(57)【要約】  本発明は、コアを含み、該コア上に医薬又は栄養補助活性成分及び胃液抵抗性コーティング層を含む、胃液抵抗性の医薬又は栄養補助組成物であって、前記医薬又は栄養補助活性成分の放出が、４０％（ｖ／ｖ）のエタノールの添加の有無に関わらず、ｐＨ１．２のインビトロ条件下でＵＳＰによる媒体において２時間で１５％以下であり、その際、前記胃液抵抗性コーティング層が、３０ｃＰ〜７２０ｃＰの１％の水溶液の粘度を有する、１種以上のアルギン酸の塩１０質量％〜１００質量％を含む、前記胃液抵抗性の医薬又は栄養補助組成物に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
コアを含み、該コア上に医薬又は栄養補助活性成分及び胃液抵抗性コーティング層を含む、胃液抵抗性の医薬又は栄養補助組成物であって、前記医薬又は栄養補助活性成分の放出が、４０％（ｖ／ｖ）のエタノールの添加の有無に関わらず、ｐＨ１．２のインビトロ条件下でＵＳＰによる媒体において２時間で１５％以下であり、その際、前記胃液抵抗性コーティング層が、３０ｃＰ〜７２０ｃＰの１％の水溶液の粘度を有する、１種以上のアルギン酸の塩１０質量％〜１００質量％を含む、前記胃液抵抗性の医薬又は栄養補助組成物。
【請求項２】
コーティング層の質量増加が少なくとも２．５ｍｇ／ｃｍ２である、請求項１に記載の胃液抵抗性の医薬又は栄養補助組成物。
【請求項３】
コーティング層が９０質量％以下の医薬又は栄養補助的に許容される賦形剤を含む、請求項１又は２に記載の胃液抵抗性の医薬又は栄養補助組成物。
【請求項４】
医薬又は栄養補助活性成分の放出が、ｐＨ６．８のインビトロ条件下でＵＳＰによる緩衝媒体において１時間で少なくとも５０％である、請求項１から３までのいずれか１項に記載の胃液抵抗性の医薬又は栄養補助組成物。
【請求項５】
アルギン酸の塩が、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カリウム、アルギン酸マグネシウム、アルギン酸リチウム又はアルギン酸アンモニウム又はそれらの混合物から選択される、請求項１から４までのいずれか１項に記載の胃液抵抗性の医薬又は栄養補助組成物。
【請求項６】
胃液抵抗性コーティング層が、含有される１種以上のアルギン酸の塩の質量を基準として、０〜４００質量％の１種以上の水不溶性ポリマー又は１種以上のセルロース系ポリマー又はそれらの混合物を含む、請求項１から５までのいずれか１項に記載の胃液抵抗性の医薬又は栄養補助組成物。
【請求項７】
１種以上の水不溶性ポリマーが（メタ）アクリレートコポリマーの群に属する、請求項６に記載の胃液抵抗性の医薬又は栄養補助組成物。
【請求項８】
水不溶性コポリマーが、９５質量％を上回り１００質量％までのアクリル酸又はメタクリル酸のＣ１〜Ｃ４アルキルエステルと５質量％未満のアクリル酸又はメタクリル酸とのフリーラジカル重合単位から構成されたコポリマーである、請求項６又は７に記載の胃液抵抗性の医薬又は栄養補助組成物。
【請求項９】
水不溶性ポリマーが、２０〜４０質量％のエチルアクリレート、６０〜８０質量％のメチルメタクリレート及び０〜５質量％未満のメタクリル酸から構成される、請求項７又は８に記載の胃液抵抗性の医薬又は栄養補助組成物。
【請求項１０】
水不溶性ポリマーが、８５質量％〜９８質量％のフリーラジカル重合したアクリル酸又はメタクリル酸のＣ１〜Ｃ４アルキルエステル及び１５質量％〜２質量％のアルキル基中に第４級アミノ基を有するアルキル（メタ）アクリレートモノマーから構成されている、請求項６又は７に記載の胃液抵抗性の医薬又は栄養補助組成物。
【請求項１１】
セルロース系ポリマーがヒドロキシプロピルメチルセルロースである、請求項６に記載の胃液抵抗性の医薬又は栄養補助組成物。
【請求項１２】
コア又は胃液抵抗性コーティング層が、酸化防止剤、光沢剤、結合剤、香味剤、流動助剤、芳香剤、流動促進剤、浸透促進剤、顔料、可塑剤、アルギン酸塩とは異なり且つ水不溶性ポリマー又はセルロース系ポリマーとは異なるポリマー、気孔形成剤又は安定剤又はそれらの組み合わせの群から選択される医薬又は栄養補助的に許容される賦形剤を含む、請求項１から１１までのいずれか１項に記載の胃液抵抗性の医薬又は栄養補助組成物。
【請求項１３】
胃液抵抗性の医薬又は栄養補助組成物が、被覆錠剤、被覆ミニ錠剤、被覆ペレット、被覆顆粒、サッシェ、被覆ペレット若しくは粉末若しくは顆粒で充填された、カプセル、又は被覆カプセルである、請求項１から１２までのいずれか１項に記載の胃液抵抗性の医薬又は栄養補助組成物。
【請求項１４】
前記組成物が水性のコーティング溶液、懸濁液又は分散液の形で存在する、請求項１から１３までのいずれか１項に記載の胃液抵抗性の医薬又は栄養補助組成物。
【請求項１５】
請求項１から１４までのいずれか１項に記載の医薬剤形又は栄養補助剤形の製造方法であって、直接圧縮、乾燥、湿潤若しくは焼結した顆粒の圧縮、押出及びその後の丸み付け、湿式若しくは乾式の造粒又は直接ペレット化によるか又は活性成分のないビーズ若しくは中性のコア若しくは活性成分含有粒子の上に粉末を結合させることにより活性成分を含むコアを形成し、水性分散液の形のポリマーコーティングを該コア上へ噴霧プロセスで又は流動床噴霧造粒により適用することによる、前記製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
背景技術
Ｇｕｅｒｓｏｙ  Ａ．及びＣｅｖｉｋ  Ｓ．の、Ｊ．Ｍｉｃｒｏｅｎｃａｐｓｕｌａｔｉｏｎ、２０００年、第１７巻、第５号、第５６５頁〜第５７５頁の研究は、添加剤として異なるポリマーを用いるアルギン酸ジクロフェナックナトリウム（ＤＮａ）のマイクロスフェアと錠剤化したアルギン酸ＤＮａのマイクロスフェアの特性に焦点を合わせている。アルギン酸ＤＮａのマイクロスフェアは、乳化法によって及び様々なポリマー、例えば、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ３０Ｄ、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＳ３０Ｄ又は異なる種類のセルロースによって製造され、これらは薬剤の放出速度を制御するためにアルギン酸塩のゲルに導入された。
【０００２】
ＵＳ２００７／０５３６９８号は、オピオイド、例えば、限定されずに、ヒドロモルホン及びオキシコドンの持続放出投与の方法を開示しており、これは水性アルコールとの共摂取に関して改善された特性を示す。エタノール抵抗性マトリックス錠剤組成物は、活性成分としてのヒドロモルホン又はオキシコドン並びにＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＳ、ラクトース、ステアリン酸Ｍｇ、ステアリルアルコール、カルナウバろう等の物質の混合物を含み得る。
【０００３】
ＵＳ２００７／０１０４７８９Ａ１号は、ヒドロモルホンを含む胃液抵抗性の及びエタノール抵抗性の制御放出処方物を記載している。胃液抵抗性の及びエタノール抵抗性のものは、マトリックス並びに処方物のコーティングで使用してよい。アルギン酸は、適した胃液抵抗性の及びエタノール抵抗性の物質の例の中に挙げられている。ペレットコア又は顆粒は、無水の顆粒によって調製され、胃液抵抗性の及びエタノール抵抗性の物質で被覆され、そして乾燥した医薬的又は栄養補助的に許容される助剤物質を添加しながらカプセル又はバッグに充填されるか又は錠剤中に圧縮されてよい。
【０００４】
課題及び解決策
医薬組成物又は栄養補助組成物は、再現性のある放出曲線の形で活性成分を放出するように設計されている。これにより、最適な治療効果を提供する望ましく且つ信頼できる血中濃度のプロフィールが得られる。血中濃度が低すぎる場合、活性成分は十分な治療効果をもたらさない。血中濃度が高すぎる場合、これは有毒作用を引き起こし得る。どちらの場合も、不適格な活性成分の血中濃度は、患者には危険であり、従って避けなければならない。課題は、医薬組成物又は栄養補助組成物の設計を、一般的な生活習慣、不注意によって又はエタノール又はエタノール含有飲料の使用に関する患者の常習行為によって変更できる間の、活性成分の放出について理想的な割合を想定することにある。これらの場合、実際にもっぱら水性媒体のために設計されている医薬剤形又は栄養補助剤形は、より高い又はより低い濃度のエタノール含有媒体に更に曝されている。衛生当局、例えば、米国食品医薬局（ＦＤＡ）が、ますますエタノールの問題に焦点を合わせるので、エタノール抵抗性は、近未来の重要な登録要件である。
【０００５】
全ての患者が、徐放性の医薬剤形又は栄養補助剤形とエタノール含有飲料とを同時に摂取する危険性に気付いているとは限らない又は適切な警告、助言、勧告に従うとは限らない若しくは従うことができるとは限らないので、その作用機序へのエタノールの存在による悪影響をできるだけ少なくするような、徐放性の医薬組成物又は栄養補助組成物、特に胃液抵抗性の医薬組成物又は栄養補助組成物が必要とされている。
【０００６】
従来の胃液抵抗性の医薬組成物又は栄養補助組成物は、被覆されても又は被覆されなくても、通例、アルコールに対して全く耐性がない。従って、本発明の課題は、エタノールの影響に対して耐性のある胃液抵抗性の医薬組成物又は栄養補助組成物を提供することであった。
【０００７】
特に、胃液抵抗性の又は腸溶性の調合組成物についての課題がある。これらの種類の製剤は、通常、コア上で、胃液抵抗性のコーティング層（腸溶性のコーティング層）により被覆されており、これらの製剤が有する作用は、胃における医薬又は栄養補助活性成分の放出が、それぞれＵＳＰによってｐＨ１．２において２時間で１０％を超えない、好ましくは５％未満であることである。この作用によって、確実に、酸感受性の医薬又は栄養補助活性成分は、不活性化から保護されており、また、胃粘膜を刺激し得る医薬又は栄養補助活性成分は、高すぎる量で放出されない。他方では、多くの場合、腸における医薬又は栄養補助活性成分の放出は、それぞれＵＳＰによってｐＨ６．８で１時間以内に、少なくとも７０％を超えて７５％以上であるように設計されている。エタノールが胃液中に５％、１０％、２０％又は４０％（体積／体積）の濃度で存在することで、通常、胃における放出速度が向上する。分布効果のために、腸内で摂取されるエタノールの影響は、胃内での影響ほど重要ではない。従って、エタノールの影響から有効に保護することで、最初の段階で、このような胃内の医薬又は栄養補助活性成分の望ましくない増加が回避されるはずである。更に、エタノールの影響からの保護が、ｐＨ６．８のエタノールを含まない媒体における比較的速い放出速度に少なくとも影響を与えないことが望ましい。
【０００８】
この課題は、コアを含み、該コア上に医薬又は栄養補助活性成分及び胃液抵抗性コーティング層を含む、胃液抵抗性の医薬又は栄養補助組成物であって、前記医薬又は栄養補助活性成分の放出が、４０％（ｖ／ｖ）のエタノールの添加の有無に関わらず、ｐＨ１．２のインビトロ条件下でＵＳＰによる媒体において２時間で１５質量％以下、好ましくは１０質量％以下であり、その際、前記胃液抵抗性コーティング層が、３０ｃＰ〜７２０ｃＰ、好ましくは４０ｃｐ〜４５０ｃｐの１％の水溶液の粘度を有する、１種以上のアルギン酸の塩１０質量％〜１００質量％を含む、前記胃液抵抗性の医薬又は栄養補助組成物によって解決される。
【０００９】
発明の詳細な説明
本発明は、コアを含み、該コア上に医薬又は栄養補助活性成分及び胃液抵抗性コーティング層を含む、胃液抵抗性の医薬又は栄養補助組成物に関するものである。
【００１０】
コア
コアは、栄養キャリアペレット、例えば、糖球（sugar sphere）又はノンパレイユを含む又は含有してよく、その上に、活性成分が、バインダー、例えば、ラクトース又はポリビニルピロリドン中に結合されている。コアは、代替的に、活性成分が結合されているポリマーマトリックスの形でペレットを含んでよい。コアは結晶化した活性成分からなる被覆されていないペレットを含んでよい。コアは錠剤の他に、ミニ錠剤又はカプセルであってもよい。
【００１１】
コア上の胃液抵抗性コーティング層（腸溶性のコーティング層）が有する作用は、医薬又は栄養補助活性成分の放出が、４０％（ｖ／ｖ）のエタノールの添加の有無に関わらず、ｐＨ１．２のインビトロ条件下でＵＳＰによる媒体において２時間で１５質量％以下、１０質量％以下、８質量％以下、５質量％以下であることである。好ましく使用され得るＵＳＰ（ＵＳＰ＝米国薬局方）は、錠剤の場合、ＵＳＰ３２／ＮＦ２７（ＮＦ＝国民医薬品集）、装置ＩＩ、パドル法５０ｒｐｍであるか、又はペレットの場合、論文に応じて、パドル法もしくはバスケット法５０〜１００ｒｐｍである。
【００１２】
胃液抵抗性のコーティング層
胃液抵抗性のコーティング層は、本願明細書に記載される通り、少なくとも１種以上のアルギン酸の塩を含み、更に水不溶性のポリマー及び／又は医薬的又は栄養補助的に許容される賦形剤を含んでよい。
【００１３】
コア上の胃液抵抗性コーティング層が好ましくは更に有し得る作用は、医薬又は栄養補助活性成分の放出が、５％、１０％、２０％、４０％（ｖ／ｖ）のエタノールの添加の有無に関わらず、ｐＨ１．２のインビトロ条件下でＵＳＰによる媒体において２時間で１５質量％以下、１０質量％以下、８質量％以下、５質量％以下であることである。
【００１４】
ｐＨ６．８での放出速度
医薬又は栄養補助の活性成分の放出は、４０％（ｖ／ｖ）のエタノールの添加なしで、ｐＨ６．８のインビトロ条件下でＵＳＰによる緩衝媒体において１時間で、好ましくは４５分で、少なくとも５０％、少なくとも７０％、好ましくは少なくとも７５％、最も好ましくは少なくとも８０％であってよい。
【００１５】
コーティング層の量
コーティング層のポリマー乾燥質量増加は、少なくとも２．５ｍｇ／ｃｍ２、少なくとも３．５ｍｇ／ｃｍ２、少なくとも４ｍｇ／ｃｍ２、好ましくは４〜３０ｍｇ／ｃｍ２、好ましくは４〜２０ｍｇ／ｃｍ２、更に好ましくは５〜１８ｍｇ／ｃｍ２、又は最も好ましくは１０〜１８ｍｇ／ｃｍ２の表面積であってよい。これはコアの質量に関連する２〜６０％のポリマー乾燥質量増加に相関し得る。被覆錠剤の場合、コア（錠剤のコア：約１〜２５ｍｍ又は１〜１０ｍｍの直径又は長さ）の質量に関連するポリマー乾燥質量増加は２％〜３０％であってよい。被覆ペレットの場合、コア（ペレットのコア：０．１〜１．５ｍｍの直径）の質量に関連するポリマー乾燥質量増加は１０％〜６０％であってよい。
