(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の３−（ヘテロアリール−アミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−カルバゾール誘導体（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は明細書中に記載した通りである。）、様々なプロスタグランジン介在疾患及び障害の治療におけるプロスタグランジン受容体調節因子、特にプロスタグランジンＤ２受容体調節因子としてのそれらの使用、これらの化合物を含有する医薬組成物、並びにそれらの製造方法に関する。【化１】2013522355.tif 000062【選択図】なし
2013522355.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物又はそのような化合物の塩：
【化１】
2013522355.tif 000061
式中、
Ｒ１は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメトキシ又はトリフルオロメチルを表し；
Ｒ２は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ−（Ｃ２−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）フルオロアルキル又は（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルを表し；そして
Ｒ３は、未置換であるか又は１、２若しくは３個の置換基により置換されたヘテロアリール基を表し、当該置換基は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）フルオロアルキル及びフェニルから成る群より独立に選択される。
【請求項２】
Ｒ１が、フッ素、塩素又はトリフルオロメチルを表し；
Ｒ２が、水素、メチル、２−メトキシ−エチル又はシクロプロピル−メチルを表し；そして
Ｒ３が、１個のフッ素又は塩素で置換されたヘテロアリール基を表す；
請求項１に記載の化合物又はそのような化合物の塩。
【請求項３】
Ｒ１が、フッ素を表し；
Ｒ２が、水素又はメチルを表し；そして
Ｒ３が、未置換であるか又は１個のフッ素、塩素若しくはトリフルオロメチルで置換されたヘテロアリール基を表す；
請求項１に記載の化合物又はそのような化合物の塩。
【請求項４】
Ｒ１がハロゲンを表す；
請求項１に記載の化合物又はそのような化合物の塩。
【請求項５】
Ｒ２が、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、２−メトキシ−エチル、２，２−ジフルオロエチル又はシクロプロピル−メチルを表す；
請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物又はそのような化合物の塩。
【請求項６】
Ｒ２がメチルを表す；
請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物又はそのような化合物の塩。
【請求項７】
Ｒ３が、未置換であるか又は１個のハロゲン、メトキシ、トリフルオロメチル若しくはフェニルで置換されたヘテロアリール基を表す；
請求項１又は４〜６のいずれか１項に記載の化合物又はそのような化合物の塩。
【請求項８】
Ｒ３が、未置換であるか又は１個のフッ素、塩素若しくはトリフルオロメチルで置換されたヘテロアリール基を表し、当該ヘテロアリールが、ピリミジル、ベンズオキサゾリル及びベンゾチアゾリルから成る群より選択される；
請求項１又は３〜７のいずれか１項に記載の化合物又はそのような化合物の塩。
【請求項９】
以下からなる群より選択される請求項１に記載の化合物：
（３Ｓ）−２−（６−フルオロ−３−（（５−フルオロピリミジン−２−イル）アミノ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−９−（２Ｈ）−イル）酢酸；
（３Ｒ）−２−（６−フルオロ−３−（（５−フルオロピリミジン−２−イル）アミノ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−９−（２Ｈ）−イル）酢酸；
（３Ｓ）−２−（６−フルオロ−３−（（５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−９−（２Ｈ）−イル）酢酸；
（３Ｒ）−２−（６−フルオロ−３−（（５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−９−（２Ｈ）−イル）酢酸；
（３Ｒ）−２−（６−フルオロ−３−（（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−９−（２Ｈ）−イル）酢酸；（３Ｒ）−２−（６−フルオロ−３−（（４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−９−（２Ｈ）−イル）酢酸；（３Ｓ）−２−（６−フルオロ−３−（（５−フルオロピリミジン−２−イル）（メチル）アミノ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−９（２Ｈ）−イル）酢酸；
（３Ｒ）−２−（６−フルオロ−３−（（５−フルオロピリミジン−２−イル）（メチル）アミノ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−９（２Ｈ）−イル）酢酸；
（３Ｓ）−２−（３−（（５−クロロピリミジン−２−イル）（メチル）アミノ）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−９（２Ｈ）−イル）酢酸；
（３Ｒ）−２−（３−（（５−クロロピリミジン−２−イル）（メチル）アミノ）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−９（２Ｈ）−イル）酢酸；
（３Ｓ）−２−（６−フルオロ−３−（メチル（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−９（２Ｈ）−イル）酢酸；
（３Ｒ）−２−（６−フルオロ−３−（メチル（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−９（２Ｈ）−イル）酢酸；
（３Ｓ）−２−（６−フルオロ−３−（メチル（４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−９（２Ｈ）−イル）酢酸；
（３Ｒ）−２−（６−フルオロ−３−（メチル（４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−９（２Ｈ）−イル）酢酸；
（３Ｓ）−２−（６−フルオロ−３−（メチル（ピリミジン−２−イル）アミノ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−９（２Ｈ）−イル）酢酸；
（３Ｓ）−２−（３−（（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）（メチル）アミノ）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−９（２Ｈ）−イル）酢酸；
（３Ｓ）−２−（６−フルオロ−３−（メチル（４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−９（２Ｈ）−イル）酢酸；
（３Ｓ）−２−（３−（（５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）（メチル）アミノ）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−９（２Ｈ）−イル）酢酸；
（３Ｓ）−２−（３−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル（メチル）アミノ）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−９（２Ｈ）−イル）酢酸；
（３Ｓ）−２−（３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル（メチル）アミノ）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−９（２Ｈ）−イル）酢酸；
（３Ｓ）−２−（６−フルオロ−３−（メチル（キナゾリン−４−イル）アミノ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−９（２Ｈ）−イル）酢酸；
（３Ｓ）−２−（６−フルオロ−３−（メチル（２−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−９（２Ｈ）−イル）酢酸；
（３Ｓ）−２−（６−フルオロ−３−（メチル（２−メチルキナゾリン−４−イル）アミノ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−９（２Ｈ）−イル）酢酸；
（３Ｓ）−２−（３−（（５−クロロピリミジン−２−イル）（エチル）アミノ）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−９（２Ｈ）−イル）酢酸；
（３Ｓ）−２−（３−（（５−クロロピリミジン−２−イル）（プロピル）アミノ）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−９（２Ｈ）−イル）酢酸；
（３Ｓ）−２−（３−（（５−クロロピリミジン−２−イル）（イソプロピル）アミノ）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−９（２Ｈ）−イル）酢酸；
（３Ｓ）−２−（３−（（５−クロロピリミジン−２−イル）（シクロプロピルメチル）アミノ）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−９（２Ｈ）−イル）酢酸；
（３Ｓ）−２−（６−フルオロ−３−（メチル（キナゾリン−２−イル）アミノ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−９（２Ｈ）−イル）酢酸；
（３Ｓ）−２−（６−フルオロ−３−（（５−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）（メチル）アミノ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−９（２Ｈ）−イル）酢酸；
（３Ｓ）−２−（６−フルオロ−３−（メチル（５−フェニルピリミジン−２−イル）アミノ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−９（２Ｈ）−イル）酢酸；
（３Ｓ）−２−（６−フルオロ−３−（（５−メトキシピリミジン−２−イル）（メチル）アミノ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−９（２Ｈ）−イル）酢酸；
（３Ｓ）−２−（３−（（６−クロロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）（メチル）アミノ）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−９（２Ｈ）−イル）酢酸；
（３Ｓ）−２−（３−（（５−クロロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）（メチル）アミノ）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−９（２Ｈ）−イル）酢酸；
（３Ｓ）−２−（３−（（５−クロロピリミジン−２−イル）（２−メトキシエチル）アミノ）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−９（２Ｈ）−イル）酢酸；
（３Ｓ）−２−（６−フルオロ−３−（メチル（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−９（２Ｈ）−イル）酢酸；
（３Ｓ）−２−（６−フルオロ−３−（（５−フルオロピリジン−２−イル）（メチル）アミノ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−９（２Ｈ）−イル）酢酸；
（３Ｓ）−２−（３−（（５−クロロピリジン−２−イル）（メチル）アミノ）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−９（２Ｈ）−イル）酢酸；
（３Ｓ）−２−（６−フルオロ−３−（（６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）（メチル）アミノ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−９（２Ｈ）−イル）酢酸；
（３Ｓ）−２−（６−フルオロ−３−（（５−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）（メチル）アミノ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−９（２Ｈ）−イル）
酢酸；
（３Ｓ）−２−（６−フルオロ−３−（（６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）（メチル）アミノ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−９（２Ｈ）−イル）酢酸；及び
（３Ｓ）−２−（３−（（５−クロロピリミジン−２−イル）（２，２−ジフルオロエチル）アミノ）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−９（２Ｈ）−イル）酢酸；
又はそのような化合物の塩。
【請求項１０】
以下からなる群より選択される請求項１に記載の化合物：
（３Ｓ）−２−（３−（（５−シクロプロピルピリミジン−２−イル）（メチル）アミノ）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−９（２Ｈ）−イル）酢酸；（３Ｓ）−２−（６−フルオロ−３−（（６−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）（メチル）アミノ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−９（２Ｈ）−イル）酢酸；
（３Ｓ）−２−（６−フルオロ−３−（メチル（キノキサリン−２−イル）アミノ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−９（２Ｈ）−イル）酢酸；
２−（６−フルオロ−３−（メチル（４−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−９（２Ｈ）−イル）酢酸；
２−（３−（（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）チアゾール−２−イル）（メチル）アミノ）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−９（２Ｈ）−イル）酢酸；
２−（６−フルオロ−３−（メチル（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）アミノ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−９（２Ｈ）−イル）酢酸；
２−（３−（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）イソキサゾール−３−イル）（メチル）アミノ）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−９（２Ｈ）−イル）酢酸；２−（６−フルオロ−３−（メチル（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−９（２Ｈ）−イル）酢酸；
２−（６−フルオロ−３−（メチル（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アミノ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−９（２Ｈ）−イル）酢酸；
２−（６−フルオロ−３−（イソキサゾール−３−イル（メチル）アミノ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−９（２Ｈ）−イル）酢酸；
２−（６−フルオロ−３−（メチル（５−メチルイソキサゾール−３−イル）アミノ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−９（２Ｈ）−イル）酢酸；
２−（３−（（５−クロロピリミジン−２−イル）（メチル）アミノ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−９（２Ｈ）−イル）酢酸；
２−（６−クロロ−３−（（５−クロロピリミジン−２−イル）（メチル）アミノ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−９（２Ｈ）−イル）酢酸；
２−（３−（（５−クロロピリミジン−２−イル）（メチル）アミノ）−６−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−９（２Ｈ）−イル）酢酸；
２−（３−（（５−クロロピリミジン−２−イル）（メチル）アミノ）−６−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−９（２Ｈ）−イル）酢酸；
２−（３−（（５−クロロピリミジン−２−イル）（メチル）アミノ）−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−９（２Ｈ）−イル）酢酸；及び
２−（３−（（５−クロロピリミジン−２−イル）（メチル）アミノ）−６−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−９（２Ｈ）−イル）酢酸；
又はそのような化合物の塩。
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１２】
