(57)【要約】  本発明は、新規テトラゾール化合物；それらの製造方法；該化合物を含む医薬組成物；及び、Cav2.2カルシウムチャネルを遮断することが有益である疾患を治療するための治療法における当該化合物の使用；に関する。式(I)であって、式中、Aは(II)又は(III)である。【化１】2013535414.tif 000289【選択図】なし
2013535414.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)の化合物又はその塩：
【化１】
2013535414.tif 000286
式中、Aは
【化２】
2013535414.tif 000287
であり；
R1は、水素、メチル、又はクロロであり；
R2は、水素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、クロロ、又はシアノであり；
R3は、水素、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、クロロ、ブロモ、-S-CH3、-SO2-C1-3アルキル、又は-SF5であり；
R4は、水素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、クロロ、又はシアノであり；
R5は、水素、メチル、又はクロロであり；
式中、少なくとも一つのR1、R2、R3、R4又はR5は、水素以外の基であり；
Xは、-CH2-、-CH2-CH2-、又は-CH(CH3)-であり；
式中、R1がメチルであるときにR5は水素又はクロロであり、かつ、R5がメチルであるときにR1は水素又はクロロであり；
式中、R2がクロロであるときにR4は水素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ又はシアノであり、かつ、R4がクロロであるときにR2は水素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ又はシアノであり；
R6は水素であり、かつ、R7はC1-5アルキル又はC3-6シクロアルキルであり；又は、R6及びR7はそれらが結合する窒素原子と共に飽和環系Bを形成し、式中、Bは
a)4〜7員単環式複素環；
b)5〜10員縮合二環式環系；
c)架橋4〜7員単環式複素環式環系；及び、
d)7〜11員スピロ環系；から選択され、
該環系Bは、無置換であるか、又はハロゲン、オキソ、C1-3アルキル、シアノ、-SO2-C1-3アルキル、C1-3ハロアルキル、及び-CO-C1-3アルキルから独立に選択される1〜3個の置換基で置換されており；
但し、該化合物は、以下の化合物ではないことを条件とする：4-{[1-(4-クロロフェニル)-1H-テトラゾール-5-イル]メチル}モルホリン、4-({1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-テトラゾール-5-イル}メチル)モルホリン塩酸塩、4-({1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-テトラゾール-5-イル}メチル)モルホリン、4-{[1-(3,4-ジクロロフェニル)-1H-テトラゾール-5-イル]メチル}モルホリン、1-{[1-(4-クロロフェニル)-1H-テトラゾール-5-イル]メチル}-4-(メチルスルホニル)ピペラジン、1-{[1-(4-クロロフェニル)-1H-テトラゾール-5-イル]メチル}-4-(プロピルスルホニル)ピペラジン；1-{[1-(3,4-ジクロロフェニル)-1H-テトラゾール-5-イル]メチル}ピペリジン；4-{[1-(4-クロロフェニル)-1H-テトラゾール-5-イル]メチル}モルホリン；1-{[1-(4-クロロフェニル)-1H-テトラゾール-5-イル]メチル}-4-メチルピペリジン；1-{[1-(4-クロロフェニル)-1H-テトラゾール-5-イル]メチル}ピペリジン；1-{[1-(4-クロロフェニル)-1H-テトラゾール-5-イル]メチル}-4-(エチルスルホニル)ピペラジン；1-{[1-(4-クロロフェニル)-1H-テトラゾール-5-イル]-メチル}-2-メチルピペリジン；1-{[1-(4-クロロフェニル)-1H-テトラゾール-5-イル]メチル}ピペラジン；1-(4-クロロフェニル)-5-(1-ピロリジニルメチル)-1H-テトラゾール；1-{[1-(4-クロロフェニル)-1H-テトラゾール-5-イル]メチル}-4-メチルピペラジン、又は1-{[1-(4-クロロフェニル)-1H-テトラゾール-5-イル]メチル}ヘキサヒドロ-1H-アゼピン。
【請求項２】
式(Ia)の請求項１記載の化合物又は塩
【化３】
2013535414.tif 000288
式中、
R1は、水素、メチル、又はクロロであり；
R2は、水素、又はトリフルオロメチルであり；
R3は、水素、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、又はクロロであり；
R4は、水素、又はトリフルオロメチルであり；
R5は、水素、メチル、又はクロロであり；
Xは、-CH2-、又は-CH2-CH2-であり；
式中、R1がメチルであるときにR5は水素又はクロロであり、かつ、R5がメチルであるときにR1は水素又はクロロであり；
R6は水素であり、かつ、R7はC1-3アルキルであり；又は、R6及びR7はそれらが結合する窒素原子と共に、無置換であるか、又はハロゲン、オキソ及びC1-3アルキルから独立に選択される1個若しくは2個の置換基で置換される5〜6員ヘテロシクリル環又は2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン基を形成し；
但し、該化合物は以下のものではないことを条件とする：4-{[1-(4-クロロフェニル)-1H-テトラゾール-5-イル]メチル}モルホリン、4-({1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-テトラゾール-5-イル}メチル)モルホリン塩酸塩、又は4-({1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-テトラゾール-5-イル}メチル)モルホリン。
【請求項３】
以下の式である、請求項1又は2記載の化合物又は塩：
式中、R6が水素であり、かつ、R7がC1-5アルキル又はC3-6シクロアルキルであり；又は、R6及びR7はそれらが結合する窒素原子と共に飽和環系Bを形成し、式中、Bは、
a)4〜7員単環式複素環、
b)5〜10員縮合二環式環系；
c)架橋4〜7員単環式複素環式環系；及び、
d)7〜11員スピロ環系；から選択され、
該環系Bは、無置換であるか、又はハロゲン、オキソ、C1-3アルキル、シアノ、-SO2-C1-3アルキル、及びC1-3ハロアルキルから独立に選択される1〜3個の置換基で置換されており；
但し、以下の化合物ではないことを条件とする：4-{5-[(3,4-ジメチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-テトラゾール-1-イル}ベンゾニトリル二塩酸塩、4-(5-{[4-(1-メチルエチル)-1-ピペラジニル]メチル}-1H-テトラゾール-1-イル)ベンゾニトリル二塩酸塩；又は4-{5-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-テトラゾール-1-イル}ベンゾニトリル二塩酸塩。
【請求項４】
以下の式である、請求項1〜3のいずれか1項記載の化合物又は塩：
式中、R6及びR7はそれらが結合する窒素原子と共に飽和環系Bを形成し、式中、Bは、
a)4〜7員単環式複素環；
b)5〜10員縮合二環式環系；
c)架橋4〜7員単環式複素環式環系；及び、
d)7〜11員スピロ環系；から選択され、
該環系Bは、無置換であるか、又はハロゲン、オキソ、C1-3アルキル、シアノ、-SO2-C1-3アルキル、及びC1-3ハロアルキルから独立に選択される1〜3個の置換基で置換されている。
【請求項５】
以下の式である、請求項1〜3のいずれか1項記載の化合物又は塩：
式中、R6及びR7はそれらが結合する窒素原子と共に飽和環系Bを形成し、式中、Bは、
a)4〜7員単環式複素環、
b)5〜10員縮合二環式環系；及び、
c)架橋4〜7員単環式複素環式環系；から選択され、
該環系Bは、無置換であるか、又はハロゲン、オキソ、C1-3アルキル、シアノ、-SO2-C1-3アルキル、及びC1-3ハロアルキルから独立に選択される1〜3個の置換基で置換されている。
【請求項６】
以下の式である、請求項1〜3のいずれか1項記載の化合物又は塩：
式中、R6及びR7はそれらが結合する窒素原子と共に飽和環系Bを形成し、式中、Bは、以下のものから選択され、
a)以下のものから選択される4〜7員単環式複素環
ピロリジン環；
モルホリン環；
チオモルホリン環；
ピペラジン環；及び、
アゼチジン環；
b)以下のものから選択される5〜10員縮合二環式環系
オクタヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン基；
ヘキサヒドロ-2H-イソチアゾロ[2,3-a]ピラジン基；及び、
オクタヒドロ-ピリド[1,2-a]ピラジン基；
c)以下のものから選択される架橋4〜7員単環式複素環式環系
2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン基；及び、
2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン基；
該環系Bは、無置換であるか、又はハロゲン、オキソ、C1-3アルキル、シアノ、-SO2-C1-3アルキル、及びC1-3ハロアルキルから独立に選択される1〜3個の置換基で置換されている。
【請求項７】
以下の式である、請求項1〜3のいずれか1項記載の化合物又は塩：
式中、R6及びR7はそれらが結合する窒素原子と共に飽和環系Bを形成し、式中、Bは以下のものから選択される：
a)以下のものから選択される4〜7員単環式複素環
ピロリジン環；
モルホリン環；及び、
ピペラジン環；
c)以下のものから選択される架橋4〜7員単環式複素環式環系
2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン基；及び、
2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン基；
該環系Bは、無置換であるか、又はハロゲン、オキソ、C1-3アルキル、シアノ、-SO2-C1-3アルキル、及びC1-3ハロアルキルから独立に選択される1〜3個の置換基で置換されている。
【請求項８】
以下の式である、請求項1〜3のいずれか1項記載の化合物又は塩：
式中、R6及びR7はそれらが結合する窒素原子と共に飽和環系Bを形成し、Bは以下のものから選択される：
a)以下のものから選択される4〜7員単環式複素環
ピロリジン環；
モルホリン環；及び、
ピペラジン環；
c)以下のものから選択される架橋4〜7員単環式複素環式環系
2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン基；及び、
2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン基；
該環系Bは、無置換であるか、又はフルオロ、オキソ、メチル、エチル、プロピル、シアノ、-SO2-CH3、-SO2-(CH2)CH3、-SO2-(CH2)2CH3、及びトリフルオロメチルから独立に選択される1〜3個の置換基で置換されている。
【請求項９】
R1が水素又はメチルである、請求項1〜8のいずれか1項記載の化合物又は塩。
【請求項１０】
R2が、水素、トリフルオロメチル、又はクロロである、請求項1〜9のいずれか1項記載の化合物又は塩。
【請求項１１】
R3が、水素、トリフルオロメチル、又はシアノである、請求項1〜10のいずれか1項記載の化合物又は塩。
【請求項１２】
R5が、水素又はメチルである、請求項1〜11のいずれか1項記載の化合物又は塩。
【請求項１３】
R3がトリフルオロメチルであり、かつ、R1、R2、R4及びR5が水素である、請求項1〜8のいずれか1項記載の化合物又は塩。
【請求項１４】
R2がトリフルオロメチルであり、かつ、R1、R3、R4及びR5が水素である、請求項1〜8のいずれか1項記載の化合物又は塩。
【請求項１５】
R3がシアノであり、かつ、R1、R2、R4及びR5が水素である、請求項1〜8のいずれか1項記載の化合物又は塩。
【請求項１６】
Xが-CH2-である、請求項1〜15のいずれか1項記載の化合物又は塩。
【請求項１７】
化合物1〜100から選択される化合物又はその塩である、請求項1〜15のいずれか1項記載の化合物又は塩。
【請求項１８】
前記塩が医薬として許容し得るものである、請求項1〜16のいずれか1項記載の化合物又は塩。
【請求項１９】
治療法における使用のための、以下の化合物を含む請求項18記載の化合物又は塩：4-{[1-(4-クロロフェニル)-1H-テトラゾール-5-イル]メチル}モルホリン、4-({1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-テトラゾール-5-イル}メチル)モルホリン塩酸塩、4-({1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-テトラゾール-5-イル}メチル)モルホリン、4-{[1-(3,4-ジクロロフェニル)-1H-テトラゾール-5-イル]メチル}モルホリン、1-{[1-(4-クロロフェニル)-1H-テトラゾール-5-イル]メチル}-4-(メチルスルホニル)ピペラジン、1-{[1-(4-クロロフェニル)-1H-テトラゾール-5-イル]メチル}-4-(プロピルスルホニル)ピペラジン；1-{[1-(3,4-ジクロロフェニル)-1H-テトラゾール-5-イル]メチル}ピペリジン；4-{[1-(4-クロロフェニル)-1H-テトラゾール-5-イル]メチル}モルホリン；1-{[1-(4-クロロフェニル)-1H-テトラゾール-5-イル]メチル}-4-メチルピペリジン；1-{[1-(4-クロロフェニル)-1H-テトラゾール-5-イル]メチル}ピペリジン；1-{[1-(4-クロロフェニル)-1H-テトラゾール-5-イル]メチル}-4-(エチルスルホニル)ピペラジン；1-{[1-(4-クロロフェニル)-1H-テトラゾール-5-イル]メチル}-2-メチルピペリジン；1-{[1-(4-クロロフェニル)-1H-テトラゾール-5-イル]メチル}ピペラジン；1-(4-クロロフェニル)-5-(1-ピロリジニルメチル)-1H-テトラゾール；1-{[1-(4-クロロフェニル)-1H-テトラゾール-5-イル]メチル}-4-メチルピペラジン；1-{[1-(4-クロロフェニル)-1H-テトラゾール-5-イル]メチル}ヘキサヒドロ-1H-アゼピン；及びその医薬として許容し得る塩。
【請求項２０】
疼痛の治療又は予防における使用のための、以下の化合物を含む請求項18記載の化合物又は医薬として許容し得る塩：4-{[1-(4-クロロフェニル)-1H-テトラゾール-5-イル]メチル}モルホリン、4-({1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-テトラゾール-5-イル}メチル)モルホリン塩酸塩、4-({1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-テトラゾール-5-イル}メチル)モルホリン、4-{[1-(3,4-ジクロロフェニル)-1H-テトラゾール-5-イル]メチル}モルホリン、1-{[1-(4-クロロフェニル)-1H-テトラゾール-5-イル]メチル}-4-(メチルスルホニル)ピペラジン、1-{[1-(4-クロロフェニル)-1H-テトラゾール-5-イル]メチル}-4-(プロピルスルホニル)ピペラジン；1-{[1-(3,4-ジクロロフェニル)-1H-テトラゾール-5-イル]メチル}ピペリジン；4-{[1-(4-クロロフェニル)-1H-テトラゾール-5-イル]メチル}モルホリン；1-{[1-(4-クロロフェニル)-1H-テトラゾール-5-イル]メチル}-4-メチルピペリジン；1-{[1-(4-クロロフェニル)-1H-テトラゾール-5-イル]メチル}ピペリジン；1-{[1-(4-クロロフェニル)-1H-テトラゾール-5-イル]メチル}-4-(エチルスルホニル)ピペラジン；1-{[1-(4-クロロフェニル)-1H-テトラゾール-5-イル]メチル}-2-メチルピペリジン；1-{[1-(4-クロロフェニル)-1H-テトラゾール-5-イル]メチル}ピペラジン；1-(4-クロロフェニル)-5-(1-ピロリジニルメチル)-1H-テトラゾール；1-{[1-(4-クロロフェニル)-1H-テトラゾール-5-イル]メチル}-4-メチルピペラジン；1-{[1-(4-クロロフェニル)-1H-テトラゾール-5-イル]メチル}ヘキサヒドロ-1H-アゼピン、及びそれらの医薬として許容し得る塩。
【請求項２１】
疼痛の治療又は予防のための医薬の製造における、以下の化合物を含む請求項18記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩の使用：4-{[1-(4-クロロフェニル)-1H-テトラゾール-5-イル]メチル}モルホリン、4-({1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-テトラゾール-5-イル}メチル)モルホリン塩酸塩、4-({1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-テトラゾール-5-イル}メチル)モルホリン、4-{[1-(3,4-ジクロロフェニル)-1H-テトラゾール-5-イル]メチル}モルホリン、1-{[1-(4-クロロフェニル)-1H-テトラゾール-5-イル]メチル}-4-(メチルスルホニル)ピペラジン、1-{[1-(4-クロロフェニル)-1H-テトラゾール-5-イル]メチル}-4-(プロピルスルホニル)ピペラジン；1-{[1-(3,4-ジクロロフェニル)-1H-テトラゾール-5-イル]メチル}ピペリジン；4-{[1-(4-クロロフェニル)-1H-テトラゾール-5-イル]メチル}モルホリン；1-{[1-(4-クロロフェニル)-1H-テトラゾール-5-イル]メチル}-4-メチルピペリジン；1-{[1-(4-クロロフェニル)-1H-テトラゾール-5-イル]メチル}ピペリジン；1-{[1-(4-クロロフェニル)-1H-テトラゾール-5-イル]メチル}-4-(エチルスルホニル)ピペラジン；1-{[1-(4-クロロフェニル)-1H-テトラゾール-5-イル]メチル}-2-メチルピペリジン；1-{[1-(4-クロロフェニル)-1H-テトラゾール-5-イル]メチル}ピペラジン；1-(4-クロロフェニル)-5-(1-ピロリジニルメチル)-1H-テトラゾール；1-{[1-(4-クロロフェニル)-1H-テトラゾール-5-イル]メチル}-4-メチルピペラジン；1-{[1-(4-クロロフェニル)-1H-テトラゾール-5-イル]メチル}ヘキサヒドロ-1H-アゼピン、及びそれらの医薬として許容し得る塩。
【請求項２２】
治療の必要のあるヒト又は他の哺乳動物における疼痛の治療のための方法であって、以下の化合物を含む請求項18記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩の治療的有効量を前記ヒト又は哺乳動物に投与することを含む、前記方法：4-{[1-(4-クロロフェニル)-1H-テトラゾール-5-イル]メチル}モルホリン、4-({1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-テトラゾール-5-イル}メチル)モルホリン塩酸塩、4-({1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-テトラゾール-5-イル}メチル)モルホリン、4-{[1-(3,4-ジクロロフェニル)-1H-テトラゾール-5-イル]メチル}モルホリン、1-{[1-(4-クロロフェニル)-1H-テトラゾール-5-イル]メチル}-4-(メチルスルホニル)ピペラジン、1-{[1-(4-クロロフェニル)-1H-テトラゾール-5-イル]メチル}-4-(プロピルスルホニル)ピペラジン；1-{[1-(3,4-ジクロロフェニル)-1H-テトラゾール-5-イル]メチル}ピペリジン；4-{[1-(4-クロロフェニル)-1H-テトラゾール-5-イル]メチル}モルホリン；1-{[1-(4-クロロフェニル)-1H-テトラゾール-5-イル]メチル}-4-メチルピペリジン；1-{[1-(4-クロロフェニル)-1H-テトラゾール-5-イル]メチル}ピペリジン；1-{[1-(4-クロロフェニル)-1H-テトラゾール-5-イル]メチル}-4-(エチルスルホニル)ピペラジン；1-{[1-(4-クロロフェニル)-1H-テトラゾール-5-イル]メチル}-2-メチルピペリジン；1-{[1-(4-クロロフェニル)-1H-テトラゾール-5-イル]メチル}ピペラジン；1-(4-クロロフェニル)-5-(1-ピロリジニルメチル)-1H-テトラゾール；1-{[1-(4-クロロフェニル)-1H-テトラゾール-5-イル]メチル}-4-メチルピペラジン；1-{[1-(4-クロロフェニル)-1H-テトラゾール-5-イル]メチル}ヘキサヒドロ-1H-アゼピン、及びそれらの医薬として許容し得る塩。
【請求項２３】
それぞれ、前記疼痛が、神経障害性疼痛、炎症性疼痛及び片頭痛から選択される、請求項20、21及び22記載の化合物、使用及び方法。
【請求項２４】
(a)以下の化合物を含む請求項18記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩：4-{[1-(4-クロロフェニル)-1H-テトラゾール-5-イル]メチル}モルホリン、4-({1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-テトラゾール-5-イル}メチル)モルホリン塩酸塩、4-({1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-テトラゾール-5-イル}メチル)モルホリン、4-{[1-(3,4-ジクロロフェニル)-1H-テトラゾール-5-イル]メチル}モルホリン、1-{[1-(4-クロロフェニル)-1H-テトラゾール-5-イル]メチル}-4-(メチルスルホニル)ピペラジン、1-{[1-(4-クロロフェニル)-1H-テトラゾール-5-イル]メチル}-4-(プロピルスルホニル)ピペラジン；1-{[1-(3,4-ジクロロフェニル)-1H-テトラゾール-5-イル]メチル}ピペリジン；4-{[1-(4-クロロフェニル)-1H-テトラゾール-5-イル]メチル}モルホリン；1-{[1-(4-クロロフェニル)-1H-テトラゾール-5-イル]メチル}-4-メチルピペリジン；1-{[1-(4-クロロフェニル)-1H-テトラゾール-5-イル]メチル}ピペリジン；1-{[1-(4-クロロフェニル)-1H-テトラゾール-5-イル]メチル}-4-(エチルスルホニル)ピペラジン；1-{[1-(4-クロロフェニル)-1H-テトラゾール-5-イル]メチル}-2-メチルピペリジン；1-{[1-(4-クロロフェニル)-1H-テトラゾール-5-イル]メチル}ピペラジン；1-(4-クロロフェニル)-5-(1-ピロリジニルメチル)-1H-テトラゾール；1-{[1-(4-クロロフェニル)-1H-テトラゾール-5-イル]メチル}-4-メチルピペラジン；1-{[1-(4-クロロフェニル)-1H-テトラゾール-5-イル]メチル}ヘキサヒドロ-1H-アゼピン、及びそれらの医薬として許容し得る塩；並びに、
(b)医薬として許容し得る賦形剤；を含む、医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規テトラゾール化合物、それらの製造方法、該化合物を含む医薬品組成物、及びCav2.2カルシウムチャネルを遮断することが有益である疾患を治療するための治療法、すなわち特に疼痛を治療するための治療法における該化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
脊髄の背角におけるシナプス前Cav2.2(N型)電位開口型カルシウムチャネルは、グルタミン酸塩、P物質(SP)及びカルシトニン遺伝子関連ペプチド(CGRP)などの重要なプロ侵害受容神経伝達物質(例えば)の放出を調節し、これは、鎮痛剤としてのCav2.2カルシウムチャネル遮断薬の潜在的な治療的使用を示すものである。
【０００３】
イモガイの毒液から単離されたペプチド性ω-コノトキシンは、Cav2.2カルシウムチャネルに選択的であることが示されており、脊髄におけるSP放出を遮断できる(Smithらの文献 (2002)Pain, 96: 119-127)。さらに、ペプチド性ω-コノトキシンは、髄腔内の投与の後の慢性疼痛の動物モデルにおいて抗侵害受容性であることが示されており(Bowersoxらの文献 (1996)Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 279: 1243-1249; Smithらの文献 (2002)前掲)、特に神経障害性疼痛の治療における臨床使用において有効な鎮痛剤であることが示されている(Broseらの文献 (1997)Clinical Journal of Pain, 13: 256-259)。
【０００４】
Winquistらは、Cav2.2チャネルがニューロン性シグナルを低減し、これにより疼痛などの障害を治療できる可能性を提供できることを示した。しかしながら、副作用問題は、この種のアプローチの成功に影響を与える可能性がある(Winquistらの文献 (2005)Biochemical Pharmacology, 70: 489-499)。多くの雑誌論文は、Cav2.2チャネルの天然の阻害剤の効果について発表している(Bowersoxらの文献 (1996)Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 279(3): 1243-1249; Scottらの文献 (2002)European Journal of Pharmacology 451 (3):279-286を参照されたい。)。さらに、いくつかの雑誌論文は、Cav2.2遺伝子を欠失したトランスジェニックマウスの表現型の特徴づけについて発表している(Saegusaらの文献 (2001)EMBO J. 20(10):2349-2356; Kimらの文献 (2001)Mol. Cell Neurosci. 18(2):235-245を参照されたい。)。これらの記事は、Cav2.2の持続的阻害が、治療的な濃度で結果として心血管(低血圧)及びCNS(鎮静)副作用を生じ得るという立場を支持する。
【０００５】
持続的Cav2.2阻害剤のこれらの欠点のため、Cav2.2アンタゴニストの代替的なクラス、すなわち慢性疼痛の病態生理学に寄与する高度に活性なチャネルを選択的に阻害する可能性を有する一方で、末梢及び中枢神経系内におけるより広い生理的レベルの活性に対するCav2.2の寄与を保持する状態又は頻度依存的Cav2.2遮断薬を提供することが本発明の目的である。従って、発明の目的は、慢性疼痛症候群の場合において、増加したニューロン興奮性の条件下でCav2.2カルシウムチャネルを優先的に遮断する治療法における使用のための新規化合物、いわゆる頻度依存的遮断薬を同定することである。
【０００６】
WO2006/086229(Abbott Laboratories)は、神経障害性疼痛、慢性炎症性疼痛、炎症、神経変性の治療のためのテトラゾール誘導体、及び神経再生を促進するテトラゾール誘導体に関する。US2009/0163545(Rochester大学)は、テトラゾール誘導体を記載し、真核生物の生存期間を変える方法に関する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
（本発明の要旨）
第1の態様において、式(I)の化合物又はその塩が提供される：
【化１】
2013535414.tif 000003
式中、
Aは、
【化２】
2013535414.tif 000004
であり；
R1は、水素、メチル又はクロロであり；
R2は、水素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、クロロ又はシアノであり；
R3は、水素、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、クロロ、ブロモ、-S-CH3、-SO2-C1-3アルキル、又は-SF5であり；
R4は、水素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、クロロ又はシアノであり；
R5は、水素、メチル又はクロロであり；
式中、少なくとも一つのR1、R2、R3、R4又はR5は、水素以外の基であり；
Xは、-CH2-、-CH2-CH2-、又は-CH(CH3)-であり；
式中、R1がメチルであるときにR5は水素又はクロロであり、かつ、R5がメチルであるときにR1は水素又はクロロであり；
式中、R2がクロロであるときにR4は水素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ又はシアノであり、かつ、R4がクロロであるときにR2は水素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ又はシアノであり；
R6は水素であり、かつ、R7はC1-5アルキル又はC3-6シクロアルキルであり；又は、R6及びR7はそれらが結合する窒素原子と共に飽和環系Bを形成し、Bは以下から選択され：
a)4〜7員単環式複素環、
b)5〜10員縮合二環式環系、
c)架橋4〜7員単環式複素環式環系、及び、
d)7〜11員スピロ環系、
該環系Bは、無置換であるか、又は独立にハロゲン、オキソ、C1-3アルキル、シアノ、-SO2-C1-3アルキル、C1-3ハロアルキル、及び-CO-C1-3アルキルから選択される1〜3個の置換基で置換されており；
但し、該化合物は以下の化合物ではないことを条件とする：4-{[1-(4-クロロフェニル)-1H-テトラゾール-5-イル]メチル} 4-モルホリン、4-({1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-テトラゾール-5-イル}メチル)モルホリン塩酸塩、4-({1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-テトラゾール-5-イル}メチル)モルホリン、4-{[1-(3,4-ジクロロフェニル)-1H-テトラゾール-5-イル]メチル}モルホリン、1-{[1-(4-クロロフェニル)-1H-テトラゾール-5-イル]メチル}-4-(メチルスルホニル)ピペラジン、1-{[1-(4-クロロフェニル)-1H-テトラゾール-5-イル]メチル}-4-(プロピルスルホニル)ピペラジン、1-{[1-(3,4-ジクロロフェニル-1H-テトラゾール-5-イル]メチル}ピペリジン、4-{[1-(4-クロロフェニル)-1H-テトラゾール-5-イル]メチル}モルホリン、1-{[1-(4-クロロフェニル)-1H-テトラゾール-5-イル]メチル}-4-メチルピペリジン、1-{[1-(4-クロロフェニル)-1H-テトラゾール-5-イル]メチル}ピペリジン、1-{[1-(4-クロロフェニル)-1H-テトラゾール-5-イル]メチル}-4-(エチルスルホニル)ピペラジン、1-{[1-(4-クロロフェニル)-1H-テトラゾール-5-イル]メチル}-2-メチルピペリジン、1-{[1-(4-クロロフェニル)-1H-テトラゾール-5-イル]メチル}ピペラジン、1-(4-クロロフェニル)-5-(1-ピロリジニルメチル)-1H-テトラゾール、1-{[1-(4-クロロフェニル)-1H-テトラゾール-5-イル]メチル}-4-メチルピペラジン、又は1-{[1-(4-クロロフェニル)-1H-テトラゾール-5-イル]メチル}ヘキサヒドロ-1H-アゼピン。
【０００８】
第2の態様において、治療法における使用のための式(I)の化合物又はその医薬として許容し得る塩が提供され、式中、
Aは、
【化３】
2013535414.tif 000005
であり；
R1は、水素、メチル又はクロロであり；
R2は、水素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、クロロ又はシアノであり；
R3は、水素、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、クロロ、ブロモ-、-S-CH3、-SO2-C1-3アルキル、又は-SF5であり；
R4は、水素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、クロロ又はシアノであり；
R5は、水素、メチル又はクロロであり；
式中、少なくとも一つのR1、R2、R3、R4又はR5は、水素以外の基であり；
Xは、-CH2-、-CH2-CH2-、又は-CH(CH3)-であり；
式中、R1がメチルであるときにR5は水素又はクロロであり、かつ、R5がメチルであるときにR1は水素又はクロロであり；
式中、R2がクロロであるときにR4は水素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ又はシアノであり、かつ、R4がクロロであるときにR2は水素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ又はシアノであり；
R6は水素であり、かつ、R7はC1-5アルキル又はC3-6シクロアルキルであり；又は、R6及びR7はそれらが結合する窒素原子と共に飽和環系Bを形成し、式中、Bは以下から選択され：
a)4〜7員単環式複素環、
b)5〜10員縮合二環式環系、
c)架橋4〜7員単環式複素環式環系、及び、
d)7〜11員スピロ環系、
該環系Bは、無置換であるか、又は独立にハロゲン、オキソ、C1-3アルキル、シアノ、-SO2-C1-3アルキル、C1-3ハロアルキル、及び-CO-C1-3アルキルから選択される1〜3個の置換基で置換されている。
【０００９】
更なる態様によると、疼痛の治療又は予防のための医薬の製造における第2の態様に定義される化合物又はその医薬として許容し得る塩の使用が提供される。
【００１０】
更なる態様によると、治療又は予防の必要のあるヒト又は動物における疼痛の治療又は予防のための方法であって、前記ヒト又は動物に、治療的有効量の第2の態様に定義される化合物又はその医薬として許容し得る塩を投与することを含む前記方法が提供される。
【００１１】
更なる態様によると、(a)第2の態様に定義される化合物又はその医薬として許容し得る塩、及び(b)医薬として許容し得る賦形剤、を含む医薬組成物が提供される。
【００１２】
（実施態様の説明）
第1の態様において、式(I)の化合物又はその塩が提供される：
【化４】
2013535414.tif 000006
式中、
Aは
【化５】
2013535414.tif 000007
であり；
R1は、水素、メチル又はクロロであり；
R2は、水素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、クロロ又はシアノであり；
R3は、水素、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、クロロ、ブロモ、-S-CH3、-SO2-C1-3アルキル、又は-SF5であり；
R4は、水素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、クロロ又はシアノであり；
R5は、水素、メチル又はクロロであり；
式中、少なくとも一つのR1、R2、R3、R4又はR5は、水素以外の基であり；
Xは、-CH2-、-CH2-CH2-、又は-CH(CH3)-であり；
式中、R1がメチルであるときにR5は水素又はクロロであり、かつ、R5がメチルであるときにR1は水素又はクロロであり；
式中、R2がクロロであるときにR4は水素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ又はシアノであり、かつ、R4がクロロであるときにR2は水素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ又はシアノであり；
R6は水素であり、かつ、R7はC1-5アルキル又はC3-6シクロアルキルであり；又は、R6及びR7はそれらが結合する窒素原子と共に飽和環系Bを形成し、式中、Bは以下から選択され：
a)4〜7員単環式複素環、
b)5〜10員縮合二環式環系、
c)架橋4〜7員単環式複素環式環系、及び、
d)7〜11員スピロ環系、
該環系Bは、無置換であるか、又は独立にハロゲン、オキソ、C1-3アルキル、シアノ、-SO2-C1-3アルキル、C1-3ハロアルキル、及び-CO-C1-3アルキルから選択される1〜3個の置換基で置換されており；
