(57)【要約】複数の標的イオン特性および電荷減少量が受信される。複数の標的イオン特性のそれぞれの特性に対応する試料のイオン化分子の一部が、第１の位置から第２の位置に伝送され、複数の選択されたイオン化分子を産生する。試薬イオンが、選択されたイオン化分子の荷電状態を減少させるために、第２の位置に伝送される。選択されたイオン化分子の荷電状態減少は、荷電状態減少量で停止され、第２の位置に複数のパーキングした標的イオンを産生する。標的イオン特性は、移動度または質量電荷比を含むことができる。検体定量情報は、複数の標準物質について標的イオンパーキングを行い、キャリブレーション関数を生み出し、試料について標的イオンパーキングを行い、試料中の検体の濃度を決定するためにキャリブレーション関数を用いることにより得ることができる。
2013504061.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
標的イオンパーキングの方法であって、
（ａ）プロセッサを用いて、複数の標的イオン特性と電荷減少量とを受信することと、
（ｂ）質量分析計を用いて、前記複数の標的イオン特性のそれぞれのイオン特性に対応する分子の試料のイオン化分子の一部を、第１の位置から第２の位置に伝送し、複数の選択されたイオン化分子を産生することと、
（ｃ）前記質量分析計を用いて、前記複数の選択されたイオン化分子の荷電状態を減少させるために、複数の試薬イオンを前記第２の位置に伝送することと、
（ｄ）前記質量分析計を用いて、前記複数の選択されたイオン化分子の荷電状態減少を前記荷電状態減少量で停止させ、複数のパーキングした標的イオンを前記第２の位置に産生することと
を含む、方法。
【請求項２】
前記複数の標的イオン特性は、複数のイオン移動度を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記第１の位置は、移動度セルを含む、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記移動度セルは、差動移動度分析器（ＤＭＡ）、差動移動度分光分析（ＤＭＳ）セル、または電界非対称波形イオン移動度分光分析（ＦＡＩＭＳ）セルのうちの１つを含む、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記複数の標的イオン特性は、複数のイオン質量電荷比を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記第１の位置は、四重極を含む、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記第２の位置は、衝突セルを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記分子の試料は、既知の検体濃度を有する分子の標準群を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
（ｅ）前記複数のパーキングした標的イオンの複数の質量電荷比を検出し、前記複数の質量電荷比の強度を測定することと、
（ｆ）前記質量分析計を用いて、既知の検体濃度を有する分子の追加の複数の標準群を分析し、試料として前記追加の複数の標準群のそれぞれの標準群を使用して、前記それぞれの標準群に対してステップ（ｂ）〜（ｅ）を繰り返すことと、前記プロセッサを用いて、検体濃度を前記複数の減少した質量電荷比の強度と関連付けるキャリブレーション関数をコンパイルすることと、
（ｇ）前記質量分析計を用いて、未知の検体濃度を有するイオン化分子の集団を分析し、試料として前記集団を使用して、ステップ（ｂ）〜（ｅ）を繰り返すことと、前記プロセッサを用いて、複数の減少した質量電荷比の測定された強度と前記キャリブレーション関数とから、前記集団における検体の濃度を決定することと
をさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
標的イオンパーキングのためのシステムであって、
複数の標的イオン特性と電荷減少量とを受信するプロセッサと、
前記プロセッサと通信する質量分析計と
を含み、
前記質量分析計は、前記プロセッサからの制御信号に応答して、
（ａ）前記複数の標的イオン特性のそれぞれのイオン特性に対応する分子の試料のイオン化分子の一部を、第１の位置から第２の位置に伝送し、複数の選択されたイオン化分子を産生し、
（ｂ）前記複数の選択されたイオン化分子の荷電状態を減少させるために、複数の試薬イオンを前記第２の位置に伝送し、
（ｃ）前記複数の選択されたイオン化分子の荷電状態減少を前記荷電状態減少量で停止させ、前記第２の位置に複数のパーキングした標的イオンを産生する、
システム。
【請求項１１】
前記複数の標的イオン特性は、複数のイオン移動度を含む、請求項１０に記載のシステム。
【請求項１２】
前記第１の位置は、移動度セルを含む、請求項１１に記載のシステム。
【請求項１３】
前記複数の標的イオン特性は、複数のイオン質量電荷比を含む、請求項１０に記載のシステム。
【請求項１４】
前記第１の位置は、四重極を含む、請求項１３に記載のシステム。
【請求項１５】
前記第２の位置は、衝突セルを含む、請求項１０に記載のシステム。
【請求項１６】
前記質量分析計は、トリプル四重極を含む、請求項１０に記載のシステム。
【請求項１７】
前記質量分析計は、イオントラップを含む、請求項１０に記載のシステム。
【請求項１８】
前記質量分析計は、飛行時間質量分析計を含む、請求項１０に記載のシステム。
【請求項１９】
前記分子の試料は、既知の検体濃度を有する分子の標準群を含む、請求項１０に記載のシステム。
【請求項２０】
（ｄ）前記質量分析計は、前記複数のパーキングした標的イオンの複数の質量電荷比を検出し、前記複数の質量電荷比の強度を測定し、