医薬として使用するための、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
喘息、アレルギー性喘息、好酸球性喘息、重症喘息、鼻炎、アレルギー性鼻炎、血管性浮腫、昆虫毒アレルギー、薬剤アレルギー、アレルギー性副鼻腔炎、アレルギー性腎炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性皮膚炎、気管支喘息、食物アレルギー、全身性肥満細胞症、アナフィラキシーショック、じん麻疹、湿疹、潰瘍性大腸炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、炎症性腸疾患及び関節リウマチを含む慢性及び急性両方のアレルギー性／免疫性疾患／障害；チャーグ・ストラウス症候群等の小血管性血管炎、ヴェグナー肉芽腫症、顕微鏡的多発血管炎（及び後者の臓器特異的亜群）、好酸球性肺炎等の好酸球増加症候群、好酸球性食道炎、逆流性食道炎、好酸球性心内膜炎（レフラー心内膜炎）、好酸球増多筋痛症候群、好酸球性筋膜炎、好酸球性膿疱性毛包炎（大藤病）、好酸球性潰瘍、好酸球増多随伴性血管類リンパ組織増殖症（ＡＬＨＥ）、好酸球性蜂巣炎（ウェルズ症候群）、慢性好酸球性白血病及びドレス症候群（好酸球増加と全身症状を伴う薬疹）を含む好酸球関連疾患；並びに好塩基球性白血病及び好塩基球性白血球増加症を含む好塩基球関連疾患からなる群より選択される疾患の予防及び／又は治療のための医薬の製造のための、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１４】
喘息、アレルギー性喘息、好酸球性喘息、重症喘息、鼻炎、アレルギー性鼻炎、血管性浮腫、昆虫毒アレルギー、薬剤アレルギー、アレルギー性副鼻腔炎、アレルギー性腎炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性皮膚炎、気管支喘息、食物アレルギー、全身性肥満細胞症、アナフィラキシーショック、じん麻疹、湿疹、潰瘍性大腸炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、炎症性腸疾患及び関節リウマチを含む慢性及び急性両方のアレルギー性／免疫性疾患／障害；チャーグ・ストラウス症候群等の小血管性血管炎、ヴェグナー肉芽腫症、顕微鏡的多発血管炎（及び後者の臓器特異的亜群）、好酸球性肺炎等の好酸球増加症候群、好酸球性食道炎、逆流性食道炎、好酸球性心内膜炎（レフラー心内膜炎）、好酸球増多筋痛症候群、好酸球性筋膜炎、好酸球性膿疱性毛包炎（大藤病）、好酸球性潰瘍、好酸球増多随伴性血管類リンパ組織増殖症（ＡＬＨＥ）、好酸球性蜂巣炎（ウェルズ症候群）、慢性好酸球性白血病及びドレス症候群（好酸球増加と全身症状を伴う薬疹）を含む好酸球関連疾患；並びに好塩基球性白血病及び好塩基球性白血球増加症を含む好塩基球関連疾患からなる群より選択される疾患の予防及び／又は治療のための請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、式（Ｉ）の３−（ヘテロアリール−アミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−カルバゾール（３−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−酢酸誘導体、及び様々なプロスタグランジン介在疾患及び障害の治療におけるプロスタグランジン受容体調節剤、特にプロスタグランジンＤ２受容体（「ＤＰ受容体」）調節剤としてのそれらの使用、これらの化合物を含有する医薬組成物、並びにそれらの製造方法に関する。特に、そのような誘導体は、喘息、アレルギー性喘息、好酸球性喘息、重症喘息、鼻炎、アレルギー性鼻炎、血管性浮腫、昆虫毒アレルギー、薬剤アレルギー、アレルギー性副鼻腔炎、アレルギー性腎炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性皮膚炎、気管支喘息、食物アレルギー、全身性肥満細胞症、アナフィラキシーショック、じん麻疹、湿疹、潰瘍性大腸炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、炎症性腸疾患及び関節リウマチ等の慢性及び急性両方のアレルギー性／免疫性疾患／障害；チャーグ・ストラウス症候群等の小血管性血管炎、ヴェグナー肉芽腫症、顕微鏡的多発血管炎（及び後者の臓器特異的亜群）、好酸球性肺炎等の好酸球増加症候群、好酸球性食道炎、逆流性食道炎、好酸球性心内膜炎（レフラー心内膜炎）、好酸球増多筋痛症候群、好酸球性筋膜炎、好酸球性膿疱性毛包炎（大藤病）、好酸球性潰瘍、好酸球増多随伴性血管類リンパ組織増殖症（ＡＬＨＥ）、好酸球性蜂巣炎（ウェルズ症候群）、慢性好酸球性白血病及びドレス症候群（好酸球増加と全身症状を伴う薬疹）を含む好酸球関連疾患；並びに好塩基球性白血病及び好塩基球性白血球増加症を含む好塩基球関連疾患の治療のために、単独で又は医薬組成物中で使用し得る。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
アレルギー状態において、アレルゲン暴露に対する応答として肥満細胞が活性化され、該細胞はヒスタミン、トロンボキサンＡ２（ＴｘＡ２）、システイニルロイコトリエン（ＣｙｓＬＴｓ）及びプロスタグランジンＤ２（ＰＧＤ２）のようなメディエータを放出する。これらのメディエータは、それらの対応する受容体と相互作用して、血管透過性の増大、浮腫、掻痒、鼻閉及び肺うっ血、気管支収縮、並びに粘液分泌等の生理的作用を引き起こす。増大した血管透過性は、例えば好酸性及び好塩基性白血球を組織内に過剰に浸潤させて、アレルギー応答を増幅する。
【０００３】
現在のアレルギー性疾患の治療は、そのような相互作用を遮断し、又はさもなければ妨害する薬剤、例えば抗ヒスタミン剤（ヒスタミンＨ１受容体拮抗薬）、ロイコトリエン受容体拮抗薬、ベータ−アドレナリン受容体作動薬及びコルチコステロイドを含む。一般に、抗ヒスタミン剤及びロイコトリエン拮抗薬を用いた治療は、効果が限られ、またコルチコステロイドの長期間の使用には、しばしば望ましくない副作用が伴う。
【０００４】
ＰＧＤ２は、二種のＧタンパク質共役受容体、ＰＧＤ２受容体ＤＰ１及び最近同定されたＣＲＴＨ２（Ｔｈ２細胞上に発現する化学誘引物質受容体−類似分子）受容体（「ＤＰ２受容体」とも称される。）上に作用することが知られている作動薬である。
【０００５】
上昇したＰＧＤ２レベルは、例えばアレルギー性鼻炎、アレルギー性喘息、アレルギー性結膜炎、アトピー性皮膚炎等のアレルギー性疾患に認められるような炎症作用を引き起こすと考えられる。従って、ＰＧＤ２のその受容体との相互作用を遮断することは、その
ような疾患を治療するための有用な治療的戦略であると考えられる。
【０００６】
ＷＯ０１／７９１６９には、ＰＧＤ２受容体拮抗薬としての（テトラヒドロカルバゾール−１−イル）酢酸誘導体が開示されている。
【０００７】
ＧＢ２３８８５４０は、ＣＲＴＨ２に対する追加の拮抗活性を伴う、喘息、アレルギー性鼻炎又はアレルギー性結膜炎等のアレルギー性疾患の予防及び治療のためのラマトロバン（（３Ｒ）−３−（４−フルオロベンゼン−スルホンアミド）−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−９−プロピオン酸）、ＴｘＡ２受容体（「ＴＰ受容体」とも称される。）拮抗薬の使用が開示されている。Ｔ．Ｉｓｈｉｚｕｋａ  ｅｔ  ａｌ．，ＣａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒＤｒｕｇ  Ｒｅｖ．２００４、２２（２）、７１−９０には、ラマトロバンの遅延相の炎症に対する効果が記載されている。更に、ラマトロバンの経口バイオアベイラビリティ、及びそのインビトロでのプロスタグランジンＤ２誘導好酸球遊走を阻害作用が報告されている（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、３０５（１）、ｐ．３４７−３５２（２００３））。
【０００８】
ＷＯ０３／０９７５９８及びＷＯ０３／０９７０４２は、ＣＲＴＨ２拮抗活性を有するラマトロバン類似体を開示する。Ｕｌｖｅｎ  ｅｔ  ａｌ、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００５、４８（４）、８９７−９００は、さらなるラマトロバン類似体を開示する。
【０００９】
ＷＯ０８／０１７９８９は、ＣＲＴＨ２拮抗活性を有する（３−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−酢酸誘導体を開示する。
【発明の概要】
【００１０】
本発明の記述
１）  本発明は、式（Ｉ）の３−（ヘテロアリール−アミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−カルバゾール誘導体及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
【００１１】
【化１】
2013522355.tif 000003
【００１２】
式中、
Ｒ１は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメトキシ又はトリフルオロメチルを表し；
Ｒ２は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ−（Ｃ２−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）フルオロアルキル又は（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルを表し；そして
Ｒ３は、未置換であるか又は１、２若しくは３個の置換基により置換されたヘテロアリール基を表し、当該置換基は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）フルオロアルキル及びフェニルか
ら成る群より独立に選択される。
【００１３】
態様１）に従う式（Ｉ）の化合物は、１又は２以上の不斉炭素原子などの、１又は２以上のキラル又は不斉中心を含んでいてもよい。二重結合の置換基は、特に明記しない限り、（Ｚ）−又は（Ｅ）−配置で存在してもよい。従って、式（Ｉ）の化合物は、立体異性体の混合物として、又は好ましくは純粋な立体異性体として存在してもよい。立体異性体の混合物は当業者に知られた方法で分離してもよい。
【００１４】
以下の段落では、本発明の化合物の種々の化学的部分の定義をしており、他の表現によりなされた定義が、より広い又はより狭い定義を与えない限り、当該定義は、本明細書及び請求項を通じて、一律に適用されることを意図している。
【００１５】
「アルキル」という用語は、単独で使用される場合も、又は組み合わせて使用される場合も、１から４個の炭素原子を含む、直鎖又は分枝鎖アルキル基を意味する。「（Ｃｘ−Ｃｙ）アルキル」（ｘ及びｙは、それぞれ整数である。）という用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含む、前記部分で定義したアルキル基を意味する。例えば、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基は、１〜４個の炭素原子を含む。アルキル基の代表的な例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル及びｔｅｒｔ−ブチルを含む。
【００１６】
「Ｒ１」が「（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」を表す場合には、この用語は、前記部分で定義した（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表す。当該基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル及びｔｅｒｔ−ブチルである。好ましくはメチルである。
【００１７】
「Ｒ２」が「（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」を表す場合には、この用語は、前記部分で定義した（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表す。当該基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル及びｔｅｒｔ−ブチルである。好ましくはメチル、エチル及びｎ−プロピルであり；最も好ましくはメチルである。
【００１８】
「Ｒ３」が「（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで置換されたヘテロアリール」を表す場合には、「（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」という用語は、前記部分で定義した（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表す。当該基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル及びｔｅｒｔ−ブチルである。好ましくはメチルである。
【００１９】
「アルコキシ」という用語は、単独で使用される場合も、又は組み合わせて使用される場合も、アルキル基が前記部分で定義した通りである、アルキル−Ｏ−基を意味する。「（Ｃｘ-Ｃｙ）アルコキシ」（ｘ及びｙは、それぞれ整数である。）という用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含む、前記部分で定義したアルコキシ基を意味する。例えば、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基は１〜４個の炭素原子を含む。アルコキシ基の代表的な例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ及びｔｅｒｔ−ブトキシを含む。
【００２０】
「Ｒ１」が「（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ」を表す場合には、この用語は、前記部分で定義した通りの（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基を意味する。当該基の例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉｓｏ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉｓｏ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ及びｔｅｒｔ−ブトキシである。好ましくはメトキシである。
【００２１】
「Ｒ３」が「（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシで置換されたヘテロアリール」を表す場合には
、「（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ」という用語は、前記部分で定義した通りの（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基を意味する。当該基の例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉｓｏ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉｓｏ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ及びｔｅｒｔ−ブトキシである。好ましくはメトキシである。
【００２２】
「（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ−（Ｃ２−Ｃ３）アルキル」という用語は、１個の水素原子が、前記部分で定義した通りの（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ基で置き換えられた、前記部分で定義した通りの（Ｃ２−Ｃ３）アルキルを意味する。（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ−（Ｃ２−Ｃ３）アルキル基の例は、メトキシ−エチル（特に２−メトキシ−エチル）、メトキシ−プロピル（特に、２−メトキシ−プロピル及び３−メトキシ−プロピル）、エトキシ−エチル（特に２−エトキシ−エチル）及びエトキシ−プロピル（特に２−エトキシ−プロピル及び３−エトキシ−プロピル）である。好ましくは２−メトキシ−エチルである。
【００２３】
「（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル」という用語は、単独で使用される場合も、又は組み合わせて使用される場合も、３〜６個の炭素原子を持つシクロアルキル基を意味する。（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルである。好ましくはシクロプロピルである。
【００２４】
「（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ２）−アルキル」という用語は、１個の水素原子が、前記部分で定義した通りの（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基で置き換えられた、前記部分で定義した通りの（Ｃ１−Ｃ２）アルキル基を意味する。（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル基の例は、シクロプロピル−メチル、シクロブチル−メチル、シクロペンチル−メチル、シクロヘキシル−メチル、シクロプロピル−エチル（特に、１−シクロプロピル−エチル及び２−シクロプロピル−エチル）、シクロブチル−エチル（特に１−シクロブチル−エチル及び２−シクロブチル−エチル）、シクロペンチル−エチル（特に１−シクロペンチル−エチル及び２−シクロペンチル−エチル）及びシクロヘキシル−エチル（特に１−シクロヘキシル−エチル及び２−シクロヘキシル−エチル）である。好ましくはシクロプロピル−メチルである。
【００２５】
「（Ｃｘ-Ｃｙ）フルオロアルキル」（ｘ及びｙは、それぞれ整数である。）という用語は、１又は２以上の（そして多分にすべての）水素原子がフッ素で置き換えられた、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含む、前記部分で定義した通りのアルキル基を意味する。例えば、（Ｃ１−Ｃ４）フルオロアルキル基は、１から４個の炭素原子を含み、１から９個の水素原子がフッ素で置換されている。
