(57)【要約】本開示は、概して、ＨＩＶインテグラーゼを阻害し、ヒトＤＮＡへのウィルスの組み込みを阻害する式（Ｉ）の新規化合物（その塩を含む）に関連する。この作用により、該化合物はＨＩＶ感染症およびＡＩＤＳの治療に有用となる。本発明はまた、ＨＩＶに感染した患者の治療のための医薬組成物および治療方法を包含する。
2013508280.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2013508280.tif 000060
［式中、
Ｒ１はテトラゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チエニル、またはピロリルであり；Ｒ１は、ハロおよびアルキルから選択される０から３個の置換基でさらに置換された１個のベンジル部分で置換され；Ｒ１は、０から２個のアルキル置換基で置換され；
Ｒ２は、アルコキシ、アルキル、シクロアルキル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、Ｎ−アルキルピペラジニル、モルホリニル、またはジオキソチアジニルであり；
Ｒ３はアルキルであるか；
Ｒ２およびＲ３は、一緒になって、
【化２】
2013508280.tif 000061
であり；
Ｒ４は水素またはアルキルであり；
Ｒ５は水素またはアルキルであるか；
Ｒ４およびＲ５は、一緒になって、Ｃ３−６アルキレンまたはＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２である］
の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１がトリアゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、またはチアゾリルであり；Ｒ１が１個のハロ置換基で置換された１個のベンジル部分で置換され；Ｒ１が０から１個のアルキル置換基で置換され；
Ｒ２が、アルコキシ、シクロアルキル、またはモルホリニルであり；
Ｒ３がアルキルであるか；
Ｒ２およびＲ３が、一緒になって、
【化３】
2013508280.tif 000062
であり；
Ｒ４がアルキルであり；
Ｒ５がアルキルである、
請求項１の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ１が、トリアゾリル、Ｎ−メチルトリアゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、Ｎ−メチルイミダゾリル、オキサゾリル、またはチアゾリルであり、１個のｐ−フルオロベンジル部位で置換され；
Ｒ２が、エトキシ、シクロペンチル、またはモルホリニルであり；
Ｒ３がメチルであるか；
Ｒ２およびＲ３が、一緒になって、
【化４】
2013508280.tif 000063
であり；
Ｒ４がメチルであり；
Ｒ５がメチルである、
請求項２の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ１が、トリアゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、またはチアゾリルであり；Ｒ１が、ハロおよびアルキルから選択される０から３個の置換基で置換された１個のベンジル部分で置換され；Ｒ１が、０から２個のアルキル置換基で置換される、請求項１の化合物。
【請求項５】
Ｒ２およびＲ３が、一緒になって、
【化５】
2013508280.tif 000064
である、請求項１の化合物。
【請求項６】
Ｒ４およびＲ５がメチルである、請求項１の化合物。
【請求項７】
Ｒ４およびＲ５が、一緒になって、プロピレン、ブチレン、またはＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２である、請求項１の化合物。
【請求項８】
２−（５−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−３−ヒドロキシ−９，９−ジメチル−６，７−ジヒドロピリミド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−４（９Ｈ）−オン；
２−（５−（４−フルオロベンジル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−３−ヒドロキシ−９，９−ジメチル−６，７−ジヒドロピリミド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−４（９Ｈ）−オン；
２−（１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３−ヒドロキシ−９，９−ジメチル−６，７−ジヒドロピリミド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−４（９Ｈ）−オン；
２−（５−（４−フルオロベンジル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−ヒドロキシ−９，９−ジメチル−６，７−ジヒドロピリミド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−４（９Ｈ）−オン；
２−（１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−ヒドロキシ−９，９−ジメチル−６，７−ジヒドロピリミド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−４（９Ｈ）−オン；
２−（５−（４−フルオロベンジル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−ヒドロキシ−９，９−ジメチル−６，７−ジヒドロピリミド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−４（９Ｈ）−オン；
２−（５−（４−フルオロベンジル）オキサゾール−２−イル）−３−ヒドロキシ−９，９−ジメチル−６，７−ジヒドロピリミド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−４（９Ｈ）−オン；
２−（５−（４−フルオロベンジル）チアゾール−２−イル）−３−ヒドロキシ−９，９−ジメチル−６，７−ジヒドロピリミド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−４（９Ｈ）−オン；および
２−（５−（４−フルオロベンジル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−ヒドロキシ−９，９−ジメチル−６，７−ジヒドロピリミド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−４（９Ｈ）−オン；
からなる群より選択される、請求項１の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項９】
２−エトキシ−６−（３−（４−フルオロベンジル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−５−ヒドロキシ−３−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
６−（３−（４−フルオロベンジル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−５−ヒドロキシ−３−メチル−２−モルホリノピリミジン−４（３Ｈ）−オン；および
２−シクロペンチル−６−（３−（４−フルオロベンジル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−５−ヒドロキシ−３−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
からなる群より選択される、請求項１の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１０】
治療上の有効量の請求項１の化合物、および医薬的に許容される担体を含む、ＨＩＶ感染症の治療に有用な組成物。
【請求項１１】
ヌクレオシド系ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシド系ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＩＶ融合阻害剤、ＨＩＶ吸着阻害剤、ＣＣＲ５阻害剤、ＣＸＣＲ４阻害剤、ＨＩＶ出芽または成熟阻害剤、およびＨＩＶインテグラーゼ阻害剤からなる群より選択されるＡＩＤＳまたはＨＩＶ感染症の治療に用いられる治療上の有効量の少なくとも１つの別の薬剤、ならびに医薬的に許容される担体をさらに含む、請求項１０の組成物。
【請求項１２】
治療上の有効量の請求項１の化合物、またはその医薬的に許容される塩を治療が必要な患者に投与することを特徴とする、ＨＩＶ感染症の治療方法。
【請求項１３】
ヌクレオシド系ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシド系ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＩＶ融合阻害剤、ＨＩＶ吸着阻害剤、ＣＣＲ５阻害剤、ＣＸＣＲ４阻害剤、ＨＩＶ出芽または成熟阻害剤、およびＨＩＶインテグラーゼ阻害剤からなる群より選択されるＡＩＤＳまたはＨＩＶ感染症の治療に用いられる治療上の有効量の少なくとも１つの別の薬剤をさらに投与することを特徴とする、請求項１２の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本願は、米国仮出願番号第６１／２５２，０４７（２００９年、１０月１５日出願）の利益を主張する。
【０００２】
本願は、ＨＩＶインテグラーゼを阻害し、ウィルスのヒトＤＮＡへの組み込みを防止する式（Ｉ）の新規化合物（その塩を含む）に関連する。この作用により、該化合物はＨＩＶ感染症およびＡＩＤＳの治療に有用となる。本発明はまた、ＨＩＶに感染した患者を治療するための医薬組成物および方法を包含する。
【背景技術】
【０００３】
ヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）は、免疫系の破壊、および致命的な日和見感染を撃退する能力の欠如を特徴とする後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の病原因子として同定された。最近の統計（UNAIDS: Report on the Global HIV/AIDS Epidemic, December 1998）により、世界で約３３００万人もの人々がこのウィルスに感染していることが示された。既に多くの人々が感染していることに加え、このウィルスの蔓延が続いている。１９９８年の推計から、その年だけで６００万人近い新たな感染者が存在することが示された。同じ年において、約２５０万人がＨＩＶおよびＡＩＤＳで死亡した。
【０００４】
現在、感染に対抗するために用いることができる多くの抗ウィルス薬が存在する。これらの薬物は、それらが標的とするウィルスタンパク質および作用様式に基づき、４つのクラスに分類することができる。具体的には、サキナビル、インジナビル、リトナビル、ネルフィナビル、アタザナビル、ダルナビル、アンプレナビル、ホスアンプレナビル、ロピナビルおよびチプラナビルは、ＨＩＶが発現するアスパルチルプロテアーゼの競合阻害剤である。ジドブジン、ジダノシン、スタブジン、ラミブジン、ザルシタビン、エムトリシタビン、テノホビルおよびアバカビルは、基質の模倣物として振舞うことによりウィルスｃＤＮＡの合成を停止させるヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤である。非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤は、ネビラピン、デラビルジン、エファビレンツおよびエトラビリンであり、非競合的（または不競合的）メカニズムによりウィルスｃＤＮＡの合成を阻害する。エンフビルチドおよびマラビロクはウィルスのホスト細胞への侵入を阻害する。これらの薬剤の単独使用はウィルス複製の低減に効果的である。効果は一時的なものでしかなく、ウィルスは直ちに全ての既知の薬剤に対する耐性を獲得する。しかしながら、併用療法は、多くの患者においてウィルスの減少、および耐性獲得の抑制に非常に効果的であることが示されている。併用療法が広く利用可能なアメリカ合衆国において、ＨＩＶが関連する死亡者数は減少している（Palella, F. J.； Delany, K. M.； Moorman, A. C.； Loveless, M. O.； Furher, J.； Satten, G. A.； Aschman, D. J.； Holmberg, S. D. N. Engl. J. Med. 1998, 338, 853-860）。
【０００５】
不運なことに、全ての患者が応答するわけではなく、多くの患者ではこの療法は失敗する。実際、約３０−５０％の患者において、併用療法は最終的には失敗に終わる。治療の失敗は、殆どの場合においてウィルスの耐性の出現によるものである。ウィルスの耐性は、感染の経過におけるＨＩＶ−１の速やかなターンオーバーおよびウィルスの速い変異速度による。このような状況において、不十分な薬力、複雑な薬剤レジメンの不良な服薬コンプライアンスおよび曝露に対する内因的な薬理学的バリアーによるウィルスの不十分な抑制が、耐性の出現に適した素地を提供する。さらに憂慮すべきは、血漿中のウィルス量が検出可能なレベルを下回る場合（＜５０ コピー／ｍｌ）においても、低レベルの複製が継続することを示唆する最近の発見である（Carpenter, C. C.； Cooper, D. A.； Fischl, M. A.； Gatell, J. M.； Gazzard, B. G.； Hammer, S. M.； Hirsch, M. S.； Jacobsen, D. M.； Katzenstein, D. A.； Montaner, J. S.； Richman, D. D.； Saag, M. S.； Schechter, M.； Schooley, R. T.； Thompson, M. A.； Vella, S.； Yeni, P. G.； Volberding, P. A. JAMA 2000, 283, 381-390）。明らかに、好ましくは他のウィルス酵素を標的として耐性獲得の速度を低減し、ウィルス複製をさらに抑制する新たな抗ウィルス薬が必要とされている。
