(57)【要約】  カニューレまたはカテーテルなどの経皮医療用具と共に使用される創傷包帯用具は、フィルム裏打ち材で覆われていてもよいポリウレタン母材を含む。ジグルコン酸クロルヘキシジンおよびポリアンヒドログルクロン酸塩が、ポリマー母材に含有される。創傷包帯用具は、包帯の微生物コロニー形成を防止し、挿入部位からの出血を止める。この用具は、挿入部位で止血と抗菌を組み合わせた効果を発揮するが、創傷治癒に悪影響を及ぼさない。【選択図】図６
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
カニューレまたはカテーテルなどの経皮医療用具と共に使用される包帯用具であって、軟質親水性ポリウレタン母材と、前記母材中に含有される抗菌剤と、前記母材中に含有される止血剤とを含み、前記止血剤は、ポリアンヒドログルクロン酸またはその塩を、止血効果を発揮する量で含むものであり、前記抗菌剤は、ジグルコン酸クロルヘキシジンを、創傷治癒に悪影響を及ぼすことなく抗菌効果を発揮する量で含むものである、包帯用具。
【請求項２】
前記ポリアンヒドログルクロン酸塩が３％から２０％（ｗ／ｗ）の量で存在する、請求項１に記載の包帯用具。
【請求項３】
前記ポリアンヒドログルクロン酸塩が約８％（ｗ／ｗ）の量で存在する、請求項１または請求項２に記載の包帯用具。
【請求項４】
前記ジグルコン酸クロルヘキシジンが９％から１６％（ｗ／ｗ）の量で存在する、請求項１から３のいずれか一項に記載の包帯用具。
【請求項５】
前記ジグルコン酸クロルヘキシジンが約１１％（ｗ／ｗ）の量で存在する、請求項１から４のいずれか一項に記載の包帯用具。
【請求項６】
約８％（ｗ／ｗ）のポリアンヒドログルクロン酸と、約１１％（ｗ／ｗ）のジグルコン酸クロルヘキシジンと、約８１％の親水性軟質ポリウレタンフォームとを含む、請求項１から５のいずれかに記載の包帯用具。
【請求項７】
カニューレまたはカテーテルなどの医療用具を受容するためのアパーチャーを含む、請求項１から６のいずれかに記載の包帯用具。
【請求項８】
前記用具からの蒸気の透過を可能にする通気性裏打ち材を含む、請求項１から７のいずれか一項に記載の包帯用具。
【請求項９】
前記用具の皮膚接触部位が、前記用具を部位に添着した状態で保つための接着剤化合物を含有する、請求項１から８のいずれか一項に記載の包帯。
【請求項１０】
前記中心アクセスアパーチャーのサイズが、直径０．１ｍｍから１０ｍｍに及ぶ円形のホールである、請求項７から９のいずれか一項に記載の創傷包帯用具。
【請求項１１】
前記中心アクセスアパーチャーが「ｘ」字形である、請求項７から９のいずれか一項に記載の創傷包帯用具。
【請求項１２】
前記中心アクセスアパーチャーが「Ｔ」字形である、請求項７から９のいずれか一項に記載の創傷包帯用具。
【請求項１３】
抗菌効率を最長７日間維持する多量の抗菌剤を含有する、請求項１から１４のいずれか一項に記載の創傷包帯用具。
【請求項１４】
カニューレまたはカテーテルなどの経皮医療用具と併せた、請求項１から１１のいずれか一項に記載の創傷包帯の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、特にＩＶカテーテルおよびその他の経皮用具と共に使用される、創傷用具に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＩＶカテーテル、中心静脈ライン、動脈カテーテル、透析カテーテル、抹消挿入型冠状動脈カテーテル、正中線カテーテル、ドレイン、胸腔チューブ、外から配置される整形外科用ピン、および硬膜外カテーテルチューブなどの血管および非血管経皮医療用具は、今日の医療行為で広く使用されている。米国内の病院では年間二千万人超の入院患者が静脈内療法を受け、ほぼ五百万人が中心静脈カテーテル法を必要としている（Ｂｏｕｚａら、２００２）。
【０００３】
出血および血栓症などの機械的な合併症は、カテーテル法に関連する。カテーテル法に伴う出血のリスクは１％から８％の間に及ぶことが報告されており（Ｍｉｔａｌら、２００４）、少量の出血は非常に一般的であると考えられるが重篤な出血は稀である（Ｄｏｅｒｆｌｅｒら、１９９６）。抗菌効果を目的とした包帯は長い間利用可能であったが、これらの創傷タイプからの出血に十分対処する製品はなく、この結果、包帯の交換が定期的に行われる。出血を止めかつ効果的な抗菌の解決策である、ＩＶカテーテルと共に使用される効果的な包帯が、依然として求められている。
【０００４】
カテーテルの使用は、病原体が身体に進入するためのアクセスポイントを提供する半永久的な皮膚の裂傷を引き起こし、患者を局所的および全身的な感染合併症のリスクに曝す。感染の可能性は、包帯の内部または下での細菌の増殖によって増大する可能性がある。研究は、取り外し時にＩＶ用具の５％から２５％の間でコロニーが形成されていることを示した（Ｍａｋｉら、１９９８）。皮膚細菌叢は、微生物汚染の主な源であり、カテーテル関連感染の約６５％に関与している。皮膚からの細菌は、カテーテルの外面に沿って移動し、静脈内カテーテルの先端でコロニーを形成して、カテーテル関連血流感染をもたらす（Ｒａａｄら、２００１；Ｓｈｅｒｅｔｚら、１９９７）。カテーテル関連血流感染（ＣＲ−ＢＳＩ）は、米国内で３番目に最も一般的な医療関連感染であり、患者にとって最も危険な合併症の１つと見なされる。欧州では、中心静脈カテーテル（ＣＶＣ）に関連した血流感染の発生数および密度が、患者入院日数１０００当たり１〜３．１に及ぶ（Ｓｕｅｔｅｎｓら、２００７）。ほとんどの生物が、カテーテルの挿入部位から生じるＣＲ−ＢＳＩの原因となり（Ｔｉｍｓｉｔ、２００７）、したがって挿入部位での細菌コロニー形成を減少させることで、ＣＲ−ＢＳＩの発生数の低減を助けることができる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の目的は、挿入部位での保護を行う、改善された創傷包帯用具を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明によれば、カニューレまたはカテーテルなどの経皮医療用具と共に使用される包帯用具であって、軟質親水性ポリウレタン母材と、この母材中に含有される抗菌剤と、この母材中に含有される止血剤とを含み、止血剤は、ポリアンヒドログルクロン酸またはその塩を、止血効果を発揮する量で含むものであり、抗菌剤は、ジグルコン酸クロルヘキシジンを、創傷治癒に悪影響を及ぼすことなく抗菌効果を発揮する量で含むものである、包帯用具が提供される。