【００２６】
「Ｒ２」が「（Ｃ１−Ｃ４）フルオロアルキル」を表す場合には、この用語は、前記部分で定義した（Ｃ１−Ｃ４）フルオロアルキル基を意味する。当該基の例は、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２−ジフルオロエチル及び２，２，２−トリフルオロエチルである。好ましい例は２，２−ジフルオロエチル及び２，２，２−トリフルオロエチルである。最も好ましくは２，２−ジフルオロエチルである。
【００２７】
「Ｒ３」が「（Ｃ１−Ｃ４）フルオロアルキルで置換されたヘテロアリール」を表す場合には、「（Ｃ１−Ｃ４）フルオロアルキル」という用語は、前記部分で定義した（Ｃ１−Ｃ４）フルオロアルキル基を意味する。当該基の例は、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２−ジフルオロエチル及び２，２，２−トリフルオロエチルである。好ましい例はジフルオロメチル及びトリフルオロメチルである。最も好ましくはトリフルオロメチルである。
【００２８】
ハロゲンという用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを意味する。
【００２９】
「Ｒ１」が「ハロゲン」を表す場合には、この用語は、好ましくはフッ素及び塩素、そして最も好ましくはフッ素を意味する。
【００３０】
「Ｒ３」が「ハロゲンで置換されたヘテロアリール」を表す場合には、「ハロゲン」という用語は、好ましくはフッ素、塩素及び臭素、より好ましくはフッ素及び塩素、そして最も好ましくは塩素を意味する。
【００３１】
「ヘテロアリール」という用語は、単独で使用される場合も、又は組み合わせて使用される場合も、酸素、窒素及び硫黄から独立に選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む、５−〜１０−員の単環式又は二環式芳香環を意味する。好ましくは、「ヘテロアリール」という用語は、１個の窒素原子及び任意に酸素、窒素及び硫黄から選択される１個のさらなるヘテロ原子を含む、５−〜１０−員の単環式又は二環式芳香環を意味する。最も好ましくは、１又は２個の窒素原子を含む６−員の単環式芳香環系である。そのようなヘテロアリール基の例は、フラニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［２，１，３］オキサジアゾリル、ベンゾ［２，１，３］チアジアゾリル、ベンゾ［１，２，３］チアジアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、シノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル及びフタラジニルである。そのようなヘテロアリール基の好ましい例は、ピリジル（特にピリジン−２−イル）、ピリミジル（特にピリミジン−２−イル）、ベンズオキサゾリル（特にベンズオキサゾール−２−イル）、ベンゾチアゾリル（特にベンゾチアゾール−２−イル）及びキナゾリニル（特にキナゾリン−２−イル及びキナゾリン−４−イル）である。さらなる好ましい例は、イソキサゾリル（特にイソキサゾール−３−イル）、チアゾリル（特にチアゾール−２−イル）、チアジアゾリル（特にチアジアゾール−２−イル）、ピラゾリル（特にピラゾール−３−イル）及びキノキサリニル（特にキノキサリン−２−イル）である。より好ましくは、ピリミジル（特に、ピリミジン−２−イル）、ベンズオキサゾリル（特に、ベンズオキサゾール−２−イル）及びベンゾチアゾリル（特にベンゾチアゾール−２−イル）である。最も好ましくは、ピリミジル（特にピリミジン−２−イル）である。ヘテロアリール基は、未置換であっても又は１、２若しくは３個の置換基により置換されていてもよく（好ましくは未置換であるか又は１個の置換基により置換され、そして最も好ましくは１個の置換基により置換され）、当該置換基は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）フルオロアルキル及びフェニル（そして特に、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）フルオロアルキル及びフェニル）から成る群より独立に選択される。そのような未置換であるか、１、２若しくは３個の置換基により置換されたヘテロアリール基の例は、５−フルオロ−ピリジン−２−イル、５−クロロ−ピリジン−２−イル、５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、ピリミジン−２−イル、５−フルオロ−ピリミジン−２−イル、５−クロロ−ピリミジン−２−イル、４−メチル−ピリミジン−２−イル、４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル、５−メトキシ−ピリミジン−２−イル、４−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル、５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル、５−フェニル−ピリミジン−２−イル、ベンズオキサゾール−２−イル、５−フルオロ−ベンズオキサゾール−２−イル、５−クロロ−ベンズオキサゾール−２−イル、６−クロロ−ベンズオキサゾール−２−イル、ベンゾチアゾール−２−イル、５−フルオロ−ベンゾチアゾール−２−イル、６−フルオロ−ベンゾチアゾール−２−イル、５−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イル、６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イル、キナゾリン−２−イル、キナゾリン−４−イル、２−メチル−キ
ナゾリン−４−イル及び２−トリフルオロメチル−キナゾリン−４−イルである。さらなる例は、イソキサゾール−３−イル、５−メチル−イソキサゾール−３−イル、５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル、４−メチル−チアゾール−２−イル、４−ｔｅｒｔ−ブチル−チアゾール−２−イル、４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル、５−メチル−チアジアゾール−２−イル、１−メチル−ピラゾール−３−イル、５−シクロプロピル−ピリミジン−２−イル、６−フルオロ−ベンズオキサゾール−２−イル及びキノキサリン−２−イルである。好ましい例は５−フルオロ−ピリジン−２−イル、５−クロロ−ピリジン−２−イル、５−フルオロ−ピリミジン−２−イル、５−クロロ−ピリミジン−２−イル、５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル、５−フルオロ−ベンズオキサゾール−２−イル、５−クロロ−ベンズオキサゾール−２−イル、５−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イル及び６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルである。さらなる好ましい例は、６−フルオロ−ベンズオキサゾール−２−イル、５−フルオロ−ベンゾチアゾール−２−イル及び６−フルオロ−ベンゾチアゾール−２−イルである。最も好ましくは５−クロロ−ピリミジン−２−イルである。
【００３２】
２）  本発明のさらなる態様は、
Ｒ１が、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメトキシ又はトリフルオロメチルを表し；
Ｒ２が、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ−（Ｃ２−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）フルオロアルキル又は（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルを表し；そして
Ｒ３が、未置換であるか又は１、２若しくは３個の置換基により置換されたヘテロアリール基を表し、当該置換基が、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）フルオロアルキル及びフェニルから成る群より独立に選択される；態様１）に従う化合物及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
【００３３】
３）  本発明のさらなる態様は、
Ｒ１が、水素、メチル、メトキシ、ハロゲン（特にフッ素又は塩素）又はトリフルオロメチルを表し；
Ｒ２が、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ−（Ｃ２−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）フルオロアルキル又は（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルを表し；そして
Ｒ３が、未置換であるか又は１若しくは２個の置換基により置換された（特に未置換であるか又は１個の置換基により置換された）ヘテロアリールを表し、当該置換基が、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）フルオロアルキル及びフェニルから成る群より独立に選択される；
態様１）に従う化合物及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
【００３４】
４）  本発明のさらなる態様は、
Ｒ１が、水素、ハロゲン（特にフッ素）又はトリフルオロメチルを表し；
Ｒ２が、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ−（Ｃ２−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）フルオロアルキル又は（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルを表し；そして
Ｒ３が、未置換であるか又は１若しくは２個の置換基により置換されたヘテロアリールを表し、当該置換基が、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）フルオロアルキル及びフェニルから成る群より独立に選択される；
態様１）又は２）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
【００３５】
５）  本発明のさらなる態様は、
Ｒ１が、ハロゲン（特にフッ素）を表し；
Ｒ２が、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、２−メトキシ−エチル、２，２−ジフルオロエチル又はシクロプロピル−メチルを表し；そして
Ｒ３が、未置換であるか又は１個のハロゲン（特にフッ素若しくは塩素）、メトキシ、トリフルオロメチル若しくはフェニルで置換されたヘテロアリール基を表す；
態様１）〜４）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
【００３６】
６）  本発明のさらなる態様は、
Ｒ１が、フッ素、塩素又はトリフルオロメチルを表し；
Ｒ２が、水素、メチル、２−メトキシ−エチル又はシクロプロピル−メチルを表し；そして
Ｒ３が、１個のフッ素又は塩素で置換されたヘテロアリール基を表す；
態様１）〜４）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
【００３７】
７）  本発明のさらなる態様は、
Ｒ１が、フッ素を表し；
Ｒ２が、メチル又は２−メトキシ−エチルを表し；そして
Ｒ３が、１個のフッ素又は塩素で置換されたヘテロアリール基を表す；
態様１）〜６）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
【００３８】
８）  本発明のさらなる態様は、
Ｒ１が、フッ素を表し；
Ｒ２が、水素又はメチルを表し；そして
Ｒ３が、未置換であるか又は１個のフッ素、塩素若しくはトリフルオロメチル（特にフッ素若しくは塩素）で置換されたヘテロアリール基を表す；
態様１）〜６）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
【００３９】
９）  本発明のさらなる態様は、
Ｒ１が、水素、ハロゲン（特にフッ素）又はトリフルオロメチルを表す；
態様１）〜４）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
【００４０】
１０）  本発明のさらなる態様は、
Ｒ１が、ハロゲン（特にフッ素）を表す；
態様１）〜６）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
【００４１】
１１）  本発明のさらなる態様は、
Ｒ２が、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ−（Ｃ２−Ｃ３）アルキル又は（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルを表す；
態様１）〜４）、９）又は１０）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
【００４２】
１２）  本発明のさらなる態様は、
Ｒ２が、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、２−メトキシ−エチル、２，２−ジフルオロエチル又はシクロプロピル−メチルを表す；
態様１）〜５）又は９）〜１０）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
【００４３】
１３）  本発明のさらなる態様は、
Ｒ２が、水素又はメチルを表す；
態様１）〜６）又は８）〜１０）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
【００４４】
１４）  本発明のさらなる態様は、
Ｒ２が、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（特にメチル）を表す；
態様１）〜１０）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
【００４５】
１５）  本発明のさらなる態様は、
Ｒ３が、未置換であるか又は１若しくは２個の置換基により置換されたヘテロアリール基を表し、当該置換基が、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）フルオロアルキル及びフェニルから成る群より独立に選択される；
態様１）〜４）又は９）〜１４）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
【００４６】
１６）  本発明のさらなる態様は、
Ｒ３が、未置換であるか又は１個のハロゲン（特にフッ素若しくは塩素）、メトキシ、トリフルオロメチル若しくはフェニルで置換されたヘテロアリール基を表す；
態様１）〜５）又は９）〜１４）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
【００４７】
１７）  本発明のさらなる態様は、
Ｒ３が、未置換であるか又は１個のハロゲン、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル若しくは（Ｃ１−Ｃ４）フルオロアルキル（そして特にフッ素、塩素、シクロプロピル若しくはトリフルオロメチル）で置換されたヘテロアリール基を表す；
態様１）、３）又は９）〜１４）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
【００４８】
１８）  本発明のさらなる態様は、
Ｒ３が、未置換であるか又は１個のフッ素、塩素若しくはトリフルオロメチルで置換されたヘテロアリール基を表す；
態様１）〜５）又は８）〜１４）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
【００４９】
１９）  本発明のさらなる態様は、
Ｒ３が、未置換であるか又は１個のフッ素、塩素若しくはトリフルオロメチルで置換された（特に１個のフッ素若しくは塩素で置換された）ヘテロアリール基を表し、当該ヘテロアリールが、ピリミジル（特にピリミジン−２−イル）、ベンズオキサゾリル（特にベンズオキサゾール−２−イル）及びベンゾチアゾリル（特にベンゾチアゾール−２−イル）から成る群より選択される、
態様１）〜１４）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
【００５０】
２０）  本発明のさらなる態様は、
Ｒ３が、未置換であるか又は１個のハロゲン、メトキシ、トリフルオロメチル若しくはフェニルで置換された（そして特に未置換であるか若しくは５−位において１個のフッ素、塩素若しくはトリフルオロメチルで置換された）ピリミジン−２−イルを表す；
態様１）〜５）又は８）〜１４）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
【００５１】
２１）  本発明のさらなる態様は、
Ｒ３が、５−クロロ−ピリミジン−２−イルを表す；
態様１）〜１４）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
【００５２】
２２）  本発明のさらなる態様は、
Ｒ３が、ベンズオキサゾール−２−イル−又はベンゾチアゾール−２−イル−基を表し、これらの基が、１個のフッ素又は塩素で任意に置換された；態様１）〜１４）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
【００５３】
２３）  本発明のさらなる態様は、立体中心の絶対配置が式ＩＳｔ１で表される通りである、態様１）〜２２）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
【００５４】
【化２】
2013522355.tif 000004
【００５５】
２４）  本発明のさらなる態様は、立体中心の絶対配置が式ＩＳｔ２で表される通りである、態様１）〜２２）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
【００５６】
【化３】
2013522355.tif 000005
【００５７】
２５）  本発明のさらなる態様は、式ＩＳｔ１の化合物でもある、態様１）に従う化合物及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