（ｅ）前記質量分析計は、既知の検体濃度を有する分子の追加の複数の標準群を選択し、試料として前記追加の複数の標準群のそれぞれの標準群を使用して、それぞれの標準群に対してステップ（ａ）〜（ｄ）を繰り返し、前記プロセッサは、検体濃度を複数の減少した質量電荷比の強度と関連付けるキャリブレーション関数をコンパイルし、
（ｆ）前記質量分析計は、未知の検体濃度を有するイオン化分子の集団を選択し、試料として前記集団を用いて、ステップ（ｂ）〜（ｅ）を繰り返し、前記プロセッサは、複数の減少した質量電荷比の測定された強度と前記キャリブレーション関数とから、前記集団における前記検体の濃度を決定する、
請求項１９に記載のシステム。
【請求項２１】
イオン移動度および質量選択に基づく標的イオンパーキングの方法であって、質量選択の前に移動度選択が行われ、前記方法は、
プロセッサを用いて、複数の標的イオン移動度、複数の標的イオン質量電荷比、および電荷減少量を受信することと、
質量分析計を用いて、前記複数の標的イオン移動度のそれぞれのイオン移動度に対応する分子の試料のイオン化分子の一部を、第１の位置から第２の位置に伝送し、複数の移動度選択されたイオン化分子を産生することと、
前記質量分析計を用いて、前記複数の標的イオン質量電荷比のそれぞれのイオン質量電荷比に対応する前記複数の移動度選択されたイオン化分子の一部を、前記第２の位置から第３の位置に伝送し、複数の移動度および質量選択されたイオン化分子を産生することと、
前記質量分析計を用いて、前記複数の移動度および質量選択されたイオン化分子の荷電状態を減少させるために、試薬イオンを前記第３の位置に伝送することと、
前記質量分析計を用いて、前記複数の移動度および質量選択されたイオン化分子の荷電状態減少を前記荷電状態減少量で停止させ、前記第３の位置に複数のパーキングした標的イオンを産生することと
を含む、方法。
【請求項２２】
イオン移動度および質量選択に基づく標的イオンパーキングのためのシステムであって、質量選択の前に移動度選択が行われ、前記システムは、
複数の標的イオン移動度、複数の標的イオン質量電荷比、および電荷減少量を受信するプロセッサと、
前記プロセッサと通信する質量分析計と
を含み、
前記質量分析計は、前記プロセッサからの制御信号に応答して、
前記複数の標的イオン移動度のそれぞれのイオン移動度に対応する分子の試料のイオン化分子の一部を、第１の位置から第２の位置に伝送し、複数の移動度選択されたイオン化分子を産生し、
前記複数の標的イオン質量電荷比のそれぞれのイオン質量電荷比に対応する前記複数の移動度選択されたイオン化分子の一部を、前記第２の位置から第３の位置に伝送し、複数の移動度および質量選択されたイオン化分子を産生し、
前記複数の移動度および質量選択されたイオン化分子の荷電状態を減少させるために、試薬イオンを前記第３の位置に伝送し、
前記複数の移動度および質量選択されたイオン化分子の荷電状態減少を前記荷電状態減少量で停止させ、前記第３の位置に複数のパーキングした標的イオンを産生する、
システム。
【請求項２３】
イオン移動度および質量選択に基づく標的イオンパーキングの方法であって、移動度選択の前に質量選択が行われ、前記方法は、
プロセッサを用いて、複数の標的イオン移動度、複数の標的イオン質量電荷比、および電荷減少量を受信することと、
質量分析計を用いて、前記複数の標的イオン質量電荷比のそれぞれのイオン質量電荷比に対応する分子の試料のイオン化分子の一部を、第１の位置から第２の位置に伝送し、複数の質量選択されたイオン化分子を産生することと、
前記質量分析計を用いて、前記複数の標的イオン移動度のそれぞれのイオン移動度に対応する前記複数の質量選択されたイオン化分子の一部を、前記第２の位置から第３の位置に伝送し、複数の移動度および質量選択されたイオン化分子を産生することと、
前記質量分析計を用いて、前記複数の移動度および質量選択されたイオン化分子の荷電状態を減少させるために、試薬イオンを前記第３の位置に伝送することと、
前記質量分析計を用いて、前記複数の移動度および質量選択されたイオン化分子の荷電状態減少を前記荷電状態減少量で停止させ、前記第３の位置に複数のパーキングした標的イオンを産生することと
を含む、方法。
【請求項２４】
イオン移動度および質量選択に基づく標的イオンパーキングのためのシステムであって、移動度選択の前に質量選択が行われ、前記システムは、
複数の標的イオン移動度、複数の標的イオン質量電荷比、および電荷減少量を受信するプロセッサと、
前記プロセッサと通信する質量分析計と
を含み、
前記質量分析計は、前記プロセッサからの制御信号に応答して、
前記複数の標的イオン質量電荷比のそれぞれのイオン質量電荷比に対応する分子の試料のイオン化分子の一部を、第１の位置から第２の位置に伝送し、複数の質量選択されたイオン化分子を産生し、
前記複数の標的イオン移動度のそれぞれのイオン移動度に対応する前記複数の質量選択されたイオン化分子の一部を、前記第２の位置から第３の位置に伝送し、複数の移動度および質量選択されたイオン化分子を産生し、
前記複数の移動度および質量選択されたイオン化分子の荷電状態を減少させるために、試薬イオンを前記第３の位置に伝送し、
前記複数の移動度および質量選択されたイオン化分子の荷電状態減少を前記荷電状態減少量で停止させ、前記第３の位置に複数のパーキングした標的イオンを産生する、
システム。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）ならびに他のイオン化法は、ペプチドおよびタンパク質を含む巨大分子から多価検体イオンを産生することができる。このことは、より低い質量対電荷の範囲を有する質量分析計による高質量分子のある特定の分析を可能にする。プロトン移動反応を含むイオン間電荷移動反応により反応することができる一価対イオンを含む反対電荷の対イオンを導入することが、検体イオンを、より高い質量電荷比を示すより低下した多価状態に移動させることも既知である。イオンパーキングは、質量分析において、実用的用途のためにイオン間移動反応を制御する方法である。慣習的に、イオンパーキングは、特定のイオンが優先的に保持または蓄積される一方で、選択されないイオンが中和するまで非摂動反応を受けるように、選択的様式でイオン間移動反応の速度を阻害することを含む。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００２】
