜２４時間である。必要に応じてこれ以上またはこれ以下の時間を選択することができる。
【０２８５】
［工程４］
化合物（ＩＶ’）は、工程４で、工程２と同様の手法により、化合物（ＩＶ）の官能基Ｒに加水分解、酸化、還元、求核付加、脱保護などを行って、官能基Ｒ’に変換することにより製造することができる。
すなわち、前記の反応式の略図では、便宜上、化合物（ＩＶ）が、環Ｂの置換基として脱離基Ｘを有する場合を記載しているが、実際には、環Ｂの置換基として脱離基Ｘを有する化合物（ＩＶ）には、工程４は、適用されない。
【０２８６】
［工程５］
工程５で、化合物（Ｉ）は、公知の方法等に準じたカップリング反応、付加反応、置換反応、縮合反応などによって、化合物（ＩＶ’）と化合物（Ｖ）とを反応させることによって得られる。
【０２８７】
カップリング反応は、例えば、塩基、パラジウム試薬または銅試薬を用いて行われる。必要に応じて、リガンドを用いてもよい。
【０２８８】
この反応で用いられる塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属；炭酸水素ナトリウム等の炭酸水素アルカリ金属；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属；炭酸セシウム等のセシウム塩；リン酸三カリウム等のリン酸アルカリ金属；水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属；ナトリウムアミド；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド；トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン、ジイソプロピルアミン等のアミン；ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）等の環状アミン等が挙げられる。
【０２８９】
パラジウム試薬としては、例えば、パラジウム‐炭素、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）二塩化物、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、トランス−ジクロロビス（トリ−ｏ−トリルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、トリフルオロ酢酸パラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）等が挙げられる。
【０２９０】
銅触媒としては、例えば、ヨウ化銅、臭化銅、塩化銅、酢酸銅等が挙げられる。
【０２９１】
リガンドとしては、例えば、トリフェニルホスフィン、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，６’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）等のホスフィンリガンドのほか、2-(ジメチルアミノ)酢酸、シクロヘキシル−１，２−ジアミン、Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキシル−１，２−ジアミン、あるいは、ピコリン酸などが挙げられる。
【０２９２】
この反応は、無溶媒で行うか、あるいは、公知の溶媒、例えば、水；メタノール、エタノール等のアルコール類；ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン等のエーテル類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；酢酸エチル等のエステル類；クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類；アセトニトリル等のニトリル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリジノン等のアミド類；アセトン、２−ブタノン等のケトン類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類等の溶媒中で行われる。これらの溶媒は、単独で用いてもよく、または適当な比率で混合しても用いてもよい。
【０２９３】
この反応は、必要に応じて、モレキュラーシーブスを加えてもよい。
【０２９４】
この反応は、必要に応じて、マイクロウェーブ照射下で行ってもよい。
【０２９５】
この反応は、必要に応じて、窒素、アルゴン等の雰囲気下で行ってもよい。
【０２９６】
この反応では、原料化合物１モルに対して、求核試薬を、通常、約０．５〜約１０モル、好ましくは、約１〜約５モルの量で用い、塩基の量は、通常、約０．１〜約１００当量、好ましくは、約１〜約５当量であり、パラジウム試薬または銅試薬の量は、約０．０１〜約２当量、好ましくは、約０．０１〜約０．５当量であり、ホスフィンリガンドの量は、通常、約０．０１〜約２当量、好ましくは、約０．０１〜約０．５当量であり、シクロヘキシル−１，２−ジアミン類の量は、通常、約０．０１〜約２当量、好ましくは、約０．０１〜約１当量である。反応温度は、通常、０℃〜２００℃、好ましくは、５０℃〜１５０℃である。反応時間は、約０．１〜約１００時間、好ましくは、約０．５〜約５０時間である。
【０２９７】
付加反応および置換反応は、それぞれ、有機金属（例、ＬＤＡ、ブチルリチウム、メチルマグネシウムブロマイド）などの求核試薬を用いて行うことができる。これらの反応は、非プロトン性溶媒などの適当な溶媒（例えば、極性化合物（例えば、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＨＭＰＡ）、ニトリル化合物（例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル）、エーテル化合物（ＴＨＦ、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジブチルエーテル、ジメトキシエタン）、ケトン化合物（アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン）、芳香族炭化水素（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンなど）、ハロゲン化芳香族炭化水素（例えば、モノクロロベンゼン、ジクロロベンゼンなど）、脂肪族炭化水素（ヘキサン、ヘプタン、オクタン）、および、それらの混合溶媒などの中で行うことができる。
これらの反応は、必要に応じて、窒素、アルゴン等の雰囲気下で行ってもよい。
【０２９８】
これらの反応では、原料化合物１モルに対して、求核試薬の量は、通常、約１〜約１０モル、好ましくは、約１〜約５モルであり、塩基の量は、約０．１〜約１００当量、好ましくは、約１〜約５当量である。
【０２９９】
反応温度は通常約−７８〜約６０℃、好ましくは約−２０〜約２０℃である。必要に応じてこれ以上またはこれ以下の温度を選択することができる。反応時間は通常約１０分〜約２４時間、好ましくは約３０分〜１２時間である。必要に応じてこれ以上またはこれ以下の時間を選択することができる。
【０３００】
また、化合物（Ｖ）および化合物（ＩＶ’）がそれぞれ、１級または２級アルコールおよびヒドロキシ基を有する場合、光延反応を適用することができる。
この反応は、一般に知られている条件を用いることにより行うことができる。例えば、ＴＨＦなどの適当な溶媒中で上記２種類の基質に、ジイソプロピルアゾジカルボキシラートやジエチルアゾジカルボキシラートなどのアゾジカルボン酸誘導体、トリフェニルホスフィンなどの有機リン試薬を加えることで行うことができる。
【０３０１】
化合物（Ｖ）または化合物（ＩＶ’）がそれぞれ、カルボキシル基またはアミノ基を有する場合、縮合反応により、縮合生成物である化合物（Ｉ）を製造することができる。
縮合反応は、脱水縮合剤を用いて行うことができる。
【０３０２】
この反応で使用される脱水縮合剤としては、例えば、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣＩ）またはその塩酸塩、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリウムクロリド、およびブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート等が挙げられる。
【０３０３】
この反応は、必要に応じて、例えば、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）や、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン等の塩基の存在下で行ってもよい。
【０３０４】
この反応は、好ましくは、公知の溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、およびＮ−メチルピロリドン等のアミド類；ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類；酢酸エチル等のエステル類；シクロヘキサン、およびｎ−ヘキサン等の炭化水素類；トルエン等の芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、および１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類；またはアセトニトリル等のニトリル類等の溶媒中で行われる。
【０３０５】
この反応では、原料化合物１モルに対して、化合物（Ｖ）の量は、通常、約１〜約５モルであり、縮合剤の量は、約１〜約１００当量、好ましくは、１〜５当量である。反応温度は、通常、０℃〜１００℃、好ましくは、０℃〜６０℃である。反応時間は、約０．１〜約１００時間、好ましくは、約０．５〜約５０時間である。
【０３０６】
化合物（Ｉ）がアミド化合物である場合、化合物（Ｖ）または化合物（ＩＶ’）のカルボキシル基を公知の活性化法で活性化させた後、それぞれアミノ基を有する化合物（ＩＶ’）または化合物（Ｖ）と反応させることにより化合物（Ｉ）を製造することもできる。
【０３０７】
カルボキシル基の活性化法としては、一般的な方法が採用され、例えば、クロロギ酸エステル、ピバロイルクロライド、および２，４，６−トリクロロベンゾイルクロライド等を用いて酸無水物にする方法；塩化チオニル、および塩化オキザリル等を用いて酸ハライドにする方法；および脱水縮合剤を用いて、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、またはペンタフルオロフェノール等とのエステルにする方法等が挙げられる。
【０３０８】
代表的な例としては酸ハライドにする方法であり、例えば、カルボン酸を塩化チオニル、塩化オキザリル等のハロゲン化剤で処理することにより酸ハライドを製造することができ、添加剤として、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを加えてもよい。
好ましくは、酸ハライドにする方法は、公知の溶媒、例えば、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類；テトラヒドロフラン、およびジエチルエーテル等のエーテル類；またはトルエン等の芳香族炭化水素類等の溶媒中、または無溶媒で行われる。
【０３０９】
この反応では、原料化合物１モルに対して、ハロゲン化剤の量は、通常、約１〜約１００当量、好ましくは、１〜５当量である。反応温度は、通常、−７８℃〜１００℃、好ましくは、０℃〜１００℃である。反応時間は、約０．１〜約１００時間、好ましくは、約０．５〜約５０時間である。
【０３１０】
前記のように化合物（Ｖ）のカルボキシル基を活性化させた後、化合物（ＩＶ’）のアミノ基と反応させて、アミド化合物である化合物（Ｉ）を得る。あるいは、化合物（ＩＶ’）のカルボキシル基を活性化させた後、化合物（Ｖ）のアミノ基と反応させて、アミド化合物である化合物（Ｉ）を得る。この反応は、好ましくは、公知の溶媒、例えば、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類；テトラヒドロフラン、およびジエチルエーテル等のエーテル類；またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、およびＮ−メチルピロリドン等のアミド類等の溶媒中で行われる。
【０３１１】
この反応温度は、通常、−７８℃〜１５０℃、好ましくは、０℃〜１００℃である。反応時間は、約０．１〜約１００時間、好ましくは、約０．５〜約５０時間である。
【０３１２】
［工程６］
工程６で、化合物（ＶＩａ）は、化合物（ＩＩａ）または（ＩＩａ”）を、工程５と同様の手法により、公知の方法等に準じたカップリング反応、付加反応、置換反応および縮合反応などによって、化合物（Ｖ）と反応させることによって得られる。
例えば具体例として、化合物（ＩＩａ）と化合物（Ｖ）を用いたカップリング反応が挙げられる。本反応は、塩基、およびパラジウム試薬を用いて行われる。必要に応じて、ホスフィンリガンドを用いてもよい。
パラジウム試薬としては、例えば、パラジウム‐炭素、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）二塩化物、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、トランス−ジクロロビス（トリ−ｏ−トリルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、トリフルオロ酢酸パラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）等が挙げられる。好ましくは、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などである。
塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属；炭酸水素ナトリウム等の炭酸水素アルカリ金属；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属；炭酸セシウム等のセシウム塩；リン酸三カリウム等のリン酸アルカリ金属；水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属；ナトリウムアミド；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド；トリメチルアミン、トリエチルアミン、N-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン、ジイソプロピルアミン等のアミン；ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）等の環状アミン等が挙げられる。好ましくは、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、リン酸三カリウムなどである。
ホスフィンリガンドとしては、例えば、トリフェニルホスフィン、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，６’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、(9,9-ジメチル-9H-キサンテン-4,5-ジイル)ビス(ジフェニルホスフィン)等が挙げられる。
この反応は、公知の溶媒、例えば、水；メタノール、エタノール等のアルコール類；ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、１，２-ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン等のエーテル類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；酢酸エチル等のエステル類；クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類；アセトニトリル等のニトリル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリジノン等のアミド類；アセトン、２−ブタノン等のケトン類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類等の溶媒中で行われる。これらの溶媒は、適当な比率で混合してもよく、また、使用しなくてもよい。好ましくは、1,2-ジメトキシエタン‐水混合溶媒などである。
この反応は、必要に応じて、窒素、アルゴン等の雰囲気下で行ってもよい。
この反応は、原料化合物１モルに対してパラジウム試薬は、約０．０１〜約２当量、好ましくは、約０．０１〜約０．５当量、塩基は、約０．１〜約１００当量、好ましくは、約１〜約５当量、ホスフィンリガンドは、約０．０１〜約２当量、好ましくは、約０．０１〜約０．５当量を用いて行われる。反応温度は、通常、０℃〜２００℃、好ましくは、５０℃〜１５０℃である。反応時間は、約０．１〜約１００時間、好ましくは、約０．５〜約５０時間である。
【０３１３】
［工程７］
工程７で、化合物（Ｉ）は、化合物（ＶＩａ）を、工程３と同様の手法により、化合物（ＩＩＩ）または化合物（ＩＩＩａ）と反応させることによって得られる。
【０３１４】
いずれの工程においても、さらに所望により、公知の保護反応、脱保護反応、カップリング反応、アシル化反応、アルキル化反応、シクロアルキル化反応、脱ヒドロキシ基化反応、水素添加反応、酸化反応、還元反応、フルオロ化反応、炭素鎖延長反応または置換基交換反応などを、単独あるいはその二つ以上を組み合わせることができる。
【０３１５】
以下、化合物（Ｉ）の合成の具体例を挙げる。
【０３１６】
【化４２】
2013535408.tif 000044
【０３１７】
反応式２
［工程８］
工程８で、化合物（Ｉｂ）は、化合物（Ｉａ）より、中心の不飽和環（Ｂａ）を還元して飽和環（Ｂｂ）にすることによって得られる。
【０３１８】
還元反応としては、水素化ホウ素リチウム、水素化アルミニウムリチウム等の金属還元試薬を用いる還元、水素雰囲気下において遷移金属（パラジウム−炭素、白金‐炭素、酸化白金、ラネーニッケル、ロジウム、ルテニウム等）を用いる接触還元が挙げられる。これら反応の中で、遷移金属（パラジウム−炭素、酸化白金（ＩＶ）、ロジウム）を用いる接触還元が好ましい。接触還元に用いられる有機溶媒としては、メタノール、エタノール、第３級ブチルアルコール、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、アセトン、酢酸エチル、酢酸、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等が挙げられる。好ましくはメタノール、エタノール、およびテトラヒドロフランなどである。
【０３１９】
還元反応の反応温度は、通常−２０〜８０℃であり、好ましくは約０〜約４０℃である。必要に応じてこれ以上またはこれ以下の温度を選択することができる。還元反応の反応時間は通常、５分から２４時間であり、好ましくは約３０分〜１２時間である。必要に応じてこれ以上またはこれ以下の時間を選択することができる。また、必要に応じて加圧して反応を行っても良い。加圧する場合、通常１．１〜５０気圧、好ましくは２〜１０気圧である。
【０３２０】
【化４３】
2013535408.tif 000045
【０３２１】
反応式３
［工程９］
さらに、飽和環Bbの構成原子の一つが窒素原子の時、すなわち式（Ｉｃ−１）で示した構造の場合、工程９によるアルキル化、アシル化、保護反応などにより窒素原子が修飾された化合物（Ｉｃ−２）を得ることができる。
アルキル化は、適当なアルキル化剤を用いて適当な溶媒中で行われる。アルキル化剤としては、アルキルハライド（ヨードメタン、ヨードエタン等）などが挙げられる。
溶媒としては、例えば、水、メタノール、エタノール、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、トルエン、酢酸エチル、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の溶媒が挙げられる。これらの溶媒は、適当な比率で混合してもよく、また、使用しなくてもよい。
また、本反応は特には限定されないが、適当な塩基（例えば、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、ｔ−ブトキシカリウム、水素化ナトリウム、トリエチルアミン、ＤＢＵ、ＤＢＮ（１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン）など）の存在下で行なうこともできる。塩基を用いる場合は、好ましくは炭酸カリウム、水素化ナトリウムなどである。
反応温度は通常約−３０〜約１５０℃、好ましくは約−１０〜約１００℃である。反応時間は通常約１０分〜約４８時間、好ましくは約３０分〜２４時間である。
【０３２２】
アシル化は、［工程５］で述べた縮合反応と同様にして行うことができる。カルボン酸を活性化する代わりに、市販されている酸クロリドを用いることも可能である。
保護反応は、一般的に知られている方法、例えば、Ｔ．  Ｗ．ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９９に記載されている方法などによって行うことができる。
［工程１０］
本工程は［工程９］で述べたアルキル化と同様の方法で行うことができる。また、適当な溶媒中にて水素化ナトリウム等の塩基存在下、重水素や重メタノールなどの重水素源を作用させることにより重水素化（Ｒ２＝Ｄ）を行うこともできる。
［工程１１］
本工程は［工程２］で述べた(4)保護されたアミノ基の脱保護と同様の方法で行うことができる。
【０３２３】
また、環Ｄが保護されたヒドロキシ基を有する場合、すなわち式（Ｉ−５）で示した構造の場合、工程１２による脱保護、工程１３によるアルキル化、工程１４によるアリール化によりそれぞれ化合物（Ｉ−６）、（Ｉ−７）および（Ｉ−８）を得ることができる。工程１４において環Ｂが飽和環Ｂｂである時、副生成物として化合物（Ｉｂ−９）が得られることがある。
【０３２４】
【化４４】
2013535408.tif 000046
【０３２５】
反応式４
［工程１２］
公知の保護基に対して適切な脱保護反応を用いて脱保護反応を行うことができる。例えば、保護基Ｐがｔ−ブチルジメチルシリル基などのケイ素系保護基の場合、脱保護剤としてTBAFや、塩酸などのハロゲンイオンを有する試薬を用いて脱保護を行うことができる。
この反応は、公知の溶媒、例えば、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類；テトラヒドロフラン、およびジエチルエーテル等のエーテル類等の溶媒中で行われる。
この反応温度は、通常、−７８℃〜１５０℃、好ましくは、０℃〜１００℃である。反応時間は、約０．１〜約１００時間、好ましくは、約０．５〜約５０時間である。
また、ヒドロキシ基の保護基としては、上記した以外にも容易にかつ選択的に脱離できる基であれば特に限定されない。例えば、T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis 3rd edition, Wiley, New York, 1999に記載されたものが用いられる。
【０３２６】
［工程１３］
工程１３は、工程９で述べたアルキル化反応、または工程５で述べた光延反応の条件などを用いて行うことができる。
【０３２７】
［工程１４］
工程１４は、工程５で述べたカップリング反応の条件を用いて行うことができる。例えば、化合物（Ｉ−６）およびＡｒ−Ｙとしてアリールハライド、アリールボロン酸またはアリールボロキシンに対して、塩基および銅試薬を用いて行われる。必要に応じて、リガンドを用いてもよい。
【０３２８】
この反応で用いられる塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属；炭酸水素ナトリウム等の炭酸水素アルカリ金属；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属；炭酸セシウム等のセシウム塩；リン酸三カリウム等のリン酸アルカリ金属；水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属；ナトリウムアミド；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド；トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン、ジイソプロピルアミン等のアミン；ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）等の環状アミン等が挙げられる。これらの塩基は単独、あるいは複数組み合わせて用いてもよい。
銅触媒としては、例えば、ヨウ化銅、臭化銅、塩化銅、酢酸銅等が挙げられる。
リガンドとしては、2-(ジメチルアミノ)酢酸、ピコリン酸などが挙げられる。
この反応は、無溶媒で行うか、あるいは、公知の溶媒、例えば、水；メタノール、エタノール等のアルコール類；ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン等のエーテル類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；酢酸エチル等のエステル類；クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類；アセトニトリル等のニトリル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリジノン等のアミド類；アセトン、２−ブタノン等のケトン類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類等の溶媒中で行われる。これらの溶媒は、単独で用いてもよく、または適当な比率で混合しても用いてもよい。
【０３２９】
この反応は、必要に応じて、モレキュラーシーブスを加えても良い。
【０３３０】
この反応は、必要に応じて、マイクロウェーブ照射下で行ってもよい。
【０３３１】
この反応は、必要に応じて、窒素、アルゴン等の雰囲気下で行ってもよい。
【０３３２】
この反応では、原料化合物１モルに対して、アリールハライド、アリールボロン酸またはアリールボロキシンを、通常、約０．３〜約１０モル、好ましくは、約１〜約５モルの量で用い、塩基の量は、通常、約０．１〜約１００当量、好ましくは、約１〜約５当量であり、銅試薬の量は、約０．０１〜約５当量、好ましくは、約０．０１〜約２当量であり、リガンドの量は、通常、約０．０１〜約５当量、好ましくは、約０．０１〜約２当量である。反応温度は、通常、０℃〜２００℃、好ましくは、２０℃〜１５０℃である。反応時間は、約０．１〜約１００時間、好ましくは、約０．５〜約５０時間である。
【０３３３】
なお、工程１４において特にＡｒ−ＹのＹがフッ素原子や塩素原子の場合、本工程は、化合物（Ｉ−６）に対して適当な溶媒中にて行われる場合もある。本反応は必要に応じて、塩基を用いてもよい。
溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等が挙げられる。好ましくは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等である。これらの溶媒は、単独で用いてもよく、または適当な比率で混合しても用いてもよい。
塩基としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、トリエチルアミン等が挙げられる。
この反応は、必要に応じて、マイクロウェーブ照射下で行ってもよい。
この反応は、必要に応じて、窒素、アルゴン等の雰囲気下で行ってもよい。
この反応では、原料化合物１モルに対して、Ａｒ−Ｙを、通常、約０．３〜約１０モル、好ましくは、約１〜約５モルの量で用い、塩基の量は、通常、約０．１〜約１００当量、好ましくは、約１〜約５当量である。反応温度は、通常、０℃〜２００℃、好ましくは、２０℃〜１５０℃である。反応時間は、約０．１〜約１００時間、好ましくは、約０．５〜約５０時間である。
また、工程１４において、環ＤがＸとして臭素原子などのハロゲン原子を有する場合、すなわち式（Ｉ−１０）で示した構造の場合においても、Ａｒ−ＹとしてＡｒ−ＯＨを用いることにより、化合物（Ｉ−８）を製造することができる。
【０３３４】
化合物（Ｉ−１０）や（Ｉ−１２）とアリールボロン酸やアリールボロン酸エステルから、または化合物（Ｉ−１３）や（Ｉ−１４）とアリールハライドから、工程１８のカップリング反応を用いることにより化合物（Ｉ−１５）を合成することができる。化合物（Ｉ−１２）、（Ｉ−１３）、および（Ｉ−１４）はそれぞれ工程１５〜工程１７を用いることにより合成することができる。
【０３３５】
【化４５】
2013535408.tif 000047
【０３３６】
反応式５
［工程１５］
環Ｄがヒドロキシ基を有する時、化合物（Ｉ−６）に対して適当な溶媒中でトリフルオロメタンスルホニル化剤を用いることにより化合物（Ｉ−１２）を得る事ができる。この時、適当な塩基を加えても良い。
トリフルオロメタンスルホニル化剤としては、トリフルオロメタンスルホニルクロリドや無水トリフルオロメタンスルホン酸などが挙げられる。
塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン、炭酸カリウムなどが挙げられる。
溶媒としては、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、酢酸エチルなどが挙げられる。
［工程１６］
環Ｄがハロゲン原子を有する時、化合物（Ｉ−１０）に対して適当な溶媒中で金属触媒存在下、ボロン酸エステルを用いることにより化合物（Ｉ−１３）を得る事ができる。この時、適当な塩基を加えても良い。反応中に化合物（Ｉ−１４）が生成することもある。また、単離した化合物（Ｉ−１３）を加水分解することにより化合物（Ｉ−１４）を得ることができる。
ボロン酸エステルとしては、例えば4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロランなどが挙げられる。
塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどが挙げられる。
金属触媒としては、トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0)、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)などが挙げられる。
溶媒としては、1,2-ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどが挙げられる。
［工程１７］
環Ｄが保護されたホウ素原子を有する時、化合物（Ｉ−１１）に対して脱保護反応を行うことにより、化合物（Ｉ−１４）を得ることができる。保護基としては、例えば１，８-ジアミノナフタレンなどが挙げられる。この時、適当な溶媒中で酸を用いることにより脱保護を行うことができる。
酸としては、塩酸などが挙げられ、溶媒としては、テトラヒドロフランなどが挙げられる。
［工程１８］
工程１８では、化合物（Ｉ−１０）、（Ｉ−１２）、（Ｉ−１３）、あるいは（Ｉ−１４）に対して、工程６で述べたパラジウム試薬を用いるカップリング反応と同様の手法を行うことによって化合物（Ｉ−１５）を得ることができる。
【０３３７】
また、環Ｄが保護された窒素原子を有する場合、すなわち式（Ｉ−１６）で示した構造の場合、工程１９による脱保護、工程２０によるアルキル化によりそれぞれ化合物（Ｉ−１７）および（Ｉ−１８）を得ることができる。
【０３３８】
【化４６】
2013535408.tif 000048
【０３３９】
反応式６
［工程１９］
工程１９は、工程２の(4)保護されたアミノ基の脱保護で述べた方法と同様にして行うことができる。
［工程２０］
工程２０は、工程９のアルキル化で述べた方法と同様にして行うことができる。
【０３４０】
ここまで述べた工程９〜工程２０は反応式１における化合物（ＶＩａ）に対しても同様に適用することができ、その後工程７および工程８によって化合物（Ｉ）および（Ｉｂ）を得ることができる。
例えば、化合物（ＶＩａ−１９）に対して工程１４および工程７を行うことにより、化合物（Ｉ−８）を製造することができる。また、化合物（Ｉ−８）の環Ｂが環Ｂａの場合には、さらに工程８を行うことにより化合物（Ｉｂ−８）を製造することもできる。
【０３４１】
【化４７】
2013535408.tif 000049
【０３４２】
反応式７
【０３４３】
また、反応式１における化合物（ＩＩａ）、（ＩＩａ’）、（ＩＩａ”）および（ＶＩａ）のアミノ基はハロゲン原子であっても良く、いずれの段階においても該当ハロゲン原子をアミノ基に変換することができる。
例えば下式に示すように、化合物（ＶＩａ）は、反応式１で示した以外にも、化合物（ＩＩａ’−２１）に対して工程２を、続いて化合物（ＩＩａ”−２２）に対して工程６を行うことで製造した化合物（ＶＩａ−２３）に対して工程２１を行うことで製造することも可能である。
【０３４４】
【化４８】
2013535408.tif 000050
【０３４５】
反応式８
【０３４６】
［工程２１］
工程２１は、1,1-ジフェニルメタンイミンなどのアミノ源を用いて工程５で述べたカップリング反応と同様にして行うことができる。
【０３４７】
この反応で用いられる塩基としてはｔ−ブトキシナトリウム等が、パラジウム試薬としてはトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）等が、リガンドとしては２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル等が、溶媒としてはトルエン等が挙げられる。
なお、アミノ源として1,1-ジフェニルメタンイミンを用いた場合は、カップリング反応の後で、工程２で述べた(4)保護されたアミノ基の脱保護を行う必要がある。
【０３４８】
化合物（ＩＩａ”）は、反応式１で述べた経路以外でも製造できる。化合物（ＩＩａ）においてＸ＝Ｈ、すなわち化合物（ＩＩａ−２４）の場合、工程９で述べた保護反応を行い化合物（ＩＩａ−２５）とする。
［工程２２］
次に、工程２２において塩基を作用させた後適当な官能基化剤を反応させることにより、官能基化された化合物（ＩＩａ”）を製造することができる。この時、適当な添加剤を加えても良い。
【０３４９】
【化４９】
2013535408.tif 000051
【０３５０】
反応式９
例えば、Ｒ’＝Ｂ（ＯＨ）２の時、塩基としてｎ−ＢｕＬｉなどが、官能基化剤としてホウ酸トリイソプロピルなどが、添加剤としてN,N,N',N'-テトラメチルエチレンジアミンなどが、溶媒としてテトラヒドロフランなどが挙げられる。次に、工程２で述べた(4)保護されたアミノ基の脱保護を行う必要がある。なお、本反応中に脱保護が進行する場合もある。
このようにして製造された化合物（ＩＩａ”）を用いて、例えば、工程１４、工程７を経ることにより化合物（Ｉ）を製造することが可能である。あるいは、化合物（ＩＩａ”）を用いて、工程６、工程１４、および工程７を経ることにより化合物（Ｉ−８）を製造することも可能である。
以上述べた反応式１〜９において、環Ａ、環Ｂおよび環Ｄを有する化合物において、環Ｂが環Ｂｂでかつ環Ｄが結合する環Ｂの炭素原子が水素原子を有する場合、該当化合物を用いた工程においては、環Ｄが結合する環Ｂの炭素原子が水酸化された副生成物を与える場合がある。その一例として工程１１の副生成物（Ｉｂ−９）が挙げられる。
なお、各反応式においては、副生成物を表記していない場合がある。
以上述べた反応式１〜９において、環Ｂおよび環Ａを有する化合物において、環Ｂが環Ｂａの時は、その段階で工程８を行い環Ｂａを環Ｂｂに変換することもできる。
上述した全工程において使用される反応剤（アリールボロン酸、アリールハライドなど）は市販品を用いるほか、公知の方法およびそれに準じた方法により調製することもできるが、以下の方法によりアリールハライド（Ｖ−２９）やアリールボロン酸（Ｖ−３０）、アリールボロン酸エステル（Ｖ−３１）を調製することもできる。
【０３５１】
【化５０】
2013535408.tif 000052
【０３５２】
反応式１０
異なる、または同一のハロゲン原子を２個有する化合物（Ｖ−２８）とＹがヒドロキシ基であるＡｒ−Ｙ、またはハロゲン原子とヒドロキシ基を有する化合物（Ｖ−２８）とＹがハロゲン原子であるＡｒ−Ｙを用いて工程１４と同様の操作を行うことにより、アリールハライド誘導体（Ｖ−２９）を製造することができる。次に、工程１６を行うことにより、アリールボロン酸（Ｖ−３０）もしくはアリールボロン酸エステル（Ｖ−３１）を製造することができる。
【０３５３】
化合物（Ｉ）またはその中間体は、公知またはそれに準じる方法を用いて、光学分割して、光学活性体である化合物（Ｉ）または光学活性体である中間体とすることもできる。光学分割の方法としては、自体公知の方法が挙げられ、例えば、分別再結晶法、キラルカラム法、ジアステレオマー法等が用いられる。「分別再結晶法」としては、ラセミ体と光学活性な化合物〔例、（＋）−マンデル酸、（−）−マンデル酸、（＋）−酒石酸、（−）−酒石酸、（＋）−１−フェネチルアミン、（−）−１−フェネチルアミン、シンコニン、（−）−シンコニジン、ブルシン等）とで塩を形成させ、これを分別再結晶法などによって分離し、所望により中和工程に付し、フリーの光学異性体を得る方法が挙げられる。「キラルカラム法」としては、ラセミ体またはその塩を光学異性体分離用カラム（キラルカラム）に付す方法が挙げられる。例えば液体クロマトグラフィーの場合、ＥＮＡＮＴＩＯ−ＯＶＭ（トーソー社製）またはダイセル社製ＣＨＩＲＡＬシリーズなどのキラルカラムにラセミ体を添加し、水、緩衝液（例、リン酸緩衝液）、有機溶媒（例、ヘキサン、エタノール、メタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、トリフルオロ酢酸、ジエチルアミン、トリエチルアミンなど）、またはこれらの混合溶媒で展開して光学異性体を分離する方法が挙げられる。例えばガスクロマトグラフィーの場合、ＣＰ−Ｃｈｉｒａｓｉｌ−ＤｅＸ  ＣＢ（ジーエルサイセンス社製）などのキラルカラムを使用して分離する方法が挙げられる。「ジアステレオマー法」としては、ラセミ体および光学活性な試薬を反応させてジアステレオマーの混合物を得、次いで通常の分離手段（例、分別再結晶、クロマトグラフィー法等）により一方のジアステレオマーを得た後、化学反応（例、酸加水分解反応、塩基性加水分解反応、加水素分解反応等）に付して光学活性な試薬部位を切り離し、目的とする光学異性体を得る方法が挙げられる。該「光学活性な試薬」としては、例えば、ＭＴＰＡ〔α−メトキシ−α−（トリフルオロメチル）フェニル酢酸〕、（−）−メントキシ酢酸などの光学活性な有機酸；（１Ｒ−エンド）−２−（クロロメトキシ）−１，３，３−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタンなどの光学活性なアルコキシメチルハライドなどが挙げられる。
【０３５４】
以上の方法によって得られる化合物（Ｉ）またはその中間体は、例えば、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の通常の分離手段により単離、精製することができる。化合物（Ｉ）が遊離体で得られた場合には、自体公知の方法またはそれに準じる方法（例えば、中和等）によって塩に変換することができ、逆に塩で得られた場合には自体公知の方法またはそれに準じる方法により、遊離体、または他の塩に変換することができる。
化合物（Ｉ）またはその中間体の塩としては、例えば、薬理学的に許容される塩等が用いられる。例えば、無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性もしくは酸性アミノ酸との塩等が挙げられる。無機塩基との塩の好ましい例としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、アンモニウム塩等が挙げられる。有機塩基との塩の好ましい例としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、２，６−ルチジン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン等との塩が挙げられる。無機酸との塩の好ましい例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。有機酸との塩の好ましい例としては、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。塩基性アミノ酸との塩の好ましい例としては、アルギニン、リジン、オルニチン等との塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好ましい例としては、アスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられる。これらのうち、薬学的に許容される塩が好ましい。化合物（Ｉ）または中間体が塩基性の官能基を有する場合のその例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等の無機酸との塩、酢酸、フタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸との塩が挙げられる。化合物（Ｉ）または中間体が酸性の官能基を有する場合のその例としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩等が挙げられる。
【０３５５】
化合物（Ｉ）に異性体が存在する場合は、このような異性体は、自体公知の合成手法、分離手法（濃縮、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、再結晶等）によりそれぞれを単品として得ることができる。
【０３５６】
本発明の化合物は、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒトなど）に対して、例えば、
（１）精神疾患［例、うつ病、大うつ病、双極性うつ病、気分変調性障害、情動障害（季節性情動障害など）、再発性うつ病、産後うつ病、ストレス性障害、うつ症状、躁病、不安、全般性不安障害、不安症候群、パニック障害、恐怖症、社会性恐怖症、社会性不安障害、強迫性障害、心的外傷後ストレス症候群、心的外傷後ストレス障害、トゥーレット症候群、自閉症、適応障害、双極性障害、神経症、統合失調症（例、陽性症状、陰性症状、認知機能障害）、神経症、慢性疲労症候群、不安神経症、強迫神経症、恐慌性障害、てんかん、不安症状、不快精神状態、情緒異常、感情循環気質、神経過敏症、失神、耽溺、性欲低下、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、精神病性大うつ病、難治性大うつ病、治療抵抗性うつ病］、
（２）神経変性疾患［例、アルツハイマー病、アルツハイマー型老人性認知症、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、多発脳梗塞性認知症、前頭側頭型認知症、パーキンソン型前頭側頭認知症、進行性核上麻痺、ピック症候群、ニーマン−ピック症候群、大脳皮質基底核変性症、ダウン症、血管性認知症、脳炎後パーキンソン症候群、レヴィー小体型認知症、ＨＩＶ性認知症、筋萎縮性脊髄側索硬化症（ＡＬＳ）、運動神経原性疾患（ＭＮＤ）、クロイツフェルト・ヤコブ病又はプリオン病、脳性麻痺、進行性核上性麻痺、多発性硬化症］、
（３）加齢に伴う認知・記憶障害［例、加齢性記憶障害、老人性認知症］
（４）睡眠障害［例、内在因性睡眠障害（例、精神生理性不眠など）、外在因性睡眠障害、概日リズム障害（例、時間帯域変化症候群（時差ボケ）、交代勤務睡眠障害、不規則型睡眠覚醒パターン、睡眠相後退症候群、睡眠相前進症候群、非２４時間睡眠覚醒など）、睡眠時随伴症、内科又は精神科障害（例、慢性閉塞性肺疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、脳血管性痴呆、統合失調症、うつ病、不安神経症）に伴う睡眠障害、ストレス性不眠症、不眠症、不眠性神経症、睡眠時無呼吸症候群］、
（５）麻酔薬、外傷性疾患、又は神経変性疾患などに起因する呼吸抑制、
（６）外傷性脳損傷、神経性食欲不振、摂食障害、神経性無食欲症、過食症、その他の摂食障害、アルコール依存症、アルコール乱用、アルコール性健忘症、アルコール妄想症、アルコール嗜好性、アルコール離脱、アルコール性精神病、アルコール中毒、アルコール性嫉妬、アルコール性躁病、アルコール依存性精神障害、アルコール精神病、薬物嗜好、薬物恐怖症、薬物狂、薬物離脱、偏頭痛、ストレス性頭痛、緊張性頭痛、糖尿病性ニューロパシー、肥満、糖尿病、筋肉痙攣、メニエール病、自律神経失調症、脱毛症、緑内障、高血圧、心臓病、頻脈、心不全、過呼吸、気管支喘息、無呼吸、乳幼児突然死症候群、炎症性疾患、アレルギー疾患、インポテンス、更年期障害、不妊症、癌、ＨＩＶ感染による免疫不全症候群、ストレスによる免疫不全症候群、脳脊髄膜炎、末端肥大症、失禁、メタボリック・シンドローム、骨粗しょう症、消化性潰瘍、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、ストレス性胃腸障害、神経性嘔吐、消化性潰瘍、下痢、便秘、術後イレウス、ストレス性胃腸障害
等の疾患の予防・治療剤として有用である。
【０３５７】
本発明の化合物は、優れたＡＭＰＡ受容体機能増強作用を有するので、上記疾患に対して優れた予防・治療効果が期待できる。
【０３５８】
化合物（Ｉ）を包含する化合物（Ｉ’）と同様に、化合物（Ｉ’）のプロドラッグを用いてもよい。化合物（Ｉ’）のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸などによる反応により化合物（Ｉ’）に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解などを起こして化合物（Ｉ’）に変化する化合物、胃酸などにより加水分解などを起こして化合物（Ｉ’）に変化する化合物をいう。
【０３５９】
化合物（Ｉ’）のプロドラッグとしては、化合物（Ｉ’）のアミノ基がアシル化、アルキル化、りん酸化された化合物（例えば、化合物（Ｉ’）のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、ｔｅｒｔ−ブチル化された化合物など）；化合物（Ｉ’）のヒドロキシル基がアシル化、アルキル化、りん酸化、ホウ酸化された化合物（例えば、化合物（Ｉ’）のヒドロキシル基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、スクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物など）；化合物（Ｉ’）のカルボキシ基がエステル化、アミド化された化合物（例えば、化合物（Ｉ’）のカルボキシ基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物など）などが挙げられる。これらの化合物は公知の方法によって化合物（Ｉ’）から製造することができる。また、化合物（Ｉ’）のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような生理的条件で化合物（Ｉ’）に変化するものであってもよい。
【０３６０】
本発明の化合物は、体内動態（例、血中薬物半減期、脳内移行性、代謝安定性）に優れ、毒性が低く（例えば、急性毒性、慢性毒性、遺伝毒性、生殖毒性、心毒性、薬物相互作用、癌原性等の点から医薬として、より優れている）、そのまま医薬として、又は薬学的に許容される担体等と混合された医薬組成物として、哺乳動物（例えば、ヒト、サル、ウシ、ウマ、ブタ、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ヒツジ、ヤギ等）に対して、経口的、又は非経口的に安全に投与できる。「非経口」には、静脈内、筋肉内、皮下、臓器内、鼻腔内、皮内、点眼、脳内、直腸内、膣内、腹腔内、腫瘍内部、腫瘍の近位などへの投与及び直接的な病巣への投与を含む。
【０３６１】
本発明の化合物の投与量は、投与ルート、症状などによって異なるが、例えば、統合失調症の患者（成人、体重４０〜８０ｋｇ、例えば６０ｋｇ）に経口投与する場合、例えば１日０．００１〜１０００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは1日０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重、さらに好ましくは1日０．１〜１０ ｍｇ／ｋｇ体重である。この量を１日１回〜３回に分けて投与することができる。
【０３６２】
本発明の化合物を含有する医薬は、医薬製剤の製造法として自体公知の方法（例、日本薬局方記載の方法等）に従って、本発明の化合物を単独で、又は本発明の化合物と薬学的に許容される担体とを混合した医薬組成物として使用することができる。本発明の化合物を含有する医薬は、例えば錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠、舌下錠、口腔内崩壊錠、バッカル錠等を含む）、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤（ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤を含む）、トローチ剤、シロップ剤、液剤、乳剤、懸濁剤、放出制御製剤（例、速放性製剤、徐放性製剤、徐放性マイクロカプセル剤）、エアゾール剤、フィルム剤（例、口腔内崩壊フィルム、口腔粘膜貼付フィルム）、注射剤（例、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤）、点滴剤、経皮吸収型製剤、軟膏剤、ローション剤、貼付剤、坐剤（例、肛門坐剤、膣坐剤）、ペレット、経鼻剤、経肺剤（吸入剤）、点眼剤等として、経口的又は非経口的（例、静脈内、筋肉内、皮下、臓器内、鼻腔内、皮内、点眼、脳内、直腸内、膣内、腹腔内、病巣等）に安全に投与することができる。
【０３６３】
前記の「薬学的に許容される担体」としては、製剤素材（ｓｔａｒｔｉｎｇ ｍａｔｅｒｉａｌ）として慣用されている各種の有機あるいは無機担体が用いられる。例えば、固形製剤においては、賦形剤、滑沢剤、結合剤及び崩壊剤等が用いられ、液状製剤においては、溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、及び無痛化剤等が用いられる。また必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤等の製剤添加物を用いることもできる。
賦形剤としては、例えば、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸等が挙げられる。
滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカ等が挙げられる。
結合剤としては、例えば、結晶セルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、デンプン、ショ糖、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等が挙げられる。
崩壊剤としては、例えば、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、Ｌ−ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。
溶剤としては、例えば、注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油等が挙げられる。
溶解補助剤としては、例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。
懸濁化剤としては、例えば、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤；例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子等が挙げられる。
等張化剤としては、例えば、ブドウ糖、Ｄ−ソルビトール、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトール等が挙げられる。
緩衝剤としては、例えば、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液等が挙げられる。
無痛化剤としては、例えば、ベンジルアルコール等が挙げられる。
防腐剤としては、例えば、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等が挙げられる。
抗酸化剤としては、例えば、亜硫酸塩、アスコルビン酸、α−トコフェロール等が挙げられる。
【０３６４】
医薬組成物は、剤型、投与方法、担体などにより異なるが、本発明の化合物を製剤全量に対して通常０．０１〜１００％（ｗ／ｗ）、好ましくは０．１〜９５％（ｗ／ｗ）の割合で添加することにより、常法に従って製造することができる。
【０３６５】
本発明の化合物は、他の活性成分（以下、併用薬物と略記する）と併用して使用してもよい。
【０３６６】
併用薬物としては、例えば、以下が挙げられる。
ベンゾジアゼピン（クロルジアゼポキシド、ジアゼパム、クロラゼブ酸カリウム，ロラゼパム、クロナゼパム、アルプラゾラム等）、Ｌ−型カルシウムチャネル阻害薬（プレガバリン等）、三環性又は四環性抗うつ薬（塩酸イミプラミン、塩酸アミトリプチリン、塩酸デシプラミン、塩酸クロミプラミン等）、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（マレイン酸フルボキサミン、塩酸フロキセチン、臭酸シタロプラム、塩酸セルトラリン、塩酸パロキセチン、シュウ酸エスシタロプラム等）、セロトニン−ノルアドレナリン再取り込み阻害薬（塩酸ベンラファキシン、塩酸ドュロキセチン、塩酸デスベンラファキシン等）、ノルアドレナリン再取り込み阻害薬（メシル酸レボキセチン等）、ノルアドレナリン−ドパミン再取り込み阻害薬（塩酸ブプロピオン等）ミルタザピン、塩酸トラゾドン、塩酸ネファゾドン、塩酸ブプロピオン、マレイン酸セチプチリン、５−ＨＴ１Ａ作動薬、（塩酸ブスピロン、クエン酸タンドスピロン、塩酸オセモゾタン等）、５−ＨＴ３拮抗薬（シアメマジン等）、心臓選択的ではないβ阻害薬（塩酸プロプラノロール、塩酸オキシプレノロール等）、ヒスタミンＨ１拮抗薬（塩酸ヒドロキシジン等）、統合失調症治療薬（クロルプロマジン、ハロペリドール、スルプリド、クロザピン、塩酸トリフルオペラジン、塩酸フルフェナジン、オランザピン、フマル酸クエチアピン、リスペリドン、アリピプラゾール等）、ＣＲＦ拮抗薬、その他の抗不安薬（メプロバメート等）、タキキニン拮抗薬（ＭＫ−８６９、サレデュタント等）、代謝型グルタミン酸受容体に作用する薬剤、ＣＣＫ拮抗薬、β３アドレナリン拮抗薬（塩酸アミベグロン等）、ＧＡＴ−１阻害薬（塩酸チアガビン等）、Ｎ−型カルシウムチャネル阻害薬、２型炭酸脱水素酵素阻害薬、ＮＭＤＡグリシン部位作動薬、ＮＭＤＡ拮抗薬（メマンチン等）、末梢性ベンゾジアゼピン受容体作動薬、バソプレッシン拮抗薬、バソプレッシンＶ１ｂ拮抗薬、バソプレッシンＶ１ａ拮抗薬、ホスホジエステラーゼ阻害薬、オピオイド拮抗薬、オピオイド作動薬、ウリジン、ニコチン酸受容体作動薬、チロイドホルモン（Ｔ３、Ｔ４）、ＴＳＨ、ＴＲＨ、ＭＡＯ阻害薬（硫酸フェネルジン、硫酸トラニルシプロミン、モクロベミド等）、５−ＨＴ２Ａ拮抗薬、５−ＨＴ２Ａ逆作動薬、ＣＯＭＴ阻害薬（エンタカポン等）、双極性障害治療薬（炭酸リチウム、バルプロ酸ナトリウム、ラモトリジン、リルゾール、フェルバメート等）、カンナビノイドＣＢ１拮抗薬（リモナバント等）、ＦＡＡＨ阻害薬、ナトリウムチャネル阻害薬、抗ＡＤＨＤ薬（塩酸メチルフェニデート、塩酸メタンフェタミン等）、アルコール依存症治療薬、自閉症治療薬、慢性疲労症候群治療薬、痙攣治療薬、線維筋痛症治療薬、頭痛治療薬、不眠症治療薬（エチゾラム、ゾピクロン、トリアゾラム、ゾルピデム、ラメルテオン、インジプロン等）、禁煙のための治療薬、重症筋無力症治療薬、脳梗塞治療薬、躁病治療薬、過眠症治療薬、疼痛治療薬、気分変調症治療薬、自律神経失調症治療薬、男性及び女性の性機能障害治療薬、偏頭痛治療薬、病的賭博治療薬、下肢静止不能症候群治療薬、物質依存症治療薬、アルコール関連症の治療薬、過敏性腸症候群治療薬、アルツハイマー病��療薬（ドネペジル、ガランタミン、メマンチン等）、パーキンソン病治療薬、ＡＬＳ治療薬（リルゾール等、神経栄養因子等）、コレステロール低下薬のような脂質異常症治療薬（スタチンシリーズ（プラバスタチンナトリウム、アトロバスタチン、シンバスタチン、ロスバスタチン等）、フィブレート（クロフィブレート等）、スクワレン合成阻害薬）、異常行動治療薬又は痴呆症による放浪癖の抑制薬（鎮静薬、抗不安薬等）、アポトーシス阻害薬、抗肥満薬、糖尿病治療薬、高血圧治療薬、低血圧治療薬、リューマチ治療薬（ＤＭＡＲＤ）、抗癌剤、副甲状腺治療薬（ＰＴＨ）、カルシウム受容体拮抗薬、性ホルモン又はその誘導体（プロゲステロン、エストラジオール、安息香酸エストラジオール等）、神経分化促進薬、神経再生促進薬、非ステロイド系抗炎症薬（メロキシカム、テノキシカム、インドメタシン、イブプロフェン、セレコキシブ、ロフェコキシブ、アスピリン、インドメタシン等）、ステロイド（デキサメタゾン、酢酸コルチゾン等）、抗サイトカイン薬（ＴＮＦ阻害薬、ＭＡＰカイネース阻害薬等）、抗体医薬、核酸又は核酸誘導体、アプタマー薬
など。
【０３６７】
本発明の化合物と併用薬物とを組み合わせることにより、
（１）本発明の化合物又は併用薬物を単独で投与する場合に比べて、その投与量を軽減することができる、
（２）患者の症状（軽症、重症など）に応じて、本発明の化合物と併用する薬物を選択することができる、
（３）本発明の化合物と作用機序が異なる併用薬物を選択することにより、治療期間を長く設定することができる、
（４）本発明の化合物と作用機序が異なる併用薬物を選択することにより、治療効果の持続を図ることができる、
（５）本発明の化合物と併用薬物とを併用することにより、相乗効果が得られる、等の優れた効果を得ることができる。
【０３６８】
以下、本発明の化合物と併用薬物を併用して使用することを「本発明の併用剤」と称する。
本発明の併用剤の使用に際しては、本発明の化合物と併用薬物の投与時期は限定されず、本発明の化合物又はその医薬組成物と併用薬物又はその医薬組成物とを、投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。併用薬物の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせ等により適宜選択することができる。
本発明の併用剤の投与形態は、特に限定されず、投与時に、本発明の化合物と併用薬物とが組み合わされていればよい。このような投与形態としては、例えば、（１）本発明の化合物と併用薬物とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、（２）本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の投与の製剤の同一投与経路での同時投与、（３）本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、（４）本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、（５）本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば、本発明の化合物；併用薬物の順序での投与、あるいは逆の順序での投与）などが挙げられる。
【０３６９】
本発明の併用剤は、毒性が低く、例えば、本発明の化合物又は（及び）上記併用薬物を公知の方法に従って、薬理学的に許容される担体と混合して医薬組成物、例えば錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む）、散剤、顆粒剤、カプセル剤、（ソフトカプセルを含む）、液剤、注射剤、坐剤、徐放剤等として、経口的又は非経口的（例、局所、直腸、静脈投与等）に安全に投与することができる。注射剤は、静脈内、筋肉内、皮下又は臓器内投与あるいは直接病巣に投与することができる。
本発明の併用剤の製造に用いられてもよい薬理学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質があげられる。例えば、固形製剤では、賦形剤、滑沢剤、結合剤及び崩壊剤を用いることがきる。液状製剤では、溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤及び無痛化剤等を用いることができる。更に必要に応じ、通常の防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、吸着剤、湿潤剤等の添加物を適宜、適量用いることもできる。
賦形剤としては、例えば、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸等が挙げられる。
滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカ等が挙げられる。
結合剤としては、例えば、結晶セルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、デンプン、ショ糖、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等が挙げられる。
崩壊剤としては、例えば、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、Ｌ−ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。
溶剤としては、例えば、注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油等が挙げられる。
溶解補助剤としては、例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。
懸濁化剤としては、例えば、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤；例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子等が挙げられる。
【０３７０】
等張化剤としては、例えば、ブドウ糖、Ｄ−ソルビトール、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトール等が挙げられる。
緩衝剤としては、例えば、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液等が挙げられる。
無痛化剤としては、例えば、ベンジルアルコール等が挙げられる。
防腐剤としては、例えば、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等が挙げられる。
抗酸化剤としては、例えば、亜硫酸塩、アスコルビン酸、α−トコフェロール等が挙げられる。
【０３７１】
本発明の併用剤における本発明の化合物と併用薬物との配合比は、投与対象、投与ルート、疾患等により適宜選択することができる。
例えば、本発明の併用剤における本発明の化合物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約０．０１〜１００重量％、好ましくは約０．１〜５０重量％、さらに好ましくは約０．５〜２０重量％程度である。
本発明の併用剤における併用薬物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約０．０１〜１００重量％、好ましくは約０．１〜５０重量％、さらに好ましくは約０．５〜２０重量％程度である。
本発明の併用剤における担体等の添加剤の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約１〜９９．９９重量％、好ましくは約１０〜９０重量％程度である。
また、本発明の化合物及び併用薬物をそれぞれ別々に製剤化する場合も同様の含有量でよい。
【実施例】
【０３７２】
本発明は、更に以下の参考例、実施例、試験例および製剤例によって詳しく説明されるが、これらは本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
【０３７３】
以下の実施例中の「室温」は通常約１０℃ないし約３５℃を示す。混合溶媒において示した比は、特に断らない限り容量比を示す。％は、特に断らない限り重量％を示す。
【０３７４】
シリカゲルカラムクロマトグラフィーにおいて、塩基性（ＮＨ）と記載した場合は、アミノプロピルシラン結合シリカゲルを用いた。溶出溶媒の比は、特に断らない限り容量比を示す。
【０３７５】
以下の参考例および実施例においては下記の略号を使用する。
ｍｐ：融点
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＥＤＣＩ：１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＨＯＢｔ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＤＩＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＥＡＤ：アゾジカルボン酸ジエチル
ＩＰＥ：ジイソプロピルエーテル
ａｑ.：水溶液
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ｓａｔ．：飽和
４Ａ  ＭＳ：4オングストローム  モレキュラーシーブス
ＤＭＥ：1,2-ジメトキシエタン
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２：[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)
ＮａＨ：水素化ナトリウム
ＢＳＡ：ウシ血清アルブミン
ＥＤＴＡ：エチレンジアミン四酢酸
ＨＢＳＳ：ハンクス平衡塩
ＨＥＰＥＳ：２−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル］エタンスルホン酸
ＨＭＰＡ：ヘキサメチルリン酸トリアミド
Ｄ−ＭＥＭ：ダルベッコ変法イーグル培地（Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ  Ｍｏｄｉｆｉｅｄ  Ｅａｇｌｅ  Ｍｅｄｉｕｍ）
Ｎ：規定
％ｗｅｔ：湿重量
１Ｈ  ＮＭＲ（プロトン核磁気共鳴スペクトル）はフーリエ変換型ＮＭＲで測定した。解析にはＡＣＤ／ＳｐｅｃＭａｎａｇｅｒ（商品名）などを用いた。ヒドロキシ基やアミノ基、塩酸塩や臭素酸塩などのプロトンが非常に緩やかなピークについては記載していない。また、水や重溶媒、その他溶媒のシグナルと重なったピークについても記載していない。
【０３７６】
１Ｈ  ＮＭＲの測定結果の表記には以下の略号を使用する。
【０３７７】
ｓ：シングレット（ｓｉｎｇｌｅｔ）、ｄ：ダブレット（ｄｏｕｂｌｅｔ）、ｄｄ：ダブルダブレット（ｄｏｕｂｌｅ  ｄｏｕｂｌｅｔ）、ｄｔ：ダブルトリプレット（ｄｏｕｂｌｅ  ｔｒｉｐｌｅｔ）、ｔ：トリプレット（ｔｒｉｐｌｅｔ）、ｑ：カルテット（ｑｕａｒｔｅｔ）、ｄｑ：ダブルカルテット（ｄｏｕｂｌｅ  ｑｕａｒｔｅｔ）、ｍ：マルチプレット（ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ）、ｂｒｓ：ブロードシングレット（ｂｒｏａｄ  ｓｉｎｇｌｅｔ）、ｓｐｔ：セプテット（ｓｅｐｔｅｔ）、ｑｕｉｎ：クインテット（ｑｕｉｎｔｅｔ）、ｓｘｔ：シクステット（ｓｉｘｔｅｔ）、Ｊ：カップリング定数（ｃｏｕｐｌｉｎｇ  ｃｏｎｓｔａｎｔ）、Ｈｚ：ヘルツ（Ｈｅｒｔｚ）。
【０３７８】
ＭＳ（マススペクトル）は、ＬＣ／ＭＳ（液体クロマトグラフ質量分析計）により測定した。イオン化法としては、大気圧イオン化（ＡＰＩ）法を用いた。ＡＰＩ法には、ＥＳＩ（ＥｌｅｃｔｒｏＳｐｒａｙ  Ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ、エレクトロスプレーイオン化）法、ＡＰＣＩ（Ａｔｏｍｏｓｐｈｅｒｉｃ  Ｐｒｅｓｓｕｒｅ  Ｃｈｅｉｍｃａｌ  Ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ、大気圧化学イオン化）法、またはＥＳＩ＋ＡＰＣＩミックスイオンモード法を含むものとする。
データは実測値（ｆｏｕｎｄ）を記載した。通常、分子イオンピークが観測されるが、観測されない場合もある。例えば、tert-ブトキシカルボニル基 (-Boc)を有する化合物の場合、フラグメントイオンとしてtert-ブトキシカルボニル基あるいはtert-ブチル基が脱離したピークが観測されることもある。塩の場合は、通常、フリー体の分子イオンピークもしくはフラグメントイオンピークが観測される。また、同位体の分子イオンピークを複数記載する場合もある。
【０３７９】
元素分析値（Ａｎａｌ．）は、計算値（Ｃａｌｃｄ）と実測値（Ｆｏｕｎｄ）を記載した。
分取ＨＰＬＣを用いて精製を行った場合、Ｃ１８と記載した場合はオクタデシル結合シリカゲルカラムを用いた。
【０３８０】
実施例１
Ｎ−［４−（１−メチルプロピル）フェニル］−３，４−ジヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］チアジアジン−９−カルボキサミド  ２，２−ジオキシド
【０３８１】
Ａ）３，４−ジヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］チアジアジン−９−カルボン酸メチル  ２，２−ジオキシド
水素化ナトリウム（６０％，２．０ｇ）の乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）懸濁液に、氷冷下３−アミノピラジン−２−カルボン酸メチル（１．５３ｇ）と２−クロロエタンスルホニルクロリド（２．１ｍＬ）を加え室温で終夜撹拌した。反応混合液に２−クロロエタンスルホニルクロリド（２．１ｍＬ）を追加し、室温で３日間撹拌後、再び２−クロロエタンスルホニルクロリド（２．１ｍＬ）を追加し、室温で３日間撹拌した。反応混合液を炭酸水素ナトリウム（１５．１ｇ）水溶液（４００ｍＬ）に氷冷下滴下し、同温で１時間撹拌した。析出した沈殿物を濾取し、水、少量のメタノールで順次洗浄し、乾燥させることにより標題化合物（１．６２ｇ）を淡黄色固形物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋），ｆｏｕｎｄ：２４４．１．
【０３８２】
Ｂ）Ｎ−［４−（１−メチルプロピル）フェニル］−３，４−ジヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］チアジアジン−９−カルボキサミド  ２，２−ジオキシド
３，４−ジヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］チアジアジン−９−カルボン酸メチル  ２，２−ジオキシド（１．５８ｇ）のメタノール（１３ｍＬ）懸濁液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１３ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合液に１Ｎ塩酸（１３．２ｍＬ）を加え、減圧下メタノールを留去した。析出した沈殿物を濾取し、水、メタノールで順次洗浄して乾燥することにより茶色固形物（８６６ｍｇ）を得た。得られた固形物（７３４ｍｇ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解し、４−ｓｅｃ−ブチルアニリン（０．７０ｍＬ）、ＨＯＢｔ（６８６ｍｇ）、およびＥＤＣＩ・ＨＣｌ（８５９ｍｇ）を加えて室温で終夜撹拌した。反応混合液を酢酸エチルで薄め、５％炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／酢酸エチル）で精製後、含水エタノールから再結晶することにより、標題化合物（３３２ｍｇ）を淡黄色結晶として得た。
【０３８３】
実施例２
７−メチル−Ｎ−［４−（１−メチルプロピル）フェニル］−３，４−ジヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，２，４］チアジアジン−９−カルボキサミド  ２，２−ジオキシド
【０３８４】
Ａ）２−アミノ−５−メチルピリジン−３−カルボニトリル
２−アミノ−３−ブロモ−５−メチルピリジン（３．７４ｇ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に、シアン化銅（Ｉ）（４．４８ｇ）を加え、マイクロ波照射下１８０℃で３０分間撹拌した。反応混合液に酢酸エチルと水を加え、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を加えて撹拌し、不溶物をセライトで濾去した。水層と有機層を分離後、水層から酢酸エチルで抽出した。抽出液を集め、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製することにより、標題化合物（３５７ｍｇ）を無色固形物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋），ｆｏｕｎｄ：１３４．１．
【０３８５】
Ｂ）２−アミノ−５−メチルピリジン−３−カルボン酸エチル
２−アミノ−５−メチルピリジン−３−カルボニトリル（３５３ｍｇ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液に、濃硫酸（５ｍＬ）を加え、８０℃で４時間撹拌した。反応混合液を、炭酸ナトリウム（１０．６ｇ）、水（５０ｍＬ）、酢酸エチル（５０ｍＬ）の混合液に、氷冷下撹拌しながら滴下した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製することにより、標題化合物（３７３ｍｇ）を無色固形物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋），ｆｏｕｎｄ：１８１．１．
【０３８６】
Ｃ）７−メチル−３，４−ジヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，２，４］チアジアジン−９−カルボン酸エチル  ２，２−ジオキシド
２−アミノ−５−メチルピリジン−３−カルボン酸エチル（３６８ｍｇ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液にピリジン（０．６６ｍＬ）と２−クロロエタンスルホニルクロリド（０．３２ｍＬ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応混合液に水（５０ｍＬ）と炭酸ナトリウム（１ｇ）を加え、食塩を飽和させて、酢酸エチルで３回抽出した。抽出液を集め、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／酢酸エチル）で精製することにより、標題化合物（１１１ｍｇ）を茶色固形物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋），ｆｏｕｎｄ：２７１．１．
【０３８７】
Ｄ）７−メチル−３，４−ジヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，２，４］チアジアジン−９−カルボン酸  ２，２−ジオキシド
７−メチル−３，４−ジヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，２，４］チアジアジン−９−カルボン酸エチル  ２，２−ジオキシド（１０６ｍｇ）のメタノール（１ｍＬ）溶液に、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合液に１Ｎ塩酸（１．０５ｍＬ）と水（１ｍＬ）を加え、析出した沈殿物を濾取し、水、少量のＴＨＦで順次洗浄して乾燥することにより標題化合物（７９ｍｇ）を淡黄色固形物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋），ｆｏｕｎｄ：２４３．１．
【０３８８】
Ｅ）７−メチル−Ｎ−［４−（１−メチルプロピル）フェニル］−３，４−ジヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，２，４］チアジアジン−９−カルボキサミド  ２，２−ジオキシド
７−メチル−３，４−ジヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，２，４］チアジアジン−９−カルボン酸  ２，２−ジオキシド（７６ｍｇ）のＤＭＦ（３ｍＬ）懸濁液に、４−ｓｅｃ−ブチルアニリン（０．０６９ｍＬ）、ＨＯＢｔ（６７ｍｇ）、およびＥＤＣＩ・ＨＣｌ（８４ｍｇ）を加えて室温で終夜撹拌した。反応混合液に水（１０ｍＬ）を加え、析出した沈殿物を濾取した。得られた固形物をＤＭＳＯ−エタノールから再結晶することにより、標題化合物（１１４ｍｇ）を淡黄色結晶として得た。
【０３８９】
実施例３
実施例１と同様の方法により、実施例３の化合物を製造した。
【０３９０】
実施例４
Ｎ−（４−シクロプロピルフェニル）−３，４−ジヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，２，４］チアジアジン−９−カルボキサミド  ２，２−ジオキシド
【０３９１】
３，４−ジヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，２，４］チアジアジン−９−カルボン酸  ２，２−ジオキシド（１５０ｍｇ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、４−シクロプロピルアニリン（１３１ｍｇ）、ＨＯＢｔ（１５１ｍｇ）、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（１８９ｍｇ）およびＤＩＥＡ（０．２３ｍＬ）を加えて室温で終夜撹拌した。反応混合液を酢酸エチルで薄め、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルに懸濁し、不溶な結晶を濾取することにより、標題化合物（１６８ｍｇ）を淡黄色結晶として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ０．４２−０．７８（２Ｈ，ｍ），０．７８−１．０９（２Ｈ，ｍ），１．７２−２．０６（１Ｈ，ｍ），３．４７−３．８５（２Ｈ，ｍ），４．６５−４．８５（２Ｈ，ｍ），６．７１−６．９８（１Ｈ，ｍ），６．９９−７．３２（２Ｈ，ｍ），７．３２−７．７０（２Ｈ，ｍ），８．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．４，１．９Ｈｚ），８．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．９Ｈｚ），１２．０１（１Ｈ，ｓ）．
Ａｎａｌ．  Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１７Ｈ１７Ｎ３Ｏ３Ｓ：Ｃ，５９．４６；  Ｈ，４．９９；  Ｎ，１２．２４．  Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５９．２３；  Ｈ，４．９１；  Ｎ，１２．１９．
【０３９２】
実施例５〜１２
実施例４と同様の方法により、実施例５，６，７，８，９，１０，１１および１２の化合物を製造した。
【０３９３】
実施例１３
Ｎ−（２，２−ジオキシド−３，４−ジヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，２，４］チアジアジン−９−イル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−カルボキサミド
【０３９４】
Ａ）２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド
２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボン酸（３．５４ｇ）のＤＭＦ（８０ｍＬ）溶液にＨＯＢｔ−ＮＨ３（４．４８ｇ）、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（５．６５ｇ）を室温下加えた。反応混合物を室温下で３日間撹拌後、水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をヘキサンで洗浄して標題化合物（１．１０ｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ４．１８−４．３５（４Ｈ，ｍ），６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｂｒｓ），７．３４−７．４４（２Ｈ，ｍ），７．８０（１Ｈ，ｂｒｓ）．
【０３９５】
Ｂ）９−ブロモ−３，４−ジヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，２，４］チアジアジン  ２，２−ジオキシド
３−ブロモピリジン−２−アミン（３ｇ）の脱水ＴＨＦ（３０ｍＬ）混合液を２−クロロエタンスルホニルクロリド（７．０７ｇ）および水素化ナトリウム（６０％、３．４７ｇ）の脱水ＴＨＦ（３０ｍＬ）混合液に室温で加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、ＴＨＦを減圧下にて除去した。生じた沈殿をろ取し、水とジエチルエーテルで洗浄して標題化合物（３．４１ｇ）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋），ｆｏｕｎｄ：２６２．９．
【０３９６】
Ｃ）Ｎ−（２，２−ジオキシド−３，４−ジヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，２，４］チアジアジン−９−イル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−カルボキサミド
９−ブロモ−３，４−ジヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，２，４］チアジアジン  ２，２−ジオキシド（１００ｍｇ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液にトルエン（２ｍＬ）、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド（７４．９ｍｇ）、炭酸セシウム（２４８ｍｇ）、９，９−ジメチル−４，５−（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（３３．０ｍｇ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３４．８ｍｇ）を室温下加えた。反応混合物を窒素雰囲気下、１００℃で５時間撹拌後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／酢酸エチル）および再結晶（メタノール／ジイソプロピルエーテル）で精製して標題化合物（２５．４ｍｇ）を得た。
【０３９７】
実施例１４
９−ビフェニル−４−イル−３，４−ジヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，２，４］チアジアジン  ２，２−ジオキシド
【０３９８】
Ａ）３−ビフェニル−４−イルピリジン−２−アミン
２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（６．６４ｍＬ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．５１２ｇ）、ビフェニル−４−イルボロン酸（２．２８ｇ）および３−ブロモピリジン−２−アミン（１．５３２ｇ）の脱水ＴＨＦ（３０ｍＬ）混合液を終夜加熱還流した。反応混合物を水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧濃縮して固体を得た。得られた固体をトルエン、ジイソプロピルエーテルおよびアセトニトリルから結晶化し標題化合物（１．４２８ｇ）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋），ｆｏｕｎｄ：２４７．４．
【０３９９】
Ｂ）９−ビフェニル−４−イル−３，４−ジヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，２，４］チアジアジン  ２，２−ジオキシド
３−ビフェニル−４−イルピリジン−２−アミン（７００ｍｇ）の脱水ＴＨＦ（３０ｍＬ）混合液を、水素化ナトリウム（６０％，５６８ｍｇ）および２−クロロエタンスルホニルクロリド（１３９０ｍｇ）の脱水ＴＨＦ（３０ｍＬ）混合液に氷冷下加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、水とヘキサンを加えた。生じた沈殿をろ取し、水と酢酸エチルで洗浄することにより、標題化合物（６５２ｍｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ３．４２−３．５４（２Ｈ，ｍ），４．６０−４．７６（２Ｈ，ｍ），６．７３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．３４−７．４２（１Ｈ，ｍ），７．４４−７．５４（２Ｈ，ｍ），７．５９−７．６６（２Ｈ，ｍ），７．６６−７．７６（５Ｈ，ｍ），７．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．６，１．７Ｈｚ）．
ｍｐ  ３１５−３１６℃
MS (API+), found: 337.0
Ａｎａｌ．  Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１９Ｈ１６Ｎ２Ｏ２Ｓ−０．２Ｈ２Ｏ：Ｃ，６６．９４；  Ｈ，４．８８；  Ｎ，８．２２．  Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６７．２５；  Ｈ，４．８２；  Ｎ，８．１５．
【０４００】
実施例１５
９−［４−（１−メチルエチル）フェノキシ］−３，４−ジヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，２，４］チアジアジン  ２，２−ジオキシド
【０４０１】
Ａ）３−［４−（１−メチルエチル）フェノキシ］ピリジン−２−アミン
