(57)【要約】  本発明は、熱ショックタンパク質Ｈｓｐ９０の活性を阻害する式（Ｉ）の［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン誘導体に関する。したがって、本発明の化合物は、癌および神経変性疾患などの増殖性疾患の治療において有用である。本発明は、これらの化合物を調製する方法、疾患を治療する方法およびこれらの化合物を含む医薬組成物も提供する。2013504530.tif 000121
2013504530.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
５−ベンジル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−２−イルアミンは除外されることを条件とする、
式（Ｉ）：
【化１】
2013504530.tif 000108
（式中：
ｍは、０、１または２であり；
Ｘは、フェニル、ナフチル、ピリジン、フランまたはチオフェンであり；
Ｒ１はいずれも、存在する場合、独立にハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ＣＯＮＨＲａ、ＯＲａ、ＮＲｂＲｃ、ＮＨＣＯＲａ、ＮＨＳＯ２Ｒａ、ＳＯ２Ｒｄ、ＣＯＯＲｅまたは直鎖若しくは分枝Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ２−Ｃ７アルケニル、Ｃ２−Ｃ７アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ８シクロアルケニルおよびＣ４−Ｃ８ヘテロシクリルから選択される場合によって置換された基であり、
ここで、
Ｒａは、水素、トリフルオロメチルまたは直鎖若しくは分枝Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ２−Ｃ７アルケニル、Ｃ２−Ｃ７アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ４−Ｃ８ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択される場合によって置換された基であり；
ＲｂおよびＲｃは、同一若しくは異なり、水素若しくは直鎖若しくは分枝Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ２−Ｃ７アルケニル、Ｃ２−Ｃ７アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ４−Ｃ８ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択される場合によって置換された基であり、またはＲｂおよびＲｃは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、場合によって置換されている、酸素、硫黄若しくは窒素原子を含むヘテロシクリル基を形成し、
Ｒｄは、場合によって置換されている直鎖若しくは分枝Ｃ１−Ｃ７アルキルであり、
Ｒｅは、水素または場合によって置換されている直鎖若しくは分枝Ｃ１−Ｃ７アルキルであり；
Ｗは、置換された直鎖若しくは分枝Ｃ１−Ｃ７アルキルまたは、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル若しくはＣ４−Ｃ８ヘテロシクリルと場合によって縮合した、場合によって置換されているアリール若しくはヘテロアリールであり；
Ｚは、ＣＨ２、ＣＨ（ＯＲ２）またはＣＨ（ＮＨＲ３）であり、
ここで、
Ｒ２は、水素または場合によって置換されている直鎖若しくは分枝Ｃ１−Ｃ７アルキルであり、
Ｒ３は、水素またはＣＯＲ４であり、ここでＲ４は、Ｏ−Ｃ１−Ｃ７アルキルである。）
の化合物および薬学的に許容されるこの塩。
【請求項２】
Ｘが、フェニルであり、ならびにｍ、Ｒ１、ＺおよびＷが、請求項１に定義されたとおりである、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
Ｚが、ＣＨ２であり、ならびにｍ、Ｒ１およびＷが、請求項１に定義されたとおりである、請求項１または２に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
Ｗが、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルまたはＣ４−Ｃ８ヘテロシクリルと場合によって縮合した、場合によって置換されているアリールであり、ならびにｍおよびＲ１が、請求項１に定義されたとおりである、請求項１から３に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項５】
５−（３−ブロモ−４−メトキシベンジル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−２−アミン、
５−［３−（２−フリル）−４−メトキシベンジル］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−２−アミン、
４−［（２−アミノ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−イル）メチル］−２−ブロモフェノール、
５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−８−ニトロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−２−アミン、
ｔｅｒｔ−ブチル  ［（Ｓ）−（２−アミノ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−イル）（フェニル）メチル］カルバメート、
５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−２，８−ジアミン、
２−アミノ−５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−８−スルホンアミド、
（Ｒ）−（２−アミノ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−イル）（フェニル）メタノール、
５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルメチル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−２−アミン、
５−［２−（ベンジルオキシ）ベンジル］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−２−アミン、
５−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イルメチル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−２−アミン、
（Ｓ）−（２−アミノ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−イル）（フェニル）メタノール、
ｔｅｒｔ−ブチル  ［（Ｒ）−（２−アミノ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−イル）（フェニル）メチル］カルバメート、
２−アミノ−５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−９−カルボニトリル、
５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−８−フルオロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−２−アミン、
５−［（Ｒ）−アミノ（フェニル）メチル］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−２−アミン、
５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−８−（メチルスルホニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−２−アミン、
５−［（６−ヨード−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−２−アミン、
９−（アミノメチル）−５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−２−アミン、
２−アミノ−５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−９−オール、
５−［（６−ブロモ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−２−アミン、
２−アミノ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−オール、
５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−１０−フルオロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−２−アミン、
Ｎ−［２−アミノ−５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−９−イル］アセトアミド、
５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−８−ブロモ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−２−アミン、
５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−８−モルホリン−４−イル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−２−アミン、
２−アミノ−５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−７−オール、
５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−２−アミン、
２−｛［２−アミノ−５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−８−イル］アミノ｝エタノール、
５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−Ｎ−８−（２−モルホリン−４−イルエチル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−２，８−ジアミン、
５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−Ｎ−８−（２−ピロリジン−１−イルエチル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−２，８−ジアミン、
５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−Ｎ−８−［２−（ジメチルアミノ）エチル］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−２，８−ジアミン、
５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−Ｎ−８−（２−メトキシエチル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−２，８−ジアミン、
５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−１０−メトキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−２−アミン、
３−｛［２−アミノ−５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−８−イル］アミノ｝プロパン−１−オール、
Ｎ−８−（２−アミノエチル）−５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−２，８−ジアミン、
５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−８，１０−ジフルオロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−２−アミン、
２−｛［２−アミノ−５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−８−フルオロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−１０−イル］アミノ｝エタノール、
Ｎ−１０−（２−アミノエチル）−５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−８−フルオロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−２，１０−ジアミン、
３−｛［２−アミノ−５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−８−フルオロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−１０−イル］アミノ｝プロパン−１−オール、
５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−Ｎ−１０−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−８−フルオロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−２，１０−ジアミン、
５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−８−フルオロ−Ｎ−１０−（２−ピロリジン−１−イルエチル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−２，１０−ジアミン、
５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−８−フルオロ−Ｎ−１０−（２−モルホリン−４−イルエチル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−２，１０−ジアミン、
５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−８−フルオロ−１０−（４−メチルピペラジン−１−イル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−２−アミン、
５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−１０−クロロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−２−アミン、
５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−Ｎ−１０−シクロプロピル−８−フルオロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−２，１０−ジアミン、
５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−１０−フルオロ−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−２−アミン、
２−アミノ−５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−８−オール、
５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−８−フルオロ−Ｎ−１０−（２−メトキシエチル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−２，１０−ジアミン、
２−アミノ−５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−８−カルボキサミド、
２−アミノ−５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−８−カルボキサミド、
２−アミノ−５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−８−カルボキサミド、
８−フルオロ−５−［（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−２−アミン、
２−（｛２−アミノ−５−［（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−８−イル｝アミノ）エタノール、
８−フルオロ−５−（３，４，５−トリメトキシベンジル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−２−アミン、
２−｛［２−アミノ−５−（３，４，５−トリメトキシベンジル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−８−イル］アミノ｝エタノール、
３−｛［２−アミノ−５−（３，４，５−トリメトキシベンジル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−８−イル］アミノ｝プロパン−１−オール、
２−｛［２−アミノ−５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−１０−イル］アミノ｝エタノール、
２−［（２−アミノ−８−フルオロ−５−プロピル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−１０−イル）アミノ］エタノール、
５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−１０−フルオロ−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−２−アミントリフルオロアセテート、
５−［４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシベンジル］−８−フルオロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−２−アミン、
８−フルオロ−５−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−２−アミン、
２−（｛２−アミノ−５−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−８−イル｝アミノ）エタノール、
３−（｛２−アミノ−５−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−８−イル｝アミノ）プロパン−１−オール、
３−（｛２−アミノ−５−［４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシベンジル］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−８−イル｝アミノ）プロパン−１−オール、
２−（｛２−アミノ−５−［４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシベンジル］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−８−イル｝アミノ）エタノール、
４−（｛２−アミノ−８−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−イル｝メチル）−２−メトキシフェノール、
４−［（２−アミノ−８−フルオロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−イル）メチル］−２−メトキシフェノール、
４−（｛２−アミノ−８−［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−イル｝メチル）−２−メトキシフェノール、
５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−８−フルオロ−Ｎ−１０−，Ｎ−１０−ジメチル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−２，１０−ジアミン、
５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−８，１０−ジメトキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−２−アミン、
５−［２−（３，５−ジメトキシフェニル）エチル］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−２−アミン、
５−［２−（３，５−ジメトキシフェニル）エチル］−８，１０−ジフルオロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−２−アミン、
２−（｛２−アミノ−５−［２−（３，５−ジメトキシフェニル）エチル］−８−フルオロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−１０−イル｝アミノ）エタノール、
５−［２−（２−アミノ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−イル）エチル］ベンゼン−１，３−ジオール、
５−（２−｛２−アミノ−８−フルオロ−１０−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−イル｝エチル）ベンゼン−１，３−ジオールおよび
｛（２Ｓ）−１−［２−アミノ−５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−８−イル］ピロリジン−２−イル｝メタノール
からなる群から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項６】
請求項１に定義された式（Ｉ）の化合物を調製する方法であって、
１）式（ＩＩ）
【化２】
2013504530.tif 000109
の化合物（式中、ＺおよびＷは、請求項１で定義されたとおりである。）を、ＳＯＣｌ２、または（ＣＯＣｌ）２、または２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウム、またはＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレートまたはΝ，Ν’−ジシクロヘキシルカルボジイミド；またはΝ，Ν’−ジシクロヘキシルカルボジイミドおよびペンタフルオロフェノール；またはΝ，Ν’−ジシクロヘキシルカルボジイミドおよび１−ヒドロキシ−ピロリジン−２，５−ジオンと反応させ；
２）得られる式（ＩＩＩ）
【化３】
2013504530.tif 000110
（式中、ＺおよびＷは、上記で定義されたとおりであり、ならびにＹは、
【化４】
2013504530.tif 000111
である。）の化合物を
式（ＩＶ）
【化５】
2013504530.tif 000112
（式中、Ｘ、ｍおよびＲ１は、請求項１に定義されたとおりである。）の化合物と縮合させ；
３）得られる式（Ｖ）
【化６】
2013504530.tif 000113
（式中、Ｘ、ｍ、Ｒ１、ＺおよびＷは、請求項１に定義されたとおりである。）の化合物を、ＳＯＣｌ２、酢酸またはトリフルオロ酢酸無水物と反応させ；
４）得られる式（ＶＩ）
【化７】
2013504530.tif 000114
の化合物（式中、Ｘ、ｍ、Ｒ１、ＺおよびＷは、請求項１で定義されたとおりである。）を、アミノグアニジン炭酸水素塩と縮合させて、上記で定義された式（Ｉ）の化合物を得、および場合によって、得られる上記で定義された式（Ｉ）の化合物を異なる式（Ｉ）の化合物に変換し；および必要に応じて、式（Ｉ）の化合物を薬学的に許容されるこの塩に変換する、または塩を遊離の化合物（Ｉ）に変換すること
を含む方法。
【請求項７】
式（Ｉ）Ａ’
【化８】
2013504530.tif 000115
の化合物（式中、Ｚ、Ｗ、ＲｂおよびＲｃは、請求項１に定義されたとおりである。）を調製するための、請求項５に記載の方法であって、次のステップ：
５）式（Ｖ）Ａ
【化９】
2013504530.tif 000116
の化合物（式中、ＺおよびＷは、請求項１に定義されたとおりである。）を、ジアゾメタンまたはトリメチルシリルジアゾメタンジエチルエーテルと反応させるステップ；
６）得られる式（ＶＩＩ）Ａ
【化１０】
2013504530.tif 000117
の化合物（式中、ＺおよびＷは、請求項１に定義されたとおりである。）を、ＮＨＲｂＲｃの式（式中、ＲｂおよびＲｃは、請求項１に定義されたとおりである。）の化合物と反応させるステップ；
７）得られる式（ＶＩＩＩ）Ａ
【化１１】
2013504530.tif 000118
の化合物（式中、Ｚ、Ｗ、ＲｂおよびＲｃは、請求項１に定義されたとおりである。）を、ＮａＯＨまたはＬｉＯＨと反応させるステップ；
８）得られる式（ＩＸ）Ａ
【化１２】
2013504530.tif 000119
の化合物（式中、Ｚ、Ｗ、ＲｂおよびＲｃは、請求項１に定義されたとおりである。）を、酢酸またはトリフルオロ酢酸無水物で加水分解するステップ；
９）得られる式（Ｘ）Ａ
【化１３】
2013504530.tif 000120
の化合物（式中、Ｚ、Ｗ、ＲｂおよびＲｃは、請求項１で定義されたとおりである。）を、アミノグアニジン炭酸水素塩と反応させて、上記で定義された式（Ｉ）Ａ’の化合物を得、および場合によって、得られる上記で定義された式（Ｉ）Ａ’の化合物を異なる式（Ｉ）Ａの化合物に変換し；および必要に応じて、式（Ｉ）Ａ’の化合物を薬学的に許容されるこの塩に変換する、または塩を遊離の式（Ｉ）Ａの化合物に変換するステップ
を含むことを特徴とする方法。
【請求項８】
治療有効量の請求項１に定義された式（Ｉ）の化合物、ならびに少なくとも１種の薬学的に許容される担体および／または希釈剤を含む医薬組成物。
【請求項９】
１種以上の化学療法剤をさらに含む、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
抗癌療法における同時、個別または順次使用のための、組合せ製剤としての、請求項１に定義された式（Ｉ）の化合物または請求項８に定義されたこの医薬組成物、および１種以上の化学療法剤を含む製品。
【請求項１１】
医薬品としての使用のための、請求項１に定義された式（Ｉ）の化合物。
【請求項１２】
癌または神経変性障害を治療する方法における使用のための式（Ｉ）の化合物。
【請求項１３】
癌が、膀胱癌、乳癌、結腸癌、腎臓癌、肝臓癌、小細胞肺癌を含めた肺癌、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、子宮頚癌、甲状腺癌、前立腺癌、および扁平上皮細胞癌を含めた皮膚癌；白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ヘアリー細胞リンパ腫およびバーキットリンパ腫を含めたリンパ系の造血器腫瘍；急性および慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群および前骨髄球性白血病を含めた骨髄細胞系列の造血器腫瘍；線維肉腫および横紋筋肉腫を含めた間葉由来の腫瘍；星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫および神経鞘腫を含めた中枢および末梢神経系の腫瘍；メラノーマ、セミノーマ、奇形癌、骨肉腫、色素性乾皮症、角膜黄色腫、甲状腺濾胞癌およびカポジ肉腫を含む他の腫瘍から選択されることを特徴とする、請求項１２に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１４】
神経変性障害が、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、多発性硬化症ならびに脊髄性筋萎縮症および延髄性筋萎縮から選択されることを特徴とする、請求項１２に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１５】
少なくとも１種の細胞増殖抑制剤または細胞毒性剤と組み合わせて、放射線療法または化学療法レジメンと一緒に、疾患を治療するために使用されることを特徴とする、請求項１３に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１６】
有効量の請求項１に定義された式（Ｉ）の化合物を、治療を必要とする哺乳類に投与することを含む、変化したＨＳＰ９０活性に起因および／または関連した疾患を治療する方法。
【請求項１７】
治療を必要とする哺乳類が、ヒトである、請求項１６の方法。
【請求項１８】
抗腫瘍活性を有する医薬品の製造における、請求項１に定義された式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１９】
ＨＳＰ９０活性を阻害するインビトロ方法であって、前記酵素を、有効量の請求項１に定義された式（Ｉ）の化合物と接触させることを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、熱ショックタンパク質Ｈｓｐ９０の活性を阻害する［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン誘導体に関する。したがって、本発明の化合物は、癌および神経変性疾患などの増殖性疾患を治療する上で有用である。本発明は、これらの化合物を調製する方法、これらを含む医薬組成物、疾患を治療する方法およびこれらの化合物を含む医薬組成物も提供する。
【背景技術】
【０００２】
癌の治療のための現在の標的療法は、腫瘍を進行させる特定のタンパク質の識別、このタンパク質の影響に拮抗し得る特定の因子の識別に基づく。医薬品産業の努力の大部分は、極めて限定された数の非常に有効なタンパク質標的に向けられている。共通した欠点は、これらの特定の阻害剤で治療される癌患者に頻繁に見出される薬物耐性突然変異の発生である。最近、共通した意見は、癌の進行に関与するシグナル経路の同時遮断は、より良い抗腫瘍効能、および同様に耐性を発生する可能性の低減を決定づけることが予想されることである。Ｈｓｐ９０は、非常に特異的なＣ形状モードのＡＴＰへの結合（ベルジュラ（Ｂｅｒｇｅｒａｔ）折り畳み）を共有するタンパク質の小ファミリー（ＤＮＡギラーゼ、Ｈｓｐ９０、ヒスチジンキナーゼ、ＭｕｔＬからＧＨＫＬ）に属する。Ｈｓｐ９０は、真核生物における生存能力に必須である細胞に最も豊富なタンパク質の１つである。ヒトの細胞は、Ｈｓｐ９０の４つのイソ型：構成的に発現された細胞基質β−イソ型、誘導性α−型、小胞体中のＧＲＰ９４／ｇｐ９６、およびミトコンドリアＴＲＡＰ１／ｈｓｐ７５を含む。α−およびβ−型は、８５％の配列同一性を示す。
【０００３】
Ｈｓｐ９０は、シャペロン機構の重要成分であり、それは、正常細胞においてもストレス条件下でもＨｓｐ９０クライアントと呼ばれるタンパク質の折り畳みおよび品質管理を触媒する。シャペロン活性は、ＡＴＰアーゼ活性に完全に依存するが、他の調節コシャペロンの結合によって、しっかりと調節される。
【０００４】
癌または他の増殖性疾患などの疾患状態において、特定の癌遺伝子の突然変異若しくは過剰発現のため、または腫瘍は、しばしば、シャペロンの機能の要求量増加をもたらす異常な折り畳み構造のタンパク質の過負荷を有するので、Ｈｓｐ９０は、危機的になるという強い証拠が存在する。
【０００５】
