(57)【要約】  本発明は、脂肪酸シンターゼ（ＦＡＳ）の活性又は機能の調節、特に阻害のためのベンズイミダゾール誘導体の使用に関する。好適には、本発明は、癌の治療におけるベンズイミダゾール類の使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物又は薬学上許容可能なその塩：
【化１】
2013508461.tif 000053
（式中、
各Ｒ１は独立してハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、アルコキシ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、置換アミノ、アルキルスルホニル、Ｃ４〜７へテロシクロアルキル、及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂからなる群から選択され、
ここで、Ｒａ及びＲｂは、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルであるか、又はＲａ及びＲｂは共にＣ４〜７へテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ２は、任意で置換されたアリール及びヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、隣接する置換基は共に、０〜２のヘテロ原子を含有する追加の５又は６員環を形成してもよく、
Ｒ３は、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル及びＣ３〜７シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ４は、Ｃ１〜６アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル及びハロゲンからなる群から選択され、
ＹはＣ又はＮであり、
ｎは０〜４であり、
ｍは０〜４であり、ただし、
少なくとも２つのＹ’がＣである）。
【請求項２】
前記化合物が、以下で示される式（Ｉ）（Ａ）によって表される、請求項１に記載の化合物又は薬学上許容可能なその塩：
【化２】
2013508461.tif 000054
（式中、各Ｒ１は独立してＣ１〜６アルキル、シアノ、アルコキシ、ハロゲン及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂからなる群から選択され、ここで、Ｒａ及びＲｂは、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルであるか、又はＲａ及びＲｂは共にＣ４〜７へテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ２は、任意で置換されたアリール及びヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、隣接する置換基は共に、０〜２のヘテロ原子を含有する追加の５又は６員環を形成してもよく、
Ｒ３は、Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル及びＣ３〜７シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ４は、Ｃ１〜６アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル及びハロゲンからなる群から選択され、
ｎは０〜４であり、
ｍは０〜４である）。
【請求項３】
Ｒ３がシクロプロピルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
ｎが０であり、ｍが０である、請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜３アルキル、アルコキシ又は上記で定義されたＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂである、請求項２に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２がヘテロアリールである、請求項２に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２がアリールである、請求項２に記載の化合物。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物と薬学上許容可能なキャリアとを含む医薬組成物。
【請求項９】
それが必要なヒトに有効量の請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、癌を治療する方法。
【請求項１０】
癌が、脳腫瘍（神経膠腫）、膠芽細胞腫、白血病、Ｂａｎｎａｙａｎ−Ｚｏｎａｎａ症候群、Ｃｏｗｄｅｎ病、Ｌｈｅｒｍｉｔｔｅ−Ｄｕｃｌｏｓ病、乳癌、炎症性乳癌、Ｗｉｌｍ腫瘍、Ｅｗｉｎｇ肉腫、横紋筋肉腫、上衣細胞腫、髄芽細胞腫、結腸癌、頭頚部癌、腎臓癌、肺癌、肝臓癌、黒色腫、腎臓癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、肉腫、骨肉腫、骨及び甲状腺の巨細胞腫瘍からなる群から選択される、請求項５に記載の方法。
【請求項１１】
Ｒ３がシクロプロピルである、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項１２】
ｎが１であり、ｍが０である、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１が、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜３アルキル、アルコキシ又は上記で定義された−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂである、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ２がヘテロアリールである、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ２がアリールである、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ２が、インドール、フェニル、インダゾール、ベンゾフラニルからなる群から選択されるアリール又はヘテロアリールであり、前記アリール又はヘテロアリールが、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、−ＳＯ２Ｍｅ及びアルコキシから選択される１〜３の基によって置換されてもよい、請求項２に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【関連出願の参照】
【０００１】
本出願は、双方共その全体が参照によって本明細書に組み入れられる２００９年１０月２９日に出願された米国特許仮出願第６１／２５６０９６号及び２００９年１０月２７日に出願された米国特許仮出願第６１／２５５２３０号の利益を主張する。
【技術分野】
【０００２】
本発明は、脂肪酸シンターゼ（ＦＡＳ）の阻害剤である新規のベンズイミダゾール、それを含有する組成物、その調製方法、及び癌の治療のための治療法におけるその使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
脂肪酸は、膜の構成要素、標的となる膜タンパク質のアンカー、脂質セカンドメッセンジャーの合成における前駆体を含む多種多様な細胞性過程にて及びエネルギーを貯蔵する媒体として本質的な役割を有する、Ｍｅｎｅｎｄｅｚ，ＪＳ及びＬｕｐｕ，Ｒ，  Ｆａｔｔｙ  ａｃｉｄ  ｓｙｎｔｈａｓｅ  ａｎｄ  ｔｈｅ  ｌｉｐｏｇｅｎｉｃ  ｐｈｅｎｏｔｙｐｅ  ｉｎ  ｃａｎｃｅｒ  ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｃａｎｃｅｒ，７：７６３−７７７（２００７）。脂肪酸は食事から得ることができ、又は炭水化物前駆体から新規に合成することができる。後者の生合成は多機能性のホモ二量体ＦＡＳによって触媒される。ＦＡＳは、プライマーとしてのアセチルＣｏＡと、２炭素供与体としてのマロニルＣｏＡと、還元同等物としてのＮＡＤＰＨを用いて長鎖脂肪酸を合成する（Wakil SJ, Lipids, Structure and function of animal fatty acid synthase, 39: 1045-1053 (2004), Asturias FJ et al., Structure and molecular organization of mammalian fatty acid synthase,Nature Struct. Mol. Biol. 12:225-232 (2005), Maier T, et al., Architecture of Mammalian Fatty Acid Synthase at 4.5 Å Resolution, Science 311:1258-1262 (2006)）。
【０００４】
脂肪酸の新規合成は、胚形成の間、及び肺の表面活性物質の生成に脂肪酸が使用される胎児の肺で活発である。成人では、ほとんどのヒト正常組織は食事から優先的に脂肪酸を獲得する。従って、新規脂質生成のレベルや脂質生成酵素の発現は低い。Ｗｅｉｓｓ、Ｌ，ら、Ｆａｔｔｙ−ａｃｉｄ  ｂｉｏｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｉｎ  ｍａｎ，ａ  ｐａｔｈｗａｙ  ｏｆ  ｍｉｎｏｒ  ｉｍｐｏｒｔａｎｃｅ．  Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ，ｏｐｔｉｍａｌ  ａｓｓａｙ  ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ，ａｎｄ  ｏｒｇａｎ  ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ  ｏｆ  ｆａｔｔｙ−ａｃｉｄ  ｓｙｎｔｈａｓｅ．Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｈｏｐｐｅ−Ｓｅｙｌｅｒ  ３６７（９）：９０５−９１２（１９８６）。それに対して、多数の腫瘍は新規脂肪酸合成の高い比率を有する。Ｍｅｄｅｓ、Ｇ，ら、Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ｏｆ  Ｎｅｏｐｌａｓｔｉｃ  Ｔｉｓｓｕｅ．ＩＶ．Ａ  Ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  Ｌｉｐｉｄ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｉｎ  Ｎｅｏｐｌａｓｔｉｃ  Ｔｉｓｓｕｅ  Ｓｌｉｃｅｓ  ｉｎ  Ｖｉｔｒｏ，Ｃａｎ  Ｒｅｓ，１３：２７−２９，（１９５３）。前立腺癌、卵巣癌、結腸癌、子宮内膜癌、肺癌、膀胱癌、胃癌及び腎臓癌を含む多数の種類の癌でＦＡＳは今や過剰発現することが示されている。Ｋｕｈａｊｄａ、ＦＰ，4524&md5=3a0756c2c1fea2ac7dbe85f878f1a477"Ｆａｔｔｙ−ａｃｉｄ  ｓｙｎｔｈａｓｅ  ａｎｄ  ｈｕｍａｎ  ｃａｎｃｅｒ：ｎｅｗ  ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ  ｏｎ  ｉｔｓ  ｒｏｌｅ  ｉｎ  ｔｕｍｏｒ  ｂｉｏｌｏｇｙ，  Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ；１６：２０２−２０８（２０００）。腫瘍及び正常細胞におけるＦＡＳの差次的な発現及び機能は実質的な治療域の可能性を持つ癌治療へのアプローチを提供する。
【０００５】
医薬的なＦＡＳの阻害、及び小型干渉性ＲＮＡが介在するＦＡＳの阻害は癌細胞増殖の優先的な阻害を示している。さらに、これらの阻害剤は試験管内での癌細胞でアポトーシスを誘導し、生体内でのマウス異種移植モデルにおけるヒト腫瘍の増殖を遅らせる。Ｍｅｎｅｎｄｅｚ  ＪＳ及びＬｕｐｕ  Ｒ，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｃａｎｃｅｒ，７：７６３−７７７（２００７）。これらの知見に基づいて、ＦＡＳは抗腫瘍性介入の主要な潜在的標的であるとみなされる。
【発明の概要】
【０００６】
本発明は、以下に示す式（Ｉ）の化合物又は薬学上許容可能なその塩に関するものであり、
【化１】
2013508461.tif 000002
式中、
各Ｒ１は独立してハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、置換アミノ、アルキルスルホニル、Ｃ４〜７へテロシクロアルキル、シアノ及びＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂからなる群から選択され；Ｒａ及びＲｂは、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルであり、又はＲａ及びＲｂは共にＣ４〜７へテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ２は、任意で置換されたアリール及びヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、隣接する置換基は共に、０〜２のヘテロ原子を含有する追加の５又は６員環を形成してもよく；
Ｒ３は、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−ＯＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキル及びＣ３〜７シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ４は、Ｃ１〜６アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル及びハロゲンからなる群から選択され；
ＹはＣ又はＮであり；
ｎは０〜４であり；
ｍは０〜４であり、ただし、
少なくとも２つのＹ’がＣである。
【０００７】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物と薬学上許容可能なキャリアとを含む医薬組成物にも関する。
【０００８】
本発明はまた、それを必要とするヒトに有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む癌を治療する方法にも関する。
【０００９】
本発明はまた、それを必要とするヒトに式（Ｉ）の化合物と第２の化合物とを同時投与することを含む癌を治療する方法にも関する。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
本発明は、以下で示す式（Ｉ）（Ａ）の化合物又は薬学上許容可能なその塩にも関するものであり、
【化２】
2013508461.tif 000003
式中、
各Ｒ１は独立してＣ１〜６アルキル、アルコキシ、シアノ、ハロゲン及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂからなる群から選択され、ここでＲａ及びＲｂは、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルであり、又はＲａ及びＲｂは共にＣ４〜７へテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ２は、任意で置換されたアリール及びヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、隣接する置換基は共に、０〜２のヘテロ原子を含有する追加の５又は６員環を形成してもよく；
Ｒ３は、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−ＯＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキル及びＣ３〜７シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ４は、Ｃ１〜６アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル及びハロゲンからなる群から選択され；
ｎは０〜４であり；
ｍは０〜４である。
【００１１】
本発明はまた、Ｒ３がシクロプロピルである式（Ｉ）（Ａ）の化合物にも関する。
【００１２】
本発明はまた、ｎが０〜２であり、ｍが０である式（Ｉ）（Ａ）の化合物にも関する。
【００１３】
本発明はまた、ｎが１であり、ｍが０である式（Ｉ）（Ａ）の化合物にも関する。
【００１４】
本発明はまた、Ｒ１がハロゲン、シアノ、アルコキシ、Ｃ１〜３アルキル又は上述の−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂである式（Ｉ）（Ａ）の化合物にも関する。
本発明はまた、Ｒ２がヘテロアリールである式（Ｉ）（Ａ）の化合物にも関する。
【００１５】
本発明はまた、Ｒ２がアリールである式（Ｉ）（Ａ）の化合物にも関する。
【００１６】
本発明はまた、Ｒ２が、インドール、フェニル、インダゾール、ベンゾフラニルからなる群から選択されるアリール又はヘテロアリールであり、前記アリール又はヘテロアリールはアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、−ＳＯ２Ｍｅ及びアルコキシから選択される１〜３の基によって置換されてもよい。
【００１７】
本発明はまた、実験の項で例示される化合物にも関する。
本発明はまた、以下の化合物にも関する。
実施例１
１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−［４−（１Ｈ−インドール−５−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−［４−（１Ｈ−インドール−６−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
２−［４−（１−ベンゾフラン−５−イル）フェニル］−１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
６−［４−（１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）フェニル］−１，３−ベンゾチアゾール、
１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−（４’−フルオロ−４−ビフェニルイル）−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−（メチルオキシ）−２−［４’−（メチルオキシ）−４−ビフェニルイル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール
１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−［４−（１Ｈ−インドール−５−イル）フェニル］−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−［４−（１Ｈ−インドール−６−イル）フェニル］−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
５−｛４−［１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］フェニル｝−１Ｈ−インダゾール、
６−｛４−［１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］フェニル｝−１Ｈ−インダゾール、
２−（４−ビフェニルイル）−１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
２−［４−（１−ベンゾフラン−５−イル）フェニル］−１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−（４’−フルオロ−４−ビフェニルイル）−４−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール  
１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−メチル−２−［４’−（メチルオキシ）−４−ビフェニルイル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
２−［４−（１−ベンゾフラン−５−イル）フェニル］−１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−［４−（１Ｈ−インドール−５−イル）フェニル］−４−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−［４−（１Ｈ−インドール−６−イル）フェニル］−４−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
５−［４−（１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）フェニル］−１Ｈ−インダゾール、
６−［４−（１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）フェニル］−１Ｈ−インダゾール、
２−（４−ビフェニルイル）−１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−（４’−フルオロ−４−ビフェニルイル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−［４’−（メチルオキシ）−４−ビフェニルイル］−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−［４−（１Ｈ−インドール−５−イル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−［４−（１Ｈ−インドール−６−イル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
５−｛４−［１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］フェニル｝−１Ｈ−インダゾール、
６−｛４−［１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］フェニル｝−１Ｈ−インダゾール、
２−［４−（１−ベンゾフラン−５−イル）フェニル］−１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
２−（４−ビフェニルイル）−１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
４−ブロモ−１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−（４’−フルオロ−４−ビフェニルイル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール  
４−ブロモ−１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−［４’−（メチルオキシ）−４−ビフェニルイル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール  
４−ブロモ−１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−［４−（１Ｈ−インドール−５−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
５−［４−（４−ブロモ−１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）フェニル］−１Ｈ−インダゾール、
２−（４−ビフェニルイル）−４−ブロモ−１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
４−ブロモ−１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−［４−（１Ｈ−インドール−６−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
６−［４−（４−ブロモ−１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）フェニル］−１Ｈ−インダゾール、
２−［４−（１−ベンゾフラン−５−イル）フェニル］−４−ブロモ−１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
２−［４−（１−ベンゾフラン−５−イル）フェニル］−１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−（メチルオキシ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−［４−（１Ｈ−インドール−５−イル）フェニル］−５−（メチルオキシ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−［４−（１Ｈ−インドール−６−イル）フェニル］−５−（メチルオキシ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
５−｛４−［１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−（メチルオキシ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］フェニル｝−１Ｈ−インダゾール、
６−｛４−［１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−（メチルオキシ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］フェニル｝−１Ｈ−インダゾール、
２−（４−ビフェニルイル）−１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−（メチルオキシ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−（４’−フルオロ−４−ビフェニルイル）−５−（メチルオキシ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−（メチルオキシ）−２−［４’−（メチルオキシ）−４−ビフェニルイル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−（４’−フルオロ−４−ビフェニルイル）−５−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−メチル−２−［４’−（メチルオキシ）−４−ビフェニルイル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−［４−（１Ｈ−インドール−５−イル）フェニル］−５−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−［４−（１Ｈ−インドール−６−イル）フェニル］−５−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
５−［４−（１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）フェニル］−１Ｈ−インダゾール、
６−［４−（１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）フェニル］−１Ｈ−インダゾール、
２−（４−ビフェニルイル）−１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
２−［４−（１−ベンゾフラン−５−イル）フェニル］−１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
５−｛４−［１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］フェニル｝−１Ｈ−インダゾール、
１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−［４−（１Ｈ−インドール−６−イル）フェニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
６−｛４−［１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］フェニル｝−１Ｈ−インダゾール、
２−（４−ビフェニルイル）−１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
２−［４−（１−ベンゾフラン−５−イル）フェニル］−１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
４’−［１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−３−ビフェニルオール、
１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−（４’−フルオロ−４−ビフェニルイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−［４’−（メチルオキシ）−４−ビフェニルイル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
２−（３’−クロロ−４−ビフェニルイル）−１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−［４−（１Ｈ−インドール−５−イル）フェニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
５−ブロモ−１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−６−フルオロ−２−［４−（１Ｈ−インドール−５−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
２−（４−ビフェニルイル）−５−ブロモ−１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−６−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
５−ブロモ−１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−６−フルオロ−２−［４’−（メチルオキシ）−４−ビフェニルイル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−［４−（１Ｈ−インドール−６−イル）フェニル］−６−（メチルオキシ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
４’−［１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−６−（メチルオキシ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−３−ビフェニルオール、
１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−（４’−フルオロ−４−ビフェニルイル）−６−（メチルオキシ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−６−（メチルオキシ）−２−［４’−（メチルオキシ）−４−ビフェニルイル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−［４−（１Ｈ−インドール−５−イル）フェニル］−６−（メチルオキシ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
５−｛４−［１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−６−（メチルオキシ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］フェニル｝−１Ｈ−インダゾール、
６−｛４−［１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−６−（メチルオキシ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］フェニル｝−１Ｈ−インダゾール、
２−（４−ビフェニルイル）−１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−６−（メチルオキシ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
２−［４−（１−ベンゾフラン−５−イル）フェニル］−１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−６−（メチルオキシ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
４’−（１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−６−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−３−ビフェニルオール、
１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−（４’−フルオロ−４−ビフェニルイル）−６−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−６−メチル−２−［４’−（メチルオキシ）−４−ビフェニルイル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−［４−（１Ｈ−インドール−５−イル）フェニル］−６−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−［４−（１Ｈ−インドール−６−イル）フェニル］−６−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
６−［４−（１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−６−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）フェニル］−１Ｈ−インダゾール、
５−［４−（１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−６−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）フェニル］−１Ｈ−インダゾール、
２−（４−ビフェニルイル）−１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−６−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
２−［４−（１−ベンゾフラン−５−イル）フェニル］−１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−６−（メチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
４’−［１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−３−ビフェニルオール、
１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−（４’−フルオロ−４−ビフェニルイル）−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−［４’−（メチルオキシ）−４−ビフェニルイル］−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−［４−（１Ｈ−インドール−５−イル）フェニル］−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−［４−（１Ｈ−インドール−６−イル）フェニル］−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
５−｛４−［１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］フェニル｝−１Ｈ−インダゾール、
６−｛４−［１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］フェニル｝−１Ｈ−インダゾール、
２−（４−ビフェニルイル）−１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
２−［４−（１−ベンゾフラン−５−イル）フェニル］−１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
２−（４−ビフェニルイル）−６−ブロモ−１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
４’−（Ｂ−ブロモ−１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−３−ビフェニルオール、
６−ブロモ−１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−（４’−フルオロ−４−ビフェニルイル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
６−ブロモ−１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−［４’−（メチルオキシ）−４−ビフェニルイル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
６−ブロモ−１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−［４−（１Ｈ−インドール−５−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
６−ブロモ−１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−［４−（１Ｈ−インドール−６−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
５−［４−（６−ブロモ−１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）フェニル］−１Ｈ−インダゾール、
６−［４−（Ｂ−ブロモ−１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）フェニル］−１Ｈ−インダゾール、
２−［４−（１−ベンゾフラン−５−イル）フェニル］−６−ブロモ−１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
２−（４−ビフェニルイル）−１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボキサミド、
１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−（４’−フルオロ−４−ビフェニルイル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボキサミド、
１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−Ｎ−メチル−２−［４’−（メチルオキシ）−４−ビフェニルイル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボキサミド、
１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−（４’−フルオロ−４−ビフェニルイル）−６−［（４−メチル−１−ピペラジニル）カルボニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−［４−（１Ｈ−インドール−６−イル）フェニル］−６−［（４−メチル−１−ピペラジニル）カルボニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−［４−（１Ｈ−インドール−５−イル）フェニル］−６−［（４−メチル−１−ピペラジニル）カルボニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−７−メチル−２−［４’−（メチルオキシ）−４−ビフェニルイル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−［４−（１Ｈ−インドール−５−イル）フェニル］−７−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−［４−（１Ｈ−インドール−６−イル）フェニル］−７−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
５−［４−（１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−７−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）フェニル］−１Ｈ−インダゾール、
２−（４−ビフェニルイル）−１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−７−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
４’−（１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−７−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−３−ビフェニルオール、
１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−（４’−フルオロ−４−ビフェニルイル）−７−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
６−［４−（１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−７−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）フェニル］−１Ｈ−インダゾール、
２−［４−（１−ベンゾフラン−５−イル）フェニル］−１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−７−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−（４’−フルオロ−４−ビフェニルイル）−７−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
１−｛［（３Ｓ）−１−（Ｃシクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−［４’−（メチルオキシ）−４−ビフェニルイル］−７−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
２−［４−（１−ベンゾフラン−５−イル）フェニル］−１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−７−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−［４−（１Ｈ−インドール−５−イル）フェニル］−７−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
５−｛４−［１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−７−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］フェニル｝−１Ｈ−インダゾール、
６−｛４−［１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−７−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］フェニル｝−１Ｈ−インダゾール、
１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−［４−（１Ｈ−インドール−６−イル）フェニル］−７−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
２−（４−ビフェニルイル）−７−ブロモ−１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
４’−（７−ブロモ−１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−３−ビフェニルオール、
７−ブロモ−１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−（４’−フルオロ−４−ビフェニルイル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
７−ブロモ−１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−［４’−（メチルオキシ）−４−ビフェニルイル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
７−ブロモ−１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−［４−（１Ｈ−インドール−５−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
５−［４−（７−ブロモ−１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）フェニル］−１Ｈ−インダゾール、
７−ブロモ−１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−［４−（１Ｈ−インドール−６−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
６−［４−（７−ブロモ−１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）フェニル］−１Ｈ−インダゾール、
２−［４−（１−ベンゾフラン−５−イル）フェニル］−７−ブロモ−１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−（３’−ヒドロキシ−４−ビフェニルイル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボキサミド、
１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−（４’−フルオロ−４−ビフェニルイル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボキサミド、
１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−［４−（１Ｈ−インドール−５−イル）フェニル］−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボキサミド、
１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−［４−（１Ｈ−インドール−６−イル）フェニル］−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボキサミド、
１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−［４−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）フェニル］−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボキサミド、
１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−［４−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）フェニル］−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボキサミド、
２−（４−ジフェニルイル）−１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボキサミド、
１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−Ｎ−メチル−２−［４’−（メチルオキシ）−４−ビフェニルイル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボキサミド、
２−［４−（１−ベンゾフラン−５−イル）フェニル］−１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボキサミド、
２−（４−ビフェニルイル）−１−（｛（３ＲＳ）−１−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−３−ピロリジニル｝メチル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボキサミド、
２−（４−ビフェニルイル）−Ｎ−メチル−１−（｛（３ＲＳ）−１−［（３−メチル−５−イソキサゾリル）カルボニル］−３−ピロリジニル｝メチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボキサミド、
１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−［４−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル）フェニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−（４−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イルフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
５−｛４−［１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン、
５−｛４−［１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］フェニル｝−１，３−ベンゾキサゾール、
６−｛４−［１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］フェニル｝−１，３−ベンゾチアゾール、
１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−（４−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イルフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−（４−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イルフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
２−［４−（１−ベンゾフラン−６−イル）フェニル］−１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−（４−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−［３’−（メチルスルホニル）−４−ビフェニルイル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−［４’−（メチルスルホニル）−４−ビフェニルイル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
６−｛４−［１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］フェニル｝−１，３−ベンゾキサゾール、
５−｛４−［１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］フェニル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、
１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−［４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）フェニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）フェニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
６−｛４−［１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン、
２−［４−（１−ベンゾフラン−３−イル）フェニル］−１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
