(57)【要約】  本発明は、式（５）の［（１Ｓ，２Ｒ）−３−［［（４−ニトロフェニル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル］カルバミン酸（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステルの還元を伴うダルナビルの新規調製方法を提供する。本発明はさらに、ｄ０．９が１３０μｍ未満、ｄ０．５が３０μｍ未満、ｄ０．１が１０μｍ未満である粒子径を有するダルナビルエタノール付加物およびその調製方法を提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）のダルナビルを調製する方法であって、
【化１】
2013509400.tif 000012
（ｉ）式（４）のアミノ化合物を式（３）のフラニル誘導体と縮合させ、式（５）のニトロ化合物を得る工程、
【化２】
2013509400.tif 000013
【化３】
2013509400.tif 000014
（前記式（３）において、Ｒ＝スクシンイミジル基、ｐ−ニトロフェニル基、イミダゾリル基、フェニル基、クロロ基等）、
（ｉｉ）式（５）のニトロ化合物を還元してダルナビル（１）を得る工程および
【化４】
2013509400.tif 000015
（ｉｉｉ）ダルナビル（１）をダルナビルエタノール付加物に変換する任意の工程を含む方法。
【請求項２】
０．８〜３モル当量、最も好ましくは１．０〜１．２モル当量の前記フラニル誘導体（３）を利用する請求項１記載の方法。
【請求項３】
前記工程（ｉ）を、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール等の低級アルコール、アセトン、エチルメチルケトン、ジエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン、酢酸エチル、酢酸メチル等の低級脂肪族エステル、ジクロロメタン、クロロホルムジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、水およびそれらの混合物からなる群から選ばれた溶媒中で行う請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記工程（ｉ）をジクロロメタン中で行う請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記工程（ｉ）で利用する塩基が、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の有機塩基および水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等のアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸水素塩、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩、アンモニウム等の無機塩から選択される請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記工程（ｉ）で使用する塩基がトリエチルアミンである請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記工程（ｉ）で使用する塩基の前記アミノ化合物（４）に対するモル比は、０．５〜６モル当量の範囲であり、最も好ましくは２モル当量である請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記工程（ｉ）を、−２０℃〜１００℃の温度範囲、最も好ましくは２０℃〜３０℃の温度範囲で行う請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記工程（ｉｉ）を、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔｅｒ−ブチルアルコール等の低級アルコール、酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸イソプロピル等の脂肪族エステル、ジメチルホルムアミド等のアミド、ジクロロメタン、クロロホルム等の脂肪族ハロゲン化炭化水素、ベンゼン、キシレン、トルエン等の芳香族炭化水素、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、１、４−ジオキサン等のエーテル、ジメチルスルホキシド、水およびそれらの混合物から選択された溶媒中で行う請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記工程（ｉｉ）を、酢酸エチル中で行う請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記工程（ｉｉ）を、パラジウム炭素、ＰｔＯ２、ラネーニッケル、ルテニウム、ロジウム等の遷移金属触媒、酸性媒質中の鉄、ボラン複合体、ジボラン、水素化ホウ素ナトリウム等の水素化ホウ素、水素化アルミニウムリチウム等から選択された触媒の存在下で行う請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記工程（ｉｉ）を、好ましくはパラジウム炭素、ＰｔＯ２およびラネーニッケルから選択された遷移金属触媒、最も好ましくはパラジウム炭素存在下で接触水素化することで行う請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