但し、該化合物は以下の化合物ではないことを条件とする：4-{[1-(4-クロロフェニル)-1H-テトラゾール-5-イル]メチル}モルホリン、4-({1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-テトラゾール-5-イル}メチル)モルホリン塩酸塩、4-({1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-テトラゾール-5-イル}メチル)モルホリン、4-{[1-(3,4-ジクロロフェニル)-1H-テトラゾール-5-イル]メチル}モルホリン、1-{[1-(4-クロロフェニル)-1H-テトラゾール-5-イル]メチル}-4-(メチルスルホニル)ピペラジン、1-{[1-(4-クロロフェニル)-1H-テトラゾール-5-イル]メチル}-4-(プロピルスルホニル)ピペラジン、1-{[1-(3,4-ジクロロフェニル-1H-テトラゾール-5-イル]メチル}ピペリジン、4-{[1-(4-クロロフェニル)-1H-テトラゾール-5-イル]メチル}モルホリン、1-{[1-(4-クロロフェニル)-1H-テトラゾール-5-イル-メチル}-4-メチルピペリジン、1-{[1-(4-クロロフェニル)-1H-テトラゾール-5-イル]メチル}ピペリジン、1-{[1-(4-クロロフェニル)-1H-テトラゾール-5-イル]メチル}-4-(エチルスルホニル)ピペラジン、1-{[1-(4-クロロフェニル)-1H-テトラゾール-5-イル-メチル}-2-メチルピペリジン、1-{[1-(4-クロロフェニル)-1H-テトラゾール-5-イル]メチル}ピペラジン、1-(4-クロロフェニル)-5-(1-ピロリジニルメチル)-1H-テトラゾール、1-{[1-(4-クロロフェニル)-1H-テトラゾール-5-イル]メチル}-4-メチルピペラジン、又は1-{[1-(4-クロロフェニル)-1H-テトラゾール-5-イル]メチル}ヘキサヒドロ-1H-アゼピン。
【００１３】
第2の態様において、治療法における使用のための式(I)の化合物又はその医薬として許容し得る塩が提供され、式中、Aは
【化６】
2013535414.tif 000008
であり；
R1は、水素、メチル又はクロロであり；
R2は、水素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、クロロ又はシアノであり；
R3は、水素、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、クロロ、ブロモ、-S-CH3、-SO2-C1-3アルキル、又は-SF5であり；
R4は、水素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、クロロ又はシアノであり；
R5は、水素、メチル又はクロロであり；
式中、少なくとも一つのR1、R2、R3、R4又はR5は、水素以外の基であり；
Xは、-CH2-、-CH2-CH2-、又は-CH(CH3)-であり；
式中、R1がメチルであるときにR5は水素又はクロロであり、かつ、R5がメチルであるときにR1は水素又はクロロであり；
式中、R2がクロロであるときにR4は水素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ又はシアノであり、かつ、R4がクロロであるときにR2は水素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ又はシアノであり；
R6は水素であり、かつ、R7はC1-5アルキル又はC3-6シクロアルキルであり；又は、R6及びR7はそれらが結合する窒素原子と共に飽和環系Bを形成し、式中、Bは以下から選択され：
a)4〜7員単環式複素環、
b)5〜10員縮合二環式環系、
c)架橋4〜7員単環式複素環式環系、及び、
d)7〜11員スピロ環系、
該環系Bは、無置換であるか、又は独立にハロゲン、オキソ、C1-3アルキル、シアノ、-SO2-C1-3アルキル、C1-3ハロアルキル、及び-CO-C1-3アルキルから選択される1〜3個の置換基で置換されている。
【００１４】
基又は基の一部として本明細書で使用される用語「C1-3アルキル」及び「C1-5アルキル」は、それぞれ、1〜3個及び1〜5個の炭素原子を包含する直鎖状又は分枝飽和炭化水素基をいう。C1-3アルキルの例としては、メチル、エチル、n-プロピル及びイソプロピルが挙げられる。具体的構造が特定されない限り、該用語プロピルには、全ての直鎖状及び分枝鎖形態、例えばn-プロピル及びイソプロピルを含むプロピルが含まれる。
【００１５】
本明細書で使用される用語C3-6シクロアルキルとは、3〜6個の炭素原子の飽和単環式炭化水素環をいう。この種の基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルが挙げられる。
【００１６】
本明細書で使用される用語「ハロゲン」とは、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードをいう。
【００１７】
本明細書で使用される用語「C1-3ハロアルキル」とは、1以上のハロゲン基で置換された本明細書で定義されるC1-3アルキル基、例えばCF3、CF2H又はCF3CH2をいう。
【００１８】
本明細書に使用する用語「4〜7員単環式複素環」及び「5〜6員複素環」とは、それぞれ、酸素、窒素及び硫黄から独立に選択される1個又は2個の異種原子を含む、4〜6員飽和単環式環及び5〜6員飽和単環式環をいう。この種の環の好適な例には、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン及びチオモルホリンが含まれる。
【００１９】
本明細書に使用する用語「5〜10員縮合二環式環系」とは、先に定義した「4〜7員単環式複素環」であって、該「4〜7員単環式複素環」の2個の隣接原子(すなわち、互いに直接結合した原子)が共に第2の単環式飽和環を形成し、該第2の環が酸素、窒素及び硫黄から独立に選択される0個、1個又は2個の異種原子を含むものをいう。
【００２０】
本明細書に使用する用語「架橋4〜7員単環式複素環式環系」とは、先に定義した「4〜7員単環式複素環」であって、該「4〜7員単環式複素環」の2個の非隣接炭素原子(すなわち、互いに直接結合されていない炭素原子)が飽和-(CH2)n-炭素鎖を介して連結され、式中nが1、2又は3であるものをいう。一実施態様において、nは、1又は2である。さらなる実施態様において、nは1である。
【００２１】
本明細書に使用する用語「7〜11員スピロ環系」とは、1個の単一原子を介して第2の3〜6員飽和環に縮合した先に定義した「4〜7員単環式複素環」であって、該第2の環が酸素、窒素及び硫黄から選択される0個、1個又は2個の異種原子を含むものをいう。
【００２２】
第1の態様の一実施態様において、式(Ia)の化合物又はその塩が提供される：
【化７】
2013535414.tif 000009
式中、
R1は、水素、メチル又はクロロであり；
R2は、水素又はトリフルオロメチルであり；
R3は、水素、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ又はクロロであり；
R4は、水素又はトリフルオロメチルであり；
R5は、水素、メチル又はクロロであり；
Xは、-CH2-、又は-CH2-CH2-であり；
式中、R1がメチルであるときにR5は水素又はクロロであり、かつ、R5がメチルであるときにR1は水素又はクロロであり；
R6は水素であり、かつ、R7はC1-3アルキルであり；又は、R6及びR7はそれらが結合する窒素原子と共に5〜6員ヘテロシクリル環又は2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン基を形成し、そのいずれも無置換、又は独立にハロゲン、オキソ及びC1-3アルキルから選択される1個又は2個の置換基で置換されており；
但し、該化合物は以下の化合物ではないことを条件とする：4-{[1-(4-クロロフェニル)-1H-テトラゾール-5-イル]メチル}モルホリン、4-({1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-テトラゾール-5-イル}メチル)モルホリン塩酸塩、又は4-({1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-テトラゾール-5-イル}メチル)モルホリン。
【００２３】
第2の態様の一実施態様において、治療法における使用のための式(Ia)の化合物又はその医薬として許容し得る塩が提供され、式中、R1は水素、メチル又はクロロであり；
R2は、水素又はトリフルオロメチルであり；
R3は、水素、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ又はクロロであり；
R4は、水素又はトリフルオロメチルであり；
R5は、水素、メチル又はクロロであり；
Xは、-CH2-、又は-CH2-CH2-であり；
式中、R1がメチルであるときにR6は水素又はクロロであり、かつ、R5がメチルであるときにR1は水素又はクロロであり；
R6は水素であり、かつ、R7はC1-3アルキルであり；又は、R6及びR7はそれらが結合する窒素原子と共に5〜6員ヘテロシクリル環又は2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン基を形成し、そのいずれも無置換、又は独立にハロゲン、オキソ及びC1-3アルキルから選択される1個又は2個の置換基で置換されている。
【００２４】
第1又は第2の態様の一実施態様において、R6は水素であり、かつ、R7はC1-5アルキル又はC3-6シクロアルキルであり；又は、R6及びR7はそれらが結合する窒素原子と共に飽和環系Bを形成し、式中、Bは以下から選択され：
a)4〜7員単環式複素環、
b)5〜10員縮合二環式環系、
c)架橋4〜7員単環式複素環式環系、及び、
d)7〜11員スピロ環系、
該環系Bが、無置換、又は独立にハロゲン、オキソ、C1-3アルキル、シアノ、-SO2-C1-3アルキル及びC1-3ハロアルキルから選択される1〜3個の置換基で置換されており；
但し、該化合物は以下の化合物ではないことを条件とする：
4-{5-[(3,4-ジメチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-テトラゾール-1-イル}ベンゾニトリル二塩酸塩(dichydrochloride)、
4-(5-{[4-(1-メチルエチル)-1-ピペラジニル]メチル}-1H-テトラゾール-1-イル)ベンゾニトリル二塩酸塩、又は、
4-{5-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-テトラゾール-1-イル}ベンゾニトリル二塩酸塩。
【００２５】
第1又は第2の態様の一実施態様において、R6及びR7はそれらが結合する窒素原子と共に飽和環系Bを形成し、式中、Bは以下から選択され：
a)4〜7員単環式複素環、
b)5〜10員縮合二環式環系、
c)架橋4〜7員単環式複素環式環系、及び、
d)7〜11員スピロ環系、
該環系Bは、無置換、又は独立にハロゲン、オキソ、C1-3アルキル、シアノ、-SO2-C1-3アルキル及びC1-3ハロアルキルから選択される1〜3個の置換基で置換されており；
但し、R3がシアノであり、かつ、R6及びR7がそれらが結合する窒素原子と共にピペラジン環を形成する場合、該ピペラジン環は単にC1-3アルキルで置換されるだけではないことを条件とする。
【００２６】
第1又は第2の態様の一実施態様において、R6及びR7はそれらが結合する窒素原子と共に飽和環系Bを形成し、式中、Bは以下から選択され：
a)4〜7員単環式複素環、
b)5〜10員縮合二環式環系、及び、
c)架橋4〜7員単環式複素環式環系、
該環系Bは、無置換、又は独立にハロゲン、オキソ、C1-3アルキル、シアノ、-SO2-C1-3アルキル及びC1-3ハロアルキルから選択される1〜3個の置換基で置換されている。
【００２７】
第1又は第2の態様の一実施態様において、R6及びR7はそれらが結合する窒素原子と共に飽和環系Bを形成し、式中、Bは以下から選択され：
a)4〜7員単環式複素環、
b)5〜10員縮合二環式環系、及び、
c)架橋4〜7員単環式複素環式環系、
該環系Bは、無置換、又は独立にハロゲン、オキソ、C1-3アルキル、シアノ、-SO2-C1-3アルキル及びC1-3ハロアルキルから選択される1〜3個の置換基で置換されており；
但し、該化合物は以下の化合物ではないことを条件とする：
4-{5-[(3,4-ジメチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-テトラゾール-1-イル}ベンゾニトリル二塩酸塩、
4-(5-{[4-(1-メチルエチル)-1-ピペラジニル]メチル}-1H-テトラゾール-1-イル)ベンゾニトリル二塩酸塩、又は、
4-{5-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-テトラゾール-1-イル}ベンゾニトリル二塩酸塩。
【００２８】
第1又は第2の態様の一実施態様において、R6及びR7はそれらが結合する窒素原子と共に飽和環系Bを形成し、式中、Bは以下から選択され：
a)4〜7員単環式複素環、
b)5〜10員縮合二環式環系、及び、
c)架橋4〜7員単環式複素環式環系、
該環系Bは、無置換、又は独立にハロゲン、オキソ、C1-3アルキル、シアノ、-SO2-C1-3アルキル及びC1-3ハロアルキルから選択される1〜3個の置換基で置換されており；
但し、R3がシアノであり、かつ、R6及び R7がそれらが結合する窒素原子と共にピペラジン環を形成する場合、該ピペラジン環は単にC1-3アルキルで置換されるだけではないことを条件とする。
【００２９】
第1又は第2の態様の一実施態様において、R6及びR7はそれらが結合する窒素原子と共に飽和環系Bを形成し、式中、Bは以下から選択され：
a)以下のものから選択される4〜7員単環式複素環
-ピロリジン環、
-モルホリン環、
-チオモルホリン環、
-ピペラジン環、及び、
-アゼチジン環、
b)以下のものから選択される5〜10員縮合二環式環系
-オクタヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン基、
-ヘキサヒドロ-2H-イソチアゾロ[2,3-a]ピラジン基、及び、
-オクタヒドロ-ピリド[1,2-a]ピラジン基、
c)以下のものから選択される架橋4〜7員単環式複素環式環系
-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン基、及び、
-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン基、
該環系Bは、無置換、又は独立にハロゲン、オキソ、C1-3アルキル、シアノ、-SO2-C1-3アルキル及びC1-3ハロアルキルから選択される1〜3個の置換基で置換されている。
【００３０】
第1又は第2の態様の一実施態様において、R6及びR7はそれらが結合する窒素原子と共に飽和環系Bを形成し、式中、Bは以下から選択され：
a)以下のものから選択される4〜7員単環式複素環
-ピロリジン環、
-モルホリン環、
-チオモルホリン環、
-ピペラジン環、及び、
-アゼチジン環、
b)以下のものから選択される5〜10員縮合二環式環系
-オクタヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン基、
-ヘキサヒドロ-2H-イソチアゾロ[2,3-a]ピラジン基、及び、
-オクタヒドロ-ピリド[1,2-a]ピラジン基、
c)以下のものから選択される架橋4〜7員単環式複素環式環系
-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン基、及び、
-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン基、
該環系Bは、無置換、又は独立にハロゲン、オキソ、C1-3アルキル、シアノ、-SO2-C1-3アルキル及びC1-3ハロアルキルから選択される1〜3個の置換基で置換されており、
但し、該化合物は以下の化合物ではないことを条件とする：
4-{5-[(3,4-ジメチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-テトラゾール-1-イル}ベンゾニトリル二塩酸塩、
4-(5-{[4-(1-メチルエチル)-1-ピペラジニル]メチル}-1H-テトラゾール-1-イル)ベンゾニトリル二塩酸塩、又は、
4-{5-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-テトラゾール-1-イル}ベンゾニトリル二塩酸塩。
【００３１】
第1又は第2の態様の一実施態様において、R6及びR7はそれらが結合する窒素原子と共に飽和環系Bを形成し、式中、Bは以下から選択され：
a)以下のものから選択される4〜7員単環式複素環
-ピロリジン環、
-モルホリン環、
-チオモルホリン環、
-ピペラジン環、及び、
-アゼチジン環、
b)以下のものから選択される5〜10員縮合二環式環系
-オクタヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン基、
-ヘキサヒドロ-2H-イソチアゾロ[2,3-a]ピラジン基、及び、
-オクタヒドロ-ピリド[1,2-a]ピラジン基、
c)以下のものから選択される架橋4〜7員単環式複素環式環系
-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン基、及び、
-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン基、
該環系Bは、無置換、又は独立にハロゲン、オキソ、C1-3アルキル、シアノ、-SO2-C1-3アルキル及びC1-3ハロアルキルから選択される1〜3個の置換基で置換されており、
但し、R3がシアノであり、かつ、R6及びR7がそれらが結合する窒素原子と共にピペラジン環を形成する場合、該ピペラジン環は単にC1-3アルキルで置換されるだけではないことを条件とする。
【００３２】
第1又は第2の態様の一実施態様において、R6及びR7はそれらが結合する窒素原子と共に飽和環系Bを形成し、式中、Bは以下から選択され：
a)以下のものから選択される4〜7員単環式複素環
-ピロリジン環、
-モルホリン環、及び、
-ピペラジン環、
c)以下のものから選択される架橋4〜7員単環式複素環式環系
-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン基、及び、
-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン基、
該環系Bは、無置換、又は独立にハロゲン、オキソ、C1-3アルキル、シアノ、-SO2-C1-3アルキル及びC1-3ハロアルキルから選択される1〜3個の置換基で置換されている。
【００３３】
第1又は第2の態様の一実施態様において、R6及びR7はそれらが結合する窒素原子と共に飽和環系Bを形成し、式中、Bは以下から選択され：
a)以下のものから選択される4〜7員単環式複素環
-ピロリジン環、
-モルホリン環、及び、
-ピペラジン環、
c)以下のものから選択される架橋4〜7員単環式複素環式環系
-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン基、及び、
-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン基、
該環系Bは、無置換、又は独立にハロゲン、オキソ、C1-3アルキル、シアノ、-SO2-C1-3アルキル及びC1-3ハロアルキルから選択される1〜3個の置換基で置換されており、
但し、該化合物は以下の化合物ではないことを条件とする：
4-{5-[(3,4-ジメチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-テトラゾール-1-イル}ベンゾニトリル二塩酸塩、
4-(5-{[4-(1-メチルエチル)-1-ピペラジニル]メチル}-1H-テトラゾール-1-イル)ベンゾニトリル二塩酸塩、又は、
4-{5-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-テトラゾール-1-イル}ベンゾニトリル二塩酸塩。
【００３４】
第1又は第2の態様の一実施態様において、R6及びR7はそれらが結合する窒素原子と共に飽和環系Bを形成し、式中、Bは以下から選択され：
a)以下のものから選択される4〜7員単環式複素環
-ピロリジン環、
-モルホリン環、及び、
-ピペラジン環、
c)以下のものから選択される架橋4〜7員単環式複素環式環系
-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン基、及び
-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン基、
該環系Bは、無置換、又は独立にハロゲン、オキソ、C1-3アルキル、シアノ、-SO2-C1-3アルキル及びC1-3ハロアルキルから選択される1〜3個の置換基で置換されており；
但し、R3がシアノであり、かつ、R6及びR7がそれらが結合する窒素原子と共にピペラジン環を形成する場合、該ピペラジン環は単にC1-3アルキルで置換されるだけではないことを条件とする。
【００３５】
第1又は第2の態様の一実施態様において、R6及びR7はそれらが結合する窒素原子と共に飽和環系Bを形成し、式中、Bは以下から選択され：
a)以下のものから選択される4〜7員単環式複素環
-ピロリジン環、
-モルホリン環、及び、
-ピペラジン環、
c)以下のものから選択される架橋4〜7員単環式複素環式環系
-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン基、及び、
-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン基、
該環系Bは、無置換、又は独立にフルオロ、オキソ、メチル、エチル、プロピル、シアノ、-SO2-CH3、-SO2-(CH2)CH3、-SO2-(CH2)2CH3及びトリフルオロメチルから選択される1〜3個の置換基で置換されている。
【００３６】
第1又は第2の態様の一実施態様において、R6及びR7はそれらが結合する窒素原子と共に飽和環系Bを形成し、式中、Bは以下から選択され：
a)以下のものから選択される4〜7員単環式複素環
-ピロリジン環、
-モルホリン環、及び、
-ピペラジン環、
c)以下のものから選択される架橋4〜7員単環式複素環式環系
-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン基、及び、
-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン基、
該環系Bは、無置換、又は独立にフルオロ、オキソ、メチル、エチル、プロピル、シアノ、-SO2-CH3、-SO2-(CH2)CH3、-SO2-(CH2)2CH3及びトリフルオロメチルから選択される1〜3個の置換基で置換されており；
但し、該化合物は以下の化合物ではないことを条件とする：
4-{5-[(3,4-ジメチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-テトラゾール-1-イル}ベンゾニトリル二塩酸塩、
4-(5-{[4-(1-メチルエチル)-1-ピペラジニル]メチル}-1H-テトラゾール-1-イル)ベンゾニトリル二塩酸塩、又は、
4-{5-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-テトラゾール-1-イル}ベンゾニトリル二塩酸塩。
【００３７】
第1又は第2の態様の一実施態様において、R6及びR7はそれらが結合する窒素原子と共に飽和環系Bを形成し、式中、Bは以下から選択され：
a)以下のものから選択される4〜7員単環式複素環
-ピロリジン環、
-モルホリン環、及び、
-ピペラジン環、
c)以下のものから選択される架橋4〜7員単環式複素環式環系
-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン基、及び、
-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン基、
該環系Bは、無置換、又は独立にフルオロ、オキソ、メチル、エチル、プロピル、シアノ、-SO2-CH3、-SO2-(CH2)CH3、-SO2-(CH2)2CH3及びトリフルオロメチルから選択される1〜3個の置換基で置換されており；
但し、R3がシアノであり、かつ、R6及びR7がそれらが結合する窒素原子と共にピペラジン環を形成する場合、該ピペラジン環は単にC1-3アルキルで置換されるだけではないことを条件とする。
【００３８】
第1又は第2の態様の一実施態様において、Xは、-CH2-である。
【００３９】
第1又は第2の態様の一実施態様において、R1は、水素又はメチル、特に水素である。
【００４０】
一実施態様において、R2は、水素、トリフルオロメチル又はクロロである。さらなる態様において、R2は、水素又はトリフルオロメチルである。なお更なる実施態様において、R2は、水素である。
【００４１】
第1又は第2の態様の一実施態様において、R3は、水素、トリフルオロメチル又はシアノである。第1又は第2の態様の他の一実施態様において、R3は、トリフルオロメチル又はシアノである。第1又は第2の態様の更なる実施態様において、R3は、トリフルオロメチルである。
【００４２】
第1又は第2の態様の一実施態様において、R2はトリフルオロメチルであり、かつ、R3はシアノである。
【００４３】
第1又は第2の態様の一実施態様において、R5は、水素又はメチルである。更なる実施態様において、R5は水素である。
【００４４】
第1又は第2の態様の一実施態様において、R3はトリフルオロメチルであり、かつ、R1、R2、R4及びR5は水素である。
【００４５】
第1又は第2の態様の一実施態様において、R2はトリフルオロメチルであり、かつ、R1、R3、R4及びR5は水素である。
【００４６】
第1又は第2の態様の一実施態様において、R4はトリフルオロメチルであり、かつ、R1、R2、R3及びR5は水素である。
【００４７】
第1又は第2の態様の一実施態様において、R3はシアノであり、かつ、R1、R2、R4及びR5は水素である。
【００４８】
第1又は第2の態様の一実施態様において、R2はトリフルオロメチルであり、R3はシアノであり、かつ、R1、R4及びR5は水素である。
【００４９】
第1又は第2の態様の一実施態様において、R6は水素であり、かつ、R7はC1-5アルキル又はC3-6シクロアルキルであり；又は、R6及びR7はそれらが結合する窒素原子と共に飽和環系Bを形成し、該Bは、以下のものから選択される：
a)4〜7員単環式複素環、
b)5〜10員縮合二環式環系、
c)架橋4〜7員単環式複素環式環系、及び、
d)7〜11員スピロ環系、
該環系Bは、無置換、又は独立にハロゲン、オキソ、C1-3アルキル、シアノ、-SO2-C1-3アルキル及びC1-3ハロアルキルから選択される1〜3個の置換基で置換され；R2はトリフルオロメチルであり、R3はシアノであり、R1、R4及びR5は水素であり、又はR3はトリフルオロメチルであり、かつ、R1、R2、R4及びR5は水素であり；Xは、-CH2-である。
【００５０】
第1又は第2の態様の一実施態様において、R6は水素であり、かつ、R7はC1-5アルキル又はC3-6シクロアルキルであり；又は、R6及びR7はそれらが結合する窒素原子と共に飽和環系Bを形成し、該Bは、以下から選択される：
a)4〜7員単環式複素環、
b)5〜10員縮合二環式環系、
c)架橋4〜7員単環式複素環式環系、及び、
d)7〜11員スピロ環系、
該環系Bは、無置換、又は独立にハロゲン、オキソ、C1-3アルキル、シアノ、-SO2-C1-3アルキル及びC1-3ハロアルキルから選択される1〜3個の置換基で置換されており；
R2はトリフルオロメチルであり、R3はシアノであり、R1、R4及びR5は水素であり、又は、
R3はトリフルオロメチルであり、かつ、R1、R2、R4及びR5は水素であり；
Xは、-CH2-であり；
但し、該化合物は以下の化合物ではないことを条件とする：
4-{5-[(3,4-ジメチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-テトラゾール-1-イル}ベンゾニトリル二塩酸塩、
4-(5-{[4-(1-メチルエチル)-1-ピペラジニル]メチル}-1H-テトラゾール-1-イル)ベンゾニトリル二塩酸塩、又は、
4-{5-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-テトラゾール-1-イル}ベンゾニトリル二塩酸塩。
【００５１】
第1又は第2の態様の一実施態様において、R6は水素であり、かつ、R7はC1-5アルキル又はC3-6シクロアルキルであり；
又は、R6及びR7はそれらが結合する窒素原子と共に飽和環系Bを形成し、式中、Bは以下から選択され：
a)4〜7員単環式複素環、
b)5〜10員縮合二環式環系、
c)架橋4〜7員単環式複素環式環系、及び、
d)7〜11員スピロ環系、
該環系Bは、無置換、又は独立にハロゲン、オキソ、C1-3アルキル、シアノ、-SO2-C1-3アルキル及びC1-3ハロアルキルから選択される1〜3個の置換基で置換されており；、
R2はトリフルオロメチルであり、R3はシアノであり、R1、R4及びR5は水素であり、又はR3はトリフルオロメチルであり、かつ、R1、R2、R4及びR5は水素であり；
Xは、-CH2-であり；
但し、R3がシアノであり、かつ、R6及びR7がそれらが結合する窒素原子と共にピペラジン環を形成する場合、該ピペラジン環は単にC1-3アルキルで置換されるだけではないことを条件とする。
【００５２】
第1又は第2の態様の一実施態様において、R6及びR7はそれらが結合する窒素原子と共に飽和環系Bを形成し、式中、Bは以下から選択され：
a)4〜7員単環式複素環、
b)5〜10員縮合二環式環系、及び、
c)架橋4〜7員単環式複素環式環系、
該環系Bは、無置換、又は独立にハロゲン、オキソ、C1-3アルキル、シアノ、-SO2-C1-3アルキル及びC1-3ハロアルキルから選択される1〜3個の置換基で置換されており；
R2はトリフルオロメチルであり、R3はシアノであり、R1、R4及びR5は水素であり、又は、R3はトリフルオロメチルであり、かつ、R1、R2、R4及びR5は水素であり；Xは、-CH2-である。
【００５３】
第1又は第2の態様の一実施態様において、R6及びR7はそれらが結合する窒素原子と共に飽和環系Bを形成し、式中、Bは以下から選択され：
a)4〜7員単環式複素環、
b)5〜10員縮合二環式環系、及び、
c)架橋4〜7員単環式複素環式環系、
該環系Bは、無置換、又は独立にハロゲン、オキソ、C1-3アルキル、シアノ、-SO2-C1-3アルキル及びC1-3ハロアルキルから選択される1〜3個の置換基で置換されており；
R2はトリフルオロメチルであり、R3はシアノであり、R1、R4及びR5は水素であり、又は、R3はトリフルオロメチルであり、かつ、R1、R2、R4及びR5は水素であり；Xは、-CH2-であり；
但し、該化合物は以下の化合物ではないことを条件とする：
4-{5-[(3,4-ジメチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-テトラゾール-1-イル}ベンゾニトリル二塩酸塩、
4-(5-{[4-(1-メチルエチル)-1-ピペラジニル]メチル}-1H-テトラゾール-1-イル)ベンゾニトリル二塩酸塩、又は、
4-{5-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-テトラゾール-1-イル}ベンゾニトリル二塩酸塩。
【００５４】
第1又は第2の態様の一実施態様において、R6及びR7はそれらが結合する窒素原子と共に飽和環系Bを形成し、式中、Bは以下から選択され：
a)4〜7員単環式複素環、
b)5〜10員縮合二環式環系、及び、
c)架橋4〜7員単環式複素環式環系、
該環系Bは、無置換、又は独立にハロゲン、オキソ、C1-3アルキル、シアノ、-SO2-C1-3アルキル及びC1-3ハロアルキルから選択される1〜3個の置換基で置換されており；
R2はトリフルオロメチルであり、R3はシアノであり、R1、R4及びR5は水素であり、又は、R3はトリフルオロメチルであり、かつ、R1、R2、R4及びR5は水素であり；Xは、-CH2-であり；
但し、R3がシアノであり、かつ、R6及びR7がそれらが結合する窒素原子と共にピペラジン環を形成する場合、該ピペラジン環は単にC1-3アルキルで置換されるだけではないことを条件とする。
【００５５】
第1又は第2の態様の一実施態様において、R6及びR7はそれらが結合する窒素原子と共に飽和環系Bを形成し、式中、Bは以下から選択され：
a)以下のものから選択される4〜7員単環式複素環
-ピロリジン環、
-モルホリン環、
-チオモルホリン環、
-ピペラジン環、及び、
-アゼチジン環、
b)以下のものから選択される5〜10員縮合二環系環系
-オクタヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン基、
-ヘキサヒドロ-2H-イソチアゾロ[2,3-a]ピラジン基、及び、
-オクタヒドロ-ピリド[1,2-a]ピラジン基、
c)以下のものから選択される架橋4〜7員単環式複素環式環系
-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン基、及び、
-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン基、
該環系Bは、無置換、又は独立にハロゲン、オキソ、C1-3アルキル、シアノ、-SO2-C1-3アルキル及びC1-3ハロアルキルから選択される1〜3個の置換基で置換されており；
R2はトリフルオロメチルであり、R3はシアノであり、R1、R4及びR5は水素であり、又はR3はトリフルオロメチルであり、かつ、R1、R2、R4及びR5は水素であり；Xは、-CH2-である。
【００５６】
第1又は第2の態様の一実施態様において、R6及びR7はそれらが結合する窒素原子と共に飽和環系Bを形成し、式中、Bは以下から選択され：
a)以下のものから選択される4〜7員単環式複素環
-ピロリジン環、
-モルホリン環、
-チオモルホリン環、
-ピペラジン環、及び、
-アゼチジン環、
b)以下のものから選択される5〜10員縮合二環系環系
-オクタヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン基、
-ヘキサヒドロ-2H-イソチアゾロ[2,3-a]ピラジン基、及び、
-オクタヒドロ-ピリド[1,2-a]ピラジン基、
c)以下のものから選択される架橋4〜7員単環式複素環式環系
-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン基、及び、
-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン基、
該環系Bは、無置換、又は独立にハロゲン、オキソ、C1-3アルキル、シアノ、-SO2-C1-3アルキル及びC1-3ハロアルキルから選択される1〜3個の置換基で置換されており；
R2はトリフルオロメチルであり、R3はシアノであり、R1、R4及びR5は水素であり、又は、R3はトリフルオロメチルであり、かつ、R1、R2、R4及びR5は水素であり；Xは、-CH2-であり；
但し、該化合物は以下のものではないことを条件とする：
4-{5-[(3,4-ジメチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-テトラゾール-1-イル}ベンゾニトリル二塩酸塩、
4-(5-{[4-(1-メチルエチル)-1-ピペラジニル]メチル}-1H-テトラゾール-1-イル)ベンゾニトリル二塩酸塩、又は、
4-{5-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-テトラゾール-1-イル}ベンゾニトリル二塩酸塩。
【００５７】
第1又は第2の態様の一実施態様において、R6及びR7はそれらが結合する窒素原子と共に飽和環系Bを形成し、式中、Bは以下から選択され：
a)以下のものから選択される4〜7員単環式複素環
-ピロリジン環、
-モルホリン環、
-チオモルホリン環、
-ピペラジン環、及び、
-アゼチジン環、
b)以下のものから選択される5〜10員縮合二環式環系
-オクタヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン基、
-ヘキサヒドロ-2H-イソチアゾロ[2,3-a]ピラジン基、及び、
-オクタヒドロ-ピリド[1,2-a]ピラジン基、
c)以下のものから選択される架橋4〜7員単環式複素環式環系
-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン基、及び、
-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン基、
該環系Bは、無置換、又は独立に、ハロゲン、オキソ、C1-3アルキル、シアノ、-SO2-C1-3アルキル及びC1-3ハロアルキルから選択される1〜3個の置換基で置換されており；
R2はトリフルオロメチルであり、R3はシアノであり、R1、R4及びR5は水素であり、又は、
R3はトリフルオロメチルであり、かつ、R1、R2、R4及びR5は水素であり；Xは、-CH2-であり；
但し、R3がシアノであり、かつ、R6及びR7がそれらが結合する窒素原子と共にピペラジン環を形成する場合、該ピペラジン環は単にC1-3アルキルで置換されるだけではないことを条件とする。
【００５８】