４’−［１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−４−ｂｉフェニルカルボニトリル、
６−｛４−［１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］フェニル｝キナゾリン、
１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−［４−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）フェニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
２−［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）フェニル］−１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
６−｛４−［１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］フェニル｝−１（２Ｈ）−イソキノリノン、
１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−［４−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）フェニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
２−［４−（１−ベンゾフラン−５−イル）フェニル］−１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボニトリル、
１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−［４−（１Ｈ−インドール−５−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボニトリル、
２−［４−（１−ベンゾフラン−５−イル）フェニル］−１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル、
１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−［４−（１Ｈ−インドール−５−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル、
１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−［４−（１Ｈ−インドール−６−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル  
２−［４−（１−ベンゾフラン−５−イル）フェニル］−１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボニトリル、
１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−［４−（１Ｈ−インドール−６−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボニトリル、
１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−［４−（１Ｈ−インドール−５−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボニトリル、
Ｎ’−［４’−（７−シアノ−１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−３−ビフェニルイル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファミド、
２−［４−（１−ベンゾフラン−５−イル）フェニル］−１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボニトリル、
１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−［４−（１Ｈ−インドール−５−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボニトリル、
１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−［４−（１Ｈ−インドール−６−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボニトリル、
５−［４−（１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−６−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）フェニル］−１Ｈ−インダゾール、
１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−６−フルオロ−２−［４−（１Ｈ−インドール−６−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール  
６−［４−（１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−６−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）フェニル］−１Ｈ−インダゾール、
Ｎ’−［４’−（１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−６−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−３−ビフェニルイル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファミド、
１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−６−フルオロ−２−（４’−フルオロ−４−ビフェニルイル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−６−フルオロ−２−［４−（１Ｈ−インドール−５−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
２−［４−（１−ベンゾフラン−５−イル）フェニル］−１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−６−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
２−［４−（１−ベンゾフラン−５−イル）フェニル］−１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−フルオロ−２−［４−（１Ｈ−インドール−６−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−フルオロ−２−［４−（１Ｈ−インドール−５−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール及び
５−［４−（１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）フェニル］−１Ｈ−インダゾールにも関する。
【００１８】
通常、絶対的ではないが、本発明の塩は薬学上許容可能な塩である。用語「薬学上許容可能な塩」の範囲内で熟考される塩は、本発明の化合物の非毒性の塩を指す。本発明の化合物の塩は酸付加塩を含んでもよい。一般に、塩は薬学上許容可能な無機酸及び有機酸から形成される。好適な酸塩のさらに具体的な例には、マレイン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、フミン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、グリコール酸塩、ギ酸塩、乳酸塩、aleic、酒石酸塩、クエン酸塩、パルモ酸塩、マロン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、フェニル酢酸塩、グルタミン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、フマル酸塩、トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩（メシレート）、ナフタレン−２−スルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化水素酸塩、リンゴ酸塩、テロイン酸塩、タンニン酸塩などが挙げられる。
【００１９】
そのほかの代表的な塩には、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、エデト酸カルシウム、カムシレート、炭酸塩、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシレート、フマル酸塩、グルセプチン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシレート、メチル硫酸塩、マレイン酸一カリウム、ムチン酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩（エンボン酸塩）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシレート、トリエチオジド及び吉草酸塩が挙げられる。
【００２０】
薬学上許容可能ではないそのほかの塩は、本発明の化合物の調製にて有用であり得、これらは本発明のさらなる態様を形成するとみなされるべきである。たとえば、シュウ酸塩又はトリフルオロ酢酸塩のようなこれらの塩は、それ自体薬学上許容可能ではないが、本発明の化合物及び薬学上許容可能なその塩を得ることにおける中間体として有用な塩の調製で有用であり得る。
【００２１】
式（Ｉ）の化合物又はその塩は立体異性体の形態（たとえば、それが１以上の不斉炭素原子を含有する）で存在してもよい。個々の立体異性体（エナンチオマー及びジアステレオマー）及びこれらの混合物は本発明の範囲内に含まれる。本発明はまた、１以上のキラル中心が反転するその異性体の混合物としての式（Ｉ）によって表される化合物又は塩の個々の異性体も網羅する。同様に、式（Ｉ）の化合物及び塩が式で示されるもの以外の互変異性体の形態で存在してもよく、これらも本発明の範囲内に含まれることが理解される。本発明は、上文で定義された特定の群のあらゆる組み合わせ及びサブセットを含むことが理解されるべきである。本発明の範囲は、精製したエナンチオマー又はエナンチオマー／ジアステレオマーを濃縮した混合物と同様に立体異性体の混合物を含む。また、式（Ｉ）で表される化合物の異性体、並びに完全に又は部分的に平衡化したその混合物も本発明の範囲内に含まれる。本発明はまた、式（Ｉ）によって表される化合物若しくは塩の個々の異性体、並びに１以上のキラル中心が反転したその異性体との混合物も含む。本発明は、上文で定義された特定の群のあらゆる組み合わせ及びサブセットを含むことが理解されるべきである。
【００２２】
定義
用語はその許容された意味の範囲内で使用される。以下の定義は、定義された用語を明確にするが、限定しないこととする。
【００２３】
本明細書で使用されるとき、用語「アルキル」（又は「アルキレン」）は、好ましくは１〜１２の炭素原子を有し、本発明の範囲内に含まれる複数の程度の置換によって非置換であってもよく、又は置換されてもよく、飽和又は不飽和であってもよい直鎖又は分枝鎖のアルキルを指す。好適な置換基は、ハロゲン、アミノ、置換アミノ、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アミドスルホニル、オキサゾール及びメチルイソキサゾールからなる群から選択される。本明細書で使用されるとき「アルキル」の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソペンチル、ｎ−ペンチルなど、並びにその置換されたものが挙げられる。
【００２４】
本明細書で使用されるとき、用語「シクロアルキル」は、それによってシクロアルキルが連結されていてよいアルキレンリンカーを任意で含む、非置換又は置換の単環式又は多環式の非芳香族飽和の環を指す。例となる「シクロアルキル」基には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなど、並びにこれらの置換されないもの及び置換されたものが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２５】
本明細書で使用されるとき、用語「アルコキシ」は、Ｒａが上記で定義されたＣ１〜３アルキル又はＣ３〜７シクロアルキルである−ＯＲａ基を指す。
【００２６】
本明細書で使用されるとき、用語「置換アミノ」は、各Ｒ’及びＲ”が独立して水素、Ｃ１〜６アルキル、アシル、Ｃ３〜７シクロアルキルを含む群から選択され、ここで、Ｒ’及びＲ”の少なくとも一方が水素ではない−ＮＲ’Ｒ”を意味する。置換アミノの例には、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ及びシクロアルキルアミノが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２７】
本明細書で使用されるとき、用語「複素環」又は「ヘテロシクリル」又は「ヘテロシクロアルキル」は、１以上のヘテロ原子を含有する非置換及び置換の単環式又は多環式の非芳香族の環系を指す。好まれるヘテロ原子には酸化窒素、酸化イオウ及び二酸化物を含むＮ、Ｏ及びＳが挙げられる。好ましくは、環は３〜８員環であり、完全に飽和であるか、又は１以上の程度の不飽和を有する。複数の程度の置換は本発明の範囲内に含まれる。「複素環」基の例には、テトラヒドロフラニル、ピラニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキサニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルフォリニル、アゼチジニル、ピペラジニル、ピロリジノニル、ピペラジノニル、ピラゾリジニル及びそれらの種々の互変異性体、並びにそれらの非置換体及び置換体が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２８】
本明細書で使用されるとき、用語「アリール」は、特に定義されない限り、芳香族の炭化水素の環系を意味する。環系は、置換された又は非置換の単環式又は縮合多環式（たとえば、二環式、三環式等）であってもよい。種々の実施形態では、単環式アリール環は、Ｃ５〜Ｃ１０又はＣ５〜Ｃ７又はＣ５〜Ｃ６であり、これらの炭素数は環系を形成する炭素原子の数を指す。Ｃ６環系、すなわち、フェニル環は好適なアリール基である。種々の実施形態では、多環式の環は二環式アリール基であり、好適な二環式アリール基はＣ８〜Ｃ１２又はＣ９〜Ｃ１０である。１０の炭素原子を有するナフチル環は好適な多環式アリール基である。アリールのための好適な置換基は「任意で置換される」の定義に記載されている。
【００２９】
本明細書で使用されるとき、用語「ヘテロアリール」は、特に定義されない限り、炭素と少なくとも１つのヘテロ原子を含有する芳香族の環系を意味する。ヘテロアリールは単環式又は多環式であってもよく、置換されてもよく又は非置換であってもよい。単環式のヘテロアリール基は、環に１〜４のヘテロ原子を有してもよいが、多環式のヘテロアリール基は１〜１０のヘテロ原子を含有してもよい。多環式のヘテロアリール環は、縮合した、スピロの又は架橋した環の接合を含有してもよく、たとえば、二環式へテロアリールは多環式へテロアリールである。二環式へテロアリール環は８〜１２員環原子を含有してもよい。単環式ヘテロアリール環は５〜８員環原子（炭素及びヘテロ原子）を含有してもよい。例となるヘテロアリール基には、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、フラン、イミダゾール、インドール、イソチアゾール、オキサゾール、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、キノリン、キナゾリン、キノキサリン、チアゾール及びチオフェンが挙げられる。ヘテロアリールのための好適な置換基は、「任意で置換される」の定義に記載されている。
【００３０】
本明細書で使用されるとき、用語「シアノ」は−ＣＮ基を指す。
【００３１】
本明細書で使用されるとき、用語「アセチル」は、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ基を指し、Ｒｂは、それぞれ本明細書で定義されたアルキル、シクロアルキル又はヘテロシクリルである。
【００３２】
本明細書で使用されるとき、用語「任意で」は、その後に記載される事象が起きても起きなくてもよく、起きる事象と起きない事象の双方を含むことを意味する。
【００３３】
本明細書で使用されるとき、特に定義されない限り、語句「任意で置換される」又はその変化型は、１以上の置換基による複数の程度の置換を含む任意の置換を示す。その語句は、本明細書で記載され、描かれる置換の重複として解釈されるべきではない。例となる任意の置換基には、アシル、アルキル、アルキルスルホニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、オキソ、アミド、スルファミド、尿素、スルホンアミド、チオ尿素及びニトロが挙げられる。
【００３４】
本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物又は薬学上許容可能なその塩と、１以上の賦形剤（医薬技術ではキャリア及び／又は希釈剤とも呼ぶ）とを含む医薬組成物（医薬製剤とも呼ぶ）を提供する。賦形剤は、製剤のほかの成分と相溶性であり、その受入者（すなわち、患者）に有害ではないという意味で許容可能である。
【００３５】
本発明の別の態様によれば、式（Ｉ）の化合物又はその塩を少なくとも１つの賦形剤と混合する（又は混ぜ合わせる）ことを含む医薬組成物の調製方法が提供される。
【００３６】
医薬組成物
医薬組成物は、単位用量当たり所定の量の有効成分を含有する単位用量形態であってもよい。そのような単位は、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物又はその塩、又は複数の単位投与量形態が所与の時間に投与されて所望の治療上の有効用量を達成するように治療上有効な用量の分画を含有してもよい。好まれる単位投与量製剤は、本明細書の上記で言及したような、有効成分の毎日の用量若しくは分割用量、又はその適切な分画を含有するものである。さらにそのような医薬組成物は製薬技術で周知の方法によって調製され得る。
【００３７】
医薬組成物は、たとえば、経口（頬内又は舌下を含む）、直腸、鼻内、局所（頬内、舌下又は経皮を含む）、膣内、又は非経口（皮下、筋肉内、静脈内、皮内を含む）の経路のような適当な経路による投与に適合させてもよい。そのような組成物は、製薬技術で既知の方法によって、たとえば、有効成分を賦形剤と会合させることによって調製され得る。
【００３８】
経口投与に適合させる場合、医薬組成物は、たとえば、錠剤又はカプセル剤；粉剤又は顆粒剤、水性液又は非水性液における溶液又は懸濁液、食用の泡状物又はホイップ、水中油の液状エマルション又は油中水の液状エマルションのような別個の単位であってもよい。本発明の化合物若しくはその塩、又は本発明の医薬組成物はまた、キャンディ、ウエハー及び／又は「迅速溶解」薬物としての投与用の舌テープ製剤に組み入れられてもよい。
【００３９】
たとえば、錠剤又はカプセル剤の形態での経口投与については、活性のある薬剤成分を、たとえば、エタノール、グリセロール、水などのような経口用の非毒性の薬学上許容可能な不活性キャリアと組み合わせることができる。粉剤及び顆粒剤は、化合物を好適な微細サイズに粉末化し、たとえば、デンプン又はマンニトールのような食用炭水化物のような同様に粉末化したキャリアと混合することによって調製される。風味剤、保存剤、分散剤及び着色剤も存在し得る。
【００４０】
カプセル剤は、上述のように粉末混合物を調製し、形成されたゼラチン又は非ゼラチン様の鞘に充填することによって作製される。たとえば、コロイド状シリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、固体のポリエチレングリコールのような流動促進剤及び潤滑剤も、充填操作の前に粉末混合物に添加することができる。寒天、炭酸カルシウム、又は炭酸ナトリウムのような崩壊剤又は可溶化剤も添加してカプセル剤が服用される際、薬物の利用性を改善することができる。
【００４１】
さらに、所望の場合又は必要な場合、好適な結合剤、潤滑剤、崩壊剤、及び着色剤も混合物に組み入れることができる。好適な結合剤には、デンプン、ゼラチン、天然の糖類、たとえば、グルコース若しくはβ−ラクトース、コーン甘味剤、天然の及び合成のゴム、たとえば、アラビアゴム、トラガカント、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどが挙げられる。これらの投与形態で使用される潤滑剤には、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられる。崩壊剤には、限定しないで、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンゴムなどが挙げられる。
【００４２】
錠剤は、たとえば、粉末混合物を調製し、顆粒化し又はスラッギングし、潤滑剤及び崩壊剤を加え、錠剤に圧縮することによって製剤化される。粉末混合物は、好適に粉末化した化合物を、上述の希釈剤又は基剤と、任意でたとえば、カルボキシメチルセルロース、及びアルギン酸塩、ゼラチン又はポリビニルピロリドンのような結合剤、たとえば、パラフィンのような溶液遅延剤、四級塩のような吸収促進剤及び／又はベントナイト、カオリン又はリン酸二カルシウムのような吸収剤と混合することによって調製される。粉末混合物は、たとえば、シロップ、デンプンペースト、アラビアゴム粘液のような結合剤、又はセルロース性若しくはポリマー性の材料の溶液を濡らし、篩を通すことによって顆粒化することができる。顆粒化の代替として、粉末混合物を打錠機に通し、得られたものは、顆粒に分解される不完全に形成されたスラッグである。ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルク又は鉱物油の添加によって、顆粒に潤滑剤を加え、錠剤形成金型への付着を防ぐことができる。次いで、潤滑剤を加えた混合物を錠剤に圧縮する。本発明の化合物又は塩を自由に流れる不活性キャリアと混ぜ合わせて、顆粒工程又はスラッギング工程を経由することなく直接錠剤に圧縮することもできる。セラックの封止コーティング、糖又はポリマー材料のコーティング、及びワックスの研磨コーティングから成る明るい不透明の保護コーティングを提供することができる。色素をこれらのコーティングに加えて異なった投与量を識別することができる。
【００４３】
たとえば、溶液、シロップ及びエリキシルのような経口用の流体は、所与の量が所定の量の有効成分を含有するように投与量単位形態で調製することができる。シロップは、本発明の化合物又はその塩を好適な風味のある水性溶液に溶解することによって調製することができる一方で、エリキシルは非毒性のアルコール性ビヒクルの使用を介して調製される。懸濁液は、本発明の化合物又は塩を非毒性のビヒクルに分散することによって製剤化することができる。たとえば、エトキシ化イソステアリルアルコール及びポリオキシエチレンソルビトールエーテルのような安定剤及び乳化剤、保存剤、たとえば、ペパーミント油、天然の甘味剤、サッカリン、又はそのほかの人工甘味剤のような風味添加剤なども添加することができる。
【００４４】
経口投与用の投与量単位製剤は適宜、マイクロカプセル化することができる。たとえば、ポリマー、ワックスなどに微粒子物質をコーティングする又は埋め込むことによって、放出を延長する又は持続させるように製剤を調製することもできる。
【００４５】
本発明では、医薬組成物の送達には錠剤及びカプセル剤が好まれる。
【００４６】
本明細書で使用されるとき、用語「治療」は予防法を含み、特定の状態を緩和すること、状態の１以上の症状を取り除く又は軽減すること、状態の進行を遅くする又は取り除くこと、及び以前冒された又は診断された患者又は対象における状態の再発を防ぐ又は遅らせることを指す。予防法（又は疾患の発症の防止若しくは遅延）は通常、進展した疾患又は状態を伴う患者と同じ又は類似する方法で薬剤を投与することによって達成される。
【００４７】
本発明は、本化合物によって標的とされる疾患状態に罹っている哺乳類、特にヒトにおける治療の方法を提供する。そのような治療は治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物又はその塩を前記哺乳類、特にヒトに投与する工程を含む。治療はまた、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物又はその塩を含有する医薬組成物を前記哺乳類、特にヒトに投与する工程も含む。
【００４８】
本明細書で使用されるとき、用語「有効な量」は、たとえば、研究者又は臨床家によって求められる組織、系、動物又はヒトの生物学的な又は医学的な応答を引き出す薬剤又は医薬剤の量を意味する。
【００４９】
用語「治療上有効な量」は、そのような量を受け取っていない相当する対象に比べて、疾患、障害又は副作用の改善された治療、治癒、予防若しくは改善、又は疾患若しくは障害の進行の速度の低下を結果的に生じる任意の量を意味する。用語はまた、正常な生理的機能を高めるのに有効な量をその範囲内に含める。治療法での使用について、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物及びその塩が加工していない化学物質として投与されてもよい。さらに、有効成分が医薬組成物として提示されてもよい。
【００５０】
治療法での使用について、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物及びその塩が加工していない化学物質として投与されてもよいことが可能である一方で、それは通常、医薬組成物又は医薬製剤の有効成分として提示される。
【００５１】
本発明の化合物又はその塩の正確な治療上有効な量は、治療される対象（患者）の年齢と体重、治療を必要とする正確な障害とその重症度、医薬製剤／組成物の性質、及び投与の経路に左右され、最終的には主治医又は獣医の裁量である。通常、式（Ｉ）の化合物又はその塩は、１日当たり受入者（患者、哺乳類）の体重ｋｇ当たり約０．１〜１００ｍｇ、さらに普通では、０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲内で治療に与えられる。許容可能な１日の投与量は、約１〜約１０００ｍｇ／日、好ましくは約１〜約１００ｍｇ／日であってもよい。この量は、１日当たり単回用量で、又は１日の総量が同一であるように１日当たり多数の（たとえば、２、３、４、５以上）分割用量で与えられ得る。その塩の有効量は、式（Ｉ）の化合物自体の有効量の比率として決定され得る。治療について言及されるほかの状態の治療（予防法を含む）について類似の投与量が適当であるべきである。一般に、適当な投与の決定は医学又は製薬の技術の当業者によって容易に到達され得る。
【００５２】
併用
式（Ｉ）の化合物を癌の治療のために投与する場合、用語「同時に投与すること」及びその派生語は、本明細書で使用されるとき、本明細書に記載されるＦＡＳ阻害化合物と、化学療法及び放射線治療を含む癌の治療で有用であることが知られている１若しくは複数のさらなる有効成分との同時投与又は任意のやり方での別々の逐次投与のいずれかを意味する。用語、１若しくは複数のさらなる有効成分は、本明細書で使用されるとき、癌の治療を必要とする患者に投与される場合、有利な特性を示すことが知られる化合物若しくは治療剤又は有利な特性を示す化合物若しくは治療剤を含む。好ましくは、投与が同時でなければ、互いに近接した時間で化合物が投与される。さらに、化合物が同一投与形態で投与されるかどうかは問題ではなく、たとえば、一方の化合物が局所に投与されてもよく、他方の化合物が経口で投与されてもよい。
【００５３】
通常、治療される感受性の腫瘍に対して活性を有する任意の抗腫瘍剤は、本発明における癌の治療で同時に投与されてもよい。そのような剤の例は、Ｖ．Ｔ．Ｄｅｖｉｔａ及びＳ．Ｈｅｌｌｍａｎ（編者）によるＣａｎｃｅｒ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｆ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、第６版（２００１年２月１５日），Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓに見つけることができる。当業者は、関与する薬剤と癌の特定の特徴に基づいて剤のどの併用が有用であるかを識別することができる。本発明で有用な典型的な抗腫瘍剤には、ジテルペノイド及びビンカアルカロイドのような抗微小管剤；白金配位錯体；ナイトロジェンマスタード、オキサザホスホリン、アルキルスルホネート、ニトロソウレア、及びチアゼンのようなアルキル化剤；アントラサイクリン、アクチノマイシン及びブレオマイシンのような抗生剤；エピポドフィロトキシンのようなトポイソメラーゼＩＩ阻害剤；プリンとピリミジンの類縁体及び抗葉酸化合物のような抗代謝体；カンプトテシンのようなトポイソメラーゼＩ阻害剤；ホルモン及びホルモン類似体；シグナル伝達経路の阻害剤；非受容体チロシンキナーゼ血管新生阻害剤；免疫療法剤；アポトーシス促進剤；並びに細胞周期シグナル伝達阻害剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５４】
本ＦＡＳ阻害化合物との併用又は同時投与に使用するための１若しくは複数のさらなる有効成分の例は、化学療法剤である。
【００５５】
抗微小管剤又は抗細胞分裂剤は、細胞周期のＭ期又は有糸分裂期の間、腫瘍細胞の微小管に対して活性のある時期特異的な剤である。抗微小管剤の例には、ジテルペノイド及びビンカアルカロイドが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５６】
天然源に由来するジテルペノイドは、細胞周期のＧ２／Ｍ期で作用する時期特異的な抗癌剤である。ジテルペノイドは、微小管のβ−チューブリンサブユニットに結合することによってこのタンパク質を安定化すると考えられる。有糸分裂の停止とその後の細胞死によってタンパク質の分解が阻害されると思われる。ジテルペノイドの例には、パクリタキセル及びその類似体、デセタキセルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５７】
パクリタキセル、５β，２０−エポキシ−１，２α，４，７β，１０β，１３α−ヘキサ−ヒドロキシタックス−１１−エン−９−オンの４，１０−ジアセテート、２−ベンゾエート、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−ベンゾイル−３−フェニルイソセリンとの１３−エステルは、イチイの一種Ｔａｘｕｓ  ｂｒｅｖｉｆｏｌｉａから単離された天然のジテルペン生成物であり、注射剤、タキソール（登録商標）として市販されている。それは、テルペン類のタキサンファミリーの一員である。１９７１年にＷａｎｉら（J.  Am.  Chem, Soc., 93:2325. 1971)によって初めて単離され、化学及びＸ線の結晶学的な方法によってその構造が分析された。その活性のメカニズムの１つは、チューブリンに結合し、それによって癌細胞の増殖を阻害するパクリタキセルの能力に関係する。Ｓｃｈｉｆｆら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ，Ａｃａｄ，Ｓｃｉ．ＵＳＡ，７７：１５６１−１５６５（１９８０）；Ｓｃｈｉｆｆら、Ｎａｔｕｒｅ，２７７：６６５−６６７（１９７９）；Ｋｕｍａｒ，Ｊ．Ｂｉｏｌ，Ｃｈｅｍ，２５６：１０４３５−１０４４１（１９８１）。一部のパクリタキセル誘導体の合成及び抗癌活性の概説については、Ｄ．Ｇ．Ｉ．Ｋｉｎｇｓｔｏｎら、Ｓｔｕｄｉｅｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｖｏｌ．２６，ｅｎｔｉｔｌｅｄ  「Ｎｅｗ  ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｎａｔｕｒａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １９８６」，Ａｔｔａｕｒ−Ｒａｈｍａｎ，Ｐ．Ｗ．Ｌｅ  Ｑｕｅｓｎｅ，Ｅｄｓ．（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ，１９８６）ｐｐ  ２１９−２３５を参照のこと。
【００５８】
パクリタキセルは、米国にて軟治性卵巣癌（Markman et al., Yale Journal of Biology and Medicine, 64:583, 1991; McGuire et al., Ann. lntem, Med., 111:273,1989）の治療にて及び乳癌（Holmes et al., J. Nat. Cancer Inst., 83:1797,1991）の治療にて臨床使用が認可された。それは、皮膚における腫瘍（Einzig et. al., Proc. Am. Soc. Clin. Oncol., 20:46）及び頭頚部の癌腫（Forastire et. al., Sem. Oncol., 20:56, 1990）の治療のための潜在的な候補である。化合物はまた、多嚢胞性腎臓疾患（Woo et. al., Nature, 368:750. 1994）、肺癌及びマラリアの治療に可能性を示している。パクリタキセルによる患者の治療は、閾値濃度（５０ｎＭ）（Kearns, C.M. et. al., Seminars in Oncology, 3(6) p.16-23, 1995）を超える量を投与する持続時間に関連する骨髄抑制（多細胞系列、Ignoff, R.J. et. al, Cancer Chemotherapy Pocket Guide, 1998）を生じている。
【００５９】
ドセタキセル、５β−２０−エポキシ−１，２α，４，７β，１０β，１３α−ヘキサヒドロキシタックス−１１−エン−９−オンの４−アセテート  ２−ベンゾエートとの（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−カルボキシ−３−フェニルイソセリン，Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルエステルの１３−エステル，三水和物は、タキソテレ（登録商標）としての注射剤として市販されている。ドセタキセルは乳癌の治療に適応がある。ドセタキセルはパクリタキセルの半合成誘導体であり、欧州イチイの針状葉から抽出された天然の前駆体、１０−デアセチル−バクカチンＩＩＩを用いて調製される。ドセタキセルの用量制限の毒性は好中球減少である。
【００６０】
ビンカアルカロイドはニチニチソウに由来する時期特異的な抗腫瘍剤である。ビンカアルカロイドはチューブリンに特異的に結合することによって細胞周期のＭ期（有糸分裂）で作用する。その結果、結合したチューブリンが微小管に重合できなくなる。有糸分裂は中期で停止し、その後細胞死を伴うと考えられる。ビンカアルカロイドの例には、ビンブラスチン、ビンクリスチン及びビノレルビンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６１】
ビンブラスチン、硫酸ビンカロイコブラスチンは、注射剤としてのＶＥＬＢＡＮ（登録商標）として市販されている。種々の固形腫瘍の第２選択療法としての可能性のある適応を有するが、第一には、精巣癌及びホジキン病、リンパ性と組織球性のリンパ腫を含む種々のリンパ腫の治療に適応がある。骨髄抑制はビンブラスチンの用量制限の副作用である。
【００６２】
ビンクリスチン、２２−オキソ−ビンカロイコブラスチン、硫酸塩は、注射剤としてのＯＮＣＯＶＩＮ（登録商標）として市販されている。ビンクリスチンは、急性白血病の治療に適応があり、ホジキン及び非ホジキン悪性リンパ腫の治療計画でも使用される。脱毛及び神経効果がビンクリスチンの最も一般的な副作用であり、より少ない程度で骨髄抑制及び消化管粘膜炎が生じる。
【００６３】
ビノレルビン、３’，４’−ジデヒドロ−４’−デオキシ−Ｃ’−ノルビンカロイコブラスチン［Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ＊）−２，３−ジヒドロキシブタンジオエート（１：２）（塩）］は、酒石酸ビノレルビン（ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（登録商標））の注射液として市販されている。ビノレルビンは、単剤で、又はシスプラチンのような化学療法剤との併用で、種々の固形腫瘍、特に非小細胞肺癌、進行した乳癌、及びホルモン耐性の前立腺癌の治療に適応がある。骨髄抑制はビノレルビンの最も一般的な用量制限の副作用である。
【００６４】
白金配位錯体は、非時期特異的な抗癌剤であり、ＤＮＡと相互作用する。白金錯体は腫瘍細胞に入り、アクア化を受け、ＤＮＡとの鎖内及び鎖間の架橋を形成し、腫瘍に対して有害な生物効果を引き起こす。白金配位錯体の例には、シスプラチン及びカルボプラチンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６５】
シスプラチン、シス−ジアミンジクロロプラチナムは、注射液としてのＰＬＡＴＩＮＯＬ（登録商標）として市販されている。シスプラチンは第一には、転移精巣癌及び卵巣癌及び進行した膀胱癌の治療に適応がある。シスプラチンの主要な用量制限の副作用は、水分補給と利尿によって制御されうる腎毒性、及び中毒性難聴である。
【００６６】
カルボプラチン、プラチナム、ジアミン［１，１−シクロブタン−ジカルボキシレート（２−）−Ｏ，Ｏ’］は、注射液としてのＰＡＲＡＰＬＡＴＩＮ（登録商標）として市販されている。カルボプラチンは第一には、進行した卵巣癌の第１選択及び第２選択の治療に適応がある。骨髄抑制が、カルボプラチンの用量制限の毒性である。
【００６７】
アルキル化剤は、非時期特異的抗癌特異的な剤であり、強力な求電子試薬である。通常、アルキル化剤は、たとえば、リン酸、アミノ、スルフヒドリル、ヒドロキシル、カルボキシ及びイミダゾールの基のようなＤＮＡの求核部分を介したＤＮＡへの共有結合をアルキル化によって形成する。そのようなアルキル化は核酸の機能を崩壊させ、細胞死へと導く。アルキル化剤の例には、たとえば、サイクロホスファミド、メルファラン及びクロラムブシルのようなナイトロジェンマスタード；ブスルファンのようなアルキルスルホネート；カルムスチンのようなニトロソ尿素；及びデカルバジンのようなトリアゼンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６８】
サイクロホスファミド、２−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］テトラヒドロ−２Ｈ−１，３，２−オキサザホスホリン２−オキシド一水和物は、ＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標）としての注射液又は錠剤として市販されている。サイクロホスファミドは単剤で、又はそのほかの化学療法剤との併用で、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫及び白血病の治療に適応がある。脱毛、吐き気、嘔吐及び白血球減少はサイクロホスファミドの最も一般的な用量制限の副作用である。
【００６９】
メルファラン、４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−Ｌ−フェニルアラニンは、ＡＬＫＥＲＡＮ（登録商標）としての注射液又は錠剤として市販されている。メルファランは、多発性骨髄腫及び卵巣の切除不可能な上皮癌の緩和治療に適応がある。骨髄抑制はメルファランの最も一般的な用量制限の副作用である。
【００７０】
クロラムブシル、４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］ベンゼンブタン酸は、ＬＥＵＫＥＲＡＮ（登録商標）錠剤として市販されている。クロラムブシルは、慢性リンパ性白血病及びたとえば、リンパ性肉腫、巨大濾胞性リンパ腫及びホジキン病のような悪性リンパ腫の緩和治療に適応がある。骨髄抑制はクロラムブシルの最も一般的な用量制限の副作用である。
【００７１】
ブスルファン、ジメタンスルホン酸１，４−ブタンジオールは、ＭＹＬＥＲＡＮ（登録商標）錠剤として市販されている。ブスルファンは慢性骨髄性白血病の緩和治療に適応がある。骨髄抑制はブスルファンの最も一般的な用量制限の副作用である。
【００７２】
カルムスチン、１，３−［ビス（２−クロロエチル）−１−ニトロソ尿素はＢｉＣＮＵ（登録商標）の凍結乾燥剤の単一バイアルとして市販されている。カルムスチンは、単剤で、又はそのほかの剤との併用で、脳腫瘍、多発性骨髄腫、ホジキン病及び非ホジキンリンパ腫の緩和治療に適応がある。遅延型の骨髄抑制はカルムスチンの最も一般的な用量制限の副作用である。
【００７３】
ダカルバジン、５−（３，３−ジメチル−１−トリアゼノ）−イミダゾール−４−カルボキサミドは、ＤＴＩＣ−Ｄｏｍｅ（登録商標）としての物質の単一バイアルとして市販されている。ダカルバジンは、転移性の悪性黒色腫の治療及び他の剤との併用でホジキン病の第２選択治療に適応がある。吐き気、嘔吐及び脱毛はダカルバジンの最も一般的な用量制限の副作用である。
【００７４】
抗生剤の抗腫瘍剤は、ＤＮＡと結合する又はインターカレーションを起こす非時期特異的な剤である。通常、そのような作用は安定的なＤＮＡの複合体又は鎖の分解を生じ、それが核酸の通常の機能を破壊して細胞死を招く。抗生剤の抗腫瘍剤の例には、ダクチノマイシンのようなアクチノマイシン、たとえば、ダウノルビシン及びドキソルビシンのようなアントロサイクリン、及びブレオマイシンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００７５】
アクチノマイシンＤとしても知られるダクチノマイシンは、ＣＯＳＭＥＧＥＮ（登録商標）として注射形態で市販されている。ダクチノマイシンはＷｉｌｍ腫瘍及び横紋筋肉腫の治療に適応がある。吐き気、嘔吐及び脱毛はダクチノマイシンの最も一般的な用量制限の副作用である。
【００７６】
ダウノルビシン、（８Ｓ−シス−）−８−アセチル−１０−［（３−アミノ−２，３，６−トリデオキシ−α−Ｌ−リキソ−ヘキソピラノシル）オキシ］−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６，８，１１−トリヒドロキシ−１−メトキシ−５，１２ナフタセンジオン塩酸塩は、ＤＡＵＮＯＸＯＭＥ（登録商標）としてのリポソーム注射剤として又はＣＥＲＵＢＩＤＩＮＥ（登録商標）しての注射剤として市販されている。ダウノルビシンは、急性非リンパ性白血病及び進行したＨＩＶに関連したカポジ肉腫の治療に適応がある。骨髄抑制はダウノルビシンの最も一般的な用量制限の副作用である。
【００７７】
ドキソルビシン、（８Ｓ，１０Ｓ）−１０−［（３−アミノ−２，３，６−トリデオキシ−α−Ｌ−リキソ−ヘキソピラノシル）オキシ］−８−グリコロイル，７，８，９，１０−テトラヒドロ−６，８，１１−トリヒドロキシ−１−メトキシ−５，１２ナフタセンジオン塩酸塩は、ＲＵＢＥＸ（登録商標）又はＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ  ＲＤＦ（登録商標）としての注射形態で市販されている。ドキソルビシンは第一にはリンパ芽球性白血病及び骨髄芽球性白血病の治療に適応があるが、一部の固形腫瘍及びリンパ腫の治療における有用な成分でもある。骨髄抑制はドキソルビシンの最も一般的な用量制限の副作用である。
【００７８】
ブレオマイシン、Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ  ｖｅｒｔｉｃｉｌｌｕｓの株から単離された細胞傷害性の糖ペプチド抗生剤の混合物は、ＢＬＥＮＯＸＡＮＥ（登録商標）として市販されている。ブレオマイシンは、単剤で又は他の剤との併用で、扁平上皮癌、リンパ腫、及び精巣癌の緩和治療に適応がある。肺及び皮膚の毒性が、ブレオマイシンの最も一般的な用量制限の副作用である。
【００７９】
トポイソメラーゼＩＩ阻害剤には、エピポドフィロトキシンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８０】
エピポドフィロトキシンは、マンドレイクに由来する時期特異的な抗腫瘍剤である。エピポドフィロトキシンは通常、トポイソメラーゼＩＩとＤＮＡによって三元複合体を形成し、ＤＮＡ鎖の破壊を起こすことによって細胞周期のＳ期とＧ２期にて細胞に影響を及ぼす。鎖の破壊が蓄積し、細胞死がそれに続く。エピポドフィロトキシンの例には、エトポシド及びテニポシドが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８１】
エトポシド、４’−デメチル−エピポドフィロトキシン９［４，６−０−（Ｒ）−エチリデン−β−Ｄ−グルコピラノシド］は、ＶｅＰＥＳＩＤ（登録商標）として注射液又はカプセル剤として市販されており、ＶＰ−１６として一般に知られる。エトポシドは、単剤で又は他の化学療法剤との併用で、精巣癌及び非小細胞肺癌の治療に適応がある。骨髄抑制はエトポシドの最も一般的な副作用である。白血球減少の発生は血小板減少よりもさらに重篤な傾向がある。
【００８２】
テニポシド、４’−デメチル−エピポドフィロトキシン９［４，６−０−（Ｒ）−テニリデン−β−Ｄ−グルコピラノシド］は、ＶＵＭＯＮ（登録商標）として注射液として市販されており、ＶＭ−２６として一般に知られる。テニポシドは単剤で又は他の化学療法剤との併用で、小児における白血病の治療に適応がある。骨髄抑制はテニポシドの最も一般的な用量制限の副作用である。テニポシドは白血球減少及び血小板減少の双方を誘導し得る。
【００８３】
抗代謝体腫瘍剤は、ＤＮＡ合成を阻害することにより、又はプリン若しくはピリミジンの塩基合成を阻害し、それによってＤＮＡ合成を制限することにより、細胞周期のＳ期（ＤＮＡ合成）にて作用する時期特異的な抗腫瘍剤である。その結果、Ｓ期は進行せず、細胞死がその後に続く。抗代謝体抗腫瘍剤の例にはフルオロウラシル、メソトレキセート、シタラビン、メルカプトプリン、チオグアニン及びゲムシタビンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８４】
５−フルオロウラシル、５−フルオロ−２，４−（１Ｈ，３Ｈ）ピリミジンジオンはフルオロウラシルとして市販されている。５−フルオロウラシルの投与は、チミジレート合成の阻害をもたらし、ＲＮＡ及びＤＮＡの双方に取り込まれる。結果は通常細胞死である。５−フルオロウラシルは、単剤で又は他の化学療法剤との併用で、乳癌、結腸癌、直腸癌、胃癌及び膵臓癌の治療に適応がある。骨髄抑制と粘膜炎は５−フルオロウラシルの用量制限の副作用である。そのほかのフルオロピリミジン類似体には５−フルオロ−デオキシウリジン（フロキシウリジン）及び５−フルオロデオキシウリジン一リン酸が挙げられる。
【００８５】
シタラビン、４−アミノ−１−β−Ｄ−アラビノフラノシル−２（１Ｈ）−ピリミジノンは、ＣＹＴＯＳＡＲ−Ｕ（登録商標）として市販されており、Ａｒａ−Ｃとして一般に知られる。シタラビンは、成長しているＤＮＡ鎖の末端でシタラビンを取り込むことによりＤＮＡ鎖の伸長を阻害することによってＳ期にて細胞周期時期特異性を示すと考えられる。シタラビンは、単剤で又は他の化学療法剤との併用で、急性白血病の治療に適応がある。そのほかのシタラビン類似体には、５−アゼシチジン及び２’，２’−ジフルオロデオキシシチジン（ゲムシタビン）が挙げられる。シタラビンは白血球減少、血小板減少及び粘膜炎を誘発する。
【００８６】
メルカプトプリン、１，７−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−チオン一水和物は、ＰＵＲＩＮＥＴＨＩＯＬ（登録商標）として市販されている。メルカプトプリンは、未だ特定されないメカニズムによりＤＮＡ合成を阻害することによってＳ期にて細胞周期時期特異性を示す。メルカプトプリンは、単剤で又は他の化学療法剤との併用で、急性白血病の治療に適応がある。骨髄抑制と消化管粘膜炎は高用量でのメルカプトプリンの予想される副作用である。有用なメルカプトプリン類似体はアザチオプリンである。
【００８７】
チオグアニン、２−アミノ−１，７−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−チオンはＴＡＢＬＯＩＤ（登録商標）として市販されている。チオグアニンは、未だ特定されないメカニズムによりＤＮＡ合成を阻害することによってＳ期にて細胞周期時期特異性を示す。チオグアニンは、単剤で又は他の化学療法剤との併用で、急性白血病の治療に適応がある。白血球減少、血小板減少及び貧血を含む骨髄抑制はチオグアニン投与の最も一般的な用量制限の副作用である。しかしながら、消化管副作用も生じ、用量制限であり得る。他のプリン類似体にはペントスタチン、エリスロヒドロキシノニルアデニン、リン酸フルダラビン及びクラドリビンが挙げられる。
【００８８】
ゲムシタビン、２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロシチジン一塩酸塩（β−異性体）は、ＧＥＭＺＡＲ（登録商標）として市販されている。ゲムシタビンは、Ｇ１／Ｓの境界を介した細胞の進行を遮断することによってＳ期にて細胞周期時期特異性を示す。ゲムシタビンは、シスプラチンとの併用で、局所で進行した非小細胞肺癌の治療に及び単剤で、局所で進行した膵臓癌の治療に適応がある。白血球減少、血小板減少及び貧血を含む骨髄抑制はゲムシタビン投与の最も一般的な用量制限の副作用である。
【００８９】
メソトレキセート、Ｎ−［４［［（２，４−ジアミノ−６−プテリジニル）メチル］メチルアミノ］ベンゾイル］−Ｌ−グルタミン酸は、メソトレキセートナトリウムとして市販されている。メソトレキセートは、プリンヌクレオチド及びチミジレートの合成に必要とされるジヒドロ葉酸還元酵素の阻害を介してＤＮＡの合成、修復及び／又は複製を阻害することによってＳ期にて特異的に細胞周期時期効果を示す。メソトレキセートは、単剤で又は他の化学療法剤との併用で、絨毛癌、髄膜白血病、非ホジキンリンパ腫、並びに乳癌、頭頚部の癌、卵巣癌及び膀胱癌の治療に適応がある。骨髄抑制（白血球減少、血小板減少及び貧血）及び粘膜炎はメソトレキセート投与の予想される副作用である。
【００９０】
カンプトテシン及びカンプトテシン誘導体を含むカンプトテシンは利用可能であり、又はトポイソメラーゼＩ阻害剤として開発中である。カンプトテシンの細胞傷害性活性はトポイソメラーゼＩ阻害活性に関係すると考えられる。カンプトテシンの例には、イリノテカン、トポテカン、及び以下に記載される７−（４−メチルピペラジノ−メチレン）−１０，１１−エチレンジオキシ−２０−カンプトテシンの種々の光学的形態が挙げられるが、これらに限定されない。
【００９１】
イリノテカンＨＣｌ、（４Ｓ）−４，１１−ジエチル−４−ヒドロキシ−９−［（４−ピペリジノピペリジノ）カルボニルオキシ］−１Ｈ−ピラノ［３’，４’，６，７］インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−３，１４（４Ｈ，１２Ｈ）−ジオン塩酸塩は、ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ（登録商標）として市販されている。
【００９２】
イリノテカンは、活性代謝体ＳＮ−３８と共にトポイソメラーゼＩ／ＤＮＡ複合体に結合するカンプトテシンの誘導体である。トポイソメラーゼＩ：ＤＮＡ：イリノテカン又はＳＮ−３８の三元複合体の複製酵素との相互作用が原因で生じる修復不能な二本鎖の破壊の結果、細胞傷害性が起きると考えられる。イリノテカンは転移性の結腸癌及び直腸癌の治療に適応がある。イリノテカンＨＣｌの用量制限の副作用は、好中球減少を含む骨髄抑制及び下痢を含むＧＩへの影響である。
【００９３】
トポテカンＨＣｌ、（Ｓ）−１０−［（ジメチルアミノ）メチル］−４−エチル−４，９−ジヒドロキシ−１Ｈ−ピラノ［３’，４’，６，７］インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−３，１４−（４Ｈ，１２Ｈ）−ジオン一塩酸塩は、注射液ＨＹＣＡＭＴＩＮ（登録商標）として市販されている。トポテカンは、トポイソメラーゼＩ／ＤＮＡ複合体に結合するカンプトテシンの誘導体であり、ＤＮＡ分子のねじれ歪みに応答するトポイソメラーゼＩが原因で生じる一本鎖破壊の再連結を防止する。トポテカンは転移性の卵巣癌及び小細胞肺癌の第２選択治療に適応がある。トポテカンＨＣｌの用量制限の副作用は骨髄抑制、主として好中球減少である。
【００９４】
また関心があるのは、Ｒ及びＳのエナンチオマーと共にラセミ混合物（Ｒ，Ｓ）の形態を含む現在開発中の以下の式Ａのカンプトテシン誘導体であり：
【化３】
2013508461.tif 000004
それは、化学名、“７−（４−メチルピペラジノ−メチレン）−１０，１１−エチレンジオキシ−２０（Ｒ，Ｓ）−カンプトテシン（ラセミ混合物）、“７−（４−メチルピペラジノ−メチレン）−１０，１１−エチレンジオキシ−２０（Ｒ）−カンプトテシン（Ｒエナンチオマー）又は“７−（４−メチルピペラジノ−メチレン）−１０，１１−エチレンジオキシ−２０（Ｓ）−カンプトテシン（Ｓエナンチオマー）によって知られる。そのような化合物は、関連する化合物と共に、米国特許第６，０６３，９２３号；同第５，３４２，９４７号；同第５，５５９，２３５号；同第５，４９１，２３７号、及び１９９７年１１月２４日出願の係属米国特許出願第０８／９７７，２１７号にて製造方法を含めて記載されている。
【００９５】