本明細書で使用される項の見出しは、編成目的のためにすぎず、決して本主題を限定するものとして解釈されるものではない。
【０００３】
（データ処理方法）
（イオンパーキング）
Ａｆｅｙａｎらの米国特許第６，６２７，８７５号（「Ａｆｅｙａｎ特許」）は、三次元イオントラップを用いたイオンパーキングの方法を開示する。本方法において、調整された波形が、試料分子からイオン化分子の一部を分離するために、三次元イオントラップのエンドキャップ電極に印加される。試薬イオンが、イオン化分子の一部と反応し、イオン化分子の一部の荷電状態を減少させる。最高質量電荷比を有する減少したイオン化分子が検出される。次に、これらのステップは、別の調整された波形に対して、質量スペクトルが規定されるまで、同一の物理的空間、チャンバ、または位置で繰り返される。
【０００４】
同一の物理的空間、チャンバ、または位置でイオンパーキングを行う不利点の１つとして、低下した選択性が挙げられる。イオン化分子の一部内の全ての分子は一斉に電荷減少する。結果として、関心の質量の間のノイズまたは種は、選択性を減少させる関心の質量とともにパーキングする。
【０００５】
種々の実施形態において、システムおよび方法は、イオン源から生成される複数のイオンの「選択的部分」についてイオンパーキングを行う。したがって、主に関心の化合物に対応するイオンは、イオンパーキングの前に選択される。関心の化合物に対応するイオンを、いくつかのイオン特性に基づいて選択することができる。イオン特性の１つは質量である。質量に基づく選択において、質量分析器は、イオンパーキングの前に関心のイオンを選択するために使用される。質量分析器は、四重極またはトラップを含むことができるが、それらに限定されない。
【０００６】
選択のために用いることができる別のイオン特性は、移動度である。移動度に基づく選択において、移動度セルは、イオンパーキングの前に関心のイオンを選択するために使用される。多価イオンは、種間で著しく異なり得る移動度を有することが示されている。多価イオンは、タンパク質またはペプチドを含むことができるが、それらに限定されない。移動度セルは、低電界移動度セル、差動移動度分析器（ＤＭＡ）、差動移動度分光分析（ＤＭＳ）セル、または電界非対称波形イオン移動度分光分析（ＦＡＩＭＳ）セルを含むことができるが、それらに限定されない。
【図面の簡単な説明】
【０００７】
当業者であれば、以下で説明される図面が例証目的のみのためであることを理解するであろう。図面は、決して出願者の教示の範囲を限定することを目的としない。
【図１】図１は、本教示の実施形態を実装し得る、ハイブリッド四重極線形イオントラップシステム（ＱｑＱＬＩＴ）を含む標的イオンパーキングのためのシステムを図示する概略図である。
【図２】図２は、本教示の実施形態を実装し得る、移動度セルおよびハイブリッド四重極線形イオントラップ（ＱｑＱＬＩＴ）を含む標的イオンパーキングのためのシステムを図示する概略図である。
【図３】図３は、本教示の実施形態を実装し得る、ハイブリッド四重極飛行時間（ＱｑＴＯＦ）システムを含む標的イオンパーキングのためのシステムを図示する概略図である
【図４】図４は、本教示の実施形態を実装し得る、四重極線形イオントラップ（ＱＬＩＴ）を含む標的イオンパーキングのためのシステムを図示する概略図である。
【図５】図５は、本教示の実施形態を実装し得る、四重極線形イオントラップ飛行時間（ＱＬＩＴＴＯＦ）システムを含む、標的イオンパーキングのためのシステムを図示する概略図である。
【図６】図６は、本教示の実施形態を実装し得る、移動度セルおよび四重極飛行時間（ＱｑＴＯＦ）システムを含む、標的イオンパーキングのためのシステムを図示する概略図である。
【図７】図７は、本教示の実施形態を実装し得る、移動度セルおよび四重極線形イオントラップ（ＱＬＩＴ）システムを含む、標的イオンパーキングのためのシステムを図示する概略図である。
【図８】図８は、本教示の実施形態を実装し得る、移動度セルおよび四重極線形イオントラップ飛行時間（ＱＬＩＴＴＯＦ）システムを含む、標的イオンパーキングのためのシステムを図示する概略図である。
【図９】図９は、本教示の実施形態を実装し得る、移動度選択を減圧で行い、かつ質量選択の前に行うことができる移動度セルおよびハイブリッドトリプル四重極線形イオントラップ（ＱｑＱＬＩＴ）システムを含む、標的イオンパーキングのためのシステムを図示する概略図である。
【図１０】図１０は、本教示の実施形態を実装し得る、移動度選択を減圧で行い、かつ質量選択の前に行うことができる移動度セルおよびハイブリッド四重極飛行時間（ＱｑＴＯＦ）システムを含む、標的イオンパーキングのためのシステムを図示する概略図である。
【図１１】図１１は、本教示の実施形態を実装し得る、移動度選択を減圧で行い、かつ質量選択の前に行うことができる移動度セルおよびハイブリッド四重極線形イオントラップ（ＱｑＱＬＩＴ）システムを含む、標的イオンパーキングのためのシステムを図示する概略図である。
【図１２】図１２は、本教示の実施形態を実装し得る、移動度選択を減圧で行い、かつ質量選択の前に行うことができる移動度セルおよびハイブリッド四重極飛行時間（ＱｑＴＯＦ）システムを含む、標的イオンパーキングのためのシステムを図示する概略図である。
【図１３】図１３は、本教示に従って、質量分析計を用いた、イオン移動度またはイオン質量に基づく標的イオンパーキングの方法を示すフローチャートである。
【図１４】図１４は、本教示に従って、質量分析計を用いて質量選択の前に移動度選択が行われる、イオン移動度および質量選択に基づく標的イオンパーキングの方法を示すフローチャートである。