【０００６】
ＨＩＶは、逆転写酵素、アスパルチルプロテアーゼ、およびインテグラーゼの３つの酵素を発現する。３つの全てがＡＩＤＳおよびＨＩＶ感染症の治療の標的である。ＨＩＶインテグラーゼは、感染直後に細胞内で形成されるウィルスのプレインテグレーション複合体の成分である（Chiu, T.K.； Davies, D.R. Curr. Top. Med. Chem. 2004, 4, 965-977）。この酵素は、プロウィルスＤＮＡのホストゲノムへの組み込み（integration）を触媒し、ウィルスの感染性に不可欠である。過去の実験において、プロウィルスクローンにおけるインテグラーゼの活性部位の変異により、ホスト染色体への挿入能力が欠如することで複製不能となったウィルスが産生されることが示された（Englund, G.； Theodore, T.S.； Freed, E.O.； Engleman, A.； Martin, M.A. J. Virol. 1995, 69, 3216-3219）。選択的ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤が培養細胞において効果的な抗ウィルス活性を有することが示されており（Hazuda, D.J.； Felock, P.； Witmer, M.； Wolfe, A； Stillmock, K.； Grobler, J.A.； Espeseth, A.； Gabryelski, L.； Schleif, W.； Blau, C.； Miller, M.D. Science, 2000, 287, 646-650）、このクラスの阻害剤が異なるクラスのＨＩＶ阻害剤を含む併用レジメンの一部として非常に有効であることは明らかである。ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ラルテグラビル（Isentress（登録商標））は、４８週間の治験の結果に基づき、既治療患者における使用が認可された（Cooper, D.A.； Gatell, J.； Rockstroh, J.； Katlama, C.； Yeni, P.； Lazzarin, A.；, Xu, X.；, Isaacs, R.； Teppler, H.； Nguyen, B.Y. 15th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, Boston, MA., Feb 3-6, 2008 Abst. 105LB: Evering, T.H.； Markowitz, M. Drugs Today, 2007, 43, 865-877）。さらに、第２のインテグラーゼ阻害剤、エルビテグラビル（elvitegravir）（GS-9137）では、未治療患者および既治療患者においてブースト用リトナビルと併用する第２相治験が成功した（Zolopa, A. 14th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, Los Angeles, CA. Feb 25-28, 2007 Abst. 143LB）。故に、ＨＩＶ−１インテグラーゼは新たな抗ＨＩＶ−１療法の標的となる可能性を秘めている。
【０００７】
本発明は、技術的なアドバンテージ、例えば、本発明の化合物が新規であり、ＨＩＶインテグラーゼを阻害することを提供する。さらに、本発明の化合物は、例えば、１つまたはそれ以上のそれらの作用機序、結合、阻害効率、標的選択性、溶解性、安全性プロファイル、またはバイオアベイラビリティに関し、医薬的使用におけるアドバンテージを提供する。
【発明の概要】
【０００８】
本発明は、式（Ｉ）の化合物（その塩を含む）、それらの医薬組成物、ならびにＨＩＶインテグラーゼの阻害およびＨＩＶ感染者またはＡＩＤＳの治療におけるそれらの治療を包含する。
【０００９】
本発明の一態様は、式（Ｉ）：
【化１】
2013508280.tif 000003
［式中、
Ｒ１は、テトラゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チエニル、またはピロリルであり；Ｒ１は、ハロおよびアルキルから選択される０から３個の置換基で置換された１個のベンジル部分で置換され；Ｒ１は、０から２個のアルキル置換基で置換され；
Ｒ２は、アルコキシ、アルキル、シクロアルキル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、Ｎ−アルキルピペラジニル、モルホリニル、またはジオキソチアジニルであり；
Ｒ３はアルキルであるか；
Ｒ２およびＲ３は、一緒になって、
【化２】
2013508280.tif 000004
であり；
Ｒ４は水素またはアルキルであり；
Ｒ５は水素またはアルキルであるか；
Ｒ４およびＲ５は、一緒になって、Ｃ３−６アルキレンまたはＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２である］
の化合物、またはその医薬的に許容される塩である。
【００１０】
本発明の別の一態様は、
Ｒ１が、トリアゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、またはチアゾリルであり；Ｒ１が１個のハロ置換基で置換された１個のベンジル部分で置換され；Ｒ１が０から１個のアルキル置換基で置換され；
Ｒ２が、アルコキシ、シクロアルキル、またはモルホリニルであり；
Ｒ３がアルキルであるか；
Ｒ２およびＲ３が、一緒になって、
【化３】
2013508280.tif 000005
であり；
Ｒ４がアルキルであり；
Ｒ５がアルキルである、
式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩である。
【００１１】
本発明の別の一態様は、
Ｒ１がトリアゾリル、Ｎ−メチルトリアゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、Ｎ−メチルイミダゾリル、オキサゾリル、またはチアゾリルであり、１個のｐ−フルオロベンジル部分で置換され；
Ｒ２が、エトキシ、シクロペンチル、またはモルホリニルであり；
Ｒ３がメチルであるか；
Ｒ２およびＲ３が、一緒になって、
【化４】
2013508280.tif 000006
であり；
Ｒ４がメチルであり；
Ｒ５がメチルである、
式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩である。
【００１２】
本発明の別の一態様は、Ｒ１がトリアゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、またはチアゾリルであり；Ｒ１がハロおよびアルキルから選択される０から３個の置換基で置換された１個のベンジル部分で置換され；Ｒ１が０から２個のアルキル置換基で置換された式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩である。
【００１３】
本発明の別の一態様は、Ｒ２およびＲ３が一緒になって
【化５】
2013508280.tif 000007
である、式（Ｉ）の化合物である。
【００１４】
本発明の別の一態様は、Ｒ４およびＲ５がメチルである式（Ｉ）の化合物である。
【００１５】
本発明の別の一態様は、Ｒ４およびＲ５が一緒になってプロピレン、ブチレン、またはＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２である式（Ｉ）の化合物である。
【００１６】
式（Ｉ）の化合物について、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５を含む可変置換基のいずれの事例の範囲は、可変置換基のいずれの他の事例の範囲とも独立して用いることができる。従って、本明細書は異なる態様の組み合わせを包含する。
【００１７】
特に断らない限り、これらの用語は以下の意味を有する。「アルキル」は、１から６個の炭素を含む直鎖または分枝鎖のアルキル基を意味する。「アルケニル」は、２から６個の炭素を含み、少なくとも１つの二重結合を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基を意味する。「アルキニル」は、２から６個の炭素を含み、少なくとも１つの三重結合を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基を意味する。「シクロアルキル」は、３から７個の炭素を含む単環式環系を意味する。「ハロアルキル」および「ハロアルコキシ」は、モノハロからペルハロまでの全てのハロゲン化異性体を含む。炭化水素部分を有する用語（例えば、アルコキシ）は、炭化水素部分の直鎖および分枝鎖の異性体を包含する。括弧でくくられた、および複数の括弧でくくられた用語は、当業者に結合の関係を明確にするものと意図される。例えば、（（Ｒ）アルキル）といった用語は、置換基Ｒでさらに置換されたアルキル置換基を意味する。
【００１８】
「ジオキソチアジニル」は、
【化６】
2013508280.tif 000008
を意味する。
【００１９】
本発明は、化合物の全ての医薬的に許容される塩の形態を包含する。医薬的に許容される塩は、そのカウンターイオンが化合物の生理活性または毒性に大きく影響せず、薬理学的に等価なものとして機能するものである。これらの塩は、市販の試薬を用い、一般的な有機の技法に従って製造することができる。陰イオンの塩の形態は、例えば、酢酸塩、アシストレート、ベシレート、臭化物、塩化物、クエン酸塩、フマル酸塩、グルクロン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヨウ化物、乳酸塩、マレイン酸塩、メシル酸塩、硝酸塩、パモ酸塩、リン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、およびキシナホ酸塩である。陽イオン性の塩の形態は、例えば、アンモニウム、アルミニウム、ベンザチン、ビスマス、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジエタノールアミン、リチウム、マグネシウム、メグルミン、４−フェニルシクロヘキシルアミン、ピペラジン、カリウム、ナトリウム、トロメタミン、および亜鉛の塩である。
【００２０】
いくつかの本発明の化合物は立体異性体の形態で存在する。本発明は、エナンチオマーおよびジアステレオマーを含む化合物の全ての立体異性体の形態を包含する。立体異性体の製造方法および分離方法は技術分野で周知である。本発明は、化合物の全ての互変異性体の形態を包含する。互変異性体のペアの例を下に示す。
【化７】
2013508280.tif 000009
【００２１】
本発明は、本発明の化合物に存在する原子の全ての同位体を包含すると意図される。同位体は、同じ原子番号を有するが異なる質量数を有する原子を含む。一般的な例として、限定されないが、水素の同位体は重水素およびトリチウムを含む。炭素の同位体は、１３Ｃおよび１４Ｃを含む。一般的に、本発明の同位体標識化合物は、当業者に周知の一般的な技法、または非標識試薬の代わりに適当な同位体標識試薬を用いる本明細書中に記載されるものと類似の工程により、製造することができる。かかる化合物は様々な利用の可能性を有しており、例えば、生物学的活性の測定におけるスタンダードおよび試薬として用いられ得る。安定な同位体の場合、かかる化合物では、生物学的、薬理学的、または薬物動態学的性質を好ましい方に改変する可能性がある。
【００２２】
合成方法
化合物は、当業者により為され得る変法を含む下記のものなどの当該分野で周知の方法により製造することができる。いくつかの試薬および中間体は当該分野で周知のものである。他の試薬および中間体は、容易に利用可能な材料を用いて当該分野で周知の方法により製造することができる。化合物の合成の記載に用いられる変数（例えば、番号を振られた「Ｒ」置換基）は、変数の製造方法の説明のみを目的とするものであり、請求項または本明細書の他のセクションにおいて用いられる変数と混同されるべきではない。以下の方法は説明が目的のものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
【００２３】
スキームで用いられる略語は、当該分野おける一般的な慣習に従うものとする。本明細書および実施例において用いられる化学略語は、以下のように定義される:「ＮａＨＭＤＳ」：ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド；「ＤＭＦ」：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；「ＭｅＯＨ」：メタノール；「ＮＢＳ」：Ｎ−ブロモスクシンイミド；「Ａｒ」：アリール；「ＴＦＡ」：トリフルオロ酢酸；「ＬＡＨ」：水素化アルミニウムリチウム；「ＢＯＣ」、「ＤＭＳＯ」：ジメチルスルホキシド；「ｈ」：時間；「ｒｔ」：室温または保持時間（文脈による）；「ｍｉｎ」：分；「ＥｔＯＡｃ」：酢酸エチル；「ＴＨＦ」：テトラヒドロフラン；「ＥＤＴＡ」：エチレンジアミンテトラ酢酸；「Ｅｔ２Ｏ」：ジエチルエーテル；「ＤＭＡＰ」：４−ジメチルアミノピリジン；「ＤＣＥ」：１，２−ジクロロエタン；「ＡＣＮ」：アセトニトリル；「ＤＭＥ」：１，２−ジメトキシエタン；「ＨＯＢｔ」：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール 水和物；「ＤＩＥＡ」：ジイソプロピルエチルアミン；「Ｎｆ」：ＣＦ３（ＣＦ２）３ＳＯ２−；「ＴＭＯＦ」：オルトギ酸トリメチル。
【００２４】
スキーム１
【化８】
2013508280.tif 000010
スキーム２
【化９】
2013508280.tif 000011
スキーム３
【化１０】
2013508280.tif 000012
スキーム４
