(57)【要約】  本開示は、約０．００１重量％〜約１．０重量％の、フェントラミン、フェントラミンメシル酸塩、又はフェントラミン塩から選択されるα−アドレナリン受容体拮抗薬と；緩衝剤、等張化剤、保存剤、抗酸化剤、界面活性剤、可溶化剤、共溶媒、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される少なくとも一種の賦形剤とを含む、瞳孔拡張を調節するための組成物を提供する。治療的有効量の組成物を投与することを含む、それを必要とする対象における瞳孔拡張の調節方法も提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
瞳孔拡張を調節するための組成物であって、約０．００１ｗ／ｖ％〜約１．０ｗ／ｖ％の、フェントラミン、フェントラミンメシル酸塩、又はフェントラミン塩からなる群から選択されるα−アドレナリン受容体拮抗薬と；約０．０２重量％〜約４重量％の緩衝剤、約０．０１重量％〜約０．７５重量％の等張化剤、０．０８重量％〜約５重量％の抗酸化剤、約０．００５重量％〜約２．５重量％の界面活性剤、約０．００１重量％〜約３重量％の可溶化剤、及び約１重量％〜約２５重量％の共溶媒とを含み、ｐＨが約５．５である、組成物。
【請求項２】
更に約０．００１〜約１％の保存剤を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
緩衝剤が、炭酸塩、トリス−（ヒドロキシメチル）アミノメタン（amineomethane）（トリス）、ビス（２−ヒドロキシエチル）−イミノ−トリス−（ヒドロキシメチル）アミノアルコール（aminoalcahol）（ビス−トリス）、Ｎ−［２−ヒドロキシ−１，１−ビス（ヒドロキシメチル）エチル］グリシン（トリシン（tricene））、Ｎ−［２−ヒドロキシ−１，１−ビス（ヒドロキシメチル）エチル］グリシン、ＭＯＰＳ、Ｎ−（カルバモイルメチル）タウリン（ＡＣＥＳ）、アミノ酸、アミノ酸誘導体、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
等張化剤が、塩化ナトリウム、塩化カリウム、右旋糖、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
α−アドレナリンがフェントラミンメシル酸塩である、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
抗酸化剤が、アスコルビン酸、ビタミンＥ、Ｎ−アセチルカルノシン（ＮＡＣ）、ソルビン酸、ＥＤＴＡ、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
組成物が、約０．２６８％のトリスアミノ、０．１４％のＥＤＴＡ、０．１％のＮａＣｌ、１０％のグリセリン、０．０２％の塩化ベンズアルコニウム、０．１％のアスコルビン酸を含み、ｐＨが約５．５である、請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
組成物が、約０．２６８％のトリスアミノ、０．１４％のＥＤＴＡ、５％のマンニトール、０．０２％の塩化ベンズアルコニウム、０．１％のアスコルビン酸を含み、ｐＨが約５．５である、請求項１に記載の組成物。
【請求項９】
組成物が、約０．２６８％のトリスアミノ、０．１４％のＥＤＴＡ、０．１％のＮａＣｌ、１０％のグリセリン、０．１％のアスコルビン酸を含み、ｐＨが約５．５である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１０】
組成物が、約０．２６８％のトリスアミノ、０．１４％のＥＤＴＡ、５％のマンニトール、０．１％のアスコルビン酸を含み、ｐＨが約５．５である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１１】
溶液である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１２】
エマルションが、逆エマルション、マイクロエマルション、水中油エマルション、及び油中水エマルションからなる群から選択される、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
それを必要とする対象における瞳孔拡張の調節方法であって、約０．００１ｗ／ｖ％〜約１．０ｗ／ｖ％の、フェントラミン、フェントラミンメシル酸塩、及びフェントラミン塩から選択されるα−アドレナリン受容体拮抗薬と；約０．０２ｗ／ｖ％〜約４ｗ／ｖ％の緩衝剤、約０．０１ｗ／ｖ％〜約０．７５ｗ／ｖ％の等張化剤、０．０８ｗ／ｖ％〜約５ｗ／ｖ％の抗酸化剤、約０．００５ｗ／ｖ％〜約２．５ｗ／ｖ％の界面活性剤、約０．００１ｗ／ｖ％〜約３ｗ／ｖ％の可溶化剤、及び約１ｗ／ｖ％〜約２５ｗ／ｖ％の共溶媒とを含む、治療的有効量の組成物を投与することを含み、対象において瞳孔拡張が調節される、方法。
【請求項１４】
更に約０．００１〜約１％の保存剤を含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
