(57)【要約】フマル酸テノホビルジÅソプロキシルの結晶を公開した。更に、当該結晶を含む結晶組成物、薬物組成物、及びそれらの製造方法とウイルス感染関連疾病の治療・予防への応用に関する。当該結晶のＣｕ−Ｋα放射を用いた粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、面間距離ｄで表すと、約１８．４７１４Å、５．０３５０Å、４．６３８０Å、４．５３４７Å、４．３８３８Å、４．２８７４Å、３．６３０４Åに回折ピークがある。【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｃｕ−Ｋα放射を用いた粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、面間距離ｄで表すと、約１８．４７１４Å、５．０３５０Å、４．６３８０Å、４．５３４７Å、４．３８３８Å、４．２８７４Å、３．６３０４Åに回折ピークがあるフマル酸テノホビルジソプロキシルの結晶。
【請求項２】
Ｃｕ−Ｋα放射を用いた粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、面間距離ｄで表すと、約１８．４７１４Å、８．３２３４Å、６．０８７０Å、５．０３５０Å、４．７２６２Å、４．６３８０Å、４．５３４７Å、４．３８３８Å、４．２８７４Å、３．９４１４Å、３．６３０４Åに回折ピークがある請求項１に記載の結晶。
【請求項３】
Ｃｕ−Ｋα放射を用いた粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、面間距離ｄで表すと、約１８．４７１４Å、８．３２３４Å、６．７２２０Å、６．４３９６Å、６．０８７０Å、５．０３５０Å、４．７２６２Å、４．６３８０Å、４．５３４７Å、４．３８３８Å、４．２８７４Å、３．９４１４Å、３．６３０４Åに回折ピークがある請求項２に記載の結晶。
【請求項４】
Ｃｕ−Ｋα放射を用いた粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、面間距離ｄで表すと、約１８．４７１４Å、８．７８５４Å、８．３２３４Å、６．７２２０Å、６．４３９６Å、６．０８７０Å、５．７２６８Å、５．３１０６Å、５．０３５０Å、４．８７５６Å、４．７２６２Å、４．６３８０Å、４．５３４７Å、４．３８３８Å、４．２８７４Å、４．０７７２Å、３．９４１４Å、３．６３０４Å、３．５５６１Å、３．０１９４Å、２．９８００Åに回折ピークがある請求項３に記載の結晶。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか一項に記載の結晶は組成物重量の５０％以上、好ましくは８０％以上、より好ましくは９０％以上、もっとも好ましくは９５％以上である結晶組成物。
【請求項６】
請求項１〜４のいずれか一項に記載の結晶又は請求項５に記載の結晶組成物を製造する方法であって、（ａ）フマル酸テノホビルジソプロキシルを低級アルコール又は低級ケトンである有機溶媒に加熱溶解する工程と、（ｂ）水を加入する工程と、（ｃ）結晶を析出させる工程とを含む方法。
【請求項７】
冷却されている状態で工程（ｃ）が行われる、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
さらに、（ｄ）ろ過工程と、（ｅ）乾燥工程とを含む、請求項６又は７に記載の方法。
【請求項９】
（ａ）フマル酸テノホビルジソプロキシルを有機溶媒に加熱溶解し、フマル酸テノホビルジソプロキシル１ｋｇに２〜６ｋｇ有機溶媒を加入し、有機溶媒はメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｉ−ブタノール、ｔ−ブタノール、アセトン又はブタノンの一種類又は一種類以上の混合溶媒であり、加熱温度を３５〜７０℃とする工程と、（ｂ）水を加入し、フマル酸テノホビルジソプロキシル１ｋｇに５〜１５ｋｇ水を加入する工程と、（ｃ）結晶を析出させる工程とを含む請求項６に記載の製造方法。
【請求項１０】
工程（ｃ）は−１０℃〜５℃に冷却されている状態で行われる、請求項９に記載の製造方法。
【請求項１１】
（ｄ）ろ過工程と、（ｅ）４０℃〜７０℃で減圧乾燥する工程とをさらに含む、請求項９又は１０に記載の製造方法。
【請求項１２】
治療有効量の請求項１〜４のいずれか一項に記載の結晶又は請求項５に記載の結晶組成物を含む薬物組成物。
【請求項１３】
請求項１〜４のいずれか一項に記載の結晶又は請求項５に記載の結晶組成物又は請求項１２に記載の薬物組成物の、ウイルス感染関連疾病を予防又は治療するための薬物の製造への応用。
