(57)【要約】本発明は、生体適合性溶媒系と、生体適合性溶媒系に実質的に可溶性の生分解性ポリマーと、生体適合性溶媒系に実質的に不溶性の医薬品有効成分とを含む製剤を提供する。この製剤は、哺乳動物組織に注入されると、薬物溶出性インプラントを形成することができる。溶媒系及び生分解性ポリマーは、インプラントが医薬品有効成分の長期的な、遅延性の、制御された、及び／又は調節された放出を、例えば数日間、数週間又は数ヶ月間にわたって提供するように選択することができる。
2013522239.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）生体適合性溶媒系と、
（ｂ）前記生体適合性溶媒系に実質的に可溶性の生分解性ポリマーであって、式（Ｉ）：
【化１】
2013522239.tif 000058
（式中、
各Ｍは独立して単糖単位であり；
各Ｌは独立して好適な連結基又は直接結合であり；
各ＰＧは独立してペンダント基であり；
各ｘは独立して０〜約３であり、従ってｘが０のとき、ＬとＭとの間の結合は存在せず；
ｙは３〜約１０，０００である）
の単位を含む多糖を含む生分解性ポリマーと、
（ｃ）前記生体適合性溶媒系に実質的に不溶性の医薬品有効成分（ＡＰＩ）と、
を含む製剤。
【請求項２】
前記溶媒系が、ヘプタン酸エチル、グリコフラル（ｇｌｙｃｏｆｕｒａｌ）、安息香酸ベンジル、グリセロールトリブチレート、ジメチルイソソルビド、又はそれらの混合物を含む、請求項１に記載の製剤。
【請求項３】
前記生分解性ポリマーが前記製剤の約１０ｗｔ．％〜約４０ｗｔ．％で存在する、請求項１又は２に記載の製剤。
【請求項４】
前記生分解性ポリマーが前記製剤の約４０ｗｔ．％〜約９０ｗｔ．％で存在する、請求項１又は２に記載の製剤。
【請求項５】
前記単糖単位がグルコピラノース単位を含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項６】
前記単糖単位がＤ−グルコピラノースを含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項７】
前記単糖単位がα−Ｄ−グルコピラノースを含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項８】
前記単糖単位が、α（１→４）グリコシド結合により連結されたグルコピラノース単位を含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項９】
前記単糖単位が、α（１→６）グリコシド結合により連結されたグルコピラノース単位を含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項１０】
前記単糖単位が非大環状ポリ−α（１→４）グルコピラノースを含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項１１】
前記単糖単位が非大環状ポリ−α（１→６）グルコピラノースを含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項１２】
前記単糖単位がグルコピラノース単位を含み、前記グルコピラノース単位の少なくとも約９０％がα（１→４）グリコシド結合により連結される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項１３】
前記多糖が最大約５，０００個のグルコピラノース単位を含む、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項１４】
前記多糖が平均ＭＷ最大約１，０００，０００Ｄａを有する、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項１５】
前記式（Ｉ）の単位において、ｙが最大約５，０００である、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項１６】
前記１つ以上の単糖単位（Ｍ）がグルコピラノース単位を含み、グルコピラノース単位のペンダント基との重量比が約１：１〜約１００：１である、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項１７】
前記式（Ｉ）の単位を含む前記多糖が、式（ＩＩ）：
【化２】
2013522239.tif 000059
の化合物であり、
式中、
各Ｍは単糖単位であり；
各Ｌは好適な連結基であるか、又は直接結合であり；
各ＰＧはペンダント基であり；
各ｘは独立して０〜約３であり、従ってｘが０のとき、ＬとＭとの間の結合は存在せず；
ｙは約３〜約５，０００であり；及び
Ｚ１及びＺ２は、各々独立して、水素、ＯＲ１、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１、ＣＨ２ＯＲ１、ＳｉＲ１又はＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１であり；
式中、各Ｒ１は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロアリールであり、
式中、各アルキル、シクロアルキル、アリール、複素環及びヘテロアリールが、場合により置換されており、及び
式中、各アルキル、シクロアルキル及び複素環が、場合により部分的に不飽和である、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項１８】
前記１つ以上のペンダント基が約０．５〜２の範囲の置換度を提供する、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項１９】
前記ペンダント基が、代謝的に切断可能なカルボン酸エステル、ジエステル、カーボネート、ボレート、又はシリルエーテルを介して前記グルコピラノース単位に連結される、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項２０】
前記ペンダント基の１つ以上が医薬品有効成分（ＡＰＩ）を含む、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項２１】
前記１つ以上のペンダント基が、線状、直鎖状又は分枝状Ｃ１〜Ｃ２０アルキル基；アミン末端型ペンダント基；又はヒドロキシル末端型ペンダント基を含む、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項２２】
前記ＡＰＩが、巨大分子、タンパク質、ペプチド、遺伝子、ポリヌクレオチド又はその類似体、ヌクレオチド、生物学的薬剤、小分子、又はそれらの複合体である、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項２３】
前記ＡＰＩが前記製剤の約０．１ｗｔ．％〜約３０ｗｔ．％で存在する、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項２４】
前記ＡＰＩが、ＰＥＧ化タンパク質、ＰＥＧ化アプタマー、酵素、血液凝固因子、サイトカイン、ホルモン、成長因子、抗体又はｓｉＲＮＡである、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項２５】
（ａ）ヘプタン酸エチル、グリコフラル（ｇｌｙｃｏｆｕｒａｌ）、安息香酸ベンジル、グリセロールトリブチレート及びジメチルイソソルビドの１つ以上を含む溶媒系と、
（ｂ）約５０ｋＤａ〜約３５０ｋＤａの平均ＭＷを有する置換マルトデキストリンであって、複数の（Ｃ２〜Ｃ７）アルカノエートペンダント基を含み、約０．５〜約２の置換度を有し、２５℃及び１気圧で溶媒系に対して少なくとも約５０ｇ／Ｌの溶解度を有する置換マルトデキストリンと、
（ｃ）ＰＥＧ化タンパク質、ＰＥＧ化アプタマー、酵素、血液凝固因子、サイトカイン、ホルモン、成長因子、抗体及びｓｉＲＮＡの１つ以上を含む医薬品有効成分と、
を含む組成物であって、
前記医薬品有効成分の溶解度が２５℃及び１気圧で前記溶媒系に対して約２５０ｍｇ／Ｌより小さく、且つ前記医薬品有効成分の溶解度が２５℃及び１気圧で水に対して約２５ｇ／Ｌより大きく；
前記医薬品有効成分が製剤中に懸濁され、前記製剤の約０．１ｗｔ．％〜約３０ｗｔ．％で存在する、組成物。
【請求項２６】
疾患の治療用の、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の製剤又は請求項２５に記載の組成物。
【請求項２７】
以下の疾患又は障害：加齢性黄斑変性症（滲出型及び萎縮型）、糖尿病性黄斑浮腫（ＤＭＥ）、緑内障、乾性角結膜炎（ＫＣＳ）又はドライアイ症候群、多発性硬化症、関節リウマチ、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、Ｂ型及びＣ型肝炎、並びに全身性エリテマトーデスのうちの少なくとも１つの治療用の、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の製剤又は請求項２５に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、参照により全体として本明細書に援用される２０１０年３月１２日に出願された米国仮特許出願第６１／３１３，６６６号明細書に対する優先権を主張する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００２】
哺乳動物に対し、医薬品有効成分（ＡＰＩ）を、長期間にわたり、制御された、長期的な、遅延性の及び／又は調節された方法で、初期薬物バーストはほとんど又は全くなしに、有効に投与することのできる注射用製剤が必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００３】
本発明は、（ａ）生体適合性溶媒系と；（ｂ）生体適合性溶媒系に実質的に可溶性の生分解性ポリマーと；（ｃ）生体適合性溶媒系に実質的に不溶性の医薬品有効成分（ＡＰＩ）とを含む製剤を提供する。
【０００４】
本発明はまた、（ａ）生体適合性溶媒系と；（ｂ）生体適合性溶媒系に実質的に可溶性の生分解性ポリマーと、（ｃ）生体適合性溶媒系に実質的に不溶性の医薬品有効成分（ＡＰＩ）とを含む製剤も提供する。生分解性ポリマーは、式（Ｉ）：
【化１】
2013522239.tif 000003
の単位を含む多糖を含み、
式中：各Ｍは独立して単糖単位であり；各Ｌは独立して好適な連結基又は直接結合であり；各ＰＧは独立してペンダント基であり；各ｘは独立して０〜約３であり、従ってｘが０のとき、ＬとＭとの間の結合は存在せず；及びｙは３〜約１０，０００である。
【０００５】
式（Ｉ）の単位を含む多糖は、例えば、式（ＩＩ）：
【化２】
2013522239.tif 000004
の化合物であってもよく、
式中：各Ｍは単糖単位であり；各Ｌは好適な連結基であるか、又は直接結合であり；各ＰＧはペンダント基であり；各ｘは独立して０〜約３であり、従ってｘが０のとき、ＬとＭとの間の結合は存在せず；ｙは約３〜約５，０００であり；Ｚ１及びＺ２は、各々独立して、水素、ＯＲ１、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１、ＣＨ２ＯＲ１、ＳｉＲ１又はＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１であり；各Ｒ１は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロアリールであり；各アルキル、シクロアルキル、アリール、複素環及びヘテロアリールは、場合により置換されており；及び各アルキル、シクロアルキル及び複素環は、場合により部分的に不飽和である。
【０００６】
本発明はまた、（ａ）ヘプタン酸エチル、グリコフラル（ｇｌｙｃｏｆｕｒａｌ）、及び安息香酸ベンジルの１つ以上を含む溶媒系と；（ｂ）約５０ｋＤａ〜約３５０ｋＤａの平均ＭＷを有する置換マルトデキストリンと；（ｃ）ＰＥＧ化タンパク質、ＰＥＧ化アプタマー、酵素、血液凝固因子、サイトカイン、ホルモン、成長因子、抗体及びｓｉＲＮＡの１つ以上を含む医薬品有効成分とを含む組成物も提供する。置換マルトデキストリンは複数の（Ｃ２〜Ｃ７）アルカノエートペンダント基を含む。置換マルトデキストリンはまた、約０．５〜約２の置換度も有する。置換マルトデキストリンはまた、２５℃及び１気圧で溶媒系に対して少なくとも約５０ｇ／Ｌの溶解度を有する。医薬品有効成分の溶解度は、２５℃及び１気圧で溶媒系に対して約２５０ｍｇ／Ｌより小さく、及び医薬品有効成分の溶解度は、２５℃及び１気圧で水に対して約２５ｇ／Ｌより大きい。医薬品有効成分は製剤中に懸濁され、製剤の約０．１ｗｔ．％〜約３０ｗｔ．％で存在する。
【０００７】
本発明はまた、本明細書に記載される製剤を哺乳動物に投与するステップを含む方法も提供する。製剤は注射用製剤として、例えば眼内投与によって、又は皮下に、投与することができる。投与後、哺乳動物の生体内でインプラントが形成されてもよく、ＡＰＩを局所送達又は全身送達することができる。製剤は、約１日１回〜約６ヶ月に１回哺乳動物に投与されてもよく、それにより以下の疾患又は障害：加齢性黄斑変性症（滲出型及び萎縮型）、糖尿病性黄斑浮腫（ＤＭＥ）、緑内障、乾性角結膜炎（ＫＣＳ）又はドライアイ症候群、多発性硬化症、関節リウマチ、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、Ｂ型及びＣ型肝炎、並びに全身性エリテマトーデスのうちの少なくとも１つが有効に治療される。生体内で形成された固形生分解性インプラントは、製剤の投与後約１年以内に生分解し得る。
【０００８】
本発明はまた、疾患の治療用の、本明細書に記載される製剤及び／又は組成物も提供する。より具体的には、本発明はまた、以下の疾患又は障害：加齢性黄斑変性症（滲出型及び萎縮型）、糖尿病性黄斑浮腫（ＤＭＥ）、緑内障、乾性角結膜炎（ＫＣＳ）又はドライアイ症候群、多発性硬化症、関節リウマチ、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、Ｂ型及びＣ型肝炎、並びに全身性エリテマトーデスのうちの少なくとも１つの治療用の、本明細書に記載される製剤及び／又は組成物も提供する。
【０００９】
以下の図面は本明細書の一部をなし、本発明の特定の実施形態又は種々の態様をさらに説明するために含まれる。場合によっては、本明細書に提供される詳細な説明と併せて添付の図面を参照することにより、実施形態を最も良く理解することができる。説明及び添付の図面は、本発明の特定の具体例、又は特定の態様を強調するものであり得るが、しかしながら当業者は、それらの例又は態様の一部を、本発明の他の例又は態様と組み合わせて用い得ることを理解するであろう。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】実験におけるポリマー有りとポリマー無しとの比較を示し、実施例１に係る組成物を使用してバーストが著しく減少したことが示される。ＰＢＳ中３７℃での累積インビトロＨＲＰ放出。
【図２】実施例２に係る、溶出制御に対する生分解性多糖ポリマータイプの効果を示す。ＰＢＳ中３７℃での累積インビトロウサギＦａｂ放出；５０μＬデポー中のＦａｂ負荷＝２．１ｍｇ。
【図３】実施例２に係る生分解性多糖とポリ（ＤＬ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）との累積放出の比較を示す。ＰＢＳ中３７℃での累積インビトロＨＲＰ放出。
【図４】実施例３に係る、生分解性多糖の濃度の効果を示す。ＰＢＳ中３７℃での累積インビトロウサギＦａｂ放出；５０μＬデポー中のＦａｂ負荷＝２．１ｍｇ。
【図５】実施例４に係る、溶出に対する溶媒の効果を示す。ＰＢＳ中３７℃での累積インビトロウサギＦａｂ放出；５０μＬデポー中のＦａｂ負荷＝２．１ｍｇ。
【図６】実施例５に係る溶出に対するタンパク質負荷の効果を示す。ＰＢＳ中３７℃での累積インビトロＨＲＰ放出。
【図７】実施例６に記載される実験に係る、室温で製剤化した、脂肪族エステル中の生分解性多糖オルガノゲルからのＦａｂの累積放出プロファイルを示し、ここではオルガノゲル製剤をＰＢＳ溶液に注入する。
【図８】実施例８に記載される実験に係る、脂肪族エステル中１５０又は２００ｍｇ／ｍＬの生分解性多糖オルガノゲルからのＦａｂの累積放出プロファイルを示し、ここではオルガノゲル製剤をＰＢＳ溶液に注入する。
【図９】実施例８に記載される実験に係る、ヘプタン酸エチル中３００ｍｇ／ｍＬのゲル化したＧｌｕ２−ｈｅｘ−１．６からのＦａｂ放出を示す。
【図１０】ヘキサン酸エチル中様々な濃度の生分解性多糖オルガノゲルからのＦａｂの累積放出プロファイルを示し、ここではＰＢＳ溶液をオルガノゲル製剤の上から加える。
【図１１】実施例９に記載される実験に係る、１５０〜３００ｍｇ／ｍＬの濃度で様々な溶媒中に５５℃で製剤化した生分解性多糖オルガノゲルからのＦａｂの累積放出プロファイルを示し、ここではポリマー溶液を加熱してＦａｂ粒子に加えた；次に製剤を混合して放冷し、続いてその製剤にＰＢＳを添加した。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本発明は、生体適合性溶媒系と、生分解性ポリマーと、医薬品有効成分（ＡＰＩ）とを含む組成物に関する。生分解性ポリマーは生体適合性溶媒系に実質的に可溶性であり、一方ＡＰＩは生体適合性溶媒系に実質的に不溶性である。組成物は均一懸濁液であってよく、従ってＡＰＩが組成物全体にわたり均一に分散している（すなわち、溶解されておらず、可溶化されておらず、及び／又は懸濁されている）。そのため生体内でのインプラントの形成時、ＡＰＩがインプラント全体にわたり均一に懸濁されることができる。一部の実施形態において、固形生分解性インプラントは単体構造である。
【００１２】
本発明はまた、生体適合性溶媒系と生分解性ポリマーとＡＰＩとを含む組成物を投与することにより、対象にＡＰＩを全身投与又は局所投与する方法にも関する。組成物は、投与されると（すなわち体液に接触すると）、生体内でインプラントを形成し得る。
【００１３】
一実施形態では、ポリマー及び溶媒から粘性ゲルが形成され得る。別の実施形態では、ポリマー及び溶媒を冷却すると粘性ゲルが形成され得る。他の実施形態では、ポリマーと溶媒とＡＰＩとは、ゲル化されない組成物を形成する。
【００１４】
本組成物は、例えば室温で５０００ｃＰ未満の粘度を有し得る。組成物は粘性を有するが、針を用いる注射用送達システムとして製剤化することができる。送達システムは、例えば、注射用眼内送達システム、注射用皮下送達システム又は注射用非経口送達システムであってよい。従って組成物は流動性を有し得るとともに、例えば２５ゲージ針、又はより太いゲージの針（例えば３０ゲージ針）を用いる注射用に製剤化され得る。送達システムの容量は、ヒトなどの哺乳動物への注入に好適であり得る。例えば、好適な注入量は約１０μＬ〜約１００μＬ、又は約０．０１ｍＬ〜約２．０ｍＬであってもよい。このように注射用送達システムは、生体内でインプラント（例えば、放出制御性インプラント）を形成するのに好適である。
【００１５】
溶媒を適切に選択することにより、インプラント周囲の水性環境からの水の移動が制限され、医薬品有効成分（ＡＰＩ）が所定の期間をかけて対象に放出されるため、従ってＡＰＩのバーストが制御された（例えば初期バーストがほとんど又は全くない）、且つその後の放出が持続的なＡＰＩ送達が提供される。形成されるインプラントは生体侵食性であり、従ってインプラントからＡＰＩが枯渇した後にそのインプラントを外科的に取り出す必要がない。
【００１６】
水の取り込み及びバーストは、ポリマー−溶媒組成物を使用して制御することができ、ここで溶媒は水に対して実質的に不混和性であり、それによってポリマーインプラントへの水の移動速度を制御し、最終的にはＡＰＩのバースト及びＡＰＩの持続的な送達を制御する。概して、組成物は哺乳動物組織などの水性環境に曝露されるとインプラントを形成し得る。さらに、ポリマーゲルインプラントは水性環境に置かれたとき徐々に硬化し得るが、硬化したインプラントは、ガラス転移温度が約３７℃、又はそれ以下である結果として、ゴム状の（剛性でない）性質を維持することができる。
【００１７】