前記工程（ｉｉ）を、−２０℃〜１００℃の温度範囲、最も好ましくは２０℃〜３０℃の温度範囲で行う請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
前記工程（ｉｉ）を、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等から選択された有機塩基もしくは水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等のアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸水素塩、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩、アンモニウム等から選択された無機塩基の存在下で任意に行う請求項１に記載された方法。
【請求項１５】
前記工程（ｉｉ）を、トリエチルアミンの存在下で任意に行う請求項１に記載された方法。
【請求項１６】
前記工程（ｉｉ）で利用される塩基の前記ニトロ化合物（５）に対するモル比は、０．５〜５モル当量の範囲であり、最も好ましくは１．５モル当量である請求項１に記載された方法。
【請求項１７】
ｄ０．９が１３０μｍ未満、ｄ０．５が３０μｍ未満、ｄ０．１が１０μｍ未満である粒子径を有するダルナビルエタノール付加物。
【請求項１８】
ｄ０．５が３０μｍ未満、ｄ０．１が１０μｍ未満である粒子径を有するダルナビルエタノール付加物。
【請求項１９】
ｄ０．５が３０μｍ未満である粒子径を有するダルナビルエタノール付加物。
【請求項２０】
微粒子径のダルナビルエタノール付加物を調製する方法であって、
（ｉ）ダルナビルエタノール付加物を窒素圧下で粉砕室に供給する工程、
（ｉｉ）粉砕室を回転させる工程および
（ｉｉｉ）より細かい粒子を回収する工程を含む方法。
【請求項２１】
前記工程（ｉ）を、約１〜５Ｋｇ／ｃｍ２、好ましくは２〜３Ｋｇ／ｃｍ２の窒素圧で行う請求項２０に記載された方法。
【請求項２２】
前記工程（ｉｉ）を１０〜５０ｒｐｍ、好ましくは２０〜３０ｒｐｍで行う請求項２０に記載の方法。
【請求項２３】
請求項２０記載の方法で得られるダルナビルエタノール付加物であって、その粒子径が、ｄ０．９が１３０μｍ未満、ｄ０．５が３０μｍ未満、ｄ０．１が１０μｍ未満であるダルナビルエタノール付加物。
【請求項２４】
請求項２０記載の方法で得られるダルナビルエタノール付加物であって、その粒子径が、ｄ０．５が３０μｍ未満、ｄ０．１が１０μｍ未満であるダルナビルエタノール付加物。
【請求項２５】
請求項２０記載の方法で得られるダルナビルエタノール付加物であって、その粒子径が、ｄ０．５が３０μｍ未満であるダルナビルエタノール付加物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（５）の［（１Ｓ，２Ｒ）−３−［［（４−ニトロフェニル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル］カルバミン酸（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステルの還元を伴うダルナビルの新規調製方法を提供する。本発明はさらに、微粒子径のダルナビルエタノール付加物およびその調製方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ダルナビルは、ヒドロキシエチルアミノスルホンアミド類に属する強力なＨＩＶプロテアーゼ阻害剤であり、［（１Ｓ，２Ｒ）−３−［［（４−アミノフェニル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル］カルバミン酸（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルエステルという化学名で知られている。ダルナビルは、米国特許第５，８４３，９４６号明細書に包括的に開示されており、具体的には米国特許第６，２４８，７７５号明細書に開示されている。
【０００３】
ダルナビルエタノール付加物と呼ばれるダルナビルのエタノール溶媒和物は、下記構造で表わされる。
【化１】
2013509400.tif 000002
【０００４】
ダルナビルエタノール付加物は、プレジスタ（Ｐｒｅｚｉｓｔａ）（登録商標）の商品名で、ティボテック・ファーマスーティカルズ社（Ｔｉｂｏｔｅｃ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）により米国で市販されており、特に米国特許第７，７００，６４５号で保護されている。
【０００５】