組成物が、約０．２６８％のトリスアミノ、０．１４％のＥＤＴＡ、０．１％のＮａＣｌ、１０％のグリセリン、０．０２％の塩化ベンズアルコニウム、０．１％のアスコルビン酸を含み、ｐＨが約５．５である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
組成物が、約０．２６８％のトリスアミノ、０．１４％のＥＤＴＡ、５％のマンニトール、０．０２％の塩化ベンズアルコニウム、０．１％のアスコルビン酸を含み、ｐＨが約５．５である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１７】
組成物が、約０．２６８％のトリスアミノ、０．１４％のＥＤＴＡ、０．１％のＮａＣｌ、１０％のグリセリン、０．１％のアスコルビン酸を含み、ｐＨが約５．５である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１８】
組成物が、約０．２６８％のトリスアミノ、０．１４％のＥＤＴＡ、５％のマンニトール、０．１％のアスコルビン酸を含み、ｐＨが約５．５である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１９】
組成物が、毎日、毎週、又は毎月投与される、請求項１３に記載の方法。
【請求項２０】
瞳孔拡張が、かすかな周囲光内で調節される、請求項１３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる２００９年１０月２０日出願の米国特許仮出願番号第６１／２５３，１７５号、及び２０１０年４月７日出願の米国特許仮出願番号第６１／３２１，６６９号による利益を主張する。
【背景技術】
【０００２】
瞳孔のサイズは、直径が暗所内で約３ｍｍ〜約９ｍｍにて変化し得る。かすかな周囲光内で、より大きい瞳孔を有する者は、光散乱、ギラギラとまぶしい光、ハロー、及びそれに関連した、光線の不適切な焦点合わせに苦しむ場合がある。この焦点合わせの異常は、薄暗い周囲条件内で機能することを困難にし得る。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
本開示は、瞳孔拡張を調節するための組成物を提供し、該組成物は、約０．００１ｗ／ｖ％〜約２．０ｗ／ｖ％の、フェントラミン、フェントラミンメシル酸塩、及びフェントラミン塩から選択されるα−アドレナリン受容体拮抗薬と；重量により約０．０２ｗ／ｖ％〜約４ｗ／ｖ％の緩衝剤、約０．０１ｗ／ｖ％〜約０．７５ｗ／ｖ％の等張化剤、０．０８ｗ／ｖ％〜約５ｗ／ｖ％の抗酸化剤、約０．００５ｗ／ｖ％〜約２．５ｗ／ｖ％の界面活性剤、約０．００１ｗ／ｖ％〜約３ｗ／ｖ％の可溶化剤、及び約１ｗ／ｖ％〜約２５ｗ／ｖ％の共溶媒を含み、ｐＨは約５．５又は２〜７である。
【０００４】
本開示は更に、それを必要とする対象における瞳孔拡張の調節方法を提供し、該方法は、約０．００１ｗ／ｖ％〜２．０ｗ／ｖ％、０．０１ｗ／ｖ％〜約１．０ｗ／ｖ％、０．０２〜１．０ｗ／ｖ％、０．０２〜１．０ｗ／ｖ％、０．０３〜１．０ｗ／ｖ％、０．０４〜１．０ｗ／ｖ％、０．０５〜１．０ｗ／ｖ％、０．０６〜１．０ｗ／ｖ％、０．０７〜１．０ｗ／ｖ％、０．０８〜１．０ｗ／ｖ％、０．０９〜１．０ｗ／ｖ％、０．１〜１．０ｗ／ｖ％、０．２〜１．０ｗ／ｖ％、０．３〜１．０ｗ／ｖ％、０．４〜１．０ｗ／ｖ％、０．５〜１．０ｗ／ｖ％、０．６〜１．０ｗ／ｖ％、０．７〜１．０ｗ／ｖ％、０．８〜１．０ｗ／ｖ％、０．９〜１．０ｗ／ｖ％、１．１ｗ／ｖ％、１．２ｗ／ｖ％、１．３ｗ／ｖ％、１．４ｗ／ｖ％、１．５ｗ／ｖ％、１．６ｗ／ｖ％、１．７ｗ／ｖ％、１．８ｗ／ｖ％、１．９ｗ／ｖ％又は２．０ｗ／ｖ％の、フェントラミン、フェントラミンメシル酸塩、及びフェントラミン塩から選択されるα−アドレナリン受容体拮抗薬と；約０．０２ｗ／ｖ％〜約４ｗ／ｖ％の緩衝剤、約０．０１ｗ／ｖ％〜約０．７５ｗ／ｖ％の等張化剤、０．０８ｗ／ｖ％〜約５ｗ／ｖ％の抗酸化剤、約０．００５ｗ／ｖ％〜約２．５ｗ／ｖ％の界面活性剤、約０．００１ｗ／ｖ％〜約３ｗ／ｖ％の可溶化剤、及び約１ｗ／ｖ％〜約２５ｗ／ｖ％の共溶媒とを含み、ｐＨが約５．５である、治療的有効量の組成物を投与することを含む。米国特許第７，２２９，６３０号が参照により本明細書に組み込まれる。
【発明を実施するための形態】
【０００５】
本開示は、それを必要とする対象において瞳孔拡張を調節するための組成物及び方法を提供する。組成物は、約０．００１ｗ／ｖ％〜２．０ｗ／ｖ％又は０．０１ｗ／ｖ％〜約１．０ｗ／ｖ％の、フェントラミン、フェントラミンメシル酸塩、又は他のフェントラミン塩から選択されるα−アドレナリン受容体拮抗薬と；緩衝剤、等張化剤、保存剤、抗酸化剤、界面活性剤、可溶化剤、共溶媒、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される少なくとも一種の賦形剤とを含み、ｐＨは約５．５である。
【０００６】