本明細書に記載される組成物から形成されるインプラントは粘性組成物から形成され得るため、粘性組成物の投与は注入に限定されないが、しかしながら多くの場合にこの送達方法が好ましいものであり得る。インプラントがその場に残される（ｌｅａｖｅ−ｂｅｈｉｎｄ）生成物として投与され得る場合、インプラントは、手術の完了後に存在する体腔に詰め込むように形成されてもよく、又は残存する組織若しくは骨にゲルを塗り付けることにより、流動性ゲルとして適用されてもよい。かかる適用により、注射用組成物で典型的に存在する濃度を上回るゲル中ＡＰＩ負荷が可能となり得る。
【００１８】
ＡＰＩは粒子の形態で組み込まれてもよい。一部の実施形態では、これらの粒子は製剤中に懸濁され、それにより懸濁液を形成し得る。粒子は約０．１〜約１００ミクロン、約１〜約２５ミクロン、約１〜約２０ミクロン、約０．１〜約１０ミクロン、又は約２〜約１０ミクロンの平均粒径を有し得る。一部の実施形態では、粒子は少なくとも約０．１又は約１ミクロン及び約２５、２０、１５、又は１０ミクロン未満の平均粒径を有し得る。例えば、約５ミクロンの平均粒径を有する粒子が、５０％スクロースと５０％リゾチームと（乾燥重量基準）を含有する水性混合物及びｈＧＨ（例えば、５〜３０％又は１０〜２０％）と酢酸亜鉛（例えば、１０〜４０ｍＭ又は１５〜３０ｍＭ）との混合物を噴霧乾燥又は凍結乾燥することにより作製されている。かかる粒子は、本明細書の図に示すいくつかの例において使用している。また従来の凍結乾燥方法を用いることで、適切な凍結及び乾燥サイクルを使用して様々なサイズの有益な薬剤の粒子を形成することもできる。従って、ＡＰＩは噴霧乾燥タンパク質（例えば、ｆａｂ又はＩｇＧ）の形態であってもよい。
【００１９】
粘性組成物（例えば、ゲル化組成物）中のＡＰＩ粒子の懸濁液を形成するには、Ｒｏｓｓ２軸遊星型ミキサーなどの任意の従来の低剪断装置を周囲条件で使用することができる。このようにして、実質的にＡＰＩを分解させることなくＡＰＩの効率的な分散を達成することができる。
【００２０】
組成物が注射によって投与されるように意図される場合、インプラントは生体内で体液との接触により形成され得る。組成物がインプラントとして投与されるように意図される場合、インプラントは予め形成されており、続いて患者の体内に導入され得る。いずれの方法も、患者体内で固形インプラントが生分解するに従い、有効量のＡＰＩが拡散、浸食、吸収、分解、又はそれらの組み合わせによって放出され得る。
【００２１】
溶媒、ポリマー及びＡＰＩの性質及び量は、所望の投与期間が実現されるように選択され得る。例えば製剤は、有効量のＡＰＩを、例えば、約１日１回〜約１２ヶ月に１回、約１日１回〜約６ヶ月に１回、約１日１回〜約３ヶ月に１回、約１日１回〜約１ヶ月に１回、又は約１日１回〜約７日に１回の、好適な期間にわたり放出するように投与することができる。
【００２２】
溶媒、ポリマー及びＡＰＩの性質及び量は、所望の組成物又は製剤が許容可能な化学的及び／又は物理的安定性を有し得るように選択され得る。かかる安定性は、例えば、最大６ヶ月間、最大１年間、最大２年間又は最大５年間にわたり得る。加えて、溶媒、ポリマー及びＡＰＩの性質及び量は、形成された結果のインプラントが許容可能な化学的及び／又は物理的安定性を有し得るように選択され得る。かかる安定性は、例えば、約１日〜約２年、１日〜約１年、１日〜約６ヶ月、約１日〜約３ヶ月又は約１日〜約１ヶ月であり得る。
【００２３】
定義
特に明記しない限り、本明細書で使用されるとおりの以下の用語及び語句は、以下の意味を有することが意図される：
【００２４】
商標を使用するとき、出願人は、商標の製品及びその商標の製品の１つ又は複数の医薬品有効成分を独立して含むことを意図する。
【００２５】
用語「注射用製剤」は、生物体の組織への注入に好適な医薬組成物を指す。
【００２６】
用語「生体適合性溶媒」は、組織又は生物に重大な損傷を与えることなく生物の生体組織内に置くことのできる液体材料を指す。
【００２７】
用語「生分解性ポリマー」は、当該技術分野において公知のとおりの、生物の生体組織内に置かれると化学的崩壊を起こすポリマー材料を指す。
【００２８】
用語「医薬品有効成分（ＡＰＩ）」は、一般に「薬物」又は「薬剤」と呼ばれるものなどの、ヒトなどの生物体の病態を医学的に処置するための投与に好適な治療効果のある薬用物質を指す。医薬品有効成分は、限定はされないが、巨大分子、タンパク質、ペプチド、遺伝子、ポリヌクレオチド又はその類似体、ヌクレオチド、生物学的薬剤、小分子、又はこれらの複合体であり得る。
【００２９】
用語「不溶性」は、当該技術分野で使用される標準的な用語であり、１０，０００部以上の溶媒当たり１部の溶質を意味する（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０ｔｈ  ｅｄ．（２０００），Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ  Ｍｄ．を参照のこと）。
【００３０】
用語「実質的に可溶性」は、液体材料中に完全に、又はほぼ完全に溶解する物質の特性（例えば、１０，０００部の溶媒当たり少なくとも１，０００部の溶質）を指す。例えば、生分解性ポリマーは生体適合性溶媒に実質的に可溶性であってよく、従って溶媒中のポリマー溶液は、組織又は生物に重大な損傷を与えることなく生物の生体組織に注入することができる。具体的な実施形態では、物質の少なくとも約９８ｗｔ．％が室温で液体材料中に完全に溶解する。さらなる具体的な実施形態では、物質の少なくとも約９９ｗｔ．％が液体材料中に完全に溶解する。
【００３１】
用語「実質的に不溶性」は、液体材料中にいかなる有意な程度にも溶解しない物質（例えば、１０，０００部以上の溶媒当たり１部の溶質）を指す。例えば医薬品有効成分は、生分解性ポリマーが実質的に可溶性である生体適合性溶媒に対して、実質的に不溶性であってもよい。医薬品有効成分は溶液中に、例えば微粒子又はナノ粒子の形態で懸濁され得る。具体的な実施形態では、室温で液体材料中に完全に溶解する物質（例えば、医薬品有効成分）は、その約５ｗｔ．％未満である。さらなる具体的な実施形態では、液体材料中に完全に溶解する物質（例えば、医薬品有効成分）は、その約１ｗｔ．％未満である。さらなる具体的な実施形態では、液体材料中に完全に溶解する物質（例えば、医薬品有効成分）は、その約０．１ｗｔ．％未満である。
【００３２】
用語「親水性」は、物質、分子、又は物質若しくは分子の領域が水又は水性流体に対して親和性を有する特性を指す。親水性の物質、分子、又は領域は、水又は水性物質によって溶解し、潮解性となり、又は湿潤し得る。物質、分子、又は領域と水又は水性流体との間の相互作用がエネルギー論的に起こり易い場合、物質、分子、又はそれらの領域は親水性である。
【００３３】
用語「巨大分子」は、約２０００ダルトンより大きい分子量を有する有機分子を指す。この用語は、タンパク質、多糖類及び核酸などの天然ポリマーを指すこともでき、又はポリエステルなどの合成ポリマーを指すこともできる。
【００３４】
用語「ヌクレオチド」は、核酸塩基、糖部分、及びリン酸基からなる分子実体、又はその類似体を指す。例としては、ＤＮＡヌクレオチド、すなわち、アデニン、グアニン、シトシン、及びチミジン、又はＲＮＡヌクレオチドのウラシル、又はその合成類似体が挙げられる。核酸塩基が共有結合する糖部分の例としては、限定はされないが、リボース及びデオキシリボースが挙げられる。糖の類似体、例えばハロデオキシリボース類似体もまた存在し得る。
【００３５】
用語「生物学的薬剤」は、生物学的供給源、例えば、生物、細胞系、又は単離組織などに由来する、医薬としての生物活性を有する物質を指す。
【００３６】
用語「小分子」は、多くの場合に有機又は有機金属の、ポリマーでない、医薬活性を有する分子実体を指す。分子量は典型的には約２ｋＤａ未満であり、多くの場合に約１ｋＤａ未満である。この用語は、タンパク質又は核酸以外の、「薬物」と称されるほとんどの医薬用化合物を包含するが、しかしながら小さいペプチド又は核酸類似体を、本明細書における意味の範囲内の小分子と考えることができる。例としては、抗癌薬、抗生物質、抗炎症薬、及び他の治療物質が挙げられる。小分子は、合成的に、半合成的に（すなわち、天然に存在する前駆物質から）、又は生物学的に誘導することができる。
【００３７】
用語「複合体」は、非共有結合的であってよい、２つの分子実体又は原子実体の間の分子会合を指す。例えば、抗癌剤シスプラチンなど、特定の金属が有機基と結合して複合体と称される。或いは、タンパク質などの特定の巨大分子が小分子リガンドと結合してもよく、この生成物もまた複合体と称される。複合体はまた、ＤＮＡ相補的ヌクレオチド対合、及び相補的ヌクレオチド対合によるＤＮＡのＲＮＡとの会合などにおいて、核酸分子間にも形成され得る。ＤＮＡ又はメッセンジャーＲＮＡと小分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）との間に形成される複合体は、相補的ヌクレオチド対合の別の例である。
【００３８】
用語「噴霧乾燥タンパク質」は、水溶液であってよい溶液からの乾燥処理を受けたタンパク質を指し、ここでは比較的微細な噴霧溶液が、水などの液体を除去して微粉形態のタンパク質を提供する条件、例えば真空に供される。
【００３９】
全ての溶媒は、少なくとも分子レベルでは、水に対してある極めて限られた程度の可溶性しか有しない（すなわち、水との混和性を有しない）ため、用語「水不混和性」は、いかなる割合でも水と混合しない液体を指す。水不混和性液体は水にある程度溶解し得るが、水と液体とのある相対的な割合で相分離が起こる。具体的な実施形態では、水不混和性溶媒について水に溶解又は混和することができるのは、溶媒の約１０ｗｔ．％以下である。別の具体的な実施形態では、水不混和性溶媒について水に溶解又は混和することができるのは、溶媒の約５ｗｔ．％以下である。別の具体的な実施形態では、水不混和性溶媒について水に溶解又は混和することができるのは、溶媒の約１ｗｔ．％以下である。本発明の目的上、溶媒の水に対する溶解度の値は２０℃で決定される値と考えられる。一般に、報告されるとおりの溶解度の値が常に同じ条件で行われるとは限らないことが認識されているため、範囲の一部又は上限値として水に対する重量パーセント混和性又は可溶性として本明細書に記載される溶解度の限界値は、絶対値ではないこともあり得る。
【００４０】
水混和性は、以下のとおり実験的に決定することができる：制御された温度、約２０℃においてタールを塗った透明な容器に水（１〜５ｇ）を入れ、秤量し、及び候補溶媒を滴下で添加する。溶液を旋回させて相分離を観察する。相分離の観察により判断して飽和点に達したと思われるところで、溶液を一晩静置し、翌日再び確認する。相分離の観察により判断して溶液がなおも飽和している場合、添加した溶媒の百分率（ｗ／ｗ）を決定する。飽和していない場合、さらに溶媒を添加し、処理を繰り返す。添加した溶媒の総重量を溶媒／水混合物の最終重量で除すことにより、溶解度又は混和性が決定される。溶媒混合物、例えば２０％トリアセチン及び８０％安息香酸ベンジルを使用する場合、それらは水に添加する前に予め混合される。
【００４１】
用語「水性媒体又は体液に対して混和性乃至分散性」とは、水性媒体、すなわち水を含有する液体、又は体液、例えば血液若しくは細胞間液などと相互作用する物質又は混合物であって、従ってその溶解度がその流体に完全に可溶性（混和性）又は部分的に可溶性（分散性）のいずれかである物質又は混合物を指す。
【００４２】
用語「水性媒体又は体液に対して不混和性乃至不溶性」とは、上記に記載したとおり、水性媒体又は体液中にいかなる有意な程度にも溶解しない物質又は混合物を指す。
【００４３】
用語「液体」は、物理的形態において、周囲及び生理温度前後で長時間にわたる秩序を有しない移動性材料である物質、すなわち流体であるが、気体ではない物質を指す。
【００４４】
用語「周囲及び生理温度」は、約１５℃〜約４０℃（例えば、標準的で且つ比較的健康なヒトにおいて３３．２〜３８．２℃）の温度範囲を指す。
【００４５】
用語「非プロトン性溶媒」は、交換性プロトンを含有しない液体を指す。交換性プロトンは例えばヒドロキシル基上に存在することができ、従って非プロトン性溶媒には、水、アルコール、又はカルボン酸は含まれない。非プロトン性溶媒の例は、炭化水素、ジメチルホルムアミドなどのアミド、酢酸エチルなどのエステル、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド等である。
【００４６】
用語「水性媒体又は体液に対して混和性乃至分散性」とは、水性媒体又は体液全体にわたり完全に溶解するか、或いは均一に分散する物質又は混合物を指す。
【００４７】
用語「水性媒体又は体液に対して不混和性乃至非分散性」とは、水性媒体又は体液全体にわたり完全に溶解するか、或いは均一に分散する物質又は混合物を指す。
【００４８】
用語「生体組織内に置いたとき体液中に散逸」とは、ある分量を生体組織内に置いたとき、その置いた元の部位から溶解又は分散して失われる物質を指す。
【００４９】
用語「生体組織内に置いたとき体液中に拡散」とは、ある分量を生体組織内に置いたとき、体液中に溶解又は分散して、その置いた元の部位から体液中に運ばれる物質を指す。
【００５０】
用語「生体組織内に置いたとき体液中に吸収」とは、ある分量を生体組織内に置いたとき、体液に取り込まれて、その置いた元の部位から体液中に運ばれる物質を指す。
【００５１】
用語「生体組織内に置いたとき体液中に分解」とは、ある分量を生体組織内に置いたとき、体液中で化学的に崩壊して、その化学的性質が変化する物質を指す。
【００５２】
用語「非水性」は水が存在しないことを指す。例えば、非水性液体は、実質的に水を含まない、例えば水を約１ｗｔ．％未満しか含まない液体である。
【００５３】
用語「生分解性」は、物質の化学的性質を変化させる酵素などの生体組織内因子の作用を受ける物質を指す。例えば、生分解性ポリマーは組織酵素によって崩壊して、単量体断片などの低分子量の成分になり得る。
【００５４】
用語「熱可塑性ポリマー」は、高温に供されると粘度又は耐変形性の低下を示すポリマーを指す。
【００５５】
用語「疎水性」は、水によって溶解又は湿潤しない物質、分子、又は分子の物質の領域を指す。疎水性物質、分子、又は領域間のエネルギー相互作用は起こりにくい。例としては、水と混合すると相分離を起こす炭化水素及びエステルなどの溶媒が挙げられる。
【００５６】
用語「ブロック共重合体」は、２種以上の異なる化学的タイプの単量体単位から構成されるポリマーを指し、ここで一方のタイプの単量体単位は、大部分がポリマーの特定の領域「ブロック」において互いとのみ会合し、もう一方のタイプの単量体単位もまた、大部分がポリマーの他の特定の領域すなわちブロックにおいて互いとのみ会合している。ポリマーの骨格又は連続する分子鎖は、少なくとも２つのブロックの領域を含む。
【００５７】
用語「生体適合性溶媒系に実質的に不溶性」とは、上記に定義するとおり、生体適合性の溶媒又は溶媒混合物中にいかなる有意な程度にも溶解しない物質又は混合物を指す。具体的な実施形態において、生体適合性溶媒系中に完全に溶解する物質又は混合物（例えば、医薬品有効成分）は、その約５ｗｔ．％未満である。さらなる具体的な実施形態において、生体適合性溶媒系中に完全に溶解する物質又は混合物（例えば、医薬品有効成分）は、その約１ｗｔ．％未満である。さらなる具体的な実施形態において、生体適合性溶媒系中に完全に溶解する物質又は混合物（例えば、医薬品有効成分）は、その約０．１ｗｔ．％未満である。
【００５８】
用語「水又は体液に実質的に不溶性」とは、水又は体液、例えば血液若しくは細胞間液などに、いかなる有意な程度にも溶解しない物質又は混合物を指す。具体的な実施形態において、水中又は体液中に完全に溶解する物質又は混合物（例えば、医薬品有効成分）は、その約５ｗｔ．％未満である。さらなる具体的な実施形態において、水中又は体液中に完全に溶解する物質又は混合物（例えば、医薬品有効成分）は、その約１ｗｔ．％未満である。さらなる具体的な実施形態において、水中又は体液中に完全に溶解する物質又は混合物（例えば、医薬品有効成分）は、その約０．１ｗｔ．％未満である。
【００５９】
用語「単糖単位」は、炭水化物、すなわち糖の単量体単位から形成されるポリマー成分を指す。例えば、グルコースは高分子デンプンの単糖単位である。
【００６０】
用語「ペンダント基」は、ポリマー骨格に共有結合しているが、それ自体は骨格又は連続分子鎖の一部ではない化学的部分又は化学基を指す。
【００６１】
用語「単位」は、ポリマーの繰り返し単位であり得るか、又はポリマー分子内に不規則に出現し得るポリマー成分を指す。
【００６２】
用語「グルコピラノース」は、グルコース、すなわち当該技術分野において周知のとおりの特定の立体化学配置のヒドロキシ基を有する六炭糖から構成されるポリマーの分子又は単位を指し、ここでこの分子は六員ピラン環を含む。グルコースは、Ｄ−グルコース及びＬ−グルコースと称される２つの鏡像型で存在し得る。Ｄ−グルコースは、広く分布している天然に存在する型で、デンプン、セルロース、及び他の天然多糖に見られる。グリコピラノース（ｇｌｙｃｏｐｙｒａｎｏｓｅ）（ここではＤ型、３つの隣接するヒドロキシル基が観察者の方に向かって突き出ている）の化学構造は、以下の式で示されるとおりである：
【化３】
2013522239.tif 000005
【００６３】
波線によって１位の炭素原子に接続されるヒドロキシル基は、グルコースがその遊離形態にあるときアキシアル配座又はエカトリアル配座のいずれかであり得る；水溶液中では２つの形態が平衡状態にある。これらの２つの形態は、α及びβアノマー型と称される。α型は構造：
【化４】
2013522239.tif 000006
を有し、β型は構造：
【化５】
2013522239.tif 000007
を有する。
【００６４】
用語「グルコピラノース単位」は、ポリマー構造内に含まれるグルコピラノース部分を指す。具体的な実施形態において、グルコピラノース単位はα（１→４）グリコシド結合により連結され得る。他の具体的な実施形態において、グルコピラノース単位はα（１→６）グリコシド結合により連結され得る。他の具体的な実施形態において、グルコピラノース単位はα（１→４）グリコシド結合とα（１→６）グリコシド結合との組み合わせ又は混合物により連結され得る。
【００６５】
用語「グルコピラノース単量体単位」は、かかる単位から形成される高分子多糖に組み込まれるグルコピラノース単位を指す。具体的な実施形態において、グルコピラノース単量体単位はα（１→４）グリコシド結合により連結され得る。他の具体的な実施形態において、グルコピラノース単量体単位はα（１→６）グリコシド結合により連結され得る。他の具体的な実施形態において、グルコピラノース単量体単位はα（１→４）グリコシド結合とα（１→６）グリコシド結合との組み合わせ又は混合物により連結され得る。
【００６６】
用語「α（１→４）グリコシド結合」は多糖中の共有結合を指し、ここでは単糖単量体単位が、１位の炭素原子上のヒドロキシ基が隣接する単糖単量体単位の４位のヒドロキシル基とカップリングすることにより、隣接する単量体単位と結合し、ここで１位の炭素原子上のヒドロキシル基はアキシアル配座のピラノースにある。以下の式は、α（１→４）グリコシド結合を介して結合した２つのＤ−グルコース単位から形成される二糖を示す：
【化６】
2013522239.tif 000008
【００６７】
用語「α（１→６）グリコシド結合」は多糖中の共有結合を指し、ここでは単糖単量体単位が、１位の炭素原子上のヒドロキシ基が隣接する単糖単量体単位の６位のヒドロキシル基とカップリングすることにより、隣接する単量体単位と結合し、ここで１位の炭素原子上のヒドロキシル基はアキシアル配座のピラノースにある。以下の式は、α（１→６）グリコシド結合を介して結合した２つのＤ−グルコース単位から形成される二糖を示す：
【化７】
2013522239.tif 000009
【００６８】
用語「Ｄ−グルコピラノース」は、ピラノース型のＤ−グルコースを指す。その式は以下に示されるとおりであり、３つの隣接するヒドロキシル基は観察者の方に突き出ている：
【化８】
2013522239.tif 000010
【００６９】
用語「非大環状ポリ−α（１→４）グルコピラノース」は、多糖が大環状の環を形成しない、α（１→４）グルコシド結合（ｇｌｕｃｏｓｉｄｉｃ  ｂｏｎｄ）によりつながった単糖単量体単位から構成される多糖を指す。