【００５８】
【化４】
2013522355.tif 000006
【００５９】
式中、
Ｒ１は、フッ素又は塩素（特にフッ素）を表し；
Ｒ２は、水素又はメチル（特にメチル）を表し；そして
Ｒ３は、５位において１個のフッ素若しくは塩素で置換されたピリミジン−２−イル；５−若しくは６−位において１個のフッ素で置換されたベンズオキサゾール−２−イル又は５−若しくは６−位において１個のフッ素で置換されたベンゾチアゾール−２−イルを表す。
【００６０】
２６）  態様１）に定義する式（Ｉ）の好ましい化合物は、下記の化合物から成る群より選択される：
（３Ｓ）−２−（６−フルオロ−３−（（５−フルオロピリミジン−２−イル）アミノ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−９−（２Ｈ）−イル）酢酸；
（３Ｒ）−２−（６−フルオロ−３−（（５−フルオロピリミジン−２−イル）アミノ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−９−（２Ｈ）−イル）酢酸；
（３Ｓ）−２−（６−フルオロ−３−（（５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−９−（２Ｈ）−イル）酢酸；
（３Ｒ）−２−（６−フルオロ−３−（（５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−９−（２Ｈ）−イル）酢酸；
（３Ｒ）−２−（６−フルオロ−３−（（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−９−（２Ｈ）−イル）酢酸；（３Ｒ）−２−（６−フルオロ−３−（（４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−９−（２Ｈ）−イル）酢酸；（３Ｓ）−２−（６−フルオロ−３−（（５−フルオロピリミジン−２−イル）（メチル）アミノ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−９（２Ｈ）−イル）酢酸；
（３Ｒ）−２−（６−フルオロ−３−（（５−フルオロピリミジン−２−イル）（メチル）アミノ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−９（２Ｈ）−イル）酢酸；
（３Ｓ）−２−（３−（（５−クロロピリミジン−２−イル）（メチル）アミノ）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−９（２Ｈ）−イル）酢酸；
（３Ｒ）−２−（３−（（５−クロロピリミジン−２−イル）（メチル）アミノ）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−９（２Ｈ）−イル）酢酸；
（３Ｓ）−２−（６−フルオロ−３−（メチル（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−９（２Ｈ）−イル）酢酸；
（３Ｒ）−２−（６−フルオロ−３−（メチル（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−９（２Ｈ）−イル）酢酸；
（３Ｓ）−２−（６−フルオロ−３−（メチル（４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−９（２Ｈ）−イル）酢酸；
（３Ｒ）−２−（６−フルオロ−３−（メチル（４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−９（２Ｈ）−イル）酢酸；
（３Ｓ）−２−（６−フルオロ−３−（メチル（ピリミジン−２−イル）アミノ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−９（２Ｈ）−イル）酢酸；
（３Ｓ）−２−（３−（（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）（メチル）アミノ）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−９（２Ｈ）−イル）酢酸；
（３Ｓ）−２−（６−フルオロ−３−（メチル（４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−９（２Ｈ）−イル）酢酸；
（３Ｓ）−２−（３−（（５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）（メチル）アミノ）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−９（２Ｈ）−イル）酢酸；
（３Ｓ）−２−（３−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル（メチル）アミノ）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−９（２Ｈ）−イル）酢酸；
（３Ｓ）−２−（３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル（メチル）アミノ）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−９（２Ｈ）−イル）酢酸；
（３Ｓ）−２−（６−フルオロ−３−（メチル（キナゾリン−４−イル）アミノ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−９（２Ｈ）−イル）酢酸；
（３Ｓ）−２−（６−フルオロ−３−（メチル（２−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）アミノ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−９（２Ｈ）−イル）酢酸；
（３Ｓ）−２−（６−フルオロ−３−（メチル（２−メチルキナゾリン−４−イル）アミノ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−９（２Ｈ）−イル）酢酸；
（３Ｓ）−２−（３−（（５−クロロピリミジン−２−イル）（エチル）アミノ）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−９（２Ｈ）−イル）酢酸；
（３Ｓ）−２−（３−（（５−クロロピリミジン−２−イル）（プロピル）アミノ）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−９（２Ｈ）−イル）酢酸；
（３Ｓ）−２−（３−（（５−クロロピリミジン−２−イル）（イソプロピル）アミノ）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−９（２Ｈ）−イル）酢酸；
（３Ｓ）−２−（３−（（５−クロロピリミジン−２−イル）（シクロプロピルメチル）アミノ）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−９（２Ｈ）−イル）酢酸；
（３Ｓ）−２−（６−フルオロ−３−（メチル（キナゾリン−２−イル）アミノ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−９（２Ｈ）−イル）酢酸；
（３Ｓ）−２−（６−フルオロ−３−（（５−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）（メチル）アミノ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−９（２Ｈ）−イル）酢酸；
（３Ｓ）−２−（６−フルオロ−３−（メチル（５−フェニルピリミジン−２−イル）アミノ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−９（２Ｈ）−イル）酢酸；
（３Ｓ）−２−（６−フルオロ−３−（（５−メトキシピリミジン−２−イル）（メチル）アミノ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−９（２Ｈ）−イル）酢酸；
（３Ｓ）−２−（３−（（６−クロロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）（メチル）アミノ）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−９（２Ｈ）−イル）酢酸；
（３Ｓ）−２−（３−（（５−クロロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）（メチル）アミノ）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−９（２Ｈ）−イル）酢酸；
（３Ｓ）−２−（３−（（５−クロロピリミジン−２−イル）（２−メトキシエチル）アミノ）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−９（２Ｈ）−イル）酢酸；
（３Ｓ）−２−（６−フルオロ−３−（メチル（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−９（２Ｈ）−イル）酢酸；
（３Ｓ）−２−（６−フルオロ−３−（（５−フルオロピリジン−２−イル）（メチル）アミノ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−９（２Ｈ）−イル）酢酸；
（３Ｓ）−２−（３−（（５−クロロピリジン−２−イル）（メチル）アミノ）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−９（２Ｈ）−イル）酢酸；
（３Ｓ）−２−（６−フルオロ−３−（（６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）（メチル）アミノ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−９（２Ｈ）−イル）酢酸；
（３Ｓ）−２−（６−フルオロ−３−（（５−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）（メチル）アミノ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−９（２Ｈ）−イル）酢酸；
（３Ｓ）−２−（６−フルオロ−３−（（６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）（メチル）アミノ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−９（２Ｈ）−イル）酢酸；及び
（３Ｓ）−２−（３−（（５−クロロピリミジン−２−イル）（２，２−ジフルオロエチル）アミノ）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−９（２Ｈ）−イル）酢酸；
又はそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）。
【００６１】
２７）  態様１）に定義する式（Ｉ）のさらなる好ましい化合物は、下記の化合物から成る群より選択される：
（３Ｓ）−２−（３−（（５−シクロプロピルピリミジン−２−イル）（メチル）アミノ）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−９（２Ｈ）−イル）酢酸；（３Ｓ）−２−（６−フルオロ−３−（（６−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）（メチル）アミノ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−９（２Ｈ）−イル）酢酸；
（３Ｓ）−２−（６−フルオロ−３−（メチル（キノキサリン−２−イル）アミノ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−９（２Ｈ）−イル）酢酸；
２−（６−フルオロ−３−（メチル（４−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−９（２Ｈ）−イル）酢酸；
２−（３−（（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）チアゾール−２−イル）（メチル）アミノ）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−９（２Ｈ）−イル）酢酸；
２−（６−フルオロ−３−（メチル（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）アミノ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−９（２Ｈ）−イル）酢酸；
２−（３−（（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）イソキサゾール−３−イル）（メチル）アミノ）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−９（２Ｈ）−イル）酢酸；２−（６−フルオロ−３−（メチル（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−９（２Ｈ）−イル）酢酸；
２−（６−フルオロ−３−（メチル（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アミノ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−９（２Ｈ）−イル）酢酸；
２−（６−フルオロ−３−（イソキサゾール−３−イル（メチル）アミノ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−９（２Ｈ）−イル）酢酸；
２−（６−フルオロ−３−（メチル（５−メチルイソキサゾール−３−イル）アミノ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−９（２Ｈ）−イル）酢酸；
２−（３−（（５−クロロピリミジン−２−イル）（メチル）アミノ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−９（２Ｈ）−イル）酢酸；
２−（６−クロロ−３−（（５−クロロピリミジン−２−イル）（メチル）アミノ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−９（２Ｈ）−イル）酢酸；
２−（３−（（５−クロロピリミジン−２−イル）（メチル）アミノ）−６−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−９（２Ｈ）−イル）酢酸；
２−（３−（（５−クロロピリミジン−２−イル）（メチル）アミノ）−６−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−９（２Ｈ）−イル）酢酸；
２−（３−（（５−クロロピリミジン−２−イル）（メチル）アミノ）−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−９（２Ｈ）−イル）酢酸；及び
２−（３−（（５−クロロピリミジン−２−イル）（メチル）アミノ）−６−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−９（２Ｈ）−イル）酢酸；
又はそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）。
【００６２】
上記のいずれの化合物についても、具体的に帰属されていない立体中心は、絶対（Ｒ）−配置にあっても、又は絶対（Ｓ）−配置にあってもよいことが理解されるべきである。
【００６３】
特に明示しない限り、前記及び下記部分で使用する一般的な用語及び名称は、本開示の文脈内において、好ましくは以下の意味を有する：
化合物、塩、医薬組成物、疾病等について複数形が使用される場合は、単数の化合物、塩等をも意味することが意図されている。
【００６４】
「薬学的に許容される塩」という用語は、無毒性の無機若しくは有機酸及び／又は塩基付加塩を意味する。「Ｓａｌｔ  ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｂａｓｉｃ  ｄｒｕｇｓ」、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．（１９８６）、３３、２０１−２１７」を参照してもよい。
【００６５】
態様１）〜２７）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、医薬の製造のために使用してもよく、そして下記の群から選択される疾患の予防及び／又は治療に適している：
喘息、アレルギー性喘息、好酸球性喘息、重症喘息、鼻炎、アレルギー性鼻炎、血管性浮腫、昆虫毒アレルギー、薬剤アレルギー、アレルギー性副鼻腔炎、アレルギー性腎炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性皮膚炎、気管支喘息、食物アレルギー、全身性肥満細胞症、アナフィラキシーショック、じん麻疹、湿疹、潰瘍性大腸炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、炎症性腸疾患及び関節リウマチを含む慢性及び急性両方のアレルギー性／免疫性疾患／障害；チャーグ・ストラウス症候群等の小血管性血管炎、ヴェグナー肉芽腫症、顕微鏡的多発血管炎（及び後者の臓器特異的亜群）、好酸球性肺炎等の好酸球増加症候群、好酸球性食道炎、逆流性食道炎、好酸球性心内膜炎（レフラー心内膜炎）、好酸球増多筋痛症候群、好酸球性筋膜炎、好酸球性膿疱性毛包炎（大藤病）、好酸球性潰瘍、好酸球増多随伴性血管類リンパ組織増殖症（ＡＬＨＥ）、好酸球性蜂巣炎（ウェルズ症候群）、慢性好酸球性白血病及びドレス症候群（好酸球増加と全身症状を伴う薬疹）を含む好酸球関連疾患；並びに好塩基球性白血病及び好塩基球性白血球増加症を含む好塩基球関連疾患。
【００６６】
好ましい態様において、態様１）〜２７）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、医薬の製造のために使用してもよく、そして下記の群から選択される疾患の予防及び／又は治療に適している：喘息、アレルギー性喘息、好酸球性喘息、重症喘息、アレルギー性鼻炎、血管性浮腫、昆虫毒アレルギー、薬剤アレルギー、アレルギー性副鼻腔炎、アレルギー性腎炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性皮膚炎、食物アレルギー、全身性肥満細胞症、アナフィラキシーショック、じん麻疹及び湿疹。