【００１６】
４ｍｇ／ｃｍ２未満のポリマー質量増加の非常に薄いコーティングも可能であるが、時として実現し且つ再生することが困難なこともある。この場合の有望な結果は、特に、アルギン酸カリウムがアルギン酸の塩として利用される時に、達成され得る。しかしながら、一般に、少なくとも４ｍｇ／ｃｍ２のポリマー質量増加のコーティングが、本発明者らによって推奨され、且つ全ての種類のアルギン酸の塩を用いて容易に達成され得る。
【００１７】
アルギン酸の塩
胃液抵抗性のコーティング層は、１０〜１００質量％、２０〜１００質量％、３０〜１００質量％、４０〜１００質量％、５０〜１００質量％、好ましくは６０〜９５質量％、更に好ましくは７０〜９０質量％の１種以上のアルギン酸の塩を含み得る、本質的に含み得る又は含有し得る。
【００１８】
アルギン酸の塩は、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カリウム、アルギン酸マグネシウム、アルギン酸リチウム又はアルギン酸アンモニウム又はそれらの混合物から選択されてよい。
【００１９】
粘度
アルギン酸の塩は、３０〜７２０センチポアズ、好ましくは４０〜４５０センチポアズ、好ましくは４０〜４００センチポアズ又は好ましくは５０〜３００センチポアズ（ｃｐ）の１％の水溶液（質量／質量）の粘度を有し得る。
【００２０】
ポリマー溶液、例えば、アルギン酸の塩の溶液の粘度の決定方法は、当業者に公知である。粘度は、好ましくは、欧州薬局方第７版、概説の第２章の、分析２．２．８及び２．２．１０の第２７ｆｆ頁の方法に従って決定される。試験は、スピンドル粘度計を用いて実施される。
【００２１】
１％のアルギン酸塩溶液の粘度は、オーバーヘッド撹拌機を用いて８００ｒｐｍで撹拌しながら、３ｇの生成物を、ビーカー内の２５０ｍｌの蒸留水に添加することによって決定されてよい。その後、ビーカーの壁をすすぎながら追加の４７ｍｌの水を添加した。２時間撹拌して完全な溶液が得られた後、粘度は、２５℃（７７°Ｆ）でＢ型粘度計のＬＶモデルを用いて、１００ｃＰを上回る粘度を有する試料の場合、Ｎｏ．２スピンドルを用いて６０ｒｐｍで測定し、１００ｃＰ未満の粘度を有する試料の場合、Ｎｏ．１スピンドルを用いて６０ｒｐｍで測定する。水の質量は、２５℃でもほぼ正確に１ｇ／ｍｌであるため、「質量／質量」は、本発明の意味における「質量／体積」に等しい又は同一であると見なされる。理論的に可能なごくわずかな差は、取るに足らないと見なされる。
【００２２】
更なるポリマーの胃液抵抗性コーティング層への添加
胃液抵抗性コーティング層は、含有される１種以上のアルギン酸の塩の質量を基準として、０〜４００質量％、０〜３００質量％、０〜２００質量％、０〜１００質量％、０〜７０質量％、０〜５０質量％、好ましくは５〜８０質量％、５〜４０質量％又は最も好ましくは１５〜６０質量％又は１５〜３０質量％の１種以上の水不溶性ポリマー又は１種以上のセルロース系ポリマー又はそれらの混合物を含み得る、本質的に含み得る又は任意に含有し得る。
【００２３】
１種以上の水不溶性ポリマー又は１種以上のセルロース系ポリマーは、好ましくは、１２質量％以下のイオン側基を有するモノマー残留物、好ましくは１２質量％以下のカチオン側基を有するモノマー残留物を含有し得る。
【００２４】
１種以上の水不溶性ポリマー又は１種以上のセルロース系ポリマーは、好ましくは、５質量％未満、好ましくは２質量％以下、更に好ましくは１質量％以下又は０．０５〜１質量％のアニオン側基を有するモノマー残留物を含有し得る。
【００２５】
水不溶性ポリマー
本発明の意味における水不溶性ポリマーとは、ｐＨ１〜１４の全範囲にわたって水に不溶性であるか又は水に膨潤性であるだけのポリマーである。水不溶性ポリマーは、同時にイオン側基を有する１２％以下のモノマー残留物を含有するポリマー、例えば、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ／ＮＭ又はＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ／ＲＳポリマーであってもよい。
【００２６】
本発明の意味における他の種類の水不溶性ポリマーは、ポリビニルアセテートの誘導体を含む、ポリビニルアセテートのようなビニルコポリマーであってよい。ポリビニルアセテートは、分散液の形で存在してよい。一例は、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）ＳＲ３０Ｄ（ＢＡＳＦ）型の、ポビドン及びラウリル硫酸ナトリウムで安定化された、ポリビニルアセテート分散液である。
【００２７】
水不溶性ポリマーは、好ましくは（メタ）アクリレートコポリマーの群に属し得る。
【００２８】
ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ３０Ｄ／ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＭ３０Ｄ型のポリマー
胃液抵抗性コーティング層は、水不溶性コポリマーを含んでよく、これは９５質量％を上回る、特に少なくとも９８質量％の程度までの、好ましくは少なくとも９９質量％の程度までの、特に少なくとも９９質量％の程度までの、更に好ましくは１００質量％の程度までの、中性の基、特にＣ１〜Ｃ４−アルキル基を有する（メタ）アクリレートモノマーのフリーラジカル重合単位から構成されるコポリマーである。これらの種類のポリマーは、ｐＨ１〜１４の全範囲にわたって水に不溶性であるか又は水に膨潤性であるだけである。
【００２９】
中性基を有する適した（メタ）アクリレートモノマーは、例えば、メチルメタクリレート、エチルメタクリレート、ブチルメタクリレート、メチルアクリレート、エチルアクリレート、ブチルアクリレートである。メチルメタクリレート、エチルアクリレート及びメチルアクリレートが好ましい。
【００３０】
アニオン基を有するメタクリレートモノマー、例えば、アクリル酸及び／又はメタクリル酸は、５質量％未満、好ましくは２質量％以下、更に好ましくは１質量％以下又は０．０５〜１質量％の少量で存在してよい。
【００３１】
好適な例は、２０〜４０質量％のエチルアクリレート、６０〜８０質量％のメチルメタクリレート及び０〜５質量％未満、好ましくは０〜２質量％又は０．０５〜１質量％のメタクリル酸又は任意のメタクリル酸（ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ３０Ｄ又はＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＭ３０Ｄ型）から構成される中性又はほぼ中性の（メタ）アクリレートコポリマーである。
【００３２】
ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ３０Ｄ及びＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＭ３０Ｄは、３０質量％のエチルアクリレート及び７０質量％のメチルメタクリレートのフリーラジカル重合単位から構成される３０質量％のコポリマーを含有する分散液である。
【００３３】
ＷＯ０１／６８７６７号によれば、１５．２〜１７．３のＨＬＢ値を有する１〜１０質量％の非イオン乳化剤を用いて分散液として調製された、中性又はほぼ中性のメチルアクリレートコポリマーが好ましい。これは、乳化剤（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＭ３０Ｄ型）によって結晶構造の形成の際に相分離しないという利点を提供する。
【００３４】
しかしながら、ＥＰ１５７１１６４Ａ２号によれば、対応する、小さい割合の０．０５質量％〜１質量％のモノオレフィン性不飽和Ｃ３〜Ｃ８−カルボン酸とのほぼ中性の（メタ）アクリレートコポリマーも、例えば、０．００１〜１質量％の、比較的少量のアニオン性乳化剤の存在下での乳化重合によって製造できる。
【００３５】
ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ／ＲＳ型ポリマー
胃液抵抗性コーティング層は、水不溶性コポリマーを含んでよく、これは８５〜９８質量％のフリーラジカル重合したアクリル酸又はメタクリル酸のＣ１〜Ｃ４アルキルエステル及び１５〜２質量％のアルキル基中に第４級アミノ基を有する（メタ）アクリレートモノマーのフリーラジカル重合単位から構成されたコポリマーである。これらの種類のポリマーは、ｐＨ１〜１４の全範囲にわたって水に不溶性であるか又は水に膨潤性であるだけである。
【００３６】
セルロース系ポリマー
適したポリマーも、セルロース系ポリマー、好ましくは水溶性セルロースの群に属し得る。セルロース系ポリマーは好ましくは水溶性セルロースである。適したセルロース系ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）である。
【００３７】
医薬又は栄養補助活性成分
栄養補助物
本発明は好ましくは栄養補助の剤形にとって有用である。栄養補助物は、ヒトの健康に医療効果を及ぼすことが要求される食品の抽出物として定義されている。栄養補助物は、通常、処方された用量でカプセル、錠剤又は粉末などの医療用形態で含有されている。栄養補助物の例は、酸化防止剤としてブドウ産物由来のレスベラトロール、可溶性食物繊維製品、例えば、高コレステロール血を低減するためのオオバコ種子殻、がん予防剤としてのブロッコリー（スルファン）、及び動脈の健康を改善するための大豆又はクローバー（イソフラボノイド）である。他の栄養補助物の例は、フラボノイド、酸化防止剤、亜麻仁由来のα−リノール酸、マリーゴールド花弁由来のベータカロチン又はベリー由来のアントシアニンである。時として栄養補助物との表現は、栄養補助食品の同義語として使用されている。
【００３８】
胃液抵抗性の医薬又は栄養補助組成物は、医薬又は栄養補助活性成分を含むコアを含んでいる。医薬又は栄養補助活性成分は、ｐＨ１．２で胃液の影響下で不活性化され得る医薬又は栄養補助活性成分であるか又は胃内で放出された時に胃粘膜を刺激し得る医薬又は栄養補助活性成分であってよい。
【００３９】
医薬活性成分
本発明は、更に腸溶性の被覆医薬剤形にとっても有用である。
【００４０】
腸溶性の被覆医薬剤形で使用される治療用の化学種の薬剤は、例えば、鎮痛剤、抗生物質又は抗感染薬、抗体、抗てんかん剤、植物由来の抗原、抗リウマチ薬、ベータ遮断薬、ベンズイミダゾール誘導体、ベータ遮断薬、心臓血管薬、化学療法薬、ＣＮＳ薬、ジギタリス配糖体、胃腸薬、例えば、プロトンポンプ阻害剤、酵素、ホルモン、液体又は固体天然抽出物、オリゴヌクレオチド、ペプチドホルモンタンパク質、治療用バクテリア、ペプチド、タンパク質、プロトンポンプ阻害剤、（金属）塩、例えば、アスパラギン酸塩、塩化物、オロチン酸塩（orthates）、泌尿器科治療薬、ワクチン剤である。
【００４１】
酸分解性の、刺激のある又は必要とされる徐放性の薬剤の例は、以下のものであってよい：アカンプロサート、エスチン、アミラーゼ、アセチルサリチル酸、アドレナリン、５−アミノサリチル酸、オーレオマイシン、バシトラシン、バルサラジン、βカロチン、ビカルタミドビサコジル、ブロメライン、ブロメライン、ブデソニド、カルシトニン、カルバマゼピン（carbamacipine）、カルボプラチン、セファロスポリン、セトロレリクス、クラリスロマイシン、クロロマイセチン、シメチジン、シサプリド、クラドリビン、クロラゼペート、クロマリン（cromalyn）、１−デアミノシステイン−８−Ｄ−アルギニン−バソプレシン、デラムシクラン（deramciclane）、デチレリックス（detirelix）、デクスランソプラゾール（dexlansoprazole）、ジクロフェナク、ジダノシン、ジギトキシン又は他のジギタリス配糖体、ジヒドロストレプトマイシン、ジメチコン、ジバルプロックス、ドロスピレノン、デュロキセチン、酵素、エリスロマイシン、エソメプラゾール、エストロゲン、エトポシド、ファモチジン、フッ化物、ニンニク油、グルカゴン、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、ヘパリン、ヒドロコルチゾン、ヒト成長ホルモン（ｈＧＨ）、イブプロフェン、イラプラゾール（ilaprazole）、インスリン、インターフェロン、インターロイキン、イントロンA、ケトプロフェン、ランソプラゾール、ロイプロリドアセタト（leuprolidacetat）リパーゼ、リポ酸、リチウム、キニン、メマンチン、メサラジン、メテナミン、ミラメリン（milameline）、ミネラル、ミノプラゾール、ナプロキセン、ナタマイシン、ニトロフラントイン、ノボビオシン、オルサラジン、オメプラゾール、オロト酸（orothates）、パンクレアチン、パントプラゾール、パラチロイドホルモン、パロキセチン、ペニシリン、ペルプラゾール、ピンドロール、ポリミキシン、カリウム、プラバスタチン、プレドニゾン、プレグルメタシン（preglumetacin）プロガビド、プロソマトスタチン、プロテアーゼ、キナプリル、ラベプラゾール、ラニチジン、ラノラジン、レボキセチン、ルトシド（rutosid）、ソマトスタチンストレプトマイシン、スブチリン、スルファサラジン、スルファニラミド、タムスロシン、テナトプラゾール（tenatoprazole）、トリプシン（thrypsine）、バルプロ酸、バソプレシン、ビタミン、亜鉛、例えば、その塩、誘導体、多形体、同形体、又は任意の種類の混合物又はそれらの組み合わせ。
【００４２】
胃液抵抗性の医薬又は栄養補助組成物
胃液抵抗性の医薬又は栄養補助組成物は、被覆錠剤、被覆ミニ錠剤、被覆ペレット、被覆顆粒、サッシェ、被覆ペレット若しくは粉末若しくは顆粒で充填された、カプセル、又は被覆ペレット若しくは粉末若しくは顆粒で充填された、被覆カプセルであってよい。
【００４３】
被覆錠剤との用語には、ペレット含有錠剤又は圧縮錠剤が含まれており、当業者に公知である。かかる錠剤は、例えば、約５〜２５ｍｍのサイズを有し得る。通常、定義された複数の活性成分含有小ペレットは、結合する賦形剤と一緒にそこに圧縮されて公知の錠剤剤形をもたらす。経口摂取及び体液との接触後に、錠剤剤形が破壊されて、ペレットが放出される。圧縮錠剤は、摂取に関する単回投与剤形の利点と、複数回投与剤形の利点、例えば、投与の精度とを併せ持っている。
