(57)【要約】  メマンチン組成物及び使用方法が本明細書で開示される。いくつかの実施形態では、組成物は、メマンチンと吸収促進剤、又はメマンチンと排出促進剤、又はメマンチンと吸収促進剤と排出促進剤を含む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
鎮咳組成物であって
メマンチンと少なくとも１つの吸収促進剤、又は
メマンチンと少なくとも１つの排出促進剤、又は
メマンチンと少なくとも１つの吸収促進剤と少なくとも１つの排出促進剤を含む鎮咳組成物。
【請求項２】
メマンチン以外の鎮咳剤、去痰剤、粘液溶解剤、充血除去剤、鼻充血除去剤、第１世代の抗ヒスタミン剤、抗ヒスタミン剤、オピオイド鎮痛剤、非オピオイド鎮痛剤、解熱剤及びそれらの組み合わせから成る群から選択される１以上の追加の医薬有効成分をさらに含む請求項１の鎮咳組成物。
【請求項３】
１以上の追加の医薬有効成分が徐放性製剤の形態である請求項２の鎮咳組成物。
【請求項４】
組成物が、メマンチン以外の医薬有効成分を実質的に含まない請求項１の鎮咳組成物。
【請求項５】
１以上の追加の医薬有効成分が、グアイフェネシン、アンブロキソール、第１世代の抗ヒスタミン剤、及びそれらの組み合わせから成る群から選択される請求項２の鎮咳組成物。
【請求項６】
１以上の追加の医薬有効成分が、１世代の抗ヒスタミン剤を含む請求項２の鎮咳組成物。
【請求項７】
フェニレフリンをさらに含む請求項１の鎮咳組成物。
【請求項８】
グアイフェネシンをさらに含む請求項１の鎮咳組成物。
【請求項９】
アンブロキソールをさらに含む請求項１の鎮咳組成物。
【請求項１０】
組成物が、フェニレフリン及びグアイフェネシンをさらに含む請求項１の鎮咳組成物。
【請求項１１】
フェニレフリン及びグアイフェネシンが徐放性製剤の形態である請求項１０の鎮咳組成物。
【請求項１２】
約１ｍｇ／用量〜約３０ｍｇ／用量のメマンチン、約５ｍｇ／用量〜約１５ｍｇ／用量のフェニレフリン及び／又は約５０ｍｇ／用量〜約１５０ｍｇ／用量のグアイフェネシンを含む請求項１０の鎮咳組成物。
【請求項１３】
鎮咳剤が、コデイン、コデインリン酸塩、コデイン硫酸塩、ハイドロコドン、モルフィン、モルフィン硫酸塩、ハイドロモルフィン塩酸塩、レボルファノール酒石酸塩、フェンタニル、フェンタニルクエン酸塩、オキシコドン塩酸塩、オキシモルフォン塩酸塩、メタドン塩酸塩、アポモルフィン塩酸塩、ブナ材クレオソート、ベンゾナテート、カンファーエタンジスルホン酸塩、ジフェンヒドラミン、ジフェンヒドラミン塩酸塩、デキストロメトルファン、デキストロメトルファン臭化水素酸塩、クロフェンジアノール塩酸塩、カルベタペンタンクエン酸塩、カラミフェンエジシル酸塩、ノスカピン、ノスカピン塩酸塩、及びメントールから成る群から選択される請求項２の鎮咳組成物。
【請求項１４】
鼻充血除去剤が、エフェドリン、エフェドリン硫酸塩、エフェドリン塩酸塩、シュードエフェドリン塩酸塩、エピネフリン重酒石酸塩、ヒドロキシアンフェタミン臭化水素酸塩、プロピルヘキセドリン、フェニルプロパノールアミン塩酸塩、メフェンテルミン硫酸塩、メトキサミン塩酸塩、ナファゾリン塩酸塩、オキシメタロジン塩酸塩、テトラヒドロゾリン塩酸塩、及びキシロメタゾリン塩酸塩から成る群から選択される請求項２の鎮咳組成物。
【請求項１５】
オピオイド鎮痛剤が、コデイン、モルフィン、ヒドロモルフォン、ハイドロコドン、オキシモルフォン、レボルファノール、フェンタニル、プロポキシフェン、ジフェノキシレート、メペリジン、メタドン及びオキシコドンから成る群から選択される請求項２の鎮咳組成物。
【請求項１６】
去痰剤が、塩化アンモニウム、炭酸アンモニウム、アセチルシステイン、酒石酸アンチモンカリウム、グリセリン、ヨウ化カリウム、クエン酸ナトリウム、テルピン水和物、及びトールバルサムから成る群から選択される請求項２の鎮咳組成物。
【請求項１７】
組成物がさらに香味料を含む請求項１の鎮咳組成物。
【請求項１８】
組成物が、メマンチン及び少なくとも１つの吸収促進剤を含み、前記吸収促進剤が緩衝剤又は透過促進剤である、又は前記吸収促進剤が緩衝剤及び透過促進剤である請求項１の鎮咳組成物。
【請求項１９】
組成物が、メマンチン及び少なくとも１つの排出促進剤を含み、前記排出促進剤が尿酸性化剤である請求項１の鎮咳組成物。
【請求項２０】
吸収促進剤が、投与の間、約５０％以上のメマンチンを遊離塩基の形態で維持する緩衝剤である請求項１８の鎮咳組成物。
【請求項２１】
吸収促進剤が透過促進剤であり、前記透過促進剤がキトサンである請求項１８の鎮咳組成物。
【請求項２２】
吸収促進剤が透過促進剤であり、前記透過促進剤がメントールである請求項１８の鎮咳組成物。
【請求項２３】
尿酸性化剤が、塩化カルシウム、塩化アンモニウム、リン酸アンモニウム、アスパルテーム、重リン酸ナトリウム、酸リン酸ナトリウム、グルタミン酸塩酸塩、メチオニン及び他のアミノ酸から成る群から選択される請求項１９の鎮咳組成物。
【請求項２４】
投与の後、メマンチンのＣｍａｘが、約３時間以下のＴｍａｘにて１０〜５０ｎｇ／ｍＬである請求項１の鎮咳組成物。
【請求項２５】
投与の後、Ｔｍａｘが約２時間未満である請求項２４の鎮咳組成物。
【請求項２６】
１以上の賦形剤との組み合わせで請求項１の鎮咳組成物を含む医薬組成物。
【請求項２７】
錠剤、カプセル、鼻内スプレー、経皮貼付剤、ＯＤＴ、硬質トローチ剤、エリキシル又はシロップの形態である請求項２５の医薬組成物。
【請求項２８】
組成物が、メマンチン及び少なくとも１つの吸収促進剤を含み、前記吸収促進剤がアルカリ化剤又は透過促進剤である、又は前記吸収促進剤が緩衝剤及び透過促進剤である請求項１の鎮咳組成物。
【請求項２９】
アルカリ化剤が、酸化マグネシウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸アンモニウム、三塩基リン酸ナトリウム、又は二塩基リン酸ナトリウムである請求項２８の鎮咳組成物。
【請求項３０】
咳を治療する方法であって、治療上有効な量のメマンチンを含む鎮咳組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む方法。
【請求項３１】
鎮咳組成物が、
メマンチンと少なくとも１つの吸収促進剤、又は
メマンチンと少なくとも１つの排出促進剤、又は
メマンチンと少なくとも１つの吸収促進剤と少なくとも１つの排出促進剤を含む請求項３０の方法。
【請求項３２】
鎮咳組成物が１日１回投与される請求項３０の方法。
【請求項３３】
鎮咳組成物が１日２回投与される請求項３０の方法。
【請求項３４】
鎮咳組成物が１日少なくとも３回投与される請求項３０の方法。
【請求項３５】
咳が、くしゃみ、鼻漏、鼻閉塞、鼻詰まり、鼻掻痒、鼻漏、アレルギー、アレルギー性の血管運動神経性鼻炎（花粉症）、季節性のアレルギー性の血管運動神経性鼻炎、通年性のアレルギー性の血管運動神経性鼻炎、呼吸器疾患、風邪、急性気管支炎、慢性気管支炎、喘息性気管支炎、気管支拡張症、肺炎、肺結核、珪肺、珪肺結核、肺癌、上部気道感染、咽頭炎、喉頭炎、鼻カタル、喘息、気管支喘息、幼児期喘息、肺気腫、塵肺症、肺線維症、珪肺、肺化膿、胸膜炎、扁桃炎、咳蕁麻疹、ウイルス感染後の咳、胃食道逆流症、後鼻漏、鼻詰まり、副鼻腔炎及び百日咳、又は気管支造影法及び気管支内視鏡法から成る群から選択される手順から生じる前記咳から成る群から選択される１以上の状態の症状である請求項３０の方法。
【請求項３６】
咳が急性である請求項３５の方法。
【請求項３７】
咳が亜急性である請求項３５の方法。
【請求項３８】
咳が慢性である請求項３５の方法。
【請求項３９】
前記投与することが経口である請求項３０の方法。
【請求項４０】
前記投与することが頬内である請求項３０の方法。
【請求項４１】
それを必要とする患者に請求項１の鎮咳組成物を投与することを含む方法であって、患者の認知を高めるための、又は前記患者に投与された１以上の抗ヒスタミン剤に由来する副作用による患者の認知損傷を抑制する又は減らすための方法。
【請求項４２】
抗ヒスタミンが、メピラミン、アンタゾリン、ジフェンヒドラミン、カルビノキサミン、ドキシラミン、クレマスチン、ジメンヒドリネート、フェニラミン、クロロフェニラミン、デキソクロロフェニラミン、ブロモフェニラミン、トリプロリジン、ジメチンデン、シクリジン、クロロシクリジン、ヒドロキシジン、メクリジン、プロメタジン、トリメプラジン、シプロヘプタジン、アザタジン及びケトチフェン及びそれらの組み合わせから成る群から選択される請求項４１の方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
関連出願との相互参照
本出願は、あらゆる目的でそれぞれその全体が参照によって本明細書に組み入れられる２０１０年１０月１２日に出願された米国仮特許出願第６１／３９２，２９１号、２０１０年１１月１１日に出願された米国仮特許出願第６１／４１２，６６４号及び２０１０年１１月１１日に出願された米国仮特許出願第６１／４１２，６６０号の利益を主張する。
【０００２】
咳は、患者がプライマリヘルスケア担当者からの医学的アドバイスを求める最も一般的な症状である。現在の鎮咳療法は、ごくわずかにしか有効ではなく、その有用性を限定する副作用を有する。米国だけにおいても、疑わしい有効性、毒性の可能性及び乱用の可能性がある市販の咳止め薬に対して年間２０億ドルを超える金額が費やされ、さらに年間数十億ドルが病気欠勤や通院に費やされている。咳は、あらゆる形態のインフルエンザ、結核、及び百日咳の原因となるグラム陰性菌であるＢｏｒｄｅｔｅｌｌａ  ｐｅｒｔｕｓｓｉｓを含む空気感染の伝播の一次機構である。そのように、咳は現在既存する治療法では不十分にしか治療されない公衆衛生上の主要な課題である。現在既存する咳止め薬にはデキストロメトルファン及びコデインが挙げられる。咳、くしゃみ、鼻漏及び／又は鼻閉塞に苦しむ人々は、症状の緩和のためにこれらの薬物を含有する喉トローチ、咳止めシロップ及び咳止めドロップを一般的に服用する。そのような薬物が現在存在する一方で、これら薬物の組成、有効性及び有害効果の特性で十分な改善の余地がある。
【０００３】
現在市場にあるその他の薬物は、鎮咳剤の組み合わせ、たとえば、１以上の去痰薬、粘液溶解剤、充血除去剤、解熱剤、鎮痛剤又はそれらの組み合わせを含む。そのような組み合わせは、一部の患者ににとっては許容できるものであり得るが、他の患者は、特定の成分へのアレルギー又はその他の不適合性のために制約を有し得る。さらに、これらの薬物の多くは糖又はアルコールを含有する。咳に苦しむ患者の多くは、糖又はアルコールを含まない薬物を好むであろう。さらに、一般的に使用されている鎮咳剤であるデキストロメトルファンは乱用の可能性を有し、効能の欠如と副作用特性のために臨床試験では限定的な有効性を示している。従って、副作用の少ない、薬物乱用の可能性の少ない、糖及び添加アルコールを含まない、咳、くしゃみ、鼻漏及び／又は鼻閉塞を治療する／予防する薬物に対するニーズがある。このニーズは、患者の生活の質、学校及び職場での生産性及び公衆衛生における急性の咳の広範な影響によって強調される。利用できる治療の選択肢は限定されており、臨床的に証明された有効性及びその使用を支持する信頼性を欠く。そのように、新しい鎮咳治療剤を開発するという、満たされていないニーズがある。具体的には、副作用が最小限である又は副作用がない、咳の迅速な緩和及び抑制を提供することができる新しい鎮咳治療剤が特に望ましい。
【０００４】
鎮咳薬は、咳を生じる１以上の知覚迷走神経受容体の応答を抑制することによって咳を抑制するように末梢で作用し得る（Spina et al., Handb Exp Pharmacol. 2009; (187): 155-186; Undem and Carr, Chest, 2010, 137(1): 177-184）。鎮咳薬はまた、咳に関与する基本的な神経回路が局在する脳幹のレベルで中枢神経系の範囲内でも作用し得る（Bolser et al., Respir Physiol Neurobiol., 2006; 152(3): 255-265; Canning, Pulm Pharmacol Ther. 2009; 22(2): 75-81）。具体的には、中枢性に作用する鎮咳薬は、末梢からの求心性シグナルの中枢性の調節に介入し、それによって髄質内に局在する咳中枢の入ってくる刺激に対する感受性を低下させることによって咳を抑制すると考えられる。Ｎ−メチル−ｄ−アスパルテート（ＮＭＤＡ）グルタミン酸受容体拮抗剤として、デキストロメトルファンは中枢性に作用する鎮咳剤であると考えられる。
【０００５】
基本的な咳の回路の最近のモデルは、正常な呼吸パターン及び咳の運動パターンが本質的に同一の神経成分によって生じることを示唆している。このパターン発生源は、通常呼吸を制御するが、髄質の二次の介在ニューロンが介在する肺のＣ線維からの興奮性の入力及び咳受容体の求心性の情報によってその挙動が変えられて咳を生じる。中枢性に作用する鎮咳薬はこの系のどのレベルでも作用し得る。たとえば、これらの薬剤は、知覚迷走神経情報（二次介在ニューロン）を伝達することによって中枢経路の成分の応答を抑制し得るし、及び／又は咳に対する運動パターンの発生源にさらに複雑な影響を有することができる（Bolser et al., Respir Physiol Neurobiol., 2006; 152(3): 255-265; Canning, Pulm Pharmacol Ther. 2009; 22(2): 75-81）。
【０００６】
メマンチン（ＭＭＴ）、（３，５−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−１−アミン又は３，５−ジメチルアダマンタン−１−アミン）は、開放したＮＭＤＡ受容体のイオンチャンネルのみを遮断することによってグルタミン酸作動性の系に作用する初めての新規のアルツハイマー病の薬物である。重大な乱用の可能性を伴ったデキストロメトルファンやその他の薬剤とは異なって、それは得体の知れないシグマ受容体とは相互作用せず、部分的には、その幻覚誘発効果の欠如を説明している。ＭＭＴはしばらくの間、疾患修正剤として高齢者に使用され、中程度から重度のアルツハイマー病の症状を改善するのに使用されている。最近の動物試験は、メマンチンが疼痛の治療及び神経細胞の損傷に対する保護（神経保護）にも有用であり得ることを示唆している。ＭＭＴは現在、中程度から重度のアルツハイマー病の治療について認可されており、臨床成績は、この集団における有効性及び最少限の副作用及び乱用傾向の欠如について優れている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
種々の実施形態にて、本発明の鎮咳組成物は、メマンチンと少なくとも１つの吸収促進剤、メマンチンと少なくとも１つの排出促進剤、又はメマンチンと少なくとも１つの吸収促進剤と少なくとも１つの排出促進剤の組み合わせを含む。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
他の実施形態では、本発明の鎮咳組成物はさらに、１以上の追加の医薬有効成分、たとえば、去痰薬、粘液溶解剤、充血除去剤、鼻充血除去剤、抗ヒスタミン剤、解熱剤、鎮痛剤、オピオイド及びそれらの組み合わせを含む。
【０００９】
さらなる実施形態では、本発明の鎮咳組成物は、さらに１以上の賦形剤を含む。
【００１０】
その上さらなる実施形態では、本発明の鎮咳組成物は、メマンチンと少なくとも１つの吸収促進剤と少なくとも１つの賦形剤を含む、それらから成る、又はそれらから本質的に成る。
【００１１】
その上さらなる実施形態では、本発明の鎮咳組成物は、メマンチンと、少なくとも１つの吸収促進剤と、メマンチン以外の鎮咳剤、去痰薬、充血除去剤、鼻充血除去剤、抗ヒスタミン剤、解熱剤、鎮痛剤、及びオピオイドから成る群から選択される少なくとも１つの追加の医薬有効成分と、少なくとも１つの賦形剤とを含む、それらから成る、又はそれらから本質的に成る。
【００１２】
種々の実施形態では、本発明はさらに、治療上有効な量のメマンチンを含む鎮咳組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む咳（たとえば、急性、亜急性及び慢性の咳）を治療する方法を対象とする。本発明の方法の特定の実施形態では、鎮咳組成物はさらに、１以上の吸収促進剤、排出促進剤、又はそれらの組み合わせを含む。本発明の方法のさらなる実施形態では、方法はさらに、１以上の追加の医薬有効成分、たとえば、去痰薬、粘液溶解剤、充血除去剤、鼻充血除去剤、抗ヒスタミン剤、解熱剤、鎮痛剤、オピオイド及びそれらの組み合わせをさらに含む、本明細書で記載されるようなメマンチン含有の鎮咳組成物を投与することを含む。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】腹腔内投与された漸増用量のメマンチンと比べた対照動物におけるクエン酸エアゾール（０．０１〜０．３Ｍ）に応答した咳の累積回数（平均値±標準誤差として表す）。対照に比べて、１０ｍｇ／ｋｇ及び３０ｍｇ／ｋｇのメマンチンは双方ともクエン酸によって惹起された咳の累積数を有意に減らした（ｐ＜０．０２）。
【図２】対照動物（Ｃｏｎ）及びケタミン（Ｋｅｔ）、デキストロメトルファン（ＤＸ）又はメマンチン（ＭＥＭ）で処理した動物におけるクエン酸エアゾール（０．０１〜０．３Ｍ）によって惹起した咳の累積数（平均値±標準誤差として表す）。各薬剤は３０ｍｇ／ｋｇの用量で腹腔内投与した。ケタミン又はデキストロメトルファンとは異なって、メマンチンはクエン酸によって惹起された咳の累積数を減らした（ｐ＜０．０２）。
【図３】咳受容体の中枢末端部位へのＮＭＤＡ受容体拮抗剤ＡＰ５、ＳＤＺ２２０５８１及びデキストロメトルファン（ＤＸ）の微量注入は、麻酔下のモルモットにおけるクエン酸惹起の咳嗽を防止する。
【図４】対照及びメマンチン（ＭＥＭ）で処理した動物におけるブラジキニンエアゾールに応答した咳の累積数（中央値、ＩＱＲ（四分位範囲））。対照に比べて、メマンチンはブラジキニンで惹起した咳の回数を有意に減らした（*ｐ＜０．０１）。
【図５】クエン酸で誘導した咳の減少に対する、モルモットに経口で投与したメマンチンの様々な用量の効果。
【図６】モルモットにおけるクエン酸で誘導した咳に対する、ビヒクル対照と比べたメマンチンの経口投与の用量反応／有効性。
【図７】クエン酸で惹起した咳に対するメマンチンの効果：１５回以上の咳嗽のあった動物の比率（％）。
【図８】１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、及び３０ｍｇ／ｋｇでのメマンチンの経口投与（ＰＯ）及び非経口投与（ＩＰ）の比較。
【図９】メマンチンのｐＨ依存性の試験管内での腸管透過性（Ｃａｃｏ−２細胞）。
【図１０】メマンチンのｐＨ依存性の生体外での頬透過性（ブタの頬粘膜）。
【図１１】ブタの頬粘膜におけるメマンチンの透過率に対するｐＨの上昇と透過促進剤の同時使用の相乗効果。
【図１２】種々の可能性のある透過促進剤の存在下でのメマンチンのＣａｃｏ−２細胞の透過性の比較。
【図１３】種々の尿酸性化剤についてのメマンチンの排泄（クレアチニンに比べた）。塩化アンモニウム（２５ｍｇ／ｋｇ）及びリン酸アンモニウム（５０ｍｇ／ｋｇ）はメマンチンの排泄率を加速したが、メチオニン及びアスパルテームはそうしなかった。
【図１４】手がかり恐怖条件付けの間の凍り付き挙動に対するジフェンヒドラミン及びメマンチンの効果。試験期間の様々な段階は、「Ｐｒｅ-ＣＳ」：条件付け刺激の提示前（「手がかり」）；「ＣＳ」：手がかりの提示；「Ｐｏｓｔ-ＣＳ」：手がかりの提示後として印を付ける。データは平均値±標準誤差として提示する。カレット記号はビヒクル／ビヒクルに比べて有意差に向かう強い傾向を示す（ｐ＝０．０６１）。星印（*ｐ＜０．０５）はビヒクル／ＤＩＰ２０ｍｇ／ｋｇと比べた有意差を示す。ポンド記号（＃ｐ＝０．０５２）はビヒクル／ＤＩＰ２０ｍｇ／ｋｇに比べて有意差に向かう強い傾向を示す。
【図１５】対照動物及び３ｍｇ／ｋｇのメマンチンのみ、１００ｍｇ／ｋｇのグアイフェネシンのみで処理した動物におけるクエン酸で惹起した咳応答の比較、並びに双方とも経口で投与したメマンチンとグアイフェネシンの併用の相乗効果。
【図１６】対照動物及び３ｍｇ／ｋｇのメマンチンのみ、１０ｍｇ／ｋｇのジフェンヒドラミンのみで処理した動物におけるクエン酸で惹起した咳応答の比較、並びに双方とも経口で投与したメマンチンとジフェンヒドラミンの併用の相乗効果。
【図１７】対照動物及び３ｍｇ／ｋｇのメマンチンのみ、１００ｍｇ／ｋｇのアンブロキソールのみで処理した動物におけるクエン酸で惹起した咳応答の比較、並びに双方とも経口で投与したメマンチンとアンブロキソールの併用の相乗効果。
【図１８】対照動物及び３ｍｇ／ｋｇのメマンチンのみ、３０ｍｇ／ｋｇのベンゾナテートのみで処理した動物におけるクエン酸で惹起した咳応答の比較、並びに双方とも経口で投与したメマンチンとベンゾナテートの併用の相乗効果。
【図１９】対照動物、及び１０ｍｇ／ｋｇのメマンチン、３０ｍｇ／ｋｇのデキストロメトルファン又は３０ｍｇ／ｋｇのケタミンで腹腔にて予備処置した動物におけるクエン酸（０．０１〜０．３Ｍ）で惹起した咳の累積数。対照に比べて、１０ｍｇ／ｋｇのメマンチンはクエン酸で惹起した咳の累積数を減らした（ｐ＜０．０２）が、３０ｍｇ／ｋｇのデキストロメトルファンと３０ｍｇ／ｋｇのケタミンはいずれも減らさなかった（ｐ＞０．０５）。
【図２０】クエン酸で惹起した咳嗽を抑制できなかった（図１９を参照）用量にてデキストロメトルファンとケタミンは双方とも、調べた動物の大半にて中程度から重度の鎮静状態を生じた。それに対して、デキストロメトルファンとケタミンの用量の３分の１（１０ｍｇ／ｋｇ）で投与したメマンチンはクエン酸で惹起した咳嗽を抑制した（図１９を参照）が、鎮静状態を誘導することはなかった。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
刊行物、特許及び特許出願は、その中の図面及び付属書を含めて、各個々の刊行物、特許、特許出願、図面又は付属書が具体的に且つ個々にあらゆる目的で全体として参照によって本明細書に組み入れられることが指示されるかのような程度にあらゆる目的で全体として参照によって本明細書に組み入れられる。
定義
【００１５】
「メマンチン」という用語は本明細書で使用されるとき、メマンチン及び薬学上許容可能なそのいかなる塩（たとえば、メマンチン塩酸塩又は本明細書で記載されるようなその他の塩）をも指す。
【００１６】
「鎮咳剤」という用語は、咳嗽の回数を緩和する、抑制する又は減らすことができる剤又は組成物を広く指す。
【００１７】
「薬学上許容可能な」という用語は、動物及びヒトにおける生体内の使用について生物学的に又は薬理学的に適合性であることを意味するが、連邦政府又は州政府の規制当局によって認可され、又は米国薬局方若しくは動物、特にヒトでの使用についてのその他の一般に認知された薬局方でリストに挙げられることを意味することができる。
【００１８】
「Ｃｍａｘ」という用語は、薬剤が投与された後、２回目の用量が投与される前の血漿にて薬剤が達成する最大（又はピーク）の濃度を指す。
【００１９】
「Ｔｍａｘ」という用語は、薬剤の投与後に血漿にて薬剤の最大又はピークの濃度が達成される投与後の時間を指す。
【００２０】
「ＡＵＣ」という用語は、薬剤の投与後の時間／血漿濃度の曲線下面積を指す。患者の生体の薬剤への総「暴露」はＡＵＣによって推定されることが多い。
【００２１】
「ｔ１／２」又は「Ｔ１／２」という用語は、薬剤の排出半減期（すなわち、投与後体内から薬剤のピーク量の半分を排出するのに要する時間）を指す。
【００２２】
「去痰薬」という用語は、分泌物の量又は水和を増やすように生体にシグナルを送ることにより機能し、結果的に、より多いが透明な分泌物を生じ、副産物とし、炎症を起こした気道を潤滑にする化合物を指す。「粘液溶解剤」という用語は、濃厚な粘液を溶解し、普通、呼吸困難を緩和するのを助けるのに使用される化合物を指す。それは、分泌物の中の種々の化学結合を溶解することによってそのようにし、それは次いで、ムチン含有成分を変化させることによって粘度を下げることができる。去痰薬及び粘液溶解剤は双方とも気道、肺、気管支及び気管からの粘液の一掃に役立つ。
【００２３】
「解熱剤」という用語は、熱を下げる化合物を指す。アスピリンのような一般的な解熱剤、たとえば、イブプロフェン、ナプロキセンナトリウム、ケトアセトミノフェン等のようなＮＳＡＩＤも鎮痛効果を有し、鎮痛／解熱剤又は解熱／鎮痛剤と呼ばれることがある。
【００２４】
薬学上許容可能な塩には、塩基として機能する活性化合物（たとえば、メマンチン）を無機酸又は有機酸と反応させて塩、たとえば、塩酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、カンファースルホン酸、シュウ酸、マレイン酸、コハク酸、クエン酸、ギ酸、臭化水素酸、安息香酸、酒石酸、フマル酸、サリチル酸、マンデル酸、炭酸等の塩を形成することによって得られるものが挙げられる。当業者はさらに、多数の既知の方法による適当な無機酸又は有機酸との化合物の反応によって酸付加塩が調製されてもよいことを認識するであろう。
【００２５】
以下は、無機酸又は有機酸との活性化合物（たとえば、メマンチン）の反応によって得ることができる酸塩のさらなる例である：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、カンファー酸塩、ジグルコン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パルモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、メシル酸塩及びウンデカン酸塩。たとえば、薬学上許容可能な塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩又はメシル酸塩であり得る。一実施形態では、薬学上許容可能な塩は塩酸塩である。
【００２６】
解熱／鎮痛剤は、シクロオキシゲナーゼ系を中枢性に阻害する剤であり、したがって解熱及び鎮痛の特性を持つ。例には、アセトアミノフェン、アスピリン及び、たとえば、イブプロフェンやナプロキセンのような非ステロイド系抗炎症剤が挙げられる。
【００２７】
「認知機能障害」という用語は、一時的な又は永続的な脳の機能不全に伴う思考、記憶及び実行機能の障害を意味する。その主な症状には、記憶、方向付け、言語、情報処理、及び作業に注意を向け、持続する能力に伴う問題が挙げられる。認知機能障害には、たとえば、加齢に関連した記憶障害（ＡＡＭＩ）；軽度の認知機能障害（ＭＣＩ）；精神錯乱（別名、急性混乱状態）；認知症（アルツハイマー型又は非アルツハイマー型の認知症にさらに分類されることもある）；アルツハイマー病；パーキンソン病；ハンチントン病（別名、舞踏病）；精神遅滞（たとえば、ルビンスタイン−テイビ症候群及びダウン症候群）；脳血管性疾患（たとえば、血管性認知症、心臓手術後）；情動障害；精神障害；自閉症（別名、カナーズ症候群）；神経症性障害；多動性症候群（ＡＤＤ）；硬膜下血腫；正常圧水頭症；脳腫瘍；頭部外傷（脳震盪後障害）及び脳損傷を含むが、これらに限定されない、本発明の範囲内に入るＣＮＳの障害及び状態に由来する障害が挙げられる。認知機能障害は薬剤が原因で生じる障害であり得る。たとえば、眠気、鎮静、眩暈、又は記憶、方向付け、言語、情報処理、及び作業に注意を払い、持続する能力に問題を生じるその他の症状を引き起こす薬剤は、「認知機能障害」を起こし得る。
【００２８】