【００７０】
用語「非大環状ポリ−α（１→６）グルコピラノース」は、多糖が大環状の環を形成しない、α（１→６）グルコシド結合（ｇｌｕｃｏｓｉｄｉｃ  ｂｏｎｄ）によりつながった単糖単量体単位から構成される多糖を指す。
【００７１】
用語「ホモ多糖」は、一種類のみの単糖繰り返し単位から構成される多糖を指す。
【００７２】
用語「ヘテロ多糖」は、２種類以上の単糖繰り返し単位から構成される多糖を指す。
【００７３】
用語「天然多糖（ＰＳ）」は天然起源の多糖を指す。例としては、セルロース、デンプン、キチン、アラビアゴムなどが挙げられる。
【００７４】
語句「多糖が非大環状である」は、大環状の環（例えば、５個以上の単量体サッカリド単位を含む環）を含まない多糖を指す。非大環状多糖の例としてはアミロース及びマルトデキストリンが挙げられる。大環状多糖の例はシクロデキストリン、例えば、それぞれ６個、７個、及び８個の単量体サッカリド単位を含むα−、β−、又はγ−シクロデキストリンである。
【００７５】
語句「多糖が線状／分枝状である」は、線状である、すなわち全ての単糖単位がその多糖の骨格又は連続分子鎖の一部であるか、或いは分枝状である、すなわち単糖単位の一部が多糖の骨格又は連続分子鎖から懸垂している多糖を指す。
【００７６】
用語「置換されている」は、表現のなかで「置換されている」を使用して指示される原子上の１つ以上の水素が、指示される１つ又は複数の基から選択されるものに置き換えられること示すことが意図され、但し指示される原子の通常の価数を超過せず、且つその置換により安定化合物が得られるものとする。好適な指示基としては、例えば、アルキル基、アルケニル基、アルキリデニル基、アルケニリデニル基、アルコキシ基、ハロ基、ハロアルキル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、複素環基、シクロアルキル基、アルカノイル基、アシルオキシ基、アルコキシカルボニル基、アミノ基、イミノ基、アルキルアミノ基、アシルアミノ基、シリルエーテル基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、カルボキシ基、カルボキシアルキル基、ケト基、チオキソ基、アルキルチオ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、シアノ基、アセトアミド基、アセトキシ基、アセチル基、ベンズアミド基、ベンゼンスルフィニル基、ベンゼンスルホンアミド基、ベンゼンスルホニル基、ベンゼンスルホニルアミノ基、ベンゾイル基、ベンゾイルアミノ基、ベンゾイルオキシ基、ベンジル基、ベンジルオキシ基、ベンジルオキシカルボニル基、ベンジルチオ基、カルバモイル基、カルバメート基、イソシアナート基、スルファモイル基、スルフィナモイル基、スルフィノ基、スルホ基、スルホアミノ基、チオスルホ基、ＮＲｘＲｙ及び／又はＣＯＯＲｘ基（式中、各Ｒｘ及びＲｙは、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキル又はヒドロキシである）が挙げられる。置換基がケト基（すなわち、＝Ｏ）又はチオキソ基（すなわち、＝Ｓ）である場合、原子上の２個の水素が置き換えられる。
【００７７】
用語「部分的に不飽和」は、１つ以上の二重結合を含む及び／又は１つ以上の三重結合を含む有機基を指す。
【００７８】
用語「置換度」は、置換基又はペンダント基を有するポリマーの特性を指し、ここで置換度は、ポリマーの単量体単位当たりのかかる置換基又は基の数の数平均である。
【００７９】
用語「代謝的に切断可能な共有結合」は、生物体内に天然に存在する因子の作用によって壊れ得る２つの原子間の化学結合を指す。例えば、生体組織に存在する酵素は、様々な異なる種類の結合に作用してそれを切断することができる、多くの場合に結合にかけて水の原子を付加する（加水分解切断）。
【００８０】
用語「代謝的に切断可能なカルボン酸エステル」は、上記に定義するとおり代謝的に切断可能であるエステル基を指す。
【００８１】
用語「代謝的に切断可能なジエステル」は、上記に定義するとおり代謝的に切断可能である基をエステルが結合しているジエステルを指す。
【００８２】
用語「代謝的に切断可能なカーボネート」は、上記に定義するとおり代謝的に切断可能であるカーボネート、すなわちＲＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ’の基を指す。
【００８３】
用語「代謝的に切断可能なボレート」は、上記に定義するとおり代謝的に切断可能であるホウ酸エステル基を指す。
【００８４】
用語「代謝的に切断可能なシリルエーテル」は、上記に定義するとおり代謝的に切断可能であるケイ素エステル基を指す。
【００８５】
分子構造に関連して用語「線状」は、枝分かれしていない、すなわちいずれの単量体単位も骨格又は連続分子鎖の一部である化学実体を指す。
【００８６】
用語「直鎖」は、ペンダント側鎖を有しない線状の分子構造を指す。
【００８７】
用語「分枝状」は、ペンダント側鎖を有する線状の分子構造を指す。
【００８８】
用語「アミン末端型ペンダント基」は、その遠位末端にアミノ基を有する上記に定義するとおりのペンダント基を指す。
【００８９】
用語「ヒドロキシル末端型ペンダント基」は、その遠位末端にヒドロキシル基を有する上記に定義するとおりのペンダント基を指す。
【００９０】
用語「皮下」は生物体の皮膚の下を指す。
【００９１】
用語「皮下に」は、生物の皮膚の下にある組織への薬剤の投与を指す。
【００９２】
用語「非経口」は、経口、すなわち口を介する以外の生物体への薬剤投与経路を指す。
【００９３】
用語「２５ゲージ針」は、当該技術分野において周知のとおり２５ゲージとして定義される外径の、溶液を生体組織に注入するためのシリンジ針を指す。
【００９４】
用語「懸濁液」又は「分散体」は、液体中における固体粒子の混合物を指し、粒子が分散相である一方、懸濁媒が連続相である。懸濁液は、液体中における微細な沈降しない固体粒子の混合物であり得る。懸濁液では、粒子は典型的には液体中に分布している。懸濁液では、粒子は典型的には有意な程度まで溶解することはない（すなわち、溶解されていない、又は可溶化されていない）。粒子は微粒子又はナノ粒子の形態であってよい。加えて、懸濁液は均一懸濁液であってよい。
【００９５】
用語「均一懸濁液」又は「均一分散体」は、例えば肉眼レベルで、液体又は固体中に粒子が均一に又は本質的に均一に分布した懸濁液又は分散体を指す。
【００９６】
用語「ショ糖酢酸イソ酪酸エステル（ＳＡＩＢ）」は、少なくとも１つの酢酸エステル基と少なくとも１つのイソ酪酸エステル基とを有する、当該技術分野において公知のとおりの二糖であるスクロース分子を指す。具体的な実施形態において、注射用製剤はショ糖酢酸イソ酪酸エステル（ＳＡＩＢ）を含まない。他の具体的な実施形態において、注射用製剤は、いかなる認め得る量又は有意な量のショ糖酢酸イソ酪酸エステル（ＳＡＩＢ）も含まない。かかる実施形態において、注射用製剤が含むショ糖酢酸イソ酪酸エステル（ＳＡＩＢ）は、例えば約１ｗｔ．％未満であり得る。
【００９７】
用語「平均粒径」は、粒子の集合における、その集合の平均直径又は主要寸法を表す数値を指す。
【００９８】
用語「化学的相互作用がほとんど又は全くない」とは、少なくとも２つの分子実体が密接していて、しかしそれらの間でいかなる認め得る速度においても反応が進行しない状況を指す。
【００９９】
用語「リポソーム」は、当該技術分野において公知のとおり、１つ又は複数の脂質二重層が所定容量の液体、例えば水性液体、又は特定の固体、例えば薬物粒子を封入している構造を指す。
【０１００】
用語「封入している」は、別の材料のコーティング内に液体又は固体を囲い込むことを指す。一部の実施形態では、この用語が使用される文脈の実際上の目的から、コーティングは実質的に不透過性又は完全に不透過性であってもよい。
【０１０１】
用語「哺乳動物」は、ヒト、霊長類、有毛非霊長類、例えばイヌ、ネコ、ウマ、ウシ、有袋類、単孔類などを含め、哺乳綱（ｏｒｄｅｒ  Ｍａｍｍａｌｉａ）の生物を指す。
【０１０２】
用語「本質的に均一なインプラント」は、インプラントが全体にわたり実質的に均一な、生物の生体組織内における物質のデポーを指す。
【０１０３】
用語「局所送達される」は、植え込まれた構造又はデポーから、主に生物体内でインプラントの周りにある組織に医薬物質を送達する方法を指す。この医薬物質は対象において限局的な部位に送達されるが、対象の血漿中において生物学的に有意なレベルで検出することはできない。
【０１０４】
用語「全身送達される」は、植え込まれた構造又はデポーから、生物全体にわたる組織に医薬物質を送達する方法を指す。この医薬物質は対象の血漿中において生物学的に有意なレベルで検出可能である。
【０１０５】
用語「針」は、当該技術分野において公知のとおりのシリンジ針を指す。
【０１０６】
用語「ゼロ次放出プロファイル」は、インプラントからの生物活性物質の放出速度であって、単位時間当たり実質的に同じ量の物質がある期間放出される場合を指す。ゼロ次放出プロファイルは、インプラントを有する生物の血流又は組織に実質的に一定レベルの生物活性物質を提供するため、概して望ましい。
【０１０７】
用語「バースト」は、インプラントからの生物活性物質の経時的な放出速度であって、速度が一様でなく、その期間内におけるある区間の間、典型的には生物活性物質を有するインプラントが組織に置かれた直後に、実質的により速い場合を指す。
【０１０８】
用語「固形生分解性インプラント全体にわたり均一に分散した」とは、ＡＰＩがインプラント全体にわたり均一に懸濁されている、インプラント中に含まれるＡＰＩを指す。
【０１０９】
生体適合性溶媒系
生体適合性溶媒系は、生分解性ポリマーの可溶化又は溶解に使用される１つ以上（例えば、１つ、２つ、３つ又は４つ）の特定の溶媒を含み得る。生分解性ポリマーがその溶媒系に実質的に可溶性である限り、且つ医薬品有効成分（ＡＰＩ）がその溶媒系に実質的に不溶性である限り、任意の好適な溶媒系を用いることができる。
【０１１０】
典型的には、溶媒系は、１つ、２つ、３つ、４つ又はそれ以上の液体であって、生分解性ポリマーがその溶媒系に実質的に可溶性であるが、医薬品有効成分（ＡＰＩ）はその溶媒系に実質的に不溶性である液体を含み得る。加えて溶媒系は、典型的には周囲及び生理温度で液体であり得る。
【０１１１】
溶媒系は水性媒体又は体液に対して混和性乃至分散性の溶解度範囲を有し得る。或いは、溶媒系は水性媒体又は体液に対して不混和性乃至非分散性の溶解度範囲を有し得る。より具体的には、溶媒系は水不混和性であってよい。
【０１１２】
溶媒系は、水性媒体又は体液に対して混和性乃至分散性である少なくとも１つの有機溶媒を含み得る。或いは溶媒系は、水性媒体又は体液に対して不混和性乃至不溶性である少なくとも１つの有機溶媒を含み得る。或いは溶媒系は、水性媒体又は体液に対して混和性乃至分散性である少なくとも１つの有機溶媒と、水性媒体又は体液に対して不混和性乃至不溶性である少なくとも１つの有機溶媒との組み合わせを含み得る。或いは溶媒系は、水性媒体又は体液に対して混和性乃至分散性である少なくとも１つの有機溶媒と、水性媒体又は体液に対して不混和性乃至不溶性である少なくとも１つの有機溶媒との組み合わせを含んでもよく、ここでポリマーは、不混和性乃至不溶性の溶媒と比較して、混和性乃至分散性の溶媒に対してより高い溶解度を有する。
【０１１３】
溶媒系は、生体組織内に置かれたときに体液中で散逸、拡散、吸収、分解、又はそれらの組み合わせが可能なものであり得る。加えて、溶媒系は少なくとも１つの生分解性有機溶媒を含み得る。
【０１１４】
溶媒系は非水性であってもよい。具体的には、溶媒系は１つ以上の有機化合物を含んでもよい。１つ以上の有機化合物の各々は、周囲及び生理温度において液体であり得る。加えて、溶媒系は少なくとも１つの非プロトン性溶媒を含み得る。
【０１１５】
一実施形態では、溶媒系は少なくとも１つの脂肪族エステルを含む。
【０１１６】
溶媒系における使用に好適な化合物クラスとしては、例えば、アルキルエステル、アリールエステル、グリセロール、ジエステル、トリエステル、ベンジルアルコール、プロピレングリコール、又はそれらの組み合わせ若しくは混合物が挙げられる。
【０１１７】
溶媒系における使用に好適な特定の化合物としては、例えば、ヘプタン酸エチル、オクタン酸エチル、グリコフラル（ｇｌｙｃｏｆｕｒａｌ）、安息香酸ベンジル、グリセロールトリブチレート、ジメチルイソソルビド、グリセロールトリアセテート（トリアセチン）、グリセロールトリブチレート、及びそれらの組み合わせ又は混合物が挙げられる。
【０１１８】
特定の実施形態において、溶媒系は、以下の化合物の任意の１つ以上についていかなる有意な量又は認め得る量も含まない：ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）及びジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）。
【０１１９】
溶媒系に使用されるさらなる化合物が開示され、及びＡｌｄｒｉｃｈ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｆｉｎｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  ａｎｄ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｅｑｕｉｐｍｅｎｔ，Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩ．（２００９）から市販されている。
【０１２０】
好適な生体適合性溶媒系はまた、体液中に拡散することも可能なもので、従って組成物が生体内で効率的に凝固又は固化することができなければならない。
【０１２１】
溶媒系は、生分解性ポリマーがその溶媒系に実質的に可溶性である限り、且つ医薬品有効成分（ＡＰＩ）がその溶媒系に実質的に不溶性である限り、任意の好適且つ有効な量で存在することができる。組成物中に存在する溶媒系の種類及び量は、典型的には制御放出性インプラントの所望の特性に依存し得る。例えば、溶媒系の種類及び量は、制御放出性インプラントから医薬品有効成分（ＡＰＩ）が放出される時間の長さに影響し得る。
【０１２２】
一実施形態では、溶媒系は製剤の約１０ｗｔ．％〜約４０ｗｔ．％で存在する。別の実施形態では、溶媒系は製剤の約４０ｗｔ．％〜約９０ｗｔ．％で存在する。
【０１２３】
生分解性ポリマー
生分解性ポリマーは、生体内でのインプラントの形成に使用される１つ以上（例えば、１つ、２つ、３つ又は４つ）の特定の生分解性ポリマーを含み得る。好適なポリマーは生分解性であってよく、且つ生体適合性溶媒系に実質的に可溶性であってよい。具体的には、生分解性ポリマーは、２５℃及び１気圧において、生体適合性溶媒系に対して少なくとも約５０ｇ／Ｌの溶解度を有し得る。一実施形態では、生分解性ポリマーは、生体適合性溶媒系に実質的に不溶性のポリマーを含まないものであり得る。別の実施形態では、生分解性ポリマーは、水又は体液に実質的に不溶性の生分解性ポリマーを含まないものであり得る。
【０１２４】
好適な特定のポリマークラスとしては、例えば、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリカプロラクトン、ポリ酸無水物、ポリアミン、ポリウレタン、ポリエステルアミド、ポリオルトエステル、ポリジオキサノン、ポリアセタール、ポリケタール、ポリカーボネート、ポリオルトカーボネート、ポリホスファゼン、スクシネート、ポリ（リンゴ酸）、ポリ（アミノ酸）、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリヒドロキシセルロース、多糖、キチン、キトサン、及び共重合体、ブロック共重合体、マルチブロック共重合体、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）とのマルチブロック共重合体、ポリオール、ターポリマー及びそれらの混合物が挙げられる。
【０１２５】
一実施形態では、生分解性ポリマーは熱可塑性ポリマーである。
【０１２６】
一実施形態では、生分解性ポリマーは３７℃で少なくとも約１００ｃＰの粘度を有する。他の実施形態では、生分解性ポリマーは３７℃で約１，０００ｃＰ〜約３０，０００ｃＰ、３７℃で約５，０００ｃＰ〜約２５，０００ｃＰ、又は３７℃で約１０，０００ｃＰ〜約２０，０００ｃＰの粘度を有する。
【０１２７】
一実施形態では、生分解性ポリマーは疎水性である。
【０１２８】
一実施形態では、生分解性ポリマーはブロック共重合体を含む。別の実施形態では、生分解性ポリマーは、トリブロック共重合体を含むポリエチレングリコール（ＰＥＧ）である。
【０１２９】
一実施形態では、ポリマーは官能性側基を含む。
【０１３０】
生分解性ポリマーは、その生分解性ポリマーが溶媒系に実質的に可溶性であり、且つ溶媒系との組み合わせで、生体内でインプラントを形成し得る限り、任意の好適且つ有効な量で存在することができる。一実施形態では、生分解性ポリマーは製剤の約１０ｗｔ．％〜約４０ｗｔ．％で存在する。別の実施形態では、生分解性ポリマーは製剤の約４０ｗｔ．％〜約９０ｗｔ．％で存在する。
【０１３１】
一実施形態では、生分解性ポリマーはポリ（エーテルエステル）マルチブロック共重合体を含み得る。別の実施形態では、生分解性ポリマーは生分解性多糖ポリマーを含み得る。別の実施形態では、生分解性ポリマーはポリグリセロール脂肪酸エステルを含み得る。別の実施形態では、生分解性ポリマーはＰＥＧ−ＰＢＴポリマーを含み得る。別の実施形態では、生分解性ポリマーはポリエステルアミドを含み得る。別の実施形態では、生分解性ポリマーはポリ（エステルアミド）ポリマー（ＰＥＡ）を含み得る。
【０１３２】
ポリ（エーテルエステル）ポリマー
本発明において有用な一つの好適な生分解性ポリマークラスには、ポリ（エーテルエステル）ポリ（エーテルエステル）マルチブロック共重合体が含まれる。このようなマルチブロック共重合体は、ＤＬ−ラクチド、グリコリド、ε−カプロラクトン及びポリエチレングリコールの種々の組み合わせの様々なプレポリマー構成ブロックから構成される。分子組成、分子量（Ｍｗ１２００〜６０００）及びプレポリマーブロックの比を変えることにより、最終的なポリマーに異なる官能性を導入することができ、それにより様々な生理化学的特性を有するポリマーを作り出すことが可能となる。疎水性並びに親水性／膨潤性の双方を備えるポリマー、及び徐々に分解するとともに急速にも分解するポリマーを設計することができる。
【０１３３】
ポリ（エーテルエステル）マルチブロック共重合体は、以下に示すとおりのポリマー（式ＩＩＩ）：
【化９】
2013522239.tif 000011
を含むことができ、
式中、
ｍ及びｐは各々独立してグリコリドであり；
ｎはポリエチレングリコール、Ｍｗ３００〜１０００であり；
ｏはε−カプロラクトンであり；及び
ｑはＤＬ−ラクチドである。
【０１３４】
生理学的条件下において、ポリ（エーテルエステル）マルチブロック共重合体は加水分解によって非毒性の分解生成物に完全に分解することができ、この生成物は代謝され、及び／又は尿経路で排泄される。結果的に生体物質が蓄積せず、従って長期の異物反応が起こる可能性が最小限に抑えられる。
【０１３５】
ポリ（エーテルエステル）マルチブロック共重合体のさらなる特徴及び説明が、例えば国際公開第２００５／０６８５３３号パンフレット及びそこに引用される参考文献に提供される。以下に概要を提供する。
【０１３６】
マルチブロック共重合体は、具体的には、多官能性の、特に脂肪族の鎖延長剤により連結された異なる組成を有する２つの加水分解性セグメントを含み、具体的には生理学的条件下（湿潤環境、ヒトで約３７℃である体温）で本質的に完全に非晶質である。
【０１３７】
得られるマルチブロック共重合体は、具体的には式（１）〜（３）のいずれか１つに記載の構造を有し得る：
［−Ｒ１−Ｑ１−Ｒ４−Ｑ２−］ｘ−［Ｒ２−Ｑ３−Ｒ４−Ｑ４−］ｙ−［Ｒ３−Ｑ５−Ｒ４−Ｑ６−］ｚ−  （１）
［−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ１−Ｑ１−Ｒ４−Ｑ２−］ｘ−［Ｒ３−Ｑ２−Ｒ４−Ｑ１］ｚ−  （２）