第1又は第2の態様の一実施態様において、R6及びR7はそれらが結合する窒素原子と共に飽和環系Bを形成し、式中、Bは以下から選択され：
R6及びR7はそれらが結合する窒素原子と共に飽和環系Bを形成し、該Bは、以下から選択される：
a)以下のものから選択される4〜7員単環式複素環
-ピロリジン環、
-モルホリン環、及び、
-ピペラジン環、
c)以下のものから選択される架橋4〜7員単環式複素環式環系
-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン基、及び、
-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン基、
該環系Bは、無置換、又は独立に、ハロゲン、オキソ、C1-3アルキル、シアノ、-SO2-C1-3アルキル及びC1-3ハロアルキルから選択される1〜3個の置換基で置換されており；
R2はトリフルオロメチルであり、R3はシアノであり、R1、R4及びR5は水素であり、又は、
R3はトリフルオロメチルであり、かつ、R1、R2、R4及びR5は水素であり；
Xは、-CH2-である。
【００５９】
第1又は第2の態様の一実施態様において、R6及びR7はそれらが結合する窒素原子と共に飽和環系Bを形成し、式中、Bは以下から選択され：
a)以下のものから選択される4〜7員単環式複素環
-ピロリジン環、
-モルホリン環、及び、
-ピペラジン環、
c)以下のものから選択される架橋4〜7員単環式複素環式環系
-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン基、及び、
-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン基、
該環系Bは、無置換、又は独立に、ハロゲン、オキソ、C1-3アルキル、シアノ、-SO2-C1-3アルキル及びC1-3ハロアルキルから選択される1〜3個の置換基で置換されており；
R2はトリフルオロメチルであり、R3はシアノであり、R1、R4及びR5は水素であり、又はR3はトリフルオロメチルであり、かつ、R1、R2、R4及びR5は水素であり；Xは、-CH2-であり；
但し、該化合物は以下の化合物ではないことを条件とする：
4-{5-[(3,4-ジメチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-テトラゾール-1-イル}ベンゾニトリル二塩酸塩、
4-(5-{[4-(1-メチルエチル)-1-ピペラジニル]メチル}-1H-テトラゾール-1-イル)ベンゾニトリル二塩酸塩、又は、
4-{5-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-テトラゾール-1-イル}ベンゾニトリル二塩酸塩。
【００６０】
第1又は第2の態様の一実施態様において、R6及びR7はそれらが結合する窒素原子と共に飽和環系Bを形成し、式中、Bは以下から選択され：
a)以下のものから選択される4〜7員単環式複素環
-ピロリジン環、
-モルホリン環、及び、
-ピペラジン環、
c)以下のものから選択される架橋4〜7員単環式複素環式環系
-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン基、及び、
-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン基、
該環系Bは、無置換、又は独立に、ハロゲン、オキソ、C1-3アルキル、シアノ、-SO2-C1-3アルキル及びC1-3ハロアルキルから選択される1〜3個の置換基で置換されており；
R2はトリフルオロメチルであり、R3はシアノであり、R1、R4及びR5は水素であり、又はR3はトリフルオロメチルであり、かつ、R1、R2、R4及びR5は水素であり；Xは、-CH2-であり；
但し、R3がシアノであり、かつ、R6及びR7がそれらが結合する窒素原子と共にピペラジン環を形成する場合、該ピペラジン環は単にC1-3アルキルで置換されているものではないことを条件とする。
【００６１】
第1又は第2の態様の一実施態様において、本化合物は、以下の化合物から選択される：
4-{5-[(1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-イルメチル]-1H-テトラゾール-1-イル}-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル、
4-({1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-テトラゾール-5-イル}メチル)モルホリン、
4-{5-[(3,3-ジメチル-4-モルホリニル)メチル]-1H-テトラゾール-1-イル}ベンゾニトリル、
4-(5-{[(3R)-3-メチル-4-モルホリニル]メチル}-1H-テトラゾール-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル、
1-(エチルスルホニル)-4-({1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-テトラゾール-5-イル}メチル)ピペラジン、
(3R)-3-メチル-4-({1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-テトラゾール-5-イル}メチル)モルホリン、
(3R)-3-メチル-4-({1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-テトラゾール-5-イル}メチル)モルホリン、及び
3,3-ジメチル-4-({1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-テトラゾール-5-イル}メチル)モルホリン、
又はこれらの塩。
【００６２】
第1又は第2の態様の更なる実施態様において、本化合物は、以下の化合物から選択される：
4-{5-[(1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-イルメチル]-1H-テトラゾール-1-イル}-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル、
4-({1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-テトラゾール-5-イル}メチル)モルホリン、
4-{5-[(3,3-ジメチル-4-モルホリニル)メチル]-1H-テトラゾール-1-イル}ベンゾニトリル、
4-(5-{[(3R)-3-メチル-4-モルホリニル]メチル}-1H-テトラゾール-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル、
1-(エチルスルホニル)-4-({1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-テトラゾール-5-イル}メチル)ピペラジン、及び、
(3R)-3-メチル-4-({1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-テトラゾール-5-イル}メチル)モルホリン、
又はこれらの塩。
【００６３】
第1又は第2の態様において定義される特定の化合物は、そのいくつかの状況において、その酸付加塩を形成し得る。第1又は第2の態様に定義される化合物を薬に使用するために塩として使用でき、この場合、該塩が医薬として許容し得うるものであるべきであることは認識されるであろう。医薬として許容し得る塩には、Berge, Bighley及びMonkhouseの文献, J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19に記載されているものを含む。用語「医薬として許容し得る塩」は、無機酸及び有機酸を含む医薬として許容し得る酸から調製される塩を含む。この種の酸には、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、p-トルエンスルホン酸などを含む。
【００６４】
医薬として許容し得る塩の例には、マレイン酸、フマル酸、安息香酸、アスコルビン酸、パモ酸、コハク酸、塩酸、硫酸、ビスメチレンサリチル酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、プロピオン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、イタコン酸、グリコール酸、p-アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸、シクロヘキシルスルファミン酸、リン酸、及び硝酸から形成されるものを含む。
【００６５】
最後の脱保護段階の前になされ得る第1又は第2の態様に定義される化合物の特定の被保護誘導体が、そのように薬理活性を有しないかもしれないが、特定の場合において経口投与又は非経口投与された後、体内で代謝され、医薬として活性のある第1又は第2の態様に定義される化合物を形成することができることは、当業者に認識されるであろう。従って、この種の誘導体は、「プロドラッグ」と記載することができる。第1又は第2の態様において定義される化合物の全ての被保護誘導体及びプロドラッグは、本発明の範囲内に含まれる。本発明の化合物のための適切なプロドラッグの例は、Drugs of Today, Volume 19, Number 9, 1983, pp 499 - 538、及び「化学におけるトピック（Topics in Chemistry）」, Chapter 31 , pp 306 - 316 、及びH. Bundgaard による「プロドラッグの設計（Design of Prodrugs）」, Elsevier, 1985, Chapter 1 (当該文献の内容は引用により本明細書に組み込まれている)に記載されている。さらに、「プロ部分（pro-moiety）」として当業者に公知の特定の部分、例えばH. Bundgaardによる「プロドラッグの設計」に記載されるものが、当該官能基が第1又は第2の態様に定義される化合物の範囲内に存在する場合、妥当な官能基に配置され得ることは、当業者に認識されるであろう。従って、更なる態様において、本発明は、第1又は第2の態様に定義される化合物のプロドラッグを提供する。
【００６６】
第1又は第2の態様に定義される特定の化合物又はそれらの塩が溶媒和物、例えば水和物として存在できることは認識されるであろう。溶媒和物が存在する場合、本発明は、その範囲に化学量論的溶媒和物及び非化学量論的溶媒和物を含む。
【００６７】
第1又は第2の態様に定義される特定の化合物又はそれらの塩が2以上の多形形態で存在できることは認識されるであろう。本発明は、純粋な多形形態か否か、又は別の多形形態などの他の任意の材料といつ混合されるかにかかわらず、全てのその種の形態にまで及ぶ。
【００６８】
第1又は第2の態様において定義される特定の化合物又はそれらの塩が互変異性体として存在できることは認識されるであろう。本発明は、任意の互変異性型及びそれらの混合物にも及ぶ。
【００６９】
第1又は第2の態様において定義される特定の化合物は、立体異性体の形態(例えばジアステレオマー及びエナンチオマー)で存在でき、本発明はこれらの立体異性体の形態の各々及びラセミ体を含むそれらの混合物に及ぶ。異なる立体異性体の形態は、通常の方法により他から単離されたものでもよく、又は、任意の所与の異性体は、立体特異的又は不斉合成により得ることができる。特に、R6及びR7がそれらが結合する窒素原子と共に、置換された飽和環系Bを形成する場合、第1又は第2の態様に定義される化合物の範囲にキラル中心が存在し得る。
【００７０】
本願発明は、1以上の原子が自然界で最も一般的に見出される原子質量又は原子数とは異なる原子質量又は原子数を有する原子で置換されるという事実を別とすれば、第1又は第2の態様に定義される化合物と同一である同位元素標識化合物を含む。本発明の化合物に組み込むことができる同位元素の例としては、水素、炭素、窒素、フッ素の同位元素、例えば3H、11C、14C及び18Fが挙げられる。
【００７１】
上述した同位元素及び/又は他の原子の他の同位元素を含む第1又は第2の態様に定義される化合物及び前記化合物の塩は、本発明の範囲内である。本発明の同位元素標識化合物、例えば3H、14Cなどの放射性同位元素が組み込まれたものは、薬剤及び/又は基質組織分布アッセイに有用である。トリチル化（すなわち、3H）、及び炭素-14 (すなわち、14C )同位元素は、特にその調製及び検出感度の容易さのために好ましい。11C及び18F同位元素は、特にPET (ポジトロン放射形断層撮影)に有用である。PETは、脳イメージングに有用である。更に、ジウテリウム(すなわち、2H )などのより重い同位元素を有する置換は、より大きな代謝安定性から生じる特定の治療的利点、例えばより長い生体内半減期、又は要求投与量の低減をもたらし、それゆえ、いくつかの状況において好ましい場合がある。本発明の第1又は第2の態様において定義される同位元素標識化合物及び以下のものは、通常、下記のスキーム及び/又は実施例に開示される手順を実行することにより、すぐに利用できる同位元素標識試薬を非同位元素標識試薬と置換することによって調製できる。一実施態様において、第1若しくは第2の態様に定義される化合物又はこれらの塩は、同位元素的に標識されない。
【００７２】
本明細書の全体にわたって、一般式は、ローマ数字(I)、(II)、(III)、(IV)その他により記載する。これらの一般式のサブセットは、(Ia)、(Ib)、(Ic)等．．．(IVa)、(IVb)、(IVc)と定義される。
【００７３】
第1又は第2の態様に定義される化合物は、以下のスキーム及び支持化合物に説明するように調製できる。以下のプロセスは、本発明の更なる態様を形成する。
【００７４】
式(Ib)の化合物（Xは、-CH2-又は-CH2(CH3)-である。）をスキーム 1に従って調製できる：
【化８】
2013535414.tif 000010
式中、A、R6及びR7は先に定義したものであり、かつ、Yは-CH2-又は-CH(CH3)-である。
【００７５】
工程(i)：式(III)の中間体は、式(II)の化合物をホルミル化剤、例えば1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール-1-カルバルデヒドと、テトラヒドロフランなどの溶媒中で反応させることによって調製できる。該反応は、室温〜高温(例えば70℃)の温度で実施できる。式(II)の化合物は、市販されており、又は周知の方法に従って調製できる。
【００７６】
工程(ii)：中間体(III)の式(IV)のイソシアニドへの変換は、適切な脱水剤、例えばオキシ塩化燐、及び適切な塩基、例えばtert-ブトキシドカリウムで、tert-ブタノールなどの適切な溶媒中、室温〜35℃の温度で処理することにより達成できる。式(IV)の化合物は市販のものでもよい。
【００７７】
工程(iii)：式(Ib)の化合物は、トリメチルシリルアジドの存在下における、式(IV)の中間体と、式(V)のアミン及びホルムアルデヒド(37%水溶液)又はアセトアルデヒドとの反応により調製できる。該反応は、適切な溶媒(例えばメタノール)において、適切な温度で(例えば環境温度で)実施できる。
【００７８】
式(V)の化合物は、市販のものを利用でき、又は公知の方法により調製できる。
【００７９】
式(Ic)の化合物（式中、Xは、-CH2-CH2-である。）は、スキーム 2に従って調製できる：
【化９】
2013535414.tif 000011
式中、A、R6及びR7は、先に定義したものである。
【００８０】
工程(i)：式(VII)の中間体は、式(VI)の化合物をジメチルホルムアミドジメチルアセタール(DMF-DMA)と反応させることにより調製できる。該反応は、高温(例えば100℃)で実施できる。式(VI)の化合物は、市販のものを利用でき、又は公知の方法により調製できる。
【００８１】
工程(ii)：式(VII)の中間体の式(VIII)の化合物への転換は、不活性溶媒(例えばジクロロメタン)における塩素化剤(例えばオキシ塩化燐)での処理により達成できる。これは、0℃〜室温の適切な温度で実施できる。式(VIII)の化合物は、塩(例えば過塩素酸塩)として単離できる。
【００８２】
工程(iii)：式(IX)の化合物は、適切な溶媒(例えばメタノール)における適切な温度(例えば60℃)での、式(VIII)の中間体の無機アジド(例えばアジ化ナトリウム)との反応により調製される。
【００８３】
工程(iv)：中間体(IX)の式(X)の化合物への変換は、適切な溶媒(例えばエタノール)中、適切な酸(例えば酢酸)の存在下での式(V)の化合物との反応により、又は式(V)のアミンの酸塩を使用して実施できる。該反応は、適切な温度、例えば65℃などの高温で実施できる。この変換には、中間体(X)の式(Ic)の化合物への還元が続き、これは、不活性溶媒(例えばジクロロメタン)中、環境温度での還元剤(例えばトリアセトキシホウ化水素ナトリウムの使用により達成できる。
【００８４】
式(Id)の化合物(式中、Xは-CH2-である。)は、以下のスキーム 3に従っても調製できる：
【化１０】
2013535414.tif 000012
式中、A、R6及びR7は、先に定義したものである。
【００８５】
工程(i)：式(Id)の化合物は、マイクロ波反応器において、適切な溶媒(例えばアセトニトリル)中、適切な温度、例えば120℃などの高温での式(V)のアミンと式(XI)の化合物との反応により調製できる。式(XI)の化合物は、市販されているものであるか、又は文献に記載されている方法（Harvillらの文献、米国特許2,470,084に記載されている方法）により調製できる。
【００８６】
式(If)の化合物（R3がシアノである）は、以下のスキーム 4に従って調製できる：
【化１１】
2013535414.tif 000013
式中、X、R1、R2、R4、R5、R6及びR7は、先に定義したものである。
【００８７】
工程(i)：式(Ie)の化合物は、パラジウム触媒、及び適切なリガンド、例えばトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)及び1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-フェロセンの存在下、DMFなどの適切な溶媒において、高温(例えば120℃ )でのシアン化金属(例えばシアン化亜鉛)との反応により、式(If)の化合物に変換できる。
【化１２】
2013535414.tif 000014
式中、X及びAは先に定義したものであり、かつ、R10は第1又は第2の態様に定義される化合物について先に定義した置換基である。
【００８８】
工程(i)：式(Ig)の化合物は、DMFなどの溶媒中、環境温度で、水素化ナトリウムなどの塩基と処理した後、ハロゲン化アルキルなどの求電子剤と反応させることにより、付加的なN-アルキル置換基を有する式(Ih)の化合物に変換できる。
【化１３】
2013535414.tif 000015
式中、X及びAは先に定義したものであり、R10は、第1又は第2の態様に定義される化合物について先に定義された置換基であり、かつ、Pは適切な保護基(例えば、「有機合成における保護基（Protective Groups In Organic Synthesis）」, T. Greene及びP. Wutsの文献, John Wiley and Sons社を参照されたい。)、例えばtert-ブチルオキシカルボニル(BOC)である。
【００８９】
R6及びR7が被保護ピペラジン環を形成する式(XV)の化合物は、対応する被保護ピペラジンを使用してスキーム 1、2又は3に従って調製できる。
【００９０】
工程(i)：式(XV)の化合物は、脱保護反応を介して式(Ii)の化合物へと変換でき、該方法は、例えば「有機合成における保護基」, T. Greene及びP. Wutsの文献, John Wiley and Sons社などの文献において見出すことができる。例えば、Pがtert-ブチルオキシカルボニル(BOC)である場合、脱保護工程には、1,4-ジオキサンなどの適切な溶媒中、適切な酸(例えば4M HCl)の存在下で撹拌することを含む。
【００９１】
工程(ii)：式(Ii)の化合物は、DMFなどの溶媒中、環境温度で、水素化ナトリウムなどの塩基で処理した後、ハロゲン化アルキルなどの適切な求電子剤と反応させることにより、付加的なN-アルキル置換基を有する式(Ij)の化合物に変換できる。あるいは、式(Ii)の化合物は、DMFなどの溶媒中、環境温度で、トリアセトキシホウ化水素ナトリウムなどの還元剤の存在下、関連するアルデヒド又はケトンで処理することにより、付加的なN-アルキル置換基を有する式(Ij)の化合物に変換できる。
【００９２】
式(XI)の化合物は、以下のスキーム 7に従って調製することもできる：
【化１４】
2013535414.tif 000016
式中、Aは、先に定義したものである。
【００９３】
工程(i)：式(XII)の中間体は、塩基(例えばトリエチルアミン)の存在下における、式(II)の化合物の2-クロロ-2-オキソエチルアセテートとの反応により調製できる。該反応は、溶媒(例えばジクロロメタン)中、0℃〜環境温度で実施できる。
【００９４】
工程(ii)：式(XIII)の中間体は、溶媒(例えばテトラヒドロフラン)中、環境温度〜高温、例えば環境温度で、トリフェニルホスフィン、ジ-イソプロピルアゾジカルボキシラート及びトリメチルシリルアジドで処理することにより、式(XII)の中間体から調製できる。
【００９５】
工程(iii)：式(XIV)の中間体は、水及び有機溶媒(例えば水、メタノール及びテトラヒドロフラン)の混合物中、0℃〜環境温度の温度で、水酸化物供給源(例えば水酸化リチウム)で処理することにより、式(XIII)の中間体から調製できる。
【００９６】
工程(iv)：式(XIV)の中間体の式(XI)の中間体への転換は、適切な溶媒(例えばジクロロメタン及びN,N-ジメチルホルムアミドの混合物)中、0℃〜室温で、塩素化剤(例えば塩化チオニル)で処理することにより、達成できる。式(XI)の化合物は、市販のものでもよい。
【化１５】
2013535414.tif 000017
式中、Pは適切な保護基(例えば、「有機合成における保護基」, T. Greene及びP. Wutsの文献, John Wiley and Sons社を参照されたい。)、例えばtert-ブチルオキシカルボニル(BOC)であり、かつ、Rは適切な基(例えばp-トルエン)である。
【００９７】
工程(i)：式(XVII)の中間体は、適切な溶媒(例えばジクロロメタン)中、塩基(例えばトリエチルアミン)の存在下での式 (XVI)の化合物と適切な塩化スルホニル(例えばp-トルエン塩化スルホニル)との反応により、調製できる。
【００９８】
工程(ii)：式(XVII)の化合物は、N,N-ジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒中、0℃〜環境温度で、適切な塩基(例えば水素化ナトリウム)を使用して、式(XVIII)の化合物に変換できる。
【００９９】
工程(iii)：式(XVIII)の化合物は、脱保護反応、すなわち前記文献に見出すことのできる方法を介して、式(XIX)の化合物に変換できる。例えば、Pがtert-ブチルオキシカルボニル(BOC)である場合、脱保護工程は、適切な溶媒(例えば1,4-ジオキサン)中、適切な酸(例えば4M HCl)の存在下における撹拌を含む。
【化１６】
2013535414.tif 000018
式中、X及びAは、第1又は第2の態様の化合物について定義され、R10及びR11は、第1又は第2の態様の化合物ついて先に定義した置換基である。
【０１００】
工程(i)：式(Ik)の化合物は、適切な溶媒(例えばジクロロメタン)中、塩基(例えばトリエチルアミン)の存在下、0℃〜室温において酸クロリドで処理することにより、式(II)の化合物に変換できる。
【化１７】
2013535414.tif 000019
式中、X及びAは先に定義したものであり、R10及びR12は各々先に第1又は第2の態様の化合物について定義した置換基である。
【０１０１】
工程(i)：式(Im)の化合物は、適切な溶媒(例えばジクロロメタン)中、塩基(例えばトリエチルアミン)の存在下、0℃〜室温にて塩化スルホニルで処理することにより、式(In)の化合物に変換できる。
【０１０２】
第1若しくは第2の態様に定義される化合物又はこれらの塩は、Cav2.2カルシウムチャネルを遮断することが有益である疾患を治療するために使用できる。従って、一態様によると、第1又は第2の態様に定義される化合物は、以下の治療又は予防に有用であり得る：疼痛、例えば急性疼痛、慢性疼痛、慢性関節疼痛、筋骨格疼痛、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、内臓痛、癌に伴う疼痛、片頭痛、緊張性頭痛及び群発性頭痛に伴う疼痛、機能的腸疾患に伴う疼痛、腰痛及び頸痛、捻挫及び筋挫傷に伴う疼痛、交感神経的に維持された疼痛、筋炎、インフルエンザ又は他のウィルス感染(例えば風邪)に伴う疼痛、リウマチ熱に伴う疼痛、心筋虚血、手術後疼痛、癌化学療法、頭痛、歯痛及び月経困難症に伴う疼痛。
【０１０３】
「慢性関節疼痛」条件には、関節リウマチ、骨関節炎、リウマチ様脊椎炎、痛風関節炎及び若年性関節炎を含む。
【０１０４】
「機能的腸疾患に伴う疼痛」には、非潰瘍性消化不良、非心臓胸痛及び過敏性腸症候群を含む。
【０１０５】
「神経障害性疼痛」症候群には、以下のものを含む：糖尿病神経障害、座骨神経痛、非特異性腰痛、三叉神経痛、多発性硬化症疼痛、線維筋痛、HIV-関連神経病、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、及び物理的外傷、切断、幻影肢症候群、脊髄手術、癌、毒素又は慢性の炎症性条件から生じる疼痛。さらに、神経障害性疼痛条件には、「ピン及び針」などの正常では無痛の感覚に伴う疼痛(感覚異常及び感覚異常)、接触に対する増感 (知覚過敏)、無害な刺激後の痛覚 (動的、静的、熱的又は寒冷的異痛症)、有害刺激に対する増感(熱的、寒冷的、機械的痛覚過敏)、刺激除去後の継続的痛覚（感覚過敏）、又は選択的な感覚経路の欠如又は欠損(痛覚鈍麻)を含む。 
【０１０６】
「炎症性疼痛」条件には、以下のものを含む：皮膚条件(例えば日焼け、熱傷、湿疹、皮膚炎、乾癬)；眼の疾患、例えば緑内障、網膜炎、網膜症、ブドウ膜炎、及び目組織への急性損傷に係る眼疾患(例えば結膜炎)、肺疾患、例えば、喘息、気管支炎、気腫、アレルギー性鼻炎、呼吸窮迫症候群、ハト愛好家病、農夫肺、慢性閉塞性肺疾患、COPD；胃腸管障害(例えばアフタ性潰瘍、クローン病、アトピー性胃炎、疣状胃炎、潰瘍性大腸炎、小児脂肪便症、限局性回腸炎、過敏性腸症候群、炎症性大腸疾患、胃食道還流症)；臓器移植；炎症性成分、例えば血管疾患、片頭痛、結節性動脈周囲炎、甲状腺炎、無形成性貧血、ホジキン病、浮腫性硬化症（sclerodoma）、重症筋無力症、多発性硬化症、サルコイドーシス(sorcoidosis)、ネフローゼ症候群、ベチェット症候群、多発性筋炎、歯肉炎、心筋虚血、発熱、全身性エリテマトーデス、腱炎、滑液嚢炎、及びシェーグレン症候群に伴う他の条件。
【０１０７】
第1又は第2の態様に定義される化合物は、抗痙攣剤により治療及び／又は予防できる障害、例えば、外傷後癲癇を含む癲癇、強迫症(OCD)、双極性障害、睡眠障害(サーカディアンリズム障害、不眠症及びナルコレプシを含む)、チック(例えば、ギルス・デ・ラ・トゥレット症候群)、運動失調症、筋硬直(痙縮)及び顎関節機能不全障害の治療及び／又は予防にも有用であり得る。「癲癇」には、以下の発作を含むことを意図する：単純な部分発作、複雑部分発作、二次性全身性発作、欠神発作を含む全身性発作、筋クローヌス性発作、間代性発作、緊張性発作、緊張性間代性発作及び無緊張性発作。
【０１０８】
第1又は第2の態様に定義される化合物により潜在的に治療できる他の状態は、痙縮又は筋肉の過緊張である。
【０１０９】
第1又は第2の態様に定義される化合物は、疼痛、特に神経障害性疼痛、炎症性疼痛及び片頭痛及び癲癇の治療又は予防に特に有用であると考えられる。
【０１１０】
このように、第2の態様の実施態様において、本治療法は、本明細書に記載されている任意の障害、特に疼痛の治療又は予防のためのものである。ある具体的実施態様において、本治療法は、本明細書に記載されている任意の障害、特に疼痛の治療のためのものである。
【０１１１】
更なる態様によると、本明細書に記載されている任意の障害、特に疼痛の治療又は予防のための医薬の製造における、第2の態様に定義される化合物又はその医薬として許容し得る塩の使用が提供される。より具体的には、本明細書に記載されている任意の障害の治療のための医薬の製造における、第2の態様に定義される化合物又はその医薬として許容し得る塩の使用が提供される。
【０１１２】
他の態様によると、本明細書に記載されている任意の障害、特にヒトにおける疼痛の治療又は予防の方法であって、そのような治療又は予防の必要のある該ヒトに対する、第2の態様に定義される化合物又はその医薬として許容し得る塩の有効量の投与を含む前記方法が提供される。
【０１１３】
本発明の文脈において、用語「治療」は対症療法に関し、かつ、用語「予防」は、すでに苦しんでいる対象の症状を予防するか又は苦しんでいる対象の症状の再発を予防することを意味するが、苦痛の完全な予防に限定されない。
【０１１４】
ヒト及び他の哺乳動物の治療又は予防のための第1若しくは第2の態様に定義される化合物又は医薬として許容し得る塩を使用するために、該化合物又は塩は、通常、標準薬務に従って医薬組成物として製剤化される。従って、本発明の別の態様において、ヒト用薬剤又は獣医学用薬剤における使用に適合化された第1若しくは第2の態様に定義される化合物又はその医薬として許容し得る塩を含む医薬組成物が提供される。
【０１１５】
治療法に第1又は第2の態様に定義される化合物を使用するために、該化合物は、通常、標準薬務に従って医薬組成物に製剤化される。本発明は、第1〜4の態様に定義される化合物又はその医薬として許容し得る塩、及び任意に医薬として許容し得る賦形剤を含む医薬組成物も提供する。
【０１１６】
疼痛の治療又は予防に使用される場合、第1若しくは第2の態様に定義される化合物又はその医薬として許容し得る塩は、神経障害性起源の疼痛、例えば神経痛、神経炎及び背痛、並びに炎症性疼痛、例えば骨関節炎、関節リウマチ、急性炎症性疼痛、背痛及び片頭痛の治療又は予防に有用であることが示されている他の薬との併用で使用できる。当該治療薬には、以下のものを含む：例えば、COX-2(シクロオキシゲナーゼ-2 )阻害剤、例えばセレコキシブ、デラコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、COX-189又は2-(4-エトキシ-フェニル)-3-(4-メタンスルホニル-フェニル)-ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン(WO99/012930)；5-リポキシゲナーゼ阻害剤；NSAID(非ステロイド性抗炎症薬)、例えばジクロフェナク、インドメタシン、ナブメトン又はイブプロフェン；ビスホスホネート、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト；DMARD(疾患修飾性抗リウマチ剤)、例えばメトトレキサート；アデノシンA1受容体アゴニスト；ナトリウムチャネル遮断薬、例えばラモトリジン；NMDA(N-メチル-D-アスパラギン酸)受容体モジュレータ、例えばグリシン受容体アンタゴニスト又はメマンチン；ガバペンチン、プレガバリン及びソルジラ（solzira）などの電位依存性カルシウムチャネルのα2δ-サブユニットのリガンド；三環系抗鬱薬(例えばアミトリプチリン)；ニューロン安定化抗てんかん薬；コリンエステラーゼ阻害剤(例えばガランタミン )；モノアミン作動性吸収阻害剤(例えばベンラファキシン)；オピオイド鎮痛薬；局部麻酔薬；トリプタンなどの5HT1アゴニスト、例えば、スマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、エレトリプタン、フロバトリプタン、アルモトリプタン又はリザトリプタン；ニコチン性アセチルコリン(nACh)受容体モジュレータ；グルタミン酸受容体モジュレータ、例えばNR2Bサブタイプのモジュレータ；EP4受容体リガンド；EP2受容体リガンド；EP3受容体リガンド；EP4アゴニスト及びEP2アゴニスト；EP4アンタゴニスト；EP2アンタゴニスト及びEP3アンタゴニスト；カンナビノイド受容体リガンド；ブラジキニン受容体リガンド；バニロイド受容体又は一過的受容体電位(TRP)リガンド；及び、P2X3、P2X2/3、P2X4、P2X7又はP2X4/7のアンタゴニストを含むプリン作動性受容体リガンド；KCNQ/Kv7チャネル開口薬(例えばレチガビン)；追加的なCOX-2阻害剤は、以下において開示される：米国特許第5,474,995号、US5,633,272；US5,466,823、US6,310,099及びUS6,291,523；及びWO 96/25405、WO 97/38986、WO 98/03484、WO 97/14691、WO99/12930、WO00/26216、WO00/52008；WO00/38311、WO01/58881及びWO02/18374。
【０１１７】
それゆえ、本発明は、更なる態様において、第1若しくは第2の態様に定義される化合物又はその医薬として許容し得る塩を、更なる治療薬又は薬剤と共に含む組合せを提供する。
【０１１８】
好適には環境温度かつ大気圧で混合物により調製できる本発明の医薬組成物は、通常、経口投与、非経口投与又は直腸投与に適合化されており、そのようなものとして、錠剤、カプセル、経口液状製剤、粉、顆粒、トローチ剤、再構成可能な粉、注射可能若しくは注入可能な溶液又は懸濁液又は坐薬の形態であり得る。通常、経口で投与可能な組成物が好ましい。
【０１１９】
経口投与のための錠剤及びカプセルは、単位用量形態であってよく、従来の賦形剤(例えば結着剤、充填剤、成形潤滑油、崩壊剤及び許容可能な湿潤剤)を含むことができる。錠剤は、通常の薬務において周知の方法に従って被覆できる。
【０１２０】
経口液状製剤は、水性若しくは油性懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップ剤又はエリキシルの形態であり得るか、又は使用前に水若しくは他の適切なビヒクルを用いる再構成のための乾燥生成物の形態であり得る。この種の液状製剤には、従来型の添加剤、例えば懸濁剤、乳化剤、非水溶溶媒(食用油を含むことができる)、防腐剤、及び必要に応じて、従来型の香味料若しくは着色剤を含むことができる。
【０１２１】
非経口投与について、流体単位用量形態は、本発明の化合物又はその医薬として許容し得る塩及び無菌ビヒクルを利用して調製される。使用するビヒクル及び濃度に応じて、化合物は、ビヒクルに懸濁又溶解できる。溶液を調製することにおいて、化合物は、適切なバイアル又はアンプルへの充填及び封着の前に、注射用に溶解し、濾過滅菌できる。都合よく、局部麻酔薬、防腐剤及び緩衝剤などのアジュバントは、ビヒクルに溶解される。安定性を強化するために、組成物は、バイアルへの充填及び真空下での水の除去後に凍結できる。非経口懸濁液は実質的に同じ方法で調製されるが、化合物がビヒクルの中に溶解される代わりに懸濁され、かつ殺菌が濾過により達成できない場合は除かれることを条件とする。化合物は、無菌ビヒクルにおける懸濁の前に、エチレンオキサイドへの曝露により殺菌できる。界面活性剤又は湿潤剤は都合よく組成物に含まれ、化合物の一様分布を容易にする。
【０１２２】
組成物は、投与の方法次第で、0.1〜99重量%、好ましくは10%〜60重量%の活性物質を包含できる。上述した障害の治療又は予防に使用される第1若しくは第2の態様に定義される化合物又はその医薬として許容し得る塩の用量は、該障害の重篤度、患者の体重及び他の類似の因子とともに、通常の方法で変更する。しかしながら、一般的なガイドによると、適切な単位用量は0.05〜1000mg、より好適には20〜600mgでよく、当該単位用量は、1日1回超、例えば1日に2回又は3回投与できる。当該治療法は、数週、数ヶ月、数年、又は人生にさえ及び得る。
【０１２３】
本発明の更なる態様は、0.05〜1000mgの第1若しくは第2の態様に定義される化合物又はその医薬として許容し得る塩、及び0〜3g、より好適には0〜2gの少なくとも1の医薬として許容し得る担体を含む医薬組成物である。
【０１２４】
本明細書において引用した全ての刊行物（特許及び特許出願を含むがこれらに限定されない）は、あたかも個々の刊行物が完全に記載されているかのように引用により本明細書に組み込まれていることを具体的かつ個別的に示すように、引用により本明細書に組み込まれている。
【０１２５】
略語：
aq.：水性
DCM：ジクロロメタン
DMSO：ジメチルスルホキシド
EtOAc：酢酸エチル
ES：エレクトロスプレー
MS：マススペクトル分析
MeCN：アセトニトリル
MDAP：質量有向自動化分取液体クロマトグラフィ(詳細については、「機器」の節を参照)
MeOH：メタノール
NMR：核磁気共鳴
Rt：室温
sat.：飽和
SAX：強力陰イオン交換カートリッジ
SCX：強力陽イオン交換クロマトグラフィ
SPE：固相抽出
THF：テトラヒドロフラン
TMS：トリメチルシリル
【０１２６】