３−ブロモピリジン−２−アミン（１２００ｍｇ）、リン酸三カリウム（２９４５ｍｇ）、４−イソプロピルフェノール（１１３４ｍｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１３２ｍｇ）およびピコリン酸（１７１ｍｇ）のＤＭＳＯ（４０ｍＬ）混合液を窒素雰囲気下８０℃で終夜撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に加え、セライトろ過し、ろ液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製して標題化合物（１８０．４ｍｇ）を淡褐色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋），ｆｏｕｎｄ：２２９．１．
【０４０２】
Ｂ）９−［４−（１−メチルエチル）フェノキシ］−３，４−ジヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，２，４］チアジアジン  ２，２−ジオキシド
実施例１４の工程Ｂと同様の方法により、上記Ａ）の化合物から標題化合物を得た。
【０４０３】
実施例１６
９−｛［４−（１−メチルエチル）フェニル］スルファニル｝−３，４−ジヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，２，４］チアジアジン  ２，２−ジオキシド
【０４０４】
Ａ）３−｛［４−（１−メチルエチル）フェニル］スルファニル｝ピリジン−２−アミン
４−イソプロピルベンゼンチオール（２．２８８ｇ）、３−ブロモピリジン−２−アミン（２．０ｇ）、（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）（０．６６９ｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．５２９ｇ）およびＤＩＥＡ（７．４７ｍＬ）のトルエン（５７．８ｍＬ）混合液を窒素雰囲気下１２０℃で終夜撹拌した。反応混合物を水に加え、セライトろ過し、ろ液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製して標題化合物（２５０８ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋），ｆｏｕｎｄ：２４５．３．
【０４０５】
Ｂ）９−｛［４−（１−メチルエチル）フェニル］スルファニル｝−３，４−ジヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，２，４］チアジアジン  ２，２−ジオキシド
実施例１４の工程Ｂと同様の方法により、上記Ａ）の化合物から標題化合物を得た。
【０４０６】
実施例１７
実施例１６と同様の方法により実施例１７の化合物を製造した。
【０４０７】
実施例１８
実施例１５と同様の方法により実施例１８の化合物を製造した。
【０４０８】
実施例１９
９−｛［４−（１−メチルエチル）フェニル］スルフィニル｝−３，４−ジヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，２，４］チアジアジン  ２，２−ジオキシド
【０４０９】
９−｛［４−（１−メチルエチル）フェニル］スルファニル｝−３，４−ジヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，２，４］チアジアジン  ２，２−ジオキシド（１３７．４ｍｇ）の脱水ＤＭＦ（３ｍＬ）混合液に３−クロロ過安息香酸（７５％，９９ｍｇ）の脱水ＤＭＦ（３ｍＬ）混合液を氷冷下加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に飽和亜硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール）で精製して標題化合物（６７．６ｍｇ）を白色固体として得た。
【０４１０】
実施例２０
９−｛［４−（１−メチルエチル）フェニル］スルホニル｝−３，４−ジヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，２，４］チアジアジン  ２，２−ジオキシド
【０４１１】
９−｛［４−（１−メチルエチル）フェニル］スルファニル｝−３，４−ジヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，２，４］チアジアジン  ２，２−ジオキシド（１２５．５ｍｇ）および３−クロロ過安息香酸（７５％，１９０ｍｇ）の脱水ＤＭＦ（５ｍＬ）混合液を室温で終夜撹拌した。反応混合物に飽和亜硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール）で精製して標題化合物（４８．４ｍｇ）を白色固体として得た。
【０４１２】
実施例２１
９−（ベンジルスルフィニル）−３，４−ジヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，２，４］チアジアジン  ２，２−ジオキシド
【０４１３】
実施例１９と同様の方法により、９−（ベンジルスルファニル）−３，４−ジヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，２，４］チアジアジン  ２，２−ジオキシド（２２０ｍｇ）から標題化合物（１１２．２ｍｇ）を得た。
【０４１４】
実施例２２
９−（ベンジルスルホニル）−３，４−ジヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，２，４］チアジアジン  ２，２−ジオキシド
【０４１５】
実施例２０と同様の方法により、９−（ベンジルスルファニル）−３，４−ジヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，２，４］チアジアジン  ２，２−ジオキシド（２２０ｍｇ）から標題化合物（４０．３ｍｇ）を得た。
【０４１６】
実施例２３
９−［４−（１−メチルエチル）フェニル］−３，４−ジヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，２，４］チアジアジン  ２，２−ジオキシド
【０４１７】
Ａ）３−［４−（１−メチルエチル）フェニル］ピリジン−２−アミン
２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（８．６７ｍＬ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６６８ｍｇ）、４−イソプロピルフェニルボロン酸（２８４４ｍｇ）および３−ブロモピリジン−２−アミン（２．０ｇ）の１，２−ジメトキシエタン（３０ｍＬ）混合液を終夜加熱還流した。反応混合物を水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製して標題化合物（２２６７ｍｇ）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋），ｆｏｕｎｄ：２１３．４
【０４１８】
Ｂ）９−［４−（１−メチルエチル）フェニル］−３，４−ジヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，２，４］チアジアジン  ２，２−ジオキシド
３−［４−（１−メチルエチル）フェニル］ピリジン−２−アミン（７００ｍｇ）の脱水ＴＨＦ（１５ｍＬ）混合液を水素化ナトリウム（６０％，６５９ｍｇ）および２−クロロエタンスルホニルクロリド（１６１３ｍｇ）の脱水ＴＨＦ（１５ｍＬ）混合液に氷冷下加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加えた。生じた沈殿をろ取し、水と酢酸エチルで洗浄することにより、標題化合物（７３８ｍｇ）を白色固体として得た。得られた固体をアセトニトリルとジイソプロピルエーテルから結晶化し、白色固体を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １．２３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．９２（１Ｈ，ｓｐｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．３７−３．５１（２Ｈ，ｍ），４．５５−４．７２（２Ｈ，ｍ），６．７０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．２２−７．３４（２Ｈ，ｍ），７．４０−７．４９（２Ｈ，ｍ），７．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．９Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．６，１．７Ｈｚ）．
ｍｐ  ２３９−２４１℃
Ａｎａｌ．  Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１６Ｈ１８Ｎ２Ｏ２Ｓ：Ｃ，６３．５５；  Ｈ，６．００；  Ｎ，９．２６．  Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６３．３７；  Ｈ，６．００；  Ｎ，９．２８．
【０４１９】
実施例２４
実施例１５と同様の方法により、実施例２４の化合物を製造した。
【０４２０】
実施例２５
９−｛２−［４−（１−メチルエチル）フェニル］エチル｝−３，４−ジヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，２，４］チアジアジン  ２，２−ジオキシド
【０４２１】
Ａ）３−｛［４−（１−メチルエチル）フェニル］エチニル｝ピリジン−２−アミン
ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）ジクロリド（０．８１１ｇ）、３−ブロモピリジン−２−アミン（２ｇ）、１−エチニル−４−イソプロピルベンゼン（１．６６７ｇ）およびヨウ化銅（Ｉ）（０．２２ｇ）のトリエチルアミン（３８．６ｍＬ）混合液を加熱還流した。反応混合物に水を加えセライトでろ過し、ろ液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製して標題化合物（１２７３ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋），ｆｏｕｎｄ：２３７．４．
【０４２２】
Ｂ）３−｛２−［４−（１−メチルエチル）フェニル］エチル｝ピリジン−２−アミン
１０％パラジウム−炭素（５０％ｗｅｔ，５０ｍｇ）および  ３−｛［４−（１−メチルエチル）フェニル］エチニル｝ピリジン−２−アミン（６６２．８ｍｇ）のメタノール（１５ｍＬ）混合液を水素雰囲気下室温で３時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製して標題化合物（２４６．６ｍｇ）を無色油状物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋），ｆｏｕｎｄ：２４１．４．
【０４２３】
Ｃ）９−｛２−［４−（１−メチルエチル）フェニル］エチル｝−３，４−ジヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，２，４］チアジアジン  ２，２−ジオキシド
３−｛２−［４−（１−メチルエチル）フェニル］エチル｝ピリジン−２−アミン（１５０ｍｇ）の脱水ＴＨＦ（５ｍＬ）混合液を水素化ナトリウム（６０％，１２５ｍｇ）および２−クロロエタンスルホニルクロリド（３０５ｍｇ）の脱水ＴＨＦ（５ｍＬ）混合液に氷冷下加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加えた。生じた沈殿をろ取し、水と酢酸エチルで洗浄することにより、標題化合物（１４９ｍｇ）を白色固体として得た。得られた固体をアセトニトリルとジイソプロピルエーテルから結晶化し、白色固体を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １．１８（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．６３−２．９６（５Ｈ，ｍ），３．３７−３．５０（２Ｈ，ｍ），４．５０−４．６８（２Ｈ，ｍ），６．５６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．０３−７．３０（４Ｈ，ｍ），７．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．５Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８，１．５Ｈｚ）．
Ａｎａｌ．  Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１８Ｈ２２Ｎ２Ｏ２Ｓ−０．２５Ｈ２Ｏ：Ｃ，６４．５５；  Ｈ，６．７７；  Ｎ，８．３６．  Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６４．４６；  Ｈ，６．６５；  Ｎ，８．３４．
【０４２４】
実施例２６
９−｛［４−（１−メチルエチル）フェニル］エチニル｝−３，４−ジヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，２，４］チアジアジン  ２，２−ジオキシド
【０４２５】
３−｛［４−（１−メチルエチル）フェニル］エチニル｝ピリジン−２−アミン（１５０ｍｇ）の脱水ＴＨＦ（５ｍＬ）混合液を水素化ナトリウム（６０％，１２７ｍｇ）および２−クロロエタンスルホニルクロリド（３１０ｍｇ）の脱水ＴＨＦ（５ｍＬ）混合液に氷冷下加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加えた。生じた沈殿をろ取し、水と酢酸エチルで洗浄することにより、標題化合物（１１０ｍｇ）を白色固体として得た。得られた固体をアセトニトリルとジイソプロピルエーテルから結晶化し、白色固体を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １．２１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．８１−３．０７（１Ｈ，ｍ），３．３９−３．５６（２Ｈ，ｍ），４．５６−４．６７（２Ｈ，ｍ），６．６４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．２５−７．３６（２Ｈ，ｍ），７．４０−７．４９（２Ｈ，ｍ），７．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８，１．５Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．５Ｈｚ）．
ｍｐ  ２５８−２６２℃
Ａｎａｌ．  Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１８Ｈ１８Ｎ２Ｏ２Ｓ−０．１２５Ｈ２Ｏ：Ｃ，６５．７８；  Ｈ，５．６０；  Ｎ，８．５２．  Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６５．７５；  Ｈ，５．６３；  Ｎ，８．５１．
【０４２６】
実施例２７
Ｎ−（２，２−ジオキシド−３，４−ジヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，２，４］チアジアジン−９−イル）−２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−カルボキサミド
【０４２７】
Ａ）２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキサミド
２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボニトリル（２００ｍｇ）に濃硫酸（２ｍＬ）、水（０．３ｍＬ）を室温下加えた。反応混合物を４０℃で３時間撹拌後、水を加えて室温下で４０分間撹拌した。生成した固体をろ取し、精製水で洗浄後、減圧下乾燥して標題化合物（１９０．６ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ５．８０（２Ｈ，ｂｒｓ），７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５８−７．７０（２Ｈ，ｍ）．
【０４２８】
Ｂ）Ｎ−（２，２−ジオキシド−３，４−ジヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，２，４］チアジアジン−９−イル）−２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−カルボキサミド
実施例１３の工程Ｂと同様の方法により、上記Ａ）の化合物から標題化合物を得た。
【０４２９】
実施例２８
９−ビフェニル−４−イル−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，２，４］チアジアジン  ２，２−ジオキシド
【０４３０】
１０％パラジウム−炭素（５０％ｗｅｔ，１２ｍｇ）および９−ビフェニル−４−イル−３，４−ジヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，２，４］チアジアジン  ２，２−ジオキシド（１１５ｍｇ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）混合液を水素雰囲気下終夜撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮して標題化合物（１２２ｍｇ）を白色固体として得た。得られた固体をアセトニトリル、ジイソプロピルエーテルおよびヘキサンから結晶化し、白色固体を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １．６４−１．９１（３Ｈ，ｍ），１．９４−２．１５（１Ｈ，ｍ），３．１８−３．３８（２Ｈ，ｍ），３．３９−３．６７（２Ｈ，ｍ），３．７０−４．０６（３Ｈ，ｍ），７．２５−７．３２（２Ｈ，ｍ），７．３２−７．４０（１Ｈ，ｍ），７．４１−７．５２（２Ｈ，ｍ），７．５６−７．６３（２Ｈ，ｍ），７．６３−７．６９（２Ｈ，ｍ）．
ｍｐ  ２３８−２３９℃
Ａｎａｌ．  Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１９Ｈ２０Ｎ２Ｏ２Ｓ：Ｃ，６７．０３；  Ｈ，５．９２；  Ｎ，８．２３．  Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６６．７５；  Ｈ，５．９１；  Ｎ，８．１４．
【０４３１】
実施例２９
９−｛５−［４−（１−メチルエチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−３，４−ジヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，２，４］チアジアジン  ２，２−ジオキシド
【０４３２】
Ａ）２−アミノ−Ｎ’−ヒドロキシピリジン−３−カルボキシミドアミド
２−アミノピリジン−３−カルボニトリル（４８００ｍｇ）およびヒドロキシアミン塩酸塩（４２００ｍｇ）のエタノール（１２５ｍＬ）混合液に炭酸ナトリウム（６４０６ｍｇ）の水（２５ｍＬ）溶液を氷冷下で加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧濃縮して標題化合物（５４４２ｍｇ）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋），ｆｏｕｎｄ：１５３．４．
【０４３３】
Ｂ）３−｛５−［４−（１−メチルエチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝ピリジン−２−アミン
２−アミノ−Ｎ’−ヒドロキシピリジン−３−カルボキシミドアミド（１０７０ｍｇ）、ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（１１８５ｍｇ）、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（１４８３ｍｇ）および４−イソプロピル安息香酸（１２７０ｍｇ）の脱水ＤＭＦ（４０ｍＬ）混合液を室温で終夜撹拌した後８０℃で２４時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製して標題化合物（３０２ｍｇ）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋），ｆｏｕｎｄ：２８１．１．
【０４３４】
Ｃ）９−｛５−［４−（１−メチルエチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−３，４−ジヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，２，４］チアジアジン  ２，２−ジオキシド
実施例１４の工程Ｂと同様の方法により、上記Ｂ）の化合物から標題化合物を得た。
【０４３５】
実施例３０
９−（４−シクロヘキシルフェニル）−３，４−ジヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，２，４］チアジアジン  ２，２−ジオキシド
【０４３６】
Ａ）３−（４−シクロヘキシルフェニル）ピリジン−２−アミン
２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（０．３９６ｍＬ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３０．５ｍｇ）、４−シクロヘキシルフェニルボロン酸（１４０ｍｇ）および３−ブロモピリジン−２−アミン（９１ｍｇ）の１，２−ジメトキシエタン（２０ｍＬ）および水（５ｍＬ）混合液を窒素雰囲気下８０℃で終夜撹拌した。反応混合物を水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製して標題化合物（５７．４ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋），ｆｏｕｎｄ：２５３．２．
【０４３７】
Ｂ）９−（４−シクロヘキシルフェニル）−３，４−ジヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，２，４］チアジアジン  ２，２−ジオキシド
３−（４−シクロヘキシルフェニル）ピリジン−２−アミン（５７ｍｇ）の脱水ＴＨＦ（５ｍＬ）混合液を水素化ナトリウム（６０％，４５．２ｍｇ）および２−クロロエタンスルホニルクロリド（１１０ｍｇ）の脱水ＴＨＦ（５ｍＬ）混合液に氷冷下加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、水を加えた。生じた沈殿をろ取し、水とジイソプロピルエーテルで洗浄することにより、標題化合物（４０．３ｍｇ）を白色固体として得た。得られた固体をアセトニトリルおよびジイソプロピルエーテルから結晶化し、白色固体を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １．１１−１．５７（５Ｈ，ｍ），１．６２−１．９３（５Ｈ，ｍ），２．３９−２．５８（１Ｈ，ｍ），３．３６−３．５４（２Ｈ，ｍ），４．５５−４．７０（２Ｈ，ｍ），６．６９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．２０−７．３０（２Ｈ，ｍ），７．３７−７．４６（２Ｈ，ｍ），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）．
ｍｐ  ２９４−２９８℃
【０４３８】
実施例３１
９−（４−フェノキシフェニル）−３，４−ジヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，２，４］チアジアジン  ２，２−ジオキシド
【０４３９】
Ａ）３−（４−フェノキシフェニル）ピリジン−２−アミン
炭酸ナトリウム（１．９０５ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５１９  ｍｇ）、４−フェノキシフェニルボロン酸（２．５ｇ）および３−ブロモピリジン−２−アミン（１．５５５ｇ）の１，２−ジメトキシエタン（６０ｍＬ）および水（１２ｍＬ）混合液を８０℃で終夜撹拌した。反応混合物を水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製して標題化合物（２．２８９ｇ）を淡黄色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋），ｆｏｕｎｄ：２６３．１．
【０４４０】
Ｂ）９−（４−フェノキシフェニル）−３，４−ジヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，２，４］チアジアジン  ２，２−ジオキシド
３−（４−フェノキシフェニル）ピリジン−２−アミン（４７ｍｇ）の脱水ＴＨＦ（５ｍＬ）混合液を水素化ナトリウム（６０％，３５．８ｍｇ）および２−クロロエタンスルホニルクロリド（８８ｍｇ）の脱水ＴＨＦ（５ｍＬ）混合液に氷冷下加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、水とヘキサンを加えた。生じた沈殿をろ取し、水と酢酸エチルで洗浄することにより、標題化合物（５３．２ｍｇ）を白色固体として得た。得られた固体をＴＨＦおよびジイソプロピルエーテルから結晶化し、白色固体を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ３．４０−３．５４（２Ｈ，ｍ），４．５９−４．７３（２Ｈ，ｍ），６．６５−６．７９（１Ｈ，ｍ），６．９６−７．１４（４Ｈ，ｍ），７．１４−７．２７（１Ｈ，ｍ），７．３４−７．５０（２Ｈ，ｍ），７．５０−７．６０（２Ｈ，ｍ），７．６０−７．７１（１Ｈ，ｍ），７．７４−７．８３（１Ｈ，ｍ）．
ｍｐ  ２５２−２５３℃
Ａｎａｌ．  Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１９Ｈ１６Ｎ２Ｏ３Ｓ−０．２５Ｈ２Ｏ：Ｃ，６３．９４；  Ｈ，４．６６；  Ｎ，７．８５．  Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６３．９３；  Ｈ，４．５５；  Ｎ，７．７８．
【０４４１】
実施例３２
９−［４−（１−メチルプロピル）フェニル］−３，４−ジヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，２，４］チアジアジン  ２，２−ジオキシド
【０４４２】
Ａ）３−［４−（１−メチルプロピル）フェニル］ピリジン−２−アミン
炭酸ナトリウム（４１２ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１１２ｍｇ）、４−（１−メチルプロピル）フェニルボロン酸（４５０ｍｇ）および３−ブロモピリジン−２−アミン（３３６ｍｇ）の１，２−ジメトキシエタン（１５ｍＬ）および水（３ｍＬ）混合液を窒素雰囲気下８０℃で終夜撹拌した。反応混合物を水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製して標題化合物（３９２ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋），ｆｏｕｎｄ：２２７．３．
【０４４３】
Ｂ）９−［４−（１−メチルプロピル）フェニル］−３，４−ジヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，２，４］チアジアジン  ２，２−ジオキシド
３−［４−（１−メチルプロピル）フェニル］ピリジン−２−アミン（３００ｍｇ）の脱水ＴＨＦ（５ｍＬ）混合液を水素化ナトリウム（６０％，２６５ｍｇ）および２−クロロエタンスルホニルクロリド（６４８ｍｇ）の脱水ＴＨＦ（５ｍＬ）混合液に氷冷下加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、水とヘキサンを加えた。生じた沈殿をろ取し、水とジイソプロピルエーテルで洗浄することにより、標題化合物（３７６ｍｇ）を白色固体として得た。得られた固体をＴＨＦ、アセトニトリルおよびジイソプロピルエーテルから結晶化し、白色固体を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ０．８１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．２１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．５９（２Ｈ，ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．６２（１Ｈ，ｓｘｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．３９−３．５０（２Ｈ，ｍ），４．５７−４．７２（２Ｈ，ｍ），６．７０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．１９−７．２９（２Ｈ，ｍ），７．４０−７．４９（２Ｈ，ｍ），７．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．７Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．６，１．７Ｈｚ）．
ｍｐ  ２３７−２３９℃
Ａｎａｌ．  Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１7Ｈ20Ｎ２Ｏ2Ｓ−０．１Ｈ２Ｏ：Ｃ，６４．１６；  Ｈ，６．４０；  Ｎ，８．８０．  Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６４．２１；  Ｈ，６．３９；  Ｎ，８．７３．
【０４４４】
実施例３３
９−［４−（１−メチルエトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，２，４］チアジアジン  ２，２−ジオキシド
【０４４５】
Ａ）３−［４−（１−メチルエトキシ）フェニル］ピリジン−２−アミン
炭酸ナトリウム（９０６ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２４７ｍｇ）、４−（１−メチルエトキシ）フェニルボロン酸（１０００ｍｇ）および３−ブロモピリジン−２−アミン（０．７３９ｇ）の１，２−ジメトキシエタン（５０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）混合液を窒素雰囲気下８０℃で終夜撹拌した。反応混合物を水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製して標題化合物（８８３ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋），ｆｏｕｎｄ：２２９．１．
【０４４６】
Ｂ）９−［４−（１−メチルエトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，２，４］チアジアジン  ２，２−ジオキシド
３−［４−（１−メチルエトキシ）フェニル］ピリジン−２−アミン（３５０ｍｇ）の脱水ＴＨＦ（５ｍＬ）混合液を水素化ナトリウム（６０％，３０７ｍｇ）および２−クロロエタンスルホニルクロリド（７５０ｍｇ）の脱水ＴＨＦ（５ｍＬ）混合液に氷冷下加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、水とヘキサンを加えた。生じた沈殿をろ取し、水とジイソプロピルエーテルで洗浄することにより、標題化合物（３６０ｍｇ）を白色固体として得た。得られた固体をＴＨＦ、アセトニトリルおよびジイソプロピルエーテルから結晶化し、白色固体を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １．２８（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．３８−３．５５（２Ｈ，ｍ），４．５４−４．７９（３Ｈ，ｍ），６．６８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），６．８８−７．０１（２Ｈ，ｍ），７．３９−７．５２（２Ｈ，ｍ），７．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．９Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８，１．５Ｈｚ）．
ｍｐ  ２４５−２４７℃
Ａｎａｌ．  Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１６Ｈ１８Ｎ２Ｏ３Ｓ：Ｃ，６０．３６；  Ｈ，５．７０；  Ｎ，８．８０．  Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６０．１３；  Ｈ，５．５７；  Ｎ，８．８４．
【０４４７】
実施例３４
９−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，２，４］チアジアジン  ２，２−ジオキシド
【０４４８】
Ａ）３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリジン−２−アミン
炭酸ナトリウム（０．９０３ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．２４６ｇ）、４−（トリフルオロメトキシ）フェニルボロン酸（１．１４ｇ）および３−ブロモピリジン−２−アミン（０．７３７ｇ）の１，２−ジメトキシエタン（５０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）混合液を窒素雰囲気下８０℃で終夜撹拌した。反応混合物を水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製して標題化合物（１．０６９ｇ）を淡黄色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋），ｆｏｕｎｄ：２５５．１．
【０４４９】
Ｂ）９−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，２，４］チアジアジン  ２，２−ジオキシド
３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリジン−２−アミン（３５０ｍｇ）の脱水ＴＨＦ（５ｍＬ）混合液を水素化ナトリウム（６０％，２７５ｍｇ）および２−クロロエタンスルホニルクロリド（６７３ｍｇ）の脱水ＴＨＦ（５ｍＬ）混合液に氷冷下加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、水とヘキサンを加えた。生じた沈殿をろ取し、水とジイソプロピルエーテルで洗浄することにより、標題化合物（３３３ｍｇ）を白色固体として得た。得られた固体をＴＨＦ、アセトニトリルおよびジイソプロピルエーテルから結晶化し、白色固体を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ３．３９−３．５３（２Ｈ，ｍ），４．５６−４．７５（２Ｈ，ｍ），６．７３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．３５−７．４９（２Ｈ，ｍ），７．５８−７．７５（３Ｈ，ｍ），７．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８，１．５Ｈｚ）．
ｍｐ  ２４９−２５１℃
Ａｎａｌ．  Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１４Ｈ１１Ｆ３Ｎ２Ｏ３Ｓ−０．２Ｈ２Ｏ：Ｃ，４８．３３；  Ｈ，３．３０；  Ｎ，８．０５．  Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，４８．４３；  Ｈ，３．１２；  Ｎ，８．０９．
【０４５０】
実施例３５
９−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３，４−ジヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，２，４］チアジアジン  ２，２−ジオキシド
【０４５１】
Ａ）３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピリジン−２−アミン
炭酸ナトリウム（１．３１ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．３５７ｇ）、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルボロン酸（１．４３ｇ）および３−ブロモピリジン−２−アミン（１．０６９ｇ）の１，２−ジメトキシエタン（５０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）混合液を窒素雰囲気下８０℃で終夜撹拌した。反応混合物を水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製して標題化合物（１．２７４ｇ）を淡黄色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋），ｆｏｕｎｄ：２２７．０．
【０４５２】
Ｂ）９−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３，４−ジヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，２，４］チアジアジン  ２，２−ジオキシド
３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピリジン−２−アミン（３５０ｍｇ）の脱水ＴＨＦ（５ｍＬ）混合液を水素化ナトリウム（６０％，３０９ｍｇ）および２−クロロエタンスルホニルクロリド（７５６ｍｇ）の脱水ＴＨＦ（５ｍＬ）混合液に氷冷下加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、水とヘキサンを加えた。生じた沈殿をろ取し、水とジイソプロピルエーテルで洗浄することにより、標題化合物（３７６ｍｇ）を白色固体として得た。得られた固体をＴＨＦ、アセトニトリルおよびジイソプロピルエーテルから結晶化し、白色固体を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １．３１（９Ｈ，ｓ），３．３８−３．５２（２Ｈ，ｍ），４．５２−４．７５（２Ｈ，ｍ），６．７０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．３５−７．５３（４Ｈ，ｍ），７．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．５Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８，１．５Ｈｚ）．
ｍｐ  ２９１−２９２℃
Ａｎａｌ．  Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１７Ｈ２０Ｎ２Ｏ２Ｓ：Ｃ，６４．５３；  Ｈ，６．３７；  Ｎ，８．８５．  Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６４．２６；  Ｈ，６．３８；  Ｎ，８．８６．
【０４５３】
実施例３６
Ｎ’−｛［４−（１−メチルエチル）フェニル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，２，４］チアジアジン−９−カルボヒドラジド  ２，２−ジオキシド
【０４５４】
Ａ）メチル ４−（１−メチルエチル）ベンゾアート
４−イソプロピル安息香酸（１０ｇ）および硫酸（５ｍＬ）のメタノール（５０ｍＬ）混合液を終夜加熱還流した後、ヒドラジン一水和物（３．６６ｇ）を加え、終夜加熱還流した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して標題化合物（１０．３２ｇ）を黄色油状物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋），ｆｏｕｎｄ：１７９．０．
【０４５５】
Ｂ）４−（１−メチルエチル）ベンゾヒドラジド
メチル  ４−（１−メチルエチル）ベンゾアート（１０ｇ）とヒドラジン一水和物（５．６２ｇ）のメタノール（５０ｍＬ）混合液を終夜加熱還流した。反応混合物にトルエン（５０ｍＬ）を加え、１２０℃で終夜加熱した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をヘキサンおよびジイソプロピルエーテルで洗浄し、標題化合物（９．２２ｇ）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋），ｆｏｕｎｄ：１７９．０．
【０４５６】
Ｃ）２−アミノピリジン−３−カルボン酸
メチル  ２−アミノニコチナート（４ｇ）および２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（３５ｍＬ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）混合液を室温で終夜撹拌した。反応混合物を１Ｍ塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。水層を１Ｍ塩酸で酸性にし、ＴＨＦで抽出した。有機層を合わせ、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して、標題化合物（１．７８ｇ）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋），ｆｏｕｎｄ：１３９．３．
【０４５７】
Ｄ）２−アミノ−Ｎ’−｛［４−（１−メチルエチル）フェニル］カルボニル｝ピリジン−３−カルボヒドラジド
４−（１−メチルエチル）ベンゾヒドラジド（２１９４ｍｇ）、ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（２０７３ｍｇ）、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（２５９５ｍｇ）および２−アミノピリジン−３−カルボン酸（１７００ｍｇ）の脱水ＤＭＦ（５０ｍＬ）混合液を６０℃で終夜撹拌した。反応混合液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルおよびジイソプロピルエーテル混合液で結晶化して標題化合物（２．４４８９ｇ）を白色固体として得た。母液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製して標題化合物（２７６．１ｍｇ）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋），ｆｏｕｎｄ：２９９．３．
【０４５８】
Ｅ）Ｎ’−｛［４−（１−メチルエチル）フェニル］カルボニル｝−３，４−ジヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，２，４］チアジアジン−９−カルボヒドラジド  ２，２−ジオキシド
Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬（７４６ｍｇ）および２−アミノ−Ｎ’−｛［４−（１−メチルエチル）フェニル］カルボニル｝ピリジン−３−カルボヒドラジド（１０００ｍｇ）のトルエン（５０ｍＬ）および脱水ＴＨＦ（５０ｍＬ）混合液を８０℃で終夜撹拌した。生じた沈殿をろ取し、ＴＨＦで洗浄して白色固体（１０８２．２ｍｇ）を得た。得られた固体（８０ｍｇ）のＤＭＳＯ（１５ｍＬ）混合液を水素化ナトリウム（６０％，３２．４ｍｇ）および２−クロロエタンスルホニルクロリド（２２０ｍｇ）の脱水ＴＨＦ（１５ｍＬ）混合液に氷冷下加え、反応混合物を室温で窒素雰囲気下終夜撹拌した。反応混合物を水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をアミノプロピルシリカ結合シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール）で精製して標題化合物（２７．３ｍｇ）を白色固体として得た。
【０４５９】
実施例３７
実施例１３と同様の方法により実施例３７の化合物を製造した。
【０４６０】
実施例３８
９−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，２，４］チアジアジン  ２，２−ジオキシド
【０４６１】
１０％パラジウム−炭素（５０％ｗｅｔ，１５ｍｇ）および９−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３，４−ジヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，２，４］チアジアジン  ２，２−ジオキシド（１５０ｍｇ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）およびエタノール（２５ｍＬ）混合液を水素雰囲気下室温で撹拌し、さらに３．５気圧の水素雰囲気下で１時間撹拌した。反応混合液に５％ロジウム−炭素（５０％ｗｅｔ，１５ｍｇ）を加え、３．５気圧の水素雰囲気下で４時間撹拌した。反応混合液に二酸化白金（１５ｍｇ）を加え水素雰囲気下でさらに２時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮し、残渣をＴＨＦおよびジイソプロピルエーテルから結晶化して標題化合物（３５ｍｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １．２８（９Ｈ，ｓ），１．６１−１．８３（３Ｈ，ｍ），１．８３−２．０９（１Ｈ，ｍ），３．２２−３．３０（２Ｈ，ｍ），３．３８−３．５６（２Ｈ，ｍ），３．６６−３．９３（３Ｈ，ｍ），７．０６−７．１８（２Ｈ，ｍ），７．２８−７．３７（２Ｈ，ｍ）．
ｍｐ  ２３２−２３６℃
Ａｎａｌ．  Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１７Ｈ２４Ｎ２Ｏ２Ｓ−０．１２５Ｈ２Ｏ：Ｃ，６３．２７；  Ｈ，７．５７；  Ｎ，８．６８．  Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６３．１１；  Ｈ，７．７１；  Ｎ，８．４４．
【０４６２】
実施例３９
９−［４−（１−メチルプロピル）フェニル］−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，２，４］チアジアジン  ２，２−ジオキシド
【０４６３】
５％ロジウム−炭素（５０％ｗｅｔ，１５ｍｇ）および９−［４−（１−メチルプロピル）フェニル］−３，４−ジヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，２，４］チアジアジン  ２，２−ジオキシド（１５０ｍｇ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）およびエタノール（３０ｍＬ）混合液を３気圧の水素雰囲気下室温で７時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮して標題化合物（１３２ｍｇ）を褐色固体として得た。得られた固体をＴＨＦおよびジイソプロピルエーテルから結晶化し、褐色固体を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ０．７８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．１８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．５４（２Ｈ，ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．６２−１．８１（３Ｈ，ｍ），１．８７−２．１１（１Ｈ，ｍ），２．５０−２．６７（１Ｈ，ｍ），３．１５−３．３６（２Ｈ，ｍ），３．３７−３．５６（２Ｈ，ｍ），３．６６−３．９８（３Ｈ，ｍ），７．０３−７．２２（４Ｈ，ｍ）．
Ａｎａｌ．  Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１７Ｈ２４Ｎ２Ｏ２Ｓ−０．２５Ｈ２Ｏ：Ｃ，６２．８３；  Ｈ，７．６０；  Ｎ，８．６２．  Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６２．８５；  Ｈ，７．５６；  Ｎ，８．３７．
【０４６４】
実施例４０
９−［４−（１−メチルエトキシ）フェニル］−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，２，４］チアジアジン  ２，２−ジオキシド
【０４６５】
５％ロジウム−炭素（５０％ｗｅｔ，１０ｍｇ）および９−［４−（１−メチルエトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，２，４］チアジアジン  ２，２−ジオキシド（１１０ｍｇ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）およびエタノール（３０ｍＬ）混合液を３気圧の水素雰囲気下室温で７時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮して標題化合物（１２１ｍｇ）を白色固体として得た。得られた固体をＴＨＦおよびジイソプロピルエーテルから結晶化し、白色固体を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １．２５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），１．６１−１．８１（３Ｈ，ｍ），１．８４−２．０７（１Ｈ，ｍ），３．１７−３．３０（２Ｈ，ｍ），３．３６−３．５５（２Ｈ，ｍ），３．６４−３．７２（１Ｈ，ｍ），３．７２−３．９４（２Ｈ，ｍ），４．５７（１Ｈ，ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），６．７６−６．９０（２Ｈ，ｍ），７．０２−７．１５（２Ｈ，ｍ）．
ｍｐ  １９１−１９２℃
Ａｎａｌ．  Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１６Ｈ２２Ｎ２Ｏ３Ｓ−０．２５Ｈ２Ｏ：Ｃ，５８．７８；  Ｈ，６．９４；  Ｎ，８．５７．  Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５８．８２；  Ｈ，６．９３；  Ｎ，８．５２．
【０４６６】
実施例４１
９−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，２，４］チアジアジン  ２，２−ジオキシド
【０４６７】
５％ロジウム−炭素（５０％ｗｅｔ，１５ｍｇ）および９−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，２，４］チアジアジン  ２，２−ジオキシド（１５０ｍｇ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）およびエタノール（３０ｍＬ）混合液を水素雰囲気下室温で７時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮して標題化合物（１５３ｍｇ）を灰白色固体として得た。得られた固体をＴＨＦおよびジイソプロピルエーテルから結晶化し、灰白色固体を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １．６４−１．８７（３Ｈ，ｍ），２．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．２２−３．３０（２Ｈ，ｍ），３．３８−３．６０（２Ｈ，ｍ），３．７０−３．９４（３Ｈ，ｍ），７．２４−７．４０（４Ｈ，ｍ）．
ｍｐ  ２０７−２０８℃
Ａｎａｌ．  Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１４Ｈ１５Ｎ２Ｏ３ＳＦ３−０．２Ｈ２Ｏ：Ｃ，４７．７８；  Ｈ，４．４１；  Ｎ，７．９６．  Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，４７．８９；  Ｈ，４．３８；  Ｎ，７．９６．
【０４６８】
実施例４２
９−［４−（１−メチルエチル）フェニル］−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，２，４］チアジアジン  ２，２−ジオキシド
【０４６９】
５％ロジウム−炭素（５０％ｗｅｔ，１５ｍｇ）および９−［４−（１−メチルエチル）フェニル］−３，４−ジヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，２，４］チアジアジン  ２，２−ジオキシド（１５０ｍｇ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）およびエタノール（３０ｍＬ）混合液を水素雰囲気下室温で７時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮して標題化合物（１４３ｍｇ）を灰白色固体として得た。得られた固体をＴＨＦおよびジイソプロピルエーテルから結晶化し、白色固体を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １．２０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．６１−１．８２（３Ｈ，ｍ），１．８６−２．０９（１Ｈ，ｍ），２．８６（１Ｈ，ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．２２−３．３０（２Ｈ，ｍ），３．３７−３．５８（２Ｈ，ｍ），３．６４−３．９６（３Ｈ，ｍ），７．０３−７．１４（２Ｈ，ｍ），７．１４−７．２４（２Ｈ，ｍ）．
ｍｐ  １９８−２０３℃
Ａｎａｌ．  Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１６Ｈ２２Ｎ２Ｏ２Ｓ−０．１２５Ｈ２Ｏ：Ｃ，６２．２６；  Ｈ，７．２７；  Ｎ，９．０８．  Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６２．１９；  Ｈ，７．３４；  Ｎ，８．９９．
【０４７０】
実施例４３
９−（４−フェノキシフェニル）−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，２，４］チアジアジン  ２，２−ジオキシド
【０４７１】
９−（４−フェノキシフェニル）−３，４−ジヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，２，４］チアジアジン  ２，２−ジオキシド（１７３ｍｇ）と５％ロジウム−炭素（５０％ｗｅｔ、１７ｍｇ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）およびエタノール（２０ｍＬ）混合液を、水素雰囲気下室温で終夜撹拌した。反応混合物に二酸化白金（１７ｍｇ）を加え、水素雰囲気下室温で７時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をアミノプロピルシリカ結合シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール）で精製して標題化合物（１５３ｍｇ）を白色固体として得た。得られた固体をアセトニトリルおよびジイソプロピルエーテルから結晶化した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １．６３−１．８４（３Ｈ，ｍ），１．８６−２．０７（１Ｈ，ｍ），３．２８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．４８（２Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝１２．４，６．４Ｈｚ），３．６６−３．９０（３Ｈ，ｍ），６．８９−６．９８（２Ｈ，ｍ），６．９８−７．０５（２Ｈ，ｍ），７．１０−７．１８（１Ｈ，ｍ），７．１８−７．２７（２Ｈ，ｍ），７．３４−７．４６（２Ｈ，ｍ）．
【０４７２】
実施例４４
９−ビフェニル−４−イル−３，４−ジヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，２，４］チアジアジン  ２，２−ジオキシド
【０４７３】
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３２．９ｍｇ）を２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（０．４２８ｍＬ）、９−ブロモ−３，４−ジヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，２，４］チアジアジン２，２−ジオキシド（１５０ｍｇ）およびビフェニル−４−イルボロン酸（１３５ｍｇ）の１，２−ジメトキシエタン（５．７０１ｍＬ）混合液に加えた。反応混合物を窒素雰囲気下１００℃で終夜撹拌した後、水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサンの後酢酸エチル／メタノール）で精製して標題化合物（４４．５ｍｇ）を淡褐色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.37-3.53 (2H, m), 4.60-4.74 (2H, m), 6.74 (1H, t, J = 7.0 Hz), 7.34-7.44 (1H, m), 7.44-7.54 (2H, m), 7.58-7.67 (2H, m), 7.67-7.76 (5H, m), 7.80 (1H, dd, J = 6.8, 1.5 Hz).
MS (API+), found: 337.3
【０４７４】
実施例４５
実施例４４と同様の方法により実施例４５の化合物を製造した。
【０４７５】
実施例４６
９−ナフタレン−２−イル−３，４−ジヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，２，４］チアジアジン  ２，２−ジオキシド
【０４７６】
Ａ）３−（ナフタレン−２−イル）ピリジン−２−アミン
３−ブロモピリジン−２−アミン（１．０ｇ）の１，２−ジメトキシエタン（５０ｍＬ）溶液にナフタレン−２−イルボロン酸（１．２９２ｇ）、炭酸ナトリウム（１．２２５ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．３３４ｇ）、水（１０ｍＬ）を室温下加えた。反応混合物を窒素雰囲気下、８０℃で５時間撹拌後、水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をアセトニトリルで洗浄して標題化合物（０．８７６ｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ５．６５（２Ｈ，ｓ），６．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．２，４．９Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．９Ｈｚ），７．５１−７．６０（３Ｈ，ｍ），７．９１−８．０３（５Ｈ，ｍ）．
【０４７７】
Ｂ）９−ナフタレン−２−イル−３，４−ジヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，２，４］チアジアジン  ２，２−ジオキシド
６０％水素化ナトリウム（０．７９ｇ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）懸濁液に２−クロロエタンスルホニルクロリド（１．９３ｇ）を氷冷下加えた。反応混合物を氷冷下で５分間撹拌後、３−（ナフタレン−２−イル）ピリジン−２−アミン（０．８７ｇ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を室温下で終夜撹拌ののち５０℃で１時間撹拌後、水およびヘキサンを氷冷下加えた。生成した固体をろ取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄後、減圧下乾燥して標題化合物（０．８８ｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ３．４３−３．５６（２Ｈ，ｍ），４．６２−４．７４（２Ｈ，ｍ），６．７６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．５０−７．５９（２Ｈ，ｍ），７．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．５Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．１Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．６，０．９Ｈｚ），７．８８−８．０１（４Ｈ，ｍ）．
【０４７８】
実施例４７
９−（３−フルオロビフェニル−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，２，４］チアジアジン  ２，２−ジオキシド
【０４７９】
Ａ）３−（３−フルオロビフェニル−４−イル）ピリジン−２−アミン
３−ブロモピリジン−２−アミン（１．０ｇ）の１，２−ジメトキシエタン（５０ｍＬ）溶液に３−フルオロビフェニル−４−イルボロン酸（１．６２３ｇ）、炭酸ナトリウム（１．２２５ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．３３４ｇ）、水（１０ｍＬ）を室温下加えた。反応混合物を窒素雰囲気下、８０℃で４時間撹拌後、水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣を再結晶（ＴＨＦ／ジイソプロピルエーテル）で精製して標題化合物（１．５２８ｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ５．７４（２Ｈ，ｂｒｓ），６．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．２，４．９Ｈｚ），７．３５−７．４６（４Ｈ，ｍ），７．４７−７．５５（２Ｈ，ｍ），７．５６−７．６５（３Ｈ，ｍ），７．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．９Ｈｚ）．
【０４８０】
Ｂ）９−（３−フルオロビフェニル−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，２，４］チアジアジン  ２，２−ジオキシド
６０％水素化ナトリウム（０．７６ｇ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）懸濁液に２−クロロエタンスルホニルクロリド（１．８５ｇ）を氷冷下加えた。反応混合物を氷冷下で５分間撹拌後、３−（３−フルオロビフェニル−４−イル）ピリジン−２−アミン（１．０ｇ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を室温下で終夜撹拌後、水およびヘキサンを氷冷下加えた。生成した固体をろ取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄後、減圧下乾燥して標題化合物（１．０６ｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ３．４６−３．５４（２Ｈ，ｍ），４．６３−４．７２（２Ｈ，ｍ），６．７５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．３９−７．６４（８Ｈ，ｍ），７．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．９Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８，１．５Ｈｚ）．
【０４８１】
実施例４８
９−（３−フルオロビフェニル−４−イル）−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，２，４］チアジアジン  ２，２−ジオキシド
【０４８２】
９−（３−フルオロビフェニル−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，２，４］チアジアジン  ２，２−ジオキシド（２００ｍｇ）のＴＨＦ／メタノール（３０ｍＬ／３０ｍＬ）溶液に１０％パラジウム炭素（５０ｍｇ）を加えた。反応混合物を水素雰囲気下、５０℃で１日間撹拌した。５％ロジウム炭素（１００ｍｇ）を加え、反応混合物を水素雰囲気下、室温で７時間撹拌後、不溶物をセライトを用いてろ別した。ろ液を減圧下濃縮し、得られた残渣を再結晶（メタノール−ＴＨＦ／ジイソプロピルエーテル）で精製して標題化合物（１５４．４ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １．６６−１．９２（３Ｈ，ｍ），１．９４−２．１３（１Ｈ，ｍ），３．４０−３．６７（３Ｈ，ｍ），３．７２−３．９９（３Ｈ，ｍ），７．０５−７．２８（２Ｈ，ｍ），７．３０−７．７０（７Ｈ，ｍ）．
【０４８３】
実施例４９
９−ナフタレン−２−イル−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，２，４］チアジアジン  ２，２−ジオキシド
【０４８４】
９−ナフタレン−２−イル−３，４−ジヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，２，４］チアジアジン  ２，２−ジオキシド（１５０ｍｇ）のＴＨＦ／メタノール（３０ｍＬ／３０ｍＬ）溶液に酸化白金（ＩＶ）（５０ｍｇ）を加えた。反応混合物を水素雰囲気下、室温で７時間撹拌後、不溶物をセライトを用いてろ別した。ろ液を減圧下濃縮し、得られた残渣を再結晶（メタノール−ＴＨＦ／ジイソプロピルエーテル）で精製して標題化合物（１０４．７ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  １．７４−２．２９（４Ｈ，ｍ），３．２６−３．３７（２Ｈ，ｍ），３．４０−３．６０（２Ｈ，ｍ），３．８７−４．１０（３Ｈ，ｍ），７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），７．４２−７．５１（２Ｈ，ｍ），７．５６−７．６３（１Ｈ，ｍ），７．７５−７．８５（３Ｈ，ｍ）．
【０４８５】
実施例５０
９−（５−フェニルチオフェン−２−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，２，４］チアジアジン  ２，２−ジオキシド
【０４８６】
Ａ）３−（５−フェニルチオフェン−２−イル）ピリジン−２−アミン
炭酸ナトリウム（７９９ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２１８ｍｇ）、３−ブロモピリジン−２−アミン（６５２ｍｇ）および５−フェニルチオフェン−２−イルボロン酸（１０００ｍｇ）の水（１０ｍＬ）および１，２−ジメトキシエタン（５０ｍＬ）の混合液を窒素雰囲気下８０℃で終夜撹拌した。反応混合物を水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製して標題化合物（５７９ｍｇ）を濃黄色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋），ｆｏｕｎｄ：２５３．２．
【０４８７】
Ｂ）９−（５−フェニルチオフェン−２−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，２，４］チアジアジン  ２，２−ジオキシド
３−（５−フェニルチオフェン−２−イル）ピリジン−２−アミン（２５０ｍｇ）の脱水ＴＨＦ（１０ｍＬ）混合液を、水素化ナトリウム（６０％、１９８ｍｇ）および２−クロロエタンスルホニルクロリド（４８５ｍｇ）の脱水ＴＨＦ（１０ｍＬ）混合液に氷冷下で加え、混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を水に加え、生じた沈殿を水およびジイソプロピルエーテルで洗浄して標題化合物（２６２ｍｇ）を黄色固体として得た。得られた固体をアセトニトリルから結晶化して黄色固体を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ３．４６−３．６３（２Ｈ，ｍ），４．６３−４．７６（２Ｈ，ｍ），６．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，６．８Ｈｚ），７．２７−７．３９（１Ｈ，ｍ），７．３９−７．５０（２Ｈ，ｍ），７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），７．６５−７．７５（２Ｈ，ｍ），７．７６−７．８５（２Ｈ，ｍ），８．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．５Ｈｚ）．
ｍｐ  ２４１−２４２℃
Ａｎａｌ．  Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１７Ｈ１４Ｎ２Ｏ２Ｓ２：Ｃ，５９．６３；  Ｈ，４．１２；  Ｎ，８．１８．  Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５９．３７；  Ｈ，４．１２；  Ｎ，８．０３．
【０４８８】
実施例５１
９−｛（Ｅ）−２−［４−（１−メチルエチル）フェニル］エテニル｝−３，４−ジヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，２，４］チアジアジン  ２，２−ジオキシド
【０４８９】
Ａ）４，４，５，５−テトラメチル−２−｛（Ｅ）−２−［４−（１−メチルエチル）フェニル］エテニル｝−１，３，２−ジオキサボロラン
トリエチルアミン（２４６ｍｇ）、１−エチニル−４−イソプロピルベンゼン（３５００ｍｇ）、４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（３４１７ｍｇ）およびジルコノセンクロリドヒドリド（６２６ｍｇ）の混合物を８０℃で終夜撹拌した。反応混合物にヘキサンを加え、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製して標題化合物（６０３０ｍｇ）を黄色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  １．２４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．３１（１２Ｈ，ｓ），２．７８−３．０２（１Ｈ，ｍ），６．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８．１Ｈｚ），７．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．３１−７．４７（３Ｈ，ｍ）．
【０４９０】
Ｂ）９−｛（Ｅ）−２−［４−（１−メチルエチル）フェニル］エテニル｝−３，４−ジヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，２，４］チアジアジン  ２，２−ジオキシド
実施例１４の工程Ｂと同様の方法により、上記Ａ）の化合物から標題化合物を得た。
【０４９１】
実施例５２
９−｛［４−（１−メチルエチル）ベンジル］オキシ｝−３，４−ジヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，２，４］チアジアジン  ２，２−ジオキシド
【０４９２】
Ａ）３−｛［４−（１−メチルエチル）ベンジル］オキシ｝ピリジン−２−アミン
炭酸セシウム（２．８２ｇ）、１，１０−フェナントロリン（０．２０８ｇ）、（４−イソプロピルフェニル）メタノール（８．６８ｇ）、３−ブロモピリジン−２−アミン（１ｇ）およびヨウ化銅（Ｉ）（０．１１０ｇ）のトルエン（１０ｍＬ）混合液を窒素雰囲気下１１０℃で終夜撹拌し、１３０℃で５時間撹拌した。反応混合物を飽和食塩水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製して標題化合物（０．９２ｇ）を淡黄色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋），ｆｏｕｎｄ：２４３．１．
【０４９３】
Ｂ）９−｛［４−（１−メチルエチル）ベンジル］オキシ｝−３，４−ジヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，２，４］チアジアジン  ２，２−ジオキシド
実施例１４の工程Ｂと同様の方法により、上記Ａ）の化合物から標題化合物を得た。
【０４９４】
実施例５３
９−（５−フェニルフラン−２−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，２，４］チアジアジン  ２，２−ジオキシド
【０４９５】
Ａ）３−フラン−２−イルピリジン−２−アミン
フラン−２−ボロン酸（２５００ｍｇ）と３−ブロモピリジン−２−アミン（２９７４ｍｇ）から実施例１４の工程Ａと同様の方法により標題化合物（２６００ｍｇ）を黄色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋），ｆｏｕｎｄ：１６１．０．
【０４９６】
Ｂ）３−（５−ブロモフラン−２−イル）ピリジン−２−アミン臭化水素酸塩
臭素（１４２５ｍｇ）の酢酸（３０ｍＬ）混合液を３−フラン−２−イルピリジン−２−アミン（１５００ｍｇ）の酢酸（３０ｍＬ）混合液に氷冷下で加え、反応混合液を室温で終夜撹拌した。反応混合液にヘキサンおよび酢酸エチルの混合液を加え、生じた沈殿をろ取し、酢酸エチルで洗浄することにより、標題化合物（２６７４ｍｇ）を褐色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ），７．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．７，６．２Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），７．７９（２Ｈ，ｂｒｓ），８．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．２，１．７Ｈｚ），８．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．５Ｈｚ）．
【０４９７】
Ｃ）３−（５−フェニルフラン−２−イル）ピリジン−２−アミン
３−（５−ブロモフラン−２−イル）ピリジン−２−アミン臭化水素酸塩とフェニルボロン酸から実施例１４の工程Ａと同様の方法により標題化合物（１．１９ｇ）を黄色固体として得た。
【０４９８】
Ｄ）９−（５−フェニルフラン−２−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，２，４］チアジアジン  ２，２−ジオキシド
実施例１４の工程Ｂと同様の方法により、上記Ｃ）の化合物から標題化合物を得た。
【０４９９】
実施例５４
９−（２−フルオロビフェニル−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，２，４］チアジアジン  ２，２−ジオキシド
【０５００】
Ａ）３−（２−フルオロビフェニル−４−イル）ピリジン−２−アミン
３−ブロモピリジン−２−アミン（１．０ｇ）の１，２−ジメトキシエタン（５０ｍＬ）溶液に２−フルオロビフェニル−４−イルボロン酸（１．６２３ｇ）、炭酸ナトリウム（１．２２５ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．３３４ｇ）、水（１０ｍＬ）を室温下加えた。反応混合物を窒素雰囲気下、８０℃で終夜撹拌後、水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣を再結晶（ＴＨＦ／ジイソプロピルエーテル）で精製して標題化合物（１．１７５ｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ５．７４（２Ｈ，ｓ），６．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．２，４．９Ｈｚ），７．３５−７．４６（４Ｈ，ｍ），７．４８−７．５５（２Ｈ，ｍ），７．５６−７．６５（３Ｈ，ｍ），７．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．９Ｈｚ）．
【０５０１】
Ｂ）９−（２−フルオロビフェニル−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，２，４］チアジアジン  ２，２−ジオキシド
６０％水素化ナトリウム（０．７６ｇ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）懸濁液に２−クロロエタンスルホニルクロリド（１．８５ｇ）を氷冷下加えた。反応混合物を氷冷下で５分間撹拌後、３−（２−フルオロビフェニル−４−イル）ピリジン−２−アミン（１．０ｇ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を室温下で終夜撹拌後、水およびヘキサンを氷冷下加えた。生成した固体をろ取し、酢酸エチルで洗浄後、減圧下乾燥して標題化合物（０．７２４ｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ３．４５−３．５４（２Ｈ，ｍ），４．６４−４．７２（２Ｈ，ｍ），６．７５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．３９−７．６３（８Ｈ，ｍ），７．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．９Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８，１．５Ｈｚ）．
【０５０２】
実施例５５
９−（２−フルオロビフェニル−４−イル）−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，２，４］チアジアジン  ２，２−ジオキシド
【０５０３】
９−（２−フルオロビフェニル−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，２，４］チアジアジン  ２，２−ジオキシド（２００ｍｇ）のＴＨＦ／メタノール（３０ｍＬ／３０ｍＬ）溶液に５％ロジウム炭素（５０ｍｇ）を加えた。反応混合物を水素雰囲気下、室温で１日間撹拌した。酸化白金（ＩＶ）（４０ｍｇ）を加え、反応混合物を水素雰囲気下、室温で９時間撹拌後、不溶物をセライトを用いてろ別した。ろ液を減圧下濃縮し、得られた残渣を再結晶（ＴＨＦ−酢酸エチル／ジイソプロピルエーテル）で精製して標題化合物（１２１．２ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １．８１−２．２５（４Ｈ，ｍ），３．２５−３．３８（２Ｈ，ｍ），３．４０−３．５８（２Ｈ，ｍ），３．８６−３．９９（３Ｈ，ｍ），６．９２−７．０６（２Ｈ，ｍ），７．３２−７．４８（４Ｈ，ｍ），７．４９−７．５７（２Ｈ，ｍ）．
【０５０４】
実施例５６
９−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−３，４−ジヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，２，４］チアジアジン  ２，２−ジオキシド
【０５０５】
９−（４−クロロフェニル）−３，４−ジヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，２，４］チアジアジン  ２，２−ジオキシド（２２４ｍｇ）、炭酸カリウム（１４９ｍｇ）、ビス（ピナコラト）二ホウ素（２３２ｍｇ）、トリシクロヘキシルホスフィン（４３ｍｇ）、および、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（３５ｍｇ）の１，２−ジメトキシエタン（５ｍＬ）懸濁液を７０℃にて終夜攪拌した。室温まで冷却した反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）精製した後、エタノール／酢酸エチルより再結晶して標題化合物（１４２ｍｇ）を白色固体として得た。
【０５０６】
実施例５７
９−（５−フェニルチオフェン−２−イル）−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，２，４］チアジアジン  ２，２−ジオキシド
【０５０７】
１０％パラジウム−炭素（５０％ｗｅｔ、１２ｍｇ）および９−（５−フェニルチオフェン−２−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，２，４］チアジアジン  ２，２−ジオキシド（１２０ｍｇ）、エタノール（１０ｍＬ）および脱水ＴＨＦ（６０ｍＬ）の混合物を水素雰囲気下室温で４時間撹拌した。反応混合物に５％ロジウム−炭素（５０％ｗｅｔ、１２ｍｇ）を加え水素雰囲気下室温で終夜撹拌し、さらに水素雰囲気下（４気圧）で６時間撹拌した。反応混合物に５％ルテニウム−アルミナ（１２ｍｇ）を加え水素雰囲気下室温で終夜撹拌した。反応混合物に二酸化白金（１２ｍｇ）を加え、水素雰囲気下室温で２４時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をアミノプロピルシリカ結合シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール）で精製して標題化合物（４２．３ｍｇ）を白色固体として得た。得られた固体をアセトニトリルおよびジイソプルエーテルから結晶化した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  １．７１−２．０４（３Ｈ，ｍ），２．０４−２．２１（１Ｈ，ｍ），３．２０−３．３２（２Ｈ，ｍ），３．４６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），３．８０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．０３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ），７．２５−７．３３（１Ｈ，ｍ），７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ），７．３７−７．４６（２Ｈ，ｍ），７．５７−７．６５（２Ｈ，ｍ）．
【０５０８】
実施例５８
９−｛２−［４−（１−メチルエチル）フェニル］エチル｝−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，２，４］チアジアジン  ２，２−ジオキシド
【０５０９】
実施例３８と同様の方法により標題化合物を得た。
【０５１０】
上記の方法、または、それらに準じた方法に従って製造した実施例１〜５８の化合物を以下の表に示す。表中のＭＳは実測値を示す。
【０５１１】
【表１】
2013535408.tif 000053
【０５１２】
【表２】
2013535408.tif 000054
【０５１３】
【表３】
2013535408.tif 000055
【０５１４】
【表４】
2013535408.tif 000056
【０５１５】
【表５】
2013535408.tif 000057
【０５１６】
【表６】
2013535408.tif 000058
【０５１７】
【表７】
2013535408.tif 000059
【０５１８】
実施例５９
9-[(7-メトキシナフタレン-2-イル)オキシ]-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
【０５１９】
A) 3-[(7-メトキシナフタレン-2-イル)オキシ]ピリジン-2-アミン
ピコリン酸(0.427 g)、リン酸三カリウム(11.04 g)、ヨウ化銅（I）(0.660 g)、7-メトキシナフタレン-2-オール(6.04 g)、3-ブロモピリジン-2-アミン(3 g)およびDMSO（50 mL）の混合物を窒素雰囲気下、140℃で終夜撹拌した。そこに水を加え、セライトろ過し、ろ液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）および塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製して標題化合物（1.667 g）を淡黄色固体として得た。
MS (API+), found: 267.1
【０５２０】
B) 9-[(7-メトキシナフタレン-2-イル)オキシ]-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
水素化ナトリウム(60%、375 mg)、2-クロロエタンスルホニルクロリド (612 mg) および脱水THF(15 mL)の混合物に3-[(7-メトキシナフタレン-2-イル)オキシ]ピリジン-2-アミン(500 mg)および脱水THF(15 mL)の混合物を室温で加えた。反応混合物を2時間撹拌後、水を加え、THFを減圧留去した。生じた沈殿物を水とジイソプロピルエーテルで洗浄し、標題化合物（348 mg）を淡褐色固体として得た。得られた固体をアセトニトリルおよびジイソプロピルエーテル から結晶化し、淡褐色固体を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.41-3.61 (2H, m), 3.84 (3H, s), 4.56-4.83 (2H, m), 6.61 (1H, t, J = 7.2 Hz), 7.03-7.18 (2H, m), 7.20-7.27 (2H, m), 7.29 (1H, dd, J = 7.8, 1.3 Hz), 7.66 (1H, dd, J = 6.8, 1.1 Hz), 7.81 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.86 (1H, d, J = 8.7 Hz).
