(57)【要約】  本発明は、がんの治療における単離形態又は植物性薬剤物質（ＢＤＳ）の形態のフィトカンナビノイドの使用に関する。好ましくは治療対象のがんは、前立腺のがん、乳房のがん又は結腸のがんである。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
医療における使用のための、フィトカンナビノイド含有成分及び非フィトカンナビノイド含有成分を含む大麻植物抽出物であって、前記フィトカンナビノイド含有成分が前記大麻植物抽出物の少なくとも５０％（ｗ／ｗ）を構成し、前記非フィトカンナビノイド含有成分がモノテルペン画分及びセスキテルペン画分を含み、第１のモノテルペン副画分がミルセン又はピネンから選択され、第１のセスキテルペン副画分がカリオフィレン又はフムレンから選択される、大麻植物抽出物。
【請求項２】
医療において使用する薬物の生産における使用のための、フィトカンナビノイド含有成分及び非フィトカンナビノイド含有成分を含む大麻植物抽出物の使用であって、前記フィトカンナビノイド含有成分が前記大麻植物抽出物の少なくとも５０％（ｗ／ｗ）を構成し、前記非フィトカンナビノイド含有成分がモノテルペン画分及びセスキテルペン画分を含み、第１のモノテルペン副画分がミルセン又はピネンから選択され、第１のセスキテルペン副画分がカリオフィレン又はフムレンから選択される、大麻植物抽出物の使用。
【請求項３】
がんの治療における使用のための、請求項１又は２に記載の大麻植物抽出物又は大麻植物抽出物の使用。
【請求項４】
前記第１のモノテルペン副画分がミルセンを含み、第２のモノテルペン副画分がピネンを含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の大麻植物抽出物又は大麻植物抽出物の使用。
【請求項５】
前記第１のモノテルペン副画分がミルセン及びピネンの両方を含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載の大麻植物抽出物又は大麻植物抽出物の使用。
【請求項６】
前記第１のセスキテルペン副画分がカリオフィレンを含み、第２のセスキテルペン副画分がフムレンを含む、請求項１〜５のいずれか一項に記載の大麻植物抽出物又は大麻植物抽出物の使用。
【請求項７】
第１のフィトカンナビノイドが、テトラヒドロカンナビバリン（ＴＨＣＶ）、カンナビジバリン（ＣＢＤＶ）、カンナビゲロールプロピル変異体（ＣＢＧＶ）、テトラヒドロカンナビバリン酸（ＴＨＣＶＡ）、テトラヒドロカンナビノール酸（ＴＨＣＡ）、カンナビジオール酸（ＣＢＤＡ）、カンナビゲロール（ＣＢＧ）、テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）、カンナビジオール（ＣＢＤ）及びカンナビクロメン（ＣＢＣ）からなる群から選択される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の大麻植物抽出物又は大麻植物抽出物の使用。
【請求項８】
前記非フィトカンナビノイド含有成分が、ジテルペン、トリテルペン、ステロール、トリグリセリド、アルカン、スクアレン、トコフェロール及びカロテノイドからなる群由来の１つ又は複数の化合物を更に含む、請求項１〜７のいずれか一項に記載の大麻植物抽出物又は大麻植物抽出物の使用。
【請求項９】
第１のフィトカンナビノイドがＣＢＧであり、前記フィトカンナビノイド含有成分が前記大麻植物抽出物の６１％（ｗ／ｗ）〜７５％（ｗ／ｗ）を構成する、請求項１〜８のいずれか一項に記載の大麻植物抽出物又は大麻植物抽出物の使用。
【請求項１０】
総フィトカンナビノイド画分の８８％（ｗ／ｗ）超のＣＢＧを含む、請求項９に記載の大麻植物抽出物又は大麻植物抽出物の使用。
【請求項１１】
第１のフィトカンナビノイドがＴＨＣであり、前記フィトカンナビノイド含有成分が前記大麻植物抽出物の７７％（ｗ／ｗ）〜９４％（ｗ／ｗ）を構成する、請求項１〜８のいずれか一項に記載の大麻植物抽出物又は大麻植物抽出物の使用。
【請求項１２】
総フィトカンナビノイド画分の７８％（ｗ／ｗ）〜９５％（ｗ／ｗ）のＴＨＣを含む、請求項１１に記載の大麻植物抽出物又は大麻植物抽出物の使用。
【請求項１３】
第１のフィトカンナビノイドがＣＢＤであり、前記フィトカンナビノイド含有成分が前記大麻植物抽出物の７６％（ｗ／ｗ）〜９６％（ｗ／ｗ）を構成する、請求項１〜８のいずれか一項に記載の大麻植物抽出物又は大麻植物抽出物の使用。
【請求項１４】
総フィトカンナビノイド画分の７２％（ｗ／ｗ）〜８８％（ｗ／ｗ）のＣＢＤを含む、請求項１３に記載の大麻植物抽出物又は大麻植物抽出物の使用。
【請求項１５】
第１のフィトカンナビノイドがＣＢＣであり、前記フィトカンナビノイド含有成分が前記大麻植物抽出物の４９％（ｗ／ｗ）〜６０％（ｗ／ｗ）を構成する、請求項１〜８のいずれか一項に記載の大麻植物抽出物又は大麻植物抽出物の使用。
【請求項１６】
総フィトカンナビノイド画分の７１％（ｗ／ｗ）〜８７％（ｗ／ｗ）のＣＢＣを含む、請求項１５に記載の大麻植物抽出物又は大麻植物抽出物の使用。
【請求項１７】
第２のフィトカンナビノイドＣＢＤ及びカンナビシクロール（ＣＢＬ）を更に含む、請求項１６に記載の大麻植物抽出物又は大麻植物抽出物の使用。
【請求項１８】
ＣＢＤが総フィトカンナビノイド画分の６．５％（ｗ／ｗ）〜８％（ｗ／ｗ）を構成し、ＣＢＬが総フィトカンナビノイド画分の５．８％（ｗ／ｗ）〜７．１％（ｗ／ｗ）を構成する、請求項１７に記載の大麻植物抽出物又は大麻植物抽出物の使用。
【請求項１９】
第１のフィトカンナビノイドがＴＨＣＶであり、前記フィトカンナビノイド含有成分が前記大麻植物抽出物の７４％（ｗ／ｗ）〜９０％（ｗ／ｗ）を構成する、請求項１〜８のいずれか一項に記載の大麻植物抽出物又は大麻植物抽出物の使用。
【請求項２０】
総フィトカンナビノイド画分の７１％（ｗ／ｗ）〜８７％（ｗ／ｗ）のＴＨＣＶを含む、請求項１９に記載の大麻植物抽出物又は大麻植物抽出物の使用。
【請求項２１】
第２のフィトカンナビノイドＴＨＣを更に含む、請求項２０に記載の大麻植物抽出物又は大麻植物抽出物の使用。
【請求項２２】
ＴＨＣが総フィトカンナビノイド画分の１４．８％（ｗ／ｗ）〜１８％（ｗ／ｗ）を構成する、請求項２１に記載の大麻植物抽出物又は大麻植物抽出物の使用。
【請求項２３】
第１のフィトカンナビノイドがＣＢＤＶであり、前記フィトカンナビノイド含有成分が前記大麻植物抽出物の６４％（ｗ／ｗ）〜７８％（ｗ／ｗ）を構成する、請求項１〜８のいずれか一項に記載の大麻植物抽出物又は大麻植物抽出物の使用。
【請求項２４】
総フィトカンナビノイド画分の５２％（ｗ／ｗ）〜６４％（ｗ／ｗ）のＣＢＤＶを含む、請求項２３に記載の大麻植物抽出物又は大麻植物抽出物の使用。
【請求項２５】
第２のフィトカンナビノイドＣＢＤ及びカンナビクロメンプロピル変異体（ＣＢＣＶ）を更に含む、請求項２４に記載の大麻植物抽出物又は大麻植物抽出物の使用。
【請求項２６】
ＣＢＤが総フィトカンナビノイド画分の２２．４％（ｗ／ｗ）〜２７．４％（ｗ／ｗ）を構成し、ＣＢＣＶが総フィトカンナビノイド画分の５．５％（ｗ／ｗ）〜６．７％（ｗ／ｗ）を構成する、請求項２５に記載の大麻植物抽出物又は大麻植物抽出物の使用。
【請求項２７】
第１のフィトカンナビノイドがＣＢＧＶであり、前記フィトカンナビノイド含有成分が前記大麻植物抽出物の５４％（ｗ／ｗ）〜６６％（ｗ／ｗ）を構成する、請求項１〜８のいずれか一項に記載の大麻植物抽出物又は大麻植物抽出物の使用。
【請求項２８】
総フィトカンナビノイド画分の６８％（ｗ／ｗ）〜８４％（ｗ／ｗ）のＣＢＧＶを含む、請求項２７に記載の大麻植物抽出物又は大麻植物抽出物の使用。
【請求項２９】
第２のフィトカンナビノイドＣＢＧを更に含む、請求項２８に記載の大麻植物抽出物又は大麻植物抽出物の使用。
【請求項３０】
ＣＢＧが総フィトカンナビノイド画分の１９％（ｗ／ｗ）〜２３％（ｗ／ｗ）を構成する、請求項２９に記載の大麻植物抽出物又は大麻植物抽出物の使用。
【請求項３１】
第１のフィトカンナビノイドがＴＨＣＡであり、前記フィトカンナビノイド含有成分が前記大麻植物抽出物の５４％（ｗ／ｗ）〜６６％（ｗ／ｗ）を構成する、請求項１〜８のいずれか一項に記載の大麻植物抽出物又は大麻植物抽出物の使用。
【請求項３２】
総フィトカンナビノイド画分の７１％（ｗ／ｗ）〜８６％（ｗ／ｗ）のＴＨＣＡを含む、請求項３１に記載の大麻植物抽出物又は大麻植物抽出物の使用。
【請求項３３】
第２のフィトカンナビノイドＴＨＣを更に含む、請求項３２に記載の大麻植物抽出物又は大麻植物抽出物の使用。
【請求項３４】
ＴＨＣが総フィトカンナビノイド画分の１３．４％（ｗ／ｗ）〜１６．４％（ｗ／ｗ）を構成する、請求項３３に記載の大麻植物抽出物又は大麻植物抽出物の使用。
【請求項３５】
第１のフィトカンナビノイドがＣＢＤＡであり、前記フィトカンナビノイド含有成分が前記大麻植物抽出物の７１％（ｗ／ｗ）〜８６％（ｗ／ｗ）を構成する、請求項１〜８のいずれか一項に記載の大麻植物抽出物又は大麻植物抽出物の使用。
【請求項３６】
総フィトカンナビノイド画分の７８％（ｗ／ｗ）〜８６％（ｗ／ｗ）のＣＢＤＡを含む、請求項３５に記載の大麻植物抽出物又は大麻植物抽出物の使用。
【請求項３７】
第２のフィトカンナビノイドＣＢＤを更に含む、請求項３６に記載の大麻植物抽出物又は大麻植物抽出物の使用。
【請求項３８】
ＣＢＤが総フィトカンナビノイド画分の６．１％（ｗ／ｗ）〜７．５％（ｗ／ｗ）を構成する、請求項３７に記載の大麻植物抽出物又は大麻植物抽出物の使用。
【請求項３９】
第１のフィトカンナビノイドがＴＨＣＶＡであり、前記フィトカンナビノイド含有成分が前記大麻植物抽出物の６２％（ｗ／ｗ）〜７５％（ｗ／ｗ）を構成する、請求項１〜８のいずれか一項に記載の大麻植物抽出物又は大麻植物抽出物の使用。
【請求項４０】
総フィトカンナビノイド画分の５３％（ｗ／ｗ）〜６５％（ｗ／ｗ）のＴＨＣＶＡを含む、請求項３９に記載の大麻植物抽出物又は大麻植物抽出物の使用。
【請求項４１】
第２のフィトカンナビノイドＴＨＣＶを更に含む、請求項４０に記載の大麻植物抽出物又は大麻植物抽出物の使用。
【請求項４２】
ＴＨＣＶが総フィトカンナビノイド画分の１７．３％（ｗ／ｗ）〜２１．２％（ｗ／ｗ）を構成する、請求項４１に記載の大麻植物抽出物又は大麻植物抽出物の使用。
【請求項４３】
治療的有効量の、フィトカンナビノイド含有成分及び非フィトカンナビノイド含有成分を含む大麻植物抽出物を患者に投与することを含む、患者を治療する方法であって、前記フィトカンナビノイド含有成分が前記大麻植物抽出物の少なくとも５０％（ｗ／ｗ）を構成し、前記非フィトカンナビノイド含有成分がモノテルペン画分及びセスキテルペン画分を含み、第１のモノテルペン副画分がミルセン又はピネンから選択され、第１のセスキテルペン副画分がカリオフィレン又はフムレンから選択される、治療方法。
【請求項４４】
ホルモン感受性前立腺がんの治療における使用のための、テトラヒドロカンナビバリン（ＴＨＣＶ）、カンナビジバリン（ＣＢＤＶ）、テトラヒドロカンナビバリン酸（ＴＨＣＶＡ）、テトラヒドロカンナビノール酸（ＴＨＣＡ）、カンナビジオール酸（ＣＢＤＡ）、カンナビジオール（ＣＢＤ）、カンナビゲロール（ＣＢＧ）及びカンナビクロメン（ＣＢＣ）からなる群から選択される１つ又は複数のフィトカンナビノイドであって、存在する場合、ＴＨＣＶＡは単離フィトカンナビノイドとして存在し、ＴＨＣＡ、ＣＢＤＡ、ＣＢＤ、ＣＢＧ又はＣＢＣは植物性薬剤物質（ＢＤＳ）の形態で存在し、ＴＨＣＶ又はＣＢＤＶは単離形態又はＢＤＳの形態で存在する、１つ又は複数のフィトカンナビノイド。
【請求項４５】
ホルモン感受性前立腺がんを治療する薬物の生産における使用のための、テトラヒドロカンナビバリン（ＴＨＣＶ）、カンナビジバリン（ＣＢＤＶ）、テトラヒドロカンナビバリン酸（ＴＨＣＶＡ）、テトラヒドロカンナビノール酸（ＴＨＣＡ）、カンナビジオール酸（ＣＢＤＡ）、カンナビジオール（ＣＢＤ）、カンナビゲロール（ＣＢＧ）及びカンナビクロメン（ＣＢＣ）からなる群から選択される１つ又は複数のフィトカンナビノイドの使用であって、存在する場合、ＴＨＣＶＡは単離フィトカンナビノイドとして存在し、ＴＨＣＡ、ＣＢＤＡ、ＣＢＤ、ＣＢＧ又はＣＢＣは植物性薬剤物質（ＢＤＳ）の形態で存在し、ＴＨＣＶ又はＣＢＤＶは単離形態又はＢＤＳの形態で存在する、１つ又は複数のフィトカンナビノイドの使用。
【請求項４６】
前記１つ又は複数のフィトカンナビノイドがプロピル変異体フィトカンナビノイドである、請求項４４又は４５に記載の１つ若しくは複数のフィトカンナビノイド又は１つ若しくは複数のフィトカンナビノイドの使用。
【請求項４７】
前記１つ又は複数のフィトカンナビノイドが酸形態で存在する、請求項４４又は４５に記載の１つ若しくは複数のフィトカンナビノイド又は１つ若しくは複数のフィトカンナビノイドの使用。
【請求項４８】
前記１つ又は複数のフィトカンナビノイドが中性形態又は脱カルボキシル化形態で存在する、請求項４４〜４６のいずれか一項に記載の１つ若しくは複数のフィトカンナビノイド又は１つ若しくは複数のフィトカンナビノイドの使用。
【請求項４９】
前記フィトカンナビノイドがＣＢＧであり、ＢＤＳの形態で存在する、請求項４４又は４５に記載の１つ若しくは複数のフィトカンナビノイド又は１つ若しくは複数のフィトカンナビノイドの使用。
【請求項５０】
前記フィトカンナビノイドが単離形態のＴＨＣＶＡである、請求項４４又は４５に記載の１つ若しくは複数のフィトカンナビノイド又は１つ若しくは複数のフィトカンナビノイドの使用。
【請求項５１】
有効量の、テトラヒドロカンナビバリン（ＴＨＣＶ）、カンナビジバリン（ＣＢＤＶ）、テトラヒドロカンナビバリン酸（ＴＨＣＶＡ）、テトラヒドロカンナビノール酸（ＴＨＣＡ）、カンナビジオール酸（ＣＢＤＡ）、カンナビジオール（ＣＢＤ）、カンナビゲロール（ＣＢＧ）及びカンナビクロメン（ＣＢＣ）からなる群から選択される１つ又は複数のフィトカンナビノイドを、ホルモン感受性前立腺がんを有する患者に投与することを含む、ホルモン感受性前立腺がんを有する患者を治療する方法であって、存在する場合、ＴＨＣＶＡは単離フィトカンナビノイドとして存在し、ＴＨＣＡ、ＣＢＤＡ、ＣＢＤ、ＣＢＧ又はＣＢＣは植物性薬剤物質（ＢＤＳ）の形態で存在し、ＴＨＣＶ又はＣＢＤＶは単離形態又はＢＤＳの形態で存在する、治療方法。
【請求項５２】
ホルモン非感受性前立腺がんの治療における使用のための、テトラヒドロカンナビバリン（ＴＨＣＶ）、カンナビジバリン（ＣＢＤＶ）、テトラヒドロカンナビバリン酸（ＴＨＣＶＡ）、テトラヒドロカンナビノール酸（ＴＨＣＡ）、カンナビジオール酸（ＣＢＤＡ）、カンナビジオール（ＣＢＤ）、カンナビゲロール（ＣＢＧ）及びカンナビクロメン（ＣＢＣ）からなる群から選択される１つ又は複数のフィトカンナビノイドであって、存在する場合、ＴＨＣＶＡは単離フィトカンナビノイドとして存在し、ＴＨＣＡ、ＣＢＤＡ、ＣＢＤ、ＣＢＧ又はＣＢＣは植物性薬剤物質（ＢＤＳ）の形態で存在し、ＴＨＣＶ又はＣＢＤＶは単離形態又はＢＤＳの形態で存在する、１つ又は複数のフィトカンナビノイド。
【請求項５３】
ホルモン非感受性前立腺がんを治療する薬物の生産における使用のための、テトラヒドロカンナビバリン（ＴＨＣＶ）、カンナビジバリン（ＣＢＤＶ）、テトラヒドロカンナビバリン酸（ＴＨＣＶＡ）、テトラヒドロカンナビノール酸（ＴＨＣＡ）、カンナビジオール酸（ＣＢＤＡ）、カンナビジオール（ＣＢＤ）、カンナビゲロール（ＣＢＧ）及びカンナビクロメン（ＣＢＣ）からなる群から選択される１つ又は複数のフィトカンナビノイドの使用であって、存在する場合、ＴＨＣＶＡは単離フィトカンナビノイドとして存在し、ＴＨＣＡ、ＣＢＤＡ、ＣＢＤ、ＣＢＧ又はＣＢＣは植物性薬剤物質（ＢＤＳ）の形態で存在し、ＴＨＣＶ又はＣＢＤＶは単離形態又はＢＤＳの形態で存在する、１つ又は複数のフィトカンナビノイドの使用。
【請求項５４】
前記１つ又は複数のフィトカンナビノイドがプロピル変異体フィトカンナビノイドである、請求項５２又は５３に記載の１つ若しくは複数のフィトカンナビノイド又は１つ若しくは複数のフィトカンナビノイドの使用。
【請求項５５】