ホルモン及びホルモン類似体は、ホルモンと癌の増殖及び／又は増殖の欠如との間に関係がある癌の治療に有用な化合物である。癌の治療に有用なホルモン及びホルモン類似体の例には、小児における悪性リンパ腫及び急性白血病の治療に有用であるプレドニゾン及びプレドニゾロンのようなアデノコルチコイド；副腎皮質癌及びエストロゲン受容体を含むホルモン依存性の乳癌の治療に有用であるアナストロゾール、レトラゾール、ボラゾール及びエクセメスタンのようなアミノグルテチミド及びそのほかのアロマターゼ阻害剤；ホルモン依存性乳癌及び内膜癌の治療に有用な酢酸メゲストロールのようなプロゲストリン；前立腺癌及び良性の前立腺肥大の治療に有用なエストロゲン、アンドロゲン、及びフルタミド、ニルタミド、ビカルタニド、酢酸シプロテロンのような抗アンドロゲン、及びフィナステリド及びドタステリドのような５α−還元酵素；ホルモン依存性の乳癌及びそのほかの感受性の癌の治療に有用な、たとえば、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、ヨードキシフェンのような抗エストロゲン、並びに米国特許第５，６８１，８３５号、同第５，８７７，２１９号、及び同第６，２０７，７１６号に記載されたもののような選択性エストロゲン受容体モジュレータ（ＳＥＲＭＳ）；並びに前立腺癌の治療にための、黄体ホルモン（ＬＨ）及び／又は卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）の放出を刺激する性腺刺激ホルモン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）及びその類似体、たとえば、酢酸ゴセレリン及びルプロリドのようなＬＨＲＨ作動薬及び拮抗薬が挙げられるが、これらに限定されない。
【００９６】
シグナル伝達経路の阻害剤は、細胞内の変化を引き出す化学過程を遮断する又は阻害する阻害剤である。本明細書で使用されるとき、この変化は細胞の増殖又は分化である。本発明で有用なシグナル伝達の阻害剤には、受容体チロシンキナーゼ、非受容体チロシンキナーゼ、ＳＨ２／ＳＨ３ドメインブロッカー、セリン／スレオニンキナーゼ、ホスファチジルイノシトール−３キナーゼ、ミオ−イノシトールシグナル伝達及びＲａｓ癌遺伝子の阻害剤が挙げられる。
【００９７】
幾つかのタンパク質チロシンキナーゼは、細胞増殖の調節に関与する種々のタンパク質における特定のチロシル残基のリン酸化を触媒する。そのようなタンパク質チロシンキナーゼは受容体キナーゼ又は非受容体キナーゼとして大きく分類することができる。
【００９８】
受容体チロシンキナーゼは、細胞外のリガンド結合ドメインと、膜貫通ドメインと、チロシンキナーゼドメインを有する膜貫通型タンパク質である。受容体チロシンキナーゼは細胞増殖の調節に関与し、一般に増殖因子受容体と呼ばれる。これらキナーゼの多くの不適当な又は制御されない活性化、すなわち、たとえば、過剰発現又は突然変異による異常なキナーゼ増殖因子受容体の活性は、制御されない細胞増殖を生じることが示されている。従って、そのようなキナーゼの異常な活性は悪性の組織増殖に関連している。その結果、そのようなキナーゼの阻害剤が癌の治療法を提供し得る。増殖因子受容体には、たとえば、表皮増殖因子受容体（ＥＧＦｒ）、血小板由来増殖因子受容体（ＰＤＧＦｒ）、ｅｒｂＢ２、ｅｒｂＢ４、血管内皮増殖因子受容体（ＶＥＧＦｒ）、免疫グロブリン様の表皮増殖因子相同ドメインをもつチロシンキナーゼ（ＴＩＥ−２）、インスリン増殖因子−１（ＩＧＦＩ）受容体、マクロファージコロニー刺激因子（ｃｆｍｓ）、ＢＴＫ、ｃｋｉｔ、ｃｍｅｔ、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）受容体、Ｔｒｋ受容体（ＴｅｋＡ、ＴｒｋＢ及びＴｒｋＣ）、ｅｐｈｒｉｎ（ｅｐｈ）受容体及びＲＥＴ癌原遺伝子が挙げられる。増殖受容体の幾つかの阻害剤が開発中であり、それらには、リガンド拮抗剤、抗体、チロシンキナーゼ阻害剤及びアンチセンスオリゴヌクレオチドが挙げられる。増殖因子受容体及び増殖因子受容体を阻害する剤は、たとえば、Ｋａｔｈ，Ｊｏｈｎ、Ｃ．，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ（２０００）１０（６）：８０３−８１８；Ｓｈａｗｖｅｒら、ＤＤＴ  Ｖｏｌ  ２，Ｎｏ．２、Ｆｅｂｒｕａｒｙ  １９９７；及びＬｏｆｔｓ，Ｆ．Ｊ．ら、“Ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ａｓ  ｔａｒｇｅｔｓ”，Ｎｅｗ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｔａｒｇｅｔｓ  ｆｏｒ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，ｅｄ．Ｗｏｒｋｍａｎ，Ｐａｕｌ  ａｎｄ  Ｋｅｒｒ，Ｄａｖｉｄ，ＣＲＣ  ｐｒｅｓｓ  １９９４，Ｌｏｎｄｏｎに記載されている。
【００９９】
増殖因子受容体キナーゼではないチロシンキナーゼは非受容体チロシンキナーゼと呼ばれる。抗癌剤の標的である又は標的である可能性がある、本発明で有用な非受容体チロシンキナーゼには、ｃＳｒｃ、Ｌｃｋ、Ｆｙｎ、Ｙｅｓ、Ｊａｋ、ｃＡｂｌ、ＦＡＫ（焦点接着キナーゼ）、Ｂｒｕｔｏｎｓチロシンキナーゼ、及びＢｃｒ−Ａｂｌが挙げられる。そのような非受容体キナーゼ及び非受容体チロシンキナーゼの機能を阻害ずる剤は、Ｓｉｎｈ，Ｓ．及びＣｏｒｅｙ，Ｓ．Ｊ．，（１９９９）Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈｅｍａｔｏｔｈｅｒａｐｙ  ａｎｄ  Ｓｔｅｍ  Ｃｅｌｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ８  （５）：４６５−８０；ａｎｄＢｏｌｅｎ，Ｊ．Ｂ．，Ｂｒｕｇｇｅ，Ｊ．Ｓ．，（１９９７）Ａｎｎｕａｌ  ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ．１５：３７１−４０４に記載されている。
【０１００】
ＳＨ２／ＳＨ３ドメインブロッカーは、ＰＩ３Ｋｐ８５サブユニット、Ｓｒｃファミリーキナーゼ、アダプタ分子（Ｓｈｃ、Ｃｒｋ、Ｎｃｋ、Ｇｒｂ２）及びＲａｓ−ＧＡＰを含む種々の酵素又はアダプタタンパク質にてＳＨ２又はＳＨ３の結合を妨害する剤である。抗癌剤の標的としてのＳＨ２／ＳＨ３ドメインはＳｍｉｔｈｇａｌｌ，Ｔ．Ｅ．（１９９５），Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｍｅｔｈｏｄｓ．３４（３）１２５−３２にて議論されている。
【０１０１】
Ｒａｆキナーゼ（ｒａｆｋ）、マイトジェン又は細胞外の調節キナーゼ（ＭＥＫｓ）及び細胞外の調節キナーゼ（ＥＲＫｓ）のブロッカーを含むＭＡＰキナーゼカスケードブロッカー；及びＰＫＣ（アルファ、ベータ、ガンマ、イプシロン、ミュー、ラムダ、イオタ、ゼータ）のブロッカーを含むタンパク質キナーゼＣファミリーメンバーのブロッカーを含むセリン／スレオニンキナーゼの阻害剤。ＩｋＢキナーゼファミリー（ＩＫＫａ、ＩＫＫｂ）、ＰＫＢファミリーキナーゼ、ＡＫＴキナーゼファミリーメンバー及びＴＧＦβ受容体キナーゼ。そのようなセリン／スレオニンキナーゼ及びその阻害剤は、Ｙａｍａｍｏｔｏ，Ｔ．，Ｔａｙａ，Ｓ．，Ｋａｉｂｕｃｈｉ，Ｋ．，（１９９９），Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．１２６（５）７９９−８０３；Ｂｒｏｄｔ，Ｐ，Ｓａｍａｎｉ，Ａ．及びＮａｖａｂ，Ｒ．（２０００），Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，６０．１１０１−１１０７；Ｍａｓｓａｇｕｅ，Ｊ．，Ｗｅｉｓ−Ｇａｒｃｉａ，Ｆ．（１９９６）Ｃａｎｃｅｒ  Ｓｕｒｖｅｙｓ．２７：４１−６４；Ｐｈｉｌｉｐ，Ｐ．Ａ．，及びＨａｒｒｉｓ，Ａ．Ｌ．（１９９５），Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ａｎｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ．７８：３−２７，Ｌａｃｋｅｙ，Ｋ．ら、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，（１０），２０００，２２３−２２６；米国特許第６，２６８，３９１号；並びにＭａｒｔｉｎｅｚ−Ｉａｃａｃｉら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ（２０００），８８（１），４４−５２に記載されている。
【０１０２】
ＰＩ３キナーゼ、ＡＴＭ、ＤＮＡ−ＰＫ及びＫｕのブロッカーを含むホスファチジルイノシトール−３キナーゼファミリーメンバーの阻害剤も本発明で有用である。そのようなキナーゼは、Ａｂｒａｈａｍ，Ｒ．Ｔ．（１９９６），Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ．８（３）４１２−８；Ｃａｎｍａｎ，Ｃ．Ｅ．，Ｌｉｍ，Ｄ．Ｓ．（１９９８），Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、１７（２５）３３０１−３３０８；Ｊａｃｋｓｏｎ，Ｓ．Ｐ．（１９９７），Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ．２９（７）：９３５−８；及びＺｈｏｎｇ，Ｈ．ら、Ｃａｎｃｅｒ  ｒｅｓ，（２０００）６０（６），１５４１−１５４５で議論されている。
【０１０３】
本発明で有用なのはまた、ホスホリパーゼＣブロッカー及びミオイノシトール類似体のようなミオ−イノシトールシグナル伝達阻害剤である。そのような阻害剤は、Ｐｏｗｉｓ，Ｇ．及びＫｏｚｉｋｏｗｓｋｉＡ．（１９９４）Ｎｅｗ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｔａｒｇｅｔｓ  ｆｏｒ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ、ｅｄ．，Ｐａｕｌ  Ｗｏｒｋｍａｎ及びＤａｖｉｄ  Ｋｅｒｒ，ＣＲＣ  ｐｒｅｓｓ、１９９４，Ｌｏｎｄｏｎで議論されている。
【０１０４】
シグナル伝達経路阻害剤の別の群はＲａｓ癌遺伝子の阻害剤である。そのような阻害剤には、ファルネシルトランスフェラーゼ、ゲラニル−ゲラニルトランスフェラーゼ及びＣＡＡＸプロテアーゼの阻害剤、並びにアンチセンスオリゴヌクレオチド、リボザイム及び免疫療法が挙げられる。そのような阻害剤は、野生型の変異ｒａｓを含有する細胞にてｒａｓの活性化を阻止し、それによって抗増殖剤として作用することが示されている。Ｒａｓ癌遺伝子の阻害は、Ｓｃｈａｒｏｖｓｋｙ，Ｏ．Ｇ．，Ｒｏｚａｄｏｓ，Ｖ．Ｒ．，Ｇｅｒｖａｓｏｎｉ，Ｓ．Ｉ．Ｍａｔａｒ，Ｐ．（２０００），Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ．７（４）２９２−８；Ａｓｈｂｙ，Ｍ．Ｎ．（１９９８），Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｌｉｐｉｄｏｌｏｇｙ．９（２）９９−１０２；及びＢｉｏＣｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ，（１９８９９）１４２３（３）：１９−３０で議論されている。
【０１０５】
上記で言及されたように、受容体キナーゼのリガンド結合に対する抗体拮抗剤もシグナル伝達阻害剤として役立ち得る。シグナル伝達経路の阻害剤のこの群には、受容体チロシンキナーゼの細胞外リガンド結合ドメインに対するヒト化抗体の使用が含まれる。たとえば、ＩｍｃｌｏｎｅＣ２２５ＥＧＦＲ特異抗体（Green, M.C. et al, Monoclonal Antibody Therapy for Solid Tumors, Cancer Treat. Rev., (2000), 26(4), 269-286を参照）；Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）ｅｒｂＢ２抗体（Tyrosine Kinase Signalling in Breast cancer:erbB Family Receptor Tyrosine Kniases, Breast cancer Res., 2000, 2(3), 176-183を参照）；及び２ＣＢ  ＶＥＧＦＲ２特異抗体（Brekken, R.A. et al, Selective Inhibition of VEGFR2 Activity by a monoclonal Anti-VEGF antibody blocks tumor growth in mice, Cancer Res. (2000) 60, 5117-5124を参照）。
【０１０６】
非受容体キナーゼ血管新生阻害剤も本発明で使用され得る。血管新生に関連するＶＥＧＦＲ及びＴＩＥ２はシグナル伝達阻害剤に関して（双方の受容体は受容体チロシンキナーゼである）上記で議論されている。ｅｒｂＢ２及びＥＧＦＲの阻害剤が血管新生、主としてＶＥＧＦの発現を阻害することが示されているので、血管新生はｅｒｂＢ２／ＥＧＦＲのシグナル伝達に関連している。従って、ｅｒｂＢ２／ＥＧＦＲの阻害剤を血管新生の阻害剤と併用することは意味がある。従って、非受容体チロシンキナーゼ阻害剤は、本発明ではＥＧＦＲ／ｅｒｂＢ２の阻害剤との併用で使用され得る。たとえば、ＶＥＧＦＲ（受容体チロシンキナーゼ）を認識しないが、リガンドに結合する抗ＶＥＧＦ抗体；血管新生を阻害するインテグリン（アルファＶ、ベータ３）の小分子阻害剤；エンドスタチン及びアンギオスタチン（非ＲＴＫ）もまた、開示されたｅｒｂファミリーの阻害剤との併用で有用であることが示され得る（Bruns CJ et al (2000), Cancer Res., 60:  2926-2935; Schreiber AB, Winkler ME, and Derynck R. (1986), Science, 232:  1250-1253; Yen L et al. (2000), Oncogene 19:  3460-3469を参照）。
【０１０７】
免疫療法計画に使用される剤も式（Ｉ）の化合物との併用で有用であり得る。ｅｒｂＢ２又はＥＧＦＲに対する免疫応答を生成するための多数の免疫戦略がある。これらの戦略は一般に腫瘍ワクチン接種の領域である。免疫的アプローチの有効性は、小分子阻害剤を用いたｅｒｂＢ２／ＥＧＦＲシグナル伝達経路の併用阻害を介して大きく向上させ得る。ｅｒｂＢ２／ＥＧＦＲに対する免疫／腫瘍ワクチンによるアプローチの議論は、Ｒｅｉｌｌｙ、ＲＴら、（２０００），Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．６０： ３５６９−３５７６；及びＣｈｅｎ、Ｙ，Ｈｕ、Ｄ，Ｅｌｉｎｇ、ＤＪ，Ｒｏｂｂｉｎｓ、Ｊ，及びＫｉｐｐｓ、ＴＪ．（１９９８），Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．５８： １９６５−１９７１に見つけられる。
【０１０８】
アポトーシス促進性計画に使用される剤（たとえば、ｂｃｌ−２アンチセンスオリゴヌクレオチド）も本発明の併用で有用であり得る。タンパク質のＢｃｌ２ファミリーのメンバーはアポトーシスを阻止する。従って、ｂｃｌ−２の上方調節は化学療法剤耐性に関連している。研究によって、表皮増殖因子（ＥＧＦ）はｂｃｌ−２ファミリーの抗アポトーシスメンバー（すなわち、ｍｃｌ−１）を刺激することが示されている。従って、腫瘍におけるｂｃｌ−２の発現の下方調節は臨床的な利益を示し、今やフェーズＩＩ／ＩＩＩ試験中であり、すなわち、ＧｅｎｔａのＧ３１３９ｂｃｌ−２アンチセンスオリゴヌクレオチドである。ｂｃｌ−２についてアンチセンスオリゴヌクレオチドを用いたそのようなアポトーシス促進性戦略は、Ｗａｔｅｒ、ＪＳら、（２０００），Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．１８：１８１２−１８２３；及びＫｉｔａｄａ、Ｓら、（１９９４）、Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ  Ｒｅｓ．Ｄｅｖ．４： ７１−７９で議論されている。
【０１０９】
細胞周期のシグナル伝達阻害剤は細胞周期の制御に関与する分子を阻害する。サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）と呼ばれるタンパク質キナーゼのファミリー及びサイクリンと呼ばれるタンパク質とのその相互作用は、真核細胞の細胞周期の進行を制御する。異なったサイクリン／ＣＤＫ複合体の調和した活性化及び不活化は、細胞周期の正常な進行に必要である。細胞周期シグナル伝達の幾つかの阻害剤が開発中である。たとえば、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４及びＣＤＫ６を含むサイクリン依存性キナーゼ及びその阻害剤の例は、たとえば、Ｒｏｓａｎｉａら、Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ（２０００）、１０（２）：２１５−２３０に記載されている。
【０１１０】
一実施形態では、請求される本発明の癌治療方法には、式（Ｉ）の化合物及び／又は薬学上許容可能なその塩、水和物、溶媒和物又はプロドラッグと、たとえば、抗微小管剤、白金配位複合体、アルキル化剤、抗生剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、抗代謝体、トポイソメラーゼＩ阻害剤、ホルモン及びホルモン類似体、シグナル伝達経路阻害剤、非受容体チロシンキナーゼ血管新生阻害剤、免疫療法剤、アポトーシス促進剤、並びに細胞周期シグナル伝達阻害剤からなる群から選択されるもののような少なくとも１つの抗腫瘍剤との同時投与が含まれる。
【実施例】
【０１１１】
実験
略記：ＢＩＮＡＰ，２，２′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１′−ビナフタレン；  Ｂｏｃ，ｔ−ブチルオキシカルボニル；ＤＣＣ，Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド；ＤＣＭ，ジクロロメタン；ＤＩＥＡ，ジイソプロピルエチルアミン；ＤＭＡＰ，４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン；ＤＭＦ，Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ＤＭＳＯ，ジメチルスルホキシド；ＥＤＣ，Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩；ＥｔＯＡｃ，酢酸エチル；ＥｔＯＨ，エタノール；ＨＯＡｃ，酢酸；ＨＯＡｔ，１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール；ＨＯＢｔ，１−ヒドロキシベンゾトリアゾール；ＩＰＡ，イソプロピルアルコール；ＭｅＯＨ，メタノール；ＴＥＡ，トリエチルアミン。
【０１１２】
ラセミ体、Ｂｏｃ保護のアミノメチルピロリジンＡ１は、スキーム１に従って、Ｎ１−ベンジル−３−アミノメチルピロリジンから都合良く調製することができる。Ｂｏｃ保護の又はアシル化のキラルアミノメチルピロリジンＡ２及びＡ３はスキーム２に従ってＮ−Ｂｏｃ−３−（Ｒ又はＳ）−ヒドロキシピロリジンから調製することができる。
【化４】
2013508461.tif 000005
条件：（ａ）無水トリフルオロ酢酸、ＤＣＭ、０℃、（ｂ）Ｈ２、Ｐｄ／Ｃ、Ｐｄ（ＯＨ）２、ＭｅＯＨ、ＨＯＡｃ；（ｃ）ＴＥＡ、Ｂｏｃ２Ｏ、０℃；（ｄ）ＭｅＯＨ／ＮａＯＨ／Ｈ２Ｏ
【化５】
2013508461.tif 000006
【０１１３】
４−ビアリールカルボアルデヒドは、スキーム３に従って４−ホルミルアリールボロン酸若しくはエステルと臭化アリールのスズキカップリング、又は４−ホルミルアリールブロミドとアリールボロン酸若しくはエステルとのスズキカップリングによって調製することができる。
【化６】
2013508461.tif 000007
条件：（ａ）Ｒ２−Ｂ（ＯＲ）２、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ、２ＭのａｑＫ２ＣＯ３、ジオキサン、８０〜１００℃；（ｂ）Ｒ２−Ｂｒ、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、２ＭのａｑＣｓ２ＣＯ３、ジオキサン、１００℃
【０１１４】
典型的な合成は、スキーム４で示されるように、直接的な置換による、又は銅若しくはパラジウムが触媒するアリールアミノ化による２−ハロニトロベンゼンとのカップリングを介したアミノメチルピロリジンＡ１、Ａ２又はＡ３の導入で始まる。
【化７】
2013508461.tif 000008
条件：（ａ）ＤＩＥＡ、ＤＭＳＯ、８０℃；（ｂ）Ｋ２ＣＯ３、ＣｕＩ、１００℃；Ｐｄ（ＯＡｃ）２、ＢＩＮＡＰ、Ｃｓ２ＣＯ３、トルエン、１００℃；（ｄ）ＴＦＡ／ＤＣＭ；（ｅ）ＨＣｌ／ＭｅＯＨ；（ｆ）ＨＣｌ／１，４−ジオキサン；（ｇ）ＲＯＣｌ、ＤＩＥＡ、ＤＣＭ
【０１１５】
スキーム５で示されるように、炭素上のＰｄでの水素添加によって、又は塩化スズによる還元によってアリールニトロ基を還元することができる。得られた１，２−フェニレンジアミンをビアリールアルデヒドＢ１によって縮合し、最終生成物を得る。
【化８】
2013508461.tif 000009
条件：（ａ）Ｈ２、Ｐｄ／Ｃ；（ｂ）ＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ、ＥｔＯＡｃ、Δ；（ｃ）オキソン、ＤＭＦ；（ｄ）ｎ−ＢｕＯＨ、空気、Δ
【０１１６】
或いは、スキーム６に示されるように、ビアリールアルデヒドＢ１の存在下にてヒドロ亜硫酸ナトリウムで処理することによってニトロアニリン中間体からベンズイミダゾール環を直接形成することができる。
【化９】
2013508461.tif 000010
条件：（ａ）Ｎａ２Ｓ２Ｏ４、ＤＭＳＯ、ＥｔＯＨ、８０℃
【０１１７】
スキーム７で示されるように、１，２−フェニレンジアミンを４−ブロモアリールアルデヒド又は４−ホルミルアリールボロン酸と反応させてベンズイミダゾールを生成し、次いで適当なアリールボロン酸又は臭化アリールによるスズキカップリングを行うことによって段階的にビアリール部分を構築することもできる。臭化アリールによるその後のスズキカップリングのために中間体ブロモフェニルベンズイミダゾールをボロン酸塩に変換することもできる。
【化１０】
2013508461.tif 000011
【０１１８】
スキーム８に示されるように、ベンズイミダゾール形成を介してＢｏｃ保護されたピロリジン部分を運び、ピロリジンを脱保護し、次いで塩化アシル、クロロホルメート、塩化カルバモイル又はイソシアネートによってピロリジン部分をキャップして相当するアシル、カルバメート又は尿素の誘導体を生成することもできる。
【化１１】
2013508461.tif 000012
【０１１９】
中間体１
１，１−ジメチルエチル（３ＲＳ）−３−（アミノメチル）−１−ピロリジンカルボキシレート
【化１２】
2013508461.tif 000013
（ａ）２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−｛［（３ＲＳ）−１−（フェニルメチル）−３−ピロリジニル］メチル｝アセトアミド
Ｎ−ベンジル−３−（ＲＳ）−アミノメチルピロリジン（１６０ｇ）を１．６ＬのＤＣＭに溶解し、０℃に冷却した。無水トリフルオロ酢酸（３２０ｍＬ）をゆっくり加え、次いで反応混合物を室温に温め、１２時間撹拌した。反応混合物を水（７５０ｍＬで２回）、ブライン（５００ｍＬで２回）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて１９０ｇの表題の化合物を得たが、さらに精製することなくそれを使用した。
【０１２０】
（ｂ）２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［（３ＲＳ）−３−ピロリジニルメチル］アセトアミド
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［（３Ｓ）−３−ピロリジニルメチル］アセトアミド（１９０ｇ）を２．０ＬのＭｅＯＨに溶解した。フラスコを窒素でパージし、１０％のＰｄ／Ｃ（９．５ｇ）、Ｐｄ（ＯＨ）２（９．５ｇ）及び氷酢酸（２００ｍＬ）を加えた。水素雰囲気下で室温にて２日間、反応混合物を撹拌した。セライトを介して反応混合物を濾過し、減圧下で蒸発させて若干の残留酢酸を含有する２００ｇの表題の化合物を得たが、さらに精製することなくそれを使用した。
【０１２１】
（ｃ）１，１−ジメチルエチル（３ＲＳ）−３−｛［（トリフルオロアセチル）アミノ］メチル｝−１−ピロリジンカルボキシレート
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［（３ＲＳ）−３−ピロリジニルメチル］アセトアミド（２００ｇ）を２ＬのＭｅＯＨに溶解し、０℃に冷却した。これに、ＴＥＡ（２８４ｍＬ）をゆっくり加え、反応混合物を０℃にて３０分間撹拌した。次いでジ−ｔ−ブチルジカーボネート（２２０ｍＬ）をゆっくり加え、反応混合物を室温に温め、１日撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を１．５ＬのＥｔＯＡｃに溶解した。ＥｔＯＡｃ溶液を水（７５０ｍＬで２回）、ブライン（７５０ｍＬで１回）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。１０％のＥｔＯＡｃ／９０％の石油エーテルを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィによって粗生成物を精製し、１５０ｇの表題の化合物を得た。
【０１２２】
（ｄ）１，１−ジメチルエチル（３ＲＳ）−３−（アミノメチル）−１−ピロリジンカルボキシレート
１，１−ジメチルエチル（３ＲＳ）−３−｛［（トリフルオロアセチル）アミノ］メチル｝−１−ピロリジンカルボキシレート（１５０ｇ）を１ＬのＭｅＯＨに溶解した。次いで１５％のＮａＯＨ水溶液（１５０ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を３００ｍＬの水に溶解した。クエン酸の添加によって水溶液を酸性化し、ジエチルエーテル（２５０ｍＬで２回）で抽出した。ＮａＯＨの添加によって次いで水性層を塩基性にし、ジエチルエーテル（５００ｍＬで２回）で抽出した。これらの合わせたエーテル抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて８６ｇの表題の化合物を得た。
【０１２３】
中間体２
１，１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−（アミノメチル）−１−ピロリジンカルボキシレート
【化１３】
2013508461.tif 000014
ａ）１，１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−［（メチルスルホニル）オキシ］−１−ピロリジンカルボキシレート
０℃にて窒素雰囲気下の１，１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−ピロリジンカルボキシレート（１６６ミリモル）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２６５ミリモル）のジクロロメタン（２００ｍＬ）溶液をジクロロメタン中の塩化メタンスルホニルで処理し、１時間かけて常温に温めた。ＬＣＭＳの解析は反応が完了したことを示した。混合物を１Ｍの塩酸及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（０〜５％のメタノール／ジクロロメタン）による残留物の精製によって定量的収量（１６６ミリモル）にて表題の生成物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．４９（ｓ，９Ｈ）、２．０８−２．２１（ｍ，１Ｈ）、２．２９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．０７（ｓ，３Ｈ）、３．３６−３．６４（ｍ，３Ｈ）、３．６５−３．７５（ｍ，１Ｈ）、５．２８（ｔｔ，Ｊ＝４．２３，２．０８Ｈｚ，１Ｈ）
【０１２４】
ｂ）１，１−ジメチルエチル（３Ｒ）−３−シアノ−１−ピロリジンカルボキシレート
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３００ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−［（メチルスルホニル）オキシ］−１−ピロリジンカルボキシレート（２１１ミリモル）とシアン化ナトリウム（６３３ミリモル）の混合物を窒素雰囲気下で１００℃に加熱しながら、１８時間メカニカルスターラーで激しく撹拌した。混合物を常温に冷却し、濾過し、ジエチルエーテルで十分に洗浄した。濾液を希釈ブラインで希釈し、ジエチルエーテル（７００ｍＬで４回）で抽出した。合わせた有機抽出物を希釈ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムのパッドを解して濾過し、真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（０〜５０％の酢酸エチル／ヘキサン）による残留物の精製によって表題の生成物（１４１ミリモル、収率６７％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．４８（ｓ，９Ｈ），２．１４−２．３７（ｍ，２Ｈ），３．００−３．２０（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｄｔ，Ｊ＝１１．０５，６．９８Ｈｚ，１Ｈ），３．５３−３．６６（ｍ，２Ｈ），３．６５−３．７６（ｍ，１Ｈ）
【０１２５】
ｃ）１，１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−（アミノメチル）−１−ピロリジンカルボキシレート
１，１−ジメチルエチル（３Ｒ）−３−シアノ−１−ピロリジンカルボキシレート（７３．９ミリモル）のエタノール（１００ｍＬ）溶液を、窒素気流のもとでＰａｒｒビン中のラネーニッケル（７３．９ミリモル、水中で２スプーンのラネーニッケル）に加えた。混合物を窒素で十分にフラッシュし、次いで６０ｐｓｉでの水素雰囲気下でのＰａｒｒシェーカーに一晩入れた。セライトを介して混合物（Ｎ２気流下）を濾過し、少量のエタノールで洗浄し、次いで濾過ケーキを直ちに水に入れた。エタノール溶液を真空で濃縮し、透明な油として表題の生成物を得た（７１．９ミリモル、収率９７％）。生成物は９５：５のエナンチオマー比（すなわち、９０％ｅｅ）であることが判った。ヘプタン：エタノール：イソプロピルアミン（８５：１０：０．１）の移動相と、１．０ｍＬ／分の流速と２１５ｎｍでのＵＶ検出を伴ったキラルＨＰＬＣ（Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈカラム（４．６×１５０ｍｍ）の使用によって１，１−ジメチルエチル（３Ｒ）−３−（アミノメチル）−１−ピロリジンカルボキシレートについては４．４分の保持時間及び１，１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−（アミノメチル）−１−ピロリジンカルボキシレートについては４．８分の保持時間を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．４７（ｓ，９Ｈ），１．５４−１．７３（ｍ，１Ｈ），１．９１−２．１３（ｍ，１Ｈ），２．２８−２．５２（ｍ，１Ｈ），２．７８−２．９３（ｍ，１Ｈ），２．９５−３．１６（ｍ，１Ｈ），３．２４−３．６７（ｍ，５Ｈ）
【０１２６】
中間体３
｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝アミン
【化１４】
2013508461.tif 000015
ａ）（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジンカルボニトリル
１，１−ジメチルエチル（３Ｒ）−３−シアノ−１−ピロリジンカルボキシレート（１３８ミリモル）のエタノール（２００ｍＬ）溶液をジオキサン中４ＮのＨＣｌ（４８０ミリモル）で処理し、２時間撹拌した。混合物を真空で油に濃縮し、次いでエタノールとクロロホルムで共沸した。残留物をクロロホルム（３００ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４１３ミリモル）で処理し、氷浴上で冷却した。クロロホルム（１００ｍＬ）中の塩化シクロプロピルカルボニル（１６５ミリモル）で処理し、次いで氷浴を取り除き、混合物を２時間撹拌した。混合物を１Ｎの塩酸及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（０〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）による残留物の精製によって表題の生成物（１３４ミリモル、収率９７％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ０．７３−０．９１（ｍ，２Ｈ），０．９６−１．１０（ｍ，２Ｈ），１．４７−１．８１（ｍ，１Ｈ），２．０８−２．５２（ｍ，２Ｈ），３．０３−３．３３（ｍ，１Ｈ），３．４８−４．１３（ｍ，４Ｈ）
【０１２７】
ｂ）｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝アミン
（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジンカルボニトリル（２８．３ミリモル）のエタノール（３００ｍＬ）溶液とアンモニア溶液（１５ｍＬ、２８．３ミリモル）を窒素でフラッシュし、ラネーニッケル触媒（１スプーン）を加えた。混合物をＰａｒｒシェーカーに入れ、窒素で数回フラッシュし、次いで６０ｐｓｉでの水素雰囲気下で３時間振盪した。混合物を窒素でフラッシュし、窒素雰囲気下で（触媒を湿らせたままで）セライトを介して濾過し、次いで濾過ケーキを少量のエタノールで洗浄し、直ちに水に入れた。濾液を蒸発させ、透明な油（２５．６ミリモル、収率９０％）としての粗生成物を得た。キラルＨＰＬＣによる解析は、７５％の表題の生成物、２．４％のほかのエナンチオマー及び約１２％のビス｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝アミン副産物を示した。ヘプタン：ＥｔＯＨ：イソプロピルアミン（７５：２５：０．１）の移動相と５００ｍＬ／分の流速と２２０ｎｍでのＵＶ検出を伴ったキラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ  ２０μカラム（１０１×２５０ｍｍ）によって｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝アミンのサンプル（１．０６ｇ）を精製し、｛［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝アミンについては８．５分の保持時間及び｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝アミンについては１１分の保持時間を得、７２０ｍｇ（６８％の回収）のキラル上（＞９９％ｅｅ）及び化学的に純粋な表題の化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ０．６９−０．８３（ｍ２Ｈ），０．９１−１．０９（ｍ，２Ｈ），１．２８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），１．５２−１．８２（ｍ，２Ｈ），１．９７−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．４５（ｍ，１Ｈ），２．６７−２．９８（ｍ，２Ｈ），３．０６−３．３８（ｍ，１Ｈ），３．３８−３．９２（ｍ，３Ｈ）
【０１２８】
中間体４
４−（１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）ベンズアルデヒド
【化１５】
2013508461.tif 000016
４−ホルミルフェニルボロン酸（１５０ｍｇ）と６−ブロモ−１，３−ベンゾチアゾール（２１０ｍｇ）を５ｍＬの１，４−ジオキサンに溶解し、溶液を脱気し、窒素で数回フラッシュした。これに、２ｍＬの水中のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（５８ｍｇ）とＫ２ＣＯ３（０．５６ｇ、４当量）を加えた。反応混合物を脱気し、再び窒素でフラッシュし、１００℃で一晩撹拌した。反応混合物を冷却し、蒸発乾固させ、最少量のＥｔＯＡｃに溶解し、濾過し、分取用ＴＬＣによって精製して表題の化合物を得た。
【０１２９】
中間体５
４−（１Ｈ−インドール−６−イル）ベンズアルデヒド
【化１６】
2013508461.tif 000017
６−ブロモインドール（６．０ｇ）と４−ホルミルフェニルボロン酸（６．７２ｇ）とＮａ２ＣＯ３（８．１ｇ、３当量）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．３５ｇ）を１８０ｍＬの１，４−ジオキサンと３０ｍＬの水に懸濁し、８０℃で一晩加熱した。蒸発によって溶媒を取り除き、分取用の逆相ＨＰＬＣ、その後分取用ＴＬＣによって粗生成物を精製し、表題の化合物を得た。
【０１３０】
中間体６
５−（４−ホルミルフェニル）−１Ｈ−インダゾール
【化１７】
2013508461.tif 000018
（ａ）１，１−ジメチルエチル−５−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート
２．５ｍＬのアセトニトリル中の５−ブロモインダゾール（１９７ｍｇ）と４−ジメチルアミノピリジン（２４ｍｇ）とトリエチルアミン（０．２ｍＬ）の撹拌し、氷冷した懸濁液に２．５ｍＬのアセトニトリル中のジ−ｔ−ブチルジカーボネート（２１８ｍｇ）を温度が５℃未満のままであるように、１５分間かけて一滴ずつ加えた。反応混合物を室温に温め、１８時間撹拌した。得られたスラリーを、溶離液として石油エーテル／ＥｔＯＡｃ１５：１を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、１６３ｍｇの表題の化合物を得た。
【０１３１】
（ｂ）５−（４−ホルミルフェニル）−１Ｈ−インダゾール
１，１−ジメチルエチル−５−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（８．４８ｇ）と４−ホルミルフェニルボロン酸（５．７６ｇ）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１．６５ｇ）と２２８ｍＬの２ＭのＣｓ２ＣＯ３水溶液を２２８ｍＬの１，４−ジオキサンに懸濁し、Ｎ２下、８０℃で一晩加熱した。溶媒を取り除いた後、分取用ＴＬＣによって粗生成物を精製し、２．２ｇの表題の化合物を得た。
【０１３２】
中間体７
６−（４−ホルミルフェニル）−１Ｈ−インダゾール
【化１８】
2013508461.tif 000019
（ａ）１，１−ジメチルエチル６−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート
中間体６（ａ）の手順に従い、６−ブロモインダゾールに置き換えて表題の化合物を調製した。
【０１３３】
（ｂ）６−（４−ホルミルフェニル）−１Ｈ−インダゾール
中間体６（ａ）の手順に従い、１，１−ジメチルエチル６−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレートに置き換えて表題の化合物を調製した。
【０１３４】
中間体８
（ａ）４−（１−ベンゾフラン−５−イル）ベンズアルデヒド
【化１９】
2013508461.tif 000020
５−ブロモ−１−ベンゾフラン（５ｇ）と４−ホルミルフェニルボロン酸（３．８ｇ、１当量）とＫ２ＣＯ３（７ｇ、２当量）を５０ｍＬの１，４−ジオキサンと２０ｍＬの水に溶解した。窒素のもとでＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２．２ｇ、０．１当量）を加えた。反応混合物を脱気し、窒素で３回フラッシュし、次いで８０℃で一晩撹拌した。反応混合物を冷却し、蒸発によって溶媒を取り除いた。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、シリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して２．０ｇの表題の化合物を得た。
【０１３５】
実施例１
１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−［４−（１Ｈ−インドール−５−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール
（ａ）１，１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−｛［（２−ニトロフェニル）アミノ］メチル｝−１−ピロリジンカルボキシレート
２−フルオロニトロベンゼン（１．４２ｇ）と１，１−ジメチル（３Ｓ）−３−（アミノメチル）−１−ピロリジンカルボキシレート（２．３２ｇ）を８ｍＬのＤＭＦに溶解し、８０℃で１５時間加熱した。反応混合物を冷却し、６０ｍＬの水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。シリカゲルのプラグを介して抽出物を濾過し、蒸発乾固させ、高真空下で残留物を乾燥させて表題の化合物を得たが、さらに精製することなく使用した。
【０１３６】
（ｂ）１，１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］メチル｝−１−ピロリジンカルボキシレート
１，１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−｛［（２−ニトロフェニル）アミノ］メチル｝−１−ピロリジンカルボキシレート（２．２４ｇ）と１０％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を４５ｍＬのＥｔＯＨ／１．６ｍＬの氷ＨＯＡｃに懸濁し、Ｐａｒｒシェーカーにて５０ｐｓｉのＨ２で１２時間水素添加した。アルミナのプラグを介して反応混合物を濾過し、濾液を蒸発乾固させて表題の化合物（ＬＣＭＳｍ／ｚ１９２，Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ）を得たが、さらに精製することなく使用した。
【０１３７】
（ｃ）１，１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−｛［２−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］メチル｝−１−ピロリジンカルボキシレート
１，１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］メチル｝−１−ピロリジンカルボキシレート（２．０ｇ）と４−ブロモベンズアルデヒド（１．３４ｇ）を５０ｍＬの１−ブタノールに溶解し、８０℃で１５時間加熱した。反応混合物を冷却し、蒸発乾固させた。粗生成物を少量のＤＣＭに溶解し、ＤＣＭ中０〜５０％のＥｔＯＡｃの勾配を用いたシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィによって精製した。適当な分画をプールし、蒸発乾固させた。この部分精製した物質を再び少量のＤＣＭに溶解し、ＤＣＭ中０〜３０％のＥｔＯＡｃの勾配を用いたシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィによって精製した。適当な分画を合わせ、蒸発乾固させて表題の化合物（ＬＣＭＳｍ／ｚ４５６，Ｍ＋Ｈ）を得たが、さらに精製することなく使用した。
【０１３８】
（ｄ）２−（４−ブロモフェニル）−１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール
１，１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−｛［２−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］メチル｝−１−ピロリジンカルボキシレート（２．３ｇ）を６ｍＬのＴＨＦに溶解した。これに３ｍＬの濃塩酸を加え、反応物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を飽和ブラインで希釈し、１ＮのＫＯＨでｐＨを約８に合わせ、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬで３回）で抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発乾固させて、１．４８ｇの２−（４−ブロモフェニル）−１−｛［（３Ｒ）−３−ピロリジニルメチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール塩酸塩を得た。このアミン塩酸塩の５１０ｍｇアリコートを６ｍＬのＴＨＦに溶解した。これに、塩化シクロプロピルカルボニル（１５６μＬ）とトリエチルアミン（２４０μＬ）を加え、反応物を室温で５分間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、１ＮのＨＣｌでｐＨを約２に合わせ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬで３回）で抽出した。水性層のｐＨを１ＮのＮａＨＣＯ３で８にし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬで２回）で再び抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発乾固させて表題の化合物（ＬＣＭＳｍ／ｚ４２４，Ｍ＋Ｈ）を得たが、さらに精製することなく使用した。
【０１３９】
（ｅ）１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−［４−（１Ｈ−インドール−５−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール
２−（４−ブロモフェニル）−１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール（４８ｍｇ）と５−インドリルボロン酸（２６ｍｇ）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１．３ｍｇ）と炭酸ナトリウム（１６ｍｇ）を窒素雰囲気下で２ｍＬのＤＭＦと０．５ｍＬの水に溶解し、８０℃で１２時間加熱した。反応が完了しなかったので、追加の１．３ｍｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムを加え、反応物を８０℃でさらに１２時間撹拌した。反応混合物を冷却し、次いで分取用逆相ＨＰＬＣで直接精製した。適当な分画を合わせ、Ｇｅｎｅｖａｃ遠心エバポレータにて溶媒を取り除いて表題の化合物（ＬＣＭＳｍ／ｚ４６１，Ｍ＋Ｈ）を得た。
【０１４０】
実施例２
１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−［４−（１Ｈ−インドール−６−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール
２−（４−ブロモフェニル）−１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール（５０ｍｇ）とインドール−６−ボロン酸（２７ｍｇ）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１．３ｍｇ）と炭酸ナトリウム（１８ｍｇ）を窒素雰囲気下で２ｍＬのＤＭＦと０．５ｍＬの水に溶解し、８０℃で１２時間加熱した。反応が完了しなかったので、追加の１．３ｍｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムを加え、反応物を８０℃でさらに１２時間撹拌した。反応混合物を分取用逆相ＨＰＬＣで精製した。適当な分画を合わせ、Ｇｅｎｅｖａｃ遠心エバポレータにて溶媒を取り除いて表題の化合物（ＬＣＭＳｍ／ｚ４６１，Ｍ＋Ｈ）を得た。
【０１４１】
実施例３
２−［４−（１−ベンゾフラン−５−イル）フェニル］−１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール
２−（４−ブロモフェニル）−１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１８１ｍｇ）と５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３−ジオキサボロラン−２−イル）−１−ベンゾフラン（１２５ｍｇ）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（９８ｍｇ）と炭酸ナトリウム（５４ｍｇ）を窒素雰囲気下で３ｍＬのＤＭＦと０．７ｍＬの水に懸濁し、８０℃で１．５時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、次いで０．５ｍＬのＭｅＯＨで希釈した。反応混合物を濾過し、分取用逆相ＨＰＬＣで精製した。適当な分画を合わせ、Ｇｅｎｅｖａｃ遠心エバポレータにて蒸発乾固させて表題の化合物（ＬＣＭＳｍ／ｚ４６２，Ｍ＋Ｈ）を得た。
【０１４２】
実施例４
６−［４−（１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）フェニル］−１，３−ベンゾチアゾール
（ａ）Ｎ−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−ニトロアニリン
１，１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−｛［（２−ニトロフェニル）アミノ］メチル｝−１−ピロリジンカルボキシレート（２．６ｇ）を２０ｍＬの５ＮのＨＣｌ／ＭｅＯＨに溶解し、室温で３時間撹拌した。溶媒の蒸発によって中間体、２−ニトロ−Ｎ−［（３Ｒ）−３−ピロリジニルメチル］アニリン塩酸塩を得た。この物質を２５ｍＬのＤＣＭに溶解し、ＤＩＥＡ（３．３８ｇ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで塩化シクロプロピルカルボニル（１．１０ｇ）を一滴ずつ加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を一滴ずつ加え、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物を水及び飽和ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発乾固させて表題の化合物を得たが、さらに精製することなく使用した。
【０１４３】
（ｂ）Ｎ−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−１，２−ベンゼンジアミン
Ｎ−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−ニトロアニリン（２．３４ｇ）を３０ｍＬのＭｅＯＨに溶解し、アルゴンのもとで１．６ｇの１０％Ｐｄ／Ｃを加えた。水素雰囲気下で反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を蒸発乾固させて表題の化合物を得たが、さらに精製することなく使用した。
【０１４４】
（ｃ）６−［４−（１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）フェニル］−１，３−ベンゾチアゾール
Ｎ−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−１，２−ベンゼンジアミン（１５０ｍｇ）の４ｍＬのＤＭＦ溶液に４−（１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）ベンズアルデヒド（１５２ｍｇ）とオキソン（２３１ｍｇ）を加え、反応物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、分取用逆相ＨＰＬＣによって濾液を精製して１００ｍｇの表題の化合物（ＬＣＭＳｍ／ｚ４７９．３，Ｍ＋Ｈ）を得た。
【０１４５】
実施例５
１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−（４’−フルオロ−４−ビフェニルイル）−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
（ａ）１，１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−（｛［３−（メチルオキシ）−２−ニトロフェニル］アミノ｝メチル）−１−ピロリジンカルボキシレート
１−フルオロ−３−（メチルオキシ）−２−ニトロベンゼン（４．５ｇ）を２０ｍＬの無水ＤＭＳＯに溶解した。これに、３０ｍＬの無水ＤＭＳＯ中の１，１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−（アミノメチル）−１−ピロリジンカルボキシレート（６．８ｇ）とＤＩＥＡ（４．７ｍｇ）を加え、反応混合物を７０℃で一晩撹拌した。反応混合物を冷却し、次いで水で希釈し、ＤＣＭで数回抽出した。合わせた有機抽出物を飽和ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発乾固させて粗生成物を得た。石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（４０：１）で溶出するカラムクロマトグラフィによって粗生成物を精製した。
【０１４６】
（ｂ）Ｎ−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−３−（メチルオキシ）−２−ニトロアニリン
１，１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−（｛［３−（メチルオキシ）−２−ニトロフェニル］アミノ｝メチル）−１−ピロリジンカルボキシレート（８．５ｇ）を５ｍＬのＭｅＯＨに溶解した。これに、２０ｍＬの５ＭのＨＣｌ／ＭｅＯＨを一滴ずつ加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。蒸発によって溶媒を取り除いて中間体、３−（メチルオキシ）−２−ニトロ−Ｎ−［（３Ｒ）−３−ピロリジニルメチル］アニリン塩酸塩を得た。この物質を４０ｍＬの無水ＤＣＭに溶解した。これに、ＤＩＥＡ（７．６ｇ）を加え、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。塩化シクロプロピルカルボニル（２．７ｇ）を一滴ずつ加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をＤＣＭと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の間で分割した。有機層を飽和ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発乾固させた。石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィによって粗生成物を精製し、表題の化合物（ＬＣＭＳｍ／ｚ３２０．１，Ｍ＋Ｈ）を得た。