【０００７】
本発明は、包帯の微生物コロニー形成を予防しかつ挿入部位からの出血を止める、創傷包帯用具を提供する。この用具は、挿入部位で止血および抗菌を組み合わせた効果を発揮するが、創傷治癒に悪影響を及ぼさない。
【０００８】
これは、創傷治癒および止血を促進させるためにポリアンヒドログルクロン酸またはその塩のみを含有する包帯組成物が汚染および感染の抑制をもたらさないので、本発明の特に驚くべき態様である。汚染および感染を予防するのに効果的な抗菌剤としてのジグルコン酸クロルヘキシジンの添加は、創傷治癒に悪影響を及ぼすことが予測される。本発明者らは驚くべきことに、このことが事実ではないことを見出した。
【０００９】
ポリアンヒドログルクロン酸塩は、３％から２０％（ｗ／ｗ）の量で存在してもよい。ポリアンヒドログルクロン酸塩は、例えば約８％ｗ／ｗの量で存在してもよい。
ジグルコン酸クロルヘキシジンは、９％から１６％（ｗ／ｗ）の量で存在してもよい。ジグルコン酸クロルヘキシジンは、例えば約１１％ｗ／ｗの量で存在してもよい。
【００１０】
一実施形態では、包帯用具は、約８％（ｗ／ｗ）のポリアンヒドログルクロン酸と、約１１％（ｗ／ｗ）のジグルコン酸クロルヘキシジンと、約８１％の親水性軟質ポリウレタンフォームとを含む。
【００１１】
一実施形態では、包帯用具は、カニューレまたはカテーテルなどの医療用具を受容するためのアパーチャーを含む。
一実施形態では、包帯用具は、用具からの蒸気の透過を可能にする、通気性裏打ち材を含む。
【００１２】
用具の皮膚接触部位は、用具を部位に添着した状態で保つための接着剤化合物を含有していてもよい。
ある場合には、中心アクセスアパーチャーは、そのサイズが直径０．１ｍｍから１０ｍｍに及ぶ円形のホールである。
【００１３】
あるいは中心アクセスアパーチャーは、「ｘ」字形である。
中心アクセスアパーチャーは、「Ｔ」字形であってもよい。
一実施形態では、用具は、抗菌効率を最長７日間維持する多量の抗菌剤を含有する。
【００１４】
本発明は、一態様では、広範な種類の抗菌剤および止血剤を、水蒸気透過性裏打ち材および放射状スリットおよびＩＶカテーテルラインまたはその他同様の経皮用具の挿入を可能にする中心アクセスホールと共に含有する、吸収性ポリマー創傷包帯である。用具は、清浄な抗菌阻止帯を挿入部位の周りに維持できることを確実にするために、かつ包帯の微生物汚染を予防するために、十分な量の広範な種類の抗菌剤を含有する。用具は、挿入部位での少量の出血を首尾よく抑制するために、十分な量の止血剤も含有する。
【００１５】
本発明の吸収性ポリマーフォーム母材包帯は、出血に迅速に対処し、皮膚創傷部位の汚染および感染を予防すると同時に創傷治癒を促進させる。制御された無菌（微生物がほとんど存在しない。）環境における迅速な創傷の治癒および閉鎖は、低下した創傷部位罹患率のために最適な状態をもたらす。
【００１６】
本発明の吸収性ポリマーフォーム母材包帯組成物は、抗菌、止血、および創傷治癒を組み合わせた効果的な相互作用を可能にする特定の狭い範囲の非拮抗濃度の抗菌剤、止血剤、および創傷治癒剤を含有する、同じ吸収適合ポリマーフォーム組成物において、良好な抗菌効力、良好な止血効力、および良好な創傷治癒特性という逆説的要件に取り組む。
【００１７】
本発明の特定の適用例は、特にＩＶカテーテルおよびその他の経皮用具と共に使用される創傷用具に関する。
本明細書に記述される本発明の開示は、単一の吸収性および順応性ある用具システムで抗菌、止血、および創傷治癒促進特性の実現を可能にする際に、１つの重要な利点を可能にする、新規な用具組成物を明らかにする。通常、そのような機能的不均一性を１つの用具で実現することは、互いに対する個別の機能の拮抗作用により、不可能である。本発明の独自の特徴は、各活性成分に関する効果的な範囲を、その他の成分の機能に悪影響を及ぼすことなく明らかにしかつ統合することができることである。
【００１８】
本発明は、添付図面を参照すると共に、単なる例として与えられたその実施形態に関する以下の記述から、より明らかに理解されよう。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】２１７ｍｇ、直径２５ｍｍの包帯に含まれる漸増重量パーセントのジグルコン酸クロルヘキシジン（ＣＨＧ）と共に、ポリアンヒドログルクロン酸カルシウムナトリウム塩（８％ｗ／ｗ）包帯を含有する滅菌ポリウレタンフォーム母材包帯を２４時間インキュベーションした後に、ＡＡＴＣＣ試験法１００−２００４を使用した、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）（ＭＲＳＡ）に対する抗菌試験の結果を示す図である。
【図２】メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）、メチシリン耐性表皮ブドウ球菌（Staphylococcus epidermidis）（ＭＲＳＥ）、緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）、バンコマイシン耐性エンテロコッカスフェシウム（Enterococcus faecium）（ＶＲＥ）、アシネトバクターバウマニー（Acinetobacter baumannii）、肺炎桿菌（Klebsiella pneumoniae）、およびカンジダアルビカンス（Candida albicans）に対する、実施例３に記述されるポリウレタンフォーム母材と市販のジグルコン酸クロルヘキシジン含有母材対照材料とに関する、２４時間インキュベーションした後の（カテーテル関連血流感染を低減することを目的とする。）、Ｋｉｒｂｙ  Ｂａｕｅｒ抗菌阻止帯試験の結果を示す図である。