mp 235-237 ℃.
Anal. Calcd for C18H16N2O4S-1/3H2O:C,59.66;H,4.64;N,7.73. Found:C,59.73;H,4.55;N,7.80.
【０５２１】
実施例６０
9-[(7-メトキシナフタレン-2-イル)オキシ]-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
9-[(7-メトキシナフタレン-2-イル)オキシ]-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド(120 mg)、酸化白金（IV）(76 mg) および酢酸(10 mL)の混合物を水素雰囲気下室温で終夜撹拌した。反応混合物をろ過し、減圧濃縮した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルおよびヘキサンから結晶化して標題化合物（27.4 mg）を灰白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.77-2.13 (4H, m), 3.22-3.38 (2H, m), 3.38-3.61 (2H, m), 3.76-3.91 (5H, m), 5.03 (1H, t, J = 3.8 Hz), 7.01 (1H, dd, J = 8.9, 2.5 Hz), 7.06 (1H, dd, J = 8.9, 2.5 Hz), 7.19 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.40 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.75 (2H, dd, J = 9.1, 3.8 Hz).
【０５２２】
実施例６１
9-{[4-(1-メチルエチル)フェノキシ]メチル}-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
【０５２３】
A) (2-クロロピリジン-3-イル)メタノール
2-クロロニコチン酸メチル（5 g）、脱水THF（30 mL）およびエタノール（30 mL）の混合物に水素化ホウ素ナトリウム（4.41 g）を0℃で加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌後、水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製して標題化合物（3.22 g）を白色固体として得た。
MS (API+), found: 144.0
【０５２４】
B) 2-クロロ-3-{[4-(1-メチルエチル)フェノキシ]メチル}ピリジン
トリフェニルホスフィン（2740 mg）、4-イソプロピルフェノール（1138 mg）、(2-クロロピリジン-3-イル)メタノール（1000 mg）および脱水THF（20 mL）の混合物にDEAD（40%トルエン溶液、4549 mg）を室温で30分かけて加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌後、DEAD（40%トルエン溶液、919 mg）を室温で加え、さらに1時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製して標題化合物（1623 mg）を橙色油状物として得た。
MS (API+), found: 262.1
【０５２５】
C) 3-{[4-(1-メチルエチル)フェノキシ]メチル}ピリジン-2-アミン
ナトリウムtert-ブトキシド（0.617 g）、2,2'-ビス（ジフェニルホスフィノ）-1,1'-ビナフチル（0.160 g）、1,1-ジフェニルメタンイミン（1.008 g）、2-クロロ-3-{[4-(1-メチルエチル)フェノキシ]メチル}ピリジン（1.12 g）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（0）（0.118 g）およびトルエン（20 mL）の混合物を110℃で6時間撹拌した。反応混合物にTHFを加え、セライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣にTHF（25 mL）および1M塩酸（25 mL）を室温で加え、終夜撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで週出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧濃縮し、残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製して不純物を含む標題化合物（902.2 mg）を淡黄色油状物として得た。
MS (API+), found: 243.1
【０５２６】
D) 9-{[4-(1-メチルエチル)フェノキシ]メチル}-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
3-{[4-(1-メチルエチル)フェノキシ]メチル}ピリジン-2-アミン(600 mg)と脱水THF（10 mL）の混合物を、水素化ナトリウム（60%、495 mg）、2-クロロエタンスルホニルクロリド（1211 mg）および脱水THF（10 mL）の混合物に室温で加えた。反応混合物を1時間撹拌した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧濃縮し、残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール/酢酸エチル）で精製して標題化合物（303 mg）を白色固体として得た。得られた固体をTHF-ジイソプロピルエーテルから結晶化して白色固体を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.17 (6H, d, J = 7.2 Hz), 2.74-3.00 (1H, m), 3.40-3.57 (2H, m), 4.57-4.74 (2H, m), 4.85 (2H, s), 6.68 (1H, t, J = 7.0 Hz), 6.86-6.95 (2H, m), 7.12-7.23 (2H, m), 7.68 (1H, dd, J = 7.0, 1.3 Hz), 7.76 (1H, d, J = 6.4 Hz).
mp 212-214℃.
Anal. Calcd for C17H20N2O3S-1/10H2O:C,61.09;H,6.09;N,8.38. Found:C,61.10;H,6.12;N,8.36.
【０５２７】
実施例６２
(9R)-9-(4-フェノキシフェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
9-(4-フェノキシフェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシドのラセミ体 (603 mg)をHPLC (カラム：CHIRALPAK AD (LF001)、50 mmID×500 mmL、ダイセル化学工業製、移動相：メタノール = 100)にて分取し、保持時間の小さい方の標題化合物 (296 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ  1.60-1.85 (3H, m), 1.87-2.11 (1H, m), 3.20-3.31 (2H, m), 3.36-3.62 (2H, m), 3.63-3.96 (3H, m), 6.90-6.98 (2H, m), 6.98-7.08 (2H, m), 7.09-7.18 (1H, m), 7.18-7.29 (2H, m), 7.33-7.45 (2H, m).
mp 171-176℃.
Anal. Calcd for C19H20N2O3S:C,64.02;H,5.66;N,7.86. Found:C,63.86;H,5.78;N,7.81.
【０５２８】
実施例６３
(9S)-9-(4-フェノキシフェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
9-(4-フェノキシフェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシドのラセミ体 (603 mg)をHPLC (カラム：CHIRALPAK AD (LF001)、50 mmID×500 mmL、ダイセル化学工業製、移動相：メタノール = 100)にて分取し、保持時間の大きい方の標題化合物 (288 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ  1.65-1.84 (3H, m), 1.89-2.10 (1H, m), 3.22-3.30 (2H, m), 3.38-3.61 (2H, m), 3.68-3.95 (3H, m), 6.90-6.99 (2H, m), 6.99-7.09 (2H, m), 7.11-7.18 (1H, m), 7.18-7.29 (2H, m), 7.34-7.46 (2H, m).
mp 174-175℃.
Anal. Calcd for C19H20N2O3S:C,64.02;H,5.66;N,7.86. Found:C,63.92;H,5.78;N,7.82.
【０５２９】
実施例６４
9-ビフェニル-4-イル-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
9-ビフェニル-4-イル-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド(300 mg)をSFC (カラム：CHIRALPAK ADH (KG010)、20 mmID×250 mmL、ダイセル化学工業製、移動相：二酸化炭素/メタノール/アセトニトリル = 660/170/170 (v/v/v))にて分取し、保持時間の小さい方の標題化合物 (140 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.62-1.89 (3H, m), 1.93-2.14 (1H, m), 3.25-3.31 (2H, m), 3.39-3.66 (2H, m), 3.71-4.00 (3H, m), 7.26-7.40 (3H, m), 7.41-7.51 (2H, m), 7.56-7.63 (2H, m), 7.63-7.71 (2H, m).
mp 220-222℃.
Anal. Calcd for C19H20N2O2S:C,67.03;H,5.92;N,8.23. Found:C,66.84;H,5.92;N,8.17.
【０５３０】
実施例６５
9-ビフェニル-4-イル-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
9-ビフェニル-4-イル-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド(300 mg)をSFC (カラム：CHIRALPAK ADH (KG010)、20 mmID×250 mmL、ダイセル化学工業製、移動相：二酸化炭素/メタノール/アセトニトリル = 660/170/170 (v/v/v))にて分取し、保持時間の大きい方の標題化合物 (138 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.63-1.88 (3H, m), 1.92-2.13 (1H, m), 3.24-3.31 (2H, m), 3.41-3.62 (2H, m), 3.71-3.96 (3H, m), 7.26-7.40 (3H, m), 7.41-7.52 (2H, m), 7.57-7.63 (2H, m), 7.63-7.71 (2H, m).
mp 224-227℃.
Anal. Calcd for C19H20N2O2S-1/5H2O:C,66.33;H,5.98;N,8.14. Found:C,66.50;H,5.93;N,8.10.
【０５３１】
実施例６６
9-[4-(シクロペンチルオキシ)フェニル]-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
炭酸カリウム (450 mg)、ヨードシクロペンタン (639 mg)および4-(2,2-ジオキシド-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン-9-イル)フェノール (300 mg)のDMSO (3 mL)混合物を130℃で終夜攪拌した。次いで、ヨードシクロペンタン (639 mg)を加え、150℃ で5時間攪拌した。混合物を1N NaOH aq.に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、1N NaOH aq.および食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (NH シリカゲル、EtOAc中MeOHで溶出)で精製し、粗生成物 (81.1 mg)を得た。それを分取HPLC (C18、0.1% TFA含有アセトニトリル中H2Oで溶出)で精製した。所望のフラクションをsat. NaHCO3 aq.で中和し、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧濃縮し、標題化合物 (52.3 mg)を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.44-1.84 (6H, m), 1.82-2.04 (2H, m), 3.38-3.52 (2H, m), 4.54-4.74 (2H, m), 4.75-4.94 (1H, m), 6.68 (1H, t, J = 7.0 Hz), 6.87-7.04 (2H, m), 7.37-7.52 (2H, m), 7.58 (1H, dd, J = 7.2, 1.5 Hz), 7.74 (1H, dd, J = 6.6, 1.7 Hz).
mp 254-256℃.
Anal. Calcd for C18H20N2O3S-1/4H2O:C,61.96;H,5.92;N,8.03. Found:C,62.20;H,5.86;N,7.98.
【０５３２】
実施例６７
9-[4-(2,2-ジメチルプロポキシ)フェニル]-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
炭酸カリウム (300 mg)、1-ヨード-2,2-ジメチルプロパン (430 mg)および4-(2,2-ジオキシド-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン-9-イル)フェノール (200 mg)のDMSO (5 mL)混合物を150℃で1時間攪拌した。水を加えて沈殿物を得た。この沈殿物をろ取し、Et2O-水で洗浄した。沈殿物をCH3CN-IPEから結晶化させ、標題化合物 (182 mg)を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.01 (9H, s), 3.37-3.56 (2H, m), 3.67 (2H, s), 4.53-4.74 (2H, m), 6.69 (1H, t, J = 6.8 Hz), 6.90-7.03 (2H, m), 7.39-7.51 (2H, m), 7.58 (1H, dd, J = 7.2, 1.5 Hz), 7.74 (1H, dd, J = 6.8, 1.5 Hz).
mp 258-259℃.
Anal. Calcd for C18H22N2O3S-1/4H2O:C,61.60;H,6.46;N,7.98. Found:C,61.61;H,6.33;N,7.95.
【０５３３】
実施例６８
9-[4-(シクロヘキシルオキシ)フェニル]-3,4-ジヒドロピラジノ[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
【０５３４】
A) 3-[4-(シクロヘキシルオキシ)フェニル]ピラジン-2-アミン
炭酸ナトリウム (491 mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (80 mg)、4-(シクロヘキシルオキシ)フェニルボロン酸 (612 mg)および3-クロロピラジン-2-アミン (300 mg)の水(3 mL)およびDME (15 mL)混合物を80℃で4時間攪拌した。シリカゲルを加え、そして減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製し、3-[4-(シクロヘキシルオキシ)フェニル]ピラジン-2-アミン (485 mg)を白色固体として得た。
MS (API+), found: 270.1
【０５３５】
B) 9-[4-(シクロヘキシルオキシ)フェニル]-3,4-ジヒドロピラジノ[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
3-[4-(シクロヘキシルオキシ)フェニル]ピラジン-2-アミン (470 mg)のTHF(乾燥) (25.00 mL)混合物を、NaH (60%、349 mg)および2-クロロエタンスルホニルクロリド (853 mg)のTHF(乾燥) (25 mL)混合物に室温で加えた。混合物を室温で終夜および80℃で3時間攪拌した。水を加え、減圧下THFを除去した。沈殿物をろ取し、水-Et2Oで洗浄して標題化合物 (522 mg)を黄色固体として得た。固体をCH3CN-IPEから結晶化させて黄色固体を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.11-1.61 (6H, m), 1.61-1.82 (2H, m), 1.82-2.03 (2H, m), 3.43-3.61 (2H, m), 4.30-4.52 (1H, m), 4.53-4.69 (2H, m), 6.86-7.07 (2H, m), 7.53-7.65 (1H, m), 7.65-7.76 (1H, m), 7.90-8.05 (2H, m).
mp 239-240℃.
Anal. Calcd for C18H21N3O3S:C,60.15;H,5.89;N,11.69. Found:C,60.00;H,5.90;N,11.66.
【０５３６】
実施例６９
9-[4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメトキシ)フェニル]-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
炭酸カリウム (602 mg)、4-(ブロモメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン (780 mg)、4-(ブロモメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン (780 mg)および4-(2,2-ジオキシド-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン-9-イル)フェノール (602 mg)のDMSO (5 mL)混合物を130℃で3時間攪拌した。混合物を1N NaOH aq.に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、1N NaOH aq.および食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (NH シリカゲル、MeOHで溶出)に通して標題化合物 (357 mg)を薄黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.16-1.45 (2H, m), 1.58-1.77 (2H, m), 1.87-2.11 (1H, m), 3.25-3.40 (2H, m), 3.39-3.52 (2H, m), 3.80-3.94 (4H, m), 4.53-4.74 (2H, m), 6.69 (1H, t, J = 7.0 Hz), 6.91-7.02 (2H, m), 7.40-7.50 (2H, m), 7.58 (1H, dd, J = 7.0, 1.7 Hz), 7.74 (1H, dd, J = 6.8, 1.5 Hz).
mp 268-269℃. 
Anal. Calcd for C19H22N2O4S-1/8H2O:C,60.58;H,5.95;N,7.44. Found:C,60.49;H,5.91;N,7.79.
【０５３７】
実施例７０
9-[4-(シクロプロピルオキシ)フェニル]-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
炭酸カリウム (450 mg)、ブロモシクロプロパン (394 mg)および4-(2,2-ジオキシド-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン-9-イル)フェノール (300 mg)のDMSO (3 mL)混合物を130℃で終夜攪拌した。次いで、ブロモシクロプロパン (788 mg)およびヨウ化ナトリウム (488 mg)を加え、150℃で5時間攪拌した。混合物を1N NaOH aq.に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、1N NaOH aq.および食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧濃縮して茶色固体を得た。固体をカラムクロマトグラフィー (NH シリカゲル、EtOAc中MeOHで溶出)で精製して50.9 mgの黄色固体を得た。固体を分取HPLC (C18、0.1% TFA含有アセトニトリル中H2Oで溶出)で精製した。所望のフラクションをsat. NaHCO3 aq.で中和し、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧濃縮して標題化合物 (26.8 mg)を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.57-0.88 (4H, m), 3.39-3.52 (2H, m), 3.87 (1H, tt, J = 6.1, 3.0 Hz), 4.50-4.74 (2H, m), 6.69 (1H, t, J = 7.0 Hz), 6.92-7.16 (2H, m), 7.42-7.53 (2H, m), 7.53-7.66 (1H, m), 7.74 (1H, d, J = 6.4 Hz).
【０５３８】
実施例７１
9-[4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)フェニル]-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
炭酸カリウム (750 mg)、4-ブロモテトラヒドロ-2H-ピラン (896 mg)、ヨウ化ナトリウム (814 mg)および4-(2,2-ジオキシド-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン-9-イル)フェノール (300 mg)のDMSO (5 mL)混合物を150℃で終夜および160℃で24時間攪拌した。混合物を1N NaOH aq.に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、1N NaOH aq.および食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (NH シリカゲル、EtOAc中MeOHで溶出)で精製して白色固体 (66.6 mg)を得た。固体を分取HPLC (C18、0.1% TFA含有アセトニトリル中H2Oで溶出)で精製した。所望のフラクションをsat. NaHCO3 aq.で中和し、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して標題化合物(17.0 mg)を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.46-1.73 (2H, m), 1.99 (2H, dd, J = 13.1, 4.0 Hz), 3.38-3.58 (4H, m), 3.76-3.99 (2H, m), 4.56-4.75 (3H, m), 6.69 (1H, t, J = 6.8 Hz), 6.95-7.08 (2H, m), 7.40-7.52 (2H, m), 7.59 (1H, dd, J = 7.2, 1.5 Hz), 7.74 (1H, dd, J = 6.4, 1.5 Hz).
【０５３９】
実施例７２
9-[4-(1-エチルプロポキシ)フェニル]-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
炭酸カリウム (750 mg)、3-ブロモペンタン (820 mg)、ヨウ化ナトリウム (814 mg)および4-(2,2-ジオキシド-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン-9-イル)フェノール (300 mg)のDMSO (5 mL)混合物を150℃で3時間攪拌した。混合物を1N NaOH aq.に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、1N NaOH aq.および食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (NH シリカゲル、EtOAc中MeOHで溶出)で精製して固体を得た。この物質を分取HPLC (C18、0.1% TFA含有アセトニトリル中H2Oで溶出)で精製した。所望のフラクションをsat. NaHCO3 aq.で中和し、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して標題化合物(36.1 mg)を薄黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.92 (6H, t, J = 7.4 Hz), 1.51-1.76 (4H, m), 3.38-3.55 (2H, m), 4.17-4.37 (1H, m), 4.55-4.73 (2H, m), 6.69 (1H, t, J = 7.0 Hz), 6.87-7.02 (2H, m), 7.37-7.51 (2H, m), 7.59 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.74 (1H, d, J = 6.8 Hz).
【０５４０】
実施例７３
7-クロロ-9-[4-(シクロヘキシルオキシ)フェニル]-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
【０５４１】
A) 5-クロロ-3-[4-(シクロヘキシルオキシ)フェニル]ピリジン-2-アミン
炭酸ナトリウム (307 mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (50.1 mg)、4-(シクロヘキシルオキシ)フェニルボロン酸 (414 mg)および3-ブロモ-5-クロロピリジン-2-アミン (300 mg)のDME (15 mL)および水(3 mL)混合物を 80℃で5時間攪拌した。シリカゲルを加え、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して標題化合物 (212 mg)を黄色粘性物質として得た。
MS (API+), found: 303.1
【０５４２】
B) 7-クロロ-9-[4-(シクロヘキシルオキシ)フェニル]-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
5-クロロ-3-[4-(シクロヘキシルオキシ)フェニル]ピリジン-2-アミン (210 mg)のTHF(乾燥) (10 mL)混合物を、NaH (60%、139 mg)および2-クロロエタンスルホニルクロリド (339 mg)のTHF(乾燥) (10.0 mL)混合物に室温で加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。水を加え、減圧濃縮した。残渣を水およびIPEで洗浄して標題化合物 (232 mg)を薄黄色固体として得た。固体をEtOAc-ヘキサンから結晶化させて薄黄色固体を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.16-1.61 (6H, m), 1.63-1.83 (2H, m), 1.83-2.04 (2H, m), 3.40-3.54 (2H, m), 4.27-4.49 (1H, m), 4.51-4.72 (2H, m), 6.87-7.09 (2H, m), 7.38-7.59 (2H, m), 7.65 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.05 (1H, d, J = 2.3 Hz).
mp 284-287℃.
Anal. Calcd for C19H21N2O3SCl:C,58.08;H,5.39;N,7.13. Found:C,57.82;H,5.41;N,7.06.
【０５４３】
実施例７４
9-[4-(シクロペンチルメトキシ)フェニル]-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
炭酸カリウム (450 mg)、(ヨードメチル)シクロペンタン (684 mg)および4-(2,2-ジオキシド-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン-9-イル)フェノール (300 mg)のDMSO (5 mL)混合物を130℃で2時間攪拌した。混合物を水に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、1N NaOH aq.および食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧濃縮した。残渣をEt2Oで洗浄して標題化合物 (311 mg)を薄黄色固体として得た。固体をCH3CN-IPEから結晶化させて薄黄色固体を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.19-1.43 (2H, m), 1.46-1.69 (4H, m), 1.69-1.91 (2H, m), 2.32 (1H, dt, J = 14.7, 7.4 Hz), 3.39-3.56 (2H, m), 3.88 (2H, d, J = 6.8 Hz), 4.50-4.76 (2H, m), 6.68 (1H, t, J = 7.0 Hz), 6.90-7.03 (2H, m), 7.35-7.53 (2H, m), 7.58 (1H, dd, J = 7.2, 1.9 Hz), 7.74 (1H, dd, J = 6.8, 1.5 Hz).
mp 258-259℃.
Anal. Calcd for C19H22N2O3S:C,63.66;H,6.19;N,7.82. Found:C,63.45;H,6.13;N,7.81.
【０５４４】
実施例７５
9-[4-(テトラヒドロフラン-2-イルメトキシ)フェニル]-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
炭酸カリウム (450 mg)、ヨウ化ナトリウム(488 mg)、2-(ブロモメチル)テトラヒドロフラン (538 mg)および4-(2,2-ジオキシド-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン-9-イル)フェノール (300 mg)のDMSO (10 mL)混合物を130℃で5時間攪拌した。混合物を水に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、1N NaOH aq.および食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧濃縮した。残渣をIPEで洗浄して標題化合物 (332 mg)を薄黄色固体として得た。固体をCH3CN-IPEから結晶化させて薄黄色固体を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.51-2.16 (4H, m), 3.39-3.52 (2H, m), 3.59-3.74 (1H, m), 3.73-3.88 (1H, m), 3.88-4.08 (2H, m), 4.08-4.25 (1H, m), 4.52-4.78 (2H, m), 6.69 (1H, t, J = 7.0 Hz), 6.86-7.11 (2H, m), 7.36-7.52 (2H, m), 7.58 (1H, dd, J = 7.0, 1.7 Hz), 7.74 (1H, dd, J = 6.6, 1.7 Hz).
mp 222-223℃.
Anal. Calcd for C18H20N2O4S・0.25H2O:C,59.24;H,5.66;N,7.68. Found:C,59.32;H,5.54;N,7.71.
【０５４５】
実施例７６
7-クロロ-9-(4-{[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]オキシ}フェニル)-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
【０５４６】
A) 4-(2-アミノ-5-クロロピリジン-3-イル)フェノール
炭酸ナトリウム (4.09 g)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (0.668 g)、4-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)フェニルボロン酸 (6.32 g)および3-ブロモ-5-クロロピリジン-2-アミン (4.00 g)のDME (100 mL)および水(20 mL)混合物を80℃で終夜攪拌した。シリカゲルを加え、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して、4-(2-アミノ-5-クロロピリジン-3-イル)フェノール (3.05 g)を薄黄色固体として、および3-(4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}フェニル)-5-クロロピリジン-2-アミン (1.55 g)を黄色固体として得た。
4-(2-アミノ-5-クロロピリジン-3-イル)フェノール
MS (API+), found: 221.1
3-(4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}フェニル)-5-クロロピリジン-2-アミン
MS (API+), found: 335.2
【０５４７】
B) 5-クロロ-3-(4-{[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]オキシ}フェニル)ピリジン-2-アミン
炭酸カリウム (376 mg)、2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン(269 mg)および4-(2-アミノ-5-クロロピリジン-3-イル)フェノール (300 mg)のDMSO (5 mL)混合物を120℃で2時間攪拌した。混合物をsat. NaHCO3 aq.で中和し、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、1N NaOH aq.および食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (NH シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して標題化合物 (484 mg)を薄黄色固体として得た。
MS (API+), found: 366.1
【０５４８】
C) 7-クロロ-9-(4-{[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]オキシ}フェニル)-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
5-クロロ-3-(4-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イルオキシ)フェニル)ピリジン-2-アミン (470 mg)をNaH (60%、257 mg)および2-クロロエタンスルホニルクロリド (628 mg)のTHF(乾燥) (10 mL)混合物に室温で加えた。混合物を室温で終夜および80℃で3時間攪拌した。水を加え、減圧濃縮した。残渣をIPEで洗浄して標題化合物 (502 mg)を黄色固体として得た。固体をCH3CN-IPEから結晶化させて薄黄色固体を得た(第１収集物  不純、第２収集物(254 mg))。第１収集物をカラムクロマトグラフィー (NH シリカゲル、EtOAc中MeOHで溶出)で精製して標題化合物 (263 mg)を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.44-3.61 (2H, m), 4.57-4.72 (2H, m), 7.17-7.29 (2H, m), 7.46-7.57 (2H, m), 7.57-7.66 (2H, m), 7.77 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.11 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.45 (1H, d, J = 5.3 Hz).
mp 238-239℃.
Anal. Calcd for C19H13N3O3SClF3-0.2EtOAc:C,50.23;H,3.11;N,8.88. Found:C,49.97;H,3.26;N,8.86.
【０５４９】
実施例７７
7-クロロ-9-{4-[(5-クロロピリジン-2-イル)オキシ]フェニル}-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
【０５５０】
A) 5-クロロ-3-{4-[(5-クロロピリジン-2-イル)オキシ]フェニル}ピリジン-2-アミン
炭酸カリウム (376 mg)、5-クロロ-2-フルオロピリジン(215 mg)および4-(2-アミノ-5-クロロピリジン-3-イル)フェノール (300 mg)のDMSO (10 mL)混合物を120℃で5時間攪拌した。混合物を水に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、1N NaOH aq.および食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (NH シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して標題化合物 (450 mg)を薄黄色固体として得た。
MS (API+), found: 332.0
【０５５１】
B) 7-クロロ-9-{4-[(5-クロロピリジン-2-イル)オキシ]フェニル}-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
5-クロロ-3-{4-[(5-クロロピリジン-2-イル)オキシ]フェニル}ピリジン-2-アミン (440 mg)のTHF(乾燥) (10 mL)混合物をNaH (60%、265 mg)および2-クロロエタンスルホニルクロリド (648 mg)のTHF(乾燥) (10 mL)混合物に室温で加えた。混合物を室温で終夜および80℃で3時間攪拌した。水を加え、減圧濃縮した。残渣を水およびEt2Oで洗浄してオフホワイトの固体を得た。固体をカラムクロマトグラフィー (NH シリカゲル、EtOAc中MeOHで溶出)で精製して標題化合物 (520 mg)をオフホワイトの固体として得た。固体をCH3CN-IPEから結晶化させて白色固体を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.42-3.55 (2H, m), 4.52-4.70 (2H, m), 7.13-7.24 (3H, m), 7.55-7.66 (2H, m), 7.76 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.98 (1H, dd, J = 8.7, 2.7 Hz), 8.11 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.25 (1H, d, J = 2.7 Hz).
mp 228-229℃.
Anal. Calcd for C18H13N3O3SCl2:C,51.20;H,3.10;N,9.95. Found:C,51.16;H,3.17;N,9.95.
【０５５２】
実施例７８
7-クロロ-9-(4-{[3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]オキシ}フェニル)-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
【０５５３】
A) 5-クロロ-3-(4-{[3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]オキシ}フェニル)ピリジン-2-アミン
炭酸カリウム (376 mg)、2-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)ピリジン(269 mg)および4-(2-アミノ-5-クロロピリジン-3-イル)フェノール (300 mg)のDMSO (10 mL)混合物を120℃で3時間攪拌した。混合物を水に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、1N NaOH aq.および食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (NH シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して標題化合物 (470 mg)を薄黄色固体として得た。
MS (API+), found: 366.0
【０５５４】
B) 7-クロロ-9-(4-{[3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]オキシ}フェニル)-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
5-クロロ-3-(4-{[3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]オキシ}フェニル)ピリジン-2-アミン (450 mg)のTHF(乾燥) (10 mL)混合物を、NaH (60%、246 mg)および2-クロロエタンスルホニルクロリド (602 mg)のTHF(乾燥) (10.0 mL)混合物に室温で加えた。混合物を70℃で3時間攪拌した。水を加え、減圧濃縮した。残渣を水およびEt2Oで洗浄してオフホワイトの固体を得た。固体をカラムクロマトグラフィー (NH シリカゲル、EtOAc中MeOHで溶出)で精製して標題化合物 (315 mg)を白色固体として得た。固体をCH3CN-IPEから結晶化させて白色固体を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.38-3.62 (2H, m), 4.53-4.78 (2H, m), 7.14-7.30 (2H, m), 7.36 (1H, dd, J = 7.6, 4.9 Hz), 7.51-7.68 (2H, m), 7.77 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.12 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.29 (1H, dd, J = 7.6, 1.1 Hz), 8.45 (1H, dd, J = 4.9, 1.1 Hz).
mp 264-265℃.
Anal. Calcd for C19H13N3O3SClF3-CH3CN:C,50.76;H,3.25;N,11.28. Found:C,50.67;H,3.27;N,11.21.
【０５５５】
実施例７９
7-クロロ-9-(4-{[2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル]オキシ}フェニル)-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
【０５５６】
A) 5-クロロ-3-(4-{[2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル]オキシ}フェニル)-1,2-ジヒドロピリジン-2-アミン
4-ブロモ-2-(トリフルオロメチル)ピリジン(282 mg)、リン酸三カリウム(481 mg)、ピコリン酸(27.9 mg)、ヨウ化銅(I)(21.58 mg)および4-(2-アミノ-5-クロロピリジン-3-イル)フェノール (250 mg) のDMSO (5 mL)混合物を140℃、N2下終夜攪拌した。混合物をsat. NH4Cl aq.に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (NH シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して標題化合物 (230 mg)を薄黄色固体として得た。
MS (API+), found: 366.0
【０５５７】
B) 7-クロロ-9-(4-{[2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル]オキシ}フェニル)-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
5-クロロ-3-(4-(2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イルオキシ)フェニル)ピリジン-2-アミン (220 mg)のTHF(乾燥) (10 mL)混合物を、NaH (60%、120 mg)および2-クロロエタンスルホニルクロリド (294 mg)のTHF(乾燥) (10 mL)混合物に室温で加えた。混合物を70℃で1時間攪拌した。MeOHおよびNH シリカゲルを加え、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (NH シリカゲル、EtOAc中MeOHで溶出)で精製して標題化合物(253 mg)を白色固体として得た。固体をCH3CN-IPEから結晶化させて白色固体を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.44-3.56 (2H, m), 4.54-4.73 (2H, m), 7.22 (1H, dd, J = 5.7, 2.3 Hz), 7.29-7.41 (2H, m), 7.50 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.67-7.76 (2H, m), 7.80 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.13 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.67 (1H, d, J = 5.7 Hz).
mp 239-240℃.
Anal. Calcd for C19H13N3O3SClF3:C,50.06;H,2.87;N,9.22. Found:C,50.08;H,3.13;N,9.08.
【０５５８】
実施例８０
9-(4-ピロリジン-1-イルフェニル)-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
【０５５９】
A) 1-(4-ヨードフェニル)ピロリジン-2-オン
4-ブロモブタノイルクロリド (15.0 g)のTHF(乾燥) (150 mL)混合物を、4-ヨードアニリン(7.50 g)およびEt3N (9.55 mL)のTHF(乾燥) (150 mL)混合物に0℃で加えた。混合物を60℃で終夜攪拌した。この混合物に、NaH (60%、4.11 g)のDMF(乾燥) (50 mL)混合物を0℃で加えた。混合物を120℃で終夜攪拌した。混合物を水に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して標題化合物 (3.84 g)を白色固体として得た。
MS (API+), found: 287.9
【０５６０】
B) 1-(4-ヨードフェニル)ピロリジン
ボラン-テトラヒドロフラン錯体(THF中1.2 M、5.81 mL)および1-(4-ヨードフェニル)ピロリジン-2-オン (1.00 g)のTHF(乾燥) (20 mL)混合物を70℃、N2下で3時間攪拌した。混合物を1N HCl aq.に注ぎ、sat.NaHCO3 aq.を加え、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して標題化合物 (0.954 g)を白色固体として得た。
MS (API+), found: 274.0
【０５６１】
C) 3-(4-ピロリジン-1-イルフェニル)-1,2-ジヒドロピリジン-2-アミン
n-ブチルリチウム (ヘキサン中1.6 M、48.3 mL)をN,N,N',N'-テトラメチルエタン-1,2-ジアミン (8.08 g)およびtert-ブチル ピリジン-2-イルカルバメート (5.00 g)のTHF(乾燥) (50 mL)溶液に-78℃で滴下した。混合物を0℃、N2下で2時間攪拌した。混合物にトリイソプロピルボレート(17.0 g)を-78℃で加えた。混合物を0℃、N2下で30分攪拌した。混合物をsat.NH4Cl aq.で0℃でクエンチし、Et2Oを加えて黄色沈殿物(11.7g、湿潤)を得た。沈殿物(349 mg)、炭酸ナトリウム (155 mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (42.3 mg)および1-(4-ヨードフェニル)ピロリジン(200 mg)のDME (25 mL)および水(5 mL)混合物を80℃、N2下で終夜攪拌した。NH シリカゲルを加え、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (NH シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して標題化合物(17.1 mg)を白色固体として得た。
MS (API+), found: 240.1
【０５６２】
D) 9-(4-ピロリジン-1-イルフェニル)-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
3-(4-(ピロリジン-1-イル)フェニル)ピリジン-2-アミン (17.0 mg)のTHF(乾燥) (5 mL)混合物を、NaH (60%、14.2 mg)および2-クロロエタンスルホニルクロリド (34.7 mg)のTHF(乾燥) (5.00 mL)混合物に室温で加えた。混合物を50℃で1時間攪拌した。水およびNH シリカゲルを加え、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (NH シリカゲル、EtOAc中MeOHで溶出)で精製して標題化合物 (14.8 mg)を薄黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.89-2.09 (4H, m), 3.27-3.35 (4H, m), 3.35-3.44 (2H, m), 4.55-4.71 (2H, m), 6.46-6.64 (3H, m), 7.10 (1H, dd, J = 6.8, 1.5 Hz), 7.43 (1H, dd, J = 7.2, 1.5 Hz), 7.48-7.57 (2H, m).
【０５６３】
実施例８１
7-クロロ-9-(4-フェノキシフェニル)-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
【０５６４】
A) 5-クロロ-3-(4-フェノキシフェニル)ピリジン-2-アミン
炭酸ナトリウム １０水和物 (20.7 g)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (0.836 g)、4-フェノキシフェニルボロン酸 (9.28 g)および4-フェノキシフェニルボロン酸 (9.28 g)のDME (150 mL)および水 (30 mL)混合物を80℃、N2下で終夜攪拌した。NH シリカゲルを加え、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (NH シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して標題化合物(10.6 g)を黄色固体として得た。
MS (API+), found: 297.1
【０５６５】
B) 7-クロロ-9-(4-フェノキシフェニル)-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
NaH (60%、2.59 g)および2-クロロエタンスルホニルクロリド (6.33 g)のTHF(乾燥) (50 mL)混合物に、5-クロロ-3-(4-フェノキシフェニル)ピリジン-2-アミン (3.84 g)のTHF(乾燥) (50 mL)溶液を室温で加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。水およびNH シリカゲルを加え、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (NH シリカゲル、EtOAc中MeOHで溶出)で精製して標題化合物 (3.07 g)を薄黄色固体として得た。固体をDMSO(15 mL)-EtOH(90 mL)から結晶化させて白色固体を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.38-3.58 (2H, m), 4.50-4.72 (2H, m), 6.88-7.14 (4H, m), 7.14-7.28 (1H, m), 7.29-7.49 (2H, m), 7.50-7.64 (2H, m), 7.71 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.09 (1H, d, J = 2.3 Hz).
mp 248-249℃.
Anal. Calcd for C19H15N2O3SCl-0.25H2O:C,58.31;H,3.99;N,7.16. Found:C,58.32;H,3.97;N,7.13.
【０５６６】
実施例８２
9-{4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
【０５６７】
A) 4-(2-アミノピリジン-3-イル)フェノール
テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (0.967 g)を、3-ブロモピリジン-2-アミン (4.82 g)、4-ヒドロキシフェニルボロン酸 (5.00 g)および炭酸ナトリウム (5.91 g)のDME (250 mL)および水 (50.0 mL)懸濁液に加え、混合物を80 ℃、窒素下で4時間攪拌した。水およびEtOAcを加え、有機層を分離し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製し、IPEで洗浄して標題化合物(2.80 g)を白色固体として得た。
MS (ESI+), found: 187.0.
【０５６８】
B) 3-{4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}ピリジン-2-アミン
ジイソプロピルアザジカルボキシレート (1.19 mL)を、トリフェニルホスフィン (1585 mg)、4-(2-アミノピリジン-3-イル)フェノール (750 mg)および(3-フルオロフェニル)メタノール(0.434 mL)のTHF(乾燥) (15 mL)溶液に室温で滴下し、混合物を終夜攪拌し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (第１；NH-シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出、第２；シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して標題化合物(210 mg)を白色粉末として得た。
MS (ESI+), found: 295.1.
【０５６９】
C) 9-{4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
NaH (60%、136 mg)のTHF(乾燥) (10 mL)懸濁液に、2-クロロエタンスルホニルクロリド (0.214 mL)を0 ℃で加え、混合物を同温度で5分攪拌した。3-{4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}ピリジン-2-アミン (200 mg)のTHF(乾燥) (10 mL)溶液を0 ℃で加え、混合物を室温、窒素下で終夜攪拌した。混合物を水で0 ℃ で注意深くクエンチした。水を加えて沈殿を形成させ、これを水、ヘキサンで洗浄し、収集した。固体をEtOAc中で超音波分解し、不溶物質を集めて9-{4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド (317.7 mg)をオフホワイトの固体として得た。これをMeOH-THF/IPEから結晶化させてオフホワイトの結晶を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.43-3.55 (2H, m), 4.58-4.73 (2H, m), 5.18 (2H, s), 6.69 (1H, t, J = 7.0 Hz), 7.05 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.16 (1H, td, J = 8.7, 2.6 Hz), 7.25-7.36 (2H, m), 7.40-7.52 (3H, m), 7.59 (1H, dd, J = 7.2, 1.5 Hz), 7.74 (1H, dd, J = 6.8, 1.9 Hz).
【０５７０】
実施例８３
9-{4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
実施例８４
9-{4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン-9-オール 2,2-ジオキシド
ジイソプロピルアザジカルボキシレート (0.241 mL)を、トリフェニルホスフィン (321 mg)、2,2-ジオキシド-4-(3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン-9-イル)フェノール (229 mg)および(3-フルオロフェニル)メタノール (0.106 mL)のTHF(乾燥) (80 mL)懸濁液に室温で加え、混合物を週末にかけて攪拌し、減圧濃縮した。残渣をEtOAc-THF (1:1)で洗浄し、不溶物質を濾去し、濾液を減圧濃縮した(出発フェノールを回収した、95.6 mg)。残渣をカラムクロマトグラフィー (第１；シリカゲル、ヘキサン中EtOAおよびEtOAc中MeOHで溶出、第２；NH-シリカゲル、EtOAc中MeOHで溶出、第３；シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して9-{4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシドおよび9-{4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン-9-オール 2,2-ジオキシドを得た。9-{4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシドをTHF/IPEから再結晶して無色結晶 (40.3 mg)を得た。9-{4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン-9-オール 2,2-ジオキシドをTHF/IPEから再結晶して白色固体(1.4 mg)を得た。
9-{4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.63-1.81 (3H, m), 1.88-2.09 (1H, m), 3.21-3.29 (2H, m), 3.41-3.55 (2H, m), 3.67-3.74 (1H, m), 3.76-3.88 (2H, m), 5.06-5.16 (2H, m), 6.92-7.00 (2H, m), 7.08-7.19 (3H, m), 7.24-7.33 (2H, m), 7.39-7.49 (1H, m).
9-{4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン-9-オール 2,2-ジオキシド 
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.44-1.61 (1H, m), 1.76-2.02 (3H, m), 3.41-3.55 (4H, m), 3.78-3.96 (2H, m), 5.13 (2H, s), 5.72 (1H, s), 6.91-7.01 (2H, m), 7.10-7.19 (1H, m), 7.24-7.34 (4H, m), 7.44 (1H, td, J = 8.0, 5.8 Hz).
【０５７１】
実施例８５
9-[4-(3-クロロフェノキシ)フェニル]-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド 
【０５７２】
A) 3-(4-(3-クロロフェノキシ)フェニル)ピリジン-2-アミン
4-(2-アミノピリジン-3-イル)フェノール(400 mg)、1-クロロ-3-ヨードベンゼン(615 mg)、ピコリン酸(52.9 mg)およびリン酸三カリウム(1368 mg)のDMSO(6 mL)混合物にヨウ化銅(I)(82.0 mg)を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下120℃で4時間撹拌した。反応混合液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、減圧下濃縮して標題化合物(307 mg)を黄色固体として得た。
MS (ESI+), found: 297.0.
【０５７３】
B) 9-[4-(3-クロロフェノキシ)フェニル]-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
NaH (60%、202 mg)のTHF(乾燥) (10 mL)懸濁液に2-クロロエタンスルホニルクロリド (0.319 mL)を0 ℃で加え、混合物を同温度で5分攪拌した。3-(4-(3-クロロフェノキシ)フェニル)ピリジン-2-アミン (300 mg)のTHF(乾燥) (10 mL)溶液を0 ℃で加え、混合物を室温、窒素下で終夜攪拌した。混合物を水で 0 ℃で注意深くクエンチした。水を加えて沈殿を形成させ、これを水、ヘキサンで洗浄し、集めた。固体をEtOAc中で超音波分解し、不溶物質を集めて標題化合物 (248 mg)をオフホワイトの固体として得た。これをTHF-MeOH/IPEから結晶化させて無色結晶を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.42-3.51 (2H, m), 4.61-4.70 (2H, m), 6.71 (1H, t, J = 7.0 Hz), 7.01-7.06 (1H, m), 7.07-7.12 (2H, m), 7.14 (1H, t, J = 2.1 Hz), 7.21-7.26 (1H, m), 7.41-7.47 (1H, m), 7.55-7.61 (2H, m), 7.65 (1H, dd, J = 7.2, 1.9 Hz), 7.78 (1H, dd, J = 6.8, 1.5 Hz).
【０５７４】
実施例８６
9-{4-[2-(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル}-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
酸化白金(IV) (20.0 mg)を、9-{4-[2-(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル}-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド (100 mg)のTHF(乾燥) (10 mL)およびMeOH (10 mL)溶液に加え、混合物を室温、水素下で終夜攪拌した。不溶固体をセライトパッドを通して濾去 (EtOAcで溶出)し、混合物を減圧濃縮した。残渣をTHF/IPEから結晶化させて9-{4-[2-(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル}-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド (77.3 mg)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.69-1.82 (3H, m), 1.93-2.09 (1H, m), 3.26-3.31 (2H, m), 3.43-3.55 (2H, m), 3.76-3.89 (3H, m), 7.00 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.06 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.26 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.29-7.36 (1H, m), 7.62-7.69 (1H, m), 7.79 (1H, d, J = 7.6 Hz).
【０５７５】
実施例８７
4-(2,2-ジオキシド-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン-9-イル)フェノール
【０５７６】
A) 3-(4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}フェニル)ピリジン-2-アミン
テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (1.38 g)を、3-ブロモピリジン-2-アミン (20.6 g)、4-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)フェニルボロン酸 (39.0 g)および炭酸ナトリウム (25.2 g)のDME (650 mL)および水 (130 mL)懸濁液に加え、混合物を100 ℃、窒素下で6時間攪拌した。揮発物を減圧除去し、水およびEtOAcを加え、有機層を分離し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をEtOAc-ヘキサンから結晶化させて4-(2-アミノピリジン-3-イル)フェノール (7.90 g)を黄色結晶として得た。結晶化の濾液をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して3-(4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}フェニル)ピリジン-2-アミン (23.4 g)を白色粉末として得た。
MS (ESI+), found: 301.3.
【０５７７】
B) 9-(4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}フェニル)-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
NaH (60%、6.66 g)のTHF(乾燥) (200 mL)懸濁液に2-クロロエタンスルホニルクロリド (7.00 mL)を0 ℃で加え、混合物を同温度で10分攪拌した。3-(4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}フェニル)ピリジン-2-アミン (10 g)のTHF(乾燥) (200 mL)溶液を0 ℃で加え、混合物を室温、窒素下で終夜攪拌した。混合物を水で 0 ℃で注意深くクエンチした。水を加えて沈殿を形成させ、これを水、EtOAcで洗浄し、不溶物質を集めて9-(4-{[(tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}フェニル)-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド (11.2 g)をオフホワイトの固体として得た。
MS (ESI+), found: 391.2.
【０５７８】
C) 4-(2,2-ジオキシド-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン-9-イル)フェノール
TBAF (1 MのTHF) (40.0 mL)を、9-(4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}フェニル)-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド (14.9 g)のTHF(乾燥)(2.0 L)溶液に0 ℃で加え、混合物を室温で30分攪拌した。混合物をsat. NH4Cl aq.で中和し、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧濃縮した。残渣をEtOAc/ヘキサンで洗浄して標題化合物 (10.2 g)をオフホワイトの結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.36-3.54 (2H, m), 4.57-4.74 (2H, m), 6.67 (1H, t, J = 6.8 Hz), 6.78 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.35 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.54 (1H, dd, J = 7.2, 1.5 Hz), 7.71 (1H, dd, J = 6.8, 1.5 Hz), 9.58 (1H, s).
【０５７９】
実施例８８
9-[4-(シクロヘプチルオキシ)フェニル]-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
4-(2,2-ジオキシド-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン-9-イル)フェノール (300 mg)、炭酸カリウム (390 mg)のDMSO (5 mL)混合物にブロモシクロヘプタン (250 mg)を加えた。混合物を130 ℃で1時間攪拌した。別のブロモシクロヘプタン (100 uL)を加え、混合物を室温で終夜攪拌した。0.5 N NaOH aq.、EtOAcおよびTHFを加え、抽出した有機層を水および食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をMeCN/IPEから結晶化させて標題化合物 (144 mg)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.40-1.79 (10H, m), 1.90-2.05 (2H, m), 3.40-3.49 (2H, m), 4.49-4.59 (1H, m), 4.60-4.68 (2H, m), 6.65-6.72 (1H, m), 6.92 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.44 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.58 (1H, dd, J = 7.2, 1.5 Hz), 7.73 (1H, dd, J = 6.8, 1.5 Hz).
【０５８０】
実施例８９
9-[4-(シクロヘキシルオキシ)フェニル]-7-フルオロ-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
【０５８１】
A) 3-[4-(シクロヘキシルオキシ)フェニル]-5-フルオロピリジン-2-アミン
テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (54.5 mg)を、3-ブロモ-5-フルオロピリジン-2-アミン (300 mg)、4-(シクロヘキシルオキシ)フェニルボロン酸 (449 mg)および炭酸ナトリウム (333 mg)のDME (15 mL)および水 (3 mL)懸濁液に加え、混合物を100 ℃、窒素下で2時間攪拌した。水およびEtOAcを加え、有機層を分離し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製し、IPEで洗浄して標題化合物(366 mg)を黄色固体として得た。
MS (ESI+), found: 287.2.
【０５８２】
B) 9-[4-(シクロヘキシルオキシ)フェニル]-7-フルオロ-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
NaH (60%、153 mg)のTHF(乾燥) (15 mL)懸濁液に、2-クロロエタンスルホニルクロリド (0.403 mL)を0 ℃で加え、混合物を同温度で5分攪拌した。3-(4-(シクロヘキシルオキシ)フェニル)-5-フルオロピリジン-2-アミン (366 mg)のTHF(乾燥) (15 mL)溶液を0 ℃で加え、混合物を室温、窒素下で15時間および50 ℃で1時間攪拌した。混合物を水で0 ℃で注意深くクエンチし、水を加えて沈殿を形成させた。沈殿物をTHF-MeOH/IPEから結晶化させて標題化合物 (170 mg)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.19-1.58 (6H, m), 1.65-1.80 (2H, m), 1.89-2.04 (2H, m), 3.39-3.51 (2H, m), 4.34-4.47 (1H, m), 4.54-4.67 (2H, m), 6.97 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.51 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.77 (1H, dd, J = 8.5, 2.8 Hz), 8.04 (1H, dd, J = 4.3, 2.8 Hz).
【０５８３】
実施例９０
9-[4-(3-メトキシフェノキシ)フェニル]-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
【０５８４】
A) 3-[4-(3-メトキシフェノキシ)フェニル]ピリジン-2-アミン
ヨウ化銅(I)(102 mg)を、ピコリン酸(66.1 mg)、4-(2-アミノピリジン-3-イル)フェノール (500 mg)、リン酸三カリウム(1710 mg)、1-ヨード-3-メトキシベンゼン (754 mg)およびDMSO (8 mL)の混合物に加えた。混合物を120 ℃、窒素下で6時間攪拌した。不溶物質をEtOAcを用いてシリカ濾過により除去し、濾液をEtOAcで抽出した。有機層を分離し、水および食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (NH シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して標題化合物 (349 mg)を黄色固体として得た。
MS (ESI+), found: 293.3.
【０５８５】
B) 9-[4-(3-メトキシフェノキシ)フェニル]-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
NaH (60%、143 mg)のTHF(乾燥) (15 mL)懸濁液に、2-クロロエタンスルホニルクロリド (0.376 mL)を0 ℃で加え、混合物を同温度で5分攪拌した。3-(4-(3-メトキシフェノキシ)フェニル)ピリジン-2-アミン (348 mg)のTHF(乾燥) (15 mL)溶液を0 ℃で加え、混合物を室温、窒素下で15時間攪拌した。混合物を水で 0 ℃で注意深くクエンチし、水を加えて沈殿を形成させた。沈殿物をMeCN-THF-MeOH/IPEから結晶化させて標題化合物 (304 mg)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.42-3.51 (2H, m), 3.75 (3H, s), 4.61-4.70 (2H, m), 6.58-6.79 (4H, m), 7.03 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.27-7.36 (1H, m), 7.54 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.63 (1H, dd, J = 7.2, 1.5 Hz), 7.77 (1H, dd, J = 6.8, 1.5 Hz).
