(57)【要約】  バイオセンサシステムは、被分析物の光同定可能な種またはレドックス反応から発生した出力信号から、被分析物濃度を決定する。バイオセンサシステムは、一次補正関数を用いて出力信号中の全誤差の少なくとも５０％を補正し、残差補正関数を用いて残りの誤差の一部を補正する。一次補正関数および残差補正関数により提供される誤差補正の量を、重み係数を用いて調整することができる。一次補正関数および残差補正関数を含む補正方法を用いて、誤差に帰することができる構成要素を含む出力信号から、改善された正確度を有する被分析物濃度を決定することができる。
2013522647.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
試料中の被分析物濃度を決定するための方法であって、
試料中の被分析物の濃度および入力信号に応答する出力信号を発生させるステップと、
一次補正関数および第１の残差補正関数に応答する出力信号から補正された出力信号を決定するステップと、
補正された出力信号から試料中の被分析物濃度を決定するステップと
を含む方法。
【請求項２】
一次補正関数が指数関数を含み、指数関数が好ましくは勾配に基づく関数であるか、または
一次補正関数が複合指数関数を含み、複合指数関数が、
ヘマトクリット誤差パラメータを有する少なくとも１つの項と、
温度誤差パラメータを有する少なくとも１つの項と
を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
複合指数関数が第１の項および第２の項を含み、第１および第２の項がそれぞれ、複合指数関数項重み係数により改変され、第１および第２の項がそれぞれ誤差パラメータを含み、誤差パラメータが中間出力信号値および出力信号から外れた値から独立に選択される、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
少なくとも１つの参照相関を含む変換関数を用いて出力信号を変換した後、補正された出力信号を決定するステップと、
好ましくは、制御された環境中で参照機器を用いて少なくとも１つの参照相関を決定した後、試料中の被分析物濃度を決定するステップと
をさらに含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
一次補正関数によって提供される補正に応答する第１の重み係数を用いて、第１の残差補正関数により提供された補正を調整するステップをさらに含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
第２の残差補正関数に応答する出力信号から補正された出力信号を決定するステップと、
好ましくは、第１の残差補正関数によって提供される補正に応答する第２の重み係数を用いて、第２の残差補正関数によって提供される補正を調整するステップと
をさらに含む、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
一次補正関数が、出力信号中の全誤差の少なくとも５０％を補正する、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
一次補正関数が、試料中の被分析物濃度を決定する前に少なくとも１つの制御環境テストケースから決定される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
第１の残差補正関数が、一次補正関数によっては補正されない誤差を実質的に補正し、第１の残差補正関数が好ましくは、出力信号中の全誤差の少なくとも５％を補正する、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
第１の残差補正関数が動作状況誤差から実質的に生じる誤差を補正し、第１の残差補正関数が好ましくは、試料中の被分析物濃度を決定する前に少なくとも１つの自己テストによるテストケースから決定される、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
第１の残差補正関数を決定した後、残差補正関数決定方法により試料中の被分析物濃度を決定し、前記残差補正関数決定が好ましくは、
第１残差補正関数中の潜在的な項として複数の誤差パラメータを選択するステップと、
潜在的な項に関する第１の除外値を決定するステップと、
潜在的な項に関する第１の除外値に応答する除外テストを適用するステップと、
第１の残差補正関数からの除外のための１または複数の潜在的な項を同定するステップと、
第１の残差補正関数から１または複数の同定された潜在的な項を除外するステップと
を含む、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
出力信号を発生させる前に、テストセンサに試料が２回以上充填されたかどうかを決定するステップと、
テストセンサが２回以上充填された場合、異なる第１の残差補正関数から補正された出力信号を決定するステップと
をさらに含む、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
試料が全血試料であり、被分析物がグルコースであり、補正された出力信号からの試料中の被分析物濃度の決定が、全血試料が約３０％〜約５５％のヘマトクリットレベルを有する場合、全血中のヘマトクリット感度に相当する相関プロットの勾配を±０．４以下に減少させる、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
被分析物濃度が、少なくとも４０のユーザー自己テストによるテストケース試料から決定され、
決定された被分析物濃度の少なくとも８５％が±１０％バイアス率限界内にあるか、または
決定された被分析物濃度の少なくとも６０％が±５％バイアス率限界内にある、
請求項１〜１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
被分析物濃度が、２〜４５のテストセンサロットに由来するテストセンサを用いて、少なくとも５，０００のユーザー自己テストまたは医療専門家によるテストケース試料から決定され、
決定された被分析物濃度が５未満の平均バイアス率標準偏差値を有するか、または
決定された被分析物濃度の少なくとも９０％が±１０％バイアス率内にあるか、または
決定された被分析物濃度が約±１２％以内の平均バイアス率幅を有する、
請求項１〜１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
試料中の被分析物濃度を決定するためのバイオセンサシステムであって、
テストセンサにより形成された容器と電気的通信状態にある試料インタフェースを有するテストセンサと、
信号発生器を介してセンサインタフェースに接続されたプロセッサを有する測定装置であって、センサインタフェースが試料インタフェースと電気的通信状態にあり、プロセッサが記憶媒体と電気的通信状態にある、測定装置と
を含み、
プロセッサが、シグナル発生器に対して電気入力信号をセンサインタフェースに印加するように指示し、
プロセッサが、センサインタフェースから入力信号および試料中の被分析物の濃度に応答する出力信号を決定し、
プロセッサが、一次補正関数を用いて出力信号中の全誤差の少なくとも５０％を補正し、
プロセッサが、第１の残差補正関数を用いて出力信号中の残りの誤差の少なくとも５％を補正し、
プロセッサが、補正された出力信号を決定し、
プロセッサが、補正された出力信号から試料中の被分析物濃度を決定する、
前記バイオセンサシステム。
【請求項１７】
測定装置が携帯型である、請求項１６に記載のシステム。
【請求項１８】
プロセッサが温度およびヘマトクリット値を一次補正関数に供給し、
一次補正関数が記憶媒体中に保存され、
一次補正関数が好ましくは、少なくとも１つの制御環境テストケースから決定される、
請求項１６または１７に記載のシステム。
【請求項１９】
プロセッサが、記憶媒体から少なくとも１つの参照相関を含む変換関数を用いて出力信号を変換した後、補正された出力信号を決定する、請求項１６〜１８のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項２０】
プロセッサが、一次補正関数によって提供される補正に応答する第１の重み係数を用いて、第１の残差補正関数によって提供される補正を調整する、請求項１６〜１９のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項２１】
プロセッサがさらに、記憶媒体中に保存された第２の残差補正関数に応答する出力信号から補正された出力信号を決定し、好ましくは、第１の残差補正関数によって提供された補正に応答する第２の重み係数を用いて、第２の残差補正関数によって提供される補正を調整する、請求項２０に記載のシステム。
【請求項２２】
プロセッサが、第１の残差補正関数を用いて動作状況誤差から実質的に生じる出力信号中の誤差を補正し、第１の残差補正関数が記憶媒体中に保存され、好ましくは、少なくとも１の自己テストによるテストケースから決定される、請求項１６〜２１のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項２３】
第１の残差補正関数を決定した後、
第１の残差補正関数中の潜在的な項として複数の誤差パラメータを選択するステップと、
潜在的な項に関する第１の除外値を決定するステップと、
潜在的な項に関する第１の除外値に応答する除外テストを適用するステップと、
第１の残差補正関数からの除外のための１または複数の潜在的な項を同定するステップと、
第１の残差補正関数から１または複数の同定された潜在的な項を除外するステップと
を含む方法により、試料中の被分析物濃度を決定する、請求項１６〜２２のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項２４】
プロセッサが、容器に試料が２回以上充填されたかどうかを決定した後、試料インタフェースからの出力から出力信号を決定し、
プロセッサが、容器に試料が２回以上充填されたと決定した後、試料インタフェースからの出力から出力信号を決定する場合、プロセッサが、一次補正関数を用いて出力信号中の全誤差の少なくとも５０％を補正し、プロセッサが、異なる第１の残差補正関数を用いて出力信号中の残りの誤差の少なくとも５％を補正する、
請求項１６〜２３のいずれか一項に記載のシステム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の参照
[001]本出願は、参照によりその全体が本明細書に組入れられる２０１０年３月２２日に出願された「Ｒｅｓｉｄｕａｌ  Ｃｏｍｐｅｎｓａｔｉｏｎ  Ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ  Ｕｎｄｅｒｆｉｌｌ」という名称の米国仮特許出願第６１／３１６，１７４号の利益を主張する。
【背景技術】
【０００２】
[002]バイオセンサシステムは、全血、血清、血漿、尿、唾液、間質液または細胞内液などの生物学的流体試料の分析を提供する。典型的には、前記システムは、テストセンサ中に存在する試料を分析する測定装置を含む。試料は通常、液体形態にあり、生物学的流体であることに加えて、抽出液、希釈物、濾過物、または再構成された沈降物などの生物学的流体の派生物であってもよい。バイオセンサシステムにより実施される分析は、生物学的流体中のアルコール、グルコース、尿酸、ラクテート、コレステロール、ビリルビン、遊離脂肪酸、トリグリセリド、タンパク質、ケトン、フェニルアラニンまたは酵素などの１または複数の被分析物の存在および／または濃度を決定する。この分析は、生理学的異常の診断および処置において有用であり得る。例えば、糖尿病の個体はバイオセンサシステムを用いて、食事および／または投薬の調整のために全血中のグルコースレベルを決定することができる。
【０００３】
[003]バイオセンサシステムは、１または複数の被分析物を分析するために設計してもよく、様々な容量の生物学的流体を用いてもよい。いくつかのシステムが、一滴の全血、例えば、容量で０．２５〜１５マイクロリットル（μＬ）を分析することができる。卓上型、携帯型などの測定装置を用いてバイオセンサシステムを実現することができる。携帯型測定装置は、手持ち式であってよく、試料中の１または複数の被分析物の同定および／または定量を可能にしてもよい。携帯型測定システムの例としては、Ｂａｙｅｒ  ＨｅａｌｔｈＣａｒｅ，Ｔａｒｒｙｔｏｗｎ，Ｎｅｗ  ＹｏｒｋのＥｌｉｔｅ（登録商標）メーターが挙げられるが、卓上型測定システムの例としては、ＣＨ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ａｕｓｔｉｎ，Ｔｅｘａｓから入手可能なＥｌｅｃｔｒｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｗｏｒｋｓｔａｔｉｏｎが挙げられる。
【０００４】
[004]バイオセンサシステムは、生物学的流体を分析するために光学的および／または電気化学的方法を用いることができる。いくつかの光学システムにおいては、被分析物濃度は、被分析物または被分析物と反応する化学的インジケータから形成される反応物もしくは生成物などの光同定可能種と相互作用したか、またはそれにより吸収された光を測定することにより決定される。他の光学システムにおいては、化学的インジケータは、励起ビームを照射した場合、被分析物に応答して蛍光を発するか、または光を放射する。この光を、電流または電位などの電気的出力信号に変換し、同様に電気化学的システムからの出力信号に処理することができる。いずれの光学システムにおいても、システムは光を測定し、それを試料の被分析物濃度と相関させる。
【０００５】
[005]光吸収型光学システムにおいては、化学的インジケータは光を吸収する反応生成物を生成する。ジアホラーゼなどの酵素と共にテトラゾリウムなどの化学的インジケータを用いることができる。テトラゾリウムは通常、被分析物のレドックス反応に応答してホルマザン（クロマゲン）を形成する。光源からの入射入力ビームは試料を指向する。光源はレーザー、発光ダイオードなどであってもよい。入射ビームは、反応生成物による吸収のために選択された波長を有してもよい。入射ビームが試料を通過する時に、反応生成物は入射ビームの一部を吸収し、かくして、入射ビームの強度を減衰または低減させる。入射ビームは、試料から検出器に向かって反射して戻るか、または伝達され得る。検出器は減衰した入射ビーム（出力信号）を収集し、測定する。反応生成物により減衰された光の量は、試料中の被分析物濃度を示すものである。