【００６７】
別の好ましい態様において、態様１）〜２７）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、医薬の製造のために使用してもよく、そして下記の群から選択される疾患の予防及び／又は治療に適している：チャーグ・ストラウス症候群等の小血管性血管炎、ヴェグナー肉芽腫症、顕微鏡的多発血管炎（及び後者の臓器特異的亜
群）、好酸球性肺炎等の好酸球増加症候群、好酸球性食道炎、逆流性食道炎、好酸球性心内膜炎（レフラー心内膜炎）、好酸球増多筋痛症候群、好酸球性筋膜炎、好酸球性膿疱性毛包炎（大藤病）、好酸球性潰瘍、好酸球増多随伴性血管類リンパ組織増殖症（ＡＬＨＥ）、好酸球性蜂巣炎（ウェルズ症候群）、慢性好酸球性白血病及びドレス症候群（好酸球増加と全身症状を伴う薬疹）を含む好酸球関連疾患。
【００６８】
なお別の好ましい態様において、態様１）〜２７）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、医薬の製造のために使用してもよく、そして下記の群から選択される疾患の予防及び／又は治療に適している：好塩基球性白血病及び好塩基球性白血球増加症を含む好塩基球関連疾患。
【００６９】
本発明はまた、上記の疾患の治療及び／又は予防のための医薬組成物の製造のための態様１）〜２７）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【００７０】
本発明はまた、態様１）〜２７）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩並びに医薬組成物及び製剤に関する。
【００７１】
本発明に従う医薬組成物は、活性成分として、態様１）〜２７）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物の少なくとも１つ（又は、その薬学的に許容される塩）を、そして任意に、担体及び／又は希釈剤及び／又はアジュバントを含む。
【００７２】
態様１）〜２７）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物及びそれらの薬学的に許容される塩は、医薬として、たとえば（特に経口等の）経腸又は（局所的適用又は吸入を含む）非経口投与のための医薬組成物の形態で使用することができる。
【００７３】
医薬組成物の製造は、いずれの当業者によく知られた様式で（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ、Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、２１ｓｔ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（２００５）、Ｐａｒｔ  ５、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ」［Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓにより出版］を見よ。）、記述された式（Ｉ）の化合物又はこれらの薬学的に許容される塩を、任意にその他の治療的に有益な物質と組み合わせて、適切な無毒の不活性な治療上許容される固体又は液体の担体材料及び必要に応じて、通常の薬学的アジュバントと共に、製剤投与形態とすることにより遂行することができる。
【００７４】
本発明はまた、態様１）〜２７）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物又はそれらの薬学的に許容される塩の薬学的に活性な量を患者に投与することを含む、本明細書において言及した疾患又は障害の予防又は治療のための方法にも関する。
【００７５】
本発明はまた、同位体標識された、特に２Ｈ（デューテリウム）標識された式（Ｉ）の化合物をも含み、当該同位体標識された化合物は、１又は２以上の原子が、同じ原子番号を有するが、自然において通常見出される原子量と異なる原子量を有する原子によってそれぞれ置き換えられていることを除いては、式（Ｉ）の化合物と同一である。同位体標識された、特に２Ｈ（デューテリウム）標識された式（Ｉ）の化合物、及びその塩は、本発明の範囲に含まれる。水素をより重い同位体２Ｈ（デューテリウム）に置換することにより代謝安定性が増大するため、例えば、ｉｎ−ｖｉｖｏでの半減期が長くなり、あるいは、必要用量を減らすことができ、又は、チトクロームＰ４５０酵素の阻害が軽減され得るため、例えば、安全性プロファイルが改善される。本発明の１つの態様においては、式（Ｉ）の化合物は同位体標識されていないか、又は、それらは１若しくは２以上のデューテリウム原子によってのみ標識されている。副態様においては、式Ｉの化合物は全く同位体標識されていない。同位体標識された式Ｉの化合物は、適切な試薬又は出発物質の適宜な
同位体種を用いることを除いては、下記の方法と同様に製造してもよい。
【００７６】
式（Ｉ）、（ＩＳＴ１）又は（ＩＳＴ２）の化合物に対する本明細書におけるいかなる言及も、適切かつ好都合なように、そのような化合物の塩（そして特に薬学的に許容される塩）をも指すものと理解されるべきである。式（Ｉ）の化合物について示した好適性は、当然のことながら、式（ＩＳＴ１）の化合物及び式（ＩＳＴ２）の化合物、並びに式（Ｉ）の、式（ＩＳＴ１）の又は式（ＩＳＴ２）の化合物の塩及び薬学的に許容される塩に準用される。本発明に従う、医薬としてのこれらの化合物、これらの化合物を有効成分として含む医薬組成物、これらの化合物の疾患の治療のための医薬の製造のための使用においても同様に扱われる。
【００７７】
温度に関して使用されていない場合には、数値「Ｘ」の前に置かれる「約」（あるいは「付近」）という用語は、本出願において、Ｘ−１０％ＸからＸ＋１０％Ｘの間、好ましくはＸ−５％ＸからＸ＋５％Ｘの間を表す。温度の特定の場合には、温度「Ｙ」の前に置かれる「約」（あるいは「付近」）という用語は、この出願において、Ｙ−１０℃からＹ＋１０℃の間、好ましくはＹ−５℃からＹ＋５℃の間を表す。さらに、本明細書で使用される「室温」（ｒｔ）という用語は、約２５℃の温度を表す。
【００７８】
数値の範囲を記述するために「間」という単語が使用される場合は常に、示された範囲の末端の点は明示的にその範囲に含まれることが理解されるべきである。これは、例えば、温度範囲が４０℃と８０℃の間であると記述される場合、末端の点である４０℃と８０℃はその範囲に含まれることを意味し、あるいは、可変数が１と４の間の整数であると定義される場合、可変数は整数の１、２、３又は４であることを意味する。
【００７９】
前述したように、式Ｉの化合物は、ＣＲＴＨ２受容体のＰＧＤ２活性化を調節する。そのような化合物の生物学的作用は、様々なインビトロ、エクスビボ及びインビボでのアッセイにて試験してもよい。式Ｉの化合物のＣＲＴＨ２受容体に結合する能力は、文献（各々、Ａｒｉｍｕｒａ  Ａ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２００１、２９８（２）、４１１−４１９；及びＳａｗｙｅｒ  Ｎ．ｅｔ  ａｌ．、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、２００２、１３７、１１６３−１１７２）に記載されているものと同様の方法、及び以下の実験部分に記載されているアッセイにより測定してもよい。
【００８０】
本発明のさらなる側面は、式（Ｉ）の化合物の製造方法である。本発明の式（Ｉ）に従う化合物は、下記のスキーム中に概略した反応シークェンスに従って製造することができ、ここでＲ１、Ｒ２及びＲ３は、式（Ｉ）に対して定義した通りである。使用される他の略語は、実験セクション中に定義する。いくつかの状況においては、包括的な基Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、下記のスキームに図示した構成と適合しないかもしれず、そのため、保護基（ＰＧ）の使用が必要となる。例えば、ヒドロキシ、アミノ、イミノ、チオ又はカルボキシ基等の反応性官能基は、最終生成物中に所望される場合、これらを保護して望ましくない反応への関与を回避する必要があるかもしれない。保護基の使用は、当該技術分野において周知である（例えば、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、１９９９を見よ。）。それらの保護基は、必要に応じて、定位置に存在すると想定される。以下の記載において、例えば、アミノ保護基として使用される場合、ＰＧは好ましくはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、又はアリルオキシカルボニル、最も好ましくはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルのような基を指す。さらに、Ｌは、活性化ヒドロキシ基（例えば、メシレート、トシレート若しくはトリフレート）又はハロゲン、特に、クロロ若しくはブロモ等の脱離基を意味する。さらに、Ｒは（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、好ましくはメチル、エチル又はｔｅｒｔ−ブチ
ル、そして最も好ましくはエチルを意味する。
【００８１】
概して、すべての化学的変換は、文献に記載され、又は下記の手順に記載したような、よく知られた標準的方法論に従って行うことができる。得られた化合物は、それ自体知られた方法により、その薬学的に許容される塩に変換してもよい。
【００８２】
一般的に、式（Ｉ）の化合物は、Ｒが（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（好ましくは、メチル、エチル又はｔｅｒｔ−ブチル、そして最も好ましくはエチル）を表すエステル誘導体２から、異なった合成経路に従って得ることができる。Ｒ２が水素を表す式（Ｉ）の化合物は、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ又はＫＯＨ等の塩基（特にＮａＯＨ）を用いて、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＴＨＦ、アセトン又はＭｅＣＮ等の溶媒（特にＭｅＣＮ）中、水の存在下又は非存在下で、エステル２のけん化により得ることができる（スキーム１、方法Ａ）。あるいは、式（Ｉ）の化合物は、アルカリ炭酸塩（例えば、炭酸カリウム又は炭酸セシウム）又は水素化ナトリウム（特に水素化ナトリウム）等の塩基の存在下、ＤＭＦ等の非プロトン性溶媒の存在下、アルキル化剤Ｒ２−Ｘ（式中、Ｘは、ブロミド、ヨージド又はトリフレート等の脱離基である。）を用いて、エステル誘導体２をアルキル化し、次いで、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ又はＫＯＨ等の塩基（特にＮａＯＨ）を用いて、水の存在下又は非存在下で、エステル官能基をけん化することにより得てもよい（スキーム１、方法Ｂ）。式（Ｉ）の化合物はまた、シアノ水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤の存在下、ＡｃＯＨ等の溶媒中で、アルデヒドＲ２Ａ−ＣＨＯ（式中、「Ｒ２Ａ−ＣＨ２」はＲ２を表す。）を用いてエステル誘導体２を還元的アミノ化し；次いで、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ又はＫＯＨ等の塩基（特にＮａＯＨ）を用いて、水の存在下又は非存在下で、エステル官能基をけん化することにより得てもよい（スキーム１、方法Ｃ）。
【００８３】
エステル誘導体２は、ＤＩＥＡ等の塩基の存在下、ＭｅＣＮ等の非プロトン性溶媒中で、例えば、アミン誘導体１又はその酸付加塩（例えば、ＨＣｌ塩）のヘテロアリールハロゲニドＲ３−Ｘ（式中、Ｘは、例えば、クロリド又はブロミドを表す。）とのマイクロ波補助反応により製造してもよい。
【００８４】
【化５】
2013522355.tif 000007
【００８５】
構造１の中間体は、当業者に既知の反応条件を適用して、構造３の中間体から保護基（ＰＧ）を除去した後に得られる。好ましくは、保護基はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル又はアリルオキシカルボニル等の基であり、最も好ましくはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである。ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基は、好ましくは、ジオキサン等の溶媒中で、ＨＣｌ等の酸を用いて除去してもよい。
【００８６】
【化６】
2013522355.tif 000008
【００８７】
構造３の中間体は、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の塩基の存在下、アセトン、ＭｅＣＮ、ＴＨＦ又はジオキサン等の適宜な溶媒中で、構
造４の中間体を式Ｌ−ＣＨ２ＣＯ２Ｒ（式中、Ｒ及びＬは前記部分で定義した通りである。）の化合物と反応させることにより生成する。適宜なＬは、ハロゲン（特に、ブロモ又はクロロ）、メシルオキシ又はトシルオキシ等の脱離基である。好ましくは、式Ｌ−ＣＨ２ＣＯ２Ｒの化合物はエチルブロモアセテートである。
【００８８】
【化７】
2013522355.tif 000009
【００８９】
本明細書中で上記したＰＧを持つ構造４の中間体は、例えば、文献（Ｊ．Ｄ．Ｈａ  ｅｔ  ａｌ．、Ｂｕｌｌｅｔｉｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｋｏｒｅａｎ  Ｓｏｃ．Ｃｈｅｍ．２００４、２５、１７８４−１７９０）に従って、Ｆｉｓｃｈｅｒ−タイプのインドール合成で得られる：市販の又は周知の構造５のヒドラジン（遊離塩基又は塩として）と、市販の又は上記の文献に記載の通りに合成される構造６のシクロヘキサノンとの反応により、所望の構造４の中間体がラセミ体として得られる。
【００９０】
【化８】
2013522355.tif 000010
【００９１】
別の側面において、構造４の中間体は、構造７のテトラヒドロカルバゾール−３−イルアミン中のアミノ基を、当業者に既知の方法を適用して、本明細書で上記した保護基で保護することにより得られる。例えば、構造７の中間体のアミノ基は、ＤＩＥＡ等の塩基及び触媒量のＤＭＡＰ又はジメチルアミノエチルアミン（好ましい）の存在下、ＤＣＭ等の非プロトン性溶媒中で、Ｂｏｃ２Ｏとの反応によりＢｏｃ−保護してもよい。
【００９２】
【化９】
2013522355.tif 000011
【００９３】
出発物質の構造７のテトラヒドロカルバゾール−３−イルアミンの（Ｒ）−及び（Ｓ）−両エナンチオマーは、文献（Ｒｏｓｅｎｔｒｅｔｅｒ  Ｕ．ｅｔ  ａｌ．、Ａｒｚｎｅｉｍ．−Ｆｏｒｓｃｈ．１９８９、３９（１２）、１５１９−１５２１；及びＥＰ０２４
２５１８）に記載の手順に従って、立体特異的反応で得られる。
【００９４】
ラセミ体、エチル（３ＲＳ）−（３−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−アセテート塩酸塩の合成は、文献（Ｕｌｖｅｎ、Ｔ．；Ｋｏｓｔｅｎｉｓ、Ｅ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００５、４８、８９７−９００）に記載されている。
【００９５】
メチル（３Ｒ）−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−アセテートの立体選択的合成は、ＷＯ０３／０９７５９８に記載されている。
【００９６】
式（Ｉ）の化合物化合物又は構造１〜４又は７の中間体がエナンチオマーの混合物の形態で得られる場合には常に、エナンチオマーは、当業者に知られた方法、例えばジアステレオマー塩の形成及び分離、又はＲｅｇｉｓ  Ｗｈｅｌｋ−Ｏ１（Ｒ，Ｒ）（１０μｍ）カラム、Ｄａｉｃｅｌ  ＣｈｉｒａｌＣｅｌ  ＯＤ−Ｈ（５−１０μｍ）カラム、又はＤａｉｃｅｌ  ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＩＡ（１０μｍ）若しくはＡＤ−Ｈ（５μｍ）カラム等のキラル固定相上のＨＰＬＣ、を用いて分離することができる。キラルＨＰＬＣの典型的な条件は、０．８から１５０ｍＬ／分の流速における、溶出液Ａ（ＥｔＯＨ。ＮＥｔ３及び／又はジエチルアミン等のアミンの存在下又は非存在下で）及び溶出液Ｂ（ヘキサン）の無勾配混合物である。
【００９７】
実験の部
（本明細書で使用する）略語
ＡｃＯＨ            酢酸
ａｑ．              水性
ＡＰＣ              アロフィコシアニン
Ｂｄｇ              結合
Ｂｏｃ              ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＢＳＡ              ウシ血清アルブミン
ＤＣＭ              ジクロロメタン
ＤＩＥＡ            Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ              ジメチルホルムアミド
ＤＭＡＰ            ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＳＯ            ジメチルスルホキシド
ｄｐｍ              分当たりの壊変数
ＥＡ                酢酸エチル
ＥＤＴＡ            エチレンジアミン四酢酸
ＥＳＩ−ＭＳ        電子スプレーイオン化質量分析
Ｅｔ                エチル
ｈ                  時間
ＨＥＰＥＳ          ４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸ＨＰＬＣ            高速液体クロマトグラフィー
ＨＳＡ              ヒト血清アルブミン
ｌ                  リットル
ＬＣ−ＭＳ          液体クロマトグラフィー−質量分析
ＭｅＣＮ            アセトニトリル
ＭｅＯＨ            メタノール
ｍｉｎ              分
Ｍｅ                メチル
ＭＳ                質量分析
ＭＷ                マイクロ波
Ｎ                  溶液の規定度