（支持化合物）
第1又は第2の態様において定義される多くの支持化合物の調製について以下に説明する。以下の手順において、各出発物質の後、中間体に対する参照が典型的に提供される。これは単に、熟練した化学者への援助のためにだけ提供される。出発物質は、必ずしも参照されるバッチから調製されたわけではない。
【０１２７】
（中間体1：[2-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]ホルムアミド）
【化１８】
2013535414.tif 000020
2-クロロ-4-(トリフルオロメチル)アニリン(500mg、2.56mmol)のテトラヒドロフラン(THF)(8mL)溶液に、1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール-1-カルバルデヒド(489mg、3.32mmol、Sigma-Aldrich)を添加した。反応混合物を70℃まで加熱し、18時間撹拌した。反応混合物に1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール-1-カルバルデヒド(1.16mmol、245mg)を添加し、反応混合物を更に5時間70℃に加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をDCM(20mL)と2N HCl(10mL)の間で分配した。該有機層を疎水性フリットを介して回収し、溶媒を真空下で除去した。
【０１２８】
該粗生成物をシリカクロマトグラフィ(Biotage SP4、イソヘキサン(5カラム容量)の後、0-20% EtOAcの勾配のイソヘキサン溶液(15カラム容量超)で溶出)により精製し、固体として標記化合物を得た(0.445g)。
【化１９】
2013535414.tif 000021
【０１２９】
（中間体2：3-(ジメチルアミノ)-1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-プロペン-1-オン）
【化２０】
2013535414.tif 000022
1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エタノン(2g、10.63mmol、Sigma-Aldrich)のジメチルホルムアミドジメチルアセタール(5ml、37.3mmol)の溶液を110℃に加熱し、18時間撹拌した。反応混合物をそれから室温に冷却し、イソヘキサン(20ml)で希釈した。結果として生じた沈殿物を濾過した後に、最小限のイソヘキサンで洗浄し、黄色の固体として標記化合物を得た(1.29g)。
【化２１】
2013535414.tif 000023
【０１３０】
（中間体3：N-{3-クロロ-3-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-プロペン-1-イリデン}-N-メチルメタンアミニウム過塩素酸塩）
【化２２】
2013535414.tif 000024
3-(ジメチルアミノ)-1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-プロペン-1-オン(中間体2において説明したように調製できる)(1.49g、6.13mmol)のジクロロメタン(DCM)(6ml)溶液は、POCl3(0.571ml、6.13mmol)の滴加の前に氷水浴にて冷却した。氷水浴を取り除き、反応混合物を室温で3時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、固体を得た。それから該固体に、過塩素酸ナトリウム(3.75g、30.6mmol)の水(8mL)及びジエチルエーテル(2mL)の氷冷溶液を添加した。結果として生じた懸濁液は、氷水浴において20分間撹拌した。それから固体を濾過により回収し、氷冷水(4mL)で洗浄し、40分間吸引により乾燥させ、それから終夜真空下で乾燥させて、標記化合物を固体として得た(2.39g)。
【化２３】
2013535414.tif 000025
【０１３１】
（中間体4：ジメチル(2-{1-[4(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-テトラゾール-5-イル}エテニル)アミン）
【化２４】
2013535414.tif 000026
N-{3-クロロ-3-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-プロペン-1-イリデン}-N-メチルメタンアミニウム過塩素酸塩(中間体3において説明したように調製できる)(1.69g、4.67mmol)の部分的な添加の前に、メタノール(15ml)中のアジ化ナトリウム(0.698g、10.73mmol)の懸濁液を60℃に加熱し、気体発生させて、添加の間に終わらせた。添加完了と同時に、反応混合物を冷却させた。いったん環境温度にて、反応混合物を水(10mL)で希釈し、沈殿を形成させた。懸濁物を濾過し、回収された固体を水(2x3mL)で洗浄し、それから真空下で終夜乾燥させて、標記化合物を固体として得た(0.323g)。
【化２５】
2013535414.tif 000027
【０１３２】
（中間体5：(2,4-ジクロロフェニル)ホルムアミド）
【化２６】
2013535414.tif 000028
1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール-1-カルバルデヒド(327mg、2.22mmol、Sigma-Aldrich)を、2,4-ジクロロアニリン(300mg、1.85mmol)のテトラヒドロフラン(THF)(6mL)の溶液に加えた。該溶液を60℃まで加熱し、濃縮する前に22.5時間、真空で撹拌した。結果として生じた固体をDCM(30ml)に溶解し、2M HCl(15ml)で洗浄し、該有機層を疎水性フリットに通し、真空で還元した。精製は、シリカカラムクロマトグラフィ(Biotage SP4、イソヘキサン中0-100%EtOAc勾配溶出)により実施し、標記化合物(334mg)を得た。
【化２７】
2013535414.tif 000029
【０１３３】
（中間体6：{4-[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}ホルムアミド）
【化２８】
2013535414.tif 000030
1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール-1-カルバルデヒド(299mg、2.032mmol、Sigma-Aldrich)を、4-[(トリフルオロメチル)オキシ]アニリン(0.227mL、1.694mmol)のテトラヒドロフラン(THF)(6mL)溶液に加えた。溶液を60℃まで加熱し、22.5時間撹拌した。1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール-l-カルバルデヒド(199mg、1.355mmol)を添加し、該反応混合物を真空で濃縮する前に更に20時間撹拌した。結果として生じた固体はDCM(30ml)に溶解し、2M HCl(15ml) で洗浄し、該有機層を疎水性フリットに通し、真空で還元した。該粗製物質をシリカクロマトグラフィ(Biotage SP4、イソヘキサン(5カラム容量)の後、0-20% EtOAcの勾配のイソヘキサン溶液(15カラム容量超)で溶出)により精製し、標記化合物を白色固体として得た(0.338g)。
MS ES-ve m/z 206(M+H)
【０１３４】
（中間体7：2-[(4-シアノフェニル)アミノ]-2-オキソエチルアセテート）
【化２９】
2013535414.tif 000031
4-アミノベンゾニトリル(5g、42.3mmol)及びトリエチルアミン(7.08mL、50.8mmol)のジクロロメタン(DCM)(40mL)溶液は、2-クロロ-2-オキソエチルアセテート(5.46mL、50.8mmol)の滴加の前に、氷水浴において冷却した。反応混合物を室温に暖め、18時間撹拌した。反応混合物をDCM(50mL)で希釈し、結果として生じた溶液を2N HCl(50mL)で洗浄した。混合と同時に沈殿が生じ、回収された固体をフィルターに通し、真空下40℃で4時間乾燥させ、薄茶色の固体を得た。該固体をDCM(150mL)に溶解し、2N HCl(50mL)で洗浄した。該有機層を疎水性フリット介して回収し、溶媒を分離して、クリーム固体として標記化合物を得た(4.48g)。
【化３０】
2013535414.tif 000032
【０１３５】
（中間体8：[1-(4-シアノフェニル)-1H-テトラゾール-5-イル]メチルアセテート）
【化３１】
2013535414.tif 000033
2-[(4-シアノフェニル)アミノ]-2-オキソエチルアセテート(3.48g、15.95mmol、中間体7)のテトラヒドロフラン(THF)(200mL)溶液に、トリフェニルホスフィン(8.37g、31.9mmol)、ジ-イソプロピルアゾジカルボキシラート(6.20mL、31.9mmol)、及びトリメチルシリルアジド(4.23mL、31.9mmol)を添加した。反応混合物を室温で18時間撹拌した。大部分の溶媒を真空下で除去し、該残渣をシリカクロマトグラフィ(Biotage SP4、30% EtOAcのイソヘキサン溶液(5カラム容量)の後、30-40%酢酸エチルの勾配のイソヘキサン溶液(7カラム容量超)で溶出)により精製し、白色固体として標記化合物を得た(2.68g)。
【化３２】
2013535414.tif 000034
【０１３６】
（中間体9：4-[5-(ヒドロキシメチル)-1H-テトラゾール-1-イル]ベンゾニトリル）
【化３３】
2013535414.tif 000035
氷浴において冷却した[1-(4-シアノフェニル)-1H-テトラゾール-5-イル]メチルアセテート(2.48g、10.2mmol、中間体8)の水(15mL)、メタノール(15mL)及びテトラヒドロフラン(THF)(30mL)溶液に、水酸化リチウム(0.244g、10.2mmol)を添加した。該反応混合物を0-5℃で1.5時間撹拌した。該反応混合物を2N HCl(5.5ml)の添加により酸性化した。それから、大部分の有機溶媒を該反応混合物から真空下で除去して白色固体の沈殿を得、これを濾過した後、真空下40℃で18時間乾燥させて、標記化合物を白色固体として得た(1.43g)。
【化３４】
2013535414.tif 000036
【０１３７】
（中間体10：4-[5-(クロロメチル)-1H-テトラゾール-1-イル]ベンゾニトリル）
【化３５】
2013535414.tif 000037
アルゴン下、氷浴において冷却した4-[5-(ヒドロキシメチル)-1H-テトラゾール-1-イル]ベンゾニトリル(1.43g、7.11mmol、中間体9)のジクロロメタン(DCM)(20mL)及びN,N-ジメチルホルムアミド(DMF)(3mL)溶液に、塩化チオニル(0.545mL、7.46mmol)を滴加した。反応混合物を0-5℃で3時間撹拌した。該反応混合物に、水(20mL)及びDCM(20mL)を添加し、該反応混合物を疎水性フリットで分配した。該有機層を真空下で蒸発させ乾燥させた。残渣は、シリカクロマトグラフィ(Biotage SP4、20% EtOAcイソヘキサン溶液(4カラム容量)の後、20-60% EtOAc勾配のイソヘキサン溶液(11カラム容量超)で溶出)により精製した。所望の生成物を含む画分を組み合わせ、溶媒を除去し、標記化合物を白色固体として得た(1.35g)。
【化３６】
2013535414.tif 000038
【０１３８】
（中間体11：1,1-ジメチルエチル 2,2-ジメチル-4-({1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-テトラゾール-5-イル}メチル)-1-ピペラジンカルボキシラート）
【化３７】
2013535414.tif 000039
5-(クロロメチル)-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-テトラゾール(440mg、1.68mmol、Otava、Kiev、Ukraineから市販されている)のアセトニトリル(8mL)溶液に、1,1-ジメチルエチル2,2-ジメチル-1-ピペラジンカルボキシラート(359mg、1.68mmol、例えばChemPacific社、Baltimore、米国から市販されている)及びトリエチルアミン(0.701mL、5.03mmol)を添加した。それから該混合物をマイクロ波反応器において120℃で20分間加熱した。
【０１３９】
該生成物を真空濃縮した。該粗生成物を10% 酢酸エチルのヘキサン溶液(3カラム容量)の後、10-40% 酢酸エチル勾配のヘキサン溶液(15カラム容量)、その後40% 酢酸エチルのヘキサン溶液(3カラム容量)で溶出するシリカクロマトグラフィ(Biotage SP4)により精製した。関連する画分を組み合わせて濃縮し、標記化合物を白い結晶として得た(567mg)。
【化３８】
2013535414.tif 000040
【０１４０】
（中間体12：3,3-ジメチル-1-({1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-テトラゾール-5-イル}メチル)ピペラジン）
【化３９】
2013535414.tif 000041
1,1-ジメチルエチル2,2-ジメチル-4-({1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-テトラゾール-5-イル}メチル)-1-ピペラジンカルボキシラート(567mg、1.287mmol、中間体11)のメタノール溶液に、4M 塩化水素の1,4-ジオキサン(7ml、28.0mmol)溶液を添加した。該反応混合物を室温で1時間撹拌した。該反応混合物を真空濃縮した。該粗生成物を、5gのSCXカートリッジ上に注入し、メタノール(2カラム容量)で洗浄し、アンモニアのメタノール溶液(2カラム容量)で溶出した。アンモニアのメタノール溶液画分を濃縮し、該生成物を真空で乾燥させ、標記化合物を白色結晶として得た(410mg)。
【化４０】
2013535414.tif 000042
【０１４１】
（中間体13：1,1-ジメチルエチル(3R)-3-メチル-1-ピペラジンカルボキシラート）
【化４１】
2013535414.tif 000043
5-(クロロメチル)-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-テトラゾール(500mg, 1.90mmol、Otava、Kiev、Ukraineから市販されている)のアセトニトリル(7mL)溶液に、トリエチルアミン(0.796mL、5.71mmol)及び1,1-ジメチルエチル(3R)-3-メチル-1-ピペラジンカルボキシラート(419mg、2.094mmol、例えばSigma Aldrich、St Louis、米国から市販されている)を添加した。該反応混合物を20分間マイクロ波反応器において120℃で加熱した。
【０１４２】
該生成物を真空濃縮した。該粗生成物をシリカクロマトグラフィ(Biotage SP4)により精製し、10% 酢酸エチルのヘキサン溶液(3カラム容量)、それから10-40% 酢酸エチルの勾配のヘキサン溶液(15カラム容量超)、それから40% 酢酸エチルのヘキサン溶液(3カラム容量)により溶出した。関連する画分を組み合わせ、濃縮し、真空において乾燥させ、淡黄色油として標記化合物を得た(527mg)。
【化４２】
2013535414.tif 000044
【０１４３】
（中間体14：(2R)-2-エチル-1-({1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-テトラゾール-5-イル}メチル)ピペラジン）
【化４３】
2013535414.tif 000045
1,1-ジメチルエチル(3R)-3-メチル-4-({1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-テトラゾール-5-イル}メチル)-1-ピペラジンカルボキシラート(527mg、1.236mmol、中間体13) のメタノール溶液に、4M 塩化水素の1,4-ジオキサン溶液(7mL、28.0mmol)を添加した。該反応混合物を室温で1時間撹拌した。該反応混合物を真空濃縮し、白色結晶を得た。該粗生成物を5gのSCXカートリッジ上に注入し、メタノール(2カラム容量)で洗浄し、メタノール(2カラム容量)のアンモニアで溶出した。アンモニアのメタノール画分を濃縮し、真空において乾燥させ、黄色の油として標記化合物を得た(389mg)。
【化４４】
2013535414.tif 000046
【０１４４】
（中間体15 - 1,1-ジメチルエチル 4-({1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-テトラゾール-5-イル}メチル)-1-ピペラジンカルボキシラート）
【化４５】
2013535414.tif 000047
5-(クロロメチル)-1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-テトラゾール(500mg、1.90mmol、UkrOrgSynthesis, Kiev, Ukraineから市販されている)のアセトニトリル(10mL)溶液に、1,1-ジメチルエチル1-ピペラジンカルボキシラート(390mg、2.09mmol)及びトリエチルアミン(0.796mL、5.71mmol) を添加した。それから、該混合物をマイクロ波反応器において120℃で20分間加熱した。
【０１４５】
該反応混合物を濃縮した。該粗生成物をシリカクロマトグラフィ(Biotage SP4)により精製し、20% 酢酸エチルのヘキサン溶液(3カラム容量)、それから20-50% 酢酸エチルの勾配のヘキサン溶液(15カラム容量)、それから50% 酢酸エチルのヘキサン溶液(3カラム容量)により溶出した。関連する画分を組み合わせ、真空において濃縮し、白色結晶として標記化合物を得た(613mg)。
【化４６】
2013535414.tif 000048
【０１４６】
（中間体16：(3S)-3-メチル-4-({1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-テトラゾール-5-イル}メチル)-2-ピペラジノン）
【化４７】
2013535414.tif 000049
5-(クロロメチル)-1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-テトラゾール(500mg、1.90mmol、UkrOrgSynthesis, Kiev, Ukraineから市販されている)のアセトニトリル(8mL)溶液に、トリエチルアミン(0.796mL、5.71mmol)及び(3S)-3-メチル-2-ピペラジノン(239mg, 2.09mmol, 例えばSigma Aldrich, St Louis, USAから市販されている) を添加した。該反応混合物を120℃で20分間加熱した。該反応混合物を真空濃縮し、該粗生成物を逆相クロマトグラフィ(Biotage SP4)により精製した。関連する画分を組み合わせ、濃縮し、真空において乾燥させ、白色結晶として標記化合物を得た(349mg)。
【化４８】
2013535414.tif 000050
【０１４７】
（中間体17：1,1-ジメチルエチル(1S,4S)-5-({1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-テトラゾール-5-イル}メチル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキシラート）
【化４９】
2013535414.tif 000051
5-(クロロメチル)-1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-テトラゾール(500mg、1.90mmol、UkrOrgSynthesis, Kiev, Ukraineから市販されている)のアセトニトリル(10mL)溶液に、1,1-ジメチルエチル(1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキシラート(377mg、1.90mmol、例えばSigma Aldrich社から市販されている)及びトリエチルアミン(0.796mL、5.71mmol) を添加した。それから該混合物をマイクロ波反応器において120℃で20分間加熱した。
【０１４８】
該反応混合物を真空濃縮し、灰色の結晶を得た。該粗生成物をシリカクロマトグラフィ(Biotage SP4)により精製し、20% 酢酸エチルのヘキサン溶液(3カラム容量)、それから20-50% 酢酸エチルの勾配のヘキサン溶液(15カラム容量)、それから50% 酢酸エチルのヘキサン溶液(3カラム容量)により溶出した。関連する画分を組み合わせ、真空において濃縮し、白色結晶として標記化合物を得た(480mg)。
【化５０】
2013535414.tif 000052
【０１４９】
（中間体18：(3R)-3-メチル-4-({1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-テトラゾール-5-イル}メチル)-2-ピペラジノン）
【化５１】
2013535414.tif 000053
5-(クロロメチル)-1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-テトラゾール(500mg、1.90mmol、UkrOrgSynthesis, Kiev, Ukraineから市販されている)のアセトニトリル(8mL)溶液に、トリエチルアミン(0.796mL、5.71mmol)及び(3R)-3-メチル-2-ピペラジノン(239mg、2.09mmol、例えばSigma Aldrich、St Louis、米国から市販されている)を添加した。該反応混合物を120℃で20分間加熱した。
【０１５０】
該反応混合物を真空濃縮し、該粗生成物を逆相クロマトグラフィ(Biotage SP4)により精製した。関連する画分を組み合わせ、濃縮し、真空において乾燥させ、白色結晶として標記化合物を得た(327mg)。
【化５２】
2013535414.tif 000054
【０１５１】
（中間体19：1,1-ジメチルエチル 2,2-ジメチル-4-({1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-テトラゾール-5-イル}メチル)-1-ピペラジンカルボキシラート）
【化５３】
2013535414.tif 000055
ホルムアルデヒド(0.044mL、0.584mmol)のメタノール(2mL)溶液に、1,1-ジメチルエチル2,2-ジメチル-1-ピペラジンカルボキシラート(125mg、0.584mmol、例えばChemPacific社、Baltimore、米国から市販されている) を添加した。4-(トリフルオロメチル)フェニルイソシアニド(100mg、0.584mmol、Fluorochem、Old Glossop、英国)及びトリメチルシリルアジド(0.092mL、0.701mmol)の添加の前に、該反応混合物を室温で1時間撹拌した。結果として生じた反応混合物を室温で終夜撹拌した。
【０１５２】
該生成物をDCM(20mL)で希釈し、水(10mL)で洗浄した。該水相をDCM(2×10mL)で洗浄し、有機相の全てを組み合わせ、真空で濃縮した。該粗生成物をシリカクロマトグラフィ(Biotage SP4)により精製し、10% 酢酸エチルのヘキサン溶液(3カラム容量)、それから10-30% 酢酸エチルの勾配のヘキサン溶液(15カラム容量)、それから30% 酢酸エチルのヘキサン溶液(3カラム容量)により溶出した。関連する画分を組み合わせて濃縮し、黄色の油として標記化合物を得た(163mg)。
【化５４】
2013535414.tif 000056
【０１５３】
（中間体20：1,1-ジメチルエチル2-メチル-4-({1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-テトラゾール-5-イル}メチル)-1-ピペラジンカルボキシラート）
【化５５】
2013535414.tif 000057
ホルムアルデヒド(0.044mL、0.584mmol)のメタノール(2mL)溶液に、1,1-ジメチルエチル2-メチル-1-ピペラジンカルボキシラート(117mg、0.584mmol)を加えた。4-(トリフルオロメチル)フェニルイソシアニド(100mg、0.584mmol)及びトリメチルシリルアジド(0.092mL、0.701mmol)の添加の前に、該反応混合物を室温で1時間撹拌した。結果として生じた反応混合物を室温で終夜撹拌した。
【０１５４】
該生成物をDCM(20mL)で希釈し、水(10mL)で洗浄した。該水相をDCM(2×10mL)で洗浄し、有機相の全てを組み合わせ、真空で濃縮した。該粗生成物を逆相クロマトグラフィ(Biotage SP4)により精製した。関連する画分を組み合わせ、真空において濃縮し、無色の油として標記化合物を得た(129mg)。
【化５６】
2013535414.tif 000058
【０１５５】
（中間体21：2-{[4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}-2-オキソエチルアセテート）
【化５７】
2013535414.tif 000059
0℃で4-アミノ-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(例えば、Maybridge. Cornwall, United Kingdomから市販されている, 85.0g)のDCM(1リットル)の撹拌溶液にトリエチルアミン(92.2g、0.913mol)を添加し、該反応物を15分間撹拌した。それから、0℃でアセトキシアセチル塩化物(74.5g、0.547mol)を添加し、該反応物を室温で4時間撹拌した。該反応混合物をDCMで希釈し、氷水及びその後NaHCO3水溶液で洗浄した。該有機層を分離し、塩水溶液で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。該粗生成物をジエチルエーテル(500mL)で倍加することにより精製し2-{[4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}-2-オキソエチルアセテート(85.0g)を得た。
【化５８】
2013535414.tif 000060
【０１５６】
（中間体22：{1-[4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-テトラゾール-5-イル}メチルアセテート）
【化５９】
2013535414.tif 000061
2-{[4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}-2-オキソエチルアセテート(中間体21、65g)のTHF(300mL)溶液に、0℃でトリフェニルホスフィン(161g、0.615mol)及びジイソプロピルアゾジカルボキシラート(124g、0.615mol)を添加した。該反応混合物を30分撹拌した。トリメチルシリルアジド(71.1g、0.615mol)を室温で滴加し、それから4時間加熱して還流させた。該反応混合物を酢酸エチルで希釈し、氷水で洗浄した。該有機層を分離し、塩水溶液で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。該粗生成物は、20% 酢酸エチルの石油エーテルの溶出剤を使用するカラムクロマトグラフィにより精製し、 1-[4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-テトラゾール-5-イル}メチルアセテート(45g)を得た。
MS Es-ve m/z 310(M-H)
【０１５７】
（中間体23：4-[5-(ヒドロキシメチル)-1H-テトラゾール-1-イル]-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル）
【化６０】
2013535414.tif 000062
1-[4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-テトラゾール-5-イル}メチルアセテート(中間体22、45g) のEtOH及び水(2:1)溶液に、0℃でLiOH(8.21g、0.342mol)を添加した。該反応物を室温で3時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、該残渣をDCMで希釈し、氷水で洗浄し、NaHCO3水溶液及び塩水で飽和させた。該溶液を無水Na2SO4で乾燥させ、溶媒を真空下で除去した。該粗生成物を精製し、エーテル(500mL)で倍加することにより、ビスカスオイル(30g)として、4-[5-(ヒドロキシメチル)-1H-テトラゾール-1-イル]-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリルを得た。
【化６１】
2013535414.tif 000063
【０１５８】
（中間体24：4-[5-(クロロメチル)-1H-テトラゾール-1-イル]-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル）
【化６２】
2013535414.tif 000064
4-[5-(ヒドロキシメチル)-1H-テトラゾール-1-イル]-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(中間体23, 30.0g)のトルエン(500mL)溶液に、室温で塩化チオニル(14.5g、0.122mol)添加した。該反応物を加熱して還流させ、2時間撹拌した。該反応混合物を真空下で濃縮し、DCMで希釈した。結果として生じた溶液は、氷水及びその後NaHCO3水溶液で洗浄した。該有機相を分離し、塩水溶液で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。該粗生成物をエーテル(500mL)で倍加することにより精製し、真空下において乾燥させ、4-[5-(クロロメチル)-1H-テトラゾール-1-イル]-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(23g)を得た。
【化６３】
2013535414.tif 000065
【０１５９】
（中間体25：1,1-ジメチルエチル4-({1-[4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-テトラゾール-5-イル}メチル)-1-ピペラジンカルボキシラート）
【化６４】
2013535414.tif 000066
4-[5-(クロロメチル)-1H-テトラゾール-1-イル]-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(中間体24、575mg、2.00mmol)のアセトニトリル(10mL)溶液に、トリエチルアミン(0.558mL、4.00mmol)及び1,1-ジメチルエチル1-ピペラジンカルボキシラート(410mg、2.20mmol) を添加した。それから該混合物をマイクロ波反応器において120℃で20分間加熱した。該粗生成物をシリカクロマトグラフィ(Biotage SP4、40+S)により精製し、30% 酢酸エチルのヘキサン溶液(2カラム容量)、それから30-60% 酢酸エチル勾配のヘキサン溶液(10CV)の、それから60% 酢酸エチルのヘキサン溶液(2カラム容量)で溶出した。関連する画分は、真空下で蒸発させ、白色固体1,1-ジメチルエチル4-({1-[4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-テトラゾール-5-イル}メチル)-1-ピペラジンカルボキシラート(532mg)を得た。
【化６５】
2013535414.tif 000067
【０１６０】
（中間体26：1,1-ジメチルエチル2-(ヒドロキシメチル)-5-({[(4-メチルフェニル)スルホニル]オキシ}メチル)-1-ピロリジンカルボキシラート）
【化６６】
2013535414.tif 000068
1,1-ジメチルエチル2,5-ビス(ヒドロキシメチル)-1-ピロリジンカルボキシラート(例えば、J&W Pharmlabから市販されている, 7.57g, 32.7mmol)のジクロロメタン(200mL)溶液に、トリエチルアミン(4.79mL、34.4mmol)、4-ジメチルアミノピリジン(0.20g、1.64mmol)及びp-トルエンスルホニルクロリド(6.55g、34.4mmol) を添加した。該反応物を室温で18時間撹拌した。該反応物をDCM(200mL)で希釈し、溶液を水(200mL)で洗浄した。該有機層を疎水性フリットを介して回収し、溶媒を真空下で除去した。該残渣を、シリカクロマトグラフィ(Biotage SP4、30% EtOAcのイソヘキサン溶液(3カラム容量)、30-50%の勾配(6カラム容量超)、それから50% EtOAc(3カラム容量)で溶出)により精製し、無色のゴムとして標記化合物を得た(2.28g)。
【化６７】
2013535414.tif 000069
【０１６１】
（中間体27：3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン塩酸塩）
【化６８】
2013535414.tif 000070
アルゴン下、氷浴で冷却した水素化ナトリウム(60%分散鉱油)(0.284g、7.10mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(5mL)懸濁液に、1,1-ジメチルエチル2-(ヒドロキシメチル)-5-({ [(4-メチルフェニル)スルホニル]オキシ}メチル)-1-ピロリジンカルボキシラート(中間体26、2.28g、5.91mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(10mL)溶液を滴加した。該反応物を室温に暖め、5時間撹拌した。該反応物は、飽和NH4CL(30mL)及び水(30mL)の添加の前に、氷水浴において冷却した。該混合物をジエチルエーテル(3×60mL)により抽出した。エーテル層を組み合わせ、水：塩水(1:1、2×60mL)で洗浄し、疎水性フリットを通し、溶媒を除去して無色のゴムを得、これを真空下で18時間乾燥させ、白色固体を得た。HCl(1,4-ジオキサン中4M)(14.8mL、59.1mmol)の添加の前に、該粗中間体を1,4-ジオキサン(5mL)に溶かした。該反応物を室温で3時間撹拌し、溶媒を真空下で除去し、白色固体として標記化合物を得た(904mg)。
【化６９】
2013535414.tif 000071
【０１６２】
（中間体28：3-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル）
【化７０】
2013535414.tif 000072
3-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)アニリン(3.24g、13.5mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(50mL)溶液は、該溶液に30分間アルゴンをバブリングすることにより脱気した。該反応物に、シアン化亜鉛(0.872g、7.42mmol)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.624g、0.54mmol) を添加した。該反応物を80℃に加熱し、20時間撹拌した。溶媒を真空下で該反応物から除去し、該残渣をシリカクロマトグラフィ(Biotage SP4、15% EtOAcのイソヘキサン溶液(4カラム容量)、それから15-30%の勾配 (6カラム容量超)で溶出)により精製し、無色の油として標記化合物を得た(2.20g)。
【化７１】
2013535414.tif 000073
【０１６３】
（中間体29：2-{[3-シアノ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}-2-オキソエチルアセテート）
【化７２】
2013535414.tif 000074
3-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(中間体28、2.20g、11.82mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(2.27mL、13.0mmol)のジクロロメタン(40mL)溶液を氷水浴で冷却した後、2-クロロ-2-オキソエチルアセテート(1.40mL、13.0mmol)を滴加した。該反応物を室温に暖め、4時間撹拌した。該反応物に2-クロロ-2-オキソエチルアセテート(0.14mL)を加え、該反応物を更に室温で18時間撹拌した。該反応物をDCM(100mL)で希釈し、該溶液を2N HCl(75mL)及びNaHCO3(75mL)で洗浄し、疎水性フリットを介して回収し、溶媒を分離して、オレンジ色油として標記化合物を得た(3.7g)。
【化７３】
2013535414.tif 000075
【０１６４】