【図１５】図１５は、本教示に従って、質量分析計を用いて移動度選択の前に質量選択が行われる、イオン移動度および質量選択に基づく標的イオンパーキングの方法を示すフローチャートである。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
本発明の１つ以上の実施形態を詳細に説明する前に、当業者であれば、本発明が、その適用において、以下の詳細記述に説明されるか、あるいは図面に示される構造の詳細、構成要素の配置、およびステップの配置に制限されないことを理解するであろう。本発明は、他の実施形態が可能であり、かつ種々の方法で実践されるか、あるいは実行されることが可能である。また、本明細書で使用される表現および用語は、説明目的であり、制限するものと見なされるべきではないことを理解されたい。
【０００９】
図１は、本教示の実施形態を実装し得るハイブリッド四重極線形イオントラップシステム（ＱｑＱＬＩＴ）を含む標的イオンパーキングのためのシステム１００を図示する。システム１００は、プロセッサ１１０および質量分析計１２０を含む。プロセッサ１１０は、質量分析計１２０と双方向通信する。プロセッサ１１０は、コンピュータ、マイクロプロセッサ、または質量分析計１２０にデータおよび制御信号を送信し、質量分析計１２０からデータおよび制御信号を受信し、かつ情報を処理することができる任意のデバイスであることができるが、それらに限定されない。
【００１０】
プロセッサ１１０は、標的化または単離される質量電荷比群を受信する。プロセッサ１１０は、荷電状態減少量も受信する。プロセッサ１１０は、例えば、これらの値をユーザから受信する。荷電状態減少量は、試料の標的化されたイオン化分子が減少し、その結果として、試料のイオン化分子と関連する観察されたｍ／ｚ（質量電荷比）を増加させる、電荷（ｚ）の数である。言い換えると、荷電状態減少量は、電荷減少反応が停止するレベルである。
【００１１】
プロセッサ１１０の制御下で、質量分析計１２０は、イオン質量に基づく標的化されたイオンパーキングを行う。試料のイオン化分子は、質量分析計１２０のイオン化デバイス１３０により作成される。イオン化分子は、カーテンプレート１３２、オリフィス１３４、およびスキマー１３６を通過して四重極１４０に到達する。四重極１４０は、イオン化分子を集中させるために使用される。四重極１５０は、プロセッサ１１０により受信される質量電荷比のそれぞれに対応する試料のイオン化分子の一部を選択し、四重極１５０から四重極１６０に伝送する。四重極１５０は、例えば、四重極イオンガイドまたは質量フィルタであることができる。四重極１６０は、例えば、衝突セルである。例えば、プロセッサ１１０を用いて、標的化される質量電荷比のそれぞれに対応する試料のイオン化分子のそれぞれの一部を連続的に伝送するための四重極１５０に印加される高周波直流（ＲＦＤＣ）電圧を変化させることができる。
【００１２】
四重極１５０により伝送される試料のイオン化分子のそれぞれの一部は、四重極１６０に蓄積される。試薬イオンは、蓄積されたイオン化分子を電荷減少させるために、四重極１６０内に伝送される。四重極１６０における電荷減少反応は、荷電状態減少量で停止し、四重極１６０内で複数のパーキングした標的イオンを産生する。結果として、システム１００において、イオン化分子は、四重極１５０および四重極１６０のそれぞれで、別々の位置において質量選択され、パーキングする。
【００１３】
電荷減少は、反応の阻害により、関心の化合物に対して停止される。これは、例えば、関心の化合物に関連するｍ／ｚでの共鳴励起により行われる。ここで、ｚは、関心の化合物に対する減少した電荷を示す。Ｚが減少後により低い値を有し、かつｍ（質量）が所与の化合物に対して一定であるため、パーキングはより高いｍ／ｚ値で起こる。他のイオンは、分析の次の段階に移るまで反応し続ける。言い換えると、反応は有限時間継続する。典型的には、許可された反応時間は、数十ミリ秒に設定される。その期間後、全てのイオンは、例えば、質量分析セクションに移され、試薬イオンは、関心の化合物のイオンの方向と反対の方向に移動する。
【００１４】
より高い圧力でこれらの動作を行うことにより効率および速度を向上させることができるので、四重極１６０は、電荷減少およびイオンパーキングにとって好ましい位置である。典型的には、四重極１４０および１６０は、例えば、四重極１５０およびチャンバ１７０よりもはるかに高い圧力を有する。四重極１４０および１６０内の圧力は、例えば、約１〜１０ミリトールである。四重極１５０およびチャンバ１７０内の圧力は、例えば、約１０〜１００ミクロトールである。
【００１５】
試薬イオンは、試料のイオン化分子と同様の経路をたどって四重極１６０に到達する。試薬イオンは、例えば、四重極１５０により四重極１６０に伝送される。標的イオンおよび試薬イオンは、例えば、連続的に導入される。
【００１６】
標的イオンが電荷減少し、パーキングした後、それらは、さらなる処理のために四重極１６０から四重極１７０に移される。さらなるイオン処理は、質量分析または断片化を含むことができるが、それらに限定されない。
【００１７】
種々の代替実施形態において、四重極１５０は、プロセッサ１１０により受信される質量電荷比のそれぞれに対応するイオン化分子の試料の一部を選択し、四重極１５０から四重極１６０を通ってチャンバ１７０に伝送する。四重極１５０により伝送される試料のイオン化分子のそれぞれの一部は、チャンバ１７０に蓄積される。試薬イオンは、蓄積されたイオン化分子を電荷減少させるために、四重極１７０の中に伝送される。チャンバ１７０内の電荷減少は、荷電状態減少量で停止し、チャンバ１７０内で複数のパーキングした標的イオンを産生する。結果として、本実施形態において、イオン化分子は、四重極１５０により質量選択され、イオンチャンバ１７０内にパーキングする。
【００１８】
チャンバ１７０を、四重極１６０またはチャンバ１７０に蓄積された減少したイオン化分子から質量スペクトルを決定するために使用することができる。チャンバ１７０は、例えば、四重極、イオントラップまたは線形イオントラップ質量分析計であることができるが、それらに限定されない。検出器１８０が、例えば、パーキングした標的化イオンを検出するために使用される。