［−Ｒ２−Ｒ１−Ｒ２−Ｑ１−Ｒ４−Ｑ２−］ｘ−［Ｒ３−Ｑ２−Ｒ４−Ｑ１］ｚ−  （３）
式中、
Ｒ１及びＲ２は、非晶質ポリエステル、非晶質ポリエーテルエステル又は非晶質ポリカーボネート；又は組み合わせたエステル基、エーテル基及び／又はカーボネート基から得られる非晶質プレポリマーであってもよい。Ｒ１及びＲ２はポリエーテル基を含んでもよく、このポリエーテル基は、これらの化合物を重合開始剤として使用する結果として得ることができ、ポリエーテルは室温で非晶質又は結晶質である。しかしながら、このように導入されたポリエーテルは、生理学的条件では非晶質になり得る。Ｒ１及びＲ２は非晶質プレポリマー又はそれぞれブロックＡ及びＢから誘導され、及びＲ１とＲ２とは同じではない。Ｒ１及びＲ２は同時にポリエーテル基を含んでもよい。特定の実施形態では、Ｒ１及びＲ２のうちの一方のみがポリエーテル基を含み得る；
ｚはゼロ又は正の整数であり；
Ｒ３はポリ（エチレングリコール）などのポリエーテルであり、（ｚ≠０）のとき、又は（ｚ＝０）でないとき存在し得る。Ｒ３は生理学的条件下では非晶質になり得る；
Ｒ４は、場合によりＣ１〜Ｃ１０アルキレンにより置換されている脂肪族Ｃ２〜Ｃ８アルキレン基であり、この脂肪族基は線状又は環状であり、式中、Ｒ４は具体的にはブチレン−（ＣＨ２）４−基であってもよく、及びＣ１〜Ｃ１０アルキレン側基は、保護されたＳ、Ｎ、Ｐ又はＯ部分を含んでもよい；
ｘ及びｙは双方とも正の整数であり、これらは双方とも、具体的には少なくとも１であることができ、一方でｘとｙとの合計（ｘ＋ｙ）は、具体的には多くとも１０００、より具体的には多くとも５００、又は多くとも１００であってよい。Ｑ１〜Ｑ６は、プレポリマーの多官能性鎖延長剤との反応によって得られる連結単位である。Ｑ１〜Ｑ６は、独立して、アミン、ウレタン、アミド、カーボネート、エステル又は無水物である。全ての連結基Ｑが異なる場合はまれで、好ましくない。
【０１３８】
典型的には、同じ末端基を有する３つのプレポリマーで一種類の鎖延長剤を使用することができ、その結果、６つの同様の連結基を有する式（１）の共重合体が得られる。プレポリマーＲ１及びＲ２の末端が異なる場合、二種類の基Ｑが存在し得る：例えばＱ１とＱ２とは、２つの連結されたプレポリマーセグメントＲ１の間では同じであってよく、しかしＲ１とＲ２とが連結されるときはＱ１とＱ２とは異なる。明らかに、Ｑ１とＱ２とが同じであるとき、それはＱ１及びＱが同じ種類の、しかし互いに鏡像としての基であることを意味する。
【０１３９】
式（２）及び（３）の共重合体において、双方とも同じ末端基（これは通常はヒドロキシルである）を末端とする２つのプレポリマーが存在するとき、基Ｑ１とＱ２とは同じであるが、プレポリマーが異なる末端を有するときには（例えばＰＥＧ、これはジオール末端と二酸末端とを有する「トリブロック」プレポリマーである）異なる。トリブロックプレポリマー（Ｒ１Ｒ２Ｒ１及びＲ２Ｒ１Ｒ２）の場合、外側のセグメントは本質的にＰＥＧを含んではならず、これは、ＰＥＧを含む場合には、開環によるカップリング反応が成功裏に起こらないためである。内側のブロックのみがＰＥＧ分子から開始され得る。
【０１４０】
式（１）、（２）及び（３）の例は、二官能性鎖延長剤及び二官能性プレポリマーとの反応の結果を示す。
【０１４１】
式（１）に関連して、ポリエステルは、ａセグメントとｂセグメントとが交互に並ぶ構造（ａｂ）ｎ又はセグメントａ及びｂがランダムに分布する構造（ａｂ）ｒを有するマルチブロック共重合体又はセグメント化共重合体として表すこともでき、ここで「ａ」は、プレポリマー（Ａ）に由来するセグメントＲ１に対応し、及び「ｂ」は、プレポリマー（Ｂ）に由来するセグメントＲ２に対応する（ｚ＝０について）。（ａｂ）ｒにおいて、ａ／ｂ比（式（１）におけるｘ／ｙに対応する）は１であってもよく、又は１から外れていてもよい。プレポリマーは任意の所望の量で混合されてよく、多官能性鎖延長剤、すなわち少なくとも２つの官能基を有する化合物であって、それらの官能基によってプレポリマーとの化学的な連結に用いられ得る化合物によりカップリングすることができる。具体的には、これは二官能性鎖延長剤である。ｚ≠０の場合に、全てのセグメントのランダム分布の表現は（ａｂｃ）ｒにより与えることができ、ここで３つの異なるプレポリマー（一つは例えばポリエチレングリコールである）はあらゆる可能な比でランダムに分布する。交互に並ぶ分布は（ａｂｃ）ｎにより与えられる。この特別な場合に、交互に並ぶとは、２つの同じ末端を有するプレポリマー（ａ及びｃ又はｂ及びｃのいずれか）が、等しい量で（ａ＋ｃ＝ｂ又はｂ＋ｃ＝ａ）、異なる末端を有するプレポリマーの、それぞれｂ又はａと交互に並んでいることを意味する。式（２）又は（３）に係るものは構造（ａｂａ）ｎ及び（ｂａｂ）ｎを有し、ここでａｂａ及びｂａｂ「トリブロック」プレポリマーは二官能性分子によって鎖延長される。
【０１４２】
プレポリマーａとｂとの比が１である（ａｂ）ｎの場合など、共重合体においてセグメントが交互に並ぶ場合と比べて、ａ及びｂ（及び場合によりｃ）がランダム分布である共重合体を得る方法ははるかに有利である。このとき共重合体の組成は、プレポリマー長さを調節するだけで決定することができる。一般に、（ａｂ）ｎの交互に並ぶ共重合体におけるａ及びｂセグメントの長さは、構造ＡＢＡ又はＡＢのブロック共重合体中のブロックと比べて短い。
【０１４３】
そのａ及びｂ（及び場合によりｃ）セグメントが（ａｂ）ｒ、（ａｂｃ）ｒ、（ａｂ）ｎ及び（ａｂｃ）ｎとして形成されるプレポリマーは、二官能性鎖延長剤により連結される。この鎖延長剤は、具体的にはジイソシアネート鎖延長剤であってよく、しかしまた二酸又はジオール化合物であってもよい。全てのプレポリマーがヒドロキシル末端基を含む場合、連結単位はウレタン基であり得る。プレポリマー（のうちの一つ）がカルボン酸末端を有する場合、連結単位はアミド基である。構造（ａｂ）ｒ及び（ａｂｃ）ｒのマルチブロック共重合体はまた、エステル連結を形成するＤＣＣ（ジシクロヘキシルカルボジイミド）などのカップリング剤を使用したジカルボン酸末端を有するプレポリマーのジオール鎖延長剤との反応、又はその逆の（ジオール末端を有するプレポリマーの二酸鎖延長剤との）反応によっても調製することができる。（ａｂａ）ｎ及び（ｂａｂ）ｎにおいて、ａｂａ及びｂａｂプレポリマーはまた、具体的に脂肪族の二官能性鎖延長剤、より具体的にはジイソシアネート鎖延長剤によっても連結される。
【０１４４】
用語「ランダムにセグメント化された」共重合体とは、ランダム分布の（すなわち交互に並ぶのでない）セグメントａ及びｂ：（ａｂ）ｒ又はａ、ｂ及びｃ：（ａｂｃ）ｒを有する共重合体を指す。
【０１４５】
ＰＥＧ−ＰＢＴポリマー
本発明において有用な一つの好適な生分解性ポリマークラスには、ポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）及びポリ（ブチレンテレフタレート）（ＰＢＴ）をベースとするポリ（エーテルエステル）マルチブロック共重合体が含まれ、これは以下の一般式ＩＶにより表すことができる：
［−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ６Ｈ４−Ｃ（Ｏ）−］ｘ［−Ｏ−（ＣＨ２）４−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ６Ｈ４−Ｃ（Ｏ）−］ｙ、
（ＩＶ）
式中、
−Ｃ６Ｈ４−は、テレフタル酸の各エステル化分子からの二価芳香環残基を示し、
ｎは、各親水性ＰＥＧブロック中のエチレンオキシド単位の数を表し、
ｘは、共重合体中の親水性ブロックの数を表し、及び
ｙは、共重合体中の疎水性ブロックの数を表す。
【０１４６】
具体的な実施形態において、ｎは、ＰＥＧブロックの分子量が約３００〜約４０００となるように選択されてもよい。具体的な実施形態において、ｘ及びｙは、各々独立して、マルチブロック共重合体が約５５重量％から最大約８０重量％までのＰＥＧを含むように選択されてもよい。
【０１４７】
ブロック共重合体は、共重合体構造のｎ、ｘ及びｙの値を変えることにより、幅広い物理的特性（例えば、親水性、粘着性、強度、展性、分解性、耐久性、可撓性）、並びに生物活性剤放出特性（例えば、制御されたポリマー分解及び膨潤による）を提供するように改変することができる。
【０１４８】
ポリエステルアミド
本発明において有用な一つの好適な生分解性ポリマークラスには、式（Ｖ）のサブユニットを有するポリエステルアミドポリマーが含まれる：
−［−Ｏ−（ＣＨ２）ｘ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨＲ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｙ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨＲ−Ｃ（Ｏ）−］−
（Ｖ）
式中、
ｘはＣ２〜Ｃ１２であり、
ｙはＣ２〜Ｃ１２であり、及び
Ｒは、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２（ＣＨ２）２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−ＣＨ２（ＣＨ２）２ＳＣＨ３又はアミノ酸の一部である。
【０１４９】
具体的な実施形態において、Ｃ２〜Ｃ１２は（Ｃ２〜Ｃ１２）アルキルであってもよい。他の具体的な実施形態において、Ｃ２〜Ｃ１２は、場合により置換されている（Ｃ２〜Ｃ１２）アルキルであってもよい。
【０１５０】
かかるポリマーは、例えば米国特許第６，７０３，０４０号明細書に記載されている。この種のポリマーはｘ−ａａ−ｙの命名法で記載することができ、式中、「ｘ」はｘ個の炭素原子を有するアルキルジオールを表し、「ａａ」はロイシン又はフェニルアラニンなどのアミノ酸を表し、及びｙはｙ個の炭素原子を有するアルキルジカルボン酸を表し、このポリマーは、ジオール、ジカルボン酸、及びアミノ酸の重合である。この種の例示的ポリマーは、４−Ｌｅｕ−４である。
【０１５１】
ポリ（エステルアミド）ポリマー（ＰＥＡ）
本発明において有用な一つの好適な生分解性ポリマークラスには、ポリ（エステルアミド）ポリマーが含まれる。かかるポリマーは、（ＤＡＣＡ）ｎの形で、エステル結合及びアミド結合を介したジオール、ジカルボン酸及びα−アミノ酸の重合により調製することができる。（ＤＡＣＡ）ｎポリマーの例が、以下の式ＶＩに示される。好適なアミノ酸には、任意の天然又は合成α−アミノ酸、具体的には中性アミノ酸が含まれる。
【０１５２】
ジオールは、ＨＯ−（ＣＨ２）ｋ−ＯＨ（すなわち非分枝状）などのアルキレンジオール、分枝状ジオール（例えば、プロピレングリコール）、環状ジオール（例えば、ジアンヒドロヘキシトール及びシクロヘキサンジオール）、又はエチレングリコールをベースとするオリゴマージオール（例えば、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、テトラエチレングリコール、又はポリ（エチレングリコール））を含め、任意の脂肪族ジオールであってよい。芳香族ジオール（例えばビスフェノール）は、毒性が高く、且つそれをベースとするポリマーが強固な鎖を有して生分解され難いため、本目的からは有用性が低い。
【０１５３】
ジカルボン酸は、α−ω−ジカルボン酸（すなわち非分枝状）、分枝状ジカルボン酸、環状ジカルボン酸（例えば、シクロヘキサンジカルボン酸）などの、任意の脂肪族ジカルボン酸であってよい。芳香族二酸（フタル酸等）は、毒性が高く、それをベースとするポリマーが強固な鎖構造を有し、不十分な皮膜形成特性を呈し、且つ生分解する傾向がかなり小さいため、本目的からは有用性が低い。
【０１５４】
特定のＰＥＡポリマーは、式ＶＩ：
【化１０】
2013522239.tif 000012
を有し、式中、
ｋは２〜１２（例えば、２、３、４、又は６）であり；
ｍは２〜１２（例えば、４又は８）であり；及び
Ｒは、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２（ＣＨ２）２ＣＨ３、−ＣＨ２（Ｃ６Ｈ５）、又は−ＣＨ２（ＣＨ２）ＳＣＨ３である。
【０１５５】
具体的な実施形態において、ＡはＬ−フェニルアラニン（Ｐｈｅ−ＰＥＡ）であり、ＡはＬ−ロイシン（Ｌｅｕ−ＰＥＡ）である。具体的な実施形態において、Ｐｈｅ−ＰＥＡのＬｅｕ−ＰＥＡとの比は１０：１〜１：１である。他の具体的な実施形態において、Ｐｈｅ−ＰＥＡのＬｅｕ−ＰＥＡとの比は５：１〜２．５：１である。
【０１５６】
ポリ（エステルアミド）ポリマー（ＰＥＡ）のさらなる特徴及び説明は、例えば、米国特許第６，７０３，０４０号明細書の再発行特許である米国特許第Ｒｅ４０，３５９号明細書に提供される。
【０１５７】
生分解性多糖ポリマー
本発明において有用な一つの好適な生分解性ポリマークラスには、天然生分解性多糖の疎水性誘導体が含まれる。天然生分解性多糖の疎水性誘導体とは、多糖に結合した１つ以上の疎水性ペンダント基を有する天然生分解性多糖を指す。多くの場合、疎水性誘導体は、多糖に結合した炭化水素セグメントを含む基を複数含む。炭化水素セグメントを含む基が複数結合するとき、それらはまとめて疎水性誘導体の「疎水性部分」と称される。従って疎水性誘導体は疎水性部分と多糖部分とを含む。
【０１５８】
多糖部分は天然生分解性多糖を含み、これは、酵素分解を受けることが可能な非合成多糖を指す。天然生分解性多糖は、植物又は動物などの天然源から得られる多糖及び／又は多糖誘導体を含む。天然生分解性多糖は、天然生分解性多糖から加工又は修飾された任意の多糖を含む（例えば、マルトデキストリンは、デンプンから加工された天然生分解性多糖である）。例示的な天然生分解性多糖としては、マルトデキストリン、アミロース、シクロデキストリン、ポリアルジトール、ヒアルロン酸、デキストラン、ヘパリン、コンドロイチン硫酸、デルマタン硫酸、ヘパラン硫酸、ケラタン硫酸、デキストラン、デキストラン硫酸、ペントサンポリ硫酸、及びキトサンが挙げられる。特定の多糖は、デンプン調製物から誘導されるか、及び／又はそこに存在するものなどの、ほとんど又は全く分岐していない低分子量ポリマー、例えば、マルトデキストリン、アミロース、及びシクロデキストリンである。従って天然生分解性多糖は、実質的に非分枝状又は完全に非分枝状のポリ（グルコピラノース）ポリマーであってもよい。
【０１５９】
「アミロース」又は「アミロースポリマー」は、α−１，４結合によってつなぎ合わされる繰り返しグルコピラノース単位を有する線状ポリマーを指す。一部のアミロースポリマーは、α−１，６結合を介する極めて少量（結合の約０．５％未満）の分枝を有し得るが、それでもなお線状（非分枝状）アミロースポリマーが示すのと同じ物理的特性を示す。概して、植物源に由来するアミロースポリマーは、約１×１０６Ｄａ以下の分子量を有する。対照的にアミロペクチンは、α−１，４結合によってつなぎ合わされて線状部分を形成する繰り返しグルコピラノース単位を有する分枝状ポリマーであり、それらの線状部分は互いにα−１，６結合によって連結される。枝分かれ点の結合は、概して結合全体の１％より多く、典型的には結合全体の４％〜５％である。概して植物源に由来するアミロペクチンは１×１０７Ｄａ以上の分子量を有する。
【０１６０】
例えば、一部の態様において、高アミロース含量を有するデンプン調製物、精製アミロース、合成的に調製されたアミロース、又は濃縮アミロース調製物を、アミロースの疎水性誘導体の調製に使用することができる。デンプン源において、アミロースは典型的には、分枝多糖であるアミロペクチンと共に存在する。アミロースと分子量がより高い前駆体（アミロペクチンなど）との混合物が使用される場合、アミロースは、分子量がより高い前駆体より多い量で組成物中に存在し得る。例えば、一部の態様において、高アミロース含量を有するデンプン調製物、精製アミロース、合成的に調製されたアミロース、又は濃縮アミロース調製物を、アミロースポリマーの疎水性誘導体の調製において使用することができる。一部の実施形態では、この組成物はアミロースを含む多糖の混合物を含み、ここで多糖の混合物中におけるアミロース含量は５０重量％以上、６０重量％以上、７０重量％以上、８０重量％以上、又は８５重量％以上である。他の実施形態では、この組成物はアミロースとアミロペクチンとを含む多糖の混合物を含み、多糖の混合物中におけるアミロペクチン含量は３０％以下、又は１５％以下である。
【０１６１】
デンプン中に存在するアミロペクチンの量はまた、デンプンをアミロペクチナーゼで処理することにより低減することもでき、アミロペクチナーゼはα−１，６結合を切断し、それによりアミロペクチンが脱分枝してアミロースになる。
【０１６２】
アミロースの量を高める、又はアミロースを精製するステップは、炭化水素セグメントを含むペンダント基でアミロースポリマーを誘導体化するプロセスの前、その最中、及び／又はその後に行うことができる。
【０１６３】
特定の分子量のアミロースは市販品から得てもよく、又は調製してもよい。例えば、平均分子質量が７０ｋＤａ、１１０ｋＤａ、及び３２０ｋＤａの合成アミロースを株式会社中埜酢店（日本国愛知県）から入手することができる。特定のサイズ範囲のアミロースを使用することについての判断は、組成物の物理的特性（例えば、粘度）、インプラントの所望の分解速度、並びに医薬品有効成分（ＡＰＩ）の性質及び量などの要因に依存し得る。
【０１６４】
精製又は濃縮アミロース調製物は市販品から得てもよく、又はクロマトグラフィーなどの標準的な生化学的技法を用いて調製してもよい。一部の態様において、高アミロースコーンスターチを使用して疎水性誘導体を調製することができる。
【０１６５】
マルトデキストリンは、典型的には、デンプンスラリーを耐熱性α−アミラーゼによって８５〜９０℃の温度で、所望の加水分解度に達するまで加水分解し、次にα−アミラーゼを第２の熱処理によって不活性化することにより生成される。マルトデキストリンは、ろ過により精製し、次に噴霧乾燥して最終生成物にすることができる。マルトデキストリンは、典型的にはそのデキストロース当量（ＤＥ）の値により特徴付けられ、このＤＥ値は、ＤＥ＝ＭＷデキストロース／数平均ＭＷデンプン加水分解物×１００として定義される加水分解度に関係する。概して、マルトデキストリンはアミロース分子より小さい分子量を有すると考えられる。
【０１６６】
完全に加水分解されてデキストロース（グルコース）になったデンプン調製物はＤＥが１００であり、それに対してデンプンはＤＥがほぼゼロである。０より大きいが１００より小さいＤＥはデンプン加水分解物の平均（ｍｅａｎ−ａｖｅｒａｇｅ）分子量を特徴付け、マルトデキストリンはＤＥが２０未満であると考えられる。様々な分子量、例えば約５００Ｄａ〜５０００Ｄａの範囲のマルトデキストリンが市販（例えば、ＣａｒｂｏＭｅｒ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，Ｃａｌｉｆ．から）されている。
【０１６７】
企図される別の天然生分解性多糖クラスは、天然生分解性非還元多糖である。非還元多糖は不活性マトリックスを提供し、それにより医薬品有効成分（ＡＰＩ）、例えばタンパク質及び酵素などの安定性を向上させ得る。非還元多糖とは、トレハロース（α−Ｄ−グルコピラノシルα−Ｄ−グルコピラノシド）及びスクロース（β−Ｄ−フルクトフラノシルα−Ｄ−グルコピラノシド）などの非還元二糖（２つの単糖類がそのアノマー中心によって互いに連結されたもの）のポリマーを指す。例示的な非還元多糖としてはポリアルジトールが挙げられ、これはＧＰＣ（Ｍｕｓｃａｔｉｎｅ，Ｉｏｗａ）から入手可能である。別の態様では、多糖はグルコピラノシルポリマー、例えば（１→３）Ｏ−β−Ｄ−グルコピラノシル繰り返し単位を含むポリマーである。
【０１６８】
デキストランは、デキストランバイオポリマーの骨格単位に１−３連結された側鎖を有するα−Ｄ−１，６−グルコース連結グルカンである。デキストランは、グルコピラノース単量体単位の２位、３位、及び４位にヒドロキシル基を含む。デキストランは、スクロースを含有する培地をロイコノストク・メセンテロイデス（Ｌｅｕｃｏｎｏｓｔｏｃ  ｍｅｓｅｎｔｅｒｏｉｄｅｓ）Ｂ５１２Ｆで発酵させることにより得ることができる。
【０１６９】