（中間体30：{1-[3-シアノ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-テトラゾール-5-イル}メチルアセテート）
【化７４】
2013535414.tif 000076
2-{[3-シアノ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}-2-オキソエチルアセテート(中間体29、3.38g、1.8mmol)のテトラヒドロフラン(100mL)溶液に、トリメチルシリルアジド(3.14mL、23.6mmol)、トリフェニルホスフィン(6.20g、23.6mmol)、それからジイソプロピルアゾジカルボキシラート(4.60mL、23.6mmol) を添加した。該反応物を50℃に暖め、6時間撹拌した。該反応物を冷却し、EtOAc(150mL)で希釈した。該溶液を水(100mL)で洗浄し、疎水性フリットを通し、溶媒を真空下で除去した。該残渣を、シリカクロマトグラフィ(Biotage SP4、10% EtOAcのイソヘキサン溶液(4カラム容量)、それから10-35% EtOAcの勾配のイソヘキサン溶液(8カラム容量超)で溶出させる)により精製し、黄色の固体として標記化合物を得た(3.33g)。
MS ES+ve m/z 312 (M+H)
【０１６５】
（中間体31：3-[5-(クロロメチル)-1H-テトラゾール-1-イル]-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミド）
【化７５】
2013535414.tif 000077
{1-[3-シアノ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-テトラゾール-5-イル}メチルアセテート(中間体30、3.33g)のメタノール(10.0mL)、テトラヒドロフラン(20mL)及び水(10.0mL)溶液を氷水浴において冷却した後、水酸化リチウム一水和物(0.449g、10.7mmol)を添加した。該反応物を2時間0-5℃で撹拌した。該反応物を水(30mL)で希釈し、有機溶媒を真空下で除去した。懸濁物は、酢酸エチル(3×50mL)により抽出した。有機層を組み合わせ、乾燥させ、溶媒を除去して白色固体を得た。該固体をジエチルエーテル(2×25mL)で倍化し、溶媒をデカントし、該残渣を真空下において乾燥させ、白色固体として中間体3-[5-(ヒドロキシメチル)-1H-テトラゾール-1-イル]-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミドを得た(1.37g)。
【０１６６】
3-[5-(ヒドロキシメチル)-1H-テトラゾール-1-イル]-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミド(500mg、1.741mmol) のトルエン(5mL)懸濁液に塩化チオニル(0.140mL、1.92mmol)を添加し、該反応物を加熱して4時間還流した。該反応物を冷却させ、溶媒を真空下で除去した。該残渣を、DCM(20mL)と水(10mL)の間で分配した。該有機層を疎水性フリットを介して回収し、溶媒を真空下で除去した。該残渣を、シリカクロマトグラフィ(Biotage SP4、10% EtOAcのイソヘキサン溶液(5カラム容量超)、それから10-100%勾配の EtOAcのイソヘキサン溶液(10カラム容量)で溶出)により精製し、淡黄色のゴムとして標記化合物を得た(360mg)。
【化７６】
2013535414.tif 000078
【０１６７】
（中間体32：3-{5-[(1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-イルメチル]-1H-テトラゾール-1-イル}-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミド）
【化７７】
2013535414.tif 000079
3-[5-(クロロメチル)-1H-テトラゾール-1-イル]-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミド(中間体31、300mg、0.982mmol)のアセトニトリル(0.5mL)溶液に、(1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン塩酸塩(160mg、1.18mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(di-idopropylethylamine)(0.377mL、2.16mmol)を加えた。該反応物をマイクロ波反応器において140℃で20分間加熱した。
【０１６８】
該反応物を冷却し、溶媒を真空下で除去した。該反応物を水(5mL)と酢酸エチル(10mL)の間で分配した。有機層を回収し、疎水性フリットを通し、溶媒を真空下で除去して、黄色のゴムとして標記化合物を得た（356mg）。
【化７８】
2013535414.tif 000080
【０１６９】
（中間体33：(3R)-3-メチル-1-(メチルスルホニル)ピペラジン）
【化７９】
2013535414.tif 000081
0℃で(2R)-2-メチルピペラジン(1.00g、9.98mmol)のNaOH(2M水溶液、10.5ml、21.0mmol)及びTHF(15ml)の溶液に、30秒にわたり塩化メシル(0.817ml、10.5mmol)のTHF(5ml)溶液を加えた。該透明溶液を0℃で2時間撹拌した。該反応物を2M HCl水溶液(20ml)に注入した後、該混合物をEtOAc(2×25ml)で洗浄した。該水溶液は、固体NaOH(~1.5g)を用いてpH 12に調整し、それからDC(2×25ml)により抽出した。該混合有機相を相単離器に通し、真空下において濃縮して、白色固体(3R)-3-メチル-1-(メチルスルホニル)ピペラジン(352mg)を得た。
【化８０】
2013535414.tif 000082
【０１７０】
（中間体34：(2R)-2-メチル-1-(メチルスルホニル)ピペラジン塩酸塩）
【化８１】
2013535414.tif 000083
1,1-ジメチルエチル(3R)-3-メチル-1-ピペラジンカルボキシラート(例えば、Sigma Aldrich, St Louis, USAから市販されている, 1.18g, 4.98mmol)のNaOH(2M水溶液)(6.23ml、12.5mmol)及びTHF(10ml)溶液に室温で30秒にわたり塩化メシル(0.408ml、5.23mmol)を加えた。該溶液を室温で2時間激しく撹拌した。追加的な塩化メシル(0.408ml、5.23mmol)を添加し、該反応物を室温で2時間激しく撹拌した。追加的な塩化メシル(0.408ml、5.23mmol)を添加し、該溶液を室温で18時間激しく撹拌した。該反応物を酢酸エチル(50ml)で希釈し、2M HCl水溶液(2×25ml)、塩水(25ml)で洗浄し、乾燥させて(MgSO4)濾過し、真空下において濃縮して透明な油(900mg)を得、これが一晩経って結晶性白色固体になった。これをDCM(5.0ml)に再溶解した後、TFA(1.24ml、16.2mmol)を添加し、該溶液を加熱して2時間還流した。該溶液を室温に冷却し、真空濃縮して、薄いオレンジ色のペーストを得た。これはメタノール(10ml)に再溶解し、SCX-2カートリッジ(25g)に適用し、MeOH(50ml)で洗浄した。該生成物を2M NH3のMeOH(50ml)溶液で溶出し、溶媒を真空下で除去して粘稠性の透明な油(361mg)を得た。これをメタノール(10ml)に再溶解し、HCl水溶液(2M、2.0ml、4.00mmol)を添加した。真空濃縮の後、トルエン(2×25ml)で共沸させ、白色固体(2R)-2-メチル-1-(メチルスルホニル)ピペラジン塩酸塩(412mg)を得た。
【化８２】
2013535414.tif 000084
【０１７１】
（中間体35：1,1-ジメチルエチル8-({1-[4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-テトラゾール-5-イル}メチル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-カルボキシラート）
【化８３】
2013535414.tif 000085
アセトニトリル(5mL)中の4-[5-(クロロメチル)-1H-テトラゾール-1-イル]-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(中間体34、300mg、1.04mmol)及び1,1-ジメチルエチル2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-カルボキシラート(例えば、J&W Pharmlab, Levittown, USAから市販されている, 301mg, 1.25mmol)の混合物に、トリエチルアミン(0.173mL、1.25mmol)を添加した。該反応物をマイクロ波反応器において120℃で20分間加熱した。溶媒を真空下で除去し、淡黄色の固体として680mgの標記化合物を得た。
MS ES+ve m/z 492(M+H)
【０１７２】
（中間体36：3,5-ジメチル-1-(メチルスルホニル)ピペラジン）
【化８４】
2013535414.tif 000086
メタンスルホニルクロリド(1.42mL、18.4mmol)のDCM(10mL)溶液を、窒素下で2,6-ジメチルピペラジン(2g、17.5mmol)及びトリエチルアミン(2.56mL、18.4mmol) のDCM(10mL)溶液に滴加した。該混合物を30分間撹拌した。溶媒を除去し、該残渣を5gのアミノプロピルSPEカートリッジに適用し、生成物を黄色固体として得た(2.3g)。〜10:1のシス及びトランスの異性体混合物（NMR）。
【化８５】
2013535414.tif 000087
【０１７３】
（中間体37：5-アミノ-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル）
【化８６】
2013535414.tif 000088
水酸化アンモニウム溶液(50mL)を5-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(例えば、Alfa Aesar, Ward Hill, MA, USAから市販されている2.0g, 10.6mmol)の1,4-ジオキサン(10mL)撹拌溶液に加え、該反応混合物をスチールボム（steel bomb）中200psi圧下で20時間130℃で加熱した。該反応混合物を蒸発させて乾燥させ、該残渣をDCMで希釈し、水で洗浄した。該有機層を無水Na2SO4で乾燥させて、減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィ(100-200メッシュシリカゲル)で精製し、20%-40% EtOAc/石油エーテルで溶出して標記化合物(1.2g)を得た。
【化８７】
2013535414.tif 000089
【０１７４】
（中間体38：2-{[3-シアノ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}-2-オキソエチルアセテート）
【化８８】
2013535414.tif 000090
トリエチルアミン(1.09g、10.8mmol)を0℃で5-アミノ-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(中間体37、1.0g、5.37mmol)のDCM(40mL)撹拌溶液に添加し、該混合物を15分間撹拌した。クロロ-2-オキソエチルアセテート(1.10g、8.06mmol)を0℃で加え、該混合物を4時間室温で撹拌した。該反応混合物をDCMで希釈し、氷水で洗浄し、塩水溶液で飽和させた。該有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製化合物を得た。これを、カラムクロマトグラフィ(100-200メッシュシリカゲル)で精製し、20%-40% EtOAc/石油エーテルで溶出し、標記化合物(1.1g)を得た。
【化８９】
2013535414.tif 000091
【０１７５】
（中間体39：{1-[3-シアノ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-テトラゾール-5-イル}メチルアセテート）
【化９０】
2013535414.tif 000092
トリフェニルホスフィン(2.29g、8.73mmol)及びジイソプロピルアゾジカルボキシラート(diisopropylazodicorboxylate)(1.76g、8.70mmol)を0℃で2-{[3-シアノ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}-2-オキソエチルアセテート(中間体38、1.0g、3.49mmol)のTHF(20mL)溶液に加えた。該反応混合物を30分間0℃で撹拌し、トリメチルシリルアジド(1.01g、8.77mmol)を滴加した。該反応混合物を室温に暖め、4時間加熱して還流させた。該反応混合物をEtOAcで希釈し、氷水及びその後、飽和塩水溶液で洗浄した。該有機層を無水Na2SO4で乾燥させて、減圧下で濃縮し、粗製化合物を得た。これをカラムクロマトグラフィ(100-200メッシュシリカゲル)で精製し、10%-50% EtOAc/石油エーテルで溶出して、標記化合物(1.5g 、未精製)を得た。
【化９１】
2013535414.tif 000093
【０１７６】
（中間体40：5-[5-(ヒドロキシメチル)-1H-テトラゾール-1-イル]-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル）
【化９２】
2013535414.tif 000094
水酸化リチウム一水和物(1.35g、32.2mmol)を、0℃において{1-[3-シアノ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-テトラゾール-5-イル}メチルアセテート(中間体39、5.0g、16.1mmol)のエタノール及び水(2：1)混合溶液に加えた。該反応混合物を6時間室温で撹拌した。該反応混合物をEtOAcで希釈し、氷水で洗浄した。該有機層を無水Na2SO4で乾燥させて、減圧下で濃縮して、粗製化合物を得た。これをカラムクロマトグラフィ(100-200メッシュシリカゲル)で精製し、20%-60% EtOAc/石油エーテルで溶出し、標記化合物(1.2g)を得た。
【化９３】
2013535414.tif 000095
【０１７７】
（中間体41：5-[5-(クロロメチル)-1H-テトラゾール-1-イル]-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル）
【化９４】
2013535414.tif 000096
塩化チオニル(4.25g、3.57mmol)を0℃で5-[5-(ヒドロキシメチル)-1H-テトラゾール-1-イル]-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(中間体40、8.0g、29.7mmol)のトルエン(200mL)溶液に滴加した。該反応混合物を室温に暖めた後、4時間加熱して還流させた。該混合物をEtOAcで希釈し、氷水で洗浄し、NaHCO3で飽和させ、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィ(100-200メッシュシリカゲル)で精製し、20%-40% 酢酸エチル/石油エーテルで溶出し、白色粉体として標記化合物(5.35g)を得た。
【化９５】
2013535414.tif 000097
【０１７８】
（中間体42：2-オキソ-2-{[4-(ペンタフルオロ-λ6-スルファニル)フェニル]アミノ}エチルアセテート）
【化９６】
2013535414.tif 000098
トリエチルアミン(13.9g、137mmol)を0℃で4-(ペンタフルオロ-λ6-スルファニル)アニリン(例えば、Apollo Scientific, Stockport, UK, から市販されている 10.0g, 45.6mmol)のDCM(100mL)撹拌溶液に加え、該混合物を15分間撹拌した。2-クロロ-2-オキソエチルアセテート(7.47g、54.7mmol)を0℃で加え、4時間撹拌を続けながら温度を室温に上げた。該反応混合物をDCMで希釈し、氷水で洗浄し、NaHCO3水溶液及び塩水溶液で飽和させ、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。これをエーテル(500mL)から再結晶によって精製し、標記化合物(8.64g)を得た。
【化９７】
2013535414.tif 000099
【０１７９】
（中間体43：{1-[4-(ペンタフルオロ-λ6-スルファニル)フェニル]-1H-テトラゾール-5-イル}メチルアセテート）
【化９８】
2013535414.tif 000100
トリフェニルホスフィン(16.2g、61.9mmol)及びジイソプロピルアゾジカルボキシラート(12.5g、61.8mmol)を0℃で2-オキソ-2-{[4-(ペンタフルオロ-λ6-スルファニル)フェニル]アミノ}酢酸エチル(中間体42、8.50g、26.2mmol)のTHF(100mL)溶液に加え、該混合物を30分間撹拌した。トリメチルシリルアジド(7.1g、61.7mmol)を室温で滴加し、該混合物を4時間加熱して還流させた。該反応混合物をEtOAcで希釈し、氷水及び塩水溶液で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させて、減圧下で濃縮し、粗生成物(5.32g)を得た。これは更なる精製をせずに、次の工程に使用した。
【０１８０】
（中間体44：{1-[4-(ペンタフルオロ-λ6-スルファニル)フェニル]-1H-テトラゾール-5-イル}メタノール）
【化９９】
2013535414.tif 000101
水酸化リチウム(553mg、22.2mmol)を0℃において{1-[4-(ペンタフルオロ-λ6-スルファニル)フェニル]-1H-テトラゾール-5-イル}メチルアセテート(中間体43、5.30g、15.3mmol)のエタノール：水(2：1)溶液に加えた。該反応混合物を室温で3時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、該残渣をDCMで希釈し、氷水、飽和NaHCO3水溶液及び塩水溶液で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下濃縮して、粗生成物を得た。これを、カラムクロマトグラフィ(100-200メッシュシリカゲル)で精製し、30%-40% EtOAc/石油エーテルで溶出して表題化合物(3.98g)を得た。
【化１００】
2013535414.tif 000102
【０１８１】
（中間体45：5-(クロロメチル)-1-[4-(ペンタフルオロ-λ6-スルファニル)フェニル]-1H-テトラゾール）
【化１０１】
2013535414.tif 000103
塩化チオニル(1.72g、14.4mmol)を室温で{1-[4-(ペンタフルオロ-λ6-スルファニル)フェニル]-1H-テトラゾール-5-イル}メタノール(中間体44、3.50g、11.6mmol)のトルエン(40mL)、SOCl2の撹拌溶液に加えた。該反応混合物を4時間還流させながら撹拌した。該反応混合物を真空下で濃縮した。該残渣をDCMで希釈し、氷水、飽和NaHCO3水溶液及び塩水溶液で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下濃縮して粗製化合物を得た。これをカラムクロマトグラフィ(100-200メッシュシリカゲル)で精製し、20%-30% EtOAc/石油エーテルで溶出し、茶色のゴムとして標記化合物を得た(3.50g)。
【化１０２】
2013535414.tif 000104
【０１８２】
（中間体46：2-{[4-シアノ-2-メチル-3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}-2-オキソエチルアセテート）
【化１０３】
2013535414.tif 000105
4-アミノ-3-メチル-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(例えば、Sunshine Chemlab, Downington, PA, USAから市販されている, 500mg, 2.50mmol)及びトリエチルアミン(0.383mL、2.75mmol)のジクロロメタン(10mL)溶液に、2-クロロ-2-オキソエチルアセテート(0.269mL、2.50mmol)を滴加した。該反応混合物を室温で3時間撹拌した。該反応混合物をDCM(100ml)及び水(50ml)で希釈し、該水相をDCM(100ml)で抽出した。該有機相を組み合わせ、相単離器を通し、濃縮して、淡黄色の粉として710mgの標記化合物を得た。
【化１０４】
2013535414.tif 000106
【０１８３】
（中間体47：{1-[4-シアノ-2-メチル-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-テトラゾール-5-イル}メチルアセテート）
【化１０５】
2013535414.tif 000107
2-{[4-シアノ-2-メチル-3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}-2-オキソエチルアセテート(中間体46、710mg、2.37mmol)のテトラヒドロフラン(20mL)溶液に、トリフェニルホスフィン(1.24g、4.73mmol)、DIAD(0.920mL、4.73mmol)及びトリメチルシリルアジド(0.628mL、4.73mmol) を添加した。該反応物を室温で18時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、該残渣をシリカクロマトグラフィ(Biotage SP4、0% 酢酸エチルのイソヘキサン溶液(2カラム容量)、それから0-50% 酢酸エチルの勾配のイソヘキサン溶液(10カラム容量超)で溶出)で精製した。精製画分を組み合わせ、溶媒を除去して、白色固体として表題化合物(330mg)を得た。
【化１０６】
2013535414.tif 000108
【０１８４】
（中間体48：4-[5-(ヒドロキシメチル)-1H-テトラゾール-1-イル]-3-メチル-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル）
【化１０７】
2013535414.tif 000109
氷浴において冷却した{1-[4-シアノ-2-メチル-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-テトラゾール-5-イル}メチルアセテート(中間体47、330mg、1.02mmol)の水(2mL)及びテトラヒドロフラン(4mL)溶液に、水酸化リチウム一水和物(42.6mg、1.02mmol)を加えた。該反応物を室温で1時間及び30分間撹拌した。有機溶媒を真空下で該反応物から除去し、該残渣混合物を水(30mL)で希釈し、DCM(2*50ml)で抽出した。有機抽出液を組み合わせ、乾燥させ(疎水性フリット)、溶媒を除去し、白色固体として表題化合物を得た。
【化１０８】
2013535414.tif 000110
【０１８５】
（中間体49：4-[5-(クロロメチル)-1H-テトラゾール-1-イル]-3-メチル-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル）
【化１０９】
2013535414.tif 000111
アルゴン下、氷浴において冷却した4-[5-(ヒドロキシメチル)-1H-テトラゾール-1-イル]-3-メチル-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(中間体48、294mg、1.04mmol)のジクロロメタン(5mL)及びN,N-ジメチルホルムアミド(0.5mL)溶液に塩化チオニル(0.080mL、1.09mmol) を滴加した。該反応物を2時間25℃で撹拌した。該反応物に水(50mL)及びDCM(100mL)を加え、該反応物を疎水性フリットで分配した。該有機層を真空下で蒸発させて乾燥させ、無色の油として240mgの標記化合物を得た。
【化１１０】
2013535414.tif 000112
【０１８６】
（中間体50：1,1-ジメチルエチル{4-ブロモ-3-[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}カルバメート）
【化１１１】
2013535414.tif 000113
4-ブロモ-3-[(トリフルオロメチル)オキシ]アニリン(例えば、Atomole Scientific, Wuhan, Hubei, Chinaから市販されている, 2.0g, 7.8mmol)のt-ブタノール撹拌溶液に、室温で、10% NaOH溶液(3.10g、7.5mmol)、次いでジ-t-ブチル二炭素酸塩(1.70g、7.8mmol)をゆっくり加え、該混合物を4日間撹拌したと。該反応物を氷水でクエンチし、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。該混合有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。これを、ペンタンで洗浄し、標記化合物(1.50g)を得た。
【化１１２】
2013535414.tif 000114
【０１８７】
（中間体51：4-アミノ-2-[(トリフルオロメチル)オキシ]ベンゾニトリル）
【化１１３】
2013535414.tif 000115
1,1-ジメチルエチル{4-ブロモ-3-[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}カルバメート(中間体50、1.0g、2.8mmol)を乾燥DMF(25mL)に溶かした。この溶液にCuCN(1.0g、11.1mmol)を加え、該反応混合物を5時間加熱して還流させた。第2部分のCuCN(500mg、5.6mmol)を添加し、10時間還流させながら加熱した。該反応混合物を室温に冷却し、FeCl3を添加した。この後、0℃で1N HClを添加し、該混合物を2時間室温で撹拌した。該反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。該混合有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィ(60-120シリカゲル)で精製し、30% 酢酸エチル/石油エーテルで溶出して、標記化合物(260mg)を得た。
【化１１４】
2013535414.tif 000116
【０１８８】
（中間体52：2-({4-シアノ-3-[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}アミノ)-2-オキソエチルアセテート）
【化１１５】
2013535414.tif 000117
トリエチルアミン(6.5g、64.2mmol)を0℃で4-アミノ-2-[(トリフルオロメチル)オキシ]ベンゾニトリル(中間体51、6.5g、32.2mmol)のDCM(100mL)撹拌溶液に加え、該混合物を15分間撹拌した。クロロ-2-オキソエチルアセテート(5.2g、38.1mmol)を0℃で加え、4時間室温で撹拌し続けた。該反応混合物をDCMで希釈し、氷水、飽和NaHCO3水溶液及び塩水溶液で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィ(100-200メッシュシリカゲル)で精製し、30% EtOAc/石油エーテルで溶出して、標記化合物(8.10g)を得た。
【化１１６】
2013535414.tif 000118
【０１８９】
（中間体53：(1-{4-シアノ-3-[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}-1H-テトラゾール-5-イル)メチルアセテート）
【化１１７】
2013535414.tif 000119
トリフェニルホスフィン(17.29g、65.7mmol)及びジイソプロピルアゾジカルボキシラート(13.3g、65.7mmol)を0℃で2({4-シアノ-3-[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}アミノ)-2-オキソエチルアセテート(中間体52、8.0g、26.5mmol)のTHF(160mL)溶液に加え、該混合物を30分撹拌した。トリメチルシリルアジド(7.60g、66.0mmol)を室温で滴加し、該混合物を4時間加熱して還流させた。THFを減圧除去し、該残渣をEtOAcで希釈し、氷冷水で洗浄した。抽出された有機層を塩水溶液で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィ(100-200メッシュシリカゲル)で精製し、20% EtOAc/石油エーテルで溶出して、標記化合物(7.0g)を得た。
【化１１８】
2013535414.tif 000120
【０１９０】
（中間体54：4-[5-(ヒドロキシメチル)-1H-テトラゾール-1-イル]-2-[(トリフルオロメチル)オキシ]ベンゾニトリル）
【化１１９】
2013535414.tif 000121
(1-{4-シアノ-3-[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}-1H-テトラゾール-5-イル)メチルアセテート(中間体53、7.0g、21.4mmol)をMeOH:THF:H2O(1:2:1)に溶かし、該溶液を0℃に冷却した。0℃で水酸化リチウム(770mg、32.2mmol)を加えた。該反応物をゆっくり室温に到達させ、3時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。該残渣をDCMで希釈し、氷冷水、飽和NaHCO3水溶液及び塩水溶液で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィ(100-200メッシュシリカゲル)で精製し、30% EtOAc/石油エーテルで溶出して、標記化合物(3.50g)を得た。
【化１２０】
2013535414.tif 000122
【０１９１】
（中間体55：4-[5-(クロロメチル)-1H-テトラゾール-1-イル]-2-[(トリフルオロメチル)オキシ]ベンゾニトリル）
【化１２１】
2013535414.tif 000123
塩化チオニル(2.21g、18.6mmol)を室温で4-[5-(ヒドロキシメチル)-1H-テトラゾール-1-イル]-2-[(トリフルオロメチル)オキシ]ベンゾニトリル(中間体54、3.50g、12.3mmol)のトルエン(50mL)撹拌溶液に加え、該反応混合物を4時間加熱して還流させた。該反応混合物を真空下で濃縮した。該残渣をDCMで希釈し、氷冷水、飽和NaHCO3水溶液及び塩水溶液で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィ(60-120メッシュシリカゲル)で精製し、20% EtOAc/石油エーテルで溶出し、オフホワイトの粉として標記化合物を得た(2.85g)。
【化１２２】
2013535414.tif 000124
【０１９２】
（中間体56：2-オキソ-2-{[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジニル]アミノ}酢酸エチル）
【化１２３】
2013535414.tif 000125
トリエチルアミン(9.30g、91.9mmol)を0℃で2-アミノ-5-トリフルオロメチルピリジン(5.0g、30.8mmol)のDCM撹拌溶液に加え、撹拌を15分続けた。2-クロロ-2-オキソエチルアセテート(5.03g、36.8mmol)を0℃で加え、温度を室温まで上げ、該混合物を4時間撹拌した。該反応混合物をDCMで希釈し、氷水、飽和NaHCO3水溶液及び塩水溶液で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製化合物を得た。これをカラムクロマトグラフィ(100-200シリカゲル)で精製し、0-20% EtOAc/石油エーテルで溶出し、薄茶色の固体として標記化合物(3.30g)を得た。
【化１２４】
2013535414.tif 000126
【０１９３】
（中間体57：{1-[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジニル]-1H-テトラゾール-5-イル}メチルアセテート）
【化１２５】
2013535414.tif 000127
2-オキソ-2-{[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジニル]アミノ}酢酸エチル(中間体56、3.30g、12.6mmol)のTHF溶液に0℃でトリフェニルホスフィン(8.24g、31.4mmol)及びジイソプロピルアゾジカルボキシラート(6.30g、31.2mmol)を加えた。該反応混合物を30分間撹拌し、トリメチルシリルアジド(3.60g、31.2mmol)を室温で滴加した。反応混合物を4時間加熱して還流させた。該反応混合物をEtOAcで希釈し、氷水、飽和NaHCO3水溶液及び塩水溶液で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィ(60-120メッシュシリカゲル)で精製し、20% 酢酸エチル/石油エーテルで溶出し、淡黄色の液体として標記化合物(1.80g)を得た。
【化１２６】
2013535414.tif 000128
【０１９４】
（中間体58：{1-[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジニル]-1H-テトラゾール-5-イル}メタノール）
【化１２７】
2013535414.tif 000129
水酸化リチウム(0.30g、12.5mmol)を0℃で{1-[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジニル]-1H-テトラゾール-5-イル}メチルアセテート(中間体57、1.80g、6.27mmol)のエタノール及び水の混合溶液(2:1)に加えた。該反応混合物を室温で3時間撹拌した。エタノールを減圧下で除去した。該残渣をDCMで希釈し、氷水、飽和NaHCO3溶液及び塩水溶液で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィ(60-120メッシュシリカゲル)で精製し、30% 酢酸エチル/石油エーテルで溶出して、標記化合物(0.90g)を得た。
【化１２８】
2013535414.tif 000130
【０１９５】
（中間体59：2-[5-(クロロメチル)-1H-テトラゾール-1-イル]-5-(トリフルオロメチル)ピリジン）
【化１２９】
2013535414.tif 000131
塩化チオニル(0.22g、1.85mmol)を室温で{1-[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジニル]-1H-テトラゾール-5-イル}メタノール(中間体58、0.20g、0.82mmol)のトルエン溶液に加え、該反応混合物を2時間還流させながら撹拌した。該反応混合物を真空下で濃縮した。該残渣をDCMで希釈し、氷水、飽和NaHCO3及び塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。これを、0-20% 酢酸エチル/石油エーテルで溶出するカラムクロマトグラフィ(60-120メッシュシリカゲル)で精製し、白色粉体として標記化合物(60mg)を得た。
【化１３０】
2013535414.tif 000132
【０１９６】
（中間体60：4-アミノ-5-メチル-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル）
【化１３１】
2013535414.tif 000133
4-アミノ-5-ヨード-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(例えば、Key Organics社, Camelford, UKから市販されている, 640mg, 2.05mmol)及び炭酸カリウム(567mg、4.10mmol)の1,4-ジオキサン(10mL)溶液に、アルゴン雰囲気下、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(237mg、0.205mmol)及びトリメチルボロキシン(1.43ml、10.3mmol) を添加した。該反応混合物を100℃に終夜加熱した。該反応混合物をEtOAc(100ml)及び水(50ml)で希釈した。該水相をEtOAc(100ml)で抽出した。該有機相を組み合わせ、相単離器を通し、濃縮して1gの黄色の油を得、これをBiotage SP4(30%〜70% EtOAc勾配のヘキサンで溶出させる)を使用するフラッシュクロマトグラフィで精製した。関連する画分を組み合わせ、濃縮して、黄色の固体として300mgの標記化合物を得た。
【化１３２】
2013535414.tif 000134
【０１９７】