【図３】図３Ａは、グラム陽性菌メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）、メチシリン耐性表皮ブドウ球菌（ＭＲＳＥ）、バンコマイシン耐性エンテロコッカスフェシウム（ＶＲＥ）、および真菌、およびカンジダアルビカンスに対する、実施例３に記述されるポリウレタンフォーム母材に関する１、２、３、４、５、６、および７日後の、Ｋｉｒｂｙ  Ｂａｕｅｒ抗菌阻止帯試験の結果を示す図である。図３Ｂは、グラム陰性菌大腸菌（Escherichia coli）、緑膿菌、アシネトバクターバウマニー、および肺炎桿菌に対する、実施例３に記述されるポリウレタンフォーム母材に関する１、２、３、４、５、６、および７日後の、Ｋｉｒｂｙ  Ｂａｕｅｒ抗菌阻止帯試験の結果を示す図である。
【図４】健康な志願者（Ｎ＝１２）での、実施例３に記述されるポリウレタンフォーム母材に関する、プレップ済み鎖骨部位におけるヒト皮膚微生物叢の再増殖を抑制する試験の結果を示す図である。試験方法は、Ｍａｋｉら、２００８により記述されたものを基にした。対照包帯は、ジグルコン酸クロルヘキシジンを含まず、ポリアンヒドログルクロン酸も含まない、ポリウレタンフォーム母材である。細菌カウント数は、ｌｏｇ１０ＣＦＵ／ｃｍ２として表す。試験包帯と対照包帯との間には、７日目と１０日目の両方で、統計的有意差（Ｐ＜０．００１）がある。皮膚のプレップ処理は、７０％イソプロピルアルコールで１分間実施した。
【図５】未処置の対照（破線（- - -）未処置の創傷）、試験物品（実線−実施例３の試験包帯用具で処置した創傷）、および対照包帯（点線（…））の、研究１における平均創傷表面積を比較する図である。
【図６】未処置の対照（破線（- - -）未処置の創傷）、試験物品（実線−実施例３の試験包帯用具で処置した創傷）、および対照包帯（点線（…））の、創傷表面積の変化を実証する図である。
【図７】未処置の対照（破線（- - -）未処置の創傷）、試験物品（実線−実施例３の試験包帯用具で処置した創傷）、および対照包帯（点線（…））の、浮腫発症を実証する図である。
【図８】図８（ａ）は本発明の創傷包帯用具の、異なる物理的実施形態を示す図である。図８（ｂ）は本発明の創傷包帯用具の、異なる物理的実施形態を示す図である。図８（ｃ）は本発明の創傷包帯用具の、異なる物理的実施形態を示す図である。図８（ｄ）は本発明の創傷包帯用具の、異なる物理的実施形態を示す図である。図８（ｅ）は本発明の創傷包帯用具の、異なる物理的実施形態を示す図である。図８（ｆ）は本発明の創傷包帯用具の、異なる物理的実施形態を示す図である。図８（ｇ）は本発明の創傷包帯用具の、異なる物理的実施形態を示す図である。図８（ｈ）は本発明の創傷包帯用具の、異なる物理的実施形態を示す図である。
【図９】図９Ａ）は止血性カルシウムナトリウムポリアンヒドログルクロン酸を含浸していない、ポリウレタンフォームの代表的な顕微鏡写真を示す図である。図９Ｂ）はカルシウムナトリウムポリアンヒドログルクロン酸を含浸させた、ポリウレタンフォームの代表的な顕微鏡写真を示す図である。図９（ｂ）の装置は、カルシウム−ナトリウムポリアンヒドログルクロン酸の粒子を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
本発明は、ＩＶカテーテルおよび同様の経皮用具のアクセス部位で少量の出血を抑制するための、創傷包帯を提供する。さらに本発明は、アクセス部位の保護を行い、包帯の微生物コロニー形成に抵抗するのを助けるための広範な種類の抗菌剤を含有する。用具は、出血時間も首尾よく短縮する。包帯用具は止血剤を含有するので、その他のＩＶ部位包帯よりも優れた利点をもたらす。
【００２１】
本発明の一実施形態では、ポリアンヒドログルクロン酸が止血剤としてポリマーベース材料に組み込まれ、ジグルコン酸クロルヘキシジンが広範な種類の抗菌剤として組み込まれる。
【００２２】
用具は、水分を透過させる水蒸気透過性裏打ち材を有していてもよい。裏打ち材は、例えば薄いポリウレタンフィルムを含む。
本発明のシステムは、最長７日間にわたり抗菌効力を効果的に維持することが示された。
【００２３】
水性媒体で完全に飽和すると、本発明のフォームの吸収容量は、典型的には８倍（重量／重量、包帯の乾燥重量に対して）よりも大きい。包帯の好ましい吸収容量は、１０から１５倍（重量／重量）である。
【００２４】
システムの一実施形態では、ポリマーベース材料がポリウレタンフォームである。システムを構成する成分は、例えばポリアンヒドログルクロン酸が８％（ｗ／ｗ）、ジグルコン酸クロルヘキシジンが１１％（ｗ／ｗ）、および親水性軟質ポリウレタンフォームが８１％という最終濃度で存在してもよい。
【００２５】
本発明の包帯は、一般に滅菌されることになる。滅菌は、γ線照射を使用して実施してもよいが、エチレンオキシド滅菌などのその他の滅菌方法を使用してもよい。
一実施形態では、包帯用具は、部位の確保を助けるため、また取外しおよび再確保も行うための、皮膚接触面への接着技術を有する。
【００２６】
一実施形態では、創傷包帯は、外径が１．５２から５．０８ｃｍ（０．６から２インチ）の円形である。外径は、２．５４ｃｍ（約１インチ）であってもよい。本発明の包帯は、典型的には、ＩＶカテーテルラインまたはその他同様の経皮用具の通過を容易にする中心アクセスアパーチャーを有することになる。
【００２７】
その他の実施形態では、中心アクセスアパーチャーは「ｘ」または「Ｔ」字形であってもよい。用具の一実施形態は、円形に切断された中心アクセス部位を有する。中心アクセス部位のサイズは、典型的には１ｍｍから１０ｍｍに及んでもよい。
【００２８】
本発明のその他の実施形態では、用具は円形でなくてもよい。
本発明について概略的に述べてきたが、次に特定の非限定的な実施例を参照する。
本発明は、一般的な創傷使用のための、しかし特にＩＶカテーテルおよび同様の経皮用具のアクセス部位での少量の出血も抑制するための、止血および創傷治癒を促進する抗菌包帯を提供する。さらに本発明は、包帯の微生物コロニー形成に抵抗するのを助けるため、広範な種類の抗菌剤をゆっくり放出させることによって、アクセス部位の保護を行いながら創傷治癒を促進させる。用具は、出血時間も首尾よく低減する。本明細書に記述される抗菌性止血包帯用具は、治癒前の止血および抗菌要素間の拮抗を回避しながら、止血と汚染および感染の抑制とを併せて創傷治癒をもたらすので、従来技術の包帯よりも優れた著しい利点を提供する。