ダルナビルの合成に関するする文献はほとんど確認されておらず、製品特許である米国特許第６，２４８，７７５号明細書には、ダルナビル（１）の調製について実施可能な程度に開示されていない。
【０００６】
出版物（Ｄｏｍｉｎｉｑｕｅら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００５、４８（６）、１８１３−１８２２）および米国特許出願公開第２００７／０６０６４２号明細書に記載されている、ジアミノ化合物（２）のフラニル誘導体（３）との縮合を伴う方法は、本発明との関連性が高く、下記のスキーム１で示される。
【化２】
2013509400.tif 000003
Ｒ＝スクシンイミジル基、４−ニトロフェニル基、イミダゾリル基等
【０００７】
ジアミノ化合物（２）のフラニル誘導体（３）とのカップリングによりダルナビル（１）を合成する際、不純物、すなわち不純物Ａおよび不純物Ｂが形成される可能性が極めて高い。しかし、これらの不純物Ａおよび不純物Ｂの形成については前記先行技術文献のいずれにも述べられていない。不純物Ａおよび不純物Ｂの構造式を下記に示す。
【化３】
2013509400.tif 000004
【０００８】
ジアミノ化合物（２）の第３級窒素上の４−アミノフェニルスルフォニル基における４−アミノ基はフラニル誘導体（３）と反応でき、この４−アミノ基の存在に起因してこれらの不純物が発生する。これらの不純物の多さから、前述の先行技術の方法は所望の方法とは言えず、改良された方法の開発が必要である。
【０００９】
前記出版物（Ｄｏｍｉｎｉｑｕｅら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００５、４８（６）、１８１３−１８２２）はさらに、トリエチルアミンの存在下、テトラヒドロフラン中でアミノ化合物（４）をフラニル誘導体（３）（Ｒ＝スクシンイミジル基）と反応させることによってニトロ化合物（５）を得る、ニトロ化合物（５）の調製を開示している。驚くことに、この出版物にはニトロ化合物（５）を還元してダルナビル（１）を得ることについては何ら示唆されていない。この出版物に開示された方法を合成スキーム２に示す。
【化４】
2013509400.tif 000005
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明の発明者らは、不純物Ａおよび不純物Ｂの形成を回避するだけでなく、選択的な条件下でニトロ化合物（５）の還元を行い、カルバメート結合の分解の発生程度が少なくなるようにする新規方法を開発した。
【００１１】
粒子径が、医薬品化合物の溶解性に影響を与えることはよく知られている。粒子径を小さくすることで、化合物の溶解速度を上げることができ、結果としてその化合物の生物学的利用能が向上する。粒子径は、薬剤の結晶または粉末が、いかに自在にすれ違うかに影響を与え、それは、その薬剤を含む医薬製品の製造過程に影響を与える。本発明の発明者らは、溶解性が良好で、医薬製品の調製によく適した微粒子径のダルナビルエタノール付加物を開発した。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明は、式（１）のダルナビルを調製する新規方法であり、（ｉ）式（４）のアミノ化合物を式（３）のフラニル誘導体と縮合させ、式（５）のニトロ化合物を得る工程、（ｉｉ）式（５）のニトロ化合物を還元し、ダルナビル（１）を得る工程および（ｉｉｉ）ダルナビルをダルナビルエタノール付加物に変換する任意の工程を含む方法を提供する。
【００１３】
本発明はまた、ｄ０．９が１３０μｍ未満、ｄ０．５が３０μｍ未満、ｄ０．１が１０μｍ未満の粒子径を有するダルナビルエタノール付加物を提供する。本発明はさらに、微粒子径のダルナビルエタノール付加物を調製する方法であり、（ｉ）ダルナビルエタノール付加物を窒素圧下で粉砕室に供給する工程、（ｉｉ）粉砕室を回転させる工程、（ｉｉｉ）より細かい粒子を回収する工程を含むことを特徴とする。
【００１４】
本発明は、式（１）のダルナビルを調製する新規方法であって、
【化５】
2013509400.tif 000006
（ｉ）式（４）のアミノ化合物を式（３）のフラニル誘導体と縮合させ、式（５）のニトロ化合物を得る工程、
【化６】
2013509400.tif 000007
【化７】
2013509400.tif 000008
（前記式（３）において、Ｒ＝スクシンイミジル基、ｐ−ニトロフェニル基、イミダゾリル基、フェニル基、クロロ基等）、
（ｉｉ）式（５）のニトロ化合物を還元し、ダルナビル（１）を得る工程および
【化８】
2013509400.tif 000009
（ｉｉｉ）ダルナビルをダルナビルエタノール付加物に変換する任意の工程を含む方法を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本発明の方法を下記スキーム３に示す。
【化９】
2013509400.tif 000010
【００１６】