本開示は更に、それを必要とする対象における瞳孔拡張の調節方法を提供し、該方法は、治療的有効量の、開示した組成物のうちの一つを投与することを含む。投与の量及び頻度は、対象の必要性と根底にある状態とに応じて変動してもよい。組成物は、術式の前、又は最中、又は後に投与されてもよい。更に、組成物は、毎日（即ち、一日当たり１、２、３、４、又はそれ以上の回数）、週に二回若しくは三回、毎週、若しくは毎月、又は必要に応じて（例えば、かすかな周囲光の状況内で）投与されてもよく、また有限期間の間又は無限に投与されて、持続性又は一過性の必要性に対処してもよい。
【０００７】
本明細書で使用されるように、α−１拮抗薬は、α−１アドレナリン受容体に結合する。好ましくは、α−１アドレナリン受容体は、虹彩平滑筋の選択的拡張物質である。α−１拮抗薬は、イミダゾリンとして公知のフェントラミンファミリー、フェノキシベンザミン等のアルキル化剤、又はピプラゾールよりも強力なα−１アドレナリン拮抗薬活性を有するピペラジニルキナゾリンに属してもよい。所定の実施態様において、フェントラミン、フェントラミンメシル酸塩、及び／又はフェントラミン塩が使用される。フェントラミン、フェントラミンメシル酸塩、及びフェントラミン塩等のα−１アドレナリン拮抗薬は、瞳孔拡張を阻害し、従って瞳孔拡張の調節に有効である。フェントラミンは、眼に対して局所的に送達されて、瞳孔拡張が異常な状態を処置することができる水溶性薬物分子である。本開示全体においてフェントラミンが参照されているが、フェントラミンメシル酸塩、及び／又はフェントラミン塩も含むことが意図される。
【０００８】
組成物は、治療的有効量のα−１拮抗薬を含み、又はα−１拮抗薬からなる。この関連で、フェントラミン、フェントラミンメシル酸塩、及びフェントラミン塩であり得るα−１拮抗薬は、組成物中に、約０．００１重量％〜約２．０重量％、又は約０．０１ｗ／ｖ％〜０．９ｗ／ｖ％、又は０．０１ｗ／ｖ％〜約０．８ｗ／ｖ％、０．０１ｗ／ｖ％〜約０．７ｗ／ｖ％、又は０．０１ｗ／ｖ％〜約０．６ｗ／ｖ％、０．０１ｗ／ｖ％〜約０．５ｗ／ｖ％、又は約０．０１ｗ／ｖ％〜約０．４ｗ／ｖ％、又は０．０１ｗ／ｖ％〜約０．３ｗ／ｖ％、０．０１ｗ／ｖ％〜約０．１ｗ／ｖ％、０．０１ｗ／ｖ％、０．０２ｗ／ｖ％、０．０３ｗ／ｖ％、０．０４ｗ／ｖ％、０．０５ｗ／ｖ％、０．０６ｗ／ｖ％、０．０７ｗ／ｖ％、０．０８ｗ／ｖ％、及び０．０９ｗ／ｖ％の量で組織物中に存在し得る。組成物中のα−１拮抗薬の濃度は、組成物の形態（即ち、溶液、エマルション、軟膏等）、投与経路、対象の年齢及び健康状態、根底にある状態、並びに所望の結果等の様々な因子に依存する。
【０００９】
組成物は、任意の環境下で瞳孔のサイズを最適化／調節するのに使用することができる一方、かすかな周囲光内で自然に生じる瞳孔拡張を低減するために、特に拡張が過剰であることにより視力が影響を受ける状況で、対象の眼に投与される。組成物は、薬物療法を原因とする瞳孔拡張にも対抗し得る。
【００１０】
本明細書で使用されるフレーズ「かすかな周囲光」は、対象の瞳孔が、実質的に最大量に拡張する光環境を指す。代替的に、本明細書で使用される用語「明るい光」は、対象の眼の瞳孔が最大限に収縮する、即ち最小量に拡張する周囲の光環境を記述する。
【００１１】
開示した組成物中で使用されるα−１拮抗薬は、瞳孔拡張を制限するが、瞳孔縮小には有意に影響しない。従って、組成物は、かすかな周囲光内で大きい瞳孔を有する対象に特に有用であり、該対象のかすかな周囲光における瞳孔径は、該患者の昼光における瞳孔径を大幅に超える。対照的に、組成物は、かすかな周囲光内でより理想的な瞳孔径を有し、昼光における瞳孔とほぼ等しい、かすかな周囲光における瞳孔を示す患者の瞳孔径に、より小さい影響を与え得る。
【００１２】
組成物は、眼に直接（即ち、水滴により）又は間接的に投与されてもよい。この関連で、組成物は、例えばコンタクトレンズ等の物品上に配置した後、該物品を眼上に配置することにより間接的に投与されてもよい。投与の用量及び頻度は、個々の対象の必要性に従って変動するであろう。
【００１３】
一般には、３ｍｍの瞳孔径は、かすかな周囲光の状況内で光を眼に入れるには十分大きいが、十分なフィルターを提供して周囲の人工光及び／又は点光源の光散乱を最小限にする。対照的に、９ｍｍの瞳孔径は、９倍の角膜表面積を使用し、点光源の相当の光散乱を誘導する。かすかな周囲光内での瞳孔サイズの可変性と、光散乱に加えられる屈折光学（ガラス、コンタクトレンズ等）は、ギラギラとまぶしい光、ハロー、及び関連した歪みの結果、対象がかすかな周囲光の状況内を進行する際に困難を有する環境を形成し得る。従って、約２．５ｍｍ〜約６ｍｍ、好ましくは約３ｍｍ〜約５ｍｍ等の最適な瞳孔径を維持することが望ましい。従って、本明細書に記載するように、かすかな周囲光の状況内で所望の瞳孔径が達成又は維持される場合は、瞳孔拡張は「調節された」と考慮される。瞳孔拡張調節には、瞳孔サイズの低下、又は瞳孔拡張の所望のレベルの維持が含まれてもよい。
【００１４】
瞳孔拡張調節を必要とする対象は、任意の性別又は年齢の哺乳動物であってもよい。対象はヒトが好ましい。場合によっては、対象は、かすかな周囲光内での光散乱の程度を増大させる、ＬＡＳＩＫ（商標）等の外科手技を受けており、又は眼内レンズ等の角膜補綴具を配置されている。開示した組成物は、瞳孔サイズを約３ｍｍ〜約５ｍｍに維持することができる。
【００１５】