「治療すること」という用語は、対象における状態の少なくとも１つの症状を緩和すること、和らげること、遅延させること、軽減すること、反転すること、改善すること又は管理することの１以上を意味する。「治療すること」という用語はまた、発症（すなわち、状態の臨床症状に先立つ期間）を停止すること、遅らせること、又は状態を発症する又は悪化させるリスクを減らすことの１以上も意味し得る。
【００２９】
「急性の咳」という用語は約３週間までの期間についての患者における散発的な又は持続する咳嗽の状態を意味する。
【００３０】
「亜急性の咳」という用語は、約３週間〜約８週間の間の期間について患者における散発的な又は持続する咳嗽の状態を意味する。
【００３１】
「慢性の咳」という用語は、約８週間を超える期間についての患者における散発的な又は持続する咳嗽の状態を意味する。
【００３２】
「有効量」は、ある状況、障害又は状態を治療するために患者に投与した際、そのような治療を達成するのに十分である、本発明に係る製剤の量を意味する。「有効量」は、有効成分、治療される状況、障害又は状態及びその重症度、及び治療される哺乳類の年齢、体重、身体状態及び応答性に応じて変化するであろう。
【００３３】
用量又は量に対して適用される「治療上有効な」という用語は、それを必要とする患者に投与した後、所望の臨床的利益を生じる化合物又は医薬製剤のその量を指す。メマンチン又は薬学上許容可能なその塩、たとえば、メマンチン塩酸塩を含む医薬製剤に関して本明細書で使用されるとき、「治療上有効な量／用量」という用語は患者に投与した際、有効な応答を生じるのに十分である化合物の量／用量を指す。
【００３４】
「約」又は「およそ」という用語は、当業者によって決定されるような特定の値の許容可能な誤差範囲の範囲内を意味し、それは部分的にはその値がどのように測定される又は決定されるかに左右され、たとえば、測定系の制約に左右されるであろう。たとえば、「約」は、１標準偏差以上の範囲内を意味することができる。或いは、「約」は、２０％まで、１０％まで、又は５％までの範囲をプラスすること又はマイナスすることを意味することができる。
【００３５】
本明細書で参照される重量パーセント（すなわち、「重量％」及び「ｗｔ％」及びｗ／ｗ）はすべて、特に指示されない限り、医薬組成物の総重量に対して測定される。
【００３６】
本明細書で使用されるとき、「実質的に」又は「実質的な」は、作用、特徴、特性、状況、構造、項目又は結果の完全な又はほぼ完全な程度又は度合いを指す。たとえば、「実質的に」内包される物体は、物体が完全に内包される又はほぼ完全に内包されることを意味する。絶対的な完全性からの偏差の正確な許容される度合いは場合によっては特定の文脈に左右され得る。しかしながら、一般的に言えば、完結の近似は、絶対的で且つ全体的な完結が得られたかのように同一の全体的な結果を有するようにする。「実質的に」の使用は、作用、特徴、特性、状況、構造、項目又は結果の完全な又はほぼ完全な欠如を指す否定的な意味合いに使用される場合も同等に適用可能である。たとえば、他の活性剤を「実質的に含まない」組成物は、他の活性剤を完全に欠く又は、他の活性剤を完全に欠いたかのように効果が同一である他の活性剤をほぼ完全に欠く。言い換えれば、ある成分又は要素又は別の活性剤を「実質的に含まない」組成物は、測定可能なその効果がない限り、そのような品目を未だに含有し得る。
【００３７】
本明細書で使用されるとき、「吸収促進剤」は、そのような吸収促進剤を欠くメマンチンを含む組成物におけるメマンチンの吸収率に比べて、本発明の種々の実施形態においてメマンチンの吸収率を高める／増大させる剤を意味する（当該技術で既知の吸収率を測定する方法を用いて）。「透過促進剤」は本明細書で使用されるとき、そのような透過促進剤を欠くメマンチンを含む組成物における透過に比べて、本発明の種々の実施形態においてメマンチンの透過を高める／増大させる剤を指す（当該技術で既知の透過を測定する方法を用いて）。「排出促進剤」は本明細書で使用されるとき、そのような排出促進剤を欠くメマンチンを含む組成物における排出率に比べて、本発明の種々の実施形態においてメマンチンの排出率を高める／増大させる剤を意味する（当該技術で既知の透過を測定する方法を用いて）。いくつかの実施形態では、「吸収促進剤」又は「透過促進剤」又は「排出促進剤」は、メマンチンのＴｍａｘをたとえば、約６時間、５時間又は４時間未満に減少させる。これらの剤は、当該技術で既知の任意の剤であり得る。
【００３８】
本発明の組成物では、メマンチンを遊離の塩基の形態で、又は薬学上許容可能な塩の形態で使用することができる。メマンチンの好適な塩には、本明細書で開示される酸付加塩が挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、塩はメマンチン塩酸塩である。これらの塩（又は類似の塩）はすべて従来の手段によって調製され得る。そのような塩はすべて、それらが、非毒性で、所望の薬理学活性を実質的に妨害しないという条件で許容可能である。
【００３９】
以下の記載は、本発明を理解するのに有用であり得る情報を含む。それは、本明細書で提供される情報のいずれかが従来技術である若しくは現在請求されている本発明に関係する、又は具体的に若しくは暗に参照された刊行物のいずれかが従来技術であるという承認ではない。
メマンチンの鎮咳効果
【００４０】
咳は特定の疾患／障害の症状であり得る。特定の疾患が既知である場合、疾患を治療する特定の剤によって症状の咳を治療することができる。しかしながら、ほとんどの場合、咳の根底にある病態生理は不明である。そのような場合、病因にかかわりなく咳嗽を軽減することを意図する非特異的な咳止め薬を用いることによって症状の咳を軽減することができる。
【００４１】
特に、咳止め薬の使用は通常、咳の症状の緩和については基本的に短期間である。そのような薬剤の使用は、（１）咳の病因が不明である（特定の治療法の使用を除外して）場合、（２）特定の治療法が有効になり得るまである期間を要する場合、又は（３）特定の治療法が、たとえば、手術不能の肺癌患者のように無効である場合、最適である。そのように、咳症状の発現の大半は、根底にある疾患にかかわりなく咳の回数を減らす非特異的な咳止め薬の使用を必要とする。
【００４２】
副作用が最小限である又は副作用がない、患者間の変動の少ない、乱用の可能性／中毒性のない迅速な咳の緩和を提供する咳止め薬を開発することは極めて望ましい。現在利用可能な咳治療法のいずれもこれらの結果を達成することができない。たとえば、粘膜絨毛因子への作用によって咳を抑制する比較的少ない薬剤は咳を一貫して抑制することができない。実際、比較的少ない薬剤は、種々の副作用を持つにもかかわらず、咳の非特異的な抑制に有効である（Bolser, D. C. Chest 2006, 129; 238S-249S）。
【００４３】
本発明者らは、メマンチンが、たとえば、動物の咳モデルにて本明細書で明らかにするように極めて有効な鎮咳剤であり、髄質における咳反射を抑制することによって作用すると考えられることを見い出した。特に、本発明者らは、驚くべきことに且つ予想外に、経口で投与されたメマンチンがその鎮咳効果において非経口で投与されたメマンチンよりも強力であることを見い出した。メマンチンの従来の経口錠剤（すなわち、ナメンダ（登録商標））のＴｍａｘは健常な志願者で４〜６時間の範囲であるが、最終消失半減期は６０時間である。治療用量の範囲にわたって線形の薬物動態が認められる。定常状態にて、従来のメマンチンの投与形態の血漿メマンチン濃度は７０〜１５０ｎｇ／ｍＬの範囲であり、大きな個体間差異を伴う。分布の平均体積は、約１０Ｌ／ｋｇであり、薬剤の約４５％は血漿タンパク質に結合する。メマンチン及びその３つの代謝産物は主として腎臓によって排泄される。健常志願者における腎臓の総クリアランスはおよそ１７０ｍＬ／分／１．７０ｍ２である。尿の酸性化に伴って、メマンチンの腎臓クリアランスは糸球体濾過率を超える。
【００４４】
ＮＭＤＡ受容体拮抗剤、メマンチンが鎮咳剤として有効であり得ることは本発明までに示唆されてきた（Canning, Pulm Pharmacol Ther. 2009 April; 22(2): 75-81）が、この示唆は全体として仮説のままであったし、メマンチンが実際に鎮咳特性を有するいかなる実証もなく、咳を治療するために製剤化されたメマンチンを含む組成物、鎮咳応用に好適なメマンチンの用量、投与の方法（たとえば、経口、頬内、非経口等）、又はメマンチンを用いて咳を治療する方法のいかなる開示もなかった。さらに、ＮＭＤＡ受容体拮抗剤すべてが鎮咳特性を有するわけではないことが知られているので、鎮咳活性の実験的な実証なしでは、特定のＮＭＤＡ受容体拮抗剤が実際、任意の用量で鎮咳剤として有用であると推測することはできない。たとえば、強力なＮＭＤＡ受容体拮抗剤であるケタミンは慢性の咳患者にて無効であることが報告されている（Young et al., Am J Respir Crit Care Med 181; 2010: A5906, COUGH, PFT AND INTERESTING CASE REPORTS IN AIRWAY DISEASE,「Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸受容体の中枢性の上方調節は咳反射の過敏症に寄与するのか？」）。同様に、ＮＭＤＡ受容体遮断剤であるデキストロメトルファンは、上部気道感染に伴う咳を治療するのに無効であることが分っている（Bolser, D. C. Chest 2006, 129; 238S-249S）。
【００４５】
本発明者らは、全身性に投与した場合、メマンチン（ＭＭＴ）は驚くべきことに且つ予想外に、その他のＮＭＤＡ拮抗剤とは異なって極めて有効な鎮咳剤であることを見い出した。動物の咳モデルで実証されたように、本発明者らは、メマンチンは髄質脳幹における咳反射を抑制することによって中枢性に作用するらしいと考えている。メマンチンは、オピオイド（たとえば、コデイン）とは異なる方法で作用し、活性化されたＮＭＤＡ受容体と交差するカチオンの流動の阻害をおそらく介して咳嗽の閾値を高める。現在認可されている鎮咳性のデキストロメトルファン、コデイン及び第１世代の抗ヒスタミン剤と比べた場合、本発明者らは、メマンチンが、認容性を持ち、より低い乱用の可能性を有しつつ、予想外で且つ非常に有意に改善された鎮咳効果を提供することを見い出した。特に、本発明者らは、メマンチンはデキストロメトルファンよりも有意に且つ予想外に強力であり、さらに、デキストロメトルファンのように低レベルのグルタミン酸活性でＮＭＤＡ受容体を阻害しないことを見い出した（Lipton, Nat Rev Neurosci., 2007 Oct; 8 (10): 803-8.  Review. Erratum in: Nat Rev Neurosci., 2007 Nov; 8 (11): 2p following 903.  Chen et al., J Neurochem., 2006 Jun; 97 (6): 1611-26）。さらに、デキストロメトルファンのような従来の鎮咳剤とは異なって、メマンチンは、デキストロメトルファンが無効であるだけでなく、高度に鎮静的である用量にて鎮咳剤として有効である（図２０を参照）。
【００４６】
加えて、本発明者らは、他の鎮咳剤、たとえば、グアイフェネシン、ジフェンヒドラミン、アンブロキソール及びベンゾナテートとのメマンチンの併用が鎮咳相乗効果を提供することを見い出した。本発明の組成物による治療は、保護的な咳反射をなくすことなく、咳の回数を軽減する。
【００４７】
従って、本明細書で開示されるように、本発明者らは、特に、たとえば、デキストロメトルファンで見られる鎮咳活性の欠如の観点から、たとえば、デキストロメトルファン、ジフェンヒドラミン、メントール、グアイフェネシン、アンブロキソール及びベンゾナテートのような従来の鎮咳剤と比べてメマンチンが優れた効能及び有効性を予想外に提供することを見い出した。加えて、本明細書で開示されるように、本発明者らは、驚くべきことに且つ予想外にメマンチンが鎮静を生じない又は計測可能な何らかの副作用を生じない用量で鎮咳効果を提供することを見い出したが、たとえば、ケタミン及びデキストロメトルファンのような従来のＮＭＤＡ拮抗剤は、咳を実際に抑制できない用量で実質的な副作用を生じる。さらに、従来のメマンチン製剤（たとえば、ナメンダ（登録商標））はほぼ８時間という相対的に長いメマンチンのＴｍａｘのために迅速性が不十分な咳の緩和を提供する。本明細書で記載されるように、本発明の組成物は、鎮咳治療法に最適である非常により短いメマンチンのＴｍａｘ（たとえば、約３時間未満）を提供する。加えて、本発明者らは、メマンチンを、たとえば、ジフェンヒドラミン、アンブロキソール、グアイフェネシン、及びベンゾナテートのような１以上の追加の活性剤と併用することが鎮咳相乗効果を提供し、追加の活性剤の十分に低い用量でさらに大きな鎮咳有効性を提供し、それによって副作用を実質的に軽減する又は排除することを見い出した。
【００４８】
メマンチンの約１００％の生体利用効率を考えると、メマンチン取り込みのすでに高い比率を高めることによって臨床的有効性を改善することは期待しないであろう。しかしながら、本発明者らは、たとえば、ナメンダ（登録商標）のような従来のメマンチン製剤に比べて高いメマンチンのＣｍａｘ及び低い暴露（ＡＵＣ）を提供することが咳を治療するには望ましいことを見い出した。一般に高いＣｍａｘを持つ製剤は、一般的に、高い暴露（すなわち、高いＡＵＣ値）を提供するので、このことは予想外の知見である。さらに、一般的に、高い暴露は大きな臨床効果に関係する。しかしながら、種々の実施形態では、メマンチンを含有する本発明の組成物は、１以上の吸収促進剤（高いＣｍａｘを提供する）及び／又は１以上の排出促進剤（暴露を減らす）を含み、咳の迅速で効果的な治療を提供する。一実施形態では、本発明の組成物は、たとえば、急性の咳のための迅速な咳止めを提供する。迅速な咳止めは、従来のメマンチン組成物に比べてメマンチンの吸収率を高めることによって（たとえば、Ｔｍａｘを減少させることによって）提供することができる。本発明の態様の１つは、本発明の組成物の投与後のメマンチンについてＴｍａｘが、その間の範囲をすべて含む８時間未満、７時間未満、６時間未満、５時間未満、４時間未満、３時間未満、２時間未満、１時間未満、４５分未満、３０分未満、又は１５分未満であるメマンチン組成物を提供することである。他のいくつかの実施形態では、メマンチンのＴｍａｘは、その間の範囲をすべて含む約１５分、約３０分、約４５分、約１時間、約２時間、約３時間、約４時間、約５時間、約６時間、約７時間、又は約８時間である。
【００４９】
特定の実施形態では、本発明の組成物の投与後のメマンチンのＴｍａｘは、約１５分〜約２時間、約１５分〜約１時間、約３０分〜約２時間、約４５分〜約２時間、約１時間〜約２時間、約１時間〜約２．５時間、約１時間〜約３時間、約１時間〜約４時間、又は約１時間〜約６時間等の範囲である。他のいくつかの実施形態では、本発明の組成物の投与後のメマンチンのＴｍａｘは、約２時間〜２．５時間、約２時間〜約３時間、約２時間〜約３．５時間、約２時間〜約４時間、約２時間〜約４．５時間、約２時間〜約５時間、約２時間〜約５．５時間、約２時間〜約６時間の範囲である。他の実施形態では、本発明の組成物の投与後のメマンチンのＴｍａｘは、約２．５時間〜約３時間、約２．５時間〜約３．５時間、約２．５時間〜約４時間、約２．５時間〜約４．５時間、約２．５時間〜約５時間、約２．５時間〜約５．５時間、約２．５時間〜約６時間の範囲である。本発明の一実施形態では、本発明の組成物の投与後のメマンチンのＴｍａｘは、約３時間〜約３．５時間、約３時間〜約４時間、約３時間〜約４．５時間、約３時間〜約５時間、約３時間〜約５．５時間、又は約３時間〜約６時間の範囲である。別の実施形態では、本発明の組成物の投与後のメマンチンのＴｍａｘは、約３．５時間〜約４時間、約３．５時間〜約４．５時間、約３．５時間〜約５時間、約３．５時間〜約５．５時間、又は約３．５時間〜約６時間の範囲である。いくつかの実施形態では、本発明の組成物の投与後のメマンチンのＴｍａｘは、約４時間〜約４．５時間、約４時間〜約５時間、約４時間〜約５．５時間、又は約４時間〜約６時間の範囲である。
【００５０】
本発明の特定の実施形態では、メマンチンのＴｍａｘは、約１５分〜３０分、約１５分〜約４５分、約１５分〜約１時間、約１５分〜約１．５時間、約１５分〜約２時間、又は約１５分〜約２．５時間の間の範囲である。
【００５１】
本発明のいくつかの実施形態では、本組成物におけるメマンチンの排出半減期（ｔ１／２）はその間のあらゆる範囲及び部分的な範囲を含めて、約８０時間未満、約７０時間未満、約６５時間未満、約６０時間未満、約５５時間未満、約５０時間未満、約４５時間未満、約４０時間未満、約３５時間未満、約３０時間未満、約２５時間未満、約２４時間未満、約２２時間未満、約２０時間未満、約１８時間未満、約１６時間未満、又は約１２時間未満である。
【００５２】
本発明のいくつかの実施形態では、本組成物におけるメマンチンの総クリアランスは約１８０ｍＬ／分を超え、約１８５ｍＬ／分を超え、約１９０ｍＬ／分を超え、約１９５ｍＬ／分を超え、又は約２００ｍＬ／分を超える。
【００５３】
別の実施形態では、投与の後、本発明の組成物は、その間のあらゆる範囲及び部分的な範囲を含めて、約１２０〜１８，０００ｎｇ−時間／ｍＬ、たとえば、約１２０、約１５０、約２００、約２５０、約３００、約３５０、約４００、約４５０、約５００、約５５０、約６００、約６５０、約７００、約７５０、約８００、約８５０、約９００、約９５０、約１０００、約１１００、約１２００、約１３００、約１４００、約１５００、約１６００、約１７００、約１８００、約１９００、約２０００、約２２００、約２４００、約２６００、約２８００、約３０００、約３２００、約３４００、約３６００、約３８００、約４０００、約４２００、約４４００、約４６００、約４８００、約５０００、約５２００、約５４００、約５６００、約５８００、約６０００、約６２００、約６４００、約６６００、約６８００、約７０００、約７２００、約７４００、約７６００、約７８００、約８０００、約８２００、約８４００、約８６００、約８８００、約９０００、約９２００、約９４００、約９６００、約９８００、約１０，０００、約１０，５００、約１１，０００、約１１，５００、約１２，０００、約１２，５００、約１３，０００、約１３，５００、約１４，０００、約１４，５００、約１５，０００、約１５，５００、約１６，０００、約１６，５００、約１７，０００、約１７，５００又は約１８，０００ｎｇ−時間／ｍＬのメマンチンについてのＡＵＣ∞を提供する。
【００５４】
種々の実施形態では、本発明のメマンチンを含有する組成物の投与後、メマンチンのＣｍａｘ（単回投与後）はその間の範囲すべてを含んで、約１０ｎｇ／ｍＬ〜約５０ｎｇ、たとえば、約１０ｎｇ／ｍＬ、約１１ｎｇ／ｍＬ、約１２ｎｇ／ｍＬ、約１３ｎｇ／ｍＬ、約１４ｎｇ／ｍＬ、約１５ｎｇ／ｍＬ、約１６ｎｇ／ｍＬ、約１７ｎｇ／ｍＬ、約１８ｎｇ／ｍＬ、約１９ｎｇ／ｍＬ、約２０ｎｇ／ｍＬ、約２１ｎｇ／ｍＬ、約２２ｎｇ／ｍＬ、約２３ｎｇ／ｍＬ、約２４ｎｇ／ｍＬ、約２５ｎｇ／ｍＬ、約２６ｎｇ／ｍＬ、約２７ｎｇ／ｍＬ、約２８ｎｇ／ｍＬ、約２９ｎｇ／ｍＬ、約３０ｎｇ／ｍＬ、約３１ｎｇ／ｍＬ、約３２ｎｇ／ｍＬ、約３３ｎｇ／ｍＬ、約３４ｎｇ／ｍＬ、約３５ｎｇ／ｍＬ、約３６ｎｇ／ｍＬ、約３７ｎｇ／ｍＬ、約３８ｎｇ／ｍＬ、約３９ｎｇ／ｍＬ、約４０ｎｇ／ｍＬ、約４１ｎｇ／ｍＬ、約４２ｎｇ／ｍＬ、約４３ｎｇ／ｍＬ、約４４ｎｇ／ｍＬ、約４５ｎｇ／ｍＬ、約４６ｎｇ／ｍＬ、約４７ｎｇ／ｍＬ、約４８ｎｇ／ｍＬ、約４９ｎｇ／ｍＬ又は約５０ｎｇ／ｍＬに及ぶ。
【００５５】
本発明者らは、本発明の組成物にてＣｍａｘ及びＡＵＣ双方が用量比例性であることを見い出した。従って、いくつかの実施形態では、本発明のメマンチン組成物について、用量を標準化した経口又は頬内のＣｍａｘ（１ｍｇ用量に標準化した）は、その間のあらゆる範囲及び部分的な範囲を含めて、約１ｎｇ／ｍＬ〜約２ｎｇ／ｍＬ、たとえば、約１、約１．１、約１．２、約１．３、約１．４、約１．５、約１．６、約１．７、約１．８、約１．９又は約２ｎｇ／ｍＬ（１ｍｇ用量当たり）に及び、Ｔｍａｘは、その間のあらゆる範囲及び部分的な範囲を含めて、約３．５〜約９．５時間、たとえば、約３．５、約３．６、約３．７、約３．８、約３．９、約４、約４．１、約４．２、約４．３、約４．４、約４．５、約４．６、約４．７、約４．８、約４．９、約５、約５．１、約５．２、約５．３、約５．４、約５．５、約５．６、約５．７、約５．８、約５．９、約６、約６．１、約６．２、約６．３、約６．４、約６．５、約６．６、約６．７、約６．８、約６．９、約７、約７．１、約７．２、約７．３、約７．４、約７．５、約７．６、約７．７、約７．８、約７．９、約８、約８．１、約８．２、約８．３、約８．４、約８．５、約８．６、約８．７、約８．８、約８．９、約９、約９．１、約９．２、約９．３、約９．４又は約９．５時間に及ぶ。 
【００５６】
他の実施形態では、メマンチンと透過促進剤の併用は頬内又は経口のＣｍａｘを高め、Ｔｍａｘを減少させる。たとえば、メマンチンと透過促進剤と任意で尿酸性化剤の併用は、その間のあらゆる範囲及び部分的な範囲を含めて、Ｔｍａｘを約０．５、約０．６、約０．７、約０．８、約０．９、約１、約１．１、約１．２、約１．３、約１．４又は約１．５時間を含む約０．５〜約１．５時間減少させ、用量を標準化したＣｍａｘは、その間のあらゆる範囲及び部分的な範囲を含めて、約２．５、約２．６、約２．７、約２．８、約２．９、約３、約３．１、約３．２、約３．３、約３．４又は約３．５ｎｇ／ｍＬを含む約２．５〜約４．５ｎｇ／ｍＬ（１ｍｇ用量当たり）上昇する。
【００５７】
さらに他の実施形態では、メマンチンを含有する組成物への透過促進剤及び任意で尿酸性化剤の添加は、用量標準化ＡＵＣ∞を約８０〜１５０ｎｇ−時間／ｍＬ（透過促進剤及び任意で尿酸性化剤を含まないメマンチンを含有する組成物の１ｍｇ用量当たり）から約３０〜６０ｎｇ−時間／ｍＬ（１ｍｇ用量当たり）、たとえば、その間のあらゆる範囲及び部分的な範囲を含めて、約３０、約３５、約４０、約４５、約５０、約５５又は約６０ｎｇ−時間／ｍＬ（１ｍｇ用量当たり）のＡＵＣ∞に減少させる。
【００５８】
ＮＭＤＡＲはシナプス伝達、シナプス可塑性、神経保護及び生き残りを含む中枢神経系における多様な役割に関与する。ＮＭＤＡＲは、通常、中央のチャンネルの孔を取り囲む２つのＮＲ１サブユニットと２つのＮＲ２サブユニットである４つのサブユニットから成るグルタミン酸依存性のイオンチャンネルである。ＮＲ１サブユニットは機能性に必須であり、４つの異なるＮＲ２（Ａ〜Ｄ）及び２つの異なるＮＲ３（Ａ及びＢ）と組み合わせることができる。サブユニットの発現は発生の間及び位置によって異なる。不活性の状態では、チャンネルの孔はＭｇ２＋によって遮断される。部分的な膜の脱分極で十分にこの遮断を解くことができ、Ｎａ２＋の流入及びＣａ２＋の流入も可能にする。ＮＭＤＡＲは複数の細胞外結合部位を持ち、種々の分子がその機能を調節するのを可能にする。
【００５９】
デキストロメトルファンと同様に、メマンチン（中程度から重度のアルツハイマー病を治療するのに臨床的に使用される）は、開放ＮＭＤＡ受容体チャンネルに優先的に結合する、低親和性の非競合性ＮＭＤＡＲ遮断剤である。しかしながら、メマンチンは活性化された受容体のみを遮断し、高濃度のグルタミン酸の存在下でより高レベルの遮断を提供し、正常な生理的伝達ではさらに低レベルの遮断を提供する。この作用様式は、メマンチン治療が何故患者に上手く認容されるのかを説明することができ；最近の概説は、有害効果が認知症の治療の１０％みまんで報告されたことを示唆した。デキストロメトルファンとは異なって、メマンチンは、得体の知れないシグマ受容体と相互作用することはないが、その相互作用はヒトにて幻覚効果の原因となることが知られている。
【００６０】
本出願で提示される結果は、メマンチンがモルモットにおけるクエン酸及びブラジキニンで誘導した咳双方の有意な抑制を伴った鎮咳活性を有するという最初の証拠を提供する。メマンチンによって提供される抑制の程度は、バクロフェンで見られたものに類似するが、鎮静が伴わず、同程度に、他のＮＭＤＡＲ拮抗剤の高用量より有意に有効であった。受容体サブユニットの発現は、咳反射に関与する中枢組織及び末梢組織の双方でＮＭＤＡＲの存在を示唆した。
【００６１】
咳嗽は、酸及び機械的に感受性のあるＡδ線維を介した喉頭及び太い気道における求心性迷走神経線維の活性化によって、及び酸（ＴＲＰＶ１チャンネルを介して）及びブラジキニンにも応答性であるカプサイシン感受性のあるＣ線維の活性化によって発生することが知られている。これらの神経線維は孤束核（ｎＴＳ）で終了し、そこでは、ＮＭＤＡＲ拮抗剤の微量注入がクエン酸に応答した咳嗽を有意に抑制することが示されている。ブラジキニン及びクエン酸で惹起した咳に対するメマンチンの効果は、Ｃ線維経路の阻害に一致するが、Ａδ線維への追加の効果を除外することはできない。
【００６２】
ＮＭＤＡＲサブユニット遺伝子の発現は、脳幹の求心性迷走神経終末の主要な部位であるｎＴＳで検出されたが、迷走神経節でも検出された。後者の知見は、ＮＭＤＡＲが気道神経終末に存在し、及び／又はＣＮＳにおける神経伝達物質放出をシナプス前で調節し得るという考えを支持している。
【００６３】
ＮＭＤＡＲは機械的に感受性であることが報告され、ＰＣＲ試験は求心性迷走神経によるＮＭＤＡＲの末梢の発現にと一致するが、特に、気道に送達した際、デキストロメトルファンの鎮咳効果は存在しないので、メマンチンについては作用の中枢部位は可能性が高いと思われる。それにもかかわらず、メマンチン治療は咳をほぼ完全に抑制する用量にて明らかには鎮静を起こさず、呼吸を抑制しなかった。このことは、この試験にて使用した用量でのメマンチンの使用依存性の作用とＮＭＤＡＲの特異性の結果であり得る。咳に対するメマンチンの選択性の効果は、ＮＭＤＡＲサブタイプに対するそのさらに大きな親和性又はシナプス外のＮＭＤＡＲでの効果によっても説明され得る。それに対して、高用量のデキストロメトルファン及びケタミンは鎮静の明瞭な証拠にもかかわらず、メマンチンほど有効には咳嗽を抑制しなかった（図２０）。おそらく、メマンチン治療で見られる副作用の相対的欠如は、デキストロメトルファン及びケタミンにとっての追加の標的（たとえば、シグマ−１受容体、ＨＣＮ１チャンネル）と相互作用できないことに起因する。
【００６４】
ＮＭＤＡＲの他の特性は、咳反射を調節することにおける役割について状況的な証拠を提供する。吸入刺激剤を負荷した際、オスよりもメスのほうが咳反射に感受性であり、慢性の咳で苦しんでいる場合高い頻度の咳嗽を有する。エストロゲンはＮＭＤＡＲに有意な影響を有する。海馬では、高いレベルのエストロゲンが、高いシナプス受容体密度、伝達の増加及び長期の相乗作用の向上に関係する。さらに、子宮と尿道の間での臓器横断的増感にはＮＲ２Ｂサブユニットのリン酸化が介在し、それは発情周期によって有意に調節される。臓器間のそのようなＮＭＤＡＲ依存性の相互作用は、胃食道逆流性疾患のような肺外疾患に関連する咳嗽に類似し得る。
クエン酸又はブラジキニンを負荷した咳の生体内での減少
【００６５】
メマンチンは咳を抑制する／減らすのに有効である。メマンチン（１０ｍｇ／ｋｇ）の非経口投与は、モルモットにおけるクエン酸で惹起した咳の累積数を軽減するのに有効であることが分った（表１）。表１は、クエン酸負荷の０．５〜２．０時間前にメマンチンを与えた場合、鎮咳効果が認められたことを示す。クエン酸負荷の４時間前にモルモットを処理した場合、鎮咳効果はもはや認められなかった。このことは、動物に非経口で投与したメマンチンの既知の薬物動態と一致し、血漿レベルの低下は４時間で見られた。