【００４４】
被覆ミニ錠剤との用語も当業者に公知である。ミニ錠剤は、従来の錠剤よりも小さく且つ約１〜４ｍｍのサイズを有し得る。ペレットのようなミニ錠剤は、反復投与で使用されるべき単回投与剤形である。同じサイズであり得る、ペレットと比較して、ミニ錠剤は、通常、より正確に且つより均一に被覆され得る更に規則的な表面を有するという利点がある。ミニ錠剤は、ゼラチンカプセルなどのカプセルに封入されて提供され得る。かかるカプセルは、経口摂取後に分解して胃液又は腸液と接触し、ミニ錠剤が放出される。ミニ錠剤の別の用途は、活性成分投与量の個別の微調整である。この場合、患者は規定数のミニ錠剤を直接服用してよく、これは治療する疾患の重度だけでなく個別の体重にも適合するものである。ミニ錠剤は、上記のようなペレット含有圧縮錠剤とは異なるものである。
【００４５】
サッシェとの用語は当業者に公知である。これは、ペレット含有液体形態で又は更に乾燥ペレット又は粉末形態で活性成分を含有することが多い小さい密封包装を意味する。サッシェ自体は、服用されることを意図していない単なる包装形態である。サッシェの内容物は水に溶解するか又は有利な特徴として浸漬されるか又は更なる液体を用いずに直接服用されてよい。後者は、水が利用できない状況下で剤形が服用される場合に、患者にとって有利な特徴である。サッシェは、錠剤、ミニ錠剤又はカプセルに対する代替的な剤形である。
【００４６】
被覆ペレットは、カプセル、例えば、ゼラチン又はＨＰＭＣカプセル中に充填されてよい。ペレットを含有するカプセルも本発明による腸溶性のコーティング層で被覆されてよい。
【００４７】
胃液抵抗性の医薬又は栄養補助組成物は、好ましくは、水性のコーティング溶液、懸濁液又は分散液の形で存在する。溶液、懸濁液又は分散液の乾燥質量含有率（dry weight content）は１０〜５０％、好ましくは１５〜３５％の範囲であってよい。
【００４８】
医薬又は栄養補助的に許容される賦形剤
胃液抵抗性の医薬又は栄養補助組成物は、任意に、胃液抵抗性のコーティング層中に、９０質量％以下、８０質量％以下、７０質量％以下、６０質量％以下、５０質量％以下、４０質量％以下、３０質量％以下、２０質量％以下、又は１０質量％の医薬又は栄養補助的に許容される賦形剤を含んでよい。医薬又は栄養補助的に許容される賦形剤は、アルギン酸の塩とは異なり、上記の水不溶性ポリマー又はセルロース系ポリマーとは異なり、且つ酸化防止剤、光沢剤、結合剤、香味剤、流動助剤、芳香剤、流動促進剤、浸透促進剤、ポリマー（アルギン酸塩とは異なり且つ上記の水不溶性ポリマー又はセルロース系ポリマーとは異なる；賦形剤ポリマーは、例えば、架橋ポリビニルピロリドンのような崩壊剤であってよい）、顔料、可塑剤、気孔形成剤又は安定剤又はそれらの組み合わせの群から選択されてよい。
【００４９】
医薬剤形又は栄養補助剤形の製造方法
本発明は更に、本発明による医薬剤形又は栄養補助剤形の製造方法であって、直接圧縮、乾燥、湿潤若しくは焼結した顆粒の圧縮、押出及びその後の丸み付け、湿式若しくは乾式の造粒又は直接ペレット化によるか又は活性成分のないビーズ若しくは中性のコア（ノンパレイユ）若しくは活性成分含有粒子の上に粉末を結合させること（粉末積層）により活性成分を含むコアを形成し、水性分散液の形のポリマーコーティングを該コア上へ噴霧プロセスで又は流動床噴霧造粒により適用することによる、前記製造方法に関するものである。
【００５０】
トップコート及びサブコート
本発明による胃液抵抗性の医薬又は栄養補助組成物は、サブコート又はトップコート又はその両方で更に被覆されてよい。
【００５１】
サブコートは、コアと胃液抵抗性（腸溶性の）コーティング層との間に配置されてよい。サブコートは、互いに不適合な制御層の物質からコアの物質を分離する作用を有し得る。サブコートは、実質的に活性成分の放出特性に影響を与えない。サブコートは好ましくは、実質的に水溶性であり、例えば、フィルム形成剤としてヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）のような物質から構成され得る。サブコート層の平均厚さは、非常に薄く、例えば、１５μｍ以下、好ましくは１０μｍ以下である。
【００５２】
トップコートも好ましくは実質的に水溶性である。トップコートは、医薬剤形又は栄養補助剤形を着色する作用又は環境の影響、例えば、貯蔵中の湿気から保護する作用を有し得る。トップコートは、バインダー、例えば、多糖類又はＨＰＭＣのような水溶性ポリマー、又はサッカロースのような糖化合物から構成され得る。トップコートは更に、顔料又は流動促進剤のような医薬又は栄養補助賦形剤を多量で含有し得る。トップコートは、実質的に放出特性に影響を与えない。
【００５３】
サブコート及びトップコートとの表現は当業者に公知である。
【００５４】
ペレット／錠剤
被覆ペレットは、概算として５０〜１０００μｍの範囲のサイズ（平均直径）を有し得るが、被覆錠剤は、１０００μｍを上回り２５ｍｍまでの範囲のサイズ（直径又は長さ）を有し得る。原則として、ペレットコアのサイズが小さい程、要求されるペレットコーティングの質量増加が高くなると言える。これは錠剤と比較して比較的高いペレットの表面積のためである。
【００５５】
また、ペレットのコーティングでは、錠剤のコーティングとは対照的に、比較的多量の賦形剤、好ましくは滑石が使用されてよい。アルギン酸の塩の量に関して、５０質量％を上回り２５０質量％までの量が使用されてよく、これは５０質量％を上回り９０質量％までのコーティング層に相当し得る。
【００５６】
錠剤コーティングでは、ペレットとは対照的に、比較的少量の賦形剤、好ましくは滑石だけでなく他の賦形剤も使用されてよい。アルギン酸の塩の量に関して、５０質量％を上回り１００質量％までの量が使用されてよく、これは５０質量％までのコーティング層に相当し得る。
【００５７】
アルギン酸アンモニウム（アルギン酸ＮＨ４）
本発明の更なる一実施態様は、相当量のカルシウムイオンが本発明の胃液抵抗性の医薬又は栄養補助組成物と一緒に摂取される食品中に存在する状況下での、アルギン酸アンモニウムの、アルギン酸ナトリウムの代替物としての使用又はそれと組み合わせた使用である。これは牛乳又はヨーグルトなどの乳製品が消費される時に起こり得る。驚くことに、ｐＨ６．８のＵＳＰによる緩衝液中のカルシウムイオンの存在は、アルギン酸アンモニウムがアルギン酸塩として使用されるコーティングの放出速度に殆ど影響を与えないことが見出された。しかしながら、アルギン酸ナトリウムがアルギン酸塩として使用されるコーティングのｐＨ６．８での放出速度は、ほぼ完全に低下する（実施例３２〜３７）。
【００５８】
コーティング
コーティング懸濁液は、公知の方法に従って噴霧コーティング法によって適用される。原則として、被覆組成物は、高められた温度、例えば、噴霧コーティング後に４０℃又は６０℃で２４時間硬化されて、再現可能で且つ安定した機能を提供する。驚くことに、純粋なアルギン酸塩のコーティングは、再現可能で且つ安定した機能を獲得するために硬化する必要がないことが見出された。従って、実施例では、純粋なアルギン酸塩のコーティングは硬化されなかった。しかしながら、アルギン酸塩が１種以上の水不溶性ポリマー又は１種以上のセルロース系ポリマーと混合される時に、被覆製剤は、噴霧プロセスの後に硬化されなければならなかった。
【００５９】
２つ以上の胃液抵抗性コーティング層（二層又は多層コーティング）
特定の実施態様では、２つ以上の異なる胃液抵抗性コーティング層を有することが有用である。実施例４０では、ペレットコーティングは、高い含有率のタルク及び崩壊剤を有する内部コーティング層を示す。外部コーティングは、高い含有率のタルクを有するが崩壊剤を有していない。この場合、内部コーティングは、ｐＨ１．２で腸溶性に影響を与えずに、ｐＨ６．８の緩衝液中での薬剤放出を促進させる。外部コーティングのみでは、これらの特性の組み合わせを示さない。
【００６０】
【表１】
2013535509.tif 000002
【００６１】
表「実施例の概要」についての説明
＋＝ｐＨ１．２のＨＣｌでの放出は、５％、１０％、２０％及び４０％のＥｔＯＨの有無に関わらず、２時間後に１５質量％以下である
＋＋＝ｐＨ１．２のＨＣｌでの放出は、５％、１０％、２０％及び４０％のＥｔＯＨの有無に関わらず、２時間後に５質量％以下である
非腸溶性：ｐＨ１．２のＨＣｌでの放出は、ＥｔＯＨを用いずに２時間で１５％を上回る
耐性なし：ｐＨ１．２のＨＣｌでの放出は、ＥｔＯＨを用いずに２時間で１５％を上回る
＋アルコール緩衝液＝ｐＨ１．２のＨＣｌ中での２時間の試験後の放出データは、５％、１０％、２０％及び４０％のＥｔＯＨを用いてｐＨ６．８の緩衝液中で１時間後に７０％以上である。
Ｃを有する番号の例＝比較例
【００６２】
実施例
全ての賦形剤は、薬局方又は同等の規格に適合する。
錠剤コアの調製
錠剤調合のための配合：
１）全ての成分を４０メッシュのふるい（４２５ミクロン）にかけて正確に秤量する。
２）微晶質のセルロース（Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）１０１及びＡｖｉｃｅｌ（登録商標）２００）及びＰｏｖｉｄｏｎｅ  Ｋ−３０をポリ袋中に一緒に混合した。
３）ふるい分けられた薬剤を上記のブレンドと少しずつ混合した。
４）タルクを上記のブレンドに添加し、これをコーンブレンダー内で５分間混合した。
５）ブレンドの乾燥減量を湿度バランスでチェックした。（ＬＯＤが２％ｗ／ｗを上回る場合、ブレンドは、ＬＯＤが２％ｗ／ｗを下回るまで４０℃のトレー式乾燥機内で乾燥されなければならない。）
６）工程４由来のブレンドは、コーンブレンダー内にてステアリン酸マグネシウムで２分間潤滑された。
７）ブレンドは、１６ステーションの回転式圧縮機で１１ｍｍの円形標準凹穴を用いて圧縮された。
【００６３】
【表２】
2013535509.tif 000003
【００６４】
コーティングプロセス
錠剤の装置及びコーティングパラメータ：
３つのバッフルを有するコーティングパン１２：回転１６〜２３ｒｐｍ
シリコンチューブ：３．０ｍｍの内径
噴霧速度：１．５ｇｍ／分〜３ｇｍ／分
噴霧空気圧力：１バール
入口空気温度：５０℃
生成物温度：３０℃〜３５℃
【００６５】
ペレットの装置及びコーティングパラメータ：
使用される装置：ＧＰＣＧ３．１
シリコンチューブ：３．０ｍｍの内径
塔の高さ：１０〜１５ｍｍ
ノズル孔：０．８バール
フィルタの振盪：１０秒
フィルタの振盪停止：１２０秒
空気流モード：自動
空気流：１５０ｍ３／時
噴霧圧力：１．２〜１．５バール
入口温度：６０〜６５℃
生成物温度：５０℃〜５５℃
噴霧速度：３〜５ｇ／分
【００６６】
【表３】
2013535509.tif 000004
【００６７】
錠剤の分析法
１．溶解試験：
ａ）酸段階
装置：ＵＳＰのＩＩ型
溶解媒体：０．１ＮのＨＣｌ
媒体の体積：７５０ｍｌ
速度：５０ｒｐｍ
温度：３７℃±０．５℃
抜き出し体積：１０ｍｌ
時間：１２０分
ｂ）緩衝段階
装置：ＵＳＰのＩＩ型
溶解媒体：ｐＨ６．８の緩衝段階媒体
媒体の体積：１０００ｍｌ
速度：５０ｒｐｍ
温度：３７℃±０．５℃
抜き出し体積：１０ｍｌ
時間点：６０分（３０分、４５分、６０分）
【００６８】
緩衝段階の媒体：
正確に秤量して、１９．０１ｇの燐酸三ナトリウム及び６．３７ｍＬの濃塩酸を１０００ｍＬの水に移す。溶解させて体積を１リットルにして良く混合する。２ＮのＮａＯＨ又は２ＮのＨＣｌを用いてｐＨを６．８±０．０５に調整する。
【００６９】
２．ＨＰＬＣ検出法
クロマトグラフィの条件
カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｚｏｒｂａｘ  Ｅｃｌｉｐｓｅ  ＸＤＢ  Ｃ８カラム、１５０×４．６ｍｍ、５μｍ又は同等物
移動相：水：アセトニトリル（８０:２０）
波長：２７３ｎｍ
カラム温度：３０℃
注入量：１０μＬ
流量：１ｍＬ／分
運転時間：５分
【００７０】
標準液の調製
標準原液の調製−正確に秤量して約５０ｍｇのカフェイン標準品を１００ｍｌのメスフラスコ中に移す。水で溶解してその体積にする。
酸段階の標準液：５ｍｌの原液を、０．１ＮのＨＣｌで５０ｍｌまで希釈する。
緩衝段階の標準液：５ｍｌの原液を、緩衝段階の媒体で５０ｍｌまで希釈する。
【００７１】
手順：
酸段階：カフェイン錠剤を計量して６つの異なる溶液ジャーに移し、次いで上記の方法で所与のパラメータに従って溶解試験を実施する（酸段階）。２時間後に、１０ｍｌのアリコートを取り出し、酸段階の試料溶液として分析する。
【００７２】
緩衝段階：錠剤をｐＨ６．８の緩衝段階の媒体に移す。上記の方法で所与のパラメータに従って溶解試験を継続する（緩衝段階）。各区間のアリコートを０．４５μｍのナイロン膜のシリンジフィルタで濾過し、ろ液の最初の数ｍＬを捨てる。緩衝段階の試料溶液を分析する。
【００７３】
３．崩壊法：
１）酸段階
装置：崩壊度試験装置
溶解媒体：ペプシン（ＵＳＰ／ＮＦ）を含むＳＧＦ
媒体の体積：９００ｍｌ
温度：３７℃±０．５℃
温度：６０分間
２）緩衝段階
装置：崩壊度試験装置
溶解媒体：パンクレアチン（ＵＳＰ／ＮＦ）を含むＳＩＦ
媒体の体積：９００ｍｌ
温度：３７℃±０．５℃
温度：６０分間
【００７４】
ペプシン（ＵＳＰ／ＮＦ）を含む擬似胃液（ＳＧＦ）の調製
正確に秤量して２．０ｇの塩化ナトリウム及び２．６７ｇの精製したペプシン（１ｍｇのタンパク質当り３０００単位の活性を有するブタの胃粘膜由来のもの）を５００ｍｌの水に移す。塩を溶解し、これに７．０ｍｌの塩酸を添加して、水で１０００ｍｌの体積にする。この試験溶液は約１．２のｐＨを有する。
【００７５】
パンクレアチン（ＵＳＰ／ＮＦ）を含む擬似腸液（ＳＩＦ）の調製：
正確に秤量し、６．８ｇのリン酸二水素カリウムと０．６１ｇの水酸化ナトリウムを、５００ｍｌの水に移して溶解させる。これに１０ｇのパンクレアチンを添加して混合し、得られた溶液を、０．２Ｎの水酸化ナトリウム又は０．２Ｎの塩酸のいずれかを用いてｐＨ６．８±０．１に調整する。水で１０００ｍｌまで希釈する。
【００７６】
アルコール（エタノール）の研究：
１）崩壊パラメータ