【請求項１４】
ウイルスにはＨＩＶ、ＨＢＶ、ＣＭＶ、ＨＳＶ−１、ＨＳＶ−２又は人類疱疹病毒を含まれる、請求項１３に記載の応用。
【請求項１５】
必要とする哺乳動物へ治療有効量の請求項１〜４のいずれか一項に記載の結晶又は請求項５に記載の結晶組成物又は請求項１２に記載の薬物組成物を投与することを含む、哺乳動物のウイルス感染の予防又は治療方法
【請求項１６】
ウイルスにはＨＩＶ、ＨＢＶ、ＣＭＶ、ＨＳＶ−１、ＨＳＶ−２又は人類疱疹病毒を含まれる、請求項１５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は薬物化合物の結晶に関し、具体には、フマル酸（Ｒ）ー９ー［２ービス（ピバロイルオキシメチル）ホスフィノイルメトキシプロピル］アデニンの結晶に関する。また、本発明は当該結晶を含む結晶組成物、薬物組成物及びそれらの製造方法と応用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ホスホノメトキシヌクレオチド類縁体が広範囲な抗ウイルススペクトルを有することは公知である。ＨＩＶ、ＨＢＶ、ＣＭＶ、ＨＳＶー１、ＨＳＶー２およびヒトヘルペスウイルス（人類疱疹病毒）などに抗ウイルス活性がある。これらの化合物の中で、９ー［２ー（ホスホノメトキシ）エチル］アデノシン（ＰＭＥＡと略称する）と９ー［（Ｒ）ー２ー（ホスホノメトキシ）プロピル］アデノシン（ＰＭＰＡと略称する）は、既に臨床の抗ウイルス治療に使用される二つの実例である。ホスホノメトキシヌクレオチド類縁体に含有されるホスホン酸イオンは生体の吸収に影響するため、一般的にはホスホノメトキシヌクレオチド類縁体を親油性プロドラッグに変化させて、バイオアベイラビリティを増強する。ＦＤＡに承認されたエイズの治療に使用するテノホビルジソプロキシル（ｔｅｎｏｆｏｖｉｒ  ｄｉｓｏｐｒｏｘｉｌ）は、ＰＭＰＡの親油性プロドラッグである。それは、体内で対応の抗ウイルス活性を有する薬物ＰＭＰＡに代謝される。
【０００３】
【化１】
2013535475.tif 000002
【０００４】
ＰＣＴ特許出願ＷＯ２００６１３３６３２には、式ＩＩで示される構造式を有するテノホビルジソプロキシルの結晶形態、塩、無定形固化物などを公開した。さらに、式Ｉで示される構造式を有するテノホビルジソプロキシルのフマル酸塩及びその結晶（以下、Ａ型結晶と略称する）を公開した。
【０００５】
【化２】
2013535475.tif 000003
【０００６】
【化３】
2013535475.tif 000004
【発明の概要】
【０００７】
本発明は式Ｉで示されるフマル酸テノホビルジソプロキシルのＢ型結晶をを提供する。
【０００８】
【化４】
2013535475.tif 000005
【０００９】
また、本発明はＢ型結晶組成物を提供し、上記のＢ型結晶は結晶組成物重量の５０％以上を占め、好ましくは８０％以上、より好ましくは９０％以上、もっとも好ましくは９５％以上である。
【００１０】
また、本発明は治療有効量の上記Ｂ型結晶又は上記Ｂ型結晶組成物を含む薬物組成物。
【００１１】
また、本発明は、必要とする哺乳動物へ治療有効量の上記Ｂ型結晶、上記Ｂ型結晶組成物、又は上記薬物組成物を投与することを含む哺乳動物におけるウイルス感染の予防又は治療方法を提供する。
【００１２】
また、本発明は上記Ｂ型結晶、上記Ｂ型結晶組成物、又は上記薬物組成物の、ウイルス感染に関する疾病の予防・治療薬物の製造への応用を提供する。
【００１３】
また、本発明は以下の工程を含む、上記Ｂ型結晶又は上記Ｂ型結晶組成物を製造する方法を提供する。
【００１４】
（ａ）有機溶媒にフマル酸テノホビルジソプロキシルを加熱溶解し、有機溶媒は低級アルコール又は低級ケトンである。
【００１５】
（ｂ）水を加入する。
【００１６】
（ｃ）結晶を析出させる。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】図１は実施例１のフマル酸テノホビルジソプロキシルＢ型結晶のＸＲＤ（粉末Ｘ線回折）スペクトルを示す。
【図２】図２は実施例１のフマル酸テノホビルジソプロキシルＢ型結晶のＤＳＣ  （示差走査熱量測定）スペクトルを示す。
【図３】図３は実施例１のフマル酸テノホビルジソプロキシルＢ型結晶のＩＲ（赤外線吸収スペクトル）スペクトルを示す。
【図４】図４は比較例１のフマル酸テノホビルジソプロキシルＡ型結晶のＸＲＤスペクトルを示す。
【図５】図５は比較例１のフマル酸テノホビルジソプロキシルＡ型結晶のＤＳＣスペクトルを示す。