前記出発化合物（４）は、米国特許第６，２４８，７７５号明細書および米国特許出願第２００７／０６０６４２号明細書で公知の方法によって得ることができる。前記フラニル誘導体（３）は、式（６）の（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−オールを、スクシンイミジルカーボネート、ビス（４−ニトロフェニル）カーボネート、ジイミダゾールカーボネート、ｔｅｒ−ブチルオキシカルボニル無水物、フェニルクロロホルメート、ｐ−ニトロフェニルクロロホルメート、ホスゲン等と反応させることで得られる。
【化１０】
2013509400.tif 000011
【００１７】
フラニル誘導体（３）の調製に利用する前記化合物である（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−オール（６）は、米国特許第６，９１９，４６５号明細書、国際公開第２００８／０５５９７０号パンフレット、国際公開第２００５／０９５４１０号パンフレット、国際公開第０３／０２２８５３号パンフレット、Ｄｏｍｉｎｉｑｕｅら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、（２００５）、４８（６）、１８１３−１８２２、Ｇｈｏｓｈら，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、（２００４）、６９（２３）、７８２２−７８２９、Ｇｈｏｓｈら，  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、（１９９６）、３９、３２７８−３２９０、Ｇｈｏｓｈら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、（１９９５）、３６（４）、５０５−５０８等に記載された方法で得ることができる。
【００１８】
一実施形態において、本発明は、塩基の存在下、溶媒もしくは溶媒の混合物中でアミノ化合物（４）をフラニル誘導体（３）とカップリングさせて前記ニトロ化合物（５）を得ることによって、ダルナビルを調製する方法を提供する。
【００１９】
前記フラニル誘導体（３）の前記アミノ化合物（４）に対するモル当量は、０．８〜３の範囲であり、好ましくは１．０〜１．２の範囲である。
【００２０】
前記カップリングは、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール等の低級アルコール、アセトン、エチルメチルケトン、ジエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン、酢酸エチル、酢酸メチル等の低級脂肪族エステル、ジクロロメタン、クロロホルムジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、水およびそれらの混合物から選択された溶媒中で行われる。ジクロロメタンをカップリング反応用溶媒として使用することが最も好ましい。
【００２１】
前記カップリング反応は有機塩基または無機塩基の存在下で行われる。前記有機塩基は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等から選択され、無機塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等のアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸水素塩、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩、アンモニウム等から選択される。トリエチルアミンを塩基として使用することが最も好ましい。
【００２２】
前記塩基の前記アミノ化合物（４）に対するモル比は、０．５〜６モル当量の範囲であり、より好ましくは１〜３モル当量の範囲であり、最も好ましくは２モル当量である。
【００２３】
前記カップリング反応は、−２０℃〜１００℃の温度範囲、より好ましくは０℃〜５０℃の温度範囲、最も好ましくは２０℃〜３０℃の温度範囲で行われる。
【００２４】
別の好ましい実施形態において、本発明は、遷移金属触媒の存在下、有機溶媒中または複数の溶媒の混合物中で前記ニトロ化合物（５）を還元してダルナビルを得る、新規の方法を提供する。
【００２５】
前記ニトロ化合物（５）の還元に適している溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔｅｒ−ブチルアルコール等の低級アルコール、酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸イソプロピル等の脂肪族エステル、ジメチルホルムアミド等のアミド、ジクロロメタン、クロロホルム等の脂肪族ハロゲン化炭化水素、ベンゼン、キシレン、トルエン等の芳香族炭化水素、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、１、４−ジオキサン等のエーテル、ジメチルスルホキシド、水およびそれらの混合物から選択してもよい。酢酸エチル、酢酸メチルまたは酢酸イソプロピル等のエステルを使用することがより好ましく、酢酸エチルを利用することが最も好ましい。
【００２６】