開示した組成物は、通常の照明条件下で負の臨床効果を与えることなく、かすかな周囲光内での改善された視覚品質を提供する。組成物を使用して瞳孔サイズを最適化して、明るい光内での瞳孔サイズを実質的に低下させることなく、かすかな周囲光内での瞳孔径を低下させることにより、かすかな周囲光内で、向上された視力を得ることができる。
【００１６】
あるの実施態様において、かすかな周囲光内での最適化された瞳孔径は、明るい光内での瞳孔径の約２００％以下である。別の実施態様では、かすかな周囲光内での瞳孔径は、明るい光内での瞳孔径の約１５０％、約１００％、約７５％、約６０％、約５０％以下、又は約３３％以下である。
【００１７】
組成物は、局所投与に好適な形態であってもよい。所定の実施態様において、組成物は、溶液、縣濁液、エマルション、軟膏、ゲル又は固形インサートである。本開示は、マイクロエマルション及び逆エマルション（即ち、油中水）を含む。マイクロエマルションは、度々共界面活性剤と組み合わされた、透明な、安定した、油、水及び界面活性剤の等方性液体混合物である。本発明の所定の実施態様による組成物の非限定的な例は、表１及び表２（保存剤を含まない製剤）に開示されている。
【００１８】
所定の実施態様において、α−１拮抗薬は、フェントラミンである。フェントラミンは、水性媒体中で化学的安定性を欠いている。従って、フェントラミン及び他のα−１拮抗薬の安定性を向上させ得る賦形剤を使用して、視力の改善に十分な用量強度にて薬剤を処方してもよい。
【００１９】
組成物は、少なくとも一種の賦形剤を含む。開示した組成物中で使用するのに好適な賦形剤及び添加剤は、当業者に公知であり、担体、安定剤、可溶化剤、張性増強剤（tonicity enhancing agent）、緩衝剤、保存剤、増粘剤、錯化剤、及びそれらの組み合わせを含むが、これらに限定されない。
【００２０】
開示した組成物中で使用される担体は、局所投与に好適であり、例えば、水、水とＣ1〜Ｃ7アルカノール等の水混和性溶媒との混合物、約０．１〜約３０％、０．５〜約１５％、又は約０．５〜約５％、又は０．１〜１．０ｗ／ｖ％、０．２〜１．０ｗ／ｖ％、０．３〜１．０ｗ／ｖ％、０．４〜１．０ｗ／ｖ％、０．５〜１．０ｗ／ｖ％、０．６〜１．０ｗ／ｖ％、０．７〜１．０ｗ／ｖ％、０．８〜１．０ｗ／ｖ％、０．９〜１．０ｗ／ｖ％、１．１ｗ／ｖ％、１．２ｗ／ｖ％、１．３ｗ／ｖ％、１．４ｗ／ｖ％、１．５ｗ／ｖ％、１．６ｗ／ｖ％、１．７ｗ／ｖ％、１．８ｗ／ｖ％、１．９ｗ／ｖ％又は２．０ｗ／ｖ％のヒドロキシエチルセルロース、オレイン酸エチル、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドンを含む植物油又は鉱物油、並びに、メチルセルロース等のセルロース誘導体；カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシプロピルセルロース、アクリレートのアルカリ金属塩；又はポリアクリル酸又はエチルアクリル酸の塩などのメタクリル酸塩、ポリアクリルアミド；ゼラチン、アルギン酸塩、ペクチン、トラガカント、カラヤゴム、キサンタンゴム、カラゲニン、寒天及びアカシア等の天然生成物；澱粉アセテート及びヒドロキシプロピル澱粉等の澱粉誘導体；ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルメチルエーテル、ポリエチレンオキシド等の合成生成物；天然カーボポール（CARBOPOL）（登録商標）等の架橋ポリアクリル酸、及び／又はそれらの組み合わせを含む、眼科使用に好適な他の無毒水溶性ポリマーが挙げられる。担体の濃度は、例えば活性成分の濃度の１〜１００，０００倍である。所定の実施態様において、担体は水である。
【００２１】
あるの実施態様において、組成物は、共溶媒を含む。共溶媒は、グリセリン及びマンニトール、ヒアルロン酸並びにその他から選択されてもよいが、これらに限定されない。共溶媒は、組成物中に、約１重量％〜約２５重量％、約３ｗ／ｖ％〜約１５ｗ／ｖ％、又は約４〜約１２ｗ／ｖ％、又は約５〜約１０ｗ／ｖ％の量で存在してもよい。
【００２２】
組成物中で使用するのに好適な可溶化剤としては、チロキサポール、脂肪酸グリセロールポリ−低級アルキレン（即ち、Ｃ1〜Ｃ7、直鎖状又は分枝状）グリコールエステル、脂肪酸ポリ−低級アルキレングリコールエステル、ポリエチレングリコール、グリセロールエーテルビタミンＥ、及びビタミンＥトコフェロールポリエチレングリコール１０００コハク酸塩（ＴＰＧＳ）等のビタミンＥ誘導体、又はそれらの化合物の混合物が挙げられるが、これらに限定されない。使用される濃度は、組成物の製剤に依存し、一般には、活性成分を溶解するのに十分なものである。一般には、可溶化剤は、活性成分、即ちα−１拮抗薬の濃度の約０．１〜約５０００倍の量で存在する。所定の実施態様において、可溶化剤は、約０．００１ｗ／ｖ％〜約３ｗ／ｖ％、又は約０．００９ｗ／ｖ％〜約２ｗ／ｖ％、又は約０．０１ｗ／ｖ％〜約２．０ｗ／ｖ％、０．０２〜１．０ｗ／ｖ％、０．０２〜１．０ｗ／ｖ％、０．０３〜１．０ｗ／ｖ％、０．０４〜１．０ｗ／ｖ％、０．０５〜１．０ｗ／ｖ％、０．０６〜１．０ｗ／ｖ％、０．０７〜１．０ｗ／ｖ％、０．０８〜１．０ｗ／ｖ％、０．０９〜１．０ｗ／ｖ％、０．１〜１．０ｗ／ｖ％、０．２〜１．０ｗ／ｖ％、０．３〜１．０ｗ／ｖ％、０．４〜１．０ｗ／ｖ％、０．５〜１．０ｗ／ｖ％、０．６〜１．０ｗ／ｖ％、０．７〜１．０ｗ／ｖ％、０．８〜１．０ｗ／ｖ％、０．９〜１．０ｗ／ｖ％、１．１ｗ／ｖ％、１．２ｗ／ｖ％、１．３ｗ／ｖ％、１．４ｗ／ｖ％、１．５ｗ／ｖ％、１．６ｗ／ｖ％、１．７ｗ／ｖ％、１．８ｗ／ｖ％、１．９ｗ／ｖ％又は２．０ｗ／ｖ％の量で存在する。