【００６６】
【表１】
2013539790.tif 000002
【００６７】
表２は、クエン酸による咳の負荷の１時間前に意識のあるモルモットに経口投与したメマンチン（０．０１、０．１、１、３、１０及び３０ｍｇ／ｋｇ）の用量反応データを示す。対照群では、１６匹のうち６匹のモルモットが１５以上の咳の累積数を有した。０．０１から３０ｍｇ／ｋｇまでメマンチンの用量が増加するのに伴って、１５以上の咳の累積数のモルモットはなくなった。咳の累積数の平均値は１２±２（対照）から５±１（メマンチン１０ｍｇ／ｋｇ）まで減少した。驚くべきことに且つ予想外に、表２は経口投与のメマンチンンの方が非経口で投与したメマンチン（すなわち、表１、３）よりも強力であると思われることを示している。
【００６８】
【表２】
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【００６９】
モルモットの咳モデルでのクエン酸で誘導した咳において非経口で投与したメマンチンの鎮咳効果は類似していた（表３）。咳の累積数の平均値は１５±４（対照）から１．３±０．８（１０ｍｇ／ｋｇ）に減った。
【００７０】
【表３】
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【００７１】
メマンチンを他の咳止め薬と併用して相乗的な咳止め効果を発揮することも可能である。表４は、モルモットの咳モデルにおけるクエン酸で誘導した咳に対する考えられる相乗剤の咳止め効果を示す。この試験は、経口で投与したメントール（１００ｍｇ／ｋｇ）及びジフェンヒドラミン（３０及び１００ｍｇ／ｋｇ）がモルモットにおけるクエン酸で誘導した咳モデルでの咳を減らすことを明らかにした。経口で投与したアンブロキソール（１００ｍｇ／ｋｇ）及びベンゾナテート３０ｍｇ／ｋｇ）も咳止めには有効であったが、経口で投与した５０又は１００ｍｇ／ｋｇでのグアイフェネシンでは咳に対する明らかな効果は認められなかった。メマンチンとは異なって、これらの咳止め薬はいずれも１０ｍｇ／ｋｇ前後の投与量では有効ではなかった。メントールは１００ｍｇ／ｋｇでのみ有効だった（咳の累積数の平均減少は２０±３（対照）から１１±２）。
【００７２】
【表４】
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【００７３】
咳を有効に治療するために従来のメマンチン組成物は１００％を超える経口生体利用効率を有するが、咳の回数の迅速な減少を提供するためにはるかに短い時間でメマンチンの最高血漿濃度に達する（すなわち、Ｔｍａｘを低下させる）一方で、副作用を防ぎ、安全性をできるだけ高めるために用量に比例して暴露を減らすことが望ましい。従来のメマンチン製剤とは対照的に、本発明のメマンチン組成物は局所吸収部位におけるメマンチンの吸収を高め、それによってＴｍａｘを効果的に低下させ、従来のメマンチン組成物からの暴露以下の全身性暴露を生じる。
【００７４】
本明細書で記載されるように、患者における咳の治療については、種々の実施形態における本発明は、メマンチンを含む、それから成る、又は本質的にそれから成る組成物、及びそのような組成物によって咳を治療する方法を対象とする。他の実施形態では、本発明の組成物はさらに、1以上の吸収促進剤又は透過促進剤（たとえば、本明細書で開示される1以上の吸収促進剤又は透過促進剤）との併用でメマンチンを含む、それから成る、又は本質的にそれから成り、方法はそのような組成物によって咳を治療する。さらに他の実施形態では、本発明の組成物はさらに、1以上の尿酸性化剤（たとえば、本明細書で開示される1以上の尿酸性化剤）との併用でメマンチンを含む、それから成る、又は本質的にそれから成り、方法はそのような組成物によって咳を治療する。さらに他の実施形態では、本発明の組成物はさらに、1以上の吸収促進剤又は透過促進剤（たとえば、本明細書で開示される1以上の吸収促進剤又は透過促進剤）及び1以上の尿酸性化剤（たとえば、本明細書で開示される1以上の尿酸性化剤）との併用でメマンチンを含む、それから成る、又は本質的にそれから成り、方法はそのような組成物によって咳を治療する。
【００７５】
種々の実施形態では、メマンチンの吸収、取り込み又は排出を加速する本発明の製剤が有利である。従来のメマンチン製剤は、メマンチンの特定の薬物動態特性（たとえば、１００％の生体利用効率）のためにメマンチンの放出及び排出を遅延させるように設計されているので、そのような治療には好適ではない。それに対して、メマンチンの吸収を促進する本発明の製剤の種々の実施形態は、鎮咳剤としての及び他の急性の適応症においてもその使用を可能にする。本発明のいくつかの実施形態では、本発明のメマンチン組成物は、従来のメマンチン製剤（たとえば、ナメンダ（登録商標））に比べて治療上の血中レベルのさらに迅速な到達（メマンチンのピーク血中レベル、Ｔｍａｘへのさらに短い時間）を提供する。他の実施形態では、本発明の組成物は、従来のメマンチン組成物に比べてメマンチンのさらに迅速な最終排出（さらに短いｔ１／２）を提供する。さらに他の実施形態では、本発明の組成物は、従来のメマンチン製剤に比べてメマンチンのさらに短いＴｍａｘとさらに短いｔ１／２の双方を提供する。メマンチンの治療上の血中レベルのさらに迅速な到達（さらに短いＴｍａｘ）及びメマンチンのさらに短い最終排出（さらに短いｔ１／２）は、本明細書で記載されるような本発明の種々の製剤を用いて達成することができる。
吸収／排出を高める賦形剤
１．上部消化管又は頬内粘膜における局所ｐＨのアルカリ化
【００７６】
本発明の組成物では、吸収の部位にてメマンチンの吸収を高める特定の賦形剤が提供される。これらの賦形剤は吸収の部位の微細環境を操作することによって作用する。特定の実施形態では、これらの賦形剤には、吸収の部位にて局所ｐＨを高めることによってメマンチンの非イオン化形態の濃度を高めることができる剤が含まれる。本発明の組成物では、局所ｐＨを高める剤を、吸収の部位にて少なくとも７のｐＨを達成するのに十分な量で、又は吸収の部位の微細環境内で１０以上のｐＨを達成するのに有利に十分な量で加える又は投与することができる。
【００７７】
メマンチンはｐＨ６．０前後で完全にイオン化される。ｐＨを高めること（アルカリ化）はメマンチンのイオン化のレベルを下げるはずなので、Ｃａｃｏ−２細胞を介したその透過性によって示されるように、消化管の上皮を介したその透過性を高める。Ｃａｃｏ−２細胞におけるメマンチンの透過性はｐＨ５．０から１０．５までのｐＨの上昇に伴って徐々に高まる。同様に、５．５から９．０までのｐＨの上昇がブタの頬内粘膜にてメマンチンの透過性で１００倍を超える上昇を生じることが見い出された（図１０）。
【００７８】
一実施形態では、本発明のメマンチン含有組成物は、アルカリ化剤を含んでメマンチン吸収部位の微細環境にて局所ｐＨを高め、それによってメマンチンの取り込み比率を高める。好適なアルカリ化剤の非限定のリストには、酸化マグネシウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、モノエタノールアミン、水酸化カリウム、ジエタノールアミン、炭酸アンモニウム、トロメタン、三塩基リン酸ナトリウム、トリエタノールアミン、二塩基リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、アンモニア水、重炭酸ナトリウム、一塩基リン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、クエン酸カリウム、リン酸カルシウム、水酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム、三ケイ酸マグネシウム、炭酸アルミニウム及び水酸化アルミニウム及びそれらの組み合わせが挙げられる。本発明の特定の一実施形態では、アルカリ化剤は、酸化マグネシウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、三塩基リン酸ナトリウム、炭酸アンモニウム又は二塩基リン酸ナトリウムの１以上である。
【００７９】
非イオン化メマンチンの濃度を高めるために、緩衝剤を使用して吸収部位の微細環境のｐＨ変化を達成することができる。いくつかの実施形態では、アルカリ炭酸塩のような塩基性の緩衝剤は微細環境のｐＨを迅速に上昇させる。２成分又は３成分の緩衝系を用いて８．５を超えるｐＨを維持することも可能である。たとえば、あらゆる目的でその全体が参照によって本明細書に組み入れられる米国特許第７，６５８，９４５号は、当初のｐＨに無関係な最終ｐＨを生じ、所与の時間、その最終ｐＨを持続する緩衝系による口腔粘膜を横切った睡眠剤（７０％未満の経口生体利用効率であるゾルピデム）の送達を高める組成物を開示している。本発明のメマンチン組成物は、８．５を超える最終ｐＨを生じ、維持する米国特許第７，６５８，９４５号で開示されたものに類似する緩衝系の使用を企図する。従来の製剤、及びメマンチンによる治療を必要とする適応症が、完全に吸収され、約１００％の絶対的な生体利用効率を有することが知られているメマンチンの迅速な吸収を必要としなかったので、そのような緩衝化された組成物はこれまでメマンチン含有組成物について企図されなかった。加えて、アルカリ化剤又は緩衝液の効果は、薬剤の特定の特徴によって異なり、ｐＨの中程度の上昇（たとえば、約８．５のｐＨまでの）は、ゾルピデムのような他の薬剤に対して有意な効果を有するほど、メマンチンのイオン化の程度に対して有意な効果を有するように期待されていなかった。
【００８０】
種々の実施形態では、本発明の組成物は、投与の間、遊離の塩基の形態（非イオン化）における少なくとも約２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％又は１００％のメマンチンを提供する１以上の緩衝剤を含む。
２．透過促進剤
【００８１】
メマンチンは生物薬剤学分類システム（ＢＣＳ）のクラスＩ薬剤（溶解性が高く／透過性が高い）である。メマンチンはあらゆる生理的ｐＨで溶解性が高く（３０ｍｇ／ｍＬ超）、その生体利用効率は１００％超である。メマンチンの吸収のメカニズムは、受動的な傍細胞吸収及び受動的な細胞間吸収の組み合わせである可能性が高い。
【００８２】
本明細書で開示されるように、ｐＨの上昇は、ブタの頬内粘膜組織でメマンチンの透過比率を高めることが分った。驚くべきことに且つ予想外に、アルカリ化剤又は緩衝液との併用で特定の透過促進剤（たとえば、メントール）を添加することはメマンチンの透過の比率で有意で、相乗的な増大を生じることが分った（図１１）。図１１は、８．０から９．０へのｐＨの上昇が透過の約３．８倍の上昇を生じたことを示している。驚くべきことに、メントール（１４ｍｇ／ｍＬ）の添加は、ｐＨ８．０にて約６倍の上昇、ｐＨ９．０にて約１２倍の上昇を生じた。そのような透過比率の上昇はメマンチンの吸収比率を実質的に高める。従って、本発明の一実施形態は、少なくとも１つのアルカリ化剤及び少なくとも１つの透過促進剤を含むメマンチン含有組成物である。本発明の特定の態様の１つでは、透過促進剤はメントールである。
【００８３】
従って、本発明のいくつかの実施形態では、本発明の組成物は、上皮層を横切るメマンチンの透過を高める透過促進剤を含む。そのような透過促進剤は、局所ｐＨを高める剤（たとえば、アルカリ化剤及び／又は緩衝液）との併用で含まれ得る。特定の一実施形態では、本組成物は、メントール及び別の透過促進剤を含んでもよい。本発明の組成物で使用するのに好適な透過促進剤には、ｐＫａ及びｌｏｇＰとは無関係に粘膜の細胞間及び／又は傍細胞の透過を高め、それによって迅速な局所の吸収を円滑にするキトサンも挙げられる。他の好適な透過促進剤には、レゾシノール、界面活性剤、ポリエチレングリコール又はたとえば、クエン酸、乳酸等のようなバイオ酸が挙げられる。或いは、リポソームや多糖類によるメマンチンのマイクロカプセル化を用いて透過性を高めるとともに酵素分解を制限することもできる。本発明で使用するのに好適な他の透過促進剤には、あらゆる目的でその全体が本明細書に組み入れられる米国特許第７，１７６，１８５号で開示されたもののようなペプチド輸送剤が挙げられる。加えて、好適な透過促進剤には、ジメチルスルホキシド（「ＤＭＳＯ」）、ジメチルホルムアミド（「ＤＭＦ」）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（「ＤＭＡ」）、デシルメチルスルホキシド（「ＣＩＯＭＳＯ」）、ポリエチレングリコールモノラウレート（「ＰＥＧＭＬＩｔ」）、グリセロールモノラウレート、レシチン、たとえば、１−ｎ−ドデシルシクロアザシクロヘプタン−２−オン（カリフォルニア州、アーバインのＮｅｌｓｏｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ＆Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ社から商標アゾン（登録商標）のもとで入手可能）のような１−置換アザシクロヘプタン−２−オン、低級アルカノール類（たとえば、エタノール）、ＳＥＰＡ（登録商標）（マサチューセッツ州、レキシントンのＭａｃｒｏｈｅｍ社から入手可能）、コール酸、タウロコール酸、胆汁塩型促進剤、並びに、たとえば、テルギトール（登録商標）、ノノキシノール−９（登録商標）及びツイーン−８０（登録商標）のような界面活性剤が挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、透過促進剤はメントール（他のメントール立体異性体又はメントール立体異性体の組み合わせを使用することができるが、通常、天然に存在する立体異性体１Ｒ、２Ｓ、５Ｒ−メントール）である。
【００８４】
種々の透過（又は浸透）促進剤、たとえば、ゾルピデム組成物とともに使用するための米国特許第７，６８２，６２８号で開示されたものが、口腔粘膜を介して薬剤の透過性を高めることが提案されている。しかしながら、本発明者らは、ゾルピデム又はその他の薬剤に有効である種々の透過促進剤がメマンチンには有効ではないので、薬剤の透過を高める薬剤特異的な活性を有するらしいことを見い出した。たとえば、オレイン酸、プロピレングリコール、ポリソルベート８０及びデンプングリコール酸ナトリウムが透過促進剤として無効である一方でメントールが予想外にメマンチンの透過性をおよそ１０倍高めることを示す図１２を参照のこと。
３．尿の酸性化
【００８５】
他の実施形態では、本発明の組成物はメマンチンの排出比率を高める賦形剤を含み、たとえば、尿の酸性化を提供する賦形剤を本発明の組成物に含めることができる。これらの尿酸性化剤は、単独で使用することができ、又は局所ｐＨを高める剤（たとえば、アルカリ化剤又は緩衝液）との併用で使用することができ、透過促進剤との併用で使用することができ、又は局所ｐＨを高める剤及び透過促進剤双方との併用で使用することができる。尿の酸性化は、メマンチンを含む薬剤の迅速な最終排出をもたらす。尿ｐＨの低下（尿の酸性化）はメマンチンの排泄を高める（Freudenthaler et al. Br. J. Clin. Pharmacol. 1998, 46(6): 541-546）。しかしながら、尿酸性化剤は従来、医薬製剤にて活性剤との併用では使用されていない（たとえば、活性剤の治療上のレベルをできるだけ長く維持することが通常望ましいので）。
【００８６】
好適な尿酸性化剤の非限定のリストには、塩化カルシウム、塩化アンモニウム、重リン酸ナトリウム、酸リン酸ナトリウム、リン酸アンモニウム、グルタミン酸塩酸塩、メチオニン及び他のアミノ酸が挙げられる。尿酸性化剤が望ましい味特性を有さない又は迅速な吸収を促進する剤（たとえば、アルカリ化剤又は緩衝液）と非適合であるならば、そのような尿酸性化剤をカプセル化することができ、たとえば種々の樹脂の中に包み込むことができる。一例では、樹脂の溶解性はｐＨに無関係であり得る。特定の一実施形態では、樹脂はエチルセルロースであり得る。別の例では、樹脂は腸溶性樹脂であり得る。これらの腸溶性樹脂は遠位消化管放出を可能にするｐＫａ値を有し得る。このようにして、尿酸性化剤を含有する本発明の製剤は、尿酸性化剤が遠位小腸に達するまで尿酸性化剤の放出を遅延させるように設計される。本発明の特定の一実施形態では、アルカリ化剤は、メマンチンを非イオン化状態で維持し、それによって吸収を高める手段としてｐＨを意図的に高めるために近位腸管で放出することができ、カプセル化された尿酸性化剤は遠位消化管にて放出される（アルカリ化剤とともに近位消化管で尿酸性化剤を放出するのを回避するために）。
【００８７】
図１３に示すように、尿酸性化剤はメマンチンの排泄比率（クレアチニンに比べて表した）を高めることにおいて有効である。特定の実施形態では、塩化アンモニウム（ＮＨ４Ｃｌ）、リン酸アンモニウム（（ＮＨ４）３ＰＯ４）及びアスパルテームが、メマンチンの排泄比率を高めるのに有効な尿酸性化剤である。他の好適な尿酸性化剤には、アスコルビン酸アンモニウム、グリチルリチン酸アンモニウム、グルタミン酸塩酸塩、重炭酸ナトリウム、重リン酸ナトリウム、二塩基リン酸ナトリウム、二塩基重リン酸カリウム、酸リン酸ナトリウム、アスコルビン酸、塩化カルシウム等が挙げられる。
メマンチンの用量
【００８８】
メマンチンの好適な用量は部分的には、患者の特徴及び治療される咳の種類に左右され得る。いくつかの実施形態では、患者は約１２歳を超えるヒトであり、本発明の組成物が、少なくとも１日１回、少なくとも１日２回、１日１回又は１日２回ほぼ１回用量で投与される。他の実施形態では、患者は約６〜１２歳のヒトであり、本発明の組成物が、１日１回又は１日２回約１／２用量（１２歳を超える患者に比べて）にて投与される。別の実施形態では、患者は約２〜６歳のヒトであり、本発明の組成物が、１日１回又は１日２回約１／４用量（１２歳を超える患者に比べて）にて投与される。
【００８９】
活性化合物の１日当たりの総投与量は、本発明の組成物を投与する基準を決定することにおける因子であり得る。たとえば、高濃度の活性化合物を伴った組成物を少ない投与量で及び／又は少ない回数で服用してもよく、低濃度の活性化合物を伴った組成物を大きな体積投与量で及び／又は頻繁な回数で服用してもよい。
【００９０】
種々の実施形態では、メマンチンの用量は、その間のあらゆる範囲及び部分的な範囲を含めて、約１、約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、約１１、約１２、約１３、約１４、約１５、約１６、約１７、約１８、約１９、約２０、約２１、約２２、約２３、約２４、約２５、約２６、約２７、約２８、約２９、約３０ｍｇ／用量、約３１ｍｇ／用量、約３２ｍｇ／用量、約３３ｍｇ／用量、約３４ｍｇ／用量又は約３５ｍｇ／用量を含む約１ｍｇ／用量〜約３５ｍｇ／用量の範囲にわたる。
【００９１】
特定の他の実施形態では、メマンチンの用量は、その間のあらゆる範囲及び部分的な範囲を含めて、約０．０１ｍｇ／ｋｇ、約０．０２ｍｇ／ｋｇ、約０．０３ｍｇ／ｋｇ、約０．０４ｍｇ／ｋｇ、約０．０５ｍｇ／ｋｇ、約０．０６ｍｇ／ｋｇ、約０．０７ｍｇ／ｋｇ、約０．０８ｍｇ／ｋｇ、約０．０９ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．１２ｍｇ／ｋｇ、約０．１４ｍｇ／ｋｇ、約０．１６ｍｇ／ｋｇ、約０．１８ｍｇ／ｋｇ、約０．２ｍｇ／ｋｇ、約０．２２ｍｇ／ｋｇ、約０．２４ｍｇ／ｋｇ、約０．２６ｍｇ／ｋｇ、約０．２８ｍｇ／ｋｇ、約０．３０ｍｇ／ｋｇ、約０．３２ｍｇ／ｋｇ、約０．３４ｍｇ／ｋｇ、約０．３６ｍｇ／ｋｇ、約０．３８ｍｇ／ｋｇ、約０．４ｍｇ／ｋｇ、約０．４２ｍｇ／ｋｇ、約０．４４ｍｇ／ｋｇ、約０．４６ｍｇ／ｋｇ、約０．４８ｍｇ／ｋｇ又は約０．５ｍｇ／ｋｇを含む約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約０．５ｍｇ／ｋｇである。上で論じられるように、年齢の低い患者は上記の用量の１／２又は１／４の容量を必要とし得る。
他の活性剤との併用
【００９２】
本発明の他の実施形態では、メマンチンは、患者における咳をさらに効果的に抑制する、治療する、又は改善するために他の活性剤と有利に併用することができる。
【００９３】
強力なＮＭＤＡ受容体拮抗剤であることに加えて、Ｍｏｔａｗａｊらは最近、アルツハイマー患者におけるメマンチンによる認知の改善には、中枢性のヒスタミン作動性効果が関与し得ることを主張している（Motawaj et al., J Pharmacol Exp Ther. 2010 Nov 5）。彼らは、治療上の用量のメマンチンの急性投与又は反復投与の後、齧歯類の脳でのｔ−ＭｅＨＡレベルの上昇を認めた。試験管内では、メマンチンはマイクロモルの有効性で天然のＮＭＤＡ受容体に拮抗したが、組換えのヒトのヒスタミン受容体では効果を有さなかった。生体内では、メマンチンの急性投与は、マウスの脳にて認められたテレメチルヒスタミン（ｔ−ＭｅＨＡ）レベルの６０％の上昇によって示されたようにヒスタミンニューロン活性を高めた。この上昇は、生体外での［３Ｈ］ＭＫ−８０１結合の阻害で見られたもの（１．８±１．３ｍｇ／ｋｇ）と類似して０．３±０．１ｍｇ／ｋｇのＥＤ５０で生じた。１日２回５ｍｇ／ｋｇで５日間のメマンチンによるマウスの事前処理の２日後、ｔ−ＭｅＨＡレベルが５０±７％（ｐ＜０．００１）高められ、ヒスタミンニューロンの長く続く活性を示している。定量的ＰＣＲ解析を用いてこの持続効果に関与する遺伝子を探索した。Ｈ３−受容体のｍＲＮＡが強く上昇したが、Ｈ３−受容体結合部位の密度は視床下部のみにて上昇した（１４１±２４％）。ＢＤＮＦ及びＮＭＤＡ受容体１サブユニットのｍＲＮＡの上方調節も見い出されたが、海馬に限定された。α７ニコチン酸受容体のｍＲＮＡの発現はどの領域でも不変のままだった。
【００９４】
たとえば、ジフェンヒドラミン、クロロフェニラミン、ドキシラミン及びブロムフェニラミンのような第１世代の抗ヒスタミン剤は鎮咳製剤との併用で非常に一般的に使用される（SDI Vector One 2010）。それらは普通、コデイン又はデキストロメトルファンと併用して、充血除去、後鼻漏の軽減（抗ヒスタミン剤の末梢効果を介して）及び追加の咳止め（中枢性の効果を介して）を提供する。鎮静を認容できない患者については、アンフェタミン、ならびにシュードエフェドリン及びネオシネフリンのような充血除去効果を有するαアドレナリン作動性アゴニストを併用製剤に添加する、又は抗ヒスタミン剤の代わりに使用することが多い。しかしながら、アンフェタミン及びアドレナリン作動性アゴニストの循環器への副作用の圧倒性及びそれらの乱用傾向を考えると、さらに良好な代替が必要とされる。従って、メマンチンを本発明の組成物にてそのような活性剤と有利に併用し、中枢性に作用する抗ヒスタミン剤（たとえば、メピラミン、アンタゾリン、ジフェンヒドラミン、カルビノキサミン、ドキシラミン、クレマスチン、ジメンヒドリネート、フェニラミン、クロロフェニラミン、デキソクロロフェニラミン、ブロモフェニラミン、トリプロリジン、ジメチンデン、シクリジン、クロロシクリジン、ヒドロキシジン、メクリジン、プロメタジン、トリメプラジン、シプロヘプタジン、アザタジン及びケトチフェン）の鎮静効果に拮抗することができ、それによって実質的にさらに効果的な鎮咳組成物を提供することができる。たとえば、治療上有効な量の第１世代の抗ヒスタミン剤との治療上有効な量のメマンチンの併用は、抗ヒスタミン剤の鎮静効果なしで鎮咳効果を提供するであろう。
【００９５】
たとえば、第１世代の抗ヒスタミン剤（たとえば、ジフェンヒドラミン）又はアンブロキソール、ベンゾナテート又はグアイフェネシンのような他の医薬活性剤とのメマンチンのそのような併用は、図１５〜１８に示すように咳の治療にて相乗的である。メマンチン単独又はジフェンヒドラミン単独は咳の軽減に無効である（対照に比べて；図１６参照）。しかしながら、メマンチンとジフェンヒドラミンの併用は、併用が鎮咳効果で実質的且つ予想外の増大を提供しているように（対照に比べて咳の累積数の低下、図１６）、その効果において驚くべきことに相乗的である。
【００９６】
メマンチンを含む本発明の鎮咳組成物は、実施形態の一部にて抗ヒスタミン剤も含み得る。そのような抗ヒスタミン剤には、本明細書で開示されるような第１世代の抗ヒスタミン剤、メピラミン、アンタゾリン、ジフェンヒドラミン、カルビノキサミン、ドキシラミン、クレマスチン、ジメンヒドリネート、フェニラミン、クロロフェニラミン、デキソクロロフェニラミン、ブロモフェニラミン、トリプロリジン、ジメチンデン、シクリジン、クロロシクリジン、ヒドロキシジン、メクリジン、プロメタジン、トリメプラジン、シプロヘプタジン、アザタジン及びケトチフェンが挙げられ得る。組成物はさらに、たとえば、他の鎮咳剤、充血除去剤、鼻充血除去剤、去痰剤、鎮痛剤及びオピオイド鎮痛剤のような他の医薬有効成分を含む。実施形態の一部では、抗ヒスタミン剤は即時放出成分の形態で提供され得る。或いは、他の実施形態では、抗ヒスタミン剤は制御放出成分として提供され得る。
【００９７】
他の実施形態では、本発明の鎮咳組成物は、たとえば、アスピリン、アセタミノフェン、イブプロフェン、ナプロキセンナトリウム、ケトプロフェン、アスピリン、サリチル酸塩、サリチル酸コリン、サリチル酸マグネシウム、サリチル酸ナトリウム、メタミゾール、ナブメトン、ニメスリド、フェナゾン、キニン等のような解熱剤（及び／又は解熱剤／鎮痛剤）を含む。
【００９８】
一実施形態では、メマンチンを用いて活性剤の望ましくない副作用を防ぎ得る、又は抑制し得る又は軽減し得る。特定の実施形態では、望ましくない副作用は患者の認知機能を損傷するものであり得る。別の特定の実施形態では、損傷された認知機能は鎮静によるものであり得る。一実施形態では、メマンチンを含む本発明の鎮咳組成物は活性剤も含み得る。特定の実施形態では、添加される活性剤はたとえば、第１世代の抗ヒスタミン剤のような抗ヒスタミン剤であり得る。具体的に、メマンチンは、患者の認知機能を損傷する抗ヒスタミン剤が原因で生じる鎮静又は類似の副作用を防ぎ得る又は抑制し得る。たとえば、図１４は抗ヒスタミン剤、ジフェンヒドラミンの投与前のメマンチンの投与がジフェンヒドラミンによって引き起こされる認知障害を防ぐ又は抑制することを明らかにしている。従って、特定の実施形態では、鎮咳組成物はメマンチン及び抗ヒスタミン剤を含み得る。特定の実施形態では、組成物はまた抗ヒスタミン剤ジフェンヒドラミンも含み得る。
【００９９】
別の実施形態では、組成物はメマンチンを含み得、それは別の活性剤の投与前又は投与後に投与される。特定の実施形態では、活性剤は抗ヒスタミン剤であり得る。一実施形態では、メマンチンを含む組成物の投与は抗ヒスタミン剤の投与の（前又は後）約１時間以内であり得る。別の実施形態では、投与は約２時間、約３時間又は約４時間以内であり得る。以下の例は本発明の特定の実施形態である。これらの例が本発明の実践に好適であるので、その実践のための特に好適な実施形態を構成するとみなされ得ることが当業者によって十分に理解されるべきである。しかしながら、当業者は、本開示の観点で、本発明の精神及び範囲から逸脱することなく、似た又は類似の結果を得る多数の変更がこれら特定の実施形態にて為され得ることを十分に理解すべきである。
グアイフェネシン及びフェニレフリンを含むメマンチン組成物
【０１００】
いくつかの他の実施形態では、本発明のメマンチン組成物はグアイフェネシン及びフェニレフリンを追加的に含む。グアイフェネシンは粘着性及び表面張力を減らすことによって痰（唾液）及び気管支分泌物の拍出を増やす去痰剤である。粘着性の少ない分泌物が多く流れることは繊毛の作用を促進し、乾いた非湿性の咳をさらに湿性で頻度の少ないものに変化させる。フェニレフリンは、気道の粘膜におけるαアドレナリン作動性受容体に優勢に作用し、β受容体上での最少限の作用で血管収縮を生じる交感神経様作用性の鼻充血除去剤である。それは、最少限の中枢神経系（ＣＮＳ）刺激による経口鼻充血除去剤として機能し、副鼻腔からの排液を促進する。