【化１１】
2013508280.tif 000013
スキーム５
【化１２】
2013508280.tif 000014
スキーム６
【化１３】
2013508280.tif 000015
スキーム７
【化１４】
2013508280.tif 000016
スキーム８
【化１５】
2013508280.tif 000017
スキーム９
【化１６】
2013508280.tif 000018
スキーム１０
【化１７】
2013508280.tif 000019
【００２５】
生物学的方法
ＨＩＶインテグラーゼ阻害活性
ＨＩＶインテグラーゼに対するインビトロにおける阻害活性を評価するため、５ｐｍｏｌのビオチン標識基質ＤＮＡを１００μｇのストレプトアビジンコートＰＶＴ  ＳＰＡビーズ（Amersham Pharmacia Biotech）と結合させた。組み換えインテグラーゼ（０．２６ｎｇ）をそのビーズと共に３７℃で９０分間インキュベートした。結合しなかった酵素を洗浄して除去し、次いで、阻害剤およびＰ３３標識した標的ＤＮＡ（０．１ ｆｍｏｌ）を加えた。最終濃度１０ｍＭのＥＤＴＡを加えて反応を停止させた。サンプルをTopCountNXT（Packard）でカウントし、ＣＰＭを強度の測定に用いた。反応条件は、A. Engelman and R. Craigie , J. Virol. 69, 5908-5911 (1995)に記載される。基質および標的ＤＮＡの配列は、Nucleic Acid Research 22,1121-1122 (1994)に記載される。結果を表１に示す。
【表１】
2013508280.tif 000020
【００２６】
ＨＩＶ複製の阻害
ＮＬ４−３由来のｎｅｆ遺伝子のセクションをウミシイタケルシフェラーゼ（Renilla Luciferase）遺伝子で置き換えた組み換えＮＬ−Ｒｌｕｃウィルスを構築した。ＮＬ−ＲＬｕｃウィルスは、２つのプラスミド、ｐＮＬＲＬｕｃおよびｐＶＳＶｅｎｖをコトランスフェクションすることにより調製した。ｐＮＬＲＬｕｃはｐＵＣ１８のＰｖｕＩＩ部位に組み込んだＮＬ−Ｒｌｕｃ ＤＮＡを含み、ｐＶＳＶｅｎｖはＬＴＲに連結したＶＳＶ Ｇタンパク質遺伝子を含む。トランスフェクションは、１：３のｐＮＬＲＬｕｃ：ｐＶＳＶｅｎｖの比において、LipofectAMINE PLUS（Invitrogen, Carlsbad, CA）を用い、製造者の指示に従って２９３Ｔ細胞に対して行われ、産生された偽型ウィルスはＭＴ−２細胞で力価測定を行った。
【００２７】
化合物に対するウィルスの感受性は化合物の段階希釈物の存在下において決定した。５０％有効濃度（ＥＣ５０）は指数関数型のMedian Effect方程式（Median Effect equation、(Fa) = 1/[1+ (ED50/薬物濃度)m]）を用いて算出した（Johnson VA, Byington RT. Infectivity Assay. In Techniques in HIV Research. ed. Aldovini A, Walker BD. 71-76. New York: Stockton Press.1990）。少なくとも２つの実験の結果がＥＣ５０値の算出に用いられた。結果を表２に示す。
【表２】
2013508280.tif 000021
【００２８】
医薬組成物およびその使用
本発明の化合物はＨＩＶインテグラーゼを阻害する。ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤は、細胞におけるウィルスの組み込みを防止し、ＨＩＶ−１複製を阻害するジケト酸化合物のクラスに属する（Hazuda et al. Science 2000, 287, 646）。最近、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤であるラルテグラビルが、ＡＩＤＳおよびＨＩＶ感染症の治療用にＦＤＡに認可された。
【００２９】
かくして、本発明の別の一態様は、治療上の有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を医薬的に許容される担体と共に投与することを特徴とする、ヒト患者におけるＨＩＶ感染症の治療方法である。
【００３０】
本発明の別の一態様は、ＡＩＤＳまたはＨＩＶ感染症の治療薬の製造における式（Ｉ）の化合物の使用である。
【００３１】
本発明の別の一態様は、治療上の有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を、ヌクレオシド系ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシド系ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＩＶ融合阻害剤、ＨＩＶ吸着阻害剤、ＣＣＲ５阻害剤、ＣＸＣＲ４阻害剤、ＨＩＶ出芽または成熟阻害剤およびＨＩＶインテグラーゼ阻害剤からなる群より選択される治療上の有効量の少なくとも１つのＡＩＤＳまたはＨＩＶ感染症の治療に用いられる別の薬剤と共に投与することを特徴とする、ヒト患者におけるＨＩＶ感染症の治療方法である。
【００３２】
本発明の別の一態様は、該薬剤がヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤である方法である。
【００３３】
本発明の別の一態様は、該ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤が、アバカビル、ジダノシン、エムトリシタビン、ラミブジン、スタブジン、テノホビル、ザルシタビン、およびジドブジンからなる群より選択されるか、またはその医薬的に許容される塩である方法である。
【００３４】
本発明の別の一態様は、該薬剤が非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤である方法である。
【００３５】
本発明の別の一態様は、該非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤が、デラビルジン、エファビレンツ、およびネビラピンからなる群より選択されるか、またはその医薬的に許容される塩である方法である。
【００３６】
本発明の別の一態様は、該薬剤がＨＩＶプロテアーゼ阻害剤である方法である。
【００３７】
本発明の別の一態様は、該ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤が、アンプレナビル、アタザナビル、インジナビル、ロピナビル、ネルフィナビル、リトナビル、サキナビルおよびホスアンプレナビルから選択されるか、またはその医薬的に許容される塩である方法である。
【００３８】
本発明の別の一態様は、該薬剤がＨＩＶ融合阻害剤である方法である。
【００３９】
本発明の別の一態様は、該ＨＩＶ融合阻害剤が、エンフビルチドもしくはＴ−１２４９、またはその医薬的に許容される塩である方法である。
【００４０】
本発明の別の一態様は、該薬剤がＨＩＶ吸着阻害剤である方法である。
【００４１】
本発明の別の一態様は、該薬剤がＣＣＲ５阻害剤である方法である。
【００４２】
本発明の別の一態様は、該ＣＣＲ５阻害剤が、Ｓｃｈ−Ｃ、Ｓｃｈ−Ｄ、ＴＡＫ−２２０、ＰＲＯ−１４０、およびＵＫ−４２７，８５７から選択されるか、またはその医薬的に許容される塩である方法である。
【００４３】
本発明の別の一態様は、該薬剤がＣＸＣＲ４阻害剤である方法である。
【００４４】
本発明の別の一態様は、該ＣＸＣＲ４阻害剤がＡＭＤ−３１００、またはその医薬的に許容される塩である方法である。
【００４５】
本発明の別の一態様は、該薬剤がＨＩＶ出芽または成熟阻害剤である方法である。
【００４６】
本発明の別の一態様は、該ＨＩＶ出芽阻害剤または成熟阻害剤がＰＡ−４５７、またはその医薬的に許容される塩である方法である。
【００４７】
本発明の別の一態様は、該薬剤がＨＩＶインテグラーゼ阻害剤である方法である。
【００４８】
本発明の別の一態様は、治療上の有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩、ならびに、ヌクレオシド系ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシド系ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＩＶ融合阻害剤、ＨＩＶ吸着阻害剤、ＣＣＲ５阻害剤、ＣＸＣＲ４阻害剤、ＨＩＶ出芽または成熟阻害剤およびＨＩＶインテグラーゼ阻害剤からなる群より選択されるＡＩＤＳまたはＨＩＶ感染症の治療に用いられる少なくとも１つの別の薬剤、ならびに医薬的に許容される担体を含む医薬組成物である。
【００４９】
本発明の別の一態様は、該薬剤がヌクレオシド系ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤である組成物である。
【００５０】
本発明の別の一態様は、該ヌクレオシド系ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤が、アバカビル、ジダノシン、エムトリシタビン、ラミブジン、スタブジン、テノホビル、ザルシタビン、およびジドブジンからなる群より選択されるか、またはその医薬的に許容される塩である組成物である。
【００５１】
本発明の別の一態様は、該薬剤が非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤である組成物である。
【００５２】
本発明の別の一態様は、該非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤が、デラビルジン、エファビレンツ、およびネビラピンからなる群より選択されるか、またはその医薬的に許容される塩である組成物である。
【００５３】
本発明の別の一態様は、該薬剤がＨＩＶプロテアーゼ阻害剤である組成物である。
【００５４】
本発明の別の一態様は、該ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤が、アンプレナビル、アタザナビル、インジナビル、ロピナビル、ネルフィナビル、リトナビル、サキナビルおよびホスアンプレナビルからなる群より選択されるか、またはその医薬的に許容される塩である組成物である。
【００５５】
本発明の別の一態様は、該薬剤がＨＩＶ融合阻害剤である組成物である。
【００５６】
本発明の別の一態様は、該ＨＩＶ融合阻害剤がエンフビルチドもしくはＴ−１２４９、またはその医薬的に許容される塩である組成物である。
【００５７】
本発明の別の一態様は、該薬剤がＨＩＶ吸着阻害剤である組成物である。
【００５８】
本発明の別の一態様は、該薬剤がＣＣＲ５阻害剤である組成物である。
【００５９】
本発明の別の一態様は、該ＣＣＲ５阻害剤が、Ｓｃｈ−Ｃ、Ｓｃｈ−Ｄ、ＴＡＫ−２２０、ＰＲＯ−１４０、およびＵＫ−４２７，８５７からなる群より選択されるか、またはその医薬的に許容される塩である組成物である。
【００６０】
本発明の別の一態様は、該薬剤がＣＸＣＲ４阻害剤である方法である。
【００６１】
本発明の別の一態様は、該ＣＸＣＲ４阻害剤がＡＭＤ−３１００またはその医薬的に許容される塩である方法である。
【００６２】
本発明の別の一態様は、該薬剤がＨＩＶ出芽または成熟阻害剤である組成物である。
【００６３】
本発明の別の一態様は、該出芽または成熟阻害剤がＰＡ−４５７、またはその医薬的に許容される塩である組成物である。
【００６４】
本発明の別の一態様は、該薬剤がＨＩＶインテグラーゼ阻害剤である組成物である。
【００６５】
式（Ｉ）の化合物を少なくとも１つの抗ＨＩＶ薬と共に投与することを意味する「組み合わせ」、「共投与（coadministration）」、「併用（concurrent）」および類似の用語は、ＡＩＤＳおよびＨＩＶ感染症の分野の医師に理解されるように、該成分が多剤併用抗レトロウィルス療法または高活性抗レトロウィルス療法（ＨＡＡＲＴ）の一部分であることを意味する。
【００６６】
「治療上の有効」は、ＡＩＤＳおよびＨＩＶ感染症の分野の医師に理解されるように、有意義な患者の利益の提供に必要な薬剤の量を意味する。一般的に、治療の最終目的は、ウィルス負荷の抑制、免疫機能の回復および維持、クオリティ・オブ・ライフの改善、およびＨＩＶに関連する病的状態および死亡率の減弱である。
【００６７】
「患者」は、ＡＩＤＳおよびＨＩＶ感染症の分野の医師に理解されるように、ＨＩＶウィルスに感染し、治療を受ける必要がある個人を意味する。
【００６８】
「治療」、「療法」、「レジメン」、「ＨＩＶ感染症」、「ＡＲＣ」、「ＡＩＤＳ」および関連する用語は、ＡＩＤＳまたはＨＩＶ感染症の分野の医師に理解される通りに用いられる。
【００６９】
本発明の化合物は、通常、治療上の有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩、および医薬的に許容される担体を含み、一般的な賦形剤を含んでいてもよい医薬組成物として提供される。治療上の有効量は、有意義な患者の利益の提供に必要な量である。医薬的に許容される担体は、許容できる安全性プロファイルを有する一般的に知られた担体である。組成物は、全ての一般的な固体および液体の剤形、例えば、カプセル剤、錠剤、ロゼンジ剤、および散剤、ならびに、懸濁液、シロップ剤、エリキシル剤および溶液を包含する。組成物は一般的な製剤技法を用いて製造され、標準的な賦形剤（結合剤および湿潤剤など）および媒体（水およびアルコールなど）が組成物に通常用いられる。例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences, 17th edition, Mack Publishing Company, Easton, PA (1985)を参照。
【００７０】
固形組成物は、通常、用量単位に製剤化され、１回の投与あたり約１から１０００ｍｇの活性成分を提供する組成物が好ましい。用量の例は、１ｍｇ、１０ｍｇ、１００ｍｇ、２５０ｍｇ、５００ｍｇ、および１０００ｍｇである。一般的に、別の抗レトロウィルス薬は、その種類の薬剤が臨床的に用いられる場合と同様の単位範囲で存在するであろう。典型的には、０．２５−１０００ｍｇ／単位である。
【００７１】