装置：ＵＳＰのＩＩ型
溶解媒体：０．１ＮのＨＣｌ中の５％、１０％、２０％及び４０％のアルコール（エタノール）
媒体の体積：７５０ｍｌ
速度：５０ｒｐｍ
温度：３７℃±０．５℃
抜き出し体積：１０ｍｌ
時間：２時間
【００７７】
検出ＨＰＬＣ法：溶解の場合と同様
標準液の調製：
標準原液の調製−正確に秤量して約５０ｍｇのカフェイン標準品を１００ｍｌのメスフラスコ中に移す。水で溶解してその体積にする。
アルコール標準液：５ｍｌの原液を、それぞれのアルコール媒体で５０ｍｌまで希釈する。
【００７８】
手順：
カフェインの錠剤を計量して６つの異なる溶液ジャーに移し、次いで上記の方法で所与のパラメータに従って溶解試験を実施する（アルコール）。２時間後に、１０ｍｌのアリコートを取り出し、アルコール試料溶液として分析する。アリコートを０．４５μｍのナイロン膜のシリンジフィルタで濾過し、ろ液の最初の数ｍＬを捨てる。アルコール試料溶液を分析する。
【００７９】
ランソプラゾールペレットの分析法
１．溶解試験：
ａ）酸段階
装置：ＵＳＰのＩＩ型
溶解媒体：０．１ＮのＨＣｌ
媒体の体積：５００ｍｌ
速度：７５ｒｐｍ
温度：３７℃±０．５℃
抜き出し体積：２５ｍｌ
時間：６０分間
検出波長：３０６ｎｍ
ｂ）緩衝段階
装置：ＵＳＰのＩＩ型
溶解媒体：ｐＨ６．８の緩衝段階媒体（以下の記載を参照のこと）
媒体の体積：９００ｍｌ
速度：７５ｒｐｍ
温度：３７℃±０．５℃
抜き出し体積：１０ｍｌ
時間点：７５分（３０分、４５分、６０分、７５分）
検出波長：２８６ｎｍと６５０ｎｍの間の吸光度の差
【００８０】
緩衝段階の媒体：
緩衝段階の媒体は、ｐＨが６．８に調整された、酸段階の媒体（４７５ｍｌ）と濃縮リン酸塩緩衝液（４２５ｍｌ）との混合物である。
【００８１】
濃縮リン酸塩緩衝液の調製−
正確に１６．３ｇの第一リン酸ナトリウムを秤量し、７．０５ｇの水酸化ナトリウム、３．０ｇのラウリル硫酸ナトリウムを水に溶解し、１リットルの体積にして、よく混合する。
【００８２】
手順：
酸段階：ランソプラゾールのペレット（３０ｍｇに相当する）を秤量して６つの異なる溶液ジャーに移し、次いで上記の方法で所与のパラメータに従って溶液試験を実施する（酸段階）。１時間後に、２５ｍｌのアリコートを取り出して、酸段階として試料溶液を分析する。
【００８３】
緩衝段階：４２５ｍｌの濃縮リン酸塩緩衝液を酸段階の媒体に添加する（緩衝段階−これは合計９００ｍｌのｐＨ６．８の媒体を提供する）。上記の方法で所与のパラメータに従って溶解試験を継続する。各区間のアリコートを０．４５μｍのナイロン膜のシリンジフィルタで濾過し、ろ液の最初の数ｍＬを捨てる。緩衝段階の試料溶液を分析する。
【００８４】
カフェインペレットの分析法
錠剤の分析法はカフェインペレットに使用されてきた。
【００８５】
実施例１Ｃ（比較）：アルギン酸ナトリウム（１％の水溶液中で１０ｃＰ未満）
８ｍｇ／ｃｍ２ポリマーのプレーンのアルギン酸ナトリウムのコーティング
【００８６】
【表４】
2013535509.tif 000005
【００８７】
懸濁液製剤のコーティング手順：
・  アルギン酸ナトリウムを秤量し、オーバーヘッド撹拌機上で、水で３０分間撹拌しながら維持して７％の溶液を調製する。
・  タルクと着色剤を、残量の水で３０分間均質化した。
・  均質化したタルク懸濁液をアルギン酸塩溶液に添加し、更に３０分間の撹拌を継続した。
・  最終的に調製された懸濁液を３００ミクロンのふるい（６０＃）に通した。
・  この懸濁液を更にコーティングパン内で錠剤上に吹付けた。
【００８８】
コーティング：
８ｍｇ／ｃｍ２のポリマーまで継続されたコーティング
適用された懸濁液：６３９．８ｇ
硬化パラメータ：硬化なし
【００８９】
結果：
・  滑らかな表面を有する黄色に着色された錠剤
・  腸溶性の保護は、０．１ＮのＨＣｌ中で９４％の薬剤放出では、８ｍｇ／ｃｍ２のコーティングレベルまで達成されなかった。
【００９０】
実施例２Ｃ（比較）：アルギン酸ナトリウム（１％水溶液中で１０ｃＰ未満）
１６ｍｇ／ｃｍ２のポリマー（４ｍｇ／ｃｍ２のＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＭ３０Ｄ＋１２ｇ／ｃｍ２のアルギン酸ナトリウム）のコーティング
【００９１】
【表５】
2013535509.tif 000006
【００９２】
懸濁液製剤のコーティング手順：
・  アルギン酸ナトリウムを秤量し、オーバーヘッド撹拌機上で、水で３０分間撹拌しながら維持して１０％の溶液を調製する。
・  アルギン酸ナトリウムのｐＨを、２５ｍｌの０．１ＮのＮａＯＨを添加して１０まで上げた。
・  タルクと着色剤を、残量の水で３０分間均質化した。
・  均質化したタルク懸濁液及びＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＭ３０Ｄを、工程２のアルギン酸塩溶液に添加し、更に３０分間の撹拌を継続した。
・  最終的に調製された懸濁液を、３００ミクロンのふるい（６０＃）に通した。
・  この懸濁液を更にコーティングパン内で錠剤上に吹付けた。
【００９３】
コーティング：
３２ｍｇ／ｃｍ２のポリマーまで継続されたコーティング、適用された懸濁液：９５６．７６ｇ
硬化パラメータ：棚型乾燥機内で６０℃で２４時間
【００９４】
結果：
・  滑らかな表面を有する黄色に着色された錠剤
・  腸溶性の保護は、０．１ＮのＨＣｌ中で９６．１％の薬剤放出では、３２ｍｇ／ｃｍ２のコーティングレベルまで達成されなかった。
【００９５】
実施例３：アルギン酸ナトリウム（１％の水溶液中で４０〜９０ｃＰ）
６ｍｇ／ｃｍ２のポリマーのプレーンのアルギン酸ナトリウムのコーティング
【００９６】
【表６】
2013535509.tif 000007
【００９７】
懸濁液製剤のコーティング手順：
アルギン酸ナトリウムを秤量し、オーバーヘッド撹拌機上で、水で３０分間撹拌しながら維持して５％の溶液を調製した。
タルクと着色剤を、残量の水で３０分間均質化した。
均質化したタルク懸濁液を、工程２のアルギン酸塩溶液に添加し、更に３０分間の撹拌を継続した。
最終的に調製された懸濁液を、３００ミクロンのふるい（６０＃）に通した。
この懸濁液を更にコーティングパン内で錠剤上に吹付けた。
【００９８】
コーティング：
６ｍｇ／ｃｍ２のコーティングレベルまでコーティングを行った
適用された懸濁液：５６４．５ｇ
硬化パラメータ：硬化なし
【００９９】
結果：
・  外観−滑らかな表面を有する黄色に着色された錠剤
・  腸溶性の保護は、５ｍｇ／ｃｍ２のコーティングレベルでは、０．１ＮのＨＣｌ中で６．１％の薬剤放出で達成された。
・  腸溶性の保護は、６ｍｇ／ｃｍ２のコーティングレベルでは、０．１ＮのＨＣｌ中で６．４％の薬剤放出で達成された。
・  ８２％、８９％及び９１％の薬剤放出は、５ｍｇ／ｃｍ２のコーティングレベルではＵＳＰのｐＨ６．８の緩衝液中で、それぞれ３０分、４５分及び６０分以内に見られた。
・  ８２％、９０％及び９２％の薬剤放出は、６ｍｇ／ｃｍ２のコーティングレベルではＵＳＰのｐＨ６．８の緩衝液中で、それぞれ３０分、４５分及び６０分以内に見られた。
・  アルコールの用量ダンピングに対する耐性は、５ｍｇ／ｃｍ２並びに６ｍｇ／ｃｍ２のコーティングレベルでも、５％、１０％、２０％及び４０％のアルコール濃度で見られた。
【０１００】
【表７】
2013535509.tif 000008
【０１０１】
・  腸溶性耐性（enteric resistance）に続いて急速な薬剤放出挙動も、ＵＳＰのｐＨ４．１〜５．５の緩衝液中で維持された。
・  錠剤はＳＧＦ中でそのままであり、崩壊は、ＳＩＦ中では５ｍｇ／ｃｍ２及び６ｍｇ／ｃｍ２のコーティングレベルの場合、それぞれ７分及び１０分以内に見られた。
【０１０２】
実施例４：アルギン酸ナトリウム（１％の水溶液中で４０〜９０ｃＰ）
１６ｍｇ／ｃｍ２のポリマーのコーティング（ＨＰＭＣ４ｍｇ／ｃｍ２＋アルギン酸ナトリウム１２ｍｇ／ｃｍ２）
【０１０３】
【表８】
2013535509.tif 000009
【０１０４】
懸濁液製剤のコーティング手順：
アルギン酸ナトリウムを秤量し、オーバーヘッド撹拌機上で、水で２時間撹拌しながら維持して５％の溶液を調製した。
計量したＨＰＭＣを１３５ｇの水に添加し、オーバーヘッド撹拌機を用いて６０分間撹拌した。
ＰＥＧ６０００を１５ｇの温水（７０〜７５℃）中に溶解して工程２に添加した。
タルクと着色剤を、残量の水で３０分間均質化した。工程２の懸濁液を工程１の溶液に添加した。
均質化したタルク懸濁液をアルギン酸塩溶液に添加し、更に３０分間の撹拌を継続した。
最終的に調製された懸濁液を、３００ミクロンのふるい（６０＃）に通した。
この懸濁液を更にコーティングパン内で錠剤上に吹付けた。
【０１０５】
コーティング：
１６ｍｇ／ｃｍ２のコーティングレベルまでコーティングを実施
適用された懸濁液：１２２３ｇ
硬化パラメータ：棚型乾燥機内で６０℃で２４時間
【０１０６】
結果：
・  外観−滑らかな表面を有する黄色に着色された錠剤
・  腸溶性の保護は、０．１ＮのＨＣｌ中で４％の薬剤放出によって達成され、３６％、８８％及び９２％の薬剤放出は、１６ｍｇ／ｃｍ２のコーティングレベルでは、ＵＳＰのｐＨ６．８の緩衝液中で、それぞれ３０分、４５分及び６０分以内に見られた。
・  アルコールの用量ダンピングに対する耐性は、１６ｍｇ／ｃｍ２のコーティングレベルでも、５％、１０％、２０％及び４０％のアルコールで見られた。
【０１０７】
【表９】
2013535509.tif 000010
【０１０８】
・  腸溶性耐性に続く急速な薬剤放出挙動も、ＵＳＰのｐＨ４．５〜５．５の緩衝液中で維持された。
・  錠剤はＳＧＦ中でそのままであり、崩壊は、ＳＩＦ中で３０分以内に見られた。
【０１０９】
実施例５：アルギン酸ナトリウム（１％の水溶液中で４０〜９０ｃＰ）
１６ｍｇ／ｃｍ２のポリマー（２．７ｍｇ／ｃｍ２のＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＭ  ３０Ｄ＋１３．３ｍｇ／ｃｍ２のアルギン酸ナトリウム）のコーティング
【０１１０】
【表１０】
2013535509.tif 000011
【０１１１】
懸濁液製剤のコーティング手順：
・  アルギン酸ナトリウムを秤量し、オーバーヘッド撹拌機上で、水で３０分間撹拌しながら維持して５％の溶液を調製する。
・  アルギン酸ナトリウムのｐＨを、５０ｍｌの０．１ＮのＮａＯＨを添加して１０まで上げた。
・  タルクと着色剤を、残量の水で３０分間均質化した。
・  均質化したタルク懸濁液及びＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＭ３０Ｄを、工程２のアルギン酸塩溶液に添加し、更に３０分間の撹拌を継続した。
・  最終的に調製された懸濁液を、３００ミクロンのふるい（６０＃）に通した。
・  この懸濁液を更にコーティングパン内で錠剤上に吹付けた。
【０１１２】
コーティング：
１６ｍｇ／ｃｍ２のコーティングレベルまでコーティングを実施
適用された懸濁液：１１５１．９４ｇ
硬化パラメータ：棚型乾燥機内で６０℃で２４時間
【０１１３】
結果：
・  外観−滑らかな表面を有する黄色に着色された錠剤
・  腸溶性の保護は、０．１ＮのＨＣｌ中で４．３％の薬剤放出によって達成され、５．３％、８５％及び９０％の薬剤放出は、１６ｍｇ／ｃｍ２のコーティングレベルでは、ＵＳＰのｐＨ６．８の緩衝液中で、それぞれ３０分、４５分及び６０分以内に見られた。
・  アルコールの用量ダンピングに対する耐性は、１６ｍｇ／ｃｍ２のコーティングレベルでも、５％、１０％、２０％及び４０％のアルコールで見られた。
【０１１４】
【表１１】
2013535509.tif 000012
【０１１５】
・  腸溶性耐性に続く急速な薬剤放出挙動も、ＵＳＰのｐＨ５．５の緩衝液中で維持された。
・  錠剤はＳＧＦ中でそのままであり、崩壊は、ＳＩＦ中で２０分以内に見られた。
【０１１６】
実施例６：アルギン酸ナトリウム（１％の水溶液中で４０〜９０ｃＰ）
１６ｍｇ／ｃｍ２のポリマー（３．２ｍｇ／ｃｍ２のＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＭ３０Ｄ＋１２．８ｍｇ／ｃｍ２のアルギン酸ナトリウム）のコーティング
【０１１７】
【表１２】
2013535509.tif 000013
【０１１８】
懸濁液製剤のコーティングの手順：
・  アルギン酸ナトリウムを秤量し、オーバーヘッド撹拌機上で、水で３０分間撹拌しながら維持して５％の溶液を調製する。
・  アルギン酸ナトリウムのｐＨを、５０ｍｌの０．１ＮのＮａＯＨを添加して１０まで上げた。
・  タルクと着色剤を、残量の水で３０分間均質化した。
・  均質化したタルク懸濁液及びＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＭ３０Ｄを、工程２のアルギン酸塩溶液に添加し、更に３０分間の撹拌を継続した。
・  最終的に調製された懸濁液を、３００ミクロンのふるい（６０＃）に通した。
・  この懸濁液を更にコーティングパン内で錠剤上に吹付けた。
【０１１９】
コーティング：
１６ｍｇ／ｃｍ２のコーティングレベルまでコーティングを実施
適用された懸濁液：１１８７．５５ｇ
硬化パラメータ：棚型乾燥機内で６０℃で２４時間
【０１２０】
結果：
・  外観−滑らかな表面を有する黄色に着色された錠剤
・  腸溶性の保護は、０．１ＮのＨＣｌ中で５．８％の薬剤放出によって達成され、４４．６％、８９．７％及び９３．８％の薬剤放出は、１６ｍｇ／ｃｍ２のコーティングレベルでは、ＵＳＰのｐＨ６．８の緩衝液中で、それぞれ３０分、４５分及び６０分以内に見られた。
・  アルコールの用量ダンピングに対する耐性は、１６ｍｇ／ｃｍ２のコーティングレベルでも、５％、１０％、２０％及び４０％のアルコールで見られた。
【０１２１】
【表１３】
2013535509.tif 000014
【０１２２】
・  腸溶性耐性に続く急速な薬剤放出挙動も、ＵＳＰのｐＨ５．５の緩衝液中で維持された。
・  錠剤はＳＧＦ中でそのままであり、崩壊は、ＳＩＦ中で１７分以内に見られた。
【０１２３】
実施例７：アルギン酸ナトリウム（１％の水溶液中で４０〜９０ｃＰ）