【００１９】
図２は、本教示の実施形態を実装し得る、移動度セルとハイブリッド四重極線形イオントラップシステム（ＱｑＱＬＩＴ）とを含む、標的イオンパーキングのためのシステム２００を図示する概略図である。
【００２０】
システム２００は、プロセッサ１１０および質量分析計２２０を含む。プロセッサ１１０は、標的化または単離されるイオン移動度群を受信する。プロセッサ１１０は、荷電状態減少量も受信する。
【００２１】
プロセッサ１１０の制御下で、質量分析計２２０は、イオン移動度に基づいて標的イオンパーキングを行う。試料のイオン化分子は、質量分析計２２０のイオン化デバイス１３０により作成される。イオン化分子は、カーテンプレート１３２を通過して移動度セル２１０に入る。移動度セル２１０は、プロセッサ１１０により受信されるイオン移動度のそれぞれに対応する試料のイオン化分子の一部を選択するために使用される。移動度セル２１０は、オリフィス１３４の前に設置され、真空下ではない。結果として、イオン移動度に基づくイオン化分子の一部は、大気圧で選択される。真空チャンバの前に移動度セル２１０を配置することで、その効率が増加する。
【００２２】
移動度選択されたイオン化分子の一部は、オリフィス１３４およびスキマー１３６を通過して四重極１４０に到達する。四重極１４０は、イオン化分子集中させるために使用される。四重極１５０は、イオン化分子の一部を四重極１５０から四重極１６０に伝送する。例えば、プロセッサ１１０は、無線周波数（ＲＦ）モードでのみ四重極１５０を動作するので、四重極１５０により質量選択が行われない。四重極１５０により伝送される試料のイオン化分子のそれぞれの一部は、四重極１６０に蓄積される。試薬イオンは、蓄積されたイオン化分子を電荷減少させるために、四重極１６０の中に伝送される。四重極１６０内の電荷減少は、荷電状態減少量で停止し、四重極１６０内に複数のパーキングした標的イオンを産生する。結果として、システム２００において、イオン化分子は、移動度セル２１０および四重極１６０のそれぞれで、別々の位置において移動度選択され、パーキングする。
【００２３】
標的イオンが電荷減少し、パーキングした後、それらは、さらなる処理のために四重極１６０から四重極１７０に移される。さらなるイオン処理は、質量分析または断片化を含むことができるが、それらに限定されない。
【００２４】
種々の実施形態において、かつ上述のように、電荷減少およびイオンパーキングは、チャンバ１７０内でも起こり得る。これらの実施形態において、イオン化分子は、移動度セル２１０内で移動度選択され、チャンバ１７０内にパーキングされる。
【００２５】
種々の実施形態において、システム２００は、イオン質量およびイオン移動度の両方に基づいて標的イオンパーキングを行うために使用される。プロセッサ１１０は、標的化または単離されるイオン移動度群および質量電荷比群を受信する。プロセッサ１１０は、荷電状態減少量も受信する。
【００２６】
プロセッサ１１０の制御下で、質量分析計２２０は、イオン移動度およびイオン質量に基づいて標的イオンパーキングを行う。試料のイオン化分子は、質量分析計２２０のイオン化デバイス１３０により作成される。イオン化分子は、カーテンプレート１３２を通過して移動度セル２１０に入る。移動度セル２１０は、プロセッサ１１０により受信されるイオン移動度のそれぞれに対応する試料のイオン化分子の一部を選択するために使用される。
【００２７】
移動度選択されたイオン化分子の一部は、オリフィス１３４およびスキマー１３６を通過して四重極１４０に到達する。四重極１４０は、イオン化分子に集中させるために使用される。四重極１５０は、プロセッサ１１０により受信される質量電荷比のそれぞれに対応する移動度選択されたイオン化分子の一部を選択し、四重極１５０から四重極１６０に伝送する。四重極１５０により伝送されるイオン化分子のそれぞれの一部は、四重極１６０に蓄積される。試薬イオンは、蓄積されたイオン化分子を電荷減少させるために、四重極１６０の中に伝送される。四重極１６０内の電荷減少は、荷電状態減少量で停止し、四重極１６０内に複数のパーキングした標的イオンを産生する。結果として、システム２００の本実施形態において、イオン化分子は、移動度セル２１０、四重極１５０、および四重極１６０のそれぞれで、別々の位置において移動度選択され、質量選択され、パーキングされる。
【００２８】
イオン移動度、イオン質量、またはイオン移動度およびイオン質量の両方に基づいて標的イオンパーキングを提供することができる多くの質量分析計構造が可能である。図３〜５は、イオン質量に基づく標的イオンパーキングの例示的な質量分析計構造を示す。図６〜１２は、イオン移動度またはイオン移動度およびイオン質量の両方に基づく標的イオンパーキングの例示的な質量分析計構造を示す。
【００２９】
図３は、本教示の実施形態を実装し得る、ハイブリッド四重極飛行時間（ＱｑＴＯＦ）質量分析計３２０を含む標的イオンパーキングのためのシステム３００を図示する概略図である。システム３００において、四重極１５０は、例えば、イオン化分子の一部が電荷減少し、パーキングする四重極１６０に対して、イオン質量に基づく試料のイオン化分子の一部を選択および伝送するために使用される。飛行時間（ＴＯＦ）チャンバ３７０は、例えば、質量分析または断片化のために使用される。
【００３０】
図４は、本教示の実施形態を実装し得る、四重極線形イオントラップ（ＱＬＩＴ）質量分析計４２０を含む標的イオンパーキングのためのシステム４００を図示する概略図である。システム４００において、チャンバ４７０は、例えば、イオン化分子の一部が電荷減少し、パーキングする四重極１４０に対して、イオン質量に基づく試料のイオン化分子の一部を選択および伝送するために使用される。線形イオントラップ（ＬＩＴ）チャンバ４７０は、例えば、質量分析または断片化のために使用される。
【００３１】