【００２３】
組成物は、界面活性剤／乳化剤を含んでもよい。開示される組成物中で使用するのに好適な界面活性剤としては、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、及びポリソルベート８０、ステアリン酸グリセリル、ステアリン酸イソプロピル、ステアリン酸ポリオキシル、ステアリン酸プロピレングリコール、及びステアリン酸ショ糖、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、ポリプロピレンオキシド、ポリエチレンオキシド、ポリプロピレンオキシドコポリマー、アルコールエトキシレート及びアルキルフェノールエトキシレート、アルキルグリコシド、アルキルポリグリコシド、脂肪アルコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）及びカルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、カルボマーを含むが、これに限定されないポリアクリル酸、ホスファチジルコリン及びホスファチジルセリン、並びに参照により本明細書に組み込まれる米国特許第７，２７６，４７６号に列挙されているものが挙げられるが、これらに限定されない、一般には、界面活性剤は、約０．００５ｗ／ｖ％〜約２．５ｗ／ｖ％又は約０．０１ｗ／ｖ％〜約２．０ｗ／ｖ％又は約０．０１ｗ／ｖ％〜約１．０ｗ／ｖ％、０．０２〜１．０ｗ／ｖ％、０．０２〜１．０ｗ／ｖ％、０．０３〜１．０ｗ／ｖ％、０．０４〜１．０ｗ／ｖ％、０．０５〜１．０ｗ／ｖ％、０．０６〜１．０ｗ／ｖ％、０．０７〜１．０ｗ／ｖ％、０．０８〜１．０ｗ／ｖ％、０．０９〜１．０ｗ／ｖ％の量で存在する。開示した組成物のエマルションは、カルボマー及びＰＥＭＵＬＥＮ（登録商標）（ホフマン・ラ・ロシュ）等の架橋ポリアクリレートのファミリーからの、一つ又はそれ以上の多価電解質を使用して安定化されてもよい。Ｐｅｍｕｌｅｎは、ペンタエリトリトールのアリルエーテルで架橋された、アクリル酸及び長鎖アルキルメタクリレートの高分子量ｗ／ｖコ−ポリマーである。これらは、約５２％以上〜約６２％以下のカルボン酸基を含む。中和された１．０％水性分散物の粘度は、約９，５００〜約２６，５００センチポアズである。例示的なエマルション製剤を表３に示す。
【００２４】
組成物のｐＨは、約４〜約６．５、又は約５．０〜約６である。所定の実施態様において、ｐＨは約５．５である。従って、組成物は、酢酸塩、アスコルビン酸塩、ホウ酸塩、水素炭酸塩、炭酸塩、クエン酸塩、グルコン酸塩、乳酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、過ホウ素酸塩、トリス−（ヒドロキシメチル）アミノメタン（トリス）、ビス（２−ヒドロキシエチル）−イミノ−トリス−（ヒドロキシメチル）アミノアルコール（aminoalcahol）（ビス−トリス）、Ｎ−［２−ヒドロキシ−１，１−ビス（ヒドロキシメチル）エチル］グリシン（トリシン（tricene））、Ｎ−［２−ヒドロキシ−１，１−ビス（ヒドロキシメチル）エチル］グリシン、ＭＯＰＳ、Ｎ−（カルバモイルメチル）タウリン（ＡＣＥＳ）、アミノ酸、アミノ酸誘導体、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される緩衝剤を含んでもよい。添加される緩衝剤物質の量は、生理学的に耐えられるｐＨ範囲を確実にし、かつ維持するのに必要な量である。一般には、緩衝剤は、約０．０２ｗ／ｖ％〜約４．０ｗ／ｖ％の量で存在する。所定の実施態様において、緩衝剤は、約０．０５ｗ／ｖ％〜約３．０ｗ／ｖ％又は約０．０５ｗ／ｖ％〜約２．５ｗ／ｖ％の量で存在する。
【００２５】
組成物は、ナトリウムの０．９％溶液と等価な、正常な涙液の浸透圧と近似する張性増強剤（tonicity enhancing agent）を含んでもよい。好適な張性増強剤としては、例えば、ＣａＣｌ、ＫＢｒ、ＫＣｌ、ＬｉＣｌ、ＮａＩ、ＮａＢｒ、ＮａＣｌ、ＭｇＣｌ等のアルカリ金属若しくはアルカリ土類金属のハロゲン化物、又はホウ酸、等のイオン性化合物を挙げることができる。非イオン性張性増強剤としては、例えば、尿素、グリセロール、ソルビトール、マンニトール、プロピレングリコール、又は右旋糖が挙げられる。所定の実施態様において、張性増強剤は、ＮａＣｌ、ＫＣｌ、右旋糖、ＣａＣｌ、ＭｇＣｌ、右旋糖、及びそれらの組み合わせである。張性増強剤は、約０．０１％〜約０．７５％、又は約０．１％〜約０．５ｗ／ｖ％又は０．０１％〜約１．０ｗ／ｖ％、０．０２〜１．０ｗ／ｖ％、０．０２〜１．０ｗ／ｖ％、０．０３〜１．０ｗ／ｖ％、０．０４〜１．０ｗ／ｖ％、０．０５〜１．０ｗ／ｖ％、０．０６〜１．０ｗ／ｖ％、０．０７〜１．０ｗ／ｖ％、０．０８〜１．０ｗ／ｖ％、０．０９〜１．０ｗ／ｖ％、０．１〜１．０ｗ／ｖ％の量で存在してもよい。組成物の重量オスモル濃度は、約５０〜約１０００ｍＯｓｍ／ｋｇ、又は約１００〜約４００ｍＯｓｍ／ｋｇであってもよい。所定の実施態様において、重量オスモル濃度は、約２００〜約４００ｍＯｓｍ／ｋｇ又は約２８０〜約３８０ｍＯｓｍ／ｋｇであってもよい。