【０００６】
[006]光発生型光学システムにおいては、化学検出器は被分析物のレドックス反応に応答して蛍光を発するか、または発光する。検出器は発生した光（出力信号）を収集し、測定する。化学的インジケータにより発生した光の量は、試料中の被分析物濃度を示すものである。
【０００７】
[007]電気化学的バイオセンサシステムにおいては、被分析物濃度は、入力信号が試料に印加された場合に、被分析物または被分析物に応答する種の酸化／還元またはレドックス反応により発生した電気信号から決定される。入力信号は電位または電流であってもよく、定数、変数、またはＡＣ信号をＤＣ信号オフセットで印加した場合などにはその組合せであってもよい。入力信号は単一パルスとして、または複数のパルス、シーケンス、もしくはサイクルで印加することができる。酵素または同様の種を試料に添加して、レドックス反応中の第１の種から第２の種への電子移動を促進することができる。この酵素または同様の種は単一の被分析物と反応し、かくして、発生した出力信号の一部に対する特異性を提供することができる。メディエータを用いて、酵素の酸化状態を維持する、および／または被分析物から電極への電子移動を援助することができる。
【０００８】
[008]電気化学的バイオセンサシステムは通常、テストセンサの導電体と接続する電気接点を有する測定装置を含む。導電体は、固体金属、金属ペースト、導電性カーボン、導電性カーボンペースト、導電性ポリマーなどの導電材料から作製することができる。導電体は典型的には、試料容器中に延伸する作用電極、対電極、参照電極、および／またはその他の電極に接続する。１または複数の導電体が、試料容器中に延伸して、電極によっては提供されない機能性を提供することもできる。
【０００９】
[009]測定装置は、電気接点を介して入力信号をテストセンサの導電体に印加する。導電体は電極を介して入力信号を試料容器中に存在する試料中に伝達する。被分析物のレドックス反応は、入力信号に応答して電気出力信号を発生させる。テストセンサからの電気出力信号は、電流（アンペロメトリーもしくはボルタンメトリーにより発生する）、電位（電位差測定法／電流測定法により発生する）、または蓄積電荷（電量分析により発生する）であってもよい。測定装置は、出力信号を測定し、それを試料中の１または複数の被分析物の存在および／または濃度と相関させる処理能力を有してもよい。
【００１０】
[0010]電量分析においては、電位を試料に印加して、被分析物を完全に酸化または還元する。電量分析を用いるバイオセンサシステムは、米国特許第６，１２０，６７６号に記載されている。アンペロメトリーにおいては、定電位（電圧）の電気信号をテストセンサの導電体に印加するが、測定される出力信号は電流である。アンペロメトリーを用いるバイオセンサシステムは、米国特許第５，６２０，５７９号；同第５，６５３，８６３号；同第６，１５３，０６９号；および同第６，４１３，４１１号に記載されている。ボルタンメトリーにおいては、変動する電位の電気信号を生物学的流体の試料に印加するが、測定される出力は電流である。ゲート化アンペロメトリーおよびゲート化ボルタンメトリーにおいては、それぞれ、ＷＯ２００７／０１３９１５およびＷＯ２００７／０４０９１３に記載のようにパルス入力が用いられる。
【００１１】
[0011]多くのバイオセンサシステムにおいては、テストセンサは生体の外部、内部、または部分的に内部での使用のために適合させることができる。生体の外部で用いられる場合、生物学的流体の試料をテストセンサ中の試料容器に導入することができる。テストセンサを、分析のための試料の導入の前、後、またはその間に測定装置に入れることができる。生体の内部または部分的に内部の場合、テストセンサを試料中に継続的に浸すか、または試料をテストセンサに断続的に導入することができる。テストセンサは、一定容量の試料を一部隔離するか、または試料に対して開放されている容器を含んでもよい。開放されている場合、テストセンサは生物学的流体と接触して配置された繊維または他の構造の形態を取ってもよい。同様に、試料は、分析のため、例えば、連続的モニタリングのためにはテストセンサを通じて連続的に流動するか、または例えば、断続的モニタリングのためには遮断されてもよい。
【００１２】
[0012]バイオセンサシステムの測定性能は、正確度に関して定義され、これは確率的および系統的誤差成分の組み合わせた効果を反映する。系統的誤差、または真度は、バイオセンサシステムから決定された平均値と、生物学的流体の被分析物濃度に関する１または複数の許容される参照値との差異である。真度は、平均バイアスに関して表すことができ、より大きい平均バイアス値はより低い真度を表し、それによって、低い正確度の一因となる。精密度は、平均に関する複数の被分析物指示値間の一致の近さである。分析における１または複数の誤差は、バイオセンサシステムにより決定される被分析物濃度のバイアスおよび／または不正確度の一因となる。したがって、バイオセンサシステムの分析誤差の減少は、正確度の増加およびかくして、測定性能の改善をもたらす。
【００１３】
[0013]バイアスは、「絶対バイアス」または「バイアス率」に関して表すことができる。絶対バイアスは、ｍｇ／ｄＬなどの測定単位で表すことができるが、バイアス率は１００ｍｇ／ｄＬに対する絶対バイアス値の百分率または試料の参考被分析物濃度として表すことができる。１００ｍｇ／ｄＬ未満のグルコース濃度について、バイアス率は（１００ｍｇ／ｄＬに対する絶対バイアス）＊１００と定義される。１００ｍｇ／ｄＬ以上のグルコース濃度については、バイアス率は参考被分析物濃度に対する絶対バイアス＊１００と定義される。全血試料中の被分析物グルコースに関する許容される参照値を、ＹＳＩ  Ｉｎｃ．，Ｙｅｌｌｏｗ  Ｓｐｒｉｎｇｓ，Ｏｈｉｏから入手可能なＹＳＩ  ２３００  ＳＴＡＴ  ＰＬＵＳ（商標）などの参照機器を用いて取得することができる。その他の参照機器およびバイアス率を決定するための方法を、他の被分析物のために用いることができる。
【００１４】
[0014]ヘマトクリットバイアスとは、参照機器を用いて得られた参照グルコース濃度と、様々なヘマトクリットレベルを含有する試料についてバイオセンサシステムから得られた実験的グルコース指示値との平均差異（系統的誤差）を指す。参照値と前記システムから得られた値との差異は、特定の全血試料間のヘマトクリットレベルの変化によって生じ、以下の式：％Ｈｃｔ−Ｂｉａｓ＝１００％  ｘ  （Ｇｍ−Ｇｒｅｆ）／Ｇｒｅｆ（式中、Ｇｍは特定のヘマトクリットレベルでの決定されたグルコース濃度であり、Ｇｒｅｆは参照ヘマトクリットレベルでの参照グルコース濃度である）によって百分率として一般に表すことができる。％Ｈｃｔ−Ｂｉａｓの絶対値が大きいほど、試料のヘマトクリットレベル（％Ｈｃｔ、赤血球体積／試料体積の百分率として表される）は決定されたグルコース濃度の正確度をより低下させる。
【００１５】
[0015]例えば、同一のグルコース濃度を含有するが、２０、４０、および６０％のヘマトクリットレベルを有する全血試料を分析する場合、１セットの較正定数（例えば、全血試料を含有する４０％のヘマトクリットの勾配および切片）に基づいて、システムによって３つの異なるグルコース濃度が報告される。かくして、全血グルコース濃度が同じであるとしても、システムは２０％ヘマトクリットの試料が４０％ヘマトクリットの試料よりも多くのグルコースを含有し、６０％ヘマトクリットの試料が４０％ヘマトクリットの試料よりも少ないグルコースを含有すると報告する。「ヘマトクリット感度」は、試料のヘマトクリットレベルの変化が分析のためのバイアス値に影響する程度の表現である。ヘマトクリット感度は、％ヘマトクリットあたりのバイアス率の数値、かくして、％Ｈｃｔあたりのバイアス／％バイアスと定義することができる。
【００１６】
[0016]バイオセンサシステムは、複数の誤差原因に由来する誤差を含む生物学的流体の分析中に出力信号を提供することができる。これらの誤差原因は、全誤差の一因となり、１もしくは複数の部分または全体の出力信号が、試料の被分析物濃度に応答しないか、または不適切に応答する場合などの、異常な出力信号に反映され得る。
【００１７】
[0017]これらの誤差は、試料の物理的特性、試料の環境的側面、システムの動作状況、テストセンサのロット間の製造変動などの１または複数の寄与因子に由来するものであってよい。試料の物理的特性としては、ヘマトクリット（赤血球）濃度、脂質およびタンパク質などの干渉物質などが挙げられる。干渉物質としては、アスコルビン酸、尿酸、アセトアミノフェンなどが挙げられる。試料の環境的側面としては、温度などが挙げられる。システムの動作状況としては、試料のサイズが十分に大きくない場合の過少充填状態、試料のゆっくりとした充填、テストセンサにおける試料と１または複数の電極との断続的電気的接触、被分析物と相互作用する試薬の事前分解などが挙げられる。テストセンサのロット間の製造変動としては、試薬の量および／または活性の変化、電極の面積および／または間隔の変化、導電体および電極の導電率の変化などが挙げられる。テストセンサのロットは、好ましくはロット間の製造変動が実質的に減少または消失する単一の製造運転で作製される。製造変動はまた、試薬の活性が、テストセンサが製造された時間と、それが分析のために用いられる時との間に変化または分解する時に導入され得る。分析における誤差を引き起こす他の寄与因子または寄与因子の組合せが存在し得る。
【００１８】
[0018]バイアス率限界、バイアス率標準偏差、平均バイアス率標準偏差、平均バイアス率幅、およびヘマトクリット感度は、バイオセンサシステムの測定性能を表すための独立した方法である。さらなる方法を用いて、バイオセンサシステムの測定性能を表すことができる。
【００１９】
[0019]バイアス率限界は、参照被分析物濃度に関するバイオセンサシステムの正確度を表すものであるが、バイアス率標準偏差および平均バイアス率標準偏差は、それぞれ、試料の物理的特性、試料の環境的側面、およびシステムの動作状況から生じる誤差に関して、単一または複数の製造ロットの複数のテストセンサ間で達成された精密度を反映する。平均バイアス率幅（２つ以上のテストセンサロットの平均バイアス率の平均からの単一ロットの平均バイアス率の距離）は、ロット間の製造変動を考慮した同じ被分析物濃度に関する２つ以上のテストセンサロットのテストセンサから決定された被分析物濃度の近さを反映する。
【００２０】
[0020]選択されたバイアス率境界の「バイアス率限界」内にある被分析物の％は、参照濃度に近い決定された被分析物濃度の％を示す。かくして、限界は、決定された被分析物濃度が参照濃度にどれぐらい近いかを定義する。例えば、±１０％のバイアス率限界内にある１００の実施された分析のうちの９５（９５％）は、±１０％のバイアス率限界内にある１００の実施された分析のうちの８０（８０％）よりも正確な結果である。かくして、選択されたバイアス率限界内にある分析の百分率の増加は、バイオセンサシステムの測定性能の増加を表す。
【００２１】
[0021]単一ロットに由来するテストセンサを用いて複数の分析から決定されたバイアス率について平均を決定して、複数の分析に関する「平均バイアス率」を提供することができる。１００〜１４０個のテストセンサなどのロットのサブセットを用いることにより、単一ロットのテストセンサについて平均バイアス率を決定して、複数の血液試料を分析することができる。単一ロットのテストセンサについて平均バイアス率を決定する時に、「バイアス率標準偏差」も決定して、個々の分析からのバイアス率がテストセンサロットの平均バイアス率からどれぐらい遠く離れているかを記述することができる。バイアス率標準偏差は、同じテストセンサロットに由来する複数の分析の平均に関する単一の分析の精密度の指示因子であると考えられる。これらのバイアス率標準偏差値を、例えば、数学的に、二乗平均平方根を用いて、または他の手段により平均化して、複数のテストセンサロットに由来する複数の分析の平均に関する単一の分析の精密度の指示因子を提供することができる。かくして、バイアス率標準偏差または平均バイアス率標準偏差の減少は、それぞれ、単一のテストセンサロットまたは複数のテストセンサロットに関するバイオセンサシステムの測定性能の増加を表す。
【００２２】
[0022]複数のロットに由来するテストセンサを用いて、複数の分析から決定された平均バイアス率について平均を決定して、複数のロットに関する「グランド平均バイアス率」を提供することができる。グランド平均バイアス率を、テストセンサの２つ以上のロットについて決定することができる。テストセンサの複数のロットについてグランド平均バイアス率を決定する時に、「平均バイアス率幅」も決定して、個々のテストセンサロットに由来する平均バイアス率が複数のテストセンサロットのグランド平均バイアス率からどれぐらい遠く離れているかを記述することができる。平均バイアス率幅は、複数のテストセンサロットに由来する複数の分析の平均の平均に関する単一のテストセンサロットの精密度の指示因子であると考えられる。かくして、平均バイアス率幅の減少は、複数のテストセンサロットに由来する製造変動に関するバイオセンサシステムの測定性能の増加およびロット間の製造変動から生じる誤差に関する複数の製造ロットに由来する複数のテストセンサ間で達成された精密度の増加を表す。
【００２３】
[0023]これらの原因またはその他の原因に由来する誤差を減少させることによるバイオセンサシステムの測定性能の増加は、例えば、血中グルコースがモニターされる患者が、バイオセンサシステムにより決定されるより多くの被分析物濃度を正確な処置のために用いることができることを意味する。さらに、患者がテストセンサを廃棄し、分析を繰り返す必要性も減少させることができる。
【００２４】