前記１つ又は複数のフィトカンナビノイドが酸形態で存在する、請求項５２又は５３に記載の１つ若しくは複数のフィトカンナビノイド又は１つ若しくは複数のフィトカンナビノイドの使用。
【請求項５６】
前記１つ又は複数のフィトカンナビノイドが中性形態又は脱カルボキシル化形態で存在する、請求項５２〜５４のいずれか一項に記載の１つ若しくは複数のフィトカンナビノイド又は１つ若しくは複数のフィトカンナビノイドの使用。
【請求項５７】
前記フィトカンナビノイドがＣＢＧであり、ＢＤＳの形態で存在する、請求項５２又は５３に記載の１つ若しくは複数のフィトカンナビノイド又は１つ若しくは複数のフィトカンナビノイドの使用。
【請求項５８】
前記フィトカンナビノイドがＣＢＤであり、ＢＤＳの形態で存在する、請求項５２又は５３に記載の１つ若しくは複数のフィトカンナビノイド又は１つ若しくは複数のフィトカンナビノイドの使用。
【請求項５９】
前記フィトカンナビノイドがＣＢＤＶであり、ＢＤＳの形態で存在する、請求項５２又は５３に記載の１つ若しくは複数のフィトカンナビノイド又は１つ若しくは複数のフィトカンナビノイドの使用。
【請求項６０】
有効量の、テトラヒドロカンナビバリン（ＴＨＣＶ）、カンナビジバリン（ＣＢＤＶ）、テトラヒドロカンナビバリン酸（ＴＨＣＶＡ）、テトラヒドロカンナビノール酸（ＴＨＣＡ）、カンナビジオール酸（ＣＢＤＡ）、カンナビジオール（ＣＢＤ）、カンナビゲロール（ＣＢＧ）及びカンナビクロメン（ＣＢＣ）からなる群から選択される１つ又は複数のフィトカンナビノイドを、ホルモン非感受性前立腺がんを有する患者に投与することを含む、ホルモン非感受性前立腺がんを有する患者を治療する方法であって、存在する場合、ＴＨＣＶＡは単離フィトカンナビノイドとして存在し、ＴＨＣＡ、ＣＢＤＡ、ＣＢＤ、ＣＢＧ又はＣＢＣは植物性薬剤物質（ＢＤＳ）の形態で存在し、ＴＨＣＶ又はＣＢＤＶは単離形態又はＢＤＳの形態で存在する、治療方法。
【請求項６１】
前立腺がんの治療における使用のための、テトラヒドロカンナビバリン（ＴＨＣＶ）、カンナビジバリン（ＣＢＤＶ）、テトラヒドロカンナビバリン酸（ＴＨＣＶＡ）、テトラヒドロカンナビノール酸（ＴＨＣＡ）、カンナビジオール酸（ＣＢＤＡ）、カンナビジオール（ＣＢＤ）、カンナビゲロール（ＣＢＧ）及びカンナビクロメン（ＣＢＣ）からなる群から選択される１つ又は複数のフィトカンナビノイドであって、存在する場合、ＴＨＣＶＡは単離フィトカンナビノイドとして存在し、ＴＨＣＡ、ＣＢＤＡ、ＣＢＤ、ＣＢＧ又はＣＢＣは植物性薬剤物質（ＢＤＳ）の形態で存在し、ＴＨＣＶ又はＣＢＤＶは単離形態又はＢＤＳの形態で存在し、前記１つ又は複数のフィトカンナビノイドが、化学療法剤及び／若しくは抗アンドロゲン薬と組み合わせて又は化学療法剤及び／若しくは抗アンドロゲン薬による補助療法として使用される、１つ又は複数のフィトカンナビノイド。
【請求項６２】
前立腺がんを治療する薬物の生産における使用のための、テトラヒドロカンナビバリン（ＴＨＣＶ）、カンナビジバリン（ＣＢＤＶ）、テトラヒドロカンナビバリン酸（ＴＨＣＶＡ）、テトラヒドロカンナビノール酸（ＴＨＣＡ）、カンナビジオール酸（ＣＢＤＡ）、カンナビジオール（ＣＢＤ）、カンナビゲロール（ＣＢＧ）及びカンナビクロメン（ＣＢＣ）からなる群から選択される１つ又は複数のフィトカンナビノイドの使用であって、存在する場合、ＴＨＣＶＡは単離フィトカンナビノイドとして存在し、ＴＨＣＡ、ＣＢＤＡ、ＣＢＤ、ＣＢＧ又はＣＢＣは植物性薬剤物質（ＢＤＳ）の形態で存在し、ＴＨＣＶ又はＣＢＤＶは単離形態又はＢＤＳの形態で存在し、前記１つ又は複数のフィトカンナビノイドが、化学療法剤及び／若しくは抗アンドロゲン薬と組み合わせて又は化学療法剤及び／若しくは抗アンドロゲン薬による補助療法として使用される、１つ又は複数のフィトカンナビノイドの使用。
【請求項６３】
前記１つ又は複数のフィトカンナビノイドがプロピル変異体フィトカンナビノイドである、請求項６１又は６２に記載の１つ若しくは複数のフィトカンナビノイド又は１つ若しくは複数のフィトカンナビノイドの使用。
【請求項６４】
前記１つ又は複数のフィトカンナビノイドが酸形態で存在する、請求項６１又は６２に記載の１つ若しくは複数のフィトカンナビノイド又は１つ若しくは複数のフィトカンナビノイドの使用。
【請求項６５】
前記１つ又は複数のフィトカンナビノイドが中性形態又は脱カルボキシル化形態で存在する、請求項６１〜６３のいずれか一項に記載の１つ若しくは複数のフィトカンナビノイド又は１つ若しくは複数のフィトカンナビノイドの使用。
【請求項６６】
前記フィトカンナビノイドがＣＢＧである、請求項６１又は６２に記載の１つ若しくは複数のフィトカンナビノイド又は１つ若しくは複数のフィトカンナビノイドの使用。
【請求項６７】
前記フィトカンナビノイドがＣＢＤである、請求項６１又は６２に記載の１つ若しくは複数のフィトカンナビノイド又は１つ若しくは複数のフィトカンナビノイドの使用。
【請求項６８】
前記フィトカンナビノイドがＢＤＳの形態で存在する、請求項６６又は６７に記載の１つ若しくは複数のフィトカンナビノイド又は１つ若しくは複数のフィトカンナビノイドの使用。
【請求項６９】
前記化学療法剤が有糸分裂阻害剤である、請求項６１〜６８のいずれか一項に記載の１つ若しくは複数のフィトカンナビノイド又は１つ若しくは複数のフィトカンナビノイドの使用。
【請求項７０】
前記有糸分裂阻害剤がタキサン薬剤クラス由来のものである、請求項６９に記載の１つ若しくは複数のフィトカンナビノイド又は１つ若しくは複数のフィトカンナビノイドの使用。
【請求項７１】
前記タキサン薬剤クラス由来の有糸分裂阻害剤が、ドセタキセル、ラロタキセル、オルタタキセル、パクリタキセル及びテセタキセルの群から取得される、請求項７０に記載の１つ若しくは複数のフィトカンナビノイド又は１つ若しくは複数のフィトカンナビノイドの使用。
【請求項７２】
前立腺がん腫瘍の成長を減速させる、又は前立腺がん腫瘍の体積を低減するための、請求項６１〜７１のいずれか一項に記載の１つ若しくは複数のフィトカンナビノイド又は１つ若しくは複数のフィトカンナビノイドの使用。
【請求項７３】
化学療法剤及び／若しくは抗アンドロゲン薬と組み合わせて又は化学療法剤及び／若しくは抗アンドロゲン薬による補助療法として、有効量の１つ又は複数のフィトカンナビノイドを前立腺がんを有する患者に投与することを含む、前立腺がんを有する患者を治療する方法であって、該１つ又は複数のフィトカンナビノイドが、テトラヒドロカンナビバリン（ＴＨＣＶ）、カンナビジバリン（ＣＢＤＶ）、テトラヒドロカンナビバリン酸（ＴＨＣＶＡ）、テトラヒドロカンナビノール酸（ＴＨＣＡ）、カンナビジオール酸（ＣＢＤＡ）、カンナビジオール（ＣＢＤ）、カンナビゲロール（ＣＢＧ）及びカンナビクロメン（ＣＢＣ）からなる群から選択され、存在する場合、ＴＨＣＶＡは単離フィトカンナビノイドとして存在し、ＴＨＣＡ、ＣＢＤＡ、ＣＢＤ、ＣＢＧ又はＣＢＣは植物性薬剤物質（ＢＤＳ）の形態で存在し、ＴＨＣＶ又はＣＢＤＶは単離形態又はＢＤＳの形態で存在する、治療方法。
【請求項７４】
乳がんの治療における使用のための、１つ又は複数のフィトカンナビノイド酸。
【請求項７５】
乳がんの治療において使用する薬物の生産における、１つ又は複数のフィトカンナビノイド酸の使用。
【請求項７６】
前記１つ又は複数のフィトカンナビノイド酸が植物性薬剤物質（ＢＤＳ）の形態で存在する、請求項７４又は７５に記載の１つ若しくは複数のフィトカンナビノイド酸又は１つ若しくは複数のフィトカンナビノイド酸の使用。
【請求項７７】
前記フィトカンナビノイド酸が、テトラヒドロカンナビノール酸（ＴＨＣＡ）、カンナビゲロール酸（ＣＢＧＡ）及びカンナビジオール酸（ＣＢＤＡ）からなる群から取得される、請求項７４〜７６のいずれか一項に記載の１つ若しくは複数のフィトカンナビノイド酸又は１つ若しくは複数のフィトカンナビノイド酸の使用。
【請求項７８】
フィトカンナビノイドＴＨＣＡをＣＢＤＡ及び／又はＣＢＧＡと組み合わせて含む、請求項７４〜７７のいずれか一項に記載の１つ若しくは複数のフィトカンナビノイド酸又は１つ若しくは複数のフィトカンナビノイド酸の使用。
【請求項７９】
治療量の１つ又は複数のフィトカンナビノイド酸を患者に投与することを含む、乳がんを治療する方法。
【請求項８０】
結腸がんの前がん症状の治療における使用のための、単離カンナビジオール（ＣＢＤ）、単離カンナビゲロール（ＣＢＧ）、単離カンナビジバリン（ＣＢＤＶ）、ＣＢＤの植物性薬剤物質（ＢＤＳ）、ＣＢＧのＢＤＳ及び／又はＣＢＤＶのＢＤＳ。
【請求項８１】
結腸がんの前がん症状を治療するために使用する薬物の生産における、単離カンナビジオール（ＣＢＤ）、単離カンナビゲロール（ＣＢＧ）、単離カンナビジバリン（ＣＢＤＶ）、ＣＢＤの植物性薬剤物質（ＢＤＳ）、ＣＢＧのＢＤＳ及び／又はＣＢＤＶのＢＤＳの使用。
【請求項８２】
前記の単離ＣＢＤ、単離ＣＢＧ、単離ＣＢＤＶ、ＣＢＤのＢＤＳ、ＣＢＧのＢＤＳ及び／又はＣＢＤＶのＢＤＳが結腸内の異常腺窩の治療において使用される、請求項８０又は８１に記載の単離ＣＢＤ、単離ＣＢＧ、単離ＣＢＤＶ、ＣＢＤのＢＤＳ、ＣＢＧのＢＤＳ及び／若しくはＣＢＤＶのＢＤＳ、又は単離ＣＢＤ、単離ＣＢＧ、単離ＣＢＤＶ、ＣＢＤのＢＤＳ、ＣＢＧのＢＤＳ及び／若しくはＣＢＤＶのＢＤＳの使用。
【請求項８３】
前記の単離ＣＢＤ、単離ＣＢＧ、単離ＣＢＤＶ、ＣＢＤのＢＤＳ、ＣＢＧのＢＤＳ及び／又はＣＢＤＶのＢＤＳが結腸ポリープの治療において使用される、請求項８０又は８１に記載の単離ＣＢＤ、単離ＣＢＧ、単離ＣＢＤＶ、ＣＢＤのＢＤＳ、ＣＢＧのＢＤＳ及び／若しくはＣＢＤＶのＢＤＳ、又は単離ＣＢＤ、単離ＣＢＧ、単離ＣＢＤＶ、ＣＢＤのＢＤＳ、ＣＢＧのＢＤＳ及び／若しくはＣＢＤＶのＢＤＳの使用。
【請求項８４】
治療的有効量の単離カンナビジオール（ＣＢＤ）、単離カンナビゲロール（ＣＢＧ）、単離カンナビジバリン（ＣＢＤＶ）、ＣＢＤの植物性薬剤物質（ＢＤＳ）、ＣＢＧのＢＤＳ及び／又はＣＢＤＶのＢＤＳを結腸がんの前がん症状を有する患者に投与することを含む、結腸がんの前がん症状を有する患者を治療する方法。
【請求項８５】
神経膠腫の治療における使用のための、テモゾロミドとフィトカンナビノイドとの組合せ。
【請求項８６】
神経膠腫を治療する薬物の生産における、テモゾロミドとフィトカンナビノイドとの組合せの使用。
【請求項８７】
前記フィトカンナビノイドと前記テモゾロミドとの組合せが、別々に、同時に又は連続的に投与するためにパッケージングされる、請求項８５又は８６に記載のフィトカンナビノイドの組合せ又は組合せの使用。
【請求項８８】
前記フィトカンナビノイドがＴＨＣ及びＣＢＤである、請求項８５〜８７のいずれか一項に記載の組合せ又は組合せの使用。
【請求項８９】
前記フィトカンナビノイドの用量レベルが、単独で使用した場合には神経膠腫の治療に対して効果的なレベルに満たないものである、請求項８５〜８８のいずれか一項に記載の組合せ又は組合せの使用。
【請求項９０】
前記テモゾロミドの用量レベルが、単独で使用した場合には神経膠腫の治療に対して効果的なレベルに満たないものである、請求項８５〜８９のいずれか一項に記載の組合せ又は組合せの使用。
【請求項９１】
治療的有効量の、テモゾロミドとフィトカンナビノイドとの組合せを神経膠腫を有する患者に投与することを含む、神経膠腫を有する患者を治療する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、がんの予防法としての又はがんの治療における単離形態又は植物性薬剤物質（ＢＤＳ）の形態の植物カンナビノイドの使用に関する。典型的には、治療対象のがんは、前立腺、乳房、皮膚、神経膠腫、結腸、肺のがん、又は骨若しくはリンパの転移である。フィトカンナビノイドは、他のがん治療と組み合わせて使用することができる。
【背景技術】
【０００２】
がんは、細胞が不死化する、すなわち細胞が、適時に細胞が死ぬことを要求する身体内における再構築の正常な機能である、成長を停止させる通常のシグナルを受け入れることができないために発症する、疾患の一種である。アポトーシス、すなわちプログラム細胞死が不完全となることがあり、これが起こると、悪性転換が起こることがある。不死化した細胞はその通常の限界を超えて成長し、隣接組織に侵入する。悪性の細胞は、転移し、血流又はリンパ系を介して身体内の他の箇所に広がることもある。がん細胞は多くの場合、腫瘍として知られる塊を形成する。
【０００３】
約２００の異なる種類のがんが存在する。がんはいずれの身体組織においても開始する可能性があるが多くのがんは他の身体組織中に転移する。多くの種々のがんの原因が存在し、これらには、発癌物質、年齢、遺伝子突然変異、免疫系の問題、食事、体重、生活様式、環境的因子、例えば汚染物質、或る種のウイルスが含まれ、例えば、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）は子宮頸がんに関与しており、或る種の細菌感染もがんの原因となることが知られている。
【０００４】
がんに対する多くの種々の治療の選択肢が存在し、求められる治療は多くの場合、がんの種類及び段階によって決定される。治療の選択肢としては、化学療法薬治療、ホルモン薬治療、放射線療法、外科処置、補完療法、及びその組合せが挙げられる。
【０００５】
前立腺がんは男性における最も一般的な種類のがんであり、全ての英国男性のがんの２４％を占める。２００６年には、英国単独で、３５０００を超える前立腺がんの新規症例が診断された。
【０００６】
前立腺は、男性の生殖器系における腺であり、前立腺におけるがんの症状としては、疼痛、排尿困難、性交に関する問題、勃起不全を挙げることができる。前立腺がんは、骨及び／又はリンパ節に転移する可能性がある。前立腺がんに対する治療の選択肢としては、外科処置、放射線療法、化学療法及びホルモン治療が挙げられる。
【０００７】
ホルモン治療は通常、単独の又は化学療法剤と組み合わせた酢酸シプロテロン、フルタミド又はビカルタミド等の抗アンドロゲン薬による治療を伴う。これらの治療は、テストステロン（アンドロゲン）の産生を停止させるように働き、腫瘍成長を減速させる、又は更には腫瘍を縮小させることができる。前立腺がん細胞は抗アンドロゲン薬に応答し、この細胞は「ホルモン感受性」前立腺がんと称される。残念なことに、抗アンドロゲン薬による数年間の治療の後には、前立腺がんは、ホルモン治療に応答しなくなり、「ホルモン非感受性」前立腺がんと称される。この段階では、がんの成長をホルモン治療によって制御することはできない。
【０００８】
ホルモン感受性前立腺がん又はホルモン非感受性前立腺がんの治療における異なる化合物の有効性を試験するために、２つの異なる細胞株を使用することができる。細胞株ＬＮＣａＰは、１９７７年に５０歳の男性の鎖骨上のリンパ節転移から得られたホルモン感受性前立腺がん細胞である。細胞株ＤＵ−１４５は、脳転移から得られたホルモン非感受性前立腺がん細胞である。
【０００９】
カンナビノイド受容体ＣＢ１及びＣＢ２の両方の発現レベルが、ヒト前立腺上皮細胞及びＰＺ−ＨＰＶ−７細胞（正常なヒト前立腺組織から得られた、ウイルスで形質転換された細胞）より、ＣＡ−ヒトパピローマウイルス−１０（ヒト前立腺組織の腺癌から得られた、ウイルスで形質転換された細胞）並びに他のヒト前立腺細胞ＬＮＣａＰ、ＤＵ−１４５、ＰＣ３及びＣＷＲ２２ＲＮ１において、顕著に高かったことが知られている（非特許文献１）。
【００１０】
さらに、ホルモン感受性ＬＮＣａＰ細胞を用いるＷＩＮ−５５２１２−２（混合ＣＢ１／ＣＢ２アゴニスト）処理によって、用量依存的（１μｍｏｌ／Ｌ〜１０μｍｏｌ／Ｌ）及び時間依存的（２４時間〜４８時間）に細胞成長が阻害されたことが知られている。それらのアンタゴニストＳＲ１４１７１６（ＣＢ１）及びＳＲ１４４５２８（ＣＢ２）によるＣＢ１受容体及びＣＢ２受容体の遮断によって、この効果が顕著に防止された。
【００１１】
これらの結果によって、ＷＩＮ−５５２１２−２又は他のカンナビノイド受容体アゴニストを、前立腺がんの治療のための新規な治療剤として開発することができることが示唆された。
【００１２】
