(57)【要約】  式１もしくは式２または式１および２の両者：2013539457.tif 000018(式中：ＲおよびＲ1は独立に、置換および非置換、分岐鎖および直鎖、飽和、不飽和および多価不飽和のＣ1−Ｃ22アルキル、置換および非置換のＣ3−Ｃ8シクロアルキル、置換および非置換のＣ6−Ｃ20炭素環アリール、ならびに置換および非置換のＣ4−Ｃ20複素環からなる群から選択され；ヘテロ原子は、硫黄、窒素および酸素から選択され；そしてｎは１〜６である）を有して得られるＯ−置換されたヒドロキシカルボン酸のエステルを提供する。Ｏ−置換されたヒドロキシカルボン酸のエステルの製造方法もまた提供する。【選択図】図１
2013539457.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式１または２：
【化１】
2013539457.tif 000012
(式中：ＲおよびＲ1は独立に、置換および非置換、分岐鎖および直鎖、飽和、不飽和および多価不飽和のＣ1−Ｃ22アルキル、置換および非置換のＣ3−Ｃ8シクロアルキル、置換および非置換のＣ6−Ｃ20炭素環アリール、ならびに置換および非置換のＣ4−Ｃ20複素環からなる群から選択され；ヘテロ原子は、硫黄、窒素および酸素から選択され；但し該複素環基がアスコルビン酸を除くことを条件とし；そしてｎは１〜６である）
を有するＯ−置換されたヒドロキシカルボン酸のエステル。
【請求項２】
ＲおよびＲ1が独立に、置換および非置換、分岐鎖および直鎖、飽和のＣ1−Ｃ22アルキル、置換および非置換、分岐鎖および直鎖のＣ2−Ｃ22アルケニル、置換および非置換、分岐鎖および直鎖のＣ4−Ｃ22ジエニル、置換および非置換、分岐鎖および直鎖のＣ6−Ｃ22トリエニル、置換および非置換、分岐鎖および直鎖のＣ8−Ｃ22テトラエニル、置換および非置換、分岐鎖および直鎖のＣ10−Ｃ22ペンタエニル、置換および非置換のＣ3−Ｃ8シクロアルキル、置換および非置換のＣ6−Ｃ20炭素環アリール、置換および非置換のＣ4−Ｃ20複素環、ならびにこれらの混合物からなる群から選択される、請求項１に記載のエステル。
【請求項３】
Ｒがレチニルであり、Ｒ1が独立に、置換および非置換、分岐鎖および直鎖、飽和のＣ1−Ｃ22アルキル、置換および非置換、分岐鎖および直鎖のＣ2−Ｃ22アルケニル、置換および非置換、分岐鎖および直鎖のＣ4−Ｃ22ジエニル、置換および非置換、分岐鎖および直鎖のＣ6−Ｃ22トリエニル、置換および非置換、分岐鎖および直鎖のＣ8−Ｃ22テトラエニル、置換および非置換、分岐鎖および直鎖のＣ10−Ｃ22ペンタエニル、置換および非置換のＣ3−Ｃ8シクロアルキル、置換および非置換のＣ6−Ｃ20炭素環アリール、置換および非置換のＣ4−Ｃ20複素環、ならびにこれらの混合物からなる群から選択される、請求項１に記載のエステル。
【請求項４】
前記アルキル基、アルケニル基、ジエニル基、トリエニル基、テトラエニル基、ペンタエニル基、およびシクロアルキル基が、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、カルボキシル、アミノ、Ｃ1−Ｃ15アミノカルボニル、Ｃ1−Ｃ15アミド、シアノ、Ｃ2−Ｃ6アルコキシカルボニル、Ｃ2−Ｃ6アルカノイルオキシ、ヒドロキシ、アリール、ヘテロアリール、チオール、チオエーテル、Ｃ2−Ｃ10ジアルキルアミノ、Ｃ3−Ｃ15トリアルキルアンモニウムおよびハロゲンからなる群から選択される少なくとも１つで置換されている、請求項２または３に記載のエステル。
【請求項５】
前記アリール基が、フェニル、ナフチル、アントラセニル、ならびに１〜５個の置換基で置換されたフェニル、ナフチルまたはアントラセニルからなる群から選択される少なくとも１つである、請求項２または３に記載のエステル。
【請求項６】
前記複素環基が、酸素、硫黄および窒素から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５−または６−員環からなる群から選択される、請求項２または３に記載のエステル。
【請求項７】
前記複素環基が置換されている、請求項６に記載のエステル。
【請求項８】
エステルが、式１（式中、ｎは１であり、Ｒ−Ｏはレチニルまたはオレイルであり、そしてＲ1ＣＯはカルニチノイル、シキモイル、４−メトキシシンナモイル、フェルロイル、サリチロイル、ニコチノイル、レチノイルまたは２−シアノ−３，３−ジフェニルアクリロイルからなる群から選択される）および式２（式中、ｎは１であり、Ｒ−Ｏはレチニルであり、そしてＲ1は２−ヒドロキシメチル−４Ｈ−ピラン−４−オン−５−イルである）で表される、請求項１に記載のエステル。
【請求項９】
式１または２：
【化２】
2013539457.tif 000013
(式中：ＲおよびＲ1は独立に、置換および非置換、分岐鎖および直鎖、飽和、不飽和および多価不飽和のＣ1−Ｃ22アルキル、置換および非置換のＣ3−Ｃ8シクロアルキル、置換および非置換のＣ6−Ｃ20炭素環アリール、ならびに置換および非置換のＣ4−Ｃ20複素環からなる群から選択され；ヘテロ原子は、硫黄、窒素および酸素から選択され；そしてｎは１〜６である）
を有するＯ−置換されたヒドロキシカルボン酸の少なくとも１種のエステルの製造方法であって、
ａ）式３：
【化３】
2013539457.tif 000014
を有するアルコールを、式４：
【化４】
2013539457.tif 000015
を有する末端ハロゲン置換直鎖カルボン酸、または式５：
【化５】
2013539457.tif 000016
を有する短鎖エステルと、酵素の存在下で接触させて、式６：
【化６】
2013539457.tif 000017
（式中：Ｒは独立に、置換および非置換、分岐鎖および直鎖、飽和、不飽和および多価不飽和のＣ1−Ｃ22アルキル、置換および非置換のＣ3−Ｃ8シクロアルキル、置換および非置換のＣ6−Ｃ20炭素環アリール、ならびに置換および非置換のＣ4−Ｃ20複素環からなる群から選択され；ヘテロ原子は、硫黄、窒素および酸素から選択され；Ｒ5は直鎖または分岐鎖のＣ1−Ｃ4のアルキルまたはアルケニルであり；Ｘはハロゲン原子であり；そしてｎは１〜６である）
を有する中間体を生成すること、ならびに
ｂ）該中間体をカルボン酸またはアルコールと、任意に塩基の存在下および任意に触媒の存在下で反応させて、式１もしくは式２、または式１および２の両者のエステルを生成すること、
を含む、方法。
【請求項１０】
ステップａ）を、溶媒なしまたは不活性溶媒中で行い、該不活性溶媒が、環状エーテル溶媒および非環状エーテル溶媒、芳香族炭化水素、脂肪族または脂環式の飽和または不飽和の炭化水素、ハロゲン化炭化水素および極性非プロトン性溶媒からなる群から選択される少なくとも１種である、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
ステップａ）、ステップｂ）またはステップａ）およびｂ）の両者の温度が、約−１００℃から約１００℃の範囲である、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
前記ハロゲン置換された酸または前記短鎖エステルの量が、式３における化合物の質量基準で約０．８５〜約２０当量である、請求項９に記載の方法。
【請求項１３】
前記酵素が、プロテアーゼ、リパーゼ、およびエステラーゼからなる群から選択される、請求項９に記載の方法。
【請求項１４】
ステップａ）におけるプロセスから水またはアルコールの副生成物を除去することを更に含む、請求項９に記載の方法。
【請求項１５】
ステップｂ）を、溶媒なしまたは不活性溶媒中で行い、該不活性溶媒が、水、環状エーテル溶媒、非環状エーテル溶媒、芳香族炭化水素、脂肪族または脂環式の飽和または不飽和の炭化水素、ハロゲン化炭化水素、エステル、または極性非プロトン性溶媒からなる群から選択される少なくとも１種である、請求項９に記載の方法。
【請求項１６】
前記触媒が、４級アンモニウム塩、４級ホスホニウム塩、およびクラウンエーテルからなる群から選択される、請求項９に記載の方法。
【請求項１７】
請求項１に記載のエステルを含む、化粧組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本件は仮出願ＵＳ整理番号第６１／３６８，８５０号（２０１０年７月２９日出願）（本開示の記載と矛盾しない限りにおいて参照により本明細書に組入れる）による優先権の利益を主張する本出願である。
【０００２】
発明の分野
本発明は、Ｏ−置換されたヒドロキシカルボン酸のエステルの分野に属する。本発明はまた、Ｏ−置換されたヒドロキシカルボン酸の製造方法に関する。
図面の要約
図１は、例１５における経時の加水分解度を示す。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
レチノール（ビタミンＡ）およびその誘導体は、皮膚の全体的な外観を改善するための化粧組成物中の活性含有成分として長い歴史を有する。レチノール自体は不安定であり、そして過度の使用では有害である。長鎖レチニルエステルが好まれることがある。これらはより安定で皮膚への刺激がより少ないからである。これらのエステルは皮膚中で容易に加水分解されて代謝、よって有効性、のためにレチノールを与えることが期待されている。脂肪酸に左右され、加水分解生成物は追加の利益も導入する場合がある。
【０００４】
生物学的な利益を改善および／または広範化するために、脂肪酸を別として、他の構造(種々の生物学的特性を有するもの）もまたレチノールコンジュゲートにおいて所望される。よって、レチノールまたは他のスキンケア含有成分を関心ある構造に繋げるために、穏やかで一般的な方法が必要である。
【０００５】