[0024]テストケースは、同じロットに由来するテストセンサを用いて実質的に同じ試験条件下で生じる複数の分析の収集物（データ集団）である。例えば、決定された被分析物濃度値は、典型的には、医療専門家（「ＨＣＰ」）テストよりもユーザー自己テストについて低い測定性能を示し、制御環境テストよりもＨＣＰテストについて低い測定性能を示した。測定性能におけるこの差異は、ＨＣＰテストまたは制御環境テストを介して決定された被分析物濃度よりもユーザー自己テストを介して決定された被分析物濃度について、より大きいバイアス率標準偏差に反映され得る。制御環境は、試料の物理特性および環境的側面が制御され得る環境、好ましくは、実験室設定である。かくして、制御環境では、ヘマトクリット濃度を固定することができ、実際の試料温度は既知のものであり、補正することができる。ＨＣＰテストケースにおいては、動作状況誤差を減少または消失させることができる。臨床試験などの、ユーザー自己テストによるテストケースにおいては、決定された被分析物濃度は同様にあらゆる種類の誤差原因に由来する誤差を含む。
【００２５】
[0025]バイオセンサシステムは、電気化学的システムの対電極および作用電極などの、被分析物のレドックス反応または光に基づく反応に応答する修正されていない出力値の単一の供給源を有してもよい。バイオセンサシステムはまた、１もしくは複数の熱電対または他の手段などを用いて、温度を決定または推定するための任意の能力を有してもよい。これらのシステムに加えて、バイオセンサシステムはまた、被分析物から、または被分析物に応答するメディエータからのものに対して外部にさらなる出力値を発生する能力を有してもよい。例えば、電気化学的テストセンサにおいては、１または複数の導電体は試料容器中に延伸して、作用電極および対電極によっては提供されない機能性を提供することもできる。そのような導電体は、メディエータなどの１または複数の作用電極試薬を欠いてもよく、かくして、作用電極信号からのバックグラウンド干渉信号の減算を可能にする。
【００２６】
[0026]多くのバイオセンサシステムが、分析に関連する誤差を補正し、かくして、バイオセンサシステムの測定性能を改善しようと試みるための１または複数の方法を含む。補正方法は、バイオセンサシステムに不正確な分析を補正する能力を提供し、かくして、システムから得られた濃度値の正確度および／または精密度を増加させることによりバイオセンサシステムの測定性能を増加させることができる。物理的および環境誤差寄与因子のための従来の誤差補正方法は、これらの型の誤差を制御環境中で再現することができるため、実験室において伝統的に開発されている。しかしながら、動作状況誤差寄与因子は、これらの誤差の多くが、ユーザーがバイオセンサシステムを操作する方法から生じるため、実験室で容易に再現することができない。かくして、誤操作から生じる誤差は、実験室設定では再現するのが困難であり、かくして、従来の補正方法を用いて補正するのが困難であることがある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２７】
【特許文献１】米国特許第５，６２０，５７９号
【特許文献２】米国特許第５，６５３，８６３号
【特許文献３】米国特許第６，１５３，０６９号
【特許文献４】米国特許第６，４１３，４１１号
【特許文献５】ＷＯ２００７／０１３９１５
【特許文献６】ＷＯ２００７／０４０９１３
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２８】
[0027]したがって、改良されたバイオセンサシステム、特に、動作状況誤差がユーザー自己テストにより分析中に導入される場合の試料の被分析物濃度のますます正確な決定を提供し得るバイオセンサシステムの進行中の必要性が存在する。本発明のシステム、装置、および方法は、従来のバイオセンサシステムに関連する少なくとも１つの欠点を克服する。
【課題を解決するための手段】
【００２９】
[0028]一態様において、本発明は、試料中の被分析物の濃度および入力信号に応答する出力信号を発生させるステップと、出力信号を一次補正関数（a primary function：一次関数）および第１の残差補正関数（a first residual function：第１の残渣関数）を用いて補正して、補正された出力信号を決定するステップと、補正された出力信号から試料中の被分析物濃度を決定するステップとを含む、試料中の被分析物濃度を決定するための方法を提供する。変換関数を用いて、出力信号を補正されていない出力信号に変換した後、出力信号を補正することができる。補正されていない出力信号は、補正されていない被分析物濃度値であってもよい。
【００３０】
[0029]本発明の別の態様においては、試料中の被分析物の濃度および入力信号に応答する出力信号を発生させるステップと、一次補正関数および第１の残差補正関数に応答する出力信号から補正された出力信号を決定するステップと、補正された出力信号から試料中の被分析物濃度を決定するステップとを含む、試料中の被分析物濃度を決定する方法が提供される。一次補正関数は、指数関数または複合指数関数を含んでもよく、好ましくは全血試料中のヘマトクリットレベルおよび温度から生じる誤差を修正することができる。
【００３１】
[0030]本発明の別の態様においては、第１の残差補正関数中の潜在的な項として複数の誤差パラメータを選択するステップと、潜在的な項に関する第１の除外値を決定するステップ、潜在的な項に関する第１の除外値に応答する除外テストを適用して、第１の残差補正関数からの除外のための１または複数の潜在的な項を同定するステップと、第１の残差補正関数から１または複数の同定された潜在的な項を除外するステップとを含む、残差補正関数を決定する方法が提供される。
【００３２】
[0031]本発明の別の態様においては、センサにより形成された容器と電気的通信状態にある試料インタフェースを有するテストセンサと、信号発生器を介してセンサインタフェースに接続されたプロセッサを有する測定装置であって、前記センサインタフェースが試料インタフェースと電気的通信状態にあり、前記プロセッサが記憶媒体と電気的通信状態にある、測定装置とを含む、試料中の被分析物濃度を決定するためのバイオセンサシステムが提供される。プロセッサは、信号発生器に対して電気入力信号をセンサインタフェースに印加するように指示し、センサインタフェースから試料中の被分析物の濃度に応答する出力信号値を決定し、一次補正関数を用いて出力信号値中の全誤差の少なくとも５０％を補正する。プロセッサはまた、記憶媒体中に予め保存された第１の残差補正関数を用いて出力信号値中の残りの誤差の少なくとも５％を補正して、補正された値を決定し、補正された値から試料中の被分析物濃度を決定する。バイオセンサシステムの測定装置は、好ましくは携帯型である。
【００３３】
[0032]本発明は、以下の図面および説明を参照してより良好に理解することができる。図面における構成要素を必ずしも拡大する必要はないが、その代わり、本発明の原理を例示することに重点が置かれる。
【図面の簡単な説明】
【００３４】
【図１Ａ】[0033]生物学的流体の試料中の被分析物濃度を決定するための方法を表す図である。
【図１Ｂ】[0034]変換関数、一次補正、および少なくとも１つの残差補正を含む誤差補正の方法を表す図である。
【図１Ｃ】[0035]残差補正関数またはユーザー自己テストに関するなどの非制御環境テストケースに応答する関数を決定するための方法の全体を表す図である。
【図１Ｄ】[0036]残差補正関数中への包含のための項を選択するための方法を表す図である。
【図２Ａ】[0037]臨床試験における２つのセンサロットの自己テストに由来する全誤差と、一次補正関数との間の相関プロットを示す図である。
【図２Ｂ】[0038]自己テストに由来する観測残余誤差と、残差補正関数の抽出後の残差補正関数との間の相関プロットを示す図である。
【図２Ｃ】[0039]臨床試験における２つのテストセンサロットの自己テストに由来する全誤差と、一次補正関数値および残差補正関数値の合計との間の相関プロットを示す図である。
【図３Ａ】[0040]全血試料からの出力信号電流と、ＹＳＩ参照機器により決定された各試料の参照グルコース濃度との間の用量応答相関プロットを示す図である。
【図３Ｂ】[0041]一次補正関数および残差補正関数を含む誤差補正を用いる図３Ａ中のデータの補正後の相関プロットを示す図である。
【図３Ｃ】[0042]ＨＣＰテストケースから収集された血液試料に関する図３Ａおよび図３Ｂにおける補正の前後でのバイアス率をプロットする図であり、ここで補正されたデータ集団の９９．３％が±１０％以内にある。
【図３Ｄ】[0043]図３Ａに由来するデータの補正の前後でのヘマトクリット感度を示す図であり、ここでバイアス率のヘマトクリット依存性は補正後に実質的に除去される。
【図４Ａ】[0044]毛細血管および静脈試料からの出力信号電流と、ＹＳＩ参照機器により決定された各試料の参照グルコース濃度との間の応答相関プロットを示す図である。
【図４Ｂ】[0045]毛細血管および静脈試料の両方に関する一次補正関数および残差補正関数を含む同じ誤差補正を用いる図４Ａ中のデータの補正後の相関プロットを示す図である。
【図４Ｃ】[0046]図４Ａに由来する静脈血試料に関する補正の前後でのバイアス率をプロットする図である。
【図４Ｄ】[0047]混合された静脈試料に関する補正の前後でのヘマトクリット感度を示す図であり、ここで、バイアス率のヘマトクリット依存性は本質的に除去されて補正後に実質的な直線を提供する。
【図５Ａ】[0048]合計８７のテストケースに関する補正の前後の各テストセンサロットの値の標準偏差を示す図である。
【図５Ｂ】[0049]出力電流の回帰勾配に対する複数の個々のテストセンサロットの平均バイアス率と、ＨＣＰテストにおける各ロットの参照グルコース濃度との相関を示す図である。
【図５Ｃ】[0050]一次補正関数を用いる補正後、ならびに一次補正関数および残差補正関数を用いる補正後のＨＣＰおよびユーザー自己テストによるテストケースに由来する複数のテストセンサロットの平均バイアス率の相関を示す図である。
【図５Ｄ】[0051]ＨＣＰおよび自己テストによるテストケース下で各テストセンサロットに関して±１０％バイアス率限界内のバイアス率限界を有する被分析物決定の％を示す図である。
【図６Ａ】[0052]作用電極および対電極に印加された入力信号が複数のパルスを含み、第２の入力信号がさらなる電極に印加されて第２の出力信号を発生する、ゲート化パルスシーケンスを表す図である。
【図６Ｂ】[0053]複数の内部臨床試験に由来する全誤差と、一次補正関数値との間の相関プロットを示す図である。
【図６Ｃ】[0054]同じデータの全誤差と、一次補正関数および第１の残差補正関数の合わせた値との間の相関プロットを示す図である。
【図６Ｄ】[0055]ＢＣ残差を用いる時間の関数としてのバイアス率を示す図である。
【図６Ｅ】[0056]ＣＤ残差を用いる時間の関数としてのバイアス率を示す図である。
【図７Ａ】[0057]生物学的流体の試料中の被分析物濃度を決定するバイオセンサシステムの略図である。
【発明を実施するための形態】
【００３５】
[0058]決定された被分析物濃度における分析誤差および得られるバイアスを、残余誤差の補正を介して減少させることができる。残余誤差に焦点を当て、残余誤差に関連する残差補正関数を見出すことにより、分析における全誤差を減少させることができる。バイオセンサシステムに由来する誤差は、部分的または全体的に独立した異なるプロセス／挙動から生じる複数の誤差原因または寄与因子を有し得る。温度およびヘマトクリットなどの一次誤差を、一次補正関数を用いて補正して、全誤差の少なくとも５０％を除去することにより、残りの残余誤差を決定することができ、これらの残余誤差に関連する残差補正関数を決定することができる。
【００３６】
[0059]残余誤差補正は、誤差が確率的になるまで分析における全誤差を実質的に補正することができる。確率的誤差は任意の誤差寄与因子に属さず、統計的に有意であると考えられるレベルで残差補正関数により記述されない誤差である。一次補正関数および残差補正関数からの補正は一緒に、１より多い方法でバイオセンサシステムの測定性能を改善することができる。例えば、組み合わせた一次補正および残差補正は、１または複数のバイアス率限界、バイアス率標準偏差、平均バイアス率標準偏差、平均バイアス率幅に関して、および／または他の方法でバイオセンサシステムの測定性能を改善することができる。
【００３７】
[0060]残余誤差補正は、「自己テスト」中にユーザー自身によって分析される試料に対して最大の利益を提供することができる。残余誤差補正はまた、医療専門家（ＨＣＰ）によって分析される試料に対しても利益を提供することができる。いかなる特定の理論によっても束縛されることを望むものではないが、自己テスト誤差は制御された環境またはＨＣＰテスト誤差とは実質的に無関係である様々な挙動またはプロセスから生じ得ると考えられる。
【００３８】
[0061]図１Ａは、生物学的流体の試料中の被分析物濃度を決定するための方法を表す。１４２において、バイオセンサシステムは、光同定可能種または生物学的流体の試料中の被分析物の酸化／還元（レドックス）反応に応答して出力信号を発生する。１４４において、バイオセンサシステムは出力信号を測定する。１４６において、少なくとも１つの変換関数、少なくとも１つの一次補正関数、および少なくとも１つの残差補正関数を含む補正方法ならびに出力信号から、被分析物濃度が決定される。１４８において、補正された被分析物濃度を、表示し、将来の参照のために保存し、および／またはさらなる計算のために使用することができる。
【００３９】
[0062]図１Ａの１４２において、バイオセンサシステムは、光同定可能種または生物学的流体の試料中の被分析物の酸化／還元（レドックス）反応に応答して出力信号を発生する。出力信号は、光学センサシステム、電気化学的センサシステムなどを用いて生成させることができる。
【００４０】
[0063]図１Ａの１４４において、バイオセンサシステムは、被分析物のレドックス反応などに由来する、試料に印加された入力信号に応答して被分析物により発生した出力信号を測定する。前記システムは、出力信号を連続的または断続的に測定することができる。例えば、バイオセンサシステムは、ゲート化アンメロメトリー入力信号のパルス中に出力信号を断続的に測定し、その結果、複数の電流値を各パルス中に記録することができる。バイオセンサは、電気化学的メディエータを介して直接的または間接的に被分析物からの出力信号を測定することができる。バイオセンサシステムはディスプレイ上に出力信号を示す、および／または記憶装置中に出力信号もしくは出力信号の一部を保存することができる。
【００４１】
[0064]図１Ａの１４６において、少なくとも１つの変換関数、少なくとも１つの一次補正、少なくとも１つの残差補正を含む誤差補正の方法、および出力信号を用いて、試料の被分析物濃度を決定することができる。