構造的に、Ｈｓｐ９０は、３つの主要な構造化ドメイン：非常に保存されているＮ末端ドメイン、ＡＴＰアーゼドメイン、中間ドメインおよびＣ末端ドメインから作られたホモ二量体である。ＮおよびＣ末端ドメインは、ＡＴＰに結合し得る。ゲルダナマイシン、ラジシコール、ジアリールピラゾールおよびプリン誘導体などの現在知られている阻害剤の大部分は、Ｎ末端ＡＴＰ結合部位に対するＡＴＰ競合的結合を示すが、ノボビオシンは、Ｃ末端ポケットに結合する阻害剤の原型である。
【０００６】
現在のところ、キナーゼのファミリー（Ｈｅｒ２、Ｂ−ＲＡＦ  Ｖ６００Ｅ、ｂｃｒ−Ａｂｌ、Ｆｌｔ３、ＮＰＭ−ＡＬＫ，Ａｋｔ、Ｎｐｍ−Ａｌｋ、ＺＡＰ−７０）、転写因子（ｐ５３、ＨＩＦ）テロメラーゼ、大部分が癌の進行と正確に関連している他のシャペロンに属する、増えている報告されたＨｓｐ９０クライアント（Ｊｏｌｌｙら、Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．９２巻；１５６４−１５７２頁（２０００年）が存在する。Ｈｓｐ９０阻害は、そのクライアントタンパク質を折り畳むまたは安定化する能力を低下させ、これらの鎖がほどけた状態のタンパク質のプロテアソームに依存する分解をもたらす。これらのクライアントタンパク質の分解は、Ｈｓｐ９０阻害の指標として頻繁に使用されており、典型的に使用されるのは、ＢＴ４７４乳癌細胞などのＨｅｒ２過剰発現細胞における化合物治療後のＨｅｒ２の分解である。
【０００７】
Ｈｓｐ９０阻害剤の分野における研究の大きな波は、天然化合物ゲルダナマイシンは、Ｎ末端ＡＴＰ結合部位に競合的に結合し、Ｈｓｐ９０  ＡＴＰアーゼ活性および機能を阻害することによって、多発性腫瘍細胞の増殖を実際に阻止し得るという証拠によって初期的には推進された。驚くべきことに、この化合物は、恐らくＨｓｐ９０が、腫瘍細胞においてのみ活性な錯体（ゲルダナマイシンに対する高い親和性を有する）に存在するために（Ｋａｍａｌら）、正常細胞において活性ではなかった。腫瘍に対する選択的感受性についての別の潜在的な理由は、多くのＨｓｐ９０阻害剤が示す腫瘍の貯留性である。
【０００８】
ゲルダナマイシンの半合成誘導体であるタネスピマイシン（Ｔａｎｅｓｐｉｍｙｃｉｎ）（１７−ＡＡＧ）は、他の関連の誘導体  （アルベスピマイシン（ａｌｖｅｓｐｉｍｙｃｉｎ）、１７−ＤＭＡＧ、ＩＰＩ−５０４）と共に、集中的な臨床評価中であるが、効能は、いくつかの要因：扱いにくい製剤、活性な代謝産物を生成する代謝に対する依存性、患者の絞り込み（ｐａｔｉｅｎｔ  ｅｎｒｉｃｈｍｅｎｔ）の欠如、キノン部分に関連する可能性のある肝毒性によって限られているようである。これは、より良い薬らしい側面およびより良い耐容性を有する第二世代のＨｓｐ９０阻害剤の認定のための集中的な取組みへの道を開いた。これは、プリン誘導体およびジアリール−レゾルシノール誘導体の認定をもたらした。
【０００９】
アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、およびプリオン病などの神経変性疾患の主要な原因は、プラーク形成をもたらす異常な折り畳み構造のタンパク質の蓄積である。これらの異常な折り畳み構造のタンパク質は、タンパク質凝集体の再成熟、脱凝集、および再可溶化について分子シャペロン（Ｈｓｐ７０、Ｈｓｐ４０など）に依存する。熱ショックタンパク質は、様々な細胞培養モデルにおいてこの機能を提供することが示されている。Ｈｓｐｓは、ＨＳＦ１によって誘導されることがあり、これは、正常細胞におけるＨｓｐ９０によって正確に調節されている。ゲルダナマイシンおよび１７−ＡＡＧ誘導体などのＨｓｐ９０阻害剤は、この相互作用を妨害し、Ｈｓｐの誘導をもたらすことがあり、異常な折り畳み構造のタンパク質の神経保護的活性および再可溶化および脱凝集をもたらすことが実証されている。Ｈｓｐ９０の過剰発現は、アルツハイマー病に関与する異常な折り畳み構造のタンパク質の蓄積を著しく減少させることがあり、実際に、タウ凝集およびＨｓｐ７０／９０レベルの間の逆相関が実証されている。異常なタウ凝集は、Ｈｓｐ９０の阻害によって誘発されるＨｓｐ７０、Ｈｓｐ２７、およびＨｓｐ４０の過剰発現によって減少（分解によって）され得る。パーキンソン病の管理へのＨｓｐ９０阻害剤の適用は、ＰＤのためのマウスモデルの１−メチル−４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（ＭＰＴＰ）により誘発された神経毒性に対するＧＤＡのインビボ効果に根拠を見出している。ＧＤＡは、ＭＰＴＰにより引き起こされた毒性からニューロンを保護し、これは、Ｈｓｐ７０レベル増加と密接に関連付けられた。さらに、Ｈｓｐ９０の過剰発現は、運動不全、多発性硬化症、脊髄性筋萎縮症および延髄性筋萎縮および他の疾患に関与する異常な折り畳み構造のタンパク質の蓄積を著しく減少し得ることも示されている。
【００１０】
ＣＮＳ障害の治療のためのプリン受容体に結合するトリアゾロピリミジン化合物は、Ａｃｔａｒ  Ａｂの名義でＷＯ２００５０１８５３２に開示されている。
【００１１】
５−エチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−２−イルアミンの合成は、Ｃｈｅｍｉｓｃｈｅ  Ｂｅｒｉｃｈｔｅ（１９６８年）、１０１巻（６号）、２１０６−１６頁に記載されており、生物学的な活性は、この化合物について報告されておらず；寿命変更化合物としての５−ｎ−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−２−イルアミンおよび５−ベンジル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−２−イルアミンは、Ｒｏｃｈｅｓｔｅｒ大学の名義でＵＳ２００９１６３５４５に開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１２】
【特許文献１】国際公開第２００５／０１８５３２号
【特許文献２】米国特許出願第２００９／１６３５４５号明細書
【非特許文献】
【００１３】
【非特許文献１】Ｊｏｌｌｙら、Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．９２巻；１５６４−１５７２頁（２０００年）
【非特許文献２】Ｃｈｅｍｉｓｃｈｅ  Ｂｅｒｉｃｈｔｅ（１９６８年）、１０１巻（６号）、２１０６−１６頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
以下に記載される式（Ｉ）の化合物は、Ｈｓｐ９０阻害剤であり、したがって抗腫瘍および抗神経変性剤として治療に有用であることが見出された。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
したがって、本発明の第一の目的は、式（Ｉ）：
【００１６】
【化１】
2013504530.tif 000003
の化合物であって、
式中：
ｍは、０、１または２であり；
Ｘは、フェニル、ナフチル、ピリジン、フランまたはチオフェンであり；
Ｒ１はいずれも、存在する場合、独立にハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ＣＯＮＨＲａ、ＯＲａ、ＮＲｂＲｃ、ＮＨＣＯＲａ、ＮＨＳＯ２Ｒａ、ＳＯ２Ｒｄ、ＣＯＯＲｅまたは直鎖若しくは分枝Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ２−Ｃ７アルケニル、Ｃ２−Ｃ７アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ８シクロアルケニルおよびＣ４−Ｃ８ヘテロシクリルから選択される場合によって置換された基であり、
ここで、
Ｒａは、水素、トリフルオロメチルまたは直鎖若しくは分枝Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ２−Ｃ７アルケニル、Ｃ２−Ｃ７アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ４−Ｃ８ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択される場合によって置換された基であり；
ＲｂおよびＲｃは、同一若しくは異なり、水素若しくは直鎖若しくは分枝Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ２−Ｃ７アルケニル、Ｃ２−Ｃ７アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ４−Ｃ８ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択される場合によって置換された基であり、またはＲｂおよびＲｃは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、場合によって置換されている、酸素、硫黄若しくは窒素原子を含むヘテロシクリル基を形成し、
Ｒｄは、場合によって置換されている直鎖若しくは分枝Ｃ１−Ｃ７アルキルであり、
Ｒｅは、水素または場合によって置換されている直鎖若しくは分枝Ｃ１−Ｃ７アルキルであり；
Ｗは、置換された直鎖若しくは分枝Ｃ１−Ｃ７アルキルまたは、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル若しくはＣ４−Ｃ８ヘテロシクリルと場合によって縮合した、場合によって置換されているアリール若しくはヘテロアリールであり；
Ｚは、ＣＨ２、ＣＨ（ＯＲ２）またはＣＨ（ＮＨＲ３）であり、
ここで、
Ｒ２は、水素または場合によって置換されている直鎖若しくは分枝Ｃ１−Ｃ７アルキルであり、
Ｒ３は、水素またはＣＯＲ４であり、Ｒ４は、Ｏ−Ｃ１−Ｃ７アルキルである、
代合物および薬学的に許容されるこの塩を提供することであり
但し、
５−ベンジル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−２−イルアミンは除外される。
【００１７】
特に、式（Ｉ）の化合物は：
式（Ｉ）Ａの［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン誘導体、
【００１８】
【化２】
2013504530.tif 000004
すなわち、Ｘが、フェニルであり、ｍ、Ｒ１、ＺおよびＷが、上記で定義されたとおりである式（Ｉ）の化合物；
それぞれ式（Ｉ）Ｂ１、（Ｉ）Ｂ２および（Ｉ）Ｂ３のベンゾ［ｇ］、ベンゾ［ｆ］、ベンゾ［ｈ］、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン誘導体
【００１９】
【化３】
2013504530.tif 000005
すなわち、Ｘが、ナフチルであり、ｍ、Ｒ１、ＺおよびＷが、上記で定義されたとおりである式（Ｉ）の化合物；
それぞれ式（Ｉ）Ｃ１、（Ｉ）Ｃ２、（Ｉ）Ｃ３および（Ｉ）Ｃ４のピリド［３，２−ｅ］、ピリド［４，３−ｅ］、ピリド［３，４−ｅ］、ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン誘導体、
【００２０】
【化４】
2013504530.tif 000006
すなわち、Ｘが、ピリジンであり、ｍ、Ｒ１、ＺおよびＷが、上記で定義されたとおりである式（Ｉ）の化合物；
それぞれ式（Ｉ）Ｄ１、（Ｉ）Ｄ２および（Ｉ）Ｄ３のフロ［３，２−ｅ］、フロ［２，３−ｅ］、フロ［３，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン誘導体
【００２１】
【化５】
2013504530.tif 000007
すなわちＸが、フランであり、ｍ、Ｒ１、ＺおよびＷが、上記で定義されたとおりである式（Ｉ）の化合物ならびに
それぞれ式（Ｉ）Ｅ１、（Ｉ）Ｅ２および（Ｉ）Ｅ３のチエノ［３，２−ｅ］、チエノ［２，３−ｅ］、チエノ［３，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン誘導体
【００２２】
【化６】
2013504530.tif 000008
すなわちＸが、チオフェンであり、ｍ、Ｒ１、ＺおよびＷが、上記で定義されたとおりである式（Ｉ）の化合物である。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
上記のとおり、本発明の化合物は、強力なＨｓｐ９０阻害剤であり、したがって、抗癌および神経変性疾患治療において有用である。
【００２４】
本発明は、標準の合成転換からなる方法により調製される式（Ｉ）の［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン誘導体を合成する方法も提供する。
【００２５】
本発明は、Ｈｓｐ９０タンパク質によって媒介される疾患を治療する方法も提供する。
【００２６】
本発明の好ましい一方法は、癌および神経変性障害からなる群から選択されるＨｓｐ９０タンパク質によって媒介される疾患を治療することである。
【００２７】
本発明の別の好ましい方法は、それだけには限らないが：膀胱癌、乳癌、結腸癌、腎臓癌、肝臓癌、小細胞肺癌を含めた肺癌、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、子宮頚癌、甲状腺癌、前立腺癌、および扁平上皮細胞癌を含めた皮膚癌；白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ヘアリー細胞リンパ腫およびバーキットリンパ腫を含めたリンパ系の造血器腫瘍；急性および慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群および前骨髄球性白血病を含めた骨髄細胞系列の造血器腫瘍；線維肉腫および横紋筋肉腫を含めた間葉由来の腫瘍；星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫および神経鞘腫を含めた中枢および末梢神経系の腫瘍；メラノーマ、セミノーマ、奇形癌、骨肉腫、色素性乾皮症、角膜黄色腫（ｋｅｒａｔｏｘａｎｔｈｏｍａ）、甲状腺濾胞癌およびカポジ肉腫を含めた他の腫瘍などの癌腫を含めた特定のタイプの癌を治療することである。
【００２８】
本発明の別の好ましい方法は、それだけには限らないが：アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、多発性硬化症ならびに脊髄性筋萎縮症および延髄性筋萎縮を含めた特定のタイプの神経変性障害を治療することである。
【００２９】
本発明は、抗癌療法における同時、個別または順次使用のための、放射線療法または化学療法レジメンと組み合わせた式（Ｉ）の化合物を含む治療の方法をさらに提供する。さらに、本発明は、Ｈｓｐ９０タンパク質活性を阻害するための前記タンパク質を有効量の式（Ｉ）の化合物と接触させるステップを含むインビトロ法を提供する。
【００３０】
本発明は、１種以上の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるこの塩および薬学的に許容される添加剤、担体または希釈剤を含む医薬組成物も提供する。
【００３１】
本発明は、既知の細胞増殖抑制剤または細胞毒性剤、抗生物質型薬剤、アルキル化剤、代謝拮抗物質剤、ホルモン剤、免疫剤、インターフェロン型薬剤、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（例えば、ＣＯＸ−２阻害剤）、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤、テロメラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、抗成長因子受容体剤、抗ＨＥＲ剤、抗ＥＧＦＲ剤、抗血管新生剤（例えば、血管形成阻害薬）、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、ｒａｓ−ｒａｆシグナル変換経路阻害剤、細胞周期阻害剤、他のｃｄｋ阻害剤、チューブリン結合剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤などと共に式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物も提供する。
【００３２】
さらに、本発明は、抗癌療法における同時、個別または順次使用のための組合せ製剤としての、式（Ｉ）の化合物または上記で定義された薬学的に許容されるこの塩、またはこの医薬組成物および１種若しくは複数の化学療法剤を含む製品またはキットを提供する。
【００３３】
さらに別の態様において、本発明は、医薬品としての使用のための、式（Ｉ）の化合物または上記で定義された薬学的に許容されるこの塩を提供する。
【００３４】
さらに、本発明は、抗腫瘍活性を有する医薬品の製造における、式（Ｉ）の化合物または上記で定義された薬学的に許容されるこの塩の使用を提供する。
【００３５】
最後に、本発明は、癌または神経変性障害を治療する方法における使用のための、式（Ｉ）の化合物または上記で定義された薬学的に許容されるこの塩を提供する。
【００３６】
他に特に規定がなければ、式（Ｉ）の化合物自体、およびこの任意の医薬組成物、またはこれを含む任意の治療上の処置に言及する場合、本発明は、本発明の化合物の異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物、錯体、Ｎ−オキシドおよび薬学的に許容される塩のすべてを含む。
【００３７】
Ｎ−オキシドは、分子の窒素原子の１つに、配位結合を介してつながれた酸素原子が存在する式（Ｉ）の化合物である。キラル中心または別の形態の異性体中心が、本発明の化合物に存在する場合、鏡像異性体およびジアステレオマーを含めたこのような異性体または異性体のすべての形態は、本明細書に含まれるよう意図されている。キラル中心を含む化合物は、ラセミ混合物として使用することができ、鏡像異性的に富化された混合物、またはラセミ混合物は、よく知られている技術を用いて分離することができ、個別の鏡像異性体は、単独で使用することもできる。化合物が、不飽和炭素−炭素二重結合を有する場合、シス（Ｚ）およびトランス（Ｅ）異性体の両方とも本発明の範囲に含まれる。
【００３８】
化合物が、互変異性型、例えばケト−エノール互変異性体で存在し得る場合、各々の互変異性型は、平衡状態で存在するまたは大部分が１つの形態で存在するに関わらず、本発明に含まれるものと考えられる。式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩には、無機または有機酸、例えば、硝酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、過塩素酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、フマル酸、乳酸、シュウ酸、マロン酸、リンゴ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、イセチオン酸およびサリチル酸との酸付加塩が含まれる。式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩には、無機または有機塩基、例えば、アルカリまたはアルカリ土類金属、特にナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウムまたはマグネシウム水酸化物、炭酸塩または重炭酸塩、非環状または環状アミン、好ましくはメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、ピペリジンなどとの塩も含まれる。
【００３９】
ハロゲン原子という用語によって、本発明者らは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を意味する。
【００４０】
「直鎖若しくは分枝Ｃ１−Ｃ７アルキル」という用語によって、本発明者らは、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルなどの基のいずれかを意味する。
【００４１】
「Ｃ２−Ｃ７アルケニル」という用語によって、本発明者らは、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含み直鎖または分枝であってよい脂肪族Ｃ２−Ｃ７炭化水素鎖を意味する。代表例には、それだけには限らないが、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−または２−ブテニルなどが含まれる。
【００４２】
「Ｃ２−Ｃ７アルキニル」という用語によって、本発明者らは、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含み、直鎖または分枝であってよい脂肪族Ｃ２−Ｃ７炭化水素鎖を意味する。代表例には、それだけには限らないが、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−または２−ブチニルなどが含まれる。
【００４３】
「Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル」という用語によって、本発明者らは、他に特に規定がなければ、１個以上の二重結合を含み得るが、完全に共役したπ電子系を有さない３から８員の全炭素単環を意味する。シクロアルキル基の例は、無制限に、シクロプロパン、シクロプタン、シクロペンタン、シクロペンテン、シクロヘキサン、シクロヘキセンおよびシクロヘキサジエンである。
【００４４】
「Ｃ４−Ｃ８ヘテロシクリル」という用語によって、本発明者らは、１個以上の炭素原子が、窒素、酸素または硫黄で置換されている４から８員の、飽和または部分不飽和炭素環を意味する。ヘテロシクリル基の限定されない例は、例えば、ピラン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピラゾリン、チアゾリン、チアゾリジン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、１，３−ジオキソラン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリンなどである。
【００４５】
「アリール」という用語は、炭素環の少なくとも１つが、「芳香族」である、場合によって単結合により互いにさらに縮合または結合している、１から４環系を有する単環式、二環式または多炭素環式炭化水素を意味し、ここで、「芳香族」という用語は、完全に共役したπ電子結合系を意味する。このようなアリール基の限定されない例は、フェニル、α−若しくはβ−ナフチルまたはビフェニル基である。
【００４６】
「ヘテロアリール」という用語は、Ｎ、ＯまたはＳの中から選択される１から３個のヘテロ原子を有する芳香族複素環、一般的に５から８員の複素環を意味し；該ヘテロアリール環は、芳香族および非芳香族炭素環および複素環と場合によってさらに縮合または結合していてよい。このようなヘテロアリール基の限定されない例は、例えば、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、フェニル−ピロリル、フリル、フェニル−フリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、チエニル、ベンゾチエニル、イソインドリニル、ベンゾイミダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、１，２，３−トリアゾリル、１−フェニル−１，２，３−トリアゾリル、２，３−ジヒドロインドリル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾチオフェニル；ベンゾピラニル、２，３−ジヒドロベンゾオキサジニル、２，３−ジヒドロキノキサリニルなどである。
【００４７】
本発明によれば、他に特に規定がなければ、上記のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、ＲｅおよびＷ基のいずれも、これらの遊離位置のいずれにおいても、ハロゲン、ニトロ、オキソ基（＝Ｏ）、シアノ、Ｃ１−Ｃ７アルキル、ポリフッ素化アルキル、ポリフッ素化アルコキシ、Ｃ２−Ｃ７アルケニル、Ｃ２−Ｃ７アルキニル、ヒドロキシアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、Ｃ４−Ｃ８ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、メチレンジオキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、シクロアルケニルオキシ、ヘテロシクリルカルボニルオキシ、アルキリデンアミノオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、ヘテロシクリルアルキルオキシカルボニル−アミノ、ウレイド、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、ホルミルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロシクリルカルボニルアミノ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロシクリルアミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、ヒドロキシアミノカルボニル、アルコキシイミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、ホルミル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、シクロアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ヘテロシクリルアミノスルホニル、アリールチオ、アルキルチオ、ホスホネートおよびアルキルホスホネートから独立に選択される１個以上の基、例えば１から６個の基によって場合によって置換されていてよい。同様に、適切な場合には、上記の置換基のそれぞれは、前述の基の１種以上によってさらに置換されていてよい。
【００４８】
ポリフッ素化アルキルまたはポリフッ素化アルコキシという用語によって、本発明者らは、例えば、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロピル、トリフルオロメトキシなどの、２個以上のフッ素原子によって置換されている上記の直鎖または分枝Ｃ１−Ｃ８アルキルまたはアルコキシ基のいずれかを意味する。
【００４９】
ヒドロキシアルキルという用語によって、本発明者らは、例えば、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピルなどの、ヒドロキシル基を有する上記のＣ１−Ｃ８アルキルのいずれかを意味する。
【００５０】
上記のすべてより、名称が、例えば、アリールアミノなどの複合名称である任意の基は、それが誘導される部分によって、例えば、上記で定義されたとおりであるアリールによってさらに置換されたアミノ基によって慣習的に解釈されるよう意図されていることは当業者に明らかである。
【００５１】
同様に、例えば、アルキルチオ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニルアミノ、シクロアルキルオキシカルボニルなどの用語のいずれにも、アルキル、アルコキシ、アリール、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルおよびヘテロシクリル部分が、上記で定義されたとおりである基が含まれる。
【００５２】
式（Ｉ）の化合物の好ましい一クラスは、Ｘが、フェニルであり、Ｚ、ｍ、Ｒ１およびＷが、上記で定義されたとおりである化合物によって代表される。
【００５３】
式（Ｉ）の化合物のより好ましい一クラスは、Ｘが、フェニルであり、Ｚが、ＣＨ２であり、ｍ、Ｒ１およびＷが、上記で定義されたとおりである化合物によって代表される。
【００５４】
式（Ｉ）の化合物の最も好ましい一クラスは、Ｘが、フェニルであり、Ｚが、ＣＨ２であり、Ｗが、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルまたはＣ４−Ｃ８ヘテロシクリルと場合によって縮合した、場合によって置換されているアリールであり、ｍおよびＲ１が、上記で定義されている化合物によって代表される。
【００５５】
本発明の特定の化合物（ｃｐｄ．）を以下に列挙する。
１．５−（３−ブロモ−４−メトキシベンジル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−２−アミン、
２．５−［３−（２−フリル）−４−メトキシベンジル］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−２−アミン、
３．４−［（２−アミノ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−イル）メチル］−２−ブロモフェノール、
４．５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−８−ニトロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−２−アミン、
５．ｔｅｒｔ−ブチル  ［（Ｓ）−（２−アミノ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−イル）（フェニル）メチル］カルバメート、
６．５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−２，８−ジアミン、
７．２−アミノ−５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−８−スルホンアミド、
８．（Ｒ）−（２−アミノ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−イル）（フェニル）メタノール、
９．５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルメチル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−２−アミン、
１０．５−［２−（ベンジルオキシ）ベンジル］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−２−アミン、
１１．５−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イルメチル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−２−アミン、
１２．（Ｓ）−（２−アミノ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−イル）（フェニル）メタノール、
１３．ｔｅｒｔ−ブチル  ［（Ｒ）−（２−アミノ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−イル）（フェニル）メチル］カルバメート、
１４．２−アミノ−５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−９−カルボニトリル、
１５．５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−８−フルオロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−２−アミン、
１６．５−［（Ｒ）−アミノ（フェニル）メチル］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−２−アミン、
１７．５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−８−（メチルスルホニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−２−アミン、
１８．５−［（６−ヨード−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−２−アミン、