液体組成物は、通常、用量単位範囲にある。一般的に、液体組成物は、１−１００ｍｇ／ｍＬの容量単位範囲にあろう。用量の例は、１ｍｇ／ｍＬ、１０ｍｇ／ｍＬ、２５ｍｇ／ｍＬ、５０ｍｇ／ｍＬ、および１００ｍｇ／ｍＬである。一般的に、別の抗レトロウィルス薬は、その種類の薬剤が臨床的に用いられる場合と同様の単位範囲で存在するであろう。典型的には、１−１００ｍｇ／ｍＬである。
【００７２】
本発明は全ての一般的な投与方法を包含するが、経口および非経口の方法が好ましい。一般的に、投薬レジメンは、臨床で用いられる他の抗レトロウィルス薬と同様のものとなるであろう。典型的には、１日あたりの用量は１−１００ｍｇ／ｋｇ体重である。一般的に、経口投与ではより多くの化合物が必要とされ、非経口投与では比較的少量となる。しかしながら、具体的な投薬レジメンは、適切な医学的判断において医師により決定されるであろう。
【００７３】
本発明はまた、本発明の化合物を併用療法において投与する方法も包含する。即ち、本発明の化合物を、ＡＩＤＳおよびＨＩＶ感染症の治療に有用な別の薬剤と組み合わせて、しかし別々に、用いることができる。これらの薬剤は、例えば、ＨＩＶ吸着阻害剤、ＣＣＲ５阻害剤、ＣＸＣＲ４阻害剤、ＨＩＶ細胞融合阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ヌクレオシド系ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシド系ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、出芽および成熟阻害剤、免疫調節剤および抗感染症薬である。これらの併用方法において、一般的に、式（Ｉ）の化合物は１日あたり１−１００ｍｇ／ｋｇ体重の用量において別の薬剤と組み合わせて投与されるであろう。別の薬剤は、一般的に、治療に用いられる量において投与される。しかしながら、具体的な投薬レジメンは、適切な医学的判断において医師により決定されるであろう。
【実施例】
【００７４】
スキームで用いられる略語は、全般に、当該分野で用いられる慣習に従うものとする。本明細書および実施例で用いられる化学略語は以下のように定義される:「ＮａＨＭＤＳ」：ナトリウム ビス（トリメチルシリル）アミド；「ＤＭＦ」：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；「ＭｅＯＨ」：メタノール；「ＮＢＳ」：Ｎ−ブロモスクシンイミド；「Ａｒ」：アリール；「ＴＦＡ」：トリフルオロ酢酸；「ＬＡＨ」：水素化アルミニウムリチウム；「ＢＯＣ」、「ＤＭＳＯ」：ジメチルスルホキシド；「ｈ」：時間；「ｒｔ」：室温または保持時間（文脈による）)；「ｍｉｎ」：分；「ＥｔＯＡｃ」：酢酸エチル；「ＴＨＦ」：テトラヒドロフラン；「ＥＤＴＡ」：エチレンジアミンテトラ酢酸；「Ｅｔ２Ｏ」：ジエチルエーテル；「ＤＭＡＰ」：４−ジメチルアミノピリジン；「ＤＣＥ」：１，２−ジクロロエタン；「ＡＣＮ」：アセトニトリル；「ＤＭＥ」：１，２−ジメトキシエタン；「ＨＯＢｔ」：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物；「ＤＩＥＡ」：ジイソプロピルエチルアミン、「Ｎｆ」：ＣＦ３（ＣＦ２）３ＳＯ２−；および「ＴＭＯＦ」：オルトギ酸トリメチル．
【００７５】
本明細書で用いられる略語は以下のように定義される:「１ｘ」：１回、「２ｘ」：２回、「３ｘ」：３回、「℃」：摂氏、「ｅｑ」：当量、「ｇ」：グラム、「ｍｇ」：ミリグラム、「Ｌ」：リットル、「ｍＬ」：ミリリットル、「μＬ」：マイクロリットル、「Ｎ」：規定度、「Ｍ」：モル濃度、「ｍｍｏｌ」：ミリモル、「ｍｉｎ」：分、「ｈ」：時間、「ｒｔ」：室温、「ＲＴ」：保持時間、「ａｔｍ」：気圧、「ｐｓｉ」：ポンド毎平方インチ、「ｃｏｎｃ．」：濃縮、「ｓａｔ」または「ｓａｔ’ｄ」：飽和、「ＭＷ」：分子量、「ｍｐ」：融点、「ｅｅ」：鏡像体過剰率、「ＭＳ」または「Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃ」：質量分析、「ＥＳＩ」：エレクトロスプレーイオン化質量分析、「ＨＲ」：高解像度、「ＨＲＭＳ」：高解像度質量分析、「ＬＣＭＳ」：液体クロマトグラフィー連結質量分析、「ＨＰＬＣ」：高圧液体クロマトグラフィー、「ＲＰ ＨＰＬＣ」：逆相ＨＰＬＣ、「ＴＬＣ」または「ｔｌｃ」：薄層クロマトグラフィー、「ＮＭＲ」：核磁気共鳴分光法、「１Ｈ」：プロトン、「δ」：デルタ、「ｓ」：一重線、「ｄ」：二重線、「ｔ」：三重線、「ｑ」：四重線、「ｍ」：多重線、「ｂｒ」：ブロードな、「Ｈｚ」：ヘルツ、および「α」、「β」、「Ｒ」、「Ｓ」、「Ｅ」、および「Ｚ」：当業者に周知の立体化学記号．
【００７６】
説明が目的である前述の例に本開示が限定されないこと、および本発明の本質から逸脱することなく他の特定の形態で本開示が具現化され得ることは当業者には明らかであろう。故に、実施例は、前述の例ではなく付属の請求項に関し、全ての場合において例示的なものであって限定的ではないと考慮されることが望ましく、請求項と同等の範囲および意義において行われる全ての改変が本発明に包含されると意図される。
【００７７】
中間体１
【化１８】
2013508280.tif 000022
２−（ジフェニルメチレンアミノ）−３−（４−フルオロフェニル）プロパンニトリル（J. Org. Chem. 2003, 68, 50-54から）：２−（ジフェニルメチレンアミノ）アセトニトリル（１．２１ｇ、５．４７ｍｍｏｌ、１．０当量）のＣＨ２Ｃｌ２（９．１２ｍＬ）溶液に臭化４−フルオロベンジル（０．７５ｍＬ、６．０２ｍｍｏｌ、１．１当量）、ベンジルトリメチルアンモニウムクロリド（０．１０ｇ、０．５４７ｍｍｏｌ、０．１当量）、およびＮａＯＨ（０．９９ｍＬの１０Ｍ水溶液、９．８５ｍｍｏｌ、１．８当量）を加えた。反応物を激しく１８時間撹拌し、その時点におけるＴＬＣ分析により、出発物質のニトリルが完全に消費されたことが示された。反応物を水に加え、ＣＨ２Ｃｌ２（ｘ３）で抽出した。ＣＨ２Ｃｌ２抽出物を合わせ、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（５−３０％ 酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、表題化合物（１．６５ｇ、収率９２％）を粘稠性の油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ pm 7.54 - 7.65 (m, 2 H), 7.38 - 7.48 (m, 4 H), 7.31 - 7.38 (m, 2 H), 7.00 - 7.09 (m, 2 H), 6.89 - 6.97 (m, 2 H), 6.84 (d, J=6.30 Hz, 2 H), 4.35 (dd, J=7.81, 6.04 Hz, 1 H), 3.10 - 3.29 (m, 2 H)； LCMS (ES+, (M+H)+) m/z 329.25.
【００７８】
中間体２
【化１９】
2013508280.tif 000023
２−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）プロパンニトリル 塩酸塩：２−（ジフェニルメチレンアミノ）−３−（４−フルオロフェニル）プロパンニトリル（１．６５ｇ、５．０２ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（２０．１ｍＬ）溶液にＨＣｌ（５．５３ｍＬの１Ｍ水溶液、５．５３ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。３時間撹拌後、反応物を水に注ぎ、エーテルで洗浄した（ｘ３）。１０Ｍ  ＮａＯＨを加えて水層を中和し、ＣＨ２Ｃｌ２（ｘ３）で抽出した。ＣＨ２Ｃｌ２抽出物を合わせて乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、次いで、減圧濃縮し、表題化合物（０．７７ｇ、収率９３％）を無色の油状物として得た。簡便のため、該アミンをエーテルに溶かし、２Ｍ ＨＣｌ／エーテルで処理し、生じた白色の固形物を濾取することにより、塩酸塩に変換した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.24 - 7.29 (m, 2 H), 7.01 - 7.08 (m, 2 H), 3.85 - 3.96 (m, 1 H), 2.92 - 3.07 (m, 2 H), 1.60 (d, J=7.55 Hz, 2 H).
【００７９】
中間体３
【化２０】
2013508280.tif 000024
３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（１−シアノ−２−（４−フルオロフェニル）エチル）−９，９−ジメチル−４−オキソ−４，６，７，９−テトラヒドロピリミド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−カルボキシアミド：３−（ベンジルオキシ）−９，９−ジメチル−４−オキソ−４，６，７，９−テトラヒドロピリミド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−カルボン酸（０．８０ｇ、２．４２ｍｍｏｌ、１．０当量）のＣＨ２Ｃｌ２（１２ｍＬ）スラリーに、ＤＭＦ（１滴）、次いで、オキサリルクロリド（０．３４ｍＬ、３．８７ｍｍｏｌ、１．６当量）を加えた。気体の発生が起こった。１．５時間撹拌後、反応物を窒素気流下で濃縮し、酸塩化物を白色の固形物として得た。該酸塩化物をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）にとり、２−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）プロパンニトリル 塩酸塩（０．５８ｇ、２．９１ｍｍｏｌ、１．２当量）およびトリエチルアミン（１．３５ｍＬ、９．６９ｍｍｏｌ、４当量）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液にゆっくりと加えた。１時間撹拌後、反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（ｘ３）で抽出した。ＣＨ２Ｃｌ２抽出物を合わせて乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（１０−７０％ 酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、表題化合物（１．２０ｇ、〜収率１００％）を粘稠性の無色の油状物として得、高真空下で泡状物質とした。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.70 (d, J=8.81 Hz, 1 H), 7.48 - 7.54 (m, 2 H), 7.30 - 7.40 (m, 3 H), 7.20 - 7.25 (m, 2 H), 6.98 -7.07 (m, 2 H), 5.28 - 5.36 (m, 2 H), 5.19 - 5.27 (m, 1 H), 3.95 - 4.06 (m, 4 H), 3.04 - 3.12 (m, 1 H), 2.94 - 3.01 (m, 1 H), 1.57 (s, 3 H), 1.54 (s, 3 H)； LCMS (ES+, (M+H)+) m/z 477.25.
【００８０】
中間体４
【化２１】
2013508280.tif 000025
３−（ベンジルオキシ）−２−（４−クロロ−５−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−９，９−ジメチル−６，７−ジヒドロピリミド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−４（９Ｈ）−オン（Org. Lett. 2004, 6, 629-631から）：３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（１−シアノ−２−（４−フルオロフェニル）エチル）−９，９−ジメチル−４−オキソ−４，６，７，９−テトラヒドロピリミド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−カルボキシアミド（０．４８ｇ、１．０１ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＣＣｌ４（０．２４ｍＬ、２．５２ｍｍｏｌ、２．５当量）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液（窒素雰囲気下）にＰＰｈ３（０．３９ｇ、２．５２ｍｍｏｌ、２．５当量）を加えた。反応物を４５℃（油浴）で加熱した。１８時間撹拌後、反応物を周囲温度に冷却し、減圧濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）および０．５Ｍ  ＮａＯＨ（２０ｍＬ）で処理し、激しく撹拌した。４時間撹拌後、混合物を水に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（ｘ３）で抽出した。ＣＨ２Ｃｌ２抽出物を合わせて乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（２０−８０％ 酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、粘稠性の黄色の油状物を得た。該油状物をエーテルにとり、先に単離した物質の結晶と共に播種した。結晶化後、固形物を濾取し、表題化合物（０．３２g、収率６４％）を灰白色の固形物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 10.17 (s, 1 H), 7.28 - 7.41 (m, 5 H), 6.91 - 6.96 (m, 4 H), 5.27 (s, 2 H), 3.95 - 4.11 (m, 4 H), 3.77 (s, 2 H), 1.67 (s, 6 H)； LCMS (ES+, (M+H)+) m/z 495.14.