（中間体61：2-{[4-シアノ-2-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}-2-オキソエチルアセテート）
【化１３３】
2013535414.tif 000135
4-アミノ-5-メチル-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(中間体60、300mg、1.50mmol)及びトリエチルアミン(0.230mL、1.65mmol)のジクロロメタン(8mL)溶液に2-クロロ-2-オキソエチルアセテート(0.161mL、1.50mmol)を滴加した。該反応混合物を室温で終夜撹拌した。該反応混合物をDCM(100m)及び水(50ml)で希釈し、水相をDCM(100ml)で抽出した。該有機相を組み合わせ、相単離器を通し、濃縮して、淡黄色の粉として452mgの標記化合物を得た。
MS ES-ve m/z 299 (M-H)
【０１９８】
（中間体62：{1-[4-シアノ-2-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-テトラゾール-5-イル}メチルアセテート）
【化１３４】
2013535414.tif 000136
2-{[4-シアノ-2-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}-2-オキソエチルアセテート(中間体61、452mg、1.51mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液に、トリフェニルホスフィン(790mg、3.01mmol)、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート(0.585mL、3.01mmol)及びトリメチルシリルアジド(0.400mL、3.01mmol)を添加した。該反応物を室温で18時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、該残渣をシリカクロマトグラフィ(Biotage SP4、0% 酢酸エチルのイソヘキサン溶液(2カラム容量)、それから0-50% 酢酸エチル勾配のイソヘキサン溶液(10カラム容量超)で溶出)で精製した。関連する画分を組み合わせ、溶媒を除去し、無色の油として標記化合物を得た(433mg)。
MS ES+ve m/z 326 (M+H)
【０１９９】
（中間体63：4-[5-(ヒドロキシメチル)-1H-テトラゾール-1-イル]-5-メチル-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル）
【化１３５】
2013535414.tif 000137
氷浴において冷却した{1-[4-シアノ-2-メチル-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-テトラゾール-5-イル}メチルアセテート(中間体62、433mg、1.33mmol)の水(2mL)及びテトラヒドロフラン(4mL)溶液に、水酸化リチウム一水和物(56mg、1.33mmol)を加えた。該反応物を室温で1時間及び30分間撹拌した。有機溶媒を真空下で該反応物から除去し、該残渣混合物を水(30mL)で希釈し、DCM(2*50ml)で抽出した。有機抽出液を組み合わせ、乾燥させ(疎水性フリット)、溶媒を分離した。該残渣をフラッシュクロマトグラフィで精製した。関連する画分を組み合わせ、濃縮して、無色の油として147mgの標記化合物を得た。
MS ES+ve m/z 284 (M+H)
【０２００】
（中間体64：4-[5-(クロロメチル)-1H-テトラゾール-1-イル]-5-メチル-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル）
【化１３６】
2013535414.tif 000138
アルゴン下、氷浴で冷却した4-[5-(ヒドロキシメチル)-1H-テトラゾール-1-イル]-5-メチル-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(中間体63、147mg、0.519mmol)のジクロロメタン(3mL)及びN,N-ジメチルホルムアミド(0.5mL)溶液に塩化チオニル(0.040mL、0.545mmol)を滴加した。該反応物を25℃で2時間撹拌した。該反応物に水(20mL)及びDCM(50mL)を添加し、該反応物を疎水性フリットで分配した。該有機層を蒸発させて真空下で乾燥させ、無色の油として133mgの標記化合物を得た。
【化１３７】
2013535414.tif 000139
【０２０１】
（化合物1：5-[(3,3-ジフルオロ-1-ピロリジニル)メチル]-1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-テトラゾール）
【化１３８】
2013535414.tif 000140
3,3-ジフルオロピロリジン塩酸塩(129mg、0.90mmol、Sigma-Aldrich)、ホルムアルデヒド(37%水溶液、0.067mL、0.9mmol)及びトリエチルアミン(0.125mL、0.900mmol)のメタノール(4mL)溶液を室温で1.5時間撹拌した。トリメチルシリルアジド(0.155mL, 1.170mmol)及び4-(トリフルオロメチル)フェニルイソシアニド(200mg、1.170mmol)を添加し、該反応混合物を室温で2日間撹拌した。該溶液を真空濃縮した。結果として生じた残渣をMDAPを使用して精製した。生成物を含む画分を組み合わせ、真空で濃縮した。結果として生じた固体をMeOHに再溶解し、5gのNH2イオン交換カラムを通過させ、白色固体として標記化合物を得た(252mg)。
【化１３９】
2013535414.tif 000141
【０２０２】
（化合物2：(シス)-2,6-ジメチル-4-({1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-テトラゾール-5-イル}メチル)モルホリン）
【化１４０】
2013535414.tif 000142
(シス)-2,6-ジメチルモルホリン(0.111mL, 0.900mmol, Alfa Aesar, Ward Hill, USA)及びホルムアルデヒド(37%水溶液、0.067mL、0.9mmol)のメタノール(4mL)溶液を1.5時間室温で撹拌した後、トリメチルシリルアジド(0.155mL、1.170mmol)及び4-(トリフルオロメチル)フェニルイソシアニド(200mg、1.170mmol)を加えた。2日間室温で撹拌した後に、該混合物を濾過し、回収された固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(Biotage SP4、勾配溶出：0-100% EtOAcのイソヘキサン溶液)で精製して、固体として標記化合物を得た(241mg)。
【化１４１】
2013535414.tif 000143
【０２０３】
（化合物3：(シス)-2,6-ジメチル-4-({1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-テトラゾール-5-イル}メチル)モルホリン）
【化１４２】
2013535414.tif 000144
シス-ジメチルモルホリン(0.185mL, 1.5mmol, Alfa Aesar, Ward Hill, USA)の溶液にホルムアルデヒド(37%)(0.112mL、1.500mmol)を加えた。該反応混合物を1時間室温で振盪した後、3-(トリフルオロメチル)フェニルイソシアニド(334mg、1.950mmol)及びトリメチルシリルアジド(0.259mL、1.950mmol)を添加した。該反応混合物を18時間室温で振盪した。該溶媒をアルゴン流下で除去し、残渣をMDAPで精製した。所望の化合物を含む画分を組み合わせ、溶媒を除去した。該残渣をメタノールに溶かし、1gのSAX SPEカートリッジを通過させ、メタノールで一度溶出させた。メタノール画分を組み合わせ、溶媒を除去し、淡黄色のゴムとして標記化合物を得た(0.121g)。
【化１４３】
2013535414.tif 000145
【０２０４】
（化合物4：4-({1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-テトラゾール-5-イル}メチル)モルホリン）
【化１４４】
2013535414.tif 000146
ホルムアルデヒド(37%水溶液)(0.074ml、1mmol)のメタノール(2ml)溶液にモルホリン(0.087ml、1.000mmol)を加えた。該反応混合物を2時間室温で撹拌した後、トリメチルシリルアジド(0.159ml、1.200mmol)及び4-(トリフルオロメチル)フェニルイソシアニド(0.205g、1.200mmol)を添加した。該反応混合物を45時間室温で撹拌した。該反応混合物を濾過し、回収した固体を最小限のメタノールで洗浄した後、真空乾燥させ、固体として標記化合物を得た(0.216g)。
【化１４５】
2013535414.tif 000147
【０２０５】
（化合物5：4-({1-[2-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-テトラゾール-5-イル}メチル)モルホリン）
【化１４６】
2013535414.tif 000148
tert-ブトキシドカリウム(0.558g、4.98mmol)のtert-ブタノール(6ml)懸濁液を30℃で撹拌した後、[2-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]ホルムアミド(中間体1において説明したように調製できる)(0.445g、1.990mmol)を添加した。該反応混合物を透明溶液が生ずるまで(約5分) 撹拌した。該反応混合物にPOCl3(0.111mL、1.194mmol)を滴加し、該反応混合物を90分間30℃で撹拌した。該反応混合物を飽和NaHCO3水溶液(5mL)に注ぎ、該懸濁物を石油エーテル40:60(2×8mL) で抽出した。該有機層を組み合わせ、疎水性フリットを通過させ、該溶媒をアルゴン流下で除去してオレンジ色のゴムを得た。
【０２０６】
モルホリン(0.173mL、1.990mmol)のメタノール(3mL)溶液にホルムアルデヒド(37%水溶液)(0.148mL、1.990mmol)を加えた。該反応混合物を2時間室温で振盪した。該溶液をそれからトリメチルシリルアジド(0.264mL、1.990mmol)と共に粗イソニトリルに加えた。該反応混合物を更に18時間室温で振盪した。該溶媒をアルゴン流下で除去し、該残渣をシリカクロマトグラフィ(Biotage SP4、10% EtOAcのイソヘキサン溶液(5カラム容量)、それから10〜35% EtOAcのイソヘキサン溶液(5カラム容量超)で溶出)で精製し、固体として標記化合物を得た(132mg)。
【化１４７】
2013535414.tif 000149
【０２０７】
（化合物6：5-[2-(3,3-ジフルオロ-1-ピロリジニル)エチル-1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-テトラゾール]
【化１４８】
2013535414.tif 000150
ジメチル(-2{1[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-テトラゾール-5-イル}エテニル)アミン(中間体4において説明したように調製できる)(100mg、0.353mmol)のエタノール(2mL)溶液に、3,3-ジフルオロピロリジン塩酸塩(113mg、1.059mmol、Fluorochem、Old Glossop、英国)を添加した。該反応混合物を65℃で加熱し、4時間撹拌した。該反応混合物を冷却し、該溶媒を真空下で除去した。該固体残渣をDCM(3mL)と飽和NaHCO3(2mL)の間で分配した。該有機層を疎水性フリットを介して回収し、該溶媒を真空下で除去した。該残渣を乾燥ジクロロメタン(2mL)に溶かした後に、トリアセトキシホウ化水素ナトリウム(224mg、1.059mmol)を添加した。該反応混合物を18時間室温で振盪した。
【０２０８】
該反応混合物に更なるトリアセトキシホウ化水素ナトリウム(224mg、1.059mmol)を添加し、該反応混合物を更に6日間室温で振盪した。該反応混合物をDCM(3mL)と水(2ML)の間で分配した。該有機層を疎水性フリットを介して回収し、該溶媒をアルゴン流下で除去した。該残渣をMDAPで精製した。該単離生成物をDCM(3mL)と飽和NaHCO3(2mL)の間で分配した。該有機層を疎水性フリットを介して回収し、該溶媒を真空下で除去し、固体として標記化合物を得た(18mg)。
【化１４９】
2013535414.tif 000151
【０２０９】
（化合物7：5-(1-ピロリジニルメチル)-1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-テトラゾール）
【化１５０】
2013535414.tif 000152
ピロリジン(0.074mL、0.90mmol)及びホルムアルデヒド(37%水溶液、0.067mL、0.9mmol)のメタノール(4mL)溶液を室温で1.5時間撹拌した後、トリメチルシリルアジド(0.155mL、1.170mmol)及び4-(トリフルオロメチル)フェニルイソシアニド(200mg、1.170mmol、Fluorochem、Old Glossop、英国)を加えた。2日間撹拌した後に、該溶液を真空濃縮した。結果として生じた残渣はMDAPを使用して精製した。生成物を含む画分を組み合わせ、真空で濃縮した。結果として生じた固体をMeOHに再溶解し、5gのNH2イオン交換カラムを通過させて、固体として標記化合物を得た(230mg)。
【化１５１】
2013535414.tif 000153
【０２１０】
（化合物8：N-({1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-テトラゾール-5-イル}メチル)-2-プロパンアミン）
【化１５２】
2013535414.tif 000154
(1-メチルエチル)アミン(0.077mL、0.900mmol)及びホルムアルデヒド(35%水溶液)(0.067mL、0.9mmol)のメタノール(4mL)溶液を1.5時間室温で撹拌した後、トリメチルシリルアジド(0.155mL、1.170mmol)及び4-(トリフルオロメチル)フェニルイソシアニド(200mg、1.170mmol、Fluorochem、Old Glossop、英国)を加えた。2日間撹拌した後に、該溶液を真空濃縮した。結果として生じた残渣はMDAPを使用して精製した 。生成物を含む画分を組み合わせ、真空で濃縮した。結果として生じた固体をMeOHに再溶解し、5gのNH2イオン交換カラムを通過させて、白色固体として標記化合物を得た(75mg)。
【化１５３】
2013535414.tif 000155
【０２１１】
（化合物9：4-(2-{1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-テトラゾール-5-イル}エチル)モルホリン塩酸塩）
【化１５４】
2013535414.tif 000156
ジメチル(2-{1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-テトラゾール-5-イル}エテニル)アミン(中間体4において説明したように調製できる)(64mg、0.226mmol)のエタノール(2mL)溶液に、モルホリン(0.197mL、2.259mmol)及び酢酸(0.129mL、2 259mmol)を添加した。該反応混合物を70℃に加熱し、3時間撹拌した。該反応混合物を冷却させ、該溶媒を真空下で除去し、オレンジ色のゴムを得た。該残渣をジクロロメタン(2mL)に溶かした後、トリアセトキシホウ化水素ナトリウム(144mg、0.678mmol)を添加した。該反応混合物を室温で18時間撹拌した。
【０２１２】
該反応混合物をDCM(3mL)と飽和NaHCO3(2mL)の間で分配した。該有機層を疎水性フリットを介して回収し、該溶媒を真空下で除去した。該残渣をジクロロメタン(2mL)に溶かした後、トリアセトキシホウ化水素ナトリウム(144mg、0.678mmol)を添加した。該反応混合物を22時間室温で撹拌した。
【０２１３】
該反応混合物をDCM(3mL)と飽和NaHCO3(2mL)の間で分配した。該有機層を疎水性フリットを介して回収し、該溶媒を真空下で除去した。該残渣をMDAPで精製し、固体を得た。該固体を最小限のメタノールに溶かした後、1N HClのジエチルエーテル(3mL)溶液を添加した。該溶媒をアルゴン流下で除去した。該残渣をジエチルエーテル(2×1mL)で倍散し、それから真空下で乾燥させ、固体として標記化合物を得た(32mg)。
【化１５５】
2013535414.tif 000157
【０２１４】
（化合物10：4-{[1-(2,4-ジクロロフェニル)-1H-テトラゾール-5-イル]メチル}モルホリン）
【化１５６】
2013535414.tif 000158
tert-ブトキシドカリウム(493mg、4.39mmol)のtert-ブタノール(4ml)懸濁液を30℃で撹拌した後、 (2,4-ジクロロフェニル)ホルムアミド(中間体5において説明したように調製できる)(334mg、1.76mmol)を添加した。該反応混合物を透明溶液が生ずる(約5分)まで撹拌した。該反応混合物にオキシ塩化リン(0.098ml、1.06mmol)を滴加し、該反応混合物を90分間30℃で撹拌した。該反応混合物を飽和NaHCO3水溶液(5mL)に注入し、該懸濁液を石油エーテル40:60(2×8mL)で抽出した。該有機層を組み合わせ、疎水性フリットを通過させ、該溶媒をアルゴン流下で除去して、オレンジ色のゴムとして粗イソシアニド中間体を得た。
【０２１５】
モルホリン(0.138mL、1.58mmol)のメタノール(3mL)溶液に、ホルムアルデヒド(37%水溶液)(0.118mL、1.582mmol)を加えた。該反応混合物を2時間室温で振盪した。該反応混合物に粗イソシアニド及びトリメチルシリルアジド(0.233mL、1.76mmol)を加えた。該反応混合物を更に18時間室温で振盪した。
【０２１６】
該溶媒をアルゴン流下で除去し、該残渣をシリカクロマトグラフィ(Biotage SP4、10% EtOAcのイソヘキサン溶液(5カラム容量)、それから10-35% EtOAcのイソヘキサン溶液(15カラム容量超)で溶出)で精製し、固体として標記化合物を得た(183mg)。
【化１５７】
2013535414.tif 000159
【０２１７】
（化合物11：(シス)-4-(5-{[2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1H-テトラゾール-1-イル)ベンゾニトリル）
【化１５８】
2013535414.tif 000160
(シス)-2,6-ジメチルモルホリン(104mg, 0.9mmol, Alfa Aesar, Ward Hill, USA)のメタノール(3mL)溶液にホルムアルデヒド(37%水溶液)(0.067mL、0.900mmol)を加えた。該反応混合物を40分間室温で振盪した。該反応混合物に、4-イソシアンベンゾニトリル(128mg、1mmol)及びトリメチルシリルアジド(0.133mL、1.00mmol)を添加した。該反応混合物を更に18時間室温で振盪した。
【０２１８】
該反応混合物を濾過し、回収された固体をメタノール(1mL)で倍散し、それから真空乾燥させて、固体として標記化合物を得た(169mg)。
【化１５９】
2013535414.tif 000161
【０２１９】
（化合物12：8-({1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-テトラゾール-5-イル}メチル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン）
【化１６０】
2013535414.tif 000162
5-(クロロメチル)-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-テトラゾール(200mg、0.762mmol、Otava、Kiev、Ukraineから市販されている)のアセトニトリル(4mL)溶液に、2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン塩酸塩(290mg、1.52mmol、Tyger Scientic、Ewing、米国)及びトリエチルアミン(0.318mL、2.29mmol) を添加した。該反応混合物をマイクロ波反応器において120℃で20分間加熱した。該反応混合物をそれから冷却し、該溶媒を真空下で除去した。該残渣をMDAPで精製した。所望の生成物を含む画分を組み合わせ、溶媒を除去した。該生成物をDCM(6mL)と飽和NaHCO3水溶液(3mL)の間で分配し、該有機層を疎水性フリットを介して回収した。該溶媒をアルゴン流下で除去し、固体として標記化合物を得た(0.161g)。
【化１６１】
2013535414.tif 000163
【０２２０】
（化合物13：(シス)-4-{[1-(4-クロロフェニル)-1H-テトラゾール-5-イル]メチル}-2,6-ジメチルモルホリン）
【化１６２】
2013535414.tif 000164
(シス)-2,6-ジメチルモルホリン(104mg, 0.900mmol, Alfa Aesar, Ward Hill, USA)のメタノール(3mL)溶液にホルムアルデヒド(37%水溶液)(0.067mL、0.900mmol)を加えた。該反応混合物を2時間室温で振盪した。該反応混合物に、4-クロロフェニルイソシアニド(138mg、1mmol)及びトリメチルシリルアジド(0.133mL、1.00mmol)を添加した。該反応混合物を更に18時間室温で振盪した。該溶媒をアルゴン流下で除去し、該残渣をメタノール(2mL)で倍化して濾過し、真空において乾燥させ、固体として標記化合物を得た(158mg)。
【化１６３】
2013535414.tif 000165
【０２２１】
（化合物14：4-[(1-{4-[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}-1H-テトラゾール-5-イル)メチル]モルホリン）
【化１６４】
2013535414.tif 000166
tert-ブトキシドカリウム(0.462g、4.12mmol)のtert-ブタノール(6ml)懸濁液を30℃で撹拌した後、{4-[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}ホルムアミド(中間体6において説明したように調製できる)(0.338g、1.65mmol)を添加した。該反応混合物を透明溶液が生ずる(約5分)まで撹拌した。該反応混合物にPOCl3(0.092mL、0.989mmol)を滴加し、該反応混合物を90分間30℃で撹拌した。該反応混合物を飽和NaHCO3水溶液(5mL)に注入し、該懸濁液を石油エーテル40:60(2×8mL)で抽出した。該有機層を組み合わせ、疎水性フリットを通過させ、該溶媒をアルゴン流下で除去し、オレンジ色のゴムを得た。
【０２２２】
モルホリン(0.144mL、1.65mmol)のメタノール(3mL)溶液にホルムアルデヒド(37%水溶液)(0.123mL、1.65mmol)を加えた。該反応混合物を2時間室温で振盪した。該溶液をそれからトリメチルシリルアジド(0.219mL、1.65mmol)と共に粗イソニトリルに加えた。該反応混合物を更に18時間室温で振盪した。
【０２２３】
該溶媒をアルゴン流下で除去し、該残渣をシリカクロマトグラフィ(Biotage SP4、10% EtOAcのイソヘキサン溶液(5カラム容量)、それから10-35% EtOAcのイソヘキサン溶液(15カラム容量超)で溶出)で精製した。生成物を含む画分を組み合わせ、溶媒を除去した。該残渣をMDAPで精製した。精製したサンプルは最小限のメタノールに溶かし、SAX SPEカートリッジを通過させ、メタノールで一度溶出した。メタノール画分を組み合わせ、溶媒を除去し、固体として標記化合物を得た(46mg)。
【化１６５】
2013535414.tif 000167
【０２２４】
（化合物15：4-({1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-テトラゾール-5-イル}メチル)チオモルホリン1,1-二酸化物）
【化１６６】
2013535414.tif 000168
5-(クロロメチル)-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-テトラゾール(300mg、1.14mmol、Otava、Kiev、Ukraineから市販されている)のアセトニトリル(4mL)溶液に、チオモルホリン1,1-二酸化物(309mg, 2.29mmol, Apollo Scientific, Stockport, UK)及びトリエチルアミン(0.175mL、1.26mmol) を添加した。該反応混合物をマイクロ波反応器において120℃で20分間加熱した。該反応混合物を冷却し、該溶媒を真空下で除去した。該残渣をMDAPで精製した。所望の生成物を含む画分を組み合わせ、溶媒を除去し、無色のゴムを得た。該生成物をDCM(6mL)と飽和NaHCO3水溶液(3mL)の間で分配し、該有機層を疎水性フリットを介して回収した。該溶媒をアルゴン流下で除去し、白色固体として標記化合物を得た(0.246g)。
【化１６７】
2013535414.tif 000169
【０２２５】
（化合物16：(シス)-2,6-ジメチル-4-(2-{1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-テトラゾール-5-イル}エチル)モルホリン）
【化１６８】
2013535414.tif 000170
ジメチル(2-{1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-テトラゾール-5-イル}エテニル)アミン(中間体4において説明したように調製できる)(100mg、0.353mmol)のエタノール(2mL)溶液に、(シス)-2,6-ジメチルモルホリン(122mg, 1.059mmol, Alfa Aesar, Ward Hill, USA)及び酢酸(0.061mL、1.059mmol) を添加した。該反応混合物を65℃で加熱し、4時間撹拌した。該反応混合物を冷却し、該溶媒を真空下で除去した。該残渣をエタノール(2mL)に溶かした後、更に(シス)-2,6-ジメチルモルホリン(122mg、1.059mmol)及び酢酸(0.061mL、1.059mmol)を添加した。該反応混合物を65℃で加熱し、3時間撹拌した。該反応混合物を冷却し、該溶媒を真空下で除去した。該固体残渣をDCM(3mL)と飽和水性NaHCO3(2mL)の間で分配した。該有機層を疎水性フリットを介して回収し、該溶媒を真空下で除去した。該残渣を乾燥ジクロロメタン(DCM)(2mL)に溶かした後、トリアセトキシホウ化水素ナトリウム(224mg、1.06mmol)を添加した。該反応混合物を18時間室温で振盪した。該反応混合物をDCM(3mL)と飽和NaHCO3水溶液(2mL)の間で分配した。該有機層を疎水性フリットを介して回収し、該溶媒を真空下で除去した。該残渣をMDAPで精製した。所望の生成物を含む画分を組み合わせ、溶媒を除去した。該残渣をメタノールに溶かし、1gのSAXカートリッジを通過させ、メタノールで一度溶出した。メタノール画分を組み合わせ、溶媒を除去し、黄色のゴムを得た。該ゴムを最小限のメタノールに溶かし、1N HClのジエチルエーテル(2mL)溶液を添加した。該溶媒をアルゴン流下で除去し、粘着性のオレンジ色のゴムを得た。該生成物を飽和NaHCO3水溶液(1mL)とDCM(1mL)の間で分配した。該有機層を疎水性フリットを介して回収し、該溶媒を真空下で除去した。該生成物をシリカクロマトグラフィ(Biotage SP4、15カラム容量超の50-100% EtOAc勾配で溶出させる)で更に精製し、固体として標記化合物を得た(12mg)。
【化１６９】
2013535414.tif 000171
【０２２６】
（化合物17：4-{5-[(3,3-ジフルオロ-1-ピロリジニル)メチル]-1H-テトラゾール-1-イル}ベンゾニトリル）
【化１７０】
2013535414.tif 000172
3,3-ジフルオロピロリジン塩酸塩(129mg、0.90mmol、Sigma-Aldrich)のメタノール(2mL)溶液に、ホルムアルデヒド(37%水溶液)(0.067mL、0.90mmol)及びトリエチルアミン(0.125mL、0.90mmol) を添加した。該反応混合物を40分間室温で振盪した。該反応混合物に、4-イソシアンベンゾニトリル(128mg、1.00mmol)及びトリメチルシリルアジド(0.133mL、1.00mmol) を添加した。該反応混合物を更に18時間室温で振盪した。
【０２２７】
該溶媒を真空下で除去し、該残渣をメタノール(2mL)で倍散して濾過し、回収された固体を真空下で乾燥させ、固体として標記化合物を得た(80mg)。
【化１７１】
2013535414.tif 000173
【０２２８】
（化合物18：1-(4-クロロフェニル)-5-[(3,3-ジフルオロ-1-ピロリジニル)メチル]-1H-テトラゾール）
【化１７２】
2013535414.tif 000174
3,3-ジフルオロピロリジン塩酸塩(129mg、0.90mmol、Sigma-Aldrich)のメタノール(3mL)溶液に、ホルムアルデヒド(37%水溶液)(0.067mL、0.90mmol)及びトリエチルアミン(0.139mL、1.00mmol)を添加した。該反応混合物を2時間室温で振盪した。該反応混合物に、4-クロロフェニルイソシアニド(138mg、1.00mmol)及びトリメチルシリルアジド(0.133mL、1.00mmol) を添加した。該反応混合物を更に18時間室温で振盪した。
【０２２９】
該溶媒をアルゴン流下で除去し、該残渣をシリカクロマトグラフィ(Biotage SP4、10% EtOAcのイソヘキサン溶液(5カラム容量)、それから10-35% EtOAcのイソヘキサン溶液(15カラム容量超)で溶出)で精製して、固体として標記化合物を得た(0.124g)。
【化１７３】
2013535414.tif 000175
【０２３０】
以下の化合物19〜23は市販されている：
（化合物19：4-({1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-テトラゾール-5-イル}メチル)モルホリン）
【化１７４】
2013535414.tif 000176
Vitas-M screening Collection, Moscow, Russiaから市販されている。
【０２３１】
（化合物19a：4-({1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-テトラゾール-5-イル}メチル)モルホリン塩酸塩）
【化１７５】
2013535414.tif 000177
調製手順：
ホルムアルデヒド(37%水溶液)(0.112ml、1.5mmol)のメタノール(2ml)溶液にモルホリン(0.131ml、1.50mmol)を加えた。該反応混合物を2時間室温で撹拌した後に、トリメチルシリルアジド(0.239ml、1.80mmol)及び3-(トリフルオロメチル)フェニルイソシアニド(257mg、1.500mmol)を添加した。該反応混合物を室温で18時間撹拌した。該溶媒をアルゴン流下で除去し、該残渣をシリカクロマトグラフィ(Biotage SP4、10% EtOAcのイソヘキサン溶液(3カラム容量)、それから10-30% EtOAc勾配のイソヘキサン溶液(12カラム容量超)で溶出)で精製して、固体として標記化合物を得た。
【化１７６】
2013535414.tif 000178
【０２３２】
上記化合物をジエチルエーテル(2mL)に溶かし、1N HClのジエチルエーテル(2mL)溶液を添加した。該溶媒をアルゴン流下で懸濁液から除去し、該固体残渣を真空下で乾燥させた。単離された化合物をジエチルエーテル(2×1mL)で倍散し、それから終夜40℃で真空乾燥させて、固体として標記化合物の塩酸塩を得た(59mg)。
【化１７７】
2013535414.tif 000179
【０２３３】
（化合物20：4-{[1-(4-クロロフェニル)-1H-テトラゾール-5-イル]メチル}モルホリン）
【化１７８】
2013535414.tif 000180
Ryan Scientific, Mount Pleasant, USA又はAslnEx, Moscow, Russiaから市販されている。
【０２３４】
（化合物21：4-{[1-(3,4-ジクロロフェニル)-1H-テトラゾール-5-イル]メチル}モルホリン）
【化１７９】
2013535414.tif 000181
AslnEx、Moscow、Russiaから市販されている。
【０２３５】
（化合物22：1-{[1-(4-クロロフェニル)-1H-テトラゾール-5-イル]メチル}-4-(メチルスルホニル)ピペラジン）
【化１８０】
2013535414.tif 000182
Life Chemicals社, Burlington, Canadaから市販されている。
【０２３６】
（化合物23：1-{[1-(4-クロロフェニル)-1H-テトラゾール-5-イル]メチル}-4-(プロピルスルホニル)ピペラジン）
【化１８１】
2013535414.tif 000183
Life Chemicals社, Burlington, Canadaから市販されている。
【０２３７】
調製された化合物：
（化合物24：1-({1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-テトラゾール-5-イル}メチル)-3-ピロリジンカルボニトリル塩酸塩）
【化１８２】
2013535414.tif 000184
【０２３８】
調製手順：5-(クロロメチル)-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-テトラゾール(200mg、0.762mmol、Otava、Kiev、Ukraineから市販されている)のアセトニトリル(4mL)溶液に、3-ピロリジンカルボニトリル(202mg、1.52mmol、J&W Pharmlabs、Levittown、米国)及びトリエチルアミン(0.329mL、2.36mmol)を添加した。該反応混合物をマイクロ波反応器において120℃で20分間加熱した。該反応混合物を冷却した後、該溶媒を真空下で除去した。該残渣をMDAPで精製した。所望の生成物を含む画分を組み合わせ、溶媒を除去した。該生成物を1mlのDCMに溶かし、0.5mlの1M HClのエーテル溶液を添加した。溶媒を除去し、生成物を真空オーブンにおいて週末に乾燥させ、白色固体として標記化合物を得た(170mg)。
【化１８３】
2013535414.tif 000185
【０２３９】
（化合物25：(3R)-3-メチル-4-({1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-テトラゾール-5-イル}メチル)モルホリン塩酸塩）
【化１８４】
2013535414.tif 000186
(3R)-3-メチルモルホリン塩酸塩(52.4mg、0.381mmol)、5-(クロロメチル)-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-テトラゾール(50mg、0.190mmol、Otava、Kiev、Ukraineから市販されている)及びジイソプロピルエチルアミン(0.067mL、0.381mmol)のアセトニトリル(1.5mL)溶液をマイクロ波反応器において15分間120℃で加熱した。該反応混合物を冷却させ、該溶媒を真空下で除去した。該残渣をMDAPで精製し、所望の生成物を含む画分を組み合わせ、溶媒を除去した。該残渣を最小限のジエチルエーテルに溶かした後、1N HClのジエチルエーテル(3mL)溶液を滴加し、沈殿を生じさせた。該溶媒をアルゴン流下で除去し、該残渣をジエチルエーテルで倍散し、それから真空下で乾燥させ、白色固体として標記化合物を得た(46mg)。
【化１８５】
2013535414.tif 000187
【０２４０】
（化合物26：(シス)-2,6-ジメチル-4-({1-[4-(メチルチオ)フェニル]-1H-テトラゾール-5-イル}メチル)モルホリン）
【化１８６】
2013535414.tif 000188
ホルムアルデヒド(37%水溶液)(0.200ml、2.68mmol)のメタノール(4ml)溶液に、(シス)-2,6-ジメチルモルホリン(0.330ml, 2.68mmol, Alfa Aesar, Ward Hill, USA)を加えた。該反応混合物を2時間室温で撹拌した後、トリメチルシリルアジド(0.356ml、2.68mmol)及び4-(メチルチオ)フェニルイソシアニド(400mg、2.68mmol、Priaxon、Munich、Germanyから市販されている)を添加した。該反応混合物を67時間室温で撹拌した。該反応混合物をDCM(50ml)と水(20ml)の間で分配した。該水層をDCM(50ml)で抽出した。該有機層を組み合わせ、MgSO4で乾燥させて、濾過し、濃縮した。該粗生成物をイソヘキサン/酢酸エチル(0〜50%)の勾配を使用するフラッシュクロマトグラフィで精製した。画分を組み合わせて濃縮し、固体を得た(530mg)。60mgのこの材料をMeOH及びDCMの混合液に溶かし、SCXカートリッジに供し、MeOHで洗浄し、メタノール性アンモニアで溶出した。関連する画分を組み合わせて濃縮し、白色結晶として標記化合物を得た(40mg)。