１９．９−（アミノメチル）−５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−２−アミン、
２０．２−アミノ−５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−９−オール、
２１．５−［（６−ブロモ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−２−アミン、
２２．２−アミノ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−オール、
２３．５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−１０−フルオロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−２−アミン、
２４．Ｎ−［２−アミノ−５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−９−イル］アセトアミド、
２５．５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−８−ブロモ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−２−アミン、
２６．５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−８−モルホリン−４−イル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−２−アミン、
２７．２−アミノ−５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−７−オール、
２８．５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−２−アミン、
２９．２−｛［２−アミノ−５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−８−イル］アミノ｝エタノール、
３０．５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−Ｎ−８−（２−モルホリン−４−イルエチル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−２，８−ジアミン、
３１．５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−Ｎ−８−（２−ピロリジン−１−イルエチル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−２，８−ジアミン、
３２．５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−Ｎ−８−［２−（ジメチルアミノ）エチル］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−２，８−ジアミン、
３３．５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−Ｎ−８−（２−メトキシエチル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−２，８−ジアミン、
３４．５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−１０−メトキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−２−アミン、
３５．３−｛［２−アミノ−５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−８−イル］アミノ｝プロパン−１−オール、
３６．Ｎ−８−（２−アミノエチル）−５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−２，８−ジアミン、
３７．５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−８，１０−ジフルオロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−２−アミン、
３８．２−｛［２−アミノ−５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−８−フルオロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−１０−イル］アミノ｝エタノール、
３９．Ｎ−１０−（２−アミノエチル）−５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−８−フルオロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−２，１０−ジアミン、
４０．３−｛［２−アミノ−５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−８−フルオロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−１０−イル］アミノ｝プロパン−１−オール、
４１．５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−Ｎ−１０−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−８−フルオロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−２，１０−ジアミン、
４２．５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−８−フルオロ−Ｎ−１０−（２−ピロリジン−１−イルエチル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−２，１０−ジアミン、
４３．５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−８−フルオロ−Ｎ−１０−（２−モルホリン−４−イルエチル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−２，１０−ジアミン、
４４．５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−８−フルオロ−１０−（４−メチルピペラジン−１−イル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−２−アミン、
４５．５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−１０−クロロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−２−アミン、
４６．５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−Ｎ−１０−シクロプロピル−８−フルオロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−２，１０−ジアミン、
４７．５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−１０−フルオロ−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−２−アミン、
４８．２−アミノ−５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−８−オール、
４９．５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−８−フルオロ−Ｎ−１０−（２−メトキシエチル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−２，１０−ジアミン、
５０．２−アミノ−５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−８−カルボキサミド、
５１．２−アミノ−５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−８−カルボキサミド、
５２．２−アミノ−５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−８−カルボキサミド、
５３．８−フルオロ−５−［（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−２−アミン、
５４．２−（｛２−アミノ−５−［（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−８−イル｝アミノ）エタノール、
５５．８−フルオロ−５−（３，４，５−トリメトキシベンジル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−２−アミン、
５６．２−｛［２−アミノ−５−（３，４，５−トリメトキシベンジル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−８−イル］アミノ｝エタノール、
５７．３−｛［２−アミノ−５−（３，４，５−トリメトキシベンジル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−８−イル］アミノ｝プロパン−１−オール、
５８．２−｛［２−アミノ−５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−１０−イル］アミノ｝エタノール、
５９．２−［（２−アミノ−８−フルオロ−５−プロピル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−１０−イル）アミノ］エタノール、
６０．５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−１０−フルオロ−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−２−アミントリフルオロアセテート、
６１．５−［４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシベンジル］−８−フルオロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−２−アミン、
６２．８−フルオロ−５−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−２−アミン、
６３．２−（｛２−アミノ−５−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−８−イル｝アミノ）エタノール、
６４．３−（｛２−アミノ−５−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−８−イル｝アミノ）プロパン−１−オール、
６５．３−（｛２−アミノ−５−［４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシベンジル］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−８−イル｝アミノ）プロパン−１−オール、
６６．２−（｛２−アミノ−５−［４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシベンジル］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−８−イル｝アミノ）エタノール、
６７．４−（｛２−アミノ−８−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−イル｝メチル）−２−メトキシフェノール、
６８．４−［（２−アミノ−８−フルオロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−イル）メチル］−２−メトキシフェノール、
６９．４−（｛２−アミノ−８−［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−イル｝メチル）−２−メトキシフェノール、
７０．５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−８−フルオロ−Ｎ−１０−，Ｎ−１０−ジメチル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−２，１０−ジアミン、
７１．５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−８，１０−ジメトキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−２−アミン、
７２．５−［２−（３，５−ジメトキシフェニル）エチル］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−２−アミン、
７３．５−［２−（３，５−ジメトキシフェニル）エチル］−８，１０−ジフルオロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−２−アミン、
７４．２−（｛２−アミノ−５−［２−（３，５−ジメトキシフェニル）エチル］−８−フルオロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−１０−イル｝アミノ）エタノール、
７５．５−［２−（２−アミノ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−イル）エチル］ベンゼン−１，３−ジオール、
７６．５−（２−｛２−アミノ−８−フルオロ−１０−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−イル｝エチル）ベンゼン−１，３−ジオールおよび
７７．｛（２Ｓ）−１−［２−アミノ−５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−８−イル］ピロリジン−２−イル｝メタノール。
【００５６】
本発明は、上記で定義された式（Ｉ）の化合物を調製する方法も提供し、該方法は、次のステップを含むことを特徴とする。
１）式（ＩＩ）
【００５７】
【化７】
2013504530.tif 000009
の化合物（式中、ＺおよびＷは、上記で定義されたとおりである）を、クロロホルム、ＤＣＥ、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ピリジンまたはＤＭＦなどの溶媒中で、０℃から１２０℃の範囲の温度において、ＳＯＣｌ２、または（ＣＯＣｌ）２、または２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウム（ＨＡＴＵ）、またはＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）またはΝ，Ν’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）；またはΝ，Ν’−ジシクロヘキシルカルボジイミドおよびペンタフルオロフェノール；またはΝ，Ν’−ジシクロヘキシルカルボジイミドおよび１−ヒドロキシ−ピロリジン−２，５−ジオン（ＮＨＳ）、またはＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）と反応させるステップ；
２）得られる式（ＩＩＩ）
【００５８】
【化８】
2013504530.tif 000010
の化合物（式中、ＺおよびＷは、上記で定義されたとおりであり、Ｙは
【００５９】
【化９】
2013504530.tif 000011
である。）を
式（ＩＶ）
【００６０】
【化１０】
2013504530.tif 000012
の化合物（式中、Ｘ、ｍおよびＲ１は、上記で定義されたとおりである。）と、クロロホルム、ＤＣＥ、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ピリジンまたはＤＭＦなどの溶媒中で、必要ならば、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡまたは４−メチル−モルホリンなどの有機塩基の存在下で、０℃から９０℃の範囲の温度において縮合させるステップ；
３）得られる式（Ｖ）
【００６１】
【化１１】
2013504530.tif 000013
の化合物（式中、Ｘ、ｍ、Ｒ１、ＺおよびＷは、上記で定義されたとおりである。）を、１００℃から１５０℃の範囲の温度で、試薬および溶媒としてのＳＯＣｌ２、酢酸若しくはトリフルオロ酢酸無水物、またはピリジン中のＤＣＣと反応させるステップ；
４）得られる式（ＶＩ）
【００６２】
【化１２】
2013504530.tif 000014
の化合物（式中、Ｘ、ｍ、Ｒ１、ＺおよびＷは、上記で定義されたとおりである。）を、３０分から２時間、１７０℃で溶融することによってまたは１８０℃でのマイクロ波加熱下で、アミノグアニジン炭酸水素塩と縮合させて、上記で定義された式（Ｉ）の化合物を得、場合によって、得られる上記で定義された式（Ｉ）の化合物を異なる式（Ｉ）の化合物に変換する；必要に応じて、式（Ｉ）の化合物を薬学的に許容されるこの塩に変換する、または塩を遊離の式（Ｉ）の化合物に変換するステップ。
【００６３】
式（Ｉ）Ａ’
【００６４】
【化１３】
2013504530.tif 000015
の化合物（式中、Ｚ、Ｗ、ＲｂおよびＲｃは、上記で定義されたとおりである。）の好ましい一調製法は、該方法が、次のステップを含むことを特徴とする。
５）式（Ｖ）Ａ
【００６５】
【化１４】
2013504530.tif 000016
の化合物（式中、ＺおよびＷは、上記で定義されたとおりである。）を、ＤＣＭ、クロロホルムまたはＴＨＦなどの溶媒中で０℃において、ジアゾメタンまたはトリメチルシリルジアゾメタンジエチルエーテルと反応させるステップ；
６）得られる式（ＶＩＩ）Ａ
【００６６】
【化１５】
2013504530.tif 000017
の化合物（式中、ＺおよびＷは、上記で定義されたとおりである。）を、ＤＭＦ、ＤＭＳＯまたはＮ−メチルピロリドンなどの溶媒中で５０−１２０℃において、式ＮＨＲｂＲｃの化合物（式中、ＲｂおよびＲｃは、上記で定義されたとおりである。）と反応させるステップ
７）得られる式（ＶＩＩＩ）Ａ
【００６７】
【化１６】
2013504530.tif 000018
の化合物（式中、Ｚ、Ｗ、ＲｂおよびＲｃは、上記で定義されたとおりである。）を、メタノール、エタノールまたはＴＨＦなどの溶媒中で５０℃において、ＮａＯＨまたはＬｉＯＨと反応させるステップ；
８）得られる式（ＩＸ）Ａ
【００６８】
【化１７】
2013504530.tif 000019
の化合物（式中、Ｚ、Ｗ、ＲｂおよびＲｃは、上記で定義されたとおりである。）を、還流下で、酢酸またはトリフルオロ酢酸無水物と反応させるステップ；
９）得られる式（Ｘ）Ａ
【００６９】
【化１８】
2013504530.tif 000020
の化合物（式中、Ｚ、Ｗ、ＲｂおよびＲｃは、上記で定義されたとおりである。）を、マイクロ波条件下で１５０−１８０℃において、アミノグアニジン炭酸水素塩と反応させて、上記で定義された式（Ｉ）Ａ’の化合物を得、場合によって、得られる上記で定義された式（Ｉ）Ａ’の化合物を異なる式（Ｉ）Ａの化合物に変換する；必要に応じて、式（Ｉ）Ａ’の化合物を薬学的に許容されるこの塩に変換する、または塩を遊離の式（Ｉ）Ａの化合物に変換するステップ。
【００７０】
式（Ｉ）の化合物の合成は、以下に記載される合成方法に従って、段階的に実施することができ、これによって各中間体を単離し、後の反応を実施する前に、例えば、カラムクロマトグラフィーのような標準の精製技術によって精製する。別法として、合成順序の２つ以上のステップを、当技術分野で知られている、いわゆる「ワンポット」手法で実施することができ、これによって、上記２つ以上のステップから得られる化合物のみを単離し精製する。
【００７１】
必要ならばまたは求められれば、上記方法は、以下のものなどの既知の化学反応によって、式（Ｉ）の化合物を異なる式（Ｉ）の化合物に変換するステップを含む。
ａ）Ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ  Ａｃｉｄｓ  ａｎｄ  Ｅｓｔｅｒｓ，Ｓａｕｌ  Ｐａｔａｉ，Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  １９６９年）に報告された標準の手順による、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１は、ＣＯＯＲｅであり、ここでＲｅは、水素を除き上記で定義されたとおりである。）の、別の式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒｅは、水素である。）への酸または塩基条件下の加水分解。
ｂ）Ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ  Ａｃｉｄｓ  ａｎｄ  Ｅｓｔｅｒｓ，Ｓａｕｌ  Ｐａｔａｉ，Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  １９６９年）、またはＴｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｈｙｄｒｏｘｙｌ  Ｇｒｏｕｐ，Ｓａｕｌ  Ｐａｔａｉ，Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  １９７１年）に報告された標準的な手順による、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１は、ＣＯＯＲｅであり、ここでＲｅは、水素を除き上記で定義されたとおりである。）の、別の式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１は、ＣＨ２ＯＨである）への還元。
ｃ）Ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ａｍｉｄｅｓ，Ｓａｕｌ  Ｐａｔａｉ，Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  １９７０年）、またはＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ６１巻（２００５年）１０８２７−１０８５２頁に報告された標準的な手順に従った、好適なアミンとの反応による式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１は、ＣＯＯＲｅであり、ここでＲｅは、上記で定義されたとおりである。）の、対応するアミドへのアミド化。
ｄ）Ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ａｍｉｎｏ  Ｇｒｏｕｐ，Ｓａｕｌ  Ｐａｔａｉ，Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  １９６８年）に報告された標準的な手順に従った、アミド基の対応するアミンへの還元。
ｅ）Ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ａｍｉｎｏ  Ｇｒｏｕｐ，Ｓａｕｌ  Ｐａｔａｉ，Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  １９６８年）、またはＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ、１９７１年、９３巻，２８９７頁、またはＣｏｍｐｒｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｔｒｏｓｔ  Ｂ．Ｎ．、Ｆｌｅｍｉｎｇ  Ｌ．（Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ編：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９１年；８巻）に報告された標準的な手順に従った、第一級または第二級アミンの、対応する第二級および第三級アミンへのアルキル化または還元的アルキル化。
ｆ）Ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｎｉｔｒｏ  ａｎｄ  Ｎｉｔｒｏｓｏ  Ｇｒｏｕｐ，Ｈｅｎｒｙ  Ｆｅｕｅｒ，Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  １９６９年）に報告された標準的な手順に従った、芳香族ニトロ基ＮＯ２の、対応する第一級アミンＮＨ２への還元。
ｇ）Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９６６年）、３１巻（７号）、２３１９−２１頁またはＣｏｍｐｒｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｔｒｏｓｔ  Ｂ．Ｎ．、Ｆｌｅｍｉｎｇ  Ｌ．（Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ編：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９１年）に報告された標準的な手順に従った、フッ素原子の、第一級または第二級アミンによる芳香族求核置換。
ｈ）Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第２版、（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ  １９９１年）、Ｌ．ＦｉｅｓｅｒおよびＭ．Ｆｉｅｓｅｒ、Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ’’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  １９９４年）、Ｒ．Ｌａｒｏｃｋ、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  １９８９年）、Ｔ．およびＬ  Ｐａｑｕｅｔｔｅ編、Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  １９９５年）に報告された標準的な手順に従った、保護／脱保護基方法および合成化学変換。
ｉ）Ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃｙａｎｏ  Ｇｒｏｕｐ，Ｓａｕｌ  Ｐａｔａｉ，Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  １９７０年）およびＴｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ａｍｉｎｏ  Ｇｒｏｕｐ，Ｓａｕｌ  Ｐａｔａｉ，Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  １９６８年）に報告された標準的な手順に従った、シアノ基ＣＮの、対応する第一級アミンＣＨ２ＮＨ２への還元。
【００７２】
式（Ｉ）の化合物の合成は、上記に記載された合成方法に従って、段階的に実施することができ、これによって、各中間体を単離し、後の反応を実施する前に、例えば、カラムクロマトグラフィーのような標準の精製技術によって精製する。別法として、上記合成順序の２つ以上のステップを、当技術分野で知られている、いわゆる「ワンポット」手法で実施することができ、これによって、上記２つ以上のステップから得られる化合物のみを単離し精製する。
【００７３】
式（Ｉ）の化合物を調製する方法のいずれの変形によっても、上記出発原料およびいずれの他の反応物も知られておりまたは既知の方法に従って容易に調製される。
【００７４】
薬理
本発明の化合物の力価は、Ｈｓｐ９０阻害の指標としてＨｅｒ２分解を測定することによって評価した。
【００７５】
Ｈｓｐ９０は、いくつかのタンパク質の折り畳みおよび品質管理を触媒するシャペロン機構の重要成分である。この阻害は、このクライアントタンパク質を折り畳むまたは安定化する能力を損ない、これらの鎖がほどけた状態のタンパク質のプロテアソームに依存する分解をもたらす。現在のところ、ますます多くの（＞１００）の報告されたＨｓｐ９０クライアントが存在するが、Ｈｓｐ９０シャペロン阻害を最も頻繁に検知する方法の１つは、この効果の特異性に確信を持つための、短時間処理（通常、８−２４時間）後のＨｅｒ２タンパク質濃度の検知である。
【００７６】
Ｈｓｐ９０阻害剤の細胞活動は、ＢＴ４７４乳癌細胞（ＡＴＣＣ  ＃ＨＴＢ−２０）中のＨｅｒ２タンパク質濃度の誘発された損失を測定することによって評価した。細胞のＨｅｒ２濃度は、免疫細胞化学によって測定し、ＡｒｒａｙＳｃａｎ  ｖＴｉ装置（Ｃｅｌｌｏｍｉｃｓ  Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を使用して定量化した。
【００７７】
Ｈｅｒ２分解アッセイ
Ｈｓｐ９０阻害剤の細胞活動は、ＢＴ４７４乳癌細胞（ＡＴＣＣ  ＃ＨＴＢ−２０）中のＨｅｒ２タンパク質濃度の誘発された損失を測定することによって評価した。細胞のＨｅｒ２濃度は、免疫細胞化学によって測定し、ＡｒｒａｙＳｃａｎ  ｖＴｉ装置（Ｃｅｌｌｏｍｉｃｓ  Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を使用して定量化した。
【００７８】
研究を次のとおり実施した。５０００細胞／ウェルを、ＤＭＥＭ／５％のＦＣＳ中の９６ウェルプレート（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）に播種し、３７℃、５％のＣＯ２において４８時間インキュベートした。
【００７９】
次いで、培地を、所要の濃度で試験化合物を含有する新しい培地で交換する。濃度曲線は、ＤＭＳＯ中の化合物ストックからＤＭＥＭ／１０％ＦＣＳ中で調製し、最終のＤＭＳＯ濃度は、０．１％（ｖ／ｖ）である。各濃度ポイントの二通りのウェルは、３０μΜの一般的な最高化合物濃度を用いて調製した。化合物の添加後、プレートを、８時間、インキュベーターに戻し、次いで、培地を、３．７％パラホルムアルデヒド溶液を含有するＰＢＳで交換することによって固定する。プレートを、室温で２０分間、インキュベートし、次いで、ウェルをＰＢＳ中で洗浄し、細胞を、０．３％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００を含有するＰＢＳと共に室温で１５分間、インキュベートすることによって透過化する。非特異的結合部位は、３％（ｗ／ｖ）ＢＳＡを含有するＰＢＳ中で１時間、ウェルをインキュベートすることによって封鎖した。次いで、ウェルを、ＢＳＡ中に１：１００で希釈された抗Ｈｅｒ２マウス単クローン抗体（Ａｎｔｉ−ｃ−ＥｒｂＢ２／ｃ−Ｎｅｕ、Ｍｏｕｓｅ  ｍＡｂ  ３Ｂ５、  Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ  Ｃａｔ  Ｎ°ＯＰ１５）１％（ｗ／ｖ）を含有するＰＢＳ中で室温において１時間、インキュベートする。ＰＢＳ中の３回の洗浄後、ウェルを、２μｇ／ｍｌのＣｙ２複合ヤギ抗マウス二次抗体（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｂｉｏｔｈｅｃｈ  ｃａｔ．Ｎ°ＰＡ  ４２００２）（吸収極大４８９ｎｍ  蛍光極大５０６ｎｍ）および核染色用の核酸検知のための高感度染料である１μｇ／ｍｌのＤＡＰＩ（吸収極大３５９ｎｍ  蛍光極大４６１ｎｍ）（４’’，６−ジアミジン−２−フェニルインドール、二乳酸塩）（Ｓｉｇｍａ  ｃａｔ．Ｎ°Ｄ９５６４）を含有するＰＢＳ（ｗ／ｖ）１％ＢＳＡ中でインキュベートする。ＰＢＳ中でさらに３回洗浄後、細胞Ｈｅｒ２免疫反応性を、Ｚｅｉｓｓ  １０×０．５  Ｎ．Ａ．対物を有し、ＸＦ１００フィルターを備えるＣｙｔｏｔｏｘｉｔｙ．Ｖ３アルゴリズム（Ｃｅｌｌｏｍｉｃｓ／Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ）を適用するＡｒｒａｙＳｃａｎ  ｖＴｉ装置を使用して評価する。少なくとも９００細胞に対応する、少なくとも１０フィールドを、各ウェルについて読み取る。ＩＣ５０値は、細胞Ｈｅｒ２シグナルが、未処置対照と比べて５０％だけ減少する化合物濃度を表す。