還元に利用する触媒は、パラジウム炭素、ＰｔＯ２、ラネーニッケル、ルテニウム、ロジウム等の遷移金属触媒、酸性媒質中の鉄、ボラン複合体、ジボラン、水素化ホウ素ナトリウム等の水素化ホウ素、水素化アルミニウムリチウム等から選択される。
【００２７】
前記ニトロ化合物（５）の還元は、パラジウム炭素、ＰｔＯ２およびラネーニッケルから選択された遷移金属触媒の存在下で接触水素化によって行うことがより好ましい。これらの中で、パラジウム炭素が最も好ましい。
【００２８】
前記水素化は、−２０℃〜１００℃の温度範囲、より好ましくは０℃〜５０℃の温度範囲、最も好ましくは２０℃〜３０℃の温度範囲で行われる。
【００２９】
前記ニトロ部分の還元は、有機塩基または無機塩基の存在下で任意に行われる。前記有機塩基はトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等から選択され、前記無機塩基は水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等のアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸水素塩、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩、アンモニウムおよびそれらの混合物から選択される。トリエチルアミンを塩基として使用することが最も好ましい。
【００３０】
前記塩基の前記ニトロ化合物（５）に対するモル比は、０．５〜５モル当量の範囲であり、より好ましくは１〜３モル当量の範囲、最も好ましくは１．５モル当量である。
【００３１】
本発明の方法は、先行技術の方法と比べて下記の利点がある。
１．アミノ化合物（４）のフラニル誘導体（３）との縮合を利用しているため、不純物Ａおよび不純物Ｂの形成が回避される。
２．塩基性条件下で接触水素化によりニトロ化合物（５）の還元を行うことが好ましく、それによってカルバメート結合が切断されることを防ぐ。
３．ダルナビルの収率がより高い。
４．ダルナビルの純度が向上する。
【００３２】
別の態様において、本発明は、ｄ０．５が３０μｍ未満である粒子径を有するダルナビルエタノール付加物を提供する。
【００３３】
さらに別の態様において、本発明は、ｄ０．９が１３０μｍ未満であり、ｄ０．５が３０μｍ未満である粒子径を有するダルナビルエタノール付加物を提供する。
【００３４】
さらに別の態様において、本発明は、ｄ０．９が１３０μｍ未満であり、ｄ０．５が３０μｍ未満であり、ｄ０．１が１０μｍ未満である粒子径を有するダルナビルエタノール付加物を提供する。
【００３５】
ダルナビルエタノール付加物は、任意の公知の粒子径縮小方法によって粉砕されてもよい。従来公知の粒子径縮小の主要操作は、原材料の粉砕および粉砕された前記材料を大きさ別に選別することである。
【００３６】
微粒子化は、ジェットミルによる粉砕、メディアミルによる粉砕、粉状化等の公知の方法で行われる。微粒子化は、ジェットミル型微細粉砕機内で行われることが好ましい。
【００３７】
別の実施形態において、本発明は、微粒子径のダルナビルエタノール付加物を調製する方法であって、（ｉ）ダルナビルエタノール付加物を窒素圧下で粉砕室に供給する工程、（ｉｉ）粉砕室を回転させる工程、および（ｉｉｉ）より細かい粒子を回収する工程を含むことを特徴とする方法を提供する。
【００３８】
利用するダルナビルエタノール付加物は、結晶、粉末状の凝集体、結晶性もしくは非結晶性の粗粉末の形態でもよい。
【００３９】
前述の微粒子化方法における全工程は、周囲温度で行われる。ダルナビルエタノール付加物の固形粒子の原材料を環状粉砕室に接線方向に投入する。さらに、前記粉砕室を、１０〜５０ｒｐｍ，より好ましくは２０〜３０ｒｐｍの速さで１〜１０時間、好ましくは３〜７時間回転させる。粉砕室には、おおよそ１〜５Ｋｇ／ｃｍ２、より好ましくは２〜３Ｋｇ／ｃｍ２の圧力で窒素が粉砕室供給される。粉砕室内の粒子は、リングに設けられた多数の角穴（ａｎｇｕｌａｒ  ｈｏｌｅｓ）によってらせん運動で加速し、粉砕室の表面に蓄積される。高速の窒素により、粉砕動作が起こる。大きい粒子は、遠心力によって粉砕室の表面にとどまり、小さい粒子は、排気される窒素とともに中心口を通って収集室に集められる。
【００４０】
本発明の方法で得られるダルナビルエタノール付加物の粒子径は、レーザー回折、ふるい分析、顕微鏡観察、沈殿等の当技術分野で公知の任意の方法で測定できる。本発明で粒子径測定に利用した機器は、マルバーン社のマスタサイザー（Ｍａｌｖｅｒｎ  ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ）である。
【実施例】
【００４１】
下記の実施例を参照して本発明をさらに詳しく説明する。本発明のスコープから逸脱しない限り、様々な変更を原料および方法の両方に行ってもよいことは、当業者には明白である。
【００４２】
［実施例１］
ニトロ化合物（５）の調製