システム４００の種々の実施形態において、標的イオンパーキングをチャンバ４７０内で行うこともできる。しかしながら、四重極１４０のより高い圧力が効率および速度を向上させることができるため、四重極１４０は、イオンパーキングにとって好ましい位置である。システム４００は、本質的には、図１のシステム１００の低価格バージョンであり、四重極１４０とチャンバ４７０との間でイオンを往復させて操作することにより同様の機能を行うことができる。
【００３２】
図５は、本教示の実施形態を実装し得る、四重極線形イオントラップ飛行時間（ＱＬＩＴＴＯＦ）質量分析計５２０を含む標的イオンパーキングのためのシステム５００を図示する概略図である。システム５００において、チャンバ４７０は、例えば、イオン化分子の一部が電荷減少し、パーキングする四重極１４０に対して、イオン質量に基づく試料のイオン化分子の一部を選択および伝送するために使用される。飛行時間（ＴＯＦ）チャンバ３７０は、例えば、質量分析または断片化のために使用される。
【００３３】
図６は、本教示の実施形態を実装し得る、移動度セルおよび四重極飛行時間（ＱｑＴＯＦ）質量分析計６２０を含む標的イオンパーキングのためのシステム６００を図示する概略図である。システム６００において、移動度セル２１０は、イオン移動度に基づく試料のイオン化分子の一部を選択および伝送するために使用される。次に、イオン化分子の一部は、例えば、四重極１６０で電荷減少し、パーキングする。飛行時間（ＴＯＦ）チャンバ３７０は、例えば、質量分析または断片化のために使用される。
【００３４】
種々の実施形態において、システム６００を、イオン移動度およびイオン質量の両方に基づいて標的イオンパーキングを行うために使用することができる。移動度セル２１０は、イオン移動度に基づく試料のイオン化分子の一部を選択および伝送するために使用される。四重極１５０は、例えば、イオン化分子の一部が電荷減少し、パーキングする四重極１６０に対して、イオン質量に基づく移動度選択されたイオン化分子の一部を選択および伝送するために使用される。
【００３５】
図７は、本教示の実施形態を実装し得る、移動度セルおよび四重極線形イオントラップ（ＱＬＩＴ）質量分析計７２０を含む標的イオンパーキングのためのシステム７００を図示する概略図である。システム７００において、移動度セル２１０は、イオン移動度に基づく試料のイオン化分子の一部を選択および伝送するために使用される。次に、イオン化分子の一部は、例えば、四重極１４０で電荷減少し、パーキングする。線形イオントラップ（ＬＩＴ）チャンバ４７０は、例えば、質量分析または断片化のために使用される。
【００３６】
種々の実施形態において、システム７００を、イオン移動度およびイオン質の両方に基づいて標的イオンパーキングを行うために使用することができる。移動度セル２１０は、イオン移動度に基づく試料のイオン化分子の一部を選択および伝送するために使用される。チャンバ４７０は、例えば、イオン化分子の一部が電荷減少し、パーキングする四重極１４０に対して、イオン質量に基づく移動度選択されたイオン化分子の一部を選択および伝送するために使用される。
【００３７】
図８は、本教示の実施形態を実装し得る、移動度セルおよび四重極線形イオントラップ飛行時間（ＱＬＩＴＴＯＦ）質量分析計８２０を含む標的イオンパーキングのためのシステム８００を図示する概略図である。システム８００において、移動度セル２１０は、イオン移動度に基づく試料のイオン化分子の一部を選択および伝送するために使用される。次に、イオン化分子の一部は、例えば、四重極１４０で電荷減少し、パーキングする。飛行時間（ＴＯＦ）チャンバ３７０は、例えば、質量分析または断片化のために使用される。
【００３８】
種々の実施形態において、システム８００を、イオン移動度およびイオン質の両方に基づいて標的イオンパーキングを行うために使用することができる。移動度セル２１０は、イオン移動度に基づく試料のイオン化分子の一部を選択および伝送するために使用される。チャンバ４７０は、例えば、イオン化分子の一部が電荷減少し、パーキングする四重極１４０に対して、イオン質量に基づく移動度選択されたイオン化分子の一部を選択および伝送するために使用される。
【００３９】
図９は、本教示の実施形態を実装し得る、移動度選択を減圧で行い、かつ質量選択の前に行うことができる、移動度セルおよびハイブリッド四重極線形イオントラップ（ＱｑＱＬＩＴ）質量分析計９２０を含む標的イオンパーキングのためのシステム９００を図示する概略図である。システム９００において、移動度セル２１０は、イオン移動度に基づく試料のイオン化分子の一部を減圧で選択および伝送するために使用される。減圧とは、例えば、１トール未満である。移動度セル２１０は、スキマー１３６と四重極１５０との間に設置される。次に、イオン化分子の一部は、例えば、四重極１６０で電荷減少し、パーキングする。線形イオントラップ（ＬＩＴ）チャンバ１７０は、例えば、質量分析または断片化のために使用される。
【００４０】
種々の実施形態において、システム９００を、イオン移動度およびイオン質の両方に基づいて標的イオンパーキングを行うために使用することができる。移動度セル２１０は、イオン移動度に基づく試料のイオン化分子の一部を選択および伝送するために使用される。四重極１５０は、例えば、イオン化分子の一部が電荷減少し、パーキングする四重極１６０に対して、イオン質量に基づく移動度選択されたイオン化分子の一部を選択および伝送するために使用される。
【００４１】
図１０は、本教示の実施形態を実装し得る、移動度選択を減圧で行い、かつ質量選択の前に行うことができる、移動度セルおよびハイブリッド四重極飛行時間（ＱｑＴＯＦ）質量分析計１０２０を含む標的イオンパーキングのためのシステム１０００を図示する概略図である。システム１０００において、移動度セル２１０は、イオン移動度に基づく試料のイオン化分子の一部を減圧で選択および伝送するために使用される。次に、イオン化分子の一部は、例えば、四重極１６０で電荷減少し、パーキングする。飛行時間（ＴＯＦ）チャンバ３７０は、例えば、質量分析または断片化のために使用される。