ＮＭＲ              核磁気共鳴
ＰＢＳ              リン酸緩衝生理食塩水
ＰＥＩ              ポリエチレンイミン
ＰＧ                保護基
ＰＧＤ２            プロスタグランジンＤ２
ｒｔ                室温
ｓ                  秒
ＴＥＡ              トリエチルアミン
Ｔｆ                トリフルオロメタンスルフォニル
ＴＦＡ              トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ              テトラヒドロフラン
ｔＲ                保持時間
Ｔｒｉｓ            トリス−（ヒドロキシメチル）アミノメタン緩衝液
Ｖｏｌ              体積
【００９８】
化学
一般的事項
全ての溶媒及び試薬は、特に断らない限り、商業的供給源から得られたままで使用される。
【００９９】
温度は、摂氏温度（℃）で示す。特に断らない限り、反応は、室温（ｒｔ）で行われる。
【０１００】
混合物において、溶媒若しくは溶出液又は液体形態の試薬混合物の割合の関係は、特に断らない限り、容積関係で提供される（ｖ／ｖ）。
【０１０１】
以下の実施例で使用される分析ＨＰＬＣ条件：
ＨＰＬＣ／ＭＳ分析は、Ｗａｔｅｒｓ  ９９６フォトダイオードアレイ検出器及びＭｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ（商標）Ｗａｔｅｒｓ質量分析計（電子スプレーイオン化）を備えたＷａｔｅｒｓ  ２７９５  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ＨＰＬＣ装置上で、２００〜４００ｎｍで検出し（ＬＣ−３）、又はＤｉｏｎｅｘ  Ｐ５８０バイナリポンプ、Ｄｉｏｎｅｘ  ＰＤＡ−１００フォトダイオードアレイ検出器及びＦｉｎｎｉｇａｎ  ＡＱＡ質量分析計を備えたＡｇｉｌｅｎｔ  １１００システム上で（ＬＣ−１及びＬＣ−２）で行う。
【０１０２】
ＬＣ保持時間は、下記の溶出条件を用いて得られる：
−ＬＣ−１：Ａｓｃｅｎｔｉｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓ、ＭＳ  Ｃ１８カラム（４．６ｘ３０ｍｍ、２．７μｍ、Ｗａｔｅｒｓ）上の分析ＨＰＬＣ；水／０．０４％ＴＦＡ（Ａ）及びＭｅＣＮ（Ｂ）の５％から９５％Ｂの１．５分間に渡る直線勾配；流速４．５ｍｌ／分、２１０ｎｍで検出。
【０１０３】
−ＬＣ−２：Ｚｏｒｂａｘ（登録商標）ＳＢ−ＡＱカラム（４．６ｘ５０ｍｍ、５μｍ、Ａｇｉｌｅｎｔ）上の分析ＨＰＬＣ；水／０．０４％ＴＦＡ（Ａ）及びＭｅＣＮ（Ｂ）の５％から９５％Ｂの１．５分間に渡る直線勾配；流速４．５ｍｌ／分、２１０ｎｍで検出。
【０１０４】
−ＬＣ−３：Ａｇｉｌｅｎｔ  ＳＢ  Ｃ−１８カラム（１．８μｍ、２．１ｘ５０ｍｍ）上の分析ＨＰＬＣ；水／０．０４％ＴＦＡ（Ａ）及びＭｅＣＮ（Ｂ）の５％から９５％Ｂの１．５分間に渡る直線勾配；流速４．５ｍｌ／分、２１０ｎｍで検出。
【０１０５】
分取用ＨＰＬＣ／ＭＳ精製は、Ｇｉｌｓｏｎ２１５オートサンプラー及びフラクション・コレクター、Ｄｉｏｎｅｘ  ＵＶＤ３４０Ｕ  ＤＡＤ検出器、ｐｏｌｙｍｅｒｌａｂｓ
ＰＬ−ＥＬＳ  １０００  ＥＬＳ検出器並びにＦｉｎｎｉｇａｎ  ＡＱＡ  ＭＳ検出器又はＴｈｅｒｍｏ  ＭＳＱ  Ｐｌｕｓ  ＭＳ検出器を備えたＧｉｌｓｏｎ  ３３３／３３４バイナリ高圧勾配ポンプシステム上で、Ｗａｔｅｒｓ  Ａｔｌａｎｔｉｓ  Ｔ３カラム（１０μｍ、３０×７５ｍｍ）を用いて、ＭｅＣＮ（Ａ）と水／０．５％ギ酸（Ｂ）の５分間に渡る直線勾配で行う；流速７５ｍｌ／ｍｉｎ。
【０１０６】
１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、Ｖａｒｉａｎ  Ｍｅｒｃｕｒｙ  ３００ＶＸ  ＦＴ−ＮＭＲ分光計又はＢｒｕｋｅｒ  Ａｄｖａｎｃｅ  ＩＩ  ４００分光計（ｓｐｅｃｔｏｍｅｔｅｒ）のいずれかで記録する。化学シフト（δ）は、ＮＭＲ溶媒の不完全な重水素化から得られるプロトン共鳴に関連して百万分の一で（ｐｐｍ）レポートされ、例えばＤＭＳＯに関してδ（Ｈ）２．４９ｐｐｍであり、また、略語ｓ、ｄ、ｔ、ｑ、ｍ及びｂｒは、各々、一重項、二重項、三重項、四重項、多重項及び広域を意味する。
【０１０７】
キラル固定相上の分析ＨＰＬＣは、Ｄａｉｃｅｌ  ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＩＡ（４．６×２５０ｍｍ、５μｍ）カラム上で行う。キラルＨＰＬＣの典型的な条件は、０．８ｍＬ／分の流速における、８０％ヘプタンと２０％ＥｔＯＨの無勾配混合物であり、検出は２１０ｎｍで行う（キラルＨＰＬＣ−１）。
【０１０８】
キラル固定相上の分取用ＨＰＬＣは、Ｄａｉｃｅｌ  ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤ−Ｈ（２０×２５０ｍｍ、５μｍ）カラム上で行う。キラルＨＰＬＣの典型的な条件は、１６ｍＬ／分の流速における、５０％ＥｔＯＨと５０％ヘキサンの無勾配混合物であり、検出は２１０ｎｍで行う（キラルＨＰＬＣ−２）。
【０１０９】
Ａ．１  光学的に活性な２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン誘導体の合成
Ａ．１．１  ６−フルオロ−１，２，４，９−テトラヒドロスピロ［カルバゾール−３，２’−［１，３］ジオキソラン］の合成
【０１１０】
【化１０】
2013522355.tif 000012
【０１１１】
ＭｇＳＯ４（１８．４ｇ、０．１５４ｍｏｌ）のＤＣＭ（５００ｍｌ）中の懸濁液に、１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オン（４８．０ｇ、０．３０８ｍｏｌ）と４−フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩（５０．０ｇ、０．３０８ｍｏｌ）を添加した。次いで、ＴＥＡ（４３．８ｍｌ、０．３０８ｍｏｌ）を５ｍｉｎに渡って滴下した。ＴＥＡの添加により、内部温度が１７℃から２５℃に上昇した。得られた懸濁液をｒｔにて４ｈ攪拌し、そしてろ過した。白色の固体をＤＣＭで２回洗浄し、そしてろ液を減圧下で濃縮した。オレンジ色のスラリーをトルエン（５００ｍｌ）に懸濁し、そしてＺｎＣｌ２（３８．６ｇ、０．２８３ｍｏｌ）を添加した。得られた暗オレンジ色の溶液を、Ｄｅａ
ｎ−Ｓｔａｒｋ装置を用いて、還流下で１２ｈ攪拌した。Ｒｔに冷却した後、得られた黒色の混合物をセライト上でろ過した。固形物をイソプロピルアセテートで洗浄し、有機性のろ液を１Ｎ  ＮａＯＨで塩基性化した（ｐＨ〜１２まで）。水相をイソプロピルアセテートで抽出し、合わせた有機抽出物をセライトに通し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして真空濃縮して、表題化合物を暗茶色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＬＣ−２）：ｔＲ：０．８０ｍｉｎ／［Ｍ＋Ｈ］＋：２４８．１９。
【０１１２】
Ａ．１．２  ６−フルオロ−４，９−ジヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−（２Ｈ）−オンの合成
【０１１３】
【化１１】
2013522355.tif 000013
【０１１４】
６−フルオロ−１，２，４，９−テトラヒドロスピロ［カルバゾール−３，２’−［１，３］ジオキソラン］（３３．７ｇ、０．１３６ｍｏｌ）のギ酸（１２３ｍｌ）中の溶液を、ｒｔにて４ｈ３０攪拌した。次いで、０℃にて水を注意深く添加し、得られた懸濁液を０−５℃にて３０ｍｉｎ攪拌した。懸濁液をろ過し、そして黄色の固体を水（２×１４ｍｌ）で２回洗浄し、高真空下で一晩乾燥して、表題化合物を黄色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２．７５（ｍ、２Ｈ）；３．１５（ｍ、２Ｈ）；３．５（ｓ、２Ｈ）；６．８５（ｍ、１Ｈ）；７．１（ｄｄ、１Ｈ）；７．２５（ｍ、１Ｈ）；１１．０５（ｓ、１Ｈ）。
【０１１５】
Ａ．１．３  （Ｓ）−６−フルオロ−Ｎ−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミンの合成
【０１１６】
【化１２】
2013522355.tif 000014
【０１１７】
６−フルオロ−４，９−ジヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−（２Ｈ）−オン（１５ｇ、０．０７４ｍｏｌ）と（Ｒ）−α−メチルベンジルアミン（９．６ｍｌ、０．０７４ｍｏｌ）の、乾燥トルエン（１００ｍｌ）中の混合物を、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置を用いて、還流下で５ｈ攪拌した。Ｒｔに冷却した後、反応混合物を真空濃縮して、粗製のイミンを得、それをさらに精製することなく、次の工程で用いた（空気に対して極めて不安定である。）。
【０１１８】
テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムテトラヒドロホウ酸塩（２０．９ｇ、０．０８１ｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（８０ｍｌ）中の冷（−５０℃）溶液に、２ｈに渡って、前記の乾燥ＤＣＭ（８０ｍｌ）中のイミン（２２．６ｇ、０．０７４ｍｏｌ）を滴下した。添加完了後、反応混合物を１５℃まで一晩温めた。次いで、２Ｎ  Ｈ２ＳＯ４（４０ｍｌ）を４℃にてゆっくりと（３０ｍｉｎ．に渡って）添加し、固形物が沈殿し始めた。さらに１０ｍｌ
の２Ｎ  Ｈ２ＳＯ４を添加し、そして混合物を４℃にて４５ｍｉｎ攪拌した。固形物をろ過し、水で洗浄し、そして真空下で乾燥して、粗製のわずかに茶色がかった固体を得た。この固体を、イソプロピルアセテート（１３５ｍｌ）、ＭｅＯＨ（４０ｍｌ）及び１Ｎ  ＮａＯＨ（１３５ｍｌ）の混合物に溶解し、そして混合物を４５ｍｉｎ．激しく攪拌すると、溶液が茶色／紫色になった。固体が完全に溶解しない場合には、さらにｉＰｒＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＮａＯＨ（それぞれ１ｖｏｌ）を添加した。層を分離し、そして水相をＥＡで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして半分の体積まで濃縮した。この溶液にＭｅＯＨ（３５ｍｌ）を添加し、そして４℃に冷却し、そしてジオキサン（０．４５ｖｏｌ）中の４Ｎ  ＨＣｌを滴下し、混合物を４℃にて１ｈ攪拌した。得られた沈殿をろ過し、そして真空下で乾燥して、ＨＣｌ塩を白色の結晶として得た。この固体をＥＡ（８０ｍｌ）、ＭｅＯＨ（４５ｍｌ）の混合物に懸濁し、そして１Ｎ  ＮａＯＨ（８０ｍｌ）を添加し、得られた清澄な黄色の溶液を２０ｍｉｎ攪拌した。層を分離し、そして水相をＥＡで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして真空濃縮して、８．９６ｇ（３５％、ｄｅ  ９５／５）の表題化合物を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＬＣ−３）：ｔＲ：３．６３ｍｉｎ／［Ｍ＋Ｈ］＋：３０９．２。
【０１１９】
注釈：  得られた２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン誘導体の３位における立体中心の帰属は、Ｒｏｓｅｎｔｒｅｔｅｒ  Ｕ．ｅｔ  ａｌ．、Ａｒｚｎｅｉｍ．Ｆｏｒｓｃｈ．１９８９、３９（１２）、１５１９−１５２１と同様に行った。
【０１２０】
Ａ．１．４  （Ｒ）−６−フルオロ−Ｎ−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミンの合成
【０１２１】
【化１３】
2013522355.tif 000015
【０１２２】
還元的アミノ化に対して（Ｓ）−α−メチルベンジルアミンを用いた以外は、（Ｓ）−６−フルオロ−Ｎ−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミンと同じ手順に従うことにより、表題化合物を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＬＣ−３）：ｔＲ：４．０１ｍｉｎ／［Ｍ＋Ｈ］＋：３０９．２。
【０１２３】
注釈：得られた２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン誘導体の３位における立体中心の帰属は、Ｒｏｓｅｎｔｒｅｔｅｒ  Ｕ．ｅｔ  ａｌ．、Ａｒｚｎｅｉｍ．Ｆｏｒｓｃｈ．１９８９、３９（１２）、１５１９−１５２１と同様に行った。
【０１２４】
Ａ．１．５  （Ｓ）−６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミンの合成
【０１２５】
【化１４】
2013522355.tif 000016
【０１２６】
（Ｓ）−６−フルオロ−Ｎ−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（８．９６ｇ、０．０２９ｍｏｌ）の、ＴＨＦ（６０ｍｌ）、ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）及びＡｃＯＨ（１０ｍｌ）の混合物中の、脱気した溶液に、２０％Ｐｄ（ＯＨ）２（１．３４ｇ）を添加した。混合物を３回脱気し、そして反応液を１ａｔｍ（バルーン）のＨ２下に置いた。それをｒｔにて１０ｈ攪拌し、そしてセライト上でろ過した。パッドをＴＨＦ／ＭｅＯＨでリンスし、そしてろ液を５０ｍｌに濃縮した。残渣をＥＡに溶解し、そして１Ｎ  ＮａＯＨで洗浄した。水相をＥＡで抽出し、そして合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして真空濃縮して、表題化合物を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＬＣ−２）：ｔＲ：０．６４ｍｉｎ／［Ｍ＋Ｈ＋ＭｅＣＮ］＋：２４６．１９。ＨＰＬＣ（キラルＨＰＬＣ−１）：ｔＲ：３６．９ｍｉｎ（Ｓ−異性体）；ｔＲ：４０．０ｍｉｎ（Ｒ−異性体）；（ｅｅ：９３．６％）。
【０１２７】
Ａ．１．６  （Ｒ）−６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミンの合成
【０１２８】
【化１５】
2013522355.tif 000017
【０１２９】
（Ｓ）−６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミンと同じ手順に従って、（Ｒ）−６−フルオロ−Ｎ−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（８．７ｇ、０．０２８ｍｏｌ）の水素添加により、表題化合物を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＬＣ−２）：ｔＲ：０．６４ｍｉｎ／［Ｍ＋Ｈ＋ＭｅＣＮ］＋：２４６．１９。ＨＰＬＣ（キラルＨＰＬＣ−１）：ｔＲ：３７．１ｍｉｎ（Ｓ−異性体）；ｔＲ：３９．２ｍｉｎ（Ｒ−異性体）；（ｅｅ：９４．２％）。
【０１３０】
Ａ．１．７  （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  （６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）カーバメートの合成
【０１３１】
【化１６】
2013522355.tif 000018
【０１３２】
（Ｓ）−６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（５．２ｇ、０．０２５ｍｏｌ）とＢｏｃ２Ｏ（６．６６ｇ、０．０３０ｍｏｌ）の、乾燥ＤＣＭ（１２０ｍｌ）中の溶液に、ＤＩＥＡ（５．５６ｍｌ、０．０３２ｍｏｌ）を添加した。Ｒｔにて１ｈ４５攪拌した後、ジメチルアミノエチルアミン（０．６６ｇ、７．７ｍｍｏｌ）を添加した。Ｒｔでの攪拌を１５ｍｉｎ続け、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で希釈した。水相をＤＣＭで２回抽出し、合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして真空濃縮して、粗製の固体を得た。ＦＣ（ＥＡ／ｎ−ヘプタン：１／１）により、表題化合物を明茶色のフォームとして得た。ＬＣ−ＭＳ（ＬＣ−２）：ｔＲ：０．９９ｍｉｎ／［Ｍ＋Ｈ］＋：３０５．４４。
【０１３３】
Ａ．１．８  （Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  （６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）カーバメートの合成
【０１３４】
【化１７】
2013522355.tif 000019
【０１３５】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）カーバメートと同じ手順に従って、表題化合物を明茶色のフォームとして得た。ＬＣ−ＭＳ（ＬＣ−２）：ｔＲ：１．００ｍｉｎ／［Ｍ＋Ｈ］＋：３０５．１２。
【０１３６】
Ａ．１．９  （Ｓ）−エチル  ２−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−９（２Ｈ）−イル）アセテートの合成
【０１３７】
【化１８】
2013522355.tif 000020
【０１３８】
エチルブロモアセテート（３．０８ｍｌ、０．０２７ｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（３５ｍｌ）中の溶液を、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）カーバメート（６．５ｇ、０．０２１ｍｏｌ）とＣｓ２ＣＯ３（２０．５ｇ、０．０６３ｍｏｌ）の、乾燥ＤＭＦ（１４５ｍｌ）中の混合物に滴下した。得られた反応混合物を６５℃にて２ｈ、次いでｒｔにて一晩攪拌した。反応混合物を水中に注ぎ、そしてＥＡで抽出した。合わせた有機抽出物を水、塩水（ｂｒｉｎｅ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして真空濃縮して、粗製の黄色の固体を得た。ＦＣ（ＥＡ／ｎ−ヘプタン：１／１）により、表題化合物を薄黄色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＬＣ−２）：ｔＲ：１．０４ｍｉｎ／［Ｍ＋Ｈ］＋：３９１．５。