【００４２】
[0065]図１Ｂは、変換関数１１０、一次補正、および残差補正を含む誤差補正の方法を表す。全誤差１１５を含む変換関数１１０からの出力は、一次補正関数１２０の形態の一次補正を用いて補正される。残りの残余誤差１２５は、少なくとも第１の残差補正関数１３０の形態の残差補正を用いて補正される。全誤差１１５は、一次誤差および残余誤差を含む。全誤差１１５はまた、確率的誤差および／または他の種類の誤差を含んでもよい。変換関数１１０、一次補正関数１２０、および第１の残差補正関数１３０は、３つの別々の数学的方程式、単一の数学的方程式、または別の方法として実現することができる。例えば、変換関数１１０は、第１の数学的方程式として実現し、一次補正関数１２０および第１の残差補正関数１３０を組み合わせて、第２の数学的方程式として実現することができる。
【００４３】
[0066]図１Ｂにおいて、修正されていない出力値１０５は、アンペロメトリー入力信号、ボルタンメトリー入力信号、または電流成分を有する出力信号を発生する他の入力信号に応答する出力電流であってもよい。修正されていない出力値は、電位差測定入力信号、電流測定入力信号、または電位成分を有する出力信号を発生する他の入力信号に応答する出力電位であってもよい。修正されていない出力値は、光学システムの検出器により検出された光に応答する電流または電位成分を有する出力信号であってもよい。出力信号は、試料中の測定可能種に応答する。測定可能種は、目的の被分析物または試料中の濃度が目的の被分析物の濃度に応答するメディエータであってもよい。
【００４４】
[0067]変換関数１１０は、好ましくは、測定装置からの入力信号に応答して試料から発生した修正されていない出力値１０５と、試料の既知の物理特性および環境的側面で決定された１または複数の参照被分析物濃度との相関関係である。例えば、試料は、４２％の既知のヘマトクリット含量を有する全血試料であってもよく、その場合、分析は２５℃の既知の一定温度で実施される。既知の試料被分析物濃度と、修正されていない出力信号値との相関関係を、図で、数学的に、その組合せなどで表すことができる。相関関係を、予め決定され、測定装置中に保存されたプログラム番号（ＰＮＡ）表、別の検索表などにより表すことができる。
【００４５】
[0068]一次補正を提供する一次補正関数１２０としては、勾配に基づく関数、複合指数関数、または分析における温度およびヘマトクリットなどの誤差の減少に焦点を当てた他の補正関数が挙げられる。例えば、測定装置およびテストセンサを含むバイオセンサシステムの観測全誤差を、ΔＳ／Ｓ（正規化された勾配偏差）またはΔＧ／Ｇ（相対グルコース誤差）に関して表すことができる。一次補正関数１２０は、全誤差１１５の少なくとも５０％、好ましくは少なくとも６０％を補正することができる。一次補正関数によって補正されない被分析物濃度中に残る分析誤差は、動作状況、製造変動、および／または確率的誤差から生じると考えられる。好適な一次補正技術は、例えば、国際特許出願公開ＷＯ２００９／１０８２３９および国際特許出願公開ＷＯ２０１０／０７７６６０に見出すことができる。変換関数１１０は一次補正関数１２０と数学的に統合されていてもよい。
【００４６】
[0069]試料が全血であり、被分析物がグルコースである場合、一次補正関数１２０により提供される補正は、温度およびヘマトクリットから生じる分析誤差の補正に実質的に限られることがある。かくして、温度およびヘマトクリットの変化に関してバイオセンサシステムを特性評価することにより、温度およびヘマトクリットに由来する効果を一次補正関数１２０によって補正することができる。温度およびヘマトクリットとは無関係の他の誤差原因、例えば、システムの動作状況は、特性評価されず、かくして、一次補正関数１２０には含まれないのが好ましい。
【００４７】
[0070]好ましい一次補正関数は、被分析物に応答する出力信号からの中間信号などの被分析物の分析に由来する誤差パラメータ値、または被分析物に応答する出力信号とは無関係の供給源、例えば、熱電対、さらなる電極などに由来する誤差パラメータ値を用いて決定することができる指数関数である。誤差パラメータは、出力信号中の１または複数の誤差に応答する任意の値であってよい。誤差パラメータは、被分析物の分析に由来する値、例えば、分析出力信号からの中間信号、または分析出力信号とは無関係の第２の出力信号、例えば、熱電対の電流もしくは電圧、さらなる電極の電流もしくは電圧などに由来する値であってもよい。かくして、誤差パラメータを、分析の出力信号から直接的もしくは間接的に抽出する、および／または分析出力信号とは無関係に取得することができる。これらのまたはその他の分析または第２の出力信号から、他の誤差パラメータを決定することができる。任意の誤差パラメータを用いて、「Ｓｌｏｐｅ−Ｂａｓｅｄ  Ｃｏｍｐｅｎｓａｔｉｏｎ」の表題の２００８年１２月６日に出願された国際特許出願公開ＷＯ２００９／１０８２３９に記載されたものなどの指数関数を作る項または複数の項を形成することができる。指数関数および勾配偏差値を用いる誤差修正のより詳細な処置も、この刊行物に見出すことができる。
【００４８】
[0071]指数関数は、少なくとも１つの誤差パラメータに応答する。指数関数は、誤差パラメータと相関する計算された数値、例えば、ヘマトクリットまたは温度であってよく、バイアスに対するこの誤差パラメータの影響を表す。指数関数を、参照勾配に由来する偏差と誤差パラメータとのプロットの回帰式またはその他の式として実験的に決定することができる。かくして、指数関数は、勾配偏差、正規化された勾配偏差、またはバイアス率に対する誤差パラメータの影響を表す。
【００４９】
[0072]指数関数は、それらが重み係数により改変された項の組合せを含む場合には複雑である。組合せは、好ましくは線形の組合せであるが、重み係数を項に提供する他の組合せ方法を用いることができる。各項は１または複数の誤差パラメータを含んでもよい。複合指数関数に含まれる項を、１または複数の除外テストを用いて選択することができる。より好ましい一次補正関数は、国際特許出願公開ＷＯ２０１０／０７７６６０に記載のものなどの複合指数関数である。他の一次補正技術を用いてもよい。
【００５０】
[0073]一次補正関数１２０で一次誤差を補正することに加えて、残差補正の少なくとも一部を提供する第１の残差補正関数１３０が適用される。温度およびヘマトクリット以外の誤差寄与因子に由来する残余誤差を、１または複数の指数関数を用いて同定および修正することができる。制御された環境中で実施された分析と、ＨＣＰおよびユーザー自己テストにより実施された分析との誤差の差異を、残余誤差＝観測全誤差−一次補正関数値により一般的に表すことができる。かくして、残余誤差は、非確率的誤差および製造変動誤差−一次補正、例えば、一次補正関数により補正されるように計画された誤差と考えられる。
【００５１】
[0074]観測残余誤差は、一次補正関数１２０の値により全誤差から除去された誤差を実質的に含まない。全誤差は、実質的に異なる供給源および／またはテストケースに由来する誤差、例えば、制御された環境中で決定された温度およびヘマトクリット（実質的に一次補正関数により記述される）、それに対して、制御された環境の外部から生じる動作状況誤差（実質的に残差補正関数により記述される）および製造変動に由来する誤差を含む。第１の残差補正関数１３０は、全誤差１１５の少なくとも５％、好ましくは少なくとも１０％、より好ましくは少なくとも２０％を補正することができる。同時に、一次補正関数１２０および第１の残差補正関数１３０は、全誤差１１５の少なくとも６０％、好ましくは少なくとも７０％を補正することができる。
【００５２】
[0075]また、残余誤差を、残余誤差＝（１＋観測全誤差）／（１＋一次補正関数値）−１により一般的に表すこともできる。この形態では、残余誤差は、一次補正関数を適用した後の被分析物決定の相対誤差である。したがって、それは観測全誤差と同じ形態を有するが、生の被分析物に適用する代わりに（電流（ｎＡ）／較正勾配）、それを適用して一次補正関数値を増大させる。組み合わせた場合、一次補正関数および残差補正関数は、分析における非確率的全誤差を補正することができる。
【００５３】
[0076]経験のない被験者によるユーザー自己テストなどの特定の状況における残余誤差に焦点を当てること、および残余誤差に関連する少なくとも１つの残差補正関数を見出すことにより、バイオセンサシステムの測定性能を改善することができる。第１の残差補正関数１３０の適用後に残る残余誤差を、第２の残差補正関数を適用した場合にさらに低減させることができる。
【００５４】
[0077]第２の残差補正関数により記述される誤差は、制御された環境または制御されていない環境に由来するものであってよいが、好ましくは、この誤差は、一次補正後に残る非確率的誤差ならびに／または一次補正関数および第１の残差補正関数による補正後に残る誤差である。例えば、第２の残差補正関数を、極端な温度および／または試料のヘマトクリットレベル、例えば、５℃および７０％Ｈｃｔで生じる誤差を補正するように選択することができる。かくして、第２の残差補正関数を、一次補正関数または一次補正関数および第１の残差補正関数の通常の条件範囲の外側の誤差を補正するように選択することができる。また、第２の残差補正関数を、一次補正関数または一次補正関数および第１の残差補正関数により提供された補正における系統的欠陥を補正するように選択することもできる。残余誤差はまた、一次補正関数および第１の残差補正関数によっては完全に補正されない誤差を含んでもよいため、第２の残余誤差は一次補正関数および／または第１の残差補正関数に少なくとも部分的に応答するものであってもよい。かくして、第２の残余誤差は、一次補正関数および／もしくは第１の残差補正関数に応答しないものであってもよく、または第２の残余誤差は一次補正関数および／もしくは第１の残差補正関数に少なくとも部分的に応答するものであってもよい。
【００５５】
[0078]一次補正および少なくとも１つの残差補正を含むことに加えて、図１Ｂに示される誤差補正の方法は、残差補正により提供される補正に関連して一次補正により提供される補正を調整する能力を含んでもよい。残差補正はまた、１より多い残差補正関数を用いる場合、第１および第２の残差補正関数により提供される補正を調整する能力を含んでもよい。残差補正を作る関数または複数の関数は、限られた温度および／またはヘマトクリット範囲について、データベースとして、またはその他の方法で測定装置中に保存された所定の値から取ることができるため、残差補正により提供される補正に関連して一次補正により提供される誤差補正を調整することができるが、一次補正関数は温度およびヘマトクリットの全範囲から決定することができる。かくして、試料の分析中に獲得された入力から一次補正関数を決定することができるが、有限数の残差補正関数を予め決定し、測定装置中に保存することができる。一次補正関数および１または複数の残差補正関数により記述される誤差間でいくつかの重複が生じ得るため、残差補正により提供される補正に関連して一次補正により提供される誤差補正を調整することもできる。残差補正により提供される補正に関連して一次補正により提供される誤差補正を調整する他の理由があってもよい。
【００５６】
[0079]残差補正により提供される補正に関連する一次補正により提供される誤差補正を調整する１つの方法は、重み係数を含む。重み係数は正の値もしくは負の値を有してもよく、またはゼロであってもよい。重み係数は、複数の被分析物濃度、様々なヘマトクリットレベル、様々な温度などの組合せから収集されたデータの統計的処理により決定することができる。
【００５７】
[0080]一次補正により提供される誤差補正が残差補正により提供される補正に関連して調整される補正の一般式を、一次補正関数＋ＷＣ＊残差補正関数（式中、ＷＣは重み係数である）として表すことができる。重み係数ＷＣは、残差補正関数から、補正寄与の変動に関する温度および／またはヘマトクリットの関数として選択することができる。同様に、残差補正関数が重み係数によってそれぞれ改変された１または複数の残差補正関数を含む補正は、以下の一般式：
[0081]補正された被分析物濃度＝電流ｎＡ／（勾配Ｃａｌ＊（１＋一次補正関数＋ＷＣ１＊残差１＋ＷＣ２＊残差２．．．））、
を取ってもよく、
[0082]または残差の別の一般式：
[0083]補正された被分析物濃度＝電流ｎＡ／（勾配Ｃａｌ＊（１＋一次補正関数）＊（１＋ＷＣ１＊残差１）＊（１＋ＷＣ２＊残差２）．．．）、
（式中、ＷＣ１およびＷＣ２は０〜１の値を有する重み係数であり、条件が残差補正関数を展開するのに用いられたもの以外である場合、残差補正関数の効果を低減または排除することができる）
を用いてもよい。残差１は、一次補正関数後の第１のレベルの残差補正である一方、残差２は次のレベルの残差補正であるが、誤差原因／指数関数が見つからない場合、利用可能でなくてもよい。残差１および残差２は、好ましくは互いに無関係であり、一次補正関数と無関係である。
【００５８】
[0084]一次補正対残差補正および／または１もしくは複数の残差補正関数に関する重み係数を予め決定し、表の形態で、または他の手段を通じて測定装置中に保存することができる。例えば、ＷＣ１およびＷＣ２の値を、温度およびヘマトクリットの関数として二次元の表中で特性評価することができる。この方法で、重み係数表を構築して、試料のヘマトクリット含量および分析を実施する温度が、変換関数１１０を決定するのに用いたデータが得られた条件と比較的近い場合、決定された被分析物濃度に対する残差補正関数（複数も可）の効果を低減させることにより、バイオセンサシステムの測定性能を改善することができる。
【００５９】
[0085]以下の表Ａは、二次元の表で提示された複数の％−Ｈｃｔ値および温度に関する所定の重み係数値の例である。
【００６０】
【表１】
2013522647.tif 000003
【００６１】
[0086]表Ａの値は、例えば、以下の表Ｂに示されるような２つの固定されたＷＣ値の間で線形補間（等級付け期間）を用いてさらなる％−Ｈｃｔおよび温度値に拡張することができる。
【００６２】
【表２】
2013522647.tif 000004
【００６３】