【０５８６】
実施例９１
9-[4-(シクロブチルオキシ)フェニル]-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
4-(2,2-ジオキシド-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン-9-イル)フェノール(300 mg)、炭酸カリウム(390 mg)、ブロモシクロブタン(191 mg)のDMSO(5 mL)混合物を130℃で1時間撹拌した。ブロモシクロブタン(100 mg)を加え、反応混合液を室温下で終夜撹拌した。0.5N水酸化ナトリウム水溶液、酢酸エチルおよびTHFを加えて抽出し、抽出液を水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をHPLC (C18、移動相：水/アセトニトリル (0.1% TFA含有系))にて分取し、得られたフラクションに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をアセトニトリル、THFおよびジイソプロピルエーテルから結晶化し、標題化合物(71.9 mg)を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.62-1.76 (1H, m), 1.81-1.93 (1H, m), 2.12-2.26 (2H, m), 2.41-2.53 (2H, m), 3.36-3.44 (2H, m), 4.61-4.72 (3H, m), 6.56 (1H, t, J = 6.8 Hz), 6.82 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.16 (1H, dd, J = 6.8, 1.5 Hz), 7.45 (1H, dd, J = 7.2, 1.5 Hz), 7.52 (2H, d, J = 8.7 Hz).
【０５８７】
実施例９２
7-クロロ-9-[6-(シクロヘキシルオキシ)ピリジン-3-イル]-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
【０５８８】
A) 5-ブロモ-2-(シクロヘキシルオキシ)ピリジン
シクロヘキサノール (3.99 mL)を、NaH (60%、1.50 g)のN,N-ジメチルアセトアミド (10 mL)混合物に0 ℃で加えた。混合物を室温で30分攪拌した。5-ブロモ-2-クロロピリジン (6.00 g)のN,N-ジメチルアセトアミド (10 mL)溶液を加え、混合物を100 ℃で1.5時間攪拌した。混合物を水で室温でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して標題化合物 (7.67 g)を無色油状物として得た。
MS (ESI+), found: 256.0, 258.0.
【０５８９】
B) 5-クロロ-6'-(シクロヘキシルオキシ)-3,3'-ビピリジン-2-アミン
n-ブチルリチウム (ヘキサン中1.6 M) (20.5 mL)を5-ブロモ-2-(シクロヘキシルオキシ)ピリジン(7.00 g)およびTHF(乾燥) (75 mL)の混合物に-78 ℃で滴下し、混合物を同温度、窒素下で40分攪拌した。この混合物に、トリイソプロピルボレート(7.71 g)を-78 ℃で滴下し、混合物を同温度で5分攪拌した。次いで、混合物を室温まで加温し、さらに30分攪拌した。混合物を1N NaOH aq. (75 mL)/水 (120 mL)に注ぎ、1時間攪拌した。有機層を分離し、水層をEt2O (100 mL x 2)で洗浄し、1N HCl aq.で中和した。混合物をEtOAcで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して[6-(シクロヘキシルオキシ)ピリジン-3-イル]ボロン酸 (5.15 g)を薄黄色固体として得た。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (107 mg)を、3-ブロモ-5-クロロピリジン-2-アミン (640 mg)、[6-(シクロヘキシルオキシ)ピリジン-3-イル]ボロン酸 (750 mg)および炭酸ナトリウム (654 mg)のDME (15 mL)および水 (3 mL)懸濁液に加え、混合物を100 ℃、窒素下で2.5時間攪拌した。水およびEtOAcを加え、有機層を分離し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して標題化合物 (846 mg)を無色粘着物質として得た。
MS (ESI+), found: 304.1.
【０５９０】
C) 7-クロロ-9-[6-(シクロヘキシルオキシ)ピリジン-3-イル]-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
NaH (60%、553 mg)のTHF(乾燥) (30 mL)懸濁液に、2-クロロエタンスルホニルクロリド (0.582 mL)を0 ℃で加え、混合物を同温度で10分攪拌した。5-クロロ-6'-(シクロヘキシルオキシ)-3,3'-ビピリジン-2-アミン(840 mg)のTHF(乾燥) (30 mL)溶液を0 ℃で加え、混合物を室温、窒素下で終夜攪拌した。混合物を水で 0 ℃で注意深くクエンチした。EtOAcおよびTHFを加え、有機層を分離し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製した。残渣をTHF/IPEから結晶化させて標題化合物 (336 mg)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.18-1.61 (6H, m), 1.69-1.79 (2H, m), 1.94-2.01 (2H, m), 3.42-3.58 (2H, m), 4.55-4.68 (2H, m), 4.94-5.14 (1H, m), 6.81 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.78 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.88 (1H, dd, J = 8.7, 2.6 Hz), 8.10 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.27 (1H, d, J = 2.3 Hz).
【０５９１】
実施例９３
9-[6-(シクロヘキシルオキシ)ピリジン-3-イル]-7-フルオロ-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
【０５９２】
A) 6'-(シクロヘキシルオキシ)-5-フルオロ-3,3'-ビピリジン-2-アミン
テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (36.3 mg)を、3-ブロモ-5-フルオロピリジン-2-アミン (200 mg)、6-(シクロヘキシルオキシ)ピリジン-3-イルボロン酸 (255 mg)および炭酸ナトリウム (222 mg)のDME (5 mL)および水 (1 mL)懸濁液に加え、混合物を90 ℃、窒素下で3時間攪拌した。水およびEtOAcを加え、有機層を分離し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製し、IPEで洗浄して標題化合物(280 mg)を黄色固体として得た。
MS (ESI+), found: 288.1.
【０５９３】
B) 9-[6-(シクロヘキシルオキシ)ピリジン-3-イル]-7-フルオロ-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
NaH (60%、195 mg)のTHF(乾燥) (10 mL)懸濁液に、2-クロロエタンスルホニルクロリド (0.307 mL)を0 ℃で加え、混合物を同温度で10分攪拌した。6'-(シクロヘキシルオキシ)-5-フルオロ-3,3'-ビピリジン-2-アミン (280 mg)のTHF(乾燥) (10 mL)溶液を0 ℃で加え、混合物を室温、窒素下で1日攪拌した。混合物を水で 0 ℃で注意深くクエンチした。EtOAcおよびTHFを加え、有機層を分離し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をMeCN-THF/IPEから結晶化させて標題化合物 (81.1 mg)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.26-1.60 (6H, m), 1.68-1.78 (2H, m), 1.92-2.03 (2H, m), 3.43-3.51 (2H, m), 4.50-4.69 (2H, m), 4.94-5.11 (1H, m), 6.82 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.84-7.97 (2H, m), 8.10 (1H, dd, J = 4.3, 2.8 Hz), 8.30 (1H, d, J = 1.9 Hz).
【０５９４】
実施例９４
9-[6-(シクロヘキシルオキシ)ピリジン-3-イル]-3,4-ジヒドロピラジノ[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
【０５９５】
A) 3-[6-(シクロヘキシルオキシ)ピリジン-3-イル]ピラジン-2-アミン
テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (53.5 mg)を、3-クロロピラジン-2-アミン (200 mg)、6-(シクロヘキシルオキシ)ピリジン-3-イルボロン酸 (375 mg)および炭酸ナトリウム (327 mg)のDME (5 mL)および水 (1 mL)懸濁液に加え、混合物を90 ℃、窒素下で3時間攪拌した。水およびEtOAcを加え、有機層を分離し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製し、IPEで洗浄して標題化合物(332 mg)を茶色粘着物質として得た。
MS (ESI+), found: 271.1.
【０５９６】
B) 9-[6-(シクロヘキシルオキシ)ピリジン-3-イル]-3,4-ジヒドロピラジノ[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
NaH (60%、246 mg)のTHF(乾燥) (10 mL)懸濁液に、2-クロロエタンスルホニルクロリド (0.388 mL)を0 ℃で加え、混合物を同温度で10分攪拌した。3-[6-(シクロヘキシルオキシ)ピリジン-3-イル]ピラジン-2-アミン (332 mg)のTHF(乾燥) (10 mL)溶液を0 ℃で加え、混合物を室温、窒素下で1日攪拌した。混合物を水で 0 ℃で注意深くクエンチした。EtOAcおよびTHFを加え、有機層を分離し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をMeCN-THF/IPEから結晶化させて標題化合物 (104 mg)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.19-1.62 (6H, m), 1.65-1.83 (2H, m), 1.85-2.11 (2H, m), 3.49-3.65 (2H, m), 4.51-4.73 (2H, m), 4.97-5.20 (1H, m), 6.84 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.58-7.76 (2H, m), 8.27 (1H, dd, J = 8.7, 2.6 Hz), 8.82 (1H, d, J = 2.3 Hz).
【０５９７】
実施例９５
9-[6-(シクロヘキシルオキシ)ピリジン-3-イル]-7-メチル-3,4-ジヒドロピラジノ[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
【０５９８】
A) 3-[6-(シクロヘキシルオキシ)ピリジン-3-イル]-5-メチルピラジン-2-アミン
テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (48.3 mg)を、3-クロロ-5-メチルピラジン-2-アミン (200 mg)、6-(シクロヘキシルオキシ)ピリジン-3-イルボロン酸 (339 mg)および炭酸ナトリウム (295 mg)のDME (5 mL)および水 (1 mL)懸濁液に加え、混合物を90 ℃、窒素下で3時間攪拌した。水およびEtOAcを加え、有機層を分離し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して標題化合物 (339 mg)を薄茶色粘着物質として得た。
MS (ESI+), found: 285.1.
【０５９９】
B) 9-[6-(シクロヘキシルオキシ)ピリジン-3-イル]-7-メチル-3,4-ジヒドロピラジノ[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
NaH (60%、238 mg)のTHF(乾燥) (10 mL)懸濁液に、2-クロロエタンスルホニルクロリド (0.375 mL)を0 ℃で加え、混合物を同温度で10分攪拌した。3-[6-(シクロヘキシルオキシ)ピリジン-3-イル]-5-メチルピラジン-2-アミン (338 mg)のTHF(乾燥) (10 mL)溶液を0 ℃で加え、混合物を室温、窒素下で1日攪拌した。混合物を水で 0 ℃で注意深くクエンチした。EtOAcおよびTHFを加え、有機層を分離し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をMeCN-THF/IPEから結晶化させて標題化合物 (84.5 mg)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.20-1.62 (6H, m), 1.63-1.83 (2H, m), 1.92-2.07 (2H, m), 2.30 (3H, s), 3.43-3.58 (2H, m), 4.48-4.69 (2H, m), 4.96-5.16 (1H, m), 6.84 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.58 (1H, s), 8.27 (1H, dd, J = 8.7, 1.9 Hz), 8.85 (1H, d, J = 1.9 Hz).
【０６００】
実施例９６
9-(2-フルオロビフェニル-4-イル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
9-(2-フルオロビフェニル-4-イル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシドのラセミ体 (357 mg)をSFC (カラム：CHIRALPAK AYH (OC006)、20 mmID×250 mmL、ダイセル化学工業製、移動相：二酸化炭素/エタノール/アセトニトリル = 600/200/200)にて分取し、保持時間の小さい方の標題化合物 (156 mg)を得た。アセトニトリルおよびジイソプロピルエーテルから結晶化し、白色固体を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.69-1.87 (3H, m), 1.94-2.15 (1H, m), 3.20-3.26 (2H, m), 3.41-3.59 (2H, m), 3.75-3.91 (3H, m), 7.10-7.27 (2H, m), 7.34-7.63 (6H, m).
【０６０１】
実施例９７
9-(2-フルオロビフェニル-4-イル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
9-(2-フルオロビフェニル-4-イル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシドのラセミ体(357 mg)をSFC (カラム：CHIRALPAK AYH (OC006)、20 mmID×250 mmL、ダイセル化学工業製、移動相：二酸化炭素/エタノール/アセトニトリル = 600/200/200)にて分取し、保持時間の大きい方の標題化合物 (158 mg)を得た。アセトニトリルおよびジイソプロピルエーテルから結晶化し、白色固体を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.64-1.91 (3H, m), 1.91-2.17 (1H, m), 3.19-3.28 (2H, m), 3.39-3.62 (2H, m), 3.69-3.91 (3H, m), 7.10-7.27 (2H, m), 7.31-7.60 (6H, m).
【０６０２】
実施例９８
9-[4-(3-メトキシフェノキシ)フェニル]-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
酸化白金(IV) (37 mg)を、9-[4-(3-メトキシフェノキシ)フェニル]-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド (129 mg)のTHF(乾燥) (20 mL)およびMeOH (20 mL)溶液に加え、混合物を室温、水素下で終夜攪拌した。不溶物質を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残渣をTHF/IPEから結晶化させて標題化合物 (70.2 mg)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.68-1.82 (3H, m), 1.91-2.09 (1H, m), 3.24-3.29 (2H, m), 3.41-3.54 (2H, m), 3.72-3.87 (6H, m), 6.51-6.62 (2H, m), 6.72 (1H, dd, J = 7.6, 2.3 Hz), 6.90-6.98 (2H, m), 7.17-7.33 (3H, m).
【０６０３】
実施例９９
7-メチル-9-(4-フェノキシフェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
【０６０４】
A) 5-メチル-3-(4-フェノキシフェニル)ピリジン-2-アミン
テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (40.8 mg)を、3-ブロモ-5-メチルピリジン-2-アミン (220 mg)、4-フェノキシフェニルボロン酸 (327 mg)および炭酸ナトリウム (249 mg)のDME (8 mL)および水 (1.5 mL)懸濁液に加え、混合物を85 ℃、窒素下で終夜攪拌した。シリカゲルを加え、揮発物を減圧除去した。シリカゲル上に担持した混合物をカラムクロマトグラフィー (NH-シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して標題化合物 (315 mg)を白色固体として得た。
MS (ESI+), found: 277.1.
【０６０５】
B) 7-メチル-9-(4-フェノキシフェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
NaH (60%、229 mg)のTHF(乾燥) (10 mL)懸濁液に2-クロロエタンスルホニルクロリド (0.361 mL)を0 ℃で加え、混合物を同温度で5分攪拌した。5-メチル-3-(4-フェノキシフェニル)ピリジン-2-アミン (316 mg)のTHF(乾燥) (20 mL)溶液を0 ℃で加え、混合物を室温で30分攪拌した。混合物を水でクエンチした。水およびEtOAcを加え、抽出した有機層を食塩水で洗浄した。シリカゲルを加え、揮発物を減圧除去した。シリカゲル上に担持した混合物をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、EtOAc中MeOHで溶出)で精製して7-メチル-9-(4-フェノキシフェニル)-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド (158.2 mg)を白色固体として得た。酸化白金(IV) (30.0 mg)を、7-メチル-9-(4-フェノキシフェニル)-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド (141 mg)のTHF(乾燥) (15 mL)およびMeOH (15 mL)溶液に加え、混合物を50 ℃、水素下で終夜攪拌した。混合物に酸化白金(IV) (30.0 mg)を加え、混合物を50 ℃、水素下で1日攪拌した。不溶物質を濾去し、シリカゲルを加え、揮発物を減圧除去した。シリカゲル上に担持した混合物をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、EtOAc中MeOHで溶出)で精製した。残渣をTHF/IPEから結晶化させて標題化合物 (35.4 mg)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.85-1.01 (3H, m), 1.41-1.58 (1H, m), 1.64-2.18 (3H, m), 3.17-3.26 (2H, m), 3.38-3.48 (1H, m), 3.74-3.87 (3H, m), 6.88-6.98 (2H, m), 6.99-7.05 (2H, m), 7.10-7.24 (3H, m), 7.36-7.44 (2H, m).
【０６０６】
実施例１００
9-(2'-フルオロビフェニル-4-イル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド 
【０６０７】
A) 9-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
DME (5 mL)中の9-(4-クロロフェニル)-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド (224 mg)、酢酸カリウム (149 mg)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-オクタメチル-2,2’-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン) (232 mg)、トリシクロヘキシルホスフィン (42.6 mg)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0) (34.8 mg)のDME (5 mL)を70 ℃で終夜攪拌した。室温に冷却後、混合物をカラムクロマトグラフィー (セライト含有シリカゲル、ヘキサン中EtOAc、次いでEtOAc中MeOHで溶出)で精製し、次いでEtOH-EtOAcから再結晶して標題化合物 (142 mg)を白色固体として得た。
MS (ESI+), found: 387.1.
【０６０８】
B) 9-(2'-フルオロビフェニル-4-イル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (18.0 mg)を、1-フルオロ-2-ヨードベンゼン (69.0 mg)、9-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド (60.0 mg)および炭酸セシウム (152 mg)のトルエン(3 mL)およびEtOH (3 mL)懸濁液に加え、混合物を80 ℃、窒素下で24時間攪拌した。シリカゲルを加え、揮発物を減圧除去した。シリカゲル上に担持した混合物をカラムクロマトグラフィー (NH-シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製した。残渣をTHF(乾燥) (5 mL)およびMeOH (5 mL)に溶解し、酸化白金(IV) (6.00 mg)を加え、混合物を室温、水素下で2日攪拌した。不溶固体をセライトパッドを通して濾去した(EtOAcで溶出)。シリカゲルを加え、揮発物を減圧除去した。シリカゲル上に担持した混合物をカラムクロマトグラフィー (NH シリカゲル、EtOAc中MeOHで溶出)で精製した。残渣をTHF/IPEから結晶化させて標題化合物 (0.80 mg)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.63-1.91 (4H, m), 1.98-2.12 (1H, m), 3.24-3.28 (1H, m), 3.43-3.56 (2H, m), 3.76-3.87 (3H, m), 7.18-7.61 (8H, m).
【０６０９】
実施例１０１
9-(2-メチルビフェニル-4-イル)-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド 
【０６１０】
A) 3-(2-メチルビフェニル-4-イル)ピリジン-2-アミン
Pd(dppf)Cl2 (0.089 g)を、4-ブロモ-2-メチルビフェニル (1.5 g)、酢酸カリウム (1.787 g)および4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-オクタメチル-2,2’-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン) (2.312 g)のDME (25 mL)およびDMSO (1.25 mL)混合物に加えた。混合物を80 ℃、窒素下で終夜攪拌した。活性炭粉末を加え、混合物を5分攪拌した。不溶物質を濾去し、濾液を減圧濃縮して粗4,4,5,5-テトラメチル-2-(2-メチルビフェニル-4-イル)-1,3,2-ジオキサボロランを得た。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (173 mg)を、3-ブロモピリジン-2-アミン (865 mg)、調製した4,4,5,5-テトラメチル-2-(2-メチルビフェニル-4-イル)-1,3,2-ジオキサボロランおよび炭酸ナトリウム １０水和物 (2861 mg)のDME (30 mL)および水 (6 mL)懸濁液に加え、混合物を80 ℃、窒素下で6時間攪拌した。シリカゲルを加え、揮発物を減圧除去した。シリカゲル上に担持した混合物をカラムクロマトグラフィー (NH-シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して標題化合物 (1.25 g)を薄黄色固体として得た。
MS (ESI+), found: 261.1.
【０６１１】
B) 9-(2-メチルビフェニル-4-イル)-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
NaH (60%、1.163 g)のTHF(乾燥) (30 mL)懸濁液に2-クロロエタンスルホニルクロリド (1.22 mL)を0 ℃で加え、混合物を同温度で5分攪拌した。3-(2-メチルビフェニル-4-イル)ピリジン-2-アミン (1.51 g)のTHF(乾燥) (50 mL)溶液を0 ℃で加え、混合物を室温で終夜攪拌した。混合物を水で 0 ℃で注意深くクエンチした。水およびEtOAcを加え、沈殿物を集め、水およびEtOAcで洗浄し、減圧乾燥して標題化合物 (339 mg)を白色固体として得た。この一部をMeCN-THF/IPEから再結晶した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.26 (3H, s), 3.42-3.54 (2H, m), 4.60-4.73 (2H, m), 6.72 (1H, t, J = 7.0 Hz), 7.24 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.33-7.51 (7H, m), 7.66 (1H, dd, J = 7.2, 1.9 Hz), 7.79 (1H, dd, J = 6.8, 1.5 Hz).
【０６１２】
実施例１０２
9-(2-メチルビフェニル-4-イル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド 
酸化白金(IV) (60 mg)を、9-(2-メチルビフェニル-4-イル)-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド (265 mg)のTHF(乾燥) (75 mL)、MeOH (75 mL)溶液に加え、混合物を室温、水素下で12時間攪拌した。活性炭を加え、不溶固体をNH-シリカゲル/セライトパッドを通して濾去した(EtOAcで溶出)。残渣をMeCN-THF/IPEから結晶化させて標題化合物 (200 mg)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.63-1.91 (3H, m), 1.91-2.11 (1H, m), 2.22 (3H, s), 3.25-3.30 (2H, m), 3.43-3.63 (2H, m), 3.73-3.96 (3H, m), 7.02-7.20 (3H, m), 7.28-7.51 (5H, m).
【０６１３】
実施例１０３
9-(2-メチルビフェニル-4-イル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
9-(2-メチルビフェニル-4-イル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシドのラセミ体(166.3 mg)をHPLC (カラム：CHIRALPAK AD (LF001)、50 mmID×500 mmL、ダイセル化学工業製、移動相：メタノール100%)にて分取し、保持時間の大きい方の標題化合物 (75.4 mg)を得た。アセトニトリルおよびジイソプロピルエーテルから結晶化し、白色固体を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.70-1.87 (3H, m), 1.96-2.11 (1H, m), 2.22 (3H, s), 3.25-3.29 (2H, m), 3.39-3.59 (2H, m), 3.71-3.94 (3H, m), 7.01-7.18 (3H, m), 7.29-7.48 (5H, m).
【０６１４】
実施例１０４
9-(2-メチルビフェニル-4-イル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド 
9-(2-メチルビフェニル-4-イル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシドのラセミ体(166.3 mg)をHPLC (カラム：CHIRALPAK AD (LF001)、50 mmID×500 mmL、ダイセル化学工業製、移動相：メタノール100%)にて分取し、保持時間の小さい方の標題化合物 (76.4 mg)を得た。アセトニトリルおよびジイソプロピルエーテルから結晶化し、白色固体を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.68-1.87 (3H, m), 1.89-2.12 (1H, m), 2.22 (3H, s), 3.25-3.29 (2H, m), 3.37-3.60 (2H, m), 3.67-3.94 (3H, m), 7.01-7.20 (3H, m), 7.27-7.51 (5H, m).
【０６１５】
実施例１０５
9-(4'-メチルビフェニル-4-イル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
トリフルオロメタンスルホニルクロリド (0.035 mL)を、4-(2,2-ジオキシド-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン-9-イル)フェノール (46 mg)のDMF(乾燥) (1 mL)混合物に0 ℃で加えた。混合物を0 ℃で5分、室温で2時間攪拌した。水およびEtOAcを加え、抽出した有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣にEtOH (3 mL)、水 (1.5 mL)およびDMF(乾燥) (2 mL)を加えた。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (16 mg)、p-トルイルボロン酸 (59.3 mg)および炭酸ナトリウム １０水和物 (125 mg)を加え、混合物を50 ℃、窒素下で終夜攪拌した。水およびEtOAcを加え、抽出した有機層を食塩水で洗浄した。有機相にシリカゲルを加え、揮発物を減圧除去した。シリカゲル上に担持した混合物をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製した。残渣をMeCN/IPEから結晶化させて標題化合物 (7.3 mg)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.65-1.88 (3H, m), 1.88-2.10 (1H, m), 2.34 (3H, s), 3.24-3.29 (2H, m), 3.41-3.60 (2H, m), 3.73-3.91 (3H, m), 7.17-7.35 (4H, m), 7.47-7.64 (4H, m).
【０６１６】
実施例１０６
9-(3'-メトキシビフェニル-4-イル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
酸化白金(IV) (9.7 mg)を、9-(3'-メトキシビフェニル-4-イル)-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド (17.4 mg)のTHF(乾燥) (15 mL)およびMeOH (15 mL)溶液に加え、混合物を50 ℃、水素下で終夜攪拌した。活性炭を加え、不溶固体をNH-シリカゲル/セライトパッドを通して濾去した(EtOAcで溶出)。有機相にシリカゲルを加え、揮発物を減圧除去した。シリカゲル上に担持した混合物をカラムクロマトグラフィー (NH シリカゲル、EtOAc中MeOHで溶出)で精製して標題化合物 (6.5 mg)を無色粘着物質として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.78-2.02 (3H, m), 2.08-2.23 (1H, m), 3.25-3.35 (2H, m), 3.40-3.56 (2H, m), 3.86 (3H, s), 3.89-4.01 (3H, m), 6.89 (1H, dd, J = 8.1, 2.5 Hz), 7.08-7.11 (1H, m), 7.12-7.17 (1H, m), 7.22 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.32-7.38 (1H, m), 7.53 (2H, d, J = 8.3 Hz).
【０６１７】
実施例１０７
9-[4-(4-メチルフェノキシ)フェニル]-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
【０６１８】
A) 3-(4-(4-メチルフェノキシ)フェニル)ピリジン-2-アミン
ヨウ化銅(I)(0.507 g)を、ピコリン酸(0.328 g)、4-(2-アミノピリジン-3-イル)フェノール (2.48 g)、リン酸三カリウム(8.48 g)、1-ヨード-4-メチルベンゼン (3.19 g)およびDMSO (150 mL)の混合物に加えた。混合物を130 ℃、窒素下で4.5時間攪拌した。不溶固体をNH-シリカゲル/セライトパッドを通して濾去した(EtOAcで溶出)。水を加え、混合物を抽出した。抽出した有機層を食塩水で洗浄した。有機相にシリカゲルを加え、揮発物を減圧除去した。シリカゲル上に担持した混合物をカラムクロマトグラフィー (NH-シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して標題化合物 (2.17 g)を黄色固体として得た。
MS (ESI+), found: 277.1.
【０６１９】
B) 9-[4-(4-メチルフェノキシ)フェニル]-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
NaH (60%、1.57 g)のTHF(乾燥) (60 mL)懸濁液に2-クロロエタンスルホニルクロリド (1.652 mL)を0 ℃で加え、混合物を同温度で10分攪拌した。3-(4-(4-メチルフェノキシ)フェニル)ピリジン-2-アミン (2.17 g)のTHF(乾燥) (40 mL)溶液を0 ℃で加え、混合物を室温、窒素下で終夜攪拌した。混合物を水で 0 ℃でクエンチした。水、EtOAcおよびIPEを加え、沈殿物を集め、水/EtOAcで洗浄し、減圧乾燥した。沈殿物をDMSO (15 mL) / EtOH (200 mL)から80 ℃から室温で結晶化させて標題化合物 (1.91 g)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.30 (3H, s), 3.39-3.51 (2H, m), 4.59-4.71 (2H, m), 6.70 (1H, t, J = 7.0 Hz), 6.94-7.03 (4H, m), 7.22 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.47-7.54 (2H, m), 7.61 (1H, dd, J = 7.2, 1.5 Hz), 7.76 (1H, dd, J = 6.8, 1.5 Hz).
mp 248-249 ℃.
Anal. Calcd for C20H18N2O3S:C,65.55;H,4.95;N,7.64. Found:C,65.46;H,5.00;N,7.55.
【０６２０】
実施例１０８
9-[4-(4-メチルフェノキシ)フェニル]-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
酸化白金(IV) (30 mg)を、9-[4-(4-メチルフェノキシ)フェニル]-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド (278 mg)のTHF(乾燥) (30 mL)およびMeOH (30 mL)溶液に加え、混合物を50 ℃、水素下で3時間攪拌した。活性炭を加え、不溶固体をNH-シリカゲル/セライトパッドを通して濾去した(EtOAcで溶出)。残渣をMeCN/IPEから結晶化させて標題化合物 (195.4 mg)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.68-1.80 (3H, m), 1.90-2.07 (1H, m), 2.29 (3H, s), 3.24-3.30 (2H, m), 3.47 (2H, q, J = 6.4 Hz), 3.70-3.89 (3H, m), 6.84-6.97 (4H, m), 7.14-7.24 (4H, m).
【０６２１】
実施例１０９
9-[4-(4-メチルフェノキシ)フェニル]-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
9-[4-(4-メチルフェノキシ)フェニル]-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシドのラセミ体(160.7 mg)をSFC (カラム：CHIRALPAK IC (ME001)、50 mmID×500 mmL、ダイセル化学工業製、移動相：アセトニトリル100%)にて分取し、保持時間の小さい方の標題化合物 (79.9 mg)を得た。THFおよびジイソプロピルエーテルから結晶化し、白色固体を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.56-1.84 (3H, m), 1.87-2.11 (1H, m), 2.29 (3H, s), 3.23-3.29 (2H, m), 3.38-3.59 (2H, m), 3.63-4.01 (3H, m), 6.81-7.04 (4H, m), 7.07-7.31 (4H, m).
【０６２２】
実施例１１０
9-[4-(4-メチルフェノキシ)フェニル]-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
9-[4-(4-メチルフェノキシ)フェニル]-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシドのラセミ体(160.7 mg)をSFC (カラム：CHIRALPAK IC (ME001)、50 mmID×500 mmL、ダイセル化学工業製、移動相：アセトニトリル100%)にて分取し、保持時間の大きい方の標題化合物 (78 mg)を得た。THFおよびジイソプロピルエーテルから結晶化し、白色固体を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.67-1.84 (3H, m), 1.90-2.11 (1H, m), 2.29 (3H, s), 3.23-3.29 (2H, m), 3.36-3.56 (2H, m), 3.65-3.95 (3H, m), 6.78-7.01 (4H, m), 7.11-7.28 (4H, m).
【０６２３】
実施例１１１
9-[4-(4-フルオロ-3-メチルフェノキシ)フェニル]-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
【０６２４】
A) 3-(4-(4-フルオロ-3-メチルフェノキシ)フェニル)ピリジン-2-アミン
ヨウ化銅(I)(102 mg)を、ピコリン酸(66.1 mg)、4-(2-アミノピリジン-3-イル)フェノール (500 mg)、リン酸三カリウム(1710 mg)、4-ブロモ-1-フルオロ-2-メチルベンゼン (609 mg)およびDMSO (8 mL)の混合物に加えた。混合物を130 ℃、窒素下で5時間攪拌した。活性炭を加え、不溶固体をNH-シリカゲル/セライトパッドを通して濾去した(EtOAcで溶出)。水を加え、抽出した有機層を食塩水で洗浄した。有機相にシリカゲルを加え、揮発物を減圧除去した。シリカゲル上に担持した混合物をカラムクロマトグラフィー (NH-シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して標題化合物 (362.3 mg)を薄黄色固体として得た。
MS (ESI+), found: 295.1.
【０６２５】
B) 9-[4-(4-フルオロ-3-メチルフェノキシ)フェニル]-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
NaH (60%、245 mg)のTHF(乾燥) (15 mL)懸濁液に2-クロロエタンスルホニルクロリド (0.386 mL)を0 ℃で加え、混合物を同温度で5分攪拌した。3-(4-(4-フルオロ-3-メチルフェノキシ)フェニル)ピリジン-2-アミン (360 mg)のTHF(乾燥) (20 mL)溶液を0 ℃で加え、混合物を室温で5時間攪拌した。混合物を水で 0 ℃でクエンチした。水、EtOAcおよびIPEを加え、沈殿物を集め、水/EtOAcで洗浄し、減圧乾燥して標題化合物 (359.2 mg)を白色固体として得た。この一部をMeCN/IPEから再結晶した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.24 (3H, d, J = 1.9 Hz), 3.41-3.52 (2H, m), 4.58-4.71 (2H, m), 6.70 (1H, t, J = 7.0 Hz), 6.88-7.02 (3H, m), 7.06 (1H, dd, J = 6.4, 3.0 Hz), 7.18 (1H, t, J = 9.3 Hz), 7.47-7.55 (2H, m), 7.61 (1H, dd, J = 7.2, 1.5 Hz), 7.77 (1H, dd, J = 6.8, 1.5 Hz).
【０６２６】
実施例１１２
9-[4-(4-フルオロ-3-メチルフェノキシ)フェニル]-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
酸化白金(IV) (30 mg)を、9-[4-(4-フルオロ-3-メチルフェノキシ)フェニル]-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド (256 mg)のTHF(乾燥) (30 mL)およびMeOH (30 mL)溶液に加え、混合物を50 ℃、水素下で3時間攪拌した。活性炭を加え、不溶固体をNH-シリカゲル/セライトパッドを通して濾去した(EtOAcで溶出)。残渣をMeCN/IPEから結晶化させて標題化合物(169.3 mg)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.67-1.81 (3H, m), 1.93-2.06 (1H, m), 2.22 (3H, d, J = 1.9 Hz), 3.25-3.30 (2H, m), 3.39-3.54 (2H, m), 3.69-3.89 (3H, m), 6.83-6.94 (3H, m), 7.01 (1H, dd, J = 6.4, 3.0 Hz), 7.08-7.23 (3H, m).
【０６２７】
実施例１１３
9-[4-(4-フルオロ-3-メチルフェノキシ)フェニル]-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
9-[4-(4-フルオロ-3-メチルフェノキシ)フェニル]-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシドのラセミ体(135 mg)をSFC (カラム：CHIRALPAK AYH (OC006)、20 mmID×250 mmL、ダイセル化学工業製、移動相：二酸化炭素/アセトニトリル/エタノール＝700/150/150)にて分取し、保持時間の小さい方の標題化合物 (56.8 mg)を得た。THFおよびジイソプロピルエーテルから結晶化し、白色固体を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.61-1.81 (3H, m), 1.88-2.07 (1H, m), 2.22 (3H, d, J = 1.9 Hz), 3.24-3.30 (2H, m), 3.41-3.55 (2H, m), 3.68-3.89 (3H, m), 6.83-6.94 (3H, m), 7.01 (1H, dd, J = 6.0, 3.4 Hz), 7.09-7.23 (3H, m).
【０６２８】
実施例１１４
9-[4-(4-フルオロ-3-メチルフェノキシ)フェニル]-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
9-[4-(4-フルオロ-3-メチルフェノキシ)フェニル]-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシドのラセミ体(135 mg)をSFC (カラム：CHIRALPAK AYH (OC006)、20 mmID×250 mmL、ダイセル化学工業製、移動相：二酸化炭素/アセトニトリル/エタノール＝700/150/150)にて分取し、保持時間の大きい方の標題化合物 (56.8 mg)を得た。THFおよびジイソプロピルエーテルから結晶化し、白色固体を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.67-1.82 (3H, m), 1.89-2.06 (1H, m), 2.22 (3H, d, J = 1.9 Hz), 3.24-3.30 (2H, m), 3.47 (2H, dq, J = 12.4, 6.4 Hz), 3.70-3.88 (3H, m), 6.83-6.94 (3H, m), 7.01 (1H, dd, J = 6.4, 3.0 Hz), 7.12-7.23 (3H, m).
【０６２９】
実施例１１５
9-[4-(2-メチルフェノキシ)フェニル]-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
【０６３０】
A) 3-(4-(2-メチルフェノキシ)フェニル)ピリジン-2-アミン
ヨウ化銅(I)(102 mg)を、ピコリン酸(66.1 mg)、4-(2-アミノピリジン-3-イル)フェノール (500 mg)、リン酸三カリウム(1710 mg)、1-ヨード-2-メチルベンゼン (703 mg)およびDMSO (8 mL)の混合物に加えた。混合物を130 ℃、窒素下で5時間攪拌した。活性炭を加え、不溶固体をNH-シリカゲル/セライトパッドを通して濾去した(EtOAcで溶出)。水を加え、抽出した有機層を食塩水で洗浄した。有機相にシリカゲルを加え、揮発物を減圧除去した。シリカゲル上に担持した混合物をカラムクロマトグラフィー (NH-シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して標題化合物 (392.8 mg)を黄色固体として得た。
MS (ESI+), found: 277.1.
【０６３１】
B) 9-[4-(2-メチルフェノキシ)フェニル]-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
NaH (60%、284 mg)のTHF(乾燥) (15 mL)懸濁液に2-クロロエタンスルホニルクロリド (0.448 mL)を0 ℃で加え、混合物を同温度で5分攪拌した。3-(4-(2-メチルフェノキシ)フェニル)ピリジン-2-アミン (392 mg)のTHF(乾燥) (20 mL)溶液を0 ℃で加え、混合物を室温で5時間攪拌した。混合物を水で 0 ℃でクエンチした。水、EtOAcおよびIPEを加え、沈殿物を集め、水/EtOAcで洗浄し、減圧乾燥して標題化合物 (415.4 mg)を白色固体として得た。この一部をMeCN/IPEから再結晶した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.19 (3H, s), 3.40-3.51 (2H, m), 4.59-4.69 (2H, m), 6.70 (1H, t, J = 7.0 Hz), 6.86-6.93 (2H, m), 6.99 (1H, dd, J = 7.9, 1.1 Hz), 7.10-7.18 (1H, m), 7.21-7.29 (1H, m), 7.35 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.47-7.53 (2H, m), 7.61 (1H, dd, J = 7.2, 1.5 Hz), 7.76 (1H, dd, J = 6.6, 1.7 Hz).
【０６３２】
実施例１１６
9-[4-(2-メチルフェノキシ)フェニル]-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
酸化白金(IV) (30 mg)を、9-[4-(2-メチルフェノキシ)フェニル]-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド (281 mg)のTHF(乾燥) (150 mL)およびMeOH (150 mL)溶液に加え、混合物を50 ℃、水素下で終夜攪拌した。活性炭を加え、不溶固体をNH-シリカゲル/セライトパッドを通して濾去した(EtOAcで溶出)。残渣をMeCN/IPEから結晶化させて標題化合物 (144.1 mg)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.68-1.80 (3H, m), 1.91-2.09 (1H, m), 2.18 (3H, s), 3.25-3.29 (2H, m), 3.47 (2H, q, J = 5.7 Hz), 3.70-3.86 (3H, m), 6.82 (2H, d, J = 8.7 Hz), 6.91 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.06-7.25 (4H, m), 7.32 (1H, dd, J = 7.4, 0.9 Hz).
【０６３３】
実施例１１７
9-[4-(3-メチルフェノキシ)フェニル]-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
【０６３４】
A) 3-(4-(3-メチルフェノキシ)フェニル)ピリジン-2-アミン
ヨウ化銅(I)(102 mg)を、ピコリン酸(66.1 mg)、4-(2-アミノピリジン-3-イル)フェノール (500 mg)、リン酸三カリウム(1710 mg)、1-ヨード-3-メチルベンゼン (703 mg)およびDMSO (8 mL)の混合物に加えた。混合物を130 ℃、窒素下で5時間攪拌した。活性炭を加え、不溶固体をNH-シリカゲル/セライトパッドを通して濾去した(EtOAcで溶出)。水を加え、抽出した有機層を食塩水で洗浄した。有機相にシリカゲルを加え、揮発物を減圧除去した。シリカゲル上に担持した混合物をカラムクロマトグラフィー (NH-シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して標題化合物 (511.5 mg)を黄色固体として得た。
MS (ESI+), found: 277.1.
【０６３５】
B) 9-[4-(3-メチルフェノキシ)フェニル]-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
NaH (60%、370 mg)のTHF(乾燥) (25 mL)懸濁液に2-クロロエタンスルホニルクロリド (0.583 mL)を0 ℃で加え、混合物を同温度で5分攪拌した。3-(4-(3-メチルフェノキシ)フェニル)ピリジン-2-アミン (511 mg)のTHF(乾燥) (40 mL)溶液を0 ℃で加え、混合物を室温で終夜攪拌した。混合物を水で 0 ℃でクエンチした。水、EtOAcおよびIPEを加え、沈殿物を集め、水/EtOAcで洗浄し、減圧乾燥して標題化合物 (514 mg)を白色固体として得た。この一部をMeCN/IPEから再結晶した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.31 (3H, s), 3.42-3.50 (2H, m), 4.61-4.69 (2H, m), 6.71 (1H, t, J = 7.0 Hz), 6.83-6.95 (2H, m), 6.96-7.05 (3H, m), 7.30 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.53 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.64 (1H, d, J = 1.1 Hz), 7.77 (1H, dd, J = 6.6, 1.3 Hz).
【０６３６】
実施例１１８
9-[4-(3-メチルフェノキシ)フェニル]-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
酸化白金(IV) (30 mg)を、9-[4-(3-メチルフェノキシ)フェニル]-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド (357 mg)のTHF(乾燥) (80 mL)およびMeOH (80 mL)溶液に加え、混合物を50 ℃、水素下で6時間攪拌した。活性炭を加え、不溶固体をNH-シリカゲル/セライトパッドを通して濾去し(EtOAcで溶出)、濾液を減圧濃縮した。残渣をMeCN-THF/IPEから結晶化させて標題化合物 (243.5 mg)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.65-1.80 (3H, m), 1.90-2.09 (1H, m), 2.29 (3H, s), 3.25-3.31 (2H, m), 3.41-3.53 (2H, m), 3.72-3.88 (3H, m), 6.77-7.00 (5H, m), 7.14-7.31 (3H, m).
【０６３７】
実施例１１９
9-[4-(3-メチルフェノキシ)フェニル]-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
9-[4-(3-メチルフェノキシ)フェニル]-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシドのラセミ体(200.3 mg)をSFC (カラム：CHIRALPAK IC (ME001)、50 mmID×500 mmL、ダイセル化学工業製、移動相：アセトニトリル100%)にて分取し、保持時間の小さい方の標題化合物 (94.9 mg)を得た。THFおよびジイソプロピルエーテルから結晶化し、白色固体を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.66-1.83 (3H, m), 1.92-2.09 (1H, m), 2.29 (3H, s), 3.24-3.28 (2H, m), 3.38-3.56 (2H, m), 3.69-3.88 (3H, m), 6.75-7.00 (5H, m), 7.13-7.32 (3H, m).
【０６３８】
実施例１２０
9-[4-(3-メチルフェノキシ)フェニル]-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
9-[4-(3-メチルフェノキシ)フェニル]-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシドのラセミ体(200.3 mg)をSFC (カラム：CHIRALPAK IC (ME001)、50 mmID×500 mmL、ダイセル化学工業製、移動相：アセトニトリル100%)にて分取し、保持時間の大きい方の標題化合物 (93.2 mg)を得た。THFおよびジイソプロピルエーテルから結晶化し、白色固体を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.66-1.82 (3H, m), 1.92-2.09 (1H, m), 2.29 (3H, s), 3.24-3.29 (2H, m), 3.38-3.57 (2H, m), 3.70-3.90 (3H, m), 6.76-6.99 (5H, m), 7.15-7.32 (3H, m).
【０６３９】
実施例１２１
9-{4-[2-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル}-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
【０６４０】
A) 3-(4-(2-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)フェニル)ピリジン-2-アミン
ヨウ化銅(I)(102 mg)を、ピコリン酸(66.1 mg)、4-(2-アミノピリジン-3-イル)フェノール (500 mg)、リン酸三カリウム(1710 mg)、1-ブロモ-2-メチル-4-(トリフルオロメチル)ベンゼン(770 mg)およびDMSO (8 mL)の混合物に加えた。混合物を130 ℃、窒素下で5時間攪拌した。活性炭を加え、不溶固体をNH-シリカゲル/セライトパッドを通して濾去した(EtOAcで溶出)。水を加え、抽出した有機層を食塩水で洗浄した。有機相にシリカゲルを加え、揮発物を減圧除去した。シリカゲル上に担持した混合物をカラムクロマトグラフィー (NH-シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して標題化合物 (489 mg)を黄色固体として得た。
MS (ESI+), found: 345.1.
【０６４１】
B) 9-{4-[2-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル}-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
NaH (60%、284 mg)のTHF(乾燥) (25 mL)懸濁液に2-クロロエタンスルホニルクロリド (0.448 mL)を0 ℃で加え、混合物を同温度で5分攪拌した。3-(4-(2-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)フェニル)ピリジン-2-アミン (489 mg)のTHF(乾燥) (40 mL)溶液を0 ℃で加え、混合物を室温で終夜攪拌した。混合物を水で 0 ℃でクエンチした。水、EtOAcおよびTHFを加え、抽出した有機層を食塩水で洗浄した。有機相にシリカゲルを加え、揮発物を減圧除去した。シリカゲル上に担持した混合物をカラムクロマトグラフィー (NH シリカゲル、EtOAc中MeOHで溶出)で精製し、IPEで洗浄して標題化合物(390 mg)を白色固体として得た。この一部をMeCN/IPEから再結晶した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.33 (3H, s), 3.41-3.51 (2H, m), 4.58-4.71 (2H, m), 6.71 (1H, t, J = 6.8 Hz), 7.00-7.10 (3H, m), 7.53-7.67 (4H, m), 7.72-7.81 (2H, m).
【０６４２】
実施例１２２
9-{4-[2-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル}-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
酸化白金(IV) (30 mg)を、9-{4-[2-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル}-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド (315 mg)のTHF(乾燥) (10 mL)およびMeOH (10 mL)溶液に加え、混合物を室温、水素下で4時間攪拌した。活性炭を加え、不溶固体をNH-シリカゲル/セライトパッドを通して濾去し(EtOAcで溶出)、濾液を減圧濃縮した。残渣をTHF/IPEから結晶化させて標題化合物 (206.1 mg)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.67-1.81 (3H, m), 1.93-2.12 (1H, m), 2.32 (3H, s), 3.26-3.31 (2H, m), 3.38-3.54 (2H, m), 3.72-3.90 (3H, m), 6.90-7.03 (3H, m), 7.25 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.54 (1H, dd, J = 8.7, 2.3 Hz), 7.71 (1H, d, J = 1.9 Hz).
【０６４３】
実施例１２３
9-{4-[2-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル}-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
9-{4-[2-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル}-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシドのラセミ体(166 mg)をSFC (カラム：CHIRALPAK ODH (OG010)、20 mmID×250 mmL、ダイセル化学工業製、移動相：二酸化炭素/アセトニトリル/エタノール=800/100/100)にて分取し、保持時間の小さい方の標題化合物 (62.8 mg)を得た。THFおよびジイソプロピルエーテルから結晶化し、白色固体を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.68-1.82 (3H, m), 1.93-2.10 (1H, m), 2.31 (3H, s), 3.26-3.29 (2H, m), 3.43-3.54 (2H, m), 3.71-3.89 (3H, m), 6.91-7.02 (3H, m), 7.25 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.54 (1H, dd, J = 8.7, 1.9 Hz), 7.71 (1H, d, J = 1.9 Hz).
【０６４４】
実施例１２４
9-{4-[2-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル}-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
9-{4-[2-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル}-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシドのラセミ体(166 mg)をSFC (カラム：CHIRALPAK ODH (OG010)、20 mmID×250 mmL、ダイセル化学工業製、移動相：二酸化炭素/アセトニトリル/エタノール=800/100/100)にて分取し、保持時間の大きい方の標題化合物 (76.8 mg)を得た。THFおよびジイソプロピルエーテルから結晶化し、白色固体を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.68-1.82 (3H, m), 1.92-2.10 (1H, m), 2.31 (3H, s), 3.25-3.30 (2H, m), 3.39-3.56 (2H, m), 3.69-3.91 (3H, m), 6.89-7.04 (3H, m), 7.25 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.54 (1H, dd, J = 8.9, 2.1 Hz), 7.71 (1H, d, J = 2.3 Hz).
【０６４５】
実施例１２５
9-{4-[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル}-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
【０６４６】
A) 3-(4-(4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)フェニル)ピリジン-2-アミン
ヨウ化銅(I)(102 mg)を、ピコリン酸(66.1 mg)、4-(2-アミノピリジン-3-イル)フェノール (500 mg)、リン酸三カリウム(1710 mg)、1-ブロモ-4-(トリフルオロメチル)ベンゼン (725 mg)およびDMSO (8 mL)の混合物に加えた。混合物を130 ℃、窒素下で5時間攪拌した。活性炭を加え、不溶固体をNH-シリカゲル/セライトパッドを通して濾去した(EtOAcで溶出)。水を加え、抽出した有機層を食塩水で洗浄した。有機相にシリカゲルを加え、揮発物を減圧除去した。シリカゲル上に担持した混合物をカラムクロマトグラフィー (NH-シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して標題化合物 (690.4 mg)を黄色固体として得た。
MS (ESI+), found: 331.1.
【０６４７】
B) 9-{4-[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル}-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
NaH (60%、418 mg)のTHF(乾燥) (25 mL)懸濁液に2-クロロエタンスルホニルクロリド (0.659 mL)を0 ℃で加え、混合物を同温度で5分攪拌した。3-(4-(4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)フェニル)ピリジン-2-アミン (690 mg)のTHF(乾燥) (40 mL)溶液を0 ℃で加え、混合物を室温で終夜攪拌した。混合物を水で 0 ℃でクエンチした。水、EtOAcおよびTHFを加え、抽出した有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をIPE/EtOAcで洗浄し、減圧乾燥して9-{4-[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル}-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド (579.1 mg)を薄黄色固体として得た。酸化白金(IV) (30 mg)を、9-{4-[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル}-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド (505 mg)のTHF(乾燥) (15 mL)およびMeOH (15 mL)溶液に加え、混合物を室温、水素下で6時間攪拌した。酸化白金(IV) (30 mg)、MeOH (15 mL)およびTHF(乾燥) (15 mL)を加え、混合物を50 ℃、水素下で終夜攪拌した。活性炭を加え、不溶固体をNH-シリカゲル/セライトパッドを通して濾去し(EtOAcで溶出)、濾液を減圧濃縮した。残渣をTHF/IPEから結晶化させて標題化合物 (297.2 mg)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.68-1.83 (3H, m), 1.92-2.12 (1H, m), 3.25-3.30 (2H, m), 3.40-3.56 (2H, m), 3.74-3.90 (3H, m), 7.02-7.19 (4H, m), 7.29 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.74 (2H, d, J = 8.7 Hz).
mp 191-193 ℃.
Anal. Calcd for C20H19N2O3SF3:C,56.60;H,4.51;N,6.60. Found:C,56.51;H,4.59;N,6.59.
【０６４８】
実施例１２６
9-(6-メトキシナフタレン-2-イル)-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
【０６４９】
A) 3-(6-メトキシナフタレン-2-イル)ピリジン-2-アミン
テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (95 mg)を、3-ブロモピリジン-2-アミン (713.7 mg)、6-メトキシナフタレン-2-イルボロン酸 (1000 mg)および炭酸ナトリウム １０水和物 (2361 mg)のDME (15 mL)および水 (3 mL)懸濁液に加え、混合物を80 ℃、窒素下で3時間および70 ℃で終夜攪拌した。活性炭を加え、不溶固体をNH-シリカゲル/セライトパッドを通して濾去し(EtOAcで溶出)、揮発物を減圧除去して標題化合物 (1194 mg)を粗橙色固体として得た。この生成物は、さらに精製することなく次の反応に供した。
MS (ESI+), found: 251.1.
【０６５０】
B) 9-(6-メトキシナフタレン-2-イル)-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
NaH (60%、951 mg)のTHF(乾燥) (40 mL)懸濁液に2-クロロエタンスルホニルクロリド (1.50 mL)を0 ℃で加え、混合物を同温度で5分攪拌した。3-(6-メトキシナフタレン-2-イル)ピリジン-2-アミン (1190 mg)のTHF(乾燥) (25 mL)溶液を0 ℃で加え、混合物を室温で終夜攪拌した。混合物を水でクエンチした。水およびEtOAcを加え、沈殿物を集め、水/EtOAcで洗浄し、減圧乾燥して標題化合物 (835.3 mg)を得た。この一部をMeCN-THF/IPEから再結晶した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.43-3.51 (2H, m), 3.89 (3H, s), 4.62-4.71 (2H, m), 6.75 (1H, t, J = 7.0 Hz), 7.18 (1H, dd, J = 8.9, 2.5 Hz), 7.35 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.64 (1H, dd, J = 8.7, 1.9 Hz), 7.72 (1H, dd, J = 7.0, 1.7 Hz), 7.78-7.87 (3H, m), 7.91 (1H, s).
【０６５１】
実施例１２７
9-(6-メトキシナフタレン-2-イル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
酸化白金(IV) (30 mg)を、9-(6-メトキシナフタレン-2-イル)-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド (218 mg)のTHF(乾燥) (75 mL)およびMeOH (75 mL)溶液に加え、混合物を室温、水素下で終夜および50 ℃で終夜攪拌した。活性炭を加え、不溶固体をNH-シリカゲル/セライトパッドを通して濾去した(EtOAcで溶出)。残渣をMeCN-THF/IPEから結晶化させて標題化合物 (153 mg)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.75-1.90 (3H, m), 1.95-2.13 (1H, m), 3.27-3.30 (2H, m), 3.43-3.66 (2H, m), 3.75-3.95 (6H, m), 7.15 (1H, dd, J = 9.1, 2.6 Hz), 7.24-7.39 (2H, m), 7.61 (1H, s), 7.77 (2H, dd, J = 8.7, 3.8 Hz).
【０６５２】
実施例１２８
9-(6-メトキシナフタレン-2-イル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
9-(6-メトキシナフタレン-2-イル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシドのラセミ体(114 mg)をSFC (カラム：CHIRALPAK ADH (KG010)、20 mmID×250 mmL、ダイセル化学工業製、移動相：二酸化炭素/アセトニトリル/エタノール=800/100/100)にて分取し、保持時間の小さい方の標題化合物 (52 mg)を得た。アセトニトリルおよびジイソプロピルエーテルから結晶化し、白色固体を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.75-1.90 (3H, m), 1.95-2.13 (1H, m), 3.27-3.30 (2H, m), 3.43-3.66 (2H, m), 3.75-3.95 (6H, m), 7.15 (1H, dd, J = 9.1, 2.6 Hz), 7.24-7.39 (2H, m), 7.61 (1H, s), 7.77 (2H, dd, J = 8.7, 3.8 Hz).
【０６５３】
実施例１２９
9-(6-メトキシナフタレン-2-イル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
9-(6-メトキシナフタレン-2-イル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシドのラセミ体(114 mg)をSFC (カラム：CHIRALPAK ADH (KG010)、20 mmID×250 mmL、ダイセル化学工業製、移動相：二酸化炭素/アセトニトリル/エタノール=800/100/100)にて分取し、保持時間の大きい方の標題化合物 (56 mg)を得た。アセトニトリルおよびジイソプロピルエーテルから結晶化し、白色固体を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.73-1.90 (3H, m), 1.98-2.11 (1H, m), 3.29-3.31 (2H, m), 3.44-3.62 (2H, m), 3.77-3.94 (6H, m), 7.15 (1H, dd, J = 8.9, 2.5 Hz), 7.29-7.34 (2H, m), 7.61 (1H, s), 7.77 (2H, dd, J = 8.7, 3.8 Hz).
【０６５４】
実施例１３０
9-[4-(3-エチルフェノキシ)フェニル]-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
【０６５５】
A) 3-(4-(3-エチルフェノキシ)フェニル)ピリジン-2-アミン
ヨウ化銅(I)(102 mg)を、ピコリン酸(66.1 mg)、4-(2-アミノピリジン-3-イル)フェノール (500 mg)、リン酸三カリウム(1710 mg)、1-ブロモ-3-エチルベンゼン (596 mg)およびDMSO (8 mL)の混合物に加えた。混合物を130 ℃、窒素下で4時間攪拌した。活性炭を加え、不溶固体をNH-シリカゲル/セライトパッドを通して濾去した(EtOAcで溶出)。水およびEtOAcを加え、抽出した有機層を食塩水で洗浄した。有機相にシリカゲルを加え、揮発物を減圧除去した。シリカゲル上に担持した混合物をカラムクロマトグラフィー (NH-シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して標題化合物 (312.5 mg)を薄黄色結晶性固体として得た。
MS (ESI+), found: 291.1.
【０６５６】
B) 9-[4-(3-エチルフェノキシ)フェニル]-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
NaH (60%、215 mg)のTHF(乾燥) (20 mL)懸濁液に2-クロロエタンスルホニルクロリド (0.339 mL)を0 ℃で加え、混合物を同温度で5分攪拌した。3-(4-(3-エチルフェノキシ)フェニル)ピリジン-2-アミン (312 mg)のTHF(乾燥) (30 mL)溶液を0 ℃で加え、混合物を室温で1時間攪拌した。混合物を水で 0 ℃でクエンチした。水およびEtOAc/THFを加え、抽出した有機層を食塩水で洗浄した。有機相にシリカゲルを加え、揮発物を減圧除去した。シリカゲル上に担持した混合物をカラムクロマトグラフィー (NH シリカゲル、EtOAc中MeOHで溶出)で精製し、IPE/EtOAcで洗浄して標題化合物 (295 mg)を白色固体として得た。この一部をTHF/IPEから再結晶した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.18 (3H, t, J = 7.6 Hz), 2.62 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.40-3.51 (2H, m), 4.57-4.71 (2H, m), 6.70 (1H, t, J = 7.0 Hz), 6.87 (1H, dd, J = 7.7, 2.1 Hz), 6.93-7.06 (4H, m), 7.27-7.36 (1H, m), 7.50-7.57 (2H, m), 7.62 (1H, dd, J = 7.2, 1.5 Hz), 7.76 (1H, dd, J = 6.6, 1.7 Hz).
【０６５７】
実施例１３１
9-[4-(3-エチルフェノキシ)フェニル]-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
酸化白金(IV) (30 mg)を、9-[4-(3-エチルフェノキシ)フェニル]-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド (247 mg)のTHF(乾燥) (20 mL)およびMeOH (20 mL)溶液に加えた。混合物を50 ℃、水素下で40分および室温、水素下で4時間攪拌した。活性炭を加え、不溶固体をNH-シリカゲル/セライトパッドを通して濾去し(EtOAcで溶出)、濾液を減圧濃縮した。残渣をTHF/IPEから結晶化させて標題化合物 (167.0 mg)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.16 (3H, t, J = 7.7 Hz), 1.62-1.82 (3H, m), 1.89-2.09 (1H, m), 2.60 (2H, q, J = 7.7 Hz), 3.23-3.29 (2H, m), 3.38-3.55 (2H, m), 3.69-3.91 (3H, m), 6.80 (1H, dd, J = 8.1, 1.7 Hz), 6.87-6.95 (3H, m), 6.99 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.15-7.23 (2H, m), 7.29 (1H, t, J = 7.9 Hz).
【０６５８】
実施例１３２
9-[4-(3-エチルフェノキシ)フェニル]-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
9-[4-(3-エチルフェノキシ)フェニル]-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシドのラセミ体(140 mg)をSFC (カラム：CHIRALPAK ADH (OC006)、20 mmID×250 mmL、ダイセル化学工業製、移動相：二酸化炭素/アセトニトリル/エタノール=700/150/150)にて分取し、保持時間の小さい方の標題化合物 (73 mg)を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.16 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.64-1.84 (3H, m), 1.91-2.11 (1H, m), 2.60 (2H, q, J = 7.5 Hz), 3.22-3.28 (2H, m), 3.38-3.56 (2H, m, J = 6.2, 6.2, 6.2 Hz), 3.69-3.91 (3H, m), 6.80 (1H, dd, J = 7.5, 2.3 Hz), 6.86-6.95 (3H, m), 7.00 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.20 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.29 (1H, t, J = 7.7 Hz).