もっとも一般的に用いられるエステルの化学的な製造は、アルコールおよび酸クロリドまたは無水物（活性化カルボキシレート）を、塩基の存在下で反応させることを含む。アルキルハライドまたはスルホネート上のカルボキシレートの求核置換は別の有効な方法である（ハライドまたはスルホネートが容易に入手できることが条件である）。レチニルエステルの場合、両ルートは次善策であることが分かっている。レチノールおよびレチニルエステルはこれらの型の反応条件下で不安定である傾向があるからである。
【０００６】
レチニルエステルの化学的および酵素的な合成の幾つかの報告がされてきた。２段階化学的ルートを用いて２つの構造をグリコレートリンカーで接続する、レチノール−アスコルビン酸コンジュゲートの製造が文献に記載されてきた。レチニルエステルの、酵素的エステル化またはトランスエステル化の製造は、通常、非改質のまたは改質された酵素で触媒される。これらの反応は一般的に、大量の分子ふるいの使用、減圧、および／または反応混合物を不活性ガスでパージすること、による反応からの副生成物の除去なしでは、所望のレチニルエステル生成物への不完全な転化を与えるのみである。多くの酵素の基質特異性は一般的に、直鎖カルボン酸、特に脂肪酸へのこの型の転換を制限する。エステルの合成および加水分解は同族の酵素（すなわちリパーゼ）で触媒するため、酵素的に得ることができないエステルは、皮膚中で酵素によって加水分解して活性剤レチノールを放出することがより容易でない傾向がある。困難な種（例えば分岐カルボン酸または他の立体障害がある種）では化学的な方法でレチノールをエステル化することが可能である場合があるが、これらのエステルはわずかな有効性を与えるに過ぎない。これらはレチノールを有効であるように放出するために加水分解されることをなお必要とするからである。よって、レチノールまたは他のスキンケア含有成分を、インビボでレチノールを放出する広範な種とコンジュゲートする方法への関心がある。
【０００７】
特別に設計されたリンカー（これはスキンケア含有成分を多様な種と接続するのに用いる）を想定してこの挑戦を解決できる。この接続が穏やかな条件下および高収率で生じることが高度に望ましい。これはスキンケア含有成分と、直接接続するのが困難な他の種とのコンジュゲートの製造を可能にする。より重要なことは、このリンカーがまた酵素エステル加水分解を促進し、よって遊離のスキンケア含有成分を皮膚中で容易に放出するのがよいということである。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
発明の要約
本発明の一態様において、式１または式２：
【化１】
2013539457.tif 000003
【０００９】
(式中：ＲおよびＲ1は独立に、置換および非置換、分岐鎖および直鎖、飽和、不飽和および多価不飽和のＣ1−Ｃ22アルキル、置換および非置換のＣ3−Ｃ8シクロアルキル、置換および非置換のＣ6−Ｃ20炭素環アリール、ならびに置換および非置換のＣ4−Ｃ20複素環からなる群から選択され；ヘテロ原子は、硫黄、窒素および酸素から選択され；そしてｎは１〜６である）
を有するＯ−置換されたヒドロキシカルボン酸のエステルを提供する。
【００１０】
本発明の別の態様において、式１または２：
【化２】
2013539457.tif 000004
(式中：ＲおよびＲ1は独立に、置換および非置換、分岐鎖および直鎖、飽和、不飽和および多価不飽和のＣ1−Ｃ22アルキル、置換および非置換のＣ3−Ｃ8シクロアルキル、置換および非置換のＣ6−Ｃ20炭素環アリール、ならびに置換および非置換のＣ4−Ｃ20複素環からなる群から選択され；ヘテロ原子は、硫黄、窒素および酸素から選択され；そしてｎは１〜６である）
を有するＯ−置換されたヒドロキシカルボン酸の少なくとも１種のエステルの製造方法であって、
ａ）式３：
【化３】
2013539457.tif 000005
を有するアルコールを、式４：
【化４】
2013539457.tif 000006
を有する末端ハロゲン置換直鎖カルボン酸、または式５：
【化５】
2013539457.tif 000007
を有する短鎖エステルと、酵素の存在下で接触させて、式６：
【化６】
2013539457.tif 000008
（式中、Ｒは独立に、置換および非置換、分岐鎖および直鎖、飽和、不飽和および多価不飽和のＣ2−Ｃ22アルキル、置換および非置換のＣ3−Ｃ8シクロアルキル、置換および非置換のＣ6−Ｃ20炭素環アリール、ならびに置換および非置換のＣ4−Ｃ20複素環からなる群から選択され；ヘテロ原子は、硫黄、窒素および酸素から選択され；Ｒ5は直鎖または分岐鎖のＣ1−Ｃ4のアルキルまたはアルケニルであり；Ｘはハロゲン原子であり；そしてｎは１〜６である）
を有する中間体を生成すること、ならびに
ｂ）該中間体をカルボン酸またはアルコールと、任意に塩基の存在下および任意に触媒の存在下で反応させて、式１または２の少なくとも１つのエステルを生成すること、
を含む、方法を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】図１は、例１５における経時の加水分解度を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
詳細な説明
本発明の一態様において、一般式１および２：
【化７】
2013539457.tif 000009
(式中：ＲおよびＲ1は独立に、置換および非置換、分岐鎖および直鎖、飽和、不飽和および多価不飽和のＣ1−Ｃ22アルキル、置換および非置換のＣ3−Ｃ8シクロアルキル、置換および非置換のＣ6−Ｃ20炭素環アリール、ならびに置換および非置換のＣ4−Ｃ20複素環からなる群から選択され；ヘテロ原子は、硫黄、窒素および酸素から選択され；そしてｎは１〜６である）
で表される新規な化合物を見出した。
【００１３】
別の態様においては、ＲおよびＲ1が独立に、置換および非置換、分岐鎖および直鎖、飽和のＣ1−Ｃ22アルキル、置換および非置換、分岐鎖および直鎖のＣ2−Ｃ22アルケニル、置換および非置換、分岐鎖および直鎖のＣ4−Ｃ22ジエニル、置換および非置換、分岐鎖および直鎖のＣ6−Ｃ22トリエニル、置換および非置換、分岐鎖および直鎖のＣ8−Ｃ22テトラエニル、置換および非置換、分岐鎖および直鎖のＣ10−Ｃ22ペンタエニル、置換および非置換のＣ3−Ｃ8シクロアルキル、置換および非置換のＣ4−Ｃ20複素環、またはこれらの混合物からなる群から選択され、そしてｎが１〜６である。
【００１４】
ＲおよびＲ1で表されることができるアルキル基、アルケニル基、ジエニル基、トリエニル基、テトラエニル基、ペンタエニル基、およびシクロアルキル基は、約２２個以下の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖の脂肪族炭化水素基であることができ、例えばＣ1−Ｃ6アルコキシ、カルボキシル、アミノ、Ｃ1−Ｃ15アミノカルボニル、Ｃ1−Ｃ15アミド、シアノ、Ｃ2−Ｃ6アルコキシカルボニル、Ｃ2−Ｃ6アルカノイルオキシ、ヒドロキシ、アリール、ヘテロアリール、チオール、チオエーテル、Ｃ2−Ｃ10ジアルキルアミノ、Ｃ3−Ｃ15トリアルキルアンモニウムおよびハロゲンから選択される１〜５の基で置換されていることができる。用語「Ｃ1−Ｃ6アルコキシ」、「Ｃ2−Ｃ6アルコキシカルボニル」、および「Ｃ2−Ｃ6アルカノイルオキシ」は、構造  −ＯＲ2，−ＣＯ2Ｒ2，および−ＯＣＯＲ2に対応する基をそれぞれ意味するのに用いる。ここで、Ｒ2はＣ1−Ｃ6アルキルまたは置換Ｃ1−Ｃ6アルキルである。用語「Ｃ1−Ｃ15アミノカルボニル」および「Ｃ1−Ｃ15アミド」は、構造  −ＮＨＣＯＲ3，−ＣＯＮＨＲ3に対応する基をそれぞれ意味するのに用いる。ここでＲ3はＣ1−Ｃ15アルキルまたは置換Ｃ1−Ｃ15アルキルである。用語「Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル」は、３〜８個の炭素原子を有する飽和炭素環炭化水素基を意味するのに用いる。ＲおよびＲ1の分岐および／または置換は接続して環を形成してもよい。
【００１５】
ＲおよびＲ1（または任意のアリール置換基）が表すことができるアリール基としては、フェニル、ナフチルまたはアントラセニル、ならびに、Ｃ1−Ｃ6アルキル、置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ6−Ｃ10アリール、置換Ｃ6−Ｃ10アリール、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ハロゲン、カルボキシ、シアノ、Ｃ1−Ｃ15アルカノイルオキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ、Ｃ1−Ｃ6アルキルスルホニル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ2−Ｃ6アルコキシカルボニル、Ｃ2−Ｃ6アルカノイルアミノおよび−Ｏ−Ｒ4、−Ｓ−Ｒ4、−ＳＯ2−Ｒ4、−ＮＨＳＯ2Ｒ4、および−ＮＨＣＯ2Ｒ4から選択される１〜５の置換基で置換されたフェニル、ナフチルまたはアントラセニルであり、Ｒ4がフェニル、ナフチル、または、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ6−Ｃ10アリール、Ｃ1−Ｃ6アルコキシおよびハロゲンから選択される１〜３の基で置換されたフェニルもしくはナフチルであるものを挙げることができる。
【００１６】
ＲおよびＲ1（または任意のヘテロアリール置換基）が表すことができる複素環基としては、アスコルビン酸以外の、１〜３のヘテロ原子を含有する５−または６−員環が挙げられる。ヘテロ原子は、酸素、硫黄および窒素からなる群から独立に選択される。複素環基の例は、ピラニル、オキソピラニル、ジヒドロピラニル、オキソジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリル等である。複素環基は、例えば、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ、アリール、アリールチオ、アリールオキシ、Ｃ2−Ｃ6アルコキシカルボニル、およびＣ2−Ｃ6アルカノイルアミノ等の３つ以下の基で置換されていることができる。複素環基はまた、縮合環系，例えばベンゾ残基またはナフト残基で置換されていることができる。これらは非置換または置換（例えば、先の文に記載する３つ以下の基で）であることができる。用語「ハロゲン」はフッ素、塩素、臭素およびヨウ素を包含する意味で用いる。