[0087]表Ａおよび表Ｂは、３０〜５５％−Ｈｃｔおよび１７〜２８℃の領域における重み係数が１であることを示しており、これは残差補正関数からの完全な寄与が補正方法に提供されることを意味する。しかしながら、例えば、１６℃での３０％−Ｈｃｔに関する重み係数は、１５および１７℃での２つの値の線形補間値、すなわち、０．７５（（０．５＋１）／２）である。同様に、２５％Ｈｃｔおよび２０℃での値は、２０および３０％−Ｈｃｔでの値の線形補間、すなわち、０．７５（（０．５＋１）／２）である。温度は、測定装置中の熱電対または試料からなど任意の手段から取得するか、または推定することができる。％−Ｈｃｔは、方程式、Ｈｃｔ感知電極、これらの組合せ、または他の手段から算出するか、または推定することができる。
【００６４】
[0088]図１Ｃは、ユーザー自己テストなどの非制御環境テストケースに応答する残差補正関数（複数も可）を決定するための方法の全体を表す。
【００６５】
[0089]１６２においては、ユーザー自己テストなどによる制御環境の外部で実施された分析から残余誤差を決定する。この決定は以下の関係式を通じて行うことができる：
[0090]残余誤差＝全誤差−一次補正関数値
（式中、全誤差は制御環境の外部で実施された分析から収集されたデータ中に存在し、自己テスト、ＨＣＰテスト、および／または制御環境テストが実質的に存在しないテストプロセスから誤差を導入する任意の他のテストから収集することができる）。
【００６６】
[0091]１６４においては、１または複数の残差補正関数を決定する。この決定は、応答因子としての観測残余誤差ならびに予測因子としての内部および外部信号に由来する様々な項を用いて多変量回帰を実施することにより行うことができる。他の数学的技術を用いて、１または複数の残差補正関数を決定することができる。
【００６７】
[0092]１６６においては、ｐ値閾値またはＴ値などの１または複数の除外テストにより決定された残差補正関数から統計的に有意でない項を除去し、残差補正関数に関する所望の項が得られるまで決定１６４を反復する。
【００６８】
[0093]図１Ｄは、残差補正関数に含有させるための項を選択するための反復方法を表す。１５２においては、残差補正関数への潜在的含有のための項として複数の誤差パラメータを選択する。誤差パラメータは、光同定可能種に応答する出力信号から、または生物学的流体の試料中の被分析物のレドックス反応から直接的または間接的に抽出することができる。誤差パラメータはまた、出力信号、例えば、熱電対または他の装置の出力信号とは無関係に取得することもできる。これらの項は、誤差パラメータ以外の値、例えば、補正されていない被分析物濃度値などを含んでもよい。好ましくは、選択された項は、一次補正関数による全補正または実質的な補正のために選択された項および／または誤差パラメータを含まない。より好ましくは、選択された項は、１または複数の除外テストを通じて排除された項を含まない。このように、残差補正関数により補正された誤差は、一次補正関数により補正された誤差とは異なるものであってよい。また、決定された被分析物濃度における誤差を、項選択を通じて、２つ以上の異なる誤差パラメータまたは項により異なる方法で記述することができるため、残差補正関数は一次補正関数から残された誤差を補正することができるが、一次補正関数に含まれない１または複数の項の使用を通じて異なる方法で補正する。かくして、残差補正関数は、好ましくは、一次補正関数中の項とは異なる項を含む。
【００６９】
[0094]１５４においては、１または複数の数学的技術を用いて、それぞれの選択された項に関する第１の除外値を決定する。数学的技術としては、回帰分析、多変量回帰分析などが挙げられる。除外値は、ｐ値、Ｔ値などであってよい。数学的技術はまた、重み係数、定数、および選択された項に関連する他の値を提供することもできる。
【００７０】
[0095]１５６においては、１または複数の除外テストを除外値に適用して、残差補正関数から除外するための１または複数の項を同定する。少なくとも１つの項がこのテストの下で除外される。１５７においては、１または複数の数学的技術を反復して、残りの項に関する第２の除外値を同定する。１５８においては、第２の除外値が１または複数の除外テストの下で残差補正関数からの除外のための残りの項を同定しない場合、残りの項は残差補正関数中に含まれる。１５９においては、第２の除外値が１または複数の除外テストの下で残差補正関数から除外するための残りの項を同定する場合、１５７の１または複数の数学的技術を反復して、残りの項のための第３の除外値を同定することができる。これらの残りの項は１５８におけるように残差補正関数に含有させることができるか、または除外テストが除外するための１または複数の項を同定することができなくなるまで、１５９におけるようにこのプロセスを反復することができる。
【００７１】
[0096]残差補正関数からの潜在的除外のための項を選択するための除外テストのための除外値として、ｐ値を用いることができる。ｐ値は、項が残差補正関数から排除された場合に残差補正関数と残余誤差との相関に影響する項の確率を示す。かくして、除外テストは、除外値閾値よりも高いｐ値を有する項を排除することができる。例えば、除外テストが除外値としてｐ値を用いる場合、約０．０１〜約０．１０の除外ｐ値が好ましく、約０．０３〜約０．０７の除外ｐ値がより好ましい。除外閾値として選択されたｐ値の数値が小さくなるほど、残差補正関数から除外される項が多くなる。
【００７２】
[0097]ｐ値などを用いて、第１の除外テストの下で望ましくない項が除外された場合、Ｔ値などの第２の除外テストを用いてさらなる項を除外することができる。例えば、複数のｐ値除外テスト後に残る項が０または０に近いｐ値を有し、かくして、ｐ値除外テストの下でさらなる除外に失敗した場合、残りの項のＴ値を用いて、Ｔ値閾値より下の項を除外することができる。ｐ値およびＴ値に基づく除外テストに加えて、他の除外テストを用いて、残差補正関数からの除外のための潜在的な項を同定することもできる。
【００７３】
[0098]残差補正関数と残余誤差との相関に実質的に影響しない残差補正関数からの望ましくない項の除去により、残差補正関数と残余誤差との望ましい相関を決定することができる。好ましくは、除外テストからの最も望ましくない逸脱を示す項の選択および排除の反復プロセスを、残りの項がテストを満足するまで反復する。かくして、より短い分析時間を提供しながら、単純化された関数を有する補正方法により、測定性能の望ましい改善を達成することができる。さらに、異なるバイオセンサシステムおよび条件を用いて実施されるその後の分析の精密度を、残差補正関数からの望ましくない項の除去を通じて改善することができる。
【００７４】
[0099]以下の表１は、複数のテストセンサロットに由来するテストセンサを用いる複数の臨床試験に由来するグルコース出力信号（電流）から取得したデータの多変量回帰分析から得られた項（予測因子）、重み係数、ｐ値およびＴ値を列挙したものである。約１００〜１３４のグルコース濃度が決定された（それぞれの血液試料につき、センサロットあたり約２の測定値）。パルスからの選択された中間出力信号が記録されるゲート化アンペロメトリー入力信号を用いて、試料を分析した。Ｔｅｍｐは温度を表し、Ｇｒａｗは補正なしの試料の決定された被分析物濃度である。比率パラメータ、Ｒ３／２は、６パルスを含むゲート化アンペロメトリーパルスシーケンスの３回目および２回目のパルスに応答して被分析物により発生した最後の電流の間の関係を表す。同様に、例えば、Ｒ３２Ｇは、Ｒ３／２およびＧｒａｗからの生成物を表すが、ＴＲ３２は温度およびＲ３／２からの生成物を表す。
【００７５】
[00100]ＭＩＮＩＴＡＢバージョン１４ソフトウェアを、多変量回帰分析を実施するために選択されたＭｕｌｔｉ−Ｖａｒｉａｎｔ  Ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  Ｌｉｎｅａｒ  Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｍｕｌｔｉｐｌｅ  Ｖａｒｉａｂｌｅｓオプションと共に用いた。他の統計パッケージソフトウェアまたは回帰分析オプションを用いて、項の重み係数を決定することができる。以下の表１に関して、０．０５のｐ値除外閾値を用いて、０．０５より高いｐ値を有する全ての項を除外した。１回目の多変量回帰分析は、残差補正関数からの除去のための項ＴＲ４３およびＴＲ５３を同定した。回帰分析を反復することにより、表１の値が得られた。
【００７６】
[00101]
【表３】
2013522647.tif 000005
【００７７】
[00102]次いで、最終補正関数を、以下のように分析のために一般的に決定することができる：
[00103]最終補正関数＝一次補正関数＋ＷＣ＊残差補正関数
（式中、一次補正関数は、必要に応じて、重み係数で改変された決定された残差補正関数と組み合わせる）。
【００７８】
[00104]制御環境テストデータから誘導された従来の補正方法／アルゴリズムは、ＨＣＰテストデータに関して測定性能を低下させることなくユーザーからの自己テストデータを補正することができないという欠点を有する。伝統的に、自己テストデータの平均バイアス率は、制御環境テストおよびＨＣＰテストデータよりも３％〜４％高い。かくして、自己テスト誤差は、自己テストによるテストケース下で実施される分析については−３％〜−４％の平均バイアス率オフセットを導入することにより少なくとも部分的に補正することができるが、決定される被分析物濃度は、このオフセットが制御環境またはＨＣＰテストケースに適用された場合、平均で約３〜４％低すぎる。
【００７９】
[00105]図２Ａ、図２Ｂ、および図２Ｃは、バイオセンサシステムを用いて複数のユーザーにより決定されたグルコース濃度からの残差補正関数抽出の経過を示す。ユーザーは、５つの励起を有するゲート化アンペロメトリー入力信号をテストセンサに適用し、テストセンサが２つの異なる製造ロットに由来するものである測定装置を用いて自己テストした。
【００８０】
[00106]図２Ａは、一次補正関数（図面中でＣＢ１と命名された一次補正関数）と、決定されたグルコース濃度中に存在する全誤差との間の相関プロットである。図２Ａは、１．００の期待値よりも約４％高い相関勾配および０の期待値よりも約３％高い相関切片を示す。全誤差の予測における一次補正関数値について、全体の相関係数は５２．８％である。図２Ｂは、決定されたグルコース濃度中の残余誤差と、以前に記載のような残差補正関数の抽出後の残差補正関数値（図面中でＣＢ１−１と命名された残差補正関数）との相関プロットである。図２Ｃは、決定されたグルコース濃度中に存在する全誤差と、一次補正関数値および残差補正関数値の合計（ＣＢ１＋ＣＢ１−１と命名）との相関プロットである。残差補正関数は、相関勾配および切片が１および０のその期待値により近くなった点で改善を提供した。一次補正関数と残差補正関数との組合せは、データの相関係数の約０．２の増加をもたらし、Ｓｙｘ値（全誤差の標準偏差）は０．０５２４から０．０３９２まで減少し、２５％改善した（［０．０５２４−０．０３９２］／０．０５２４＊１００）。
【００８１】
[00107]図２Ａは、一次補正が全誤差の約５３％を記述したことを示すが、図２Ｂは、残差補正が残りの４７％の誤差の約４４％、または全誤差の約２０％を記述したことを示す。図２Ｃは、組み合わせた場合、一次補正および残差補正は誤差の約７４％を記述したことを示す。かくして、残差補正関数が全誤差を記述する補正方法の能力を増加させるにつれて、自己テスト分析に関するバイオセンサシステムの測定性能の有意な増加が観察された。かくして、一次補正関数および少なくとも１つの残差補正関数を含む補正方法は、少なくとも４０、好ましくは少なくとも８０、より好ましくは少なくとも１００のユーザー分析に由来する全誤差の少なくとも６０％、好ましくは少なくとも７０％を記述する。
【００８２】
[00108]以下の表２は、２つの自己テストによるテストケースから得られた誤差補正の結果を提供する。臨床試験１は、２つのロット（ＡおよびＢ）に由来するテストセンサを用いて２回自己テストし、また、ＨＣＰにより２回テストされた約５２人の参加被験者を含み、合計約４００回の分析を提供した。また、臨床試験２は、２つのロット（ＡおよびＢ）に由来するテストセンサを用いて２回自己テストし、またＨＣＰにより２回テストされた約５２人の被験者を含み、さらに約４００回の分析を提供した。臨床試験１からのデータセットを用いて、実験室データに由来する所定の一次補正関数と共に残差補正関数を決定し（かくして、「トレーニングデータ」）、一方、臨床試験２からのデータは補正された分析から得られた結果を提供した。以下の省略形を表において用いた。
【００８３】
[00109]Ｕｎ−ｃｏｍｐ：出力電流とグルコース濃度との相関を用いた変換関数からの初期グルコース試料濃度推定値であり、かくして、物理的誤差、環境的誤差、動作状況誤差、または製造変動誤差に関する補正を欠く。
【００８４】
[00110]ＣＢ１：７５、１５０、３００または４００ｍｇ／ｄＬのグルコース濃度、２０％、４０％または７０％のヘマトクリットレベル、および１５、２２、または３０℃の標的分析温度を有する全血試料から、制御環境中で得られたデータから抽出された一次補正関数。一次誤差補正は温度およびヘマトクリットの主要な効果を捕捉するために設計された。
【００８５】
[00111]ＣＢ１−１：臨床試験１の自己テストのデータセットから抽出された残差補正関数。
【００８６】
[00112]ＣＢ１−２：臨床試験１のＨＣＰおよび自己テストのデータセットから抽出された残差補正関数。
【００８７】
[00113]結果を、以下の表２に報告し、それは以下の通りである：
（１）ＣＢ１欄：一次補正関数ＣＢ１のみにより補正。
（２）ＣＢ１−１欄：ＣＢ１＋ＣＢ１−１残差補正関数により補正。
（３）ＣＢ１−２欄：ＣＢ１＋ＣＢ１−２残差補正関数により補正。
【００８８】
【表４】
2013522647.tif 000006
【００８９】