【図６】図６は比較例１のフマル酸テノホビルジソプロキシルＡ型結晶のＩＲスペクトルを示す
【発明を実施するための形態】
【００１８】
（定義）
逆の記載がない限り、本願明細書及び特許請求の範囲に記載されている下記の用語は以下の意味を有する。
【００１９】
「哺乳動物」には、人と、実験哺乳動物及びペット（例えば猫、犬、豚、牛、羊、山羊、馬、ウサギ）のような家畜と、野生哺乳動物などのような家畜化されない哺乳動物とを含む。
【００２０】
「医薬組成物」という用語とは、本発明の化合物と、生物活性化合物を人のような哺乳動物へ転送する本分野においてよく許容される媒体とからなる製剤である。このような媒体は薬学的に許容されるすべての担体を含む。医薬組成物は化合物を生体へ投与するのに有用である。
【００２１】
「担体」という用語は化合物を細胞或いは組織に取り込むことに寄与する化合物を意味する。例えばジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）はある有機化合物を生体の細胞或いは組織に取り込みやすいから、担体としてよく用いられる。
【００２２】
「薬学的に許容される担体」とは、既にＳＤＡにより許容され、人又は家畜に投与できる、アジュバント、賦形剤、流動促進剤、甘味剤、希釈剤、防腐剤、染料／着色剤、風味増強剤、界面活性剤、湿潤剤、分散剤、懸濁化剤、安定剤、等張化剤、溶媒又は乳化剤等を含むが、これらに限定されない。
【００２３】
「治療有効量」とは、本発明の化合物が哺乳動物、好ましくは人へ投与される場合、後で述べたように哺乳動物、好ましくは人のウイルス感染症を治療する本発明の化合物の量を意味する。「治療有効量」を構成する本発明の化合物の量は、化合物、疾病状態及び重症度、投与方式及び治療すべき哺乳動物の年齢によって異なるが、当業者は自己の知識及び本明細書により慣例に基づいて決められる。
【００２４】
本明細書に用いられる「治療」は、ウイルスを感染する哺乳動物、好ましく人のウイルス感染症を治療することを意味する。且つ、次のようなことも含まれる。すなわち、
（ｉ）ウイルス感染を抑制し、即ちその進展を阻害する。
【００２５】
（ｉｉ）ウイルス感染を緩和し、即ち、ウイルス感染を回復させる。又は、
（ｉｉｉ）ウイルス感染による症状を緩和させる。
【００２６】
本発明は式Ｉで示されるフマル酸テノホビルジソプロキシルのＢ型結晶を提供する。
【００２７】
【化５】
2013535475.tif 000006
【００２８】
本発明のフマル酸テノホビルジソプロキシルのＢ型結晶はＣｕ−Ｋα放射を用いたＸＲＤスペクトルにおいて面間距離ｄで表すと約１８．４７１４Å、５．０３５０Å、４．６３８０Å、４．５３４７Å、４．３８３８Å、４．２８７４Å、３．６３０４Åに回折ピークがあり、典型的に約１８．４７１４Å、８．３２３４Å、６．０８７０Å、５．０３５０Å、４．７２６２Å、４．６３８０Å、４．５３４７Å、４．３８３８Å、４．２８７４Å、３．９４１４Å、３．６３０４Åに回折ピークがあり、より典型的に約１８．４７１４Å、８．３２３４Å、６．７２２０Å、６．４３９６Å、６．０８７０Å、５．０３５０Å、４．７２６２Å、４．６３８０Å、４．５３４７Å、４．３８３８Å、４．２８７４Å、３．９４１４Å、３．６３０４Åに回折ピークがあり、さらに典型的に約１８．４７１４Å、８．７８５４Å、８．３２３４Å、６．７２２０Å、６．４３９６Å、６．０８７０Å、５．７２６８Å、５．３１０６Å、５．０３５０Å、４．８７５６Å、４．７２６２Å、４．６３８０Å、４．５３４７Å、４．３８３８Å、４．２８７４Å、４．０７７２Å、３．９４１４Å、３．６３０４Å、３．５５６１Å、３．０１９４Å、２．９８００Åに回折ピークがある。
【００２９】
本発明のフマル酸テノホビルジソプロキシルのＢ型結晶のＤＳＣ吸熱転移温度は１２０℃であり、ピークは約１２１℃であり、温度上昇速度は１０℃／分である。
【００３０】
本発明のフマル酸テノホビルジソプロキシルのＢ型結晶のＩＲは３２０８ｃｍ−１、１７４８ｃｍ−１、１６８９ｃｍ−１に吸収ピークを有する。
【００３１】
限定されないが、本発明のフマル酸テノホビルジソプロキシルのＢ型結晶の一典型的な実例は図１で示されるＸＲＤスペクトルを有する。また、当該スペクトルは以下の特徴を有する。
【表Ａ】
2013535475.tif 000007
【００３２】
限定されないが、本発明のフマル酸テノホビルジソプロキシルのＢ型結晶の一典型的な実例は図２で示されるＤＳＣスペクトルを有し、温度上昇スピードは１０℃／分である。
【００３３】