デキストランは低分子量調製物として得ることができる。ペニシリウム属（Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ）及びベルチシリウム属（Ｖｅｒｔｉｃｉｌｌｉｕｍ）などのカビ由来の酵素（デキストラナーゼ）が、デキストランを分解することが示されている。同様に多くの細菌が、デキストランを低分子量の糖に分割する細胞外デキストラナーゼを産生する。
【０１７０】
コンドロイチン硫酸はＤ−ガラクトサミン及びＤ−グルクロン酸の繰り返し二糖単位を含み、典型的には１５〜１５０のその繰り返し単位を含む。コンドロイチナーゼＡＣが、コンドロイチン硫酸Ａ及びＣ並びにコンドロイチンを切断する。
【０１７１】
ヒアルロン酸（ＨＡ）は、交互に並ぶβ−１，４−グルクロン酸とβ−１，３−Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミンとの単位を含む天然由来の線状ポリマーである。ＨＡは結合組織液の主要なグリコサミノグリカンである。ＨＡはヒアルロニダーゼの存在下で断片化され得る。
【０１７２】
多くの態様において、多糖部分及び疎水性部分は、天然生分解性多糖の疎水性誘導体の主要な部分を含む。重量百分率に基づけば、多糖部分は疎水性誘導体の約２５％ｗｔ又はそれ以上、約２５％〜約７５％の範囲、約３０％〜約７０％の範囲、約３５％〜約６５％の範囲、約４０％〜約６０％の範囲、又は約４５％〜約５５％の範囲であり得る。同様に、疎水性誘導体全体に対する重量百分率に基づけば、疎水性部分は疎水性誘導体の約２５％ｗｔ又はそれ以上、約２５％〜約７５％の範囲、約３０％〜約７０％の範囲、約３５％〜約６５％の範囲、約４０％〜約６０％の範囲、又は約４５％〜約５５％の範囲であり得る。例示的な態様では、疎水性誘導体はその重量の約５０％が多糖部分に由来し、及びその重量の約５０％がその疎水性部分に由来する。
【０１７３】
疎水性誘導体は水に不溶性であるという特性を有する。不溶性についての用語は当該技術分野で使用される標準的な用語であり、１０，０００部以上の溶媒当たり１部の溶質を意味する（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０ｔｈ  ｅｄ．（２０００），Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ  Ｍｄ．を参照のこと）。
【０１７４】
疎水性誘導体は、１つ以上の疎水性化合物を天然生分解性多糖ポリマーと会合させることにより調製し得る。天然生分解性多糖の疎水性誘導体の調製方法は、本明細書に記載される。
【０１７５】
天然生分解性多糖の疎水性誘導体は、具体的には最大約１，０００，０００Ｄａ、最大約３００，０００Ｄａ又は最大約１００，０００Ｄａの平均分子量を有する。これらの分子量の誘導体を使用して、望ましい物理的特性及び薬物放出特性を備えるインプラントを提供することができる。一部の態様において疎水性誘導体は約２５０，０００Ｄａ以下、約１００，０００Ｄａ以下、約５０，０００Ｄａ以下、又は２５，０００Ｄａ以下の分子量を有する。天然生分解性多糖の特に具体的なサイズ範囲は、約２，０００Ｄａ〜約２０，０００Ｄａ、又は約４，０００Ｄａ〜約１０，０００Ｄａの範囲である。
【０１７６】
ポリマーの分子量は、より正確には「重量平均分子量」すなわちＭｗとして定義される。Ｍｗは分子量の絶対的な計測方法であり、ポリマー（調製物）の分子量の計測に特に有用である。ポリマー調製物は、典型的には個々に分子量に僅かな変動があるポリマーを含む。ポリマーは比較的高分子量の分子であり、ポリマー調製物内のかかる僅かな変動は、ポリマー調製物の全体的な特性には影響を及ぼさない。Ｍｗは、光散乱法又は超遠心法（ｕｌｔｒａｃｅｎｔｒｉｆｉｌｇａｔｉｏｎ）などの一般的な技法を用いて計測することができる。Ｍｗ及びポリマー調製物の分子量を定義するために使用される他の用語についての議論は、例えばＡｌｌｃｏｃｋ，Ｈ．Ｒ．ａｎｄ  Ｌａｍｐｅ，Ｆ．Ｗ．（１９９０）Ｃｏｎｔｅｍｐｏｒａｒｙ  Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ；ｐｇ  ２７１に見ることができる。
【０１７７】
疎水性部分の付加により、概して多糖の分子量は、その誘導体化されていない出発分子量から増加し得る。分子量の増加の大きさは、誘導体化される多糖の種類、誘導体化のレベル、及び、例えば、多糖に結合して疎水性部分を提供する基の１つ又は複数の種類を含め、１つ以上の要因に依存し得る。
【０１７８】
一部の態様において、疎水性部分の付加によって多糖の分子量は、誘導体化されていない形態の多糖に対する増加で、約２０％以上、約５０％以上、約７５％以上、約１００％以上、又は約１２５％増加する。
【０１７９】
例として、約３０００Ｄａの出発分子量を有するマルトデキストリンが誘導体化され、約２．５の置換度（ＤＳ）をもたらすようにエステル結合を介して多糖とカップリングするペンダントヘキサノエート基が提供される。これは理論上約８４００Ｄａの分子量を有する疎水性多糖を提供する。
【０１８０】
天然生分解性多糖の疎水性誘導体の形成において、及び例として、炭化水素セグメントを有する化合物が多糖の１つ以上の部分と共有結合的にカップリングし得る。例えば、この化合物は多糖の長さに沿って単量体単位とカップリングし得る。これは１つ以上のペンダント基を有する多糖誘導体を提供する。各化学基が炭化水素セグメントを含む。炭化水素セグメントはペンダント化学基の全てを構成してもよく、又は炭化水素セグメントはペンダント化学基の一部を構成してもよい。例えば、疎水性多糖の一部分は以下の構造式（Ｉ）：
【化１１】
2013522239.tif 000013
を有することができ、式中、各Ｍは独立して単糖単位であり、各Ｌは独立して好適な連結基であるか、又は直接結合であり、各ＰＧは独立してペンダント基であり、各ｘは独立して０〜約３であり、従ってｘが０のとき、ＬとＭとの間の結合は存在せず、及びｙは３以上である。
【０１８１】
加えて、上記の式（Ｉ）の単位を含む多糖は式（ＩＩ）の化合物：
【化１２】
2013522239.tif 000014
であってもよく、式中、各Ｍは独立して単糖単位であり、各Ｌは独立して好適な連結基であるか、又は直接結合であり、各ＰＧは独立してペンダント基であり、各ｘは独立して０〜約３であり、従ってｘが０のとき、ＬとＭとの間の結合は存在せず、ｙは約３〜約５，０００であり、並びにＺ１及びＺ２は、各々独立して、水素、ＯＲ１、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１、ＣＨ２ＯＲ１、ＳｉＲ１又はＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１である。各Ｒ１は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロアリールであり、各アルキル、シクロアルキル、アリール、複素環及びヘテロアリールは場合により置換されており、且つ各アルキル、シクロアルキル及び複素環は場合により部分的に不飽和である。
【０１８２】
式（Ｉ）及び（ＩＩ）の化合物について、単糖単位（Ｍ）はＤ−グルコピラノース（例えば、α−Ｄ−グルコピラノース）を含み得る。加えて単糖単位（Ｍ）は、非大環状ポリ−α（１→４）グルコピラノース、非大環状ポリ−α（１→６）グルコピラノース、又は非大環状ポリ−α（１→４）グルコピラノースと非大環状ポリ−α（１→６）グルコピラノースとの双方の混合物若しくは組み合わせを含み得る。例えば、単糖単位（Ｍ）はグルコピラノース単位を含むことができ、ここで少なくとも約９０％がα（１→４）グリコシド結合により連結される。或いは、単糖単位（Ｍ）はグルコピラノース単位を含むことができ、ここで少なくとも約９０％がα（１→６）グリコシド結合により連結される。加えて、多糖中の単糖の各々は同じ種類であってもよく（ホモ多糖）、又は多糖中の単糖は異なってもよい（ヘテロ多糖）。
【０１８３】
多糖は最大約５，０００個の単糖単位を含み得る（すなわち、式（Ｉ）又は（ＩＩ）のｙは最大５，０００である）。具体的には、単糖単位はグルコピラノース単位（例えば、α−Ｄ−グルコピラノース単位）であってもよい。加えて、式（Ｉ）又は（ＩＩ）のｙは、具体的には約３〜５，０００又は約３〜４，０００又は約１００〜４，０００であってもよい。
【０１８４】
具体的な実施形態において、多糖は非大環状である。他の具体的な実施形態において、多糖は線状である。他の具体的な実施形態において、多糖は分枝状である。さらに別の具体的な実施形態において、多糖は天然多糖（ＰＳ）である。
【０１８５】
多糖は好適なガラス転移温度（Ｔｇ）を有し得る。一実施形態では、多糖は少なくとも約３５℃（例えば、約４０℃〜約１５０℃）のガラス転移温度（Ｔｇ）を有し得る。別の実施形態では、多糖は−３０℃〜約０℃のガラス転移温度（Ｔｇ）を有し得る。
【０１８６】
「ペンダント基」は、式（ＣＨｎ）ｍ（式中、ｍは２以上であり、及びｎは独立して２又は１である）を有する共有結合した炭素原子の基を指す。炭化水素セグメントは飽和炭化水素基又は不飽和炭化水素基を含むことができ、その例としては、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、環状アルキル基、環状アルケニル基、芳香族炭化水素基及びアラルキル基が挙げられる。具体的には、ペンダント基は線状、直鎖状若しくは分枝状Ｃ１〜Ｃ２０アルキル基；アミン末端炭化水素又はヒドロキシル末端炭化水素を含む。別の実施形態では、ペンダント基はポリエステル、例えば、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）共重合体、ポリカプロラクトン、ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド−ｃｏ−カプロラクトン（ｃａｐｒｏｌａｔｏｎｅ））のターポリマー、又はそれらの組み合わせを含む。
【０１８７】
本明細書に記載される疎水性多糖の単量体単位は、典型的には１つ以上の反応基を含む環構造を有する単量体単位を含む。これらの反応基の例としては、例えばアミロース及びマルトデキストリンの、グルコピラノースベースの単量体単位に存在するものなどのヒドロキシル基が挙げられる。このようなヒドロキシル基は、炭化水素セグメントとヒドロキシル基と反応する基（ヒドロキシル反応基）とを含む化合物と反応することができる。
【０１８８】
ヒドロキシル反応基の例としては、アセタール、カルボキシル、無水物、酸ハロゲン化物などが挙げられる。これらの基を使用して、炭化水素セグメントと多糖骨格との間に加水分解的に切断可能な共有結合を形成することができる。例えばこの方法は、炭化水素セグメントを有するペンダント基を提供することができ、ペンダント基は切断可能なエステル結合によって多糖骨格に連結される。これらの態様では、天然生分解性多糖の合成疎水性誘導体は、酵素的に切断可能である（ポリマー骨格）とともに非酵素的に加水分解的にも切断可能な（ペンダント基とポリマー骨格との間の結合）化学結合を含み得る。
【０１８９】
ペンダント基を多糖と結合するのに使用することのできる他の切断可能な化学結合（例えば、代謝的に切断可能な共有結合）としては、カルボン酸エステル、カーボネート、ボレート、シリルエーテル、ペルオキシ酸エステル基、ジスルフィド基、及びヒドラゾン基が挙げられる。
【０１９０】
ある場合には、ヒドロキシル反応基はイソシアネート及びエポキシなどのものを含む。このような基を使用して、ペンダント基と多糖骨格との間に切断不可能な共有結合を形成することができる。これらの態様では、天然生分解性多糖の合成疎水性誘導体は、酵素的に切断可能な化学結合を含む。
【０１９１】
コンドロイチン（ｃｈｏｎｄｒｏｔｉｎ）又はヒアルロン酸などの他の天然生分解性多糖の単量体単位の環構造には、他の反応基、例えば、カルボキシル基、アセチル基、又は硫酸基が存在する。これらの基もまた、多糖骨格に結合される炭化水素セグメントを有する化合物との反応の標的となり得る。
【０１９２】
天然生分解性多糖の疎水性誘導体の合成においては、様々な要素が考慮され得る。それらの要素としては、そのサイズ、並びに多糖上の反応基の数及び存在並びに溶解度を含めた、天然生分解性多糖の物理的及び化学的特性、そのサイズ及び溶解度を含めた、炭化水素セグメントを含む化合物の物理的及び化学的特性、並びに化合物の多糖との反応性が挙げられる。
【０１９３】
天然生分解性多糖の疎水性誘導体の調製においては、任意の好適な合成手順を実施することができる。合成は、多糖骨格から懸垂する炭化水素セグメントを含む基が所望の数だけ提供されるように行われ得る。ペンダント基の数及び／又は密度は、例えば、多糖上の利用可能な反応基（例えば、ヒドロキシル基）に対する炭化水素セグメントを含む化合物の相対濃度を制御することにより制御することができる。
【０１９４】
多糖から懸垂する炭化水素セグメントを有する基の種類及び量は、疎水性多糖が水に不溶性となるのに十分なものである。これを達成するため、一般的な手法として、多糖骨格から懸垂する炭化水素セグメントを有する基が重量で０．２５（ペンダント基）：１（多糖単量体）の範囲の量である疎水性多糖が入手又は調製される。
【０１９５】
グルコピラノース単位のペンダント基に対する重量比は様々であってよいが、典型的には約１：１〜約１００：１であり得る。具体的には、グルコピラノース単位のペンダント基に対する重量比は、約１：１〜約７５：１、又は約１：１〜約５０：１であり得る。加えてペンダント基の性質及び量により、多糖に好適な置換度をもたらすことができる。典型的には、置換度は約０．１〜５又は約０．５〜２の範囲であり得る。
【０１９６】
これらの誘導レベルの例を挙げれば、極めて低分子量（１０，０００Ｄａ未満）のグルコピラノースポリマーが、炭化水素セグメントを有する化合物と反応して、低分子量の疎水性グルコピラノースポリマーを提供する。一実施態様では、１０ｇ（ＭＷ３０００〜５０００Ｄａ；約３ｍｍｏｌ）の量の天然生分解性多糖マルトデキストリンがテトラヒドロフランなどの好適な溶媒中に溶解される。次に、１８ｇ（０．１１ｍｏｌ）の量の無水酪酸を有する溶液がマルトデキストリン溶液に添加される。反応を進めると、マルトデキストリンポリマーのピラノース環上にペンダントブチレート基が有効に形成される。この誘導レベルでは、マルトデキストリン上のヒドロキシル基のブチレート基の置換度（ＤＳ）が約１となる。
【０１９７】
マルトデキストリン及び単量体単位当たり３つのヒドロキシル基を含む他の多糖については、平均して、グリコピラノース（ｇｌｙｃｏｐｙｒａｎｏｓｅ）単量体単位当たり３つのヒドロキシル基のうちの１つがブチレート基に置換されるようになる。この置換レベルを有するマルトデキストリンポリマーは、本明細書ではマルトデキストリン−ブチレートＤＳ１と称する。本明細書に記載されるとおり、ＤＳは、炭化水素セグメントを含むペンダント基で置換される単量体単位当たりの反応基（ヒドロキシル基及び他の反応基を含む）の平均数を指す。
【０１９８】
ＤＳの増加は、多糖に炭化水素セグメントを提供する化合物の量を漸増させることにより達成することができる。別の例として、１０ｇのマルトデキストリン（ＭＷ３０００〜５０００Ｄａ；約３ｍｍｏｌ）を０．３２ｍｏｌの無水酪酸と反応させることにより、２．５のＤＳを有するブチリル化されたマルトデキストリンが調製される。
【０１９９】
置換度は多糖の疎水性特性に影響を与え得る。ひいては、多糖骨格に結合した炭化水素セグメントを有する基を相当量有する疎水性誘導体（高いＤＳにより例証されるとおりの）から形成されるインプラントは、概して疎水性がより高く、且つ分解抵抗性がより高くなり得る。例えば、マルトデキストリン−ブチレートＤＳ１から形成されるインプラントは、マルトデキストリン−ブチレートＤＳ２から形成されるインプラントと比べて分解速度がより速い。
【０２００】
多糖骨格から懸垂する基に存在する炭化水素セグメントの種類もまた、ポリマーの疎水性特性に影響を与え得る。一態様において、インプラントは、炭化水素セグメントを含むペンダント基であって、短鎖分枝状アルキル基であるものを有する疎水性多糖を使用して形成される。例示的な短鎖分枝状アルキル基は分枝状Ｃ４〜Ｃ１０基である。この種のペンダント基を有する疎水性ポリマーの調製の例としては、マルトデキストリンの、マルトデキストリンを含むバルプロ酸／無水物（ＭＤ−ｖａｌ）との反応が挙げられる。反応は、０．５〜１．５の範囲など、比較的低いヒドロキシル基置換度を提供するように行われ得る。このような多糖は置換度がより低いが、短鎖分枝状アルキル基が多糖に相当な大きさの疎水性特性を付与する。
【０２０１】
このような低い置換度であっても、ＭＤ−ｖａｌは極めて柔軟且つ耐久性のあるコーティングを形成する。置換度が低いため、分枝状Ｃ８セグメントを有するペンダント基は比較的速い速度で多糖骨格から加水分解され、従って比較的速い分解速度を有する生分解性コーティングが提供され得る。
【０２０２】
炭化水素セグメントを含む加水分解的に切断可能なペンダント基を有する多糖については、水溶液が浸透することによって、多糖骨格から懸垂している基の加水分解及び喪失が促進され得る。これによってインプラントの特性が変化し得るとともに、天然生分解性多糖の分解を促進する酵素に対する露出がより高くなり得る。
【０２０３】
天然生分解性多糖の疎水性誘導体の調製には、様々な合成スキームを使用することができる。いくつかの調製方法では、ペンダント多糖ヒドロキシル基を、炭化水素セグメントと、ヒドロキシル基との反応性を有する基とを含む化合物と反応させる。この反応により、炭化水素セグメントを含むペンダント基を有する多糖を提供することができる。
【０２０４】
任意の好適な化学基を多糖骨格とカップリングして、疎水性特性を備える多糖を提供することができ、ここで多糖は水に対して不溶性となる。具体的には、ペンダント基は、炭素（Ｃ）、水素（Ｈ）、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、及び硫黄（Ｓ）から選択される１つ以上の原子を含み得る。
【０２０５】
一部の態様において、ペンダント基は、線状、分枝状、又は環状Ｃ２〜Ｃ１８基である炭化水素セグメントを含む。より具体的には、炭化水素セグメントは、Ｃ２〜Ｃ１０、又はＣ４〜Ｃ８の線状、分枝状、又は環状の基を含む。炭化水素セグメントは飽和又は不飽和であってよく、それぞれアルキル基又は芳香族基を含み得る。炭化水素セグメントは加水分解性結合又は非加水分解性結合によって多糖鎖に連結され得る。
【０２０６】
一部の態様において、多糖骨格と反応する炭化水素セグメントを有する化合物は、天然化合物に由来する。炭化水素セグメントを有する天然化合物としては、脂肪酸、脂肪、油、ワックス、リン脂質、プロスタグランジン、トロンボキサン、ロイコトリエン、テルペン、ステロイド、及び脂溶性ビタミンが挙げられる。
【０２０７】
炭化水素セグメントを有する例示的な天然化合物としては、脂肪酸及びその誘導体、例えば、脂肪酸無水物及び脂肪酸ハロゲン化物が挙げられる。例示的な脂肪酸及び無水物としては、酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、吉草酸、カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、及びラウリン酸の、それぞれ酸及び無水物が挙げられる。多糖のヒドロキシル基は脂肪酸又は無水物と反応して、化合物の炭化水素セグメントをエステル基を介して多糖に結合させることができる。
【０２０８】
多糖のヒドロキシル基はまた、ラクトンの開環を生じさせ、ペンダント開鎖ヒドロキシエステルを提供することができる。多糖と反応することができる例示的なラクトンとしては、カプロラクトン及びグリコリドが挙げられる。
【０２０９】
概して、疎水性誘導体の合成に大きい炭化水素セグメントを有する化合物が使用される場合、その合成に必要な化合物の量は少なくなり得る。例えば、一般則として、アルキル鎖長がＣｘの炭化水素セグメントを有する化合物を使用してＤＳが１の疎水性誘導体が調製される場合、アルキル鎖長がＣ（ｘ×２）の炭化水素セグメントを有する化合物は、ＤＳが０．５の疎水性誘導体を提供する量で反応する。
【０２１０】