[00114]臨床試験２からのテストデータセットについて、一次補正関数は、ＨＣＰテストケースの下でのロットＡに由来するテストセンサのバイアス率標準偏差値を７．５２から３．６４に減少させ、これは４ＳＤ単位に近い減少であり、±１０％のバイアス率限界内で９７．１％の測定性能が得られた。残差補正関数（ＣＢ１−１）はバイアス率標準偏差値を３．２５２にまでさらに減少させ、かくして、測定性能に関して分析の１００％を±１０％の限界内にした。自己テストによるテストケースの下でのロットＡに由来するテストセンサについては、一次補正関数はバイアス率標準偏差値を１０．６７から６．２３６に減少させた。残差補正関数は、一次補正関数のみについてはバイアス率標準偏差値を６．２３６から５．９５８にさらに減少させ、平均バイアス率を４．２８４から２．２２２に減少させた。この残差補正関数（ＣＢ１−１）は、バイオセンサシステムの測定性能を±１０％バイアス率限界内の分析の８４．３％から９６．１％に増加させ、かくして、一次補正関数のみに関しては約１４％（９６．１−８４．３／８４．３＊１００）改善した。かくして、一次補正関数および少なくとも１つの残差補正関数を含む補正方法は、少なくとも４０、好ましくは少なくとも８０、より好ましくは少なくとも１００のユーザー自己テスト分析から決定された被分析物濃度の少なくとも８５％、好ましくは少なくとも９０％、より好ましくは少なくとも９５％を±１０％のバイアス率限界内にする。
【００９０】
[00115]図３Ａ〜図３Ｄは、一次補正関数および残差補正関数を用いる誤差補正を、約１３４個のデータポイント（６７の全血試料からの２回の測定値）を含むＨＣＰテストケースの臨床試験からのデータに適用した場合に得られた結果を示す。図３Ａは、全血試料からの出力信号電流と、ＹＳＩ参照機器により決定された各試料の参照グルコース濃度との補正されていない用量応答相関プロットである。このデータは、物理的誤差寄与因子としてのヘマトクリットおよびＨＣＰテストから生じる動作状況誤差寄与因子に帰することができる参照濃度からの比較的大きい逸脱を示した。図３Ｂは、一次補正関数および残差補正関数を含む誤差補正を用いる図３Ａにおけるデータの補正後の相関プロットを示す。図３Ｃは、ＨＣＰテストケースから収集された血液試料に関する図３Ａおよび図３Ｂにおける補正の前後でのバイアス率をプロットするものであり、ここで９９．３％の補正されたデータ集団が±１０％以内に入る。図３Ｄは、図３Ａからのデータの補正の前後でのヘマトクリット感度を示し、ここでバイアス率のヘマトクリット依存性は補正後に実質的に除去される。
【００９１】
[00116]以下の表３は、ＨＣＰおよび自己テストにより決定された被分析物濃度について、平均バイアス率、バイアス率標準偏差（ＳＤ）、ならびに参照被分析物濃度の±５％、±８％および±１０％バイアス率限界内にある決定された被分析物濃度の百分率に関する補正の前後でのバイオセンサシステムの測定性能をまとめたものである。これらのデータは、一次補正関数および残差補正関数を用いる補正後のＳＤ値が、補正されていない被分析物決定値に関して５０％を超えて減少することを示す。
【００９２】
[00117]
【表５】
2013522647.tif 000007
【００９３】
[00118]一次補正関数および残差補正関数の組み合わせた使用により、約９９％の分析が±１０％のバイアス率限界内に入り、９５％を超える分析が±８％のバイアス率限界内に入り、８０％を超える分析が±５％のバイアス率限界内に入った。これらの結果は、±１０％のバイアス率限界で補正されていない分析に関して約４０％（１００％＊［９９．３−７０．９］／７０．９）の改善を示す。かくして、一次補正関数および少なくとも１つの残差補正関数を含む補正方法は、少なくとも４０、好ましくは少なくとも８０、より好ましくは少なくとも１００のユーザー自己テスト分析について、９５％を超える決定された被分析物濃度を±８％のバイアス率限界内にし、６０％を超える、好ましくは７０％を超える、およびより好ましくは８０％を超える決定された被分析物濃度を±５％のバイアス率限界内にすることができる。
【００９４】
[00119]図４Ａ〜図４Ｄは、一次補正関数および残差補正関数を含む誤差補正を毛細血管血液試料および静脈血と混合した毛細血管血液試料に適用して試料のヘマトクリット含量を調整した場合に得られた結果を示す。毛細血管試料の天然ヘマトクリットレベルは約３０％〜約５３％の範囲であったが、混合された静脈血試料のヘマトクリットレベルは約２０％〜約６５％の範囲になるように調整した。静脈血と混合された毛細血管血液試料も、被分析物として４０〜４９０ｍｇ／ｄＬのグルコースを含むように調整した。かくして、混合された試料は患者において通常観察されるものより上および下の両方のヘマトクリットおよびグルコースレベルを有するように調整した。
【００９５】
[00120]図４Ａは、毛細血管および静脈試料からの出力信号電流と、ＹＳＩ参照機器により決定された各試料の参照グルコース濃度との応答相関プロットである。このデータは、物理的誤差寄与因子として広いヘマトクリット範囲に帰することができる参照濃度からの比較的大きい逸脱を示した。図４Ｂは、毛細血管および静脈試料の両方に関する、一次補正関数および残差補正関数を含む同じ誤差補正を用いる図４Ａにおけるデータの補正後の相関プロットを示す。このプロットは、補正を用いて毛細血管および静脈の血液試料をテストするための性能が実質的に同一であることを確立するものである。
【００９６】
[00121]図４Ｃは、補正の前後での静脈血調整試料の決定された被分析物濃度におけるバイアス率をプロットしたものであり、９８．７％のデータ集団が±１０％のバイアス率限界内にある。±１０％バイアス率限界内にある補正されていないデータ集団は約５０％に過ぎないため、これはヘマトクリット感度の低下、およびかくして、約９７％（１００＊［９８．７−５０］／５０）の測定性能の改善を示す。図４Ｄは、混合された静脈試料に関する補正の前後でのヘマトクリット感度を示し、ここでバイアス率のヘマトクリット依存性は補正によって本質的に除去され、実質的な直線を提供する。補正の前に、約−１．２の勾配を有する相関プロットは、参照試料含量からのヘマトクリット試料含量のそれぞれ１％の変化について、決定された被分析物濃度中に存在する約１％のバイアス率の増加が存在することを示すと示唆する。かくして、一次補正関数および少なくとも１つの残差補正関数を含む補正方法は、全血試料が約３０％〜約５５％のヘマトクリット、好ましくは約２０％〜約７０％のヘマトクリットを含む場合、全血試料のヘマトクリット感度を表す相関プロットの勾配を±０．４以下、好ましくは±０．２以下、およびより好ましくは±０．１以下に減少させることができる。
【００９７】
[00122]バイオセンサのテストセンサは、同じ入力信号および試料被分析物濃度に応答して同じ出力信号を再現的に生成するその能力において、ロット間で異なる。測定装置に変換関数のための単一の較正曲線を装備させることが好ましいが、そうすることにより、テストセンサの異なるロット間で起こり得る製造変動が制限される。一次補正関数および少なくとも１つの残差補正関数を含む誤差補正の方法は、同じ誤差補正の方法を用いて複数のテストセンサロットから得られる測定性能を増加させることができる。さらに、一次補正関数および少なくとも１つの残差補正関数を含む誤差補正の方法は、バイオセンサシステムに所望の測定性能を提供しながら、テストセンサのより大きいロット間製造変動性を許容することができる。
【００９８】
[00123]図５Ａ〜図５Ｄは、約１０，０００個のテストセンサを用いて全血試料のグルコース濃度決定を実施した場合の一次補正関数および一次補正関数と残差補正関数との組合せにより提供された結果を示す。図５Ａは、合計８７のテストケースに関する補正の前後でのそれぞれのテストセンサロットのバイアス率値の標準偏差を示す。図５Ａにおいて、Ｘ軸上の各数字は、約１００〜約１３０個のテストセンサを含む各サブセットを含むテストセンサの異なるロットのサブセットを表す。約７個の異なるロットのテストセンサを用いて、制御環境テストケース下での静脈血のグルコース濃度を決定した。約４０個の異なるロットのテストセンサを用いて、ＨＣＰテストケース下でのグルコース濃度を決定した。約４０個の異なるロットのテストセンサを用いて、ユーザー自己テストによるテストケース下でのグルコース濃度を決定した。Ｙ軸は、テストセンサのそれぞれのロットを用いて実施された複数の濃度決定に関するバイアス率標準偏差を示す。
【００９９】
[00124]ＨＣＰテストケースについて、補正されていない分析は、約４０個の異なるロットのテストセンサに関する約７．９の平均バイアス率標準偏差を示した。この値は、一次補正関数を用いる補正後に約３．９７に減少した。一次補正への残差補正関数の付加は、約３．５９の平均バイアス率標準偏差を提供した。ユーザー自己テストによるテストケースについては、補正されていない分析は、約４０個の異なるロットのテストセンサに関する約８．２６の平均バイアス率標準偏差を示した。この値は、一次補正関数を用いる補正後に約４．４６に減少した。一次補正への残差補正関数の付加は、約３．９１の平均バイアス率標準偏差を提供した。一次補正関数への残差補正関数の付加から得られた測定性能の改善は、ユーザー自己テストによるテストケースについて平均バイアス率が４．１７から０．２０に減少したことから最も明らかであり、これは約９６％の減少である（１００＊［４．１７−０．２０］／４．１７）。これらの測定性能の結果を、以下の表４にまとめる。
【０１００】
[00125]
【表６】
2013522647.tif 000008
表中、ＨＣＰ−Ａｖｇは測定性能のそれぞれのインジケータの下でのＨＣＰテストケースに由来する平均数値を表すが、ＨＣＰ−ＳＤは平均バイアス率平均値の標準偏差を表す；Ｓｅｌｆ−Ａｖｇは測定性能のそれぞれのインジケータの下での自己テストによるテストケースに由来する平均数値を表すが、Ｓｅｌｆ−ＳＤは平均バイアス率平均値の標準偏差を表す；ならびにＳｅｌｆ−ＨＣＰはＨＣＰおよびユーザー自己テストによるテストケースに由来する平均値間の差異を表す。
【０１０１】
[00126]かくして、表４の測定性能の結果により、一次補正関数および少なくとも１つの残差補正関数を含む補正方法が、ＨＣＰおよびユーザー自己テストによるテストケースの両方の下で、５，０００以下の分析、好ましくは１０，０００以下の分析について、５未満、好ましくは４未満のバイアス率標準偏差平均値を提供し得ることが確立された。また、一次補正関数および少なくとも１つの残差補正関数を含む補正方法は、ＨＣＰおよびユーザー自己テストによるテストケースの両方の下で、４５以下のテストセンサロット、好ましくは８７以下のテストセンサロットに由来するテストセンサを用いて実施されたグルコース分析について、５未満、好ましくは４未満のバイアス率標準偏差平均値を提供することもできる。
【０１０２】
[00127]残差補正関数は、一次補正関数のみと比較して、ＨＣＰテストケースのバイアス率標準偏差平均値の約９％（３．９４−３．５６／３．９４＊１００）の改善を提供した。残差補正関数はまた、一次補正関数のみと比較して、自己テストによるテストケースのバイアス率標準偏差平均値の約１３％（４．４７−３．８８／４．４７＊１００）の改善を提供した。ＨＣＰテストケースについて、一次補正関数のみと比較して、残差補正関数によって平均バイアス率標準偏差の約２３％（２．０８−１．５９／２．０８＊１００）の改善も提供された。したがって、一次補正関数および少なくとも１つの残差補正関数を含む誤差補正の方法を用いて全血試料のグルコース濃度を決定した場合、複数のテストセンサロットに関して実質的な非製造変動誤差の精密度の改善が観察された。
【０１０３】
[00128]また、表４の測定性能の結果により、一次補正関数および少なくとも１つの残差補正関数を含む補正方法が、±１０％バイアス率限界内にある約１０，０００の分析数の改善を提供し得ることが確立された。この効果は、残差補正関数を一次補正関数と組み合わせて約４２００のユーザー自己テスト分析について分析を補正した場合に約１０％（９８−８８．８／８８．８＊１００）の改善が観察されたユーザー自己テストによるテストケースについて、より明白であった。かくして、一次補正関数および少なくとも１つの残差補正関数を含む補正方法は、ＨＣＰおよびユーザー自己テストによるテストケースの両方の下で、５，０００個以下のテストセンサ、好ましくは１０，０００個以下のテストセンサを用いて決定された９０％を超える、好ましくは９５％を超える被分析物濃度を、±１０％バイアス率限界にすることができる。また、一次補正関数および少なくとも１つの残差補正関数を含む補正方法は、ＨＣＰおよびユーザー自己テストによるテストケースの両方の下で、４５以下のテストセンサロット、好ましくは８７以下のテストセンサロットから決定された９０％を超える、好ましくは９５％を超える被分析物濃度を、±１０％バイアス率限界内にすることもできる。したがって、一次補正関数および少なくとも１つの残差補正関数を含む誤差補正の方法を用いて全血試料のグルコース濃度を決定した場合、複数のテストセンサロットについて正確度の改善が観察された。
【０１０４】
[00129]図５Ｂは、複数の個々のテストセンサロットの平均バイアス率と、各ロットの出力電流対参照グルコース濃度の回帰勾配との相関を示す。これらの結果はＨＣＰテストケースから得られたものであるが、その結果はセンサロット間の製造変動を反映すると考えられる。図５Ｂは、異なるテストセンサロット間の製造変動から生じるロット間平均バイアス率が、−４％〜＋７．５％（約１１．５％の範囲）であったことを確立した。一次補正関数と残差補正関数との組合せを含む補正方法により、異なるテストセンサロット間の製造変動から生じる平均バイアス率の範囲は、−４％から＋２％（約６％の範囲）に減少した。かくして、一次補正関数および少なくとも１つの残差補正関数を含む補正方法は、テストセンサの異なるロット間の測定変動に帰することができる決定された被分析物濃度の平均バイアス率に関して、平均バイアス率幅を約４７％（１１．５−６／１１．５＊１００）以上低下させることができる。この平均バイアス率幅は、バイオセンサシステムにより実現された分析方法が、単一の変換関数、例えば、較正のための単一の値の勾配および切片を含む場合に得られる。
【０１０５】
[00130]また、図５Ｂは、一次補正関数および残差補正関数の両方を含む誤差補正が、テストセンサのロット間だけで生じる製造変動に関して従来のバイオセンサシステムにおいて失ったバイオセンサシステムの測定性能を増加させることができることも確立する。かくして、一次補正関数および少なくとも１つの残差補正関数を含む誤差補正は、バイオセンサシステムに所望の測定性能を提供しながら、テストセンサのロット間のより大きい製造変動性を許容することができる。
【０１０６】