限定されないが、本発明のフマル酸テノホビルジソプロキシルのＢ型結晶の一典型的な実例は図３で示されるＩＲスペクトルを示す。
【００３４】
本発明のフマル酸テノホビルジソプロキシルのＢ型結晶は優れた安定性を有し、残る溶媒が少なく、且つ製造されやすい。また、本発明のフマル酸テノホビルジソプロキシルのＢ型結晶は優れた流動性を有し、薬物制剤を製造するのに適する。
【００３５】
特に説明するのはＸＲＤの中、結晶化合物から得た回折スペクトルは、特定の結晶に対して非常に特徴的である。この中で、スペクトル帯（特に低角度）の相対強度は結晶条件、粒径および他の測定条件による優勢配向効果で変化する可能性がある。したがって、回折ピークの相対強度は相応の結晶に対して特徴的ではない。既知の結晶と同じかどうかを判断するとき、相対強度よりピークの相対位置をより注意すべきである。ＸＲＤスペクトルに通常２θ角または面間距離ｄでピークの位置を示す。２θ角はＸ線の波長に関係するため、面間距離ｄで示すのはより代表的である。両方の間には簡単な変換関係がある。
【００３６】
ｄ＝λ／２ｓｉｎθ。
【００３７】
このうち、ｄは面間距離、λは入射されるＸ線の波長、θは回折角である。同種化合物の同種結晶にとって、ＸＲＤスペクトルは全体としては相似性がある。ピークの位置を示すｄ値の誤差は一般に±２％以内で、ほとんど±１％を超えない。相対強度の誤差は大きくてもよいが、変化傾向は一致する。また、結晶が同じかどうかを判断するとき、全体から見ればよい。一つの回折線は一つの物相を代表するのではなく、特定的な「ｄ−Ｉ／Ｉ１」データはある物相を代表するからである。また、混合物を確認する際に、含量低下等の原因で、一部分の回折線は欠失になる。このとき、高純度サンプルにみられたすべてのスペクトル帯に頼らなくても、一つのスペクトル帯でも特定的な結晶にとって特徴的である可能性がある。
【００３８】
ＤＳＣ測定は、結晶が結晶構造変化あるいは結晶融解によって吸熱または発熱する時の転移温度を測定するのである。同種化合物の同種結晶にとって、連続分析において、熱転移温度と融点の誤差は典型的に約５℃以内、通常約３℃以内である。一つの化合物は一つの特定的なＤＳＣピークあるいは融点を具有することを言うとき、これはＤＳＣピークあるいは融点±５℃であることを示す。ＤＳＣは各種結晶を確認する一種類の補助方法を提供する。結晶形態はその相違の転移温度によって確認される。なお、混合物にとって、ＤＳＣピークあるいは融点はもっと大きい範囲に変動する可能性がある。また、物が融解する過程に分解を伴うから、融解温度は温度上昇速度と密接に関係する。
【００３９】
分子において光に対する振動の官能基に関する特定的な化学結合による赤外線吸収は、ＩＲで測定される。異なる結晶分子内共有結合の電環境は違うから、共有結合強度も変わる。共有結合強度の変化は異なる結晶のＩＲスペクトルの違いを起こす。
【００４０】
本発明はフマル酸テノホビルジソプロキシルのＢ型結晶組成物を提供し、上記のフマル酸テノホビルジソプロキシルのＢ型結晶は結晶組成物重量の５０％以上を示し、好ましくは８０％以上、より好ましくは９０％以上、もっとも好ましくは９５％以上である。上記のＢ型結晶組成物の中で、Ｂ型結晶以外、ほかの結晶形態と無定型フマル酸テノホビルジソプロキシルを少量含有してもよい。
【００４１】
また、本発明は以下のことを含むフマル酸テノホビルジソプロキシルのＢ型結晶又はＢ型結晶組成物の製造方法を提供する。
【００４２】
（ａ）      有機溶媒にフマル酸テノホビルジソプロキシルを加熱溶解し、有機溶媒は低級アルコール又は低級ケトンである。
【００４３】
（ｂ）      水を加入する。
【００４４】
（ｃ）      結晶を析出させる。
【００４５】
ある好ましい実施方案において、工程（ｃ）は冷却されている状態で行う。
【００４６】
ある好ましい実施方案において、フマル酸テノホビルジソプロキシルのＢ型結晶又はＢ型結晶組成物の製造方法は、さらに
（ｄ）  ろ過すること、
（ｅ）  乾燥すること、を含む。
【００４７】
より好ましい製造方法は以下のことを含む。
【００４８】
（ａ）  有機溶媒にフマル酸テノホビルジソプロキシルを加熱溶解し、フマル酸テノホビルジソプロキシル１ｋｇに有機溶媒２〜６ｖｋｇを添加する。有機溶媒はメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｉ−ブタノール、ｔ−ブタノール、アセトン又はブタノン中の一種類又は一種類以上の混合溶媒である。加熱温度は３５〜７０℃である。
【００４９】
（ｂ）  水を加入する。フマル酸テノホビルジソプロキシル１ｋｇに水５〜１５ｋｇを加入する。