１６ｍｇ／ｃｍ２のポリマー（４ｍｇ／ｃｍ２のＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＭ３０Ｄ＋１２ｇ／ｃｍ２のアルギン酸ナトリウム）のコーティング
【０１２４】
【表１４】
2013535509.tif 000015
【０１２５】
懸濁液製剤のコーティング手順：
・  アルギン酸ナトリウムを秤量し、オーバーヘッド撹拌機上で、水で３０分間撹拌しながら維持して５％の溶液を調製する。
・  アルギン酸ナトリウムのｐＨを、２５ｍｌの０．１ＮのＮａＯＨを添加して１０まで上げた。
・  タルクと着色剤を、残量の水で３０分間均質化した。
・  均質化したタルク懸濁液及びＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＭ３０Ｄを、工程２のアルギン酸塩溶液に添加し、更に３０分間の撹拌を継続した。
・  最終的に調製された懸濁液を、３００ミクロンのふるい（６０＃）に通した。
・  この懸濁液を更にコーティングパン内で錠剤上に吹付けた。
【０１２６】
コーティング：
適用された懸濁液：１１９６ｇ
硬化パラメータ：棚型乾燥機内で６０℃で２４時間
【０１２７】
結果：
・  外観−滑らかな表面を有する黄色に着色された錠剤
・  腸溶性の保護は、０．１ＮのＨＣｌ中で４．２％の薬剤放出によって達成され、７３．７％、９２．９％及び９４．５％の薬剤放出は、１６ｍｇ／ｃｍ２のコーティングレベルでは、ＵＳＰのｐＨ６．８の緩衝液中で、それぞれ３０分、４５分及び６０分以内に見られた。
・  アルコールの用量ダンピングに対する耐性は、１６ｍｇ／ｃｍ２のコーティングレベルでも、５％、１０％、２０％及び４０％のアルコールで見られた。
【０１２８】
【表１５】
2013535509.tif 000016
【０１２９】
・  腸溶性耐性に続く急速な薬剤放出挙動も、ＵＳＰのｐＨ５．５の緩衝液中で維持された。
・  錠剤はＳＧＦ中でそのままであり、崩壊は、ＳＩＦ中で３６分以内に見られた。
【０１３０】
実施例８：アルギン酸ナトリウム（１％の水溶液中で４０〜９０ｃＰ）
１６ｍｇ／ｃｍ２のポリマー（４ｍｇ／ｃｍ２のＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ３０Ｄ＋１２ｍｇ／ｃｍ２のアルギン酸ナトリウム）のコーティング
【０１３１】
【表１６】
2013535509.tif 000017
【０１３２】
懸濁液製剤のコーティング手順：
・  アルギン酸ナトリウムを秤量し、オーバーヘッド撹拌機上で、水で３０分間撹拌しながら維持して５％の溶液を調製する。
・  アルギン酸ナトリウムのｐＨを、２５ｍｌの０．１ＮのＮａＯＨを添加して１０まで上げた。
・  タルクと着色剤を、残量の水で３０分間均質化した。
・  均質化したタルク懸濁液及びＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＭ３０Ｄを、工程２のアルギン酸塩溶液に添加し、更に３０分間の撹拌を継続した。
・  最終的に調製された懸濁液を、３００ミクロンのふるい（６０＃）に通した。
・  この懸濁液を更にコーティングパン内で錠剤上に吹付けた。
【０１３３】
コーティング：
適用された懸濁液：１１９６ｇ
硬化パラメータ：棚型乾燥機内で６０℃で２４時間
【０１３４】
結果：
・  外観−滑らかな表面を有する黄色に着色された錠剤
・  腸溶性の保護は、０．１ＮのＨＣｌ中で５％の薬剤放出で達成された。
・  ７％、８１％及び８９％の薬剤放出は、１６ｍｇ／ｃｍ２のコーティングレベルではＵＳＰのｐＨ６．８の緩衝液中で、それぞれ３０分、４５分及び６０分以内に見られた。
・  アルコールの用量ダンピングに対する耐性は、１６ｍｇ／ｃｍ２のコーティングレベルでも、５％、１０％、２０％及び４０％のアルコールで見られた。
【０１３５】
【表１７】
2013535509.tif 000018
【０１３６】
・  腸溶性耐性に続く急速な薬剤放出挙動も、ＵＳＰのｐＨ５．５の緩衝液中で維持された。
・  錠剤はＳＧＦ中でそのままであり、崩壊は、ＳＩＦ中で２５分以内に見られた。
【０１３７】
実施例９：アルギン酸ナトリウム（１％の水溶液中で４０〜９０ｃＰ）
１６ｍｇ／ｃｍ２のポリマー（４ｍｇ／ｃｍ２のＫｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）ＳＲ３０Ｄ＋１２ｍｇ／ｃｍ２のアルギン酸ナトリウム）のコーティング
【０１３８】
【表１８】
2013535509.tif 000019
【０１３９】
懸濁液製剤のコーティング手順：
・  アルギン酸ナトリウムを秤量し、オーバーヘッド撹拌機上で、水で２時間撹拌しながら維持して５％の溶液を調製した。
・  タルクと着色剤を、残量の水で３０分間均質化した。
・  プロピレングリコールをＫｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）ＳＲ３０Ｄに添加し、電磁撹拌機で３０分間混合した。
・  工程３の懸濁液を工程１の溶液に添加した。
・  均質化したタルク懸濁液をアルギン酸塩溶液に添加し、更に３０分間の撹拌を継続した。
・  最終的に調製された懸濁液を、３００ミクロンのふるい（６０＃）に通した。
・  この懸濁液を更にコーティングパン内で錠剤上に吹付けた。
【０１４０】
コーティング：
１６ｍｇ／ｃｍ２のコーティングレベルまでコーティングを実施
適用された懸濁液：１４７０ｇ
硬化パラメータ：棚型乾燥機内で６０℃で２４時間
【０１４１】
結果：
・  外観−滑らかな表面を有する黄色に着色された錠剤
・  腸溶性の保護は、０．１ＮのＨＣｌ中で５％の薬剤放出によって達成された。
・  ８２％、８９％及び９１％の薬剤放出は、１６ｍｇ／ｃｍ２のコーティングレベルでは、ＵＳＰのｐＨ６．８の緩衝液中で、それぞれ３０分、４５分及び６０分以内に見られた。
・  アルコールの用量ダンピングに対する耐性は、１６ｍｇ／ｃｍ２のコーティングレベルでも、５％、１０％、２０％及び４０％のアルコールで見られた。
【０１４２】
【表１９】
2013535509.tif 000020
【０１４３】
・  腸溶性耐性に続く急速な薬剤放出挙動も、ＵＳＰのｐＨ５．５の緩衝液中で維持された。
・  錠剤はＳＧＦ中でそのままであり、崩壊は、ＳＩＦ中で２０分以内に見られた。
【０１４４】
実施例１０：アルギン酸ナトリウム（１％の水溶液中で４０〜９０ｃＰ）
１６ｍｇ／ｃｍ２のポリマー（４ｍｇ／ｃｍ２のＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＳ３０Ｄ＋１２ｍｇ／ｃｍ２のアルギン酸ナトリウム）のコーティング
【０１４５】
【表２０】
2013535509.tif 000021
【０１４６】
懸濁液製剤のコーティング手順：
・  アルギン酸ナトリウムを秤量し、オーバーヘッド撹拌機上で、水で２時間撹拌しながら維持して５％の溶液を調製した。
・  タルクと着色剤を、残量の水で３０分間均質化した。
・  均質化したタルク懸濁液及びＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＳ３０Ｄをアルギン酸塩溶液に添加し、更に３０分間の撹拌を継続した。
・  最終的に調製された懸濁液を、３００ミクロンのふるい（６０＃）に通した。
・  この懸濁液を更にコーティングパン内で錠剤上に吹付けた。
【０１４７】
コーティング：
１６ｍｇ／ｃｍ２のコーティングレベルまでコーティングを実施
適用された懸濁液：１４７０ｇ
硬化パラメータ：棚型乾燥機内で６０℃で２４時間
【０１４８】
結果：
・  外観：滑らかな表面を有する黄色に着色された錠剤
・  腸溶性の保護は、０．１ＮのＨＣｌ中で４％の薬剤放出で達成された。
・  ７％、８４％及び９１％の薬剤放出は、１６ｍｇ／ｃｍ２のコーティングレベルでは、ＵＳＰのｐＨ６．８の緩衝液中で、それぞれ３０分、４５分及び６０分以内に見られた。
・  アルコールの用量ダンピングに対する耐性は、１６ｍｇ／ｃｍ２のコーティングレベルでも、５％、１０％、２０％及び４０％のアルコールで見られた。
【０１４９】
【表２１】
2013535509.tif 000022
【０１５０】
・  腸溶性耐性に続く急速な薬剤放出挙動も、ＵＳＰのｐＨ５．５の緩衝液中で維持された。
・  錠剤はＳＧＦ中でそのままであり、崩壊は、ＳＩＦ中で２５分以内に見られた。
【０１５１】
実施例１１：アルギン酸ナトリウム（１％の水溶液中で４０〜９０ｃＰ）のペレット製剤
ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＭ３０Ｄ：ＭＡＮＵＣＯＬ（登録商標）ＤＨ：１:３のコーティング
【０１５２】
【表２２】
2013535509.tif 000023
【０１５３】
懸濁液製剤のコーティング手順：
・  アルギン酸ナトリウムを秤量し、オーバーヘッド撹拌機上で、水で３０分間撹拌しながら維持して５％の溶液を調製する。
・  アルギン酸ナトリウムのｐＨを、９０ｍｌの０．１ＮのＮａＯＨを添加して１０まで上げた。
・  タルクと着色剤を、残量の水で３０分間均質化した。
・  均質化したタルク懸濁液及びＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＭ３０Ｄを、工程２のアルギン酸塩溶液に添加し、更に３０分間の撹拌を継続した。
・  最終的に調製された懸濁液を、３００ミクロンのふるい（６０＃）に通した。
・  この懸濁液を更にＦＢＰ（ＧＰＣＧ３．１）内でペレット上に吹付けた。
【０１５４】
コーティング：
５０％のポリマーレベルまでコーティングを実施
適用された懸濁液：６７５０ｇ
硬化パラメータ：５０℃で２時間流動化
【０１５５】
結果：
・  外観−クリーム色に着色されたペレット
・  腸溶性の保護は、４０％及び４５％のポリマーコーティングレベルの場合、６０分後の０．１ＮのＨＣｌ中で１７．５％及び１０．１％の薬剤放出では達成されなかった。
・  腸溶性の保護は、５０％ｗ／ｗのポリマーコーティングレベルの場合、６０分後の０．１ＮのＨＣｌ中で８．９％の薬剤放出で達成された。
・  ７１．６％の薬剤放出は、５０％ｗ／ｗのポリマーコーティングレベルでは、ＵＳＰのｐＨ６．８の緩衝液中で、それぞれ６０分以内に見られた。
・  アルコールの用量ダンピングに対する耐性は、５０％ｗ／ｗのポリマーコーティングレベルでは、５％、１０％、２０％及び４０％のアルコール（エタノール）レベルで見られた。
【０１５６】
【表２３】
2013535509.tif 000024
【０１５７】
・  腸溶性耐性の後の８９％の薬剤放出は、５０％のポリマーコーティングレベルでは、ＵＳＰのｐＨ５．５の緩衝液中で６０分以内に見られた。
【０１５８】
実施例１２：アルギン酸ナトリウム（１％の水溶液中で４５ｃＰ以上）
４ｍｇ／ｃｍ２ポリマーのプレーンのアルギン酸塩のコーティング
【０１５９】
【表２４】
2013535509.tif 000025
【０１６０】
懸濁液製剤のコーティング手順：
・  アルギン酸ナトリウムを秤量し、オーバーヘッド撹拌機上で、水で１時間撹拌しながら維持して１０％の溶液を調製する。
・  タルクと着色剤を、残量の水で３０分間均質化した。
・  均質化したタルク懸濁液をアルギン酸塩溶液に添加し、更に３０分間の撹拌を継続した。
・  最終的に調製された懸濁液を、３００ミクロンのふるい（６０＃）に通した。
・  この懸濁液を更にコーティングパン内で錠剤上に吹付けた。
【０１６１】
コーティング：
３ｍｇ／ｃｍ２のコーティングレベルに適用された懸濁液：３００ｇ
４ｍｇ／ｃｍ２のコーティングレベルに適用された懸濁液：４００ｇ
【０１６２】
結果：
・  外観：滑らかな表面を有する黄色に着色された錠剤
・  腸溶性の保護は、３ｍｇ／ｃｍ２のコーティングレベルでは、０．１ＮのＨＣｌ中で８．２％の薬剤放出で達成された。
・  ８８．９％、９１．６％及び９２．２％の薬剤放出は、３ｍｇ／ｃｍ２のコーティングレベルでは、ＵＳＰのｐＨ６．８の緩衝液中で、それぞれ３０分、４５分及び６０分以内に見られた。
・  腸溶性の保護は、４ｍｇ／ｃｍ２のコーティングレベルでは、０．１ＮのＨＣｌ中で７．０％の薬剤放出で達成された。
・  ８６．２％、８７．８％及び８８．７％の薬剤放出は、４ｍｇ／ｃｍ２のコーティングレベルでは、ＵＳＰのｐＨ６．８の緩衝液中で、それぞれ３０分、４５分及び６０分以内に見られた。
・  アルコールの用量ダンピングに対する耐性は、３ｍｇ／ｃｍ２では、５％及び２０％のアルコールで見られないが、アルコール耐性は１０％及び４０％のアルコールで見られた。
・  アルコールの用量ダンピングに対する耐性は、４ｍｇ／ｃｍ２のコーティングレベルでは、５％、１０％、２０％及び４０％のアルコールで見られた。
【０１６３】
【表２５】
2013535509.tif 000026
【０１６４】
・  ３ｍｇ／ｃｍ２の被覆錠剤はＳＧＦ中でそのままであり、崩壊は、ＳＩＦ中で１８分以内に見られた。
・  ４ｍｇ／ｃｍ２の被覆錠剤はＳＧＦ中でそのままであり、崩壊は、ＳＩＦ中で２０分以内に見られた。
【０１６５】
実施例１３：アルギン酸ナトリウム（１％の水溶液中で４５ｃＰ以上）
６ｍｇ／ｃｍ２のポリマー（４ｍｇ／ｃｍ２のＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＭ３０Ｄ＋２ｍｇ／ｃｍ２のアルギン酸ナトリウム）のコーティング
【０１６６】
【表２６】
2013535509.tif 000027
【０１６７】
懸濁液製剤のコーティング手順：
アルギン酸ナトリウムを秤量し、オーバーヘッド撹拌機上で、水で１時間撹拌しながら維持して１０％の溶液を調製する。
タルクと着色剤を、残量の水で３０分間均質化した。
均質化したタルク懸濁液及びＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＭ３０Ｄをアルギン酸塩溶液に添加し、更に３０分間の撹拌を継続した。
最終的に調製された懸濁液を、３００ミクロンのふるい（６０＃）に通した。
この懸濁液を更にコーティングパン内で錠剤上に吹付けた。
【０１６８】
コーティング
適用された懸濁液：２３９．６ｇ
硬化：棚型乾燥機内で６０℃で２４時間
【０１６９】
結果：