[00131]図５Ｃは、一次補正関数を用いる補正後、ならびに一次補正関数および残差補正関数を用いる補正後のＨＣＰおよびユーザー自己テストによるテストケースに由来する複数のテストセンサロットの平均バイアス率の相関を示す。図５Ｂに関して、自己テストによるテストケースの付加は、製造変動誤差に加えて、自己テストに由来する分析誤差が決定された被分析物濃度に加えられるため、測定性能を低下させるべきである。この効果は、図５Ｂの以前の−４％〜＋７．５％の範囲から図５Ｃで観察される−６％〜＋１２％の範囲へのロット間平均バイアス率の増加において見ることができる。かくして、製造変動誤差に帰することができる図５Ｂの約１１．５％の幅は、製造変動およびユーザー自己テストに帰することができる組み合わせた誤差について約１８％に増加した。一次補正関数と少なくとも１つの残差補正関数との組合せを含む補正方法は、製造変動およびユーザー自己テストから生じる平均バイアス率を−４％から＋４％（約８％の幅）に減少させた。かくして、一次補正関数および少なくとも１つの残差補正関数を含む補正方法は、ユーザー自己テスト条件下で複数のテストセンサロットに由来する複数のテストセンサを用いて実施された分析の平均バイアス率幅を、±約１２％以内、好ましくは±約８％以内、およびより好ましくは±約４％以内に減少させることができる。この平均バイアス率幅は、バイオセンサシステムにより実現された分析方法が単一の変換関数、例えば、較正のための単一の値の勾配および切片を含む場合に得られる。
【０１０７】
[00132]図５Ｄは、ＨＣＰおよび自己テストによるテストケースの下での各テストセンサロットに関する±１０％以内のバイアス率限界を有する被分析物決定の％を示す。各ロットの補正されていない分析に由来するバイアス率は、特に自己テストによるテストケースについて、広く振れている（約４０％〜約９０％）。対照的に、個々の分析を一次補正関数および少なくとも１つの残差補正関数を用いて補正した場合、約８７ロットのテストセンサのうちの約３個のみが、９５％を除いて±１０％のバイアス率限界内にあった。
【０１０８】
[00133]一次補正関数および少なくとも１つの残差補正関数を含む補正方法はまた、保存中の試薬の活性の変化に帰することができる製造変動から生じる誤差を含む分析の測定性能を改善することもできる。それぞれ約５０個のテストセンサを含有するボトルを、それぞれ７のテストセンサロットから取り、約５０℃で約２および４週間、保存庫に入れた。比較のために、それぞれ約５０個のテストセンサを含有するボトルもそれぞれ７のテストセンサロットから取り、約−２０℃で約２および４週間、保存庫に入れた。約５０℃での２週間の促進老化は、小売店の棚保存庫の約２４ヶ月に相当するが、約５０℃での４週間の促進老化は、小売店の棚保存庫の約３６ヶ月に相当する。
【０１０９】
[00134]次いで、５０℃で保存された促進老化のテストセンサおよび−２０℃で保存された比較用テストセンサを用いて、実験室の制御された環境下で、４２％のヘマトクリットレベルで約５８、１７２、３４２、または５１２ｍｇ／ｄＬのグルコースを含有する全血試料を分析した。次いで、さらなる促進老化テストセンサおよび比較用テストセンサを用いて、残差補正関数を展開して、動作状況誤差を記述した。
【０１１０】
[00135]次いで、一次補正または残差補正を用いずに、ならびに一次補正および残差補正を用いて、試料についてバイオセンサシステムを用いてグルコース濃度値を決定した。促進老化テストセンサと比較用テストセンサとのバイアス率の差異を、２週間の期間については以下の表５に、および４週間の期間については以下の表６に示す。
【０１１１】
[00136]
【表７】
2013522647.tif 000009
【０１１２】
[00137]
【表８】
2013522647.tif 000010
【０１１３】
[00138]表５および表６中のバイオセンサシステムから得られた結果は、一次補正関数および少なくとも１つの残差補正関数を含む補正方法が、最大で４週間保存された少なくとも７の異なるロットに由来するテストセンサに関する−２０℃で保存されたテストセンサと５０℃で保存されたテストセンサの間で±５％以下の平均バイアス率の差異を提供することができることを確立したものであり、これは使用前の小売店の棚保存庫の約３６ヶ月に相当する。
【０１１４】
[00139]被分析物または被分析物に応答するメディエータに由来するものから外れたさらなる出力値を発生する能力を有するバイオセンサシステムはまた、誤差補正の以前に記載された方法から利益を得ることもできる。この型のシステムは一般的に、さらなる出力値または複数の出力値を使用して、いくつかの方法で被分析物応答出力信号からさらなる出力値または複数の出力値を減算することにより干渉因子および他の寄与因子を補正する。誤差パラメータを、分析の出力信号から直接的もしくは間接的に抽出する、および／または出力信号から独立して取得することができる。かくして、被分析物または被分析物に応答するメディエータに由来するものから外れたさらなる出力値を用いて、項、例えば、「Ｓｌｏｐｅ−ｂａｓｅｄ  Ｃｏｍｐｅｎｓａｔｉｏｎ」の表題の２００８年１２月６日に出願された国際特許出願公開ＷＯ２００９／１０８２３９などに記載のものを形成することができる。両方の型の項を用いて、一次補正関数および残差補正関数を形成することができる。
【０１１５】
[00140]図６Ａは、作用電極および対電極に印加された入力信号が複数のパルスを含み、第２の入力信号がさらなる電極に印加されて第２の出力信号を発生するゲート化パルスシーケンスを表す。さらなる電極に印加された入力信号を、作用電極と対電極との間に印加された分析入力信号の完了後に印加したが、他の時点で印加してもよい。分析入力信号は６回の励起パルスを含んでいた。さらなる電極に印加された入力信号は、７回目のより高い電圧パルスを含んでいた。実線は実質的に一定の入力電位を記述するが、重なった点は電流測定値を取得した時間を示す。この入力信号を、複数の内部臨床試験から全血のグルコース濃度を決定するのに用いた複数のテストセンサに印加した。
【０１１６】
[00141]図６Ａの分析入力信号の励起は、約０．２、約０．４および約０．５秒のパルス幅を含んでいた。他のパルス幅を用いてもよいが、約０．１〜約０．５秒のパルス幅が好ましい。２秒より大きいパルス幅はあまり好ましくない。分析励起は約０．５および約１秒の緩和により分離され、開回路によって提供された。他の緩和幅を用いてもよいが、約０．３〜約１．５秒の緩和幅が好ましい。被分析物の濃度を決定する電流測定を含む励起の直前の緩和幅は、好ましくは１．５秒未満である。５秒より大きい緩和幅はあまり好ましくない。開回路に加えて、被分析物および／またはメディエータに電気化学的レドックス反応をかなり受けさせる電位を印加しない他の方法によって緩和を提供することができる。好ましくは、分析入力信号の印加および試料からの関連する出力電流の測定は７秒以内に完了する。
【０１１７】
[00142]さらなる電極からの電流の形態の第２の出力信号は、全血試料のヘマトクリット含量を記述する誤差パラメータと考えられる。濃度値における誤差が参照相関が決定されたもの以外のヘマトクリット含量で分析を実施することから生じ得るため、試料のヘマトクリット含量は誤差パラメータと考えられる。試料のヘマトクリット含量を、任意の起源、例えば、電極、計算された推定値などから決定することができる。
【０１１８】
[00143]一次補正および残差補正と組み合わせた変換関数を含む誤差補正の方法を以下のように適用した：
[00144]Ｇｃｏｍｐ＝ｉ５／［Ｓｃａｌ＊（１＋Ｐ＋ＷＣ＊Ｒ）］
（式中、Ｇｃｏｍｐは試料の補正された被分析物（グルコース）濃度であり、ｉ５は図６Ａに示されるような５回目の励起パルスに由来する最後の電流値であり、Ｓｃａｌは参照相関方程式に由来する勾配であり、Ｐは一次補正関数であり、ＷＣは重み係数であり、およびＲは第１の残差補正関数である）。複数の回帰分析および項除外を行って、以下の表７に提示される残差補正関数の値を決定した。
【０１１９】
[00145]
【表９】
2013522647.tif 000011
【０１２０】
[00146]複合指数関数を一次補正関数として用いて、相関勾配Ｓｃａｌを補正した。第１の残差補正関数を用いて、一次補正関数によって補正されない誤差を補正した。一次補正関数および第１の残差補正関数を、その好適な重み係数を用いて以下のように決定した：
[00147]一次補正関数＝１７．５２５２−０．０１２１５４＊‘ｉ７−Ｈｃｔ’−０．０２５８＊‘Ｒ３／２'−１５．０５７＊‘Ｒ５／４'−２０．０４＊‘Ｒ６／５’＋１６．３１８＊‘Ｒ６／４’−５．１ｅ−７＊‘ｉ７−Ｈｃｔ＊Ｇｒａｗ’＋０．００２９３４３＊‘Ｒ４３＊Ｇｒａｗ’＋０．０１５１２＊‘Ｒ５４＊Ｇｒａｗ’−０．０１９１０６６＊‘Ｒ６５＊Ｇｒａｗ’−１.５５ｅ−６＊‘Ｔ＊ｉ７−Ｈｃｔ’＋０．０３０１５４＊‘Ｔ＊Ｒ５４’−０．００６３６８＊‘Ｔ＊Ｒ５３’−９.４７６ｅ−４＊‘ｉ７−Ｈｃｔ＊Ｒ４３’＋０．０１１８０３＊‘ｉ７−Ｈｃｔ＊Ｒ５４’＋８.１１２ｅ−４＊‘ｉ７−Ｈｃｔ＊Ｒ５３’＋０．０１３８６８＊‘ｉ７−Ｈｃｔ＊Ｒ６５’−０．０１３０３＊‘ｉ７−Ｈｃｔ＊Ｒ６４’−９.１ｅ−６＊‘ｉ７−Ｈｃｔ＊Ｒ５４＊Ｇｒａｗ’＋１.０２ｅ−５＊‘ｉ７−Ｈｃｔ＊Ｒ６５＊Ｇｒａｗ’；
[00148]第１の残差補正関数＝４．４０８４＋５．６８３＊‘Ｒ４／３’−５．１３４８＊‘Ｒ５／４’−４．２２８２＊‘Ｒ５／３’−７．９７１＊‘Ｒ６／５’＋７．４０＊‘Ｒ６／４’＋１．０８ｅ−５＊‘ｉ７−Ｈｃｔ＊Ｇｒａｗ’−０．００１５８０６＊‘Ｒ３２＊Ｇｒａｗ’−０．０１８６２６＊‘Ｒ４３＊Ｇｒａｗ’−０．０４４５１３＊‘Ｒ５４＊Ｇｒａｗ’＋０．０１９７８＊‘Ｒ５３＊Ｇｒａｗ’＋０．０４６３４＊‘Ｒ６５＊Ｇｒａｗ’＋０．００１４８１＊‘Ｔ＊Ｒ３２’＋０．０３００６＊‘Ｔ＊Ｒ５４’−０．０３７３７＊‘Ｔ＊Ｒ６４’−０．００１４５３＊‘ｉ７−Ｈｃｔ＊Ｒ４３’＋７．８３６ｅ−４＊‘ｉ７−Ｈｃｔ＊Ｒ５３’＋６．６１ｅ−４＊‘ｉ７−Ｈｃｔ＊Ｒ６５’＋１．７５ｅ−５＊‘ｉ７−Ｈｃｔ＊Ｒ５４＊Ｇｒａｗ’−２．８９ｅ−５＊‘ｉ７−Ｈｃｔ＊Ｒ６５＊Ｇｒａｗ’；
（式中、ｉ７−Ｈｃｔは７ｓｅｃでのヘマトクリット感知電極からの電流であり、Ｔは測定装置の温度であり、ならびにＲ３／２、Ｒ４／３、Ｒ５／４、Ｒ６／５、Ｒ５／３およびＲ６／４は後の時間パルスの最後の電流を前の時間パルスの最後の電流で除算した一般式を有するパルス間比率指数である）。さらなる情報は、指数関数および中間信号値比率に関する国際特許出願公開ＷＯ２０１０／０７７６６０に見出すことができる。
【０１２１】
[00149]図６Ｂは、複数の内部臨床試験から得たデータの全誤差と、一次補正関数値との相関プロットであり、９２．９％の相関係数をもたらした。図６Ｃは、同じデータの全誤差と、一次補正関数および第１の残差補正関数の組み合わせた値との相関プロットを示す。全体の相関係数は、第１の残差補正関数値を加えることにより９２．９％から９５．８％に増加する。第１の残差補正関数の付加によりＳＤ値が０．０４８３６から０．０３７０７に減少したことに測定性能の改善も認められる。
【０１２２】
[00150]テストセンサに試料を２回充填する場合、例えば、１回目の充填が不十分であり、追加の試料を短時間後に添加する場合に、残差補正関数による補正を用いることもできる。過少充填状態が検出された場合、テストセンサが再度充填されるまで分析の開始を遅らせることができる。この二重充填プロセスに関連する誤差を、一次補正関数によって最初に補正する。次いで、残りの二重充填誤差を、残差補正関数によって補正することができる。
【０１２３】
[00151]テストセンサへの進入時に、試料が第１の電極（Ａ）の後に第２の電極（Ｂ）、第２の電極（Ｂ）の後に第３の電極（Ｃ）、および第３の電極（Ｃ）の後に第４の電極（Ｄ）を横断する４電極のセンサの場合、試料が電極（Ｂ）と（Ｃ）の間に到達するのに必要な時間および電極（Ｃ）と（Ｄ）の間に到達するのに必要な時間を、それぞれＢＣおよびＣＤと表すことができる。
【０１２４】
[00152]ＢＣ時間は通常、低容量の過少充填（０．５μＬの完全充填容量に対して約０．３μＬ）と関連するが、ＣＤ時間は通常、高容量の過少充填（約０．５μＬ）と関連する。
【０１２５】
[00153]これらの２つの事象は実質的に互いに排他的であり、互いに独立しており、それぞれ同じ一次補正関数の後に異なる残差補正関数を有してもよい。一般的な補正関数を以下のように表すことができる：
ＢＣ誤差＝一次＋ＷＣＢＣ＊残差ＢＣ
ＣＤ誤差＝一次＋ＷＣＣＤ＊残差ＣＤ
【０１２６】
[00154]かくして、一般式ＧｃｏｍｐＢＣ＝ｉ５／［Ｓｃａｌ＊（１＋Ｐ＋ＷＣ＊ＲＢＣ）］またはＧｃｏｍｐＣＤ＝ｉ５／［Ｓｃａｌ＊（１＋Ｐ＋ＷＣ＊ＲＣＤ）］に従って、一次補正関数、第１の残差ＢＣ関数、および第１の残差ＣＤ関数は以下のように決定された：
[00155]一次補正関数＝３２．７０５−０．０２５４１１＊‘７’−３１．６８６＊‘Ｒ５／４’−３３．３７＊‘Ｒ６／５’＋３１．３８６＊‘Ｒ６／４’＋３ｅ−７＊‘７＊Ｇ’−３．９０２１ｅ−４＊‘Ｒ３２＊Ｇ’＋０．００２９７７１＊‘Ｒ４３＊Ｇ’−０．００２９７８６＊‘Ｒ５４＊Ｇ’＋８．０９ｅ−６＊‘Ｔ＊７’−０．０１５８１５＊‘Ｔ＊Ｒ４３’＋０．１４９０９＊‘Ｔ＊Ｒ５４’−０．１８９３２＊‘Ｔ＊Ｒ６５’＋０．０６０６７７＊‘Ｔ＊Ｒ６４’＋０．０２３４６６＊‘７＊Ｒ５４’＋０．０２７８６６＊‘７＊Ｒ６５’−０．０２５６８３＊‘７＊Ｒ６４’；
[00156]第１の残差補正関数ＢＣ＝１６．９９５＋０．００１９４４＊‘７’＋９０．０３＊‘Ｒ５／４’−１７．６９＊‘Ｒ５／３’−１２７．７２＊‘Ｒ６／５’＋３７．９２４＊‘Ｒ６／４’−５．７７ｅ−６＊‘ＡＥ＊７’−０．００３５２４８＊‘Ｒ４３＊Ｇ’＋０．００４２９６＊‘Ｒ６４＊Ｇ’＋０．９５１３＊‘Ｔ＊Ｒ４３’−４．５０８＊‘Ｔ＊Ｒ５４’＋３．５６２４＊‘Ｔ＊Ｒ６５’−０．００１９１６９＊‘７＊Ｒ４３’−０．１３２２＊‘ＡＥ＊Ｒ５４’＋０．１４０１９＊‘ＡＥ＊Ｒ６５’−０．００３６４３＊‘ＡＣ＊Ｒ６５’；および
[00157]第１の残差補正関数ＣＤ＝３．１０６２＋０．０１１１４８＊‘７’＋２０．３４５＊‘Ｒ３／２’−１４３．８＊‘Ｒ４／３’＋１２５．９６＊‘Ｒ５／４’＋０．０３２０９４＊‘Ｒ５４＊Ｇ’−０．００８０７７＊‘Ｒ５３＊Ｇ’−０．０２４０２３＊‘Ｒ６５＊Ｇ’＋７．４３ｅ−５＊‘Ｔ＊７’−０．８６４２＊‘Ｔ＊Ｒ３２’＋６．１６１８＊‘Ｔ＊Ｒ４３’−５．５３１５＊‘Ｔ＊Ｒ５４’−０．０１２７０１＊‘７＊Ｒ５４’−０．０１４９７４＊‘７＊Ｒ６５’＋０．０１４６５５＊‘７＊Ｒ６４’＋２．８７２ｅ−５＊‘ＡＣ＊７’−０．０５２８８５＊‘ＡＣ＊Ｒ４３’。