【００４２】
種々の実施形態において、システム１０００を、イオン移動度およびイオン質の両方に基づいて標的イオンパーキングを行うために使用することができる。移動度セル２１０は、イオン移動度に基づく試料のイオン化分子の一部を選択および伝送するために使用される。四重極１５０は、例えば、イオン化分子の一部が電荷減少し、パーキングする四重極１６０に対して、イオン質量に基づく移動度選択されたイオン化分子の一部を選択および伝送するために使用される。
【００４３】
図１１は、本教示の実施形態を実装し得る、移動度選択を減圧で行い、かつ質量選択の後に行うことができる、移動度セルおよびハイブリッド四重極線形イオントラップ（ＱｑＱＬＩＴ）質量分析計１１２０を含む標的イオンパーキングのためのシステム１１００を図示する概略図である。システム１１００において、移動度セル２１０は、イオン移動度に基づく試料のイオン化分子の一部を減圧で選択および伝送するために使用される。移動度セル２１０は、四重極１５０および四重極１６０との間に設置される。次に、イオン化分子の一部は、例えば、四重極１６０で電荷減少し、パーキングする。線形イオントラップ（ＬＩＴ）チャンバ１７０は、例えば、質量分析または断片化のために使用される。
【００４４】
種々の実施形態において、システム１１００を、イオン移動度およびイオン質の両方に基づいて標的イオンパーキングを行うために使用することができる。四重極１５０は、イオン質量に基づく試料のイオン化分子の一部を選択および伝送するために使用される。移動度セル２１０は、例えば、イオン化分子の一部が電荷減少し、パーキングする四重極１６０に対して、イオン移動度に基づく質量選択されたイオン化分子の一部を選択および伝送するために使用される。
【００４５】
図１２は、本教示の実施形態を実装し得る、移動度選択を減圧で行い、かつ質量選択の後に行うことができる、移動度セルおよびハイブリッド四重極飛行時間（ＱｑＴＯＦ）質量分析計１２２０を含む標的イオンパーキングのためのシステム１２００を図示する概略図である。システム１２００において、移動度セル２１０は、イオン移動度に基づく試料のイオン化分子の一部を減圧で選択および伝送するために使用される。移動度セル２１０は、四重極１５０と四重極１６０との間に設置される。次に、イオン化分子の一部は、例えば、四重極１６０で電荷減少し、パーキングする。飛行時間（ＴＯＦ）チャンバ３７０は、例えば、質量分析または断片化のために使用される。
【００４６】
種々の実施形態において、システム１２００を、イオン移動度およびイオン質の両方に基づく標的イオンパーキングを行うために使用することができる。四重極１５０は、イオン質量に基づく試料のイオン化分子の一部を選択および伝送するために使用される。移動度セル２１０は、例えば、イオン化分子の一部が電荷減少し、パーキングする四重極１６０に対して、イオン移動度に基づく質量選択されたイオン化分子の一部を選択および伝送するために使用される。
【００４７】
図１３は、本教示に従って、質量分析計を用いた、イオン移動度またはイオン質量に基づく標的イオンパーキングの方法１３００を示すフローチャートである。
【００４８】
方法１３００のステップ１３１０において、プロセッサを用いて、複数の標的イオン特性および電荷減少量が受信される。複数の標的イオン特性は、複数の標的イオン移動度または複数の標的質量電荷比を含むが、それらに限定されない。
【００４９】
ステップ１３２０において、質量分析計を用いて、複数の標的イオン特性のそれぞれのイオン特性に対応する分子の試料のイオン化分子の一部が、第１の位置から第２の位置に伝送され、複数の選択されたイオン化分子を産生する。標的イオン特性が複数の標的イオン移動度を含む場合、第１の位置は、例えば、移動度セルであることができる。標的イオン特性が複数の標的質量電荷比を含む場合、第１の位置は、例えば、四重極であることができる。標的イオン特性が複数の標的質量電荷比を含む場合、特定のＲＦＤＣ電圧を四重極に印加することにより、イオン化分子のそれぞれの一部を選択し、第２の位置に伝送することができる。
【００５０】
ステップ１３３０において、質量分析計を用いて、試薬イオンが、複数の選択されたイオン化分子の荷電状態を減少させるために、第２の位置に送信される。複数の試薬イオンは、例えば、第１の位置から第２の位置にも伝送される。例えば、四重極は、複数の試薬イオンを第１の位置から第２の位置に伝送するために使用される。第２の位置は、例えば、衝突セルであることができる。
【００５１】
ステップ１３４０において、質量分析計を用いて、複数の選択されたイオン化分子の荷電状態減少が荷電状態減少量で停止し、第２の位置に複数のパーキングした標的イオンを産生する。種々の実施形態において、方法１３００の質量分析計は、トリプル四重極、イオントラップ、または飛行時間分光分析を含むことができるが、それらに限定されない。
【００５２】
種々の実施形態において、ステップ１３４０で産生された複数のパーキングした標的イオンを、さらなるイオン処理で用いることができる。さらなるイオン処理は、質量分析または断片化を含むことができるが、それらに限定されない。種々の実施形態において、ステップ１３４０で産生された複数のパーキングした標的イオンを、質量分析／質量分析（ＭＳＭＳ）のために用いることができる。種々の実施形態において、ステップ１３４０で産生された複数のパーキングした標的イオンを、検体を特定するために用いることができる。
【００５３】
種々の実施形態において、方法１３００を定量化のために用いることができる。ステップ１３２０で説明された分子の試料は、既知の検体濃度を有する分子の標準群を含むことができる。次に、定量化を、追加の以下のステップに従って行うことができる。
【００５４】
ステップ１３５０（図示されず）において、質量分析計を用いて、ステップ１３４０で見出された複数のパーキングした標的イオンの複数の質量電荷比が検出され、複数の質量電荷比の強度が測定される。
【００５５】