大麻は、発癌物質及び抗がん剤の両方であると考えられている。特に、吸引用大麻は、大麻の煙が少なくとも５０種類の異なる既知の発癌性化合物（その多くはタバコの煙に見出されるのと同じ物質である）を含有するため、発癌性を有することが知られている。これら発癌物質の１つであるベンゾピレンは、腫瘍抑制遺伝子であるｐ５３と称される遺伝子を変化させるため、がんの原因となることが知られている。大麻は、ベンゾピレンがｐ５３遺伝子を変化させることを促進させることが知られているテトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）という物質を含有する。
【００１３】
しかしながら、研究者らは、ＴＨＣ及びカンナビジオール（ＣＢＤ）を含む幾つかのカンナビノイドが、幾つかの腫瘍がシグナルを受け入れ、分裂を停止し、死滅するように、アポトーシスの再発を促進することが可能であることを発見した。アポトーシスのプロセスは、細胞体積の低減、核クロマチンの濃縮、細胞膜リン脂質中のリン脂質の分布の変化、及びＤＮＡラダーと呼ばれるＤＮＡ断片へのクロマチンの切断を含む幾つかの現象の観察によって判断される。
【００１４】
腫瘍を成長させる別の方法は、腫瘍に確実に栄養を供給することである。腫瘍がシグナルを発信して、新たな血管の成長である血管形成を促進する。カンナビノイドは、これらのシグナルも同様に停止させることができる。
【００１５】
カンナビノイドは、種々のがん細胞株に対する抗増殖効果を有することが示されている。カンナビノイドＴＨＣ、ＴＨＣＡ、ＣＢＤ、ＣＢＤＡ、ＣＢＧ及びＣＢＣ、並びにカンナビノイドＴＨＣ及びＣＢＤのＢＤＳを、ＤＵ−１４５（ホルモン感受性前立腺がん）、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１（乳がん）、ＣａＣｏ−２（結腸直腸がん）及びＣ６（神経膠腫細胞）を含む８種類の異なる細胞株に対して試験した。各々の種々の型のがんにおける各カンナビノイドについてのデータは変動したが、概して、ＣＢＤ又はＣＢＤのＢＤＳによって最良のデータが観察された。ＤＵ−１４５に対する全てのカンナビノイドについてのＩＣ５０値は極めて高く、試験したカンナビノイドの中に、ホルモン非感受性前立腺がんの抑制に特に効果的なものは存在しないことが推察された（非特許文献２）。
【００１６】
幾つかの一過性受容体電位（ＴＲＰ）チャネルが、前立腺がん及び他のがんの生存、成長及び拡散に関与している。ＴＲＰＭ８は感覚ニューロンにおいて発現され、そこではＴＲＰＭ８は低温及び冷却剤、特にメントールに応答するが、前立腺においても豊富に発現される。特にＴＲＰＭ８は、ホルモン感受性前立腺がん細胞において過剰発現されるが、該がんがホルモン非感受性となると、及び抗アンドロゲン薬療法を受けている患者においては、ＴＲＰＭ８の発現はほぼ完全に遮断される。ＴＲＰＭ８の発現は、ホルモン感受性前立腺がん細胞株（ＬＮＣａＰ）においてはアンドロゲンによって刺激される。前立腺がん細胞の生存のためにＴＲＰＭ８の発現が必要とされるという証拠が存在する。
【００１７】
ＴＲＰＭ８のかかる作用のメカニズムは、細胞内カルシウム、及びおそらく更に細胞内におけるカルシウムの分布を変調させるその能力に関する可能性がある。後者の点は、前立腺がん細胞におけるＴＲＰＭ８の局在性のために、重要である可能性がある。ＴＲＰＭ８は、細胞膜で見出されるが、小胞体でも見出される。このため、ＴＲＰＭ８受容体を標的とする任意の有望な治療剤は、細胞内空間への良好な接近をもたらすことができるはずである。
【００１８】
内因性カンナビノイドアナンダミドは、ＴＲＰＭ８をアンタゴナイズすることが示されている（非特許文献３）。著者らは、ＣＢ１受容体の刺激によって同じ細胞上で発現されるＴＲＰＭ８受容体が一過的にアンタゴナイズされることも示した。
【００１９】
特許文献１は、１つ又は複数の種類のＴＲＰチャネルの遮断によって軽減される疾患又は病態の予防又は治療におけるカンナビノイド含有植物抽出物の使用を記載している。ＴＲＰＡ１チャネル及びＴＲＰＭ８チャネルでのカンナビノイド含有植物抽出物の異なる結合能が記載されている。予防対象又は治療対象の疾患及び病態としては、神経因性疼痛、炎症、血管狭窄又はがんが挙げられる。
【００２０】
ＴＲＰＭ８受容体は、乳がん、結腸がん及び皮膚がんにおいても見出されている。
【００２１】
ＣＢＤが、ヒト乳がん細胞におけるＤＮＡ結合タンパク質阻害剤Ｉｄ−１の発現を下方調節することができることが示されている（非特許文献４）。Ｉｄ−１発現の阻害に効果的なＣＢＤ濃度が、増殖表現型及び浸潤表現型の乳がん細胞を阻害するのに使用されるＣＢＤ濃度と相関していた。ＣＢＤは、濃度依存的にｍＲＮＡレベル及びタンパク質レベルでＩｄ−１発現を阻害することができた。
【００２２】
ＣＢＤは、ＥＲＫ経路及びＲＯＳ経路の別々の調節（differential modulation）を介してヒトがん細胞の増殖及び浸潤を阻害することも示されており、ＥＲＫ経路のその持続的活性化によって、Ｉｄ−１の発現の下方調節がもたらされる。ＣＢＤが分化促進（pro-differentiation）因子Ｉｄ−２を上方調節することも実証された。マウス４Ｔ１細胞株及び転移性乳がんのモデルを使用した場合、ＣＢＤは転移の拡散を顕著に低減した。したがって、ＣＢＤは、二次性腫瘍を有する患者における乳がんの有望な治療であり得る（非特許文献５）。
【００２３】
近年の証拠によって、ＣＢＤがＧＰＲ５５アンタゴニストであることが示されており、このことによって、この受容体が乳房及び他の腫瘍の細胞に対するＣＢＤの効果の基礎をなし得る可能性が上昇している。ＧＰＲ５５は、Ｇ１２／１３、並びにＲｈｏＡ、ｒａｃ１及びｃｄｃ４２低分子ＧＴＰアーゼの下流の活性化と結び付く。この経路は、細胞骨格再組織化及び細胞遊走において重要である。Ｇ１２／Ｇ１３の発現の増大が、生検によって取得される初期段階のヒト乳がん細胞において見出されており、Ｇ１３の阻害は、ｉｎ  ｖｉｖｏで乳がん細胞転移のレベルを減少させる（非特許文献６）。
【００２４】
Ｕ８７ヒト神経膠腫細胞株及びＵ３７３ヒト神経膠腫細胞株に対するＣＢＤの抗増殖効果も評価されている（非特許文献７）。細胞蛍光定量分析及び一本鎖ＤＮＡ染色によって決定されたように、ＣＢＤの抗増殖効果はアポトーシスの誘導と相関し、これはカンナビノイドアンタゴニストによっては戻らなかった。加えて、０．５ｍｇ／マウスの用量でヌードマウスに皮下投与されたＣＢＤは、皮下移植したＵ８７ヒト神経膠腫細胞の成長を顕著に阻害した。ＣＢＤはｉｎ  ｖｉｔｒｏ及びｉｎ  ｖｉｖｏの両方において顕著な抗腫瘍活性をもたらすことができると結論され、したがって、化学療法剤としてのＣＢＤの適用の可能性が示唆された。
【００２５】
特許文献２は、腫瘍細胞が非制御成長の領域から元の腫瘍部位から離れた領域まで遊走又は転移するのを防止するためのカンナビノイドＣＢＤの使用を記載している。ＣＢＤは、ボイデンチャンバーにおいて定量化される、Ｕ８７神経膠腫細胞の遊走の濃度依存性の阻害をもたらした。これらの細胞は膜においてカンナビノイドのＣＢ１受容体及びＣＢ２受容体の両方を発現するため、このグループは、ＣＢＤの抗遊走効果におけるそれらの関与も評価した。
【００２６】
カンナビノイドは、細胞生存／細胞死の制御において基本的な役割を果たすことが示されている。カンナビノイドがニューロン、リンパ球、並びに様々な形質転換された神経細胞及び非神経細胞を含む多数の細胞において増殖、成長の停止、又はアポトーシスを誘導することができること、並びにカンナビノイドが培養物中の神経膠腫細胞のアポトーシス、及びｉｎ  ｖｉｖｏでの悪性神経膠腫の退縮を誘導することが報告されている（非特許文献８）。
【００２７】
再発性多形神経膠芽腫を有する患者におけるＴＨＣのパイロット臨床研究が行われた。このパイロット第Ｉ相臨床試験は、ＴＨＣを腫瘍内に投与された再発性多形神経膠芽腫を有する９名の患者からなるものであった。患者は、標準的な治療法（外科処置及び放射線療法）が過去に奏功しなかった者であり、腫瘍の進行の明らかな証拠を有していた。この研究の主要なエンドポイントは、頭蓋内ＴＨＣ投与の安全性を決定することであった。彼らは、生存時間の長さ及び様々な腫瘍細胞パラメータに対するＴＨＣの作用も評価した。カンナビノイド投与の開始からのコホートの生存時間の中央値は、２４週間であった（９５％信頼区間：１５週間〜３３週間）。
【００２８】
特許文献３は、カンナビジオール誘導体を単独で又はＴＨＣ若しくはその誘導体と組み合わせて用いてがんを含む細胞増殖障害を治療することを記載している。
【００２９】
特許文献４は、活性医薬品物質としてのＣＢＤＡ又はＣＢＤＶＡの使用を記載している。この出願の焦点は、嘔気、嘔吐及び乗り物酔いに対する治療を提供する。
【００３０】
特許文献５は、がんの治療において使用する薬物の生産における、カンナビノイド、特にテトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）及びカンナビジオール（ＣＢＤ）の組合せの使用を記載している。特に、治療対象のがんは、脳腫瘍、より具体的には神経膠腫、更により具体的には多形神経膠芽腫（ＧＢＭ）である。
【００３１】
特許文献６は、がんの治療において使用する薬物の生産における、非カンナビノイド化学療法剤と組み合わせた、１つ又は複数のカンナビノイド、特にＴＨＣ及び／又はＣＢＤの使用を記載している。特に治療対象のがんは、脳腫瘍、より具体的には神経膠腫、更により具体的には多形神経膠芽腫（ＧＢＭ）である。非カンナビノイド化学療法剤は、選択的なエストロゲン受容体修飾因子又はアルキル化剤であり得る。
【００３２】
文献及び対応する特許出願は、がんの研究及び治療の領域におけるカンナビノイドの一般的な有用性を実証している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００３３】
【特許文献１】国際公開第２００８／１２９２５８号
【特許文献２】国際公開第２００６／０３７９８１号
【特許文献３】国際公開第２００８／１４４４７５号
【特許文献４】国際公開第２００３／０６３８４７号
【特許文献５】国際公開第２００９／１４７４３９号
【特許文献６】国際公開第２００９／１４７４３８号
【非特許文献】
【００３４】
【非特許文献１】Sarfaraz, 2005
【非特許文献２】Ligresti, 2006
【非特許文献３】De Petrocellis, 2007
【非特許文献４】McAllister, 2007
【非特許文献５】McAllister, 2009
【非特許文献６】Kelly et al, 2007
【非特許文献７】Massi, 2004
【非特許文献８】Guzman, 2001
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００３５】
改善された及び／又は代替的ながんの治療法を見出すことが本発明の目的である。このために、がんの治療の種々の態様における単離フィトカンナビノイド及び植物性薬剤物質（ＢＤＳ）のフィトカンナビノイドの使用を表すデータのプラットホームが提示され、その結果は、単離形態か又はＢＤＳの形態かに関わらず、特定の治療において他の化合物より有望であると考えられるフィトカンナビノイドの群を特定するために外挿される。
【００３６】
定義及び略語
本発明を説明するために使用される用語のうちの幾つかの定義を以下に詳述する：
【００３７】
本出願において記載されるフィトカンナビノイドを、それらの標準的な略語とともに以下に列挙する。
【００３８】
【表１】
2013522184.tif 000003
2013522184.tif 000004
2013522184.tif 000005
【００３９】
上の表は包括的なものではなく、本出願において特定されるカンナビノイドを単に参照用に詳しく示すものである。今までのところ、６０を超える異なるカンナビノイドが特定されており、これらのカンナビノイドを、以下のような異なる群に分類することができる：フィトカンナビノイド、エンドカンナビノイド及び合成カンナビノイド。
【００４０】
「フィトカンナビノイド」は、自然を起源とし、大麻植物中に見出すことができるカンナビノイドである。フィトカンナビノイドは、単離カンナビノイドであっても、又は植物性薬剤物質として存在するものであってもよい。
【００４１】
「単離カンナビノイド」は、大麻植物から抽出され、全ての付加的な成分、例えば第２のカンナビノイド及び微量カンナビノイド及び非カンナビノイド画分が除去されたような程度まで精製されているフィトカンナビノイドと定義される。
【００４２】
「植物性薬剤物質」又は「ＢＤＳ」は、植物性薬剤製品産業用指針（ドラフト指針、２０００年８月、米国保健社会福祉省、食品医薬品局、薬剤評価研究センター）（Guidance for Industry Botanical Drug Products Draft Guidance, August 2000, US Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration Centre for Drug Evaluation and Research）において、「１つ又は複数の植物、藻類又は微細真菌類由来の薬剤。ＢＤＳは、以下のプロセスのうちの１つ又は複数によって、植物性原材料から調製される：微粉砕、浸出、圧搾、水抽出、エタノール抽出、又は他の類似のプロセス。」と定義される。植物性薬剤物質は、天然供給源由来の高度に精製された又は化学的に修飾された物質を含まない。したがって、大麻の場合、大麻植物由来のＢＤＳは、高度に精製された薬局方グレードのカンナビノイドを含まない。
【００４３】
「エンドカンナビノイド」は、ヒト又は動物の身体によって内因的に産生されるカンナビノイドである。エンドカンナビノイド系の上方調節又は下方調節は、幾つかの疾患又は病態の治療において有用であり得る。
【００４４】
「合成カンナビノイド」は、カンナビノイド様構造を有するが、化学的手段を使用して生産される化合物である。生産方法に応じて、合成カンナビノイドは、単一の鏡像異性体である単離カンナビノイドとは対照的に、カンナビノイドのラセミ混合物を含む場合がある。
【００４５】
フィトカンナビノイドは、カンナビノイドを抽出するために使用される方法に応じて、中性形態（脱カルボキシル化形態）又はカルボン酸形態として見出すことができる。例えば、カルボン酸形態の加熱によって、カルボン酸形態の大部分が脱カルボキシル化されて中性形態となることが知られている。
【００４６】
フィトカンナビノイドはまた、ペンチル（炭素原子５個）変異体又はプロピル（炭素原子３個）変異体として生じ得る。最初は、プロピル変異体及びペンチル変異体が同様の特性を有すると考えられていたが、最近の研究によって、これは正確ではない場合があることが見出された。例えば、フィトカンナビノイドＴＨＣはＣＢ１受容体アゴニストであることが知られているが、そのプロピル変異体ＴＨＣＶはほぼ反対の効果を有することを意味するＣＢ１受容体アンタゴニストであることが発見されている。
【００４７】
本発明では、ＢＤＳは、フィトカンナビノイド含有成分及び非フィトカンナビノイド含有成分という２つの成分を有すると考えられる。好ましくは、フィトカンナビノイド含有成分は、総ＢＤＳの５０％（ｗ／ｗ）超を構成するより大量の成分であり、非フィトカンナビノイド含有成分は、総ＢＤＳの５０％（ｗ／ｗ）未満を構成するより小量の成分である。
【００４８】
ＢＤＳ中におけるフィトカンナビノイド含有成分の量は、総抽出物の５５％を超え、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％〜８５％以上であり得る。実際の量は、使用する出発材料及び使用する抽出方法に応じて異なる可能性がある。
【００４９】
ＢＤＳ中における「第１のフィトカンナビノイド」は、他のフィトカンナビノイドの量より多い量で存在するフィトカンナビノイドである。好ましくは第１のフィトカンナビノイドは、総抽出物の４０％（ｗ／ｗ）を超える量で存在する。より好ましくは第１のフィトカンナビノイドは、総抽出物の５０％（ｗ／ｗ）を超える量で存在する。更により好ましくは第１のフィトカンナビノイドは、総抽出物の６０％（ｗ／ｗ）を超える量で存在する。
【００５０】
ＢＤＳ中における第１のフィトカンナビノイドの量は、好ましくはフィトカンナビノイド含有画分の７５％を超え、更により好ましくはフィトカンナビノイド含有画分の８５％を超え、更により好ましくはフィトカンナビノイド含有画分の９５％を超える。