【実施例１】
【００２９】
止血および抗菌性ポリウレタンフォームの調製物
止血および抗菌性フォームを調製するために、止血剤のポリアンヒドログルクロン酸（ＰＡＧＡ）（ＨｅｍＣｏｎ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｅｕｒｏｐｅ  Ｌｔｄ、Ｄｕｂｌｉｎ）および抗菌性化合物のジグルコン酸クロルヘキシジン（ＣＨＧ）（Ｎａｐｐ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  ＬＬＣ、Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ）を使用した。ポリウレタンフォーム包帯は、ポリウレタンフォームの最終的な乾燥重量に対して様々な濃度のＰＡＧＡおよびＣＨＧで調製した。使用したポリウレタンフォームは、Ｆｉｌｔｒｏｎａ  Ｐｏｒｏｕｓ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（ｗｗｗ．ｆｉｌｔｒｏｎａｐｏｒｏｕｓｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ．ｃｏｍ）から入手可能なタイプＭＳ５０Ｐ（ｗ）Ｌｅｎｄｅｌｌ医療用フォームである。
使用可能な幅：３８１ｍｍ（１５インチ）
厚さ：５．６ｍｍ（０．２２インチ）
水分％：２％
密度：９６Ｋｇ／ｍ３（６．０ｐｃｆ）
引張り強さ：３５２ｋＰａ（５１．０
ｐｓｉ）
目標伸び率：１９４％
引裂き強さ：０．９８ｋＮ／ｍ（５．６ｐｌｉ）
ＣＤＦ＠５０％：５．１４ｋＰａ（０．７４ｐｓｉ）
デュロメーター：４７ショア
気泡サイズ：１３１ｐｐｉ
吸収：１５ｇ／ｇ
膨張率：７５％
絞り保持率：１．２ｇ／ｇ
ポリウレタンフォームは、最初にプレポリマー反応容器内で混合されるポリイソシアネート［ＯＣＮ−Ｒ−ＮＣＯ］ｎおよびジオール［ＯＨ−Ｒ−ＯＨ］を含むプレポリマーを生成することによって、生成した。プレポリマーの成分は、全ての成分が完全に混合されるのを確実にするために、機械式混合器での１０分間以上にわたる撹拌を使用して、一緒に混合した。ポリウレタン重合反応を、プレポリマー混合容器内で行った。別の容器では、水および界面活性剤のみが入っている容器内で、均質な懸濁液が実現されるまで連続的に混合しながらＰＡＧＡおよびＣＨＧを一緒にブレンドした。その他の止血剤とは異なり、ＰＡＧＡ止血剤は、水性混合を可能にする溶解度および粘度特性を有しており、ＣＨＧおよび銀部分に対する化学的不活性により、そのような水相調製が可能になることを、さらに実証する。水相の含水率は、プレポリマーに対して化学量論的に等しい３００％にまで及んだ。シリコーン油、ポリジメチルシロキサン−ポリオキシアルキレンブロックコポリマー、ノニルフェノールエトキシレート、またはその他同様の活性有機化合物の群から選択された界面活性剤を、水相では消泡化合物として働く一方でフォームの正確な気泡サイズおよび構造と全体的な物理的外観とを調節するという、二重の目的のため使用した。次いで活性剤を含有する水相と反応したプレポリマーミックスとを、共に独立して第３の容器にポンプ送出し、均質混合物を確実にする機械的手段により物理的に混合した。次いでプレポリマーおよび水相の混合物を、混合容器から、ベルトへの接着を防止するキャリアライナーでコーティングされたコンベヤーベルト上に、定量吐出した。プレポリマーのイソシアネート基およびＣＯ２ガスと反応した水相の水を排出することにより、フォームを所望の高さ０．９５３ｃｍ（０．３７５インチ）に上昇させた。次いでポリウレタンフォームを窒素ブランケットで覆って、さらに反応するのを防止し、硬化させ、２４〜７２時間乾燥させた。いくつかの異なる配合物を、製造安定性のために調製した。含浸させた成分を含む配合物を、表１に概略的に示す。
【００３０】
【表１】
2013535996.tif 000003
【実施例２】
【００３１】
調製された配合物であるポリアンヒドログルクロン酸のカルシウムナトリウム塩およびジグルコン酸クロロヘキシジンの、ポリウレタンフォームでの抗菌効力
ポリウレタンフォーム母材包帯を、実施例１に示されるように、ポリアンヒドログルクロン酸のカルシウムナトリウム塩（１５％ｗ／ｗ）とｗ／ｗパーセンテージが０％、５％、１１％、１５％、２３％、および３０％のＣＨＧとで調製した。これらの配合物を、ＡＡＴＣＣ試験法１００「織地に対する抗菌仕上げの評価」を使用して、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）に対するそれらの抗菌効力について調査した。
【００３２】
図１の分析は、ポリウレタンフォーム母材において許容可能な最小限の低い範囲のジグルコン酸クロルヘキシジンの重量パーセンテージの割合が、９％（２０ｍｇ）から１６％（３５ｍｇ）ｗ／ｗであることを示すが、この範囲は許容可能なＬｏｇ４よりも大きい減少を実現するからである。
【００３３】
γ線照射滅菌試験および非γ線照射試験の結果を、表２に示す。
【００３４】
【表２】
2013535996.tif 000004
【実施例３】
【００３５】
用具アセンブリー
出血を抑制するためのカテーテルアクセス部位包帯用具を、ポリアンヒドログルクロン酸のカルシウムナトリウム塩をポリウレタンフォームに含浸することによって調製した。ＣＨＧを組み込むことにより、２４時間で４ｌｏｇよりも大きい抗菌効力が実現された。表３に示される配合物を調製し、ＭＶＴＲが１０００ｇｍ／ｍ２／２４時間であるポリウレタンフィルム（３Ｍ）を含む水蒸気透過性裏打ち材を接着した。
【００３６】
【表３】
2013535996.tif 000005
【００３７】
ポリウレタンフォーム母材を、直径２５ｍｍのディスクにダイカットし、中心から直径４ｍｍのセクションを各ディスクから除去した。放射状スリットも、ディスクの中心からディスクの外側へと穿孔した。スリットおよび４ｍｍの穿孔は、カテーテルのアクセスが可能になるよう設計される。包帯は、１０−６の滅菌保証限界（ＳＡＬ）を生成するのに十分な、２５から４５ｋＧｙの間のγ線照射によって滅菌される。
【００３８】