【００１７】
本発明の別の態様において、Ｒはレチニルであることができ、Ｒ1は本開示で前記した任意の基であることができる。
【００１８】
本発明の化合物の例としては、式１で表され、式中、ｎが１であり、Ｒ−Ｏがレチニルまたはオレイルであり、そしてＲ1ＣＯがカルニチノイル、シキモイル、４−メトキシシンナモイル、フルロイル、サリチロイル、ニコチノイル、レチノイルまたは２−シアノ−３，３−ジフェニルアクリロイルであるもの、および式２で表され、式中、ｎが１であり、Ｒ−Ｏがレチニルであり、そしてＲ1が２−ヒドロキシメチル−４Ｈ−ピラン−４−オン−５−イルであるものが挙げられる。
【００１９】
本発明の新規な化学酵素プロセスは２つのステップを含む。第１のステップはアルコール３：
【化８】
2013539457.tif 000010
と、末端ハロゲン置換直鎖カルボン酸Ｘ（ＣＨ2）nＣＯＯＨまたは短鎖エステルＸ（ＣＨ2）nＣＯＯＲ5との、酵素存在下での酵素反応（水またはアルコールの副生成物を除去する方法を伴いまたは伴わない）で所望の中間体４：
【化９】
2013539457.tif 000011
（式中、Ｒは上記定義の通りであり、Ｒ5は直鎖または分岐鎖のＣ1−Ｃ4アルキルまたはアルケニルであり、Ｘはハロゲン原子であり、そしてｎは１〜６である）
を形成することを含む。
【００２０】
プロセスの第１のステップは、溶媒なし、または、環状もしくは非環状のエーテル溶媒，例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、もしくはテトラヒドロフラン；芳香族炭化水素，例えばベンゼン、トルエンもしくはキシレン；脂肪族もしくは脂環式の飽和もしくは不飽和の炭化水素，例えばヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサンもしくはリモネン；ハロゲン化炭化水素，例えばジクロロメタン、ジクロロエタン、ジブロモエタン、テトラクロロエチレン、もしくはクロロベンゼン；極性非プロトン性溶媒，例えばアセトニトリル、ジメチルホルムアミドもしくはジメチルスルホキシド；またはこれらの混合物から選択される不活性溶媒中で行う。本発明の一態様において、第１のステップで溶媒は用いない。別の態様において、トルエン、リモネン、ヘプタン、およびアセトニトリルからなる群から選択される少なくとも１種の不活性溶媒を用いる。該方法の第１のステップは、約−１００℃〜約１００℃の間の温度で行うことができる。別の態様において、該方法の第１のステップは約−１００℃から不活性溶媒の沸点までの間の温度で行うことができる。他の温度範囲は、約０℃〜約６０℃、および約２０℃〜約５０℃である。ハロゲン置換された酸または短鎖エステルの量は、式３の化合物の質量基準で、約０．８５〜約２０当量であることができる。ハロゲン置換された酸または短鎖エステルの他の量は約１〜約１０当量、および約１〜約１．５当量の範囲である。
【００２１】
プロセスの第１のステップにおける酵素は、プロテアーゼ、リパーゼ、またはエステラーゼから選択される。一態様において、酵素はリパーゼである。これらのリパーゼは全細胞、単離された天然酵素、または支持体上に固定化されたものであることができる。これらのリパーゼの例としては、これらに限定するものではないが、Ｌｉｐａｓｅ  ＰＳ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｓｐより），Ｌｉｐａｓｅ  ＰＳ−Ｃ（Ｐｓｕｅｄｏｍｏｎａｓ  ｓｐより、セラミック上に固定化），Ｌｉｐａｓｅ  ＰＳ−Ｄ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｓｐより、珪藻土上に固定化），Ｌｉｐｏｐｒｉｍｅ  ５０Ｔ，Ｌｉｐｏｚｙｍｅ  ＴＬ  ＩＭ，またはＮｏｖｏｚｙｍ  ４３５（Ｃａｎｄｉｄａ  ａｎｔａｒｃｔｉｃａ  ｌｉｐａｓｅ  Ｂ、アクリル樹脂上に固定化）が挙げられる。酵素の量は、式３のアルコール基準で約０．０１〜約２００ｗｔ％の範囲であることができる。酵素の量はまた、式３のアルコール基準で約０．１〜約５０ｗｔ％の範囲であることができる。
【００２２】
プロセスの第１のステップにおいて、水またはアルコールの副生成物の除去は、水もしくはアルコールの吸収剤（例えばモレキュラーシーブ）によって化学的に、または水もしくはアルコールの物理的な除去で行うことができる。この副生成物の除去は蒸発で、反応混合物を不活性ガス（例えば窒素、アルゴンもしくはヘリウム）のパージもしくは減圧での反応の実施により、または両者で行うことができる。これらの条件はレチノールから中間体４への＞９８％の転化を与えることができるからである。反応の圧力は１ｔｏｒｒから常圧、または５０ｔｏｒｒから常圧であることができる。このプロセスの第１のステップに含まれる任意の不活性溶媒は水またはアルコールとともに除去してもしなくてもよい。
【００２３】
式３のＲ−ＯＨの例としては、これらに限定するものではないが、レチノールおよびオレイルアルコールが挙げられる。
【００２４】
Ｏ−置換されたヒドロキシルカルボン酸のエステル  式１を生成する第２のステップは、中間体４と所望のカルボン酸またはアルコールとの、任意に塩基の存在下での反応を含む。プロセスの第２のステップは、溶媒なし、または、水、環状もしくは非環状のエーテル溶媒，例えば、これらに限定するものではないが、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、もしくはテトラヒドロフラン；芳香族炭化水素，例えばベンゼン、トルエンもしくはキシレン；脂肪族もしくは脂環式の飽和もしくは不飽和の炭化水素，例えばヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサンもしくはリモネン；ハロゲン化炭化水素，例えばジクロロメタン、ジクロロエタン、ジブロモエタン、テトラクロロエチレン、もしくはクロロベンゼン；エステル溶媒，例えば酢酸メチル、酢酸エチル、プロピオン酸メチル、もしくはイソプロピルアセテート；極性非プロトン性溶媒，例えばアセトニトリル、ジメチルホルムアミドもしくはジメチルスルホキシド；またはこれらの混合物から選択される不活性溶媒中で行う。本発明の別の態様において、溶媒は用いない。別の態様において、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、トルエン、水、およびこれらの混合物からなる群から選択される少なくとも１種の不活性溶媒を用いる。
【００２５】
該方法の第２のステップは、約−１００℃〜約１００℃の間の温度で行うことができる。別の態様において、該方法の第２のステップは約−１００℃から不活性溶媒の沸点までの間の温度で行うことができる。他の温度範囲は、約０℃〜約６０℃、および約２０℃〜約５０℃である。酸またはアルコールの量は、中間体４基準で、約０．８５〜約２０当量であることができる。他の範囲は、約１〜約１０当量、または約１〜約１．５当量の範囲である。
【００２６】
含まれる場合、塩基は、３級アミン、金属水酸化物、金属アルコキシド、金属カーボネート、または金属ビカーボネートから選択される。一態様において、少なくとも１種の塩基が、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、および炭酸水素カリウムからなる群から選択される。塩基の量は、式４のエステル基準で、約０．４〜約２０モル当量であることができる。別の態様において、量は、約０．５〜約１０当量、または約０．５〜約１．５当量である。
【００２７】
該方法の第２のステップは、４級アンモニウム塩、４級ホスホニウム塩、またはクラウンエーテルから選択される触媒の存在を含むことができる。そのような触媒の例としては、これらに限定するものではないが、テトラブチルアンモニウムブロミド、テトラヘプチルアンモニウムブロミド、テトラヘプチルアンモニウムクロリド、メチルトリブチルアンモニウムクロリド、メチルトリカプリルアンモニウムクロリド、テトラブチルホスホニウムクロリド、および１２−クラウン−６が挙げられる。触媒の量は、式４のエステル基準で約０．００５〜約１．０モル当量であることができる。別の範囲は、約０．０１〜約０．５当量である。
【００２８】
該方法の、式３の中間体および式１および２のＯ−置換されたヒドロキシカルボン酸のエステルは、当業者に公知の方法、例えば抽出、ろ過、または結晶化を用いて単離できる。
【００２９】
Ｏ−置換されたヒドロキシカルボン酸のエステルは、化粧組成物、スキンケア組成物等の組成物中で使用できる。該組成物は、例えば、皮膚の粗さ、小皺および皺の低減、光ダメージを受けた皮膚の改善、皮膚再生、皮膚の色素沈着の低減、ならびに皮膚における刺激および／または炎症反応の低減、に有用であることができる。
【００３０】
本発明の典型的な化粧用および／またはスキンケア用の組成物は、少なくとも０．００１質量％の本発明に係るＯ−置換されたヒドロキシカルボン酸を含有する。例えば、該組成物は、約０．００１〜約２０．０質量％、または約０．０１〜約１０．０質量％の本発明に係るＯ−置換されたヒドロキシカルボン酸を含有できる。より低い濃度は、より緩やかな条件で使用でき、より高濃度はより強い条件で使用できる。推奨される範囲はまた、組成物中で用いる任意の補助含有成分に左右される。
【００３１】