【０１４７】
（ｃ）  ［２−アミノ−３−（メチルオキシ）フェニル］｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝アミン
Ｎ−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−３−（メチルオキシ）−２−ニトロアニリン（５ｇ）を３０ｍＬのＭｅＯＨに溶解した。これに、１０％Ｐｄ／Ｃ（２．０ｇ）を加え、反応混合物を水素雰囲気下で室温にて３時間撹拌した。反応混合物をろ過し、溶媒を蒸発させて表題の化合物（ＬＣＭＳｍ／ｚ３００．０，Ｍ＋Ｈ）を得たが、さらに精製することなく使用した。
【０１４８】
（ｄ）１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−（４’−フルオロ−４−ビフェニルイル）−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
［２−アミノ−３−（メチルオキシ）フェニル］｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝アミン（１２０ｍｇ）を３ｍＬのＤＭＦに溶解した。これに、４−（４’−フルオロフェニル）ベンズアルデヒド（８２ｍｇ）を加え、次いでオキソン（１６５ｍｇ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。激しく撹拌しながら、反応混合物に５ｍＬの１Ｍ  Ｋ２ＣＯ３と３０ｍＬの水の混合物を一滴ずつ加えた。ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で反応混合物を抽出し、有機抽出物を水及び飽和ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発乾固させた。分取用ＴＬＣによって粗生成物を精製して１３０ｍｇの表題の化合物（ＬＣＭＳｍ／ｚ４７０．３，Ｍ＋Ｈ）を得た。
【０１４９】
実施例６
１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−（メチルオキシ）−２−［４’−（メチルオキシ）−４−ビフェニルイル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール
４−（４’−メトキシフェニル）ベンズアルデヒドに置き換えて実施例５（ｄ）の手順に従って表題の化合物を調製し、８７ｍｇの所望の生成物（ＬＣＭＳｍ／ｚ４８２．３）を得た。
【０１５０】
実施例７
１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−［４−（１Ｈ−インドール−５−イル）フェニル］−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
４−（１Ｈ−インドール−５−イル）ベンズアルデヒドに置き換えて実施例５（ｄ）の手順に従って表題の化合物を調製し、６５ｍｇの所望の生成物（ＬＣＭＳｍ／ｚ４９１．１，Ｍ＋Ｈ）を得た。
【０１５１】
実施例８
１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−［４−（１Ｈ−インドール−５−イル）フェニル］−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
４−（１Ｈ−インドール−６−イル）ベンズアルデヒドに置き換えて実施例５（ｄ）の手順に従って表題の化合物を調製し、４３ｍｇの所望の生成物（ＬＣＭＳｍ／ｚ４９１．２，Ｍ＋Ｈ）を得た。
【０１５２】
実施例９
５−｛４−［１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］フェニル｝−１Ｈ−インダゾール
５−（４−ホルミルフェニル）−１Ｈ−インダゾールに置き換えて実施例５（ｄ）の手順に従って表題の化合物を調製し、７３ｍｇの所望の生成物（ＬＣＭＳｍ／ｚ４９２．２，Ｍ＋Ｈ）を得た。
【０１５３】
実施例１０
６−｛４−［１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］フェニル｝−１Ｈ−インダゾール
６−（４−ホルミルフェニル）−１Ｈ−インダゾールに置き換えて実施例５（ｄ）の手順に従って表題の化合物を調製し、１７ｍｇの所望の生成物（ＬＣＭＳｍ／ｚ４９２．３，Ｍ＋Ｈ）を得た。
【０１５４】
実施例１１
２−（４−ビフェニルイル）−１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
４−ビフェニルカルボアルデヒドに置き換えて実施例５（ｄ）の手順に従って表題の化合物を調製し、１１５ｍｇの所望の生成物（ＬＣＭＳｍ／ｚ４５２．４，Ｍ＋Ｈ）を得た。
【０１５５】
実施例１２
２−［４−（１−ベンゾフラン−５−イル）フェニル］−１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
４−（１−ベンゾフラン−５−イル）ベンズアルデヒドに置き換えて実施例５（ｄ）の手順に従って表題の化合物を調製し、５５ｍｇの所望の生成物（ＬＣＭＳｍ／ｚ４９２．３，Ｍ＋Ｈ）を得た。
実施例１３
【０１５６】
１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−（４’−フルオロ−４−ビフェニルイル）−４−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール
（ａ）１，１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−｛［（３−メチル−２−ニトロフェニル）アミノ］メチル｝−１−ピロリジンカルボキシレート
３−メチル−２−ニトロフルオロベンゼンと１，１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−（アミノメチル）−１−ピロリジンカルボキシレート（１当量）とＤＩＥＡ（１．４当量）をＤＭＳＯに溶解し、７０℃で一晩撹拌した。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水及び飽和ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させて粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィによる精製によって表題の化合物を得た。
【０１５７】
（ｂ）Ｎ−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−３−メチル−２−ニトロアニリン
１，１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−｛［（３−メチル−２−ニトロフェニル）アミノ］メチル｝−１−ピロリジンカルボキシレートを５ＮのＨＣｌ／ＭｅＯＨに溶解し、室温で２時間撹拌した。溶媒の除去によって中間体、アミン塩酸塩を得たが、それをＤＣＭに溶解した。塩化シクロプロピルカルボニル（１．２当量）とＤＩＥＡ（２．５当量）を加え、反応が完了するまで室温で撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水及び飽和ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発乾固させた。シリカゲルカラムクロマトグラフィによって粗生成物を精製して表題の化合物を得た。
【０１５８】
（ｃ）Ｎ１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−３−メチル−１，２−ベンゼンジアミン
Ｎ−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−３−メチル−２−ニトロアニリンをＥｔＯＨに溶解した。これに、１０％Ｐｄ／Ｃを加え、反応物を水素雰囲気下（３５ｐｓｉ）で室温にて一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を蒸発乾固させて表題の化合物を得たが、さらに精製することなく使用した。
【０１５９】
（ｄ）１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−（４’−フルオロ−４−ビフェニルイル）−４−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール
実施例５（ｄ）の手順に従って、Ｎ１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−３−メチル−１，２−ベンゼンジアミン（９０ｍｇ）を４−（４’−フルオロフェニル）ベンズアルデヒドと反応させた。分取用逆相ＨＰＬＣによる精製によって６３ｍｇの表題の化合物（ＬＣＭＳｍ／ｚ４５４．３，Ｍ＋Ｈ）を得た。
【０１６０】
実施例１４
１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−メチル−２−［４’−（メチルオキシ）−４−ビフェニルイル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール
４−（４’−メトキシフェニル）ベンズアルデヒドに置き換えて実施例１３（ｄ）の手順に従って表題の化合物を調製し、４６ｍｇの所望の生成物（ＬＣＭＳｍ／ｚ４６６．３，Ｍ＋Ｈ）を得た。
【０１６１】
実施例１５
２−［４−（１−ベンゾフラン−５−イル）フェニル］−１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール
４−（１−ベンゾフラン−５−イル）ベンズアルデヒドに置き換えて実施例１３（ｄ）の手順に従って表題の化合物を調製し、９８ｍｇの所望の生成物（ＬＣＭＳｍ／ｚ４７６．３，Ｍ＋Ｈ）を得た。
【０１６２】
実施例１６
１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−［４−（１Ｈ−インドール−５−イル）フェニル］−４−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール
４−（１Ｈ−インドール−５−イル）ベンズアルデヒドに置き換えて実施例１３（ｄ）の手順に従って表題の化合物を調製し、２５ｍｇの所望の生成物（ＬＣＭＳｍ／ｚ４７５．４，ｍ＋Ｈ）を得た。
【０１６３】
実施例１７
１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−［４−（１Ｈ−インドール−６−イル）フェニル］−４−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール
４−（１Ｈ−インドール−６−イル）ベンズアルデヒドに置き換えて実施例１３（ｄ）の手順に従って表題の化合物を調製し、４８ｍｇの所望の生成物（ＬＣＭＳｍ／ｚ４７５．３，Ｍ＋Ｈ）を得た。
【０１６４】
実施例１８
５−［４−（１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）フェニル］−１Ｈ−インダゾール
５−（４−ホルミルフェニル）−１Ｈ−インダゾールに置き換えて実施例１３（ｄ）の手順に従って表題の化合物を調製し、５３ｍｇの所望の生成物（ＬＣＭＳｍ／ｚ４７６．４，Ｍ＋Ｈ）を得た。
【０１６５】
実施例１９
６−［４−（１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）フェニル］−１Ｈ−インダゾール
６−（４−ホルミルフェニル）−１Ｈ−インダゾールに置き換えて実施例１３（ｄ）の手順に従って表題の化合物を調製し、４８ｍｇの所望の生成物（ＬＣＭＳｍ／ｚ４７６．３，Ｍ＋Ｈ）を得た。
【０１６６】
実施例２０
２−（４−ビフェニルイル）−１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール
４−ビフェニルカルボアルデヒドに置き換えて実施例１３（ｄ）の手順に従って表題の化合物を調製し、８７ｍｇの所望の生成物（ＬＣＭＳｍ／ｚ４３６．３，Ｍ＋Ｈ）を得た。
実施例２１
【０１６７】
１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−（４’−フルオロ−４−ビフェニルイル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
（ａ）１，１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−（｛［２−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝メチル）−１−ピロリジンカルボキシレート
１−クロロ−２−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン（３ｇ）を１５ｍＬのＤＭＳＯに溶解した。これに、１５ｍＬのＤＭＳＯ中の１，１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−（アミノメチル）−１−ピロリジンカルボキシレート（３．５ｇ）とＤＩＥＡ（２．４ｇ）を一気に加え、反応混合物を７０℃で一晩撹拌した。反応混合物を冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで数回抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を飽和ブラインで洗浄した。蒸発によって溶媒を取り除いた後、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、表題の化合物を得た。
【０１６８】
（ｂ）Ｎ−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）アニリン
実施例１３（ｂ）の手順に従って１，１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−（｛［２−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝メチル）−１−ピロリジンカルボキシレートから表題の化合物を調製した。
【０１６９】
（ｃ）Ｎ１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−３−（トリフルオロメチル）−１，２−ベンゼンジアミン
実施例１３（ｃ）の手順に従ってＮ−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）アニリンから表題の化合物を調製した。
【０１７０】
（ｄ）１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−（４’−フルオロ−４−ビフェニルイル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
実施例１３（ｄ）の手順に従ってＮ１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−３−（トリフルオロメチル）−１，２−ベンゼンジアミンと４−（４’−フルオロフェニル）ベンズアルデヒドから表題の化合物を調製し、６４ｍｇの所望の生成物（ＬＣＭＳｍ／ｚ５０８．３，Ｍ＋Ｈ）を得た。
【０１７１】
実施例２２
１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−［４’−（メチルオキシ）−４−ビフェニルイル］−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
４−（４’−メトキシフェニル）ベンズアルデヒドに置き換えて実施例２１（ｄ）の手順に従って表題の化合物を調製し、８６ｍｇの所望の生成物（ＬＣＭＳｍ／ｚ５２０．３，Ｍ＋Ｈ）を得た。
【０１７２】
実施例２３
１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−［４−（１Ｈ−インドール−５−イル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
４−（１Ｈ−インドール−５−イル）ベンズアルデヒドに置き換えて実施例２１（ｄ）の手順に従って表題の化合物を調製し、６５ｍｇの所望の生成物（ＬＣＭＳｍ／ｚ５２９．３，Ｍ＋Ｈ）を得た。
【０１７３】
実施例２４
１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−［４−（１Ｈ−インドール−６−イル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
４−（１Ｈ−インドール−６−イル）ベンズアルデヒドに置き換えて実施例２１（ｄ）の手順に従って表題の化合物を調製し、５０ｍｇの所望の生成物（ＬＣＭＳｍ／ｚ５２９．３，Ｍ＋Ｈ）を得た。
【０１７４】
実施例２５
５−｛４−［１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］フェニル｝−１Ｈ−インダゾール
５−（４−ホルミルフェニル）−１Ｈ−インダゾールに置き換えて実施例２１（ｄ）の手順に従って表題の化合物を調製し、４８ｍｇの所望の生成物（ＬＣＭＳｍ／ｚ５３０．１，Ｍ＋Ｈ）を得た。
【０１７５】
実施例２６
６−｛４−［１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］フェニル｝−１Ｈ−インダゾール
６−（４−ホルミルフェニル）−１Ｈ−インダゾールに置き換えて実施例２１（ｄ）の手順に従って表題の化合物を調製し、４３ｍｇの所望の生成物（ＬＣＭＳｍ／ｚ５３０．２，Ｍ＋Ｈ）を得た。
【０１７６】
実施例２７
２−［４−（１−ベンゾフラン−５−イル）フェニル］−１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
４−（１−ベンゾフラン−５−イル）ベンズアルデヒドに置き換えて実施例２１（ｄ）の手順に従って表題の化合物を調製し、７５ｍｇの所望の生成物（ＬＣＭＳｍ／ｚ５３０．３，Ｍ＋Ｈ）を得た。
【０１７７】
実施例２８
２−（４−ビフェニルイル）−１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
４−ビフェニルカルボアルデヒドに置き換えて実施例２１（ｄ）の手順に従って表題の化合物を調製し、６４ｍｇの所望の生成物（ＬＣＭＳｍ／ｚ４９０．１，Ｍ＋Ｈ）を得た。
実施例２９
【０１７８】
４−ブロモ−１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−（４’−フルオロ−４−ビフェニルイル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
（ａ）１，１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−｛［（３−ブロモ−２−ニトロフェニル）アミノ］メチル｝−１−ピロリジンカルボキシレート
１，１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−（アミノメチル）−１−ピロリジンカルボキシレート（１．１５ｇ）の５０ｍＬ無水ＤＭＳＯ溶液にＤＩＥＡ（５．３５ｇ）と１−ブロモ−２−ニトロベンゼン（５ｇ）を加えた。フラスコを窒素でパージし、７０℃で一晩加熱した。反応混合物を冷却し、次いでジエチルエーテルで希釈し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。蒸発によって溶媒を取り除き、石油エーテル／ＥｔＯＡｃを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィによって粗生成物を精製し、６．５ｇの表題の化合物を得た。
【０１７９】
（ｂ）（３−ブロモ−２−ニトロフェニル）｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝アミン
１，１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−｛［（３−ブロモ−２−ニトロフェニル）アミノ］メチル｝−１−ピロリジンカルボキシレートを５０ｍＬの５ＭのＨＣｌ／１，４−ジオキサンに溶解し、室温で一晩撹拌し、蒸発乾固させてアミン塩酸塩を得、それを１５ｍＬの無水ＤＣＭに溶解した。ＴＥＡ（５．５ｇ）を加え、反応混合物を０℃に冷却した。塩化シクロプロピルカルボニル（２．０８ｇ）を一滴ずつ加え、反応物を室温に温め、３日間撹拌した。反応混合物を飽和ブライン及びＮＨ４Ｃｌ水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発乾固させて表題の化合物を得たが、さらに精製することなくそれを使用した。
【０１８０】
（ｃ）（２−アミノ−３−ブロモフェニル）｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝アミン
（３−ブロモ−２−ニトロフェニル）｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝アミン（６．６ｇ）を３０ｍＬのＥｔＯＡｃ、１５ｍＬのＭｅＯＨ、１５ｍＬのＤＭＦの混合物に溶解した。これに、ＳｎＣｌ２（１０ｇ）を加えた。フラスコを窒素でパージし、反応混合物を一晩加熱還流した。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。固形Ｎａ２ＣＯ３を加え、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を濾過し、飽和ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発乾固させて表題の化合物を得たが、さらに精製することなくそれを使用した。
【０１８１】
（ｄ）４−ブロモ−１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−（４’−フルオロ−４−ビフェニルイル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
（２−アミノ−３−ブロモフェニル）｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝アミン（１００ｍｇ）の３ｍＬのＤＭＦと２滴の水の溶液に、４−（４’−フルオロフェニル）ベンズアルデヒド（６０ｍｇ）とオキソン（１２０ｍｇ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を２ｍＬのＭｅＯＨで希釈し、濾過し、分取用逆相ＨＰＬＣによって直接精製して１２４ｍｇの表題の化合物（ＬＣＭＳｍ／ｚ５１８．２，Ｍ＋Ｈ）を得た。
【０１８２】
実施例３０
４−ブロモ−１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−［４’−（メチルオキシ）−４−ビフェニルイル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール
４−（４’−メトキシフェニル）ベンズアルデヒドに置き換えて実施例２９（ｄ）の手順に従って表題の化合物を調製し、１２７ｍｇの所望の生成物（ＬＣＭＳｍ／ｚ５３０．２，Ｍ＋Ｈ）を得た。
【０１８３】
実施例３１
４−ブロモ−１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−［４−（１Ｈ−インドール−５−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール
４−（１Ｈ−インドール−５−イル）ベンズアルデヒドに置き換えて実施例２９（ｄ）の手順に従って表題の化合物を調製し、１２９ｍｇの所望の生成物（ＬＣＭＳｍ／ｚ５３９．２，Ｍ＋Ｈ）を得た。
【０１８４】
実施例３２
５−［４−（４−ブロモ−１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）フェニル］−１Ｈ−インダゾール
５−（４−ホルミルフェニル）−１Ｈ−インダゾールに置き換えて実施例２９（ｄ）の手順に従って表題の化合物を調製し、１２９ｍｇの所望の生成物（ＬＣＭＳｍ／ｚ５４０．２）を得た。
【０１８５】
実施例３３
２−（４−ビフェニルイル）−４−ブロモ−１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール
４−ビフェニルカルボアルデヒドに置き換えて実施例２９（ｄ）の手順に従って表題の化合物を調製し、１２０ｍｇの所望の生成物（ＬＣＭＳｍ／ｚ５００．２，Ｍ＋Ｈ）を得た。
【０１８６】
実施例３４
４−ブロモ−１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−［４−（１Ｈ−インドール−６−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール
４−（１Ｈ−インドール−６−イル）ベンズアルデヒドに置き換えて実施例２９（ｄ）の手順に従って表題の化合物を調製し、５０ｍｇの所望の生成物（ＬＣＭＳｍ／ｚ５３９．２，Ｍ＋Ｈ）を得た。
【０１８７】
実施例３５
６−［４−（４−ブロモ−１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）フェニル］−１Ｈ−インダゾール
６−（４−ホルミルフェニル）−１Ｈ−インダゾールに置き換えて実施例２９（ｄ）の手順に従って表題の化合物を調製し、５０ｍｇの所望の生成物（ＬＣＭＳｍ／ｚ５４０．２，Ｍ＋Ｈ）を得た。
【０１８８】
実施例３６
２−［４−（１−ベンゾフラン−５−イル）フェニル］−４−ブロモ−１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール
１１１ｍｇの（２−アミノ−３−ブロモフェニル）｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝アミンで出発して、４−（１−ベンゾフラン−５−イル）ベンズアルデヒドに置き換えて実施例２９（ｄ）の手順に従って表題の化合物を調製し、９３ｍｇの所望の生成物（ＬＣＭＳｍ／ｚ５４０．２，Ｍ＋Ｈ）を得た。
実施例３７
【０１８９】
２−［４−（１−ベンゾフラン−５−イル）フェニル］−１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−（メチルオキシ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
（ａ）１，１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−（｛［４−（メチルオキシ）−２−ニトロフェニル］アミノ｝メチル）−１−ピロリジンカルボキシレート
７ｇの３−ニトロ−４−ブロモアニソールに４滴のピリジンを加えた。これに、１，１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−（アミノメチル）−１−ピロリジンカルボキシレート（６０．６ｇ）と、Ｋ２ＣＯ３（６．２ｇ）と、ＣｕＩ（２８．３ｍｇ）を加え、反応混合物を１００℃で一晩撹拌した。冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、有機層を回収し、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。蒸発によって溶媒を取り除き、石油エーテル／ＥｔＯＡｃを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィによって粗生成物を精製し、表題の化合物を得た。
【０１９０】
（ｂ）Ｎ−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−（メチルオキシ）−２−ニトロアニリン
室温にて２時間、１，１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−（｛［４−（メチルオキシ）−２−ニトロフェニル］アミノ｝メチル）−１−ピロリジンカルボキシレートを４ＮのＨＣｌ／１，４−ジオキサンで処理した。蒸発による溶媒の除去によって中間体、アミン塩酸塩（３．９ｇ）を得、それを４０ｍＬのＤＣＭと４．０ｇのＤＩＥＡに溶解し、室温で３０分間撹拌した。塩化シクロプロピルカルボニル（１．７ｇ）を一滴ずつ加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で処理し、有機層を回収した。水性層をＤＣＭで洗浄し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発乾固させた。石油エーテル／ＥｔＯＡｃを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィによって粗生成物を精製し、表題の化合物を得た。
【０１９１】
（ｃ）Ｎ１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−（メチルオキシ）−１，２−ベンゼンジアミン
窒素のもとで１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１当量）を含有する丸底フラスコにＮ−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−（メチルオキシ）−２−ニトロアニリンのエタノール溶液を加えた。フラスコから空気を抜き、窒素で３回フラッシュし、水素で２回フラッシュした。水素雰囲気下（バルーン）で室温にて１時間反応混合物を水素化した。次いでセライトを介して反応混合物を濾過し、蒸発乾固させて表題の化合物を得たが、さらに精製することなくそれを使用した。
【０１９２】
（ｄ）２−［４−（１−ベンゾフラン−５−イル）フェニル］−１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−（メチルオキシ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
Ｎ１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−（メチルオキシ）−１，２−ベンゼンジアミン（７０ｍｇ）と（１−ベンゾフラン−５−イル）ベンズアルデヒド（５４ｍｇ）を４ｍＬのＤＭＦに溶解した。これに、オキソン（９７ｍｇ）を加え、反応物を室温にて一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、逆相ＨＰＬＣによって精製して２４ｍｇの表題の化合物（ＬＣＭＳｍ／ｚ４９２．４，Ｍ＋Ｈ）を得た。
【０１９３】
実施例３８
１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−［４−（１Ｈ−インドール−５−イル）フェニル］−５−（メチルオキシ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
４−（１Ｈ−インドール−５−イル）ベンズアルデヒドに置き換えて実施例３７（ｄ）の手順に従って表題の化合物を調製し、２３ｍｇの所望の生成物（ＬＣＭＳｍ／ｚ４９１．４，Ｍ＋Ｈ）を得た。
【０１９４】
実施例３９
１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−［４−（１Ｈ−インドール−６−イル）フェニル］−５−（メチルオキシ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
４−（１Ｈ−インドール−６−イル）ベンズアルデヒドに置き換えて実施例３７（ｄ）の手順に従って表題の化合物を調製し、２０ｍｇの所望の生成物（ＬＣＭＳｍ／ｚ４９１．４，Ｍ＋Ｈ）を得た。
【０１９５】
実施例４０
５−｛４−［１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−（メチルオキシ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］フェニル｝−１Ｈ−インダゾール
５−（４−ホルミルフェニル）−１Ｈ−インダゾールに置き換えて実施例３７（ｄ）の手順に従って表題の化合物を調製し、２０ｍｇの所望の生成物（ＬＣＭＳｍ／ｚ４９２．４，Ｍ＋Ｈ）を得た。
【０１９６】
実施例４１
６−｛４−［１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−（メチルオキシ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］フェニル｝−１Ｈ−インダゾール
６−（４−ホルミルフェニル）−１Ｈ−インダゾールに置き換えて実施例３７（ｄ）の手順に従って表題の化合物を調製し、２６ｍｇの所望の生成物（ＬＣＭＳｍ／ｚ４９２．４，Ｍ＋Ｈ）を得た。
【０１９７】
実施例４２
２−（４−ビフェニルイル）−１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−（メチルオキシ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
４−ビフェニルカルボアルデヒドに置き換えて実施例３７（ｄ）の手順に従って表題の化合物を調製し、３０ｍｇの所望の生成物（ＬＣＭＳｍ／ｚ４５２．４，Ｍ＋Ｈ）を得た。
【０１９８】
実施例４３
１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−（４’−フルオロ−４−ビフェニルイル）−５−（メチルオキシ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
３ｍＬのＤＭＦを用い、４−（４’−フルオロフェニル）ベンズアルデヒドに置き換えて実施例３７（ｄ）の手順に従って表題の化合物を調製し、５６ｍｇの所望の生成物（ＬＣＭＳｍ／ｚ４７０．４，Ｍ＋Ｈ）を得た。
【０１９９】
実施例４４
１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−（メチルオキシ）−２−［４’−（メチルオキシ）−４−ビフェニルイル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール
３ｍＬのＤＭＦを用い、４−（４’−メトキシフェニル）ベンズアルデヒドに置き換えて実施例３７（ｄ）の手順に従って表題の化合物を調製し、５８ｍｇの所望の生成物（ＬＣＭＳｍ／ｚ４８２．４，Ｍ＋Ｈ）を得た。
実施例４５
【０２００】
１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−（４’−フルオロ−４−ビフェニルイル）−５−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール
（ａ）１，１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−｛［（４−メチル−２−ニトロフェニル）アミノ］メチル｝−１−ピロリジンカルボキシレート
１−フルオロ−４−メチル−２−ニトロベンゼン（５ｇ）と１，１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−（アミノメチル）−１−ピロリジンカルボキシレート（７．１ｇ）とＤＩＥＡ（１０．４ｇ）を３０ｍＬのＤＭＳＯに溶解し、８０℃で一晩撹拌した。反応混合物を冷却し、次いでＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を水及び飽和ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発乾固させた。石油エーテル／ＥｔＯＡｃを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィによって粗生成物を精製し、表題の化合物を得た。
【０２０１】
（ｂ）Ｎ−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−メチル−２−ニトロアニリン
室温にて４時間、１，１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−｛［（４−メチル−２−ニトロフェニル）アミノ］メチル｝−１−ピロリジンカルボキシレートを５０ｍＬの５ＮのＨＣｌ／ＭｅＯＨで処理した。蒸発による溶媒の除去によって中間体、アミン塩酸塩を得、それを１００ｍＬのＤＣＭに溶解した。ＤＩＥＡ（１０．５ｇ）を加え、その後塩化シクロプロピルカルボニル（３．１１当量）を加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。蒸発によって溶媒を取り除き、残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、水及び飽和ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発乾固させて表題の化合物を得たが、さらに精製することなくそれを使用した。
【０２０２】
（ｃ）Ｎ１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−メチル−１，２−ベンゼンジアミン
Ｎ−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−メチル−２−ニトロアニリン（８ｇ）を５００ｍＬのＥｔＯＨと１０ｍＬのＭｅＯＨに溶解した。これに、１０％Ｐｄ／Ｃ（１ｇ）を加え、反応混合物を水素雰囲気下で室温にて一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、蒸発によって溶媒を取り除き、表題の化合物を得たが、さらに精製することなくそれを使用した。
【０２０３】
（ｄ）１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−（４’−フルオロ−４−ビフェニルイル）−５−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール
Ｎ１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−メチル−１，２−ベンゼンジアミン（１２０ｍｇ）と４−（４’−フルオロフェニル）ベンズアルデヒド（９９ｍｇ）を３ｍＬのＤＭＦに溶解した。これにオキソン（１７５ｍｇ）を加え、反応物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、逆相ＨＰＬＣによって精製して７８ｍｇの表題の化合物（ＬＣＭＳｍ／ｚ４５４．２，Ｍ＋Ｈ）を得た。
【０２０４】
実施例４６
１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−ｍｅｔｈｙｌ−２−［４’−（メチルオキシ）−４−ビフェニルイル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール
４−（４’−メトキシフェニル）ベンズアルデヒドに置き換えて実施例４５（ｄ）の手順に従って表題の化合物を調製し、７５ｍｇの所望の生成物（ＬＣＭＳｍ／ｚ４６６．２，Ｍ＋Ｈ）を得た。
【０２０５】
実施例４７
１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−［４−（１Ｈ−インドール−５−イル）フェニル］−５−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール
４−（１Ｈ−インドール−５−イル）ベンズアルデヒドに置き換えて実施例４５（ｄ）の手順に従って表題の化合物を調製し、１５ｍｇの所望の生成物（ＬＣＭＳｍ／ｚ４７５．４，Ｍ＋Ｈ）を得た。
【０２０６】
実施例４８
１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−［４−（１Ｈ−インドール−６−イル）フェニル］−５−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール
４−（１Ｈ−インドール−６−イル）ベンズアルデヒドに置き換えて実施例４５（ｄ）の手順に従って表題の化合物を調製し、１５ｍｇの所望の生成物（ＬＣＭＳｍ／ｚ４７５．３，Ｍ＋Ｈ）を得た。
【０２０７】
実施例４９
５−［４−（１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）フェニル］−１Ｈ−インダゾール
５−（４−ホルミルフェニル）−１Ｈ−インダゾールに置き換えて実施例４５（ｄ）の手順に従って表題の化合物を調製し、１５ｍｇの所望の生成物（ＬＣＭＳｍ／ｚ４７６．４，Ｍ＋Ｈ）を得た。
【０２０８】
実施例５０
６−［４−（１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）フェニル］−１Ｈ−インダゾール
６−（４−ホルミルフェニル）−１Ｈ−インダゾールに置き換えて実施例４５（ｄ）の手順に従って表題の化合物を調製し、５０ｍｇの所望の生成物（ＬＣＭＳｍ／ｚ４７６．４，Ｍ＋Ｈ）を得た。
【０２０９】
実施例５１
２−（４−ビフェニルイル）−１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール
４−ビフェニルカルボアルデヒドに置き換えて実施例４５（ｄ）の手順に従って表題の化合物を調製し、８０ｍｇの所望の生成物（ＬＣＭＳｍ／ｚ４３６．０，Ｍ＋Ｈ）を得た。
【０２１０】
実施例５２
２−［４−（１−ベンゾフラン−５−イル）フェニル］−１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール
（１−ベンゾフラン−５−イル）ベンズアルデヒドに置き換えて実施例４５（ｄ）の手順に従って表題の化合物を調製し、６７ｍｇの所望の生成物（ＬＣＭＳｍ／ｚ４７６．３，Ｍ＋Ｈ）を得た。
実施例５３
【０２１１】
５−｛４−［１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］フェニル｝−１Ｈ−インダゾール
（ａ）１，１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−（｛［２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝メチル）−１−ピロリジンカルボキシレート
１−フルオロ−２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（５ｇ）を５０ｍＬのＤＭＳＯに溶解した。これに、１，１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−（アミノメチル）−１−ピロリジンカルボキシレート（５．７５ｇ）とＤＩＥＡ（６．１７ｇ）を加え、反応混合物を８０℃に加熱し、一晩撹拌した。冷却の後、反応混合物を５０ｍＬの水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬで２回）で抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させて表題の化合物を得たが、さらに精製することなくそれを使用した。
【０２１２】
（ｂ）Ｎ−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）アニリン
室温にて４時間、１，１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−（｛［２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝メチル）−１−ピロリジンカルボキシレートを５ＮのＨＣｌ／ＭｅＯＨで処理し、次いで蒸発乾固させて中間体、アミン塩酸塩を得、これを６０ｍＬのＤＣＭに溶解した。次いでＤＩＥＡ（１２．８８ｇ）を加え、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで塩化シクロプロピルカルボニル（３．８３ｇ）を一滴ずつ加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を一滴ずつ加え、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を水及び飽和ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させて表題の化合物を得たが、さらに精製することなくそれを使用した。
【０２１３】
（ｃ）Ｎ１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−（トリフルオロメチル）−１，２−ベンゼンジアミン
Ｎ−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）アニリン（７．２ｇ）を７０ｍＬのＭｅＯＨに溶解した。これに、アルゴン下で１０％Ｐｄ／Ｃを加え、室温にて水素の雰囲気下で反応物を一晩撹拌した。反応混合物をろ過し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させて表題の化合物を得たが、さらに精製することなくそれを使用した。
【０２１４】
（ｄ）５−｛４−［１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］フェニル｝−１Ｈ−インダゾール
Ｎ１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−（トリフルオロメチル）−１，２−ベンゼンジアミン（１５０ｍｇ）を２ｍＬのＤＭＦに溶解した。これに、５−（４−ホルミルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール（１０５．７ｍｇ）とオキソン（１８３ｍｇ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を１０ｍＬの水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬで２回）で抽出した。合わせた抽出物を飽和ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させた。分取用逆相ＨＰＬＣによって粗生成物を精製して１０７ｍｇの表題の化合物（ＬＣＭＳｍ／ｚ５３０．４，Ｍ＋Ｈ）を得た。
【０２１５】
実施例５４
１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−［４−（１Ｈ−インドール−６−イル）フェニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
４−（１Ｈ−インドール−６−イル）ベンズアルデヒドに置き換えて実施例５３（ｄ）の手順に従って表題の化合物を調製し、２３ｍｇの所望の生成物（ＬＣＭＳｍ／ｚ５２９．３，Ｍ＋Ｈ）を得た。
【０２１６】
実施例５５
６−｛４−［１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］フェニルｌ｝−１Ｈ−インダゾール
６−（４−ホルミルフェニル）−１Ｈ−インダゾールに置き換えて実施例５３（ｄ）の手順に従って表題の化合物を調製し、１００ｍｇの所望の生成物（ＬＣＭＳｍ／ｚ５３０．４，Ｍ＋Ｈ）を得た。
【０２１７】
実施例５６
２−（４−ビフェニルイル）−１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
４−ビフェニルカルボアルデヒドに置き換えて実施例５３（ｄ）の手順に従って表題の化合物を調製し、１５３ｍｇの所望の生成物（ＬＣＭＳｍ／ｚ４９０．４，Ｍ＋Ｈ）を得た。
【０２１８】
実施例５７
２−［４−（１−ベンゾフラン−５−イル）フェニル］−１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
（１−ベンゾフラン−５−イル）ベンズアルデヒドに置き換えて実施例５３（ｄ）の手順に従って表題の化合物を調製し、１９１ｍｇの所望の生成物（ＬＣＭＳｍ／ｚ５３０．４，Ｍ＋Ｈ）を得た。
【０２１９】
実施例５８
４’−［１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−３−ビフェニルオール
４−（３’−ヒドロキシフェニル）ベンズアルデヒドに置き換えて実施例５３（ｄ）の手順に従って表題の化合物を調製し、１２７ｍｇの所望の生成物（ＬＣＭＳｍ／ｚ５０６．２，Ｍ＋Ｈ）を得た。
【０２２０】
実施例５９
１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−（４’−フルオロ−４−ビフェニルイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
４−（４’−フルオロフェニル）ベンズアルデヒドに置き換えて実施例５３（ｄ）の手順に従って表題の化合物を調製し、１２１．８ｍｇの所望の生成物（ＬＣＭＳｍ／ｚ５０８．２，Ｍ＋Ｈ）を得た。
【０２２１】
実施例６０
１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−［４’−（メチルオキシ）−４−ビフェニルイル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
４−（４’−メトキシフェニル）ベンズアルデヒドに置き換えて実施例５３（ｄ）の手順に従って表題の化合物を調製し、１４５．６ｍｇの所望の生成物（ＬＣＭＳｍ／ｚ５２０．１，Ｍ＋Ｈ）を得た。
【０２２２】
実施例６１
２−（３’−クロロ−４−ビフェニルイル）−１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
４−（３’−クロロフェニル）ベンズアルデヒドに置き換えて実施例５３（ｄ）の手順に従って表題の化合物を調製し、１１９．８ｍｇの所望の生成物（ＬＣＭＳｍ／ｚ５２４．３，Ｍ＋Ｈ）を得た。
実施例６２
【０２２３】
１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−［４−（１Ｈ−インドール−５−イル）フェニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
（ａ）１，１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−（｛［２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝メチル）−１−ピロリジンカルボキシレート
１−フルオロ−２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（１．５５ｇ）を４０ｍＬのＤＭＳＯに溶解した。これに１，１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−（アミノメチル）−１−ピロリジンカルボキシレート（２．０７ｇ）とＤＩＥＡ（４．０６ｍＬ）を加え、反応混合物を窒素のもとで８０℃にて一晩撹拌した。反応混合物を冷却し、１００ｍＬの水で希釈し、ジエチルエーテル（１００ｍＬで３回）で抽出した。合わせたエーテル抽出物を飽和ブライン（１００ｍＬで２回）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発乾固させて表題の化合物を得たが、さらに精製することなくそれを使用した。
【０２２４】
（ｂ）Ｎ−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）アニリン
１，１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−（｛［２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝メチル）−１−ピロリジンカルボキシレートを６０ｍＬのＭｅＯＨに溶解し、撹拌しながら４０ｍＬの４ＮのＨＣｌ／１，４−ジオキサンをゆっくり加えた。反応物を室温で１時間撹拌した。蒸発によって溶媒を取り除き、残留物をジエチルエーテルに溶解し、蒸発乾固させて中間体、アミン塩酸塩を得、それを２５ｍＬのＤＣＭに溶解した。窒素のもとでＤＩＥＡ（３．８８ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で１５分間撹拌した。次いで２５ｍＬのＤＣＭ中の塩化シクロプロピルカルボニル（０．８５２ｇ）を一滴ずつ加え、反応物を室温で１時間撹拌した。５０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で反応を止め、有機層を分離した。水性層をＤＣＭ（５０ｍＬ）で１回洗浄し、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発乾固させた。ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いたシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィによって粗生成物を精製して表題の化合物を得た。
【０２２５】
（ｃ）Ｎ１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−（トリフルオロメチル）−１，２−ベンゼンジアミン
乾燥した窒素パージしたフラスコに１０％Ｐｄ／Ｃ（０．３５ｇ、０．０５６当量）と２５ｍＬのＥｔＯＡｃを充填した。Ｎ−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）アニリン（２．１ｇ）を２５ｍＬのＭｅＯＨに溶解し、触媒を含有するフラスコにゆっくり加えた。フラスコを脱気し、バルーンによって水素雰囲気を導入した。反応物を室温で２時間撹拌した。セライトを介して反応混合物を濾過し、少量のＥｔＯＡｃでセライトを洗浄した。合わせた濾液を蒸発乾固させて表題の化合物を得たが、さらに精製することなくそれを使用した。
【０２２６】
（ｄ）２−（４−ブロモフェニル）−１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