【０１０１】
特定の実施形態では、メマンチン組成物は他の医薬活性剤を含み得る。特定の実施形態では、他の医薬活性剤は鼻充血除去剤及び去痰剤を含み得る。ある特定の実施形態では、鼻充血除去剤はフェニレフリンであり、去痰剤はグアイフェネシンである。
【０１０２】
フェニレフリン（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−α−［（メチルアミノ）メチル］ベンゼン−メタノール）は交感神経様作用性アミンである。それは、αアドレナリン作動性受容体を刺激して皮膚、粘液膜及び粘膜にて顕著な血管収縮を生じることによって最少限の中枢神経系（ＣＮＳ）刺激による経口鼻充血除去剤及び喉頭粘膜充血除去剤として作用する。特定の実施形態では、フェニレフリンはフェニレフリンタンニン酸塩の形態であり得る。本発明の組成物及び方法の特定の実施形態では、フェニレフリンは、その間のあらゆる範囲及び部分的な範囲を含めて、約５、約５．５、約６、約６．５、約７、約７．５、約８、約８．５、約９、約９．５、約１０、約１０．５、約１１、約１１．５、約１２、約１２．５、約１３、約１３．５、約１４、約１４．５、約１５ｍｇ／用量を含む約５ｍｇ／用量〜約１５ｍｇ／用量の範囲にわたる量で含まれ得る。
【０１０３】
粘性分泌物は人体の気道に存在する。この分泌物は、吸入された空気に好適な温度及び湿度を付与する重要な役割を有する。その量が中程度である場合、気道における分泌物は無意識に飲み込まれ、又は息とともに追い出されるが、普通決して喀出されない。従って、喀出は呼吸器系に何らかの異常があることを示唆している。他方、気道におけるこの分泌物の蓄積は気道を介した感染の原因となる傾向がある。この観点から、分泌物の除去は、気道に疾患のある患者の医学的治療における重大な事柄である。
【０１０４】
喀出を円滑にするために、「去痰剤」と呼ばれる薬物が使用されている。去痰剤のほとんどは、気道の粘膜による分泌の増大を介してそれを希釈すること、粘膜からの分離の促進及び繊毛の動きの向上によって分泌物を除くように働く。グアヤコール酸グリセリルとしても知られるグアイフェネシン、（３−（２−メトキシフェノキシ）−１，２−プロパンジオール）は去痰剤である。それは腸管から吸収されやすく、代謝されずに気道に入り、粘液分泌物自体又は上皮に直接的な効果を有すると考えられる（Rubin, CHEST 1999, 116, 195-200）。たとえば、グアイフェネシンは、気道における流体の産生を高めて、それにより気道分泌物を液化し、薄めるのを助けることによって粘液及び痰分泌物の濃さを低減すると考えられる。粘着性の低い分泌物の増大した流れは、繊毛の作用を促進し、気道分泌物の除去をさらに円滑にする。グアイフェネシンはまた、咳を誘導する刺激から咳受容体を遮蔽するように気道粘液を水和することによって気道にて咳を末梢的に抑制し得る（Dicpinigaitis et al., CHEST 2003, 124, 2178-2181）。グアイフェネシンのこれら末梢の作用は、気管、気管支及び肺からの蓄積された分泌物の除去に役立ち、したがって乾いた非湿性の咳をさらに湿性で頻度の少ない咳に変えるのに役立つ。グアイフェネシンはまた、中枢神経系における効果を介して咳を抑制するようにも作用し得る（Rubin,上記）。グアイフェネシンが一部の患者で咳を抑制する正確なメカニズムは不明である。
【０１０５】
図１５に示すように、メマンチン及びグアイフェネシンの併用はメマンチン又はグアイフェネシン単独に比べて咳を治療することにおいて相乗効果を有する。
【０１０６】
本発明の組成物及び方法の特定の実施形態では、グアイフェネシンは、その間のあらゆる範囲及び部分的な範囲を含めて、約５０、約５５、約６０、約６５、約７０、約７５、約８０、約８５、約９０、約９５、約１００、約１０５、約１１０、約１１５、約１２０、約１２５、約１３０、約１３５、約１４０、約１４５又は約１５０ｍｇ／用量を含む約５０ｍｇ／用量〜約１５０ｍｇ／用量の範囲にわたる量で存在し得る。
【０１０７】
本発明のいくつかの実施形態では、組成物は、グアイフェネシン、フェニレフリン及びメマンチン以外の有効成分を実質的に含まなくてもよい。いくつかの実施形態では、組成物は、フェニレフリンの徐放性形態を実質的に含まなくてもよい。一実施形態では、本発明の組成物は、少なくとも１つの他の添加された鎮咳剤を実質的に含まなくてもよい。本発明の別の実施形態では、組成物は少なくとも１つの他の添加された充血除去剤を実質的に含まなくてもよい。本発明の別の実施形態では、組成物は少なくとも１つの他の添加された鼻充血除去剤を実質的に含まなくてもよい。本発明の別の実施形態では、組成物は少なくとも１つの他の添加されたオピオイド鎮痛剤を実質的に含まなくてもよい。本発明の別の実施形態では、組成物は少なくとも１つの他の添加された去痰剤を実質的に含まなくてもよい。本発明の他の実施形態では、組成物は、たとえば、鎮咳剤、充血除去剤、鼻充血除去剤、オピオイド鎮痛剤及び／又は去痰剤のような、しかし、これらに限定されない１以上の他の有効成分を実質的に含まなくてもよい。
【０１０８】
本発明の他の実施形態では、組成物は、グアイフェネシン、フェニレフリン及びメマンチンに加えて１以上の添加された有効成分をさらに含んでもよい。たとえば、一実施形態では、本発明の組成物は、少なくとも１つの他の添加された鎮咳剤を含んでもよい。本発明の別の実施形態では、組成物は少なくとも１つの他の添加された充血除去剤を含んでもよい。本発明の別の実施形態では、組成物は少なくとも１つの他の添加された鼻充血除去剤を含んでもよい。本発明の別の実施形態では、組成物は少なくとも１つの他の添加されたオピオイド鎮痛剤を含んでもよい。本発明の別の実施形態では、組成物は少なくとも１つの他の添加された去痰剤を含んでもよい。本発明の他の実施形態では、組成物は、たとえば、鎮咳剤、充血除去剤、鼻充血除去剤、オピオイド鎮痛剤及び／又は去痰剤のような、しかし、これらに限定されない１以上の他の有効成分を含んでもよい。
【０１０９】
本発明の組成物における使用に好適な追加の鎮咳剤には、デキストロメトルファン、デキストロメトルファン臭化水素酸塩、コデイン、コデインリン酸塩、コデイン硫酸塩、ハイドロコドン、モルフィン、モルフィン硫酸塩、ハイドロモルフィン塩酸塩、レボルファノール酒石酸塩、フェンタニル、フェンタニルクエン酸塩、オキシコドン塩酸塩、オキシモルフォン塩酸塩、メタドン塩酸塩、アポモルフィン塩酸塩、ブナ材クレオソート、ベンゾナテート、カンファーエタンジスルホン酸塩、ジフェンヒドラミン、ジフェンヒドラミン塩酸塩、クロフェンジアノール塩酸塩、カルベタペンタンクエン酸塩、カラミフェンエジシル酸塩、ノスカピン、ノスカピン塩酸塩、及びメントールが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１０】
本発明の組成物における使用に好適な充血除去剤には、エフェドリン、エフェドリン硫酸塩、エフェドリン塩酸塩、シュードエフェドリン塩酸塩、フェニレフリン塩酸塩、エピネフリン重酒石酸塩、ヒドロキシアンフェタミン臭化水素酸塩、プロピルヘキセドリン、フェニルプロパノールアミン塩酸塩、メフェンテルミン硫酸塩、メトキサミン塩酸塩、ナファゾリン塩酸塩、オキシメタロジン塩酸塩、テトラヒドロゾリン塩酸塩、及びキシロメタゾリン塩酸塩が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１１】
本発明の組成物における使用に好適なオピオイド鎮痛剤には、コデイン、モルフィン、ヒドロモルフォン、ハイドロコドン、オキシモルフォン、レボルファノール、フェンタニル、プロポキシフェン、ジフェノキシレート、メペリジン、メタドン、オキシコドン、ブトルファノール及びモルフィンが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１２】
本発明の組成物における使用に好適な去痰剤には、塩化アンモニウム、炭酸アンモニウム、アセチルシステイン、酒石酸アンチモンカリウム、グリセリン、ヨウ化カリウム、クエン酸ナトリウム、テルピン水和物、及びトールバルサムが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１３】
粘液溶解剤には、たとえば、アセチルシステイン、アンブロキソール、ブロムヘキシン、カルボシステイン、ドミオドール、ドルナーゼアルファ、エプラジノン、エルドステイン、レトステイン、メスナ、ネルテネキシン、ソブレロール、ステプロニン、チオプロニン等が挙げられる。
【０１１４】
本発明のいくつかの実施形態では、組成物はグアイフェネシン及びフェニレフリンについて１以上の他の活性剤を代用してもよい。たとえば、一実施形態では、本発明の組成物は、グアイフェネシンについて別の去痰剤を代用してもよい。本発明の別の実施形態では、組成物はフェニレフリンについて別の充血除去剤を代用してもよい。
【０１１５】
本発明の組成物における使用に好適な代用充血除去剤には、エフェドリン、エフェドリン硫酸塩、エフェドリン塩酸塩、シュードエフェドリン塩酸塩、エピネフリン重酒石酸塩、ヒドロキシアンフェタミン臭化水素酸塩、プロピルヘキセドリン、フェニルプロパノールアミン塩酸塩、メフェンテルミン硫酸塩、メトキサミン塩酸塩、ナファゾリン塩酸塩、オキシメタロジン塩酸塩、テトラヒドロゾリン塩酸塩、及びキシロメタゾリン塩酸塩及びそれらの機能的な変異体及び誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１６】
本発明の組成物における使用に好適な代用去痰剤には、塩化アンモニウム、炭酸アンモニウム、アセチルシステイン、酒石酸アンチモンカリウム、グリセリン、ヨウ化カリウム、クエン酸ナトリウム、テルピン水和物、及びトールバルサムが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１７】
一実施形態では、本発明の組成物（たとえば、メマンチン、フェニレフリン及びグアイフェネシンを含む）は、カロリーのある甘味剤（たとえば、糖）を含むことができ、又は糖を含まないことが可能である。別の実施形態では、本発明の組成物（たとえば、メマンチン、フェニレフリン及びグアイフェネシンを含む）は、（エチル）アルコールを含むことができ、又はアルコールを含まないことが可能である。別の実施形態では、本発明の組成物（たとえば、メマンチン、フェニレフリン及びグアイフェネシンを含む）は、糖及びアルコールの双方を含まないことが可能である。いくつかの例では、例として、及び限定しないで、イソマルト、サッカリンナトリウム、マルトデキストリン、アスパルテーム、カリウムアセスルファーム、ネオヘスペリジンジヒドロカルコン、シクラメート、ステビア、スクラロース、グリチルリチン酸モノアンモニウム、及びそれらの混合物のような糖代替物を用いて製品の糖を含まない型を製造してもよい。これらの「糖代替物」は、歯を適正に清浄化しなくても代謝の間、それらが分解して、口に存在する細菌叢の結果として歯のエナメルを攻撃する生成物を形成しないという利点を有する。「糖代替物」はまた、糖尿病患者による消費に好適であり、薬物のような製品に不必要な又は望ましくないカロリーを加えない。従って、本発明の組成物及び方法の特定の実施形態では、組成物は添加された糖を含まなくてもよく、たとえば、及び限定しないで、代わりに上述の糖代替物の１以上のような糖代用物を含有してもよい。
経口製剤
【０１１８】
本発明は、メマンチン又は薬学上許容可能なその塩を含む鎮咳組成物を提供する。本明細書で提供される鎮咳組成物は、ほとんどの実施形態において経口投与形態である。そのような経口投与形態は、経口投与を意図した液体（たとえば、シロップ又はエリキシルのような溶液又は懸濁液）の形態であり得る。経口投与に加えて、液体投与形態はまた、頬内又は舌下で吸収されるスプレー（たとえば、計量制のポンプ又はエアゾール用具を用いて）としても投与することができる。そのような実施形態では、液体製剤は、メマンチンを含む、又は本明細書で記載されるような他の剤との組み合わせでメマンチンを含む個々の液滴を含む。
【０１１９】
本発明の特定の実施形態では、メマンチン、フェニレフリン及びグアイフェネシンを含む組成物を液体形態として投与することができる。そのような液体形態は、アルコール又は水の甘みのある芳香溶液におけるエリキシルであり得るが、これに限定されない。しかしながら、本発明では、シロップ及びその他の液体ビヒクルも使用され得る。製剤は懸濁液であってもよいし、そうでなくてもよい。本明細書で使用されるとき、「シロップ」という用語は、添加された香味剤の有る又は無い、糖又は糖代用物の濃縮された水性製剤を指す。本明細書で使用されるとき、「エリキシル」という用語は、経口での使用を意図した透明な甘みのある含水アルコール溶液を指し、添加された香味剤を有してもよく、有さなくてもよい。本明細書で使用されるとき、「懸濁液」は、薬剤が最小の溶解度を示すビヒクル全体にわたって幾分均一に分布する微細に分割された薬剤の粒子を含有する製剤である。水自体が担体全体を構成し得るが、典型的な咳製剤は、たとえば、及び限定しないで、プロピレングリコール及び／又はグリセリンのような共溶媒を含有して、水不溶性の成分や香味料等の組成物への可溶化及び取り込みを助け得る。そのようないかなる成分も、それらが本明細書で定義される目的に矛盾しない限り、本発明の組成物及び方法の範囲内で所望される又は必要とされるとして含められ得る。たとえば、望ましい場合、香味剤、保存剤、懸濁剤、増粘剤、及び／又は乳化剤が、本発明の組成物及び方法に含まれ得る。経口で投与される薬物についての製剤化は当該技術で周知である。好適な製剤化の記載は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ，Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ編、２０．ｓｕｐ．ｔｈ  ｅｄ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，２０００に見い出され得る。
【０１２０】
メマンチン、フェニレフリン及びグアイフェネシンを含有する組成物は、当業者に既知である香味料も含み得る。これらの香味料は、たとえば、及び限定しないで、天然の、人工的な及び合成の風味油及び風味のある芳香剤及び／又は油、植物、動物、葉、花、果実等から抽出される含油樹脂及び抽出物、及びそれらの組み合わせを含み得る。非限定の代表的な風味油には、アニス油、シナモン油、ペパーミント油、ウインターグリーンのスペアミント油、丁子油、ベイ油、アニス油、ユーカリ油、タイム油、ニオイヒバ油、ナツメグの油、サルビアの油、苦扁桃油、カッシア油、レモン油、オレンジ油、ライム油、グレープフルーツ油、及びブドウ油が挙げられる。また有用な香味料には、リンゴ香油、ナシ香油、モモ香油、ベリー香油、野イチゴ香油、ナツメヤシ香油、ブルーベリー香油、キウイ香油、イチゴ香油、ラズベリー香油、チェリー香油、黒チェリー香油、プラム香油、パイナップル香油、及びアプリコット香油を含む果実香油が挙げられる。その他の有用な香味料には、ベンズアルデヒド（チェリー、アーモンド）、シトラル、すなわち、α−シトラル（レモン、ライム）、ネラル、すなわち、β−ネラル（レモン、ライム）、デカナル（オレンジ、レモン）、アルデヒドＣ−８（柑橘類）、アルデヒドＣ−９（柑橘類）、アルデヒドＣ−１２（柑橘類）、トリルアルデヒド（チェリー、アーモンド）、２,６−ジメチルオクタナル（緑色果実）、及び２−ドデセナル（柑橘類、マンダリン）、それらの混合物等のようなアルデヒド類及びエステル類が挙げられる。蜂蜜及び人工蜂蜜香味剤、並びに天然の混合ベリー香味、クエン酸、リンゴ酸、バニラ、バニリン、ココア、チョコレート及びメントールも本発明に従って使用され得る。酵母抽出物、肉抽出物、魚抽出物、家禽抽出物、チーズ及びその他の乳製品香味等を含むが、これらに限定されない非ヒト患者に魅力的な香味料も本発明の組成物に含められ得る。
【０１２１】
本発明の別の態様は、メマンチンを含み、グアイフェネシン及びフェニレフリンの徐放性形態を含む本発明の組成物を患者に投与する方法である。いくつかの実施形態では、組成物は、メマンチンと、フェニレフリン及びグアイフェネシンのタンニン酸塩とを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、患者に経口で投与される。本発明の組成物は種々の体積及び種々の回数で投与され得る。特定の実施形態では、用量単位は、約１〜約１０ｍＬ、又は約０．１〜１００ｍＬである。具体的な用量単位には、１．２５ｍＬ、２．５ｍＬ、５．０ｍＬ及び１０ｍＬが挙げられるが、これらに限定されない。投与の回数は、１日ごとから１日数回まで変化し得る。特定の実施形態では、投与の回数は１日１回又は１日２回であり得る。
【０１２２】
メマンチン（本明細書で記載されるような他の活性剤と任意で組み合わせて）は、固形の経口投与形態、たとえば、錠剤（二重層及び多重層の錠剤、口腔崩壊錠剤、迅速溶解錠剤、噛むことができる錠剤を含む）、カプセル、口腔溶解フィルム、サシェ、経皮貼付剤等として製剤化することもできる。
経口崩壊投与形態
【０１２３】
口腔で崩壊する又は溶解する投与形態には、口腔崩壊錠剤（ＯＤＴ）、高速溶解錠剤、口腔溶解フィルム、トローチ剤等が挙げられ、それらは、投与形態全体（すなわち、従来の錠剤に関して）を飲み込む必要を伴わずに投与形態の経口投与を可能にする。高速口腔崩壊錠剤、口腔分散性錠剤又はトローチ剤は、限定された数の市販薬（ＯＴＣ）及び処方薬について利用可能な薬剤形態である。そのような投与形態は、それらが、全体を飲み込むのではなく舌の上で崩壊する又は溶解するように設計されるという点で従来の錠剤とは異なる。ＯＤＴ及びトローチ剤は、コンプライアンスが既知の課題であり、したがって服用するのに容易な投与形態が薬物の服用を確実にする場合についての代替投与形態である。過去１０年間に、ＯＤＴ及びトローチ剤はＯＴＣ及び処方箋双方にて種々の治療市場で利用可能になった。ＯＤＴ及びトローチ剤を使用するさらなる理由は、水なしで服用できる投与形態の利便性である。
【０１２４】
医薬剤を投与するのに口腔崩壊錠剤（ＯＤＴ）を使用することは、たとえば、米国特許第３，７８４，３９０号、同第５，４１１，９４５号、同第５，９８０，８８２号、及び同第６，００１，３９２号に開示されており、その開示はあらゆる目的でその全体が参照によって本明細書に組み入れられる。通常、そのようなＯＤＴは水溶性ポリマー及びたとえば、可塑剤及び乳化剤のような従来の賦形剤を含有する。しかしながら、ＯＤＴの組成は、特定の医薬剤及び所望の製剤特性に左右されるであろう。たとえば、製剤は、医薬剤と適合性を有さなければならず、必要な機械的強度、味感遮蔽特性及び溶解特性を提供しなければならない。さらなる実施形態では、ＯＤＴは崩壊についてＦＤＡの指針を満たすべきであり（たとえば、Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research, Guidance for Industry Orally Disintegrating Tablets April 2007を参照）、所望の生体利用効率を提供すべきである。たとえば、本発明のＯＤＴは、約１０秒〜約１２０秒の範囲内で、たとえば、約１０秒、約２０秒、約３０秒、約４０秒、約５０秒、約６０秒、約７０秒、約８０秒、約９０秒、約１００秒、約１１０秒、又は約１２０秒（その間のあらゆる範囲及び部分的な範囲を含めて）の範囲内で崩壊し、メマンチンの即時放出従来錠剤及び液体製剤と生物同等性である。
【０１２５】
いくつかの実施形態では、本発明のＯＤＴは、水溶性ポリマー、２以上の水溶性ポリマーの組み合わせ、又は水溶性ポリマーと水不溶性若しくは水難溶性のポリマーの組み合わせを含む。本発明の口腔で溶解する製剤で使用され得る水溶性ポリマーには、セルロース誘導体、合成ポリマーポリアクリレート及び天然ゴムが挙げられるが、これらに限定されない。たとえば、本発明の口腔で溶解する製剤で使用される水溶性ポリマーには、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートブチレート、アミロース、デキストラン、カゼイン、プルラン、ゼラチン、ペクチン、寒天、カラーギーナン、キサンタンゴム、トラガカント、グアーゴム、アカシアゴム、アラビアゴム、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、シクロデキストリン、カルボキシビニルポリマー、アルギン酸ナトリウム、ポリアクリル酸、メタクリル酸メチル又はそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、製剤における水溶性ポリマーの濃度は約２０〜約９０％（重量）又は約４０〜約８０％（重量）の間であり得る。上記ポリマーはＯＤＴを被覆するのに使用することができる。コーティングは、味感遮蔽バリアとして機能することができ（すなわち、ＯＤＴ内に含有される薬剤の粒子の上）、大気での崩壊から成分を保護することができ、外見を改善することができる。このコーティングが崩壊を遅らせる例では、迅速崩壊剤も組成物に含められ得る。飲み込み可能な錠剤製剤の錠剤の芯又は顆粒混合物における、たとえば、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、ラクトース、重炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリビニルピロリドン、微結晶性セルロース等のような崩壊剤の使用が知られている。たとえば、米国特許第４，９６５，０７２号は、有効成分とともに顆粒化組成物を調製するのに硫酸マグネシウム七水和物とヘキサメタリン酸ナトリウムの混合物の使用が、飲み込み可能な錠剤に製剤化される場合、迅速な崩壊又は分散を示すことを開示している。Ｒ．Ｐ．Ｓｈｅｅｒｅ社への米国特許第６，４１３，５４９号は、ポリマー又は脂質材料で被覆された活性剤の粗い粒子を含む迅速に崩壊する凍結乾燥投与形態を開示している。ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  Ｂｅｅｃｈａｍ社への米国特許第７，１２５，５６２号は、崩壊するメチルセルロース錠剤を開示している。この特許は、錠剤が第１相及び第１相と混合される第２相を有し、各相が崩壊剤及びポリマーを含有してもよいことを開示している。Ｈｅｒｃｕｌｅｓ社への欧州特許第８７８１８９Ｂ１号は、パーソナルケア製品におけるヒドロキシプロピルセルロースを含む疎水性に改変された多糖類の使用を開示している。これらの技法はすべて高分子性コーティングと組み合わせて使用して崩壊を高めることができる。加えて、当該技術で既知の崩壊剤のいずれかを使用してそれらがポリマーで被覆される場合、ＯＤＴの崩壊を改善することができる。
【０１２６】
メマンチン塩酸塩は、特徴的な苦みを持つ針状形状の結晶として存在する白色の無臭の物質である。口腔で崩壊する製剤、たとえば、錠剤（ＯＤＴ）、トローチ剤及び口腔溶解フィルム（ＯＤＦ）として提供される場合、組成物はメマンチンの味感を遮蔽するように製剤化され得る。
【０１２７】
いくつかの実施形態では、本発明の口腔崩壊製剤はメマンチンの味感を遮蔽するための甘味剤又は香味剤を含み得る。一般に、当該技術で既知の天然の又は合成の香味剤又は甘味剤を本発明の口腔崩壊製剤又は口腔溶解製剤で使用し得る。たとえば、甘味剤又は香味剤には、精油、水溶性抽出物、糖、単糖類、オリゴ糖類、アルドース、ケトース、デキストロース、マルトース、ラクトース、グルコース、フルクトース、スクロース、マンニトール、キシリトール、Ｄ−ソルビトール、エリスリトール、ペンチトール、ヘキシトール、マリトール、アセスルファームカリウム、タリン、グリシルリジン、スクラロース、アスパルテーム、サッカリン、サッカリンナトリウム、シクラミン酸ナトリウム、ギ酸オイゲニルアルデヒド香味剤及びそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２８】
本発明の組成物にて使用され得る特定のアルデヒド香味剤には、アセトアルデヒド（リンゴ）、ベンズアルデヒド（チェリー、アーモンド）；シナモンアルデヒド（シナモン）；シトラル、すなわち、α−シトラル（レモン、ライム）；ネラル、すなわち、β−シトラル（レモン、ライム）；デカナル（オレンジ、レモン）；エチルバニリン（バニラ、クリーム）；ヘリオトロピン、すなわち、ピペロナル（バニラ、クリーム）；バニリン（バニラ、クリーム）；α−アミルシナムアルデヒド（香ばしい果実のような香味）；ブチルアルデヒド（バター、チーズ）；バレルアルデヒド（バター、チーズ）；シトロネラル（修飾、多数の型）；デカナル（柑橘類）；アルデヒドＣ−８（柑橘類）；アルデヒドＣ−９（柑橘類）；アルデヒドＣ−１２（柑橘類）；２−エチルブチルアルデヒド（ベリー類）；ヘキセナル、すなわち、トランス−２（ベリー類）；トリルアルデヒド（チェリー、黒チェリー、アーモンド）；ベラトルアルデヒド（バニラ）；２,６−ジメチル−５−ヘプテナル、すなわち、メロナル（メロン）；２,６−ジメチルオクタナル（緑色果実）及び２−ドデセナル（柑橘類、マンダリン）が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、味感遮蔽剤にはアセスルファームカリウムと香味剤の組み合わせが挙げられ得る。他の実施形態では、香味剤は、アントラニル酸エチル又はメチル（ブドウ）のようなエステルであり得る。
【０１２９】
本開示の恩恵を有する当業者は、本発明の口腔溶解製剤に他の及びさらなる成分が含まれ得ることを十分に理解するであろう。たとえば、その開示が全体で参照によって本明細書に組み入れられる米国特許公開番号２００５／０１６３８３０で開示されたマトリクス形成性ポリマー透過促進剤、粘膜付着特性を付与する物質、又は他の補助物質。
【０１３０】
いくつかの実施形態では、本発明の口腔溶解製剤は、味感遮蔽コーティングで被覆されているメマンチン（たとえば、メマンチンの結晶、メマンチンを含む顆粒、メマンチンを層にしたビーズ）の粒子を含み得る。味感遮蔽コーティングは、メマンチンの口中での溶解を防ぐことによってメマンチンの味感を覆い隠す。医薬製剤での使用に好適な任意のコーティングが使用され得る。たとえば、その開示が全体で参照によって本明細書に組み入れられるＲ．Ｃ．Ｒｏｗｅ  ｉｎ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ  ｕｓｅｄ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ，  Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｏｘｆｏｒｄ，１，３６（１９８４）を参照のこと。好適なコーティング材料の例には、ポリエチレングリコール、エチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アクリル樹脂、シリコーンエラストマー、ワックス、脂肪酸、ポリメタクリレートコポリマー、シェラック等が挙げられる。いくつかの実施形態では、コーティングは、製剤の約１〜約７５％の間、たとえば、製剤の約１０〜約５０％の間を含み得る。いくつかの場合では、味感遮蔽コーティングは、たとえば、ＰＶＰ、ヒドロキシプロピルメチルセルロースのような水溶性ポリマー、たとえば、サッカリン又は糖アルコールのような水溶性粒子状物質、ＮａＣｌ等、たとえば、アミン官能性アクリレート（たとえば、オイドラギットＥ１００、ＥＰＯ）のような胃溶性ポリマー、又はたとえば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、糖類カルシウム、コハク酸カルシウム、酒石酸カルシウム、酢酸鉄、水酸化鉄、リン酸鉄、炭酸マグネシウム、クエン酸マグネシウム、水酸化マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸マグネシウム、及びそれらの混合物のような胃溶性粒子状物質のような孔形成剤と任意で組み合わせた、たとえば、エチルセルロースのような水不溶性ポリマー又はオイドラギットＮＥ３０Ｄのような不溶性アクリルコポリマーを含み得る。