【００５１】
例えば第１のカンナビノイドがＣＢＤＶ又はＴＨＣＶＡである幾つかの場合では、ＢＤＳ中における第１のフィトカンナビノイドの量はより少ない。ここで、フィトカンナビノイドの量は、好ましくはフィトカンナビノイド含有画分の５５％を超える。
【００５２】
ＢＤＳ中における「第２のフィトカンナビノイド（複数も可）」は、顕著な割合で存在するフィトカンナビノイド（複数も可）である。好ましくは第２のフィトカンナビノイドは、総抽出物の５％（ｗ／ｗ）を超える、より好ましくは総抽出物の１０％（ｗ／ｗ）を超える、更により好ましくは総抽出物の１５％（ｗ／ｗ）を超える量で存在する。ＢＤＳの中には、顕著な量で存在する２つ以上の第２のフィトカンナビノイドを有するものがある。しかしながら、全てのＢＤＳが第２のフィトカンナビノイドを有する訳ではない。例えば、ＣＢＧのＢＤＳは、その抽出物中に第２のフィトカンナビノイドを有しない。
【００５３】
ＢＤＳ中における「微量フィトカンナビノイド（複数も可）」は、第１のフィトカンナビノイド及び第２のフィトカンナビノイドを計上した際の、全てのフィトカンナビノイド成分のうちの残りと説明することができる。好ましくは微量フィトカンナビノイドは、合計で、総抽出物の１０％（ｗ／ｗ）未満、更により好ましくは総抽出物の５％（ｗ／ｗ）未満の量で存在し、最も好ましくは、微量フィトカンナビノイドは、総抽出物の２％（ｗ／ｗ）未満の量で存在する。
【００５４】
典型的には、ＢＤＳの非フィトカンナビノイド含有成分は、テルペン、ステロール、トリグリセリド、アルカン、スクアレン、トコフェロール及びカロテノイドを含む。
【００５５】
これらの化合物は、単独で又はフィトカンナビノイドと組み合わせて、ＢＤＳの薬理において重要な役割を果たし得る。
【００５６】
「テルペン画分」が重要な場合があり、モノテルペン又はセスキテルペンのテルペン種に分類することができる。これらのテルペン成分は、カンナビノイドと同様に更に規定することができる。
【００５７】
ＢＤＳ中における非フィトカンナビノイド含有成分の量は、総抽出物の４５％を下回り、４０％、３５％、３０％、２５％、２０％〜１５％以下であり得る。実際の量は、使用する出発材料及び使用する抽出方法に応じて異なる可能性がある。
【００５８】
ＢＤＳ中における「第１のモノテルペン（複数も可）」は、他のモノテルペンの量より多い量で存在するモノテルペンである。好ましくは第１のモノテルペン（複数も可）は、総テルペン含有量の２０％（ｗ／ｗ）を超える量で存在する。より好ましくは第１のモノテルペンは、総テルペン含有量の３０％（ｗ／ｗ）を超える、更により好ましくは総テルペン含有量の４０％（ｗ／ｗ）を超える、更により好ましくは総テルペン含有量の５０％（ｗ／ｗ）を超える量で存在する。第１のモノテルペンは好ましくはミルセン又はピネンである。幾つかの場合では２つの第１のモノテルペンが存在する場合がある。この場合、第１のモノテルペンは好ましくはピネン及び／又はミルセンである。
【００５９】
ＢＤＳ中における「第１のセスキテルペン」は、他の全てのテルペンより多い量で存在するセスキテルペンである。好ましくは第１のセスキテルペンは、総テルペン含有量の２０％（ｗ／ｗ）を超える、更により好ましくは総テルペン含有量の３０％（ｗ／ｗ）を超える量で存在する。第１のセスキテルペンは好ましくはカリオフィレン及び／又はフムレンである。
【００６０】
セスキテルペン成分は「第２のセスキテルペン」を有し得る。第２のモノテルペンは好ましくはピネンであり、好ましくは総テルペン含有量の５％（ｗ／ｗ）を超える量で存在し、より好ましくは第２のテルペンは総テルペン含有量の１０％（ｗ／ｗ）を超える量で存在する。
【００６１】
第２のセスキテルペンは好ましくはフムレンであり、好ましくは総テルペン含有量の５％（ｗ／ｗ）を超える量で存在し、より好ましくは第２のテルペンは総テルペン含有量の１０％（ｗ／ｗ）を超える量で存在する。
【００６２】
代替的には、植物性抽出物を、無カンナビノイド（zero cannabinoid）植物又はＣＢＧを含まないＢＤＳから得ることができるような非カンナビノイド植物画分中に単離フィトカンナビノイドを導入することによって、調製することができる。
【課題を解決するための手段】
【００６３】
本発明の第１の態様によれば、医療における使用のための、フィトカンナビノイド含有成分及び非フィトカンナビノイド含有成分を含む大麻植物抽出物であって、上記フィトカンナビノイド含有成分が上記大麻植物抽出物の少なくとも５０％（ｗ／ｗ）を構成し、上記非フィトカンナビノイド含有成分がモノテルペン画分及びセスキテルペン画分を含み、第１のモノテルペン副画分がミルセン又はピネンから選択され、第１のセスキテルペン副画分がカリオフィレン又はフムレンから選択される、大麻植物抽出物が提供される。
【００６４】
本発明の第２の態様によれば、医療において使用する薬物の生産における使用のための、フィトカンナビノイド含有成分及び非フィトカンナビノイド含有成分を含む大麻植物抽出物の使用であって、上記フィトカンナビノイド含有成分が上記大麻植物抽出物の少なくとも５０％（ｗ／ｗ）を構成し、上記非フィトカンナビノイド含有成分がモノテルペン画分及びセスキテルペン画分を含み、第１のモノテルペン副画分がミルセン又はピネンから選択され、第１のセスキテルペン副画分がカリオフィレン又はフムレンから選択される、大麻植物抽出物の使用が提供される。
【００６５】
本発明の第３の態様によれば、治療的有効量の、フィトカンナビノイド含有成分及び非フィトカンナビノイド含有成分を含む大麻植物抽出物を患者に投与することを含む、患者を治療する方法であって、上記フィトカンナビノイド含有成分が上記大麻植物抽出物の少なくとも５０％（ｗ／ｗ）を構成し、上記非フィトカンナビノイド含有成分がモノテルペン画分及びセスキテルペン画分を含み、第１のモノテルペン副画分がミルセン又はピネンから選択され、第１のセスキテルペン副画分がカリオフィレン又はフムレンから選択される、治療方法が提供される。
【００６６】
好ましくは、上記第１のモノテルペン副画分がミルセンを含み、第２のモノテルペン副画分がピネンを含む。別の実施の形態において、上記第１のモノテルペン副画分がミルセン及びピネンの両方である。
【００６７】
好ましくは、上記第１のセスキテルペン副画分がカリオフィレンを含み、第２のセスキテルペン副画分がフムレンを含む。
【００６８】
好ましくは、第１のフィトカンナビノイドが、ＴＨＣＶ、ＣＢＤＶ、ＣＢＧＶ、ＴＨＣＶＡ、ＴＨＣＡ、ＣＢＤＡ、ＣＢＧ、ＴＨＣ、ＣＢＤ及びＣＢＣからなる群から選択される。
【００６９】
好ましくは、上記非フィトカンナビノイド含有成分が、ジテルペン、トリテルペン、ステロール、トリグリセリド、アルカン、スクアレン、トコフェロール及びカロテノイドからなる群由来の１つ又は複数の化合物を更に含む。
【００７０】
一つの実施の形態において、上記大麻植物抽出物は、第１のフィトカンナビノイドＣＢＧを含み、上記フィトカンナビノイド含有成分が上記大麻植物抽出物の６１％（ｗ／ｗ）〜７５％（ｗ／ｗ）を構成する。好ましくは上記抽出物は、総フィトカンナビノイド画分の８８％（ｗ／ｗ）超のＣＢＧを更に含む。
【００７１】
更なる実施の形態において、上記大麻植物抽出物は、第１のフィトカンナビノイドＴＨＣを含み、上記フィトカンナビノイド含有成分が上記大麻植物抽出物の７７％（ｗ／ｗ）〜９４％（ｗ／ｗ）を構成する。好ましくは上記抽出物は、総フィトカンナビノイド画分の７８％（ｗ／ｗ）〜９５％（ｗ／ｗ）のＴＨＣを更に含む。
【００７２】
更なる実施の形態において、上記大麻植物抽出物は、第１のフィトカンナビノイドＣＢＤを含み、上記フィトカンナビノイド含有成分が上記大麻植物抽出物の７６％（ｗ／ｗ）〜９６％（ｗ／ｗ）を構成する。好ましくは上記抽出物は、総フィトカンナビノイド画分の７２％（ｗ／ｗ）〜８８％（ｗ／ｗ）のＣＢＤを更に含む。
【００７３】
更なる実施の形態において、上記大麻植物抽出物は、第１のフィトカンナビノイドＣＢＣを含み、上記フィトカンナビノイド含有成分が上記大麻植物抽出物の４９％（ｗ／ｗ）〜６０％（ｗ／ｗ）を構成する。好ましくは上記抽出物は、総フィトカンナビノイド画分の７１％（ｗ／ｗ）〜８７％（ｗ／ｗ）のＣＢＣを更に含む。更に好ましくは上記抽出物は、第２のフィトカンナビノイドＣＢＤ及びＣＢＬを更に含む。更により好ましくは、ＣＢＤが総フィトカンナビノイド画分の６．５％（ｗ／ｗ）〜８％（ｗ／ｗ）を構成し、ＣＢＬが総フィトカンナビノイド画分の５．８％（ｗ／ｗ）〜７．１％（ｗ／ｗ）を構成する。
【００７４】
更なる実施の形態において、上記大麻植物抽出物は、第１のフィトカンナビノイドＴＨＣＶを含み、上記フィトカンナビノイド含有成分が上記大麻植物抽出物の７４％（ｗ／ｗ）〜９０％（ｗ／ｗ）を構成する。好ましくは上記抽出物は、総フィトカンナビノイド画分の７１％（ｗ／ｗ）〜８７％（ｗ／ｗ）のＴＨＣＶを含む。より好ましくは上記抽出物は、第２のフィトカンナビノイドＴＨＣを更に含む。更により好ましくは、ＴＨＣが総フィトカンナビノイド画分の１４．８％（ｗ／ｗ）〜１８％（ｗ／ｗ）を構成する。
【００７５】
更なる実施の形態において、上記大麻植物抽出物は、第１のフィトカンナビノイドＣＢＤＶを含み、上記フィトカンナビノイド含有成分が上記大麻植物抽出物の６４％（ｗ／ｗ）〜７８％（ｗ／ｗ）を構成する。好ましくは上記抽出物は、総フィトカンナビノイド画分の５２％（ｗ／ｗ）〜６４％（ｗ／ｗ）のＣＢＤＶを更に含む。より好ましくは上記抽出物は、第２のフィトカンナビノイドＣＢＤ及びＣＢＣＶを更に含む。更により好ましくは、ＣＢＤが総フィトカンナビノイド画分の２２．４％（ｗ／ｗ）〜２７．４％（ｗ／ｗ）を構成し、ＣＢＣＶが総フィトカンナビノイド画分の５．５％（ｗ／ｗ）〜６．７％（ｗ／ｗ）を構成する。
【００７６】
更なる実施の形態において、上記大麻植物抽出物は、第１のフィトカンナビノイドＣＢＧＶを含み、上記フィトカンナビノイド含有成分が上記大麻植物抽出物の５４％（ｗ／ｗ）〜６６％（ｗ／ｗ）を構成する。好ましくは上記抽出物は、総フィトカンナビノイド画分の６８％（ｗ／ｗ）〜８４％（ｗ／ｗ）のＣＢＧＶを更に含む。より好ましくは上記抽出物は、第２のフィトカンナビノイドＣＢＧを更に含む。更により好ましくは、ＣＢＧが総フィトカンナビノイド画分の１９％（ｗ／ｗ）〜２３％（ｗ／ｗ）を構成する。
【００７７】
更なる実施の形態において、上記大麻植物抽出物は、第１のフィトカンナビノイドＴＨＣＡを含み、上記フィトカンナビノイド含有成分が上記大麻植物抽出物の５４％（ｗ／ｗ）〜６６％（ｗ／ｗ）を構成する。好ましくは上記抽出物は、総フィトカンナビノイド画分の７１％（ｗ／ｗ）〜８６％（ｗ／ｗ）のＴＨＣＡを更に含む。より好ましくは上記抽出物は、第２のフィトカンナビノイドＴＨＣを更に含む。更により好ましくは、ＴＨＣが総フィトカンナビノイド画分の１３．４％（ｗ／ｗ）〜１６．４％（ｗ／ｗ）を構成する。
【００７８】
更なる実施の形態において、上記大麻植物抽出物は、第１のフィトカンナビノイドＣＢＤＡを含み、上記フィトカンナビノイド含有成分が上記大麻植物抽出物の７１％（ｗ／ｗ）〜８６％（ｗ／ｗ）を構成する。好ましくは上記抽出物は、総フィトカンナビノイド画分の７８％（ｗ／ｗ）〜８６％（ｗ／ｗ）のＣＢＤＡを更に含む。より好ましくは上記抽出物は、第２のフィトカンナビノイドＣＢＤを更に含む。更により好ましくは、ＣＢＤが総フィトカンナビノイド画分の６．１％（ｗ／ｗ）〜７．５％（ｗ／ｗ）を構成する。
【００７９】
更なる実施の形態において、上記大麻植物抽出物は、第１のフィトカンナビノイドＴＨＣＶＡを含み、上記フィトカンナビノイド含有成分が上記大麻植物抽出物の６２％（ｗ／ｗ）〜７５％（ｗ／ｗ）を構成する。好ましくは上記抽出物は、総フィトカンナビノイド画分の５３％（ｗ／ｗ）〜６５％（ｗ／ｗ）のＴＨＣＶＡを更に含む。より好ましくは上記抽出物は、第２のフィトカンナビノイドＴＨＣＶを更に含む。更により好ましくは、ＴＨＣＶが総フィトカンナビノイド画分の１７．３％（ｗ／ｗ）〜２１．２％（ｗ／ｗ）を構成する。
【００８０】
本発明の第４の態様によれば、がんの予防法としての又はがんの治療における、単離形態又は植物性薬剤物質（ＢＤＳ）の形態の、１つ又は複数のフィトカンナビノイドが提供される。
【００８１】
本発明の第５の態様によれば、前立腺がんの治療における使用のための、ＴＨＣＶ、ＣＢＤＶ、ＴＨＣＶＡ、ＴＨＣＡ、ＣＢＤＡ、ＣＢＤ、ＣＢＧ及びＣＢＣから選択される群から取得される１つ又は複数のフィトカンナビノイドであって、ＴＨＣＶＡは単離フィトカンナビノイドとして存在し、ＴＨＣＡ、ＣＢＤＡ、ＣＢＤ、ＣＢＧ又はＣＢＣはＢＤＳの形態で存在し、ＴＨＣＶ又はＣＢＤＶは単離形態又はＢＤＳの形態で存在する、１つ又は複数のフィトカンナビノイドが提供される。
【００８２】
本発明の第６の態様によれば、前立腺がんを治療する薬物の生産における使用のための、ＴＨＣＶ、ＣＢＤＶ、ＴＨＣＶＡ、ＴＨＣＡ、ＣＢＤＡ、ＣＢＤ、ＣＢＧ及びＣＢＣから選択される群から取得される１つ又は複数のフィトカンナビノイドの使用であって、ＴＨＣＶＡは単離フィトカンナビノイドとして存在し、ＴＨＣＡ、ＣＢＤＡ、ＣＢＤ、ＣＢＧ又はＣＢＣはＢＤＳの形態で存在し、ＴＨＣＶ又はＣＢＤＶは単離形態又はＢＤＳの形態で存在する、１つ又は複数のフィトカンナビノイドの使用が提供される。
【００８３】
本発明の第７の態様によれば、有効量の、ＴＨＣＶ、ＣＢＤＶ、ＴＨＣＶＡ、ＴＨＣＡ、ＣＢＤＡ、ＣＢＤ、ＣＢＧ及びＣＢＣからなる群から選択される１つ又は複数のフィトカンナビノイドを前立腺がんを有する患者に投与することを含む、前立腺がんを有する患者を治療する方法であって、存在する場合、ＴＨＣＶＡは単離フィトカンナビノイドとして存在し、ＴＨＣＡ、ＣＢＤＡ、ＣＢＤ、ＣＢＧ又はＣＢＣはＢＤＳの形態で存在し、ＴＨＣＶ又はＣＢＤＶは単離形態又はＢＤＳの形態で存在する、治療方法が提供される。
【００８４】
第１の実施の形態において、上記１つ又は複数のフィトカンナビノイドがプロピル変異体フィトカンナビノイドである。
【００８５】
第２の実施の形態において、上記１つ又は複数のフィトカンナビノイドが酸形態で存在する。
【００８６】
更なる実施の形態において、上記１つ又は複数のフィトカンナビノイドが中性形態又は脱カルボキシル化形態で存在する。
【００８７】
好ましい実施の形態において、上記フィトカンナビノイドがＣＢＧであり、ＢＤＳの形態で存在する。
【００８８】
好ましくは、上記前立腺がんがホルモン感受性前立腺がんである。
【００８９】
別の実施の形態において、上記フィトカンナビノイドが単離形態のＴＨＣＶＡである。
【００９０】
更なる実施の形態において、上記前立腺がんがホルモン非感受性前立腺がんであり、上記フィトカンナビノイドがＣＢＤであり、ＢＤＳの形態で存在し、又は上記フィトカンナビノイドがＣＢＤＶであり、ＢＤＳの形態で存在する。
【００９１】
好ましくは、上記１つ又は複数のフィトカンナビノイドが、化学療法剤及び／若しくは抗アンドロゲン薬と組み合わせて又は化学療法剤及び／若しくは抗アンドロゲン薬による補助療法として使用される。
【００９２】
好ましくは、上記化学療法剤が有糸分裂阻害剤である。上記有糸分裂阻害剤がタキサン薬剤クラス由来のものであるのが好ましい。更に好ましくは、上記タキサン薬剤クラスから取得される有糸分裂阻害剤が、ドセタキセル、ラロタキセル、オルタタキセル、パクリタキセル及びテセタキセルの群から取得される。
【００９３】
１つ又は複数のフィトカンナビノイドが化学療法剤及び／又は抗アンドロゲン薬と組み合わせて使用される場合、該フィトカンナビノイドは好ましくは、ＢＤＳの形態であり得るＣＢＧ又はＣＢＤである。
【００９４】
更なる実施の形態において、上記１つ又は複数のフィトカンナビノイドが前立腺がん腫瘍の成長を減速させる、又は前立腺がん腫瘍の体積を低減するために使用される。
【００９５】
本発明の第８の態様によれば、ヒト患者における、ＥＲＫシグナル伝達の下方調節、及び抗増殖、抗転移又は抗血管形成のうちの１つ又は複数をもたらす使用のための、１つ又は複数のプロピルフィトカンナビノイド又は酸フィトカンナビノイドの使用が提供される。
【００９６】