・  外観−滑らかな表面を有する黄色に着色された錠剤
・  腸溶性の保護は、０．１ＮのＨＣｌ中で３．８％の薬剤放出で達成された。
・  １１．８％、３０．５％及び６７％の薬剤放出は、６ｍｇ／ｃｍ２のコーティングレベルでは、ＵＳＰのｐＨ６．８の緩衝液中で、それぞれ３０分、４５分及び６０分以内に見られた。
・  アルコールの用量ダンピングに対する耐性は、６ｍｇ／ｃｍ２のコーティングレベルでも、５％、１０％、２０％及び４０％のアルコールで見られた。
【０１７０】
【表２７】
2013535509.tif 000028
【０１７１】
錠剤はＳＧＦ中で崩壊試験後にそのままであり、膨潤がＳＩＦ中で６０分以内に見られた。
【０１７２】
実施例１４Ｃ（比較）：アルギン酸カリウム（１％の水溶液の場合に２００〜４００ｃＰ）
２ｍｇ／ｃｍ２のアルギン酸カリウムのコーティング
【０１７３】
【表２８】
2013535509.tif 000029
【０１７４】
懸濁液製剤のコーティング手順：
・  アルギン酸カリウムを秤量し、オーバーヘッド撹拌機上で、水で２時間撹拌しながら維持して３％の溶液を調製する。
・  タルクと着色剤を、残量の水で３０分間均質化した。
・  均質化したタルク懸濁液を、工程２のアルギン酸カリウム溶液に添加し、更に３０分間の撹拌を継続した。
・  最終的に調製された懸濁液を、３００ミクロンのふるい（６０＃）に通した。
・  この懸濁液を更にコーティングパン内で錠剤上に吹付けた。
【０１７５】
コーティング：
２ｍｇ／ｃｍ２の場合に適用された懸濁液：１９９．２２ｇ
硬化パラメータ：硬化なし
【０１７６】
結果：
・  外観−滑らかな表面を有する黄色に着色された錠剤
・  腸溶性の保護は、２ｍｇ／ｃｍ２のコーティングレベルの場合、０．１ＮのＨＣｌ中で３４．５％の薬剤放出では達成されなかった。
【０１７７】
実施例１５：アルギン酸ナトリウム（１％の水溶液中で５０〜１５０ｃＰ）
４ｍｇ／ｃｍ２ポリマーの純粋なアルギン酸ナトリウムのコーティング
【０１７８】
【表２９】
2013535509.tif 000030
【０１７９】
懸濁液製剤のコーティング手順：
・  アルギン酸ナトリウムを秤量し、オーバーヘッド撹拌機上で、水で３時間撹拌しながら維持して６％の溶液を調製する。
・  タルクと着色剤を、残量の水で３０分間均質化した。
・  均質化したタルク懸濁液をアルギン酸塩溶液に添加し、更に３０分間の撹拌を継続した。
・  最終的に調製された懸濁液を、３００ミクロンのふるい（６０＃）に通した。
・  この懸濁液を更にコーティングパン内で錠剤上に吹付けた。
【０１８０】
コーティング：
適用された懸濁液：３１９．８ｇ
硬化パラメータ：硬化なし
【０１８１】
結果：
・  外観−滑らかな表面を有する黄色に着色された錠剤
・  腸溶性の保護は、０．１ＮのＨＣｌ中で７．７％の薬剤放出で達成された。
・  腸溶性の保護は、４ｍｇ／ｃｍ２のコーティングレベルでは、ＵＳＰのｐＨ６．８の緩衝液中で、６５．１％、８２．６％及び８８．２％の薬剤放出で、それぞれ３０分、４５分及び６０分以内に達成された。
・  アルコールの用量ダンピングに対する耐性は、４ｍｇ／ｃｍ２のコーティングレベルでも、５％、１０％、２０％及び４０％のアルコール濃度で見られた。
【０１８２】
【表３０】
2013535509.tif 000031
【０１８３】
・  腸溶性耐性に続く急速な薬剤放出挙動も、ＵＳＰのｐＨ５．５の緩衝液中で維持された。
・  錠剤はＳＧＦ中でそのままであり、崩壊は、ＳＩＦ中で１５分以内に見られた。
【０１８４】
実施例１６：アルギン酸ナトリウム（１％の水溶液中で５０〜１５０ｃＰ）
１６ｍｇ／ｃｍ２のポリマー（４ｍｇ／ｃｍ２のＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＭ３０Ｄ＋１２ｍｇ／ｃｍ２のアルギン酸ナトリウム）のコーティング
【０１８５】
【表３１】
2013535509.tif 000032
【０１８６】
懸濁液製剤のコーティング手順：
・  アルギン酸ナトリウムを秤量し、オーバーヘッド撹拌機上で、水で２時間撹拌しながら維持して５％の溶液を調製した。
・  タルクと着色剤を、残量の水で３０分間均質化した。
・  均質化したタルク懸濁液及びＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＭ３０Ｄ３０Ｄをアルギン酸塩溶液に添加し、更に３０分間の撹拌を継続した。
・  最終的に調製された懸濁液を、３００ミクロンのふるい（６０＃）に通した。
・  この懸濁液を更にコーティングパン内で錠剤上に吹付けた。
【０１８７】
コーティング：
適用された懸濁液：１１９６ｇ
硬化パラメータ：棚型乾燥機内で６０℃で２４時間
【０１８８】
結果：
・  外観−滑らかな表面を有する黄色に着色された錠剤
・  腸溶性の保護は、０．１ＮのＨＣｌ中で４％の薬剤放出で達成された。
・  ２０．６％、８５．８％及び９２．０％の薬剤放出は、１６ｍｇ／ｃｍ２のコーティングレベルでは、ＵＳＰのｐＨ６．８の緩衝液中で、それぞれ３０分、４５分及び６０分以内に見られた。
・  アルコールの用量ダンピングに対する耐性は、１６ｍｇ／ｃｍ２のコーティングレベルでも、５％、１０％、２０％及び４０％のアルコールで見られた。
【０１８９】
【表３２】
2013535509.tif 000033
【０１９０】
・  腸溶性耐性に続く急速な薬剤放出挙動も、ＵＳＰのｐＨ５．５の緩衝液中で維持された。
・  錠剤はＳＧＦ中でそのままであり、崩壊は、ＳＩＦ中で２５分以内に見られた。
【０１９１】
実施例１７：アルギン酸ナトリウム（１％の水溶液中で７０〜２００ｃＰ）
４ｍｇ／ｃｍ２ポリマーのプレーンのアルギン酸ナトリウムのコーティング
【０１９２】
【表３３】
2013535509.tif 000034
【０１９３】
懸濁液製剤のコーティング手順：
・  アルギン酸ナトリウムを秤量し、オーバーヘッド撹拌機上で、水で３０分間撹拌しながら維持して６％の溶液を調製する。
・  タルクと着色剤を、残量の水で３０分間均質化した。
・  均質化したタルク懸濁液を、工程２のアルギン酸塩溶液に添加し、更に３０分間の撹拌を継続した。
・  最終的に調製された懸濁液を、３００ミクロンのふるい（６０＃）に通した。
・  この懸濁液を更にコーティングパン内で錠剤上に吹付けた。
【０１９４】
コーティング：
４ｍｇ／ｃｍ２のコーティングレベルまでコーティングを実施
適用された懸濁液：３９９．７５ｇ
硬化パラメータ：硬化なし
【０１９５】
結果：
・  外観−滑らかな表面を有する黄色に着色された錠剤
・  腸溶性の保護は、０．１ＮのＨＣｌ中で６．６％の薬剤放出で達成された。
・  ５９．５％、８６．８％及び９１％の薬剤放出は、４ｍｇ／ｃｍ２のコーティングレベルでは、ＵＳＰのｐＨ６．８の緩衝液中で、それぞれ３０分、４５分及び６０分以内に見られた。
・  アルコールの用量ダンピングに対する耐性は、４ｍｇ／ｃｍ２のコーティングレベルでも、５％、１０％、２０％及び４０％のアルコール濃度で見られた。
【０１９６】
【表３４】
2013535509.tif 000035
【０１９７】
・  腸溶性耐性に続く急速な薬剤放出も、ＵＳＰのｐＨ５．５の緩衝液中で維持された。
・  錠剤はＳＧＦ中でそのままであり、崩壊は、ＳＩＦ中で２５分以内に見られた。
【０１９８】
実施例１８Ｃ（比較）：アルギン酸ナトリウム（１％の水溶液中に７０〜２００ｃＰ）  ３ｍｇ／ｃｍ２ポリマーのプレーンのアルギン酸ナトリウムのコーティング
【０１９９】
【表３５】
2013535509.tif 000036
【０２００】
懸濁液製剤のコーティング手順：
・  アルギン酸ナトリウムを秤量し、オーバーヘッド撹拌機上で、水で３０分間撹拌しながら維持して６％の溶液を調製する。
・  タルクと着色剤を、残量の水で３０分間均質化した。
・  均質化したタルク懸濁液を、工程２のアルギン酸塩溶液に添加し、更に３０分間の撹拌を継続した。
・  最終的に調製された懸濁液を、３００ミクロンのふるい（６０＃）に通した。
・  この懸濁液を更にコーティングパン内で錠剤上に吹付けた。
【０２０１】
コーティング：
３ｍｇ／ｃｍ２のコーティングレベルまでコーティングを実施
適用された懸濁液：３００ｇ
硬化パラメータ：硬化なし
【０２０２】
結果：
・  外観−滑らかな表面を有する黄色に着色された錠剤
・  腸溶性の保護は、０．１ＮのＨＣｌ中で２５％の薬剤放出では達成されなかった。
【０２０３】
実施例１９：アルギン酸ナトリウム（１％の水溶液中で７０〜２００ｃＰ）
１６ｍｇ／ｃｍ２のポリマー（４ｍｇ／ｃｍ２のＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＭ３０Ｄ＋１２ｍｇ／ｃｍ２のアルギン酸ナトリウム）のコーティング
【０２０４】
【表３６】
2013535509.tif 000037
【０２０５】
懸濁液製剤のコーティング手順：
・  アルギン酸ナトリウムを秤量し、オーバーヘッド撹拌機上で、水で２時間撹拌しながら維持して５％の溶液を調製した。
・  アルギン酸ナトリウムのｐＨを、３０ｍｌの０．１ＮのＮａＯＨを添加して１０まで上げた。
・  タルクと着色剤を、残量の水で３０分間均質化した。
・  均質化したタルク懸濁液及びＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＭ３０Ｄを、工程２のアルギン酸塩溶液に添加し、更に３０分間の撹拌を継続した。
・  最終的に調製された懸濁液を、３００ミクロンのふるい（６０＃）に通した。
・  この懸濁液を更にコーティングパン内で錠剤上に吹付けた。
【０２０６】
コーティング：
適用された懸濁液：１１９６ｇ
硬化パラメータ：棚型乾燥機内で６０℃で２４時間
【０２０７】
結果：
・  外観−滑らかな表面を有する黄色に着色された錠剤
・  腸溶性の保護は、０．１ＮのＨＣｌ中で４．１％の薬剤放出で達成された。
・  ６６．２％、９２．５％及び９４．０％の薬剤放出は、１６ｍｇ／ｃｍ２のコーティングレベルでは、ＵＳＰのｐＨ６．８の緩衝液中で、それぞれ３０分、４５分及び６０分以内に見られた。
・  アルコールの用量ダンピングに対する耐性は、１６ｍｇ／ｃｍ２のコーティングレベルでも、５％、１０％、２０％及び４０％のアルコールで見られた。
【０２０８】
【表３７】
2013535509.tif 000038
【０２０９】
・  腸溶性耐性に続く急速な薬剤放出挙動も、ＵＳＰのｐＨ５．５の緩衝液中で維持された。
・  錠剤はＳＧＦ中でそのままであり、崩壊は、ＳＩＦ中で２５分以内に見られた。
【０２１０】
実施例２０：アルギン酸カリウム（１％の水溶液中で２００〜４００ｃＰ）
３ｍｇ／ｃｍ２及び４ｍｇ／ｃｍ２のアルギン酸カリウムのコーティング
【０２１１】
【表３８】
2013535509.tif 000039
【０２１２】
懸濁液製剤のコーティング手順：
・  アルギン酸カリウムを秤量し、オーバーヘッド撹拌機上で、水で２時間撹拌しながら維持して３％の溶液を調製する。
・  タルクと着色剤を、残量の水で３０分間均質化した。
・  均質化したタルク懸濁液を、工程２のアルギン酸カリウム溶液に添加し、更に３０分間の撹拌を継続した。
・  最終的に調製された懸濁液を、３００ミクロンのふるい（６０＃）に通した。
・  この懸濁液を更にコーティングパン内で錠剤上に吹付けた。
【０２１３】
コーティング：
３ｍｇ／ｃｍ２の場合に適用された懸濁液：６７７．４ｇ
４ｍｇ／ｃｍ２の場合に適用された懸濁液：９０３．２ｇ
硬化パラメータ：硬化なし
【０２１４】
結果：
・  外観−滑らかな表面を有する黄色に着色された錠剤
・  腸溶性の保護は、０．１ＮのＨＣｌ中で１３．１％の薬剤放出で達成された。
・  ８５．０％、９１．３％及び９２．９％の薬剤放出は、３ｍｇ／ｃｍ２のコーティングレベルでは、ＵＳＰのｐＨ６．８の緩衝液中で、それぞれ３０分、４５分及び６０分以内に見られた。
・  腸溶性の保護は、０．１ＮのＨＣｌ中で５．２％の薬剤放出で達成された。４７．９％、８５．５％及び９０．６％の薬剤放出は、４ｍｇ／ｃｍ２のコーティングレベルではＵＳＰのｐＨ６．８の緩衝液中で、それぞれ３０分、４５分及び６０分以内に見られた。
・  アルコールの用量ダンピングに対する耐性は、３ｍｇ／ｃｍ２及び４ｍｇ／ｃｍ２のコーティングレベルでも、５％、１０％、２０％及び４０％のアルコールで見られた。
【０２１５】
【表３９】
2013535509.tif 000040
【０２１６】
・  腸溶性耐性に続く急速な薬剤放出挙動も、ＵＳＰのｐＨ５．１〜５．５の緩衝液中で維持された。
・  ３ｍｇ／ｃｍ２の被覆錠剤はＳＧＦ中でそのままであり、崩壊は、ＳＩＦ中で１７分以内に見られた。
・  ４ｍｇ／ｃｍ２の被覆錠剤はＳＧＦ中でそのままであり、崩壊は、ＳＩＦ中で２４分以内に見られた。
【０２１７】
実施例２１：アルギン酸カリウム（１％の水溶液の場合に２００〜４００ｃＰ）
７ｍｇ／ｃｍ２のポリマー（１．７５ｍｇ／ｃｍ２のＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＭ  ３０Ｄ＋５．２５ｍｇ／ｃｍ２のアルギン酸カリウム）のコーティング
【０２１８】
【表４０】
2013535509.tif 000041
【０２１９】
懸濁液製剤のコーティング手順：
・  アルギン酸カリウムを秤量し、オーバーヘッド撹拌機上で、水で２時間撹拌しながら維持して３％の溶液を調製する。
・  タルクと着色剤を、残量の水で３０分間均質化した。
・  均質化したタルク懸濁液及びＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＭ  ３０Ｄを、工程２のアルギン酸塩溶液に添加し、更に３０分間の撹拌を継続した。
・  最終的に調製された懸濁液を、３００ミクロンのふるい（６０＃）に通した。
・  この懸濁液を更にコーティングパン内で錠剤上に吹付けた。
【０２２０】
コーティング：
７ｍｇ／ｃｍ２のコーティングレベルまでコーティングを実施
適用された懸濁液：１０４７．２１ｇ
硬化パラメータ：棚型乾燥機内で６０℃で２４時間
【０２２１】
結果：
・  外観−滑らかな表面を有する黄色に着色された錠剤
・  腸溶性の保護は、０．１ＮのＨＣｌ中で７．３％の薬剤放出で達成された。