【００８１】
中間体５
【化２２】
2013508280.tif 000026
３−（ベンジルオキシ）−２−（４−クロロ−５−（４−フルオロベンジル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−３−ヒドロキシ−９，９−ジメチル−６，７−ジヒドロピリミド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−４（９Ｈ）−オン：３−（ベンジルオキシ）−２−（４−クロロ−５−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−９，９−ジメチル−６，７−ジヒドロピリミド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−４（９Ｈ）−オン（０．０３ｇ、０．０６１ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（０．６ｍＬ）溶液にＮａＨ（３ｍｇの６０％ ミネラル油懸濁物、０．０７３ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。気体の発生が起こった。１０分間撹拌後、ＭｅＩ（０．００５ｍＬ、０．０８５ｍｍｏｌ、１．４当量）を加えた。２．５時間撹拌後、ＬＣＭＳ分析によりアルキル化が完了したことが示された。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（ｘ３）で抽出した。ＣＨ２Ｃｌ２抽出物を合わせて乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、次いで、減圧濃縮した。粗生成物のＬＣＭＳ分析により、アルキル化における〜２：１ の位置選択性が示された。粗生成物を逆相プレパラティブＨＰＬＣで精製し、表題化合物（０．０２１ｇ、収率６８％）を粘稠性の淡黄色の油状物として得た。位置選択性は、δ ３．２２のＮ−Ｍｅ基からδ ３．９２のベンジル性ＣＨ２までのｎＯｅの観測により確認した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.18 - 7.25 (m, 5 H), 7.07 - 7.13 (m, 2 H), 6.93 - 7.01 (m, 2 H), 5.14 (s, 2 H), 4.04 (s, 4 H), 3.92 (s, 2 H), 3.22 (s, 3 H), 1.57 (s, 6 H)； LCMS (ES+, (M+H)+) m/z 509.18.
【００８２】
中間体６
【化２３】
2013508280.tif 000027
Ｎ，３−ジメトキシ−Ｎ，９，９−トリメチル−４−オキソ−４，６，７，９−テトラヒドロピリミド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−カルボキシアミド：３−メトキシ−９，９−ジメチル−４−オキソ−４，６，７，９−テトラヒドロピリミド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−カルボン酸（０．７０ｇ、２．７５ｍｍｏｌ、１．０当量）のＣＨ２Ｃｌ２（９ｍＬ）スラリーにＤＭＦ（１滴）、次いで、オキサリルクロリド（０．３４ｍＬ、３．８５ｍｍｏｌ、１．４当量）を加えた。気体の発生が起こった。１時間撹拌後、反応物を窒素気流下で濃縮し、酸塩化物を白色の固形物として得た。該酸塩化物をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）にとり、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン 塩酸塩（０．３２２ｇ、３．３０ｍｍｏｌ、１．２当量）およびトリエチルアミン（１．１５ｍＬ、８．２６ｍｍｏｌ、３当量）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液にゆっくりと注いだ。３０分間撹拌後、反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（ｘ３）で抽出した。ＣＨ２Ｃｌ２抽出物を合わせて乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（３０−１００％ 酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、表題化合物（０．８１ｇ、収率９９％）を粘稠性の無色の油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.96 - 4.07 (m, 4 H), 3.93 (s, 3 H), 3.64 (s, 3 H), 3.34 (s, 3 H), 1.60 (s, 6 H)； LCMS (ES+, (M+H)+) m/z 298.25.
【００８３】
中間体７
【化２４】
2013508280.tif 000028
２−アセチル−３−メトキシ−９，９−ジメチル−６，７−ジヒドロピリミド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−４（９Ｈ）−オン：Ｎ，３−ジメトキシ−Ｎ，９，９−トリメチル−４−オキソ−４，６，７，９−テトラヒドロピリミド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−カルボキシアミド（０．４０ｇ、１．３５ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（１３ｍＬ）溶液（０℃（氷／水浴、窒素雰囲気下）に、ＣＨ３ＭｇＢｒ（０．６３ｍＬの３Ｍ エーテル溶液、１．８８ｍｍｏｌ、１．４当量）を加えた。３時間撹拌後、１Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）を加えて注意深くクエンチした。１時間撹拌後、反応物を水に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（ｘ５）で抽出した。ＣＨ２Ｃｌ２抽出物を合わせて乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（２０−１００％ 酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、表題化合物（０．０５４ｇ、収率１６％）を白色の固形物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.98 (s, 3 H), 3.96 - 4.05 (m, 4 H), 2.52 (s, 3 H), 1.61 (s, 6 H)； LCMS (ES+, (M+H)+) m/z 253.23.
【００８４】
中間体８
【化２５】
2013508280.tif 000029
２−（１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３−メトキシ−９，９−ジメチル−６，７−ジヒドロピリミド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−４（９Ｈ）−オン：窒素雰囲気下の２−アセチル−３−メトキシ−９，９−ジメチル−６，７−ジヒドロピリミド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−４（９Ｈ）−オン（０．１２ｇ、０．４７６ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（４．８ｍＬ）溶液に、ＣｕＢｒ２（０．２１ｇ、０．９５１ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。３時間撹拌後、反応物を５０℃に加熱した（油浴）。２３時間撹拌後、固形物を濾過し、濾液を減圧濃縮し、クルードな中間体臭化物を得た（1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 4.44 (s, 2 H), 4.03 - 4.04 (m, 3 H), 3.93 - 4.10 (m, 4 H), 1.62 (s, 6 H)； LCMS (ES+, (M+H)+) m/z 331.12）。ＬＣＭＳ分析により、〜８０％の中間体臭化物、〜１０％の出発物質、および〜１０％のジブロモ化産物の存在が示された。クルードな中間体臭化物を窒素雰囲気下でホルムアミド（４．８ｍＬ）にとり、１４０℃（油浴）に加熱した。４時間撹拌後、ＬＣＭＳによりイミダゾールへの変換が完了したことが示された。反応物を周囲温度に冷却し、ＮａＨ（４９ｍｇの６０％ ミネラル油懸濁物、１．２４ｍｍｏｌ、２．６当量）、次いで、４−ブロモベンジルブロミド（０．１８ｍｍｏｌ、１．４１ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。４時間撹拌後、反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（ｘ３）で抽出した。ＣＨ２Ｃｌ２抽出物を合わせて乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、次いで、減圧濃縮した。粗生成物を逆相プレパラティブＨＰＬＣ、次いで、シリカゲルクロマトグラフィー（１％ トリエチルアミン／酢酸エチルで溶出）で精製し、表題化合物（０．０４２ｇ、収率２３％）を粘稠性の淡黄色の油状物として得た。位置選択性は、δ ５．１４のベンジル性のＣＨ２からδ ７．７２およびδ ７．６６のイミダゾールのプロトンまでのｎＯｅの観測により確認した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.72 (d, J=1.51 Hz, 1 H), 7.66 (d, J=1.26 Hz, 1 H), 7.14 - 7.20 (m, 2 H), 7.01 - 7.09 (m, 2 H), 5.14 (s, 2 H), 3.98 - 4.06 (m, 4 H), 3.92 (s, 3 H), 1.68 (s, 6 H)； LCMS (ES+, (M+H)+) m/z 385.18.
【００８５】
中間体９
【化２６】
2013508280.tif 000030
２−（４−フルオロフェニル）アセトヒドラジド：ヒドラジン（０．４６ｍＬ、１４．４９ｍｍｏｌ、２．５当量）のＣＨ２Ｃｌ２（２９ｍＬ）溶液に、２−（４−フルオロフェニル）アセチルクロリド（０．７９ｍＬ、５．７９ｍｍｏｌ、１．０当量）をゆっくりと３０秒間かけて加えた。混合物を軽く加熱すると、白色の沈殿物が観察された。４５分間撹拌後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２を層状にし、濃厚なエマルジョンを形成した。このエマルジョンを中サイズのガラスフリットに通して濾過し、二相性の均一な溶液を得た。これをＣＨ２Ｃｌ２（ｘ３）で抽出した。ＣＨ２Ｃｌ２抽出物を合わせて乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、次いで、減圧濃縮し、表題化合物（１．２２ｇ、収率１２４％）を白色の固形物として得た。生成物は高純度であるため、過剰な収率の原因は不明である。過剰な収率は、酸塩化物の測定誤差を反映している可能性がある。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.19 - 7.24 (m, 2 H), 6.99 - 7.07 (m, 2 H), 6.60 (s, 1 H), 3.85 (d, J=2.01 Hz, 2 H), 3.52 (s, 2 H)； LCMS (ES+, (M+H)+) m/z 169.22.
【００８６】
中間体１０
【化２７】
2013508280.tif 000031
ｔｅｒｔ−ブチル ２−（４−フルオロベンジル）−２−ホルミルヒドラジンカルボキシレート：ｔｅｒｔ−ブチル ２−（４−フルオロベンジル）ヒドラジンカルボキシレート（０．６ｇ、２．５０ｍｍｏｌ、１．０当量）のＥｔＯＨ（２．５ｍＬ）溶液にギ酸エチル（０．８１ｍＬ、９．９９ｍｍｏｌ、４．０当量）を加え、混合物を５０℃に加熱した（油浴）。４時間撹拌後、反応物を周囲温度に冷却し、３日間撹拌した。次いで、反応物を５０℃（油浴）で３時間加熱し、さらに、ギ酸エチル（１．０ｍＬ、１２．２８ｍｍｏｌ、４．９当量）を加えた。さらに４時間撹拌し、反応物を減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（１０−７０％ 酢酸エチル／ヘキサンで溶出）で精製し、表題化合物（０．１１ｇ、収率１６％）を無色の油状物として得、ゆっくりと結晶化した。未反応のｔｅｒｔ−ブチル ２−（４−フルオロベンジル）ヒドラジンカルボキシレートを母液から回収した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.20 (s, 1 H), 7.20 - 7.25 (m, 2 H), 7.00 - 7.08 (m, 2 H), 6.27 (s, 1 H), 4.58 (s, 2 H), 1.43 (s, 9 H)； LCMS (ES+, (M+H)+) m/z 269.22.
【００８７】
中間体１１
【化２８】
2013508280.tif 000032
Ｎ−（４−フルオロベンジル）ホルムヒドラジド：ｔｅｒｔ−ブチル ２−（４−フルオロベンジル）−２−ホルミルヒドラジンカルボキシレート（０．１１ｇ、０．４１０ｍｍｏｌ、１．０当量）のＣＨ２Ｃｌ２（１．０２ｍＬ）溶液にＴＦＡ（１．０２ｍＬ）を加えた。気体の発生が見られた。３０分間撹拌後、反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（ｘ３）で抽出した。ＣＨ２Ｃｌ２抽出物を合わせて乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、次いで減圧濃縮し、表題化合物（０．０５６ｇ、収率８１％）を粘稠性の黄色の油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm (第１の互変異性体) 8.24 (s, 1 H), 7.18 - 7.31 (m, 2 H), 7.00 - 7.14 (m, 2 H), 4.47 (s, 2 H), 4.11 (s, 2 H), (第２の互変異性体) 8.37 (s, 1 H), 7.18 - 7.31 (m, 2 H), 7.00 - 7.13 (m, 2 H), 4.62 (s, 2 H), 3.63 (s, 2 H)； LCMS (ES+, (M+H)+) m/z 169.27.
【００８８】
中間体１２
【化２９】
2013508280.tif 000033
３−（ベンジルオキシ）−９，９−ジメチル−４−オキソ−４，６，７，９−テトラヒドロピリミド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−カルボキシアミド：３−（ベンジルオキシ）−９，９−ジメチル−４−オキソ−４，６，７，９−テトラヒドロピリミド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−カルボン酸（０．６０ｇ、１．８２ｍｍｏｌ、１．０当量）のＣＨ２Ｃｌ２（９ｍＬ）スラリーにＤＭＦ（１滴）、次いで、オキサリルクロリド（０．２２ｍＬ、２．５４ｍｍｏｌ、１．４当量）を加えた。気体の発生が見られた。１時間撹拌後、反応物を窒素気流下で濃縮し、酸塩化物を白色の固形物として得た。該酸塩化物をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）にとり、ＮＨ４ＯＨ（１０ｍＬ）に滴下して加えた。１時間撹拌後、反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（ｘ３）で抽出した。ＣＨ２Ｃｌ２抽出物を合わせて乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、次いで減圧濃縮し、表題化合物（０．５４ｇ、収率９０％）を白色の固形物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.50 - 7.60 (m, 2 H), 7.28 - 7.40 (m, 3 H), 7.21 (s, 1 H), 5.64 (s, 1 H), 5.32 (s, 2 H), 3.95 - 4.09 (m, 4 H), 1.62 (s, 5 H)； LCMS (ES+, (M+H)+) m/z 330.22.