【０１３１】
いくつかの実施形態では、本発明に係る口腔溶解製剤は、ドキュセートナトリウム、ポリオキシエチレンエーテル、ポロキサマー、ポリソルベート（ツイーン）、ステアリン酸ポリオキシエチレン、ラウリル硫酸ナトリウム、ソルビタンエステル及びそれらの組み合わせを含むが、これらに限定されない界面活性剤を含み得る。存在するならば、界面活性剤は、約０．１〜約１０％、たとえば、約１〜約５％（重量で）の間で製剤に含まれ得る。いくつかの実施形態では、界面活性剤はコーティングに含まれ得る。他のいくつかの実施形態では、界面活性剤は圧縮性増強剤として使用することができる。本開示の恩恵を有する当業者は、他の成分を含んで製剤の１以上の特性を高め得ることを理解するであろう。たとえば、本発明に係る口腔溶解製剤は、崩壊剤、起泡抑制剤、抗酸化剤、緩衝剤又は着色剤を含み得る。
【０１３２】
本発明は、経口で投与されると、崩壊してメマンチンの（被覆された又は被覆されていない）粒子を放出し、次いで飲み込まれる製剤を提供する。飲み込んだ後、メマンチン粒子のサイズ、味感遮蔽コーティング（存在するならば）の厚さ及び多孔性、吸収促進剤（たとえば、ｐＨ調整剤）の存在を含む様々な因子によってメマンチンの放出の速度が決定される。いくつかの実施形態では、水溶性の不活性充填剤を製剤で使用してメマンチンの溶解性を高め得る。
【０１３３】
特定の実施形態では、本発明の口腔崩壊製剤は、約６０秒以内、又は約３０秒以内、又は約１５秒以内に口腔内で崩壊する。
【０１３４】
いくつかの実施形態では、本発明の口腔溶解製剤は可塑剤を含むコーティングを含む。いくつかの実施形態では、コーティングは有効成分の制御放出で役立つ。好適な可塑剤には、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリン、グリセロール、モノアセチン、ジアセチン、トリアセチン、フタル酸ジメチル、フタル酸ジエチル、フタル酸ジブチル、セバシン酸ジブチル、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル、クエン酸トリエチル、クエン酸トリエチルアセチル、ヒマシ油、アセチル化モノグリセリド、ソルビトール又はそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、製剤における可塑剤の濃度は、約０〜約３０重量％、たとえば、約０〜約１０重量％、他の実施形態では約０〜約４重量％であり得る。
【０１３５】
いくつかの実施形態では、本発明の口腔溶解製剤は、賦形剤として乳化剤を含み得る。本明細書で使用されるとき、乳化剤には溶解剤及び湿潤剤の双方が含まれる。好適な乳化剤には、ポリビニルアルコール、ソルビタンエステル、シクロデキストリン、安息香酸ベンジル、グリセリルモノステアレート、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンステアレート、ポロキサマー、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体（クレモフォール）、水素添加植物油、胆汁塩、ポリソルベート、エタノール又はそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。乳化剤は製造中の湿式造粒工程の間、圧縮性を改善することができる。
【０１３６】
いくつかの代わりの実施形態では、本発明の組成物は、凍結し乾燥した又は凍結乾燥の投与形態であることができる。凍結し乾燥した又は凍結乾燥の投与形態は、水又は水性流体に接触すると迅速に溶解する又は崩壊することが一般に知られている。これらの投与形態は、水溶性又は水分散性の担体物質の開放マトリクスネットワークを含み、それは単位用量の医薬活性剤、この場合、メマンチン又は薬学上許容可能なその塩で含浸される。これらの投与形態は、先ず、担体物質及び好適な溶媒、通常、水を含む溶液に医薬活性剤（メマンチン単独、又は本明細書で記載されるような１以上の追加の活性剤と組み合わせたメマンチン）を加えることによって調製される。次いで得られた組成物を凍結乾燥工程に供し、それによって高真空下で溶媒が昇華する。
従来の錠剤製剤
【０１３７】
或いは、メマンチン又は薬学上許容可能なその塩を含む本発明の経口投与形態は錠剤、丸薬、トローチ剤又は多粒子経口製剤として製剤化することができる。
【０１３８】
本発明の種々の実施形態では、本発明の経口投与形態は、１以上の薬学上許容可能な賦形剤、たとえば、当該技術で既知の充填剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、流動促進剤等をさらに含む。
【０１３９】
好適な充填剤には、ラクトース（たとえば、スプレー乾燥したラクトース、α−ラクトース、β−ラクトース、タブレトース（登録商標）、種々の等級のファーマトース（登録商標）、ミクロトース（登録商標）又はファスト−フロー（登録商標））、微結晶性セルロース（種々の等級のアビセル（登録商標）、セオラス（登録商標）、エルセマ（登録商標）、ビバセル（登録商標）、ミングタイ（登録商標）又はソルカ−フロック（登録商標））、ヒドロキシプロピルセルロース、Ｌ−ヒドロキシプロピルセルロース（低置換）、低分子量ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）（たとえば、ダウケミカル社のメトセルＥ、Ｆ及びＫ、信越化学のメトローズＳＨ）、ヒドロキシエチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルヒドロキシエチルセルロース及びその他のセルロース誘導体、スクロース、アガロース、ソルビトール、マンニトール、デキストリン、マルトデキストリン、デンプン又は修飾デンプン（ジャガイモデンプン、トウモロコシデンプン及びコメデンプンを含む）、リン酸カルシウム（たとえば、塩基性リン酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、リン酸水素二カルシウム）、硫酸カルシウム、炭酸カルシウム、アルギン酸ナトリウム、コラーゲン等が挙げられるが、これらに限定されない。ある特定の実施形態は、水不溶性充填剤、水溶性充填剤、及びそれらの組み合わせを含み得る。充填剤は、たとえば、二酸化珪素、二酸化チタン、タルク、アルミナ、デンプン、カオリン、ポラクリリンカリウム、粉末化セルロース、微結晶性セルロース、及び前述の充填剤の１以上を含む組み合わせのような水不溶性の充填剤であり得る。特定の水溶性充填剤には、水溶性の糖類及び糖アルコールが挙げられ、ある特定の実施形態では、ラクトース、グルコース、フルクトース、スクロース、マンノース、デキストロース、ガラクトース、相当する糖アルコール及び他の糖アルコール、たとえば、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、及び前述の充填剤の１以上を含む組み合わせが挙げられる。
【０１４０】
好適な結合剤には、デンプン、ゼラチン、及びたとえば、スクロース、グルコース、デキストロース、廃糖蜜、及びラクトースのような糖類が挙げられるが、これらに限定されない。使用されている天然の及び合成のゴムには、アカシア、アルギン酸ナトリウム、アイリッシュモスの抽出物、パンワゴム、ガッチゴム、イサポル殻の粘液、カルボメトキシセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ビーゴム及びカラマツアラボガラクタンが挙げられる。ある特定の状況下で結合剤とみなされ得る他の剤は、ポリエチレングリコール、エチルセルロース、ワックス、水及びアルコールである。好適な高分子性結合剤には、たとえば、ヒドロキシプロピルセルロース、ポビドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシアルキルセルロース、酸化ポリエチレン、多糖類、アカシア、アルギン酸、寒天、カルシウムカラギーナン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、微結晶性セルロース、デキストリン、エチルセルロース、ゼラチン、液状グルコース、グアーゴム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ペクチン、ＰＥＧ、ポビドン、予備ゼラチン化デンプン等から成る群から選択されるポリマーが挙げられる。
【０１４１】
好適な崩壊剤の非限定例には、二塩基リン酸カルシウム、二塩基リン酸カルシウム２水和物、三塩基リン酸カルシウム、アルギン酸、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、膨潤可能なイオン交換樹脂、アルギン酸塩、ホルムアルデヒド／カゼイン、セルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン（たとえば、架橋ポリビニルピロリドン）、微結晶性セルロース、ナトリウムカルボキシメチルデンプン、ナトリウムデンプングリコレート、デンプン（コーンスターチ、コメデンプン）及びそれらの混合物が挙げられる。
【０１４２】
好適な滑沢剤の非限定例には、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、ステアリン酸、ステアリン酸亜鉛、タルク、ワックス、ステロテックス（登録商標）、ステアロウエット（登録商標）、及びそれらの混合物が挙げられる。好適な流動促進剤の非限定例には、コロイド状二酸化珪素、タルク及びそれらの混合物が挙げられる。好適な希釈剤の非限定例には、マンニトール、スクロース、無水二塩基リン酸カルシウム、無水二塩基リン酸カルシウム２水和物、三塩基リン酸カルシウム、セルロース、ラクトース、炭酸マグネシウム、微結晶性セルロース及びそれらの混合物が挙げられる。好適な流動促進剤の非限定例には、コロイド状二酸化珪素、タルク及びそれらの混合物が挙げられる。
【０１４３】
好適な賦形剤には、微結晶性セルロース、コロイド状二酸化珪素、タルク、デンプン、ソルビトール、シクロデキストリン又はそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、賦形剤には付着防止剤としてタルクが挙げられ得る。いくつかの実施形態では、付着防止剤はコーティングに含まれる。いくつかの他の実施形態では、そのような剤は他の賦形剤と混合され、錠剤組成物の中で分散させられる。
【０１４４】
他の実施形態では、１以上の賦形剤を選択してメマンチン付加体の形成を制限する又は回避する。本明細書で使用されるとき、「付加体形成」は、固相反応によって組成物の特定の製剤により化合物が形成されることを指す。化合物にとっての一般用語「付加体」は付加化合物とも呼ばれ、２以上の異なった化合物の直接的な組み合わせから生じる。たとえば、本発明では、付加体形成はたとえば、ラクトース（又は他の還元糖）を含有する製剤によって生じ得る。そのような付加体形成は、製品の有効性を損ない、他の副作用のリスクを高める。たとえば、メマンチン付加体は他の生理的な効果を有し得る（たとえば、ラクトース／メマンチン付加体は抗生物質活性を有する）。
【０１４５】
本発明の錠剤は、たとえば、顆粒、メマンチン層化ビーズ等のようなメマンチンを含有する粒子を本明細書で記載されるような粒子外の賦形剤と混ぜ合わせることによって、本明細書で記載されるような１以上の賦形剤を伴ったメマンチンの乾式又は湿式の造粒のような当該技術で既知の種々の方法によって調製することができる。当該技術で周知の方法を用いて、メマンチンの微細顆粒又はビーズをマイクロカプセル化することができ、又は被覆することができる。ある特定の実施形態では、微細顆粒の一部は薬学上の活性剤を含み得る一方で、他の微細顆粒は吸収の部位で吸収の比率を高めるように活性剤を分散するのに役立つ。いくつかの実施形態では、固形の経口投与形態はその中に埋め込まれた薬学上の活性剤の分散を円滑にするマトリクスを含むことができる。
メマンチンの迅速／高速放出製剤
【０１４６】
本発明の剤形は、メマンチンの迅速放出又は即時放出を提供し得る。このことは、剤形が、それを必要とする患者に剤形を投与した３０分以内に剤形に当初存在するメマンチンの少なくとも約６０重量％を放出することを意味する。特定の実施形態では、剤形は、それを必要とする患者に剤形を投与した３０分以内にメマンチンの少なくとも約７５重量％；又はそれを必要とする患者に剤形を投与した３０分以内にメマンチンの少なくとも約８５重量％を放出する。
【０１４７】
本明細書で記載される方法に加えて、メマンチンの即時放出又は迅速放出は、薬学技術で既知のいかなる手段によっても達成され得る。特定の方法には、即時放出コーティング、即時放出層、即時放出の多粒子状物質又は顆粒、及び即時放出の錠剤、カプセル又は丸薬が挙げられる。薬学技術で既知の医薬成分の即時又は迅速な放出を提供する、実際上いかなる手段をも本発明の投与形態とともに使用することができる。
【０１４８】
本発明のいくつかの態様では、即時放出又は迅速放出のメマンチンは、芯を覆う即時放出コーティングの形態で提示することができる。この芯は不活性であり得るし、又は他の薬学上の活性剤を含有し得る。この例における「不活性」は芯が他の薬学上の活性剤を実質的に含まないが、薬学上許容可能な賦形剤を含有し得ることを意味する。賦形剤には、結合剤、分散剤、崩壊剤、味感遮蔽剤、香味料、甘味剤等が挙げられ得るが、これらに限定されない。芯はさらに、メマンチンの即時放出を円滑にする剤を含み得る。
【０１４９】
即時放出コーティングに組み入れられる場合、メマンチンは水溶性又は水分散性のポリマーと組み合わせることができる。本発明の口腔溶解製剤で使用され得る水溶性ポリマーには、セルロース誘導体、合成ポリマーポリアクリレート及び天然ゴムが挙げられるが、これらに限定されない。たとえば、本発明の口腔溶解製剤で使用される水溶性ポリマーには、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、アミロース、デキストラン、カゼイン、プルラン、ゼラチン、ペクチン、寒天、カラギーナン、キサンタンゴム、トラガカント、グアーゴム、アカシアゴム、アラビアゴム、ポリエチレングリコール、酸化ポリエチレン、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、シクロデキストリン、カルボキシビニルポリマー、アルギン酸ナトリウム、ポリアクリル酸、メタクリル酸メチル、又はそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、製剤における水溶性ポリマーの濃度は、約２０％〜約９０％（重量で）、たとえば、その間のあらゆる範囲及び部分的な範囲を含めて、約４０％〜約８０％（重量で）の間、又は約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、４５％まで、５０％、約５５％、６０％、約６５％、約７０％、約７５％、９０％、９５％又は約９５％であり得る。
多層錠剤
【０１５０】
本発明の一実施形態では、本発明は、たとえば、二重層の錠剤のような多層錠剤に関する。一実施形態では、多層錠剤は二重層である。一実施形態では、二重層の錠剤は（ａ）たとえば、メマンチンを含有する即時放出層及び（ｂ）たとえば、本明細書で開示されるような１以上の追加の活性剤を含有する制御放出層を含む。
【０１５１】
一実施形態では、本発明の二重層の錠剤は約７、７．５、８、８．５、９、９．５、１０、１０．５、１１、１１．５、１２、１２．５、１３、１３．５、１４、１４．５又は１５キラポンド（ｋｐ）の硬度を有する。一実施形態では、二重層の錠剤は約９．５ｋｐの硬度を有する。さらなる実施形態では、本発明の二重層の錠剤は約５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、９．５又は１０ｎｍの厚さを有する。キラポンド及び厚さの測定に関しては、０．１小数点の増分は本発明の範囲内であることが理解されるであろう。
【０１５２】
本発明のある特定の態様では、多層又は二重層の錠剤はメマンチンを単独で、又は他の医薬活性剤とともに組み入れる即時放出層を含む。一実施形態では、即時放出層は、経口投与の後、約５〜約１０分で対象の胃の中に、それに含有される１以上の医薬活性剤の約７０〜約８０％を放出することが可能である。一実施形態では、即時放出層は、約４０分間で、対象の胃の中に、それに含有される１以上の医薬活性剤の約９０〜約１００％を放出することが可能である。
【０１５３】
いくつかの実施形態では、即時放出層は、１以上の賦形剤を含み、これには珪化した微結晶性セルロース（たとえば、ＨＤ９０）、クロスカルメロースナトリウム（ＡＣ−Ｄｉ-Ｓｏｌ）及びステアリン酸マグネシウムを含むが、これらに限定されない。一実施形態では、即時放出層の総層重量は約１００〜約３００ｍｇ、たとえば、約１１０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１９０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２１０ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２３０ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２６０ｍｇ、約２７０ｍｇ、約２８０ｍｇ、約２９０ｍｇ又は約３００ｍｇである。
【０１５４】
一実施形態では、メマンチン及び１以上の医薬活性剤、それぞれ有効量の重酒石酸ハイドロコドン、アセトアミノフェン及びプロメタジンＨＣｌを含む組成物を含む即時放出層は、約５分間〜約３０分間で各医薬活性剤の有効な血漿濃度が対象にて存在するように、対象の胃で溶解することができる。
【０１５５】
一実施形態では、即時放出層は、約１２．５ｍｇのメマンチンＨＣｌと約１２１．５ｍｇの珪化した微結晶性セルロースと約１５ｍｇのクロスカルメロースナトリウムと約１ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む。
【０１５６】
種々の既知の方法及び物質を用いて即時放出をもたらし得る。たとえば、錠剤の外側に沿って剤を配置すること（たとえば、剤によって外側を被覆する又は外層を形成すること）及び／又は低い圧縮で紛体を圧縮することによって錠剤を形成することと組み合わせた剤の配置によって組成物から剤の即時放出型を作製することができる。
【０１５７】
特定の実施形態では、即時放出形態における有効量のメマンチン又はその塩を基剤上に被覆し得る。たとえば、製剤からの１以上の他の活性医薬剤の徐放性放出が制御放出コーティングを介する場合、メマンチン又はその塩を含む即時放出層は制御放出コーティングに上塗りすることができる。別の例では、別の医薬活性剤が制御放出マトリクスに組み入れられる基剤の表面に即時放出層を被覆することができる。複数の制御放出基剤（たとえば、ペレット、球、ビーズ等を含む多重粒子系）が硬質ゼラチンカプセルに組み入れられる場合、ある量の即時放出メマンチン又はその塩の、たとえば、カプセル内の粉末又は顆粒としての包含を介して、副作用軽減化合物をゼラチンカプセルに組み入れることができる。或いは、ゼラチンカプセル自体をメマンチンの即時放出層で被覆することができる。当業者は、単位用量で即時放出型の副作用軽減化合物を組み入れるさらにその他の代替手段を認識するであろう。単位用量で有効量の即時放出型の副作用軽減化合物を含めることによって、対象における吐き気、嘔吐、他の胃もたれ、皮膚の発赤、腫れのようなアレルギー反応、呼吸困難、喉の閉鎖、腹痛、異常な出血又はあざ、皮膚の発赤、鎮静、ＣＮＳ抑制、又は呼吸抑制を含む有害効果の経験を有意に軽減することができる。
【０１５８】
本発明のある特定の態様では、多層又は二重層の錠剤は、メマンチンを含む即時放出層及び他の医薬活性剤を含む制御放出層を含み得る。一実施形態では、制御放出層は、経口投与の後、約５〜約１０分間で、その中に含有される１以上の医薬活性剤の約３０〜約４０％を対象の胃の中に放出することが可能である。別の実施形態では、制御放出層は、経口投与の後、約４０分間で１以上の医薬活性剤の約９０％を放出することが可能である。
【０１５９】
一実施形態では、制御放出層は、約７５ｍｇ〜約２５０ｍｇの珪化した微結晶性セルロースと、約１０ｍｇ〜約４０ｍｇのヒドロキシメチルプロピルセルロースと、約０．５ｍｇ〜約５ｍｇのステアリン酸マグネシウムと、約０．５ｍｇ〜約５ｍｇのステアリン酸を含む。制御放出層は、約５ｍｇ〜約１５ｍｇのフェニレフリン又は約７．５ｍｇ〜約１２．５ｍｇのフェニレフリン又は約９．０ｍｇ〜約１１ｍｇのフェニレフリン又は約９．５ｍｇ〜約１０．５ｍｇのフェニレフリン又は約１０ｍｇのフェニレフリンを含み得る。制御放出層は、約５０ｍｇ〜約１５０ｍｇのグアイフェネシン又は約７５ｍｇ〜約１２５ｍｇのグアイフェネシン又は約９０ｍｇ〜約１１０ｍｇのグアイフェネシン又は約９５ｍｇ〜約１０５ｍｇのグアイフェネシン又は約１００ｍｇのグアイフェネシンを含み得る。
【０１６０】
制御放出製剤は、活性剤を被覆する、活性剤を一時的に結合する又は活性剤の溶解度を低くすることによって剤の放出を遅らせる賦形剤の１以上の組み合わせを含むことができる。これらの賦形剤の例には、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（たとえば、メトセルＫ４Ｍ）のようなセルロースエーテル又は珪化した微結晶性セルロース、たとえば、コリドンＳＲのようなポリビニルアセテート系の賦形剤、並びにたとえば、オイドラギットＮＥ３０Ｄのようなメタクリレート及びメタクリル酸に基づいたポリマー及びコポリマーが挙げられる。
【０１６１】
さらなる実施形態では、制御放出形態における少なくとも１つの医薬活性剤は抗ヒスタミン剤である。本発明の一実施形態では、組成物は、時間放出製剤やコーティングのような、生体からの迅速な排出に対して剤を保護する１以上の担体を含む。そのような担体には、たとえば、マイクロカプセル化送達系を含む制御放出製剤が挙げられる。活性剤は低い有害効果で対象の疼痛を治療するのに十分な量で薬学上許容可能な担体に包含することができる。
【０１６２】
ある特定の実施形態では、組成物は、経口投与形態であり、たとえば、制御放出物質及び別の医薬活性剤を含むマトリクスを含む（たとえば、他の医薬活性剤の制御放出を提供するために）。ある特定の実施形態では、マトリクスは錠剤の中への圧縮が可能であり、組成物からの他の医薬活性剤の放出を制御するコーティングによって任意で上塗りされ得る。この実施形態では、他の医薬活性剤の血中レベルは長い時間にわたって治療範囲内に維持される。特定の代替実施形態では、マトリクスは内包される。
【０１６３】
本明細書で記載される組成物を含有する錠剤又はカプセルを被覆して、又はさもなければ調剤して長期の作用の利点を提供する投与形態を提供することができる。たとえば、錠剤又はカプセルは、内部投与成分及び外部投与成分を含有することができ、後者は前者を包むエンベロープの形態である。２つの成分は、胃における崩壊に抵抗し、内部成分が無傷で十二指腸に入る、又は放出にて制御され得るように作用する腸溶層によって分離することができる。制御された徐放性放出については、カプセルは微細なドリルで開けた穴を有することもできる。
【０１６４】
即時放出形態で副作用軽減化合物を含むコーティングを制御放出錠剤の芯の外側に加えて最終的な投与形態を作製することができる。そのようなコーティングは、メマンチンをポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）２９／３２又はヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）及び水／イソプロピルアルコール及び酢酸トリエチルと混合することによって調製することができる。そのような即時放出型コーティングを錠剤の芯にスプレー被覆することができる。また、８０重量％のメマンチン及び２０重量％のラクトースとヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０型から成るブレンドによる圧迫コーティング法を用いて即時放出型コーティングを塗布することもできる。圧迫コーティング法は当該技術で既知であり、あらゆる目的でその全体が参照によって本明細書に組み入れられる米国特許第６，３７２，２５４号に記載されている。
【０１６５】
本明細書で記載される即時放出型又は制御放出型の投与形態はまた、第１の層及び第２の層を含む二重層錠剤の形態を取ることもできる。第１の層は、ＮＭＤＡ受容体拮抗剤、たとえば、メマンチンである第１の薬剤を含む。第２の層は、鎮痛剤（たとえば、アヘン剤）、鎮咳剤、抗ヒスタミン剤、去痰剤、充血除去剤、又は鼻充血除去剤である第２の薬剤を含む。二重層錠剤は、二重層錠剤が治療範囲内の第１の薬剤の血漿濃度を提供する範囲内での期間（たとえば、１２時間）の少なくとも約７０％にて同一の広がりを持つ期間にわたって治療範囲内の第２の薬剤の血漿濃度を提供することができる。
トローチ剤
【０１６６】
別の実施形態では、本発明の組成物は、許容可能な風味を維持する一方で、メマンチン及び他の活性剤の胃前消化管の範囲内での取り込みを最大化する（及び任意で排出半減期を減らす）、十分な香味料、ｐＨ調整剤、透過促進剤、及び／又は尿酸性化剤等を含有する硬質トローチ剤又は頬内錠剤の形態である。そのような固形投与形態のｐＨは、固形組成物の１０％の濃度で固形剤を人工唾液に溶解し、得られた溶液又は懸濁液のｐＨを測定することによって決定することができる。（あらゆる目的でその全体が参照によって本明細書に組み入れられるFusayema et al.下記を参照のこと）。特定の実施形態は喉トローチ又は咳止めドロップを含み得る。
【０１６７】
喉トローチ又は咳止めドロップは、小型の、薬が入った、口中でゆっくり溶解して、おそらく風邪又はインフルエンザによって喉の炎症を起こした組織（普通、咽喉炎による）を潤滑にし、鎮静化することを意図した飴である。咳止め錠剤は、その元々の形状に基づいてトローチ剤の名称を用いている。咳を治療することを意図した従来のトローチ剤は麻酔剤としてのベンゾカイン、又はユーカリ油を含有し得る。非メントール型の喉トローチ剤は一般に、グルコン酸亜鉛、グリシン又はペクチンのいずれかを経口鎮痛剤として使用する。幾つかの銘柄の喉トローチ剤はデキストロメトルファンを含有する。さらに他の銘柄、たとえば、ホールズ（登録商標）はその有効成分としてメントール、ペパーミント油及び／又はスペアミントを含有する。蜂蜜トローチ剤も入手可能である。ほとんどの喉トローチ剤は、いくつかの有効成分を大量に消費すると健康を害し得るという事実のために控えめに服用されるべきである。その抗菌特性のために、いくつかの喉トローチ剤は、口中での臭いの原因となる細菌を除去する口臭予防剤を兼ねることができる。