本発明の化粧用およびスキンケア用の組成物はまた、Ｏ−置換されたヒドロキシカルボン酸に加えて他のスキンコンディショニング含有成分を含有できる。そのような組成物はまた、他のスキン含有成分，例えばレチノール、レチニルエステル、テトロン酸、テトロン酸誘導体、ハイドロキノン、コウジ酸、没食子酸、アルブチン、α−ヒドロキシ酸、およびアスコルビン酸の脂肪酸エステルを含有できる。このような他の含有成分は当業者に公知である。
【００３２】
典型的には、皮膚部位への局所適用は、キャリアと共同して実現する。採用する場合、キャリアは、１種または複数種の活性成分または補助成分の非活性化または酸化を引き起こさないという意味で、そしてこれが適用される皮膚領域へのいずれの不利な作用も引き起こさないという意味で、不活性である。例えば、本発明に係る化合物は、皮膚科学的に許容可能なキャリアまたは媒体との混合物（例えば、ローション、クリーム、軟膏、ソープ、スティック等）中で、局所適用を容易にするようにして、そして幾つかの場合には、追加的な有利な効果（例えば作用させる皮膚領域の保湿によってもたらすことができるような）を与えるようにして、適用する。多くの調合物が当該分野で公知であり、そして、油および／またはアルコールならびにエモリエント，例えばオリーブオイル、炭化水素油およびワックス、シリコーンオイル、他の植物、動物または海洋の脂肪または油、グリセリド誘導体、脂肪酸または脂肪酸エステルまたはアルコールまたはアルコールエーテル、レシチン、ラノリンおよび誘導体、多価アルコールまたはエステル、ワックスエステル、ステロール、リン脂質等、およびまた一般的には乳化剤（ノニオン性、カチオン性またはアニオン性）、を含有するローションが挙げられる。これらの同じ一般的な含有成分は、ローションよりむしろクリーム中に、またはゲル中に、または固体スティック中に、含有成分の種々の割合を用いることによって、および／または増粘剤（例えばゴムもしくは他の形の親水コロイド）を含ませることによって、配合できる。
【００３３】
本発明によって提供される新規な方法を、以下の例によって更に例示する。
【００３４】
例１：
レチニルブロモアセテートの調製
アンバー丸瓶に、トルエン中のレチノール（５９．７ｗｔ％レチノール；３０．６５ｇ；１８．３０ｇレチノール；６３．９ｍｍｏｌ）を添加し、次いでメチルブロモアセテート（１０．７５ｇ；７０．２ｍｍｏｌ；１．１当量）およびＮｏｖｏｚｙｍ  ４３５（０．４６ｇ）を添加した。混合物を室温で撹拌し、混合物に通して窒素流を２６時間パージして、レチノールから中間体４への９６．７％転化（ＨＰＬＣ分析に準拠）を得た。混合物をろ過し、固形分をヘプタンで洗浄した。ろ液を濃縮して所望生成物を粘稠黄色油として得た（２５．３２ｇ，９７％）。中間体４を更なる精製なしで後続の反応で用いた。
【００３５】
ＨＰＬＣ（高性能液体クロマトグラフィ）（４．６ｘ１５０ｍｍ  Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ−Ｃ８カラム［Ａｇｉｌｅｎｔ］，３．５μ厚，９５：５メタノール：水（０．１％トリフルオロ酢酸を含有）で１０分，３２５ｎｍで検出）：ｔR  ３．７分（レチノール）；ｔR  ４．９分（レチニルブロモアセテート）
【００３６】
例２：
レチニルＯ−カルニチノイルグリコレートブロミドの調製
カルニチン内塩（０．６５ｇ，４ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中に懸濁させた。レチニルブロモアセテート（１．６２８ｇ；４ｍｍｏｌ）（ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中）を滴下添加した。混合物を室温で５時間撹拌して、レチニルブロモアセテートからエステルへの＞９９％の転化を得た（ＨＰＬＣ分析に従い）。混合物をろ過し、減圧中で濃縮して、２．２ｇの黄色の極めて吸湿性の固体を得た。
【００３７】
1ＨＮＭＲ（水素−１−核磁気共鳴）（ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：６．６７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．０，１１．４Ｈｚ），６．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ），６．３−６．０（ｍ，３Ｈ），５．５７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．９−４．７（ｍ，２Ｈ），４．６８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），３．９−３．７（ｍ，２Ｈ），３．４５（ｂｒｓ，９Ｈ），３．０−２．８（ｍ，４Ｈ），２．０２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．９６（ｓ，３Ｈ），１．８９（ｓ，３Ｈ），１．７１（ｓ，３Ｈ），１．６５−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．５−１．４（ｍ，２Ｈ），１．０２（ｓ，６Ｈ）
【００３８】
ＨＰＬＣ（４．６ｘ１５０ｍｍ  Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ−Ｃ８カラム［Ａｇｉｌｅｎｔ］，３．５μ厚，９５：５メタノール：水（０．１％トリフルオロ酢酸を含有）で１０分，３２５ｎｍで検出）：ｔR  ２．０分（レチニルＯ−カルニチノイルグリコレートブロミド）；ｔR  ５．１分（レチニルブロモアセテート）
【００３９】
例３：
レチニルＯ−フェルロイルグリコレートの調製
フェルラ酸（２．９１３ｇ；１５ｍｍｏｌ）を炭酸カリウム（１．０３６ｇ；７．５ｍｍｏｌ）と、ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中で混合した。混合物を４５分間撹拌し、次いでレチニルブロモアセテート（６．１１２ｇ；１５ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を１晩撹拌して、レチニルブロモアセテートからエステルへの＞９９％の転化を得た（ＨＰＬＣ分析に従い）。混合物を次いでトルエン（３０ｍＬ）で希釈し、水およびブラインで繰り返し洗浄した。有機相を乾燥させ、減圧中で濃縮して所望の生成物を黄色固体として得た（７．９５ｇ；９３％）。
【００４０】
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：７．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ），７．０９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１，１．８Ｈｚ），７．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），６．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．６７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．０，１１．４Ｈｚ），６．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ），６．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ），６．３−６．０（ｍ，３Ｈ），５．６１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．８５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．７５（ｓ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），２．０２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．９６（ｓ，３Ｈ），１．９０（ｓ，３Ｈ），１．７１（ｓ，３Ｈ），１．６５−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．５−１．４（ｍ，２Ｈ），１．０２（ｓ，６Ｈ）
【００４１】
ＨＰＬＣ（４．６ｘ１５０ｍｍ  Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ−Ｃ８カラム［Ａｇｉｌｅｎｔ］，３．５μ厚，９５：５メタノール：水（０．１％トリフルオロ酢酸を含有）で１０分，３２５ｎｍで検出）：ｔR  ４．３分（レチニルＯ−フェルロイルグリコレート）；ｔR  ４．８分（レチニルブロモアセテート）
【００４２】
例４：
レチニルＯ−シキモイルグリコレートの調製
シキミ酸（２．６０６ｇ；１５ｍｍｏｌ）を炭酸カリウム（１．０４６ｇ；７．５ｍｍｏｌ）と、ジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）中で混合した。混合物を４５分間撹拌し、次いで冷浴中に入れた。１２℃で、レチニルブロモアセテート（６．０２３ｇ；１４．５ｍｍｏｌ）（ジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）中）を滴下添加した。混合物を２時間撹拌して、レチニルブロモアセテートからエステルへの９８％％の転化を得た（ＨＰＬＣ分析に従い）。混合物を次いで酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、水およびブラインで繰り返し洗浄した。有機相を乾燥させ、減圧中で濃縮して所望の生成物を黄色固体として得た（６．５７３ｇ；９１％）。
【００４３】