【０１２７】
[00158]このように、誤差補正の方法は単一の一次補正関数を含んでもよく、これを異なる第１の残差補正関数と共に用いてバイオセンサシステムに対して２つ以上の様式の補正を提供する。図６Ｄは、ＢＣ残差を用いる時間の関数としてのバイアス率を示し、図６ＥはＣＤ残差を用いる時間の関数としてのバイアス率を示す。両方のＢＣおよびＣＤ第１残差について、一次補正関数は環境的および物理的試料特性誤差寄与因子、例えば、温度およびヘマトクリットを補正する。過少充填および再充填プロセスに関連する動作状況誤差、動作状況誤差の形態は、それぞれの過少充填環境に関して第１の残差補正関数により補正される。
【０１２８】
【表１０】
2013522647.tif 000012
【０１２９】
[00159]上記の表８は、約０．３μＬおよび０．５μＬの容量で過少充填された後、初期の過少充填後に完全に充填されたテストセンサからの補正結果を記載する追加データを提供する。かくして、２回目の充填により完全に充填されたが、ＢＣテストセンサは約０．３μＬの全血で元々充填された一方、ＣＤテストセンサは約０．５μLの全血で元々充填された。補正されていない指示値の約３０％のみが±１０％バイアス率限界内に入ったが、一次補正と残差補正との組合せは９０％を超えるデータを望ましい±１０％限界内に収めた。かくして、一次補正関数および少なくとも１つの残差補正関数を含む補正方法は、ユーザーがテストセンサを最初に過少充填した後、完全に充填した場合、決定された被分析物濃度の９０％以上を±１０％バイアス率限界内に収めることができる。
【０１３０】
[00160]図７Ａは、生物学的流体の試料中の被分析物濃度を決定するバイオセンサシステム７００の略図である。バイオセンサシステム７００は、卓上型装置、携帯型装置または手持ち式装置などの任意の分析機器中で実現することができる測定装置７０２およびテストセンサ７０４を含む。測定装置７０２およびテストセンサ７０４は、電気化学的センサシステム、光学センサシステム、その組合せなどを実現するように適合させることができる。バイオセンサシステム７００は、少なくとも１つの変換関数、少なくとも１つの一次補正、少なくとも１つの残差補正を含む誤差補正の方法、および出力信号から試料の被分析物濃度を決定する。誤差補正の方法は、試料の被分析物濃度の決定においてバイオセンサシステム７００の測定性能を改善することができる。バイオセンサシステム７００を用いて、グルコース、尿酸、ラクテート、コレステロール、ビリルビンなどの濃度などの被分析物濃度を決定することができる。特定の機器構成が示されているが、バイオセンサシステム７００はさらなる構成要素を有するものなどの他の機器構成を有してもよい。
【０１３１】
[00161]テストセンサ７０４は、容器７０８と、開口７１２を有する伝送路７１０とを形成する基部７０６を有する。容器７０８および伝送路７１０は通気口を有する蓋で被覆されていてもよい。容器７０８は部分的に取り囲まれた体積を規定する。容器７０８は水膨張性ポリマーまたは多孔性ポリマーマトリックスなどの液体試料を保持するのに役立つ組成物を含有してもよい。試薬を、容器７０８および／または伝送路７１０中に蓄積させることができる。試薬は、１または複数の酵素、結合剤、メディエータ、および同様の種を含んでもよい。試薬は、光学システムのための化学的インジケータを含んでもよい。テストセンサ７０４は他の機器構成を有してもよい。
【０１３２】
[00162]光学センサシステムにおいては、試料インタフェース７１４は試料を視認するための光学ポータルまたは開口部を有する。光学ポータルは、本質的に透明な材料により被覆されていてもよい。試料インタフェース７１４は、容器７０８の反対側に光学ポータルを有してもよい。
【０１３３】
[00163]電気化学的システムにおいては、試料インタフェース７１４は、分析出力信号を測定することができる作用電極７３２および対電極７３４に接続された導電体を有する。また、試料インタフェース７１４は、第２の出力信号を測定することができる１または複数のさらなる電極７３６に接続された導電体を含んでもよい。電極は、実質的に同一の平面にあるか、２以上の平面にあってよい。容器７０８を形成する基部７０６の表面上に電極を配設することができる。電極は、容器７０８内に延伸または突出してもよい。絶縁体層は、導電体および／または電極を部分的に被覆することができる。試料インタフェース７１４は、他の電極および導電体を有してもよい。
【０１３４】
[00164]測定装置７０２は、センサインタフェース７１８およびディスプレイ７２０に接続された電気回路７１６を含む。電気回路７１６は、信号発生器７２４、任意の温度センサ７２６および記憶媒体７２８に接続されたプロセッサ７２２を含む。
【０１３５】
[00165]信号発生器７２４は、プロセッサ７２２に応答して、センサインタフェース７１８に電気入力信号を提供する。光学システムにおいては、電気入力信号を用いて、センサインタフェース７１８内の検出器および光源を動作させるか、または制御することができる。電気化学的システムにおいては、センサインタフェース７１８により、電気入力信号を試料インタフェース７１４に伝達して、生物学的流体の試料に電気入力信号を印加することができる。電気入力信号は、電位または電流であってよく、定数、変数、または例えば、ＤＣ信号オフセットでＡＣ信号を印加するときなどには、その組合せであってよい。電気入力信号は、単一のパルスとして、または複数のパルス、シーケンスもしくはサイクルで印加することができる。信号発生器７２４は、発生器−記録器として、センサインタフェースからの出力信号を記録することもできる。
【０１３６】
[00166]任意の温度センサ７２６は、テストセンサ７０４の容器内の試料の温度を決定する。試料の温度を、測定する、出力信号から計算する、または周囲温度もしくはバイオセンサシステムを実現する装置の温度の測定と同一であるか、もしくは類似すると仮定することができる。温度は、サーミスタ、温度計、または他の温度感知装置を使用して測定することができる。他の技術を用いて、試料温度を決定することができる。
【０１３７】
[00167]記憶媒体７２８は、磁気、光学または半導体メモリ、別の記憶装置などであってよい。記憶媒体７２８は、固定されたメモリ装置、着脱可能なメモリ装置、例えば、メモリカードであるか、遠隔からアクセスすることなどができる。
【０１３８】
[00168]プロセッサ７２２は、記憶媒体７２８に保存されたコンピュータ読取可能なソフトウェアコードおよびデータを用いて被分析物の分析およびデータ処置を実行する。プロセッサ７２２は、センサインタフェース７１８におけるテストセンサ７０４の存在、テストセンサ７０４への試料の適用、ユーザー入力などに応答して、被分析物の分析を開始することができる。プロセッサ７２２は、信号発生器７２４に対して、センサインタフェース７１８に電気入力信号を提供するように指令する。プロセッサ７２２は、温度センサ７２６から試料温度を受信する。プロセッサ７２２は、センサインタフェース７１８から出力信号を受信する。試料中の被分析物の反応に応答して、出力信号が発生する。光学システム、電気化学的システムなどを用いて、出力信号を発生させることができる。プロセッサ７２２は、先に考察したように一次補正関数および少なくとも１つの残差補正関数を含む補正方法を用いて出力信号から被分析物濃度を決定する。被分析物分析の結果をディスプレイ７２０に出力することができ、記憶媒体７２８に保存することができる。
【０１３９】
[00169]被分析物濃度と出力信号との間の相関式は、図として、数学的に、またはその組合せなどで表すことができる。相関式は、１または複数の指数関数を含んでもよい。相関式は、記憶媒体７２８に保存されたプログラム番号（ＰＮＡ）表、別の探索表などによって表すことができる。定数および重み係数も記憶媒体７２８に保存することができる。記憶媒体７２８に保存されたコンピュータ読取可能なソフトウェアコードにより、被分析物分析の実行に関する指示を提供することができる。コードは、本明細書に記載の機能性を記載または制御する、オブジェクトコードまたは任意の他のコードであってよい。被分析物の分析からのデータを、プロセッサ７２２における減衰率、Ｋ定数、比率、関数などの決定を含む１または複数のデータ処置にかけることができる。
【０１４０】
[00170]電気化学的システムにおいては、センサインタフェース７１８は、テストセンサ７０４の試料インタフェース７１４内の導電体と接続するか、または電気的に通信する接点を有する。センサインタフェース７１８は、信号発生器７２４からの電気入力信号を、接点を通じて、試料インタフェース７１４内のコネクタに伝達する。また、センサインタフェース７１８は、試料からの出力信号を、接点を通じて、プロセッサ７２２および／または信号発生器７２４に伝達する。
【０１４１】
[00171]光吸収および光発生光学システムにおいては、センサインタフェース７１８は、光を収集および測定する検出器を含む。検出器は、試料インタフェース７１４内の光学ポータルを通じて液体センサからの光を受信する。光吸収光学システムにおいては、センサインタフェース７１８は、光源、例えば、レーザー、発光ダイオードなども含む。入射ビームは、反応生成物による吸収のために選択された波長を有してもよい。センサインタフェース７１８は、試料インタフェース７１４内の光学ポータルを通じて、光源からの入射ビームを指向する。検出器は、光学ポータルに対してある角度、例えば、４５°に位置し、試料から反射して戻った光を受信することができる。検出器は、試料の光源とは他の側において、光学ポータルに近接して配置され、試料を通じて伝達された光を受信することができる。検出器は、別の場所に位置し、反射および／または伝達された光を受信することができる。
【０１４２】
[00172]ディスプレイ７２０は、アナログまたはデジタルであってよい。ディスプレイ７２０は、数値的な指示値を示すように適合させたＬＣＤ、ＬＥＤ、ＯＬＥＤ、真空蛍光または他のディスプレイを含んでもよい。他のディスプレイを使用することもできる。ディスプレイ７２０は、プロセッサ７２２と電気的に通信する。例えば、プロセッサ７２２との無線通信にある場合、ディスプレイ７２０は測定装置７０２から離れていてもよい。あるいは、例えば、測定装置７０２が遠隔演算装置、投薬注入ポンプなどと電気的に通信する場合、測定装置７０２からディスプレイ７２０を取り除いてもよい。
【０１４３】
[00173]使用においては、液体を開口７１２に導入することにより、分析のための液体試料を容器７０８内に移動させる。液体試料は、伝送路７１０を通じて流動し、先に含有されていた空気を追い出しながら、容器７０８を充填する。液体試料は、伝送路７１０および／または容器７０８に蓄積された試薬と化学的に反応する。
【０１４４】
[00174]テストセンサ７０２は、測定装置７０２に近接して配設される。近接は、試料インタフェース７１４がセンサインタフェース７１８と電気的および／または光学的通信にある位置を含む。電気的通信は、センサインタフェース７１８内の接点と試料インタフェース７１４内の導電体との間の入力および／または出力信号の移動を含む。光学的通信は、試料インタフェース７１４内の光学ポータルとセンサインタフェース７１８内の検出器との間の光の移動を含む。光学的通信は、試料インタフェース７１４内の光学ポータルとセンサインタフェース７１８内の光源との間の光の移動も含む。
【０１４５】
[00175]プロセッサ７２２は、温度センサ７２６から試料温度を受信する。プロセッサ７２２は、信号発生器７２４に対して、センサインタフェース７１８への入力信号を提供するように指令する。光学システムにおいては、センサインタフェース７１８は、入力信号に応答して、検出器および光源を動作させる。電気化学的システムにおいては、センサインタフェース７１８は、試料インタフェース７１４を通じて、試料に対して入力信号を提供する。プロセッサ７２２は、先に考察したように、試料中の被分析物のレドックス反応に応答して発生した出力信号を受信する。
【０１４６】
[00176]プロセッサ７２２は、試料の被分析物濃度を決定する。測定装置は、一次補正関数および少なくとも１つの残差補正関数を含む補正を通じて、被分析物濃度と出力信号との相関を調整する。他の補正および関数をプロセッサ７２２により実行することもできる。
【０１４７】
[00177]本発明の様々な実施形態を記載したが、当業者には、本発明の範囲内で他の実施形態および実現が可能であることが明らかである。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図１Ｃ】
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【図１Ｄ】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図２Ｃ】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図３Ｃ】
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【図３Ｄ】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図４Ｃ】
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【図４Ｄ】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図５Ｃ】
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【図５Ｄ】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図６Ｃ】
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【図６Ｄ】
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【図６Ｅ】
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【図７Ａ】
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【国際調査報告】
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