本発明の第９の態様によれば、ヒト患者においてＥＲＫシグナル伝達を下方調節する、及び抗増殖、抗転移又は抗血管形成のうちの１つ又は複数をもたらす薬物の生産における、１つ又は複数のプロピルフィトカンナビノイド又は酸フィトカンナビノイドの使用が提供される。
【００９７】
本発明の第１０の態様によれば、ＥＲＫシグナル伝達を下方調節する、及び抗増殖、抗転移又は抗血管形成のうちの１つ又は複数をもたらす１つ又は複数のプロピルフィトカンナビノイド又は酸フィトカンナビノイドをがんを有する患者に投与することを含む、がんを有する患者を治療する方法が提供される。
【００９８】
好ましくは、上記１つ又は複数のフィトカンナビノイドが、ＴＨＣＶ、ＣＢＧＶ、ＣＢＤＶ、ＣＢＧＡ及びＣＢＤＡからなる群から選択される。
【００９９】
好ましくは、上記１つ又は複数のフィトカンナビノイドが単離形態で存在する。
【０１００】
好ましくは、上記１つ又は複数のプロピルフィトカンナビノイド又は酸フィトカンナビノイドが、肺がん、前立腺がん又は乳がんの治療における使用のためのものである。
【０１０１】
好ましくは、上記１つ又は複数のプロピルフィトカンナビノイド又は酸フィトカンナビノイドが、骨又はリンパの転移の治療における使用のためのものである。
【０１０２】
本発明の第１１の態様によれば、医療における使用のための、１つ又は複数のフィトカンナビノイド酸（ＣＢＤＡ又はＣＢＤＶＡを除く）の使用が提供される。
【０１０３】
本発明の第１２の態様によれば、がんの治療における使用のための、１つ又は複数のフィトカンナビノイド酸の使用が提供される。
【０１０４】
本発明の第１３の態様によれば、がんの治療において使用する薬物の生産における、１つ又は複数のフィトカンナビノイド酸の使用が提供される。
【０１０５】
本発明の第１４の態様によれば、治療量の１つ又は複数のフィトカンナビノイド酸をがんを有する患者に投与することを含む、がんを有する患者を治療する方法が提供される。
【０１０６】
好ましくは、上記１つ又は複数のフィトカンナビノイド酸がＢＤＳの形態で存在する。
【０１０７】
好ましくは、治療対象のがんが前立腺、乳房、結腸、肺、神経膠腫又は皮膚のがんである。
【０１０８】
好ましくは、上記フィトカンナビノイド酸が、ＴＨＣＡ、ＣＢＧＡ及びＣＢＤＡからなる群から取得される。
【０１０９】
より好ましくは、フィトカンナビノイドＴＨＣＡとＣＢＤＡ及び／又はＣＢＧＡとの組合せが提供される。
【０１１０】
本発明の第１５の態様によれば、結腸がんの前がん症状の治療における使用のための、単離ＣＢＤ、単離ＣＢＧ、単離ＣＢＤＶ、ＣＢＤのＢＤＳ、ＣＢＧのＢＤＳ及び／又はＣＢＤＶのＢＤＳが提供される。
【０１１１】
本発明の第１６の態様によれば、結腸がんの前がん症状を治療する薬物の生産における、単離ＣＢＤ、単離ＣＢＧ、単離ＣＢＤＶ、ＣＢＤのＢＤＳ、ＣＢＧのＢＤＳ及び／又はＣＢＤＶのＢＤＳの使用が提供される。
【０１１２】
本発明の第１７の態様によれば、治療的有効量の単離ＣＢＤ、単離ＣＢＧ、単離ＣＢＤＶ、ＣＢＤのＢＤＳ、ＣＢＧのＢＤＳ及び／又はＣＢＤＶのＢＤＳを結腸がんの前がん症状を有する患者に投与することを含む、結腸がんの前がん症状を有する患者を治療する方法が提供される。
【０１１３】
１つの実施の形態において、上記の単離ＣＢＤ、単離ＣＢＧ、単離ＣＢＤＶ、ＣＢＤのＢＤＳ、ＣＢＧのＢＤＳ及び／又はＣＢＤＶのＢＤＳが結腸内の異常腺窩の治療において使用される。
【０１１４】
更なる実施の形態において、上記の単離ＣＢＤ、単離ＣＢＧ、単離ＣＢＤＶ、ＣＢＤのＢＤＳ、ＣＢＧのＢＤＳ及び／又はＣＢＤＶのＢＤＳが結腸ポリープの治療において使用される。
【０１１５】
本発明の第１８の態様によれば、神経膠腫の治療における使用のための、カンナビノイドではない化学療法剤とフィトカンナビノイドとの組合せが提供される。
【０１１６】
本発明の第１９の態様によれば、神経膠腫を治療する薬物の生産における、カンナビノイドではない化学療法剤とフィトカンナビノイドとの組合せの使用が提供される。
【０１１７】
本発明の第２０の態様によれば、治療的有効量の、カンナビノイドではない化学療法剤とフィトカンナビノイドとの組合せを神経膠腫を有する患者に投与することを含む、神経膠腫を有する患者を治療する方法が提供される。
【０１１８】
好ましくは、上記フィトカンナビノイドとカンナビノイドではない上記化学療法剤との組合せが、別々に、同時に又は連続的に投与するためにパッケージングされる。
【０１１９】
好ましくは、上記フィトカンナビノイドがＴＨＣ及びＣＢＤである。
【０１２０】
好ましくは、上記フィトカンナビノイドの用量レベルが、単独で使用した場合には神経膠腫の治療に対して効果的なレベルに満たないもの（sub-effective）である。
【０１２１】
好ましくは、上記化学療法剤がテモゾロミドである。
【０１２２】
好ましくは、上記テモゾロミドの用量レベルが、単独で使用した場合には神経膠腫の治療に対して効果的なレベルに満たないもの（sub-effective）である。
【０１２３】
本発明の実施形態を、以下で添付の図面を参照して更に説明する。
【図面の簡単な説明】
【０１２４】
【図１】植物性薬剤物質（ＢＤＳ）調製の概略図である。
【図２】ホルモン非感受性前立腺がん細胞株（ＤＵ−１４５）及びホルモン感受性前立腺がん細胞株（ＬＮＣａＰ）におけるアポトーシスに対するカンナビノイドの効果を示す図である。
【図３】ＴＲＰＭ８アンタゴニズムに対する、実物の（real）及び再構成したカンナビノイドのＢＤＳの効果を示す図である。
【図４ａ】皮下異種移植モデルのホルモン感受性前立腺がん細胞株（ＬＮＣａＰ）における、単独の又は化学療法剤と組み合わせたカンナビノイドの効果を示す図である。
【図４ｂ】皮下異種移植モデルのホルモン感受性前立腺がん細胞株（ＬＮＣａＰ）における、単独の又は化学療法剤と組み合わせたカンナビノイドの効果を示す図である。
【図４ｃ】皮下異種移植モデルのホルモン非感受性前立腺がん細胞株（ＤＵ−１４５）における、単独の又は化学療法剤と組み合わせたカンナビノイドの効果を示す図である。
【図４ｄ】皮下異種移植モデルのホルモン非感受性前立腺がん細胞株（ＤＵ−１４５）における、単独の又は化学療法剤と組み合わせたカンナビノイドの効果を示す図である。
【図５ａ】マウスにおける結腸癌発生に対するカンナビノイド  単離ＣＢＤ及びＣＢＤのＢＤＳの効果を示す図である。
【図５ｂ】マウスにおける結腸癌発生に対するカンナビノイド  単離ＣＢＤ及びＣＢＤのＢＤＳの効果を示す図である。
【図５ｃ】マウスにおける結腸癌発生に対するカンナビノイド  単離ＣＢＤ及びＣＢＤのＢＤＳの効果を示す図である。
【図６ａ】マウスにおける結腸癌発生に対するカンナビノイド  単離ＣＢＧ、単離ＣＢＤＶ、ＣＢＧのＢＤＳ及びＣＢＤＶのＢＤＳの効果を示す図である。
【図６ｂ】マウスにおける結腸癌発生に対するカンナビノイド  単離ＣＢＧ、単離ＣＢＤＶ、ＣＢＧのＢＤＳ及びＣＢＤＶのＢＤＳの効果を示す図である。
【図６ｃ】マウスにおける結腸癌発生に対するカンナビノイド  単離ＣＢＧ、単離ＣＢＤＶ、ＣＢＧのＢＤＳ及びＣＢＤＶのＢＤＳの効果を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【０１２５】
単離された又は全てのその同時抽出成分を含むフィトカンナビノイドの使用を、以下の実施例において説明する。
【実施例】
【０１２６】
実施例１
カンナビノイドのＢＤＳの植物学的な作製及び生産
植物性原材料（ＢＲＭ）が、第１のフィトカンナビノイドとして高レベルの所与のフィトカンナビノイドを具体的に生成するために開発された様々なカンナビス・サティバ・リナエリス（Cannabis sativa L.）（ケモタイプ）から得られる。カンナビノイドＣＢＧは、ＴＨＣ、ＣＢＤ及びＣＢＣに至る生合成経路における前駆体分子である。他のカンナビノイドはその後、これらのカンナビノイドから形成される。該植物中で生成される第１のカンナビノイドは、他の第２のカンナビノイド又は微量カンナビノイドのいずれかと同様に、植物材料中にカルボン酸形態として存在する。カンナビノイドのカルボン酸形態は通常、ＢＲＭの植物性薬剤物質（ＢＤＳ）への加工中にその中性形態へと脱カルボキシル化される。
【０１２７】
カンナビノイドのＢＤＳを調製するために使用される植物は、野生型の植物、又は第１のカンナビノイドとして或るカンナビノイドを生成するように特に育種される植物であり得る。これらの植物は、「ケモタイプ」と称される。例えば、De Meijer & Hammondによる論文（２００５年）には、ＣＢＧの含有量が高い植物の選抜育種が記載されている。大量のＣＢＧを生成する野生型の植物が、欧州の麻繊維（fibre hemp）の集団において見出されている。
【０１２８】
植物性薬剤物質（ＢＤＳ）は、ＢＲＭから調製され、更なる製剤及び／又は研究の目的に好適な抽出物である。これらの抽出物は、植物性薬剤物質と称される。方法の簡単な概略図を図１に提示する。抽出プロセスに関する条件は、満足な収量とともにカンナビノイド内容物と非カンナビノイド画分との最も有益なバランスが得られるように最適化される。例えば、ＣＢＧのＢＤＳのカンナビノイド内容物は、殆ど１００％がＣＢＧであり、他のカンナビノイドはごく僅かな量しか存在しない。
【０１２９】
カンナビノイドを含まないＢＤＳは、ＣＢＧのＢＤＳ、又は無カンナビノイド植物、例えばＵＳＯ−３１から調製することができる。ＣＢＧはＣＢＧのＢＤＳ中に存在する主要なカンナビノイドであるため、カラムクロマトグラフィ等の当該技術分野において知られる標準的な技法を使用して、存在するＣＢＧを比較的容易に除去することが可能である。ＣＢＧを含まない抽出物を使用して、薬理が存在する場合、どのような薬理が非カンナビノイド画分と関連するかを評価することができる。精製のために個々の化合物を除去することができるように、ＢＤＳを完全に分画し、その残りを再び組み合わせて、溶媒除去後に、選択された化合物（複数も可）を含まないＢＤＳを作製することが可能である。このようにして作製されたＣＢＧを含まない抽出物によって、カンナビノイド画分と非カンナビノイド画分との間の任意のシナジーの評価が可能となる。
【０１３０】
単離フィトカンナビノイドを調製することもできる。上で示したように、カラムクロマトグラフィを使用して、９９％を超える純度を得るように、ＣＢＧのＢＤＳからＣＢＧを単離することができる。引き続き、ＢＤＳと単離フィトカンナビノイドとを使用して、ＢＤＳ中における第１のフィトカンナビノイド及び他のフィトカンナビノイド及び非カンナビノイド構成成分の有効性及びこれらの間の任意のシナジーを比較することができる。
【０１３１】
実施例２
ＢＤＳ中のフィトカンナビノイド成分及び非カンナビノイド成分
以下の実施例は、記載のＢＤＳの各々を構成する種々のフィトカンナビノイド成分を例示する。各表において、第１のフィトカンナビノイドを太字で規定する。
【０１３２】
ＢＤＳを液体ＣＯ２を使用して抽出した後、高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）法を使用して、各々のカンナビノイドのＢＤＳ中の種々のカンナビノイド成分を分析した。
【０１３３】
下で詳しく示す表は、各々の代表的なＢＤＳ中における第１のフィトカンナビノイド、第２のフィトカンナビノイド及び微量フィトカンナビノイドの量の平均値を記載している。当業者は、ＢＤＳは大麻植物から抽出されるため、ＢＤＳは言うまでもなくその組成に或る程度の変動を有するものであることを認識するだろう。概して、フィトカンナビノイド成分の各々が変動し得る量は、±１０％（ｗ／ｗ）の範囲であろう。しかしながら、出発植物材料及び使用される抽出方法に応じて、これらの量は僅か±５％（ｗ／ｗ）〜最大±５０％（ｗ／ｗ）で変動し得る。
【０１３４】
【表２】
2013522184.tif 000006
【０１３５】
ＣＢＧのＢＤＳの総フィトカンナビノイド含有画分は、総ＢＤＳのおよそ６１％（ｗ／ｗ）〜７５％（ｗ／ｗ）を構成する。
【０１３６】
【表３】
2013522184.tif 000007
【０１３７】
フィトカンナビノイド含有画分の百分率としてのＣＢＧのＢＤＳ中の第１のフィトカンナビノイドの量は、およそ８８％（ｗ／ｗ）〜１００％（ｗ／ｗ）である。
【０１３８】
【表４】
2013522184.tif 000008
【０１３９】
ＴＨＣのＢＤＳの総フィトカンナビノイド含有画分は、総ＢＤＳのおよそ７７％（ｗ／ｗ）〜９４％（ｗ／ｗ）を構成する。
【０１４０】
【表５】
2013522184.tif 000009
【０１４１】
フィトカンナビノイド含有画分の百分率としてのＴＨＣのＢＤＳ中の第１のフィトカンナビノイドの量は、およそ７８％（ｗ／ｗ）〜９５％（ｗ／ｗ）である。
【０１４２】
【表６】
2013522184.tif 000010
【０１４３】
ＣＢＤのＢＤＳの総フィトカンナビノイド含有画分は、総ＢＤＳのおよそ７９％（ｗ／ｗ）〜９６％（ｗ／ｗ）を構成する。
【０１４４】
【表７】
2013522184.tif 000011
【０１４５】
フィトカンナビノイド含有画分の百分率としてのＣＢＤのＢＤＳ中の第１のフィトカンナビノイドの量は、およそ７２％（ｗ／ｗ）〜８８％（ｗ／ｗ）である。
【０１４６】
【表８】
2013522184.tif 000012
【０１４７】
ＣＢＣのＢＤＳの総フィトカンナビノイド含有画分は、総ＢＤＳのおよそ４９％（ｗ／ｗ）〜６０％（ｗ／ｗ）を構成する。
【０１４８】
【表９】
2013522184.tif 000013
【０１４９】
フィトカンナビノイド含有画分の百分率としてのＣＢＣのＢＤＳ中の第１のフィトカンナビノイドの量は、およそ７１％（ｗ／ｗ）〜８７％（ｗ／ｗ）である。ＣＢＣのＢＤＳは、フィトカンナビノイド含有画分のおよそ６．５％（ｗ／ｗ）〜８％（ｗ／ｗ）で存在するＣＢＤ、及びフィトカンナビノイド含有画分のおよそ５．８％（ｗ／ｗ）〜７．１％（ｗ／ｗ）で存在するＣＢＬという、２つの第２のカンナビノイドも有する。
【０１５０】
【表１０】
2013522184.tif 000014
【０１５１】
ＴＨＣＶのＢＤＳの総フィトカンナビノイド含有画分は、総ＢＤＳのおよそ７４％（ｗ／ｗ）〜９０％（ｗ／ｗ）を構成する。
【０１５２】
【表１１】
2013522184.tif 000015
【０１５３】
フィトカンナビノイド含有画分の百分率としてのＴＨＣＶのＢＤＳ中の第１のフィトカンナビノイドの量は、およそ７１％（ｗ／ｗ）〜８７％（ｗ／ｗ）である。ＴＨＣＶのＢＤＳは、フィトカンナビノイド含有画分のおよそ１４．８％（ｗ／ｗ）〜１８％（ｗ／ｗ）で存在する第２のカンナビノイドＴＨＣも有する。
【０１５４】
【表１２】
2013522184.tif 000016
【０１５５】
ＣＢＤＶのＢＤＳの総フィトカンナビノイド含有画分は、総ＢＤＳのおよそ６４％（ｗ／ｗ）〜７８％（ｗ／ｗ）を構成する。
【０１５６】
【表１３】
2013522184.tif 000017
【０１５７】
フィトカンナビノイド含有画分の百分率としてのＣＢＤＶのＢＤＳ中の第１のフィトカンナビノイドの量は、およそ５２％（ｗ／ｗ）〜６４％（ｗ／ｗ）である。ＣＢＤＶのＢＤＳは、フィトカンナビノイド含有画分のおよそ２２．４％（ｗ／ｗ）〜２７．４％（ｗ／ｗ）で存在するＣＢＤ、及びフィトカンナビノイド含有画分のおよそ５．５％（ｗ／ｗ）〜６．７％（ｗ／ｗ）で存在するＣＢＣＶという、２つの第２のカンナビノイドも有する。
【０１５８】
【表１４】
2013522184.tif 000018
【０１５９】
ＣＢＧＶのＢＤＳの総フィトカンナビノイド含有画分は、総ＢＤＳのおよそ５４％（ｗ／ｗ）〜６６％（ｗ／ｗ）を構成する。
【０１６０】
【表１５】
2013522184.tif 000019
【０１６１】
フィトカンナビノイド含有画分の百分率としてのＣＢＧＶのＢＤＳ中の第１のフィトカンナビノイドの量は、およそ６８％（ｗ／ｗ）〜８４％（ｗ／ｗ）である。ＣＢＧＶのＢＤＳは、フィトカンナビノイド含有画分のおよそ１９％（ｗ／ｗ）〜２３％（ｗ／ｗ）で存在する第２のカンナビノイドＣＢＧも有する。
【０１６２】
【表１６】
2013522184.tif 000020
【０１６３】
ＴＨＣＡのＢＤＳの総フィトカンナビノイド含有画分は、総ＢＤＳのおよそ５４％（ｗ／ｗ）〜６６％（ｗ／ｗ）を構成する。