【００８９】
中間体１３
【化３０】
2013508280.tif 000034
３−（ベンジルオキシ)−９，９−ジメチル−４−オキソ−４，６，７，９−テトラヒドロピリミド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−カルボチオアミド：窒素雰囲気下の３−（ベンジルオキシ）−９，９−ジメチル−４−オキソ−４，６，７，９−テトラヒドロピリミド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−カルボキシアミド（０．５４ｇ、１．６４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（３３ｍＬ）溶液に、ローソン試薬（０．４０ｇ、０．９８ｍｍｏｌ、０．６当量）を加えた。次いで、黄色の溶液を７０℃（油浴）に加熱した。１時間撹拌後、反応物を周囲温度に冷却し、減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（３０−１００％ 酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、表題化合物（０．２８ｇ、収率４９％）を淡黄色の固形物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.04 (s, 1 H), 7.63 (s, 1 H), 7.50 - 7.57 (m, 2 H), 7.27 - 7.41 (m, 3 H), 5.30 (s, 2 H), 3.96 - 4.08 (m, 4 H), 1.62 (s, 6 H)； LCMS (ES+, (M+H)+) m/z 346.17.
【００９０】
中間体１４
【化３１】
2013508280.tif 000035
３−（ベンジルオキシ）−Ｎ，９，９−トリメチル−４−オキソ−４，６，７，９−テトラヒドロピリミド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−カルボキシアミド：３−（ベンジルオキシ）−９，９−ジメチル−４−オキソ−４，６，７，９−テトラヒドロピリミド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−カルボキシアミド（０．４０ｇ、１．２１ｍｍｏｌ、１．０当量）のＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）スラリーにＤＭＦ（１滴）、次いで、オキサリルクロリド（０．１５ｍＬ、１．７０ｍｍｏｌ、１．４当量）を加えた。気体の発生が見られた。２時間撹拌後、反応物を窒素気流下で濃縮し、酸塩化物を白色の固形物として得た。該酸塩化物をＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）にとり、ゆっくりとＭｅＮＨ２（２．４２ｍＬの２Ｍ  ＭｅＯＨ溶液、４．８４ｍｍｏｌ、４当量）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）溶液に加えた。３０分間撹拌後、反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（ｘ３）で抽出した。ＣＨ２Ｃｌ２抽出物を合わせて乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）。次いで減圧濃縮し、表題化合物（０．４１ｇ、収率９９％）を白色の固形物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.54 - 7.60 (m, 2 H), 7.28 - 7.40 (m, 3 H), 5.27 (s, 2 H), 3.97 - 4.07 (m, 4 H), 2.92 (d, J=5.04 Hz, 3 H), 1.62 (s, 6 H)； LCMS (ES+, (M+H)+) m/z 344.
【００９１】
中間体１５
【化３２】
2013508280.tif 000036
３−（ベンジルオキシ）−Ｎ，９，９−トリメチル−４−オキソ−４，６，７，９−テトラヒドロピリミド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−カルボチオアミド：窒素雰囲気下の３−（ベンジルオキシ）−Ｎ，９，９−トリメチル−４−オキソ−４，６，７，９−テトラヒドロピリミド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−カルボキシアミド（０．４０ｇ、１．１７ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（１２ｍＬ）溶液にローソン試薬（０．２８ｇ、０．７０ｍｍｏｌ、０．６当量）を加えた。次いで、黄色の溶液を５０℃に加熱した（油浴）。１時間撹拌後、反応物を周囲温度に冷却し、減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（２０−１００％ 酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、表題化合物（０．３８ｇ、収率９０％）を黄色の固形物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.19 (s, 1 H), 7.45 - 7.57 (m, 2 H), 7.29 - 7.42 (m, 3 H), 5.25 (s, 2 H), 3.93 - 4.12 (m, 4 H), 3.17 (d, J=5.04 Hz, 3 H), 1.62 (s, 6 H)； LCMS (ES+, (M+H)+) m/z 360.19.
【００９２】
中間体１６
【化３３】
2013508280.tif 000037
５−（ベンジルオキシ）−２−エトキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６-ジヒドロピリジン−４−カルボン酸：撹拌したＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１．２６ｇ、３０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１００ｍＬ）溶液（４０℃）に、エチル ５−（ベンジルオキシ）−１−メチル−２−(メチルチオ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキシレート（ＷＯ２００４０６２６１３の製造方法により製造）（６．７ｇ、２０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を室温で５時間撹拌し、次いで、濃縮した。残渣をＨＣｌ（５０ｍＬ）水溶液にとり、ＥｔＯＡｃ（２Ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機フラクションを合わせて乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、目的生成物（６ｇ、収率９９％）を灰白色の固形物として得、さらに精製することなく次工程に用いた。
【００９３】
中間体１７
【化３４】
2013508280.tif 000038
２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−ヒドロキシアセトイミドアミド：２−（４−フルオロフェニル）アセトニトリル（１．３５ｇ、１０ｍｍｏｌ）および５０％ ヒドロキシルアミン（１．３３ｇ、２０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）溶液を９０℃で１８時間撹拌し、次いで、冷却し、濃縮し、表題化合物（１．６８ｇ、収率１００％）を白色の固形物として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 8.04-7.85 (1H, br s), 7.24 (2H, dd, J = 8.6, 5.5 Hz), 7.01 (2H, t, J = 8.6 Hz), 4.46 (2H, s), 3.43 (2H, s).  LCMS (M + H): 169.14.
【００９４】
中間体１８
【化３５】
2013508280.tif 000039
５−（ベンジルオキシ）−２−エトキシ−６−（３−（４−フルオロベンジル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン：５−（ベンジルオキシ）−２−エトキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボン酸（０．５０４５ｇ、３ｍｍｏｌ）、２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−ヒドロキシアセトイミドアミド（０．９１９０、３．０２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．２５５ｇ、３．３ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．５ｍＬ）の１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）混合物を１００℃で６時間加熱した。混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、茶色の残渣を得た。この残渣を、７：３ ヘキサン／ＥｔＯＡｃを溶出液として用いたシリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィーで精製し、表題化合物（０．６８ｇ、収率５２％）を黄色の固形物として得た。
1HNMR (500 MHz, CDCl3) δ: 7.41-7.38 (2H, m), 7.30 (2H, dd, J = 8.6, 5.2 Hz), 7.27-7.24 (3H, m), 6.99 (2H, t, J = 8.6 Hz), 5.24 (2H, s), 4.52 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.13 (2H, s), 3.47 (3H, s),1.44 (3H, t, J = 7.0 Hz).  HRMS (M + H) calcd for C23H22N4O4F: 437.1625； found: 437.4719.  Anal calcd for C23H21N4O4F: C, 63.29； H, 4.85； N, 12.83； found: C, 62.76； H, 4.84； N, 12.81.
【００９５】
中間体１９
【化３６】
2013508280.tif 000040
５−（ベンジルオキシ）−６−（３−（４−フルオロベンジル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−メチル−２−モルホリノピリミジン−４（３Ｈ）−オン：５−（ベンジルオキシ）−１−メチル−２−モルホリノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボン酸（ＷＯ２００４０６２６１３の製造方法により製造、０．３５ｇ、１ｍｍｏｌ）、２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−ヒドロキシアセトイミドアミド（０．２５、１．５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．７６ｇ、２ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．３５ｍＬ）およびＤＭＡＰ（１０ｍｇ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）混合物を１１０℃で５時間加熱した。混合物を冷却し、Ｅｔ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、茶色の残渣を得た。この残渣を、１：１ ヘキサン／ＥｔＯＡｃを溶出液として用いたシリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィーで精製し、表題化合物（０．２４ｇ、収率５０％）を白色の固形物として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 7.42-7.39 (2H, m), 7.32 (2H, dd, J = 8.4, 5.4 Hz), 7.28-7.25 (3H, m), 7.00 (2H, t, J = 8.6 Hz), 5.28 (2H, s), 4.14 (2H, s), 3.84-3.82 (4H, m), 3.55 (3H, s), 3.24-3.22 (4H, m).  HRMS (M + H) calcd for C25H25N5O4F: 478.1491； found: 478.5663.
【００９６】
中間体２０
【化３７】
2013508280.tif 000041
５−（ベンジルオキシ）−２−シクロペンチル−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボン酸：エチル ５−（ベンジルオキシ）−２−シクロペンチル−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキシレート（Naidu, B. N. Synlett, 2008の製造方法により製造）（１．１ｇ、３．１ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．２５ｇ、６ｍｍｏｌ）の２：１ ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）混合物を８０℃で１時間加熱し、次いで、冷却した。反応混合物を濃縮し、残渣を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で酸性化し、得られた混合物を濾取して単離し、表題化合物（０．９８ｇ、収率９７％）を白色の固形物として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 7.56-7.52 (2H, m), 7.36-7.28 (3H, m), 5.42 (2H, s), 3.59 (3H, s), 3.20-3.14 (1H, m), 2.08-2.01 (2H, m), 1.93-1.78 (4H, m), 1.74-1.67 (2H, m).  HRMS (M + H) calcd for C18H21N2O4: 329.1501； found: 329.1489.
【００９７】
中間体２１
【化３８】
2013508280.tif 000042
５−（ベンジルオキシ）−２−シクロペンチル−６−（３−（４−フルオロベンジル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン：撹拌した５−（ベンジルオキシ）−２−シクロペンチル−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボン酸（０．３３、１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）溶液に、触媒量のＤＭＦ、次いで、３ｍＬのオキサリルクロリドの溶液（２Ｍ、ＣＨ２Ｃｌ２に溶解）を加えた。得られた黄色の反応混合物を１時間撹拌し、濃縮し、黄色の油状物を得た。黄色の油状物を１，４−ジオキサン（９ｍＬ）に溶解し、撹拌した２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−ヒドロキシアセトイミドアミド（０．１８ｇ、１．１ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．２ｍＬ）の１，４−ジオキサン（１ｍＬ）溶液に加えた。室温で４時間後、反応混合物を９０℃で１４時間加熱した。混合物を室温に冷却し、７：１ ヘキサン／ＥｔＯＡｃを溶出液として用いたシリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィーで精製し、表題化合物（０．２９ｇ、収率６３％）を灰白色の固形物として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 7.43-7.39 (2H, m), 7.33 (2H, dd, J = 8.6, 5.2 Hz), 7.28-7.23 (3H, m), 7.00 (2H, t, J = 8.6 Hz), 5.34 (2H, s), 4.14 (2H, s), 3.63 (3H, s), 3.21-3.14 (1H, m), 2.05-1.99 (4H, m), 1.88-1.80 (2H, m), 1.71-1.62 (2H, m).  HRMS (M + H) calcd for C26H26N4O3F: 461.1989； found: 461.1979.
【００９８】
中間体２２
【化３９】
2013508280.tif 000043
３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（３−（４−フルオロフェニル）−２−オキソプロピル）−９，９−ジメチル−４−オキソ−４，６，７，９−テトラヒドロピリミド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−カルボキシアミド：３−（ベンジルオキシ）−９，９−ジメチル−４−オキソ−４，６，７，９−テトラヒドロピリミド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−カルボン酸（Naidu, B. N. et al, WO2005118593の製造方法により製造）（０．４９５ｇ、１．５ｍｍｏｌ）、１−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）プロパン−２−オン 塩酸塩（Maeda, S. et al Chem. Pharm. Bull. 1984, 32, 2536-2543の製造方法により製造；０．４０６ｇ、２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．７６０ｇ、２ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．５６ｍＬ、４ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（６０ｍｇ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）混合物を室温で撹拌した。４時間後、反応混合物をＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、水（３Ｘ１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、表題化合物（０．５７ｇ、収率７８％）を粘稠性の黄色の油状物として得、精製することなく次工程に用いた。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 8.10-8.07 (1H, br s), 7.56 (2H, d, J = 7.3 Hz), 7.34-7.28 (3H, m), 7.19 (2H, dd, J = 8.6, 5.5 Hz), 7.03 (2H, t, J = 8.6 Hz), 5.29 (2H, s), 4.30 (2H, d, J = 4.9 Hz), 4.04-3.98 (4H, m), 3.75 (2H, s), 2.79 (6H, s), 1.62 (6H, s).  HRMS (M + H) calcd for C26H27N3O5F: 480.1935； found: 480.1930.