記述される用具を、グラム陽性およびグラム陰性菌、真菌、および酵母菌を含めたいくつかの微生物に対する抗菌効力に関して試験をした。抗菌効力は、ＡＡＴＣＣ試験法１００「織地に対する抗菌仕上げの評価」を使用して試験をした。要約すると、最小で１×１０６ＣＦＵ／ｍｌの試験生物懸濁液１．０ｍｌを、試験サンプルに接種した。選択された時点（ゼロ時間および２４時間）で生物を中和剤媒体（Ｄ／Ｅブロス）に抽出し、希釈して蒔いた。対数減少およびパーセント減少を決定した。得られた結果を表４に示す。
【００３９】
【表４】
2013535996.tif 000006
【実施例４】
【００４０】
ｉｎ  ｖｉｔｒｏ止血効力
実施例３で記述された用具について、この用具が内因性血液凝固カスケード、特に凝固ＸＩＩａ因子およびカリクレインを活性化する能力に関し試験した。要約すると、０．５ｃｍ２の用具と、同様に別のポリウレタンＩＶ部位用具であるがポリアンヒドログルクロン酸を含まない対照用具（２．５４ｃｍ（１”）ディスク、４．０ｍｍの中心ホールおよび放射状スリット、９２ｍｇのＣＨＧ（Ｂｉｏｐａｔｃｈ；Ｅｔｈｉｃｏｎ）を含有）とを、エッペンドルフ内に配置した。脱イオン化Ｈ２Ｏ  ０．２５ｍｌを包帯に添加し、室温で１０分間インキュベートした。１０分のインキュベーション後、包帯を圧縮し、流体の上澄みを取り出した。その後、流体上澄み４５ｕｌを新しいエッペンドルフに添加した。次いで脱イオン水Ｈ２Ｏ  ９０ｕｌを、正常凝固対照血漿４５ｕｌと共に添加した。サンプルを混合し、室温で１０分間インキュベートした。インキュベーション段階後、各サンプル４０ｕｌをマイクロタイタープレートのウェルに添加し、次いで０．８ｍＭ  Ｓ−２３０２（特定のＸＩＩａ因子およびカリクレイン発色性基質）４０ｕｌを添加して、反応を開始させた。反応を３分間進行させ、次いで光学密度を４０５ｎｍで読み取った。この研究の結果を表５に示す。
【００４１】
【表５】
2013535996.tif 000007
【００４２】
ＰＡＧＡを含有していない対照ＩＶ部位包帯は、内因性凝固系の凝固ＸＩＩａ因子およびカリクレインを活性化しなかった。実施例３により記述された用具は、内因性凝固酵素を活性化した。そのような活性化は、酸化セルロースの動作メカニズムと矛盾がなく、これは用具が止血剤となる可能性を実証した。
【実施例５】
【００４３】
止血効力−ｉｎ  ｖｉｖｏ測定
実施例４で止血活性の可能性が確立されたので、用具を、適切なｉｎ  ｖｉｖｏ出血モデルにおける止血活性について試験をした。実施例３で記述された配合の用具に関し、ウサギの耳のモデルにおいてｉｎ  ｖｉｖｏでの止血効力について試験をした。この研究を、２つの期間に分けた。第１の試験期間（Ｄ＋１）内では、試験物品をウサギの左耳で試験し、右耳は対照として使用した。第２の試験期間（Ｄ＋３）内では、試験物品をウサギの右耳で試験し、左耳は対照として使用した。注入針（外径は常に０．９ｍｍ）で側耳静脈を穿刺することにより出血を引き起こした。Ｄ＋１に、穿刺を耳の先端部分に行い、Ｄ＋３に、穿刺を頭側で行った。両方の穿刺の間の距離は２〜３ｃｍであった。試験および対照を、穿刺創傷が作製された直後に適用した。試験物品および対照は、それらを使用する前と出血が止まった直後に計量した。出血の開始から終わりまでの時間についても測定した。
【００４４】
この研究において、試験物品で処置した創傷は、対照（Ｐｕｒ−Ｚｅｌｌｉｎ（登録商標）セルローススワブ、ＨＡＲＴＭＡＮＮ  −ＲＩＣＯ  ａ．ｓ．）に比べてより短い時間出血し、より少ない失血であり、それによって用具の止血効力が実証された。用具のｉｎ  ｖｉｖｏ止血効力を実証するデータを、表７に概略的に示す。
【００４５】
【表６】
2013535996.tif 000008
【実施例６】
【００４６】
創傷治癒
実施例３の組成物で調製された用具の創傷治癒に対する効果を、ラットに対する２つの個別のｉｎ  ｖｉｖｏ研究で、皮膚創傷治癒に関して評価した。
【００４７】
実施例３の組成物で調製された包帯の、ラットにおける皮膚創傷治癒に対する効果をｉｎ  ｖｉｖｏで評価した。１２匹の動物それぞれに、８ｍｍの皮膚穿孔で生成された３つの背側全厚創傷を与えた。創傷生成後、創傷を試験サンプル、対照包帯（実施例４と同様の非ＰＡＧＡ含有ＩＶ部位包帯）で覆い、または未処置のままにした。各動物における創傷部位を二次包帯で覆った。動物を毎日観察して、創傷の整合を確実にし、全身の臨床健康の徴候を観察し、創傷測定値を記録した。各測定が行われた後、取り外したものと同じ包帯に交換した。包帯は、浸出液の飽和度に応じて必要に応じて交換し、着用時間は、創傷に対する１回の処置で最長７日間の曝露に限定した。
【００４８】
全ての創傷は、１４日までに同様に治癒し、実施例３の組成物の試験物品は、未処置の創傷（図５参照）と対照包帯との間で機能した。しかし、研究の中間段階の間、対照包帯群の動物は、記述された用具および陰性対照に比べて遅い皮膚治癒を示したことがわかった。これは、対照包帯の著しく高いＣＨＧ含量（９２ｍｇ／包帯または３０％（ｗ／ｗ））に起因する可能性がある。
【実施例７】
【００４９】
別の創傷治癒および浮腫形成
実施例３の組成物で調製された包帯が、実施例６で記述したものと同様の実験でラットの皮膚創傷治癒に及ぼす影響を、ｉｎ  ｖｉｖｏで評価した。１０匹の動物それぞれに、１０ｍｍの皮膚穿孔で生成された、皮下組織の深さに至る３つの背側全厚創傷を与えた。創傷生成後、各動物の３つの創傷のそれぞれを、試験サンプル、対照包帯（実施例４および６と同様の、非ＰＡＧＡ含有ＩＶ部位包帯）で覆い、または未処置のままにした。各動物の創傷部位を、二次包帯で覆った。動物を毎日観察して、創傷の整合を確実にし、全身の臨床健康の徴候を観察し、創傷測定値を記録した。各測定が行われた後、取り外したものと同じ包帯に交換した。包帯を、浸出液の飽和度に応じて必要に応じ交換し、着用時間は、創傷に対する１回の処置で最長７日間の曝露に限定した。創傷を、紅斑および浮腫の徴候に関しても評価した。
【００５０】