ステップ１３６０（図示されず）において、質量分析計を用いて、既知の検体濃度を有する分子の追加の複数の標準群が分析され、追加の複数の標準群のそれぞれの標準群が試料として使用され、それぞれの標準群のためにステップ１３２０〜１３５０が繰り返される。プロセッサを用いて、検体濃度を複数の減少した質量電荷比の強度と関連付けるキャリブレーション関数がコンパイルされる。
【００５６】
ステップ１３７０（図示されず）において、質量分析計を用いて、未知の検体濃度を有するイオン化分子の集団が分析され、試料として集団を用いて、ステップ１３２０〜１３５０が繰り返される。集団の検体の濃度は、プロセッサを用いて、複数の減少した質量電荷比の測定された強度およびキャリブレーション関数から決定される。
【００５７】
方法１３００における移動度セルまたは四重極の使用は、例えば、Ａｆｅｙａｎ特許に開示される方法と比較して、電荷減少したイオン化分子の選択性を向上させることができる。同様に、質量分析計の別々のチャンバで単離および電荷減少を行うことで、電荷減少の前にイオン化分子の荷電状態の全てを蓄積することを可能にし、それによって、例えば、Ａｆｅｙａｎ特許に開示される方法と比較して、方法１３００の総合的な処理能力を向上させる。
【００５８】
図１４は、本教示に従って、質量分析計を用いた、質量選択の前に移動度選択が行われる、イオン移動度および質量選択に基づく標的イオンパーキングの方法１４００を示すフローチャートである。
【００５９】
方法１４００のステップ１４１０において、プロセッサを用いて、複数の標的イオン移動度、複数の標的イオン質量電荷比、および電荷減少量が受信される。
【００６０】
ステップ１４２０において、質量分析計を用いて、複数の標的イオン移動度のそれぞれのイオン移動度に対応する分子の試料のイオン化分子の一部が、第１の位置から第２の位置に伝送され、複数の移動度選択されたイオン化分子を産生する。
【００６１】
ステップ１４３０において、質量分析計を用いて、複数の標的イオン質量電荷比のそれぞれのイオン質量電荷比に対応する複数の移動度選択されたイオン化分子の一部が、第２の位置から第３の位置に伝送され、複数の移動度および質量選択されたイオン化分子を産生する。
【００６２】
ステップ１４４０において、質量分析計を用いて、試薬イオンが、複数の移動度および質量選択されたイオン化分子の荷電状態を減少させるために、第３の位置に伝送される。
【００６３】
ステップ１４５０において、質量分析計を用いて、複数の移動度および質量選択されたイオン化分子の荷電状態減少が荷電状態減少量で停止し、第３の位置に複数のパーキングした標的イオンを産生する。種々の実施形態において、ステップ１４５０で産生された複数のパーキングした標的イオンを、さらなるイオン処理で用いることができる。さらなるイオン処理は、質量分析または断片化を含むことができるが、それらに限定されない。
【００６４】
図１５は、本教示に従って、質量分析計を用いた、移動度選択の前に質量選択が行われる、イオン移動度および質量選択に基づく標的イオンパーキングの方法１５００を示すフローチャートである。
【００６５】
方法１５００のステップ１５１０において、プロセッサを用いて、複数の標的イオン移動度、複数の標的イオン質量電荷比、および電荷減少量が受信される。
【００６６】
ステップ１５２０において、質量分析計を用いて、複数の標的イオン質量電荷比のそれぞれの質量電荷比に対応する分子の試料のイオン化分子の一部が、第１の位置から第２の位置に伝送され、複数の質量選択されたイオン化分子を産生する。
【００６７】
ステップ１５３０において、質量分析計を用いて、複数の標的イオン移動度のそれぞれのイオン移動度に対応する複数の質量選択されたイオン化分子の一部が、第２の位置から第３の位置に伝送され、複数の移動度および質量選択されたイオン化分子を産生する。
【００６８】
ステップ１５４０において、質量分析計を用いて、試薬イオンが、複数の移動度および質量選択されたイオン化分子の荷電状態を減少させるために、第３の位置に伝送される。
【００６９】
ステップ１５５０において、質量分析計を用いて、複数の移動度および質量選択されたイオン化分子の荷電状態減少が荷電状態減少量で停止し、第３の位置に複数のパーキングした標的イオンを産生する。種々の実施形態において、ステップ１５５０で産生された複数のパーキングした標的イオンを、さらなるイオン処理で用いることができる。さらなるイオン処理は、質量分析または断片化を含むことができるが、それらに限定されない。
【００７０】
出願者の教示が種々の実施形態と併せて説明される時、出願者の教示がそのような実施形態に限定されるよう意図されていない。反対に、出願者の教示は、当業者によって理解されるように、種々の代替物、修正物、および同等物を包含する。
【００７１】
さらに、種々の実施形態の記載において、本明細書は、特定のステップの順序として方法および／またはプロセスを示した場合がある。しかしながら、該方法またはプロセスが、本明細書に記載する特定のステップの順序に依存しない限りにおいて、該方法またはプロセスは、記載する特定のステップの順序に限定されるべきではない。当業者が理解するように、他のステップの順序が可能であり得る。したがって、本明細書に記載する特定のステップの順序は、特許請求の範囲の制限と解釈されるべきではない。さらに、該方法またはプロセスに関する特許請求の範囲は、書かれた順序でのそれらのステップの実施に限定されるべきではなく、当業者は、該順序が変更されてもよく、それにもかかわらず、種々の実施形態の精神および範囲の範囲内にとどまることを容易に理解することができる。
【図１】
2013504061.tif 000003
【図２】
2013504061.tif 000004
【図３】
2013504061.tif 000005
【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【国際調査報告】
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