【００２６】
開示した組成物は、場合により単位剤形中に保存剤を含み、又は防腐剤無添加であってもよい。保存剤は、多回用量包装形態で使用される際に特に所望される。好適な保存剤の例としては、セトリミド、塩化ベンズアルコニウム又は塩化ベンゾキソニウム等の第四級アンモニウム塩；チオメルサール等のチオサリチル酸のアルキル−水銀塩、硝酸フェニル水銀、酢酸フェニル水銀又はホウ酸フェニル水銀；メチルパラベン又はプロピルパラベン等のパラベン；クロロブタノール、ベンジルアルコール又はフェニルエタノール等のアルコール；二酸化塩素又はＰＵＲＩＴＥ、クロルヘキシジン等のグアニジン誘導体、又はソルビン酸が挙げられるが、これらに限定されない。所定の実施態様において、保存剤は塩化ベンズアルコニウムである。適切な場合、十分な量の保存剤を眼科用組成物に添加して、使用中に細菌及び真菌による二次汚染からの保護を確実にする。所定の実施態様において、保存剤は、約０．００１ｗ／ｖ％〜約１ｗ／ｖ％、又は約０．０２〜約０．５ｗ／ｖ％又は０．０１％〜約１．０ｗ／ｖ％、０．０２〜１．０ｗ／ｖ％、０．０２〜１．０ｗ／ｖ％、０．０３〜１．０ｗ／ｖ％、０．０４〜１．０ｗ／ｖ％、０．０５〜１．０ｗ／ｖ％、０．０６〜１．０ｗ／ｖ％、０．０７〜１．０ｗ／ｖ％、０．０８〜１．０ｗ／ｖ％、０．０９〜１．０ｗ／ｖ％、０．１〜１．０ｗ／ｖ％の量で存在する。
【００２７】
製剤の安定性を増大させ、またα−１拮抗薬分解を低下させ若しくは分解速度を遅延させるために、組成物は更に、アスコルビン酸、ビタミンＥ、Ｎ−アセチルカルノシン（ＮＡＣ）、ソルビン酸、エチレンジアミンテトラ酢酸（ＥＤＴＡ）、及びそれらの組み合わせ等の抗酸化剤を含んでもよい。抗酸化剤は、組成物中に約０．００１ｗ／ｖ％〜約３０ｗ／ｖ％の量で存在してもよい。所定の実施態様において、抗酸化剤は、約０．０１ｗ／ｖ％〜約１５ｗ／ｖ％又は約０．８ｗ／ｖ％〜約５ｗ／ｖ％の量で存在する。
【００２８】
本明細書に開示した組成物は、更に、例えば湿潤剤、充填剤、及びポリエチレングリコール等の、一種又はそれ以上の無毒賦形剤を含んでもよい。アセチルシステイン、システイン、亜硫酸水素ナトリウム、ブチル−ヒドロキシアニソール、ブチル−ヒドロキシトルエン又はα−トコフェロールアセテート；シクロデキストリン、チオ尿素、チオソルビトール、スルホコハク酸ジオクチルナトリウム又はモノチオグリセロール、ラウリン酸ソルビトールエステル、トリエタノールアミンオレエート又はパルミチン酸エステル等の追加の賦形剤を使用してもよい。添加される賦形剤の量及びタイプは、組成物の特定の要求に従い、一般に約０．０００１ｗ／ｖ％〜約９０ｗ／ｖ％の範囲内である。
【００２９】
組成物は、単回又は多回用量点滴瓶として、又は単位用量バイアル内に包装されてもよい。多回用量包装形態が使用される際、組成物は塩化ベンズアルコニウム等の保存剤を含むことが好ましい。
【００３０】
所定の実施態様において、組成物は更に、抗生物質、抗アレルギー薬、局所麻酔薬、追加の眼科用薬剤、及びそれらの組み合わせを含むがこれらに限定されない、追加の活性薬剤を含んでもよい。
【００３１】
開示した組成物の所定の実施態様は、場合により、アンブカイン、アモラノン、アミロカイン、ベノキシネート、ベンゾカイン、ベトキシカイン、ビフェナミン、ブピバカイン、ブタカイン、ブタムベン、ブタニリカイン、ブテタミン、ブトキシカイン、カルチカイン、クロロプロカイン、コカエチレン、コカイン、シクロメチカイン、ジブカイン、ジメチソキン、ジメトカイン、ジペロドン、ジシクロニン（dycyclonine）、エクゴニジン、エクゴニン、塩化エチル、エチドカイン、β−ユーカイン（eucaine）、ユープロシン、フェナルコミン、ホルモカイン（formocaine）、ヘキシルカイン、ヒドロキシテトラカイン、イソブチルｐ−アミノベンゾエート、ロイシノカインメシルレート、レボキサドール、リドカイン、メピバカイン、メプリルカイン、メタブトキシカイン、塩化メチル、ミルテカイン、ネーパイン、オクタカイン、オルトカイン、オキセサゼイン、パレトキシカイン、フェナカイン、フェノール、ピペロカイン、ピリドカイン、ポリドカノール、プラモキシン、プリロカイン、プロカイン、プロパノカイン、プロパラカイン、プロピポカイン、プロポキシカイン、シュードコカイン（psuedococaine）、ピロカイン、ロピバカイン、サリチルアルコール、テトラカイン、トリカイン、トリメカイン、ゾラミン、及びその塩からなる群から選択され得る局所麻酔薬を組み込んでもよい。本明細書に記載した組成物中の局所麻酔薬の濃度は、治療的に有効であってもよく、即ち、患者に害を与えることなく治療的利益を提供するのに十分な濃度である。