【００８０】
次の式を使用する。
Ｙ＝ボトム（Ｂｏｔｔｏｍ）＋（トップ（Ｔｏｐ）−ボトム）／（１＋１０＾（（ｌｏｇ（ＩＣ５０）−Ｘ）＊ｐ））
Ｘは、濃度の対数である。Ｙは、応答であり；Ｙは、ボトムで開始し、斜面ｐを持つＳ字状曲線に沿ってトップに行く。
【００８１】
上記のアッセイを考慮して、式（Ｉ）の化合物は、次の表１に示されたように、Ｈｅｒ２タンパク質分解の誘発によって証明された著しいＨｓｐ９０阻害活性を所持しているという結果となる。
【００８２】
【表１】
2013504530.tif 000021
【００８３】
上記のすべてから、本発明の新規な式（Ｉ）の化合物は、癌、神経変性障害などの疾患の治療において特に有利であると考えられる。
【００８４】
本発明の化合物は、単剤としてまたは、別法として、例えば、抗エストロゲン剤、抗アンドロゲン剤およびアロマターゼ阻害薬などの抗ホルモン剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、微小管を標的とする薬剤、白金に基づく薬剤、アルキル化剤、ＤＮＡ損傷剤または挿入剤、抗新生物剤、代謝拮抗物質、他のキナーゼ阻害剤、他の血管新生阻害剤、キネシンの阻害剤、治療用モノクローナル抗体、ｍＴＯＲの阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、ならびに低酸素応答の阻害剤と組み合わせた放射線療法または化学療法レジメンなどの既知の抗癌治療法と組み合わせて投与することができる。
【００８５】
固定用量として処方される場合、このような組合せ製品は、以下に記載される用量域内の本発明の化合物および承認された用量域内の他の薬学的に活性な薬剤を使用する。
【００８６】
式（Ｉ）の化合物は、組合せ製剤が不適切である場合、既知の抗癌剤とともに順次使用することができる。
【００８７】
哺乳類、例えば、ヒトへの投与に適する本発明の式（Ｉ）の化合物は、通常の経路で投与することができ、投与量レベルは、患者の年齢、体重および状態ならびに投与経路によって決まる。
【００８８】
例えば、式（Ｉ）の化合物の経口投与のために採用される好適な投与量は、毎日１から５回、用量当たり約１００から約１ｍｇの範囲に及んでよい。本発明の化合物は、様々な剤形、例えば、経口で、錠剤、カプセル剤、糖衣錠またはフィルムコート錠、溶液剤または懸濁剤の形態で；経直腸的に、坐剤の形態で；非経口的に、例えば、筋肉、または静脈および／または髄膜および／または髄腔内注射または注入で投与することができる。
【００８９】
本発明は、担体または希釈剤であってよい薬学的に許容される添加剤と一緒に、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるこの塩を含む医薬組成物も含む。
【００９０】
本発明の化合物を含有する医薬組成物は、通常、従来の方法に従って調製され、好適な医薬形態で投与される。
【００９１】
例えば、固体経口形態は、活性化合物と一緒に、希釈剤、例えば、乳糖、ブドウ糖、サッカロース、スクロース、セルロース、コーンスターチまたはバレイショデンプン；滑沢剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、マグネシウムまたはカルシウムステアレート、および／またはポリエチレングリコール；結合剤、例えば、デンプン、アラビアゴム、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースまたはポリビニルピロリドン；崩壊剤、例えば、デンプン、アルギン酸、アルギネートまたはナトリウムデンプングリコレート；発泡混合物；染料；甘味剤；レシチン、ポリソルベート、ラウリルサルフェートなどの湿潤剤；ならびに一般的に、医薬製剤に使用される無毒性および薬理学的に不活性な物質を含有し得る。これらの医薬製剤は、例えば、混合法、造粒法、打錠法、糖衣化法、またはフィルムコーティング法を用いて、既知の方法で製造することができる。
【００９２】
経口投与用の分散剤は、例えば、シロップ剤、乳剤および懸濁剤であってよい。
【００９３】
一例として、シロップ剤は、担体として、サッカロースまたはグリセリンおよび／若しくはマンニトールを含むサッカロースならびにソルビトールを含んでよい。
【００９４】
懸濁剤および乳剤は、担体の例として、天然ガム、寒天、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、またはポリビニルアルコールを含有し得る。
【００９５】
筋肉注射用の懸濁剤または溶液剤は、活性化合物と一緒に、薬学的に許容される担体、例えば、滅菌水、オリーブ油、オレイン酸エチル、グリコール、例えば、プロピレングリコールおよび、必要に応じて、適切な量の塩酸リドカインを含有し得る。
【００９６】
静脈注射または注入用の溶液剤は、担体として、滅菌水を含有してよく、または好ましくは、これらは、無菌、水性、等張、食塩水の形態であってよく、またはこれらは、担体としてプロピレングリコールを含有してよい。
【００９７】
坐剤は、活性化合物と一緒に、薬学的に許容される担体、例えば、カカオ脂、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル界面活性剤またはレシチンを含み得る。
【００９８】
実験の項
場合によって薬学的に許容される塩の形態における、いずれの個別の本発明の式（Ｉ）の化合物への言及についても、実験の項および特許請求の範囲を参照されたい。以下の実施例を参照して、本発明の化合物は、本明細書に記載された方法、または当技術分野で周知である他の方法を用いて合成した。
【００９９】
次の略語が用いられた。
ｍｇ  ミリグラム
ｍＬ  ミリリットル
μＬ  マイクロリットル
Ｍ  モル
ｍＭ  ミリモル
μＭ  マイクロモル
ｎＭ  ナノモル
ＤＣＣ  ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＴＢＴＵ  Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルイソウロニウムテトラフルオロボレート
ＴＥＡ  トリエチルアミン
ＤＩＰＥＡ  Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン
Ｆｍｏｃ  ９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルカルバメート
ＴＢＤＭＳ  ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
ＤＣＥ  ジクロロエタン
ＤＭＦ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＣＭ  ジクロロメタン
【実施例】
【０１００】
以下の実施例は、本発明の化合物の合成を例示している。
【０１０１】
実施例１
５−（４−ニトロベンジル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−２−アミン
［（Ｉ）；ｍ＝０、Ｘ＝フェニル、Ｚ＝ＣＨ２、Ｗ＝４−ニトロフェニル］
【０１０２】
【化１９】
2013504530.tif 000022
【０１０３】
ステップ１
（４−ニトロ−フェニル）−アセチルクロリド（ＩＩＩ）
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の市販の（４−ニトロ−フェニル）−酢酸（３ｇ）の撹拌している溶液に、塩化オキサリル（５ｍＬ）を一滴ずつ添加し、次いで２滴のＤＭＦを添加した。泡立ちが鎮まった時、帯黄色の溶液を、さらに２時間撹拌した。次いで、溶媒を注意深く除去して、量的な収量で所望の化合物が得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＣＤＣｌ３−ｄ）：３．７８（ｓ，２Ｈ）７．６６（ｄ，２Ｈ）８．２４（ｄ，２Ｈ）
【０１０４】
ステップ２
２−｛［（４−ニトロフェニル）アセチル］アミノ｝安息香酸（Ｖ）
無水ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の（４−ニトロ−フェニル）−アセチルクロリド（２．２０ｇ、１１．０５ｍｍｏｌ）の撹拌している溶液に、２−アミノ安息香酸（０．７６ｇ、５．５０ｍｍｏｌ）を添加し、次いでピリジン（３ｍＬ）を添加した。室温で５時間撹拌後、濁った溶液をジクロロメタンで希釈し、３ＭＨＣｌ溶液で、次いで、ブラインで完全に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒を除去し、固体を酢酸エチルから結晶化して表題化合物（２．９ｇ、８８％収率）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：３．７７（ｓ，２Ｈ）７．１９−７．２３（ｍ，２Ｈ）７．５１（ｄｄ，２Ｈ）７．９５（ｍ，１Ｈ）８．２２（ｄｄ，２Ｈ）８．５５（ｍ，１Ｈ）９．５２（ｓ，１Ｈ）。
【０１０５】
ステップ３
２−（４−ニトロベンジル）−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン（ＶＩ）
無水酢酸（５０ｍＬ）中の２−｛［（４−ニトロフェニル）アセチル］アミノ｝安息香酸（７．５ｇ、２５ｍｍｏｌ）の撹拌している溶液を、３時間、還流した。溶媒を真空中で除去し、残渣をジエチルエーテル中に溶解し、濾過および乾燥後に表題化合物（５．７ｇ、８１％収率）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：４．２６（ｓ，２Ｈ）７．４２（ｍ，１Ｈ）７．５５（ｄｄ，１Ｈ）７．６２（ｍ，１Ｈ）７．７３（ｍ．，１Ｈ）８．１５（ｍ，１Ｈ）８．２３（ｄｄ，２Ｈ）
【０１０６】
ステップ４（Ｉ）
５−（４−ニトロベンジル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−２−アミン
ピリジン（２５ｍＬ）中の２−（４−ニトロベンジル）−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン（５．７ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）およびアミノグアニジン炭酸水素塩（２．７ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）の溶液を、マイクロ波条件下において１８０℃で３０分間、加熱した。冷却後、赤い溶液を、酢酸エチルに溶解し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒を真空中で除去し、残渣を、ＤＣＭ／ＣＨ３ＯＨ９５／５で溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけて、表題化合物（２．７ｇ、４２％収率）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．２５−８．１９（ｍ，３Ｈ）、７．６８（ｄ，１Ｈ）、７．８２（ｍ，１Ｈ）、７．６２−７．６５（ｍ，３Ｈ）、６．５０（ｂｓ，２Ｈ）、４．７０（ｂｓ，２Ｈ）
【０１０７】
実施例２
５−（３−ニトロ−ベンジル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−２−イルアミン
［（Ｉ）；ｍ＝０、Ｘ＝フェニル、Ｚ＝ＣＨ２、Ｗ＝３−ニトロフェニル］
【０１０８】
【化２０】
2013504530.tif 000023
【０１０９】
ステップ２、３および４
無水ＤＣＭ（９ｍＬ）中の市販の（３−ニトロ−フェニル）−アセチルクロリド（２．２０ｇ、１１．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、２−アミノ安息香酸（０．７６ｇ、５．５０ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、ピリジン（３ｍＬ）を、この混合物に添加し、反応混合物を、マイクロ波条件下において１２０℃で３０分間加熱し、次いで、ジクロロメタンで希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和溶液、次いで、水、続いてブラインで洗浄した。有機相を、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、蒸発して、赤色の油として２−（３−ニトロ−ベンジル）−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−４−オン中間体を得た。無水ピリジン（１０ｍＬ）中の２−（３−ニトロ−ベンジル）−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−４−オンの溶液に、アミノグアニジン炭酸水素塩（０．９０ｇ、６．６０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、マイクロ波条件下において１８０℃で２０分間加熱した。次いで、溶媒を蒸発し、粗生成物を、ＤＣＭ／ＣＨ３ＯＨ９５／５で溶離するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、オレンジ色の固体（０．３５ｇ、３０％収率）として表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．３１（ｔ，１Ｈ）、８．２４（ｄ，１Ｈ）、８．１６（ｄ，１Ｈ）、７．８７−７．８３（ｍ，２Ｈ）、７．８０（ｍ，１Ｈ）、７．７０−７．６２（ｍ，２Ｈ）、６．５０（ｂｓ，２Ｈ）、４．７０（ｂｓ，２Ｈ）。
【０１１０】
実施例３
５−（４−メトキシ−ベンジル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−２−イルアミン
［（Ｉ）；ｍ＝０、Ｘ＝フェニル、Ｚ＝ＣＨ２、Ｗ＝４−メトキシフェニル］
【０１１１】
【化２１】
2013504530.tif 000024
【０１１２】
（３−ニトロ−フェニル）−アセチルクロリドの代わりに（４−メトキシ−フェニル）−アセチルクロリドを使用することを除いて実施例２におけるように操作して、表題化合物を３５％の収率で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．２２（ｄ，１Ｈ）、７．９０（ｄ，１Ｈ）、７．８１（ｍ，１Ｈ）、７．６７（ｍ，１Ｈ）、７．３４（ｄ，，２Ｈ）、６．８９（ｄ，２Ｈ）、６．４６（ｂｓ，２Ｈ）、４．４５（ｂｓ，２Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）。
【０１１３】
実施例４
５−（３，５−ジメトキシ−ベンジル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−２−イルアミン
［（Ｉ）；ｍ＝０、Ｘ＝フェニル、Ｚ＝ＣＨ２、Ｗ＝３，５−ジメトキシフェニル］
【０１１４】
【化２２】
2013504530.tif 000025
【０１１５】
（３−ニトロ−フェニル）−アセチルクロリドの代わりに（３，５−ジメトキシ−フェニル）−アセチルクロリドを使用することを除いて実施例２におけるように操作して、表題化合物を２７％の収率で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．２２（ｄ，１Ｈ）、７．９１（ｄ，１Ｈ）、７．８１（ｍ，１Ｈ）、７．６８（ｍ，１Ｈ）、６．５５（ｄ，２Ｈ）、６．４７（ｂｓ，２Ｈ）、６．３８（ｔ，１Ｈ）、４．４４（ｂｓ，２Ｈ）、３．６９（ｓ，６Ｈ）。
【０１１６】
実施例５
５−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−２−イルアミン
［（Ｉ）；ｍ＝０、Ｘ＝フェニル、Ｚ＝ＣＨ２、Ｗ＝２，４−ジメトキシフェニル］
【０１１７】
【化２３】
2013504530.tif 000026
【０１１８】
（３−ニトロ−フェニル）−アセチルクロリドの代わりに（２，４−ジメトキシ−フェニル）−アセチルクロリドを使用することを除いて実施例２におけるように操作して、表題化合物を２９％の収率で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．２３（ｄ，１Ｈ）、７．８１−７．７５（ｍ，２Ｈ）、７．６６（ｍ，１Ｈ）、６．９９（ｄ，１Ｈ）、６．５９（ｄ，１Ｈ）、６．４６−６．４３（ｍ，３Ｈ）、４．３９（ｂｓ，２Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）。
【０１１９】
実施例６
５−（２，５−ジメトキシ−ベンジル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−２−イルアミン
［（Ｉ）；ｍ＝０、Ｘ＝フェニル、Ｚ＝ＣＨ２、Ｗ＝２，５−ジメトキシフェニル］
【０１２０】
【化２４】
2013504530.tif 000027
【０１２１】
（３−ニトロ−フェニル）−アセチルクロリドの代わりに（２，５−ジメトキシ−フェニル）−アセチルクロリドを使用することを除いて実施例２におけるように操作して、表題化合物を３１％の収率で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．２３（ｄ，１）、７．８２−７．７５（ｍ，２）、７．６６（ｍ，１Ｈ）、６．９６（ｄ，１Ｈ）、６．８３（ｄｄ，１Ｈ）、６．７４（ｄ，１Ｈ）、６．４５（ｂｓ，２Ｈ）、４．４５（ｂｓ，２Ｈ）、３．６７（ｓ，３）、３．６５（ｓ，３Ｈ）。
【０１２２】
実施例７
５−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−２−イルアミン
［（Ｉ）；ｍ＝０、Ｘ＝フェニル、Ｚ＝ＣＨ２、Ｗ＝３，４−ジメトキシフェニル］
【０１２３】
【化２５】
2013504530.tif 000028
【０１２４】
（３−ニトロ−フェニル）−アセチルクロリドの代わりに（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アセチルクロリドを使用することを除いて実施例２におけるように操作して、表題化合物を３７％の収率で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．２２（ｄ，１Ｈ）、７．９０（ｄ，１Ｈ）、７．８０（ｍ，１Ｈ）、７．６７（ｍ，１Ｈ）、７．０９（ｓ，１Ｈ）、６．８７−６．８５（ｍ，２Ｈ）、６．４６（ｂｓ，２Ｈ）、４．４４（ｂｓ，２Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、３．７０（ｓ，３Ｈ）。
【０１２５】
実施例８
５−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−８−ニトロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−２−イルアミン
［（Ｉ）；Ｒ１＝８−Ｎ０２、Ｘ＝フェニル、Ｚ＝ＣＨ２、Ｗ＝２，４−ジメトキシフェニル］
【０１２６】
【化２６】
2013504530.tif 000029
【０１２７】
（３−ニトロ−フェニル）−アセチルクロリドの代わりに（２，４−ジメトキシ−フェニル）−アセチルクロリドを使用し、２−アミノ安息香酸の代わりに２−アミノ−４−ニトロ−安息香酸を使用することを除いて実施例２におけるように操作して、表題化合物を１４％の収率で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．５０（ｄ，１）、８．４５（ｄ，１）、８．４０（ｄｄ，１）、７．０７（ｄ，１Ｈ）、６．６８（ｂｓ，２Ｈ）、６．６０（ｄ，１Ｈ）、６．４８（ｄｄ，１Ｈ）、４．４４（ｂｓ，２Ｈ）、３．７６（ｓ，３Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）。
【０１２８】
実施例９
５−（２，５−ジメトキシ−ベンジル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−８−ニトロ−２−イルアミン
［（Ｉ）；Ｒ１＝８−Ｎ０２、Ｘ＝フェニル、Ｚ＝ＣＨ２、Ｗ＝２，５−ジメトキシフェニル］
【０１２９】
【化２７】
2013504530.tif 000030
【０１３０】
（３−ニトロ−フェニル）−アセチルクロリドの代わりに（２，５−ジメトキシ−フェニル）−アセチルクロリドを使用し、２−アミノ安息香酸の代わりに２−アミノ−４−ニトロ−安息香酸を使用することを除いて実施例２におけるように操作して、表題化合物を２３％の収率で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．５５（ｄ，１）、８．４７（ｄ，１）、８．３８（ｄｄ，１）、７．１７（ｄ，１Ｈ）、６．７３（ｂｓ，２Ｈ）、６．６５（ｄ，１Ｈ）、６．５２（ｄｄ，１Ｈ）、４．４７（ｂｓ，２Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、３．６９（ｓ，３Ｈ）。
【０１３１】
実施例１０
５−（３，５−ジメトキシ−ベンジル）−９−ヨード−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−２−イルアミン
［（Ｉ）；Ｒ１＝９−Ｉ、Ｘ＝フェニル、Ｚ＝ＣＨ２、Ｗ＝２，４−ジメトキシフェニル］
【０１３２】
【化２８】
2013504530.tif 000031
【０１３３】
（３−ニトロ−フェニル）−アセチルクロリドの代わりに（３，５−ジメトキシ−フェニル）−アセチルクロリドを使用し、２−アミノ安息香酸の代わりに２−アミノ−５−ヨード−安息香酸を使用することを除いて実施例２におけるように操作して、表題化合物を２７％の収率で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．４９（ｄ，１Ｈ）、８．０８（ｄｄ，１Ｈ）、７．６８（ｄ，１Ｈ）、６．５５−６．５３（ｍ，３Ｈ）、６．３８（ｔ，１Ｈ）、４．４２（ｂｓ，２Ｈ）、３．６９（ｓ，６Ｈ）。
【０１３４】
実施例１１
５−（３−ブロモ−４−メトキシ−ベンジル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−２−イルアミン
［（Ｉ）；ｍ＝０、Ｘ＝フェニル、Ｚ＝ＣＨ２、Ｗ＝３−ブロモ−４−メトキシフェニル］
【０１３５】
【化２９】
2013504530.tif 000032
【０１３６】
（３−ニトロ−フェニル）−アセチルクロリドの代わりに（３−ブロモ−４−メトキシ−フェニル）−アセチルクロリドを使用することを除いて実施例２におけるように操作して、表題化合物を１５％の収率で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．２２（ｄ，１Ｈ）、７．８８（ｄ，１Ｈ）、７．８０（ｍ，１Ｈ）、７．６３（ｄ，１Ｈ）、７．３７（ｄｄ，１Ｈ）、７．０７（ｄ，１Ｈ）、６．４８（ｂｓ，２Ｈ）、４．４６（ｂｓ，２Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）。
【０１３７】
実施例１２
５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−２−イルアミン
［（Ｉ）；ｍ＝０、Ｘ＝フェニル、Ｚ＝ＣＨ２、Ｗ＝ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル］
【０１３８】
【化３０】
2013504530.tif 000033
【０１３９】
（３−ニトロ−フェニル）−アセチルクロリドの代わりにベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−アセチルクロリドを使用することを除いて実施例２におけるように操作して、表題化合物を２３％の収率で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．２２（ｄ，１）、７．９０（ｄ，１）、７．８０（ｍ，１）、７．６７（ｍ，１）、７．００（ｓ，１）、６．８７−６．８２（ｍ，２）、６．４７（ｂｓ，２）、５．９６（ｓ，２）、４．４２（ｂｓ，２）
【０１４０】
実施例１３
５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−８−ニトロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−２−イルアミン
［（Ｉ）；Ｒ１＝８−Ｎ０２、Ｘ＝フェニル、Ｚ＝ＣＨ２、Ｗ＝ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル］
【０１４１】
【化３１】
2013504530.tif 000034
【０１４２】
（３−ニトロ−フェニル）−アセチルクロリドの代わりにベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−アセチルクロリドを使用し、２−アミノ安息香酸の代わりに２−アミノ−４−ニトロ−安息香酸を使用することを除いて実施例２におけるように操作して、表題化合物を２３％の収率で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．６０（ｄ，１）、８．４４−８．３８（ｍ，２）、７．０１（ｄ，１）、６．８９−６．８３（ｍ，２）、６．７０（ｂｓ，２）、５．９８（ｓ，２）、４．４８（ｂｓ，２Ｈ）。
【０１４３】
実施例１４
５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−２−イルアミン
［（Ｉ）；ｍ＝０、Ｘ＝フェニル、Ｚ＝ＣＨ２、Ｗ＝ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル］
【０１４４】
【化３２】
2013504530.tif 000035
【０１４５】
（３−ニトロ−フェニル）−アセチルクロリドの代わりに（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−アセチルクロリドを使用することを除いて実施例２におけるように操作して、表題化合物を２８％の収率で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．２１（ｄ，１Ｈ）、７．９０（ｄ，１Ｈ）、７．８１（ｍ，１Ｈ）、７．６７（ｍ，１Ｈ）、６．９０（ｄ，１Ｈ）、６．８５（ｄｄ，１Ｈ）、６．７８（ｄ，１Ｈ）、６．４７（ｂｓ，２Ｈ）、４．３８（ｂｓ，２Ｈ）、４．１８（ｓ，４Ｈ）。
【０１４６】
実施例１５
（Ｒ）−（２−アミノ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−イル）−フェニル−メタノール
［（Ｉ）；ｍ＝０、Ｘ＝フェニル、Ｚ＝ＣＨＯＨ、Ｗ＝フェニル］
【０１４７】
【化３３】
2013504530.tif 000036
【０１４８】
（３−ニトロ−フェニル）−アセチルクロリドの代わりに（Ｒ）−２−クロロ−２−オキソ−１−フェニルエチルアセテートを使用することを除いて実施例２におけるように操作して、表題化合物を１７％の収率で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．２２（ｄ，１Ｈ）、７．９６（ｄ，１Ｈ）、７．８４（ｍ，１Ｈ）、７．７０（ｍ，１Ｈ）、７．５４−７．５２（ｍ，２Ｈ）、７．３４−７．３０（ｍ，２Ｈ）、７．２６（ｍ，１Ｈ）、６．４９（ｂｓ，２Ｈ）、６．３９（ｄ，１Ｈ）、６．２７（ｄ，１Ｈ）。
【０１４９】
実施例１６
（Ｓ）−（２−アミノ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−イル）−フェニル−メタノール
［（Ｉ）；ｍ＝０、Ｘ＝フェニル、Ｚ＝ＣＨＯＨ、Ｗ＝フェニル］
【０１５０】
【化３４】
2013504530.tif 000037
【０１５１】
（Ｒ）−２−クロロ−２−オキソ−１−フェニルエチルアセテートの代わりに（Ｓ）−２−クロロ−２−オキソ−１−フェニルエチルアセテートを使用することを除いて実施例１４におけるように操作して、表題化合物を１２％の収率で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．２２（ｄ，１Ｈ）、７．９６（ｄ，１Ｈ）、７．８４（ｍ，１Ｈ）、７．７０（ｍ，１Ｈ）、７．５４−７．５２（ｍ，２Ｈ）、７．３４−７．３０（ｍ，２Ｈ）、７．２６（ｍ，１Ｈ）、６．４９（ｂｓ，２Ｈ）、６．３９（ｄ，１Ｈ）、６．２７（ｄ，１Ｈ）。
【０１５２】
実施例１７
５−（２−ベンジルオキシ−ベンジル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−２−イルアミン
［（Ｉ）；ｍ＝０、Ｘ＝フェニル、Ｚ＝ＣＨＯＨ、Ｗ＝２−ベンジルオキシ−フェニル］
【０１５３】
【化３５】
2013504530.tif 000038
【０１５４】
（３−ニトロ−フェニル）−アセチルクロリドの代わりに（２−ベンジルオキシ−フェニル）−アセチルクロリドを使用することを除いて実施例２におけるように操作して、表題化合物を２１％の収率で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．２０（ｄ，１Ｈ）、７．７８−７．７６（ｍ，２Ｈ）、７．６５（ｍ，１Ｈ）、７．２７−７．２２（ｍ，２Ｈ）、７．２０−７．１４（ｍ，４Ｈ）、７．０５（ｄ，１Ｈ）、６．９２（ｍ，１Ｈ）、６．４３（ｂｓ，２Ｈ）、５．０６（ｓ，２Ｈ）、４．５５（ｂｓ，２Ｈ）。
【０１５５】
実施例１８
５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イルメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−２−イルアミン
［（Ｉ）；ｍ＝０、Ｘ＝フェニル、Ｚ＝ＣＨ２、Ｗ＝２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル］
【０１５６】
【化３６】
2013504530.tif 000039
【０１５７】
（３−ニトロ−フェニル）−アセチルクロリドの代わりに（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル）−アセチルクロリドを使用することを除いて実施例２におけるように操作して、表題化合物を１８％の収率で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．２０（ｄ，１Ｈ）、７．８９（ｄ，１Ｈ）、７．８１（ｍ，１Ｈ）、７．６７（ｍ，１Ｈ）、７．２５（ｓ，１Ｈ）、７．１２（ｄ，１Ｈ）、６．６８（ｄ，１Ｈ）、６．４７（ｂｓ，２Ｈ）、４．４７（ｔ，２Ｈ）、４．４３（ｂｓ，２Ｈ）、３．１２（ｔ，２Ｈ）。
【０１５８】
実施例１９
５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−８−メタンスルホニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−２−イルアミン
［（Ｉ）；Ｒ１＝８−ＣＨ３ＳＯ２、Ｘ＝フェニル、Ｚ＝ＣＨ２、Ｗ＝ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル］
【０１５９】
【化３７】
2013504530.tif 000040
【０１６０】
（３−ニトロ−フェニル）−アセチルクロリドの代わりにベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−アセチルクロリドを使用し、２−アミノ安息香酸の代わりに２−アミノ−４−メチルスルホニル−安息香酸を使用することを除いて実施例２におけるように操作して、表題化合物を１３％の収率で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．４５（ｄ，１Ｈ）、８．３５（ｄ，１Ｈ）、８．１０（ｄｄ，１Ｈ）、７．０１（ｄ，１Ｈ）、６．８８−６．８３（ｍ，２Ｈ）、６．６５（ｂｓ，２Ｈ）、５．９８（ｓ，２Ｈ）、４．４６（ｂｓ，２Ｈ）、３．３５（ｓ，３Ｈ）。