【０１６４】
【表１７】
2013522184.tif 000021
【０１６５】
フィトカンナビノイド含有画分の百分率としてのＴＨＣＡのＢＤＳ中の第１のフィトカンナビノイドの量は、およそ７１％（ｗ／ｗ）〜８６％（ｗ／ｗ）である。ＴＨＣＡのＢＤＳは、フィトカンナビノイド含有画分のおよそ１３．４％（ｗ／ｗ）〜１６．４％（ｗ／ｗ）で存在する第２のカンナビノイドＴＨＣも有する。
【０１６６】
【表１８】
2013522184.tif 000022
【０１６７】
ＣＢＤＡのＢＤＳの総フィトカンナビノイド含有画分は、総ＢＤＳのおよそ７１％（ｗ／ｗ）〜８６％（ｗ／ｗ）を構成する。
【０１６８】
【表１９】
2013522184.tif 000023
【０１６９】
フィトカンナビノイド含有画分の百分率としてのＣＢＤＡのＢＤＳ中の第１のフィトカンナビノイドの量は、およそ７８％（ｗ／ｗ）〜９６％（ｗ／ｗ）である。ＣＢＤＡのＢＤＳは、フィトカンナビノイド含有画分のおよそ６．１％（ｗ／ｗ）〜７．５％（ｗ／ｗ）で存在する第２のカンナビノイドＣＢＤも有する。
【０１７０】
【表２０】
2013522184.tif 000024
【０１７１】
ＴＨＣＶＡのＢＤＳの総フィトカンナビノイド含有画分は、総ＢＤＳのおよそ３７％（ｗ／ｗ）〜４５％（ｗ／ｗ）を構成する。
【０１７２】
【表２１】
2013522184.tif 000025
【０１７３】
フィトカンナビノイド含有画分の百分率としてのＴＨＣＶＡのＢＤＳ中の第１のフィトカンナビノイドの量は、およそ５３％（ｗ／ｗ）〜６５％（ｗ／ｗ）である。ＴＨＣＶＡのＢＤＳは、フィトカンナビノイド含有画分のおよそ１７．３％（ｗ／ｗ）〜２１．２％（ｗ／ｗ）で存在する第２のカンナビノイドＴＨＣＶも有する。
【０１７４】
以下の表は、各々のカンナビノイドのＢＤＳ中におけるカンナビノイド画分及び非カンナビノイド画分の量、並びに各々のＢＤＳ中における総カンナビノイドの百分率としてのカンナビノイドの量の概略を詳しく示すものである。先に論じたように、当業者は、出発植物材料の自然に生じる性質のために、これらの値が変動し得ることを認識するだろう。
【０１７５】
【表２２】
2013522184.tif 000026
【０１７６】
フィトカンナビノイド含有画分中における第１のフィトカンナビノイドの量を最大化することが望ましいが、幾つかの場合では、第１のカンナビノイドと第２のカンナビノイドとの間に、医薬効果の増強をもたらし得るシナジーが存在することがある。
【０１７７】
フィトカンナビノイド含有画分の百分率、非フィトカンナビノイド含有画分の百分率、及び第１のフィトカンナビノイドの量が変動する範囲に関しても望ましい。たいていの場合、この変動は、小さく、±５％、最大±１０％、最大±２５％、好ましくは±５０％以下の範囲である。
【０１７８】
フィトカンナビノイドのＢＤＳの非カンナビノイド成分が、ＢＤＳの薬理において重要な役割を果たすことがある。そこで、テルペンプロファイルを、以下で分類する。以下の表は、フィトカンナビノイド高含有植物を代表するＣＢＤケモタイプ（chemovar）のテルペンプロファイルを例示する。５つの植物を新たに収穫し、水蒸気蒸留を使用して抽出した。第１のモノテルペン及び第１のセスキテルペンを太字で強調する。
【０１７９】
【表２３】
2013522184.tif 000027
【０１８０】
モノテルペン含有画分は、総テルペン画分のおよそ５２％（ｗ／ｗ）〜６４％（ｗ／ｗ）を構成する。
【０１８１】
【表２４】
2013522184.tif 000028
【０１８２】
モノテルペン画分の百分率としてのモノテルペン画分中の第１のモノテルペンであるミルセンの量は、およそ６１％（ｗ／ｗ）〜７５％（ｗ／ｗ）である。モノテルペン画分は、モノテルペン画分のおよそ１６．３％（ｗ／ｗ）〜２０％（ｗ／ｗ）で存在する第２のモノテルペンであるピネンも有する。
【０１８３】
【表２５】
2013522184.tif 000029
【０１８４】
セスキテルペン含有画分は、総テルペン画分のおよそ２７％（ｗ／ｗ）〜３２％（ｗ／ｗ）を構成する。
【０１８５】
【表２６】
2013522184.tif 000030
【０１８６】
特許出願ＰＣＴ／ＧＢ２００８／００１８３７号には、「無カンナビノイド」植物の作製が記載されている。これらの植物は、カンナビノイドを生成するカンナビス・サティバ・リナエリス植物とほとんど質的にに類似のテルペンプロファイルを含有するがカンナビノイドを全く含まないカンナビス・サティバ・リナエリス植物を作製するための選抜育種によって作製された。これらの植物を使用して、実験及び臨床試験における有用な対照植物であるカンナビノイドを含まない植物抽出物を作製することができる。該植物において生成されるテルペンプロファイルの内訳は、下表に見出すことができる。第１のモノテルペン及び第１のセスキテルペンを太字で強調する。
【０１８７】
【表２７】
2013522184.tif 000031
【０１８８】
モノテルペン含有画分は、総テルペン画分のおよそ６５％（ｗ／ｗ）〜７９％（ｗ／ｗ）を構成する。
【０１８９】
【表２８】
2013522184.tif 000032
【０１９０】
無カンナビノイド植物が、２つの第１のモノテルペン、すなわちピネン及びミルセンを含むことが見出された。モノテルペン画分の百分率としてのモノテルペン画分中の第１のモノテルペンであるミルセンの量は、およそ３７％（ｗ／ｗ）〜４５％（ｗ／ｗ）である。モノテルペン画分の百分率としてのモノテルペン画分中の第１のモノテルペンであるピネンの量は、およそ３７％（ｗ／ｗ）〜４５％（ｗ／ｗ）である。
【０１９１】
【表２９】
2013522184.tif 000033
【０１９２】
セスキテルペン含有画分は、総テルペン画分のおよそ２５％（ｗ／ｗ）〜３１％（ｗ／ｗ）を構成する。
【０１９３】
【表３０】
2013522184.tif 000034
【０１９４】
セスキテルペン画分の百分率としてのセスキテルペン画分中の第１のセスキテルペンであるカリオフィレン（caryophyllene）の量は、およそ３５％（ｗ／ｗ）〜４３％（ｗ／ｗ）である。セスキテルペン画分は、セスキテルペン画分のおよそ１６％（ｗ／ｗ）〜２０％（ｗ／ｗ）で存在する第２のセスキテルペンであるフムレンも有する。
【０１９５】
実施例３
ホルモン非感受性前立腺がん細胞株（ＤＵ−１４５）及びホルモン感受性前立腺がん細胞株（ＬＮＣａＰ）におけるアポトーシスに対するフィトカンナビノイドの効果
２つの前立腺がん細胞株のアポトーシスに対するＣＢＤＶのＢＤＳ、ＣＢＤのＢＤＳ、ＴＨＣＶＡのＢＤＳ、ＴＨＣＶのＢＤＳ、単離ＴＨＣＶ及び単離ＴＨＣＶＡの効果を、カスパーゼ３／７の放出に関する化学発光（chemiluminescence）アッセイを使用して試験した。低用量（１０μＭ）及び高用量（２５μＭ）という２つの異なる濃度のカンナビノイドを試験した。各々のフィトカンナビノイドに関して記録された化学発光を図２に詳しく示す。
【０１９６】
ホルモン非感受性前立腺がん細胞株（ＤＵ−１４５）においては、最大の化学発光、及びすなわち最大のアポトーシス促進効果が、低用量のＣＢＤＶのＢＤＳ、及び２５μＭの高用量の単離ＴＨＣＶＡ精製カンナビノイドを用いた場合に見出された。高用量のＴＨＣＶのＢＤＳ、ＣＢＤのＢＤＳ及び単離ＴＨＣＶも、対照のものを上回るアポトーシス（apoptosis）レベルを示した。
【０１９７】
ホルモン感受性前立腺がん細胞株（ＬＮＣａＰ）においては、最大の化学発光、及びすなわち最大のアポトーシス促進効果が、高用量の単離ＴＨＣＶＡを用いた場合に見出された。低用量及び高用量のＣＢＤＶのＢＤＳがこのがん細胞に対するアポトーシス効果を有することも示された。
【０１９８】
これらのデータによって、フィトカンナビノイドのＢＤＳ及び単離フィトカンナビノイドの両方が、がん細胞に対するアポトーシス効果を発揮することができるため、がんの治療において有用であり得ることが推測される。
【０１９９】
実施例４
Ｇタンパク質共役型受容体ＧＰＲ５５に対するフィトカンナビノイドの効果
ＥＲＫ  Ａｌｐｈａｓｃｒｅｅｎアッセイを、ＧＰＲ５５−ＨＥＫ細胞を使用して行った。以下の表４．１に例示されるように、試験した種々のカンナビノイドがＧＰＲ５５での種々の薬理学的プロファイルを示した。
【０２００】
【表３１】
2013522184.tif 000035
【０２０１】
ＥＲＫシグナル伝達経路の顕著な低減が、アポトーシスの誘導を引き起こすことが示されている（Chang et al., 2003）。
【０２０２】
これらのデータによって、がん細胞によるＧＰＲ５５の発現を、試験した全てのフィトカンナビノイドによってアンタゴナイズすることができ、これによってこれらのフィトカンナビノイドががんの治療における使用のための良好な標的化合物となることが示唆された。
【０２０３】
実施例５
モノアシルグリセリドリパーゼ（ＭＡＧＬ）及びジアシルグリセリドリパーゼ（ＤＡＧＬ）の阻害に対するフィトカンナビノイドの効果
フィトカンナビノイドＢＤＳ  ＴＨＣＡ、ＣＢＮ、ＣＢＧＡ、ＣＢＤＡ及びＣＢＣＶの効果を試験して、これらが、内因性カンナビノイド２−ＡＧをアラキドン酸及びグリセロールへと加水分解することができるＭＡＧＬ酵素及びＤＡＧＬ酵素を阻害することができるかどうかを決定した。これらの実験から得られた結果を、以下の表５．１に詳しく示す。
【０２０４】
【表３２】
2013522184.tif 000036
【０２０５】
見ることができるように、フィトカンナビノイドＴＨＣＡがＤＡＧＬの阻害においては最も効果的であり、全てのフィトカンナビノイド酸（ＴＨＣＡ、ＣＢＤＡ及びＣＢＧＡ）がＭＡＧＬの阻害において効果的であった。これらのデータによって、これらのフィトカンナビノイドは、内因性カンナビノイド２−ＡＧが加水分解されることを防止することが可能であり、それによってがん細胞形成を防止することができるため、がんの治療において有用であり得ることが推測される。
【０２０６】
更なる実験を行って、フィトカンナビノイドのＢＤＳがＭＡＧＬの阻害において、そのそれぞれの精製した対応物（counterparts）より効果的であるかどうかを決定した。この実験のために、ＣＢＧのＢＤＳは精製及び再構成することが最も容易であるため、ＣＢＧのＢＤＳを使用した。ＣＢＧのＢＤＳ、単離ＣＢＧ、ＣＢＧを含まないＣＢＧのＢＤＳ、及び、ＣＢＧを含まないＢＤＳ（実施例１において調製したような）にＣＢＧのＢＤＳと同濃度のＣＢＧとなるよう単離ＣＢＧを添加した（spiked）、再構成したＣＢＧのＢＤＳという４つの異なる被験物質を使用した。以下の表５．２は、得られたデータを詳しく示す。
【０２０７】
【表３３】
2013522184.tif 000037
【０２０８】
上の表５．２に見ることができるように、ＣＢＧのＢＤＳは、再構成したＢＤＳと同様の効力を有する。これらのデータによって、第１のフィトカンナビノイドとＢＤＳ中の残りのカンナビノイド成分及び非カンナビノイド成分との間の相乗効果が実証される。
【０２０９】
これらのデータによって、非カンナビノイド成分を含むフィトカンナビノイドのＢＤＳの使用はがんの治療において単離フィトカンナビノイドより有効であろうことが推測される。
【０２１０】
実施例６
ＴＲＰＭ８アンタゴニズムに対するフィトカンナビノイドのＢＤＳ及び再構成したフィトカンナビノイドのＢＤＳの効果
上の実施例５に記載されたようなＣＢＧのＢＤＳ及び再構成したＣＢＧのＢＤＳを使用して、ＴＲＰＭ８アンタゴニズムに対するその有効性を決定した。また、ＣＢＧを含まないＢＤＳ及び精製したＣＢＧを、完全性に関して試験した。０．２５μＭのイシリンに対する応答の百分率を観察したが、これは、図３に詳しく示したとおりである。
【０２１１】
見ることができるように、ＣＢＧのＢＤＳ及び再構成したＣＢＧのＢＤＳの両方が、単離ＣＢＧ又はＣＢＧを含まないＢＤＳよりはるかに高い応答率をもたらした。これらのデータによって、ＢＤＳ中における第１のフィトカンナビノイドと他の成分との間のシナジーが更に実証される。
【０２１２】
これらのデータによって、フィトカンナビノイドのＢＤＳの使用はより効果的ながんの治療の選択肢となるであろうと考えられる。
【０２１３】
実施例７
ホルモン非感受性前立腺がん細胞株（ＤＵ−１４５）及びホルモン感受性前立腺がん細胞株（ＬＮＣａＰ）における細胞の生命力（cell vitality）に対するフィトカンナビノイドの効果（ＭＴＴアッセイ）
細胞を、ＦＢＳの存在下、８×１０４細胞／ウェル（ＤＵ−１４５）又は１×１０５細胞／ウェル（ＬＮＣａＰ）の密度で６ウェルマルチウェルプレートに播種した。７時間後、細胞を１５時間ジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）が欠乏した状態とし、漸増濃度の化合物で２４時間又は４８時間処理した（処理中、血清のない状態を維持した）。細胞生存度（cell viability）をＭＴＴ染色によって評価した。
【０２１４】
フィトカンナビノイドのＢＤＳ及びそのそれぞれの単離フィトカンナビノイドを、ホルモン非感受性（ＤＵ−１４５）前立腺がん細胞及びホルモン感受性（ＬＮＣａＰ）前立腺がん細胞の両方において試験した。この実験のために、ＣＢＧのＢＤＳ及び単離化合物、ＣＢＣのＢＤＳ及び単離化合物、並びにＣＢＤのＢＤＳ及び単離化合物という３つの異なるフィトカンナビノイドを選んだ。
【０２１５】
表７．１によって、欠乏細胞において観察されたデータが詳しく示される。各々のケースにおいて見ることができるように、ＢＤＳは、そのそれぞれの単離フィトカンナビノイドより、前立腺がん細胞の生命力に対してはるかに大きな効果を有する。
【０２１６】
【表３４】
2013522184.tif 000038
【０２１７】
ＤＨＴを欠乏させていないホルモン非感受性（ＤＵ−１４５）前立腺がん細胞及びホルモン感受性（ＬＮＣａＰ）前立腺がん細胞において実験を繰り返した。ここでは、単にＣＢＧのＢＤＳ及び単離ＣＢＧを、以下の表７．２に例示する。
【０２１８】
【表３５】
2013522184.tif 000039
【０２１９】
上の表７．２に実証されるように、非欠乏細胞におけるＤＨＴの存在は、フィトカンナビノイドのＢＤＳ及び単離フィトカンナビノイドの有効性を劇的に変化させる。
【０２２０】
上に記載されるデータによって、フィトカンナビノイドのＢＤＳが、がんの治療において使用するのにより有効な、したがってより良好な化合物であることが更に例示される。
【０２２１】
実施例８
皮下異種移植モデルのホルモン非感受性前立腺がん細胞株（ＤＵ−１４５）及びホルモン感受性前立腺がん細胞株（ＬＮＣａＰ）における、単独の又は化学療法剤若しくは抗アンドロゲン薬と組み合わせたフィトカンナビノイドの効果
フィトカンナビノイドＣＢＧのＢＤＳ及びＣＢＤのＢＤＳをこの実験に使用して、フィトカンナビノイドのＢＤＳのｉｎ  ｖｉｖｏでの有効性を実証した。
【０２２２】
がん細胞を、適切な培養培地においてｉｎ  ｖｉｔｒｏで維持し、収穫し、培養培地で洗浄し、マトリゲルに再懸濁して、ｉｎ  ｖｉｖｏ投与を行うことができる状態とした。２００μｌ中１×１０７個〜２×１０７個の細胞を、マウスの左脇腹中に皮下注射した。マウスを麻酔し、腫瘍成長を促進するために０．５ｍｇの５−α−ジヒドロテストステロンペレット（２１日放出）を各マウスの首筋中に皮下移植し、創部を縫合した。
【０２２３】
移植した腫瘍の体積が１００ｍｍ〜２００ｍｍ（２週〜３週）に到達したら、マウスをその処理群に割り振った。処理は１７日目に開始した。フィトカンナビノイドのＢＤＳを、１ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ及び１００ｍｇ／ｋｇのカンナビノイドのＢＤＳという用量で、更に２５日間１日１回腹腔内投与した。
【０２２４】
更なる実験において、化学療法剤タキソテール（５ｍｇ／ｋｇ）を、単独で又は１００ｍｇ／ｋｇのフィトカンナビノイドのＢＤＳと組み合わせて、毎週静脈内投与した。
【０２２５】
有糸分裂阻害剤であるタキサン薬剤クラスを例示する化学療法剤タキソテールを使用した。
【０２２６】
更なる実験において、ＣＢＤが１００ｍｇ／ｋｇのＣＢＤのＢＤＳを、２５ｍｇ／ｋｇ又は５０ｍｇ／ｋｇの抗アンドロゲン薬ビカルタミドとの組合せにおけるその作用に関して評価した。