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：６．９６（ｂｒｓ，１Ｈ），６．６５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．０，１１．４Ｈｚ），６．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ），６．２−６．０（ｍ，３Ｈ），５．５８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．８１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），４．６９（ｓ，２Ｈ），４．５−４．４（ｍ，１Ｈ），４．０５−３．９５（ｍ，１Ｈ），３．７−３．６（ｍ，１Ｈ），２．９５−２．９５（ｍ，１Ｈ），２．３−２．２（ｍ，１Ｈ），２．０１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．９５（ｓ，３Ｈ），１．８８（ｓ，３Ｈ），１．７１（ｓ，３Ｈ），１．６５−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．５−１．４（ｍ，２Ｈ），１．０２（ｓ，６Ｈ）
【００４４】
ＨＰＬＣ（４．６ｘ１５０ｍｍ  Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ−Ｃ８カラム［Ａｇｉｌｅｎｔ］，３．５μ厚，９５：５メタノール：水（０．１％トリフルオロ酢酸を含有）で１０分，３２５ｎｍで検出）：ｔＲ  ３．０分（レチニルＯ−シキモイルグリコレート）；ｔＲ  ４．７分（レチニルブロモアセテート）
【００４５】
例５：
レチニルＯ−（４−メトキシシンナモイル）グリコレートの調製
４−メトキシケイヒ酸（４．２９６ｇ；２４ｍｍｏｌ）を炭酸カリウム（１．６６５ｇ；１２ｍｍｏｌ）と、ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中で混合した。混合物を５分間撹拌し、次いで冷浴中に入れた。−８℃で、レチニルブロモアセテート（１０．８０５ｇ；２６．５ｍｍｏｌ）（ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中）を滴下添加した。混合物を１晩室温撹拌した。混合物を次いで酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、水、１０％Ｋ2ＣＯ3およびブラインで繰り返し洗浄した。有機相を乾燥させ、減圧中で濃縮して所望の生成物を黄色粘稠油として得た（１０．３２１ｇ；８５％）。
【００４６】
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：７．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），７．５０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），６．９１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），６．６６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．０，１１．４Ｈｚ），６．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），６．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ），６．２−６．０（ｍ，３Ｈ），５．６２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．８５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），４．７４（ｓ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），２．０２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．９６（ｓ，３Ｈ），１．９０（ｓ，３Ｈ），１．７１（ｓ，３Ｈ），１．６５−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．５−１．４（ｍ，２Ｈ），１．０２（ｓ，６Ｈ）
【００４７】
ＨＰＬＣ（４．６ｘ１５０ｍｍ  Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ−Ｃ８カラム［Ａｇｉｌｅｎｔ］，３．５μ厚，９５：５メタノール：水（０．１％トリフルオロ酢酸を含有）で１０分，３２５ｎｍで検出）：ｔR  ３．０分（レチニルＯ−（４−メトキシシンナモイル）グリコレート）；ｔR  ４．７分（レチニルブロモアセテート）
【００４８】
例６：
レチニルＯ−（２−ヒドロキシメチル−４Ｈ−ピラン−４−オン−５−イル）グリコレートの調製
【００４９】
コウジ酸（１４２ｍｇ；１．０ｍｍｏｌ）を炭酸カリウム（６９ｍｇ；０．５０ｍｍｏｌ）と、ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中で混合した。レチニルブロモアセテート（４２１ｍｇ；１．０３ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を５時間撹拌した。混合物を次いで酢酸エチルで希釈し、水で２回洗浄した。有機相を乾燥させ、減圧中で濃縮して所望の生成物を黄色粘稠油として得た（５４８ｍｇ）。
【００５０】
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：８．０２（ｓ，１Ｈ），６．６７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．０，１１．４Ｈｚ），６．５５（ｓ，１Ｈ），６．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ），６．２−６．０（ｍ，３Ｈ），５．６１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．８５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），４．７３（ｓ，２Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），２．０２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．９８（ｓ，３Ｈ），１．９１（ｓ，３Ｈ），１．７３（ｓ，３Ｈ），１．６５−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．５−１．４（ｍ，２Ｈ），１．０４（ｓ，６Ｈ）
【００５１】
ＨＰＬＣ（４．６ｘ１５０ｍｍ  Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ−Ｃ８カラム［Ａｇｉｌｅｎｔ］，３．５μ厚，９５：５メタノール：水（０．１％トリフルオロ酢酸を含有）で１０分，３２５ｎｍで検出）：ｔR  ３．４分（レチニルＯ−（２−ヒドロキシメチル−４Ｈ−ピラン−４−オン−５−イル）グリコレート）；ｔR  ５．４分（レチニルブロモアセテート）
【００５２】
例７：
レチニルＯ−サリチロイルグリコレートの調製
サリチル酸（４．５７６ｇ；３３．１ｍｍｏｌ）を炭酸カリウム（２．０９３ｇ；１５．１ｍｍｏｌ）と、ジメチルホルムアミド（１８ｍＬ）中で混合した。混合物を５分間撹拌し、次いで氷浴中に入れた。０℃で、レチニルブロモアセテート（１２．２２１ｇ；３０．０ｍｍｏｌ）（ジメチルホルムアミド（１２ｍＬ）中）を滴下添加した。混合物を１晩室温で撹拌した。追加のサリチル酸（４１４ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）および追加の炭酸カリウム（４１４ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を更に７時間室温で撹拌した。混合物を次いでジエチルエーテル（１５０ｍＬ）で希釈し、次いで水（１５ｍＬ×２）、１０％炭酸水素カリウム（１５ｍＬ）およびブライン（１５ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥させ、減圧中で濃縮して所望の生成物を黄色固体として得た（１３．３５１ｇ；９６％）。
【００５３】
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：７．９３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１，１．８Ｈｚ），７．５５−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．０２−６．９８（ｍ，１Ｈ），６．９４−６．８７（ｍ，１Ｈ），６．６７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．０，１１．４Ｈｚ），６．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ），６．２−６．０（ｍ，３Ｈ），５．６１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），４．８７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．８７（ｓ，２Ｈ），２．０２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．９６（ｓ，３Ｈ），１．９０（ｓ，３Ｈ），１．７１（ｓ，３Ｈ），１．６５−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．５−１．４（ｍ，２Ｈ），１．０２（ｓ，６Ｈ）
【００５４】