【００５０】
（ｃ）  結晶を析出させる。
【００５１】
あるより好ましい実施方案において、工程（ｃ）は−１０℃〜５℃に冷却されている状態で行う。
【００５２】
あるより好ましい実施方案において、フマル酸テノホビルジソプロキシルのＢ型結晶又はＢ型結晶組成物の製造方法はさらに
（ｄ）  ろ過すること、
（ｅ）  ４０℃〜７０℃で減圧乾燥することを含む。
【００５３】
本明細書には、上記の低級アルコールとは、１〜６個の炭素原子を有するアルコールであり、限定されないが、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｉ−ブタノール、ｔ−ブタノール、１ペンタノール、２−ペンタノール、３−ペンタノール、２−メチル−１−ブタノール、３−メチル−１−ブタノール、２−メチル−２−ブタノール、３−メチル−２−ブタノール、２，２−ジメチル−１−プロパノール、ｎ−ヘキサノールを含み、好ましくは１〜４個の炭素原子を有するアルコールである。
【００５４】
本明細書には、上記の低級ケトンとは３〜６個の炭素原子を有するケトンであり、制限されないが、アセトン、ブタノン、２−ペンタノン、３−ペンタノン、２−ヘキサノン、３−ヘキサノンを含み、好ましくはアセトンとブタノンである。
【００５５】
また、本発明は、治療有効量の式Ｉで示されるフマル酸テノホビルジソプロキシルのＢ型結晶又はＢ型結晶組成物と薬用担体を含む薬物組成物を提供する。必要によって、当該薬物組成物はまた他の治療成分または補助成分を含んでもよい。例えば、他の抗ウイルス剤、免疫促進剤、肝臓保護薬物とＬ−カルニチンおよび塩等である。薬用担体は、限定されないが、結合剤、希釈剤、崩壊剤、腐食防止剤、分散剤、流動化剤（抗接着剤）又は潤滑剤中の一種類又は一種類以上を含む。
【００５６】
一般的には、本発明の薬物組成物は経口投与、直腸投与、経膣投与、経鼻投与、局部投与（目、口腔と舌下）と非胃腸内投与（皮下、筋肉内、静脈内、皮内、鞘内と脳硬膜外）など経路により投与され、好ましくは経口投与である。
【００５７】
本発明の薬物組成物の製剤が錠剤、カプセル剤、粉剤、顆粒剤、丸剤、散剤、大丸剤、チンキ剤、糊剤であることは好ましい。このうち、錠剤は、好ましくは普通錠剤、分散錠、発泡錠、徐放錠、放出制御錠または腸溶錠である。カプセル剤は、好ましくは普通カプセル、徐放カプセル、放出制御カプセルまたは腸溶カプセルである。
【００５８】
本発明の薬物組成物は錠剤とカプセル剤である場合、単位製剤における活性成分のＢ型結晶又はＢ型結晶組成物の使用量は症状、年齢などのような多種類の要因により異なるが、通常経口投与する場合、活性成分の一回投与量は５〜３００ｍｇである。好ましくは５〜１５０ｍｇである。それ以外に、上記の錠剤又はカプセル剤は、更に例えばでん粉、サッカロース又は乳糖などの充填剤、例えば水、エタノール、ポリビニルピロリドン又はαーでん粉などのような結合剤、例えば微結晶性セルロース、架橋カルボキシルメチルセルロースナトリウム、架橋ポリビニルピロリドンなどのような崩壊剤、例えばステアリン酸マグネシウム、タルクまたはシリカ等のような潤滑剤を適量で含有してもよい。また、Ｂ型結晶を貯蔵するとき放出したホルムアルデヒドを捕獲するように、ホルムアルデヒド除去剤（例えばリジンまたはゼラチン）も含有できる。
【００５９】
本発明の薬物組成物は錠剤又はカプセル剤である場合、アルカリ性薬物担体（アルカリ性炭酸塩、アルカリ性水酸化物）を含有することは好ましい。好ましいアルカリ性炭酸塩は、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、炭酸亜鉛、炭酸第一鉄と炭酸アルミニウムである。好ましいアルカリ性水酸化物は、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、水酸化アルミニウムと水酸化第二鉄である。これらのアルカリ性薬物担体は、製剤におけるＢ型結晶の安定性を高め、Ｂ型結晶の分解を抑制することができる。
【００６０】
本発明の薬物組成物は錠剤又はカプセル剤である場合、Ｌ−カルニチン又はその塩（例えばＬ−カルニチンＬ−酒石酸塩（２：１））を含むことは好ましい。フマル酸テノホビルジソプロキシルは生体内で代謝されることにより生じたピバル酸が患者体内のＬ−カルニチンの濃度を降下させる恐れがある。Ｌ−カルニチンまたはその塩を含む薬物組成物は、ピバル酸が薬物組成物を使用する患者体内のＬ−カルニチンに対する降下作用を抑制することができる。
【００６１】
本発明の薬物組成物は分散錠である場合、速く崩壊するように約０．５〜６０％の崩壊剤を含有する。