圧力容器中の３０ｍＬのｎ−ブタノールにＮ１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−（トリフルオロメチル）−１，２−ベンゼンジアミン（１．４２ｇ）を溶解した。４−ブロモベンズアルデヒド（０．９６３ｇ）を加え、反応混合物を１２０℃で一晩撹拌した。反応温度を４時間１４０℃に高めた。反応混合物を冷却し、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．４６２ｇ）を少しずつ加えた。圧力容器を窒素でパージし、８０℃で１時間加熱した。反応混合物を冷却し、次いでセライトを介して濾過した。ＥｔＯＡｃでセライトを数回洗浄し、合わせた濾液を蒸発乾固させた。０〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いたシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィによって粗生成物を精製し化学的に純粋な生成物を得た。２０％ＭｅＯＨ（０．５％イソプロピルアミンを含有する）／８０％ＣＯ２を用いたＤａｉｃｅｌ  ＣｈｉｒａｌｃｅｌＯＪ−ＨカラムでのキラルＳＣＦクロマトグラフィによってアリコート（１．３ｇ）をさらに精製して表題の化合物を得た。
【０２２７】
（ｅ）１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−［４−（１Ｈ−インドール−５−イル）フェニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
２−（４−ブロモフェニル）−１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（２００ｍｇ）をマイクロ波反応バイアルにて３ｍＬの１，４−ジオキサンに溶解した。これに、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール（１０９ｍｇ）と炭酸カリウム（２Ｍ溶液で０．６０９ｍＬ）とＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２を加えた。反応容器を窒素でパージし、封止し、次いでマイクロ波反応にて１００℃で３時間加熱した。反応混合物を５０ｍＬの水で希釈し、１ＮのＨＣｌでｐＨを７に合わせた。次いで反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬで３回）で抽出し、合わせた抽出物を飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、乾燥するまで蒸発させた。０〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いたシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィ、次いでＭｅＯＨ（０．５％イソプロピルアミンを含有する）ＣＯ２を用いたＤａｉｃｅｌ  ＣｈｉｒａｌｃｅｌＯＨ−ＪカラムでのＳＣＦ精製によって粗生成物を精製して表題の化合物（ＬＣＭＳｍ／ｚ５２９．１，Ｍ＋Ｈ）を得た。
実施例６３
【０２２８】
５−ブロモ−１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−６−フルオロ−２−［４−（１Ｈ−インドール−５−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール
（ａ）１，１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−｛［（４−ブロモ−５−フルオロ−２−ニトロフェニル）アミノ］メチル｝−１−ピロリジンカルボキシレート
１，１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−（アミノメチル）−１−ピロリジンカルボキシレート（１．０ｇ）とＴＥＡ（０．８３５ｍＬ）を２０ｍＬのＥｔＯＨに溶解し、室温で２０分間撹拌した。１−ブロモ−２，４−ジフルオロ−５−ニトロベンゼン（１．２３ｇ）を加え、反応混合物を８０℃で一晩撹拌した。溶媒の除去の後、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いたシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィによって粗生成物を精製し、表題の化合物を得た。
【０２２９】
（ｂ）（４−ブロモ−５−フルオロ−２−ニトロフェニル）｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝アミン
１，１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−｛［（４−ブロモ−５−フルオロ−２−ニトロフェニル）アミノ］メチル｝−１−ピロリジンカルボキシレート（１．６５ｇ）を約３ｍＬの１，４−ジオキサンに溶解し、次いでシリンジを介して４ＮのＨＣｌ／１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）を加えた。反応物を室温で１時間撹拌し、次いで蒸発乾固させて中間体アミン塩酸塩を得た。塩化シクロプロピルカルボニル（０．７１ｇ）とＤＩＥＡ（３．９５ｍＬ）と共にこれを２０ｍＬのＤＣＭに溶解し、反応物を室温で２時間撹拌した。蒸発によって溶媒を取り除き、ＥｔＯＡｃ次いで２．５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いたシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィによって粗生成物を精製し、表題の化合物を得た。
【０２３０】
（ｃ）４−ブロモ−Ｎ−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−フルオロ−１，２−ベンゼンジアミン
（４−ブロモ−５−フルオロ−２−ニトロフェニル）｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝アミン（０．５ｇ）とＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（０．８７６ｇ）を１０ｍＬのＥｔＯＡｃに溶解し、７０℃で一晩撹拌した。反応混合物を冷却し、次いで１ＮのＮａＯＨで処理し、室温で１時間撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、濾液を蒸発乾固させて表題の化合物を得たが、さらに精製することなくそれを使用した。
【０２３１】
（ｄ）５−ブロモ−１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−６−フルオロ−２−［４−（１Ｈ−インドール−５−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール
４−ブロモ−Ｎ−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−フルオロ−１，２−ベンゼンジアミン（５０ｍｇ）と４−（１Ｈ−インドール−５−イル）ベンズアルデヒド（３１ｍｇ）を２ｍＬのｎ−ブタノールに溶解し、８０℃で一晩加熱した。分取用逆相ＨＰＬＣによって反応混合物を直接精製し、１８ｍｇの表題の化合物（ＬＣＭＳｍ／ｚ５５７．４，Ｍ＋Ｈ）を得た。
【０２３２】
実施例６４
２−（４−ビフェニル）−５−ブロモ−１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−６−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール
４−ビフェニルカルボアルデヒドに置き換えて実施例６３（ｄ）に従って表題の化合物を調製した（ＬＣＭＳｍ／ｚ５１８．２，Ｍ＋Ｈ）。
【０２３３】
実施例６５
５−ブロモ−１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−６−フルオロ−２−［４’−（メチルオキシ）−４−ビフェニルイル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール
４−（４’−メトキシフェニル）ベンズアルデヒドに置き換えて実施例６３（ｄ）に従って表題の化合物を調製した（ＬＣＭＳｍ／ｚ５４８．１，Ｍ＋Ｈ）。
実施例６６
【０２３４】
１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−［４−（１Ｈ−インドール−６−イル）フェニル］−６−（メチルオキシ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
（ａ）１，１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−（｛［５−（メチルオキシ）−２−ニトロフェニル）アミノ］メチル｝−１−ピロリジンカルボキシレート
３−フルオロ−４−ニトロアニソール（４ｇ）と１，１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−（アミノメチル）−１−ピロリジンカルボキシレート（４．６８ｇ）とトリエチルアミン（６．５２ｍＬ）を５０ｍＬのエタノールに溶解し、７０℃で１８時間撹拌した。蒸発によって溶媒を取り除き、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いたシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィによって粗生成物を精製し、表題の化合物を得た。
【０２３５】
（ｂ）Ｎ−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−（メチルオキシ）−２−ニトロアニリン
窒素のもと、室温にて１時間、１，１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−（｛［５−（メチルオキシ）−２−ニトロフェニル）アミノ］メチル｝−１−ピロリジンカルボキシレート（８．１６ｇ）を１７５ｍＬの４ＮのＨＣｌ／１，４−ジオキサンで処理した。蒸発によって溶媒を除去してアミン塩酸塩（７．１５ｇ）を得、それを１００ｍＬのＤＣＭに溶解した。ＤＩＥＡ（１１．５６ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で５分間撹拌した。シリンジを介して塩化シクロプロピルカルボニル（３．０ｍ）を加え、室温で９０分間反応物を撹拌した。５０ｍＬの水、５０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３と１００ｍＬのＥｔＯＡｃの間で反応混合物を分割した。有機層を分離し、飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発乾固させた。ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いたシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィによって粗生成物を精製し、表題の化合物を得た。
【０２３６】
（ｃ）Ｎ２−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−（メチルオキシ）−１，２−ベンゼンジアミン
窒素で３回フラッシュした丸底フラスコにＮ−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−（メチルオキシ）−２−ニトロアニリン（６．９ｇ）を入れた。１０％Ｐｄ／Ｃ（２．１８４ｇ）を加え、その後２ｍＬのＥｔＯＡｃ、次いで３００ｍＬのＥｔＯＨを加えた。フラスコを再び窒素で３回フラッシュし、次いで水素雰囲気下（バルーン）で室温にて３時間、水素添加した。セライトを介して反応混合物を濾過し、１００ｍＬのＥｔＯＨでセライトを洗浄した。合わせた濾液を蒸発乾固させて表題の化合物を得たが、さらに精製することなくそれを使用した。
【０２３７】
（ｄ）１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−［４−（１Ｈ−インドール−６−イル）フェニル］−６−（メチルオキシ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
圧力管にＮ２−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−（メチルオキシ）−１，２−ベンゼンジアミン（１．２９ｇ）と４−（１Ｈ−インドール−６−イル）ベンズアルデヒド（０９８８ｇ）と２５ｍＬのｎ−ブタノールを充填し、１１５℃にて６６時間、反応混合物を撹拌した。反応混合物を冷却し、蒸発によって溶媒を取り除いた。ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いたシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィ、その後、分取用逆相ＨＰＬＣ、さらにＭｅＯＨ（０．５％イソプロピルアミンを含有する）／ＣＯ２によるＤａｉｃｅｌ  ＣｈｉｒａｌｃｅｌＯＨ−Ｊカラムを用いた分取用ＳＦＣによって粗生成物を精製し、５２０ｍｇの表題の化合物（ＬＣＭＳｍ／ｚ４９１．２，Ｍ＋Ｈ）を得た。
【０２３８】
実施例６７
４’−［１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−６−（メチルオキシ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−３−ビフェニルオール
Ｎ２−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−（メチルオキシ）−１，２−ベンゼンジアミン（１２０ｍｇ）を３ｍＬのＤＭＦに溶解した。これに４−（３’−ヒドロキシフェミル）ベンズアルデヒド（８２ｍｇ）とオキソン（１６５．７ｍｇ）を加え、反応物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、次いで分取用逆相ＨＰＬＣによって直接精製して２７ｍｇの表題の化合物（ＬＣＭＳｍ／ｚ４６８．２，Ｍ＋Ｈ）を得た。
【０２３９】
実施例６８
１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−（４’−フルオロ−４−ビフェニルイル）−６−（メチルオキシ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
４−（４’−フルオロフェニル）ベンズアルデヒドに置き換えて実施例６７の手順に従って表題の化合物を調製し、５４ｍｇの所望の生成物（ＬＣＭＳｍ／ｚ４７０．２，Ｍ＋Ｈ）を得た。
【０２４０】
実施例６９
１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−６−（メチルオキシ）−２−［４’−（メチルオキシ）−４−ビフェニルイル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール
４−（４’−メトキシフェニル）ベンズアルデヒドに置き換えて実施例６７の手順に従って表題の化合物を調製し、６０ｍｇの所望の生成物（ＬＣＭＳｍ／ｚ４８２．１，Ｍ＋Ｈ）を得た。
【０２４１】
実施例７０
１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−［４−（１Ｈ−インドール−５−イル）フェニル］−６−（メチルオキシ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
４−（１Ｈ−インドール−５−イル）ベンズアルデヒドに置き換えて実施例６７の手順に従って表題の化合物を調製し、８５ｍｇの所望の生成物（ＬＣＭＳｍ／ｚ４９１．２，Ｍ＋Ｈ）を得た。
【０２４２】
実施例７１
５−｛４−［１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−６−（メチルオキシ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］フェニル｝−１Ｈ−インダゾール
５−（４−ホルミルフェニル）−１Ｈ−インダゾールに置き換えて実施例６７の手順に従って表題の化合物を調製し、４５ｍｇの所望の生成物（ＬＣＭＳｍ／ｚ４９２．３，Ｍ＋Ｈ）を得た。
【０２４３】
実施例７２
６−｛４−［１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−６−（メチルオキシ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］フェニル｝−１Ｈ−インダゾール
６−（４−ホルミルフェニル）−１Ｈ−インダゾールに置き換えて実施例６７の手順に従って表題の化合物を調製し、５９ｍｇの所望の生成物（ＬＣＭＳｍ／ｚ４９２．３，Ｍ＋Ｈ）を得た。
【０２４４】
実施例７３
２−（４−ビフェニルイル）−１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−６−（メチルオキシ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
４−ビフェニルカルボアルデヒドに置き換えて実施例６７の手順に従って表題の化合物を調製し、８４ｍｇの所望の生成物（ＬＣＭＳｍ／ｚ４５２．２，Ｍ＋Ｈ）を得た。
【０２４５】
実施例７４
２−［４−（１−ベンゾフラン−５−イル）フェニル］−１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−６−（メチルオキシ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
Ｎ２−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−（メチルオキシ）−１，２−ベンゼンジアミン（１５０ｍｇ）を２ｍＬのＤＭＦに溶解した。これに、（１−ベンゾフラン−５−イル）ベンズアルデヒド（１１５．２ｇ）とオキソン（２０７ｍｇ）を加え、反応物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を１０ｍＬの水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬで２回）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させた。分取用逆相ＨＰＬＣによって反応混合物を直接精製し、８９ｍｇの表題の化合物（ＬＣＭＳｍ／ｚ４９２．４，Ｍ＋Ｈ）を得た。
実施例７５
【０２４６】
４’−（１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−６−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−３−ビフェニルオール
（ａ）１，１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−｛［（５−メチル−２−ニトロフェニル）アミノ］メチル｝−１−ピロリジンカルボキシレート
７ｇの４−フルオロニトロトルエンの７０ｍＬのＤＭＳＯ溶液に１，１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−（アミノメチル）−１−ピロリジンカルボキシレート（１１．７５ｇ）とＤＩＥＡ（８．７４ｇ）を加え、反応混合物を７０℃で一晩撹拌した。反応混合物を冷却し、次いで５０ｍＬの水で希釈した。反応混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出し、合わせた抽出物を水及び飽和ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させて表題の化合物を得たが、さらに精製することなくそれを使用した。
【０２４７】
（ｂ）Ｎ−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−メチル−２−ニトロアニリン
室温にて３時間、１，１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−｛［（５−メチル−２−ニトロフェニル）アミノ］メチル｝−１−ピロリジンカルボキシレート（１．０６ｇ）を１０ｍＬの４ＮのＨＣｌ／１，４−ジオキサンで処理した。反応混合物を蒸発乾固させてアミン塩酸塩を得、それを１０ｍＬのＤＣＭに溶解した。ＤＩＥＡ（１．１６ｇ）を加え、反応混合物を３０分間撹拌した。次いで塩化シクロプロピルカルボニルを加え、反応混合物を室温で４８時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、水性洗浄液をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を飽和ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させた。石油エーテル／ＥｔＯＡｃを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィによって粗生成物を精製し、０．３３９ｇの表題の化合物を得た。
【０２４８】
（ｃ）Ｎ２−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−メチル−１，２−ベンゼンジアミン
Ｎ−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−メチル−２−ニトロアニリン（０．３３９ｇ）を５ｍＬのＭｅＯＨに溶解した。これに、ＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（７４４．６ｍｇ）を加え、反応混合物を一晩還流で撹拌した。冷却した後、反応混合物を５０ｍＬの水で希釈し、固形Ｎａ２ＣＯ３でｐＨを約１０に合わせた。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、抽出物を水及び飽和ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。蒸発による溶媒の除去によって表題の化合物を得たが、さらに精製することなくそれを使用した。
【０２４９】
（ｄ）４’−（１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−６−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−３−ビフェニルオール
Ｎ２−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−メチル−１，２−ベンゼンジアミン（１１７．５ｍｇ）を５ｍＬのＤＭＦに溶解した。これに、４−（３’−ヒドロキシフェニル）ベンズアルデヒド（８５ｍｇ）とオキソン（１７２ｍｇ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。激しく撹拌しながら、２０ｍＬの１ＮのＫ２ＣＯ３と１０ｍＬの水に反応混合物を一滴ずつ加えた。次いでこの混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機抽出物を水とブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。蒸発によって溶媒を取り除き、分取用逆相ＨＰＬＣによって粗生成物を精製し、５０ｍｇの表題の化合物（ＬＣＭＳｍ／ｚ４５２．２，Ｍ＋Ｈ）を得た。
【０２５０】
実施例７６
１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−（４’−フルオロ−４−ビフェニルイル）−６−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール
４−（４’−フルオロフェニル）ベンズアルデヒドに置き換えて実施例７５（ｄ）の手順に従って表題の化合物を調製し、１１０ｍｇの所望の生成物（ＬＣＭＳｍ／ｚ４５４．２，Ｍ＋Ｈ）を得た。
【０２５１】
実施例７７
１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−６−メチル−２−［４’−（メチルオキシ）−４−ビフェニルイル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール
４−（４’−メトキシフェニル）ベンズアルデヒドに置き換えて実施例７５（ｄ）の手順に従って表題の化合物を調製し、２００ｍｇの所望の生成物（ＬＣＭＳｍ／ｚ４６６．２，Ｍ＋Ｈ）を得た。
【０２５２】
実施例７８
１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−［４−（１Ｈ−インドール−５−イル）フェニル］−６−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール
４−（１Ｈ−インドール−５−イル）ベンズアルデヒドに置き換えて実施例７５（ｄ）の手順に従って表題の化合物を調製し、３２ｍｇの所望の生成物（ＬＣＭＳｍ／ｚ４７５．３，Ｍ＋Ｈ）を得た。
【０２５３】
実施例７９
１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−［４−（１Ｈ−インドール−６−イル）フェニル］−６−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール
４−（１Ｈ−インドール−６−イル）ベンズアルデヒドに置き換えて実施例７５（ｄ）の手順に従って表題の化合物を調製し、２２ｍｇの所望の生成物（ＬＣＭＳｍ／ｚ４７５．３，Ｍ＋Ｈ）を得た。
【０２５４】
実施例８０
６−［４−（１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−６−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）フェニル］−１Ｈ−インダゾール
６−（４−ホルミルフェニル）−１Ｈ−インダゾールに置き換えて実施例７５（ｄ）の手順に従って表題の化合物を調製し、５１ｍｇの所望の生成物（ＬＣＭＳｍ／ｚ４７６．２，Ｍ＋Ｈ）を得た。
【０２５５】
実施例８１
５−［４−（１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−６−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）フェニル］−１Ｈ−インダゾール
５−（４−ホルミルフェニル）−１Ｈ−インダゾールに置き換えて実施例７５（ｄ）の手順に従って表題の化合物を調製し、５１ｍｇの所望の生成物（ＬＣＭＳｍ／ｚ４７６．２，Ｍ＋Ｈ）を得た。
【０２５６】
実施例８２
２−（４−ビフェニルイル）−１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−６−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール
４−ビフェニルカルボアルデヒドに置き換えて実施例７５（ｄ）の手順に従って表題の化合物を調製し、６９ｍｇの所望の生成物（ＬＣＭＳｍ／ｚ４３６．２，Ｍ＋Ｈ）を得た。
【０２５７】
実施例８３
２−［４−（１−ベンゾフラン−５−イル）フェニル］−１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−６−（メチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
Ｎ２−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−メチル−１，２−ベンゼンジアミン（１５０ｍｇ）を２ｍＬのＤＭＦに溶解した。これに（１−ベンゾフラン−５−イル）ベンズアルデヒド（１２２．０ｍｇ）とオキソン（２１９．２ｍｇ）を加え、反応物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を１０ｍＬの水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬで２回）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させた。分取用逆相ＨＰＬＣによって粗生成物を精製し、１２８ｍｇの表題の化合物（ＬＣＭＳｍ／ｚ４７６．４，Ｍ＋Ｈ）を得た。
実施例８４
【０２５８】
４’−［１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−３−ビフェニルオール
（ａ）１，１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−（｛［２−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝メチル）−１−ピロリジンカルボキシレート
２−クロロ−１−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（６．７５ｇ）と１，１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−（アミノメチル）−１−ピロリジンカルボキシレート（６ｇ）を５０ｍＬのＤＭＳＯに溶解した。これにＤＩＥＡ（５．４２ｇ）を加え、反応混合物を窒素でフラッシュし、９０℃で一晩撹拌した。反応混合物を冷却し、ブラインで希釈し、メチルｔ−ブチルエーテルで抽出した。有機抽出物を乾燥させ、溶媒を蒸発させた。シリカゲルカラムクロマトグラフィによって粗生成物を精製し、表題の化合物を得た。
【０２５９】
（ｂ）Ｎ−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）アニリン
１，１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−（｛［２−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝メチル）−１−ピロリジンカルボキシレート（６．３ｇ）のメタノール溶液に５０ｍＬの５ＮのＨＣｌ／ＭｅＯＨを加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を蒸発乾固させてアミン塩酸塩を得、それを３０ｍＬのＤＣＭに溶解し、０℃に冷却した。塩化シクロプロピルカルボニル（１．６２ｇ）を加え、反応混合物を室温に温め、一晩撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインと飽和ＮＨ４Ｃｌで洗浄し、乾燥させ、濃縮して表題の化合物を得たが、さらに精製することなくそれを使用した。
【０２６０】
（ｃ）Ｎ２−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−（トリフルオロメチル）−１，２−ベンゼンジアミン
１００ｍｇの１０％Ｐｄ／Ｃの５ｍＬ  ＥｔＯＨ懸濁液に、Ｎ−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）アニリン（３５７ｍｇ）を加えた。水素雰囲気下で反応混合物を室温にて３時間撹拌した。反応混合物を濾過し、蒸発によって溶媒を取り除いて表題の化合物を得たが、さらに精製することなくそれを使用した。
【０２６１】
（ｄ）４’−［１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−３−ビフェニルオール
３ｍＬのＤＭＦと２滴の水に、Ｎ２−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−（トリフルオロメチル）−１，２−ベンゼンジアミン（１００ｍｇ）を溶解した。これに、４−（３’−ヒドロキシフェニル）ベンズアルデヒド（６１ｍｇ）とオキソン（１２２ｍｇ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、分取用逆相ＨＰＬＣによって直接精製して６６ｍｇの題の化合物（ＬＣＭＳｍ／ｚ５０６．１，Ｍ＋Ｈ）を得た。
【０２６２】
実施例８５
１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−（４’−フルオロ−４−ビフェニルイル）−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
４−（４’−フルオロフェニル）ベンズアルデヒドに置き換えて実施例８４（ｄ）の手順に従って表題の化合物を調製し、５０ｍｇの所望の生成物（ＬＣＭＳｍ／ｚ５０８．１，Ｍ＋Ｈ）を得た。
【０２６３】
実施例８６
１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−［４’−（メチルオキシ）−４−ビフェニルイル］−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
４−（４’−メトキシフェニル）ベンズアルデヒドに置き換えて実施例８４（ｄ）の手順に従って表題の化合物を調製し、４８ｍｇの所望の生成物（ＬＣＭＳｍ／ｚ５２０．１，Ｍ＋Ｈ）を得た。
【０２６４】
実施例８７
１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−［４−（１Ｈ−インドール−５−イル）フェニル］−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
４−（１Ｈ−インドール−５−イル）ベンズアルデヒドに置き換えて実施例８４（ｄ）の手順に従って表題の化合物を調製し、８０ｍｇの所望の生成物（ＬＣＭＳｍ／ｚ５２９．４，Ｍ＋Ｈ）を得た。
【０２６５】
実施例８８
１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−［４−（１Ｈ−インドール−６−イル）フェニル］−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
４−（１Ｈ−インドール−６−イル）ベンズアルデヒドに置き換えて実施例８４（ｄ）の手順に従って表題の化合物を調製し、８５ｍｇの所望の生成物（ＬＣＭＳｍ／ｚ５２９．４，Ｍ＋Ｈ）を得た。
【０２６６】
代替方法
（ａ）Ｎ−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）アニリン
２−クロロ−１−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（２０．７ｇ）のトルエン（３００ｍＬ）溶液を｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝アミン（１６．１ｇ）とＢＩＮＡＰ（６．１ｇ）と酢酸パラジウム（ＩＩ）（１．０２ｇ）と炭酸セシウム（４７．２ｇ）で処理した。撹拌しながら、反応物を窒素でパージし、封止して１００℃で週末の間にわたって加熱した。次いで反応物を水（５００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬで３回）で抽出した。有機相をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いたシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィによって、得られた茶色の物質を精製し、黄色固形物として表題の化合物を得た（２９．９ｇ，８７％）。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ３５８．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２６７】
（ｂ）Ｎ２−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−（トリフルオロメチル）−１，２−ベンゼンジアミン
水素雰囲気下（バルーン）にて炭素上１０％パラジウム（８．９３ｇ）のＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）懸濁液をＥｔＯＨ（５０．０ｍＬ）中のＮ−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）アニリン（２９．９ｇ）で処理した。室温で３時間撹拌した後、反応混合物を脱気し、窒素で置き換えた。セライトを介して混合物を濾過し、真空で濃縮して茶色固形物（２５．８ｇ、９４％）として粗精製の表題の化合物を得たが、さらに精製することなくそれを使用した。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ３２８．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２６８】
（ｃ）２−（４−ブロモフェニル）−１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
Ｎ２−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−（トリフルオロメチル）−１，２−ベンゼンジアミン（２５．８ｇ）の１−ブタノール（４５０ｍＬ）溶液に４−ブロモベンズアルデヒド（１６．０５ｇ）を加えた。空気流でゆっくり溶液をバブリングしながら、反応混合物を１１５℃で３時間撹拌した。反応混合物を冷却し、真空で濃縮した。ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いたシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィによって、得られた黄色の物質を精製し、黄色の固形物として表題の化合物を得た（２１．５ｇ，５５％）．ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ４９２／４２４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２６９】
（ｄ）１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−［４−（１Ｈ−インドール−６−イル）フェニル］−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
２−（４−ブロモフェニル）−１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１．０２ｇ）の１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）溶液を１Ｈ−インドール−６−イルボロン酸（０．３４８ｇ）と炭酸カリウム水溶液（２Ｍ、２．０７ｍＬ）とＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２（０．０８ｇ）で処理した。反応物を窒素でパージし、封止し、撹拌しながら、１００℃で１時間加熱した。次いで反応溶液を室温に冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈した。１ＮのＨＣｌ（ａｑ）を用いて水溶液をｐＨ約７に酸性化し、ＣＨ２Ｃｌ２を用いて抽出した。硫酸マグネシウム上で有機相を乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮乾固させた。ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いたシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィによって茶色の残留物を精製し、ベージュの固形物として表題の化合物を得た（９７０ｍｇ，３５％）．ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ５２９．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２７０】
実施例８９
５−｛４−［１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］フェニル｝−１Ｈ−インダゾール
５−（４−ホルミルフェニル）−１Ｈ−インダゾールに置き換えて実施例８４（ｄ）の手順に従って表題の化合物を調製し、９０ｍｇの所望の生成物（ＬＣＭＳｍ／ｚ５３０．４，Ｍ＋Ｈ）を得た。
【０２７１】
実施例９０
６−｛４−［１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］フェニル｝−１Ｈ−インダゾール
６−（４−ホルミルフェニル）−１Ｈ−インダゾールに置き換えて実施例８４（ｄ）の手順に従って表題の化合物を調製し、９０ｍｇの所望の生成物（ＬＣＭＳｍ／ｚ５３０．４，Ｍ＋Ｈ）を得た。
【０２７２】
実施例９１
２−（４−ビフェニルイル）−１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
４−ビフェニルカルボアルデヒドに置き換えて実施例８４（ｄ）の手順に従って表題の化合物を調製し、１１０ｍｇの所望の生成物（ＬＣＭＳｍ／ｚ４９０．４，Ｍ＋Ｈ）を得た。
【０２７３】
実施例９２
２−［４−（１−ベンゾフラン−５−イル）フェニル］−１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
Ｎ２−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−（トリフルオロメチル）−１，２−ベンゼンジアミン（１０８ｍｇ）を３ｍＬのＤＭＦに溶解した。これに、（１−ベンゾフラン−５−イル）ベンズアルデヒド（８０ｍｇ）とオキソン（１４４ｍｇ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。分取用逆相ＨＰＬＣによって反応混合物を直接精製し、６１ｍｇ表題の化合物（ＬＣＭＳｍ／ｚ５３０．３，Ｍ＋Ｈ）を得た。
実施例９３
【０２７４】
２−（４−ビフェニルイル）−６−ブロモ−１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール
（ａ）１，１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−｛［（５−ブロモ−２−ニトロフェニル）アミノ］メチル｝−１−ピロリジンカルボキシレート
４−ブロモ−２−フルオロ−１−ニトロベンゼン（５ｇ）と１，１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−（アミノメチル）−１−ピロリジンカルボキシレート（５ｇ）とＴＥＡ（４．１ｇ）を５０ｍＬのＤＭＳＯに溶解し、７０℃で一晩撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水とブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させて表題の化合物を得た。
【０２７５】
（ｂ）５−ブロモ−２−ニトロフェニル）｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝アミン
１，１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−｛［（５−ブロモ−２−ニトロフェニル）アミノ］メチル｝−１−ピロリジンカルボキシレート（９．４ｇ）を１００ｍＬのＭｅＯＨに溶解した。これに、２５０ｍＬの５ＮのＨＣｌ／ＭｅＯＨを加え、反応混合物を室温で３時間攪拌した。溶媒の蒸発によって７．８ｇのアミン塩酸塩を得、それを１００ｍＬのＤＣＭに懸濁した。ＴＥＡ（７．１ｇ）を加え、反応混合物を１５分間撹拌した。次いで反応混合物を０℃に冷却し、塩化シクロプロピルカルボニル（２．６７ｇ）をゆっくり加えた。反応物を室温に温め、一晩撹拌した。反応混合物を水、ブライン及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させて表題の化合物を得たが、さらに精製することなくそれを使用した。
【０２７６】
（ｃ）２−アミノ−５−ブロモフェニル）｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝アミン
２００ｍＬのＥｔＯＡｃ中の５−ブロモ−２−ニトロフェニル）｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝アミン（８ｇ）とＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（１７．２ｇ）を一晩還流した。次いで反応混合物を冷却し、１４当量の飽和ＮａＯＨ水溶液を加え、反応混合物を１時間撹拌した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させて表題の化合物を得たが、さらに精製することなくそれを使用した。
【０２７７】
（ｄ）２−（４−ビフェニルイル）−６−ブロモ−１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール
２−アミノ−５−ブロモフェニル）｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝アミン（１００ｍｇ）と４−ビフェニルカルボアルデヒド（５３．８ｇ）を５ｍＬのＤＭＦに溶解した。これに、オキソン（１１８ｇ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、分取用逆相ＨＰＬＣによって直接精製し、１３５ｍｇの表題の化合物を得た。
【０２７８】
実施例９４
４’−（Ｂ−ブロモ−１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−３−ビフェニルオール
４−（３’−ヒドロキシフェニル）ベンズアルデヒドに置き換えて実施例９３（ｄ）の手順に従って表題の化合物を調製し、９１ｍｇの所望の生成物を得た。
【０２７９】
実施例９５
６−ブロモ−１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−（４’−フルオロ−４−ビフェニルイル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
２−アミノ−５−ブロモフェニル）｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝アミン（１２０ｍｇ）と４−（４’−フルオロフェニル）ベンズアルデヒド（７１ｍｇ）を５ｍＬのＤＭＦに溶解した。これにオキソン（１４１ｍｇ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、分取用逆相ＨＰＬＣによって直接精製し、９７ｍｇの表題の化合物を得た。
【０２８０】
実施例９６
６−ブロモ−１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−［４’−（メチルオキシ）−４−ビフェニルイル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール
４−（４’−メトキシフェニル）ベンズアルデヒドに置き換えて実施例９５の手順に従って表題の化合物を調製し、７４ｍｇの所望の生成物を得た。
【０２８１】
実施例９７
６−ブロモ−１−｛［（３Ｓ）−１−（クロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−［４−（１Ｈ−インドール−５−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール
２−アミノ−５−ブロモフェニル）｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝アミン（１２０ｍｇ）と４−（１Ｈ−インドール−５−イル）ベンズアルデヒド（７８ｍｇ）を４ｍＬのＤＭＦに溶解した。これにオキソン（１４１ｍｇ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、分取用逆相ＨＰＬＣによって直接精製し、４０ｍｇの表題の化合物を得た。
【０２８２】
実施例９８
６−ブロモ−１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−［４−（１Ｈ−インドール−６−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール
４−（１Ｈ−インドール−６−イル）ベンズアルデヒドに置き換えて実施例９７の手順に従って表題の化合物を調製し、３０ｍｇの所望の生成物を得た。
【０２８３】
実施例９９
５−［４−（６−ブロモ−１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）フェニル］−１Ｈ−インダゾール
５−（４−ホルミルフェニル）−１Ｈ−インダゾールに置き換えて実施例９７の手順に従って表題の化合物を調製し、４０ｍｇの所望の生成物を得た。
【０２８４】
実施例１００
６−［４−（Ｂ−ブロモ−１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）フェニル］−１Ｈ−インダゾール
６−（４−ホルミルフェニル）−１Ｈ−インダゾールに置き換えて実施例９６の手順に従って表題の化合物を調製し、５０ｍｇの所望の生成物を得た。
【０２８５】
実施例１０１
２−［４−（１−ベンゾフラン−５−イル）フェニル］−６−ブロモ−１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール
２−アミノ−５−ブロモフェニル）｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝アミン（１２０ｍｇ）と（１−ベンゾフラン−５−イル）ベンズアルデヒド（７９ｍｇ）を４ｍＬのＤＭＦに溶解した。これにオキソン（１４１ｍｇ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、分取用逆相ＨＰＬＣによって直接精製し、５０ｍｇの表題の化合物を得た。（ＬＣＭＳｍ／ｚ５４０．２，Ｍ＋Ｈ）
実施例１０２
【０２８６】
２−（４−ビフェニルイル）−１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボキサミド
（ａ）メチル３−フルオロ−４−ニトロベンゾエート
３−フルオロ−４−ニトロ安息香酸（３．４２ｇ）を４０ｍＬのＭｅＯＨに溶解した。これに３００μＬの塩化チオニルを加え、反応混合物を７０℃で一晩撹拌した。反応混合物を蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。蒸発によって溶媒を取り除いて表題の化合物を得たが、さらに精製することなくそれを使用した。
【０２８７】
（ｂ）１，１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−［（｛５−［（メチルオキシ）カルボニル］−２−ニトロフェニル｝アミノ）メチル］−１−ピロリジンカルボキシレート
メチル３−フルオロ−４−ニトロベンゾエート（３．１ｇ）と１，１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−（アミノメチル）−１−ピロリジンカルボキシレート（２．１９ｇ）とＴＥＡ（１．６ｍＬ）を１１ｍＬのアセトニトリルに溶解し、７０℃で３時間攪拌した。反応が不完全だったので、１，１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−（アミノメチル）−１−ピロリジンカルボキシレート（０．２３ｇ）のアリコートを加え、反応を２時間継続した。反応混合物を冷却し、８×１０ｃｍのシリカゲルのプラグを介して濾過し、ＥｔＯＡｃでシリカゲルを溶出した。濾液を蒸発乾固させて表題の化合物を得たが、さらに精製することなくそれを使用した。
【０２８８】
（ｃ）１，１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−［（｛２−アミノ−５−［（メチルオキシ）カルボニル］−２−ニトロフェニル｝アミノ）メチル］−１−ピロリジンカルボキシレート
Ｐａｒｒシェーカービンにて１，１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−［（｛５−［（メチルオキシ）カルボニル］−２−ニトロフェニル｝アミノ）メチル］−１−ピロリジンカルボキシレート（４．２ｇ）を３０ｍＬのＥｔＯＡｃに溶解した。３ｍＬのＨＯＡｃ中の１０％Ｐｄ／Ｃを添加し、５０ｐｓｉの水素ガスにて一晩、反応混合物を水素化した。８×１０ｃｍの塩基性アルミナのプラグを介して反応混合物を濾過し、７５０ｍＬのＥｔＯＡｃで溶出した。濾液を蒸発乾固させて表題の化合物を得たが、さらに精製することなくそれを使用した。
【０２８９】
（ｄ）メチル２−（４−ブロモフェニル）−１−［（（３Ｓ）−１−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−３−ピロリジニル］メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボキシレート
１，１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−［（｛２−アミノ−５−［（メチルオキシ）カルボニル］−２−ニトロフェニル｝アミノ）メチル］−１−ピロリジンカルボキシレート（３．８１ｇ）と４−ブロモベンズアルデヒド（２．１２ｇ）を２０ｍＬのｎ−ブタノールに溶解し、８０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を冷却し、蒸発乾固させた。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発乾固させた。残留物をＤＣＭに溶解し、１０×１０ｃｍのシリカゲルプラグに充填した。４００ｍＬのＤＣＭでの溶出によって未反応のアルデヒドを除いた。生成物を１：１のＤＣＭ／ＥｔＯＡｃで溶出し、溶出液を蒸発乾固させて表題の生成物を得た。
【０２９０】
（ｅ）メチル２−（４−ブロモフェニル）−１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボキシレート
メチル２−（４−ブロモフェニル）−１−［（（３Ｓ）−１−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−３−ピロリジニル］メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボキシレート（５．１４ｇ）を１０ｍＬのＤＣＭに溶解し、０℃に冷却し、１０ｍＬのＴＦＡを加えた。１５分後、反応混合物を蒸発乾固させた。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、２×６ｃｍの塩基性アルミナのプラグに適用し、ＥｔＯＡｃで溶出した。ＵＶ活性分画を合わせ、蒸発乾固させた。残留物を約３０ｍＬのＤＣＭに溶解し、ＴＥＡ（１．６７ｍＬ）と塩化シクロプロピルカルボニル（１．０９ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで５ｍＬのＭｅＯＨの添加によって反応を止めた。反応混合物を水（６５ｍＬで２回）で洗浄し、水洗浄液をＤＣＭで逆抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発乾固させた。ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭを用いたシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィによって粗生成物を精製し表題の化合物を得た。
【０２９１】
（ｆ）メチル２−（４−ビフェニルイル）−１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボキシレート
反応バイアルにてメチル２−（４−ブロモフェニル）−１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボキシレート（２００ｍｇ）を４ｍＬのＤＭＦに溶解し、窒素を注入した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２４ｍｇ）を加え、反応混合物を１０分間攪拌した。次いでフェニルボロン酸（２４ｍｇ）とＮａ２ＣＯ３（５００μＬの水に７６ｍｇ）を加え、次いで窒素でバイアルを再びパージし、キャップをして８０℃で一晩撹拌した。反応混合物を冷却し、濾過し、分取用逆相ＨＰＬＣで直接精製した。適当な分画を合わせ、ブラインで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発乾固させて表題の化合物を得た。
【０２９２】
（ｇ）２−（４−ビフェニルイル）−１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボキサミド
中性のアルミナカラムを通すことによって２Ｍのメチルアミン／ＭｅＯＨを無水化させた。メチル２−（４−ビフェニルイル）−１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボキシレート（１８７ｍｇ）を４ｍＬのＭｅＯＨに溶解した。これに、２５ｍＬの無水化させた２Ｍのメチルアミン／ＭｅＯＨと４ｍｇのシアン化ナトリウムを加えた。反応物を９０℃で６０分間加熱し、次いで冷却して蒸発乾固させた。分取用逆相ＨＰＬＣによって粗生成物を精製し表題の化合物（ＬＣＭＳｍ／ｚ４７９．４，Ｍ＋Ｈ）を得た。
実施例１０３
【０２９３】
１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−（４’−フルオロ−４−ビフェニルイル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボキサミド
（ａ）メチル１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−（４’−フルオロ−４−ビフェニルイル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボキシレート
実施例１０２（ｆ）の手順に従って、メチル２−（４−ブロモフェニル）−１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボキシレート（２０２ｍｇ）をＰｄ（ＰＰｈ３）４（２４ｍｇ）とＮａ２ＣＯ３（５００μＬの水に６２ｍｇ）とフルオロフェニルボロン酸（８２ｍｇ）と反応させて表題の化合物を得た。
【０２９４】
（ｂ）１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−（４’−フルオロ−４−ビフェニルイル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボン酸
メチル１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−（４’−フルオロ−４−ビフェニルイル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボキシレートをＴＨＦに溶解し、７当量のＬｉＯＨ水溶液で室温にて一晩処理した。反応混合物を酸性化し、ブラインで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。沈殿が発生し、それを濾別した。ＥｔＯＡｃ層を分離し、沈殿物と再び合わせて蒸発乾固させて表題の化合物を得たが、さらに精製することなくそれを使用した。
【０２９５】
（ｃ）１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−（４’−フルオロ−４−ビフェニルイル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボキサミド
１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−（４’−フルオロ−４−ビフェニルイル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボン酸（２２９ｍｇ）とＨＡＴＵ（２１６ｍｇ）とメチルアミン（ＴＨＦ中で２Ｍを１．１９ｍＬ）とＴＥＡ（８０μＬ）を４ｍＬのＤＭＦに溶解し、室温で１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、分取用逆相ＨＰＬＣによって直接精製した。適当な分画を合わせ、ブラインで希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させ、真空下で残留物を乾燥させて１０９ｍｇの表題の化合物（ＬＣＭＳｍ／ｚ４９７．２，Ｍ＋Ｈ）を得た。
実施例１０４
【０２９６】
１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−Ｎ−メチル−２−［４’−（メチルオキシ）−４−ビフェニルイル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボキサミド
（ａ）メチル１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−［４’−（メチルオキシ）−４−ビフェニルイル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボキシレート
４−メトキシフェニルボロン酸に置き換えて実施例１０２（ｆ）の手順に従って表題の化合物を調製し、所望の生成物を得た。
【０２９７】
（ｂ）１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−［４’−（メチルオキシ）−４−ビフェニルイル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボン酸
メチル１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−［４’−（メチルオキシ）−４−ビフェニルイル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボキシレート（４１８ｍｇ）を８ｍＬのＴＨＦに溶解した。これに、ＬｉＯＨ（２ｍＬの水に３５ｍｇ）を加え、反応混合物を室温で１５時間撹拌した。次いで追加のＬｉＯＨ（７０ｍｇ）を加え、反応物を室温でさらに２４時間攪拌した。ＮａＨＳＯ４で反応混合物をｐＨ約２に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬで３回）で抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させて表題の化合物を得た。
【０２９８】
（ｃ）１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−Ｎ−メチル−２−［４’−（メチルオキシ）−４−ビフェニルイル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボキサミド
１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−［４’−（メチルオキシ）−４−ビフェニルイル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボン酸（１８６ｍｇ）とＨＡＴＵ（１７２ｍｇ）とメチルアミン（ＴＨＦ中で２Ｍを２８２μＬ）とＴＥＡ（６３μＬ）を４ｍＬのＤＭＦに溶解し、室温で１．５時間撹拌した。次いで追加の３００μＬのメチルアミン（ＴＨＦ中で２Ｍ）を加え、反応混合物を室温で２５時間撹拌した。反応混合物を分取用逆相ＨＰＬＣによって直接精製した。適当な分画を合わせ、凍結乾燥して１００ｍｇの表題の化合物を得た。
実施例１０５
【０２９９】
１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−（４’−フルオロ−４−ビフェニルイル）−６−［（４−メチル−１−ピペラジニル）カルボニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール
（ａ）２−（４−ブロモフェニル）−１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボン酸
メチル２−（４−ブロモフェニル）−１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボキシレート（７９０ｍｇ）を１０ｍＬのＴＨＦに溶解した。これに、ＬｉＯＨ（２ｍＬの水に１３７ｍｇ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。１当量のＮａＨＳＯ４の添加によって反応物を中和した。蒸発によって試料を濃縮してＴＨＦを除き、残留水溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発乾固させて７５０ｍｇの表題の化合物を得たが、さらに精製することなくそれを使用した。
【０３００】
（ｂ）２−（４−ブロモフェニル）−１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−６−［（４−メチル−１−ピペラジニル）カルボニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール
２−（４−ブロモフェニル）−１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボン酸（７５０ｍｇ）とＨＯＢｔ（２７０ｍｇ）とＥＤＣ（３３８ｍｇ）を１０ｍＬのＤＭＦに溶解し、室温で２０分間攪拌した。これに１−メチルピペラジン（１６０ｍｇ）を加え、反応物を室温で一晩撹拌した。出発材料が消費されるまで反応混合物を追加の１−メチルピペラジン、ＨＯＢｔ及びＥＤＣで処理した。真空下で溶媒を取り除き、ＥｔＯＡｃとＮａＨＣＯ３水溶液との間で残留物を分割した。水性層をＥｔＯＡｃで２回抽出し、合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発乾固させた。ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ／１％ＴＥＡを用いたシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィによって粗生成物を精製して４４０ｍｇの表題の生成物を得た。
【０３０１】
（ｃ）１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−（４’−フルオロ−４−ビフェニルイル）−６−［（４−メチル−１−ピペラジニル）カルボニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール
密封容器にて２−（４−ブロモフェニル）−１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−６−［（４−メチル−１−ピペラジニル）カルボニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１１０ｍｇ）とフルオロフェニルボロン酸（３３．６ｍｇ）と（Ｐｈ３Ｐ）４Ｐｄ（２３．１ｍｇ）と重炭酸ナトリウム（５０．４ｍｇ）を２ｍＬのＤＭＦと２ｍＬの水に懸濁し、８０℃で一晩撹拌した。そして、追加のフルオロフェニルボロン酸（５ｍｇ）と（Ｐｈ３Ｐ）４Ｐｄ（２ｍｇ）のアリコートを加え、反応物を８０℃でさらに２時間撹拌した。反応混合物を冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させた。分取用逆相ＨＰＬＣによって粗生成物を精製した。適当な分画を合わせ、凍結乾燥して１０５ｍｇの表題の化合物を得た（ＬＣＭＳｍ／ｚ５６６．３，Ｍ＋Ｈ）。
【０３０２】
実施例１０６
１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−［４−（１Ｈ−インドール−６−イル）フェニル］−６−［（４−メチル−１−ピペラジニル）カルボニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール
密封容器にて２−（４−ブロモフェニル）−１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−６−［（４−メチル−１−ピペラジニル）カルボニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１１０ｍｇ）と６−インドリルボロン酸（３８．５ｍｇ）と（Ｐｈ３Ｐ）４Ｐｄ（２３．１ｍｇ）と重炭酸ナトリウム（５０．４ｍｇ）を２ｍＬのＤＭＦと２ｍＬの水に懸濁し、８０℃で一晩加熱した。反応混合物を冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させた。分取用逆相ＨＰＬＣによって粗生成物を精製した。適当な分画を合わせ、凍結乾燥して１１３ｍｇの表題の化合物を得た（ＬＣＭＳｍ／ｚ５８７．３，Ｍ＋Ｈ）。
【０３０３】
実施例１０７
１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−［４−（１Ｈ−インドール−５−イル）フェニル］−６−［（４−メチル−１−ピペラジニル）カルボニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール
密封容器にて２−（４−ブロモフェニル）−１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−６−［（４−メチル−１−ピペラジニル）カルボニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（２９４ｍｇ）と５−インドリルボロン酸（１０３ｍｇ）と（Ｐｈ３Ｐ）４Ｐｄ（６１．７ｍｇ）と重炭酸ナトリウム（１３５ｍｇ）を４ｍＬのＤＭＦと４ｍＬの水に懸濁し、８０℃で一晩加熱した。反応混合物を冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させた。分取用逆相ＨＰＬＣによって粗生成物を精製した。適当な分画を合わせ、ＮａＨＣＯ３水溶液の添加によってアルカリ性にし、ＤＣＭで抽出した。ＤＣＭ抽出物からの溶媒の除去によって１９０ｍｇの表題の化合物を得た（ＬＣＭＳｍ／ｚ５８７，Ｍ＋Ｈ）。
実施例１０８
【０３０４】
１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−７−メチル−２−［４’−（メチルオキシ）−４−ビフェニルイル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール
（ａ）１，１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−｛［（２−メチル−６−ニトロフェニル｝アミノ）メチル］−１−ピロリジンカルボキシレート
２−フルオロ−３−ニトロトルエン（５ｇ）を３０ｍＬのＤＭＳＯに溶解した。これにＤＩＥＡ（５．８０ｇ）と１，１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−（アミノメチル）−１−ピロリジンカルボキシレート（３．４９ｇ）を加えた。反応フラスコを窒素でフラッシュし、反応混合物を７０℃で一晩撹拌した。冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄した。ＥｔＯＡｃ層を乾燥させ、蒸発によって溶媒を取り除いた。石油エーテル／ＥｔＯＡｃを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィによって粗生成物を精製し表題の化合物を得た。
【０３０５】
（ｂ）Ｎ−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−メチル−６−ニトロアニリン
１，１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−｛［（２−メチル−６−ニトロフェニル｝アミノ）メチル］−１−ピロリジンカルボキシレート（７ｇ）を１，４−ジオキサンに溶解し、室温で３時間、５０ｍＬの４ＮのＨＣｌ／１，４−ジオキサンで処理した。溶媒の除去によって５．３ｇのアミン塩酸塩を得たが、それを３０ｍＬの無水ＤＣＭに溶解し、０℃に冷却した。ＴＥＡ（３．９２ｇ）を加え、反応混合物を０℃で１５分間撹拌した。次いで塩化シクロプロピルカルボニル（２．０２ｇ）を一滴ずつ加えた。反応混合物を室温に温め、一晩撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、ブライン及びＮＨ４Ｃｌ水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発乾固させて６．０９ｇの表題の化合物を得たが、さらに精製することなくそれを使用した。
【０３０６】
（ｃ）Ｎ２−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−３−メチル−１，２−ベンゼンジアミン
４ｇの１０％Ｐｄ／ＣのＭｅＯＨ懸濁液に反応液の総容量が８０ｍＬになるようにＮ−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−メチル−６−ニトロアニリン（ＭｅＯＨ中５．７ｇ）を加えた。水素雰囲気下で５時間、反応混合物を攪拌し、濾過し、蒸発乾固させて４．３ｇの表題の化合物を得たが、さらに精製することなくそれを使用した。
【０３０７】
（ｄ）１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−７−メチル−２−［４’−（メチルオキシ）−４−ビフェニルイル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール
２滴の水を含有する２ｍＬのＤＭＦにＮ２−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−３−メチル−１，２−ベンゼンジアミン（１５０ｍｇ）を溶解した。これに、４−（４’−メトキシフェニル）ベンズアルデヒド（１１６ｍｇ）を加え、反応物を３０分間撹拌した。次いでオキソン（２２０ｍｇ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、分取用逆相ＨＰＬＣによって直接精製して８０ｍｇの表題の化合物を得た。
【０３０８】
実施例１０９
１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−［４−（１Ｈ−インドール−５−イル）フェニル］−７−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール
４−（１Ｈ−インドール−５−イル）ベンズアルデヒドに置き換えて実施例１０８（ｄ）の手順に従って表題の化合物を調製し、５０ｍｇの所望の生成物を得た。
【０３０９】
実施例１１０
１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−［４−（１Ｈ−インドール−６−イル）フェニル］−７−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール
４−（１Ｈ−インドール−６−イル）ベンズアルデヒドに置き換えて実施例１０８（ｄ）の手順に従って表題の化合物を調製し、４０ｍｇの所望の生成物を得た。
【０３１０】
実施例１１１
５−［４−（１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−７−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）フェニル］−１Ｈ−インダゾール
５−（４−ホルミルフェニル）−１Ｈ−インダゾールに置き換えて実施例１０８（ｄ）の手順に従って表題の化合物を調製し、３０ｍｇの所望の生成物を得た。
【０３１１】
実施例１１２
２−（４−ビフェニルイル）−１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−７−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール
４−ビフェニルカルボアルデヒドに置き換えて実施例１０８（ｄ）の手順に従って表題の化合物を調製し、９０ｍｇの所望の生成物を得た。
【０３１２】
実施例１１３
４’−（１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−７−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−３−ビフェニルオール
４−（３’−ヒドロキシフェニル）ベンズアルデヒドに置き換えて実施例１０８（ｄ）の手順に従って表題の化合物を調製し、４０ｍｇの所望の生成物を得た。
【０３１３】
実施例１１４
１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−（４’−フルオロ−４−ビフェニルイル）−７−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール
４−（４’−フルオロフェニル）ベンズアルデヒドに置き換えて実施例１０８（ｄ）の手順に従って表題の化合物を調製し、１００ｍｇの所望の生成物を得た。
【０３１４】
実施例１１５
６−［４−（１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−７−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）フェニル］−１Ｈ−インダゾール
２滴の水を含有する３ｍＬのＤＭＦにＮ２−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−３−メチル−１，２−ベンゼンジアミン（１５０ｍｇ）を溶解した。これに、６−（４−ホルミルフェニル）−１Ｈ−インダゾール（６１ｍｇ）を加え、反応物を３０分間撹拌した。次いでオキソン（２２０ｍｇ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、分取用逆相ＨＰＬＣによって直接精製して５０ｍｇの表題の化合物を得た（ＬＣＭＳｍ／ｚ４７６．２，Ｍ＋Ｈ）。
【０３１５】
実施例１１６
２−［４−（１−ベンゾフラン−５−イル）フェニル］−１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−７−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール
Ｎ２−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−３−メチル−１，２−ベンゼンジアミン（９０ｍｇ）を２ｍＬのＤＭＦに溶解した。これに（１−ベンゾフラン−５−イル）ベンズアルデヒド（８０ｍｇ）とオキソン（１４４ｍｇ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を分取用逆相ＨＰＬＣによって直接精製して５６ｍｇの表題の化合物を得た（ＬＣＭＳｍ／ｚ４７６．３，Ｍ＋Ｈ）。
実施例１１７
【０３１６】
１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−（４’−フルオロ−４−ビフェニルイル）−７−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
（ａ）１，１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−（｛［２−ニトロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝メチル）−１−ピロリジンカルボキシレート
２−フルオロ−１−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン（５ｇ）と１，１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−（アミノメチル）−１−ピロリジンカルボキシレート（５．３ｇ）とＤＩＥＡ（４．３ｇ）を５０ｍＬのＤＭＳＯ中で混ぜ合わせ、７０℃で一晩撹拌した。反応混合物を冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで数回抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を飽和ブラインで洗浄し、蒸発乾固させ、石油エーテル／ＥｔＯＡｃを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して表題の化合物を得た。
【０３１７】
（ｂ）Ｎ−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−ニトロ−６−（トリフルオロメチル）アニリン
１，１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−（｛［２−ニトロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝メチル）−１−ピロリジンカルボキシレート（１０ｇ）をＭｅＯＨに溶解した。５ＮのＨＣｌ／ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。減圧下での溶媒の除去によって７ｇのアミン塩酸塩を得、それを５０ｍＬのＤＣＭに溶解した。室温にてＤＩＥＡ（３．６ｇ）を一滴ずつ加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで塩化シクロプロピルカルボニル（２．２４ｇ）を一滴ずつ加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。減圧下で溶媒を取り除き、シリカゲルカラムクロマトグラフィによって粗生成物を精製して５．５ｇの表題の化合物を得た。
【０３１８】
（ｃ）Ｎ２−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−３−（トリフルオロメチル）−１，２−ベンゼンジアミン
Ｎ−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−ニトロ−６−（トリフルオロメチル）アニリン（１ｇ）を２０ｍＬのＭｅＯＨに溶解した。これに５００ｍｇの１０％Ｐｄ／Ｃを加え、水素雰囲気下（バルーン）にて室温で一晩、反応混合物を攪拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で溶媒を除いて表題の化合物を得たが、さらに精製することなくそれを使用した。
【０３１９】
（ｄ）１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−（４’−フルオロ−４−ビフェニルイル）−７−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
Ｎ２−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−３−（トリフルオロメチル）−１，２−ベンゼンジアミン（１２０ｍｇ）を３ｍＬのＤＭＦに溶解した。これに、４−（４’−フルオロフェニル）ベンズアルデヒド（５８．７ｇ）とオキソン（１４６．１３ｇ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を１０ｍＬの水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬで２回）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させた。分取用逆相ＨＰＬＣによって粗生成物を精製し、５３ｍｇの表題の化合物を得た（ＬＣＭＳｍ／ｚ５０８．３，Ｍ＋Ｈ）。
【０３２０】
実施例１１８
１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−［４’−（メチルオキシ）−４−ビフェニルイル］−７−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
４−（４’−メトキシフェニル）ベンズアルデヒドに置き換えて実施例１１７（ｄ）の手順に従って表題の化合物を調製し、５２ｍｇの所望の生成物（ＬＣＭＳｍ／ｚ５２０．３，Ｍ＋Ｈ）を得た。
【０３２１】
実施例１１９
２−［４−（１−ベンゾフラン−５−イル）フェニル］−１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−７−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
１５０ｍｇのＮ２−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−３−（トリフルオロメチル）−１，２−ベンゼンジアミンで出発して（１−ベンゾフラン−５−イル）ベンズアルデヒドに置き換えて実施例１１７（ｄ）の手順に従って表題の化合物を調製し、１１８ｍｇの所望の生成物（ＬＣＭＳｍ／ｚ５３０．３，Ｍ＋Ｈ）を得た。
【０３２２】
実施例１２０
１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−［４−（１Ｈ−インドール−５−イル）フェニル］−７−トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
１５０ｍｇのＮ２−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−３−（トリフルオロメチル）−１，２−ベンゼンジアミンで出発して、４−（１Ｈ−インドール−５−イル）ベンズアルデヒドに置き換えて実施例１１７（ｄ）の手順に従って表題の化合物を調製し、３０ｍｇの所望の生成物（ＬＣＭＳｍ／ｚ５２９．３，Ｍ＋Ｈ）を得た。
【０３２３】
実施例１２１
５−｛４−［１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−７−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］フェニル｝−１Ｈ−インダゾール
１５０ｍｇのＮ２−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−３−（トリフルオロメチル）−１，２−ベンゼンジアミンで出発して、５−（４−ホルミルフェニル）−１Ｈ−インダゾールに置き換えて実施例１１７（ｄ）の手順に従って表題の化合物を調製し、９６ｍｇの所望の生成物（ＬＣＭＳｍ／ｚ５３０．３，Ｍ＋Ｈ）を得た。
【０３２４】
実施例１２２
６−｛４−［１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−７−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］フェニル｝−１Ｈ−インダゾール
１５０ｍｇのＮ２−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−３−（トリフルオロメチル）−１，２−ベンゼンジアミンで出発して、６−（４−ホルミルフェニル）−１Ｈ−インダゾールに置き換えて実施例１１７（ｄ）の手順に従って表題の化合物を調製し、５２ｍｇの所望の生成物（ＬＣＭＳｍ／ｚ５３０．３，Ｍ＋Ｈ）を得た。
【０３２５】
実施例１２３
１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−［４−（１Ｈ−インドール−６−イル）フェニル］−７−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
１５０ｍｇのＮ２−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−３−（トリフルオロメチル）−１，２−ベンゼンジアミンで出発して、４−（１Ｈ−インドール−６−イル）ベンズアルデヒドに置き換えて実施例１１７（ｄ）の手順に従って表題の化合物を調製し、３２ｍｇの所望の生成物（ＬＣＭＳｍ／ｚ５２９．３，Ｍ＋Ｈ）を得た。
実施例１２４
【０３２６】
２−（４−ビフェニルイル）−７−ブロモ−１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール
（ａ）１，１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−｛［（２−ブロモ−６−ニトロフェニル）アミノ］メチル｝−１−ピロリジンカルボキシレート
１−ブロモ−２−フルオロ−３−ニトロベンゼン（５ｇ）と１，１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−（アミノメチル）−１−ピロリジンカルボキシレート（４．６２ｇ）とＤＩＥＡ（７．４ｇ）を５０ｍＬのＤＭＳＯに溶解し、７０℃で一晩撹拌した。反応混合物を冷却し、次いで水で希釈し、ＥｔＯＡｃで数回抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。石油エーテル／ＥｔＯＡｃを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィによって粗生成物を精製し、７．１ｇの表題の化合物を得た。
【０３２７】
（ｂ）（２−ブロモ−６−ニトロフェニル）｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝アミン
１，１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−｛［（２−ブロモ−６−ニトロフェニル）アミノ］メチル｝−１−ピロリジンカルボキシレート（７．１ｇ）をＭｅＯＨに溶解した。５ＮのＨＣｌ／ＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）をゆっくり加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。減圧下の溶媒の除去によってアミン塩酸塩を得、１００ｍＬのＤＣＭにそれを溶解した。ＴＥＡ（５．４ｇ）を加え、反応混合物を室温で１０分間攪拌した。塩化シクロプロピルカルボニル（２．０５ｇ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて６．５７ｇの表題の化合物を得たが、さらに精製することなくそれを使用した。
【０３２８】
（ｃ）２−アミノ−６−ブロモフェニル）｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝アミン
（２−ブロモ−６−ニトロフェニル）｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝アミン（６．５７ｇ）とＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（１４．１ｇ）を２００ｍＬのＥｔＯＡｃに溶解し、一晩加熱還流した。反応混合物を冷却し、飽和ＮａＯＨ水溶液（１４当量）を加え、室温で４０分間攪拌した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて表題の化合物を得たが、さらに精製することなくそれを使用した。
【０３２９】
（ｄ）２−（４−ビフェニルイル）−７−ブロモ−１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール
２−アミノ−６−ブロモフェニル）｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝アミン（１２０ｍｇ）と４−ビフェニルカルボアルデヒド（６５ｍｇ）を４ｍＬのＤＭＦに溶解し、２，３分間攪拌した。次いでオキソン（１４１ｍｇ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、分取用逆相ＨＰＬＣで直接精製して８３ｍｇの表題の化合物を得た（ＬＣＭＳｍ／ｚ５００．０，Ｍ＋Ｈ）。
【０３３０】
実施例１２５
４’−（７−ブロモ−１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−３−ビフェニルオール
４−（３’−ヒドロキシフェニル）ベンズアルデヒドに置き換えて実施例１２４（ｄ）の手順に従って表題の化合物を調製し、５０ｍｇの所望の生成物（ＬＣＭＳｍ／ｚ５１６．１，Ｍ＋Ｈ）を得た。
【０３３１】
実施例１２６
７−ブロモ−１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−（４’−フルオロ−４−ビフェニルイル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
４−（４’−フルオロフェニル）ベンズアルデヒドに置き換えて実施例１２４（ｄ）の手順に従って表題の化合物を調製し、６４ｍｇの所望の生成物（ＬＣＭＳｍ／ｚ５１８．１，Ｍ＋Ｈ）を得た。
【０３３２】
実施例１２７
７−ブロモ−１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−［４’−（メチルオキシ）−４−ビフェニルイル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
４−（４’−メトキシフェニル）ベンズアルデヒドに置き換えて実施例２２３（ｄ）の手順に従って表題の化合物を調製し、８７ｍｇの所望の生成物（ＬＣＭＳｍ／ｚ５３０．１，Ｍ＋Ｈ）を得た。
【０３３３】
実施例１２８
７−ブロモ−１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−［４−（１Ｈ−インドール−５−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール
４−（１Ｈ−インドール−５−イル）ベンズアルデヒドに置き換えて実施例１２４（ｄ）の手順に従って表題の化合物を調製し、２０ｍｇの所望の生成物（ＬＣＭＳｍ／ｚ５３９．１，Ｍ＋Ｈ）を得た。
【０３３４】
実施例１２９
５−［４−（７−ブロモ−１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）フェニル］−１Ｈ−インダゾール
５−（４−ホルミルフェニル）−１Ｈ−インダゾールに置き換えて実施例１２４（ｄ）の手順に従って表題の化合物を調製し、６７ｍｇの所望の生成物（ＬＣＭＳｍ／ｚ５４０．１，Ｍ＋Ｈ）を得た。
【０３３５】
実施例１３０
７−ブロモ−１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−［４−（１Ｈ−インドール−６−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール
４−（１Ｈ−インドール−６−イル）ベンズアルデヒドに置き換えて実施例１２４（ｄ）の手順に従って表題の化合物を調製し、１６ｍｇの所望の生成物（ＬＣＭＳｍ／ｚ５３９．１，Ｍ＋Ｈ）を得た。
【０３３６】
実施例１３１
６−［４−（７−ブロモ−１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）フェニル］−１Ｈ−インダゾール
６−（４−ホルミルフェニル）−１Ｈ−インダゾールに置き換えて実施例１２４（ｄ）の手順に従って表題の化合物を調製し、３８ｍｇの所望の生成物（ＬＣＭＳｍ／ｚ５４０．２，Ｍ＋Ｈ）を得た。
【０３３７】
実施例１３２
２−［４−（１−ベンゾフラン−５−イル）フェニル］−７−ブロモ−１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール
（１−ベンゾフラン−５−イル）ベンズアルデヒドに置き換えて実施例１２４（ｄ）の手順に従って表題の化合物を調製し、３６．７ｍｇの所望の生成物（ＬＣＭＳｍ／ｚ５４０．２，Ｍ＋Ｈ）を得た。
実施例１３３
【０３３８】
１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−（３’−ヒドロキシ−４−ビフェニルイル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボキサミド
（ａ）塩化２−フルオロ−３−ニトロベンゾイル
２−フルオロ−３−ニトロ安息香酸（１ｇ）と塩化チオニル（２０ｍＬ）の混合物に２滴のＤＭＦを加えた。反応混合物を一晩、加熱還流し、冷却し、次いで減圧下で蒸発させて表題の化合物を得たが、さらに精製することなくそれを使用した。
【０３３９】
（ｂ）２−フルオロ−Ｎ−メチル−３−ニトロベンズアミド
５ｍＬのＤＣＭに塩酸メチルアミン（３３０ｍｇ）を懸濁した。これにＴＥＡ（１．２３ｇ）を加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで反応混合物を−７８℃に冷却し、ＤＭＡＰ（１５ｍｇ）を加えた。塩化２−フルオロ−３−ニトロベンゾイル（５ｍＬのＤＣＭ中１．０ｇ）を一気に加え、反応混合物を３０分間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液、ＮａＨＣＯ３水溶液、水及びブラインで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて表題の化合物を得たが、さらに精製することなくそれを使用した。
【０３４０】
（ｃ）１，１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−［（｛２−［（メチルアミノ）カルボニル］−６−ニトロフェニル｝アミノ）メチル］−１−ピロリジンカルボキシレート
２−フルオロ−Ｎ−メチル−３−ニトロベンズアミド（４．０ｇ）を４０ｍＬのＤＭＳＯに溶解した。これに、１，１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−（アミノメチル）−１−ピロリジンカルボキシレート（４．８６ｇ）とＤＩＥＡ（３．９１ｇ）を加え、反応混合物を９０℃で一晩撹拌した。反応混合物を冷却し、次いで水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。石油エーテル／ＥｔＯＡｃを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィによって粗生成物を精製し、７．４２ｇの表題の化合物を得た。
【０３４１】
（ｄ）２−（｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝アミノ）−Ｎ−メチル−３−ニトロベンズアミド
１，１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−［（｛２−［（メチルアミノ）カルボニル］−６−ニトロフェニル｝アミノ）メチル］−１−ピロリジンカルボキシレート（７．４２ｇ）に７０ｍＬの５ＮのＨＣｌ／ＭｅＯＨを加え、反応混合物を室温で４時間撹拌した。減圧下で反応混合物を蒸発させてアミン塩酸塩を得、それを７０ｍＬの無水ＤＣＭに溶解した。ＤＩＥＡ（８．８２ｇ）を加え、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで塩化シクロプロピルカルボニル（３．５７ｇ）を一滴ずつ加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を一滴ずつ加え、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて７．２ｇの表題の化合物を得たが、さらに精製することなくそれを使用した。
【０３４２】
（ｅ）３−アミノ−２−（｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝アミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド
２−（｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝アミノ）−Ｎ−メチル−３−ニトロベンズアミド（７．１ｇ）を７０ｍＬのＭｅＯＨに溶解した。これに、アルゴンのもとで４ｇの１０％Ｐｄ／Ｃ（Ｄｅｇｕｓｓａ）を加えた。水素雰囲気下で反応混合物を室温にて一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で蒸発させて４．９３ｇの表題の化合物を得たが、さらに精製することなくそれを使用した。
【０３４３】
（ｆ）１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−（３’−ヒドロキシ−４−ビフェニルイル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボキサミド
３−アミノ−２−（｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝アミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド（１２０ｍｇ）を４ｍＬのＤＭＦに溶解した。これに、４−（３’−ヒドロキシフェニル）ベンズアルデヒド（７５．２ｍｇ）とオキソン（１５１．７ｍｇ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、分取用逆相ＨＰＬＣによって精製し、８１ｍｇの表題の化合物を得た（ＬＣＭＳｍ／ｚ４９５．４，Ｍ＋Ｈ）。
【０３４４】
実施例１３４
１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝アミノ｝−２−（４’−フルオロ−４−ビフェニルイル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボキサミド
４−（４’−フルオロフェニル）ベンズアルデヒドに置き換えて実施例１３３（ｆ）の手順に従って表題の化合物を調製し、１０５ｍｇの所望の生成物（ＬＣＭＳｍ／ｚ４９７．４，Ｍ＋Ｈ）を得た。
【０３４５】
実施例１３５
１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−［４−（１Ｈ−インドール−５−イル）フェニル］−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボキサミド
４−（１Ｈ−インドール−５−イル）ベンズアルデヒドに置き換えて実施例１３３（ｆ）の手順に従って表題の化合物を調製し、５７．９ｍｇの所望の生成物（ＬＣＭＳｍ／ｚ５１８．３，Ｍ＋Ｈ）を得た。
【０３４６】
実施例１３６
１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−［４−（１Ｈ−インドール−６−イル）フェニル］−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボキサミド
４−（１Ｈ−インドール−６−イル）ベンズアルデヒドをに置き換えて実施例１３３（ｆ）の手順に従って表題の化合物を調製し、３１ｍｇの所望の生成物（ＬＣＭＳｍ／ｚ５１８．３，Ｍ＋Ｈ）を得た。
【０３４７】
実施例１３７
１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−［４−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）フェニル］−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボキサミド
５−（４−ホルミルフェニル）−１Ｈ−インダゾールに置き換えて実施例１３３（ｆ）の手順に従って表題の化合物を調製し、３１ｍｇの所望の生成物（ＬＣＭＳｍ／ｚ５１９．３，Ｍ＋Ｈ）を得た。
【０３４８】
実施例１３８
１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−［４−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）フェニル］−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボキサミド
６−（４−ホルミルフェニル）−１Ｈ−インダゾールに置き換えて実施例１３３（ｆ）の手順に従って表題の化合物を調製し、６６ｍｇの所望の生成物（ＬＣＭＳｍ／ｚ５１９．３，Ｍ＋Ｈ）を得た。
【０３４９】
実施例１３９
２−（４−ジフェニルイル）−１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボキサミド
４−ビフェニルカルボアルデヒドに置き換えて実施例１３３（ｆ）の手順に従って表題の化合物を調製し、１００ｍｇの所望の生成物（ＬＣＭＳｍ／ｚ４７９．１，Ｍ＋Ｈ）を得た。
【０３５０】
実施例１４０
１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−Ｎ−メチル−２−［４’−（メチルオキシ）−４−ビフェニルイル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボキサミド
４−（４−メトキシフェニル）ベンズアルデヒドに置き換えて実施例１３３（ｆ）の手順に従って表題の化合物を調製し、３７ｍｇの所望の生成物（ＬＣＭＳｍ／ｚ５０９．４，Ｍ＋Ｈ）を得た。
【０３５１】
実施例１４１
２−［４−（１−ベンゾフラン−５−イル）フェニル］−１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボキサミド
３−アミノ−２−（｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝アミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド（１５０ｍｇ）を２ｍＬのＤＭＦに溶解した。これに、（１−ベンゾフラン−５−イル）ベンズアルデヒド（１０５．２ｇ）とオキソン（１８９．１ｇ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を１０ｍＬの水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬで２回）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させた。分取用逆相ＨＰＬＣによって粗生成物を精製し、１１２ｍｇの表題の化合物を得た（ＬＣＭＳｍ／ｚ５１９．４，Ｍ＋Ｈ）。
【０３５２】
実施例１４２
２−（４−ビフェニルイル）−１−（｛（３ＲＳ）−１−［（ジメチルアミノ）カルボニル）−３−ピロリジニル］メチル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボキサミド
（ａ）３−｛［（（３ＲＳ）−１−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−３−ピロリジニル）メチル］アミノ｝−４−ニトロ安息香酸
３−フルオロ−４−ニトロ安息香酸（４．７７ｇ）と１，１−ジメチルエチル（３ＲＳ）−３−（アミノメチル）−１−ピロリジンカルボキシレート（５．０ｇ）を２５ｍＬのＤＭＳＯに溶解し、９８℃にて窒素のもとで１７時間攪拌した。ＬＣＭＳによって所望の生成物とｄｅｓ−Ｂｏｃ生成物の混合物が示された。反応混合物を冷却し、１２５ｍＬの水と２．２ｇのＮａＯＨを加えた。反応混合物を０℃に冷却し、二炭酸ジ−ｔ−ブチル（５．４６ｇ）を加えた。反応混合物を室温に温め、２０時間攪拌した。１ＮのＨＣｌの添加によって反応混合物を中和し、ＮａＣｌで飽和し、ＤＣＭ／ジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて表題の化合物を得たが、さらに精製することなくそれを使用した。
【０３５３】
（ｂ）２−（４−ビフェニルイル）−１−［（（３ＲＳ）−１−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−３−ピロリジニル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボン酸
３−｛［（（３ＲＳ）−１−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−３−ピロリジニル）メチル］アミノ｝−４−ニトロ安息香酸（９．１ｇ）と４−ビフェニルカルボアルデヒド（４．８ｇ）を２５ｍＬのＤＭＳＯと１００ｍＬのＥｔＯＨに懸濁した。これにヒドロ亜硫酸ナトリウム（１５．４ｇ）を加え、反応混合物を８０℃で２３時間攪拌した。反応混合物を冷却し、減圧下でＥｔＯＨを除いた。ＮＨ４ＯＨの５Ｎ溶液（５０ｍＬ）を一滴ずつ加え、その後１２５ｍＬの水を加えた。反応混合物を０℃に冷却し、沈殿物が形成されるまで攪拌した。反応混合物を濾過し、沈殿物を冷水で洗浄した。合わせた濾液を２０ｍＬの濃塩酸の添加によって酸性化し、ＴＨＦ／ジエチルエーテルで抽出した。１５％ＮａＯＨ水溶液の添加によって水性層を再びｐＨ７にし、ＴＨＦ／ジエチルエーテルで再び抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させ、ＥｔＯＨに再溶解し、再び蒸発させ、トルエンに再び溶解し、蒸発させて（２×）８．７ｇの表題の化合物を得たが、さらに精製することなくそれを使用した。
【０３５４】