【００３２】
組成物は、場合により、任意の非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）等の、眼科的に許容され得る抗炎症剤を、眼内の炎症を低下させるのに有効な量で含んでもよい。非限定的な例としては、それらの全エステル及び薬学的に許容され得る塩を含む、ナプロキセン、フルルビプロフェン、オキサプロフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、フェノプロフェン等のプロピオン酸；ケトロラクトロメタミン；スリンダク、インドメタシン、及びエトドラク等の酢酸誘導体；ジクロフェナク、ブロムフェナク、及びスプロフェン等のフェニル酢酸；ネパフェナク、及びアンフェナク等のアリール酢酸プロドラッグ；アスピリン、サルサレート、ジフルニサル、コリンマグネシウムトリサリチレート（ＣＭＴ）等のサリチル酸；アセトアミノフェン等のパラ−アミノフェノール誘導体；ナブメトン等のナフチルアルカノン；ピロキシカム及びメロキシカム等のエノール酸誘導体；メフェナム酸、メクロフェナム酸及びフルフェナミン酸等のフェマネート（femanate）；トルメチン等のピロール酢酸；フェニルブタゾン等のピラゾロン；セレコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、エトリコキシブ、及びルアリコキシブ（luaricoxib）等のＣＯＸ−２選択的阻害剤を含むがこれらに限定されない、シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）−１及び／又は−２酵素を阻害する薬剤が挙げられる。所定の実施態様では、ステロイド系抗炎症剤も組み込むことができ、ヒドロコルチゾン、コルチゾン、プレドニゾロン、及びプレドニゾンを挙げることができる。
【００３３】
開示した組成物中で使用するのに好適な抗菌剤としては、ゲンタマイシン、カナマイシン、ネオマイシン、及びバンコマイシン等のアミノグリコシド；クロラムフェニコール等のアンフェニコール（amphenicol）；セファゾリンＨＣｌ等のセファロスポリン；アンピシリン、ペニシリン、カルベニシリン、オキシシリン（oxycillin）、メチシリン等のペニシリン；リンコマイシン等のリンコサミド；ポリミキシン及びバシトラシン等のポリペプチド抗生物質；テトラサイクリン等のテトラサイクリン；シプロフラキシン等のキノロン；クロラミンＴ等のスルホンアミド；並びに親水性実体としてのスルファニル酸等のスルホン等の抗生物質；並びに抗ウイルス薬、例えばアシクロビル、ガンシクロビル、ビダラビン、アジドチミジン、ジデオキシイノシン、及びジデオキシシトシン等が挙げられるが、これらに限定されない。抗真菌剤及び任意の他の眼科用に（opthalmically）好適な抗菌薬も、本明細書にて検討される。
表１
【００３４】
【表１】
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表２
【００３５】
【表２】
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表３
【００３６】
【表３】
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【００３７】
異なるα−１拮抗薬の範囲は、当業者に公知である。本開示は、本発明と実質的に同一の治療的効果を有する化合物及び等価化合物を含む。
実施例１
処置実施例
【００３８】
２９歳の女性は、ＬＡＳＩＫ（商標）手術後、夜間の運転に困難を有する。患者は拡大された瞳孔径を有すると診断され、処方１の組成物で１週間の間、毎日処置される。患者は、かすかな周囲光の状況内で改善された視覚を経験し、処置後、夜間の運転に困難を有さない。
実施例２
代替的処置実施例
【００３９】
５０歳の男性は、異常に拡張された瞳孔又は角膜の硬化により、かすかな周囲光の条件下で物を見ることに困難を有する。患者は処方２の組成物で処置される。患者は、かすかな周囲光の条件内での瞳孔径の低下と、視覚の改善とを経験する。
実施例３
代替的処置実施例
【００４０】
２９歳の男性は、薄暗く点灯された環境内で、ハローと歪んだ視覚とを経験する。この男性は、周囲光内で異常に大きい瞳孔径を有すると診断され、処方３の組成物で処置される。処置後、患者の視覚はかすかな周囲光内で改善され、もはやハロー又は歪みを経験しない。
実施例４
代替的処置実施例
【００４１】
６２歳の女性は、左目内に眼内レンズを受容した後に、かすかな周囲光内で焦点を合わせるのに困難を経験する。この女性は、左目内に異常に大きい瞳孔径を有すると診断され、処方５の組成物で処置される。処置後、この女性の視覚は改善され、かすかな周囲光の条件下で焦点を合わせることが可能となる。
【００４２】