【０２２７】
抗アンドロゲン薬ビカルタミドは、前立腺がんの治療において使用されるホルモン療法剤の一例である。ホルモン療法は、身体による特定のホルモンの産生を妨げる。前立腺がん（ホルモン感受性段階にある場合）は、成長するために男性ホルモンテストステロン（アンドロゲン）を必要とする。前立腺がん細胞は、その表面上に受容体を有しており、ホルモンがそれと結合すると、がん細胞が成長することが可能となる。
【０２２８】
抗アンドロゲン薬ビカルタミドは、テストステロンと構造的に類似しており、テストステロンががん細胞と結合することを防止する。テストステロンを欠く場合、がん細胞は、よりゆっくりと成長し、又は成長を完全に停止する場合があり、結果としてそれによって腫瘍が縮小する場合がある。
【０２２９】
マウスを、熟練の技術者が、４週間〜５週間毎日評価した。腫瘍の寸法は、７日目の時点で記録し（長さ及び幅のノギス測定、並びに腫瘍の横断面積及び体積の算出）、毎週３回記録し、体重は毎週測定した。
【０２３０】
ヒト等価用量（ＨＥＤ）は、以下の式を使用して評価することができる：
ＨＥＤ＝動物用量（ｍｇ／ｋｇ）×（動物のＫｍ／ヒトのＫｍ）
マウスのＫｍは３であり、ヒトのＫｍは３７である。
【０２３１】
図４ａ〜図４ｄは、これらの実験において記録した平均腫瘍体積及び重量を詳しく示している。
【０２３２】
図４ａ）は、腫瘍の成長速度がＣＢＧのＢＤＳによって用量依存的に抑制されたことを示す。ＢＤＳの１０ｍｇ／ｋｇ及び１００ｍｇ／ｋｇの用量の両方が、ビヒクル群と比較して有意であった。加えて、タキソテールによって、成長速度及び最終腫瘍体積の両方が有意に抑制され、ＣＢＧのＢＤＳ及びタキソテールの両方で処理した群では僅かな相乗効果が検出された。
【０２３３】
図４ｂ）は、腫瘍の成長速度がＣＢＤのＢＤＳによって用量依存的に抑制されたことを示す。ＢＤＳの１０ｍｇ／ｋｇ及び１００ｍｇ／ｋｇの用量の両方が、ビヒクル群と比較して有意であった。ＣＢＧのＢＤＳを用いた実験と同様に、タキソテールによって、成長速度及び最終腫瘍体積の両方が有意に抑制され、ＣＢＤのＢＤＳ及びタキソテールの両方で処理した群では僅かな相乗効果が検出された。
【０２３４】
図４ｃ）及び図４ｄ）によって、ホルモン非感受性（ＤＵ−１４５）前立腺がん細胞においては腫瘍体積はほとんど抑制されないことが推測される。
【０２３５】
図４ｅ）及び図４ｆ）に示されるデータは、抗アンドロゲン薬ビカルタミドと組み合わせたＣＢＤのＢＤＳで処理した細胞に関する腫瘍体積及び重量を詳しく示している。これらのデータによって、特にビカルタミドのより低い用量レベルにおける、この２つの組合せは、単独のビカルタミド又は単独のＣＢＤのＢＤＳより低い腫瘍体積及び重量の両方をもたらすことが可能であることが実証される。
【０２３６】
これらのデータは全て、フィトカンナビノイドのＢＤＳが、特にこれらを別の化合物、例えば抗アンドロゲン薬又は化学療法剤と組み合わせた場合、がんの治療における使用のための非常に強力な化合物であることを示している。
【０２３７】
実施例９
乳がん細胞における細胞の生命力に対するフィトカンナビノイドの効果（アラマーブルーアッセイ）
細胞を、ＦＢＳの存在下で６ウェルマルチウェルプレートに播種し、漸増濃度の化合物で７２時間処理した。細胞生存度をアラマーブルー染色によって評価した。
【０２３８】
単離フィトカンナビノイドを、フィトカンナビノイドが前立腺がん以外の他の種類のがんにおいて効果的であるかどうかを決定するために、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１乳がん細胞株に対して試験した。この実験のために選ばれた種々の単離フィトカンナビノイドは、ＣＢＧＡ、ＣＢＤＡ、ＣＢＤＶ、ＣＢＤ、ＴＨＣＶ及びＴＨＣであった。
【０２３９】
以下の表９．１は、乳がん細胞の死滅におけるカンナビノイドの有効性を詳しく示している。
【０２４０】
【表３６】
2013522184.tif 000040
【０２４１】
フィトカンナビノイド酸ＣＢＧＡ及びＣＢＤＡはともに、乳がん細胞の死滅に最も有効であるようであり、したがってがんの治療におけるこれらの化合物の使用のための良好な標的となる。これらのデータによって、驚くべきことにフィトカンナビノイド酸が遊離のフィトカンナビノイドより５０％超良好であることが示される。
【０２４２】
実施例１０
マウスにおける結腸癌発生に対するフィトカンナビノイドの効果
フィトカンナビノイド単離ＣＢＤ、単離ＣＢＧ及び単離ＣＢＤＶ、並びにＣＢＤ、ＣＢＧ及びＣＢＤＶに対応するＢＤＳを、マウスにおける結腸がんを予防及び治療するその効果について評価した。異常腺窩巣（ＡＣＦ）、ポリープ及び腫瘍を、発癌性物質アゾキシメタンによってマウスにおいて誘発させた。フィトカンナビノイドを、３ヶ月の期間、１週間当たり３回、マウスに（腹腔内）投与した。ＣＯＸ−２阻害剤セレコキシブを陽性対照として使用した。
【０２４３】
図５（ａ）〜図５（ｃ）は、単離ＣＢＤ及びＣＢＤのＢＤＳを用いた実験から得られた結果を詳しく示している。図５ａ）において、ＣＢＤのＢＤＳが、対照と比較してマウス１匹当たりのＡＣＦの数を統計的に有意に低減することが可能であることを見ることができる。
【０２４４】
図５ｂ）は、ＣＢＤのＢＤＳが、対照動物と比較して統計的に有意なレベルでマウス１匹当たりのポリープの数を低減するのに、より効果的であることを示す。
【０２４５】
図５ｃ）は、精製した化合物であるＣＢＤが動物１匹当たりの腫瘍の数を有意に低減したことを示す。
【０２４６】
図６（ａ）〜図６（ｃ）は、ＣＢＧのＢＤＳ及びＣＢＤＶのＢＤＳに関して得られたデータに加えて、単離ＣＢＧ及び単離ＣＢＤＶに関して得られたデータを示している。
【０２４７】
全てのフィトカンナビノイドが、図６ａ）に示されるように、実験的に誘発させた結腸癌発生に対する保護効果を発揮し、単離ＣＢＧが統計的に最も有意な結果をもたらした。
【０２４８】
図６ｂ）によって、４個以上の腺窩を伴うＡＣＦの形成に対する保護効果が更に顕著であったことが実証される。これらの種類の腺窩は、結腸がんの最後の発生及び腫瘍の形成を予測するものである。図示されるように、単離ＣＢＧは統計的に最も有意なデータをもたらし、単離ＣＢＧを投与した動物においては４を超える腺窩を伴うＡＣＦが発生しないという保護効果を示した。
【０２４９】
図６ｃ）は、各々の動物において発生した腫瘍の数を詳しく示している。この場合も、単離ＣＢＧを投与したマウスにおいて得られたデータは、これらの動物においては腫瘍が発生しないというようなものであった。
【０２５０】
まとめると、これらのデータによって、結腸がんの予防におけるフィトカンナビノイドの保護効果が実証される。特に単離形態で存在する場合に結腸がんに対して強力な保護効果を発揮するフィトカンナビノイドＣＢＧが重要である。
【０２５１】
実施例１１
ヒト神経膠腫細胞における細胞の生命力に対するフィトカンナビノイドの効果（ＭＴＴアッセイ）
細胞を、ＦＢＳの存在下、８×１０４細胞／ウェルの密度で６ウェルマルチウェルプレートに播種した。神経膠腫細胞を漸増濃度の化合物で処理し、細胞生存度をＭＴＴ染色によって評価した。
【０２５２】
ＣＢＤのＢＤＳ並びに単離ＣＢＤ、単離ＣＢＧ及び単離ＣＢＤＶを試験した。
【０２５３】
表１１．１は、観察されたデータを詳しく示している。見ることができるように、ＣＢＤのＢＤＳが最も低い濃度を伴って最良の結果をもたらし、ＣＢＤのＢＤＳは、そのそれぞれの単離フィトカンナビノイドより少し効果的であった。
【０２５４】
【表３７】
2013522184.tif 000041
【０２５５】
観察することができるように、これらのデータによって、ＣＢＤのＢＤＳ及び単離ＣＢＤの両方が、神経膠腫を含む脳腫瘍における有用な治療法であり得ることが示される。
【０２５６】
実施例１２
ヒト神経膠腫細胞株の生存度に対する、単独の並びに互いと及び／又は化学療法剤テモゾロミドと組み合わせたカンナビノイドＴＨＣ及びＣＢＤの効果（ＭＴＴアッセイ）
等量のフィトカンナビノイドＴＨＣ及びＣＢＤの組合せによる投与の相乗作用を、ヒト神経膠腫細胞株において試験した。２つのフィトカンナビノイドの組合せによる投与によって、ＭＴＴアッセイにおいてヒト神経膠腫細胞の生存度の共同的低減がもたらされた。
【０２５７】
以下の表１２．１は、効果的なレベルに満たない（sub-effective）用量レベルのＴＨＣ及びＣＢＤ（０．７μＭ）によって、２つのカンナビノイドを組み合わせた場合に、細胞生存度の統計的に有意な低減がもたらされることを示す。ＴＨＣ及びＣＢＤの用量レベルを増大させると、細胞生存度が劇的に低減する。
【０２５８】
【表３８】
2013522184.tif 000042
【０２５９】
更なる実験を化学療法剤テモゾロミド（ＴＭＺ）を使用して行った。これらのデータを以下の表１２．２に示す。
【０２６０】
【表３９】
2013522184.tif 000043
【０２６１】
最大下（sub-maximal）用量のＴＨＣ、ＣＢＤ及びＴＭＺの組合せによる投与によって、Ｕ８７神経膠腫細胞の生存度の共同的低減がもたらされた。
【０２６２】
実施例１３
ヒト神経膠腫異種移植片の生存度に対する、単独の並びに互いと及び／又は化学療法剤テモゾロミドと組み合わせたカンナビノイドＴＨＣ及びＣＢＤの効果
以下の表１３．１は、フィトカンナビノイドＴＨＣ及びＣＢＤを単独で又は組み合わせてヒト神経膠腫異種移植腫瘍に対して試験した際に記録されたデータを詳しく示している。
【０２６３】
【表４０】
2013522184.tif 000044
【０２６４】
以下の表１３．２に詳しく示したように、ＴＭＺと組み合わせた場合のフィトカンナビノイドも試験した。
【０２６５】
【表４１】
2013522184.tif 000045
【０２６６】
以下の段落は特許請求の範囲ではないが、本発明の好ましい態様及び実施形態を表す。
１．医療における使用のための、フィトカンナビノイド含有成分及び非フィトカンナビノイド含有成分を含む大麻植物抽出物であって、上記フィトカンナビノイド含有成分が上記大麻植物抽出物の少なくとも５０％（ｗ／ｗ）を構成し、上記非フィトカンナビノイド含有成分がモノテルペン画分及びセスキテルペン画分を含み、第１のモノテルペン副画分がミルセン又はピネンから選択され、第１のセスキテルペン副画分がカリオフィレン又はフムレンから選択される、大麻植物抽出物。
２．医療において使用する薬物の生産における使用のための、フィトカンナビノイド含有成分及び非フィトカンナビノイド含有成分を含む大麻植物抽出物の使用であって、上記フィトカンナビノイド含有成分が上記大麻植物抽出物の少なくとも５０％（ｗ／ｗ）を構成し、上記非フィトカンナビノイド含有成分がモノテルペン画分及びセスキテルペン画分を含み、第１のモノテルペン副画分がミルセン又はピネンから選択され、第１のセスキテルペン副画分がカリオフィレン又はフムレンから選択される、大麻植物抽出物の使用。
３．がんの治療における使用のための、段落１又は２に記載の大麻植物抽出物又は大麻植物抽出物の使用。
４．上記第１のモノテルペン副画分がミルセンを含み、第２のモノテルペン副画分がピネンを含む、段落１〜３のいずれか１つに記載の大麻植物抽出物又は大麻植物抽出物の使用。
５．上記第１のモノテルペン副画分がミルセン及びピネンの両方を含む、段落１〜４のいずれか１つに記載の大麻植物抽出物又は大麻植物抽出物の使用。
６．上記第１のセスキテルペン副画分がカリオフィレンを含み、第２のセスキテルペン副画分がフムレンを含む、段落１〜５のいずれか１つに記載の大麻植物抽出物又は大麻植物抽出物の使用。
７．第１のフィトカンナビノイドが、ＴＨＣＶ、ＣＢＤＶ、ＣＢＧＶ、ＴＨＣＶＡ、ＴＨＣＡ、ＣＢＤＡ、ＣＢＧ、ＴＨＣ、ＣＢＤ及びＣＢＣからなる群から選択される、段落１〜６のいずれか１つに記載の大麻植物抽出物又は大麻植物抽出物の使用。
８．上記非フィトカンナビノイド含有成分が、ジテルペン、トリテルペン、ステロール、トリグリセリド、アルカン、スクアレン、トコフェロール及びカロテノイドからなる群由来の１つ又は複数の化合物を更に含む、段落１〜７のいずれか１つに記載の大麻植物抽出物又は大麻植物抽出物の使用。
９．第１のフィトカンナビノイドがＣＢＧであり、上記フィトカンナビノイド含有成分が上記大麻植物抽出物の６１％（ｗ／ｗ）〜７５％（ｗ／ｗ）を構成する、上述の段落のいずれか１つに記載の大麻植物抽出物又は大麻植物抽出物の使用。
１０．総フィトカンナビノイド画分の８８％（ｗ／ｗ）超のＣＢＧを含む、段落９に記載の大麻植物抽出物又は大麻植物抽出物の使用。
１１．第１のフィトカンナビノイドがＴＨＣであり、上記フィトカンナビノイド含有成分が上記大麻植物抽出物の７７％（ｗ／ｗ）〜９４％（ｗ／ｗ）を構成する、段落１〜８のいずれか１つに記載の大麻植物抽出物又は大麻植物抽出物の使用。
１２．総フィトカンナビノイド画分の７８％（ｗ／ｗ）〜９５％（ｗ／ｗ）のＴＨＣを含む、段落１１に記載の大麻植物抽出物又は大麻植物抽出物の使用。
１３．第１のフィトカンナビノイドがＣＢＤであり、上記フィトカンナビノイド含有成分が上記大麻植物抽出物の７６％（ｗ／ｗ）〜９６％（ｗ／ｗ）を構成する、段落１〜８のいずれか１つに記載の大麻植物抽出物又は大麻植物抽出物の使用。
１４．総フィトカンナビノイド画分の７２％（ｗ／ｗ）〜８８％（ｗ／ｗ）のＣＢＤを含む、段落１３に記載の大麻植物抽出物又は大麻植物抽出物の使用。
１５．第１のフィトカンナビノイドがＣＢＣであり、上記フィトカンナビノイド含有成分が上記大麻植物抽出物の４９％（ｗ／ｗ）〜６０％（ｗ／ｗ）を構成する、段落１〜８のいずれか１つに記載の大麻植物抽出物又は大麻植物抽出物の使用。
１６．総フィトカンナビノイド画分の７１％（ｗ／ｗ）〜８７％（ｗ／ｗ）のＣＢＣを含む、段落１５に記載の大麻植物抽出物又は大麻植物抽出物の使用。
１７．第２のフィトカンナビノイドＣＢＤ及びＣＢＬを更に含む、段落１６に記載の大麻植物抽出物又は大麻植物抽出物の使用。
１８．ＣＢＤが総フィトカンナビノイド画分の６．５％（ｗ／ｗ）〜８％（ｗ／ｗ）を構成し、ＣＢＬが総フィトカンナビノイド画分の５．８％（ｗ／ｗ）〜７．１％（ｗ／ｗ）を構成する、段落１７に記載の大麻植物抽出物又は大麻植物抽出物の使用。
１９．第１のフィトカンナビノイドがＴＨＣＶであり、上記フィトカンナビノイド含有成分が上記大麻植物抽出物の７４％（ｗ／ｗ）〜９０％（ｗ／ｗ）を構成する、段落１〜８のいずれか１つに記載の大麻植物抽出物又は大麻植物抽出物の使用。
２０．総フィトカンナビノイド画分の７１％（ｗ／ｗ）〜８７％（ｗ／ｗ）のＴＨＣＶを含む、段落１９に記載の大麻植物抽出物又は大麻植物抽出物の使用。
２１．第２のフィトカンナビノイドＴＨＣを更に含む、段落２０に記載の大麻植物抽出物又は大麻植物抽出物の使用。
２２．ＴＨＣが総フィトカンナビノイド画分の１４．８％（ｗ／ｗ）〜１８％（ｗ／ｗ）を構成する、段落２１に記載の大麻植物抽出物又は大麻植物抽出物の使用。
２３．第１のフィトカンナビノイドがＣＢＤＶであり、上記フィトカンナビノイド含有成分が上記大麻植物抽出物の６４％（ｗ／ｗ）〜７８％（ｗ／ｗ）を構成する、段落１〜８のいずれか１つに記載の大麻植物抽出物又は大麻植物抽出物の使用。
２４．総フィトカンナビノイド画分の５２％（ｗ／ｗ）〜６４％（ｗ／ｗ）のＣＢＤＶを含む、段落２３に記載の大麻植物抽出物又は大麻植物抽出物の使用。
２５．第２のフィトカンナビノイドＣＢＤ及びＣＢＣＶを更に含む、段落２４に記載の大麻植物抽出物又は大麻植物抽出物の使用。
２６．ＣＢＤが総フィトカンナビノイド画分の２２．４％（ｗ／ｗ）〜２７．４％（ｗ／ｗ）を構成し、ＣＢＣＶが総フィトカンナビノイド画分の５．５％（ｗ／ｗ）〜６．７％（ｗ／ｗ）を構成する、段落２５に記載の大麻植物抽出物又は大麻植物抽出物の使用。
２７．第１のフィトカンナビノイドがＣＢＧＶであり、上記フィトカンナビノイド含有成分が上記大麻植物抽出物の５４％（ｗ／ｗ）〜６６％（ｗ／ｗ）を構成する、段落１〜８のいずれか１つに記載の大麻植物抽出物又は大麻植物抽出物の使用。
２８．総フィトカンナビノイド画分の６８％（ｗ／ｗ）〜８４％（ｗ／ｗ）のＣＢＧＶを含む、段落２７に記載の大麻植物抽出物又は大麻植物抽出物の使用。