２つ以上の異なる炭化水素セグメントをそれぞれ含むペンダント基の組み合わせを有する天然生分解性多糖の疎水性誘導体もまた合成することができる。例えば、異なるアルキル鎖長の炭化水素セグメントを有する化合物を使用して、疎水性誘導体を合成することができる。一実施態様では、多糖を、酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、吉草酸、カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、及びラウリン酸の群から選択される２つ以上の脂肪酸（又はその誘導体）の混合物と反応させることにより、疎水性誘導体が生成される。
【０２１１】
他の場合には、非加水分解性結合が炭化水素セグメントを多糖骨格に連結する疎水性誘導体が合成される。例示的な非加水分解性結合としてはウレタン結合が挙げられる。
【０２１２】
天然生分解性多糖の疎水性誘導体はまた、炭化水素セグメントが個々に加水分解性結合及び非加水分解性結合の双方によって多糖骨格に連結されるように合成することができる。別の例として、疎水性誘導体は、酪酸無水物とイソシアン酸ブチルとの混合物をマルトデキストリンと反応させることにより調製される。これにより、加水分解性エステル結合及び非加水分解性ウレタン結合によってマルトデキストリン骨格に個々に共有結合するペンダント酪酸基を含むマルトデキストリンの疎水性誘導体が生じる。この種の疎水性誘導体を有するコーティングの分解は、エステル結合の加水分解からブチレート基が失われることにより起こり得る。しかしながらブチレート基の一部分（ウレタン基によって結合するもの）は多糖骨格から取り除かれず、従って天然生分解性多糖は、多糖骨格が酵素分解されるまで、所望の疎水度を維持することができる。
【０２１３】
一部の態様において、多糖骨格から懸垂している基は医薬品有効成分（ＡＰＩ）の特性を有する。これに関連して、インプラントは、多糖がカップリングしたＡＰＩを含む。一部の態様では、炭化水素セグメントを有するＡＰＩが天然生分解性ポリマーから加水分解され、マトリックスから放出されて治療効果を提供し得る。炭化水素セグメントを有する治療的に有用な化合物の一例は酪酸であり、酪酸は腫瘍細胞分化及びアポトーシスを誘導することが示されているとともに、癌及び他の血液疾患の治療に有用であると考えられている。
【０２１４】
炭化水素セグメントを含む他の例示的な化合物としては、バルプロ酸及びレチノイン酸が含まれる。このような化合物は多糖骨格とカップリングしてペンダント基を提供し、次に生体内でインプラントが分解されると、多糖骨格から切断され得る。レチノイン酸は抗増殖効果を有することが知られ、増殖性硝子体網膜症（ＰＶＲ）の治療に有用であると考えられている。治療効果を提供するペンダント基はまた、天然化合物（酪酸、バルプロ酸、及びレチノイン酸など）であってもよい。
【０２１５】
多糖骨格とカップリングし得る別の例示的な化合物クラスは、コルチコステロイドである。例示的なコルチコステロイドはトリアムシノロンである。トリアムシノロンを天然生分解性ポリマーとカップリングする一つの方法は、Ｃａｙａｎｉｓ，Ｅ．ｅｔ  ａｌ．，Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｎ  Ａｕｔｏ−ａｎｔｉ−ｉｄｉｏｔｙｐｉｃ  Ａｎｔｉｂｏｄｙ  ｔｈａｔ  Ｂｉｎｄｓ  ｔｏ  Ｇｌｕｃｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ，Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６１（１１）：５０９４−５１０３（１９８６）に記載される方法を改良したものを用いることによる。トリアムシノロンのケトヘキサン酸との反応によりトリアムシノロンヘキサン酸を調製し；得られたトリアムシノロンヘキサン酸の酸塩化物を形成し、次にマルトデキストリン又はポリアルジトールなどの天然生分解性ポリマーと反応させることにより、エステル結合によって天然生分解性ポリマーとカップリングしたペンダントトリアムシノロン基を得ることができる。
【０２１６】
２つ以上の異なるペンダント基を有する天然生分解性多糖の疎水性誘導体もまた合成することができ、ここでペンダント基のうちの少なくとも一つがＡＰＩを含む。多糖から放出されたとき対象に治療効果を提供する量のＡＰＩを含むペンダント基を有する疎水性多糖を合成することができる。かかる疎水性誘導体の例はマルトデキストリン−カプロエート−トリアムシノロンである。この疎水性誘導体は、ＤＳが２．５の誘導体が提供されるようにトリアムシノロンヘキサン酸と過剰のカプロン酸無水物とを含む混合物（ｎ−ヘキサン酸無水物）をマルトデキストリンと反応させることにより調製し得る。
【０２１７】
一部の態様において、多糖から懸垂している基は、フェニル基などの芳香族基である炭化水素セグメントを含む。一例として、ｏ−アセチルサリチル酸をマルトデキストリンなどの多糖と反応させると、フェニル基である炭化水素セグメントとアセテート基である非炭化水素セグメントとを有するペンダント化学基が提供され、このペンダント基はエステル結合によって多糖に連結される。
【０２１８】
天然生分解性多糖の疎水性誘導体を含む生分解性ポリマーのさらなる特徴及び説明は、例えば、米国特許出願公開第２００７／０２１８１０２号明細書、同第２００７／０２６００５４号明細書及び同第２００７／０２２４２４７号明細書、並びにそれらに引用される参考文献に見ることができる。
【０２１９】
連結基
ペンダント基（ＰＧ）は、場合により好適なリンカー又は連結基（Ｌ）に連結されてもよく、次にその好適な連結基（Ｌ）が単糖単位（Ｍ）に連結されて、多糖を提供し得る。従ってペンダント基（ＰＧ）は、独立して、多糖の単糖単位（Ｍ）のそれぞれに存在しなくても、又は存在してもよい。加えて、多糖に２つ以上のペンダント基（ＰＧ）が存在する場合、ペンダント基（ＰＧ）の各々は多糖に存在する他のペンダント基（ＰＧ）と同じであってもよく、又は異なってもよい。
【０２２０】
本明細書に示されるとおり（例えば、以下の表Ｉを参照のこと）、ペンダント基（ＰＧ）及び単糖単位（Ｍ）に存在する反応性官能基が、典型的には連結基（Ｌ）に存在すべき必要な官能基に影響を及ぼし得る。用いられるペンダント基（ＰＧ）が、選択された治療適用に許容可能な機械的特性及び放出動態を有する限り、連結基（Ｌ）の性質は重要ではない。連結基（Ｌ）は、典型的には約２５ダルトン〜約４００ダルトンの分子量を有する二価の有機ラジカルである。より具体的には、連結基（Ｌ）は約４０ダルトン〜約２００ダルトンの分子量を有し得る。
【０２２１】
得られる連結基（Ｌ）は、多糖上に存在するものであり、生物学的に不活性であってもよく、又はそれ自体が生物活性を有してもよい。連結基（Ｌ）はまた、多糖の特性を修飾するため（例えば、他の分子を単糖単位（Ｍ）に付加するため）、多糖の溶解度を変化させるため、又は多糖の体内分布を生じさせるために用いることのできる他の官能基（ヒドロキシ基、メルカプト基、アミン基、カルボン酸、並びに他のものを含む）も含み得る。
【０２２２】
具体的には、連結基（Ｌ）は、１〜５０個の炭素原子を有する二価の、分枝状又は非分枝状の、飽和又は不飽和の炭化水素鎖であってもよく、ここで炭素原子の１つ以上（例えば１つ、２つ、３つ、又は４つ）には、場合により、例えば１つ以上の非過酸化物オキシ（−Ｏ−）、チオ（−Ｓ−）、イミノ（−Ｎ（Ｈ）−）、メチレンジオキシ（−ＯＣＨ２Ｏ−）、カルボニル（−Ｃ（＝Ｏ）−）、カルボキシ（−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−）、カルボニルジオキシ（−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−）、カルボキシラト（−ＯＣ（＝Ｏ）−）、イミン（Ｃ＝ＮＨ）、スルフィニル（ＳＯ）、スルホニル（ＳＯ２）又は（−ＮＲ−）（式中、Ｒは、水素、アルキル、シクロアルキルアルキル、又はアリールアルキルであってもよい）が差し挟まれる。
【０２２３】
連結基（Ｌ）の炭化水素鎖は、場合により、アルキル、アルケニル、アルキリデニル、アルケニリデニル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキル、アルカノイル、アルコキシカルボニル、アミノ、イミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、カルボキシ、カルボキシアルキル、ケト、チオキソ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、シアノ、アセトアミド、アセトキシ、アセチル、ベンズアミド、ベンゼンスルフィニル、ベンゼンスルホンアミド、ベンゼンスルホニル、ベンゼンスルホニルアミノ、ベンゾイル、ベンゾイルアミノ、ベンゾイルオキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、ベンジルオキシカルボニル、ベンジルチオ、カルバモイル、カルバメート、イソシアナート、スルファモイル、スルフィナモイル、スルフィノ、スルホ、スルホアミノ、チオスルホ、ＮＲｘＲｙ及び／又はＣＯＯＲｘ（式中、各Ｒｘ及びＲｙは、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキル又はヒドロキシである）の群から選択される１つ以上（例えば１つ、２つ、３つ、又は４つ）の置換基により炭素上で置換されてもよい。
【０２２４】
本明細書に開示される主題の具体的な一実施形態では、連結基は親油性（疎水性）であってもよい。本明細書に開示される主題の別の具体的な実施形態では、連結基は親水性（疎油性）であってもよい。
【０２２５】
【表１】
2013522239.tif 000015
【０２２６】
具体的には、連結基（Ｌ）は、約１オングストローム〜約５００オングストローム、約１オングストローム〜約２５０オングストローム又は約１オングストローム〜約１００オングストロームの長さを有する二価の、分枝状又は非分枝状の、飽和又は不飽和の炭化水素鎖であってもよい。
【０２２７】
医薬品有効成分（ＡＰＩ）
医薬品有効成分（ＡＰＩ）又は活性薬剤は生体適合性溶媒系に実質的に不溶性であってもよく、従ってＡＰＩは典型的には製剤中に溶解しておらず、可溶化しておらず、及び／又は懸濁している。例えばＡＰＩは、２５℃及び１気圧において、生体適合性溶媒系に対して約１０ｇ／Ｌ未満の溶解度を有し得る。具体的にはＡＰＩは、２５℃及び１気圧において、生体適合性溶媒系に対して約１ｇ／Ｌ未満、約５００ｍｇ／Ｌ未満、約２５０ｍｇ／Ｌ未満、約１００ｍｇ／Ｌ未満、約５０ｍｇ／Ｌ未満又は約１０ｍｇ／Ｌ未満の溶解度を有し得る。ＡＰＩの溶解度は、同様に水中においても計測することができる。例えばＡＰＩは、２５℃及び１気圧において、約５００ｍｇ／Ｌより大きい、約１ｇ／Ｌより大きい、約５ｇ／Ｌより大きい、約１０ｇ／Ｌより大きい、約２０ｇ／Ｌより大きい、約２５ｇ／Ｌより大きい、約５０ｇ／Ｌより大きい、約１００ｇ／Ｌより大きい、又は２５℃及び１気圧において約２５０ｇ／Ｌより大きい水への溶解度を有し得る。具体的な実施形態において、ＡＰＩは親水性である。
【０２２８】
生体適合性溶媒系に実質的に不溶性の医薬品有効成分（ＡＰＩ）を選択することで、組成物全体にわたりＡＰＩが分散する組成物を提供することができる。かかる分散体は、組成物全体にわたるＡＰＩの均一な、又は実質的に均一な分散体であり得る。生体内でインプラントが形成されたとき、医薬品有効成分（ＡＰＩ）がインプラント全体にわたり（例えば、均一に、又は実質的に均一に）分散し得る。従って医薬品有効成分（ＡＰＩ）が所定の期間をかけて対象に放出され、ひいては医薬品有効成分（ＡＰＩ）のバーストが制御された、且つその後の放出が持続的な医薬品有効成分（ＡＰＩ）の送達を提供することができる。一実施形態では、このインプラントは有効量の医薬品有効成分（ＡＰＩ）を持続的なゼロ次放出プロファイルで送達する。
【０２２９】
特定の好適なＡＰＩクラスとしては、例えば、巨大分子、タンパク質、ペプチド、遺伝子、ポリヌクレオチド及びその類似体、ヌクレオチド、生物学的薬剤、小分子、及びその複合体が挙げられる。
【０２３０】
特定の好適なＡＰＩとしては、例えば以下の表２に示すＡＰＩが挙げられる。さらなる好適なＡＰＩとしては、例えば、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ  ６４ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（２０１０）に示されるＡＰＩが挙げられる。薬化学分野の当業者は、以下の表２に示されるＡＰＩの多くについて、商標名が提供されるが、それによりＡＰＩが参照されるものと理解することが認識される。例えば、ＡＰＩ「アスピリン」は、化合物アセチルサリチル酸（ａｃｅｔｙｌｓａｌｉｃｙｃｌｉｃ  ａｃｉｄ）を参照することが意図される。
【０２３１】
【表２】
2013522239.tif 000016
【０２３２】
【表３】
2013522239.tif 000017
【０２３３】
【表４】
2013522239.tif 000018
【０２３４】
【表５】
2013522239.tif 000019
【０２３５】
【表６】
2013522239.tif 000020
【０２３６】
【表７】
2013522239.tif 000021
【０２３７】
【表８】
2013522239.tif 000022
【０２３８】
【表９】
2013522239.tif 000023
【０２３９】
【表１０】
2013522239.tif 000024
【０２４０】
【表１１】
2013522239.tif 000025
【０２４１】
【表１２】
2013522239.tif 000026
【０２４２】
【表１３】
2013522239.tif 000027
【０２４３】
【表１４】
2013522239.tif 000028
【０２４４】
【表１５】
2013522239.tif 000029
【０２４５】
【表１６】
2013522239.tif 000030
【０２４６】
【表１７】
2013522239.tif 000031
【０２４７】
【表１８】
2013522239.tif 000032
【０２４８】
【表１９】
2013522239.tif 000033
【０２４９】
【表２０】
2013522239.tif 000034
【０２５０】
【表２１】
2013522239.tif 000035
【０２５１】
【表２２】
2013522239.tif 000036
【０２５２】
【表２３】
2013522239.tif 000037
【０２５３】
【表２４】
2013522239.tif 000038
【０２５４】
【表２５】
2013522239.tif 000039
【０２５５】
【表２６】
2013522239.tif 000040
【０２５６】
【表２７】
2013522239.tif 000041
【０２５７】
【表２８】
2013522239.tif 000042
【０２５８】
【表２９】
2013522239.tif 000043
【０２５９】
【表３０】
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【０２６０】
【表３１】
2013522239.tif 000045
【０２６１】
【表３２】
2013522239.tif 000046
【０２６２】
【表３３】
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【０２６３】
【表３４】
2013522239.tif 000048
【０２６４】
【表３５】
2013522239.tif 000049
【０２６５】
表２に提供される例示的ＡＰＩに加え、他の好適なＡＰＩとしては、限定はされないが、抗体、抗体断片（例えば、ミニ抗体、Ｆａｂ、及び抗原性結合ドメインウサギ抗体ＩｇＧ）、アドネクチン、インスリン、インターロイキン、コロニー刺激因子、ホルモン（例えば、成長ホルモン、バソプレッシン、黄体形成ホルモン放出ホルモン）、エリスロポエチン、インターフェロン、アプタマー（例えば、ＰＥＧ化アプタマー）、ｓｉＲＮＡ、アンチセンスＲＮＡ、ヌクレオチド（例えば、修飾ヌクレオチド）、ＰＥＧ化タンパク質、酵素、血液凝固因子、サイトカイン、成長因子、ワクチン剤（例えば、微生物又はその成分、トキソイド）、小分子、及びそれらの組み合わせが挙げられる。
【０２６６】
ＡＰＩは、天然、合成、又は部分的に合成の生成物であってよい。一実施形態では、ＡＰＩは組換えタンパク質である。別の実施形態では、ＡＰＩは合成オリゴヌクレオチドである。本発明の実施形態で使用される核酸には、治療効果を提供する働きをし得る様々な種類の核酸が含まれ得る。例示的な種類の核酸としては、限定はされないが、リボ核酸（ＲＮＡ）、デオキシリボ核酸（ＤＮＡ）、小分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、マイクロＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）、ｐｉｗｉ相互作用ＲＮＡ（ｐｉＲＮＡ）、短鎖ヘアピンＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）、アンチセンス核酸、アプタマー、リボザイム、ロックド核酸及び触媒ＤＮＡを挙げることができる。
【０２６７】
ＡＰＩは、製剤の投与時に安全且つ治療上有効な量のＡＰＩが送達される限り、製剤に対する任意の好適且つ適切な量で存在することができる。具体的な実施形態において、ＡＰＩは、製剤の約０．０１ｗｔ．％〜約５０ｗｔ．％、製剤の約０．１ｗｔ．％〜約３０ｗｔ．％、又は製剤の約１ｗｔ．％〜約１０ｗｔ．％で存在し得る。
【０２６８】
担体
担体をＡＰＩと組み合わせて投与することで、標的組織及び細胞へのＡＰＩ送達の向上を図ることができる。担体はまた、ＡＰＩの損傷又は早過ぎる分解も防ぎ得る。
【０２６９】
様々な実施形態において、核酸をＡＰＩとして使用することができ、及び担体を核酸に結合させて核酸複合体を形成することができる。本発明の実施形態で使用される担体薬剤は、製造及び送達の過程において核酸の活性を維持するために核酸と複合体を形成し得る化合物を含むことができる。典型的には核酸／担体複合体は、例えば水溶液中で互いに接触させると自己組織化する。例えば複合体は、負電荷を持つ核酸と正電荷を持つ担体薬剤との間の電荷間相互作用によって形成されてもよい。ある場合には、ＡＰＩが担体薬剤と相互作用すると、粒子（例えば、ミセル、リポプレックス又はリポソーム）が形成され得る。好適な担体薬剤の例示的なクラスとしては、カチオン性化合物（正味の正電荷を有する化合物）及び電荷的に中性の化合物を挙げることができる。
【０２７０】
担体薬剤は、静電相互作用による自己組織化によってＡＰＩを「ポリプレックス」と称されるナノ粒子に効率的に凝縮させることが可能なカチオン性ポリマーを含むことができる。時にカチオン性ポリマーは、細胞標的化分子などのリガンドで修飾することのできる１つ以上の官能基を含む。カチオン性ポリマーの例としては、限定はされないが、シクロデキストリンを含有するポリカチオン、ヒストン、カチオン化されたヒト血清アルブミン、キトサンなどのアミノ多糖類、ペプチド、例えば、ポリ−Ｌ−リジン、ポリ−Ｌ−オルニチン、及びポリ（４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンエステル、及びポリアミン、例えばポリエチレンイミン（ＰＥＩ）、ポリプロピレンイミン、ポリアミドアミンデンドリマー、及びポリ（β−アミノエステル）が挙げられる。
【０２７１】
別の担体クラスとしてはカチオン性脂質が挙げられる。カチオン性脂質担体は市販されており、限定はされないが、１，２−ジオレオイル−３−トリメチルアンモニウムプロパン（ＤＯＴＡＰ）、Ｎ−メチル−４−（ジオレイル）メチルピリジニウム（ＳＡＩＮＴ−２）、３β−［Ｎ−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノエタン）−カルバモイル］コレステロール（ＤＣ−Ｃｈｏｌ）、又はジェミニ界面活性剤（例えば、２つの従来の界面活性剤分子がスペーサーによって互いに化学的に結合している界面活性剤）、例えばＧＳ１（糖ベースのジェミニ界面活性剤）、並びに中性脂質ジオレオイルホスファチジルエタノールアミン（ＤＯＰＥ）及びコレステロールが挙げられる。ポリアニオン系核酸をカチオン性脂質の混合物又はリポソームに加えると、「リポプレックス」と称される粒子の自己組織化が生じる。他の担体薬剤としては、固形核酸脂質ナノ粒子（ＳＮＡＬＰ）、リポソームなどを挙げることができる。一実施形態では、担体は、特定の細胞型を標的とする１つ以上の分子とコンジュゲートすることができる。標的化薬剤の例としては、特定の細胞表面分子を認識して結合する抗体及びペプチドが挙げられる。