【０１６１】
実施例２０
２−アミノ−５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−８−カルボン酸
［（Ｉ）；Ｒ１＝８−ＣＯＯＨ、Ｘ＝フェニル、Ｚ＝ＣＨ２、Ｗ＝ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル］
【０１６２】
【化３８】
2013504530.tif 000041
【０１６３】
（３−ニトロ−フェニル）−アセチルクロリドの代わりにベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−アセチルクロリドを使用し、２−アミノ安息香酸の代わりに２−アミノ−４−メトキシカルボニル−安息香酸を使用することを除いて実施例２におけるように操作して、表題化合物を９％の収率で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１３．２０（ｂｓ，１Ｈ）、８．３７（ｄ，１Ｈ）、８．２８（ｄ，１Ｈ）、８．０５（ｄｄ，１Ｈ）、７．００（ｄ，２Ｈ）、６．６５（ｂｓ，２Ｈ）、５．９７（ｓ，２Ｈ）、４．４７（ｂｓ，２Ｈ）。
【０１６４】
実施例２１
５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−８−フルオロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−２−イルアミン
［（Ｉ）；Ｒ１＝８−Ｆ、Ｘ＝フェニル、Ｚ＝ＣＨ２、Ｗ＝ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル］
【０１６５】
【化３９】
2013504530.tif 000042
【０１６６】
（３−ニトロ−フェニル）−アセチルクロリドの代わりにベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−アセチルクロリドを使用し、２−アミノ安息香酸の代わりに２−アミノ−４−フルオロ−安息香酸を使用することを除いて実施例２におけるように操作して、表題化合物を９％の収率で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．２６（ｄｄ，１Ｈ）、７．６７（ｄｄ，１Ｈ）、７．５６（ｍ，１Ｈ）、６．９９（ｓ，１Ｈ）、６．８６−６．８２（ｍ，２Ｈ）、６．５１（ｂｓ，２Ｈ）、５．９７（ｓ，２Ｈ）、４．４２（ｂｓ，２Ｈ）。
【０１６７】
実施例２２
５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−１０−フルオロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−２−イルアミン
［（Ｉ）；Ｒ１＝１０−Ｆ、Ｘ＝フェニル、Ｚ＝ＣＨ２、Ｗ＝ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル］
【０１６８】
【化４０】
2013504530.tif 000043
【０１６９】
（３−ニトロ−フェニル）−アセチルクロリドの代わりにベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−アセチルクロリドを使用し、２−アミノ安息香酸の代わりに２−アミノ−６−フルオロ−安息香酸を使用することを除いて実施例２におけるように操作して、表題化合物を１４％の収率で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．７８（ｍ，１Ｈ）、７．７１（ｄ，１Ｈ）、７．４９（ｍ，１Ｈ）、７．００（ｓ，１Ｈ）、６．８７−６．８３（ｍ，２Ｈ）、６．５９（ｂｓ，２Ｈ）、５．９８（ｓ，２Ｈ）、４．４４（ｂｓ，２Ｈ）。
【０１７０】
実施例２３
Ｎ−（２−アミノ−５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−９−イル）−アセトアミド
［（Ｉ）；Ｒ１＝９−ＮＨＣＯＣＨ３、Ｘ＝フェニル、Ｚ＝ＣＨ２、Ｗ＝ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル］
【０１７１】
【化４１】
2013504530.tif 000044
【０１７２】
（３−ニトロ−フェニル）−アセチルクロリドの代わりにベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−アセチルクロリドを使用し、２−アミノ安息香酸の代わりに２−アミノ−５−アセトアミド−安息香酸を使用することを除いて実施例２におけるように操作して、表題化合物を１０％の収率で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０．３６（ｂｓ，１）、８．７２（ｄ，１Ｈ）、７．８４−７．７７（ｍ，２Ｈ）、６．９９（ｓ，１Ｈ）、６．８５−６．８２（ｍ，２Ｈ）、６．４４（ｂｓ，２Ｈ）、５．９７（ｓ，２Ｈ）、４．４０（ｂｓ，２Ｈ）、２．１３（ｓ，３Ｈ）。
【０１７３】
実施例２４
５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−８−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−２−イルアミン
（Ｉ）；Ｒ１＝８−Ｂｒ、Ｘ＝フェニル、Ｚ＝ＣＨ２、Ｗ＝ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル］
【０１７４】
【化４２】
2013504530.tif 000045
【０１７５】
（３−ニトロ−フェニル）−アセチルクロリドの代わりにベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−アセチルクロリドを使用し、２−アミノ安息香酸の代わりに２−アミノ−４−ブロモ−安息香酸を使用することを除いて実施例２におけるように操作して、表題化合物を１２％の収率で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．１３（ｄ，１Ｈ）、８．１０（ｄ，１Ｈ）、７．８２（ｄｄ，１Ｈ）、６．９９（ｓ，１Ｈ）、６．８５−６．８３（ｍ，２Ｈ）、６．５６（ｂｓ，２）、５．９８（ｓ，２Ｈ）、４．４３（ｂｓ，２Ｈ）。
【０１７６】
実施例２５
２−アミノ−５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−９−カルボニトリルイルアミン
［（Ｉ）；Ｒ１＝９−ＣＮ、Ｘ＝フェニル、Ｚ＝ＣＨ２、Ｗ＝ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル］
【０１７７】
【化４３】
2013504530.tif 000046
【０１７８】
（３−ニトロ−フェニル）−アセチルクロリドの代わりにベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−アセチルクロリドを使用し、２−アミノ安息香酸の代わりに２−アミノ−５−シアノ−安息香酸を使用することを除いて実施例２におけるように操作して、表題化合物を２１％の収率で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．６４（ｄ，１Ｈ）、８．１１（ｄｄ，１Ｈ）、８．００（ｄ１Ｈ）、７．００（ｓ，１Ｈ）、６．８７−６．８２（ｍ，２Ｈ）、６．６７（ｂｓ，２Ｈ）、５．９７（ｓ，２Ｈ）、４．４６（ｂｓ，２Ｈ）。
【０１７９】
実施例２６
２−アミノ−５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−９−オール
［（Ｉ）；Ｒ１＝９−ＯＨ、Ｘ＝フェニル、Ｚ＝ＣＨ２、Ｗ＝ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル］
【０１８０】
【化４４】
2013504530.tif 000047
【０１８１】
（３−ニトロ−フェニル）−アセチルクロリドの代わりにベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−アセチルクロリドを使用し、２−アミノ安息香酸の代わりに２−アミノ−５−ヒドロキシ−安息香酸を使用することを除いて実施例２におけるように操作して、表題化合物を１１％の収率で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０．２７（ｂｓ，１Ｈ）、７．７３（ｄ，１Ｈ）、７．４３（ｄ，１Ｈ）、７．２６（ｄｄ，１Ｈ）、６．９８（ｓ，１Ｈ）、６．８３−６．８０（ｍ，２Ｈ）、６．３７（ｂｓ，２Ｈ）、５．９７（ｓ，２Ｈ）、４．３７（ｂｓ，２Ｈ）。
【０１８２】
実施例２７
２−アミノ−５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−７−オール
［（Ｉ）；Ｒ１＝７−ＯＨ、Ｘ＝フェニル、Ｚ＝ＣＨ２、Ｗ＝ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル］
【０１８３】
【化４５】
2013504530.tif 000048
【０１８４】
（３−ニトロ−フェニル）−アセチルクロリドの代わりにベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−アセチルクロリドを使用し、２−アミノ安息香酸の代わりに２−アミノ−３−ヒドロキシ−安息香酸を使用することを除いて実施例２におけるように操作して、表題化合物を１７％の収率で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：９．８７（ｂｓ，１Ｈ）、７．６０（ｄｄ，１Ｈ）、７．４７（ｔ，１Ｈ）、７．１８（ｄｄ，１Ｈ）、７．０７（ｄ，１Ｈ）、６．８８−６．８１（ｍ，２Ｈ）、６．４３（ｂｓ，２Ｈ）、５．９５（ｓ，２Ｈ）、４．４１（ｂｓ，２Ｈ）。
【０１８５】
実施例２８
５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−１０−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−２−イルアミン
［（Ｉ）；Ｒ１＝１０−ＯＣＨ３、Ｘ＝フェニル、Ｚ＝ＣＨ２、Ｗ＝ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル］
【０１８６】
【化４６】
2013504530.tif 000049
【０１８７】
（３−ニトロ−フェニル）−アセチルクロリドの代わりにベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−アセチルクロリドを使用し、２−アミノ安息香酸の代わりに２−アミノ−６−メトキシ−安息香酸を使用することを除いて実施例２におけるように操作して、表題化合物を１５％の収率で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．７１（ｔ，１Ｈ）、７．４４（ｄｄ，１Ｈ）、７．２０（ｄ，１Ｈ）、６．９９（ｓ，１Ｈ）、６．８４−６．８３（ｍ，２Ｈ）、６．４６（ｂｓ，１Ｈ）、５．９７（ｓ，２Ｈ）、４．４１（ｂｓ，２Ｈ）、３．９８（ｓ，３Ｈ）。
【０１８８】
実施例２９
２−アミノ−５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−８−オール
［（Ｉ）；Ｒ１＝８−ＯＨ、Ｘ＝フェニル、Ｚ＝ＣＨ２、Ｗ＝ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル］
【０１８９】
【化４７】
2013504530.tif 000050
【０１９０】
（３−ニトロ−フェニル）−アセチルクロリドの代わりにベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−アセチルクロリドを使用し、２−アミノ安息香酸の代わりに２−アミノ−４−ヒドロキシ−安息香酸を使用することを除いて実施例２におけるように操作して、表題化合物を１２％の収率で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０．３９（ｂｓ，１Ｈ）、８．０４（ｄ，１Ｈ）、７．１５−７．１２（ｍ，２Ｈ）、６．９８（ｓ，１Ｈ）、６．８３−６．８２（ｍ，２Ｈ）、６．３５（ｂｓ，２Ｈ）、５．９６（ｓ，２Ｈ）、４．３６（ｂｓ，２Ｈ）。
【０１９１】
実施例３０
５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−８，１０−ジフルオロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−２−イルアミン
［（Ｉ）；Ｒ１＝８、１０−ジフルオロ、Ｘ＝フェニル、Ｚ＝ＣＨ２、Ｗ＝ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル］
【０１９２】
【化４８】
2013504530.tif 000051
【０１９３】
（３−ニトロ−フェニル）−アセチルクロリドの代わりにベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−アセチルクロリドを使用し、２−アミノ安息香酸の代わりに２−アミノ−４、６−ジフルオロ−安息香酸を使用することを除いて実施例２におけるように操作して、表題化合物を１４％の収率で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．６１−７．５４（ｍ，２Ｈ）、６．９８（ｓ，１Ｈ）、６．８４−６．８３（ｍ，２Ｈ）、６．６３（ｂｓ，２Ｈ）、５．９７（ｓ，２Ｈ）、４．４２（ｂｓ，２Ｈ）。
【０１９４】
実施例３１
５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−１０−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−２−イルアミン
［（Ｉ）；Ｒ１＝１０−Ｃｌ、Ｘ＝フェニル、Ｚ＝ＣＨ２、Ｗ＝ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル］
【０１９５】
【化４９】
2013504530.tif 000052
【０１９６】
（３−ニトロ−フェニル）−アセチルクロリドの代わりにベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−アセチルクロリドを使用し、２−アミノ安息香酸の代わりに２−アミノ−６−クロロ−安息香酸を使用することを除いて実施例２におけるように操作して、表題化合物を８％の収率で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．８５（ｍ，１Ｈ）、７．７５−７．７４（ｍ，２Ｈ）、７．００（ｓ，１Ｈ）、６．８６−６．８５（ｍ，２Ｈ）、６．５８（ｂｓ，２Ｈ）、５．９８（ｓ，２Ｈ）、４．４５（ｂｓ，２Ｈ）。
【０１９７】
実施例３２
８−フルオロ−５−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−２−イルアミン
［（Ｉ）；Ｒ１＝８−Ｆ、Ｘ＝フェニル、Ｚ＝ＣＨ２、Ｗ＝５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］
【０１９８】
【化５０】
2013504530.tif 000053
【０１９９】
（３−ニトロ−フェニル）−アセチルクロリドの代わりに（５−メトキシ−１Ｈ−インドール）−アセチルクロリドを使用し、２−アミノ安息香酸の代わりに２−アミノ−４−フルオロ−安息香酸を使用することを除いて実施例２におけるように操作して、表題化合物を１３％の収率で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０．７８（ｂｓ，１Ｈ）、８．２６（ｍ，１Ｈ）、７．６８（ｄｄ，１Ｈ）、７．５５（ｍ，１Ｈ）、７．２５−７．２０（ｍ，３Ｈ）、６．７０（ｄｄ，１Ｈ）、６．５２（ｂｓ，２Ｈ）、４．５６（ｂｓ，２Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）。
【０２００】
実施例３３
８−フルオロ−５−（２，３，４−トリメトキシ−ベンジル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−２−イルアミン
［（Ｉ）；Ｒ１＝８−Ｆ、Ｘ＝フェニル、Ｚ＝ＣＨ２、Ｗ＝３，４，５−トリメトキシ−フェニル］
【０２０１】
【化５１】
2013504530.tif 000054
【０２０２】
（３−ニトロ−フェニル）−アセチルクロリドの代わりに（２，３，４−トリメトキシ−フェニル）−アセチルクロリドを使用し、２−アミノ安息香酸の代わりに２−アミノ−４−フルオロ−安息香酸を使用することを除いて実施例２におけるように操作して、表題化合物を２３％の収率で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．２７（ｍ，１Ｈ）、７．７２（ｄｄ，１Ｈ）、７．５７（ｍ，１Ｈ）、６．７６（ｓ，２Ｈ）、６．５２（ｂｓ，２Ｈ）、４．４４（ｂｓ，２Ｈ）、３．７２（ｓ，６Ｈ）、３．６２（ｓ，３Ｈ）。
【０２０３】
実施例３４
５−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシ−ベンジル）−８−フルオロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−２−イルアミン
［（Ｉ）；Ｒ１＝８−Ｆ、Ｘ＝フェニル、Ｚ＝ＣＨ２、Ｗ＝４−ベンジルオキシ−３−トリメトキシ−フェニル］
【０２０４】
【化５２】
2013504530.tif 000055
【０２０５】
（３−ニトロ−フェニル）−アセチルクロリドの代わりに（４−ベンジルオキシ−３−トリメトキシ−フェニル）−アセチルクロリドを使用し、２−アミノ安息香酸の代わりに２−アミノ−４−フルオロ−安息香酸を使用することを除いて実施例２におけるように操作して、表題化合物を１６％の収率で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．２７（ｍ，１Ｈ）、７．７０（ｄｄ，１Ｈ）、７．５６（ｍ，１Ｈ）、７．４１（ｍ，２Ｈ）、７．３７（ｍ，２Ｈ）、７．３１（ｍ，１Ｈ）、７．１１（ｄ，１Ｈ）、６．９５（ｄ，１Ｈ）、６．８５（ｄｄ，１Ｈ）、６．５２（ｂｓ，２Ｈ）、５．０３（ｓ，２Ｈ）、４．４３（ｂｓ，２Ｈ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）。
【０２０６】
実施例３５
８−フルオロ−５−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−２−イルアミン
［（Ｉ）；Ｒ１＝８−Ｆ、Ｘ＝フェニル、Ｚ＝ＣＨ２、Ｗ＝４−トリフルオロメトキシ−フェニル］
【０２０７】
【化５３】
2013504530.tif 000056
【０２０８】
（３−ニトロ−フェニル）−アセチルクロリドの代わりに（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アセチルクロリドを使用し、２−アミノ安息香酸の代わりに２−アミノ−４−フルオロ−安息香酸を使用することを除いて実施例２におけるように操作して、表題化合物を２４％の収率で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．２８（ｍ，１Ｈ）、７．６８（ｄｄ，１Ｈ）、７．５８（ｍ，１Ｈ）、７．５３（ｄ，２Ｈ）、７．３３（ｄ，２Ｈ）、６．５３（ｂｓ，２Ｈ）、４．５６（ｂｓ，２Ｈ）。
【０２０９】
実施例３６
５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−８，１０−ジメトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−２−イルアミン
［（Ｉ）；Ｒ１＝９，１０−ＯＣＨ３、Ｘ＝フェニル、Ｚ＝ＣＨ２、Ｗ＝ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル］
【０２１０】
【化５４】
2013504530.tif 000057
【０２１１】
（３−ニトロ−フェニル）−アセチルクロリドの代わりにベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−アセチルクロリドを使用し、２−アミノ安息香酸の代わりに２−アミノ−４、５−ジメトキシ−安息香酸を使用することを除いて実施例２におけるように操作して、表題化合物を１８％の収率で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：６．９８（ｓ，１Ｈ）、６．９０（ｄ，１Ｈ）、６．８３−６．８２（ｍ，２Ｈ）、６．７５（ｄ，１Ｈ）、６．３９（ｂｓ，１Ｈ）、５．９７（ｓ，２Ｈ）、４．３７（ｂｓ，２Ｈ）、３．９４（ｓ，３Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）。
【０２１２】
実施例３７
５−（４−ヨード−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−２−イルアミン
［（Ｉ）；ｍ＝０、Ｘ＝フェニル、Ｚ＝ＣＨ２、Ｗ＝ベンゾ［１，３］ジオキソール−６−ヨード−５−イル］
【０２１３】
【化５５】
2013504530.tif 000058
【０２１４】
（３−ニトロ−フェニル）−アセチルクロリドの代わりにベンゾ［１，３］ジオキソール−６−ヨード−５−イル−アセチルクロリドを使用することを除いて実施例２におけるように操作して、表題化合物を２８％の収率で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．２２（ｄ，１Ｈ）、７．７８−７．７４（ｍ，２Ｈ）、７．６７（ｍ，１Ｈ）、７．４２（ｓ，１Ｈ）、７．０４（ｓ，１Ｈ）、６．５１（ｂｓ，２Ｈ）、６．０７（ｓ，２Ｈ）、４．５５（ｂｓ，２Ｈ）。
【０２１５】
実施例３８
５−（４−ブロモ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−２−イルアミン
［（Ｉ）；ｍ＝０、Ｘ＝フェニル、Ｚ＝ＣＨ２、Ｗ＝ベンゾ［１，３］ジオキソール−６−ブロモ−５−イル］
【０２１６】
【化５６】
2013504530.tif 000059
【０２１７】
（３−ニトロ−フェニル）−アセチルクロリドの代わりにベンゾ［１，３］ジオキソール−６−ブロモ−５−イル−アセチルクロリドを使用することを除いて実施例２におけるように操作して、表題化合物を２３％の収率で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．２２（ｄ，１Ｈ）、７．８１−７．７４（ｍ，２Ｈ）、７．６７（ｍ，１Ｈ）、７．２５（ｓ，１Ｈ）、７．０５（ｓ，１Ｈ）、６．５０（ｂｓ，２Ｈ）、６．０８（ｓ，２Ｈ）、４．５５（ｂｓ，２Ｈ）。
変換（ｈ）として記載される式（Ｉ）の化合物の別の式（Ｉ）の化合物への変換。
【０２１８】
実施例３９
５−（２−アミノ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−イルメチル）−ベンゼン−１，３−ジオール
［（Ｉ）；ｍ＝０、Ｘ＝フェニル、Ｚ＝ＣＨ２、Ｗ＝３，４−ジヒドロキシフェニル］
【０２１９】
【化５７】
2013504530.tif 000060
【０２２０】
無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の実施例４に記載のとおり調製された５−（３，５−ジメトキシ−ベンジル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−２−イルアミン（０．１０ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の撹拌している懸濁液に、０−５℃において、アルゴン下で、ＤＣＭ中の１Ｍ  ΒΒｒ３溶液（３ｍＬ、３ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。氷浴を取り去り、混合物を室温で終夜、撹拌した。この反応物を酢酸エチルで希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和溶液で洗浄し、次いで、水およびブラインで洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で脱水後、溶媒を除去して粗生成物が得られ、これを酢酸エチルから２回結晶化させて表題化合物（０．７０ｇ、７０％収率）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：９．１２（ｂｓ，２Ｈ）、８．２１（ｄ，１Ｈ）、７．９０（ｄ，１Ｈ）、７．８２（ｍ，１Ｈ）、７．６８（ｍ，１Ｈ）、６．４５（ｂｓ，２Ｈ）、６．１８（ｄ，２Ｈ）、６．０５（ｔ，１Ｈ）、４．３２（ｂｓ，２Ｈ）。
【０２２１】
実施例４０
４−（２−アミノ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−イルメチル）−ベンゼン−１，３−ジオール
［（Ｉ）；ｍ＝０、Ｘ＝フェニル、Ｚ＝ＣＨ２、Ｗ＝２，４−ジヒドロキシフェニル］
【０２２２】
【化５８】
2013504530.tif 000061
【０２２３】
５−（３，５−ジメトキシ−ベンジル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−２−イルアミンの代わりに実施例５に記載のとおり調製された５−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−８−ニトロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−２−イルアミンを使用することを除いて実施例３９におけるように操作して、表題化合物を７６％の収率で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：９．３３（ｂｓ，１Ｈ）、９．１０（ｂｓ，１Ｈ）、８．２０（ｄ，１Ｈ）、７．８３−７．７５（ｍ，２Ｈ）、７．６５（ｍ，１Ｈ）、６．７９（ｄ，１Ｈ）、６．４５（ｂｓ，２Ｈ）、６．３２（ｄ，１Ｈ）、６．１２（ｄｄ，１Ｈ）、４．３２（ｂｓ，２Ｈ）。
【０２２４】
実施例４１
４−（２−アミノ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−イルメチル）−フェノール
［（Ｉ）；ｍ＝０、Ｘ＝フェニル、Ｚ＝ＣＨ２、Ｗ＝４−ヒドロキシフェニル］
【０２２５】
【化５９】
2013504530.tif 000062
【０２２６】
５−（３，５−ジメトキシ−ベンジル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−２−イルアミンの代わりに実施例３に記載されたとおり調製された５−（４−メトキシ−ベンジル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−２−イルアミンを使用することを除いて実施例３９におけるように操作して、表題化合物を７１％の収率で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：９．２８（ｂｓ，１Ｈ）、８．２０（ｄ，１Ｈ）、７．８８（ｄ，１Ｈ）、７．８１（ｍ，１Ｈ）、７．６７（ｍ，１Ｈ）、７．１９（ｄ，２Ｈ）、６．６８（ｄ，２Ｈ）、６．４６（ｂｓ，２Ｈ）、４．３９（ｂｓ，２Ｈ）。
【０２２７】
実施例４２
２−（２−アミノ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−イルメチル）−ベンゼン−１，４−ジオール
［（Ｉ）；ｍ＝０、Ｘ＝フェニル、Ｚ＝ＣＨ２、Ｗ＝２，４−ヒドロキシフェニル］
【０２２８】
【化６０】
2013504530.tif 000063
【０２２９】
５−（３，５−ジメトキシ−ベンジル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−２−イルアミンの代わりに、実施例６に記載されたとおり調製された５−（２，５−ジメトキシ−ベンジル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−２−イルアミンを使用することを除いて実施例３９におけるように操作して、表題化合物を４１％の収率で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．８０（ｂｓ，１Ｈ）、８．５２（ｂｓ，１Ｈ）、８．２２（ｄ，１Ｈ）、７．８７−７．７８（ｍ，２Ｈ）、７．６７（ｍ，１Ｈ）、６．６５（ｄ，１Ｈ）、６．４８−６．４５（ｍ，３Ｈ）、６．３６（ｄ，１Ｈ）、４．３７（ｂｓ，２Ｈ）。
【０２３０】
実施例４３
４−（２−アミノ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−イルメチル）−ベンゼン−１，２−ジオール
［（Ｉ）；ｍ＝０、Ｘ＝フェニル、Ｚ＝ＣＨ２、Ｗ＝３，４−ヒドロキシフェニル］
【０２３１】
【化６１】
2013504530.tif 000064
【０２３２】
５−（３，５−ジメトキシ−ベンジル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−２−イルアミンの代わりに、実施例７に記載されたとおり調製された５−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−２−イルアミンを使用することを除いて実施例３９におけるように操作して、表題化合物を３７％の収率で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．３８（ｂｓ，２Ｈ）、８．２０（ｄ，１Ｈ）、７．８９（ｄ，１Ｈ）、７．８１（ｍ，１Ｈ）、７．６６（ｍ，１Ｈ）、６．７４（ｓ，１Ｈ）、６．６６−６．６４（ｍ，２Ｈ）、６．４４（ｂｓ，２Ｈ）、４．３２（ｂｓ，２Ｈ）。
【０２３３】
実施例４４
４−（２−アミノ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−イルメチル）−２−ブロモ−フェノール
［（Ｉ）；ｍ＝０、Ｘ＝フェニル、Ｚ＝ＣＨ２、Ｗ＝３−ブロモ−４−ヒドロキシフェニル］
【０２３４】
【化６２】
2013504530.tif 000065
【０２３５】
５−（３，５−ジメトキシ−ベンジル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−２−イルアミンの代わりに、実施例１１に記載されたとおり調製された５−（３−ブロモ−４−メトキシ−ベンジル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−２−イルアミンを使用することを除いて実施例３９におけるように操作して、表題化合物を６８％の収率で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０．１２（ｂｓ，１）８．２０（ｄ，１）、７．８７（ｄ，１Ｈ）、７．８０（ｍ，１）、７．６７（ｍ，１Ｈ）、７．５２（ｄ，１）、７．１７（ｄｄ，１）、６．８７（ｄ，１）、６．４８（ｂｓ，２）、４．４１（ｂｓ，２）
変換（ｆ）として記載される式（Ｉ）の化合物の別の式（Ｉ）の化合物への変換。
【０２３６】
実施例４５
５−（３−アミノ−ベンジル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−２−イルアミン
［（Ｉ）；ｍ＝０、Ｘ＝フェニル、Ｚ＝ＣＨ２、Ｗ＝３−アミノフェニル］
【０２３７】
【化６３】
2013504530.tif 000066