図９に示した試験と同様に、全ての創傷は１０日間で同等に治癒し、実施例３の組成物の試験物品は、未処置の創傷と対照包帯との間で機能した（図６参照）。紅斑発症の目に見える徴候は、創傷部位のいずれにもなかった（表１２）。軽度の浮腫形成が、未処置の創傷および試験物品で処置した創傷で報告された（図７および表１３）。一般に、同様の応答が、未処置の創傷と、試験物品で処置した創傷とで観察された。浮腫形成は、著しく高い割合でＣＨＧ（３０％ｗ／ｗ）を含有する対照包帯で処置した創傷において、より顕著であった。
【００５１】
一般に、未処置の創傷と試験物品で処置した創傷とは、同様の手法で治癒した。両方とも、対照包帯及びより高いＣＨＧ濃度で処置した創傷よりも早い速度で治癒した。また浮腫形成は、対照包帯で処置した創傷に比べてこれらの創傷ではそれほど顕著ではなかった。対照包帯に見られるそれほど好ましくない創傷治癒結果は、より高いＣＨＧ含量（３０％ｗ／ｗ）に起因する可能性がある。
【００５２】
【表７】
2013535996.tif 000009
【００５３】
【表８】
2013535996.tif 000010
【実施例８】
【００５４】
持続抗菌効力−対数減少
２４時間および７日間にわたる実施例３の包帯配合物の持続抗菌効力を実証するために、ＡＡＴＣＣ試験法１００−２００４「織地に対する抗菌仕上げの評価」を使用した。この試験の結果（表１４）は、広範なグラム陰性およびグラム陽性菌ならびに真菌カンジダアルビカンス（C.albicans）およびクロカビ（A.niger）を抑制するのに、実施例３の配合物が非常に効果的であることを実証する。ＡＡＴＣＣ試験法１００の修正版についても調査した。修正版ＡＡＴＣＣ１００試験法では、試験生物への２４時間曝露の後の包帯サンプルの試験に加え、同様に参照および試験包帯を、おそらくは抗菌活性の損失または低下をもたらす可能性のある模擬創傷環境に６日間曝露する。６日間の曝露後、包帯に接種し、標準的なＡＡＴＣＣ試験法１００に従って試験を実施した。包帯を、グラム陽性およびグラム陰性菌と二型性真菌／酵母菌を含めたいくつかの微生物に対して試験をした。２４時間および７日後に観察された対数減少データを、以下の表１５に概略的に示す。４ｌｏｇよりも大きい対数減少を、試験生物のそれぞれに関して記録したが、これは包帯内での抗菌剤の持続抗菌活性を実証している。
【００５５】
【表９】
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【００５６】
【表１０】
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【実施例９】
【００５７】
持続抗菌効力−阻害ゾーン
Ｋｉｒｂｙ−Ｂａｕｅｒ阻止帯法を使用して、２４時間および７日間にわたる実施例３の包帯の持続抗菌効力を調査した。一晩経た培養物を、最小接種カウント数１×１０７ＣＦＵ／ｍｌに調製し、新しく調製した寒天プレート上に拡げた。個々の試験物品を寒天プレート上に置き、２４時間、３５〜３７℃でインキュベートした。試験物品の下の領域を拭い取り、そのスワブを滅菌寒天プレート上に移した。次いで試験物品を、新しく接種した寒天プレート上に置き、手順を繰り返した。試験物品を、７日になるまで毎日移した。試験物品から採取したスワブからの増殖は抗菌剤の静菌作用を示し、一方、増殖がない状態は殺菌作用を示した。サンプルには３回試験を行った。７日目の包帯の殺菌または静菌作用を表１６に示す。図２は、２４時間での阻害ゾーンの結果を示し、一方、図３Ａおよび３Ｂは、１、２、３、４、５、６、および７日目の阻害ゾーンの％変化を示す。
【００５８】
【表１１】
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【実施例１０】
【００５９】
皮膚微生物叢の抑制に関するプロスペクティブなヒトでの臨床試験
この試験の主な目的は、実施例３のポリウレタンフォーム母材包帯配合物が、健康なヒト志願者での皮膚調製の後に、皮膚微生物叢の再増殖を抑制する能力を調査することであった。この試験は、Ｍａｋｉら、２００８の方法に従って、健康なヒト志願者で行った。試験は、Ｃｅｎｔｅｒ  ｆｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ  ｉｎ  Ｐｕｂｌｉｃ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｒｏｍｏｔｉｏｎ、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  ｆｏｒ  Ｄｉｓｉｎｆｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｓｔｅｒｉｌｉｚａｔｉｏｎ、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ，  Ｐｒａｇｕｅ，  Ｃｚｅｃｈ  Ｒｅｐｕｂｌｉｃにより、独立して行った。
【００６０】
対象−１２名の試験対象のグループを選択し、インフォームドコンセントを経て試験の登録を行った。全員が白人であり、その平均年齢は５２．５才で、年齢は２５才から６９才に及んでいた。この試験は、不活性対照包帯と比較した場合に、試験包帯（実施例３の配合物）が、７０％イソプロピルアルコールで１分間プレップ処理した後に皮膚細菌叢の再増殖を抑制する能力を、評価するために実施した。各対象は、各志願者の鎖骨領域における８つの無作為化した部位を使用することにより、彼または彼女自身の対照として役割を果たした。試験の０日目、ベースラインの皮膚細菌叢カウント数は、無作為化した部位で確立された。これらの無作為化した部位からの皮膚細菌叢カウント数は、７０％イソプロピルアルコールでプレップ処理した直後の空気乾燥の後にも測定した。残りの部位をプレップ処理直後に空気乾燥したら、試験包帯（実施例３の配合物）および対照包帯（ＣＨＧまたは酸化セルロースを含まないポリウレタンフォーム）を対象の残りのプレップ済みの部位に適用した。包帯を、滅菌ピンセットを使用して鎖骨部位に適用し、ラテックスフリーの低アレルゲンおよび透明なポリウレタン固定包帯により取着した。包帯を最長１０日間そのままにし、皮膚細菌叢カウント数を、７および１０日の時点で得た。皮膚細菌叢は、標準的なスクラブ技法を使用して測定し、包帯の下の皮膚細菌叢を、回収溶液の使用により定量し、次いで寒天プレート上で培養した。Ｗｉｌｃｏｘｏｎ一対比試験を、有意なレベル（Ｐ値＜０．０５を有意と見なした。）の統計試験のために使用した。