【００９９】
中間体２３
【化４０】
2013508280.tif 000044
３−（ベンジルオキシ）−２−（５−（４−フルオロベンジル）チアゾール−２−イル）−９，９−ジメチル−６，７−ジヒドロピリミド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−４（９Ｈ）−オン：３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（３−（４−フルオロフェニル）−２−オキソプロピル）−９，９−ジメチル−４−オキソ−４，６，７，９−テトラヒドロピリミド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−カルボキシアミド（０．１２ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびローソン試薬（０．１１ｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）溶液を室温で１５分間、６０℃で３０分間、および１００℃で２時間撹拌した。混合物を冷却し、濃縮し、０．１％ ＴＦＡを含んだ水／ＭｅＯＨを溶出液として用いたＣ１８カラム プレパラティブＨＰＬＣで精製し、表題化合物（０．０５ｇ、収率４３％）を黄色の固形物として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 7.78 (1H, s), 7.54-7.51 (2H, m), 7.32-7.29 (3H, m), 7.19 (2H, dd, J = 8.6, 5.2 Hz), 7.01 (2H, t, J = 8.6 Hz), 5.35 (2H, s), 4.15 (2H, s), 4.06-4.00 (4H, m), 1.66 (6H, s).  HRMS (M + H) calcd for C26H25N3O3FS: 478.1601； found: 478.1623.
【０１００】
中間体２４
【化４１】
2013508280.tif 000045
３−（ベンジルオキシ）−９，９−ジメチル−４−オキソ−４，６，７，９−テトラヒドロピリミド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−カルボヒドラジド：撹拌した３−（ベンジルオキシ）−９，９−ジメチル−４−オキソ−４，６，７，９−テトラヒドロピリミド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−カルボン酸（Naidu, B. N. et al．，ＷＯ２００５１１８５９３の製造方法により製造）（０．６６ｇ、２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）懸濁液（触媒ＤＭＦを含有する）に、オキサリルクロリド／ＣＨ２Ｃｌ２（２Ｍ、２ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。３時間後、得られた透明な反応溶液を濃縮して過剰のオキサリルクロリドを除去した。得られた残渣をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に再溶解し、無水ヒドラジン（０．３４ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）で処理した。室温で２時間後、反応混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）にとり、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、白色の固形物を得た。これをＥｔ２Ｏ（２０ｍＬ）に溶解し、濾過した。濾液を濃縮し、表題化合物（０．１７ｇ、収率２７％）を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 8.35 (1H, s), 7.55 (2H, d, J = 7.3 Hz), 7.38-7.31 (3H, m), 5.30 (2H, s), 4.03-3.97 (6H, m), 1.60 (6H, s).  HRMS (M + H) calcd for C17H21N4O5: 345.1563； found: 345.1577.
【０１０１】
中間体２５
【化４２】
2013508280.tif 000046
３−（ベンジルオキシ）−Ｎ’−（２−（４−フルオロフェニル）アセチル）−９，９−ジメチル−４−オキソ−４，６，７，９−テトラヒドロピリミド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−カルボヒドラジド：撹拌した３−（ベンジルオキシ）−９，９−ジメチル−４−オキソ−４，６，７，９−テトラヒドロピリミド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−カルボヒドラジド（０．１７０ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．１４ｍＬ、１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液に２−（４−フルオロフェニル）アセチルクロリド（６９ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。０．１％ ＴＦＡを含有する水／ＭｅＯＨを溶出液として用いたＣ１８カラムのプレパラティブＨＰＬＣで反応混合物を精製し、表題化合物（０．０７８ｇ、収率３３％）を白色の固形物として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 9.97 (1H, d, J = 7.0 Hz), 8.42 (1H, d, J = 6.7 Hz), 7.54 (2H, d, J = 6.7 Hz), 7.35-7.27 (5H, m), 7.05 (2H, t, J = 8.6 Hz), 5.36 (2H, s), 4.04-3.98 (4H, m), 3.64 (2H, s), 1.60 (6H, s).  HRMS (M + H) calcd for C25H26N4O5F: 481.1887； found: 481.1866.
【０１０２】
中間体２６
【化４３】
2013508280.tif 000047
３−（ベンジルオキシ）−２−（５−（４−フルオロベンジル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−９，９−ジメチル−６，７−ジヒドロピリミド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−４（９Ｈ）−オン：撹拌した３−（ベンジルオキシ）−Ｎ’−（２−（４−フルオロフェニル）アセチル）−９，９−ジメチル−４−オキソ−４，６，７，９−テトラヒドロピリミド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−カルボヒドラジド（０．０７５ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、Ｐｈ３Ｐ（０．０７４ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．１６ｍＬ、０．９１ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ３ＣＮ（３ｍＬ）溶液にヘキサクロロエタン（０．０４８ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を室温で一度に加えた。４時間後、得られた黄緑色の反応混合物を、０．１％ ＴＦＡを含有する水／ＭｅＯＨを溶出液として用いたＣ１８カラムのプレパラティブＨＰＬＣで精製し、表題化合物（０．０７２ｇ、収率８６％）を黄色の固形物として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 7.42-7.40 (2H, m), 7.30-7.28 (3H, m), 7.24 (2H,dd, J = 8.2, 5.55.34 (2H, s), 4.20 (2H, s), 4.07-4.01 (4H, m), 1.64 (6H, s). Hz)), 6.99 (2H, t, J = 8.6 Hz),   HRMS (M + H) calcd for C25H24N4O4F: 463.1782； found: 463.1788.
【０１０３】
実施例１
【化４４】
2013508280.tif 000048
２−（５−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−３−ヒドロキシ−９，９−ジメチル−６，７−ジヒドロピリミド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−４（９Ｈ）−オン：窒素雰囲気下の３−（ベンジルオキシ）−２−（４−クロロ−５−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−９，９−ジメチル−６，７−ジヒドロピリミド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−４（９Ｈ）−オン（０．０３ｇ、０．０６１ｍｍｏｌ、１．０当量）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）溶液に、ギ酸（０．１ｍＬ、２．６１ｍｍｏｌ、４３当量）および１０％ Ｐｄ／Ｃ（０．０６５ｇ、０．０６１ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。反応物を５時間撹拌後、ＬＣＭＳ分析によりベンジルの水素化分解が完了したことが示されたが、塩素の還元は起こっていなかった。反応混合物を４０℃（油浴）に加熱し、２時間撹拌した。この時、ＬＣＭＳ分析により、塩素の還元が完了していることが示された。反応物を周囲温度に冷却し、さらに１６時間撹拌した。次いで、反応物をＣｅｌｉｔｅに通して濾過し、減圧濃縮した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に加え、ＣＨ２Ｃｌ２（ｘ５）で抽出した。ＣＨ２Ｃｌ２抽出物を合わせて乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、次いで減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（７％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製し、表題化合物（０．００８ｇ、収率３６％）を黄褐色の固形物として得た。
1H NMR (400 MHz, d7-DMF) δ ppm (メジャーなイミダゾール互変異性体) 13.14 (s, 1 H), 7.48 - 7.58 (m, 2 H), 7.39 (s, 1 H), 7.29 (t, J=8.56 Hz, 2 H), 4.21 - 4.25 (m, 2 H), 4.15 (s, 2 H), 4.08 (t, J=5.16 Hz, 2 H), 1.74 (s, 6 H)； LCMS (ES+, (M+H)+) m/z 371.17.
【０１０４】
実施例２
【化４５】
2013508280.tif 000049
２−（５−（４−フルオロベンジル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−３−ヒドロキシ−９，９−ジメチル−６，７−ジヒドロピリミド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−４（９Ｈ）−オン：３−（ベンジルオキシ）−２−（４−クロロ−５−（４−フルオロベンジル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−３−ヒドロキシ−９，９−ジメチル−６，７−ジヒドロピリミド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−４（９Ｈ）−オン（０．０２ｇ、０．０３９ｍｍｏｌ、１．０当量）のＥｔＯＨ（１ｍＬ）溶液に、ギ酸アンモニウム（０．０４ｇ、０．６３４ｍｍｏｌ、１６当量）および１０％ Ｐｄ／Ｃ（０．０４ｇ、０．３７６ｍｍｏｌ、９．６当量）を加えた。４時間撹拌後、ＬＣＭＳ分析により生成物への変換の完了が示された。次いで、反応物をＣｅｌｉｔｅに通して濾過し、減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（７％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製し、表題化合物（０．００８ｇ、収率５３％）を灰白色の固形物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.09 - 7.19 (m, 2 H), 6.97 - 7.06 (m, J=8.62, 6.48, 2.27 Hz, 2 H), 6.90 (s, 1 H), 3.99 - 4.09 (m, 4H), 3.97 (s, 2 H), 3.95 (s, 3 H), 1.57 (s, 6 H)； LCMS (ES+, (M+H)+) m/z 385.18.
【０１０５】
実施例３
【化４６】
2013508280.tif 000050
２−（１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３−ヒドロキシ−９，９−ジメチル−６，７−ジヒドロピリミド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−４（９Ｈ）−オン：窒素雰囲気下の２−（１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３−メトキシ−９，９−ジメチル−６，７−ジヒドロピリミド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−４（９Ｈ）−オン（０．０４２ｇ、０．１０９ｍｍｏｌ、１．０当量）のジクロロエタン（１．１ｍＬ）溶液に、ＢＢｒ３・ＳＭｅ２（０．１３７ｇ、０．４３７ｍｍｏｌ、４．０当量）を加えた。次いで、反応物を８０℃（油浴）に加熱した。１時間撹拌後、反応物を周囲温度に冷却し、水（５ｍＬ）で注意深くクエンチした。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（ｘ３）で抽出した。ＣＨ２Ｃｌ２抽出物を合わせて乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮した。粗生成物を逆相プレパラティブＨＰＬＣで精製し、表題化合物（０．０１７ｇ、収率４２％）を淡灰色の固形物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 11.34 (s, 1 H), 7.59 (d, J=1.01 Hz, 1 H), 7.42 (d, J=1.51 Hz, 1 H), 7.20 (dd, J=8.69, 5.16 Hz, 2H), 7.05 - 7.13 (m, 2 H), 5.16 (s, 2 H), 3.95 - 4.08 (m, 4 H), 1.58 (s, 6 H)； LCMS (ES+, (M+H)+) m/z 371.24.
【０１０６】
実施例４
【化４７】
2013508280.tif 000051
２−（５−（４−フルオロベンジル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−ヒドロキシ−９，９−ジメチル−６，７−ジヒドロピリミド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−４（９Ｈ）−オン：窒素雰囲気下の３−（ベンジルオキシ）−９，９−ジメチル−４−オキソ−４，６，７，９−テトラヒドロピリミド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−カルボチオアミド（０．０４ｇ、０．１１６ｍｍｏｌ、１．０当量）のアセトニトリル（１．２ｍＬ）スラリーに、ＭｅＩ（０．０１１ｍＬ、０．１７４ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。反応物を５０℃（油浴）で１時間加熱した。次いで、反応物を周囲温度に冷却し、減圧濃縮した。２−（４−フルオロフェニル）アセトヒドラジド（０．０５８ｇ、０．３５ｍｍｏｌ、３当量）、次いでメタノール（１ｍＬ）を残渣に加え、スラリーを７０℃（油浴）で加熱した。１時間撹拌後、反応物を周囲温度に冷却し、減圧濃縮した。ＤＭＦ（１ｍＬ）を残渣に加え、溶液を１５０℃（油浴）で３．５時間加熱した。次いで、反応物を周囲温度に冷却し、３日間撹拌した。反応物を１４０℃（油浴）で２時間加熱した。反応物を周囲温度に冷却し、減圧濃縮した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に加え、ＣＨ２Ｃｌ２（ｘ２）で抽出した。ＣＨ２Ｃｌ２抽出物を合わせて乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、次いで、減圧濃縮した。粗生成物を逆相プレパラティブＨＰＬＣで精製し、表題化合物（０．０２１ｇ、収率４９％）を灰色の固形物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.99 (s, 2 H), 7.21 - 7.39 (m, 2 H), 7.00 (t, J=8.69 Hz, 2 H), 4.17 (s, 2 H), 4.05 (s, 4 H), 1.62 (s, 6H)； LCMS (ES+, (M+H)+) m/z 372.16.