（ｃ）１，１−ジメチルエチル（３ＲＳ）−３−（｛２−（４−ビフェニルイル）−６−［（メチルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル｝メチル）−１−ピロリジンカルボキシレート
２−（４−ビフェニルイル）−１−［（（３ＲＳ）−１−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−３−ピロリジニル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボン酸（８．７ｇ）を４４ｍＬのＴＨＦに溶解した。これに、ジイソプロピルカルボジイミド（４．１ｍＬ）と４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（２．１ｇ）を加え反応混合物を室温で４５分間撹拌した。次いでメチルアミン（ＴＨＦ中で２Ｍを１３ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で２２時間撹拌した。４．１ｍＬのジイソプロピルカルボジイミドと１３ｍＬのＴＨＦ中２Ｍのメチルアミンのさらなる添加は反応を完了まで先に進めなかった。減圧下で反応混合物を濃縮し、ＴＨＦ／ジエチルエーテルと２０ミリモルのＮａＯＨを含有する水との間で残留物を分割した。有機層を分離し、希釈したＨＣｌ水溶液、希釈したＮａＯＨ水溶液、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。ＭｅＯＨ／ＤＣＭ用いたシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィによって粗生成物を精製し、１．８ｇの表題の化合物を得た。
【０３５５】
（ｄ）２−（４−ビフェニルイル）−Ｎ−メチル−１−［（３ＲＳ）−３−ピロリジニルメチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボキサミド
１，１−ジメチルエチル（３ＲＳ）−３−（｛２−（４−ビフェニルイル）−６−［（メチルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル｝メチル）−１−ピロリジンカルボキシレート（０．５ｇ）を５ｍＬのＤＣＭと５ｍＬのＴＦＡに溶解し、室温で２時間撹拌した。減圧下で溶媒を除き、ＴＨＦ／ジエチルエーテルと０．５ＭのＮａＯＨとの間で残留物を分割した。有機層を分離し、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて０．３６ｇの表題の化合物を得たが、さらに精製することなくそれを使用した。
【０３５６】
（ｅ）２−（４−ビフェニルイル）−１−（｛（３ＲＳ）−１−［（ジメチルアミノ）カルボニル）−３−ピロリジニル］メチル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボキサミド
２−（４−ビフェニルイル）−Ｎ−メチル−１−［（３ＲＳ）−３−ピロリジニルメチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボキサミド（３２ｍｇ）と塩化Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル（１２ｍｇ）とＴＥＡ（１２μＬ）とＮＭＰ（２３０μＬ）を混ぜ合わせ、室温で３日間攪拌した。次いで反応混合物をトリス−アミン樹脂（３．４５ミリモル／ｇ、２０ｍｇ）で処理し、濾過した。樹脂をＮＭＰ（２００μＬで２回）及びＭｅＯＨ（２００μＬで２回）で洗浄し、濾液を合わせた。減圧下でＭｅＯＨを取り除き、ＮＭＰで総量を８００μＬにし、次いで分取用逆相ＨＰＬＣによって精製して表題の化合物を得た（ＬＣＭＳｍ／ｚ４８２．２，Ｍ＋Ｈ）。
【０３５７】
実施例１４３
２−（４−ビフェニルイル）−Ｎ−メチル−１−（｛（３ＲＳ）−１−［（３−メチル−５−イソキサゾリル）カルボニル］−３−ピロリジニル｝メチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボキサミド
２−（４−ビフェニルイル）−Ｎ−メチル−１−［（３ＲＳ）−３−ピロリジニルメチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボキサミド（４１ｍｇ）とＤＣＣ樹脂（Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，１．５５ミリモル／ｇ，８４ｍｇ）とＨＯＢｔ樹脂（Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，１．３１ミリモル／ｇ，９８ｍｇ）を５００μＬのＤＣＭに懸濁し、１０分間攪拌した。次いで５００μＬのＤＣＭ中の３−メチル−５−イソキサゾール酢酸（１７ｍｇ）と４４μＬのＤＩＥＡを加え、反応混合物を室温で攪拌した。反応混合物を濾過し、樹脂をＤＣＭで洗浄した。合わせた濾液を蒸発させ、ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭとＮａＨＣＯ３水溶液との間で残留物を分割した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させた。ＭｅＯＨ／ＤＣＭ用いたシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィによって粗生成物を精製し、２．８ｇの表題の化合物を得た（ＬＣＭＳｍ／ｚ５３４．４，Ｍ＋Ｈ）。
【０３５８】
実施例１４４
１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−［４−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−ｙｌ）フェニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
５ｍＬのマイクロ波バイアルにて、２−（４−ブロモフェニル）−１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（８０ｍｇ，０．１６２ミリモル）を１，４−ジオキサン（１．５ｍＬ）に溶解した。次いで攪拌しながら、酢酸カリウム（４３．５ｍｇ，０．４４３ミリモル）と４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボロラン（４１．３ｍｇ，０．１６２ミリモル）とＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加体（６．０３ｍｇ，７．３９マイクロモル）を加えた。バイアルを窒素でパージし、封止し、１００℃で２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却した。次いで６−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（２９．１ｍｇ，０．１４８ミリモル）とＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加体（６．０３ｍｇ，７．３９マイクロモル）と２Ｍの炭酸カリウム水溶液（０．２２２ｍＬ，０．４４３ミリモル）を加えた。再びバイアルを窒素でパージし、封止し、１００℃で２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈し、１ＮのＨＣｌでｐＨ７に酸性化し、ＤＣＭ（５０ｍＬで３回）で抽出した。合わせたＤＣＭ抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させた。得られた粗生成物をＤＭＳＯに溶解し、分取用逆相ＨＰＬＣで精製した。適当な分画を合わせ、重炭酸ナトリウム水溶液（飽和）でｐＨを７に調整し、ＤＣＭ（２５ｍＬで３回）で抽出した。合わせたＤＣＭ抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させて白っぽい固形物として４７ｍｇの表題の化合物を得た（ＬＣＭＳｍ／ｚ５３０．０，Ｍ＋Ｈ）。
【０３５９】
実施例１４５
１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−（４−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イルフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
５ｍＬのマイクロ波バイアルにて、２−（４−ブロモフェニル）−１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（８２ｍｇ，０．１６７ミリモル）を１，４−ジオキサン（１．５ｍＬ）に溶解した。次いで攪拌しながら、酢酸カリウム（４４．８ｍｇ，０．４５７ミリモル）と４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボロラン（４２．５ｍｇ，０．１６７ミリモル）とＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加体（６．２２ｍｇ，７．６１マイクロモル）を加えた。バイアルを窒素でパージし、封止し、１００℃で２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却した。次いで７−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（３０ｍｇ，０．１５２ミリモル）とＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加体（６．２２ｍｇ，７．６１マイクロモル）と２Ｍの炭酸カリウム水溶液（０．２２８ｍＬ，０．４５７ミリモル）を加えた。再びバイアルを窒素でパージし、封止し、１００℃で２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈し、１ＮのＨＣｌでｐＨ７に酸性化し、ＤＣＭ（５０ｍＬで３回）で抽出した。合わせたＤＣＭ抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させた。得られた粗生成物をＤＭＳＯに溶解し、分取用逆相ＨＰＬＣで精製した。適当な分画を合わせ、重炭酸ナトリウム水溶液（飽和）でｐＨを７に調整し、ＤＣＭ（２５ｍＬで３回）で抽出した。合わせたＤＣＭ抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させて２２ｍｇの表題の化合物を得た（ＬＣＭＳｍ／ｚ５２９．９，Ｍ＋Ｈ）。
【０３６０】
実施例１４６
５−｛４−［１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン
５−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（２９．３ｍｇ，０．１４８ミリモル）に置き換えて、実施例１４４の手順に従って表題の化合物を調製した。０〜８％のＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィによって粗生成物を精製した。適当な分画を合わせ、蒸発乾固させてＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解し、ＳｉｌｉＣｙｃｌｅ  Ｓｉ−Ｔｈｉｏｌスカベンジャー樹脂（２０ｍｇ）と共に１時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を蒸発乾固させて１７ｍｇの表題の化合物を得た（ＬＣＭＳｍ／ｚ５３０．９，Ｍ＋Ｈ）。
【０３６１】
実施例１４７
５−｛４−［１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］フェニル｝−１，３−ベンゾキサゾール
５−ブロモ−１，３−ベンゾキサゾール（２９．３ｍｇ，０．１４８ミリモル）に置き換えて、実施例１４４の手順に従って表題の化合物を調製した。０〜５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィによって粗生成物を精製し、さらに分取用逆相ＨＰＬＣによって精製した。適当な分画を合わせ、蒸発乾固させて３０ｍｇの表題の化合物を得た（ＬＣＭＳｍ／ｚ５３０．８，Ｍ＋Ｈ）。
【０３６２】
実施例１４８
６−｛４−［１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］フェニル｝−１，３−ベンゾチアゾール
５ｍＬのマイクロ波バイアルにて、２−（４−ブロモフェニル）−１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１００ｍｇ，０．２０３ミリモル）を１，４−ジオキサン（１．５ｍＬ）に溶解した。次いで攪拌しながら、酢酸カリウム（３９．９ｍｇ，０．４０６ミリモル）と４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボロラン（５１．６ｍｇ，０．２０３ミリモル）とＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加体（８．２９ｍｇ，１０．１６マイクロモル）を加えた。バイアルを窒素でパージし、封止し、１００℃で２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却した。次いで６−ブロモ−１，３−ベンゾチアゾール（４３．５ｍｇ，０．２０３ミリモル）とＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加体（８．２９ｍｇ，１０．１６マイクロモル）と２Ｍの炭酸カリウム水溶液（０．３０５ｍＬ，０．６０９ミリモル）を加えた。再びバイアルを窒素でパージし、封止し、１００℃で２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈し、１ＮのＨＣｌでｐＨ７に酸性化し、ＤＣＭ（５０ｍＬで３回）で抽出した。合わせたＤＣＭ抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させた。得られた粗生成物をＤＭＳＯに溶解し、分取用逆相ＨＰＬＣで精製した。適当な分画を合わせ、重炭酸ナトリウム水溶液（飽和）でｐＨを７に調整し、ＤＣＭ（２５ｍＬで３回）で抽出した。合わせたＤＣＭ抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させて４３ｍｇの表題の化合物を得た（ＬＣＭＳｍ／ｚ５４７．１，Ｍ＋Ｈ）。
【０３６３】
実施例１４９
１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
５ｍＬのマイクロ波バイアルにて、２−（４−ブロモフェニル）−１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１００ｍｇ，０．２０３ミリモル）を１，４−ジオキサン（１．５ｍＬ）に溶解した。次いで、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（５２．１ｍｇ，０．２１３ミリモル）とＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加体（８．２９ｍｇ，１０．１６マイクロモル）と２Ｍの炭酸カリウム水溶液（０．３０５ｍＬ，０．６０９ミリモル）を加えた。バイアルを窒素でパージし、封止し、１００℃で２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈し、１ＮのＨＣｌでｐＨ７に酸性化し、ＤＣＭ（５０ｍＬで３回）で抽出した。合わせたＤＣＭ抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させた。得られた粗生成物をＤＭＳＯに溶解し、分取用逆相ＨＰＬＣで精製した。適当な分画を合わせ、重炭酸ナトリウム水溶液（飽和）でｐＨを７に調整し、ＤＣＭ（２５ｍＬで２回）で抽出した。合わせたＤＣＭ抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させて１７ｍｇの表題の化合物を得た（ＬＣＭＳｍ／ｚ５２９．９，Ｍ＋Ｈ）。
【０３６４】
実施例１５０
１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−（４−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イルフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
５−ブロモイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン（４０．０ｍｇ，０．２０３ミリモル）に置き換えて、実施例１４８の手順に従って表題の化合物を調製した。分取用逆相ＨＰＬＣ、その後、１％ＮＨ４ＯＨ／アセトニトリルの勾配を用いた第２の分取用逆相ＨＰＬＣ精製によって粗生成物を精製した。適当な分画を合わせ、蒸発乾固させて黄色っぽい緑色固形物として３０ｍｇの表題の化合物を得た（ＬＣＭＳｍ／ｚ５２９．９，Ｍ＋Ｈ）。
【０３６５】
実施例１５１
１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−（４−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イルフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
５−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（４０．０ｍｇ，０．２０３ミリモル）に置き換えて、実施例１４８の手順に従って表題の化合物を調製して、５２ｍｇの表題の化合物を得た（ＬＣＭＳｍ／ｚ５３０．０，Ｍ＋Ｈ）。
【０３６６】
実施例１５２
２−［４−（１−ベンゾフラン−６−イル）フェニル］−１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
１−ベンゾフラン−６−イルトリフルオロメタンスルホネート（５４．１ｍｇ、０．２０３ミリモル）に置き換えて、実施例１４８の手順に従って表題の化合物を調製して、白っぽい固形物として２７ｍｇの表題の化合物を得た（ＬＣＭＳｍ／ｚ５３０．０，Ｍ＋Ｈ）。
【０３６７】
実施例１５３
１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−（４−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
５ｍＬのマイクロ波バイアルにて、２−（４−ブロモフェニル）−１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（９７ｍｇ，０．１９７ミリモル）を１，４−ジオキサン（２ｍＬ）に溶解した。これに攪拌しながら、ビス（ピノコラト）ジボロン（５２．５ｍｇ，０．２０７ミリモル）とＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加体（８．０４ｍｇ，９．８５マイクロモル）と酢酸カリウム（５８．０ｍｇ，０．５９１ミリモル）を加えた。バイアルを窒素でパージし、封止し、１００℃で２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＳｉｌｉＣｙｃｌｅ  Ｓｉ−Ｔｈｉｏｌスカベンジャー樹脂（２０．８１ｍｇ、０．０３０ミリモル）を一気に加えた。再び、バイアルを窒素でパージし、封止し、室温で２時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、セライトを介して濾過した。セライトをＥｔＯＡｃ（２０ｍＬで２回）で洗浄し、合わせたＥｔＯＡｃ濾液を蒸発乾固させた。残留物をジエチルエーテルに溶解し、蒸発乾固させ、真空で一晩乾燥させて、茶色の固形物として１２９ｍｇの１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−ｙｌ）フェニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾールを得たが、さらに精製することなくそれを使用した。
５ｍＬのマイクロ波バイアルにて、１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−ｙｌ）フェニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１２９ｍｇ、０．１９８ミリモル）を１，４−ジオキサン（１．５ｍＬ）に溶解した。攪拌しながら、３−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（３９．１ｍｇ，０．１９８ミリモル）とＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加体（８．１１ｍｇ，９．９２マイクロモル）と炭酸カリウム（０．２９８ｍＬ，０．５９５ミリモル）を加えた。バイアルを窒素でパージし、封止し、１００℃で２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈し、１ＮのＨＣｌでｐＨ７に酸性化し、ＤＣＭ（５０ｍＬで３回）で抽出した。合わせたＤＣＭ抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させた。得られた粗生成物をＤＭＳＯに溶解し、分取用逆相ＨＰＬＣで精製した。適当な分画を合わせ、重炭酸ナトリウム水溶液（飽和）でｐＨを７に調整し、ＤＣＭ（２５ｍＬで２回）で抽出した。合わせたＤＣＭ抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させて３３ｍｇの表題の化合物を得た（ＬＣＭＳｍ／ｚ５３０．０，Ｍ＋Ｈ）。
【０３６８】
実施例１５４
１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−［３’−（メチルスルホニル）−４−ビフェニルイル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
［３−（メチルスルホニル）フェニル］ボロン酸（４０．６ｍｇ，０．２０３ミリモル）に置き換えて、実施例１４９の手順に従って表題の化合物を調製して、ベージュの固形物として４９ｍｇの表題の化合物を得た（ＬＣＭＳｍ／ｚ５６８．３，Ｍ＋Ｈ）。
【０３６９】
実施例１５５
１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−［４’−（メチルスルホニル）−４−ビフェニルイル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
４，４，５，５−テトラメチル−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１，３，２−ジオキサボロラン（５７．３ｍｇ，０．２０３ミリモル）に置き換えて、実施例１４９の手順に従って表題の化合物を調製して、ベージュの固形物として５０ｍｇの表題の化合物を得た（ＬＣＭＳｍ／ｚ５６８．１，Ｍ＋Ｈ）。
実施例１５６
【０３７０】
６−｛４−［１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］フェニル｝−１，３−ベンゾキサゾール
（ａ）１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−（トリフルオロメチル｝−２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
５０ｍＬの圧力バイアルにて、２−（４−ブロモフェニル）−１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１ｇ，１．７２６ミリモル）を１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）に溶解した。攪拌しながら、ビス（ピノコラト）ジボロン（．５１６ｇ，２．０３２ミリモル）とＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加体（．０８３ｇ，０．１０２ミリモル）と酢酸カリウム（４８０ｍｇ，４．８９ミリモル）を加えた。バイアルを窒素でパージし、封止し、１００℃で２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。ＳｉｌｉＣｙｃｌｅ  Ｓｉ−Ｔｈｉｏｌスカベンジャー樹脂（２２５ｍｇ、０．３２０ミリモル）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。次いでセライトを介して反応混合物を濾過し、濾液を蒸発乾固させて１．４８ｇの表題の化合物を得たが、さらに精製することなくそれを使用した。
【０３７１】
（ｂ）６−｛４−［１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］フェニル｝−１，３−ベンゾキサゾール
５ｍＬのマイクロ波バイアルにて、１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−（トリフルオロメチル｝−２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１２０ｍｇ、０．１６７ミリモル）を１，４−ジオキサン（１．５ｍＬ）に溶解した。攪拌しながら、６−ブロモ−１，３−ベンゾキサゾール（３３．０ｍｇ，０．１６７ミリモル）とＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加体（６．８１ｍｇ，８．３４マイクロモル）と２Ｍの炭酸カリウム水溶液（０．２５０ｍＬ，０．５０１ミリモル）を加えた。バイアルを窒素でパージし、封止し、１００℃で２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈し、１ＮのＨＣｌでｐＨ７に酸性化し、ＤＣＭ（５０ｍＬで３回）で抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させ、０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィ、その後の１％ＮＨ４ＯＨ／アセトニトリルの勾配を用いた分取用逆相ＨＰＬＣによって精製し、１８ｍｇの表題の化合物を得た（ＬＣＭＳｍ／ｚ５３１．０，Ｍ＋Ｈ）。
【０３７２】
実施例１５７
５−｛４−［１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］フェニル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン
５−ブロモ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（３５．４ｍｇ、０．１６７ミリモル）に置き換えて、実施例１５６（ｂ）の手順に従って表題の化合物を調製した。粗生成物を分取用逆相ＨＰＬＣによって精製した。適当な分画を合わせ、重炭酸ナトリウム水溶液でｐＨを７に調整し、ＤＣＭ（２５ｍＬで３回）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させて、白っぽい固形物として２２ｍｇの表題の化合物を得た（ＬＣＭＳｍ／ｚ５４２．２，Ｍ＋Ｈ）。
【０３７３】
実施例１５８
１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−［４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）フェニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
５ｍＬのマイクロ波バイアルにて、１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１２０ｍｇ，０．１６７ミリモル）を１，４−ジオキサン（１．５ｍＬ）に溶解した。攪拌しながら、５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（３３．０ｍｇ，０．１６７ミリモル）とＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加体（６．８１ｍｇ，８．３４マイクロモル）と炭酸カリウム（０．２５０ｍＬ，０．５０１ミリモル）を加えた。バイアルを窒素でパージし、封止し、１００℃で２時間加熱した。５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（１５ｍｇ，０．０７６ミリモル）とＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加体（６．８１ｍｇ，８．３４マイクロモル）の追加のアリコート（０．０７６ミリモル）を加え、再びバイアルを窒素でパージし、封止し、１００℃で２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈し、１ＮのＨＣｌでｐＨ７に酸性化した。反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬで３回）で抽出し、合わせたＤＣＭ層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィ、その後の１％ＮＨ４ＯＨ／アセトニトリルの勾配を用いた分取用逆相ＨＰＬＣによって粗生成物を精製し、白っぽい固形物として１０ｍｇの表題の化合物を得た（ＬＣＭＳｍ／ｚ５３０．９，Ｍ＋Ｈ）。
【０３７４】
実施例１５９
１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）フェニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
６−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２５．５ｍｇ，０．１６７ミリモル）に置き換えて、実施例１５６ｂの手順に従って表題の化合物を調製した。１％ＮＨ４ＯＨ（ａｑ）／アセトニトリルの勾配を用いた分取用逆相ＨＰＬＣによって粗生成物を精製し、白っぽい固形物として２３ｍｇの表題の化合物を得た（ＬＣＭＳｍ／ｚ５３０．１，Ｍ＋Ｈ）。
【０３７５】
実施例１６０
６−｛４−［１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン
５ｍＬのマイクロ波バイアルにて、１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１２０ｍｇ，０．１６７ミリモル）を１，４−ジオキサン（１．５ｍＬ）に溶解した。攪拌しながら、６−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（２５．６ｍｇ，０．１６７ミリモル）とＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加体（６．８１  ｍｇ，８．３４マイクロモル）と炭酸カリウム（０．２５０ｍＬ，０．５０１ミリモル）を加えた。バイアルを窒素でパージし、封止し、１００℃で２時間加熱した。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加体（６．８１ｍｇ，８．３４マイクロモル）の追加のアリコートを加え、再びバイアルを窒素でパージし、封止し、１００℃で一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈し、１ＮのＨＣｌでｐＨ７に酸性化した。反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬで３回）で抽出し、合わせたＤＣＭ層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィ、その後の１％ＮＨ４ＯＨ／アセトニトリルの勾配を用いた分取用逆相ＨＰＬＣによって粗生成物を精製し、白っぽい固形物として１５ｍｇの表題の化合物を得た（ＬＣＭＳｍ／ｚ５３０．９，Ｍ＋Ｈ）。
【０３７６】
実施例１６１
２−［４−（１−ベンゾフラン−３−イル）フェニル］−１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
３−ブロモ−１−ベンゾフラン（３２．９ｍｇ、０．１６７ミリモル）に置き換えて、実施例１６０の手順に従って表題の化合物を調製し、白っぽい固形物として５．０ｍｇの表題の化合物を得た（ＬＣＭＳｍ／ｚ５３０．１，Ｍ＋Ｈ）。
【０３７７】
実施例１６２
４’−［１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−４−ビフェニルカルボニトリル
（４−シアノフェニル）ボロン酸（２９．８ｍｇ、０．２０３ミリモル）に置き換えて、実施例１４９の手順に従って表題の化合物を調製した。１％ＮＨ４ＯＨ／アセトニトリルの勾配を用いた分取用逆相ＨＰＬＣによって粗生成物を精製し、３５ｍｇの表題の化合物を得た（ＬＣＭＳｍ／ｚ５１５．３，Ｍ＋Ｈ）。
【０３７８】
実施例１６３
６−｛４−［１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］フェニル｝キナゾリン
５ｍＬのマイクロ波バイアルにて、１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１２０ｍｇ，０．１６７ミリモル）を１，４−ジオキサン（１．５ｍＬ）に溶解した。攪拌しながら、これに６−ブロモキナゾリン（３４．９ｍｇ，０．１６７ミリモル）とＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加体（６．８１ｍｇ，８．３４マイクロモル）と２．０Ｍの炭酸カリウム水溶液（０．２５０ｍＬ，０．５０１ミリモル）を加えた。バイアルを窒素でパージし、封止し、１００℃で６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、１ＮのＨＣｌでｐＨを７に合わせた。反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬで３回）で抽出し、合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。粗生成物をＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）に溶解し、分取用逆相ＨＰＬＣによって精製した。適当な分画を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨを７に調整し、ＤＣＭ（２５ｍＬで３回）で抽出した。合わせたＤＣＭ抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて白っぽい固形物として２９ｍｇの表題の化合物を得た（ＬＣＭＳｍ／ｚ５４２．３，Ｍ＋Ｈ）。
【０３７９】
実施例１６４
１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−［４−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）フェニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
５ｍＬのマイクロ波バイアルにて、１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１２０ｍｇ，０．１６７ミリモル）を１，４−ジオキサン（１．５ｍＬ）に溶解した。攪拌しながら、これに３−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン（３２．９ｍｇ，０．１６７ミリモル）とＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加体（６．８１ｍｇ，８．３４マイクロモル）と２．０Ｍの炭酸カリウム水溶液（０．２５０ｍＬ，０．５０１ミリモル）を加えた。バイアルを窒素でパージし、封止し、１００℃で６時間加熱した。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加体（６．８１ｍｇ，８．３４マイクロモル）の追加のアリコートを加え、反応物を１００℃で２日間攪拌した。３−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン（１１ｍｇ）とＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加体（６．８１ｍｇ，８．３４マイクロモル）の追加のアリコートを加え、反応物を１００℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、１ＮのＨＣｌでｐＨを７に合わせた。反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬで３回）で抽出し、合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。１〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィ、その後の１％ＮＨ４ＯＨ／アセトニトリルの勾配を用いた分取用逆相ＨＰＬＣによって粗生成物を精製した。適当な分画を合わせ、蒸発乾固させて白っぽい固形物として９ｍｇの表題の化合物を得た（ＬＣＭＳｍ／ｚ５２９．９，Ｍ＋Ｈ）。
【０３８０】
実施例１６５
２−［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）フェニル］−１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
５ｍＬのマイクロ波バイアルにて、１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１２０ｍｇ，０．１６７ミリモル）を１，４−ジオキサン（１．５ｍＬ）に溶解した。攪拌しながら、これに５−ブロモ−１Ｈ−ベンズイミダゾール（３２．９ｍｇ，０．１６７ミリモル）とＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加体（６．８１ｍｇ，８．３４マイクロモル）と２．０Ｍの炭酸カリウム水溶液（０．２５０ｍＬ，０．５０１ミリモル）を加えた。バイアルを窒素でパージし、封止し、１００℃で６時間加熱した。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加体（６．８１ｍｇ，８．３４マイクロモル）の追加のアリコートを加え、反応物を１００℃で２日間攪拌した。反応混合物を冷却し、１ＮのＨＣｌでｐＨを７に合わせた。反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬで３回）で抽出し、合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。１〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィ、その後の１％ＮＨ４ＯＨ（ａｑ）／アセトニトリルの勾配を用いた分取用逆相ＨＰＬＣによって粗生成物を精製した。適当な分画を合わせ、蒸発乾固させて白っぽい固形物として１５ｍｇの表題の化合物を得た（ＬＣＭＳｍ／ｚ５３０．１，Ｍ＋Ｈ）。
【０３８１】
実施例１６６
６−｛４−［１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］フェニル｝−１（２Ｈ）−イソキノリノン
５ｍＬのマイクロ波バイアルにて、１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１００ｍｇ，０．１３９ミリモル）を１，４−ジオキサンに溶解した。攪拌しながら、これに６−ブロモ−１（２Ｈ）−イソキノリノン（３１．２ｍｇ，０．１３９ミリモル）とＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加体（５．６８ｍｇ，６．９５マイクロモル）と２．０Ｍの炭酸カリウム水溶液（０．２０９ｍＬ，０．４１７ミリモル）を加えた。バイアルを窒素でパージし、封止し、１００℃で２時間加熱した。反応混合物を冷却し、１ＮのＨＣｌでｐＨを７に合わせた。反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬで３回）で抽出し、合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。粗生成物をＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）に溶解し、１％ＮＨ４ＯＨ／アセトニトリルの勾配を用いた分取用逆相ＨＰＬＣによって精製した。適当な分画を合わせ、蒸発乾固させて白っぽい固形物として１５ｍｇの表題の化合物を得た（ＬＣＭＳｍ／ｚ５５６．９，Ｍ＋Ｈ）。
【０３８２】
実施例１６７
１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−［４−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）フェニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
５ｍＬのマイクロ波バイアルにて、２−（４−ブロモフェニル）−１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（２４６ｍｇ，０．５００ミリモル）１，４−ジオキサン（２ｍＬ）に溶解した。これに酢酸カリウム（９８ｍｇ，０．９９９ミリモル）と４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボロラン（１２７ｍｇ，０．５００ミリモル）とＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加体（２０．４０ｍｇ，０．０２５ミリモル）と５−ブロモ−２−メチル−１Ｈ−インドール（１０５ｍｇ，０．５００ミリモル）を加えた。バイアルを窒素でパージし、封止し、１００℃で２時間加熱した。５−ブロモ−２−メチル−１Ｈ−インドール（１０５ｍｇ，０．５００ミリモル）とＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加体（２０．４０ｍｇ，０．０２５ミリモル）と２．０Ｍの炭酸カリウム水溶液（０．７４９ｍＬ、１．４９９ミリモル）の追加のアリコートを加え、反応物を１００℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈し、反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬで３回）で抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。０〜８％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィ、その後の分取用逆相ＨＰＬＣによって粗生成物を精製した。適当な分画を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨを７に調整し、ＤＣＭ（２５ｍＬで３回）で抽出した。合わせたＤＣＭ抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて白っぽい固形物として２１ｍｇの表題の化合物を得た（ＬＣＭＳｍ／ｚ５４３．２，Ｍ＋Ｈ）。
実施例１６８
【０３８３】
２−［４−（１−ベンゾフラン−５−イル）フェニル］−１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボニトリル
（ａ）４−クロロ−３−ニトロベンゾニトリル
４−クロロ−３−ニトロ安息香酸（５ｇ、２４．８１ミリモル）と塩化オキサリル（２．３０９ｍＬ、２７．３ミリモル）のＤＣＭ（５０ｍＬ）懸濁液をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．２５ｍＬ）で処理し、透明な溶液が得られるまで室温で２時間撹拌した。混合物を蒸発させ、ＤＣＭ（４ｍＬ）に再溶解し、氷浴中にて、クロロホルム中（１０ｍＬ）のメタノール（６ｍＬ）の７Ｍアンモニア冷溶液に加えた。減圧下で溶媒を蒸発させ、エタノールとクロロホルムで連続的に残留物を共沸させ、白っぽい固形物として４−クロロ−３−ニトロベンザミドを得た。
クロロホルム（１００ｍＬ）中の五酸化リン（２０ｇ、１３９ミリモル）とヘキサメチルジシロキサン（５０．０ｍＬ、２３５ミリモル）の混合物をアルゴン雰囲気にて２時間還流のもとで加熱した。この溶液に４−クロロ−３−ニトロベンザミドを加え、混合物を２時間還流のもとで加熱した。減圧下でほとんどの溶媒を取り除き、油性残留物を焼結漏斗のシリカゲルパッドに適用し、ヘキサン（６００ｍＬ）で洗浄し、受取フラスコを交換し、ジクロロメタン中５％メタノールでパッドを洗浄した（４００ｍＬで２回）。合わせたジクロロメタン溶液を蒸発させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン、次いでジクロロメタン中５％メタノール）で精製し、表題の化合物４−クロロ−３−ニトロベンゾニトリル（２．３６ｇ、１７．８６ミリモル、収率７２．０％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ７．７５（ｄ，１Ｈ）、７．８３（ｄｄ，１Ｈ）、８．２１（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１  Ｈ）。生成物は約２５％の安息香酸メチル不純物を含有したが、さらに精製することなく次に工程に採用した。
【０３８４】
（ｂ）４−（｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝アミノ）−３−ニトロベンゾニトリル
窒素のもと、攪拌しながら４−クロロ−３−ニトロベンゾニトリル（５６０ｍｇ，３．３３ミリモル）と｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝アミン（７２９ｍｇ，３．９９ミリモル）とＤＩＥＡ（１．７３９ｍＬ，９．９９ミリモル）をエタノール（５０ｍＬ）に溶解し、７５℃で４時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、残留物をＤＣＭ中に取り出し、水で洗浄した。水性層をＤＣＭで抽出し、合わせた有機物を飽和ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させて４−（｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝アミノ）−３−ニトロベンゾニトリル（９００ｍｇ，２．８６ミリモル，収率８６％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ０．７７−０．８４（ｍ，２Ｈ），０．９９−１．０７（ｍ，２Ｈ），１．５３−１．６８（ｍ，２Ｈ），１．７２−１．９８（ｍ，１Ｈ），２．１２−２．４７（ｍ，１Ｈ），２．５６−２．９５（ｍ，１Ｈ），３．２４−３．６５（ｍ，３Ｈ），３．６６−３．７９（ｍ，１Ｈ），３．７９−３．９２（ｍ，１Ｈ），６．８４−７．０６（ｍ，１Ｈ），７．５４−７．７２（ｍ，１Ｈ），８．５５（ｔｄ，Ｊ＝４．０４，２．０２Ｈｚ，２Ｈ）。さらに精製することなくその物質を次の工程に供した。
【０３８５】
（ｃ）３−アミノ−４−（｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝アミノ）−ベンゾニトリル
４−（｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝アミノ）−３−ニトロベンゾニトリル（９００ｍｇ，２．８６ミリモル）と１０％Ｐｄ／Ｃ（５００ｍｇ，２．８６ミリモル）の混合物をエタノール（５０ｍＬ）に懸濁し、水素雰囲気下で２時間激しく攪拌した。セライトを介して混合物を濾過し、エタノールで洗浄し、ケーキを水びたしにした。エタノール性溶液を泡状物に蒸発させて３−アミノ−４−（｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝アミノ）−ベンゾニトリル（７１０ｍｇ，２．４９７ミリモル，収率８７％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ０．７４−０．８５（ｍ，２Ｈ），０．９７−１．０８（ｍ，２Ｈ），１．５６−１．６９（ｍ，１Ｈ），１．６９−１．９４（ｍ，１Ｈ），２．０４−２．３１（ｍ，１．Ｈ），２．４８−２．７６（ｍ，１Ｈ），３．１２−３．３８（ｍ，３Ｈ），３．３９−３．５７（ｍ，１Ｈ），３．６３−３．９０（ｍ，４Ｈ），６．６０（ｄｄ，Ｊ＝１１．３７，８．３４Ｈｚ，１Ｈ），６．９３−７．０１（ｍ，１Ｈ），７．１０−７．２３（ｍ，１Ｈ）。さらに精製することなくその物質を次の工程に供した。
【０３８６】
（ｄ）２−（４−ブロモフェニル）−１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボニトリル
熱溶液を介して気泡を送りながら、３−アミノ−４−（｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝アミノ）−ベンゾニトリル（７００ｍｇ，２．４６２ミリモル）と４−ブロモベンズアルデヒド（７２９ｍｇ，３．９４ミリモル）の１−ブタノール（１００ｍＬ）溶液を８０℃にて２時間撹拌した。混合物を冷却し、赤色油に蒸発させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン、次いで１５分間にわたってジクロロメタン中５％メタノール）によってそれを精製し、２−（４−ブロモフェニル）−１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボニトリル（７３０ｍｇ，１．６２５ミリモル，収率６６．０％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ０．６６−０．８６（ｍ，２Ｈ），０．９０−１．０１（ｍ，３Ｈ），１．３１−１．６２（ｍ，４Ｈ），１．７７−１．９７（ｍ，１Ｈ），２．５２−２．８３（ｍ，１Ｈ），２．９２−３．２６（ｍ，１Ｈ），３．４０−３．６０（ｍ，２Ｈ），４．２１−４．５２（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ），７．５７−７．６８（ｍ，３Ｈ），７．６９−７．８０（ｍ，２Ｈ），８．１８（ｄｄ，Ｊ＝３．９２，０．８８Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３８７】
（ｅ）２−［４−（１−ベンゾフラン−５−イル）フェニル］−１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボニトリル
１，４−ジオキサン（５ｍＬ）と水（２ｍＬ）における２−（４−ブロモフェニル）−１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボニトリル（１２０ｍｇ，０．２６７ミリモル）と５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−ベンゾフラン（７８ｍｇ，０．３２０ミリモル）と炭酸カリウム（１４８ｍｇ，１．０６８ミリモル）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１５．４３ｍｇ，０．０１３ミリモル）の混合物をマイクロ波容器に密封し、１１０℃で２時間加熱した。酢酸エチルと希ブラインとの間で混合物を分割した。水性層を分離し、酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物をブラインで洗浄し、蒸発させた。シリカゲルカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン、次いでジクロロメタン中３．５％メタノール）、その後、分取用逆相ＨＰＬＣによって粗生成物を精製し、白色固形物として４０ｍｇの表題の化合物を得た（０．０８２ミリモル，収率３０．８％）（ＬＣＭＳｍ／ｚ４８７．４，Ｍ＋Ｈ）。
【０３８８】
実施例１６９
１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−［４−（１Ｈ−インドール−５−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボニトリル
５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール（６４．９ｍｇ，０．２６７ミリモル）に置き換えて実施例１６８（ｄ）の手順に従って表題の化合物を調製した。分取用逆相ＨＰＬＣによって粗生成物を精製し、白色固形物として８５ｍｇの表題の化合物を得た（ＬＣＭＳｍ／ｚ４８６．３，Ｍ＋Ｈ）。
【０３８９】
実施例１７０
２−［４−（１−ベンゾフラン−５−イル）フェニル］−１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル
（ａ）３−（｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝アミノ）−４−ニトロベンゾニトリル
マイクロ波バイアルにて、｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝アミン（４９５ｍｇ，２．９４ミリモル）と３−クロロ−４−ニトロベンゾニトリル（５３７ｍｇ，２．９４ミリモル）とＤＩＥＡ（１．０２５ｍＬ，５．８８ミリモル）の混合物を１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解した。溶液を１５０℃で２時間加熱した。反応混合物を蒸発させ、ＤＣＭに溶解し、水で洗浄した。水性洗浄液をＤＣＭで抽出し、合わせた有機物を蒸発させ、０〜５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、表題の化合物（４６７ｍｇ，１．４８６ミリモル，収率５０．５％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ０．７１−０．８９（ｍ，２Ｈ），０．９５−１．１０（ｍ，２Ｈ），１．６２−１．６９（ｍ，１Ｈ），１．７０−２．００（ｍ，１Ｈ），２．１２−２．４２（ｍ，１Ｈ），２．５４−２．９１（ｍ，１Ｈ），３．２３−４．０４（ｍ，６Ｈ），６．９５（ｔｄ，Ｊ＝８．６５，１．６４Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．３４，１．５２Ｈｚ，１Ｈ），８．０１−８．２０（ｍ，１Ｈ），８．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．７２，５．６８Ｈｚ，１Ｈ）