【００６１】
カテーテル挿入前の皮膚の消毒は、ある部位に対してかなりの保護をもたらすが、生存可能な細菌は皮膚上に残されたままで時間と共に再増殖する可能性があり、したがってより大きな感染の可能性をもたらす。任意のカテーテル関連の血流感染予防対策は、カテーテル挿入の持続期間中、皮膚微生物のコロニー形成を低減することができるべきである。図４に見られる結果は、７０％イソプロピルアルコールでプレップ処理した効果を示す。予測されるように、未処理の皮膚細菌叢のカウント数は劇的に低減された。７日および１０日が過ぎた時点では共に、試験包帯は皮膚細菌叢をプレップ後レベルの場合に等しいレベルで維持し、それに対して対照包帯の場合、有意な皮膚細菌叢再増殖が明らかにされたことも観察することができる。細菌カウント数は、統計分析前にｌｏｇ１０ＣＦＵ／ｃｍ２に変換した。７日目に、試験包帯は、実質的な再増殖（Ｐ＜０．００１）を有した対照包帯に比べ、プレップ後に有意に低下した皮膚細菌叢カウント数を示した。１０日目に、試験包帯は、有意に低下した再増殖（Ｐ＜０．００１）も示した。図示されるように（図４）、試験包帯は、皮膚細菌叢カウント数を、最長１０日の試験の完全所要時間中、プレップ後のカウント数よりも少なく維持した。
【００６２】
皮膚の刺激、浮腫、または紅斑の形成などの有害事象は、試験包帯を用いた試験では報告されなかった。試験包帯は、この試験により実証されたように、最長１０日間にわたり、微生物が再増殖するのを首尾よくかつ有意に防止した。７日後および１０日後には共に、微生物カウント数がプレップ後の微生物カウント数よりも少ないことがわかった。したがって、試験包帯配合物（実施例３）は、皮膚微生物のコロニー形成を低減する対策の効果的な構成要素になり得ると予測される。文献から、そのような皮膚コロニー形成の低減は、カテーテル関連の血流感染のリスクを著しく低減する［Ｂｊｏｒｎｓｏｎら、１９８２、Ｓａｆｄａｒら、２００４、Ｍａｋｉら、１９９７］。
【実施例１１】
【００６３】
種々の物理的実施形態
実施例３で記述した、生成されたＰＡＧＡおよびＣＨＧ含浸フォームを、ここでも異なるサイズおよび形状の用具にダイカットした。放射状スリットは、常にディスクの中心から用具の外側に向かって穿孔したが、異なるカテーテルアクセス部位のホールおよび形状を生成した。用具の、これら種々の物理的実施形態のいくつかが、図８に見られる。
【００６４】
図８（ａ）において、用具は２．５４ｃｍ（１インチ）の直径を有し、１．５ｍｍの中心アクセス部位ホールと、中心ホールから外向きに延びる放射状スリットとを備える。
図８（ｂ）の用具は８（ａ）に類似するが、この場合、４ｍｍの中心ホールがある。
【００６５】
図８（ｃ）の用具も８（ａ）に類似するが、この場合、７ｍｍの中心ホールがある。
図８（ｄ）の用具は８（ａ）に類似するが、この場合、Ｔ字形の中心アクセス部位がある。
【００６６】
図８（ｅ）の用具は＋形状のアクセス部位を有し、一方図８（ｆ）の用具はＸ字形のアクセス部位を有する。
図８（ｇ）の用具は、直交形状の用具であり、約４ｍｍであってもよい中心アクセス部位ホールと放射状スリットとを備える。
【００６７】
図８（ｂ）は、長方形の用具を示し、約４ｍｍであってもよい中心アクセス部位ホールを備え、やはりこの場合も放射状スリットがある。
【実施例１２】
【００６８】
フォーム構成の顕微鏡分析
ＰＡＧＡおよびＣＨＧ含浸フォーム包帯を、ＰＡＧＡによる包帯の含浸を実証するために顕微鏡法を使用しても研究した。包帯の薄い切片をメスで切断し、６ウェルプレートのウェル内に置いた。０．００１％水性ブロモフェノールブルーの溶液の１ｍｌのアリコットをウェルに添加し、室温（ＲＴ）で３０分間染色させた。陰性対照として、ＰＡＧＡを含有しない非含浸フォーム包帯の薄い切片を、同様に処理し、ブロモフェノールブルーは、ｐＨ指示薬として一般に使用される酸性フタレイン色素であり、本明細書では、それらの異なるｐＨによりポリウレタンおよびＰＡＧＡのより良好な視覚対比のために使用した。
【００６９】
３０分間染色後、ブロモフェノールブルーを除去し、包帯の切片を３ｍｌの脱イオンＨ２Ｏで洗浄した。洗浄を３回繰り返した。包帯の画像を、Ｏｌｙｍｐｕｓ  Ｅ−６００デジタルカメラを連結したＯｌｙｍｐｕｓ  ＣＫＸ４１顕微鏡を使用して、倍率１０×で撮影した。代表的な画像を図９に示す。図９Ａ）は、活性剤の含浸がない標準的なフォームを示す。染色された顕微鏡写真は、個々の細胞単位の細胞構造を示す。図９Ｂ）は、ＰＡＧＡ含浸フォームを示す。染色されたＰＡＧＡ粒子は、ポリウレタンフォーム染色細胞と共に顕微鏡写真に見ることができる。
【００７０】
当業者が本発明を実施できるように、本明細書の開示は詳述されかつ正確であるが、本明細書に開示された物理的実施形態は、その他の方法で具体化されてもよい本発明を単に例示するだけである。好ましい実施形態について述べてきたが、詳細は、本発明から逸脱することなく変化させてもよい。
【００７１】
本明細書に記述される本発明の実施形態には、本発明の範囲から逸脱することなく修正および追加を行うことができる。例えば、本明細書に記述される実施形態は、特定の特徴を指し、本発明は、異なる特徴の組合せを有する実施形態を含む。本発明は、記述された特定の特徴の全てを必ずしも含むとは限らない実施形態も含む。
参考文献
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Ｓｈｅｒｅｒｔｚ  ＲＪ、Ｈｅａｒｄ  ＳＯ、およびＲａａｄ  ＩＩ、１９９７年「Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  ｏｆ  ｔｒｉｐｌｅ−ｌｕｍｅｎ  ｃａｔｈｅｔｅｒ  ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ：  Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  ｏｆ  ｒｏｌｌ  ｐｌａｔｅ，  ｓｏｎｉｃａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｆｌｕｓｈｉｎｇ  ｍｅｔｈｏｄｏｌｏｇｉｅｓ」Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．３５  ６４１〜６４６頁