【０２３８】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の実施例２に記載されたとおり調製された５−（３−ニトロ−ベンジル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−２−イルアミン（０．１０ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％  Ｐｄ／Ｃ（５０％ｗ／ｗ、０．０５ｇ）を添加した。混合物を、４０ｐ．ｓ．ｉにおいて５時間、Ｐａｒｒ装置で反応させた。懸濁液を、セライト（登録商標）を通して濾過した。メタノールでフィルターを洗浄後、溶液を蒸発させて乾燥した。粗生成物を、酢酸エチルから２回結晶化させて表題生成物（０．０６２ｇ、６７％収率）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．２１（ｄ，１Ｈ）、７．８９（ｄ，１Ｈ）、７．８１（ｍ，１Ｈ）、７．６８（ｍ，１Ｈ）、７．０１（ｔ，１Ｈ）、６．６６（ｄ，１Ｈ）、６．６３（ｄ，１Ｈ）、６．４５−６．２８（ｍ，４Ｈ）、４．３９（ｂｓ，２Ｈ）。
【０２３９】
実施例４６
５−（２，５−ジメトキシ−ベンジル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−２，８−ジアミン
［（Ｉ）；Ｒ１＝８−ＮＨ２、Ｘ＝フェニル、Ｚ＝ＣＨ２、Ｗ＝２，４−ジメトキシフェニル］
【０２４０】
【化６４】
2013504530.tif 000067
【０２４１】
５−（３−ニトロ−ベンジル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−２−イルアミンの代わりに、実施例９に記載されたとおり調製された５−（２，５−ジメトキシ−ベンジル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−８−ニトロ−２−イルアミンを使用することを除いて実施例４５のとおり操作して、表題化合物を５３％の収率で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．８３（ｄ，１Ｈ）、６．９４−６．９０（ｍ，２Ｈ）、６．７５（ｄ，１Ｈ）、６．５７（ｄ，１Ｈ）、６．４２（ｄｄ，２Ｈ）、６．６８（ｂｓ，２Ｈ）、６．１６（ｂｓ，２Ｈ）、４．２６（ｂｓ，２Ｈ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）。
【０２４２】
実施例４７
５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−２，８−ジアミン
［（Ｉ）；Ｒ１＝８−ＮＨ２、Ｘ＝フェニル、Ｚ＝ＣＨ２、Ｗ＝５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル］
【０２４３】
【化６５】
2013504530.tif 000068
【０２４４】
５−（３−ニトロ−ベンジル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−２−イルアミンの代わりに、実施例１３に記載されたとおり調製された５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−８−ニトロ−２−イルアミンを使用することを除いて実施例４５におけるように操作して、表題化合物を４７％の収率で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．８５（ｄ，１）、６．９８（ｂｓ，１）、６．９２（ｄｄ，１）、８．６４（ｄ，１）、６．８４−６．８３（ｍ，２）、６．２１（ｂｓ，２）、５．９７（ｓ，２）、５．９４（ｂｓ，２）、４．３１（ｂｓ，２）
【０２４５】
実施例４８
２−アミノ−５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−８−スルホン酸アミド
［（Ｉ）；Ｒ１＝８−Ｓ０２ＮＨ２、Ｘ＝フェニル、Ｚ＝ＣＨ２、Ｗ＝５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル］
【０２４６】
【化６６】
2013504530.tif 000069
【０２４７】
ステップ１および２
２−（２−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−アセチルアミノ）−４−スルファモイル−安息香酸（Ｖ）
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中のベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−酢酸（０．１８ｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に、１，１−カルボニルジイミダゾール（０．１８ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間、撹拌し、次いで、２−アミノ−４−スルファモイル−安息香酸（０．２２ｇ、１ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。反応物を、室温で２日間、撹拌し、ジクロロメタンで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ溶液で洗浄し、次いで、水およびブラインで洗浄した。有機相を、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、蒸発して、粗生成物を得、これを、酢酸エチル／ヘキサン  ８／２で溶離するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（０．２０ｇ、５３％収率）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１４．６２（ｂｓ，１Ｈ）、１２．２４（ｂｓ，１Ｈ）、８．９３（ｄ，１Ｈ）、８．０９（ｄ，１Ｈ）、７．３７（ｄｄ，１Ｈ）、７．２５（ｂｓ，２Ｈ）、６．９０（ｄ，１Ｈ）、６．８５（ｄ，１Ｈ）、６．８０（ｄｄ，１Ｈ）、５．９７（ｓ，２Ｈ）、３．５４（ｂｓ，２Ｈ）。
【０２４８】
ステップ３および４
２−アミノ−５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−８−スルホン酸アミド（Ｉ）
２−（２−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−アセチルアミノ）−４−スルファモイル−安息香酸（０．１０ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、酢酸（１．５ｍＬ）および無水酢酸（０．１０ｍＬ、１．０６ｍｍｏｌ）の混合物を、還流下で１時間撹拌した。反応物を、酢酸エチルで希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和溶液で洗浄し、次いで、水およびブラインで洗浄した。有機相を、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、蒸発して、黄色の油として２−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−７−スルホン酸アミド中間体（０．０３２ｇ）を得た。無水ピリジン（１ｍＬ）中の２−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−７−スルホン酸アミド（０．０３２ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、アミノグアニジン炭酸水素塩（０．０１３ｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をマイクロ波条件下において１８０℃で１．５時間加熱した。次いで、溶媒を蒸発し、粗生成物をメタノールに溶解して表題化合物（０．０１３ｇ、１２％収率）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．３６（ｄ，１Ｈ）、８．２５（ｄ，１Ｈ）、８．００（ｄｄ，１Ｈ）、７．５９（ｓ，２Ｈ）、７．０１（ｄ，１Ｈ）、６．８６−６．８４（ｍ，２Ｈ）、６．６０（ｂｓ，２Ｈ）、５．９８（ｓ，２Ｈ）、４．４６（ｂｓ，２Ｈ）。
【０２４９】
実施例４９
［（Ｒ）−（２−アミノ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−イル）−フェニル−メチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
［（Ｉ）；ｍ＝０、Ｘ＝フェニル、Ｚ＝ＣＨＮＨＣＯＯＣ４Ｈ９、Ｗ＝フェニル］
【０２５０】
【化６７】
2013504530.tif 000070
【０２５１】
ステップ１、２、３および４
無水ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の市販の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−フェニル−酢酸（１．００ｇ、３．９８ｍｍｏｌ）、ジメチル−ピリジン−４−イル−アミン（０．４９ｇ、３．９８ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（０．８４ｇ、４．３８ｍｍｏｌ）の撹拌している混合物に、無水ジクロロメタン（６ｍＬ）中の２−アミノ安息香酸（０．５５ｇ、３．９８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．５６ｍＬ、４．３８ｍｍｏｌ）の溶液を、０−５℃で一滴ずつ添加した。反応物を室温で４時間撹拌し、次いで、得られた溶液を１Ｎ  ＨＣｌ溶液、水およびブラインで洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で脱水後、溶媒を除去して中間体２−（（Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−フェニル−アセチルアミノ）安息香酸を得た。無水ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のこの中間体の溶液に、ジメチル−ピリジン−４−イル−アミン（０．１９ｇ、１．５９ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（０．８４ｇ、４．３８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、１Ｎ  ＨＣｌ溶液で洗浄し、次いで、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発して乾燥させた。中間体［（Ｒ）−（４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２−イル）−フェニル−メチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、無水ピリジン（５ｍＬ）に溶解し、アミノグアニジン炭酸水素塩（０．６０ｇ、４．３８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をマイクロ波条件下において１８０℃で３０分間加熱し、次いで、溶媒を蒸発し、粗生成物を、ＤＣＭ／ＣＨ３ＯＨ  ９６／４で溶離するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物（０．１６ｇ、１０％収率）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．２３（ｄ，１Ｈ）、７．９７（ｄ，１Ｈ）、７．８５（ｍ，１Ｈ）、７．８２（ｓ，１Ｈ）、７．７０（ｍ，１Ｈ）、７．５０−７．４６（ｍ，２Ｈ）、７．３２−７．２８（ｍ，２Ｈ）、７．２３（ｍ，１Ｈ）、６．５１（ｂｓ，３Ｈ）、１．５０（ｓ，９Ｈ）。
【０２５２】
実施例５０
［（Ｓ）−（２−アミノ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−イル）−フェニル−メチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
［（Ｉ）；ｍ＝０、Ｘ＝フェニル、Ｚ＝ＣＨＮＨＣＯＯＣ４Ｈ９、Ｗ＝フェニル］
【０２５３】
【化６８】
2013504530.tif 000071
【０２５４】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−フェニル−酢酸の代わりに、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−フェニル−酢酸を使用することを除いて実施例４９におけるように操作して、表題化合物を８％の収率で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．２３（ｄ，１Ｈ）、７．９７（ｄ，１Ｈ）、７．８５（ｍ，１Ｈ）、７．８２（ｓ，１Ｈ）、７．７０（ｍ，１Ｈ）、７．５０−７．４６（ｍ，２Ｈ）、７．３２−７．２８（ｍ，２Ｈ）、７．２３（ｍ，１Ｈ）、６．５１（ｂｓ，３Ｈ）、１．５０（ｓ，９Ｈ）。
変換（ｈ）として記載される式（Ｉ）の化合物の別の式（Ｉ）の化合物への変換。
【０２５５】
実施例５１
５−（（Ｒ）−アミノ−フェニル−メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−２−イルアミン
［（Ｉ）；ｍ＝０、Ｘ＝フェニル、Ｚ＝ＣＨＮＨ２、Ｗ＝フェニル］
【０２５６】
【化６９】
2013504530.tif 000072
【０２５７】
ジクロロメタン（４ｍＬ）中の実施例４９に記載されたとおり調製された［（Ｒ）−（２−アミノ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−イル）−フェニル−メチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０５ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、溶媒を蒸発し、残渣を酢酸エチルで希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和溶液で洗浄し、次いで、水およびブラインで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、蒸発して、表題化合物（０．０２ｇ、６５％収率）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．２３（ｄ，１Ｈ）、７．９７（ｄ，１Ｈ）、７．８５（ｍ，１Ｈ）、７．７０（ｍ，１Ｈ）、７．５０−７．４６（ｍ，２Ｈ）、７．３２−７．２８（ｍ，２Ｈ）、７．２３（ｍ，１Ｈ）、６．４８（ｂｓ，２Ｈ）、５．７０（ｂｓ，１Ｈ）、２．９７（ｂｓ，２Ｈ）。
【０２５８】
実施例５２
５−（（Ｓ）−アミノ−フェニル−メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−２−イルアミン
［（Ｉ）；ｍ＝０、Ｘ＝フェニル、Ｚ＝ＣＨＮＨ２、Ｗ＝フェニル］
【０２５９】
【化７０】
2013504530.tif 000073
【０２６０】
［（Ｒ）−（２−アミノ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−イル）−フェニル−メチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに［（Ｓ）−（２−アミノ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−イル）−フェニル−メチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを使用することを除いて実施例５１のとおり操作して、表題化合物を６１％の収率で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．２３（ｄ，１Ｈ）、７．９７（ｄ，１Ｈ）、７．８５（ｍ，１Ｈ）、７．７０（ｍ，１Ｈ）、７．５０−７．４６（ｍ，２Ｈ）、７．３２−７．２８（ｍ，２Ｈ）、７．２３（ｍ，１Ｈ）、６．４８（ｂｓ，２Ｈ）、５．７０（ｂｓ，１Ｈ）、２．９７（ｂｓ，２Ｈ）。
【０２６１】
実施例５３
９−アミノメチル−５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−２−イルアミン
［（Ｉ）；Ｒ１＝９−ＣＨ２ＮＨ２、Ｘ＝フェニル、Ｚ＝ＣＨ２、Ｗ＝５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル］
【０２６２】
【化７１】
2013504530.tif 000074
【０２６３】
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）およびメタノール（５ｍＬ）の混合物中の実施例２５に記載されたとおり調製された２−アミノ−５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−９−カルボニトリル（０．０７ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、連続してコバルト（ＩＩ）クロリド（０．１１ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素ナトリウム（０．０３ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で終夜、撹拌し、次いで、溶媒を蒸発した。残渣をＣＨＣｌ３／ＣＨ３ＯＨ９／１に溶解し、水酸化アンモニウム溶液（ｐＨ１２）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、蒸発して、粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物（０．０１ｇ、７％収率）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．１６（ｄ，１．Ｈ）、７．８０（ｄ，１．Ｈ）、７．７５（ｄｄ，．１Ｈ）、６．９９（ｓ，１．Ｈ）、６．８４−６．８３（ｍ，２．Ｈ）、６．４２（ｂｓ，２．Ｈ）、５．９６（ｓ，２．Ｈ）、４．４１（ｂｓ，２．Ｈ）、３．９２（ｂｓ，２．Ｈ）、２．３０（ｂｓ，２．Ｈ）
変換（ｇ）として記載される式（Ｉ）の化合物の別の式（Ｉ）の化合物への変換
【０２６４】
実施例５４
５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−８−モルホリン−４−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−２−イルアミン
［（Ｉ）；Ｒ１＝８−Ｃ４Ｈ８ＮＯ、Ｘ＝フェニル、Ｚ＝ＣＨ２、Ｗ＝５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル］
【０２６５】
【化７２】
2013504530.tif 000075
【０２６６】
実施例２１に記載されたとおり調製された５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−８−フルオロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−２−イルアミン（０．０５ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）に、モルホリン（１ｍＬ）を添加し、混合物を１４０℃で２時間加熱した。反応物を室温に冷却し、沈殿した固体を濾過し、ＭｅＯＨ／Ｈ２０  ９：１の混合物で洗浄して、表題化合物（０．０３ｇ、５０％収率）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．９９（ｄ，１Ｈ）、７．３９（ｄｄ，１Ｈ）、７．１６（ｄ，１Ｈ）、６．９８（ｓ，１Ｈ）、６．８３−６．８２（ｍ，２Ｈ）、６．３１（ｂｓ，２Ｈ）、５．９６（ｓ，２Ｈ）、４．３５（ｂｓ，２Ｈ）、３．７６（ｔ，４Ｈ）、３．３１（ｔ，４Ｈ）。
【０２６７】
実施例５５
５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−２−イルアミン
［（Ｉ）；Ｒ１＝８−Ｃ５Ｈ１１Ｎ２、Ｘ＝フェニル、Ｚ＝ＣＨ２、Ｗ＝５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル］
【０２６８】
【化７３】
2013504530.tif 000076
【０２６９】
モルホリンの代わりにＮ−メチル−ピペラジンを使用することを除いて実施例５４におけるように操作して、表題化合物を５３％の収率で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．９７（ｄ，１Ｈ）、７．３８（ｄｄ，１Ｈ）、７．１３（ｄ，１Ｈ）、６．９８（ｓ，１Ｈ）、６．８３−６．８１（ｍ，２Ｈ）、６．３０（ｂｓ，２Ｈ）、５．９６（ｓ，２Ｈ）、４．３５（ｂｓ，２Ｈ）、３．３５（ｔ，４Ｈ）、２．４６（ｔ，４Ｈ）。
【０２７０】
実施例５６
２−（２−アミノ−５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−８−イルアミノ）−エタノール
［（Ｉ）；Ｒ１＝２−Ｃ２Ｈ６ＮＯ、Ｘ＝フェニル、Ｚ＝ＣＨ２、Ｗ＝５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル］
【０２７１】
【化７４】
2013504530.tif 000077
【０２７２】
モルホリンの代わりに２−ヒドロキシ−エチルアミンを使用することを除いて実施例５４におけるように操作して、表題化合物を６１％の収率で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．８３（ｄ，１Ｈ）、７．００（ｄｄ，１Ｈ）、６．９７（ｓ，１Ｈ）、６．８３−６．８２（ｍ，２Ｈ）、６．７６（ｄ，１Ｈ）、６．４８（ｔ，１Ｈ）、６．２１（ｂｓ，２Ｈ）、５．９６（ｓ，２Ｈ）、４．７５（ｔ，１Ｈ）、４．３１（ｂｓ，２Ｈ）、３．５９（ｍ，２Ｈ）、３．２１（ｍ，２Ｈ）。
【０２７３】
実施例５７
５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−Ｎ＊８＊−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−２，８−ジアミン
［（Ｉ）；Ｒ１＝２−Ｃ６Ｈ１３Ｎ２０、Ｘ＝フェニル、Ｚ＝ＣＨ２、Ｗ＝５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル］
【０２７４】
【化７５】
2013504530.tif 000078
【０２７５】
モルホリンの代わりに２−モルホリン−４−イル−エチルアミンを使用することを除いて実施例５４におけるように操作して、表題化合物を７３％の収率で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．８７（ｄ，１Ｈ）、７．０４（ｄｄ，１Ｈ）、６．９８（ｓ，１Ｈ）、６．８４−６．８３（ｍ，２Ｈ）、６．７８（ｂｓ，１Ｈ）、６．３９（ｂｓ，１Ｈ）、６．２３（ｂｓ，２Ｈ）、５．９７（ｓ，２Ｈ）、４．３２（ｂｓ，２Ｈ）、３．６１（ｍ，４Ｈ）、３．３５（ｍ，２Ｈ）、２．５５−２．４６（ｍ，６Ｈ）。
【０２７６】
実施例５８
５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−Ｎ＊８＊−（２−メトキシ−エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−２，８−ジアミン
［（Ｉ）；Ｒ１＝２−Ｃ３Ｈ８ＮＯ、Ｘ＝フェニル、Ｚ＝ＣＨ２、Ｗ＝５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル］
【０２７７】
【化７６】
2013504530.tif 000079
【０２７８】
モルホリンの代わりに２−メトキシ−エチルアミンを使用することを除いて実施例５４におけるように操作して、表題化合物を５５％の収率で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．８６（ｄ，１Ｈ）、７．０５（ｄｄ，１Ｈ）、６．９８（ｓ，１Ｈ）、６．８４−６．８３（ｍ，２Ｈ）、６．７８（ｄ，１Ｈ）、６．５５（ｂｓ，１Ｈ）、６．２３（ｂｓ，２Ｈ）、５．９７（ｓ，２Ｈ）、４．３２（ｂｓ，２Ｈ）、３．５５（ｔ，２Ｈ）、３．３３−３．３１（ｍ，５Ｈ）。
【０２７９】
実施例５９
５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−Ｎ＊８＊−（２−ジメチルアミノ−エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−２，８−ジアミン
［（Ｉ）；Ｒ１＝７−Ｃ４Ｈ１１Ｎ２、Ｘ＝フェニル、Ｚ＝ＣＨ２、Ｗ＝５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル］
【０２８０】
【化７７】
2013504530.tif 000080
【０２８１】
モルホリンの代わりにＮ，Ｎ−ジメチルエタン−１，２−ジアミンを使用することを除いて実施例５４におけるように操作して、表題化合物を５５％の収率で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．８７（ｄ，１Ｈ）、７．０５（ｄｄ，１Ｈ）、６．９８（ｓ，１Ｈ）、６．８４−６．８３（ｍ，２Ｈ）、６．７８（ｄ，１Ｈ）、６．３７（ｔ，１Ｈ）、６．２３（ｂｓ，２Ｈ）、５．９７（ｓ，２Ｈ）、４．３２（ｂｓ，２Ｈ）、３．２６（ｍ，２Ｈ）、２．５７（ｍ，２Ｈ）、２．２８（ｓ，６Ｈ）。
【０２８２】
実施例６０
５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−Ｎ＊８＊−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−２，８−ジアミン
［（Ｉ）；Ｒ１＝８−Ｃ６Ｈ１５Ｎ２、Ｘ＝フェニル、Ｚ＝ＣＨ２、Ｗ＝５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル］
【０２８３】
【化７８】
2013504530.tif 000081
【０２８４】
モルホリンの代わりに２−（ピロリジン−１−イル）エタンアミンを使用することを除いて実施例５４におけるように操作して、表題化合物を４１％の収率で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．８７（ｄ，１Ｈ）、７．０４（ｄｄ，１Ｈ）、６．９８（ｓ，１Ｈ）、６．８４−６．８３（ｍ，２Ｈ）、６．７７（ｄ，１Ｈ）、６．４５（ｔ，１Ｈ）、６．２３（ｂｓ，２Ｈ）、５．９７（ｓ，２Ｈ）、４．３２（ｂｓ，２Ｈ）、３．３２（ｍ，２Ｈ）、２．７５−２．６７（ｍ，６Ｈ）、１．７４（ｍ，４Ｈ）。
【０２８５】
実施例６１
３−（２−アミノ−５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−８−イルアミノ）−プロパン−１−オール
［（Ｉ）；Ｒ１＝８−Ｃ３Ｈ８ＮＯ、Ｘ＝フェニル、Ｚ＝ＣＨ２、Ｗ＝５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル］
【０２８６】
【化７９】
2013504530.tif 000082
【０２８７】
モルホリンの代わりに３−アミノ−プロパン−１−オールを使用することを除いて実施例５４におけるように操作して、表題化合物を２８％の収率で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．８５（ｄ，１Ｈ）、６．９８−６．９６（ｍ，２Ｈ）、６．９７（ｓ，１Ｈ）、６．８３−６．８２（ｍ，２Ｈ）、６．７２（ｄ，１Ｈ）、６．４９（ｔ，１Ｈ）、６．２１（ｂｓ，２Ｈ）、５．９６（ｓ，２Ｈ）、４．５０（ｔ，１Ｈ）、４．３１（ｂｓ，２Ｈ）、３．５３（ｍ，２Ｈ）、３．１９（ｍ，２Ｈ）、１．７４（ｍ，２Ｈ）。
【０２８８】
実施例６２
Ｎ＊８＊−（２−アミノ−エチル）−５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−２，８−ジアミン
［（Ｉ）；Ｒ１＝８−Ｃ２Ｈ７Ｎ２、Ｘ＝フェニル、Ｚ＝ＣＨ２、Ｗ＝５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル］
【０２８９】
【化８０】
2013504530.tif 000083
【０２９０】
モルホリンの代わりにエタン−１，２−ジアミンを使用することを除いて実施例５４におけるように操作して、表題化合物を６７％の収率で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．８５（ｄ，１Ｈ）、７．００−６．９７（ｍ，２Ｈ）、６．９８（ｓ，１Ｈ）、６．８３−６．８２（ｍ，２Ｈ）、６．７５（ｄ，１Ｈ）、６．５０（ｔ，１Ｈ）、６．２１（ｂｓ，２Ｈ）、５．９６（ｓ，２Ｈ）、４．３１（ｂｓ，２Ｈ）、３．１４（ｍ，２Ｈ）、２．７６（ｍ，２Ｈ）、２．０９（ｂｓ，２Ｈ）。
【０２９１】
実施例６３
２−［２−アミノ−５−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−８−イルアミノ］−エタノール
［（Ｉ）；Ｒ１＝８−Ｃ２Ｈ６ＮＯ、Ｘ＝フェニル、Ｚ＝ＣＨ２、Ｗ＝５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］
【０２９２】
【化８１】
2013504530.tif 000084
【０２９３】
５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−８−フルオロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−２−イルアミンの代わりに、実施例３２に記載されたとおり調製された８−フルオロ−５−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−２−イルアミン、およびモルホリンの代わりに２−ヒドロキシ−エチルアミンを使用することを除いて実施例５４におけるように操作して、表題化合物を３５％の収率で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０．７５（ｂｓ，１Ｈ）、７．８５（ｄ，１Ｈ）、７．２３−７．２０（ｍ，３Ｈ）、７．０１（ｄｄ，１Ｈ）、６．７６（ｄ，１Ｈ）、６．６９（ｄｄ，１Ｈ）、６．２５（ｂｓ，２Ｈ）、４．４６（ｂｓ，２Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）、３．５９（ｍ，２Ｈ）、３．２０（ｍ，２Ｈ）。
【０２９４】
実施例６４
２−［２−アミノ−５−（２，３，４−トリメトキシ−ベンジル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−８−イルアミノ］−エタノール
［（Ｉ）；Ｒ１＝８−Ｃ２Ｈ６ＮＯ、Ｘ＝フェニル、Ｚ＝ＣＨ２、Ｗ＝３，４，５−トリメトキシ−フェニル］
【０２９５】
【化８２】
2013504530.tif 000085
【０２９６】
５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−８−フルオロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−２−イルアミンの代わりに、実施例３３に記載されたとおり調製された８−フルオロ−５−（２，３，４−トリメトキシ−ベンジル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−２−イルアミン、およびモルホリンの代わりに２−ヒドロキシ−エチルアミンを使用することを除いて実施例５４におけるように操作して、表題化合物を２７％の収率で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．８６（ｄ，１Ｈ）、７．０３（ｄｄ，１Ｈ）、６．７８（ｄ，１Ｈ）、６．７４（ｓ，２Ｈ）、６．４８（ｔ，１Ｈ）、６．２２（ｂｓ，２Ｈ）、４．７５（ｔ，１Ｈ）、４．３４（ｂｓ，２Ｈ）、３．７２（ｓ，６Ｈ）、３．６２−３．５８（ｍ，５Ｈ）、３．２２（ｍ，２Ｈ）。