【０１０７】
実施例５
【化４８】
2013508280.tif 000052
２−（１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−ヒドロキシ−９，９−ジメチル−６，７−ジヒドロピリミド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−４（９Ｈ）−オン：窒素雰囲気下の３−（ベンジルオキシ）−９，９−ジメチル−４−オキソ−４，６，７，９−テトラヒドロピリミド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−カルボチオアミド（０．０４２ｇ、０．１２２ｍｍｏｌ、１．０当量）のアセトニトリル（１．２ｍＬ）溶液に、ＭｅＩ（０．０３８ｍＬ、０．６１ｍｍｏｌ、５当量）を加えた。反応物を４０℃（油浴）で１時間加熱した。次いで、反応物を周囲温度に冷却し、減圧濃縮した。Ｎ−（４−フルオロベンジル）ホルモヒドラジド（０．０４５ｇ、０．２６８ｍｍｏｌ、２．２当量）、次いで、ＤＭＦ（１．５ｍＬ）を残渣に加え、該溶液を１４０℃（油浴）で加熱した。１時間撹拌後、反応物を周囲温度に冷却し、１７時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に加え、ＣＨ２Ｃｌ２（ｘ３）で抽出した。ＣＨ２Ｃｌ２抽出物を合わせて乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮した。粗生成物を逆相プレパラティブＨＰＬＣで精製し、エーテルからトリチュレートし、表題化合物（０．０２４ｇ、収率５３％）を灰白色の固形物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.10 (s, 1 H), 7.29 - 7.35 (m, 2 H), 7.07 - 7.14 (m, 2 H), 5.44 (s, 2 H), 4.02 - 4.10 (m, 4 H), 1.68 (s, 6 H)； LCMS (ES+, (M+H)+) m/z 372.20.
【０１０８】
実施例６
【化４９】
2013508280.tif 000053
２−（５−（４−フルオロベンジル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−ヒドロキシ−９，９−ジメチル−６，７−ジヒドロピリミド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−４（９Ｈ）−オン：窒素雰囲気下の３−（ベンジルオキシ）−Ｎ，９，９−トリメチル−４−オキソ−４，６，７，９−テトラヒドロピリミド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−カルボチオアミド（０．１ｇ、０．２７８ｍｍｏｌ、１．０当量）のアセトニトリル（０．９ｍＬ）溶液にＭｅＩ（０．０７０ｍＬ、１．１１ｍｍｏｌ、４当量）を加えた。反応物を５０℃（油浴）で４５分間加熱した。反応物を周囲温度に冷却し、減圧濃縮した。２−（４−フルオロフェニル）アセトヒドラジド（０．１４ｇ、０．８４ｍｍｏｌ、３当量）、次いで、ＤＭＦ（２ｍＬ）を残渣に加え、スラリーを１４０℃（油浴）で加熱した。１６時間撹拌後、反応物を周囲温度に冷却し、減圧濃縮した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に加え、ＣＨ２Ｃｌ２（ｘ３）で抽出した。ＣＨ２Ｃｌ２抽出物を合わせて乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮した。粗生成物をＤＭＦ（〜１．５ｍＬ）で処理した。物質の溶解を試みた後、不溶性部分を濾取し、メタノールで洗浄し、表題化合物（０．０２４ｇ、収率２２％）を白色の固形物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.21 (dd, J=8.81, 5.29 Hz, 2 H), 7.03 (t, J=8.69 Hz, 2 H), 4.24 (s, 2 H), 4.04 (q, J=2.77 Hz, 4 H), 3.93 (s, 3 H), 1.57 (s, 6 H)； LCMS (ES+, (M+H)+) m/z 386.22.
【０１０９】
実施例７
【化５０】
2013508280.tif 000054
２−エトキシ−６−（３−（４−フルオロベンジル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−５−ヒドロキシ−３−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン：５−（ベンジルオキシ）−２−エトキシ−６−（３−（４−フルオロベンジル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン（０．１５０ｇ、０．３４２１ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（５ｍＬ）溶液（黄色）を室温で６時間撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、得られた黄色の固形物を１：１ ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏと共に加熱し、濾過し、表題化合物（０．１１ｇ、９７％）を淡黄色の固形物として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 9.49 (1H, s), 7.30 (2H, dd, J = 8.4, 5.4 Hz), 7.02 (2H, t, J = 8.6 Hz), 4.52 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.15 (2H, s), 3.49 (3H, s),1.44 (3H, t, J = 7.0 Hz).  HRMS (M + H) calcd for C16H16N4O4F: 347.1156； found: 347.3845.  Anal calcd for C16H15N4O4F: C, 55.49； H, 4.36； N, 16.17； F, 5.48； found: C, 55.14； H, 4.32； N, 15.66； F, 5.85.
【０１１０】
実施例８
【化５１】
2013508280.tif 000055
６−（３−（４−フルオロベンジル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−５−ヒドロキシ−３−メチル−２−モルホリノピリミジン−４（３Ｈ）−オン：５−（ベンジルオキシ）−６−（３−（４−フルオロベンジル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−メチル−２−モルホリノピリミジン−４（３Ｈ）−オン（０．２１６ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（１０ｍＬ）溶液（黄色）を室温で８時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮し、得られた黄色の油状物をＭｅＯＨに溶解し、濃縮し、淡黄色のスラリーを得、それを水でトリチュレートし、表題化合物（０．１４１ｇ、収率８０％）を淡灰白色の固形物として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 9.62 (1H, s), 7.30 (2H, dd, J = 8.4, 5.4 Hz), 7.01 (2H, t, J = 8.6 Hz), 4.15 (2H, s), 3.85-3.83 (4H, m), 3.58 (3H, s), 3.19-3.17 (4H, m).  HRMS (M + H) calcd for C18H19N5O4F: 388.1421； found: 388.2924.  Anal calcd for C18H18N5O4F: C, 55.81； H, 4.68； N, 18.08； F, 4.90； found: C, 56.16； H, 4.96； N, 17.40； F, 4.94.
【０１１１】
実施例９
【化５２】
2013508280.tif 000056
２−シクロペンチル−６−（３−（４−フルオロベンジル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−５−ヒドロキシ−３−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン：５−（ベンジルオキシ）−２−シクロペンチル−６−（３−（４−フルオロベンジル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン（０．２４８ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（５ｍＬ）溶液を室温で４時間撹拌した。次いで、得られた黄色の反応混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏから結晶化し、表題化合物（０．１８４ｇ、収率９２％）を黄色の固形物として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 9.74 (1H, s), 7.30 (2H, dd, J = 8.2, 5.5 Hz), 7.01 (2H, t, J = 8.6 Hz), 4.15 (2H, s), 3.64 (3H, s), 3.21-3.15 (1H, m), 2.04-2.00 (4H, m), 1.89-1.82 (2H, m), 1.72-1.64 (2H, m).  HRMS (M + H) calcd for C19H20N4O3F: 371.1520； found: 371.1535.  Anal calcd for C19H19N4O3F: C, 61.61； H, 5.17； N, 15.12； F, 5.13； found: C, 61.92； H, 5.54； N, 14.87； F, 5.10.
【０１１２】
実施例１０
【化５３】
2013508280.tif 000057
２−（５−（４−フルオロベンジル）オキサゾール−２−イル）−３−ヒドロキシ−９，９−ジメチル−６，７−ジヒドロピリミド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−４（９Ｈ）−オン：３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（３−（４−フルオロフェニル）−２−オキソプロピル）−９，９−ジメチル−４−オキソ−４，６，７，９−テトラヒドロピリミド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−カルボキシアミド（０．１６ｇ、０．３３３７ｍｍｏｌ）およびＰＯＣｌ３（２ｍＬ）のトルエン（１５ｍＬ）混合物を５時間加熱還流し、次いで、冷却、濃縮し、得られた残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）にとり、水（２Ｘ１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、黄色の残渣を得た。０．１％ＴＦＡを含有する水／ＭｅＯＨを溶出液として用いたＣ１８カラムのプレパラティブＨＰＬＣで精製し、表題化合物を白色の固形物として得、ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏから結晶化し、無色の針状物質を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 11.04-10.92 (1H, br s), 7.26 (2H, dd, J = 8.6, 5.5 Hz), 7.04 (2H, t, J = 8.6 Hz), 6.86 (1H, s), 4.10 (2H, s), 4.07-4.02 (4H, m), 1.65 (6H, s).  HRMS (M + H) calcd for C19H19N3O4F: 372.1360； found: 372.1356.  Anal calcd for C19H18N3O4F: C, 61.45； H, 4.88； N, 11.31； found: C, 61.19； H, 4.74； N, 11.14.
【０１１３】
実施例１１
【化５４】
2013508280.tif 000058
２−（５−（４−フルオロベンジル）チアゾール−２−イル）−３−ヒドロキシ−９，９−ジメチル−６，７−ジヒドロピリミド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−４（９Ｈ）−オン：３−（ベンジルオキシ）−２−（５−（４−フルオロベンジル）チアゾール−２−イル）−９，９−ジメチル−６，７−ジヒドロピリミド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−４（９Ｈ）−オン（０．０５１ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（５ｍＬ）溶液を４０℃で２４時間撹拌した。次いで、反応混合物を冷却し、濃縮し、０．１％ＴＦＡを含有する水／ＭｅＯＨを溶出液として用いたＣ１８カラムのプレパラティブＨＰＬＣで精製し、表題化合物（０．０３３ｇ、収率８０％）を淡黄色の固形物として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 11.51 (1H, s), 7.61 (1H, s), 7.22 (2H, dd, J = 8.6, 5.5 Hz), 7.03 (2H, t, J = 8.6 Hz), 4.17 (2H, s), 4.06-4.01 (4H, m), 1.60 (6H, s).  HRMS (M + H) calcd for C19H19N3O3FS: 388.1131； found: 388.1118.  Anal calcd for C19H18N3O3FS: C, 58.90； H, 4.68； N, 10.84； found: C, 58.87； H, 4.47； N, 10.87.
【０１１４】
実施例１２
【化５５】
2013508280.tif 000059
２−（５−（４−フルオロベンジル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−ヒドロキシ−９，９−ジメチル−６，７−ジヒドロピリミド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−４（９Ｈ）−オン：３−（ベンジルオキシ）−２−（５−（４−フルオロベンジル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−９，９−ジメチル−６，７−ジヒドロピリミド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−４（９Ｈ）−オン（０．０７１ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（５ｍＬ）溶液を室温で２２時間撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、０．１％ＴＦＡを含有する水／ＭｅＯＨを溶出液として用いたＣ１８カラムのプレパラティブＨＰＬＣで精製し、表題化合物（０．０３５ｇ、収率６０％）を白色の固形物として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 9.71 (1H, s), 7.35 (2H, dd, J = 8.6, 5.5 Hz), 7.06 (2H, t, J = 8.6 Hz), 4.30 (2H, s), 4.07-4.03 (4H, m), 1.63 (6H, s).  HRMS (M + H) calcd for C18H18N4O4F: 373.1312； found: 373.1326.  Anal calcd for C18H17N4O4F: C, 58.06； H, 4.60； N, 15.04； found: C, 57.88； H, 4.72； N, 14.87.
【国際調査報告】
2013508280.tif 000065
2013508280.tif 000066