【０１６８】
ある特定の実施形態では、本発明に係る組成物はさらに微結晶性セルロース（「ｍｃｃ」）を含む。ある特定の実施形態は、ｍｃｃに加えて又はｍｃｃを含めて、セルロース（ヘミセルロース、異なった結晶度及び構造｛たとえば、固形繊維を含む種々の構造、及び網目様構造及び／又はその他の構造のような種々の構造にて繊維等の添加又はそれを含むこと｝を持つセルロースを含み、これにはシオグサ種（Ｃｌａｄｏｐｈｏｒａ  ｓｐ.）藻類セルロース等を含む天然に存在するセルロースを含む）、デキストラン、アガロース、寒天、ペクチン、アルギン酸塩、キサンタン、キトサン、デンプン（ジャガイモデンプン、ショチ（ｓｈｏｔｉ）デンプン）等、又はそれらの混合物を含む繊維素材又は炭水化物のような、しかし、これらに限定されない担体の他の形態も利用し得る。好適な担体は、参照によって本明細書に組み入れられるＷＯ２００４／０６４８１１にも開示されている。さらに具体的には、使用に好適である担体にとって相対的に大きな表面積が重要であり得ることが熟考される。従って、好適な担体の比表面積は普通、少なくとも０．７ｍ２／ｇ、たとえば、１ｍ２／ｇである。ある特定の用途では、比表面積は約０．７ｍ２／ｇ〜少なくとも約１００ｍ２／ｇの間の範囲であってもよく、この範囲のいずれかであってもよく、この範囲内のサイズの混合であってもよい。たとえば、特定の実施形態では、表面積は、約０．７ｍ２／ｇ、約１ｍ２／ｇ、約１．５ｍ２／ｇ、約２．０ｍ２／ｇ、約３．０ｍ２／ｇ、約５ｍ２／ｇ、約７ｍ２／ｇ、約１０ｍ２／ｇ、約１５ｍ２／ｇ、約２０ｍ２／ｇ、約２５ｍ２／ｇ、約３５ｍ２／ｇ、約４５ｍ２／ｇ、約５０ｍ２／ｇ、約７５ｍ２／ｇ、約１００ｍ２／ｇであってもよく、及び約１００ｍ２／ｇを超えてもよく、又はそれらの組み合わせであってもよい。好適な表面積を有するそのような担体は本明細書で記載される担体のいずれをも含み得る。
【０１６９】
本発明のトローチ剤は吸収促進剤（たとえば、アルカリ化剤、ｐＨ調整剤、透過促進剤、又はそれらの組み合わせ等）及び任意で追加の医薬活性剤を含むキャンディ基剤でのメマンチンを含む。キャンディ（又はトローチ）基剤は、その中に有効成分（メマンチン、任意で本明細書で記載されるような他の医薬有効成分）及び賦形剤が分散される又は溶解される、たとえば、イソマルト、グルコース、コーンシロップ、ソルビトール、マルチトール等のような甘味剤、又はたとえば、アセスルファームカリウム、スクラロース、アスパルテーム等のような人工甘味剤を含むことができる。別の実施形態では、投与形態は、ロリポップ又はトローチのようなキャンディ形態（たとえば、マトリクス）であり得る。一実施形態では、１以上の医薬活性剤がキャンディマトリクスの中に分散される。一実施形態では、キャンディマトリクスは１以上の糖（たとえば、デキストロース又はスクロース）を含む。別の実施形態では、キャンディマトリクスは糖を含まないマトリクスである。特定のキャンディマトリクスの選択には広いバリエーションがある。スクロースのような従来の甘味剤が利用されてもよく、又はたとえば、ソルビトール若しくはマンニトールのような糖尿病患者による使用に好適な糖アルコールが採用され得る。アスパルテーム、スクラロース又はカリウムアセスルファームのような他の甘味剤は本明細書で記載される組成に従って組成物に容易に組み入れることができる。キャンディ基剤は非常に軟らかく、迅速に溶解してもよいし、非常に硬く、ゆっくり溶解してもよい。
【０１７０】
特定の実施形態では、本発明のトローチ剤は、メマンチン及び他の任意の医薬有効成分に加えて、たとえば、アカシア、アルギン酸、カルボマー、カルボキシメチルセルロース、カルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、微結晶性セルロース、セルロース、デキストレート、デキストリン、デキストロース、エチルセルロース、フルクトース、ゼラチン、グアーゴム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ラクチトール、ラクトース、レシチン、マルトデキストリン、マンニトール、メチルセルロース、ポロキサマー、ポリエチレングリコール、ポリメタクリレート、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリビニルアルコール、ポビドン、プロピレングリコールアルギン酸塩、アルギン酸ナトリウム、アスコルビン酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、ソルビトール、デンプン、デンプン（予備ゼラチン化）、スクロース、トラガカント、トリメチルグリシン、キサンタンゴム、キシリトール、ゼイン及びそれらの組み合わせのような担体を含む。当該技術で既知の、トローチ剤を形成する方法を用いて、メマンチン（及び他の任意の医薬有効成分）は通常担体と混合してその中で分散液を形成する。本明細書で記載されるような追加の賦形剤も添加され得る。たとえば、そのような追加の賦形剤には、たとえば、吸収剤、着色剤（たとえば、ＦＤ＆Ｃ赤色４０号、ＦＤ＆Ｃ黄色５号、ＦＤ＆Ｃ黄色６号、ＦＤ＆Ｃ青色１号、ＦＤ＆Ｃ青色２号等のような染料）、香味剤（たとえば、黒チェリー、レモン、メントール等）、溶媒及び共溶媒、コーティング剤、直接圧縮賦形剤、崩壊剤、流動促進剤、滑沢剤、不透明化剤、研磨剤、懸濁剤、甘味剤、粘着防止剤、結合剤、保存剤、透明化剤、乳化剤、抗酸化剤、可塑剤、界面活性剤、等張化剤、及び粘度増加剤のような当該技術で既知の他の賦形剤と同様に、透過促進剤及び／又は排出促進剤（本明細書で記載されるような）が含まれ得る。
【０１７１】
トローチ剤が尿酸性化剤（たとえば、塩化アンモニウム）を含む場合、本明細書で記載されるような高分子味感遮蔽コーティング又は層、たとえば、エチルセルロース若しくはオイドラギットＮＥ３０Ｄのような水溶性ポリマー、又はオイドラギットＥ１００若しくはＥＰＯのような逆腸溶性ポリマー、オイドラギットＬ１００若しくはＳ１００のような腸溶性ポリマーによって尿酸性化剤を被覆することができる。高分子味感遮蔽コーティングは任意で、たとえば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等のような孔形成剤、及び、たとえば、クエン酸トリエチル、ポリエチレングリコール、セバシン酸ジブチル等のような可塑剤を含むことができる。
液体の投与形態
【０１７２】
本発明の別の実施形態は、安全で有効な量のメマンチン及び経口許容可能な医薬担体を含有する液体を含み、組成物は、その間のあらゆる範囲及び部分的な範囲を含めて、約８〜約１１、たとえば、約８．４〜約１０、又は約８．５〜約９．５又は約８、約８．２、約８．４、約８．６、約８．８、約９．０、約９．２、約９．４、約９．６、約９．８、約１０．０、約１０．２、約１０．４、約１０．６、約１０．８又は約１１．０のｐＨを有する。本発明の組成物はメントール、エタノール、及び他のアルコールを含んで風味を高め、透過性を最大化することができる。主題の発明の組成物は最適に、口及び喉の唾液及び粘膜によって提供されるものを克服するのに十分な塩基性緩衝強度を有し、唾液と混合された組成物はそれが口及び喉に存在する間、上記のｐＨ範囲で保持されるようになる。その結果、主題の発明の組成物は、単位用量当たり少なくとも約０．０１ミリ当量（ｍＥｑ）の塩基、単位用量当たり約０．０５ｍＥｑ〜約２．５ｍＥｑ又は単位用量当たり約０．１ｍＥｑ〜約１．５ｍＥｑの塩基性緩衝強度を有するであろう。本発明の組成物は、薬学上許容可能な緩衝系を含む薬学上許容可能な担体を含み得る。本発明の組成物で有用な薬学上許容可能な緩衝系には、一水素及び二水素リン酸の塩の混合物であるリン酸緩衝系、水酸化ナトリウム／グリシン緩衝系、及び炭酸水素緩衝系が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の組成物に特に有用な緩衝系はリン酸緩衝系である。主題の発明の他の成分には、味感を保護し、上述の塩基性の剤との化学反応性を低減するように、たとえば、エチルセルロース又はヒドロキシメチルセルロースのような高分子コーティングの中に包み込まれた尿酸性化剤、塩化カルシウム、塩化アンモニウム、重リン酸ナトリウム、酸リン酸ナトリウム、グルタミン酸塩酸塩、メチオニン及び他のアミノ酸が挙げられる。特定の実施形態の１つはエリキシル／シロップである。
【０１７３】
エリキシルは少なくとも１つの有効成分の含水アルコール溶液である。主としてアルコールを用いて、有効成分及びいくつかの賦形剤を可溶化し、糖の結晶化を遅らせ、仕上げた製品を保護し、味に特定の鮮明さを提供し、有効成分の望ましくない味感を覆い隠すのを助け、風味を高める。
【０１７４】
有効成分を完全に溶解し、透明な溶液を得る最少限のアルコール量が一般に選択される。高濃度のアルコールは、最終製品に舌を焼くような味を与える。
【０１７５】
エリキシルは以下の賦形剤も含有し得る：
糖及び／又は糖ポリオール、グリセロール及びソルビトールのような糖代用物
パラベン及び安息香酸塩のような保存剤並びにブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）及びメタ重亜硫酸ナトリウムのような抗酸化剤
緩衝剤
エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）ナトリウムのようなキレート剤
香味剤および香味促進剤
着色剤
【０１７６】
本発明の液体組成物は、たとえば、上記で定義されたような活性化合物及び任意で医薬補助剤を、たとえば、水、生理食塩水、水性のデキストロース、グリセロール、グリコール、エタノール等の様な担体に溶解し、分散し、又はさもなければ混合し、それによって溶液又は懸濁液を形成することによって調製することができる。所望であれば、投与される医薬組成物は、軽微な量の非毒性補助物質、たとえば、湿潤剤、乳化剤、可溶化剤、ｐＨ緩衝剤、保存剤、香味剤等、たとえば、酢酸塩、クエン酸ナトリウム、シクロデキストリン誘導体、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミン酢酸ナトリウム、トリエタノールアミンオレイン酸塩、及び他のそのような剤も含有し得る。そのような投与形態を調製する方法は当該技術で既知であり、当業者には明らかであろうが、たとえば、ＲｅｍｉｎｇｔｏｎのＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，第１５版、１９７５年を参照のこと。
【０１７７】
種々の実施形態では、本発明の液体組成物はエリキシル、シロップ、スプレー（鼻内、頬内、舌下等）の形態であり得る。
緩衝系を含む組成物
【０１７８】
イオン化メマンチンを含むいくつかのイオン化薬剤は水性媒体に難溶性である。これらの薬剤を経口剤形として送達することができる。しかしながら、経口投与は、肝臓初回通過代謝の間の、消化管内での酵素分解の間の、及び吸収の間の薬剤の損失のような幾つかの短所を有する。従って、粘膜を介した輸送に関与するものを含めて経口投与の他の経路が検討されている。薬剤送達の程度はこれらの膜を介して送達される薬剤の特性に左右される。粘膜を通過する分子の能力は、そのサイズ、その脂質溶解性、及びそれがイオン化される程度、その他の要因に依存する。粘膜を介した薬剤の送達に関して薬剤がイオン化される程度がさらに検討されている。イオン化は、解離定数（ｐＫａ）及び分子を取り囲む環境のｐＨに依存する。薬剤はその非イオン化形態で受動拡散を介して膜を横切るのに十分に親油性である。実際、ｐＨ区分仮説に従って、非イオン化非極性の薬剤のみが脂質膜を貫通するであろう。
【０１７９】
平衡にて、非イオン化形態の薬剤の濃度は膜の両側で同等である。濃度勾配が受動拡散を進めるにつれて、非イオン化形態の薬剤の比率の上昇が、それに対応して薬剤の経粘膜吸収を高めることになる。膜を横切った最大吸収は、薬剤が１００％非イオン化形態である場合に生じると考えられる。同様に、イオン化の程度が高まるにつれて膜を横切る吸収は低下する。従って、局所粘膜のｐＨを変化させることによって口腔粘膜を横切る薬剤吸収の程度に影響を及ぼし得る。
【０１８０】
緩衝系を用いて唾液のｐＨを変化させることができる。その全体が本明細書に組み入れられる米国特許第７，６５８，９４５号は、経粘膜吸収を高めるために当初のｐＨとは無関係に最終ｐＨを達成し、持続することが可能である２成分緩衝系を開示している。米国特許第７，６５８，９４５号は、当初のｐＨとは無関係に最終ｐＨを作出し、所与の時間、最終ｐＨを持続する緩衝系とともに口腔粘膜を横切って剤を送達する組成物を開示している。加えて、これらの組成物は、活性剤のイオン化形態から非イオン化形態への実質的に完全な変換を迅速に円滑にすることが可能である。
【０１８１】
特に、本発明の組成物における緩衝系は、局所吸収部位のｐＨを約７．８より高いｐＨに上げることができ、それによってメマンチンのイオン化形態から非イオン化形態への実質的に完全な変換を円滑にすることができる。その結果、驚くほど低い対象間変動でメマンチンの投与は迅速に且つ効率的に膜を介して吸収される。
【０１８２】
本明細書で使用されるとき、「イオン化形態から非イオン化形態への実質的に完全な変換」という表現は、イオン化形態から非イオン化形態への剤の約５０％を超える変換を指す。たとえば、緩衝系は、イオン化形態から非イオン化形態への剤の少なくとも約５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％又は９９％の変換に有利に働き得る。いくつかの実施形態では、変換は投与の後、約１０分以内に生じることができる。「投与」という用語はここでは、口腔の粘膜（すなわち、口腔粘膜）への緩衝系を含む前述の組成物の投与を指す。口腔粘膜内の投与の好適な部位の例には、限定しないで、口の底の粘膜（舌下粘膜）、頬の粘膜（頬内粘膜）、歯肉の粘膜（歯肉粘膜）、口の上面の粘膜（口蓋粘膜）、口唇の裏側、及びそれらの組み合わせが挙げられる。特定の実施形態では、緩衝系を含む前述の組成物は舌下粘膜、頬内粘膜、又はそれらの組み合わせに投与される。
【０１８３】
態様の１つでは、本発明は、口腔粘膜を横切ってメマンチンを送達するための固形組成物であることができ、該組成物は、
（ａ）メマンチン及び薬学上許容可能なその塩、
（ｂ）口への投与後、約５分以下で頬内又は舌下での完全な崩壊を提供する担体、及び
（ｃ）炭酸塩と重炭酸塩を含む２成分緩衝系
を含み、
該２成分緩衝系は、唾液の出発ｐＨに関わりなく約７．８を超えるｐＨに唾液のｐＨを上昇させる。
【０１８４】
特定の例では、２成分緩衝系は、唾液の出発ｐＨに関わりなく、約８．５を超えるｐＨに唾液のｐＨを上昇させることが可能である。特定の他の例では、２成分緩衝系は、唾液の出発ｐＨに関わりなく、約９を超える（たとえば、約９〜１１）ｐＨに唾液のｐＨを上昇させることが可能である。メマンチンの任意の形態、たとえば、メマンチンの塩の形態（メマンチン塩酸塩）、メマンチンの遊離の塩基の形態、又はそれらの混合物は、本明細書で開示される組成物での使用に好適である。
【０１８５】
本明細書で開示される組成物の緩衝系は、唾液の出発ｐＨに関わりなく、約７.８を超えるｐＨに唾液のｐＨを上昇させることが可能である。このように、緩衝系はメマンチンの実質的にすべてをイオン化形態から非イオン化形態に変換するのに役立つ。或いは、緩衝系は、当初非イオン化形態であるメマンチンを確実に非イオン化形態のままにしておくのに役立つ。本発明の緩衝系では塩基性の緩衝剤を通常使用するが、当業者は、緩衝系が全体として、約７．８を超えるｐＨに唾液のｐＨを上げる限り、緩衝系のｐＨを調整するのに酸性の剤を使用することができることを十分に理解するであろう。
【０１８６】
一実施形態では、本発明は炭酸塩及び重炭酸塩を含む２成分緩衝系を提供する。各緩衝系成分の濃度は、最終的な唾液のｐＨが達成され、ある時間、たとえば、少なくとも約２分間、少なくとも約５分間、少なくとも約１０分間、少なくとも約２０分間、又は少なくとも約６０分間、持続されるように誂えられる。これには通常、種々の量の各緩衝系成分を加え、次いで時間をかけて最終ｐＨを測定する、感覚や安全の試行錯誤的な手順が関与する。このように数回のみの試行で各緩衝系成分適切な重量比の選択を容易に割り出すことができる。たとえば、炭酸塩と重炭酸塩の重量比は、約１：１０〜約１０：１、又は約１：５〜５：１、さらに好ましくは約１：３〜約３：１及び他の実施形態では、約１：２〜約２：１であり得る。
【０１８７】
炭酸塩は一般に、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸アンモニウム及び炭酸マグネシウムから選択される。いくつかの実施形態では、炭酸塩は炭酸ナトリウム又は炭酸カリウムである。特定の実施形態では、炭酸塩は炭酸ナトリウムである。同様に、重炭酸塩は一般に、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、重炭酸カルシウム、重炭酸アンモニウム、及び重炭酸マグネシウムから選択される。いくつかの実施形態では、重炭酸塩は重炭酸ナトリウム又は重炭酸カリウムである。特定の実施形態では、重炭酸塩は重炭酸ナトリウムである。いくつかの実施形態では、防湿剤を被覆した重炭酸ナトリウムを使用することができる。２成分緩衝系で使用される炭酸塩及び重炭酸塩の量は、出発ｐＨに関わりなく、唾液のｐＨを、約７．８以上、たとえば、約８．５以上及び他の実施形態では約９以上（たとえば、約９〜１１）のｐＨに上昇させるのに十分である量である。ある特定の例では、重炭酸塩の量は炭酸塩の量以上であり、炭酸塩と重炭酸塩の重量比は、約１：１〜約１：１０、たとえば、約１：１〜約１：５、及び他の実施形態では約１：１〜約１：２、たとえば、１：１、１：１．１、１：１．２、１：１．３、１：１．４、１：１．５、１：１．６、１：１．７、１：１．８、１：１．９又は１：２である。或いは、重炭酸塩の量は炭酸塩の量以下であり、炭酸塩と重炭酸塩の重量比は、約１：１〜約１０：１、たとえば、約１：１〜約５：１、及び他の実施形態では約１：１〜約２：１、たとえば、１：１、１．１：１、１．２：１、１．３：１、１．４：１、１．５：１、１．６：１、１．７：１、１．８：１、１．９：１又は２：１である。特定の他の実施形態では、炭酸塩と重炭酸塩を合わせた量はメマンチンの量以上であり、炭酸塩及び重炭酸塩とメマンチンの重量比は、約１：１〜約１０：１、たとえば、１：１、２：１、３：１、４：１、５：１、６：１、７：１、８：１、９：１又は１０：１である。或いは、炭酸塩と重炭酸塩を合わせた量はメマンチンの量以上であり、炭酸塩及び重炭酸塩とメマンチンの重量比は、約１：１〜約１：１０、たとえば、１：１、１：２、１：３、１：４、１：５、１：６、１：７、１：８、１：９又は１：１０である。
【０１８８】
上記の観点で、本発明の緩衝系は炭酸ナトリウム及び重炭酸ナトリウムを含有する２成分緩衝系である。
【０１８９】
或いは、別の実施形態では、本発明の緩衝系は炭酸塩又は重炭酸塩と第２の緩衝剤を含む２成分緩衝系である。各緩衝系成分の濃度は、最終的な唾液ｐＨが達成され、ある時間、たとえば、少なくとも約２分間、少なくとも約５分間、少なくとも約１０分間、少なくとも約２０分間、又は少なくとも約６０分間、持続されるように誂えられる。
【０１９０】
第２の緩衝剤は一般に、酸化マグネシウム又は酸化アルミニウムのような金属酸化物；クエン酸ナトリウム、クエン酸カリウム、クエン酸カルシウム、クエン酸マグネシウム及びクエン酸アンモニウムのようなクエン酸塩；一塩基リン酸ナトリウム、二塩基リン酸ナトリウム、一塩基リン酸カリウム、二塩基リン酸カリウム、一塩基リン酸カルシウム、二塩基リン酸カルシウム、一塩基リン酸マグネシウム、二塩基リン酸マグネシウム、一塩基リン酸アンモニウム及び二塩基リン酸アンモニウムのようなリン酸塩；ホウ酸ナトリウム、ホウ酸カリウム、ホウ酸カルシウム、ホウ酸マグネシウム及びホウ酸アンモニウムのようなホウ酸塩；アスコルビン酸カリウム又はアスコルビン酸ナトリウムのようなアスコルビン酸塩；酢酸カリウム又は酢酸ナトリウムのような酢酸塩、並びにアルカリデンプンから選択される。しかしながら、当業者は、金属酸化物、又はクエン酸、リン酸、ホウ酸、アスコルビン酸若しくは酢酸の塩のいずれもが、本発明の緩衝系で使用するのに好適であることを十分に理解するであろう。
【０１９１】
或いは、その上さらに別の実施形態では、本発明の緩衝系は、炭酸塩、重炭酸塩及び第３の緩衝剤を含む３成分緩衝系である。第３の緩衝剤は一般に、金属酸化物、クエン酸塩、リン酸塩、ホウ酸塩、たとえば、アスコルビン酸カリウム又はアスコルビン酸ナトリウムのようなアスコルビン酸塩、たとえば、酢酸カリウム又は酢酸ナトリウムのような酢酸塩、及びアルカリデンプンから選択される。好適な金属酸化物には、限定しないで、酸化マグネシウム及び酸化アルミニウムが挙げられる。好適なクエン酸、リン酸及びホウ酸の塩には、限定しないで、上述されたもののような当該技術で既知のクエン酸、リン酸及びホウ酸の塩が挙げられる。
【０１９２】
ある例では、緩衝系は炭酸塩又は重炭酸塩とクエン酸塩とホウ酸塩とを含む。他のある例では、緩衝系は炭酸塩又は重炭酸塩とリン酸塩とホウ酸塩とを含む。いくつかの実施形態では、金属酸化物は非晶性の酸化マグネシウムである。
【０１９３】
前述の議論は、唾液のｐＨを変化させて治療剤の非イオン化形態への実質的な変換に有利に働く緩衝系の能力に着目しているが、緩衝系は、口腔粘膜を横切る吸収の程度に対して付随的な有益な効果も有し得ると考えられる。たとえば、緩衝系は、口腔粘膜を横切る吸収が増大するように治療剤の分子構造に同様に影響を及ぼす最終唾液ｐＨを創り出し得る。緩衝系のこれらの付随的な有益な効果は本明細書で記載される緩衝系及び組成物の一般的な範囲の中にあることが理解されるべきである。
【０１９４】
緩衝系を含む組成物は、その全体が本明細書に組み入れられる米国特許第７，６５８，９４５号に記載されたような種々の投与形態で投与することができる。緩衝系を含む組成物は、メマンチン又は薬学上許容可能なその塩との併用で本出願全体を通して開示される他の活性剤を含むことができる。
実施形態
【０１９５】
ある特定の実施形態では、本発明は、任意で他の医薬活性剤と組み合わせてメマンチンを含む鎮咳医薬組成物を対象とする。
【０１９６】
いくつかの他の実施形態では、本発明の鎮咳組成物は糖を実質的に含まない。
【０１９７】
いくつかの実施形態では、本発明の鎮咳組成物はアルコールを実質的に含まない。
【０１９８】
いくつかの実施形態では、本発明の鎮咳組成物は糖及びアルコールの双方を実質的に含まない。
【０１９９】
いくつかの他の実施形態では、本発明の鎮咳組成物は非糖甘味剤を含む。
【０２００】
いくつかの実施形態では、非糖甘味剤はサッカリンナトリウム、マルトデキストリン、アスパルテーム、カリウムアセスルファーム、ネオヘスペリジンジヒドロカルコン、スクラロース、グリチルリチン酸モノアンモニウム及びそれらの混合物を含む。
【０２０１】
いくつかの他の実施形態では、本発明の鎮咳組成物は、治療上有効な量のフェニレフリン及び治療上有効な量のグアイフェネシンを含む。
【０２０２】
ある特定の他の実施形態では、本発明の鎮咳組成物は、約１ｍｇ／用量〜約３５ｍｇ／用量のメマンチン、約５ｍｇ／用量〜約１５ｍｇ／用量のフェニレフリン及び／又は約５０ｍｇ／用量〜約１５０ｍｇ／用量のグアイフェネシンを含む。
【０２０３】
他のいくつかの実施形態では、本発明の鎮咳組成物は、約４ｍｇ／用量〜約２５ｍｇ／用量のメマンチン、約７．５ｍｇ／用量〜約２５ｍｇ／用量のメマンチン、約７．５ｍｇ／用量〜約１２．５ｍｇ／用量のフェニレフリン及び／又は約７５ｍｇ／用量〜約１２５ｍｇ／用量のグアイフェネシンを含む。
【０２０４】
他のいくつかの実施形態では、本発明の鎮咳組成物は、約１５ｍｇ／用量〜約２２ｍｇ／用量のメマンチン、約９ｍｇ／用量〜約１１ｍｇ／用量のフェニレフリン及び／又は約９０ｍｇ／用量〜約１１０ｍｇ／用量のグアイフェネシンを含む。
【０２０５】
他のいくつかの実施形態では、本発明の鎮咳組成物は、約１９ｍｇ／用量〜約２１ｍｇ／用量のメマンチン、約９.５ｍｇ／用量〜約１１．５ｍｇ／用量のフェニレフリン及び／又は約９５ｍｇ／用量〜約１０５ｍｇ／用量のグアイフェネシンを含む。他のいくつかの実施形態では、本発明の鎮咳組成物は、約２０ｍｇ／用量のメマンチン、約１０ｍｇ／用量のフェニレフリン及び／又は約１００ｍｇ／用量のグアイフェネシンを含む。
【０２０６】
特定の実施形態では、本発明の鎮咳組成物は、約７．５ｍｇ／用量、約１５ｍｇ／用量又は約２５ｍｇ／用量のメマンチンを含む。
【０２０７】
本発明の特定の他の実施形態では、本発明の鎮咳組成物は、コデイン、コデインリン酸塩、コデイン硫酸塩、ハイドロコドン、モルフィン、モルフィン硫酸塩、ハイドロモルフィン塩酸塩、レボルファノール酒石酸塩、フェンタニル、フェンタニルクエン酸塩、オキシコドン塩酸塩、オキシモルフォン塩酸塩、メタドン塩酸塩、アポモルフィン塩酸塩、ブナ材クレオソート、ベンゾナテート、カンファーエタンジスルホン酸塩、ジフェンヒドラミン、ジフェンヒドラミン塩酸塩、デキストロメトルファン、デキストロメトルファン臭化水素酸塩、クロフェンジアノール塩酸塩、カルベタペンタンクエン酸塩、カラミフェンエジシル酸塩、ノスカピン、ノスカピン塩酸塩、又はメントールから成る群の１以上との組み合わせでメマンチンを含む。
【０２０８】
本発明の鎮咳組成物のいくつかの実施形態では、メマンチンは、本明細書で記載されるような鎮咳剤、去痰剤、充血除去剤、鼻充血除去剤、及びオピオイド鎮痛剤のいずれかと組み合わせて使用される。
【０２０９】
いくつかの実施形態では、鼻充血除去剤は、エフェドリン、エフェドリン硫酸塩、エフェドリン塩酸塩、シュードエフェドリン塩酸塩、エピネフリン重酒石酸塩、ヒドロキシアンフェタミン臭化水素酸塩、プロピルヘキセドリン、フェニルプロパノールアミン塩酸塩、メフェンテルミン硫酸塩、メトキサミン塩酸塩、ナファゾリン塩酸塩、オキシメタロジン塩酸塩、テトラヒドロゾリン塩酸塩、及びキシロメタゾリン塩酸塩から成る群の１以上を含む。
【０２１０】
本発明のある特定の他の実施形態では、オピオイド鎮痛剤は、コデイン、モルフィン、ヒドロモルフォン、ハイドロコドン、オキシモルフォン、レボルファノール、フェンタニル、プロポキシフェン、ジフェノキシレート、メペリジン、メタドン、及びオキシコドンから成る群の１以上を含む。
【０２１１】
本発明のいくつかの実施形態では、去痰剤は、塩化アンモニウム、炭酸アンモニウム、アセチルシステイン、酒石酸アンチモンカリウム、グリセリン、ヨウ化カリウム、クエン酸ナトリウム、テルピン水和物、及びトールバルサムから成る群の１以上を含む。
【０２１２】
本発明のいくつかの実施形態では、粘液溶解剤は、アセチルシステイン、アンブロキソール、ブロムヘキシン、カルボシステイン、ドミオドール、ドルナーゼアルファ、エプラジノン、エルドステイン、レトステイン、メスナ、ネルテネキシン、ソブレロール、ステプロニン、チオプロニン及びそれらの組み合わせから成る群の１以上を含む。
【０２１３】
本発明のいくつかの他の実施形態では、組成物はさらに香味料を含み、該香味料は天然の香味料又は人工の香味料であることができる。
【０２１４】
本発明のある特定の実施形態では、去痰剤は、アニス油、シナモン油、ペパーミント油、スペアミント油、ウインターグリーンの油、丁子油、ベイ油、アニス油、ユーカリ油、タイム油、ニオイヒバ油、ナツメグの油、サルビアの油、苦扁桃油、カッシア油、レモン油、オレンジ油、ライム油、グレープフルーツ油、及びブドウ油から成る群の１以上を含む。
【０２１５】