【０２９７】
実施例６５
３−［２−アミノ−５−（２，３，４−トリメトキシ−ベンジル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−８−イルアミノ］−プロパン−１−オール
［（Ｉ）；Ｒ１＝８−Ｃ３Ｈ８ＮＯ、Ｘ＝フェニル、Ｚ＝ＣＨ２、Ｗ＝３，４，５−トリメトキシ−フェニル］
【０２９８】
【化８３】
2013504530.tif 000086
【０２９９】
２−ヒドロキシ−エチルアミンの代わりに３−ヒドロキシ−プロピルアミンを使用することを除いて実施例６４におけるように操作して、表題化合物を１８％の収率で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．８６（ｄ，１Ｈ）、６．９９（ｄｄ，１Ｈ）、６．７４−６．７３（ｍ，３Ｈ）、６．４８（ｔ，１Ｈ）、６．２２（ｂｓ，２Ｈ）、４．５０（ｔ，１Ｈ）、４．３４（ｂｓ，２Ｈ）、３．７２（ｓ，６Ｈ）、３．６２（ｓ，３Ｈ）、３．５３（ｍ，２Ｈ）、３．１９（ｍ，２Ｈ）、１．７４（ｍ，２Ｈ）。
【０３００】
実施例６６
３−［２−アミノ−５−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシ−ベンジル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−８−イルアミノ］−プロパン−１−オール
［（Ｉ）；Ｒ１＝８−Ｃ３Ｈ８ＮＯ、Ｘ＝フェニル、Ｚ＝ＣＨ２、Ｗ＝４−ベンジルオキシ−３−トリメトキシ−フェニル］
【０３０１】
【化８４】
2013504530.tif 000087
【０３０２】
５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−８−フルオロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−２−イルアミンの代わりに、実施例３４に記載されたとおり調製された５−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシ−ベンジル）−８−フルオロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−２−イルアミンおよびモルホリンの代わりに３−ヒドロキシ−プロピルアミンを使用することを除いて実施例５４におけるように操作して、表題化合物を３５％の収率で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．８５（ｄ，１Ｈ）、７．４１（ｍ，２Ｈ）、７．３７（ｍ，２Ｈ）、７．３１（ｍ，１Ｈ）、７．１０（ｄ，１Ｈ）、６．９８（ｄｄ，１Ｈ）、６．９４（ｄ，１Ｈ）、６．８３（ｄｄ，１Ｈ）、６．６３（ｄ，１Ｈ）、６．４８（ｔ，１Ｈ）、６．２０（ｂｓ，２Ｈ）、５．０２（ｓ，２Ｈ）、４．５０（ｔ，１Ｈ）、４．３３（ｂｓ，２Ｈ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）、３．５３（ｍ，２Ｈ）、３．１９（ｍ，２Ｈ）、１．７４（ｍ，２Ｈ）。
【０３０３】
実施例６７
２−［２−アミノ−５−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシ−ベンジル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−８−イルアミノ］−エタノール
［（Ｉ）；Ｒ１＝８−Ｃ２Ｈ６ＮＯ、Ｘ＝フェニル、Ｚ＝ＣＨ２、Ｗ＝４−ベンジルオキシ−３−トリメトキシ−フェニル］
【０３０４】
【化８５】
2013504530.tif 000088
【０３０５】
３−ヒドロキシ−プロピルアミンの代わりに２−ヒドロキシ−エチルアミンを使用することを除いて実施例６６におけるように操作して、表題化合物を２２％の収率で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．８５（ｄ，１Ｈ）、７．４１（ｍ，２Ｈ）、７．３７（ｍ，２Ｈ）、７．３１（ｍ，１Ｈ）、７．１０（ｄ，１Ｈ）、７．０２（ｄｄ，１Ｈ）、６．９５（ｄ，１Ｈ）、６．８３（ｄｄ，１Ｈ）、６．７７（ｄ，１Ｈ）、６．４８（ｔ，１Ｈ）、６．２０（ｂｓ，２Ｈ）、５．０２（ｓ，２Ｈ）、４．７５（ｔ，１Ｈ）、４．３３（ｂｓ，２Ｈ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）、３．６１（ｍ，２Ｈ）、３．２２（ｍ，２Ｈ）。
【０３０６】
実施例６８
２−（２−アミノ−５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−８−フルオロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−１０−イルアミノ）−エタノール
［（Ｉ）；Ｒ１＝８−Ｆ，１０−Ｃ２Ｈ６ＮＯ、Ｘ＝フェニル、Ｚ＝ＣＨ２、Ｗ＝ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル］
【０３０７】
【化８６】
2013504530.tif 000089
【０３０８】
５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−８−フルオロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−２−イルアミンの代わりに実施例３０に記載されたとおり調製された５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−８，１０−ジフルオロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−２−イルアミンおよびモルホリンの代わりに２−ヒドロキシ−エチルアミンを使用することを除いて実施例５４におけるように操作して、表題化合物を１７％の収率で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．９９（ｔ，１Ｈ）、６．９７（ｓ，１Ｈ）、６．８２−６．８０（ｍ，２Ｈ）、６．７３（ｄｄ，１Ｈ）、６．６１（ｄｄ，１Ｈ）、６．４８（ｂｓ，２Ｈ）、５．９６（ｓ，２Ｈ）、４．８５（ｔ，１Ｈ）、４．３６（ｂｓ，２Ｈ）、３．６６（ｍ，２Ｈ）、３．４０（ｍ，２Ｈ）。
【０３０９】
実施例６９
５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−８−フルオロ−１０−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−２−イルアミン
［（Ｉ）；Ｒ１＝８−Ｆ，１０−Ｃ５Ｈ１１Ｎ２、Ｘ＝フェニル、Ｚ＝ＣＨ２、Ｗ＝ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル］
【０３１０】
【化８７】
2013504530.tif 000090
【０３１１】
２−ヒドロキシ−エチルアミンの代わりにＮ−メチル−ピペラジンを使用することを除いて実施例６８におけるように操作して、表題化合物を２３％の収率で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．１９（ｄｄ，１Ｈ）、７．０１−６．９７（ｍ，２Ｈ）、６．８３−６．８２（ｍ，２Ｈ）、６．３３（ｂｓ，２Ｈ）、５．９６（ｓ，２Ｈ）、４．３９（ｂｓ，２Ｈ）、３．０９（ｍ，４Ｈ）、２．６４（ｍ，４Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）。
【０３１２】
実施例７０
５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−８−フルオロ−Ｎ−１０−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−２，１０−ジアミン
［（Ｉ）；Ｒ１＝８−Ｆ，１０−Ｃ６Ｈ１３Ｎ２Ｏ、Ｘ＝フェニル、Ｚ＝ＣＨ２、Ｗ＝ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル］
【０３１３】
【化８８】
2013504530.tif 000091
【０３１４】
２−ヒドロキシ−エチルアミンの代わりに２−モルホリン−４−イル−エチルアミンを使用することを除いて実施例６８におけるように操作して、表題化合物を１１％の収率で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．０３（ｔ，１Ｈ）、６．９９（ｓ，１Ｈ）、６．８４−６．８３（ｍ，２Ｈ）、６．７５（ｄｄ，１Ｈ）、６．５９（ｄｄ，１Ｈ）、６．４０（ｂｓ，２Ｈ）、５．９７（ｓ，２Ｈ）、４．３７（ｂｓ，２Ｈ）、３．６１（ｔ，４Ｈ）、３．３９（ｍ，２Ｈ）、２．６５（ｍ，２Ｈ）、２．４８（ｔ，４Ｈ）。
【０３１５】
実施例７１
５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−８−フルオロ−Ｎ−１０−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−２，１０−ジアミン
［（Ｉ）；Ｒ１＝８−Ｆ，１０−Ｃ６Ｈ１３Ｎ２、Ｘ＝フェニル、Ｚ＝ＣＨ２、Ｗ＝ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル］
【０３１６】
【化８９】
2013504530.tif 000092
【０３１７】
２−ヒドロキシ−エチルアミンの代わりに２−ピロリジン−１−イル−エチルアミンを使用することを除いて実施例６８におけるように操作して、表題化合物を２１％の収率で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．９７（ｔ，１Ｈ）、６．９６（ｓ，１Ｈ）、６．８２−６．８１（ｍ，２Ｈ）、６．７３（ｄｄ，１Ｈ）、６．５８（ｄｄ，１Ｈ）、６．４３（ｂｓ，２Ｈ）、５．９６（ｓ，２Ｈ）、４．３５（ｂｓ，２Ｈ）、３．４３（ｍ，２Ｈ）、２．７６（ｍ，２Ｈ）、２．５６（ｍ，４Ｈ）、１．７１（ｍ，４Ｈ）。
【０３１８】
実施例７２
５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−Ｎ−１０−（２−ジメチルアミノ−エチル）−８−フルオロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−２，１０−ジアミン
［（Ｉ）；Ｒ１＝８−Ｆ，１０−Ｃ４Ｈ１１Ｎ２、Ｘ＝フェニル、Ｚ＝ＣＨ２、Ｗ＝ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル］
【０３１９】
【化９０】
2013504530.tif 000093
【０３２０】
２−ヒドロキシ−エチルアミンの代わりに２−ジメチルアミノ−１−イル−エチルアミンを使用することを除いて実施例６８におけるように操作して、表題化合物を２０％の収率で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．９６（ｔ，１Ｈ）、６．９８（ｓ，１Ｈ）、６．８３−６．８２（ｍ，２Ｈ）、６．７４（ｄｄ，１Ｈ）、６．５８（ｄｄ，１Ｈ）、６．４５（ｂｓ，２Ｈ）、５．９７（ｓ，２Ｈ）、４．３７（ｂｓ，２Ｈ）、３．３８（ｍ，２Ｈ）、２．５７（ｔ，２Ｈ）、２．２５（ｓ，６Ｈ）。
【０３２１】
実施例７３
３−（２−アミノ−５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−８−フルオロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−１０−イルアミノ）−プロパン−１−オール
［（Ｉ）；Ｒ１＝８−Ｆ，１０−Ｃ３Ｈ８ＮＯ、Ｘ＝フェニル、Ｚ＝ＣＨ２、Ｗ＝ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル］
【０３２２】
【化９１】
2013504530.tif 000094
【０３２３】
２−ヒドロキシ−エチルアミンの代わりに３−ヒドロキシ−プロピルアミンを使用することを除いて実施例６８におけるように操作して、表題化合物を３３％の収率で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．８９（ｔ，１Ｈ）、６．９７（ｓ，１Ｈ）、６．８２−６．８０（ｍ，２Ｈ）、６．７３（ｄｄ，１Ｈ）、６．５７（ｄｄ，１Ｈ）、６．５１（ｂｓ，２Ｈ）、５．９６（ｓ，２Ｈ）、４．５７（ｔ，１Ｈ）、４．３６（ｂｓ，２Ｈ）、３．５７（ｍ，２Ｈ）、３．３８（ｍ，２Ｈ）、１．８１（ｍ，２Ｈ）。
【０３２４】
実施例７４
Ｎ＊１０＊−（２−アミノ−エチル）−５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−８−フルオロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−２，１０−ジアミン
［（Ｉ）；Ｒ１＝８−Ｆ，１０−Ｃ２Ｈ６Ｎ２、Ｘ＝フェニル、Ｚ＝ＣＨ２、Ｗ＝ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル］
【０３２５】
【化９２】
2013504530.tif 000095
【０３２６】
２−ヒドロキシ−エチルアミンの代わりに１，２−ジアミノ−エタンを使用することを除いて実施例６８におけるように操作して、表題化合物を４１％の収率で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．９９（ｔ，１Ｈ）、６．９７（ｓ，１Ｈ）、６．８３−６．８２（ｍ，２Ｈ）、６．７３（ｄｄ，１Ｈ）、６．６２（ｄｄ，１Ｈ）、６．５１（ｂｓ，２Ｈ）、５．９７（ｓ，２Ｈ）、４．３７（ｂｓ，２Ｈ）、３．３２（ｍ，２Ｈ）、２．８４（ｍ，２Ｈ）。
【０３２７】
実施例７５
５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−Ｎ−１０−シクロプロピル−８−フルオロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−２，１０−ジアミン
［（Ｉ）；Ｒ１＝８−フルオロ，１０−シクロプロピルアミノ、Ｘ＝フェニル、Ｚ＝ＣＨ２、Ｗ＝ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル］
【０３２８】
【化９３】
2013504530.tif 000096
【０３２９】
２−ヒドロキシ−エチルアミンの代わりにシクロプロピルアミンを使用することを除いて実施例６８におけるように操作して、表題化合物を１８％の収率で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．０２（ｍ，１Ｈ）、６．９６（ｓ，１Ｈ）、６．８４−６．７７（ｍ，４Ｈ）、６．５３（ｂｓ，２Ｈ）、５．９６（ｓ，２Ｈ）、４．３６（ｂｓ，２Ｈ）、２．６４（ｍ，１Ｈ）、０．９２（ｍ，４Ｈ）。
【０３３０】
実施例７６
５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−８−フルオロ−Ｎ＊１０＊−（２−メトキシ−エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−２，１０−ジアミン
［（Ｉ）；Ｒ１＝８−Ｆ，１０−Ｃ２Ｈ６Ｎ２、Ｘ＝フェニル、Ｚ＝ＣＨ２、Ｗ＝ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル］
【０３３１】
【化９４】
2013504530.tif 000097
【０３３２】
２−ヒドロキシ−エチルアミンの代わりに２−メトキシ−エチルアミンを使用することを除いて実施例６８におけるように操作して、表題化合物を４１％の収率で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．９６（ｔ，１Ｈ）、６．９４（ｓ，１Ｈ）、６．８０−６．７９（ｍ，２Ｈ）、６．７２（ｄｄ，１Ｈ）、６．６１（ｄｄ，１Ｈ）、６．４７（ｂｓ，２Ｈ）、５．９４（ｓ，２Ｈ）、４．３３（ｂｓ，２Ｈ）、３．５７（ｔ，２Ｈ）、３．４８（ｍ，２Ｈ）、３．２９（ｓ，３Ｈ）。
【０３３３】
実施例７７
２−（２−アミノ−５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−１０−イルアミノ）−エタノ
［（Ｉ）；Ｒ１＝１０−Ｃ２Ｈ６ＮＯ、Ｘ＝フェニル、Ｚ＝ＣＨ２、Ｗ＝ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル］
【０３３４】
【化９５】
2013504530.tif 000098
【０３３５】
５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−８−フルオロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−２−イルアミンの代わりに、実施例２１に記載されたとおり調製された５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−１０−フルオロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−２−イルアミン、およびモルホリンの代わりに２−ヒドロキシ−エチルアミンを使用することを除いて実施例５４におけるように操作して、表題化合物を３１％の収率で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．７４（ｔ，１Ｈ）、７．５３（ｔ，１Ｈ）、７．００（ｄ，１Ｈ）、６．９７（ｓ，１Ｈ）、６．８２−６．８１（ｍ，２Ｈ）、６．７２（ｄ，１Ｈ）、６．４２（ｂｓ，２Ｈ）、５．９６（ｓ，２Ｈ）、４．８２（ｔ，１Ｈ）、４．３７（ｂｓ，２Ｈ）、３．６７（ｍ，２Ｈ）、３．４０（ｍ，２Ｈ）。
【０３３６】
実施例７８
５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−８−フルオロ−Ｎ−１０−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−２，１０−ジアミン
［（Ｉ）；Ｒ１＝８−Ｆ，１０−Ｃ２Ｈ６Ｎ、Ｘ＝フェニル、Ｚ＝ＣＨ２、Ｗ＝ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル］
【０３３７】
【化９６】
2013504530.tif 000099
【０３３８】
モルホリンの代わりにジメチルアミンを使用することを除いて実施例６８におけるように操作して、表題化合物を４３％の収率で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．１３（ｄｄ，１Ｈ）、６．９９−６．９６（ｍ，２Ｈ）、６．８３−６．８１（ｍ，２Ｈ）、６．４０（ｂｓ，２Ｈ）、５．９６（ｓ，２Ｈ）、４．３８（ｂｓ，２Ｈ）、２．８６（ｓ，６Ｈ）。
変換（ｃ）として記載される式（Ｉ）の化合物の別の式（Ｉ）の化合物への変換
【０３３９】
実施例７９
２−アミノ−５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−８−カルボン酸−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド
［（Ｉ）；Ｒ１＝８−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、Ｘ＝フェニル、Ｚ＝ＣＨ２、Ｗ＝ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル］
【０３４０】
【化９７】
2013504530.tif 000100
【０３４１】
無水ジクロロメタン（５ｍＬ）中の実施例１９に記載されたとおり調製された２−アミノ−５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−８−カルボン酸（０．０５ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１４ｍＬ、０．８１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＴＵ（０．０５ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で３０分間、撹拌し、次いで、２−アミノエタノール（０．０２ｍＬ、０．２８ｍｍｏｌ）を添加した。１時間撹拌後、溶液をＮａＨＣＯ３飽和溶液で洗浄し、次いで、水およびブラインで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発して粗生成物を得、これをＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４０Ｈ  ８／２／１で溶離するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（０．０３ｇ、５３％の収率）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．７４（ｔ，１Ｈ）、８．３６（ｄ，１Ｈ）、８．２７（ｄ，１Ｈ）、８．０９（ｄｄ，１Ｈ）、７．０２（ｄ，１Ｈ）、６．８９−６．８４（ｍ，２Ｈ）、６．５４（ｂｓ，２Ｈ）、５．９８（ｓ，２Ｈ）、４．７３（ｔ，１Ｈ）、４．４５（ｂｓ，２Ｈ）、３．５５（ｍ，２Ｈ）、３．３８（ｍ，２Ｈ）。
【０３４２】
実施例８０
２−アミノ−５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−８−カルボン酸（３−ヒドロキシ−プロピル）−アミド
［（Ｉ）；Ｒ１＝８−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、Ｘ＝フェニル、Ｚ＝ＣＨ２、Ｗ＝ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル］
【０３４３】
【化９８】
2013504530.tif 000101
【０３４４】
２−アミノ−エタン−１−オールの代わりに３−アミノ−プロパン−１−オールを使用することを除いて実施例７９におけるように操作して、表題化合物を６４％の収率で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．７４（ｔ，１Ｈ）、８．３４（ｄ，１）、８．２７（ｄ，１Ｈ）、８．０８（ｄｄ，１Ｈ）、７．０１（ｄ，１Ｈ）、６．８８−６．８４（ｍ，２Ｈ）、６．５４（ｂｓ，２Ｈ）、５．９８（ｓ，２Ｈ）、４．４７−４．４５（ｍ，３Ｈ）、３．４９（ｍ，２Ｈ）、３．３７（ｍ，２Ｈ）、１．７１（ｍ，２Ｈ）。
【０３４５】
実施例８１
２−アミノ−５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−８−カルボン酸アミド
［（Ｉ）；Ｒ１＝ＣＯＮＨ２、Ｘ＝フェニル、Ｚ＝ＣＨ２、Ｗ＝ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル］
【０３４６】
【化９９】
2013504530.tif 000102
【０３４７】
２−アミノ−エタン−１−オールの代わりにアンモニアを使用することを除いて実施例７９におけるように操作して、表題化合物を７５％の収率で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．３９（ｄ，１Ｈ）、８．２６−８．２４（ｍ，２Ｈ）、８．１０（ｄｄ，１Ｈ）、７．５８（ｂｓ，２Ｈ）、７．０１（ｄ，１Ｈ）、６．８６−６．８３（ｍ，２Ｈ）、６．５４（ｂｓ，２Ｈ）、５．９７（ｓ，２Ｈ）、４．４５（ｂｓ，２Ｈ）。
【０３４８】
実施例８２
５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−１０−フルオロ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−２−イルアミン
［（Ｉ）；Ｒ１＝８−Ｃ５Ｈ１３Ｎ２，１０−Ｆ、Ｘ＝フェニル、Ｚ＝ＣＨ２、Ｗ＝ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル］
【０３４９】
【化１００】
2013504530.tif 000103
【０３５０】
ステップ２
２−（２−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−アセチルアミノ）−４，６−ジフルオロ−安息香酸（Ｖ）
無水ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の市販のベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−アセチルクロリド（３．７０ｇ、１８．７０ｍｍｏｌ）の溶液に、２−アミノ−４，６−ジフルオロ−安息香酸（２．２０ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を添加した。ピリジン（５ｍＬ）の添加後、混合物をマイクロ波条件下において１２０℃で５分間加熱した。溶媒を蒸発し、残渣を２Ｎ  ＨＣｌ溶液で希釈して褐色固体の沈殿を誘導し、これを濾過し、水で洗浄し、真空下において５０℃で乾燥して、表題化合物（３．３４ｇ、８０％の収率）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１２．２１（ｂｓ，１Ｈ）、１０．６５（ｂｓ，１Ｈ）、７．９３（ｍ，１Ｈ）、７．０７（ｍ，１Ｈ）、６．９０（ｄ，１Ｈ）、６．８８（ｄ，１Ｈ）、６．８０（ｄｄ，１Ｈ）、５．９９（ｓ，２Ｈ）、３．６６（ｂｓ，２Ｈ）。
【０３５１】
ステップ５
２−（２−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−アセチルアミノ）−４，６−ジフルオロ−安息香酸メチルエステル（ＶＩＩ）
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の２−（２−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−アセチルアミノ）−４、６−ジフルオロ−安息香酸（０．５０ｇ、１．４９ｍｍｏｌ）の０−５℃に冷却した懸濁液に、２Ｍ（トリメチルシリル）ジアゾメタンジエチルエーテル溶液（０．８２ｍＬ、１．６４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、溶媒を蒸発して、表題化合物（０．５２ｇ、９８％収率）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０．２８（ｂｓ，１Ｈ）、７．５５（ｍ，１Ｈ）、７．１５（ｍ，１Ｈ）、６．８９−６．８７（ｍ，２Ｈ）、６．７９（ｄｄ，１Ｈ）、５．９９（ｓ，２Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、３．６０（ｂｓ，２Ｈ）。
【０３５２】
ステップ６
２−（２−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−アセチルアミノ）−６−フルオロ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−安息香酸メチルエステル（ＶＩＩＩ）
ジメチルスルホキシド（８ｍＬ）中の２−（２−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−アセチルアミノ）−４，６−ジフルオロ−安息香酸メチルエステル（０．５０ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−メチルピペラジン（０．２０ｍＬ、２．８６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を８０℃で３時間撹拌し、次いで、室温に冷却した。沈殿した固体を濾過し、Ｈ２０／ＥｔＯＨ  １／１の混合物で洗浄して、乾燥後に、表題化合物（０．１５ｇ、２５％収率）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０．５２（ｂｓ，１Ｈ）、７．５８，（ｄ，１Ｈ）６．８９−６．８６（ｍ，２Ｈ）、６．７８（ｄｄ，１Ｈ）、６．５９（ｄｄ，１Ｈ）、５．９９（ｓ，２Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）、３．６０（ｂｓ，２Ｈ）、３．２８（ｍ，４Ｈ）、２．４１（ｍ，４Ｈ）、２．２２（ｓ，３Ｈ）。
【０３５３】
ステップ７、８および９
５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−１０−フルオロ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−２−イルアミン（Ｉ）
【０３５４】
【化１０１】
2013504530.tif 000104
【０３５５】
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）、メタノール（１ｍＬ）および水（２ｍＬ）の混合物中の２−（２−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−アセチルアミノ）−６−フルオロ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−安息香酸メチルエステル（０．１５ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、水酸化リチウム（０．１５ｇ、３．４９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で終夜撹拌し、次いで、溶媒を蒸発した。残渣を水で希釈し、２Ｎ  ＨＣＬ溶液をｐＨ７になるまで添加した。沈殿した固体を濾過し、水で洗浄して２−（２−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−アセチルアミノ）−６−フルオロ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−安息香酸粗生成物を得た。２−（２−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−アセチルアミノ）−６−フルオロ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−安息香酸を、無水酢酸（３ｍＬ）中に懸濁し、反応混合物をマイクロ波条件下において１３０℃で１０分間加熱した。溶媒を蒸発して２−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−５−フルオロ−７−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−４−オンの粗生成物を得た。無水ピリジン（３ｍＬ）中の２−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−５−フルオロ−７−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−４−オンの溶液に、アミノグアニジン炭酸水素塩（０．０５ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をマイクロ波条件下において１８０℃で１５分間加熱した。反応物を室温に冷却し、水で希釈して褐色の固体の沈殿を誘導し、これをＭｅＯＨ／Ｈ２０  ８／２の混合物で洗浄して、表題化合物（０．０７ｇ、４６％収率）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．２５（ｄｄ，１Ｈ）、６．９７−６．９６（ｍ，２Ｈ）、６．８３−６．８２（ｍ，２Ｈ）、６．４０（ｂｓ，２Ｈ）、５．９７（ｓ，２Ｈ）、４．３４（ｂｓ，２Ｈ）、３．３７（ｍ，４Ｈ）、２．４４（ｍ，４Ｈ）、２．２２（ｓ，３Ｈ）。
変換（ｈ）として記載される式（Ｉ）の化合物の別の式（Ｉ）の化合物への変換
【０３５６】
実施例８３
４−（２−アミノ−８−フルオロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−イルメチル）−２−メトキシ−フェノール