Ｔｉｍｓｉｔ  ＪＦ、２００７年「Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  ａｎｄ  ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃａｔｈｅｔｅｒ−ｒｅｌａｔｅｄ  ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ」Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ  １３（５）５６３〜５７１頁
Ｌｅｅ  ＲｌおよびＷｈｉｔｅ  ＰＤ  「Ａ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ  Ｔｉｍｅ  ｏｆ  Ｂｌｏｏｄ」Ｊ．Ａｍ．Ｍｅｄ．Ｓｃｉ．、Ａｐｒ．１９１３年  Ｖｏｌ．２４５（４）、４９５〜５０３頁．
Ｍａｋｉら、「Ｎｏｖｅｌ  Ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ  Ｃｈｌｏｒｈｅｘｉｄｉｎｅ−ｉｍｐｒｅｇｎａｔｅｄ  Ｔｒａｎｓｐａｒｅｎｔ  Ｄｒｅｓｓｉｎｇ  ｆｏｒ  Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｖａｓｃｕｌａｒ  Ｃａｔｈｅｔｅｒ−ｒｅｌａｔｅｄ  Ｂｌｏｏｄｓｔｒｅａｍ  Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ：  Ａ  Ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ  Ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ  Ｓｔｕｄｙ  ｉｎ  Ｈｅａｌｔｈｙ  Ｖｏｌｕｎｔｅｅｒｓ」、Ｐｏｓｔｅｒ  Ｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ  ａｔ  ｔｈｅ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｆｏｒ  ＨｅａｌｔｈＣａｒｅ  Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ  ２００８年、Ｏｒｌａｎｄｏ、Ｆｌ．
Ｂｊｏｒｎｓｏｎ，  Ｈ．Ｓ．ら、１９８２年「Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｂｅｔｗｅｅｎ  ｍｉｃｒｏｏｒｇａｎｉｓｍ  ｇｒｏｗｔｈ  ａｔ  ｔｈｅ  ｃａｔｈｅｔｅｒ  ｉｎｓｅｒｔｉｏｎ  ｓｉｔｅ  ａｎｄ  ｃｏｌｏｎｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｃａｔｈｅｔｅｒ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｒｅｃｅｉｖｉｎｇ  ｔｏｔａｌ  ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ  ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ」Ｓｕｒｇｅｒｙ、９２（４）：７２０〜７頁．
Ｓａｆｄａｒ，  Ｎ．およびＤ．Ｇ．  Ｍａｋｉ、２００４年「Ｔｈｅ  ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ  ｏｆ  ｃａｔｈｅｔｅｒ−ｒｅｌａｔｅｄ  ｂｌｏｏｄｓｔｒｅａｍ  ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  ｎｏｎｃｕｆｆｅｄ  ｓｈｏｒｔ−ｔｅｒｍ  ｃｅｎｔｒａｌ  ｖｅｎｏｕｓ  ｃａｔｈｅｔｅｒｓ」Ｉｎｔｅｎｓｉｖｅ  Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ、３０（１）：６２〜７頁．
Ｍａｋｉ，  Ｄ．Ｇ．ら、１９９７年「Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｅｎｔｒａｌ  ｖｅｎｏｕｓ  ｃａｔｈｅｔｅｒ−ｒｅｌａｔｅｄ  ｂｌｏｏｄｓｔｒｅａｍ  ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ  ｂｙ  ｕｓｅ  ｏｆ  ａｎ  ａｎｔｉｓｅｐｔｉｃ−ｉｍｐｒｅｇｎａｔｅｄ  ｃａｔｈｅｔｅｒ．  Ａ  ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，  ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｔｒｉａｌ」Ａｎｎ  Ｉｎｔｅｒｎ  Ｍｅｄ、１２７（４）：２５７〜６６頁
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
2013535996.tif 000020
【図８（ａ）】
2013535996.tif 000021
【図８（ｂ）】
2013535996.tif 000022
【図８（ｃ）】
2013535996.tif 000023
【図８（ｄ）】
2013535996.tif 000024
【図８（ｅ）】
2013535996.tif 000025
【図８（ｆ）】
2013535996.tif 000026
【図８（ｇ）】
2013535996.tif 000027
【図８（ｈ）】
2013535996.tif 000028
【図９（ａ）】
2013535996.tif 000029
【図９（ｂ）】
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【国際調査報告】
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