ＨＰＬＣ（４．６ｘ１５０ｍｍ  Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ−Ｃ８カラム［Ａｇｉｌｅｎｔ］，３．５μ厚，９５：５メタノール：水（０．１％トリフルオロ酢酸を含有）で１０分，３２５ｎｍで検出）：ｔR  ６．６分（レチニルＯ−サリチロイルグリコレート）；ｔR  ５．３分（レチニルブロモアセテート）
【００５５】
例８：
レチニルＯ−サリチロイルグリコレート（ＥＸ００１０１３−１６１）の調製
サリチル酸（３３．１ｇ；０．２４ｍｏｌ；１．２当量）を１９０ｍＬの窒素パージした酢酸エチルと、１Ｌ反応器中、２０℃で組合せた。トリエチルアミン（４１．８ｍＬ；０．３０ｍｏｌ；１．５当量）を添加して均一溶液を得た。付随して３８℃までの発熱があった。混合物を２０℃まで冷却し、レチニルブロモアセテート（８１．４ｇ；２００ｍｍｏｌ）（７５ｍＬのパージした酢酸エチル中に溶解）を１５分間かけて添加した。若干発熱（２１．４℃まで）があった。次いで１５ｍＬの酢酸エチルで洗浄した。混合物を１９時間室温で撹拌し、その間相当量の沈殿が形成され、ＨＰＬＣ分析は生成物への＞９９．５％の転化を示した。混合物を水（２８０ｍＬ）で洗浄し、次いで２８０ｍＬの酢酸エチルで希釈した。有機溶液を１：１メタノール：１．５ＭＨＣｌで、次いで５％水性炭酸水素ナトリウム（２５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧中で濃縮して、所望の生成物を濃黄色油として得た（（８２．４７ｇ；８９％収率）。
【００５６】
例９：
レチニルＯ−ニコチノイルグリコレートの調製
ニコチン酸（５．１７１ｇ；４２．０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７．０ｍＬ；４０．２ｍｍｏｌ）（ジメチルホルムアミド（６０ｍＬ）中）と混合した。混合物を５分間撹拌し、次いで冷浴中に入れた。−８℃で、レチニルブロモアセテート（１４．５５５ｇ；３５．７ｍｍｏｌ）（ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中）を滴下添加した。黄色溶液を１晩室温で撹拌した。得られた橙色溶液を次いで１５０ｍＬジエチルエーテル中に注ぎ入れ、５０ｍＬジエチルエーテルで洗浄した。水（２０ｍＬ×３）および５％炭酸水素ナトリウム（２０ｍＬ）で洗浄した後、有機相を乾燥させ、減圧中で濃縮して所望の生成物を淡橙黄色固体として得た（１３．４ｇ；８５％）。
【００５７】
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：９．２９（ｄ，１Ｈ，ｄ＝０．９Ｈｚ），８．８４−８．７９（ｍ，１Ｈ），８．４−８．３（ｍ，１Ｈ），７．４７−７．３９（ｍ，１Ｈ），６．６７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．０，１１．４Ｈｚ），６．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ），６．２−６．０（ｍ，３Ｈ），５．６１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），４．９０（ｓ，２Ｈ），４．８７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），２．０２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．９６（ｓ，３Ｈ），１．９０（ｓ，３Ｈ），１．７１（ｓ，３Ｈ），１．６５−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．５−１．４（ｍ，２Ｈ），１．０２（ｓ，６Ｈ）
【００５８】
ＨＰＬＣ（４．６ｘ１５０ｍｍ  Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ−Ｃ８カラム［Ａｇｉｌｅｎｔ］，３．５μ厚，９５：５メタノール：水（０．１％トリフルオロ酢酸を含有）で１０分，３２５ｎｍで検出）：ｔＲ  ５．６分（レチニルＯ−ニコチノイルグリコレート）；ｔＲ  ５．３分（レチニルブロモアセテート）
【００５９】
例１０：
レチニルＯ−（２−シアノ−３，３−ジフェニル−アクリロイル）グリコレートの合成
２−シアノ−３，３−ジフェニル−アクリル酸（１．２ｇ，４．８ｍｍｏｌ，１．３ｅｑ），４５ｗｔ％水酸化カリウム（０．３８ｍＬ，４．４ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ）および８ｍＬ水を５０ｍＬの三口フラスコ（撹拌棒、窒素バブラーおよびゴム隔壁を備える）に添加した。均一な溶液が得られるまで（約１０分間）混合物を窒素流下で撹拌した。
【００６０】
テトラヘプチルアンモニウムブロミド（０．１８ｇ，０．３７ｍｍｏｌ，０．１ｅｑ）を添加し、混合物を１５分間撹拌した。レチニルブロモアセテート（１．５ｇ，３．７ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）を５ｍＬのトルエン中に添加した。１５分後、混合物は極めて濃くなったがよく撹拌を続けた。これを１晩室温で撹拌し続け、その時点でＨＰＬＣ分析はレチニルブロモアセテートを示さなかった。混合物を分液漏斗にトルエンを用いて移し、下水層を除いた。有機層を１５ｍＬの水、次いで１５ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し硫酸ナトリウム上で乾燥させた。これを減圧中で濃縮して、２．５２ｇの橙色固体を得た。
【００６１】
1ＨＮＭＲ（トルエン−ｄ８）δ（ｐｐｍ）：７．２５−６．９９（ｍ，１０Ｈ），６．６８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．０，１１．４Ｈｚ），６．３５−６．１２（ｍ，４Ｈ），５．５２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．６２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．２５（ｓ，２Ｈ），２．０２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．９２（ｓ，３Ｈ），１．８２（ｓ，３Ｈ），１．７０（ｓ，３Ｈ），１．６８−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．５６−１．４８（ｍ，２Ｈ），１．１６（ｓ，６Ｈ）
【００６２】
ＨＰＬＣ（４．６ｘ１５０ｍｍ  Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ−Ｃ８カラム［Ａｇｉｌｅｎｔ］，３．５μ厚，９５：５メタノール：水（０．１％トリフルオロ酢酸を含有）で１０分，３２５ｎｍで検出）：ｔＲ  ６．０７０分（レチニルブロモアセテート）；ｔＲ  ６．４８８分（レチニルＯ−（２−シアノ−３，３−ジフェニル−アクリロイル）グリコレート）
【００６３】
例１１：
オレイルブロモアセテートの調製
テクニカルグレードのオレイルアルコール（８５ｗｔ％；１０ｇ；３７．２ｍｍｏｌ）をＮｏｖｏｚｙｍ４３５（２００ｍｇ）とアンバー瓶中で組合せた。メチルブロモアセテート（６．８４ｇ；４４．７ｍｍｏｌ；１．２当量）を添加し、混合物をシールし、室温で１晩撹拌してオレイルブロモアセテートへの約５０％の転化を得た。混合物を次いで窒素の表面下流で２．５日間パージして、オレイルアルコールのオレイルブロモアセテートへの９８．５％の転化を得た（ＧＣ分析に従い）。混合物をろ過し、固体をトルエンで洗浄した。ろ液を濃縮して所望の生成物を粘稠無色油として得た（１３．１９ｇ，９１％）。生成物を更なる精製なしで後続の反応で用いた。
【００６４】
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ５．３５（ｍ，２Ｈ）；４．１７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．７０Ｈｚ）；３．８３（ｓ，２Ｈ）；２．１−１．９（ｍ，４Ｈ）；１．７５−１．５５（ｍ，２Ｈ）；１．４５−１．２（ｍ，２２Ｈ）；０．９５−０．８５（ｍ，３Ｈ）
【００６５】
例１２：
オレイルグリコリル４−メトキシシンナメートの調製
４−メトキシケイヒ酸（２２９ｍｇ；１．２８４ｍｍｏｌ；１．０当量）を１ｍＬのトルエン中でスラリー化した。トリエチルアミン（１９５ｍｇ；１．９２６ｍｍｏｌ；１．５当量）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌して、均一溶液を得た。オレイルブロモアセテート（５００ｍｇ；１．２８４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３時間撹拌して、３時間後の４−メトキシケイヒ酸から生成物への８７％の転化を示した（ＨＰＬＣ分析に従い）。追加の２日間の撹拌で、更なる転化は得られなかった。追加の０．３当量の４−メトキシケイヒ酸を添加し、混合物を１晩撹拌し、次いでトルエン、３ＭのＨＣｌ（２ｍＬ）、および酢酸エチルで希釈した。底部水性層を除き、上層を５ｍＬの５％炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を乾燥させ、濃縮して、オレイルグリコリル４−メトキシシンナメートを得た（０．５１ｇ；８２％）。
【００６６】
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ）；７．５０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）；６．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）；６．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ）；５．３４（ｍ，２Ｈ）；４．７３（ｓ，２Ｈ）；４．１８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．７０Ｈｚ）；３．８４（ｓ，３Ｈ）；２．１−１．９（ｍ，４Ｈ）；１．７５−１．５５（ｍ，２Ｈ）；１．４５−１．２（ｍ，２２Ｈ）；０．９５−０．８５（ｍ，３Ｈ）