【化１８７】
2013535414.tif 000189
【０２４１】
（化合物27：4-(5{[シス-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1H-テトラゾール-1-イル)-3-メチルベンゾニトリル塩酸塩）
【化１８８】
2013535414.tif 000190
(シス)-4-{[1-(4-ブロモ-2-メチルフェニル)-1H-テトラゾール-5-イル]メチル}-2,6-ジメチルモルホリン(210mg、0.573mmol)(化合物55について記載されているように調製できる)の乾燥N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)(3ml)溶液を30分間アルゴンでバブリングした後、Zn(CN)2(37.0mg、0.315mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(15.8mg、0.07mmol)、及び1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)(19.1mg、0.034mmol)を加え、結果として生じた茶色の溶液を120℃で1時間アルゴン下で撹拌した。Zn(CN)2(37.0mg、0.315mmol)及び1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)(19.1mg、0.034mmol)を加え、該反応混合物を120℃で2時間、それから153℃で1時間撹拌した。該反応混合物を冷却した後、 DCM(100ml)と水(100ml)の間で分配した。該水層をDCM(2×50ml)で抽出した後、組み合わせた該有機層をMgSO4で乾燥させて、濾過し、濃縮した。該残渣をMDAPで精製した。関連する画分を組み合わせた。該残渣をMeOHに溶かし、SCXカートリッジに供し、MeOHで洗浄し、メタノール性アンモニアで溶出した。関連する画分を組み合わせ、濃縮した。該化合物を1mlのMeOHに溶かし、0.15mlの1N HClのエーテル溶液を添加した。溶媒を除去し、該残渣を週末に真空オーブンにおいて乾燥させ、灰色の固体として標記化合物を得た(50mg)。
【化１８９】
2013535414.tif 000191
【０２４２】
（化合物28：(3R)-3-メチル-4-({1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-テトラゾール-5-イル}メチル)モルホリン塩酸塩）
【化１９０】
2013535414.tif 000192
(3R)-3-メチルモルホリン塩酸塩(122mg, 0.887mmol, Tyger Scientic, Ewing, USA)及びトリエチルアミン(0.124mL、0.887mmol)のメタノール(2mL)溶液に、ホルムアルデヒド(37%水溶液)(0.066mL、0.887mmol)を加えた。該反応混合物を2時間室温で撹拌した後、4-(トリフルオロメチル)フェニルイソシアニド(152mg、0.887mmol)及びトリメチルシリルアジド(0.118mL、0.887mmol)を添加した。該反応混合物を室温で終夜撹拌し(およそ18時間)、該溶媒を真空下で除去した。該残渣をMDAPで精製した。所望の化合物を含む画分を組み合わせ、溶媒を除去した。該残渣を飽和NaHCO3(2mL)とDCM(5ml)の間で分配した。該有機層を疎水性フリットを介して回収し、該溶媒をアルゴン流下で除去した。該化合物を最小限のジエチルエーテルに溶かした後、1N HClのジエチルエーテル(2mL)溶液を添加して沈殿を生じさせた。エーテルをデカントし、該沈殿を真空下で乾燥させ、淡黄色の固体として標記化合物を得た(105mg)。
【化１９１】
2013535414.tif 000193
【０２４３】
（化合物29：3,3-ジメチル-4-({1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-テトラゾール-5-イル}メチル)モルホリン）
【化１９２】
2013535414.tif 000194
5-(クロロメチル)-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-テトラゾール(80mg、0.305mmol、Otava、Kiev、Ukraineから市販されている)のアセトニトリル(2mL)溶液に、3,3-ジメチルモルホリン(46.2mg、0.305mmol、市販されており、例えばOtava、Kiev、Ukraine又はTyger Scientific、Ewing、米国から入手可能)及びトリエチルアミン(0.127mL、0.914mmol) を添加した。該反応混合物をそれからマイクロ波反応器において50分間120℃で加熱した。該反応混合物を真空濃縮し、該粗生成物をMDAPで精製した。関連する画分を組み合わせ、真空で濃縮した。該生成物をDCMに溶かし、1N HClのエーテル溶液(110μL)を添加した。該混合物を真空濃縮し、エーテルで倍化した後、真空において乾燥させ、標記化合物(白色結晶、40mg)を得た。
【化１９３】
2013535414.tif 000195
【０２４４】
（化合物30：4-(5-{[シス-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1H-テトラゾール-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル）
【化１９４】
2013535414.tif 000196
ホルムアルデヒド(37%水溶液)(0.114ml、1.53mmol)のメタノール(4ml)溶液にシス-2,6-ジメチルモルホリン(0.188ml、1.53mmol、Alfa Aesar, Ward Hill, USA)を加えた。該反応混合物を2時間室温で撹拌した後に、トリメチルシリルアジド(0.203ml、1.53mmol)及び4-イソシアノ-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(300mg、1.53mmol、Priaxon、Munich、Germanyから市販されている)を添加した。該反応混合物を室温で18時間撹拌した。該反応混合物をDCM(50ml)と水(20ml)の間で分配した。該水層をDCM(50ml)で抽出した。該有機層を組み合わせ、MgSO4で乾燥させて、濾過し、濃縮した。該粗生成物は、溶出液としてヘキサン：EtOAcを使用するフラッシュクロマトグラフィ(Biotage SP4)で精製した。関連する画分を組み合わせ、濃縮した。この該残渣をMeOHに溶かし、5gのSCXカートリッジに供した。カートリッジをMeOHで洗浄し、メタノール性アンモニアで溶出した。関連する画分を組み合わせ、濃縮し、該生成物を真空オーブンにおいて終夜乾燥させたままにした。該生成物を3mlのDCMに溶かし、0.819mlの1M HClのエーテル溶液を添加した。溶媒を除去し、淡黄色の固体として標記化合物を得た(340mg)。
【化１９５】
2013535414.tif 000197
【０２４５】
（化合物31：1-メチル-4-({1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-テトラゾール-5-イル}メチル)ピペラジン二塩酸塩）
【化１９６】
2013535414.tif 000198
ホルムアルデヒド(0.022mL、0.292mmol)のメタノール(2mL)溶液に1-メチルピペラジン(0.032mL、0.292mmol)を加えた。該反応混合物を室温で1時間撹拌した後、4-(トリフルオロメチル)フェニルイソシアニド(50mg、0.292mmol、Fluorochem、Old Glossop、英国)及びトリメチルシリルアジド(0.046mL、0.351mmol)を添加した。結果として生じた反応混合物を室温で終夜撹拌した。該反応混合物をDCM(10mL)で希釈し、水(5mL)で洗浄した。該水相をDCM(2×10mL)で洗浄し、有機相の全てを組み合わせ、真空で濃縮した。該粗生成物をメタノールに溶かし、1gのSCXカートリッジ上に注入した。カートリッジをメタノール(2カラム容量)で洗浄し、2N NH3のメタノール(2カラム容量)溶液で溶出した。アンモニアメタノール画分を組み合わせて、真空で濃縮した。該生成物を高pHのMDAPで更に精製した。関連する画分を組み合わせ、濃縮し、真空で乾燥させた。該生成物をDCMに溶かし、1N HClのジエチルエーテル(0.33mL)溶液を添加した。該混合物を濃縮し、該生成物を真空で乾燥させ、白色結晶として標記化合物を得た(63mg)。
【化１９７】
2013535414.tif 000199
【０２４６】
（化合物32：3-メチル-4-({1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-テトラゾール-5-イル}メチル)-2-ピペラジノン）
【化１９８】
2013535414.tif 000200
5-(クロロメチル)-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-テトラゾール(200mg、0.762mmol、Otava、Kiev、Ukraineから市販されている)のアセトニトリル(3mL)溶液に、トリエチルアミン(0.318mL、2.285mmol)及び3-メチル-2-ピペラジノン(87mg、0.762mmol、Sigma-Aldrich) を添加した。該反応混合物をマイクロ波反応器において120℃で20分間加熱した。該反応混合物を真空濃縮した。該粗生成物をシリカクロマトグラフィ(Biotage SP4)で精製し、増加勾配(2N NH3のMeOH溶液)のDCM溶液で溶出する。関連する画分を組み合わせて濃縮し、白色結晶として標記化合物を得た(151mg)。
【化１９９】
2013535414.tif 000201
【０２４７】
（化合物33：1,3-ジメチル-4-({1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-テトラゾール-5-イル}メチル)-2-ピペラジノン）
【化２００】
2013535414.tif 000202
3-メチル-4-({1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-テトラゾール-5-イル}メチル)-2-ピペラジノン(100mg、0.294mmol、化合物32)のN,N-ジメチルホルムアミド(DMF)(1.5mL)溶液に、水素化ナトリウム(25.9mg、0.646mmol) を添加した。アルゴン下で1時間撹拌した後に、ヨードメタン(0.020mL、0.323mmol)を加えた。結果として生じた反応混合物をアルゴン下で1時間撹拌した。
【０２４８】
該反応混合物を酢酸エチル(20mL)で希釈し、2N NaOH溶液(10mL)で洗浄した。該水相を、酢酸エチル(2×10mL)で洗浄した。該有機層を組み合わせ、真空で濃縮した。該粗生成物を高pHのMDAPで精製した。関連する画分を組み合わせ、真空で濃縮した。該生成物をSCXカートリッジ(0.5g)上に注入し、メタノール(2カラム容量)で洗浄し、2Nアンモニアのメタノール(2カラム容量)溶液で溶出した。アンモニアメタノール画分を真空濃縮し、淡黄色油として標記化合物を得た(30mg)。
【化２０１】
2013535414.tif 000203
【０２４９】
（化合物34：4-[5-(4-モルホリニルメチル)-1H-テトラゾール-1-イル]-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル塩酸塩）
【化２０２】
2013535414.tif 000204
ホルムアルデヒド(37%水溶液)(0.076ml、1.02mmol)のメタノール(3ml)溶液にモルホリン(0.089ml、1.02mmol)を加えた。該反応混合物を2時間室温で撹拌した後に、トリメチルシリルアジド(0.135ml、1.02mmol)及び4-イソシアノ-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(200mg、1.020mmol、Priaxon AG、Munich、Germanyから市販されている)を添加した。該反応混合物を18時間室温で撹拌した。該反応混合物をDCM(50ml)と水(20ml)の間で分配した。該水層をDCM(50ml)で抽出した。該有機層を組み合わせ、MgSO4で乾燥させて、濾過し、濃縮した。該粗生成物を逆相クロマトグラフィ(Biotage SP4)で精製した。関連する画分を組み合わせ、濃縮した。該生成物を3mlのDCMに溶かし、0.473mlの1M HClのエーテル溶液を添加した。溶媒を除去し、白色固体として標記化合物を得た(175mg)。
【化２０３】
2013535414.tif 000205
【０２５０】
（化合物35：3-メチル-1-(1-メチルエチル)-4-({1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-テトラゾール-5-イル-メチル)-2-ピペラジノン）
【化２０４】
2013535414.tif 000206
3-メチル-4-({1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-テトラゾール-5-イル}メチル)-2-ピペラジノン(75mg、0.220mmol、化合物32)のN,N-ジメチルホルムアミド(DMF)(1mL)溶液に、2-ヨードプロパン(0.024mL、0.242mmol)及び水素化ナトリウム(8.81mg、0.220mmol)を添加した。結果として生じた反応混合物を24時間室温で撹拌した。該反応混合物に1当量の2-ヨードプロパン及び0.5当量の水素化ナトリウムを加え、更に24時間室温で撹拌した。該反応混合物を酢酸エチル(20mL)で希釈し、2N NaOH溶液(10mL)で洗浄した。該水相を、酢酸エチル(2×10mL)で抽出した。有機相の全てを組み合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させて、濾過し、濃縮した。該粗生成物をMDAPで精製した。関連する画分を組み合わせ、濃縮し、乾燥させて、無色の油として標記化合物を得た(8mg)。
【化２０５】
2013535414.tif 000207
【０２５１】
（化合物36：4-({1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-テトラゾール-5-イル}メチル)-2-ピペラジノン）
【化２０６】
2013535414.tif 000208
5-(クロロメチル)-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-テトラゾール(400mg、1.52mmol、Otava、Kiev、Ukraineから市販されている)のアセトニトリル(5mL)溶液に、トリエチルアミン(0.637mL、4.57mmol)及び2-ピペラジノン(168mg、1.675mmol、Sigma-Aldrich)を添加した。該反応混合物をマイクロ波反応器において120℃で20分間加熱した。
【０２５２】
該反応混合物を真空濃縮し、該粗生成物を逆相クロマトグラフィ(Biotage SP4)で精製した。関連する画分を組み合わせ、真空濃縮し、白色結晶として標記化合物を得た(240mg)。
【化２０７】
2013535414.tif 000209
【０２５３】
（化合物37：4-(5-{[(シス)-2,5-ジメチル-1-ピロリジニル]メチル}-1H-テトラゾール-1-イル)ベンゾニトリル）
【化２０８】
2013535414.tif 000210
2,5-ジメチルピロリジン(0.334mL、2.73mmol)及び4-[5-(クロロメチル)-1H-テトラゾール-1-イル}ベンゾニトリル(200mg、0.911mmol、中間体10) のアセトニトリル(1.5mL)溶液を、マイクロ波反応器において45分間150℃で加熱した。該反応混合物を高pHのMDAP(2回注入)で精製した。関連する画分を組み合わせ、溶媒を除去した。結果として生じた固体をDCM(10mL)と水(5mL)の間で分配した。該有機層を疎水性フリットを介して回収し、該溶媒を真空下で除去し、白色固体として標記化合物を得た(125mg)。
【化２０９】
2013535414.tif 000211
【０２５４】
（化合物38：4-({1-[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジニル]-1H-テトラゾール-5-イル}メチル)モルホリン）
【化２１０】
2013535414.tif 000212
ホルムアルデヒド(37%水溶液)(0.043ml、0.581mmol)のメタノール(2ml)溶液に、モルホリン(0.051ml、0.581mmol)を加えた。該反応混合物を2時間室温で撹拌した後に、トリメチルシリルアジド(0.077ml、0.581mmol)及び2-イソシアノ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン(100mg、0.581mmol、Priaxon AG、Munich、Germanyから市販されている)を添加した。該反応混合物を18時間室温で撹拌した。該反応混合物をDCM(50ml)と水(20ml)の間で分配した。該水層をDCM(50ml)で抽出した。該有機層を組み合わせ、相単離器を通過させ、濃縮した。該残渣をMDAPで精製した。関連する画分を組み合わせ、淡黄色の固体として標記化合物を得た(7mg)。
【化２１１】
2013535414.tif 000213
【０２５５】
（化合物39：(3S)-3-メチル-4-({1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-テトラゾール-5-イル}メチル)モルホリン塩酸塩）
【化２１２】
2013535414.tif 000214
(3S)-3-メチルモルホリン(65.0mg、0.643mmol、Tyger Scientific、Ewing、米国)のメタノール(2mL)溶液にホルムアルデヒド(37%水溶液)(0.048mL、0.643mmol)を加えた。該反応混合物を2時間室温で撹拌した後に、4-(トリフルオロメチル)フェニルイソシアニド(100mg、0.584mmol)及びトリメチルシリルアジド(0.078mL、0.584mmol)を添加した。該反応混合物を室温で終夜撹拌し(およそ18時間)、該溶媒を真空下で除去した。該残渣をMDAPで精製した。所望の該化合物を含む画分を組み合わせ、溶媒を除去した。該残渣を飽和NaHCO3(2mL)とDCM(5ml)の間で分配した。該有機層を疎水性フリットを介して回収し、該溶媒をアルゴン流下で除去した。該化合物を最小限のジエチルエーテル及びメタノールに溶かした後、1N HClのジエチルエーテル(2mL)溶液を添加した。該溶媒をアルゴン流下で除去し、残渣を真空下で乾燥させ、白色固体として標記化合物を得た(70mg)。
【化２１３】
2013535414.tif 000215
【０２５６】
（化合物40：4-(1-{1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-テトラゾール-5-イル}エチル)モルホリン）
【化２１４】
2013535414.tif 000216
アセトアルデヒド(0.198mL、3.51mmol)のメタノール(4mL)溶液に、モルホリン(0.265mL、3.04mmol)及び4-(トリフルオロメチル)フェニルイソシアニド(400mg、2.34mmol、Fluorochem、Old Glossop、英国) を添加した。該反応混合物を18時間室温で振盪した。該溶媒を反応混合物から除去し、暗褐色のゴムを得た。該反応混合物をシリカクロマトグラフィ(Biotage SP4、20% EtOAcのイソヘキサン溶液(5カラム容量超)、それから20-35% EtOAc勾配のイソヘキサン溶液(10カラム容量)で溶出)で精製した。生成物を含む画分を組み合わせ、溶媒を除去し、オレンジ色のゴムを得た。該化合物をジエチルエーテル(2×1mL)で倍散し、それから真空下で乾燥させ、固体として標記化合物を得た(29mg)。
【化２１５】
2013535414.tif 000217
【０２５７】
（化合物41：4-(5-{[(3R)-3-メチル-4-モルホリニル]メチル}-1H-テトラゾール-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル）
【化２１６】
2013535414.tif 000218
(3R)-3-メチルモルホリン(51.6mg、0.510mmol、Tyger Scientic、Ewing、米国)のメタノール(2mL)溶液にホルムアルデヒド(37%水溶液)(0.038mL、0.510mmol)を加えた。該反応混合物を室温で1時間撹拌した後、4-イソシアノ-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(100mg、0.510mmol、Priaxon AG、Munich、Germanyから市販されている)及びトリメチルシリルアジド(0.068mL、0.510mmol)を添加した。該反応混合物を室温で終夜撹拌し(およそ18時間)、該溶媒を真空下で除去した。該残渣をMDAPで精製した。所望の化合物を含む画分を組み合わせ、溶媒を除去した。該残渣を飽和NaHCO3(2mL)とDCM(5ml)の間で分配した。該有機層を疎水性フリットを介して回収し、該溶媒をアルゴン流下で除去した。該化合物を最小限のジエチルエーテルに溶かした後、1N HClのジエチルエーテル(2mL)溶液を添加して、沈殿を生じさせた。エーテルを真空下で除去し、該生成物を真空下40℃で終夜更に乾燥させ、白色固体として標記化合物を得た(57mg)。
【化２１７】
2013535414.tif 000219
【０２５８】
（化合物42：(3R)-3-メチル-4-({1-[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジニル]-1H-テトラゾール-5-イル}メチル)モルホリン）
【化２１８】
2013535414.tif 000220
(3R)-3-メチルモルホリン(88mg、0.872mmol、Tyger Scientific、Ewing、米国)のメタノール(2mL)溶液にホルムアルデヒド(37%水溶液)(0.065mL、0.872mmol)を加えた。該反応混合物を2時間室温で撹拌した後、2-イソシアノ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン(150mg、0.872mmol、Priaxon AG、Munich、Germanyから市販されている)及びトリメチルシリルアジド(0.116mL、0.872mmol)を添加した。該反応混合物を室温で終夜撹拌し(およそ18時間)、該溶媒を真空下で除去した。該残渣をMDAPで精製した。所望の化合物を含む画分を組み合わせ、溶媒を除去した。該残渣を飽和NaHCO3(2mL)とDCM(5ml)の間で分配した。該有機層を疎水性フリットを介して回収し、該溶媒をアルゴン流下で除去して無色のゴムを得た。該化合物を最小限のジエチルエーテル及びメタノールに溶かした後、1N HClのジエチルエーテル(2mL)溶液を添加した。溶媒をアルゴン流下で除去し、残渣を真空下で18時間40℃で乾燥させ、白色固体を得た。該化合物をジエチルエーテル(0.5mL)で倍化し、溶媒をデカントした。該固体を真空下で18時間40℃で乾燥させ、白色固体として標記化合物を得た(11mg)。
【化２１９】
2013535414.tif 000221
【０２５９】
（化合物43： (1S,4S)-5-({1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-テトラゾール-5-イル}メチル)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン塩酸塩）
【化２２０】
2013535414.tif 000222
ホルムアルデヒド(37%水溶液)(0.087ml、1.17mmol)のメタノール(4ml)溶液に、(1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン(116mg、1.17mmol、例えばInterChim、Montlucon、Franceから入手可能)を加えた。該反応混合物を2時間室温で撹拌した後、トリメチルシリルアジド(0.155ml、1.17mmol)及び4-(トリフルオロメチル)フェニルイソシアニド(200mg、1.17mmol、Fluorochem、Old Glossop、英国)を添加した。該反応混合物を室温で週末に撹拌した。該反応混合物をDCM(50ml)と水(20ml)の間で分配した。該水層をDCM(50ml)で抽出した。該有機層を組み合わせ、相単離器を通過させ、濃縮し、緑色の油を得た。該残渣をMDAPで精製した。関連する画分を組み合わせ、溶媒を除去した。該化合物を1mlのDCMに溶かし、0.11mlの1M HClのエーテル溶液を添加した。該溶媒を真空下で除去し、白色固体として標記化合物を得た(43mg)。
【化２２１】
2013535414.tif 000223
【０２６０】
（化合物44：4-{5-[(1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-イルメチル]-1H-テトラゾール-1-イル}-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル）
【化２２２】
2013535414.tif 000224
ホルムアルデヒド(37%水溶液)(0.076ml、1.02mmol)のメタノール(4ml)溶液に、(1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン(101mg、1.02mmol、例えばInterChim、Montlucon、Franceから入手可能)を加えた。該反応混合物を2時間室温で撹拌した後、トリメチルシリルアジド(0.135ml、1.02mmol)及び4-イソシアノ-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(200mg、1.020mmol例えばPriaxon、Munich、Germanyから市販されている)を添加した。該反応混合物を室温で18時間撹拌した。該反応混合物をDCM(50ml)と水(20ml)の間で分配した。該水層をDCM(50ml)で抽出した。該有機層を組み合わせ、相単離器を通し、濃縮した。該残渣をMDAPで精製した。関連する画分を組み合わせ、溶媒を除去した。該化合物を2mlのDCMに溶かし、0.163mlの1M HCl水溶液を添加した。溶媒を除去し、白色固体として標記化合物を得た(63mg)。
【化２２３】
2013535414.tif 000225
【０２６１】
（化合物45：1,2,2-トリメチル-4-({1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-テトラゾール-5-イル}メチル)ピペラジン塩酸塩）
【化２２４】
2013535414.tif 000226
3,3-ジメチル-1-({1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-テトラゾール-5-イル}メチル)ピペラジン(120mg、0.353mmol、中間体12) のN,N-ジメチルホルムアミド(DMF)(2mL)溶液に、ヨードメタン(0.024mL、0.388mmol)及び炭酸カリウム(146mg、1.06mmol)を添加した。結果として生じた反応混合物を5時間室温で撹拌した。該反応混合物を酢酸エチル(20mL)で希釈し、2N NaOH(10mL)で洗浄した。該水相を分離し、酢酸エチル(2×10mL)で抽出した。有機相の全てを組み合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させて、濾過し、真空で濃縮した。該粗生成物を高pHのMDAPで精製した。関連する画分を組み合わせ、濃縮し、乾燥させた。該生成物をDCMに溶かし、1N HClのジエチルエーテル (192uL)溶液を添加した。該生成物を濃縮し、真空において乾燥させ、白色結晶として標記化合物を得た(76mg)。
【化２２５】
2013535414.tif 000227
【０２６２】
（化合物46：1-({1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-テトラゾール-5-イル}メチル)ピペラジン）
【化２２６】
2013535414.tif 000228
1,1-ジメチルエチル4-({1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-テトラゾール-5-イル}メチル)-1-ピペラジンカルボキシラート(613mg、1.486mmol、中間体15)のメタノール溶液に、4M 塩化水素の1,4-ジオキサン(10mL、40mmol)溶液を添加した。該反応混合物を1時間室温で撹拌した。該反応混合物を真空濃縮した。該残渣を水/MeOHに溶かし、5gのSCXカートリッジ上に注入し、MeOH(2カラム容量)で洗浄し、アンモニアのMeOH(2カラム容量)溶液で溶出した。アンモニアのMeOH溶液画分を濃縮し、真空において乾燥させ、白色結晶として標記化合物を得た(431mg)。
【化２２７】
2013535414.tif 000229
【０２６３】
（化合物47：1-(エチルスルホニル)-4-({1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-テトラゾール-5-イル}メチル)ピペラジン）
【化２２８】
2013535414.tif 000230
5-(クロロメチル)-1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-テトラゾール(79mg 、0.301mmol、UkrOrgSynthesis, Kiev, Ukraineから市販されている)及び1-(エチルスルホニル)ピペラジン(53.6mg、0.301mmol、Sigma-Aldrich)をアセトニトリル(1.5ml)に溶かした。トリエチルアミン(0.046ml、0.331mmol)を添加し、該混合物を20分間撹拌しながらマイクロ波中で120℃で加熱した。該反応混合物を真空濃縮し、該残渣を高pHのMDAPで精製し、無色固体として標記化合物を得た(89mg)。
【化２２９】
2013535414.tif 000231
【０２６４】
（化合物48：1-(エチルスルホニル)-4-({1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-テトラゾール-5-イル}メチル)ピペラジン）
【化２３０】
2013535414.tif 000232
5-(クロロメチル)-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-テトラゾール(79mg、0.301mmol、UkrOrgSynthesis, Kiev, Ukraineから市販されている)及び1-(エチルスルホニル)ピペラジン(53.6mg、0.301mmol、Sigma-Aldrich)をアセトニトリル(1.5ml)に溶かした。トリエチルアミン(0.046ml、0.331mmol)を加え、該混合物を20分間撹拌しながらマイクロ波中で120℃に加熱した。該反応混合物を真空濃縮し、残渣を高pHのMDAPで精製し、無色固体として標記化合物を得た(70mg)。
【化２３１】
2013535414.tif 000233
【０２６５】
（化合物49：4-(5-{[(2S)-2-(トリフルオロメチル)-1-ピロリジニル]メチル}-1H-テトラゾール-1-イル)ベンゾニトリル）
【化２３２】
2013535414.tif 000234
4-[5-(クロロメチル)-1H-テトラゾール-1-イル]ベンゾニトリル(100mg、0.455mmol、中間体10)及びポリマー被支持N-メチルモルホリン(4mmol/g、171mg、0.683mmol)混合物のアセトニトリル(3mL)溶液に、(2S)-2-(トリフルオロメチル)ピロリジン(95mg、0.683mmol)を添加した。該反応混合物をマイクロ波反応器において20分間120℃で、及び20分間140℃で、及び30分間150℃で、及び最後にマイクロ波反応器において30分間160℃で加熱した。
【０２６６】
溶媒を真空下で除去し、該残渣をMDAPで精製した。関連する画分を組み合わせ、溶媒を除去した。該残渣を1mlのDCMに溶かし、0.192mlの1M HClのエーテル溶液を加えた。溶媒を除去し、白色固体として標記化合物を得た(61mg)。
【化２３３】
2013535414.tif 000235
【０２６７】
（化合物50：(1S,4S)-2-({1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-テトラゾール-5-イル}メチル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン）
【化２３４】
2013535414.tif 000236
1,1-ジメチルエチル(1S,4S)-5-({1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-テトラゾール-5-イル}メチル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキシラート(470mg、1.107mmol、中間体17 )のメタノール溶液に、4M 塩化水素の1,4-ジオキサン(5mL、20mmol)溶液を添加した。該反応混合物を2時間室温で撹拌した。該反応混合物を真空濃縮し、5gのSCXカートリッジ上に注入した。カートリッジをメタノール(2カラム容量)で洗浄し、アンモニアのメタノール(2カラム容量)溶液で溶出した。アンモニアのメタノール溶液画分を濃縮し、残渣を真空で乾燥させ、白色結晶として標記化合物を得た(363mg)。
【化２３５】
2013535414.tif 000237
【０２６８】
（化合物51：(1S,4S)-2-(1-メチルエチル)-5-({1[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-テトラゾール-5-イル}メチル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン塩酸塩）
【化２３６】
2013535414.tif 000238
(1S,4S)-2-({1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-テトラゾール-5-イル}メチル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン(100mg、0.308mmol、化合物50)のテトラヒドロフラン(THF)(2mL)溶液に、アセトン(0.045mL、0.617mmol)及び酢酸(1.765μL、0.031mmol)を添加した。3時間後、該反応混合物にトリアセトキシホウ化水素ナトリウム(131mg、0.617mmol)を加え、該反応混合物を室温で終夜撹拌した。該反応混合物を酢酸エチル(20mL)で希釈し、2N NaOH(10mL)で洗浄した。該水相を酢酸エチル(2×10mL)で抽出し、有機相の全てを組み合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させて、濾過し、真空で濃縮した。該粗生成物を高pHのMDAPで精製した。関連する画分を組み合わせ、濃縮し、乾燥させた。該生成物をDCMに溶かし、1N HClのジエチルエーテル (179uL)溶液を添加した。該生成物を濃縮し、真空において乾燥させ、オフホワイトの結晶として標記化合物を得た(59mg)。
【化２３７】
2013535414.tif 000239
【０２６９】
（化合物52：(3R)-1-エチル-3-メチル-4-({1[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-テトラゾール-5-イル}メチル)-2-ピペラジノン）
【化２３８】
2013535414.tif 000240
(3R)-3-メチル-4-({1[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-テトラゾール-5-イル}メチル)-2-ピペラジノン(100mg、0.294mmol、中間体18)のN,N-ジメチルホルムアミド(DMF)(1mL)溶液に、ヨードエタン(0.026mL、0.323mmol)及び水素化ナトリウム(23.5mg、0.588mmol)を添加した。結果として生じた反応混合物を24時間室温で撹拌した。該反応混合物を酢酸エチル(20mL)で希釈し、2N NaOH(10mL)で洗浄した。該水相を、酢酸エチル(2×10mL)で抽出し、該有機相の全てを組み合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させて、濾過し、真空濃縮して油を得た。該粗生成物を高pHのMDAPで精製した。関連する画分を組み合わせ、濃縮して乾燥させ、無色の油として標記化合物を得た(63mg)。