［（Ｉ）；Ｒ１＝８−Ｆ，Ｘ＝フェニル、Ｚ＝ＣＨ２、Ｗ＝３−メトキシ−４−ヒドロキシ−フェニル］
【０３５７】
【化１０２】
2013504530.tif 000105
【０３５８】
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の実施例３４に記載されたとおり調製された５−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシ−ベンジル）−８−フルオロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−２−イルアミン（０．０４ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４−シクロヘキサジエン（０．１ｍＬ、１．４０ｍｍｏｌ）および１０％  Ｐｄ／Ｃ（０．０２ｇ、５０％ｗ／ｗ）を添加した。反応物を７０℃で１時間加熱し、次いで、セライト（登録商標）を通して濾過し、ＭｅＯＨおよびＴＨＦで洗浄し、蒸発して、表題化合物（０．０３ｇ、９７％収率）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．８４（ｂｓ，１Ｈ）、８．２６（ｍ，１Ｈ）、７．７０（ｄｄ，１Ｈ）、７．５６（ｍ，１Ｈ）、７．０４（ｄ，１Ｈ）、６．７６（ｄｄ，１Ｈ）、６６９（ｄ，１Ｈ）、６．５０（ｂｓ，２Ｈ）、４．３９（ｂｓ，２Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）。
【０３５９】
実施例８４
４−［２−アミノ−８−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−イルメチル］−２−メトキシ−フェノール
［（Ｉ）；Ｒ１＝８−Ｃ２Ｈ５ＮＯ、Ｘ＝フェニル、Ｚ＝ＣＨ２、Ｗ＝３−メトキシ−４−ヒドロキシ−フェニル］
【０３６０】
【化１０３】
2013504530.tif 000106
【０３６１】
５−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシ−ベンジル）−８−フルオロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−２−イルアミンの代わりに、実施例６７に記載されたとおり調製された５−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシ−ベンジル）−８−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−２−イルアミンを使用することを除いて実施例８３におけるように操作して、表題化合物を８６％の収率で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．８１（ｂｓ，１Ｈ）、７．８５（ｄ，１Ｈ）、７．０１−６．９９（ｍ，２Ｈ）、６．７７（ｄ，１Ｈ）、６．７４（ｄｄ，１Ｈ）、６．６８（ｄ，１Ｈ）、６．４７（ｔ，１Ｈ）、６．２０（ｂｓ，２Ｈ）、４．７５（ｔ，１Ｈ）、４．２８（ｂｓ，２Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、３．６１（ｍ，２Ｈ）、３．２２（ｍ，２Ｈ）。
【０３６２】
実施例８５
４−［２−アミノ−８−（３−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−イルメチル］−２−メトキシ−フェノール
［（Ｉ）；Ｒ１＝８−Ｃ３Ｈ７ＮＯ、Ｘ＝フェニル、Ｚ＝ＣＨ２、Ｗ＝３−メトキシ−４−ヒドロキシ−フェニル］
【０３６３】
【化１０４】
2013504530.tif 000107
【０３６４】
５−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシ−ベンジル）−８−フルオロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−２−イルアミンの代わりに、実施例６６に記載されたとおり調製された５−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシ−ベンジル）−８−（３−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−２−イルアミンを使用することを除いて実施例８３におけるように操作して、表題化合物を９１％の収率で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．８０（ｂｓ，１Ｈ）、７．８５（ｄ，１Ｈ）、７．０２（ｄ，１Ｈ）、６．９８（ｄｄ，１Ｈ）、６．７４−６．７２（ｍ，２Ｈ）、６．６８（ｄ，１Ｈ）、６．４８（ｔ，１Ｈ）、６．１９（ｂｓ，２Ｈ）、４．５１（ｔ，１Ｈ）、４．２８（ｂｓ，２Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、３．５３（ｍ，２Ｈ）、３．１９（ｍ，２Ｈ）、１．７４（ｍ，２Ｈ）。
【手続補正書】
【提出日】平成24年5月10日(2012.5.10)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
５−ベンジル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−２−イルアミンは除外されることを条件とする、
式（Ｉ）：
【化１】
2013504530.tif 000122
（式中：
ｍは、０、１または２であり；
Ｘは、フェニル、ナフチル、ピリジン、フランまたはチオフェンであり；
Ｒ１はいずれも、存在する場合、独立にハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ＣＯＮＨＲａ、ＯＲａ、ＮＲｂＲｃ、ＮＨＣＯＲａ、ＮＨＳＯ２Ｒａ、ＳＯ２Ｒｄ、ＣＯＯＲｅまたは直鎖若しくは分枝Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ２−Ｃ７アルケニル、Ｃ２−Ｃ７アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ８シクロアルケニルおよびＣ４−Ｃ８ヘテロシクリルから選択される場合によって置換された基であり、
ここで、
Ｒａは、水素、トリフルオロメチルまたは直鎖若しくは分枝Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ２−Ｃ７アルケニル、Ｃ２−Ｃ７アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ４−Ｃ８ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択される場合によって置換された基であり；
ＲｂおよびＲｃは、同一若しくは異なり、水素若しくは直鎖若しくは分枝Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ２−Ｃ７アルケニル、Ｃ２−Ｃ７アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ４−Ｃ８ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択される場合によって置換された基であり、またはＲｂおよびＲｃは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、場合によって置換されている、酸素、硫黄若しくは窒素原子を含むヘテロシクリル基を形成し、
Ｒｄは、場合によって置換されている直鎖若しくは分枝Ｃ１−Ｃ７アルキルであり、
Ｒｅは、水素または場合によって置換されている直鎖若しくは分枝Ｃ１−Ｃ７アルキルであり；
Ｗは、置換された直鎖若しくは分枝Ｃ１−Ｃ７アルキルまたは、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル若しくはＣ４−Ｃ８ヘテロシクリルと場合によって縮合した、場合によって置換されているアリール若しくはヘテロアリールであり；
Ｚは、ＣＨ２、ＣＨ（ＯＲ２）またはＣＨ（ＮＨＲ３）であり、
ここで、
Ｒ２は、水素または場合によって置換されている直鎖若しくは分枝Ｃ１−Ｃ７アルキルであり、
Ｒ３は、水素またはＣＯＲ４であり、ここでＲ４は、Ｏ−Ｃ１−Ｃ７アルキルである。）
の化合物および薬学的に許容されるこの塩。
【請求項２】
Ｘが、フェニルであり、ならびにｍ、Ｒ１、ＺおよびＷが、請求項１に定義されたとおりである、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
Ｚが、ＣＨ２であり、ならびにｍ、Ｒ１およびＷが、請求項１に定義されたとおりである、請求項１または２に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
Ｗが、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルまたはＣ４−Ｃ８ヘテロシクリルと場合によって縮合した、場合によって置換されているアリールであり、ならびにｍおよびＲ１が、請求項１に定義されたとおりである、請求項１から３に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項５】
５−（３−ブロモ−４−メトキシベンジル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−２−アミン、
５−［３−（２−フリル）−４−メトキシベンジル］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−２−アミン、
４−［（２−アミノ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−イル）メチル］−２−ブロモフェノール、
５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−８−ニトロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−２−アミン、
ｔｅｒｔ−ブチル  ［（Ｓ）−（２−アミノ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−イル）（フェニル）メチル］カルバメート、
５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−２，８−ジアミン、
２−アミノ−５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−８−スルホンアミド、
（Ｒ）−（２−アミノ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−イル）（フェニル）メタノール、
５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルメチル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−２−アミン、
５−［２−（ベンジルオキシ）ベンジル］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−２−アミン、
５−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イルメチル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−２−アミン、
（Ｓ）−（２−アミノ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−イル）（フェニル）メタノール、
ｔｅｒｔ−ブチル  ［（Ｒ）−（２−アミノ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−イル）（フェニル）メチル］カルバメート、
２−アミノ−５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−９−カルボニトリル、
５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−８−フルオロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−２−アミン、
５−［（Ｒ）−アミノ（フェニル）メチル］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−２−アミン、
５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−８−（メチルスルホニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−２−アミン、
５−［（６−ヨード−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−２−アミン、
９−（アミノメチル）−５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−２−アミン、
２−アミノ−５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−９−オール、
５−［（６−ブロモ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−２−アミン、
２−アミノ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−オール、
５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−１０−フルオロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−２−アミン、
Ｎ−［２−アミノ−５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−９−イル］アセトアミド、
５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−８−ブロモ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−２−アミン、
５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−８−モルホリン−４−イル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−２−アミン、
２−アミノ−５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−７−オール、
５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−２−アミン、
２−｛［２−アミノ−５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−８−イル］アミノ｝エタノール、
５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−Ｎ−８−（２−モルホリン−４−イルエチル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−２，８−ジアミン、
５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−Ｎ−８−（２−ピロリジン−１−イルエチル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−２，８−ジアミン、
５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−Ｎ−８−［２−（ジメチルアミノ）エチル］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−２，８−ジアミン、
５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−Ｎ−８−（２−メトキシエチル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−２，８−ジアミン、
５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−１０−メトキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−２−アミン、
３−｛［２−アミノ−５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−８−イル］アミノ｝プロパン−１−オール、
Ｎ−８−（２−アミノエチル）−５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−２，８−ジアミン、
５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−８，１０−ジフルオロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−２−アミン、
２−｛［２−アミノ−５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−８−フルオロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−１０−イル］アミノ｝エタノール、
Ｎ−１０−（２−アミノエチル）−５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−８−フルオロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−２，１０−ジアミン、
３−｛［２−アミノ−５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−８−フルオロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−１０−イル］アミノ｝プロパン−１−オール、
５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−Ｎ−１０−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−８−フルオロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−２，１０−ジアミン、
５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−８−フルオロ−Ｎ−１０−（２−ピロリジン−１−イルエチル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−２，１０−ジアミン、
５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−８−フルオロ−Ｎ−１０−（２−モルホリン−４−イルエチル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−２，１０−ジアミン、
５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−８−フルオロ−１０−（４−メチルピペラジン−１−イル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−２−アミン、
５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−１０−クロロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−２−アミン、
５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−Ｎ−１０−シクロプロピル−８−フルオロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−２，１０−ジアミン、
５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−１０−フルオロ−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−２−アミン、
２−アミノ−５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−８−オール、
５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−８−フルオロ−Ｎ−１０−（２−メトキシエチル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−２，１０−ジアミン、
２−アミノ−５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−８−カルボキサミド、
２−アミノ−５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−８−カルボキサミド、
２−アミノ−５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−８−カルボキサミド、
８−フルオロ−５−［（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−２−アミン、
２−（｛２−アミノ−５−［（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−８−イル｝アミノ）エタノール、
８−フルオロ−５−（３，４，５−トリメトキシベンジル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−２−アミン、
２−｛［２−アミノ−５−（３，４，５−トリメトキシベンジル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−８−イル］アミノ｝エタノール、
３−｛［２−アミノ−５−（３，４，５−トリメトキシベンジル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−８−イル］アミノ｝プロパン−１−オール、
２−｛［２−アミノ−５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−１０−イル］アミノ｝エタノール、
２−［（２−アミノ−８−フルオロ−５−プロピル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−１０−イル）アミノ］エタノール、
５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−１０−フルオロ−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−２−アミントリフルオロアセテート、
５−［４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシベンジル］−８−フルオロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−２−アミン、
８−フルオロ−５−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−２−アミン、
２−（｛２−アミノ−５−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−８−イル｝アミノ）エタノール、
３−（｛２−アミノ−５−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−８−イル｝アミノ）プロパン−１−オール、
３−（｛２−アミノ−５−［４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシベンジル］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−８−イル｝アミノ）プロパン−１−オール、
２−（｛２−アミノ−５−［４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシベンジル］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−８−イル｝アミノ）エタノール、
４−（｛２−アミノ−８−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−イル｝メチル）−２−メトキシフェノール、
４−［（２−アミノ−８−フルオロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−イル）メチル］−２−メトキシフェノール、
４−（｛２−アミノ−８−［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−イル｝メチル）−２−メトキシフェノール、
５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−８−フルオロ−Ｎ−１０−，Ｎ−１０−ジメチル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−２，１０−ジアミン、
５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−８，１０−ジメトキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−２−アミン、
５−［２−（３，５−ジメトキシフェニル）エチル］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−２−アミン、
５−［２−（３，５−ジメトキシフェニル）エチル］−８，１０−ジフルオロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−２−アミン、
２−（｛２−アミノ−５−［２−（３，５−ジメトキシフェニル）エチル］−８−フルオロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−１０−イル｝アミノ）エタノール、
５−［２−（２−アミノ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−イル）エチル］ベンゼン−１，３−ジオール、
５−（２−｛２−アミノ−８−フルオロ−１０−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５−イル｝エチル）ベンゼン−１，３−ジオールおよび
｛（２Ｓ）−１−［２−アミノ−５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−８−イル］ピロリジン−２−イル｝メタノール
からなる群から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項６】
請求項１に定義された式（Ｉ）の化合物を調製する方法であって、
１）式（ＩＩ）
【化２】
2013504530.tif 000123
の化合物（式中、ＺおよびＷは、請求項１で定義されたとおりである。）を、ＳＯＣｌ２、または（ＣＯＣｌ）２、または２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウム、またはＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレートまたはΝ，Ν’−ジシクロヘキシルカルボジイミド；またはΝ，Ν’−ジシクロヘキシルカルボジイミドおよびペンタフルオロフェノール；またはΝ，Ν’−ジシクロヘキシルカルボジイミドおよび１−ヒドロキシ−ピロリジン−２，５−ジオンと反応させ；
２）得られる式（ＩＩＩ）
【化３】
2013504530.tif 000124
（式中、ＺおよびＷは、上記で定義されたとおりであり、ならびにＹは、
【化４】
2013504530.tif 000125
である。）の化合物を
式（ＩＶ）
【化５】
2013504530.tif 000126
（式中、Ｘ、ｍおよびＲ１は、請求項１に定義されたとおりである。）の化合物と縮合させ；
３）得られる式（Ｖ）
【化６】
2013504530.tif 000127
（式中、Ｘ、ｍ、Ｒ１、ＺおよびＷは、請求項１に定義されたとおりである。）の化合物を、ＳＯＣｌ２、酢酸またはトリフルオロ酢酸無水物と反応させ；
４）得られる式（ＶＩ）
【化７】
2013504530.tif 000128
の化合物（式中、Ｘ、ｍ、Ｒ１、ＺおよびＷは、請求項１で定義されたとおりである。）を、アミノグアニジン炭酸水素塩と縮合させて、上記で定義された式（Ｉ）の化合物を得、および場合によって、得られる上記で定義された式（Ｉ）の化合物を異なる式（Ｉ）の化合物に変換し；および必要に応じて、式（Ｉ）の化合物を薬学的に許容されるこの塩に変換する、または塩を遊離の化合物（Ｉ）に変換すること
を含む方法。
【請求項７】
式（Ｉ）Ａ’
【化８】
2013504530.tif 000129
の化合物（式中、Ｚ、Ｗ、ＲｂおよびＲｃは、請求項１に定義されたとおりである。）を調製するための、請求項５に記載の方法であって、次のステップ：
５）式（Ｖ）Ａ
【化９】
2013504530.tif 000130
の化合物（式中、ＺおよびＷは、請求項１に定義されたとおりである。）を、ジアゾメタンまたはトリメチルシリルジアゾメタンジエチルエーテルと反応させるステップ；
６）得られる式（ＶＩＩ）Ａ
【化１０】
2013504530.tif 000131
の化合物（式中、ＺおよびＷは、請求項１に定義されたとおりである。）を、ＮＨＲｂＲｃの式（式中、ＲｂおよびＲｃは、請求項１に定義されたとおりである。）の化合物と反応させるステップ；
７）得られる式（ＶＩＩＩ）Ａ
【化１１】
2013504530.tif 000132
の化合物（式中、Ｚ、Ｗ、ＲｂおよびＲｃは、請求項１に定義されたとおりである。）を、ＮａＯＨまたはＬｉＯＨと反応させるステップ；
８）得られる式（ＩＸ）Ａ
【化１２】
2013504530.tif 000133
の化合物（式中、Ｚ、Ｗ、ＲｂおよびＲｃは、請求項１に定義されたとおりである。）を、酢酸またはトリフルオロ酢酸無水物で加水分解するステップ；
９）得られる式（Ｘ）Ａ
【化１３】
2013504530.tif 000134
の化合物（式中、Ｚ、Ｗ、ＲｂおよびＲｃは、請求項１で定義されたとおりである。）を、アミノグアニジン炭酸水素塩と反応させて、上記で定義された式（Ｉ）Ａ’の化合物を得、および場合によって、得られる上記で定義された式（Ｉ）Ａ’の化合物を異なる式（Ｉ）Ａの化合物に変換し；および必要に応じて、式（Ｉ）Ａ’の化合物を薬学的に許容されるこの塩に変換する、または塩を遊離の式（Ｉ）Ａの化合物に変換するステップ
を含むことを特徴とする方法。
【請求項８】
治療有効量の請求項１に定義された式（Ｉ）の化合物、ならびに少なくとも１種の薬学的に許容される担体および／または希釈剤を含む医薬組成物。
【請求項９】
１種以上の化学療法剤をさらに含む、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
抗癌療法における同時、個別または順次使用のための、組合せ製剤としての、請求項１に定義された式（Ｉ）の化合物または請求項８に定義されたこの医薬組成物、および１種以上の化学療法剤を含む製品。
【請求項１１】
医薬品としての使用のための、請求項１に定義された式（Ｉ）の化合物。
【請求項１２】
抗腫瘍活性を有する医薬品の製造における、請求項１に定義された式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１３】
ＨＳＰ９０活性を阻害するインビトロ方法であって、前記酵素を、有効量の請求項１に定義された式（Ｉ）の化合物と接触させることを含む、方法。
【国際調査報告】
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