【００６２】
本発明の薬物組成物の製剤は注射用無菌粉末と注射液体であってもよい。上記の製剤は注射により投与されうる。
【００６３】
また、本発明は必要とする動物へ治療有効量の上記Ｂ型結晶、上記Ｂ型結晶組成物、又は上記薬物組成物を投与することを含む哺乳動物のウイルス感染症の予防・治療方法を提供する。
【００６４】
また、本発明は上記Ｂ型結晶、上記Ｂ型結晶組成物、又は上記薬物組成物のウイルス感染症に関する疾病を予防又は治療するための薬物を製造するへの応用を提供する。
【００６５】
上記のウイルスはＨＩＶ、ＨＢＶ、ＣＭＶ、ＨＳＶ−１、ＨＳＶ−２又はヒトヘルペスウイルスを含み、好ましくはＨＩＶ又はＨＢＶである。
【００６６】
本発明の結晶、結晶組成物と薬物組成物を温血動物へ応用することは好ましい。より好ましくは、人へ応用する。
【００６７】
以下、実施例により本発明を説明したが、本発明はこれらに限定されない。
（比較例１）：フマル酸テノホビルジソプロキシルＡ型結晶の製造
フマル酸テノホビルジソプロキシル１ｋｇをメタノール４ｋｇに加入し、５０℃に加熱し、攪拌して溶解した後、イソプロピルエーテル８ｋｇを加入し、攪拌して５℃まで冷却し、結晶を４時間析出させる。ろ過して、６０℃で減圧乾燥させて、フマル酸テノホビルジソプロキシルＡ型結晶０．７ｋｇが得られる。
【００６８】
その中で、フマル酸テノホビルジソプロキシルの製造方法はＷＯ２００６１３３６３２における実施例２４の方法に従って行う。
【００６９】
得られたＡ型結晶のＸＲＤスペクトルは図４に、ＤＳＣスペクトルは図５に、ＩＲスペクトルは図６に示される。
（比較例２）：Ａ型結晶錠剤の製造
１  処方
原料担体の名称                  １０００錠（ｇ）あたり
比較例１で得られたＡ型結晶                      ４０
（テノホビルジソプロキシルとして計算）
乳糖                                            ５０
α−でん粉                                      ３０
架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム        ３
ステアリン酸マグネシウム                        １
２  プロセス
（１）α−でん粉、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムを１０５℃で２時間乾燥し、乳糖を８０℃で２時間乾燥する。
【００７０】
（２）比較例１で得られたＡ型結晶を８０目篩に通過させ、乾燥した乳糖、α−でん粉及び架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムをそれぞれ６０目篩に通過させる。その後、篩に通過させた原料担体を混合し、更に６０目篩に通過させ、均一に混合した後乾法造粒し、得られた顆粒を２０目篩で整粒し、さらにステアリン酸マグネシウムを加入して均一に混合する。
【００７１】
（３）打錠する。
（実施例１）：フマル酸テノホビルジソプロキシルＢ型結晶の製造
フマル酸テノホビルジソプロキシル１ｋｇをエタノール４ｋｇに加入し、５０℃に加熱し、攪拌して溶解した後、純水８ｋｇを加入し、攪拌して５℃まで冷却し、結晶を４時間析出させる。ろ過し、６０℃で減圧乾燥して、フマル酸テノホビルジソプロキシルＢ型結晶０．８ｋｇが得られた。
【００７２】
得られたＢ型結晶のＸＲＤスペクトルは図１、ＤＳＣスペクトルは図２、ＩＲスペクトルは図３に示される。
（実施例２）：フマル酸テノホビルジソプロキシルＢ型結晶の製造
フマル酸テノホビルジソプロキシル１ｋｇをメタノール３ｋｇに加入し、４０℃に加熱し、攪拌して溶解した後、攪拌しながら純水６ｋｇを加入し、０℃まで冷却して結晶を４時間析出させる。ろ過し、６０℃で減圧乾燥し、フマル酸テノホビルジソプロキシルＢ型結晶０．９ｋｇが得られた。
（実施例３）：フマル酸テノホビルジソプロキシルＢ型結晶の強光照射試験
実施例１で得られたＢ型結晶を開口の培養皿に均一に展開し、厚さを≦５ｍｍとした。ライトボックスに入れ、光強度４５００±５００Ｌｘの条件で１０日間置き、５日目と１０日目にサンプルをとって、安定性試験における重点評価項目に準じて測定し、０日目の結果と比較した。結果は表１に示される。
【００７３】
【表１】
2013535475.tif 000008
【００７４】
（実施例４）：フマル酸テノホビルジソプロキシルＢ型結晶の高温試験