２９．第２のフィトカンナビノイドＣＢＧを更に含む、段落２８に記載の大麻植物抽出物又は大麻植物抽出物の使用。
３０．ＣＢＧが総フィトカンナビノイド画分の１９％（ｗ／ｗ）〜２３％（ｗ／ｗ）を構成する、段落２９に記載の大麻植物抽出物又は大麻植物抽出物の使用。
３１．第１のフィトカンナビノイドがＴＨＣＡであり、上記フィトカンナビノイド含有成分が上記大麻植物抽出物の５４％（ｗ／ｗ）〜６６％（ｗ／ｗ）を構成する、段落１〜８のいずれか１つに記載の大麻植物抽出物又は大麻植物抽出物の使用。
３２．総フィトカンナビノイド画分の７１％（ｗ／ｗ）〜８６％（ｗ／ｗ）のＴＨＣＡを含む、段落３１に記載の大麻植物抽出物又は大麻植物抽出物の使用。
３３．第２のフィトカンナビノイドＴＨＣを更に含む、段落３２に記載の大麻植物抽出物又は大麻植物抽出物の使用。
３４．ＴＨＣが総フィトカンナビノイド画分の１３．４％（ｗ／ｗ）〜１６．４％（ｗ／ｗ）を構成する、段落３３に記載の大麻植物抽出物又は大麻植物抽出物の使用。
３５．第１のフィトカンナビノイドがＣＢＤＡであり、上記フィトカンナビノイド含有成分が上記大麻植物抽出物の７１％（ｗ／ｗ）〜８６％（ｗ／ｗ）を構成する、段落１〜８のいずれか１つに記載の大麻植物抽出物又は大麻植物抽出物の使用。
３６．総フィトカンナビノイド画分の７８％（ｗ／ｗ）〜８６％（ｗ／ｗ）のＣＢＤＡを含む、段落３５に記載の大麻植物抽出物又は大麻植物抽出物の使用。
３７．第２のフィトカンナビノイドＣＢＤを更に含む、段落３６に記載の大麻植物抽出物又は大麻植物抽出物の使用。
３８．ＣＢＤが総フィトカンナビノイド画分の６．１％（ｗ／ｗ）〜７．５％（ｗ／ｗ）を構成する、段落３７に記載の大麻植物抽出物又は大麻植物抽出物の使用。
３９．第１のフィトカンナビノイドがＴＨＣＶＡであり、上記フィトカンナビノイド含有成分が上記大麻植物抽出物の６２％（ｗ／ｗ）〜７５％（ｗ／ｗ）を構成する、段落１〜８のいずれか１つに記載の大麻植物抽出物又は大麻植物抽出物の使用。
４０．総フィトカンナビノイド画分の５３％（ｗ／ｗ）〜６５％（ｗ／ｗ）のＴＨＣＶＡを含む、段落３９に記載の大麻植物抽出物又は大麻植物抽出物の使用。
４１．第２のフィトカンナビノイドＴＨＣＶを更に含む、段落４０に記載の大麻植物抽出物又は大麻植物抽出物の使用。
４２．ＴＨＣＶが総フィトカンナビノイド画分の１７．３％（ｗ／ｗ）〜２１．２％（ｗ／ｗ）を構成する、段落４１に記載の大麻植物抽出物又は大麻植物抽出物の使用。
４３．治療的有効量の、フィトカンナビノイド含有成分及び非フィトカンナビノイド含有成分を含む大麻植物抽出物を患者に投与することを含む、患者を治療する方法であって、上記フィトカンナビノイド含有成分が上記大麻植物抽出物の少なくとも５０％（ｗ／ｗ）を構成し、上記非フィトカンナビノイド含有成分がモノテルペン画分及びセスキテルペン画分を含み、第１のモノテルペン副画分がミルセン又はピネンから選択され、第１のセスキテルペン副画分がカリオフィレン又はフムレンから選択される、治療方法。
４４．がんの予防法としての又はがんの治療における、単離形態又は植物性薬剤物質（ＢＤＳ）の形態の１つ又は複数のフィトカンナビノイドの使用。
４５．前立腺がんの治療における使用のための、ＴＨＣＶ、ＣＢＤＶ、ＴＨＣＶＡ、ＴＨＣＡ、ＣＢＤＡ、ＣＢＤ、ＣＢＧ及びＣＢＣからなる群から選択される１つ又は複数のフィトカンナビノイドであって、存在する場合、ＴＨＣＶＡは単離フィトカンナビノイドとして存在し、ＴＨＣＡ、ＣＢＤＡ、ＣＢＤ、ＣＢＧ又はＣＢＣはＢＤＳの形態で存在し、ＴＨＣＶ又はＣＢＤＶは単離形態又はＢＤＳの形態で存在する、１つ又は複数のフィトカンナビノイド。
４６．前立腺がんを治療する薬物の生産における使用のための、ＴＨＣＶ、ＣＢＤＶ、ＴＨＣＶＡ、ＴＨＣＡ、ＣＢＤＡ、ＣＢＤ、ＣＢＧ及びＣＢＣからなる群から選択される１つ又は複数のフィトカンナビノイドの使用であって、存在する場合、ＴＨＣＶＡは単離フィトカンナビノイドとして存在し、ＴＨＣＡ、ＣＢＤＡ、ＣＢＤ、ＣＢＧ又はＣＢＣはＢＤＳの形態で存在し、ＴＨＣＶ又はＣＢＤＶは単離形態又はＢＤＳの形態で存在する、１つ又は複数のフィトカンナビノイドの使用。
４７．上記１つ又は複数のフィトカンナビノイドがプロピル変異体フィトカンナビノイドである、段落４５又は４６に記載の１つ若しくは複数のフィトカンナビノイド又は１つ若しくは複数のフィトカンナビノイドの使用。
４８．上記１つ又は複数のフィトカンナビノイドが酸形態で存在する、段落４５又は４６に記載の１つ若しくは複数のフィトカンナビノイド又は１つ若しくは複数のフィトカンナビノイドの使用。
４９．上記１つ又は複数のフィトカンナビノイドが中性形態又は脱カルボキシル化形態で存在する、段落４５又は４６に記載の１つ若しくは複数のフィトカンナビノイド又は１つ若しくは複数のフィトカンナビノイドの使用。
５０．上記フィトカンナビノイドがＣＢＧであり、ＢＤＳの形態で存在する、段落４５又は４６に記載の１つ若しくは複数のフィトカンナビノイド又は１つ若しくは複数のフィトカンナビノイドの使用。
５１．上記前立腺がんがホルモン感受性前立腺がんである、段落４５〜５０のいずれか１つに記載の１つ若しくは複数のフィトカンナビノイド又は１つ若しくは複数のフィトカンナビノイドの使用。
５２．上記フィトカンナビノイドが単離形態のＴＨＣＶＡである、段落５１に記載の１つ若しくは複数のフィトカンナビノイド又は１つ若しくは複数のフィトカンナビノイドの使用。
５３．上記前立腺がんがホルモン非感受性前立腺がんである、段落４５〜５０のいずれか１つに記載の１つ若しくは複数のフィトカンナビノイド又は１つ若しくは複数のフィトカンナビノイドの使用。
５４．上記フィトカンナビノイドがＣＢＤであり、ＢＤＳの形態で存在する、段落５３に記載の１つ若しくは複数のフィトカンナビノイド又は１つ若しくは複数のフィトカンナビノイドの使用。
５５．上記フィトカンナビノイドがＣＢＤＶであり、ＢＤＳの形態で存在する、段落５３に記載の１つ若しくは複数のフィトカンナビノイド又は１つ若しくは複数のフィトカンナビノイドの使用。
５６．上記１つ又は複数のフィトカンナビノイドが、化学療法剤及び／若しくは抗アンドロゲン薬と組み合わせて又は化学療法剤及び／若しくは抗アンドロゲン薬による補助療法として使用される、段落４５又は４６に記載の１つ若しくは複数のフィトカンナビノイド又は１つ若しくは複数のフィトカンナビノイドの使用。
５７．上記化学療法剤が有糸分裂阻害剤である、段落５６に記載の使用。
５８．上記有糸分裂阻害剤がタキサン薬剤クラス由来のものである、段落５７に記載の使用。
５９．上記タキサン薬剤クラス由来の有糸分裂阻害剤が、ドセタキセル、ラロタキセル、オルタタキセル、パクリタキセル及びテセタキセルの群から取得される、段落５８に記載の使用。
６０．上記フィトカンナビノイドがＣＢＧである、段落５６に記載の１つ若しくは複数のフィトカンナビノイド又は１つ若しくは複数のフィトカンナビノイドの使用。
６１．上記フィトカンナビノイドがＣＢＤである、段落５６に記載の１つ若しくは複数のフィトカンナビノイド又は１つ若しくは複数のフィトカンナビノイドの使用。
６２．上記フィトカンナビノイドがＢＤＳの形態で存在する、段落６０又は６１に記載の１つ若しくは複数のフィトカンナビノイド又は１つ若しくは複数のフィトカンナビノイドの使用。
６３．前立腺がん腫瘍の成長を減速させる、又は前立腺がん腫瘍の体積を低減するための、段落６２に記載の１つ若しくは複数のフィトカンナビノイド又は１つ若しくは複数のフィトカンナビノイドの使用。
６４．有効量の、ＴＨＣＶ、ＣＢＤＶ、ＴＨＣＶＡ、ＴＨＣＡ、ＣＢＤＡ、ＣＢＤ、ＣＢＧ及びＣＢＣからなる群から選択される１つ又は複数のフィトカンナビノイドを前立腺がんを有する患者に投与することを含む、前立腺がんを有する患者を治療する方法であって、存在する場合、ＴＨＣＶＡは単離フィトカンナビノイドとして存在し、ＴＨＣＡ、ＣＢＤＡ、ＣＢＤ、ＣＢＧ又はＣＢＣはＢＤＳの形態で存在し、ＴＨＣＶ又はＣＢＤＶは単離形態又はＢＤＳの形態で存在する、治療方法。
６５．ヒト患者における、ＥＲＫシグナル伝達の下方調節、及び抗増殖、抗転移又は抗血管形成のうちの１つ又は複数の効果における使用のための、１つ又は複数のプロピルフィトカンナビノイド又は酸フィトカンナビノイド。
６６．ヒト患者においてＥＲＫシグナル伝達を下方調節する、及び抗増殖、抗転移又は抗血管形成のうちの１つ又は複数をもたらす薬物の生産における、１つ又は複数のプロピルフィトカンナビノイド又は酸フィトカンナビノイドの使用。
６７．上記フィトカンナビノイドが、ＴＨＣＶ、ＣＢＧＶ、ＣＢＤＶ、ＣＢＧＡ及びＣＢＤＡからなる群から選択される、段落６５又は６６に記載の１つ若しくは複数のプロピルフィトカンナビノイド若しくは酸フィトカンナビノイド又は１つ若しくは複数のプロピルフィトカンナビノイド若しくは酸フィトカンナビノイドの使用。
６８．上記フィトカンナビノイドが単離形態で存在する、段落６５〜６７のいずれか１つに記載の１つ若しくは複数のプロピルフィトカンナビノイド若しくは酸フィトカンナビノイド又は１つ若しくは複数のプロピルフィトカンナビノイド若しくは酸フィトカンナビノイドの使用。
６９．肺がん、前立腺がん又は乳がんの治療における使用のための、段落６５〜６８のいずれか１つに記載の１つ若しくは複数のプロピルフィトカンナビノイド若しくは酸フィトカンナビノイド又は１つ若しくは複数のプロピルフィトカンナビノイド若しくは酸フィトカンナビノイドの使用。
７０．骨又はリンパの転移の治療における使用のための、段落６９に記載の１つ若しくは複数のプロピルフィトカンナビノイド若しくは酸フィトカンナビノイド又は１つ若しくは複数のプロピルフィトカンナビノイド若しくは酸フィトカンナビノイドの使用。
７１．ＥＲＫシグナル伝達を下方調節する、及び抗増殖、抗転移又は抗血管形成のうちの１つ又は複数をもたらす、１つ又は複数のプロピルフィトカンナビノイド又は酸フィトカンナビノイドをがんを有する患者に投与することを含む、がんを有する患者を治療する方法。
７２．医療における使用のための、１つ又は複数のフィトカンナビノイド酸（ＣＢＤＡ又はＣＢＤＶＡを除く）。
７３．がんの治療における使用のための、１つ又は複数のフィトカンナビノイド酸。
７４．がんの治療において使用する薬物の生産における、１つ又は複数のフィトカンナビノイド酸の使用。
７５．上記１つ又は複数のフィトカンナビノイド酸がＢＤＳの形態で存在する、段落７２〜７４のいずれか１つに記載の１つ若しくは複数のフィトカンナビノイド酸又は１つ若しくは複数のフィトカンナビノイド酸の使用。
７６．治療対象のがんが前立腺、乳房、結腸、肺、神経膠腫又は皮膚のがんである、段落７２〜７５のいずれか１つに記載の１つ若しくは複数のフィトカンナビノイド酸又は１つ若しくは複数のフィトカンナビノイド酸の使用。
７７．上記フィトカンナビノイド酸が、ＴＨＣＡ、ＣＢＧＡ及びＣＢＤＡからなる群から取得される、段落７２〜７６のいずれか１つに記載の１つ若しくは複数のフィトカンナビノイド酸又は１つ若しくは複数のフィトカンナビノイド酸の使用。
７８．フィトカンナビノイドＴＨＣＡをＣＢＤＡ及び／又はＣＢＧＡと組み合わせて含む、段落７２〜７７のいずれか１つに記載の１つ若しくは複数のフィトカンナビノイド酸又は１つ若しくは複数のフィトカンナビノイド酸の使用。
７９．治療量の１つ又は複数のフィトカンナビノイド酸を患者に投与することを含む、がんを治療する方法。
８０．結腸がんの前がん症状の治療における使用のための、単離ＣＢＤ、単離ＣＢＧ、単離ＣＢＤＶ、ＣＢＤのＢＤＳ、ＣＢＧのＢＤＳ及び／又はＣＢＤＶのＢＤＳ。
８１．結腸がんの前がん症状を治療するために使用する薬物の生産における、単離ＣＢＤ、単離ＣＢＧ、単離ＣＢＤＶ、ＣＢＤのＢＤＳ、ＣＢＧのＢＤＳ及び／又はＣＢＤＶのＢＤＳの使用。
８２．上記の単離ＣＢＤ、単離ＣＢＧ、単離ＣＢＤＶ、ＣＢＤのＢＤＳ、ＣＢＧのＢＤＳ及び／又はＣＢＤＶのＢＤＳが結腸内の異常腺窩の治療において使用される、段落８０又は８１に記載の単離ＣＢＤ、単離ＣＢＧ、単離ＣＢＤＶ、ＣＢＤのＢＤＳ、ＣＢＧのＢＤＳ及び／若しくはＣＢＤＶのＢＤＳ、又は単離ＣＢＤ、単離ＣＢＧ、単離ＣＢＤＶ、ＣＢＤのＢＤＳ、ＣＢＧのＢＤＳ及び／若しくはＣＢＤＶのＢＤＳの使用。
８３．上記の単離ＣＢＤ、単離ＣＢＧ、単離ＣＢＤＶ、ＣＢＤのＢＤＳ、ＣＢＧのＢＤＳ及び／又はＣＢＤＶのＢＤＳが結腸ポリープの治療において使用される、段落８０又は８１に記載の単離ＣＢＤ、単離ＣＢＧ、単離ＣＢＤＶ、ＣＢＤのＢＤＳ、ＣＢＧのＢＤＳ及び／若しくはＣＢＤＶのＢＤＳ、又は単離ＣＢＤ、単離ＣＢＧ、単離ＣＢＤＶ、ＣＢＤのＢＤＳ、ＣＢＧのＢＤＳ及び／若しくはＣＢＤＶのＢＤＳの使用。
８４．治療的有効量の単離ＣＢＤ、単離ＣＢＧ、単離ＣＢＤＶ、ＣＢＤのＢＤＳ、ＣＢＧのＢＤＳ及び／又はＣＢＤＶのＢＤＳを結腸がんの前がん症状を有する患者に投与することを含む、結腸がんの前がん症状を有する患者を治療する方法。
８５．神経膠腫の治療における使用のための、カンナビノイドではない化学療法剤とフィトカンナビノイドとの組合せ。
８６．神経膠腫を治療する薬物の生産における、カンナビノイドではない化学療法剤とフィトカンナビノイドとの組合せの使用。
８７．上記フィトカンナビノイドとカンナビノイドではない上記化学療法剤との組合せが、別々に、同時に又は連続的に投与するためにパッケージングされる、段落８５又は８６に記載のフィトカンナビノイドの組合せ又はフィトカンナビノイドの組合せの使用。
８８．上記フィトカンナビノイドがＴＨＣ及びＣＢＤである、段落８５〜８７のいずれか１つに記載のフィトカンナビノイドの組合せ又はフィトカンナビノイドの組合せの使用。
８９．上記フィトカンナビノイドの用量レベルが、単独で使用した場合には神経膠腫の治療に対して効果的なレベルに満たないものである、段落８５〜８８のいずれか１つに記載のフィトカンナビノイドの組合せ又はフィトカンナビノイドの組合せの使用。
９０．上記化学療法剤がテモゾロミドである、段落８５〜８９のいずれか１つに記載のフィトカンナビノイドの組合せ又はフィトカンナビノイドの組合せの使用。
９１．上記テモゾロミドの用量レベルが、単独で使用した場合には神経膠腫の治療に対して効果的なレベルに満たないものである、段落８５〜９０のいずれか１つに記載のフィトカンナビノイドの組合せ又はフィトカンナビノイドの組合せの使用。
９２．治療的有効量の、カンナビノイドではない化学療法剤とフィトカンナビノイドとの組合せを神経膠腫を有する患者に投与することを含む、神経膠腫を有する患者を治療する方法。
【図１】
2013522184.tif 000046
【図２】
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【図３】
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【図４ａ】
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【図４ｂ】
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【図４ｃ】
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【図４ｄ】
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【図５ａ】
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【図５ｂ】
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【図５ｃ】
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【図６ａ】
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【図６ｂ】
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【図６ｃ】
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【国際調査報告】
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