【０２７２】
一部の実施形態では、本発明の実施形態で使用される担体は、目的の細胞へのＡＰＩの送達を促進するペプチドを含み得る。例えば、例示的なペプチドは核酸と会合し、細胞の細胞質への当該の核酸の送達を促進することができる。本明細書で使用されるとき、用語「ペプチド」は、一方のアミノ酸（残基）のカルボキシル基とその隣のアミノ酸のアミノ基とから形成される１つ又は複数のアミド結合によりつなぎ合わされた２つ以上のアミノ酸残基を含有する任意の化合物を含むものとする。従って、ペプチドはオリゴペプチド、ポリペプチド、タンパク質などを含むことができる。
【０２７３】
一部の実施形態では、本発明の実施形態で使用される担体は、細胞貫通ドメインと核酸結合ドメインなど、少なくとも２つのドメインを有するペプチドを含み得る。本明細書で使用されるとき、用語「細胞貫通ドメイン」は、分子が細胞に侵入するのを促進する働きをするペプチド分子のなかの一領域を指すものとする。本明細書で使用されるとき、用語「核酸結合ドメイン」は、核酸と結合する働きをするペプチド分子のなかの一領域を指すものとする。
【０２７４】
本明細書において、ＡＰＩ（例えば、核酸）を標的化して送達するため多くの異なるペプチドが企図されることは理解されるであろう。ＭＰＧとして公知の一つの例示的なペプチドは、ＨＩＶ−１  ｇｐ４１タンパク質に由来する疎水性ドメインとＳＶ４０ラージＴ抗原の核局在配列（ＮＬＳ）の基本ドメインとから構成される２７アミノ酸バイパータイト両親媒性ペプチド（ＧＡＬＦＬＧＦＬＧＡＡＧＳＴＭＧＡＷＳＱＰＫＫＫＲＫＶ）である（Ｎ−ＴＥＲナノ粒子ｓｉＲＮＡトランスフェクションシステム（Ｎ−ＴＥＲ  Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅ  ｓｉＲＮＡ  Ｔｒａｎｓｆｅｃｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍ）としてＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯから市販されている）。ＭＰＧΔＮＬＳとして公知の別の例示的ペプチドもまた、２７アミノ酸バイパータイト両親媒性ペプチド（ＧＡＬＦＬＧＦＬＧＡＡＧＳＴＭＧＡＷＳＱＰＫＳＫＲＫＶ）である。他の例示的ペプチドとしては、ポリアルギニン融合ペプチドを挙げることができる。さらに他の例示的ペプチドとしては、ＰＴＤ−ＤＲＢＤタンパク質などの、二本鎖ＲＮＡ結合ドメインと連結されたタンパク質形質導入ドメインを含むものが挙げられる。
【０２７５】
疾患
本明細書に記載される製剤は、注射用製剤中に好適なＡＰＩを使用することにより、様々な病態の治療に用いることができる。かかる病態又は疾患としては、限定はされないが、網膜疾患、眼球前面の疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患、リウマチ性疾患、癌、心障害、神経障害、凝固障害、癌化学療法に起因する貧血症、移植片拒絶反応、感染症、及び疼痛、又はそれらの組み合わせが挙げられる。本明細書に記載される製剤を使用して治療することのできる特定の具体的な病態としては、加齢性黄斑変性症（滲出型及び萎縮型）、糖尿病性黄斑浮腫（ＤＭＥ）、緑内障、乾性角結膜炎（ＫＣＳ）又はドライアイ症候群、多発性硬化症、関節リウマチ、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、Ｂ型及びＣ型肝炎、並びに全身性エリテマトーデス、又はそれらの組み合わせが挙げられる。さらなる好適な疾患、障害及び／又は病態は、例えば上記の表２に記載される。さらなる好適な疾患、障害及び／又は病態は、例えばＰｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ  ６４ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（２０１０）に見ることができる。
【０２７６】
以下の実施形態は上記の発明を例示することを意図したもので、その範囲を制限するものとして解釈されてはならない。
【０２７７】
実施形態
［１］本発明は、
（ａ）生体適合性溶媒系と、
（ｂ）生体適合性溶媒系に実質的に可溶性の生分解性ポリマーであって、式（Ｉ）：
【化１３】
2013522239.tif 000050
（式中、
各Ｍは独立して単糖単位であり；
各Ｌは独立して好適な連結基又は直接結合であり；
各ＰＧは独立してペンダント基であり；
各ｘは独立して０〜約３であり、従ってｘが０のとき、ＬとＭとの間の結合は存在せず；
ｙは３〜約１０，０００である）
の単位を含む多糖を含む生分解性ポリマーと、
（ｃ）生体適合性溶媒系に実質的に不溶性の医薬品有効成分（ＡＰＩ）と、
を含む製剤を提供する。
【０２７８】
［２］本発明はまた、溶媒系が水不混和性である、実施形態［１］に記載の製剤も提供する。
【０２７９】
［３］本発明はまた、溶媒系が製剤の約１０ｗｔ．％〜約４０ｗｔ．％で存在する、実施形態［１］又は［２］に記載の製剤も提供する。
【０２８０】
［４］本発明はまた、溶媒系が製剤の約４０ｗｔ．％〜約９０ｗｔ．％で存在する、実施形態［１］又は［２］に記載の製剤も提供する。
【０２８１】
［５］本発明はまた、溶媒系が２つ以上の有機溶媒を含む、実施形態［１］〜［４］のいずれか一つに記載の製剤も提供する。
【０２８２】
［６］本発明はまた、溶媒系が、水性媒体又は体液に対して混和性乃至分散性である少なくとも１つの有機溶媒、水性媒体又は体液に対して不混和性乃至不溶性である少なくとも１つの有機溶媒、又はそれらの組み合わせを含む、実施形態［１］〜［４］のいずれか一つに記載の製剤も提供する。
【０２８３】
［７］本発明はまた、溶媒系が、（ａ）水性媒体又は体液に対して混和性乃至分散性である少なくとも１つの有機溶媒と、（ｂ）水性媒体又は体液に対して不混和性乃至不溶性である少なくとも１つの有機溶媒との組み合わせを含む、実施形態［１］〜［４］のいずれか一つに記載の製剤も提供する。
【０２８４】
［８］本発明はまた、溶媒系が、（ａ）水性媒体又は体液に対して混和性乃至分散性である少なくとも１つの有機溶媒と、（ｂ）水性媒体又は体液に対して不混和性乃至不溶性である少なくとも１つの有機溶媒との組み合わせを含み；及びポリマーが、不混和性乃至不溶性の溶媒と比較して、混和性乃至分散性の溶媒に対してより高い溶解度を有する、実施形態［１］〜［４］のいずれか一つに記載の製剤も提供する。
【０２８５】
［９］本発明はまた、溶媒系が、ヘプタン酸エチル、グリコフラル（ｇｌｙｃｏｆｕｒａｌ）、安息香酸ベンジル、グリセロールトリブチレート、ジメチルイソソルビド、又はそれらの混合物を含む、実施形態［１］〜［４］のいずれか一つに記載の製剤も提供する。
【０２８６】
［１０］本発明はまた、溶媒系が周囲及び生理温度で液体である、実施形態［１］〜［９］のいずれか一つに記載の製剤も提供する。
【０２８７】
［１１］本発明はまた、溶媒系が少なくとも１つの非プロトン性溶媒を含む、実施形態［１］〜［１０］のいずれか一つに記載の製剤も提供する。
【０２８８】
［１２］本発明はまた、溶媒系が水性媒体又は体液に対して混和性乃至分散性の溶解度範囲を有する、実施形態［１］〜［１１］のいずれか一つに記載の製剤も提供する。
【０２８９】
［１３］本発明はまた、溶媒系が水性媒体又は体液に対して不混和性乃至非分散性の溶解度範囲を有する、実施形態［１］〜［１１］のいずれか一つに記載の製剤も提供する。
【０２９０】
［１４］本発明はまた、溶媒系が、生体組織内に置かれたときに体液中で散逸、拡散、吸収、分解、又はそれらの組み合わせが可能なものである、実施形態［１］〜［１３］のいずれか一つに記載の製剤も提供する。
【０２９１】
［１５］本発明はまた、溶媒系が非水性である、実施形態［１］〜［１４］のいずれか一つに記載の製剤も提供する。
【０２９２】
［１６］本発明はまた、溶媒系が少なくとも１つの生分解性有機溶媒を含む、実施形態［１］〜［１５］のいずれか一つに記載の製剤も提供する。
【０２９３】
［１７］本発明はまた、溶媒系が、製剤の約１０ｗｔ．％〜約４０ｗｔ．％で存在する少なくとも１つの生分解性有機溶媒を含む、実施形態［１］〜［１６］のいずれか一つに記載の製剤も提供する。
【０２９４】
［１８］本発明はまた、生分解性ポリマーが製剤の約４０ｗｔ．％〜約９０ｗｔ．％で存在する、実施形態［１］〜［１６］のいずれか一つに記載の製剤も提供する。
【０２９５】
［１９］本発明はまた、生分解性ポリマーが、２５℃及び１気圧において、生体適合性溶媒系に対して少なくとも約５０ｇ／Ｌの溶解度を有する、実施形態［１］〜［１８］のいずれか一つに記載の製剤も提供する。
【０２９６】
［２０］本発明はまた、生分解性ポリマーが３７℃で約５，０００ｃＰ未満の粘度を有する、実施形態［１］〜［１９］のいずれか一つに記載の製剤も提供する。
【０２９７】
［２１］本発明はまた、生分解性ポリマーが疎水性である、実施形態［１］〜［２０］のいずれか一つに記載の製剤も提供する。
【０２９８】
［２２］本発明はまた、単糖単位がグルコピラノース単位を含む、実施形態［１］〜［２１］のいずれか一つに記載の製剤も提供する。
【０２９９】
［２３］本発明はまた、単糖単位がＤ−グルコピラノースを含む、実施形態［１］〜［２１］のいずれか一つに記載の製剤も提供する。
【０３００】
［２４］本発明はまた、単糖単位がα−Ｄ−グルコピラノースを含む、実施形態［１］〜［２１］のいずれか一つに記載の製剤も提供する。
【０３０１】
［２５］本発明はまた、単糖単位が、α（１→４）グリコシド結合により連結されたグルコピラノース単位を含む、実施形態［１］〜［２１］のいずれか一つに記載の製剤も提供する。
【０３０２】
［２６］本発明はまた、単糖単位が、α（１→６）グリコシド結合により連結されたグルコピラノース単位を含む、実施形態［１］〜［２１］のいずれか一つに記載の製剤も提供する。
【０３０３】
［２７］本発明はまた、単糖単位が非大環状ポリ−α（１→４）グルコピラノースを含む、実施形態［１］〜［２１］のいずれか一つに記載の製剤も提供する。
【０３０４】
［２８］本発明はまた、単糖単位が非大環状ポリ−α（１→６）グルコピラノースを含む、実施形態［１］〜［２１］のいずれか一つに記載の製剤も提供する。
【０３０５】
［２９］本発明はまた、単糖単位がグルコピラノース単位を含み、グルコピラノース単位の少なくとも約９０％がα（１→４）グリコシド結合により連結される、実施形態［１］〜［２１］のいずれか一つに記載の製剤も提供する。
【０３０６】
［３０］本発明はまた、多糖中の単糖の少なくとも約９０％が同じ種類である、実施形態［１］〜［２１］のいずれか一つに記載の製剤も提供する。
【０３０７】
［３１］本発明はまた、多糖がホモ多糖である、実施形態［１］〜［２１］のいずれか一つに記載の製剤も提供する。
【０３０８】
［３２］本発明はまた、多糖がヘテロ多糖である、実施形態［１］〜［２１］のいずれか一つに記載の製剤も提供する。
【０３０９】
［３３］本発明はまた、多糖が少なくとも約３５℃（約４０℃〜約１５０℃）のガラス転移温度（Ｔｇ）を有する、実施形態［１］〜［３２］のいずれか一つに記載の製剤も提供する。
【０３１０】
［３４］本発明はまた、多糖が−３０℃〜約０℃のガラス転移温度（Ｔｇ）を有する、実施形態［１］〜［３２］のいずれか一つに記載の製剤も提供する。
【０３１１】
［３５］本発明はまた、多糖が最大約５，０００個のグルコピラノース単位を含む、実施形態［１］〜［３４］のいずれか一つに記載の製剤も提供する。
【０３１２】
［３６］本発明はまた、多糖が平均ＭＷ最大約１，０００，０００Ｄａを有する、実施形態［１］〜［３５］のいずれか一つに記載の製剤も提供する。
【０３１３】
［３７］本発明はまた、多糖が平均ＭＷ最大約３００，０００Ｄａを有する、実施形態［１］〜［３５］のいずれか一つに記載の製剤も提供する。
【０３１４】
［３８］本発明はまた、多糖が平均ＭＷ最大約１００，０００Ｄａを有する、実施形態［１］〜［３５］のいずれか一つに記載の製剤も提供する。
【０３１５】
［３９］本発明はまた、式（Ｉ）の単位において、ｙが最大約５，０００である、実施形態［１］〜［３８］のいずれか一つに記載の製剤も提供する。
【０３１６】
［４０］本発明はまた、式（Ｉ）の単位において、ｙが最大約４，０００である、実施形態［１］〜［３８］のいずれか一つに記載の製剤も提供する。
【０３１７】
［４１］本発明はまた、式（Ｉ）の単位において、ｙが約１０〜約５，０００である、実施形態［１］〜［３８］のいずれか一つに記載の製剤も提供する。
【０３１８】
［４２］本発明はまた、１つ以上の単糖単位（Ｍ）がグルコピラノース単位を含み、グルコピラノース単位のペンダント基との重量比が約１：１〜約１００：１である、実施形態［１］〜［４１］のいずれか一つに記載の製剤も提供する。
【０３１９】
［４３］本発明はまた、多糖が天然多糖（ＰＳ）である、実施形態［１］〜［４２］のいずれか一つに記載の製剤も提供する。
【０３２０】
［４４］本発明はまた、多糖が線状である、実施形態［１］〜［４３］のいずれか一つに記載の製剤も提供する。
【０３２１】
［４５］本発明はまた、多糖が分枝状である、実施形態［１］〜［４３］のいずれか一つに記載の製剤も提供する。
【０３２２】
［４６］本発明はまた、式（Ｉ）の単位を含む多糖が、式（ＩＩ）：
【化１４】
2013522239.tif 000051
の化合物であり、
式中、
各Ｍは単糖単位であり；
各Ｌは好適な連結基であるか、又は直接結合であり；
各ＰＧはペンダント基であり；
各ｘは独立して０〜約３であり、従ってｘが０のとき、ＬとＭとの間の結合は存在せず；
ｙは約３〜約５，０００であり；及び
Ｚ１及びＺ２は、各々独立して、水素、ＯＲ１、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１、ＣＨ２ＯＲ１、ＳｉＲ１又はＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１であり；
式中、各Ｒ１は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロアリールであり、
式中、各アルキル、シクロアルキル、アリール、複素環及びヘテロアリールが、場合により置換されており、及び
式中、各アルキル、シクロアルキル及び複素環が、場合により部分的に不飽和である、実施形態［１］〜［４５］のいずれか一つに記載の製剤も提供する。
【０３２３】
［４７］本発明はまた、１つ以上のペンダント基が約０．５〜２の範囲の置換度を提供する、実施形態［１］〜［４６］のいずれか一つに記載の製剤も提供する。
【０３２４】
［４８］本発明はまた、１つ以上のペンダント基が同じである、実施形態［１］〜［４７］のいずれか一つに記載の製剤も提供する。
【０３２５】
［４９］本発明はまた、１つ以上のペンダント基が異なる、実施形態［１］〜［４７］のいずれか一つに記載の製剤も提供する。
【０３２６】
［５０］本発明はまた、ペンダント基が代謝的に切断可能な共有結合によってグルコピラノース単位に連結される、実施形態［１］〜［４９］のいずれか一つに記載の製剤も提供する。
【０３２７】
［５１］本発明はまた、ペンダント基が代謝的に切断可能なカルボン酸エステル結合によってグルコピラノース単位に連結される、実施形態［１］〜［４９］のいずれか一つに記載の製剤も提供する。
【０３２８】
［５２］本発明はまた、ペンダント基が、代謝的に切断可能なカルボン酸エステル、ジエステル、カーボネート、ボレート、又はシリルエーテルによってグルコピラノース単位に連結される、実施形態［１］〜［４９］のいずれか一つに記載の製剤も提供する。
【０３２９】
［５３］本発明はまた、ペンダント基の１つ以上が医薬品有効成分（ＡＰＩ）を含む、実施形態［１］〜［５２］のいずれか一つに記載の製剤も提供する。
【０３３０】
［５４］本発明はまた、１つ以上のペンダント基が、線状、直鎖状若しくは分枝状Ｃ１〜Ｃ２０アルキル基；アミン末端型ペンダント基；又はヒドロキシル末端型ペンダント基を含む、実施形態［１］〜［５３］のいずれか一つに記載の製剤も提供する。
【０３３１】
［５５］本発明はまた、ＡＰＩが、２５℃及び１気圧において、生体適合性溶媒系に対して約２５０ｍｇ／Ｌ未満の溶解度を有する、実施形態［１］〜［５４］のいずれか一つに記載の製剤も提供する。
【０３３２】
［５６］本発明はまた、ＡＰＩが、２５℃及び１気圧において、生体適合性溶媒系に対して約１００ｍｇ／Ｌ未満の溶解度を有する、実施形態［１］〜［５４］のいずれか一つに記載の製剤も提供する。
【０３３３】
［５７］本発明はまた、ＡＰＩが、２５℃及び１気圧において、生体適合性溶媒系に対して約５０ｍｇ／Ｌ未満の溶解度を有する、実施形態［１］〜［５４］のいずれか一つに記載の製剤も提供する。
【０３３４】
［５８］本発明はまた、ＡＰＩが親水性である、実施形態［１］〜［５７］のいずれか一つに記載の製剤も提供する。
【０３３５】
［５９］本発明はまた、ＡＰＩが、２５℃及び１気圧において、約２５ｇ／Ｌより高い水への溶解度を有する、実施形態［１］〜［５８］のいずれか一つに記載の製剤も提供する。
【０３３６】
［６０］本発明はまた、ＡＰＩが、２５℃及び１気圧において、約１００ｇ／Ｌより高い水への溶解度を有する、実施形態［１］〜［５８］のいずれか一つに記載の製剤も提供する。
【０３３７】
［６１］本発明はまた、ＡＰＩが、巨大分子、タンパク質、ペプチド、遺伝子、ポリヌクレオチド又はその類似体、ヌクレオチド、生物学的薬剤、小分子、又はそれらの複合体である、実施形態［１］〜［６０］のいずれか一つに記載の製剤も提供する。
【０３３８】
［６２］本発明はまた、ＡＰＩが製剤中に懸濁されている、実施形態［１］〜［６１］のいずれか一つに記載の製剤も提供する。
【０３３９】
［６３］本発明はまた、ＡＰＩが製剤の約０．１ｗｔ．％〜約３０ｗｔ．％で存在する、実施形態［１］〜［６２］のいずれか一つに記載の製剤も提供する。
【０３４０】
［６４］本発明はまた、ＡＰＩが、ＰＥＧ化タンパク質、ＰＥＧ化アプタマー、酵素、血液凝固因子、サイトカイン、ホルモン、成長因子、抗体又はｓｉＲＮＡである、実施形態［１］〜［６３］のいずれか一つに記載の製剤も提供する。
【０３４１】
［６５］本発明はまた、ＡＰＩが噴霧乾燥タンパク質の形態である、実施形態［１］〜［６４］のいずれか一つに記載の製剤も提供する。
【０３４２】
［６６］本発明はまた、生体適合性溶媒系に実質的に可溶性のＡＰＩをさらには含まない、実施形態［１］〜［６５］のいずれか一つに記載の製剤も提供する。
【０３４３】
［６７］本発明はまた、ゲルである、実施形態［１］〜［６６］のいずれか一つに記載の製剤も提供する。
【０３４４】
［６８］本発明はまた、流動性を有する、実施形態［１］〜［６７］のいずれか一つに記載の製剤も提供する。
【０３４５】
［６９］本発明はまた、生体内でインプラントを形成するのに好適である、実施形態［１］〜［６８］のいずれか一つに記載の製剤も提供する。
【０３４６】
［７０］本発明はまた、生体内で放出制御性インプラントを形成するのに好適である、実施形態［１］〜［６８］のいずれか一つに記載の製剤も提供する。
【０３４７】
［７１］本発明はまた、注射用送達システムとして製剤化される、実施形態［１］〜［６８］のいずれか一つに記載の製剤も提供する。
【０３４８】
［７２］本発明はまた、注射用眼内送達システムとして製剤化される、実施形態［１］〜［７１］のいずれか一つに記載の製剤も提供する。
【０３４９】
［７３］本発明はまた、注射用皮下送達システムとして製剤化される、実施形態［１］〜［７２］のいずれか一つに記載の製剤も提供する。
【０３５０】
［７４］本発明はまた、注射用非経口送達システムとして製剤化される、実施形態［１］〜［７１］のいずれか一つに記載の製剤も提供する。
【０３５１】
［７５］本発明はまた、２５ゲージ針、又はそれより太いゲージの針を用いた注射用に製剤化される、実施形態［１］〜［７４］のいずれか一つに記載の製剤も提供する。
【０３５２】
［７６］本発明はまた、約１０μＬ〜約１００μＬの容量を有する、実施形態［１］〜［７５］のいずれか一つに記載の製剤も提供する。