実施例１で得られたＢ型結晶を２部取り、開口の培養皿に均一に展開し、厚さを≦５ｍｍとした。それぞれ４０℃と６０℃の恒温オーブンに入れて１０日間置き、５日目と１０日目にサンプルをとって、安定性試験における重点評価項目に準じて測定し、０日目の結果と比較した。結果は表２と表３に示される。
【００７５】
【表２】
2013535475.tif 000009
【００７６】
【表３】
2013535475.tif 000010
【００７７】
（実施例５）：フマル酸テノホビルジソプロキシルＢ型結晶の高湿試験
実施例１で得られたＢ型結晶を開口の培養皿に均一に展開し、厚さを≦５ｍｍとした。恒温恒湿培養オーブンに入れて、２５℃で相対湿度９０±５％で十日間放置し、５、１０日目にサンプルをとって、安定性試験における重点評価項目に準じて測定し、０日目の結果と比較した。結果は表４に示される。
【００７８】
【表４】
2013535475.tif 000011
【００７９】
（実施例６）：フマル酸テノホビルジソプロキシルＢ型結晶の加速試験
ポリエチレン薄膜プラスチック袋で、実施例１で得られたＢ型結晶を密封に包装して、温度４０±２℃、相対湿度７５±５％の恒温恒湿培養オーブンに６ヶ月間置いた。試験期間において、１、２、３、６ヶ月目の月末にサンプルをとって安定性試験における重点評価項目に準じて測定し、０月目の結果と比較した。結果は表５に示される。
【００８０】
【表５】
2013535475.tif 000012
【００８１】
（実施例７）：Ｂ型結晶の錠剤製造
１処方
原料担体の名称                  １０００錠あたりの用量（ｇ）
実施例２で得られたＢ型結晶                  ４０
（テノホビルジソプロキシルとして計算）
乳糖                                      ５０
αーでん粉                                ３０
架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム  ３
ステアリン酸マグネシウム                  １
２プロセス
（１）αーでん粉、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムを１０５℃で２時間乾燥し、乳糖を８０℃で２時間乾燥する。
【００８２】
（２）実施例２で得られたＢ型結晶を８０目篩に通過し、乾燥した後の乳糖、αーでん粉及び架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムをそれぞれ６０目篩に通過した後、篩を通過した原料担体を混合し、さらに６０目篩に通過し、均一に混合した後、乾法造粒し、得られた顆粒を２０目篩で整粒し、さらにステアリン酸マグネシウムを加入して均一に混合する。
【００８３】
（３）打錠する。
（実施例８）：フマル酸テノホビルジソプロキシルＢ型結晶の長期試験
《中華人民共和国薬典（２０１０年）》の付録ＸＩＸＣにおける原料薬の長期試験方法により、実施例１で得られたＢ型結晶を薬用ポリエチレン薄膜プラスチック袋で密封に包装して、温度２５±２℃、相対湿度６０±１０％で放置した。それぞれ３、６、９、１２ヶ月目にサンプルをとって安定性試験における重点評価項目に準じて測定し、０月目の結果と比較した。結果は表６に示される。
【００８４】
【表６】
2013535475.tif 000013
【００８５】
本明細書に引用される特許、特許出願公開公報、特許出願及非特許出版物はいずれも参考のように全文として引用される。
【００８６】
前述した内容から分かるように、説明のために本明細書には本発明の具体的な実施態様を記載しているが、本発明の主旨と範囲を超えない限り、各種類の変更を加えることができる。従って、本発明の範囲は添付している特許請求の範囲にしか限定されない。
【図１−１】
2013535475.tif 000014
【図１−２】
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【図２】
2013535475.tif 000016
【図３】
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【図４−１】
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【図４−２】
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【図５】
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【図６】