３．５ｇ（０．０１３ｍｏｌ）のフラニル誘導体（３）をジクロロメタン５０ｍｌとアセトニトリル５０ｍｌの混合物中に溶解させて得られた溶液を０℃〜５℃まで冷却し、１．９８ｍｌ（０．０１４ｍｏｌ）のトリエチルアミンを加えた。前記混合物に５ｇ（０．０１１ｍｏｌ）のアミノ化合物（４）を加えて１時間撹拌した。反応混合物を室温まで温めた。０．２ｇの４０％メチルアミン水溶液を前記反応混合物に加え、反応が終わるまで加熱した。当該反応混合物を１０％炭酸ナトリウム溶液で２度洗い（２５ｍｌ×２）、層を分離した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で蒸発乾固した。残渣を５０ｍｌのエタノールから再結晶化させ、４０℃〜４５℃で真空乾燥した。
収率＝５．８ｇ
【００４３】
［実施例２］
ダルナビルの調製
５ｇ（０．００９ｍｏｌ）のニトロ化合物（５）を加温しながら１００ｍｌの酢酸エチルに溶解させて溶液を調製し、室温まで冷却した。２．５ｍｌ（０．０１８ｍｏｌ）のトリエチルアミンと０．５ｇの１０％Ｐｄ／Ｃ（含水率５０％）を、当該溶液に加えた。水素化を圧力３ｋｇで、室温で１〜２時間行った。触媒をろ過して取り除き、１０ｍｌの酢酸エチルで洗浄した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を得た。前記残渣にイソプロピルアルコールを１００ｍｌ加え、７０℃〜７５℃まで加熱して、澄明溶液を得た。前記溶液を室温まで冷却し、１時間撹拌した。得られた結晶をろ過し、イソプロピルアルコールで洗浄、真空乾燥した。
収率＝４．７ｇ
【００４４】
［実施例３］
ダルナビルエタノール付加物の調製
１００ｇｍのダルナビルを、７０℃〜７５℃で１０００ｍｌの変性エタノール（９７％エタノールと３％トルエンの混合物）に溶解し、澄明溶液を得た。５ｇｍの活性炭を加え、１２０〜１５０分間撹拌した。当該熱溶液をフラックス焼成珪藻土（Ｈｙｆｌｏｗ）ベッドに通してろ過し、前記ベッドを１００ｍｌのエタノールで洗浄した。温度を７０℃〜７５℃に保ちながら、当該溶液を０．２μのフィルターに通して再びろ過した。反応生成物を１５℃〜２０℃まで冷却、１時間撹拌し、ろ過した。得られた湿ったケークを１００ｍｌの冷却エタノールで洗浄し、４０℃〜４５℃で真空乾燥すると、８９．５ｇｍのオフホワイトの結晶性固体が得られた。
【００４５】
［実施例４］
微粒子径のダルナビルエタノール付加物の調製
実施例１の過程で得られたダルナビルエタノール付加物３７．３ｋｇを、約２Ｋｇ／ｃｍ２の窒素圧力でベンチュリ管を通し、ジェットミル微細粉砕機の円筒状粉砕室に接線方向に供給した。粉砕室を、周囲温度で２８ｒｐｍの速さで３〜７時間回転させた。小さい粒子は収集室に集められた。
収率＝０．９９Ｋｇ（ｗ／ｗ）
粒径分布：ｄ０．９＝９７μｍ；ｄ０．５＝１８μｍ；ｄ０．１＝２μｍ
純度（ＨＰＬＣ分析）＝９９．７％
容積密度＝０．４２ｇ／ｍｌ
タップ密度＝０．７２ｇ／ｍｌ
他の個々の不純物は検出限界未満であった（ＨＰＬＣ）。
【手続補正書】
【提出日】平成23年7月21日(2011.7.21)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）のダルナビルを調製する方法であって、
【化１】
2013509400.tif 000016
（ｉ）式（４）のアミノ化合物を式（３）のフラニル誘導体と縮合させ、式（５）のニトロ化合物を得る工程、
【化２】
2013509400.tif 000017
【化３】
2013509400.tif 000018
（前記式（３）において、Ｒ＝スクシンイミジル基、ｐ−ニトロフェニル基、イミダゾリル基、フェニル基、クロロ基等）、
（ｉｉ）式（５）のニトロ化合物を還元してダルナビル（１）を得る工程および
【化４】
2013509400.tif 000019
（ｉｉｉ）ダルナビル（１）をダルナビルエタノール付加物に変換する任意の工程を含む方法。
【請求項２】
０．８〜３モル当量、最も好ましくは１．０〜１．２モル当量の前記フラニル誘導体（３）を利用する請求項１記載の方法。
【請求項３】
前記工程（ｉ）を、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール等の低級アルコール、アセトン、エチルメチルケトン、ジエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン、酢酸エチル、酢酸メチル等の低級脂肪族エステル、ジクロロメタン、クロロホルムジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、水およびそれらの混合物からなる群から選ばれた溶媒中で行う請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記工程（ｉ）をジクロロメタン中で行う請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記工程（ｉ）で利用する塩基が、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の有機塩基および水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等のアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸水素塩、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩、アンモニウム等の無機塩から選択される請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記工程（ｉ）で使用する塩基がトリエチルアミンである請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記工程（ｉ）で使用する塩基の前記アミノ化合物（４）に対するモル比は、０．