【０６５９】
実施例１３３
9-[4-(3-エチルフェノキシ)フェニル]-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
9-[4-(3-エチルフェノキシ)フェニル]-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシドのラセミ体(140 mg)をSFC (カラム：CHIRALPAK ADH (OC006)、20 mmID×250 mmL、ダイセル化学工業製、移動相：二酸化炭素/アセトニトリル/エタノール=700/150/150)にて分取し、保持時間の大きい方の標題化合物 (56 mg)を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.16 (3H, t, J = 7.7 Hz), 1.64-1.84 (3H, m), 1.91-2.11 (1H, m), 2.60 (2H, q, J = 7.5 Hz), 3.23-3.28 (2H, m), 3.38-3.57 (2H, m), 3.70-3.88 (3H, m), 6.80 (1H, dd, J = 7.7, 2.1 Hz), 6.88-6.95 (3H, m), 7.00 (1H, d, J = 6.8 Hz), 7.20 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.29 (1H, t, J = 7.9 Hz).
【０６６０】
実施例１３４
9-[4-(3,4-ジメチルフェノキシ)フェニル]-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
【０６６１】
A) 3-(4-(3,4-ジメチルフェノキシ)フェニル)ピリジン-2-アミン
ヨウ化銅(I)(102 mg)を、ピコリン酸(66.1 mg)、4-(2-アミノピリジン-3-イル)フェノール (500 mg)、リン酸三カリウム(1710 mg)、4-ブロモ-1,2-ジメチルベンゼン (596 mg)およびDMSO (8 mL)の混合物に加えた。混合物を130 ℃、窒素下で3時間および110 ℃、窒素下で終夜攪拌した。活性炭を加え、不溶固体をNH-シリカゲル/セライトパッドを通して濾去した(EtOAcで溶出)。水およびEtOAcを加え、抽出した有機層を食塩水で洗浄した。有機相にシリカゲルを加え、揮発物を減圧除去した。シリカゲル上に担持した混合物をカラムクロマトグラフィー (NH-シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して標題化合物 (144 mg)を薄黄色結晶性固体として得た。
MS (ESI+), found: 291.1.
【０６６２】
B) 9-[4-(3,4-ジメチルフェノキシ)フェニル]-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
NaH (60%、99 mg)のTHF(乾燥) (10 mL)懸濁液に2-クロロエタンスルホニルクロリド (0.156 mL)を0 ℃で加え、混合物を同温度で10分攪拌した。3-(4-(3,4-ジメチルフェノキシ)フェニル)ピリジン-2-アミン (144 mg)のTHF(乾燥) (10 mL)溶液を0 ℃で加え、混合物を室温、窒素下で終夜攪拌した。混合物を水で0 ℃でクエンチし、EtOAc/THFで有機相にシリカゲルを加え、揮発物を減圧除去した。シリカゲル上に担持した混合物をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、EtOAc中MeOHで溶出)で精製して標題化合物 (119.7 mg)を得た。生成物の一部をMeCN/IPEから再結晶した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.21 (6H, s), 3.40-3.52 (2H, m), 4.58-4.71 (2H, m), 6.70 (1H, t, J = 7.0 Hz), 6.81 (1H, dd, J = 8.3, 2.6 Hz), 6.91 (1H, d, J = 2.6 Hz), 6.92-6.99 (2H, m), 7.17 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.45-7.53 (2H, m), 7.61 (1H, dd, J = 7.2, 1.5 Hz), 7.76 (1H, dd, J = 6.6, 1.7 Hz).
【０６６３】
実施例１３５
9-[4-(3,4-ジメチルフェノキシ)フェニル]-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
酸化白金(IV) (25 mg)を、9-[4-(3,4-ジメチルフェノキシ)フェニル]-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド (93.8 mg)のTHF(乾燥) (10 mL)およびMeOH (10 mL)溶液に加えた。混合物を室温、水素下で3時間攪拌した。活性炭を加え、不溶固体をNH-シリカゲル/セライトパッドを通して濾去し(EtOAcで溶出)、濾液を減圧濃縮した。残渣をTHF/IPEから結晶化させて標題化合物 (71.8 mg)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.66-1.81 (3H, m), 1.86-2.06 (1H, m), 2.20 (6H, s), 3.24-3.29 (2H, m), 3.39-3.56 (2H, m), 3.67-3.91 (3H, m), 6.75 (1H, dd, J = 8.3, 2.6 Hz), 6.80-6.96 (3H, m), 7.05-7.30 (3H, m).
【０６６４】
実施例１３６
9-{4-[ジフルオロ(4-メチルフェニル)メチル]フェニル}-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
【０６６５】
A) (4-ブロモフェニル)(4-メチルフェニル)メタノン
N,O-ジメチルヒドロキシルアミン 塩酸塩(8.20 g)のTHF(乾燥) (75 mL)混合物にTEA (23.4 mL)を0 ℃で加えた。0 ℃で20分攪拌後、反応混合物にTHF(乾燥) (20 mL)中の4-メチルベンゾイルクロリド (10 g)を加えた。混合物を室温で2日攪拌した。混合物を水で室温でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮してN-メトキシ-N,4-ジメチルベンズアミド (11.7 g)を黄色油状物として得た。n-ブチルリチウム (ヘキサン中1.6 M) (25.1 mL)を、1,4-ジブロモベンゼン (8.29 g)のTHF(乾燥) (105 mL)混合物に-78 ℃で10分かけて滴下した。混合物を同温度、窒素下で30分攪拌して白色沈殿を形成させた。反応混合物にN-メトキシ-N,4-ジメチルベンズアミド (6 g)のTHF(乾燥) (20 mL)溶液を-78 ℃で加え、混合物を同温度、窒素下で30分、次いで、室温、乾燥雰囲気下（無水塩化カルシウム管）終夜攪拌した。混合物をsat. NH4Cl aq.で室温でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、水および食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して標題化合物 (7.18 g)を薄黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.41 (3H, s), 7.38 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.65 (4H, d, J = 7.9 Hz), 7.74-7.80 (2H, m).
【０６６６】
B) 1-ブロモ-4-(ジフルオロ(4-メチルフェニル)メチル)ベンゼン
三フッ化ビス(2-メトキシエチル)アミノ硫黄 (4.79 mL)を、窒素下、(4-ブロモフェニル)(4-メチルフェニル)メタノン (3 g)に室温で滴下した。混合物を75 ℃、窒素下で10分攪拌した。トルエン (1.5 mL)を加え、混合物を75 ℃、窒素下で終夜攪拌した。混合物をsat. NaHCO3 aq.で室温でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、水および食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をヘキサンで洗浄し、不溶物質を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して標題化合物 (646.4 mg)を薄黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.34 (3H, s), 7.27-7.33 (2H, m), 7.37-7.42 (2H, m), 7.42-7.50 (2H, m), 7.70 (2H, d, J = 8.3 Hz).
【０６６７】
C) 3-(4-(ジフルオロ(4-メチルフェニル)メチル)フェニル)ピリジン-2-アミン
Pd(dppf)Cl2 (31.8 mg)を、1-ブロモ-4-(ジフルオロ(4-メチルフェニル)メチル)ベンゼン (646 mg)、酢酸カリウム (640 mg)および4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-オクタメチル-2,2’-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン) (828 mg)のDME (20 mL)およびDMSO (1 mL)混合物に加えた。混合物を80 ℃、窒素下で終夜攪拌した。活性炭粉末を加え、混合物を5分攪拌した。不溶物質を濾去した。濾液を減圧濃縮した。残渣の茶色油状物に酢酸カリウム (640 mg)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-オクタメチル-2,2’-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン) (828 mg)、Pd(dppf)Cl2 (60 mg)およびDME (20 mL)を加え、混合物を80 ℃、窒素下で5時間攪拌した。活性炭粉末を加え、混合物を5分攪拌した。不溶物質を濾去した。シリカゲルを加え、揮発物を減圧除去した。シリカゲル上に担持した混合物をカラムクロマトグラフィー (NH シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して粗2-(4-(ジフルオロ(4-メチルフェニル)メチル)フェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロランを薄黄色アモルファス固体として得た。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (62.8 mg)を、3-ブロモピリジン-2-アミン (313 mg)、調製した2-(4-(ジフルオロ(4-メチルフェニル)メチル)フェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロランおよび炭酸ナトリウム １０水和物 (1036 mg)のDME (20 mL)および水 (4 mL)懸濁液に加え、混合物を80 ℃、窒素下で4時間攪拌した。シリカゲルを加え、揮発物を減圧除去した。シリカゲル上に担持した混合物をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して標題化合物を含む薄黄色固体(1.12 g)を得た。これをさらに精製せずに次の工程に用いた。
MS (ESI+), found: 311.1.
【０６６８】
D) 9-{4-[ジフルオロ(4-メチルフェニル)メチル]フェニル}-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
NaH (60%、362 mg)のTHF(乾燥) (20 mL)懸濁液に2-クロロエタンスルホニルクロリド (0.571 mL)を0 ℃で加え、混合物を同温度で10分攪拌した。実施例１３６の工程Ｃで得られた3-(4-(ジフルオロ(4-メチルフェニル)メチル)フェニル)ピリジン-2-アミンのTHF(乾燥) (10 mL)溶液を0 ℃で加え、混合物を室温、乾燥雰囲気下（無水塩化カルシウム管）終夜攪拌した。混合物を水/THF次いで水で0 ℃でクエンチし、EtOAc/THFで抽出した。有機相にシリカゲルを加え、揮発物を減圧除去した。シリカゲル上に担持した混合物をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、EtOAc中MeOHで溶出)で精製し、減圧濃縮し、IPEで洗浄して標題化合物 (197 mg)をオフホワイトの粉末として得た。生成物の一部をMeCN/IPEから再結晶した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.35 (3H, s), 3.41-3.51 (2H, m), 4.58-4.73 (2H, m), 6.72 (1H, t, J = 7.0 Hz), 7.27-7.36 (2H, m), 7.44 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.49-7.58 (2H, m), 7.59-7.70 (3H, m), 7.80 (1H, dd, J = 6.8, 1.5 Hz).
【０６６９】
実施例１３７
9-{4-[ジフルオロ(4-メチルフェニル)メチル]フェニル}-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
酸化白金(IV) (30 mg)を、9-{4-[ジフルオロ(4-メチルフェニル)メチル]フェニル}-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド (156 mg)のTHF(乾燥) (20 mL)およびMeOH (20 mL)溶液に加えた。混合物を室温、水素下で3時間攪拌した。活性炭を加え、不溶固体をNH-シリカゲル/セライトパッドを通して濾去した(EtOAcで溶出)。酸化白金(IV) (30 mg)を加え、混合物を室温、水素下で終夜攪拌した。活性炭を加え、不溶固体をNH-シリカゲル/セライトパッドを通して濾去し(EtOAcで溶出)、濾液を減圧濃縮した。残渣をTHF/IPEから結晶化させて標題化合物 (72.0 mg)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.70-1.80 (3H, m), 1.95-2.04 (1H, m), 2.34 (3H, s), 3.25-3.28 (2H, m), 3.40-3.55 (2H, m), 3.82 (3H, q, J = 6.4 Hz), 7.25-7.36 (4H, m), 7.36-7.47 (4H, m).
mp 190-191 ℃.
Anal. Calcd for C21H22N2O2SF2:C,62.36;H,5.48;N,6.93. Found:C,62.35;H,5.59;N,6.80.
【０６７０】
実施例１３８
9-{4-[ジフルオロ(4-メチルフェニル)メチル]フェニル}-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
9-{4-[ジフルオロ(4-メチルフェニル)メチル]フェニル}-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシドのラセミ体(33 mg)をSFC (カラム：CHIRALPAK AY-H (OC006)、20 mmID×250 mmL、ダイセル化学工業製、移動相：二酸化炭素/アセトニトリル/エタノール=740/130/130)にて分取し、保持時間の小さい方の標題化合物 (15 mg)を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.66-1.81 (3H, m), 1.90-2.10 (1H, m), 2.34 (3H, s), 3.24-3.30 (2H, m), 3.42-3.54 (2H, m), 3.76-3.89 (3H, m), 7.27-7.35 (4H, m), 7.38-7.47 (4H, m).
【０６７１】
実施例１３９
9-{4-[ジフルオロ(4-メチルフェニル)メチル]フェニル}-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
9-{4-[ジフルオロ(4-メチルフェニル)メチル]フェニル}-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシドのラセミ体(33 mg)をSFC (カラム：CHIRALPAK AY-H (OC006)、20 mmID×250 mmL、ダイセル化学工業製、移動相：二酸化炭素/アセトニトリル/エタノール=740/130/130)にて分取し、保持時間の大きい方の標題化合物 (16.8 mg)を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.64-1.83 (3H, m), 2.00 (1H, s), 2.34 (3H, s), 3.23-3.30 (2H, m), 3.40-3.57 (2H, m), 3.73-3.89 (3H, m), 7.25-7.35 (4H, m), 7.37-7.46 (4H, m).
【０６７２】
実施例１４０
9-{4-[ジフルオロ(4-フルオロ-3-メチルフェニル)メチル]フェニル}-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
酸化白金(IV) (30 mg)を、9-{4-[ジフルオロ(4-フルオロ-3-メチルフェニル)メチル]フェニル}-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド (148 mg)のTHF(乾燥) (50 mL)およびMeOH (50 mL)溶液に加えた。混合物を室温、水素下で3時間攪拌した。活性炭を加え、不溶固体をNH-シリカゲル/セライトパッドを通して濾去し(EtOAcで溶出)、濾液を減圧濃縮した。残渣をTHF/IPEから結晶化させて標題化合物 (46.5 mg)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.68-1.83 (3H, m), 1.92-2.07 (1H, m), 2.27 (3H, d, J = 1.9 Hz), 3.24-3.28 (2H, m), 3.40-3.55 (2H, m), 3.74-3.89 (3H, m), 7.19-7.55 (7H, m).
【０６７３】
実施例１４１
9-[4-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-6-イルオキシ)フェニル]-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド 
酸化白金(IV) (20 mg)を、9-[4-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-6-イルオキシ)フェニル]-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド (100 mg)のTHF(乾燥) (50 mL)およびMeOH (50 mL)溶液に加えた。混合物を室温、水素下で3時間攪拌した。活性炭を加え、不溶固体をNH-シリカゲル/セライトパッドを通して濾去した(EtOAcで溶出)。酸化白金(IV) (20 mg)を加え、混合物を室温、水素下で終夜攪拌した。活性炭を加え、不溶固体をNH-シリカゲル/セライトパッドを通して濾去し(EtOAcで溶出)、濾液を減圧濃縮した。残渣をTHF/IPEから結晶化させて標題化合物 (68.8 mg)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.64-1.83 (3H, m), 1.92-2.07 (1H, m), 3.14 (2H, t, J = 8.7 Hz), 3.24-3.27 (2H, m), 3.38-3.56 (2H, m, J = 5.7 Hz), 3.70-3.86 (3H, m), 4.56 (2H, t, J = 8.7 Hz), 6.38-6.51 (2H, m), 6.91 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.12-7.24 (3H, m).
【０６７４】
実施例１４２
9-{4-[4-ブロモ-3-(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル}-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
酸化白金(IV)(30 mg)および9-{4-[4-ブロモ-3-(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル}-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド(192 mg)のTHF(20 mL)混合物を水素雰囲気下で終夜撹拌した。反応混合物に活性炭を加え、塩基性シリカゲルおよびセライトを用いてろ過した。ろ液にシリカゲルを加えて減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/酢酸エチル)で精製し、減圧下濃縮した。残渣をHPLC (C18、移動相：水/アセトニトリル (0.1% TFA含有系))にて分取し、得られたフラクションに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮して得られた残渣をTHFおよびジイソプロピルエーテルから結晶化し、標題化合物(30 mg)を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.65-1.85 (3H, m), 1.90-2.12 (1H, m), 3.25-3.29 (2H, m), 3.48 (2H, dq, J = 12.8, 6.3 Hz), 3.74-3.89 (3H, m), 7.07 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.19 (1H, dd, J = 8.9, 2.8 Hz), 7.28 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.46 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.86 (1H, d, J = 8.7 Hz).
【０６７５】
実施例１４３
9-[4-(4-フルオロ-2-メチルフェノキシ)フェニル]-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
【０６７６】
A) 3-(4-(4-フルオロ-2-メチルフェノキシ)フェニル)ピリジン-2-アミン
ヨウ化銅(I)(102 mg)を、ピコリン酸(66.1 mg)、4-(2-アミノピリジン-3-イル)フェノール (500 mg)、リン酸三カリウム(1710 mg)、4-フルオロ-1-ヨード-2-メチルベンゼン (761 mg)およびDMSO (8 mL)の混合物に加えた。混合物を130 ℃、窒素下で5時間攪拌した。活性炭を加え、不溶固体をNH-シリカゲル/セライトパッドを通して濾去した(EtOAcで溶出)。水を加え、抽出した有機層を食塩水で洗浄した。有機相にシリカゲルを加え、揮発物を減圧除去した。シリカゲル上に担持した混合物をカラムクロマトグラフィー (NH-シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して標題化合物 (354 mg)を黄色固体として得た。
MS (ESI+), found: 295.1.
【０６７７】
B) 9-[4-(4-フルオロ-2-メチルフェノキシ)フェニル]-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
NaH (60%、241 mg)のTHF(乾燥) (25 mL)懸濁液に2-クロロエタンスルホニルクロリド (0.380 mL)を0 ℃で加え、混合物を同温度で5分攪拌した。3-(4-(4-フルオロ-2-メチルフェノキシ)フェニル)ピリジン-2-アミン (354 mg)のTHF(乾燥) (40 mL)溶液を0 ℃で加え、混合物を室温で終夜攪拌した。混合物を水で 0 ℃でクエンチした。水、EtOAcおよびTHFを加え、抽出した有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をIPE/EtOAcで洗浄し、減圧乾燥して標題化合物 (375 mg)を薄黄色固体として得た。この一部をMeCN/IPEから再結晶した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ2.18 (3H, s), 3.41-3.49 (2H, m), 4.58-4.70 (2H, m), 6.70 (1H, t, J = 6.8 Hz), 6.88 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.03-7.10 (2H, m), 7.23 (1H, dd, J = 9.1, 1.9 Hz), 7.50 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.60 (1H, dd, J = 7.2, 1.5 Hz), 7.76 (1H, dd, J = 6.4, 1.5 Hz).
mp 240-242 ℃.
Anal. Calcd for C20H17N2O3SF-0.2H2O:C,61.91;H,4.52;N,7.22. Found:C,61.94;H,4.60;N,7.37.
【０６７８】
実施例１４４
9-[4-(4-フルオロ-2-メチルフェノキシ)フェニル]-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
酸化白金(IV) (30 mg)を、9-[4-(4-フルオロ-2-メチルフェノキシ)フェニル]-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド (303 mg)のTHF(乾燥) (30 mL)およびMeOH (30 mL)溶液に加え、混合物を50 ℃、水素下で4時間攪拌した。出発物質をカラムクロマトグラフィー (NH シリカゲル、EtOAc中MeOHで溶出)で精製し、回収した。酸化白金(IV) (30 mg)を、精製した出発物質のTHF(乾燥) (30 mL)およびMeOH (30 mL)溶液に加え、混合物を50 ℃、水素下で終夜攪拌した。活性炭を加え、不溶固体をNH-シリカゲル/セライトパッドを通して濾去し(EtOAcで溶出)、濾液を減圧濃縮した。残渣をMeCN/IPEから結晶化させて標題化合物 (115 mg)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.64-1.80 (3H, m), 1.89-2.06 (1H, m), 2.17 (3H, s), 3.27 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.37-3.54 (2H, m), 3.69-3.88 (3H, m), 6.73-6.84 (2H, m), 6.92-7.10 (2H, m), 7.13-7.25 (3H, m).
【０６７９】
実施例１４５
9-[4-(4-フルオロ-2-メチルフェノキシ)フェニル]-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
9-[4-(4-フルオロ-2-メチルフェノキシ)フェニル]-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシドのラセミ体(140 mg)をSFC (カラム：CHIRALPAK AYH (OC006)、20 mmID×250 mmL、ダイセル化学工業製、移動相：二酸化炭素/アセトニトリル/エタノール=740/130/130)にて分取し、保持時間の小さい方の標題化合物 (42 mg)を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.65-1.81 (3H, m), 1.90-2.05 (1H, m), 2.17 (3H, s), 3.24-3.28 (2H, m), 3.39-3.55 (2H, m), 3.67-3.88 (3H, m), 6.80 (2H, d, J = 8.7 Hz), 6.91-7.09 (2H, m), 7.10-7.26 (3H, m).
【０６８０】
実施例１４６
9-[4-(4-フルオロ-2-メチルフェノキシ)フェニル]-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
9-[4-(4-フルオロ-2-メチルフェノキシ)フェニル]-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシドのラセミ体(140 mg)をSFC (カラム：CHIRALPAK AYH (OC006)、20 mmID×250 mmL、ダイセル化学工業製、移動相：二酸化炭素/アセトニトリル/エタノール=740/130/130)にて分取し、保持時間の大きい方の標題化合物 (32 mg)を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.64-1.82 (3H, m), 1.89-2.07 (1H, m), 2.17 (3H, s), 3.23-3.28 (2H, m), 3.41-3.56 (2H, m), 3.67-3.90 (3H, m), 6.76-6.87 (2H, m), 6.93-7.10 (2H, m), 7.12-7.26 (3H, m).
【０６８１】
実施例１４７
9-[4-(4-クロロフェノキシ)フェニル]-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
4-クロロフェニルボロン酸 (407 mg)、4-(2,2-ジオキシド-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン-9-イル)フェノール (240 mg)、ジアセトキシ銅 (316 mg)、トリエチルアミン (0.604 mL)および粉末4A MS(1.5 g)のDMF (10 mL)混合物を室温で終夜攪拌した。混合物にNH シリカゲルを加え、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー (NH シリカゲル、EtOAc中MeOHで溶出)で精製して標題化合物 (132 mg)を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.43-3.50 (2H, m), 4.62-4.69 (2H, m), 6.71 (1H, t, J = 7.0 Hz), 7.03-7.13 (4H, m), 7.43-7.49 (2H, m), 7.53-7.59 (2H, m), 7.63 (1H, dd, J = 7.2, 1.5 Hz), 7.78 (1H, dd, J = 6.8, 1.9 Hz).
mp 232-234℃
Anal. Calcd for C19H15N2O3SCl:C,58.99;H,3.91;N,7.24. Found:C,58.83;H,4.02;N,7.11.
【０６８２】
実施例１４８
9-[4-(4-クロロフェノキシ)フェニル]-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
【０６８３】
A) 4-(2-アミノピリジン-3-イル)フェノール
炭酸ナトリウム １０水和物 (86.0 g)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (7.76 g)、(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)フェニル)ボロン酸 (40 g)および3-ブロモピリジン-2-アミン(26.9 g)のDME (500 mL)および水 (50 mL)混合物を90 ℃で24時間攪拌した。室温に冷却後、水層を除去した。有機層をNH-シリカゲルカートリッジを用いて濾過し、EtOAcで洗浄した。濾液を減圧濃縮した。残渣をEtOAc-IPEから再結晶して標題化合物 (25.0 g)を薄黄色固体として得た。
MS (ESI+), found: 187.1.
【０６８４】
B) 3-(4-((tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)フェニル)ピリジン-2-アミン
4-(2-アミノピリジン-3-イル)フェノール (19.8 g)、tert-ブチルジメチルクロロシラン (21.8 mL)および1H-イミダゾール (8.69 g)のDMF (200 mL)混合物を室温で20時間攪拌した。混合物に水を加え、沈殿物をろ取し、次いで水で洗浄して標題化合物 (30.5 g)を白色固体として得た。
MS (ESI+), found: 301.1.
【０６８５】
C) 9-(4-((tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)フェニル)-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
NaH (60%、42.0 g)のTHF(乾燥) (350 mL)懸濁液に2-クロロエタンスルホニルクロリド (44.5 mL)を0 ℃で加え、混合物を同温度で10分攪拌した。3-(4-((tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)フェニル)ピリジン-2-アミン (78.8 g)のTHF(乾燥) (350 mL)溶液を0 ℃で加え、混合物を室温、N2下で終夜攪拌した。混合物を水で 0 ℃で注意深くクエンチした。さらに水を加えて沈殿を形成させ、これを水およびEtOAcで洗浄し、集めて標題化合物 (65.5 g)をオフホワイトの固体として得た。
MS (ESI+), found: 391.2.
【０６８６】
D) 9-(4-((tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
酸化白金(IV) (2.0 g)を、9-(4-((tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)フェニル)-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド (20.0 g)のTHF(乾燥) (500 mL)およびMeOH (300 mL)溶液に加え、混合物を室温、H2下で4時間攪拌した。混合物をセライト含有NHシリカゲルカートリッジに通した(THFで溶出)。濾液を減圧濃縮した。残渣固体をTHF(100 mL)-IPE(300 mL)から再結晶して標題化合物 (17.3 g)を得た。
MS (ESI+), found: 395.2.
【０６８７】
E) 4-(2,2-ジオキシド-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン-9-イル)フェノール
9-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド (6.97 g)および6 M HCl aq. (10.0 mL)のAcOH (100 mL)混合物を60 ℃で2時間攪拌した。室温に冷却後、溶媒を減圧除去した。残渣固体をMeOH-IPEから再結晶して標題化合物 (5.01 g)を白色固体として得た。
MS (ESI+), found: 281.1.
【０６８８】
F) 9-[4-(4-クロロフェノキシ)フェニル]-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
4-クロロフェニルボロン酸 (167 mg)、4-(2,2-ジオキシド-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン-9-イル)フェノール (100 mg)、ピリジン(0.087 mL)、ジアセトキシ銅 (130 mg)および炭酸セシウム (116 mg)のDMSO (3.0 mL)混合物を室温で24時間攪拌した。混合物を水で希釈し、EtOAc (40 mL)で抽出した。有機層を0.1N NaOH aq. (2 x 40 mL)次いで食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、EtOAc中MeOHで溶出)で精製して標題化合物 (23.0 mg)を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.70-1.82 (3H, m), 1.96-2.06 (1H, m), 3.23-3.29 (2H, m), 3.44-3.52 (2H, m), 3.75-3.86 (3H, m), 6.95-7.07 (4H, m), 7.23 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.39-7.47 (2H, m).
mp 215-216℃
Anal. Calcd for C19H19N2O3SCl:C,58.38;H,4.90;N,7.17. Found:C,58.38;H,4.97;N,6.89.
【０６８９】
実施例１４９
(9S)-9-[4-(4-クロロフェノキシ)フェニル]-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
ジアセトキシ銅 (1037 mg)を、トリエチルアミン (1.983 mL)、4-クロロフェニルボロン酸 (1339 mg)、4-[(9S)-2,2-ジオキシド-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン-9-イル]フェノール (800 mg)およびDMF(乾燥) (30 mL)の混合物に加えた。混合物を室温、乾燥雰囲気下（無水塩化カルシウム管）15時間攪拌した。次いで、4-クロロフェニルボロン酸 (1339 mg)およびジアセトキシ銅 (1037 mg)を加え、混合物を室温、乾燥雰囲気下（無水塩化カルシウム管）2日攪拌した。不溶物質を濾去し、濾液を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を0.1N NaOH aq.で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。シリカゲルを加え、揮発物を減圧除去した。シリカゲル上に担持した混合物をカラムクロマトグラフィー (NH シリカゲル、EtOAc中MeOHで溶出)で精製し、次いで、THF/IPEから結晶化させて標題化合物 (177 mg)をオフホワイトの固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.64-1.83 (3H, m), 1.93-2.09 (1H, m), 3.25-3.30 (2H, m), 3.40-3.55 (2H, m), 3.71-3.89 (3H, m), 6.93-7.08 (4H, m), 7.23 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.37-7.48 (2H, m).
X-線粉末回折パターンのd値(またはｄ−ｓｐａｃｉｎｇ)での特異的ピーク = 15.60, 7.80, 5.21, 5.06, 4.64, 3.97, 3.90および3.75 A.
【０６９０】
実施例１５０
9-[4-(4-クロロフェノキシ)フェニル]-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
9-[4-(4-クロロフェノキシ)フェニル]-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシドのラセミ体(214 mg)をHPLC (カラム：CHIRALPAK IC (ME001)、50 mmID×500 mmL、ダイセル化学工業製、移動相：アセトニトリル 100%)にて分取し、保持時間の大きい方の標題化合物 (101 mg)を得た。THFおよびジイソプロピルエーテルから結晶化し、白色固体を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.62-1.85 (3H, m), 1.89-2.10 (1H, m), 3.25-3.28 (2H, m), 3.41-3.56 (2H, m), 3.69-3.89 (3H, m), 6.92-7.09 (4H, m), 7.23 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.38-7.48 (2H, m).
mp 183-185 ℃.
Anal. Calcd for C19H19N2O3SCl:C,58.38;H,4.90;N,7.17. Found:C,58.42;H,5.01;N,6.93.
【０６９１】
実施例１５１
9-[4-(3,4-ジクロロフェノキシ)フェニル]-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
2,4,6-トリス(3,4-ジクロロフェニル)-1,3,5,2,4,6-オリオキサトリボリナン (277 mg)、4-(2,2-ジオキシド-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン-9-イル)フェノール (100 mg)、ピリジン(0.087 mL)、ジアセトキシ銅 (130 mg)および炭酸セシウム (116 mg)のMeCN (10 mL)混合物を室温で16時間攪拌した。混合物をセライトにより濾過した。濾液を水で希釈し、EtOAc (40 mL)で抽出した。有機層を0.1N NaOH aq. (2 x 40 mL)次いで食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (NH シリカゲル、EtOAc中MeOHで溶出)で精製し、次いでEtOAc-IPEから再結晶して標題化合物 (37.0 mg)を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.68-1.81 (3H, m), 1.95-2.08 (1H, m), 3.24-3.29 (2H, m), 3.48 (2H, dq, J = 12.8, 6.4 Hz), 3.75-3.90 (3H, m), 6.97-7.08 (3H, m), 7.26 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.31 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.63 (1H, d, J = 8.7 Hz).
mp 195-197℃
Anal. Calcd for C19H18N2O3SCl2-0.25H2O:C,53.09;H,4.34;N,6.52. Found:C,53.18;H,4.29;N,6.34.
【０６９２】
実施例１５２
9-[4-(3,4-ジクロロフェノキシ)フェニル]-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
9-[4-(3,4-ジクロロフェノキシ)フェニル]-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシドのラセミ体(312 mg)をHPLC (カラム：CHIRALPAK IC (ME001)、50 mmID×500 mmL、ダイセル化学工業製、移動相：アセトニトリル 100%)にて分取し、保持時間の小さい方の標題化合物 (145 mg)を得た。THFおよびジイソプロピルエーテルから結晶化し、白色固体を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.73-1.79 (3H, m), 1.93-2.08 (1H, m), 3.25-3.29 (2H, m), 3.40-3.55 (2H, m), 3.72-3.91 (3H, m), 6.95-7.10 (3H, m), 7.21-7.36 (3H, m), 7.63 (1H, d, J = 9.1 Hz).
【０６９３】
実施例１５３
9-[4-(3,4-ジクロロフェノキシ)フェニル]-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
9-[4-(3,4-ジクロロフェノキシ)フェニル]-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシドのラセミ体(312 mg)をHPLC (カラム：CHIRALPAK IC (ME001)、50 mmID×500 mmL、ダイセル化学工業製、移動相：アセトニトリル 100%)にて分取し、保持時間の大きい方の標題化合物 (143 mg)を得た。THFおよびジイソプロピルエーテルから結晶化し、白色固体を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.73-1.78 (3H, m), 1.92-2.08 (1H, m), 3.25-3.29 (2H, m), 3.40-3.54 (2H, m), 3.74-3.88 (3H, m), 6.94-7.08 (3H, m), 7.21-7.34 (3H, m), 7.63 (1H, d, J = 9.1 Hz).
【０６９４】
実施例１５４
9-[4-(4-クロロ-3-メトキシフェノキシ)フェニル]-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
【０６９５】
A) 3-(4-(4-クロロ-3-メトキシフェノキシ)フェニル)ピリジン-2-アミン
ヨウ化銅(I)(102 mg)を、ピコリン酸(66.1 mg)、4-(2-アミノピリジン-3-イル)フェノール (500 mg)、リン酸三カリウム(1710 mg)、4-ブロモ-1-クロロ-2-メトキシベンゼン (714 mg)およびDMSO (8 mL)の混合物に加えた。混合物を130 ℃、窒素下で4時間攪拌した。活性炭を加え、不溶固体をNH-シリカゲル/セライトパッドを通して濾去した(EtOAcで溶出)。濾液にシリカゲルを加え、揮発物を減圧除去した。シリカゲル上に担持した混合物をカラムクロマトグラフィー (NH-シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して標題化合物 (359 mg)を薄黄色油状物として得た。
MS (ESI+), found: 327.1.
【０６９６】
B) 9-[4-(4-クロロ-3-メトキシフェノキシ)フェニル]-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
NaH (60%、220 mg)のTHF(乾燥) (20 mL)懸濁液に2-クロロエタンスルホニルクロリド (0.347 mL)を0 ℃で加え、混合物を同温度で10分攪拌した。3-(4-(4-クロロ-3-メトキシフェノキシ)フェニル)ピリジン-2-アミン (359 mg)のTHF(乾燥) (10 mL)溶液を0 ℃で加え、混合物を室温、乾燥雰囲気下（無水塩化カルシウム管）終夜攪拌した。混合物を水/THF次いで水で0 ℃でクエンチし、EtOAc/THFで抽出した。有機相にシリカゲルを加え、揮発物を減圧除去した。シリカゲル上に担持した混合物をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、EtOAc中MeOHで溶出)で精製し、減圧濃縮し、IPEで洗浄して標題化合物 (306 mg)を白色固体として得た。生成物の一部をMeCN/IPEから再結晶した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.42-3.49 (2H, m), 3.85 (3H, s), 4.62-4.68 (2H, m), 6.59 (1H, dd, J = 8.7, 2.7 Hz), 6.71 (1H, t, J = 7.0 Hz), 6.97 (1H, q, J = 3.2 Hz), 7.06 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.42 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.52-7.58 (2H, m), 7.63 (1H, dd, J = 7.2, 1.5 Hz), 7.77 (1H, d, J = 5.3 Hz).
【０６９７】
実施例１５５
9-[4-(4-クロロ-3-メトキシフェノキシ)フェニル]-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
酸化白金(IV) (30 mg)を、9-[4-(4-クロロ-3-メトキシフェノキシ)フェニル]-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド (262.3 mg)のTHF(乾燥) (60 mL)およびMeOH (30 mL)溶液に加えた。混合物を室温、水素下で3時間攪拌した。酸化白金(IV) (30 mg)を加え、混合物を室温、水素下で4時間攪拌した。不溶固体をNH-シリカゲル/セライトパッドを通して濾去し(EtOAcで溶出)、濾液を減圧濃縮した。MeCN (13 mL)を加え、この混合物を分取HPLC (C18、0.1% TFA含有アセトニトリル中の水で溶出)で精製した。所望のフラクションをsat. NaHCO3 aq.で中和し、混合物をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をTHF/IPEから結晶化させて標題化合物 (80.1 mg)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.63-1.85 (3H, m), 1.93-2.08 (1H, m), 3.22-3.28 (2H, m), 3.39-3.56 (2H, m), 3.74-3.89 (6H, m), 6.51 (1H, dd, J = 8.7, 2.7 Hz), 6.91 (1H, d, J = 2.7 Hz), 6.98 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.23 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.39 (1H, d, J = 8.7 Hz).
【０６９８】
実施例１５６
9-{4-[3-(1,1-ジフルオロエチル)フェノキシ]フェニル}-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
【０６９９】
A) 3-(4-(3-(1,1-ジフルオロエチル)フェノキシ)フェニル)ピリジン-2-アミン
ヨウ化銅(I)(102 mg)を、ピコリン酸(66.1 mg)、4-(2-アミノピリジン-3-イル)フェノール (500 mg)、リン酸三カリウム(1710 mg)、1-ブロモ-3-(1,1-ジフルオロエチル)ベンゼン (712 mg)およびDMSO (8 mL)の混合物に加えた。混合物を130 ℃、窒素下で10時間攪拌した。活性炭を加え、不溶固体をNH-シリカゲル/セライトパッドを通して濾去した(EtOAcで溶出)。濾液にシリカゲルを加え、揮発物を減圧除去した。シリカゲル上に担持した混合物をカラムクロマトグラフィー (NH-シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して標題化合物 (499 mg)を薄黄色油状物として得た。
MS (ESI+), found: 327.1.
【０７００】
B) 9-{4-[3-(1,1-ジフルオロエチル)フェノキシ]フェニル}-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
NaH (60%、306 mg)のTHF(乾燥) (25 mL)懸濁液に2-クロロエタンスルホニルクロリド (0.483 mL)を0 ℃で加え、混合物を同温度で10分攪拌した。3-(4-(3-(1,1-ジフルオロエチル)フェノキシ)フェニル)ピリジン-2-アミン (499 mg)のTHF(乾燥) (15 mL)溶液を0 ℃で加え、混合物を室温、乾燥雰囲気下（無水塩化カルシウム管）終夜攪拌した。混合物を水/THF次いで水で0 ℃でクエンチし、EtOAc/THFで抽出した。有機相にシリカゲルを加え、揮発物を減圧除去した。シリカゲル上に担持した混合物をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、EtOAc中MeOHで溶出)で精製し、減圧濃縮し、IPEで洗浄して標題化合物 (254 mg)を白色固体として得た。生成物の一部をMeCN/IPEから再結晶した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.97 (3H, t, J = 18.9 Hz), 3.41-3.50 (2H, m), 4.61-4.70 (2H, m), 6.71 (1H, t, J = 7.0 Hz), 7.07 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.14-7.21 (1H, m), 7.23-7.28 (1H, m), 7.36 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.49-7.54 (1H, m), 7.57 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.64 (1H, dd, J = 7.2, 1.9 Hz), 7.77 (1H, dd, J = 6.6, 1.7 Hz).
【０７０１】
実施例１５７
9-{4-[3-(1,1-ジフルオロエチル)フェノキシ]フェニル}-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド 
酸化白金(IV) (30 mg)を、9-{4-[3-(1,1-ジフルオロエチル)フェノキシ]フェニル}-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド (230 mg)のTHF(乾燥) (20 mL)およびMeOH (20 mL)溶液に加えた。混合物を室温、水素下で終夜攪拌した。活性炭を加え、不溶固体をNH-シリカゲル/セライトパッドを通して濾去し(EtOAcで溶出)、濾液を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、EtOAc中MeOHで溶出)で精製し、濃縮した。残渣をEtOAc/ヘキサンから結晶化させて標題化合物 (79.4 mg)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.67-1.83 (3H, m), 1.87-2.08 (4H, m), 3.23-3.29 (2H, m), 3.41-3.55 (2H, m), 3.72-3.89 (3H, m), 6.93-7.02 (2H, m), 7.07-7.14 (1H, m), 7.18-7.27 (3H, m), 7.33 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.45-7.55 (1H, m).
mp 117-118 ℃.
Anal. Calcd for C21H22N2O3SF2:C,59.99;H,5.27;N,6.66. Found:C,60.00;H,5.30;N,6.66.
【０７０２】
実施例１５８
9-{4-[3-(1,1-ジフルオロエチル)フェノキシ]フェニル}-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
9-{4-[3-(1,1-ジフルオロエチル)フェノキシ]フェニル}-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシドのラセミ体(49 mg)をSFC (カラム：CHIRALPAK ADH (KG010)、20 mmID×250 mmL、ダイセル化学工業製、移動相：二酸化炭素/メタノール=740/260)にて分取し、保持時間の小さい方の標題化合物 (21 mg)を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.66-1.82 (3H, m), 1.85-2.07 (4H, m), 3.22-3.29 (2H, m), 3.38-3.57 (2H, m), 3.72-3.91 (3H, m), 6.99 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.11 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.18-7.27 (3H, m), 7.33 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.45-7.55 (1H, m).
【０７０３】
実施例１５９
9-{4-[3-(1,1-ジフルオロエチル)フェノキシ]フェニル}-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
9-{4-[3-(1,1-ジフルオロエチル)フェノキシ]フェニル}-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシドのラセミ体(49 mg)をSFC (カラム：CHIRALPAK ADH (KG010)、20 mmID×250 mmL、ダイセル化学工業製、移動相：二酸化炭素/メタノール=740/260)にて分取し、保持時間の大きい方の標題化合物 (20 mg)を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.67-1.82 (3H, m), 1.85-2.09 (4H, m), 3.24-3.30 (2H, m), 3.40-3.57 (2H, m), 3.72-3.90 (3H, m), 6.99 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.11 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.16-7.28 (3H, m), 7.33 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.46-7.55 (1H, m).
【０７０４】
実施例１６０
(9S)-9-{4-[2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル}-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
ジアセトキシ銅 (907 mg)を、ピリジン(0.606 mL)、2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸 (459 mg)、4-[(9S)-2,2-ジオキシド-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン-9-イル]フェノール (700 mg)および炭酸セシウム (814 mg)のMeCN (25 mL)混合物に加えた。混合物を室温、乾燥雰囲気下（無水塩化カルシウム管）2日攪拌した。不溶物質を濾去し、濾液を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。シリカゲルを加え、揮発物を減圧除去した。シリカゲル上に担持した混合物をカラムクロマトグラフィー (NH シリカゲル、EtOAc中MeOHで溶出)で精製し、減圧濃縮して標題化合物 (5.9 mg)を薄黄色粘着物質として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.79-2.03 (3H, m), 2.05-2.19 (1H, m), 3.24-3.33 (2H, m), 3.40-3.53 (2H, m), 3.82-3.99 (3H, m), 6.88-6.97 (2H, m), 7.13-7.19 (2H, m), 7.24 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.34 (1H, dd, J = 8.3, 1.5 Hz), 7.58 (1H, d, J = 8.3 Hz).
【０７０５】
実施例１６１
9-[4-(4-エチルフェノキシ)フェニル]-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
【０７０６】
A) 3-(4-(4-エチルフェノキシ)フェニル)ピリジン-2-アミン
ヨウ化銅(I)(102 mg)を、ピコリン酸(66.1 mg)、4-(2-アミノピリジン-3-イル)フェノール (500 mg)、リン酸三カリウム(1710 mg)、1-ブロモ-4-エチルベンゼン (596 mg)およびDMSO (8 mL)の混合物に加えた。混合物を130 ℃、窒素下で4時間攪拌した。活性炭を加え、不溶固体をシリカゲル/セライトパッドを通して濾去した(EtOAcで溶出)。濾液にシリカゲルを加え、揮発物を減圧除去した。シリカゲル上に担持した混合物をカラムクロマトグラフィー (NH-シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製し、濃縮して標題化合物 (117 mg)をオフホワイトの固体として得た。
MS (ESI+), found: 291.1.
【０７０７】
B) 9-[4-(4-エチルフェノキシ)フェニル]-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
NaH (60%、81 mg)のTHF(乾燥) (10 mL)懸濁液に2-クロロエタンスルホニルクロリド (0.085 mL)を0 ℃で加え、混合物を同温度で10分攪拌した。3-(4-(4-エチルフェノキシ)フェニル)ピリジン-2-アミン (117 mg)のTHF(乾燥) (10 mL)溶液を0 ℃で加え、混合物を室温、窒素下で4時間攪拌した。混合物を水で 0 ℃でクエンチした。水、EtOAcおよびTHFを加え、混合物を抽出した。有機相にシリカゲルを加え、揮発物を減圧除去した。シリカゲル上に担持した混合物をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、EtOAc中MeOHで溶出)で精製し、減圧濃縮して9-[4-(4-エチルフェノキシ)フェニル]-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド を白色固体として得た。酸化白金(IV) (20 mg)を、9-[4-(4-エチルフェノキシ)フェニル]-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド (153 mg)のTHF(乾燥) (20 mL)およびMeOH (20 mL)溶液に加えた。混合物を室温、水素下で3時間攪拌した。活性炭を加え、不溶固体をシリカゲル/セライトパッドを通して濾去した(EtOAcで溶出)。酸化白金(IV) (20 mg)を加え、混合物を室温、水素下で終夜攪拌した。活性炭を加え、不溶固体をシリカゲル/セライトパッドを通して濾去し(EtOAcで溶出)、濾液を減圧濃縮した。残渣をTHF/IPEから結晶化させて標題化合物 (46.7 mg)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.18 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.64-1.84 (3H, m), 1.90-2.09 (1H, m), 2.59 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.28 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.40-3.55 (2H, m), 3.70-3.89 (3H, m), 6.86-6.99 (4H, m), 7.13-7.28 (4H, m).
【０７０８】
実施例１６２
9-{4-[ジフルオロ(フェニル)メチル]フェニル}-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
【０７０９】
A) 1-ブロモ-4-(ジフルオロ(フェニル)メチル)ベンゼン
三フッ化ビス(2-メトキシエチル)アミノ硫黄 (2.02 mL)を、窒素下で(4-ブロモフェニル)(フェニル)メタノン (1 g)に室温で滴下した。混合物を75 ℃、窒素下で11時間および室温で2日攪拌した。混合物をsat. NaHCO3 aq.で室温でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、水および食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して標題化合物 (436 mg)を無色アモルファス固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.37-7.58 (7H, m), 7.71 (2H, d, J = 8.3 Hz).
【０７１０】
B) 3-(4-(ジフルオロ(フェニル)メチル)フェニル)ピリジン-2-アミン
Pd(dppf)Cl2 (19.4 mg)を、1-ブロモ-4-(ジフルオロ(フェニル)メチル)ベンゼン (376 mg)、酢酸カリウム (391 mg)および4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-オクタメチル-2,2’-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン) (506 mg)のDME (10 mL)およびDMSO (0.5 mL)混合物に加えた。混合物を80 ℃、窒素下で終夜攪拌した。活性炭粉末を加え、混合物を5分攪拌した。不溶物質を濾去した。濾液を減圧濃縮して2-(4-(ジフルオロ(フェニル)メチル)フェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロランの茶色油状物を得た。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (38.4 mg)を、3-ブロモピリジン-2-アミン (192 mg)、調製した2-(4-(ジフルオロ(フェニル)メチル)フェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロランおよび炭酸ナトリウム １０水和物 (634 mg)のDME (10 mL)および水 (2 mL)懸濁液に加え、混合物を80 ℃、窒素下で3時間攪拌した。シリカゲルを加え、揮発物を減圧除去した。シリカゲル上に担持した混合物をカラムクロマトグラフィー (NH シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して標題化合物 (291 mg)を無色油状物として得た。
MS (ESI+), found: 297.1.
【０７１１】
C) 9-{4-[ジフルオロ(フェニル)メチル]フェニル}-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
NaH (60%、196 mg)のTHF(乾燥) (20 mL)懸濁液に2-クロロエタンスルホニルクロリド (0.310 mL)を0 ℃で加え、混合物を同温度で10分攪拌した。3-(4-(ジフルオロ(フェニル)メチル)フェニル)ピリジン-2-アミン (291 mg)のTHF(乾燥) (10 mL)溶液を0 ℃で加え、混合物を室温、乾燥雰囲気下（無水塩化カルシウム管）2時間攪拌した。混合物を水/THF次いで水で0 ℃でクエンチし、EtOAc/THFで抽出した。有機相にシリカゲルを加え、揮発物を減圧除去した。シリカゲル上に担持した混合物をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、EtOAc中MeOHで溶出)で精製し、減圧濃縮した。残渣をIPEで洗浄して標題化合物 (49 mg)を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.41-3.51 (2H, m), 4.60-4.70 (2H, m), 6.72 (1H, t, J = 6.8 Hz), 7.45-7.70 (10H, m), 7.80 (1H, dd, J = 6.8, 1.5 Hz).
【０７１２】
実施例１６３
9-{4-[ジフルオロ(フェニル)メチル]フェニル}-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
酸化白金(IV) (14 mg)を、9-{4-[ジフルオロ(フェニル)メチル]フェニル}-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド (49 mg)のTHF(乾燥) (10 mL)およびMeOH (10 mL)溶液に加えた。混合物を室温、水素下で4時間攪拌した。活性炭を加え、不溶固体をNH-シリカゲル/セライトパッドを通して濾去し(EtOAcで溶出)し、濾液を減圧濃縮した。残渣をTHF/IPEから結晶化させて標題化合物 (18.8 mg)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.64-1.82 (3H, m), 1.91-2.10 (1H, m), 3.24-3.28 (2H, m), 3.42-3.53 (2H, m), 3.74-3.89 (3H, m), 7.28-7.37 (2H, m), 7.42-7.58 (7H, m).
【０７１３】
実施例１６４
9-[4-(4-フルオロ-3-メトキシフェノキシ)フェニル]-7-メチル-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
【０７１４】
A) 4-(2-アミノ-5-メチルピリジン-3-イル)フェノール
テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (0.716 g)を、3-ブロモ-5-メチルピリジン-2-アミン (3.86 g)、4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノール (5 g)および炭酸ナトリウム (2.19 g)のDME (150 mL)および水 (30 mL)懸濁液に加え、混合物を80 ℃、窒素下で5時間攪拌した。シリカゲルを加え、揮発物を減圧除去した。シリカゲル上に担持した混合物をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して標題化合物 (1.99 g)を薄黄色固体として得た。
MS (ESI+), found: 201.1.
【０７１５】
B) 3-(4-(4-フルオロ-3-メトキシフェノキシ)フェニル)-5-メチルピリジン-2-アミン
ヨウ化銅(I)(95 mg)を、ピコリン酸(61.5 mg)、4-(2-アミノ-5-メチルピリジン-3-イル)フェノール (500 mg)、リン酸三カリウム(1590 mg)、4-ブロモ-1-フルオロ-2-メトキシベンゼン (614 mg)およびDMSO (8 mL)の混合物に加えた。混合物を130 ℃、窒素下で10時間攪拌した。不溶固体をシリカゲル/セライトパッドを通して濾去した(EtOAcで溶出)。濾液にシリカゲルを加え、揮発物を減圧除去した。シリカゲル上に担持した混合物をカラムクロマトグラフィー (NH-シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して標題化合物 (361 mg)を薄黄色油状物として得た。
MS (ESI+), found: 325.1.
【０７１６】
C) 9-[4-(4-フルオロ-3-メトキシフェノキシ)フェニル]-7-メチル-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
NaH (60%、222 mg)のTHF(乾燥) (20 mL)懸濁液に2-クロロエタンスルホニルクロリド (0.233 mL)を0 ℃で加え、混合物を同温度で10分攪拌した。3-(4-(4-フルオロ-3-メトキシフェノキシ)フェニル)-5-メチルピリジン-2-アミン (360 mg)のTHF(乾燥) (20 mL)溶液を0 ℃で加え、混合物を室温、窒素下で終夜攪拌した。混合物を水で 0 ℃でクエンチした。混合物に水、EtOAcおよびTHFを加え、有機相を分離した。有機相にシリカゲルを加え、揮発物を減圧除去した。シリカゲル上に担持した混合物をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、EtOAc中MeOHで溶出)で精製し、減圧濃縮して9-[4-(4-フルオロ-3-メトキシフェノキシ)フェニル]-7-メチル-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシドを白色固体として得た。この生成物は、さらに精製せずに次の反応に供した。生成物の一部をEtOAc/IPEから結晶化させて標題化合物を無色固体として得た。
MS (ESI+), found: 415.1.
【０７１７】
D) 9-[4-(4-フルオロ-3-メトキシフェノキシ)フェニル]-7-メチル-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
酸化白金(IV) (30 mg)を、9-[4-(4-フルオロ-3-メトキシフェノキシ)フェニル]-7-メチル-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド (400 mg)のTHF(乾燥) (15 mL)およびMeOH (15 mL)溶液に加えた。混合物を室温、水素下で3時間攪拌した。活性炭を加え、不溶固体をシリカゲル/セライトパッドを通して濾去した(EtOAcで溶出)。酸化白金(IV) (30 mg)を加え、混合物を室温、水素下で終夜攪拌した。AcOH (10 mL)および酸化白金(IV) (30 mg)を加え、混合物を室温、水素下で1日および50 ℃で1日攪拌した。活性炭を加え、不溶固体をシリカゲル/セライトパッドを通して濾去し(EtOAcで溶出)、濾液を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (NH シリカゲル、EtOAc中MeOHで溶出)で精製し、減圧濃縮した。残渣をTHF/IPEから結晶化させて標題化合物 (30.3 mg)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.83-0.99 (3H, m), 1.49 (1H, q, J = 12.3 Hz), 1.70-2.17 (2H, m), 3.04-3.25 (3H, m), 3.37-3.63 (1H, m), 3.74-3.87 (6H, m), 6.52 (1H, dt, J = 9.1, 3.2 Hz), 6.87-6.98 (3H, m), 7.15-7.26 (3H, m).
【０７１８】
実施例１６５
9-[4-(シクロヘキシルオキシ)フェニル]-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
【０７１９】
A) 1-ブロモ-4-(シクロヘキシルオキシ)ベンゼン
三フッ化ホウ素エーテル和物 (5.83 mL)を、4-ブロモフェノール (39.8 g)およびシクロヘキセン (187 mL)のトルエン (160 mL)混合物に加え、鮮やかな橙赤色溶液を形成した。混合物を40 ℃、窒素下で5時間攪拌した。混合物を2N NaOH aq. (40 mL)および水で室温でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、水および食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサンで溶出)で精製して標題化合物 (46.3 g)を薄黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.22-1.53 (6H, m), 1.70-1.85 (2H, m), 1.95 (2H, dt, J = 6.5, 3.3 Hz), 4.14-4.24 (1H, m), 6.77 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.34 (2H, d, J = 9.0 Hz).
【０７２０】
B) 3-[4-(シクロヘキシルオキシ)フェニル]ピリジン-2-アミン
n-ブチルリチウム (ヘキサン中1.6 M) (136 mL)を、1-ブロモ-4-(シクロヘキシルオキシ)ベンゼン(46.3 g)およびTHF(乾燥) (500 mL)の混合物に-78 ℃で滴下し、混合物を同温度、窒素下で40分攪拌した。混合物にトリイソプロピルボレート(51.2 g)を-78 ℃で15分かけて滴下し、混合物を同温度で5分攪拌した。次いで、混合物を室温まで加温し、さらに30分攪拌した。混合物を1N NaOH aq. (250 mL)および水 (750 mL)に注ぎ、混合物をさらに30分攪拌した。有機層を分離し、水相をEt2O (300 mL x 2)で洗浄し、6N HCl aq.で酸性化し、混合物をEtOAcで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して4-(シクロヘキシルオキシ)フェニルボロン酸 (29.5 g)を白色粉末として得た。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (0.656 g)を、3-ブロモピリジン-2-アミン(9.83 g)、4-(シクロヘキシルオキシ)フェニルボロン酸 (15.0 g)および炭酸ナトリウム (12.0 g)のDME (325 mL)および水 (65.0 mL)懸濁液に加え、混合物を100 ℃、窒素下で3時間および90 ℃で12時間攪拌した。揮発物をシリカゲルを用いて減圧除去した。シリカ担持した混合物をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して標題化合物 (14.1 g)を白色粉末として得た。
MS (ESI+), found: 269.1.
【０７２１】
C)  9-[4-(シクロヘキシルオキシ)フェニル]-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
NaH (60%、10.5 g)のTHF(乾燥) (200 mL)懸濁液に2-クロロエタンスルホニルクロリド (11.0 mL)を0 ℃で加え、混合物を同温度で10分攪拌した。3-[4-(シクロヘキシルオキシ)フェニル]ピリジン-2-アミン (14.1 g)のTHF(乾燥) (150 mL)溶液を0 ℃で加え、混合物を室温、窒素下で14時間攪拌した。混合物を水で 0 ℃で注意深くクエンチした。水およびヘキサンを加えて沈殿を形成させ、これをEtOAcで洗浄し、不溶物質を集めて9-[4-(シクロヘキシルオキシ)フェニル]-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド (17.4 g)をオフホワイトの固体として得た。油浴(約90 ℃)で加熱しながら、9-[4-(シクロヘキシルオキシ)フェニル]-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド (16.0 g)にDMSO (280 mL)を加えた。10分攪拌後、EtOH (520 mL)を85 ℃で滴下して沈殿を形成させた。混合物を同温度でさらに15分攪拌し、次いで室温まで冷却した(油浴を取り外し、50分攪拌し、水浴で60分攪拌した)。沈殿物を集め、EtOH (40 mL)で洗浄し、2日風乾して標題化合物 (13.1 g)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.19-1.59 (6H, m), 1.63-1.80 (2H, m), 1.88-2.01 (2H, m), 3.41-3.49 (2H, m), 4.32-4.44 (1H, m), 4.59-4.68 (2H, m), 6.68 (1H, t, J = 7.0 Hz), 6.96 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.44 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.58 (1H, dd, J = 7.3, 1.7 Hz), 7.71-7.76 (1H, m).
mp 275-277 ℃.
Anal. Calcd for C19H22N2O3S:C,63.66;H,6.19;N,7.82. Found:C,63.63;H,6.30;N,7.86.
X-線粉末回折パターンのd値(またはｄ−ｓｐａｃｉｎｇ)での特異的ピーク = 12.5, 9.6, 7.6, 6.6, 6.2, 5.2, 4.9, 4.8, 4.6および4.5 A.
【０７２２】
実施例１６６
9-(4-フェノキシフェニル)-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
炭酸ナトリウム (121 mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (13.18 mg)、(4-フェノキシフェニル)ボロン酸(98 mg)および9-ブロモ-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド (100 mg)のDMF(乾燥) (10 mL)および水 (2 mL)混合物を80℃、N2下、終夜攪拌した。NH シリカゲルを加え、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (NH シリカゲル、EtOAc中MeOHで溶出)で精製して9-(4-フェノキシフェニル)-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド (116 mg)を白色固体として得た。固体をDMSO (1.5 mL)-EtOH (3 mL)から結晶化させて標題化合物 (90.7 mg)を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.37-3.52 (2H, m), 4.55-4.76 (2H, m), 6.70 (1H, t, J = 7.0 Hz), 6.96-7.13 (4H, m), 7.14-7.23 (1H, m), 7.36-7.48 (2H, m), 7.49-7.58 (2H, m), 7.63 (1H, dd, J = 7.2, 1.5 Hz), 7.77 (1H, dd, J = 6.6, 1.7 Hz).
mp 251-252℃.
Anal. Calcd for C19H16N2O3S:C,64.76;H,4.58;N,7.95. Found:C,64.63;H,4.65;N,7.88.