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【手続補正書】
【提出日】平成25年4月1日(2013.4.1)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｃｕ−Ｋα放射を用いた粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、面間距離ｄで表すと、約１８．４７１４Å、５．０３５０Å、４．６３８０Å、４．５３４７Å、４．３８３８Å、４．２８７４Å、３．６３０４Åに回折ピークがあるフマル酸テノホビルジソプロキシルの結晶。
【請求項２】
Ｃｕ−Ｋα放射を用いた粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、面間距離ｄで表すと、約１８．４７１４Å、８．３２３４Å、６．０８７０Å、５．０３５０Å、４．７２６２Å、４．６３８０Å、４．５３４７Å、４．３８３８Å、４．２８７４Å、３．９４１４Å、３．６３０４Åに回折ピークがある請求項１に記載の結晶。
【請求項３】
Ｃｕ−Ｋα放射を用いた粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、面間距離ｄで表すと、約１８．４７１４Å、８．３２３４Å、６．７２２０Å、６．４３９６Å、６．０８７０Å、５．０３５０Å、４．７２６２Å、４．６３８０Å、４．５３４７Å、４．３８３８Å、４．２８７４Å、３．９４１４Å、３．６３０４Åに回折ピークがある請求項２に記載の結晶。
【請求項４】
Ｃｕ−Ｋα放射を用いた粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、面間距離ｄで表すと、約１８．４７１４Å、８．７８５４Å、８．３２３４Å、６．７２２０Å、６．４３９６Å、６．０８７０Å、５．７２６８Å、５．３１０６Å、５．０３５０Å、４．８７５６Å、４．７２６２Å、４．６３８０Å、４．５３４７Å、４．３８３８Å、４．２８７４Å、４．０７７２Å、３．９４１４Å、３．６３０４Å、３．５５６１Å、３．０１９４Å、２．９８００Åに回折ピークがある請求項３に記載の結晶。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか一項に記載の結晶は組成物重量の５０％以上、好ましくは８０％以上、より好ましくは９０％以上、もっとも好ましくは９５％以上である結晶組成物。
【請求項６】
請求項１〜４のいずれか一項に記載の結晶を製造する方法であって、（ａ）フマル酸テノホビルジソプロキシルを低級アルコール又は低級ケトンである有機溶媒に加熱溶解する工程と、（ｂ）水を加入する工程と、（ｃ）結晶を析出させる工程とを含む方法。
【請求項７】
冷却されている状態で工程（ｃ）が行われる、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
さらに、（ｄ）ろ過工程と、（ｅ）乾燥工程とを含む、請求項６又は７に記載の方法。
【請求項９】
（ａ）フマル酸テノホビルジソプロキシルを有機溶媒に加熱溶解し、フマル酸テノホビルジソプロキシル１ｋｇに２〜６ｋｇ有機溶媒を加入し、有機溶媒はメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｉ−ブタノール、ｔ−ブタノール、アセトン又はブタノンの一種類又は一種類以上の混合溶媒であり、加熱温度を３５〜７０℃とする工程と、（ｂ）水を加入し、フマル酸テノホビルジソプロキシル１ｋｇに５〜１５ｋｇ水を加入する工程と、（ｃ）結晶を析出させる工程とを含む請求項６に記載の製造方法。
【請求項１０】
工程（ｃ）は−１０℃〜５℃に冷却されている状態で行われる、請求項９に記載の製造方法。
【請求項１１】
（ｄ）ろ過工程と、（ｅ）４０℃〜７０℃で減圧乾燥する工程とをさらに含む、請求項９又は１０に記載の製造方法。
【請求項１２】
治療有効量の請求項１〜４のいずれか一項に記載の結晶又は請求項５に記載の結晶組成物を含む薬物組成物。
【請求項１３】
請求項１〜４のいずれか一項に記載の結晶又は請求項５に記載の結晶組成物又は請求項１２に記載の薬物組成物の、ウイルス感染関連疾病を予防又は治療するための薬物の製造への応用。
【請求項１４】
ウイルスにはＨＩＶ、ＨＢＶ、ＣＭＶ、ＨＳＶ−１、ＨＳＶ−２又は人類疱疹病毒を含まれる、請求項１３に記載の応用。
【国際調査報告】
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