いくつかの実施形態では、香味料はさらに、リンゴ香油、ナシ香油、モモ香油、ベリー香油、野イチゴ香油、ナツメヤシ香油、ブルーベリー香油、キウイ香油、イチゴ香油、ラズベリー香油、チェリー香油、黒チェリー香油、プラム香油、パイナップル香油、及びアプリコット香油から選択される果実香油の１以上を含む。
【０２１６】
本発明のある特定の他の実施形態では、メマンチンを含む鎮咳組成物は経口投与形態である。いくつかの他の実施形態では、経口投与形態には丸薬、錠剤、カプセル又はトローチ剤が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、経口投与形態は口腔崩壊錠剤（ＯＤＴ）である。いくつかの他の実施形態では、経口投与形態は口腔溶解フィルム（ＯＤＦ）である。他の実施形態では、経口投与形態はトローチ剤である。いくつかの他の実施形態では、経口投与形態は錠剤である。本発明のいくつかの実施形態では、錠剤は二重層錠剤又は多重層錠剤である。いくつかの他の実施形態では、経口錠剤は治療上有効な量の他の医薬活性剤を含む。本発明の特定の他の実施形態では、経口錠剤はメマンチンを含む即時放出層及び他の医薬活性剤を含む制御放出層を含む。本発明のさらに別の実施形態では、経口錠剤はメマンチンを含む即時放出層及び他の医薬活性剤を含む制御放出層を含む。本発明のいくつかの実施形態では、経口錠剤の即時放出層はさらに、メマンチンに加えて他の医薬活性剤を含む。いくつかの実施形態では、経口錠剤の即時放出層はグアイフェネシンを含む。特定の他の実施形態では、即時放出層はフェニレフリンを含む。他のいくつかの実施形態では、経口錠剤はメマンチンを含む即時放出層及びグアイフェネシンを含む制御放出層を含む。他のいくつかの実施形態では、経口錠剤はメマンチンを含む即時放出層及びフェニレフリンを含む制御放出層を含む。他のいくつかの実施形態では、経口錠剤はメマンチンを含む即時放出層及びフェニレフリンとグアイフェネシンを含む制御放出層を含む。
【０２１７】
一実施形態では、組成物は、メマンチンを含む少なくとも１層の即時放出層及び１以上の他の医薬活性剤を含む少なくとも１層の制御放出層を有する多重層錠剤の形態である。
【０２１８】
本発明の他の実施形態では、それが必要な患者の咳に本明細書で開示される組成物のいずれかを投与する方法が提供される。一実施形態では、咳は急性であり得る。別の実施形態では、咳は慢性であり得る。別の実施形態では、咳は急性の咳及び慢性の咳の双方を含み得る。
【０２１９】
本発明の他のいくつかの実施形態では、本明細書で開示される組成物は、約０．１ｍＬ〜約１００ｍＬの用量単位で投与される液体の投与形態である。
【０２２０】
本発明の特定の他の実施形態では、必要とする患者に投与される開示される組成物は、別の鎮咳剤、別の充血除去剤、別の鼻充血除去剤、別のオピオイド鎮痛剤又は別の去痰剤の１以上を実質的に含まない。
【０２２１】
本発明の他のいくつかの実施形態では、投与される組成物は、別の鎮咳剤、別の充血除去剤、別の鼻充血除去剤、別のオピオイド鎮痛剤又は別の去痰剤から成る群から選択される１以上の別の有効成分から構成される。
【０２２２】
ある特定の他の実施形態では、投与の方法は、別の鎮咳剤を含む組成物を投与することを含み、その別の鎮咳剤は、コデイン、コデインリン酸塩、コデイン硫酸塩、ハイドロコドン、モルフィン、モルフィン硫酸塩、ハイドロモルフィン塩酸塩、レボルファノール酒石酸塩、フェンタニル、フェンタニルクエン酸塩、オキシコドン塩酸塩、オキシモルフォン塩酸塩、メタドン塩酸塩、アポモルフィン塩酸塩、ブナ材クレオソート、ベンゾナテート、カンファーエタンジスルホン酸塩、ジフェンヒドラミン、ジフェンヒドラミン塩酸塩、デキストロメトルファン、デキストロメトルファン臭化水素酸塩、クロフェンジアノール塩酸塩、カルベタペンタンクエン酸塩、カラミフェンエジシル酸塩、ノスカピン、ノスカピン塩酸塩、又はメントールから成る群の１以上を含む。
【０２２３】
特定の他の実施形態では、投与の方法は別の鼻充血除去剤を含む組成物を投与することを含み、その別の鼻充血除去剤は、エフェドリン、エフェドリン硫酸塩、エフェドリン塩酸塩、シュードエフェドリン塩酸塩、エピネフリン重酒石酸塩、ヒドロキシアンフェタミン臭化水素酸塩、プロピルヘキセドリン、フェニルプロパノールアミン塩酸塩、メフェンテルミン硫酸塩、メトキサミン塩酸塩、ナファゾリン塩酸塩、オキシメタロジン塩酸塩、テトラヒドロゾリン塩酸塩、又はキシロメタゾリン塩酸塩から成る群の１以上を含む。
【０２２４】
特定の他の実施形態では、投与の方法は、別のオピオイド鎮痛剤を含む組成物を投与することを含み、その別のオピオイド鎮痛剤は、コデイン、モルフィン、ヒドロモルフォン、ハイドロコドン、オキシモルフォン、レボルファノール、フェンタニル、プロポキシフェン、ジフェノキシレート、メペリジン、メタドン、及びオキシコドンから成る群の１以上を含む。
【０２２５】
特定の他の実施形態では、投与の方法は、別の去痰剤を含む組成物を投与することを含み、その別の去痰剤は、塩化アンモニウム、炭酸アンモニウム、アセチルシステイン、酒石酸アンチモンカリウム、グリセリン、ヨウ化カリウム、クエン酸ナトリウム、テルピン水和物、及びトールバルサムから成る群の１以上を含む。
【０２２６】
本発明のいくつかの実施形態は、それを必要とする患者に本発明の組成物を投与する方法を含む。一実施形態では、そのような組成物は糖を実質的に含まない。他の実施形態では、そのような組成物は糖を含む。さらに他の実施形態では、そのような組成物はアルコールを実質的に含まない。いくつかの実施形態では、そのような組成物は糖及びアルコールの双方を実質的に含まない。
【０２２７】
特定の他の実施形態では、本発明は開示された組成物を、それを必要とする患者に投与する方法を含み、そのような組成物は非糖甘味剤を含む。特定の他の実施形態では、非糖甘味剤はサッカリンナトリウム、マルトデキストリン、アスパルテーム、カリウムアセスルファーム、ネオヘスペリジンジヒドロカルコン、スクラロース、グリチルリチン酸モノアンモニウム及びそれらの混合物から選択される群の1以上を含む。
【０２２８】
他のいくつかの実施形態では、本発明はそれを必要とする患者に開示された組成物を投与する方法を含み、そのような組成物は、クエン酸、エデト酸二ナトリウム、グリセリン、メチルパラベン、プロピルパラベン、プロピレングリコール、サッカリンナトリウム、クエン酸ナトリウム、ソルビトール、水、ＦＤ＆Ｃ赤色４０号及び人工のサクランボ風味を含む。
【０２２９】
特定の他の実施形態では、本発明は開示された組成物を、それを必要とする患者に投与する方法を含み、そのような組成物は、治療上有効な量のフェニレフリン及び治療上有効な量のグアイフェネシンを含む。いくつかの実施形態では、そのような組成物は約１ｍｇ／用量〜約３５ｍｇ／用量のメマンチン、約５ｍｇ／用量〜約１５ｍｇ／用量のフェニレフリン及び／又は約５０ｍｇ／用量〜約１５０ｍｇ／用量のグアイフェネシンを含む。いくつかの他の実施形態では、そのような組成物は約７．５ｍｇ／用量〜約２５ｍｇ／用量のメマンチン、約７．５ｍｇ／用量〜約１２．５ｍｇ／用量のフェニレフリン及び／又は約７５ｍｇ／用量〜約１２５ｍｇ／用量のグアイフェネシンを含む。さらに別の実施形態では、そのような組成物は約１５ｍｇ／用量〜約２２ｍｇ／用量のメマンチン、約９ｍｇ／用量〜約１１ｍｇ／用量のフェニレフリン及び／又は約９０ｍｇ／用量〜約１１０ｍｇ／用量のグアイフェネシンを含む。ある特定の他の実施形態では、そのような組成物は約９ｍｇ／用量〜約２１ｍｇ／用量のメマンチン、約９.５ｍｇ／用量〜約１０．５ｍｇ／用量のフェニレフリン及び／又は約９５ｍｇ／用量〜約１０５ｍｇ／用量のグアイフェネシンを含む。さらに別の実施形態では、そのような組成物は約２０ｍｇ／用量のメマンチン、約１０ｍｇ／用量のフェニレフリン及び／又は約１００ｍｇ／用量のグアイフェネシンを含む。
【０２３０】
いくつかの実施形態では、本発明は開示された組成物をそれを必要とする患者に投与することを含み、その際、組成物は液体投与形態として投与される。他の実施形態では、投与形態は錠剤、カプレット、トローチ剤、及びウエハーである。他のいくつかの実施形態では、投与形態は蒸気又は吸入剤の形態である。他のいくつかの実施形態では、本明細書で開示される組成物はスプレーとして投与される。他のいくつかの実施形態では、本明細書で開示される組成物は頬内又は舌下の製剤として投与される。他のいくつかの実施形態では、そのような頬内又は舌下の製剤は本明細書で記載されるようなメマンチン及び任意で他の活性剤を含有する別個の液滴の形態である。他のいくつかの実施形態では、そのような別個の液滴の液滴サイズは少なくとも１０ミクロンである。
【０２３１】
特定の実施形態では、本発明は咳を治療するための鎮咳組成物を含み、前記鎮咳組成物はメマンチンを含み、メマンチンは吸収の部位にて迅速に放出され、それを必要とする患者にて治療上有効な血中レベルを達成する。
【０２３２】
別の実施形態は、咳を治療するための鎮咳組成物であり、メマンチンは吸収の部位にて迅速に放出され、組成物は経口投与形態として投与される。他のいくつかの実施形態では、そのような経口投与形態は腸溶性に被覆された錠剤である。特定の他の実施形態では、腸溶性に被覆された錠剤は多重層錠剤である。他のいくつかの実施形態では、多重層の腸溶性に被覆された錠剤は、
・ｐＨ依存性の高分子最外層と、
・ｐＨ調節剤及び透過促進剤から成る群から選択される剤の１以上を含む、最外層に隣接する第１の内側層と、
・メマンチン及び他の活性剤を含む、第１の内側層に隣接する第２の内側層と、
・内包された尿酸性化剤から成る最内層
を含む。
【０２３３】
特定の他の実施形態では、腸溶性に被覆された錠剤のｐＨ依存性の最外層はオイドラギットＬ３０  Ｄ−５５を含む。いくつかの実施形態では、腸溶性に被覆された錠剤の最内層は、塩化アンモニウム、塩化カルシウム、二塩基無水リン酸ナトリウム、二塩基リン酸カリウム、アスコルビン酸、リン酸二水素アンモニウム、グルタミン酸、アスパルテーム、一塩基リン酸アンモニウム及びメチオニンを含む。
【０２３４】
他のいくつかの実施形態では、本発明は経口投与形態の形態で鎮咳組成物を含む。いくつかの実施形態では、そのような経口投与形態は高速溶解錠剤である。他のいくつかの実施形態では、高速溶解錠剤は結合剤、崩壊剤、滑沢剤、流動促進剤、香味料、甘味剤及び着色剤を含み、さらに、緩衝剤、吸収促進剤及び尿酸性化剤から成る群から選択される１以上の剤を含む。
【０２３５】
他のいくつかの実施形態では、本発明の経口投与形態はトローチ剤である。他のいくつかの実施形態では、トローチ剤は、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、流動促進剤、香味料、甘味剤及び着色剤を含み、さらに、緩衝剤、吸収促進剤及び尿酸性化剤から成る群から選択される１以上の剤を含む。
【０２３６】
特定の他の実施形態では、本発明の経口投与形態はエリキシル又はシロップである。いくつかの他の実施形態では、エリキシル又はシロップは、糖、糖代用物、保存剤、抗酸化剤、緩衝剤、キレート剤、香味剤及び着色剤を含み、さらに、緩衝剤、吸収促進剤及び尿酸性化剤から成る群から選択される１以上の剤を含む。
【０２３７】
特定の実施形態では、本発明は、慢性の咳を治療することを、それを必要とする患者において行う方法を含み、方法は本明細書で開示される、開示された組成物のいずれかを投与することを含む。
【０２３８】
ある特定の他の実施形態では、本発明は、慢性の咳を治療することを、それを必要とする患者において行う方法を含み、方法は本明細書で開示される開示された組成物のいずれかを投与することを含み、そのような組成物は迅速放出メマンチン組成物である。
【０２３９】
ある特定の他の実施形態では、本発明は、治療上有効な量の第１世代の抗ヒスタミン剤及び治療上有効な量のメマンチンを含む組成物であり、それを必要とする患者に投与する際、組成物は、認知障害及び／又は眠気のような鎮静効果を実質的に欠く。鎮静効果を実質的に欠くことという表現で、我々は、メマンチン及び第１世代の抗ヒスタミン剤の併用を投与された対象の約３０％未満、又は約２０％未満、又は約１０％未満が眠気のような鎮静の兆候を示すことを意味する。たとえば、本発明の組成物は、治療上有効な量のメマンチン及び治療上有効な量のジフェンヒドラミンの併用を含むが、前記併用は鎮静効果を実質的に欠く。
【０２４０】
他のいくつかの実施形態では、組成物はさらに充血除去剤、粘液溶解剤及び去痰剤、解熱剤、鎮痛剤及び他の鎮咳剤を含む。ある特定の他の実施形態では、充血除去剤には、第２世代の抗ヒスタミン剤、第３世代の抗ヒスタミン剤、第２世代の抗ヒスタミン剤の誘導体、及びそれらの徐放性形態、及びアンフェタミン及びアドレナリン作動性の剤及びそれらの徐放性形態が挙げられる。いくつかの実施形態では、粘液溶解剤及び去痰剤には、グアイフェネシン及びアセチルシステイン及びそれらの徐放性形態が挙げられる。特定の他の実施形態では、解熱剤及び鎮痛剤にはアセトアミノフェン、フェナセチン、及び、たとえば、イブプロフェンのような混合したＣｏｘ−１とＣｏｘ−２の阻害剤が挙げられる。いくつかの実施形態では、他の鎮咳剤には、メントール、デキストロメトルファン、ハイドロコドン、ジフェンヒドラミン、及びクロロフェンヒドラミン、コデイン及びアンブロキソールが挙げられる。
【０２４１】
ある特定の他の実施形態では、必要とする患者の急性の咳を治療する方法を含み、方法は治療上有効な量の第１世代の抗ヒスタミン剤及び治療上有効な量のメマンチンを含む本明細書で開示される組成物のいずれかを投与することを含む。特定の他の実施形態では、そのような組成物は経口投与形態として投与される。いくつかの実施形態では、そのような経口投与形態は口腔溶解錠剤、舌下錠剤、トローチ剤、頬内錠剤である。特定の他の実施形態では、そのような経口投与形態はシロップ又はエリキシルである。
【０２４２】
種々の実施形態では、組成物はシロップ、エリキシル、丸薬、錠剤又はカプセルを含むが、これらに限定されない本明細書で開示される経口投与形態の形態である。
【０２４３】
本発明の態様の１つは、メマンチン、吸収促進剤及び／又は排出促進剤を含む鎮咳組成物である。別のそのような実施形態はさらに、メマンチン以外の鎮咳剤、去痰剤、充血除去剤、鼻充血除去剤、及びオピオイド鎮痛剤から成る群から選択される１以上の追加の医薬有効成分を含む。そのような組成物では、１以上の追加の医薬有効成分は徐放性製剤の形態である。
【０２４４】
別の実施形態では、鎮咳組成物はメマンチン以外の医薬有効成分を実質的に含まない。
【０２４５】
別の実施形態では、鎮咳組成物はさらにフェニレフリンを含む。
【０２４６】
一実施形態では、鎮咳組成物はさらにグアイフェネシンを含む。
【０２４７】
別の実施形態では、鎮咳組成物はさらに、フェニレフリン及びグアイフェネシンを含む。そのような一実施形態ではフェニレフリン及びグアイフェネシンは徐放性製剤の形態である。別のそのような実施形態では、鎮咳組成物は、約１ｍｇ／用量〜約３０ｍｇ／用量のメマンチン、約５ｍｇ／用量〜約１５ｍｇ／用量のフェニレフリン及び／又は約５０ｍｇ／用量〜約１５０ｍｇ／用量のグアイフェネシンを含む。
【０２４８】
鎮咳組成物の一実施形態では、鎮咳剤は、コデイン、コデインリン酸塩、コデイン硫酸塩、ハイドロコドン、モルフィン、モルフィン硫酸塩、ハイドロモルフィン塩酸塩、レボルファノール酒石酸塩、フェンタニル、フェンタニルクエン酸塩、オキシコドン塩酸塩、オキシモルフォン塩酸塩、メタドン塩酸塩、アポモルフィン塩酸塩、ブナ材クレオソート、ベンゾナテート、カンファーエタンジスルホン酸塩、ジフェンヒドラミン、ジフェンヒドラミン塩酸塩、デキストロメトルファン、デキストロメトルファン臭化水素酸塩、クロフェンジアノール塩酸塩、カルベタペンタンクエン酸塩、カラミフェンエジシル酸塩、ノスカピン、ノスカピン塩酸塩、及びメントールから成る群から選択される。
【０２４９】
鎮咳組成物の別の実施形態では、鼻充血除去剤は、エフェドリン、エフェドリン硫酸塩、エフェドリン塩酸塩、シュードエフェドリン、シュードエフェドリン塩酸塩、エピネフリン重酒石酸塩、ヒドロキシアンフェタミン臭化水素酸塩、プロピルヘキセドリン、フェニルプロパノールアミン塩酸塩、メフェンテルミン硫酸塩、メトキサミン塩酸塩、ナファゾリン塩酸塩、オキシメタロジン塩酸塩、テトラヒドロゾリン塩酸塩、及びキシロメタゾリン塩酸塩から成る群から選択される。
【０２５０】
鎮咳組成物の別の実施形態では、オピオイド鎮痛剤は、コデイン、モルフィン、ヒドロモルフォン、ハイドロコドン、オキシモルフォン、レボルファノール、フェンタニル、プロポキシフェン、ジフェノキシレート、メペリジン、メタドン、及びオキシコドンから成る群から選択される。
【０２５１】
鎮咳組成物の別の実施形態では、去痰剤は、塩化アンモニウム、炭酸アンモニウム、アセチルシステイン、酒石酸アンチモンカリウム、グリセリン、ヨウ化カリウム、クエン酸ナトリウム、テルピン水和物、及びトールバルサムから成る群から選択される。
【０２５２】
鎮咳組成物の別の実施形態では、組成物はさらに香味料を含む。
【０２５３】
特定の一実施形態では、鎮咳組成物は、メマンチン及び少なくとも１つの吸収促進剤を含み、該吸収促進剤は緩衝剤又は透過促進剤である。そのような一実施形態では、吸収促進剤は、投与の間、メマンチンを遊離塩基の形態で実質的に維持する緩衝剤である。
【０２５４】
鎮咳組成物の別の実施形態では、組成物はメマンチン及び少なくとも１つの排出促進剤を含み、該排出促進剤は尿酸性化剤である。
【０２５５】
別の実施形態では、吸収促進剤は透過促進剤であり、該透過促進剤はキトサンである。
【０２５６】
別の実施形態では、吸収促進剤は透過促進剤であり、該透過促進剤はメントールである。
【０２５７】
鎮咳組成物の別の一実施形態では、尿酸性化剤は、塩化カルシウム、塩化アンモニウム、重リン酸ナトリウム、酸リン酸ナトリウム、グルタミン酸塩酸塩、メチオニン及び他のアミノ酸から成る群から選択される。
【０２５８】
鎮咳組成物の別の実施形態では、投与の後、メマンチンの血漿濃度は、約２時間以下のＴｍａｘにて７０〜１５０ｎｇ／ｍＬである。鎮咳組成物の別の実施形態では、投与の後、メマンチンの血漿濃度は、約３時間以下のＴｍａｘにて７０〜１５０ｎｇ／ｍＬである。
【０２５９】
鎮咳組成物の別の実施形態では、投与の後、メマンチンのＣｍａｘは約２０〜３０ｎｇ／ｍＬであり、Ｔｍａｘは約２時間を超えない。
【０２６０】
別の実施形態は、１以上の賦形剤と組み合わせた鎮咳組成物を含む本発明の医薬組成物である。そのような一実施形態では、請求項の医薬組成物は錠剤、ＯＤＴ、硬質トローチ剤、エリキシル又はシロップの形態である。
【０２６１】
鎮咳組成物の別の実施形態では、組成物は、メマンチン及び少なくとも１つの吸収促進剤を含み、該吸収促進剤はアルカリ化剤又は透過促進剤である。そのような一実施形態では、アルカリ化剤は酸化マグネシウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸アンモニウム、三塩基リン酸ナトリウム、又は二塩基リン酸ナトリウムである。
【０２６２】
本発明の別の実施形態は、本発明の鎮咳組成物を投与することを含む、急性の咳を治療することを、それを必要とする患者において行う方法である。そのような一実施形態では、１日１回、鎮咳組成物が投与される。そのような別の実施形態では、１日２回、鎮咳組成物が投与される。
【０２６３】
一実施形態では、本発明の方法は、本発明の組成物又は投与形態を、それを必要とする患者に投与することを含み、該患者は、咳嗽、くしゃみ、鼻漏、鼻閉塞、鼻詰まり、鼻掻痒、鼻漏、アレルギー、アレルギー性の血管運動神経性鼻炎（花粉症）、季節性のアレルギー性の血管運動神経性鼻炎、通年性のアレルギー性の血管運動神経性鼻炎、呼吸器疾患、風邪、急性気管支炎、慢性気管支炎、喘息性気管支炎、気管支拡張症、肺炎、肺結核、珪肺、珪肺結核、肺癌、上部気道感染、咽頭炎、喉頭炎、鼻カタル、喘息、気管支喘息、幼児期喘息、肺気腫、塵肺症、肺線維症、珪肺、肺化膿、胸膜炎、扁桃炎、咳蕁麻疹、ウイルス感染後の咳、胃食道逆流症、副鼻腔炎及び百日咳から成る群から選択される１以上の状態に由来する症状又は結果である咳に悩まされ得る。別の実施形態では、患者は、気管支造影法及び気管支内視鏡法から成る群から選択される１以上の手順から生じる咳に悩まされ得る。
【０２６４】
他の実施形態では、本発明の方法はさらに、咳嗽又はくしゃみ、又は咳嗽がその状態に由来する症状又は結果である本明細書で開示される状態の１つについて患者を診断する又は評価するステップを含む。
【０２６５】
本発明はさらに、限定として解釈されるべきではない以下の実施例によって説明される。当業者は、本開示の観点から、本発明の精神又は範囲から逸脱することなく、開示される特定の実施形態に対して多数の変更を行うことができ、同様の又は類似の結果をさらに得ることができることを十分に理解すべきである。
メマンチン製剤
【０２６６】
いくつかの特定の実施形態では、本製剤は以下のように調製することができる。
（ａ）腸溶性に被覆された錠剤
【０２６７】
たとえば、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートスクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネートのような酸官能性セルロース誘導体；たとえば、ポリビニルアセテートフタレート、アルギン酸ナトリウム、オイドラギットＬ又はＳのような非セルロース誘導体を含む腸溶性ポリマーで被覆し、最外層を含むことによってメマンチンの小腸での迅速な放出を最適化する、メマンチンを含む多重層の腸溶性に被覆された錠剤。それに続く層はｐＨ調節剤及び／又は透過促進剤を含有する外層を有し得る。中間層はメマンチン及び他の医薬活性剤を含有し得る。最内層は内包された尿酸性化剤を含有し得る。
【０２６８】
錠剤製剤は、たとえば、結合剤、崩壊剤、滑沢剤及び流動促進剤のような標準的な賦形剤を含んでもよく、さらに、以下の一部又はすべてを含んでもよい。
（１）上部小腸における局所ｐＨを中和して／アルカリ化して経口メマンチンの吸収の高い比率（Ｔｍａｘ）を促進する本明細書で記載されるような緩衝剤。
（２）経口メマンチンの吸収の高い比率（Ｔｍａｘ）を促進する本明細書で記載されるような吸収促進剤。
（３）下部小腸への放出を遅らせ、メマンチンの吸収が完了した後、空間的に且つ時間的に上手く放出されるように設計された担体（腸溶性の樹脂又はフィルムで被覆された芯）に負荷される本明細書で記載されるような尿酸性化剤。
【０２６９】
特定の製剤は以下を含む：
外部コーティング：近位小腸で溶解するように設計されたオイドラギットＬ３０Ｄ−５５のようなｐＨ依存性放出のポリマー
活性剤：メマンチンＨＣｌ（２０ｍｇ）
結合剤：微結晶性セルロース（１６０ｍｇ）
崩壊剤：クロスポビドン（３４０ｍｇ）
流動促進剤：タルク（９１．２ｍｇ）
滑沢剤：ステアリン酸マグネシウム（１０ｍｇ）
吸収促進剤：メントール（０．５８ｍｇ）、ポリエチレングリコール１０００（１．５ｍｇ）、オレイン酸（０．７２ｍｇ）、ポリソルベート８０（無制限）
アルカリ化剤：水酸化ナトリウム（６．７２ｍｇ）、炭酸カルシウム（３５０ｍｇ）、炭酸ナトリウム（２５ｍｇ）、クエン酸ナトリウム（２７５ｍｇ）
尿酸性化剤：塩化アンモニウム（１０００ｍｇ）、塩化カルシウム（錠剤はリストにない）、二塩基無水リン酸ナトリウム（１１０ｍｇ）、二塩基リン酸カリウム（無制限）、アスコルビン酸（２８ｍｇ）、リン酸二水素アンモニウム（０．４ｍｇ）、グルタミン酸（３００ｍｇ）及びメチオニン（３００ｍｇ）
（ｂ）圧縮された錠剤
【０２７０】
本発明の圧縮された錠剤は当該技術で既知の種々のＯＤＴの形態を有することができる（たとえば、ミネソタ州、エデンプレイリーのＣＩＭＡ  ＬａｂｓのＤｕｒａＳｏｌｖ；ミネソタ州、エデンプレイリーのＣＩＭＡ  ＬａｂｓのＯｒａＳｏｌｖ；オクラホマ州、ノーマンのヤマノウチのＷＯＷＴＡＢ）。これらの錠剤は、容易に取扱い、ブリスター包装又はビンに包装できるように十分な硬さであり得る。或いは、本発明のＯＤＴは、その高度な脆さ（８、１１又は１２）のために単位用量ブリスターにしか包装することができない脆弱な凍結乾燥錠剤及び圧縮多粒子錠剤を作製する凍結乾燥製造法（たとえば、オハイオ州、ダブリンのＣａｒｄｉｎａｌ  ＨｅａｌｔｈのＺｙｄｉｓ）によって調製され得る。そのような錠剤を腸溶性に被覆すると、メマンチン及び他の医薬活性剤の放出の前に又はそれと同時に、香味料、ｐＨ調節剤及び／又は透過促進剤が放出され、内包された尿酸性化剤から成る最内層は、遠位消化管でのみ放出されるであろう。
【０２７１】
固形剤形のｐＨは、１０％の組成物濃度で固形剤形を人工唾液に溶解し、得られた溶液又は懸濁液のｐＨを測定することによって決定される（人工唾液の製法は、あらゆる目的で参照によって本明細書に組み入れられるFusayema et al., Journal of Dental Research 1963, 42, 1183-1197にて開示されている）。本発明の特定の実施形態では、圧縮された錠剤は口腔高速溶解錠剤である。
【０２７２】
口腔崩壊錠剤を製造するのに使用される方法には、従来の錠剤に使用される製造方法及び凍結乾燥法と大きく異なるわけではない方法である、低圧縮打錠法が挙げられる。低圧縮では、ＯＤＴは従来の錠剤よりもはるかに小さな力（４〜２０ｋＮ）で圧縮される。しかしながら、ＯＤＴは口中で迅速に崩壊するのに十分に軟らかいことが必要なのでＯＤＴは非常に小さな力で圧縮されるため、素材が金型壁に付着するという課題が難題であり得る。通常、ほとんどの錠剤ブレンドにおけるように、ステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤をブレンドに加えて、金型壁に付着し得る材料の量を減らす。差異は、クロスポビドンのような崩壊剤、及び微結晶性セルロースのような口中感覚を助ける結合剤の使用であり得る。主として、ＯＤＴはマンニトールのような糖のある形態を含有し、それは、通常、ＯＤＴの主な希釈剤として働き、また、ほとんどのＯＤＴの滑らかでクリーミーな口中感覚への主な寄与剤でもある。専有技術を用いる凍結乾燥したＯＤＴの製剤化は、さらに速い崩壊速度を有する錠剤を製造することができ、Ｚｙｄｉｓ  ＯＤＴは通常、水なしで口中にて５秒未満で溶解する。
【０２７３】
ＯＤＴは、ＨＰＤＥビン（Ｐａｒｃｏｐａ）にて入手でき、又は錠剤を損傷、湿気及び酸化から保護するようにブリスター包装で個々に密封される。ＯＤＴは性質上軟らかいので、ＯＤＴをビンに上手く包装する能力は難しい。しかしながら、ＣＩＭＡラボは商用販売用にビンに入れることができるＤｕｒａｓｏｌｖ  ＯＤＴを市場に出しているが、ＣＩＭＡのＯｒｅｓｏｌｖはブリスターのみで市場に出されている。Ｃａｔａｌｅｎｔ  Ｐｈａｒｍａ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓによって製造されているＺｙｄｉｓ  ＯＤＴはブリスター包装で納品される。２つのＣＩＭＡ製品の間の差異は商標で守られているが、主な差異はＤｕｒａｓｏｌｖ製品におけるＡｖｉｃｅｌ  ＰＨ１０１のような微結晶性セルロース（ＭＣＣ）の使用であると予想される。ＭＣＣはＯＤＴにて多目的な働きをするが、ＣＩＭＡ製品の場合、それは結合剤として作用し、錠剤の内部強度を高め、ビンにおける包装用にさらに強固にする。
【０２７４】
本発明のメマンチンの高速溶解ＯＤＴ製剤の例には、たとえば、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、流動促進剤、香味料、甘味剤及び着色剤のような賦形剤、並びに以下の追加の成分のいくつか、あるいは全てを含む：
活性剤：メマンチンＨＣｌ（２０ｍｇ）
滑沢剤：（ステアリン酸マグネシウム、１０ｍｇ）