５〜６モル当量の範囲であり、最も好ましくは２モル当量である請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記工程（ｉ）を、−２０℃〜１００℃の温度範囲、最も好ましくは２０℃〜３０℃の温度範囲で行う請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記工程（ｉｉ）を、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔｅｒ−ブチルアルコール等の低級アルコール、酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸イソプロピル等の脂肪族エステル、ジメチルホルムアミド等のアミド、ジクロロメタン、クロロホルム等の脂肪族ハロゲン化炭化水素、ベンゼン、キシレン、トルエン等の芳香族炭化水素、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、１、４−ジオキサン等のエーテル、ジメチルスルホキシド、水およびそれらの混合物から選択された溶媒中で行う請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記工程（ｉｉ）を、酢酸エチル中で行う請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記工程（ｉｉ）を、パラジウム炭素、ＰｔＯ２、ラネーニッケル、ルテニウム、ロジウム等の遷移金属触媒、酸性媒質中の鉄、ボラン複合体、ジボラン、水素化ホウ素ナトリウム等の水素化ホウ素、水素化アルミニウムリチウム等から選択された触媒の存在下で行う請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記工程（ｉｉ）を、好ましくはパラジウム炭素、ＰｔＯ２およびラネーニッケルから選択された遷移金属触媒、最も好ましくはパラジウム炭素存在下で接触水素化することで行う請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
前記工程（ｉｉ）を、−２０℃〜１００℃の温度範囲、最も好ましくは２０℃〜３０℃の温度範囲で行う請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
前記工程（ｉｉ）を、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等から選択された有機塩基もしくは水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等のアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸水素塩、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩、アンモニウム等から選択された無機塩基の存在下で任意に行う請求項１に記載された方法。
【請求項１５】
前記工程（ｉｉ）を、トリエチルアミンの存在下で任意に行う請求項１に記載された方法。
【請求項１６】
前記工程（ｉｉ）で利用される塩基の前記ニトロ化合物（５）に対するモル比は、０．５〜５モル当量の範囲であり、最も好ましくは１．５モル当量である請求項１に記載された方法。
【請求項１７】
ｄ０．９が１３０μｍ未満、ｄ０．５が３０μｍ未満、ｄ０．１が１０μｍ未満である粒子径を有するダルナビルエタノール付加物。
【請求項１８】
ｄ０．５が３０μｍ未満、ｄ０．１が１０μｍ未満である粒子径を有するダルナビルエタノール付加物。
【請求項１９】
ｄ０．５が３０μｍ未満である粒子径を有するダルナビルエタノール付加物。
【請求項２０】
請求項１７記載のダルナビルエタノール付加物を調製する方法であって、
（ｉ）ダルナビルエタノール付加物を窒素圧下で粉砕室に供給する工程、
（ｉｉ）粉砕室を回転させる工程および
（ｉｉｉ）より細かい粒子を回収する工程を含む方法。
【請求項２１】
前記工程（ｉ）を、約１〜５Ｋｇ／ｃｍ２、好ましくは２〜３Ｋｇ／ｃｍ２の窒素圧で行う請求項２０に記載された方法。
【請求項２２】
前記工程（ｉｉ）を１０〜５０ｒｐｍ、好ましくは２０〜３０ｒｐｍで行う請求項２０に記載の方法。
【国際調査報告】
2013509400.tif 000020
2013509400.tif 000021
2013509400.tif 000022
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