【００６７】
ＨＰＬＣ（４．６ｘ１５０ｍｍ  Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ−Ｃ８カラム［Ａｇｉｌｅｎｔ］，３．５μ厚，９０：１０メタノール：水（０．１％トリフルオロ酢酸を含有）で２０分，３２５ｎｍで検出）：ｔR  １．７６分（４−メトキシケイヒ酸）；ｔR  １０．５分（オレイルグリコリル４−メトキシシンナメート）
【００６８】
例１３：
オレイルグリコリルレチノエートの調製
レチノイン酸（２０３ｍｇ；０．６７４ｍｍｏｌ；１．０５当量）を２ｍＬのトルエン中でスラリー化した。トリエチルアミン（７８ｍｇ；０．７７ｍｍｏｌ；１．２当量）を添加し、混合物を室温で３０分間撹拌して、均一溶液を得た。オレイルブロモアセテート（２５０ｍｇ；０．６４２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１晩撹拌して、レチノイン酸から生成物への７７％の転化を示した（ＨＰＬＣ分析で）。追加の２日間の撹拌で、更なる転化は得られなかった。混合物をヘプタンで希釈し、３ＭＨＣｌ（３ｍＬ）で洗浄した。有機層をメタノール：１０％炭酸カリウムの１：１混合物（２×６ｍＬ）、次いで５％炭酸水素ナトリウム溶液（３ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ、濃縮して、オレイルグリコリルレチノエートを得た（０．３２ｇ；８２％）。
【００６９】
1ＨＮＭＲ（トルエン−ｄｓ）δ６．８５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．０，１１．４Ｈｚ）；６．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ）；６．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ）；６．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ）；６．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ）；５．９２（ｓ，１Ｈ）；５．４５（ｍ，２Ｈ）；４．４６（ｓ，２Ｈ）；３．９４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）；２．１５−２．０（ｍ，７Ｈ）；１．９５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）；１．７８（ｓ，３Ｈ）；１．７４（ｓ，３Ｈ）；１．６５−１．１（ｍ，３４Ｈ）；１．０８（ｓ，６Ｈ）；０．９５−０．８５（ｍ，６Ｈ）
【００７０】
ＨＰＬＣ（４．６ｘ１５０ｍｍ  Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ−Ｃ８カラム［Ａｇｉｌｅｎｔ］，３．５μ厚，９０：１０メタノール：水（０．１％トリフルオロ酢酸を含有）で７分間，徐々に９５：５メタノール：水（０．１％トリフルオロ酢酸を含有）まで１分間，１８分間保持，徐々に１００％メタノールまで１分間かけ，１４分間保持，３５０ｎｍで検出）：ｔR  ３．８分（レチノイン酸）；ｔR  ２３．６分（オレイルグリコリルレチノエート）
【００７１】
例１４：
オレイルグリコリルレチノエートの酵素加水分解
オレイルグリコリルレチノエート（５０ｍｇ；０．０８２ｍｍｏｌ）を１ｍＬのトルエン中に溶解させた。ｐＨ７のリン酸バッファー（１ｍＬ）、次いでＮｏｖｏｚｙｍ４３５（５０ｍｇ）を添加した。混合物を１時間室温で撹拌して５％の加水分解を得た（ＨＰＬＣ分析に従い）。酵素なしでの対照反応は加水分解を示さなかった。
【００７２】
例１５：
レチニルＯ−ニコチノイルグリコレートの酵素加水分解
レチニルＯ−ニコチノイルグリコレート（５０ｍＬ）をトルエン（１ｍＬ）中に溶解させた。水性バッファー（ｐＨ＝７．０、１ｍＬ）、次いでＮｏｖｏｚｙｍ  ４３５（２５ｍｇ）を添加した。混合物を室温で撹拌した。所定の反応時間で、撹拌機を止め、混合物を沈降させた。上部有機層のアリコートを採取し、ＨＰＬＣで分析して、加水分解の程度を評価した。これは下記式に従って算出した：
【００７３】
加水分解（％）＝１００ｘＬＣ面積レチノール／（ＬＣ面積レチノール＋ＬＣ面積レチニルO-ニコチノイルグリコレート）
【００７４】
図１は反応時間に亘っての加水分解度を示す。
【図１】
2013539457.tif 000019
【手続補正書】
【提出日】平成25年4月1日(2013.4.1)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７４】
図１は反応時間に亘っての加水分解度を示す。
以下もまた開示される。
［１］  式１または２：
【化１】
2013539457.tif 000020
(式中：ＲおよびＲ1は独立に、置換および非置換、分岐鎖および直鎖、飽和、不飽和および多価不飽和のＣ1−Ｃ22アルキル、置換および非置換のＣ3−Ｃ8シクロアルキル、置換および非置換のＣ6−Ｃ20炭素環アリール、ならびに置換および非置換のＣ4−Ｃ20複素環からなる群から選択され；ヘテロ原子は、硫黄、窒素および酸素から選択され；但し該複素環基がアスコルビン酸を除くことを条件とし；そしてｎは１〜６である）
を有するＯ−置換されたヒドロキシカルボン酸のエステル。
［２］  ＲおよびＲ1が独立に、置換および非置換、分岐鎖および直鎖、飽和のＣ1−Ｃ22アルキル、置換および非置換、分岐鎖および直鎖のＣ2−Ｃ22アルケニル、置換および非置換、分岐鎖および直鎖のＣ4−Ｃ22ジエニル、置換および非置換、分岐鎖および直鎖のＣ6−Ｃ22トリエニル、置換および非置換、分岐鎖および直鎖のＣ8−Ｃ22テトラエニル、置換および非置換、分岐鎖および直鎖のＣ10−Ｃ22ペンタエニル、置換および非置換のＣ3−Ｃ8シクロアルキル、置換および非置換のＣ6−Ｃ20炭素環アリール、置換および非置換のＣ4−Ｃ20複素環、ならびにこれらの混合物からなる群から選択される、上記［１］に記載のエステル。
［３］  Ｒがレチニルであり、Ｒ1が独立に、置換および非置換、分岐鎖および直鎖、飽和のＣ1−Ｃ22アルキル、置換および非置換、分岐鎖および直鎖のＣ2−Ｃ22アルケニル、置換および非置換、分岐鎖および直鎖のＣ4−Ｃ22ジエニル、置換および非置換、分岐鎖および直鎖のＣ6−Ｃ22トリエニル、置換および非置換、分岐鎖および直鎖のＣ8−Ｃ22テトラエニル、置換および非置換、分岐鎖および直鎖のＣ10−Ｃ22ペンタエニル、置換および非置換のＣ3−Ｃ8シクロアルキル、置換および非置換のＣ6−Ｃ20炭素環アリール、置換および非置換のＣ4−Ｃ20複素環、ならびにこれらの混合物からなる群から選択される、上記［１］に記載のエステル。
［４］  前記アルキル基、アルケニル基、ジエニル基、トリエニル基、テトラエニル基、ペンタエニル基、およびシクロアルキル基が、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、カルボキシル、アミノ、Ｃ1−Ｃ15アミノカルボニル、Ｃ1−Ｃ15アミド、シアノ、Ｃ2−Ｃ6アルコキシカルボニル、Ｃ2−Ｃ6アルカノイルオキシ、ヒドロキシ、アリール、ヘテロアリール、チオール、チオエーテル、Ｃ2−Ｃ10ジアルキルアミノ、Ｃ3−Ｃ15トリアルキルアンモニウムおよびハロゲンからなる群から選択される少なくとも１つで置換されている、上記［２］または［３］に記載のエステル。
［５］  前記アリール基が、フェニル、ナフチル、アントラセニル、ならびに１〜５個の置換基で置換されたフェニル、ナフチルまたはアントラセニルからなる群から選択される少なくとも１つである、上記［２］または［３］に記載のエステル。
［６］  前記複素環基が、酸素、硫黄および窒素から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５−または６−員環からなる群から選択される、上記［２］または［３］に記載のエステル。
［７］  前記複素環基が置換されている、上記［６］に記載のエステル。
［８］  エステルが、式１（式中、ｎは１であり、Ｒ−Ｏはレチニルまたはオレイルであり、そしてＲ1ＣＯはカルニチノイル、シキモイル、４−メトキシシンナモイル、フェルロイル、サリチロイル、ニコチノイル、レチノイルまたは２−シアノ−３，３−ジフェニルアクリロイルからなる群から選択される）および式２（式中、ｎは１であり、Ｒ−Ｏはレチニルであり、そしてＲ1は２−ヒドロキシメチル−４Ｈ−ピラン−４−オン−５−イルである）で表される、上記［１］に記載のエステル。
［９］  式１または２：
【化２】
2013539457.tif 000021
(式中：ＲおよびＲ1は独立に、置換および非置換、分岐鎖および直鎖、飽和、不飽和および多価不飽和のＣ1−Ｃ22アルキル、置換および非置換のＣ3−Ｃ8シクロアルキル、置換および非置換のＣ6−Ｃ20炭素環アリール、ならびに置換および非置換のＣ4−Ｃ20複素環からなる群から選択され；ヘテロ原子は、硫黄、窒素および酸素から選択され；そしてｎは１〜６である）
を有するＯ−置換されたヒドロキシカルボン酸の少なくとも１種のエステルの製造方法であって、
ａ）式３：
【化３】
2013539457.tif 000022
を有するアルコールを、式４：
【化４】
2013539457.tif 000023
を有する末端ハロゲン置換直鎖カルボン酸、または式５：
【化５】
2013539457.tif 000024