崩壊剤：クロスポビドン（１８０ｍｇ）
流動促進剤：タルク（３６ｍｇ）
結合剤：微結晶性セルロース（４１５．９２ｍｇ）
甘味剤：アスパルテーム（３６ｍｇ）、デキストロース（１１５．７ｍｇ）
着色剤：Ｄ＆Ｃ赤色２７号アルミニウムレーキ（１．２５ｍｇ）、ＦＤ＆Ｃ青色１号アルミニウムレーキ（０．１８ｍｇ）
吸収促進剤：メントール、天然（１０．０ｍｇ）、ポリソルベート８０（２．２５ｍｇ）
アルカリ化剤：炭酸カルシウム（１４５．５ｍｇ）、水酸化ナトリウム（０．１５ｍｇ）、炭酸ナトリウム（３０ｍｇ）、クエン酸ナトリウム（３００ｍｇ）
尿酸性化剤：塩化アンモニウム（１０００ｍｇ）、二塩基無水リン酸ナトリウム（１１０ｍｇ）、二塩基リン酸カリウム（１７ｍｇ）、アスコルビン酸（高速融解はリストにない）、リン酸二水素アンモニウム（０．２ｍｇ）、グルタミン酸（３００ｍｇ）及びメチオニン（３００ｍｇ）。
（ｃ）硬質のトローチ剤又は頬内錠剤
【０２７５】
本発明のトローチ組成物は、滑沢剤、流動促進剤、結合剤、香味料、甘味剤及び着色剤のようなトローチ賦形剤を含む。特定の硬質トローチ製剤は以下を含む：
流動促進剤：タルク（１５ｍｇ）
結合剤：微結晶性セルロース（４３．２ｍｇ）
着色剤：着色剤：Ｄ＆Ｃ赤色２７号アルミニウムレーキ（１．２５ｍｇ）、ＦＤ＆Ｃ青色１号アルミニウムレーキ（０．１８ｍｇ）
滑沢剤：ステアリン酸マグネシウム（１５ｍｇ）
甘味剤：サッカリン（０．２０ｍｇ）
炭酸ナトリウム（３０ｍｇ）、クエン酸ナトリウム（３００ｍｇ）
（ｄ）硬質のトローチ剤又は頬内錠剤
【０２７６】
硬質のトローチ剤又は頬内錠剤もまた、１以上の緩衝剤、１以上の吸収促進剤及び／又は１以上の尿酸性化剤を含み得る。本発明のトローチ組成物は、滑沢剤、流動促進剤、結合剤、香味料、甘味剤及び着色剤のようなトローチ賦形剤を含み得る。しかしながら、本発明のそのような組成物に特有なのは以下の成分である：
（１）上部小腸における局所ｐＨを中和して／アルカリ化して経口メマンチンの吸収の高い比率（Ｔｍａｘ）を促進する緩衝剤。
（２）経口メマンチンの吸収の高い比率（Ｔｍａｘ）を促進する本明細書で記載されるような吸収促進剤。
（３）下部小腸への放出を遅らせ、メマンチンの吸収が完了した後、空間的に且つ時間的に上手く放出されるように設計された本明細書で記載されるような担体（イオン交換の樹脂又はフィルムで被覆された芯）に負荷される尿酸性化剤。
【０２７７】
特定の硬質トローチ製剤は以下を含む：
流動促進剤：タルク（１５ｍｇ）
結合剤：微結晶性セルロース（４３．２ｍｇ）
着色剤：着色剤：Ｄ＆Ｃ赤色２７号アルミニウムレーキ（１．２５ｍｇ）、ＦＤ＆Ｃ青色１号アルミニウムレーキ（０．１８ｍｇ）
滑沢剤：ステアリン酸マグネシウム（１５ｍｇ）
甘味剤：サッカリン（０．２０ｍｇ）
吸収促進剤：メントール（天然）（１４．０ｍｇ）、ポリソルベート８０（２．２５ｍｇ）
アルカリ化剤：炭酸カルシウム（１４５．５ｍｇ）、水酸化ナトリウム（０．１５ｍｇ）、炭酸ナトリウム（３０ｍｇ）、クエン酸ナトリウム（３００ｍｇ）
尿酸性化剤：塩化アンモニウム（８ｍｇ）、二塩基無水リン酸ナトリウム（１１０ｍｇ）、二塩基リン酸カリウム（１７ｍｇ）、アスコルビン酸、リン酸二水素アンモニウム（０．２ｍｇ）、グルタミン酸（３００ｍｇ）及びメチオニン（３００ｍｇ）
【０２７８】
硬質トローチ剤の種々の実施形態は：
トローチ基剤：９５〜９９重量％
メマンチンＨＣｌ：０．２〜１．５重量％
人工甘味剤：０．１５〜０．７５重量％
着色剤：０．１〜０．７５重量％
香味剤：０．１〜０．７５重量％
メントール：０〜０．２重量％
アルカリ化剤：０〜１．５重量％
又は
トローチ基剤：約９７重量％
メマンチンＨＣｌ：約０．３重量％
人工甘味剤：約０．４重量％
着色剤：約０．４重量％
香味剤：約０．４重量％
透過促進剤：約０．２重量％
アルカリ化剤：約１．３重量％
又は
トローチ基剤：約９６重量％
メマンチンＨＣｌ：約１重量％
人工甘味剤：約０．４重量％
着色剤：約０．４重量％
香味剤：約０．４重量％
透過促進剤：約０．２重量％
アルカリ化剤：約１．３重量％
又は
トローチ基剤：約９７重量％
メマンチンＨＣｌ：約０．０４重量％
人工甘味剤：約０．４重量％
着色剤：約０．４重量％
香味剤：約０．４重量％
透過促進剤：約０．２重量％
アルカリ化剤：約１．３重量％
又は
トローチ基剤：約６０〜８５重量％
メマンチンＨＣｌ：約０．１５〜０．８重量％
人工甘味剤：約０．１〜１重量％
着色剤：約０．０５〜１重量％
香味剤：約０．０５〜１重量％
透過促進剤：約０〜０．１５重量％
アルカリ化剤：約０〜１重量％
尿酸性化剤：約１０〜３０重量％
味感遮蔽コーティング（尿酸性化剤）：約１〜１０重量％
又は
トローチ基剤：約８２重量％
メマンチンＨＣｌ：約０．２重量％
人工甘味剤：約０．１５重量％
着色剤：約０．０５重量％
香味剤：約０．０５重量％
透過促進剤：約０．１２５重量％
アルカリ化剤：約０．９重量％
尿酸性化剤：約１５重量％
味感遮蔽コーティング（尿酸性化剤）：約１．６重量％
又は
トローチ基剤：約７２重量％
メマンチンＨＣｌ：約０．７５重量％
人工甘味剤：約０．３重量％
着色剤：約０．３重量％
香味剤：約０．３重量％
透過促進剤：約０．１２５重量％
アルカリ化剤：約０．９重量％
尿酸性化剤：約２０重量％
味感遮蔽コーティング（尿酸性化剤）：約５重量％
又は
トローチ基剤：約８２重量％
メマンチンＨＣｌ：約０．２重量％
人工甘味剤：約０．１５重量％
着色剤：約０．０５重量％
香味剤：約０．０５重量％
透過促進剤：約０．１２５重量％
アルカリ化剤：約０．９重量％
尿酸性化剤：約１５重量％
味感遮蔽コーティング（尿酸性化剤）：約１．６重量％
を含む。
【０２７９】
本発明のトローチ剤の総重量は、上記で具体化したように、約３〜４グラム／トローチ剤の範囲にわたる。特定の実施形態では、トローチ剤の重量は約２．８グラムである。別の特定の実施形態では、トローチ剤の重量は約４グラムである。さらに別の特定の実施形態では、透過促進剤はメントールを含む。他の特定の実施形態では、トローチ剤の基剤はイソマルトである。さらに他の特定の実施形態では、人工甘味剤はアセスルファームカリウムである。さらに他の特定の実施形態では、尿酸性化剤は塩化アンモニウムである。さらに他の特定の実施形態では、アルカリ化剤は炭酸ナトリウム及び／又は水酸化ナトリウムである。
（ｅ）経口液体製剤
【０２８０】
本発明のエリキシル製剤には、たとえば、アルコール希釈剤、増粘剤、香味料、甘味剤及び保存剤のような従来のエリキシル賦形剤が含まれる。しかしながら、本発明のそのような組成物に独特なのは以下の成分である。
（１）上部小腸における局所ｐＨを中和して／アルカリ化して経口メマンチンの吸収の高い比率（Ｔｍａｘ）を促進する緩衝剤。
（２）経口メマンチンの吸収の高い比率（Ｔｍａｘ）を促進する吸収促進剤。
（３）下部小腸への放出を遅らせ、メマンチンの吸収が完了した後、空間的に且つ時間的に上手く放出されるように設計された担体（イオン交換性の樹脂又はフィルムで被覆された芯）に負荷される尿酸性化剤。
【０２８１】
本発明の特定のエリキシル製剤は以下をを含む：
活性剤：メマンチンＨＣｌ（２０ｍｇ／１０ｍＬ）
希釈剤：ポリピレングリコール（８９．０２％）
増粘剤：カルボキシメチルセルロース（６．０４％）、微結晶性セルロース／ナトリウムＣＭＣ（１１．２５％）、グリセリン（５０％ｍｇ）
香味料：ユーカリ油（０．０７％）、香味料（０．０５％）、甘味剤：スクロース（７２％）、サッカリンナトリウム（２．２５％）
保存剤：メチルパラベン（１．０％）、プロピルパラベン（０．３％）
着色剤：ＦＤ＆Ｃ赤色４０号（０．０１％）
水（適量）
吸収促進剤：メントール（０．０７％）、ポリソルベート８０（１２．５％）
アルカリ化剤：炭酸カルシウム（２６５．２ｍｇ）、水酸化ナトリウム（４０％）、炭酸ナトリウム（６．５ｍｇ）、メタリン酸カリウム、酢酸ナトリウム（０．７２％）、クエン酸ナトリウム（０．０５％）
尿酸性化剤：塩化アンモニウム（１２．５％）、塩化カルシウム（０．０５％）、二塩基無水リン酸ナトリウム（０．４５％又は１１０ｍｇ）、アスコルビン酸、リン酸二水素アンモニウム、グルタミン酸及びメチオニン。
【０２８２】
上述の５種の製剤すべてにおいて、メマンチン単独に加えて、咳薬物で使用するのに許容可能な他の活性剤との併用も含まれ得る。これらの活性剤は、個々に、又はその集合体若しくは混合体にて順次、メマンチンに加えることができる。これらの剤には、充血除去剤、粘液溶解剤及び去痰剤、解熱剤／鎮痛剤、及び他の鎮咳剤が挙げられる。充血除去剤には、抗ヒスタミン剤（たとえば、ジフェンヒドラミン、クロロフェンヒドラミン、並びに第２及び第３世代の抗ヒスタミン剤）及びそれらの徐放性形態、及びアドレナリン作動性剤（たとえば、シュードエフェドリン及びネオシネフリン）及びそれらの徐放性形態が挙げられる。粘液溶解剤及び去痰剤には、グアイフェネシン及びアセチルシステイン及びそれらの徐放性形態が挙げられる。解熱剤及び鎮痛剤には、アセトアミノフェン、フェナセチン及び、たとえば、イブプロフェンのような混合Ｃｏｘ−１とＣｏｘ−２阻害剤が挙げられる。他の鎮咳剤にはメントール、デキストロメトルファン、ジフェンヒドラミン及びクロロフェンヒドラミン、コデイン及びアンブロキソールが挙げられる。
【０２８３】
特に定義されない限り、本明細書における技術用語及び科学用語はすべて、本発明が属する技術における当業者によって一般に理解されるものと同一の意味を有する。本明細書で記載されるものに類似する又はそれらと同等である方法及び物質を本発明の実践又は試験に使用することができる。
生体内の実験
実施例１：モルモットにおけるメマンチンの鎮咳効果
【０２８４】
動物
ハートレイ種のオスのモルモット（２００〜７００ｇ）を試験に用い、実験はすべて研究機関における動物実験委員会の認可を先ず得た。
【０２８５】
クエン酸が誘導する咳
空気が連続して流れる透明な入れ物（ノースカロライナ州、ウィルミントンのＢｕｘｃｏ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）に動物を入れ、直径３〜６μｍのエアゾール粒子を生成する超音波ネブライザーによって送達される漸増濃度のクエン酸（０．０１Ｍ〜０．３Ｍ）にさらした。５分間の噴霧時間及び入れ物からの音と圧力モニタリングの助けを借りてその後の５分間にわたって咳の回数を数えた。目盛付きの圧力変換器（バージニア州、フォールズチャーチのＥｍｋａテクノロジーズ）を介して全体を通して呼吸数及び換気量をモニターした。
【０２８６】
ブラジキニンが誘導する咳
類似の入れ物とネブライザー方式を用いて、動物を先ず、噴霧化したペプチダーゼ阻害剤で処置し（０．１μＭのカプトプリル及び０．１μＭのチオルファン、５分間の噴霧）、ブラジキニンの分解を抑え、ブラジキニンによって惹起される咳応答を高めた（未公表の所見）。次いで動物を、漸増濃度の噴霧化ブラジキニン（０．１〜３ｍｇ／ｍＬ）に再びさらした。この時間及びその後の５分間、咳の回数を数えた。入れ物内の圧力変化を用いて呼吸数をモニターした（カリフォルニア州、ゴレタのＢｉｏｐａｃ  Ｓｙｓｔｅｍｓ社）。
【０２８７】
化合物及び材料
メマンチン、クエン酸、ブラジキニン、カプトプリル及びチオルファンはシグマ−アルドリッチ（ミズーリ州、セントルイス）から入手し、デキストロメトルファンはＭＰバイオメディカルズ（オハイオ州、ソロン）から入手し、ケタミンはベドコ社（ミズーリ州、セントジョセフ）から入手した。クエン酸（蒸留水に溶解した）及びチオルファン（エタノールに溶解し、次いで０．９％生理食塩水で希釈した）を除いて、薬剤はすべて０．９％生理食塩水に溶解した。
【０２８８】
統計学的解析
データはＳＰＳＳ（バージョン１５、イリノイ州、シカゴのＳＰＳＳ社）を用いて解析し、Ｐｒｉｓｍ（バージョン４、Ｇｒａｐｈａｄ社）を用いてグラフを作製した。全体を通して５％レベルの有意性を用いた。クエン酸／ブラジキニンに対する咳の累積数は、データが正に非対称なので中央値及び四分位範囲として表した。従って、処理群についての咳の累積数の比較は非パラメータ検定（クラスカル・ウォリス及びマン−ホイットニーのＵ検定）を用いて行った。
結果
【０２８９】
クエン酸が誘導した咳
１０又は３０ｍｇ／ｋｇのメマンチンとは対照的に、デキストロメトルファン（３０ｍｇ／ｋｇ、ｎ＝８）及びケタミン（３０ｍｇ／ｋｇ、ｎ＝８）は、０．０１〜０．３Ｍのクエン酸によって惹起した咳の累積数を統計的に有意に減らすことができなかった（それぞれ、ｐ＝０．３２８、ｐ＝０．６４５）（図２及び表５）。デキストロメトルファンは低濃度のクエン酸（０．０１〜０．１Ｍ）で惹起した咳の累積数を有意に減少させた（ｐ＝０．０３８）が、ケタミンはそうではなかった。デキストロメトルファンで処置した動物の６２．５％及びケタミンで処理した動物の８７．５％に軽度から中程度の鎮静が認められた。３０ｍｇ／ｋｇで投与した場合、デキストロメトルファンによって生じた鎮静は長く続き（２時間超）、クエン酸負荷の間持続したが、ケタミンで誘導した鎮静は咳負荷の間で迅速に回復した（注入後４０〜５０分）。
【０２９０】
５０ｍｇ／ｋｇ用量のケタミン又はデキストロメトルファンは重度の鎮静を引き起こし、呼吸数がやや、非有意に低下し［対照の平均呼吸数１１７．７（±２６．３）回／分に対してケタミン９２．３（±１８．８）回／分（ｐ＝０．２５）及びデキストロメトルファン９０．０（±１３．７）回／分（ｐ＝０．１８）］、換気量（ｐ＝０．２９３）又は呼気時間（ｐ＝０．１４）に有意な変化はなかったものの、咳応答性を評価することができなかった。
【０２９１】
ビヒクルに比べて、１０ｍｇ／ｋｇのメマンチンは、０．０１〜０．３Ｍのクエン酸で惹起した咳の累積数を顕著に減らした（ｐ＝０．０１２）（図１及び表１）。１ｍｇ／ｋｇ及び３ｍｇ／ｋｇでは、ビヒクルを超えるメマンチンの有意な効果はない。クエン酸負荷の間で最初の咳までの時間は、メマンチン１０ｍｇ／ｋｇよりもビヒクルの方が短い（ｐ＝０．００７）。１０ｍｇ／ｋｇメマンチンの処理に関連する副作用は明らかではない。予想どおり、投与するメマンチンの用量の３０ｍｇ／ｋｇへの３倍化は同様に咳応答を減らしたが、軽い挙動の変化を生じた。
【０２９２】
【表５】
2013539790.tif 000006
【０２９３】
ブラジキニンが誘導した咳
ビヒクルに比べて、メマンチン（１０ｍｇ／ｋｇ）は０．１〜３ｍｇ／ｍＬのブラジキニンによって惹起した咳の累積数を有意に減らした［メマンチンの咳中央値０．０回（ＩＱＲ（四分位範囲）０〜０．８）に対して対照の咳１６回（ＩＱＲ９．５〜１８．５）、ｐ＝０．００２、図６を参照］。
【０２９４】
呼吸パラメータ
調べた処理のいずれも、クエン酸負荷の間、呼吸数又は呼気時間を変化させることはなかった。処理群すべてにてクエン酸の濃度の上昇に伴って換気量は有意に増加した。ブラジキニンは対照動物において呼吸数をやや減らしたが、１０ｍｇ／ｋｇのメマンチン処理に続いて呼吸数はやや増えた（ｐ＝０．０１２）。
実施例２：オスのビーグル犬での頬内投与後のメマンチンの薬物動態評価
オスのビーグル犬での頬内投与後、メマンチンの薬物動態を評価した。水、３．３ｍｇ／ｍＬの水酸化ナトリウム水溶液、又は７．５ｍｇ／ｍＬの炭酸ナトリウム水溶液にてメマンチンを製剤化した。イヌはすべて０．４ｍｇ／ｋｇ用量のメマンチン投与を受けた。メマンチンの血漿レベルはＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって決定した。メマンチンの血漿データについて薬物動態パラメータを決定した。
【０２９５】
投与について、ケタミン／ジアゼパムの静注によってイヌを麻酔し、頬内投与の間、イソフルランの挿管によって維持した。投与溶液を円形シリンダーにピペットで入れ、粘膜の１領域に投与溶液を集中させた。１５分の試料時点の直前に、口腔を５ｍＬの水ですすぎ、ガーゼで乾かせた。すすぎの直後、１５分間試料を回収した。
【０２９６】
表６は、尿酸性化剤（経口経路）又は局所ｐＨを高めるための緩衝剤（頬内経路）を含有するメマンチン組成物のための経口及び頬内の投与経路を含む、薬物動態知見の要約を提供する。表６で示すように、尿酸性化剤は対照に比べて低下したＴ１／２値によって示されるように排出の比率を高め、頬内投与は、特にアルカリ化剤を用いて頬内環境の局所ｐＨを高めた場合、（低下したＴｍａｘ値及び増加したＣｍａｘ値によって示されるように）吸収の比率を高める。
【０２９７】
【表６】
2013539790.tif 000007
実施例３：オスのビーグル犬での頬内投与後のメマンチンの薬物動態評価
【０２９８】
メントール又はメントールと塩化アンモニウムを水酸化ナトリウムと併用したことを除いて、実施例２で使用したものと同様の手順を用いてオスのビーグル犬での頬内投与の後、メマンチンの薬物動態を評価した（表７）。表７は、局所ｐＨを高めるためのアルカリ化剤、及び透過促進剤（メントール）及び任意で尿酸性化剤を含むメマンチン組成物を比較する薬物動態知見の要約を提供する。表７に示すように、アルカリ化剤と透過促進剤の併用は、対照に比べてＣｍａｘ／用量を実質的に高め、Ｔｍａｘを実質的に下げ、Ｔ１／２を実質的に低下させる。尿酸性化剤（たとえば、ＮＨ４Ｃｌ）のさらなる追加がＴ１／２をさらに低下させるということはメマンチンのさらに迅速な排出を示している。
【０２９９】
【表７】
2013539790.tif 000008
実施例４：経口対非経口で投与したメマンチン
【０３００】
モルモットにおけるクエン酸で惹起した咳に対する経口で投与したメマンチンと非経口で投与したメマンチンの効果を図７及び図８に示す。図７は、０．１〜１ｍｇ／ｋｇ前後の用量にて対照と比べて経口で投与したメマンチンが咳を減らす（１５回以上咳嗽する動物の比率（％）として測定したとき）ことを示す。驚くべきことに１ｍｇ／ｋｇ以上の用量で、非経口で投与したメマンチンに比べて経口で投与したメマンチンは一貫して咳のレベルを実質的に低下させた（図８：経口投与と非経口投与が同等に咳のレベルを低下させた３０ｍｇ／ｋｇ前後の非常に高い用量を除く）。
実施例５：充血除去剤が誘導する認知障害のメマンチンによる改善及び／又は抑制
【０３０１】
マウスにおける恐怖条件付け試験によって認知を改善することに対するメマンチンの効果を検討した。具体的には、恐怖条件付け試験はマウスを条件付けした刺激（音）及び条件付けしない刺激（穏やかな電気ショック）に暴露した。マウスは凍り付くことによって反映されるように音をショックに関連付けることを学習する。適切に条件付けした後、マウスにメマンチン又は対照（ビヒクルのみ）を投与した。メマンチンの後にジフェンヒドラミンを投与し、対照の後に生理食塩水又はジフェンヒドラミンを投与した。ジフェンヒドラミンはマウスにて不安を誘導する。従って、この試験はジフェンヒドラミンのみ又はビヒクルのみに比べた認知を改善することに対するメマンチンの効果を調べた。
【０３０２】
恐怖条件付け：音を減衰させた容器に恐怖条件付け用のマウス容器（幅７インチ×奥行き７インチ×高さ１２インチ；ペンシルベニア州、リーハイバレーのＣｏｕｌｂｏｕｒｎｅ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を収納した。容器の天井にカメラを搭載し、マウスの行動を捕捉し（フリーズフレームソフトウエア、ペンシルベニア州、リーハイバレーのＣｏｕｌｂｏｕｒｎｅ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）、データはフリーズビューソフトウエア（ペンシルベニア州、リーハイバレーのＣｏｕｌｂｏｕｒｎｅ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）によって解析した。各実験の前に恐怖条件付け容器を較正し、確実に容器が同一のショック強度を送達するようにした。実験用容器は７０％エタノールで十分に清浄し、乾燥させ、対象間で２、３分換気した。
【０３０３】
パブロフの恐怖条件付けは、負の強化子（たとえば、足への穏やかな電気ショック）、新規の背景（たとえば、背景）及び／又は特定の中性の手掛かり（たとえば、音又は白色雑音）の間の関連を学習することを指す。背景にある及び手掛かりとなる（音）学習及び記憶を評価するために、齧歯類における記憶の評価のために開発された標準化恐怖条件付け作業を用いた。
【０３０４】
プロトコール：齧歯類を試験容器に２分間順化させた。順化に続いて、齧歯類は３対の白色雑音（条件付け刺激、「ＣＳ」：６５ｄＢを１０秒間（ｓｅｃ））聞き、ＣＳと同時に終わる、足への穏やかなショック（非条件付け刺激、ＵＳ、０．６ｍＡのショックを２秒間）を受けた。最終のショックの後、マウスを３０秒間容器に残し、次いで自分のケージに戻した。訓練の直後、マウスにビヒクル又はメマンチン（１０又は２０ｍｇ／ｋｇ、ＩＰ（腹腔））を投与した。訓練の３０分後、マウスをビヒクル（生理食塩水）又はジフェンヒドラミン（２０ｍｇ／ｋｇ、ＩＰ（腹腔））で処置した。
【０３０５】
背景条件付け試験：訓練の２４時間後、背景記憶を調べた。マウスを前日と同じ訓練容器に８分間の試験時間入れた。この試験時間の間、条件付け刺激（ＣＳ）の提示はなかった。
【０３０６】
手掛かり誘導条件付け試験：訓練の４８時間後、手掛かり記憶についてマウスを調べた。手掛かり条件付け試験は変えた背景（すなわち、異なる試験容器）にて実施した。訓練後４８時間の手掛かり試験は、齧歯類を新規の背景に４分間置き、それを３つの相：条件付け刺激の提示に先立つ１分間（「プレＣＳ」相）と条件付け刺激を提示する２分間（「ＣＳ」相）と条件付け刺激の提示後の１分間（「ポスト「ＣＳ」相）に分けることから成った。
【０３０７】
統計的解析：データは平均値及び平均値に対する標準誤差によって表す。データは分散分析（ＡＮＯＶＡ）後、計画した比較を検定するのに適した時にフィッシャーＰＬＳＤ又は対応のないｔ検定によって解析した。ｐ＜０．０５であれば効果を有意であるとみなした。平均値から標準偏差の２倍を超える統計学的外れ値は最終解析から除外した。
【０３０８】
手掛かり誘導の恐怖条件付け：手掛かり誘導の恐怖条件付けを図１４に図示説明する。
【０３０９】
プレＣＳ相（条件付け刺激の提示前）：ＡＮＯＶＡはプレＣＳ凍り付きに対する処理の効果はないことを明らかにした。
【０３１０】
ＣＳ相（条件付け刺激の提示）：対応のないｔ検定を用いて、ビヒクル／ビヒクル対照に比べて、ジフェンヒドラミンは手掛かり誘導の恐怖条件付けを低下させる強い傾向を示した（ｐ＝０．０６１）。さらに、対応のないｔ検定は、２０ｍｇ／ｋｇのジフェンヒドラミンと同時に投与したメマンチン（２０ｍｇ／ｋｇではなく１０ｍｇ／ｋｇ）がビヒクル／ジフェンヒドラミン２０ｍｇ／ｋｇのみで処理したマウスに比べて手掛かり誘導の恐怖条件付けを有意に高めることを示した。
【０３１１】
ポストＣＳ相（条件付け刺激の提示後）：ビヒクル／ジフェンヒドラミンのみに対してメマンチン（２０ｍｇ／ｋｇ）にジフェンヒドラミンを加えた処理のマウスではＣＳ後の凍り付きが有意に増加する強い傾向（ｐ＝０．０５２）があった。
【０３１２】
図１４は、手掛かりのある恐怖条件付けの間での凍り付き行動に対するジフェンヒドラミン及びメマンチンの効果を図示説明する。具体的には、図１４は、（１）条件付け刺激の間、対照に比べてジフェンヒドラミンを投与した場合、凍り付きに有意な低下があったこと、（２）条件付け刺激の間、メマンチンを投与した場合（ビヒクル／ジフェンヒドラミンのみとは異なり）、凍り付きは増加したこと、及び（３）条件付け刺激の後、メマンチンを投与した場合（ビヒクル／ジフェンヒドラミンのみとは異なり）、凍り付きは増加したことを示す。従って、このデータはジフェンヒドラミンの投与により誘導された認知損傷をメマンチンの添加が反転することを示している。
実施例６：モルモットにおけるグアイフェネシン、ジフェンヒドラミン、アンブロキソール又はベンゾナテートとのメマンチンの併用についての咳に対する相乗効果
【０３１３】
クエン酸で誘導した咳嗽に対するグアイフェネシン、ジフェンヒドラミン、アンブロキソール又はベンゾナテートそれぞれの濃度依存性の効果と比較して、グアイフェネシン、ジフェンヒドラミン、アンブロキソール又はベンゾナテートとのメマンチンの併用の相乗効果を評価した。対応しない実験設計（各動物は薬剤の１用量のみ服用した）にてこれら薬剤のそれぞれを半対数増加（たとえば、３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ）にて経口で投与した。薬剤はクエン酸負荷の６０分前に投与し、クエン酸負荷は、咳刺激の漸増投与間で５分間の間隔を空けた漸増濃度（０．０１〜０．３Ｍ）のクエン酸の噴霧による５分間の負荷から成った。これらの実験から、咳嗽を阻害することができなかった各薬剤の最高用量（すなわち、治療量以下の用量）を決定した。薬剤の阻害効果が明らかでなければ、用量を１００ｍｇ／ｋｇに設定した。
【０３１４】
次いで、すべてそれ自体では咳を抑制できない１００ｍｇ／ｋｇのグアイフェネシン、１０ｍｇ／ｋｇのジフェンヒドラミン、３０ｍｇ／ｋｇのベンゾナテート又は１００ｍｇ／ｋｇのアンブロキソールによる同時前処理の有無にて、これらの実験における咳を抑制することができなかったメマンチンの最高用量（３ｍｇ／ｋｇ）の効果を評価した。これらの実験の結果は、ビヒクル処理の動物（対照）、メマンチンの事前処理、併用薬の事前処理（アンブロキソール、ベンゾナテート、ジフェンヒドラミン、又はグアイフェネシン）、又はメマンチンとそれらの併用にてクエン酸（０．０１〜０．３Ｍ）によって惹起した累積咳数の平均値±標準誤差として表す。
【０３１５】
これらの試験の結果を図１５〜１８に示す。それぞれの場合において、メマンチンのジフェンヒドラミン、グアイフェネシン、ベンゾナテート、又はアンブロキソール（個々に咳を抑制できない各最高用量にて）との併用が累積咳数の有意な減少を示したということは、メマンチンとジフェンヒドラミン、グアイフェネシン、ベンゾナテート、又はアンブロキソールのいずれか１つとの併用がその鎮咳効果にて相乗的であることを示している。
実施例７：メマンチンの非鎮静効果
【０３１６】
図１９に示すように、１０ｍｇ／ｋｇのメマンチン、又は３０ｍｇ／ｋｇのデキストロメトルファン若しくはケタミンによって事前に腹腔処理された動物をクエン酸誘導の咳嗽に供した。対照に比べて、メマンチンで処理した動物は、対照及びデキストロメトルファン又はケタミンで処理した動物に比べて咳の累積数の低下を示した。これらの用量にて、デキストロメトルファン及びケタミンで処理した動物は調べた動物の大半で中程度から重度の鎮静を示した。それに対して、クエン酸誘導の咳嗽のレベルを実質的に低下させるメマンチン処理の動物は、鎮静効果を示さなかった（図２０）。従って、デキストロメトルファン又はケタミンに比べて相対的に低用量のメマンチンは鎮静なしで実質的に高い鎮咳効果を有する。
【０３１７】
本明細書で考察される刊行物は、本出願の出願日前のそれらの開示のためのみに提供される。本明細書のいかなる内容も、本発明が、先行発明のためにそのような刊行物より先行する権利が無いと認めるものとして解釈されるものではない。
【０３１８】
本発明は提案されたその具体的な実施形態に関連して記載されたが、さらなる改変が可能であることが理解されるであろうし、本出願は、一般に本発明の原理に従って、任意の変異、用途又は適応を含めることが意図され、本発明が関係する技術の範囲内での既知の又は慣例の実践に入るような、そして上文の及び添付の請求項の範囲の本質的な特徴に適用され得るような、本開示からのそのような逸脱を含める。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【国際調査報告】
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