【０７２３】
実施例１６７
9-(4-フェノキシフェニル)-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
A) 3-(4-フェノキシフェニル)ピリジン-2-アミン
4-フェノキシフェニルボロン酸 (40.2 g)、3-ブロモピリジン-2-アミン (25 g)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (5.01 g)および炭酸ナトリウム (30.6 g)のDME (722 mL)および水 (145 mL)混合物を80℃、N2下、20時間攪拌した。NH シリカゲルを加え、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (NH シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して白色固体を得た。固体をEtOAcおよびヘキサンから結晶化させて標題化合物 (33.8 g)を白色固体として得た。
MS (API+), found: 263.1
B) 9-(4-フェノキシフェニル)-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
NaH (60%、20.4 g)のTHF(乾燥) (250 mL)懸濁液に2-クロロエタンスルホニルクロリド (32.2 mL)を0℃で加え、混合物を同温度で5分攪拌した。3-(4-フェノキシフェニル)ピリジン-2-アミン (29.09 g)のTHF(乾燥) (150 mL)溶液を0℃で滴下し、混合物を室温、N2下、2日攪拌した。混合物をTHF/水(v/v = 5/1)で0℃、N2下、注意深くクエンチした。水 (500 mL)およびEtOAc (400 mL)を加えて沈殿を形成させ(30分攪拌)、これを水、EtOAcで洗浄し、集めた。固体をDMSO/EtOH (500 mL/1000 ml、90℃)から結晶化させて標題化合物 (36.0 g)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.40-3.53 (2H, m), 4.60-4.71 (2H, m), 6.71 (1H, t, J = 6.8 Hz), 6.96-7.05 (2H, m), 7.05-7.13 (2H, m), 7.13-7.23 (1H, m), 7.38-7.47 (2H, m), 7.50-7.57 (2H, m), 7.63 (1H, dd, J = 7.2, 1.5 Hz), 7.77 (1H, dd, J = 6.8, 1.5 Hz).
mp 253-255℃.
MS (API+), found: 353.1
X-線粉末回折パターンのd値(またはｄ−ｓｐａｃｉｎｇ)での特異的ピーク = 10.99, 7.23, 5.83, 5.05, 4.95, 4.69, 4.57, 4.19, 4.14および4.01 A.
【０７２４】
実施例１６８
9-[4-(4-メチルフェノキシ)フェニル]-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
【０７２５】
A) 1-ブロモ-4-(4-メチルフェノキシ)ベンゼン
4-メチルフェノール (30.0 g)、1,4-ジブロモベンゼン (54.5 g)、ヨウ化銅(I)(4.40 g)、炭酸カリウム (5.11 g)およびN,N-ジメチルグリシン (2.86 g)のDMF (300 mL)混合物を100 ℃、N2下、18時間攪拌した。混合物をsat. NH4Cl aq.で0 ℃で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、sat. NH4Cl aq.、1N NaOH aq.および食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサンで溶出)で精製して標題化合物 (39.5 g)を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.34 (3H, s), 6.83-6.91 (4H, m), 7.14 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.40 (2H, d, J = 9.0 Hz).
【０７２６】
B) 4,4,5,5-テトラメチル-2-[4-(4-メチルフェノキシ)フェニル]-1,3,2-ジオキサボロラン
1-ブロモ-4-(4-メチルフェノキシ)ベンゼン (37.0 g)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-オクタメチル-2,2’-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン) (42.8 g)、酢酸カリウム (27.6 g)および[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II) (5.14 g)のDMF (370 mL)混合物を100 ℃、N2下、16時間攪拌した。混合物sat. NaHCO3aq.で0 ℃で中和し、固体を濾去し、濾液をEtOAcで抽出した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して標題化合物 (43.5 g)をオフホワイトの固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.33 (12H, s), 2.34 (3H, s), 6.88-6.99 (4H, m), 7.15 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.76 (2H, d, J = 8.7 Hz).
【０７２７】
C) 3-[4-(4-メチルフェノキシ)フェニル]ピリジン-2-アミン
テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (12.5 g)を、3-ブロモピリジン-2-アミン (31.2 g)、4,4,5,5-テトラメチル-2-[4-(4-メチルフェノキシ)フェニル]-1,3,2-ジオキサボロラン (72.8 g)および炭酸ナトリウム (38.3 g)の1,2-ジメトキシエタン (500 mL)および水 (250 mL)懸濁液に加え、混合物を100 ℃、N2下、16時間攪拌した。混合物を水で室温で希釈し、EtOAc-THF (3 : 1)で抽出した。分離した有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (NH シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して粗生成物を得、これをジイソプロピルエーテルで洗浄して標題化合物 (35.2 g)を無色固体として得た。
MS (ESI+), found: 277.0.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.35 (3H, s), 4.54 (2H, brs), 6.74 (1H, dd, J = 7.3, 5.1 Hz), 6.97 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.05 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.18 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.32-7.41 (3H, m), 8.06 (1H, dd, J = 4.9, 1.9 Hz).
【０７２８】
D) 9-[4-(4-メチルフェノキシ)フェニル]-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
2-クロロエタンスルホニルクロリド (19.5 mL)を、NaH (60%、12.5 g)のTHF (100 mL)混合物に0 ℃で滴下した。0 ℃で10分攪拌後、混合物に3-[4-(4-メチルフェノキシ)フェニル]ピリジン-2-アミン (17.2 g)のTHF (100 mL)溶液を0 ℃で滴下した。氷浴を取り外し、混合物を室温、N2下、14時間攪拌した。混合物をEtOHで0 ℃でクエンチし、混合物に水を0 ℃で滴下した。混合物を室温で1時間攪拌した。沈殿物をろ取し、水およびEtOAcで洗浄して標題化合物 (8.68 g)を無色粉末として得た。
【０７２９】
E) 9-[4-(4-メチルフェノキシ)フェニル]-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
9-[4-(4-メチルフェノキシ)フェニル]-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド (10.4 g)をDMSO-EtOHから結晶化させて標題化合物 (8.04 g)を無色結晶として得た。
MS (ESI+), found: 367.1.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.29 (3H, s), 3.38-3.50 (2H, m), 4.58-4.68 (2H, m), 6.68 (1H, t, J = 7.0 Hz), 6.92-7.00 (4H, m), 7.21 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.45-7.53 (2H, m), 7.59 (1H, dd, J = 7.1, 1.6 Hz), 7.75 (1H, dd, J = 6.6, 1.6 Hz).
mp 248-250 ℃
Anal. Calcd for C20H18N2O3S:C,65.55;H,4.95;N,7.64; S, 8.75. Found:C,65.56;H,5.02;N,7.63; S, 8.69.
X-線粉末回折パターンのd値(またはｄ−ｓｐａｃｉｎｇ)での特異的ピーク = 12.62, 7.78, 7.34, 6.96, 6.25, 5.89, 5.53, 5.16 A.
【０７３０】
実施例１６９
9-[4-(シクロヘキシルオキシ)フェニル]-7-メチル-3,4-ジヒドロピラジノ[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド 
【０７３１】
A) 3-(4-(シクロヘキシルオキシ)フェニル)-5-メチルピラジン-2-アミン
テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (0.922 g)を、3-ブロモ-5-メチルピラジン-2-アミン (5 g)、4-(シクロヘキシルオキシ)フェニルボロン酸 (7.61 g)および炭酸ナトリウム １０水和物 (15.2 g)のDME (200 mL)および水 (40 mL)中懸濁液に加え、混合物を80 ℃、窒素下で終夜攪拌した。不溶物質を濾去し(EtOAcで溶出)、シリカゲルを加え、揮発物を減圧除去した。シリカゲル上に担持した混合物をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して標題化合物 (7.5 g)を薄橙色固体として得た。
MS (ESI+), found: 284.1.
【０７３２】
B) 9-[4-(シクロヘキシルオキシ)フェニル]-7-メチル-3,4-ジヒドロピラジノ[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
NaH (60%、5.29 g)のTHF(乾燥) (100 mL)懸濁液に2-クロロエタンスルホニルクロリド (5.57 mL)を0 ℃で加え、混合物を同温度で10分攪拌した。3-(4-(シクロヘキシルオキシ)フェニル)-5-メチルピラジン-2-アミン (7.5 g)のTHF(乾燥) (75 mL)溶液を0 ℃で加え、混合物を室温、窒素下で2日攪拌した。混合物を水/THFで0 ℃で注意深くクエンチし、水を加えて沈殿を形成させ、これをEtOAc、水で洗浄し、減圧乾燥して粗標題化合物 (4.7 g)を得た。この物質の一部(約4.3 g)をDMSO (200 mL) - EtOH (40 mL) / 水 (400 mL)から結晶化させて9-[4-(シクロヘキシルオキシ)フェニル]-7-メチル-3,4-ジヒドロピラジノ[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシドを淡黄色結晶 (3.6 g)として得、これをDMSO (100 mL) - EtOH (15 mL) / 水 (100 mL)から80 ℃から室温で再結晶して標題化合物(3.09 g)を淡黄色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.17-1.59 (6H, m), 1.62-1.82 (2H, m), 1.85-2.03 (2H, m), 2.29 (3H, s), 3.42-3.55 (2H, m), 4.34-4.50 (1H, m), 4.51-4.62 (2H, m), 6.99 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.52 (1H, s), 8.00 (2H, d, J = 8.7 Hz).
X-線粉末回折パターンのd値(またはｄ−ｓｐａｃｉｎｇ)での特異的ピーク = 23.99, 7.98, 5.99, 4.60, 3.99および3.42 A.
【０７３３】
実施例１７０
9-{4-[4-(1,1-ジフルオロエチル)フェノキシ]フェニル}-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド 
酸化白金(IV) (15 mg)を、9-{4-[4-(1,1-ジフルオロエチル)フェノキシ]フェニル}-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド (300 mg)のTHF(乾燥) (10 mL)およびMeOH (10 mL)混合物に加えた。混合物を室温、水素下で終夜攪拌した。不溶固体をシリカゲル/セライトパッドを通して濾去し(EtOAcで溶出)、濾液を減圧濃縮した。残渣をTHF/IPEから結晶化させて標題化合物 (77.7 mg)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.67-1.83 (3H, m), 1.85-2.12 (4H, m), 3.24-3.29 (2H, m), 3.41-3.55 (2H, m), 3.74-3.90 (3H, m), 6.93-7.16 (4H, m), 7.25 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.57 (2H, d, J = 8.7 Hz).
mp 171-172 ℃.
Anal. Calcd for C21H22N2O3SF2:C,59.99;H,5.27;N,6.66. Found:C,60.06;H,5.51;N,6.44.
【０７３４】
実施例１７１
9-{4-[3-(1,1-ジフルオロエチル)フェノキシ]フェニル}-7-メチル-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
【０７３５】
A) 3-(4-(3-(1,1-ジフルオロエチル)フェノキシ)フェニル)-5-メチルピリジン-2-アミン
ヨウ化銅(I)(39.2 mg)を、ピコリン酸(25.4 mg)、4-(2-アミノピリジン-3-イル)フェノール (206 mg)、リン酸三カリウム(656 mg)、1-ブロモ-3-(1,1-ジフルオロエチル)ベンゼン (239 mg)およびDMSO (3 mL)の混合物に加えた。混合物を130 ℃、窒素下で10時間攪拌した。不溶固体をシリカゲル/セライトパッドを通して濾去した(EtOAcで溶出)。濾液にシリカゲルを加え、揮発物を減圧除去した。シリカゲル上に担持した混合物をカラムクロマトグラフィー (NH-シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して標題化合物 (165 mg)を黄色アモルファス固体として得た。
MS (ESI+), found: 341.1.
【０７３６】
B) 9-{4-[3-(1,1-ジフルオロエチル)フェノキシ]フェニル}-7-メチル-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
NaH (60%、96 mg)のTHF(乾燥) (10 mL)懸濁液に2-クロロエタンスルホニルクロリド (0.101 mL)を0 ℃で加え、混合物を同温度で10分攪拌した。3-(4-(3-(1,1-ジフルオロエチル)フェノキシ)フェニル)-5-メチルピリジン-2-アミン (164 mg)のTHF(乾燥) (10 mL)溶液を0 ℃で加え、混合物を室温、窒素下で終夜攪拌した。混合物を水で 0 ℃でクエンチした。水、EtOAcおよびTHFを加え、抽出した。有機相にシリカゲルを加え、揮発物を減圧除去した。シリカゲル上に担持した混合物をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、EtOAc中MeOHで溶出)で精製し、減圧濃縮して9-{4-[3-(1,1-ジフルオロエチル)フェノキシ]フェニル}-7-メチル-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシドを白色固体として得た。酸化白金(IV) (30 mg)を、調製した9-{4-[3-(1,1-ジフルオロエチル)フェノキシ]フェニル}-7-メチル-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシドのTHF(乾燥) (15 mL)およびMeOH (15 mL)溶液に加えた。混合物を室温、水素下で3時間攪拌した。活性炭を加え、不溶固体をシリカゲル/セライトパッドを通して濾去した(EtOAcで溶出、触媒毒を除去)。酸化白金(IV) (30 mg)を加え、混合物を室温、水素下で終夜攪拌した。活性炭を加え、不溶固体をシリカゲル/セライトパッドを通して濾去し(EtOAcで溶出)、濾液を減圧濃縮した。残渣をTHF/IPEから結晶化させて標題化合物 (47.6 mg)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.95 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.51 (1H, q, J = 12.2 Hz), 1.86-2.18 (5H, m), 3.19-3.26 (3H, m), 3.42 (1H, dd, J = 12.1, 4.5 Hz), 3.74-3.86 (3H, m), 6.97 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.11 (1H, dd, J = 8.1, 2.1 Hz), 7.17-7.28 (3H, m), 7.33 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.46-7.55 (1H, m).
【０７３７】
実施例１７２
9-{4-[3-(1,1-ジフルオロエチル)フェノキシ]フェニル}-7-メチル-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド 
9-{4-[3-(1,1-ジフルオロエチル)フェノキシ]フェニル}-7-メチル-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシドのジアステレオマー混合物(30 mg)をHPLC (C18、移動相：水/アセトニトリル (5mM 酢酸アンモニウム含有系))にて分取し、保持時間の大きい方のフラクションに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮して得られた9-{4-[3-(1,1-ジフルオロエチル)フェノキシ]フェニル}-7-メチル-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシドのラセミ体(27 mg)をSFC (カラム：CHIRALPAK IC (MB001)、20 mmID×250 mmL、ダイセル化学工業製、移動相：二酸化炭素/メタノール=740/260)にて分取し、保持時間の小さい方の標題化合物 (14 mg)を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.95 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.51 (1H, q, J = 12.4 Hz), 1.84-2.19 (5H, m), 3.13-3.26 (3H, m), 3.42 (1H, dd, J = 11.9, 4.7 Hz), 3.72-3.87 (3H, m), 6.97 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.11 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.17-7.26 (3H, m), 7.33 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.45-7.55 (1H, m).
【０７３８】
実施例１７３
9-{4-[3-(1,1-ジフルオロエチル)フェノキシ]フェニル}-7-メチル-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
9-{4-[3-(1,1-ジフルオロエチル)フェノキシ]フェニル}-7-メチル-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシドのジアステレオマー混合物(30 mg)をHPLC (C18、移動相：水/アセトニトリル (5mM 酢酸アンモニウム含有系))にて分取し、保持時間の大きい方のフラクションに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮して得られた9-{4-[3-(1,1-ジフルオロエチル)フェノキシ]フェニル}-7-メチル-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシドのラセミ体(27 mg)をSFC (カラム：CHIRALPAK IC (MB001)、20 mmID×250 mmL、ダイセル化学工業製、移動相：二酸化炭素/メタノール=740/260)にて分取し、保持時間の大きい方の標題化合物 (14 mg)を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.95 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.51 (1H, q, J = 12.2 Hz), 1.82-2.19 (5H, m), 3.13-3.26 (3H, m), 3.36-3.48 (1H, m), 3.69-3.88 (3H, m), 6.97 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.11 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.17-7.26 (3H, m), 7.33 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.45-7.56 (1H, m).
【０７３９】
実施例１７４
9-[4-(1,1-ジフルオロエチル)フェニル]-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
酸化白金(IV) (45 mg)を、9-(4-(1,1-ジフルオロエチル)フェニル)-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド (207 mg)のTHF(乾燥) (120 mL)およびMeOH (120 mL)混合物に加えた。混合物を室温、水素下で終夜攪拌した。活性炭粉末を加え、不溶固体をシリカゲル/セライトパッドを通して濾去し(EtOAcで溶出)、濾液を減圧濃縮した。残渣をTHF/IPEから結晶化させて標題化合物 (80.4 mg)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.63-1.82 (3H, m), 1.86-2.09 (4H, m), 3.23-3.29 (2H, m), 3.38-3.58 (2H, m), 3.72-3.91 (3H, m), 7.32 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.50 (2H, d, J = 8.3 Hz).
【０７４０】
実施例１７５
9-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
9-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド (250 mg)および酸化白金(IV) (25.9 mg)のMeOH (10 mL)混合物を室温、H2下、20時間攪拌した。反応混合物をセライトをにより濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をEtOAc-MeOHから再結晶して標題化合物 (68.0 mg)を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.72-1.80 (3H, m), 1.97-2.06 (1H, m), 3.25-3.32 (2H, m), 3.43-3.59 (2H, m), 3.78-3.96 (3H, m), 7.46 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.68 (2H, d, J = 8.3 Hz).
mp 226-227℃
Anal. Calcd for C14H15N2O2SF3-0.75H2O:C,48.62;H,4.81;N,8.10. Found:C,48.29;H,4.39;N,7.99.
【０７４１】
実施例１７６
9-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド 
9-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシドのラセミ体(45.3 mg)をHPLC (カラム：CHIRALPAK AD (LF001)、50 mmID×500 mmL、ダイセル化学工業製、移動相：ヘキサン/エタノール=200/800)にて分取し、保持時間の小さい方の標題化合物 (23.3 mg)を得た。THFおよびジイソプロピルエーテルから結晶化し、白色固体を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.83-2.02 (3H, m), 2.07-2.23 (1H, m), 3.24-3.33 (2H, m), 3.40-3.57 (2H, m), 3.84-4.03 (3H, m), 7.28 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.58 (2H, d, J = 7.9 Hz).
【０７４２】
実施例１７７
9-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
9-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシドのラセミ体(45.3 mg)をHPLC (カラム：CHIRALPAK AD (LF001)、50 mmID×500 mmL、ダイセル化学工業製、移動相：ヘキサン/エタノール=200/800)にて分取し、保持時間の大きい方の標題化合物 (21.3 mg)を得た。THFおよびジイソプロピルエーテルから結晶化し、白色固体を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.79-2.01 (3H, m), 2.05-2.24 (1H, m), 3.30 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.49 (2H, q, J = 6.4 Hz), 3.87-4.05 (3H, m), 7.27-7.32 (2H, m), 7.59 (2H, d, J = 8.3 Hz).
【０７４３】
実施例１７８
9-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
9-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシドのラセミ体(85.4 mg)をHPLC (カラム：CHIRALPAK AD (LF001)、50 mmID×500 mmL、ダイセル化学工業製、移動相：ヘキサン/エタノール=500/500)にて分取し、保持時間の小さい方の標題化合物 (43.6 mg)を得た。THFおよびジイソプロピルエーテルから結晶化し、白色固体を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.79-2.01 (3H, m), 2.06-2.20 (1H, m), 3.23-3.33 (2H, m), 3.39-3.54 (2H, m), 3.82-4.03 (3H, m), 7.11-7.23 (4H, m).
【０７４４】
実施例１７９
9-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
9-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシドのラセミ体(85.4 mg)をHPLC (カラム：CHIRALPAK AD (LF001)、50 mmID×500 mmL、ダイセル化学工業製、移動相：ヘキサン/エタノール=500/500)にて分取し、保持時間の大きい方の標題化合物 (42.8 mg)を得た。THFおよびジイソプロピルエーテルから結晶化し、白色固体を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.80-2.01 (3H, m), 2.06-2.21 (1H, m), 3.24-3.35 (2H, m), 3.41-3.55 (2H, m), 3.83-4.02 (3H, m), 7.13-7.22 (4H, m).
【０７４５】
実施例１８０
9-[4-(シクロヘキシルオキシ)フェニル]-7-メチル-3,4-ジヒドロピラジノ[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
【０７４６】
A) 3-(4-(シクロヘキシルオキシ)フェニル)-5-メチルピラジン-2-アミン
テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (55.3 mg)を、3-ブロモ-5-メチルピラジン-2-アミン (300 mg)、4-(シクロヘキシルオキシ)フェニルボロン酸 (456 mg)および炭酸ナトリウム (338 mg)のDME (15 mL)および水 (3 mL)懸濁液に加え、混合物を100 ℃、窒素下で2時間攪拌した。水およびEtOAcを加え、有機層を分離し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製し、ヘキサン/IPEで洗浄して標題化合物 (236 mg)を白色粉末として得た。
MS (ESI+), found: 284.3.
【０７４７】
B) 9-[4-(シクロヘキシルオキシ)フェニル]-7-メチル-3,4-ジヒドロピラジノ[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
NaH (60%、100 mg)のTHF(乾燥) (10 mL)懸濁液に2-クロロエタンスルホニルクロリド (0.263 mL)を0 ℃で加え、混合物を同温度で5分攪拌した。3-(4-(シクロヘキシルオキシ)フェニル)-5-メチルピラジン-2-アミン (236 mg)のTHF(乾燥) (10 mL)溶液を0 ℃で加え、混合物を室温、窒素下で15時間および50 ℃で1時間攪拌した。混合物を水で0 ℃で注意深くクエンチし、水を加えて沈殿を形成させた。沈殿物をTHF/IPEから結晶化させて標題化合物 (128 mg)を黄色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.21-1.60 (6H, m), 1.62-1.79 (2H, m), 1.88-2.01 (2H, m), 2.29 (3H, s), 3.45-3.55 (2H, m), 4.36-4.48 (1H, m), 4.52-4.62 (2H, m), 6.99 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.52 (1H, s), 8.00 (2H, d, J = 8.7 Hz).
mp 216-217 ℃.
Anal. Calcd for C19H23N3O3S:C,61.10;H,6.21;N,11.25. Found:C,61.10;H,6.33;N,11.04.
【０７４８】
実施例１８１
9-[4-(2-メチルプロポキシ)フェニル]-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
4-(2,2-ジオキシド-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン-9-イル)フェノール (200 mg)、炭酸カリウム (260 mg)のDMSO (4 mL)混合物に、1-ヨード-2-メチルプロパン (173 mg)を加えた。混合物を130 ℃で1時間攪拌した。別の1-ヨード-2-メチルプロパン (0.10 mL)を加え、混合物を室温で終夜攪拌した。0.5N NaOHaq、EtOAcおよびTHFを加え、抽出した有機層を水および食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をTHF-MeOH/IPEから結晶化させて標題化合物 (104 mg)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.99 (6H, d, J = 6.4 Hz), 1.95-2.11 (1H, m), 3.41-3.51 (2H, m), 3.78 (2H, d, J = 6.8 Hz), 4.60-4.71 (2H, m), 6.65-6.72 (1H, m), 6.96 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.45 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.58 (1H, dd, J = 7.2, 1.5 Hz), 7.74 (1H, dd, J = 6.6, 1.5 Hz).
【０７４９】
実施例１８２
9-[4-(シクロヘキシルオキシ)フェニル]-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド 
【０７５０】
A) 3-[4-(シクロヘキシルオキシ)フェニル]ピリジン-2-アミン
DEAD (トルエン中) (1.57 mL)を、トリフェニルホスフィン (909 mg)、4-(2-アミノピリジン-3-イル)フェノール (430 mg)およびシクロヘキサノール (0.369 mL)のTHF(乾燥) (15 mL)溶液に室温で滴下し、混合物を2時間攪拌した。さらに追加でDEAD、トリフェニルホスフィンおよびシクロヘキサノールを加え(それぞれ0.5当量)、混合物を室温で2時間攪拌した。混合物を減圧濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー (NH シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出、およびシリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して標題化合物 (172 mg)を白色固体として得た。
MS (ESI+), found: 269.1.
【０７５１】
B) 9-[4-(シクロヘキシルオキシ)フェニル]-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
NaH (60%、127 mg)のTHF(乾燥) (5 mL)懸濁液に2-クロロエタンスルホニルクロリド (0.200 mL)を0 ℃で加え、混合物を同温度で5分攪拌した。3-[4-(シクロヘキシルオキシ)フェニル]ピリジン-2-アミン (170 mg)のTHF(乾燥) (5 mL)溶液を0 ℃で加え、混合物を室温、窒素下で終夜攪拌した。混合物を水で 0 ℃で注意深くクエンチした。水を加えて沈殿を形成させ、これを水およびヘキサンで洗浄し、集め、減圧乾燥して標題化合物 (148 mg)を白色粉末として得た。この生成物の一部をMeCN-THF/IPEから結晶化させて無色結晶を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.19-1.59 (6H, m), 1.67-1.80 (2H, m), 1.88-2.01 (2H, m), 3.39-3.50 (2H, m), 4.31-4.45 (1H, m), 4.58-4.70 (2H, m), 6.68 (1H, t, J = 7.0 Hz), 6.95 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.44 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.58 (1H, dd, J = 7.2, 1.5 Hz), 7.70-7.79 (1H, m).
mp 272-274 ℃.
Anal. Calcd for C19H22N2O3S-0.2H2O:C,63.03;H,6.24;N,7.74. Found:C,63.01;H,6.29;N,7.58.
【０７５２】
実施例１８３
2-クロロ-4-[4-(2,2-ジオキシド-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン-9-イル)フェノキシ]ベンゾニトリル 
炭酸カリウム (73.9 mg)を、4-(2,2-ジオキシド-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン-9-イル)フェノール (50 mg)および2-クロロ-4-フルオロベンゾニトリル(41.6 mg)のDMF(乾燥) (1 mL)混合物に加えた。混合物を60 ℃、雰囲気下、終夜攪拌した。混合物を水でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、水および食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、EtOAc中MeOHで溶出)で精製し、濃縮した。残渣をMeCN-THF/IPEから結晶化させて標題化合物 (32.2 mg)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.70-1.83 (3H, m), 1.99-2.07 (1H, m), 3.23-3.28 (2H, m), 3.42-3.55 (2H, m), 3.78-3.89 (3H, m, J = 4.5 Hz), 7.04 (1H, dd, J = 8.7, 2.3 Hz), 7.15 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.28-7.37 (3H, m), 7.96 (1H, d, J = 9.1 Hz).
mp 219-220 ℃.
Anal. Calcd for C20H18N3O3SCl:C,57.76;H,4.36;N,10.10. Found:C,57.73;H,4.47;N,9.90.
【０７５３】
実施例１８４
2-クロロ-4-[4-(9-ヒドロキシ-2,2-ジオキシド-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン-9-イル)フェノキシ]ベンゾニトリル 
標題化合物の粗生成物を実施例183の副生成物として得た。このものをTHF、ジイソプロピルエーテルから結晶化し、標題化合物(2.1 mg)を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.48-1.67 (1H, m), 1.85-2.04 (3H, m), 3.51 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.77-3.93 (2H, m), 5.96-6.05 (1H, m), 7.03 (1H, dd, J = 8.7, 2.3 Hz), 7.16 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.30 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.48 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.97 (1H, d, J = 9.1 Hz). 2つのプロトンは、水のピークに隠れていた。
【０７５４】
実施例１８５
9-(4-フェニルシクロヘキシル)-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
A) tert-ブチル (3-ブロモピリジン-2-イル)カルバメート
3-ブロモピリジン-2-アミン (5.8 g)のt-BuOH (25 mL)溶液を、ジ-tert-ブチル ジカーボネート (8.78 g)のt-BuOH (45 mL)溶液に0 ℃で加えた。混合物を室温で終夜および65 ℃で週末にかけて攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して標題化合物 (5.99 g)を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.55 (9H, s), 6.89 (1H, dd, J = 7.9, 4.9 Hz), 7.30 (1H, brs), 7.82 (1H, dd, J = 7.7, 1.7 Hz), 8.41 (1H, dd, J = 4.9, 1.5 Hz).
【０７５５】
B) tert-ブチル [3-(1-ヒドロキシ-4-フェニルシクロヘキシル)ピリジン-2-イル]カルバメート
tert-ブチル (3-ブロモピリジン-2-イル)カルバメート (4 g)のTHF(乾燥) (20 mL)溶液に、n-ブチルリチウム (ヘキサン中1.6 M) (20.1 mL)を-78 ℃で滴下し、混合物を同温度、窒素下で1時間攪拌し、黄色懸濁液を得た。4-フェニルシクロヘキサノン (3.06 g)のTHF(乾燥) (30 mL)溶液を-78 ℃で滴下し、混合物を室温、窒素下で終夜攪拌した。混合物を水で0 ℃でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して標題化合物 (560 mg)を薄黄色固体として得た。
MS (ESI+), found: 369.2.
【０７５６】
C) 1-(2-アミノピリジン-3-イル)-4-フェニルシクロヘキサノール
4N HCl-EtOAc (5 mL)をtert-ブチル [3-(1-ヒドロキシ-4-フェニルシクロヘキシル)ピリジン-2-イル]カルバメート (450 mg)に加え、混合物を室温で終夜攪拌した。得られた沈殿物を集め、減圧乾燥して1-(2-アミノピリジン-3-イル)-4-フェニルシクロヘキサノール 塩酸塩を得た。
1-(2-アミノピリジン-3-イル)-4-フェニルシクロヘキサノール 塩酸塩
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.44-1.71 (2H, m), 1.77-2.03 (4H, m), 2.23-2.38 (2H, m), 2.69-2.85 (1H, m), 5.80-6.05 (1H, m), 6.83-6.98 (1H, m), 7.07-7.38 (5H, m), 7.61-7.89 (2H, m), 7.91-8.12 (2H, m), 13.34-13.80 (1H, m).
この物質をEtOAcに溶解し、sat. NaHCO3aq.およびNaOH aq.で洗浄した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して1-(2-アミノピリジン-3-イル)-4-フェニルシクロヘキサノール (246 mg)を無色油状物として得た。
【０７５７】
D) 3-(4-フェニルシクロヘキシル)ピリジン-2-アミン
TFA (3 mL)を1-(2-アミノピリジン-3-イル)-4-フェニルシクロヘキサノール (246 mg)に加え、混合物を40 ℃、窒素下で6時間攪拌した。TFAを減圧除去し、この生成物をさらに精製せずに次の反応に供した。MeOH (1 mL)およびPd/C (10 mg)を加え、混合物を室温、水素下で2日攪拌した。不溶固体をセライトパッドを通して濾去し(EtOAcで溶出)、濾液を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (NH シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して標題化合物 (38.6 mg)を無色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.63-1.92 (5H, m), 1.95-2.14 (2H, m), 2.28-2.43 (2H, m), 2.53-2.67 (1H, m), 5.52 (2H, brs), 6.62 (1H, dd, J = 7.9, 4.9 Hz), 7.18-7.25 (1H, m), 7.28-7.37 (4H, m), 7.40 (1H, dd, J = 7.6, 1.5 Hz), 7.98 (1H, dd, J = 4.9, 1.9 Hz).
【０７５８】
E) 9-(4-フェニルシクロヘキシル)-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
NaH (60%、29.2 mg)のTHF(乾燥) (2 mL)懸濁液に2-クロロエタンスルホニルクロリド (0.046 mL)を0 ℃で加え、混合物を同温度で5分攪拌した。3-(4-フェニルシクロヘキシル)ピリジン-2-アミン (36.8 mg)のTHF(乾燥) (2 mL) 溶液を0 ℃で加え、混合物を室温、窒素下で終夜攪拌した。混合物を水で 0 ℃で注意深くクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製した。残渣をEtOAc-ヘキサンから結晶化させて標題化合物 (15.7 mg)をオフホワイトの結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.52-2.13 (8H, m), 2.85-3.11 (2H, m), 3.37-3.53 (2H, m), 4.50-4.69 (2H, m), 6.52-6.69 (1H, m), 7.11-7.25 (1H, m), 7.27-7.38 (4H, m), 7.44-7.58 (1H, m), 7.58-7.72 (1H, m).
【０７５９】
実施例１８６
9-{[4-(1-メチルプロピル)フェノキシ]メチル}-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
【０７６０】
A) 3-{[4-(1-メチルプロピル)フェノキシ]メチル}ピリジン-2-アミン
(2-アミノピリジン-3-イル)メタノール (1.0 g)のTHF(乾燥)(10 mL)溶液を、塩化チオニル (0.736 mL)のTHF(乾燥) (30 mL)溶液に0 ℃で滴下した。混合物を室温で30分攪拌し、減圧濃縮して3-(クロロメチル)ピリジン-2-アミン 塩酸塩を黄色粘性物質として得た。NaH (60%、147 mg)を4-(1-メチルプロピル)フェノール (503 mg)のDMF(乾燥) (7 mL)混合物に0 ℃で加えた。混合物を同温度で20分攪拌し、次いで調製した3-(クロロメチル)ピリジン-2-アミン 塩酸塩 (300 mg)を同温度で加えた。混合物を0 ℃で20分、室温で1時間および60 ℃で1時間攪拌した。混合物にシリカゲルを加え、揮発物を減圧除去した。シリカゲル上に担持した混合物をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して標題化合物 (151 mg)を薄黄色結晶として得た。
MS (ESI+), found: 257.1.
【０７６１】
B) 9-{[4-(1-メチルプロピル)フェノキシ]メチル}-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
NaH (60%、117 mg)のTHF(乾燥) (4 mL)懸濁液に2-クロロエタンスルホニルクロリド (0.185 mL)で0 ℃で加え、混合物を同温度で10分攪拌した。3-{[4-(1-メチルプロピル)フェノキシ]メチル}ピリジン-2-アミン (150 mg)のTHF(乾燥) (4 mL)溶液を0 ℃で加え、混合物を室温、窒素下で1日攪拌した。混合物を水で 0 ℃で注意深くクエンチした。EtOAcおよびTHFを加え、有機層を分離し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製した。残渣をTHF/IPEから結晶化させて標題化合物 (34.9 mg)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.75 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.15 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.43-1.60 (2H, m), 2.54-2.57 (1H, m), 3.39-3.54 (2H, m), 4.53-4.68 (2H, m), 4.85 (2H, s), 6.63-6.76 (1H, m), 6.91 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.69 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.76 (1H, d, J = 6.8 Hz).
【０７６２】
実施例１８７
9-{4-[3-(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル}-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド 
【０７６３】
A) 3-(4-(3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)フェニル)ピリジン-2-アミン
ヨウ化銅(I)(61.4 mg)を、リン酸三カリウム(1026 mg)、ピコリン酸(39.7 mg)、4-(2-アミノピリジン-3-イル)フェノール (300 mg)および1-ヨード-3-(トリフルオロメチル)ベンゼン (526 mg)のDMSO (6 mL)混合物に加えた。混合物を120 ℃、窒素下で2時間攪拌した。混合物をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して標題化合物 (348 mg)を薄黄色固体として得た。
MS (ESI+), found: 331.2.
【０７６４】
B) 9-{4-[3-(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル}-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
NaH (60%、210 mg)のTHF(乾燥) (10 mL)懸濁液に2-クロロエタンスルホニルクロリド (0.331 mL)を0 ℃で加え、混合物を同温度で5分攪拌した。3-(4-(3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)フェニル)ピリジン-2-アミン (347 mg)のTHF(乾燥) (10 mL)溶液を0 ℃で加え、混合物を室温、窒素下で終夜攪拌した。混合物を水で 0 ℃で注意深くクエンチした。水を加えて沈殿を形成させ、これを水、ヘキサンで洗浄し、集め、減圧乾燥して標題化合物 (234 mg)を白色粉末として得た。この生成物の一部をMeCN-THF/IPEから無色結晶として結晶化させた。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.42-3.53 (2H, m), 4.59-4.71 (2H, m), 6.72 (1H, t, J = 7.0 Hz), 7.12 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.33-7.44 (2H, m), 7.49-7.56 (1H, m), 7.57-7.69 (4H, m), 7.79 (1H, dd, J = 6.6, 1.7 Hz).
【０７６５】
実施例１８８
9-{4-[(4,4-ジメチルシクロヘキシ-1-エン-1-イル)オキシ]フェニル}-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
【０７６６】
A) 3-(4-((4,4-ジメチルシクロヘキシ-1-エン-1-イル)オキシ)フェニル)ピリジン-2-アミン
ヨウ化銅(I)(102 mg)を、ピコリン酸(66.1 mg)、4-(2-アミノピリジン-3-イル)フェノール (500 mg)、リン酸三カリウム(1710 mg)、1-ブロモ-4,4-ジメチルシクロヘキシ-1-エン (609 mg)およびDMSO (8 mL)の混合物に加えた。混合物を130 ℃、窒素下で16時間攪拌した。不溶固体をシリカゲル/セライトパッドを通して濾去した(EtOAcで溶出)。濾液にシリカゲルを加え、揮発物を減圧除去した。シリカゲル上に担持した混合物をカラムクロマトグラフィー (NH-シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して標題化合物 (563 mg)をオフホワイトのアモルファス固体として得た。
MS (ESI+), found: 295.1.
【０７６７】
B) 9-{4-[(4,4-ジメチルシクロヘキシ-1-エン-1-イル)オキシ]フェニル}-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
NaH (60%、382 mg)のTHF(乾燥) (30 mL)懸濁液に2-クロロエタンスルホニルクロリド (0.402 mL)を0 ℃で加え、混合物を同温度で10分攪拌した。3-(4-((4,4-ジメチルシクロヘキシ-1-エン-1-イル)オキシ)フェニル)ピリジン-2-アミン (563 mg)のTHF(乾燥) (30 mL)溶液を0 ℃で加え、混合物を室温、窒素下で3時間攪拌した。混合物を水で 0 ℃でクエンチした。水およびEtOAcを加え、抽出した。有機相にシリカゲルを加え、揮発物を減圧除去した。シリカゲル上に担持した混合物をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、EtOAc中MeOHで溶出)で精製し、減圧濃縮して標題化合物 (369 mg)を薄黄色固体として得た。生成物の一部をMeCN/IPEから結晶化させて薄黄色結晶を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.97 (6H, s), 1.49 (2H, t, J = 6.4 Hz), 1.83-1.94 (2H, m), 2.07-2.18 (2H, m), 3.40-3.51 (2H, m), 4.59-4.70 (2H, m), 5.03 (1H, t, J = 3.8 Hz), 6.70 (1H, t, J = 7.0 Hz), 6.99 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.50 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.60 (1H, d, J = 6.4 Hz), 7.76 (1H, d, J = 5.7 Hz).
【０７６８】
実施例１８９
9-{4-[(4,4-ジメチルシクロヘキシル)オキシ]フェニル}-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
酸化白金(IV) (40 mg)を、9-{4-[(4,4-ジメチルシクロヘキシ-1-エン-1-イル)オキシ]フェニル}-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド (340 mg)のTHF(乾燥) (30 mL)、MeOH (30 mL)およびAcOH (10 mL)溶液に加えた。混合物を室温、水素下で終夜攪拌した。活性炭を加え、不溶固体をシリカゲル/セライトパッドを通して濾去した(EtOAcで溶出、触媒毒を除去)。酸化白金(IV) (40 mg)を加え、混合物を50 ℃、水素下で6時間攪拌した。酸化白金(IV)を加え、混合物を50 ℃、水素下で12時間攪拌した。不溶固体をシリカゲル/セライトパッドを通して濾去し(EtOAcで溶出)、濾液をシリカゲルを用いて減圧濃縮した。シリカゲル上に担持した混合物をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、EtOAc中MeOHで溶出)で精製し、減圧濃縮した。残渣をEtOAc/ヘキサンから結晶化させた。これをTHFに溶解し、溶液にシリカゲルを加え、揮発物を減圧除去した。シリカゲル上に担持した混合物をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、EtOAc中MeOHで溶出)で精製した。残渣をTHF-EtOAc/IPEから結晶化させて標題化合物 (37.6 mg)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.83-1.02 (6H, m), 1.19-1.34 (2H, m), 1.37-2.14 (10H, m), 3.22-3.29 (2H, m), 3.38-3.55 (2H, m, J = 12.7, 6.4, 6.4, 6.4 Hz), 3.63-3.90 (3H, m), 4.21-4.34 (1H, m), 6.81-6.92 (2H, m), 7.02-7.18 (2H, m).
【０７６９】
実施例１９０
9-(4-プロポキシフェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
9-(4-プロポキシフェニル)-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド (300 mg)および酸化白金(IV) (32.1 mg)のMeOH (10 mL)混合物を室温、H2下で20時間攪拌した。反応混合物をセライトによって濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をEtOAc-MeOHから再結晶して標題化合物 (114 mg)を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.97 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.67-1.78 (5H, m), 1.90-2.03 (1H, m), 3.23-3.29 (2H, m), 3.41-3.51 (2H, m), 3.69 (1H, t, J = 5.3 Hz), 3.81 (2H, q, J = 5.8 Hz), 3.90 (2H, t, J = 6.4 Hz), 6.86 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.09 (2H, d, J = 8.7 Hz).
mp 169-170℃
Anal. Calcd for C16H22N2O3S-0.75H2O:C,57.21;H,7.05;N,8.34. Found:C,57.21;H,6.56;N,8.33.
【０７７０】
実施例１９１
9-(6-フェノキシピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
A) 6'-フルオロ-3,3'-ビピリジン-2-アミン
炭酸ナトリウム (5.79 g)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (0.631 g)、6-フルオロピリジン-3-イルボロン酸 (5 g)および3-ブロモピリジン-2-アミン (4.72 g)のDME (75 mL)および水 (15 mL)混合物を80 ℃で終夜攪拌した。混合物を水に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出、次いでNH シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して標題化合物 (4.53 g)を無色固体として得た。
MS (API+), found: 190.0
【０７７１】
B) 6'-フェノキシ-3,3'-ビピリジン-2-アミン
炭酸カリウム (3287 mg)、フェノール(821 mg)および6'-フルオロ-3,3'-ビピリジン-2-アミン (1500 mg)のDMSO (15 mL)混合物を150 ℃で1時間攪拌した。混合物を水に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (NH シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して標題化合物 (1750 mg)を黄色固体として得た。
MS (API+), found: 264.1
【０７７２】
C) 9-(6-フェノキシピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
6'-フェノキシ-3,3'-ビピリジン-2-アミン (350 mg)のTHF(乾燥) (15 mL)混合物を、NaH (60%、266 mg)および2-クロロエタンスルホニルクロリド (542 mg)のTHF(乾燥) (15.0 mL)混合物に室温で加えた。混合物を50 ℃で終夜攪拌した。混合物を水に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (NH シリカゲル、EtOAc中MeOHで溶出)で精製して標題化合物 (419 mg)を薄黄色固体として得た。固体をCH3CN-IPEから結晶化させて薄黄色固体を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.40-3.55 (2H, m), 4.57-4.71 (2H, m), 6.72 (1H, t, J = 7.0 Hz), 7.08 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.14-7.20 (2H, m), 7.20-7.28 (1H, m), 7.36-7.50 (2H, m), 7.70 (1H, dd, J = 7.2, 1.5 Hz), 7.80 (1H, dd, J = 6.8, 1.5 Hz), 8.03 (1H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 8.23 (1H, d, J = 2.3 Hz).
mp 244-245℃.
Anal. Calcd for C18H15N3O3S:C,61.18;H,4.28;N,11.89. Found:C,60.98;H,4.39;N,11.89.
【０７７３】
実施例１９２
9-(4-フェノキシフェニル)-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
3-(4-フェノキシフェニル)ピリジン-2-アミン (301 mg)のN,N-ジメチルアセトアミド (3 mL)溶液を2-クロロエタンスルホニルクロリド (382 mg)に滴下し、追加のN,N-ジメチルアセトアミド (2 mL)を用いて上記溶液の添加を完了した。60 ℃で4時間攪拌後、混合物を室温まで冷却した。反応混合物に水 (10 mL)を滴下し、室温で0.5時間攪拌した。沈殿物をろ取し、水 (10 mL)およびTHF (3 mL)で洗浄し、60℃で減圧乾燥して標題化合物 (346.7 mg)をオフホワイトの粉末として得た。
MS (ESI+), found: 353.2.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.40-3.54 (2H, m), 4.59-4.73 (2H, m), 6.65-6.79 (1H, m), 6.96-7.14 (4H, m), 7.14-7.27 (1H, m), 7.34-7.50 (2H, m), 7.50-7.60 (2H, m), 7.60-7.71 (1H, m), 7.74-7.83 (1H, m).
【０７７４】
実施例１９３
9-(4-tert-ブチルフェニル)-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
3-(4-tert-ブチルフェニル)ピリジン-2-アミン (301 mg)のN,N-ジメチルアセトアミド (4 mL)溶液を2-クロロエタンスルホニルクロリド (437 mg)に滴下し、追加のN,N-ジメチルアセトアミド (1 mL)を用いて上記溶液の添加を完了した。60 ℃で3時間攪拌後、混合物を室温まで冷却した。反応混合物に水 (10 mL)を滴下し、室温で0.5時間攪拌した。沈殿物をろ取し、水 (10 mL)およびジイソプロピルエーテル (3 mL)で洗浄し、60℃で減圧乾燥して標題化合物 (366 mg)をオフホワイトの粉末として得た。
MS (ESI+), found: 317.2.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.31 (9H, s), 3.38-3.52 (2H, m), 4.52-4.75 (2H, m), 6.70 (1H, t, J = 6.8 Hz), 7.35-7.53 (4H, m), 7.61 (1H, dd, J = 7.2, 1.5 Hz), 7.76 (1H, dd, J = 6.8, 1.5 Hz).
【０７７５】
実施例１９４
9-(3-フルオロビフェニル-4-イル)-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
2-クロロエタンスルホニルクロリド (208.2 mg)のN,N-ジメチルアセトアミド (2 mL)溶液を3-(3-フルオロビフェニル-4-イル)ピリジン-2-アミン (149.5 mg)のN,N-ジメチルアセトアミド (2 mL)懸濁液に滴下し、追加のN,N-ジメチルアセトアミド (1 mL)を用いて上記溶液の添加を完了した。60 ℃で3時間攪拌後、混合物を室温まで冷却した。反応混合物に水 (10 mL)を滴下し、室温で0.5時間攪拌した。沈殿物をろ取し、水 (10 mL)およびTHF (3 mL)で洗浄し、60℃で減圧乾燥して標題化合物 (143 mg)をオフホワイトの粉末として得た。
MS (ESI+), found: 355.1.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.46-3.54 (2H, m), 4.63-4.72 (2H, m), 6.75 (1H, t, J = 7.0 Hz), 7.39-7.64 (8H, m), 7.76 (1H, dd, J = 7.2, 1.9 Hz), 7.83 (1H, dd, J = 6.8, 1.5 Hz).
【０７７６】
実施例１９５
9-(6-フェノキシピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
2-クロロエタンスルホニルクロリド (386 mg)のN,N-ジメチルアセトアミド (2 mL)溶液を6'-フェノキシ-3,3'-ビピリジン-2-アミン (302 mg)のN,N-ジメチルアセトアミド (2 mL)溶液に滴下し、追加のN,N-ジメチルアセトアミド (1 mL)を用いて上記溶液の添加を完了した。60 ℃で4時間攪拌後、混合物を室温まで冷却した。反応混合物に水 (10 mL)を滴下し、室温で0.5時間攪拌した。沈殿物をろ取し、水 (10 mL)およびジイソプロピルエーテル (3 mL)で洗浄し、60℃で減圧乾燥して標題化合物 (323 mg)をオフホワイトの粉末として得た。
MS (ESI+), found: 354.2.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ3.40-3.55 (2H, m), 4.57-4.71 (2H, m), 6.72 (1H, t, J = 7.0 Hz), 7.08 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.14-7.20 (2H, m), 7.20-7.28 (1H, m), 7.36-7.50 (2H, m), 7.70 (1H, dd, J = 7.2, 1.5 Hz), 7.80 (1H, dd, J = 6.8, 1.5 Hz), 8.03 (1H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 8.23 (1H, d, J = 2.3 Hz).
【０７７７】
実施例１９６
9-[4-(シクロヘキシルオキシ)フェニル]-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
2-クロロエタンスルホニルクロリド (381 mg)のN,N-ジメチルアセトアミド (2 mL)溶液を3-[4-(シクロヘキシルオキシ)フェニル]ピリジン-2-アミン (301 mg)のN,N-ジメチルアセトアミド (2 mL)懸濁液に滴下し、追加のN,N-ジメチルアセトアミド (1 mL)を用いて上記溶液の添加を完了した。60 ℃で3時間攪拌後、混合物を室温まで冷却した。反応混合物に水 (10 mL)を滴下し、室温で0.5時間攪拌した。沈殿物をろ取し、水 (10 mL)およびジイソプロピルエーテル (3 mL)で洗浄し、60℃で減圧乾燥して標題化合物 (342 mg)をオフホワイトの粉末として得た。
MS (ESI+), found: 359.2.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.19-1.59 (6H, m), 1.67-1.80 (2H, m), 1.88-2.01 (2H, m), 3.39-3.50 (2H, m), 4.31-4.45 (1H, m), 4.58-4.70 (2H, m), 6.68 (1H, t, J = 7.0 Hz), 6.95 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.44 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.58 (1H, dd, J = 7.2, 1.5 Hz), 7.70-7.79 (1H, m).
【０７７８】
実施例１９７
9-[4-(4-メチルフェノキシ)フェニル]-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
【０７７９】
A) 9-[4-(4-メチルフェノキシ)フェニル]-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
N,N-ジメチルアセトアミド (7.0 mL)中の2-クロロエタンスルホニルクロリド (0.885 g)を、3-[4-(4-メチルフェノキシ)フェニル]ピリジン-2-アミン (1.00 g)のN,N-ジメチルアセトアミド (3.0 mL)溶液に0 ℃で滴下した。混合物を70 ℃、N2下で終夜攪拌した。混合物にEtOAcおよびIPEを室温で滴下した。固体をろ取し、水、IPEおよびEtOAcで洗浄して標題化合物 (1.07 g)をオフホワイトの固体として得た。
【０７８０】
B) 9-[4-(4-メチルフェノキシ)フェニル]-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
9-[4-(4-メチルフェノキシ)フェニル]-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシドをDMSO-EtOHから結晶化させて標題化合物 (0.870 g)を無色結晶として得た。
MS (ESI+), found: 367.1.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ  2.30 (3H, s), 3.39-3.53 (2H, m), 4.58-4.73 (2H, m), 6.70 (1H, t, J = 7.0 Hz), 6.98 (4H, dd, J = 8.9, 3.2 Hz), 7.22 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.51 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.61 (1H, dd, J = 7.2, 1.5 Hz), 7.76 (1H, dd, J = 6.8, 1.5 Hz).
【０７８１】
実施例１９８
4-[4-(2,2-ジオキシド-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン-9-イル)フェノキシ]フェノール
【０７８２】
A) 9-[4-(4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}フェノキシ)フェニル]-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
4-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)フェニルボロン酸 (6.11 g)、4-(2,2-ジオキシド-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン-9-イル)フェノール (2.23 g)、トリエチルアミン (5.61 mL)、ジアセトキシ銅 (2.93 g)および4A MS (2.0 g)のDMF (80 mL)混合物を室温で終夜攪拌した。混合物にシリカゲルを加え、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して標題化合物 (1.82 g)を白色固体として得た。
MS (ESI+), found: 483.2.
【０７８３】
B) 4-[4-(2,2-ジオキシド-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン-9-イル)フェノキシ]フェノール
9-[4-(4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}フェノキシ)フェニル]-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド (1.82 g)のTHF(乾燥) (55 mL)溶液をテトラブチルアンモニウムフルオリド(THF中1 M) (6.79 mL)に室温で加えた。0.5時間攪拌後、混合物にsat.NH4Claq.およびシリカゲルを加え、次いで減圧濃縮した。この物質をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中EtOAc、次いでEtOAc中MeOHで溶出)で精製し、THF-IPEから再結晶し、次いで分取HPLC (C18、溶出剤；0.1% TFA含有H2O/MeCN)で精製した。集めたフラクションを減圧濃縮した。残渣をMeCN-H2Oから再結晶して標題化合物 (492 mg)を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.41-3.49 (2H, m), 4.60-4.68 (2H, m), 6.69 (1H, t, J = 7.0 Hz), 6.77-6.84 (2H, m), 6.87-6.97 (4H, m), 7.44-7.50 (2H, m), 7.59 (1H, dd, J = 7.2, 1.9 Hz), 7.75 (1H, dd, J = 6.8, 1.9 Hz), 9.39 (1H, s).
mp 289-290 ℃
Anal. Calcd for C19H16N2O4S:C,61.94;H,4.38;N,7.60. Found:C,61.86;H,4.42;N,7.64.
【０７８４】
実施例１９９
9-[4-(4-フルオロフェノキシ)フェニル]-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
4-フルオロフェニルボロン酸 (365 mg)、4-(2,2-ジオキシド-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン-9-イル)フェノール (240 mg)、ジアセトキシ銅 (316 mg)、トリエチルアミン (0.60 mL)および粉末4A MS (1.5 g)のDMF (10 mL)混合物を室温で終夜攪拌した。混合物にNH シリカゲルを加え、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー (NH シリカゲル、EtOAc中MeOHで溶出)で精製して標題化合物 (139 mg)を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.42-3.49 (2H, m), 4.61-4.68 (2H, m), 6.67-6.73 (1H, m), 7.00 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.10-7.30 (4H, m), 7.53 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.62 (1H, dd, J = 7.2, 1.5 Hz), 7.73-7.81 (1H, m).
mp 266-267 ℃
Anal. Calcd for C19H15N2O3SF:C,61.61;H,4.08;N,7.56. Found:C,61.67;H,4.17;N,7.60.
【０７８５】
実施例２００
9-{4-[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル}-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
4-(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸 (495 mg)、4-(2,2-ジオキシド-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン-9-イル)フェノール (240 mg)、ジアセトキシ銅 (316 mg)、トリエチルアミン (0.60 mL)および粉末4A MS (1.5 g)のDMF (10 mL)混合物を室温で終夜攪拌した。混合物にNH シリカゲルを加え、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー (NH シリカゲル、EtOAc中MeOHで溶出)で精製して標題化合物 (45 mg)を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.43-3.51 (2H, m), 4.62-4.70 (2H, m), 6.72 (1H, t, J = 7.0 Hz), 7.14-7.26 (4H, m), 7.58-7.69 (3H, m), 7.72-7.82 (3H, m).
mp 253-255 ℃
Anal. Calcd for C20H15N2O3SF3:C,57.14;H,3.60;N,6.66. Found:C,57.21;H,3.73;N,6.68.
【０７８６】
実施例２０１
9-[4-(3-クロロフェノキシ)フェニル]-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
3-クロロフェニルボロン酸 (167 mg)、4-(2,2-ジオキシド-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン-9-イル)フェノール (100 mg)、ジアセトキシ銅 (130 mg)、トリエチルアミン (0.248 mL)および粉末4A MS (1.00 g)のMeCN (10 mL)混合物を室温で終夜攪拌した。混合物にNH シリカゲルを加え、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー (NH シリカゲル、EtOAc中MeOHで溶出)で精製し、次いでEtOAc-IPEから再結晶して標題化合物 (37.0 mg)を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.67-1.83 (3H, m), 1.96-2.08 (1H, m), 3.24-3.29 (2H, m), 3.42-3.53 (2H, m), 3.75-3.87 (3H, m), 6.94-7.04 (3H, m), 7.07 (1H, t, J = 2.3 Hz), 7.16-7.29 (3H, m), 7.36-7.45 (1H, m).
mp 165-167℃
Anal. Calcd for C19H19N2O3SCl:C,58.38;H,4.90;N,7.17. Found:C,58.38;H,5.03;N,6.96.
【０７８７】
実施例２０２
(9R)-9-[4-(3-クロロフェノキシ)フェニル]-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
【０７８８】
A) (9S)-9-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
(9R)-9-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
9-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド (28.8 g)を、分取HPLC (カラム；CHIRALPAK AS (CC001), 50 mmID x 500 mmL, DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD., 溶出剤；MeCN/2-プロパノール=100/900)で分離して(9S)-9-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド (13.7 g)を白色固体として、および(9R)-9-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド (11.8 g)を白色固体として得た。
(9S)-9-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
MS (ESI+), found: 395.2.
(9R)-9-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
MS (ESI+), found: 395.2.
【０７８９】
B) (9R)-9-(4-ヒドロキシフェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
(9R)-9-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド (11.8 g)および6 M HCl aq. (15.0 mL)のMeOH (100 mL)混合物を60 ℃で2時間攪拌した。室温に冷却後、沈殿物を集め、MeOHで洗浄して標題化合物 (8.04 g)を白色固体として得た。
MS (ESI+), found: 281.0.
【０７９０】
C) (9R)-9-[4-(3-クロロフェノキシ)フェニル]-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
3-クロロフェニルボロン酸 (167 mg)、(9R)-9-(4-ヒドロキシフェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド (100 mg)、ジアセトキシ銅 (130 mg)、トリエチルアミン (0.248 mL)および粉末4A MS (1.50 g)のDMF (10 mL)混合物を室温で終夜攪拌した。混合物にNH シリカゲルを加え、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー (NH シリカゲル、EtOAc中MeOHで溶出)で精製して標題化合物 (32.0 mg)を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.70-1.80 (3H, m), 1.95-2.06 (1H, m), 3.23-3.29 (2H, m), 3.48 (2H, q, J = 6.3 Hz), 3.76-3.86 (3H, m), 6.94-7.03 (3H, m), 7.07 (1H, t, J = 2.3 Hz), 7.15-7.28 (3H, m), 7.36-7.46 (1H, m).
【０７９１】
実施例２０３
(9S)-9-[4-(3-クロロフェノキシ)フェニル]-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
【０７９２】
A) 4-[(9S)-2,2-ジオキシド-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン-9-イル]フェノール
(9S)-9-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド (13.7 g)および6 M HCl aq. (17.4 mL)のMeOH (350 mL)混合物を60 ℃で2時間攪拌した。室温に冷却後、沈殿物を集め、MeOHで洗浄して標題化合物 (8.20 g)を白色固体として得た。
MS (ESI+), found: 281.0.
【０７９３】
B) (9S)-9-[4-(3-クロロフェノキシ)フェニル]-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
(3-クロロフェニル)ボロン酸 (167 mg)、4-[(9S)-2,2-ジオキシド-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン-9-イル]フェノール (100 mg)、ジアセトキシ銅 (130 mg)、トリエチルアミン (0.248 mL)および粉末4A MS (1.50 g)のDMF (10 mL)混合物を室温で終夜攪拌した。混合物にNH シリカゲルを加え、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー (NH シリカゲル、EtOAc中MeOHで溶出)で精製して標題化合物 (34.0 mg)を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.71-1.80 (3H, m), 2.02 (1H, d, J = 6.1 Hz), 3.24-3.29 (2H, m), 3.48 (2H, q, J = 6.4 Hz), 3.76-3.86 (3H, m), 6.94-7.03 (3H, m), 7.07 (1H, t, J = 2.3 Hz), 7.17-7.28 (3H, m), 7.36-7.45 (1H, m).
Anal. Calcd for C19H19N2O3SCl:C,58.38;H,4.90;N,7.17. Found:C,58.39;H,4.91;N,7.11.
【０７９４】
実施例２０４
8-メトキシ-9-(4-フェノキシフェニル)-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
【０７９５】
A) 4-メトキシ-3-(4-フェノキシフェニル)ピリジン-2-アミン
炭酸ナトリウム (122 mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (33.2 mg)、4-フェノキシフェニルボロン酸 (160 mg)および3-ヨード-4-メトキシピリジン-2-アミン (144 mg)のDME (10 mL)および水 (3 mL)混合物を80 ℃で終夜攪拌した。混合物にシリカゲルを加え、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して標題化合物 (124 mg)を薄黄色固体として得た。
MS (ESI+), found: 293.1.