を有する短鎖エステルと、酵素の存在下で接触させて、式６：
【化６】
2013539457.tif 000025
（式中：Ｒは独立に、置換および非置換、分岐鎖および直鎖、飽和、不飽和および多価不飽和のＣ1−Ｃ22アルキル、置換および非置換のＣ3−Ｃ8シクロアルキル、置換および非置換のＣ6−Ｃ20炭素環アリール、ならびに置換および非置換のＣ4−Ｃ20複素環からなる群から選択され；ヘテロ原子は、硫黄、窒素および酸素から選択され；Ｒ5は直鎖または分岐鎖のＣ1−Ｃ4のアルキルまたはアルケニルであり；Ｘはハロゲン原子であり；そしてｎは１〜６である）
を有する中間体を生成すること、ならびに
ｂ）該中間体をカルボン酸またはアルコールと、任意に塩基の存在下および任意に触媒の存在下で反応させて、式１もしくは式２、または式１および２の両者のエステルを生成すること、
を含む、方法。
［１０］  ステップａ）を、溶媒なしまたは不活性溶媒中で行い、該不活性溶媒が、環状エーテル溶媒および非環状エーテル溶媒、芳香族炭化水素、脂肪族または脂環式の飽和または不飽和の炭化水素、ハロゲン化炭化水素および極性非プロトン性溶媒からなる群から選択される少なくとも１種である、上記［９］に記載の方法。
［１１］  ステップａ）、ステップｂ）またはステップａ）およびｂ）の両者の温度が、約−１００℃から約１００℃の範囲である、上記［９］に記載の方法。
［１２］  前記ハロゲン置換された酸または前記短鎖エステルの量が、式３における化合物の質量基準で約０．８５〜約２０当量である、上記［９］に記載の方法。
［１３］  前記酵素が、プロテアーゼ、リパーゼ、およびエステラーゼからなる群から選択される、上記［９］に記載の方法。
［１４］  ステップａ）におけるプロセスから水またはアルコールの副生成物を除去することを更に含む、上記［９］に記載の方法。
［１５］  ステップｂ）を、溶媒なしまたは不活性溶媒中で行い、該不活性溶媒が、水、環状エーテル溶媒、非環状エーテル溶媒、芳香族炭化水素、脂肪族または脂環式の飽和または不飽和の炭化水素、ハロゲン化炭化水素、エステル、または極性非プロトン性溶媒からなる群から選択される少なくとも１種である、上記［９］に記載の方法。
［１６］  前記触媒が、４級アンモニウム塩、４級ホスホニウム塩、およびクラウンエーテルからなる群から選択される、上記［９］に記載の方法。
［１７］  上記［１］に記載のエステルを含む、化粧組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式１または２：
【化１】
2013539457.tif 000026
(式中：ＲおよびＲ1は独立に、置換および非置換、分岐鎖および直鎖、飽和、不飽和および多価不飽和のＣ1−Ｃ22アルキル、置換および非置換のＣ3−Ｃ8シクロアルキル、置換および非置換のＣ6−Ｃ20炭素環アリール、ならびに置換および非置換のＣ4−Ｃ20複素環からなる群から選択され；ヘテロ原子は、硫黄、窒素および酸素から選択され；但し該複素環基がアスコルビン酸を除くことを条件とし；そしてｎは１〜６である）
を有するＯ−置換されたヒドロキシカルボン酸のエステル。
【請求項２】
ＲおよびＲ1が独立に、置換および非置換、分岐鎖および直鎖、飽和のＣ1−Ｃ22アルキル、置換および非置換、分岐鎖および直鎖のＣ2−Ｃ22アルケニル、置換および非置換、分岐鎖および直鎖のＣ4−Ｃ22ジエニル、置換および非置換、分岐鎖および直鎖のＣ6−Ｃ22トリエニル、置換および非置換、分岐鎖および直鎖のＣ8−Ｃ22テトラエニル、置換および非置換、分岐鎖および直鎖のＣ10−Ｃ22ペンタエニル、置換および非置換のＣ3−Ｃ8シクロアルキル、置換および非置換のＣ6−Ｃ20炭素環アリール、置換および非置換のＣ4−Ｃ20複素環、ならびにこれらの混合物からなる群から選択される、請求項１に記載のエステル。
【請求項３】
Ｒがレチニルであり、Ｒ1が独立に、置換および非置換、分岐鎖および直鎖、飽和のＣ1−Ｃ22アルキル、置換および非置換、分岐鎖および直鎖のＣ2−Ｃ22アルケニル、置換および非置換、分岐鎖および直鎖のＣ4−Ｃ22ジエニル、置換および非置換、分岐鎖および直鎖のＣ6−Ｃ22トリエニル、置換および非置換、分岐鎖および直鎖のＣ8−Ｃ22テトラエニル、置換および非置換、分岐鎖および直鎖のＣ10−Ｃ22ペンタエニル、置換および非置換のＣ3−Ｃ8シクロアルキル、置換および非置換のＣ6−Ｃ20炭素環アリール、置換および非置換のＣ4−Ｃ20複素環、ならびにこれらの混合物からなる群から選択される、請求項１に記載のエステル。
【請求項４】
前記アルキル基、アルケニル基、ジエニル基、トリエニル基、テトラエニル基、ペンタエニル基、およびシクロアルキル基が、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、カルボキシル、アミノ、Ｃ1−Ｃ15アミノカルボニル、Ｃ1−Ｃ15アミド、シアノ、Ｃ2−Ｃ6アルコキシカルボニル、Ｃ2−Ｃ6アルカノイルオキシ、ヒドロキシ、アリール、ヘテロアリール、チオール、チオエーテル、Ｃ2−Ｃ10ジアルキルアミノ、Ｃ3−Ｃ15トリアルキルアンモニウムおよびハロゲンからなる群から選択される少なくとも１つで置換されている、請求項２または３に記載のエステル。
【請求項５】
前記アリール基が、フェニル、ナフチル、アントラセニル、ならびに１〜５個の置換基で置換されたフェニル、ナフチルまたはアントラセニルからなる群から選択される少なくとも１つである、請求項２または３に記載のエステル。
【請求項６】
前記複素環基が、酸素、硫黄および窒素から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５−または６−員環からなる群から選択される、請求項２または３に記載のエステル。
【請求項７】
前記複素環基が置換されている、請求項６に記載のエステル。
【請求項８】
エステルが、式１（式中、ｎは１であり、Ｒ−Ｏはレチニルまたはオレイルであり、そしてＲ1ＣＯはシキモイル、４−メトキシシンナモイル、フェルロイル、サリチロイル、ニコチノイル、レチノイルまたは２−シアノ−３，３−ジフェニルアクリロイルからなる群から選択される）および式２（式中、ｎは１であり、Ｒ−Ｏはレチニルであり、そしてＲ1は２−ヒドロキシメチル−４Ｈ−ピラン−４−オン−５−イルである）で表される、請求項１に記載のエステル。
【請求項９】
式１または２：
【化２】
2013539457.tif 000027
(式中：ＲおよびＲ1は独立に、置換および非置換、分岐鎖および直鎖、飽和、不飽和および多価不飽和のＣ1−Ｃ22アルキル、置換および非置換のＣ3−Ｃ8シクロアルキル、置換および非置換のＣ6−Ｃ20炭素環アリール、ならびに置換および非置換のＣ4−Ｃ20複素環からなる群から選択され；ヘテロ原子は、硫黄、窒素および酸素から選択され；そしてｎは１〜６である）
を有するＯ−置換されたヒドロキシカルボン酸の少なくとも１種のエステルの製造方法であって、
ａ）式３：
【化３】
2013539457.tif 000028
を有するアルコールを、式４：
【化４】
2013539457.tif 000029
を有する末端ハロゲン置換直鎖カルボン酸、または式５：
【化５】
2013539457.tif 000030
を有する短鎖エステルと、酵素の存在下で接触させて、式６：
【化６】
2013539457.tif 000031
（式中：Ｒは独立に、置換および非置換、分岐鎖および直鎖、飽和、不飽和および多価不飽和のＣ1−Ｃ22アルキル、置換および非置換のＣ3−Ｃ8シクロアルキル、置換および非置換のＣ6−Ｃ20炭素環アリール、ならびに置換および非置換のＣ4−Ｃ20複素環からなる群から選択され；ヘテロ原子は、硫黄、窒素および酸素から選択され；Ｒ5は直鎖または分岐鎖のＣ1−Ｃ4のアルキルまたはアルケニルであり；Ｘはハロゲン原子であり；そしてｎは１〜６である）
を有する中間体を生成すること、ならびに
ｂ）該中間体をカルボン酸またはアルコールと、任意に塩基の存在下および任意に触媒の存在下で反応させて、式１もしくは式２、または式１および２の両者のエステルを生成すること、
を含む、方法。
【請求項１０】
ステップａ）を、溶媒なしまたは不活性溶媒中で行い、該不活性溶媒が、環状エーテル溶媒および非環状エーテル溶媒、芳香族炭化水素、脂肪族または脂環式の飽和または不飽和の炭化水素、ハロゲン化炭化水素および極性非プロトン性溶媒からなる群から選択される少なくとも１種である、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
ステップａ）、ステップｂ）またはステップａ）およびｂ）の両者の温度が、約−１００℃から約１００℃の範囲である、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
前記ハロゲン置換された酸または前記短鎖エステルの量が、式３における化合物の質量基準で約０．８５〜約２０当量である、請求項９に記載の方法。
【請求項１３】
前記酵素が、プロテアーゼ、リパーゼ、およびエステラーゼからなる群から選択される、請求項９に記載の方法。
【請求項１４】
ステップａ）におけるプロセスから水またはアルコールの副生成物を除去することを更に含む、請求項９に記載の方法。
【請求項１５】
ステップｂ）を、溶媒なしまたは不活性溶媒中で行い、該不活性溶媒が、水、環状エーテル溶媒、非環状エーテル溶媒、芳香族炭化水素、脂肪族または脂環式の飽和または不飽和の炭化水素、ハロゲン化炭化水素、エステル、または極性非プロトン性溶媒からなる群から選択される少なくとも１種である、請求項９に記載の方法。
【請求項１６】
前記触媒が、４級アンモニウム塩、４級ホスホニウム塩、およびクラウンエーテルからなる群から選択される、請求項９に記載の方法。
【請求項１７】
請求項１に記載のエステルを含む、化粧組成物。
【国際調査報告】
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