・  ６６％、９１．８％及び９４．９％の薬剤放出は、４ｍｇ／ｃｍ２のコーティングレベルでは、ＵＳＰのｐＨ６．８の緩衝液中で、それぞれ３０分、４５分及び６０分以内に見られた。
・  アルコールの用量ダンピングに対する耐性は、７ｍｇ／ｃｍ２のコーティングレベルでも、５％、１０％、２０％及び４０％のアルコールで見られた。
【０２２２】
【表４１】
2013535509.tif 000042
【０２２３】
・  腸溶性耐性に続く急速な薬剤放出挙動も、ＵＳＰのｐＨ５．１〜５．５の緩衝液中で維持された。
・  錠剤はＳＧＦ中でそのままであり、崩壊は、ＳＩＦ中で１５分以内に見られた。
【０２２４】
実施例２２：アルギン酸ナトリウム（１％の水溶液中で４８０〜７２０ｃＰ）
６ｍｇ／ｃｍ２のプレーンのアルギン酸ナトリウムのコーティング
【０２２５】
【表４２】
2013535509.tif 000043
【０２２６】
懸濁液製剤のコーティング手順：
・  アルギン酸ナトリウムを秤量し、オーバーヘッド撹拌機上で、水で３時間撹拌しながら維持して６％の溶液を調製した。
・  タルクと着色剤を、残量の水で３０分間均質化した。
・  均質化したタルク懸濁液をアルギン酸塩溶液に添加し、更に３０分間の撹拌を継続した。
・  最終的に調製された懸濁液を、３００ミクロンのふるい（６０＃）に通した。
・  この懸濁液を更にコーティングパン内で錠剤上に吹付けた。
【０２２７】
コーティング：
６ｍｇ／ｃｍ２のコーティングレベルまでコーティングを実施
適用された懸濁液：１１９９．２５ｇ
硬化パラメータ：硬化なし
【０２２８】
結果：
・  外観−滑らかな表面を有する黄色に着色された錠剤
・  腸溶性の保護は、０．１ＮのＨＣｌ中で７．２％の薬剤放出で達成された。
・  ４６．３％、７８．３％及び８８．７％の薬剤放出は、６ｍｇ／ｃｍ２のコーティングレベルでは、ＵＳＰのｐＨ６．８の緩衝液中で、それぞれ３０分、４５分及び６０分以内に見られた。
・  アルコールの用量ダンピングに対する耐性は、６ｍｇ／ｃｍ２のコーティングレベルでも、１０％、２０％及び４０％のアルコール濃度で見られた。
【０２２９】
【表４３】
2013535509.tif 000044
【０２３０】
・  錠剤はＳＧＦ中でそのままであり、崩壊は、ＳＩＦ中で１３分以内に見られた。
【０２３１】
実施例２３：アルギン酸ナトリウム（１％の水溶液中で４８０〜７２０ｃＰ）
８ｍｇ／ｃｍ２ポリマーの純粋なアルギン酸ナトリウムのコーティング
【０２３２】
【表４４】
2013535509.tif 000045
【０２３３】
懸濁液製剤のコーティング手順：
・  アルギン酸ナトリウムを秤量し、オーバーヘッド撹拌機上で、水で３時間撹拌しながら維持して６％の溶液を調製した。
・  タルクと着色剤を、残量の水で３０分間均質化した。
・  均質化したタルク懸濁液をアルギン酸塩溶液に添加し、更に３０分間の撹拌を継続した。
・  最終的に調製された懸濁液を、３００ミクロンのふるい（６０＃）に通した。
・  この懸濁液を更にコーティングパン内で錠剤上に吹付けた。
【０２３４】
コーティング：
８ｍｇ／ｃｍ２のコーティングレベルまでコーティングを実施
適用された懸濁液：１５９９ｇ
硬化パラメータ：硬化なし
【０２３５】
結果：
・  外観−滑らかな表面を有する黄色に着色された錠剤
・  腸溶性の保護は、０．１ＮのＨＣｌ中で５．７％の薬剤放出で達成された。
・  ３５．３％、８９．５％及び９３．９％の薬剤放出は、８ｍｇ／ｃｍ２のコーティングレベルでは、ＵＳＰのｐＨ６．８の緩衝液中で、それぞれ３０分、４５分及び６０分以内に見られた。
・  アルコールの用量ダンピングに対する耐性は、８ｍｇ／ｃｍ２のコーティングレベルでも、５％、１０％、２０％及び４０％のアルコール（エタノール）レベルで見られた。
【０２３６】
【表４５】
2013535509.tif 000046
【０２３７】
・  腸溶性耐性に続く急速な薬剤放出挙動も、ＵＳＰのｐＨ５．５の緩衝液中で維持された。
・  錠剤はＳＧＦ中でそのままであり、崩壊は、ＳＩＦ中で２０分以内に見られた。
【０２３８】
実施例２４：アルギン酸ナトリウム（１％の水溶液中で４８０〜７２０ｃＰ）
１２ｍｇ／ｃｍ２のポリマー（３ｍｇ／ｃｍ２のＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＭ３０Ｄ＋９ｍｇ／ｃｍ２のアルギン酸ナトリウム）のコーティング
【０２３９】
【表４６】
2013535509.tif 000047
【０２４０】
懸濁液製剤のコーティング手順：
・  アルギン酸ナトリウムを秤量し、オーバーヘッド撹拌機上で、水で２時間撹拌しながら維持して３％の溶液を調製した。
・  タルクと着色剤を、残量の水で３０分間均質化した。
・  均質化したタルク懸濁液及びＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＭ３０Ｄ３０Ｄをアルギン酸塩溶液に添加し、更に３０分間の撹拌を継続した。
・  最終的に調製された懸濁液を、３００ミクロンのふるい（６０＃）に通した。
・  この懸濁液を更にコーティングパン内で錠剤上に吹付けた。
【０２４１】
コーティング：
適用された懸濁液：１７９４．３８ｇ
硬化パラメータ：棚型乾燥機内で６０℃で２４時間
【０２４２】
結果：
・  滑らかな表面を有する黄色に着色された錠剤
・  腸溶性の保護は、０．１ＮのＨＣｌ中で４．５％の薬剤放出で達成された。
・  ５．３％、８６．９％及び９４．９％の薬剤放出は、１２ｍｇ／ｃｍ２のコーティングレベルでは、ＵＳＰのｐＨ６．８の緩衝液中で、それぞれ３０分、４５分及び６０分以内に見られた。
・  アルコールの用量ダンピングに対する耐性は、１２ｍｇ／ｃｍ２のコーティングレベルでも、１０％、２０％及び４０％のアルコール濃度で見られた。
【０２４３】
【表４７】
2013535509.tif 000048
【０２４４】
・  錠剤はＳＧＦ中でそのままであり、崩壊は、ＳＩＦ中で２０分以内に見られた。
【０２４５】
実施例２５Ｃ（比較）カラゲナン
１０ｍｇ／ｃｍ２のカラゲナンのコーティング
【０２４６】
【表４８】
2013535509.tif 000049
【０２４７】
懸濁液製剤のコーティング手順：
・  カラゲナンを秤量し、オーバーヘッド撹拌機上で、水で２時間撹拌しながら維持して１．５％の溶液を調製した。
・  タルクと着色剤を、残量の水で３０分間均質化した。
・  均質化したタルク懸濁液を、工程２のカラゲナン溶液に添加し、更に３０分間の撹拌を継続した。
・  最終的に調製された懸濁液を、３００ミクロンのふるい（６０＃）に通した。
・  この懸濁液を更にコーティングパン内で錠剤上に吹付けた。
【０２４８】
コーティング：
適用された懸濁液：２２５８ｇ
硬化パラメータ：硬化なし
【０２４９】
結果：
・  滑らかな表面を有する黄色に着色された錠剤
・  腸溶性の保護は、１０ｍｇ／ｃｍ２のコーティングレベルの場合、０．１ＮのＨＣｌ中で９２．７％の薬剤放出では達成されなかった。
【０２５０】
実施例２６Ｃ（比較）：アルギン酸
４ｍｇ／ｃｍ２のプレーンのアルギン酸のコーティング
【０２５１】
【表４９】
2013535509.tif 000050
【０２５２】
懸濁液製剤のコーティング手順：
・  アルギン酸を秤量し、オーバーヘッド撹拌機上で、水で３０分間撹拌しながら維持して６％の溶液を調製した。
・  タルク、クエン酸トリエチル及び着色剤を、残量の水で３０分間均質化した。
・  均質化したタルク懸濁液を、工程２のアルギン酸懸濁液に添加し、更に３０分間の撹拌を継続した。
・  最終的に調製された懸濁液を、３００ミクロンのふるい（６０＃）に通した。
・  この懸濁液を更にコーティングパン内で錠剤上に吹付けた。
【０２５３】
結果：
・  膜形成は見られなかった。
【０２５４】
実施例２７Ｃ（比較）：アルギン酸
１６ｍｇ／ｃｍ２のポリマー（４ｍｇ／ｃｍ２のＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＭ３０Ｄ＋１２ｍｇ／ｃｍ２のアルギン酸）のコーティング
【０２５５】
【表５０】
2013535509.tif 000051
【０２５６】
懸濁液製剤のコーティング手順：
・  アルギン酸を秤量し、オーバーヘッド撹拌機上で、水で３０分間撹拌しながら維持して５％の溶液を調製した。
・  アルギン酸のｐＨを、１５０ｍｌの０．１ＮのＮａＯＨを添加して１０まで上げた。
・  タルクと着色剤を、残量の水で３０分間均質化した。
・  均質化したタルク懸濁液及びＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＭ３０Ｄを、工程２のアルギン酸懸濁液に添加し、更に３０分間の撹拌を継続した。
・  最終的に調製された懸濁液を、３００ミクロンのふるい（６０＃）に通した。
・  この懸濁液を更にコーティングパン内で錠剤上に吹付けた。
【０２５７】
コーティング：
吹付けられた懸濁液：７９６ｇ
硬化パラメータ：硬化なし
【０２５８】
結果：
・  わずかに粗い表面を有する褐色に着色された錠剤
・  腸溶性の保護は、１６ｍｇ／ｃｍ２のコーティングレベルにおいて、０．１ＮのＨＣｌ中で９６．３％ｗ/ｗの薬剤放出では達成されなかった。
【０２５９】
実施例２８Ｃ（比較）：ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ３０  Ｄ−５５
５ｍｇ／ｃｍ２のＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ３０  Ｄ−５５の乾燥ポリマーのコーティング
【０２６０】
【表５１】
2013535509.tif 000052
【０２６１】
懸濁液製剤のコーティング手順：
・  タルクと着色剤を、２０２．８５ｇの水で３０分間均質化した。
・  クエン酸トリエチルを均質化したタルク分散液に添加し、更に１０分間の均質化を継続した。
・  ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ３０  Ｄ−５５分散液を正確に秤量し、これを電磁撹拌機で撹拌するために維持した。
・  均質化したタルク懸濁液をＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ３０  Ｄ−５５分散液に添加し、更に１０分間の撹拌を継続した。
・  最終的に調製された懸濁液を、１５０ミクロンのふるい（１００＃）に通した。
・  この懸濁液を更にコーティングパン内で錠剤上に吹付けた。
【０２６２】
コーティング：
５ｍｇ／ｃｍ２のコーティングレベルまでコーティングを実施
適用された懸濁液：１４２．１ｇ
硬化パラメータ：硬化なし
【０２６３】
結果：
・  外観−滑らかな表面を有する黄色に着色された錠剤
・  腸溶性の保護は、０．１ＮのＨＣｌ中で０％の薬剤放出で達成された。
・  ９３％、９４％及び９５％の薬剤放出は、５ｍｇ／ｃｍ２のコーティングレベルでは、ＵＳＰのｐＨ６．８の緩衝液中で、それぞれ３０分、４５分及び６０分以内に見られた。
・  アルコールの用量ダンピングに対する耐性は、より高級なアルコールでは見られなかった。
【０２６４】
【表５２】
2013535509.tif 000053
【０２６５】
・  腸溶性耐性に続く薬剤徐放出は、５ｍｇ／ｃｍ２のコーティングレベルでは、ＵＳＰのｐＨ５．５の緩衝液中で見られ、その際、わずか４６％、５９％及び６６％の薬剤放出が、それぞれ３０分、４５分及び６０分以内に見られた。
【０２６６】
実施例２９Ｃ（比較）：ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＭ３０Ｄ
５ｍｇ／ｃｍ２のＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＭ３０Ｄの乾燥ポリマーのコーティング
【０２６７】
【表５３】
2013535509.tif 000054
【０２６８】
懸濁液製剤のコーティング手順：
・  タルクと着色剤を、１８５．１５ｇの水で３０分間均質化した。
・  ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＭ３０Ｄ分散液を正確に秤量し、これを電磁撹拌機で撹拌するために維持した。
・  均質化したタルク懸濁液をＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＭ３０Ｄ分散液に添加し、更に１０分間の撹拌を継続した。
・  最終的に調製された懸濁液を、１５０ミクロンのふるい（１００＃）に通した。
・  この懸濁液を更にコーティングパン内で錠剤上に吹付けた。
【０２６９】
コーティング：
４ｍｇ／ｃｍ２のコーティングレベルまでコーティングを実施
適用された懸濁液：１０６．５ｇ
硬化パラメータ：棚型乾燥機内で６０℃で２４時間
【０２７０】
結果：
・  外観−滑らかな表面を有する黄色に着色された錠剤
・  ０．１ＮのＨＣｌ中での０．１％の薬剤放出の場合の腸溶性耐性に続くわずか０．６％及び０．９％の薬剤放出が、４ｍｇ／ｃｍ２のコーティングレベルでは、ＵＳＰのｐＨ６．８の緩衝液中で、それぞれ４５分及び６０分以内に見られた。
【０２７１】
【表５４】
2013535509.tif 000055
【０２７２】
【表５５】
2013535509.tif 000056
【０２７３】
実施例３０：カフェイン錠剤上へのプレーンのアルギン酸アンモニウムのコーティング
調合物及び処理方法
バッチサイズ：３００ｇ
錠剤の形状：円形
錠剤のサイズ：１１ｍｍ
ポリマーのコーティングレベル：５ｍｇ／ｃｍ２
使用される機械：１２インチのＧａｎｓｏｎコーティングパン
【０２７４】
【表５６】
2013535509.tif 000057
【０２７５】
手順：
・  タルクと着色剤を、１３６ｇｍの水中で３０分間均質化した。
・  アルギン酸アンモニウムを、オーバーヘッド撹拌機を用いて３０分間、４０５ｇｍの水中に溶解した。
・  タルク懸濁液をアルギン酸アンモニウム溶液に添加し、オーバーヘッド撹拌機で１０分間撹拌した。
・  得られた懸濁液を６０＃のふるいに通した。
最終的な懸濁液のｐＨ：７．１５
【０２７６】
３００ｇｍの錠剤に要求される量
５ｍｇ／ｃｍ２のコーティングの場合、６６３．４７の懸濁液