【０７９６】
B) 8-メトキシ-9-(4-フェノキシフェニル)-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
4-メトキシ-3-(4-フェノキシフェニル)ピリジン-2-アミン (124 mg)のTHF(乾燥) (5 mL)溶液を、NaH (60%、85.0 mg)および2-クロロエタンスルホニルクロリド (0.133 mL)のTHF(乾燥) (5 mL)懸濁液に0 ℃で加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。水およびヘキサンを加え、白色沈殿を形成させた。沈殿物をろ取し、水およびEtOAcで洗浄し、次いでTHF-IPEから結晶化させて標題化合物 (60.0 mg)を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.32-3.39 (2H, m), 3.81 (3H, s), 4.52-4.65 (2H, m), 6.79 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.96 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.05-7.25 (5H, m), 7.36-7.49 (2H, m), 7.87 (1H, d, J = 7.6 Hz).
mp 269-270 ℃
Anal. Calcd for C20H18N2O4S-0.25H2O:C,62.08;H,4.82;N,7.24. Found:C,62.08;H,4.76;N,7.23.
【０７９７】
実施例２０５
8-クロロ-9-(4-フェノキシフェニル)-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
【０７９８】
A) 4-クロロ-3-(4-フェノキシフェニル)ピリジン-2-アミン
炭酸ナトリウム (122 mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (33.2 mg)、4-フェノキシフェニルボロン酸 (160 mg)および4-クロロ-3-ヨードピリジン-2-アミン (146 mg)のDME (10 mL)および水 (3 mL)混合物を80 ℃で終夜攪拌した。混合物にシリカゲルを加え、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して標題化合物 (111 mg)を薄黄色固体として得た。
MS (ESI+), found: 297.1.
【０７９９】
B) 8-クロロ-9-(4-フェノキシフェニル)-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
4-クロロ-3-(4-フェノキシフェニル)ピリジン-2-アミン (124 mg)のTHF(乾燥) (5 mL)溶液を、NaH (60%、84.0 mg)および2-クロロエタンスルホニルクロリド (0.131 mL)のTHF(乾燥) (5 mL)懸濁液に0 ℃で加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。水およびヘキサンを加え、白色沈殿を形成させた。沈殿物をろ取し、水およびEtOAcで洗浄し、次いでTHF-IPEから結晶化させて標題化合物 (60.0 mg)を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.39-3.49 (2H, m), 4.57-4.67 (2H, m), 6.86 (1H, d, J = 7.2 Hz), 6.99-7.25 (7H, m), 7.39-7.49 (2H, m), 7.80 (1H, d, J = 7.6 Hz).
mp 283-284℃
Anal. Calcd for C19H15ClN2O3S-0.25H2O-0.25AcOEt:C,58.11;H,4.27;N,6.78. Found:C,58.26;H,4.08;N,6.81.
【０８００】
実施例２０６
7-フルオロ-9-(4-フェノキシフェニル)-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
【０８０１】
A) 5-フルオロ-3-(4-フェノキシフェニル)ピリジン-2-アミン
炭酸ナトリウム (122 mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (33.2 mg)、4-フェノキシフェニルボロン酸 (160 mg)および3-ブロモ-5-フルオロピリジン-2-アミン (110 mg)のDME (10 mL)および水 (3 mL)混合物を80 ℃で終夜攪拌した。混合物にシリカゲルを加え、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して標題化合物 (132 mg)を薄黄色固体として得た。
MS (ESI+), found: 281.1.
【０８０２】
B) 7-フルオロ-9-(4-フェノキシフェニル)-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
5-フルオロ-3-(4-フェノキシフェニル)ピリジン-2-アミン (124 mg)のTHF(乾燥) (5 mL)溶液をNaH (60%、88.0 mg)および2-クロロエタンスルホニルクロリド (0.139 mL)のTHF(乾燥) (5 mL)懸濁液に0 ℃で加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。水およびヘキサンを加え、白色沈殿を形成させた。沈殿物を集め、水およびEtOAcで洗浄し、次いでEtOAc-EtOHから再結晶して標題化合物 (29.0 mg)を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.41-3.51 (2H, m), 4.57-4.65 (2H, m), 7.00-7.12 (4H, m), 7.15-7.24 (1H, m), 7.38-7.48 (2H, m), 7.60 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.84 (1H, dd, J = 8.3, 3.0 Hz), 8.04-8.14 (1H, m).
mp 91.9-92.0℃
Anal. Calcd for C19H15N2O3SF-1.0H2O:C,58.75;H,4.41;N,7.21. Found:C,58.85;H,4.05;N,6.82.
【０８０３】
実施例２０７
7-メチル-9-(4-フェノキシフェニル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
【０８０４】
A) 5-メチル-3-(4-フェノキシフェニル)ピラジン-2-アミン
炭酸ナトリウム (122 mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (33.2 mg)、4-フェノキシフェニルボロン酸 (160 mg)および3-ブロモ-5-メチルピラジン-2-アミン (108 mg)のDME (10 mL)および水 (3mL)混合物を80 ℃で終夜攪拌した。混合物にシリカゲルを加え、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して標題化合物 (148 mg)を薄黄色固体として得た。
MS (ESI+), found: 278.1.
【０８０５】
B) 7-メチル-9-(4-フェノキシフェニル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
5-メチル-3-(4-フェノキシフェニル)ピラジン-2-アミン (124 mg)のTHF(乾燥) (5 mL)溶液をNaH (60%、89.0 mg)および2-クロロエタンスルホニルクロリド (0.140 mL)のTHF(乾燥) (5 mL)懸濁液に0 ℃で加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。水およびヘキサンを加え、白色沈殿を形成させた。沈殿物を集め、水およびEtOAcで洗浄し、次いでEtOAc-EtOHから再結晶して標題化合物 (86.0 mg)を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.30 (3H, s), 3.46-3.56 (2H, m), 4.54-4.63 (2H, m), 7.01-7.13 (4H, m), 7.16-7.24 (1H, m), 7.39-7.49 (2H, m), 7.57 (1H, s), 7.98-8.07 (2H, m).
mp 92.0-92.5℃.
Anal. Calcd for C19H17N3O3S-0.5H2O:C,60.62;H,4.82;N,11.16. Found:C,60.67;H,4.61;N,10.87.
【０８０６】
実施例２０８
9-[3-クロロ-4-(1-メチルエトキシ)フェニル]-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
【０８０７】
A) 3-(3-クロロ-4-イソプロポキシフェニル)ピリジン-2-アミン
炭酸ナトリウム (760 mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (207 mg)、3-クロロ-4-イソプロポキシフェニルボロン酸 (1.00 g)および3-ブロモピリジン-2-アミン (621 mg)のDME (10 mL)および水 (3mL)混合物を80 ℃で終夜攪拌した。混合物にシリカゲルを加え、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して標題化合物 (770 mg)を薄黄色固体として得た。
MS (ESI+), found: 264.2.
【０８０８】
B) 9-[3-クロロ-4-(1-メチルエトキシ)フェニル]-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
3-(3-クロロ-4-イソプロポキシフェニル)ピリジン-2-アミン (770 mg)のTHF(乾燥) (10 mL)溶液をNaH (60%、586 mg)および2-クロロエタンスルホニルクロリド (0.919 mL)のTHF(乾燥) (10 mL)懸濁液に0 ℃で加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。水およびヘキサンを加え、白色沈殿を形成させた。沈殿物をろ取し、水およびEtOAcで洗浄し、次いでTHF-IPEから結晶化させて標題化合物 (600 mg)を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.32 (6H, d, J = 6.0 Hz), 3.43-3.50 (2H, m), 4.60-4.79 (3H, m), 6.70 (1H, t, J = 7.0 Hz), 7.21 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.44 (1H, dd, J = 8.7, 2.3 Hz), 7.61 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.64 (1H, dd, J = 7.2, 1.9 Hz), 7.77 (1H, dd, J = 6.6, 1.7 Hz).
mp 239-240℃
Anal. Calcd for C16H17N2O3SCl:C,54.46;H,4.86;N,7.94. Found:C,54.28;H,4.86;N,7.86.
【０８０９】
実施例２０９
9-(4-ブトキシフェニル)-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
【０８１０】
A) 3-(4-ブトキシフェニル)ピリジン-2-アミン
炭酸ナトリウム (0.978 g)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (0.267 g)、4-ブトキシフェニルボロン酸 (1.16 g)および3-ブロモピリジン-2-アミン (0.799 g,)のDME (23 mL)および水 (4.6 mL)混合物を80 ℃で終夜攪拌した。混合物にシリカゲルを加え、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して標題化合物 (0.690 g)を薄黄色固体として得た。
MS (ESI+), found: 243.1.
【０８１１】
B) 9-(4-ブトキシフェニル)-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
3-(4-ブトキシフェニル)ピリジン-2-アミン (690 mg)のTHF(乾燥) (5 mL)溶液をNaH (60%、569 mg)および2-クロロエタンスルホニルクロリド (0.893 mL)のTHF(乾燥) (5 mL)懸濁液に0 ℃で加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。水およびヘキサンを加え、白色沈殿を形成させた。沈殿物を集め、水およびEtOAcで洗浄し、次いでIPE-EtOHから再結晶して標題化合物 (502 mg)を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.94 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.38-1.52 (2H, m), 1.65-1.78 (2H, m), 3.39-3.49 (2H, m), 4.01 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.59-4.69 (2H, m), 6.68 (1H, t, J = 7.0 Hz), 6.93-6.99 (2H, m), 7.42-7.49 (2H, m), 7.58 (1H, dd, J = 7.2, 1.5 Hz), 7.73 (1H, dd, J = 6.8, 1.9 Hz).
mp 230-232℃
Anal. Calcd for C17H20N2O3S-0.1IPE:C,61.69;H,6.30;N,8.18. Found:C,61.85;H,6.34;N,8.01.
【０８１２】
実施例２１０
9-(4-フェノキシフェニル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
【０８１３】
A) 3-(4-フェノキシフェニル)ピラジン-2-アミン
テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (0.268 g)を、3-クロロピラジン-2-アミン (1.00 g)、4-フェノキシフェニルボロン酸 (2.15 g)および炭酸ナトリウム (1.64 g)のDME (37.5 mL)および水 (7.5 mL)懸濁液に加え、混合物を80 ℃、N2下で4時間攪拌した。反応混合物に水およびEtOAcを加えた。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して標題化合物 (1.97 g)を白色固体として得た。
MS (ESI+), found: 264.1.
【０８１４】
B) 9-(4-フェノキシフェニル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
3-(4-フェノキシフェニル)ピラジン-2-アミン (1.97 g)のTHF(乾燥) (20 mL)溶液をNaH (60%、1.50 g)および2-クロロエタンスルホニルクロリド (2.35 mL)のTHF(乾燥) (20 mL)懸濁液に0 ℃で加えた。混合物を室温で終夜、次いで80 ℃で4時間攪拌した。室温に冷却後、混合物に水およびEtOAcを加えた。沈殿物をろ取し、水およびEtOAcで洗浄し、次いでEtOH-EtOAcから再結晶して標題化合物 (1.68 g)を薄黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.51-3.60 (2H, m), 4.59-4.67 (2H, m), 7.02-7.14 (4H, m), 7.17-7.24 (1H, m), 7.39-7.48 (2H, m), 7.65-7.76 (2H, m), 7.99-8.07 (2H, m).
Anal. Calcd for C18H15N3O3S-0.5H2O:C,59.66;H,4.45;N,11.59. Found:C,59.50;H,4.33;N,11.40.
【０８１５】
実施例２１１
9-(4-フェノキシフェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
9-(4-フェノキシフェニル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド (96.0 mg)および酸化白金(IV) (15.0 mg)のEtOH (5 mL)混合物を室温、H2下で2.5時間攪拌した。混合物にNH シリカゲルを加え、濃縮し、カラムクロマトグラフィー (NH シリカゲル、EtOAc中MeOHで溶出)で精製し、次いでEtOAc-IPEから再結晶して標題化合物 (32.0 mg)を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.85-2.95 (2H, m), 3.01-3.09 (1H, m), 3.26-3.43 (4H, m), 3.75-3.88 (2H, m), 4.49 (1H, d, J = 4.9 Hz), 6.91-7.06 (4H, m), 7.10-7.20 (1H, m), 7.30-7.45 (4H, m).
Anal. Calcd for C18H19N3O3S-0.2H2O:C,59.88;H,5.42;N,11.64. Found:C,60.13;H,5.52;N,11.46.
【０８１６】
実施例２１２
(9S)-(4-フェノキシフェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
実施例２１３
(9R)-9-(4-フェノキシフェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
9-(4-フェノキシフェニル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド (1.24 g)および酸化白金(IV) (124 mg)のEtOH (20 mL)混合物を室温、H2下で20時間攪拌した。混合物をセライトによって濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をSFC (カラム；CHIRALPAK IC (MB001), 20 mmID x 250 mmL, DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD., 溶出剤；CO2/MeOH = 660/340)で分離して２つの物質(保持時間；短い(510 mg)および保持時間；長い(420 mg))を得た。物質(保持時間；短い)(510 mg)をMeOH-IPEから再結晶して(9S)-(4-フェノキシフェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド (386 mg)を白色固体として得た。物質(保持時間；長い)(420 mg)をMeOH-EtOAcから再結晶して(9R)-9-(4-フェノキシフェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド (149 mg)を白色固体として得た。
(9S)-(4-フェノキシフェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.85-2.93 (2H, m), 3.02-3.11 (1H, m), 3.25-3.31 (2H, m), 3.35-3.42 (2H, m), 3.76-3.86 (2H, m), 4.48 (1H, d, J = 4.5 Hz), 6.93-7.05 (4H, m), 7.11-7.19 (1H, m), 7.32-7.44 (4H, m).
mp 124-125℃
Anal. Calcd for C18H19N3O3S-0.25H2O:C,59.73;H,5.43;N,11.61. Found:C,59.62;H,5.57;N,11.40.
(9R)-9-(4-フェノキシフェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.83-2.94 (2H, m), 3.01-3.10 (1H, m), 3.25-3.31 (2H, m), 3.34-3.43 (2H, m), 3.75-3.87 (2H, m), 4.49 (1H, d, J = 4.5 Hz), 6.93-7.06 (4H, m), 7.11-7.19 (1H, m), 7.31-7.45 (4H, m).
mp 124-125℃
Anal. Calcd for C18H19N3O3S:C,60.49;H,5.36;N,11.76. Found:C,60.25;H,5.56;N,11.60.
【０８１７】
実施例２１４
4-[(9S)-2,2-ジオキシド-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン-9-イル]フェニル トリフルオロメタンスルホネート
4-[(9S)-2,2-ジオキシド-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン-9-イル]フェノール (1.00 g)および炭酸カリウム (1.23 g)のDMF(乾燥)(30 mL)懸濁液にトリフルオロメタンスルホニルクロリド (0.939 mL)を0 ℃で加えた。混合物を0 ℃で5分次いで室温で2時間攪拌した。混合物に水を加え、沈殿物を集めた。固体を水で洗浄し、60℃で減圧乾燥して標題化合物 (1.27 g)を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.69-1.84 (3H, m), 2.01 (1H, dd, J = 8.7, 5.3 Hz), 3.23-3.34 (2H, m), 3.39-3.57 (2H, m), 3.72-3.95 (3H, m), 7.24-7.55 (4H, m).
Anal. Calcd for C14H15N2O5S2F3:C,40.77;H,3.67;N,6.79. Found:C,40.85;H,3.69;N,6.72.
【０８１８】
実施例２１５
(9S)-9-[4-(4-クロロ-2-メチルフェノキシ)フェニル]-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
(4-クロロ-2-メチルフェニル)ボロン酸 (912 mg)、4-[(9S)-2,2-ジオキシド-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン-9-イル]フェノール (500 mg)、ピリジン (3.60 mL)、炭酸セシウム (581 mg)、ジアセトキシ銅 (648 mg)および粉末4A MS (5.00 g)のMeCN (18 mL)混合物を室温で終夜攪拌した。混合物にNH シリカゲルを加え、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー (NH シリカゲル、EtOAc中MeOHで溶出)で精製して標題化合物 (37.0 mg)を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.68-1.80 (3H, m), 1.94-2.07 (1H, m), 2.19 (3H, s), 3.23-3.30 (2H, m), 3.47 (2H, d, J = 5.3 Hz), 3.72-3.87 (3H, m), 6.82-6.96 (3H, m), 7.16-7.29 (3H, m), 7.38-7.46 (1H, m).
192-193 ℃
Anal. Calcd for C20H21N2O3SCl:C,59.33;H,5.23;N,6.92. Found:C,59.09;H,5.30;N,6.67.
【０８１９】
実施例２１６
(9S)-9-[4-(3,4-ジメチルフェノキシ)フェニル]-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
(3,4-ジメチルフェニル)ボロン酸 (802 mg)、4-[(9S)-2,2-ジオキシド-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン-9-イル]フェノール (500 mg)、ピリジン (3.60 mL)、炭酸セシウム (581 mg)、ジアセトキシ銅 (648 mg)および粉末4A MS (5.00 g)のMeCN (18 mL)混合物を室温で終夜攪拌した。混合物にNH シリカゲルを加え、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー (NH シリカゲル、EtOAc中MeOHで溶出)で精製し、次いでEtOAcから再結晶して標題化合物 (40.0 mg)を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.69-1.79 (3H, m), 1.96-2.05 (1H, m), 2.20 (6H, s), 3.24-3.30 (2H, m), 3.43-3.51 (2H, m), 3.69-3.88 (3H, m), 6.75 (1H, dd, J = 8.1, 2.8 Hz), 6.83-6.92 (3H, m), 7.09-7.21 (3H, m).
mp 170-171 ℃
Anal. Calcd for C21H24N2O3S-0.1H2O:C,65.29;H,6.31;N,7.25. Found:C,65.18;H,6.29;N,7.14.
【０８２０】
実施例２１７
(9R)-9-[4-(4-エチルフェノキシ)フェニル]-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
(4-エチルフェニル)ボロン酸 (1.34 g)、(9R)-9-(4-ヒドロキシフェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド (500 mg)、ジアセトキシ銅 (648 mg)、トリエチルアミン (1.24 mL)および粉末4A MS (1.50 g)のDMF (20 mL)混合物を室温で終夜攪拌した。混合物にNH シリカゲルを加え、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー (NH シリカゲル、EtOAc中MeOHで溶出)で精製し、次いでEtOAc-IPEから再結晶して標題化合物 (53.0 mg)を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.18 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.67-1.81 (3H, m), 1.93-2.07 (1H, m), 2.59 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.24-3.29 (2H, m), 3.47 (2H, dq, J = 12.3, 6.4 Hz), 3.70-3.88 (3H, m), 6.86-6.99 (4H, m), 7.14-7.27 (4H, m).
mp 152-153 ℃
Anal. Calcd for C21H24N2O3S:C,65.60;H,6.29;N,7.29. Found:C,65.48;H,6.30;N,7.21.
【０８２１】
実施例２１８
(9S)-9-[4-(4-エチルフェノキシ)フェニル]-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
(4-エチルフェニル)ボロン酸 (802 mg)、4-[(9S)-2,2-ジオキシド-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン-9-イル]フェノール (500 mg)、ピリジン (3.60 mL)、炭酸セシウム (581 mg)、ジアセトキシ銅 (648 mg)および粉末4A MS (5.00 g)のMeCN (18 mL)混合物を室温で終夜攪拌した。混合物にNH シリカゲルを加え、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー (NH シリカゲル、EtOAc中MeOHで溶出)で精製し、次いでEtOAcから再結晶して標題化合物 (132 mg)を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.18 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.69-1.80 (3H, m), 1.95-2.03 (1H, m), 2.59 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.24-3.30 (2H, m), 3.43-3.53 (2H, m), 3.72-3.85 (3H, m), 6.87-6.98 (4H, m), 7.15-7.25 (4H, m).
mp 156-157 ℃
Anal. Calcd for C21H24N2O3S:C,65.60;H,6.29;N,7.29. Found:C,65.39;H,6.30;N,7.17.
【０８２２】
実施例２１９
(9S)-9-[4-(3-メトキシフェノキシ)フェニル]-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
(3-メトキシフェニル)ボロン酸 (813 mg)、4-[(9S)-2,2-ジオキシド-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン-9-イル]フェノール (500 mg)、ピリジン (3.60 mL)、炭酸セシウム (581 mg)、ジアセトキシ銅 (648 mg)および粉末4A MS (5.00 g)のMeCN (18 mL)混合物を室温で終夜攪拌した。混合物にNH シリカゲルを加え、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー (NH シリカゲル、EtOAc中MeOHで溶出)で精製し、次いでEtOAcから再結晶して標題化合物 (80.0 mg)を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.74 (3H, d, J = 3.4 Hz), 1.95-2.06 (1H, m), 3.23-3.31 (2H, m), 3.42-3.54 (2H, m), 3.71-3.87 (6H, m), 6.52-6.62 (2H, m), 6.69-6.75 (1H, m), 6.88-7.04 (2H, m), 7.11-7.37 (3H, m).
mp 139-140 ℃
Anal. Calcd for C20H22N2O4S:C,62.16;H,5.74;N,7.25. Found:C,62.05;H,5.75;N,7.18.
【０８２３】
実施例２２０
(9S)-9-(2'-クロロビフェニル-4-イル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (16.0 mg)を、(2-クロロフェニル)ボロン酸 (76.0 mg)、4-[(9S)-2,2-ジオキシド-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン-9-イル]フェニル トリフルオロメタンスルホネート (100 mg)および炭酸ナトリウム (51.4 mg)のEtOH (3 mL)、水 (1.5 mL)およびDMF(乾燥) (2 mL)混合物に加えた。混合物を50 ℃、窒素下で19時間攪拌した。シリカゲルを加え、揮発物を減圧除去した。シリカゲル上に担持した混合物をカラムクロマトグラフィー (NH シリカゲル、EtOAc中MeOHで溶出)で精製した。残渣をMeCN/DMSO 4700/300 μMに溶解し、これを分取HPLC (C18、0.1% TFA含有アセトニトリル中水で溶出)で精製した。所望のフラクションをsat. NaHCO3aq.で中和し、EtOAcで抽出し、食塩水で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をMeCN-THF/ヘキサンから結晶化させて標題化合物 (38.4 mg)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.66-1.88 (3H, m), 1.93-2.19 (1H, m), 3.41-3.65 (2H, m), 3.68-4.02 (3H, m), 7.28-7.35 (2H, m), 7.37-7.46 (5H, m), 7.51-7.65 (1H, m).２つのプロトンのピークは水に隠れていた。
【０８２４】
実施例２２１
実施例220と同様の方法により実施例221の化合物を製造した。
【０８２５】
実施例２２２
9-{4-[(E)-2-フェニルエテニル]フェニル}-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
【０８２６】
A) (E)-3-(4-スチリルフェニル)ピリジン-2-アミン
Pd(dppf)Cl2 (0.141 g)を、(E)-1-ブロモ-4-スチリルベンゼン (1.00 g)、酢酸カリウム (1.14 g)および4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-オクタメチル-2,2’-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン) (1.03 g)のDMF(乾燥) (10 mL)混合物に加えた。混合物を90 ℃、窒素下で12時間攪拌した。不溶固体をセライトパッドを通して濾去した(EtOAcで溶出)。有機層を分離し、水および食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。活性炭粉末およびシリカゲルを加え、混合物を振とうし、超音波処理し、シリカゲル/セライトパッドを通してろ過し(EtOAcで溶出)、減圧濃縮して粗(E)-4,4,5,5-テトラメチル-2-(4-スチリルフェニル)-1,3,2-ジオキサボロランを得た。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (0.186 g)を、3-ブロモピリジン-2-アミン (0.557 g)、調製した(E)-4,4,5,5-テトラメチル-2-(4-スチリルフェニル)-1,3,2-ジオキサボロランおよび炭酸ナトリウム (1.02 g)のDME (20 mL)および水 (4 mL)懸濁液に加え、混合物を80 ℃、窒素下で終夜攪拌した。シリカゲルを加え、揮発物を減圧除去した。シリカゲル上に担持した混合物をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して標題化合物 (532 mg)を薄黄色固体として得た。
MS (ESI+), found: 273.1.
【０８２７】
B) 9-{4-[(E)-2-フェニルエテニル]フェニル}-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
2-クロロエタンスルホニルクロリド (0.410 mL)を、NaH (60%、390 mg)のTHF(乾燥) (8 mL)混合物に窒素流下、0 ℃で加えた。混合物を0 ℃で5分攪拌した。(E)-3-(4-スチリルフェニル)ピリジン-2-アミン (531 mg)のTHF(乾燥) (20 mL)混合物を滴下し、混合物を室温、雰囲気下で終夜攪拌した。混合物を水で 0 ℃でクエンチした。水、EtOAcおよびTHFを加え、不溶物質をろ取した。固体をDMSO-EtOHから結晶化させて標題化合物 (340 mg)をわずかに薄黄色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.42-3.53 (2H, m), 4.59-4.72 (2H, m), 6.72 (1H, t, J = 7.0 Hz), 7.22-7.44 (5H, m), 7.51-7.70 (7H, m), 7.78 (1H, dd, J = 6.6, 1.3 Hz).
【０８２８】
実施例２２３
(9S)-9-(4'-クロロビフェニル-4-イル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (16.0 mg)を、(4-クロロフェニル)ボロン酸 (76.0 mg)、4-[(9S)-2,2-ジオキシド-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン-9-イル]フェニル トリフルオロメタンスルホネート (100 mg)および炭酸ナトリウム (51.4 mg)のEtOH (3 mL)、水 (1.5 mL)およびDMF(乾燥) (2 mL)混合物に加えた。混合物を50 ℃、窒素下で16時間攪拌した。シリカゲルを加え、揮発物を減圧除去した。シリカゲル上に担持した混合物をカラムクロマトグラフィー (NH シリカゲル、EtOAc中MeOHで溶出)で精製した。残渣をMeCN-THF/IPEから結晶化させて標題化合物 (26.7 mg)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.67-1.87 (3H, m), 1.91-2.13 (1H, m), 3.26-3.29 (2H, m), 3.41-3.60 (2H, m), 3.75-3.92 (3H, m), 7.31 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.51 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.61 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.70 (2H, d, J = 8.3 Hz).
【０８２９】
実施例２２４
実施例223と同様の方法により実施例224の化合物を製造した。
【０８３０】
実施例２２５
(9S)-9-(4'-クロロ-3'-フルオロビフェニル-4-イル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (16.0 mg)を、(4-クロロ-3-フルオロフェニル)ボロン酸 (85.0 mg)、4-[(9S)-2,2-ジオキシド-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン-9-イル]フェニル トリフルオロメタンスルホネート (100 mg)および炭酸ナトリウム (51.4 mg)のEtOH (3 mL)、水 (1.5 mL)およびDMF(乾燥) (2 mL)混合物に加えた。混合物を50 ℃、窒素下で16時間攪拌した。シリカゲルを加え、揮発物を減圧除去した。シリカゲル上に担持した混合物をカラムクロマトグラフィー (NH シリカゲル、EtOAc中MeOHで溶出)で精製し、濃縮した。残渣をMeCN/DMSO 1900/100 μMに溶解し、これを分取HPLC (C18、0.1% TFA含有アセトニトリル中水で溶出)で精製した。所望のフラクションをsat. NaHCO3 aq.で中和し、EtOAcで抽出し、食塩水で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して標題化合物 (5.00 mg)を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.81-2.03 (3H, m), 2.10-2.22 (1H, m), 3.27-3.34 (2H, m), 3.41-3.56 (2H, m), 3.86-4.02 (3H, m), 7.24 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.28-7.36 (2H, m), 7.39-7.53 (3H, m).
【０８３１】
実施例２２６
(9S)-9-(3'-クロロ-4'-フルオロビフェニル-4-イル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (16 mg)を、(3-クロロ-4-フルオロフェニル)ボロン酸 (85 mg)、4-[(9S)-2,2-ジオキシド-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン-9-イル]フェニル トリフルオロメタンスルホネート (100 mg)および炭酸ナトリウム (51.4 mg)のEtOH (3 mL)、水 (1.5 mL)およびDMF(乾燥) (2 mL)混合物に加えた。混合物を50 ℃、窒素下で16時間攪拌した。シリカゲルを加え、揮発物を減圧除去した。シリカゲル上に担持した混合物をカラムクロマトグラフィー (NH シリカゲル、EtOAc中MeOHで溶出)で精製した。残渣をMeCN/DMSO 2500/300 μMに溶解し、これを分取HPLC (C18、0.1% TFA含有アセトニトリル中水で溶出)で精製した。所望のフラクションをsat. NaHCO3 aq.で中和し、EtOAcで抽出し、食塩水で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して標題化合物 (20 mg)を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.81-2.03 (3H, m), 2.08-2.24 (1H, m), 3.27-3.34 (2H, m), 3.41-3.57 (2H, m), 3.86-4.03 (3H, m), 7.15-7.25 (3H, m), 7.40 (1H, ddd, J = 8.7, 4.5, 2.3 Hz), 7.44-7.49 (2H, m), 7.57 (1H, dd, J = 6.8, 2.3 Hz).
【０８３２】
実施例２２７
(9S)-9-[4-(3,4,5-トリフルオロフェノキシ)フェニル]-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
(3,4,5-トリフルオロフェニル)ボロン酸 (1882 mg)、4-[(9S)-2,2-ジオキシド-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン-9-イル]フェノール (1000 mg)、ピリジン (7.21 mL)、炭酸セシウム (1162 mg)、ジアセトキシ銅 (1296 mg)および粉末4A MS (10.0 g)のMeCN (36 mL)混合物を室温で終夜攪拌した。混合物にNH シリカゲルを加え、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー (NH シリカゲル、EtOAc中MeOHで溶出)で精製し、次いでEtOAcから再結晶して標題化合物 (196 mg)を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.65-1.83 (3H, m), 1.90-2.09 (1H, m), 3.23-3.28 (2H, m), 3.39-3.57 (2H, m), 3.71-3.90 (3H, m), 6.95-7.13 (4H, m), 7.19-7.34 (2H, m).
mp 180-181 ℃.
Anal. Calcd for C19H17N2O3SF3:C,55.60;H,4.18;N,6.83. Found:C,55.66;H,4.22;N,6.68.
【０８３３】
実施例２２８
(9S)-9-[4-(4-ブロモフェノキシ)フェニル]-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
ジアセトキシ銅 (648 mg)を、ピリジン(0.433 mL)、(4-ブロモフェニル)ボロン酸 (1075 mg)、炭酸セシウム (581 mg)および4-[(9S)-2,2-ジオキシド-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン-9-イル]フェノール (500 mg)のMeCN (35 mL)混合物に加えた。混合物を室温、乾燥雰囲気下(無水塩化カルシウム管)で19時間攪拌した。不溶薄青色沈殿物をセライトパッドを通して濾去した(EtOAcで溶出)。濾液にシリカゲルを加え、揮発物を減圧除去した。シリカゲル上に担持した混合物をカラムクロマトグラフィー (NH シリカゲル、EtOAc中MeOHで溶出)で精製し、減圧濃縮した。残渣をTHF/IPEから結晶化させて標題化合物 (50.6 mg)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.66-1.82 (3H, m), 1.93-2.11 (1H, m), 3.25-3.29 (2H, m), 3.41-3.54 (2H, m), 3.74-3.86 (3H, m), 6.94-7.04 (4H, m), 7.24 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.51-7.59 (2H, m).
【０８３４】
実施例２２９
9-[4-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
9-(4-ヒドロキシフェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド (736 mg)およびN-ベンジル-N,N-ジエチルエタンアミニウムクロリドム (59.8 mg)のTHF(乾燥) (20 mL)および8N NaOH aq. (3.28 mL)混合物を室温、CHF2Cl雰囲気下で終夜攪拌した。Et2Oを加え、水相を分離した。次いで、EtOAcを加え、抽出した有機層を食塩水で洗浄し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (NH シリカゲル、EtOAc中MeOHで溶出)で精製した。残渣をTHF/ヘキサンから結晶化させて標題化合物 (22.5 mg)を無色結晶として得た。
【０８３５】
実施例２３０
9-[4-(1,1-ジフルオロエチル)フェニル]-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
9-[4-(1,1-ジフルオロエチル)フェニル]-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシドのラセミ体(45 mg)をHPLC (カラム：CHIRALPAK AD (AK001)、50 mmID×500 mmL、ダイセル化学工業製、移動相：メタノール/ジエチルアミン=1000/1)にて分取し、保持時間の小さい方の標題化合物 (20 mg)を得た。THFおよびジイソプロピルエーテルから結晶化し、白色固体を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.70-1.81 (3H, m), 1.85-2.09 (4H, m), 3.24-3.29 (2H, m), 3.43-3.55 (2H, m), 3.72-3.91 (3H, m), 7.32 (2H, d, J = 7.6 Hz), 7.50 (2H, d, J = 7.6 Hz).
【０８３６】
実施例２３１
9-[4-(1,1-ジフルオロエチル)フェニル]-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
9-[4-(1,1-ジフルオロエチル)フェニル]-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシドのラセミ体(45 mg)をHPLC (カラム：CHIRALPAK AD (AK001)、50 mmID×500 mmL、ダイセル化学工業製、移動相：メタノール/ジエチルアミン=1000/1)にて分取し、保持時間の大きい方の標題化合物 (21 mg)を得た。THFおよびジイソプロピルエーテルから結晶化し、白色固体を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.64-1.83 (3H, m), 1.85-2.09 (4H, m), 3.24-3.30 (2H, m), 3.39-3.61 (2H, m), 3.73-3.93 (3H, m), 7.32 (2H, d, J = 7.6 Hz), 7.50 (2H, d, J = 7.6 Hz).
【０８３７】
実施例２３２
9-{4-[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル}-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
9-{4-[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル}-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシドのラセミ体(255 mg)をSFC (カラム：CHIRALPAK IC (MB001)、20 mmID×250 mmL、ダイセル化学工業製、移動相：二酸化炭素/アセトニトリル/メタノール=770/115/115)にて分取し、保持時間の小さい方の標題化合物 (115 mg)を白色固体として得た。THFおよびジイソプロピルエーテルから結晶化し、白色固体を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.64-1.83 (3H, m), 1.93-2.09 (1H, m), 3.25-3.29 (2H, m), 3.39-3.57 (2H, m), 3.74-3.90 (3H, m), 7.03-7.18 (4H, m), 7.29 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.74 (2H, d, J = 8.7 Hz).
mp 174-176 ℃.
Anal. Calcd for C20H19N2O3SF3:C,56.60;H,4.51;N,6.60. Found:C,56.51;H,4.59;N,6.43.
【０８３８】
実施例２３３
9-{4-[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル}-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
9-{4-[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル}-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシドのラセミ体(255 mg)をSFC (カラム：CHIRALPAK IC (MB001)、20 mmID×250 mmL、ダイセル化学工業製、移動相：二酸化炭素/アセトニトリル/メタノール=770/115/115)にて分取し、保持時間の大きい方の標題化合物 (120 mg)を白色固体として得た。THFおよびジイソプロピルエーテルから結晶化し、白色固体を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.70-1.82 (3H, m), 1.95-2.09 (1H, m), 3.26-3.29 (2H, m), 3.39-3.55 (2H, m), 3.75-3.87 (3H, m), 7.03-7.18 (4H, m), 7.29 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.74 (2H, d, J = 8.7 Hz).
mp 177-179 ℃.
Anal. Calcd for C20H19N2O3SF3:C,56.60;H,4.51;N,6.60. Found:C,56.53;H,4.53;N,6.50.
【０８３９】
実施例２３４
9-{4-[4-(1,1-ジフルオロエチル)フェノキシ]フェニル}-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
9-{4-[4-(1,1-ジフルオロエチル)フェノキシ]フェニル}-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシドのラセミ体(45.0 mg)をHPLC (カラム：CHIRALPAK AD (AK001)、50 mmID×500 mmL、ダイセル化学工業製、移動相：イソプロパノール/ジエチルアミン=1000/1)にて分取し、保持時間の小さい方の標題化合物 (20.0 mg)を得た。THFおよびジイソプロピルエーテルから結晶化し、白色固体を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.68-1.82 (3H, m), 1.86-2.12 (4H, m), 3.26-3.29 (2H, m), 3.39-3.59 (2H, m), 3.66-3.93 (3H, m), 6.95-7.11 (4H, m), 7.25 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.57 (2H, d, J = 8.7 Hz).
mp 153-154 ℃.
【０８４０】
実施例２３５
9-{4-[4-(1,1-ジフルオロエチル)フェノキシ]フェニル}-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
9-{4-[4-(1,1-ジフルオロエチル)フェノキシ]フェニル}-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシドのラセミ体(45.0 mg)をHPLC (カラム：CHIRALPAK AD (AK001)、50 mmID×500 mmL、ダイセル化学工業製、移動相：イソプロパノール/ジエチルアミン=1000/1)にて分取し、保持時間の大きい方の標題化合物 (22.0 mg)を得た。THFおよびジイソプロピルエーテルから結晶化し、白色固体を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.61-1.82 (3H, m), 1.86-2.12 (4H, m), 3.23-3.29 (2H, m), 3.38-3.58 (2H, m), 3.69-3.91 (3H, m), 6.95-7.12 (4H, m), 7.25 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.57 (2H, d, J = 8.7 Hz).
mp 154-155 ℃.
【０８４１】
実施例２３６
(9S)-9-[4-(3-フルオロ-5-メチルフェノキシ)フェニル]-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
(3-フルオロ-5-メチルフェニル)ボロン酸 (824 mg)、4-[(9S)-2,2-ジオキシド-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン-9-イル]フェノール (500 mg)、ピリジン (3.60 mL)、炭酸セシウム (581 mg)、酢酸銅(II) (648 mg)および粉末4A MS (5.0 g)のMeCN (18 mL)混合物を室温で終夜攪拌した。混合物にNH シリカゲルを加え、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー (NH シリカゲル、ヘキサン中EtOAc、次いでEtOAc中MeOHで溶出)で精製し、次いでEtOAcから再結晶して標題化合物 (267 mg)を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.69-1.83 (3H, m), 1.95-2.07 (1H, m), 2.29 (3H, s), 3.23-3.30 (2H, m), 3.42-3.55 (2H, m), 3.74-3.90 (3H, m), 6.61-6.71 (2H, m), 6.81 (1H, dd, J = 9.7, 2.1 Hz), 6.95-7.03 (2H, m), 7.13-7.33 (2H, m).
mp 158-159 ℃
Anal. Calcd for C20H21N2O3SF:C,61.84;H,5.45;N,7.21. Found:C,61.64;H,5.41;N,7.03.
【０８４２】
実施例２３７
9-(5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-イルオキシ)-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
実施例１５と同様の方法により標題化合物を得た。
【０８４３】
実施例２３８
9-(5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-イルオキシ)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
実施例５９および６０と同様の方法により標題化合物を得た。
【０８４４】
実施例２３９
9-[4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル]-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
実施例１４と同様の方法により標題化合物を得た。
【０８４５】
実施例２４０
9-[(2,2,3,3-テトラフルオロ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)オキシ]-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
実施例１５と同様の方法により標題化合物を得た。
【０８４６】
実施例２４１
9-{[7-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ナフタレン-2-イル]オキシ}-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
A) 7-[(2-アミノピリジン-3-イル)オキシ]ナフタレン-2-オール
実施例１５の工程Aと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (API+), found: 253.1
【０８４７】
B) 3-{[7-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ナフタレン-2-イル]オキシ}ピリジン-2-アミン
水素化ナトリウム（60%、116 mg）、7-[(2-アミノピリジン-3-イル)オキシ]ナフタレン-2-オール（477 mg）および脱水THF（10 mL）の混合物に、2,2,2-トリフルオロエチル 4-メチルベンゼンスルホナート（370 mg）および脱水THF（5 mL）の混合物を室温で加えた。反応混合物を70℃で週末にかけて撹拌した後、DMSO（10.00 mL）を加えて120℃で1時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製して標題化合物（82 mg）を淡黄色粘稠物として得た。
MS (API+), found: 335.0
C) 9-{[7-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ナフタレン-2-イル]オキシ}-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
実施例１４の工程Bと同様の方法により標題化合物を得た。
【０８４８】
実施例２４２
9-[4-(1-メチルプロポキシ)フェニル]-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
実施例６６と同様の方法により標題化合物を得た。
【０８４９】
実施例２４３
9-[4-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-8-イルオキシ)フェニル]-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
実施例６６と同様の方法により標題化合物を得た。
【０８５０】
実施例２４４
4-[4-(2,2-ジオキシド-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン-9-イル)フェノキシ]シクロヘキサノン
9-[4-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-8-イルオキシ)フェニル]-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド（130 mg）、1M塩酸（15 mL）および脱水THF（15 mL）の混合液を室温で8時間撹拌した。反応混合物を1M水酸化ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をジエチルエーテルで洗浄して標題化合物（109mg）を淡黄色固体として得た。
【０８５１】
実施例２４５
9-(4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}フェニル)-7-クロロ-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
実施例１４の工程Bと同様の方法により標題化合物を得た。
【０８５２】
実施例２４６
9-{4-[(6-メチルピリジン-2-イル)オキシ]フェニル}-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
実施例７６と同様の方法により標題化合物を得た。
【０８５３】
実施例２４７
9-{4-[(5-クロロピリジン-2-イル)オキシ]フェニル}-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
実施例７６と同様の方法により標題化合物を得た。
【０８５４】
実施例２４８
9-(4-{[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]オキシ}フェニル)-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
実施例７６と同様の方法により標題化合物を得た。
【０８５５】
実施例２４９
7-クロロ-9-{4-[(6-メチルピリジン-2-イル)オキシ]フェニル}-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
実施例７６と同様の方法により標題化合物を得た。
【０８５６】
実施例２５０
9-(4-{[3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]オキシ}フェニル)-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
実施例７６と同様の方法により標題化合物を得た。
【０８５７】
実施例２５１
7-クロロ-9-[4-(テトラヒドロフラン-2-イルメトキシ)フェニル]-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
実施例66と同様の方法により標題化合物を得た。
【０８５８】
実施例２５２
7-クロロ-9-[4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)フェニル]-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
実施例66と同様の方法により標題化合物を得た。
【０８５９】
実施例２５３
7-クロロ-9-[4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメトキシ)フェニル]-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
実施例66と同様の方法により標題化合物を得た。
【０８６０】
実施例２５４
9-(4-{[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]オキシ}フェニル)-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
実施例79と同様の方法により標題化合物を得た。
【０８６１】
実施例２５５
9-(4-{[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]オキシ}フェニル)-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
実施例79と同様の方法により標題化合物を得た。
【０８６２】
実施例２５６
7-クロロ-9-(4-{[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]オキシ}フェニル)-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
実施例79と同様の方法により標題化合物を得た。
【０８６３】
実施例２５７
9-(4-{[2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル]オキシ}フェニル)-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
実施例79と同様の方法により標題化合物を得た。
【０８６４】
実施例２５８
9-(5-フェノキシピリジン-2-イル)-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
A) 5-ブロモ-2,3'-ビピリジン-2'-アミン
n-ブチルリチウム (ヘキサン中1.6 M、48.3 mL)を、N1,N1,N2,N2-テトラメチルエタン-1,2-ジアミン (8.08 g)およびtert-ブチル ピリジン-2-イルカルバメート (5 g)のTHF(乾燥) (50 mL)溶液に-78℃で滴下した。混合物を0℃、N2下で2時間攪拌した。混合物にトリイソプロピルボレート(16.95 g)を-78℃で加えた。混合物を0℃、N2下で30分攪拌した。混合物をsat. NH4Cl aq.で0℃でクエンチし、Et2Oを加えて黄色沈殿物(11.68 g、含水)を得た。炭酸カリウム (438 mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (61.0 mg)、2,5-ジブロモピリジン (250 mg)および沈殿物(250 mg)のトルエン (10 mL)およびMeOH (5 mL)混合物を80℃、N2下で終夜攪拌した。NH シリカゲルを加え、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (NH シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して標題化合物 (132 mg)を黄色固体として得た。
MS (API+), found: 250.0
【０８６５】
B) 9-(5-フェノキシピリジン-2-イル)-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
標題化合物を、実施例79の手順に従って合成した。
【０８６６】
実施例２５９
9-(4-{[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]オキシ}フェニル)-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
実施例79と同様の方法により標題化合物を得た。
【０８６７】
実施例２６０
7-クロロ-9-(4-{[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]オキシ}フェニル)-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
実施例79と同様の方法により標題化合物を得た。
【０８６８】
実施例２６１
9-[4-(シクロヘキシルオキシ)フェニル]-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
実施例98と同様の方法により、9-[4-(シクロヘキシルオキシ)フェニル]-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシドから標題化合物(48.0 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.23-1.53 (6H, m), 1.72-2.14 (8H, m), 3.20-3.37 (2H, m), 3.37-3.53 (2H, m), 3.82 (1H, t, J = 5.1 Hz), 3.91 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.08-4.30 (1H, m), 6.84 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.04 (2H, d, J = 8.3 Hz).
【０８６９】
実施例２６２
9-{4-[3-(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル}-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
実施例98と同様の方法により、9-{4-[3-(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル}-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシドから標題化合物(36.5 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.72-1.83 (3H, m), 1.95-2.10 (1H, m), 3.25-3.27 (2H, m), 3.44-3.56 (2H, m), 3.76-3.88 (3H, m), 7.04 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.24-7.36 (4H, m), 7.47-7.53 (1H, m), 7.58-7.66 (1H, m).
【０８７０】
実施例２６３
9-[4-(ピリジン-2-イルオキシ)フェニル]-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
2-クロロピリジン (0.132 mL)を、4-(2,2-ジオキシド-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン-9-イル)フェノール (300 mg)および炭酸カリウム (390 mg)のDMSO (6 mL)溶液に加えた。混合物を120 ℃、窒素下で終夜攪拌した。混合物を水でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、水および食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (NH シリカゲル、EtOAc中MeOHで溶出)で精製した。残渣をTHF-IPEから結晶化させて標題化合物 (3.3 mg)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.37-3.45 (2H, m), 4.63-4.71 (2H, m), 6.54-6.63 (1H, m), 6.90-7.05 (2H, m), 7.12-7.23 (2H, m), 7.30-7.37 (1H, m), 7.51 (1H, dd, J = 7.0, 1.7 Hz), 7.60-7.76 (3H, m), 8.22 (1H, dd, J = 4.5, 2.3 Hz).
【０８７１】
実施例２６４
実施例88と同様の方法により実施例264の化合物を製造した。
【０８７２】
実施例２６５
9-[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル]-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
実施例98と同様の方法により、9-[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル]-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシドから標題化合物(49.7 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.66-1.79 (3H, m), 1.93-2.04 (1H, m), 3.23-3.28 (2H, m), 3.41-3.52 (2H, m), 3.70-3.76 (1H, m), 3.78-3.87 (2H, m), 4.74 (2H, q, J = 8.8 Hz), 6.99 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.16 (2H, d, J = 8.7 Hz).
【０８７３】
実施例２６６
9-{4-[2-(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル}-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
【０８７４】
A) 3-(4-(2-(トリフルオロメチル)フェノキシ)フェニル)ピリジン-2-アミン
実施例85の工程Aと同様の方法により、4-(2-アミノピリジン-3-イル)フェノール (400 mg) および1-ヨード-2-(トリフルオロメチル)ベンゼン (701 mg) から標題化合物 (206 mg)を得た。
MS (ESI+), found: 331.0.
【０８７５】
B) 9-{4-[2-(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル}-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
実施例85の工程Bと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.41-3.51 (2H, m), 4.59-4.72 (2H, m), 6.71 (1H, t, J = 7.0 Hz), 7.03-7.12 (2H, m), 7.17 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.31-7.43 (1H, m), 7.54-7.60 (2H, m), 7.62-7.72 (2H, m), 7.75-7.86 (2H, m).
【０８７６】
実施例２６７〜２６９
実施例88と同様の方法により実施例267〜269の化合物を製造した。
【０８７７】
実施例２７０
9-[4-(2-メトキシフェノキシ)フェニル]-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
【０８７８】
A) 3-(4-(2-メトキシフェノキシ)フェニル)ピリジン-2-アミン
実施例85の工程Aと同様の方法により、4-(2-アミノピリジン-3-イル)フェノール (500 mg) および1-ヨード-2-メトキシベンゼン (754 mg) から標題化合物 (113.4 mg)を得た。
MS (ESI+), found: 293.3.
【０８７９】
B) 9-[4-(2-メトキシフェノキシ)フェニル]-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
実施例85の工程Bと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.41-3.50 (2H, m), 3.77 (3H, s), 4.60-4.67 (2H, m), 6.66-6.72 (1H, m), 6.83 (2H, d, J = 8.7 Hz), 6.96-7.29 (4H, m), 7.46 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.59 (1H, dd, J = 7.2, 1.9 Hz), 7.75 (1H, dd, J = 6.8, 1.5 Hz).
【０８８０】
実施例２７１
実施例88と同様の方法により実施例271の化合物を製造した。
【０８８１】
実施例２７２
9-[(4-シクロペンチルフェノキシ)メチル]-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
【０８８２】
A) 3-((4-シクロペンチルフェノキシ)メチル)ピリジン-2-アミン
ジイソプロピルアゾジカルボキシレート (0.714 mL)を、トリフェニルホスフィン (951 mg)、(2-アミノピリジン-3-イル)メタノール (300 mg)および4-シクロペンチルフェノール (392 mg)のTHF(乾燥) (20 mL)溶液に室温で加え、混合物を20時間攪拌した。揮発物をシリカゲルを用いて減圧除去した。シリカ担持した混合物をカラムクロマトグラフィー (１回目；NH-シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出、２回目；シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)精製して標題化合物 (55.4 mg)を白色粉末として得た。
MS (ESI+), found: 269.1.
【０８８３】
B) 9-[(4-シクロペンチルフェノキシ)メチル]-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
実施例85の工程Bと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.38-1.81 (6H, m), 1.87-2.05 (2H, m), 2.82-2.99 (1H, m), 3.42-3.55 (2H, m), 4.56-4.72 (2H, m), 4.85 (2H, s), 6.68 (1H, t, J = 6.8 Hz), 6.90 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.17 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.67 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.76 (1H, d, J = 5.7 Hz).
【０８８４】
実施例２７３
実施例186と同様の方法により実施例273の化合物を製造した。
【０８８５】
実施例２７４
実施例88と同様の方法により実施例274の化合物を製造した。
【０８８６】
実施例２７５
実施例92と同様の方法により実施例275の化合物を製造した。
【０８８７】
実施例２７６
9-[(3-クロロベンジル)オキシ]-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
【０８８８】
A) 3-(3-クロロベンジルオキシ)ピリジン-2-アミン
2-アミノピリジン-3-オール (500 mg)およびDMF(乾燥) (15 mL)の混合物にNaH (60%、200 mg)を室温で加え、混合物を室温で20分攪拌した。1-(ブロモメチル)-3-クロロベンゼン (933 mg)を加え、混合物を同温度で1時間攪拌した。水およびEtOAcを加え、抽出した有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して標題化合物 (1.01 g)を茶色結晶性固体として得た。
MS (ESI+), found: 235.1.
【０８８９】
B) 9-[(3-クロロベンジル)オキシ]-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
実施例85の工程Bと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.39-3.47 (2H, m), 4.52-4.66 (2H, m), 5.12 (2H, s), 6.56 (1H, dd, J = 7.6, 6.8 Hz), 7.13 (1H, dd, J = 7.7, 1.3 Hz), 7.31-7.58 (5H, m).
【０８９０】
実施例２７７
9-{[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
【０８９１】
A) 9-{[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
実施例276と同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+), found: 427.1.
【０８９２】
B) 9-{[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
実施例98と同様の方法により、9-{[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシドから標題化合物(61.4 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.63-2.05 (4H, m), 3.20-3.27 (2H, m), 3.35-3.44 (2H, m), 3.64-3.79 (2H, m), 4.02 (1H, t, J = 4.5 Hz), 4.77-5.03 (2H, m), 7.96-8.11 (3H, m).
【０８９３】
実施例２７８
7-メチル-9-(3-フェノキシアゼチジン-1-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
【０８９４】
A) 5-メチル-3-(3-フェノキシアゼチジン-1-イル)ピラジン-2-アミン
炭酸カリウム (18.53 mg)を、3-フェノキシアゼチジン (20 mg)および3-ブロモ-5-メチルピラジン-2-アミン (25 mg)のDMF(乾燥) (1 mL)混合物に加えた。混合物を120 ℃で4時間攪拌した。水およびEtOAcを加え、抽出した有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して標題化合物 (12 mg)白色固体として得た。
MS (ESI+), found: 257.1.
【０８９５】
B) 7-メチル-9-(3-フェノキシアゼチジン-1-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
実施例85の工程Bと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.97-2.12 (3H, m), 3.40-3.44 (2H, m), 4.00-4.20 (2H, m), 4.31-4.44 (2H, m), 4.59-4.80 (2H, m), 4.96-5.14 (1H, m), 6.78-6.90 (3H, m), 6.99 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.25-7.40 (2H, m).
【０８９６】
実施例２７９
実施例278と同様の方法により実施例279の化合物を製造した。
【０８９７】
実施例２８０
実施例14と同様の方法により実施例280の化合物を製造した。
【０８９８】
実施例２８１
9-(1-メチル-1H-インドール-5-イル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
実施例98と同様の方法により、9-(1-メチル-1H-インドール-5-イル)-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシドから標題化合物(93.2 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.64-1.87 (3H, m), 1.96-2.09 (1H, m), 3.25-3.29 (2H, m), 3.42-3.61 (2H, m), 3.73-3.94 (6H, m), 6.36 (1H, dd, J = 3.0, 0.8 Hz), 6.98 (1H, dd, J = 8.5, 1.7 Hz), 7.27-7.39 (3H, m).
【０８９９】
実施例２８２
実施例14と同様の方法により実施例282の化合物を製造した。
【０９００】
実施例２８３
9-(4-{[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]オキシ}フェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
実施例98と同様の方法により、9-(4-{[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]オキシ}フェニル)-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシドから標題化合物(28 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.72-1.83 (3H, m), 1.95-2.09 (1H, m), 3.26-3.30 (2H, m), 3.45-3.54 (2H, m), 3.76-3.89 (3H, m), 7.14 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.27 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.45-7.51 (2H, m), 8.42 (1H, d, J = 5.7 Hz).
【０９０１】
実施例２８５
9-(1-エチル-1H-インドール-5-イル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
【０９０２】
A) tert-ブチル5-(2,2-ジオキシド-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン-9-イル)-1H-インドール-1-カルボキシレート
実施例14と同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+), found: 400.2.
【０９０３】
B) 9-(1H-インドール-5-イル)-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
tert-ブチル 5-(2,2-ジオキシド-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン-9-イル)-1H-インドール-1-カルボキシレート (500 mg)のTHF(乾燥) (80 mL)混合物に8 M NaOH aq.(8 mL)を加えた。混合物を50 ℃で30分攪拌した。MeOH (20 mL)を加え、混合物を50 ℃で4時間攪拌した。沈殿物をろ取し、減圧乾燥して標題化合物 (324.1 mg)を白色固体として得た。
MS (ESI+), found: 300.1.
【０９０４】
C) 9-(1-エチル-1H-インドール-5-イル)-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
9-(1H-インドール-5-イル)-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド (131 mg)のDMF(乾燥) (15 mL)混合物にNaH (60%、18.38 mg)を室温で加えた。混合物を同温度で10分攪拌した。ヨードエタン (0.039 mL)を加え、混合物を室温で終夜攪拌した。水およびEtOAcを加え、抽出した有機層を食塩水で洗浄した。有機相にシリカゲルを加え、揮発物を減圧除去した。シリカゲル上に担持した混合物をカラムクロマトグラフィー (NH-シリカゲル、EtOAc中MeOHで溶出)で精製して標題化合物 (34.6 mg)を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.47 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.36-3.45 (2H, m), 4.18 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.62-4.71 (2H, m), 6.50 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.54-6.64 (1H, m), 7.12 (1H, d, J = 3.4 Hz), 7.15-7.20 (1H, m), 7.34 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.46-7.55 (2H, m), 7.77 (1H, d, J = 1.1 Hz).
D) 9-(1-エチル-1H-インドール-5-イル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
実施例98と同様の方法により、9-(1-エチル-1H-インドール-5-イル)-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシドから標題化合物(24.1 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.35 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.64-1.88 (3H, m), 1.97-2.12 (1H, m), 3.23-3.28 (2H, m), 3.42-3.56 (2H, m), 3.76-3.90 (3H, m), 4.12-4.25 (2H, m), 6.37 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.96 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.28-7.43 (3H, m).
【０９０５】
実施例２８６
7-(2,2-ジオキシド-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン-9-イル)-2,2-ジメチル-3,4-ジヒドロナフタレン-1(2H)-オン
【０９０６】
A) 7-(2-アミノピリジン-3-イル)-2,2-ジメチル-3,4-ジヒドロナフタレン-1(2H)-オン
実施例101の工程Aと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+), found: 267.2.
【０９０７】
B) 7-(2,2-ジオキシド-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン-9-イル)-2,2-ジメチル-3,4-ジヒドロナフタレン-1(2H)-オン
実施例85の工程Bと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.15 (6H, s), 1.96 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.00 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.40-3.52 (2H, m), 4.58-4.71 (2H, m), 6.71 (1H, t, J = 7.0 Hz), 7.38 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.60-7.71 (2H, m), 7.79 (1H, dd, J = 6.6, 1.7 Hz), 7.95 (1H, d, J = 1.9 Hz).
【０９０８】
実施例２８７
5-(2,2-ジオキシド-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン-9-イル)-2,2-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オン
【０９０９】
A) 5-(2-アミノピリジン-3-イル)-2,2-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オン
実施例101の工程Aと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+), found: 253.1.
【０９１０】
B) 5-(2,2-ジオキシド-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン-9-イル)-2,2-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オン
実施例85の工程Bと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.17 (6H, s), 3.04 (2H, s), 3.44-3.54 (2H, m), 4.63-4.72 (2H, m), 6.74 (1H, t, J = 7.0 Hz), 7.53-7.58 (1H, m), 7.64 (1H, s), 7.67-7.72 (2H, m), 7.84 (1H, dd, J = 6.8, 1.5 Hz).
【０９１１】
実施例２８８
7-(2,2-ジオキシド-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン-9-イル)-2,2-ジメチル-3,4-ジヒドロナフタレン-1(2H)-オン
実施例98と同様の方法により、7-(2,2-ジオキシド-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン-9-イル)-2,2-ジメチル-3,4-ジヒドロナフタレン-1(2H)-オンから標題化合物(220.1 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.13 (6H, s), 1.63-1.86 (3H, m), 1.88-2.05 (3H, m), 2.94 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.17-3.27 (2H, m), 3.41-3.63 (2H, m), 3.70-3.96 (3H, m), 7.19-7.33 (1H, m), 7.33-7.45 (1H, m), 7.71 (1H, d, J = 1.9 Hz).
【０９１２】
実施例２８９
5-(2,2-ジオキシド-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン-9-イル)-2,2-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オン
実施例98と同様の方法により、5-(2,2-ジオキシド-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン-9-イル)-2,2-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オンから標題化合物(163.3 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.14 (6H, s), 1.65-1.86 (3H, m), 1.93-2.13 (1H, m), 2.99 (2H, s), 3.26-3.30 (2H, m), 3.41-3.61 (2H, m), 3.68-4.00 (3H, m), 7.29 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.40 (1H, s), 7.60 (1H, d, J = 7.9 Hz).