【０３５３】
［７７］本発明はまた、約０．０１ｍＬ〜約２．０ｍＬの容量を有する、実施形態［１］〜［７６］のいずれか一つに記載の製剤も提供する。
【０３５４】
［７８］本発明はまた、均一懸濁液である、実施形態［１］〜［７７］のいずれか一つに記載の製剤も提供する。
【０３５５】
［７９］本発明はまた、最大約２年間にわたり化学的及び物理的に安定である、実施形態［１］〜［７８］のいずれか一つに記載の製剤も提供する。
【０３５６】
［８０］本発明はまた、３７℃で約５０００ｃＰ未満の粘度を有する、実施形態［１］〜［７９］のいずれか一つに記載の製剤も提供する。
【０３５７】
［８１］本発明はまた、約２０ミクロン未満の平均粒径を有するＡＰＩの懸濁液である、実施形態［１］〜［８０］のいずれか一つに記載の製剤も提供する。
【０３５８】
［８２］本発明はまた、生体適合性溶媒系、生分解性ポリマー及び医薬品有効成分（ＡＰＩ）の各々の間に化学的相互作用がほとんど又は全くない、実施形態［１］〜［８１］のいずれか一つに記載の製剤も提供する。
【０３５９】
［８３］
（ａ）ヘプタン酸エチル、グリコフラル（ｇｌｙｃｏｆｕｒａｌ）、安息香酸ベンジル、グリセロールトリブチレート及びジメチルイソソルビドの１つ以上を含む溶媒系と、
（ｂ）約５０ｋＤａ〜約３５０ｋＤａの平均ＭＷを有する置換マルトデキストリンであって、複数の（Ｃ２〜Ｃ７）アルカノエートペンダント基を含み、約０．５〜約２の置換度を有し、２５℃及び１気圧で溶媒系に対して少なくとも約５０ｇ／Ｌの溶解度を有する、置換マルトデキストリンと、
（ｃ）ＰＥＧ化タンパク質、ＰＥＧ化アプタマー、酵素、血液凝固因子、サイトカイン、ホルモン、成長因子、抗体及びｓｉＲＮＡの１つ以上を含む医薬品有効成分と、
を含む組成物において、
医薬品有効成分の溶解度が２５℃及び１気圧で溶媒系に対して約２５０ｍｇ／Ｌより小さく、及び医薬品有効成分の溶解度が２５℃及び１気圧で水に対して約２５ｇ／Ｌより大きく；
医薬品有効成分が製剤中に懸濁されており、及び製剤の約０．１ｗｔ．％〜約３０ｗｔ．％で存在する、組成物。
【０３６０】
［８４］
（ａ）生体適合性溶媒系と、
（ｂ）生体適合性溶媒系に実質的に可溶性の生分解性ポリマーであって、式（Ｉ）：
【化１５】
2013522239.tif 000052
（式中、
各Ｍは独立して単糖単位であり；
各Ｌは独立して好適な連結基又は直接結合であり；
各ＰＧは独立してペンダント基であり；
各ｘは独立して０〜約３であり、従ってｘが０のとき、ＬとＭとの間の結合は存在せず；
ｙは３〜約１０，０００である）
の単位を含む多糖を含む生分解性ポリマーと、
（ｃ）生体適合性溶媒系に実質的に不溶性の医薬品有効成分（ＡＰＩ）と
を含む製剤の有効量を哺乳動物に投与するステップを含む方法。
【０３６１】
［８５］本発明はまた、投与後、哺乳動物の生体内でインプラントが形成される、実施形態［８４］に記載の方法も提供する。
【０３６２】
［８６］本発明はまた、投与後、哺乳動物の生体内で本質的に均質なインプラントが形成される、実施形態［８４］又は［８５］に記載の方法も提供する。
【０３６３】
［８７］本発明はまた、ＡＰＩが局所送達される、実施形態［８４］〜［８６］のいずれか一つに記載の方法も提供する。
【０３６４】
［８８］本発明はまた、ＡＰＩが全身送達される、実施形態［８４］〜［８６］のいずれか一つに記載の方法も提供する。
【０３６５】
［８９］本発明はまた、製剤が眼内投与による注射用製剤として投与される、実施形態［８４］〜［８８］のいずれか一つに記載の方法も提供する。
【０３６６】
［９０］本発明はまた、製剤が皮下投与される、実施形態［８４］〜［８８］のいずれか一つに記載の方法も提供する。
【０３６７】
［９１］本発明はまた、固形生分解性インプラントが生体内で形成され、哺乳動物において固形インプラントが生分解するに従い有効量のＡＰＩが放出される、実施形態［８４］〜［９０］のいずれか一つに記載の方法も提供する。
【０３６８】
［９２］本発明はまた、固形生分解性インプラントが生体内で形成され、哺乳動物において固形インプラントが生分解するに従い有効量のＡＰＩが拡散、浸食、吸収、分解、又はそれらの組み合わせにより放出される、実施形態［８４］〜［９１］のいずれか一つに記載の方法も提供する。
【０３６９】
［９３］本発明はまた、以下の疾患又は障害：加齢性黄斑変性症（滲出型及び萎縮型）、糖尿病性黄斑浮腫（ＤＭＥ）、緑内障、乾性角結膜炎（ＫＣＳ）又はドライアイ症候群、多発性硬化症、関節リウマチ、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、Ｂ型及びＣ型肝炎、並びに全身性エリテマトーデスのうちの少なくとも１つを有効に治療する、実施形態［８４］〜［９２］のいずれか一つに記載の方法も提供する。
【０３７０】
［９４］本発明はまた、製剤が針を用いて生体内に投与される、実施形態［８４］〜［９３］のいずれか一つに記載の方法も提供する。
【０３７１】
［９５］本発明はまた、持続的なゼロ次放出プロファイルで有効量のＡＰＩを送達する、実施形態［８４］〜［９４］のいずれか一つに記載の方法も提供する。
【０３７２】
［９６］本発明はまた、製剤が哺乳動物に約１日１回〜約６ヶ月に１回投与される、実施形態［８４］〜［９５］のいずれか一つに記載の方法も提供する。
【０３７３】
［９７］本発明はまた、製剤が約１０μＬ〜約１００μＬの容量を有する、実施形態［８４］〜［９６］のいずれか一つに記載の方法も提供する。
【０３７４】
［９８］本発明はまた、製剤が約０．０１ｍＬ〜約２．０ｍＬの容量を有する、実施形態［８４］〜［９６］のいずれか一つに記載の方法も提供する。
【０３７５】
［９９］本発明はまた、固形生分解性インプラントが生体内で形成され、製剤の投与後約１年以内に生分解する、実施形態［８４］〜［９８］のいずれか一つに記載の方法も提供する。
【０３７６】
［１００］本発明はまた、医薬品有効成分（ＡＰＩ）の初期バーストがほとんど又は全くない固形生分解性インプラントが生体内で形成される、実施形態［８４］〜［９９］のいずれか一つに記載の方法も提供する。
【０３７７】
［１０１］本発明はまた、固形生分解性インプラントが生体内で形成され、実質的に単体構造であり、従って固形生分解性インプラント全体にわたりＡＰＩが実質的に均一に分散する、実施形態［８４］〜［１００］のいずれか一つに記載の方法も提供する。
【０３７８】
［１０２］本発明はまた、疾患の治療用の、実施形態［１］〜［８２］のいずれか一つに記載の製剤、又は実施形態［８３］に記載の組成物も提供する。
【０３７９】
［１０３］本発明はまた、以下の疾患又は障害：加齢性黄斑変性症（滲出型及び萎縮型）、糖尿病性黄斑浮腫（ＤＭＥ）、緑内障、乾性角結膜炎（ＫＣＳ）又はドライアイ症候群、多発性硬化症、関節リウマチ、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、Ｂ型及びＣ型肝炎、並びに全身性エリテマトーデスのうちの少なくとも１つの治療用の、実施形態［１］〜［８２］のいずれか一つに記載の製剤、又は実施形態［８３］に記載の組成物も提供する。
【０３８０】
以下の実施例は上記の発明を例示することを意図しており、その範囲を制限するものとして解釈されてはならない。当業者は、それらの実施例が本発明を実施し得る他の多くの方法を示唆することを容易に認識するであろう。本発明の範囲から逸脱することなく数多くの変形例及び改良例を作成し得ることが理解されなければならない。
【実施例】
【０３８１】
表３は、以下の例で使用する具体的なポリマーのアイデンティティを提供する。略称「Ｇｌｕ２」、「Ｇｌｕ６Ｄ」、及び「ＭＯ４０」は、表に示すとおりの近似分子量を有するマルトデキストリンポリマーを指す。略称「Ｈｅｘ」及び「Ｐｒｏ」は、マルトデキストリンポリマー上のヘキサノエート及びプロパノエートペンダント基を指す。「Ｈｅｘ」及び「Ｐｒｏ」の後ろの数字は、ポリマーに対する置換度を指す。
【０３８２】
【表３６】
2013522239.tif 000053
【０３８３】
実施例１．溶媒に対するポリマー添加の効果
置換度１．７でヘキサン酸により修飾したマルトデキストリン−Ｇｌｕ−２（Ｇｌｕ２−Ｈｅｘ−１．７）を、２５ｍｇ／ｍＬで安息香酸ベンジルに溶解した。２本の微量遠心管に１２ｍｇの噴霧乾燥西洋ワサビペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）微粒子（約５μｍ、７０ｗｔ．％ＨＲＰ、３０ｗｔ．％トレハロース）を加えた。安息香酸ベンジルを一方の管に分注し（２００μＬ）、２００μＬの２５ｍｇ／ｍＬ  Ｇｌｕ２−Ｈｅｘ−１．７を他方の管に分注した。混合物をボルテックス及び超音波処理することにより、噴霧乾燥ＨＲＰ粒子の均一な懸濁液を得た。
【０３８４】
０．５ｍＬのリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ、ｐＨ７．４）が入った微量遠心管に各製剤（５０μＬ）を分注し、３７℃で静的にインキュベートした。特定の時間間隔で溶出液を取り出し、新鮮なＰＢＳを添加した。４０３ｎｍにおける吸光度を計測することにより、且つＨＲＰの１％溶液吸光係数（Ａ４０３１％＝１５）を使用して、溶出液中のＨＲＰ濃度を決定した。安息香酸ベンジルにポリマーを添加すると、ＨＲＰの初期バースト放出が低下した（図１）。
【０３８５】
実施例２．ポリマータイプの効果
アルカノエート基及びアルカノエート鎖長に関連して種々の置換度の、種々のＭＷのマルトデキストリンを含むポリマーで製剤を調製した。全てのポリマー溶液は、１２％ｖ／ｖグリコフロールと８８％ｖ／ｖ安息香酸ベンジルとの溶媒比において３００ｍｇ／ｍＬで調製した。溶媒及びポリマーを５５℃のインキュベーターで１５分間加熱し、次にボルテックスしてポリマーの溶解を加速させた。微量遠心管に１２ｍｇの噴霧乾燥ウサギＦａｂ粒子（約５μｍ、７０ｗｔ．％Ｆａｂ、３０ｗｔ．％トレハロース）を加えた。管にポリマー溶液（０．２ｍＬ）を添加すると、ポリマー溶液１ｍＬ当たり６０ｍｇのタンパク質粒子となった（４．１ｗｔ．％タンパク質粒子）。製剤をボルテックスし、超音波処理し、及び容積式ピペットで混合して、確実に均一な懸濁液とした。標準的なピペットを使用して５０μＬの各製剤を微量遠心管に分注し、１ｍＬのＰＢＳを徐々に添加した。特定の時間間隔で溶出液を取り出し、新鮮なＰＢＳを添加した。
【０３８６】
トリプトファン蛍光アッセイを実施して溶出液のＦａｂ濃度を決定した。例えば、Ｔ．Ｅ．Ｃｒｅｉｇｈｔｏｎ  ｉｎ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ：Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ  ａｎｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，２ｎｄ  Ｅｄ．，Ｗ．Ｈ．Ｆｒｅｅｍａｎ  ａｎｄ  Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９３により記載される技法を参照のこと。９６ウェルマイクロタイター黒色プレートに、１００μＬの溶出液試料及び一組の段階希釈したＦａｂ標準を加えた。全てのウェルに、脱イオン水中１２ＮのグアニジンＨＣｌ  １００μＬを添加した。プレートを−２０℃で１０分間維持し、蛍光マイクロプレートリーダーを使用して（λｅｘ＝２９０ｎｍ、λｅｍ＝３７０ｎｍ）蛍光を計測した。標準曲線から蛍光単位を内挿することにより、溶出液試料中のＦａｂの濃度を決定した。異なるポリマータイプは異なる溶出プロファイルをもたらした；図２を参照のこと。
【０３８７】
標準的なポリ（ＤＬ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）製剤もまた評価し、Ｇｌｕ２−Ｐｒｏ−１．７製剤と比較した。初めに、７５モル％のＤＬ−ラクチド、２５モル％のグリコリド（７５２５ＤＬＧ７Ｅ、ＩＶ（規格）：０．６〜０．８、末端基：エステル）から構成されるポリマーを、１０％ｖ／ｖグリコフロールと９０％ｖ／ｖ安息香酸ベンジルとの溶媒比において３００ｍｇ／ｍＬで溶解した。次に噴霧乾燥ＨＲＰ粒子（４．１ｗｔ．％）を添加し、ボルテックス及び超音波処理によって完全に混合した。微量遠心管に５０μＬの製剤を分注し、１ｍＬのＰＢＳを添加して３７℃での静的溶出を開始させた。実施例１に記載のとおり溶出を実行し、ＨＲＰ濃度を計測した。生分解性多糖ポリマーを含む場合、標準的なポリ（ＤＬ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）製剤と比較してより高い溶出制御性が認められた（図３を参照のこと）。
【０３８８】
実施例３．ポリマー濃度の効果
３つの異なる濃度のＧｌｕ２−Ｐｒｏ−１．７（１００、２００、及び３００ｍｇ／ｍＬ）を１２％ｖ／ｖグリコフロールと８８％ｖ／ｖ安息香酸ベンジルとの溶媒比で調製した。実施例２に記載のとおり溶出を実行し、溶出液のＦａｂ濃度を決定した。１００ｍｇ／ｍＬポリマーにおいて溶出制御の喪失が認められた（図４）。
【０３８９】
実施例４．溶媒の効果
グリコフロールと安息香酸ベンジルとの種々の比で製剤を調製した。１．７の置換度でプロパン酸により修飾したマルトデキストリン−Ｇｌｕ−２（Ｇｌｕ２−Ｐｒｏ−１．７）を、様々な溶媒比において３００ｍｇ／ｍＬで溶解した。微量遠心管に１２ｍｇの噴霧乾燥ウサギＦａｂ粒子（約５μｍ、７０ｗｔ．％Ｆａｂ、３０ｗｔ．％トレハロース）を添加した。管にポリマー溶液（０．２ｍＬ）を添加すると、ポリマー溶液１ｍＬ当たり６０ｍｇのタンパク質粒子となった。ボルテックス及び音波処理によりＦａｂ粒子を懸濁した。実施例２のとおり溶出を実行し、溶出液のＦａｂ濃度を決定した。溶媒比を調節することによって溶出を調整可能であることが見出された（図５）。
【０３９０】
実施例５．タンパク質負荷の効果
３００ｍｇ／ｍＬのＧｌｕ２−Ｐｒｏ−１．７を１０％ｖ／ｖグリコフロールと９０％ｖ／ｖ安息香酸ベンジルとの溶媒比で溶解した。噴霧乾燥ＨＲＰ粒子の負荷が異なる３つの製剤を調製した：４．１ｗｔ．％、８．１ｗｔ．％、及び１５ｗｔ．％。容積式ピペットを使用して５０μＬの各製剤を管に分注した。１ｍＬのＰＢＳを各管に徐々に添加した。次に各管を３７℃で静的にインキュベートした。実施例１のとおり溶出を実行し、溶出液のＦａｂ濃度を決定した。１５ｗｔ．％タンパク質粒子において低いバースト及び制御された溶出が認められた（図６）。
【０３９１】
実施例６．製剤からのＦａｂ放出
ヘキサノエートペンダント基で１．６の置換度に置換されたマルトデキストリン−Ｇｌｕ−２（「Ｇ２−ｈｅｘ−１．６」）を、安息香酸ベンジル（ＢＢ）又はヘプタン酸エチル（ＥＨ）のいずれかに３００ｍｇ／ｍＬ、約６０℃で溶解した。冷却すると、溶液の粘度が上昇した。安息香酸ベンジル溶液は粘性溶液のままであったのに対し、ヘプタン酸エチル溶液は１２時間の間にゲルを形成した。同様のことが、より低粘性であるＥＨ中２００ｍｇ／ｍＬのＧ２−ｈｅｘ−１．６溶液についても観察された。５５℃に加熱すると、このゲルは再び溶解した。
【０３９２】
非特異的ウサギＩｇＧのＦａｂ断片を噴霧乾燥し、平均粒径が約５μｍの粒子を形成した。この粒子は７０％タンパク質と３０％トレハロースとを含有した。３３μＬの新しく冷却した３００ｍｇ／ｍＬ溶液（１０ｍｇのポリマー）を、２．９ｍｇのＦａｂ粒子が入ったバイアルの中にアリコートとして分けた。次にＦａｂ粒子を溶液に混合した。混合物を室温（約２３℃）で一晩（約１２時間）放置し、その間に混合物はゲルになった。
【０３９３】
このゲルを３７℃で１ｍＬのＰＢＳ中に置いた。特定の時間間隔で緩衝液を交換した。トリプトファン蛍光を使用してＦａｂ濃度を決定した：１００μＬの試料にＤＤＷ中１２Ｎのグアニジン・ＨＣｌ溶液１００μＬを添加した。試料を−２０℃に１０分間冷却し、図７に示すとおり蛍光計測値を記録した（λｅｘ＝２９０ｎｍ、λｅｍ＝３７０ｎｍ）。
【０３９４】
実施例７．溶解度及び続くゲル形成挙動
材料．種々のマルトデキストリン出発物質（Ｇｌｕ−２、Ｇｌｕ−６Ｄ、又はＭＯ４０）、様々な置換度の２つの異なるグラフト：ヘキサノエート及びプロパノエートを使用して、溶解度及び続くゲル形成挙動を調べた。典型的な溶媒クラスに従い分類される以下の溶媒を使用した：
ａ．芳香族エステル：安息香酸ベンジル（ＢＢ）
ｂ．脂肪族エステル：ヘプタン酸エチル（ＥＨ）、オクタン酸エチル（ＥＯ）
ｃ．グリセリド：グリセロールトリアセテート（トリアセチン）、グリセロールトリブチレート（ＧＴＢ）
【０３９５】
方法．ポリマーを量り取り、３００ｍｇ／ｍＬポリマー濃度の初期製剤とすることを目標として種々の溶媒に入れた。これらの組み合わせにおいて１５０ｍｇ／ｍＬ又は９０％溶媒／１０％グリコフロール（ＧＦ）又は双方の組み合わせを使用し、その場合には完全な溶液は得られなかったか、又は得られた溶液／ゲルが、タンパク質粒子とさらに配合するには高温（５５℃）であっても粘度が高過ぎた。
【０３９６】
結果
【０３９７】
【表３７】
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【０３９８】
【表３８】
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【０３９９】
【表３９】
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【０４００】
実施例８．室温で調製した種々の製剤からのＦａｂ放出
噴霧乾燥Ｆａｂ（２．９ｍｇ；２ｍｇタンパク質）を、実施例７の表７−１、表７−２、及び表７−３に示すとおりの様々に調製した製剤４０μＬと組み合わせ、微量遠心管に手動で混合した。室温でゲル化しなかった製剤（¶又は§により指示される）を室温でタンパク質に添加した。均一な混合物が得られた後、製剤をＰＢＳに注入するか、或いはＰＢＳを製剤上に加えるかのいずれかとした。
【０４０１】
図８は、室温で製剤化した脂肪族エステル中１５０又は２００ｍｇ／ｍＬの生分解性多糖オルガノゲルからのＦａｂの累積放出プロファイルを示し、ここではオルガノゲル製剤をＰＢＳ溶液に注入する。
【０４０２】
図９は、脂肪族エステル中３００ｍｇ／ｍＬの生分解性多糖オルガノゲルからのＦａｂの累積放出プロファイルを示し、ここではオルガノゲル製剤をＰＢＳ溶液に注入する。
【０４０３】
図１０は、ヘキサン酸エチル中３００ｍｇ／ｍＬの生分解性多糖オルガノゲルからのＦａｂの累積放出プロファイルを示し、ここではＰＢＳ溶液をオルガノゲル製剤の上から加える。
【０４０４】
実施例９．室温で調製した種々の製剤からのＦａｂ放出
【数１】
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が付された製剤（表７−１、表７−２、及び表７−３；実施例７）を５５℃のオーブンで加熱し、オーブンから取り出した後直ちにタンパク質粒子に加えた。噴霧乾燥Ｆａｂ（２．９ｍｇ；２ｍｇタンパク質）を、表７−１、表７−２及び表７−３に示すとおりの様々に調製した製剤４０μＬと組み合わせ、微量遠心管に手動で混合した。冷却後、製剤上に１ｍＬのＰＢＳを添加した。
【０４０５】
図１１は、様々な溶媒中１５０〜３００ｍｇ／ｍＬの濃度で５５℃で製剤化した生分解性多糖オルガノゲルからのＦａｂの累積放出プロファイルを示し、ここではポリマー溶液を加熱してＦａｂ粒子に加えた；次に製剤を混合して放冷し、続いてその製剤にＰＢＳを添加した。
【０４０６】
上記には、開示される実施形態及び例に関連して具体的な実施形態を記載したが、かかる実施形態は例示に過ぎず、本発明の範囲を限定するものではない。以下の特許請求の範囲に定義されるとおりのそのより広義の態様における本発明から逸脱することなく、当該技術分野における通常の技量に従い変更及び改良を加えることができる。
【０４０７】
刊行物、特許、及び特許文献は全て、個々に参照により援用されたものとして参照によって本明細書に援用される。本発明は、様々な特定の好ましい実施形態及び技法を参照して説明した。しかしながら、本発明の趣旨及び範囲から逸脱することなく多くの変形形態及び改良形態を作成し得ることは理解されなければならない。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【国際調査報告】
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