【０２７７】
機械のパラメータ：
コーティングパン：１２インチ
バッフル：存在する
シリコンチューブ（ｏｄ／ｉｄ）：５／３ｍｍ
注入温度：５０°〜５５℃
生成物温度：２９°〜３２℃
排気：オン
ブロワ：オン
スプレー空気圧：１．２バール
２０タブの初期質量：８．０４ｇｍ
要求される質量増加：８．５７ｇｍ
【０２７８】
【表５７】
2013535509.tif 000058
【０２７９】
最終的な質量増加：８．５７ｇｍ
パンのｒｐｍ範囲：２２
ポンプのｒｐｍ範囲：２
スプレー速度範囲：３．３１ｇｍ／分／２ＲＰＭ
硬化：２４時間６０℃
【０２８０】
観察：
・  プロセスは技術上の問題もなく順調であった。
【０２８１】
結果：
・  外観−滑らかな表面を有する黄色に着色された錠剤
・  腸溶性の保護は、０．１ＮのＨＣｌ中で５．４％の薬剤放出で達成され、８２．０％、８６．１％及び８７．８％の薬剤放出は、５ｍｇ／ｃｍ２のコーティングレベルでは、ＵＳＰのｐＨ６．８の緩衝液中で、それぞれ３０分、４５分及び６０分以内に見られた。
・  アルコールの用量ダンピングに対する耐性は、５ｍｇ／ｃｍ２のコーティングレベルでも、５％、１０％、２０％及び４０％のアルコール（エタノール）で見られた。
【０２８２】
【表５８】
2013535509.tif 000059
【０２８３】
・  腸溶性耐性に続く急速な薬剤放出挙動も、ＵＳＰのｐＨ４．５〜５．５の緩衝液中で維持された。
・  錠剤はＳＧＦ中でそのままであり、崩壊は、ＳＩＦ中で２３分以内に見られた。
【０２８４】
実施例３１：ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＭ３０Ｄ：カフェイン錠剤上へのアルギン酸アンモニウム（１:３）のコーティング
調合物及び処理方法
バッチサイズ：３００ｇｍ
錠剤の形状：円形
錠剤のサイズ：１１ｍｍ
ポリマーのコーティングレベル：７ｍｇ／ｃｍ２
使用される機械：１２インチのパン
【０２８５】
【表５９】
2013535509.tif 000060
【０２８６】
手順：
１．アルギン酸アンモニウムを、オーバーヘッド撹拌機を用いて３０分間撹拌しながら、１４００ｇｍの水中に徐々に溶解した。
２．タルクと着色剤を、残りの水中で３０分間均質化した。
３．アルギン酸アンモニウム溶液を、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＭ３０Ｄ分散液に撹拌しながら添加した。
４．タルク懸濁液を工程３の懸濁液に添加し、最終的な懸濁液を１０分間撹拌した。
５．得られた懸濁液を６０＃のふるいに通して吹付けに使用した。
最終的な懸濁液のｐＨ：７．１８
【０２８７】
３００ｇｍの錠剤に要求される量
７ｍｇ／ｃｍ２のコーティングの場合、６９４．９５ｇｍの懸濁液
【０２８８】
機械のパラメータ：
コーティングパン：１２インチ
バッフル：存在する
シリコンチューブ（ｏｄ／ｉｄ）：５／３ｍｍ
注入温度：５０°〜６５℃
生成物温度：３０°〜３７℃
排気：オン
ブロワ：オン
スプレー空気圧：１．０バール
２０タブの初期質量：８．０ｇｍ
要求される質量増加：８．５７ｇｍ
【０２８９】
【表６０】
2013535509.tif 000061
【０２９０】
最終的な質量増加：８．５６ｇｍ
パンのｒｐｍ範囲：２０
ポンプのｒｐｍ範囲：２〜３
スプレー速度範囲：３．４２ｇｍ／分／２ＲＰＭ〜５．０４ｇｍ／分／３ＲＰＭ
硬化：２４時間６０℃
【０２９１】
観察：
・  プロセスは技術上の問題もなく順調であった。
【０２９２】
実施例３１の結果：
・  外観−滑らかな表面を有する黄色に着色された錠剤
・  腸溶性の保護は、０．１ＮのＨＣｌ中で５．１％の薬剤放出によって達成され、８６．８％、８８．７％及び８９．９％の薬剤放出は、７ｍｇ／ｃｍ２のコーティングレベルでは、ＵＳＰのｐＨ６．８の緩衝液中で、それぞれ３０分、４５分及び６０分以内に見られた。
・  アルコールの用量ダンピングに対する耐性は、７ｍｇ／ｃｍ２のコーティングレベルでも、５％、１０％、２０％及び４０％のアルコールで見られた。
【０２９３】
【表６１】
2013535509.tif 000062
【０２９４】
・  腸溶性耐性に続く急速な薬剤放出挙動も、ＵＳＰのｐＨ４．５〜５．５の緩衝液中で維持された。
・  錠剤はＳＧＦ中でそのままであり、崩壊は、ＳＩＦ中で１５分以内に見られた。
【０２９５】
実施例３２〜３７の緩衝液及び手順
媒体の調製：
１）酸段階の媒体：（０．１ＮのＨＣｌ）
１Ｌに対して９００ｍｌの蒸留水中の８５ｍｌの濃塩酸塩を添加する。体積を１リットルにして良く混合する。
２）緩衝液段階の媒体：（ｐＨ６．８のプレーン）
正確に秤量して、１９．０１ｇの燐酸三ナトリウム及び６．３７ｍＬの濃塩酸を９９０ｍＬの水に移す。溶解させて体積を１リットルにして良く混合する。２ＮのＮａＯＨ又は２ＮのＨＣｌを用いてｐＨを６．８±０．０５に調整する。
３）酸段階の媒体：（Ｃａ＋＋イオンを有する０．１ＮのＨＣｌ）
１Ｌに対して９００ｍｌの蒸留水中の８５ｍｌの濃塩酸塩を添加する。０．１８５ｇのＣａＣｌ２・２Ｈ２Ｏを添加して体積を１リットルにし、これをよく混合する。
４）緩衝液段階の媒体：（Ｃａ＋＋イオンを有するｐＨ６．８の緩衝液）
正確に秤量して、１９．０１ｇの燐酸三ナトリウム及び６．３７ｍＬの濃塩酸を１０００ｍＬの水に移す。０．１８５ｇのＣａＣｌ２・２Ｈ２Ｏを添加して溶解し、この体積を１リットルにしてよく混合する。２ＮのＮａＯＨ又は２ＮのＨＣｌを用いてｐＨを６．８±０．０５に調整する。
【０２９６】
手順：
酸段階：カフェインの錠剤を計量して６つの異なる溶液ジャーに移し、次いで上記の方法で所与のパラメータに従って溶解試験を実施する（酸段階）。２時間後に、１０ｍｌのアリコートを取り出して、酸段階として試料溶液を分析する。
【０２９７】
緩衝段階：錠剤をｐＨ６．８の緩衝段階の媒体に移す。上記の方法で所与のパラメータに従って溶解試験を継続する（緩衝段階）。各区間のアリコートを０．４５μｍのナイロン膜のシリンジフィルタで濾過し、ろ液の最初の数ｍＬを捨てる。緩衝段階の試料溶液を分析する。
【０２９８】
研究を次のとおり行った：
１）０．１Ｎに続いてｐＨ６．８の緩衝液（プレーン）への溶解
２）ＨＣｌ中の１ｍＭのＣａ＋＋に続いてｐＨ６．８の緩衝液中の１ｍＭのＣａ＋＋への溶解
３）ＨＣｌ中の１ｍＭのＣａ＋＋に続いてｐＨ６．８の緩衝液（カルシウムなし）の添加
【０２９９】
実施例３２〜３４：カルシウムイオンの存在下でのアルギン酸ナトリウムとアルギン酸アンモニウムとの比較
【０３００】
【表６２】
2013535509.tif 000063
【０３０１】
結果：アルギン酸ナトリウムのコーティングはｐＨ６．８の緩衝液中のカルシウムの存在に敏感であるが、アルギン酸アンモニウムのコーティングは敏感ではない。
【０３０２】
実施例３５〜３７：カルシウムイオンの存在下でＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＭを添加した際のアルギン酸ナトリウムとアルギン酸アンモニウムとの比較
【０３０３】
【表６３】
2013535509.tif 000064
【０３０４】
結果：アルギン酸ナトリウム＋ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＭコーティングは、ｐＨ６．８の緩衝液中のカルシウムの存在に敏感であるが、アルギン酸アンモニウム＋ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＭコーティングは敏感ではない。
【０３０５】
実施例３８：２００％のタルクを有するアルギン酸カリウム（１％の水溶液の場合に２００〜４００ｃＰ）のペレット製剤
ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＭ  ３０Ｄ：アルギン酸カリウム：１：３のコーティング
【０３０６】
【表６４】
2013535509.tif 000065
【０３０７】
懸濁液製剤のコーティング手順：
・  アルギン酸カリウムを秤量し、オーバーヘッド撹拌機上で、水で６０分間撹拌しながら維持して２％の溶液を調製する。
・  タルクと着色剤を、残量の水で３０分間均質化した。
・  均質化したタルク懸濁液及びＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＭ３０Ｄを、工程１のアルギン酸塩溶液に添加し、更に３０分間の撹拌を継続した。
・  最終的に調製された懸濁液を、３００ミクロンのふるい（６０＃）に通した。
・  この懸濁液を更に流動床処理機内でペレット上に吹付けた。
【０３０８】
コーティング：
２５％のポリマーレベルまでコーティングを実施
棚型乾燥機内で６０℃で２４時間硬化
【０３０９】
結果：
・  外観−クリーム色に着色されたペレット
・  腸溶性の保護は、２５％ｗ／ｗのポリマーコーティングレベルの場合、１２０分後の０．１ＮのＨＣｌ中で１３．９％の薬剤放出で達成された。
・  ５０．８％の薬剤放出は、２５％ｗ／ｗのポリマーコーティングレベルでは、ＵＳＰのｐＨ６．８の緩衝液中で６０分以内に見られた。
・  アルコールの用量ダンピングに対する耐性は、２５％ｗ／ｗのポリマーコーティングレベルでは、５％、１０％、２０％及び４０％のアルコール濃度で見られた。
【０３１０】
【表６５】
2013535509.tif 000066
【０３１１】
実施例３９：アルギン酸ナトリウム（１％の水溶液中で４５ｃＰ以上）
５．２ｍｇ／ｃｍ２のポリマー（４ｍｇ／ｃｍ２のＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＭ３０Ｄ＋１．２ｍｇ／ｃｍ２のアルギン酸ナトリウム）のコーティング
【０３１２】
【表６６】
2013535509.tif 000067
【０３１３】
懸濁液製剤のコーティング手順：
アルギン酸ナトリウムを秤量し、オーバーヘッド撹拌機上で、水で１時間撹拌しながら維持して１０％の溶液を調製する。
タルクと着色剤を、残量の水で３０分間均質化した。
均質化したタルク懸濁液及びＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＳ３０Ｄをアルギン酸塩溶液に添加し、更に３０分間の撹拌を継続した。
最終的に調製された懸濁液を、３００ミクロンのふるい（６０＃）に通した。
この懸濁液を更にコーティングパン内で錠剤上に吹付けた。
【０３１４】
コーティング：
適用された懸濁液：２８４．０８ｇ
・  外観−滑らかな表面を有する黄色に着色された錠剤
【０３１５】
溶解結果
・  腸溶性の保護は、０．１ＮのＨＣｌ中で１％の薬剤放出で達成された。
・  ５．４％、１２．１％及び２９％の薬剤放出は、５．２ｍｇ／ｃｍ２のコーティングレベルでは、ＵＳＰのｐＨ６．８の緩衝液中で、それぞれ３０分、４５分及び６０分以内に見られた。
【０３１６】
崩壊結果
・  錠剤はＳＧＦ中でそのままであり、崩壊は、ＳＩＦ中で５０分以内に見られた。
【０３１７】
【表６７】
2013535509.tif 000068
【０３１８】
アルコールの用量ダンピングに対する耐性は、５．２ｍｇ／ｃｍ２のポリマーコーティングレベルでは、５％、１０％、２０％及び４０％のアルコール濃度で見られた。
【０３１９】
実施例４０：超崩壊剤クロスポビドンを有するペレット製剤（ポリプラスドンＸＬ）
コアの配合：
【０３２０】
【表６８】
2013535509.tif 000069
ペレットサイズ：１ｍｍ〜１．４ｍｍ
【０３２１】
内部皮膜の配合
２５％のアルギン酸カリウムのコーティング
【０３２２】
アルギン酸カリウム（１％の水溶液の場合に２００〜４００ｃＰ）のペレット製剤
【０３２３】
【表６９】
2013535509.tif 000070
【０３２４】
懸濁液製剤のコーティング手順：
・  アルギン酸カリウムを秤量し、オーバーヘッド撹拌機上で、水で６０分間撹拌しながら維持して２％の溶液を調製する。
・  タルクとポリプラスドンＸＬを、残量の水で３０分間均質化した。
・  均質化したタルク懸濁液を、工程１のアルギン酸塩溶液に添加し、更に３０分間の撹拌を継続した。
・  最終的に調製された懸濁液を、３００ミクロンのふるい（６０＃）に通した。
・  この懸濁液を更にＦＢＰ（ＧＰＣＧ３．１）内でペレット上に吹付けた。
【０３２５】
コーティング：
２５％のポリマーレベルまでコーティングを実施
適用された懸濁液：１０４６８．７５ｇ
【０３２６】
外部皮膜の配合
１０％のアルギン酸カリウムのコーティング
【０３２７】
アルギン酸カリウム（１％の水溶液の場合に２００〜４００ｃＰ）のペレット製剤
【０３２８】
【表７０】
2013535509.tif 000071
【０３２９】
懸濁液製剤のコーティング手順：
・  アルギン酸カリウムを秤量し、オーバーヘッド撹拌機上で、水で６０分間撹拌しながら維持して２％の溶液を調製する。
・  タルクを残量の水で３０分間均質化した。
・  均質化したタルク懸濁液を、工程１のアルギン酸塩溶液に添加し、更に３０分間の撹拌を継続した。
・  最終的に調製された懸濁液を、３００ミクロンのふるい（６０＃）に通した。
・  この懸濁液を更にＦＢＰ（ＧＰＣＧ３．１）内でペレット上に吹付けた。
【０３３０】
コーティング：
１０％のポリマーレベルまでコーティングを実施
適用された懸濁液：３７５０ｇ
実施された全コーティング：２５％の内部皮膜＋１０％の外部皮膜＝３５％の全コーティング
【０３３１】
結果：
・  外観−クリーム色に着色されたペレット
・  腸溶性の保護は、３５％ｗ／ｗのポリマーコーティングレベルの場合、１２０分後の０．１ＮのＨＣｌ中で１３％の薬剤放出で達成された。
・  ５９％及び７０％の薬剤放出は、３５％ｗ／ｗのポリマーコーティングレベルでは、ＵＳＰのｐＨ６．８の緩衝液中で４５分及び６０分以内に見られた。
・  アルコールの用量ダンピングに対する耐性は、３５％ｗ／ｗのポリマーコーティングレベルでは、５％、１０％、２０％及び４０％のアルコール濃度で見られた。
【０３３２】
【表７１】
2013535509.tif 000072
【国際調査報告】
2013535509.tif 000073
2013535509.tif 000074
2013535509.tif 000075