【化２３９】
2013535414.tif 000241
【０２７０】
（化合物53：4-{5-[(3,3-ジメチル-4-モルホリニル)メチル]-1H-テトラゾール-1-イル}ベンゾニトリル）
【化２４０】
2013535414.tif 000242
3,3-ジメチルモルホリン(49.7mg、0.328mmol、例えばOtava、Kiev、Ukraine又はTyger Scientific、Ewing、米国から市販されている)、4-[5-(クロロメチル)-1H-テトラゾール-1-イル]-ベンゾニトリル(60mg、0.273mmol、中間体10において説明したように調製できる)、及びジイソプロピルエチルアミン(0.110mL、0.628mmol)のアセトニトリル(0.7mL)溶液を、マイクロ波反応器において30分間120℃に加熱した。該反応混合物を冷却させ、該溶液をMDAPで精製した。所望の生成物を含む画分を組み合わせ、溶媒を除去した。該残渣を飽和NaHCO3(水溶液、2mL)とDCM(5mL)の間で分配した。該有機層を疎水性フリットを介して回収し、該溶媒を真空下で除去した。該残渣を最小限のジクロロメタンに溶かした後、1N HClのジエチルエーテル (1mL)溶液を添加した。該化合物を飽和NaHCO3(水溶液、2mL)とDCM(5mL)の間で分配した。該有機層を疎水性フリットを介して回収し、該溶媒を真空下で除去した。該粗生成物をシリカクロマトグラフィ(Biotage SP4、20% EtOAcのイソヘキサン溶(3カラム容量)、それから20-60% EtOAc勾配のイソヘキサン溶液(12カラム容量以上)で溶出)で更に精製し、無色のゴムを得た。該残渣を最小限のジクロロメタンに溶かした後、1N HClのジエチルエーテル(1mL)溶液を添加した。該溶媒を真空下で除去して淡黄色の固体を得た後、これをメタノール(0.5mL)で倍散し、それから真空下で乾燥させ、白色固体として標記化合物を得た(22mg)。
【化２４１】
2013535414.tif 000243
【０２７１】
（化合物54：(3R)-4-[(1-{4-[(ジフルオロメチル)オキシ]フェニル}-1H-テトラゾール-5-イル)メチル]-3-メチルモルホリン塩酸塩）
【化２４２】
2013535414.tif 000244
5-(クロロメチル)-1-{4-[(ジフルオロメチル)オキシ]フェニル}-1H-テトラゾール(100mg、0.384mmol、例えばUkrOrgSynthesis, Kiev, Ukraineから市販されている)のアセトニトリル(2mL)溶液に、トリエチルアミン(0.160mL、1.151mmol)及び(3R)-3-メチルモルホリン(46.6mg、0.460mmol、Tyger Scientic、Ewing、米国)を添加した。該反応混合物をマイクロ波反応器において20分間120℃で加熱した。該反応混合物を真空濃縮し、該粗生成物をMDAPで精製した。関連する画分を組み合わせ、真空濃縮して油を得た。該生成物をMeOHに溶かし、1N HCl(0.14mL)を添加した。該混合物を、濃縮し、真空において乾燥させ、無色の油として標記化合物を得た(55mg)。
【化２４３】
2013535414.tif 000245
【０２７２】
（化合物55：(シス)-4-{[1-(4-ブロモ-2-メチルフェニル)-1H-テトラゾール-5-イル]メチル}-2,6-ジメチルモルホリン塩酸塩）
【化２４４】
2013535414.tif 000246
ホルムアルデヒド(37%水溶液)(0.076ml、1.02mmol)のメタノール(2ml)溶液にシス-2,6-ジメチルモルホリン(0.126ml、1.02mmol、Alfa Aesar, Ward Hill, USA)を添加した。該反応混合物を2時間室温で撹拌した後、トリメチルシリルアジド(0.135ml、1.02mmol、供給元)及び4-ブロモ-2-メチルフェニルイソシアニド(200mg、1.02mmol、Priaxon、Munich、Germanyから市販されている)を添加した。該反応混合物を67時間室温で撹拌した。該反応混合物をDCM(50ml)と水(20ml)の間で分配した。該水層をDCM(50ml)で抽出した。該有機層を組み合わせ、MgSO4で乾燥させて、濾過し、濃縮した。該粗生成物をMDAPで精製した。関連する画分を組み合わせ、濃縮した。該残渣をMeOHに溶かし、SCXカートリッジに供した。カートリッジをメタノールで洗浄し、メタノール性アンモニアで溶出した。関連する画分を組み合わせ、濃縮した。該残渣を1mlのDCMに溶かし、0.75mlの1M HClエーテル溶液を添加した。溶媒を除去し、白色固体として標記化合物を得た(265mg)。
【化２４５】
2013535414.tif 000247
【０２７３】
以下の化合物は、適当なアミン及びアリールイソシアニドを使用して、化合物28について説明されているものと同様の様式で調製した：
【表１】
2013535414.tif 000248
化合物56及び61についての開始イソシアニドは、Priaxon AG、Munich、Germanyから購入した。
【０２７４】
以下の化合物は、適当なアルキル化剤及びアミンを使用して、化合物25について説明されたものと同様の様式で調製した：
【表２】
2013535414.tif 000249
2013535414.tif 000250
2013535414.tif 000251
2013535414.tif 000252
2013535414.tif 000253
【０２７５】
化合物64についての開始アミンは、例えばSpeed Chemical社、Shanghai、Chinaから塩酸塩として市販されている。アミンの調製は、米国特許出願公開公報US 2005/0038032(Allisonらの文献、実施例25)に説明されている。
化合物66についての開始アミンの調製は、米国特許出願US 2007/0142362A1(Solvay Pharmaceuticals、41ページ)に説明されている。
化合物74についての開始アミンは、例えばAstaTech社, Bristol, USA及びJ&W Pharmlab LLC, Levittown, USAから市販されている。
化合物76についての開始アミンは、例えばJ & W PharmLab LLC, Levittown, USAから市販されている。
化合物77についての開始アミンは、Peakdale Molecular Ltd. , Chapel-en-le-Frith, Englandから購入した。
化合物78/79についての開始アミンは、Syngene, Bangalore, Indiaから購入した。このアミンの調製は、WO2007/028654 (Smithkline Beecham, Description 10)に記載されている。
化合物80についての開始アミンは、Chembridge, San Diego, USAから購入した。
【０２７６】
以下の化合物は、適当な置換ピペラジノン中間体及びアルキル化剤を使用して、化合物33について説明されているものと同様の様式で調製した：
【表３】
2013535414.tif 000254
【０２７７】
以下の化合物は、適当な置換ピペラジン中間体及びアルキル化剤を使用して、化合物45について説明したものと同様の様式で調製した：
【表４】
2013535414.tif 000255
2013535414.tif 000256
【０２７８】
以下の化合物は、適当な被保護ピペラジン中間体を使用して、化合物46について説明されているものと同様の様式で調製した：
【表５】
2013535414.tif 000257
【０２７９】
（実施例101：4-[5-(1-ピペラジニルメチル)-1H-テトラゾール-1-イル]-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル）
【化２４６】
2013535414.tif 000258
1,1-ジメチルエチル4-({1-[4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-テトラゾール-5-イル}メチル)-1-ピペラジンカルボキシラート(中間体25、532mg、1.22mmol)のメタノール(8mL)溶液に、塩酸のジオキサン(5mL、20.0mmol)溶液を添加した。該反応混合物を1時間室温で撹拌した。該混合物を濃縮し、白色該固体をメタノールに溶解して、5gのSCXカートリッジ上に注入し、メタノール(2CV)で洗浄し、10% アンモニアのメタノール(2CV)溶液で溶出させた。アンモニアメタノール画分を真空下で濃縮し、白色固体、すなわち4-[5-(1-ピペラジニルメチル)-1H-テトラゾール-1-イル]-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(402mg)を得た。
【化２４７】
2013535414.tif 000259
【０２８０】
（実施例102：4-{5-[(4-アセチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-テトラゾール-1-イル}-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル）
【化２４８】
2013535414.tif 000260
4-[5-(1-ピペラジニルメチル)-1H-テトラゾール-1-イル]-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(実施例101、67mg、0.199mmol)のDCM(2mL)溶液に、トリエチルアミン(55μL、0.395mmol)及びそれから塩化アセチル(21μL、0.295mmol) を添加した。該反応混合物を30分間室温でアルゴン空気下で撹拌した。水(2mL)を添加し、該混合物を疎水性カートリッジ上に注入した。より重い有機相を真空下で濃縮し、白色結晶を得た。MDAPによる精製により、白色固体、すなわち 4-{5-[(4-アセチル-1-ピペラジニル)メチル]-1H-テトラゾール-1-イル}-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(48mg)を得た。
【化２４９】
2013535414.tif 000261
【０２８１】
（実施例103：4-[5-(3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イルメチル)-1H-テトラゾール-1-イル]-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル塩酸塩）
【化２５０】
2013535414.tif 000262
4-[5-(クロロメチル)-1H-テトラゾール-1-イル]-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(中間体24、1.70g、5.91mmol)及び3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン塩酸塩(中間体27、0.884g、5.91mmol) のアセトニトリル(25mL)溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(2.06mL、11.8mmol) を添加した。該反応物を85℃に加熱し、6時間撹拌した。該反応物を冷却した後、該溶媒を真空下で除去した。該残渣をDCM(100mL)と水(50mL)の間で分配した。該水層を分離し、DCM(50mL)で抽出した。DCM層を組み合わせ、溶媒を除去した。該残渣をシリカクロマトグラフィ(Biotage SP4、酢酸エチル勾配のイソヘキサンで溶出)で精製し、無色のゴムを得た。該生成物を最小限のDCMに溶かし、1N HClのジエチルエーテル溶液(10mL)を添加した。溶媒を、結果として生じた懸濁液から除去した。得られた固体をジエチルエーテル溶液(5mL)で倍化し、エーテルをデカントし、該固体を真空下で18時間40℃で乾燥させて、白色固体として標記化合物を得た(1.43g)。
【化２５１】
2013535414.tif 000263
【０２８２】
（実施例104：3-{5-[(1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-イルメチル]-1H-テトラゾール-1-イル}-5-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル）
【化２５２】
2013535414.tif 000264
3-{5-[(1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-イルメチル]-1H-テトラゾール-1-イル}-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミド(中間体32、100mg、0.272mmol) 及びトリエチルアミン(0.076ml、0.543mmol)のジクロロメタン(5ml)溶液に、トリフルオロ酢酸無水物(0.038ml、0.272mmol)を加えた。該反応物を室温で4時間撹拌した後、トリフルオロ酢酸無水物(0.038ml、0.272mmol)を添加した。該反応物を更に室温で3時間撹拌した。該反応物をDCM(5mL)と水(5mL)の間で分配した。該有機層を疎水性フリットを介して回収し、該溶媒を除去した。該残渣をシリカクロマトグラフィ(Biotage SP4、20-80% EtOAc勾配のイソヘキサンで溶出)で精製した。該化合物を高pHのMDAPで更に精製し、白色固体として標記化合物を得た(36mg)。
【化２５３】
2013535414.tif 000265
【０２８３】
（実施例105：4-[5-(2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-8-イルメチル)-1H-テトラゾール-1-イル]-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル）
【化２５４】
2013535414.tif 000266
1,1-ジメチルエチル8-({1-[4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-テトラゾール-5-イル}メチル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-カルボキシラート(中間体35、680mg、1.38mmol)を4M HClのジオキサン(8mL、1.38mmol)溶液で処理し、該溶液を25℃で1時間撹拌した。
【０２８４】
該溶媒を除去して黄色の固体を得、これをMeOHに溶解し、SCXカートリッジ上に供し、MeOHで洗浄し、2Mのメタノール性アンモニアで溶出した。関連する画分を濃縮し、淡黄色の油を得た。この油を真空オーブンにおいて2日にわたり45℃で乾燥させ、淡黄色の固体として350mgの表題該化合物を得た。
【化２５５】
2013535414.tif 000267
【０２８５】
（実施例106：4-(5-{[4-(プロピルスルホニル)-1-ピペラジニル]メチル}-1H-テトラゾール-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル）
【化２５６】
2013535414.tif 000268
4-[5-(1-ピペラジニルメチル)-1H-テトラゾール-1-イル]-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(実施例101、50mg、0.15mmol)をDCMに溶解し、トリエチルアミン(41μL、0.29mmol)及びそれから塩化1-プロパンスルホニル(20μL、0.18mmol)で処理した。該混合物を、環境温度で2.5時間アルゴン下で撹拌した。該反応混合物を水とDCM(それぞれ5mL)の間で分配し、該層を疎水性フリットを使用して分離した。該水層を更なるDCM(2×5mL)で抽出した。混合したDCM抽出物を真空濃縮し、薄いクリーム色の固体として標記化合物を得た(62mg)。
【化２５７】
2013535414.tif 000269
【０２８６】
（実施例107：4-(5-{[シス-2,6-ジメチル-4-(メチルスルホニル)-1-ピペラジニル]メチル}-1H-テトラゾール-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル）
【化２５８】
2013535414.tif 000270
4-[5-(クロロメチル)-1H-テトラゾール-1-イル]-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(中間体24、86mg、0.3mmol)及び3,5-ジメチル-1-(メチルスルホニル)ピペラジン(中間体36、78mg、0.41mmol)をバイアルに秤量し、アセトニトリル(1.2mL)に懸濁した。トリエチルアミン(84μL、0.60mmol)を加え、該混合物を撹拌しながら3時間マイクロ波で140℃に加熱した。該反応混合物は、MeOH(50mL)で前洗浄した10gのSCXカートリッジに適用した。これを、MeOH(100mL)及び10% NH3水溶液のMeOH(100mL)溶液で溶出した。塩基性画分を濃縮し、オフホワイトの固体を得た(137mg)。これをMDAPで精製して無色固体として標記化合物を得(38mg)、該化合物はNMRによって純粋なシス異性体であることが確認された
【化２５９】
2013535414.tif 000271
【０２８７】
（実施例108：1-{[1-(4-クロロフェニル)-1H-テトラゾール-5-イル]メチル}-4-(エチルスルホニル)ピペラジン）
【化２６０】
2013535414.tif 000272
例えばAmbinter Screening Collection、Paris、Franceから市販されている。
【０２８８】
以下の化合物は、適当なアミン及びアリールイソシアニドを使用して、化合物28について説明されているものと同様の様式で調製した：
【表６】
2013535414.tif 000273
2013535414.tif 000274
【０２８９】
以下の化合物は、適当なアルキル化剤及びアミンを使用して、化合物25について説明されているものと同様の方法で調製した：
【表７】
2013535414.tif 000275
2013535414.tif 000276
2013535414.tif 000277
2013535414.tif 000278
2013535414.tif 000279
2013535414.tif 000280
【０２９０】
実施例117及び120の調製に使用する5-(クロロメチル)-1-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-1H-テトラゾールは、UkrOrgSynthesis, Kiev, Ukrainから市販されている。
実施例125、138及び141の調製に使用する5-(クロロメチル)-1-{4-[(ジフルオロメチル)オキシ]フェニル}-1H-テトラゾールは、UkrOrgSynthesis, Kiev, Ukraineから市販されている。
実施例124についての開始アミンは、例えばASW Med Chem, New Brunswick, USAから市販されている。
実施例139についての開始アミンは、例えばPharmablock R&D, Carrboro, NC, USAから市販されている。
実施例140についての開始アミンは、例えばFluoroChem, Old Glossop, UKから市販されている。
【０２９１】
以下の化合物は、適当な置換ピペラジノン中間体及びアルキル化剤を使用して、化合物33について説明されているものと同様の様式で調製した：
【表８】
2013535414.tif 000281
【０２９２】
以下の化合物は、適当な置換ピペラジン中間体及びアルキル化剤を使用して、化合物45について説明されているものと同様の様式で調製した：
【表９】
2013535414.tif 000282
【０２９３】
以下の化合物は、適当なピペラジン中間体及び酸クロリドを使用して、実施例102について説明されているものと同様の様式で調製した：
【表１０】
2013535414.tif 000283
【０２９４】
以下の化合物は、適当なアミン中間体及びアルデヒド又はケトンを使用して、化合物51について説明したものと同様の方法で調製した。
【表１１】
2013535414.tif 000284
化合物が塩酸塩として与えられる場合、該化合物と塩酸塩との間の正確な比率は決定されなかった。それゆえ、熟練した化学者が認識するように、該比率は、1:1〜1:2の任意の数値であり得る。
【０２９５】
機器：
1H NMRスペクトル
化学シフトは、百万分率(ppm、単位)で表される。結合定数(J)の単位はヘルツ(Hz)である。分裂パターンは、見かけ上の多重度を記載し、s(一重項)、d(二重項)、t(三重項)、q(四重項)、dd(二重二重項)、dt(二重三重項)、m(多重線)、br(広域項)として指定される。
【０２９６】
質量有向(Mass-directed)自動HPLC/質量有向自動調製(MDAP)
上記化合物において示されている場合、以下の装置及び条件を使用して、質量有向自動HPLCによる精製を実施した：
ハードウェア
Waters 2525二成分勾配モジュール
Waters 515構成ポンプ
Watersポンプ調節モジュール
Waters 2767注入コレクト
Watersカラム流体工学管理装置
Waters 2996光ダイオードアレイ検出装置
Waters ZQ質量分析計
Gilson 202画分回収装置
Gilson Aspec廃棄物回収装置
ソフトウェア
Waters MassLynxバージョン4 SP2
【０２９７】
カラム
使用したカラムは、Waters Atlantisであり、その寸法は、19mm×100mm(小規模)及び30mm×100mm(大規模)である。固定相の粒子サイズは5μmである。
溶媒
A:水性溶媒＝水＋0.1％ギ酸
B:有機溶媒＝アセトニトリル＋0.1％ギ酸
構成溶媒＝メタノール:水(80:20)
針リンス溶媒＝メタノール
【０２９８】
方法
対象となる化合物の分析保持時間に応じて5つの方法を使用する。これらの方法の実行時間は13.5分であり、10分の勾配後の3.5分のカラムの洗流及び再平衡化工程を含む。
大規模/小規模1.0〜1.5＝5〜30％B
大規模/小規模1.5〜2.2＝15〜55％B
大規模/小規模2.2〜2.9＝30〜85％B
大規模/小規模2.9〜3.6＝50〜99％B
大規模/小規模3.6〜5.0＝80〜99％B(6分、その後、7.5分の洗流及び再平衡化)
流速
上記の方法は全て、20mL/分(小規模)又は40mL/分(大規模)のいずれかの流速を有する。
【０２９９】
高pH焦点調製オープンアクセスLC/MS（High pH Focused Preparative Open Access LC/MS）(High pH MDAP)
カラム
使用するカラムはXbridge C18カラムであり、その寸法は19mm×100mm(小規模)及び 30mm×150mm(大規模)である。安定期粒度は、5μmである。
溶媒
A :水性溶媒＝アンモニア溶液でpH10に調整した10mMの炭酸水素アンモニウム水溶液
B :有機溶媒＝アセトニトリル
方法
関心対象化合物の分析持続時間に応じて、使用される方法が5種類ある。ユーザは、15分又は25分の実行時間を選択できる。
大規模/小規模方法A：Bにおいて99%のAから1%のA
大規模/小規模方法B＝Bにおいて85%のAから1%のA
大規模/小規模方法C＝Bにおいて70%のAから1%のA
大規模/小規模方法D＝Bにおいて50%のAから1%のA
大規模/小規模方法E＝Bにおいて20%のAから1%のA
流速
上記方法の全ては、20mls/分(小規模)又は40mls/分(大規模)のいずれかの流速を有する。
UV検出
UV検出は210nm〜350nmの波長の平均されたシグナルであり、質量スペクトルは、交互走査の正及び負モードの電気スプレー電離を使用して質量分析計に記録した。
液体クロマトグラフィ/質量分析
液体クロマトグラフィ/質量分析(LC/MS)による上記化合物の分析は、以下の装置及び条件を使用して実施した：
ハードウェア
Waters Acquity二成分溶媒管理装置
Waters Acquityサンプル管理装置
Waters Acquity PDA
Waters ZQ質量分析計
Sedere Sedex 75
ソフトウェア
Waters MassLynx バージョン4.1
【０３００】
カラム
使用したカラムは、Waters Acquity BEH UPLC C18であり、そのサイズは、2.1mm×50mmである。固定相の粒子サイズは、1.7μmである。
溶媒
A:水性溶媒＝水＋0.05％ギ酸
B:有機溶媒＝アセトニトリル＋0.05％ギ酸
弱洗浄＝1:1のメタノール:水
強洗浄＝水
【０３０１】
(方法)
使用した一般的な方法は、2分の実行時間を有する。
【表１２】
2013535414.tif 000285
上記の方法は、1ml/分の流速を有する。
一般的な方法についての注入体積は、0.5μlである。
カラム温度は、40℃である。
UV検出範囲は、220〜330nmである。
【０３０２】
高pH液体クロマトグラフィ/質量分析
当該分析は、Acquity UPLC BEH C 18カラム(2.1 mm×50mm、内径（i.d.）1.7um充填径（packing diameter）)において40℃で実施した。
使用した溶媒は以下の通りであった：
A＝アンモニア溶液を用いてpH 10に調整した10mM 炭酸水素アンモニウム水溶液
B＝アセトニトリル
実施された勾配は、2分間にわたって、A溶液中1〜100%のBであった。
UV検出は220nm〜350nmの波長の平均化されたシグナルであり、質量スペクトルは、交互走査の正及び負モードの電気スプレー電離を使用して質量分析計に記録された。
代替的に、当該分析は、XBridge C18カラム(4.6mm×50mm、内径3.5um充填径)において30℃で実施した。
【０３０３】
使用した溶媒は、以下の通りであった：
A＝アンモニア溶液を用いてpH 10に調整した10mM 炭酸水素アンモニウム水溶液
B＝アセトニトリル
実施された勾配は、5分間にわたって、A溶液中1〜97% のBであった。
UV検出は220nm〜350nmの波長の平均化されたシグナルであり、質量スペクトルは、交互走査の正及び負モードの電気スプレー電離を使用して質量分析計に記録された。
【０３０４】
Biotage SP4（登録商標）
Biotage-SP4(登録商標)は自動精製システムである。これは、予め充填したシリカゲルカラムを使用する。使用者は、その材料をカラムの上部に適用して、溶媒、勾配、流速、カラムサイズ、回収方法、及び溶出体積を選択する。
Biotage SP4（登録商標）は、C18カラムを使用する逆相モードで使用することもできる。使用者は、カラムの上部にそれらの材料を適用して、0.1% ギ酸水溶液中0〜100%(0.1% ギ酸のアセトニトリル溶液)の標準勾配を実行する。使用者は、流速、カラムサイズ、回収方法及び溶出量を選択する。
【０３０５】
分相器(疎水性フリット)
分相器は、塩素化した溶媒から重力下で水性相を容易に分離する最適化したフリット材料に適合する様々なISOLUTE(登録商標)カラムである。
SCX−強陽イオン交換カートリッジ
化合物において示されている場合、SCXカートリッジを化合物精製法の一部として使用した。典型的には、ISOLUTE SCX-2カートリッジを使用した。ISOLUTE SCX-2は、化学結合したプロピルスルホン酸官能基を有するシリカベースの吸着剤である。
ISOLUTE SCX-2化学データ
基材:シリカ、50μm
官能基:プロピルスルホン酸
容量:0.6meq/g
対イオン:プロトン
【０３０６】
SAX−強陰イオン交換カートリッジ
化合物において示されている場合、SAXカートリッジを化合物精製プロセスの一部として使用した。典型的には、ISOLUTE SAXカートリッジを使用した。ISOLUTE SAXは、化学結合型第四級塩化トリメチルアミノプロピル官能基を有するシリカ系吸着剤である。
NH2−アミノプロピルイオン交換カートリッジ
化合物において示されている場合、NH2カートリッジを化合物精製法の一部として使用した。典型的には、ISOLUTE NH2カートリッジを使用した。ISOLUTE NH2は、化学結合したアミノプロピル官能基を有するシリカ系吸着剤である。
説明:アミノプロピル官能化シリカ。三官能性シランを使用して製造。pK9.8。末端はキャッピングされていない。
平均粒径:50μm
名目上の細孔:60Å
交換能:0.6meq/g
コメント:強くイオン化された酸性薬剤の抽出のための、特に、溶出しやすくするための弱陰イオン交換吸着剤
【０３０７】
薬理学的データ
第1又は第2の態様において定義される化合物は、以下の研究に従って、hCav2.2アッセイにおけるインビトロでの生物活性について試験することができる:
（方法）
（細胞生物学）
ヒトCav2.2α(α1B)サブユニットを、ヒトβ3及びα2δ1補助サブユニットとともに発現する安定細胞株を、ヒト胎児腎臓(HEK293)細胞の連続的なトランスフェクション及び選択後に作製した。HEK293細胞を、10％胎仔ウシ血清を含み、L-グルタミン(2mM;Invitrogen，カタログ番号25030-024)及び非必須アミノ酸(5％;Invitrogen，カタログ番号11140-035)を含む、ダルベッコ改変イーグル培地/F12培地(Invitrogen，カタログ番号041-95750V)中で培養した。はじめに、HEK293細胞に、hCav2.2αサブユニット発現用のプラスミドベクター(ネオマイシン耐性マーカーを有するpCIN5-hCav2.2)及びhCavβ3サブユニット発現用のプラスミドベクター(ハイグロマイシン耐性マーカーを有するpCIH-hCavβ3)の2つをトランスフェクトした。クローン細胞株を、0.4mg ml-1ジェネティシンG418(Invitrogen，カタログ番号10131-027)及び0.1mg ml-1ハイグロマイシン(Invitrogen，カタログ番号10687-010)を補充した培地中での選択の後に単離した。これらのクローン細胞株を、IonWorks平面アレイ電気生理学技術(以下に記載)を使用して、Cav2.2α/β3媒介性電流発現について評価した。妥当なレベルの機能的Cav2.2α/β3電流発現を生じさせるクローン株を同定した。この細胞株に、ヒトα2δ1サブユニットの発現のためのプラスミドベクター(ピューロマイシン耐性マーカーを有するpCIP-α2δ1)をトランスフェクトし、クローン細胞株を、0.4mg ml-1ジェネティシンG418及び0.1mg ml-1ハイグロマイシンの他に、0.62μg ml-1ピューロマイシン(Sigma，カタログ番号P-7255)を含む培地中での選択の後に単離した。強いレベルのCav2.2α/β3/α2δ1媒介性電流発現を生じさせるいくつかの細胞株を同定し、これらのうちの1つを化合物プロファイリングのために選択した。この細胞株における3つのサブユニット全ての発現を、G418(0.4mg ml-1)、ハイグロマイシン(0.1mg ml-1)、及びピューロマイシン(0.62μg ml-1)を含めることによって持続的に維持した。細胞を、大気中に5％CO2を含む加湿環境で、37℃で維持した。細胞を、経代のためにT175培養フラスコから剥がし、TrpLE(Invitrogen，カタログ番号12604-013)を使用して回収した。
【０３０８】
(細胞調製)
細胞を、T175フラスコ中30〜60％コンフルエンスまで増殖させ、30℃で24時間維持した後、記録した。増殖培地を除去し、Ca2+を含まないPBS(Invitrogen，カタログ番号14190-094)で洗浄し、3mlの加温した(37℃)TrpLE(Invitrogen，カタログ番号12604-013)とともに6分間インキュベートすることによって、細胞を浮遊させた。浮遊した細胞を10mlの細胞外緩衝液に懸濁した。次に、細胞懸濁液を15mlチューブに入れ、700rpmで2分間遠心分離した。遠心分離後、上清を除去し、細胞ペレットを4.5mlの細胞外溶液に再懸濁した。
【０３０９】
(電気生理学)
電流を、IonWorks平面アレイ電気生理学技術(Molecular Devices社)を使用して室温(21〜23℃)で記録した。刺激プロトコル及びデータ獲得は、マイクロコンピュータ(Dell Pentium 4)を使用して実施した。平面電極孔抵抗(Rp)を決定するために、10mV、160ミリ秒の電位差を各孔に適用した。これらの測定を実施した後、細胞を加えた。細胞を加えた後、シール試験を実施し、その後、抗生物質(アンホテリシン)を循環させて、細胞内アクセスを達成した。試験パルスの200ミリ秒前に160ミリ秒の過分極(10mV)前パルスを適用して、漏れコンダクタンスを測定することにより、全ての実験において漏れの減算を行った。-90mVから+10mVへと保持電位(VH)が段階的に移行する試験パルスを20ミリ秒間適用し、10Hzの周波数で10回反復した。全ての実験において、試験パルスプロトコルを、化合物の非存在下(読取り前)及び存在下(読取り後)で実施した。読取り前のものと読取り後のものを、化合物の添加後に3〜3.5分間インキュベートすることによって分離した。
【０３１０】
(溶液及び薬剤)
細胞内溶液は、以下のもの(単位はmM)を含んだ:グルコン酸K 120、KCl 20mM、MgCl2 5、EGTA 5、HEPES 10、pH7.3に調整。アンホテリシンを30mg/mlストック溶液として調製し、細胞内緩衝溶液中で0.2mg ml-1の最終作業濃度に希釈した。細胞外溶液は、以下のもの(単位はmM)を含んだ:グルコン酸Na 120、NaCl 20、MgCl2 1、HEPES 10、BaCl2 5、pH7.4に調整。
化合物を10mMストック溶液としてDMSO中で調製し、その後、1:3の連続希釈を実施した。最終的に、該化合物を外部溶液中で1:100に希釈し、1％の最終DMSO濃度を生じさせた。
(データ解析)
記録は、化合物の非存在下でのシール抵抗(＞40MΩ)、抵抗低下(＞35％)、及びピーク電流振幅(＞200pA)を使用して解析及びフィルタリングし、好適でない細胞をさらなる解析から除外した。化合物の添加前と化合物の添加後の対比較を使用して、各化合物の阻害効果を決定した。第一の脱分極パルスによって誘発される電流を50％阻害するのに必要な化合物の濃度(持続性pIC50)を、Hill方程式を濃度応答データに当てはめることによって決定した。さらに、化合物の使用依存的阻害特性を、1回目の脱分極パルスと比べた10回目の脱分極パルスに対する化合物の効果を評価することによって決定した。１回目のパルスに対する10回目のパルスの比を、薬剤の非存在下及び存在下で決定し、％使用依存的阻害を算出した。持続性pIC50の場合と同じ方程式を使用してデータを当てはめ、30％阻害を生じさせる濃度(使用依存的pUD30)を決定した。
【０３１１】
化合物1〜111,116〜129及び142〜 147をhCav2.2アッセイで試験した。
化合物1〜80、84〜107、109〜111,116〜129及び142〜147は、上記アッセイにおいて活性を示した。
化合物102、106、121、122、145、147については、pUD30値が決定されなかった。
【０３１２】
化合物1〜17、19、19a、20〜31、33、34、35、37〜45、47〜59、61〜80、84〜96、101、103〜105、107、109〜111、116〜120、124〜129、142〜144及び146は、4.5以上のpUD30値を示した。化合物1〜14、19、19a、21〜26、28〜31、33〜35、37〜45、47〜49、51〜55、57、63〜68、70〜74、76〜80、84〜96、101、104、107、109〜111、116、120、125〜129、142、143及び146は、5.0以上のpUD30値を示した。化合物1〜7、19a、21〜26、28〜30、37、39〜44、47〜49、52〜54、57、63、64 67、72、77、80、90、92〜94、96、103、109〜111、116、120、127、128、129、143及び146は、5.5以上のpUD30値を示した。化合物33は、5.3のpUD30値を示した。
【０３１３】
化合物3、9、13、19、21、23〜25、28〜30、34、39、41、42、45、47、48、52、54、57、64、65、70〜74、77〜79、89、90、92、94、96、98、101〜103、106、107、110、111、118、121、122、127、129、145〜147は、4.5以上のpIC50値を示した。化合物21、25、28〜30、39、41、47、48、71、72、74、89、90、101〜103、106、107、110、111、121、122、145〜147は、5.0以上のpIC50値を示した。化合物25、28、41、48、71、102、106、107、111、121、122、145〜147は、5.5以上のpIC50値を示した。化合物33は、4.2のpIC50値を示した。
【国際調査報告】
2013535414.tif 000290
2013535414.tif 000291