【０９１３】
実施例２９０
9-[4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル]-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
【０９１４】
A) 9-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
実施例14と同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+), found: 327.1.
【０９１５】
B) 9-[4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル]-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
実施例98と同様の方法により、9-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシドから標題化合物(165.7 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.68-1.87 (3H, m), 1.93-2.13 (1H, m), 3.24-3.29 (2H, m), 3.44-3.62 (2H, m), 3.74-3.95 (3H, m), 6.45-6.62 (1H, m), 7.33 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.66-7.84 (3H, m), 8.47 (1H, d, J = 3.0 Hz).
【０９１６】
実施例２９１
1-[4-(2,2-ジオキシド-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン-9-イル)フェニル]エタノン
【０９１７】
A) 1-[4-(2,2-ジオキシド-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン-9-イル)フェニル]エタノン
実施例14と同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+), found: 303.1.
【０９１８】
B) 1-[4-(2,2-ジオキシド-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン-9-イル)フェニル]エタノン
実施例98と同様の方法により、1-[4-(2,2-ジオキシド-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン-9-イル)フェニル]エタノンから標題化合物(278.6 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.67-1.85 (3H, m), 1.95-2.12 (1H, m), 2.57 (3H, s), 3.24-3.31 (2H, m), 3.40-3.60 (2H, m), 3.74-3.96 (3H, m), 7.37 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.90 (2H, d, J = 8.3 Hz).
【０９１９】
実施例２９２
実施例284と同様の方法により実施例292の化合物を製造した。
【０９２０】
実施例２９３
9-[1-(2-メチルプロピル)-1H-インドール-5-イル]-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
【０９２１】
A) 5-ブロモ-1-イソブチル-1H-インドール
5-ブロモ-1H-インドール (1 g)のDMF(乾燥) (10 mL)混合物にNaH (60%、0.612 g)を室温で加えた。混合物を80 ℃で10分攪拌した。1-ヨード-2-メチルプロパン (0.587 mL)を室温で加え、混合物を80 ℃で1時間攪拌した。別の1-ヨード-2-メチルプロパン (0.587 mL)を加え、混合物を80 ℃で1時間攪拌した。水およびEtOAcを加え、抽出した有機層を食塩水で洗浄した。有機相にシリカゲルを加え、揮発物を減圧除去した。シリカゲル上に担持した混合物をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して標題化合物 (554 mg)を無色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.91 (6H, d, J = 6.8 Hz), 2.04-2.27 (1H, m), 3.88 (2H, d, J = 7.2 Hz), 6.42 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.07 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.16-7.22 (1H, m), 7.24-7.25 (1H, m), 7.74 (1H, d, J = 1.5 Hz).
【０９２２】
B) 3-(1-イソブチル-1H-インドール-5-イル)ピリジン-2-アミン
実施例101の工程Aと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+), found: 266.2.
【０９２３】
C) 9-[1-(2-メチルプロピル)-1H-インドール-5-イル]-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
実施例85の工程Bと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.86 (6H, d, J = 6.4 Hz), 2.16 (1H, d, J = 6.8 Hz), 3.41-3.50 (2H, m), 3.99 (2H, d, J = 7.6 Hz), 4.61-4.71 (2H, m), 6.46 (1H, d, J = 2.6 Hz), 6.67-6.74 (1H, m), 7.27 (1H, dd, J = 8.5, 1.7 Hz), 7.38 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.49 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.59-7.64 (1H, m), 7.67 (1H, s), 7.74 (1H, dd, J = 6.8, 1.5 Hz).
【０９２４】
実施例２９４
9-(1-ブチル-1H-インドール-5-イル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
実施例98と同様の方法により、9-(1-ブチル-1H-インドール-5-イル)-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシドから標題化合物(49.7 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.85-0.92 (3H, m), 1.17-1.31 (2H, m), 1.67-1.84 (5H, m), 1.97-2.10 (1H, m), 3.25-3.30 (2H, m), 3.43-3.59 (2H, m), 3.77-3.91 (3H, m), 4.14 (2H, t, J = 7.0 Hz), 6.36 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.96 (1H, dd, J = 8.5, 1.7 Hz), 7.30-7.41 (3H, m).
【０９２５】
実施例２９５
9-{1-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]-1H-インドール-5-イル}-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
炭酸セシウム (435 mg)および9-(1H-インドール-5-イル)-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド (200 mg)のDMSO (5 mL)混合物に1-(2-ブロモエチル)-4-フルオロベンゼン (136 mg)を加えた。混合物を室温で1日攪拌した。水およびEtOAcを加え、抽出した有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機相にシリカゲルを加え、揮発物を減圧除去した。シリカゲル上に担持した混合物をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、EtOAc中MeOHで溶出)で精製し、濃縮した。これをTHF(乾燥) (25 mL)およびMeOH (25 mL)に溶解した。次いで、酸化白金(IV) (46 mg)を加え、混合物を室温、水素下で終夜攪拌した。活性炭を加え、不溶固体をNH-シリカゲル/セライトパッドを通して濾去した(EtOAcで溶出)。残渣をカラムクロマトグラフィー (１回目: NH シリカゲル、EtOAc中MeOHで溶出、２回目:シリカゲル、EtOAcで溶出)精製して標題化合物 (5.7 mg)を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.75-2.23 (4H, m), 3.05 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.24-3.35 (2H, m), 3.36-3.58 (2H, m), 3.88-4.03 (3H, m), 4.29 (2H, t, J = 7.2 Hz), 6.36 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.84 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.87-7.14 (5H, m), 7.23 (1H, s), 7.35-7.40 (1H, m).
【０９２６】
実施例２９６
9-[1-(2-メチルプロピル)-1H-インドール-5-イル]-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
実施例98と同様の方法により、9-[1-(2-メチルプロピル)-1H-インドール-5-イル]-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシドから標題化合物(5.3 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.85 (6H, d, J = 6.4 Hz), 1.62-1.87 (3H, m), 1.93-2.20 (2H, m), 3.23-3.30 (2H, m), 3.42-3.58 (2H, m), 3.72-3.91 (3H, m), 3.95 (2H, d, J = 7.2 Hz), 6.37 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.95 (1H, dd, J = 8.5, 1.7 Hz), 7.26-7.34 (2H, m), 7.39 (1H, d, J = 8.7 Hz).
【０９２７】
実施例２９７
9-(3'-メトキシビフェニル-4-イル)-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
【０９２８】
A) 3-(4-(1H-ナフト[1,8-de][1,3,2]ジアザボリニン-2(3H)-イル)フェニル)ピリジン-2-アミン
テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (57.7 mg)を、3-ブロモピリジン-2-アミン (432 mg)、2-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-ナフト[1,8-de][1,3,2]ジアザボリニン (1016 mg)および炭酸ナトリウム １０水和物 (1429 mg)のDME (10 mL)および水 (2 mL)懸濁液に加え、混合物を80 ℃、窒素下で3時間および70 ℃で終夜攪拌した。活性炭を加え、不溶固体をNH-シリカゲル/セライトパッドを通して濾去した(EtOAcで溶出)。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して標題化合物 (397 mg)を茶色固体として得た。
MS (ESI+), found: 337.2.
【０９２９】
B) 4-(2-アミノピリジン-3-イル)フェニルボロン酸
6N HCl aq. (1.1 mL)を、3-(4-(1H-ナフト[1,8-de][1,3,2]ジアザボリニン-2(3H)-イル)フェニル)ピリジン-2-アミン (396 mg)のTHF(乾燥) (12 mL)混合物に加えた。混合物を室温で3時間攪拌した。混合物にsat. NaHCO3 aq.、EtOAcおよび2N NaOH aq.を加え、分離した水相を6N HCl aq.で酸性化し、次いでsat. NaHCO3 aq.でpHを約8に調節した。水性混合物をEtOAcで抽出し、有機層を分離し、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して標題化合物 (52.4 mg)を白色固体として得た。
MS (ESI+), found: 215.1.
【０９３０】
C) 3-(3'-メトキシビフェニル-4-イル)ピリジン-2-アミン
テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (8.49 mg)を、1-ヨード-3-メトキシベンゼン (68.8 mg)、4-(2-アミノピリジン-3-イル)フェニルボロン酸 (52.4 mg)および炭酸ナトリウム １０水和物 (210 mg)のDME (5 mL)、水 (1 mL)およびTHF(乾燥) (5 mL)懸濁液に加え、混合物を80 ℃、窒素下で終夜攪拌した。シリカゲルを加え、揮発物を減圧除去した。シリカゲル上に担持した混合物をカラムクロマトグラフィー (NH シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して標題化合物 (49.1 mg)を白色固体として得た。
MS (ESI+), found: 277.1.
【０９３１】
D) 9-(3'-メトキシビフェニル-4-イル)-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
NaH (60%、35.5 mg)のTHF(乾燥) (5 mL)懸濁液に2-クロロエタンスルホニルクロリド (0.056 mL)を0 ℃で加え、混合物を同温度で5分攪拌した。3-(3'-メトキシビフェニル-4-イル)ピリジン-2-アミン (49 mg)のTHF(乾燥) (5 mL)溶液を0 ℃で加え、混合物を室温で終夜攪拌した。混合物を水でクエンチした。水およびEtOAcを加え、抽出した有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をEtOAcで洗浄し、減圧乾燥して標題化合物 (18 mg)を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.41-3.56 (2H, m), 3.84 (3H, s), 4.58-4.76 (2H, m), 6.74 (1H, t, J = 7.0 Hz), 6.96 (1H, dd, J = 7.7, 2.1 Hz), 7.21-7.31 (2H, m), 7.35-7.45 (1H, m), 7.56-7.65 (2H, m), 7.65-7.76 (3H, m), 7.76-7.86 (1H, m).
【０９３２】
実施例２９８
実施例14と同様の方法により実施例298の化合物を製造した。
【０９３３】
実施例２９９
9-{4-[5-シクロプロピル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル]フェニル}-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
【０９３４】
A) 1-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール
1-シクロプロピル-4,4,4-トリフルオロブタン-1,3-ジオン (1.330 g)を、(4-ブロモフェニル)ヒドラジン 塩酸塩 (1.65 g)およびAcOH (10 mL)の混合物に加えた。混合物を120 ℃で1時間攪拌した。AcOHを減圧除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー (NH シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して1-(4-ブロモフェニル)-5-シクロプロピル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール (2.2059 g)を黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.60-0.93 (2H, m), 0.93-1.15 (2H, m), 1.68-1.88 (1H, m), 6.22 (1H, s), 7.51 (2H, d), 7.63 (2H, d, J = 9.1 Hz).
【０９３５】
B) 3-(4-(5-シクロプロピル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)ピリジン-2-アミン
実施例101の工程Aと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+), found: 345.1.
【０９３６】
C) 9-{4-[5-シクロプロピル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル]フェニル}-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
実施例85の工程Bと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.79-0.95 (2H, m), 0.95-1.11 (2H, m), 1.85-2.00 (1H, m), 3.43-3.58 (2H, m), 4.59-4.76 (2H, m), 6.66 (1H, s), 6.75 (1H, t, J = 7.0 Hz), 7.60-7.78 (5H, m), 7.83 (1H, dd, J = 6.6, 1.7 Hz).
【０９３７】
実施例３００
実施例299と同様の方法により実施例300の化合物を製造した。
【０９３８】
実施例３０１
9-{4-[5-シクロプロピル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル]フェニル}-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
実施例98と同様の方法により、9-{4-[5-シクロプロピル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル]フェニル}-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシドから標題化合物(60.3 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.73-0.93 (2H, m), 0.93-1.07 (2H, m), 1.68-1.91 (4H, m), 1.99-2.14 (1H, m), 3.26-3.29 (2H, m), 3.44-3.60 (2H, m), 3.76-4.01 (3H, m), 6.62 (1H, s), 7.42 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.60 (2H, d, J = 8.7 Hz).
【０９３９】
実施例３０２
9-{4-[5-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル]フェニル}-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
実施例98と同様の方法により、9-{4-[5-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル]フェニル}-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシドから標題化合物(176 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.73-1.85 (3H, m), 1.94-2.15 (1H, m), 2.36 (3H, s), 3.26-3.31 (2H, m), 3.42-3.62 (2H, m), 3.73-3.99 (3H, m), 6.76 (1H, s), 7.35-7.46 (2H, m), 7.46-7.56 (2H, m).
【０９４０】
実施例３０３
9-[(5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-イルオキシ)メチル]-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
実施例98と同様の方法により、9-[(5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-イルオキシ)メチル]-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシドから標題化合物(6.50 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.67-1.91 (6H, m), 1.96-2.20 (2H, m), 2.57-2.80 (4H, m), 2.80-2.96 (1H, m), 3.11-3.29 (2H, m), 3.29-3.49 (2H, m), 3.74-3.90 (2H, m), 4.03-4.25 (1H, m), 4.39 (1H, dd, J = 9.4, 3.8 Hz), 6.56-6.75 (2H, m), 6.86-7.02 (1H, m).
【０９４１】
実施例３０４
[4-(2,2-ジオキシド-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン-9-イル)フェニル](フェニル)メタノン
実施例98と同様の方法により、[4-(2,2-ジオキシド-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン-9-イル)フェニル](フェニル)メタノンから標題化合物(11.3 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.71-1.84 (3H, m), 1.95-2.13 (1H, m), 3.32-3.35 (2H, m), 3.42-3.59 (2H, m), 3.76-3.96 (3H, m), 7.41 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.51-7.61 (2H, m), 7.64-7.80 (5H, m).
【０９４２】
実施例３０５
9-{[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]メチル}-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
実施例98と同様の方法により、9-{[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]メチル}-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシドから標題化合物(1.40 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.73-1.96 (2H, m), 1.97-2.22 (2H, m), 2.87-3.00 (1H, m), 3.14-3.33 (2H, m), 3.33-3.51 (2H, m), 3.86 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.27 (1H, dd, J = 9.4, 7.5 Hz), 4.46 (1H, dd, J = 9.4, 3.8 Hz), 6.99 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.54 (2H, d, J = 8.7 Hz).
【０９４３】
実施例３０６
[4-(2,2-ジオキシド-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン-9-イル)フェニル](3-メトキシフェニル)メタノン
【０９４４】
A) (4-ブロモフェニル)(3-メトキシフェニル)メタノン
実施例136の工程Aと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.86 (3H, s), 7.10-7.18 (1H, m), 7.28-7.84 (7H, m).
【０９４５】
B) [4-(2-アミノピリジン-3-イル)フェニル](3-メトキシフェニル)メタノン
実施例101の工程Aと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+), found: 305.1.
【０９４６】
C) [4-(2,2-ジオキシド-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン-9-イル)フェニル](3-メトキシフェニル)メタノン
実施例85の工程Bと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.41-3.54 (2H, m), 3.83 (3H, s), 4.60-4.74 (2H, m), 6.75 (1H, t, J = 7.0 Hz), 7.22-7.36 (3H, m), 7.45-7.55 (1H, m), 7.64-7.90 (6H, m).
【０９４７】
実施例３０７
9-{4-[3-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル}-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
【０９４８】
A) 3-{4-[3-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル}ピリジン-2-アミン
実施例85の工程Aと同様の方法により、4-(2-アミノピリジン-3-イル)フェノール (500 mg) および4-ブロモ-2-メチル-1-(トリフルオロメチル)ベンゼン(770 mg) から標題化合物 (482 mg)を得た。
MS (ESI+), found: 345.1.
【０９４９】
B) 9-{4-[3-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル}-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
実施例85の工程Bと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.43 (3H, d, J = 1.5 Hz), 3.41-3.52 (2H, m), 4.55-4.71 (2H, m), 6.72 (1H, t, J = 7.0 Hz), 6.97 (1H, dd, J = 8.7, 1.9 Hz), 7.08-7.20 (3H, m), 7.53-7.83 (5H, m).
【０９５０】
実施例３０８
9-{4-[3-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル}-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
実施例98と同様の方法により、9-{4-[3-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル}-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシドから標題化合物(187 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.65-1.86 (3H, m), 1.91-2.09 (1H, m), 2.41 (3H, d, J = 1.5 Hz), 3.24-3.29 (2H, m), 3.39-3.55 (2H, m, J = 6.4, 6.4, 6.4 Hz), 3.69-3.92 (3H, m), 6.90 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.98-7.16 (3H, m), 7.27 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.66 (1H, d, J = 8.7 Hz).
【０９５１】
実施例３０９
9-{4-[2-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル}-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
【０９５２】
A) 3-{4-[2-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル}ピリジン-2-アミン
実施例85の工程Aと同様の方法により、4-(2-アミノピリジン-3-イル)フェノール (500 mg) および2-ブロモ-1-メチル-4-(トリフルオロメチル)ベンゼン(770 mg) から標題化合物 (456 mg)を得た。
MS (ESI+), found: 345.1.
【０９５３】
B) 9-{4-[2-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル}-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
実施例85の工程Bと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.30 (3H, s), 3.40-3.50 (2H, m), 4.60-4.70 (2H, m), 6.70 (1H, t, J = 7.0 Hz), 6.92-7.04 (2H, m), 7.27 (1H, s), 7.47-7.66 (5H, m), 7.77 (1H, dd, J = 6.6, 1.7 Hz).
【０９５４】
実施例３１０
9-{4-[2-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル}-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド 
実施例98と同様の方法により、9-{4-[2-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル}-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシドから標題化合物(173 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.65-1.84 (3H, m), 1.92-2.10 (1H, m), 2.28 (3H, s), 3.23-3.29 (2H, m), 3.41-3.55 (2H, m), 3.70-3.90 (3H, m), 6.84-6.96 (2H, m, J = 8.7 Hz), 7.11-7.29 (3H, m), 7.42-7.51 (1H, m), 7.57 (1H, d, J = 7.9 Hz).
【０９５５】
実施例３１１
9-{4-[4-ブロモ-3-(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル}-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
【０９５６】
A) 3-{4-[4-ブロモ-3-(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル}ピリジン-2-アミン
リン酸三カリウム(3.42 g)を、4-(2-アミノピリジン-3-イル)フェノール (1.00 g)および1-ブロモ-4-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)ベンゼン (1.57 g)のDMSO (15 mL)混合物に加えた。混合物を140 ℃、窒素下で7時間攪拌した。水およびEtOAcを加え、抽出した有機層を食塩水で洗浄した。有機相にシリカゲルを加え、揮発物を減圧除去した。シリカゲル上に担持した混合物をカラムクロマトグラフィー (NH-シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製し、濃縮して3-{4-[4-ブロモ-3-(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル}ピリジン-2-アミン (1.52 g)を橙色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ5.60 (2H, s), 6.66 (1H, dd, J = 7.2, 4.9 Hz), 7.15-7.23 (2H, m), 7.26 (1H, dd, J = 9.0, 3.0 Hz), 7.34 (1H, dd, J = 7.2, 1.9 Hz), 7.44-7.54 (3H, m), 7.88 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.95 (1H, dd, J = 4.9, 1.9 Hz).
【０９５７】
B) 9-{4-[4-ブロモ-3-(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル}-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
実施例85の工程Bと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.41-3.51 (2H, m), 4.59-4.71 (2H, m), 6.71 (1H, t, J = 6.8 Hz), 7.12-7.19 (2H, m), 7.26 (1H, dd, J = 8.9, 2.8 Hz), 7.53 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.56-7.69 (3H, m), 7.78 (1H, dd, J = 6.8, 1.5 Hz), 7.89 (1H, d, J = 9.0 Hz).
【０９５８】
実施例３１２
実施例136と同様の方法により実施例312の化合物を製造した。
【０９５９】
実施例３１３
9-[4-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-6-イルオキシ)フェニル]-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
【０９６０】
A) 3-[4-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-6-イルオキシ)フェニル]ピリジン-2-アミン
実施例85の工程Aと同様の方法により、4-(2-アミノピリジン-3-イル)フェノール (500 mg) および6-ブロモ-2,3-ジヒドロベンゾフラン (641 mg) から標題化合物 (295 mg)を得た。
MS (ESI+), found: 305.0.
【０９６１】
B) 9-[4-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-6-イルオキシ)フェニル]-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
実施例85の工程Bと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.16 (2H, t, J = 8.5 Hz), 3.40-3.50 (2H, m, J = 6.4 Hz), 4.51-4.71 (4H, m), 6.47-6.55 (2H, m), 6.70 (1H, t, J = 7.2 Hz), 6.99 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.22 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.51 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.62 (1H, d, J = 6.8 Hz), 7.76 (1H, d, J = 5.3 Hz).
【０９６２】
実施例３１４
実施例313と同様の方法により実施例314の化合物を製造した。
【０９６３】
実施例３１５
実施例310と同様の方法により実施例315の化合物を製造した。
【０９６４】
実施例３１６
実施例313と同様の方法により実施例316の化合物を製造した。
【０９６５】
実施例３１７
9-[4-(4-フルオロ-3-メトキシフェノキシ)フェニル]-7-メチル-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
【０９６６】
A) 3-[4-(4-フルオロ-3-メトキシフェノキシ)フェニル]-5-メチルピリジン-2-アミン
実施例85の工程Aと同様の方法により、4-(2-アミノ-5-メチルピリジン-3-イル)フェノール (500 mg) および4-ブロモ-1-フルオロ-2-メトキシベンゼン (614 mg) から標題化合物 (361 mg)を得た。
MS (ESI+), found: 325.1.
【０９６７】
B) 9-[4-(4-フルオロ-3-メトキシフェノキシ)フェニル]-7-メチル-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
実施例85の工程Bと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.14 (3H, s), 3.39-3.44 (2H, m), 3.83 (3H, s), 4.56-4.62 (2H, m), 6.58 (1H, dt, J = 8.7, 3.2 Hz), 6.97-7.04 (3H, m), 7.24 (1H, dd, J = 11.2, 8.9 Hz), 7.49-7.56 (3H, m), 7.63 (1H, s).
【０９６８】
実施例３１８
実施例310と同様の方法により実施例318の化合物を製造した。
【０９６９】
実施例３１９
実施例313と同様の方法により実施例319の化合物を製造した。
【０９７０】
実施例３２０
実施例310と同様の方法により実施例320の化合物を製造した。
【０９７１】
実施例３２１
9-[4-(1-フェニルシクロブチル)フェニル]-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
【０９７２】
A) 4-[1-(4-ヒドロキシフェニル)シクロブチル]フェニル トリフルオロメタンスルホネート
トリフルオロメタンスルホン酸無水物 (0.350 mL)を、4,4'-(シクロブタン-1,1-ジイル)ジフェノール (500 mg)およびピリジン (0.505 mL)のMeCN (10 mL)溶液に0 ℃で加えた。混合物を室温で40分攪拌した。混合物を1N HClで0 ℃で中和し、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、水および食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して4-[1-(4-ヒドロキシフェニル)シクロブチル]フェニル トリフルオロメタンスルホネート (160 mg)を無色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.89-2.03 (2H, m), 2.59-2.78 (4H, m), 4.56-4.61 (1H, m), 6.72-6.80 (2H, m), 7.11-7.19 (4H, m), 7.29-7.36 (2H, m).
【０９７３】
B) 4,4,5,5-テトラメチル-2-[4-(1-フェニルシクロブチル)フェニル]-1,3,2-ジオキサボロラン
Pd-C (40.0 mg)を、4-[1-(4-ヒドロキシフェニル)シクロブチル]フェニル トリフルオロメタンスルホネート (160 mg)のMeOH (10 mL)混合物に加えた。混合物を室温、水素下で2時間攪拌した。不溶固体をシリカゲル/セライトパッドを通して濾去し(EtOAcで溶出)、濾液を減圧濃縮した。これをMeCN (5 mL)に溶解し、TEA (0.119 mL)およびトリフルオロメタンスルホニルクロリド (0.054 mL)を0 ℃で加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。トリフルオロメタンスルホニルクロリド (0.054 mL)およびTEA (0.119 mL)を0 ℃で加え、混合物を室温、乾燥雰囲気下(無水塩化カルシウム管)で1日攪拌した。MeOH (1 mL)を加え、揮発物を減圧除去して橙色残渣を得た。この物質(153 mg)をDMF(乾燥) (5 mL)に溶解し、酢酸カリウム (126 mg)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-オクタメチル-2,2’-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン) (164 mg)およびPd(dppf)Cl2 (15.7 mg)を加えた。混合物を90 ℃、窒素下で6時間攪拌した。混合物を水に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、水および食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して標題化合物 (26.7 mg)を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.31 (12H, s), 1.87-2.04 (2H, m), 2.75 (4H, t, J = 7.6 Hz), 7.07-7.16 (1H, m), 7.20-7.24 (1H, m), 7.26-7.37 (5H, m), 7.73 (2H, d, J = 8.3 Hz).
【０９７４】
C) 9-[4-(1-フェニルシクロブチル)フェニル]-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
実施例31および実施例98と同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.62-2.19 (6H, m), 2.67-2.79 (4H, m), 3.21-3.33 (2H, m), 3.35-3.49 (2H, m), 3.77-3.97 (3H, m), 7.04 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.13 (1H, s), 7.21-7.25 (2H, m), 7.27-7.32 (4H, m).
【０９７５】
実施例３２２
実施例31および実施例98と同様の方法により実施例322の化合物を製造した。
【０９７６】
実施例３２３
9-{4-[4-(1,1-ジフルオロエチル)フェノキシ]フェニル}-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
【０９７７】
A) 3-(4-(4-(1,1-ジフルオロエチル)フェノキシ)フェニル)ピリジン-2-アミン
実施例85の工程Aと同様の方法により、4-(2-アミノピリジン-3-イル)フェノール (400 mg) および1-ブロモ-4-(1,1-ジフルオロエチル)ベンゼン (570 mg) から標題化合物 (347 mg)を得た。
MS (ESI+), found: 327.1.
【０９７８】
B) 9-{4-[4-(1,1-ジフルオロエチル)フェノキシ]フェニル}-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
実施例85の工程Bと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.97 (3H, t, J = 18.9 Hz), 3.40-3.54 (2H, m), 4.60-4.71 (2H, m), 6.71 (1H, t, J = 7.0 Hz), 7.04-7.18 (4H, m), 7.53-7.67 (5H, m), 7.78 (1H, dd, J = 6.4, 1.5 Hz).
【０９７９】
実施例３２４
9-[4-(4-メチルベンジル)フェニル]-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
【０９８０】
A) 3-(4-(4-メチルベンジル)フェニル)ピリジン-2-アミン
実施例101の工程Aと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+), found: 275.1.
【０９８１】
B) 9-[4-(4-メチルベンジル)フェニル]-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
実施例85の工程Bと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+), found: 365.1.
【０９８２】
C) 9-[4-(4-メチルベンジル)フェニル]-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
実施例98と同様の方法により、9-[4-(4-メチルベンジル)フェニル]-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシドから標題化合物(18.4 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.61-1.80 (3H, m), 1.86-2.08 (1H, m), 2.25 (3H, s), 3.22-3.29 (2H, m), 3.37-3.54 (2H, m), 3.64-3.91 (5H, m), 6.91-7.20 (8H, m).
【０９８３】
実施例３２５
9-[4-(1-メチル-1-フェニルエチル)フェニル]-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
【０９８４】
A) 4-(2-フェニルプロパン-2-イル)フェニル トリフルオロメタンスルホネート
トリフルオロメタンスルホン酸無水物 (1.99 mL)を、4-(2-フェニルプロパン-2-イル)フェノール (1.68 g)およびピリジン (1.277 mL)のMeCN (10 mL)溶液に0 ℃で滴下した。混合物を室温で2日攪拌した。混合物を0.1 N HCl aq.で0 ℃でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、水および食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、シリカ-セライトパッドを通して濾過し(EtOAcで溶出)、減圧濃縮して4-(2-フェニルプロパン-2-イル)フェニル トリフルオロメタンスルホネート (2.65 g)を黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.68 (6H, s), 7.11-7.25 (5H, m), 7.26-7.34 (4H, m).
【０９８５】
B) 3-(4-(2-フェニルプロパン-2-イル)フェニル)ピリジン-2-アミン
実施例101の工程Aと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+), found: 289.1.
【０９８６】
C) 9-[4-(1-メチル-1-フェニルエチル)フェニル]-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
実施例85の工程Bと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.67 (6H, s), 3.37-3.52 (2H, m), 4.55-4.72 (2H, m), 6.69 (1H, t, J = 7.0 Hz), 7.07-7.35 (7H, m), 7.43 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.61 (1H, dd, J = 7.0, 1.7 Hz), 7.71-7.83 (1H, m).
【０９８７】
実施例３２６
9-[4-(1-メチル-1-フェニルエチル)フェニル]-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
実施例98と同様の方法により、9-[4-(1-メチル-1-フェニルエチル)フェニル]-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシドから標題化合物(214 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.64 (6H, s), 1.66-1.75 (3H, m), 1.87-2.08 (1H, m), 3.22-3.28 (2H, m), 3.39-3.52 (2H, m), 3.67-3.73 (1H, m), 3.75-3.87 (2H, m), 7.03-7.20 (5H, m), 7.20-7.33 (4H, m).
【０９８８】
実施例３２８
9-[4-(ペンタフルオロスルファニル)フェニル]-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
【０９８９】
A) 3-[4-(ペンタフルオロスルファニル)フェニル]ピリジン-2-アミン
実施例101の工程Aと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+), found: 297.0.
【０９９０】
B) 9-[4-(ペンタフルオロスルファニル)フェニル]-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
実施例85の工程Bと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.44-3.52 (2H, m), 4.62-4.70 (2H, m), 6.75 (1H, t, J = 6.8 Hz), 7.69-7.77 (3H, m), 7.85 (1H, dd, J = 6.8, 1.5 Hz), 7.96 (2H, d, J = 8.7 Hz).
C) 9-[4-(ペンタフルオロスルファニル)フェニル]-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
実施例98と同様の方法により、9-[4-(ペンタフルオロスルファニル)フェニル]-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシドから標題化合物(2.7 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.72-1.84 (3H, m), 1.96-2.11 (1H, m), 3.41-3.58 (4H, m), 3.79-3.86 (2H, m), 3.89-3.98 (1H, m), 7.46 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.85 (2H, d, J = 8.7 Hz).
【０９９１】
実施例３２９
実施例325と同様の方法により実施例329の化合物を製造した。
【０９９２】
実施例３３０
9-{4-[1-メチル-1-(4-メチルフェニル)エチル]フェニル}-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
実施例98と同様の方法により、9-{4-[1-メチル-1-(4-メチルフェニル)エチル]フェニル}-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシドから標題化合物(63.5 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.61 (6H, s), 1.65-1.78 (3H, m), 1.90-2.07 (1H, m), 2.25 (3H, s), 3.22-3.29 (2H, m), 3.39-3.52 (2H, m, J = 4.1 Hz), 3.70 (1H, t, J = 5.5 Hz), 3.75-3.88 (2H, m), 7.03-7.16 (8H, m).
【０９９３】
実施例３３１
9-[4-(1,1-ジフルオロエチル)フェニル]-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
【０９９４】
A) 3-(4-(1,1-ジフルオロエチル)フェニル)ピリジン-2-アミン
実施例101の工程Aと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+), found: 235.1.
【０９９５】
B) 9-[4-(1,1-ジフルオロエチル)フェニル]-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
実施例85の工程Bと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.00 (3H, t, J = 18.8 Hz), 3.41-3.51 (2H, m), 4.61-4.70 (2H, m), 6.73 (1H, t, J = 7.0 Hz), 7.56-7.69 (5H, m), 7.81 (1H, dd, J = 6.8, 1.5 Hz).
【０９９６】
実施例３３２
実施例186と同様の方法により実施例332の化合物を製造した。
【０９９７】
実施例３３３〜３３７
実施例６７と同様の方法により実施例３３３〜３３７の化合物を製造した。
【０９９８】
実施例３３８
(9S)-8-メチル-9-(4-フェノキシフェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
(9S)-9-(4-フェノキシフェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド (129 mg)、炭酸カリウム (100 mg)およびヨードメタン (0.022 mL)のDMF (4 mL)混合物を0 ℃から室温で20時間攪拌した。反応混合物にNH シリカゲルを加え、エバポレートし、カラムクロマトグラフィー (NH シリカゲル、ヘキサン中EtOAc、次いでEtOAc中20% MeOHで溶出)で精製し、次いで分取HPLC (C18、0.1% TFA含有H2O中MeCN)で精製した。集めたフラクションを合わせ、減圧濃縮した。得られた水性溶液にNaHCO3およびNaClを加え、次いでEtOAc (2 x 100 mL)で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をEtOAc-IPEから再結晶して標題化合物 (18 mg)を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.11 (3H, s), 2.55-2.67 (1H, m), 2.90-3.01 (1H, m), 3.13-3.29 (2H, m), 3.41-3.51 (1H, m), 3.55-3.69 (1H, m), 3.79-3.90 (2H, m), 3.96 (1H, s), 6.90-6.99 (2H, m), 7.01-7.08 (2H, m), 7.11-7.21 (1H, m), 7.24-7.34 (2H, m), 7.35-7.46 (2H, m).
【０９９９】
実施例３３９
実施例３３８と同様の方法により実施例３３９の化合物を製造した。
【１０００】
実施例３４０
(9S)-8-アセチル-9-(4-フェノキシフェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
(9S)-9-(4-フェノキシフェニル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド (129 mg)、トリエチルアミン (0.100 mL)およびアセチルクロリド (0.026 mL)のTHF (4 mL)混合物を0 ℃から室温で20時間攪拌した。反応混合物に水を加え、沈殿物を濾過した。集めた固体をMeOH - EtOAcからの再結晶、次いで分取HPLC (C18、10mM NH4HCO3含有H2O中MeCN)により精製した。集めたフラクションを合わせ、減圧濃縮した。得られた固体をEtOAc-IPEから再結晶して標題化合物 (60 mg)を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.07-2.14 (3H, m), 3.34-3.69 (5H, m), 3.80-3.96 (3H, m), 5.95 (1H, s), 6.96-7.08 (4H, m), 7.12-7.21 (1H, m), 7.30-7.47 (4H, m).
【１００１】
実施例３４１
実施例３４０と同様の方法により実施例３４１の化合物を製造した。
【１００２】
実施例３４２
実施例９８と同様の方法により実施例３４２の化合物を製造した。
【１００３】
実施例３４３
実施例１４および実施例９８と同様の方法により実施例３４３の化合物を製造した。
【１００４】
実施例３４４
実施例１４と同様の方法により実施例３４４の化合物を製造した。
【１００５】
実施例３４５
実施例９８と同様の方法により実施例３４５の化合物を製造した。
【１００６】
実施例３４６
9-(2-フルオロビフェニル-4-イル)-9-メチル-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド 塩酸塩
【１００７】
A) tert-ブチル 9-(2-フルオロビフェニル-4-イル)-3,4,6,7-テトラヒドロピラジノ[2,1-c][1,2,4]チアジアジン-8(9H)-カルボキシレート 2,2-ジオキシド
9-(2-フルオロビフェニル-4-イル)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド (1.13 g)およびジ-tert-ブチル ジカーボネート (1.59 mL)のTHF (200 mL)懸濁液を室温で終夜攪拌した。混合物にシリカゲルを加え、減圧濃縮し、次いでカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して標題化合物 (1.45 g)を無色アモルファス粉末として得た。
MS (ESI+), found: 460.2.
B) tert-ブチル 9-(2-フルオロビフェニル-4-イル)-9-メチル-3,4,6,7-テトラヒドロピラジノ[2,1-c][1,2,4]チアジアジン-8(9H)-カルボキシレート 2,2-ジオキシド
tert-ブチル 9-(2-フルオロビフェニル-4-イル)-3,4,6,7-テトラヒドロピラジノ[2,1-c][1,2,4]チアジアジン-8(9H)-カルボキシレート 2,2-ジオキシド (0.71 g)、ヨードメタン (0.115 mL)およびNaH (60%、93 mg)のDMF (16 mL)懸濁液を0℃から室温で終夜攪拌した。反応混合物に水を加え、EtOAcで抽出した。有機層を食塩水および水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製した。得られた物質をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して標題化合物 (150 mg)を白色固体として得た。
MS (ESI+), found: 474.2.
C) 9-(2-フルオロビフェニル-4-イル)-9-メチル-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド 塩酸塩
tert-ブチル 9-(2-フルオロビフェニル-4-イル)-9-メチル-3,4,6,7-テトラヒドロピラジノ[2,1-c][1,2,4]チアジアジン-8(9H)-カルボキシレート 2,2-ジオキシド (150 mg)および4 N HCl/EtOAc (5 mL)のEtOAc (5 mL)懸濁液を室温で終夜攪拌した。溶媒を除去した後、残渣をMeOHから再結晶して標題化合物 (65 mg)を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.99 (3H, s), 2.92-3.21 (1H, m), 3.28-4.25 (7H, m), 7.31-7.85 (8H, m), 10.77 (2H, brs).
【１００８】
実施例３４７
実施例９８と同様の方法により実施例３４７の化合物を製造した。
【１００９】
実施例３４８
9-(2-フルオロビフェニル-4-イル)(9-2H)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド 塩酸塩
【１０１０】
A) tert-ブチル 9-(2-フルオロビフェニル-4-イル)(9-2H)-3,4,6,7-テトラヒドロピラジノ[2,1-c][1,2,4]チアジアジン-8(9H)-カルボキシレート 2,2-ジオキシド
NaH (60%、35 mg)およびtert-ブチル 9-(2-フルオロビフェニル-4-イル)-3,4,6,7-テトラヒドロピラジノ[2,1-c][1,2,4]チアジアジン-8(9H)-カルボキシレート 2,2-ジオキシド (200 mg)のDMF (3 mL)懸濁液を0 ℃で0.5時間攪拌した。反応混合物にD2O (3.0 mL)を加え、混合物を0 ℃から室温で終夜攪拌した。混合物に水を加え、EtOAcで抽出した。有機層を食塩水および水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して標題化合物 (95 mg)を無色アモルファス粉末として得た。
MS (ESI+), found: 461.2.
【１０１１】
B) 9-(2-フルオロビフェニル-4-イル)(9-2H)-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピラジノ[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド 塩酸塩
tert-ブチル 9-(2-フルオロビフェニル-4-イル)(9-2H)-3,4,6,7-テトラヒドロピラジノ[2,1-c][1,2,4]チアジアジン-8(9H)-カルボキシレート 2,2-ジオキシド (95 mg)および4N HCl/EtOAc (1 mL)のEtOAc (3 mL)懸濁液を室温で2時間攪拌した。溶媒を除去した後、残渣をEtOAc-EtOHから再結晶して標題化合物 (61 mg)を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.31-3.52 (4H, m), 3.64-4.04 (4H, m), 7.31-7.81 (8H, m), 9.20-10.64 (2H, m).
【１０１２】
実施例３４９
9-(3-フルオロ-4-プロポキシフェニル)-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
【１０１３】
A) 3-(4-(ベンジルオキシ)-3-フルオロフェニル)ピリジン-2-アミン
炭酸ナトリウム (7.18 g)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (1.957 g)、4-(ベンジルオキシ)-3-フルオロフェニルボロン酸 (10 g)および3-ブロモピリジン-2-アミン(5.86 g)のDME (120 mL)および水 (24 mL)混合物を80 ℃で終夜攪拌した。混合物にシリカゲルを加え、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン中EtOAcで溶出)で精製して標題化合物 (9.97 g)を薄黄色固体として得た。
MS (ESI+), found: 295.1.
【１０１４】
B) 4-(2-アミノピリジン-3-イル)-2-フルオロフェノール
3-(4-(ベンジルオキシ)-3-フルオロフェニル)ピリジン-2-アミン (8.5 g)および酸化白金(IV) (400 mg)のEtOH (200 mL)混合物を室温、水素下で週末にかけて攪拌した。混合物にNH シリカゲルを加え、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー (NH シリカゲル、EtOAc中MeOHで溶出)で精製して標題化合物 (3.20 g)を薄黄色固体として得た。
MS (ESI+), found: 205.0.
【１０１５】
C) 3-(3-フルオロ-4-プロポキシフェニル)ピリジン-2-アミン
4-(2-アミノピリジン-3-イル)-2-フルオロフェノールおよび1-ヨードプロパンを用い、実施例67と同じ手順で標題化合物を得た。
MS (ESI+), found: 261.1.
【１０１６】
D) 9-(3-フルオロ-4-プロポキシフェニル)-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
3-(3-フルオロ-4-プロポキシフェニル)ピリジン-2-アミンを用い、実施例14B)と同じ手順で標題化合物を得た。
【１０１７】
実施例３５０
実施例９８と同様の方法により実施例３５０の化合物を製造した。
【１０１８】
実施例３５１
実施例３４９と同様の方法により実施例３５１の化合物を製造した。
【１０１９】
実施例３５２
実施例９８と同様の方法により実施例３５２の化合物を製造した。
【１０２０】
実施例３５３
実施例３４９と同様の方法により実施例３５３の化合物を製造した。
【１０２１】
実施例３５４
実施例７６と同様の方法により実施例３５４の化合物を製造した。
【１０２２】
実施例３５５
実施例６７と同様の方法により実施例３５５の化合物を製造した。
【１０２３】
実施例３５６
実施例９８と同様の方法により実施例３５６の化合物を製造した。
【１０２４】
実施例３５７
実施例２０３と同様の方法により実施例３５７の化合物を製造した。
【１０２５】
実施例３５８
実施例９８と同様の方法により実施例３５８の化合物を製造した。
【１０２６】
実施例３５９
実施例２１４と同様の方法により実施例３５９の化合物を製造した。
【１０２７】
実施例３６０
9-(2,4-ジクロロフェニル)-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
9-ブロモ-3,4-ジヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド (26mg) に2,4-ジクロロフェニルボロン酸 (38 mg) のエタノール (0.5 mL) 溶液、トルエン (0.5 mL)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (11 mg)、炭酸セシウム (98 mg)を加え100℃で終夜攪拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (1 mL) と酢酸エチル (3 mL)を加え攪拌した後、有機層をフェーズ分離フィルターに通し、分離液から空気噴き付け装置により溶媒を蒸発させた。残渣をHPLC (C18、移動相：アセトニトリル/10 mM 酢酸アンモニウム水溶液)で精製し、標題化合物 (20.7 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 329.
【１０２８】
実施例３６１〜３９８、４００〜４０３、４０５〜４１２、４１４〜４３２
実施例３６０と同様の方法により実施例３６１〜３９８、４００〜４０３、４０５〜４１２、４１４〜４３２の化合物を製造した。
【１０２９】
実施例４３３
9-[4-(2-クロロフェノキシ)フェニル]-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
4-(2,2-ジオキシド-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン-9-イル)フェノール (28 mg) に2-クロロフェニルボロン酸 (47 mg) のアセトニトリル (1 mL) 溶液、ピリジン (0.2 mL)、炭酸セシウム (32mg)、酢酸銅(II) (36 mg)を加え室温で終夜攪拌した。
反応溶液に塩化アンモニウム水溶液 (1 mL) と酢酸エチル (3 mL)を加え攪拌した後、有機層をフェーズ分離フィルターに通し、分離液から空気噴き付け装置により溶媒を蒸発させた。残渣をHPLC (C18、移動相：アセトニトリル/10 mM 酢酸アンモニウム水溶液) で精製し、標題化合物 (4.1 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 391.
【１０３０】
実施例４３４〜４５６
実施例４３３と同様の方法により実施例４３４〜４５６の化合物を製造した。
【１０３１】
実施例４５７
(9S)-9-[4-(3-クロロ-4-フルオロフェノキシ)フェニル]-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
(3-クロロ-4-フルオロフェニル)ボロン酸 (933 mg)、4-[(9S)-2,2-ジオキシド-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン-9-イル]フェノール (500 mg)、ピリジン (3.60 mL)、炭酸セシウム (581 mg)、ジアセトキシ銅 (648 mg)および粉末4A MS (4 g)のMeCN (18 mL)混合物を室温で3日攪拌した。混合物にNH シリカゲルを加え、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー (NH シリカゲル、EtOAc中MeOHで溶出)で精製し、次いでEtOAc-THF/IPEから再結晶して(9S)-9-[4-(3-クロロ-4-フルオロフェノキシ)フェニル]-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド (290.6 mg)を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.64-1.85 (3H, m), 1.88-2.10 (1H, m, J = 6.0 Hz), 3.23-3.29 (2H, m), 3.38-3.57 (2H, m), 3.71-3.91 (3H, m), 6.94-7.10 (3H, m), 7.18-7.34 (3H, m), 7.44 (1H, t, J = 9.1 Hz).
mp 154-156 ℃.
Anal. Calcd for C19H18N2O3SClF:C,55.81;H,4.44;N,6.85. Found:C,55.83;H,4.43;N,6.68.
【１０３２】
実施例４５８〜４６０
実施例４３３と同様の方法により実施例４５８〜４６０の化合物を製造した。
【１０３３】
実施例４６１
9-[(7-メトキシナフタレン-2-イル)オキシ]-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
9-[(7-メトキシナフタレン-2-イル)オキシ]-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシドのラセミ体(67.7 mg)をHPLC (カラム：CHIRALPAK AD (LF001)、50 mmID×500 mmL、ダイセル化学工業製、移動相：メタノール100%)にて分取し、保持時間の小さい方の標題化合物 (30.4 mg)を得た。THFおよびジイソプロピルエーテルから結晶化し、白色固体を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.74-1.92 (1H, m), 1.93-2.11 (3H, m), 3.38-3.60 (2H, m), 3.70-3.97 (5H, m), 5.03 (1H, t, J = 3.4 Hz), 7.04 (2H, ddd, J = 17.3, 8.9, 2.4 Hz), 7.18 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.40 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.75 (2H, dd, J = 8.9, 4.0 Hz). 2Hのピークは水に隠れていた。
mp 153-154 ℃.
【１０３４】
実施例４６２
9-[(7-メトキシナフタレン-2-イル)オキシ]-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシド
9-[(7-メトキシナフタレン-2-イル)オキシ]-3,4,6,7,8,9-ヘキサヒドロピリド[2,1-c][1,2,4]チアジアジン 2,2-ジオキシドのラセミ体(67.7 mg)をHPLC (カラム：CHIRALPAK AD (LF001)、50 mmID×500 mmL、ダイセル化学工業製、移動相：メタノール100%)にて分取し、保持時間の大きい方の標題化合物 (30.5 mg)を得た。THFおよびジイソプロピルエーテルから結晶化し、白色固体を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.75-1.90 (1H, m), 1.94-2.08 (3H, m), 3.38-3.58 (2H, m), 3.73-3.91 (5H, m), 4.95-5.07 (1H, m), 7.04 (2H, ddd, J = 17.3, 8.9, 2.4 Hz), 7.18 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.40 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.75 (2H, dd, J = 8.9, 4.0 Hz). 2Hのピークは水に隠れていた。
mp 154-155 ℃.
実施例５９〜２８３、２８５〜３２６、３２８〜３９８、４００〜４０３、４０５〜４１２および４１４〜４６２の化合物を以下の表に示す。表中のＭＳは実測値を示す。
なお、表中の構造式において窒素原子に結合した水素原子の表示を省略している場合がある。
【１０３５】
【表８】
2013535408.tif 000060
【１０３６】
【表９】
2013535408.tif 000061
【１０３７】
【表１０】
2013535408.tif 000062
【１０３８】
【表１１】
2013535408.tif 000063
【１０３９】
【表１２】
2013535408.tif 000064
【１０４０】
【表１３】
2013535408.tif 000065
【１０４１】
【表１４】
2013535408.tif 000066
【１０４２】
【表１５】
2013535408.tif 000067
【１０４３】
【表１６】
2013535408.tif 000068
【１０４４】
【表１７】
2013535408.tif 000069
【１０４５】
【表１８】
2013535408.tif 000070
【１０４６】
【表１９】
2013535408.tif 000071
【１０４７】
【表２０】
2013535408.tif 000072
【１０４８】
【表２１】
2013535408.tif 000073
【１０４９】
【表２２】
2013535408.tif 000074
【１０５０】
【表２３】
2013535408.tif 000075
【１０５１】
【表２４】
2013535408.tif 000076
【１０５２】
【表２５】
2013535408.tif 000077
【１０５３】
【表２６】
2013535408.tif 000078
【１０５４】
【表２７】
2013535408.tif 000079
【１０５５】
【表２８】
2013535408.tif 000080
【１０５６】
【表２９】
2013535408.tif 000081
【１０５７】
【表３０】
2013535408.tif 000082
【１０５８】
【表３１】
2013535408.tif 000083
【１０５９】
【表３２】
2013535408.tif 000084
【１０６０】
【表３３】
2013535408.tif 000085
【１０６１】
【表３４】
2013535408.tif 000086
【１０６２】
【表３５】
2013535408.tif 000087
【１０６３】
【表３６】
2013535408.tif 000088
【１０６４】
【表３７】
2013535408.tif 000089
【１０６５】
【表３８】
2013535408.tif 000090
【１０６６】
【表３９】
2013535408.tif 000091
【１０６７】
【表４０】
2013535408.tif 000092
【１０６８】
【表４１】
2013535408.tif 000093
【１０６９】
試験例１
（１）発現遺伝子の構築
ヒトＧｌｕＲ１  ｆｌｉｐ  ｃＤＮＡはヒト脳由来ｃＤＮＡ（ＢＤ  Ｂｉｏ  ｓｃｉｅｎｃｅ）を鋳型として人工合成したフォワードプライマーＡＣＴＧＡＡＴＴＣＧＣＣＡＣＣＡＴＧＣＡＧＣＡＣＡＴＴＴＴＴＧＣＣＴＴＣＴＴＣＴＧＣ（配列番号：１）及びリバースプライマーＣＣＧＣＧＧＣＣＧＣＴＴＡＣＡＡＴＣＣＣＧＴＧＧＣＴＣＣＣＡＡＧ（配列番号：２）を用いＰＣＲ法により増幅した。増幅産物を制限酵素ＥｃｏＲＩ、ＮｏｔＩ（宝酒造）で消化した後に、ｐｃＤＮＡ３．１（＋）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）の同サイトに組み込みｐｃＤＮＡ３．１（＋）／ヒトＧｌｕＲ１  ｆｌｉｐ遺伝子を構築した。ヒト  スタルガジン（ｓｔａｒｇａｚｉｎ）  ｃＤＮＡはヒト海馬ｃＤＮＡを鋳型として人工合成したフォワードプライマーＧＧＴＣＴＣＧＡＧＧＣＣＡＣＣＡＴＧＧＧＧＣＴＧＴＴＴＧＡＴＣＧＡＧＧＴＧＴＴＣＡ（配列番号：３）及びリバースプライマーＧＴＴＧＧＡＴＣＣＴＴＡＴＡＣＧＧＧＧＧＴＧＧＴＣＣＧＧＣＧＧＴＴＧＧＣＴＧＴＧ（配列番号：４）を用い  ＰＣＲ法により増幅した。増幅産物を制限酵素ＸｈｏＩ、ＢａｍＨＩ（宝酒造）で消化した後に、ｐｃＤＮＡ３．１（−）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）の同サイトに組み込みｐｃＤＮＡ３．１  Ｚｅｏ（−）／ヒトｓｔａｒｇａｚｉｎ遺伝子を構築した。
（２）ＧｌｕＲ１  ｆｌｉｐ／ｓｔａｒｇａｚｉｎ発現細胞の構築
培養培地（１０％非働化ウシ胎児血清（Ｍｏｒｇａｔｅ）及びペニシリン、ストレプトマイシン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）を添加したＨａｍ’ｓＦ１２培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社））で継代しておいたＣＨＯ−Ｋ１細胞をＤ−ＰＢＳ（−）で希釈調製した０．０５％トリプシン、０．５３ｍＭ  ＥＤＴＡ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）を用いて剥離させた。剥離させた細胞を、培養培地を用いてけん濁し、１，０００ｒｐｍ  の遠心操作により回収した。回収した細胞をＤ−ＰＢＳ（−）で再けん濁させ、０．４ｃｍエレクトロポレーションキュベット（ＢｉｏＲａｄ社）内に添加した。ｐｃＤＮＡ３．１（＋）／ヒトＧｌｕＲ１  ｆｌｉｐ遺伝子５μｇ及びｐｃＤＮＡ３．１  Ｚｅｏ（−）／ヒトｓｔａｒｇａｚｉｎ遺伝子１５μｇを添加し、ジーンパルサーＩＩ（Ｇｅｎｅ  Ｐｕｌｓｅｒ  ＩＩ）（ＢｉｏＲａｄ社）を用いて９５０μＦｄ、２５０ｍＶの条件でＣＨＯ−Ｋ１細胞に導入した。導入細胞を、培養培地を用いて一晩培養させ、翌日に選択培地（培養培地に２５０μｇ／ｍＬになるようにゼオシン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）を添加）を用いて、２５０個／ウェルになるように９６ウエルプレートに播種した。薬剤耐性を示したクローンを選択し、以下に示すカルシウム流入を指標としたアッセイ法でＧｌｕＲ１  ｆｌｉｐ／ｓｔａｒｇａｚｉｎ発現クローンを選択した。
（３）カルシウム流入を指標とした化合物のＡＭＰＡ受容体機能増強活性測定法
ＣＨＯ−Ｋ１／ＧｌｕＲ１  ｆｌｉｐ／ｓｔａｒｇａｚｉｎ発現細胞を９６ウェル黒色底透明プレート（コースター）に２×１０４  個／ウェルで播種し、３７℃、ＣＯ２インキュベーター（三洋）で２日間培養させた。細胞プレートの培地を抜き、５０μＬ／ウェルになるようにアッセイ緩衝液Ａ（Ｄ−ＭＥＭ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）、０．１％  ＢＳＡ（Ｓｅｒｏｇｉｃａｌ  Ｐｒｏｔｅｉｎ社），２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社））を添加した。さらに２．５ｍＭプロベネシド（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）を添加したカルシウム指示薬（Ｃａｌｃｉｕｍ４  Ａｓｓａｙ  Ｋｉｔ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）を５０μＬ／ウェル添加し、３７℃、ＣＯ２インキュベーターで１時間放置した。細胞プレートをセルラックス（ＣｅｌｌＬｕｘ）（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ社）にセットし、アッセイ緩衝液Ｂ（ＨＢＳＳ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）、０．１％  ＢＳＡ，２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ）で希釈調製した９ｍＭグルタミン酸（最終濃度３ｍＭ）及び被検化合物の混合液５０μＬ（被検化合物濃度  ３０μＭ）を添加し、３分間の蛍光量の変化を測定した。１００％を最終濃度３ｍＭグルタミン酸と３００μＭのシクロチアジド（ＴＯＣＲＩＳ社）添加ウェルの蛍光値の変化量、０％を最終濃度３ｍＭグルタミン酸のみのウェルの蛍光値の変化量と定義し、化合物の活性は以下の式で算出した。
活性（％）＝（Ｘ−Ｃ）／（Ｔ−Ｃ）ｘ  １００
Ｔ：最終濃度３ｍＭのグルタミン酸と３００μＭのシクロチアジドを添加したウェルの蛍光値の変化量
Ｃ：最終濃度３ｍＭのグルタミン酸のみのウェルの蛍光値の変化量
Ｘ：被験化合物を添加したウェルの蛍光値の変化量
【１０７０】
結果を次表に示す。
【１０７１】
【表４２】
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【１０７２】
【表４３】
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【１０７３】
【表４４】
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【１０７４】
【表４５】
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【１０７５】
【表４６】
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【１０７６】
試験例２
（１）動物
雄性ICRマウスは日本クレアから購入した。飼育施設に到着後、動物を最低1週間以上馴化した。動物は、温度と湿度をコントロールした飼育室で12:12時間の明暗サイクル下で飼育し、食餌と水を自由摂取させた。
（２）薬物投与
化合物は0.5% メチルセルロース/蒸留水に懸濁し、経口投与(p.o.)した。メタンフェタミン(大日本住友製薬株式会社)は生理食塩水に溶解し、皮下投与(s.c.)した。全ての薬物はマウスに対して10 mL/kg（体重）の用量で投与した。
（３）メタンフェタミン(MAP)誘発運動量亢進の阻害
広く用いられている統合失調症の動物モデルは、精神刺激薬(アンフェタミン、コカイン、メタンフェタミン、MK-801及びフェンシクリジン)で誘発されるげっ歯類の運動量亢進の測定である(Psychopharmacology 1999, vol. 145: 237-250)。マウスにおけるMAP誘発運動量亢進に対する以下の４化合物（A,B,C,D）の阻害作用について評価した。試験開始まで、動物を赤外線センサーの付いた運動チャンバー(ブレインサイエンス・イデア)内で馴化した。馴化後、動物に媒体又は化合物(10 mg/kg, p.o.)を投与し、60分後にMAP(2 mg/kg, s.c.)を投与した。MAP投与後120分間自発運動量を測定し、累計カウントを各処置群について計算した。全てのデータは平均値と平均値の標準誤差(n=3-9)として表し、統計解析にはt検定（**P<0.01, ***P<0.001）あるいはWelch検定（$P<0.05, $$P<0.01, $$$P<0.001）を用いた。
ただし、化合物Aは９−（４−フェノキシフェニル）−３，４−ジヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，２，４］チアジアジン  ２，２−ジオキシド、化合物Bは９−［４−（４−メチルフェノキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，２，４］チアジアジン  ２，２−ジオキシド、化合物Cは９−［４−（シクロヘキシルオキシ）フェニル］−７−メチル−３，４−ジヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］チアジアジン  ２，２−ジオキシド、化合物Dは９−［４−（シクロヘキシルオキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピリド［２，１−ｃ］［１，２，４］チアジアジン  ２，２−ジオキシドをそれぞれ示す。
図１のグラフは、化合物A,B,C,DによるMAP誘発運動量亢進に対する阻害作用を示す。MAP (2 mg/kg, s.c.)処置60分前の投与により、化合物A,B,C,D （10 mg/kg, p.o.）はMAP誘発運動量亢進(0-120分)を有意に阻害した。
【１０７７】
製造例１
（１）実施例１の化合物                          ５０     ｍｇ
（２）ラクトース                                ３４     ｍｇ
（３）コーンスターチ                            １０．６ ｍｇ
（４）コーンスターチ（ペースト状）                ５     ｍｇ
（５）ステアリン酸マグネシウム                    ０．４ ｍｇ
（６）カルボキシメチルセルロースカルシウム      ２０     ｍｇ
合計                                    １２０     ｍｇ
従来の方法に従い、上記（１）から（６）を混合し、打錠機で圧縮して錠剤とする。
【産業上の利用可能性】
【１０７８】
本発明の化合物は、ＡＭＰＡ受容体機能増強作用を有し、うつ、統合失調症、アルツハイマー病又は注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）等の予防又は治療薬として有用である。
本出願は、日本で出願された特願2010-179577を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含される。
【配列表フリーテキスト】
【１０７９】
配列番号１は、GluR1 flip cDNA用フォワードプライマーである。
配列番号２は、GluR1 flip cDNA用リバースプライマーである。
配列番号３は、stargazin cDNA cDNA用フォワードプライマーである。
配列番号４は、stargazin cDNA cDNA用リバースプライマーである。
【図１】
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【配列表】
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【国際調査報告】
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