【０１３９】
Ａ．１．１０  （Ｒ）−エチル  ２−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−９（２Ｈ）−イル）アセテートの合成
【０１４０】
【化１９】
2013522355.tif 000021
【０１４１】
（Ｓ）−エチル  ２−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−９（２Ｈ）−イル）アセテートと同じ手順に従って、表題化合物を白色のフォームとして得た。ＬＣ−ＭＳ（ＬＣ−２）：ｔＲ：１．０６ｍｉｎ／［Ｍ＋Ｈ］＋：３９１．１６。
【０１４２】
Ａ．１．１１  （Ｓ）−エチル  ２−（３−アミノ−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−９（２Ｈ）−イル）アセテート塩酸塩の合成
【０１４３】
【化２０】
2013522355.tif 000022
【０１４４】
（Ｓ）−エチル  ２−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−９（２Ｈ）−イル）アセテート（８．２ｇ、０．０２１ｍｏｌ）の、乾燥ＤＣＭ（５０ｍｌ）中の冷（０℃）溶液に、ジオキサン（５２．５ｍｌ、０．２１ｍｏｌ）中の４Ｎ  ＨＣｌを滴下した。得られた反応混合物を０℃にて２ｈ、次いでｒｔにて５ｈ攪拌した。反応混合物を真空濃縮して、そして得られた固形物をＥｔＯＨ（７０ｍｌ）に溶解し、そして０℃にてＥＡ中の３Ｎ  ＨＣｌ（７ｍｌ）を添加した。反応混合物を還流下で一晩攪拌した。Ｒｔに冷却した後、反応混合物を真空濃縮して、表題化合物をベージュ色の粉末として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＬＣ−２）：ｔＲ：０．６３ｍｉｎ／［Ｍ＋Ｈ］＋：２９１．０８。
【０１４５】
Ａ．１．１２  （Ｒ）−エチル  ２−（３−アミノ−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−９（２Ｈ）−イル）アセテート塩酸塩の合成
【０１４６】
【化２１】
2013522355.tif 000023
【０１４７】
（Ｓ）−エチル  ２−（３−アミノ−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−９（２Ｈ）−イル）アセテート塩酸塩と同じ手順に従って、表題化合物をベージュ色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＬＣ−２）：ｔＲ：０．６４ｍｉｎ／［Ｍ＋Ｈ］＋：２９１．１６。
【０１４８】
Ａ．１．１３  ベンジル（６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）カーバメートの合成
【０１４９】
【化２２】
2013522355.tif 000024
【０１５０】
ベンジル（４−オキソシクロヘキシル）カーバメート（２１．７ｇ、８７．８ｍｍｏｌ）と４−フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩（１４．３ｇ、８７．８ｍｍｏｌ）の氷ＡｃＯＨ（１４８ｍｌ）中の溶液を、還流下で１ｈ３０攪拌した。Ｒｔに冷却した後、反応混合物をＥＡで希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。水相をＥＡで２回抽出し、合わせた有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして真空濃縮して、表題化合物を明茶色のフォームとして得、それをさらに精製することなく、次の工程で用いた。ＬＣ−ＭＳ（ＬＣ−１）：ｔＲ：０．８３ｍｉｎ／［Ｍ＋Ｈ］＋：３３９．２５。
【０１５１】
Ａ．１．１４  エチル２−（３−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−９（２Ｈ）−イル）アセテートの合成
【０１５２】
【化２３】
2013522355.tif 000025
【０１５３】
ベンジル（６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）カーバメート（２９．８ｇ、８７．９ｍｍｏｌ）のアセトン（２５２ｍｌ）中の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（７１．６ｇ、２１９．８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた明茶色の懸濁液をｒｔにて１０ｍｉｎ．攪拌し、次いでエチルブロモアセテート（１９．５ｍｌ、１７６ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物をｒｔにて４８ｈ攪拌し、水に注ぎ、そしてＥ
Ａで抽出した。合わせた有機抽出物を水と塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして真空濃縮して、粗製の固体を得た。ＦＣ（ＥＡ／ｎ−ヘプタン：１／１）により、表題化合物を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＬＣ−２）：ｔＲ：０．８８ｍｉｎ／［Ｍ＋Ｈ］＋：４２５．２６。
【０１５４】
得られた生成物の２つのエナンチオマーを、分取用キラルＨＰＬＣで分離した：
（Ｓ）−エチル２−（３−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−９（２Ｈ）−イル）アセテート：ＨＰＬＣ（キラルＨＰＬＣ−２）：ｔＲ：８．４２ｍｉｎ；
（Ｒ）−エチル２−（３−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−９（２Ｈ）−イル）アセテート：ＨＰＬＣ（キラルＨＰＬＣ−２）：ｔＲ：１０．３８ｍｉｎ。
【０１５５】
Ａ．１．１５  （Ｓ）−エチル  ２−（３−アミノ−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−９（２Ｈ）−イル）アセテート塩酸塩の合成
【０１５６】
【化２４】
2013522355.tif 000026
【０１５７】
Ｐｄ−Ｃ（１０％、４１９ｍｇ）を、（Ｓ）−エチル２−（３−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−９（２Ｈ）−イル）アセテート（１．６７ｇ、３．９３ｍｍｏｌ）の、ＥｔＯＨ（１０．５ｍｌ）と氷ＡｃＯＨ（４５ｍｌ）の混合物中の脱気した懸濁液に、攪拌下で添加した。反応混合物を１ａｔｍ（バルーン）のＨ２下に置き、そしてｒｔにて１ｈ３０攪拌した。反応混合物をセライトのパッド上でろ過し、そしてセライトをＤＣＭで洗浄した。ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ（９．７５ｍｌ）をろ液に添加し、次いで真空濃縮した。得られた固形物をジエチルエーテルで破砕し、ろ過し、そして固形物をジエチルエーテルでリンスし、真空乾燥して、表題化合物を白色の粉末として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＬＣ−２）：ｔＲ：０．６４ｍｉｎ／［Ｍ＋Ｈ］＋：２９１．２１。
【０１５８】
Ａ．１．１６  （Ｒ）−エチル  ２−（３−アミノ−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−９（２Ｈ）−イル）アセテート塩酸塩の合成
【０１５９】
【化２５】
2013522355.tif 000027
【０１６０】
（Ｒ）−エチル  ２−（３−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−６−フル
オロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−９（２Ｈ）−イル）アセテートを用いた以外は、（Ｓ）−エチル  ２−（３−アミノ−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−９（２Ｈ）−イル）アセテート塩酸塩と同じ手順に従って、表題化合物を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＬＣ−２）：ｔＲ：０．６６ｍｉｎ／［Ｍ＋Ｈ］＋：２９１．０８。
【０１６１】
Ａ．１．１７  （３Ｓ）−及び（３Ｒ）−エチル  ２−（３−ヘテロアリールアミノ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−９−（２Ｈ）−イル）アセテート誘導体の合成（一般的手順）
【０１６２】
【化２６】
2013522355.tif 000028
【０１６３】
各（３Ｓ）−エチル  ２−（３−アミノ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−９−（２Ｈ）−イル）アセテート塩酸塩誘導体（０．１２２ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．３０６ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ）及び適宜なハライド誘導体Ｒ３−Ｘ（０．１２２ｍｍｏｌ）の、乾燥ＭｅＣＮ（１ｍｌ）中の混合物を、マイクロ波オーヴン内で１８０℃にて２０ｍｉｎ照射した。Ｒｔに冷却した後、生成物をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣで直接精製して、所望の化合物を得た。
【０１６４】
同様に、各（３Ｒ）−エチル  ２−（３−アミノ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−９−（２Ｈ）−イル）アセテート塩酸塩誘導体を出発物質として、他のエナンチオマーを製造した。
【０１６５】
中間体の製造
下記の（３Ｓ）−及び（３Ｒ）−エチル２−（３−ヘテロアリールアミノ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−９−（２Ｈ）−イル）アセテート誘導体を、上記の一般的手順に従って合成した（ハライド誘導体Ｒ３−Ｘに対して使用したように、Ｘはクロリドを表す。）：
【０１６６】
【表１】
2013522355.tif 000029
【０１６７】
【表２】
2013522355.tif 000030
【０１６８】
【表３】
2013522355.tif 000031
【０１６９】
Ａ．２  ラセミ体２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン誘導体の合成
Ａ．２．１  ベンジル（２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）カーバメート誘導体の合成
【０１７０】
【化２７】
2013522355.tif 000032
【０１７１】
ベンジル（４−オキソシクロヘキシル）カーバメート（１ｇ、４ｍｍｏｌ）と各４−置換アリールヒドラジン塩酸塩誘導体（１ｅｑ）の、氷ＡｃＯＨ（６．８ｍｌ）中の溶液を、還流下にて１ｈ３０攪拌した。Ｒｔに冷却した後、反応混合物をＥＡで希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。水相をＥＡで２回抽出し、合わせた有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして真空濃縮して、表題化合物をフォームとして得、それをさらに精製することなく、次の工程で用いた。
【０１７２】
下記のベンジル（２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）カーバメート誘導体を、上記の一般的手順に従って合成した。
【０１７３】
【表４】
2013522355.tif 000033
【０１７４】
Ａ．２．２  エチル  ２−（３−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−９（２Ｈ）−イル）アセテート誘導体の合成
【０１７５】
【化２８】
2013522355.tif 000034
【０１７６】
各ベンジル（２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）カーバメート誘導体（４ｍｍｏｌ）のアセトン（１１．５ｍｌ）中の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１０ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ）を添加した。得られた明茶色の懸濁液をｒｔにて１０ｍｉｎ攪拌し、次いで、エチルブロモアセテート（８ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を滴下した。反応混合物をｒｔにて４８ｈ攪拌し、水中に注ぎ、そしてＥＡで抽出した。合わせた有機抽出物を水と塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして真空濃縮して、粗製の固体を得た。ＦＣ（ＥＡ／ｎ−ヘプタン：１／１）により表題化合物を白色の固体として得た。
【０１７７】
下記のエチル２−（３−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−９（２Ｈ）−イル）アセテート誘導体を上記の一般的手順に従って合成した。
【０１７８】
【表５】
2013522355.tif 000035
【０１７９】
Ａ．２．３  エチル  ２−（３−アミノ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−９（２Ｈ）−イル）アセテート  ヒドロブロミド誘導体の合成
【０１８０】
【化２９】
2013522355.tif 000036
【０１８１】
各エチル２−（３−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−９（２Ｈ）−イル）アセテート誘導体（５００ｍｇ）の氷ＡｃＯＨ（１２ｍｌ）中の溶液に、ＡｃＯＨ中の３３％ＨＢｒ（３ｍｌ）を添加した。反応混合物をｒｔにて１ｈ攪拌し、次いで、真空濃縮して、粗製のオイルを得た。ジエチルエーテル／ＤＣＭ（９／１）の混合物による破砕により、表題化合物を固体として得た。
【０１８２】
下記のエチル  ２−（３−アミノ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−９（２Ｈ）−イル）アセテートヒドロブロミド誘導体を上記の一般的手順に従って合成した。
【０１８３】
【表６】
2013522355.tif 000037
【０１８４】
Ａ．２．４  エチル  ２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−９（２Ｈ）−イル）アセテート誘導体の合成
Ａ．２．４．１  エチル  ２−（１，２−ジヒドロスピロ［カルバゾール−３，２’−［１，３］ジオキソラン］−９（４Ｈ）−イル）アセテート誘導体の製造
【０１８５】
【化３０】
2013522355.tif 000038
【０１８６】
一般的手順：
適宜な１，２，４，９−テトラヒドロスピロ［カルバゾール−３，２’−［１，３］ジオキソラン］誘導体（６−フルオロ−１，２，４，９−テトラヒドロスピロ［カルバゾール−３，２’−［１，３］ジオキソラン］に対してと同様に製造。）（２０ｍｍｏｌ）の乾燥アセトン（６５ｍｌ）中の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（２．５ｅｑ）を添加した。得られた懸濁液をアルゴン下でｒｔにて１０ｍｉｎ攪拌し、次いで、エチルブロモアセテート（２ｅｑ）を添加した。反応液をアルゴン下で２日間攪拌し、セライト上でろ過し、そしてケークをアセトンで洗浄した。ろ液を真空濃縮して、そして残渣を水中に注いだ。水相をＥ
Ａで抽出し、合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして真空濃縮して、粗製のオイルを得た。ＦＣ（ＥＡ／ｎ−ヘプタン：１／１）により表題化合物を固体として得た。
【０１８７】
下記のエチル  ２−（１，２−ジヒドロスピロ［カルバゾール−３，２’−［１，３］ジオキソラン］−９（４Ｈ）−イル）アセテート誘導体を、上記の一般的手順に従って合成した。
【０１８８】
エチル  ２−（６−フルオロ−１，２−ジヒドロスピロ［カルバゾール−３，２’−［１，３］ジオキソラン］−９−（４Ｈ）−イル）アセテート。ＬＣ−ＭＳ（ＬＣ−２）：ｔＲ：０．８９ｍｉｎ／［Ｍ＋Ｈ］＋：３３４．１２。
【０１８９】
Ａ．２．４．２  エチル  ２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−９（２Ｈ）−イル）アセテート誘導体の製造
【０１９０】
【化３１】
2013522355.tif 000039
【０１９１】
一般的手順：
各エチル  ２−（１，２−ジヒドロスピロ［カルバゾール−３，２’−［１，３］ジオキソラン］−９（４Ｈ）−イル）アセテート誘導体（２０ｍｍｏｌ）の、ニートのギ酸（１７ｍｌ）中の溶液を、ｒｔにて４ｈ３０、アルゴン下で攪拌した。次いで、反応混合物を４℃に冷却し、そして水（２ｍｌ）の添加によりクェンチした。得られた懸濁液を３０ｍｉｎ攪拌し、次いでろ過した。次いで、固形物を高真空下で乾燥した。
【０１９２】
下記のエチル  ２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−９（２Ｈ）−イル）アセテート誘導体を、上記の一般的手順に従って合成した：
エチル  ２−（６−フルオロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−９（２Ｈ）−イル）アセテート。ＬＣ−ＭＳ（ＬＣ−２）：ｔＲ：０．８５ｍｉｎ／［Ｍ＋Ｈ］＋：２９０．０２。
【０１９３】
Ａ．２．５  エチル  ２−（３−ヘテロアリールアミノ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−９−（２Ｈ）−イル）アセテート誘導体の合成
一般的手順Ａ（還元的アミノ化を介して）：
【０１９４】
【化３２】
2013522355.tif 000040
【０１９５】