【０３９０】
（ｂ）４−アミノ−３−（｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝アミノ）−ベンゾニトリル
３−（｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝アミノ）−４−ニトロベンゾニトリル（８８０ｍｇ，２．８０ミリモル）と１０％Ｐｄ／Ｃ（５００ｍｇ，２．８６ミリモル）の混合物をエタノール（５０ｍＬ）に懸濁し、水素雰囲気下で４時間激しく攪拌した。ＰＴＦＥフィルターを介して混合物を濾過し、エタノールで洗浄し、ケーキを水に浸した。エタノール性濾液を蒸発させ、表題の化合物（７５０ｍｇ，２．６４ミリモル，収率９２％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ０．７６−０．８３（ｍ，２Ｈ），０．９９−１．０５（ｍ，２Ｈ），１．６２−１．６９（ｍ，３Ｈ），１．７２−１．９５（ｍ，１Ｈ），２．１１−２．３２（ｍ，１Ｈ），２．４９−２．７７（ｍ，１Ｈ），３．２４−３．９７（ｍ，７Ｈ），６．６７−６．７６（ｍ，１Ｈ），６．８８（ｄｄ，Ｊ＝１２．２５，１．６４Ｈｚ，１Ｈ），７．０１−７．１２（ｍ，１Ｈ）。
【０３９１】
（ｃ）２−（４−ブロモフェニル）−１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル
熱溶液を介して気泡を送りながら、４−アミノ−３−（｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝アミノ）−ベンゾニトリル（７００ｍｇ，２．４６２ミリモル）と４−ブロモベンズアルデヒド（７２９ｍｇ，３．９４ミリモル）の１−ブタノール（１００ｍＬ）溶液を８０℃にて２時間撹拌した。混合物を冷却し、赤色油に蒸発させ、ＤＣＭ、次いで０〜５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、表題の化合物（９１３ｍｇ，２．０３２ミリモル，収率８３％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ０．６７−０．８４（ｍ，２Ｈ），０．８８−１．１０（ｍ，２Ｈ），１．３１−１．５８（ｍ，２Ｈ），１．７６−２．０１（ｍ，１Ｈ），２．５６−２．８４（ｍ，１Ｈ），２．９９−３．２１（ｍ，１Ｈ），３．２２−３．４５（ｍ，１Ｈ），３．４５−３．６３（ｍ，２Ｈ），４．２９−４．４９（ｍ，２Ｈ），７．５７−７．６８（ｍ，３Ｈ），７．６９−７．７７（ｍ，２Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝４．０４，０．７６Ｈｚ，１Ｈ），７．８６−８．００（ｍ，１Ｈ）。
【０３９２】
（ｄ）２−［４−（１−ベンゾフラン−５−イル）フェニル］−１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル
１，４−ジオキサン（５ｍＬ）と水（２ｍｌ）における２−（４−ブロモフェニル）−１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル（１２０ｍｇ，０．２６７ミリモル）と５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−ベンゾフラン（７８ｍｇ，０．３２０ミリモル）と炭酸カリウム（１４８ｍｇ，１．０６８ミリモル）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１５．４３ｍｇ，０．０１３ミリモル）の混合物をマイクロ波バイアルに密封し、１２０℃で２時間加熱した。ＥｔＯＡｃと希釈ブラインとの間で混合物を分割した。ブライン層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた抽出物をブラインで洗浄し、蒸発させた。分取用逆相ＨＰＬＣによって粗生成物を精製し、８０ｍｇの表題の化合物を得た（ＬＣＭＳｍ／ｚ４８７．３，Ｍ＋Ｈ）。
【０３９３】
実施例１７１
１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−［４−（１Ｈ−インドール−５−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル
１，４−ジオキサン（５ｍＬ）と水（２ｍｌ）における２−（４−ブロモフェニル）−１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル（１２０ｍｇ，０．２６７ミリモル）と５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−インドール（７８ｍｇ，０．３２０ミリモル）と炭酸カリウム（１４８ｍｇ，１．０６８ミリモル）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１５．４３ｍｇ，０．０１３ミリモル）の混合物をマイクロ波バイアルに密封し、１１０℃で２時間加熱した。ＥｔＯＡｃと希釈ブラインとの間で混合物を分割した。ブライン層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた抽出物をブラインで洗浄し、蒸発させた。分取用逆相ＨＰＬＣによって粗生成物を精製し、５０ｍｇの表題の化合物を得た（ＬＣＭＳｍ／ｚ４８６．３，Ｍ＋Ｈ）。
【０３９４】
実施例１７２
１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−［４−（１Ｈ−インドール−６−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボニトリル
１Ｈ−インドール−６−イルボロン酸（４３．０ｍｇ，０．２６７ミリモル）に置き換えて実施例１７１の手順に従って表題の化合物を調製し、黄色固形物として６０ｍｇの表題の化合物（ＬＣＭＳｍ／ｚ４８６．３，Ｍ＋Ｈ）を得た。
実施例１７３
【０３９５】
２−［４−（１−ベンゾフラン−５−イル）フェニル］−１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボニトリル
（ａ）２−（｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝アミノ）−３−ニトロベンゾニトリル
マイクロ波バイアルにて、｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝アミン（５５３ｍｇ，３．２９ミリモル）と２−クロロ−３−ニトロベンゾニトリル（５００ｍｇ，２．７４ミリモル）とＤＩＥＡ（１．４３１ｍＬ，８．２２ミリモル）の混合物を１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解した。混合物を１５０℃で１時間加熱した。混合物を蒸発させ、ＤＣＭに溶解し、水で洗浄した。水性層をＤＣＭで抽出し、合わせた有機物を蒸発させ、０〜５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、橙色の固形物として表題の化合物（８００ｍｇ，２．５５ミリモル，収率９３％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ０．７１−０．８８（ｍ，２Ｈ），０．９４−１．１２（ｍ，２Ｈ），１．５９−１．６９（ｍ，１Ｈ），１．６９−２．００（ｍ，１Ｈ），２．１１−２．４１（ｍ，１Ｈ），２．５５−２．９２（ｍ，０Ｈ），３．１６−４．１１（ｍ，６Ｈ），６．８０（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．０４，８．４０，７．５８Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄｄｄ，Ｊ＝９．３５，７．７１，１．３９Ｈｚ，１Ｈ），８．２７−８．４９（ｍ，１Ｈ），８．５３−８．８０（ｍ，１Ｈ）
【０３９６】
（ｂ）３−アミノ−２−（｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝アミノ）−ベンゾニトリル
２−（｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝アミノ）−３−ニトロベンゾニトリル（８００ｍｇ，２．５５ミリモル）と１０％Ｐｄ／Ｃ（５００ｍｇ，２．８６ミリモル）の混合物をエタノール（５０ｍＬ）に懸濁し、水素雰囲気下で２時間激しく攪拌した。ＰＴＦＥフィルターを介して混合物を濾過し、エタノールで洗浄し、ケーキを水に浸した。エタノール性濾液をゴムに蒸発させ、３−アミノ−２−（｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝アミノ）−ベンゾニトリル（６７４ｍｇ、２．３７０ミリモル、収率８３％）を得たが、さらに精製することなくそれを使用した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ０．７３−０．８３（ｍ，２Ｈ），０．９４−１．０９（ｍ，２Ｈ），１．５８−１．９１（ｍ，３Ｈ），２．０７−２．３６（ｍ，１Ｈ），２．３９−２．６７（ｍ，１Ｈ），３．１８−３．３６（ｍ，２Ｈ），３．３８−３．５１（ｍ，１Ｈ），３．５９−３．７１（ｍ，２Ｈ），３．７７−４．００（ｍ，３Ｈ），６．８４−６．９４（ｍ，２Ｈ），６．９６−７．０４（ｍ，１Ｈ）
【０３９７】
（ｃ）２−（４−ブロモフェニル）−１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボニトリル
熱溶液を介して気泡を送りながら、３−アミノ−２−（｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝アミノ）−ベンゾニトリル（６６０ｍｇ，２．３２１ミリモル）と４−ブロモベンズアルデヒド（６８７ｍｇ，３．７１ミリモル）の１−ブタノール（１００ｍＬ）溶液を８０℃で２時間撹拌した。混合物を冷却し、赤色油に蒸発させ、ＤＣＭ、次いで０〜５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、表題の化合物（９１０ｍｇ，２．０２５ミリモル，収率８７％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ０．６５−０．７９（ｍ，２Ｈ），０．８５−１．００（ｍ，２Ｈ），１．３１−１．６４（ｍ，２Ｈ），１．７３−２．０６（ｍ，１Ｈ），２．６２−２．９３（ｍ，１Ｈ），３．０６−３．３３（ｍ，１Ｈ），３．３５−３．４５（ｍ，１Ｈ），３．４６−３．７３（ｍ，２Ｈ），４．５４−４．８６（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｄｔ，Ｊ＝９．８５，７．９６Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．５９，２．２７Ｈｚ，２Ｈ），７．６４−７．８１（ｍ，３Ｈ），８．０２−８．１３（ｍ，１Ｈ）。
【０３９８】
（ｄ）２−［４−（１−ベンゾフラン−５−イル）フェニル］−１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボニトリル
１，４ジオキサン（５ｍＬ）と水（２ｍＬ）における２−（４−ブロモフェニル）−１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボニトリル（１２０ｍｇ，０．２６７ミリモル）と５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−ベンゾフラン（７８ｍｇ，０．３２０ミリモル）と炭酸カリウム（１４８ｍｇ，１．０６８ミリモル）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１５．４３ｍｇ，０．０１３ミリモル）の混合物をマイクロ波容器に密封し、１１０℃で２時間加熱した。ＥｔＯＡｃと希釈ブラインとの間で混合物を分割した。ブライン層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機物を希釈ブラインで洗浄し、蒸発させた。分取用逆相ＨＰＬＣによって粗生成物を精製し、９０ｍｇの表題の化合物（ＬＣＭＳｍ／ｚ４８７．３，Ｍ＋Ｈ）を得た。
【０３９９】
実施例１７４
１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−［４−（１Ｈ−インドール−６−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボニトリル
１Ｈ−インドール−６−イルボロン酸（４３．０ｍｇ，０．２６７ミリモル）に置き換えて実施例１７３ｄの手順に従って表題の化合物を調製し、７０ｍｇの意図した生成物（ＬＣＭＳｍ／ｚ４８６．３，Ｍ＋Ｈ）を得た。
【０４００】
実施例１７５
１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−［４−（１Ｈ−インドール−５−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボニトリル
５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール（７８ｍｇ，０．３２０ミリモル）に置き換えて実施例１７３ｄの手順に従って表題の化合物を調製し、８１ｍｇの意図した生成物（ＬＣＭＳｍ／ｚ４８６．３，Ｍ＋Ｈ）を得た。
【０４０１】
実施例１７６
Ｎ’−［４’−（７−シアノ−１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−３−ビフェニルイル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファミド
１，４ジオキサン（５ｍＬ）と水（２ｍＬ）における２−（４−ブロモフェニル）−１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボニトリル（１２０ｍｇ，０．２６７ミリモル）と（３−｛［（ジメチルアミノ）スルホニル］アミノ｝フェニル）ボロン酸（６５．２ｍｇ，０．２６７ミリモル）と炭酸カリウム（１４８ｍｇ，１．０６８ミリモル）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１５．４３ｍｇ，０．０１３ミリモル）の混合物をマイクロ波バイアルに密封し、１２０℃で２時間加熱した。ＥｔＯＡｃと希釈ブラインとの間で混合物を分割した。ブライン層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた抽出物をブラインで洗浄し、蒸発させた。分取用逆相ＨＰＬＣによって粗生成物を精製し、９０ｍｇの表題の化合物を得た（ＬＣＭＳｍ／ｚ５６９．２，Ｍ＋Ｈ）。
実施例１７７
【０４０２】
２−［４−（１−ベンゾフラン−５−イル）フェニル］−１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボニトリル
（ａ）３−（｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝アミノ）−２−ニトロベンゾニトリル
マイクロ波バイアルにて、｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝アミン（５３９ｍｇ，３．２０ミリモル）と３−クロロ−２−ニトロベンゾニトリル（４８７ｍｇ，２．６７ミリモル）とＤＩＥＡ（１．４ｍＬ，８．０４ミリモル）の混合物を１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解し、１５０℃で２時間加熱した。反応混合物を蒸発させ、ＤＣＭに溶解し、水で洗浄した。水性層をＤＣＭで抽出し、合わせた有機物を蒸発させ、０〜５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、表題の化合物（６５０ｍｇ，２．０６８ミリモル，収率７７％）を得たが、さらに精製することなくそれを使用した。
【０４０３】
（ｂ）２−アミノ−３−（｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝アミノ）−ベンゾニトリル
３−（｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝アミノ）−２−ニトロベンゾニトリル（９００ｍｇ，２．８６ミリモル）と１０％Ｐｄ／Ｃ（５００ｍｇ，２．８６ミリモル）の混合物をエタノール（５０ｍＬ）に懸濁し、水素雰囲気下で２時間激しく攪拌した。ＰＴＦＥフィルターを介して混合物を濾過し、エタノールで洗浄し、ケーキを水に浸した。エタノール性濾液を蒸発させ、表題の化合物（６６０ｍｇ，２．３２１ミリモル，収率８１％）を得たが、さらに精製することなくそれを使用した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ０．６３−０．８４（ｍ，２Ｈ），０．９３−１．１３（ｍ，２Ｈ），１．４２−１．６８（ｍ，１Ｈ），１．６７−１．９５（ｍ，１Ｈ），２．００−２．３６（ｍ，１Ｈ），２．４１−２．７５（ｍ，１Ｈ），３．０１−３．５９（ｍ，３Ｈ），３．７５−４．０６（ｍ，２Ｈ），６．５３−７．０７（ｍ，２Ｈ），７．３４−７．６９（ｍ，１Ｈ）
【０４０４】
（ｃ）２−（４−ブロモフェニル）−１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボニトリル
熱溶液を介して気泡を送りながら、２−アミノ−３−（｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝アミノ）−ベンゾニトリル（６６０ｍｇ，２．３２１ミリモル）と４−ブロモベンズアルデヒド（６８７ｍｇ，３．７１ミリモル）のの１−ブタノール（１００ｍＬ）溶液を８０℃で２時間撹拌した。混合物を冷却し、茶色油に蒸発させ、７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次いで０〜５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィによってそれを精製し、表題の化合物（３０６ｍｇ，０．６８１ミリモル，収率２９．３％）を得た。
【０４０５】
（ｄ）２−［４−（１−ベンゾフラン−５−イル）フェニル］−１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボニトリル
１，４−ジオキサン（５ｍＬ）と水（２ｍＬ）における２−（４−ブロモフェニル）−１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボニトリル（１００ｍｇ，０．２２３ミリモル）と５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−ベンゾフラン（６５．２ｍｇ，０．２７６ミリモル）と炭酸カリウム（１２３ｍｇ，０．８９０ミリモル）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１２．８６ｍｇ，０．０１１ミリモル）の混合物をマイクロ波容器に密封し、１１０℃で２時間加熱した。ＥｔＯＡｃと希釈ブラインとの間で混合物を分割した。ブライン層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機物をブラインで洗浄し、蒸発させた。０〜３．５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィ、次いで分取用逆相ＨＰＬＣによって粗生成物を精製し、５２ｍｇの表題の化合物（ＬＣＭＳｍ／ｚ４８７．３，Ｍ＋Ｈ）を得た。
【０４０６】
実施例１７８
１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−［４−（１Ｈ−インドール−５−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボニトリル
１，４−ジオキサン（５ｍＬ）と水（２ｍＬ）における２−（４−ブロモフェニル）−１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボニトリル（９０ｍｇ，０．２００ミリモル）と５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール（５８．４ｍｇ，０．２４０ミリモル）と炭酸カリウム（１１１ｍｇ，０．８０１ミリモル）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１１．５７ｍｇ，１０．０１マイクロモル）の混合物をマイクロ波容器に密封し、１１０℃で２時間加熱した。反応混合物を冷却し、次いでＥｔＯＡｃと希釈ブラインとの間で分割した。ブライン層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機物をブラインで洗浄し、蒸発させた。分取用逆相ＨＰＬＣによって粗生成物を精製し、３７ｍｇの表題の化合物（ＬＣＭＳｍ／ｚ４８６．３，Ｍ＋Ｈ）を得た。
【０４０７】
実施例１７９
１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−２−［４−（１Ｈ−インドール−６−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボニトリル
１，４−ジオキサン（５ｍＬ）と水（２ｍＬ）における２−（４−ブロモフェニル）−１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボニトリル（１００ｍｇ，０．２２３ミリモル）と１Ｈ−インドール−６−イルボロン酸（３５．８ｍｇ，０．２２３ミリモル）と炭酸カリウム（１２３ｍｇ，０．８９０ミリモル）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１２．８６ｍｇ，０．０１１ミリモル）の混合物をマイクロ波容器に密封し、１２０℃で２時間加熱した。反応混合物を冷却し、次いでＥｔＯＡｃと水との間で分割した。水性層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた抽出物をブラインで洗浄し、蒸発させた。分取用逆相ＨＰＬＣによって粗生成物を精製し、黄色固形物として５２ｍｇの表題の化合物（ＬＣＭＳｍ／ｚ４８６．３，Ｍ＋Ｈ）を得た。
実施例１８０
【０４０８】
５−［４−（１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−６−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）フェニル］−１Ｈ−インダゾール
（ａ）１，１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−｛［（５−フルオロ−２−ニトロフェニル）アミノ］メチル｝−１−ピロリジンカルボキシレート
窒素のもと、マイクロ波バイアルにて、２−クロロ−４−フルオロ−１−ニトロベンゼン（１．８ｇ、１０．２５ミリモル）と１，１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−（アミノメチル）−１−ピロリジンカルボキシレート（２．７ｇ，１３．４８ミリモル）とＣｓ２ＣＯ３（４．８ｇ，１４．７３ミリモル）とＰｄ（ＯＡｃ）２（．１２６ｇ，０．５６１ミリモル）とＢＩＮＡＰ（．５９ｇ，０．９４８ミリモル）をトルエン（１６ｍＬ）に懸濁した。マイクロ波反応器にて反応混合物を１００℃で４５分間加熱した。ＰｄＰｄ（ＯＡｃ）２（約１００ｍｇ）の追加のアリコートを加え、マイクロ波反応器にて反応物をさらに１０分間加熱した。反応混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃとＮａＨＣＯ３水溶液との間で分割した。ＥｔＯＡｃ層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。粗精製の１，１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−｛［（５−フルオロ−２−ニトロフェニル）アミノ］メチル｝−１−ピロリジンカルボキシレートは、０〜１０％のＩＰＡ／ＥｔＯＡｃの勾配を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、さらに性状分析することなく使用した。
【０４０９】
（ｂ）（５−フルオロ−２−ニトロフェニル）［（３Ｒ）−３−ピロリジニルメチル］アミン塩酸塩
１，１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−｛［（５−フルオロ−２−ニトロフェニル）アミノ］メチル｝−１−ピロリジンカルボキシレート（３．５ｇ）をＭｅＯＨ（３０ｍＬ）に溶解し、室温にて４ＮのＨＣｌ／ジオキサン（１２．８９ｍＬ）で一晩処理した。減圧下で溶媒を取り除き、（５−フルオロ−２−ニトロフェニル）［（３Ｒ）−３−ピロリジニルメチル］アミン塩酸塩を得、さらに精製することなく次の工程にそれを使用した。
【０４１０】
（ｃ）｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝（５−フルオロ−２−ニトロフェニル）アミン
窒素のもとで（５−フルオロ−２−ニトロフェニル）［（３Ｒ）−３−ピロリジニルメチル］アミン塩酸塩（２．５ｇ、９．０７ミリモル）をＴＨＦ（４０ｍＬ）に溶解した。ＤＩＥＡ（７．９２ｍＬ、４５．３ミリモル）を加え、反応混合物を３０分間撹拌した。次いで塩化シクロプロパンカルボニル（１．０４ｇ、９．９７ミリモル）をゆっくり加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。減圧下で溶媒を取り除き、残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。粗精製の｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝（５−フルオロ−２−ニトロフェニル）アミンは、０〜１０％のＩＰＡ／ＥｔＯＡｃの勾配を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、さらに精製することなく次の工程にそれを採用した。
【０４１１】
（ｄ）Ｎ２−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−フルオロ−１，２−ベンゼンジアミン
水素雰囲気下で室温にて一晩、５０ｍＬのＥｔＯＨ中の１０％Ｐｄ／Ｃ（０．８６６ｇ）上で｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝（５−フルオロ−２−ニトロフェニル）アミン（２．５ｇ、８．１３ミリモル）を攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を蒸発乾固させてＮ２−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−フルオロ−１，２−ベンゼンジアミン得、さらに精製することなく次の工程にそれを使用した。
【０４１２】
（ｅ）２−（４−ブロモフェニル）−１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−６−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール
窒素のもとでＮ２−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−フルオロ−１，２−ベンゼンジアミン（７．０３ミリモル）と４−ブロモベンズアルデヒド（１．５６１ｇ、８．４４ミリモル）をマイクロ波バイアルに加えた。１−ブタノール（２０ｍＬ）を加え、反応混合物をマイクロ波反応で１００℃にて１時間加熱した。１０％Ｐｄ／Ｃ（約１００ｍｇ）のアリコートを反応混合物に加え、それを従来のように１００℃で１時間加熱した。反応混合物を冷却し、次いでＥｔＯＡｃとＮａＨＣＯ３水溶液との間で分割した。ＥｔＯＡｃ層を飽和ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィ、次いでＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤＨカラムを用い、ＥｔＯＨ／ヘプタン（１：１）で溶出する分取用キラルＨＰＬＣによって粗生成物を精製し、９３０ｍｇの表題の化合物を得た。
【０４１３】
（ｆ）５−［４−（１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−６−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）フェニル］−１Ｈ−インダゾール
２−（４−ブロモフェニル）−１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−６−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール（４５ｍｇ，０．１０２ミリモル）と５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（３７．２ｍｇ，０．１５３ミリモル）と炭酸セシウム（９９ｍｇ，０．３０５ミリモル）とビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（５．２０ｍｇ，１０．１７マイクロモル）をマイクロ波バイアルに加え、窒素でパージした。ジオキサン（８００μＬ）を加え、次いで水（２５０μＬ）を加え、反応混合物を９０℃で一晩加熱した。反応混合物を濾過し、分取用逆相ＨＰＬＣで精製した。適当な分画を合わせ、ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨを中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。１０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィによって生成物をさらに精製し、白色固形物として１９．３ｍｇの表題の化合物を得た（ＬＣＭＳｍ／ｚ４８０．１，Ｍ＋Ｈ）。
【０４１４】
実施例１８１
１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−６−フルオロ−２−［４−（１Ｈ−インドール−６−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール
６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール（３７．１ｍｇ，０．１５３ミリモル）に置き換えて実施例１８０（ｆ）の手順に従って表題の化合物を調製し、３３．１ｍｇの予想の生成物（ＬＣＭＳｍ／ｚ４７９．１，ｍ＋Ｈ）を得た。
【０４１５】
実施例１８２
６−［４−（１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−６−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）フェニル］−１Ｈ−インダゾール
２−（４−ブロモフェニル）−１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−６−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール（４５ｍｇ，０．１０２ミリモル）と６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（３７．２ｍｇ，０．１５３ミリモル）と炭酸セシウム（９９ｍｇ，０．３０５ミリモル）とビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（５．２０ｍｇ，１０．１７マイクロモル）をマイクロ波バイアルに加え、窒素で脱気した。ジオキサン（８００μＬ）を加え、次いで水（２５０μＬ）を加え、反応混合物を９０℃で一晩加熱した。反応混合物を濾過し、分取用逆相ＨＰＬＣで精製した。適当な分画をＮａＨＣＯ３水溶液で中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて白色固形物として２７．４ｍｇの表題の化合物を得た（ＬＣＭＳｍ／ｚ４８０．１，Ｍ＋Ｈ）。
【０４１６】
実施例１８３
Ｎ’−［４’−（１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−６−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−３−ビフェニルイル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファミド
Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］スルファミド（４９．８ｍｇ，０．１５３ミリモル）に置き換えて実施例１８２の手順に従って表題の化合物を調製した。実施例１８２のように分取用逆相ＨＰＬＣによって、次いで１０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィによって粗生成物を精製し、白色固形物として２５．７ｍｇの表題の化合物を得た（ＬＣＭＳｍ／ｚ５６２．１，Ｍ＋Ｈ）。
【０４１７】
実施例１８４
１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−６−フルオロ−２−（４’−フルオロ−４−ビフェニルイル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
２−（４−フルオロフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（３３．９ｍｇ，０．１５３ミリモル）に置き換えて実施例１８２の手順に従って表題の化合物を調製し、白色固形物として３３．８ｍｇの所望の生成物を得た（ＬＣＭＳｍ／ｚ４５８．２，Ｍ＋Ｈ）。
【０４１８】
実施例１８５
１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−６−フルオロ−２−［４−（１Ｈ−インドール−５−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール
５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール（３７．１ｍｇ，０．１５３ミリモル）に置き換えて実施例１８２の手順に従って表題の化合物を調製し、白色固形物として３２．７ｍｇの所望の生成物を得た（ＬＣＭＳｍ／ｚ４７９．１，Ｍ＋Ｈ）。
【０４１９】
実施例１８６
２−［４−（１−ベンゾフラン−５−イル）フェニル］−１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−６−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール
５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−ベンゾフラン（３７．２ｍｇ，０．１５３ミリモル）に置き換えて実施例１８２の手順に従って表題の化合物を調製し、白色固形物として３１．７ｍｇの所望の生成物を得た（ＬＣＭＳｍ／ｚ４８０．０，Ｍ＋Ｈ）。
【０４２０】
実施例１８７
２−［４−（１−ベンゾフラン−５−イル）フェニル］−１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール
（ａ）１，１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−｛［（４−フルオロ−２−ニトロフェニル）アミノ］メチル｝−１−ピロリジンカルボキシレート
窒素のもと、マイクロ波バイアルにて、１−クロロ−４−フルオロニトロベンゼン（９００ｍｇ）と１，１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−（アミノメチル）−１−ピロリジンカルボキシレート（１．１７ｇ）とＣｓＣＯ３（２．２０ｇ）とＰｄ（ＯＡｃ）２（７０ｍｇ）とＢＩＮＡＰ（２８０ｍｇ）を混ぜ合わせた。トルエン（１４ｍＬ）を加え、ＬＣＭＳ分析により１−クロロ−４−フルオロニトロベンゼンが消費されるまで１１０℃で反応物を加熱した。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡＣと飽和ブラインとの間で分割した。ＥｔＯＡｃ層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて１，１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−｛［（４−フルオロ−２−ニトロフェニル）アミノ］メチル｝−１−ピロリジンカルボキシレートを得、さらに精製することなく次の工程にそれを使用した。
【０４２１】
（ｂ）（４−フルオロ−２−ニトロフェニル）［（３Ｒ）−３−ピロリジニルメチル］アミン塩酸塩
１，１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−｛［（４−フルオロ−２−ニトロフェニル）アミノ］メチル｝−１−ピロリジンカルボキシレート（１．７ｇ）をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶解した。これに４ＮのＨＣｌ／ジオキサン（６．２６ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。減圧下で溶媒を取り除いて（４−フルオロ−２−ニトロフェニル）［（３Ｒ）−３−ピロリジニルメチル］アミン塩酸塩を得、さらに精製することなく次の工程にそれを採用した。
【０４２２】
（ｃ）｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝（４−フルオロ−２−ニトロフェニル）アミン
窒素のもと、粗精製の（４−フルオロ−２−ニトロフェニル）［（３Ｒ）−３−ピロリジニルメチル］アミン塩酸塩（２．０ｇ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に懸濁した。これにＤＩＥＡ（６．３３ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで塩化シクロプロピルカルボニル（５３８μＬ）をゆっくり加え、反応混合物を１５分間撹拌した。真空下で反応混合物を濃縮し、残留物をＤＣＭに溶解し、ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。ＤＣＭ層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。０〜１０％のＩＰＡ／ＥｔＯＡｃの勾配を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィによって粗生成物を精製し、｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝（４−フルオロ−２−ニトロフェニル）アミンを得た。
【０４２３】
（ｄ）Ｎ１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−フルオロ−１，２−ベンゼンジアミン
ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中の｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝（４−フルオロ−２−ニトロフェニル）アミン（１．８ｇ）と１０％Ｐｄ／Ｃ（０．６２３ｇ）を水素雰囲気下で一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を蒸発乾固させてＮ１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−フルオロ−１，２−ベンゼンジアミンを得、さらに精製することなく次の工程にそれを使用した。
【０４２４】
（ｅ）２−（４−ブロモフェニル）−１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール
Ｎ１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−４−フルオロ−１，２−ベンゼンジアミン（１．１ｇ）と４−ブロモベンズアルデヒド（０．８８１ｇ）をマイクロ波バイアルに入れ、窒素でパージした。これに１−ブタノール（１５ｍＬ）を加え、マイクロ波反応器にて反応物を９０℃で３０分間加熱した。１０％Ｐｄ／Ｃ（約１００ｍｇ）のアリコートを加え、反応物を１００℃にて１時間熱的に加熱した。反応混合物を冷却し、濾過し、ＥｔＯＡｃとＮａＨＣＯ３水溶液の間で分割した。ＥｔＯＡｃ層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。０〜２０％のＩＰＡ／ＥｔＯＡｃの勾配を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィ、次いで０〜１５％のＩＰＡ／ＥｔＯＡｃの勾配を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィ、次いでＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ−Ｈカラム上で、溶離液としてＥｔＯＨ／ヘプタン（１：１）を用いた分取用キラルＨＰＬＣ精製によって粗生成物を精製し、３９０ｍの表題の化合物を得た。
【０４２５】
（ｆ）２−［４−（１−ベンゾフラン−５−イル）フェニル］−１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール
２−（４−ブロモフェニル）−１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール（５５ｍｇ，０．０９３ミリモル）と５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−ベンゾフランと炭酸セシウム（９１ｍｇ，０．２８０ミリモル）とビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（４．７７ｍｇ，９．３３マイクロモル）をマイクロ波バイアルで混ぜ合わせ、窒素で脱気した。ジオキサン（８００μＬ）を加え、次いで水（２５０μＬ）を加え、反応混合物を９０℃で一晩熱的に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、次いで分取用逆相ＨＰＬＣで精製した。適当な分画を合わせ、ＮａＨＣＯ３水溶液で中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、白色固形物として３６．８ｍｇの表題の化合物を得た（ＬＣＭＳｍ／ｚ４８０．０，Ｍ＋Ｈ）。
【０４２６】
実施例１８８
１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−フルオロ−２−［４−（１Ｈ−インドール−６−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール
６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール（２２．６７ｍｇ，０．０９３ミリモル）に置き換えて実施例１８８（ｆ）の手順に従って表題の化合物を調製し、白色固形物として３６．５ｍｇの所望の生成物を得た（ＬＣＭＳｍ／ｚ４７９．１，Ｍ＋Ｈ）。
【０４２７】
実施例１８９
１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−フルオロ−２−［４−（１Ｈ−インドール−５−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール
５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール（２２．６７ｍｇ，０．０９３ミリモル）に置き換えて実施例１８８（ｆ）の手順に従って表題の化合物を調製した。実施例１８８（ｆ）のように分取用逆相ＨＰＬＣ、その後、１０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィによって粗生成物を精製し、白色固形物として２１．４ｍｇの所望の生成物を得た（ＬＣＭＳｍ／ｚ４７９．１，Ｍ＋Ｈ）。
【０４２８】
実施例１９０
５−［４−（１−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−３−ピロリジニル］メチル｝−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）フェニル］−１Ｈ−インダゾール
５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールに置き換えて実施例１８８（ｆ）の手順に従って表題の化合物を調製し、白色固形物として１４．５ｍｇの所望の生成物を得た（ＬＣＭＳｍ／ｚ４８０．１，Ｍ＋Ｈ）。
【０４２９】
【表１】
2013508461.tif 000021
2013508461.tif 000022
2013508461.tif 000023
2013508461.tif 000024
2013508461.tif 000025
2013508461.tif 000026
2013508461.tif 000027
2013508461.tif 000028
2013508461.tif 000029
2013508461.tif 000030
2013508461.tif 000031
2013508461.tif 000032
2013508461.tif 000033
2013508461.tif 000034
2013508461.tif 000035
2013508461.tif 000036
2013508461.tif 000037
2013508461.tif 000038
2013508461.tif 000039
2013508461.tif 000040
2013508461.tif 000041
2013508461.tif 000042
2013508461.tif 000043
2013508461.tif 000044
2013508461.tif 000045
2013508461.tif 000046
2013508461.tif 000047
2013508461.tif 000048
2013508461.tif 000049
2013508461.tif 000050
2013508461.tif 000051
2013508461.tif 000052
【０４３０】
バイオアッセイ
ＦＡＳアッセイ
以下の２種のアッセイの1つを介してＦＡＳ活性を測定した。
アッセイ＃１：
ＦＡＳ活性の阻害は、ＦＡＳアッセイを停止した後、残留するＮＡＤＰＨ基質の検出に基づいて測定することができる。このアッセイは、３８４ウェル形式で１０μＬのエンドポイントアッセイとして実行し、ここで、反応は、５０ｍＭのリン酸ナトリウム、ｐＨ７．０中に２０μＭのマロニル−ＣｏＡ、２μＭのアセチル−ＣｏＡ、３０μＭのＮＡＤＰＨ及び４０ｎＭのＦＡＳを含有する。アッセイは、１００ｎＬの化合物のＤＭＳＯ溶液が事前に分配された黒色の低容量のアッセイプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ  ７８４０７６）に５μＬのマロニル−ＣｏＡ溶液、次いで酵素溶液（アセチル−ＣｏＡとＮＡＤＰＨを含有する）を順次分配することによって実行される。反応は、常温で６０分間インキュベートされ、次いで５０ｍＭのリン酸ナトリウム、ｐＨ７．０中の９０μＭのレサズリンと０．３ＩＵ／ｍＬのジアホラーゼによって構成される５μＬの発色溶液によって反応を止める。発色反応は、５３０ｎｍの励起波長フィルターと、５８０ｎｍの放射波長フィルターと、５６１ｎｍの二色フィルターを用いたＭｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ａｎａｌｙｓｔ又はＡｃｑｕｅｓｔ（又は同等物）のプレートリーダーによって読み取られる。試験化合物は、１０ｍＭの濃度で原液ＤＭＳＯにて調製される。阻害曲線については、３倍連続希釈を用いて化合物を希釈し、１１の濃度（たとえば、２５μＭ〜０．４２ｎＭ）で調べる。ＡｃｔｉｖｉｔｙＢａｓｅ及びＸＬｆｉｔを用いて曲線を解析し、結果をｐＩＣ５０値で表す。
【０４３１】
アッセイ＃２
ＦＡＳの阻害はまた、チオ反応性のクマリン色素によるＣｏＡ生成物の検出に基づいても定量することができる。このアッセイは３８４ウェル形式で１０μＬのエンドポイントアッセイとして実行し、ここで、反応は、５０ｍＭのリン酸ナトリウム、ｐＨ７．０中に２０μＭのマロニル−ＣｏＡ、２０μＭのアセチル−ＣｏＡ、４０μＭのＮＡＤＰＨ及び２ｎＭのＦＡＳと、０．０４％Ｔｗｅｅｎ２０を含有する。アッセイは、１００ｎＬの化合物のＤＭＳＯ溶液が事前に分配された黒色の低容量のアッセイプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ  ７８４０７６）に５μＬの酵素溶液を加えることによって実行される。３０分後、５μＬの基質を加え、反応物を常温でさらに６０分間インキュベートする。次いで、５０μＭのＣＰＭ（７−ジエチルアミノ−３−（４’−マレイミジルフェニル）−４−メチルクマリン）（ＣＰＭ：チオ反応性色素）を含有する１０μＬの６Ｍのグアニジン−ＨＣｌによって反応を止め、３０分間インキュベートする。３８０ｎｍの励起波長フィルターと４８６ｎｍの放射フィルターを用いたＥｎｖｉｓｉｏｎ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）又は同等物のプレートリーダーにてプレートを読み取る。データのフィッティングと化合物の調製は上述の通りに行う。
【０４３２】
生物データ
上記のアッセイに従って本発明の例となる化合物を調べ、ＦＡＳの阻害剤であることを見い出した。ｐＩＣ５０値は約４．８〜約８．１の範囲であった。
本明細書に記載されたアッセイに従って実施例４の化合物が一般的に調べられ、少なくとも1回の実験試行で７．２６に等しいｐＩＣ５０値を示した。
本明細書に記載されたアッセイに従って実施例２４の化合物が一般的に調べられ、少なくとも1回の実験試行で７．３１に等しいｐＩＣ５０値を示した。
本明細書に記載されたアッセイに従って実施例３３の化合物が一般的に調べられ、少なくとも1回の実験試行で６．８７に等しいｐＩＣ５０値を示した。
本明細書に記載されたアッセイに従って実施例４９の化合物が一般的に調べられ、少なくとも1回の実験試行で７．５７に等しいｐＩＣ５０値を示した。
本明細書に記載されたアッセイに従って実施例６２の化合物が一般的に調べられ、少なくとも1回の実験試行で７．５１に等しいｐＩＣ５０値を示した。
本明細書に記載されたアッセイに従って実施例６６の化合物が一般的に調べられ、少なくとも1回の実験試行で７．６６に等しいｐＩＣ５０値を示した。
本明細書に記載されたアッセイに従って実施例８３の化合物が一般的に調べられ、少なくとも1回の実験試行で７．３０に等しいｐＩＣ５０値を示した。
本明細書に記載されたアッセイに従って実施例８８の化合物が一般的に調べられ、少なくとも1回の実験試行で７．３６に等しいｐＩＣ５０値を示した。
本明細書に記載されたアッセイに従って実施例１０６の化合物が一般的に調べられ、少なくとも1回の実験試行で７．２６に等しいｐＩＣ５０値を示した。
本明細書に記載されたアッセイに従って実施例１０７の化合物が一般的に調べられ、少なくとも1回の実験試行で８．００に等しいｐＩＣ５０値を示した。
本明細書に記載されたアッセイに従って実施例１１７の化合物が一般的に調べられ、少なくとも1回の実験試行で５．８４に等しいｐＩＣ５０値を示した。
【０４３３】
脂質生成アッセイ
１０％熱非働化ウシ胎児血清（ＩｎｖｉｔｒｏＧｅｎ，Ｃａｔ＃１６０００−０４４）を補完したＤＭＥＭ／Ｆ１２培地（ＩｎｖｉｔｒｏＧｅｎ、Ｃａｔ＃１１３３０−０３２）中の０．２％のゼラチン（Ｓｉｇｍａ，Ｃａｔ＃Ｇ−６６５０）を被覆した９６穴プレート（Ｃｏｓｔａｒ，Ｃａｔ＃３５９８）に集密（３×１０４個の細胞／ウェル）で培養したヒト一次前脂肪細胞（Ｚｅｎ−Ｂｉｏ，Ｃａｔ＃ＡＳＣ０６２８０１）を入れる。翌日（１日目）、１０％熱非働化ウシ胎児血清と２００μＭの３−イソブチル−１−メチルキサンチン（Ｓｉｇｍａ，Ｃａｔ＃Ｉ−５８７９）と２０ｎＭのデキサメタゾン（Ｓｉｇｍａ，Ｃａｔ＃Ｄ−８８９３）と２０ｎＭのＧＷ１９２９（Ｓｉｇｍａ，Ｃａｔ＃Ｇ５６６８）と２０ｎＭのインスリン（ＩｎｖｉｔｒｏＧｅｎ，Ｃａｔ＃０３−０１１０ＳＡ）を補完したＤＭＥＭ／Ｆ１２培地から構成される分化培地で播種培地を置き換えることによって細胞分化を誘導する。７日目に、１０％熱非働化血清と２０ｎＭのインスリンを補完したＤＭＥＭ／Ｆ１２培地から出来た再培養培地によって分化培地を置き換える。その時点で適当な濃度の試験化合物及び対照をこの培地に加える。１２日目、Ｔｒｉｎｄｅｒキット（Ｓｉｇｍａ，Ｃａｔ＃ＴＲ０１００）を用いて細胞性トリグリセリドの相対量を概算する。再培養培地を吸引し、細胞をＰＢＳ（ＩｎｖｉｔｒｏＧｅｎ，Ｃａｔ＃１４１９０−１４４）で洗浄し、キット製造元のプロトコールに従ってアッセイを実施する。手短には、アッセイを実施する前に、再構築溶液Ａ及びＢを０．０１％のジギトニン（Ｓｉｇｍａ，Ｃａｔ＃Ｄ−５６２８）と混合し、細胞に加える；プレートを３７℃で１時間インキュベートする。吸収を５４０ｎｍで読み取る。以下の方程式：１００＊（（ＵＮＫ−対照１）／（対照２−対照１））を用いて先ず、データを標準化するが、対照１は０％反応対照のＲｏｂｕｓｔ平均値であり、対照２は１００％反応対照のＲｏｂｕｓｔ平均値である。複数の希釈の化合物を調べる場合、以下の方程式：ｙ＝（ａ−ｄ）／（１＋（ｓ／ｃ）＾ｂ）＋ｄと重量外れ値に対するＩＲＬＳ (Iterative Re-weighted Least Squares)アルゴリズム(Mosteller, F. & Tukey J.W. (1977) Data Analysis and Regression, pp 353-365, Addison-Wesley)による４パラメータ曲線フィッティングを用いた曲線からｐＸＣ５０を算出する。
【国際調査報告】
2013508461.tif 000055