特に示されない限り、明細書及び特許請求の範囲に使用されている成分の量、分子量等の特性、反応条件を表現する全ての数字は、全ての場合において用語「約」によって修飾されていることと理解される。従って、反対に示されない限り、明細書及び添付の特許請求の範囲に明記される数値パラメータは、本発明により獲得しようとする所望の特性に応じて変動し得る近似値である。最低限でも、また特許請求の範囲の等価物の原則の適用を制限する試みとしてではなく、各数値パラメータは、少なくとも、報告されている有意な数字の数に照らして、また、通常の四捨五入法を適用することにより解釈されるべきである。本発明の広い範囲を示す明記された数値範囲及びパラメータは近似値であるにも関わらず、特定の実施例に明記される数値は、可能な限り正確に報告されている。しかしながら、数値はいずれも、それらの対応する試験測定にて見出される標準偏差から必然的に生じる所定の誤差を本来含んでいる。
【００４３】
本発明を記載する文脈（特に以下の特許請求の範囲の文脈）にて使用される用語「ａ」「ａｎ」「ｔｈｅ」及び類似する指示対象は、本明細書にて特に示されない限り、又は文脈により明白に否定されない限り、単数及び複数の両方を包含すると解釈される。本明細書における値の範囲の列挙は、単に、その範囲内に含まれる別個の各値を個別に参照することの省略方法としての役割を果たすことが意図される。本明細書にて特に示されない限り、個々の各値は、個別にて本明細書に引用されるが如く、本明細書に組み込まれる。本明細書に記載される全ての方法は、本明細書にて特に示されない限り、又は文脈により明白に否定されない限り、任意の好適な順序で実行することができる。本明細書に提供される任意の及び全ての例、又は例示的な言葉（例えば、「〜等」）の使用は、単に本発明をより詳しく説明することを意図し、別様に特許請求された本発明の範囲の限定をもたらすものではない。明細書中のいずれの言葉も、本発明の実施に必須である、特許請求されていないいずれかの要素を示すものと解釈するべきではない。
【００４４】
本明細書に開示した代替的要素又は実施態様の分類は、限定とは解釈されない。各グループのメンバーは、個別に、又はグループの他のメンバー若しくは本明細書に見出される他の要素と共に任意の組み合わせにて参照され、特許請求され得る。グループの１つ又はそれ以上のメンバーは、利便性及び／又は特許性の理由により、グループに包含され又は削除され得ることが予測される。任意のそのような包含又は削除が生じた際、明細書は、修正されたグループを含み、それ故、添付の特許請求の範囲に使用されているマーカッシュグループ全部の書面による明細を実現すると見なされる。
【００４５】
本発明者らが知る、本発明を実施するのに最良のモードを含む本発明の所定の実施態様を本明細書に記載する。勿論、当業者は、前述の明細書を読んだ後、これら記載した実施態様の変更物が明かとなるであろう。本発明者らは、当業者がそのような変更物を適宜使用することを予想し、また、本発明は本明細書に詳細に記載されているものとは別様に実施されることを意図する。従って、本発明は、適用法令により許可されるように、本明細書に添付された特許請求の範囲内に引用される主題の全ての修正及び等価物を含む。また、上述した要素の、その可能な全ての変更物を含む任意の組み合わせは、本明細書にて特に示されない限り、又は文脈により明白に否定されない限り、本発明に包含される。
【００４６】
本明細書に開示したある実施態様は、更に特許請求の範囲内で、からなる、又は、から本質的になるという言葉を使用して限定され得る。特許請求の範囲内で使用される際、出願時のもの、又は補正毎に加えられたもののいずれであっても、移行用語（transition term）「からなる」は、特許請求の範囲内に特定されていない任意の要素、ステップ、又は成分を排除する。移行用語「から本質的になる」は、特許請求の範囲を、特定されている材料又はステップ並びに基本的な及び新規な特徴に実質的に影響を与えないものに限定する。かように特許請求される本発明の実施態様は、本明細書にて本質的に又は明白に記載され、本明細書にて可能とされる。
【００４７】
更に、本明細書を通して多数の特許及び刊行物が参照されている。上記に引用した参考文献及び刊行物の各々は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【００４８】
最後に、本明細書に開示した本発明の実施態様は、本発明の原理の例示であると理解される。使用し得る他の修正物は、本発明の範囲内にある。従って、本明細書の教示に従って本発明の代替的構成を、例として、しかし非限定的に使用することができる。従って、本発明は、正確に示され、記載されたものに限定されない。
【００４９】
本明細書に開示した特定の実施態様は、更に特許請求の範囲内で、からなる、又はから本質的になるという言葉を使用して限定され得る。特許請求の範囲内で使用される際、出願時のもの、又は補正毎に加えられたもののいずれであっても、移行用語「からなる」は、特許請求の範囲内に特定されていない任意の要素、ステップ、又は成分を排除する。移行用語「から本質的になる」は、特許請求の範囲を、特定されている材料又はステップ並びに基本的な及び新規な特徴に実質的に影響を与えないものと限定する。かように請求される本発明の実施態様は、本明細書にて本質的に又は明白に記載され、本明細書にて可能とされる。
【国際調査報告】
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