各エチル  ２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−９（２Ｈ）−イル）アセテート誘導体（５０ｍｇ）、Ｒ３−ＮＨ２（１．１ｅｑ）の、乾燥ＤＣＭ（１ｍｌ）中の混合物に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２．２ｅｑ）を添加した。反応混合物をｒｔにて一晩攪拌し、そしてｓａｔ．ＮａＨＣＯ３溶液に注いだ。有機層を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして真空濃縮して、粗製のオイルを得た。生成物をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣで精製して、所望の化合物を得た。
【０１９６】
下記のエチル  ２−（３−ヘテロアリールアミノ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−９−（２Ｈ）−イル）アセテート誘導体を、上記の一般的手順Ａに従って合成した：
【０１９７】
【表７】
2013522355.tif 000041
【０１９８】
一般的手順Ｂ（アルキル化を介して）：
【０１９９】
【化３３】
2013522355.tif 000042
【０２００】
各エチル  ２−（３−アミノ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−９−（２Ｈ）−イル）アセテートヒドロブロミド誘導体（０．１２２ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．３０６ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ）及び適宜なハライド誘導体Ｒ３−Ｘ（０．１２２ｍｍｏｌ）の、乾燥ＭｅＣＮ（１ｍｌ）中の混合物を、マイクロ波オーヴン内で１８０℃にて２０ｍｉｎ照射した。Ｒｔに冷却した後、生成物をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣで直接精製して、所望の化合物を得た。
【０２０１】
下記のエチル  ２−（３−ヘテロアリールアミノ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−９−（２Ｈ）−イル）アセテート誘導体を、上記の一般的手順Ｂに従って合成した（ハライド誘導体Ｒ３−Ｘに対して使用したように、Ｘはクロリドを表す。）：
【０２０２】
【表８】
2013522355.tif 000043
【０２０３】
Ｂ．  目的の式（Ｉ）の化合物の合成（一般的手順）
１）  方法Ａ（Ｒ２が水素を表す式（Ｉ）の化合物に対して）（けん化を介して）
【０２０４】
【化３４】
2013522355.tif 000044
【０２０５】
各−エチル  ２−（３−ヘテロアリールアミノ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−９−（２Ｈ）−イル）アセテート誘導体（０．１５ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１ｍｌ）中の溶液に、１Ｎ  ＮａＯＨ（０．４ｍｌ、０．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をｒｔにて１ｈ攪拌し、次いで０℃にて３７％ＨＣｌ（０．１ｍｌ）を添加した。生成物をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣで直接精製して、目的の化合物を得た。
【０２０６】
２）  方法Ｂ（アルキル化を介して）
【０２０７】
【化３５】
2013522355.tif 000045
【０２０８】
各−エチル  ２−（３−ヘテロアリールアミノ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−９−（２Ｈ）−イル）アセテート誘導体（０．０６ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（０．６ｍｌ）中の冷（０℃）溶液に、ＮａＨ（０．１２ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を添加した。反応混合物を０℃にて３０ｍｉｎ．攪拌し、次いで適宜なハライド誘導体（Ｒ２−Ｘ）（０．２４ｍｍｏｌ、４ｅｑ）を添加した。反応混合物をｒｔにて３ｈ攪拌した。１Ｎ  ＮａＯＨ（５．５ｅｑ）を添加し、そして混合物をｒｔにて１ｈ攪拌し、次いで３７％ＨＣｌをｐＨ１−２まで添加した。生成物をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣで直接精製して、目的の化合物を得た。
【０２０９】
３）  方法Ｃ（還元的アミノ化を介して）
【０２１０】
【化３６】
2013522355.tif 000046
【０２１１】
各−エチル  ２−（３−ヘテロアリールアミノ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−９−（２Ｈ）−イル）アセテート誘導体（０．０４５ｍｍｏｌ）と適宜なアルデヒド（１０ｅｑ）の、氷ＡｃＯＨ（０．４ｍｌ）中の混合物に、ＮａＢＨ３ＣＮ（１０ｅｑ）を少しずつ添加した。反応混合物をｒｔにて４５ｍｉｎ攪拌し、次いで、さらにＮａＢＨ３ＣＮ（１０ｅｑ）を添加し、そして攪拌をｒｔにて３０ｍｉｎ続けた。次いで、３０％
ａｑ  ＮａＯＨをｐＨ９−１０まで添加し、そして混合物をｒｔにて一晩攪拌した。次いで、水と３７％ＨＣｌ（ｐＨ１−２まで）を添加し、反応混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、そして真空濃縮して、粗製の酸を得た。生成物をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣで直接精製して、目的の化合物を得た。
【０２１２】
実施例の製造
下記の２−（３−ヘテロアリールアミノ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−９−（２Ｈ）−イル）酢酸誘導体を、上記の一般的手順に従って製造した（方法Ｂのハライド誘導体Ｒ２−Ｘに対して使用したように、Ｘはヨージドを表すが、実施例２７と３４（Ｘ＝Ｂｒ）及び実施例４１（Ｘ＝ＯＴｆ）は例外である。）：
【０２１３】
【表９】
2013522355.tif 000047
【０２１４】
【表１０】
2013522355.tif 000048
【０２１５】
【表１１】
2013522355.tif 000049
【０２１６】
【表１２】
2013522355.tif 000050
【０２１７】
【表１３】
2013522355.tif 000051
【０２１８】
生物学的アッセイ：
ｈＣＲＴＨ２受容体膜の調製及び放射性リガンド置換アッセイ：
まず、組み換えＨＥＫ２９３−ｈＣＲＴＨ２細胞を、ラバー・ポリスマンを用いて、培養プレートから、５ｍｌバッファーＡ／プレート（バッファーＡ：５ｍＭ  Ｔｒｉｓ、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２−６Ｈ２Ｏ  ｐＨ＝７．４）中に剥がした。次いで、細胞を遠心分離管内に移し、４００ｇにて５分間遠心した。細胞のペレットを同じバッファー中に再懸濁し、そして遠心分離管を−８０℃で凍結した。細胞を融かし、そしてＰｏｌｙｔｒｏｎホモジナイザーを用いたホモジナイゼーション（３０秒）により、膜画分を生成した。次いで、その膜画分を３０００ｇで２０分間遠心し、そしてバッファーＣ中に再懸濁した（バッファーＣ：７５ｍＭ  Ｔｒｉｓ、２５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２５０ｍＭ  サッカロース、ｐＨ７．４）。膜画分を小分けして−２０℃にて保存した。
【０２１９】
結合試験を、最終試験容積２５０μｌで行った。まず、前もって結合バッファー（結合バッファー：５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−塩基、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．１％ＢＳＡ（プロテアーゼフリー）、０．０１％ＮａＮ３、１０ｍＭ  ＭｎＣｌ２、ｐＨ７．０）で希釈した２５μｌの試験化合物を、各ウェル内に入れた。７５μｌの結合バッファーを添加した後、５０μｌの放射性リガンド３Ｈ−ＰＧＤ２（ＡＮＡＷＡ製ＡＲＴ０６６２、２．５ｎＭにて（２２０．０００ｄｐｍ／ウェル））を各ウェルに添加した。結合試験は、１００μｌのＣＲＴＨ２膜画分の添加により開始し、最終濃度を２０μｇ／ウェルとした。非特異的結合については、反応混合物にＰＧＤ２を、最終濃度が１０ｍＭとなるように添加した。この試験混合物を室温にて９０分間インキュベートし、次いで、予め０．５％のポリエチレンイミン（ＰＥＩ）に３時間浸したＧＦ／Ｃフィルター９６−ウェルプレートでろ過した。フィルター−ウェルを氷冷結合バッファーで３回洗浄した。次いで、４０μｌのＭｉｃｒｏｓｃｉｎｔ−４０（Ｐａｃｋａｒｄ）を各ウェルに添加し、そして残った放射活性をＴｏｐｃｏｕｎｔ（Ｐａｃｋａｒｄ）で定量した。
【０２２０】
例示化合物の拮抗活性を表８に示す。
【０２２１】
【表１４】
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【０２２２】
【表１５】
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【０２２３】
【表１６】
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【０２２４】
【表１７】
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【０２２５】
放射性リガンド置換試験−ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）：
ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）存在下での放射性リガンド置換試験を上記の通りに行ったが、下記の変更を行った。結合バッファー−ＨＳＡ：結合バッファー＋ヒト血清Ａ１８８７からのＳｉｇｍａ  Ａｌｂｕｍｉｎ０．５％（０．１％ＢＳＡの代わりに）。前もって結合バッファー-ＨＳＡで希釈した２５μｌの試験化合物を、各ウェル内に入れた。７５μｌの結合バッファー−ＨＳＡを添加した後、５０μｌの３Ｈ−ＰＧＤ２（ＡＮＡＷＡ製ＡＲＴ０６６２、２．５ｎＭにて（２２０．０００ｄｐｍ／ウェル））を、各ウェルに添加した。それ以外のプロトコルは上記したものと同一であった。
【０２２６】
例示化合物の拮抗活性を表９に示す。
【０２２７】
【表１８】
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【０２２８】
【表１９】
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【０２２９】
【表２０】
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【０２３０】
参照：
Ｓｈｉｍｉｚｕ  Ｔ、Ｙａｍａｓｈｉｔａ  Ａ、Ｈａｙａｉｓｈｉ  Ｏ．  Ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ｏｆ  ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ  Ｄ２  ｔｏ  ｒａｔ  ｂｒａｉｎ  ｓｙｎａｐｔｉｃ  ｍｅｍｂｒａｎｅｓ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９８２．Ｖｏｌ．２５７：１３５７０−１３５７５。
Ｆｏｒｔｉｎｉ  Ａ、Ｍｏｄｅｓｔｉ  ＰＡ、Ａｂｂａｔｅ  Ｒ、Ｇｅｎｓｉｎｉ  ＧＦ、Ｎｅｒｉ  Ｓｅｒｎｅｒｉ  ＧＧ．  Ｈｅｐａｒｉｎ  ｄｏｅｓ  ｎｏｔ  ｉｎｔｅｒｆｅｒｅ  ｗｉｔｈ  ｐｒｏｓｔａｃｙｃｌｉｎ  ａｎｄ  ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ  Ｄ２  ｂｉｎｄｉｎｇ  ｔｏ  ｐｌａｔｅｌｅｔｓ．Ｔｈｒｏｍｂ．Ｒｅｓ．１９８５．Ｖｏｌ．４０：３１９−３２８。
Ｓａｗｙｅｒ  Ｎ、Ｃａｕｃｈｏｎ  Ｅ，Ｃｈａｔｅａｕｎｅｕｆ  Ａ、Ｃｒｕｚ  ＲＰ、Ｎｉｃｈｏｌｓｏｎ  ＤＷ、Ｍｅｔｔｅｒｓ  ＫＭ、Ｏ’Ｎｅｉｌｌ  ＧＰ、Ｇｅｒｖａｉｓ  ＦＧ．  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｈｕｍａｎ  ＰＧＤ２  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ＣＲＴＨ２．Ｂｒ．Ｊ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００２．Ｖｏｌ．１３７：１１６３−１１７２。
【０２３１】
ヒト血漿を用いた好酸球形態変化試験
インフォームド・コンセントを得た後、スイス連邦、バーゼル倫理委員会により承認されたプロトコルに従って、静脈穿刺により血液サンプルを採取した。（好酸球、好塩基球及び好中球を含む）多形核白血球をＰｏｌｙｍｏｒｐｈｐｒｅｐ（登録商標）法（Ａｘｉｓ−Ｓｈｉｅｌｄ）を用いて分離した。要約すると、抗凝固剤処理した全血をＰｏｌｙｍｏｒｐｈｐｒｅｐ勾配（密度、１．１１３ｇ／ｍｌ）上に積層し、そして５００ｇで３０ｍｉｎ遠心した。多形核細胞画分をハーヴェストし、そして低張生理食塩水溶解により赤血球を枯渇させた。
【０２３２】
多形核細胞を、５×１０６細胞／ｍｌにて、試験バッファー（０．１％のＢＳＡ、１０
ｍＭのＨＥＰＥＳ及び１０ｍＭのブドウ糖を添加した、Ｃａ２＋／Ｍｇ２＋を含む１×ＰＢＳ、ｐＨ７．４）に再懸濁し、そして抗−ＣＤ４９ｄ−ＡＰＣ（ＡＰＣ＝アロフィコシアニン）で、ＲＴにて１時間染色した。試験化合物を、種々の濃度で１０ｍｉｎ、（トロンビン阻害剤で抗凝固剤処理した）ヒト血漿中でプレインキュベートした。次いで、ヒト血漿を多形核細胞に添加して、４×１０６細胞／ｍｌの多形核細胞と合わせて最終試験体積の５０％とした。３７℃にて１０分間インキュベートした後、ＰＧＤ２を最終濃度１００ｎＭとなるように添加することにより、多形核細胞を３７℃にて５ｍｉｎ活性化した。０．５ｍｌのパラホルムアルデヒド（１％）を添加することにより、活性化を停止した。
【０２３３】
パラホルムアルデヒドで固定化した後すぐに、サンプルをＦＡＣＳＣａｎｔｏフローサイトメーター（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）で分析し、そして標的細胞を、それらの前方散乱（ＦＳＣ）及び側方散乱（ＳＳＣ）特性により同定した。好酸球は、抗−ＣＤ４９ｄ−ＡＰＣシグナル及びそれらの特徴的な側方散乱（ＳＳＣ）プロファイルにより同定した。好酸球活性化の指標である形態変化反応を、増大した前方散乱を持つ細胞の百分率として定量した。
【０２３４】
例示化合物の拮抗活性を表１０に示す。
【０２３５】
【表２１】
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【０２３６】
【表２２】
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【０２３７】
細胞内カルシウム動員試験（ＦＬＩＰＲ）：
発現ベクターｐｃＤＮＡ５（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）の単一挿入からの、サイトメガロウイルスプロモーターの制御下でｈＣＲＴＨ２受容体を安定的に発現している細胞（ＨＥＫ−２９３）を、標準的な哺乳動物細胞培養条件下（３７℃、５％ＣＯ２の加湿雰囲気中）、１０％ウシ胎仔血清（Ｂｉｏｃｏｎｃｅｐｔ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）を添加したＤＭＥＭ（低ブドウ糖、Ｇｉｂｃｏ）培地中で、コンフルエンシーまで増殖させる。解離バッファー（ＰＢＳ中０．０２％ＥＤＴＡ、Ｇｉｂｃｏ）を用いて細胞を培養皿から１分間剥がし、試験バッファー（当量のＨａｎｋ’ｓ  ＢＳＳ（ＨＢＳＳ、Ｂｉｏｃｏｎｃｅｐｔ）及びＤＭＥＭ（低ブドウ糖、フェノールレッドなし、Ｇｉｂｃｏ））中、２００ｇでｒｔにて５分間の遠心分離により収集する。１μＭ  Ｆｌｕｏ−４及び０．０４％  Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ−１２７（両方ともＭｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅ）並びに２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（Ｇｉｂｃｏ）の存在下、試験バッファー中で４５分間インキュベーション（３７℃及び５％ＣＯ２）した後、細胞を試験バッファーで洗浄し、試験バッファー中に再懸濁し、次いで３８４−ウェルＦＬＩＰＲアッセイプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ）上に、各ウェルに６６μｌ、５０，０００細胞を播種し、遠心分離により沈降させる。
【０２３８】
試験化合物のストック溶液をＤＭＳＯ中で濃度１０ｍＭとし、阻害用量応答曲線に必要な濃度に、試験バッファーで段階希釈する。プロスタグランジンＤ２（Ｂｉｏｍｏｌ、ＰｌｙｍｏｕｔｈＭｅｅｔｉｎｇ、ＰＡ）を作動薬として用いる。
【０２３９】
ＦＬＩＰＲ  Ｔｅｔｒａ装置（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）を製造業者の標準的な取扱説明書に従って操作し、ＤＭＳＯ中に１０ｍＭで溶解し、実験に先立ち試験バッファー中で希釈して所望の最終濃度を得た４μｌの試験化合物を加える。次いで、０．８％ウシ血清アルブミン（脂肪酸含有量＜０．０２％、Ｓｉｇｍａ）を添加した試験バッファー中の８０ｎＭプロスタグランジンＤ２（Ｂｉｏｍｏｌ、Ｐｌｙｍｏｕｔｈ  Ｍｅｅｔｉｎｇ、ＰＡ）１０μｌを加えて、各々、最終濃度１０ｎＭ及び０．１％を得る。試験化合物の添加前及び添加後の蛍光の変化をλｅｘ＝４８８ｎｍ及びλｅｍ＝５４０ｎｍにてモニターする。プロスタグランジンＤ２添加後の基準レベルを超える発光ピーク値を、ベースライン減算後にエクスポートする。ベースライン値（プロスタグランジンＤ２添加せず）の減算後、値を高レベルコントロール（化合物添加せず。）に正規化する。プログラムＸＬｌｆｉｔ３．０（ＩＤＢＳ）を使用して、データを方程式（Ａ＋（（Ｂ−Ａ）／（１＋（（Ｃ／ｘ）＾Ｄ））））の単サイト用量応答曲線へ適合させ、ＩＣ５０値を計算する。
【国際調査報告】
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